(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005663743.tif 000073
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、酸素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、飽和ヘテロシクリル、および飽和ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；該飽和ヘテロシクリルおよびアルキルは独立に１〜４個のＣ１−Ｃ４アルキルを有してもよく；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素または酸素を含んでもよい４〜６員環を形成し、該４〜６員環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ６およびＲ７は同時に水素ではなく；
Ａは、
【化２】
0005663743.tif 000074
で表され
（式中、ｐ、ｑおよびｒは、独立に０、１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；該アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノで置換されていてもよく；またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、酸素を含んでもよいＣ３−Ｃ７員環を形成してもよく；またはＲ８およびＲ９は、いずれかまたはいずれもが、末端窒素とＲ８またはＲ９アルキル部分との間でアルキレン橋を形成してもよく、該アルキレン橋は１〜５個の炭素原子を含み、窒素または酸素を含んでもよく；該アルキレン橋は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、Ｎ−Ｒ１０であり、該Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）；
Ｘは、Ｃ０−Ｃ４アルキレン、またはＣ０−Ｃ４アルキレン−Ｋ−Ｃ０−Ｃ４アルキレンであり、Ｋは、−Ｏ−、−ＮＨ−、ＮＲ９−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１２−、
【化３】
0005663743.tif 000075
−ＮＲ１１ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１１−であり；該アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよく；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは、水素、ハロゲン、または５〜１０員環であり；該環はヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよく；
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０、１、または２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ５が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｘが、Ｃ０−Ｃ４アルキレン、またはＣ０−Ｃ４アルキレン−Ｋ−Ｃ０−Ｃ４アルキレンであり；Ｋが、−Ｏ−、−ＮＨ−またはＮＲ９−であり；該アルキレンが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよく；
Ｙが、水素または５〜１０員環であり；該環が、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよく；
ｍが、０、１、または２であり；
ｎが、０または１であること
を特徴とする請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−Ｏ−トリルプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェノキシプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ウレア；
３−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ウレア；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（４−エチルピペリジン−４−イル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（４−メチルピペリジン−４−イル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）ウレア；
（Ｓ）−３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレア；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）ウレア；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（４−メチルピペリジン−４−イル）ウレア；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
から選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項５】
さらに他の薬理学的に活性な薬剤を含むことを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ヒト以外の哺乳動物被験体における、モチリン受容体作動活性を介した病態の治療方法であって、前記病態が、胃食道逆流症；機能性胃腸症；過敏性腸症候群；便秘症；偽性腸閉塞；術後または他の処置後の麻痺性イレウス；嘔吐；糖尿病における疾患および／または他の薬物の投与、経腸栄養療法を受けている被験体において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動低下；クローン病；結腸炎；がんにおける進行性疾患および／またはその治療に伴う悪液質；食欲／代謝関連悪液質；ならびに失禁から選択された病態であり、治療有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療が必要なヒト以外の哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７】
モチリン受容体作動活性を介した病態であって、胃食道逆流症；機能性胃腸症；過敏性腸症候群；便秘症；偽性腸閉塞；術後または他の処置後の麻痺性イレウス；嘔吐；糖尿病における疾患および／または他の薬物の投与、経腸栄養療法を受けている被験体において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動低下；クローン病；結腸炎；がんにおける進行性疾患および／またはその治療に伴う悪液質；食欲／代謝関連悪液質；ならびに失禁から選択された病態の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
モチリン受容体作動活性を介した病態であって、胃食道逆流症；機能性胃腸症；過敏性腸症候群；便秘症；偽性腸閉塞；術後または他の処置後の麻痺性イレウス；嘔吐；糖尿病における疾患および／または他の薬物の投与、経腸栄養療法を受けている被験体において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動低下；クローン病；結腸炎；がんにおける進行性疾患および／またはその治療に伴う悪液質；食欲／代謝関連悪液質；ならびに失禁から選択された病態の治療薬を製造するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）の新規オキシインドール誘導体または薬学的に許容されるその塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびモチリン受容体（ＧＰＲ３８）を介した種々の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ３８は、ペプチドであるモチリンと親和性の高い７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体であり［Ｆｅｉｇｈｎｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９９，２８４，２１８４］、このことは、内因性モチリンが活性のすべてあるいはほとんどをこの受容体を介して発揮していることを示唆している。
【０００３】
モチリンは、胃腸（ＧＩ）管、特に十二指腸から空腸部位の内分泌様細胞内に多く存在する、２２個のアミノ酸からなるペプチドである。該ペプチドは、空腹時の胃における伝播性収縮運動活性のフェーズＩＩＩの発現に関連することが知られており［Ｂｏｉｖｉｎら，Ｄｉｇ． Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９２，３７，１５６２］、このことは、モチリンが消化管運動促進活性のメカニズムに関与することを示唆している。モチリンはまた、摂食、偽摂食、胃伸展、または経口・静脈内栄養投与時に腸から放出され［Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｅｓら，Ｇｕｔ １９７９，２０，１０２；Ｂｏｒｍａｎｓら，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９８７，２２，７８１］、このことは、このペプチドが摂食下の運動パターンの調節にも関与することを示唆している。
【０００４】
動物またはヒトにおいて、モチリンは、空腹状態および摂食状態のいずれにおいても、胃腸運動を促進すること、ならびに胃排出および肛門方向への腸推進力を促進することが以前から知られている。この活性は、主として、腸のコリン作動性興奮機能の促進を介すると考えられているが［Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７］、恐らく、迷走神経の活性化も関与している［Ｍａｔｈｉｓ＆Ｍａｌｂｅｒｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９８，２７４，Ｇ８０］。加えて、高濃度のモチリンは、筋肉の僅かな収縮を直接誘起する［Ｖａｎ  Ａｓｓｃｈｅら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，２６７］。
【０００５】
抗生物質エリスロマイシンは、従来知られている抗生物質特性に加えて、モチリンの胃腸に対する活性作用を摸倣することが示された［Ｐｅｅｔｅｒｓ，ｉｎ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ− Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ３９−５１参照］。より最近になって、エリスロマイシンは、ＧＰＲ３８受容体を活性化することが示され、モチリンの機能を摸倣する能力を有することが確認されている［Ｃａｒｒｅｒａｓら，Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２，３００，１４６］。加えて、この非ペプチドモチリン受容体作動薬は入手しやすいことから、モチリン受容体作動薬の臨床的可能性の探索を目的に、少なくともいくつかの臨床試験が行われている。これらの試験では、機能性胃腸症（ＦＤ）や糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺に伴う種々の病態において、胃排出を促進する能力が一貫して示されている。さらに、エリスロマイシンは、ヒトにおいて下部食道括約筋圧を高め、同時に胃排出を促進させることが示されており、これは、エリスロマイシンが、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に使用できることを示唆している。さらに、エリスロマイシンは、腸推進活性を促進するために使用されており、偽性閉塞や結腸運動障害を伴う病態の治療において臨床的に有用性がある［Ｐｅｅｔｅｒｓ，ｉｎ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  ｉｎ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｅｄ．，Ｈｅｒｂｅｒｔ  ＭＫら，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９９９，ｐｐ３９−５１］。
【０００６】
したがって、ＧＰＲ３８受容体の作動薬は、モチリンまたはエリスロマイシンのようなこの受容体に作用する他の物質の活性を摸倣し、運動性低下に関連する胃腸障害、特に、ＧＥＲＤ、ＦＤおよび過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような機能性腸障害の治療において臨床的に有用であると考えられる。該化合物は、原因が判明しており、かつ、胃腸運動が低下している他の胃腸病態の治療にも有用であろう。かかる病態としては、ニューロパシーを伴う種々の疾患および／または他の薬物の投与により引き起こされる便秘症；偽性腸閉塞；術後もしくは他の処置後の麻痺性イレウス；糖尿病などの種々の疾患および／または他の薬物の投与、または経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動低下が挙げられる。興味深いことに、モチリンまたはエリスロマイシンの迷走神経活性能、迷走神経と摂食行動の変化との関連性［例えば、Ｆｕｒｎｅｓｓら，Ａｕｔｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１，９２，２８］、および肥満に関連する遺伝子座マーカー（Ｄ１３Ｓ２５７−１３ｑ１４．１１〜１３ｑ２１．３３のＤ１３Ｓ２５８）内のＧＰＲ３８の染色体位置［Ｅｎｓｅｍｂｌに基づく：１３ｑ２１．１（５８．４６ − ５９．４６Ｍｂ）］［Ｆｅｉｔｏｓａら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，７０，７２］はまた、ＧＰＲ３８受容体で活性を示す作動薬が、胃腸運動を促進することに加えて、少なくともある程度の食欲抑制または悪液質を有する患者において摂食行動を促進することも示唆している。このような作用は、この受容体の作動薬が、例えば、がんの治療またはがん自体の存在に関連する症状の治療において、臨床的に有用性であることを示している。
【０００７】
モチリン受容体作動薬の胃腸運動を促進する能力に加えて、モチリン遺伝子多型とクローン病との関連性［Ａｎｎｅｓｅら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．１９９８，４３，７１５−７１０］および結腸炎におけるモチリン受容体密度の変化［Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅら，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．２００１，１３，５５］といったことは、一般的な炎症性腸病態の治療におけるモチリン受容体作動薬の有用性を示唆している。
【０００８】
さらに、ＧＰＲ３８はまた、胃腸管以外の領域にも見られる。これらの領域としては、下垂体、脂肪組織、膀胱、および脳の特定の部位が挙げられる。下垂体内に存在することは、成長ホルモン分泌促進因子の放出のような下垂体機能の促進における臨床的有用性を示唆しており、脂肪組織内に存在することは、体重管理に使用できることを再度示唆しており、膀胱内に存在することは、この受容体の作動薬として失禁の治療に使用できることを示唆している。脳内にＧＰＲ３８が存在することは、上述した、胃腸および摂食における有用性を裏付けているが、加えて、広範囲に及ぶ迷走神経−視床下部機能における該受容体の関与を示唆している。
【０００９】
ＷＯ９４１０１８５、ＥＰ８３８４６９、ＷＯ９８２３６２９、ＤＥ１９８０５８２２、およびＵＳ６１６５９８５には、胃腸運動に関する障害に使用するための、ＧＰＲ３８を標的とするエリスロマイシン誘導体が特許請求の範囲に記載されている。ＷＯ９９２１８４６、ＷＯ０１８５６９４、ＷＯ０１６８６２０、ＷＯ０１６８６２１、およびＷＯ０１６８６２２には、一連のＧＰＲ３８受容体低分子アンタゴニストが開示されている。ＪＰ０７１３８２８４およびＥＰ８０７６３９には、ペプチド作動薬が開示されている。ＪＰ０９２４９６２０、ＷＯ０２０９２５９２、ＷＯ０５０２７６３７、ＵＳ２００５０６５１５６、およびＬｉら，（２００４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（７）ｐ１７０４−１７０８）には、一連の低分子作動薬が開示されている。ＷＯ０５０１２３３１およびＷＯ０５０１２３３２には、哺乳動物のモチリンまたはグレリン受容体の作動薬またはアンタゴニストである大環状化合物が開示されている。ＷＯ０６１２７２５２には、エリスロマイシン誘導体が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
優れた薬物となり得る新規のモチリン作動薬の提供が求められている。新規のモチリン作動薬は、胃腸管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。また、新規のモチリン作動薬は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定かつ非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態である。具体的には、化合物が、モチリン受容体と強く結合し、作動薬としての機能活性を示すことが望まれている。本発明は、優れたモチリン作動活性を有する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ＷＯ０８／０００７２９、ＷＯ０７／００７０１８、およびＷＯ０７／０１２４７９には、一連の低分子作動薬が開示されている。
【００１２】
本発明の化合物は、オキシインドールを含むという点で、引用された文献の既知化合物とは構造的に異なるものである。
【００１３】
ＷＯ９６／１３２６５には、形式的にオキシインドール化合物が開示されている。しかしながら、この化合物は、成長ホルモン分泌促進因子であり、モチリン作動薬とは異なるものである。加えて、この発明で開示されている化合物はすべて、Ｄ−アミノ酸を分子内に導入したものと考えられるのに対して、本発明の化合物はＬ−（アルファ、ベータ、またはガンマ）アミノ酸が分子内に導入されていることを特徴とする。
【００１４】
ＷＯ９６／１３２６５に開示されている化合物は、Ｌ−アミノ酸部分もモチリン作動活性も有さない。
【００１５】
本発明において、Ｌ型アミノ酸部分を分子内に有する構造的に新規な化合物群が見出され、これによりモチリン受容体（ＧＰＲ３８）の作動薬が提供される。
【００１６】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその塩を提供する：
【化１】
0005663743.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、酸素を含んでもよい３〜６員環を形成し；該環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立に水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；これらのうち、Ｒ５としては水素またはＣ１−Ｃ４アルキルが好ましく；
Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ Ｃ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、飽和ヘテロシクリル、および飽和ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；該飽和ヘテロシクリルおよびアルキルは独立に１〜４個のＣ１−Ｃ４アルキルを有してもよく；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、窒素または酸素を含んでもよい４〜６員環を形成し、該４〜６員環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
Ａは、
【化２】
0005663743.tif 000003
で表され、
（式中、ｐ、ｑおよびｒは、独立に０、１、２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；該アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノで置換されていてもよく；またはＲ８およびＲ９は、一緒になって、酸素を含んでもよいＣ３−Ｃ７員環を形成してもよく；またはＲ８およびＲ９は、いずれかまたはいずれもが、末端窒素とＲ８またはＲ９アルキル部分との間でアルキレン橋を形成してもよく、該アルキレン橋は１〜５個の炭素原子を含み、窒素または酸素を含んでもよく；該アルキレン橋は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基で置換されていてもよく；
ＷはＮ−Ｒ１０であり、該Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）；
ＸはＣ０−Ｃ４アルキレン、またはＣ０−Ｃ４アルキレン−Ｋ−Ｃ０−Ｃ４アルキレンであり、Ｋは−Ｏ−、−ＮＨ−、ＮＲ９−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＲ１１＝ＣＲ１２−、
【化３】
0005663743.tif 000004
−ＮＲ１１ＣＯ−、または−ＣＯＮＲ１１−であり；該アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよく；これらのうち、Ｋとしては、−Ｏ−、−ＮＨ−またはＮＲ９−が好ましく；これらのうち、該アルキレンとしては、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよいアルキレンが好ましく；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは水素、ハロゲン、または５〜１０員環であり；該環はヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよく；これらのうち、Ｙとしては、水素または５〜１０員環が好ましく；これらのうち、該環としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキルで置換されてもよい該環が好ましく；
Ｚはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはヒドロキシであり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；これらのうち、ｍとしては、０、１または２が好ましく；
ｎは０、１、または２であり；これらのうち、ｎとしては、０または１が好ましい）。
【００１７】
本発明はまた、モチリン受容体活性、特にモチリン作動活性を介した病態の治療薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１８】
好ましくは、本発明はまた、モチリン関連疾患から選択された疾患の治療薬を製造するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用をも提供する。
【００１９】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される該化合物の担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される該化合物の担体と、他の薬理学的に活性な薬剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明はさらに、哺乳動物被験体における、モチリン受容体活性を介した病態の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
モチリン受容体活性を介した病態としては、モチリン関連疾患が包含されるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、モチリン受容体作動活性を示す。本発明の化合物は、低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、モチリン受容体以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示しうるものである。
【発明の効果】
【００２３】
実際のところ、本発明において、Ｌ型アミノ酸部分をＤ型アミノ酸で置き換えると、モチリン作動活性は劇的に減少することが確かめられている。実施例の表に示されているように、モチリン受容体に対する機能活性は、アミノ酸リンカー部分の絶対配置に影響され、Ｌ−アミノ酸部分を有する化合物とそれに対応するＤ−アミノ酸部分を有する化合物との間で、その差は少なくとも１００〜１０００倍にも達する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書において、例えば、アルコキシやヒドロキシアルキルのような基または基の一部としての「アルキル」は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、上述したように、少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。このようなアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ-ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。このようなアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、「シクロアルキル」は、好適には、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指し、その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指し、「ハロ」は、上記ハロゲン、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００２６】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員環を表す。このようなヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物には、Ｘに結合するキラル炭素原子が存在し、したがって、平面構造において式（Ｉ）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、式（Ｉ）の化合物中に、Ｃ−Ｘ結合の点線で図示されている、Ｘに結合する炭素原子における立体異性体形態のうち１種の光学異性体を有することを特徴とする。所望の立体異性体形態は、慣用の方法により他のものから分離または分割されてもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物には、Ｘに結合した炭素原子以外にキラル炭素原子が存在するものがある。この場合、式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体のようなあらゆる光学異性体に及ぶものである。異なる立体異性体形態は、慣用の方法により他のものから分離または分割されてもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００２９】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、かかる互変異性体すべてを包含するものと解される。
【００３０】
本発明の好適な化合物は以下のものである：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
（Ｓ）−２−（１−アミノシクロブチル）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−１−（アミノメチル）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（１−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（Ｓ）−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（ナフタレン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−Ｏ−トリルプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェノキシプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−メチル−３−（メチルアミノ）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ウレア；
３−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチル−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメチル）ウレア；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（４−エチルピペリジン−４−イル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（４−メチルピペリジン−４−イル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル）ウレア；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ウレア；
（Ｓ）−３−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ウレア；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）ウレア；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）ウレア；
（Ｓ）−１−（１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（４−メチルピペリジン−４−イル）ウレア；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
およびこれらの塩。
【００３１】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）で示される化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。
【００３２】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬用途において薬学的に許容されると見なされる。好適な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載されている塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含する。加えて、カルボキシ基のような酸性官能基を含む化合物には、対イオンが、有機塩基のみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから選択することができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、化学量論的水和物または溶媒和物、ならびに様々な量の水および／または溶媒を含有する化合物をその範囲内に包含する。
【００３４】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に包含され、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
【００３５】
加えて、式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（Ｉ）で示される化合物の「プロドラッグ」は、患者へ投与された後、インビボにて式（Ｉ）で示される化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）で示される化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能になる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用時間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾が挙げられる。ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造を含むかかる修飾は、当業者に周知である。
【００３６】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は本明細書に記載されたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）のような重い同位体で置換すると、代謝安定性が大きいことから、例えば、インビボ半減期の増加や必要用量の減少などの治療的利点がもたらされ、故に、状況によっては好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載されている手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
【００３７】
ＧＰＲ３８に対する本発明の化合物の作用強度および有効性は、本明細書に記載されているように、ヒトクローン化受容体に対して行われるレポーターアッセイによって測定することができる。本明細書に記載の機能アッセイを用いることにより、式（Ｉ）で示される化合物がＧＰＲ３８受容体の作動活性を有することが実証されている。
【００３８】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩は、ＧＰＲ３８受容体を介した病態または障害の治療において有用である。特に、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩は、ある種の胃腸障害、例えば、胃食道逆流症；機能性胃腸症；過敏性腸症候群；便秘症；偽性腸閉塞；術後または他の処置後の麻痺性イレウス；嘔吐；糖尿病などの種々の疾患および／または薬物の投与、または経腸栄養療法を受けている患者において引き起こされる胃内容うっ滞もしくは胃運動低下；クローン病；結腸炎；がんなどの進行性疾患および／またはその治療に伴う悪液質；ならびに失禁のような他の障害（以下、「本発明における障害」と記す）の治療において有用である。
【００３９】
本明細書において、「治療」とは、確定した症状の軽減だけでなく、予防をも含むものとして解される。
【００４０】
したがって、本発明はまた、特にＧＰＲ３８受容体を介した病態または障害の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。特に、本発明は、「本発明における障害」の治療において、治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００４１】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物における、ＧＰＲ３８受容体を介し得る病態または障害の治療方法であって、治療上安全かつ有効な量の式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を該患畜・患者に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、ＧＰＲ３８受容体を介した病態または障害の治療薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩を治療に使用するためには、該化合物およびその塩は、通常、標準的な製剤実務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４５】
好適には周囲温度および大気圧において、混合することにより製造してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００４６】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物または薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
【００４７】
非経口投与のための、流体単位用量形態は、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して製造される。注射用製剤は、必要に応じて保存剤を添加し、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。別法として、本発明の活性成分は、使用前に好適なベヒクル（例えば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁もしくは溶解することができる。液剤の製造において、当該化合物は、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ベヒクルに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のような補助剤を溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧除去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および濾過によって滅菌できないこと以外は実質的に同様の方法で製造される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
【００４８】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤をも含む水性または非水性基剤を用いて製剤化できる。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有していてもよい。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤としても製剤化されてもよい。かかる長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、例えば、難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
【００５１】
鼻腔内投与のための、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、または、別法として、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、直腸投与に適するように、または、吸入もしくは吹送による投与（口または鼻を介する）に適当な剤形に製剤化されてもよい。式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
【００５２】
当該組成物は、投与方法に応じて、０．１〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の本発明の活性物質を含有してもよい。上記障害の治療に使用する化合物の用量は、通常のように、障害の重篤度、患畜・患者の体重、および他の類似の因子に伴って変化する。しかしながら、概括的な基準として、好適な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１．０〜５００ｍｇまたは１．０〜２００ｍｇであってよく、かかる単位用量は、１日１回、または１日１回よりも多く、例えば、１日２回または３回投与してもよい。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩は、配合剤において使用してもよい。例えば、式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩は、胃酸を減少させる活性をもつ１種以上の化合物；胃食道逆流を軽減する活性をもつ１種以上の化合物；特にびらん性または非びらん性食道炎を軽減するために使用する場合には、食道−胃における刺激または炎症を軽減する活性をもつ１種以上の化合物；鎮痛活性をもつ１種以上の化合物；および／または運動性および疼痛に対する混合活性をもつ１種以上の化合物と併用してもよい。
【００５４】
胃酸を軽減する活性をもつ化合物としては、Ｈ２受容体アンタゴニスト、アシッドポンプアンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。胃食道逆流を軽減する活性をもつ化合物としては、ＧＡＢＡ−Ｂの作動薬が挙げられる。鎮痛活性をもつ化合物としては、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、２、３）、ＴＲＰＶ１およびナトリウムチャネルにて活性な化合物が挙げられる。運動性および疼痛に対する混合活性をもつ化合物としては、ＣＲＦ２アンタゴニスト、５−ＨＴ３アンタゴニストもしくはオクトレオチド、またはｓｓｔ２受容体にて活性な他の分子が挙げられる。
【００５５】
本明細書にて引用したすべての刊行物（特許および特許出願を含むがこれらに限定されない）は、参照によって、具体的かつ個別に十分な説明がなされたものと同様に本明細書に組み込まれるものである。以下の詳細な説明および実施例により、本発明の化合物の製造を例示する。
【００５６】
一般合成
本願を通して、以下の略号は、以下の意味で用いられる：
ＢＯＣ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＦＭＯＣ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＨｚ：メガヘルツ
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００５７】
本願発明の化合物はすべて、次の構造式Ｉにアスタリスク（＊）で示される少なくとも１つの不斉中心を有する：
【化４】
0005663743.tif 000005
【００５８】
本発明は、アスタリスクをつけた炭素原子において、立体異性体形態のうち１種の光学異性体を有することで特徴づけられる。さらなる不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に依存して、分子上に存在しうる。このような不斉中心はそれぞれ、２種以上の光学活性体を生成する。このような光学活性体はすべて、分離された純粋な異性体として本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００５９】
モチリン受容体作動薬として約１０３強い活性を有する化合物が望ましい。このような化合物では、式Ｉで表わされる構造平面に対して―Ｘ−Ｙの置換基は下方向で、水素原子は上方向である。
【００６０】
この立体配置は、Ｌ−アミノ酸の立体配置に対応しているが、式Ｉのｎが１、２、または３の場合、この立体配置は、それぞれアルファアミノ酸、ベータアミノ酸、またはガンマアミノ酸を含む。この立体配置は、ＲまたはＳ立体配置の帰属を決定する−Ｘ−Ｙの置換基の優先順位にしたがって変わるが、多くの場合、Ｓ−立体配置を有する。これらの絶対立体配置は、必要であれば立体配置が既知である不斉中心を含む誘導された結晶産物または結晶中間体をＸ線結晶構造解析することによって決定してもよい。
【００６１】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次的または収束的な合成経路で実施できる。
【００６２】
式Ｉの化合物の逐次的な合成の詳細は、以下の反応スキームで表わされる。
【００６３】
「標準ペプチドカップリング反応条件」という用語は、本明細書で繰り返し使われ、これは、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下および／またはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰなどの酸活性化剤を用いたカルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。
【００６４】
「ＰＧ１」という用語は、以後本明細書において使用されるように、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎらにより著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｎｔｈｅｓｉｓに記載された典型的なアミノ保護基から選ばれるアミノ保護基を意味する（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）。典型的なアミノ保護基は、ベンジル、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ およびＢＯＣを含む。この基の内、ベンジル、ＣＢＺおよびＢＯＣが好ましい。
【００６５】
ＢＯＣおよびベンジルは、本発明における合成において広く用いられた。それらの脱離条件は当業者に良く知られている。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレンまたはメタノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣｌ）のような強酸で行われる。ベンジルおよびＣＢＺ基の脱離は、多くの方法で行うことができ、例えば、エタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、水素で触媒水素化することにより達成できる。他の反応を起こす可能性のある他の官能基が存在することにより触媒水素化が使えないときは、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中臭化水素溶液で処理することにより、またはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することにより達成される。
【００６６】
保護されたアミノ酸誘導体ＩＶは、多くの場合、アミノ保護基がＰＧ１である市販品として入手できる。市販品以外の保護されたアミノ酸誘導体ＩＶは、文献の方法（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８９）で製造できる。
【００６７】
式ＩＩのオキシインドールピペリジン類の多くは、スキーム１３、１４、および１５に記載された以下の方法で製造できる。得られた生成物の反応および精製に必要な技術は、当業者に知られている。精製の手順には、結晶化、順相および／または逆相クロマトグラフィーが含まれる。
【化５】
0005663743.tif 000006
【００６８】
式ＩＩＩの中間体は、スキーム１に記載されたように合成されうる。式ＩＩのアミン（市販品として入手できない場合の製造方法は後述する）とＰＧ１に適切な保護基を有する式ＩＶの保護されたアミノ酸とのカップリングは標準的なペプチドカップリング条件下で簡便に行われる。
【００６９】
【化６】
0005663743.tif 000007
【００７０】
ＩＩＩから中間体Ｖへの変換は、アミノ保護基であるＰＧ１（ＣＢＺ、ＢＯＣなど）の脱離により、スキーム２に描かれているように実行されうる。
【００７１】
【化７】
0005663743.tif 000008
【００７２】
スキーム３に示されるように、Ａが−（ＣＨ２）ｐＣＲ８Ｒ９ｑ（ＣＨ２）ｒ−の炭素原子によってカルボニルに結合している式ＶＩの中間体は、標準的なペプチドカップリング反応条件下、式Ｖの中間体とカップリングされる。アミノ酸ＶＩは、アミノ酸ＶＩＩのような形態で市販されているか、当技術分野で周知の手順にしたがって合成されうる。この手順のひとつが実施例２１に記載されている。Ｒ６またはＲ７が水素の場合、上述されたようにＰＧ１がアミノ保護基である保護されたアミノ酸ＶＩＩがカップリング反応に供される。式ＶＩＩＩからＩ（Ｒ７＝水素原子（Ｈ））を生じるＰＧ１の脱離は、当技術分野で周知の条件で行われうる。
【００７３】
【化８】
0005663743.tif 000009
【００７４】
式Ｉ（式中、Ｒ６および／またはＲ７はＨ）の化合物は、さらに新しい化合物Ｉに誘導され、これは、スキーム４に記載されるようにアミノ基が置換されている。アルデヒド類によるＩの還元的アルキル化は、当技術分野で周知の条件で行われる。例えば、単離またはｉｎ ｓｉｔｕで生成された対応するイミンもしくはイミニウム塩を、白金、パラジウム、もしくはニッケル触媒の存在下、水素で還元するか、または、触媒量の酸の存在下、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノールなどのプロトン性溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような化学還元剤で還元することによって行われる。代替法としては、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下、エポキシドの開環反応を経由して同様な変換が達成される。さらに代替法としては、不活性溶媒中、適切な塩基の存在下、Ｒ７−ＬＧ試薬でアルキル化することによって同様な変換が達成される。本明細書中において、ＬＧは「脱離基」であり、アミン類、金属−アミド類のような求核基によって置換されうる基を意味し、このような脱離基としては、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基、ニトロベンゼンカルボニル基、過ハロベンゼンカルボニル基が挙げられる。これらのうち、ヨウ素原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、および４−メチルフェニルスルホニル基が好ましい。
【００７５】
「塩基」という用語は、同様に、用いる塩基の性質に限定されないが、この種の反応で共通に用いられる塩基が、ここでも等しく用いられる。そのような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化バリウムのような水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムのような水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、またはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムのような炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、およびコリジンのようなアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【００７６】
この反応は、通常好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ試薬が少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な限定はない。適した溶媒としては、これらに限られるわけではないが、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、およびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、およびジオキサンのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、およびニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのようなアミン類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノールのようなアルコール類；アセトニトリル、ベンゾニトリルのようなニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびスルホランのようなスルホキシド類；アセトン、およびジエチルケトンのようなケトン類が挙げられる。これらの溶媒の中で、これに限られるものではないが、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましい。
【００７７】
【化９】
0005663743.tif 000010
【００７８】
式Ｉの化合物は、スキーム５に示すように、式ＸＩの中間体へのアミンＩＸの求核付加によって製造されうる。式ＸＩの中間体は、式Ｖのアミンと式ＩＸの酸のカップリング反応で製造されうる。これは標準的なカップリング反応条件下で行われ、ここでＬＧ１は、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子である。あるいは、式ＸＩの中間体は、不活性溶媒中、適当な塩の存在下で、式Ｖのアミンと式Ｘの活性化酸等価体とのカップリングで製造される。
【００７９】
式ＸＩの化合物は、不活性溶媒中、アミンＸＩＩおよび適当な塩の存在下、式Ｉの目的化合物に変換される。
【００８０】
【化１０】
0005663743.tif 000011
【００８１】
ＬＧ１がヒドロキシ基の場合、式Ｉの目的化合物は、式ＸＩＩＩ（式中、ＬＧは上記スキーム６で示されるように定義される）の中間体を経由して製造されうる。ヒドロキシ基を有する式ＸＩの化合物から式ＸＩＩＩの中間体への変換は、当技術分野で周知の条件下で行われる。例えば、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンとテトラハロメタンまたはＮ−ハロコハク酸イミドとによる、ヒドロキシ基からＬＧへの変換により行われる。あるいは、式ＸＩＩＩの求電子中間体は、スルホニル化によって製造されうる。式ＸＩＩＩのアルキルスルホニルエステルまたはアリールスルホニルエステルへの変換は、不活性溶媒中、適切な塩基存在下、対応するスルホニルクロリドで行われうる。
【００８２】
あるいは、式Ｉの化合物は、図６で示されるように、ＸＩＩＩ（式中、Ａ−ＬＧは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ｛（Ｒ８）（Ｒ９）｝ｑ−（ＣＨ２）ｒ−１−ＣＨＯである）を試薬ＸＩＩと反応させることによって製造されうる。
【００８３】
【化１１】
0005663743.tif 000012
【００８４】
式Ｉ（式中、Ａは、Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ｛（Ｒ８）（Ｒ９）｝ｑ−（ＣＨ２）ｒ−であり、Ｗは、Ｎ−Ｒ１０またはＮＨである）の化合物は、スキーム７で示されるように、Ｖを試薬ＸＩＶ（式中、ＬＧ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾール、またはｏ−ニトロベンゼンのような適切な脱離基である）と反応させることにより製造されうる。あるいは、１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中、Ｖを式ＸＶのイソシアネートと反応させ、式Ｉ（式中、ＷはＮＨである）の化合物を得ることができる。式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩの中間体を経由して製造されうる。ＸＶＩＩの中間体は、式Ｖの化合物と式ＸＶＩ（式中、ＬＧは上記で定義される）の試薬とを不活性溶媒中、適切な塩基の存在下、カップリング反応させることによって製造されうる。式ＸＶＩＩの中間体は、ｉｎ ｓｉｔｕで単離または生成されうる。式ＸＶＩＩの中間体から式Ｉの目的化合物への変換は、不活性溶媒中、適切な塩基存在下、式ＸＶＩＩＩの求核置換反応によって行われる。
【００８５】
【化１２】
0005663743.tif 000013
【００８６】
スキーム８に示すように、式Ｉ（式中、Ｒ５は水素ではない）の化合物は、アミドのＮＨ基が置換された新しい化合物Ｉへとさらに誘導されうる。式Ｉの化合物のアルキル化は、適切な塩基で処理した式Ｉの化合物を用いた、式ＸＩＸ（式中、ＬＧは上記で定義される）の試薬による求核置換反応によって行われうる。
【００８７】
【化１３】
0005663743.tif 000014
【００８８】
式Ｖ（式中、Ｒ５は水素ではない）の化合物は、スキーム９に示すように式ＸＸのスルホンアミドを経由して製造されうる。化合物ＸＸのスルホンアミドの製造は、式Ｖの化合物とアルキルスルホニルハライドまたはアリールスルホニルハライドとの反応によって行われる。式中、Ｒ１２は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）中に記載されている典型的なスルホニル保護基から選ばれる。適切な保護基としては、これらに限定されるわけではないが、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、２−もしくは４−ニトロベンゼンスルホニル基、および２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基が挙げられる。この基の内、２−もしくは４−ニトロベンゼンスルホニル基、および２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基が好ましい。式ＸＸＩの化合物からスルホニル基の脱離は、上記文献に引用されている既知の方法の条件下で行われる。
【００８９】
式ＸＸＩの化合物は、後述されるように、光延反応条件下、式ＸＸのスルホンアミドおよびＲ５−ＯＨから製造されうる。あるいは、式ＸＸＩの化合物は、スキーム８で示される手順と同じ手順によって、式ＸＸの化合物から製造されうる。
【００９０】
光延反応は、試薬の存在下で行われる。使用する試薬の性質も同様に、限定されないが、この種の反応で共通に用いられる試薬であればどのような試薬も上記反応にて等しく用いられる。このような試薬としては、これらに限定されるわけではないが、以下のものが挙げられる：
【００９１】
（ａ）（ａ１）ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジメチルアゾジカルボキシレート（ＤＭＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのジアルキルアゾジカルボキシレートと、（ａ２）トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）などのトリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）などのトリアリールホスフィンとの組み合わせ；
【００９２】
（ｂ）（ｂ１）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）などのテトラアルキルジアゾカルボキサミドと、（ｂ２）トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）などのトリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）などのトリアリールホスフィンとの組み合わせ；
【００９３】
（ｃ）シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、シアノメチレントリメチルホスホラン、ジメチル（トリブチルホスホラニリデン）マロネート（ＤＭＴＰ）などのホスホラン。
【００９４】
上記反応は、通常および好ましくは、溶媒の存在下で行われる。上記反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ試薬が少なくともある程度溶解する限り、用いられる溶媒の性質に特定の制限はない。適切な溶媒としては、これらに限られるものではないが、脂肪族炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、および石油エーテルなど；ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、およびジクロロエタンなど；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、およびジオキサンなど；芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、およびニトロベンゼンなど；アミド類、例えばホルムアミド、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなど；アミン類、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなど；ニトリル類、例えばアセトニトリルおよびベンゾニトリルなど；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランなどが挙げられる。これらの溶媒のなかで、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましい。
【００９５】
スキーム９で示されるように、式Ｖの化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載された手順と同様な手順にしたがって、式ＸＸＩの中間体から、スルホニル保護基の脱離によって製造される。用いた保護基の脱離の典型的な条件を以下に述べるが、これらに限定されない：
【００９６】
（ａ）強酸、例えば臭化水素（ＨＢｒ）（Ｈａｓｋｅｌｌ，Ｂ．，Ｅ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，４１，１５９（１９７６））など。
【００９７】
（ｂ）強求核試薬、例えば過剰量のプロピルアミン、チオベンゼン、チオ酢酸（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，６３７３（１９９５）、Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，５８３１（１９９７））など。
【００９８】
（ｃ）還元剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールに溶解させたナトリウムなどの金属（Ｍｅｒｌｉｎ，Ｐ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９，１６９１（１９８８）または液体アンモニアに溶解したリチウム（Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，５０２２（１９８６）、水素化リチウムアルミニウムのような水素化試薬（Ｂｅｌｌ，Ｋ．Ｅ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，８６８１（１９９５））など。
【００９９】
本発明の一般式Ｉの化合物は、反応スキーム１０、１１および１２に記載されているように、収束的な方法でも製造される。カルボン酸部分が保護されたアミノ酸誘導体ＸＸＩＩは、多くの場合、市販されている。反応スキーム１０で、ＰＧ２はカルボキシ保護基である。本明細書で使用される「カルボキシ保護基」という用語は、 水素化分解、加水分解、電気分解または光分解のような化学的手段によって開裂できる保護基を意味し、このようなカルボキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらによって著されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。典型的なカルボキシ保護基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびアリルが挙げられる。これらの基の内、ｔ−ブチルまたはメチルが好ましい。
【０１００】
【化１４】
0005663743.tif 000015
【０１０１】
式ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＩＩａの中間体は、スキーム１０で示されるように、アミノ酸エステルＸＸＩＩを式ＶＩまたはＶＩＩのアミノ酸にカップリングさせることによって製造されうる。ウレア結合がＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＩＩａに存在する場合、このウレア結合はスキーム７に示されるように導入されうる。
【０１０２】
【化１５】
0005663743.tif 000016
【０１０３】
エステルＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＩＩａから中間体である酸ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａへの変換は、スキーム１１に記載されるように、当技術分野で周知の数多くの方法によって達成される。例えば、メチルエステルおよびエチルエステルは、メタノール、エタノール、および２−プロパノールなどの水溶性アルコールのようなプロトン性溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで加水分解されうる。加えて、ベンジル基の脱離は、メタノールのようなプロトン性溶媒中、パラジウム触媒下における水素化を含む数多くの還元方法で行われうる。アリルエステルは、２−エチルヘキサン酸の存在下、酢酸エチルおよびジクロロメタンなどの種々の溶媒中、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム触媒を用いて開裂されうる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，５８７（１９８２）参照）。
【０１０４】
【化１６】
0005663743.tif 000017
【０１０５】
次いで、酸ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａは、スキーム１２に記載されているように、化合物Ｉまたは化合物ＶＩＩＩへ誘導されうる。式ＩＩのピペリジン類と式ＸＸＩＶまたはＸＸＩＶａ（式中、ＰＧ１は、上記で定義されたように、適切な保護基である）の酸とのカップリングは、標準的なペプチドカップリング反応条件下で慣用的に行われる。ＶＩＩＩからＩへの変換は、保護基ＰＧ１を脱離することによって達成される。Ｒ６および／またはＲ７が水素の場合、スキーム４に記載されているように、置換されたアルキル基が窒素原子に付加されていてもよい。
【０１０６】
【化１７】
0005663743.tif 000018
【０１０７】
Ｒ１および／またはＲ２が水素の場合、スキーム１３に示されるように、式ＩＩのピペリジンは、中間体ＸＸＶaをアルキル化した後、保護基ＰＧ１を脱離することによって製造されうる。式中、脱離基であるＬＧおよびアミノ保護基であるＰＧ１は上記で定義される。
【０１０８】
アルキル化プロトコルの手順はＤｏｕｎａｙらによって詳述されている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５，６２６１−６２７１（２００３））。
【化１８】
0005663743.tif 000019
【０１０９】
式ＸＸＶの化合物は、スキーム１４に示されるように、分子間パラジウムカップリングによって製造されうる。式ＸＸＶＩＩＩの中間体は、式ＸＸＶＩの酸と式ＸＸＶＩＩのピペリジン類との標準的なペプチドカップリング反応によって製造される。パラジウム触媒カップリング反応は、既知の手順で行われる（Ｈｏｏｇｅｎｂａｎｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４５（２００４） ８５３５）。
【０１１０】
【化１９】
0005663743.tif 000020
【０１１１】
式ＸＸＶの化合物は、スキーム１５に示すように、フリーデルクラフツ反応、または分子間パラジウムカップリングによって製造されうる。式ＸＸＩＸおよび式ＸＸＸのフリーデルクラフツ反応および分子間パラジウムカップリングのプロトコルは、既知の手順で行われる（Ｚａｖｅｒｉ，Ｎ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，（２００４），２９７３−２９７６.，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５（２００３），１２０８４−１２０８５．，Ｌｅｅ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６（２００１），３４０２−３４１５．）。式ＸＸＩＸおよび式ＸＸＸの中間体の製造は、上記の文献より引用したプロトコルにしたがって行われる。
【実施例】
【０１１２】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のないかぎり、以下の条件で行った。試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の留去は、約６０℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）でモニターしたが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物の構造および純度はすべて、ｔｌｃ（Ｍｅｒｃｋ シリカゲル６０Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート、またはＭｅｒｃｋ ＮＨ２Ｆ２５４プレコートＨＰＴＬＣプレート）、マススペクトロメトリー、または核磁気共鳴（ＮＭＲ）のうちのいずれかによって確認した。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ（ＡＳＴＭ））、またはＦｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＤＵ３０５０（アミノタイプ、３０〜５０μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ ｓｉｌｉｃａ（３２〜６３ｍｍ、ＫＰ−Ｓｉｌ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ａｍｉｎｏ  ｂｏｕｎｄｅｄ  ｓｉｌｉｃａ（３５〜７５μｍ、ＫＰ−ＮＨ）を用いて行った。ＨＰＬＣを用いた化合物の精製は、以下の装置と条件（以下、「プロセスＡ」と略す）で実施した。
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ−ｔｒｉｇｇｅｒ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ、
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８，１９×５０ｍｍ，５μｍ  ｐａｒｔｉｃｌｅ、
方法Ａ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０５％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液、
方法Ｂ：メタノールまたはアセトニトリル／０．０１％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液。
ＨＰＬＣを用いた精製（以下、「プロセスＢ」と略す）は、以下の装置と条件で実施した：
装置：ＵＶ−ｔｒｉｇｇｅｒ  分取ＨＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ（カラム；ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍまたは３０×５０ｍｍ）、
検出器：ＵＶ  ２５４ｎｍ、
条件：アセトニトリル：０．０５％ ギ酸水溶液、またはアセトニトリル：０．０１％アンモニア水溶液、２０ｍＬ／分（１９×５０ｍｍ）または４０ｍＬ／分（３０×５０ｍｍ）、室温。
低分解能マススペクトルデータ（ＥＳＩ）は、次の装置と条件で得た。
装置：ＺＱまたはＺＭＤマススペクトロメーターとＵＶ検出器付きＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ。ＮＭＲデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用いて２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、または３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）で測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（ｐｐｍ）で示した。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学的記号は、ｍｉｃｒｏＬ（マイクロリットル）、ｍｉｃｒｏｇ（マイクログラム）、Ｍ（モル／リットル）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）の通常の意味を示す。
【０１１３】
ＨＰＬＣ保持時間の測定条件:
方法Ａ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトルメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子。
カラム温度：６０℃
溶媒：
Ａ１：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ１：アセトニトリル
【０１１４】
【表１】
0005663743.tif 000021
【０１１５】
方法Ｂ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトルメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ粒子
カラム温度：４０℃
溶媒：
Ａ：水
Ｂ：アセトニトリル
Ｃ：１％（ｖ／ｖ）ギ酸水溶液
【０１１６】
【表２】
0005663743.tif 000022
【０１１７】
方法Ｃ：
装置：ＴＵＶ検出器およびＺＱマススペクトルメーター付きＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子
カラム温度：６０℃
溶媒：
Ａ１：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ１：アセトニトリル
【０１１８】
【表３】
0005663743.tif 000023
【０１１９】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２０】
0005663743.tif 000024
【０１２０】
工程１．
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０１２１】
−７８℃に冷やした、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．９ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（４４６ｍＬ）との撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８２．３ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を、−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（２１．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，５０，８５３５−８５３７）のテトラヒドロフラン（２５８ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（１２．８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣は１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１９．０ｇ、８３％）を得た。
【０１２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１０−６．９４（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．９７−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｓ）．
【０１２３】
工程２．
３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン塩酸塩
【０１２４】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１７．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、工程１）とパラジウム炭素（１９．７ｇ）をエタノール（４４２ｍＬ）に加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１０時間、６０℃に加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を約５０ｍＬに濃縮した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を飽和塩化水素メタノール溶液でｐＨ３に調整した。白色固体をろ過し、減圧下で乾燥し、表題化合物（７．５ｇ、５３％）を得た。
【０１２５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０９（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｓ）．
【０１２６】
工程３．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマート
【０１２７】
３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン塩酸塩（２．００ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、実施例１、工程２）と（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモフェニルアラニン（２．０９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（３０ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（３．５０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１．６４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。次いで混合物を２４時間撹拌した。水で反応を停止し、揮発物を減圧留去した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４０ｍＬ×３）、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題化合物（２．７９ｇ、７７％）を固体として得た。
【０１２８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．０８（７Ｈ，ｍ），７．００−６．９５（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．２５（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．０９−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．４１（９Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ ｄ），１．２９−１．２２（６Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ ｄ）．
【０１２９】
工程４．
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩
【０１３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマート（２．７９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、実施例１、工程３）と１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素ジエチルエーテル溶液（２５ｍＬ）との混合物を、室温で撹拌した。４時間後、クロロトリメチルシラン（２ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）との混合物を反応懸濁液に加えた。混合物全体が透明の溶液に変化した後、３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈し、再度濃縮してメタノールを完全に除去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．０５ｇ、８４％）を得た。
【０１３１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８−８．２５（３Ｈ，ｍ），７．４５−６．７４（９Ｈ，ｍ），４．６８−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．５７−２．０５（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．２３（６Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
工程５．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１３３】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１、工程４）の溶液に、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とを加え、混合物を６０℃で６時間、次に室温で１３時間撹拌した。揮発物を減圧留去した。
【０１３４】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解した残渣に２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（２２．７ｍｇ、４４％）を得た。
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（方法Ａ）．
【０１３６】
実施例１：別方法
【０１３７】
工程１．
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３８】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、実施例１、工程４）と、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（３８９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（５５６μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）混合溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（３４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間撹拌後、混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）およびアミンゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を非晶質固体（６１５ｍｇ、８８％）として得た。
【０１３９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．０８（ｍ，７Ｈ），７．０１−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．５６（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．５７（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４０】
工程２．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１４１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１５ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、実施例１、別方法、工程１）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）との混合物を２０分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、アミンゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール濃度勾配溶出法）で精製し、表題化合物を非晶質固体（４３０ｍｇ、８３％）として得た。
【０１４２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５５−６．７７（ｍ，９Ｈ），５．１６−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．２６−２．５４（ｍ，９Ｈ），２．４８−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．１８（ｍ，１４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４３】
実施例２〜１６
【化２１】
0005663743.tif 000025
【０１４４】
以下の実施例２〜１６は、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに適切な前駆体を用いて、実施例１の工程５に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０１４５】
【表４−Ａ】
0005663743.tif 000026
【表４−Ｂ】
0005663743.tif 000027
【表４−Ｃ】
0005663743.tif 000028
【０１４６】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【化２２】
0005663743.tif 000029
【０１４７】
工程１．
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド
【０１４８】
クロロアセチルクロリド（１２０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、実施例１、工程４）とトリエチルアミン（４２０μＬ、２．９９ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（４ｍＬ）混合溶液を０℃でゆっくり加えた。５分後、水で反応を停止し、混合物を酢酸エチルで希釈して分離した。有機層を水（×２）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥・濃縮し、表題化合物を得た。生成物を、テトラヒドロフラン６．０ｍＬで希釈し、１００％変換されたと仮定して、０．２２６ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液を得た。保管溶液は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２Ｍ（３５Ｃｌ）＋、４８４Ｍ（３７Ｃｌ）＋．
【０１５０】
工程２．
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【０１５１】
ピロリジン（１６．９μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）アセトアミド（０．２２６ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３００μＬ、０．０６７９ｍｍｏｌ、実施例１７、工程１）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣をメタノール（４ｍＬ）で希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（１２．２ｍｇ、３５％）を得た。
【０１５２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：２．１９分（方法Ｂ）．
【０１５３】
実施例１８〜１９
【化２３】
0005663743.tif 000030
【０１５４】
以下の実施例１８〜１９は、ピロリジンの代わりに適切な前駆体を用いて、実施例１７の工程１〜２に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０１５５】
【表５】
0005663743.tif 000031
【０１５６】
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化２４】
0005663743.tif 000032
【０１５７】
工程１
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０１５８】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）と、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）で希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムカラムを通してろ過し、濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。
【０１５９】
トリフルオロ酢酸を留去後、残渣をメタノール（４ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に通してろ過した。カラムを１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（２ｍＬ×３）で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（０．１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にパラホルムアルデヒド（６．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を混合物に加え、混合物を撹拌した。１０分後、混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムカラムに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（１７．４ｍｇ、４８％）を得た。
【０１６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（方法Ａ）．
【０１６１】
実施例２１
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
【化２５】
0005663743.tif 000033
【０１６２】
工程１．
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸
【０１６３】
氷浴で冷却した、水素化ナトリウム（８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液と、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）との撹拌懸濁液に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（４２７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／０１１０３５）およびヨウ化メチル（１２８μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を放置して室温に温めた後、２０時間撹拌した。水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、４．４７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２５６μＬ、４．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３．５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１．５％酢酸を含む、５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、目的化合物を無色固体として得た（１３８．０ｍｇ、３１％）。
【０１６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１６５】
工程２．
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０１６６】
３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１、工程２）の３．７５％トリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（３２．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌し、室温で１３時間撹拌した。揮発物を減圧留去した。
【０１６７】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解した残渣に２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣は、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６８】
工程３．
（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
【０１６９】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例２１、工程２）溶液に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（２６．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例２１、工程１）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで室温で１３時間撹拌した。揮発物を減圧留去した。
【０１７０】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解した残渣に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（１６．２ｍｇ、２９％）を得た。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（方法Ａ）．
【０１７２】
実施例２２〜４３
【化２６】
0005663743.tif 000034
【０１７３】
以下の実施例２２〜４３は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸の代わりに適切なアミノ酸前駆体を用い、実施例２１の工程２〜３に記載された手順にしたがって製造した。
【０１７４】
【表６−Ａ】
0005663743.tif 000035
【表６−Ｂ】
0005663743.tif 000036
【表６−Ｃ】
0005663743.tif 000037
【表６−Ｄ】
0005663743.tif 000038
【表６−Ｅ】
0005663743.tif 000039
【表６−Ｆ】
0005663743.tif 000040
【０１７５】
実施例４４
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２７】
0005663743.tif 000041
【０１７６】
工程１．
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸
【０１７７】
メチル２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノエート（０．５２９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，１５１５７−１５１６６）と、水酸化カリウム（３．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）と、水（１０ｍＬ）と、エタノール（３０ｍＬ）との混合物を２０時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、約１０ｍＬに濃縮した。得られた混合物を濃塩酸でｐＨ４に調整し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、表題化合物（０．５１０ｇ、１００％）を得た。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８４（１Ｈ，ｍ），１．６７（６Ｈ，ｓ）．
【０１７９】
工程２．
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド
【０１８０】
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸（５１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、実施例４４、工程１）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１９７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ろ過した。ろ液を１−ベンジル−４−アミノピペリジン（３７２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２８８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。
【０１８１】
沈殿物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、表題化合物（２７５ｍｇ、３３％）を得た。
【０１８２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．１９（６Ｈ，ｍ），６．９２−６．８６（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．９１（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．３８−１．２３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８３】
工程３．
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０１８４】
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンアミド（２７５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ、実施例４４、工程２）と、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブチルアルコール（１５ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下、１４時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜６６％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製し、表題化合物（１７１ｍｇ、７６％）を得た。
【０１８５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．１１−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．０５−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２５（酢酸エチル／ヘキサン＝１:２）．
【０１８６】
工程４．
５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【０１８７】
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（１７１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、実施例４４、工程３）と、水酸化パラジウム（水酸化パラジウム炭素（２０重量％））（８５ｍｇ）と、ギ酸（０．３７２ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）と、エタノール（２０ｍＬ）との混合物を５０℃で１時間撹拌した。
【０１８８】
得られた混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）に通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。得られた水系混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１２４ｍｇ、８６％）を固体として得た。
【０１８９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．８８（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．３５（６Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
工程５．
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマート
【０１９１】
３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン塩酸塩の代わりに５−フルオロ−３，３−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（実施例４４、工程４）を用いて、実施例１の工程３に記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。
【０１９２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１９（５Ｈ，ｍ），６．９５−６．７３（３Ｈ，ｍ），５．５０−５．３７（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．３２（３Ｈ，ｍ），３．７８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．４６（９Ｈ，ｐｓｅｕｄｏ ｄ），１．３４−１．３３（６Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
工程６．
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０１９４】
１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマートの代わりに１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマート（実施例４４、工程５）を用いて、実施例１の工程４に記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９５】
工程７．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【０１９６】
１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマートの代わりに１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバマート（実施例４４、工程６）を用いて、実施例１の工程５に記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（方法Ａ）．
【０１９８】
実施例４５〜４６
【化２８】
0005663743.tif 000042
【０１９９】
以下の実施例４５〜４６は、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の代わりに適切な前駆体を用いて、実施例４４の工程７に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０２００】
【表７】
0005663743.tif 000043
【０２０１】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化２９】
0005663743.tif 000044
【０２０２】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
４−ニトロフェニルクロロホルマート（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１ｍＬ）混合溶液を室温で加えた。５分間撹拌後、得られた混合物に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマート（２７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，４９２２−４９３０）とトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物全体を室温で２０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。
【０２０３】
残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（１３．６ｍｇ、３８％）を得た。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７２分（方法Ａ）．
【０２０５】
実施例４７：別方法
【０２０６】
工程１．
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート
【０２０７】
４−ニトロフェニルクロロホルマート（２２７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）混合溶液に、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（６ｍＬ）混合溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。
【０２０８】
次いで、得られた混合物に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマート（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，４９２２−４９３０）とトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（６ｍＬ）混合溶液を加え、得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４７５ｍｇ、６７％）を無色の油状物として得た。
【０２０９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１２（７Ｈ，ｍ），７．０９−６．８３（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．６８（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．１２−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．５８（７Ｈ，ｍ），２．４６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１８−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋，６３０（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１０】
工程２．
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバマート（２６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例４７：別方法、工程１）をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸（１：１、６ｍＬ）混合溶液中、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の油状物は、分取ＨＰＬＣ（０．０１％アンモニア水溶液を含む３２〜９６％メタノール）およびアミノゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物（２０９ｍｇ、９３％）として得た。
【０２１２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．１１（７Ｈ，ｍ），７．１０−６．８２（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．１８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．１０−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４５−１．５５（９Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋，５３０（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１３】
実施例４８〜６６
以下の実施例４８〜６６は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマートの代わりに適切な前駆体を用いて、実施例４７に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０２１４】
【化３０】
0005663743.tif 000045
【０２１５】
【表８−Ａ】
0005663743.tif 000046
【表８−Ｂ】
0005663743.tif 000047
【表８−Ｃ】
0005663743.tif 000048
【表８−Ｄ】
0005663743.tif 000049
【０２１６】
実施例６７
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３１】
0005663743.tif 000050
【０２１７】
工程１．
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０２１８】
４−ニトロフェニルクロロホルマート（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１ｍＬ）混合溶液を室温で加えた。５分間撹拌後、得られた混合物に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマート（２７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００６，１６，４９２２−４９３０）とトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物全体を室温で２０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を２０分間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。
【０２１９】
残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液にパラホルムアルデヒド（２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、酢酸２滴を混合物に加え、トリアセトキシ水素化ホウ素物（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムカラムに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（１０．４ｍｇ、２８％）を得た。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７５分（方法Ａ）．
【０２２１】
実施例６８〜６９
【化３２】
0005663743.tif 000051
【０２２２】
以下の実施例６８〜６９は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマートの代わりに適切な前駆体を用いて、実施例６７に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０２２３】
【表９】
0005663743.tif 000052
【０２２４】
実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（５−フルオロ−３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３３】
0005663743.tif 000053
【０２２５】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例４４、工程６）を用いて、実施例４７の工程１に記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（方法Ａ）．
【０２２７】
実施例７１〜７２
【化３４】
0005663743.tif 000054
【０２２８】
以下の実施例７１〜７２は、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマートそれぞれの代わりに、（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例４４、工程６）および適切なアミン前駆体を用いて、実施例６７の工程１に記載した手順と同様の手順で製造した。
【０２２９】
【表１０】
0005663743.tif 000055
【０２３０】
実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【化３５】
0005663743.tif 000056
【０２３１】
工程１．
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、実施例１、工程４）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９５４μＬ、６．７９ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５０１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０分間撹拌後、水および酢酸エチルを得られた混合物に加えた。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル濃度勾配溶出法）で精製し、表題化合物を非晶質固体（１．２６ｇ、９４％）として得た。
【０２３３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５６−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５６−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．４６−１．３１（ｍ，６Ｈ）．
【０２３４】
工程２．
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２３５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．２６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、実施例７３、工程１）と、メタノール（５１９μＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、３．８８ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル濃度勾配溶出法）で精製し、表題化合物とトリフェニルホスフィンオキシド（３．３０ｇ）との混合物を得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
工程３．
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（１−（２−（メチルアミノ）−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン
【０２３８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．３０ｇ、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含む、実施例７３、工程２）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、メルカプト酢酸（４９１ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（４４７ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間撹拌後、得られた混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、この溶液に塩化水素メタノール溶液を加えた。次いで混合物を濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換ゲル（ＢｏｎｄｅＳｉｌ（登録商標）ＳＣＸ、４０ｇ、バリアン社）と混合した。このゲルをろ過し、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液で洗浄し、得られた溶液を濃縮して表題化合物（６３６ｍｇ、７１％）を得た。
【０２３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．９４−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，６Ｈ）．
【０２４０】
工程４．
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−３−カルボキサミド
【０２４１】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例７３、工程３）の３．７５％トリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（２５．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、さらに１３時間撹拌した。揮発物を減圧留去した。
【０２４２】
残渣を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物を、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（４．３ｍｇ、８％）を得た。
【０２４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７４分（方法Ａ）．
【０２４４】
実施例７４
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチル−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ウレア
【化３６】
0005663743.tif 000057
【０２４５】
工程１．
１−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−１−メチル−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ウレア
【０２４６】
４−ニトロフェニルクロロホルマート（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１ｍＬ）混合溶液を室温で加えた。５分間撹拌後、得られた溶液を、（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（１−（２−（メチルアミノ）−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、実施例７３、工程３）とトリエチルアミン（１３μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物全体を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノールで希釈し、強陽イオン交換カートリッジ（ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ、１ｇ／６ｍＬ、バリアン社）に供し、固相マトリクスをメタノール（６ｍＬ）で洗浄した。粗混合物は、１ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（６ｍＬ）で回収用試験管に溶出し、減圧濃縮した。残渣を分取ＬＣ−ＭＳで精製し、表題化合物（２．３ｍｇ、９％）を得た。
【０２４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：０．７３分（方法Ａ）．
【０２４８】
実施例７５〜８１
【化３７】
0005663743.tif 000058
【０２４９】
以下の実施例７５〜８１は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸および（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸それぞれの代わりに、適切なアミノ酸前駆体および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用いて、実施例２１の工程２〜３に記載された手順にしたがって製造した。
【０２５０】
【表１１−Ａ】
0005663743.tif 000059
【表１１−Ｂ】
0005663743.tif 000060
【０２５１】
実施例８２〜８８
【化３８】
0005663743.tif 000061
【０２５２】
以下の実施例８２〜８８は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸および（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸それぞれの代わりに、適切なアミノ酸前駆体および（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例２１の工程２〜３に記載した手順にしたがって製造した。
【０２５３】
【表１２−Ａ】
0005663743.tif 000062
【表１２−Ｂ】
0005663743.tif 000063
【０２５４】
実施例８９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化３９】
0005663743.tif 000064
【０２５５】
工程１．
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０２５６】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸の代わりに（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸を用いて、実施例２１の工程２に記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。
【０２５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：１．５２分（方法Ｃ）．
【０２５８】
工程２．
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０２５９】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンを用いて、実施例４７に記載した手順にしたがって表題化合物を製造した。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：１．４３分（方法Ｃ）．
【０２６１】
実施例９０〜９４
【化４０】
0005663743.tif 000065
【０２６２】
以下の実施例９０〜９４は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸の代わりに適切なアミノ酸前駆体を用いて、実施例８９に記載した手順にしたがって製造した。
【０２６３】
【表１３−Ａ】
0005663743.tif 000066
【表１３−Ｂ】
0005663743.tif 000067
【０２６４】
実施例９５〜９７
【化４１】
0005663743.tif 000068
【０２６５】
以下の実施例９５〜９７は、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバマートそれぞれの代わりに、適切なアミノ酸前駆体およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例８９に記載した手順にしたがって製造した。
【０２６６】
【表１４】
0005663743.tif 000069
【０２６７】
実施例９８
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４２】
0005663743.tif 000070
【０２６８】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸および（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸それぞれの代わりに、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブタン酸および（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例２１の工程２〜３に記載した手順と同様の手順で表題化合物を製造した。
【０２６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：１．５０分（方法Ｃ）．
【０２７０】
実施例９９
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【化４３】
0005663743.tif 000071
【０２７１】
工程１．
（Ｒ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン
【０２７２】
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモフェニルアラニンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモフェニルアラニンを用いて、実施例１の工程３〜４に記載した手順と同様の手順で表題化合物を製造した。
【０２７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ:４０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
工程２．
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（３，３−ジメチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド
【０２７５】
（Ｓ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オンの代わりに（Ｒ）−１−（１−（２−アミノ−４−フェニルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−３，３−ジメチルインドリン−２−オン（実施例７６、工程１）を用いて、実施例４７の工程１に記載した手順と同様の手順で表題化合物を製造した。
【０２７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ保持時間：１．４９分（方法Ｃ）．
【０２７７】
ＧＰＲ３８（モチリン受容体）機能アッセイ
【０２７８】
ヒトモチリン受容体遺伝子およびＮＦＡＴ−β−ラクタマーゼレポーター遺伝子を安定発現させたＣＨＯ−Ｋ１株化細胞を使用した。細胞は、培養培地（ダルベッコの改変イーグル培地に、１０％ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、５０単位／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００μｇ／ｍＬゼオシン、および５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含む）で培養した。細胞を０．０５％トリプシンＥＤＴＡを用いて回収し、遠心分離した。細胞のペレットを、培養培地に再懸濁し、黒色／透明底３８４ウェルプレートに、１ウェルあたり８０００個の細胞密度となるように播種し、次いで３７℃、５％ＣＯ２下で一晩（約２０時間）インキュベートした。アッセイ実施の当日に、培養培地を吸引除去し、アッセイ培地２０μＬ（ダルベッコの改変イーグル培地に、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含む）をそれぞれのウェルに加え、次いで細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で１．５時間培養器内に静置（インキュベート）した。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、および０．１％ＢＳＡ）で最終濃度の５倍高濃度に希釈し、次に、３８４ウェルプレートに添加した（５μＬ／ウェル）。３７℃、５％ＣＯ２下で、４．５時間インキュベート後、ＣＣＦ４−ＡＭローディング溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）をそれぞれのウェルに加えた。室温で２時間インキュベート後、励起波長４００ｎｍ、蛍光波長４６５ｎｍ／５４０ｎｍで、プレートリーダーＦＤＳＳ（浜松ホトニクス株式会社）によって測定した。作動活性（ＥＣ５０）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を用いてシグモイド用量反応曲線から計算した。
【０２７９】
本発明の実施例１〜９７は、上記機能アッセイにおいてＥＣ５０が１００ｎＭ以下である。
【０２８０】
本発明の実施例１〜３、６〜７、９〜１０、１２〜１５、１７、２０〜３９、４３〜５７、６０〜６５、６７〜７２、７８〜８０、８２〜８７および９１〜９４は、上記機能アッセイにおいてＥＣ５０が１０ｎＭ以下である。
【０２８１】
以下の表に示すように、ＧＰＲ３８（モチリン受容体）に対する機能活性は、アミノ酸リンカー部分の絶対立体配置に１００〜１００００倍もの影響を受ける。
【０２８２】
【表１５】
0005663743.tif 000072
【０２８３】
ＰＡＭＰＡ（人工膜透過アッセイ）
【０２８４】
９６ウェルのアクセプタープレート及びドナープレートを用いて実験を行った。このような９６ウェルシステムは、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，１９９８，４１，１００７に開示されている。４％ホスファチジルコリンと１％ステアリン酸とを含むドデカン溶液を人工膜材料として使用した。人工膜材料５ｐＬをフィルター上に添加することにより、アクセプタープレート（９６ウェル疎水性フィルタープレート（ＭＡＩＰＮ４５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を製造し、このプレートを２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）で緩衝処理したハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ６．５）２５０ｐＬで満たした。ドナープレート（トランスポートレシーバープレート（ＭＡＴＲＮＰＳ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ））を、試験化合物１０ｐＭを含有する、ＭＥＳで緩衝処理したＨＢＳＳ（ｐＨ６．５）３００ｐＬで満たした。アクセプタープレートを「サンドイッチ」の形にドナープレート上に置き、３０℃で２．５時間インキュベートした。インキュベート後、アクセプター溶液、ドナー溶液、および最初のドナー溶液（対照）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２８５】
データは、ｃｍ×１０−６／秒での有効な透過性値（Ｐｅ）および膜保持値として報告した。
【０２８６】
本発明の実施例１、３〜４、６〜７、１３、１７、２０、２２〜２３、２９、３５〜３６、３９、４４、４７〜４８、５０、５４、６４〜６６、６８〜７０、７３〜７４、８５および９２〜９４は、上記の透過アッセイにおいてＰｅが２．０ｃｍ×１０−６／秒以上である。
【０２８７】
本出願において引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術文献を含むが、これらに限定されない）は、参照によって本明細書中に組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、詳述された具体的な実験が本発明を単に説明しているにすぎないことを容易に理解できるであろう。発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変更がなされうると認識される。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。