(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマーと、薬物が一定の濃度以上で含まれる薬物体とを含み、前記生分解性ポリマーの分解と溶解との少なくともいずれか一方により前記薬物体から前記薬物を放出する薬物徐放部と、
前記薬物徐放部に層状に重なり、前記薬物徐放部を接着対象物に接着する接着部とを備え、
前記薬物徐放部は、
膜状に形成された前記薬物体と、
前記薬物体に重ねて膜状に形成された前記生分解性ポリマーとを有することを特徴とする複合フィルム。
【請求項２】
前記接着部は、前記薬物徐放部に接する表面とは反対側の表面に複数の空隙が並んで形成され、前記接着対象物に含まれる水を毛管力によって前記空隙に保持することにより前記薬物徐放部を前記接着対象物に接着することを特徴とする請求項１に記載の複合フィルム。
【請求項３】
前記接着部は、前記薬物徐放部の前記生分解性ポリマーよりも分解速度と溶解速度との少なくともいずれか一方が小さな生分解性ポリマーからなることを特徴とする請求項２に記載の複合フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物徐放性と接着性とをもつ複合フィルムに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗がん剤等の薬剤を生体へ供給する方法としては、血中への投与や、経口投与等が考えられる。しかし、供給した薬剤に含まれる薬物が目的とする部位、例えば患部に届くためには、生体に多量の薬剤を投与する必要がある。薬物は、目的とする部位のみならず他の部位にもまわってしまうからである。このように多量の薬剤を投与することにより、副作用が起きたり、薬物の効きが悪く目的とする効能が十分に得られない等の問題がある。
【０００３】
このような問題を解決する方法の一つとして、例えば生体の患部に、薬物を含有したフィルムを直に貼るという直接投与が考えられる。直接投与が期待されるフィルムとしては、特許文献１に提案されるようなハニカム状多孔体がある。このハニカム状多孔体は、ハニカム構造のフィルム中に薬物あるいは薬物を含む薬物体を分散して担持させたものである。このようなハニカム状多孔体は、手術により開腹等をして生体内に留置するという使用法が考えられる。そこでハニカム状多孔体を、特許文献１に記載するように生分解性をもつ材料で構成すると、体内に留置した後一定時間経過するうちに自然に分解あるいは溶解するので、再手術により取り出す必要が無くなり、生体への負荷が小さい等のメリットがある。
【０００４】
また、生体に留置する場合には、生体の所定の部位に接着する接着機能が求められる。このように生体に接着するフィルムとしては、例えば特許文献２〜４に提案されるハニカム構造のフィルムがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−０６１５５９号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００６−０２２３５８号パンフレット
【特許文献３】特開２００７−２０４５２４号公報
【特許文献４】特開２００８−０１２２１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬物には、治療に適するとされる量があり、この量は、範囲があるために治療域と呼ばれる。治療域を超える薬物量では、副作用が現れて場合によっては致死量になってしまう場合もある。また、治療域未満では、目的とする効能を得られない場合もある。特許文献１のハニカム状多孔体は、薬物を生体の中に留置して目的とする部位に薬物を供給する可能性はあるが、ハニカム状多孔体の分解あるいは溶解が速すぎる場合がある。このため、生体内に留置した後まもなくの留置初期の段階では、薬物が治療域を大きく超えてしまうことがある。また、その後、治療域に満たない量でしか体内へ供給されなくなって、場合によっては、生体へ供給すべき薬物がなくなることもある。このように、特許文献１記載のハニカム状多孔体は、薬物の治療域を想定する構成には至っていない。
【０００７】
また、特許文献２〜４のハニカム構造のフィルムも、体内への留置という観点では一定の効果を期待することができるが、生体への薬物の確実な供給をする構成には至っておらず、薬物の治療域に関しては全く考慮していない。
【０００８】
そこで本発明は、目的とする位置で、薬物を長時間にわたり所定範囲の放出量で放出する複合フィルムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明の複合フィルムは、生分解性ポリマーと、薬物が一定の濃度以上で含まれる薬物体とを含み、前記生分解性ポリマーの分解と溶解との少なくともいずれか一方により前記薬物体から前記薬物を放出する薬物徐放部と、前記薬物徐放部に層状に重なり、前記薬物徐放部を接着対象物に接着する接着部とを備え、薬物徐放部は、膜状に形成された薬物体と、薬物体に重ねて膜状に形成された生分解性ポリマーとを有することを特徴として構成されている。
【００１１】
前記接着部は、前記薬物徐放部に接する表面とは反対側の表面に複数の空隙が並んで形成され、前記接着対象物の水を毛管力によって前記空隙に保持することにより前記薬物徐放部を前記接着対象物に接着することが好ましい。
【００１２】
前記接着部は、前記薬物徐放部の前記生分解性ポリマーよりも分解速度と溶解速度との少なくともいずれか一方が小さな生分解性ポリマーからなることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の複合フィルムによると、目的とする位置で、薬物を長時間にわたり所定範囲の放出量で放出することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の複合フィルムの断面図である。
【図２】薬物の放出量と時間との関係を表すグラフである。実線で示す曲線（Ａ）は本発明の複合フィルムについてのグラフであり、二点破線で示す曲線（Ｂ）は従来のフィルムについてのグラフである。
【図３】本発明の複合フィルムの断面図である。
【図４】薬物粒子の断面図である。
【図５】本発明の複合フィルムの平面図である。
【図６】図５のVI−VI線に沿う断面図である。
【図７】図５のVII−VII線に沿う断面図である。
【図８】本発明の複合フィルムの断面図である。
【図９】図８の複合フィルムの別の線に沿う断面図である。
【図１０】本発明の複合フィルムの断面図である。
【図１１】本発明の複合フィルムの斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の複合フィルムは、フィルム外へ薬物を徐々に放出する薬物徐放機能をもつ薬物徐放フィルムであるとともに、目的とする位置に接着する接着フィルムである。本発明の複合フィルムは、生体の内部表面や外部表面に接着して使用することを想定してある。例えば、生体の内部の患部や、生体の外部の患部に接着して留置し、使用する。このように使用することで、本発明の複合フィルムは、生体の所定部位やその近傍で薬物を徐放する。
【００１６】
以下、本発明の複合フィルムの実施態様について説明する。
【００１７】
第１の実施態様である複合フィルム１０は、薬物徐放部１１と接着部１２とを備える。薬物徐放部１１は、薬物を徐々に放出する。接着部１２は、薬物徐放部１１を、接着対象物に接着する。接着対象物は、薬物徐放部１１及び後述の他の実施態様における各薬物徐放部を留置する目的で特定した物あるいは物の部位である。例えば、接着対象物が生体の特定された部位である場合には、接着部１２は薬物徐放部１１を生体のその部位に接着する。後述の他の実施態様における各接着部も同様である。薬物徐放部１１と接着部１２とは、厚み方向に層状に重なる。図１においては、薬物徐放部１１が成すフィルム面に符号１０ａを付し、接着部１２が成すフィルム面に符号１０ｂを付す。
【００１８】
薬物徐放部１１は、膜状に形成された薬物層１３と、生分解性ポリマー層１４とを有する。薬物層１３は、一定の濃度以上で薬物を含む薬物体である。薬物体は、薬物以外の成分を含んでいてもよい。薬物体は、一定の濃度以上で薬物を含めばよく、構成するすべてが薬物であってもよい。このように、薬物徐放部１１は、薬物体と生分解性ポリマーとを含む。
【００１９】
生分解性ポリマーは、微生物により分解される性質としての生分解性のみならず、微生物とは無関係な加水分解性や生体吸収性等の性質をもつのが通例である。本発明においては、生分解性ポリマー層１４における生分解性ポリマーのみならず、後述の他の実施態様において用いる各生分解性ポリマーは、微生物が関与する生分解性を利用するために用いるものではなく、生分解性以外の分解性（例えば加水分解性）や、水への溶解性、水への吸収されやすさ等の性質を利用するために用いる。この観点では、生分解性ポリマーに代えて、あるいは加えて、水溶性ポリマーや、加水分解性をもつポリマーを用いてもよい。
【００２０】
薬物層１３と生分解性ポリマー層１４とは、膜状に形成されてあり、交互に重なる。例えば、図１の複合フィルム１０の薬物徐放部１１は、接着部１２に重なる薬物層１３、この薬物層１３に重なる生分解性ポリマー層１４、この生分解性ポリマー層１４に重なる薬物層１３の全３層から構成される。なお、２つの薬物層１３にそれぞれ含まれる薬物は互いに異なるものであってもよい。
【００２１】
以上の構成により、複合フィルム１０は、フィルム面１０ａを成す薬物層１３から薬物を放出し始め、この薬物層１３は、薬物の放出に伴い厚みが漸減し、やがて消失する。この消失により、生分解性ポリマー層１４が表面に露出する。この生分解性ポリマー層１４は、時間の経過に伴い分解して厚みが漸減し、やがて消失する。生分解性ポリマー層１４は、分解に代えて、あるいは加えて、溶解してもよい。生分解性ポリマー層１４の消失により、接着部１２に接する薬物層１３が表面に露出する。この薬物層１３は、表面に露出すると、薬物を放出し、薬物の放出に伴い厚みが漸減し、やがて消失する。
【００２２】
このように、薬物徐放部１１は、含んでいる薬物を、生分解性ポリマー層１４における生分解性ポリマーの分解と溶解との少なくともいずれか一方により、徐々に放出する。各薬物層１３から放出する薬物の量及び薬物を放出する時間は、例えば、薬物層１３を成す薬物の種類や各薬物層１３の厚みにより制御する。
【００２３】
また、薬物徐放部１１からの薬物の放出の開始や終了の各タイミングは、生分解性ポリマー層１４の生分解性ポリマーの分解時間、溶解時間を調整することにより制御する。生分解性ポリマー層１４の生分解性ポリマーの分解時間や溶解時間を調整する方法としては、生分解性ポリマーの種類を変えたり、生分解性ポリマー層１４の厚みを調整する方法がある。例えば、接着部１２に接する薬物層１３の薬物の放出のタイミングをより遅らせたい場合には、生分解性ポリマー層１４を成す生分解性ポリマーを、分解速度、溶解速度がより小さいものにしたり、生分解性ポリマー層１４の厚みをより大きくするとよい。薬物徐放部１１からの薬物の放出を断続的にする場合には、一方の薬物層１３と他方の薬物層１３との間の生分解性ポリマー層１４の厚みをより厚くするとよい。また、薬物徐放部１１からの薬物の放出を連続的にする場合には、一方の薬物層１３と他方の薬物層１３との間の生分解性ポリマー層１４の厚みをより薄くするとよい。
【００２４】
なお、フィルム面１０ａを成す薬物層１３から薬物が放出する間や、生分解性ポリマー層１４における生分解性ポリマーが分解あるいは溶解する間に、接着部１２に接する薬物層１３からも薬物がフィルム外へ放出する場合もある。これは、接着部１２に接する薬物層１３の薬物が接着部１２へ移動し、接着部１２の内部で拡散して接着部１２側のフィルム面１０ｂからフィルム外へ放出する場合である。接着部１２を構成する分子あるいは分子鎖の隙間を通って、薬物が移動するからである。
【００２５】
薬物層１３の厚みＴＨ１３は、数ｎｍ以上数百ｎｍ以下の範囲である。生分解性ポリマー層１４の厚みＴＨ１４は、数百ｎｍ以上数μｍ以下の範囲である。
【００２６】
図１では、接着部１２に接する層を薬物層１３とし、この薬物層１３から順に生分解性ポリマー層１４、薬物層１３が重なる場合を図示してあるが、薬物徐放部１１の構成はこれに限られない。例えば、全３層からなる薬物徐放部１１においては、接着部１２に接する層を生分解性ポリマー層１４とし、この生分解性ポリマー層１４から順に薬物層１３、生分解性ポリマー層１４が重なる態様でもよい。また、図１では、薬物徐放部１１のうち複合フィルム１０のフィルム面１０ａを成す表層が、薬物層１３である場合を図示するが、生分解性ポリマー層１４であってもよい。フィルム面１０ａを成す表層を、薬物層１３とするか生分解性ポリマー層１４とするかは、複合フィルム１０の保管及び使用の方法や取り扱い性、薬物の放出開始の時期等を考慮して、決定すればよい。
【００２７】
図１においては、薬物徐放部１１が薬物層１３を２層、生分解性ポリマー層１４を１層備える場合を図示してある。しかし、薬物層１３と生分解性ポリマー層１４との各層数は、これに限られない。例えば、薬物層１３と生分解性ポリマー層１４とが各１層ずつ形成されていてもよいし、薬物層１３が１層、生分解性ポリマー層１４が２層形成されていてもよいし、あるいは、薬物層１３と生分解性ポリマー層１４とがそれぞれ３層以上形成されていてもよい。したがって、薬物徐放部１１の厚みは、各薬物層１３の厚みと、各生分解性ポリマー層１４の厚みと、薬物層１３及び生分解性ポリマー層１４の層数とに応じて変わる。
【００２８】
接着部１２は、生体に接着する公知の接着剤を用いてよい。接着剤としては、固体であってもよいし、ゲルであってもよい。例えば、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００２９】
接着部１２の厚みＴＨ１２は、０．１μｍ以上２０μｍ以下の範囲である。
【００３０】
複合フィルムの厚みＴＨ１０は、接着部１２の厚みＴＨ１２と薬物徐放部１１の厚みとにより変わる。
【００３１】
以上のように、複合フィルム１０は、薬物徐放機能をもつ薬物徐放部１１と接着機能をもつ接着部１２とを有し、互いに異なる機能を各層に分離して担わせる機能分離タイプのフィルムである。ここで、薬物徐放部１１を生体に接着しにくい材料で構成すると、複合フィルム１０は、生体の組織の癒着を防止する癒着防止フィルムとして利用される可能性がある。
【００３２】
薬物層１３に含ませる薬物としては、生理活性物質がある。生理活性物質としては、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つの化合物が挙げられる。
【００３３】
生分解性ポリマー層１４を構成する生分解性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）の如き、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらのコポリマー及び組み合わせ；ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−コトリメチレンカルボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタマート−コ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタマート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン−コ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）、及びポリヒドロキシブチレート、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェイトエステル）、ポリ（アミノ酸）、及びポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリホスファゼン、ポリイミノカルボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカルボネート）−コ−（２．５％トリメチレンカルボネ−ト）］、シアノアクリレート、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース、エチルセルロース、アセチルセルロースの如き多糖類、及び前述の内のいずれかの混合及びコポリマーを含む。上記ポリマーの重量平均分子量は、５，０００〜１,０００，０００が好ましく、１０，０００〜５００，０００がより好ましい。
【００３４】
薬物である化合物を分散した生分解性ポリマーからなる従来のハニカム構造のフィルムの場合には、図２の二点破線で表す曲線（Ｂ）のように、薬物の放出量を経時的にみてみると、薬物の放出量が治療域ＴＲを超えてしまう時間がある。さらに、この時間を経過すると、薬物の放出量が極度に減少し、治療域ＴＲに達しない。これに対し、図２の実線で表す曲線（Ａ）に示すように、複合フィルム１０は、上記のような薬物徐放部１１の構成により、治療域ＴＲを超えないように薬物が放出され、また、従来のフィルムよりも長い時間、薬物の放出量が治療域ＴＲに保持される。
【００３５】
以下の各実施態様においては、上記の第１の実施態様である複合フィルム１０と同じ部材、作用については、説明を略し、図３以降の図面において図１と同じ符号を付す。
【００３６】
第２の実施態様である複合フィルム２０は、図３に示すように、薬物徐放部２１と接着部１２とを備える。薬物徐放部２１は、薬物を徐々に放出する。薬物徐放部２１と接着部１２とは、厚み方向に層状に重なる。図３においては、薬物徐放部２１が成すフィルム面に符号２０ａを付し、接着部１２が成すフィルム面に符号２０ｂを付す。
【００３７】
薬物徐放部２１は、薬物を含む粒状に形成された薬物粒子２３と、生分解性ポリマー２４とを有する。薬物粒子２３は、図４に示すように、一定の濃度以上で薬物を含む薬物体２６と、薬物体２６を覆う外殻２７とから構成される。このように、薬物徐放部１１は、薬物体２６と生分解性ポリマー２４とを含む。なお、薬物体２６は、一定の濃度以上で薬物を含めばよく、構成するすべてが薬物であってもよい。外殻２７は、生分解性ポリマーからなる。
【００３８】
生分解性ポリマー２４は、薬物粒子２３を包埋しており、薬物粒子２３が生分解性ポリマー２４中に分散されている。
【００３９】
以上の構成により、複合フィルム２０は、フィルム面２０ａを成す薬物徐放部２１から生分解性ポリマー２４が分解ないし溶解し始め、この分解ないし溶解に伴い、生分解性ポリマー２４に包埋されている薬物粒子２３が次々と露出する。生体には水が含まれているため、薬物粒子２３の外殻２７は、水に溶ける、あるいは分解する。外殻２７が水に溶けたり分解すると、薬物体２６の薬物がフィルム外へ放出される。このように、生分解性ポリマー２４の分解と溶解との少なくともいずれか一方に伴い、薬物粒子２３が次々と露出して薬物がフィルム外へ放出される。薬物徐放部２１は、生分解性ポリマー２４の分解に伴い厚みが漸減し、やがて消失する。
【００４０】
このように、薬物徐放部２１は、含んでいる薬物を、生分解性ポリマー２４の分解ないし溶解により、徐々に放出する。放出する薬物の量は、例えば、薬物粒子２３の量を調整することにより制御する。単位時間当たりに放出する薬物の量は、例えば、薬物徐放部２１における薬物粒子２３の密度を調整したり、薬物体２６の大きさを調整することにより制御する。また、薬物を放出する時間は、例えば、生分解性ポリマー２４の種類や、外殻２７の種類を変えたり、外殻２７の厚みを調整することで制御する。
【００４１】
また、薬物徐放部２１からの薬物の放出の開始や終了の各タイミングは、生分解性ポリマー２４の分解時間や溶解時間、外殻２７の分解速度や溶解速度、外殻２７の厚みを調整することにより制御する。生分解性ポリマー２４の分解時間及び溶解時間を調整する方法としては、生分解性ポリマーの種類を変える方法がある。外殻２７の分解速度及び溶解速度を調整する方法としては、外殻を成す材料の種類を変える方法がある。例えば、薬物粒子２３の薬物の放出のタイミングをより遅らせたい場合には、生分解性ポリマー２４を、分解速度や溶解速度がより小さいものにしたり、外殻２７を成す材料を、水へ溶ける速度や加水分解の速度がより小さいものにしたり、外殻２７の厚みをより大きくするとよい。
【００４２】
薬物徐放部２１の以上の構成により、複合フィルム２０も、時間と薬物放出量との関係が、複合フィルム１０と同様に図２の実線（Ａ）で示すようになり、治療域ＴＲを超えないように薬物が放出され、また、従来のフィルムよりも長い時間、薬物の放出量が治療域ＴＲに保持される。
【００４３】
本実施形態では、粒状に形成された薬物体２６が外殻２７で覆われた薬物粒子２３が生分解性ポリマー２４に分散してある。ただし、薬物体２６が生分解性ポリマー２４に分散されて包埋されていればよい。すなわち、外殻２７に覆われていない薬物体２６を生分解性ポリマー２４に分散して薬物体２６が生分解性ポリマー２４に包埋されていてもよい。ただし、薬物体２６を生分解性ポリマー２４に分散する等、複合フィルム２０を製造する観点や、薬物の放出のタイミングを制御する観点では、薬物体２６が外殻２７に覆われている方が好ましいことがある。
【００４４】
以上のように、複合フィルム２０において、薬物徐放部２１を生体に接着しにくい材料で構成すると、複合フィルム２０は、生体の組織の癒着を防止する癒着防止フィルムとして利用される可能性がある。
【００４５】
なお、生分解性ポリマー２４としては、図１に示す複合フィルム１０の生分解性ポリマー層１４を構成するものと同じものを用いてよい。薬物体２６の成分は、図１に示す複合フィルム１０の薬物層１３を構成する先に例示する物質を用いてよい。
【００４６】
前述の通り、外殻２７についても、生分解性ポリマーに代えて、あるいは加えて、水溶性ポリマーや、加水分解性をもつポリマーを用いてよい。外殻２７として水溶性のポリマーを用いる場合には、その例としてゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースが挙げられる。外殻２７に生分解性ポリマーを用いる場合には、図１に示す複合フィルム１０の生分解性ポリマー層１４を構成する先に例示する物質を用いてよい。また、外殻２７は、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー、加水分解性をもつポリマーだけでなく、薬物の分散安定性を高める目的で、リン脂質等の両親媒性化合物によって形成されていても良い。両親媒性化合物は、水溶性、加水分解性を有することが好ましい。
【００４７】
第３の実施態様である複合フィルム３０は、図５〜図７に示すように、薬物徐放部１１と接着部３２とを備える。薬物徐放部１１と接着部３２とは、厚み方向に層状に重なる。図６，図７においては、薬物徐放部１１が成すフィルム面に符号３０ａを付し、接着部３２が成すフィルム面に符号３０ｂを付す。なお、図５は、複合フィルム３０を、接着部３２側から見た平面図であり、すなわち、フィルム面３０ｂ側から見た平面図である。
【００４８】
接着部３２は、フィルム面３０ｂになる一方の表面に空隙３３が複数形成されてある。空隙３３は、図６，図７のように、接着部３２の他方の表面には貫通せずに前記一方の表面に窪みとして形成されてある。
【００４９】
複数の空隙３３は、フィルム面３０ｂに沿って面状に分布するように並んで形成されている。複数の空隙３３は、接着部３２が蜂の巣状のいわゆるハニカム構造となるように形成されている。図７に示すように、フィルム面に沿った方向で内部に連通路が形成されるように隣り合う空隙３３と空隙３３とが互いに非独立であってよい。しかし、隣り合う空隙３３と空隙３３とは、個々に独立していてもよい。
【００５０】
空隙３３は、略一定の形状及びサイズであり、規則的に配列している。なお、この配列の態様と空隙３３のサイズとによっては、空隙３３によるフィルム面３０ａの個々の開口の形状は、図５のように円である場合もあるし、６角形等の多角形である場合もある。
【００５１】
空隙３３によって形成されたフィルム面３０ｂの開口の径Ｒは、０．０１μｍ以上１００μｍ以下の範囲で略一定である。
【００５２】
空隙３３の深さＤは、０．１μｍ以上２０μｍ以下の範囲で略一定である。
【００５３】
また、空隙３３の容積をＶ１、空隙３３の容積Ｖ１を含めた接着部３２の体積をＶ２とするときに、１００×Ｖ１／Ｖ２で求める空隙率（％）が５０％以上９０％以下の範囲となるように空隙３３を形成する。なお上記の体積Ｖ２とはすなわち、接着部３２に空隙３３が形成されていないと仮定してフィルム面３０ｂが平坦な場合の接着部３２の体積である。
【００５４】
以上のような接着部３２により、水が毛管力によって空隙３３に保持されて、薬物徐放部１１が水を含む接着対象物に接着する。生体には水が含まれるので、接着部３２は、例えば生体にも薬物徐放部１１を接着する。接着力をより大きくするには、空隙率が互いに同じであっても、開口の径Ｒに対する空隙３３の深さＤがより大きい方が好ましい。このように複数の空隙３３による毛管力で接着する接着部３２は、図１の複合フィルム１０における接着部１２よりも接着力が大きく、また、接着力の持続性の点でも優れる。
【００５５】
なお、接着部３２の厚みＴＨ３２は、０．１μｍ以上２０μｍ以下の範囲である。したがって、接着部３２のうち、空隙３３がない平膜部分の厚みＴＨａは、０μｍより大きく数μｍ以下の範囲である。
【００５６】
以上の構成により、複合フィルム３０も、時間と薬物放出量との関係が、複合フィルム１０と同様に図２の実線（Ａ）で示すようになり、治療域ＴＲを超えないように薬物が放出され、また、従来のフィルムよりも長い時間、薬物の放出量が治療域ＴＲに保持される。しかも、接着力が大きく状態で保持されるので、長時間、より確実に目的とする位置で、薬物を放出するとともに放出量が治療域ＴＲに保持される。
【００５７】
接着部３２においても、薬物徐放部１１のうち接着部３２に接する薬物層１３の薬物が移動してきて拡散する。薬物は、接着部３２の平膜部分の厚みＴＨａが小さいほど、接着部３２を通過する速度が大きい。したがって、接着部３２の平膜部分の厚みＴＨａを変えることで、単位時間における薬物の放出量を制御することができる。また、空隙３３を有する接着部３２とすることで、図１に示す複合フィルム１０や図３に示す複合フィルム２０よりも、単位時間における薬物放出量が大きくなる。
【００５８】
接着部３２は、生分解性ポリマーにより形成されてもよい。これにより、複合フィルム３０の生体での使用用途が広がる。なお、接着部３２を生分解性ポリマーで形成する場合には、薬物徐放部１１の生分解性ポリマー層１４を構成する生分解性ポリマーよりも分解速度と溶解速度との少なくともいずれか一方が小さいものとする。具体的には、薬物徐放部１１の薬物層１３からの薬物の放出が終わるまで接着部３２が接着作用を保持されるように、分解速度ないし溶解速度が生分解性ポリマー層１４を構成する生分解性ポリマーよりも小さいものとする。
【００５９】
以上のように、複合フィルム３０において、薬物徐放部１１を生体に接着しにくい材料で構成すると、複合フィルム３０は、生体の組織の癒着を防止する癒着防止フィルムとして利用される可能性がある。
【００６０】
接着部３２を構成する材料として非生分解性ポリマーを用いる場合には、その例として、メタロセン触媒ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリブチレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレン及びそれらのコポリマーの如きポリオレフィン、ポリスチレンの如きビニル芳香族ポリマー、スチレン−イソブチレン−スチレン（好ましくは、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより製造されたＴＲＡＮＳＬＵＴＥ（登録商標））、及びブタジエン−スチレンコポリマー又は他のブロックポリマーを含むスチレン−イソブチレンコポリマーの如きビニル芳香族コポリマー、ポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）、フッ素系ポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシリコーン、ポリカーボネート；及び前述の内のいずれかの混合及びコポリマーを含む。
【００６１】
接着部３２を構成する材料として生分解性ポリマーを用いる場合には、図１の複合フィルム１０の生分解性ポリマー層１４を構成する生分解性ポリマーと同じ群から選択して用いる。ただし、前述の通り、薬物徐放部１１の生分解性ポリマー層１４よりも分解速度ないし溶解速度が小さなものを選択して用いる。
【００６２】
また、後述のように空隙３３を形成する観点で、接着部３２を構成する材料として両親媒性ポリマーを用いてもよい。両親媒性ポリマーとしては、生体に対して毒性が無いものであれば特に限定されないが、具体的には、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロック共重合体；アクリルアミドポリマーを主鎖骨格とし、疎水性側鎖としてドデシル基と親水性側鎖としてラクトース基またはカルボキシ基を併せ持つ両親媒性ポリマー；ヘパリン、デキストラン硫酸、ＤＮＡやＲＮＡの核酸等のアニオン性高分子と長鎖アルキルアンモニウム塩とのイオンコンプレックス；ゼラチン、コラーゲン、アルブミン等の水溶性タンパク質を親水性基とした両親媒性ポリマー等が好ましい。特に、鋳型となる水滴を安定化させる能力に優れるという点で、ドデシルアクリルアミド−ω−カルボキシヘキシルアクリルアミドを含有する両親媒性ポリマーが好ましい。
【００６３】
第４の実施態様である複合フィルム４０は、図８，図９に示すように、薬物徐放部１１と接着部４２とを備える。薬物徐放部１１と接着部４２とは、厚み方向に層状に重なる。図８，図９においては、薬物徐放部１１が成すフィルム面に符号４０ａを付し、接着部４２が成すフィルム面に符号４０ｂを付す。なお、この複合フィルム４０を、フィルム面４０ｂ側から見た場合の平面図は、図５と同じであるので、図示は略す。図８は図５のVI−VI線に沿う断面図であり、図９は図５のＶII−ＶII線に沿う断面図である。
【００６４】
接着部４２は、フィルム面４０ｂになる一方の表面に空隙４３が複数形成されてある。空隙４３は、図８，図９のように、他方の表面に貫通した孔として形成されてある。
【００６５】
複数の空隙４３の形状や配列、空隙３４によるフィルム面４０ｂの個々の開口の形状、開口の径Ｒ、空隙４３の深さＤ、空隙率、接着部４２を構成する材料等については、複合フィルム３０の接着部３２における空隙３３及び材料と同様であるので説明を略す。
【００６６】
以上のような接着部４２により、毛管力で水が空隙４３に保持されて、薬物徐放部１１が水を含む生体等の接着対象物に接着する。接着力をより大きくするには、空隙率が互いに同じであっても、開口の径Ｒに対する空隙４３の深さＤがより大きい方が好ましい。
【００６７】
なお、接着部４２の厚みＴＨ４２は、０．１μｍ以上２０μｍ以下の範囲である。
【００６８】
以上の構成により、複合フィルム４０も、時間と薬物放出量との関係が、複合フィルム１０と同様に図２の実線（Ａ）で示すようになり、治療域ＴＲを超えないように薬物が放出され、また、従来のフィルムよりも長い時間、薬物の放出量が治療域ＴＲに保持される。しかも、接着力が大きく状態で保持されるので、長時間、より確実に目的とする位置で、薬物を放出するとともに放出量が治療域ＴＲに保持される。
【００６９】
接着部４２においても、薬物徐放部１１のうち接着部３２に接する薬物層１３の薬物が移動してきて拡散する。図８，図９の複合フィルム４０は、図５〜図７の複合フィルム３０と異なり、接着部４２に平膜部分が無い。したがって、図５〜図７の複合フィルム３０よりも単位時間における薬物の放出量を大きくすることができる。
【００７０】
以上のように、複合フィルム４０において、薬物徐放部１１を生体に接着しにくい材料で構成すると、複合フィルム４０は、生体の組織の癒着を防止する癒着防止フィルムとして利用される可能性がある。
【００７１】
第５の実施態様である複合フィルム５０は、図１０に示すように、薬物徐放部２１と接着部３２とを備える。薬物徐放部２１と接着部３２とは、厚み方向に層状に重なる。図１０においては、薬物徐放部１１が成すフィルム面に符号５０ａを付し、接着部３２が成すフィルム面に符号５０ｂを付す。なお、この複合フィルム５０を、フィルム面４０ｂ側から見た場合の平面図は、図５と同じであるので、図示は略す。
【００７２】
以上の構成により、複合フィルム５０も、時間と薬物放出量との関係が、複合フィルム１０と同様に図２の実線（Ａ）で示すようになり、治療域ＴＲを超えないように薬物が放出され、また、従来のフィルムよりも長い時間、薬物の放出量が治療域ＴＲに保持される。しかも、接着力が大きく状態で保持されるので、長時間、より確実に目的とする位置で、薬物を放出するとともに放出量が治療域ＴＲに保持される。
【００７３】
なお、図１０の複合フィルム５０における接着部３２を、図８，図９の複合フィルム４０における接着部４２に代えてもよい。
【００７４】
以上のように、複合フィルム５０において、薬物徐放部２１を生体に接着しにくい材料で構成すると、複合フィルム５０は、生体の組織の癒着を防止する癒着防止フィルムとして利用される可能性がある。
【００７５】
第６の実施態様である複合フィルム６０は、図１１に示すように、薬物徐放部６１と図１に示す複合フィルム１０と同じ接着部１２とを備える。接着部１２に代えて、図５〜図７に示す複合フィルム３０と同じ接着部３２、または、図８，図９に示す複合フィルム４０と同じ接着部４２にしてもよい。
【００７６】
薬物徐放部６１と接着部１２とは、厚み方向に層状に重なる。図１０においては、薬物徐放部６１が成すフィルム面に符号６０ａを付し、接着部１２が成すフィルム面に符号６０ｂを付す。なお、図１１においては、フィルム面６０ａ及びフィルム面６０ｂの法線方向から見た複合フィルム６０の面積に対して薬物徐放部６１と接着部３２との厚みを大きく誇張して描いている。
【００７７】
薬物徐放部６１は、図１に示す複合フィルム１０の薬物徐放部１１に拡散抑制材６３を加えた構成である。拡散抑制材６３は、フィルム面６０ａを成す薬物層１３上に設けられる。拡散抑制材６３の形状は、本実施形態では矩形としてあるが、円形等の他の形状であっても構わない。
【００７８】
拡散抑制材６３は、水溶性のポリマーや生分解性ポリマーから形成される。これにより、フィルム面６０ａを成す薬物層１３の、フィルム外への拡散が抑制され、薬物の放出量が小さく抑制される。この拡散抑制材６３を設けることにより、使用し始め、すなわち使用初期段階における薬物の放出量が抑制される。拡散抑制材６３をフィルム面６０ａの法線方向から見た場合の個々の面積及び個数は、目的とする薬物の放出量に応じて設定すればよい。
【００７９】
以上のように、複合フィルム６０において、薬物徐放部６１を生体に接着しにくい材料で構成すると、複合フィルム６０は、生体の組織の癒着を防止する癒着防止フィルムとして利用される可能性がある。
【００８０】
以下に、複合フィルム１０，２０，３０，４０，５０，６０の製造方法を説明する。図１の複合フィルム１０は、フィルム製造方法として周知の溶液製膜方法や、この溶液製膜方法と塗布方法とを組み合わせて製造する。溶液製膜方法としては共流延方式や逐次流延方式がある。
【００８１】
溶液製膜方法で複合フィルム１０を製造する場合には、接着部１２を形成する接着部用溶液と、薬物層１３を形成する薬物層溶液と、生分解性ポリマー層１４を形成する生分解性ポリマー溶液とを調整する。共流延方式は、調整した接着部用溶液と、薬物層溶液と、生分解性ポリマー溶液とを支持体上に同時に流延して乾燥する。逐次流延方式は、支持体上に、調整した接着部用溶液と、薬物層溶液と、生分解性ポリマー溶液と、さらに薬物層溶液を、この順で流延して乾燥する。なお、支持体に流延する順は、薬物層溶液、生分解性ポリマー溶液、薬物層溶液、接着部用溶液の順であってもよい。溶液製膜方法で製造する場合には、乾燥は、支持体上で行ってもよいし、支持体である程度実施してから剥離後に完全に乾燥するように実施してもよい。
【００８２】
また、溶液製膜方法で接着部１２になる接着部用フィルム材を製造してから、この接着部用フィルム材に、薬物層溶液、生分解性ポリマー溶液、薬物層溶液を、この順で塗布して乾燥する方法でもよい。
【００８３】
図３の複合フィルム２０は、図１の複合フィルム１０を製造する場合と同様に、周知の溶液製膜方法や、この溶液製膜方法と塗布方法とを組み合わせて製造する。
【００８４】
溶液製膜方法で複合フィルム２０を製造する方法では、接着部１２を形成する接着部用溶液と、薬物徐放部２１を形成する薬物徐放部用溶液を調整する。調整した接着部用溶液と薬物徐放部用溶液とを共流延、もしくは逐次流延で流延し、乾燥して複合フィルム２０とする。
【００８５】
溶液製膜方法と塗布方法とを組み合わせて複合フィルム２０を製造する場合には、溶液製膜方法で接着部１２になる接着部用フィルム材を製造してから、この接着部用フィルム材に、薬物徐放部用溶液を塗布して乾燥するとよい。
【００８６】
薬物徐放部２１を形成する薬物徐放部用溶液は、例えば、以下の方法でつくるとよい。まず、薬物粒子２３をつくる。薬物粒子２３は周知のマイクロカプセル製造方法により製造することができる。例えば、以下のマイクロカプセル化の方法により、薬物体２６に外殻２７を付与した薬物粒子２３が得られる。まず、水に薬物を所定の濃度に溶解させ、この薬物の溶液にゼラチン等を加えて、溶解または懸濁させる。得られた溶液または懸濁液を、生分解性ポリマーが含まれる溶液に加えて、乳化操作を行う。この乳化操作は、ミキサーを用いて攪拌することで行う。ミキサーとしてはプロペラ型攪拌機等を用いることができる。乳化操作により、薬剤を含んだ乳化物（エマルジョン）が調整され、得られたエマルジョンを水中乾燥法や相分離法、噴霧乾燥法等の手法により溶媒を蒸発させることで薬物とゼラチン等が生分解性ポリマーに覆われてマイクロカプセル化される。このようにして得られた薬物粒子２３を、生分解性ポリマー２４が含まれる液中に混ぜることにより薬物徐放部用溶液を得る。
【００８７】
図５〜図７の複合フィルム３０と、図８，図９の複合フィルム４０と、図１０の複合フィルム５０は、接着部３２，４２となる接着部用フィルム材をつくってから、この接着部用フィルム材に薬物徐放部１１，２１を形成することにより製造するとよい。接着部用フィルム材に薬物徐放部１１，２１を形成する方法は、複合フィルム１０及び複合フィルム２０において塗布により薬物徐放部１１，２１を形成する場合と同じ方法である。
【００８８】
接着部用フィルム材は、周知の結露法で製造する。結露法で製造することにより、確実に、毛管力によって水を空隙３３，４３に保持して接着作用をもつ接着部３２，４２が形成される。
【００８９】
結露法では、接着部３２，４２を形成する接着部用溶液を支持体上に流延して流延膜を形成する。流延膜が乾燥しないうちに、流延膜の周辺の雰囲気中の水分を流延膜上に結露させる。結露のために、流延膜を裏面から冷却してもよい。また、所定の方向から気体を送ったり、フィルム面に水滴が形成された流延膜を傾ける等により、水滴をより密に配列させるとよい。水滴が形成されて流延膜中に潜り込むと、次に流延膜を積極的に乾燥して接着部用溶液の溶媒を蒸発させる。
【００９０】
水滴の潜り込みの深さを制御することにより、深さ方向に空隙が貫通した接着部４２用のフィルム材が得られたり、貫通しない接着部３２用のフィルム材が得られる。
【００９１】
また、溶媒の積極的な蒸発をする前に、水滴の成長の度合いを調整することで、開口の径Ｒが制御される。
【００９２】
図１１の複合フィルム６０は、例えば、図１の複合フィルム１０の上に、拡散抑制材６３を形成する拡散抑制材用溶液を塗布して乾燥することにより製造される。
【符号の説明】
【００９３】
１０，２０，３０，４０，５０，６０  複合フィルム
１１，２１，６１  薬物徐放部
１２，３２，４２  接着部
１３    薬物層
１４    生分解性ポリマー層
２３    薬物粒子
２４    生分解性ポリマー
２６    薬物体
２７    外殻
３３，４３  空隙
【図１】
0005727292.tif 000002
【図２】
0005727292.tif 000003
【図３】
0005727292.tif 000004
【図４】
0005727292.tif 000005
【図５】
0005727292.tif 000006
【図６】
0005727292.tif 000007
【図７】
0005727292.tif 000008
【図８】
0005727292.tif 000009
【図９】
0005727292.tif 000010
【図１０】
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【図１１】
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