(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ジビニルグリコールと架橋されたアクリル酸ポリマー、ペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋されたアルカリ酸ポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選択される高吸収性材料を含むコアで、高吸収性材料の含量がコアの３０％（ｗ／ｗ）〜７０（ｗ／ｗ）であるコア；
（ｂ）コアを包囲する放出制御被覆；及び、
（ｃ）内部に医薬活性薬剤を配置した複数の放出制御微小粒子
を含む、固形圧縮放出制御製剤であって、
微小粒子が、前記被覆の内部に配置され、製剤の硬度が約200Nから約400Nであり、
（ｉ）原形の状態の製剤が水性溶媒にさらされた場合に、医薬活性薬剤は長時間にわたって製剤から放出され、
（ｉｉ）破砕されて放出制御被覆が壊されコアがさらされ、製剤中の高吸収性材料の３０倍の質量の水性溶媒にさらされた場合に、製剤が全ての水性溶媒を吸収し、微小粒子をトラップするハードゲルを形成するために膨張し、微小粒子は医薬活性薬剤の放出を制御し、
（ｉｉｉ）破砕されて、１００ｒｐｍで、３０分間、３７℃で攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって９００ｍＬの水にさらされた場合に、それが壊される前にはじめから製剤に存在する医薬活性薬剤の約５０質量％未満が、水に放出され、
さらに微小粒子は、放出制御被覆で被覆されている、固形圧縮放出制御製剤。
【請求項２】
（ａ）架橋されたアルカリ酸ポリマーを含む高吸収性材料を含むコアで、１ｇの架橋されたアルカリ酸ポリマーが、少なくとも３０ｍＬの水を吸収し、高吸収性材料の含量がコアの３０％（ｗ／ｗ）〜７０（ｗ／ｗ）であるコア；
（ｂ）コアを包囲する放出制御被覆；及び、
（ｃ）内部に医薬活性薬剤を配置した複数の放出制御微小粒子
を含む、固形圧縮放出制御製剤であって、
微小粒子が、前記被覆の内部に配置され、製剤の硬度が約200Nから約400Nであり、
（ｉ）原形の状態の製剤が水性溶媒にさらされた場合に、医薬活性薬剤は長時間にわたって製剤から放出され、
（ｉｉ）破砕されて放出制御被覆が壊されコアがさらされ、製剤中の高吸収性材料の３０倍の質量の水性溶媒にさらされた場合に、製剤が全ての水性溶媒を吸収し、微小粒子をトラップするハードゲルを形成するために膨張し、微小粒子は医薬活性薬剤の放出を制御し、
（ｉｉｉ）破砕されて、１００ｒｐｍで、３０分間、３７℃で攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって９００ｍＬの水にさらされた場合に、それが壊される前にはじめから製剤に存在する医薬活性薬剤の約５０質量％未満が、水に放出され、
さらに微小粒子は、放出制御被覆で被覆されている、固形圧縮放出制御製剤。
【請求項３】
微小粒子が、さらにコアの内部に配置される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
コアが、モノシリックである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
コアが、第一層、第二層を含み、更に第三層を含んでもよい、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項６】
第一層が、微小粒子を含む、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
医薬活性薬剤が、少なくとも１２時間にわたって放出される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項８】
医薬活性薬剤が、少なくとも２４時間にわたって放出される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項９】
高吸収性材料の含量が、コアの約３０％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１０】
コアが、造粒剤を更に含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１１】
造粒剤が、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、セルロース、及び、スクロース誘導体、並びに、これらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
被覆が、放出制御薬剤を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１３】
放出制御薬剤が、アセタートスクシナート、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタラート、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートプロピオナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートトリメリタート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、ナトリウムアルギナート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギナート、ガム、ポリメタクリラート、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸無水物のコポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸のコポリマー、それらのエチル-、イソプロピル-、n-ブチルエステル、ゼイン、及び、前述したいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
被覆が、増粘剤を更に含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
増粘剤が、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、セルロース、及び、スクロース誘導体からなる群から選択される、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
微小粒子が、放出制御薬剤を含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１７】
放出制御薬剤が、アセタートスクシナート、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタラート、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートプロピオナート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートトリメリタート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、ナトリウムアルギナート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギナート、ガム、ポリメタクリラート、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸無水物のコポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸のコポリマー、及び、それらのエチル-、イソプロピル-、n-ブチルエステル、ゼイン、及び、前述したいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
放出制御被覆が、ポリメタクリラート、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニル アセタート、ポリビニルピロリドン、及び、これらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項１９】
セルロース誘導体が、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
ポリメタクリラートが、エチルアクリラート、メチルメタクリラート、及び、トリメチルアンモニオエチルメタクリラートのポリマー混合物を含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２１】
微小粒子の平均直径が、約１μｍ〜約１０００μｍの範囲である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項２２】
微小粒子の平均直径が、約２００μｍ〜約９００μｍである、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
微小粒子の平均直径が、約３００μｍ〜約８００μｍである、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
微小粒子の平均直径が、約７００μｍである、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
微小粒子の平均直径が、約１μｍ〜約４００μｍである、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２６】
微小粒子の平均直径が、約５μｍ〜約３００μｍである、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
微小粒子の平均直径が、約１０μｍ〜約２００μｍである、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
微小粒子の平均直径が、約１００μｍである、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
上記（ｉｉｉ）において、製剤が破砕される前にはじめから製剤に存在する医薬活性薬剤の約２５質量％未満が、水に放出される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項３０】
製剤が破砕されて、１００ｒｐｍで、３０分間、３７℃で攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって９００ｍＬの６０％（ｖ／ｖ）エタノール含有水溶液にさらされた場合に、
それが壊される前にはじめから製剤に存在する医薬活性薬剤の約５０質量％未満が、水溶液に放出される、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項３１】
壊される前にはじめから製剤に存在する医薬活性薬剤の約２５質量％未満が、水溶液に放出される、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
カプセル、キャプレッツ、ピル、又は、圧縮錠の形態である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項３３】
医薬活性薬剤が、乱用されうる薬剤である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項３４】
薬剤が、オピオイド鎮痛剤、睡眠薬、抗不安剤、又は、呼吸刺激剤である、請求項３３に記載の製剤。
【請求項３５】
オピオイド鎮痛剤が、アンフェタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β-ヒドロキシ-3-メチルフェンタニル、レボ-α-アセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、プロポキシフェン(prepoxyphene)、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、並びに、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
睡眠薬が、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、メキサゾラム、ニトラゼパム、バルビツレート、クロルメチアゾール、エスゾピクロン、ラメルテオン、ザレプロン、ゾピクロン、ゾルピデム、並びに、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３７】
抗不安剤が、アンフェタミン、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、メダゼパム、オキサゼパム、ペンチレンテトラゾール、並びに、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３８】
呼吸刺激剤が、カフェイン、テオフィリン、アンフェタミン、ベンズフェタミンヒドロクロリド、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンスルファート、レバンフェタミン、レバンフェタミンヒドロクロリド、メタンフェタミン、メタンフェタミンヒドロクロリド、メチルフェニデート、メチルフェニデートヒドロクロリド、モダフィニル、ペモリン、シブトラミン及びシブトラミンヒドロクロリド、並びに、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル及びプロドラッグからなる群から選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３９】
破砕されて放出制御被覆が壊されコアがさらされ、２ｍＬの水性溶媒にさらされた場合に、製剤が全ての水性溶媒を吸収し、微小粒子をトラップするハードゲルを形成するために膨張する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４０】
破砕されて放出制御被覆が壊されコアがさらされ、１０ｍＬの水性溶媒にさらされた場合に、製剤が全ての水性溶媒を吸収し、微小粒子をトラップするハードゲルを形成するために膨張する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４１】
高吸収性材料がポリカルボフィルである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４２】
高吸収性材料がポリカルボフィルカルシウムである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４３】
高吸収性材料がカルボマーホモポリマータイプＡである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４４】
高吸収性材料がカルボマーホモポリマータイプＢである、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４５】
架橋されたアルカリ酸ポリマーがコポリマーである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４６】
架橋されたアルカリ酸ポリマーがジビニルグリコールと架橋されたアクリル酸ポリマー、ペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋されたアルカリ酸ポリマーおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４７】
１ｇの架橋されたアルカリ酸ポリマーが少なくとも５０ｍＬの水を吸収する、請求項２に記載の製剤。
【請求項４８】
個体に対して医薬活性薬剤の放出を制御する薬剤の調製のための、請求項１〜４７のいずれかに記載の固形圧縮放出制御製剤の使用。
【請求項４９】
個体に対して医薬活性薬剤の放出を制御するために使用される、請求項１〜４７のいずれかに記載の放出制御製剤。
【請求項５０】
請求項１または２の放出制御製剤と個体に対して医薬活性薬剤の放出を制御する使用に関する説明書とを含む、商品パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、少なくとも１種の医薬活性薬剤を送達するための制御放出製剤に関し、より具体的には、本発明は、二分されるか、破砕されて、様々な媒体にさらされた場合であっても、少なくとも１種の医薬活性薬剤の放出制御特性を維持する、誤用を防止するための放出制御製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤送達の分野では、著しい開発が進められてはいるが、乱用されがちな薬剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）は、懸念事項のままである。更に、当該薬剤を故意に、又は、不測にも、誤用する合法的に使用する患者の数は、深刻な医学的問題をつきつける。特に、患者のリスクは、放出制御製剤が使用される場合に、高くなりうる。なぜなら、一般的に、投薬回数を減少させるために、多量の医薬活性薬剤がこれらの製剤に組み込まれるためである。放出制御製剤は、更なる利便性と、改良された有害事象プロフィールを提供しうる一方で、いずれかの方法、例えば、錠剤を偶然に噛み砕くか、錠剤をすりつぶすか、或いは錠剤へ別のダメージを与えるか、又は、アルコールと共摂取するかして、放出制御メカニズムが損なわれた場合に、深刻な問題が生じうる。このような状況下で、医薬活性薬剤が即時放出して、医薬活性薬剤の１日の全用量分と同程度の量を早急に吸収してしまうと、潜在的に致命的結果を起こしうる。
【０００３】
ある薬剤の乱用及び誤用に対処しようとする多くのアプローチはあるが、いまだ、効果的なアプローチが商業化されていない。今日までに用いられてきたアプローチは、例えば、抑制製剤、アゴニスト／アンタゴニスト製剤、及び、プロドラッグ製剤を含む。
【０００４】
抑制製剤は、有害物質、例えば、カプサイシン、吐剤、又は、ナイアシンを含む製剤である。その目的は、製剤が摂取前に破砕されるか、或いは別の方法でダメージを受けた場合に、痛みを与えること或いは別の不快な反応によって故意の乱用を防止することである。例えば、米国特許公報番号第2003/0068370、同番号第2003/0068392及び同番号第2007/0020188は、嫌悪療法の薬剤（例えば、苦味剤、刺激剤又は吐剤）を、オピオイド鎮痛剤を含む剤形に組み込むことを記載している。嫌悪療法の薬剤は、乱用者が、剤形を改ざんすること、及び、その後にその改ざんした剤形を吸入すること又は注入することを阻止する。不測にも錠剤にダメージを与えてしまった合法的に使用する使用者に対するこのような添加剤による潜在的なリスクは、当該製剤で対処されていない。
【０００５】
アンタゴニスト製剤は、治療剤の阻害剤（アンタゴニスト）を含む。製剤が破砕された場合に、阻害剤は、医薬活性薬剤の活性を妨げるか、逆に働き、これによって、非医薬用途の効果を減少させるか、なくしてしまうことを意図する。例えば、ナロキソンは、ペンタゾシン（Talwin（登録商標）、Sanofi-Winthropにより販売）と併用して、ペンタゾシンの非経口の乱用を防ぐ。ナロキソンは、オピオイド受容体へのペンタゾシンの結合をブロックすることを意図されている。同様に、ナロキソンは、ブプレノルフィン含有製剤（Temgesic（登録商標）、Reckitt & Colmanにより販売）に添加される。しかし、当然ながら、このようなアプローチは、合法的に使用する患者を不要な薬剤に暴露し、そして、効果的な治療を潜在的に阻害しうる。なぜなら、阻害剤は、消化管を正常に通過する間に、放出されうるためである。これらの製剤はまた、効果的な阻害が達成されうることが想定される（すなわち、アゴニスト及びアンタゴニストの生体利用効率、薬物動態及び相対的親和力は、意図される受容者において効果的な阻害を誘発するように適合されうる）。米国特許番号第3,773,955及び同番号第3,966,940は、例えば、オピオイドアゴニスト及びアンタゴニストの組み合わせを含む製剤を記載しており、その中で、アンタゴニストは、混合物が経口投与された場合には治療効果をブロックしないが、乱用者が、破砕形態において非経口投与した場合には、無痛覚、陶酔感、又は、肉体性依存をブロックする。
【０００６】
プロドラッグ製剤は、例えば、消化管における既知の酵素によるプロドラックから活性薬剤へのインビボ代謝的変換に依存する。これらの製剤は、薬剤の静脈又は経鼻投与を介した陶酔感を抑制することができる一方で、それらは、経口投与の後における潜在的な毒性（例えばアルコール依存症）に関連する問題に対処していない。
【０００７】
既存の技術では、このような限界のために、医薬活性薬剤を含む製剤の故意の乱用及び不測の誤用のリスクを低減できる誤用を予防するための放出制御製剤がこれまで必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の開示
本発明は、一つには、切断された（例えば二分された）又は破砕された後でさえも、製剤の内部に配置された医薬活性薬剤の放出を制御することを可能とする薬剤送達プラットフォームを形成することができるとの発見に基づく。当該プラットフォームは、特に、乱用されうる、及び／又は、治療指数が低い医薬活性薬剤の投与に有用である。乱用されうる薬剤は、例えば、鎮痛剤（例えばオピオイド鎮痛剤）、睡眠剤、抗不安剤、中枢神経系（ＣＮＳ）及び呼吸刺激剤、並びに、治療指数が低い薬剤を含む。
【０００９】
一つの局面において、本発明は、（ａ）高吸収性材料（例えば、ポリカルボフィル）を含むコア；（ｂ）コアを包囲する放出制御被覆；及び、（ｃ）医薬活性薬剤が内部に配置された複数の放出制御微小粒子を含む放出制御製剤であって、微小粒子が、コアの内部、被覆の内部、又は、コア及び被覆の双方の内部に配置された放出制御製剤を提供する。結果として、製剤は、２つの放出制御メカニズム（被覆及び微小粒子）を有するように設計され、該メカニズムは、原形の製剤では一緒に働く。しかしながら、破砕されて、被覆が損傷を受けた場合に、実質的に原形を保った微小粒子が医薬活性薬剤の放出を制御し、剤形ダンピングを抑止する。
【００１０】
水性環境にさらされた場合、少なくとも１種の医薬活性薬剤は、長期間（例えば少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は、少なくとも２４時間）にわたって原形の製剤から放出される。ある態様において、少なくとも１種の医薬活性薬剤の少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、更により好ましくは８０％が原形の製剤から実質的に即時（例えば３０分以内に）放出されるのを抑止する。
【００１１】
製剤は、破砕されて放出制御被覆が破壊され、コアがさらされ、次いで、水性環境にさらされる場合に、高吸水性材料が、膨張して、実質的に原形を保つ微小粒子をトラップするハード硬質ゲルを形成する。破砕された製剤が、鼻から吸引されるか、さもなくば、この経路による吸収を可能とする鼻汁を吸入する場合に、ハードゲルは不快感を与える。更に、抽出媒体にさらされた後に、ハードゲルが形成されると、得られたゲルを、シリンジのニードルを通して押し出すことができない。被覆の放出制御特性は、破砕によって損傷をうけうるが、微小粒子は、それでも医薬活性薬剤の放出を制御することができ、実質的に、薬剤が、製剤から即時放出されることを抑制する。ある態様において、少なくとも１種の医薬活性薬剤の少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、更により好ましくは８０％が、製剤から実質的に即時（例えば、３０分以内）放出されるのを抑止する。結果として、本発明の製剤は、たとえ製剤が壊れるか、破砕されたとしても、水中、アルコール（例えばエタノール）、及び様々なｐＨの別の媒体中の用量ダンピングの可能性が低くなるか、なくなる。
【００１２】
ある態様において、放出制御微小粒子は、コア又は被覆の内部に配置されうることが理解される。別の態様において、放出制御微小粒子（同じでも相違してもよい）は、コア及び被覆の双方の内部に配置される。粒子の位置は、製剤の望ましい放出プロフィールに応じて選択できると理解される。例えば、８時間にわたっての放出が好ましい場合には、粒子は、被覆の内部に配置されうる。一方で、２４時間にわたっての放出が好ましい場合には、粒子はコアの内部に、又は、コア及び被覆の双方の内部に配置されうる。
【００１３】
ある態様において、コアは、モノリシックである。モノリシックコアは、適宜、その内部に配置される微小粒子を包含する。しかしながら、ある環境下において、コアは、多層の様々な放出マトリクス（例えば、２層、３層かそれ以上の層を含む二重層又は複数層の形態でありうる）を含むことができると理解される。ある二重層の形態において、第一層は、薬剤含有微小粒子を含み、第二層は、遊離型薬剤を含む（すなわち、薬剤は、微小粒子に存在しないか、微小粒子と結合してない。）。結果として、薬剤が、微小粒子を含む第一層からよりも微小粒子を含まない第二層からのほうが早く放出される。さらに、好適な放出プロフィールに応じて、二重層のある層は、一連の放出反応速度を有する微小粒子の集団を含むことができ、二重層の別の層は、第二の異なる一連の放出反応速度を有する微粒子の第二の異なる集団を含みうると意図される。
【００１４】
ある態様において、高吸収性材料は、コアの約１０％（ｗ／ｗ）から約７０％（ｗ／ｗ）を構成するように含まれる。別の態様において、高吸収性材料は、コアの約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）を構成する。更に、原形の製剤に対して、ある態様において、コアの容積が原形の製剤の約５％から約４０％、原形の製剤の約１０％から約３０％、又は、原形の製剤の約１５％から約２０％を構成する。ある態様において、コアの容積は、得られた原形の製剤の最終容積の少なくとも３０％、少なくとも２０％、又は、少なくとも１５％を構成する。
【００１５】
放出制御微小粒子は、その内部に配置された医薬活性薬剤、及び／又は、放出制御被覆若しくはフィルムの放出を制御する、放出制御媒体（例えば、架橋高アミロースデンプン（商標名コントラミド(CONTRAMID)（登録商標）でラボファーム社(Labopharm, Inc., Laval, Canada)から販売されている））を含む。微小粒子の平均直径は、約１μｍから約１０００μｍである。微小粒子は、製剤が例えば、一般の錠剤粉砕機を用いて、又は、スプーン間で、又は、乳棒及び乳鉢で破砕された場合、その小さなサイズ、及び曲率の高い半径に起因して粉砕に耐える。ある態様において、微小粒子の平均直径は、約２００μｍから約９００μｍ、又は、約３００μｍから約８００μｍである。ある環境下において微小粒子の平均直径は、約７００μｍである。別の態様において、放出制御微小粒子の平均直径は、約１μｍから約４００μｍ、約５μｍから約３００μｍ、又は、約１０μｍから約２００μｍである。微小粒子の平均直径は、約１００μｍでありうる。
【００１６】
更に、製剤は、同じ医薬活性薬剤、又は、２種かそれ以上の医薬活性薬剤の同様の組み合わせを含む微小粒子を含みうると理解される。また、製剤は、微小粒子のひとつの集団が、ひとつの薬剤を含み、微小粒子の別の集団が、第二の異なる薬剤を含む、微小粒子を含みうる。
【００１７】
別の局面において、本発明は、哺乳類、例えば、ヒトに対する医薬活性薬剤の放出を制御するための方法を提供する。当該方法は、医薬活性薬剤を必要とする個体に本明細書中に記載される１種かそれ以上の放出制御製剤を経口投与することを含む。
【００１８】
前述の、本発明の別の対象、特徴、及び利点は、添付の図面において説明されるように、以下の好ましい態様の説明から明らかになるだろう。同様に参照された要素は、対応する図面において、共通する特徴を明らかにする。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、それよりもむしろ本発明の原理を説明することに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】例示的な誤用を予防するための放出制御製剤の略図を示す。図中、重要な薬剤を含む放出制御微小粒子が被覆の内部に（図１Ａ及び１Ｄ）、コアの内部に（図１Ｂ及び１Ｅ）、又は、コア及び被覆の双方の内部に（図１Ｃ及び１Ｆ）配置されたものを表す。図１Ａから１Ｃにおいて、コアは、モノリシックであり、図１Ｄから１Ｆにおいて、コアは、二分子層である。
【図２】リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるＵ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置での本発明の原形の例示的な放出制御製剤からの塩酸トラマドールのインビトロの溶解プロフィールを示すグラフである。
【図３】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置での本発明の原形の例示的な放出制御製剤からの塩酸トラマドールのインビトロの溶解プロフィールを示すグラフである。図中、各溶媒についての表記は、水(-□-)、２０％エタノール(-■-)、４０％エタノール(-△-)、６０％エタノール(-▼-)、８０％エタノール(-○-)、又は、１００％エタノール(-●-)である。
【図４】ｐＨの関数として、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置での本発明の原形の例示的な放出制御製剤による塩酸トラマドールのインビトロの溶解プロフィールを示すグラフである。図中、各溶媒についての表記は、水(-■-)、ｐＨ１．２の緩衝液(-●-)、ｐＨ３．０の緩衝液(-○-)、ｐＨ５．０の緩衝液(-▼-)、ｐＨ６．８の緩衝液(-△-)である。
【図５】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプI装置を用いた、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中での、本発明の原形の例示的な放出制御錠剤(-●-)からの、又は、本発明の半分の錠剤（二分された錠剤）（放出値は、原形の錠剤に対して正規化されている）(-■-)からの塩酸トラマドールのインビトロの溶解プロフィールを示すグラフである。
【図６】５本のバイアルを示す写真である。図中、第一バイアルは、２ｍＬの水を含み、第二から第五バイアル（逆さ）は、本発明の様々な放出制御製剤の錠剤（夫々の該錠剤は、ピル破砕機において破砕され、２ｍＬの水にさらされる）を含み、逆さの場合であっても、夫々のバイアルの底部に残るハードゲルを製造する。
【図７】７本の逆さのバイアルを示す写真である。夫々、本発明の破砕された錠剤を含み、１０ｍＬの以下のものにさらされている。（ｉ）水（室温で、攪拌しながら１５分間）（バイアル１）、（ｉｉ）水（５０℃で、攪拌しながら１５分間）（バイアル２）、（ｉｉｉ）水（７５℃で、攪拌しながら１５分間）（バイアル３）、（ｉｖ）水（１００℃で、攪拌しながら１５分間）（バイアル４）、（ｖ）酸性媒体（ｐＨ１．２）（室温で、攪拌しながら１５分間）（バイアル５）、（ｖｉ）塩基性媒体（ｐＨ７．５）（室温で、攪拌しながら１５分間）(バイアル６)、（ｖｉｉ）４０％エタノール水（室温で、攪拌しながら１５分間）（バイアル７）。
【図８】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって３０分間、３７℃で、９００ｍＬの抽出媒体においてインキュベートした後に、本発明（明るいシェーディングのバー）又はＵｌｔｒａｍ ＥＲ（暗いシェーディングのバー）の破砕錠剤のトラマドール放出における様々なエタノール濃度の影響を示すバーチャートである。
【図９】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって３０分間、３７℃で、９００ｍＬの様々なｐＨの抽出溶媒中でインキュベートされた後の本発明（明るいシェーディングのバー）又はＵｌｔｒａｍ ＥＲ（暗いシェーディングのバー）の破砕錠剤のトラマドール放出におけるｐＨの影響を示すバーチャートである。
【図１０】絶食条件下（図１０Ａ）又は摂食条件下（図１０Ｂ）での大人のヒトに対して、単用量投与の後に例示的な１００ｍｇの錠剤から放出されるトラマドールの平均血漿濃度を示すグラフである。
【図１１】４０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって１２時間、１００ｒｐｍで、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）(-●-)中の、又は、４０％エタノールを含む緩衝液(-□-)中の原形の錠剤（図１１Ａ）の、又は、破砕錠剤（図１１Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１２】４０ｍｇの塩酸オキシコドンを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって１２時間、１００ｒｐｍでの、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中の原形の錠剤(-●-)の、又は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中の二分された錠剤(-△-)のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１３】２０ｍｇの塩酸オキシコドン／６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む被覆された二重層態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。図中、オキシコドンの放出は、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって１００ｒｐｍで、ｐＨ１．２の酸中で１時間測定され、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で１１時間測定された。
【図１４】１５０ｍｇの塩酸トラマドールを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置でもって１００ｒｐｍでの、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中の、３つの異なるロットの原形の錠剤（図１４Ａ）の、又は、破砕された錠剤（図１４Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１５】１５０ｍｇの塩酸トラマドールを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって１００ｒｐｍでの、６０％エタノールを含む水中の、３つの異なるロットの原形の錠剤（図１５Ａ）の、又は、破砕された錠剤（図１５Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１６】２００ｍｇの塩酸トラマドールを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置でもって１００ｒｐｍでの、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）又は水中での、原形の錠剤（図１６Ａ）の、又は、破砕された錠剤（図１６Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１７】２００ｍｇの塩酸トラマドールを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって１００ｒｐｍでの、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）(-●-)単独又は２０％エタノール(-▲-)、４０％エタノール(-■-)又は６０％エタノール(-▼-)を含む水中での、原形の錠剤（図１７Ａ）の、又は、破砕された錠剤（図１７Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【図１８】３０ｍｇのヒドロコドンを含む態様のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフであって、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって１００ｒｐｍでの、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）(-●-)中の、又は、酸（ｐＨ１．２）(-▲-)中の、原形の錠剤（図１８Ａ）の、又は、破砕された錠剤（図１８Ｂ）のインビトロ溶解プロフィールを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明を実施するベストモード
本発明は、一つには、別の放出制御製剤よりも故意の乱用及び不測の誤用が起こりにくく、有害な添加剤、活性成分アンタゴニスト、プロドラッグなどが存在しない、医薬製剤を提供する放出制御プラットフォームを製造することを可能とする発見に基づく。例えば、患者が、飲み込みやすくするために錠剤を半分に割るときなどに起こりうるような、製剤が分割された（例えば二分された）場合であっても、製剤は放出制御特性を維持する。さらに、破砕された場合でさえ、本発明の製剤は、用量ダンピングを抑止する。なぜなら製剤の内部に含まれる微小粒子は、実質的に原形を保ち、放出制御特性を保持し続けるためである。
【００２１】
本発明は、放出制御製剤であって、（ａ）高吸収性材料（例えばカルボフィル）を含むコア；（ｂ）前記コアを包囲する放出制御被覆；及び、（ｃ）その内部に配置される医薬活性薬剤を有する複数の放出制御微小粒子を含み：ここで、該微小粒子が、前記コア、前記被覆、又は、前記コア及び前記被覆の双方の内部に配置された放出制御製剤を提供する。製剤は、２つの放出制御メカニズム（被覆及び微小粒子）を有し、それらは原形の製剤中で一緒に機能する。しかしながら、破砕されて被覆が損傷した場合であっても、微小粒子は、実質的に、原形を保ち、医薬活性薬剤の放出を制御し、用量ダンピングを抑止する。ここで使用されるように、用語「用量ダンピング」は、製剤中少なくとも８０％の医薬活性薬剤が、３０分以内に放出される（明細書では、即時放出製剤としての製剤を特徴付けるために用いられうる）、医薬活性薬剤の非制御放出を意味すると理解される。
【００２２】
図１は、本発明の製剤のある態様（図１Ａ〜１Ｆ）を示す。各製剤１０は、コア２０及び被覆３０を含む。図１Ａ及び１Ｄにおいて、製剤１０は、コア２０の内部に配置される放出制御微小粒子４０を含む。図１Ｂ及び１Ｅにおいて、製剤１０は、コア２０の内部に配置される放出制御微小粒子４０を含む。図１Ｃ及び１Ｆにおいて、製剤１０は、コア２０及び被覆３０の双方の内部に配置される放出制御微小粒子４０を含む。図１Ａ〜１Ｃにおいて、コアは、モノリシックである。図１Ｄ〜１Ｆにおいて、コアは、第一層５０及び第二の異なる層６０を有する二重層であることを示す。しかしながら、コアは、異なる材料の２またはそれ以上（例えば３、４、またはそれより多い）の層を有する多層を含みうると理解される。図１で示される夫々の態様において、微小粒子は、錠剤が原形であるか損傷を受けているか（例えば、二分又は破砕）に関係なく活性成分の放出を制御する。
【００２３】
通常の使用において、被覆３０は、溶媒に対する暴露からコア２０を保護し、それによってコアの高吸収性材料の膨張を防ぐ。結果として、医薬活性薬剤が、製剤から確実に放出される。薬剤含有放出制御微小粒子は、被覆３０の内部に配置され、その際、溶媒が被覆に浸透するので、薬剤は、被覆３０から放出される。薬剤含有放出制御微小粒子は、被覆３０及びコア２０の双方の内部に配置されている場合、薬剤は、初めに被覆における微小粒子から放出される。時間とともに、溶媒が徐々に被覆に浸透し、次いで、コア２０に接触し、コアの内部に位置する微小粒子から薬剤が流出される。被覆３０が十分な完全性（例えば被覆が固体又は半固体ネットのように働く）を維持できるように、製剤は設計される。コア２０の内部の高吸収性材料が、膨張すること、及び、完全な錠剤が崩壊することを抑止できるようにするためである。
【００２４】
ここで説明される組成は、１種かそれより多く（例えば、２、３、４、又はそれ以上の種）の医薬活性薬剤の送達に使用されうることを意図される。例えば、コアの内部に配置された微小粒子は、第一医薬活性薬剤を含むことができ、被覆に配置された微小粒子は、第二の異なる医薬活性薬剤を含むことができる。また、コア内部及び／又は被覆内部に配置された微小粒子は、２種かそれ以上の異なる医薬活性薬剤を含むことができる。また、コア及び／又は被覆は、２種かそれ以上の異なる医薬活性薬剤を含むことができる。さらに、コア及び／又は被覆は、各集団が同じ又は異なる医薬活性薬剤を含む微小球の２つかそれ以上の異なる集団を含みうることを意図される。各層において存在する賦形剤は、変化することが理解される。さらに、好ましい放出反応速度に応じて、医薬活性薬剤はコア内部及び／又は被覆内部に配置されうるが、微小粒子の内部に含有され得ないことが理解される。例えば、微小粒子の内部に配置された第一医薬活性薬剤は、被覆の内部に存在しうるが、微小粒子の内部に存在しない同じ又は異なる医薬活性薬剤は、コアの内部に存在しうる。反対に、微小粒子の内部に存在しない第一医薬活性薬剤は、被覆の内部に存在しうるが、微小粒子の内部に配置された同じ又は異なる医薬活性薬剤は、コアの内部に存在しうる。
【００２５】
ある態様において、コアは、モノリシックである（図１Ａから図１Ｃ参照のこと）。モノリシックコアは、適宜、その内部に配置された微小粒子を含みうる。しかしながら、ある環境下において、コアは、複数の異なる放出マトリクス（例えば、２、３、又はそれ以上の層を含む二重層又は複数の層の形態）を含むことができると理解される（図１Ｄ〜１Ｆを参照のこと）。層のひとつは、即時放出層として働くことができ、その別の層は、放出制御層として働きうる。また、少なくとも２層が、放出制御特性を有しうる。ひとつの態様において、ある層は、ひとつの医薬活性薬剤を放出することができ、別の層は、同じ速度で又は異なる速度で放出しうる、異なる医薬活性薬剤を放出しうる。別の態様において、一つの層がある医薬活性薬剤をある速度で放出でき、別の層が同じ医薬活性薬剤を異なる速度（すなわち、第一層より速いか遅い）で放出することができる。ある二重層態様において、第一層は、薬剤含有微粒子を含み、第二層は、遊離薬物（すなわち、薬剤は、微小粒子に存在しないか、微小粒子と結合してない。）を含む。結果として、薬剤が、微小粒子を含む第一層からよりも微小粒子を含まない第二層からのほうが早く放出される。さらに、好適な放出プロフィールに応じて、二重層のある層は、一連の放出反応速度を有する微小粒子の集団を含むことができ、二重層の別の層は、第二の異なる一連の放出反応速度を有する微粒子の第二の異なる集団を含みうる。
【００２６】
原形の製剤の場合において、水性環境（例えば、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）水を含む溶液）にさらされた場合、少なくとも１種の医薬活性薬剤が、原形の製剤から長期間（例えば、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間）にわたって放出される。ある態様において、抽出媒体、例えば、水、ｐＨ１．２から６．８の範囲の水溶液、及び様々なエタノール媒体（例えば２０％エタノール水、４０％エタノール水、６０％エタノール水、８０％エタノール水、及び、１００％エタノール）にさらされた場合に、少なくとも１種の医薬活性薬剤の少なくとも５０％、好適には６０％、更に好ましくは７０％、一層更に好ましくは８０％が、製剤から実質的に即時（例えば３０分以内）放出されるのを防ぐ。これらの特徴は、例えば実施例２において一層詳細に論じられる図２〜４で示される。
【００２７】
患者が錠剤を飲み込みやすくするためにそれを破壊する場合に起こりうるような製剤の二分、例えば、製剤を軸方向に二分された場合に、放出制御被覆は、損傷を受ける。しかしながら、コアを包囲する残りの被覆、コアの部分的な膨張、及び、微小粒子の放出制御特性を組合せることで、製剤が原形の錠剤と実質的に同じ医薬活性薬剤の放出プロフィールを有することを可能にする。更に、二分化された場合でさえ、本発明の製剤は、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は、２４時間にわたって医薬活性薬剤の放出を可能にする。ある態様において、抽出媒体、例えば、水、ｐＨ１．２から６．８の範囲の水溶液、及び様々なエタノール媒体（例えば２０％エタノール水、４０％エタノール水、６０％エタノール水、８０％エタノール水、及び、１００％エタノール）にさらされた場合に、少なくとも１種の医薬活性薬剤の少なくとも５０％、好ましくは６０％、更に好ましくは７０％、一層更に好ましくは８０％が、製剤から実質的に即時（例えば３０分以内）放出されるのを防ぐ。これらの特徴は、例えば図５〜１２において示される。
【００２８】
製剤は、破砕され（例えば、市販のピル破砕機を用いて、少なくとも１０粒か、それ以上の粒に製剤を破壊する）、放出制御被覆が破壊され、コアがさらされた状態で、水性環境にさらされた場合に、高吸収性材料は、早急に膨張し（例えば３０秒以内）、微小粒子をトラップするハードゲルを形成する。部分的にそれらの小サイズ（曲率の高い半径）に基づいて、微小粒子は、破砕プロセスに耐え、実質的に原形が保たれる。破砕された製剤が鼻孔に吸い上げられ、ゲル形成が鼻孔の中に生じた場合に、ハードゲルは、不快感をもたらす。このプロセスは、血流への活性成分の吸収に必要とされる鼻汁が、この経路を介する中毒を抑制する高吸収性材料によって吸収される点で有利である。同様に、製剤が破砕され、水性環境にさらされ、医薬活性薬剤を抽出した場合に、コアの高吸収性材料は、抽出媒体を吸収しうるため、投与のための抽出媒体がほとんど残らないか、なくなってしまう（実施例４で説明される図６及び７参照のこと）。更に、このプロセスで形成されるハードゲルは、シリンジニードルで吸い上げるのも押し出すのも難しい。
【００２９】
被覆の放出制御特性は、破砕によって損傷を受けるが、微小粒子はいまだに、医学活性薬剤の放出を制御することができ、薬剤が製剤から実質的に即時放出されることを抑制する（すなわち、微小粒子は、医薬活性薬剤の放出を制御する）。例えば、少なくとも１種の医薬活性薬剤の少なくとも５０％、好ましくは６０％、更に好ましくは７０％、一層更に好ましくは８０％が、製剤から実質的に即時（例えば３０分以内に）放出されるのを抑止する（実施例４について説明する図８参照のこと）。結果として、本発明の製剤は、たとえ製剤が破壊されるか破砕された場合であっても、水、２０％エタノール、４０％エタノール、及び６０％エタノール中での用量ダンピングを抑止する。
【００３０】
ある態様において、本発明の製剤は、破砕されて、１００ｒｐｍで、３０分間、３７℃で攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって９００ｍＬの水にさらされた場合に、それが破砕されて壊される前にはじめから製剤に存在する少なくとも１種の医薬活性薬剤の約５０質量％未満、約４５質量％未満、約４０質量％未満、約３５質量％未満、約３０質量％未満、約２５質量％未満、又は、約２０質量％未満が、水に放出される。ある態様において、本発明の製剤は、破砕されて、１００ｒｐｍで、３０分間、３７℃で攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置をもって９００ｍＬの６０％（ｖ／ｖ）エタノール含有水溶液にさらされた場合に、それが壊される前にはじめから製剤に存在する少なくとも１種の医薬活性薬剤の約５０質量％未満、約４５質量％未満、約４０質量％未満、約３５質量％未満、約３０質量％未満、約２５質量％未満、又は、約２０質量％未満が、水溶液に放出される。
【００３１】
本発明の製剤の各構成成分を、以下のセクションで論じる。
＜Ａ．コアの検討事項＞
【００３２】
コアは、本発明の重要な特性を構成する、高吸収性材料を含む。ここで使用されるような用語「高吸収性材料」は、溶媒を吸収するいずれかの材料を意味すると理解され、例えば、１ｇの材料が、少なくとも３０ｍＬ、より好ましくは５０ｍＬの溶媒を吸収し、溶媒を吸収することで、膨張して、水和ゲル（ヒドロゲル）を作り出す。一般的に、有用な高吸収性材料は、水性溶媒（例えば水）にさらされた場合に、それ自体の質量に基づいて、１０〜１５倍超過、例えば少なくとも３０倍超過、より好ましくは５０倍超過の水を吸収する。ある態様において、高吸収性材料は、ポリマーである。
【００３３】
高吸収性材料は、ポリサッカライド誘導体、又は、架橋高分子電解質から製造される。ポリサッカライド高吸収剤は、限定されないが、デンプングラフトコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース誘導体、ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン(cross-linked hydroxypropyl distarch phosphate)、加水分解デンプンアクリロニトリルグラフトコポリマー、及び、中和デンプンアクリル酸グラフトコポリマーを含む。架橋高分子電解質は、カルボキシル、スルホナート、スルファート、スルフィット、ホスファート、アミン、イミン、アミド、第四級アンモニウム、又はそれらの混合物のような官能基を含みうる。高分子電解質ポリマーの例は、限定されないが、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、ポリビニル酢酸、ポリビニルホスホン酸、ポリビニルスルホン酸、イソブチレン-マレイン酸無水物コポリマー、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カラゲーナン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリビニルアミン、ポリジアリルジメチルアンモニウム ヒドロキシド、ポリアクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ポリアミノプロパノールビニルエーテル、ポリアリルアミン、キトサン、ポリリジン、ポリグルタミン、並びにこれらのコポリマー及び混合物の塩又は部分塩(partial salt)を含む。
【００３４】
例示的な高吸収性材料は、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、及び、これらの混合物からなる群から選択される、ポリマーを含みうる。ポリカルボフィルは、大量の水を吸収し、保持することができる高吸収性ポリマーである。ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールと架橋された高分子量のアクリル酸ポリマーであり、ルーブリゾールコーポレーション(Lubrizol Corporation) OH, USAから商標名NOVEON（登録商標）AA-Iから市販されている。１ｇのポリカルボフィルが、約６２ｇの水を吸収できることが理解される。ポリカルボフィルは、安定しており、通常の条件下で加水分解も酸化も受けない。ポリカルボフィルのカルシウム塩（ポリカルボフィルカルシウム）は、使用可能であり、ルーブリゾールコーポレーション OH, USAから商標名NOVEON（登録商標）CA-I又はCA-2で市販されている。別の例示的な高吸収性材料は、例えば、ルーブリゾールコーポレーション OH, USAから市販されているカルボポール（Carbopol（登録商標））71 G、Carbopol（登録商標）971P、Carbopol（登録商標）974を含む。
【００３５】
高吸収性材料は、２つの機能を与える。第一に、高吸収性材料（例えばカルボフィル）を含む製剤が破砕されて、非経口的な注射用の溶媒（例えば水）と混合された場合に、高吸収材料は、早急に水を吸収し、膨張し、ハードゲルを形成し、このようにして、注射を妨げる。更に、加えられる溶媒の量に応じて、全ての溶媒を吸収可能であり、投与されうる残留溶媒を残さない。第二に、製剤が破砕されて、鼻孔に吸引される場合に、高吸収性材料は鼻孔における液体を吸収し、高吸収性材料を膨張させる。膨張することで不快感を与えるだけでなく、製剤の内部に配置された薬剤が早急に（例えば、３０分未満以内に）放出されるのを妨げる。
【００３６】
一般的に、コアにおける高吸収性材料の割合は、コアの約１０％（ｗ／ｗ）から約７０％（ｗ／ｗ）で、更に好ましくは、コアの約３０％（ｗ／ｗ）から約５０％（ｗ／ｗ）で変化する。更に、コアにおける高吸収性材料は、最終的な製剤の原形の約２％（ｗ／ｗ）から約２０％（ｗ／ｗ）で、更に好ましくは、最終的な製剤の原形の約４％（ｗ／ｗ）から約１４％（ｗ／ｗ）、更に好ましくは、最終的な製剤の原形の約６％（ｗ／ｗ）から約１２％（ｗ／ｗ）で変化する。
【００３７】
更に、原形の製剤に関して、コアの容積は、原形の製剤の約５％から約４０％、又は、約１０％から約３０％を構成し、又は、原形の製剤の約１５％から約２０％を構成する。ある態様において、コアの容積は、得られる原形の製剤の最終溶液の少なくとも３０％、少なくとも２０％、少なくとも１５％を構成する。
【００３８】
高吸収性材料に加えて、コアは、別の賦形剤及び製造補助剤を含むことができ、それらは、例えば、１種以上の顆粒補助剤（例えば、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、セルロース、及び、スクロース誘導体、並びに、これらの混合物）、滑剤（例えば、マグネシウムステアリルフマラート、マグネシウムステアラート、及び、ステアリン酸)、流動促進剤（例えば、コロイド状の二酸化ケイ素及びタルク）、ダイ（例えば、酸化鉄）及び、フィラー（例えば、微晶性デンプン）を含む。
【００３９】
更に、コアは、必要な医薬活性薬剤を含有する放出制御微小粒子を含みうる。例示的な放出制御微小粒子の組成、及び、それらの製造方法は、以下のセクションＣに記載される
【００４０】
ある態様において、コアは、モノリシックであり、適宜その内部に配置された微小粒子を含む。しかしながら、ある態様において、コアは、複数の異なる放出マトリクスを含んでもよく、２、３、又はそれ以上の層を含む二重層又は複数層の形態であってもよいと理解される。層のひとつは、即時放出層として働くことができ、その別の層は、放出制御層として働きうる。また、少なくとも２層が、放出制御特性を有しうる。ある態様において、ある層は、ある医薬活性薬剤を放出することができ、別の層は、同じ速度で又は異なる速度で放出しうる、異なる医薬活性薬剤を放出しうる。別の態様において、ある層がある医薬活性薬剤をある速度で放出でき、別の層が同じ医薬活性薬剤を異なる速度（すなわち、第一層より速いか遅い）で放出することができる。
＜Ｂ．被覆の検討事項＞
【００４１】
被覆は、存在する場合に、本発明の調合剤の作用において重要な役割を果たす。被覆は、以下のような硬い外装シェルをもたらす：（ｉ）破砕又は咀嚼によるダメージを阻止する、（ｉｉ）抽出媒体のｐＨが変化することでの薬剤の放出を阻止する（例えば、調合剤が一般的な炭酸飲料と混ざった場合）、（ｉｉｉ）アルコール飲料のアルコール含有量を超えるレベルであっても、抽出媒体におけるアルコールの存在下での薬剤の放出を阻止する、そして、（ｉｖ）溶媒による浸透を可能とし、溶媒でコア及び／又は被覆の内部に置かれた微小粒子の内部に配置された薬剤の放出を可能とする。普通の使用において、被覆は、なお、コアを封じ込める硬い網状構造をもたらし、コアの高吸収性材料が膨張するのを抑止する。
【００４２】
ある態様において、被覆は、放出制御薬剤を含む。代わりに、又は、更に、被覆は、放出制御被覆である。例示的な放出制御薬剤及び被覆は、アセタートスクシナート、ポリビニル誘導体(例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタート、ポリビニルアセタートフタラート、ビニルアセタート及びビニルピロリドンのコポリマー、ビニルアセタート及びクロトン酸のコポリマー、ポリビニルピロリドン)、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、ポリサッカライド (例えば、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロース及びセルロース誘導体(例えば、微晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタラート、セルロースアセタート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートプロピオナート、セルロース-アセタートスクシナート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートトリメリタート))、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、ナトリウムアルギナート、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギナート、ガム(例えば、キサンタンガム)、ポリメタクリラート(例えば、メタクリル酸及びメチルメタクリラートのコポリマー、及び、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマーを含む)、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸無水物のコポリマー、ポリメチルビニルエーテル及びマロン酸のコポリマー、並びに、それらのエチル-、イソプロピル-、n-ブチルエステル、ゼイン、並びに上記の混合物からなる群から選択されうる。
【００４３】
放出制御フィルム被覆ポリマーの更なる例は、制限されないが、メチルセルロース、エチルセルロース(例えば、FMCコーポレーションのAquacoat（登録商標）タイプ)、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース(例えば、信越（株）のファーマコート(Pharmacoat)（登録商標）タイプ)、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルカルボキシメチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリビニルアセタート、ポリビニルクロリド、ポリメチルメトアクリラート又は、ビニルクロリド、ビニルアルコール、及びビニルアセタートのテルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(例えば、信越のHPタイプ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(例えば、信越のAqoat)、セルロースアセタートフタラート(例えば、ＦＭＣ社のアクアコート(Aquacoat)CPD、又は、イーストマンケミカルのC-A-P NF)、ポリビニルアセタートフタラート(例えば、カラコン(Colorcon)のスレテリック(Sureteric))、カルボキシメチルエチルセルロース、及びコポリマー化されたメタクリル酸/メタクリル酸メチルエステル（例えば、デグサ/エボニックインダストリーズ(Degussa/Evonik Industries)のオイドラギット(Eudragit)、又は、BASFのコリコート(Kollicoat)、又は、カラコン(Colorcon)のアクリル-エゼ(Acryl-Eze)、又は、イーストマンケミカル(Eastman Chemical)のEastacryl）を含む。
【００４４】
ある態様において、コリドン(Kollidon)（登録商標）SR(ポリビニルアセタート(8部, w/w)及びポリビニルピロリドンからなる粉末(2部, w/w))を、キサンタンガムと合わせて使用する。コリドン(Kollidon)（登録商標）SRは、BASF, ON, カナダから入手できる。別の態様において、被覆、例えば、オイドラギット(Eudragit)（登録商標）L30D 55はデグサ/エボニックインダストリーズ, NJ, USAから入手できる。更に、望ましい放出反応速度に応じて、同じ放出制御剤及び被覆は、微小粒子の内部に配置されるか、セクションCで以下に記載される微小粒子を被覆できると理解される。
【００４５】
更に、被覆は、1種以上の増粘剤(例えば、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、セルロース及びスクロース誘導体)、潤滑剤(例えば、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸マグネシウム、及び、ステアリン酸)、流動促進剤(例えば、コロイド状の二酸化ケイ素及びタルク)、及び、染料(例えば、酸化鉄)を含む。
【００４６】
ある態様において、被覆は、可塑剤を含んでもよい。可塑剤の例は、制限されないが、セタノール、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルスクシナート、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチル、アセチルトリブチル シトラート、アセチルトリエチルシトラート、ベンジルベンゾアート、カルシウムステアラート、ヒマシ油、セタノール、クロレブタノール(chlorebutanol)、コロイド状二酸化ケイ素、ジブチルフタラート、ジブチルセバカート、ジエチルオキサラート、ジエチルマラート、ジエチルマレアート、ジエチルマロナート、ジエチルフマラート、ジエチルフタラート、ジエチルセバカート、ジエチルスクシナート、ジメチルフタラート、ジオクチルフタラート、グリセリン、グリセロルトリブチラート、グリセロールアセタート、グリセリルベハナート、グリセリルモノステアラート、水素化植物油、レシチン、ロイシン、マグネシウムシリカート、マグネシウムステアラート、ポリエチレングリコール、プロピレン、グリコール、ポリソルバート、シリコーン、ステアリン酸、タルク、二酸化チタン、トリアセチン、トリブチルシトラート、トリエチルシトラート、亜鉛ステアラート、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などを含む。
【００４７】
ある態様において、被覆は、放出制御剤として、コリドン(Kollidon)（登録商標）SR及びキサンタンガム、流動促進剤として、コロイド状の二酸化ケイ素、及び、潤滑剤として、ナトリウムステアリルフマラートを含む。被覆にコリドン(Kollidon)（登録商標）SR及びキサンタンガムを混合することで、医薬活性薬剤(例えば、塩酸トラマドール)の放出を制御でき、製剤が破砕されにくいように得られる製剤の機械的強度を有意に高めることができる。
【００４８】
更に、被覆は、必要な医薬活性薬剤を含む放出制御微小粒子を含みうる。例示的な放出制御微小粒子の組成及びそれらの製造方法は、以下のセクションにおいて記載される。
＜Ｃ．放出制御微小粒子の検討事項＞
【００４９】
図１で示されたように、本発明の製剤は、被覆の内部（図１Ａ及び１Ｄ）に、コアの内部（図１Ｂ及び１Ｅ）に、又は、コアと被覆の双方の内部（図１Ｃ及び１Ｆ）に配置された放出制御微小粒子を含む。放出制御微小粒子は、医薬活性薬剤を含み、その内部に配置される医薬活性薬剤の放出制御を助長する。選択される配置に応じて、製剤は、長期間（例えば、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間）にわたって医薬活性薬剤を放出することができる。
【００５０】
放出制御粒子は、様々な形態をとることができるが、それらは多くが共通した以下の特徴を有する：(i)それらは放出制御特性を有する、(ii)それらは製剤が従来のピル破砕機で破砕された場合であっても、破砕されにくい大きさである。微小粒子は、コア及び被覆のいずれか、又は双方に、放出制御特性をもたらしうる。
【００５１】
微小粒子のコアは、医薬活性薬剤及び様々な賦形剤、たとえば１種類以上の球体化剤(spheronizing agent)、可塑剤、及び放出制御剤などを含みうる。例示的な球体化剤は、例えば、微晶性セルロース、エチルセルロース、低置換されたヒドロキシプロピルセルロース及びジカルシウムホスファートジハイドレート(dihydate)を含む。微晶性セルロースが好ましく、FMCバイオポリマー(BioPolymer), DE, USAから商標名Avicel（登録商標）PHlOlで市販されている。微晶性セルロースは、球体化顆粒の製造しうるのに適した湿った可溶性の粘着性の塊を形成する。微晶性セルロースは、分子スポンジのように水を吸収することによって球体化工程を補助し、押出成形の間に湿った粉末塊の結合及び潤滑を助けると考えられる。球体化工程の間、微晶性セルロースミクロフィブリルにおいてトラップされた湿気は、押出成形品に可塑性を与え、押出成形によって得られる短い円形の成形品から球体化ペレットに変形させるのを助ける。微晶性セルロースの様々なグレードは、市販されており、押出球体化に適した好ましいグレードは、Avicel（登録商標）PH101である。なぜなら、それは、小さい直径で、低いパッケージング密度で、高い保水性能を有するためである。
【００５２】
更に、微小粒子のコアは、可塑剤を含みうる。例示的な可塑剤は、例えば、アイエムテック(IMTech), PA, USAから入手できるプラスアクリル(Plasacryl)、及び、Morflex, NC, USAから入手できるトリエチルシトラートを含む。
【００５３】
更に、微小粒子のコアは、適宜、医薬活性薬剤の放出を制御する放出制御剤を含みうる。例示的な放出制御剤は、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択されうる。好ましい態様において、放出制御賦形剤は、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、又は、少なくとも２４時間、医薬活性薬剤の放出の制御をする架橋高アミロースデンプンであるデンプン誘導体を含む。架橋高アミロースデンプンは、リンオキシクロリドと架橋されてもよく、及び／又は、ヒドロキシプロピル側鎖を含んでもよい。ある態様において、好ましい放出制御剤は、商標名コントラミド(CONTRAMID)（登録商標）で、ラボファーム社(Labopharm, Inc., Laval, Canada)から市販されている。CONTRAMD（登録商標）賦形剤の合成は、米国特許番号第6,607,748に記載されている。
【００５４】
医薬活性薬剤を含む微小粒子のコアは、様々な方法（例えば、湿式造粒法及び押出成形-球体化）によって調製されうる。湿式造粒法の間、微小粒子は、例えば流動層ローター造粒機を用いて調製される。湿潤造粒法プロセスは、例えば、以下の工程を含む：（ｉ）粉末を湿らせて、湿った顆粒を形成する；（ｉｉ）湿った顆粒をタブリング又は球体化する；（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の製品を乾燥する。代わりに、ペレットは、押出成形球体化によって製造されてもよく、これは、高い再現性があり、スケールアップが容易で、費用効率が高く、実質的に完全な球体化微小粒子を製造できるという点で有利である。押出成形-球体化は、例えば、以下の工程を含む：（ｉ）一般的なバインダーを含有する水溶液又は有機溶液で、粉末ブレンドを湿らせて、湿式押出に適した均質の湿塊を形成する；（ｉｉ）湿塊を押出して、均一な形及び大きさの円筒状の押出成形品を形成する;（ｉｉｉ）例えば、高速回転円板が、押出成形品を小さな微小粒子に壊して、球体状に丸める、スフィロナイザー(spheronizer)を用いて湿塊を球体化する。
【００５５】
微小粒子のコアは、十分に柔軟性がある放出制御被覆で被覆されて、破砕されずに、錠剤形成の間に圧縮下で変形されうる。好適な放出制御剤は、上述のセクションにおいて記載される。ある態様において、放出制御被覆は、ポリメタクリラート（例えばオイドラギット(Eudragit)(登録商標)RS、デグサ/エボニックインダストリーズ(Degussa/Evonik Industries), NJ, USAから入手できる)を含む。オイドラギット(Eudragit)（登録商標）RS 3ODグレードは、特に有益であって、エチルアクリラート：メチルメタクリラート：トリメチルアンモニオエチルメタクリラートの比が1:2:0.1(w/w)であるポリマーの混合物の水分散液(30% w/w)である。オイドラギット(Eudragit)（登録商標）RSグレードは、放出を持続する製剤用の不水溶性のフィルム被覆を形成するために設計される。オイドラギット(Eudagrit)（登録商標）RSグレードは、低い透過性を有し、高度に柔軟なフィルム被覆を形成する。別の有益な被覆材料は、デグサ/エボニックインダストリーズ(Degussa/Evonik Industries), NJ, USAから入手できるオイドラギット(Eudagrit)（登録商標）L30D55を含む。別の放出制御被覆は、商標名Surelease（登録商標）で市販されているエチルセルロースを含む。別の放出制御被覆は、BASFファインケミカルズから入手できるコリコート(Kollicoat)SRを含む。ひとつのアプローチとして、微小粒子のコアは、ボトムスプレーを備えた流動層塗装機を用いて被覆される。
【００５６】
得られる粒子の平均粒子径は、その組成や製造方法に応じて、約1μｍ〜約1000μｍである。ある態様において、微小粒子の平均直径は、約200μｍ〜約900μｍ、又は、約300μｍ〜約800μｍである。ある態様において、得られる微小粒子の平均直径は、約700μｍである。ある別の態様において、微小粒子の平均直径は、約1μｍ〜約400μｍ、又は、約5μｍ〜約300μｍ、又は、約10μｍ〜約200μｍである。ある態様において、得られる微小粒子の平均直径は、約100μｍである。
＜Ｄ．医薬活性薬剤＞
【００５７】
当然ながら、ここに記載される組成物は、1種以上の医薬活性薬剤の送達に使用されうる。ある態様において、放出制御微小粒子は、1種以上の医薬活性薬剤を含みうる。また、当然ながら、本発明の製剤はある医薬活性薬剤を含む微小粒子の1つの集団と第二の異なる医薬活性薬剤を含む微小粒子の別の集団を含む、多くの異なる微小粒子を含んでもよい。
【００５８】
多くの医薬活性薬剤は、ここに記載される製剤を使用して送達されることで利益を得ることができる。1970年の包括的薬物乱用防止及び管理法（Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act）の第II編である規制物質法（ＣＳＡ）は、既存の連邦法の下で規制されるすべての物質を、その物質の薬理効果、有害性、および乱用もしくは嗜癖についての可能性に基づいて５つの一覧表のうち１つに配置した。本発明の製剤は、好ましくは、一覧表ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの薬物として分類される薬物を送達するのに使用される。同様に、薬剤の放出を制御することが有益であるいずれの薬剤であっても本発明の製剤に組み込むことができるが、ここに記載される製剤は、特に、例えば、CNS及び呼吸刺激剤、鎮痛剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)、睡眠薬、抗不安薬、及び、治療指数が低い薬剤の送達において有益である。本発明の目的において、医薬活性薬剤は、医薬活性薬剤の塩、エステル、及びプロドラッグを包含することを意図される。
【００５９】
例示的なオピオイド鎮痛剤は、例えば、アンフェタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β-ヒドロキシ-3-メチルフェンタニル、レボ-α-アセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、プロポキシフェン(prepoxyphene)、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドールヒドロクロリド、及びこれらの混合物を含む。
【００６０】
例示的な睡眠薬は、例えば、ベンゾジアゼピン及び非ベンゾジアゼピンを含む。例示的なベンゾジアゼピンは、制限されないが、アルプラゾラム、ジアゼピン、フルラゼパム、ロプラゾラム、メキサゾラム、ニトラゼパムなどを含む。例示的な非ベンゾジアゼピンは、制限されないが、バルビツレート（例えば、ブトバルビタール(butobarbitone)、フェノバルビタール(phenobarbitone)、アミロバルビトール(amylobarbitone)）、クロルメチアゾール、エスゾピクロン、ラメルテオン、ザレプロン、ゾピクロン、ゾルピデムなどを含む。
【００６１】
例示的な抗不安剤は、制限されないが、アンフェタミン、ブスピロン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン(例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム(bromazepam)、ブロチゾラム、カマゼパム(camazepam)、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、デアルキルフルラゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム(lometazepam)、メダゼパム、メタクラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、ペンチレンテトラゾール、プラゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、及びトリアゾラム)などを含む。
【００６２】
例示的なＣＮＳ及び呼吸刺激剤は、制限されないが、キサンチン(例えば、カフェイン及びテオフィリン)、アンフェタミン(例えば、アンフェタミン、ベンズフェタミンヒドロクロリド、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミンスルファート、レバンフェタミン、レバンフェタミンヒドロクロリド、メタンフェタミン及びメタンフェタミンヒドロクロリド)、並びに、混合刺激剤、例えば、メチルフェニデート、メチルフェニデートヒドロクロリド、モダフィニル、ペモリン、シブトラミン及びシブトラミンヒドロクロリドを含む。
【００６３】
治療指数が低い医薬活性薬剤は、例えば、アミオダロン(amiodarone)、アムホテリシン(amphotericin)、カルバマゼピン(cabamazepine)、クロザピン(clozapine)、ジゴキシン(digoxin)、ジソピラミド(disopyramide)、炭酸リチウム、ミノキシジル(minoxidil)、フェニトイン(phenytoin)、プリミドン(primidone)、プロカインアミド(procainamide)、キニジン(quinidine)、テオフィリン(theophylline)、バルプロ酸(valproic acid)、及びワルファリン(warfarin)を含む。
【００６４】
当然のことながら、乱用抑制製剤に含まれる医薬活性薬剤の量は、標準的な錠剤で必要とされる治療量によって決まる。一般的に各医薬活性薬剤の含有量は、約0.5mg〜約900mg、約1mg〜約700mg、約1mg〜約600mg、約1mg〜約500mg、約lmg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約1mg〜約200mg、及び、約10mg〜約200mgである。しかし、当然ながら実際の用量は、具体的な医薬活性成分及びその使用目的に応じて決定される。
【００６５】
本発明は、内部に配置した医薬活性薬剤の放出を制御するための固形剤形も提供する。該固形製剤は、高吸収性材料（例えば、ポリカルボフィル）及び内部に医薬活性薬剤を配置した複数の放出制御微小粒子の混合物を含む。固形剤形を原形の状態で水性環境にさらされた場合に、医薬活性薬剤は長時間にわたって固形剤形から放出される。一方で、固形剤形を破砕し、コアの内部をさらした状態で水性環境にさらした場合に、高吸収性材料は微小粒子をトラップするハードゲルを形成するために膨張し、微小粒子は医薬活性薬剤の放出を制御する。固形剤形は、被覆されていてもされていなくてもよい。また、当然ながら、ここに記載される上記の被覆された製剤の特徴及び成分は、固形製剤にもあてはまる。
【００６６】
当然ながら、ここに記載される原形の状態の組成物は、処方に関する当業者に公知の技術を用いて製造されうる。放出制御錠剤の例示的な製造プロトコールは、実施例１に記載される。しかし、当然ながら、他のアプローチを利用して本発明の製剤を製造することもできる。本発明の製剤の硬度は、好ましくは、約100N〜約500N、又は、約150N〜約400N、又は、約200Nから約400N、又は、約300N〜約400Nであり、目標となる硬度は少なくとも200Nである。更に、本発明の製剤は、カプセル、カプレット、錠剤、又は、ピルの形態をとりうる。
【００６７】
本発明の製剤は、医薬活性薬剤（例えば疼痛に対するオピオイド鎮痛剤）を必要とする哺乳類、例えば、ヒトに、医薬活性薬剤を投与するために使用されうる。当然ながら、正確な用量は、症状、年齢、体重、治療されうる疾患の重症度に応じて変えることができ、本分野の当業者に公知の通常の実験により最適化されうる。
【実施例】
【００６８】
本発明のプラクティスは、例示のみを目的にここに表される、上述の例からさらに十分に理解されるであろうが、決して本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【００６９】
＜実施例１＞  例示的なトラマドール含有放出制御調製物の調製
この実施例は、例示的な誤用予防錠剤と、それが作られうる方法を記載する。製剤は、トラマドール：中度から中程度の強さの痛み(moderate to moderately severe pain)の治療に使用されるオピオイド剤を含み、該オピオイド剤は、乱用される可能性があり、誤用による過剰暴露によりその有害な副作用をもたらしうる。この実施例に記載された誤用防止錠剤は、１００ｍｇの塩酸トラマドールを含み、実施例２から確認されるように、２４時間にわたって原形の錠剤から放出される。完全な錠剤の製剤は、表１で説明され、調剤用の構成成分の夫々の製造は、この実施例の以下のセクションで明らかにする。
【００７０】
表１
【００７１】
表１の製剤は、多段階プロセスによって調製され、サブセクションＡ〜Ｄで以下に概説される。
Ａ．トラマドール含有放出制御微小粒子の製造
0005651818.tif 000002
【００７２】
非被覆の微小粒子の製剤は、表２に表され、非被覆の微小粒子は、以下のように製造される。様々な構成成分を、低せん断条件下で、３分間ミキサーで混合した。次いで、乾燥ブレンドを、押出成形に適した均質の湿塊が製造されるまで、水を徐々に添加することによって同じミキサーで攪拌しながら湿らせた。次いで、湿塊を、０．６ｍｍ直径ホール及び固定された押出しギャップを有するドーム型のダイを備えた実験室用の多軸造粒用押出機(Multigranulator extruder)モデルMG−55（LCI, Inc., NC, USA）を使用して、一定速度（４５ｒｐｍ）で押出成形した。次いで、押出成形品を、マルメライザー（Marumerizer）モデルQJ-230T（LCI, Inc., NC5 USA）を用いて、一定速度（１，８００ｒｐｍ）で球体化させた。水分含有量が約２％になるまで、湿潤微小粒子を、流動層にて４５℃で乾燥させた。
【００７３】
表２
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【００７４】
次いで、得られた微小粒子を、放出制御被覆及び表３に記載されるようにオパドライＩＩホワイト含有フィルムで被覆した。微小粒子を、流動層塗工機で被覆した。微小粒子を、オイドラギット(Eudragid) RS30C含有のプラスアクリル(Plasacryl)及びトリメチルシトラート（ＴＥＣ）の水溶液を用いて、７％〜１５％質量増加するまでフィルム被覆した。その後、硬化溶液含有オパドライＩＩホワイトを加えて、微小粒子同士の癒着の尤度を減少させるためにオイドラギット(Eudragit)含有被覆の回りにフィルムを施した。
【００７５】
表３
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【００７６】
得られた放出制御微小粒子の平均直径は、光学顕微鏡で測定すると、約７００μｍだった。
Ｂ．コア組成物の製造
【００７７】
放出制御微小粒子に加えて、コアに、ポリカルボフィル及び様々な別の構成成分を含有させた。コアの残りの賦形剤は、表４に記載され、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。
表４
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【００７８】
次いで、トラマドール含有微小粒子を、残りの顆粒コア賦形剤と混合し、表５に示される製剤のコアを製造した。
表５
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Ｃ．被覆組成物の製造
【００７９】
放出制御微小粒子に加えて、被覆に、コリドン(Kollidon)（登録商標）SR及びキサンタンガム、並びに、様々な別の構成成分を含有させた。被覆の残りの賦形剤は、表６に記載され、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。
表６
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【００８０】
次いで、トラマドール含有微小粒子を、残りの顆粒化被覆賦形剤と混合し、表７に示される製剤の被覆を製造した。
表７
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Ｄ．錠剤の製造
【００８１】
次いで、乾燥-被覆錠剤を、ドライコタ(Dry-Cota)16-ステーション(Station)錠剤プレス機（Manesty, UK）を用いて調製した。コア製剤を、錠剤プレス機における第一ホッパーに添加し、コア錠剤に圧縮した。次いで、被覆製剤を、錠剤プレス機における第二ホッパーに添加し、コア及び被覆を一緒に圧縮して、乾燥被覆錠剤を形成した。次いで、得られた乾燥被覆錠剤を、完全な穴あきパンコーティング機(fully perforated pan coating machine)(O'Hara, Mississauga, ON, CA)を用いて、オパドライIIの溶液でフィルム被覆した。製剤のフィルム被覆錠剤は、表８に記載される。
表８
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【００８２】
得られた錠剤の硬度は、約３５０Ｎの目標硬度に対し、約３００Ｎから約４００Ｎであった。
＜実施例２＞原形の錠剤の放出特性
【００８３】
実施例１で製造された錠剤の原形の状態での放出反応速度を、この実施例で調査した。更に、放出反応速度は、アルコールが抽出媒体に含まれる場合、また、抽出媒体のｐＨが変化する場合について調査された。
【００８４】
最初に、トラマドール放出を、１分当たり１００回転で、３７±０．５℃で、９００ｍＬのｐＨ６．８のリン酸二水素カリウム溶液（緩衝液ステージ）中で、２５時間、Ｕ．Ｓ．Ｐ．３０で記載されたように、ローテーションバスケット法（rotating basket method）(Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置)を用いて測定した。３回の実験の結果を図２に要約する。図２から分かりうるように、実施例１で製造された錠剤は、２４時間にわたって、表９に要約される反応速度で、トラマドールを放出した。
表９
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【００８５】
図２に表され、表９に要約された放出反応速度から、試験された条件下で、実施例１で製造された錠剤は、２４時間にわたって、準０次(quasi-zero order)の放出反応速度で、トラマドールを放出した。
【００８６】
加えて、上述と同じ条件下（但し、抽出溶媒は、水、２０％アルコール水、４０％アルコール水、６０％アルコール水、８０％アルコール水、１００％アルコールを含むよう変化させた）で放出反応速度のアルコールの効果を調査した。結果は図３に表され、抽出溶媒が、６０％エタノール含有に至るまで、６時間にわたってトラマドールの約３０％未満を放出することを示す。錠剤は、水、２０％エタノール、４０％エタノール、及び６０％エタノールにさらされた場合は、同様に挙動した。しかしながら、錠剤が８０％及び１００％のエタノール含有抽出溶媒にさらされた場合には、トラマドールの約５０％が６時間にわたって放出された。
【００８７】
図３に記載された結果は、実施例１で製造された錠剤の放出制御特性が、１００％水又は１００％エタノールを含む抽出溶媒中でも維持されたことを示す。ある状況においては、例えば、２０％エタノールの存在下で、放出速度が、水中より一層遅くなった。さらに、試験された条件下において、２０％未満のトラマドールが、水、２０％エタノール、４０％エタノール、６０％エタノール、８０％エタノール、又は、１００％エタノールに入れた場合に、原形の錠剤から３０分間で放出された。また、本発明の製剤は、通常のアルコール飲料と混同しても化学反応を起こさないことが明らかになった。
【００８８】
更に、放出反応速度におけるｐＨの効果を、上述と同じ条件下（但し、抽出溶媒が、水、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液、ｐＨ５．０のリン酸緩衝液、ｐＨ３．０のリン酸緩衝液、ｐＨ１．２の酸性化水を含むよう変化させた）で、調査した。結果は図４に表され、実施例１で製造された錠剤の放出制御特性は、ｐＨを１．２に減少させた場合にも維持されたことを示す。しかしながら、ｐＨが６．８から１．２に減少するに従って、放出速度は増加したことが明らかになった。また、本発明の製剤は、ｐＨが約３．５である様々な一般的な飲料（例えば炭酸飲料）と混同しても化学反応を起こさないことが明らかになった。
＜実施例３＞  二分された錠剤の放出特性
【００８９】
この実施例は、試験された条件下で、実施例１で製造された錠剤が、錠剤の放出制御特性を損なうことなく二分されうることを示す。言い換えると、剤形ダンピングは、錠剤が半分に割れた場合にも、起こらない。
【００９０】
簡単に、実施例１で製造された錠剤を半分に二分した。原形の錠剤の放出反応速度及び二分された半分の錠剤の放出反応速度をＵ．Ｓ．ＰタイプＩ装置で測定した。結果は、二分された錠剤用に正規化され、図５に要約される。タイプＩ装置における原形の錠剤及び二分された錠剤からのトラマドール放出の反応速度は、表１０及び表１１に夫々要約している。
表１０
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表１１
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【００９１】
図５は、原形の錠剤及び二分された錠剤の双方がそれらの放出制御特性を維持しており、２０〜２４時間にわたってトラマドールを放出することを示す。二分された錠剤の放出プロフィールは、原形の錠剤のそれと類似しているが、二分された錠剤は、トラマドールを原形の錠剤よりも少し早く放出していることが明らかになった。例えば、１２時間の時点で、二分された錠剤は、トラマドールの開始量の８０〜９０％を放出する一方で、原形の錠剤は、トラマドールの６５〜７５％を放出した。
＜実施例４＞  破砕された錠剤の放出特性
【００９２】
この実施例は、実施例１で作られた錠剤の一般的なピル破砕機を用いて破砕した後の性能を記載する。特に、破砕された錠剤の性能は、異なる条件下で多くの抽出溶媒にさらされた後に測定された。
【００９３】
最初に、実施例１で製造された錠剤をピル破砕機で破砕し、２ｍＬの水（静脈注射による薬物乱用における一般的な容量で、破砕された錠剤を食べ物と混合する場合に、一般的に使用されうる容量よりも多い）とガラスバイアル中で混ぜ合わせた。実験は、錠剤の４つの異なるロットを用いて行われた。破砕された錠剤が２ｍＬの水と混合されると、それぞれの底部でシリンジに吸い込めうる液体を残さずに、２０から３０秒以内にハードゲルが形成された。図６で示されたように、バイアルは反転させることができ、ハードゲルは、夫々のバイアルの底部に残っていた。図６において、第一バイアルは２ｍＬの水を含み、及び、バイアル２〜５（反転している）は夫々２ｍＬの水と混合された4つの別々のロット（ロット１〜４と表される）の破砕錠剤を含む。夫々の場合において、製造されたゲルは、反転させた場合でさえ、バイアルの底部に留まるのに十分程度、固定されていた。
【００９４】
更に、実施例１で製造された錠剤からトラマドールを抽出する力は、夫々の錠剤が、ピル破砕機で破砕された後に、異なる条件下で、試験された。簡単に言うと、破砕された錠剤は、１０ｍＬの抽出媒体（水、酸、塩基、又は、アルコール含有溶媒）と、バイアル中で混合された。溶液を、特定温度（室温（ＲＴ）、５０℃、７５℃又は１００℃）に加熱し、リストアクションバレル(Bunrrell)攪拌機を用いて１５分間、機械的にかき混ぜた。しかしながら、残った上清は製造されなかったことが分かった。図７は、実施例１で錠剤が調製された後に製造されたハードゲルを含有する夫々７本の逆さのバイアルを示し、ピル破砕機で破砕され、１０ｍＬの抽出媒体にさらされ、様々な条件下でインキュベートされ、その条件は、以下を含む：
（１）水（室温で、１５分間）（バイアル１、図７）、
（２）水（５０℃で、１５分間）（バイアル２、図７）、
（３）水（７５℃で、１５分間）（バイアル３、図７）、
（４）水（１００℃で、１５分間）（バイアル４、図７）、
（５）酸性媒体（酸性化水）（室温で、１５分間）（バイアル５、図７）、
（６）塩基性溶媒（水酸化ナトリウムｐＨ １０）（室温で、１５分間）(バイアル６、図７)、及び、
（７）４０％エタノール（室温で、１５分間）（バイアル７、図７）。
図７から分かりうるように、全ての試験される条件で、逆さにした夫々のバイアルの底部に残るハードゲルの製剤が確認された。このプロセスで、上清は残らず、したがって、製剤から放出されているドラマドールの量は、たとえあったとしても、測定することはできない。
【００９５】
その別の実験において、トラマドールの放出は、それらが破砕されて、異なる濃度のエタノール（２０％、４０％、及び６０％エタノール）を含む溶液にさらされた後に、実施例１に従って製造された錠剤から測定された。簡潔に言うと、錠剤は、破砕され、１００ｒｐｍで、３７℃で、３０分間にわたって攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．ＰタイプＩ装置をもって、９００ｍＬの抽出媒体にその薬剤量を放出した。結果は、図８において表されるバーチャートにおいて要約される。また、実施例１において製造された錠剤に用いられた条件と同じ条件下で、市販されているＵｌｔｒａｍ ＥＲを破砕し、水にさらしてから、Ｕｌｔｒａｍ ＥＲのトラマドールの抽出を測定した。
【００９６】
図８に要約された結果は、９００ｍＬの水、２０％エタノール、４０％エタノール、又は６０％エタノールにさらされた場合にも、本発明の錠剤のトラマドールの用量ダンピングはないことを示した。試験された条件下で、トラマドールの２０％未満が３０分後に放出された。対照的に、市販されているＵｌｔｒａｍ ＥＲが、抽出媒体として水を使用した同じ条件下で試験された場合に、トラマドールのおおよそ８０％が放出された。
【００９７】
別の実験において、トラマドールの放出は、錠剤が破砕されて様々なｐＨ値を有する抽出媒体にさらされた後に、実施例１に従って製造された錠剤から測定され、抽出媒体は、水、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液、ｐＨ５のリン酸緩衝液、ｐＨ３のリン酸緩衝液、及びｐＨ１．２の酸性化水であった。錠剤は、破砕され、１００ｒｐｍで、３７℃で、３０分間にわたって攪拌しながら、Ｕ．Ｓ．ＰタイプＩ装置をもって、９００ｍＬの抽出媒体にその薬剤量を放出した。結果は、図９において表されるバーチャートにおいて要約される。また、実施例１において製造された錠剤に用いられた条件と同じ条件下で、Ｕｌｔｒａｍ ＥＲが破砕されて水にさらされてから、市販されているＵｌｔｒａｍ ＥＲのトラマドールの抽出を測定した。
【００９８】
図９に要約された結果は、試験された条件下で、９００ｍＬの抽出溶媒（水、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液、ｐＨ５．０のリン酸緩衝液、ｐＨ３．０のリン酸緩衝液、及びｐＨ１．２の酸性化水）中でインキュベートされた場合に、トラマドールの用量ダンピングはないことを示した。しかしながら、試験された条件下で、ｐＨが下がるにしたがって、トラマドールの放出量が増加したことが、特徴的だった。例えば、水中で、トラマドールの２０％未満が放出された。対照的に、市販されているＵｌｔｒａｍ ＥＲにおいては、抽出媒体として水を使用した同じ条件下で試験された場合に、トラマドールのおおよそ１００％が放出された。ｐＨ６．８、５、及び３のリン酸緩衝液において、トラマドールのおおよそ３０〜３５％が本発明の錠剤から放出され、ｐＨ１．２の酸性化水において、トラマドールのおおよそ６５％が放出された。
＜実施例５＞  トラマドール錠剤の薬物動態特性
【００９９】
実施例１において調製された１００ｍｇ錠剤の薬物動態特性は、単回投与で、ランダムに、絶食条件下及び摂食条件下で、１８人の健康な大人における交差研究で評価された。投与後に、血漿サンプルが、定期的に採取され、血漿中に含まれるトラマドールの濃度は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析で測定された。
【０１００】
図１０において結果をプロットし、絶食条件下の血漿中に含まれるトラマドールの平均血漿濃度を図１０Ａに示し、摂食条件下の血漿中に含まれるトラマドールの平均血漿濃度を図１０Ｂに示す。メジアンＴmax（時間）は、摂食及び絶食条件の双方で６．０時間だった。Ｃmax（ng/mL）は、絶食及び摂食投与でそれぞれ、１２０±３２ｎｇ／ｍＬ及び１５４±４１ｎｇ／ｍＬだった。Ｔ1/2（時間）は、夫々絶食及び摂食投与後の、８．４±２．９時間、及び、６．８±２．１時間だった。ＡＵＣ0-t（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は、絶食状態及び摂食状態で夫々２５５６±１０２６、及び、２７４６±１０５７だった。そして、ＡＵＣ0-∞（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）は、絶食及び摂食状態で夫々２７０３±１１０９、及び、２８２９±１１１９だった。
＜実施例６＞  例示的なオキシコドン錠剤
【０１０１】
この実施例は、コア及び放出制御被覆を有する４０ｍｇの塩酸オキシコドン錠剤（ＢＩＤ）の製造及び試験について記載する。該被覆は、放出制御特性を提供し、微小粒子の内部に配置されたオキシコドンの誤用を減らした微小粒子を含む。
【０１０２】
微小粒子は、押出球体化（extrusion spheronization）によって製造され、次いで、流動層被覆で被覆される。得られた被覆微小粒子は、被覆マトリクス賦形剤とブレンドされ、次いで、あらかじめ形成されたポリカルボフィルコアの周りを包囲する。
【０１０３】
オキシコドン含有微小粒子の組成は、表１２に表される。
表１２
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【０１０４】
次いで、得られた微小粒子を、ボトムスプレーを備えた流動層塗装機で被覆した。微小粒子を、オイドラギット(Eudragid) RS30C含有のプラスアクリル(Plasacryl)及びトリメチルシトラート（ＴＥＣ）の水溶液を用いて、７％〜１５％質量増加するまでフィルム被覆した。その後、硬化溶液含有オパドライＩＩホワイトを加えて、微小粒子同士の癒着の尤度を減少させるためにオイドラギット(Eudragit)含有被覆の回りにフィルムを施した。
【０１０５】
コア及び被覆の組成は、表１３に表す。
表１３
0005651818.tif 000014
【０１０６】
乾燥-被覆錠剤を、ドライコタ(Dry-Cota)16-ステーション(Station)錠剤プレス機（Manesty, UK）を用いて調製した。コア製剤を、錠剤プレス機における第一ホッパーに添加し、コア錠剤に圧縮した。次いで、被覆製剤を、錠剤プレス機における第二ホッパーに添加し、コア及び被覆を一緒に圧縮して、乾燥被覆錠剤を形成した。次いで、得られた乾燥被覆錠剤を、完全な穴あきパンコーティング機(fully perforated pan coating machine)(O'Hara, Mississauga, ON, CA)を用いて、オパドライIIの溶液でフィルム被覆した。
【０１０７】
得られた錠剤のインビトロ放出特性を、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）か、４０％エタノール水中で、Ｕ．Ｓ．ＰタイプＩ装置で測定した。放出反応速度を、原形の錠剤（図１１Ａ参照のこと）、又は、従来のピル破砕機を用いて破砕された破砕錠剤（図１１Ｂ参照のこと）で測定した。図１１Ｂは、また、パーデュファーマから市販されているオキシコンチン錠剤からの長期にわたるオキシコドンの放出を示す。更に、放出反応速度は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）の存在下における原形の錠剤で、及び、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）の存在下における、二分された錠剤（半分の錠剤）で測定された（図１２参照のこと）。図１２に示されるように、放出プロフィールは、実質的に原形の錠剤及び二分された錠剤で同じである。
【０１０８】
原形の錠剤は、１２時間にわたって放出を制御し、この放出は、４０％エタノールの存在によって実質的に影響を受けなかった。破砕されたオキシコンチン錠剤と比較して、本発明に従って製造された破砕された錠剤も、二分された錠剤（半分の錠剤）も、用量ダンピングでオキシコドンを放出せず、用量ダンピングは、４０％エタノールの存在下でも見られなかった。
＜実施例７＞  例示的な塩酸オキシコドン／アセトアミノフェン錠剤
【０１０９】
この実施例は、２０ｍｇの塩酸オキシコドン及び６５０ｍｇのアセトアミノフェンを含む１日２回用の錠剤(ＢＩＤ)の製造の試験について記載する。錠剤は、腸溶性の放出制御被覆（オイドラギット(Eudragit) L30D55)と呼ばれる）によって包囲されたコアを含む（コアは、二重層の形態である）。
微小粒子の組成は、表１４に記載される。
表１４
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【０１１０】
微小粒子は、表１４に記載された構成成分（オイドラギット(Eudragit) NE 3OD及びタルクを除く）を混合することによって製造される。得られた混合物を、押出成形し、球体化し、得られた微小粒子を、ボトムスプレーが備わった流動層塗装機によって、オイドラギット(Eudragit) NE 30D及びタルクで被覆した。錠剤のコアを、二重層にした。オキシコドン含有微小粒子は、二重層の徐放層に組み込まれ、一方で、アセトアミノフェン（放出形態であり、微小粒子に組み込まれないＣＯＭＰＡＰ（登録商標）を用いた）は、急速放出層及び徐放層の双方に含ませた。
【０１１１】
二重層コアの組成は、表１５に記載される。
表１５
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【０１１２】
二重層コアは、各層の構成成分を混合し、ピッコラ(PiccolaTM)二重層錠剤プレス機(SMI Inc., NJ, USA)で材料を圧縮することによって調製された。二重層錠剤の硬度は、１９０から２３０ニュートンだった。次いで、得られた二重層コアを、完全な穴あきパンコーティング機(fully perforated pan coating machine)(O'Hara, Mississauga, ON, CA)を用いて、オイドラギット(Eudragit) L30D 55で被覆した。得られた被覆は、錠剤の８質量％を占める８２ｍｇのオイドラギットL30D 55を含んでいた。
【０１１３】
得られた錠剤のインビトロ放出反応速度を、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間インキュベーションした後に、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間インキュベーションして、２０ｄｐｍでＵ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置で測定した。図１３に示される結果は、錠剤が０．１ＭのＨＣｌに入れた場合に、約１時間錠剤からオキシコドンが放出されなかったことを示す。ｐＨが１時間後に上昇すると、オキシコドンは、放出制御反応速度で放出された。
＜実施例８＞  例示的な、１日１回用の１５０ｍｇトラマドール錠剤
【０１１４】
この実施例は、例示的な１日１回用の１５０ｍｇ塩酸トラマドール錠剤の製造及び試験について記載する（錠剤は、モノリシックコアと放出制御被覆を有する）。コアは高吸収性ポリカルボフィルを含み、放出制御被覆はキサンタンガム及びコリドン(Kollidon)を含む。トラマドール含有微小粒子は、コア及び被覆の双方の内部に配置された。
【０１１５】
微小粒子の組成を、表１６に記載する。
表１６
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【０１１６】
非被覆の微小粒子を以下のように製造した。トラマドール及びアビセル（Avicel）PH 101を、低せん断条件下で、３分間ミキサーで混合した。次いで、乾燥ブレンドを、押出成形に適した均質の湿塊が製造されるまで、水を徐々に添加することによって同じミキサーで攪拌しながら湿らせた。次いで、湿塊を、０．６ｍｍ直径ホール及び固定された押出しギャップを有するドーム型のダイを備えた実験室用の多軸造粒用押出機モデルMG−55（LCI, Inc., NC, USA）を使用して、一定速度（４５ｒｐｍ）で押出成形した。次いで、押出成形品を、マルメライザー（Marumerizer）モデルQJ-230T（LCI, Inc., NC5 USA）を用いて、一定速度（１，８００ｒｐｍ）で球体化させた。水分含有量が約２％になるまで、湿潤微小粒子を、流動層にて４５℃で乾燥させた。
【０１１７】
得られた微小粒子の一部を、流動層塗装機を用いて、オイドラギット(Eudragit) RS 30Dを含む水溶液で被覆した。微小粒子を、７％〜１５％質量増加するまでフィルム被覆した。その後、硬化溶液含有オパドライＩＩホワイトを加えて、微小粒子同士の癒着の尤度を減少させるためにオイドラギット(Eudragit)含有被覆の回りにフィルムを施した。
【０１１８】
コア顆粒の組成を表１７に記載する。
表１７
0005651818.tif 000018
【０１１９】
放出制御微小粒子に加えて、コアに、ポリカルボフィル及び様々な別の構成成分を含有させた。コアの残りの賦形剤は、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。次いで、非被覆の微小粒子を、顆粒化コア賦形剤と混合し、コア製剤を製造した。
【０１２０】
被覆顆粒の組成を、表１８に記載する。
表１８
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【０１２１】
被覆の残りの賦形剤は、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。次いで、被覆微小粒子を、顆粒化被覆賦形剤と混合し、コア製剤を製造した。
【０１２２】
錠剤の組成を、表１９に記載する。
表１９
0005651818.tif 000020
【０１２３】
次いで、乾燥-被覆錠剤を、ドライコタ(Dry-Cota)16-ステーション(Station)錠剤プレス機（Manesty, UK）を用いて調製した。コア製剤を、錠剤プレス機における第一ホッパーに添加し、コア錠剤に圧縮した。次いで、被覆製剤を、錠剤プレス機における第二ホッパーに添加し、コア及び被覆を一緒に圧縮して、乾燥被覆錠剤を形成した。次いで、得られた乾燥被覆錠剤を、完全な穴あきパンコーティング機(fully perforated pan coating machine)(O'Hara, Mississauga, ON, CA)を用いて、オパドライIIの溶液でフィルム被覆した。
【０１２４】
得られた錠剤（原形及び破砕の双方）のインビトロ放出特性をリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置で測定した。３つの別々のバッチを試験した。原形の錠剤のインビトロ放出の結果を、図１４Ａに示し、破砕された錠剤の結果を、図１４Ｂに示す。錠剤を、ピル破砕機を用いて破砕した。本発明の原形の錠剤が２４時間にわたってリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で、トラマドールの放出を制御するという結果を示した。更に、同じ溶解条件にさらされた場合に、破砕された錠剤からのトラマドールの用量ダンピングはなかった。試験された条件下で、トラマドールの５０％未満が、６０秒以内に放出された。
【０１２５】
更に、得られた錠剤（原形及び破砕の双方）のインビトロ放出特性を、水、又は、２０％エタノール、４０％エタノール、及び、６０％エタノール含有水中で、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置で測定した。同様の３つのバッチを試験した。６０％エタノール含有水中の原形の錠剤のインビトロ放出の結果を図１５Ａに示し、６０％エタノール含有水中の破砕された錠剤のインビトロ放出の結果を図１５Ｂに示す。同様の結果を、水が２０％又は４０％エタノールを含有する場合についても得た。結果から少なくとも６０％のアルコール濃度に至るまでは、放出プロフィールへの影響があまりないか、全くないことということが分かる。破砕された錠剤に関して、図１５Ｂに示すように、トラマドールの２５％が、６０％エタノール含有水中に６０秒で放出された。
＜実施例９＞  例示的な、１日１回用の２００ｍｇのトラマドール錠剤
【０１２６】
この実施例は、例示的な１日１回用の２００ｍｇ塩酸トラマドール錠剤の製造及び試験について記載する（錠剤は、モノリシックコアと放出制御被覆を有する）。コアは高吸収性ポリカルボフィルを含み、放出制御被覆はキサンタンガム及びコリドン(Kollidon)を含む。トラマドール含有微小粒子は、コア及び被覆の双方の内部に配置される。
【０１２７】
微小粒子の４つの異なるロットの組成は、表２０に記載される。
表２０
0005651818.tif 000021
【０１２８】
非被覆の微小粒子の製剤を以下のように製造した。トラマドール及びアビセル（Avicel）PH 101を、低せん断条件下で、３分間ミキサーで混合した。次いで、乾燥ブレンドを、押出成形に適した均質の湿塊が製造されるまで、水を徐々に添加することによって同じミキサーで攪拌しながら湿らせた。次いで、湿塊を、０．６ｍｍ直径ホール及び固定された押出しギャップを有するドーム型のダイを備えた実験室用の多軸造粒用押出機モデルMG−55（LCI, Inc., NC, USA）を使用して、一定速度（４５ｒｐｍ）で押出成形した。次いで、押出成形品を、マルメライザー（Marumerizer）モデルQJ-230T（LCI, Inc., NC5 USA）を用いて、一定速度（１，８００ｒｐｍ）で球体化させた。水分含有量が約２％になるまで、湿潤微小粒子を、流動層にて４５℃で乾燥させた。
【０１２９】
次いで、得られた微小粒子を、流動層塗装機を用いて、オイドラギット(Eudragit) RS 30Dを含む水溶液で被覆した。微小粒子を、７％〜１５％質量増加するまでフィルム被覆した。その後、ロット２のみに硬化溶液含有オパドライＩＩホワイトを加えて、オイドラギット(Eudragit)含有被覆の回りにフィルムを施した。
【０１３０】
コア顆粒の組成を、表２１に表す。
表２１
0005651818.tif 000022
【０１３１】
放出制御微小粒子に加えて、コアに、ポリカルボフィルの酸及び様々な別の構成成分を含有させた。コアの残りの賦形剤は、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。次いで、被覆微小粒子を、顆粒化コア賦形剤と混合し、コア製剤を製造した。
【０１３２】
被覆顆粒の組成を表２２に記載する。
表２２
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【０１３３】
被覆の残りの賦形剤は、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。次いで、被覆微小粒子を、顆粒化被覆賦形剤と混合し、コア製剤を製造した。
【０１３４】
錠剤の４つの異なるロットの組成を表２３に記載する。
表２３
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【０１３５】
次いで、乾燥-被覆錠剤を、ドライコタ(Dry-Cota)16-ステーション(Station)錠剤プレス機（Manesty, UK）を用いて調製した。コア製剤を、錠剤プレス機における第一ホッパーに添加し、コア錠剤に圧縮した。次いで、被覆製剤を、錠剤プレス機における第二ホッパーに添加し、コア及び被覆を一緒に圧縮して、乾燥被覆錠剤を形成した。次いで、得られた乾燥被覆錠剤を、完全な穴あきパンコーティング機(fully perforated pan coating machine)(O'Hara, Mississauga, ON, CA)を用いて、オパドライIIの溶液でフィルム被覆した。
【０１３６】
得られた錠剤（原形及び破砕の双方）のインビトロ放出特性をリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）又は水中で、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置で測定した。原形の錠剤のインビトロ放出の結果を、図１６Ａに示し、破砕された錠剤の結果を、図１６Ｂに示す。錠剤を、ピル破砕機を用いて破砕した。結果から、本発明の原形の錠剤が２４時間にわたってリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中で、トラマドールの放出を制御するということが分かった。更に、同じ溶解条件にさらされた場合に、破砕された錠剤からのトラマドールの用量ダンピングはなかった。試験された条件下で、トラマドールの５０％未満が、６０秒以内に放出された。
【０１３７】
更に、ロット４から得られた錠剤（完全及び破砕の双方）のインビトロ放出特性を、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、又は、２０％エタノール、４０％エタノール、及び、６０％エタノール含有水中で、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置で測定した。緩衝液中の原形の錠剤のインビトロ放出の結果を図１７Ａに示し、破砕された錠剤のインビトロ放出の結果を図１７Ｂに示した。結果から、少なくとも６０％のアルコール濃度に至るまでは、放出プロフィールへの影響があまりないか、全くないことということが分かった。破砕された錠剤に関して、トラマドールの１５％未満が、６０％エタノール含有水中に６０秒で放出された。
＜実施例１０＞
例示的な３０ｍｇのヒドロコドンビタルトラート錠剤（１２時間）
【０１３８】
この実施例では、３０ｍｇのヒドロコドン ビタルトラートを含有する錠剤の製造及び例示的な１２時間の試験について記載する。錠剤は、モノリシックコア及び放出制御被覆を有する。コアは、超吸収性ポリカルボフィルを含み、放出制御被覆は、キサンタンガムとコリドンとを含む。ヒドロコドン含有微小粒子は、被覆の内部に配置される。活性成分はコアの内部に配置されなかった。
【０１３９】
ヒドロコドン含有微小粒子の組成は、表２４に記載される。
表２４
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【０１４０】
微小粒子は、以下のように製造された。ヒドロコドンビタルトラート及びアビセル（Avicel）PH 101を、低せん断条件下で、３分間ミキサーで混合した。次いで、乾燥ブレンドを、押出成形に適した均質の湿塊が製造されるまで、水を徐々に添加することによって同じミキサーで攪拌しながら湿らせた。次いで、湿塊を、０．６ｍｍ直径ホール及び固定された押出しギャップを有するドーム型のダイを備えた実験室用の多軸造粒用押出機モデルMG−55（LCI, Inc., NC, USA）を使用して、一定速度（４５ｒｐｍ）で押出成形した。次いで、押出成形品を、マルメライザー（Marumerizer）モデルQJ-230T（LCI, Inc., NC5 USA）を用いて、一定速度（１，８００ｒｐｍ）で球体化させた。水分含有量が約２％になるまで、湿潤微小粒子を、流動層にて４５℃で乾燥させた。
【０１４１】
得られた微小粒子の一部を、流動層塗工機で、オイドラギット(Eudragid) RS30C含有の水溶液を用いて被覆した。微小粒子は、７％〜１５％質量増加するまでフィルム被覆された。
【０１４２】
コア顆粒の組成は、表２５に記載される。
表２５
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【０１４３】
コアに、ポリカルボフィル及び様々な別の構成成分を含有させた。これらの賦形剤は、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。
【０１４４】
コア顆粒の組成は、表２６に記載される。
表２６
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【０１４５】
被覆の残りの賦形剤は、混合され、ローラー圧縮機（Vector Corp.）で、乾燥顆粒化された（ロール速度５ｒｐｍ、スクリュー速度１９ｒｐｍ、及び圧力８００ｐｓｉ）。次いで、被覆微小粒子を、顆粒化被覆賦形剤と混合し、コア製剤を製造した。
【０１４６】
原形の錠剤の組成は、表２７に記載される。
表２７
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【０１４７】
次いで、乾燥-被覆錠剤を、ドライコタ(Dry-Cota)16-ステーション(Station)錠剤プレス機（Manesty, UK）を用いて調製した。コア製剤を、錠剤プレス機における第一ホッパーに添加し、コア錠剤に圧縮した。次いで、被覆製剤を、錠剤プレス機における第二ホッパーに添加し、コア及び被覆を一緒に圧縮して、乾燥被覆錠剤を形成した。次いで、得られた乾燥被覆錠剤を、完全な穴あきパンコーティング機(fully perforated pan coating machine)(O'Hara, Mississauga, ON, CA)を用いて、オパドライIIの溶液でフィルム被覆した。
【０１４８】
得られた錠剤（原形のものと破砕されたもの双方）のインビトロ放出特性を、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）か、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で、Ｕ．Ｓ．ＰタイプＩ装置で測定した。原形の錠剤のインビトロ放出の結果を、図１８Ａに示し、破砕された錠剤の結果を、図１８Ｂに示す。錠剤は、従来のピル破砕機を用いることで破砕された。結果として、原形の錠剤は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中及び酸中（ｐＨ１．２）で１２時間にわたって、ヒドロコドンビタルトラートの放出を制御することがわかった。しかしながら、酸中での薬剤放出速度は、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中での放出速度よりわずかに高かった。更に、同じ溶解条件にさらされた場合に、破砕された錠剤からのヒドロコドンビタルトラートの用量ダンピングはなかった。試験された条件下で、ヒドロコドンの３０％未満、及び５５％未満が、それぞれ、リン酸緩衝液(ｐＨ６．８)中及び酸(ｐＨ１．２)中で、６０分以内に放出された。
【０１４９】
本発明をその好ましい実施態様を利用して説明してきたが、当然ながら、添付の特許請求の範囲において定義されるとおり、本発明は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくその広範な態様を包含することを意図する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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