(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二水素リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル；
リン酸（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸［４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；及び
リン酸（４−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩
から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項２】
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル−２−メチルプロパノエート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル−２−メチルプロパノエート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−プロリネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−プロリネート塩酸塩；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−アラニネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−アラニネート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩；
４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−フェニルアラニネート；及び
４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩
から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
下記構造で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化６】
0005694560.tif 000080
【請求項４】
下記構造で表される化合物。
【化７】
0005694560.tif 000081
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物から選択される１つ又は複数の化合物と、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤又はそれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項６】
それを必要とする対象における、ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は状態の治療のための組成物であって、有効量の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を含み、
ＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は状態の症状が、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流症障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍及び掻痒症から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項７】
疼痛が、慢性疼痛、神経障害性疼痛、関節リウマチ疼痛、又は変形性関節症疼痛である請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年１２月２０日に出願されたインド仮出願第３４５１／ＭＵＭ／２０１０号、２０１１年３月１６日に出願された同第７４８／ＭＵＭ／２０１１号、２０１１年５月２５日に出願された同第１５６９／ＭＵＭ／２０１１号、２０１１年９月２８日に出願された同第２７４１／ＭＵＭ／２０１１号、及び２０１０年１２月３０日に出願された米国仮出願第６１／４２８，３２７号、２０１１年３月２３日に出願された同第６１／４６６，５３５号、２０１１年６月９日に出願された同第６１／４９５，００２号、２０１１年１０月２７日に出願された同第６１／５５２，０７６号の利益を主張するものであり、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物、その合成方法、及び一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位（ＴＲＰ）チャネル又は受容体は、機械的、熱的、炎症性及び化学的攻撃に応答する疼痛信号のトランスデューサーとして次第に認識されてきている。それらは、７つのサブファミリー：ＴＲＰＣ（カノニカル）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）、ＴＲＰＡ（アンキリン、ＡＮＫＴＭ１）及びＴＲＰＮ（ＮＯＭＰＣ）ファミリーに分類されている。ＴＲＰＣサブファミリーは、発見された最初のメンバーであり、ショウジョウバエｔｒｐ−チャネルと相同である。これまでに７つのアイソフォーム（ＴＲＰＣ１〜ＴＲＰＣ７）と特性が明らかになっている。現在、ＴＲＰＶファミリーは６つのメンバーを有する。ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３又はＴＲＰＶ４よりも互いに密接に関係している。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３と最も密接に関係しており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２と密接に関係している。ＴＲＰＭファミリーは８つのメンバーを有する。構成要素は、下記：基本メンバーＴＲＰＭ１（メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈａＫ２）、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７又はＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（ＴＲＰ−ｐ８又はＣＭＲ１）、ＴＲＰＭ５（ＭＴＲ１又はＬＴＲＰＣ５）及びＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４）を含む。ＴＲＰＭＬファミリーは、ＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）及びＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）を含むムコリピンからなる。ＴＲＰＰファミリーは、２つのチャネル群：ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２）等の６つの膜貫通ドメインを有すると予測されるもの、並びにＴＲＰＰ１（ＰＫＤ１、ＰＣ１）、ＰＫＤ−ＲＥＪ及びＰＫＤ−１Ｌ１等の１１のドメインを有するものからなる。ＴＲＰＡファミリーの唯一の哺乳類メンバーは、ＡＮＫＴＭ１である。
【０００４】
ＴＲＰＡ１は、侵害受容ニューロンにおいて発現されると考えられている。神経系の侵害受容ニューロンは、末梢の損傷を感知し、疼痛信号を送信する。ＴＲＰＡ１は膜結合型であり、ヘテロ二量体電位依存性チャネルとして作用する可能性が最も高い。ＴＲＰＡ１は特定の二次構造を有すると考えられており、そのＮ末端には多数のアンキリン反復が並んでおり、これらがスプリング状組織（ｓｐｒｉｎｇ−ｌｉｋｅ  ｅｄｉｆｉｃｅ）を形成すると考えられている。ＴＲＰＡ１は、冷温（１７℃以下で活性化される）、刺激性天然化合物（例えば、カラシ、桂皮及びニンニク）及び環境刺激物を含む多様な有害刺激によって活性化される（非特許文献１）。有害化合物は、システインの共有結合修飾を経由してＴＲＰＡ１イオンチャネルを活性化し、共有結合している付加体を形成する。炎症／組織傷害又はアレルギーの最中に生成される多様な内因性分子が、ＴＲＰＡ１受容体の病理学的アクチベーターとして同定されている。これらは、炎症の最中に発生した酸化的ストレスにより生成される過酸化水素細胞内脂質過酸化生成物であるアルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ及び炎症／アレルギー応答の最中にＰＧＤ２から生成されるシクロペンテノンプロスタグランジン１５ｄＰＧＪ２を含む。ＴＲＰＡ１は、末梢端における組織傷害の最中に放出されるブラジキニン（ＢＫ）により、受容体依存性方式でも活性化される。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と他のＴＲＰ受容体との間の相違は、ＴＲＰＡ１配位子結合は何時間も持続し、それにより、生理学的応答（例えば、疼痛）が大きく延長されることである。それ故、求電子物質を解離させるためには、有効なアンタゴニストが必要である。
【０００６】
急性及び慢性両方の疼痛治療のためのより良好な鎮痛薬を発見するため、並びに種々の神経障害性及び侵害受容性疼痛状態の治療を開発するための取り組みにおいて、ＴＲＰＡ１によって調節される疾患、状態及び／又は障害の、より有効で安全な治療的処置が必要である。
【０００７】
特許文献１〜１６は、ＴＲＰＡ１に関連する障害を治療するために有用な種々の２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物を開示している。
【０００８】
高いＴＲＰＡ１活性を有する２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物のいくつかは、乏しい薬物動態特性に寄与し得る低い水溶性を特徴とすることが分かっている。したがって、これらの化合物の溶解性及び薬物動態プロファイルを改善するための手段を見出すことが重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１０９２８７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１０／１０９３２８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／１０９３２９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／１０９３３４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／１１８５９６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／１４４５４８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１０／００４３９０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０２５１２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１０／１２５４６９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１１／１１４１８４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１１／１３２０１７４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１０／０７５３５３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１０／１３２８３８号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら、Ｎａｔｕｒｅ、２００７、４４５；５４１〜５４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本出願の目的は、溶解性及び／又は薬物動態特性を改善した２−アミノ−４−アリールチアゾール化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本出願は、ＴＲＰＡ１によって媒介される障害を治療するために有用な２−アミノ−４−アリールチアゾールの化合物を提供する。
【００１３】
本願は、下記式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【化１】
0005694560.tif 000002
（Ｉ）
［式中、Ｈｅｔは、
【化２】
0005694560.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｐは、
【化３】
0005694560.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、−ＮＲ６Ｒ７、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、Ｒ３又は基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３は、イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート又はタウリネート等のアミノ酸から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ及び−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｅＲｆから独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオン（Ｍ＋又はＭ２＋）から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ｒｇ及びＲｈは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
「ｍ」は、両端を含む、０から５までの範囲の整数であり、
「ｎ」は、両端を含む、１から４までの範囲の整数であり、
「ｐ」は、両端を含む、１から３までの範囲の整数である］
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の実施形態を伴い得る。式（Ｉ）の実施形態は、以後記述する通り、式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物及び式（Ｉｃ）の化合物を含む。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、Ｒ１が水素（以下で定義する一実施形態に従って）であり、Ｒ２がハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）又はハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）（以下で定義する別の実施形態に従って）である上記で定義した通りの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化４】
0005694560.tif 000005
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１７】
この実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され；Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、水素及びハロゲンから独立に選択される。
【００１８】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化５】
0005694560.tif 000006
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、「ｍ」が、１、２又は３である式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）又はトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）であり；「ｍ」が２又は３である式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｐが、
【化６】
0005694560.tif 000007
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
この実施形態において、Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アミノ酸及び複素環式環（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）から選択され；又は基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３は、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート若しくはＬ−フェニルアラニネートであり；Ｒ４は、水素、置換若しくは非置換アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）から選択される。
【００２４】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｐが、
【化７】
0005694560.tif 000008
から選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
この実施形態において、Ｍ＋は、ナトリウム、カリウム及びアンモニウムを含む薬学的に許容されるカチオンであり；Ｍ２＋は、カルシウム及びマグネシウムを含む薬学的に許容されるカチオンである。
【００２６】
Ｈｅｔ、Ｐ、ｍ、Ｒ１及びＲ２（並びにその中で定義されている基）に関する更なる実施形態を、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物との関連で以後記述する。これらの実施形態は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）と併せて使用するように限定されておらず、独立に及び個々に式（Ｉ）の化合物に当てはまることを理解されたい。例えば、以後記述する一実施形態において、本発明は、具体的に、Ｒ１が水素である式（Ｉａ）の化合物を提供し、その結果として、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物も提供される。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（Ｉａ）の化合物も提供する。
【００２８】
したがって、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【化８】
0005694560.tif 000009
（Ｉａ）
［式中、Ｈｅｔは、
【化９】
0005694560.tif 000010
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、−ＮＲ６Ｒ７、置換又は非置換アルキル、アリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアリールから選択され、Ｒ３又は基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３は、イソロイシネート、ロイシネート、リシネート、メチオニネート、フェニルアラニネート、トレオニネート、トリプトファネート、バリネート、アラニネート、アスパラギネート、アスパルティックアセテート、システイネート、グルタミックアセテート、グルタミネート、グリシネート、プロリネート、セレノシステイネート、セリネート、チロシネート、アルギニネート、ヒスチジネート、オルニチネート又はタウリネート等のアミノ酸から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
「ｍ」は、両端を含む、０から５までの範囲の整数である］
【００２９】
式（Ｉａ）の化合物は、１つ又は複数の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、Ｒ１が水素（以下で定義する一実施形態に従って）であり、Ｒ２がハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）又はハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）（以下で定義する一実施形態に従って）である上記で定義した通りの式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００３０】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ１が水素である式（Ｉａ）の化合物である。
【００３１】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化１０】
0005694560.tif 000011
から選択される式（Ｉａ）の化合物である。この実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され；Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、水素及びハロゲンから選択される。
【００３２】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化１１】
0005694560.tif 000012
から選択される式（Ｉａ）の化合物である。
【００３３】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される式（Ｉａ）の化合物である。
【００３４】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、「ｍ」が、１、２又は３である式（Ｉａ）の化合物である。
【００３５】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）又はトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）であり；「ｍ」が２又は３である式（Ｉａ）の化合物である。
【００３６】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ３が、置換又は非置換アルキル、好ましくは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル）である式（Ｉａ）の化合物である。
【００３７】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ３が複素環式環、好ましくは
【化１２】
0005694560.tif 000013
である式（Ｉａ）の化合物である。
【００３８】
以下は、事実上例証にすぎず、本発明の範囲を限定するようには意図されていない、代表的化合物である。
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル−２−メチルプロパノエート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル−２−メチルプロパノエート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−プロリネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−プロリネート塩酸塩；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩；
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（Ｉｂ）の化合物も提供する。
【００４０】
したがって、本発明は、下記式（Ｉｂ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【化１３】
0005694560.tif 000014
（Ｉｂ）
［式中、Ｈｅｔは、
【化１４】
0005694560.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
Ｒ４は、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−ＮＲｅＲｆ、−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−ＮＲｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ及び−（ＣＲｇＲｈ）ｐ−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｅＲｆから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
Ｒｇ及びＲｈは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
「ｍ」は、両端を含む、０から５までの範囲の整数であり、及び
「ｐ」は、両端を含む、１から３までの範囲の整数である］
【００４１】
式（Ｉｂ）の化合物は、１つ又は複数の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、Ｒ１が水素（以下で定義する一実施形態に従って）であり、及び、Ｒ２がハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）又はハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）（以下で定義する一実施形態に従って）である上記で定義した通りの式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００４２】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ１が水素である式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４３】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化１５】
0005694560.tif 000016
から選択される式（Ｉｂ）の化合物である。この実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され；Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、水素及びハロゲンから独立に選択される。
【００４４】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化１６】
0005694560.tif 000017
から選択される式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４５】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から独立に選択される式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４６】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、「ｍ」が、１、２又は３である式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４７】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）又はトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）であり；「ｍ」が２又は３である式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４８】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ４が、水素、置換又は非置換アルキル、好ましくは置換又は非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、イソブチル）、及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）から独立に選択される式（Ｉｂ）の化合物である。
【００４９】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、薬学的に許容される塩が塩酸塩である式（Ｉｂ）の化合物である。
【００５０】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、下記の式：
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−アラニネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−アラニネート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート；
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート；
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート；
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩；
４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−フェニルアラニネート；
４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩
の化合物である。
【００５１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態である式（Ｉｃ）の化合物も提供する。
【００５２】
したがって、本発明は、下記式（Ｉｃ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【化１７】
0005694560.tif 000018
（Ｉｃ）
［式中、Ｈｅｔは、
【化１８】
0005694560.tif 000019
からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
各出現時において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−ＮＲｅＲｆ、置換又は非置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル及び薬学的に許容されるカチオン（Ｍ＋又はＭ２＋）から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、同じであっても異なっていてもよく、水素、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒｅ及びＲｆは、同じであっても異なっていてもよく、水素、置換若しくは非置換アルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選択されるか、又は、Ｒｅ及びＲｆは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されているか又は非置換である、単環式、二環式又は三環式環であってよい環式環を形成し、ここで、該環式環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１個又は複数のヘテロ原子を含有していてもよく、
「ｍ」は、両端を含む、０から５までの範囲の整数である］
【００５３】
式（Ｉｃ）の化合物は、１つ又は複数の実施形態を伴い得る。以下の実施形態は、本発明を例証するものであり、請求項を例示されている具体的な実施形態に限定するようには意図されていないことを理解されたい。本明細書において定義されている実施形態は、独立に、又は任意の定義、請求項、若しくは本明細書において定義されている任意の他の実施形態と併せて使用し得ることも理解されたい。故に、本発明は、種々の独立に記述されている実施形態の考えられるすべての組合せ及び順列を企図している。例えば、本発明は、Ｒ１が水素（以下で定義する一実施形態に従って）であり、Ｒ８が水素（以下で定義する一実施形態に従って）である上記で定義した通りの式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００５４】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ１が水素である式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５５】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化１９】
0005694560.tif 000020
から選択される式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５６】
この実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び水素から独立に選択され；Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル）、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びハロゲンから独立に選択される。
【００５７】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｈｅｔが、
【化２０】
0005694560.tif 000021
から選択される式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５８】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）及びハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される式（Ｉｃ）の化合物である。
【００５９】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、「ｍ」が、１、２又は３である式（Ｉｃ）の化合物である。
【００６０】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ２が、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）又はトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）であり；「ｍ」が２又は３である式（Ｉｃ）の化合物である。
【００６１】
また別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、Ｒ８が水素である式（Ｉｃ）の化合物である。
【００６２】
また別の実施形態によれば、Ｒ８は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオン（Ｍ＋又はＭ２＋）である。
【００６３】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、下記の式：
【化２１】
0005694560.tif 000022
の化合物であり、この実施形態において、Ｈｅｔは、
【化２２】
0005694560.tif 000023
から選択され、
Ｒ２は、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり；「ｍ」は２又は３であり；更に、この実施形態において、Ｍ＋は、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンであり；Ｍ２＋は、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオンである。
【００６４】
別の実施形態によれば、具体的に提供されるのは、下記の式の化合物である。
二水素リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル；
リン酸（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸［２−｛［（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
リン酸［２−｛［（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩：
二水素リン酸４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル；
リン酸（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩；
二水素リン酸（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル；
二水素リン酸［４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル；
リン酸（４−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩
の化合物である。
【００６５】
より広い態様において、本発明は、生理学的条件下で下記式（１）を有する化合物に戻る、本明細書において定義されている通りの式（Ｉ）の化合物に関する。
【化２３】
0005694560.tif 000024
（１）
［式中、Ｈｅｔ’、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義されているのと同じ意味を有する］
【００６６】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、式（１）の対応する化合物より良好な水溶性を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
別の実施形態によれば、化合物［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドより良好な水溶性を有する。
【００６８】
また別の実施形態によれば、化合物［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドより良好な水溶性を有する。
【００６９】
また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルは、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドより良好な水溶性を有する。
【００７０】
一実施形態によれば、具体的に提供されるのは、対応する式（１）の化合物に対してより良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を持つ、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の化合物である。
【００７１】
一実施形態によれば、化合物［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩は、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７２】
別の実施形態によれば、化合物［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７３】
また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルは、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７４】
また別の実施形態によれば、化合物［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩は、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７５】
また別の実施形態によれば、化合物［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩は、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７６】
また別の実施形態によれば、化合物［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩は、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７７】
また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルは、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を有する。
【００７８】
また別の実施形態によれば、化合物二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチルは、Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミドと比較した場合に、より良好な薬物動態特性（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値）を有する。
【００７９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）は、Ｎ−オキシド、すべての互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む立体異性体、並びに本明細書において記述されている属の化学構造から企図し得る薬学的に許容される塩を構造的に包含することを理解すべきである。
【００８０】
本発明は、少なくとも１つの本明細書において記述されている化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤等の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。好ましくは、医薬組成物は、治療有効量の少なくとも１つの本明細書において記述されている化合物を含む。本特許出願において記述されている化合物は、担体若しくは希釈剤等の薬学的に許容される賦形剤と結合させる、又は担体によって希釈する、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体内に封入することができる。
【００８１】
本発明の化合物は、例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与し得る。最終的な用量は、治療されている状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態によって決まることになり、医師の裁量となる。
【００８２】
本発明の化合物は、本明細書において開示されている任意の疾患の治療用薬剤の製造において使用し得る。本明細書において記述されている化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体を調節するために有用であり、ここで、調節は、多様な病状に関連すると考えられている。
【００８３】
本発明の化合物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて投与し得る。例えば、ＴＲＰＡ１モジュレーターは、抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗シワ剤、抗瘢痕化剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、防腐剤、抗片頭痛剤、角質溶解剤又は発毛阻害剤の１つ又は複数と共に投与される。
【００８４】
別の態様に従って、本特許出願は、それを必要とする対象に、本明細書において記述されている１つ又は複数の化合物を、ＴＲＰＡ１受容体の阻害を引き起こすのに有効な量で投与することにより、該対象においてそのような受容体を阻害する方法を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）又はヨウ素（ヨード）を意味する。
【００８６】
用語「アルキル」は、主鎖中に炭素及び水素原子のみを含み、不飽和を含有せず、１から８個までの炭素原子を有し（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、単結合によって分子の残りに結合している炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１から４個の炭素原子を有するアルキル鎖を指す。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されている又は特許請求されているすべてのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。
【００８７】
用語「アルコキシ」は、酸素連結を介して分子の残りに結合しているアルキル基（すなわち、Ｃ１〜８アルコキシ）を指す。そのようなアルコキシ部分の例は、−ＯＣＨ３及び−ＯＣ２Ｈ５を含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。
【００８８】
用語「ハロアルキル」は、上記で定義した通りのアルキル基と連結している少なくとも１個のハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される）（すなわち、ハロＣ１〜８アルキル）を指す。そのようなハロアルキル部分の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及びフルオロメチル基を含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのハロアルキル基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。
【００８９】
用語「ハロアルコキシ」は、１個又は複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基（すなわち、ハロＣ１〜８アルコキシ）を指す。「ハロアルコキシ」の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）、トリクロロメトキシ及び１−ブロモエトキシを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのハロアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖状、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１から３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、上記で定義した通りのアルキル基（すなわち、ヒドロキシＣ１〜８アルキル）を指す。ヒドロキシアルキル部分の例は、−ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ２Ｈ４ＯＨを含むがこれらに限定されない。
【００９１】
用語「シクロアルキル」は、３から約１２個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等のＣ３〜１２シクロアルキルを表す。多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチル（ｐｅｒｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｔｈｙｌ）、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ二環式（ｓｐｒｉｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）基、例えば、スピロ（ｓｐｒｉｏ）（４，４）ノン−２−イル、スピロ［３，３］ヘプタニル、スピロ［３，４］オクタニル及びスピロ［４，４］ヘプタニルを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのシクロアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している３から約８個の炭素原子を有する環式環含有基、例えばＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜８アルキルを指す。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。シクロアルキルアルキル部分の例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル及びシクロペンチルエチルを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述又は特許請求されているすべてのシクロアルキルアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９３】
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニル等の単環式、二環式及び三環式芳香族系を含む、６から１４個の炭素原子を有する芳香族基（すなわち、Ｃ６〜１４アリール）を指す。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのアリール基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９４】
用語「アリールアルキル」は、上記で定義した通りのアルキル基と直接結合している上記で定義した通りのアリール基（すなわち、Ｃ６〜１４アリールＣ１〜８アルキル）を指す。アリールアルキル部分の例は、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５及び−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５を含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのアリールアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９５】
用語「ヘテロアリール」は、別段の指定がない限り、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を持つ置換又は非置換５から１４員の芳香族複素環式環基を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式環系であってよい。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。そのようなヘテロアリール環基の例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｙｌ）、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル及びフタラジニルを含むがこれらに限定されない。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロアリール基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９６】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基と直接結合しているヘテロアリール環基（すなわち、ヘテロアリールＣ１〜８アルキル）を指す。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロアリールアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９７】
用語「複素環式環」又は「ヘテロシクリル」は、別段の指定がない限り、炭素原子並びに窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される１から５個までのヘテロ原子からなる置換又は非置換の非芳香族３から１５員環基を指す。複素環式環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る単環式、二環式又は三環式環系であってよく、該複素環式環基中の窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は、種々の酸化状態に酸化されていてもよい。加えて、窒素原子は、四級化されていてもよく、また、定義による別段の制約がない限り、複素環式環又はヘテロシクリルは、１つ又は複数のオレフィン結合を含有していてもよい。そのような複素環式環基の例は、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｑｕｉｎｏｌｙｌ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、７−アザ−スピロ［３，３］ヘプタニル、７−スピロ［３，４］オクタニル及び７−アザ−スピロ［３，４］オクタニルを含むがこれらに限定されない。複素環式環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロシクリル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基と直接結合している複素環式環基（すなわち、ヘテロシクリルＣ１〜８アルキル）を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基中の任意の炭素原子において主要構造に結合していてよく、これが安定構造の作成をもたらす。それに反する説明又は記載がない限り、本明細書において記述されているすべてのヘテロシクリルアルキル基は、置換されているか又は非置換であってよい。
【００９９】
別段の指定がない限り、用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルキルアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換複素環式環、置換又は非置換（ｕｎｓｕｂｓｔｉｕｔｅｄ）グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、及び−ＯＮＯ２等の置換基を含むがこれらに限定されない、基又は部分の構造骨格に結合している置換基の１つ又は複数を有する基又は部分を指し、ここで、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換アリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルケニル、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、又は置換若しくは非置換複素環式環から独立に選択される。前述の「置換されている」基における置換基は、更に置換されることはできない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は非置換アルケニルであり得るが、「置換アルケニル」であることはない。
【０１００】
ある状況、障害又は状態についての用語「治療すること」又は「治療」は、（ａ）状況、障害又は状態に罹患している可能性がある又はかかりやすいが、状況、障害又は状態の臨床又は亜臨床症状を未だ経験しても示してもいない対象において発症している状況、障害又は状態の臨床症状の出現を予防する又は遅延させること；（ｂ）状況、障害又は状態を阻害すること、すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床若しくは亜臨床症状の発症を阻止する又は低減させること；或いは（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、状況、障害若しくは状態又はその臨床若しくは亜臨床症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことを含む。
【０１０１】
用語「対象」は、哺乳動物（特にヒト）を含む。他の哺乳動物は、家畜（例えば、ネコ及びイヌを含む家庭内のペット）及び非家畜（野生生物等）を含む。
【０１０２】
「治療有効量」は、ある状況、障害又は状態を治療するために対象に投与される場合、そのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される対象の年齢、体重、健康状態及び応答性に応じて変動することになる。
【０１０３】
本特許出願の一部を形成する薬学的に許容される塩は、無機塩基（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎ等）に由来する塩、有機塩基（Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン及びチアミン等）の塩、キラル塩基（アルキルフェニルアミン、グリシノール及びフェニルグリシノール等）の塩、天然アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リジン、アルギニン及びセリン等）の塩、非天然アミノ酸（Ｄ−異性体又は置換アミノ酸等）の塩、グアニジンの塩、置換グアニジン（ここで、置換基は、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル又はアルキニルから選択される）の塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、（適切な場合）硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素酸塩、酢酸塩（トリフルオロ酢酸塩等）、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パルモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩等の酸付加塩を含む。更に他の薬学的に許容される塩は、アルキルハロゲン化物又はアルキル硫酸塩（ＭｅＩ又はＭｅ２ＳＯ４等）による本発明の化合物の第四級アンモニウム塩を含むがこれらに限定されない。
【０１０４】
本明細書において記述されている化合物は、１つ又は複数の不斉炭素原子を含み得、故に、ラセミ混合物、鏡像異性体及びジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物は、配座異性体／回転異性体としても存在し得る。これらの化合物のそのような異性形態はすべて、本特許出願に明確に含まれる。本出願において例示されている特定化合物は、特定の立体化学配置で描写されることがあるが、任意の所与のキラル中心にいずれかの逆の立体化学を有する化合物は、その一部として想定される。加えて、式Ｉの化合物は、様々な幾何異性形態で存在し得る。別段の指定がない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ及び他の混合物を含むそのような異性形態をすべて含む。本発明の化合物の種々の異性形態は、当技術分野において公知の方法によって互いに分離することができ、或いは所与の異性体は、立体特異的又は不斉合成によって取得することができる。本明細書において記述されている化合物の互変異性形態及び混合物も企図されている。本発明の化合物は溶媒和形態（水和物等）及び非溶媒和形態で存在し得ること、並びに本発明はそのような形態をすべて包含することも理解されたい。
【０１０５】
医薬組成物
本特許出願の医薬組成物は、少なくとも１つの本明細書において記述されている化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体又は希釈剤等）とを含む。好ましくは、医薬組成物は、本明細書において記述されている化合物（複数可）を、対象（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を阻害するのに十分な量で含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、薬学的に許容される賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合させる、又は担体によって希釈する、又はカプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体内に封入することができる。
【０１０７】
医薬組成物は、当技術分野において公知の技術によって調製し得る。例えば、活性化合物を、担体と混合してよく、又は担体によって希釈してよく、又はアンプル、カプセル、小袋、紙若しくは他の容器の形態であってよい担体に封入してよい。担体が希釈剤としての役割を果たす場合、該担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤又は媒質として作用する固体、半固体又は液体材料であってよい。活性化合物は、例えば小袋中で粒状固体容器に吸着し得る。
【０１０８】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、又は局所適用のための製品であってよい。
【０１０９】
治療方法
本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な任意の障害、状態又は疾患を治療するために投与し得る。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の活性により媒介される又はそれに関連する下記の疾患、状態及び障害の治療又は予防に適している：疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経障害性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ疼痛、変形性関節症疼痛、背痛、内臓痛、がん疼痛、痛覚、神経痛、片頭痛、神経障害、化学療法誘発性神経障害、目への刺激、気管支への刺激、皮膚への刺激（アトピー性皮膚炎）、霜焼け（凍傷）、痙縮、緊張病、強硬症、パーキンソン病、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器障害、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流症障害（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍及び掻痒症。用語「呼吸器障害」が意味するのは、呼吸又は呼吸器系に関連する任意の状態又は疾患であり、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、副鼻腔炎、鼻炎、咳、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法における補助を含むがこれらに限定されない。治療効果とＴＲＰＡ１の阻害との間の関連性は、例えば、Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、２００３、１１２、８１９〜８２９；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．及びＷｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．、Ｃｅｌｌ、２００６、１２４、１１２３〜１１２５；Ｖｏｏｒｈｏｅｖｅ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、２００６、１２４、１１６９〜１１８１；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，Ｕ、Ｎｉｅｍｅｙｅｒ，Ｂ．Ａ．及びＦｌｏｃｋｅｒｚｉ，Ｖ．、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、２００４、９６、４７〜５４；並びにそれらの中の引用文献において例証されている。
【０１１０】
疼痛は、急性又は慢性であり得る。急性疼痛が通常は自己限定的であるのに対し、慢性疼痛は３か月以上持続し、患者の人格；生活様式、機能的能力及び全体的な生活の質における著しい変化につながり得る（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ、Ｐａｉｎ、Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ及びＦ．Ｐｌｕｍ（編）、第２０版、１９９６、１００〜１０７）。疼痛の知覚は、任意の数の物理的又は化学的刺激が誘因となり得、この有害な刺激に対する応答を媒介する知覚ニューロンを、「侵害受容器」と称する。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的及び陽子（ｐＨ＜６）モダリティを含む多種多様な有害刺激によって活性化される主要な知覚求心性神経（Ｃ及びＡδ繊維）神経である。侵害受容器は、損傷を受けている身体各部を感知しそれに応答する神経である。侵害受容器は、組織への刺激、起こりそうな傷害又は実際の傷害を信号で伝える。活性化されると、疼痛信号を（末梢神経及び脊髄を介して）脳へ送信する。
【０１１１】
慢性疼痛は、侵害受容性又は神経障害性のいずれかとして分類し得る。侵害受容性疼痛は、関節炎に関連するもの等の組織傷害誘発性疼痛及び炎症性疼痛を含む。神経障害性疼痛は、末梢又は中枢神経系の知覚神経への損傷によって引き起こされ、異常な体性感覚プロセシングによって維持される。該疼痛は、典型的には極めて限局されており、一定であり、多くの場合、うずく又はズキズキする性質を持つ。内臓痛は、内臓器官が関与する侵害受容性疼痛のサブタイプである。内臓痛は、発作性で、あまり限局されていない傾向にある。侵害受容性疼痛は、通常は時間が限定されており、組織損傷が治癒すると、典型的には疼痛が消散する（関節炎は、時間が限定されていないという点で明らかな例外である）ことを意味する。
【０１１２】
一般的な調製方法
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物並びに本明細書において記述されている具体例は、合成スキーム１〜１６に示されている反応順序の選択を経て、当業者に知られているの技術を使用して、及び他の公知の方法によって調製される。更に、下記のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等に言及される場合、他の適切な試薬を使用してもよく、これも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、温度、反応の持続時間又はそれらの組合せの変更は、本発明の一部と想定される。一般的な反応順序を使用することによって取得される化合物は、不十分な純度のものになり得る。これらの化合物は、当業者に知られている有機化合物の精製方法のいずれか、例えば、様々な溶媒を適切な比率で使用する、結晶化又はシリカゲル若しくはアルミナカラムクロマトグラフィーを使用することによって、精製し得る。考えられるすべての幾何異性体、立体異性体及び互変異性体は、本発明の範囲内で想定される。
【０１１３】
本発明の化合物は、文献において公知の適切な合成手法を適合させることによって調製できる。本明細書において記述されている化合物の合成に必要とされる後段階中間体は、市販の出発材料から調製した。発明の化合物の調製において使用されるＴＲＰＡ１アンタゴニスト活性を有する２−アミノ−４−アリールチアゾール誘導体は、下記の国際出願：ＷＯ２０１０１０９２８７、ＷＯ２０１０１０９３２８、ＷＯ２０１０１０９３２９、ＷＯ２０１０１０９３３４、ＷＯ２００９１１８５９６、ＷＯ２００９１４４５４８、ＷＯ２０１０００４３９０、ＷＯ２０１０１２５４６９、ＷＯ２０１１１１４１８４、ＷＯ２０１１１３２０１７、ＷＯ２００７０７３５０５、ＷＯ２０１００７５３５３、ＷＯ２００９１５８７１９、ＷＯ２００９００２９３３及びＷＯ２０１０１３２８３８において記述されている手順を使用して調製した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルリン酸エステルは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェートから調製した。本発明の化合物の調製に使用されるアミノ酸ベースのプロ部分は、文献の手順を使用して調製した。典型的な手順は、Ｉｙｅｒ，Ｒ．Ｐ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９５、２５、２７３９〜２７５０によって報告されている。
【０１１４】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、「Ｈｅｔ」、Ｐ及び「ｍ」は、上記で定義した通りである）の合成のための一般的な手法を、合成スキーム１において記述する。このように、置換チアゾール（１）と、一般式（２）の化合物との、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下、適温でのカップリング反応により、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化２４】
0005694560.tif 000025
【０１１５】
式（Ｉａ）のＮ−アシルオキシメチレン誘導体（式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び「ｍ」は、上記で定義した通りである）の合成のための一般的な手法を、合成スキーム２において記述する。式（１）の適切に置換されたアリールチアゾールと、一般式（３）のハロメチルエステル（式中、Ｌは、ヨード又はクロロ等の脱離基である）との、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用するカップリング反応により、一般式（Ｉａ）のＮ−アシルオキシメチレン化合物を得ることができる。（Ｉａ）の合成に必要とされる式（２）のハロメチルエステルは、Ｔｓｕｊｉｈａｒａ，Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４、２４、７６７〜７７２及びＲａｌｐｈ  Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０〜１８によって記述されている通り、適切なカルボン酸及びクロロメチルクロロサルフェートから調製することができる。
【化２５】
0005694560.tif 000026
【０１１６】
一般式（Ｉｂ）の化合物［式中、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及び「ｍ」は上記で定義した通りであり、及び、Ｌは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）等の脱離基である］の合成のための一般的な手法を、合成スキーム３において記述する。ＤＭＦ等の極性溶媒中、水素化ナトリウム等の強塩基を使用して、式（１）のチアゾール誘導体を脱プロトン化し、そのようにして形成されたアニオンを、中間体（４）（式中、Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｎ又はＦｍｏｃ等の保護基である）と反応させてＮ−アシルオキシメチレン中間体を得、更に脱保護して、式（Ｉｂ）の化合物を得る。（Ｉｂ）の合成に必要とされる中間体（４）は、Ｔｓｕｊｉｈａｒａ，Ｋ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４、２４、７６７〜７７２及びＲａｌｐｈ  Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０〜１８によって記述されている通り、天然（生物有機化学的（ｂｉｏｒｇａｎｉｃ））又は非天然アミノ酸から調製される。
【化２６】
0005694560.tif 000027
【０１１７】
式（Ｉｂ）の化合物は、合成スキーム４において示されている経路のように調製することもできる。このように、式（１）のチアゾールと、クロロメチルクロロホルメート（５）との、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下での反応により、式（６）のクロロメチルチアゾール中間体を得ることができる。式（６）の中間体と、式（７）のアミノ基保護アミノ酸（式中、Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｎ又はＦｍｏｃである）との、強塩基の存在下でのカップリング反応により、式（８）の化合物を生成することができる。酸性条件下での保護基の開裂により、式（Ｉｂ）の化合物を生じさせることができる。同様の手順は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７５１〜７６４において記述されている。
【化２７】
0005694560.tif 000028
【０１１８】
式（Ｉｃ）のＮ−ホスホノオキシメチル誘導体の合成のための一般的な手法を、合成スキーム５において記述する。式（１）のチアゾールと、式（９）の適切なハロメチルホスフェート（式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓ又はＩであり、Ｒ８は、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ．ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル等である）との、極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下での反応により、式（Ｉｃ）のホスホノ−オキシメチレン誘導体を得る。使用される手順は、Ａｎｅｔｔｅ，Ｇ．Ｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７５１〜７６４によって報告されているものと同様である。酸性条件下での式（Ｉｃ）の化合物の加水分解により、リン酸誘導体（Ｉｃ−１）を生じさせる。適切な溶媒中、適切な当量のアルカリ金属又はアミンの金属アルコキシドを使用して、リン酸（Ｉｃ−１）を式（Ｉｄ−１）及び（Ｉｄ）のモノ又はビス塩に変換することができる。リン酸誘導体（Ｉｃ−１）は、適切な条件下、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成することもできる。式（９）のハロメチルホスフェート中間体は、Ａｎｔｔｉ  Ｍａｎｔｙｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２、４３、３７９３〜３７９４によって報告されている通り、クロロメチルクロロサルフェート及び適切なリン酸エステルから調製することができる。
【化２８】
0005694560.tif 000029
【０１１９】
式（Ｉｄ）のＮ−ホスホノオキシメチル誘導体の合成のための別の手法を、合成スキーム６において記述する。この手法では、チアゾール誘導体（１）を、クロロメチルクロロホルメート（５）又は式（１０）のクロロメチルトシレートと、塩基の存在下でカップリングさせて、式（６）のＮ−クロロメチルチアゾール化合物を得ることができる。中間体（６）と、式（１１）のジアルキルホスフェート（式中、Ｒ８は、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ．ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル等である）との、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下での反応により、式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。代替として、式（Ｉｃ−１）の化合物は、中間体（６）と、リン酸との、アセトニトリル等の適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下での反応によって調製することもできる。この手法は、Ａｎｅｔｔｅ，Ｇ．Ｓ，ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、７５１〜７６４によって報告されているものと同様である。式（Ｉｃ）の化合物の加水分解及び塩形成により、式（Ｉｄ）の化合物を提供することができる。
【化２９】
0005694560.tif 000030
【０１２０】
式（Ｉｃ）のホスホノ−オキシメチル誘導体の合成のための別の手法を、合成スキーム７において記述する。式（１２）の２−アミノ−４−アリールチアゾールと、式（９）のハロメチルホスフェート（式中、Ｒ８は、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ．ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル等である）との、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下でのカップリング反応により、式（１３）のＮ−ホスホノオキシメチルチアゾール（Ｎ−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｔｉａｚｏｌｅ）を提供することができる。ホスホノオキシメチルチアゾール誘導体（１３）を、式（１４）のヘテロアリール置換カルボン酸と、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下でカップリングさせて、式（Ｉｃ）の化合物を生じさせることができる。
【化３０】
0005694560.tif 000031
【０１２１】
式（Ｉｃ）のＮ−ホスホノ−オキシメチル誘導体の合成のための代替的な手法を、合成スキーム８において示す。この手法では、式（１２）の２−アミノ−４−アリールチアゾールを、クロロメチルクロロホルメート（５）又は式（１０）のクロロメチルトシレートと、塩基の存在下でカップリングさせて、式（１５）のＮ−クロロメチルチアゾールを得ることができる。式（１５）の中間体と、式（１４）のカルボン酸との、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下での反応により、式（６）のクロロメチル化合物を提供することができる。（６）と、ジアルキルホスフェート（１１）（式中、Ｒ８は、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔ．ブチル、ｎ−ブチル、ベンジル等である）とのカップリング反応により、式（Ｉｃ）の化合物を提供することができる。
【化３１】
0005694560.tif 000032
【０１２２】
式（Ｉｄ−３）のホスホネート化合物（式中、チアゾール窒素はリンと共有結合しており、Ｌは脱離基であり、Ｒ８は、メチル、エチル、アリル、ｔｅｒｔブチル、ｎ−ブチル、ベンジル等である）の合成のための手法を、合成スキーム９において示す。式（１）のチアゾール化合物は、ＤＭＦ等の極性溶媒中、水素化ナトリウム等の強塩基を使用して脱プロトン化することができ、そのようにして形成されたアニオンを、式（１６）のハロリン酸エステル又はピロホスフェート（１７）と反応させて、式（Ｉｃ−２）のＮ−ホスフェート誘導体を得ることができる。式（Ｉｃ−２）の化合物の加水分解により、式（Ｉｃ−３）のホスフェート誘導体を提供することができる。適切な金属アルコキシド又はアミンを使用して、ホスフェート誘導体（Ｉｃ−３）を式（Ｉｄ−２）又は（Ｉｄ−３）のモノ又はビス塩に変換することができる。
【化３２】
0005694560.tif 000033
【０１２３】
複素環式基が、一般式（ＩＩａ）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はフロ［２，３−ｄ］ピリミジン又はピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（式中、Ｑは、Ｏ、Ｎ又はＳであり、及び、Ｒｃは、水素原子又はアルキル基又はハロゲンである）である、本発明の具体例の合成のための手法を、合成スキーム１０において記述する。このように、式（１８）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミド又はフロ［２，３−ｄ］ピリミジン又はピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミドと、式（１９）のヨードメチルエステルとの、乾燥ＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下での反応により、式（ＩＩａ）の化合物を生じさせる。
【化３３】
0005694560.tif 000034
【０１２４】
複素環式基が、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はフロ［２，３−ｄ］ピリミジン又はピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミド及びアミノ酸に由来するプロ部分の構成要素となる本発明の化合物の合成のための手法を、合成スキーム１１において示す。このように、乾燥ＤＭＦ中、水素化ナトリウムを使用して、式（１８）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミド又はフロ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミド又はピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミドを脱プロトン化し、そのようにして形成されたアニオンを、式（２０）のアミノ酸と反応させて、Ｎ−アシルオキシメチレン中間体を提供し、Ｂｏｃ基の脱保護により、式（ＩＩｂ）の化合物を得る。
【化３４】
0005694560.tif 000035
【０１２５】
複素環式基（Ｈｅｔ）がチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はフロ［２，３−ｄ］ピリミジンであり、及びプロ部分（ｍｏｉｔｙ）がリン酸誘導体である本発明の化合物の合成のための手法を、合成スキーム１２において示す。このように、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルアセトアミド又はフロ［２，３−ｄ］ピリミジンアセトアミド（１８）と、式（２１）のハロメチルホスフェート（式中、Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨードである）との、乾燥ＤＭＦ中、水素化ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下でのカップリング反応により、Ｎ−ホスホノ−オキシメチル化合物（ＩＩｃ）を得る。式（ＩＩｃ）の化合物の酸媒介性加水分解により、リン酸誘導体（ＩＩｃ−１）を得る。乾燥メタノール、乾燥エタノール及びアセトニトリル等の適切な溶媒中、適切な塩基であるナトリウムメトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリウムを使用して、リン酸（ＩＩｃ−１）を式（ＩＩｄ−２）の化合物に変換する。
【化３５】
0005694560.tif 000036
【０１２６】
複素環式基（Ｈｅｔ）がピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体である式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒｃ及び「ｍ」は、上記で定義した通りである）の合成のための手法を、合成スキーム１３において記述する。式（２２）のピラゾール化合物又はその塩を、式（２１）のハロメチルホスフェート（式中、Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨードである）と、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応させて、ホスホノ−オキシメチレン誘導体を得、これに酸性条件下で又はアセトン及び水の混合物を使用して加水分解を受けさせて、リン酸誘導体を提供する。適切な溶媒中、適切な当量のアルカリ金属又はアミンの炭酸塩又はアルコキシドを使用して、このリン酸を式（ＩＩＩ）の塩に変換することができる。リン酸誘導体は、適切な条件下、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成することもできる。
【化３６】
0005694560.tif 000037
【０１２７】
複素環式基（Ｈｅｔ）がピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンであり、及びプロ部分がリン酸誘導体である本発明の化合物の合成のための手法を、合成スキーム１４において示す。このように、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンアセトアミド（２３）を、式（２１）のハロメチルホスフェートと、乾燥ＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下でカップリングさせて、Ｎ−ホスホノ−オキシメチル化合物を得ることができ、これを酸性条件下で加水分解して、式（ＩＶ）のリン酸誘導体を得ることができる。
【化３７】
0005694560.tif 000038
【０１２８】
一般式（ＶＩ）の化合物の合成のための手法を、合成スキーム１５において記述する。このチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンホスフェート化合物は、３ステップ反応によって生み出される。最初に、式（２４）のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンアセトアミド又はその塩と、式（２１）のハロメチルホスフェート（式中、Ｘはヨードである）との、適切な溶媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適切な塩基の存在下でのカップリング反応により、ホスホノ−オキシメチレン中間体を産出する。この中間体に酸媒介性加水分解を受けさせて、リン酸化合物を生成する。最後に、適切な溶媒中、適切な当量のアルカリ金属又はアミンの炭酸塩又はアルコキシドを使用して、リン酸化合物を式（ＶＩ）のその塩に変換することができる。リン酸誘導体は、適切な条件下、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属と塩を形成することもできる。
【化３８】
0005694560.tif 000039
【０１２９】
一般式（ＶＩＩ）の化合物の合成のための手法を、合成スキーム１６において記述する。このように、式（２５）のプリンアセトアミド又はその塩を、式（２１）のハロメチルホスフェート（式中、Ｘはクロロ又はヨードである）と、適切な溶媒中、水素化ナトリウム等の適切な塩基の存在下でカップリングさせて、ホスホノ−オキシメチレン中間体を提供することができる。この中間体を、酸性条件下で加水分解して、リン酸化合物（ＶＩＩ）を生成することができる。
【化３９】
0005694560.tif 000040
【０１３０】
下記の非限定的な例によって本発明を更に例証する。
【０１３１】
実験
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸ヨードメチルエステルは、公知の文献の方法によって調製できる。リン酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチルは市販のものである（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）。代替として、三塩化リン及びｔｅｒｔ−ブタノールから、ジ−イソプロピルエーテル又はジエチルエーテル中、乾燥ピリジンの存在下で調製することもできる（Ｇｏｌｄｗｈｉｔｅ  Ｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９５７、２４０９〜２４１２）。リン酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチルは、Ｇａｒｒｌｉｃｈ，Ｊ．Ｒ．ら、ＷＯ２００４／８９９２５によって報告されている通り、リン酸とｔｅｒｔ−ブタノールとの、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカップリング剤の存在下での反応によって調製することもできる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートは、Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ，Ｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、３０９４〜３１００によって報告されている手順に従って、リン酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの過マンガン酸カリウム酸化によって調製される。合成に必要とされるすべての試薬及びＬ−アミノ酸は、市販のものである（Ａｌｄｒｉｃｈ）。具体例を挙げて本発明について更に詳細に記述する。しかしながら、下記の例は例証的なものであり、本発明の広い範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、同様の結果を産出するように修正又は変更し得る多様な重要でないパラメーターを容易に認識することができる。
【０１３２】
別段の指定がない限り、後処理は、括弧内に指示される有機相と水相とへの反応混合物の分配、層の分離及び硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、濾過並びに溶媒の蒸発を含む。別段の言及がない限り、精製は、シリカゲルクロマトグラフ技術による精製を含む。文中で下記の略号が使用される：ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｊ：結合定数（単位Ｈｚ）；ＲＴ又はｒｔ：室温（２２〜２６℃）。Ａｑ．：水溶液；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量。
【０１３３】
中間体
中間体１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート
【化４０】
0005694560.tif 000041
水（１８６ｍｌ）中のリン酸水素ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）のよく撹拌した懸濁液に、重炭酸ナトリウム（７．５ｇ、８９．５２ｍｍｏｌ）、続いて硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａ−ｎ−ｂｕｔｙｌａｍｍｏｍｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）（７６０ｍｇ、２．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（１１２ｍｌ）を０℃で添加し、それを１０分間撹拌し、続いてジクロロメタン（７５ｍｌ）中のクロロメチルクロロサルフェート（４．４ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。結果混合物を室温で終夜激しく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、減圧下で蒸発させて、３．０４ｇの生成物を淡黄色油として得た。
【０１３４】
中間体２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート
【化４１】
0005694560.tif 000042
表題化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（中間体１）とヨウ化ナトリウムとの、乾燥アセトン又はアセトニトリル等の適切な溶媒中でのハロゲン交換反応によって調製した。
【０１３５】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸ヨードメチルエステルの調製を以下に記述する。
【０１３６】
ステップ１：水（約４０体積）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸（１．０当量）の撹拌懸濁液に、重炭酸ナトリウム（４当量）、続いて硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１当量）を添加し、結果混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（約３０体積）を添加し、混合物を０℃に冷却し、続いてクロロメチルクロロサルフェート（１．２当量）を同じ温度で添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、収集した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸クロロメチルエステルを淡黄色油として得た。
【０１３７】
ステップ２：乾燥アセトン（１０体積）中のステップ１中間体（１当量）の撹拌溶液にヨウ化ナトリウム（５当量）を添加し、結果混合物を２時間加熱還流した。反応は、感光性であるため暗室で行う。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過した。濾液をアセトンで洗浄し、減圧下で濃縮した。取得された残留物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸ヨードメチルエステルを黄色液体として得た。
【０１３８】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸ヨードメチルエステル、すなわち、表１において記述されている中間体３〜９は、上述した手順のように調製した。
【０１３９】
【表１】
0005694560.tif 000043
【０１４０】
中間体１０
【化４２】
0005694560.tif 000044
上記式の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミドは、ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１０１０９２８７号、同第ＷＯ２０１０１０９３２８号、同第ＷＯ２０１０１０９３２９号、同第ＷＯ２０１０１０９３３４号、同第ＷＯ２００９１１８５９６号、同第ＷＯ２００９１４４５４８号、同第ＷＯ２０１０００４３９０号、同第ＷＯ２０１０１２５４６９号、同第ＷＯ２０１１１１４１８４号、同第ＷＯ２０１１１３２０１７号、同第ＷＯ２００７０７３５０５号、同第ＷＯ２０１００７５３５３号、同第ＷＯ２００９１５８７１９号、同第ＷＯ２００９００２９３３号及び同第ＷＯ２０１０１３２８３８号において記述されている手順に従って、所望の複素環式酸を２−アミノ−４−アリールチアゾール誘導体とカップリングさせることによって調製した。
【０１４１】
具体例を挙げて本発明について更に詳細に記述する。しかしながら、下記の例は例証的なものであり、本特許出願の広い範囲を限定するようには意図されていない。下記の例は、上記で論じた中間体を使用し、合成スキームにおいて記述されている手法に基づいて調製される。
【実施例】
【０１４２】
アミノ酸誘導体の調製のための一般的手順
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（１０体積）中の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体（１当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．２当量）を添加し、結果混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、適切なＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−アミノ酸ヨードメチルエステル（３．５当量）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、生成物を淡黄色固体として得た。
【０１４３】
ステップ２：乾燥酢酸エチル（約１０体積）中のステップ１中間体（１当量）の撹拌懸濁液に、乾燥酢酸エチル（約２０体積）中の塩酸の飽和溶液を０〜５℃で添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。取得された固体を乾燥酢酸エチル中で３０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。
【０１４４】
ホスフェート誘導体の調製のための一般的手順
必要とされるリン酸エステルは、後述する通りの３つの異なる手法によって調製した。
【０１４５】
方法Ａ：水素化ナトリウム及びヨードメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートを使用する
乾燥ＤＭＦ（６体積）中の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体（１当量）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．５当量）を添加し、結果混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（４体積）中の新たに調製したヨードメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（３．５当量）の溶液を滴加し、１０分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粘性残留物をヘキサンで洗浄して、微量の試薬を除去した。残留物をジエチルエーテル中で撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０１４６】
方法Ｂ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びヨードメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートを使用する
ステップ１：ナトリウム塩調製：エタノール（１０体積）中の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体（１当量）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ又は乾燥エタノール（１体積）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をｎ−ペンタン又はヘキサン（３０体積）で希釈し、室温で１時間更に撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の塩を得た。
【０１４７】
ステップ２：乾燥ＤＭＦ又は乾燥アセトン（５体積）中のステップ１中間体（１当量）の撹拌懸濁液に、乾燥アセトン又は乾燥ＤＭＦ（５体積）中のヨードメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（１．５当量）を０〜５℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をハイフロ床（ｈｙｆｌｏ  ｂｅｄ）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、取得された粘性残留物をヘキサンで洗浄して、微量の試薬を除去した。次いで、残留物をジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル又はジ−イソプロピルエーテル中で撹拌し、凝結した固体を濾過し、乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０１４８】
方法Ｃ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びクロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートを使用する
乾燥アセトン又は乾燥ＤＭＦ（２５体積）中の方法Ｂの２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体ステップ１中間体（１当量）のナトリウム塩の撹拌懸濁液に、乾燥アセトン又は乾燥ＤＭＦ（２体積）中のクロロメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（２．５当量）、続いてヨウ化ナトリウム（１当量）を０〜５℃で添加し、反応混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物をハイフロー床（ｈｙｆｌｏｗ  ｂｅｄ）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をジエチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理して、生成物を淡黄色固体として取得した。
【０１４９】
リン酸エステルの加水分解のための一般的手順
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルリン酸エステルは、後述する通りの２つの方法によって遊離リン酸誘導体に加水分解した。
【０１５０】
方法Ａ：トリフルオロ酢酸を使用する
乾燥ジクロロメタン（２０体積）中の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体（１当量）のホスホン酸（ｐｈｏｐｈｏｎａｔｅ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル中間体の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、終夜撹拌した。凝結した固体をジクロロメタンで希釈し、濾過（ｆｉｌｔｅｒａｔｉｏｎ）によって収集し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。
【０１５１】
方法Ｂ：アセトン水溶液中で還流することによる
２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体のホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル中間体（１当量）、アセトン（約３０体積）及び水（約３０体積）の混合物を、６０〜６５℃で１２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮してスラリーボリュームとした。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０１５２】
ホスホン酸二ナトリウム塩の調製のための一般的手順
これは、３つの方法、つまり方法Ａ、方法Ｂ及び方法Ｃによって実現することができる。詳細な手順を以下の通りに記述する。
【０１５３】
方法Ａ：ナトリウムメトキシドを使用する
ナトリウムメトキシドを、金属ナトリウム（２当量）及び乾燥メタノール（２０体積）から新たに調製した。この溶液に、２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体（１当量）を０〜５℃で添加し、室温で２時間更に撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。取得された固体を濾過し、水に溶解した。反応混合物を２５〜３０℃で約１時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約２３〜２５℃で濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で１５〜２０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。
【０１５４】
方法Ｂ：炭酸ナトリウムを使用する
アセトニトリル（８０体積）及び水（５０体積）中の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体（１当量）の撹拌懸濁液に、炭酸ナトリウム（１当量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合物から完全に蒸発させた。取得された固体を水に溶解した。反応混合物を２５〜３０℃で約１時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約２３〜２５℃で濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で１５〜２０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。
【０１５５】
方法Ｃ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する
乾燥メタノール（２５体積）中の２−アミノ−４アリールチアゾールアセトアミド誘導体のジホスホネート中間体（１当量）の撹拌溶液に、メタノール（約１０体積）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５当量）を０〜５℃で添加し、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。取得された固体を濾過し、水に溶解した。反応混合物を２５〜３０℃で約１時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下約２３〜２５℃で濃縮して、固体残留物を取得した。アセトンを残留物中に添加し、室温で１５〜２０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって収集して、オフホワイトの固体として取得した。
【０１５６】
実施例１
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル−２−メチルプロパノエート
【化４３】
0005694560.tif 000045
【０１５７】
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１９．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、氷浴中で冷却した後、ヨードメチル２−メチルプロパノエート（３１９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、沈殿した固体を濾過によって収集した。石油エーテル−酢酸エチル（７０：３０）を使用するシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーによって粗固体を更に精製して、６５ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．７５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５９８．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例２
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル−２−メチルプロパノエート
【化４４】
0005694560.tif 000046
【０１５９】
表題化合物は、実施例１について記述した手順に従って、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、ヨードメチル２−メチルプロパノエート（４６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２７．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の存在下での反応によって調製され、１５０ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．５８〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１６．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩
【化４５】
0005694560.tif 000047
【０１６１】
ステップ１：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（７５０ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）と、中間体３（１．６ｇ、５．０８７ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、６９．７４ｍｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）を使用する反応によって調製され、２６０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３３（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７０３．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
ステップ２：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル（５ｍｌ）中のステップ１中間体（２４５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）と乾燥酢酸エチル中塩酸の飽和溶液（５ｍｌ）との反応によって調製され、１９０ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３６〜８．４９（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０３．８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例４
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−アラニネート塩酸塩
【化４６】
0005694560.tif 000048
【０１６４】
ステップ１：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）と、中間体４（２．２ｇ、６．７８２ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、９３．７４ｍｇ、２．３２５５ｍｍｏｌ）の存在下での反応によって調製され、１６０ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、６．４３〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：７１７．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ステップ２：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−アラニネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（５．０ｍｌ）によるステップ１中間体（１５５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、１０５ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、４．２０〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、６．５８〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３７〜８．５５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６１７．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例５
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩
【化４７】
0005694560.tif 000049
【０１６７】
ステップ１：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（７５０ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）と、中間体５（１．８ｇ、５．０８７ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（７．５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、６９．６０ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を使用するカップリング反応によって調製され、２４０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．２２〜１．３４（ｍ，９Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．８７〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４６〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７４３．８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６８】
ステップ２：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（５ｍｌ）を使用するステップ１中間体（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製され、９０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．５０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４５．９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例６
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩
【化４８】
0005694560.tif 000050
【０１７０】
ステップ１：［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（３００ｍｇ、０．６０２４ｍｍｏｌ）と、中間体６（３．５ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、３６．１４ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を使用するカップリング反応によって調製され、３８．５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）、１．６５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４６〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
ステップ２：［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（３ｍｌ）によるステップ１中間体（３５ｍｇ）の脱保護によって調製され、２０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５８〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４２．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例７
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩
【化４９】
0005694560.tif 000051
【０１７３】
ステップ１：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）を、中間体６（２．４ｇ、６．７８２ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、９３ｍｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）を使用してカップリングさせることによって調製され、６０３ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２〜１．００（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）、１．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．２７〜４．４９（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、６．４７〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７５７．７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７４】
ステップ２：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（１５．０ｍｌ）によるステップ１中間体（６００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、４３０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．５６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５９．５４（Ｍ）＋。
【０１７５】
実施例８
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−プロリネート塩酸塩
【化５０】
0005694560.tif 000052
【０１７６】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝（２Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ、１．９３７ｍｍｏｌ）を、中間体７（２．４ｇ、６．７８２ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１１６．２０ｍｇ、２．９０５ｍｍｏｌ）の存在下でカップリングさせることによって調製され、１９０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９（ｓ，９Ｈ）、１．７３〜１．２７（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｓ，５Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、４．１９〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４９〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３９〜８．４１（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：７４３．８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ステップ２：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−プロリネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（５．０ｍｌ）によるステップ１中間体（１８０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、１０１ｍｇの生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７１〜２．８３（ｍ，５Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６４３．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例９
［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
【化５１】
0005694560.tif 000053
【０１７９】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を、中間体８（１．３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、４４．１３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を使用してカップリングさせることによって調製され、２５０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７３９．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ステップ２：［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、ステップ１中間体（２４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（５．０ｍｌ）との酢酸エチル（３．０ｍｌ）中での反応によって調製され、１６０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．９３（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８３〜８．０４（ｍ，３Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４７〜８．６９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３９．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例１０
［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
【化５２】
0005694560.tif 000054
【０１８２】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２．５０ｇ、４．８４４ｍｍｏｌ）と、中間体８（６．３０ｇ、１６．９５４ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２３２ｍｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）の存在下でのカップリングによって調製され、１．１６９ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７５７．８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップ２：［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル（７ｍｌ）中、乾燥酢酸エチル中塩酸の飽和溶液（４０ｍｌ）を使用するステップ１中間体（１．１５ｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、９５５ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７２〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．６２〜８．７０（ｍ，１Ｈ）、８．８３〜８．９２（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６５７．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例１１
二水素リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【化５３】
0005694560.tif 000055
【０１８５】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（５００ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）と、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（１．２２ｇ、３．５１４ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、６０．２４ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）の存在下での反応によって調製され、１５０ｍｇの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９（ｓ，１８Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．３６〜６．４４（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
ステップ２：二水素リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸（４６．２７μｌ、０．６０３ｍｍｏｌ）の存在下、乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中でのステップ１中間体（１４５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、７０ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０９．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１２
リン酸［２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩
【化５４】
0005694560.tif 000056
【０１８８】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例１１（６５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と、金属ナトリウム（２３．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（１ｍｌ）との反応によって調製され、６５ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ３．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６５３．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１３
二水素リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【化５５】
0005694560.tif 000057
【０１９０】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（３．１０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（４．２０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（３１ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、３６０ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の存在下でのカップリング反応によって調製され、２．４５ｇの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｓ，１８Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７３８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ステップ２：二水素リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、ジクロロメタン（６ｍｌ）中、トリフルオロ酢酸（８７．１４μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を使用するステップ１中間体（２８０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、１８０ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ３．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５〜８．４３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７１．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１４
リン酸［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩
【化５６】
0005694560.tif 000058
【０１９３】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、二水素リン酸（［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル（実施例１３）（１５０ｍｇ、０．２３９６ｍｍｏｌ）（１５０ｍｇ、０．２３９６ｍｍｏｌ）と、金属ナトリウム（１１．５７ｍｇ、０．５０３１ｍｍｏｌ）との、乾燥メタノール（２ｍｌ）中での反応によって調製され、１４７ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ３．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５〜８．４３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１５
二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル
【化５７】
0005694560.tif 000059
【０１９５】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（１．４５９ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（１１ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．０７４５ｇ、３．１１３ｍｍｏｌ）の存在下でカップリングさせることによって調製され、０．８５ｇの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｓ，１８Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：７５２．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
ステップ２：二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸（１３４μｌ、１．７５５ｍｍｏｌ）を使用する乾燥ジクロロメタン（９ｍｌ）中でのステップ１中間体（４４０ｍｇ、０．５８５１ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、２５０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３８．９４（Ｍ）−。
【０１９７】
実施例１６
リン酸（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩
【化５８】
0005694560.tif 000060
【０１９８】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例１５（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と金属ナトリウム（７．５４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）との乾燥メタノール（１．２５ｍｌ）中での反応によって調製され、７０ｍｇのオフホワイトの固体を得た。代替として、表題化合物はまた、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例１５（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１６．９８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（８ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中での反応によっても調製され、１００ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．００〜６．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．４５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９９】
実施例１７
二水素リン酸［２−｛［（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【化５９】
0005694560.tif 000061
【０２００】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−｛［（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、２−（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１．００ｇ、１．９０１ｍｍｏｌ）と、新たに（ｆｒｅｓｌｙ）調製した中間体２（１．３３ｇ、３．８０２ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１１５ｍｇ、２．０８５１ｍｍｏｌ）の存在下でのカップリング反応によって調製され、１．１５ｇの純粋な生成物、淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）、２．８１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．８１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７４８．７１（Ｍ）＋。
【０２０１】
ステップ２：二水素リン酸［２−｛［（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、トリフルオロ酢酸（１５４μｌ、２．００５ｍｍｏｌ）を使用するステップ１中間体（５００ｍｇ、０．６６８４ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、２１０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜８．１３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３４．７９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０２】
実施例１８
リン酸［２−｛［（６−エチル−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩
【化６０】
0005694560.tif 000062
【０２０３】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例１７（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と金属ナトリウム（７．５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との乾燥メタノール（１．２５ｍｌ）中での反応によって調製され、７５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １．１５〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．１０〜６．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．８５（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３４．８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
実施例１９
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート
【化６１】
0005694560.tif 000063
【０２０５】
ステップ１：Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのナトリウム塩：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ１において記述した通りの一般的手順に従って、乾燥エタノール（３００ｍｌ）中のＮ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（５０ｇ、０．０９ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（９．０７ｇ、０．０９ｍｏｌ）及びｎ−ペンタン（８００ｍｌ）の反応によって調製され、５４ｇの所望生成物を取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
ステップ２：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート：表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２．０ｇ、０．００３６ｍｏｌ）のナトリウム塩と、ピバル酸クロロメチル（０．８２ｇ、０．００５４５５ｍｏｌ）との、乾燥アセトン（６０ｍｌ）中での反応によって調製され、３９０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４２．７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例２０
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩
【化６２】
0005694560.tif 000064
【０２０８】
ステップ１：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２．０８ｇ、６．６１５ｍｍｏｌ）を、中間体３（７３２ｍｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を使用してカップリングさせることによって調製され、３８０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、５．１７〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：７１５．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
ステップ２：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルグリシネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（８．０ｍｌ）によるステップ１中間体（２９５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製され、１９０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２７〜８．４０（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６１６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例２１
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩
【化６３】
0005694560.tif 000065
【０２１１】
ステップ１：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（８．００ｇ、１５．１２６ｍｍｏｌ）を、中間体５（１８．９１ｇ、５２．９４１ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、９０７．５ｍｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）を使用してカップリングさせることによって調製され、３．６８ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．０３〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：７５７．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ステップ２：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−バリネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（２００ｍｌ）によるステップ１中間体（３．６０ｇ、４．７５５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製され、２．９０５ｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４３〜８．６０（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：６５８．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例２２
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩
【化６４】
0005694560.tif 000066
【０２１４】
ステップ−１：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシネート：表題化合物は、乾燥アセトン（４０ｍｌ）中のＮ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのナトリウム塩（１．０ｇ、０．００１８ｍｏｌ）と、中間体６（２．３６ｇ、０．００６３ｍｏｌ）との、乾燥アセトン（１０ｍｌ）中での反応によって調製され、２１０ｍｇの生成物を淡黄色固体として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，５Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、４．２６〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
ステップ−２：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−イソロイシネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、酢酸エチル（８．０ｍｌ）中、飽和酢酸エチル−ＨＣｌ溶液（８．０ｍｌ）によるステップ１中間体（２００ｍｇ、０．０００２５ｍｏｌ）の脱保護によって調製され、７５ｍｇの所望生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６〜１．１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）  ３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．０６〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．３０（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７１．９４（Ｍ）＋。
【０２１６】
実施例２３
［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩
【化６５】
0005694560.tif 000067
【０２１７】
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ１に従って、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を、中間体８（７３２ｍｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、３４ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を使用してカップリングさせることによって調製され、１０１ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．８７（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．９５〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７６９．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ２：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、乾燥酢酸エチル中塩酸塩の飽和溶液（５ｍｌ）によるステップ１中間体（９７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の脱保護によって調製され、６１ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．７１〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４０〜８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．６９〜８．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６７０（Ｍ）＋。
【０２１９】
実施例２４
４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩
【化６６】
0005694560.tif 000068
【０２２０】
ステップ−１：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニネート：表題化合物は、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのナトリウム塩（３．０ｇ、０．００１８ｍｏｌ）と、中間体９（２．３６ｇ、０．００６３ｍｏｌ）との、乾燥アセトン（７５ｍｌ）中での反応によって調製され、１．２ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．４７〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．６０〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６〜６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．６４〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップ−２：［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルＬ−フェニルアラニネート塩酸塩：表題化合物は、アミノ酸誘導体の調製について記述した一般的手順のステップ２に従って、飽和酢酸エチル−ＨＣｌ（２５．０ｍｌ）を使用するステップ１中間体（５００ｍｇ、０．０００６２ｍｏｌ）の脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｔｉｏｎ）によって調製され、３５０ｍｇの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０７〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５．９３（Ｍ）＋。
【０２２２】
実施例２５
二水素リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【化６７】
0005694560.tif 000069
【０２２３】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｃにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのナトリウム塩（５０ｇ、０．０９ｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（中間体１）（５８．６ｇ、０．２３ｍｏｌ）との、乾燥アセトン（１２５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（１０．８ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の存在下での反応によって調製され、５０ｇの生成物を淡黄色固体として取得した。代替として、表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ２において記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（１．１６ｇ、３．３０７ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を使用してカップリングさせることによっても調製され、１９７ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９（ｂｒ  ｓ，１８Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
ステップ２：二水素リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン（４０００ｍｌ）及び水（４０００ｍｌ）中でのステップ１中間体（５０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の加水分解によって調製され、２２ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。代替として、表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、ジクロロメタン（７５０μｌ）中、トリフルオロ酢酸（２０μｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）によるステップ１中間体（６３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、１１ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例２６
リン酸［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル二ナトリウム塩：
【化６８】
0005694560.tif 000070
【０２２６】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の方法Ｃ調製法に記述した通りの一般的手順に従って、実施例２５（２２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．２８ｇ、０．０８６２ｍｏｌ）との乾燥メタノール（５５０ｍｌ）中での反応によって調製され、１５ｇの生成物をオフホワイトの固体として取得した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６．９９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２７】
実施例２７
二水素リン酸４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【化６９】
0005694560.tif 000071
【０２２８】
ステップ１：Ｎ１−［４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのナトリウム塩：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ１において記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ１−［４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２．０ｇ、３．８９１ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）との乾燥エタノール（２４ｍｌ）中での反応によって調製され、２．０ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０２２９】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｃにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ１−［４−（２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのナトリウム塩（２．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（中間体１）（２．４１ｇ、９．３２８ｍｍｏｌ）との、乾燥アセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（５５９ｍｇ、３．７３１ｍｍｏｌ）の存在下でのカップリング反応によって調製され、３．０ｇの生成物を淡黄色固体として取得した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３６．７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
ステップ３：二水素リン酸４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を使用するステップ２中間体（３．０ｇ）の加水分解によって調製され、４００ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２．９４．１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３１】
実施例２８
二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル
【化７０】
0005694560.tif 000072
【０２３２】
ステップ１：ナトリウム塩Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ１において記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）との、乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）及びヘキサン（１０ｍｌ）中での反応によって調製され、５０３ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ２において記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミドのナトリウム塩（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（４８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中での反応によって調製され、４６０ｍｇの生成物を白色固体として得た。表題化合物はまた、方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（２．５０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）と、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（５．９５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）との、乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２９１ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の存在下でのカップリングによっても調製され、１．３５ｇの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｓ，１８Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：７３６．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
ステップ３：二水素リン酸４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸（４１５μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用する乾燥ジクロロメタン（２７ｍｌ）中でのステップ２中間体（１．３３ｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、７４０ｍｇの生成物を白色固体として得た。代替として、表題化合物はまた、リン酸エステルの加水分解について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン（１６ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）を使用するステップ１中間体（２００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の加水分解によっても調製され、７５ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｅｔ３Ｎ２滴）：δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２２．９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３５】
実施例２９
リン酸（４−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩
【化７１】
0005694560.tif 000073
【０２３６】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例２８（７１５ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１２１．４５ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（５７ｍｌ）及び水（３８ｍｌ）中での反応によって調製され、６６０ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．４４〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、５．９４〜６．２０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、８．２０〜８．４３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２２．７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３７】
実施例３０
二水素リン酸（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル
【化７２】
0005694560.tif 000074
【０２３８】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）ホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（３９５．１６ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の存在下でカップリングさせることによって調製され、１３５ｍｇの純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｂｒ  ｓ，１８Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
ステップ２：二水素リン酸（４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−７（６Ｈ）−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸（１９．９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を使用する乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中でのステップ１中間体（４０ｍｇ、０．０５８２ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、２３ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、６．１７〜６．２３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５７４．９５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
実施例３１
二水素リン酸［４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル
【化７３】
0005694560.tif 000075
【０２４１】
ステップ１：Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミドのナトリウム塩：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ１において記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（１．９５ｇ、３．７７１ｍｍｏｌ）とナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６２ｇ、３．７７１ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（１２ｍｌ）及びヘキサン（４０ｍｌ）中での反応によって調製され、２．００ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−｛［（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル］イミノ｝−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル］メチルホスフェート：表題化合物は、ホスフェート誘導体の調製について方法Ｂのステップ２において記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミドのナトリウム塩（２．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（１．９４８ｇ、５．５６ｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中での反応によって調製され、１．０３５ｇの生成物を白色固体として得た。代替として、表題化合物はまた、ホスフェート誘導体の調製について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，２］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を、新たに調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヨードメチルホスフェート（中間体２）（１．１８ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）と、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、５８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の存在下でカップリングさせることによって調製され、１３５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｓ，１８Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ７３９．０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４３】
ステップ３：二水素リン酸（４−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル：表題化合物は、リン酸エステルの加水分解について方法Ａにおいて記述した通りの一般的手順に従って、トリフルオロ酢酸（２５０μｌ、３．２４７ｍｍｏｌ）を使用する乾燥ジクロロメタン（１６ｍｌ）中でのステップ２中間体（８００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の加水分解によって調製され、４６０ｍｇの生成物を白色固体として得た。代替として、表題化合物はまた、リン酸エステルの加水分解について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、アセトン（１６ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）中でのステップ２中間体（２００ｍｇ）の加水分解によっても調製され、１００ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．００〜１２．００（ｍ  ２Ｈ）；ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２７．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例３２
リン酸（４−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（２−（５，７−ジメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロイソチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセチル）イミノ）チアゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル二ナトリウム塩
【化７４】
0005694560.tif 000076
【０２４５】
表題化合物は、ホスホン酸二ナトリウム塩の調製について方法Ｂにおいて記述した通りの一般的手順に従って、実施例３１（１００ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１６．９０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（８ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中での反応によって調製され、９５ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ３．２３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．４４〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２５．７８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４６】
薬理活性
本発明の例証的な例を、（ａ）Ｔｏｔｈ，Ａ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００３、７３、４８７〜４９８．（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２００７、１０４、１３５２５〜１３５３０において記述されている手順を修正したものに従って、ＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングした。化合物のスクリーニングは、当業者に知られている他の方法及び手順によって行ってよい。
【０２４７】
４５カルシウム取り込みアッセイを使用するＴＲＰＡ１アンタゴニストのスクリーニング：
ＴＲＰＡ１受容体活性化の阻害は、放射性カルシウムのイソチオシアン酸アリル（ＡＩＴＣ）誘発性細胞取り込みの阻害として測定した。
【０２４８】
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストックを調製し、次いで、０．１％ＢＳＡ及び１．８ｍＭのＣａＣｌ２を加えた単純培地を使用して希釈して、所望の濃度を得た。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。ＣＨＯ細胞を発現しているヒトＴＲＰＡ１を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液及び４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を加えたＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で成長させた。実験の日に１ウェル当たり約５０，０００細胞が得られるように、アッセイ２４時間前に９６ウェルプレート中に細胞を播種した。細胞を試験化合物で１０分間処理し、続いて、ＡＩＴＣを３０μＭ及び５μＣｉ／ｍｌ４５Ｃａ＋２の最終濃度で３分間添加した。細胞を洗浄し、１％トリトンＸ−１００、０．１％デオキシコール酸塩及び０．１％ＳＤＳを含有する緩衝液を使用して溶解させた。溶解物中の放射能を、液体シンチラントの添加後、Ｐａｃｋａｒｄトップカウント内で測定した（Ｔｏｔｈら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３）７３、４８７〜４９８；ＭｃＮａｍａｒａ  ＣＲら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００７）１０４、１３５２５〜１３５３０）。
【０２４９】
濃度応答曲線を、試験アンタゴニストの非存在下で取得された最大応答の％としてプロットした。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムソフトウェアを使用する非線形回帰分析によって濃度応答曲線から算出することができる。
【０２５０】
調製した化合物を、上記のアッセイ手順を使用して試験し、取得された結果を表２に記す。１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度での阻害百分率を、選択された例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細とともに表に記す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値が表１において説明されており、ここで、「Ａ」は１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は１００．０１から５００．０ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は５００ｎＭより大きいＩＣ５０値を指す。
【表２】
0005694560.tif 000077
【０２５１】
振とうフラスコ法による溶解性の決定
約１ｍｇの被験物質を試験管に取り、媒体（水）の添加後、振とうしながら１ｍｌ刻みで水を添加した。溶解性を視覚的にも観察した。１０ｍｌ体積の媒体（水）の添加完了後、試料溶液を含有する試験管を、３７℃及び２００ｒｐｍに設定した機械的シェーカーに載せ、最大１５分間振とうした。振とう後、フラスコの内容物を０．４５μフィルターに通して濾過した。この濾過した溶液を、定量化のためにＨＰＬＣ法を使用して分析する。１０ｍｌのＤＭＳＯ中１ｍｇの試料溶液を、媒体中に溶解した被験物質を定量化するための参照標準として使用する。溶解度はｍｃｇ／ｍｌとして表現する。
【０２５２】
上述した手順を使用して、「Ｐ」置換チアゾール化合物及び親チアゾール化合物の水溶性を決定し、結果を表３に記す。
【０２５３】
【表３】
0005694560.tif 000078
【０２５４】
薬物動態（ＰＫ）研究
ＰＫ値は、本発明の化合物を懸濁液として経口投薬した雄ラット（系統：Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）において取得した。正確に重量を量った分量の本発明の化合物（純度及び塩ファクターに対して補正する）を、清潔で乾燥した乳鉢に移した。この乳鉢に、２．５μＬ／ｍＬのＴｗｅｅｎ８０を添加し、化合物が適度に湿気を帯びるまで粉砕した。これに、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース懸濁液を幾何学的割合で添加し、徹底的に粉砕して、均一な懸濁液を形成した。
【０２５５】
実験手順
研究期間を通して、動物には食物及び水を自由に与えた。強制飼養針を使用し、化合物を体重１ｋｇ当たり１０ｍＬで動物に経口投薬した。エチレンジアミン四酢酸三カリウム（Ｋ３  ＥＤＴＡ）（２５μＬ）を抗凝固剤として用い、ラット毛細管を使用して雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ眼窩後洞から血液試料（およそ２５０μｌ）を０．６ｍＬのエッペンドルフ管中に収集した。化合物の投薬の０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１２．０及び２４．０時間後に試料を収集した。次いで、試料を１０００ｇで１０分間、４℃で直ちに遠心分離した。血漿試料を分離し、分析まで−７０℃で貯蔵した。試料を処理し、ＬＣＭＳ／ＭＳを使用して分析した。薬物動態パラメーターは、ウィンノンリン（Ｗｉｎｏｎｌｉｎ）・ソフトウェアを使用して算出した。表４は、これらの研究において取得されたｐＫ値（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）を提供するものである。
【表４】
0005694560.tif 000079