(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体試料中の基質と反応して電子を発生させる酵素が付着された第１電極と、
上記第１電極に対して、上記生体試料を導入可能な試料空間を離間されて設けられた第２電極と、
上記生体試料中の基質濃度を示す第１データ、上記反応に基づく上記第１電極と上記第２電極との間の電位差の推定値を示す第２データ、及び上記第１電極及び上記第２電極を介して上記生体試料に第１レベルの電圧が印加されたときに流れる電流の推定値を示す第３データが対応付けられたデータテーブルを記憶する記憶部と、
上記第１電極、上記第２電極、及び上記記憶部とそれぞれ電気的に接続された制御部と、を備え、
上記制御部は、
上記酵素の反応における上記第１電極と上記第２電極との間の電位差を測定する第１制御と、
上記第１電極と上記第２電極との間に第１レベルの電圧を印加して、上記第１電極及び上記第２電極を介して流入する電流値を測定する第２制御と、
上記第１制御によって測定された電位差と対応する上記第２データ、及び上記第２制御によって測定された電流値と対応する上記第３データに基づき、上記データテーブルから上記第１データを検索する第３制御と、を実行する生体試料測定装置。
【請求項２】
上記データテーブルは、
上記第１データ、上記第２データ、及び上記試料空間の環境温度を示す第４データが対応付けられた第１テーブルと、
上記第１データ、上記第３データ、及び上記第４データが対応付けられた第２テーブルと、を有する請求項１に記載の生体試料測定装置。
【請求項３】
上記制御部は、上記第３制御において、
上記第１制御によって測定された電位差と対応する上記第２データに基づき、上記第１データ及び上記第４データの組の候補を上記第１テーブルから検索し、
上記第２制御によって測定された電流値と対応する上記第３データに基づき、上記第１データ及び上記第４データの組の候補を上記第２テーブルから検索し、
上記第１テーブルから検索された上記組の候補、及び上記第２テーブルから検索された上記組の候補から、上記第１データ及び上記第４データが共に一致する組を検索して、当該組のうちの第１データから上記生体試料中の基質濃度を特定する請求項２に記載の生体試料測定装置。
【請求項４】
上記データテーブルにおける上記第２データは、上記試料空間に上記生体試料が導入されてから、第１時間経過後における電位差の推定値を示し、
上記データテーブルにおける上記第３データは、上記試料空間に上記生体試料が導入された時点を基準として、第２時間経過後に上記第１電極及び上記第２電極を介して上記生体試料に第１レベルの電圧の印加が開始された場合において、第３時間経過後に上記第１電極及び上記第２電極に流れる電流の推定値を示し、
上記制御部は、
上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知する検知手段を有しており、
上記検知手段によって、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知してから第１時間経過後に上記第１制御を実行し、
上記検知手段によって、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知してから第２時間経過後に上記第２制御における電圧の印加を実行し、
上記検知手段によって、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知してから第３時間経過後に上記第２制御における電流の測定を実行する請求項１から３のいずれかに記載の生体試料測定装置。
【請求項５】
上記酵素は、グルコースを分解するものであり、
上記第１電極には、電子メディエータが更に付着された請求項１から４のいずれかに記載の生体試料測定装置。
【請求項６】
生体試料中の基質と反応して電子を発生させる酵素が一方に付着された電極対の間に生体試料を導入する第１ステップと、
上記酵素の反応における上記電極対の間の電位差を測定する第２ステップと、
上記電極対の間に電圧を印加して、出力された電流値を測定する第３ステップと、
コンピュータが、上記生体試料中の基質濃度を示す第１データ、上記酵素の反応における上記電極対の間の電位差の推定値を示す第２データ、及び上記電極対を介して上記生体試料に第１レベルの電圧が印加されたときに流れる電流の推定値を示す第３データが対応付けられたデータテーブルから、上記第２ステップによって測定された電位差と対応する上記第２データ、及び上記第３ステップによって測定された電流値と対応する上記第３データに基づき、上記第１データを検索する第４ステップと、を含む生体試料中の基質濃度測定方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体試料中の基質濃度を測定可能な生体試料測定装置及び測定方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体試料中の特定の物質の濃度を正確に測定することは、医学的な観点から重要な課題である。中でも、血液中のグルコース濃度、すなわち血糖値の測定は、糖尿病の予防や治療のために頻繁に行われており、特に重要度が高い。
【０００３】
糖尿病の治療においては、例えば、インスリン療法がある。インスリンは血糖値をコントロールする薬物として知られている。この療法においては、糖尿病の治療薬であるインスリンが糖尿病患者に投与される。インスリンを投与する必要性は、糖尿病患者の血糖値に基づいて判断される。このため、糖尿病患者にとって、血糖値の把握が必須である。よって、糖尿病患者が、家庭において簡単に扱える簡易型の自己血糖測定装置の開発が盛んに行われている。
【０００４】
上述されたような簡易型の自己血糖測定装置において、バイオセンサを用いた方法が知られている（特許文献１〜４）。バイオセンサには、酵素が利用される。酵素の特異的な反応を利用して、血液中のグルコースが定量される。グルコースの定量法には、グルコースをグルコースオキシターゼ（以下、「ＧＯＤ」と略されることがある。）によってグルコン酸に分解するＧＯＤ法と、グルコースをグルコースデヒドロゲナーゼ（以下、「ＧＤＨ」と略されることがある。）によって、グルコノラクトンに分解するＧＤＨ法と、が知られている。
【０００５】
酵素は、バイオセンサの電極対の作用極に付着されている。酵素がグルコースを特異的に分解するときに、電子が発生する。発生した電子は、電極対の作用極に移動する。この電子の動きにより、バイオセンサの電極対に電流が流される。この電流が血糖測定装置に検知されて血液中のグルコースの含有量が算出される。つまり、血糖値が得られる。また、電子を運ぶ電子メディエータが電極対に付着されることにより、安定した測定値が得られる。電子メディエータとして、例えば、フェリシアン化カリウム、ヘキサアンミンルテニウムやキノン誘導体類等の有機化合物、又は有機−金属錯体などが挙げられる。
【０００６】
グルコースに対する酵素の活性は、環境温度の影響を受ける。このため、測定が行われる環境によっては、測定結果に誤差が生じてしまうことがある。この問題を解決するため、複数の温度センサから得られた温度の情報に基づいて、測定結果に対する補償を行う測定器が知られている（特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００９−９７８７７号公報
【特許文献２】特開２００５−４３２８０号公報
【特許文献３】特開２００５−３７３３５号公報
【特許文献４】特開２００２−１０７３２５号公報
【特許文献５】特開２０１０−２５９２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記特許文献５に記載されたような複数の温度センサを有する構成では、測定器が複雑化、大型化、及び高コスト化することになる。また、簡易型の自己血糖測定装置においては、温度センサを配置する位置が特に問題となる。以下、詳細に説明する。
【０００９】
一般的な簡易型の自己血糖測定装置では、バイオセンサは棒形状に構成され、自己血糖測定装置本体のスロットに対して着脱可能になっている。つまりバイオセンサが使い捨てになっている。使い捨ての形態で提供されるバイオセンサは、簡易に構成されて低価格であることが望ましい。しかしながら、バイオセンサに温度センサが設けられた場合、バイオセンサの構造が複雑化して、バイオセンサは高価なものになる。
【００１０】
一方、自己血糖測定装置本体に温度センサが設けられた場合、バイオセンサの電極対と温度センサとの距離が遠くなるため、電極対周辺の環境温度と温度センサが示す環境温度とが相違することがある。これにより、測定結果に対する補償が正確に行われないことがある。特に、温度センサは、筐体の内部という熱が籠もりやすい環境にあり、さらには電子回路による発熱の影響を受けるため、測定結果に対する補償の精度は更に低下する。
【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、環境温度に関わらず、高い精度で基質濃度を測定できる生体試料測定装置及び測定方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
(1)  本発明に係る生体試料測定装置は、生体試料中の基質と反応して電子を発生させる酵素が付着された第１電極と、上記第１電極に対して、上記生体試料を導入可能な試料空間を離間されて設けられた第２電極と、上記生体試料中の基質濃度を示す第１データ、上記反応に基づく上記第１電極と上記第２電極との間の電位差の推定値を示す第２データ、及び上記第１電極及び上記第２電極を介して上記生体試料に第１レベルの電圧が印加されたときに流れる電流の推定値を示す第３データが対応付けられたデータテーブルを記憶する記憶部と、上記第１電極、上記第２電極、及び上記記憶部とそれぞれ電気的に接続された制御部と、を備えている。上記制御部は、上記酵素の反応における上記第１電極と上記第２電極との間の電位差を測定する第１制御と、上記第１電極と上記第２電極との間に第１レベルの電圧を印加して、上記第１電極及び上記第２電極を介して流入する電流値を測定する第２制御と、上記第１制御によって測定された電位差と対応する上記第２データ、及び上記第２制御によって測定された電流値と対応する上記第３データに基づき、上記データテーブルから上記第１データを検索する第３制御と、を実行する。
【００１３】
本発明における生体試料測定装置とは、生体試料中の基質濃度に基づく固有の電気信号を発生させ、基質濃度に関する情報を被験者に認識可能とするものである。生体試料とは、生物の体内から採取された物質であり、例えば、血液が挙げられる。基質には、生体試料として血液が使用される場合は、例えば、グルコース、糖化アルブミン、糖化ヘモグロビン等が挙げられる。また、生体試料として唾液が使用される場合は、例えば、唾液アミラーゼが挙げられる。また、生体試料として尿が使用される場合は、例えば、アルブミン（変性したものおよび断片化されたものを含む）が挙げられる。
【００１４】
試料空間に生体試料が導入されると、第１電極に付着された酵素が基質と反応し、その反応によって電子が発生し、この電子が第１電極に移動する。第２電極としてはたとえば銀−塩化銀電極などの参照電極（基準電極）が用いられ、第１電極と第２電極を電位差計で接続すると、電極間に電位差が観測される。制御部は、第１制御において、第１電極と第２電極との間の電位差を測定する。
【００１５】
また、制御部は、第２制御において、第１電極と第２電極との間に電圧を印加して、流入した電流値を測定する。電源から第１電極及び第２電極に対して正の電圧が印加されると、第１電極から電源を介して第２電極に電子が移動し、第２電極において試料溶液の水素イオン、酸素、または未反応のメディエータが還元される。これによりこの電子の移動は、制御部により、第２制御において、電流値として測定される。
【００１６】
ある基質濃度において、酵素と基質との反応によって上記第１電極と上記第２電極との間に発生する電位差は、環境温度に依存する。同様に、第１電極及び第２電極を介して上記生体試料に電圧が印加された場合に流れる電流値も環境温度に依存する。ここで、これらの電位差及び電流値の温度依存特性を利用して、環境温度及び生体試料中の基質濃度を特定することが可能である。
【００１７】
以下、詳細に説明する。例えば、第１制御において電位差Ｅが得られた場合、電位差Ｅに対応する環境温度Ｔと基質濃度Ｃの組の候補は限定される。同様に、第２制御において電流Ｉが得られた場合、電流Ｉに対応する環境温度Ｔと基質濃度Ｃの組の候補は限定される。この２つの組の候補の中から、環境温度Ｔ及び基質濃度Ｃが共に一致する組を発見すれば、それらの値が実際の環境温度、及び生体試料中の基質濃度となる。つまり、電位Ｅ及び電流Ｉが確定すれば、基質濃度Ｃが定まることになる。
【００１８】
記憶部のデータテーブルには、生体試料中の基質濃度（第１データ）と、当該基質濃度の生体試料から、上記方法によって得られる電位（第２データ）及び電流値（第３データ）とが対応付けられている。制御部は、第３制御において、第１制御で測定された電位に対応する第２データ、及び第２制御で測定された電流値に対応する第３データに基づいて、データテーブルから第１データを検索し、当該第１データから生体試料中の基質濃度を特定する。
【００１９】
本構成によると、温度センサを用いずに測定値に対する温度の影響を排除することができる。つまり、簡易な構成によって、高精度な測定が可能となる。
【００２０】
(2)  上記データテーブルは、上記第１データ、上記第２データ、及び上記試料空間の環境温度を示す第４データが対応付けられた第１テーブルと、上記第１データ、上記第３データ、及び上記第４データが対応付けられた第２テーブルと、を有していてもよい。
【００２１】
このように、データテーブルは複数のテーブルから構成されていてもよい。
【００２２】
(3)  上記制御部は、上記第３制御において、上記第１制御によって測定された電位差と対応する上記第２データに基づき、上記第１データ及び上記第４データの組の候補を上記第１テーブルから検索し、上記第２制御によって測定された電流値と対応する上記第３データに基づき、上記第１データ及び上記第４データの組の候補を上記第２テーブルから検索し、上記第１テーブルから検索された上記組の候補、及び上記第２テーブルから検索された上記組の候補から、上記第１データ及び上記第４データが共に一致する組を検索して、当該組のうちの第１データから上記生体試料中の基質濃度を特定してもよい。
【００２３】
基質濃度を示す第１データの検索は、２つのテーブルを参照する上記のような手続に基づいて行われてもよい。
【００２４】
(4)  上記データテーブルにおける上記第２データは、上記試料空間に上記生体試料が導入されてから、第１時間経過後における電位差の推定値を示し、上記データテーブルにおける上記第３データは、上記試料空間に上記生体試料が導入された時点を基準として、第２時間経過後に上記第１電極及び上記第２電極を介して上記生体試料に第１レベルの電圧の印加が開始された場合において、第３時間経過後に上記第１電極及び上記第２電極に流れる電流の推定値を示す。上記制御部は、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知する検知手段を有している。上記制御部は、上記検知手段によって、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知してから第１時間経過後に上記第１制御を実行し、上記検知手段によって、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知してから第２時間経過後に上記第２制御における電圧の印加を実行し、上記検知手段によって、上記試料空間に上記生体試料が導入されたことを検知してから第３時間経過後に上記第２制御における電流の測定を実行する。
【００２５】
第１制御によって測定される電位差は、試料空間に生体試料が導入されてからの時間に依存する。また、第２制御によって測定される電流値は、さらに、電極間への電圧の印加が開始されてからの時間に依存する。本構成では、試料空間に生体試料が導入されてから、予め決められた時間に基づいて第１制御及び第２制御が実行されるため、精度の高い測定が可能となる。
【００２６】
(5)  上記酵素は、グルコースを分解するものであってもよく、上記第１電極には、電子メディエータが更に付着されていてもよい。
【００２７】
グルコースを分解する酵素が使用されることで、血液を生体試料として、血糖値の測定が可能となる。また、第１電極に電子メディエータが付着されることで、安定した測定結果を得ることができる。
【００２８】
(6)  本発明に係る生体試料中の基質濃度測定方法は、生体試料中の基質と反応して電子を発生させる酵素が一方に付着された電極対の間に生体試料を導入する第１ステップと、上記酵素の反応における上記電極対の間の電位差を測定する第２ステップと、上記電極対の間に電圧を印加して、出力された電流値を測定する第３ステップと、コンピュータが、上記生体試料中の基質濃度を示す第１データ、上記酵素の反応における上記電極対の間の電位差の推定値を示す第２データ、及び上記電極対を介して上記生体試料に第１レベルの電圧が印加されたときに流れる電流の推定値を示す第３データが対応付けられたデータテーブルから、上記第２ステップによって測定された電位差と対応する上記第２データ、及び上記第３ステップによって測定された電流値と対応する上記第３データに基づき、上記第１データを検索する第４ステップと、を含む。
【００２９】
本発明は、上記のような生体試料中の基質濃度測定方法と解することもできる。
【発明の効果】
【００３０】
本発明に係る生体試料測定装置及び測定方法によると、環境温度に関わらず高い精度で生体試料中の基質濃度を測定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、本発明の実施形態に係る血糖測定装置１０の外観斜視図である。
【図２】図２は、血糖測定装置１０の機能ブロック図である。
【図３】図３は、バイオセンサ１２の外観斜視図である。
【図４】図４は、バイオセンサ１２の分解図である。
【図５】図５は、ＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されるデータテーブル８１の内容を示す図である。
【図６】図６は、血糖値の測定のために制御部２３が行う制御の流れを示すフローチャートである。
【図７】図７は、バイオセンサ１２の試料空間７２に血液８０が導入された様子を示す図である。
【図８】図８は、血糖測定装置１０の変形例において、ＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されるデータテーブル８８の内容を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に、適宜図面が参照されて、本発明の好ましい実施形態が説明される。なお、以下に説明される実施形態では、生体試料が血液であり、生体試料中の特定成分がグルコースである態様、いわゆる血糖測定装置を用いた測定の態様を挙げているが、この態様は本発明の一例に過ぎず、本発明の要旨を変更しない範囲で、本発明の実施形態が適宜変更できることは言うまでもない。
【００３３】
［血糖測定装置１０の概略構成］
図１に示されるように、血糖測定装置１０（本発明の生体試料測定装置の一例）は、本体１１に対してバイオセンサ１２が着脱自在に構成されたものである。本体１１は、薄平な箱形状である。本体１１には、ディスプレイ１３及び３つの操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃが設けられている。ディスプレイ１３は、後述される表示部２１の一部をなすものであり、血糖測定装置１０の操作に必要な各種の文字や画像を表示するためのものである。操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃは、後述される操作部２２の一部をなすものであり、操作者（以下、糖尿病患者とも称される。）に押下されることによって、所定の操作信号を発生させる。
【００３４】
本体１１の側面にはセンサ挿入口１５が設けられている。センサ挿入口１５は、バイオセンサ１２が挿入されて保持されるためのものである。同図には現れていないが、センサ挿入口１５の奥には電極が設けられており、その電極を通じて後述される本体１１の制御部２３とバイオセンサ１２とが電気的に接続される。バイオセンサ１２は、測定対象の生試料である血液が導入され、血液中のグルコース（本発明の基質の一例）に化学的な反応を生じさせるものである。グルコースの化学的な反応によって生じた電流が、制御部２３によって電気的に処理された結果、ディスプレイ１３には、血液中のグルコース濃度、即ち血糖値が表示される。
【００３５】
続けて、血糖測定装置１０の詳細な構成が説明される。
【００３６】
図２に示されるように、血糖測定装置１０は、表示部２１と、操作部２２と、制御部２３と、センサ部２４とに機能的に大別される。表示部２１、操作部２２、及びセンサ部２４は、バス２５を通じて、制御部２３と電気信号を送受信可能に接続されている。表示部２１、操作部２２、制御部２３、及びセンサ部２４を構成する電子回路が、薄平な箱形状の筐体に収容されたものが本体１１である。表示部２１、操作部２２、制御部２３、及びセンサ部２４は、共通の電子基板上に一体に形成されていてもよい。上述されたバイオセンサ１２は、センサ挿入口１５に装着された状態でセンサ部２４の一部をなすものである。なお、図２においては、各部に駆動用の電力を供給する電源系が省略されている。血糖測定装置１０を構成する各部の詳細が以下に説明される。
【００３７】
［表示部２１］
表示部２１は、上述されたディスプレイ１３と、制御部２３に電気的に接続されてディスプレイ１３の表示を制御する周辺回路２６とを有する。ディスプレイ１３は、例えば液晶ディスプレイや有機ＥＬディスプレイである。制御部２３及び周辺回路２６からの制御により、ディスプレイ１３には文字や画像が表示されうる。例えば、ディスプレイ１３には、糖尿病患者が、血糖測定装置１０の操作に使用する文字や図形が表示される。ディスプレイの表示は、制御部２３及び周辺回路２６からの制御によって動的に変化するものである。例えば、関連する操作のまとまりごとに表示が切り換えられてもよい。糖尿病患者は、操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃの押下により、各表示内容に適した操作を行ったり、表示内容を他の機能に対応したものに切り換えることができる。糖尿病患者は、ディスプレイ１３の表示を確認しながら操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃを操作することで、血糖値の測定を開始したり、測定された血糖値をディスプレイ１３に表示させることができる。
【００３８】
［操作部２２］
操作部２２は、本体１１に設けられた操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃと、各操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃの押下に対応した所定の操作信号を発生させる周辺回路２７とを有する。糖尿病患者は、操作画面を確認しながら操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃを押下する。例えば、操作ボタン１４Ｃが操作画面上のカーソル移動のための入力を受け付け、操作ボタン１４Ｂがキャンセルのための入力を受け付け、操作ボタン１４Ａが決定のための入力を受け付ける。また、操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃには、特定の機能を直接呼び出すためのショートカットが割り当てられていてもよい。各操作画面において、操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃが所定の順序で押下されることで、操作部２２は、各種の操作信号を出力する。操作信号を受けて、制御部２３は操作信号に応じた各種制御を実行する。なお、操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃの数などは適宜設計されるものである。また、操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃは、必ずしも互いに独立した押釦スイッチである必要はない。例えば、感圧式又は静電式のタッチパネルセンサーがディスプレイ１３に重畳されて、操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃ及びディスプレイ１３は、タッチパネルディスプレイとして構成されてもよい。
【００３９】
［センサ部２４］
センサ部２４は、上述されたバイオセンサ１２と、本体１１の内部に設けられ、センサ挿入口１５に挿入されたバイオセンサ１２と電気的に接続される周辺回路２８とを有している。センサ部２４は、バイオセンサ１２で生じた電気信号を必要に応じて整形及び加工して制御部２３に送信する。また、センサ部２４は、制御部２３の制御に基づき、バイオセンサ１２の電極間に規定の電圧を印加することができる。バイオセンサ１２の詳細な構成が以下に説明される。
【００４０】
［バイオセンサ１２］
図３，４に示されるように、バイオセンサ１２は、前後方向９２を長手方向、左右方向９３を短手方向、上下方向９１を厚み方向とする概ね平板形状を呈している。バイオセンサ１２は、第１基板３０と、第１電極４１と、第２電極４２と、スペーサ５０と、第２基板６０と、を有する。これらは、上側から順に、第２基板６０、スペーサ５０、第１電極４１及び第２電極４２、第１基板３０の順序で、上下方向９１に積層されて一体にされている。ここで、第１基板３０、スペーサ５０、及び第２基板６０は、それぞれ絶縁性の材料によって構成されている。
【００４１】
前後方向９２におけるバイオセンサ１２の後端側から、第１電極４１及び第２電極４２が上方に露出されている。バイオセンサ１２は、後端側からセンサ挿入口１５に挿入される。その際、第１電極４１及び第２電極４２の露出された部分が、それぞれセンサ挿入口１５の奥に設けられた電極（不図示）と接触する。これにより、第１電極４１及び第２電極４２は、センサ部２４を通じて制御部２３と電気的に接続される。
【００４２】
前後方向９２におけるバイオセンサ１２の前端側には、スペーサ５０の一部が凹条に切り取られた領域（間欠部５１）が存在している。間欠部５１を介して上下方向９１に対向する第１電極４１と第２電極４２との間に、試料空間７２が形成されている。試料空間７２は、試料としての血液が導入される空間である。第１電極４１及び第２電極４２は、それぞれ試料空間７２に露出されている。血液は、間欠部５１によってバイオセンサ１２の前端に開口された導入口７１から導入される。試料空間７２に導入された血液は、第１電極４１及び第２電極４２とそれぞれ接触した状態となる。なお、第１基板３０には、血液の導入時に、試料空間７２の空気を外部に逃がすための通気口６１が開口されている。
【００４３】
第１電極４１が試料空間７２に露出された部分には、血液中のグルコースを分解する酵素が固定化されている。この酵素として、ＧＯＤやＧＤＨが挙げられる。また、これらの酵素に加えて、補酵素や電子メディエータが固定化されていてもよい。このような補酵素として、例えば電子伝達体として働くピロロキノリンキノンやニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸などが挙げられる。また、電子メディエータとして、例えば、ルテニウムやオスミニウム、モリブデン、タングステン、鉄、コバルト等の遷移金属を含む化合物が挙げられる。これら酵素等の固定化は、酵素等が含まれる溶液が第１電極４１に塗布されて乾燥することで実現されている。
【００４４】
［制御部２３］
制御部２３（本発明の制御部及びコンピュータの一例）は、各種の制御や演算を行うためのＣＰＵ３１（Central Processing Unit）、データを一時的に記憶するＲＡＭ３２（Random Access Memory）、及び装置の電源が切られた後も保持すべきデータを記憶するＥＥＰＲＯＭ３３（Electrically Erasable Programmable Read Only Memory）などを有している。これらがＡＳＩＣ３４（Application Specific Integrated Circuit）及びバス２５を介して、表示部２１、操作部２２、及びセンサ部２４とそれぞれ電気的に接続されている。制御部２３は、ＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されたプログラムに基づいてＣＰＵ３１が演算を行うことで、各部の動作を制御するものである。また、制御部２３は、ＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されたプログラムに基づいて時間のカウントを行うタイマ機能を有している。時間のカウントは、たとえば、制御部２３の回路が有するシステムクロックに基づいて行われてもよい。他にも、制御部２３は、必要に応じてＣＰＵ３１を補助するコプロセッサやＡＬＵなどを備えていてもよい。
【００４５】
操作ボタン１４Ａ，１４Ｂ，１４Ｃの押下に基づく操作部２２からの操作信号に応じて、制御部２３は、ＥＥＰＲＯＭ３３に記憶された各種のプログラムをＲＡＭ３２にロードして実行する。ＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されたプログラムの一例は、血糖値の測定を実行するプログラムある。血糖値の測定を実行するプログラムは、センサ部２４からの電気信号に基づき、制御部２３が血糖値を演算するための規定の制御を行うものである。演算された血糖値は、所定の表示方法によってディスプレイ１３に表示される。血糖値の測定を実行するプログラムに基づいて制御部２３が行う制御の詳細については後述される。
【００４６】
血糖値の測定を実行するプログラムは、血糖測定装置１０の全体動作を制御する下位のモジュール群を利用するものである。モジュールの一例として、ディスプレイ１３の表示を制御するモジュール、操作部２２からの操作信号を解釈するモジュール、及びバス２５による通信制御のためのモジュールなどがある。これらのモジュールは、必要に応じて当業者が適宜設計できるものであるため、詳細は省略される。
【００４７】
［データテーブル８１］
また、ＥＥＰＲＯＭ３３は、血糖値の測定を実行するプログラムに基づいて参照されるデータテーブル８１を記憶している。図５に示されるように、データテーブル８１は、第１テーブル８２と第２テーブル８３とによって構成されている。第１テーブル８２においては、環境温度Ｔ（本発明の第４データの一例）と、グルコース濃度Ｃ（本発明の第１データの一例）と、電位差Ｅ（本発明の第２データの一例）とが対応付けられている。第２テーブル８３においては、環境温度Ｔと、グルコース濃度Ｃと、電流Ｉ（本発明の第３データの一例）とが対応付けられている。これらのデータテーブルは、たとえば、ＲＤＢＭＳ（Relational DataBase Management System）によって管理される関係データベースとして構築されていてもよい。
【００４８】
第１テーブル８２及び第２テーブル８３に記憶される環境温度Ｔは、それぞれ試料空間７２の環境温度を示している。また、グルコース濃度Ｃは、試料空間７２に導入される血液中のグルコース濃度、すなわち血糖値を示している。環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃは、通常の測定時に想定される範囲の値が、一定の値ごとに記憶されている。図５の例においては、環境温度Ｔは、２８３Ｋから３００Ｋまでの値が１Ｋごとに記憶されていている。また、グルコース濃度Ｃは、２０mg/dlから６００mg/dlまでの値が１mg/dlごとに記憶されている。ただしこれらの値は一例であり、機器の設計上の要件に応じて当業者が適宜変更してもよい。第１テーブル８２及び第２テーブル８３は、環境温度Ｔとグルコース濃度Ｃとの直積によってレコードが構成されている。
【００４９】
血糖値の測定の際、試料空間７２に血液が導入されると、酵素とグルコースとの反応によって、第１電極４１及び第２電極４２の間に電位差が発生する。ここで、血液が導入されてから所定時間経過後の電位差は、導入された血液中のグルコース濃度及び環境温度に依存する。第１テーブル８２に記憶される電位差Ｅは、環境温度Ｔにおいて、グルコース濃度Ｃの血液が試料空間７２に導入されてから時間ｔ１（本発明の第１時間の一例）経過後の電極間の電位差の推定値である。ここでｔ１は、当業者が設定した値であり、全ての電位差Ｅの算出に共通の値が使用される。電位差が発生するより詳細な理由、及びその推定値の算出法は、後述される。
【００５０】
試料空間７２に血液が導入された後、第１電極４１及び第２電極４２の間に電圧が印加されると、メディエータが放出する電子によって。第１電極４１及び第２電極４２に電流が流れる。ここで、血液が導入されてから所定時間経過後に電圧が印加された場合の電流は、導入された血液中のグルコース濃度Ｃ及び環境温度Ｔに依存する。第２テーブル８３に記憶される電流Ｉは、環境温度Ｔにおいて、グルコース濃度Ｃの血液が試料空間７２に導入された時点を基準として、時間ｔ２（本発明の第２時間の一例）経過後に電極間に電圧Ｖ（本発明の第１レベルの電圧の一例）の印加が開始された場合において、時間ｔ３（本発明の第３時間の一例，ｔ２＜ｔ３）経過後に各電極に流れる電流の推定値である。ここで電圧Ｖは、当業者が設定した値であり、全ての電流Ｉの算出に共通の値が使用される。電流が流れるより詳細な理由、及びその推定値の算出法は、後述される。
【００５１】
［第１電極４１及び第２電極４２におけるグルコースの反応］
試料空間７２におけるグルコースの反応が、以下に詳細に説明される。試料空間７２に血液が導入されると、第１電極４１に固定化された酵素がグルコースと反応する。たとえば、酵素としてＧＯＤが使用される場合、ＧＯＤがグルコースを酸化させ、グルコン酸と電子を発生させる。この電子が電子メディエータを介して第１電極４１に移動する。第２電極としてはたとえば銀−塩化銀電極などの参照電極（基準電極）が用いられ、第１電極と第２電極を電位差計で接続すると、第１電極４１及び第２電極４２の間に電位差が観測される。この電位差は第１電極の自然電位、あるいは開回路電位とよばれる。
【００５２】
このときの第１電極４１の自然電位ＥＷＥは、以下の数１によって表現される。
【００５３】
【数１】
0005807500.tif 000002
【００５４】
数１は、ネルンスト式と呼ばれ、酸化還元反応における電極の電位を示す式である。ここで、Ｅ０は基準電位（式量電位）である。Ｒはガス定数（８．３１Ｊ/(K・mol)）である。Ｆはファラデー定数（９６５００C/mol）である。Ｔは絶対温度（K）である。ｃＯは第１電極における酸化体濃度であり、本実施形態では、予め第１電極上に塗布された酸化型メディエータの溶解物、たとえばフェリシアンイオンの濃度である。ｃＲは第１電極における還元体濃度であり、本実施形態では、酵素から電子を受け取った還元型メディエータ、たとえばフェロシアンイオンの濃度である。なお、ｃＯ，ｃＲは、共に時間ｔに依存する。ｎは、還元型メディエータ１分子から第１電極に移動する電子数である。
【００５５】
つまり、数１に基づいて、任意の時間における電極間の電位を算出することが可能である。当業者は、試料空間７２に血液が導入されてから時間ｔ１経過後における、それぞれの環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃに対応する電位差Ｅ（本発明の第２データ）を算出して、第１テーブル８２のレコードを作成する。
【００５６】
また、制御部２３によって、第１電極４１及び第２電極４２の間に電圧が印加されると、フェロシアンイオンは再び酸化され、フェリシアンイオンに戻る。この際、電子が放出されて第１電極４１及び第２電極４２に電流が流れる。
【００５７】
このときに流れる電流Iは、電子メディエータの酸化還元電流であり、以下の数２によって表現される。
【００５８】
【数２】
0005807500.tif 000003
【００５９】
数２は、コットレル式と呼ばれ、酸化還元反応により電極に流れる電流を示す式である。ここで、ｔは電圧印加開始からの経過時間（s）である。ｎは還元型メディエータ１分子から第１電極に移動する電子数である。Ｆはファラデー定数（９６５００C/mol）である。Ａは電極の表面積（cm2）である。ｃＲは第１電極における還元型メディエータの濃度（mol/cm3）である。Ｄは試料空間に導入された試料溶液中における、電子メディエータの拡散係数（cm2/s）である。Ｄは温度依存性を有する。πは円周率である。
【００６０】
第２テーブル８３に予め記憶される電流Ｉは、数２を用いて以下の方法で算出することができる。温度Ｔに設定された環境下において、表面積Ａが既知の第１電極に、濃度ｃＲの還元型メディエータを生成するように予めグルコース濃度を調整した試験液を導入する。適切に設定された反応時間（上述のｔ２）を経過した後、第１電極にメディエータの式量電位Ｅ０より十分に正の電圧を印加し、設定時間ｔ（s）（上述のｔ３−ｔ２）を経過した時点の電流ＩＴを測定する。このＩＴを数２の左辺におくと、数２は拡散係数Ｄについての方程式となり、これを解くことにより、温度Ｔにおける拡散係数ＤＴが得られる。必要な温度範囲の各Ｔにおいて得られたＤＴを数２に代入し、さらに既知の前記パラメータｎ、Ｆ、Ａ、前記設定時間ｔ、必要な濃度範囲の各ｃＲを代入することにより、必要な温度範囲の各Ｔ、必要な濃度範囲の各ｃＲにおける電流Ｉの推定値（本発明の第３データ）が算出される。
【００６１】
前記拡散係数ＤＴは、必要な温度範囲において可能な限り細かい温度間隔で得ることが望ましいが、より粗い温度間隔で得られた各値から、それらに近似的にフィッティングする関数を導出し、当該関数に基づいて所望の温度間隔でのＤＴを得るようにしても良い。このような関数は、たとえば、得られた各値に対して、最小二乗法などに基づくフィッティングアルゴリズムを適用することで導出することができる。
【００６２】
当業者は、試料空間７２に血液が導入された時点を基準として時間ｔ２経過後に電圧Ｖが電極間に印加された状況を想定し、時間ｔ３経過後におけるそれぞれの環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃに対応する電流Ｉを算出して、第２テーブル８３のレコードを作成する。
【００６３】
ただし、各テーブルに使用される電位差Ｅ及び電流Ｉは、理論上の計算によって算出される他、実験的な方法によって決定されてもよい。たとえば、当業者は、異なるグルコース濃度の試料を用いて、環境温度を順次変化させながら上記の反応を再現し、電位差及び電流を測定してもよい。
【００６４】
［血糖値の測定］
上述されたように、制御部２３は、血糖値の測定を実行するプログラムに基づいて、血糖値の測定のための制御を実行する。その制御の詳細が、図６のフローチャートを参照しながら以下の詳細に設定される。なお、以下で説明される制御は必ずしも全てがプログラムに基づいて実行される必要はなく、少なくとも一部が、結線論理（Wired Logic）に基づいて実行されてもよい。
【００６５】
血糖値の測定を開始する前に、糖尿病患者は、バイオセンサ１２を血糖測定装置１０のセンサ挿入口１５に挿入する。これにより、第１電極４１及び第２電極４２の一部が、それぞれセンサ挿入口１５の内部の接点と接触し、第１電極４１及び第２電極４２がそれぞれ制御部２３と電気的に接続された状態となる。
【００６６】
制御部２３は、バイオセンサ１２が挿入されたと判断したことに基づき、ＥＥＰＲＯＭ３３のプログラム（血糖値の測定を実行するプログラム）をＲＡＭ３２にロードして実行する。これにより、図６のフローチャートの制御が開始される。バイオセンサ１２の挿入を制御部２３が認識可能とするため、センサ挿入口１５には、機械式、光学式、又は電気式のセンサが設けられていてもよい。
【００６７】
まず、制御部２３は、測定に必要な回路などを起動させて測定のための準備をする（Ｓ１）。つまり、血糖測定装置１０を血糖値の測定が可能な状態に移行させる。また、制御部２３は、第１電極４１及び第２電極４２の間に検知用の微弱な電圧を印加して、当該電圧に基づく電流を繰り返し測定する（Ｓ２，Ｓ３）。制御部２３は、この電流に基づいて試料空間７２に血液が導入されていないかを監視する。
【００６８】
糖尿病患者が試料空間７２に血液を導入していない段階では、第１電極４１及び第２電極４２の間は開放された状態となっているため、電流は検知されない（Ｓ３：Ｎｏ）。その間、制御部２３は監視状態を維持する。
【００６９】
糖尿病患者は、血液を試料空間７２に導入する際、手の平などを針で刺通して血液を滲出させる。糖尿病患者は、血糖測定装置１０を保持し、この滲出した血液に対して、バイオセンサ１２の導入口７１を接触させる。血液は、毛細管作用によって導入口７１から試料空間７２に導入される。なお、糖尿病患者が血液を試料空間７２に導入する行為が、本発明の第１ステップの一例である。
【００７０】
図７に示されるように、試料空間７２に導入された血液８０は、第１電極４１及び第２電極４２にそれぞれ接触した状態となる。これにより電極間が通電状態となり、制御部２３に微弱な電流が流入する（Ｓ３：Ｙｅｓ）。制御部２３は、当該電流に基づいて、試料空間７２に血液が導入されたと判断し、検知用の電圧の印加を停止する。つまり、監視状態を中断する。
【００７１】
制御部２３は、監視状態を中断すると同時に時間のカウントを開始し、カウント中はフローチャートの制御を停止する（Ｓ５）。上述されたグルコースの反応は、血液８０が第１電極４１に接触された段階で開始されるため、カウントと並行して反応が促進され、第１電極４１及び第２電極４２の間に電位差が生じる。時間のカウントがｔ１に達したとき、制御部２３は、第１電極４１及び第２電極４２の間の電位差を測定する（Ｓ６）。その際、制御部２３は、得られた電位差の値を所定の形式に丸めることで、第１テーブル８２に記憶された電位差Ｅのうち、最も値が近いものと一致させる。制御部２３は、得られた電位差を一時的にＲＡＭ３２に記憶させる。ここで、時間ｔ１は、第１テーブル８２の電位差Ｅを決定する際に用いられた値と同じものである。ｔ１の値は、血糖測定装置１０の製造時にＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されている。なお、Ｓ６の制御が本発明の第１制御及び第２ステップの一例である。
【００７２】
制御部２３は、時間ｔ１が経過した後も時間のカウントを継続する（Ｓ７）。時間のカウントがｔ２に達したとき、制御部２３は、第１電極４１及び第２電極４２の間に電圧Ｖの印加を開始する（Ｓ８）。この電圧によって、上述されたフェロシアンイオンの酸化反応が促進される。制御部２３は、カウントがｔ３に達したときに、第１電極４１及び第２電極４２に流れる電流を測定する（Ｓ９，Ｓ１０）。その際、制御部２３は、得られた電流の値を所定の形式に丸めることで、第２テーブル８３に記憶された電流Ｉのうち、最も値が近いものと一致させる。制御部２３は、得られた電流を一時的にＲＡＭ３２に記憶させる。ここで、時間ｔ２及び電圧Ｖは、第２テーブル８３の電流Ｉを決定する際に用いられた値と同じものである。時間ｔ２及び電圧Ｖの値は、血糖測定装置１０の製造時にＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されている。この電流を測定した後、制御部２３は、電圧Ｖの印加を停止する（Ｓ１１）。なお、Ｓ８，Ｓ１０の制御が本発明の第２制御及び第３ステップの一例である。
【００７３】
続けて、制御部２３は、第１テーブル８２を参照し、電位差Ｅが、Ｓ６の制御で測定された電位差と一致するレコードを検索する（Ｓ１２）。この条件を満たすレコードは、複数存在する可能性がある。以下、この問い合わせによって第１テーブル８２から抽出されたレコードの集合を第１候補レコード８４とする。また、制御部２３は、第２テーブル８３を参照し、電流Ｉが、Ｓ１０の制御で測定された電流と一致するレコードを検索する（Ｓ１３）。この条件を満たすレコードは、複数存在する可能性がある。以下、この問い合わせによって第２テーブル８３から抽出されたレコードの集合を第２候補レコード８５とする。
【００７４】
図５には、Ｓ１２，Ｓ１３の制御で抽出された第１候補レコード８４及び第２候補レコード８５の一例が示されている。同図では、Ｓ６の制御で電位差２９３mvが測定され、Ｓ１０の制御で電流１５．１６mAが測定された場合の例が示されている。つまり、第１候補レコード８４として、電位差Ｅが２９３mvのレコードが抽出されており、これに該当するレコードは３件である。また、第２候補レコード８５として、電流Iが１５．１６mAのレコードが抽出されており、これに該当するレコードは３件である。
【００７５】
制御部２３は、第１候補レコード８４及び第２候補レコード８５の間で、環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃが共に一致するレコードを検索する（Ｓ１４）。この条件を満たすレコードはそれぞれの候補レコードに１件ずつ存在する。以下、この問い合わせによって第１候補レコード８４から抽出されたレコードを第１目的レコード８６、第２候補レコード８５から抽出されたレコードを第２目的レコード８７とする。
【００７６】
図５には、Ｓ１４の制御で抽出された第１目的レコード８６及び第２目的レコード８７の一例が示されている。同図の例において、第１候補レコード８４及び第２候補レコード８５の間で環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃが共に一致するレコードは、環境温度Ｔが２８３K、グルコース濃度Ｃが１００mg/dLのレコードのみである。この条件を満たすように、各候補レコードから抽出されたレコードが、それぞれ第１目的レコード８６及び第２目的レコード８７である。なお、Ｓ１２〜Ｓ１４の制御が、本発明の第３制御及び第４ステップの一例である。
【００７７】
制御部２３は、第１目的レコード８６及び第２目的レコード８７が示すグルコース濃度Ｃを、測定された血糖値として、表示部２１を通じてディスプレイ１３に表示させる（Ｓ１５）。糖尿病患者は、ディスプレイ１３を視認して血糖値を確認することができる。なお、糖尿病患者が血糖値を事後的に確認可能とするために、血糖値はＥＥＰＲＯＭ３３に記憶されてもよい。
【００７８】
［実施形態の作用効果］
本実施形態によると、第１テーブル８２と第２テーブル８３とが環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃによって対応付けられるため、温度センサを用いずに血糖値の測定値に対する温度の影響を排除することができる。つまり、簡易な構成によって、高精度な血糖値の測定が可能となる。
【００７９】
第１テーブル８２に記憶される電位差Ｅ、及び第２テーブル８３に記憶される電流Ｉの値は、理論に基づく計算の他、実験によって決定することもできる。つまり、当業者は、各テーブルを容易に構成することができる。
【００８０】
また、測定される電極間の電位差及び電流値は、試料空間７２に血液が導入されてからの時間によって変化することがある。本構成では、試料空間７２に血液が導入されてから、時間ｔ１が経過した後に電極間の電位差が測定され、また、時間ｔ２が経過した後に電極間に電圧が印加されて電流が測定される。したがって、第１テーブル８２に記憶された電位差Ｅ、及び第２テーブル８３に記憶された電流Ｉの値を、実際の測定によって得られる値に近づけることができる。つまり、より高精度な血糖値の測定が可能となる。    
【００８１】
また、酵素に加えて、第１電極４１に電子メディエータが付着されることで、より安定した測定が実現される。
【００８２】
［変形例１］
上述された実施形態では、第１テーブル８２及び第２テーブル８３によってデータテーブル８１が構成されていたが、本変形例では、データテーブルが１つのテーブルによって構成されており、第１テーブル８２及び第２テーブル８３が１つのテーブルとして纏められたものがデータテーブル８８としてＥＥＰＲＯＭ３３に記憶される。本変形例に係るデータテーブル８８の詳細が以下に説明される。
【００８３】
上述された実施形態は、Ｓ６の制御によって測定された電位差と、Ｓ１０の制御によって測定された電流とに基づいて、制御部２３が第１テーブル８２及び第２テーブル８３をそれぞれ参照して、血糖値を特定するものであった。ここで、電位差Ｅ及び電流Ｉが決定されるとグルコース濃度Ｃは一意に定まるため、電位差Ｅ及び電流Ｉを主キー、グルコース濃度Ｃを従属キーとするデータテーブル８８を作成することが可能である。データテーブル８８のレコードは、第１テーブル８２及び第２テーブル８３の間で、環境温度Ｔ及びグルコース濃度Ｃが共に一致する全てのレコードの組み合わせを抽出することで得ることができる。データテーブル８８の作成は、たとえば、ＳＱＬ（Structured Query Language）などのデータベース操作言語を用いて行うことができる。
【００８４】
データテーブル８８の一例が、図８に示される。データテーブル８８において、電位差Ｅ及び電流Ｉが主キーである、つまり、電位差Ｅ及び電流Ｉが共に同じ値のレコードはデータテーブル８８内に存在しない。なお、同図の例では、データテーブル８８は、環境温度Ｔを保持していないが、従属キーとして保持していてもよい。本変形例において、制御部２３は、上述された実施形態におけるＳ１２〜Ｓ１４の制御を実行する代わりに、データテーブル８８を参照する。その際、制御部２３は、Ｓ６の制御で測定された電位差を電位差Ｅに、Ｓ１０の制御で測定された電流を電流Ｉにそれぞれ対応させてレコードを検索する。制御部２３は抽出されたレコードのグルコース濃度Ｃを血糖値として、表示部２１を通じてディスプレイ１３に表示させる。
【００８５】
本変形例では、データテーブル８８が１つに纏められているため、テーブルの参照量が少なくなり、血糖値がディスプレイ１３に表示されるまでの時間を短くすることができる。
【００８６】
［その他の変形例］
また、上述された実施形態では、血糖値の測定後、血糖値のみがディスプレイ１３に表示されたが、第１目的レコード８６及び第２目的レコード８７が示す環境温度Ｔが併せて表示されてもよい。
【００８７】
また、血糖測定装置１０は、必ずしも上述された実施形態のような携帯型に構成されている必要はなく、たとえば、病院などに設置することを前提とした据え置き型に構成されていてもよい。また、バイオセンサ１２は、必ずしも着脱自在である必要はなく、第１電極４１及び第２電極４２の形状なども、機器の要請に応じて適宜変更することができる。
【００８８】
また、上述された図６のフローチャートは一例であり、同様の機能を有するものであれば、細部の制御の順序などが多少異なっていてもよい。
【００８９】
また、上述された実施形態は、本発明において、生体試料として血液、基質としてグルコースが使用された例が示されたものであるが、本発明の生体試料は唾液、汗、尿、又は血漿などであってもよく、基質は、生体試料中の任意の成分であってもよい。酵素やメディエータは、測定される基質に応じて適宜最適なものが使用される。
【符号の説明】
【００９０】
１０・・・血糖測定装置（生体試料測定装置）
２３・・・制御部
４１・・・第１電極
４２・・・第２電極
７２・・・試料空間
８１・・・データテーブル
８２・・・第１テーブル
８３・・・第２テーブル
８８・・・データテーブル
【図１】
0005807500.tif 000004
【図２】
0005807500.tif 000005
【図３】
0005807500.tif 000006
【図４】
0005807500.tif 000007
【図５】
0005807500.tif 000008
【図６】
0005807500.tif 000009
【図７】
0005807500.tif 000010
【図８】
0005807500.tif 000011