(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
光線角化症、表在型基底細胞癌および外陰部疣贅から選択される局所状態の治療に適した、イミキモド配合物を含有する複数回用量パッケージであって：
ａ）パッケージから配合物を分配するための分配開口部；
ｂ）２以上の用量を提供するのに十分な量の前記配合物を含有するリザーバー；
ｃ）前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含み、ここで前記計量投薬手段は容積型ポンプの形であり、そして前記出口と関連する作動装置によって操作される、前記手段；ならびに
ｄ）あらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作する作動手段
を含み；
前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配される
前記パッケージ。
【請求項２】
前記計量投薬手段に無気ポンプが関連する、請求項１のパッケージ。
【請求項３】
イミキモドが０．１〜１０％ｗ／ｗの量で配合物中に存在する、請求項１または請求項２のいずれか一項のパッケージ。
【請求項４】
イミキモドが５％ｗ／ｗの量で配合物中に存在する、請求項３のパッケージ。
【請求項５】
光線角化症の治療に適した請求項４のいずれか１つのパッケージ。
【請求項６】
リザーバー中の配合物の体積が、２週間、３週間または６週間に渡る、週あたり連続５日間の治療に適している、請求項５のパッケージ。
【請求項７】
基底細胞癌の治療に適している、請求項４のパッケージ。
【請求項８】
２週間、４週間、８週間または１６週間に渡る、週あたり３回の治療措置に適している配合物体積をリザーバー中に有する、請求項７のパッケージ。
【請求項９】
性器疣贅の治療に適している、請求項４のパッケージ。
【請求項１０】
２週間、４週間、８週間または１６週間に渡る、週あたり３回の治療に適している配合物体積をリザーバー中に有する、請求項９のパッケージ。
【請求項１１】
６、１２または２４用量に適した配合物体積をリザーバー中に有する、請求項４のパッケージ。
【請求項１２】
配合物のあらかじめ決定された用量が約８０ｍｇである、請求項４のパッケージ。
【請求項１３】
光線角化症の治療のための複数回用量パッケージであって、前記治療に適したイミキモド配合物を含有し、前記パッケージが、パッケージから配合物を分配するための分配開口部；治療コースに必要な数の投薬量を提供するのに十分な量の前記配合物を含有するリザーバー；前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含み、ここで前記計量投薬手段は容積型ポンプの形であり、そして前記出口と関連する作動装置によって操作される、前記手段；ならびにあらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作するための作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配される、前記パッケージ。
【請求項１４】
複数回用量のイミキモド配合物を用いた、外陰部疣贅の治療のための複数回用量パッケージであって、複数回用量が複数回用量パッケージによって提供され、前記パッケージが：
ａ）パッケージから配合物を分配するための分配開口部；
ｂ）２以上の用量を提供するのに十分な量の前記配合物を含有するリザーバー；
ｃ）前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含み、ここで前記計量投薬手段は容積型ポンプの形であり、そして前記出口と関連する作動装置によって操作される、前記手段；ならびに
ｄ）あらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作する作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配されることで特徴付けられる、前記パッケージ。
【請求項１５】
請求項４のパッケージを用いる、請求項１３または請求項１４のパッケージ。
【請求項１６】
光線角化症、表在型基底細胞癌および外陰部疣贅から選択される局所状態の治療に適した、イミキモド配合物を含有する複数回用量パッケージを提供する方法であって、前記パッケージが：ａ）パッケージから配合物を分配するための分配開口部；ｂ）前記配合物のためのリザーバー；ｃ）前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含み、ここで前記計量投薬手段は容積型ポンプの形であり、そして前記出口と関連する作動装置によって操作される、前記手段；ならびにｄ）あらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作するための作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配され；前記方法が、２以上の用量を提供するのに十分な量の前記配合物で前記リザーバーを満たす工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光線角化症、表在型基底細胞癌および外陰部疣贅などの局所状態の治療に適した、あらかじめ決定された量のイミキモド配合物を分配するための複数回用量パッケージを提供する。治療コースおよび治療法もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
化合物イミキモド、［３−（２−メチルプロピル）−３，５，８−トリアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ−１（９），２（６），４，７，１０，１２−ヘキサン−７−アミン］は、光線角化症、基底細胞癌および肛門性器疣贅に関連する皮膚病変の治療用の局所クリーム配合物中に取り込まれる。
【０００３】
配合物中、いくつかの賦形剤および保存剤の間で反応が生じるため、配合物は、英国薬局方保存有効性試験に常には適合しない。このため、英国薬局方試験との適合が必須であるすべての国において、療法取締機関は、配合物の販売を単回用量サシェ（ｓａｃｈｅｔ）に限定する。これらの配合物は現在、オーストラリアおよび他の国々で、６または１２の単回用量ラミネート加工サシェのセットで販売されている。サシェは２５０ｍｇの５％ｗ／ｗイミキモドクリームを含む。
【０００４】
配合物によって治療される病変の領域および位置は、状態およびその重症度に応じて多様である。このため、クリームの正確な投薬が困難となる。例えば、光線角化症（日光角化症としてもまた知られる）は、一般的に、頭、首および手の甲などの、過剰な日光に曝露された体の領域上に現れる。重度の場合、全頭皮および額などの比較的広い領域に渡って多くの病変が広がりうる。同様に、基底細胞癌（ＢＣＣ）は、体の多様な位置に生じうるし、一方、性器疣贅は性器または肛門性器領域に生じる。クリームの潜在的な副作用のため、患者は治療領域を２０ｃｍ２以下に限定するよう警告される。病変が体の比較的広い部分に渡って広がりうる、光線角化症などの状態では、患者は多すぎる配合物を適用するよう誘惑されうる。対照的に、性器疣贅などの小さいかまたはより少数の病変の場合は、患者は少なすぎる配合物しか適用しない可能性もある。
【０００５】
上記の投薬面での困難に加えて、サシェを再使用してはならないという製造者の警告にもかかわらず、患者が現在、サシェを１回より多く使用しているために生じるさらなる困難がある。使用中に、残った内容物が汚染されていた場合、微生物の増殖を防止するために、開封したサシェを冷蔵しなければならない。認識されるであろうように、優れた衛生管理を実施しない患者がいる可能性があるために、汚染のリスクがある。患者がどこでそしてどのようにクリームを適用するかに応じて、汚染の可能性が増加しうる。空気への曝露もまた、クリームに不都合に影響を及ぼしうる。さらに、患者が旅行中であるかまたは家から離れている場合、冷蔵へのアクセスが問題となりうる。サシェを冷蔵するようにホストに頼まねばならないのは、患者にとって、特に性器疣贅を治療中の患者にとって、きまりが悪い可能性もある。
【０００６】
先行技術に関する上記言及は、オーストラリアであれまたは別の場所であれ、論じる先行技術が、該分野に共通の一般的な知識の一部であることを意味すると解釈されてはならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上に論じる状態の治療における、現在利用可能なイミキモドクリームに関連する困難の少なくともいくつかに取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、光線角化症、表在型基底細胞癌および外陰部疣贅などの局所状態の治療に適した、イミキモド配合物を含有する複数回用量パッケージであって：
ａ）パッケージから配合物を分配するための分配開口部；ｂ）２以上の用量を提供するのに十分な量の前記配合物を含有するリザーバー；ｃ）前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含む、前記手段；ならびにｄ）あらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作するための作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配される、前記パッケージを提供する。
【０００９】
本発明はまた、光線角化症、表在型基底細胞癌または外陰部疣贅の治療コースであって、前記治療に適したイミキモド配合物を含有する複数回用量パッケージを提供する工程を含み、前記パッケージが：パッケージから配合物を分配するための分配開口部；治療コースに必要な数の用量を提供するのに十分な量の前記配合物を含有するリザーバー；前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含む、前記手段；ならびにあらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作するための作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配される、前記コースも提供する。
【００１０】
本発明はさらに、複数回用量のイミキモド配合物を用いた、光線角化症、表在型基底細胞癌または外陰部疣贅の治療法であって、複数回用量が複数回用量パッケージによって提供され、前記パッケージが：パッケージから配合物を分配するための分配開口部；２以上の用量を提供するのに十分な量の前記配合物を含有するリザーバー；前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含む、前記手段；ならびにあらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作する作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配されることで特徴付けられる、前記治療法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、光線角化症、表在型基底細胞癌および外陰部疣贅などの局所状態の治療に適した、イミキモド配合物を含有する複数回用量パッケージを提供する方法であって、前記パッケージが：ａ）パッケージから配合物を分配するための分配開口部；ｂ）前記配合物のためのリザーバー；ｃ）前記配合物のあらかじめ決定された用量を測定するための計量投薬手段であって、前記リザーバーからの入口および前記分配開口部への出口を含む、前記手段；ならびにｄ）あらかじめ決定された用量が前記分配開口部に送達されるように、前記投薬手段を操作するための作動手段を含み；前記用量が微生物または他の汚染あるいはリザーバー中の配合物の分解を伴わずに分配され；前記方法が、２以上の用量を提供するのに十分な量の前記配合物で前記リザーバーを満たす工程を含む、前記方法にも拡張される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
用語「複数回用量パッケージ」は、２以上の用量を提供可能なパッケージを指す。パッケージは、容器、瓶、チューブ、バッグの形または薬学的使用に適した他の形状であってもよい。
【００１３】
用語「イミキモド配合物」は、活性成分としてまたは活性成分の少なくとも１つとしての化合物イミダゾキノリンアミン１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを含有する配合物を指す。化合物の合成は、米国特許第４，６８９，３３８号の実施例９９に記載される。配合物は、鏡像異性体ならびに鏡像異性体混合物を含め、任意の塩、異性体、溶媒、多形を含む、任意の薬学的に許容されうる型の化合物を含有してもよい。配合物は、クリーム、液体、泡、ジェルの型、軟膏または他の適切な型であってもよい。
【００１４】
パッケージ中の配合物中に存在するイミキモドの量は、言及する状態を治療するのに有効な量であろう。イミキモドの総量は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも重量約０．１％〜１０％の間であってもよい。別に示さない限り、本明細書に提供するすべての割合は、組成物の総重量に関して、重量／重量である。配合物には、１％、３％、５％、または６％の濃度のイミキモドが含まれてもよい。好ましくは、量は、約５％イミキモドｗ／ｗであろう。
【００１５】
配合物には、１以上のさらなる賦形剤、例えば脂肪酸、増粘剤、乳化剤、可溶化剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤が含まれてもよい。
用語「脂肪酸」は、６〜２８炭素原子、例えば１０〜２２炭素原子を有する、飽和または不飽和いずれかのカルボン酸を意味する。本明細書記載の配合物で使用するのに適した脂肪酸には、イミキモドを可溶化するのを補助しうるものが含まれる。適切な脂肪酸には、例えば、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、またはその混合物が含まれる。
【００１６】
イミキモドを可溶化するのに十分な量の脂肪酸は、配合物の総重量に基づいて、重量少なくとも０．０５％、重量少なくとも１．０％、重量少なくとも３．０％、少なくとも５．０％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２５％であり、そして配合物の総重量に基づいて、最大で重量４０％、最大で重量３０％、最大で重量１５％、または最大で重量１０％である。
【００１７】
配合物には、総配合物重量の重量０．１％〜１０％の量、例えば重量０．５％〜５．０％、および重量０．７５％〜４．０％で存在する、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、ポリグリセリル−４−オレエート、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポロキサマー、およびトリオレイン酸ソルビタンなどの乳化剤がさらに含まれてもよい。
【００１８】
配合物にはまた、粘性増進剤も含まれてもよい。適切な粘性増進剤の例には、長鎖アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール；セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース；多糖ガム、例えばキサンタンガム；ならびにアリルスクロースまたはアリルペンタエリスリオール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｏｌ）と架橋されたアクリル酸のホモポリマーおよびコポリマー、例えば米国薬局方においてカルボマーと称されるポリマーなどが含まれる。特定の態様において、粘性増進剤はキサンタンガムである。使用する場合、粘性増進剤の量は、配合物の総重量に基づいて、重量少なくとも０．１％、重量少なくとも０．２％、重量少なくとも０．５％、重量少なくとも０．６％、重量少なくとも０．７％、重量少なくとも０．９％、または重量少なくとも１．０％である。
【００１９】
配合物にはまた、少なくとも１つの皮膚軟化剤も含まれてもよい。適切な皮膚軟化剤の例には、長鎖アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ジリノール酸ジイソプロピル；中鎖（例えば８〜１４炭素原子）トリグリセリド、例えばカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；セチルエステル；８以上の炭素原子の炭化水素、例えば軽油、白色ワセリン；およびワックス、例えば蜜蝋が含まれる。望ましい場合、こうした皮膚軟化剤の多様な組み合わせを用いてもよい。セチルアルコール、ステアリルアルコール、ワセリン、およびその混合物から、皮膚軟化剤を選択してもよい。皮膚軟化剤の量は、配合物の総重量に基づいて、重量少なくとも１．０％、重量少なくとも３．０％、重量少なくとも５．０％、または重量少なくとも１０％である。特定の態様において、皮膚軟化剤の量は、配合物の総重量に基づいて、最大で重量３０％、最大で重量１５％、または最大で重量１０％である。
【００２０】
配合物は、水中油エマルジョンであってもよい。これらの配合物中で用いられる水は、典型的には精製水である。
配合物にはまた、湿潤剤、例えばグリセリン；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；およびｐＨ調整剤、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの、さらなる薬学的に許容されうる賦形剤も含まれてもよい。
【００２１】
複数回用量パッケージは、商業的に入手可能な標準的パッケージであってもよい。一般的には、パッケージは、単回用量の配合物に必要な体積に適応可能なチャンバーの形の計量投薬手段に連結された、配合物を分配するための分配開口部を含む容器の形であろう。分配開口部は、チューブ、オリフィス、出口ポート、ノズル等の形であってもよい。計量投薬手段のチャンバーは、リザーバーからの入口を通じて、チャンバーに受け入れ可能な単回用量の配合物に適合するのに適した体積のものである。約８０ｍｇの５％ｗ／ｗイミキモド配合物の体積が好ましい。チャンバーは、一方向バルブを含む入口を介して、リザーバーに連結される。一方向バルブは、リザーバー内容物を単離し、そしてある体積の配合物がチャンバーにひとたび進入したら、リザーバー内への配合物のいかなる逆流も防止する。したがって、微生物または他の汚染、あるいはリザーバー中の配合物の酸化を含む分解が防止される。好ましくは、計量投薬手段は、無気ポンプなどの容積型ポンプの形であり、そして出口ポートと関連する作動装置によって操作される。好ましくは、無気ポンプは、ＨＤポリエチレン製の本体、ＬＤポリエチレン製のピストン、ポリプロピレン製の出口ポートまたは基部、およびポリプロピレン製の入口ポートまたはディップ・チューブを有する。
【００２２】
パッケージ・リザーバーは、いくつかの用量の配合物に必要な体積を保管するのに適した任意の容器または入れ物である。好ましくは、リザーバーはポリプロピレン製である。
複数回用量パッケージはＲｅｘａｍ分配系−無気投薬系またはＳｕｎｒｉｓｅポンプ−無気ディスペンサーによって供給されるものなどのポンプパックである。好ましくはポンプパックは、Ｒｅｘａｍ  ２．０５ｍｌ  Ｓｏｆ’Ａｉｒｌｅｓｓである。
【００２３】
したがって、本発明のイミキモド複数回用量パッケージは、患者が運びそして保管するのが容易であり、リザーバー中に適切な量の配合物を提供することによって、異なる治療期間に合うように適応し、そして配合物を冷蔵する必要性を回避することが上記からわかる。したがって、本発明の複数回用量パッケージは、患者に、光線角化症、基底細胞癌および性器疣贅の状態を治療する、より容易でそしてより好適な方法を提供する。
【実施例】
【００２４】
実施例１：適切な複数回用量パッケージ
あらかじめ決定された用量の約８０ｍｇのイミキモドクリームを送達可能な、計量投薬手段を有する、薬学的容器製造者からの多様な候補容器を選択する。リザーバーにクリームを満たし、そしてポンプを作動させた後、クリームが一方向バルブを通り過ぎて、ノズル中に保持されるかどうかを決定するために容器を試験する。ノズル中に保持されるクリームは汚染されうるため、クリームが保持されないことが重要である。これは、視覚的検査によって、そしてより正確には、分配前および分配後にポンプの重量を測定することによって、決定される。ノズル中にクリームが保持されない容器のみをさらなる研究のために選択する。
【００２５】
実施例２：最初の汚染研究
試験しようとするパックに細菌増殖培地を満たし、密封し、そして細菌分散中に浸し、そして細菌増殖を可能にするのに適した条件に供する。あるとすれば、パック内への侵入の結果としての、増殖培地中の細菌の存在を、標準的微生物学的アッセイによって決定する。
【００２６】
上記試験に合格したパックにイミキモド配合物を満たし、そして４つの異なる細菌株を用いて、同じ浸漬試験に供する。次いで、この第二の試験に合格したパックを、以下に記載する使用中試験に供する。
【００２７】
実施例３：リザーバー中の配合物が複数回の使用中に汚染されないことを示す「使用中」試験
「使用中」試験を用いて、１ヶ月などの明記される期間に渡る複数回の使用中に、リザーバー中の配合物が汚染されないことを決定する。クリームの複数回用量を分配した後、無菌条件下で容器を開封し、そして微生物汚染に関する英国薬局方試験にしたがって、微生物汚染に関して試験する。標準的限界を適用する。満たされた、手つかずの容器（すなわち使用されていない容器）に対してもまた試験を行って、使用前にクリームが汚染されていないことを示す。
【００２８】
実施例４：複数回用量容器構成要素および配合物の適合性
候補パッケージを同定したら、安定性試験を行って、容器構成要素と配合物の適合性を決定する。選択された容器中にパッケージングされ、そして製品の有効期限までの明記された期間に渡って、いくつかの調節された条件（例えば３０℃／６５％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨ）下で保存された配合物に対して、試験を行う。試験には、セット標準に対する、イミキモド含量、保存剤含量、不純物含量、外見、顕微鏡検査、ｐＨレベルおよび視覚的容器評価が含まれるであろう。