(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
β遮断薬として０．２５０〜１％ｗ／Ｖの量のプロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩、香味料として０．０１〜１％ｗ／Ｖの量のバニラ香料及びノンシュガータイプの甘味料を含み、防腐剤を含まないエチルアルコール不含水溶液。
【請求項２】
少なくとも１種の粘度増加剤をさらに含む、請求項１記載の水溶液。
【請求項３】
前記香味料として、サクランボ香料、レモン香料、ライム香料、マンダリン香料、オレンジ香料、タンジェリン香料、ミント香料、イチゴ香料、バナナ香料、キャラメル香料、甘草香料、パッションフルーツ香料、ピーチ香料、ラズベリー香料、トゥッティフルッティ香料、グレープフルーツ香料、クリーム香料、チョコレート香料、ブドウ香料又はそれらの混合物のいずれかから選択される香味料をさらに０．０１〜１％ｗ／Ｖの量で含有する、請求項１又は２に記載の水溶液。
【請求項４】
前記さらに含有される香味料がイチゴ香料であることを特徴とする請求項３記載の水溶液。
【請求項５】
前記バニラ香料が、０．０１〜０．５％ｗ／Ｖの量である、請求項１記載の水溶液。
【請求項６】
前記少なくとも１種の粘度増加剤が、０．１〜１０％ｗ／Ｖの量のセルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポロキサマー、ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、ジェランガム、アルギン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、ベントナイト、ラポナイト、ビーガムから選択される、請求項２記載の水溶液。
【請求項７】
前記少なくとも１種の粘度増加剤がヒドロキシエチルセルロースである、請求項６に記載の水溶液。
【請求項８】
ｐＨ調整剤又は緩衝剤をさらに含む、請求項１から７までのいずれか一項に記載の水溶液。
【請求項９】
前記ｐＨが２〜６に構成される、請求項８に記載の水溶液。
【請求項１０】
前記ノンシュガータイプの甘味料が、サッカリン、サッカリン塩、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、スクラロース、アセトスルファムカリウム、ステビオサイド、ステビオール、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、アリターム、ミラクリン、モネリン、ソーマチン、及びそれらの混合物から選択され、０．０５〜０．５％ｗ／Ｖの量である、請求項１から９までのいずれか一項に記載の水溶液。
【請求項１１】
β遮断薬として０．４２８又は０．５７％ｗ／Ｖの量の塩酸プロプラノロール、甘味料として０．１５％ｗ／Ｖの量のサッカリンナトリウム、香味料として０．３２％ｗ／Ｖの量のバニラ香料とイチゴ香料との混合物及び粘度増加剤として０．３５％ｗ／Ｖの量のヒドロキシエチルセルロースを含む、防腐剤を含まないエチルアルコール不含水溶液。
【請求項１２】
前記水溶液が複数回使用溶液である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の水溶液。
【請求項１３】
血管腫の治療における医薬品として使用される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の水溶液。
【請求項１４】
前記血管腫が毛細血管腫である請求項１３記載の水溶液。
【請求項１５】
前記毛細血管腫が幼児毛細血管腫である請求項１４記載の水溶液。
【請求項１６】
前記β遮断薬を溶媒に溶解する工程を含む、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の水溶液の調製方法。
【請求項１７】
前記溶媒が水である請求項１６記載の水溶液の調整方法。
【請求項１８】
容器と、患者の体重に基づく用量を示す目盛り付きのピペット又は経口注射器とを含み、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の水溶液を含む装置。
【請求項１９】
前記目盛りが０．１ｍｌ毎の用量を示す、請求項１８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的溶液、特に、プロプラノロールなどのβ遮断薬又は薬学的に許容されるその塩を含む小児用溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
子供の幼児毛細血管腫（ＩＨ）は、一般に皮膚や肝臓に認められ、１歳未満の子供の４〜１０％に見られる最も一般的な軟部組織腫瘍である。一般的なＩＨは、増殖期の間に、潰瘍又は出血などの局所合併症の原因となることがまれで、良性で自然治癒する経過をたどるにもかかわらず、しかしながら場合によっては、特に上気道と眼窩部に存在する場合には、それぞれ生体機能又は感覚機能を障害することがある。
ＩＨの増殖と退縮の理解はまだ問題として残っているが、経口コルチコステロイド、ビンクリスチン又はインターフェロンα−１ａ及び２ｂに代わる治療が発見されたことにより、若年患者において副作用を強いるのを避けることができる。患者が幼児又は小さい子供であるため、治療に対する患者の耐用性が最も重要である。
【０００３】
“Propranolol for severe hemangiomas of infancy”（N. Engl. J. Chem. (2008) 358; 24:2649-51）においてC. Leaute-Labreze et al.により報告されたように、ＩＨの増殖の制御に、及びＩＨの増殖の治療にも、β遮断薬（たとえば、プロプラノロール）を効果的に用いることができることが観察され、証明された。
プロプラノロール、すなわち（１−（イソプロピルアミノ）−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−オール）は、いくつかの刊行物、たとえば、Villain et al.（“Low incidence of cardiac events with beta-blocking therapy in children with long QT syndrome”Eur. Heart J. (2004) 25: 1405-11）、Fritz et al.（“Effect of beta-blockade on symptomatic dexamethazone-induced hypertrophic obstructive cardiomyopathy in premature infants: three case reports and literature review”J.Perinatol. (1998) 18: 38-44）、及びKilian K.（“Hypertension in neonates causes and treatments” J. Perinat Neonatal Nurs. (2003) 17:64-74）により開示されているように、心臓病学的適応症のために幼児で一般的に用いられ、十分に耐用性がある非選択的β遮断薬である。
【０００４】
【化１】
0005695029.tif 000002
【０００５】
プロプラノロールは、特に、Syprol（登録商標）製品、Avlocardyl（登録商標）製品又はRoxane Laboratoriesの飲用溶液の形で様々に製剤化されて市販されている。しかしながら、既存の溶液は、小児への使用に適していない。たとえば、Roxane Laboratoriesの溶液は、若年患者において特に毒性のあるアルコール（０．６％）を含んでいる。
プロプラノロールを含むいくつかの水溶液が既に開示されている。ＦＲ  ２６８８４０５  Ａ１では、たとえば、プロプラノロールのようなβ遮断薬を経口送達するための持続放出製剤が多糖類とともに調製されており、これは、パラベンのような防腐剤をさらに含んでいる。ＵＳ  ４，６００，７０８  Ａ１には、レシチンを含む塩酸プロプラノロールの液体治療投薬製剤が開示されており、開示された実施例の全てに、メチルパラベンやプロピルパラベンが含まれている。ＥＰ  ７３２０６４  Ａ１は、ポリカルボン酸塩とともにモノグリセリド又はジグリセリドのエステルを含む苦み緩和剤に関するものである。これは、液体溶液中の塩酸プロプラノロールをマスクするために用いられるが、ブチルパラベン賦形剤も包含する。このような防腐剤は、小児への使用に適していない。
【０００６】
プロプラノロールの即席溶液も知られている。これらは、粉砕したプロプラノロール錠をパラベン又は芳香族タイプ防腐剤のような防腐剤とともに水溶液に溶解させることにより調製された。実際、“Extemporaneous formulations of Oral Liquids, a guide”の中でD.Woodsが報告している通り、その使用は通常推奨される。プロプラノロールを経口投与するための他の既知の即席溶液は、ショ糖ビヒクルをベースにしたシロップタイプであるが、これは、小児患者に適合し得ない。このようなシロップは、たとえば、“Formulation in Pharmacy Practice”第２版（www.pharminfotech.co.nz）において、又はV. Das Guptaにより“Stability of Propranolol Hydrochloride Suspension and solution compounded from injection or tablets”（Am. J. of Hospital Pharmacy (1987) 44: 360-361）において示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＦＲ  ２６８８４０５  Ａ１
【特許文献２】ＵＳ  ４，６００，７０８  Ａ１
【特許文献３】ＥＰ  ７３２０６４  Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、多くのβ遮断薬製剤が既に当該技術分野で存在するものの、これらの製剤は、３歳までの若年患者では注意深く評価する必要があるアルコール系賦形剤又は芳香族系防腐剤（たとえば、ベンジルアルコール）を含むので、これらの中に小児患者に好適なものはない。さらに、安息香酸、安息香酸ナトリウム及び安息香酸カリウムによって、新生児における黄疸のリスクが増大し得ることも立証されている。同様に、エタノールも除外すべきである。したがって、代謝が未成熟であることから、新生児や年少幼児には芳香族系防腐剤やアルコール系賦形剤を投与してはいけないので、β遮断薬の小児用投与のための安全かつ好適な組成物又は製剤を提供する必要性が常に存在してきた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様によれば、本発明は、β遮断薬、ノンシュガータイプの甘味料を含み、芳香族系防腐剤を実質的に含まないエチルアルコール不含水溶液に関する。
一実施形態によれば、少なくとも１種のノンシュガータイプの甘味料は、サッカリン、サッカリン塩、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、スクラロース、アセトスルファムカリウム、ステビオサイド、ステビオール、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、アリターム、ミラクリン、モネリン、ソーマチン、及びそれらの混合物から選択され、たとえば、サッカリンナトリウムから選択される。
一実施形態によれば、ノンシュガータイプの甘味料は０．０５〜０．５％ｗ／Ｖの量である。
【００１０】
一実施形態によれば、少なくとも１種のβ遮断薬は、非選択的β遮断薬から、たとえば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、薬学的に許容されるそれらの塩、及びたとえば、プロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
一実施形態によれば、β遮断薬は、０．０１〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜１％ｗ／Ｖの量で存在する。
【００１１】
一実施形態によれば、水溶液は、少なくとも１種の香味料及び／又は少なくとも１種の粘度増加剤をさらに含む。
一実施形態によれば、少なくとも１種の非芳香族系防腐剤は、クロロブタノール、プロピオン酸又は薬学的に許容されるそれらの塩、ソルビン酸又は薬学的に許容されるその塩、及びそれらの混合物から、たとえば０〜１％ｗ／Ｖ、０．０１〜０．１％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０〜０．５％ｗ／Ｖの量で選択される。
一実施形態によれば、少なくとも１種の香味料は、サクランボ香料、レモン香料、ライム香料、マンダリン香料、オレンジ香料、タンジェリン香料、ミント香料、イチゴ香料、バナナ香料、キャラメル香料、甘草香料、パッションフルーツ香料、ピーチ香料、ラズベリー香料、トゥッティフルッティ香料、グレープフルーツ香料、バニラ香料、クリーム香料、チョコレート香料、ブドウ香料又はそれらの混合物のいずれかから選択され、たとえば、バニラ香料及びイチゴ香料から選択され、その量はたとえば０〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜０．５％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．０５〜０．５％ｗ／Ｖの量である。
【００１２】
一実施形態によれば、香料は、０．０１〜０．５％ｗ／Ｖの量のバニラである。
一実施形態によれば、少なくとも１種の粘度増加剤は、セルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はメチルセルロース、ポロキサマーから、ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、ジェランガム、アルギン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンから、ケイ酸塩、ベントナイト、ラポナイト、ビーガムから、及び特に非イオン性ポロキサマー、ポリビニルピロリドン及びセルロースエーテル、たとえば、ヒドロキシエチルセルロースから選択され、その量はたとえば０〜１５％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜１０％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜５％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．１〜０．５％ｗ／Ｖである。
【００１３】
別の態様によれば、本発明は、非アルコール系水溶液、たとえば、β遮断薬、ノンシュガータイプの甘味料、香味料、最大１％ｗ／Ｖの非芳香族系防腐剤及び任意成分としての粘度増加剤を含むエチルアルコール不含溶液に関する。
一実施形態によれば、β遮断薬の量は０．０１〜２０％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜１０％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜１％ｗ／Ｖ、０．１〜５％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．１〜１％ｗ／Ｖであり、少なくとも非芳香族系防腐剤の量は０〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜０．１％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０〜０．５％ｗ／Ｖであり、少なくとも１種のノンシュガータイプの甘味料の量は０．０１〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜０．５％ｗ／Ｖ、そしてたとえば、０．０５〜０．２％ｗ／Ｖであり、少なくとも１種の香味料の量は０〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜１％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．０５〜０．５％ｗ／Ｖであり、少なくとも１種の粘度増加剤の量は０〜１５％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜１０％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜５％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．１〜０．５％ｗ／Ｖである。
【００１４】
一実施形態によれば、β遮断薬は、０．４２８％又は０．５７％ｗ／Ｖの量の塩酸プロプラノロールであり、少なくとも１種の甘味料は、０．１５％ｗ／Ｖの量のサッカリンナトリウムであり、少なくとも１種の香味料は、０．３２％ｗ／Ｖの量のバニラ香料とイチゴ香料の混合物であり、少なくとも１種の粘度増加剤は、０．３５％ｗ／Ｖの量のヒドロキシエチルセルロースであり、場合によって、０．１０％ｗ／Ｖの量のプロピオン酸ナトリウムを含む。
本発明の一実施形態によれば、溶液は、ｐＨ調整剤又はｐＨ緩衝剤をさらに含み、ｐＨは２〜６、たとえば２〜５．５、たとえば３．０〜５．０、たとえば２．０〜５、たとえば２．５〜４に構成される。
【００１５】
一実施形態によれば、プロプラノロールは０．２５０〜１％ｗ／Ｖの量で存在し、バニラは０．０１〜１％ｗ／Ｖの量で存在し、溶液は防腐剤を含まない。
一実施形態によれば、プロプラノロールは０．０１〜１％ｗ／Ｖの量、たとえば０．２５０〜１％ｗ／Ｖの量で存在し、少なくとも香味料は０．０１〜１％ｗ／Ｖの量で存在し、溶液は、０．０１〜０．１％の量の防腐剤、たとえば０．０２５、０．０５、０．０７５％ｗ／Ｖの量の、たとえばクロロブタノール又はプロピオン酸ナトリウムを含む。
一実施形態によれば、溶液は複数回使用溶液である。
一実施形態によれば、溶液は経口投与に好適である。
【００１６】
別の態様によれば、本発明は、β遮断薬を溶媒（たとえば、水）に溶解させる工程を含む、本発明の水溶液の調製方法に関する。
別の態様によれば、本発明は、血管腫、たとえば毛細血管腫及びたとえば幼児毛細血管腫の治療における医薬品として使用される本発明の溶液に関する。
本発明の製剤は、β遮断薬のプロプラノロールを用いた場合に、他のいかなる防腐剤の添加をも避けることができるという驚くべき利点を有する。１９８３年に発表されたTakahashi et al. Ophtalmic Res. 15, 277-279から、ブプラノロールのみが、枯草菌（B.Subtilis）の増殖に対して０．１％、黄色ブドウ球菌（S.Aureus）及び大腸菌（E.Coli）の増殖に対して０．０５％の最小阻害濃度での抗菌効果を示したことが知られている。チモロールとベフノロールには、こうした抗菌効果がない。
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、防腐剤としてのプロプラノロールの使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、防腐剤としての、バニラ味香料を含むプロプラノロールの使用に関する。
別の態様によれば、本発明は、容器と、患者の体重に基づく用量を示す目盛り付きのピペット又は経口注射器とを含み、本発明の水溶液を含む装置に関する。
一実施形態によれば、目盛りは０．１ｍｌ毎の用量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
驚くべきことに、プロプラノロールなどのβ遮断薬が、小児患者用の製剤で使用可能な防腐効果をもたらすことが分かった。従来の芳香族系防腐剤は、未成熟な代謝に対する毒性効果があるために小児科製品から除外すべきであるが、一方で、これらの製品は、微生物の増殖に対する防腐要件も満たすべきである。このことは、プロプラノロールなどのβ遮断薬が、若年患者への経口投与に好適な水溶液に対して好適な防腐性と安定性を与えるという驚くべき発見に基づいて、本発明において達成されている。
本発明の溶液は薬学的に許容されるものであり、かつ適切な保存能力があって、複数回使用に特に適するであろう。
【００１９】
最も有用な用途は、幼児血管腫の治療において見出されている。
「薬学的に許容される」とは、生物学的に又は別の形で望ましくないわけではない物質を意味し、たとえば、この物質は、いかなる望ましくない生物学的効果も生じさせることなく又は投薬形態製剤の他の成分のいずれとも有害な形で相互作用することなく、本発明の投薬形態に組み込まれ得る。
一実施形態によれば、本発明は、アルコールと芳香族系防腐剤とを実質的に含まない、プロプラノロールなどのβ遮断薬の水溶液に関する。
ＥＭＥＡにおけるヒトに使用される医薬品に関する委員会の見解書（ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＰＥＧ／１９４８１０／２００５）の推奨に示されているように、経口投与が小児患者に一般に用いられ、液体製剤が、カプセル又は錠剤を嚥下することができない年少幼児への投与に最も適している。
【００２０】
このような水溶液には、本発明の範囲に含まれる懸濁液又は乳濁液も含まれる。これらを、患者の口腔への点滴、噴霧、吹き付けによって適用してもよいし、又は投与前にミルク若しくはフルーツジュースと混合してもよい。
「β遮断薬」という用語は、β受容体遮断薬、βアドレナリン作動性受容体遮断薬、β遮断薬、β遮断薬、β遮断薬若しくはβアドレナリン作動性受容体遮断薬又はあらゆるタイプのβアドレナリン作動性受容体（β１、β２、β３若しくはその他のもの）に対する天然若しくは人工の作動薬の結合を阻害する化学物質を示す他のいかなる名称をも指すものである。
【００２１】
本発明によれば、β遮断薬は、非選択的β遮断薬、β１選択的β遮断薬、α１／βアドレナリン拮抗薬の混合物、β２選択的β遮断薬であってもよい。β遮断薬はまた、２以上のβ遮断薬の混合物であってもよい。
たとえば、本発明の範囲内の製剤は、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メドロキサロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、チモロールなどの非選択的β遮断薬に最も適している。
【００２２】
たとえば、β遮断薬は、Ｌ−若しくはＤ−プロプラノロール型、又はラセミ化合物、あるいはその薬学的に許容される塩のうちの１つ（たとえば、塩酸塩）として存在し得るプロプラノロールである。
使用されるβ遮断薬は、０．０１〜２０％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜０．５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜１０％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜５％ｗ／Ｖそしてたとえば０．１〜１％ｗ／Ｖの量で溶液中に存在する。
本発明の水溶液は、β遮断薬の溶液に適切なｐＨを与えるために緩衝剤をさらに含み得る。たとえば、プロプラノロールに適切なｐＨは、約２〜６、たとえば２〜５．５、たとえば２〜５、たとえば２．５〜４、たとえば３．０〜５．０であり、鉱酸（たとえば、塩酸）若しくは有機酸（たとえば、クエン酸）などの好適な緩衝剤、又はクエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウムなどの緩衝剤混合物を用いて得られる。
【００２３】
本発明は、そのような組成物が薬学的使用を目的としているにもかかわらず、プロプラノロールなどのβ遮断薬を含む水溶液が、アルコールや芳香族系防腐剤を含まなくてもよいという驚くべきかつ予期しなかった発見に基づいている。特に、本発明は、いかなる防腐剤やアルコールも実質的に含まないプロプラノロールなどのβ遮断薬の水溶液を提供する。これらの溶液は、複数回使用に好適であり、すなわち、これらの溶液は、投与を、たとえば、１日に１回又は２回繰り返さなければならない場合、異なる投与段階の間に保存しておくことができる。
小児科製品は限られた免疫防御しかもたない患者用向けであるので、いかなる細菌感染も防ぐために全ての予防措置を取る傾向がある。したがって、芳香族系防腐剤（場合によっては、防腐剤を実質的に全く含まない）やアルコールを実質的に含まない水溶液を安全に保存し、幼児に好適に投与することができることは特に驚くべきことである。
【００２４】
「芳香族系防腐剤」という用語は、（β遮断薬それ自体の他に）微生物の増殖を防ぐか又は望ましくない副反応を防ぐために通常添加されるいかなる薬剤をも包含する。従来見られる防腐剤の例は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、フェノキシエタノール、クレゾール、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀又は硝酸フェニル水銀、安息香酸ナトリウム、チメロサール、チモール化合物又はパラベン族の化合物（たとえば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、及びイソブチルパラベン）である。
「アルコール系」という用語は、アルコール類、たとえば、エタノールを指す。
【００２５】
芳香族系防腐剤を避けることにより、本発明による水溶液は、小児患者に安全な防腐剤を含み得る。これには、たとえば、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸、プロピオン酸塩（たとえば、プロピオン酸ナトリウム若しくはプロピオン酸カリウム）、ソルビン酸、ソルビン酸塩（たとえば、ソルビン酸カリウム若しくはソルビン酸ナトリウム）、又はそれらの混合物の使用が含まれる。通常、水溶液中に存在する非芳香族系防腐剤の適正量は０〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０〜０．５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜０．１％ｗ／Ｖの量でよい。
「実質的に含まない」という用語は、本発明の範囲内の溶液が、実際に及び現実に実現可能である程度に、芳香族系防腐剤を含まないべきであることを意味する。これは、特に、０．０１ｗ／Ｖ％未満の目的の化合物を含む組成物を対象としている。
【００２６】
本発明による組成物は、安定した、汚染から保護された状態で維持され、したがって、小児への使用に好適であるように思われた。
本発明の水溶液は、特にノンシュガータイプの１以上の甘味剤も含む。これらは、投薬形態の味を向上させ、若年患者が食べられる組成物を提供するために、製剤に組み込まれる。甘味料は、特に、プロプラノロールの苦みと麻酔効果をマスクする。
実際、小児患者は、人生の早い段階から甘みを認識するだけでなく、混合物中の甘い味を認識し、甘みの強さ又は度合いを判断することもできる。
小児科製品に好適でないものを除く、任意のノンシュガータイプの人工甘味料又は有機甘味料を用いることができる。「シュガータイプの甘味料」という用語は、たとえば、ショ糖、果糖、ブドウ糖又はデキストロースなどの単糖類又は二糖類を包含する。最もよく用いられる甘味剤であるショ糖は、腸内で、吸収可能な単糖の果糖やブドウ糖に加水分解される二糖類である。
【００２７】
「ノンシュガー」という用語は、たとえば、サッカリン、サッカリン塩（たとえば、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム）、スクラロース、アセトスルファムカリウム、ステビオサイド、ステビオール、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、アリターム、ミラクリン、モネリン、及びソーマチンのいずれかなどの、カロリー摂取を低下させる人工甘味剤を包含する。
患者の中には遺伝性の果糖不耐性又は糖尿病を患う者もいる可能性があり、一方で、ショ糖は、歯垢のｐＨの低下をもたらして歯のエナメル質を溶かし、虫歯を促進することが証明されているので、本発明ではノンシュガータイプの甘味剤が好ましい。果糖が高用量で緩下作用を引き起こすことも認められている。
【００２８】
最も好ましいノンシュガー甘味剤は、サッカリン及びたとえば、サッカリンのナトリウム塩又はカルシウム塩である。
アスパルテーム、キシリトール及びソルビトールは、本溶液から除外されることが好ましい。ソルビトールとキシリトールは両方とも浸透圧性下痢を引き起こす場合があり、一方、ソルビトールは分解されて果糖になるため、遺伝性の果糖不耐性や低血糖症を有する患者にとっての潜在的リスクとなる。アスパルテームは、フェニルケトン尿症の患者において有害である場合があり、通常、ホモ接合の常染色体劣性患者では禁忌である。したがって、これらの成分は、本発明から除外されることが好ましい。
【００２９】
甘味剤は、安全勧告に一致し、かつ味をマスクする効果を与える量であるが、サッカリンの場合のように、よく知られた苦味が出ないような十分に少ない量で存在するべきである。
甘味剤の量は、通常０．０１〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜１％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜０．５％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．０５〜０．２％ｗ／Ｖの範囲で含まれる。
特定の実施形態では、本発明は、子供が組成物を受け入れる可能性を高める利点を有するだけでなく、組成物中に見られる他の賦形剤の味をマスクする効果を与える利点も有する香味料をさらに含み得る。香料の適切な種類や量は、子供の香料の好みに影響を及ぼし得る大人の食物選択のような社会的及び文化的要因によって決まる。
【００３０】
好適な香料は、製造元による食品等級認定を受け、また、本実施形態に適するように所轄監督官庁による承認を受けていれば、有機香料又は人工香料であってもよい。
その場合、適切な香料の例としては、サクランボ、レモン、ライム、マンダリン、オレンジ、タンジェリン、ミント、イチゴ、バナナ、キャラメル、甘草、パッションフルーツ、ピーチ、ラズベリー、トゥッティフルッティ、グレープフルーツ、バニラ、クリーム、チョコレート、ブドウ又はそれらの混合物のいずれの味もが挙げられよう。
β遮断薬、特にプロプラノロールの苦味を考慮すると、赤い果物又は黄色い果物の香料に加えチョコレート、バニラ、キャラメルが好ましい。
【００３１】
たとえば、イチゴ香料やバニラ香料は、患者によって特に受け入れられるように思われた。さらに、バニラ香料はまた、広く認められた防腐効果を有し、製剤の甘みを増し、一方、イチゴは、プロプラノロールなどのβ遮断薬の苦みをマスクするのに特に好適である。
香味料の量は、通常０〜５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜１ｗ／Ｖ、たとえば０．０１〜０．５％ｗ／Ｖ、たとえば０．０５〜１％ｗ／Ｖ、そしてたとえば０．０５〜０．５％ｗ／Ｖ％の範囲に含まれ得る。
香味料の中にはプロピレングリコールに溶解されるものがあることに留意すべきである。高レベルのプロピレングリコールを含む製品は、４歳未満の小児患者に投与すべきでない（ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＰＥＧ／１９４８１０／２００５）。本発明によれば、香味料は、このレベル未満の量のプロピレングリコールを含む。たとえば、０．２３％ｗ／Ｖ程度の少ない量のプロピレングリコールは小児患者に受容可能であり、これは、実施例１の製剤において開示されているように、イチゴ香料とバニラ香料を、それぞれ０．１１％ｗ／Ｖと０．２１％ｍ／Ｖの量で用いることによって得られる。
【００３２】
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、溶液、乳濁液又は懸濁液の味を良くするために、粘度増加剤をさらに含み得る。粘度を増した液体は、溶液をこぼさないように幼児に投与するのにも特に好都合で、かつ適している。さらに、粘度を増した液体には、ピペット又は経口注射器を用いる場合に、容器外で溶液を扱いやすい利点もある。
本発明で使用可能な増粘剤の例は、セルロース誘導体（たとえば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ガム、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、キサンタンガム、ジェランガム、アルギン酸誘導体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、ベントナイト、ラポナイト、ビーガムである。ポロキサマーも、増粘特性を示すものである。好適な粘度増加剤は、水溶液に特に好適である点でヒドロキシエチルセルロースである。
【００３３】
通常、粘度増加剤の量は０〜１５％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜１０％ｗ／Ｖ、たとえば０．１〜５％ｗ／Ｖ％、そしてたとえば０．１〜０．５％ｍ／Ｖで含まれ得る。
本発明の組成物は、薬学的使用に好適と思われる他のいかなる賦形剤をもさらに含むことができる。これには、たとえば、溶解性増強剤、緩衝剤、着色剤、乳化剤及び溶媒が含まれる。当業者によって考慮され得る従来の緩衝剤及び賦形剤のさらなる例を、‘Handbook of Pharmaceutical Excipients’；A.H.Kibbe編，第３版，American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000に見出すことができ、その教示を参照することで本明細書に組み込まれる。
【００３４】
本発明の範囲内の組成物及び製剤は、少なくとも１種のβ遮断薬（たとえば、プロプラノロール）を好適な溶媒（たとえば、精製水）に溶解させることを含む従来の方法で好適に調製され得る。
販売承認における製造プロセスのバリデーションを得るために、好適なプロセスを、たとえば、プロセスバリデーションに関するガイダンスに対する注意事項（ＥＭＥＡ／ＣＶＭＰ／５９８／９９）及びプロセスバリデーションに関するガイダンスに対する注意事項の付属書類ＩＩ（ＣＨＭＰ／ＱＷＰ／８４８／９９）に規定されている品質基準に従って実施するのがより好適である。
【００３５】
別の態様によれば、本発明はまた、本発明による水溶液を含む容器と、患者の体重と関連する用量を示す目盛り付きのピペット又は経口注射器とを含む装置に関する。このピペットは、たとえば、患者の体重と関連する用量を表示する。この装置は、液体を保存したり、液体を子供の口腔内に好適に送達するのに用いられる。
プラスチック材料がピペットに特に適している。特に活性成分がβ遮断薬である場合には、投与されるべき適量を過剰投与のリスクを伴わずに見積もるのは通常困難であるので、この容器及び目盛り付きピペットは、患者の体重に直接的に基づく正確な投薬を可能にする目に見える表示を提供する。
【００３６】
保存中にβ遮断薬が光によって不用意に分解されるのを防ぐために、容器は、プラスチック製又はガラス製のボトル、ガラス、たとえば、琥珀色ガラスでできていてもよい。
その製品は小児患者用であるので、理想的には、容器の中身が幼児に触れられないように、子供には開けられない栓で容器を閉じるべきである。
【実施例】
【００３７】
実施例１：本発明の範囲内の水溶液
【００３８】
【表１】
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【００３９】
必要な精製水の大半を適当なステンレス製のタンクに入れて、溶液を調製した。撹拌しながら、以下の成分：ａ．ヒドロキシエチルセルロース、ｂ．サッカリンナトリウム、ｃ．塩酸プロプラノロール、ｄ．イチゴ香料、ｅ．バニラ香料を添加し、溶解させた。次に、溶液のｐＨをクエン酸一水和物の水溶液でｐＨ値３．０に調整した。最後に、残った量の水でかさを最終容量にし、よく混合した。
一回濾過したら、調製した溶液を琥珀色のボトルに充填し、子供には開けられない蓋で閉じることができる。
【００４０】
実施例２：微生物学的データ
微生物学的活性及び耐性を決定するために、以下の製剤を様々な株に対して試験した。
【００４１】
【表２】
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【００４２】
以下の試験において、各試験製品に、トリプトン塩に希釈した２００μｌの各試験株を植菌した。微生物学的計数を０、１４及び２８日目に行ない、その後、これらの試料を、ｔｗｅｅｎ  ８０（１０％）、レシチン（２％）、チオ硫酸サポニン（０．５％）及び滅菌蒸留水を含む９ｍｌの中和溶液にて中和し（１０分）、その中和混合物１ｍｌをシャーレに移し、１５ｍｌの寒天培地（好気性細菌の場合はトリプチケースソイ寒天ベースの培地、酵母やカビの場合はサブローデキストロース寒天ベースの培地）で覆った。好気性細菌の場合は３２．５℃±２．５℃で２４〜４８時間インキュベートした後に、酵母やカビの場合は２２．５℃±２．５℃で４８〜７２時間インキュベートした後に、計数を実施した。各試験溶液について、以下の結果は、菌液に導入された微生物の数と比較した、試験製品の１ｍｌ当たりのコロニー形成単位の数（すなわち、ＣＦＵ／ｍｌ）と減少比率（ｌｏｇで表す）とを示している。結果は、下記の表において、試験製品のＣＦＵ／ｍｌと対数表示の減少とで表されている。
【００４３】
試験試料の全てを、以下の微生物：黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(Escherichia coli)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、及びクロコウジカビ(Aspergillus Niger)に対して試験した。
各試験溶液について、以下の結果は、菌液に導入された微生物の数と比較した、様々な株についての回収された微生物の数、及び減少比率（ｌｏｇで表す）を示している。通常、＞４．７ｌｏｇ又はそれを上回る減少は、外殻の感受性のために微生物が完全に消失したことを示している。
【００４４】
【表３】
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【００４５】
【表４】
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【００４６】
【表５】
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【００４７】
【表６】
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【００４８】
【表７】
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【００４９】
したがって、経口製剤の推奨基準（欧州薬局方第５．１．３章）から明らかに、本発明の製剤は微生物学的生育に対抗するのに適した状態を維持するように思われる。イチゴ香料を唯一の香味料として本実施例の濃度で含む製剤は、経口使用のための欧州薬局方基準（５．１．３）に準拠する試験要件を満たさない。
【００５０】
実施例３
実施例２と同様のアッセイに基づいて、以下の組成物（溶液Ｃ及び溶液Ｄ）を先の株に対して試験することにより、プロプラノロールの防腐効果を実証した。
【００５１】
【表８】
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【００５２】
【表９】
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【００５３】
【表１０】
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【００５４】
これらの結果は、プラセボを含みかつ防腐剤を含まない製剤は、１４日及び２８日後に米国薬局方又は欧州薬局方の推奨のいずれも満たさなかったことを示している。しかしながら、たとえば、０．５０ｇ／１００ｍｌのプロプラノロールを含みかつ防腐剤を含まない組成物は、２８日経ってもこの基準を満たした。
各試験溶液について、これらの結果は、菌液に導入された微生物の数と比較した、減少比率（ｌｏｇで表す）を示している。
【００５５】
実施例４：実施例２と同様のアッセイに基づく、０．１２５％プロプラノロールの防腐効果の評価
【００５６】
【表１１】
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【００５７】
【表１２】
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【００５８】
【表１３】
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【００５９】
これらの結果は、防腐剤を含まない溶液Ｆは、１４日及び２８日後に欧州薬局方の推奨を満たさなかったことを示している。
【００６０】
実施例５：実施例２と同様のアッセイに基づく、０．２５０％及び０．３７５％プロプラノロールの防腐効果の評価
【００６１】
【表１４】
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【００６２】
【表１５】
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【００６３】
【表１６】
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【００６４】
これらの結果は、防腐剤を含まない溶液Ｈ及びＩは、１４日及び２８日後に欧州薬局方の推奨を満たすことを示している。
【００６５】
実施例６：実施例２と同様のアッセイに基づく、ヒドロキシエチルセルロースの存在下、防腐剤あり又は防腐剤なしでの、０．３７５％プロプラノロールの防腐効果の評価
【００６６】
【表１７】
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【００６７】
実施例７：実施例２と同様のアッセイに基づく、様々な濃度、たとえば、０．０２５％、０．０５％及び０．０７５％の防腐剤（たとえば、プロピオン酸塩）ありでの、０．３７５％プロプラノロールの防腐効果の評価
【００６８】
実施例８：通常の複数回使用試験
溶液Ｄを次のように試験した。本発明の水溶液を含むボトルにピペットを導入して、浸けた。ピペットを水道水ですすぎ、次に使用するまで卓上に放置した。この操作を、１日２回、１カ月間行なった。同様の実施例において、この使用を、汚染したピペットで行なった。
両使用とも薬局方の基準を満たす。
【００６９】
この試験は、本発明による溶液の使用の日常生活条件を模倣するために行なわれた。患者に投与する量を測定するためにピペットが使用され、場合によって、該量が患者の口に直接投与され、場合によって、該使用の後、ピペットはすすぎ工程もなく卓上に放置される。この試験は、ピペットが、その使用中に微生物に汚染されて、すすがれずに溶液に再び導入される状況も模倣している。したがって、この溶液は、微生物に汚染されている可能性がある。
したがって、薬局方の基準を満たす本実施例８の試験は、本発明の水溶液が、たとえば、最大１００回使用される、複数回使用溶液であることを示すものである。
【００７０】
実施例９：臨床的プロトコル
１）診断及び選定基準：被験者は、以下の基準を全て満たした場合に適格とする。
ａ）研究への参加及び被験者の画像の使用に関する書面でのインフォームドコンセントが、あらゆる試験手順を実施する前に被験者の法的親権者から得られている。
ｂ）被験者は、選定時に生後３５日以上１５０日以下である。
ｃ）顔面の増殖性幼児血管腫（ＩＨ）、たとえば、全身治療を必要とする最大直径が少なくとも１．５ｃｍの大きな顔面の増殖性ＩＨが存在する。
２）投与様式：１日２回（朝夕）、３〜６カ月間の、上記実施例１によるプロプラノロール経口溶液（実施例１の処方１、２及び３）の投与。
【００７１】
３）漸増手順：０日目で１ｍｇ／ｋｇ／日、７日目で（３ｍｇ／ｋｇ／日の治療群とするために）２ｍｇ／ｋｇ／日に増量、１４日目で（３ｍｇ／ｋｇ／日の治療群とするために）３ｍｇ／ｋｇ／日に増量。
４）治療期間：割り当てられた治療計画に応じて、プロプラノロールが３箇月から６箇月間投与される。
５）評価基準：一次有効性基準は、ベースラインからＷ２４までの標的ＩＨの進展とする。