(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
核磁気共鳴画像法あるいは核磁気共鳴スペクトル測定法において、
磁界に晒されている対象に無線周波数と勾配のパルスシーケンスを放射するステップであって、前記対象が０と異なる核スピンの原子を有する分子を含むステップと、
前記放射した無線周波数と勾配のパルスシーケンスに対応する前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得するステップであって、前記無線周波数と勾配のパルスシーケンスが第１の強調ブロックと、継続時間ｔｍを有する混合ブロックと、第２の強調ブロックとを含み、前記第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、前記第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックである、ステップとを具え、
前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得するステップが、見掛けの拡散係数ＡＤＣを取得するためにｂ１  あるいはｂ２を増加することにより信号強度Ｉの初期減衰に限定され、データ系列ｎにおける前記信号強度Ｉが、
0005714569.tif 000044
によって与えられ、ここで変数ｂがｂ１あるいはｂ２の何れかであり、＜Ｄｎ＞がデータ系列ｎにおける前記見掛けの拡散係数ＡＤＣであり、
その後ｔｍで前記見掛けの拡散係数ＡＤＣの変化を解析して前記見掛けの交換速度ＡＸＲを取得することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、ＡＸＲが画像コントラストを生成するのに用いられることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、ｔｍ，ｎによる＜Ｄｎ＞の変化が以下の交換速度ｋに依存しており、
0005714569.tif 000045
ここで＜Ｄ０＞が平衡状態の＜Ｄｎ＞であり、＜Ｄ１＞がｔｍ，ｎ＝０で＜Ｄｎ＞であり、ｔｍ，ｎがデータ系列ｎにおける混合ブロックの継続時間ｔｍであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記符号化し、検出し、取得するステップが多部位交換（ｍｕｌｔｉ−ｓｉｔｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）について行われることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、多部位交換の見掛けの交換速度（ＡＸＲ）が以下により計算され、
0005714569.tif 000046
ここでＡＤＣ＝＜Ｄ０＞であり、
0005714569.tif 000047
ここでσが０＜σ＜１の範囲に限定され、＜Ｄ０＞が平衡状態の＜Ｄｎ＞であり、＜Ｄ１＞がｔｍ，ｎ＝０で＜Ｄｎ＞であり、ｔｍ，ｎがデータ系列ｎにおける混合ブロックの継続時間ｔｍであることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記対象がゼオライト、リポソーム、小胞あるいは生体細胞であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法において、
前記第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、前記第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックであり、以下の１つが有効であり、
ｂ１がオンあるいはオフモードであり、ｂ２が固定され、ｔｍが固定されるか、
ｂ２がオンあるいはオフモードであり、ｂ１が固定され、ｔｍが固定されるか、
ｂ１がオンあるいはオフモードであり、ｂ２が固定され、ｔｍが変更されるか、
ｂ２がオンあるいはオフモードであり、ｂ１が固定され、ｔｍが変更されるか、
ｂ１が固定され、ｂ２が変更され、ｔｍが変更され、これはｂ１が０に等しく、ｔｍが固定され、ｂ２が変更される系列によって補完されるか、または、
ｂ２が固定され、ｂ１が変更され、ｔｍが変更され、これはｂ２が０に等しく、ｔｍが固定され、ｂ１が変更される系列によって補完されることを特徴とする方法。
【請求項８】
核磁気共鳴画像法あるいは核磁気共鳴スペクトル測定法のシステムにおいて、
磁界に晒されている対象に無線周波数と勾配のパルスシーケンスを放射するための無線周波数と勾配のパルスユニットであって、前記対象が０と異なる核スピンの原子を有する分子を含む、勾配パルスユニットと、
前記放射した無線周波数と勾配のパルスシーケンスに対応する前記対象からの磁気共鳴信号を検出する検出ユニットであって、前記無線周波数と勾配のパルスシーケンスが第１の強調ブロックと、継続時間ｔｍを有する混合ブロックと、第２の強調ブロックとを含み、前記第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、前記第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックである、検出ユニットとを具え、
見掛けの拡散係数ＡＤＣを取得するためにｂ１  あるいはｂ２を増加することにより信号強度Ｉの初期減衰に限定された検出用に前記検出ユニットが提供され、データ系列ｎにおける前記信号強度Ｉが、
0005714569.tif 000048
によって与えられ、ここで変数ｂがｂ１あるいはｂ２の何れかであり、＜Ｄｎ＞がデータ系列ｎにおける前記見掛けの拡散係数ＡＤＣであり、これによりｔｍで前記見掛けの拡散係数ＡＤＣの変化を解析して前記見掛けの交換速度ＡＸＲを取得することを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項８に記載のシステムがさらに、前記磁気共鳴信号に基づいて画像を生成するよう構成された画像生成ユニットを具えることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法を実行する手段を具えることを特徴とする医療用ワークステーション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、核磁気共鳴と磁気共鳴画像法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
拡散核磁気共鳴（ＮＭＲ）は自己拡散係数を決定するために４０年以上用いられており、これは凝集体サイズと、分子が移動する媒体の透磁率と、拡散種とより大きな分子あるいは多孔性基質との間で生じる結合事象との点から説明することができる。最も一般的な拡散ＮＭＲ技術は拡散符号化ブロックに依存しており、パルス間の時間に発生する変位に対してＮＭＲ無線周波数信号を標識化する磁場勾配パルスのペアを含む。拡散ＮＭＲ技術と解析方法は、生体外だけではなく、虚血性脳卒中、脱髄障害、および腫瘍などの病理学的症状を検出する医療用核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）との関連で利用されている。幾つかの症例では、特に脳卒中に対して、核緩和速度Ｒ１とＲ２に基づくより古典的なモードのコントラストよりも拡散に基づく画像コントラストの方が有益である。
【０００３】
様々な緩和／拡散特性によるコンパートメント間の水分交換速度は、組織の病理学的症状に対する潜在的に有用なマーカーである。拡散に応じて行われる拡散ＮＭＲの実験は、Ｋａｒｇｅｒモデルで解析して交換速度を推定することができる（Ｋａｒｇｅｒ，Ｊ．，Ｈ．ＰｆｅｉｆｅｒおよびＷ．Ｈｅｉｎｋ、１９８８、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｓｅｌｆ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｂｙ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、Ａｄｖ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．１２：１−８９）。この解析は、交換速度へのＮＭＲ信号の弱い依存性により妨げられる。
【０００４】
非特許文献Ｐ．Ｔ．ＣａｌｌａｇｈａｎおよびＩ．Ｆｕｒｏ、Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ａｓ  ａ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｌｏｃａｌ  ｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｄｙｎａｍｉｃｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１２０（２００４）４０３２−４０３８と、Ｋ．Ｅ．ＷａｓｈｂｕｒｎおよびＰ．Ｔ．Ｃａｌｌａｇｈａｎ、Ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｐｏｒｅ  ｔｏ  ｐｏｒｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｕｓｉｎｇ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｏｃｐｙ、Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｌｅｔｔ．９７（２００６）１７５５０２とは、交換過程を試験する２次元核磁気共鳴実験を開示している。この方法は、拡散交換分光法と緩和交換分光法として知られており、混合時間で分けられ、別々に値を増加する２つの緩和／拡散強調ブロックと、２次元逆ラプラス変換を用いた信号解析とを利用している。しかしながら、２次元逆ラプラス解析に必要な大量のデータを取得するため、機器時間に過度の要求をするという重大な欠点があり、これにより忍耐力の限られた被験者の調査ではこの方法は非現実的である。
【０００５】
要約すると、今日まで、交換速度を推定するために現在利用可能な拡散ＮＭＲ法は、非常に時間を消費するか（Ｃａｌｌａｇｈａｎ）、あるいは推定パラメータと実験データの情報との間の弱い依存関係のみによる曲線近似に依存している（Ｋａｒｇｅｒ）。交換時間を取得するために使用できる他の既知の方法は、光散乱、顕微鏡法、吸収分光法およびＸ線を使ったマーカー分子の拡散の観察といった観血法である。これは毒物学的リスクにより生体内で用いるのが困難であるだけでなく、組織と体液が導入マーカに影響されないということを誰も保証することはできなかった。
【０００６】
しかしながら、国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号は、上記開示した問題を解決する方法を開示している。国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号による方法は、磁界に晒されている対象へ無線周波数パルスシーケンスを放射するステップであって、前記対象が０と異なる核スピンの原子を有する分子を含むステップと、前記対象へ勾配パルスシーケンスを放射するステップと、前記放射された無線周波数パルスシーケンスに対応する前記対象からの磁気共鳴信号を検出するステップと、前記磁気共鳴信号を処理するステップとを含む。
【０００７】
さらに、国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号による方法は、前記勾配パルスシーケンスが前記対象の拡散係数の分布の少なくとも一部を低減するよう構成されたフィルタブロック（第１の拡散強調ブロック）と、前記フィルタブロックを放射した後の所定時間に発生する拡散符号化ブロック（第２の拡散強調ブロック）とを含み、前記処理が前記磁気共鳴信号の一部を所定の磁気共鳴信号の一部と比較するステップを含んでおり、前記所定の磁気共鳴信号の一部がユーザ定義されるか、あるいは以前に適用された勾配パルスシーケンスに起因することを特徴としている。
【０００８】
国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号による方法は幾つかの利点を有している。国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号の発明による一般的な解決策は、拡散実験のフィルタとして連続する勾配パルスを利用するということである。これにより、その拡散を制限する方法に基づいて同一の分子を別々に解析し、識別することができる。様々なコンパートメント間の交換速度は、幾つかの特定の実施形態による本発明を利用して取得可能な重要なパラメータである。さらに、国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号による発明は、組織などの物質のＭＲＩ調査用に新しいコントラストモードを提供しており、ここでは交換速度が位置に応じて変化する。
【０００９】
さらに、国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号による発明の他の利点は必要な全実験時間を短縮することであり、これにより形状あるいは調査分子の拡散係数などの他の実験の背景情報を必要としない一部の場合には、信頼できる交換速度の結果を取得し、かつコントラストが交換速度の違いによる画像を提供するため、例えば磁気共鳴画像（ＭＲＩ）のコントラストの手段として、この発明を生体内で用いることができる。
【００１０】
しかしながら、国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号に開示された方法および手順と、Ｃａｌｌａｇｈａｎの手順にはさらに問題が存在している。
【００１１】
このような問題の１つは、これらのプロトコルを全てのＭＲＩ機器に適用することができないということである。今日用いられている標準的なＭＲＩスキャナの幾つかは、例えば国際公開公報第２００８／１４７３２６号による方法をグローバル２成分フィッティング（ｇｌｏｂａｌ  ｔｗｏ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｆｉｔ）もしくはＩＬＴ解析に適用することができる程度に十分なデータを取得することができない。
【００１２】
臨床のＭＲＩに関する別の問題は、一般に高いノイズレベルである。国際公開公報第２００８／１４７３２６号による大量のデータ取得により、実際にはノイズが大きな問題となるであろう。
【００１３】
本発明の１つの目的はＭＲＩの方法を提供することであり、この方法は今日用いられている標準的な臨床の全身ＭＲＩスキャナといった非常に広範囲のＭＲＩスキャナに適用することができる。本発明の別の目的は、ノイズに殆ど影響しないＭＲＩの方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
上記開示した目的は、核磁気共鳴画像法あるいは核磁気共鳴スペクトル測定法において、磁界に晒されている対象に無線周波数と勾配のパルスシーケンスを放射するステップであって、前記対象が０でない核スピンの原子を有する分子を含むステップと、
前記放射した無線周波数と勾配のパルスシーケンスに対応する前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得するステップであって、前記無線周波数と勾配のパルスシーケンスが第１の強調ブロックと、継続時間ｔｍを有する混合ブロックと、第２の強調ブロックとを含むステップとを具え、
前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得するステップが前記第１の強調ブロックおよび前記第２の強調ブロックの少なくとも１つの強度を増加することにより信号強度Ｉの初期減衰に限定され、ｔｍによる初期信号減衰速度の変化を解析して見掛けの交換速度ＡＸＲを取得する方法によって解決される。
【００１５】
国際公開公報第２００８／１４７３２６号に記載された以前のプロトコルと比較すると、交換に関する情報を取得するためにより小さな信号減衰が必要である。拡散強調の場合には、より小さな信号減衰は、対応するより低い値の拡散強調パラメータｂと勾配振幅Ｇとを使用することができることを意味する。したがって、このプロトコルは非常に高い最大勾配強度（＞４０ｍＴ／ｍ）で、最も最新のものだけでなく任意の臨床ＭＲＩスキャナに実装することができる。より小さな信号減衰はさらに、信号がノイズに殆ど影響しないことを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、拡散強調核磁気共鳴（ＮＭＲ）あるいは核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の一般に知られている概略的なパルスシーケンスを示す。
【図２】図２は、速いおよび遅い拡散を持つ成分間の分子交換についてＮＭＲあるいはＭＲＩを符号化するパルスシーケンスの概略図である。
【図３】図３は、本発明による方法を様々な溶液と細胞に行った実験データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の概略的な基本は国際出願の国際公開公報第２００８／１４７３２６号に開示されており、この出願はその全体を参照して本書に援用する。以下に、この概略的な基本を簡潔に記載する。
【００１８】
拡散強調ＮＭＲおよびＭＲＩ
拡散強調核磁気共鳴（ＮＭＲ）あるいは核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の一般に知られている概略的なパルスシーケンスが図１に示されている。拡散強調（ＤＷ）ブロックは検出ブロックの前に挿入されており、これによりＮＭＲ、あるいはＭＲＩの各ピクセルの各周波数チャネルの強度の分子運動による減衰をもたらす。ＤＷブロックは一般に、以前適用した勾配パルスによりもたらされる位相シフトを反転する再集束（ｒｅｆｏｃｕｓｉｎｇ）１８０°無線周波数（ＲＦ）パルスによって分離された１対の勾配パルスから成り、最も一般的には矩形、台形、あるいは正弦波の形状である。第１と第２の勾配パルスは、それぞれデフォーカス（ｄｅｆｏｃｕｓｉｎｇ）パルスおよび再集束パルスで表される。最も単純で有効な勾配形状が図１の拡大図に示されている。ＮＭＲの検出ブロックは通常、自由歳差運動中の時間領域信号の記録を含み、これはフーリエ変換（ＦＴ）後にＮＭＲスペクトルをもたらす。ＭＲＩアプリケーションでは、検出ブロックが単一あるいは一連の勾配あるいはＲＦエコーから成り、これはＦＴの際に１Ｄ、２Ｄあるいは３Ｄ画像をもたらす。一般的な検出方式は、限定されないが、エコープラナー画像法、高速スピンエコー法、らせん画像法、プロペラ画像法等を含む。
【００１９】
ＤＷブロックの信号減衰は一般に、拡散増感変数ｂと自己拡散係数Ｄを用いて次式によって報告される。
0005714569.tif 000002
ここでＩは検出信号強度であり、Ｉ０は０の勾配強度における信号強度である。
ｂ値は次式により計算される。
0005714569.tif 000003
これは矩形の勾配パルスについて次式のように評価される。
0005714569.tif 000004
ここでγは磁気回転比であり、Ｇは勾配パルスの振幅であり、δは勾配パルスの継続時間であり、Δは勾配パルスの前縁間の離隔距離である。
【００２０】
Ｄは、次式により平均二乗変位＜Ｚ２＞に関係づけられる。
0005714569.tif 000005
ここでｔは拡散が測定される時間間隔である。
【００２１】
短い勾配パルスの限定では、パルス中の分子変位がパルス間の時間中の変位とシステムの構造的な長さスケールとを比較したときに僅かであり、＜Ｚ２＞は次式を用いてＤＷブロックによりもたらされた信号減衰から推定することができる。
0005714569.tif 000006
ここでｑはデフォーカス勾配パルスによってもたらされた磁化螺旋の波動ベクトルである。ｑの値は次式によってデフォーカス勾配パルスの面積によって与えられる。
0005714569.tif 000007
これは、矩形の勾配パルスでは、
0005714569.tif 000008
式（７）に等しい。
【００２２】
ガウス拡散を有するシステムについては、推定された＜Ｚ２＞が矩形パルスについて、
0005714569.tif 000009
式（８）により与えられる有効拡散時間ｔｄ中に発生する変位を指す場合、式（５）が依然として有効である。非ガウス拡散を有するシステムについてでさえ、＜Ｚ２＞は上記定義されたような短い勾配パルスの条件下の信号の初期の低ｑの減衰から推定することができる。有限の長さの勾配パルスの場合については、一つは低Ｇ、Ｅ＝Ｉ／Ｉ０の初期の低Ｇの減衰から、見掛けの平均二乗変位＜Ｚ（δ，Δ）２＞と、対応する見掛けの拡散係数Ｄ（δ，Δ）とを以下のように定義することができる。
0005714569.tif 000010
0005714569.tif 000011
【００２３】
球状細胞の拡散
半径ｒの球孔に閉じ込められたバルク拡散係数Ｄ０を有する流体については、球状細胞の拡散、＜Ｚ（δ、Δ）２＞は、国際公開公報第２００８／１４７３２６号によれば次式のように示すことができる。
0005714569.tif 000012
ここでαｍは次式の根である。
0005714569.tif 000013
【００２４】
式（１１）の指数関数を級数展開することにより、以下の極限が得られる。
0005714569.tif 000014
0005714569.tif 000015
0005714569.tif 000016
0005714569.tif 000017
0005714569.tif 000018
【００２５】
制限された場合と無制限の場合は短いｔｄに一致する。制限された場合、長いｔｄと短いδで上限に達する。ＤＷブロックが無制限成分から信号を取り除くフィルタとして用いられるとき、δとΔは、成分間の交換の特性時間より遥かに短くδとΔを保ちつつ、自由成分と制限成分との間の＜Ｚ（δ、Δ）２＞１／２の差を最大にするよう選択しなければならない。上記式は、ＤＷフィルタの合理的設計を可能にする。
【００２６】
細胞外および細胞内成分間の分子交換
細胞内および細胞外コンパートメント内の分子数の比ｎｉとｎｅは以下の平衡定数Ｋである。
0005714569.tif 000019
【００２７】
細胞内液と細胞外液内の自己拡散は、拡散係数Ｄｉ，０とＤｅで発生する。便宜上、球状細胞の存在から生じる細胞外液の妨害の影響はＤｅに含まれる。細胞内画分の有効拡散係数Ｄｉは、式（１０）と（１１）に従ってδとΔの値に依存する。分子交換は透磁率Ｐを有する細胞膜を横切って行われる。外に向う交換速度と内部に向う交換速度ｋｉとｋｅは次式によって与えられる。
0005714569.tif 000020
0005714569.tif 000021
【００２８】
交換速度は、次式を介し、細胞内と細胞外の位相τｉ，τｅの平均滞留時間に関係する。
0005714569.tif 000022
【００２９】
巨視的アプローチを用いることにより、ＤＷブロック中の信号減衰は次の微分方程式を解くことにより計算することができる。
0005714569.tif 000023
細胞内と細胞外の位相における磁化Ｍｉ，Ｍｅについては、次式の初期条件を用いる。
0005714569.tif 000024
ここでＭ０は平衡状態における全磁化である。式（２２）は、拡散係数ＤｉとＤｅを有する２位相のガウス拡散を仮定している。２位相間の交換は速度定数ｋｉとｋｅで発生する。式（２２）では、システムの微視的な形状には言及していない。短い勾配パルス近似内では、時間ｔ１における細胞内と細胞外の磁化Ｍｉ，１とＭｅ，１の式（２２）の解は次式のように表される。
0005714569.tif 000025
ここで、
0005714569.tif 000026
全ＮＭＲ信号はＭｉとＭｅの合計に比例し、比Ｉ／Ｉ０は（Ｍｉ，１＋Ｍｅ，１）／（Ｍｉ，０＋Ｍｅ，０）に等しい。
【００３０】
式（２４）の以下の修正は、それをさらに球状細胞と連続媒質との間の交換に対しても有効になり、かつ有限長の勾配パルスを有するように行われる。Ｄｉは式（１０）と（１１）により計算され、指数関数のΔはｔｄにより置換される。この修正はδ＜＜τｉ，τｅである限り正確であると予測される。導出された式は、例えば、δとΔの広範囲の値にわたって酵母細胞の濃縮沈殿物中の水に対する拡散強調を正確に描写する。式（２４）を実験データにフィッティングすると、交換の時間スケールの推定値をもたらすが、実験的に観測された信号強度の交換時間への依存性はかなり弱いので、この手法は臨床応用には実用的でない。
【００３１】
ＤＷフィルタ：細胞外信号の除去
上記開示したモデルと、Ｄｉ，０、Ｄｅ、ｒ、ＫおよびＰの値に関する論理的な仮定とを用いると、｛δ，Δ，Ｇ｝パラメータセットをうまく選択し、細胞内成分からの信号を保ちつつ、細胞外成分からの信号を除去することができる。より効率的には、反復数値的処理を用いて細胞内成分の所定の減衰に対して細胞外成分からの信号を最小化する｛δ，Δ，Ｇ｝セットを見つけることができる。
【００３２】
国際公開公報第２００８／１４７３２６号に従って数値的手法を用いて、条件δ＜＜τｉ，τｅが満たされない場合あるいは勾配変調が矩形のものより複雑な場合に式（２２）を解くことができる。
【００３３】
拡散−拡散交換
速い拡散と遅い拡散を有する成分間の分子交換のＮＭＲあるいはＭＲＩを符号化するパルスシーケンスの概略図が図２に示されている。継続時間ｔｍを有する混合ブロックにより分離された２つの拡散強調ブロックＤＷ１とＤＷ２は信号検出に先行する。図２の各ＤＷブロックは同じ制約条件に従い、図１のＤＷブロックと同様に解析することができる。時点ｔ０、ｔ１、ｔ２およびｔ３が図面に示されている。これらの時点ｔｎのそれぞれについて、細胞内磁化、細胞外磁化および全磁化Ｍｉ，ｎ、Ｍｅ，ｎ、Ｍｎ＝Ｍｉ，ｎ＋Ｍｅ，ｎをそれぞれ推定することができる。ｔ０とｔ１との間の時限中の磁化の変化は、式（２４）により与えられる。
【００３４】
核緩和プロセスを無視すると、混合ブロックの効果は全磁化の全体の大きさを維持しつつ、細胞内成分と細胞外成分との間で磁化を再分配することである（すなわち、Ｍ２＝Ｍ１）。混合時間後の全磁化に対する相対的な寄与率は、次式のように示すことができる。
0005714569.tif 000027
ＤＷ２ブロック中（ｔ２とｔ３間の期間）の磁化ＭｉとＭｅの変化は式（２４）により再び与えられる。したがって、Ｍｉ，３とＭｅ，３は式（２４）、次いで式（２６）、最後に再び式（２４）を適用することによって計算することができる。ＤＷ１−ｍｉｘ−ＤＷ２シーケンス後の信号の理論式は、新しいプロトコルの合理的設計にとって必須になるであろう。
【００３５】
一般化
簡単にするため、上記解析は２つの成分、すなわち浸透膜を有する球孔内で自由に拡散するものと、制限されたものとの間の交換に焦点を当てた。当業者は、上記解析と以下の提示されるプロトコルとが、拡散の代わりに緩和、他の形状寸法、成分の数、勾配変調方式に一般化することができることを理解するであろう。
【００３６】
Ｃａｌｌａｇｈａｎのプロトコル
図２に示すものと同じ一般的なパルスシーケンスは、以前Ｃａｌｌａｇｈａｎ（Ｃａｌｌａｇｈａｎ，Ｆｕｒo．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２００４，１２０，４０３２）により紹介された。Ｃａｌｌａｇｈａｎによる方法は以下の方法で行われる。
１）δ１＝δ２、Δ１＝Δ２、およびｔｍを一定に保ち、Ｇ１とＧ２を独立して（通常は１６×１６＝２５６の別個のステップで）変化させ、２次元逆ラプラス変換を行う。これにより得られた拡散−拡散交換２次元相関スペクトルにおける「交差ピーク」の存在は、ｔｍの時間スケールでの交換を示す。
２）一連のｔｍ（通常は４あるいは８、したがって１６×１６×８＝２０４８の別個のステップ）の間、１）に記載のプロトコルを繰り返す。（ｋｉ＋ｋｅ）の数値予測は、ｔｍの関数として交差ピークの体積の変化の解析により得られる。
【００３７】
Ｃａｌｌａｇｈａｎと比べた国際公開公報第２００８／１４７３２６号による新しいプロトコル
国際公開公報第２００８／１４７３２６号によるプロトコルは、各ＤＷブロックを記述するパラメータが変更される方法と、データを解析する方法との点でＣａｌｌａｇｈａｎにより紹介されたものと異なっており、これにより同じ情報量を得るための実験時間を格段に短くする。この実験時間の低減は、臨床施設における実用的な実施にとって重大である。国際公開公報第２００８／１４７３２６号では、以下のプロトコルが提案されている。
１）｛δ１，Δ１，Ｇ１｝のセットを見つけ、細胞内成分に影響を与えることなくできる限り細胞外成分を低減する（例えば経験による推測あるいは数的処理により）。｛δ２，Δ２，Ｇ２｝のセットを見つけ、細胞内成分をできる限り保持しつつ、細胞外成分を完全に低減する。予想交換速度と核緩和時間に基づいて論理的な混合時間ｔｍを選択する。パラメータ｛δ１，Δ１，Ｇ１，ｔｍ，δ２，Δ２，Ｇ２｝を用いて画像１を記録し、｛δ１，Δ１，Ｇ１＝０，ｔｍ，δ２，Δ２，Ｇ２｝により画像２を記録する。実験変数により定義される時間スケール上で分子交換がある場合のみ、画像２から画像１を減算することにより得られる差画像が信号強度を与える。このプロトコルは、１００倍以上短い実験時間で上記Ｃａｌｌａｇｈａｎ  １）と同じ情報を与える。
２）１）に記載されたプロトコルを一連のｔｍの間繰り返す。ｋｉ＋ｋｅの数値予測は、ｔｍの関数として信号強度の変化を解析することにより得られる。再度、このプロトコルは１００倍以上短い実験時間でＣａｌｌａｇｈａｎ  ２）と同じ情報を与える。
３）一連のＧ２とｔｍ（通常は１６×７＝１１６の別個のステップ）について｛δ１，Δ１，Ｇ１，ｔｍ，δ２，Δ２，Ｇ２｝でプロトコルを繰り返す。ｔｍの最小値では一連のＧ２で補完し、Ｇ１＝０を用いる（通常は１６ステップ）。この後者の系列は、国際公開公報第２００８／１４７３２６号による推定パラメータの精度を改善する。以下の節による解析は、ｋｉ、ｋｅ、およびＫの推定値を与える。
【００３８】
データ評価
プロトコル１）と２）に必要なデータ評価は自明であり、２つの画像間の差を取り、一連の差画像それぞれに指数関数フィッティングを行うが、プロトコル３）の評価はそれほど単純ではない。このより高度な解析は、新しいプロトコル１）、２）と、Ｃａｌｌａｇｈａｎのプロトコルのより現象学的のパラメータの代わりに、細胞の微細構造と運動力学に直接関係するパラメータを推定することによって十分に正当化される。
【００３９】
例えば酵母細胞沈殿物中の水については、ＤＷ１ブロックがオフにされる場合（Ｇ１＝０）、式（２）に定義されるＮＭＲ信号対ｂのプロットにおいて遅い（細胞内）成分と、速い（細胞外）成分との間に明らかな差がある。このデータ系列は無限長のｔｍで得られるものと等しい。信号は核緩和プロセスのためにノイズレベル以下に低減されるので、このような測定を実際に行うことは不可能である。ＤＷ１ブロックをオンにするときに（Ｇ１＝０．３０Ｔｍ−１）速い成分が消える。ｔｍの増加は、遅い成分を犠牲にした速い成分の再出現につながる。この観察は、細胞内成分と細胞外成分との間の分子交換を明白に示している。
【００４０】
データフィッティング目的のため、国際公開公報第２００８／１４７３２６号によって式（２４）〜（２６）を次のように書き直すのが便利である。
0005714569.tif 000028
ここで、
0005714569.tif 000029
および、
0005714569.tif 000030
【００４１】
上記の式（２７）〜（２９）と下記の全て式において、異なるｔｍを有するデータ系列の観測値と変数Ｉｎ（ｂ）、Ｘｉ，ｎ、Ｘｅ，ｎ、Ｐｎ（Ｄ）＜Ｄｎ＞、ｔｍ，ｎは指標ｎで標識化される。上記で正当化されたように、Ｇ１＝０を有する系列ｎ＝０はｔｍ＝∞を有する系列として扱われる。ｎ＝１で標識化されたデータ系列はｔｍ＝０である。式（２７）では、ｂがＤＷ２ブロックである。式（２４）を式（２７）のような二重指数関数で置換することは、τｉとτｅが各ＤＷブロック内のδとΔより遥かに長い限り、有効であると予測される近似である。式（２８）と式（２９）とともに式（２７）は、調整可能パラメータとして、Ｄｉ、Ｄｅ、ｋ、Ｘｉ，０、Ｘｉ，１およびＩ０，ｎのセットとを用いて実験データの全てのセットにフィッティングされる。システムパラメータＫとｋｉは、次式を介してフィッティングパラメータｋとＸｉ，０に関連づけられる。
0005714569.tif 000031
および、
0005714569.tif 000032
国際公開公報第２００８／１４７３２６号によるグローバルフィッティングは、上述したように、推定パラメータの最も正確な結果を与える。
【００４２】
酵母細胞沈殿物より複雑なシステムについては、式（２７）の二重指数関数を他の多次指数関数の式に置換することができる。あるいは、次式を介して信号Ｉｎ（ｂ）を拡散係数分布Ｐｎ（Ｄ）に関連づけることができる。
0005714569.tif 000033
Ｐｎ（Ｄ）は、逆ラプラス変換（ＩＬＴ）アルゴリズムを用いて実験的Ｉｎ（ｂ）から推定することができる。ｔｍの関数として得られたＰｎ（Ｄ）の様々な成分の振幅の変化は、式（２８）に類似した式を用いて交換について解析することができる。あいにく、ＩＬＴアルゴリズムはその不安定性のため悪名高く、Ｐｎ（Ｄ）のピークの位置が時に激しく変動することになる。国際公開公報第２００８／１４７３２６号によれば、この問題はカスタマイズＩＬＴアルゴリズムにより解決され、異なるｔｍを有する全て系列についてピーク位置（振幅ではない）が一定になるようにされた。全てのＰｎ（Ｄ）についてピーク位置が固定される制約を課することで、推定パラメータの精度を改善する。Ｐｎ（Ｄ）毎に、Ｘｉ，ｎは細胞内および細胞外成分に対応するピークの面積を積分することによって評価される。後続ステップでは、式（２８）をデータにフィッティングすることによりｋ、Ｘｉ，０およびＸｉ，１が推定される。推定パラメータは、先に記載したグローバルフィッティング処理の結果に都合良く一致する。ＩＬＴ解析法は、グローバルフィッティングより一般的であるが、数値安定性を改善するためには、より多くのデータ点と結果的により長い実験時間が必要とされる。
【００４３】
本発明による特定の実施形態の説明
上記本発明の概要から気づくように、本発明による方法は、信号強度Ｉの初期減衰に限定することにより前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得することに向けられている。本発明によれば、これは混合ブロック（すなわち、第１と第２の強調ブロック）の前後に異なる種類の強調ブロックを使用することにより達成することができる。したがって、本発明の特定の一実施形態によれば、
第１の強調ブロックが緩和強調τ１を有する第１の緩和強調ブロックであり、第２の強調ブロックが緩和強調τ２を有する第２の緩和強調ブロックであり、前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得するステップがτ１あるいはτ２を増加することにより信号強度Ｉの初期減衰に限定され、見掛けの緩和速度Ｒを取得するか、または、
第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックであり、前記対象からの磁気共鳴信号の符号化し、検出し、取得するステップがｂ１あるいはｂ２を増加した信号強度Ｉの初期減衰に限定され、見掛けの拡散係数ＡＤＣを取得し、
その後ｔｍによる見掛けの緩和速度Ｒあるいは見掛けの拡散係数ＡＤＣの変化を解析して見掛けの交換速度ＡＸＲを取得する本発明による方法が提供される。
【００４４】
本発明による緩和強調ブロックの場合には、拡散強調ブロックの場合のようにｂ１あるいはｂ２の代わりに、緩和強調変数τ１とτ２によりこれらを定義することができる。緩和速度Ｒは、一般に知られている核緩和速度Ｒ１（長軸またはスピン−格子）、Ｒ２（横軸またはスピン−スピン）、あるいはＲ１ρ（回転フレームのスピン−格子）の何れかとすることができる。
【００４５】
本発明によれば、得られた見掛けの交換速度ＡＸＲを用いて画像コントラストを生成することができる。主なパラメータＡＸＲだけではなく、以下で説明するσ（シグマ）、ＡＤＣ、Ｉ０，ｎのセットのそれら自体もしくは組み合わせを用いてグレースケールあるいはカラー画像を生成することができることを理解することが重要である。一実施例として、ＡＸＲが赤レベル、ＡＤＣが緑、シグマが青を与えることができる。
【００４６】
臨床ＭＲＩスキャナの限定された勾配強度により、上述したようなグローバル２成分フィッティングあるいはＩＬＴ解析を可能にする十分に高い値のｂに関するデータを取得するのは困難である。臨床のＭＲＩに関する別の問題は、一般に高いノイズレベルである。本発明による拡散強調ブロックで動作する場合、次式によれば、このような場合にはＩｎ（ｂ）の初期の傾斜の解析に限定することができる。
0005714569.tif 000034
ここで有効な減衰速度が＜Ｄｎ＞、Ｐｎ（Ｄ）の平均値により与えられる。
0005714569.tif 000035
２部位交換＜Ｄｎ＞については、次式によれば指数関数的に均衡値＜Ｄ０＞に近似していく。
0005714569.tif 000036
式（３５）の表現は式（２８）から得られる。
【００４７】
したがって、本発明の特定の一実施形態によれば、第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックであり、磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得する限定が以下により行われる。
0005714569.tif 000037
ここで変数ｂがｂ１あるいはｂ２の何れかであり、＜Ｄｎ＞が見掛けの拡散係数である。
【００４８】
また、本発明のさらに別の特定の実施形態によれば、自己拡散係数＜Ｄｎ＞は以下による拡散係数分布Ｐｎ（Ｄ）の平均値により与えられる。
0005714569.tif 000038
【００４９】
本発明のさらに別の実施形態によれば、ｔｍ，ｎによる＜Ｄｎ＞の変化が以下による交換速度ｋに依存する。
0005714569.tif 000039
ここで＜Ｄ０＞が平衡状態の＜Ｄｎ＞であり、＜Ｄ１＞がｔｍ，ｎ＝０の＜Ｄｎ＞である。
【００５０】
多部位交換であることを考慮しても、式（３８）とともに式（３６）はｔｍを有するＮＭＲ信号の変化に有効に近似する。従来のＤＷ  ＭＲＩで用いられている見掛けの拡散係数（ＡＤＣ）の概念と類似し、ｋの値は、多部位の場合には、見掛けの交換速度（ＡＸＲ）として考慮すべきであり、これはＭＲＩにおけるコントラストの評価モードになる可能性を有している。実験データの解析のため、式（３５）とともに式（３３）は次式のように書き直される。
0005714569.tif 000040
ここでＡＤＣ＝＜Ｄ０＞であり、
0005714569.tif 000041
これは０＜σ＜１の範囲に限定される。広範囲のＰ（Ｄ）と有効なＤＷフィルタについて大きな値のσが得られる。
【００５１】
上記開示と一致して、本発明の特定の一実施形態によれば、符号化し、検出し、取得するステップが多部位交換について行われる。別の特定の実施形態によれば、多部位交換の見掛けの交換速度（ＡＸＲ）が以下により計算され、
0005714569.tif 000042
ここでＡＤＣ＝＜Ｄ０＞であり、
0005714569.tif 000043
ここでσが０＜σ＜１の範囲に限定される。
【００５２】
本発明は、例えばゼオライト、リポソーム、小胞あるいは生体細胞などの様々な対象について用いることができる。
【００５３】
また、拡散強調ブロックを用いる場合、これらのブロックを定義するパラメータは様々な構成で編成することができる。本発明の特定の一実施形態によれば、第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックであり、以下の１つが有効である。
ｂ１がオンあるいはオフモードであり、ｂ２が固定され、ｔｍが固定されるか、
ｂ２がオンあるいはオフモードであり、ｂ１が固定され、ｔｍが固定されるか、
ｂ１がオンあるいはオフモードであり、ｂ２が固定され、ｔｍが変更されるか、
ｂ２がオンあるいはオフモードであり、ｂ１が固定され、ｔｍが変更されるか、
ｂ１が固定され、ｂ２が変更され、ｔｍが変更され、これはｂ１が０に等しく、ｔｍが固定され、ｂ２が変更される系列によって補完されるか、または、
ｂ２が固定され、ｂ１が変更され、ｔｍが変更され、これはｂ２が０に等しく、ｔｍが固定され、ｂ１が変更される系列によって補完される。
【００５４】
用語「オンまたはオフモード」により本書で意味することは、オンまたはオフモードのパラメータは、このような場合に、２つの値、０すなわちオフ、あるいは他の値すなわちオンの何れかを有することができるということである。ｂ１がオンまたはオフモードであり、ｂ２とｔｍが固定されている場合には、（２×１×１）による一連の試行、すなわち２つの試行のみを行うことにより、差画像とこれにより交換があるかどうかに関する情報とを得ることが本発明により可能である。
【００５５】
別の実施例として、ｂ１がオンまたはオフモードであり、ｂ２が固定され、ｔｍが変更される場合には、一連の差画像とこれにより交換速度（ｋｉ＋ｋｅ）とを得ることが本発明により可能である。
【００５６】
さらに別の実施例では、ｂ１が固定され、ｂ２が変更され、ｔｍが変更される場合であって、次いでｂ１が０に等しく、ｔｍが固定され、ｂ２が変更される補完系列の場合、交換速度（ｋｉ＋ｋｅ）と割合Ｘｉ，０を与えるグローバル二峰フィッティング（ｂｉｏｍｏｄａｌ  ｆｉｔ）から交換速度ｋｉを得ることが本発明により可能である。
【００５７】
本発明の別の特定の実施形態によれば、非対称のパルス対あるいは勾配変調を用いてフィルタ効率を向上させる方法が提供される。しかしながら、有効な勾配変調の時間積分は拡散強調ブロックの端部で０と評価しなければならない。
【００５８】
本発明の特定の一実施形態によれば、数値最適化を行ってフィルタ効率を向上させる。
【００５９】
さらに本発明の別の実施形態によれば、核磁気共鳴画像法あるいは核磁気共鳴スペクトル測定法のシステムにおいて、
磁界に晒されている対象に無線周波数と勾配のパルスシーケンスを放射するための無線周波数と勾配のパルスユニットであって、前記対象が０と異なる核スピンの原子を有する分子を含む、無線周波数と勾配のパルスユニットと、
前記放射した無線周波数と勾配のパルスシーケンスに対応する前記対象からの磁気共鳴信号を検出する検出部とを具え、
無線周波数と勾配のパルスシーケンスが第１の強調ブロックと、継続時間ｔｍを有する混合ブロックと、第２の強調ブロックとを含み、
検出ユニットが第１の強調ブロックおよび第２の強調ブロックの少なくとも１つの強度を増加する信号強度Ｉの初期減衰に限定された検出用に提供され、これによりｔｍによる初期信号減衰速度の変化を解析して見掛けの交換速度ＡＸＲを取得することを特徴とするシステムが提供される。
【００６０】
別の特定の実施形態によれば、
第１の強調ブロックが緩和強調τ１を有する第１の緩和強調ブロックであり、第２の強調ブロックが緩和強調τ２を有する第２の緩和強調ブロックであり、前記対象からの磁気共鳴信号を符号化し、検出し、取得するステップがτ１あるいはτ２を増加することにより信号強度Ｉの初期減衰に限定され、見掛けの緩和速度Ｒを取得するか、または、
第１の強調ブロックが拡散強調ｂ１を有する第１の拡散強調ブロックであり、第２の強調ブロックが拡散強調ｂ２を有する第２の拡散強調ブロックであり、前記対象からの磁気共鳴信号の符号化し、検出し、取得するステップがｂ１あるいはｂ２を増加した信号強度Ｉの初期減衰に限定され、見掛けの拡散係数ＡＤＣを取得し、
これによりその後ｔｍによる見掛けの緩和速度Ｒの変化あるいは見掛けの拡散係数ＡＤＣを解析して見掛けの交換速度ＡＸＲを取得することを特徴とする本発明によるシステムが提供される。
【００６１】
また、別の特定の実施形態によれば、上記によるシステムがさらに、前記磁気共鳴信号に基づいて画像を生成するよう構成された画像生成ユニットを具える。
【００６２】
別の実施形態によれば、本発明による方法を実行するための手段を具えた医療用ワークステーションが提供される。
【００６３】
また、特定の実施形態によれば、病気あるいは障害を診断するための診断ツールとして、生体内の生細胞の代謝を調査するための、あるいは細胞膜を貫通する医薬の膜貫通拡散を調査するための本発明による方法、システムまたは医療用ワークステーションの使用が提供される。
【００６４】
本発明は特定の実施形態を参照して上記で説明されたが、これは本書で説明した特定の形態に限定されるよう意図していない。むしろ、本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定され、上記特定の実施形態以外の他の実施形態はこれら添付の特許請求の範囲内で同様に可能である。
【００６５】
図面の詳細な説明
図１は、分子拡散に対するＮＭＲスペクトルあるいはＭＲ画像のパルスシーケンスの概略図である。信号強度は信号検出に先立って、拡散強調ブロック、ＤＷによって減衰される。ＤＷブロックは継続時間δ、振幅Ｇの１対の勾配パルスから成り、有効な逆極性を有する。Δは勾配パルスの開始間の時間である。ＤＷブロックの開始と終りの時点はそれぞれｔ０とｔ１で標識化される。拡散強調ｂは式（３）により与えられる。
【００６６】
図２は、速いおよび遅い拡散を持つ成分間の分子交換についてＮＭＲスペクトルあるいはＭＲ画像を符号化するパルスシーケンスの概略図である。２つの拡散強調ブロックＤＷ１とＤＷ２は、継続時間ｔｍを有する混合ブロックにより分離される。各ＤＷブロックは図１に示す拡大図と同様である。拡散強調ｂは、式（３）を用いて各ブロックについて計算することができる。時点ｔ０−ｔ１、ｔ１−ｔ２、ｔ２−ｔ３間における細胞内と細胞外の磁化Ｍｉ、Ｍｅの変化は、式（２４）、（２６）および（２４）によりそれぞれ計算することができる。
【００６７】
図３は、本発明による方法を様々な溶液と細胞に行った実験データを示している。標準化されたＭＲ信号強度対ＤＷ２拡散強調ブロックの拡散強調ｂは、グラフａ〜ｆの全てに示されている。実験データは、以下の意味を有する符号として示されている。円（データ系列ｎ＝０：ＤＷ１拡散強調ｂ１＝０、ｔｍ＝∞に相当するｔｍ＝２９．０ｍｓ）、四角形（データ系列ｎ＝１：ｂ１＝２．７６・１０９ｓｍ−２、ｔｍ＝２９．０ｍｓ）、三角形（データ系列ｎ＝２：ｂ１＝２．７６・１０９ｓｍ−２、ｔｍ＝１２８．０ｍｓ）、菱形（データ系列ｎ＝３：ｂ１＝２．７６・１０９ｓｍ−２、ｔｍ＝３２８．０ｍｓ）。線は、ＡＤＣ、ＡＸＲ、σの推定値を与える式（３６）のグローバルモデルフィッティングの結果を示している。調査したサンプルは、（ａ）水性ポリ（エチレングリコール）溶液、（ｂ）酵母細胞、（ｃ）ＭＣＦ−１０Ａ正常乳腺細胞、（ｄ）および（ｅ）エストロゲン受容体を有するＭＣＦ−７癌乳腺細胞、（ｆ）エストロゲン受容体を有さないＳＫ−ＢＲ−３の乳腺細胞である。
【００６８】
国際公開公報第２００８／１４７３２６号に記載された以前のプロトコルと比較すると、交換に関する情報を取得するためにより小さな信号減衰が必要であり、これはｂとＧの対応するより低い値を使用できることを意味する。したがって、このプロトコルは任意の臨床のＭＲＩスキャナに実装することができる。より小さな信号減衰はさらに、信号がノイズに殆ど影響しないことを意味する。
【図１】
0005714569.tif 000049
【図２】
0005714569.tif 000050
【図３】
0005714569.tif 000051