(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005733632.tif 000121
［式中
環Ａは、窒素を介して結合している５−な
いし７−員の飽和または部分不飽和のオキソ置換アザ複素環を示し、
（ｉ）環原子として、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、
（ｉｉ）フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４−ないし７−員のヘテロサイクルおよびフェニルからなる群よ
り選択される基で置換されているか、またはベンゾ縮合しており、
ここで、その一部としてのフェニル置換基および縮合フェニル環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（
Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
および
（ｉｉｉ）フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４−ないし７−員のヘテロサイクルおよびフェニルか
らなる群より選択される同一または異なるさらなる基によって付加的に２回まで置換されていてもよく、
ここで、その一部としてのフェニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回ま
で置換されていてもよく、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルであり、その各々は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより、またフッ
素で６回まで置換されていてもよいか、または
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）
−アルコキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで、またフッ素によっても７回まで置換されていてもよいか、または
Ｒ３はオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
および
Ｌは直鎖（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルを示し、その各々は、同一または異なる基Ｒ４によって４回まで置換されていてもよく
ここで、Ｒ４はフッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか
、または
同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ４が相互に結合して、この炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルカン−１,１−ジイル環を形成する］
で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、式：
【化２】
0005733632.tif 000122
［式中、
＊は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ５は塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４−ないし６−員のヘテロサイクルまたはフェニルであり、その一部として
のフェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群よ
り選択される同一または異なる基により２回まで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素であるか、または上記したＲ５と同意義であり、および
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素である］
で示されるオキソ置換のアザヘテロサイクルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項３】
環Ａが、式：
【化３】
0005733632.tif 000123
［式中、
＊は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ５は塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルであり、その一部としてのフェニルはフッ素、塩素、シアノ、
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで置換
されていてもよく、
Ｒ６は水素であるか、または上記したＲ５と同意義であり、および
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素である］
で示されるオキソ置換のアザヘテロサイクルであり、
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルであり、その各々はシアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより置換され、フッ素によ
り６回まで置換されていてもよく、または
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルであり、その各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により２回まで置換され、またフッ素により４回まで置換されていてもよく、または
Ｒ３がオキセタニルであり、および
Ｌが直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケンジイルであり、その各々は、同一または異なる基Ｒ４により４回まで置換されていてもよく、ここで
、
Ｒ４はフッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるか、または同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ４が相互に連結し、この炭素原子と一緒になってシクロプロパ
ン−１,１−ジイルまたはシクロブタン−１,１−ジイル環を形成する、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項４】
環Ａが式：
【化４】
0005733632.tif 000124
［＊は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ５は塩素、トリフルオロメチルまたはフェニルであり、その一部としてのフェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または
異なる基により２回まで置換されていてもよく、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素またはフッ素である］
で示されるオキソ置換のアザヘテロサイクルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がプロパン−２−イル、ブタン−２−イル、ペンタン−２−イル、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−イル、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル、１,１,１−
トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−イル、シクロペンチルまたは３,３−ジフルオロ
シクロペンチルであり、および
Ｌが直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケンジイルであり、その各々が、同一または異なる基Ｒ４によって、４回まで置換されていてもよく、こ
こで、
Ｒ４はメチルであるか、または同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ４が相互に連結し、
この炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１,１−ジイル環を形成する、
請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、まず、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化５】
0005733632.tif 000125
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１ないし４のいずれかに記載の意義と同じであり、および
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）：
Ｒ３−Ｘ      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３は請求項１ないし４のいずれかに記載の意義と同じであり、および
Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化６】
0005733632.tif 000126
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物に変換するか；あるいは
［Ｂ］式（Ｖ）
【化７】
0005733632.tif 000127
（Ｖ）
［式中、Ｒ３は請求項１ないし４のいずれかに記載の意義と同じ、Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基で脱プロトン化した後、式（ＶＩ）：
【化８】
0005733632.tif 000128
（ＶＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１ないし４のいずれかに記載の意義と同じ、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物と、適当なパラジウム触媒の存在下で同様に反応させ、式（ＩＶ）：
【化９】
0005733632.tif 000129
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得；
次に、式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中、臭素原子またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化して、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
0005733632.tif 000130
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得、
ついで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
0005733632.tif 000131
（ＶＩＩＩ）
［式中、環Ａは請求項１ないし４のいずれかに記載のオキソ置換アザヘテロサイクルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１２】
0005733632.tif 000132
（ＩＸ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得、
ついで、（ＩＸ）のエステル基Ｔ１を、塩基性または酸性条件下で除去し、得られた式（Ｘ）：
【化１３】
0005733632.tif 000133
（Ｘ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、上記した意義と同じ］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、または塩基の存在下で対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式（ＸＩ）
【化１４】
0005733632.tif 000134
（ＸＩ）
［式中、Ｌは請求項１ないし４のいずれかに記載と同意義であり、Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示されるアミンとカップリングさせ、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
0005733632.tif 000135
（ＸＩＩ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＴ２は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得、
ついで、（ＸＩＩ）のエステル基Ｔ２を、さらなる塩基性または酸性の加溶媒分解に付して除去し、式（Ｉ）のカルボン酸を得、
式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、必要に応じて、適当な（ｉ）
溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させて、溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物を得ることで特徴付けられる、方法。
【請求項６】
疾患を処置および／または予防するための請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防方法にて用いるための請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための請求項１ないし４の
いずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物を、１種または複数の不活性で非毒性の医薬的に適する賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する剤、降圧作用を有する剤、および脂質代謝を修飾する剤からなる群より選択される１種または複数のさらなる
活性成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および／または予防用の請求項９または１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明はオキソ置換のアザ複素環部分構造を有する新規のアルキルカルボン酸、その製造方法、疾患の治療および／または予防のためのその使用、および疾患の治療および／または予防のための。特に心血管障害の治療および／または予防のための医薬を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の一つがサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。ｃＧＭＰは、内皮より放出され、ホルモン信号および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と一緒になって、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼはｃＧＭＰのグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からの生合成に触媒作用を及ぼす。今日までに開示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドの型の両方に従って２つの：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼで示される群に分類され得る。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットから構成され、高い確率で、調節部位の一部である、ヘテロダイマー当たり１個のヘムを含有する。後者は活性化のメカニズムにとって中心的役割を果たすほど重要なものである。ＮＯはヘムの鉄原子に結合し、酵素の活性を著しく増加させ得る。ヘム不含調製物は、反対に、ＮＯによって刺激され得ない。一酸化窒素（ＣＯ）もまた、ヘムの中心にある鉄原子に結合し得るが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも著しく少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生および、それに由来する、ホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよび蛋白キナーゼの制御を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的プロセスにおいて、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板凝集および接着において、神経シグナル伝達において、および上記したプロセスの欠陥により惹起される障害において重要な役割を果たす。病態生理学的条件下、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムは抑制され、それにより、例えば高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞に至る可能性がある。
【０００４】
ＮＯとは別に、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的として、かかる障害を治療する可能性のある方法が、効率が高く、考えられる副作用がほとんどない点で、有望な解決方法である。
【０００５】
その作用がＮＯに基づく、有機硝酸塩などの化合物が、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼを治療的に刺激するために独占的に使用されてきた。ＮＯは生物変換により生成され、ヘムの中心にある鉄原子に結合することで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの治療法の重大な欠点の一つである［O.V. Evgenovら、Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755］。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを、直接、すなわち予めＮＯを放出することなく、刺激する物質が最近になって同定された。インダゾール誘導体ＹＣ−１が、記載された最初のＮＯ−非依存性であるが、ヘム−依存性のｓＧＣ刺激物質であった［Evgenovら、同掲］。ＹＣ−１に基づいて、ＹＣ−１よりも強力で、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と関連する阻害を示さない、さらなる物質が見出された。これにより、ピラゾロピリジン誘導体、ＢＡＹ４１−２２７２、ＢＡＹ４１−８５４３およびＢＡＹ６３−２５２１が同定された。これらの化合物は、最近公開された構造的に異なる物質、ＣＭＦ−１５７１およびＡ−３５０６１９と一緒に、新たなクラスのｓＧＣ刺激剤を形成する［Evgenovら、同掲］。このクラスの物質の共通する特徴は、ＮＯ−非依存性かつ選択性のヘム含有ｓＧＣの活性化である。加えて、ＮＯと組み合わさったｓＧＣ刺激剤は、ニトロシル−ヘム複合体の安定化に基づいて、ｓＧＣ活性化について相乗作用を示す。ｓＧＣ刺激剤のｓＧＣでの正確な結合部位は未だに議論されている。ヘム基が可溶性グアニル酸シクラーゼより除去されると、該酵素は依然として検出可能な基本的な触媒活性を有し、すなわち、ｃＧＭＰが依然として形成されている。ヘム不含酵素の残りの基本的な触媒活性は、上記したいずれの刺激剤でも刺激され得ない［Evgenovら、同掲］。
【０００７】
加えて、このクラスのプロトタイプとして、ＢＡＹ５８−２６６７で示されるＮＯ−およびヘム−非依存性のｓＧＣ活性化剤が同定された。これらの物質に共通する特徴は、ＮＯと組み合わさっても、酵素活性化に対して相加作用を示すだけであり、酸化されるか、ヘム不含の酵素の活性化はヘム含有酵素の活性化よりも著しく大きいことである［Evgenovら、同掲；J.P.Staschら、Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773；J.P.Staschら、J. Clin. Unvest. 116 (2006), 2552］。分光学的実験は、ＢＡＹ５８−２６６７が、鉄−ヒスチジン結合が弱まった結果として、ｓＧＣに弱結合しているにすぎない、酸化されたヘム基に取って代わることを示す。特徴的なｓＧＣヘム結合モチーフ  Ｔｙｒ−ｘ−Ｓｅｒ−ｘ−Ａｒｇが、ヘム基の負に帯電したプロピオン酸の相互作用、およびＢＡＹ５８−２６６７の作用の両方に絶対不可欠であることも示された。この背景に対して、ＢＡＹ５８−２６６７のｓＧＣでの結合部位がヘム基の結合部位と同じであると想定される［J.P. Staschら、J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552］。
【０００８】
本願発明の化合物は、同様に、ヘム不含形態の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化能を有する。このことはまた、第一に、これらの新規な活性化剤がヘム含有酵素でＮＯとの相乗作用を有しないこと、第二に、その作用が可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤、１Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）によって遮断され得ないが、この阻害剤によって強化さえされ得ることによっても確認される［O.V. Evgenovら、Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Staschら、J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552を参照のこと］。
【０００９】
このように、上記した方法にて、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化として作用し、特に心血管障害の治療および予防に用いることができる、新規な化合物を提供することが本願発明の目的である。
【００１０】
構造的に、本願発明の化合物は、ヘッド基としてのオキソ置換アザ複素環に、以下に示されるように、結合している末端アルキルカルボン酸基によって区別され得る。
【００１１】
ＥＰ０７１９７６３−Ａ１、ＥＰ０７７９２７９−Ａ１およびＥＰ０８０２１９２−Ａ１は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患の治療用のアポリポプロテインＢ阻害剤としてアザヘテロサイクリック部分構造を有する種々のフェニルアセトアミドを記載し、ＥＰ０６０８７０９−Ａ１は動脈性高血圧およびアテローム性動脈硬化症の治療用のアンジオテンシンＩＩアンタゴニストとしての２−オキソチノリニルメチル置換フェニルアセトアミドを開示する。ＥＰ０８４２９４３−Ａ２、ＥＰ０８４２９４４−Ａ２、ＥＰ０８４２９４５−Ａ２、ＥＰ０９１８０５９−Ａ１およびＷＯ９９／６００１５−Ａ１は、とりわけ、ＶＬＡ−４アンタゴニストおよび白血球接着阻害剤としての、オキソヘテロサイクリック置換のアルキルカルボン酸を請求している。さらには、ＷＯ０１／５７００２−Ａ１は血糖降下活性剤としてのある種の縮合アゾール誘導体を記載する。
【００１２】
本願発明は一般式（Ｉ）：
【化１】
0005733632.tif 000002
［式中
環Ａは、窒素を介して結合している５−ないし７−員の飽和または部分不飽和のオキソ置換アザ複素環であり、
（ｉ）環原子として、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、
（ｉｉ）フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４−ないし７−員のヘテロサイクルおよびフェニルからなる群より選択される基で置換されているか、またはベンゾ縮合しており、
ここで、その一部としてのフェニル置換基および縮合フェニル環は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
および
（ｉｉｉ）フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、４−ないし７−員のヘテロサイクルおよびフェニルからなる群より選択される同一または異なるさらなる基によって付加的に２回まで置換されていてもよく、
ここで、その一部としてのフェニルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはトリフルオロメチルを示し、
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルであり、その各々は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより、またフッ素で６回まで置換されていてもよいか、または
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルであり、その各々は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで、またフッ素によっても７回まで置換されていてもよいか、または
Ｒ３はオキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
および
Ｌは直鎖（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルを示し、その各々は、同一または異なる基Ｒ４によって４回まで置換されていてもよく
ここで、Ｒ４はフッ素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、または
同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ４が相互に結合して、この炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルカン−１,１−ジイル環を形成する］
で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、本願明細書中、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００１４】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る。
【００１５】
本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。
【００１６】
本願発明に関して、好ましい塩は、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。自体医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。
【００１７】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１８】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）および、例えば、好ましくは、アンモニアまたはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１ないし６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、通常の塩基の塩を包含する。
【００１９】
溶媒和物は、本願発明に関して、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態として表される。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な形態である。本願発明に関して、水和物は好ましい溶媒和物である。
【００２０】
本願発明はさらにまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。本願明細書中、「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であるが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物をいう。
【００２１】
本願発明は、特に、本願発明の式（Ｉ）のカルボン酸の加水分解可能なエステル誘導体を含む。これらの誘導体は、後記する生物学的試験の条件下、特に酵素的または化学的経路によるインビボでの条件下、生理学的媒体中、主に生物学的に活性な化合物として、遊離カルボン酸に加水分解され得るエステルを意味するものとして理解されるべきである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であり得る（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルがそのようなエステルとして好ましい。特に好ましいエステルが、メチル、エチルまたはtert-ブチルエステルに付与される。
【００２２】
本願発明に関して、置換基は、特記しない限り、以下の意味を有する：
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本願発明に関して、各々、炭素数１ないし６および１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルに言及され得る。
【００２４】
（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルは、本願発明に関して、炭素数３ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。炭素数３ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基が好ましい。例えば、好ましくは、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルに言及され得る。
【００２５】
（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、本願発明に関して、各々、一個の二重結合と、炭素数３ないし６および２ないし４の直鎖または分岐鎖アルケニル基をいう。炭素数３ないし５の直鎖または分岐鎖アルケニル基あるいは炭素数２または３の直鎖アルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−エン−１−イルに言及され得る。
【００２６】
（Ｃ３−Ｃ７）−アルカンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルは、本願発明に関して、各々、炭素数３ないし７および３ないし６の直鎖の二価アルキル基をいう。例えば、好ましくは、以下の：プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ペンタン−１,５−ジイル（１,５−ペンチレン）、ヘキサン−１,６−ジイル（１,６−ヘキシレン）およびヘプタン−１,７−ジイル（１,７−ヘプチレン）に言及され得る。
【００２７】
（Ｃ３−Ｃ７）−アルケンジイルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−アルケンジイルは、本願発明に関して、各々、炭素数３ないし７および３ないし６で、一の二重結合を有する、直鎖の二価アルキル基をいう。例えば、好ましくは、以下の：プロペン−１,３−ジイル、ブタ−２−エン−１,４−ジイル、ペンタ−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−２−エン−１,６−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイル、ヘプタ−２−エン−１,７−ジイルおよびヘプタ−３−エン−１,７−ジイルに言及され得る。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本願発明に関して、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基をいう。例えば、好ましくは、以下の：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびtert−ブトキシに言及され得る。
【００２９】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、本願発明に関して、各々、炭素数３ないし７および３ないし６の単環式飽和シクロアルキル基をいう。炭素数３ないし６のシクロアルキル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルに言及され得る。
【００３０】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルおよび（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルは、本願発明に関して、各々、炭素数３ないし７および４ないし６の、一の環二重結合を有する、単環式シクロアルキル基をいう。炭素数４ないし６の、特に好ましくは５または６の、シクロアルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルに言及され得る。
【００３１】
（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルカン−１,１−ジイルは、本願発明に関して、炭素数３ないし６の１,１−二価の単環式飽和シクロアルキル基をいう。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロパン−１,１−ジイル、シクロブタン−１,１−ジイル、シクロペンタン−１,１−ジイルおよびシクロヘキサン−１,１−ジイルに言及され得る。
【００３２】
４−ないし７−員のヘテロサイクルおよび４−ないし６−員のヘテロサイクルは、本願発明に関して、各々、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１または２個の環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介するか、必要に応じて、環窒素原子を介して結合する、合計４ないし７個の、および４ないし６個の環原子を有する単環式飽和ヘテロサイクルをいう。ＮおよびＯからなる群より選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する４−ないし６−員のヘテロサイクルが好ましい。例えば、以下の：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルに言及され得る。好ましいヘテロサイクルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルに付与される。
【００３３】
ハロゲンは、本願発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。塩素、フッ素および臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００３４】
オキソ置換基は、本願発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合する、酸素原子をいう。
【００３５】
本願発明の化合物にある基が置換されている場合、特記しない限り、その基は一置換または多置換され得る。本願発明に関して、数個存在するすべての基について、その意義は相互に独立したものである。１個の置換基または２個もしくは３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個または２個の置換基による置換が特に好ましい。
【００３６】
本願発明は、特に、環Ａが、式：
【化２】
0005733632.tif 000003
［式中、
＊は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ５は塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、４−ないし６−員のヘテロサイクルまたはフェニルであり、その一部としてのフェニルは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ビニル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基により２回まで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素または上記したＲ５と同意義であり、および
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素である］
で示されるオキソ置換のアザヘテロサイクルである、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
【００３７】
本願発明に関して、好ましい化合物は、環Ａが、式：
【化３】
0005733632.tif 000004
［式中、
＊は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ５は塩素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルであり、その一部としてのフェニルはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される同一または異なる基によって２回まで置換されていてもよく、
Ｒ６は水素または上記したＲ５の意義を有し、および
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素、フッ素または塩素である］
で示されるオキソ置換のアザヘテロサイクルであり、
Ｒ１が水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケニルであり、その各々はシアノ、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシにより置換され、フッ素により６回まで置換されていてもよく、または
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは（Ｃ４−Ｃ６）−シクロアルケニルであり、その各々は、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により２回まで置換され、またフッ素により４回まで置換されていてもよく、または
Ｒ３がオキセタニルであり、および
Ｌが直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケンジイルであり、その各々は、同一または異なる基Ｒ４により４回まで置換されていてもよく、ここで、
Ｒ４はフッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであるか、または同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ４が相互に連結し、この炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１,１−ジイルまたはシクロブタン−１,１−ジイル環を形成する、
式（Ｉ）で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に付与される。
【００３８】
本願発明に関して、特に好ましい化合物は、環Ａが式：
【化４】
0005733632.tif 000005
［式中、
＊は分子の残りの部分との結合点を示し、
Ｒ５は塩素、トリフルオロメチルまたはフェニルであり、その一部としてのフェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される同一または異なる基により２回まで置換されていてもよく、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、相互に独立して、水素またはフッ素である］
で示されるオキソ置換のアザヘテロサイクルであり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３がプロパン−２−イル、ブタン−２−イル、ペンタン−２−イル、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−イル、１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル、１,１,１−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロブタン−２−イル、４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−イル、シクロペンチルまたは３,３−ジフルオロシクロペンチルであり、および
Ｌが直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−アルケンジイルであり、その各々が、同一または異なる基Ｒ４によって、４回まで置換されていてもよく、ここで、
Ｒ４はメチルであるか、または同じ炭素原子に結合した２個の基Ｒ４が相互に連結し、この炭素原子と一緒になってシクロプロパン−１,１−ジイル環を形成する、
式（Ｉ）で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に付与される。
【００３９】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望により、その基について示された個々の組み合わせに関係なく、基の他の組み合わせの定義によっても置き換えられる。
【００４０】
２種またはそれ以上の上記した範囲の組み合わせがことさら特に好ましい。
【００４１】
本願発明は、さらには、本願発明の式（Ｉ）の化合物の製法であって、第一に、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化５】
0005733632.tif 000006
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記した意義と同じであり、および
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）：
Ｒ３−Ｘ      （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３は上記した意義と同じであり、および
Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
【化６】
0005733632.tif 000007
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物に変換するか；あるいは
［Ｂ］式（Ｖ）
【化７】
0005733632.tif 000008
（Ｖ）
［式中、Ｒ３およびＴ１は上記した意義と同じ］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基で脱プロトン化した後、式（ＶＩ）：
【化８】
0005733632.tif 000009
（ＶＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記した意義と同じ、Ｚは塩素、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物と、適当なパラジウム触媒の存在下で同様に反応させ、式（ＩＶ）：
【化９】
0005733632.tif 000010
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得；
第二に、式（ＩＶ）の化合物を、不活性溶媒中、臭素原子またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化してし、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
0005733632.tif 000011
（ＶＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得、
ついで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
0005733632.tif 000012
（ＶＩＩＩ）
［式中、環Ａは上記のオキソ置換アザヘテロサイクルである］
で示される化合物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１２】
0005733632.tif 000013
（ＩＸ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得、
ついで、（ＩＸ）のエステル基Ｔ１を、塩基性または酸性条件下で除去し、次に、得られた式（Ｘ）：
【化１３】
0005733632.tif 000014
（Ｘ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、上記した意義と同じ］
で示されるカルボン酸を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、または塩基の存在下で対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式（ＸＩ）
【化１４】
0005733632.tif 000015
（ＸＩ）
［式中、Ｌは上記と同意義であり、Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示されるアミンとカップリングさせ、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
0005733632.tif 000016
（ＸＩＩ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＴ２は、各々、上記した意義と同じ］
で示される化合物を得、
ついで、（ＸＩＩ）のエステル基Ｔ２を、さらなる塩基性または酸性の加溶媒分解に付して除去し、式（Ｉ）のカルボン酸を得、
式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に既知の方法によりそのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、および／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させて、溶媒和物、塩および／またはその塩の溶媒和物を得ることで特徴付けられる、本願発明の式（Ｉ）の化合物の製法に関する。
【００４２】
上記した反応経路において、必要に応じて、個々の変換の順序を逆にすることが都合がよい可能性もある。かくして、例えば、式（ＶＩＩ−Ａ）：
【化１６】
0005733632.tif 000017
（ＶＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意義を有する］
で示される化合物［（ＶＩＩ）のＴ１＝tert-ブチル］を、第一に、酸で処理することで、式（ＸＩＩＩ）：
【化１７】
0005733632.tif 000018
（ＸＩＩＩ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意義を有する］
で示されるカルボン酸に変換し、第二に、この化合物を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、または塩基の存在下での対応する塩化カルボニルの中間体を介して、式（ＸＩ）：
【化１８】
0005733632.tif 000019
（ＸＩ）
［式中、Ｌは上記と同意義であり、Ｔ２は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである］
で示されるアミンとカップリングさせ、式（ＸＩＶ）：
【化１９】
0005733632.tif 000020
（ＸＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＴ２は、各々、上記と同じ意義を有する］
で示される化合物を得、ついでそれを、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
0005733632.tif 000021
（ＶＩＩＩ）
［式中、環Ａは上記したオキソ置換のアザヘテロサイクルである］
で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＩ）：
【化２１】
0005733632.tif 000022
（ＸＩＩ）
［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＴ２は、各々、上記と同じ意義を有する］
で示される化合物を得、（ＸＩＩ）のエステル基Ｔ２を除去することで、式（Ｉ）のカルボン酸に変換することが可能である。
【００４３】
本願発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、都合により、化合物（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩＩ）の段階であっても行われ、それを上記した工程に従って分離した形態にてさらに反応させることができる。かかる立体異性体の分画化は当業者に既知の一般的方法により行われ得る；クロマトグラフィー方法またはジアステレオマー塩を介する分離を用いるのが好ましい。
【００４４】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に用いる不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの双極性非プロトン性溶媒である。言及されている溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましい使用は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合液を用いることに付与される。
【００４５】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に用いるのに適する塩基は、通常の無機または有機強塩基である。これらは、特に、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、またはナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、あるいはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミドを包含する。好ましい使用は、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの使用に付与される。
【００４６】
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）は、一般に、−１００℃ないし＋３０℃の範囲の温度で、好ましくは−７８℃ないし０℃で実施される。
【００４７】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）のエステルアリール化は、好ましくは、トルエンまたはトルエン／テトラヒドロフラン混合液中、＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲にて実施される。この反応の脱プロトン化に特に適する塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。適当なパラジウム触媒は、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどの電子が豊かな立体的に厳しいホスフィンリガンドと組み合わされた酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである［例えば、W.A. Moradi、S.L. Buchwald、J. Am. Chem. Soc. 123、7996-8002（2001）を参照のこと］。
【００４８】
工程（ＩＶ）→（ＶＩＩ）の臭素化は、好ましくは、溶媒としてのハロゲン化炭化水素中、特にジクロロメタンまたは四塩化炭素で、＋４０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施される。適当な臭素化剤は、光の存在下での臭素元素であり、特に開始剤としてα,α’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）または過酸化ジベンゾイルを添加したＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）でもある［例えば、R.R. Kurtz、D.J. Houser、J. Org. Chem. 46、202（1981）；Z.-J. Yaoら、Tetrahedron 55、2865（1999）を参照のこと］。
【００４９】
工程（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）および工程（ＸＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）に用いるための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。好ましい使用はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合液の使用に付与される。
【００５０】
これらの反応に適する塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらは、特に、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、あるいはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミドを包含する。好ましい使用は炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの使用に付与される。
【００５１】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）および反応（ＸＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）は、一般に、−２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲にて、好ましくは０℃ないし＋８０℃の範囲にて実施される。
【００５２】
工程（ＩＸ）→（Ｘ）、工程（ＸＩＩ）→（Ｉ）および工程（ＶＩＩ−Ａ）→（ＸＩＩＩ）におけるエステル基Ｔ１またはＴ２の除去は、通常の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基と反応させることで実施され、後者の場合、最初に形成された塩は、酸で処理することで遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、酸を用いて実施されることが好ましい。
【００５３】
これらの反応に用いるのに適する不活性溶媒は、水またはエステル加水分解に用いられる一般的な有機溶媒である。これらは、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはアセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒を包含する。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましい使用は水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合液を用いることに付与される。トリフルオロ酢酸との反応の場合には、好ましい使用はジクロロメタンの使用に付与され、塩化水素との反応の場合、好ましい使用はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水の使用に付与される。
【００５４】
適当な塩基は通常の無機塩基である。これらは、特に、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩を包含する。好ましい塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムに付与される。
【００５５】
エステル加水分解に用いるための適当な酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはその混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましい酸は、tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸に、メチルエステルの場合には塩酸に付与される。
【００５６】
エステル加水分解は、一般に、−２０℃ないし＋１００℃の、好ましくは０℃ないし＋６０℃で温度範囲にて実施される。
【００５７】
工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）および工程（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＶ）［アミドカップリング］に使用するための不活性溶媒は、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはアセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。好ましい溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれら溶媒の混合液に付与される。
【００５８】
これらカップリング反応を行うための適当な縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル 、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−硫酸塩または２−tert−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはクロロギ酸イソブチル、プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート （ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート （ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と、および塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムと、あるいはトリエチルアミン、Ｎ メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基と組み合わせる。好ましい使用は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を、各場合でピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて、またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンと組み合わせて使用することに付与される。
【００５９】
カップリング（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩ）→（ＸＩＶ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃の範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋４０℃で実施される。
【００６０】
化合物（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）に対応する塩化カルボニルが使用される場合、アミン成分（ＸＩ）とのカップリングは、トリエチルアミン、Ｎ メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの一般的な有機補助塩基の存在下で実施される。好ましい使用はトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの使用に付与される。
【００６１】
アミン（ＸＩ）の塩化カルボニルとの反応は、一般に、−２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは０℃ないし＋４０℃の範囲で実施される。
【００６２】
その一部に関して、塩化カルボニルの調製は、カルボン酸（Ｘ）または（ＸＩＩＩ）を塩化チオニルと反応させることにより、一般的方法にて実施される。
【００６３】
上記した反応は外界圧、高圧または低圧（例えば、０．５ないし５ｂａｒ）で実施され得る。一般に、該反応は、各々の場合で、外界圧で実施される。
【００６４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）の化合物は、市販されているか、それ自体が文献に記載されているか、あるいは文献より公知の一般的方法と同様にして調製され得る［式（ＸＩ）の化合物については、後記する合成セクション３−５も参照のこと］。
【００６５】
本願発明の化合物の調製は、以下の反応経路により、例示的操作にて説明され得る：
【００６６】
反応経路１
【化２２】
0005733632.tif 000023
【００６７】
反応経路２
【化２３】
0005733632.tif 000024
【００６８】
反応経路３
【化２４】
0005733632.tif 000025
【００６９】
反応経路４
【化２５】
0005733632.tif 000026
【００７０】
反応経路５
【化２６】
0005733632.tif 000027
【００７１】
本願発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および治療に使用され得る。
【００７２】
本願発明の化合物は可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な活性化剤である。該化合物は血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘムに依存しない直接的活性化および細胞内ｃＧＭＰの増加を媒介して発揮される。
【００７３】
したがって、本願発明の化合物は、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、腎高血圧、末梢および心臓血管障害、不整脈を治療するための、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血を治療するための、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄を予防するための、動脈硬化症、喘息性障害を治療するための等の心血管障害の治療に用いるための、ならびに例えば、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障ならびに胃不全麻痺の治療に用いるための医薬において用いることができる。
【００７４】
本願発明の化合物は、加えて、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリトマトーゼス、爪真菌症およびリウマチ性障害の治療に使用され得る。
【００７５】
加えて、本願発明の化合物は、虚血および／または再灌流に関連する器官または組織の損傷を予防するために、またヒトまたは動物起源の器官、器官の一部、組織または組織の一部の灌流および保存溶液への添加剤として、特に、外科的介入または移植医療の分野で、使用され得る。
【００７６】
本願発明の化合物は、さらに、呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の治療に、急性および慢性腎不全の治療の治療に、および創傷治癒の促進に適する。
【００７７】
本願発明において記載される化合物はまた、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の治療、および食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【００７８】
本願発明の化合物は、さらには、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な剤である。それらはまた、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本願発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００７９】
加えて、本願発明の化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００８０】
本願発明はさらに、障害の、特に上記した障害の治療および／または予防のための、本願発明の化合物の使用に関する。
【００８１】
本願発明はさらに、障害の、特に上記した障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、本願発明の化合物の使用に関する。
【００８２】
本願発明はさらに、障害の、特に上記した障害を治療および／または予防する方法における、本願発明の化合物の使用に関する。
【００８３】
本願発明はさらに、少なくとも１種の本願発明の化合物の有効量を使用することによる、障害の、特に上記した障害の治療および／または予防方法に関する。
【００８４】
本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本願発明はさらに、特に上記した障害の治療および／または予防に用いるための、少なくとも１種の本願発明の化合物および１種または複数のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましいは、言及され得る、適当な併用有効成分の例は：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入性ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群から選択される、抗血栓活性を有する剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される、降圧作用を有する有効成分；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群より選択される、脂質代謝を修飾する有効成分
である。
【００８５】
抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群より選択される化合物を意味する。
【００８６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【００８７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【００８８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。
【００８９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、ファンダパリナックス、イドラパリナックス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ―１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【００９０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【００９１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。
【００９２】
降圧作用を有する剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群より選択される化合物を意味する。
【００９３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物を、カルシウムアンタゴニスト例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【００９４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アルファ−１−受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。
【００９５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ベーター受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【００９６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与される。
【００９７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。
【００９８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【００９９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０１００】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、利尿剤、例えば、好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与される。
【０１０２】
脂質代謝を修飾する剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群より選択される化合物を意味する。
【０１０３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０１０６】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０１０７】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０１１０】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０１１２】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０１１４】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０１１５】
本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本願発明はさらに、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と共に含む医薬に、および上記した目的でのそれらの使用に関する。
【０１１７】
本願発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなどの適当な方法で投与され得る。
【０１１８】
本願発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与され得る。
【０１１９】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本願発明の化合物を、迅速に、および／または、修飾された様式で送達し、本願発明の化合物を結晶形および／または非結晶形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非コーティング錠またはコーティング錠、例えば、腸溶性コーティング剤、または不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本願発明の化合物の放出を制御するコーティング剤を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１２０】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収段階を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経口投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１２１】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用散剤、インプラントまたはステントである。
【０１２２】
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１２３】
本願発明の化合物は、上記した投与形に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、例えば、アスコルビン酸等の抗酸化剤）、着色剤（例、例えば酸化鉄等の無機色素）および矯味および／または矯臭剤を包含する。
【０１２４】
一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与では、約０．００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であり、経口投与では、その用量は約０．０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に好ましくは０．１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇであると判明した。
【０１２５】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上記した上限を越えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらの量を１日で複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。
【０１２６】
以下の例示的実施態様は本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されない。
【０１２７】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度データは、各場合で、容量を基準とする。
【発明を実施するための形態】
【０１２８】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
ａｂｓ．              無水
Ａｃ                  アセチル
ＡＩＢＮ              ２,２'−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｑ．                水性、水溶液
ＡＴＰ                アデノシン５'−トリホスフェート
Ｂｒｉｊ（登録商標）  ポリエチレン グリコールドデシルエーテル
ＢＳＡ                ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                  ブチル
ｃ                    濃度
ＣＩ                  化学イオン化（ＭＳにおいて）
ｄ                    日（複数でも可）
ＤＢＵ                １,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＩ                直接的化学イオン化（ＭＳにおいて）
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ｄｅ                  ジアステレオマー過剰率
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ                ジチオスレイトール
ＥＤＣ                Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ                  エナンチオマー過剰率
ＥＩ                  電子衝撃イオン化（ＭＳにおいて）
ｅｎｔ                エナンチオマーとして純粋、エナンチオマー
ｅｑ．                当量（複数でも可）
ＥＳＩ                電子噴射イオン化（ＭＳにおいて）
Ｅｔ                  エチル
Ｅｘ．                実施例
ＧＣ                  ガスクロマトグラフィー
ＧＴＰ                グアノシン５'−トリホスフェート
ｈ                    時間（複数でも可）
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ              高圧、高性能液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ                イソプロピル
ＫＯｔＢｕ            カリウムtert−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＤＭＳ          リチウムヘキサメチルジシラジド［リチウムビス（トリメチルシリル）アミド］
Ｍｅ                  メチル
ｍｉｎ                分（複数でも可）
ＭＳ                  質量分析
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ                核磁気共鳴分光法
Ｐｄ／Ｃ              活性炭上パラジウム
ＰＤＣ                二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｒ                  プロピル
ｒａｃ                ラセミの、ラセミ体
Ｒｆ                  保持指標（ＴＬＣにおける）
ＲＰ                  逆相（ＨＰＬＣにおける）
ＲＴ                  室温
Ｒｔ                  保持時間（ＨＰＬＣにおける）
ｔＢｕ                tert−ブチル
ＴＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＴＵ              Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ                トリエタノールアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＵＶ                  紫外分光法
【０１２９】
ＧＣ−ＭＳおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置： Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX-35、15m x 20μm x 0.33μm；ヘリウムの一定流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１３０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→０.１分の９０％Ａ→３.０分の５％Ａ→４.０分の５％Ａ→４.０１分の９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：Waters UPLC Acquityを装着したMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50mm x 1mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→０.１分の９０％Ａ→１.５分の１０％Ａ→２.２分の１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：HP 1100 Series；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→２.５分の３０％Ａ→３.０分の５％Ａ→４.５分の５％Ａ；流速：０.０分の１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分の２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置： Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ、50 mm x 1 mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％濃度のギ酸；勾配：０.０分の９０％Ａ→１.２分の５％Ａ→２.０分の５％Ａ；流速：０.４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１３４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置型：Waters Micromass Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置型：Agilｅｎｔ 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％濃度のギ酸；勾配：０.０分の１００％Ａ→３.０分の１０％Ａ→４.０分の１０％Ａ→４.０１分の１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分の１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３５】
出発物質および中間体
【０１３６】
実施例１Ａ
シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化２７】
0005733632.tif 000028
【０１３７】
５０.９９ｇ（４５４.４ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを４５４ｍｌの無水ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。溶液を激しく攪拌し、５０ｇ（４７８.３ミリモル）のシクロプロパンカルボニルクロリドを、その反応温度が５０℃を越えないように（冷却を必要とした）、滴下した。添加終了後、得られた懸濁液を別に３０分間攪拌した。冷却後、反応混合物を、減圧下、原容量の約３分の一に濃縮し、ついで２リットルの飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してそのｐＨを８に調整し、ついで、該混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で加熱することなく濃縮した（冷水浴）。残渣を約８５℃の浴温度および４２ミリバールで蒸留した。この操作で４３.１ｇ（理論値の６３.２％）の標的化合物を透明液体として得た。
【０１３８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１.５２−１.４８（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、０.８２−０.７２（ｍ，４Ｈ）
【０１３９】
実施例２Ａ
１−（４−ブロモブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化２８】
0005733632.tif 000029
【０１４０】
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中２.５Ｍ溶液（２１.２ｍｌ（５２.７ミリモル））を、−７８℃に冷却した、ジイソプロピルアミン（７.４ｍｌ（５２.７ミリモル））の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。添加の間、反応温度を−６０℃より低い温度に維持した。−６０℃ないし−７０℃で３０分間攪拌した後、この溶液を、−７８℃に冷却した、シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（５.０ｇ（３５.２ミリモル））および１,４−ジブロモブタン（１５.２ｇ（７０.３ミリモル））の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。添加終了後、冷却浴を取り外し、該混合物を攪拌しながら室温にゆっくりと加温した。室温でさらに５時間攪拌した後、該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に添加した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ５０：１）に付して精製した。これにより、４.６２ｇ（理論値の４４.６％）の標的化合物を得た。
【０１４１】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９４／２９６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.７０分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.５４（ｔ，２Ｈ）、１.７２−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.４２（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.６６（ｍ，２Ｈ）
【０１４２】
実施例３Ａ
６−ブロモ−２,２−ジメチルヘキサン酸tert−ブチル
【化２９】
0005733632.tif 000030
【０１４３】
表記化合物を実施例２Ａと同様の方法にて２−メチルプロパン酸tert−ブチルおよび１,４−ジブロモブタンより得た。
【０１４４】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２５分；ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−７５）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３.５４（ｔ，２Ｈ）、１.８１−１.７２（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.３５−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.０８（ｓ，６Ｈ）
【０１４５】
実施例４Ａ
（＋／−）−１−（４−ブロモペンチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化３０】
0005733632.tif 000031
【０１４６】
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中２.５Ｍ溶液（２１.２ｍｌ（５２.７ミリモル））を、−７８℃に冷却した、ジイソプロピルアミン（７.４ｍｌ（５２.７ミリモル））の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。添加の間、反応温度を−６０℃より低く維持した。−６０℃ないし−７０℃で３０分間攪拌した後、この溶液を、−７８℃に冷却した、シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（５.０ｇ（３５.２ミリモル））および１,４−ジブロモペンタン（１６.２ｇ（７０.３ミリモル））の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。添加終了後、冷却浴を取り外し、該混合物を攪拌しながら室温にまでゆっくりと加温した。さらに室温で４時間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に添加した。該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相の勾配  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ５０：１→５：１）。この化合物を、２バッチにて、合計５.７３ｇ（理論値の５３.６％）の標的化合物を得た。
【０１４７】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０８／３１０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.８２分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４.２９（ｑ，１Ｈ）、１.７８−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄ，３Ｈ）、１.６５−１.４３（ｍ，４Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.６７（ｍ，２Ｈ）
【０１４８】
一般的操作１：アジドの脂肪族ブロミドからの調製
室温で、過剰量のナトリウムアジド（約４−６当量）を、適当なブロミドのＤＭＦ中溶液（約０.２ないし１モル／Ｌ）に添加する。該懸濁液を５０−８０℃で２−１８時間激しく攪拌する。室温に冷却した後、該反応混合物を（例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタンで）希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で連続して洗浄する。減圧下で注意して濃縮した後、必要な場合、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（典型的な移動相混合液、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチル  １００：１→１０：１）に付して精製してもよい。
【０１４９】
以下の実施例の化合物を一般的操作１に従って調製した：
【表１】
0005733632.tif 000032
【０１５０】
実施例９Ａ
（＋／−）−６−アジド−２−メチルヘキサン酸エチル
【化３１】
0005733632.tif 000033
【０１５１】
ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中２.５Ｍ溶液（０.９１ｍｌ（２.２８ミリモル））を、−７８℃に冷却した、ジイソプロピルアミンの無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液（０.３２ｍｌ（２.２８ミリモル））に滴下した。添加の間、反応温度を−６０℃より下に維持した。−６０ないし−７０℃で３０分間攪拌した後、この溶液を、−７８℃に冷却した、６−アジドヘキサン酸エチル（３５２ｍｇ（１.９ミリモル））の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に滴下した。添加終了後、該混合物を−２０℃に加温し、さらに２０分間攪拌し、ついでヨウ化メチル（０.１８ｍｌ（２.８５ミリモル））を滴下した。添加終了後、該混合物をゆっくりと室温にまで加温し、さらに２時間攪拌した。ついで、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に添加した。該混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ６０：１）に付して精製した。この操作により、９６.４ｍｇ（理論値の２５.５％）の標的化合物を得た。
【０１５２】
ＭＳ（ＤＣＩ）： ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.０５分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４.０５（ｑ，２Ｈ）、３.３１（ｔ，２Ｈ）、２.４５−２.３９（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.４９（ｍ，４Ｈ）、１.３４−１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，３Ｈ）
【０１５３】
実施例１０Ａ
１−［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化３２】
0005733632.tif 000034
【０１５４】
アルゴン下、１−（４−ブロモブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（４.２ｇ（１５.１５ミリモル））を最初にＤＭＦ（５０ｍｌ）に充填し、フタルイミド（３.３４ｇ（２２.７２ミリモル））および炭酸カリウム（４.１９ｇ（３０.３ミリモル））を加え、該混合物を９０℃で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、４.２３ｇ（理論値の８１.３％）の標的化合物を得た。
【０１５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４６分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−Ｈ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８６（ｍ，４Ｈ）、３.５７（ｔ，２Ｈ）、１.５６（ｍ，２Ｈ）、１.４０（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）、０.９４（ｑ，２Ｈ）、０.６４（ｑ，２Ｈ）
【０１５６】
実施例１１Ａ
６−オキソヘプタン酸tert−ブチル
【化３３】
0005733632.tif 000035
【０１５７】
最初に、６−オキソヘプタン酸（１０.０ｇ（約９０％純度、６２.４ミリモル））を７１.８ｍｌのシクロヘキサンに充填し、２,２,２−トリクロロアセトイミド酸tert−ブチル（２０.４６ｇ（９３.６ミリモル））およびジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加した。−１０℃で、０.５５ｍｌ（６.２４ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸をゆっくりと該溶液に滴下した。得られた懸濁液を室温に加温しながら一夜攪拌した。ついで、不溶性の沈殿物を濾過で取り除いた。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）に付して精製した。一夜放置して、この方法にて得られた生成物から固体を沈殿させた。この固体を吸引濾過で取り除き、廃棄した。濾液の形態にて得られた標的生成物をさらに精製しなかった。この操作により、４.５１ｇ（理論値の３６.１％）の表記化合物を得た。
【０１５８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.１分；ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.４６−２.４２（ｍ，２Ｈ）、２.２０−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、１.４７−１.４０（ｍ，４Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）
【０１５９】
実施例１２Ａ
（＋／−）−６−アミノヘプタン酸tert−ブチル
【化３４】
0005733632.tif 000036
【０１６０】
室温で、酢酸アンモニウム（７.７０ｇ（９９.８６ミリモル））およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９４１ｍｇ（１４.９８ミリモル））を、６−オキソヘプタン酸tert−ブチル（２.０ｇ（９.９９ミリモル））のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に加えた。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水に添加した。１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を用いて、そのｐＨを約１０に調節し、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥させ、１.９５ｇ（約８０％純度、理論値の約７８％）の標的化合物を得た。
【０１６１】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２.９５−２.８９（ｍ，１Ｈ）、２.１９（ｔ，２Ｈ）、１.５２−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、１.３５−１.２５（ｍ，４Ｈ）、１.０４（ｄ，３Ｈ）
【０１６２】
一般的操作２：アジドの第一アミンへの還元
水素化触媒（例えば、炭素上５％または１０％パラジウム）を適当なアジドのエタノールまたはメタノール中溶液に添加する（必要に応じて、水を添加する）。反応混合物を水素雰囲気下、外界圧で反応が完了するまで激しく攪拌し、ついで珪藻土を介して濾過する。濾過残渣をエタノールまたはメタノールで洗浄し、得られた濾液を合わせ、減圧下で注意して濃縮し、残渣を高真空下で簡単に乾燥させる。この方法で得られるアミンは、後の反応にてさらに精製することなく使用され得る。
【０１６３】
以下の実施例の化合物を一般的操作２に従って調製した：
【表２】
0005733632.tif 000037
【０１６４】
実施例１６Ａ
１−（４−アミノブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化３５】
0005733632.tif 000038
【０１６５】
上記した方法とは別に、表記化合物はまた、１−［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルからも調製され得る：
室温で、ヒドラジン水和物（０.２９ｇ（５.８ミリモル））を１−［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（１.０ｇ（２.９１ミリモル））のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に添加した。該混合物を還流下で４５分間攪拌した。ついで、該反応混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上２０℃で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下、２０℃で濃縮した。この操作により、０.６ｇ（理論値の９７.２％）の標的化合物を得た。該物質を−２０℃で貯蔵するか、さらに直接反応させた。
【０１６６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２分；ｍ／ｚ＝１３８
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝２.６９（ｔ，２Ｈ）、１.４４（ｍ，１５Ｈ）、１.２５（ｓ，２Ｈ）、１.１（ｑ，２Ｈ）、０.６（ｑ，２Ｈ）
【０１６７】
実施例１７Ａ
［３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【化３６】
0005733632.tif 000039
【０１６８】
キシレン（２５ｍｌ）中の２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１,３（２Ｈ）−ジオン（２.５０ｇ（９.３３ミリモル））をアルゴンで脱気し、トリフェニルホスフィン（２.４５ｇ（９.３３ミリモル））を添加した。該混合物を還流下で２４時間攪拌し、ついで７０℃で濾過した。濾過ケーキを少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。この操作により、３.５０ｇ（理論値の７０.８％）の表記化合物を得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８６（ｍ，７Ｈ）、７.７６（ｍ，１２Ｈ）、３.７６（ｔ，２Ｈ）、３.７（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｍ，２Ｈ）
【０１７０】
実施例１８Ａ
１−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル
【化３７】
0005733632.tif 000040
【０１７１】
０℃で、Dess−Martin 過ヨウ素酸塩試薬（５.０５ｇ（１１.９ミリモル））を１−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチル（１.２２５ｇ（８.５ミリモル））［調製については、例えば、T.A. Ayers、Tetrahedron Lett. 40 (30)、5467-5470 (1999)を参照のこと］のジクロロメタン（４３ｍｌ）中溶液に添加し、ついで、該混合物を室温で６時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム（６.７ｇ（４２.５ミリモル））の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６０ｍｌ）中溶液を該反応混合物に添加した。該混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで相を分離した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、２０℃、減圧下で濃縮した。この操作により、１.１３９ｇ（理論値の８０.０％）の標的化合物を得た。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０.１７（ｓ，１Ｈ）、４.２０（ｑ，２Ｈ）、１.５８（ｑ，２Ｈ）、１.４７（ｑ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，３Ｈ）
【０１７３】
実施例１９Ａ
１−［（１Ｅ／Ｚ）−４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化３８】
0005733632.tif 000041
【０１７４】
アルゴン下、１−ホルミルシクロプロパンカルボン酸エチル（６００ｍｇ（３.３７７ミリモル））および［３−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１.７９ｇ（３.３７７ミリモル））をまず乾燥ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）に充填し、６℃でカリウムtert−ブトキシド（３７９ｍｇ（３.３７７ミリモル））のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を６℃で２５分間攪拌し、ついで室温に加温し、さらに４時間攪拌した。ついで、水（２５ｍｌ）および酢酸エチル（３５ｍｌ）を加え、該反応混合物を抽出した。有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、および減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）に付して精製した。この操作により、５０４ｍｇ（理論値の４７.６％）の表記化合物をＥ／Ｚ異性体混合物（約１：２.５）として得た。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２４ 分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７６】
実施例２０Ａ
１−［（１Ｅ／Ｚ）−４−アミノブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化３９】
0005733632.tif 000042
【０１７７】
ヒドラジン水和物（４８μｌ（０.９９ミリモル））を１−［（１Ｅ／Ｚ）−４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２５５ｍｇ（０.１８ミリモル））のエタノール（５.１ｍｌ）中溶液に添加し、該混合物を還流下で１時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を２０℃、減圧下で濃縮した。この操作により、２２０ｍｇの粗表記化合物（Ｅ／Ｚ異性体混合物）を得、それをさらに精製することなく後の反応に用いた。
【０１７８】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
実施例２１Ａ
［１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロプロピル］酢酸メチル
【化４０】
0005733632.tif 000043
【０１８０】
臭化銅（Ｉ）／硫化ジメチル複合体（４５.６９ｇ（２２２.２ミリモル））および無水塩化リチウム（９.４２ｇ（２２２.２ミリモル））をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶かし、該混合物を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１００ｍｌ（２００ミリモル））をゆっくりと添加した。ついで、クロロトリメチルシラン（２８.２ｍｌ（２２２.２ミリモル））およびシクロプロピリデン酢酸メチル（１１.２１ｇ（１００ミリモル））［CAS Registry No. 110793-87-8］を連続して該反応溶液に滴下し、該混合物を約５分間攪拌した（ＴＬＣ、移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１によるモニター観察）。ついで、アンモニア／塩化アンモニウム（１：９）水溶液（５０ｍｌ）を加え、該反応溶液を珪藻土を介して濾過した。有機相を分離し、水層をジエチルエーテルで２回以上抽出した。ついで、合した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２２２ｍｌ（２２２ミリモル））を添加した。該反応溶液をさらに１０分間攪拌し、ついで蒸発乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、６.９２ｇ（４５ミリモル、理論値の４５％）の表記化合物を得た。
【０１８１】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.４８分；ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５.８４−５.６９（１Ｈ，ｍ）、５.０２（２Ｈ，ｄ）、３.５８（３Ｈ，ｓ）、２.２４（２Ｈ，ｓ）、２.０５（２Ｈ，ｄ）、０.４５−０.３５（４Ｈ，ｍ）
【０１８２】
実施例２２Ａ
［１−（３−ブロモプロピル）シクロプロピル］酢酸メチル
【化４１】
0005733632.tif 000044
【０１８３】
アルゴン下、０℃で、ボラン／ＴＨＦ複合体の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（３.４ｍｌ（３.４ミリモル））を、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の［１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロプロピル］酢酸メチル（１５４２ｍｇ（１０ミリモル））に滴下した。０℃で３０分経過した後、該反応物を室温でさらに３０分間攪拌し、ついで、メタノール（２２μｌ（０.５４ミリモル））を添加した。−５℃で、臭素（０.６２ｍｌ（１２ミリモル））およびナトリウムメトキシド（２９７１ｍｇ（１６.５ミリモル））溶液（メタノール中３０％）を連続して該反応混合物に滴下した。反応物が室温に達した場合、１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、有機相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回以上抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、６８３ｍｇ（２.９ミリモル、理論値の２９％）の表記化合物を黄色油として得た。
【０１８４】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２９分；ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ−ＯＣＨ３＋Ｈ）＋、１５５（Ｍ−Ｂｒ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３.６８（３Ｈ，ｓ）、３.４１（２Ｈ，ｔ）、２.２４（２Ｈ，ｓ）、２.０１−１.９１（２Ｈ，ｍ）、１.５１−１.４４（２Ｈ，ｍ）、０.５０−０.３８（４Ｈ，ｍ）
【０１８５】
実施例２３Ａ
［１−（３−アジドプロピル）シクロプロピル］酢酸メチル
【化４２】
0005733632.tif 000045
【０１８６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の［１−（３−ブロモプロピル）シクロプロピル］酢酸メチル（６８０ｍｇ（２.８９ミリモル））およびナトリウムアジド（１１２８ｍｇ（１７.３５ミリモル））を６０℃で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、該溶液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、３８９ｍｇ（１.９７ミリモル、理論値の６８％）の表記化合物を黄色油として得た。
【０１８７】
ＭＳ（ＤＣＩ）： ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋、２１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３.５９（３Ｈ，ｓ）、３.３０（２Ｈ，ｔ）、２.２６（２Ｈ，ｓ）、１.６４−１.５３（２Ｈ，ｍ）、１.３６−１.２９（２Ｈ，ｍ）、０.４３−０.３０（４Ｈ，ｍ）
【０１８８】
実施例２４Ａ
［１−（３−アミノプロピル）シクロプロピル］酢酸メチル  塩酸塩
【化４３】
0005733632.tif 000046
【０１８９】
室温で、［１−（３−アジドプロピル）シクロプロピル］酢酸メチル（３８９ｍｇ（１.９７ミリモル））、炭素上１０％パラジウム（４０ｍｇ）および１Ｍ塩酸（１.９７ｍｌ（１.９７ミリモル））のエタノール（１０ｍｌ）中混合物を、外界圧下で一夜水素化した。反応が終了した後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮乾燥させた。この操作により、３１３ｍｇ（１.５１ミリモル、理論値の７６％）の表記化合物を無色油として得た。
【０１９０】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３.６０（３Ｈ，ｓ）、２.７９−２.６６（２Ｈ，ｍ）、２.２６（２Ｈ，ｓ）、１.６８−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.３９−１.２７（２Ｈ，ｍ）、０.４５−０.２８（４Ｈ，ｍ）
【０１９１】
実施例２５Ａ
１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化４４】
0005733632.tif 000047
【０１９２】
まず、ジイソプロピルアミン（９.９ｍｌ（７０.３２ミリモル））をＴＨＦ（３５ｍｌ）に充填し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中２.５Ｍ溶液（２８.１ｍｌ（７０.３２ミリモル））を−４０℃で添加し、該混合物を３０分間攪拌した。ついで、反応混合物を−７８℃に冷却し、シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（１０ｇ（７０.３２ミリモル））のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を−７８℃で４時間攪拌し、臭化アリル（５.８ｍｌ（６６.８１ミリモル））のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下した。反応混合物をゆっくりと一夜にわたって室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液を注意して添加した。該混合物をメチルtert−ブチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この操作により、１０.７ｇ（理論値の８３.５％）の標的化合物を得た。
【０１９３】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.５分；ｍ／ｚ＝１２６（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.８２（ｍ，１Ｈ）、４.９８（ｄ，２Ｈ）、２.２１（ｄ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｑ，２Ｈ）、０.６９（ｑ，２Ｈ）
【０１９４】
実施例２６Ａ
１−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化４５】
0005733632.tif 000048
【０１９５】
４.０ｇ（２１.９ミリモル）の１−（プロパ−２−エン−１−イル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを７０ｍｌのメタノールおよび３０ｍｌのジクロロメタンに溶かした。−７８℃で、オゾンをＯ２流中にて該反応溶液に４５分間にわたってオゾン発生器を用いて通気した。溶液の色相が明青色に変化した場合、その色相が再び消えるまで、純粋な酸素を該反応溶液に流した。ついで、６.５ｍｌ（８８.９ミリモル）の硫化ジメチルを加え、該反応溶液をゆっくりと室温に加温した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相の勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１、３０：１、２０：１、１０：１）に付して精製した。この操作により、１.８７ｇ（理論値の４４.１％）の標的化合物を得た。
【０１９６】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.３分；ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ）＋
【０１９７】
実施例２７Ａ
シス／トランス−１−［４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化４６】
0005733632.tif 000049
【０１９８】
まず、０.４２５ｇ（１０.６３ミリモル）の水素化ナトリウムを４０ｍｌのＴＨＦに充填し、１.６ｍｌ（１１.１１ミリモル）のホスホノ酢酸トリメチルを０℃で添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで１.７８ｇ（９.６６ミリモル）の１−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを加え、反応混合物をゆっくりと室温にまで加温した。該混合物を室温でさらに２時間攪拌し、ついで水を加え、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相の勾配  ジクロロメタン／酢酸エチル  １００：０→１００：０.１）に付して精製した。この操作により、１.３２ｇ（理論値の５６.７％）の表記化合物（著しく過剰量のトランス異性体）を得た。
【０１９９】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.５７分、ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋シス異性体；Ｒｔ＝４.８２分、ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋  トランス異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６.９１（ｄｔ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｄ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.０５（ｑ，２Ｈ）、０.７７（ｑ，２Ｈ）
【０２００】
実施例２８Ａ
シス／トランス−１−［４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化４７】
0005733632.tif 000050
【０２０１】
−９０℃で、９.７ｍｌ（９.８６ミリモル）の水素化ジイソブチルアルミニウムをヘキサン中１Ｍ溶液として、１.１８５ｇ（４.９３ミリモル）のシス／トランス−１−［４−メトキシ−４−オキソブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの１５ｍｌのジクロロメタン中溶液にゆっくりと滴下した。該混合物を−９０℃で２時間攪拌し、ついで約１０ｍｌの２０％濃度の酒石酸カリウム水溶液を該冷却混合物に滴下した。該混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、相分離の後で、有機相を水で繰り返して抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相の勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１、８：１、４：１、２：１）に付して精製した。この操作により、０.２７９ｇ（理論値の２６.７％）の標的化合物（著しく過剰量のトランス異性体）を得た。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５.５５（ｍ，２Ｈ）、３.８８（ｔ，２Ｈ）、２.１８（ｄ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９７（ｑ，２Ｈ）、０.６８（ｑ，２Ｈ）
【０２０３】
実施例２９Ａ
シス／トランス−１−［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化４８】
0005733632.tif 000051
【０２０４】
３０２.６ｍｇ（１.４３ミリモル）のシス／トランス−１−［４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを２ｍｌのＴＨＦに溶かし、２５１.７ｍｇ（１.７１ミリモル）のフタルイミドおよび４１１.３ｍｇ（１.５７ミリモル）のトリフェニルホスフィンを添加した。該反応混合物を−１０℃に冷却し、７１３.７ｍｇ（１.６３９ミリモル）のアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン中４０％濃度の溶液をゆっくりと滴下した。ついで、該混合物を室温に加温し、さらに１.５時間攪拌した。ついで、該反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相の勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：１、４：１、２：１）に付して精製した。この操作により、１２１ｍｇ（理論値の２４.８％）の標的化合物（著しく過剰量のトランス異性体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３５ 分；ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８９（ｍ，４Ｈ）、５.６１（ｍ，１Ｈ）、５.５１（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｄ，２Ｈ）、２.１４（ｄ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，９Ｈ）、０.９４（ｑ，２Ｈ）、０.６６（ｑ，２Ｈ）
【０２０６】
実施例３０Ａ
シス／トランス−１−［４−アミノブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化４９】
0005733632.tif 000052
【０２０７】
室温で、３４μｌ（０.７０３ミリモル）のヒドラジン水和物を、１２０ｍｇ（０.３５１ミリモル）のシス／トランス−１−［４−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの２.４ｍｌのエタノール中溶液に添加した。該混合物を還流下で２０分間攪拌した。ついで、該反応混合物を濾過し、その濾液をロータリーエバポレーターを用いて２０℃で濃縮した。該残渣をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、２０℃、減圧下で濃縮した。この操作により、８１.２ｍｇのわずかに不純物を含む粗生成物（理論値の約１０９％；著しく過剰量のトランス異性体）を得た。この物質を後の反応に用いるまで、冷凍室で貯蔵した。
【０２０８】
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８.０６（ｑ，１Ｈ）、７.８２（ｑ，１Ｈ）、５.５１（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｄ，２Ｈ）、２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９７（ｑ，２Ｈ）、０.６７（ｑ，２Ｈ）
【０２０９】
実施例３１Ａ
５,５,５−トリフルオロ−２−（４−メチルフェニル）吉草酸tert−ブチル
【化５０】
0005733632.tif 000053
【０２１０】
酸素を排除しながら、まず、０.８８ｍｌ（６.３ミリモル）のジイソプロピルアミンを２０ｍｌのＴＨＦに充填し、該混合物を−７８℃に冷却し、２.５２ｍｌ（６.３ミリモル）のｎ−ブチルリチウムのヘキサン中２.５溶液をゆっくりと添加した。ついで、該反応溶液を−１０℃に加温し、この温度で１０分間攪拌した。ついで、該反応溶液をもう一度−７８℃に冷却し、１０ｍｌのＴＨＦに溶かした、１ｇ（４.８５ミリモル）の（４−メチルフェニル）酢酸tert−ブチルをゆっくりと添加した。ついで、該反応溶液を−３０℃にゆっくりと加温し、もう一度−７８℃に冷却した。この温度に達すると、０.６２ｍｌ（５.８２ミリモル）の３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパンをゆっくりと滴下した。添加終了後、該溶液をゆっくりと室温に加温し、一夜攪拌した。該反応物をＴＬＣ（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）でチェックし、その後で塩化アンモニウム飽和溶液を加え、該混合物を酢酸エチルに溶かした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後で、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、５４２ｍｇ（１.７９ミリモル、理論値の３７％）の黄色がかった油を得た。
【０２１１】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.４１分；ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例３２Ａ
３−メチル−２−（４−メチルフェニル）吉草酸tert−ブチル
【化５１】
0005733632.tif 000054
【０２１３】
まず、アルゴン下、１９.５８ｇ（１７４.５ミリモル）のカリウムtert−ブトキシドを２００ｍｌのＤＭＦに充填し、該混合物を０℃に冷却し、５０ｍｌのＤＭＦに溶かした、３０ｇ（１４５.４ミリモル）の（４−メチルフェニル）酢酸tert−ブチルをゆっくりと添加し、該混合物を０℃で３０分間攪拌した。１８.９５ｍｌ（１７４.５ミリモル）の２−ブロモブタンをゆっくりと滴下し、該溶液を０℃で４時間攪拌した。ついで、２００ｍｌの水および２００ｍｌのジエチルエーテルを該反応溶液に添加した。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、１５.５ｇ（５９.１ミリモル、理論値の４０.６％）の無色液体を得た。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.１７（２Ｈ，ｄ）、７.１１（２Ｈ，ｄ）、３.１１（１Ｈ，ｄ）、２.２７（３Ｈ，ｓ）、２.０４−１.９０（１Ｈ，ｍ）、１.５５−１.４２（１Ｈ，ｍ）、１.３５（９Ｈ，ｓ）、１.２４−１.１０（１Ｈ，ｍ）、０.９９−０.８６（３Ｈ，ｍ）、０.７７−０.５１（３Ｈ，ｍ）
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.０４分；ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ−Ｃ４Ｈ９＋Ｈ）＋
【０２１５】
以下の表に列挙した化合物を同様の方法にて得た：
【表３】
0005733632.tif 000055
【０２１６】
実施例３４Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタン酸エチル
【化５２】
0005733632.tif 000056
【０２１７】
まず、アルゴン下、１９６.９ｍｇ（０.８８ミリモル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および７２４.８ｍｇ（１.８４ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを５０ｍｌの無水トルエンに充填した。ついで、４３.８ｍｌ（４３.８ミリモル）のリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ中１Ｍ溶液をゆっくりと添加し、該反応溶液を室温で１０分間攪拌した。反応溶液を−１０℃に冷却し、７ｇ（３８.０ミリモル）の４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチルをゆっくりと加え、該混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。５０ｍｌのトルエンに溶かした、５ｇ（２９.２ミリモル）の４−ブロモトルエンを滴下し、該反応溶液をまず室温に、ついで８０℃に加温した。該混合物をこの温度で２時間攪拌し、ついで室温に冷却し、一夜攪拌した。反応終了後（ＴＬＣ、移動相  シクロヘキサン／ジクロロメタン  ２：１でモニター観察）、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、その残渣を酢酸エチルおよびジクロロメタンで繰り返し洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗精製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  石油エーテル／ジクロロメタン  ４：１→３：１）に付して精製した。この操作により、３.９１ｇ（１４.３ミリモル、理論値の４８.８％）の表記化合物を無色液体として得た。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.２６（２Ｈ，ｄ）、７.２０−７.１２（２Ｈ，ｍ）、４.１７−３.９５（２Ｈ，ｍ）、３.７４（０.２５Ｈ，ｄ）、３.６６（０.７５Ｈ，ｄ）、３.３５−３.０７（１Ｈ，ｍ）、２.２９（２.２５Ｈ，ｓ）、２.２８（０.７５Ｈ，ｓ）、１.１７（０.７５Ｈ，ｄ）、１.１１（３Ｈ，ｔ）、０.７６（２.２５Ｈ，ｄ）（ジアステレオマー混合物）
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４.２０分、ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝４.２３分、ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー２）
【０２１９】
実施例３５Ａ
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−５,５,５−トリフルオロ吉草酸tert−ブチル
【化５３】
0005733632.tif 000057
【０２２０】
５４０ｍｇ（１.７９ミリモル）の５,５,５−トリフルオロ−２−（４−メチルフェニル）吉草酸tert−ブチル、３３３.８ｍｇ（１.７８ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１４.７ｍｇ（０.０９ミリモル）の２,２'−アゾビス−２−メチルプロピオニトリルを、１０ｍｌの四塩化炭素中、還流下で２時間攪拌した。反応が完了した後、該スクシンイミドを濾去し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）に付して精製した。この操作により、６５９ｍｇ（１.７２ミリモル、理論値の９７％）の黄色がかった油を得た。
【０２２１】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.９１分；ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ−Ｂｒ）＋
【０２２２】
実施例３６Ａ
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−３−メチル吉草酸tert−ブチル
【化５４】
0005733632.tif 000058
【０２２３】
１５ｇ（５９.１ミリモル）の３−メチル−２−（４−メチルフェニル）吉草酸tert−ブチル、１１ｇ（６２ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび９７ｍｇ（０.５９ミリモル）の２,２'−アゾビス−２−メチルプロピオニトリルを、１５０ｍｌのジクロロメタン中、還流下で２時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、１６.２２ｇ（４７.５ミリモル、理論値の８０％）の無色油を得た。
【０２２４】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝６.４１分；ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ−Ｂｒ）＋
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５８／３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２２５】
以下の表に列挙されている化合物を同様の方法にて得た：
【表４】
0005733632.tif 000059
【０２２６】
実施例３８Ａ
２−［４−（ブロモメチル）フェニル］−４,４,４−トリフルオロ−３−メチルブタン酸エチル
【化５５】
0005733632.tif 000060
【０２２７】
２.２５ｇ（８.２ミリモル）の４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルフェニル）ブタン酸エチル、１.５３ｇ（８.６ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび６７ｍｇ（０.４１ミリモル）の２,２'−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）を、３６ｍｌのトリクロロメタン中、還流下で一夜攪拌した。反応が完了した後、該スクシンイミドを濾去し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル  ４０：１）に付して精製した。この操作により、２.６６７ｇ（７.５ミリモル、理論値の９２％）の黄色がかった油を得た。
【０２２８】
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.７２分、ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｂｒ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝５.７４分、ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ−Ｂｒ）＋（ジアステレオマー２）
【０２２９】
実施例３９Ａ
Ｎ'−（２−クロロアセチル）ベンゼンカルボヒドラジド
【化５６】
0005733632.tif 000061
【０２３０】
５００ｇ（３.６７モル）のベンゼンカルボヒドラジドの３.７５リットルのＴＨＦ中懸濁液を還流温度に加熱し、すると直ぐにベンゼンカルボヒドラジドは溶解した。１２５ｍｌのＴＨＦに溶かした、４９７.７ｇ（４.４１モル）の塩化クロロアセチルをこの溶液に滴下し、該溶液を還流下でさらに３０分間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ、移動相  ジクロロメタン／メタノール  ９：１でモニター観察）、２２.５リットルの水および１０リットルの酢酸エチルを添加し、該混合物を炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に調節した。水相を２.５リットルの酢酸エチルで１回抽出した。合した有機相を乾燥させ、ついで該溶液を減圧下で濃縮乾固させた。得られた白色固体をジクロロメタンおよびメタノールの１：１混合液に溶かし、３ｋｇのシリカゲルに適用した。２つのシリカゲル（各８ｋｇ）を用い、生成物を、まず５０リットルのジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）に、ついで１２５リットルのジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）を移動相として用いるクロマトグラフィーに付した。生成物のフラクションを濃縮し、４２４ｇ（１.９９モル、理論値の５４％）の表記化合物を白色固体として得た。
【０２３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０.５６−１０.３２（２Ｈ，ブロード）、７.８８（２Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｔ）、７.５０（２Ｈ，ｔ）、４.２１（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋、２３０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２３２】
実施例４０Ａ
２−フェニル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化５７】
0005733632.tif 000062
【０２３３】
８１２ｇ（３.８２モル）のＮ'−（２−クロロアセチル）ベンゼンカルボヒドラジドを１３リットルの乾燥ＤＭＦに溶かし、３８４.９５ｇ（４.５８モル）の炭酸水素ナトリウムを添加した。ついで、該反応溶液を１００℃に加熱し、この温度で一夜攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣ、移動相  ジクロロメタン／酢酸エチル  ９：１でモニター観察）、該反応溶液を室温に冷却し、６５リットルの水中に注ぎ、各々のケースで、１７.５リットルの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を１３.８リットルの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。得られた固体をジクロロメタンおよびメタノール（９：１混合液）に溶かし、１７ｋｇのシリカゲルに適用した。２つのシリカゲル（各８ｋｇ）を用い、該生成物を２６０リットルのジクロロメタン／酢酸エチル（９：１）を移動相として用いるクロマトグラフィーに付した。合した生成物のフラクションを濃縮し、得られた固体を３リットルのジエチルエーテルでトリチュレートした。濾過して２４７ｇ（１.４０モル、理論値の３５％）の表記化合物を白色固体として得た。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１.０４（１Ｈ，ｓ）、７.７８（２Ｈ，ｄ）、７.５３−７.４１（３Ｈ，ｍ）、４.７９（２Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
実施例４１Ａ
６−フェニルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
0005733632.tif 000063
【０２３６】
１９.６ｇ（１６２.９５ミリモル）の１−フェニルエタノンおよび５ｇ（５４.３２ミリモル）のオキソ酢酸モノ水和物を１００℃で２時間攪拌した。ついで、該反応溶液を４０℃に冷却し、２０ｍｌの水および４ｍｌのアンモニアを添加した。ついで、該混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。２.６４ｍｌ（５３.３２ミリモル）のヒドラジンモノ水和物を該水相に加え、該混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応終了後、該反応溶液を室温に冷却した。沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中、５０℃で一夜乾燥させた。この操作により、４.３ｇ（２４.９７ミリモル、理論値の１５％）の表記化合物を無色結晶として得た。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３.２（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.４１（ｍ，３Ｈ）、７.００（ｄ，１Ｈ）
【０２３８】
実施例４２Ａ
シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸tert−ブチル
【化５８】
0005733632.tif 000064
【０２３９】
調製方法１：
９.９ｇ（２８.０ミリモル）の［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸tert−ブチル、５.９２ｇ（３３.６ミリモル）の２−フェニル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オンおよび１３.７０ｇ（４２.０３ミリモル）の炭酸セシウムを、１００ｍｌのＤＭＦ中、６０℃で１２時間攪拌した。冷却後、該混合物を氷水に加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）に付して精製した。この操作により、６.６ｇ（１４.７ミリモル、理論値の５２％）の表記化合物を得た。
【０２４０】
調製方法２：
８.１６ｇ（２３.１ミリモル）の［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸tert−ブチル、３.７ｇ（２１ミリモル）の２−フェニル−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オンおよび７.５３ｇ（２３.１ミリモル）の炭酸セシウムを、１４７ｍｌのＤＭＦ中、室温で１２時間攪拌した。ついで、反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と一緒に攪拌し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）に付して精製した。この操作により、６.５１ｇ（１４.５ミリモル、理論値の６９％）の表記化合物を得た。
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７.７６（２Ｈ，ｄ）、７.５５−７.４２（３Ｈ，ｍ）、７.３１（４Ｈ，ｓ）、４.９４（２Ｈ，ｓ）、４.８７（２Ｈ，ｓ）、３.１９（１Ｈ，ｄ）、２.４５−２.３１（１Ｈ，ｍ）、１.８８−１.７４（１Ｈ，ｍ）、１.６９−１.４６（３Ｈ，ｍ）、１.４５−１.１５（３Ｈ，ｍ）、１.３４（９Ｈ，ｓ）、１.０３−０.８９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.２７分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
以下の表に列挙されている化合物を同様の方法にて得た：
【表５−１】
0005733632.tif 000065
【表５−２】
0005733632.tif 000066
【０２４３】
実施例４７Ａおよび実施例４８Ａ
シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝酢酸tert−ブチル（エナンチオマー１および２）
【化５９】
0005733632.tif 000067
【０２４４】
７.４２ｇ（１６.６９ミリモル）のラセミ体のシクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝酢酸tert−ブチル（実施例４５Ａ）をキラル相の分取性ＨＰＬＣにより、エナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］
【０２４５】
実施例４７Ａ（エナンチオマー１）：
収量：４.１ｇ
Ｒｔ  ５.２８分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］
【０２４６】
実施例４８Ａ（エナンチオマー２）：
収量：２.８ｇ
Ｒｔ  ５.８４分；純度＞９８％；＞９６％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃］
【０２４７】
実施例４９Ａ
ｒａｃ−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸
【化６０】
0005733632.tif 000068
【０２４８】
室温で、２２.６７ｍｌ（２９４.３ミリモル）のトリフルオロ酢酸を６.６ｇ（１４.７ミリモル）のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸tert−ブチルの９０ｍｌのジクロロメタン中溶液にゆっくりと添加し、該混合物を一夜攪拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌの酢酸エチルに溶かし、５０ｍｌの水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。この操作により、４.８ｇ（１２.２３ミリモル、理論値の８３％）の無色固体を得た。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.３５−１２.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.７８（２Ｈ，ｄ）、７.５４−７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.２９（４Ｈ，ｓ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、４.８３（２Ｈ，ｓ）、３.２２（１Ｈ，ｄ）、２.４８−２.３５（１Ｈ，ｍ）、１.８９−１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.６８−１.４６（３Ｈ，ｍ）、１.４５−１.３２（１Ｈ，ｍ）、１.３２−１.１４（２Ｈ，ｍ）、１.０１−０.８９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７５分；ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
以下の表に列挙されている化合物を同様の方法にて得た：
【表６−１】
0005733632.tif 000069
【表６−２】
0005733632.tif 000070
【０２５１】
実施例５４Ａおよび実施例５５Ａ
ｅｎｔ−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー１および２）
【化６１】
0005733632.tif 000071
【０２５２】
７５ｇ（１９１.１ミリモル）のラセミ体のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（実施例４９Ａ）を、キラル相の分取性ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］：
【０２５３】
実施例５４Ａ（エナンチオマー１）：
収量：３５ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７５分；ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ  ５.７３分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］：
【０２５４】
実施例５５Ａ（エナンチオマー２）：
収量：３２ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.３５−１２.１５（１Ｈ、ブロードなｓ）、７.７８（２Ｈ，ｄ）、７.５４−７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.２９（４Ｈ，ｓ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、４.８３（２Ｈ，ｓ）、３.２２（１Ｈ，ｄ）、２.４８−２.３５（１Ｈ，ｍ）、１.８９−１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.６８−１.４６（３Ｈ，ｍ）、１.４５−１.３２（１Ｈ，ｍ）、１.３２−１.１４（２Ｈ，ｍ）、１.０１−０.８９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７５ 分；ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｔ  ６.８６分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］：
［α］Ｄ２０＝＋３７.６°、ｃ＝０.４４５、メタノール
【０２５５】
実施例５６Ａ−５９Ａ
３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタン酸（異性体１−４）
【化６２】
0005733632.tif 000072
【０２５６】
まず、１１.８ｇ（３１.０２ミリモル）の３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタン酸（実施例５１Ａ）の異性体混合物を、キラル相の分取性ＨＰＬＣにより、ジアステレオマーに分離した［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、５００ｍｍ  ｘ  ７５ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：２００ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９０ｎｍ；温度：２５℃］。この操作により、各々、４.１１ｇおよび５.２ｇの２つのジアステレオマーを得た。
【０２５７】
ジアステレオマー１の分離：
４.１１ｇのジアステレオマー１を、キラル相の分取性ＨＰＬＣにより、エナンチオマー（異性体１および２）に分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２４℃］：
【０２５８】
実施例５６Ａ（異性体１）：
収量：８６５ｍｇ
Ｒｔ  ７.３６分；純度＞９１％；＞９３％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１６分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５９】
実施例５７Ａ（異性体２）：
収量：１６６２ｍｇ
Ｒｔ  ７.９１分；純度＞９９％；＞９７％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５３分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.３５−１２.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.７８（２Ｈ，ｄ）、７.５４−７.４０（３Ｈ，ｍ）、７.３１（４Ｈ，ｑ）、４.９２（２Ｈ，ｓ）、４.８６（２Ｈ，ｓ）、３.１９（１Ｈ，ｄ）、２.０９−１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.５９−１.４３（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.０９（１Ｈ，ｍ）、０.８９（３Ｈ，ｔ）、０.５８（３Ｈ，ｄ）
［α］Ｄ２０＝＋２１.７°、ｃ＝０.５２５、メタノール
【０２６０】
ジアステレオマー２の分離：
５.２ｇのジアステレオマー２を、キラル相の分取性ＨＰＬＣにより、エナンチオマー（異性体３および４）に分離した［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ９５：５（ｖ／ｖ）；流速：２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２４℃］：
【０２６１】
実施例５８Ａ（異性体３）：
収量：２９７０ｍｇ
Ｒｔ  ７.２１分；純度＞９４％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５３分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６２】
実施例５９Ａ（異性体４）：
収量：１３５０ｍｇ
Ｒｔ  ７.７７分；純度＞９０％；＞８４％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralcel OJ-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１７分；ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６３】
実施例６０Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸
【化６３】
0005733632.tif 000073
【０２６４】
１１.４ｍｌ（１１.４ミリモル）の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１２８３ｍｇ（２.８６ミリモル）の４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸エチルの１０ｍｌのジオキサン中溶液に添加し、該混合物を８０℃で一夜攪拌した。反応が完了した後、ジオキサンを減圧下で除去し、残りの溶液を水で希釈し、ついで１Ｍ塩酸でｐＨに調整した。沈殿抗体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で一夜にて乾燥させた。この操作により、１０５８ｍｇ（２.５２ミリモル、理論値の８８％）の表記化合物を異性体混合物として得た。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.１２分、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー１）；Ｒｔ＝１.１３分、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ジアステレオマー２）
【０２６６】
実施例６１Ａ−６４Ａ
４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸（異性体１−４）
【化６４】
0005733632.tif 000074
【０２６７】
６３０ｍｇ（１.５０ミリモル）の４,４,４−トリフルオロ−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ブタン酸の異性体混合物を、キラル相の分取性ＨＰＬＣにより異性体に分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］
【０２６８】
実施例６１Ａ（異性体１）：
収量：２６ｍｇ
Ｒｔ  ６.１７分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］
【０２６９】
実施例６２Ａ（異性体２）：
収量：３５ｍｇ
Ｒｔ  ６.５７分；純度＞９８％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］
【０２７０】
実施例６３Ａ（異性体３）：
収量：２３６ｍｇ
Ｒｔ  ８.０３分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.１２分；ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.６０−１２.８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.７８（２Ｈ，ｄ）、７.４１−７.５３（３Ｈ，ｍ）、７.３７（４Ｈ，ｓ）、４.９３（２Ｈ，ｓ）、４.８９（２Ｈ，ｓ）、３.６１（１Ｈ，ｄ）、３.１８−３.３２（１Ｈ，ｍ）、０.７７（３Ｈ，ｄ）
［α］Ｄ２０＝＋４５.６°、ｃ＝０.５６５、メタノール
【０２７１】
実施例６４Ａ（異性体４）：
収量：２４７ｍｇ
Ｒｔ  ９.１７分；純度＞９９％；＞９８％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０．２％トリフルオロ酢酸＋１％水  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］
［α］Ｄ２０＝−４５.８°、ｃ＝０.３０５、メタノール
【０２７２】
実施例６５Ａ
（＋／−）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸tert−ブチル
【化６５】
0005733632.tif 000075
【０２７３】
０℃で、６１１.３ｍｇ（１５.３ミリモル、６０％）の水素化ナトリウムを、１２ｍｌのＤＭＦ中の２.０３５ｇ（１５.３ミリモル）の１−オキソインドリンに添加した。該混合物を２５分間攪拌し、ついで６.０ｇ（１２.７ミリモル、約７５％純度）の（＋／−）−［４−（ブロモメチル）フェニル］（シクロペンチル）酢酸tert−ブチルを０℃で添加した。反応混合物を室温にゆっくりと加温しながらさらに４時間攪拌し、ついで水を添加し、該混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。超音波浴にて、該粗生成物をジエチルエーテルで処理し、固体を吸引濾過に付し、乾燥させた。この操作により、３.４０ｇ（理論値の６５.２％）の標的化合物を得た。
【０２７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.０５分；ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.６３−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，２Ｈ）、 ４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，１Ｈ）、２.４７（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.３６（ｍ，４Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｍ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例６６Ａ
（＋）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝酢酸tert−ブチル
【化６６】
0005733632.tif 000076
【０２７６】
実施例６５Ａで得られたラセミ体をキラル相の分取性ＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；注入容量：０.２５ｍｌ；温度：３０℃；移動相：２０％アセトニトリル／８０％メチルtert−ブチルエーテル］。３.４０ｇのラセミ体で、１.５０ｇの（＋）−エナンチオマーを得た（他のエナンチオマーは純粋な形態で単離されなかった）。
【０２７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５８分；ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋、４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.６３−７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，２Ｈ）、 ４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，１Ｈ）、２.４７（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.３６（ｍ，４Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.３０−１.２０（ｍ，２Ｈ）、０.９５（ｍ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋８.２°、ｃ＝０.３８、クロロホルム
【０２７８】
実施例６７Ａ
（＋）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝エタン酸
【化６７】
0005733632.tif 000077
【０２７９】
６４０μｌ（７.４ミリモル）のトリフルオロ酢酸を、３００ｍｇ（０.７４０ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝エタン酸tert−ブチルの１.５ｍｌのジクロロメタン中溶液に滴下した。１時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、２６７ｍｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
【０２８０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.０５分；ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｑ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，２Ｈ）、４.７１（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｓ，２Ｈ）、３.２２（ｄ，１Ｈ）、２.４１（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.１６（ｍ，６Ｈ）、０.９４（ｍ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例６８Ａ
６−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ヘプタン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化６８】
0005733632.tif 000078
【０２８２】
室温で、４１.３ｍｇ（０.３０６ミリモル）のＨＯＢｔおよび１２６μｌ（０.７６４ミリモル）のＤＩＥＡを、１００ｍｇ（０.２５５ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸および７６.９ｍｇ（０.３８２ミリモル）の（＋／−）−６−アミノヘプタン酸tert−ブチルの０.３ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、その後で１１６.３ｍｇ（０.３０６ミリモル）のＨＡＴＵを添加した。該反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１時間攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製した。この操作により、１１８ｍｇ（約８３％純度、理論値の約６７％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５９分；ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８４】
実施例６９Ａ
（＋）−１−（４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化６９】
0005733632.tif 000079
【０２８５】
室温で、２６６μｌ（１.５３ミリモル）のＤＩＥＡを、５４５.８ｍｇ（１.３９ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸および４４５ｍｇ（約２.０９ミリモル、粗材料）の１−（４−アミノブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの約５ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、４回に分けて全体で６８７.４ｍｇ（２.０９ミリモル）のＨＡＴＵを添加した。反応混合物を室温にまでゆっくりと加温し、室温で１時間攪拌し、ついで水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、まず、シリカゲル上のクロマトグラフィー（移動相の勾配  シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１から３：１）に付して予め精製した。その後で、分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して、３７８ｍｇ（理論値の４６.２％）の標的化合物を得た。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７３分；ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９４（ｔ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，２Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.１０（ｄ，１Ｈ）、３.１０−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.８９−２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.２８（ｍ，１１Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.２２−１.１５（ｍ，１Ｈ）、０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８６（ｍ，１Ｈ）、０.５６（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＝＋５．４°、ｃ＝０.５２５、クロロホルム
【０２８７】
実施例７０Ａ
（＋）−６−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２,２−ジメチルヘキサン酸tert−ブチル
【化７０】
0005733632.tif 000080
【０２８８】
室温で、１６０μｌ（０.９１９ミリモル）のＤＩＥＡを、３２８.１ｍｇ（０.８３６ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸および２７０ｍｇ（約１.２５ミリモル、粗材料）の６−アミノ−２,２−ジメチルヘキサン酸tert−ブチル の３ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、４回に分けて全体で４１３.２ｍｇ（１.０９ミリモル）のＨＡＴＵを添加した。該反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間攪拌し、ついで水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製し、１７９.８ｍｇ（理論値の３６.５％）の標的化合物を得た。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６８分；ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９４（ｔ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ）、７.５１−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，２Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８５（ｓ，２Ｈ）、３.１１（ｄ，１Ｈ）、３.１０−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.４５（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.０７（ｍ，１２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.２２−１.１５（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｓ，６Ｈ）、０.９２−０.８５（ｍ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋９.６°、ｃ＝０.５７０、クロロホルム
【０２９０】
実施例７１Ａ
６−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルヘキサン酸エチル（ジアステレオマー混合物）
【化７１】
0005733632.tif 000081
【０２９１】
室温で、７２μｌ（０.４１５ミリモル）のＤＩＥＡを、１４８ｍｇ（０.３７７ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸および９８ｍｇ（約０.６６ミリモル、粗材料）の６−アミノ−２−メチルヘキサン酸エチル の１.０ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、４回に分けて全体で１８６.４ｍｇ（０.４９ミリモル）のＨＡＴＵを添加した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間攪拌し、ついで水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製し、１３４.０ｍｇ（理論値の６４.９％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９３（ｔ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，２Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｑ，２Ｈ）、３.１０（ｄ，１Ｈ）、３.１０−３.０１（ｍ，１Ｈ）、２.８８−２.８０（ｍ，１Ｈ）、２.５１−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.２０（ｑ，１Ｈ）、１.７５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.３９（ｍ，５Ｈ）、１.３６−１.２５（ｍ，４Ｈ）、１.２０−１.１２（ｍ，ｔを含む，一緒になって５Ｈ）、０.９９（ｄ，３Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，１Ｈ）
【０２９３】
実施例７２Ａおよび実施例７３Ａ
６−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝−２−メチルヘキサン酸エチル（ジアステレオマー１および２）
【化７２】
0005733632.tif 000082
【０２９４】
上記で得られたジアステレオマー混合物（９５ｍｇ）をキラル相の分取性ＨＰＬＣに付して分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；注入容量：３ｍｌ；移動相：９０％tert−ブチルメチルエーテル／１０％メタノール；流速：２５ｍｌ／分；温度：室温；検出：２６０ｎｍ］。
【０２９５】
実施例７２Ａ（ジアステレオマー１）：
収量：２４ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.８２（ｄ，２Ｈ）、７.４８−７.３０（ｍ，７Ｈ）、５.４８（ｔ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.１１（ｑ，２Ｈ）、３.３０−３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.１４−３.０８（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｄ，１Ｈ）、２.６１−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，４Ｈ）、１.２０−１.１０（ｍ，ｔを含む，一緒になって５Ｈ）、１.１０（ｄ，３Ｈ）、０.９９−０.８４（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋２°、ｃ＝０.２８０、クロロホルム
【０２９６】
実施例７３Ａ（ジアステレオマー２）：
収量：２３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.８３（ｄ，２Ｈ）、７.４７−７.３０（ｍ，７Ｈ）、５.４８（ｔ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.１０（ｑ，２Ｈ）、３.３０−３.２３（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.９２（ｄ，１Ｈ）、２.６１−２.５５（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.３４（ｍ，１Ｈ）、１.９６−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５８（ｍ，２Ｈ）、１.４８−１.３５（ｍ，４Ｈ）、１.２０−１.１０（ｍ，ｔを含む，一緒になって５Ｈ）、１.１０（ｄ，３Ｈ）、１.００−０.８４（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１３°、ｃ＝０.３０、クロロホルム
【０２９７】
実施例７４Ａ
１−（４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ペンチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー混合物）
【化７３】
0005733632.tif 000083
【０２９８】
室温で、２５３μｌ（１.４５ミリモル）のＤＩＥＡを、５１７.９ｍｇ（１.３２ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸および４５０ｍｇ（約１.９８ミリモル、粗材料）の１−（４−アミノペンチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル の２.５ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、４回に分けて全体で１８６.４ｍｇ（０.４９ミリモル）のＨＡＴＵを添加した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間攪拌し、ついで水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製し、５４０.０ｍｇ（理論値の６８.０％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７９分、ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋およびＲｔ＝２.８３分、ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
実施例７５Ａおよび実施例７６Ａ
１−（４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ペンチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル（ジアステレオマー１および２）
【化７４】
0005733632.tif 000084
【０３００】
上記で得られたジアステレオマー混合物（５３６ｍｇ）をキラル相の分取性ＨＰＬＣに付して分離した［カラム：Daicel Chiralpak IA、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；注入容量：２ｍｌ；移動相：９０％tert−ブチルメチルエーテル／１０％メタノール；流速：２０ｍｌ／分；温度：室温；検出：２６０ｎｍ］。
【０３０１】
実施例７５Ａ（ジアステレオマー１）：
収量：２５３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８７分；ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８０−７.７５（ｍ，３Ｈ）、７.５４−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，２Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｄ，１Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.２８（ｍ，ｓを含む，一緒になって１９Ｈ）、１.２７−１.１７（ｍ，１Ｈ）、０.９８（ｓ，２Ｈ）、０.９７−０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｄ，３Ｈ）、０.６２（ｄ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋３.３°、ｃ０.５５０、クロロホルム
【０３０２】
実施例７６Ａ（ジアステレオマー２）：
収量：２７３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８２分；ｍ／ｚ＝６０２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.８０−７.７２（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、７.２６（ｄ，２Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，１Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、１.７５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.１０（ｍ，ｓを含む，一緒になって２０Ｈ）、１.０１（ｄ，３Ｈ）、０.９５−０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.８２（ｄ，２Ｈ）、０.３９（ｄｑ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋５.２°、ｃ＝０.５５５、クロロホルム
【０３０３】
実施例７７Ａ
（−）−１−（４−｛［３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル］アミノ｝ブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化７５】
0005733632.tif 000085
【０３０４】
室温で、１０６μｌ（０.６０７ミリモル）のＤＩＥＡを、２１０ｍｇ（０.５５２ミリモル）の（＋）−３−メチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタン酸（異性体２） および１７７ｍｇ（０.８２８ミリモル）の１−（４−アミノブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの２.０ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、４回に分けて全体で２７３ｍｇ（０.７１８ミリモル）のＨＡＴＵを加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間攪拌し、ついで水に添加し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製し、２６４.０ｍｇ（理論値の８３.１％）の標的化合物を得た。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７５分；ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９４（ｔ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.４９（ｑ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，２Ｈ）、７.２７（ｑ，４Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｍ，１Ｈ）、１.３９−１.２３（ｍ，１５Ｈ）、１.０８（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｓ，２Ｈ）、０.８６（ｔ，３Ｈ）、０.５３（ｍ，５Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−１.４°、ｃ＝０.５、クロロホルム
【０３０６】
実施例７８Ａ
１−［（１Ｅ／Ｚ）−４−｛［−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化７６】
0005733632.tif 000086
【０３０７】
まず、２００ｍｇ（０.５１ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸を０.５ｍｌのＤＭＦおよび０.３１ｍｌ（３.８２ミリモル）のピリジンに充填し、２１３.２ｍｇ（０.５６１ミリモル）の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−３−オキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム・テトラフルオロボレートおよび９３.４ｍｇ（０.５１ミリモル）の１−［（１Ｅ／Ｚ）−４−アミノブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチルを添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、反応混合物を少量のアセトニトリルで希釈し、分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に直接付すことで精製した。この操作により、１２３ｍｇ（理論値の４１.８％）の標的化合物をＥ／Ｚ異性体混合物（約１：４）として得た。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.００（ｔ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｑ，４Ｈ）、５.４７（ｍ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｄ，２Ｈ）、２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.３６（ｍ，４Ｈ）、１.３４−１.０７（ｍ，７Ｈ）、０.８９（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｄ，２Ｈ）
【０３０９】
実施例７９Ａ
（＋）−１−（４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化７７】
0005733632.tif 000087
【０３１０】
０℃およびアルゴン下で、３９０μｌ（２.２３２ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２０６.３ｍｇ（０.９６７ミリモル）の１−（４−アミノブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを、ついで、少しずつ全体で３３９.５ｍｇ（０.８９３ミリモル）のＨＡＴＵを、２６０ｍｇ（０.７４４ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（１−オキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝エタン酸および１２０.７ｍｇ（０.８９３ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物の２ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。該混合物をまず０℃で１時間攪拌し、ついで室温で２時間攪拌した。ついで、該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。少量のアセトニトリルを該残渣に加え、生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製した。この操作により、３２５ｍｇ（理論値の８０.３％）の標的化合物を得た。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５１分；ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９３（ｔ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ）、７.６７（ｑ，２Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，２Ｈ）、７.１７（ｄ，２Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.３６（ｓ，２Ｈ）、３.０９（ｄ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，１Ｈ）、２.８５（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.２４（ｍ，２１Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.９０（ｑ，２Ｈ）、０.８８（ｍ，１Ｈ）、０.５７（ｑ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋２０.７°、ｃ＝０.３４５、クロロホルム
【０３１２】
実施例８０Ａ
シス／トランス−１−［４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化７８】
0005733632.tif 000088
【０３１３】
０℃、アルゴン下で、１４３μｌ（０.８１９ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、７５.０ｍｇ（約０.３５ミリモル、粗材料）のシス／トランス−１−［（２Ｅ／Ｚ）−４−アミノブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを、ついで、少しずつ全体で１２４.９ｍｇ（０.３２８ミリモル）のＨＡＴＵを、１０７.２ｍｇ（０.２７３ミリモル）の（＋）−シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝エタン酸および４４.３ｍｇ（０.３２８ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物の１.５ｍｌのＤＭＦ中溶液に添加した。該混合物をまず０℃で１時間、ついで室温で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。少量のアセトニトリルを該残渣に加え、生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製した。この操作により、１２１ｍｇ（理論値の７５.５％）の標的化合物（著しく過剰量のトランス異性体）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６３分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋
【０３１４】
実施例８１Ａ
トランス−１−［（２Ｅ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化７９】
0005733632.tif 000089
【０３１５】
上記の得られたシス／トランス異性体混合物（１２０ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣに付して分離した［カラム：Kromasil 100C 18、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；注入容量：２ｍｌ；移動相：７０％アセトニトリル／３０％水性ギ酸（０.２％）；流速：２５ｍｌ／分；温度：３５℃；検出：２１０ｎｍ］。
収量：６７ｍｇ
【０３１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.４３分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋、６０８（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.１１（ｔ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.４２（ｍ，４Ｈ）、７.３４−７.２６（ｍ，４Ｈ）、５.５０−５.４１（ｍ，１Ｈ）、５.３９−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６８−３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.４４（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｄ，１Ｈ）、２.５４−２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.１１（ｄ，２Ｈ）、１.８７−１.３７（ｍ，６Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.３４−１.１５（ｍ，２Ｈ）、０.９２（ｍ，２Ｈ）、０.９３−０.８５（ｍ，１Ｈ）、０.６０（ｍ，２Ｈ）
【０３１７】
実施例８２Ａ
シス／トランス−１−［４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化８０】
0005733632.tif 000090
【０３１８】
２００ｍｇ（０.５１５ミリモル）の（＋）−（２Ｓ）−シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝エタン酸を１.２ｍｌのＤＭＦに溶かし、該混合物を０℃に冷却し、８３.５ｍｇ（０.６１８ミリモル）のＨＯＢｔ、０.２７ｍｌ（１.５５ミリモル）のＤＩＥＡ、１１３.２ｍｇ（約０.６１８ミリモル、粗材料）の１−［（１Ｅ／Ｚ）−４−アミノブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチルを、少しずつ全体で２３４.９ｍｇ（０.６１８ミリモル）のＨＡＴＵを、連続して添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ついでゆっくりと室温に加温した。ついで、該反応混合物を水に加え、酢酸エチルで繰り返して抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）で精製した。この操作により、１６０ｍｇ（理論値の５６.１％）の標的化合物をシス／トランス異性体混合物として得た。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４１分、ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋およびＲｔ＝２.４５分、ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２０】
実施例８３Ａ
トランス−１−［（１Ｅ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化８１】
0005733632.tif 000091
【０３２１】
上記の得られたシス／トランス異性体混合物を分取性ＨＰＬＣに付して分離した［カラム：Kromasil 100C 18、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；注入容量：０.５ｍｌ；移動相：７５％アセトニトリル／２５％水；流速：２５ｍｌ／分；温度：３４.５℃；検出：２１０ｎｍ］。１６０ｍｇの混合物で、１１ｍｇのトランス異性体および９５ｍｇのシス異性体を得た（実施例８４Ａを参照のこと）。
【０３２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４６分；ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.４９−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，１Ｈ）、６.０２（ｄ，１Ｈ）、５.５９（ｔ，１Ｈ）、５.４８（ｓ，２Ｈ）、５.２２（ｄｔ，１Ｈ）、４.１１（ｑ，２Ｈ）、３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，１Ｈ）、２.９５（ｄ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.３８（ｍ，５Ｈ）、１.３５（ｓ，２Ｈ）、１.２４（ｔ，３Ｈ）、１.２４−１.１８（ｍ，２Ｈ）、０.９９−０.８７（ｍ，３Ｈ）
【０３２３】
実施例８４Ａ
（−）−シス−１−［（１Ｚ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化８２】
0005733632.tif 000092
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.３１分；ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８.０８（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｔ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，２Ｈ）、７.５１−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３２−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、５.４９−５.４３（ｍ，２Ｈ）、５.３０（ｓ，２Ｈ）、３.９９（ｑ，２Ｈ）、３.１３−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.５２−２.４３（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.５２−１.１１（ｍ，８Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）、０.９１−０.８２（ｍ，１Ｈ）、０.７９（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−２１.１°、ｃ＝０.５２０、クロロホルム
【０３２５】
実施例８５Ａ
（１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］プロピル｝シクロプロピル）酢酸メチル
【化８３】
0005733632.tif 000093
【０３２６】
５９１ｍｇ（１.５１ミリモル）のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー２）、３７６ｍｇ（１.８１ミリモル）の［１−（３−アミノプロピル）シクロプロピル］酢酸メチル塩酸塩、８５９ｍｇ（２.２６ミリモル）のＨＡＴＵおよび１ｍｌのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの１０ｍｌのＤＭＦ中溶液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、該混合物を氷水に注ぎ、相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去して乾固させた。得られた粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、２３３ｍｇ（０.４３ミリモル、理論値の２８.５％）の表記化合物を無色油として得た。
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４１分；ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２８】
実施例８６Ａ
１−｛４−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）−アミノ］ブチル｝シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル
【化８４】
0005733632.tif 000094
【０３２９】
１１３ｍｇ（０.２９ミリモル）のシクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー１）、７５ｍｇ（０.３５ミリモル）の１−（４−アミノブチル）シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル、１６７ｍｇ（０.４４ミリモル）のＨＡＴＵおよび０.１５ｍｌ（０.８８ミリモル）のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの３.５ｍｌのＤＭＦ中溶液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、該混合物を氷水中に注ぎ、相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、乾固させた。この操作により、１９７ｍｇの粗表記化合物を得、その後の反応にさらに精製することなく用いた。
【０３３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.４２分；ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋、５２８（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋
【０３３１】
実施例８７Ａ
７−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ヘプタン酸メチル
【化８５】
0005733632.tif 000095
【０３３２】
７２ｍｇ（０.１８ミリモル）のシクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝酢酸（エナンチオマー２）、３０ｍｇ（０.１５ミリモル）の７−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩、８７ｍｇ（０.２３ミリモル）のＨＡＴＵおよび０.８ｍｌのピリジンの３.２ｍｌのＤＭＦ中溶液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、該混合物を氷水中に注ぎ、相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、乾固させた。得られた粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、１３ｍｇ（０.０２ミリモル、理論値の１３％）の表記化合物を無色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.７９分；ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
以下の表に列挙されている化合物を実施例８５Ａと同様に得た：
【表７−１】
0005733632.tif 000096
【表７−２】
0005733632.tif 000097
【０３３４】
例示的実施態様：
一般的操作３：tert−ブチルエステルを対応するカルボン酸にする切断
０℃ないし室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、ジクロロメタン／ＴＦＡの割合が約２：１ないし１：２に達するまで、tert−ブチルエステルのジクロロメタン中溶液に滴下する（濃度  ０.１ないし１.０モル／Ｌ；加えて、所望により１滴の水）。該反応混合物を室温で１−１８時間攪拌し（必要に応じて、変換が完全になされるまで、該混合物を４０℃に加温する）、ついで減圧下で濃縮する。必要ならば、反応生成物は、水／アセトニトリルの混合液より結晶化に付し、あるいは分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水の勾配）に付して精製され得る。
【０３３５】
以下の実施例の化合物を一般的操作３に従って調製した：
【表８−１】
0005733632.tif 000098
【表８−２】
0005733632.tif 000099
【表８−３】
0005733632.tif 000100
【表８−４】
0005733632.tif 000101
【０３３６】
実施例８および実施例９
（＋）−６−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］−フェニル｝アセチル］アミノ｝ヘプタン酸（ジアステレオマー１および２）
【化８６】
0005733632.tif 000102
【０３３７】
実施例７で得られたジアステレオマー混合物（５０ｍｇ）をキラル相の分取性ＨＰＬＣに付して分離した［カラム：Daicel Chiralpak OJ-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；注入容量：０.６ｍｌ；移動相：７０％イソヘキサン／３０％エタノール；流速：２０ｍｌ／分；温度：室温；検出：２３０ｎｍ］。
【０３３８】
実施例８（ジアステレオマー１）：
収量：２１.８ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３２分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７９−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.５２−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，２Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.１０（ｄ，１Ｈ）、２.５２−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.００（ｔ，２Ｈ）、１.７５−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.２５（ｍ，１０Ｈ）、１.０５−０.９８（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｄ，３Ｈ）、０.９３−０.８２（ｍ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋１３.０°、ｃ＝０.２５０、クロロホルム
【０３３９】
実施例９（ジアステレオマー２）：
収量：２２.７ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５３分；ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７.８３（ｄ，２Ｈ）、７.４８−７.２９（ｍ，７Ｈ）、５.２２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.９３（ｓ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｍ，１Ｈ）、２.９８（ｄ，１Ｈ）、２.５８−２.５０（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５１（ｍ，５Ｈ）、１.５０−１.３７（ｍ，４Ｈ）、１.３３−１.２０（ｍ，４Ｈ）、１.００（ｄ，３Ｈ）、１.００−０.９５（ｍ，１Ｈ）
［α］Ｄ２０＝＋５.０°、ｃ＝０.２６５、クロロホルム
【０３４０】
一般的操作４：メチルまたはエチルエステルの対応するカルボン酸への加水分解
０℃ないし室温で、１.５ないし５当量の水酸化リチウムを、メチルまたはエチルエステルのＴＨＦ、ＴＨＦ／メタノールまたはＴＨＦ／エタノール中溶液に添加する（濃度  約０.０５ないし０.５モル／Ｌ）。該混合物を０.５−１８時間（室温に加熱）攪拌し、ついで１Ｎ塩酸で中和またはわずかに酸性にする。この操作により固体の沈殿がもたらされるならば、生成物は濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させることで単離され得る。別法として、標的化合物は粗生成物より直接単離されるか、またはジクロロメタンまたは酢酸エチルで抽出して後処理した後、分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリルの勾配）に付して単離される。
【０３４１】
以下の実施例の化合物を一般的操作４に従って調製した：
【表９】
0005733632.tif 000103
【０３４２】
実施例１２
シス／トランス−１−［（４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化８７】
0005733632.tif 000104
【０３４３】
８６ｍｇ（２.１５ミリモル）の水酸化ナトリウムを、１２０ｍｇ（０.２１５ミリモル）のシス／トランス−１−［４−｛［（＋）−２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチルの０.２３ｍｌのＴＨＦおよび０.５６ｍｌのエタノール中溶液に添加した。該懸濁液を室温で２０分間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸でわずかに酸性にした。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この操作により、１１２ｍｇの標的化合物をシス／トランス異性体混合物として得た。
【０３４４】
ついで、得られたシス／トランス混合物を分取性ＨＰＬＣに付して分離した［カラム：Kromasil 100 C 18、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ｍｍ；注入容量：０.７ｍｌ；移動相：４０％の０.２％濃度のトリフルオロ酢酸／６０％アセトニトリル；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。１１２ｍｇの立体異性体混合物より、６６ｍｇのシス異性体（実施例１３を参照）および１１ｍｇのトランス異性体（実施例１４を参照）を得た。
【０３４５】
実施例１３
シス−１−［（１Ｚ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化８８】
0005733632.tif 000105
【０３４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９８（ｔ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｑ，４Ｈ）、５.５０（ｄ，１Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８２（ｓ，２Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.３４（ｍ，４Ｈ）、１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.２２（ｑ，２Ｈ）、１.１６（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｍ，１Ｈ）、０.７７（ｑ，２Ｈ）
【０３４７】
実施例１４
トランス−１−［（１Ｅ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化８９】
0005733632.tif 000106
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５０分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９１（ｔ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｍ，３Ｈ）、７.２８（ｑ，４Ｈ）、５.９９（ｄ，１Ｈ）、５.１７（ｍ，１Ｈ）、４.９０（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.０７（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｑ，２Ｈ）、１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.２６（ｍ，５Ｈ）、１.２０（ｄ，２Ｈ）、１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.８８（ｍ，１Ｈ）、０.８５（ｑ，２Ｈ）
【０３４９】
実施例１５
（−）−トランス−１−［（２Ｅ）−４−｛［（２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化９０】
0005733632.tif 000107
【０３５０】
室温で、０.１２ｍｌのトリフルオロ酢酸を、６１ｍｇ（０.１０４ミリモル）の（−）−トランス−１−［（２Ｅ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−２−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの０.１ｍｌのジクロロメタン中溶液に滴下した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついでさらに０.１２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。室温でさらに２時間経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配）に付して精製した。この操作により、４２ｍｇ（理論値の７６.２％）の標的化合物を得た。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０９（ｔ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，４Ｈ）、５.５３−５.４５（ｍ，１Ｈ）、５.３８−５.３０（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.８３（ｓ，２Ｈ）、３.７０−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.４９−３.４０（ｍ，１Ｈ）、３.１８（ｍ，１Ｈ）、２.１２（ｄ，２Ｈ）、１.７７−１.１５（ｍ，７Ｈ）、０.９８（ｍ，２Ｈ）、０.９６−０.８６（ｍ，１Ｈ）、０.６２（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−１.１°、ｃ＝０.５３、クロロホルム
【０３５２】
実施例１６
（−）−シス−１−［（１Ｚ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化９１】
0005733632.tif 000108
【０３５３】
９０ｍｇ（０.１６３ミリモル）のシス−１−［（１Ｚ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチルを、１００μｌの水、１００μｌのＴＨＦおよび１００μｌのメタノールの混合液に溶かし、１７.１ｍｇ（０.４０６ミリモル）の水酸化リチウムを０℃で添加した。該混合物を室温に加温した。変換のないことが検出されたため、相対的に大過剰の量の水酸化ナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該反応混合物を氷水に加え、１Ｎ塩酸でわずかに酸性にした。沈殿固体を吸引濾過し、水で連続して洗浄し、高真空下で乾燥させた。この操作により、７８ｍｇ（理論値の９１.３％）の標的化合物を得た。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.１３分；ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２.０９（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，１Ｈ）、７.９８（ｔ，１Ｈ）、７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.２６（ｍ，４Ｈ）、７.０８（ｄ，１Ｈ）、５.５２−５.４８（ｍ，１Ｈ）、５.４３−５.３５（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、３.１２−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.２０−２.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.２３（ｍ，６Ｈ）、１.２１（ｍ，２Ｈ）、１.２０−１.１２（ｍ，１Ｈ）、０.９１−０.８４（ｍ，１Ｈ）、０.７８（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−２２.９°、ｃ＝０.５２０、クロロホルム
【０３５５】
実施例１７
（−）−トランス−１−［（１Ｅ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝−アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸
【化９２】
0005733632.tif 000109
【０３５６】
１１.０ｍｇ（０.０２０ミリモル）のトランス−１−［（１Ｅ）−４−｛［２−シクロペンチル−２−｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル］アミノ｝ブタ−１−エン−１−イル］シクロプロパンカルボン酸エチルを、５０μｌの水、５０μｌのＴＨＦおよび５０μｌのメタノールの混合液に溶かし、８ｍｇ（０.２ミリモル）の水酸化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで水で希釈し、ｐＨを１Ｎ塩酸を用いて２に調整した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を約０.５ｍｌの１,４−ジオキサンに溶かし、−７８℃で凍結させ、高真空下で凍結乾燥させた。この操作により、９.６ｍｇ（理論値の９１.９％）の標的化合物を得た。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.１２分；ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，１Ｈ）、７.９５−７.８８（ｍ，３Ｈ）、７.５３−７.４４（ｍ，３Ｈ）、７.３４−７.２７（ｍ，４Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、５.９９（ｄ，１Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、５.１８（ｄｔ，１Ｈ）、３.１２−３.０５（ｍ，１Ｈ）、３.０７（ｄ，１Ｈ）、２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.５４−２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.０８−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.２４（ｍ，８Ｈ）、１.２４−１.１６（ｍ，２Ｈ）、０.９１−０.８２（ｍ，３Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−１２.０°、ｃ＝０.２３５、クロロホルム
【０３５８】
実施例１８
（１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝−アセチル）アミノ］プロピル｝シクロプロピル）酢酸
【化９３】
0005733632.tif 000110
【０３５９】
７１ｍｇ（１.６９ミリモル）の水酸化リチウムモノ水和物を、２３０ｍｇ（０.４２ミリモル）の（１−｛３−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］プロピル｝シクロプロピル）酢酸メチルの２.８ｍｌのＴＨＦおよび１.４ｍｌの水中溶液に添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応が完了した後、該ＴＨＦを減圧下で除去し、反応溶液を水で希釈し、ついで１Ｍ塩酸でｐＨを２に調整した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で一夜乾燥させた。この操作により、２１７ｍｇ（０.４１ミリモル、理論値の９７％）の表記化合物を白色固体として得た。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１４分；ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.２０−１１.８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７.９２（１Ｈ，ｔ）、７.７７（２Ｈ，ｄ）、７.５３−７.４２（３Ｈ，ｍ）、７.２８（４Ｈ，ｑ）、４.９０（２Ｈ，ｓ）、４.８３（２Ｈ，ｓ）、３.０９（１Ｈ，ｄ）、３.０６−２.９７（１Ｈ，ｍ）、２.８８−２.７７（１Ｈ，ｍ）、２.５６−２.４４（１Ｈ，ｍ）、２.０７（２Ｈ，ｓ）、１.７５−１.６５（１Ｈ，ｍ）、１.６４−１.２５（７Ｈ，ｍ）、１.２３−１.１０（３Ｈ，ｍ）、０.９４−０.８２（１Ｈ，ｍ）、０.３４−０.２５（２Ｈ，ｍ）、０.２０−０.１１（２Ｈ，ｍ）
【０３６１】
実施例１９
６−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ヘキサン酸
【化９４】
0005733632.tif 000111
【０３６２】
１５ｍｇ（０.６２ミリモル）の水酸化リチウムモノ水和物を、１６０ｍｇ（０.３１ミリモル）の６−［（シクロペンチル｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ヘキサン酸メチルの４ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌの水中溶液に添加し、該混合物を６０℃で一夜攪拌した。ついで、該混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨを４に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮乾固させた。この操作により、１２０ｍｇ（０.２４ミリモル、理論値の７７％）の表記化合物を白色固体として得た。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.２６分；ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１.９６（１Ｈ，ｓ）、７.９２（１Ｈ，ｔ）、７.７７（２Ｈ，ｄ）、７.５４−７.４１（３Ｈ，ｍ）、７.２８（４Ｈ，ｑ）、４.９０（２Ｈ，ｓ）、４.８３（２Ｈ，ｓ）、３.１０（１Ｈ，ｄ）、３.０７−２.９９（１Ｈ，ｍ）、２.８９−２.７７（１Ｈ，ｍ）、２.５２−２.４１（１Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｔ）、１.７６−１.６５（１Ｈ，ｍ）、１.６５−１.２５（９Ｈ，ｍ）、１.２５−１.１０（３Ｈ，ｍ）、０.９５−０.８２（１Ｈ，ｍ）
【０３６４】
実施例２０
１−｛４−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ブチル｝−シクロプロパンカルボン酸
【化９５】
0005733632.tif 000112
【０３６５】
０.５２ｍｌ（６.７４ミリモル）のトリフルオロ酢酸を、１９７ｍｇ（０.３４ミリモル）の１−｛４−［（シクロペンチル｛４−［（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］フェニル｝アセチル）アミノ］ブチル｝シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルの１０ｍｌのジクロロメタン中溶液に滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該反応溶液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、９９ｍｇ（０.１９ミリモル、理論値の５６％）の表記化合物を得た。
【０３６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.３１分；ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.１０−１１.７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８.０７（１Ｈ，ｄ）、７.９５−７.８５（３Ｈ，ｍ）、７.５３−７.４２（３Ｈ，ｍ）、７.２８（４Ｈ，ｑ）、７.０８（１Ｈ，ｄ）、５.２９（２Ｈ，ｓ）、３.０９（１Ｈ，ｄ）、３.０７−２.９７（１Ｈ，ｍ）、２.８９−２.７６（１Ｈ，ｍ）、２.５２−２.３９（１Ｈ，ｍ）、１.７５−１.６４（１Ｈ，ｍ）、１.６４−１.２４（１１Ｈ，ｍ）、１.２１−１.１０（１Ｈ，ｍ）、０.９９−０.９３（２Ｈ，ｍ）、０.９３−０.８２（１Ｈ，ｍ）、０.６２−０.５０（２Ｈ，ｍ）
【０３６７】
以下に列挙されている化合物を同様の方法にて得た：
【表１０−１】
0005733632.tif 000113
【表１０−２】
0005733632.tif 000114
【０３６８】
実施例２５
（＋／−）−６−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］−フェニル｝ペンタノイル）アミノ］ヘキサン酸
【化９６】
0005733632.tif 000115
【０３６９】
３３ｍｇ（０.８０ミリモル）の水酸化リチウムモノ水和物を、１０９ｍｇ（０.２０ミリモル）の６−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］ヘキサン酸メチルの２ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの水中溶液に添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ２に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣに付して精製した。この操作により、５９ｍｇ（０.１１ミリモル、理論値の５６％）の表記化合物を無色油として得た。
【０３７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.００分；ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.２０−１１.７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８.０４（１Ｈ，ｔ）、７.７７（２Ｈ，ｄ）、７.５３−７.４１（３Ｈ，ｍ）、７.３４−７.２５（４Ｈ，ｍ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、４.８５（２Ｈ，ｓ）、３.４８（１Ｈ，ｔ）、３.０９−２.９８（１Ｈ，ｍ）、２.９７−２.８５（１Ｈ，ｍ）、２.１８−２.００（５Ｈ，ｍ）、１.８４−１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.４７−１.３６（２Ｈ，ｍ）、１.３６−１.２７（２Ｈ，ｍ）、１.２１−１.１０（２Ｈ，ｍ）
【０３７１】
実施例２６および実施例２７
６−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝−ペンタノイル）アミノ］ヘキサン酸（エナンチオマー１および２）
【化９７】
0005733632.tif 000116
【０３７２】
５２ｍｇ（０.０９７ミリモル）の上記の得られたラセミ体の（＋／−）−６−［（５,５,５−トリフルオロ−２−｛４−［（５−オキソ−２−フェニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−４−イル）メチル］フェニル｝ペンタノイル）アミノ］ヘキサン酸を、キラル相の分取性ＨＰＬＣに付してさらに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。
【０３７３】
実施例２６（エナンチオマー１）：
収量：１０ｍｇ
Ｒｔ  ６.７８分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
［カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／（イソプロパノール＋０.２％トリフルオロ酢酸＋１％水）  ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２.２０−１１.７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８.０４（１Ｈ，ｔ）、７.７７（２Ｈ，ｄ）、７.５３−７.４１（３Ｈ，ｍ）、７.３４−７.２５（４Ｈ，ｍ）、４.９１（２Ｈ，ｓ）、４.８５（２Ｈ，ｓ）、３.４８（１Ｈ，ｔ）、３.０９−２.９８（１Ｈ，ｍ）、２.９７−２.８５（１Ｈ，ｍ）、２.１８−２.００（５Ｈ，ｍ）、１.８４−１.７１（１Ｈ，ｍ）、１.４７−１.３６（２Ｈ，ｍ）、１.３６−１.２７（２Ｈ，ｍ）、１.２１−１.１０（２Ｈ，ｍ）
【０３７４】
実施例２７（エナンチオマー２）：
収量：２６ｍｇ
Ｒｔ  ７.４１分；純度＞９８％；＞９９％ｅｅ（上記の分析用カラム）
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.２８分；ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７５】
Ｂ．薬理活性の評価
本願発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイにて明らかにされ得る：
【０３７６】
Ｂ−１．インビトロにおける血管弛緩作用
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射して殺して失血させる。伏在動脈を摘出し、３ｍｍ幅の環に分ける。端が開口し、０．３ｍｍ厚の特別なワイヤー（Remanium（登録商標））でできた一対の三角形のフックに、各ケースにて一つずつ環を固定する。各環を、３７℃で、カルボゲンを通気し、以下の組成を有する、クレブス−ヘンゼライト溶液を含む５ｍｌの器官浴中で初張力の下に置く：NaCl 119 mM；KCl 4.8 mM；CaCl２ x 2 Ｈ２O 1 mM；MgSO４ x 7 H２O 1.4 mM；KH２PO４ 1.2 mM；NaHCO３ 25 mM；グルコース10 mM；ウシ血清アルブミン 0.001%。Statham UC2セルで収縮力を検出し、A/D 変換器（DAS-1802 HC、Keithley装置、Munich）を介して増幅してデジタル化し、並行してチャート記録計に記録した。フェニレフリンの添加で収縮が誘発される。
【０３７７】
数回（一般には４回）のコントロールサイクルの後、被驗体を各実験毎に増加する量で加え、試験物質の影響下で達成される収縮レベルを、すぐ前の先行する実験で得られる収縮レベルと比較する。先行対照で達成された収縮が５０％軽減するのに必要な濃度（ＩＣ５０）をこれより算定する。標準的な適用容量は５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は０．１％に相当する。
【０３７８】
本願発明の化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロ血管弛緩作用
【表１１】
0005733632.tif 000117
【０３７９】
Ｂ−２．インビトロにおける組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激
ニトロプルシドナトリウムと共にまたはなしで、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤  １Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）と共にまたはなしで、本願発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激についての調査を、以下の文献で詳細に記載される方法により実施する：M. Hoenicka、E.M. Becker、H. Apeler、T. Sirichoke、H. Schroeder、R. GerzerおよびJ.-P. Stasch、"Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus／Sf9 system：Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide"、J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼは、Tween 20をサンプルバッファーに添加することで得られる（最終濃度０.５％）。
【０３８０】
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍刺激として報告される。実施例１の結果を表２に示す：
【０３８１】
表２：実施例１によるインビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
【表１２】
0005733632.tif 000118
［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
【０３８２】
ヘム含有およびヘム不含酵素の刺激が両方で達成されることが表２より明らかである。さらには、実施例１と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）、ＮＯドナーの組み合わせは、相乗作用を示さず、すなわち、ＤＥＡ／ＮＯの作用はヘム依存性機構を介して作用するｓＧＣ活性化剤で期待されるようには強化されない。加えて、本願発明のｓＧＣ活性化剤の作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤、ＯＤＱによって遮断されず、実際には増強されている。かくして、表２の結果は、本願発明の化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤としての作用機序を裏付ける。
【０３８３】
Ｂ−３．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用
本願発明の化合物の細胞作用を、F. Wunderら、Anal. Biochem. 339、104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０３８４】
本願発明の化合物の代表的な結果を表３に列挙する：
表３：ＣＨＯレポーター細胞におけるインビトロでのｓＧＣ活性化活性
【表１３】
0005733632.tif 000119
（ＭＥＣ＝最小有効濃度）
【０３８５】
Ｂ−４．ｓＧＣ酵素活性の刺激
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、刺激において、ＧＴＰをｃＧＭＰおよびピロリン酸（ＰＰｉ）に変換する。ＰＰｉは以下に記載のアッセイを利用して検出される。該アッセイで生成されるシグナルは、反応の進行と共に増加し、所定の刺激の下でｓＧＣ酵素活性の尺度として供する。
【０３８６】
該アッセイを実施するために、２９μｌの酵素溶液［（Honickaら、J.Mol.Med. 77, 14-23 (1999) に従って調製される）５０ｍＭ  ＴＥＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の０−１０ｎＭ可溶性グアニル酸シクラーゼ］を、まず、マイクロプレートに導入し、（ＤＭＳＯ中に連続的に希釈された溶液として）試験されるべき１μｌの物質を添加する。該混合物を室温で１０分間インキュベートする。ついで、２０μｌの検出混合物［５０ｍＭ  ＴＥＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の１.２ｎＭのFirefly Luciferase（Photinus pyralis luciferase、Promega）、２９μＭのデヒドロルシフェリン（Bitler & McElroy、Arch. Biochem. Biophys. 72、358（1957）に従って調製）、１２２μＭのルシフェリン（Promega）、１５３μＭのＡＴＰ（Sigma）および０.４ｍＭ  ＤＴＴ（Sigma）］を添加する。２０μｌの基質溶液［５０ｍＭ  ＴＥＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ（フラクションＶ）、０.００５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）、ｐＨ７.５の１.２５ｍＭのグアノシン５’−トリホスフェート（Sigma）］を加えることで酵素反応を開始させ、ルミノメーターにて連続的に測定する。試験されるべき物質の刺激の程度は、非刺激反応のシグナルと比較して測定され得る。
【０３８７】
ヘム不含グアニル酸シクラーゼの活性化は、２５μＭの１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾロ［４,３−ａ］キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を酵素溶液に添加し、その後で３０分間インキュベートし、天然の酵素の刺激と比較して試験される。
【０３８８】
本願発明の化合物についての代表的な結果を表４に列挙する：
表４：ｓＧＣ酵素のインビトロでの活性化作用
【表１４】
0005733632.tif 000120
（ＭＥＣ＝最小有効濃度；ＥＣ５０＝最大の効能の５０％となる濃度）
【０３８９】
Ｂ−５．自覚のあるＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Data Sciences International DSI、USAより市販されているテレメトリーシステムを利用し、自覚のあるＳＨラットについて以下に記載されるように測定する。
【０３９０】
該システムは、３つの主要コンポーネント：（１）埋設式伝達装置、（２）マルチプレクサーを介してコンピューターに連結される受信器、および（３）上記したデータ獲得コンピューターからなる。該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある自覚のある動物の血圧および心拍数を連続的に記録することを可能とする。
【０３９１】
体重が２００ｇよりも重い成体のメスの自然発症高血圧ラット（ＳＨラット）で検査を行う。伝達装置を埋設した後、実験動物を単独で３型Makrolonケージに収容する。該ラットは標準的な食べ物および水を自由に摂取できる。実験室での昼／夜のリズムは、午前６時および午後７時に部屋の照明を切り替えることでなされる。
【０３９２】
利用されるテレメトリー伝達装置（TAM PAC40、DSI）は、最初に実験的に使用する少なくとも１４日前に、無菌状態にて実験動物に外科的に埋設される。このように装置を埋設された動物は、傷口が治癒し、埋設が安定した後も繰り返して用いることができる。
【０３９３】
埋設には、絶食の動物をペントバルビタール（Nembutal、Sanofi、５０ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）で麻酔処理し、腹部の大部分を除毛かつ消毒する。白線に沿って腹腔を切開し、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上にある下行大動脈に頭蓋方向に挿入し、組織接着剤（VetBonD（登録商標）、3M）で固定する。伝達装置の収納を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、１ｍｌ／ｋｇ  皮下）を感染予防のために術後に投与する。
【０３９４】
実験の概要：
試験されるべき物質を、各ケースにて、一群６匹の動物に強制経口投与する。試験物質を、体重１ｋｇ当たり５ｍｌの容量を投与するのに適する、適当な溶媒混合物に溶かすか、または０．５％濃度のTyloseに懸濁させる。溶媒処置群を対照として用いる。
【０３９５】
テレメトリー測定装置を２４匹の動物に設定する。各実験は実験番号を付して記録される。
【０３９６】
そのシステムにおいて生存する装置を備えたラットに、各々、別々の受診アンテナ（1010 Receiver, DSI）を割り当てる。埋設された伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得、実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システム（Dataquest（登録商標） A.R.T. for Windows、DSI）によりオンラインで検出され得、適宜処理され得る。データは各ケースでこの目的のために設定され、実験番号を付されたファイルに収容される。
【０３９７】
標準的操作において、各ケースにて以下の要素を１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
【０３９８】
測定値の獲得は、５分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として得られた原始データを、図中で、現在にて測定された気圧で是正し、個々のデータとして格納する。さらに技術的な詳細は、製造会社（DSI）の説明書に記載される。
【０３９９】
実験当日の午前９時に試験物質が投与される。投与後、上記したパラメータを２４時間にわたって測定する。実験の最後に、獲得された個々のデータを解析ソフトウェア（Dataquest（登録商標） A.R.T. Analysis）を用いて分類する。選択されるデータのセットが実験当日の午前７時から翌日の午前９時までの期間を含むように、間隙の値を物質を投与する２時間前の時間であると想定する。
【０４００】
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとしての記録媒体に移す。このように予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。
【０４０１】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る：
【０４０２】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF製、Ludwigshafen、Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ
【０４０３】
製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【０４０４】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０４０５】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間攪拌する。
【０４０６】
経口投与可能な液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０４０７】
製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
【０４０８】
静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を濾過による滅菌処理に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器を充填するのに用いる。