(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基のまたは酸付加塩の形である、式（Ｉ）：
【化１】
0005694958.tif 000018
に対応する化合物
（式中：
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン原子またはＯＨによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル基；ペルハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ；ヘテロアリールを表し；該アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシ基によって任意に置換され得；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し、またはＲ５およびＲ６は一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−６）アルケニル基を表し；
ピペラジン核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ８およびＲ９は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−６）アルケニル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は同じ炭素原子のジェミナル位置にあり得；
ｎは１または２を表す。）。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において：
Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシもしくはヘテロアリール基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６が、水素原子もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し、またはＲ５およびＲ６は一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ピペラジン核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ８およびＲ９が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
ｎが１または２を表す
塩基のまたは酸付加塩の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において：
Ｒ１が、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールもしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ１−６）アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６が、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ピペラジン核の２位および６位に位置する、Ｒ８およびＲ９が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
ｎは１または２を表す
塩基のまたは酸付加塩の形である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において：
Ｒ１が、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）メチル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニルまたはメチル基を表し；
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはメチルもしくはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６が、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル基を表し；
Ｒ７がメチルまたはエチル基を表し；
ピペラジン核の２位および６位に位置する、Ｒ８およびＲ９が、水素原子またはメチルもしくはエチル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であり；
またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
ｎは１または２を表す
塩基のまたは酸付加塩の形である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物：
化合物番号１：（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
化合物番号２：（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
から選択される、塩基のまたは酸付加塩の形である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｖ）：
【化２】
0005694958.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から５のいずれか一項に従って定義された通りである。）
の化合物を、一般式（ＶＩ）：
【化３】
0005694958.tif 000020
（式中、同じであり得るまたは異なり得るＨａｌ’およびＨａｌ”は独立して、ハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させること；
−ならびに次に得られた一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005694958.tif 000021
の化合物を、一般式（ＩＶ）：
【化５】
0005694958.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りであり、ならびにＨａｌ”はハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させること；に存するステップを含み、
−必要に応じて得られた式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ１はＨに等しい）を式（ＩＩ）：
Ｒ１−Ｈａｌ  （ＩＩ）
（式中、Ｈ以外であるＲ１は一般式（Ｉ）でのように定義され、ならびにＨａｌはハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させることに存するステップが続く、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項７】
一般式（Ｖ）の前記化合物を、一般式（ＶＩＩ）：
【化６】
0005694958.tif 000023
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、請求項１から５のいずれか一項によって定義された通りである。）
の化合物と反応させることに存するステップを含み；
必要に応じて得られた式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ１はＨに等しい）を式（ＩＩ）：
Ｒ１−Ｈａｌ  （ＩＩ）
（式中、Ｈ以外であるＲ１は一般式（Ｉ）でのように定義された通りであり、ならびにＨａｌはハロゲン原子を表す。）
の化合物と反応させることに存するステップが続く、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
一般式（ＸＶＩＩ）：
【化７】
0005694958.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１から５のいずれか一項に従って定義された通りであり、ならびにＡＬＫはアルキル基を表す。）
の化合物を、一般式（ＶＩＩ）：
【化８】
0005694958.tif 000025
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）
の化合物と反応させることに存するステップを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
一般式（Ｉ）の所望の化合物を分離することに存する後続のステップを含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または処置する薬剤の調製のための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
肥満、糖尿病、食欲障害および過剰体重を予防または処置するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を、１つ以上の抗肥満剤および／または抗糖尿病剤と共に含む併用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換３−ベンゾフラニル−インドール−２−オン−３−アセトアミドピペラジン誘導体、この調製およびこの治療用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グレリンは、プレプログレリンの切断後の翻訳後プロセスにより、主に胃で産生される２８アミノ酸ペプチドホルモンである（Ｋｏｊｉｍａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；４０２：６５６−６０）。グレリンは、成長ホルモン分泌促進下垂体受容体（ＧＨＳＲ１ａ）の内因性リガンドである。
【０００３】
ＧＨＳ−Ｒは２つのエクソンによってコードされる：エクソン１は膜貫通ドメイン（ＴＭ）１−５をコードして、エクソン２はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のＴＭ６および７をコードする。
【０００４】
下垂体および脳において２つの転写産物が同定されている：一方は全長ＧＰＣＲ（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）をコードして、他方はＴＭ６および７が欠失した切断型受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ｂ）をコードする。サブタイプＧＨＳ−Ｒ１ａのみがグレリンおよびグレリンミメティクスによって活性化される。ＧＨＳ−Ｒ１ｂは肝臓および他の末梢組織に存在するが、この機能は不明である（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００５，１６，Ｎｏ．９）。
【０００５】
これはロドプシン型の受容体であり、Ｇｑ／ホスホリパーゼＣに結合したファミリＡの７つの膜貫通ドメインを有する。グレリン受容体は、ある組織においてＧｓ／プロテインキナーゼＡ経路にも結合され得る（Ｕｅｎｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５，４１７６−４１８４；Ｋｉｍ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００４，２８：１２６４−１２７１）。興味深いことにグレリン受容体は、著しくリガンド非依存性の構成的活性を有するという、比較的珍しい特徴を有する（Ｂａｒａｚｚｏｎｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００４，２８８：Ｅ２２８−Ｅ２３５）。
【０００６】
グレリンの低レベルの発現は各種の組織、例えば腸、膵臓、腎臓、免疫系、胎盤、精巣、下垂体組織および視床下部（Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２００３；５９（３）：１０９−１７）で記録されている。
【０００７】
グレリンは食事時間の空腹感、および食事の開始に関与することが証明されている。循環レベルは、食物の摂取によって低下して、食後に上昇し、空腹感および食物の摂取を刺激するのに十分である濃度に達する。グレリンの経口摂取は、欲求摂食行動および食事回数を増加させることによって、食物摂取を急速および一時的に刺激する。グレリンは、おおよそ等効力である神経ペプチドＹを除く、その他の分子よりも効率的に食物の短期取り込みを刺激する（Ｗｒｅｎ  Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００１；８６：５９９２−５）。しかしグレリンは、末梢または中枢のいずれに注入されるにせよ、この効果を発揮するこの能力を有する点で特異である。
【０００８】
グレリンは、ヒトに投与されたときに食欲および食物の取り込みを増加するこの能力を示した唯一の哺乳動物物質でもある（Ｄｒｕｃｅ  Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，２００５；２９：１１３０−６；Ｗｙｎｎｅ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２００５；１６：２１１１−８）。
【０００９】
グレリンは、食事の開始におけるこの役割を超えて、長期にわたる体重の調節に関与する脂肪症関連ホルモンの確立された基準も満足する。グレリンのレベルは、エネルギー貯蔵量の関数として循環して、体重の変化に応答した代償性変化を示す。
【００１０】
グレリンは血液脳関門を渡り、視床下部、菱脳および中脳辺縁代償系などの標準体重調節中枢に作用することによって、食物の取り込みを刺激する。
【００１１】
グレリンの長期投与は、食物の取り込み、エネルギー消費および資源の利用に対する多様な協奏的作用を介して体重を増加させる。グレリンおよびグレリン受容体遺伝子の先天的欠損により、摂食誘導性肥満に対する抵抗性が引き起こされ、グレリンの薬理学的遮断によって、食物の摂取および体重が減少する。
【００１２】
既存の証拠は、短期の食事の開始および長期のエネルギー恒常性の両方におけるグレリン役割に有利であるように思われ、それゆえグレリンを肥満および／または減量障害を処置するための薬剤として魅力的な標的とする。
【００１３】
グレリンはまた、膵内分泌部に対して生理学的作用および薬理学的作用の両方を及ぼす。アシル化生物活性グレリンは、膵島における最近記載されたε細胞で産生され（Ｐｒａｄｏ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１：２９２４−２９２９）、膵島のβ細胞に作用するグレリンの局所源を提供している可能性がある。グレリン受容体に対するアンタゴニストによる内因性グレリンのこの機能の遮断は、絶食時のグルコース濃度を実質的に低下させ、血糖の動きを弱め、グルコース耐性試験の間のインスリンに対する応答を増加させ、インスリン分泌の制御におけるグレリンの抑制的役割を示唆した（Ｄｅｚａｋｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３：３１４２−３１５１）。
【００１４】
マウス（グレリン−／−マウス）におけるグレリンの消失は、Ｕｃｐ２の発現を低下させることによって膵臓のβ細胞によるグルコース依存性のインスリンの分泌を増加させ、末梢インスリンに対する感受性を上昇させる（Ｓｕｎ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，３：３７９−３８６）。
【００１５】
それゆえグレリン受容体アンタゴニストは空腹感、食物の取り込みおよびこれらの頻度を、ならびに長期にわたって体重、とりわけ食事療法または治療レジメンの後の体重増加をも調節することができる。さらに抗糖尿病処置の文脈において、グレリンアンタゴニストは、糖尿病性過食症を制御するためのインスリンとグルコースとの間の平衡を維持するために有用であることができる。グレリンアンタゴニストはそれゆえ、食欲抑制剤および／もしくは抗肥満剤として、または糖尿病およびこの影響の処置に使用することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｋｏｊｉｍａ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；４０２：６５６−６０
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００５，１６，Ｎｏ．９
【非特許文献３】Ｕｅｎｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００４，１４５，４１７６−４１８４
【非特許文献４】Ｋｉｍ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００４，２８：１２６４−１２７１
【非特許文献５】Ｂａｒａｚｚｏｎｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００４，２８８：Ｅ２２８−Ｅ２３５
【非特許文献６】Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２００３；５９（３）：１０９−１７
【非特許文献７】Ｗｒｅｎ  Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００１；８６：５９９２−５
【非特許文献８】Ｄｒｕｃｅ  Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，２００５；２９：１１３０−６
【非特許文献９】Ｗｙｎｎｅ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２００５；１６：２１１１−８
【非特許文献１０】Ｐｒａｄｏ，Ｃ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１：２９２４−２９２９
【非特許文献１１】Ｄｅｚａｋｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５３：３１４２−３１５１
【非特許文献１２】Ｓｕｎ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，３：３７９−３８６
【発明の概要】
【００１７】
本発明の１つの主題は、式（Ｉ）に対応する化合物であり：
【００１８】
【化１】
0005694958.tif 000002
式中：
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン原子またはＯＨによって任意に置換された（Ｃ１−６）アルキル基；ペルハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシ；ヘテロアリールを表し；アリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシ基によって任意に置換され得；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であることおよびアリール、アリールオキシまたはヘテロアリール基がハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ１−６）アルコキシ基によって任意に置換され得ることが理解され；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６は、水素原子もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し、またはＲ５およびＲ６は一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−６）アルケニル基を表し；
ピペラジン核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ８およびＲ９は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ２−６）アルケニル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；
またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
Ｒ８およびＲ９は同じ炭素原子のジェミナル位置にあり得ることが理解され；
ｎは１または２を表す。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含む。それゆえ化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むこの混合物も本発明の一部を形成する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の、または酸付加塩の形で存在し得る。このような付加塩は本発明の一部を形成する。
【００２１】
これらの塩は、医薬的に許容される塩を用いて調製され得るが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００２２】
本発明の文脈において、以下の定義が適用される：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−アルキル基：直鎖または分枝飽和脂肪族基。挙げられ得る例は、１から６個の炭素原子を含有する（Ｃ１−６）アルキル基、さらに詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し得る（Ｃ１−４）アルキルを含む；
−アルケニル基：例えば１または２個の不飽和を含み、２から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝、１不飽和または多不飽和脂肪族基；
−ハロアルキル基：１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基；例えばフルオロアルキル：１個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキル基；
−ペルハロアルキル基：すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基；例えばペルフルオロアルキル：すべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキル基；
−アルコキシ基：アルキル基が上で定義された通りであるラジカル−Ｏ−アルキル；
−ペルハロアルコキシ基：ペルハロアルキル基が上で定義された通りであるラジカル−Ｏ−ペルハロアルキル；例えばトリフルオロメトキシが挙げられ得る；
−アリール基：６から１０個の炭素原子を含有する環式芳香族基。挙げられ得るアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む；
−ヘテロアリール基：２から１０個の炭素原子を含有し、１から３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含む環式芳香族基。挙げられ得るヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基を、ならびにフェニル基との融合から生じる対応する基、例えばベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾールなどをも含む。
【００２３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の１群は：
Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）アリール基を表し；
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＨまたは（Ｃ１−６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−３）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノカルボニル、アリール、アリールオキシもしくはヘテロアリール基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６が、水素原子もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し、またはＲ５およびＲ６は一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ピペラジン核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ８およびＲ９が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；
またはＲ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；
ｎが１または２を表し；
塩基のまたは酸付加塩の形である化合物によって構成される。
【００２４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の１群は：
Ｒ１が、水素原子もしくは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アリールもしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し；ならびに／または
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素原子、ハロゲン原子、さらに詳細には塩素もしくは臭素、または（Ｃ１−６）アルキルもしくはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；ならびに／または
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６が水素原子もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し；ならびに／または
Ｒ７が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；ならびに／または
ピペラジン核の２位および６位に位置する、Ｒ８およびＲ９が、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；ならびに／または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；ならびに／または
ｎが１または２を表し；
塩基のまたは酸付加塩の形である化合物によって構成される。
【００２５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、化合物の別の群は：
Ｒ１が、水素原子もしくは−Ｃ（＝Ｏ）メチル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニルもしくはメチル基を表し；ならびに／または
同じであり得てまたは異なり得て、フェニル核の利用可能な位置のいずれかに位置する、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して、水素原子、ハロゲン原子、さらに詳細には塩素もしくは臭素、またはメチルもしくはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；ならびに／または
同じであり得るまたは異なり得るＲ５およびＲ６が水素原子もしくは（Ｃ１−６）アルキル基を表し；ならびに／または
Ｒ７がメチルもしくはエチル基を表し；ならびに／または
ピペラジン核の２位および６位に位置する、Ｒ８およびＲ９が、水素原子またはメチルもしくはエチル基を表し、Ｒ８およびＲ９のうちの少なくとも１つがＨ以外であることが理解され；ならびに／または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９のうち２つが一緒にＣ３−Ｃ６環を形成し；ならびに／または
ｎが１または２を表し；
塩基のまたは酸付加塩の形である化合物によって構成される。
【００２６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうちで、とりわけ以下の、塩基のまたは酸付加塩の形である化合物：
化合物番号１：（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
化合物番号２：（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
が挙げられ得る。
【００２７】
以下のテキストでは、「保護基Ｐｇ」という用語は、第１に合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および第２に合成終了時に未処置の反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護方法の例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００２８】
以下のテキストでは、「離脱基」という用語は、電子対の消失により異方性結合を破壊することによって分子からただちに切断され得る基を意味する。本基はそれゆえ、例えば置換反応の間に別の基によってただちに置き換えられ得る。このような離脱基は、例えばハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの基である。離脱基の例およびこの調製のための参考文献は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明により、一般式（Ｉ）の化合物は、続いての方法に従って調製され得る：
スキーム１：
【００３０】
【化２】
0005694958.tif 000003
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１がＨ以外であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎが一般式（Ｉ）で定義された通りである。）は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｈである。）を式（ＩＩ）の化合物：
Ｒ１−Ｈａｌ（ＩＩ）
（式中、Ｈ以外であるＲ１は一般式（Ｉ）でのように定義され、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素を表す。）と当業者に公知の方法に従って、例えば塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯ−Ｋ＋の存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で反応させることによって調製され得る。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の変形のどちらかに従って調製され得る：
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１＝Ｈである。）は、以下の方法に従って、一般式（Ｖ）の化合物：
【００３２】
【化３】
0005694958.tif 000004
からおよび一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【００３３】
【化４】
0005694958.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）から調製され得る。本反応は概して、ハロゲン化剤、例えば塩素化剤、例えば塩化リン、とりわけＰＣｌ５、またはＰＣｌ３もしくはＰＯＣｌ３を使用して行われる。反応は概して、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６＝Ｈである。）は、以下の方法に従って、一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【００３５】
【化５】
0005694958.tif 000006
を一般式（ＩＶ）の化合物：
【００３６】
【化６】
0005694958.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌ”はハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）と反応させることによって調製され得る。本反応は概して、有機または無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンを使用して、ＮａＩまたはＫＩの存在下で、不活性溶媒、例えばＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはトルエン中で行われる。
【００３７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物：
【００３８】
【化７】
0005694958.tif 000008
から、および一般式（ＶＩ）の化合物：
【００３９】
【化８】
0005694958.tif 000009
（Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は一般式（Ｉ）で定義された通りであり、同じであり得るまたは異なり得るＨａｌ’およびＨａｌ”は独立して、ハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。）から調製され得る。
【００４０】
本反応は概して、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンを使用して、溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはジクロロメタン中で、優先的には室温と溶媒の還流温度との間の温度にて行われる。
【００４１】
室温とは５から２５℃の温度を意味する。
【００４２】
一般式（Ｖ）の中間体は公知であり、続いてのスキームによって例証される方法に従って調製され得る：
スキーム２：
【００４３】
【化９】
0005694958.tif 000010
式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素を表す。
【００４４】
スキーム２のステップｃにおいて、式（Ｖ）の化合物は、特許出願ＦＲ  ２  ７１４  ３７８に記載された方法に従ってアンモニアガスを散布することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製される。
【００４５】
当業者に公知の方法に従って、例えばメタノールなどの溶媒中で亜鉛を用いて、式（Ｘ）の化合物の還元によって同じ化合物を調製することも可能である。ステップの式（Ｘ）の化合物の調製は、特許出願ＦＲ  ２  ７１４  ３７８に記載されている。
【００４６】
光学的に純粋な式（Ｖ）の化合物は、特許出願ＷＯ  ０３／００８４０７に記載されているように、スキーム２のｄおよびｅに従って合成され得る。
【００４７】
一般式（ＶＩＩＩ）の中間体は、特許出願ＷＯ  ０３／００８４０７に記載され、スキーム３によって例証される方法に従って調製され得る：
スキーム３：
【００４８】
【化１０】
0005694958.tif 000011
式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素を表す。
【００４９】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、スキーム４および５によって例証される、以下の方法に従って調製され得る：
スキーム４：
【００５０】
【化１１】
0005694958.tif 000012
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物：
【００５１】
【化１２】
0005694958.tif 000013
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは一般式（Ｉ）で定義された通りである。）の、対応するハロ化合物、例えばＨａｌ’’’ＣＨ２ＣＯＯＡｌｋ（Ｈａｌ’’’はハロゲン原子、例えば塩素を表し、Ａｌｋはアルキル基、例えばエチルを表す。）との縮合によって調製され得る。本反応は、溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはジオキサン中で好都合に行われる。
【００５２】
スキーム５：
【００５３】
【化１３】
0005694958.tif 000014
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物：
【００５４】
【化１４】
0005694958.tif 000015
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｎは一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ａｌｋはアルキル基を表す。）の、化合物Ｒ７−Ｈａｌ”’（式中、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子、例えば塩素を表し、Ｒ７は一般式（Ｉ）で定義された通りである。）との縮合によって調製され得る。本反応は、溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはＤＭＦ中で、塩基例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で好都合に行われる。
【００５５】
別の実施形態により、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）は、下のスキーム６に従っても調製され得る：
スキーム６：
【００５６】
【化１５】
0005694958.tif 000016
本スキームに従って、式（Ｖ）の化合物を保護基ＰＧと反応させて、式（ＸＶ）の化合物を得る。使用され得るアミンに対する保護基の例は、ベンゾイミンおよびｔ−ブチルカルバメートを含む。これらの保護基は、当業者に公知の方法に従って、例えば塩基、例えばＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨまたはトリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ中で導入される。
【００５７】
一般式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）化合物を式ＡＬＫ−Ｈａｌ（式中、ＡＬＫは、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝飽和脂肪族基を表し、およびＨａｌはハロゲン原子、例えば塩素を表す。）の化合物と反応させることによって調製され得る。
【００５８】
一般式（ＸＶＩＩ）の化合物は周知の方法に従って、式（ＸＶＩ）の化合物から、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸による酸性媒体中で保護基を除去することによって得られる。
【００５９】
得られた式（ＸＶＩＩ）の化合物は次に、一般式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６０】
【化１６】
0005694958.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎは、一般式（Ｉ）で定義された通りである。）と反応させる。本反応は概して、ハロゲン化剤、例えば塩素化剤、例えば塩化リン、とりわけＰＣｌ５またはＰＣｌ３またはＰＯＣｌ３を使用して行われる。反応は概して、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ジクロロメタンまたはＤＭＦなどの溶媒中で行われる。
【００６１】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩に変換される。
【００６２】
本発明による方法は必要に応じて、一般式（Ｉ）の所望の生成物を単離することに存するステップを含み得る。
【００６３】
スキーム１、２、３、４、５および６において、開始物質および試薬は、この調製方式が記載されていないとき、市販品であるか、もしくは文献に記載されており、またはそうでなければ文献に記載されているもしくは当業者に公知である方法に従って調製され得る。
【００６４】
以下の実施例は、本発明によるある化合物の調製について記載する。これらの実施例は制限的でなく、本発明を例証する役割のみを果たす。
【００６５】
物理化学的測定は、以下の方式で行った：
融点は、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４０装置を使用して測定した。
【００６６】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、Ａｖａｎｃｅコンソールを装備したＢｒｕｅｋｅｒ装置で５００ＭＨｚにて記録した。化学シフトをＴＭＳの周波数に対してｐｐｍで示す。
【００６７】
すべてのスペクトルを４０℃の温度にて記録した。
【００６８】
信号を特徴付けるために使用した省略形は以下の通りである：
ｓ＝１重線、ｂｓ＝幅広１重線、ｍ＝多重線、ｂｍ＝幅広多重線、ｄ＝２重線、ｂｄ＝幅広２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線。
【００６９】
＊＝水から生じる幅広ピークとの干渉のために積分不能。
＊＊＝ＮＭＲ溶媒から生じるピークとの干渉のために積分不能。
＊＊＊＝１次にて読み取り。
＊＊＊＊＝最も豊富なジアステレオ異性体。
＊＊＊＊＊＝最も少ないジアステレオ異性体。
【００７０】
質量分析装置に連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ）による分析条件は以下の通りである：
液体クロマトグラフィー部では：
ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍカラム
−クロマトグラフィーシステム：
−溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
−溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
−１０分間にわたって９８％Ａから９５％Ｂまでの勾配、続いて９５％Ｂによる５分間の溶離
−流速０．５ｍｌ／分
−９／１  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物による０．１ｍｇ／ｍｌの溶液２μＬの注入
生成物をＵＶによって２２０ｎｍにて検出する。
【００７１】
質量分析部では：
−イオン化モード：正のエレクトロスプレー（ＡＰＩ−ＥＳ極性＋）
−１００から１２００ａｍｕまでスキャン
【００７２】
薄層クロマトグラフィーをＭｅｒｃｋによるシリカゲルＴＬＣプレートで行った。フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルはＢｉｏｔａｇｅによって販売されている。
【００７３】
使用されるすべての溶媒は「試薬グレード」または「ＨＰＬＣグレード」の純度である。
【００７４】
αＤ測定値は、１ｄｍ光路長のセルを使用してＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒモデルＰＥ３４偏光計で記録した。
【００７５】
実施例および調製において：
ＡｃＯＨおよびＥｔＯＡｃはそれぞれ、酢酸および酢酸エチルを表す。
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびｔ−ＢｕＯＨはそれぞれ、メタノール、エタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールを表す。
ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。
ｍ．ｐ．は融点を表す。
【００７６】
調製１：
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸
（ｉ）エチル２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオネート
エチル２−ピペラジン−１−イルプロピオネート９．７ｇを、丸底フラスコ内のＤＭＦ１５０ｍｌおよび炭酸カルシウム２１．６ｇに加える。ブロモエタン溶液３．９ｍｌを滴加する。混合物を１３０℃にて３時間反応させて、炭酸塩を濾過して、濾液を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、濾過する。固体を除去して、液相を真空下で蒸発させる。酢酸エチルから結晶化する固体が得られる。これが濾過されて生成物８．４６ｇが得られる。
ＴＬＣ：１００％  ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．５５
【００７７】
（ｉｉ）２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸
前のステップで得た生成物８．４５ｇを６Ｎ  ＨＣｌ  １８０ｍｌに添加して、混合物を還流下で４時間反応させる。生じた混合物を蒸発乾固して、残渣を１／１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物で洗浄し、得られた白色固体を乾燥する。予想された生成物５．４ｇを得る。
ＴＬＣ：１００％  ＭｅＯＨ，Ｒｆ＝０．２
【００７８】
調製２：
（＋）−３−アミノ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）インドール−２−オン
（ｉ）３−ヒドロキシ−４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）インドール−２−オン
無水ＴＨＦ  １５ｍｌ中のグリニャール反応用のマグネシウム２．２５ｇを、機械式スターラーを装備した、窒素流下の丸底フラスコに加える。次に無水ＴＨＦ３５ｍｌ中の５−ブロモベンゾフラン１３．６ｇの混合物を添加する。混合物を１時間撹拌して、続いて無水ＴＨＦ  ５０ｍｌによる４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン５ｇの溶液を添加する。混合物を室温にて４時間３０分撹拌する。水を添加して、生じた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離して取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。固体をエチルエーテルに取り、濾過する。予想された生成物４．２ｇを得る。
【００７９】
（ｉｉ）３，４，６−トリクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）インドール−２−オン
前のステップからの生成物４．１ｇを磁気スターラーを装備した、窒素流下の丸底フラスコ内のジクロロメタン４０ｍｌに加える。０℃にてピリジン１．７ｍｌおよびジクロロメタン３０ｍｌ中のＳＯＣｌ２  １．４ｍｌを添加する。生じた混合物を室温にて反応させて、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液中に注入する。有機相を分離して取り出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。
ＴＬＣ：７／３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．６５
【００８０】
（ｉｉｉ）４，６−ジクロロ−［［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］アミノ］−１，３−ジヒドロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）インドール−２−オン異性体Ａおよび異性体Ｂ
ジクロロメタン５０ｍｌ中の前のステップからの化合物４．１ｇおよびＳ−フェニルグリシノール３．１ｇを窒素流下で共に混合する。混合物を放置して室温にて一晩反応させる。形成した固体を濾過して、濾液を蒸発乾固し、８／２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃによって溶離させてカラムで精製する。
【００８１】
より少ない極性の生成物である異性体Ａ  ０．６４ｇ（ｍ．ｐ．＝１３５℃）およびより多い極性の異性体Ｂ  １．２３ｇが得られる。
【００８２】
（ｖ）（＋）−３−アミノ−５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）インドール−２−オン
前のステップで得た生成物１．２１ｇをジクロロメタン２０ｍｌおよびメタノール１５ｍｌ中で反応させる。Ｐｂ（ＯＡｃ）４  １．２６ｇを添加して、混合物を室温にて１時間反応させる。生じた混合物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチルに取り、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮する。残渣を３Ｎ塩酸３６ｍｌおよびメタノール３．７ｍｌに取り、一晩撹拌する。生じた混合物を濃縮して、残渣を水およびジクロロメタンの混合物で希釈する。有機相を１Ｎ塩酸溶液で洗浄する。水相を合せ、ＮＨ３水溶液によって塩基性ｐＨとして、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体白色生成物８７０ｍｇを得る。
【００８３】
ｍ．ｐ．＝２１５から２１６℃
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ３３３  ａｍｕ；ｒｔ＝５．３分
【実施例１】
【００８４】
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
（ｉ）２−クロロ−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトアミド：
調製２で得た生成物０．４３ｇ、トルエン１５ｍｌ、ピリジン０．１１ｍｌおよびクロロ酢酸クロリド０．１１ｍｌを、機械式スターラーを装備した、窒素流下の丸底フラスコに加える。混合物を１１０℃にて４時間反応させて、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。ベージュ色固体５００ｍｇが得られ、これを８／２  クロロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによってカラムで精製し、予想された生成物３３０ｍｇを得る。
ＴＬＣ：１／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ＝０．５
【００８５】
（ｉｉ）（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド：
前のステップからの生成物０．３１ｇ、２，６−ジメチル−Ｎ−エチルピペラジン（ｄ０．８９９）０．０８ｍｌ、炭酸カリウム０．１ｇおよびＤＭＦ  ５ｍｌ中のヨウ化カリウム０．０５ｇを、磁気スターラーを装備した丸底フラスコに加える。混合物を６０℃にて４時間反応させて、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。表題生成物を得る。
【００８６】
ｍ．ｐ．＝１５７から１６０℃；［αＤ］＝＋１９１°，ｃ＝０，９４６重量％ＭｅＯＨ；
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ５１５  ａｍｕ；ｒｔ＝４．９分
【実施例２】
【００８７】
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
１）窒素流下でＰＣｌ５  ５２０ｍｇを氷浴中の無水ジクロロメタン１２ｍｌに添加して、続いて調製１の酸４３０ｍｇをゆっくり加える。反応混合物を放置して０℃にて１０分間、次に室温にて３時間作用させる。
【００８８】
２）別個に、調製２からの生成物３００ｍｇを窒素流下でジクロロメタン１２ｍｌに懸濁させて、続いてピリジン０．３ｍｌを添加する。混合物を冷浴で冷却する。１）で調製した溶液を滴加して、混合物を室温にて１時間撹拌する。
【００８９】
反応混合物を水に注入して、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空下で蒸発させる。オレンジ色固体５００ｍｇが得られ、これを溶離液として１／１  酢酸エチル／メタノール酢酸エチル混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーによってカラムで精製し、表題生成物を得る。
【００９０】
ｍ．ｐ．＝１３７−１３８℃；［αＤ］＝＋２１７°，ｃ＝ＭｅＯＨ中０．１０６４重量％；
ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｍ，３Ｈ）、２．２４−２．４５（ｍ，６Ｈ）２．４７−２．６８（ｍ，＊＊）、３．１８−３．３３（ｍ，＊）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，０．４Ｈ＊＊＊＊＊）、８．７３（ｓ，０．６Ｈ＊＊＊＊）、１０．６４（ｓ，０．６Ｈ＊＊＊＊）、１０．７１（ｓ，０．４Ｈ＊＊＊＊＊）。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝ｍ／ｚ５０１  ａｍｕ；ｒｔ＝４．９分
【実施例３】
【００９２】
（＋）−Ｎ−［４，６−ジクロロ−３−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−（４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
方法を実施例１で記載したように、しかし２，６−ジメチル−Ｎ−エチルピペラジンの代わりに２−メチル−Ｎ−エチルピペラジンを使用して行い、表題化合物を得る。
【００９３】
本発明による化合物にインビボ試験を行った。
【００９４】
インビボ試験
体重１５０から１７５ｇのオスＣｒｌ  ＣＤ  ＢＲラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、イタリア（Ｉｔａｌｙ））を温度（２２±１℃）および湿度（５５±１０％）が調節されたチャンバ内に、１２時間明暗サイクルで、この使用前に少なくとも７日間収容した。餌および水を自由に摂取させた。動物の殺処分の１８時間前に餌を除去した。ラットを頸椎脱臼によって殺処分して、胃を外科的に除去し、小弯に沿って開き、クレブス液（組成（ｍＭ）：１１８．４  ＮａＣｌ；４．７  ＫＣｌ；２．５  ＣａＣｌ２；３．７  ＮａＨ２ＰＯ４；１．２  ＭｇＳＯ４；２５  ＮａＨＣＯ３；５．６  グルコース）に加えた。動物は、サノフィ−アベンティス国際倫理綱領（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｄｅ  ｏｆ  ｅｔｈｉｃｓ）および実験用動物の管理および取扱いを規定する国際的原則（ＥＥＣ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／６０９，ＤＪＬ３５８，１，１２  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９８７）に従って管理および殺処分した。おおよそ１ｃｍ（幅５ｍｍ）の胃底細片を長手軸に沿って切り出し、３７℃のクレブス液を満たし、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２ガス混合物を通気した浴２０ｍｌ中に浮遊させた。細片を静止荷重１ｇにて維持して、洗浄後にコリン（アセチルコリン前駆体）１０μＭおよびインドメタシン（プロスタグランジン合成酵素阻害薬）１０μＭを媒体に添加して、自発的な一過性収縮を低減させた（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１５，１−３，１６０−１６８，２００３；Ｄａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２０，４４３−４５３，２００３）。電場を用いた刺激によって、等張性収縮を開始させた。２本の白金線電極を臓器浴の表面および底部に配置して、多重パルス推進装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｖａｒｅｓｅ、イタリア（Ｉｔａｌｙ））に連結されたＰｏｗｅｒ  Ｌａｂ刺激装置（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，Ｃａｓｔｌｅ  Ｈｉｌｌ、オーストラリア（Ａｕｓｔｒａｌｉａ））によって電場刺激を行った（Ｆｕｋｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２，１２０９−１２１４，２００４）。超最大刺激を印加して、最大収縮を生じさせた（２０Ｈｚ、パルス幅：２ミリ秒；５ボルト；バッチ長さ２分ごと、１５０ｍＡ）。次に電流を低下させて、超最大刺激を得た（最大収縮応答の５０％低下）。収縮は、プリアンプ（Ｏｃｔａｌ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ａｍｐ）を介して等張変換器（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｖａｒｅｓｅ、イタリア（Ｉｔａｌｙ））に接続されたデータ記録および解析システム（Ｐｏｗｅｒ  Ｌａｂ，Ｃｈａｒｔ  ５）によって記録した。安定化の後、アンタゴニスト分子のインキュベーション（接触時間：３０分）を伴ってまたは伴わずに、グレリンの濃度−応答累積曲線（０．１ｎＭから１μＭ）をプロットした。各細片で超最大電場刺激を基準（１００％）として、試験物質による応答を分類した。最大効果の５０％を生成するアゴニスト濃度（ＥＣ５０）は、ＥｖｅｒｓｔａｔソフトウェアでのＬｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄアルゴリズムを用いた非線形回帰によって調整した、Ｒａｔｋｏｖｓｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｄｙ（Ｂ���ｏｍｅｔｒｉｃｓ，４２，５７５−５８２，１９８６）による４パラメータ・ロジスティック・モデルを用いて計算した。アンタゴニストのｐＫｂ値をチェン−プルソフ式に従って計算した（Ｋｅｎａｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，３３１−３７３，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒａｖｅｎ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，１９９７）。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、５×１０−８Ｍから１×１０−９Ｍに及ぶＩＣ５０値を有するグレリン受容体に対してアンタゴニスト活性を示す。
【００９６】
例えば実施例２の化合物は、１．２×１０−８ＭのＩＣ５０値を有する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、薬剤、特にグレリン受容体が関与するいずれかの病態を予防または処置する薬剤の開発のために好都合な薬理学的特性を示した。
【００９８】
それゆえこの別の態様により、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの付加塩を含む薬剤である。
【００９９】
それゆえ本発明による化合物は、各種のグレリン依存性病訴の処置または予防でヒトおよび動物に使用され得る。それゆえ本発明による化合物は、食欲、食物の取り込みおよびこの頻度を、ならびに長期にわたって体重、とりわけ食事療法または治療レジメン後の体重増加をも調節するための食欲抑制剤として使用され得る。本発明による化合物はそれゆえ、肥満、食欲障害、糖尿病、過剰体重および／またはこの影響を予防または処置するために特に有用である。
【０１００】
この別の態様により、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物の有効用量を、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をも含有する。
【０１０１】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、製薬形および所望の投与形式に従って選択される。
【０１０２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物では、上の式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩は、上の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに対して、標準医薬賦形剤との混合物として、単位投与形で投与され得る。
【０１０３】
適切な単位投薬形は、経口経路形、例えば錠剤、軟または硬カプセル剤、粉剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁剤、舌下、頬側、気管内、眼内または鼻内投与形、吸入による投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、経直腸投与形およびインプラントを含む。局所利用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
【０１０４】
一例として、錠剤形の本発明による化合物の単位投与形は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０１０５】
経口経路を介した１日に付き投与される活性成分の用量は、１回以上の投薬摂取において０．１から１００ｍｇ／ｋｇであり得る。非経口経路を介しての用量は、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０６】
より多いまたは少ない投薬量が適切である特定の場合があり得る；このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の常法により、各患者に適切な投薬量は、投薬様式、ならびに前記患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
【０１０７】
考えられる併用
本発明は、一般式（Ｉ）の本発明による１つ以上の化合物と１つ以上の活性成分との併用にも関する。
【０１０８】
前記併用に好適である（複数の）活性成分として、とりわけ抗肥満剤および抗糖尿病剤が、ならびにリモナバント、メトホルミンまたはスルホニル尿素も挙げられ得る。
【０１０９】
この別の態様により、本発明は、本発明による化合物の、またはこの医薬的に許容される塩の有効量の患者への投与を含む、上で指摘した病態を処置する方法にも関する。
【０１１０】
この別の態様により、本発明は、上で指摘した病態を処置するための、式（Ｉ）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩にも関する。