(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式Ｉ：
【化１】
0005727794.tif 000056
｛式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）及びＣ（Ｒa）2から選択され；
Ｒaは、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、二つの基Ｒaは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよい］から選択され；
Ｒは、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−、Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−
［ここで、すべての基Ｒは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−から選択され；
Ｒ20は、フェニル［フェニルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール［ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される、一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−ＣＯ−、シアノ、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−［ここで、すべての置換基Ｒ40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の５員又は６員のヘテロサイクリック基［ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している］であり；
ｍは、０、１及び２［ここで、数ｍは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｐは２であり、そしてｑは、２及び３から選択され；
ｕ［ここで、数ｕは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］は、０、１及び２から選択され；
ｖ［ここで、数ｖは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］は、０、１及び２から選択され；
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ及びＲ40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある｝
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
Ｒ40が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−及びシアノ［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択される、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ａは、Ｏ、Ｓ及びＣ（Ｒa）2から選択され；
Ｒaは、水素、フッ素及びメチル［ここで、二つの基Ｒaは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよい］から選択され；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−
［ここで、基Ｒは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−から選択され；
Ｒ20は、フェニル［ここで、フェニルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよい］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール［ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され；
ｍは、０、１及び２［ここで、数ｍは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは２であり；
ｕは、０、１及び２［ここで、数ｕは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｖは、０、１及び２から選択され；
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ及びＲ40中に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
すべての上記の式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
一つ、二つ又は三つの基Ｒ［これらは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］が、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−から選択され、そして他の基Ｒは、すべて、水素である、
すべての上記の式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項３に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
式ＸＩＶの化合物を、式Ｘの化合物と反応させ、式ＸＩＩＩの化合物
【化２】
0005727794.tif 000057
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１〜４に記載の通りであり、そして更に官能基は、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができ、そしてＲ50は、水素を除いては、請求項１〜４中のＲ10の定義と同様であるか、又は保護基である］
を生ぜしめ、そしてＲ10が水素である式Ｉの化合物を製造する場合は、保護基Ｒ50を除去することを含んでなる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその塩またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩またはそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
少なくとも一つの、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩またはそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物（但し、Ｒ10が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である場合を除く）と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
高血圧症、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓機能不全、心臓肥大、心筋線維症、血管肥大、左心室機能障害、再狭窄、腎線維症、腎虚血、腎不全、腎機能不全、腎症、網膜症、虚血性又は閉塞性末梢循環疾患、緑内障又は末端器官障害を処置する薬剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物（但し、Ｒ10が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−である場合を除く）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、価値のある医薬活性を持つ化合物である、式Ｉ：
【化１】
0005727794.tif 000002
［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、ｎ、ｐ及びｑは、下記に示されている意味を有する］
の環状インドール−３−カルボキサミドに関する。特に、これらは酵素レニンを阻害し、そしてレニン−アンジオテンシン系の活性をモジュレートし、例えば、高血圧症のような疾患の処置に有用である。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法、その使用及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ；レニン−アンジオテンシンアルドステロン系、ＲＡＡＳとも呼ばれている）は、心臓血管機能並びに、電解質バランス、そして体液容量維持のキーレギュレーターであり、そして血圧の決定因子である（例えば、非特許文献１、２参照）。これは、アンジオテンシン受容体に結合するオクタペプチドホルモンである、アンジオテンシンＩＩの作用を介して作動する。アンジオテンシンＩＩの形成は、二つの主要な段階を伴っている。第一段階では、レニン（ＥＣ ３．４．２３．１５；以前はＥＣ ３．４．９９．１９及びＥＣ ３．４．４．１５）は、３４０個のアミノ酸からなるアスパルチルプロテイナーゼ（aspartyl proteinase）であり、アンジオテンシノーゲンを切断し、生物学的に不活性なデカペプチドであるアンジオテンシンＩを形成する。第二段階では、アンジオテンシンＩは、亜鉛依存性プロテアーゼアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩに変換される。レニンは、最初に、生物学的に不活性なプロレニンの形で腎臓の傍糸球体細胞中で産生される。その腎臓からの放出、及び正常血圧のヒトにおける活性化、並びに引き続くＲＡＳ活性化は、ナトリウム又は体液量枯渇によって、又は血圧の低下によって刺激される。
【０００３】
ＲＡＳ活性は、この系の主要なエフェクター分子であるアンジオテンシンＩＩが、動脈管収縮によって直接的に、そして細胞外体液量の増加を伴う副腎に起源するナトリウム貯留ホルモンであるアルドステロンを遊離させることによって間接的に、並びに末端器官障害の一因となる血管、心臓及び腎臓組織に成長促進作用を及ぼすことによって血圧を上昇させるので、いくつかの病的状態の主要な決定因子である。
【０００４】
ＲＡＳの薬理学的遮断は、様々な疾患、例えば、高血圧症を処置する確立された方法である(例えば、非特許文献３参照）。しかしながら、現在使用されている類型のＲＡＳ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断剤は有効であるけれども、これらによって達成されている治療的応答は限定されている。これはこうした薬剤によって誘起され、その結果ＡＣＥによる以外の経路を介してアンジオテンシンＩＩに変換することができるアンジオテンシンＩの増加になるレニンの上昇によるものでありうる。ＲＡＳ中で、アンジオテンシンペプチドの形成をもたらすアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ１０−Ｖａｌ１１ペプチド結合の切断を触媒することによる、初期かつ律速段階を制御するレニンの阻害は、完全なＲＡＳを阻害することになり、従ってより有効であろう。更に、ＡＣＥの阻害は、例えば、咳又は血管性浮腫のようなＡＣＥ阻害剤の副作用に関連しているブラジキニンのようなＡＣＥによって切断される他のペプチド類のレベルにも影響を与えているのに対して、レニンは、アンジオテンシノーゲンが唯一の天然基質であるいう意味で特異的である。従って、レニンの阻害は、血圧を低下させ（非特許文献４参照）、そして心臓、腎臓及び脳のような臓器を臓器保護し、更に、高血圧症を処置するための、固有の、かつよく効果を発揮する方法を提供し、従って、心不全（heart failure）、心臓機能不全（cardiac insufficiency）、心不全（cardiac failure）、心筋梗塞、心臓肥大、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、再狭窄及び狭心症のような心臓血管系の障害；腎線維症、腎不全（renal failure）及び腎機能不全（kidney insufficiency）のような腎疾患、腎症及び網膜症のような糖尿病合併症；緑内障；及び脳出血のような脳疾患処置に有用である（ＲＡＳの腎疾患及び心臓障害への作用に関しては、例えば、非特許文献５、６、７参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＵＳ ２００５／００５４６３１
【特許文献２】ＵＳ ４１４８８９５
【特許文献３】ＥＰ １４５２５２５
【特許文献４】ＥＰ １１５６０４５
【特許文献５】ＥＰ １２４３２６８
【特許文献６】ＷＯ ２００５／１２１１７５
【特許文献７】ＷＯ ９９／４３６７２
【特許文献８】ＷＯ ９９／４３６５４
【特許文献９】ＵＳ ６５００８５３
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Suppl. B) (2004), 83B
【非特許文献２】I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998), S236
【非特許文献３】Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhaeger et al. (ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986), vol. 8, 489
【非特許文献４】M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9 (2007), 701
【非特許文献５】U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004), 263
【非特許文献６】J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006), 377
【非特許文献７】B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005), 569
【非特許文献８】B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006), 241
【非特許文献９】J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003), 589
【非特許文献１０】H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985), 645
【非特許文献１１】Drugs Fut. 26 (2001), 1139
【非特許文献１２】J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005), 417
【非特許文献１３】M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006), 243
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ペプチド結合を切断することができる、様々な安定した遷移状態の安定化アナログを有するヒトレニンの非常に多くのペプチド性及びペプチド模倣性の阻害剤が１９８０年ころ以来開発されてきており、治療標的としてのレニンの妥当性確認に貢献してきた（例えば、非特許文献８、９参照）。しかしながら、こうした化合物は、一般的に、生物学的利用性（非特許文献１０参照）又は作用持続時間が不十分であるか、又は生産コストが高いというような欠陥を招いている。最近になって、経口的に活性をもつレニン阻害剤、アリスキレン（非特許文献１１、１２、１３参照）が市販された。しかしアリスキレンの特性プロフィールは、まだ理想的であるわけではなく（例えば、経口バイオアベイラビリティに関して）、アリスキレンの特有の欠点は、四つのキラル中心を持っているその複雑な分子構造であり、そしてその多段階合成である。従って、例えば、経口バイオアベイラビリティ又は低分子複雑性及びシンプルな合成アクセスに関して、好ましい特性を示す、新規な、非ペプチド性小分子レニン阻害剤に大きなニーズが依然としてある。この発明は、式Ｉのレニンを阻害する環状インドール−３−カルボキサミドを提供することによって、このニーズを満たす。
【０００８】
様々なインドール誘導体が、既に述べられてきている。例えば、特許文献１及び２には、インドール環の２の位置にアミノ基を含んでいるいくつかのインドール誘導体が述べられおり、これらは、それぞれ、中枢神経系及び心臓血管障害に関連する疾患を含む様々な疾患の処置に有用なポリ（アデノシン ５’−二リン酸リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤であるか、又は降圧、特に抗不整脈活性を示す。特許文献３では、とりわけ、インドール環の３の位置にカルボキサミド基を含むことができ、そこでアミド窒素原子は、ジアザシクロアルカンの環構成員であり、このジアザシクロアルカンは、二つ目の環窒素原子上に、ピリジン、ピラジン、ピリダジン又はピリミジン基を持っており、そしてこれらは例えば、線維増殖性疾患の処置に有用なトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）の阻害剤であるインドール誘導体が述べられている。ＴＧＦ−βの阻害剤であり、そして線維増殖性疾患の処置、又は特に腎炎の処置に有用である、同様なインドール−３−カルボキサミド誘導体が、特許文献４及び５に記載されている。特許文献６は、ＣＤ４模倣化合物に関連しており、そうした中ではカルボキサミド基（このカルボキサミドのアミド窒素原子は、環員である）を含むことができるインドール誘導体は、ヒト免疫不全ウイルスの外膜タンパク質と複合体を形成し、免疫応答を引き起こすのに有用である。特許文献７、８及び９は、かなり広範囲にインドール、インドリン及び他のヘテロ環類の誘導体、それらの中でインドールカルボキサミドに関連しており、それらはホスホリパーゼＡ2阻害剤であり、炎症性状態の処置に有用である。アミド窒素原子は、１，４−又は１，５−ジアザシクロアルカン環系の環員であり、インドール環系の１の位置の窒素原子は環状基を持ち、そして、インドール環系の２の位置の炭素原子が（ヘテロ）芳香族基に結合している、この発明のインドール−３−カルボキサミドは、未だ開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、この発明の主題は、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式Ｉ：
【化２】
0005727794.tif 000003
｛式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）及びＣ（Ｒa）2から選択され；
Ｒaは、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、二つの基Ｒaは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基である］から選択され；
Ｒは、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−、Ｒ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−［ここで、すべての基Ｒは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−ＣＯ−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール［ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
【００１０】
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ニトロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−ＣＯ−、シアノ、ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−［ここで、すべての置換基Ｒ40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の５員又は６員のヘテロサイクリック（heterocyclic）基［ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している］であり；
ｍは、０、１及び２［ここで、数ｍは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｎは、０、１、２、３及び４から選択され；
ｐ及びｑ［ｐ及びｑは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］は、２及び３から選択され；
ｕ［ここで、数ｕは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］は、０、１及び２から選択され；
ｖ［ここで、数ｖは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい］は、０、１及び２から選択され；
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ及びＲ40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある｝
の化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物である。
【００１１】
基、置換基、又は数のような構造エレメントが、式Ｉの化合物中に数回生じてもよい場合は、これらは、すべて、互いに独立しており、それぞれの場合に、任意の指示された意味を有することができ、そしてそれぞれの場合に、任意の他のそうしたエレメントと同一又は相異なってもよい。
【００１２】
アルキル基、すなわち、飽和炭化水素残基は、直鎖（直線）状であっても、又は分枝鎖状であってもよい。このことは、また、こうした基が、置換されているか、又は別の基の一部である、例えば、アルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）若しくはアルキルＳ（Ｏ）m−基である場合にも適用される。それぞれの定義次第であるが、アルキル基の炭素原子の数は、１、２、３、４、５、６、７又は８でありうる。アルキルの実例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、ｎ−ヘプチルを含むヘプチル、及びｎ−オクチルを含むオクチルがある。アルキル−Ｏ−の実例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ及びｎ−ペントキシがある。アルキル−Ｓ（Ｏ）m−の実例には、メタンスルファニル−（ＣＨ3−Ｓ−、メチルスルファニル）、メタンスルフィニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エタンスルファニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−、エチルスルファニル−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、１−メチルエタンスルファニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−、１−メチルエチルスルファニル−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ3）2−ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）及び１−メチルエタンスルホニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）がある。本発明の一つの実施態様では、数ｍは、０及び２から選択され、ここで数ｍは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい。
【００１３】
置換アルキル基は、この結果生じる化合物が十分に安定であり、そして医薬的に活性な化合物として適切であるという条件で、任意の位置で置換されうる。特定の基及び式Ｉの化合物が、十分に、安定でありそして医薬的に活性を持つ化合物として適切であるという前提条件は、一般的に、式Ｉの化合物中のすべての基に対して適用される。アルキル基がフッ素によってモノ置換又は多置換されてもよいという場合は、これは、非置換（すなわち、フッ素原子を持たない）であってもよいし、又はたとえば、任意の位置に存在することができる、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個のフッ素原子、好ましくは、１、２、３、４又は５個のフッ素原子によって置換されていてもよい。例えば、フルオロ−置換アルキル基において、一つ又はそれより多いメチル基は、それぞれ、３個のフッ素原子を持つことができ、そしてトリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は一つ若しくはそれより多いメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ、二つのフッ素原子を持つことができ、そしてジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する説明は、また、基が、更に他の置換基を持つ場合及び／又は別の基の一部（例えば、アルキル−Ｏ−基）である場合にも適用される。フルオロ−置換アルキル基の実例には、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルがある。フルオロ−置換アルキル−Ｏ−基の実例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシがある。フルオロ−置換アルキル−Ｓ（Ｏ）m−基の実例には、トリフルオロメタンスルファニル−（ＣＦ3−Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニル−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）2−）がある。
【００１４】
妥当な場合、アルキル基に関しての上記の説明は、二価のアルキル基ＣuＨ2u及びＣvＨ2v［これらの基は、また置換アルキル基のアルキル部分としてみなすこともできる］を含む二価のアルキル基（アルカンジイル基）に同様に適用される。すなわち、二価のアルキル基ＣuＨ2u及びＣvＨ2vを含む二価のアルキル基は、また、直鎖状でもよいし、又は分枝鎖状でもよく、隣接する基への結合は、任意の位置で存在することができ、そして同じ炭素原子から開始されてもよいし、又は異なった炭素原子から開始されてもよく、それらはフッ素によって置換されていてもよい。二価のアルキル基の実例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−がある。１、２、３、４、５又は６個のフッ素原子を含んでもよい、フルオロ置換の二価のアルキル基の実例には、例えば、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−及び−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。二価のアルキル基ＣuＨ2u中の数ｕ、又は二価のアルキル基ＣvＨ2v中の数ｖが０（ゼロ）である場合は、この基に結合している二つの隣接する基が、互いに単結合を介して直接結合している。例えば、基Ｒ40が、基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v（この基は、遊離結合を表しているＣvＨ2v部分の隣の末端ライン（ハイフン）によって記号で表されているＣvＨ2v部分を介して分子の残部と結合している）であり、そしてその中の数ｖが０である場合、この（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、基Ｒ40を持っている炭素原子と単結合を介して直接結合している。本発明の一つの実施態様では、数ｖは、０及び１から選択される［ここで、数ｖは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］。
【００１５】
シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７でありうる。シクロアルケニル基中の環炭素原子の数は、５、６又は７でありうる。シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがあり、シクロアルケニルの実例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルがある。シクロアルケニル基中の二重結合は、基がインドール環と結合している１位の炭素原子に対して任意の位置で存在することができ、従ってシクロアルケニルは、例えば、シクロペンタ−１−エニル(cyclopent-1-enyl)、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニルでありうる。この発明の好ましい実施態様では、任意の基の定義中の（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルのようなシクロアルキル基は、任意の二つ又はそれより多い前記した特定のシクロアルキル基の下位群から、例えば、シクロプロピル及びシクロブチルから、又はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから、又はシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから、又はシクロペンチル及びシクロヘキシルから、又はシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される。同様に、好ましい実施態様では、シクロアルケニル基は、任意の二つ又はそれより多い前記した特定のシクロアルケニル基の下位群から、例えば、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから、又はシクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから、又はシクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘプタ−１−エニル及びシクロヘプタ−２−エニルから、又はシクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルから、又はシクロペンタ−２−エニル及びシクロヘキサ−２−エニルから、又はシクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘプタ−２−エニルから選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ30を構成しているシクロアルケニル基が、インドール環に結合している炭素原子は、二重結合の一端ではなく、すなわち、このシクロアルケニル基はシクロアルカ−１−エニル基（cycloalk-1-enyl group）ではない。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、通例、場合により、一つ又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり、すなわち、それらは非置換である（すなわち、それらはアルキル置換基を持っていない）か、又は例えば、１、２、３又は４個の、同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって、例えば、メチル基及び／又はエチル基、及び／又はイソプロピル基及び／又はｔｅｒｔ−ブチル基によって、特にメチル基によって置換されていることもある（こうした置換基は、任意の位置で存在することができる）。アルキル−置換シクロアルキル基の実例には、１−メチ���−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロペンチル、２，３−ジメチル−シクロペンチル、１−メチル−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４−イソプロピル−シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル及び３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルがある。アルキル−置換シクロアルケニル基の実例には、１−メチル−シクロペンタ−２−エニル、２−メチル−シクロペンタ−２−エニル、３−メチル−シクロペンタ−２−エニル、３，４−ジメチル−シクロペンタ−３−エニル、１−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、２−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、３−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、４−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、２−メチル−シクロヘキサ−３−エニル、３−メチル−シクロヘキサ−３−エニル、４−メチル−シクロヘキサ−３−エニル、２，３−ジメチル−シクロヘキサ−２−エニル、４，４−ジメチル−シクロヘキサ−２−エニル、３，４−ジメチル−シクロヘキサ−３−エニルがある。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、また、通例、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり、すなわち、それらは非置換（すなわち、フッ素原子を持っていない）であるか、又は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個のフッ素原子によって、好ましくは１、２、３、４、５又は６個のフッ素原子によって置換されていることもある。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、また、同時にフッ素及びアルキルによって置換されうる。このフッ素原子は、任意の位置に存在することができ、そしてアルキル置換基中に存在することもできる。フルオロ−置換シクロアルキル基の実例には、１−フルオロ−シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル及び３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロ−シクロヘキシルがある。フルオロ−置換シクロアルケニル基の実例には、１−フルオロ−シクロペンタ−２−エニル、１−フルオロ−シクロヘキサ−２−エニル、４−フルオロ−シクロヘキサ−２−エニル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサ−２−エニルがある。本発明の一つの実施態様では、シクロアルキル基は、場合によりフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される置換基によって置換されていることはない。シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は、更にヒドロキシのような置換基によって置換されていてもよい場合は、Ｒ30を構成するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基の場合のように、それは一つ又はそれより多い更なるヒドロキシのみのような置換基によって置換されていてよく、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される置換基によって置換されることはないか、又は一つ若しくはそれより多いこうした更なる置換基によって、そしてフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い置換基によって同時に置換されていてよい。シクロアルキル又はシクロアルケニル基に存在することができるヒドロキシのような更なる置換基の数は、好ましくは１、２又は３で��り、より好ましくは１又は２であり、例えば、１である。シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中のすべての置換基の総数は、好ましくは、１、２、３、４、５、６、７又は８個であり、より好ましくは１、２、３、４又は５個であり、例えば、１、２又は３個である。ヒドロキシのような更なる置換基は、その結果生じる化合物が十分に、安定であり、かつ医薬的に活性をもつ化合物中で下位群として適切であることを条件として、任意の位置で存在することができる。好ましくは、ヒドロキシ置換基は、Ｒ30を構成するシクロアルケニル基又はシクロアルキル基の１の位置には存在せず、そしてシクロアルケニル基では、ヒドロキシ置換基は、二重結合の一端である炭素原子には存在しない。ヒドロキシ−置換シクロアルキル基の実例には、３−ヒドロキシ−シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２，３−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、２，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、３，４，５−トリヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロヘプチル、４−ヒドロキシ−シクロヘプチルがある。ヒドロキシ−置換シクロアルケニル基の実例には、５−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル、５−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル、６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル、６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルがある。基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−中に存在することができる基シクロアルキルアルキル−の実例には、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、シクロプロピルジフルオロメチル−、シクロブチルジフルオロメチル−、シクロペンチルジフルオロメチル−、シクロヘキシルジフルオロメチル−、シクロヘプチルジフルオロメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−がある。
【００１６】
オキサニル基又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基としても呼ばれうる、Ｒ30を構成しているテトラヒドロピラニル基は、任意の炭素原子を介して結合することができ、そしてテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルでありうる。好ましくは、テトラヒドロピラニルは、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。本発明の一つの実施態様では、テトラヒドロピラニルは、テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００１７】
置換フェニル基では、置換基は、任意の位置に存在することができる。一置換フェニル基では、置換基は、２−位に、３−位に又は４−位に存在することができる。二置換フェニル基では、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に存在することができる。三置換フェニル基では、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に存在することができる。フェニル基が四つの置換基を持つ場合、その一つ、二つ、三つ又は四つの置換基は、フッ素原子でありえ、例えば、非置換環炭素原子は、２−位、３−位又は４−位に存在することができる。多置換フェニル基又はヘテロアリール基が、相異なる置換基を持つ場合、それぞれの置換基は、任意の適切な位置に存在することができ、そしてこの発明は、位置異性体を、すべて含む。置換フェニル基の置換基の数は、１、２、３、４又は５でありうる。好ましくは、置換フェニル基、そして同様に置換ヘテロアリール基は、１、２又は３個、特に１又は２個の、同一又は相異なる置換基を持つ。本発明の好ましい実施態様では、置換フェニル及び置換ヘテロアリール基中の置換基は、それぞれの定義中に挙げられている置換基の任意の下位群［例えば、Ｒ20を構成しているフェニル基又はヘテロアリール基の場合、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシアノから、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から（ここで、すべてのアルキル基は、非置換か、又は一つ若しくはそれより多いフッ素原子によって置換することができ、そしてフッ素−置換アルキルを含んでいる置換基の例としては、置換基は基ＣＦ3自体、ＣＦ3−Ｏ−又はＣＦ3−Ｓ−のような基ＣＦ3（トリフルオロメチル）を含む置換基が、非置換のアルキルを含む置換基に加えて置換基のそれぞれの羅列に包含されうる）選択される置換基によって］から選択される。
【００１８】
芳香族単環式の、５員又は６員のヘテロサイクリック環系の残基であるヘテロアリール基では、この基の定義中で示されている環へテロ原子は、この基がその定義に合致しており、そしてその結果生じる式Ｉの化合物は、安定であり、そして医薬的に活性をもつ化合物として好適であるという条件で、任意の組み合わせで存在することができ、そして任意の適切な位置に存在することができる。水素原子又はアルキルのような置換基を持ちうる基ヘテロアリールの定義中で具体的に言及されている環窒素原子の一つは、環外の原子又は基が結合しているピロール、ピラゾール、イミダゾール又はトリアゾールのような５員環系中の環窒素原子である。ヘテロアリール基が誘導されうる環系の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１，２，３］トリアゾール及び［１，２，４］トリアゾールのようなトリアゾール、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、チアゾール（［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール及び［１，２，５］オキサジアゾールのようなオキサジアゾール、［１，３，４］チアジアゾールのようなチアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジン及び［１，３，５］トリアジンのようなトリアジンがある。本発明の一つの実施態様では、ヘテロアリール基は、一つ又は二つの同一又は相異なる環へテロ原子を含み、本発明の別の実施態様では、ヘテロアリールは、記載の通りに定義されている一つの環へテロ原子を含んでなる。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択される。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択される。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニルである。ヘテロアリール基は、任意の環炭素原子を介して結合することができる。例えば、チオフェニル基（チエニル基）は、チオフェン−２−イル（２−チエニル）又はチオフェン−３−イル（３−チエニル）でありえ、フラニルは、フラン−２−イル又はフラン−３−イルでありえ、ピリジニル（ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルでありえ、ピラゾリルは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２Ｈ−ピラゾール−３−イルでありえ、イミダゾリルは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は３Ｈ−イミダゾールイル−４−イルでありえ、チアゾールイルは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イルでありえ、［１，２，４］トリアゾリルは、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルでありうる。
【００１９】
置換ヘテロアリール基では、置換基は、任意の位置に存在することができ、例えば、チオフェン−２−イル基又はフラン−２−イル基では、３−位及び／又は４−位及び／又は５−位に、チオフェン−３−イル基又はフラン−３−イル基では、２−位及び／又は４−位及び／又は５−位に、ピリジン−２−イル基では、３−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位に、ピリジン−３−イル基では、２−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位に、ピリジン−４−イル基では、２−位及び／又は３−位及び／又は５−位及び／又は６−位に存在することができる。好ましくは、置換ヘテロアリール基は、一つ、二つ又は三つ、特に一つ又は二つ、例えば、一つの同一又は相異なる置換基によって置換される。水素原子又は置換基を持つことができる環窒素原子が存在する場合は、この窒素原子の置換基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基でありえ、この基は、また、フッ素によって一置換又は多置換されうる。一般的に、ヘテロアリール基の芳香族式環中の適切な環窒素原子、例えば、ピリジニル基中の窒素原子、又は［１，２，５］オキサジアゾリル基中の窒素原子は、また、オキシド置換基−Ｏ-を持つことができ、従って式Ｉの化合物は、Ｎ−オキシドの形で存在しうる。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素である。
【００２１】
この発明は、式Ｉの化合物の立体異性体形態をすべて、例えば、可能性のあるエナンチオマー及びシス／トランス異性体を含むジアステレオマーをすべて含む。本発明は、同様に、任意の比率の二つ又はそれより多い立体異性体形態の混合物、例えば、エナンチオマー及び／又はシス／トランス異性体を含むジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中、例えば、非置換又は置換アルキル基中又は式Ｉに示されているジアザシクロアルカン中に含まれる不斉中心は、互いに独立してＳ配置又はＲ配置をすべて有しうる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び実質的に鏡像異性的に純粋な形で、そしてラセミ体の形態で、そしてあらゆる比率の二つのエナンチオマーの混合物の形態での、エナンチオマー、左旋性及び右旋性鏡像体の双方に関する。本発明は、同様に、純粋そして実質的に純粋なジアステレオマーの形で、そしてあらゆる比率の二つ又はそれより多いジアステレオマーの混合物の形でのジアステレオマーに関する。本発明は、また、純粋な形で、そして実質的に純粋な形で、そしてあらゆる比率のシス異性体とトランス異性体の混合物の形での式Ｉの化合物のシス／トランス異性体のすべてを含んでなる。シス／トランス異性体は、例えば、式Ｉで示される置換シクロアルカン環中及びジアザシクロアルカン環中で生じうる。所望により、個々の立体異性体の製造は、慣習的な方法による混合物の分割によって、例えば、クロマトグラフィーによって、又は結晶化によって、又は合成における立体化学的に均一な出発化合物を用いることによって、又は立体選択的反応によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で行うか、又は合成の過程で中間体の段階で行うことができる。本発明は、また、式Ｉの化合物の互変異性体形態のすべてを含んでなる。
【００２２】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、特に非毒性塩成分との塩であり、そして好ましくは、製薬学的に利用可能な塩である。これらには、無機又は有機塩成分が含まれうる。こうした塩は、例えば、酸基、例えば、カルボン酸基（ＨＯ−ＣＯ−）又はスルホン酸基（ＨＯ−Ｓ（Ｏ）2−）、及び非毒性無機又は有機塩基を含む式Ｉの化合物から形成することができる。適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、又はアンモニア、有機アミノ化合物及び水酸化第四級アンモニウムである。塩調製のために式Ｉの化合物を塩基と反応させることは、通例、溶媒又は希釈剤中で慣習的な手順によって行われる。生理学的及び化学的安定性の理由で、多くの場合には、酸性基の有利な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩又は窒素原子に一つ又はそれより多い有機基を持つこともできるアンモニウム塩である。塩基性（すなわち、プロトン化可能な）基、例えば、アミノ基、Ｒ10が水素原子である場合の式Ｉ内で示されるジアザシクロアルカン部分、又は別の塩基性ヘテロ環(heterocycle)を含む式Ｉの化合物は、生理学的に許容される酸との酸付加塩の形で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩として存在することができ、これらは、通例、式Ｉの化合物から、慣習的な手順によって溶媒又は希釈剤中で酸と反応させることによって調製することができる。通常、特に、二つ又はそれより多い塩基性基を含んでいる化合物の酸付加塩の場合、得られる塩では、塩成分の比率は、一つ又は二つの塩基性基を一価の酸と共に含んでいる式Ｉの化合物の酸付加塩の場合、モル比で１：１又は１：２のような化学量論的比率から上方又は下方に逸脱し、そして適用される条件に左右されて変動することができる。この発明は、また、非化学量論的比率で成分を含んでいる塩も含み、そして式Ｉの化合物の酸付加塩が例えば、等モル量で酸を含んでいるという表示は、また、得られた塩においてより低い又はより高い量の酸、例えば、式Ｉの化合物のモル当たり約０．８又は約１．１モルの酸の余地を与えている。式Ｉの化合物が、分子中に同時に酸性及び塩基性基を含んでいる場合は、本発明は、また、言及した塩形態に加えて、分子内塩（ベタイン類、双性イオン類）をも含む。この発明は、また低い生理学的許容性のため、医薬としての使用に直接的には適さないが、しかし化学反応の中間体として適するか、又は生理学的に許容される塩の調製（例えば、アニオン交換又はカチオンイオン交換による）の中間体として適している式Ｉの化合物の塩は、すべて含んでなる。この発明の主題は、また、水和物及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノールのようなアルコールとの付加物のような式Ｉの化合物及びその塩の溶媒和物、特に生理学的に許容される溶媒和物であり、並びに式Ｉの化合物の活性をもつ代謝物、及び式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示す可能性はないが、しかし、インビボで式Ｉの薬理学的に活性な化合物に変換する化合物であり、例えば、代謝的加水分解によって式Ｉの化合物に変換する化合物である。こうしたプロドラッグの例は、アシル化可能な窒素原子（例えば、Ｒ10が水素である場合に、式Ｉに示されているジアザシクロアルカン部分中に基Ｒ10を持っている窒素原子）が、例えば、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基、又はアルキル−ＣＯ−基のようなアシル基などを持っており、従って、カルバマート基又はアミド基に変換された化合物か、あるいは、カルボン酸基がエステル化された化合物がある。
【００２３】
基Ａは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＨ3及びＣ（Ｒa）2から、更に好ましくはＯ、Ｓ及びＣ（Ｒa）2から、特に好ましくはＯ及びＣ（Ｒa）2から選択される。本発明の一つの実施態様では、基Ａは、Ｏ及びＳから選択される。本発明の別の実施態様では、基ＡはＯであり、別の実施態様では、基ＡはＣ（Ｒa）2である。
【００２４】
二つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基となる場合、前記アルキル基は、好ましくは、二つの異なった炭素原子を介して基Ｒaを持っている炭素原子に結合し、基Ｒaを持っている炭素原子と一緒になってシクロアルカン環を形成し、その結果、式Ｉに表示されているインドール環と、基Ｒ20は、環の同じ位置で（same ring position）このシクロアルカン基に結合することになる。前記シクロアルカン環は、通例式Ｉの化合物中のシクロアルカン環のように、一つ又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えば、一つ、二つ、三つ又は四つのメチル基、及び／又は一つ又はそれよい多い、例えば、一つ、二つ、三つ又は四つのフッ素原子を持ちうる。好ましくは、この前記シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であり、これらはすべて、非置換であるか、又は表示のようにアルキル及び／又はフッ素によって置換されていてもよい。本発明の一つの実施態様では、前記シクロアルカン環は、シクロプロパン環であり、これは、非置換か、又は表示のようにアルキル及び／又はフッ素によって置換されうる［すなわち、この実施態様では、二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基は、エタン−１，２−ジイル基（１，２−エチレン基）であり、これは非置換であるか、又は表示のようにアルキル及び／又はフッ素によって置換されている］。好ましくは、二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基は、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基、より好ましくは（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル基、例えば、Ｃ2−アルキル基である。本発明の一つの実施態様では、基Ｒaは、水素及びフッ素から選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、二つの基Ｒaは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択されるか、又はこうしたすべての実施態様では、二つの基Ｒaは、一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基である。本発明の一つの実施態様では、基Ｒaは、水素及びフッ素から選択される同一又は相異なる基であり、別の実施態様では、それらは、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される同一及び相異なる基である。本発明の別の実施態様では、基Ｒaは、同一であり、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択されるか、又はこの二つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基である。本発明の別の実施態様では、基Ｒaは、双方とも水素であるか、又は二つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ8）−アルキル基である。更なる本発明の実施態様では、基Ｒaは、双方とも水素であり、換言すれば、基Ａを構成している基Ｃ（Ｒa）2は、基ＣＨ2である。Ｒaを構成している（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、好ましくはメチルである。
【００２５】
式Ｉ中で示されているジアザシクロアルカン部分において、基Ｒの、好ましくは一つ、二つ、三つ又は四つ、より好ましくは一つ、二つ又は三つ、特に好ましくは一つ又は二つ、例えば一つは、上記又は下記の定義と同様であり［これらは、互いに独立しており、又は同一又は相異なっていてもよい］、そして水素を含む定義によって含まれているすべての意味から選択され、そして、他のすべての基Ｒは水素である。本発明の一つの実施態様では、基Ｒは、すべて水素であり、そして式Ｉによって示されるジアザシクロアルカン部分は、ピペラジン環、ホモピペラジン環又は１，５−ジアゾカン環、特にピペラジン環であり、これらは、基Ｒ10を持っているが、環炭素原子上では置換基によって置換されていない。水素とは異なる基Ｒは、その結果生じる式Ｉの化合物が安定であり、医薬的に活性を持つ化合物中の下位群として適切であるという条件で、ジアザシクロアルカン部分の任意の位置で存在することができる。本発明の一つの実施態様では、Ｒを構成している（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−基は、環窒素原子に隣接している、式Ｉにおいて示されているジアザシクロアルカン環中の炭素原子とは結合しない。好ましくは、基Ｒの一つ又は二つのみ、例えば、一つのみが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−である。
【００２６】
本発明の一つの実施態様では、基Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2uから、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−から、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、別の実施態様では、水素及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−から［ここで、すべての基Ｒは互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよく、そしてフェニルは、場合により、表示されている通りに置換されていることもある］選択される。本発明の一つの実施態様では、基Ｒの一つは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−から選択され、そして特にＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−であり、そして他のすべての基Ｒは、水素である。水素と異なる基Ｒは、式Ｉに示されているジアザシクロアルカン環中の任意の環炭素原子に結合していてもよい。水素と異なる二つ又はそれより多い基Ｒが存在している場合は、環炭素原子は、水素と異なる、一つ又は二つのこうした基Ｒを持つことができる。式Ｉで示されているジアザシクロアルカン環が水素と異なる一つの基Ｒを持っているピペラジン環である場合は、この基Ｒは、式Ｉで示されているＣＯ基と結合している環窒素原子に対して２−位又は３−位に存在することができる。式Ｉで示されているジアザシクロアルカン環が、水素と異なる二つの基Ｒを持っているピペラジン環である場合は、こうした基Ｒは、式Ｉで示されているＣＯ基と結合している環窒素原子に対して、双方とも２−位に存在することができるか、又はそれらは双方とも３−位に存在することができるか、又はそれらは２及び３位に、又は２及び５位に、又は２位及び６位に、又は３及び５位に存在することができる［ここで、二つの異なっている基Ｒの場合には、それぞれは、それぞれの位置に存在することができる］。本発明の一つの実施態様では、数ｕは、０及び１から選択され、別の実施態様では、ｕは、１及び２から選択され、別の実施態様では、ｕは０であり、別の実施態様では、ｕは１であり、別の実施態様では、ｕは２である［ここで、すべての数ｕは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］。
【００２７】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ1は水素であり、別の実施態様では、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ1は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ1は、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−である。
【００２８】
Ｒ10は、好ましくは、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−から、更に好ましくは水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ10は水素である。
【００２９】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択される］から、別の実施態様では、フェニル及びヘテロアリール［ここで、ヘテロアリールはチオフェニルである］から選択され、これらは、すべて、場合により、表示の通り置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、Ｒ20は、フェニルであり、これは場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。好ましくは置換基Ｒ20中の置換基の数は、一つ、二つ、三つ又は四つ、より好ましくは一つ、二つ又は三つ、例えば、一つ又は二つである。置換基Ｒ20中の置換基は、通例、置換フェニル及びヘテロアリール基に関して上記に表示されている通り、任意の位置で炭素原子上に存在することができる。すなわち、例えば、Ｒ20を構成している一置換フェニル基の場合、この置換基は、２−位、３−位又は４−位に存在することができ、そして二置換フェニル基の場合は、この置換基は、２及び３の位置、又は２及び４の位置、又は２及び５の位置、又は２及び６の位置、又は３及び４の位置、又は３及び５の位置に存在することができる。同様に、Ｒ20を構成している三置換フェニル基は、任意の位置でこの置換基を持つことができ、そして、フッ素及び／又は塩素及びメチルによって三置換されているフェニル基の場合、例えば、３−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル、６−クロロ−３−フルオロ−２−メチル−フェニル又は２−クロロ−３−フルオロ−６−メチル−フェニルのような基でありうる。基Ｒ20中に存在することができる置換基は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから、更に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から、特に好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、更に特に好ましくはハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、例えば、塩素、フッ素及びメチルから選択され、ここで、本発明の一つの実施態様では、基Ｒ20の置換基中のアルキル基は、非置換であってもよく、又は一つ若しくはそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく、フッ素−置換アルキルを含んでいる置換基の例としては、ＣＦ3自体のような基トリフルオロメチル、ＣＦ3−Ｏ−又はＣＦ3−Ｓ−を含んでいる置換基が、非置換アルキルを含んでいる置換基に加えて置換基のそれぞれの羅列中に含まれ、そして本発明の別の実施態様では、基Ｒ20の置換基中のアルキル基は、フッ素によって置換されていることはなく、従ってこの後者の実施態様では、前記アルキルは、非置換アルキルを意味する。基Ｒ20を構成することができ、そして式Ｉの化合物中においてＲ20が、その基から、又はその基の任意の下位群から選択されうる上記に言及した特定の基に加えての特定の基には、例えば、フェニル��すなわち、非置換フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル（ｏ−トリル）、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−クロロ−３−メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、２−メトキシ−３−メチル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、３−メトキシ−２−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、５−メトキシ−２−メチル−フェニルが含まれる。
【００３０】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ30は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルから、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル及びフェニルから、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルケニル及びテトラヒドロピラニルから、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ5）−シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリールから、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニルから、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びフェニルから［ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリール基は、場合により、すべて、表示されている通りに置換されていることもあり、そしてシクロアルキルは、好ましくは（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、より好ましくは（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルであり、シクロアルケニルは、好ましくは、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルケニル、例えば、シクロヘキセニルであり、そしてヘテロアリールは、好ましくは、チオフェニル及びピリジニルから選択される］選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ30は、フェニルであり、これは、場合により表示されている通りに置換されていることもある。好ましくは、置換基Ｒ30の置換基の数は、一つ、二つ、三つ又は四つ、より好ましくは一つ、二つ又は三つ、特に好ましくは一つ又は二つ、例えば、一つである。置換基Ｒ30中のこの置換基は、通例、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリール基に関して、上記に表示されている通り、任意の位置で炭素原子上に存在することができる。例えば、Ｒ30を構成している一置換フェニル基の場合、置換基は、２−位、３−位又は４−位に存在することができ、そして二置換フェニル基の場合、置換基は、２及び３の位置、又は２及び４の位置、又は２及び５の位置、又は２及び６の位置、又は３及び４の位置、又は３及び５の位置に存在することができる。Ｒ30を構成するシクロアルキル又はシクロアルケニル基中に存在することができる置換基は、好ましくは、フッ素、メチル及びヒドロキシから、例えば、フッ素及びメチルから選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ30を構成するシクロアルキル又はシクロアルケニル基中の置換基は、ヒドロキシである。本発明の別の実施態様では、Ｒ30を構成するシクロアルキル又はシクロアルケニル基は、非置換である。Ｒ30を構成するフェニル又はヘテロアリール基中に存在することができる置換基は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−���（Ｏ）m−及びシアノから、より好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから、特に好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から、更に特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から、殊に好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される［ここで、本発明の一つの実施態様では、Ｒ30を構成するフェニル及びヘテロアリール基に包含される置換基中のアルキル基は、非置換であってもよいし、又は一つ若しくはそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく、フッ素−置換アルキルを含んでいる置換基の例としては、ＣＦ3自体のような基トリフルオロメチル、ＣＦ3−Ｏ−又はＣＦ3−Ｓ−を含んでいる置換基が、非置換アルキルを含んでいる置換基に加えて置換基のそれぞれの羅列中に含まれ、そして本発明の別の実施態様では、基Ｒ30に包含される置換基中のアルキル基は、フッ素によって置換されていることはなく、従ってこの後者の実施態様では、前記アルキルは、非置換アルキル基を意味する］。本発明の一つの実施態様では、Ｒ30中の置換基中の（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ30を構成するフェニル又はヘテロアリール基中に存在することができる置換基は、ハロゲンから、好ましくは、フッ素、塩素及び臭素から、より好ましくは、フッ素及び塩素から選択される。基Ｒ30として存在することができ、そして式Ｉの化合物においてＲ30がその基から、又はその基の任意の下位群から選択されうる特定の基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロヘプチル、４−ヒドロキシ−シクロヘプチル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、３，３−ジメチル−シクロヘキシル、４，４−ジメチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、フェニル、すなわち、非置換フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フ���オロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、３−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル、２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル、３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル、４−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、４−ヒドロキシピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イルが含まれる。
【００３１】
置換基Ｒ40は、式Ｉで示されているインドール環の６員環の４及び／又は５及び／又は６及び／又は７位のいずれかに存在することができる。置換基Ｒ40の数ｎが４未満である場合は、置換基Ｒ40を持っていない、インドール環の４、５、６及び７の位置の炭素原子は、すべて、水素原子を持っており、すなわち、それぞれの環員（ring members）はＣＨ基である。数ｎが０である場合は、インドール環の４、５、６及び７の位置における環炭素原子は、すべて、水素原子を持っている。好ましくは、置換基Ｒ40の数ｎは、０、１、２及び３から、より好ましくは０、１及び２から、例えば、０及び１から選択される。本発明の一つの実施態様では、数ｎは２である。別の実施態様では、数ｎは１である。別の実施態様では、数ｎは、０、すなわち、式Ｉの化合物において置換基Ｒ40は存在しない。Ｒ40は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−及びシアノから、より好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−及びシアノから、特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−から、より特に好ましくは、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−���ルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−から、殊に好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよく、そしてここで、フェニル基は、すべて、互いに独立しており、場合により表示のように置換されていることもある］から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−から、好ましくはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−から、又は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択される。好ましくは、置換基Ｒ40の中で、ＮＯ2は、２個以下である。本発明の一つの実施態様では、数ｎは、例えば、１、２、３及び４から、好ましくは、１、２及び３から、より好ましくは、１及び２から選択され、そして１でありうる。すなわち、この後者の実施態様では、少なくとも一つの置換基Ｒ40が、式Ｉの化合物中に存在し、好ましくは、一つ、二つ又は三つの置換基Ｒ40が、より好ましくは、一つ又は二つの置換基Ｒ40が、例えば、一つの置換基Ｒ40が存在する。
【００３２】
本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物中に存在しうる少なくとも一つの置換基Ｒ40［好ましくは一つ又は二つの置換基Ｒ40、例えば、一つの置換基Ｒ40］は、この置換基を介してインドール部分の６員環中の炭素原子と結合している置換基内の原子は、酸素原子である置換基であり、すなわち、そうしたものは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−［ここで、こうした置換基は、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよく、そしてここで、フェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して表示のとおり置換されていてもよい］から選択される。好ましくは、こうした置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−から、そしてより好ましくは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−から、特に好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択され、より特に好ましくは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びフェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、殊に好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、より殊に好ましくは、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシから選択される。一つの実施態様では、こうした置換基は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−���ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−から、好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、より好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、特に好ましくはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、より特に好ましくは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、殊に好ましくは、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−［ここで、こうした置換基は、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択される。こうした酸素原子を介して結合している置換基のほかに、式Ｉの化合物中に更に置換基Ｒ40が存在する場合は、それらは上記に列挙されているＲ40の他のすべての意味から選択され、好ましくは、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから［ここで、こうした更なる置換基は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］選択される。一つの実施態様では、酸素原子を介して結合している、一つのこうした基Ｒ40は、インドール環の５の位置又は６の位置に存在する。別の実施態様では、二つの同一又は相異なるこうした置換基は、インドール環の５及び６の位置に存在する。
【００３３】
一つの置換基Ｒ40を含んでいる式Ｉの化合物では、置換基はインドール環の４位又は５位又は６位又は７位に存在することができる。二つの置換基Ｒ40を含んでいる式Ｉの化合物では、置換基は、インドール環の４及び５の位置、又は４及び６の位置、及び４及び７の位置、又は５及び６の位置、又は５及び７の位置、又は６及び７の位置に存在することができる。三つの置換基Ｒ40を含んでいる式Ｉの化合物では、置換基は、４、５及び６の位置、又は４、５及び７の位置、又は４、６及び７の位置、又は５、６及び７の位置に存在することができる。本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基Ｒ40を含んでおり、この場合、置換基Ｒ40は、４の位置、又は５の位置、又は４及び５の位置に存在し、そして４、５、６及び７の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基Ｒ40を含んでおり、この場合、置換基Ｒ40は、４の位置、又は６の位置、又は４及び６の位置に存在し、そして４、５、６及び７の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基Ｒ40を含んでおり、その場合、置換基Ｒ40は、４の位置、又は７の位置、又は４及び７の位置に存在し、そして４、５、６及び７の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Ｉ化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基Ｒ40を含んでおり、その場合、置換基Ｒ40は、５の位置、又は６の位置、又は５及び６の位置に存在し、そして４、５、６及び７の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Ｉ化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基Ｒ40を含んでおり、その場合、置換基Ｒ40は、５の位置、又は７の位置、又は５及び７の位置に存在し、そして４、５、６及び７の他の位置は、水素原子を持っている。本発明の別の実施態様では、式Ｉの化合物は、ゼロ、一つ又は二つの置換基Ｒ40を含んでおり、その場合、置換基Ｒ40は、６の位置、又は７の位置、又は６及び７の位置に存在し、そして４、５、６及び７の他の位置は、水素原子を持っている。
【００３４】
本発明の一つの実施態様では、数ｐは２であり、そして数ｑは、２及び３から選択される。本発明の別の実施態様では、ｐ及びｑは、双方とも２であり、すなわち、式Ｉに表示されているジアザシクロアルカン環は、ピペラジン環であり、そして式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物である。本発明の別の実施態様では、ｐは２であり、そしてｑは３であり、すなわち、式Ｉで表示されているジアザシクルアルカン環は、ホモピペラジン環であり、そして式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物である。本発明の別の実施態様では、ｐ及びｑは、双方とも３であり、すなわち、式Ｉで表示されているジアザシクルアルカン環は、１，５−ジアゾカン環であり、そして式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物である。式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃ中のＡ、Ｒ、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40及びｎは、式Ｉ中の定義と同様である。
【００３５】
【化３】
0005727794.tif 000004
【００３６】
本発明の好ましい化合物では、基、置換基及び数のような任意の一つ又はそれより多い構造エレメントが、エレメントの任意の好ましい定義中で、又は任意の特定の実施態様中で同様に定義され、及び／又はエレメントの例として言及されている一つ又はそれより多い特定の意味を有することができ、ここでは、一つ又はそれより多い好ましい定義及び実施態様及び／又は特定の意味の組み合わせのすべてがこの発明の主題である。又、式Ｉのすべての好ましい化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体形態及びすべての比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物が、この発明の主題である。同様に、また、発明の実施態様を構成している実施例化合物のような本明細書中で開示されているすべての明示されている化合物に関して［ここで、式Ｉの化合物の一般的定義中の様々な基及び数がそれぞれの明示されている化合物中に存在する特定の意味を有している］、すべてのそれらの立体異性体形態及び任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物が、この発明の主題である。特に、それらが、遊離の化合物として、及び／又は明示されている塩として、遊離の化合物の形態及びそのすべての生理学的に許容される塩の形態の双方、そして明示されている塩が開示されている場合は、更にこの明示されている塩の形態で、及びその生理学的に許容される溶媒和物として開示されていても、そのこととは無関係に、本発明の主題は、本明細書中で開示されているすべての明示されている化合物である。
【００３７】
任意の一つ又はそれより多い構造エレメントが好ましい定義中と同様に定義されている発明の化合物の実施例として、ｐ及びｑが双方とも２であり、Ｒ10が、水素であり、そしてＡがＯ及びＣ（Ｒa）2から選択される式Ｉの化合物［すなわち、Ｒ10が、水素であり、そしてＡがＯ及びＣ（Ｒa）2から選択される式Ｉａの化合物］を挙げることができ、そしてすべての基及び数が、式Ｉの化合物の一般的な定義中、又は本発明の実施態様の任意の好ましい定義中、すべてのそれらの立体異性体形態中又は任意の比率の立体異性体の混合物中、そしてその生理学的に許容される塩、そしてそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物中に、同様に定義されている。
【００３８】
別のこうした実例には、式Ｉにおいて、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＣＨ3及びＣ（Ｒa）2から選択され；
Ｒaは、水素、フッ素及びメチル［ここで、二つの基Ｒaは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよいか、又は二つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である］から選択され；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−［ここで、基Ｒは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−ＣＯ−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［これらは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール［ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｈ2Ｎ−ＣＯ−及びシアノ［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され；
ｍは、０、１及び２［数ｍは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｎは、０、１、２及び３から選択され；
ｐは２であり、そしてｑは、２及び３から選択され；
ｕは、０、１及び２［ここで、数ｕは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｖは、０、１及び２から選択され；
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、シクロアルキル基は、別途明示しない限り、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ及びＲ40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、すべての上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物がある。
【００３９】
別のこうした実例には、式Ｉにおいて、
Ａは、Ｏ、Ｓ及びＣ（Ｒa）2から選択され；
Ｒaは、水素、フッ素及びメチル［ここで、二つの基Ｒaは、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよいか、又は二つの基Ｒaは一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である］から選択され；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＣuＨ2u−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−［ここで、基Ｒは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−ＣＯ−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール［ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、ＨＯ−ＣＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され；
ｍは、０、１及び２［ここで、数ｍは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは、２であり；
ｕは、０、１及び２［ここで、数ｕは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｖは、０、１及び２から選択され；
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、シクロアルキル基は、別途明示しない限り、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ及びＲ40に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
すべての上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物がある。
【００４０】
別のこうした実例には、式Ｉにおいて、
Ａは、Ｏ及びＣ（Ｒa）2から選択され；
Ｒaは水素であり；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＲ1−ＮＨ−ＣＯ−ＣuＨ2u−［基Ｒは、すべて、互いに独立しており。そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から選択され；
Ｒ10は水素であり；
Ｒ20は、フェニル［このフェニルは、場合により、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｒ30は、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、及びフェニル［ここで、フェニルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−から選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−及びＨ2Ｎ−ＣＯ−［ここで、置換基Ｒ40は、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは、２であり；
ｕは、０、１及び２［ここで、数ｕは、すべて、互いに独立しており、そして同一又は相異なっていてもよい］から選択され；
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により、一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもある、
すべての上記の化合物の立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物がある。
【００４１】
この発明の別の主題は、その塩及び溶媒和物を含む式Ｉの化合物の製造方法であり、それについては下記に概説されており、それによって化合物が得られる。例えば、式Ｉの化合物の製造は、最初に式ＩＩのインドールを、環窒素原子上で、アルキル化又はアリール化する式ＩＩＩの化合物と反応せしめることによって式ＩＶの化合物を生ぜしめ、次にこれを式Ｖの１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（オキシインドール）に変換することによって行うことができる。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ中の基Ｒ30及びＲ40並びに数ｎは、式Ｉの化合物中と同様に定義され、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か、又は、前駆体基(precursor group)の形で存在しうる。式ＩＩＩの化合物中の基Ｘ1は、ラジカル反応及び遷移金属触媒反応を含む、求核置換反応又は別のメカニズムタイプの反応を可能にする置換可能な基（substitutable group）であり、式ＩＩの化合物中の環窒素原子によるこうした置換可能な基、例えば、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基あるいはホウ素含有基の置き換え（replacement of such a substitutable group by the ring nitrogen atom）を生じることになる。
【００４２】
【化４】
0005727794.tif 000005
【００４３】
Ｒ30が、適切な電子吸引基で置換されているか、又は電子不足ヘテロサイクリック環（electron deficient heterocyclic ring）を含んでいる、場合より置換されていることもあるフェニル又はヘテロアリールであるか、あるいはＲ30が、場合により置換されていることもあるシクロアルキル若しくはシクロアルケニルであるか、又はテトラヒドロピラニルである場合は、Ｘ1は、ハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素でありうるか、あるいはベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基でありえ、そしてこの反応は求核置換反応の条件のもとで、通例、溶媒中、例えば、不活性な非プロトン性溶媒［例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン（１，４−ジオキサン）、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）のようなエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド又はＮ−メチル−ピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はその混合物］中、そして塩基［例えば、ナトリウム・エトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコラート］、水素化ナトリウムのような水素化物、ナトリウム・アミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような炭酸塩、又はエチルジイソプロピルアミンのようなアミン］の存在下で行うことができる。
【００４４】
Ｒ30が、場合により、置換されていることもあるフェニル又はヘテロアリールである場合、Ｘ1は、塩素、臭素又はヨウ素でありえ、すなわち、式ＩＩＩの化合物は、場合により、置換されていることもあるクロロベンゼン、ブロモベンゼン、ヨードベンゼン、クロロヘテロアレーン、ブロモヘテロアレーン又はヨードヘテロアレーンでありえ、そして式ＩＩとＩＩＩの化合物の反応は、触媒銅化合物、例えば、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）又はアセチルアセトナト銅（ＩＩ）の存在下で、温度を上昇させ、例えば、約１００℃〜約１５０℃の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような炭酸塩又は三塩基性リン酸カリウムのようなリン酸塩、好都合には、Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、プロリン又は８−ヒドロキシキノリンのようなアミンのような塩基の存在下、通例、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジオキサン又はトルエンのような不活性な非プロトン性の溶媒中、ウルマン（Ullmann）アリール化反応の条件のもとで行うことができる。このアリール化反応は、式Ｉの化合物の合成中で行われる他の反応のように、また、マイクロ波反応器中で行うこともできる。
【００４５】
式ＩＶの化合物を製造する別の方法では、式ＩＩの化合物を、例えば、D. W. Old et al., Org. Lett. 2 (2000), 1403中で述べられているように、トルエンのような炭化水素又はジオキサンのようなエーテルのような不活性な溶媒中、約６０℃〜約１２０℃の温度で、パラジウム触媒［これは、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と、ホスフィン配位子から形成することができる］及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又は三塩基性リン酸カリウムのような塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物［式ＩＩＩにおいて、Ｒ30が、場合により、置換されていることもあるフェニル又はヘテロアリールであり、そしてＸ1が、ハロゲン、特に塩素、臭素若しくはヨウ素であるか、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシ基である］と反応させてもよい。
【００４６】
式ＩＶの化合物を製造する更なる方法では、式ＩＩの化合物を、ボロン酸と、すなわち、式ＩＩＩの化合物［式ＩＩＩにおいて、Ｘ1が、ボロン酸基Ｂ（ＯＨ）2である］と、例えば、D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2933中に述べられているように、Suzuki-Miyauraカップリング反応のChan-Evans-Lam変更法に従って、遷移金属触媒反応で、例えば、酢酸銅（ＩＩ）のような銅化合物の存在下で、そしてトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピリジンのような第三級アミンの存在下で、例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムである塩素化炭化水素のような溶媒中、約２０℃〜約４０℃の温度、例えば、室温で、反応させてもよい。ボロン酸との代わりに、例えば、T. D. Quach et al., Org. Lett. 5 (2003), 4397中に述べられているように、式ＩＶの化合物は、また、有機三フッ化ホウ酸塩（organotrifluoroborate salt）、すなわち、Ｘ1は、対イオンとして、セシウム、カリウム、ナトリウム若しくはリチウムカチオン又は第四級アンモニウム又はホスホニウムカチオン、特にカリウムカチオンのようなアルカリ金属カチオンのようなカチオンを有する負に荷電されたトリフルオロボレート基ＢＦ3-である（参照 R. A. Batey et al., Tetrahedron Lett. 42 (2001), 9099）、式ＩＩＩの化合物を用いて、酸素および分子篩の存在下、約２０℃〜約５０℃の温度でジクロロメタン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素のような溶媒中、例えば、酢酸銅（ＩＩ）である銅化合物のような触媒性遷移金属化合物の存在下で式ＩＩの化合物から得ることもできる。
【００４７】
次に式ＩＶの化合物を式Ｖのオキシインドールに変換するには、R. Sarges et al., J.
Med. Chem. 32 (1989), 437中に述べられているように、最初に式ＩＶの化合物を、約１０℃〜約３０℃の温度で、例えば、室温で、例えば、ジクロロメタンである塩素化炭化水素のような溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理し、次いでこの粗中間体組成生物を、約１１０℃〜約１４０℃の高温で、酢酸中の８５％リン酸で処理することによって行うことができる。式ＩＶの化合物を式Ｖのオキシインドールに変換するには、最初に式ＩＶの化合物を、約０℃〜約５０℃の温度で、例えば、ジクロロメタンである塩素化炭化水素、又はｔｅｒｔ−ブタノール若しくはアミルアルコール又はアルコール混合物のようなアルコール及び水又は約５のｐＨを有するリン酸バッファーのような水性バッファー溶液のような溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はピリジニウムブロミドペルブロミド（ピリジニウムトリブロミド）のような臭素又は臭素源で処理することによって行うこともできる。次いで中間体の臭素を含んでいる生成物を還元し、又は加水分解して式Ｖのオキシインドールにするには、例えば、J. Parrick et al., Tetrahedron Lett. 25 (1984), 3099； A. Marfat et al., Tetrahedron Lett. 28 (1987), 4027; 又はR. P. Robinson et al., J. Org. Chem. 56 (1991), 4805中に述べられているように、酢酸又は酢酸の混合物、及び例えば、メタノール、エタノール又はｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、又はジエチルエーテル又はＴＨＦのようなエーテルのような溶媒中の亜鉛又は鉄のような金属で処理することによるか、あるいは、約０℃〜約６０℃の温度で例えば、メタノール又はエタノールのようなアルコール又は酢酸エチルのようなエステルのような溶媒中、約１バール〜約１００バールの水素圧中、水酸化パラジウム又はパラジウム・炭素又はラニーニッケルのような水素添加触媒の存在下で水素添加することによって行うことができる。
【００４８】
式Ｖの化合物は、また、式ＶＩのオキシインドール［ここで、基Ｒ40及び数ｎは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる］を、上記に定義されている式ＩＩＩ［ここで、Ｘ1は、前述したごとく、求核置換反応又はウルマン反応又は別の遷移金属触媒反応において、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基又はボロン酸基のようなホウ素含有基（boron-containing group）又は対イオンとしてカリウムカチオンのようなカチオンを有している基ＢＦ3-である］の化合物と反応させることによって得ることができる。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応に関して［例えば、パラジウム触媒及び銅触媒反応に関して］上記になされている説明は、式ＶＩ及びＩＩＩの化合物の反応に関し、同様に適応される。
【００４９】
式Ｉの化合物の合成の過程では、式Ｖのオキシインドールは、その後、付随する塩素化と同時にヴィルスマイヤーホルミル化（Vilsmeier formylation）を受け、式ＶＩＩの１−Ｒ30−２−クロロ−インドール−３−カルボキサルデヒド（carboxaldehydes）［ここで、基Ｒ30及びＲ40並びに数ｎは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる］を生じる。ヴィルスマイヤーホルミル化試薬は、例えば、ベンゼン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような炭化水素又は塩素化炭化水素、ＤＭＥのようなエーテル又は過剰なＤＭＦ、あるいはその混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約０℃〜約１０℃の温度で、ジメチルホルムアミドと、ホスゲン、オキサリルクロリド又はオキシ塩化リンのような適切な無機又は有機クロリドからインサイチュ（in situ）で製造するのが好都合である。好ましくは、オキシ塩化リンが使用される。ヴィルスマイヤー試薬と式Ｖの化合物の反応は、通例、好ましくはピリジンのような塩基の存在下で、約０℃〜約３０℃の温度で行われる。この反応混合物の加水分解後処理は、式Ｉの化合物の製造におけるすべての反応の後処理のように、通例、標準的な条件のもとで行うことができ、その後式ＶＩＩのアルデヒドが生じる。
【００５０】
【化５】
0005727794.tif 000006
【００５１】
式ＶＩＩの化合物は、また、最初に式ＶＩのオキシインドールを、上記の説明と同様にして２の位置での付随する塩素化と共に、ヴィルスマイヤーホルミル化に付し、式ＶＩＩＩの２−クロロ−インドール−３−カルボキサルデヒド［ここで、基Ｒ40及び数ｎは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる］を生ぜしめ、次いで、上記に定義されている式ＩＩＩ［ここで、Ｘ1は、前述したごとく、求核置換反応又はウルマン反応又は別の遷移金属触媒反応において、ハロゲン又はアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基又はボロン酸基のようなホウ素含有基（boron-containing group）又は対イオンとしてカリウムカチオンのようなカチオンを有している基ＢＦ3-である］の化合物と反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物におけるインドール環の１の位置に基Ｒ30を導入することによって得ることができる。式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応に関して［例えば、パラジウム触媒及び銅触媒反応に関して］上記になされている説明は、式ＶＩＩＩとＩＩＩの化合物の反応に関し、同様に適応される。
【００５２】
次いで式ＶＩＩのインドール−３−カルボキサルデヒドを、アルデヒドを酸化してカルボン酸にする標準的な条件のもとで酸化し、式ＩＸのインドール−３−カルボン酸を生じせしめることができる［ここで、基Ｒ30及びＲ40並びに数ｎは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる］。例えば、酸化は、水及び不活性有機溶媒（例えば、アセトンのようなケトン又はＴＨＦのようなエーテル）の混合物中、約１０℃〜約３０℃の温度で（例えば、室温）、ほとんど中性ｐＨ値で、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩を用いて行うことができる。好都合には、酸化は、また、水及び不活性有機溶媒（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール又はＴＨＦのようなエーテル）の混合物中、約１０℃〜約３０℃の温度で（例えば、室温）、弱酸性ｐＨ値で、例えば、二水素リン酸塩（dihydrogenphosphate）の存在下で、２−メチルブタ−２−エンの存在下、亜塩素酸ナトリウムのような亜塩素酸塩を用いて行うこともできる。
【００５３】
【化６】
0005727794.tif 000007
【００５４】
次いで式ＩＸのカルボン酸を、式Ｘのジアザシクロアルカンとアミド結合を形成するための標準的な条件のもとでカップリングし、式ＸＩの化合物を生ぜしめることができる。式Ｘ及びＸＩの化合物中の基Ｒ、Ｒ30及びＲ40並びに数ｎ、ｐ及びｑは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式ＶＩＩの化合物は、上記の定義と同様である。式Ｘ及びＸＩの化合物中の基Ｒ50は、水素を除いては、式Ｉの化合物中の基Ｒ10の意味を有することができ、すなわち、これは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−ＣＯ−でありえ、こうした基は、式ＩＸの化合物との反応に対してＲ50を持っている窒素原子を保護しているか、又はＲ50は、前記の窒素原子での反応を防ぎ、そしてその後、除去され、Ｒ10が水素である式Ｉの最終化合物を生ぜしめることができる別の保護基でありうる。前記の窒素原子での反応を防ぐ基の例には、その後にパラジウム触媒のような触媒の存在下で水素添加によって切断されうるベンジルオキシカルボニル基、その後にトリフルオロ酢酸又は塩化水素のような酸で処理することによって切断されうるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、あるいはその後にピペリジンと処理することによって切断されうるフルオレン−９−イルオキシカルボニル基がある。アミド結合の形成の場合は、式ＩＸのカルボン酸は、通例、インサイチュで単離又は製造することができるか、又は慣習的に使用されているアミドカップリング試薬によってインサイチュで活性化することができる、反応性誘導体に変換される。例えば、式ＩＸの化合物は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又は（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと処理することによって酸クロリドに、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルのようなアルキルクロロホルマート（alkyl chloroformate）と処理することによって活性化エステル、又は混合酸無水物（mixed anhydride）に変換することができ、あるいは、これは、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤を一緒に加えたカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムをベースにしたカップリング試薬、又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミ��）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウムをベースにしたカップリング試薬のような試薬を用いて活性化することができる。式ＩＸの化合物の活性化、そして式ＩＸの活性化化合物又は式ＩＸの化合物の反応性誘導体と式Ｘの化合物の反応は、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような第三級アミンのような適切な塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基性アルカリ金属化合物の存在下で、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテル、トルエンのような炭化水素、ジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化水素、あるいはＤＭＦ又はＮＭＰのようなアミド、又は溶媒の混合物のような不活性溶媒中、約０℃〜約６０℃の温度で、通例行われる。
【００５５】
次いで得られた式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩの化合物と反応させ、式ＸＩＩＩの化合物を生ぜしめることができる。式ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｒ、Ｒ20、Ｒ30及びＲ40並びに数ｎ、ｐ及びｑは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｒ50は、式Ｘ及びＸＩの化合物中の定義と同様である。式ＸＩＩの化合物中の基Ａが、Ｏ、Ｓ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）である場合は、基Ｘ2は水素であり、そして式ＸＩとＸＩＩの化合物の反応は、求核置換反応である。例えば、式ＩＸ、Ｘ及びＸＩＩの化合物を含む式Ｉの化合物の合成における出発化合物、中間体のすべてに一般に適用されるような場合には、Ｘ2が水素である式ＸＩＩの前記化合物は、また、塩の形で使用することもできる。
【００５６】
同様に、式Ｉの最終化合物を含む、式Ｉの化合物の合成の過程で得られる生成物は、すべて、塩の形で得ることができる。インサイチュで製造することも可能な式ＸＩＩの化合物の適切な塩の例には、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩並びに第四級アンモニウム塩のような不活性なアンモニウムカチオンを含んでなる塩のようなアルカリ金属塩がある。Ａが、Ｏ、Ｓ又はＮ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）であり、そしてＸ2は水素である式ＸＩＩの化合物の、式ＸＩの化合物との反応は、通例、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコラート、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素化物、又はナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミドのような塩基の存在下、溶媒、例えば、ＤＭＦのようなアミド、又はＮＭＰ、又はＤＭＳＯ、又は溶媒混合物のような不活性非プロトン性溶媒中、約８０℃〜約１８０℃の高温で行われる。
【００５７】
好都合には、この反応はマイクロ波反応器内で行うことができる。式ＸＩＩの化合物中の基Ａが、Ｃ（Ｒa）2である場合には、式ＸＩＩＩの化合物を生じせしめる式ＸＩとＸＩＩの化合物の反応は、有機金属化合物を介して行うのが有利である。例えば、式ＸＩＩの化合物が有機亜鉛クロリド又は有機亜鉛ブロミドのような有機亜鉛化合物のような有機金属化合物でありうる場合には、式ＸＩＩの化合物中の基Ｘ2は、その場合は基Ｚｎ−Ｃｌ又はＺｎ−Ｂｒであるか、あるいは、９−有機（organo）−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのような有機ホウ素（organoboron）化合物である場合は、式ＸＩＩの化合物中の基Ｘ2は、その場合は９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル基である。Ａが、Ｃ（Ｒa）2である場合、この反応に実際に使用される式ＸＩＩの化合物に関しては、式ＸＩＩの化合物中の基Ｘ2は、また、塩素又は臭素のようなハロゲンであるとみなされ、そして式ＸＩＩの化合物のこの化合物は、その後亜鉛で処理することによってインサイチュでそれぞれの有機亜鉛化合物に変換されるか、あるいは、有機ホウ素化合物に変換される。式ＸＩＩの有機亜鉛化合物と、式ＸＩの化合物との反応は、通例、好都合には、遷移金属触媒の存在下、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニルのようなホスフィン配位子、そして更に、Ｂ−メトキシ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのようなアルコキシボラン誘導体を一緒に加えた、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）のようなパラジウム化合物の存在下で、あるいは、ニッケルアセチルアセトナート（nickel acetylacetonate）のようなニッケル化合物の存在下で、例えば、ヘキサン、ベンゼン又はトルエンのような炭化水素、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦ又はＮＭＰのようなアミド、又は溶媒の混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約０℃〜約１２０℃の温度で、通例行われる。式ＸＩＩの有機ホウ素化合物と、式ＸＩの化合物との反応では、通例、例えば、三塩基性リン酸カリウムのような塩基が加えられる。
【００５８】
式ＸＩＩＩの化合物を、式ＸＩの化合物と、ＡがＣ（Ｒa）2である式ＸＩＩの化合物から製造する別の方法では、最初に式ＸＩの化合物を、２の位置の塩素原子の代わりにリチウム原子を含むそれぞれの有機リチウム化合物に変換し［例えば、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物との反応による］、次いでこの中間段階の有機リチウム化合物を置換反応で式ＸＩＩの化合物と反応させる［ここで、基Ｘ2は、ハロゲン、特に、塩素、臭素又はヨウ素、又はベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ又はアルキルスルホニルオキシ基のような求核置換可能な脱離基（nucleophilically substitutable leaving group）である］。式ＸＩの化合物のリチオ化（lithiation）及びそれに引き続くアルキル化は、通例、例えば、ヘキサン又はベンゼンのような炭化水素、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテル、又は溶媒の混合物のような不活性な非プロトン性溶媒中、約−８０℃〜約３０℃の温度で行われる。
【００５９】
式ＸＩＩＩの化合物中の基Ｒ50が、任意の式Ｉの化合物中の基Ｒ10の意味を有し、そして他のすべての基が式Ｉの化合物の定義によって包含される所望の意味を有する場合、こうして得られた式ＸＩＩＩの化合物は、すでに式Ｉの最終化合物である。Ｒ50が保護基であり、そしてＲ10が水素である式Ｉの化合物の製造を意図しており、及び／又は他の基のいずれも保護されている形でか、又は前駆体基の形で存在している場合は、こうして得られた式ＸＩＩＩの化合物は、最終的には、保護基の除去及び／又は任意の他の基の変換によって所望の式Ｉの化合物に変換することができる。上記に示されているように、反応又は副反応の中で所望しない過程を避けるために、式Ｉの化合物の合成の任意の一つ又はそれよい多い工程において、官能基は、保護された形又は前駆体基の形で存在することができる。その上、式Ｉの化合物の合成の最終工程では、保護基は除去することができ、そして前駆体基は変換することができ、また、合成の他の段階でも可能である。適切な保護基及びその導入そして除去についてのそれぞれの合成ストラティジー及び詳細は、本技術分野の当業者によく知られており、そして例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Gree
ne's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sonsに見出される。言及することができる保護基の例には、ベンジル基がパラジウム触媒の存在下で触媒的水素添加によって除去することができる、ヒドロキシ基のベンジルエーテル及びカルボン酸基のベンジルエステルのようなベンジル保護基、ｔｅｒｔ−ブチル基をトリフルオロ酢酸で処理することによって除去できるカルボン酸基のｔｅｒｔ−ブチルエステルのようなｔｅｒｔ−ブチル保護基、ヒドロキシ基及びアミノ基をエステル及びアミドの形で保護し、そして酸性又は塩基性加水分解によって切断できるアシル保護基、及びトリフルオロ酢酸で処理することによって切断することができるアミノ基［Ｒ10が水素である場合、式Ｉに示されているジアザシクロアルカン部分の一部である環状アミノ基を含む］のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体のようなアルキルオキシカルボニル保護基がある。言及することができる前駆体基の例には、触媒的水素添加によって、又は例えば、亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元することによってアミノ基に変換することができるニトロ基があり、そして加水分解によってカルボキサミド基及びカルボン酸基に変換することができるシアノ基がある。
【００６０】
加えて、更に式Ｉの化合物を得るために、官能基の様々な他の変形が、式Ｉの化合物又は式ＸＩＩＩの化合物あるいは式Ｉの化合物の合成で生じる他の化合物において行われうる。例えば、式Ｉ又はＸＩＩＩの化合物中のヒドロキシ基は、エーテル化すること又はエステル化すること又はイソシアネートと反応させ標準的な条件の下でカルバマートを生じせしめることができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰのようなアミド、又はアセトン又はブタン−２−オンのようなケトンである不活性溶媒中の炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、それぞれのハロゲン化合物、特にブロミド又はヨージドとアルキル化するか、あるいは、例えば、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテルである不活性非プロトン性溶媒中、ジエチル アゾジカルボキシラート又はジイソプロピル アゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラートと、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィンの存在下で、光延反応の条件下でそれぞれのアルコールとアルキル化することによって行う（参照 O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1）のが好都合である。式Ｉ又はＸＩＩＩの化合物中のアミノ基は、アルキル化のための標準的な条件下で変更することができ、例えば、ハロゲン化合物との反応によるか、又はカルボニル化合物の還元的アミノ化、又はアシル化若しくはスルホニル化により、例えば、活性化したカルボン酸、又は、酸クロリド又は酸無水物又はスルホン酸クロリドのようなカルボン酸誘導体による。式Ｉ又はＸＩＩＩの化合物中のカルボン酸基は、式ＩＸの化合物に関して上記に説明したように活性化するか、又は反応性誘導体に変換し、そしてアルコール又はアミンと反応させ、エステル又はアミドを生ぜしめる。式Ｉ又はＸＩＩＩの化合物中のアルキル−Ｓ−基は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物で酸化し、アルキル−Ｓ（Ｏ）−又はアルキル−Ｓ（Ｏ）2−基を生ぜしめ、そして式ＸＩＩＩの化合物中で保護されたメルカプト基は、脱保護し、そして酸化してスルホン酸を生ぜしめることができ、これはその後標準的な条件下で活性化し、そしてアミンと反応させスルホンアミドを生ぜしめることができる。
【００６１】
式Ｉの化合物を合成する過程で基が導入される順序は、また、上記に説明したものと異なることもありうる。例えば、最初にジアザシクロアルカン部分を導入し、次いで式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることによって部分−Ａ−Ｒ20を導入し、そして式ＸＩの得られた化合物を式ＸＩＩの化合物と反応させる代わりに、最初に部分−Ａ−Ｒ20を導入し、次いで、ジアザシクロアルカン部分を導入することも可能であり、これは、式ＩＸの化合物又はエステルのようなその保護された形態を式ＸＩＩの化合物と反応させ、そして場合により、脱保護後に、得られた式ＸＩＶの化合物を式Ｘの化合物と反応させ、最終的には式Ｉの所望の化合物に変換することができる（例えば、式Ｉの化合物中のＲ10が水素である式Ｉの化合物を製造する場合、保護基Ｒ50を除去することによる）式ＸＩＩＩの化合物を生ぜしめることによる。
【００６２】
【化７】
0005727794.tif 000008
【００６３】
式ＸＩＶの化合物中の基Ａ、Ｒ20、Ｒ30及びＲ40並びに数ｎは、式Ｉの化合物の定義と同様であり、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。これに加えて、言及の通り、使用される式ＩＸの化合物では、式中で示されているカルボン酸が保護された形で存在することができ、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はベンジルエステルの形であり、式ＩＸとＸＩＩの化合物を反応させる場合は、このようにして式ＸＩＶの化合物中のカルボン酸が保護された形で存在することもでき、そして式Ｘ及びＸＩＶの化合物を反応させる前に脱保護される。式ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物は、上記の定義と同様である。式ＸＩの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応、そして式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応に関して、上記に与えられた説明のすべては、式ＩＸの化合物と、式ＸＩＩの化合物との反応、及び式Ｘの化合物と式ＸＩＶの化合物との反応にそれぞれ、同様に適用される。すなわち、例えば、式Ｘ及びＸＩＶの化合物の反応におけるアミド結合の形成の場合、カルボン酸基は、通例、反応性誘導体に変換するか、又は慣習的に行われているアミドカップリング試薬によって活性化され、そして上記に述べられている塩基の存在下で式Ｘの化合物と反応させる。
【００６４】
式Ｉの化合物の合成のための更なるストラティジーでは、また、式ＸＩＩの化合物と反応させて、式ＸＶの化合物を生ぜしめることによって、−Ａ−Ｒ20部分を、式ＶＩＩのアルデヒドに導入することができ、次いで式ＸＶの化合物中のアルデヒド基を、酸化して式ＸＩＶの化合物を生ぜしめ、そして後者の化合物は、その後、式Ｘの化合物と反応させて、最終的に既に上記で説明したように式Ｉの化合物を生ぜしめた。
【００６５】
【化８】
0005727794.tif 000009
【００６６】
式ＸＶの化合物中の基Ａ、Ｒ20、Ｒ30及びＲ40並びに数ｎは、式Ｉの化合物中の定義と同様であり、そして、更に官能基は、その後最終の基に変換される、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができる。式ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩＩ及びＸＩＶの化合物は、上記に定義されている。式ＸＩ又は式ＩＸの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応に関する、そして式ＶＩＩの化合物を式ＩＸの化合物に酸化することに関する上記に与えられている説明は、すべて、式ＶＩＩの化合物の式ＸＩＩの化合物との反応、そして式ＸＶの化合物を酸化して式ＸＩＶの化合物にすることに、それぞれ、同様に適用される。すなわち、例えば、式ＸＩＶの化合物中のアルデヒド基の酸化は、２−メチルブタ−２−エンの存在下で、亜塩素酸ナトリウムを加えるか、又は水と上記に述べられている有機溶媒の混合物中の過マンガン酸カリウムを加えて行うのが好都合である。
【００６７】
式Ｉの化合物の製造において行われるすべての反応は、それ自体で知られており、そして、標準的な文献中、例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; or Organic Reactions, John Wiley & Sons；又は R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons，及びその中に引用されている参照文献中に述べられている手順によるか、又は手順に準じて、当技術分野の当業者に精通している方法で行うことができる。
【００６８】
式Ｉの化合物の合成のための出発化合物及びビルディング・ブロックは、商業上入手可能であるか、又は文献に述べられている手順に従うか、又はこうした手順に準じて製造することができる。所望により、式ＩＩのインドールは、例えば、よく知られている、場合により置換されていることもあるフェニルヒドラゾンを環化せしめるフィッシャーのインドール合成か、又は場合により置換されていることもある２−アニリノケトンを環化せしめるビシュラーのインドール合成の手順によって製造することができ、そして式ＶＩのオキシインドールは、場合により置換されていることもある２−クロロ−アセトアニリドを環化せしめることによって製造することができる。式ＩＩの特異的に（specifically）置換されたインドールを製造するためには、更に１Ｈ−インドールを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールに還元（例えば、水素添加による）し、後者の化合物を、インドールにこうした反応を付し、引き続いて２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、例えば、クロルアニル、二酸化マンガン又は水素受容体を一緒に加えたパラジウムによって脱水素し、再びインドールを生ぜしめることによって、導入不可能なベンゼン環への置換基の導入を可能にする芳香族求電子置換反応に付することが可能である。インドールの合成及び反応が述べられている論文の例としては、G. R. Humphrey et al., Chem. Rev. 106 (2006), 2875; 及び R. J. Sundberg, Indoles (Best Synthetic Methods), Academic Press, London, San Diego (1996）を言及することができる。出発化合物及びビルディング・ブロックを製造する手順の別の例としては、ＵＳ ２００６／０１６０７８６中及びOrganikum, 12. ed., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (1973), 588中に述べられている置換フェノールを製造するプロセスを言及することができ、それによれば、Ｘ2が水素であり、ＡがＯであり、そしてＲ20が置換フェニルである、例えば、３−フルオロ−２−メチル−フェノール、２−フルオロ−６−メチル−フェノール又は３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェノールなどの式ＸＩＩの化合物を製造することができる。
【００６９】
この発明はの別の主題は、すべての立体異性体形態、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物［ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ50、Ｘ1、Ｘ2、ｎ、ｐ及びｑは、上記の定義の通りである］を含む、式Ｉの化合物の合成において生じる新規な出発化合物及び中間体、及びその塩、及びそれらの任意の溶媒和物、並びに中間体としてのその使用である。式Ｉの化合物に関する上記に与えられている、一般的な説明、基及び数の好ましい定義及び本発明の実施態様は、前記中間体および出発化合物に同様に適用される。本発明の主題は、本明細書に開示されている特に新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが、遊離化合物として、及び／又は特定の塩として開示されていても、いなくても、それとは無関係に、たとえ特定の塩が開示され、更にそれらのいずれかの特定の塩の形で、そして溶媒和物の形で開示されているとしても、それらは、遊離化合物の形でも、その塩の形でも双方とも本発明の主題である。
【００７０】
式Ｉの化合物は、下記に述べられている薬理学的試験中、及び本技術分野における当業者に知られている他の薬理学的試験中（例えば、ヒトレニンの阻害を判定するインビトロ試験において、又は降圧活性及び他の作用をインビボで判定する動物モデルにおいて）で実証しうるように酵素レニンを阻害する。式Ｉの化合物は、例えば、肺高血圧症を含む高血圧症、そして例えば、心不全（heart failure）、心筋梗塞、狭心症、心臓機能不全（cardiac insufficiency）、心不全（cardiac failure）、心臓肥大、心筋線維症、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、内皮機能不全、虚血性及び閉塞性末梢循環障害及び血管形成術後再狭窄を含む再狭窄である心臓血管系の他の疾患及び心臓疾患の処置のため、例えば、腎線維症、腎虚血、腎不全（renal failure）及び腎機能不全（kidney insufficiency）などのような腎疾患の処置のため、そして例えば、腎症及び網膜症などのような糖尿病合併症、脳出血のような脳疾患、緑内障、及び末端器官障害（end-organ damage）である他の疾患の処置のために適切である。
【００７１】
疾患の処置は、それらの発現の場合に、その発現を防止するか、若しくは抑制し、又は弱める目的で、そうした疾患にかかりやすく、かつこうした予防又は防止を必要としているヒト又は動物の、現存する病変若しくは器官の機能不全又は現存する症状の、軽減、緩和又は治療を目的としている治療、及び病変又は器官の機能不全又は症状の予防又は防止の双方を意味するものと理解されるものとする。例えば、その病歴のために、心筋梗塞後の心室機能障害に罹患しやすい患者では、予防又は防止的医学的処置によって心室機能障害の発現を防止することできるか、又はその程度及び続発症を減じることができる。疾患の処置は、急性の場合及び慢性の場合の双方に生じうる。
【００７２】
それ故、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物は、動物、特に哺乳類、とりわけヒトに、単独で医薬又は薬剤として、互いに混和するか、又は医薬組成物の形で使用することができる。この発明の主題は、また、活性成分として、有効な投与量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い製薬学的に非毒性のビヒクル及び／又は賦形剤を含んでなる、医薬、並びに医薬組成物及び薬剤として使用する式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物である。更に、この発明の主題は、上記又は下記に言及されている疾患、例えば、高血圧症の処置に使用するか、又はレニンを阻害する、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物であり、並びに、上記又は下記に言及されている疾患、例えば、高血圧症を処置するか、又はレニンを阻害する薬剤を製造するための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物の使用である［ここで、疾患の処置は、その治療及び予防を含んでなる］。本発明の主題は、また、上記又は下記に言及されている疾患の処置方法であって、有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される塩又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含んでなる、方法である。式Ｉの化合物及びそれらを含んでいる医薬組成物及び薬剤は、経腸的、例えば、経口、バッカル、舌下又は直腸投与、非経口的、例えば、静脈、筋肉内又は皮下注入又は点滴、あるいは、別の種類の投与、例えば、局所、経皮（percutaneous）、経皮（transdermal）、気管内、鼻内又は眼内投与で投与することができる。
【００７３】
本発明による医薬組成物及び薬剤は、通例、約０．５〜約９０パーセント（重量）の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその生理学的に許容される溶媒和物を含む。医薬組成物及び薬剤中の式Ｉ及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物の活性成分の量は、通例、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇ（単位用量あたり）である。医薬組成物及び薬剤を製造するには、これ自体公知の方法で行うことができる。このためには、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその生理学的に許容される溶媒和物は、一つ又はそれより多い固体又は液体ビヒクル及び／又は賦形剤と一緒に混和し、所望であれば、一つ又はそれより多い他の活性成分、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、イソソルビドジニトラートのようなニトラート（nitrate）、β−受容体ブロッカー、α１アドレノ受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、トロンボキサン合成酵素阻害剤、抗セロトニン薬（anti-serotoninergic agent）、又は例えば、高血圧症、心不全、糖尿病に関連する血管疾患又は急性又は慢性腎不全のような腎疾患を処置するのに有用な他の薬剤と組み合わせて混和し、次いでヒト薬剤又は動物薬に使用することができる適切な剤形及び投与形態とする。この発明の主題は、又、特に、有効な投与量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物と、一つ又はそれより多い他の活性成分と、製薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物であり、ここで、他の活性成分は、高血圧症、心筋梗塞、心不全、糖尿病に関連する血管疾患、心臓障害又は腎臓障害のような末端器官障害、急性又は慢性腎不全のような腎臓疾患、再狭窄又は緑内障の処置に有用であり、そしてこうした他の活性成分の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、イソソルビドジニトラートのようなニトラート（nitrate）、β−受容体ブロッカー、α１アドレノ受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、トロンボキサン合成酵素阻害剤、及び抗セロトニン薬（anti-serotoninergic agent）が挙げられる。
【００７４】
ビヒクル及び賦形剤としては、所望しない方法で式Ｉの化合物と反応しない適切な有機及び無機物質を使用することができる。言及されうる例には、水、植物油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロールのようなアルコール、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、乳糖又は澱粉のような炭水化物、ステアリン酸及びその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、タルク、ラノリン、ワセリン、又はその混合物、例えば、水と、一つ又はそれより多い有機溶媒との混合物（例えば、水とアルコールの混合物）がある。経口及び直腸使用の場合では、特に、例えば、錠剤、フィルム・コーティング錠剤、シュガー・コーティング錠剤、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、坐剤、溶液好ましくは、油性、アルコール性又は水性溶液、シロップ、ジュース又はドロップ、更に懸濁液又はエマルションなどである医薬形態を使用することができる。例えば、注入又は点滴による非経口的使用の場合は、特に、例えば、溶液、好ましくは水溶液などである医薬投与形態を使用することができる。局所的使用の場合には、特に、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡状物、エアロゾル、溶液又は粉末などである医薬投与形態を使用することができる。更に適切な医薬形態には、例えば、インプラント及びパッチ及び吸入に適合した泡状物がある。式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物は、また、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注入用組成物をを製造する場合に使用することができる。特に局所適用の場合は、リポソーム組成物もまた適切である。医薬組成物及び薬剤に包含することができる賦形剤又は添加剤の種類に例には、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポー作用を達成する薬剤、乳化剤、塩、（例えば、浸透圧に影響を及ぼすため）、バッファー物質、着色剤及び矯味矯臭物質を挙げることができる。医薬組成物及び薬剤は、又、一つ又はそれより多い他の活性成分及び／又は、例えば、一つ又はそれより多いビタミン類を含むことができる。
【００７５】
通例のように、式Ｉの化合物の投与量は、特定の場合の状況に左右され、慣習的に行われているルール及び手順に従って医師によって調整される。これは、例えば、投与される式Ｉの化合物及びその作用の強度及び期間、個々の症候群の特質及び重症度、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、処置が短期間であるか、又は長期的であるか、又は予防的であるか否か、あるいは、更なる医薬活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かによって左右される。通例、約７５ｋｇの体重である成人に投与する場合、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（体重１ｋｇ、一日あたり）、好ましくは、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ（体重１ｋｇ、一日あたり）（それぞれの場合に、体重１ｋｇあたりのｍｇ）の投与量が十分である。一日投与量は、単回用量の形態で投与することができるし、あるいは、いくつかの一回一回の用量、例えば、２、３又は４回の個々の用量に分割することができる。投与は、また、連続して、例えば、連続注入又は点滴によって行うこともできる。特定の場合の状況次第であるが、指示された投与量から上方又は下方に逸脱することは必要でありうる。
【００７６】
更に、式Ｉの化合物は、ヒト薬剤および動物用薬剤中の医薬的に活性をもつ化合物としてだけではなく、また、レニンの阻害が意図される場合、生化学的研究における補助として、又は科学的ツールとして、又は、例えば、生物学的サンプルのインビトロ診断における診断目的のために使用することもできる。式Ｉの化合物及びその塩は、また、中間体（例えば、更なる医薬的に活性を持つ物質を製造するため）として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００７７】
次の実施例によって、本発明が説明される。
略語：
ＡＣＮ                 アセトニトリル
Ｂ−ＯＭ−９−ＢＢＮ   Ｂ−メトキシ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＣＭ                 ジクロロメタン
ＤＭＦ                 ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ               ジメチルスルホキシド
ＥＡ                   酢酸エチル
ＥＤＣ                 Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩
ＨＥＰ                 ｎ−ヘプタン
ＨＯＡＴ               １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＭＯＨ                 メタノール
ＮＭＭ                 Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ                 Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
Ｓ−ＰＨＯＳ           ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル
ＴＦＡ                 トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                 テトラヒドロフラン
【００７８】
塩基性基を含む化合物を逆相（ＲＰ）カラム物質・分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製する場合は、慣例により、溶離剤は、トリフルオロ酢酸を含んでいる水とアセトニトリルのグラジエント混合物であり、それらは、凍結乾燥条件のような後処理の詳細次第であるが、通例、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形で得られたこうして得られたトリフルオロ酢酸（その量は、変わる可能性があり、例えば、二つの塩基性基を含んでいる化合物の場合、約２当量の酸までありうる）は、実施例の表題にはその名前は明示されておらず、そして構造式中にも示されてはいないが、実施例の説明中で示されている。それ故、このことは、塩酸との酸付加塩のような別の酸付加塩の形で得られた化合物にも当てはまる（同様に、その量は変わる可能性があり、例えば、二つの塩基性基を含んでいる化合物の場合、約２当量の酸までありえ、これについては実施例の表題にはその名前は明示されておらず、そして構造式中にも示されてはいないが、実施例の説明中で示されている）。分取ＨＰＬＣ法の明細は以下の通りである。カラム： Waters Atlantis dC18 OBD，３０×１００ｍｍ，５μｍ。流速：６０ｍｌ／分。溶離剤Ａ：ＡＣＮ。溶離剤Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ。グラジエント：１０％Ａ＋９０％Ｂ〜９０％Ａ＋１０％Ｂ（１０分以内）。
【００７９】
化合物のキャラクタリゼーション
製造された化合物は、通例、分光分析データ及びクロマトグラフィーデータ、特に、質量分析（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒt；分単位）、によってキャラクタライズされた［これらは、収集した分析ＨＰＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーション（ＬＣ／ＭＳ）、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得られた］。特段明示しない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚで、溶媒としてＤＭＳＯ−Ｄ6中で記録された。ＮＭＲキャラクタリゼ−ションでは、ピークの化学シフト δ（ｐｐｍ）、水素原子の数及び多重度（ｓ：一重線，ｄ：二重線，ｄｄ：二重の二重線（double doublet），ｔ：三重線，ｄｔ：二重の三重線（double triplet），ｑ：四重線，ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード）が与えれらる。ＭＳキャラクタリゼーションでは、通例、使用されるイオン化方法次第で形成された、分子イオンピーク（Ｍ，例えば、Ｍ+）又はイオンＭ＋１（例えば、Ｍ＋１+；プロトン化分子イオンＭ＋Ｈ+）又はイオンＭ−１７（例えば、Ｍ−１７+；プロトン化分子イオン−Ｈ2Ｏ）のような関連イオンのピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。ほとんどの場合、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）であった。使用されたＬＣ／ＭＳ方法の詳細は次の通りであった。
【００８０】
方法ＬＣ１
カラム：YMC J'sphere H80, ３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８１】
方法ＬＣ２
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（３．４分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（１．０分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８２】
方法ＬＣ３
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８３】
方法ＬＣ４
カラム：YMC J'sphere ODS H80，２０×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：４％Ａ＋９６％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．０分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．４分間）、次いで９６％Ａ＋４％Ｂ（０．０５分間）まで；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８４】
方法ＬＣ５
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ（０．５分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（３．０分以内）まで、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８５】
方法ＬＣ６
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：２％Ａ＋９８％Ｂ（１分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（４分以内）まで、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（１．２５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８６】
方法ＬＣ７
カラム：YMC Pack Pro C18 RS，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８７】
方法ＬＣ８
カラム：Waters XBridge C18，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ（０．３分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（３．２分以内）まで、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８８】
方法ＬＣ９
カラム：Waters XBridge C18，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０８％ＴＦＡ；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜６０％Ａ＋４０％Ｂ（３．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１．５分以内）まで；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【００８９】
実施例１
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化９】
0005727794.tif 000010
【００９０】
工程１：４−（２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＣＡ １０７９７３９参照）（３．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシラート（２．０６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．３３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（１．７３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（３．６５ｍｌ，３３．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた（evaporated）。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＥＡ／ＨＥＰ１：３）。４．５１ｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 440 。
【００９１】
工程２：４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＮＭＰ（１．５ｍｌ）中の５−フルオロ−２−メチルフェノール（４３．０ｍｇ，３４１μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１５．０ｍｇ，３７５μｍｏｌ；６０％分散（鉱油中）を加え、そしてこの懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。５０．０ｍｇ（１１４μｍｏｌ）の工程１の化合物を添加後、この反応混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると２３ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 530。
【００９２】
工程３：［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
ＤＣＭ（８ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）中の工程２の化合物（２３ｍｇ，４３．４μｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物をＭＯＨ及び水中に溶解し終夜凍結乾燥した。表題化合物が白色固形物として［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：２１．０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 430.25, Rt = 1.60 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.10 (s, 3H), 3.02 (br s, 4H), 3.68 (br s, 4H), 6.77-6.84 (m,
2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.65-7.67 (m, 1H), 8.79 (br s, 2H)。
【００９３】
実施例２
［１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１０】
0005727794.tif 000011
【００９４】
工程１：４−［１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、２−メチルフェノールを用いて、実施例１、工程２の記載と同様にして製造された。収量：４０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 512 。
【００９５】
工程２：［１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（４０．０ｍｇ，７８．２μｍｏｌ）から、表題化合物が実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、そして［１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：４１．０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 411.19, Rt = 1.40 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.14 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 6.82 (d, 1H),
6.95 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.17-7.55 (m, 3H), 7.44-7.55 (m, 5H),
7.65 (d, 1H), 8.77 (br s, 2H)。
【００９６】
実施例３
［２−（メチル−フェニル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１１】
0005727794.tif 000012
【００９７】
工程１：４−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、Ｎ−メチルアニリンを用いて、実施例１、工程２の記載と同様して製造された。収量：６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 511。
【００９８】
工程２：［２−（メチル−フェニル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（６ｍｇ，１１．７μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、そして［２−（メチル−フェニル−アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 410.21, Rt = 1.40 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.95 (br s, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.60 (br s, 4H), 6.70-6.74 (m,
3H), 7.11 (t, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.51 (t, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.75 (br s, 2H)。
【００９９】
実施例４
［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１２】
0005727794.tif 000013
【０１００】
工程１：４−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、２−クロロチオフェノールを用いて、実施例１、工程２の記載と同様にして製造された。収量：３２ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 549。
【０１０１】
工程２：［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（３２．０ｍｇ，５８．４μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１，工程３の記載と同様にして製造され、そして［２−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：３０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 447.12, Rt = 1.48 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.04 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 8.80 (br d, 2H)。
【０１０２】
実施例５
ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
【化１３】
0005727794.tif 000014
【０１０３】
工程１：４−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６４ｍｇ，４９９μｍｏｌ［実施例１１、工程５の記載と同様にして、２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（ＤＥ ２７０７２６８）を酸化することによって得られる］、ｔｅｒｔ−ブチル １−ホモピペラジンカルボキシラート（１００ｍｇ，４９９μｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ，５４９μｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（７８．２ｍｇ，５７４μｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１６５μｌ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ろ過しそして分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると１６９ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 512。
【０１０４】
工程２：ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
工程１の化合物（１６９ｍｇ，３３０μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、そしてペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：１５８ｍｇ。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 411.19, Rt = 1.51 分。
1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 1.92 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 3.60 (br s, 4H), 6.96 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.68 (br s, 2H)。
【０１０５】
実施例６
（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１４】
0005727794.tif 000015
【０１０６】
工程１：４−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１、工程１の記載と同様にして製造された。収量：６０８ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 498。
【０１０７】
工程２：（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（４８ｍｇ，９６．４μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩そしての形で得られた。収量：３９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 397.18, Rt = 1.37 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.01 (s, 4H), 3.64 (s, 4H), 6.96 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.19-7.29 (m, 5H), 7.44-7.56 (m, 5H), 7.66-7.68 (m, 1H), 8.77 (br s, 2H)。
【０１０８】
実施例７
［６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１５】
0005727794.tif 000016
【０１０９】
工程１：６−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＡＣＮ（６．５ｍｌ）中の６−メトキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５００ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．３ｍｇ，３０６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６５．３μｌ，６１３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９３２ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードベンゼン（４１１μｌ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃で、１時間マイクロ波反応器内で撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：５）によって精製した。５５０ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 240。
【０１１０】
工程２：２−クロロ−６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（２．１ｍｌ）及びＤＣＭ（２．１ｍｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてアルゴン下で撹拌した。１５分以内にオキシ塩化リン（２．１ｍｌ，２２．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。工程１の化合物（５５０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５．２７ｍｌ）及びピリジン（１．０５ｍｌ）中に溶解し、次いでこの冷却溶液に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を３００ｍｌの氷中にゆっくり注ぎ、そして数分後ＥＡを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）に付すと、３６９ｍｇの表題化合物が白色固形物として生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 286。
【０１１１】
工程３：２−クロロ−６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程２の化合物（３６５ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）及び２−メチル−２−ブテン（３ｍｌ）中に溶解し、そして水（６ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．０６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．０６ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の溶液をを加えた。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去すると、３９４ｍｇの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 302。
【０１１２】
工程４：４−（２−クロロ−６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３の化合物（３９４ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）から、表題化合物が実施例１、工程１の記載と同様にして製造された。収量：７３０ｍｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 470。
【０１１３】
工程５：４−［６−メトキシ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程４の化合物から、２−メチルフェノールを用いて、表題化合物が実施例１、工程２の記載と同様にして製造された。収量：４８０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 542。
【０１１４】
工程６：［６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
三臭化ホウ素の溶液（２．７１ｍｌ，２．７１ｍｍｏｌ，１Ｍ（ＤＣＭ中））を、−７８℃で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の工程５の化合物（２４５ｍｇ，４５２μｍｏｌ）の溶液に滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると、表題化合物が［６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で生じた。収量：１２１ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 427.19, Rt = 1.24 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.11 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.66 (br s, 4H), 6.55 (d, 1H),
6.72-6.75 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.51 (t, 2H), 8.74 (br s, 2H), 9.26 (s, 1H)。
【０１１５】
実施例８
４−［６−ヒドロキシ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
0005727794.tif 000017
ＭＯＨ（２．２ｍｌ）及びＴＨＦ（２．２ｍｌ）中の１１１ｍｇ（２３９μｍｏｌ）の実施例７の化合物の溶液に、炭酸水素ナトリウム（４０．２ｍｇ，４７８μｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．４ｍｌ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５２．２ｍｇ，２３９μｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物を、水及びＥＡ中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し，そして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ）によって精製した。６３ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 528。
【０１１６】
実施例９
［６−クロロ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１７】
0005727794.tif 000018
【０１１７】
工程１：２，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
表題化合物は、実施例７、工程２の記載と同様にして、６−クロロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）から得られた。収量：５９６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 214。
【０１１８】
工程２：２，６−ジクロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５００ｍｇの粉砕した分子篩（４Å）、工程１の化合物（２９５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３３６ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（５００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（２２３μｌ，２．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８４μｌ，２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４日間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）によって精製した。３４５ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 291。
【０１１９】
工程３：２，６−ジクロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程２の化合物（３４５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例７、工程３の記載と同様にして製造された。収量：３７０ｍｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 307。
【０１２０】
工程４：４−（２，６−ジクロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３の化合物（３７０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程１の記載と同様にして製造された。収量：７３８ｍｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 475。
【０１２１】
工程５：４−［６−クロロ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程４の化合物（１００ｍｇ，２１１μｍｏｌ）から、２−メチルフェノールを用いて、表題化合物が実施例１、工程２の記載と同様にして製造された。収量：２９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 547。
【０１２２】
工程６：［６−クロロ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程５の化合物（２９．０ｍｇ，５３．１μｍｏｌ）から、表題化合物が実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、そして［６−クロロ−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：２３ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 445.16, Rt = 1.54 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 2.98 (br s, 4H), 3.63 (br s, 4H), 6.84 (d, 1H),
6.96 (dt, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.46-7.56 (m, 5H), 7.66 (d, 1H), 8.75 (br s, 2H)。
【０１２３】
実施例１０
［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１８】
0005727794.tif 000019
【０１２４】
工程１：２−クロロ−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
表題化合物は、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及びチオフェン−３−ボロン酸を用いて、実施例９、工程２の記載と同様にして製造された。収量：１２３ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 262。
【０１２５】
工程２：２−クロロ−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程１の化合物（１２３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）から，表題化合物が、実施例７、工程３の記載と同様にして製造された。収量：１３３ｍｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 278。
【０１２６】
工程３：４−（２−クロロ−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２の化合物（１３３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程１の記載と同様にして製造された。収量：２４５ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 446。
【０１２７】
工程４：４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３の化合物（５０ｍｇ，１１２μｍｏｌ）から、３−フルオロ−２−メチルフェノールを用いて、表題化合物が実施例１、工程２の記載と同様にして製造された。収量：１１ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 536。
【０１２８】
工程５：［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程４の化合物（１０．０ｍｇ，１８．７μｍｏｌ）から、表題化合物が実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、そして［２−（３−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：１３ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 435.14; Rt = 1.43 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 3.01 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 6.67 (d, 1H),
6.91 (t, 1H), 7.09 (q, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.74 (br s, 2H)。
【０１２９】
実施例１１
｛２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−［２−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１９】
0005727794.tif 000020
【０１３０】
工程１：
１−ヨード−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゼン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−ヨードフェノール（３．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−１−プロパノール（１．５７ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２９ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（３．２２ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：５）によって精製した。４．００ｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 293。
【０１３１】
工程２：１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の工程１の化合物（８．００ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、インドール（３．２１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（６３６ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．６８ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で２６時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると、３．１０ｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 282。
【０１３２】
工程３：１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
工程２の化合物（３．０９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８３ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（１．５４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温２時間撹拌した。溶媒を除去し、この結果生じた固形物を、濃酢酸（４５ｍｌ）中に溶解し、そして７０℃に加熱した。リン酸（９．３５ｍｌ，１３７ｍｍｏｌ；８５％）を添加後、この反応混合物を２時間１２０℃に過熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：６）によって精製した。２．３８ｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 298。
【０１３３】
工程４：２−クロロ−１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
工程３の化合物（１．６２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例７、工程２の記載と同様にして製造された。収量：１．３１ｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 344。
【０１３４】
工程５：２−クロロ−１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
アセトン（２．８ｍｌ）、水（１．３６ｍｌ）及びリン酸水素二ナトリウム（disodium
hydrogenphosphate）／リン酸二水素カリウム（potassium dihydrogenphosphate）バッファー溶液（２．０ｍｌ；ｐＨ７．０）の混合物中の工程４の化合物（１００ｍｇ，２９１４μｍｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら過マンガン酸カリウム（９０．０ｍｇ，５７０μｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で３日間撹拌後、この混合物を水で希釈し、そしてＥＡを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ ４：１）によって精製した。５０ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 342。
【０１３５】
工程６：４−｛２−クロロ−１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）及びＮＭＭ（１２２μｌ，１．１１ｍｍｏｌ）中の工程５の化合物２００ｍｇ（５５６μｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２０１ｍｇ，６１２μｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシラート（１１４ｍｇ，６１２μｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を３時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ ２：５）によって精製した。２８５ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 529。
【０１３６】
工程７：｛２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程６の化合物（４０．０ｍｇ，７５．８μｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メチルフェノールを用い、そしてこの反応混合物をマイクロ波反応器内で、１５０℃で１３時間撹拌して、実施例１、工程２の記載と同様にして反応させた。表題化合物が、｛２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−［２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：３ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 517.24; Rt = 1.50 分
1H-NMR: δ (ppm) = 1.61-1.69 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.07 (br s, 4H), 3.70 (br s, 4H), 3.86-3.90 (m, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.11-7.26 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.76 (br s, 2H)。
【０１３７】
実施例１２
［６−（２−メトキシ−エトキシ）−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２０】
0005727794.tif 000021
【０１３８】
工程１：４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例８の化合物（６３．０ｍｇ，１１９μｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、そして炭酸セシウム（１１６ｍｇ，３５８μｍｏｌ）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１３．５μｌ，１４３μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ）によって精製した。６０．０ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 586。
【０１３９】
工程２：［６−（２−メトキシ−エトキシ）−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（３０．０ｍｇ，５１．２μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程３の記載と同様にして製造され、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ）によって精製した。得られた生成物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。２５．０ｍｇの表題化合物が［６−（２−メトキシ−エトキシ）−１−フェニル−２−（２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 485.23; Rt = 1.52 分。
1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 2.12 (s, 3H), 2.96 (br s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.68 (br s, 4H), 4.02-4.04 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.41-7.56 (m, 6H), 9.10 (br s, 2H)。
【０１４０】
実施例１３
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２１】
0005727794.tif 000022
【０１４１】
工程１：５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール
ＤＭＳＯ（７．５ｍｌ）中の５−メトキシインドール（１．００ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１５６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８８ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードベンゼン（０．７６ｍｌ，６．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で、１０時間、１２５℃で撹拌した。次いでこの混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：１５）によって精製した。９５１ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 224。
【０１４２】
工程２：５−メトキシ−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
工程１の化合物（８００ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（５２６ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、この結果生じた固形物を濃酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、そしてに７０℃に加熱した。リン酸（３．０４ｍｌ，４４．６ｍｍｏｌ；８５％）を添加後、この反応混合物を２．５時間、１３０℃に加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：３）によって精製した。５５７ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 240。
【０１４３】
工程３：２−クロロ−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
アルゴン下、ＤＭＦ（２．３ｍｌ）及びＤＣＭ（２．３ｍｌ）の溶液を０℃に冷却した。撹拌しながら、オキシ塩化リン（２．１４ｍｌ，２２．９ｍｍｏｌ）を１５分以内で加え、そしてこの混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。次いで工程２の化合物（５５７ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５．７７ｍｌ）及びピリジン（１．１５ｍｌ）中に溶解し、この冷却した溶液に加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を３００ｍｌの氷中にゆっくり注ぎ、そして数分後、ＥＡを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：８）によって、４５６ｍｇの表題化合物が白色固形物として生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 286。
【０１４４】
工程４：２−クロロ−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程３の化合物（４５６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）及び２−メチル−２−ブテン（３ｍｌ）中に溶解し、そして水（６ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．３２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．３２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４８時間、その後８０℃で２．５時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除去すると、６０２ｍｇの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 302。
【０１４５】
工程５：４−（２−クロロ−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６０２ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の工程４の化合物、ｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシラート（３７２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（３１２ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＭＭ（０．６６ｍｌ，５．９８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチしたそしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させると、９３０ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 470。
【０１４６】
工程６：４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、乾燥フラスコ内の乾燥ＴＨＦ（７７０μｌ）中の中の亜鉛（３２２ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（１０．６μｌ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をヒートガンで三回、加熱・還流した。５分後、このフラスコを氷浴に置き、そして乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の３−フルオロ−２−メチル−ベンジルブロミド（５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃で維持するように、ゆっくり加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した。冷却した懸濁液を、Ｂ−ＯＭ−９−ＢＢＮ（２．４５ｍｌ，２．４５ｍｍｏｌ，１Ｍ（ヘキサン中））の事前に冷却した溶液（−７８℃）に滴下した。次いでこの混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（７ｍｌ）、引き続いて、工程５の化合物（１１５ｍｇ，２４５μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．４９ｍｇ，２４．５μｍｏｌ）及びＳ−ＰＨＯＳ（２０．１ｍｇ，４８．９μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると７２ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 558。
【０１４７】
工程７：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の工程６の化合物（７２．０ｍｇ，１２９μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この固形物をＭＯＨ及び水中に溶解し、そして凍結乾燥すると、表題化合物が［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で白色固形物として生じた。収量：７０．０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 457.22; Rt = 1.65 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.99 (q, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 8.78 (br s, 2H)。
【０１４８】
実施例１４
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２２】
0005727794.tif 000023
【０１４９】
工程１：１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
ＡＣＮ（７ｍｌ）中の６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５００ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．３ｍｇ，３０６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６５．３μｌ，６１３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９３２ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロヨードベンゼン（４７４μｌ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で、１２０℃で３時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）によって精製した。５１０ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 258。
【０１５０】
工程２：２−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
工程１の化合物（５０５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程３の記載と同様にして製造された。収量：２８６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 304。
【０１５１】
工程３：２−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程２の化合物（２８６ｍｇ，９４２μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程４の記載と同様にして製造された。収量：３２５ｍｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 320。
【０１５２】
工程４：４−［２−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３の化合物（３２５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程５の記載と同様にして製造された。収量：４７９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 488。
【０１５３】
工程５：４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程４の化合物（８０．０ｍｇ，１６４μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程６の記載と同様にして製造された。収量：４９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 576。
【０１５４】
工程６：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程５の化合物（４９．０ｍｇ，８５．１μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程７の記載と同様にして製造され、そして［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：４６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 475.21; Rt = 1.44 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.86 (s, 3H), 2.94 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (br s, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.98 (q, 1H), 7.31-7.33 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 8.78 (br d, 2H)。
【０１５５】
実施例１５
［１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２３】
0005727794.tif 000024
【０１５６】
工程１：１−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゼン
ＡＣＮ（７ｍｌ）中の２−ヨードフェノール（５．００ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７１ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエチルメチルエーテル（３．７９ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器内で、１１０℃で２時間撹拌した。冷却した混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）によって精製した。４．５９ｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 288。
【０１５７】
工程２：２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルボロン酸
トルエン（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中の工程１の化合物（２．２０ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）の溶液にトリイソプロピルボレート（２．１９ｍｌ，９．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．７９ｍｌ，９．４９ｍｍｏｌ，２．５Ｍ（ヘキサン中））を滴下し、そしてこの反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を−２０℃に暖めた。次いで２Ｎ塩酸（７ｍｌ）を加えた。この混合物が室温に達した時、水及びＥＡを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして真空中で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）によって精製した。７６６ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 179。
【０１５８】
工程３：２−クロロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の５００ｍｇの粉砕した分子篩（４Å）、工程２の化合物（７６１ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（４６５ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（９４０ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（０．４２ｍｌ，５．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７２ｍｌ，５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１週間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると５６ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 330。
【０１５９】
工程４：２−クロロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程３の化合物（１００ｍｇ，３０３μｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程４の記載と同様にして製造された。収量：１５０ｍｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 328。
【０１６０】
工程５：４−｛２−クロロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程４の化合物（１５０ｍｇ，４３４μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程５の記載と同様にして製造された。収量：２０７ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 514。
【０１６１】
工程６：４−［１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−メチルベンジルジンククロリド（2-methylbenzylzinc chloride）（１．９５ｍｌ，９７３μｍｏｌ，０．５Ｍ（ＴＨＦ中））の溶液を、−７８℃でＢ−ＯＭ−９−ＢＢＮ（０．９７ｍｌ，９７３μｍｏｌ，１Ｍ（ヘキサン中））の溶液に滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）、引き続いて、工程５の化合物（５０ｍｇ，９７．３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１８ｍｇ，９．７３μｍｏｌ）及びＳ−ＰＨＯＳ（７．９９ｍｇ，１９．５μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、そして４時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると１４ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 584。
【０１６２】
工程７：［１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程６の化合物（１１．０ｍｇ，１８．８μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程７の記載と同様にして製造され、そして［１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：１７ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 483.25; Rt = 1.40 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.92 (s, 3H), 2.88 (br s, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.17 (br s, 2H),
3.68 (br s, 2H), 3.90 (br d, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.12 (br d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.91-7.03 (m, 4H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.75 (br d, 2H)。
【０１６３】
実施例１６
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２４】
0005727794.tif 000025
【０１６４】
工程１：４−（２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、実施例１３、工程５の記載と同様にして、２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ＣＡ １０７９７３９参照）（３．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）から製造された。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：３）による精製後、４．５１ｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 440。
【０１６５】
工程２：４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１の化合物（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程６の記載と同様にして製造された。収量：１２６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 528。
【０１６６】
工程３：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程２の化合物（１２６ｍｇ，２３９μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程７の記載と同様にして製造され、そして［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：１３０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 427.21; Rt = 1.47 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.91 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 4.13 (s, 2H),
6.65 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 8.78 (br d, 2H)。
【０１６７】
実施例１７
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２５】
0005727794.tif 000026
【０１６８】
工程１：４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の５００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の実施例１６、工程１の化合物の溶液をアセトン／ドライアイス浴を用いて−７８℃に冷却した。１０分以内に、ｎ−ブチルリチウム（０．５５ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ，２．５Ｍ（ヘキサン中））の溶液、引き続いて０．３６ｍｌ（２．２７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルブロミドを加えた。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温にゆっくり暖め、そして終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。の溶離液を終夜凍結乾燥すると２１６ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 549。
【０１６９】
工程２：［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（２１６ｍｇ，３９４μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程７の記載と同様にして製造され、そして［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：２１７ｍｇ。
LC/MS (方法 LC2): m/z = 447.15; Rt = 1.60 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.89 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 4.21 (br s, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.41 (br d, 2H), 7.53-7.59 (m, 4H), 8.85 (br s, 2H)。
【０１７０】
実施例１８
［２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２６】
0005727794.tif 000027
【０１７１】
工程１：４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１６、工程１の化合物（１５０ｍｇ，３４１μｍｏｌ）から、５−フルオロ−２−メチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物が、実施例１７、工程１の記載と同様にして製造された。収量：９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 528。
【０１７２】
工程２：［２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（９ｍｇ，１７．１ｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程７の記載と同様にして製造され、そして［２−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：８ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 427.21; Rt = 1.47 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.87 (s, 3H), 2.95 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.50-7.52 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 8.80 (br d, 2H)。
【０１７３】
実施例１９
［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２７】
0005727794.tif 000028
【０１７４】
工程１：４−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、乾燥フラスコ内の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の亜鉛（１７６ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（５．７９μｌ，６７．２μｍｏｌ）を加えた。この混合物をヒートガンで三回、加熱・還流した。５分後、このフラスコを氷浴に置き、そして乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルブロミド（１８２μｌ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を０℃に維持するように、ゆっくり加えた。この混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで冷却した懸濁液を、ＴＨＦ（４ｍｌ）及びＮＭＰ（２ｍｌ）中の実施例１６、工程１の化合物（５９．０ｍｇ，１３４μｍｏｌ）、アセチルアセトナトニッケル（nickel acetylacetonate）（３．４４ｍｇ，１３．４μｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１４９ｍｇ，４０２μｍｏｌ）の事前に冷却した（０℃）溶液に滴下した。この反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で４８時間撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると１７ｍｇの表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 549
【０１７５】
工程２：［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（１７ｍｇ，３１μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程７の記載と同様にして製造され、そして［２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。収量：１６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 447.15; Rt = 1.46 分
1H-NMR: δ (ppm) = 3.02 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.80 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (dt, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 8.81 (br d, 2H)。
【０１７６】
実施例２０
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２８】
0005727794.tif 000029
三臭化ホウ素の溶液（８７．５μｌ，８７．５μｍｏｌ，１Ｍ（ＤＣＭ中））を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の実施例１３の化合物（２５．０ｍｇ，４３．７μｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥すると、表題化合物が［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で生じた。収量：９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC1): m/z = 443.20; Rt = 1.37 分
1H-NMR: δ (ppm) = 1.84 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.68 (br s, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.98 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 8.81 (br d, 2H), 9.10 (s, 1H)。
【０１７７】
実施例２１
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２９】
0005727794.tif 000030
三臭化ホウ素の溶液（１５３μｌ，１５３μｍｏｌ，１Ｍ（ＤＣＭ中））を、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の実施例１４の化合物（３０．０ｍｇ，５０．９μｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で滴下した。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を再び−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素を加えた（１５３μｌ，１５３μｍｏｌ，１Ｍ（ＤＣＭ中））。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固形物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ １０：１＋２％アンモニア水）によって精製した。この溶離液を蒸発させ、この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、１８．０ｍｇの表題化合物が、［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で生じた。
LC/MS (方法 LC3): m/z = 461.19; Rt = 1.46 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.86 (s, 3H), 3.93 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.61 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.98 (q, 1H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 9.12 (br s, 2H), 9.21 (s, 1H)。
【０１７８】
実施例２２
［１−シクロヘキサ−２−エニル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化３０】
0005727794.tif 000031
【０１７９】
工程１：２−クロロ−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４６８ｍｇ，１１．７ｍｍｏｌ，６０％分散（鉱油中））を加えた。アルゴン雰囲気下、この懸濁液を４０℃で２０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。３−ブロモシクロヘキセン（２．５６ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）を添加後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し，硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ １：１０）によって精製した。１．１３ｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 260。
【０１８０】
工程２：２−クロロ−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程１の化合物（１．１３ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例７、工程３の記載と同様にして製造された。収量：１．６１ｇの粗生成物。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 276。
【０１８１】
工程３：４−（２−クロロ−１−シクロヘキサ−２−エニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２の粗化合物（１．６１ｇ）から、表題化合物が、実施例１、工程１の記載と同様にして製造された。収量：７３８ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4) m/z = 444。
【０１８２】
工程４：４−［１−シクロヘキサ−２−エニル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３の化合物（１７０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程２に述べられているように製造された。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ）によって精製した。収量：１０８ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 534。
【０１８３】
工程５：［１−シクロヘキサ−２−エニル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程４の化合物（４２．０ｍｇ，７８．７μｍｏｌ）を、実施例１、工程３の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製し、溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、２４．０ｍｇの表題化合物が［１−シクロヘキサ−２−エニル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC5): m/z = 433.22; Rt = 2.11 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.68-1.76 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.01-2.18 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.94 (br s, 4H), 3.59 (br s, 4H), 5.15 (br s, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.89 (dt, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.53-7.59 (m, 2H), 9.04 (br d, 2H)。
【０１８４】
実施例２３
［１−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化３１】
0005727794.tif 000032
【０１８５】
工程１：４−［１−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２、工程４の化合物（６６．０ｍｇ，１２４μｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、そしてパラジウム・活性炭（２０ｍｇ，１０％）を加えた。この混合物を終夜室温で、４．５バールの水素圧で水素添加した。この混合物をセライトろ過し、そして減圧下で蒸発させると、６５．０ｍｇの粗表題化合物が生じた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 536。
【０１８６】
工程２：［１−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（６５．０ｍｇ，１２１μｍｏｌ）を、実施例１、工程３の記載と同様にして反応させた。得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製し、溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。４３．６ｍｇの表題化合物が［１−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 435.23; Rt = 3.04 分。
1H-NMR (400 MHz): δ (ppm) = 1.22 (br t, 1H), 1.40 (br q, 2H), 1.66 (br d, 1H), 1.83 (br t, 4H), 2.07 (br q, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.92 (br s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 4.34-4.41 (m, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.90 (dt, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 9.11 (br s, 2H)。
【０１８７】
実施例２４
（３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
【化３２】
0005727794.tif 000033
【０１８８】
工程１：４−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル
表題化合物は、実施例１、工程１の記載と同様にして、２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）から製造された。収量：５６４ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 556。
【０１８９】
工程２：（３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン
工程１の化合物（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．６ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素リチウム（１１．８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とＥＡの間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥すると、５３ｍｇの表題化合物が（３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−イル）−（２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩の形で得られた。LC/MS (方法 LC5): m/z = 427.19; Rt = 1.92 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.80 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.47 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.68 (m, 1H)。
【０１９０】
実施例２５
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化３３】
0005727794.tif 000034
【０１９１】
工程１：４−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物が、ベンジル ２−ブロモ−エチルエーテルを用いて、実施例１２、工程１の記載と同様にして製造された。収量：２６ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 678。
【０１９２】
工程２：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（２０ｍｇ，３０μｍｏｌ）を、エタノール（５ｍｌ）中に溶解し、パラジウム・炭素（４ｍｇ）を加え、そしてこの混合物を水素雰囲気下、１．５バールの圧力で、室温で３時間撹拌した。この混合物をセライト・パッドろ過し、そして減圧下で蒸発させた。この残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥し、この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。４ｍｇの表題化合物が［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 488.20; Rt = 1.10 分。
【０１９３】
実施例２６
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
【化３４】
0005727794.tif 000035
【０１９４】
工程１：４−（６−ブロモ−２−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物が、６−ブロモ−１Ｈ−インドールから出発して、実施例１３、工程１〜５の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 518.84; Rt = 1.95 分。
【０１９５】
工程２：４−［６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１の化合物（１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１、工程２の記載と同様にして得られた。収量：７００ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 609.20; Rt = 2.10 分。
【０１９６】
工程３：４−［６−シアノ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の、工程２の化合物（３５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、８０℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物を水とＥＡの間で分配させ、そして水相をＥＡで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、終夜凍結乾燥した。１５１ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 555。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.40 (m, 9H), 2.10 (m, 3H), 3.19 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.87 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.50-7.64 (m, 7H), 7.72 (m, 1H)。
【０１９７】
工程４：２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル
工程３の化合物（２０ｍｇ，３６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。１１ｍｇの表題化合物が２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 454.18; Rt = 2.73 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.13 (m, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 6H), 7.80 (m, 1H)。
【０１９８】
実施例２７
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
【化３５】
0005727794.tif 000036
【０１９９】
工程１：３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（８ｍｌ）及びＭＯＨ（２ｍｌ）中の実施例２６、工程２の化合物（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７．４ｍｇ，１８μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ，１６μｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素の雰囲気下、２時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却後、この混合物を水とＥＡの間で分配した。水相をＥＡで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＨＥＰ）によって精製した。３０ｍｇの表題化合物が得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 588。
【０２００】
工程２：２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（１０ｍｇ，１７μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例２６、工程４の記載と同様にして製造され、そして２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の形で得られた。収量：８．８ｍｇ。
LC/MS (方法 LC7): m/z = 487.19; Rt = 1.50 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.12 (m, 3H), 2.99 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.82 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.87 (m, 1H)。
【０２０１】
実施例２８
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化３６】
0005727794.tif 000037
実施例２７、工程１の化合物（１８ｍｇ，３０．６μｍｏｌ）を、ＭＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００μｌ）を加え、そしてこの混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥＡで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固体残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥した。残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。３．６ｍｇの表題化合物が２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 474.20; Rt = 1.11 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.14 (m, 3H), 3.12 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.69-6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.48-7.60 (5H), 7.71 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.95 (m, 1H)。
【０２０２】
実施例２９
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド
【化３７】
0005727794.tif 000038
ＴＨＦ（４ｍｌ）及び水（１．４ｍｌ）中の４−［５−シアノ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、アセトアミド（３１．５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ，１３μｍｏｌ）の混合物を、室温で３０時間撹拌した。水を添加後、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残留物をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥した。この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。１３．５ｍｇの表題化合物が２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸アミド・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 473.20; Rt = 1.13 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.15 (m, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.45-7.58 (m, 5H), 7.80 (1), 8.25 (m, 1H)。
【０２０３】
実施例３０
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−酢酸
【化３８】
0005727794.tif 000039
【０２０４】
工程１：４−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセタートを用いて、実施例１２、工程１の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 660
【０２０５】
工程２：［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−酢酸
工程１の化合物（８８ｍｇ，１３３μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固形物を分取ＨＰＬＣによって精製した。この溶離液を終夜凍結乾燥した。この残留物を少量のＭＯＨ中に溶解し、塩酸（０．１Ｍ）と混和し、そして終夜凍結乾燥した。４５ｍｇの表題化合物が［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］−酢酸・塩酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 503.19; Rt = 2.67 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.09 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.43-7.60 (m, 6H), 8.92 (m, 1H)。
【０２０６】
実施例３１
［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化３９】
0005727794.tif 000040
【０２０７】
工程１：２−クロロ−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
表題化合物は、６−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールから出発して、実施例１３、工程１〜３の記載と同様にして製造された。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 472; Rt = 1.40 分。
【０２０８】
工程２：［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物から、表題化合物が、実施例１、工程２の記載と同様にして製造された。収量：２５ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 424。
【０２０９】
工程３：２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
工程２の化合物から、表題化合物が、実施例７、工程３の記載と同様にして製造された。収量：２３ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 440。
【０２１０】
工程４：４−［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程３の化合物から、表題化合物が、実施例１７、工程１の記載と同様にして製造された。収量：３０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 608。
【０２１１】
工程５：［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程４の化合物（３０ｍｇ，４９μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例２６、工程４の記載と同様にして製造され、そして［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−６−メタンスルホニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。収量：９ｍｇ。
LC/MS (方法 LC7): m/z = 507.16; Rt = 2.55 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.11 (m, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 3.69 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.62 (m, 5H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (m, 1H)。
【０２１２】
実施例３２
［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化４０】
0005727794.tif 000041
【０２１３】
工程１：４−［１−シクロヘキサ−２−エニル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２２、工程３の化合物（９０．０ｍｇ，２０３μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例１３、工程６の記載と同様にして製造された。収量：１００ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 532。
【０２１４】
工程２：［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１の化合物（９０．０ｍｇ，１６９μｍｏｌ）から、表題化合物が、実施例２３、工程１及び２の記載と同様にして製造され、そして［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。収量：３０ｍｇ。
LC/MS (方法 LC4): m/z = 433.25; Rt = 2.20 分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.08 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)。
【０２１５】
実施例３３
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化４１】
0005727794.tif 000042
この表題化合物は、上記の実施例の記載と同様にして、ＤＭＦ中で塩基として炭酸カリウムの存在下、１００℃で４時間、１当量のそれぞれの２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドと４−ヨード−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの反応から出発し、得られた２−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを分取ＨＰＬＣによって精製して製造され、そして［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 435.23; Rt = 2.65 分。
【０２１６】
実施例３４
［１−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化４２】
0005727794.tif 000043
この表題化合物は、上記の実施例の記載と同様にして、ＤＭＦ中で塩基として炭酸カリウムの存在下、１００℃で２時間、１当量のそれぞれの２−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドとヨードシクロペンタンの反応から出発し、得られた２−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドを分取ＨＰＬＣによって精製して製造され、そして［１−シクロペンチル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC8): m/z = 419.24; Rt = 2.94 分。
【０２１７】
上記の実施例の記載と同様にして、表１に列挙されている式Ｉｄの化合物は製造され、そして、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩の形又は塩酸塩の形で得られた。これらの化合物は、例えば、基Ｒ20−メチルをベンジル基と呼ぶような命名法の規則による変更（modifications）を考慮して、基ＡがＯである場合は、［２−（Ｒ20−オキシ）−１−Ｒ30−（４−Ｒ40−及び／又は５−Ｒ40−及び／又は６−Ｒ40−及び／又は７−Ｒ40）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンという名で、又は基ＡがＣＨ2である場合は、［２−（Ｒ20−メチル）−１−Ｒ30−（４−Ｒ40−及び／又は５−Ｒ40−及び／又は６−Ｒ40−及び／又は７−Ｒ40）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンという名で呼ぶことができる。
【０２１８】
【表１】
0005727794.tif 000044
【０２１９】
【表２】
0005727794.tif 000045
【０２２０】
【表３】
0005727794.tif 000046
【０２２１】
【表４】
0005727794.tif 000047
【０２２２】
上記の実施例の記載と同様にして、表２に列挙されている式Ｉｅの化合物は製造され、特段明示しない限り、トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。これらの化合物は、例えば、基Ｒ20−メチルをベンジル基と呼ぶような命名法の規則による変更を考慮して、基ＡがＯである場合は、［２−（Ｒ20−オキシ）−１−Ｒ30−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンという名で、又は基ＡがＳである場合は、［２−（Ｒ20−スルファニル）−１−Ｒ30−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンという名で、又は基ＡがＣＨ2である場合は、［２−（Ｒ20−メチル）−１−Ｒ30−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンという名で呼ぶことができる。
【０２２３】
【表５】
0005727794.tif 000048
【０２２４】
【表６】
0005727794.tif 000049
【０２２５】
【表７】
0005727794.tif 000050
【０２２６】
【表８】
0005727794.tif 000051
【０２２７】
【表９】
0005727794.tif 000052
【０２２８】
上記の実施例の記載と同様にして、表３に列挙されている式Ｉｆの化合物は製造され、そして、それぞれ、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形で得られた。この化合物は、［２−フェノキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−Ｒ100−メタノンと呼ぶことができる。
【０２２９】
【表１０】
0005727794.tif 000053
【０２３０】
実施例１２７
［６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化４３】
0005727794.tif 000054
【０２３１】
表題化合物は、上記の実施例の記載と同様にして製造され、そして［６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）−５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩の形で得られた。
LC/MS (方法 LC6): m/z = 493.16; Rt = 2.93 分。
【０２３２】
〔発明の効果〕
薬理学的試験
Ａ）レニンの阻害
非内因性の蛍光性ペプチド基質が、特異的にレニンによってアンジオテンシノーゲンの切断部位に相当するＬｅｕ−Ｖａｌ結合で切断されるインビトロ試験で、本発明化合物のレニン阻害活性が実証された。
５ｎＭの濃度での組み換え型ヒトレニン（Cayman、 no. 10006217）を、様々な濃度での試験化合物と、１０μＭの濃度の合成基質 Ｄａｂｃｙｌ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ（Bachem, no. M-2050；（Ｄａｂｃｙｌは、４−（４−ジメチルアミノ−フェニルアゾ）−ベンゾイル基を意味し、そしてＥＤＡＮＳは、５−［（２−アミノエチル）アミノ］−ナフタレン−１−スルホン酸とのアミドを意味する）を０．１Ｍ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１．２５ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミンを包含している０．０５Ｍ トリスバッファー（ｐＨ ８）中、室温で２時間インキュベートした。蛍光共鳴エネルギー移動による蛍光の増加を、マイクロプレートスペクトロフルオロメーター中で３３０ｎｍの励起波長、そして４８５ｎｍの放射波長（emission wavelength）で記録した。阻害濃度ＩＣ50値は、試験化合物の濃度関数としてのレニン活性を阻害するパーセンテージから算出された。この試験では、実施例化合物は、ほとんどの場合、レニンを約１０マイクロモル／リットル（１０μＭ）未満のＩＣ50値でレニンを阻害した。
【０２３３】
上記の実施例に示されている得られた塩の形での化合物で決定された代表的なＩＣ50値を、表４中に列挙した。
【表１１】
0005727794.tif 000055
【０２３４】
Ｂ）ヒト血漿におけるレニンの阻害
本発明化合物のレニン阻害活性は、また、ヒト血漿の存在下インビトロ試験で実証された。この手順では、ヒト組み換え型レニンを３０ｎＭでの濃度で様々な濃度での試験化合物と、蛍光発生基質Ｄａｂｃｙｌ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳを、ヒト血漿中、２５μＭの濃度で、３７℃で３０分間、そして室温で３０分間インキュベートしたという点を除いては、薬理学的試験Ａ中で述べられている手順に従った［抗凝固剤 no. IPLA-5としてＥＤＴＡ Ｋ３で収集された正常のヒトプール血漿（Innovative Research）（pooled normal human plasma collected on EDTA K3 as an anticoagulant, no. IPLA-5)］。
【０２３５】
Ｃ）降圧活性
本発明化合物のインビボ降圧活性は、ヒトレニン及びアンジオテンシノーゲン遺伝子の双方を過剰発現する二重トランスジェニックマウスにおいて実証されうる（dTghRenhAgt mice; cf. D. C. Merrill et al., J. Clin. Invest. 97 (1996), 1047; R. L. Davisson
et al., J. Clin. Invest. 99 (1997), 1258; J. L. Lavoie et al., Acta Physiol. Scand. 81 (2004), 571; available by breeding strains carrying the human renin transgene and the human angiotensinogen transgene, respectively）。簡潔にいえば、この試験では、自由行動下の雄性dTghRenhAgTマウスにおける動脈圧を、遠隔監視によって測定した。この目的のために、無線送信機・カテーテル（モデル TA11PA-10, DSI）が、麻酔下でdTghRenhAgTマウスの左頚動脈に埋め込まれた。動物は、１２時間明暗サイクルに維持し、そして餌及び水には自由にアクセスできるようにした。１週間の回復期間後、動脈圧及び心拍数を２４時間にわたってモニタリングし、ベースライン値を確定した。次いで動物は、ビヒクル（０．６％のメチルセルロース及び０．５％のTween(R)８０を含有している水）中の１日投与量の試験化合物か、あるいは、コントロールとしてビヒクルのみのどちらかを経口的なチューブによる栄養補給（gavage）によって与えられた。血行動態パラメーターが更なる２４時間の間連続的に記録され、そして最大平均動脈圧低下作用及び降圧活性持続期間が決定された（平均動脈圧＝拡張期圧＋１／３（収縮期圧−拡張期圧））。化合物が、例えば、１日あたり、３ｍｇ／ｋｇ（体重）及び１０ｍｇ／ｋｇ（体重）のような様々な投与量でスクリーニングされた。
【配列表】
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