(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005651681.tif 000647
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または単環式ヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ＸはＣであり；
ＹはＯまたはＮであり；
ＺはＯまたはＮであり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯということはなく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９は水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２であり；
ここで、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは以下：
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（それぞれ、１つまたはそれ以上の置換基Ｑ１で適宜置換されていてもよい）；および
（ｂ）ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ［ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して（ｉ）水素であるか；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（それぞれが１つまたはそれ以上の置換基Ｑ１で適宜置換されていてもよい）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃはそれらが結合したＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリル（１つまたはそれ以上の置換基Ｑ１で適宜置換されていてもよい）を形成する］
から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよく、
ここで、各Ｑ１は以下：
（ａ）シアノ、ハロ、およびニトロ；
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；および
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ［ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して（ｉ）水素であるか；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇはそれらが結合したＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する］
からなる群から独立して選択されるが、但し以下：
５−ベンジル−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
を除く］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が結合または−ＣＲ５Ｒ６−（ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルであるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい）である、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ２が結合または−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール（それぞれ適宜置換されていてもよい）である、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルである、請求項１−６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素またはメチルである、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
0005651681.tif 000648
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、直鎖Ｃ１−６アルキル、または分枝鎖Ｃ３−６アルキルであり；
ＹはＯであり、ＺはＮであるか；ＹはＮであり、ＺはＯであり；
Ｇ、ｏ、およびｐは請求項１と同義である］
を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
【請求項１０】
式（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖｃ）、（ＩＶｄ）、（Ｖｄ）、（ＩＶｅ）、（Ｖｅ）、（ＩＶｆ）、または（Ｖｆ）：
【化３】
0005651681.tif 000649
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１と同義である］
のいずれか１つを有する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１１】
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【化４】
0005651681.tif 000650
を有する、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化５】
0005651681.tif 000651
を有する、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を含有する、片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用／中毒、アルコール乱用／中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、または虚血障害の、治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願番号６１／１６６，６６１号（２００９年４月３日出願）、および米国仮出願番号６１／２５５，７９０（２００９年１０月２８日出願）の優先権を主張し、共に引用によりその全体を本明細書に取り込む。
【０００２】
本明細書中において、代謝型グルタミン酸受容体５（ｍＧｌｕＲ５）介在障害の治療に有用な化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
Ｌ−グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、神経細胞に結合し、細胞表面の受容体を活性化する。Ｌ−グルタミン酸は２つの異質性の受容体ファミリー（イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ））を通して作用する。ｍＧｌｕＲはＧ−タンパク共役型受容体であり、グルタミン酸と結合すると細胞内のセカンドメッセンジャーを活性化する。８個のｍＧｌｕＲのサブタイプがクローニングされており、配列の類似性および薬理的性質に基づき、３個のグループに分類されている。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、Ｇ−タンパク共役型のメカニズムにより細胞応答を開始し、ホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトールリン脂質の加水分解および細胞内のカルシウム動員を引き起こす（Schoepp, D.D., et al., Neuropharmacology 1999, 38, 1431）。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５は中枢神経系および末梢の両方において発現している（Chizh, B.A., et al., Amino Acids 2002, 23, 169）。故に、ｍＧｌｕＲ５活性の調節は末梢およびＣＮＳの両方における障害の治療に有用である。末梢における障害に関して、ｍＧｌｕＲ５の負のモジュレーターは、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの胃腸（ＧＩ）管障害の治療に有効であることが示されている。
【０００５】
ＣＮＳにおいて、ｍＧｌｕＲ５の過剰な活性化が多くの疾患（様々な痛みを伴う状態、不安症やうつ病などの精神障害、および薬物依存および薬物離脱症状などの別の神経学的障害）に関わることが示されている。例えば、ｍＧｌｕＲ５の負のモジュレーターは、ストレス性高体温および恐怖増強驚愕などの不安症の様々な動物モデルにおいて有効である。
【０００６】
片頭痛はｍＧｌｕＲ５の調節が関連する別のＣＮＳ障害である。片頭痛は、しばしば種々の別の症状、例えば悪心および疲労などを伴う再発性の重篤な頭痛を特徴とする慢性的な衰弱の症状である。片頭痛の治療のための薬物療法は２つの部類、発症時に症状を治療する急性治療および片頭痛の発症を予防する長期の（予防の）治療に分類できる（Goadsby, P.J., et al., N. Engl. J. Med. 2002, 346, 257)。急性片頭痛の最もよく知られた治療方法はトリプタン（頭蓋血管収縮により治療効果を発揮するデュアル５−ＨＴ１ｂ／５−ＨＴ１ｄアゴニスト）である。一般的には良好な耐容性を示すが、心血管系疾患の存在下においては、５−ＨＴ１ｂアゴニズムを有するため、それらの使用は制限される。
【０００７】
急性の発作の治療に対し、片頭痛予防のための現在の療法は３つの種類：β−ブロッカー、抗けいれん薬、および抗うつ薬に細分できる。全ては中程度に効果的であり、かなりの副作用を有する。β−ブロッカーの中で最も顕著なものはプロプラノロールであり、その副作用は嗜眠および低血圧を含む。バルプロ酸およびトピラメートは最も一般的に用いられる抗けいれん薬であるが、抗うつ薬と同様に、疲労などの副作用を引き起こす。効果的でありかつ副作用を有さない新規の予防療法に対する明確な医学的ニーズがある。近年、ヒトの臨床治験においてｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが急性の片頭痛の治療に有効であることが示された。ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの強力な抗不安および抗うつ作用は、しばしば不安症およびうつ病に罹る片頭痛患者に有益であるはずである。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５の調節が関連する別の末梢およびＣＮＳ障害として、統合失調症、神経変性疾患、レボドパ誘発性ジスキネジア、脆弱Ｘ症候群、薬物乱用／中毒、てんかん、炎症、内臓および神経障害性疼痛、外傷後ストレス障害が挙げられる。故に、神経障害などの様々な障害の治療方法としての効果的なｍＧｌｕＲ５モジュレーターの必要性は非常に大きい。
【発明の概要】
【０００９】
（概要）
式（Ｉ）：
【化１】
0005651681.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、ｏ、およびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。該化合物はｍＧｌｕＲ５の活性の調節に有用である。
【００１０】
本発明で提供される化合物を含む組成物および投与剤形もまた、提供される。本発明で提供される組成物および投与剤形は１つまたはそれ以上のさらなる活性成分を含んでいてもよい。
【００１１】
本発明で提供される化合物および組成物を用いて、ｍＧｌｕＲ５が介する様々な障害を治療、予防、および／または管理するための方法もまた、提供される。本発明で提供される１つまたはそれ以上の障害を治療、予防、および／または管理するための薬物の製造における本発明の化合物およびその使用も提供される。本発明で提供される１つまたはそれ以上の障害の治療、予防、および／または管理に用いるための化合物および組成物も提供される。治療、予防、および／または管理される障害は、例えば、限定されないが、片頭痛、不安症、歯科恐怖症、うつ病、疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイドなどの薬物乱用／中毒、アルコール乱用／中毒、過食症、拒食症、喫煙、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、および虚血障害、ならびに本明細書中の他の箇所に記載のいずれの別の精神障害、神経障害、または神経筋障害である。
【００１２】
実施態様の１つにおいて、ｍＧｌｕＲ５の活性を調節する方法が提供される。該方法は、本発明の化合物でｍＧｌｕＲ５に接触することを特徴とする。いくつかの実施態様において、ｍＧｌｕＲ５の活性を阻害または減弱する方法が提供される。いくつかの実施態様において、該方法は本発明の化合物のようなアンタゴニストまたはネガティブアロステリックモジュレーター（negative allosteric modulator）でｍＧｌｕＲ５に接触することを特徴とする。実施態様の１つにおいて、該方法は、本発明の化合物で細胞に接触することを特徴とする。実施例の１つにおいて、該細胞は脳細胞、例えば神経細胞またはグリア細胞である。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
特に断らない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての刊行物および特許は、引用によりその全体を取り込む。
【００１４】
Ａ．定義
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アルキル」は直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、該アルキルは１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。ある実施態様において、該アルキルは１つまたはそれ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよい。用語「アルキル」はまた、特に指定しない限り、直鎖または分枝鎖のアルキルを包含する。いくつかの実施態様において、該アルキルは、１から２０（Ｃ１−２０）、１から１５（Ｃ１−１５）、１から１２（Ｃ１−１２）、１から１０（Ｃ１−１０）、または１から６（Ｃ１−６）個の炭素原子を有する直鎖の飽和一価炭化水素基であるか、３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、または３から６（Ｃ３−６）個の炭素原子を有する分枝鎖の飽和一価炭化水素基である。本明細書中で用いられるように、直鎖Ｃ１−６および分枝鎖Ｃ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも呼ばれる。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（全ての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（全ての異性体を含む）、およびヘキシル（全ての異性体を含む）である。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖の飽和一価炭化水素基または３から６個の炭素原子を有する分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味する。
【００１５】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アルケニル」は、１つまたはそれ以上の、実施態様の１つにおいては１から５個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。該アルケニルは１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、該アルケニルは１つまたはそれ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよい。用語「アルケニル」はまた、当業者に理解されるように、「シス」および「トランス」の立体配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」の立体配置を有する基も包含する。本明細書中で用いられるように、用語「アルケニル」は、特に指示がない限り、直鎖および分枝鎖のアルケニルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２から６個の炭素原子を有する直鎖の不飽和一価炭化水素基または３から６個の炭素原子を有する分枝鎖の不飽和一価炭化水素基を意味する。いくつかの実施態様において、該アルケニルは、２から２０（Ｃ２−２０）、２から１５（Ｃ２−１５）、２から１２（Ｃ２−１２）、２から１０（Ｃ２−１０）、もしくは２から６(Ｃ２−６)個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、もしくは３から６（Ｃ３−６）個の炭素原子を有する分枝鎖の一価炭化水素基である。アルケニル基の例は、限定されないが、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルである。
【００１６】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アルキニル」は、１つまたはそれ以上の、実施態様の１つにおいては１から５個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。該アルキニルは１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、該アルキニルは１つまたはそれ以上のハロゲンで適宜置換されていてもよい。用語「アルキニル」はまた、特に指示がない限り、直鎖および分枝鎖のアルキニルを包含する。いくつかの実施態様において、該アルキニルは、２から２０（Ｃ２−２０）、２から１５（Ｃ２−１５）、２から１２（Ｃ２−１２）、２から１０（Ｃ２−１０）、または２から６（Ｃ２−６）個の炭素原子を有する直鎖の一価炭化水素基、または３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、または３から６（Ｃ３−６）個の炭素原子を有する分枝鎖の一価炭化水素基である。アルキニル基の例として、例えば、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。例えば、Ｃ２−６アルキニルは２から６個の炭素原子を有する直鎖の不飽和一価炭化水素基、または３から６個の炭素原子を有する分枝鎖の不飽和一価炭化水素基を意味する。
【００１７】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は環状の飽和架橋および／または非架橋一価炭化水素基を意味し、本明細書中の他の箇所で記載されるように、１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、該シクロアルキルは、３から２０（Ｃ３−２０）、３から１５（Ｃ３−１５）、３から１２（Ｃ３−１２）、３から１０（Ｃ３−１０）、または３から７（Ｃ３−７）個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル、およびアダマンチルが挙げられる。
【００１８】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む単環式芳香族基および／または多環式一価芳香族基を意味する。いくつかの実施態様において、該アリールは、６から２０（Ｃ６−２０）、６から１５（Ｃ６−１５）、または６から１０（Ｃ６−１０）個の環原子を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルである。アリールはまた、環の１つが芳香族であり、他は飽和、部分不飽和、または芳香族でもよい二環式および三環式炭化水素環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）も意味する。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所で記載されるように、アリールは１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アリールアルキル」または「アラルキル」はアリールで置換された一価のアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所で記載されるように、アルキルおよびアリールは共に１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００２０】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヘテロアリール」は少なくとも１つの芳香族環を含む単環式芳香族基および／または多環式芳香族基（ここで、少なくとも１つの１つの環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む）を意味する。ヘテロアリール基の各環は、１または２個のＯ原子、１または２個のＳ原子、および／または１〜４個のＮ原子を含んでいてもよいが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４またはそれ未満であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、該ヘテロアリールは５から２０、５から１５、または５から１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。二環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルである。三環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、アクリジニル、ベンゾインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびキサンテニルである。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所で記載されるように、ヘテロアリールは１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、少なくとも１つの非芳香族環を含む単環式非芳香族環系および／または多環式環系（ここで、環の少なくとも１つはＯ、Ｓ、またはＮから独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む）を意味する。いくつかの実施態様において、該ヘテロシクリルまたはヘテロ環式基は、３から２０、３から１５、３から１０、３から８、４から７、または５から６個の環原子を有する。いくつかの実施態様において、該ヘテロシクリルは単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、縮合または架橋環系を含んでいてもよく、その窒素または硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、該窒素原子は適宜四級化されていてもよく、いくつかの環は部分飽和もしくは完全飽和、または芳香族でもよい。該ヘテロシクリルは、安定な化合物をもたらすようにいずれのヘテロ原子または炭素原子で主構造と結合していてもよい。かかるヘテロ環式基の例は、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルである。いくつかの実施態様において、本明細書中の他の箇所に記載されるように、該ヘテロシクリルまたはヘテロ環は１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ハロゲン」、「ハライド」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、本発明の化合物の原子は、該原子のいずれの安定な同位体を意味していると理解される。例えば、本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、水素はプロトン（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、および／またはそれらの混合物を包含している。実施態様の１つにおいて、ある位置が「Ｈ」または「水素」と表記されている場合、その位置は天然の同位体組成での水素を有していると理解される。また実施態様の別の１つにおいては、ある位置が「Ｈ」または「水素」と表記されている場合、その位置は同位体に富んだ組成での水素、即ち該原子の天然の同位体組成以外の同位体組成での水素を有していると理解される。また実施態様の１つにおいて、本発明の化合物は水素原子が存在する１つまたはそれ以上の位置において重水素を適宜含んでいていもよく、該原子の重水素組成は天然の同位体組成とは異なるものとなる。実施態様の１つにおいて、本発明の化合物は１つまたはそれ以上の位置において別の構成要素の同位体（例えば、限定されないが、１３Ｃ、１４Ｃ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１５Ｎ、１７Ｏ、および／または１８Ｏ）を適宜含んでいてもよく、該原子の該同位体組成は天然の同位体組成とは異なるものとなる。
【００２４】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「適宜置換されていてもよい」は、例えば（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル（それぞれ、１つまたはそれ以上の、実施態様の１つとして、１、２、３、または４個の置換基Ｑ１で適宜置換されていてもよい）；および（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ［ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して（ｉ）水素であるか；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル（それぞれが１つまたはそれ以上の、実施態様の１つとして、１、２、３、または４個の置換基Ｑ１で適宜置換されていてもよい）であるか；または（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃはそれらが結合したＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリル（１つまたはそれ以上の、実施態様の１つとして、１、２、３、または４個の置換基Ｑ１で適宜置換されていてもよい）を形成する］から独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよい、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルなどの基を表す。本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、置換され得る全ての基は「適宜置換されていてもよい」。
【００２５】
実施態様の１つにおいて、各Ｑ１は、（ａ）シアノ、ハロ、およびニトロ；および（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ（ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは独立して（ｉ）水素であるか；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるか；または（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇはそれらが結合したＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する）からなる群から独立して選択される。
【００２６】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「立体異性体」は、全ての鏡像異性的／立体異性的にピュアな、および鏡像異性的／立体異性的にリッチな本発明の化合物を包含する。
【００２７】
本明細書中で用いられるように、特に指定されない限り、用語「立体異性的に純粋（ピュア）な」は、化合物の１つの立体異性体を含み、該化合物の他の立体異性体を殆ど含まない組成を意味する。例えば、１個の不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成は、対応する鏡像異性体を殆ど含まない。２個の不斉中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを殆ど含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える該化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える該化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約９７重量％を超える該化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体、または約９９重量％を超える該化合物の１つの立体異性体および約１重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。
【００２８】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「立体異性的に豊富（リッチ）な」は、約５５重量％を超える化合物の１つの立体異性体、約６０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、約７０重量％を超える、または約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体を含む組成を意味する。
【００２９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「鏡像異性的に純粋（ピュア）な」は１個の不斉中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成を意味する。同様に、用語「鏡像異性的に豊富（リッチ）な」は、１個の不斉中心を有する化合物の立体異性的に豊富な組成を意味する。
【００３０】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「光学活性な」または「鏡像異性的に活性な」は、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、または約９９．８％以上の鏡像異性的過剰率を有する分子の集合体を表す。いくつかの実施態様において、該化合物は、当該ラセミ体の総重量の約９５％またはそれを超える望ましい鏡像体および約５％またはそれ未満の望ましくない鏡像体を含む。
【００３１】
光学活性な化合物の記載において、接頭辞ＲおよびＳは不斉中心に関する該分子の絶対配置の表示に用いられる。（＋）および（−）は該化合物の施光度、即ち該化合物により偏光面が回転される方向を表す。（−）は該化合物が左旋性である、即ち該化合物が偏光面を左回りまたは反時計回りに回転させることを意味する。（＋）は該化合物が右旋性である、即ち該化合物が偏光面を右回りまたは時計回りに回転させることを意味する。しかしながら、施光度の記号（＋）および（−）は、該分子の絶対配置ＲおよびＳとは相関しない。
【００３２】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される無毒な酸（無機酸および有機酸を含む）から調製される塩を意味する。適切な無毒な酸は、例えば、限定されないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。いくつかの実施態様において、塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸から形成される。実施態様の１つにおいて、塩は塩酸から形成される。
【００３３】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合した定比または不定比の量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。溶媒が水の場合、該溶媒和物は水和物である。
【００３４】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される賦形剤」、「生理的に許容される担体」または「生理的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される材料、組成物、または媒体、例えば液体もしくは固形の増量剤、希釈剤、溶媒、または封入材料を意味する。実施態様の１つにおいて、各成分は医薬製剤の他の成分と適合するという意味で「医薬的に許容される」であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、抗原性、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織または臓器と接触しての使用に適切である。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC：Boca Raton, FL, 2009を参照。
【００３５】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値において許容される誤差を意味し、その値が測定または決定される方法に一部依存する。いくつかの実施態様において、用語「約」または「およそ」は１、２、３、または４の標準偏差内にあることを意味する。いくつかの実施態様においては、用語「約」または「およそ」は与えられた値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、または０．０５％内にあることを意味する。
【００３６】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「活性成分」および「活性物質」は、病態、障害、または疾患の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または回復するために、単独で、または１つもしくはそれ以上の医薬的に許容される担体との組み合わせで対象に投与される化合物を意味する。本明細書中で用いられるように、「活性成分」および「活性物質」は、本発明の化合物の光学活性な異性体でもよい。
【００３７】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「薬剤」および「治療薬」は、病態、障害、または疾患の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または回復するために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を意味する。
【００３８】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「治療する」、「治療の」および「治療」は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害に関連する１つもしくはそれ以上の症状の根絶または回復を意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、疾患または障害に罹患している患者に１つまたはそれ以上の予防または治療薬を投与することにより該疾患または該障害が広がることまたはそれらの悪化を最小限に抑えることを意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、特定の疾患の症状の発症後に本発明の化合物を単独または別の活性薬剤と共に投与することを意味する。
【００３９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「予防する」、「予防の」および「予防」は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つもしくはそれ以上の症状の発症、再発またはそれらが広がることを防ぐことを意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、症状の発症前に、特に本発明で提示される障害または疾患のリスクを有する患者を本発明の化合物を単独または別の活性薬剤と共に用いて処置すること、またはかかる患者にそれらを投与することを意味する。該用語は、特定の疾患の症状の阻害または減弱を包含する。特に、疾患の家族暦を有する患者はいくつかの実施態様における予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者もまた、予防の有力な候補となる。この点において、用語「治療」は用語「予防的治療」と互換的に用いられ得る。
【００４０】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「管理する」、「管理の」および「管理」は、疾患もしくは障害、またはそれらの障害の１つもしくはそれ以上の症状の進行、広がりもしくは悪化を防ぐもしくは遅延することを意味する。しばしば、予防および／または治療薬に由来する対象の薬効が疾患または障害の治癒をもたらさないことがある。この点において、用語「管理」は、特定の障害に罹患していた患者を、該障害の再発を防ぐまたは最小限に抑えるために処置することを包含する。
【００４１】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、化合物の「治療上有効量」は、疾患または障害の治療または管理において治療効果をもたらすに十分な量、または該疾患または障害に関連する１つまたはそれ以上の症状を遅延または最小限に抑えるに十分な量である。化合物の治療上有効量は、疾患または障害の治療または管理において治療効果をもたらす、単独または別の療法との組み合わせにおける治療薬の量である。用語「治療上有効量」は、療法全体を改善する量、疾患または障害の症状または要因の減弱または回避、または別の治療薬の治療効果の増強を包含する。
【００４２】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、化合物の「予防上有効量」は、疾患または障害を予防、またはその再発を予防するに十分な量である。化合物の予防上有効量は、疾患の予防において予防効果をもたらす、単独または別の薬剤との組み合わせにおける治療薬の量を意味する。用語「予防上有効量」は、予防全体を改善すること、または別の予防薬の予防効果を増強することを包含する。
【００４３】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「対象」は、哺乳類、例えば、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどの哺乳類といった動物を含むよう、本明細書中において定義される。具体的な実施態様において、該対象はヒトである。
【００４４】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「代謝型グルタミン酸受容体リガンド」または「ｍＧｌｕＲリガンド」は、ｍＧｌｕＲ受容体と結合するいずれの化合物を意味する。特に指定しない限り、該ｍＧｌｕＲ受容体は、限定されないが、ｍＧｌｕＲ５を含む。リガンドは、当該代謝型グルタミン酸受容体の内因性リガンドならびに特定の代謝型グルタミン酸受容体に結合することが知られている合成分子などの薬剤分子または別の化合物を含む。いくつかの実施態様において、該リガンドはアロステリックモジュレーター（allosteric modulator）である。実施態様の１つにおいて、該リガンドは、１つまたはそれ以上の放射性同位体（トリチウムまたは１１Ｃなど）で標識されたもの、あるいは別のもので標識（例えば、蛍光標識）されたものを含む。いくつかの実施態様において、該リガンドはポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）リガンドである。例えばアゴニストまたはアンタゴニストのような、当該代謝型グルタミン酸受容体の適切なリガンドの選択は、当業者の手腕の範囲内である。
【００４５】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「神経障害」は、哺乳類の中枢神経系または末梢神経系におけるいずれの病態を意味する。用語「神経障害」は、例えば、限定されないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、および筋萎縮性側索硬化症）、精神神経疾患（例えば、統合失調症、および全般性不安障害などの不安症）、および気分障害（例えば、うつ病、不安症、および注意欠陥障害）を含む。神経障害の例として、限定されないが、ＭＬＳ（小脳性運動失調症）、ハンチントン病、ダウン症、多発脳梗塞性認知症、てんかん重積状態、打撲性損傷（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、ウィルス感染誘発性神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳症）、てんかん、良性の物忘れ、非開放性頭部損傷、睡眠障害、うつ病（例えば、双極性障害）、認知症、運動障害、精神病、アルコール依存症、心的外傷後ストレス症候群などが挙げられる。「神経障害」はまた、該障害と関連するいずれの病態を含む。例えば、神経変性疾患の治療方法は、神経変性疾患に関連する記憶の喪失および／または認知機能の喪失の治療を含む。方法の例は、神経変性疾患の特徴である神経機能喪失の治療または予防も含む。「神経障害」はまた、モノアミン（例えば、ノルエピネフリン）シグナル経路が、少なくとも部分的に関わるいずれの疾患または病態（例えば、循環器疾患）を含む。
【００４６】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「気分障害」は、うつ病、不安症（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ））、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性および躁状態、強迫性障害などである。用語「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）および「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＤＨ）、または（注意欠陥／多動性障害）（ＡＤ／ＨＤ）は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM IV（登録商標）)において許容される意味に基づき本明細書中で用いられる。
【００４７】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「うつ病」は全てのうつ病の形態、例えば、限定されないが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害、季節性気分障害（ＳＡＤ）および気分変調症を含む。「大うつ病性障害」は、本明細書中において「単極性うつ病」および「大うつ病」と同義で用いられる。「うつ病」はまた、一般的にうつ病と関連するいずれの病態、例えば疲労の全ての形態（例えば、慢性疲労症候群）および認知障害を含み得る。
【００４８】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「物質乱用」および「摂食障害」は本明細書中において、当業者に許容される意味と一致して用いられる。例えば、DSM-IV（登録商標）を参照。例えば、本明細書中で用いられるように、用語「摂食障害」は、摂食を避けようとする異常な衝動強迫または異常に大量の食物を摂取しようとする制御不可能な衝動を意味する。かかる障害は患者の社会生活だけでなく、肉体の健康にも影響を及ぼし得る。摂食障害の例として、限定されないが、神経性食欲不振症、過食症、および気晴らし食いが挙げられる。
【００４９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「疼痛」は不快な感覚および情動体験を意味する。本明細書中で用いられるように、用語「疼痛」は全ての痛みのカテゴリー、例えば、刺激または神経応答の用語で記載される疼痛（例えば、体性痛（有害刺激に対する通常の神経応答）および神経障害性疼痛（損傷した、または変性した感覚経路の異常な応答（明確な有害入力なくても起こることがある））；時間でカテゴライズされる疼痛、例えば慢性疼痛および急性疼痛；重篤度でカテゴライズされる疼痛、例えば軽度、中度、または重篤な疼痛；および症状または疾患状態もしくは症候群の結果である疼痛、例えば、炎症性疼痛、癌疼痛、ＡＩＤＳの疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心虚血、および有痛性糖尿病末梢神経障害（例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991)；Williams et al., J. of Med. Chem. 42：1481-1485 (1999)を参照、引用によりその全体をここに取り込む）を含む。「疼痛」はまた、病因が混合した疼痛、２つのメカニズムによる疼痛、アロディニア、カウザルギー、中枢性疼痛、知覚過敏、ヒペルパチー、感覚異常、および痛覚過敏を含むと意図される。さらに、用語「疼痛」は、神経系の機能障害による疼痛：神経障害性疼痛と共通の臨床的特徴および考え得る病因メカニズムを有するが、神経系のいかなる部位における特定の病変によっても引き起こされない器質性の疼痛状態も包含する。
【００５０】
本明細書中で用いられるように、用語「体性痛」は、損傷または疾病（例えば、外傷、火傷、感染、炎症、または癌などの疾患過程）といった有害な刺激に対する通常の神経応答を意味し、皮膚の疼痛（例えば、皮膚、筋肉または関節由来）および内臓の疼痛（例えば、臓器由来）の両方を含む。
【００５１】
本明細書中で用いられるように、用語「神経障害性疼痛」は、神経系の損傷により引き起こされる神経性の病態の不均一な群を意味する。該用語はまた、末梢および／または中枢の感覚経路の損傷または機能不全による疼痛、および神経系の機能不全による疼痛を意味し、これらはしばしばはっきりとした有害な入力がなくても生じる、または継続することがある。これは、末梢ニューロパチーに関連する疼痛ならびに中枢神経障害性疼痛を含む。一般的な末梢神経障害性疼痛のタイプは、例えば、糖尿病性ニューロパチー（別名有痛性糖尿病末梢神経障害、もしくはＤＮ、ＤＰＮ、またはＤＰＮＰ）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、および三叉神経痛（ＴＧＮ）である。脳または脊髄の損傷に関わる中枢神経障害性疼痛は脳卒中、脊髄損傷、および多発性硬化症の結果として起こることがあり、これらもまた該用語に包含される。神経障害性疼痛の定義に包含されると意図される別の疼痛のタイプは、例えば、限定されないが、神経障害性癌性疼痛、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ誘発性疼痛、幻肢痛、および複合性局所疼痛症候群である。
【００５２】
該用語はまた、神経障害性疼痛の一般的な臨床的特徴、例えば、限定されないが、感覚消失、アロディニア（有害でない刺激により誘発される痛み）、痛覚過敏およびヒペルパチー（知覚の遅延、加重、感覚後の痛み）を包含する。疼痛はしばしば侵害受容性タイプおよび神経障害性タイプ、例えば機械的脊椎痛および神経根障害または脊髄症の組み合わせであることがある。
【００５３】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「急性疼痛」は、典型的には侵襲的方法、外傷および疾患に伴う有害化学物質、熱的または機械的刺激に対する通常の予想される生理的応答を意味する。それは一般的に時間に制限されるものであり、組織損傷の恐れがあるおよび／または引き起こす刺激に対する適当な応答として見られることがある。該用語はまた、短期間または突発性を特徴とする疼痛も意味する。
【００５４】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「慢性疼痛」は、広い範囲の障害、例えば、外傷、悪性腫瘍および慢性炎症性疾患（例えば関節リウマチ）において起こる疼痛を包含する。慢性疼痛は少なくとも約６ヶ月間続くことがある。さらに、慢性疼痛の強度は有害な刺激または原因の疾患過程の強さと相関しないこともある。該用語はまた、慢性的な障害と関連する疼痛、または原因である障害の回復もしくは損傷の治癒を越えて継続する疼痛も意味し、それはしばしば、原因の疾患過程から予想されるよりも強いものである。再発を繰り返しがちにもなり得る。
【００５５】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「炎症性疼痛」は、組織損傷およびそれによる炎症過程への応答の痛みである。炎症性疼痛は、治癒を促進する生理的応答を引き起こす点でアダプティブである。しかしながら、炎症は神経機能に影響を及ぼすこともある。炎症性メディエーター（例えばＣＯＸ２酵素により誘導されるＰＧＥ２、ブラジキニン、および別の物質）は、痛覚伝達神経細胞の受容体に結合し、それらの機能を変化させ、興奮性を亢進し、それにより痛覚を増強する。多くの慢性疼痛は炎症性成分を有する。該用語はまた、炎症または免疫系の障害の症状または結果として引き起こされる疼痛も意味する。
【００５６】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「内臓痛」は内臓に位置する疼痛を意味する。
【００５７】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「病因が混合した疼痛」は、炎症性および神経障害性の両方の因子を有する疼痛を意味する。
【００５８】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「２つのメカニズムによる疼痛」は、末梢および中枢の両方における鋭敏化により増強、維持される疼痛を意味する。
【００５９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「カウザルギー」は外傷性神経障害後の持続性の灼熱痛、アロディニア、およびヒペルパチーの症候群を意味し、しばしば、血管運動機能障害および発汗異常、遅れて現れる栄養障害を伴う。本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「中枢性疼痛」は、中枢神経系における主要な病変または機能不全により引き起こされる疼痛を意味する。
【００６０】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「知覚過敏」は、特殊感覚を除く刺激に対する刺激感応性の亢進を意味する。
【００６１】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヒペルパチー」は、刺激、特に反復性の刺激に対する異常な痛みの反応および閾値上昇で特徴付けられる有痛性症候群を意味する。アロディニア、知覚過敏、痛覚過敏、または感覚異常を伴うことがある。
【００６２】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「感覚異常」は、自発性または誘発性を問わず、不快で異常な感覚を意味する。いくつかの実施態様において、感覚異常は痛覚過敏およびアロディニアを含む。
【００６３】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「痛覚過敏」は、通常痛みを伴う刺激に対する亢進した応答を意味する。それは閾上刺激に対する痛みの亢進を反映する。
【００６４】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「アロディニア」は、通常痛みを引き起こさない刺激による痛みを意味する。
【００６５】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「有痛性糖尿病末梢神経障害」（ＤＰＮＰ）（別名糖尿病性ニューロパチー、ＤＮまたは糖尿病性末梢神経障害）は、糖尿病に伴うニューロパチーにより引き起こされる慢性疼痛を意味する。典型的なＤＰＮＰの特徴は、「焼け付く」または「撃たれた」だけでなく激しく疼くような痛みと記載されてもよい足の痛みまたは刺痛である。一般的ではないが、患者が痛みを痒い、引き裂かれるような、または歯痛のようなと記載することもある。この疼痛はアロディニアおよび痛覚過敏を伴うことがあり、知覚鈍麻など症状が出ないこともある。
【００６６】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ヘルペス後神経痛」（別名「帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）」）は、神経線維および皮膚が侵される痛みが伴う病態を意味する。特定の理論に限定しないが、それは、初回感染で水痘を引き起こす水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の２回目のアウトブレイクである帯状疱疹の合併症である。
【００６７】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「神経障害性癌性疼痛」は、癌による末梢性神経障害性疼痛を意味し、腫瘍による神経の浸潤または圧迫により直接引き起こされ得るか、放射線療法または化学療法（化学療法に起因するニューロパチー）などの抗癌療法により間接的に引き起こされ得る。
【００６８】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ末梢性ニューロパチー」または「ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連ニューロパチー」は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳにより引き起こされる末梢性ニューロパチー、例えば、急性または慢性の炎症性脱髄性ニューロパチー（それぞれＡＩＤＰおよびＣＩＤＰ）、ならびにＨＩＶ／ＡＩＤＳの治療に用いられる薬剤の副作用により起こる末梢性ニューロパチーを意味する。
【００６９】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「幻肢痛」は、かつてそこにあった切断された四肢に由来すると考えられる疼痛を意味する。幻肢痛は麻痺（例えば、脊髄損傷後の）後の四肢に現れることもある。「幻肢痛」は通常は慢性のものである。
【００７０】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「三叉神経痛（ＴＮ）」は三叉神経枝が分布している顔の領域（唇、眼、鼻、頭皮、額、上顎、および下顎）に強く、突き刺すような、電気刺激に似た痛みの症状を引き起こす第５脳神経（三叉神経）の障害を意味する。それは「自殺病」としても知られる。
【００７１】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）」（以前は、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）として知られる）は、損傷の重篤度と相関しない持続性の強い痛みを主症状とする慢性疼痛の病態を意味し、時間の経過により改善するよりはむしろ悪化する。該用語は１型ＣＲＰＳ（末梢神経ではなく組織の損傷により引き起こされる病態を含む）、および２型ＣＲＰＳ（主に神経の損傷により引き起こされる症候群であり、カウザルギーと呼ばれることもある）を含む。
【００７２】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「線維筋痛症」は、疲労および種々の別の症状を伴う、広範囲または特定の筋肉、関節、または骨の痛みを特徴とする慢性的な症状を意味する。以前は、線維筋痛症は結合織炎、慢性筋疼痛症候群、心因性リウマチ、および緊張性筋肉痛などの別の名前で知られていた。
【００７３】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「痙攣」は、神経障害を意味し、「てんかん発作」と同じ意味で用いられるが、てんかん発作には多くの種類があり、中には痙攣ではなくわずかなまたは軽度の症状を有するものもある。全ての種類のてんかん発作は、脳内における混乱した突然の電気活動により引き起こされ得る。いくつかの実施態様において、痙攣は急激かつ制御不能な震えであり、その間筋肉は収縮と弛緩を繰り返す。
【００７４】
Ｂ．化合物
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化２】
0005651681.tif 000003
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は独立してそれぞれ水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか；
Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−であり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳということはなく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
ＧはＮ、ＣＨ、ＣＲ’、ＣＯＲ’、またはＣＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ’は低級アルキルであり；
Ｒ”は低級アルキルであり；
Ｌ２およびＲ’またはＬ２およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよく；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【００７５】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化３】
0005651681.tif 000004
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか；
Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４は一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−または−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−であり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳということはなく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【００７６】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）：
【化４】
0005651681.tif 000005
［式中、
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか；
Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏであるか、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成してもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成してもよく；
Ｌ１は結合、、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ９−、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよいヘテロシクリル；適宜置換されていてもよいアリール、または適宜置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｌ２は結合、−Ｏ−、−ＮＲ９−、または−ＣＲ５Ｒ６−であり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここで、ＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳということはなく；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか；あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、または低級アルキルであるか、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏであるか、あるいはＲ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよく；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【００７７】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいシクロアルキルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい単環式シクロアルキルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい単環式アリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
【００７８】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいシクロアルキルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい単環式シクロアルキルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロシクリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい単環式アリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである。
【００７９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はハロゲンである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３は低級アルキルである。
【００８０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ４は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ４はハロゲンである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ４は低級アルキルである。
【００８１】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、ＣＲ３Ｒ４はＣ＝Ｏである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３およびＲ４が同一の炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員のスピロシクロアルキルを形成する。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３およびＲ４が異なる炭素原子に結合するとき、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３から７員の架橋または縮合シクロアルキルを形成する。
【００８２】
実施態様の１つにおいて、Ｌ１は結合である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−Ｓ−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＳＯ−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＳＯ２−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−Ｏ−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＮＲ９−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＣＲ５Ｒ６−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は適宜置換されていてもよいシクロアルキルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は適宜置換されていてもよいヘテロシクリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は適宜置換されていてもよいアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は適宜置換されていてもよいヘテロアリールである。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は本明細書中の他の箇所と同義である。
【００８３】
実施態様の１つにおいて、Ｌ２は結合である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２は−Ｏ−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２は−ＮＲ９−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２は−ＣＲ５Ｒ６−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８−である。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は本明細書中の他の箇所と同義である。
【００８４】
実施態様の１つにおいて、Ｒ５は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ５はハロゲンである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ５は低級アルキルである。
【００８５】
実施態様の１つにおいて、Ｒ６は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ６はハロゲンである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ６は低級アルキルである。
【００８６】
実施態様の１つにおいて、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成する。
【００８７】
実施態様の１つにおいて、Ｒ７は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ７はハロゲンである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ７は低級アルキルである。
【００８８】
実施態様の１つにおいて、Ｒ８は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ８はハロゲンである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ８は低級アルキルである。
【００８９】
実施態様の１つにおいて、ＣＲ７Ｒ８はＣ＝Ｏである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成する。
【００９０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ９は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ９は低級アルキルである。
【００９１】
実施態様の１つにおいて、ＸはＣである。実施態様の別の１つにおいて、ＸはＮである。
【００９２】
実施態様の１つにおいて、ＹはＯである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＳである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＮＲ１０である。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＣＲ１０である。Ｒ１０は本明細書中の他の箇所と同義である。
【００９３】
実施態様の１つにおいて、ＺはＯである。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＳである。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＮＲ１０である。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＣＲ１０である。Ｒ１０は本明細書中の他の箇所と同義である。
【００９４】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１０は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０は低級アルキルである。
【００９５】
実施態様の１つにおいて、ＧはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＧはＣＨである。
【００９６】
実施態様の１つにおいて、ＧはＣＲ’である。実施態様の１つにおいて、ＧはＣＯＲ’である。実施態様の１つにおいて、ＧはＣＮＲ’Ｒ”である。実施態様の１つにおいて、Ｒ’は低級アルキルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ”は低級アルキルである。
【００９７】
実施態様の１つにおいて、Ｌ２およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＮＲ９−であり、Ｒ９が低級アルキルのとき、Ｒ９およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−であり、Ｒ５が低級アルキルのとき、Ｒ５およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−、Ｒ６が低級アルキルのとき、Ｒ６およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ５が低級アルキルのとき、Ｒ５およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ６が低級アルキルのとき、Ｒ６およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７が低級アルキルのとき、Ｒ７およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ８が低級アルキルのとき、Ｒ８およびＲ’は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。
【００９８】
実施態様の１つにおいて、Ｌ２およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＮＲ９−であり、Ｒ９が低級アルキルのとき、Ｒ９およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−であり、Ｒ５が低級アルキルのとき、Ｒ５およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−であり、Ｒ６が低級アルキルのとき、Ｒ６およびＲ”は一緒になって１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ５が低級アルキルのとき、Ｒ５およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ６が低級アルキルのとき、Ｒ６およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７が低級アルキルのとき、Ｒ７およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２が−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ８が低級アルキルのとき、Ｒ８およびＲ”は一緒になって３から１０員の環を形成してもよい。
【００９９】
実施態様の１つにおいて、ｏは０である。実施態様の別の１つにおいて、ｏは１である。実施態様の別の１つにおいて、ｏは２である。
【０１００】
実施態様の１つにおいて、ｐは１である。別の実施態様の１つにおいて、ｐは２である。
【０１０１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、ｏ、およびｐのいずれの組み合わせも本願に包含され、本明細書中において具体的に提供される。
【０１０２】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉａ）：
【化５】
0005651681.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏ、およびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１０３】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉｂ）：
【化６】
0005651681.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏ、およびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１０４】
実施態様の１つにおいて、Ｌ１は結合または−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、Ｒ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｌ２は結合または−ＣＲ５Ｒ６−であり、ここで、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであるか、ＣＲ５Ｒ６はＣ＝Ｏであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合した炭素原子と一緒になって３から７員のシクロアルキルを形成してもよい。実施態様の１つにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよい。実施態様の１つにおいて、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよい。実施態様の１つにおいて、Ｒ１およびＲ２は本明細書中の他の箇所と同義である。実施態様の１つにおいて、Ｌ１は結合である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−ＣＨ２−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ１は−Ｃ（ＣＨ３）２−である。実施態様の１つにおいて、Ｌ２は結合である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２は−ＣＨ２−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−である。実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２は−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。実施態様の１つにおいて、Ｌ１は結合、−ＣＨ２−、または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。実施態様の１つにおいて、Ｌ２は結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０５】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素またはメチルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ４は水素またはメチルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３およびＲ４は共に水素である。実施態様の１つにおいて、Ｒ３およびＲ４は共にメチルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３およびＲ４の１つはメチルであり、他の１つは水素である。実施態様の１つにおいて、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素である。
【０１０６】
実施態様の１つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化７】
0005651681.tif 000008
【０１０７】
実施態様の１つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化８】
0005651681.tif 000009
【０１０８】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩ）：
【化９】
0005651681.tif 000010
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＸはＣまたはＮであり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ１０、またはＣＲ１０であり；ここでＹおよびＺの両方がＯまたは両方がＳということはなく；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１０９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい５または６員のアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１はピロリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１はイソチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
【０１１０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい５または６員のアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピロリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
【０１１１】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のＣＮで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上の−Ｏ（低級アルキル）で置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上の−ＯＭｅで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のモルホリニルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
【０１１２】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のＣＮで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上の−Ｏ（低級アルキル）で置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上の−ＯＭｅで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のモルホリンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
【０１１３】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３は低級アルキルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はエチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はプロピルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はイソプロピルである。
【０１１４】
実施態様の１つにおいて、ＸはＣである。実施態様の別の１つにおいて、ＸはＮである。
【０１１５】
実施態様の１つにおいて、ＹはＯである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＳである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＮＲ１０である。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＣＲ１０である。Ｒ１０は本明細書中の他の箇所と同義である。
【０１１６】
実施態様の１つにおいて、ＺはＯである。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＳである。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＮＲ１０である。実施態様の別の１つにおいて、ＺはＣＲ１０である。Ｒ１０は本明細書中の他の箇所と同義である。
【０１１７】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１０は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０は低級アルキルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１０はメチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０はエチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０はプロピルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０はイソプロピルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０はブチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０はイソブチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１０はｔ−ブチルである。
【０１１８】
実施態様の１つにおいて、ＧはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＧはＣＨである。
【０１１９】
実施態様の１つにおいて、ｏは０である。実施態様の別の１つにおいて、ｏは１である。実施態様の別の１つにおいて、ｏは２である。
【０１２０】
実施態様の１つにおいて、ｐは１である。実施態様の別の１つにおいて、ｐは２である。
【０１２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、ｏおよびｐのいずれの組み合わせも本開示に包含され、本明細書中で具体的に提供される。
【０１２２】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩａ）：
【化１０】
0005651681.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏおよびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１２３】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩｂ）：
【化１１】
0005651681.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｏおよびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１２４】
実施態様の１つにおいて、ＸはＣ、ＹはＮ、ＺはＳである。実施態様の別の１つにおいて、ＸはＣ、ＹはＮ、ＺはＮＨである。実施態様の別の１つにおいて、ＸはＮ、ＹはＣＨ、ＺはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＸはＮ、ＹはＮ、ＺはＮである。
【０１２５】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたは−ＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたは−ＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたは−ＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたは−ＣＮで置換されたフェニルである。
【０１２６】
実施態様の１つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化１２】
0005651681.tif 000013
【０１２７】
実施態様の１つにおいて、具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化１３】
0005651681.tif 000014
【０１２８】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
0005651681.tif 000015
［式中、
Ｒ１は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ２は５もしくは６員のアリール、または５もしくは６員のヘテロアリールであり、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく；
Ｒ３は水素または低級アルキルであり；
ＹはＯであり、ＺはＮであるか；ＹはＮであり、ＺはＯであり；
ＧはＮまたはＣＨであり；
ｏは０、１、または２であり；
ｐは１または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１２９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい５または６員のアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピロリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
【０１３０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい５または６員のアリールである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよい５または６員のヘテロアリールである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリダジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいトリアジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいフラニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいチエニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピロリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいイミダゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいイソチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいオキサジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいチアジアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいトリアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいテトラゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジンオキシドである。
【０１３１】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のＣＮで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上の−Ｏ（低級アルキル）で置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上の−ＯＭｅで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のモルホリンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
【０１３２】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロゲンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のＣＮで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上の低級アルキルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のトリフルオロメチルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上の−Ｏ（低級アルキル）で置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上の−ＯＭｅで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のヘテロシクリルで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のモルホリンで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のヘテロアリールで置換される。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のピリジンで置換される。
【０１３３】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３は低級アルキルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はエチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はプロピルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はイソプロピルである。
【０１３４】
実施態様の１つにおいて、ＹはＯであり、ＺはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＹはＮであり、ＺはＯである。
【０１３５】
実施態様の１つにおいて、ＧはＮである。実施態様の別の１つにおいて、ＧはＣＨである。
【０１３６】
実施態様の１つにおいて、ｏは０である。実施態様の別の１つにおいて、ｏは１である。実施態様の別の１つにおいて、ｏは２である。
【０１３７】
実施態様の１つにおいて、ｐは１である。実施態様の別の１つにおいて、ｐは２である。
【０１３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｇ、ｏ、およびｐのいずれの組み合わせも本開示に包含され、本明細書中で具体的に提供される。
【０１３９】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩＩａ）：
【化１５】
0005651681.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ｏ、およびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１４０】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６】
0005651681.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、ｏ、およびｐは本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１４１】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＶａ）：
【化１７】
0005651681.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１４２】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１はピリジル−オキシドである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいシクロヘキシルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は非置換のシクロヘキシルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたシクロヘキシルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたシクロヘキシルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１はピリジル、フェニル、またはシクロヘキシルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい。
【０１４３】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたチアゾリルである。
【０１４４】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。
【０１４５】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化１８】
0005651681.tif 000019
【化１９】
0005651681.tif 000020
【０１４６】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＶｂ）：
【化２０】
0005651681.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１４７】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリル、適宜置換されていてもよいオキサゾリル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたチアゾリルである。
【０１４８】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいナフチルまたは適宜置換されていてもよいインドリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は非置換のナフチルまたは非置換のインドリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたナフチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたナフチルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたインドリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたインドリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、またはヘテロシクリルで適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、またはヘテロシクリルで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、またはモルホリニルで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２はピリジル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ナフチル、またはインドリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）、またはヘテロシクリルで適宜置換されていてもよい。
【０１４９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。
【０１５０】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化２１】
0005651681.tif 000022
【化２２】
0005651681.tif 000023
【化２３】
0005651681.tif 000024
【化２４】
0005651681.tif 000025
【０１５１】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＶｃ）：
【化２５】
0005651681.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで適宜置換されていてもよいピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。
【０１５２】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化２６】
0005651681.tif 000027
【０１５３】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＶｄ）：
【化２７】
0005651681.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様のひとつにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。
【０１５４】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化２８】
0005651681.tif 000029
【０１５５】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＶｅ）：
【化２９】
0005651681.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリミジニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。
【０１５６】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化３０】
0005651681.tif 000031
【０１５７】
実施態様の１つにおいて、式（ＩＶｆ）：
【化３１】
0005651681.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１５８】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたチアゾリルである。
【０１５９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、または−ＯＭｅで置換されたチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２はピリジル、フェニル、ピリミジニル、またはチアゾリルであり、そのそれぞれが１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ＯＨ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で適宜置換されていてもよい。
【０１６０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。
【０１６１】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化３２】
0005651681.tif 000033
【化３３】
0005651681.tif 000034
【化３４】
0005651681.tif 000035
【０１６２】
実施態様の１つにおいて、式（Ｖａ）：
【化３５】
0005651681.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１６３】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１はピリジル−オキシドである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。
【０１６４】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、モルホリニル、またはピリジルで置換されたチアゾリルである。
【０１６５】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。
【０１６６】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化３６】
0005651681.tif 000037
【化３７】
0005651681.tif 000038
【０１６７】
実施態様の１つにおいて、式（Ｖｂ）：
【化３８】
0005651681.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１６８】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、適宜置換されていてもよいイソオキサゾリル、適宜置換されていてもよいオキサゾリル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたイソオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたオキサゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたチアゾリルである。
【０１６９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、または適宜置換されていてもよいチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたチアゾリルである。
【０１７０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。
【０１７１】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化３９】
0005651681.tif 000040
【化４０】
0005651681.tif 000041
【化４１】
0005651681.tif 000042
【０１７２】
実施態様の１つにおいて、式（Ｖｃ）：
【化４２】
0005651681.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。
【０１７３】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化４３】
0005651681.tif 000044
【０１７４】
実施態様の１つにおいて、式（Ｖｄ）：
【化４４】
0005651681.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。
【０１７５】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化４５】
0005651681.tif 000046
【０１７６】
実施態様の１つにおいて、式（Ｖｅ）：
【化４６】
0005651681.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロまたはＣＮで置換されたピリミジニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジルまたは適宜置換されていてもよいフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。
【０１７７】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化４７】
0005651681.tif 000048
【０１７８】
実施態様の１つにおいて、式（Ｖｆ）：
【化４８】
0005651681.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中の他の箇所と同義である）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１７９】
実施態様の１つにおいて、Ｒ１は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、適宜置換されていてもよいピリミジニル、適宜置換されていてもよいピラジニル、またはチアゾリルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたピラジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、−Ｏ（低級アルキル）で置換されたチアゾリルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ１は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅで置換されたチアゾリルである。
【０１８０】
実施態様の１つにおいて、Ｒ２は適宜置換されていてもよいピリジル、適宜置換されていてもよいフェニル、または適宜置換されていてもよいピリミジニルである。実施態様の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたピリジルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたフェニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、低級アルキル、または−Ｏ（低級アルキル）で置換されたピリミジニルである。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ２は１つまたはそれ以上のハロ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅで置換されたピリミジニルである。
【０１８１】
実施態様の１つにおいて、Ｒ３は水素である。実施態様の別の１つにおいて、Ｒ３はメチルである。
【０１８２】
具体的な例として、限定されないが、以下の化合物が挙げられる：
【化４９】
0005651681.tif 000050
【０１８３】
実施態様の１つにおいて、
【化５０】
0005651681.tif 000051
である化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体が提供される。
【０１８４】
図示された構造とその構造に与えられた化学名に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれることは特記しておくべきである。さらに、構造の立体化学または構造の一部が、例えば太線または点線などにより示されていない場合、該構造または該構造の該部位はその全ての立体異性体を包含する。本発明で提供される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、該化合物は幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体の１つ、またはその混合物として存在してもよい。構造異性体が相互転換性の場合、該化合物は単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在してもよい。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性の形態を取り得るか；あるいは芳香族部分を有する化合物における所謂原子価互変異性の形態を取り得る。故に、１つの化合物は１つ以上の種類の異性を示すことになる。
【０１８５】
本明細書中で提供される化合物は、単一の鏡像異性体または単一のジアステレオマーのように鏡像異性的に純粋でもよく、あるいは鏡像異性体の混合物、例えば２つの鏡像異性体のラセミ混合物；または２つもしくはそれ以上のジアステレオマーの混合物のように立体異性体の混合物でもよい。インビボでエピマー化を起こす化合物の場合において、(Ｒ)体の化合物の投与がその化合物の（Ｓ）体の投与と同等であることは当業者には自明のことであろう。個々の鏡像異性体を製造／単離するための標準的な方法は、例えば適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、または鏡像異性体混合物の分割（例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩の形成、またはジアステレオマー付加体への誘導体化とそれに次ぐ分離）である。
【０１８６】
本明細書中で提供される化合物が酸性または塩基性部位を含む場合、医薬的に許容される塩として提供されてもよい（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19；Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl and Wermuth, ed.；Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照）。
【０１８７】
医薬的に許容される塩の製造に用いられる適切な酸は、限定されないが、例えば、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリリン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸である。
【０１８８】
医薬的に許容される塩の製造に用いられる適切な塩基は、限定されないが、無機塩基、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウム；有機塩基、例えば１級、２級、３級および４級、脂肪族および芳香族アミン（例えばＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、２級アミン類、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミン）である。
【０１８９】
本明細書中において提供される化合物はプロドラッグとして提供されてもよく、それは、例えば式（Ｉ）の官能基の誘導体であり、インビボにおいて直ちに親化合物に変換される。時として親化合物に比べて投与が簡単であり得るため、プロドラッグはしばしば有用となる。例えば、親化合物が経口投与により生物学的に利用可能でなくてもプロドラッグは利用可能となり得る。プロドラッグはまた、医薬組成物において親化合物よりも優れた溶解性を有し得る。プロドラッグは種々のメカニズムに、例えば酵素的過程および代謝的加水分解により親化合物に変換され得る。例えば、Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294； Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977； Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, Roche ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987； Design of Prodrugs, Bundgaard, Elsevier, 1985； Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287； Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256； Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365； Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696； Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems, Amidon et al., ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000； Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53； Balimane & Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209； Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12； Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39； Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96； Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38； Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130； Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381； Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325； Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877； Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59； Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421； Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94； Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273； Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73； Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151； Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148； Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155； Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80； および Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照。
【０１９０】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩa)、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、または（Ｖｆ）の同位体濃縮化合物もまた、提供される。
【０１９１】
薬物動態(「ＰＫ」)、薬力（「ＰＤ」）、および毒性プロフィールを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬剤において先に示されている。例えば、Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20：393 (1982)； Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69：1127 (1982)； Mangold et. al., Mutation Res. 308：33 (1994)； Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15：589 (1987)； Zello et. al., Metabolism, 43：487 (1994)； Gately et. al., J. Nucl. Med., 27：388 (1986)； Wade D, Chem. Biol. Interact. 117：191 (1999)を参照。
【０１９２】
薬剤における同位体濃縮は、例えば、（１）不必要な代謝産物を減らすまたは無くす、（２）親薬物の半減期を増加させる、（３）目的の効果を得るために必要な投与回数を減少させる、（４）目的の効果を得るために必要な投与量を減少させる、（５）活性な代謝産物の形成を増加させる（形成される場合）、および／または（６）特定の組織における有害な代謝産物の産生を減少させる、および／または併用療法（併用療法は意図したものであってもそうでなくてもよい）のためのより効果的な薬物および／または安全な薬物を作製するために用いられる。
【０１９３】
１個の原子をその同位体で置換することにより、化学反応における反応速度の変化がしばしば引き起こされる。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られる。例えば、Ｃ−Ｈ結合が化学反応における律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを有する段階）で壊される場合、水素の重水素による置換は反応速度の低下を引き起こし、該過程の速度は低下する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られる。例えば、Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985)； Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)を参照。
【０１９４】
ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−Ｈ結合が壊される反応および水素が重水素で置換されている該反応における速度の比で表される。ＤＫＩＥは約１（同位体効果なし）から非常に大きな数、例えば５０またはそれ以上（水素が重水素で置換された場合、反応が５０倍またはそれ以上遅いことを意味する）の範囲にあり得る。高いＤＫＩＥ値の原因の１つはトンネリングとして知られる現象であり、それは不確定性原理による結果である。トンネリングは水素原子の質量が小さいことによるものであり、必要な活性化エネルギーがない状態でもプロトンが関わる遷移状態が時に形成され得ることによって起こる。重水素の質量は水素よりも重いため、重水素がこの現象を起こす確率は統計学的に非常に低い。
【０１９５】
トリチウム（「Ｔ」）は水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品に用いられる。トリチウムは核に２個の中性子を有し、３に近い原子量を有する水素原子である。それは自然界において非常に低い濃度で存在し、通常Ｔ２Ｏとして見られる。トリチウムの崩壊は遅く（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を貫通することができない低エネルギーのベータ粒子を排出する。内部被爆がこの同位体に関連する主な危険であるが、重篤な健康リスクをもたらすには大量に摂取しなけらばならない。重水素と比べると、より少量のトリチウムの摂取で有害なレベルに達する。トリチウム(「Ｔ」)による水素の置換により、重水素よりも強固な結合が生じ、多数の同位体効果が引き起こされる。同様に、他の元素の同位体による置換、例えば、限定されないが、炭素の１３Ｃまたは１４Ｃによる置換、硫黄の３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓによる置換、窒素の１５Ｎによる置換、および酸素の１７Ｏまたは１８Ｏによる置換により、同様の速度論的同位体効果が引き起こされる可能性がある。
【０１９６】
例えば、ＤＫＩＥは、おそらくはトリフルオロアセチルクロリドなどの反応種の産生を制限することによるハロタンの肝毒性の軽減に用いられる。しかしながら、この方法は全ての種類の薬物に適用できる訳ではない。例えば、重水素化は代謝スイッチングを引き起こすことがある。代謝スイッチングの概念は、異物が第１相酵素に捕捉された際に、化学反応（例えば、酸化反応）に先立って一時的に結合し、種々の構造において再結合することを主張するものである。この仮説は、多くの第１相酵素が比較的大きなサイズの結合ポケットを有すること、および多数の代謝反応において基質特異性が低いことにより支持される。代謝スイッチングは既知の代謝産物における異なる性質および全く新規の代謝産物に繋がる可能性がある。この新規の代謝プロフィールにより、毒性がより高くまたは低くなり得る。
【０１９７】
動物の体内においては、外来物質、例えば治療薬などを循環器系から消失させるための様々な酵素が発現している。かかる酵素の例として、これらの外来物質と反応し、尿排出のためのより極性の高い中間体または代謝産物に変換するシトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。医薬的化合物の最も一般的な代謝反応は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合への酸化に関わるものである。これによる代謝産物は生理的条件下において安定または不安定であり得、親化合物に比べて大幅に異なる薬物動態、薬力、ならびに急性および長期的毒性プロフィールを有し得る。多くの薬剤において、かかる酸化は急速なものである。故に、これらの薬物では、１日に複数回投与することまたは１日当たりの投与量を増やすことが必要となる。
【０１９８】
故に、本発明で提供される化合物のいくつかの位置における同位体濃縮により、天然の同位体組成を有する同様の化合物に比べて本発明で提供される化合物の薬物動態、薬理学的および／または毒物学的プロフィールに影響を及ぼす検出可能なレベルのＫＩＥが提供される。
【０１９９】
Ｃ．合成スキーム
以下のスキームは、本明細書中の化合物を製造するための合成方法の例を提供する。本発明の化合物の製造に類似の方法が用いられ得ることは当業者には自明のことであろう。言い換えれば、目的の実施態様を製造するために、試薬、保護基、反応条件、および反応順序が適切に改変され得ることは当業者に自明である。製造する物質の量に応じ、反応をスケールアップまたはスケールダウンしてもよい。
【０２００】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉａ）の化合物は、環状アミンＩａ−１とＲ２−Ｌ２−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１はＣｌ、ＢｒもしくはＩといったハロゲン、または−ＯＨ、または−Ｏメシレートもしくは−Ｏトシレートといった別の適切な脱離基である）とのカップリングにより製造されてもよい（スキーム１を参照）。式（Ｉａ）の特定の化合物を製造するために、あるＬ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２のセットを新たなＬ１、Ｌ２、Ｒ１およびＲ２のセットに、さらなる有機変換により適宜変換してもよい。
【化５１】
0005651681.tif 000052
【０２０１】
実施態様の１つにおいて、塩基性条件下（例えばＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３）、溶媒中（例えばＤＭＦまたはアセトニトリル）において、環状アミンＩａ−１をアルキルハライド（例えば置換されたベンジルブロミド）とカップリングし、Ｌ２が−ＣＨ２−である式（Ｉａ）の化合物を得てもよい（スキーム２を参照）。
【化５２】
0005651681.tif 000053
【０２０２】
実施態様の別の１つにおいて、アミドカップリング試薬（例えばＥＤＣＩおよびＨＯＢｔ）の存在下、塩基（例えばＴＥＡ）と共に溶媒（例えばＤＣＭ）中において環状アミンＩａ−１を酸塩化物または酸とカップリングし、アミドを得てもよい（スキーム３を参照）。
【化５３】
0005651681.tif 000054
【０２０３】
実施態様の別の１つにおいて、Ｌ２が結合、Ｒ２がアリールまたはヘテロアリールであるとき、式（Ｉａ）はスキーム４に従い、適切なカップリング試薬の存在下、加熱下における環状アミンＩａ−１とアリールハライドまたはヘテロアリールハライド（例えばアリールまたはヘテロアリールクロリド、ブロミド、またはヨージド）のカップリングにより製造されてもよい。カップリング試薬の例は、限定されないが、以下である：（１）トルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２、ＸａｎｔｐｈｏｓおよびＣｓ２ＣＯ３；（２）トルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、およびＫ２ＣＯ３；（３）トルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）２、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、およびＮａＯｔＢｕ；（４）ｔ−ＢｕＯＨまたはトルエン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、およびＮａＯｔＢｕ；（５）トルエン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、（ｔＢｕ）３ＰＢＦ４、およびＮａＯｔＢｕ；または（６）キシレン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、およびＣｓ２ＣＯ３。該ヘテロアリールハライドが２−クロロピリジンなどの求電子剤の場合、カップリング反応はＤＩＥＡなどに塩基の存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、加熱下またはマイクロ波加熱下において行われてもよい。
【化５４】
0005651681.tif 000055
【０２０４】
いくつかの実施態様において、環状アミンＩａ−１は以下の具体的なスキームにより製造されてもよい。詳細な反応条件も以下の様々な具体的な例において提供される。Ｉａ−１のこれらの具体的なスキームおよび具体的な例は本願の範囲を限定するものではない。本明細書中で提供される他の様々な実施態様を製造するために、以下のスキームが適切な試薬、保護基、条件、出発物質、または反応順序で改変され得ることは当業者に自明であろう。
【０２０５】
実施態様の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンであり、スキーム５に例示される方法により製造されてもよい。トランス−ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートはWO1994/20062に記載の方法により製造され、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下において、ピコリン酸などの酸とカップリングされる。得られたヒドロキシ−アミド化合物は酸化され、次いで環化され、Ｃｂｚ−保護４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを形成する。Ｃｂｚ保護基は触媒的水素化またはＴＭＳＩ処理により除去され、目的の環状アミンＩａ−１を得ることができる。
【化５５】
0005651681.tif 000056
【０２０６】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンであり、スキーム６に例示される方法を用いて製造されてもよい。トランス−ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートはWO1994/20062に記載の方法により製造され、、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下において、ピコリン酸などの酸とカップリングされる。得られたヒドロキシ−アミド化合物は酸化され、次いで環化され、Ｃｂｚ−保護４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを形成する。Ｃｂｚ保護基は触媒的水素化またはＴＭＳＩ処理により除去され、目的の環状アミンＩａ−１を得ることができる。
【化５６】
0005651681.tif 000057
【０２０７】
実施態様の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２−（オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラ−ヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンであり、スキーム７に例示される方法により製造することができる。トランス−ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートはWO1994/20062に記載の方法により製造され、シュウ酸ジエチルエステルで処理され、次いで酸化され、ケト−アミドが得られる。該ケト−アミドは環化され、５−ベンジル２−エチル６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボキシレートが得られ、それが２，２−ジメトキシ−エチルアミンとカップリングし、アミドが得られる。該アセタールアミドをＴＦＡで処理して対応するアルデヒドを得、それは環化してオキサゾールを形成し得る。Ｃｂｚ保護基を除去して目的の環状アミンＩａ−１を得る。
【化５７】
0005651681.tif 000058
【０２０８】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換７−メチル-４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、２位置換７−メチル-４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンまたは２位置換６−メチル-４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンであり、スキーム８−１１に例示される方法により製造されてもよい。スキーム８−１１に例示される種々のピペリジンまたはピリジン中間体を置き換えるため、および式（Ｉａ）の化合物の別の適切な実施態様を製造するために、適切に置換されたピペリジンまたはピリジンアナログを既知の文献的方法により製造、または市販の供給源から購入してもよいことは当業者には自明であろう。
【化５８】
0005651681.tif 000059
【化５９】
0005651681.tif 000060
【化６０】
0005651681.tif 000061
【化６１】
0005651681.tif 000062
【０２０９】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールであり、スキーム１２に例示される方法により製造されてもよい。ピロールをＺｎ／ＨＣｌにより還元し、Ｃｂｚにより保護することによりベンジル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが得られ、それをｍ−ＣＰＢＡで酸化することにより、対応するエポキシドが得られる。該エポキシドをアンモニア水で処理するとベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートが得られ、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミド化合物を酸化し、次いで環化するとＣｂｚ−保護５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールを形成する。Ｃｂｚ保護基はＴＭＳＩ処理により除去され、目的の環状アミンＩａ−１が得られる。
【化６２】
0005651681.tif 000063
【０２１０】
あるいは、環状アミンＩａ−１が２位置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールの場合、式（Ｉａ）の化合物はスキーム１３に例示される方法により製造されてもよい。ピロールをＺｎ／ＨＣｌにより還元し、Ｂｏｃで保護することによりｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートが得られ、それをｍ−ＣＰＢＡで酸化すると対応するエポキシドが得られる。該エポキシドをアンモニア水で処理するとｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートが得られ、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれを酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドをＴＦＡで処理し、Ｂｏｃ保護基を除去する。得られたアミンを塩基性条件下において２−クロロ−３−シアノピリジンといったヘテロアリールハライドとカップリングする。該生成物を対応するケトンに酸化し、次いで環化すると、目的の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールを形成する。
【化６３】
0005651681.tif 000064
【０２１１】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］アゼピンであり、スキーム１４に例示される方法により製造することができる。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートをＢＦ３エテレートの存在下においてエチルジアゾアセテートで処理して１-ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−オキソアゼパン−１，３−ジカルボキシレートを得る。該エステルを酸性条件下で脱炭酸してアゼパン−４−オンを得、それをＣｂｚで保護し、対応するアルコールに還元する。該アルコールを対応するメシレートに変換し、ＤＢＵで処理し、ベンジル２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートおよびベンジル２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの混合物を得る。該混合物をｍ−ＣＰＢＡで処理し、ベンジル８−オキサ−４−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボキシレートを得る。該エポキシドをアジ化ナトリウムで処理する。得られた生成物をトリフェニルホスフィンで還元してヒドロキシ−アミンを得、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下において、それをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドを酸化し、次いで環化するとＣｂｚ−保護５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］アゼピンを形成する。Ｃｂｚ保護基をＴＭＳＩで処理して除去することにより、目的の環状アミンＩａ−１が得られる。
【化６４】
0005651681.tif 000065
【０２１２】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピンであり、スキーム１５に例示される方法により製造することができる。プロパ−２−エン−１−アミンをＣｂｚで保護し、５-ブロモペンタ−１−エンでアルキル化する。得られたジエンをグラブス触媒で処理し、閉環メタセシスを行い、ベンジル２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートを得、それをｍ−ＣＰＢＡで処理して対応するエポキシドを得る。該エポキシドをアジ化ナトリウムで処理する。得られた生成物をトリフェニルホスフィンで還元してヒドロキシ−アミンを得、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドを酸化し、次いで環化し、Ｃｂｚ−保護５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピンを形成する。Ｃｂｚ保護基をＴＭＳＩ処理により除去し、目的の環状アミンＩａ−１が得られる。
【化６５】
0005651681.tif 000066
【０２１３】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピンであり、スキーム１６に例示される方法により製造されてもよい。ベンジル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレートをブロモ化してブロモ−ケトンを得、それを対応するブロモ−アルコールに還元する。該ブロモ−アルコールをアジ化ナトリウムと反応させる。得られた生成物をトリフェニルホスフィンで還元し、ヒドロキシ−アミンを得、ＤＣＭ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＴＥＡといった標準的なアミドカップリング条件下においてそれをピコリン酸などの酸とカップリングする。得られたヒドロキシ−アミドを酸化し、次いで環化し、Ｃｂｚ−保護５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピンを形成する。Ｃｂｚを保護基をＴＭＳＩ処理により除去すると、目的の環状アミンＩａ−１が得られる。
【化６６】
0005651681.tif 000067
【０２１４】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンであり、スキーム１７に例示される方法により製造されてもよい。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートをブロム化してブロモ−ケトンを得、それを適切なチオアミドと反応させて２−置換４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを得る。
【化６７】
0005651681.tif 000068
【０２１５】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンであり、スキーム１８に例示される方法により製造されてもよい。Ｃｂｚ−保護グリシンをブロモメチルケトンと反応させてイミダゾール中間体を得、それをエチルブロモアセテートによりアルキル化する。得られた生成物を酸性条件下で水素化してＣｂｚ保護基を除去し、環化する。得られた環状アミドをＴＨＦ中でＢＨ３により還元し、２−置換５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得る。
【化６８】
0005651681.tif 000069
【０２１６】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンであり、式（Ｉａ）の化合物はスキーム１９に例示される方法により製造されてもよい。WO1994/20062に記載の方法により製造されたベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートは、対応するメシレートに変換され、それをアジ化ナトリウムと反応させることによりジ−アジドが形成される。該ジ−アジドをトリフェニルホスフィンで還元し、得られたジ−アミンを適切なエチルイミデートとカップリングすることによりイミダゾリン中間体が形成され、それを対応するイミダゾールに酸化する。該イミダゾールをパラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基で保護し、Ｃｂｚ保護基を水素化により除去する。該アミンを適切なアリールまたはヘテロアリールハライドとカップリングし、ＴＦＡによりＰＭＢ保護基を除去し、目的の式（Ｉａ）を得る。
【化６９】
0005651681.tif 000070
【０２１７】
実施態様の別の１つにおいて、環状アミンＩａ−１は２位置換５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンであり、スキーム２０に例示される方法により製造されてもよい。Ｃｂｚ−保護グリシンを４−メチルモルホリンの存在下においてクロロギ酸エチルと反応させてアシルヒドラジンを得、それを適切なエチルイミデートとカップリングするとトリアゾール中間体が形成され、それをエチルブロモアセテートでアルキル化する。得られた生成物を水素化してＣｂｚ保護基を除去し、環化する。得られた環状アミドをＴＨＦ中ＢＨ３により還元し、２−置換５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを得る。
【化７０】
0005651681.tif 000071
【０２１８】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２１に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７１】
0005651681.tif 000072
【０２１９】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２２に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７２】
0005651681.tif 000073
【０２２０】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２３に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７３】
0005651681.tif 000074
【０２２１】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２４に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７４】
0005651681.tif 000075
【０２２２】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２５に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７５】
0005651681.tif 000076
【０２２３】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２６に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７６】
0005651681.tif 000077
【０２２４】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２７に従い当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７７】
0005651681.tif 000078
【０２２５】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２８に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７８】
0005651681.tif 000079
【０２２６】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム２９に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化７９】
0005651681.tif 000080
【０２２７】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム３０に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化８０】
0005651681.tif 000081
【０２２８】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム３１に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化８１】
0005651681.tif 000082
【０２２９】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム３２に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化８２】
0005651681.tif 000083
【０２３０】
実施態様の別の１つにおいて、式（Ｉｂ）の化合物はスキーム３３に従い、当業者に周知および／または市販の適切な出発物質を用いて製造されてもよい。
【化８３】
0005651681.tif 000084
【０２３１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は２つまたはそれ以上の立体異性体またはジアステレオ異性体の混合物として製造される。実施態様の１つにおいて、立体異性体またはジアステレオ異性体は当業者に周知の技法、例えば、限定されないが、キラルカラムクロマトグラフィおよび適切なキラル対イオンと塩を形成させることによるキラル分割により分離される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の立体選択的反応により製造される。ある実施態様においては、式（Ｉ）の化合物は高純度な立体異性体として製造される。
【０２３２】
Ｄ．治療、予防、および／または管理の方法
１．ｍＧｌｕＲ５受容体への結合
種々の実施態様において、本発明で提供される化合物をｍＧｌｕＲ５などの代謝型グルタミン酸受容体に結合させる方法が提供される。該方法は本発明で提供される化合物でｍＧｌｕＲと接触する事を特徴とする。
【０２３３】
実施態様の１つにおいて、ｍＧｌｕＲ５のリガンドとｍＧｌｕＲ５の結合によりｍＧｌｕＲ５の活性を調節する方法が提供される。該方法は本発明で提供される化合物でｍＧｌｕＲ５と接触することを特徴とする。実施態様の１つにおいて、リガンドはＬ−グルタミン酸である。実施態様の別の１つにおいて、該リガンドはｍＧｌｕＲ５と親和性を有することが知られている薬物分子または別の低分子である。実施態様の別の１つにおいて、該ｍＧｌｕＲ５リガンドはｍＧｌｕＲ５と結合することが知られている放射標識化合物である。別の実施態様において、代謝型グルタミン酸受容体との結合は当業者に周知のＰＥＴイメージング（例えば、適切なＰＥＴリガンドを用いる）により評価されてもよい。いくつかの実施態様において、該リガンドはｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーター、アンタゴニスト、またはインバースアゴニストである。
【０２３４】
２．ｍＧｌｕＲ５受容体活性の調節
様々な実施態様において、ｍＧｌｕＲ５などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を調節（例えば、阻害または増強）する方法が提供される。該方法は、インビトロまたはインビボにおいて、本明細書中で提供される化合物でｍＧｌｕＲ５などの受容体と接触することを特徴とする。実施態様の１つにおいて、ｍＧｌｕＲ５は、治療上有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することにより本発明の化合物で接触される。該対象はヒトでもよい。
【０２３５】
実施態様の１つにおいて、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を阻害または減弱する。ｍＧｌｕＲ５活性の阻害は当業者に周知のアッセイにより測定され得る。いくつかの実施態様において、ｍＧｌｕＲ５活性は、本発明の化合物で接触しない場合に得られる活性に比べ、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％またはそれ以上阻害または減弱される。実施態様の１つにおいて、受容体活性の阻害または減弱は用量依存的である。アッセイ方法の例として、限定されないが、本明細書中の他の箇所に記載されるインビトロ機能アッセイが挙げられる。実施態様の１つにおいて、機能アッセイにはｍＧｌｕＲ５などの目的の代謝型グルタミン酸受容体を発現する適当な細胞株が用いられる。別の実施態様において、機能アッセイには適当な生物の脳組織から単離したシナプトソームが用いられる。別の実施態様において、代謝型グルタミン酸受容体の阻害は当業者に周知の受容体結合実験（例えば、適当な膜調製物を用いる）によって評価されてもよい。実施態様の１つにおいて、該アッセイは、本発明の化合物ならびにリファレンス化合物で試験対象（例えば、マウスまたはラット）を処理し、次いで脳を単離し、受容体占有率のエクスビボ分析を行うことを含む。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、対象（例えばヒト）においてｍＧｌｕＲ５などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を阻害または減弱する方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を該対象に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、当業者に周知のアッセイを用いて測定された場合、ｍＧｌｕＲ５活性は約１％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％またはそれ以上阻害または減弱される。
【０２３７】
実施態様の１つにおいて、代謝型グルタミン酸受容体リガンドによりｍＧｌｕＲ５などの代謝型グルタミン酸受容体の活性を阻害または減弱する方法が提供される。実施態様の１つにおいて、該方法はｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、またはアロステリックモジュレーターでｍＧｌｕＲ５受容体と接触することを特徴とする。実施態様の別の１つにおいて、ｍＧｌｕＲ５受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニスト、またはアロステリックモジュレーターは本発明の化合物である。
【０２３８】
３．ｍＧｌｕＲ５が関連する障害の治療、予防、および／または管理
いくつかの実施態様において、神経障害、精神障害、または神経筋障害などのｍＧｌｕＲ５が関連する障害を治療、予防、および／または管理する方法が提供される。特定の理論に限定されないが、治療、予防、および／または管理は本発明の組成物または化合物を用いてｍＧｌｕＲ５の活性を阻害または減弱することにより行われる。実施態様の１つにおいて、神経障害、精神障害、または神経筋障害などのｍＧｌｕＲ５が関連する障害の治療、予防、および／または管理のための薬物の製造における本発明の化合物または組成物の使用が提供される。実施態様の１つにおいて、神経障害、精神障害、または神経筋障害などのｍＧｌｕＲ５が関連する障害の治療、予防、および／または管理に使用するための化合物または組成物が提供される。
【０２３９】
実施態様の１つにおいて、該方法は治療上または予防上有効量の本発明の組成物または化合物を対象（例えばヒト）に投与することを特徴とする。実施態様の１つにおいて、該対象はヒトである。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５の活性を阻害する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーターである。別の実施態様において、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は別のＣＮＳ−関連標的に比べてｍＧｌｕＲ５に選択的である。実施態様の１つにおいて、本発明の化合物はヒトおよびげっ歯類などの動物において、高い脳透過性を有する。いくつかの実施態様において、ｍＧｌｕＲ５活性の阻害は本明細書中の他の箇所に記載される機能アッセイにより評価され得る。いくらかの実施態様において、本発明の化合物の有効濃度は１０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、１μＭ未満、１０μＭ未満、１００μＭ未満、または１ｍＭ未満である。別の実施態様において、化合物の活性は当業者に周知の種々の動物モデルにおいて評価されてもよい。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、片頭痛を治療、予防、および／または管理するための方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターは、ヒトにおける片頭痛の治療および予防に有効であり得、片頭痛の治療においてトリプタン製剤に匹敵する有効性を有し得る。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、不安症に関連する疾患（例えば、全般性不安障害）の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターは不安症の治療に有効であり得、ストレス誘導性高熱および恐怖増強驚愕試験を含む種々の動物モデルにおいて効果的であり得る。例えば、Pecknold, J.C., et al., J. Clin. Neuropharmacol. 1982, 2, 129；Cosford, N.D.P., et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 204を参照。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、うつ病および他の気分障害の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターはうつ病の治療に有効であり得、うつ病の種々の動物モデルにおいて効果的であり得る。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、ＧＥＲＤの治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターはヒトにおけるＧＥＲＤの治療に有効であり得る。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123；Bolea C., et al., WO 2004/78728 A1を参照。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、神経変性疾患（例えば、限定されないが、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症）の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、特定の理論に限定されないが、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターはパーキンソン病の治療に有効であり得、パーキンソン病の種々の動物モデルにおいて効果的であり得る。例えばJaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123； Glatthar Ｒ., et al., WO2006/89700 A1を参照。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、疼痛（例えば、限定されないが、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛）の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123；Cosford, N.D.P., et al., WO 2003/51315 A2を参照。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、外傷後ストレス障害の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Bach, P., et al., Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 371を参照。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、統合失調症の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Bach, P., et al., Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 371； Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
【０２４８】
いくつかの実施態様において、脆弱Ｘ症候群の治療、予防、および／または管理のための方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、薬物乱用／中毒（例えば、限定されないが、コカイン、モルヒネ、オピオイド、ニコチンおよびアルコールなどの薬物乱用／中毒）の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
【０２５０】
いくつかの実施態様において、てんかんの治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。例えば、Jaeschke, G., et al., Expert Opin. Ther. Pat. 2008, 18, 123を参照。
【０２５１】
別の実施態様において、本明細書中の他の箇所と同義の神経障害の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０２５２】
別の実施態様において、本明細書中の他の箇所と同義の下部尿路感染症の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０２５３】
別の実施態様において、癌（例えば、限定されないが、口腔癌およびグリア神経細胞性癌）の治療、予防、および／または管理の方法であって、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、該化合物の活性の測定およびｍＧｌｕＲ５が関連する障害の治療における該化合物の有効性の評価に用いることができる少なくとも１つのモデルにおいて活性である。例えば、該モデルがうつ病（例えば、無動状態）のためのものである場合、該化合物がベヒクルと比べて試験対象の無動状態を約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、またはそれ以上阻害するとき、該化合物は活性である。いくつかの実施態様において、該化合物は測定されたエンドポイントにおいて治療動物とベヒクル投与動物との間にこれらと同様の差異を生み出す。
【０２５５】
別の実施態様において、本明細書中の他の箇所に記載される治療効果を達成する方法が提供される。該方法は、治療上有効量の本発明の化合物または組成物を対象（例えば、哺乳類）に投与することを特徴とする。特定の治療効果は、例えば疾患の動物モデルに関するものなどの当業者に周知または本明細書中に記載のいずれのモデル系を用いて測定されてもよい。
【０２５６】
いくつかの実施態様において、ｍＧｌｕＲ５が関連する障害は片頭痛、不安症（例えば、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、および歯科恐怖症）、うつ病（例えば、大うつ病性障害、双極性障害、単極性障害、気分変調および季節性情動障害）、疼痛（例えば、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、急性熱痛覚過敏、機械的アロディニア、内臓痛、慢性疼痛）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症）、てんかん、てんかん発作、精神病、統合失調症、薬物乱用／中毒（例えば、コカイン、ニコチン、モルヒネ、オピオイド、またはアルコール乱用／中毒）、過食症、拒食症、強迫性障害、攻撃性、外傷後ストレス障害、自閉症、脆弱Ｘ症候群、触覚過敏、感覚性興奮性亢進、注意欠陥多動障害、双極性障害、気分障害、認知障害、知的障害、ダウン症候群、記憶欠損、認知症、ＧＥＲＤ、呑酸、過敏性腸症候群、下部尿路感染症、過活動膀胱、尿失禁、口腔癌、グリア神経細胞性癌、喘息、慢性咽頭炎、肺疾患、ディスペプシア、脳卒中、頭部外傷、酸素欠乏障害、および虚血障害である。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物は、合併性である２つまたはそれ以上の病態／障害（例えば、片頭痛と不安症、または片頭痛とうつ病）の治療、予防、および／または管理に有用である。
【０２５７】
神経障害は脳機能障害、例えば、限定されないが、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、認知欠損、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力低下、発話障害、レノックス症候群、自閉症、および多動症候群を含む。
【０２５８】
神経障害性疼痛は、例えば、限定されないが、ヘルペス後（または、帯状疱疹後）神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギーまたは神経外傷、幻肢痛、手根管症候群、および末梢ニューロパチー（例えば、糖尿病性ニューロパチーまたは慢性的な飲酒によるニューロパチー）である。
【０２５９】
本発明で提供される方法、化合物、および／または組成物で治療、予防、および／または管理され得る別の疾患の例として、限定されないが、糖尿病；片頭痛または片頭痛性の頭痛；尿失禁、例えば、限定されないが、不随意性排尿、尿滴下または尿漏れ、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、切迫性尿失禁、運動性尿失禁、反射性能失禁、受動失禁、および溢流性尿失禁；および男性または女性における性機能低下、例えば、限定されないが、心理的および／または生理的因子により引き起こされる性機能低下、勃起不全、早漏症、腟乾燥、性的興奮の欠落、オルガスム達成不能、および精神性的障害、例えば、限定されないが、性的関心欠損症、性的興奮の抑制、女性のオルガスムの抑制、男性のオルガスムの抑制、機能性性交疼痛症、機能性腟痙、および非定型精神性的障害が挙げられる。
【０２６０】
実施態様の１つにおいて、神経障害は認知障害である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は気分障害である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は運動障害である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は統合失調症である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は注意障害である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は不安障害である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害はてんかん発作である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害はてんかんである。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は回転性めまいである。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は疼痛である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害は神経障害性疼痛である。実施態様の別の１つにおいて、神経障害性疼痛は糖尿病性ニューロパチーである。
【０２６１】
実施態様の１つにおいて、神経障害は神経変性疾患である。実施態様の１つにおいて、神経変性疾患はパーキンソン病である。実施態様の別の１つにおいて、神経変性障害はレボドパ誘発性ジスキネジアである。実施態様の別の１つにおいて、神経変性障害はアルツハイマー病である。実施態様の別の１つにおいて、神経変性障害はハンチントン病である。
【０２６２】
実施態様の１つにおいて、本発明の化合物は、本発明の化合物への習慣性を引き起こすことなく中枢神経障害を治療、予防、および／または管理する。
【０２６３】
治療上または予防上有効量の活性成分を患者に提供するために、いずれの適切な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、経粘膜（例えば、鼻腔、舌下、口腔、結腸、膣）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、経皮、および皮下経路が用いられ得る。投与経路の例として、経口、経皮、および粘膜が挙げられる。かかる経路の適切な投与剤形は、例えば、限定されないが、経皮パッチ、点眼液、スプレー、およびエアロゾールである。経皮組成物はまた、クリーム剤、ローション剤、および／またはエマルジョン剤の剤形をとってもよく、それらは皮膚適用のための適切な粘着剤に含まれるか、または該分野の当業者に周知であるマトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチに含まれる。経皮投与剤形の例として、「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチが挙げられ、それは皮膚に適用され、目的量の活性成分が浸透するための特定の時間において装着される。活性成分の患者への恒常的な投与が必要な場合、該パッチは新しいものに置き換えられてもよい。
【０２６４】
本明細書中に記載される障害を治療、予防、および／または管理される患者への投与量は、種々の因子、例えば用いられる特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排泄速度または代謝速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される別の薬剤、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、全体的な健康状態および病歴、ならびに医療分野で周知の因子に依存する。
【０２６５】
当業者の医師または獣医は必要な有効量を容易に決定、処方することができる。例えば、意思または獣医は、目的の治療効果の達成に必要な量より少ない化合物の投与量で開始し、目的の治療効果が得られるまで徐々に増加させていくことができる。
【０２６６】
一般的に、本発明の化合物の１日当たりの適切な投与量は、治療または予防効果が得られる最小量であろう。かかる有効量は上記の因子に依存する。一般的に、患者への本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下の投与量は１日当たり約０．００５ｍｇ／キログラム体重から約５ｍｇ／キログラム体重に範囲にあろう。実施態様の１つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は１日当たり約１０ｍｇから約３００ｍｇの範囲であろう。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は１日当たり約２０ｍｇから約２５０ｍｇの範囲であろう。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物の１日当たりの投与量は約１００ｍｇから約３００ｍｇであろう。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は１日当たり約１０ｍｇから約１００ｍｇであろう。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は１日当たり約２５ｍｇから約５０ｍｇであろう。実施態様の別の１つにおいて、本発明の化合物の経口投与量は１日当たり約５０ｍｇから約２００ｍｇであろう。かかる投与量の範囲は単一の、または複数の投与製剤単位として処方されてもよい。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、本開示の化合物は、本明細書中に記載の障害を治療、予防、および／または管理するために１つまたはそれ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて用いられてもよい。
【０２６８】
４．医薬組成物と投与剤形
個々の単一の投与剤形単位の製造には医薬組成物が用いられ得る。本明細書中で提供される医薬組成物および投与剤形は本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを含む。医薬組成物および投与剤形はさらに１つまたはそれ以上の賦形剤を含んでもよい。
【０２６９】
本明細書中で提供される医薬組成物および投与剤形はまた、１つまたはそれ以上のさらなる活性成分を含んでいてもよい。任意の第２の、またはさらなる活性成分の例もまた、本明細書中で提供される。
【０２７０】
本明細書中で提供される単一の投与剤形単位は、患者への経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣内、口腔、または直腸内）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、または動脈内）、局所（例えば、点眼または他の眼科用製剤）、経皮の投与に適切なものである。投与剤形の例として、限定されないが、錠剤；カプレット剤；カプセル剤、例えば軟ゼラチンカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；薬用キャンディー；分散物；坐剤；粉剤；エアロゾール（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入剤）；ジェル剤；患者への経口または粘膜投与に適した液体投与剤形、例えば懸濁物（例えば、水性または非水性懸濁液、水中油エマルジョン剤、もしくは油中水エマルジョン剤）、液剤、およびエリキシル剤；患者への非経口投与に適した液体投与剤形；点眼液または局所投与に適した他の眼科用製剤；および患者への非経口投与に適した液体投与剤形に再構成できる滅菌固形物（例えば、結晶またはアモルファス固形物）が挙げられる。
【０２７１】
投与剤形の組成、形態、および種類は、通常それらの使用に依存して異なる。例えば、急性治療に用いられる投与剤形は、同じ疾患の長期の治療に用いられるものよりも多い量の１つまたはそれ以上の活性成分を含み得る。同様に、非経口投与剤形は同じ疾患の治療に用いられる経口投与剤形のものよりも少ない量の１つまたはそれ以上の活性成分を含み得る。特定の投与剤形が用いられるこれらおよび別の方法は互いに異なっており、当業者には直ちに明らかとなろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照。
【０２７２】
実施態様の１つにおいて、医薬組成物および投与剤形は１つまたはそれ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は当業者に周知のものであり、適切な賦形剤の限定されない例も本明細書中で提供される。特定の賦形剤が医薬組成物または投与剤形に組み込まれることが適切であるかどうかは、当業者に周知の種々の因子、例えば、限定されないが、投与剤形の患者への投与方法に依存する。例えば、錠剤などの経口投与剤形は非経口投与剤形における使用には適さない賦形剤を含んでいてもよい。特定の賦形剤の適合性はまた、投与剤形の特定の活性成分に依存する。例えば、ある活性成分の分解は、ある種の賦形剤、例えば乳糖により、または水に曝されることにより加速する。１級または２級アミンを含む活性成分はかかる加速された分解に特に脆弱である。故に、含むとしても極微量の乳糖または他の単糖もしくは二糖類しか含まない医薬組成物および投与剤形が提供される。本明細書中で用いられる用語「乳糖フリー」は、存在する乳糖の量が、存在するとしても活性成分の分解速度を大幅に上昇させるに不十分な量であることを意味する。
【０２７３】
乳糖フリーの組成物は当業者に周知の、および、例えばU.S. Pharmacopeia (USP) 25 NF20 (2002)に挙げられる賦形剤を含んでいてもよい。通常、乳糖フリーの組成物は活性成分、結合剤／増量剤、および滑沢剤を医薬的に適合、許容される量において含む。実施態様の１つにおいて、乳糖フリーの投与剤形は、活性成分、結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２７４】
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るため、活性成分を含む無水医薬組成物もまた提供される。例えば、水（例えば、５％）の添加は、製剤の品質保持期限または長期間の安定性などの性質を決定するための長期保存のシュミレーションの手段として製剤分野において広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability：Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照。実際、水および加熱によりいくつかの化合物の分解が加速される。湿気および／または湿潤は一般的に製造、取扱、梱包、保存、輸送および使用中に引き起こされるものであるため、製剤に対する水の効果は大きな意味を持ち得る。
【０２７５】
無水医薬組成物および投与剤形は、無水の、または低湿の成分および低湿度の条件を用いることにより製造することができる。製造、梱包、および／または保存中に水蒸気および／または湿気と相当な接触が予想される場合、乳糖および１級または２級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含んだ医薬組成物および投与剤形は無水であることが好ましい。
【０２７６】
無水医薬組成物はその無水性が維持されるように製造および保存されるべきである。故に、実施態様の１つにおいて、無水組成物は適切な処方キットに含まれるようにするために、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて梱包される。適切な梱包の例として、限定されないが、気密密封ホイル、プラスチック、投与単位容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
【０２７７】
活性成分の分解速度を低下させる１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物および投与剤形もまた提供される。かかる化合物（本明細書中において「安定化剤」と呼ぶ）は、限定されないが、例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤である。
【０２７８】
賦形剤の量および種類と同様に、投与剤形中の活性成分の量および特定の種類も種々の因子、例えば、限定されないが、患者への投与経路などに依存して異なるであろう。実施態様の１つにおいて、投与剤形は本発明の化合物を約０．１０から約５００ｍｇの範囲において含む。別の実施態様において、投与剤形は本発明の化合物を約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇの量において含む。
【０２７９】
別の実施態様において、投与剤形は第２の活性成分を１から約１０００ｍｇ、約５から約５００ｍｇ、約１０から約３５０ｍｇ、または約５０から約２００ｍｇの量で含む。当然、第２の活性薬剤の具体的な量は、用いられる特定の薬剤、治療または管理の対象の疾患または障害、および本発明の化合物の量、ならびに同時に患者に投与されるいずれの任意の追加活性薬剤に依存するであろう。
【０２８０】
４．１  経口投与剤形
経口投与に適した医薬組成物は、例えば、限定しないが、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル剤、および液剤（例えば、フレーバーシロップ）などの個別の投与剤形において提供されてもよい。かかる投与剤形は所定の量の活性成分を含み、当業者に周知の薬剤学的方法により製造されてもよい。一般的なものに関しては、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)を参照。
【０２８１】
本明細書中で提供される経口投与剤形は、活性成分と少なくとも１つの賦形剤を一般的な製剤学的配合技法により緊密な混合物に混合することにより製造される。賦形剤は、投与に求められる製剤剤形に依存して幅広い種類の形態を取り得る。例えば、経口液剤またはエアロゾールの投与剤形における使用に適した賦形剤は、限定されないが、例えば水、グリコール、油脂、アルコール類、香料、保存剤、および着色料である。固形の経口投与剤形（例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット）における使用に適した賦形剤は、例えば、限定されないが、デンプン、糖類、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤である。
【０２８２】
実施態様の１つにおいて、経口投与剤形は錠剤またはカプセル剤であり、それらには固形の賦形剤が用いられる。実施態様の別の１つにおいて、錠剤は標準的な水性または非水性の技法によりコーティングされる。かかる投与剤形は、製剤学におけるいずれの方法によっても製造することができる。一般的に、医薬的組成物および投与剤形は、活性成分と液状の担体、細かく砕いた固形の担体、またはその両方を均一かつ緊密に混合し、次いで、必要なら、その生成物を目的の体裁に成形することにより製造される。
【０２８３】
例えば、錠剤は圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、適宜賦形剤と混合された流動性の高い形態（例えば粉末または顆粒）にある活性成分を適切な機械により圧縮することにより製造することができる。鋳型錠剤は、不活性な液状の希釈剤で湿潤した粉末状の化合物の混合物を適切な機械により成形することにより製造することができる。
【０２８４】
本明細書中で提供される経口投与剤形に用いられる賦形剤の例は、限定されないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤である。医薬組成物および投与剤形における使用に適した結合剤は、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン類、ゼラチン、天然および合成のゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｎｏｓ．２２０８、２９０６、２９１０）、結晶セルロース、およびそれらの混合物である。
【０２８５】
結晶セルロースの適切な形態は、例えば、限定されないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから販売）として市販のもの、およびそれらの混合物である。特定の結合剤は、結晶セルロースおよびAVICEL RC-581として市販のナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。適切な無水または低湿度の賦形剤もしくは添加剤は、例えばAVICEL-PH-103（登録商標）およびStarch 1500 LMである。
【０２８６】
本明細書中で提供される医薬組成物および投与剤形における使用に適した増量剤の例は、限定されないが、例えば、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレーツ（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物である。実施態様の１つにおいて、医薬組成物の結合剤または増量剤は、医薬組成物または投与剤形の約５０から約９９重量パーセントにおいて存在する。
【０２８７】
崩壊剤は、水性の環境に曝された場合に崩壊する錠剤を提供するための組成物に用いられる。過剰量の崩壊剤を含む錠剤は保存中に崩壊する一方、含有量が少ないと目的の速度で、または目的の条件下において崩壊しない。故に、活性成分の放出を悪化させず、多すぎず少なすぎない十分量の崩壊剤が固形の経口投与剤形に用いられ得る。用いられる崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者には容易に認識できるであろう。実施態様の１つにおいて、医薬組成物は、約０．５から約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１から約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２８８】
医薬組成物および投与剤形に用いられ得る崩壊剤は、例えば、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン類、アルファ化デンプン、他のデンプン類、粘土、他のアルギン酸塩類、他のセルロース類、ガム類、およびそれらの混合物である。
【０２８９】
医薬組成物および投与剤形に用いられ得る滑沢剤は、例えば、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびそれらの混合物である。さらなる滑沢剤として、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、W.R. Grace Co. of Baltimore, MDにより製造）、合成シリカの凝固エアロゾール（Degussa Co. of Plano, TXにより販売）、CAB-O-SIL（パイロジェニックシリコンジオキシド製品、Cabot Co. of Boston, MAにより販売）、およびそれらの混合物が挙げられる。もしも使用する場合、滑沢剤はそれらが組み込まれる医薬組成物または投与剤形の約１重量パーセント未満の量で用いられ得る。
【０２９０】
実施態様の１つにおいて、固形の経口投与剤形は本発明の化合物、および無水乳糖、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、およびゼラチンなどの任意の賦形剤を含む。
【０２９１】
４．２  放出制御投与剤形
本明細書中で提供される活性成分は、当業者に周知の放出制御方法または送達装置により投与することができる。例は、限定されないが、U.S. Patent Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；および4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、および5,733,566に記載されており、引用によりその全体をここに取り込む。かかる投与剤形は１つまたはそれ以上の活性成分の遅延放出または徐放を提供するために用いられ、目的の放出プロフィールを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、ジェル、透過性膜、浸透圧システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの混合物が様々な割合で用いられる。本明細書中に記載されるような当業者に周知の適切な放出制御製剤は、本発明の化合物との使用のために容易に選択することができる。実施態様の１つにおいて、放出制御に適応し、経口投与に適した単一の投与剤形単位、例えば、限定されないが、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが提供される。
【０２９２】
実施態様の１つにおいて、放出制御型医薬製品は薬物療法をその非制御型対応物により達成されるものよりも改善する。実施態様の別の１つにおいて、薬物治療における放出制御製剤の使用は、治療または管理のために最短時間において用いる最少限の薬物を特徴とする。放出制御製剤のアドバンテージは、例えば、薬物の活性の延長、投与回数の減少、および患者の服薬遵守の向上である。さらに、放出制御製剤は、活性の発揮、または他の特性、例えば薬物の血中濃度に影響を及ぼし得、故に副作用（例えば、有害作用）の出現に影響し得る。
【０２９３】
実施態様の別の１つにおいて、放出制御製剤は、まず目的の治療または予防効果を迅速に得る量の薬物（活性成分）を放出し、長時間にわたりこのレベルの治療または予防効果を維持する別の量の薬物をゆっくりと継続的に放出するようデザインされる。実施態様の１つにおいて、体内の薬物量を一定に保つために、代謝および排泄される薬物量を置き換えるような速度で薬物を投与剤形から放出することができる。活性成分の徐放は、様々な条件、例えば、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または別の生理的条件もしくは化合物によって促進され得る。
【０２９４】
４．３  非経口投与剤形
非経口投与剤形は、様々な経路（例えば、限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、および動脈内）により患者に投与することができる。いくつかの実施態様において、非経口投与剤形による投与は異物に対する患者の自然免疫をバイパスし、故に、これらの実施態様においては、非経口投与剤形は滅菌済、または患者への投与の前に滅菌することができるものである。非経口投与剤形の例として、限定されないが、即注射可能な溶液、注射用の医薬的に許容される媒体に溶解または懸濁可能な乾燥製品、即注射可能な懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２９５】
非経口投与剤形の提供に用いられ得る適切な媒体は当業者に周知のものである。例として、限定されないが、注射用水（ＵＳＰ）；水性の媒体、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液；水−混和性媒体、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性媒体、例えば、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
【０２９６】
１つまたはそれ以上の本発明の化合物の溶解性を上昇させる化合物もまた、非経口投与剤形に組み込まれ得る。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体は本発明の化合物の溶解性を上昇させるために用いられ得る。例えば、U.S. Patent No. 5,134,127を参照（引用によりここに取り込む）。
【０２９７】
４．４  局所および粘膜投与剤形
本明細書中で提供される局所および粘膜投与剤形は、例えば、限定されないが、スプレー、エアロゾール、液剤、エマルジョン剤、懸濁剤、点眼液もしくは他の眼科用製剤、または当業者に周知の別の剤形である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)を参照。口腔内の粘膜組織の治療に適した投与剤形は、口腔洗浄薬または口腔用ジェル剤として製剤化されてもよい。
【０２９８】
本明細書中に包含される局所および粘膜投与剤形の提供に用いられ得る適切な賦形剤（例えば担体および希釈剤）および別の材料は当業者に周知のものであり、該医薬組成物または投与剤形が適用される特定の組織に依存する。実施態様の１つにおいて、賦形剤は、例えば、限定されないが、溶液、エマルジョンまたはジェルを形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミネラル油、およびそれらの混合物であり、無毒で医薬的に許容されるものである。モイスチャライザーまたは保湿剤もまた、医薬組成物および投与剤形に添加されてもよい。追加の成分の例は当業者に周知のものである。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)を参照。
【０２９９】
医薬組成物または投与剤形のｐＨは、１つまたはそれ以上の活性成分の送達を改善するために調整されてもよい。また、溶液担体の極性、イオン強度、または浸透圧も送達の改善のために調整されてもよい。ステアリン酸塩などの化合物も、送達改善の目的で１つまたはそれ以上の活性成分の親水性または親油性を変えるために医薬組成物または投与剤形に加えられてもよい。別の実施態様において、ステアリン酸塩類は製剤の脂質媒体として、乳化剤もしくは界面活性剤として、または送達増強剤もしくは浸透増強剤として用いられ得る。別の実施態様において、活性成分の塩、溶媒和物、プロドラッグ、クラスレート、または立体異性体が、得られる組成物の性質をさらに調整するために用いられ得る。
【０３００】
５．キット
実施態様の１つにおいて、本明細書中で提供される複数の活性成分は患者に、同時に投与されないか、または同じ投与経路で投与されない。実施態様の別の１つにおいて、適当量の複数の活性成分の投与を簡便にすることができるキットが提供される。
【０３０１】
実施態様の１つにおいて、キットは本発明の化合物の投与剤形を含む。キットはさらに本明細書中で記載される１つまたはそれ以上の第２の活性成分、または薬理学的に活性なその変異体もしくは誘導体、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０３０２】
別の実施態様において、キットはさらに活性成分の投与に用いられる装置を含み得る。かかる装置の例は、限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器である。
【０３０３】
キットはさらに、１つまたはそれ以上の活性成分の投与に用いられ得る移殖用の細胞または血液ならびに医薬的に許容される媒体を含み得る。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成が必要な固形物として提供される場合、キットは、活性成分を溶解して非経口投与に適した微粒子フリー滅菌溶液を形成するための適切な媒体の密閉容器を含み得る。医薬的に許容される媒体の例として、限定されないが、注射用水（ＵＳＰ）；水性媒体は、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および乳酸加リンゲル液；水−混和性媒体、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性媒体、例えば、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどが挙げられる。
【実施例】
【０３０４】
いくつかの実施態様を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０３０５】
Ａ．化合物の合成
特に断らない限り、以下の実施例において、全ての温度は摂氏で表記され、全ての部およびパーセントは重量に基づく。試薬はSigma-Aldrich Chemical Companyなどの市販のものでもよく、特に断らない限り、さらに精製することなく用いられてもよい。試薬はまた、当業者に周知の標準的な文献的方法により製造されてもよい。溶媒はAldrichからSure-Sealボトルで購入し、そのまま使用してもよい。特に断らない限り、全ての溶媒は当業者に周知の標準的な方法により精製してもよい。
【０３０６】
特に断らない限り、以下で説明される反応は周囲温度で行われた。反応フラスコにはシリンジで基質および試薬を導入するためのゴム隔膜を取り付けた。分析用薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、glass-backed silica gel pre-coated plates（Merck Art 5719）を用いて行い、適当な溶媒比（ｖ／ｖ）において溶離した。反応はＴＬＣまたはＬＣＭＳでアッセイし、出発物質の消費量により判断して終了させた。ＴＬＣプレートの可視化はＵＶ光（波長２５４）または加熱活性化した塩基性ＫＭｎＯ４などの適当なＴＬＣ可視化試薬を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィ（例えば、Still et al., J. Org. Chem., 43：2923 (1978)を参照）はシリカゲル６０（Merck Art 9385）または様々なＭＰＬＣシステムを用いて行った。
【０３０７】
以下の実施例における化合物の構造は、１つまたはそれ以上の以下の方法により確認した：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法、および融点測定。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルはＮＭＲ分光計を磁場強度４００ＭＨｚで用いて行った。化学シフトはデルタ（δ）値（テトラメチルシラン（ＴＭＳ）などの内部標準に対する相対的な百万分率（ｐｐｍ）で表示）で報告した。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは以下の重水素化溶媒中の残存プロトン由来のシグナルをリファレンスとした：ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピークの多重度は以下のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、二重の三重線；ｑ、四重線；ｂｒ、ブロードな；ｍ、多重線。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で表す。質量分析（ＭＳ）データはＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化による質量分析計を用いて行った。
【０３０８】
特に断らない限り、本明細書中で用いられる「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「Ａｃ」はアセチル、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、「デス・マーチン試薬」は１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン、「ＤＣＭ」はジクロロメタン、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド、「ＥＤＣＩ」はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ＥｔＯＨ」はエタノール、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾール、「ｍ−ＣＰＢＡ」は３−クロロ−過安息香酸、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリル、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＰＥ」は石油エーテル、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温、「ｔ−ＢｕＯＨ」はｔｅｒｔ−ブタノール、「ｔ−ＢｕＯＮａ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、「ＴＢＤＭＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、「ＴＥＡ」はトリエチルアミン、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＴＭＳＩ」はヨードトリメチルシラン、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、「ｈ」または「ｈｒ」は時間、「ｍｉｎ」は分、「ｃａｔ．」は触媒（量）、「ａｑ」は水溶液、「ＴＭＳＩ」はトリメチルシリルヨージド、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
【０３０９】
１．  化合物１：３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化８４】
0005651681.tif 000085
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液に３−ブロモベンゾニトリル（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、ｃａｔ．）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物をマイクロ波により１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ-オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.82 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０３１０】
１．１  ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１．１）
【化８５】
0005651681.tif 000086
ピコリン酸（２．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（７．６４ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。（±）−トランス−ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Hall, S.E., et al., WO1994/20062に従い製造）（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を分液漏斗に入れ、水で洗浄した。次いで、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）−ピペリジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ、８２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.60 (m, 2H) 8.00 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.85 (d, 1H), 1.51 (m, 1H).
【０３１１】
１．２  ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１．２）
【化８６】
0005651681.tif 000087
ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にデス・マーチン試薬（２０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クルードなベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ）を黄色の固形物として得た。該粗生成物をさらに精製することなく次に用いた。
【０３１２】
１．３  ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１．３）
【化８７】
0005651681.tif 000088
ＰＯＣｌ３（８．６ｇ、５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液にベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）／ジオキサン（８０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながら３時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを薄赤色の固形物として得た（１．３５ｇ、２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.07 (t, 1H)  8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.20-7.38 (m, 6H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 2.68 (t, 2H).
【０３１３】
１．４  ２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）
【化８８】
0005651681.tif 000089
ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（７００ｍｇ、８６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.65 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.51(m, 1H).
【０３１４】
２．  化合物２：２，５−ジ（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化８９】
0005651681.tif 000090
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液に２−ブロモピリジン（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、ｃａｔ．）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物をマイクロ波で１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２，５−ジ（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン（７６ｍｇ、５５％）を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H)； 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝279 (M+H)+.
【０３１５】
３．化合物３：２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化９０】
0005651681.tif 000091
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２−クロロニコチノニトリル（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノ-ニトリル（２０ｍｇ、１３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (s, 1H)； 8.30 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.75 (q, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.92 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３１６】
４．化合物４：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化９１】
0005651681.tif 000092
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ-［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、３１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.68 (d, 1H)； 8.05 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.80 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０３１７】
５．化合物５：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化９２】
0005651681.tif 000093
化合物１で用いた製造方法により、３−ブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。該方法により２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（８ｍｇ、５％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.90 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝279 (M+H)+.
【０３１８】
６．化合物６：６−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリル
【化９３】
0005651681.tif 000094
化合物４で用いた製造方法により、６−ブロモピコリノニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、６−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−ピコリノニトリル（１０ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71-8.74 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.73-7.92 (m, 1H), 7.34-7.60 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.85 (t,  2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３１９】
７．化合物７：２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソニコチノニトリル
【化９４】
0005651681.tif 000095
化合物４で用いた製造方法により、２−ブロモ−イソニコチノニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソニコチノニトリル（１．８ｍｇ、２．４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.87-8.70 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 4.48(s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.85 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３２０】
８．化合物８：５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化９５】
0005651681.tif 000096
化合物４で用いた製造方法により、５−ブロモ−ニコチノニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（７ｍｇ、９．３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.67 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.85 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３２１】
９．化合物９：４−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリル
【化９６】
0005651681.tif 000097
化合物４で用いた製造方法により、４−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより４−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリルを黄色の固形物として得た（３３ｍｇ、４３．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.67-8.65 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.32 (ddd 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３２２】
１０．化合物１０：３−ブロモ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化９７】
0005651681.tif 000098
化合物４で用いた製造方法により、３，５−ジブロモベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより３−ブロモ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (t, 2H) ,2.82 (t, 2H)； LC/MS：m/e =383 (M+H)+.
【０３２３】
１１．化合物１１：３−モルホリノ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化９８】
0005651681.tif 000099
３−ブロモ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１０）（３０ｍｇ、７８．７μｍｏｌ）、モルホリン（１０．３ｍｇ、１１８μｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（１６ｍｇ、１５７．４μｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にＢＩＮＡＰ（４．８９ｍｇ、ｃａｔ．）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、ｃａｔ．）をアルゴン雰囲気下において加えた。混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−モルホリノ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（５ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.62-8.78 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.78-7.89 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H), 6.54-6.68 (m, 3H), 4.37-4.35 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝388 (M+H)+.
【０３２４】
１２．化合物１２：３−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ベンゾニトリル
【化９９】
0005651681.tif 000100
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）（５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に３−シアノベンゾイルクロリド（４５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）／ＤＣＭを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、プレパラティブＴＬＣで精製し、３−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.74(s, 2H)； LC/MS：m/e ＝331 (M+H)+.
【０３２５】
１３．化合物１３：３−（（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化１００】
0005651681.tif 000101
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）（５０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−（（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.98 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝339 (M+H)+.
【０３２６】
１４．化合物１４：５−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１０１】
0005651681.tif 000102
化合物４で用いた製造方法により、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、５−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（２ｍｇ、４％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.74 (brs, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H,), 8.03 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.82 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝373 (M+H)+.
【０３２７】
１４．１  ４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジン（Ｉ−１４．１）
【化１０２】
0005651681.tif 000103
１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン（１０．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解した。ピリジン−４−イルボロン酸（５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１．２２ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、有機相を除去した。カラムクロマトグラフィで精製し、４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピリジン（６ｇ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H). 
【０３２８】
１５．化合物１５：２−（５−（３−シアノフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン １−オキシド
【化１０３】
0005651681.tif 000104
３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１）（５４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（３０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（３．７ｍｇ、６％）で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.44-7.24 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.15 (s, 2H)； LCMS：m/e ＝319 (M+H)+.
【０３２９】
１６．化合物１６：５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソフタロニトリル
【化１０４】
0005651681.tif 000105
化合物４で用いた製造方法により、５−ブロモイソフタロニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。ＨＰＬＣで精製し、５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソフタロニトリル（１０ｍｇ、９％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.33 (brs, 5H), 4.50(s, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.99(brs, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０３３０】
１７．化合物１７：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１０５】
0005651681.tif 000106
２−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１．４）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を窒素下、２４時間加熱還流した。固形物を濾過により除去し、反応物をプレパラティブＴＬＣ（６１ｍｇ、６４％）で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.40 (d, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.85 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝314 (M+H)+.
【０３３１】
１８．化合物１８：２−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ-［５，４−ｃ］ピリジン
【化１０６】
0005651681.tif 000107
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、クロロピラジン（１９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射下、１６０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、次いでエタノール中で再結晶化し、白色の固形物を得た（１７ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝279 (M+H)+.
【０３３２】
１９．化合物１９：２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１０７】
0005651681.tif 000108
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン 塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射下、１６０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、次いでエタノール中で再結晶化し、白色の固形物を得た（５４ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.37 (dd, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 6.78 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.09 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０３３３】
２０．化合物２０：２−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ-［５，４−ｃ］ピリジン
【化１０８】
0005651681.tif 000109
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（２６７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射下、１６０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、淡黄色の固形物を得た（４９ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.22 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.94 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝278 (M+H)+.
【０３３４】
２１．化合物２１：３−フルオロ−５−（２−フェニル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１０９】
0005651681.tif 000110
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で混合した。混合物にまず窒素をフラッシュし、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）添加後、混合物に窒素をフラッシュした。窒素下、１２０℃で混合物を終夜加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、次いでメタノール中で再結晶化し、白色の固形物を得た（１０ｍｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.01 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝320 (M+H)+.
【０３３５】
２２．化合物２２：２−（ピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１１０】
0005651681.tif 000111
化合物４の製造に用いた方法により、２−ブロモチアゾールを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（ピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを淡色の固形物として得た（２０ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.74 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝285 (M+H)+.
【０３３６】
２３．化合物２３：３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１１１】
0005651681.tif 000112
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に３−ブロモベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、ｃａｔ．）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。反応物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（５ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (MeOH-d4)：δ 8.65 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.99 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０３３７】
２３．１  ４−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−２３．１）
【化１１２】
0005651681.tif 000113
ピリジン−２−カルボン酸（４９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１．５３ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．０８ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。（＋／−）−トランス−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Hall, S.E., et al., WO1994/20062に記載の製造方法により製造）（１ｇ、４ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）を上記の混合物に加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭおよび水で分液処理し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２ｇ、８４％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.46 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 5.06 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
【０３３８】
２３．２  ４−オキソ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−２３．２）
【化１１３】
0005651681.tif 000114
４−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（６５６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびＤＣＭで分液処理した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。プレパラティブＴＬＣ（ＰＴ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）による精製により、４−オキソ−３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４００ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.54 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.22-7.40 (m, 6H), 5.10-5.30 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 2H).
【０３３９】
２３．３  ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−２３．３）
【化１１４】
0005651681.tif 000115
ＰＯＣｌ３（７６７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４−オキソ−３−［（ピリジン-２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、３時間撹拌した。混合物を水に注いでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（４３０ｍｇ、５１％）をえた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.28 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.82 (m, 2H).
【０３４０】
２３．４  ２−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）
【化１１５】
0005651681.tif 000116
ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２／炭素（２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温、Ｈ２下で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン（２３０ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR：(400 MHz, CDCl3)：δ 8.69 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.86 (m, 2H).
【０３４１】
２４．化合物２４：２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソニコチノニトリル
【化１１６】
0005651681.tif 000117
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ ピリジン（Ｉ−２３．４）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２−ブロモイソニコチノニトリル（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）イソニコチノニトリル（１０ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３４２】
２５．化合物２５：５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１１７】
0005651681.tif 000118
化合物２３の製造に用いた方法により、５−ブロモニコチノニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（１０ｍｇ、１３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.66 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.25(s, 2H) 8.04-8.02 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.90 (t, 2H), 2.98 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３４３】
２６．化合物２６：４−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリル
【化１１８】
0005651681.tif 000119
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモピリジン−２−カルボニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、４−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリルを黄色の固形物として得た（１１ｍｇ、１４．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.69 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LCMS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３４４】
２７．化合物２７：２，５−ジ（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１１９】
0005651681.tif 000120
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液に２−ブロモピリジン（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物をマイクロ波により１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、混合物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２，５−ジ（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（７６ｍｇ、５５％）を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.67 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.10 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝279 (M+H)+.
【０３４５】
２８．化合物２８：２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１２０】
0005651681.tif 000121
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に２−クロロ−ニコチノニトリル（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ-オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（１．５ｍｇ、２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.69 (t, 1H)； 8.31 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.08 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３４６】
２９．化合物２９：６−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリル
【化１２１】
0005651681.tif 000122
化合物２３の製造に用いた方法により、６−ブロモピコリノニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、６−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピコリノニトリル（１０ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (d,1H), 8.03 (d, 1H) 7.70-7.80 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.94 (t, 2H)； LC/MS： m/e ＝304 (M+H)+.
【０３４７】
３０．化合物３０：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１２２】
0005651681.tif 000123
化合物２３の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルに代わりに用い、表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、１８％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.74 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.94 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０３４８】
３１．化合物３１：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１２３】
0005651681.tif 000124
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５ｍｇ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（１５８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製し、５−（３，５−ジフルオロ-フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１０ｍｇ、６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H)； 8.10 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 6.43-6.21(m, 2H), 6.27 (t, 1H), 4.29(s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.83 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝314 (M+H)+.
【０３４９】
３２．化合物３２：３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１２４】
0005651681.tif 000125
化合物２３の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−５−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.83 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.05 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝371 (M+H)+.
【０３５０】
３３．化合物３３：３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１２５】
0005651681.tif 000126
化合物２３の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに、Ｋ２ＣＯ３をＣｓ２ＣＯ３の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（５ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.58 (brs, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 4.32 (s,2H) 3.77 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝339 (M+H)+.
【０３５１】
３４．化合物３４：３−（（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化１２６】
0005651681.tif 000127
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、クルード）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４７．７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、３−（（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ-オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−メチル）ベンゾニトリル（６ｍｇ、１３％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.64 (d, 1H)； 7.94 (d, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.53-7.51 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.84 (t, 4H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０３５２】
３５．化合物３５：３−フルオロ−５−（（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ−［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化１２７】
0005651681.tif 000128
３−ブロモメチル−５−フルオロ-ベンゾニトリル（４２．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ） のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−２３．４）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−フルオロ−５−（（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.38-7.55 (m, 4H), 4.34 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.18 (t, 2H)； LC/MS：m/e =335 (M+H)+.
【０３５３】
３６．化合物３６：２−フルオロ-４−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１２８】
0005651681.tif 000129
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−フルオロ-４−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1 H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.96 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０３５４】
３７．化合物３７：２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１２９】
0005651681.tif 000130
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に混合し、マイクロ波下、１００℃で４０分間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）、次いでＨＰＬＣで精製し、白色の固形物を得た（６２ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.09 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０３５５】
３８．化合物３８：２−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ−［４，５−ｃ］ピリジン
【化１３０】
0005651681.tif 000131
化合物３７の製造に用いた方法により、２−ブロモピリジンを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、２−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを橙色の油状物として得た（５ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.21 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.46 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.94 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝278 (M+H)+.
【０３５６】
３９．化合物３９：２−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１３１】
0005651681.tif 000132
２−（３−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（１３４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波下、１２０℃で４０分間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製した。該フラクションを濃縮し、得られた固形物をメタノールから沈殿させることにより精製し、濾過し、減圧乾燥し、白色の固形物を得た（３４ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.09 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝337 (M+H)+.
【０３５７】
４０．化合物４０：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１３２】
0005651681.tif 000133
化合物３９の製造に用いた方法により、２−ブロモピリジンを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ−［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た（８ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.22 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.66 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.94 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０３５８】
４１．化合物４１：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１３３】
0005651681.tif 000134
化合物３９の製造に用いた方法により、クロロピラジンを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、２−（３−クロロフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ−［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た（１２ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.614 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 2.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０３５９】
４２．化合物４２：２−（４−メトキシフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１３４】
0005651681.tif 000135
２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、クロロピラジン（８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に混合し、マイクロ波下、１６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、橙色の固形物を得た（１１ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.22 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.94 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝308 (M+H)+.
【０３６０】
４３．化合物４３：２−（２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１３５】
0005651681.tif 000136
化合物４２の製造に用いた方法により、２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルをクロロピラジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、２−（２−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリルを白色の固形物として得た（９４ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.36 (dd, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.06 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝333 (M+H)+.
【０３６１】
４４．化合物４４：２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１３６】
0005651681.tif 000137
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）、次いでプレパラティブＨＰＬＣによる精製および低純度なフラクションをメタノール：エタノール（１：２）中で沈殿させることにより白色の固形物を得た（４２ｍｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.37 (m, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.11 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝371 (M+H)+.
【０３６２】
４５．化合物４５：５−（ピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１３７】
0005651681.tif 000138
化合物４４に用いた方法により、クロロピラジンを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）による精製、次いでメタノール：エタノール（１：２）中における沈殿形成により、５−（ピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た（２３ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝347 (M+H)+.
【０３６３】
４６．化合物４６：２−（２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１３８】
0005651681.tif 000139
２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル（２１８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に混合し、マイクロ波下、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、白色の固形物を得た（３９ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.36 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.08 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０３６４】
４７．化合物４７：２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１３９】
0005651681.tif 000140
化合物４６の製造に用いた方法により、クロロピラジンを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）、次いでエタノールからの沈殿形成により、２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た（３２ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝297 (M+H)+.
【０３６５】
４８．化合物４８：２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１４０】
0005651681.tif 000141
化合物４６の製造に用いた方法により、２−ブロモピリジンを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）、次いでエタノールからの沈殿形成により、２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを白色の固形物として得た（８ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.21 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.93 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝296 (M+H)+.
【０３６６】
４９．化合物４９：２−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１４１】
0005651681.tif 000142
２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、クロロピラジン（１９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３２７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に混合し、マイクロ波下、１６０℃で１．５時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、エタノールから沈殿させ、白色の固形物を得た（３８ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 4.61 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝279 (M+H)+.
【０３６７】
５０．化合物５０：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１４２】
0005651681.tif 000143
２−（３−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩（９３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、黄色の油状物を得た（３４ｍｇ、２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.58 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.85 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝326 (M+H)+.
【０３６８】
５１．化合物５１：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１４３】
0005651681.tif 000144
２−（３−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス−ｔｅｒｔ−ブチル ホスホニウムテトラフルオロボレート（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および３−ヨードピリジン（１５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で混合した。混合物に窒素をフラッシュし、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素下で４時間加熱還流した。さらに３−ヨードピリジン（１５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下で２時間加熱還流した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）、次いでＨＰＬＣで精製し、橙色の油状物を得た（５６ｍｇ、２５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.41 (d, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０３６９】
５２．化合物５２：３−（２−フェニル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１４４】
0005651681.tif 000145
化合物４９の製造に用いた方法により、３−クロロピラジン−２−カルボニトリルをクロロピラジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、３−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ-オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボニトリルを橙色／黄色の固形物として得た（７５ｍｇ、５９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.30 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.10 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝304 (M+H)+.
【０３７０】
５３．化合物５３：３−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化１４５】
0005651681.tif 000146
化合物３９の製造に用いた方法により、３−クロロピラジン−２−カルボニトリルを２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）により、３−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピラジン−２−カルボニトリルを黄色の油状物として得た（１６ｍｇ、１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝338 (M+H)+.
【０３７１】
５４．化合物５４：（４−フルオロフェニル）（２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン
【化１４６】
0005651681.tif 000147
２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン塩酸塩（Anichemより購入）（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに混合し、室温で４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで混合物を濾過し、溶媒を濃縮し、減圧除去し、黄色の固形物を得た（３２ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.16-8.19 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 3H), 4.52-4.72 (m, 2H), 3.78-4.11 (m, 2H), 2.94 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝341 (M+H)+.
【０３７２】
５５．化合物５５：２−（ピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１４７】
0005651681.tif 000148
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモチアゾールを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（ピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを淡色の固形物として得た（３０ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.59 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (td, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 2.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝285 (M+H)+.
【０３７３】
５６．  化合物５６：５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１４８】
0005651681.tif 000149
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを淡色の固形物として得た（３２ｍｇ、１９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.77 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.01 (td, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.26 (m. 1H), 6.24 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (t, 3H), 2.93 (t, 3H)； LC/MS：m/e ＝326 (M+H)+.
【０３７４】
５７．化合物５７：２−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１４９】
0005651681.tif 000150
化合物２３の製造に用いた方法により、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリルを淡色の固形物として得た（２ｍｇ、２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.77 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.01 (t, 3H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０３７５】
５８．化合物５８：５−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリル-４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１５０】
0005651681.tif 000151
２−ｍ−トリル-４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−５８．１）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ溶液に２−ブロモピリジン（５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物をマイクロ波により１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、５−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン（３０ｍｇ、４４％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.15 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (q, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.35 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝308 (M+H)+.
【０３７６】
５８．１  ２−ｍ−トリル-４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−５８．１）
【化１５１】
0005651681.tif 000152
Ｉ−１．４の製造に用いた方法により、３−メチル安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、８１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０３７７】
５９．化合物５９：２−（２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１５２】
0005651681.tif 000153
２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−５８．１）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に２−クロロニコチノニトリル（９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２−（２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（４０ｍｇ、２８％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.32 (d, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.35 (s, 1H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０３７８】
６０．化合物６０：５−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ−［４，５−ｃ］ピリジン
【化１５３】
0005651681.tif 000154
２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−６０．２）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）溶液に２−ブロモピリジン（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波下、１００℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、５−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１．２ｍｇ、２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.15-8.14 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝292 (M+H)+.
【０３７９】
６０．１  ベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−６０．１）
【化１５４】
0005651681.tif 000155
Ｉ−２３．３の製造に用いた方法により、３−メチル安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、ベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（２５０ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ ＝7.76 (s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.31-7.24 (m, 7H), 5.11 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.83 (brs, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０３８０】
６０．２  ２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−６０．２）
【化１５５】
0005651681.tif 000156
ベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液にＴＭＳＩ（５７．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をエーテルで洗浄し、２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン（３０ｍｇ、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.73-7.67 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.31 (s, 1H). 
【０３８１】
６１．化合物６１：２−（２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１５６】
0005651681.tif 000157
２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−６０．２）（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２−クロロニコチノニトリル（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。まず、プレパラティブＴＬＣ、次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２−（２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ニコチノニトリル（７ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR：(400 MHz, CDCl3)：δ 8.37 (dd, 1H)； 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.76 (dd,1H), 4.73 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.42 (s, 3 H), 3.10 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 6.76 (dd,1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０３８２】
６２．化合物６２：３−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１５７】
0005651681.tif 000158
化合物６０の製造に用いた方法により、ベンジル２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートをベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−６０．１の製造に用いた方法により３−シアノ安息香酸を３−メチル安息香酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＴＬＣ、次いでプレパラティブＨＰＬＣにより、３−（５−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３ｍｇ、４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (s, 1H)； 8.18 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０３８３】
６３．化合物６３：２−（２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１５８】
0005651681.tif 000159
３−（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、クルード、０．２２ｍｍｏｌ、Ｉ−６０．２の製造に用いた方法により３−シアノ安息香酸を３−メチル安息香酸の代わりに用いて製造）、およびＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に２−クロロニコチノニトリル（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、まずプレパラティブＴＬＣ、次いでプレパラティブＨＰＬＣで精製し、２−[２−（３−シアノ-フェニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］−ピリジン−５−イル］ニコチノニトリル（３ｍｇ、２工程、５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR：(400 MHz, CDCl3)：δ 8.40-8.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.14 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０３８４】
６４．化合物６４：３，３’−（６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル）ジベンゾニトリル
【化１５９】
0005651681.tif 000160
３−（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に３−ブロモベンゾニトリル（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、３，３’−（６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル）ジベンゾニトリル（１０ｍｇ、２２％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.22-7.35 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.89 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝327 (M+H)+.
【０３８５】
６５．化合物６５：３−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１６０】
0005651681.tif 000161
化合物６０の製造に用いた方法により、ベンジル２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートをベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−１．３の製造に用いた方法により、３−シアノ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（５−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］−ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４．３ｍｇ、３２％）を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ＝8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, 1H), 6.27 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H), 3.91 (brs, 2H), 2.74 (brs, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+. 
【０３８６】
６６．化合物６６：２−（２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１６１】
0005651681.tif 000162
化合物６３の製造に用いた方法により、３−（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルを３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。３−（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルは、Ｉ−１．４の製造に用いた方法により、ピコリン酸の代わりに３−シアノ安息香酸を用いて製造した。プレパラティブＴＬＣにより、２−（２−（３−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（２ｍｇ、３％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.16 (dd, 1H) , 8.24-8.23 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H),7.532-7.493 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.76 (t, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０３８７】
６７．化合物６７：３，３’−（６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル）ジベンゾニトリル
【化１６２】
0005651681.tif 000163
化合物６４の製造に用いた方法により、３−（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルを３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、３，３’−（６，７−ジヒドロオキサゾロ-［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジイル）ジベンゾニトリル（１ｍｇ、７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.24 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H),  7.66-7.64 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.80 (t, 3H)； LC/MS：m/e ＝327 (M+H)+. 
【０３８８】
６８．化合物６８：２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１６３】
0005651681.tif 000164
化合物６０の製造に用いた方法により、ベンジル２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートをベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−１．３の製造に用いた方法により、２−クロロ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１８ｍｇ、２８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.28 (d, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.38-4.06 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０３８９】
６９．化合物６９：２−（２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１６４】
0005651681.tif 000165
化合物６３の製造に用いた方法により、２−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。２−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンは、Ｉ−１．４の製造に用いた方法により、２−クロロ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（２−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（３５ｍｇ、２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.29 (dd, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.92 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝337 (M+H)+.
【０３９０】
７０．化合物７０：２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１６５】
0005651681.tif 000166
化合物６０の製造に用いた方法により、ベンジル２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートをベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（４−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−１．３の製造に用いた方法により、４−クロロ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＴＬＣにより、２−（４−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１４ｍｇ、２１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.14 (d, 1H)； 7.86 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.75 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０３９１】
７１．化合物７１：２−（３−メトキシフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン
【化１６６】
0005651681.tif 000167
化合物１の製造に用いた方法により、３−メトキシ安息香酸をピコリン酸の代わりに、２−ブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（３−メトキシフェニル）−５−ピリジン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１ｍｇ、１％）を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.03 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.91 (brs, 2H)； LC/MS：m/e ＝332 (M+H+Na)+.
【０３９２】
７２．化合物７２：２−（２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１６７】
0005651681.tif 000168
化合物６３の製造に用いた方法により、２−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。２−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンは、Ｉ−１．４の製造に用いた方法により、３−メトキシ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＴＬＣにより、２−（２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（１０．９ｍｇ、１５％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ  8.32-8.31 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 6.99-6.96 (m ,1H), 6.79-6.76 (m ,1H), 4.77 (s ,1H), 4.01 (t, 2H), 2.96 (t ,2H)； LC/ MS：m/e ＝333 (M+H)+.
【０３９３】
７３．化合物７３：２−（２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化１６８】
0005651681.tif 000169
化合物６３に用いた製造方法により、２−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンを３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。２−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンは、Ｉ−２３．４の製造に用いた方法により、３−メトキシ安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（２−（３−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.38 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝333 (M+H)+.
【０３９４】
７４．化合物７４：３−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１６９】
0005651681.tif 000170
化合物６４の製造に用いた方法により、２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを３−（４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンは、Ｉ−１．４の製造に用いた方法により、５−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１ｍｇ、２％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.50 (s, 1H)； 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.76-2.85 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０３９５】
７５．化合物７５：３−（２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１７０】
0005651681.tif 000171
化合物６４の製造に用いた方法により、２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンは、Ｉ−１．４の製造に用いた方法により、イソニコチン酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＴＬＣにより、３−（２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、４０％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.68 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.80 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０３９６】
７６．化合物７６：３−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１７１】
0005651681.tif 000172
２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−７６．２）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に３−ブロモベンゾニトリル（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、３−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.53 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０３９７】
７６．１  ベンジル２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−７６．１）
【化１７２】
0005651681.tif 000173
Ｉ−１．３の製造に用いた方法により、４−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、ベンジル２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、２３％）を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.50 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
【０３９８】
７６．２  ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−７６．２）
【化１７３】
0005651681.tif 000174
ベンジル２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液にＴＭＳＩ（５７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮乾燥した。残渣をエーテルで洗浄し、２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、１００％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.69 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.71 (s, 3H).
【０３９９】
７７．化合物７７：３−（２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１７４】
0005651681.tif 000175
化合物７６の製造に用いた方法により、ベンジル２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートをベンジル２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−１．３の製造に用いた方法により、ニコチン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ ＝9.33 (d, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.86 (t, 2H).   LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０４００】
７８．化合物７８：３−（２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１７５】
0005651681.tif 000176
化合物７６の製造に用いた方法により、ベンジル２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートをベンジル２−（４−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−２３．３の製造に用いた方法により、イソニコチン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（２−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ-オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.78 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.93-3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.  
【０４０１】
７９．化合物７９：２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化１７６】
0005651681.tif 000177
化合物６０の製造に用いた方法により、ベンジル２−ｍ−トリル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートの代わりにベンジル２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートを用いて表題化合物を製造した。ベンジル２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレートは、Ｉ−２３．３の製造に用いた方法により、３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１２ｍｇ、６．３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.35 (s, 3H). LC/MS：m/e ＝283 (M+H)+.
【０４０２】
８０．化合物８０：３−フルオロ−５−（２−（オキサゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１７７】
0005651681.tif 000178
２−オキサゾール−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−８０．７）（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（１０ｍＬ）混合物を窒素下で１２時間加熱還流した。生じた固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾燥した。残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、該生成物を黄色の固形物として得た（４４ｍｇ、４４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.75 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝311 (M+H)+.
【０４０３】
８０．１  ３−（エトキシオキサリル−アミノ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８０．１）
【化１７８】
0005651681.tif 000179
３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Hall, S.E., et al., WO1994/20062に記載の方法により製造）（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチルエステル（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。石油エーテル（５０ｍＬ）を加え、白色の沈殿物を濾過により回収した（３．２８４ｇ、９４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.37-7.32 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 3H), 3.20 (brs, 2H), 1.97 (brs, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.37 (t, 3H).
【０４０４】
８０．２  ３−（エトキシオキサリル−アミノ）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８０．２）
【化１７９】
0005651681.tif 000180
３−（エトキシオキサリル−アミノ）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３．２８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（６．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加えて系を塩基性化し、３０分間撹拌後、ＤＣＭ相を分離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物（２．４ｇ、７４％）をさらに精製することなく次に用いた。
【０４０５】
８０．３  ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル２−エチルエステル（Ｉ−８０．３）
【化１８０】
0005651681.tif 000181
３−（エトキシオキサリル−アミノ）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に新たに蒸留したＰＯＣｌ３（２．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、全ての揮発性物質を減圧除去し、得られた褐色の残渣をｐＨが９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理した。生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（１．１２ｇ、４９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.29 (brs, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H), 3.80 (brs, 2H), 2.80 (brs, 2H), 1.39-1.35 (m, 3H).  
【０４０６】
８０．４  ２−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８０．４）
【化１８１】
0005651681.tif 000182
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−ベンジルエステル２−エチルエステル（１．１２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２，２−ジメトキシ−エチルアミン（３．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製した（０．９９ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.38-7.34 (m, 5H), 7.11 (brs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.53-4.46 (m, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.43 (s, 6H), 2.86 (s, 2H).
【０４０７】
８０．５  ２−（２−オキソ−エチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８０．５）
【化１８２】
0005651681.tif 000183
２−（２，２−ジメトキシ−エチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（０．４５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。出発物質が完全に消失した後、全ての揮発性物質をを減圧除去した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて系をｐＨ８に塩基性化し、生成物をＤＣＭで抽出した。乾燥、濾過、濃縮した後、０．４４ｇ（１００％）の粗生成物を得、さらに精製することなく次に用いた。
【０４０８】
８０．６  ２−オキサゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８０．６）
【化１８３】
0005651681.tif 000184
２−（２−オキソ-エチルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（０．４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＰｈ３Ｐ（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、およびＩ２（１．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３／Ｎａ２ＣＯ３で分液処理し、有機相を分離した。精製によりＰｈ３ＰＯが混合した粗反応生成物を得、この物質をさらに精製することなく次に用いた。
【０４０９】
８０．７  ２−オキサゾール−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−８０．７）
【化１８４】
0005651681.tif 000185
２−オキサゾール−２−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルエステルのアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＴＭＳＩ（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、得られた混合物を室温で約２時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＭＳＩを減圧除去した。褐色の残渣をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥した（１０３ｍｇ、２５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.18 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.07 (t, 2H). 
【０４１０】
８１．化合物８１：（＋／−）−３−フルオロ−５−（７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１８５】
0005651681.tif 000186
７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−８１．１１）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、３−フルオロ−５−（７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（８ｍｇ、２６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.67 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.20 (q, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 1.31 (d, 3H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+. 
【０４１１】
８１．１  （＋／−）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（Ｉ−８１．１）
【化１８６】
0005651681.tif 000187
ＮａＨ（１５ｇ、０．３８ｍｏｌ、６０％分散物）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に１−ベンジルピペリジン−４−オン（６０ｇ、０．３ｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（６７ｇ、０．４７ｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）、１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（３０ｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.20-7.35 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 2.48-2.62 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.00 (q, 1H), 0.81 (d, 3H).
【０４１２】
８１．２  （＋／−）−ベンジル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．２）
【化１８７】
0005651681.tif 000188
１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液にＣｂｚ−Ｃｌ（２５．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。反応物を冷却し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、ベンジル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.37 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 1H), 2.80-3.01 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 0.89 (d, 3H).
【０４１３】
８１．３  （＋／−）−ベンジル５−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８１．３）
【化１８８】
0005651681.tif 000189
ＬｉＨＭＤＳ（１６１ｍＬ、１Ｍ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に（＋／−）−ベンジル３-メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２００ｍＬ）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ-Ｎ-フェニル−Ｎ−（トリフルオロ-メチル-スルホニル）メタン−スルホンアミド（４３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を−７８℃で滴下して加えた。混合物を室温に昇温し、３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、ベンジル５−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）-カルボキシレート（２０ｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.90-6.00 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 3.90-4.15 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.33-3.42 (m,1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 1.00 (d, 3H).
【０４１４】
８１．４  （＋／−）−ベンジル５−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８１．４）
【化１８９】
0005651681.tif 000190
ベンジル５−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロ-ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２３７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５５３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１７．４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。ギ酸（５ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、（＋／−）−ベンジル５−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０．４ｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.28-7.40 (m, 5H), 5.53-5.70 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.75-3.91 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 1H), 2.26-2.40 (m, 1H), 0.98 (d, 3H)
【０４１５】
８１．５  （＋／−）−ベンジル５−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｉ−８１．５）
【化１９０】
0005651681.tif 000191
（＋／−）−ベンジル５−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（２３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ４水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、（＋／−）−ベンジル５−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（４．３ｇ、３９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.27-7.40 (m, 5H), 5.07-5.18 (m, 2H), 3.00-4.20 (m, 5H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 1H), 1.00-1.02 (m, 3H).
【０４１６】
８１．６  （＋／−）−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．６ａ）および（＋／−）−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．６ｂ）
【化１９１】
0005651681.tif 000192
（＋／−）−ベンジル５−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１）（５０ｍＬ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）、次いでアジ化ナトリウム（１．８２ｇ、２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応物を還流温度に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨが９になるまで加えた。水相をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４３％）の混合物を黄色の油状物として得た。生成物は混合物として次に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.31-5.50 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.20-3.70 (m, 5H), 2.90-3.20 (m, 1H), 1.75-2.10 (m, 1H), 0.80 (d, 3H).
【０４１７】
８１．７  （＋／−）−ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．７ａ）および（＋／−）−ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．７ｂ）
【化１９２】
0005651681.tif 000193
（＋／−）−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（＋／−）−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）混合物にＰｈ３Ｐ（２．３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度に加熱し、終夜撹拌した。減圧濃縮により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製し、（＋／−）−ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（＋／−）−ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、９０％）の混合物を黄色の液状物として得た。生成物は混合物として次に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.23-7.40 (m, 5H), 5.02 (d, 2H), 4.65-4.91 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 2.80-3.25 (m, 4H), 2.55-2.67 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 1H), 0.75 (d, 3H).
【０４１８】
８１．８  （＋／−）−ベンジル４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．８ａ）および（＋／−）−ベンジル３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．８ｂ）
【化１９３】
0005651681.tif 000194
ピコリン酸（７１７ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１．９５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．４３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。（＋／−）−ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（＋／−）−ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（＋／−）−ベンジル４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５０％）を黄色の油状物として、（＋／−）−ベンジル３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２５％）を黄色の油状物として得た。
（＋／−）−ベンジル４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.60 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.90-8.06 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 5.13 (br, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 0.84 (d, 3H).
（＋／−）−ベンジル３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.62 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.90-8.05 (m, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.15 (br, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.40-3.91 (m, 5H), 2.85-3.16 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 1H), 0.77 (d, 3H).
【０４１９】
８１．９  （＋／−）−ベンジル３−メチル−５−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８１．９）
【化１９４】
0005651681.tif 000195
（＋／−）−ベンジル３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピコリンアミド）−ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（１．１５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル３−メチル−５−オキソ−４−（ピコリンアミド）−ピペリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、９４％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.60-8.72 (m, 2H), 7.95-8.10 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.95-4.15 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.60-3.77 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 0.70 (d, 3H).
【０４２０】
８１．１０  （＋／−）−ベンジル７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８１．１０）
【化１９５】
0005651681.tif 000196
ＰＯＣｌ３（８２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、ベンジル３−メチル−５−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、３時間撹拌した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ベンジル７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ-オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.22-7.35 (m, 6H), 5.10 (s, 2H), 4.70 (d, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.72-4.00 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 1H), 2.87-3.00 (m, 1H), 0.71 (d, 3H).
【０４２１】
８１．１１  （＋／−）−７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−８１．１１）
【化１９６】
0005651681.tif 000197
ベンジル７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液にＴＭＳＩ（８６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、５４％、クルード）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.78 (d, 1H), 8.31-8.40 (m, 2H), 7.81 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 1.41 (d, 3H).
【０４２２】
８２．化合物８２：（＋／−）−３−フルオロ−５−（７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１９７】
0005651681.tif 000198
化合物８１の製造に用いた方法により、（＋／−）−ベンジル３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを（＋／−）−ベンジル４−ヒドロキシ−３−メチル−５−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、３−フルオロ−５−（７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ−［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、１９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.69 (d, 1H)； 8.05 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+.
【０４２３】
８３．化合物８３：３−フルオロ−５−（６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１９８】
0005651681.tif 000199
６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−８３．９）（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の脱気したトルエン（１０ｍＬ）混合物を窒素下で１２時間加熱還流した。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣおよびＨＰＬＣで精製し、生成物を黄色の固形物として得た（１０mg、７．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.75 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.18 (d, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.59 (d, 1H), 1.13 (d, 3H)； LCMS：m/e ＝335 (M+H)+.
【０４２４】
８３．１  １−ベンジル−２−メチルピリジニウムブロミド（Ｉ−８３．１）
【化１９９】
0005651681.tif 000200
２−メチルピリジン（１８．６ｇ、０．２ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（３４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を終夜加熱還流した。生成物が白色の固形物として沈殿し、それを濾過により回収した（５２．８ｇ、１００％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.14 (d, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 5.92 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). 
【０４２５】
８３．２  １−ベンジル−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｉ−８３．２）
【化２００】
0005651681.tif 000201
水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を氷冷した１−ベンジル−２−メチルピリジニウムブロミド（２０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に何回かに分けて３０分かけて加えた。添加完了後、反応物を室温でさらに１．５時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、エタノールを減圧除去した。水相をＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を薄黄色の油状物として得、さらに精製することなく次に用いた（９．８ｇ、６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.30-7.14 (m, 5H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.02 (d, 3H).  
【０４２６】
８３．３  ベンジル６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８３．３）
【化２０１】
0005651681.tif 000202
クルードな１−ベンジル−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（９．８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸ベンジル（２２ｍＬ、０．１５４ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を無色の油状物として得た（４．３ｇ、３６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.44-7.27 (m, 5H), 5.81-5.62 (m, 2H), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.27 (d, 1H)，3.62 (d, 1H)，2.56-2.42 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.16 (d, 3H). 
【０４２７】
８３．４  ベンジル４−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（Ｉ−８３．４）
【化２０２】
0005651681.tif 000203
氷冷したベンジル６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．９６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（４．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、過剰のｍ−ＣＰＢＡをＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により消費した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を無色の油状物として得た（２．０２ｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.31-7.22 (m, 5H), 5.08-5.02 (m, 2H), 4.39-4.26 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.61 (dd, 1H), 1.10 (d, 3H).
【０４２８】
８３．５  ベンジル４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８３．５）
【化２０３】
0005651681.tif 000204
ベンジル４−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（１．０４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のアンモニア水（＞２５％、２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）懸濁物に固体の塩化アンモニウム（５．０ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜加熱還流した。反応物を冷却し、固体のＮａ２ＣＯ３を加えて塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物をさらに精製することなく直接次工程に用いた（０．７２４ｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.39-7.29 (m, 5H), 5.18-5.10 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 3H). 
【０４２９】
８３．６  ベンジル５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８３．６）
【化２０４】
0005651681.tif 000205
氷冷したベンジル４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−メチル-ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁物にピコリン酸（０．３３７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．５５５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＥＤＣＩ（０．７８５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間、室温で終夜撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固形物として得た（０．９２ｇ、８６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.48-8.47 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.23 (d, 3H). 
【０４３０】
８３．７  ベンジル２−メチル−５−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８３．７）
【化２０５】
0005651681.tif 000206
ベンジル５−ヒドロキシ−２−メチル−４−（ピコリンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（２．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を塩基性になるまで加え、反応物を３０分間撹拌した。ＤＣＭ相を分離し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固形物として得た（０．５９４ｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.68 (br, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 5H), 5.24-5.16 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.26 (d, 3H). 
【０４３１】
８３．８  ベンジル６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８３．８）
【化２０６】
0005651681.tif 000207
２−メチル−５−オキソ−４−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（４０ｍＬ）溶液に新しく蒸留したＰＯＣｌ３（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で４時間加熱した。全ての揮発性物質を減圧除去し、褐色の残渣をｐＨが９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。生成物をＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過、濃縮後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０．５５ｇ、５３％）で精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.67-8.64 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 6H), 5.23-5.04 (m, 3H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 1.15 (d, 3H). 
【０４３２】
８３．９  ６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−８３．９）
【化２０７】
0005651681.tif 000208
ベンジル６−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン-５（４Ｈ）−カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＴＭＳＩ（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、得られた混合物を室温で約２時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＭＳＩを減圧除去した。褐色の固形の残渣をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濾過により回収し、高真空下で乾燥し、次の過程に直接用いた（１５０ｍｇ、クルード）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.47-9.36 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
【０４３３】
８４．化合物８４：３−（２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２０８】
0005651681.tif 000209
５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール（Ｉ−８４．８）（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、生成物３−（２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリルを白色の固形物として得た（２．３ｍｇ、収率：１０．６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.76 (brs, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.87 (t, 1H),7.42-7.34 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.47 (t, 2H). LC/MS：m/e ＝289 (M+H)+.
【０４３４】
８４．１  ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩（Ｉ−８４．１）
【化２０９】
0005651681.tif 000210
１０Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）溶液に金属Ｚｎ（２００ｇ、３．１ｍｏｌ）を−１０℃で加えた。４５分間撹拌後、１Ｈ−ピロール（５０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を−１０℃において滴下漏斗からゆっくりと加えた。得られた混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）を加え、撹拌を−１０℃で３時間続けた。固形物を濾過して除き、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ（２Ｍ）で混合物をｐＨ１４に調整し、留出物がリトマス紙でアルカリ性を示さなくなるまで水蒸気蒸留を行った。留出物を濃ＨＣｌにより酸性化（ｐＨ２）した。溶媒を減圧除去し、純粋な生成物２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩（５３ｇ、収率：７７％）を赤色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 5.95 (s, 2H), 4.07 (s, 4H).
【０４３５】
８４．２  ベンジル２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８４．２）
【化２１０】
0005651681.tif 000211
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩（１２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（８９ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（２２ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、粗生成物（２５ｇ、９５％）を淡色の油状物として得、直接次の過程に用いた。
【０４３６】
８４．３  ベンジル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｉ−８４．３）
【化２１１】
0005651681.tif 000212
ベンジル２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ（４２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０℃において何回かに分けて加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３（３Ｍ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、生成物ベンジル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１０ｇ、３７％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.11 (d, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.39 (dd, 2H).
【０４３７】
８４．４  ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８４．４）
【化２１２】
0005651681.tif 000213
ベンジル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（６０ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮し、粗生成物ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを淡色の油状物として得、さらに精製することなく用いた（５ｇ、９３％）。
【０４３８】
８４．５  ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８４．５）
【化２１３】
0005651681.tif 000214
ピコリン酸（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＨＣｌ（０．５Ｍ、５ｘ１０ｍＬ）、および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃｇｒａｄｉｅｎｔ＝５：１−１：１）で精製し、生成物ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、５４％）を白色の固形物として得た。
【０４３９】
８４．６  ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８４．６）
【化２１４】
0005651681.tif 000215
ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン試薬（６．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗生成物を得、プレパラティブＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、生成物ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、７７％）を白色の固形物として得た。
【０４４０】
８４．７  ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８４．７）
【化２１５】
0005651681.tif 000216
ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解した。ＰＣｌ５（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下して加え、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物をアルミナのショートカラムに通し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、生成物ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−カルボキシレート（３５ｍｇ、１０．５％）を白色の固形物として得た。
【０４４１】
８４．８  ３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−８４．８）
【化２１６】
0005651681.tif 000217
ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液にＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＴＭＳＩ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。粗生成物（２０ｍｇ）はさらに精製することなく用いるに適当であった。
【０４４２】
８５．化合物８５：２−（２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
【化２１７】
0005651681.tif 000218
５，６−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール（Ｉ−８４．８）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を９０℃で２０時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた油状物をプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、生成物２−（２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（３．１ｍｇ、１２．３％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 4H). LC/MS：m/e ＝290 (M+H)+.
【０４４３】
８６．化合物８６：３−（５−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化２１８】
0005651681.tif 000219
化合物８４の製造に用いた方法により、３−シアノ安息香酸をピコリン酸の代わりに、２−ブロモピリジンを３−ブロモ−ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により、３−（５，６−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１．３ｍｇ、３．２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.34 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.73 (brs, 1H), 6.54 (brs, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). LC/MS：m/e ＝289 (M+H)+. 
【０４４４】
８７．化合物８７：２−（２−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化２１９】
0005651681.tif 000220
２−（３−オキソ−４−（（３−シアノベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８７．７）（０．２４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、ＰＣｌ５（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を５０℃で何回かに分けて加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＡｌ２Ｏ３の短カラムクロマトグラフィで精製し（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）、粗生成物を得、それをさらにプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、純粋な生成物２−（２−（３−シアノフェニル）−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール−５（６Ｈ）−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（４．７ｍｇ、収率：２．１％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.37 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.08 (t, 2H), 4.98 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝314 (M+H)+.
【０４４５】
８７．１  ｔｅｒｔ−ブチル ２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−８７．１）
【化２２０】
0005651681.tif 000221
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．５３ｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール塩酸塩（０．６６ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（０．９ｇ、８５％）を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 5.76 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 1.47-1.45 (m, 9H). 
【０４４６】
８７．２  ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（Ｉ−８７．２）
【化２２１】
0005651681.tif 000222
ｍ−ＣＰＢＡ（４８ｇ、０．２８ｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５ｇ、０．０７ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に０℃で何回かに分けて加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ３水溶液、次いでＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝２０：１から５：１）で精製し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１０ｇ、７４％）を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 3.80-3.64 (m, 4H), 3.29 (dd, 2H), 1.43-1.42 (m, 9H). 
【０４４７】
８７．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８７．３）
【化２２２】
0005651681.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびアンモニア水（２００ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。反応物を減圧濃縮し、生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２１ｇ、９６％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 3.98-3.97 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). 
【０４４８】
８７．４  ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−シアノベンズアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８７．４）
【化２２３】
0005651681.tif 000224
３−シアノ安息香酸（１．５８ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．０３ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を室温で１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝８：１から２：１）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノベンズアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６２％）を白色の固形物として得た。生成物を直接次の工程に用いた。
【０４４９】
８７．５  ３−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ベンズアミド（Ｉ−８７．５）
【化２２４】
0005651681.tif 000225
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノベンズアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物をさらに精製することなく用いた。
【０４５０】
８７．６  ２−（３−ヒドロキシ−４−（（３−シアノベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８７．６）
【化２２５】
0005651681.tif 000226
３−シアノ−Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ベンズアミド（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。２−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で終夜撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。０．５時間撹拌後、混合物をＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝５：１から１：１）による精製により、生成物２−（３−ヒドロキシ−４−（（３−シアノベンズアミド）−ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（０．３２ｇ、４０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.34-8.32 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 6.72-6.69 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H). 
【０４５１】
８７．７  ２−（３−オキソ−４−（（３−シアノベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８７．７）
【化２２６】
0005651681.tif 000227
２−（３−ヒドロキシ−４−（（３−シアノベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。デス・マーチン試薬（１．１４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。粗反応混合物をシリカゲルのショートカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：４）で精製し、粗生成物２−（３−オキソ−４−（（３−シアノベンズアミド）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（０．２４ｇ、８０％）を黄色の油状物として得、次の工程に用いた。
【０４５２】
８８．化合物８８：３−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）-イル）ベンゾニトリル
【化２２７】
0005651681.tif 000228
７−ピリジン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］アゼピン（Ｉ−８８．１３）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−ベンゾニトリル（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１２．９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物を１１０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、３−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（８ｍｇ、８％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.62-8.83 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 2H), 6.86-6.92 (m, 3H), 3.82-3.86 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０４５３】
８８．１  １-ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル ５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（Ｉ−８８．１）
【化２２８】
0005651681.tif 000229
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴中で−３０℃に冷却した。ジアゾ酢酸エチル（２７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を−３０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温に昇温し、１時間撹拌した。反応物を分液漏斗に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、１-ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（５５ｇ、９６％）を橙色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 4.11-4.28 (m, 2H), 3.58-3.87 (m, 3H), 3.21-3.42 (m, 2H), 2.60-2.90 (m, 2H) 1.91-2.08 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.21-1.26 (t, 3H).
【０４５４】
８８．２  アゼパン−４−オン（Ｉ−８８．２）
【化２２９】
0005651681.tif 000230
１-ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（５５ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＨＣｌ水溶液（４．０Ｍ、３００ｍＬ）混合物を１４０℃で８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、吸引濾過により回収し、アゼパン−４−オン（２０ｇ、９５％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.32-9.48 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H).
【０４５５】
８８．３  ベンジル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．３）
【化２３０】
0005651681.tif 000231
アゼパン−４−オン（３０ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７１．８ｇ、０．５２ｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物中で撹拌した。Ｃｂｚ−Ｃｌ（３７ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝２０：１から５：１）で精製し、ベンジル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（４５ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.26-7.38 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.45-3.62 (m, 4H), 2.45-2.64 (m, 4H), 1.56-1.65 (m, 2H).
【０４５６】
８８．４  ベンジル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．４）
【化２３１】
0005651681.tif 000232
ベンジル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（６．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を何回かに分けて加え、混合物を室温に昇温し、３０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応物をｐＨ＝３に調整し、濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１９ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.21-7.48 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 3H).
【０４５７】
８８．５  ベンジル４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．５）
【化２３２】
0005651681.tif 000233
ベンジル４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１９ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（１５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（８．７３ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を氷／水（２００ｍＬ）中に冷却し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル４−（メチルスルホニルオキシ）−アゼパン−１−カルボキシレート（２０ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.22-7.38 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.458 (s, 3H), 3.30-3.49 (m, 4H), 1.91-2.10 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 4H), 1.52-1.72 (m, 1H).
【０４５８】
８８．６  ベンジル２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．６ａ）およびベンジル２，３，４，7−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．６ｂ）
【化２３３】
0005651681.tif 000234
ベンジル４−（メチルスルホニルオキシ）アゼパン−１−カルボキシレート（２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＢＵ（１００ｍＬ）混合物を１３０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を氷／水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートおよびベンジル２，３，４，7−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートの混合物を無色の油状物として得（７ｇ、クルード）、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０４５９】
８８．７  ベンジル８−オキサ−４−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボキシレート（Ｉ−８８．７）
【化２３４】
0005651681.tif 000235
ベンジル２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレートおよびベンジル２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボキシレート（７ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物を０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（１２．２ｇ（８５％）、０．０６ｍｏｌ）を何回かに分けて加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水相が無色になるまで混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ：ＰＥグラジエント＝１：１０から１：５）で精製し、ベンジル８−オキサ−４−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボキシレート（２ｇ、２７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.39 (m, 5H), 5.03 (s, 2H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 2.57-2.76 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.78-2.02 (m, 2H). 
【０４６０】
８８．８  ベンジル４−アジド−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．８）
【化２３５】
0005651681.tif 000236
ベンジル８−オキサ−４−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−カルボキシレート（１３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に水（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、およびＮａＮ３（５．１３ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル４−アジド−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１４ｇ、９１％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.39 (m, 5H), 5.20-5.30 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.38-3.55 (m, 4H), 3.20-3.38 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 2H).
【０４６１】
８８．９  ４−アミノ−５−ヒドロキシ-アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８８．９）
【化２３６】
0005651681.tif 000237
ベンジル４−アジド−５−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に水（７ｍＬ）およびＰｈ３Ｐ（２５．８ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製し、４−アミノ−５−ヒドロキシ-アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２ｇ、１６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 3.51-3.11 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.75-1.98 (m, 4H). 
【０４６２】
８８．１０  ４−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８８．１０）
【化２３７】
0005651681.tif 000238
ピリジン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（６４９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。４−アミノ−５−ヒドロキシ-アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液をｐＨ＝７に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、４−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７００ｍｇ、８４％）を無色の油状物として得た。
【０４６３】
８８．１１  ４−オキソ−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８８．１１）
【化２３８】
0005651681.tif 000239
４−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（１．０３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で溶液をｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−オキソ−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４００ｍｇ、６６％）を黄色の油状物として得た。
【０４６４】
８８．１２  ７−ピリジン−２−イル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｉ−８８．１２）
【化２３９】
0005651681.tif 000240
４−オキソ−５−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２．５時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をプレパラティブＴＬＣ(ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、７−ピリジン−２−イル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ベンジルエステル（７０ｍｇ、３６％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.63 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 5.11 (s, 1H), 3.60-3.71 (m, 4H), 2.82-3.06 (m, 4H).
【０４６５】
８８．１３  ７−ピリジン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］アゼピン（Ｉ−８８．１３）
【化２４０】
0005651681.tif 000241
７−ピリジン−２−イル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸ベンジルエステル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液にＴＭＳＩ（０．４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、７−ピリジン−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］アゼピン（７０ｍｇ、クルード）を褐色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.80-8.92 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), (m, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H). 
【０４６６】
８９．化合物８９：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］アゼピン−６（５Ｈ）-イル）ベンゾニトリル
【化２４１】
0005651681.tif 000242
化合物８８の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−フルオロ−５−（２−ピリジン−２−イル−４，５，７，８−テトラヒドロ−オキサゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル）−ベンゾニトリル（１１ｍｇ、１０％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.66 (t, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.53-6.64 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+.
【０４６７】
９０．化合物９０：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２４２】
0005651681.tif 000243
５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン（Ｉ−９０．１０）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を１００℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濾液をプレパラティブＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、生成物３−フルオロ−５−（７，８−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２．１ｍｇ、７％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.07 (d, 1H) , 7.83-7.79 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72-6.63 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+. 
【０４６８】
９０．１  ベンジルアリルカルバメート（Ｉ−９０．１）
【化２４３】
0005651681.tif 000244
プロパ−２−エン−１−アミン（５０ｇ、０．８８ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３０１．８ｇ、２．１８ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１３３．４ｍＬ、０．９４ｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間撹拌後、有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５ｘ２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物ベンジルアリルカルバメート（１６０ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.42(s, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.05-5.02 (m, 3H), 3.64- 3.61 (m, 2H).
【０４６９】
９０．２  ベンジルアリルペンタ−４−エニルカルバメート（Ｉ−９０．２）
【化２４４】
0005651681.tif 000245
ＮａＨ（２１ｇ、６５％、０．５６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）懸濁物にベンジルアリルカルバメート（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。５−ブロモペンタ−１−エン（３９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、６時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層を分離し、水（５ｘ５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝１００：１から３０：１）で精製し、生成物ベンジルアリルペンタ−４−エニルカルバメート（２０ｇ、２９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.36-7.21 (m, 5H), 5.83-5.74 (m, 2H), 5.08-4.89 (m, 4H), 5.11-4.92 (m, 2H),  4.43-3.79 (m, 2H), 3.43-3.12 (m, 2H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H). 
【０４７０】
９０．３  （Ｚ）−ベンジル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−９０．３）
【化２４５】
0005651681.tif 000246
ベンジルアリルペンタ−４−エニルカルバメート（１０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液にグラブス触媒（１ｇ）を加えた。反応混合物を還流状態で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝１００：１から５０：１）で精製し、生成物（Ｚ）−ベンジル３，４−ジヒドロ-２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート（４．１ｇ、４６％）を無色の油状物として得た。
【０４７１】
９０．４  ベンジル８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボキシレート（Ｉ−９０．４）
【化２４６】
0005651681.tif 000247
（Ｚ）−ベンジル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピン−１（７Ｈ）−カルボキシレート（４ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（１３ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでｍ−ＣＰＢＡ（９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応をＮａ２Ｓ２Ｏ４（３Ｍ、１００ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、生成物ベンジル８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］−オクタン−３−カルボキシレート（１．３ｇ、３０％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.40-7.29 (m, 5H),  5.06 (s, 2H),  4.12-3.99 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 2H).
【０４７２】
９０．５  ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９０．５）
【化２４７】
0005651681.tif 000248
ベンジル８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボキシレート（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２ｇ、３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を２日間加熱還流した。溶媒の大半を減圧除去し、得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で分液処理した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝５：１から１：１）で精製し、生成物ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、７２％）を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.57-5.54 (m, 1H),  5.10-5.06 (m, 2H),  3.75-3.67 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H),  3.16-2.95 (m, 2H),  1.80(d, 2H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H). 
【０４７３】
９０．６  ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９０．６）
【化２４８】
0005651681.tif 000249
ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（２ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液にＰＰｈ３（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間加熱還流した。反応物を減圧濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨグラジエント＝３０：１から５：１）で精製し、生成物ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、７７％）を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.09-5.05 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H),  1.80-1.77 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 1H).
【０４７４】
９０．７  ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９０．７）
【化２４９】
0005651681.tif 000250
ピコリン酸（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を室温で０．５時間撹拌した。ベンジル４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水（５ｘ２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃグラジエント＝１０：１から１：１）で精製し、生成物ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、６６％）を淡色の油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.53 (t, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 5H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H).
【０４７５】
９０．８  ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９０．８）
【化２５０】
0005651681.tif 000251
ベンジル３−ヒドロキシ−４−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（３．８ｇ、９ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水（５ｘ１０ｍＬ）および飽和ブライン（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨグラジエント＝１００：１から３０：１）で精製し、生成物ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（０．８ｇ、６７％）を白色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.95 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 6H), 5.27-5.15 (m, 2H), 5.08-4.75 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H).
【０４７６】
９０．９  ベンジル７，８−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−９０．９）
【化２５１】
0005651681.tif 000252
ベンジル３−オキソ−４−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（１１８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液を９０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。該溶液をＤＣＭ（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｍ、５ｘ１０ｍＬ）、飽和ブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製し、純粋な生成物ベンジル７，８−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（７ｍｇ、１０．５％）を淡色の油状物として得た。
1H NMR (400 Mhz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.38-7.30 (m, 6H), 5.14 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.74(d, 2H), 2.84(t, 2H), 1.99 (d, 2H). 
【０４７７】
９０．１０  ５，６，７，８−テトラヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン（Ｉ−９０．１０）
【化２５２】
0005651681.tif 000253
ベンジル７，８−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＩ（２８６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた油状物をエーテルで洗浄し、乾燥して粗生成物を褐色の固形物として得、さらに精製することなく用いた（３１ｍｇ、１００％、クルード）。
【０４７８】
９１．化合物９１：３−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５３】
0005651681.tif 000254
化合物９０の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により、３−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、１２％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.68 (s,2H), 3.82-3.76 (m, 5H), 2.84 (t, 2H), 2.00-1.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝347 (M+H)+.
【０４７９】
９２．化合物９２：３−（２−（ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５４】
0005651681.tif 000255
化合物９０の製造に用いた方法により、ピリミジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、３−ブロモベンゾ−ニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、生成物３−（２−（ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（５ｍｇ、７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.85 (s, 2H), 7.34 (s, 1H) , 7.22-7.18 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 2.90 (br s, 2H), 1.92 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝318 (M+H)+.
【０４８０】
９３．化合物９３：３−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５５】
0005651681.tif 000256
化合物９０の製造に用いた方法により、３−ブロモベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により、生成物３−（７，８−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（７．５ｍｇ、１６％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０４８１】
９４．化合物９４：３−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２５６】
0005651681.tif 000257
化合物９０の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（トリフルオロメチル）−５−（７，８−ジヒドロ−２−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（３２ｍｇ、３６％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.76 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 3.86-3.84 (t, 2H), 2.89-2.87 (t, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝385 (M+H)+.
【０４８２】
９５．化合物９５：２−（ピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン
【化２５７】
0005651681.tif 000258
化合物９０の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、２−（ピリジン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン（２８ｍｇ、３３％）を褐色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.82 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.02-6.75 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝360 (M+H)+.
【０４８３】
９６．化合物９６：３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５８】
0005651681.tif 000259
化合物９０の製造に用いた方法により、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により、生成物３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、４０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.57 (d, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝353 (M+H)+.
【０４８４】
９７．  化合物９７：３−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２５９】
0005651681.tif 000260
化合物９０の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、３−ブロモベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により、３−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（７ｍｇ、４９％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.57 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H), 7.00 (t, 3H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.04-1.95 (m ,2H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+.
【０４８５】
９８．化合物９８：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２６０】
0005651681.tif 000261
２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（Ｉ−９８．８）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、ｃａｔ．）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（４ｍｇ、ｃａｔ．）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱した。反応物をＭｅＯＨで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣで精製し、３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、２５％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝335  (M+H)+.
【０４８６】
９８．１  ベンジル３−ブロモ−４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９８．１）
【化２６１】
0005651681.tif 000262
ベンジル４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−８８．３）（１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）溶液にＢｒ２（６．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を５−２０℃で滴下して加えた。混合物を３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を分液漏斗に入れた。混合物をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クルードなベンジル３−ブロモ−４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１３．２ｇ、１００％）を赤色の液状物として得た。粗生成物は精製することなく次工程に用いた。
【０４８７】
９８．２  ベンジル３−ブロモ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９８．２）
【化２６２】
0005651681.tif 000263
ベンジル３−ブロモ−４−オキソアゼパン−１−カルボキシレート（１３．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（２．０５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、ベンジル３−ブロモ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、２８％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.20-7.40 (m, 5H), 5.96 (dd, 0.5H), 5.15 (t, 0.5H) 5.05 (d, 2H), 4.22-4.55 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.61-3.92 (m, 3H), 3.41-3.60 (m, 2H), 2.20-2.32 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.40-1.61 (m, 1H).
【０４８８】
９８．３  ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（I−９８．３）
【化２６３】
0005651681.tif 000264
ベンジル３−ブロモ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（４．８g、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＮａＮ３（１．４３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、この温度において終夜撹拌した。次いで水を混合物に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製し、ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２６％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.05-5.25 (m, 3H), 3.41-3.73 (m, 6H), 3.00-3.21 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.30-1.65 (m, 2H).
【０４８９】
９８．４  ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９８．４）
【化２６４】
0005651681.tif 000265
ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液にＰｈ３Ｐ（２．０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度に加熱し、３日間撹拌した。反応物を濃縮乾燥し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製し、ベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、４５％）を黄色の液状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.09 (d, 2H), 4.90 (br, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.55-2.67 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.26-1.40 (m, 1H).
【０４９０】
９８．５  ベンジル４−ヒドロキシ−３−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９８．５）
【化２６５】
0005651681.tif 000266
ピコリン酸（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）、ＴＥＡ（３４４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（４６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）溶液にベンジル３−アミノ−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ベンジル４−ヒドロキシ−３−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、６５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.59 (d,1H), 8.47 (q, 1H), 7.91-8.05 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.16-7.37 (m, 5H), 4.85-5.10 (m, 3H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 2H).
【０４９１】
９８．６  ベンジル４−オキソ−３−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（Ｉ−９８．６）
【化２６６】
0005651681.tif 000267
ベンジル４−ヒドロキシ−３−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（２．２２ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ベンジル４−オキソ−３−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.92 (q, 1H), 8.55-8.67 (m, 1H), 7.91-8.05 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H), 4.82-5.10 (m, 3H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.54-1.68 (m, 1H).
【０４９２】
９８．７  ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−９８．７）
【化２６７】
0005651681.tif 000268
ベンジル４−オキソ−３−（ピコリンアミド）アゼパン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＰＣｌ５（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液中で冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（４２ｍｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.63 (d, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 5.10 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H).
【０４９３】
９８．８  ２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（Ｉ−９８．８）
【化２６８】
0005651681.tif 000269
ベンジル２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液にＴＭＳＩ（９１６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（１２０ｍｇ、１００％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.71 (d, 1H), 8.15-8.30 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H).
【０４９４】
９９．化合物９９：３−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２６９】
0005651681.tif 000270
化合物９８の製造に用いた方法により、３−ブロモベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、３−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（５ｍｇ、１７％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝317 (M+H)+.
【０４９５】
１００．化合物１００：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化２７０】
0005651681.tif 000271
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（１５ｍｇ、２１％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.65 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.45 (tt, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝309 (M+H)+.
【０４９６】
１０１．化合物１０１：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化２７１】
0005651681.tif 000272
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピンを褐色の固形物として得た（２．４ｍｇ、３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.68 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.25 (m, 2H), 6.08 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０４９７】
１０２．化合物１０２：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化２７２】
0005651681.tif 000273
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピンを淡黄色の固形物として得た（６．４ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.98 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝326, 328 (M+H)+.
【０４９８】
１０３．化合物１０３：５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化２７３】
0005651681.tif 000274
化合物９８の製造に用いた方法により、２−ブロモ−６−メトキシピリジンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピンを淡色の固形物として得た（３７ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.69 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.78 (td, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (m, 5H), 3.00 (t, 2H), 2.04 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝323 (M+H)+.
【０４９９】
１０４．化合物１０４：５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化２７４】
0005651681.tif 000275
化合物９８の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−フルオロピリジンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピンを淡色の固形物として得た（９．６ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝311 (M+H)+.
【０５００】
１０５．化合物１０５：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ-チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２７５】
0005651681.tif 000276
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１０５．２）（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（９７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で混合した。反応物に窒素をフラッシュした。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物に再度窒素をフラッシュし、窒素下、８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、次いでＭｅＯＨ中で再結晶化し、生成物を黄色の固形物として得た（５．３ｍｇ、３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.08 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝337 (M+H)+. 
【０５０１】
１０５．１  ３−ブロモピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（Ｉ−１０５．１）
【化２７６】
0005651681.tif 000277
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Flukaより購入）（１０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５０ｍＬ）に溶解した。臭素（８．０２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、冷ＤＣＭで洗浄し、次いで減圧乾燥し、ピンク色の固形物を得た（５．３２ｇ、４１％）。
LC/MS：m/e ＝177 (M+H)+.
【０５０２】
１０５．２  ２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｉ−１０５．２）
【化２７７】
0005651681.tif 000278
３−ブロモピペリジン−４−オン臭化水素酸塩（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルボチオ酸アミド（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に混合し、窒素下、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物を得た（７０ｍｇ、８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.59 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.88-2.92 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝218 (M+H)+.
【０５０３】
１０６．化合物１０６：２−（３−クロロフェニル）−７−(ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
【化２７８】
0005651681.tif 000279
２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１０６．４）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、および３−ヨードピリジン（２６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で混合した。混合物に窒素をフラッシュした。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液に再び窒素をパージした。溶液を窒素下、１２０℃で４時間加熱した。溶媒を濃縮し、減圧除去した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）、次いでGilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル）による逆相精製で精製し、黄色の油状物を得た（５３ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.42 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.78 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝311 (M+H)+.
【０５０４】
１０６．１  ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバメート（Ｉ−１０６．１）
【化２７９】
0005651681.tif 000280
Ｃｂｚ−グリシン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．７９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を２：１  ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（６６ｍＬ）中に混合し、混合物を均一になるまで回転させた。溶媒を減圧除去し、白色の残渣をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−３’−クロロアセトフェノン（１１．１６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し（溶液が橙色に変化した）、次いで減圧濃縮した。得られた橙色の固形物をキシレン（２５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。ＮＨ４ＯＡｃ（３３．１４ｇ、０．４３ｍｏｌ）を濾液に加え、反応物にディーン・スターク・トラップを装着し、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。第１のクロップが沈殿し、濾過により白色の固形物を得た。母液をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、黄色の固形物を得た。２つのロットを合わせ、黄色／白色の固形物（３．４８ｇ、２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.19-7.23 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (d, 2H)； LC/MS：m/e ＝342 (M+H)+.
【０５０５】
１０６．２  エチル２−（２−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（Ｉ−１０６．２）
【化２８０】
0005651681.tif 000281
ベンジル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバメート（３．４８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２．８１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセテート（５．１０ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、エーテル（４０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し黄色の固形物（４．１０ｇ、９４％）を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.73 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.19-4.25 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 3H)； LC/MS：m/e ＝429 (M+H)+.
【０５０６】
１０６．３  ２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２，ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（Ｉ−１０６．３）
【化２８１】
0005651681.tif 000282
エチル２−（２−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセテート（４．０９ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）および５％  Ｐｄ／Ｃ触媒（２００ｍｇ、０．０５ｅｑ）を酢酸（４０ｍＬ）に混合し、水素雰囲気下（３０ｐｓｉのＨ２）、室温で３時間振盪した。Ｃｅｌｉｔｅを通した濾過により触媒を除去し、酢酸で洗浄し、濾液を窒素下、７０℃で４時間加熱した。混合物を固形物に減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。固形物が沈殿し、それを濾過し、ＤＣＭおよび水で洗浄した（１．５０ｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.48 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.34-7.38 (t, 1H), 7.23 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 1.55 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝248 (M+H)+.
【０５０７】
１０６．４  ２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１０６．４）
【化２８２】
0005651681.tif 000283
２−（３−クロロフェニル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２，ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１．４９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、２４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を室温で加え、反応物を窒素下で４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで７０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、混合物に固体のＫ２ＣＯ３を注意深く少量ずつ加えて塩基性化した。該溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の固形物を得た（１．３６ｇ、９７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.73 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.28 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝234 (M+H)+.
【０５０８】
１０７．化合物１０７：２−（３−クロロフェニル）−７−(ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾール［１，２−ａ］ピラジン
【化２８３】
0005651681.tif 000284
２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１０６．４）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（２０３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混合し、マイクロ波下、１５０℃で７０分間、次いで１８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）で精製し、黄色の固形物を得た（３９ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.15 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝311 (M+H)+.
【０５０９】
１０８．化合物１０８：２−（２−（３−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ニコチノニトリル
【化２８４】
0005651681.tif 000285
２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉ−１０６．４）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル（２３７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射下、１８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン、９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨでフラッシュ）で精製し、黄色の固形物／油状物（２３ｍｇ、８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.17 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝336 (M+H)+.
【０５１０】
１０９．化合物１０９：３−フルオロ−５−（２（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２８５】
0005651681.tif 000286
化合物１０６の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノンを２−ブロモ−３’−クロロアセトフェノンの代わりに、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを３−ヨードピリジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）による精製により、黄色の固形物（７．１ｍｇ、２１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.55 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.81 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝320 (M+H)+.
【０５１１】
１１０．化合物１１０：３−（２（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２８６】
0005651681.tif 000287
化合物１０６の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノンを２−ブロモ−３’−クロロアセトフェノンの代わりに、３−ブロモベンゾニトリルを３−ヨードピリジンの代わりに用いて表題化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン）による精製により、黄色の固形物を得た（１６ｍｇ、２２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.53 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.79 (m, 2H). LC/MS：m/e ＝302 (M+H)+.
【０５１２】
１１１．化合物１１１：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２８７】
0005651681.tif 000288
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を３−フルオロ−５−（３−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１１１．８）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に加え、反応物を還流温度に加熱した。３時間後、ＴＦＡをエバポレートし、粗物質を逆相精製（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））で精製し、白色の固形物（２．１ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.50 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.74 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝320 (M+H)+.
【０５１３】
１１１．１  ベンジル４−アジド−３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１１１．１）
【化２８８】
0005651681.tif 000289
ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）（Hall, S.E., et al., WO1994/20062に記載の方法により製造）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＥＡ（６．７５ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（５．５６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に昇温し、９０分間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、黄色の油状物を得た（１４．４ｇ、１００％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.61 (m, 1H)； LC/MS：m/e ＝355 (M+H)+.
【０５１４】
１１１．２  ベンジル３，４−ジアジドピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ-１１１．２）
【化２８９】
0005651681.tif 000290
ベンジル４−アジド−３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（６．９１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水（２ｘ３００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）で精製し、橙色の油状物を得た（７．４８ｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.60-4.80 (d, 4H), 3.37 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.79 (s, 1H)； LC/MS：m/e ＝302 (M+H)+.
【０５１５】
１１１．３  ベンジル３，４−ジアミノピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ-１１１．３）
【化２９０】
0005651681.tif 000291
ベンジル３，４−ジアジドピペリジン−１−カルボキシレート（７．４８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）の混合物に溶解した。トリフェニルホスフィン（１９．５３ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、白色の固形物（３．４ｇ、５５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.10-1.50 (m, 4H)； LC/MS：m/e ＝250 (M+H)+.
【０５１６】
１１１．４  ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）カルボキシレート（Ｉ−１１１．４）
【化２９１】
0005651681.tif 000292
ベンジル３，４−ジアミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．０６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。エチルピコリンイミデート（３．６９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）（Watanabe, H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 465に記載の方法により製造）を加え、７５℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で分液処理した。水相をもう一度ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、黄色の油状物を得た（２．９８ｇ、７２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.56 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 6.02 (s, 1H),  5.10 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 2.85 (s, 1H)； LC/MS：m/e ＝337 (M+H)+.
【０５１７】
１１１．５  ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１１１．５）
【化２９２】
0005651681.tif 000293
塩化オキサリル（２．５３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２．９０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下して加え、撹拌を５分間続けた。ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２．９８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を滴下して加え、反応物を１時間撹拌した。ＴＥＡ（９．６７ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物をを室温に昇温し、２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、赤色の固形物を得た（２．４９ｇ、８４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.48 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.78 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+.
【０５１８】
１１１．６  ベンジル−３−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（Ｉ−１１１．６）
【化２９３】
0005651681.tif 000294
ベンジル−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。４−メトキシベンジルクロリド（０．８４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、混合物に０℃で滴下して加えた。３時間撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分液処理した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の粉末を得た（１．３１ｇ、６４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.50 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 4.4 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.58 (s, 1H)； LC/MS：m/e ＝455 (M+H)+.
【０５１９】
１１１．７  ３−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−１１１．７）
【化２９４】
0005651681.tif 000295
ベンジル−３−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１．３１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム／炭素触媒（１３０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、反応物をＨ２雰囲気下、室温で１日間撹拌した。さらに３００ｍｇの水酸化パラジウム／炭素触媒を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通した濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を逆相精製（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））で精製し、黄色／褐色の油状物を得た（５５０ｍｇ、５９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.50 (d, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.1 (q, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.50 (t, 1H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０５２０】
１１１．８  ３−フルオロ−５−（３−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（Ｉ−１１１．８）
【化２９５】
0005651681.tif 000296
３−（４−メトキシベンジル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルをキシレン（４ｍＬ）で混合した。混合物をマイクロ波下、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾燥した。残渣を逆相精製（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））で精製し、黄色／褐色の物を得た（２０ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.50 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75-6.8 (d, 2H), 6.7 (d, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.83 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝440 (M+H)+.
【０５２１】
１１２．化合物１１２：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化２９６】
0005651681.tif 000297
２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１１２．５）（１１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をキシレン（４ｍＬ）で混合した。混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒をエバポレートし、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（９／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。目的生成物含有フラクションを集め、合わせて逆相精製（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））で精製し、目的生成物を無色の油状物として得た（１．１ｍｇ、０．６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.9 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.9 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０５２２】
１１２．１  ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソエチルカルバメート（Ｉ−１１２．１）
【化２９７】
0005651681.tif 000298
Ｃｂｚ−グリシン（３０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１８．８ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１７ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。白色の沈殿物を除去するため、混合物を濾過した。濾液を０℃に撹拌し、ヒドラジン（３５．８ｇ、７１５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥し、白色の固形物を得た（１８．３ｇ、５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.28-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.82 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝224 (M+H)+.
【０５２３】
１１２．２  ベンジル（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルカルバメート（Ｉ−１１２．２）
【化２９８】
0005651681.tif 000299
ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソエチルカルバメート（１６．４ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）およびエチルピコリンイミデート（Watanabe, H., et al., Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 465に記載の方法により製造）（１３．３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中で混合した。混合物を終夜加熱還流した。酢酸（６０ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流温度において撹拌した。混合物を濃縮乾燥した。エーテルでトリチュレートし、生成物を褐色の固形物として得た（２１ｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16-7.42 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.48 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝310 (M+H)+.
【０５２４】
１１２．３  エチル ２−（５−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテート（Ｉ−１１２．３）
【化２９９】
0005651681.tif 000300
ベンジル（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチルカルバメート（１０．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔ−ブトキシド（３．６３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。エチルブロモアセテート（５．４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解して滴下して加え、反応物を室温で４時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。逆相クロマトグラフィ（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））で精製し、黄色の油状物を得た（５．２１ｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.7 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 5.2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.22-1.32 (t, 3H)； LC/MS：m/e ＝396 (M+H)+. 
【０５２５】
１１２．４  ２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（Ｉ−１１２．４）
【化３００】
0005651681.tif 000301
エチル２−（５−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセテート（４．９４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。パラジウム／炭素触媒（１０％、３００ｍｇ、６％ｗ／ｗ）を加え、反応物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通した濾過により触媒を除去し、温メタノールで数回洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、白色の固形物（２．０３ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.63 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.7 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝216 (M+H)+.
【０５２６】
１１２．５  ２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ｉ−１１２．５）
【化３０１】
0005651681.tif 000302
２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１．６３ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にＢＨ３／ＴＨＦ（３０ｍＬ、１Ｍ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。反応物をＮ２下、室温で１５分間撹拌し、次いでＮ２下で４時間還流温度で加熱した。反応物を氷浴で冷却した。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）を滴下して加え、反応物を２時間加熱還流した。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮乾燥した。粗物質にＭｅＯＨを加え、エバポレートした。この希釈とエバポレートの過程を計５回繰り返した。ブライン（１ｍＬ）を加え、溶液をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液により水層のｐＨを１４に調整し、ＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得た（４００ｍｇ、２６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.7 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.38 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝202 (M+H)+.
【０５２７】
１１３．化合物１１３：７−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ-［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０２】
0005651681.tif 000303
化合物１１２の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。逆相精製（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））により、白色の固形物（４．８ｍｇ、３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.22 (s, 1H),  6.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０５２８】
１１４．化合物１１４：７−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【化３０３】
0005651681.tif 000304
化合物１１２の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。逆相精製（Gilson GX-281（ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル））により、白色の固形物を得た（２０ｍｇ、１３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.76 (m, 1H),  6.62-6.72 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.70 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝296 (M+H)+.
【０５２９】
１１５．化合物１１５：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０４】
0005651681.tif 000305
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、褐色の固形物を得た（６ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０５３０】
１１６．化合物１１６：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０５】
0005651681.tif 000306
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、褐色の固形物を得た（１５ｍｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝296 (M+H)+.
【０５３１】
１１７．化合物１１７：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３０６】
0005651681.tif 000307
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５３２】
１１８．化合物１１８：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３０７】
0005651681.tif 000308
化合物２３の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、褐色の固形物を得た（１５ｍｇ、４４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.05 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝322 (M+H)+.
【０５３３】
１１９．化合物１１９：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０８】
0005651681.tif 000309
化合物２３の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、褐色の固形物を得た（９ｍｇ、２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.02 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝297 (M+H)+.
【０５３４】
１２０．化合物１２０：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３０９】
0005651681.tif 000310
化合物２３の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（１５ｍｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０５３５】
１２１．化合物１２１：３−フルオロ−５−（２−（３−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３１０】
0005651681.tif 000311
化合物２３の製造に用いた方法により、３−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルに代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（４ｍｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (dd, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝335 (M+H)+.
【０５３６】
１２２．化合物１２２：５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１１】
0005651681.tif 000312
化合物２３の製造に用いた方法により、３−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルに代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（７ｍｇ、２５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.59 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.75 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝310 (M+H)+.
【０５３７】
１２３．化合物１２３：５−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１２】
0005651681.tif 000313
化合物２３の製造に用いた方法により、３−メチルピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（１５ｍｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.59 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.87 (br, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.75 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝326 (M+H)+.
【０５３８】
１２４．化合物１２４：５−（３−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１３】
0005651681.tif 000314
化合物２３の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（９ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.57 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.99 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝314 (M+H)+.
【０５３９】
１２５．化合物１２５：５−（３−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１４】
0005651681.tif 000315
化合物２３の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１-ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（１３ｍｇ、４３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.56 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.98 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝330 (M+H)+.
【０５４０】
１２６．化合物１２６：５−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１５】
0005651681.tif 000316
化合物２３の製造に用いた方法により、ブロモベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルに代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより褐色の固形物を得た（７０ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.88 (t, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.97 (s, 2H)；  LC/MS：m/e ＝278 (M+H)+.
【０５４１】
１２７．化合物１２７：５−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１６】
0005651681.tif 000317
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−メトキシベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより赤色の固形物を得た（８３ｍｇ、３７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (s, 1H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.96 (s, 2H)；  LC/MS：m/e ＝308 (M+H)+.
【０５４２】
１２８．化合物１２８：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１７】
0005651681.tif 000318
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５４３】
１２９．化合物１２９：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３１８】
0005651681.tif 000319
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５４４】
１３０．化合物１３０：３−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３１９】
0005651681.tif 000320
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５４５】
１３１．化合物１３１：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３２０】
0005651681.tif 000321
化合物２３の製造に用いた方法により、５−ブロモピリミジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、白色／黄色の固形物を得た（２２ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (s, 2H), 8.46 (s, 2H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.365 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.05 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝280 (M+H)+.
【０５４６】
１３２．化合物１３２：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３２１】
0005651681.tif 000322
化合物２３の製造に用いられた方法により、２−ブロモピリミジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、白色の固形物を得た（２ｍｇ、１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 2.95 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝280 (M+H)+.
【０５４７】
１３３．化合物１３３：５−（３−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３２２】
0005651681.tif 000323
化合物９８の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（７ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.54 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.52 (td, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.52 (dt, 1H), 6.39 (td, 1H) 4.52 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０５４８】
１３４．化合物１３４：５−（３−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３２３】
0005651681.tif 000324
化合物９８の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.55 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.72〜6.66 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81〜3.78 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02〜1.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝344 (M+H)+.
【０５４９】
１３５．化合物１３５：３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３２４】
0005651681.tif 000325
化合物９８の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１０ｍｇ、９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.55 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.53 (td, 1H), 6.83〜6.82 (m, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.67〜6.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.83〜3.80 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.03〜1.97 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝353 (M+H)+.
【０５５０】
１３６．化合物１３６：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３２５】
0005651681.tif 000326
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（６ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.16〜7.10 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.52 (dt, 1H), 6.41 (td, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.84〜3.81 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.04〜1.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝311 (M+H)+.
【０５５１】
１３７．化合物１３７：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３２６】
0005651681.tif 000327
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（７ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.31 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.71〜6.67 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.83〜3.81 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.04〜1.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝327 (M+H)+.
【０５５２】
１３８．化合物１３８：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３２７】
0005651681.tif 000328
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２１ｍｇ、３３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.31 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.73〜6.65 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.85〜3.82 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.05〜1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝336 (M+H)+.
【０５５３】
１３９．化合物１３９：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３２８】
0005651681.tif 000329
化合物９８の製造に用いた方法により、ピラジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（５３ｍｇ、５１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.29 (d, 1H), 8.6〜8.65 (m, 2H), 7.12 (q, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.53 (td, 1H), 6.39 (dt, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.79〜3.82 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.98〜2.03 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝311 (M+H)+.
【０５５４】
１４０．化合物１４０：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３２９】
0005651681.tif 000330
化合物９８の製造に用いた方法により、ピラジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（３３ｍｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.29 (d, 1H), 8.60〜8.65 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.67〜6.72 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.80〜3.82 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.99〜2.02 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝327 (M+H)+.
【０５５５】
１４１．化合物１４１：３−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３３０】
0005651681.tif 000331
化合物９８の製造に用いた方法により、ピラジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１１ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.31 (d, 1H), 8.63〜8.66 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.72 (td, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.82〜3.85 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.01〜2.03 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝336 (M+H)+.
【０５５６】
１４２．化合物１４２：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３３１】
0005651681.tif 000332
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５５７】
１４３．化合物１４３：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３３２】
0005651681.tif 000333
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５５８】
１４４．化合物１４４：５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化３３３】
0005651681.tif 000334
化合物９８の製造に用いた方法により、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（５３ｍｇ、５１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (q, 1H), 6.65 (td, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝344 (M+H)+.
【０５５９】
１４５．化合物１４５：３−フルオロ−５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３３４】
0005651681.tif 000335
化合物９８の製造に用いた方法により、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８０ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.72 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (td, 1H), 6.65 (td, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.78〜3.81 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.97〜2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝355 (M+H)+.
【０５６０】
１４６．化合物１４６：５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３３５】
0005651681.tif 000336
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、黄色の固形物を得た（５０ｍｇ、２１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.98-7.08 (m, 2H),  6.84 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)；  LC/MS：m/e ＝330 (M+H)+.
【０５６１】
１４７．化合物１４７：３−フルオロ−５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３３６】
0005651681.tif 000337
実施例２３および実施例９８などの本明細書中の他の箇所で記載される方法により、適切な出発物質からこの化合物を製造した。
【０５６２】
１４８．化合物１４８：３−（２−フェニル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３３７】
0005651681.tif 000338
化合物１の製造に用いられた方法により、安息香酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、褐色の固形物を得た（１８ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.99 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.47 (t, 2H, J=2.0 Hz), 3.76 (m, 2H), 2.80 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝302 (M+H)+.
【０５６３】
１４９．化合物１４９：３−（２−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３３８】
0005651681.tif 000339
化合物１の製造に用いた方法により、シクロヘキサンカルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより黄褐色の固形物を得た（８０ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.34 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.73 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 5H), 1.33 (m, 3H)；  LC/MS：m/e ＝308 (M+H)+.
【０５６４】
１５０．化合物１５０：１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３３９】
0005651681.tif 000340
化合物１３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、黄褐色の固形物を得た（１４ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ：8.70 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.81 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝338 (M+H)+.
【０５６５】
１５１．化合物１５１：メチル２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート
【化３４０】
0005651681.tif 000341
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にメチルカルボノクロリデート（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を逆相クロマトグラフィで精製し、目的生成物（７５ｍｇ、６０％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.69 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.86 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝260 (M+H)+.
【０５６６】
１５２．化合物１５２：５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４１】
0005651681.tif 000342
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、黄色の固形物を得た（４１ｍｇ、１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.02-7.1 (q, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)；  LC/MS：m/e ＝314 (M+H)+.
【０５６７】
１５３．化合物１５３：２−（ピリジン−２−イル）−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４２】
0005651681.tif 000343
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３，４，５-トリフルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、黄色の粉末を得た（４０ｍｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.095 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.50-6.58 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝332 (M+H)+.
【０５６８】
１５４．化合物１５４：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４３】
0005651681.tif 000344
化合物２３の製造に用いた方法により、３−ブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより、茶色の油状物を得た（２．４ｍｇ、１．２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.00 (s, 2H)；  LC/MS：m/e ＝279 (M+H)+.
【０５６９】
１５５．化合物１５５：３−（２−ベンジル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３４４】
0005651681.tif 000345
化合物２３の製造に用いた方法により、フェニル酢酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１００ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.31 (m, 5H), 6.92 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.82 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝334 (M+H)+.
【０５７０】
１５６．化合物１５６：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４５】
0005651681.tif 000346
化合物２３の製造に用いた方法により、２−クロロ−１−ブロモベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１５ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ：8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０５７１】
１５７．化合物１５７：５−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４６】
0005651681.tif 000347
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１０ｍｇ、２９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+.
【０５７２】
１５８．化合物１５８：５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４７】
0005651681.tif 000348
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１０ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.98 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝330 (M+H)+.
【０５７３】
１５９．化合物１５９：５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３４８】
0005651681.tif 000349
化合物２３の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（４３ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.55 (d, 1H), 8.10〜8.09 (m, 1H), 7.53〜7.49 (m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.54〜6.50 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (t, J=12, 2H), 2.97〜2.94 (m, 2H), 2.99 (2H, m)； LC/MS：m/e ＝348 (M+H)+.
【０５７４】
１６０．化合物１６０：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３４９】
0005651681.tif 000350
化合物２３の製造に用いた方法により、ピリミジン−５−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１５ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.30 (d, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝322 (M+H)+.
【０５７５】
１６１．化合物１６１：２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５０】
0005651681.tif 000351
化合物２３の製造に用いた方法により、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、２−ブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（４５ｍｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (t,1H), 6.70 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.77 (s, 3H)；  LC/MS：m/e ＝299 (M+H)+.
【０５７６】
１６２．化合物１６２：５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５１】
0005651681.tif 000352
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（５０ｍｇ、６７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85〜7.80 (m, 1H), 7.38〜7.35 (m, 1H), 6.81 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.00〜2.97 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝346 (M+H)+.
【０５７７】
１６３．化合物１６３：５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５２】
0005651681.tif 000353
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモ−２−メチルチアゾールを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１５ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.01 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝299 (M+H)+.
【０５７８】
１６４．化合物１６４：３−フルオロ−５−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３５３】
0005651681.tif 000354
化合物２３の製造に用いた方法により、３−シアノ−５−フルオロ安息香酸をピコリン酸の代わりに、２−ブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１０ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０５７９】
１６５．化合物１６５：５−フルオロ−２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３５４】
0005651681.tif 000355
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２０ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.66 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.36 (m, 2H) , 4.25 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.07 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０５８０】
１６６．化合物１６６：５−（２−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５５】
0005651681.tif 000356
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２０ｍｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.66 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝296 (M+H)+.
【０５８１】
１６７．化合物１６７：５−（２−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５６】
0005651681.tif 000357
化合物２３の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−２−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２５ｍｇ、３７％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.26 (m, 2H) ,7.03 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝330 (M+H)+.
【０５８２】
１６８．化合物１６８：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５７】
0005651681.tif 000358
化合物２３の製造に用いた方法により、ピリミジン−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−２−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１５ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 9.24 (s, 1H), 8.94 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 2H) ,7.06 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.03 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝312 (M+H)+. 
【０５８３】
１６９．化合物１６９：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５８】
0005651681.tif 000359
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２１ｍｇ、２５％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (m,1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.11 (m, 1H) ,6.92 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０５８４】
１７０．化合物１７０：５−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３５９】
0005651681.tif 000360
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２，３−ジクロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１２ｍｇ、１７％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝346 (M+H)+.
【０５８５】
１７１．化合物１７１：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６０】
0005651681.tif 000361
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２−クロロ−４−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２２ｍｇ、３３％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (m,1H), 7.99 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.30 (m, 2H) ,7.08 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝330 (M+H)+.
【０５８６】
１７２．化合物１７２：５−（２−クロロフェニル）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６１】
0005651681.tif 000362
化合物２３の製造に用いた方法により、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−２−クロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１８ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.00 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝332 (M+H)+.
【０５８７】
１７３．化合物１７３：５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６２】
0005651681.tif 000363
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１，４−ジクロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１５ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.72 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝346 (M+H)+.
【０５８８】
１７４．化合物１７４：５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６３】
0005651681.tif 000364
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１１ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.66 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.98 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝346 (M+H)+.
【０５８９】
１７５．化合物１７５：５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６４】
0005651681.tif 000365
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２０ｍｇ、３０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.87 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝330 (M+H)+.
【０５９０】
１７６．化合物１７６：４−フルオロ-２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３６５】
0005651681.tif 000366
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２０ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.68 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.13 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０５９１】
１７７．化合物１７７：５−（２−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６６】
0005651681.tif 000367
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２−メトキシベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１１０ｍｇ、７０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.63 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.94 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝308 (M+H)+.
【０５９２】
１７８．化合物１７８：２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）フェノール
【化３６７】
0005651681.tif 000368
５−（２−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．２ｍｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）および水を反応物に加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を固形物として得た（９５ｍｇ、９１％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.68 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 1H),  4.62 (s, 2H) 3.98 (t, 2H) 3.24 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝294 (M+H)+.
【０５９３】
１７９．化合物１７９：５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３６８】
0005651681.tif 000369
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２２ｍｇ、３４％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.63 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝326 (M+H)+.
【０５９４】
１８０．化合物１８０：２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３６９】
0005651681.tif 000370
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２２ｍｇ、３６％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.63 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.06 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝303 (M+H)+.
【０５９５】
１８１．化合物１８１：５−（ナフタレン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３７０】
0005651681.tif 000371
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモナフタレンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２５ｍｇ、３８％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.66 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０５９６】
１８２．化合物１８２：２−（ピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３７１】
0005651681.tif 000372
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１４ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H,), 8.09 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29〜7.36 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.97 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝346 (M+H)+.
【０５９７】
１８３．化合物１８３：５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３７２】
0005651681.tif 000373
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモ−２−メチルチアゾールを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８ｍｇ、１０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82 ( t, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.32 (s, 3H)； LC/MS：m/e ＝299 (M+H)+.
【０５９８】
１８４．化合物１８４：５−（３−クロロピリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３７３】
0005651681.tif 000374
化合物２３の製造に用いた方法により、４−ブロモ−３−クロロピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（３２ｍｇ、４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.71( t, 2H), 3.02 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０５９９】
１８５．化合物１８５：４−フルオロ−３−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３７４】
0005651681.tif 000375
化合物２３の製造に用いた方法により、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１０ｍｇ、１６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.75 (brs, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24〜7.29 (m, 2H), 7.12〜7.17 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０６００】
１８６．化合物１８６：３−クロロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３７５】
0005651681.tif 000376
化合物２３の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−クロロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（６ｍｇ、１２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.74 (s,1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.40〜7.36 (m, 1H), 7.12〜7.11 (m, 1H), 7.07〜7.06 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.03〜3.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝337 (M+H)+.
【０６０１】
１８７．化合物１８７：５−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３７６】
0005651681.tif 000377
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−３−クロロピリジンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（７ｍｇ、４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72〜8.71 (m, 1H), 8.19〜8.18 (m, 1H), 8.11〜8.10 (m, 1H), 7.81〜7.80 (m, 1H), 7.63〜7.61 (m, 1H), 7.34〜7.33 (m, 1H), 6.86〜6.85 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.79〜3.77 (m, 2H), 3.10〜3.09 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０６０２】
１８８．化合物１８８：２−（ピリジン−２−イル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３７７】
0005651681.tif 000378
化合物２３の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（９ｍｇ、５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73〜8.72 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84〜7.81 (m, 1H), 7.38〜7.36 (m, 1H), 6.54〜6.48 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.64〜3.62 (m, 2H), 3.00〜2.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝332 (M+H)+.
【０６０３】
１８９．化合物１８９：２−フルオロ−６−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３７８】
0005651681.tif 000379
化合物２３の製造に用いた方法により、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリルを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（３３ｍｇ、６８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.73 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.85〜7.81 (m, 1H), 7.46〜7.43 (m, 1H), 7.38〜7.35 (m, 1H), 6.84〜6.74 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86〜3.83 (m, 2H), 3.13〜3.10 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝321 (M+H)+.
【０６０４】
１９０．化合物１９０：２−（２−（３−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン
【化３７９】
0005651681.tif 000380
化合物３４の製造に用いた方法により、２−（３−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Anichemより購入）を２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの代わりに、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（５ｍｇ、１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ：8.08-8.06 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.08-3.06 (m, 2H), 2.89 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝371 (M+H)+.
【０６０５】
１９１．化合物１９１：１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（３−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３８０】
0005651681.tif 000381
化合物３４の製造に用いた方法により、２−（３−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Anichemより購入）を２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの代わりに、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２ｍｇ、１２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ：8.27 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.93 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝355 (M+H)+.
【０６０６】
１９２．化合物１９２：１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）エタノン
【化３８１】
0005651681.tif 000382
化合物３４の製造に用いた方法により、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノンを３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（９ｍｇ、１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ：8.72-8.70 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝337 (M+H)+.
【０６０７】
【化３８２】
0005651681.tif 000383
１９３．化合物１９３：５−（２−モルホリノフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３８３】
0005651681.tif 000384
５−（２−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、モルホリン（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下においてトルエン（５ｍｌ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波により１２０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：エチルエーテル＝１：１）を用いて精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（３０ｍｇ、４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：8.73 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.96 (m, 4H) ,4.28 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.64 (m, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.95 (s, 2H)； LC/MS：m/e ＝363 (M+H)+.
【０６０８】
（ａ）５−（２−ブロモフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−１９３．１）
【化３８４】
0005651681.tif 000385
化合物２３の製造に用いた方法により、１，２−ジブロモベンゼンを３−ブロモベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＴＬＣにより固形物を得た（６０ｍｇ、３３％）。
LC/MS：m/e ＝356 (M+H)+.
【０６０９】
【化３８５】
0005651681.tif 000386
１９４．化合物１９４：５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３８６】
0005651681.tif 000387
２−（ピリジン−２−イル）−５−（１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ＢｕＯＮａ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で加えた。混合物をマイクロ波により１１０℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（２０ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ：11.11 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.98 (m, 1H),  6.59 (d, 1H) 6.49 (s, 1H) 4.23 (s, 2H) 3.68 (m, 2H) 3.03 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝315 (M+H)+.
【０６１０】
（ａ）２−（ピリジン−２−イル）−５−（１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−１９４．１）
【化３８７】
0005651681.tif 000388
２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ）、ｄｃｐｐ（１５ｍｇ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とトルエン（２．０ｍｌ）中、アルゴン下で混合した。混合物をマイクロ波チューブ内において１２０℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物を固形物として得た（６０ｍｇ、３２％）。
LC/MS：m/e ＝469 (M+H)+.
【０６１１】
（ｂ）４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−インドール（Ｉ−１９４．２）
【化３８８】
0005651681.tif 000389
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．８４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）に溶解した。トシルクロリド（２．８６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をＤＣＭおよび水で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（移動相としてＰＥ：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物を固形物として得た（２．１ｇ、６０％）。
LC/MS：m/e ＝352 (M+H)+.
【０６１２】
１９５．化合物１９５：３−フルオロ−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−６，７−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化３８９】
0005651681.tif 000390
化合物２３の製造に用いた方法により、２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２１ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.56 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.83 (m, 2H), 1.82 (s, 6H)； LC/MS：m/e ＝363 (M+H)+.
【０６１３】
（ａ）メチル２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（Ｉ−１９５．１）
【化３９０】
0005651681.tif 000391
メチル２−（ピリジン−２−イル）アセテート（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１６．６ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ、２Ｍ／ＴＨＦ）を−７８℃で滴下して加えた。反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．１ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に昇温し、８時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、反応物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）で精製し、目的化合物（５９０ｍｇ、収率５０％）を白色の固形物として得た。
LC/MS：m/e ＝180 (M+H)+.
【０６１４】
（ｂ）２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（Ｉ−１９５．２）
【化３９１】
0005651681.tif 000392
メチル２−メチル−２−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し；得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により、目的化合物（１６５ｍｇ、９０％）を白色の固形物として得た。
LC/MS：m/e ＝166 (M+H)+.
【０６１５】
【化３９２】
0005651681.tif 000393
１９６．化合物１９６：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７，７-ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
【化３９３】
0005651681.tif 000394
７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ-ｐｈｏｓ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（７６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびＮａ−ＯｔＢｕ（５７６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で混合し、マイクロ波により１５０℃で３時間加熱した。反応物をエバポレートして乾燥し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、次いでｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（６ｍｇ、０．８７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.74-8.76 (m, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.46(s, 6H)； LC/MS：m/e ＝358 (M+H)+.
【０６１６】
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１９６．１）
【化３９４】
0005651681.tif 000395
ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（２２ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。ヨードメタン（９０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を徐々に室温に昇温し、終夜撹拌した。反応物を濃縮乾燥し、ジエチルエーテルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生成物を温ペンタンから結晶化し、表題化合物を白色の固形物として得た（２３ｇ、４０％）。
LC/MS：m/e ＝128 (M+H-Boc)+.
【０６１７】
（ｂ）３，３-ジメチルピペリジン−４−オン（Ｉ−１９６．２）
【化３９５】
0005651681.tif 000396
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をエバポレートして乾燥し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１３ｇ、１００％）。
LC/MS：m/e ＝128 (M+H)+.
【０６１８】
（ｃ）３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（Ｉ−１９６．３）
【化３９６】
0005651681.tif 000397
３，３−ジメチルピペリジン−４−オン（１３ｇ、０．１ｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧乾燥した。残渣をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。残渣を石油エーテルおよび酢酸エチル（３０/１体積比）から再結晶化し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２２．５ｇ、８０％）。
LC/MS：m/e ＝282 (M+H)+.
【０６１９】
（ｄ）５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（Ｉ-１９６．４）
【化３９７】
0005651681.tif 000398
３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（２２．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にＰＴＴ（３０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（２８．７ｇ、１００％）。
LC/MS：m/e ＝362 (M+H)+.
【０６２０】
（ｅ）５−アジド−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン(Ｉ−１９６．５)
【化３９８】
0005651681.tif 000399
０℃の５−ブロモ−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（２８．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に。アジ化ナトリウム（１０．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の固形物として得た（２５．８ｇ、１００％）。
LC/MS：m/e ＝323 (M+H)+. 
【０６２１】
（ｆ）５-アミノ−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オール（Ｉ−１９６．６）
【化３９９】
0005651681.tif 000400
ＬｉＡｌＨ４（６．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁物を０℃に冷却した。５−アジド−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オン（２５．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）を滴下して加え、その間、温度を０℃に維持した。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１０．７ｇ、４５％）。
LC/MS：m/e ＝299 (M+H)+.
【０６２２】
（ｇ）Ｎ−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１−トシルピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（Ｉ−１９６．７）
【化４００】
0005651681.tif 000401
ピコリン酸（３．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。５−アミノ−３，３−ジメチル−１−トシルピペリジン−４−オール（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。クロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（６．１ｇ、７５％）。
LC/MS：m/e ＝404 (M+H)+.
【０６２３】
（ｈ）Ｎ−（５，５−ジメチル−４−オキソ−１−トシルピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（Ｉ−１９６．８）
【化４０１】
0005651681.tif 000402
Ｎ−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１−トシルピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（６．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１９．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却した。冷０．５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液を加え、２相の混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（６．１ｇ、１００％）。
LC/MS：m/e ＝402 (M+H)+.
【０６２４】
（ｉ）７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−１９６．９）
【化４０２】
0005651681.tif 000403
Ｎ−（５，５−ジメチル−４−オキソ−１−トシルピペリジン−３−イル）ピコリンアミド（６．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（１５０ｍＬ）を加え、反応物を１０５℃で１０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を廃棄した。塩基性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを水層に加え、混合物をＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロマトグラフィによる精製により、表題化合物を黄色の固形物として得た（４．７ｇ、８２％）。
LC/MS：m/e ＝384 (M+H)+.
【０６２５】
（ｊ）７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（Ｉ−１９６．１０）
【化４０３】
0005651681.tif 000404
７，７−ジメチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−トシル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、９０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液により水層をｐＨ＝１３に調整し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の固形物として得た（９２０ｍｇ、４０％）。
LC/MS：m/e ＝230 (M+H)+.
【０６２６】
１９７．化合物１９７：５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４０４】
0005651681.tif 000405
化合物９８の製造に用いた方法により、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（７２ｍｇ、７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.32〜7.35 (m, 1H), 6.96 (q, 1H), 6.62 (qd, 1H), 6.47〜6.50 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76〜3.79 (m, 2H), 2.99 (t, 2H), 1.93〜1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０６２７】
１９８．化合物１９８：５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４０５】
0005651681.tif 000406
化合物９８の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−クロロピリジンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（５２ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.81 (td, 1H), 7.33〜7.36 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.82〜3.85 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98〜2.04 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝327 (M+H)+.
【０６２８】
１９９．化合物１９９：５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４０６】
0005651681.tif 000407
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８２ｍｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (td, 1H), 7.32〜7.36 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.76〜3.78 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.99〜2.02 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝344 (M+H)+.
【０６２９】
２００．化合物２００：５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４０７】
0005651681.tif 000408
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（４２ｍｇ、６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.88 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.95 (q, 1H), 6.60〜6.65 (dq, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81〜3.78 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 1.98〜1.96 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝329 (M+H)+.
【０６３０】
２０１．化合物２０１：５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４０８】
0005651681.tif 000409
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、３−ブロモ−５−クロロピリジンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（３０ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.88 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.86〜3.83 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.03〜2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝328 (M+H)+.
【０６３１】
２０２．化合物２０２：５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４０９】
0005651681.tif 000410
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（９ｍｇ、１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.88 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.43-6.39 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.02〜2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝345 (M+H)+.
【０６３２】
２０３．化合物２０３：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４１０】
0005651681.tif 000411
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２５ｍｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.88 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.83〜6.82 (s, 1H), 6.72 (td, 1H), 6.65〜6.22 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.83〜3.81 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.01〜1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝336 (M+H)+.
【０６３３】
２０４．化合物２０４：５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１１】
0005651681.tif 000412
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−２−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（４０ｍｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.88 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.83〜6.81 (q, 1H),6.65 (td, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80〜3.78 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.98〜1.95 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝345 (M+H)+.
【０６３４】
２０５．化合物２０５：５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１２】
0005651681.tif 000413
化合物９８の製造に用いた方法により、５−フルオロピコリン酸をピコリン酸の代わりに、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（５７ｍｇ、４４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.56〜8.55 (m, 1H), 8.10〜8.06 (m, 1H), 7.55〜7.50 (m, 1H), 6.58〜6.57 (m, 1H), 6.43〜6.39 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.78〜3.76 (m, 2H), 3.01〜2.98 (m, 2H), 2.02〜1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝362 (M+H)+.
【０６３５】
２０６．化合物２０６：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−５−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４１３】
0005651681.tif 000414
化合物９８の製造に用いた方法により、ピリミジン−５−カルボン酸をピコリン酸の代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２０ｍｇ、３２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 9.28 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 6.83〜6.82 (m,1H), 6.73〜6.66 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.84〜3.81 (m, 2H), 3.02〜2.99 (m, 2H), 2.05〜2.00 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝336 (M+H)+.
【０６３６】
２０７．化合物２０７：２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１４】
0005651681.tif 000415
化合物９８の製造に用いた方法により、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸をピコリン酸の代わりに、２−ブロモピリジンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８０ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.14〜8.16 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (dt, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.51〜6.54 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92〜3.95 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.98〜2.04 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０６３７】
２０８．化合物２０８：５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１５】
0005651681.tif 000416
化合物９８の製造に用いた方法により、４−ブロモ−２−メチルチアゾールを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（２８ｍｇ、１５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.61〜8.63 (m, 1H), 7.98 (td, 1H), 7.71 (td, 1H), 7.23〜7.26 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.80〜3.82 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.87〜1.90 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝313 (M+H)+.
【０６３８】
２０９．化合物２０９：５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１６】
0005651681.tif 000417
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１３０ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32〜7.36 (m, 1H), 6.68 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.76〜3.78 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.00〜2.04 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝360 (M+H)+.
【０６３９】
２１０．化合物２１０：２，４，６−ｄ３−３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４１７】
0005651681.tif 000418
化合物９８の製造に用いた方法により、２，４，６−ｄ３−３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（C/D/N Isotopes, Inc．より購入）を３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（１６０ｍｇ、４７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70〜8.72 ( m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.33〜7.36 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.80〜3.82 (m, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97〜2.03 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝338 (M+H)+.
【０６４０】
２１１．化合物２１１：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１８】
0005651681.tif 000419
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−２−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（９ｍｇ、２７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.71〜8.73 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32〜7.37 (m, 2H), 7.09〜7.18 (m, 2H), 6.92〜6.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.56〜3.59 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.00〜2.05 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝326 (M+H)+.
【０６４１】
２１２．化合物２１２：５−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン
【化４１９】
0005651681.tif 000420
化合物９８の製造に用いた方法により、１−ブロモ−４−クロロベンゼンを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８０ｍｇ、６２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70 (td, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.32〜7.35 (m, 1H), 7.12〜7.16 (m, 2H), 6.75〜6.79 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.80〜3.83 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.94〜1.99 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝326 (M+H)+.
【０６４２】
２１３．化合物２１３：３−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４２０】
0005651681.tif 000421
化合物９８の製造に用いた方法により、３−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリルを３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。プレパラティブＨＰＬＣにより固形物を得た（８６ｍｇ、６７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70〜8.67 (m, 1H), 8.06〜8.04 (m, 1H), 7.82〜7.78 (m, 1H), 7.35〜7.26 (m, 1H), 6.70〜6.69 (m, 1H), 6.58〜6.48 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.81〜3.78 (m, 2H), 3.01〜2.98 (m, 2H), 1.99〜1.97 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝347 (M+H)+.
【０６４３】
２１４．化合物２１４：３−ヒドロキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４２１】
0005651681.tif 000422
三臭化ホウ素（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に加え、室温で４８時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、粗生成物を得た。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）による精製により、生成物を黄色の固形物として得た（１２ｍｇ、１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.57〜8.56 (m, 1H), 7.91〜7.89 (m, 1H), 7.80〜7.78 (m, 1H), 7.32〜7.27 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.67〜3.66 (m, 2H), 2.90〜2.87 (m, 2H), 1.83 (m, 2H). LC/MS：m/e ＝333 (M+H)+.
【０６４４】
【化４２２】
0005651681.tif 000423
２１５．化合物２１５：３−フルオロ−５−（８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４２３】
0005651681.tif 000424
８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮａ−ＯｔＢｕ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）混合物をマイクロ波により１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をエバポレートして乾燥した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（８ｍｇ、２８％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.63 (s, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.85-6.89 (s, 1H), 6.71-6.72 (d, 1H), 4.51-4.63 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.27-3.30 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.39-1.42 (m, 1H)； LC/MS：m/e ＝349 (M+H)+.
【０６４５】
（ａ）１−トシルピペリジン−４−オン（Ｉ−２１５．１）
【化４２４】
0005651681.tif 000425
ピペリジン−４−オン塩酸塩（４０．５ｇ、０．３ｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（６２．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２．８ｇ、０．６ｍｏｌ）のアセトニトリル（８００ｍＬ）混合物を３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。石油エーテルおよび酢酸エチル（体積比１５／１）で再結晶化し、表題化合物を得た（６４ｇ、８５％）。
LC/MS：m/e ＝254 (M+H)+.
【０６４６】
（ｂ）エチル５−オキソ−１−トシルアゼパン−４−カルボキシレート（Ｉ−２１５．２）
【化４２５】
0005651681.tif 000426
ＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ（１８．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１−トシルピペリジン−４−オン（２５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に−５℃、アルゴン下で滴下して加えた。反応物の温度は−５から３℃に保った。反応物を−５℃で４５分間撹拌し、その後、エチルジアゾアセテート（１５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を９０分間かけて滴下して加えた。この間、窒素の発生が観察された。溶液を−５℃で１時間撹拌し、水でゆっくりと希釈し、次いで室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、淡黄色の固形物を得た。酢酸エチルからの再結晶化により表題化合物を黄色の固形物として得た(23.7ｇ、70％）。
LC/MS：m/e ＝340 (M+H)+.
【０６４７】
（ｃ）エチル４−メチル−５−オキソ−１−トシルアゼパン−４−カルボキシレート（Ｉ−２１５．３）
【化４２６】
0005651681.tif 000427
エチル５−オキソ−１−トシルアゼパン−４−カルボキシレート（２３．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８．３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）をアセトン（３００ｍＬ）中で混合し、撹拌した。ヨウ化メチル（１０．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１７．３ｇ、７０％）。
LC/MS：m/e ＝354 (M+H)+.
【０６４８】
（ｄ）５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オン（Ｉ−２１５．４）
【化４２７】
0005651681.tif 000428
エチル４−メチル−５−オキソ−１−トシルアゼパン−４−カルボキシレート（１７．３ｇ、４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）懸濁物を８０℃に加熱すると溶液が透明となった。３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２９０ｍＬ）を加え、得られた溶液を１００℃で６時間加熱した。ジオキサンをエバポレートして除去し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、表題化合物を黄色の固形物として得た（５．６ｇ、４０％）。
LC/MS：m/e ＝282 (M+H)+.
【０６４９】
（ｅ）３−ブロモ−５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オン（Ｉ−２１５．５）
【化４２８】
0005651681.tif 000429
ＬＤＡ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）／乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オン（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下して加えた。臭素（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下して加えた。反応物を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた２相系の溶液を３０分間撹拌した。次いで層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィによる精製により、表題化合物を黄色の固形物として得た（２．１ｇ、３０％）。
LC/MS：m/e ＝363 (M+H)+.
【０６５０】
（ｆ）３−アジド−５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オン（Ｉ−２１５．６）
【化４２９】
0005651681.tif 000430
アジ化ナトリウム（７５４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オン（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を氷に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の油状物として得た（９３４ｍｇ、５０％）。
LC/MS：m/e ＝323 (M+H)+.
【０６５１】
（ｇ）３−アミノ−５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オール（Ｉ−２１５．７）
【化４３０】
0005651681.tif 000431
ＬｉＡｌＨ４（１５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁物を０℃に冷却した。３−アジド−５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オン（６３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）を滴下して加え、その間温度を０℃に保った。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、粗生成物を得た。残渣をクロマトグラフィで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１８０ｍｇ、３０％）。
LC/MS：m/e ＝299 (M+H)+.
【０６５２】
（ｈ）Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１−トシルアゼパン−３−イル）ピコリンアミド（Ｉ−２１５．８）
【化４３１】
0005651681.tif 000432
ピコリン酸（１１１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（１７４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。３−アミノ−５−メチル−１−トシルアゼパン−４−オール（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１６４ｍｇ、７０％）。
LC/MS：m/e ＝404 (M+H)+.
【０６５３】
（ｉ）Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−１−トシルアゼパン−３−イル）ピコリンアミド（Ｉ−２１５．９）
【化４３２】
0005651681.tif 000433
デス・マーチンペルヨージナン（５２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ−（４−ヒドロキシ−５−メチル−１−トシルアゼパン−３−イル）ピコリンアミド（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、０℃に冷却した。冷０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、２相系の混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１６４ｍｇ、１００％）。
LC/MS：m/e ＝402 (M+H)+.
【０６５４】
（ｊ）８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−トシル-５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（Ｉ−２１５．１０）
【化４３３】
0005651681.tif 000434
Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−１−トシルアゼパン−３−イル）ピコリンアミド（１６４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（２８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）混合物をマイクロ波により１５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして乾燥した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（７６ｍｇ、５０％）。
LC/MS：m/e ＝384 (M+H)+.
【０６５５】
（ｋ）８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（Ｉ−２１５．１１）
【化４３４】
0005651681.tif 000435
８−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−５−トシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ水溶液（１ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水酸化ナトリウムにより水層をｐＨ＝１３に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、表題化合物を黄色の油状物として得た（１８ｍｇ、４０％）。
LC/MS：m/e ＝230 (M+H)+.
【０６５６】
【化４３５】
0005651681.tif 000436
２１６．化合物２１６：２，３−ジフルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４３６】
0005651681.tif 000437
マイクロ波チューブにアルゴンをフラッシュした。ナトリウムｔ−ブトキシド（９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン（１０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物をマイクロ波を用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣで精製し、表題化合物を得た（８ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.74 (m, 1H), 8.07〜8.05 (m, 1H), 7.85〜8.81 (m, 1H), 7.39〜7.36 (m, 1H), 7.27〜7.15 (m, 1H), 6.69〜6.65 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97〜3.94 (m, 2H), 3.04〜3.01 (t, J ＝6.2 Hz, 2 H), 2.06〜2.02 (m, 2H)； LC/MS：m/e ＝353 (M+H)+.
【０６５７】
（ａ）３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｉ−２１６．１）
【化４３７】
0005651681.tif 000438
２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１．３９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）エタノール（１．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、５０％／鉱油、２０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。室温で３０分間撹拌後、反応物を氷水（１００ｍＬ）に注いだ。該水溶液をエチルエーテル（６０ｍＬ）で２回抽出した。水層を濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化し、次いでエーテル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（２．０ｇ、１００％）。
LC/MS：m/e ＝138 (M+H)+.
【０６５８】
（ｂ）５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｉ−２１６．２）
【化４３８】
0005651681.tif 000439
ＮＢＳ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に室温で一度に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウム溶液水溶液（８０ｍＬ）で希釈した。水層をエーテル（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。水層を維持し、ｐＨ２に酸性化し、エーテル（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（２．１ｇ、９８％）。
LC/MS：m/e ＝216 (M+H)+.
【０６５９】
（ｃ）５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（Ｉ−２１６．３）
【化４３９】
0005651681.tif 000440
水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、５０％／ミネラル油、５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（５４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に一部分ずつ加えた。該懸濁液を室温で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（７１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水上（８０ｍＬ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、減圧乾燥し、表題化合物を黄色の固形物として得た（４７０ｍｇ、８２％）。
LC/MS：m/e ＝230 (M+H)+.
【０６６０】
（ｄ）２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（Ｉ−２１６．４）
【化４４０】
0005651681.tif 000441
硝酸カリウム（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を２，３−ジフルオロベンゾニトリル（２７８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の硫酸（２ｍＬ）に０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝４０ ：１）で精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（４０ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.25〜8.22 (m, 1H), 7.69〜7.63 (m, 1H). LC/MS：m/e ＝185 (M+H)+.
【０６６１】
（ｅ）５−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ−２１６．５）
【化４４１】
0005651681.tif 000442
２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。酢酸（２２８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および鉄粉（７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得、それをｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１４ｍｇ、４８％）。
LC/MS：m/e ＝155 (M+H)+.
【０６６２】
（ｆ）５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（Ｉ−２１６．６）
【化４４２】
0005651681.tif 000443
臭化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）水溶液に窒素をパージし、０℃に冷却した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１８ｍｇ、９３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.48〜7.45 (m, 1H), 7.38〜7.27 (m, 1H)； LC/MS：m/e ＝218 (M+H)+.
【０６６３】
２１７．化合物２１７：３−フルオロ−２−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４４３】
0005651681.tif 000444
化合物Ａ−９５の製造に用いた方法により、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリルを５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゾニトリルの代わりに用いて表題化合物を製造した。カラムクロマトグラフィにより黄色の固形物を得た（１００ｍｇ、６１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.70〜8.72 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.33〜7.37 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77〜3.79 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 1.96〜1.98 (m, 2H). LC/MS：m/e ＝365 (M+H)+.
【０６６４】
２１８．化合物２１８：３−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化４４４】
0005651681.tif 000445
３−フルオロ−２−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（６７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁物を室温で４１時間撹拌した。反応混合物を−５０℃に冷却し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で分液処理した。２相系の混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、有機層を分離した。水層はＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）で精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３５ｍｇ、６５％）。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)：δ 8.65 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.49〜7.52 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.00 (td, 2H), 1.93 (m, 2H). MS m/z：351 (M+H)+.
【０６６５】
２１９．化合物２１９：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４４５】
0005651681.tif 000446
（ａ）(４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（Ｉ−２１９．１）
【化４４６】
0005651681.tif 000447
４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（３．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびトリエチルアミン（５ｇ、４８．９ｍｏｌ、３．０ｅｑ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（７．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で分液処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮により、(４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（４．２ｇ、９３％）を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI)：281 (M+H)+.
【０６６６】
（ｂ）２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（Ｉ−２１９．２）
【化４４７】
0005651681.tif 000448
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および酢酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）のテトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）溶液に(４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（４．２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。反応物が無色になるまでＮａ２ＳＯ３（１０％）水溶液でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノンを異性体の混合物である白色の固形物として得た（２．８ｇ、６７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.41-7.39 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 4.88-4.83 (m, 0.4H), 4.44-4.42 (m, 0.6H), 4.10-4.02 (m, 0.6H), 3.73-3.66 (m, 0.4H), 3.42-3.33 (m, 0.6H), 2.85-2.79 (m, 0.8H), 2.72-2.63 (m, 0.4H), 2.52-2.41 (m, 1.2H), 2.36-1.22 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H).
【０６６７】
（ｃ）２−アジド−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（Ｉ−２１９．３）
【化４４８】
0005651681.tif 000449
２−ブロモ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（２．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）にアジ化ナトリウム（１．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物をジエチルエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２ｘ４０ｍＬ）およびブライン（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。２−アジド−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノンを含んだジエチルエーテル溶液をさらに精製することなく次に用いた。
MS (ESI)：221 (M-28) +.
【０６６８】
（ｄ）２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノール（Ｉ−２１９．４）
【化４４９】
0005651681.tif 000450
２−アジド−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノン（約９．７ｍｍｏｌ、上の工程で製造）のジエチルエーテル溶液に水素化リチウムアルミニウム（４００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、Ｎａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）を反応混合物にゆっくりと加え、次いで水（３０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを〜５に調整した。水層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを〜８に調整した。混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノール（５５０ｍｇ、１６％、２工程）を異性体の混合物として得た。
MS (ESI)：226 (M+H)+.
【０６６９】
（ｅ）Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（Ｉ−２１９．５）
【化４５０】
0005651681.tif 000451
２−アミノ−４−（２−クロロフェニル）シクロヘキサノール（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ピコリン酸（３３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（９３２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（７４６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をジクロロメタン中で混合し、撹拌した。トリエチルアミン（３７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応物を室温で１−２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を分液漏斗に入れ、分離した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（３５０ｍｇ、４３％）を異性体の混合物である白色の固形物として得た。
MS (ESI)：331 (M+H) +.
【０６７０】
（ｆ）Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミド（Ｉ−２１９．６）
【化４５１】
0005651681.tif 000452
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（３５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。デス・マーチンペルヨージナン（１．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、反応物を室温で１５−３０分間撹拌した。反応混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミドを白色の固形物として得た（２９０ｍｇ、８３％）。
MS (ESI)：329 (M+H) +.
【０６７１】
（ｇ）化合物２１９：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４５２】
0005651681.tif 000453
Ｎ−（５−（２−クロロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびメチルＮ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート（バージェス試薬）（２６１ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を１０ｍＬのマイクロ波バイアル内において、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中で混合した。撹拌子を入れ、容器に窒素をフラッシュした。反応物をマイクロ波発生装置内において１５０℃で１５−４０分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。水（１０ｍＬ）を加え、反応物をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２４ｍｇ、２１％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI)：311 (M+H)+；  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ：8.72 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.21-2.05 (m, 2H). 
【０６７２】
２２０．化合物２２０：（Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
２２１．化合物２２１：（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４５３】
0005651681.tif 000454
ラセミ体の５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２１９ｍｇ）をメタノールに溶解し、ChiralPak  AD-Hカラム（３ｃｍ  ｘ  ２５ｃｍ）（Chiral Technologies）にロードし；移動相は、ヘキサン：イソプロパノールを共溶媒として添加した超臨界ＣＯ２（１２５バール）から成るものを用いた。（Ｒ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（９２ｍｇ）はピーク１（保持時間＝１．５８分）として溶出され、（Ｓ）−５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（９１ｍｇ）はピーク２（保持時間＝２．３２分）として溶出された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.99-2.85 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.21-2.05 (m, 2H)； MS (ESI)：311 (M+H)+.
【０６７３】
２２２．化合物２２２：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化４５４】
0005651681.tif 000455
（ａ）３−フルオロ−５−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロヘキサ−３−エニル）ベンゾニトリル（Ｉ−２２２．１）
【化４５５】
0005651681.tif 000456
３−フルオロ−５−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾニトリル（GLSyntechより購入）（７．２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（６．６９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、３−フルオロ−５−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロヘキサ−３−エニル）ベンゾニトリルを黄色の油状物として得、冷蔵して凝固させた（１２．５ｇ、１００％）。
MS (ESI)：m/z =374 [M+H]+.
【０６７４】
（ｂ）３−（３−ブロモ−４−オキソシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２２２．２）
【化４５６】
0005651681.tif 000457
３−フルオロ−５−（４−（トリイソプロピルシリルオキシ）シクロヘキサ−３−エニル）ベンゾニトリル（３．２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に水（５０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。この懸濁物に１−ブロモピロリジン-２，５−ジオン（１．５３ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。直ちに黄色から無色に変わった。反応物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧濃縮し、水層を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、３−（３−ブロモ−４−オキソシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリルを白色の固形物として得た（７００ｍｇ、２３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.38 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.34 (dt, 1H), 2.37-2.49 (m, 3H), 2.23-2.27 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H)；  MS (ESI)：m/z ＝296/298 [M+H]+.
【０６７５】
（ｃ）３−（３−アジド−４−オキソシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２２２．３）
【化４５７】
0005651681.tif 000458
３−（３−ブロモ−４−オキソシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（５０２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を０℃に冷却した。アジ化ナトリウム（３３２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷−水（８０ｍＬ）に注ぎ、懸濁物を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、３−（３−アジド−４−オキソシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリルを無色の油状物として得た（４５０ｍｇ、１００％）。
MS (ESI)：m/z 281 [M+23]+.
【０６７６】
（ｄ）３−（３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２２２．４）
【化４５８】
0005651681.tif 000459
３−（３−アジド−４−オキソシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２０分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、水（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３−（３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリルを黄色の油状物として得た（４５０ｍｇ、９９％）。
MS m/z：233 (M+H-28).
【０６７７】
（ｅ）３−（３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（Ｉ−２２２．５）
【化４５９】
0005651681.tif 000460
３−（３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。反応物をＨ２雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を黄色の油状物として得た（３６０ｍｇ、８９％）。
MS m/z：235 (M+H)+.
【０６７８】
（ｆ）Ｎ−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（Ｉ−２２２．６）
【化４６０】
0005651681.tif 000461
ピコリン酸（１１８ｍｇ、０９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁物を０℃に冷却した。ＨＯＢｔ（２９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を順に加え、次いで３−（３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−フルオロベンゾニトリル（２２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加えた。暗色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）で精製し、Ｎ−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（１−７）を黄色の固形物として得た（２６０ｍｇ、８０％）。
MS (ESI)：m/z 340 [M+1]+.
【０６７９】
（ｇ）Ｎ−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミド（Ｉ−２２２．７）
【化４６１】
0005651681.tif 000462
Ｎ−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（９８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）混合物を室温で３時間撹拌した。０．５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし、Ｎ−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミドを黄色の固形物として得た（２３０ｍｇ、８９％）。
MS (ESI)：m/z 338 [M+1]+.
【０６８０】
（ｈ）化合物２２２：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化４６２】
0005651681.tif 000463
Ｎ−（５−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミド（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（６４３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波により１５０℃に加熱し、４０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥した。残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリルを黄色の固形物として得た（１２０ｍｇ、４９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32〜7.37 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 3.14-3.16 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H,), 2.89 (brs, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H)； MS (ESI)：m/z 320 [M+1]+. 
【０６８１】
２２３．化合物２２３：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４６３】
0005651681.tif 000464
（ａ）８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（Ｉ−２２３．１）
【化４６４】
0005651681.tif 000465
２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２９．３ｍＬ、２．０Ｎ、５８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。０℃で１時間撹拌後、反応物を室温に昇温し、２時間撹拌した。１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（４．８７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的生成物を白色の固形物として得た（５．３８ｇ、４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.61-7.57 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 4zH), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H).
【０６８２】
（ｂ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エノン（Ｉ−２２３．２）
【化４６５】
0005651681.tif 000466
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１０．７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４／水（２５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）を加えた。反応混合物を３０℃で７時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨが約７になるまで慎重に加えた。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、目的生成物を黄色の油状物として得た（６．４０ｇ、７６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.20-7.12 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H).
【０６８３】
（ｃ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（Ｉ−２２３．３）
【化４６６】
0005651681.tif 000467
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エノン（６．４０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液にＰｔＯ２（０．５０ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物（６．２７ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。粗生成物は直接次の工程に用いた。
MS (ESI)：m/z 211 [M-17]+.
【０６８４】
（ｄ）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（Ｉ−２２３．４）
【化４６７】
0005651681.tif 000468
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液にＤＭＰ（３２．１ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（０．５Ｎ）を加えて反応をクエンチした。２相に分離し；有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、白色の固形物を得た（３．３ｇ、５６％）。
MS (ESI)：m/z 227 (M+H)+.
【０６８５】
（ｅ）（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（Ｉ−２２３．５）
【化４６８】
0005651681.tif 000469
４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（２．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を１５分間撹拌後、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濾過し、濃縮し、生成物（３．６ｇ、９５％）を得、直接次の工程に用いた。
MS (ESI)：m/z 299 (M+H)+.  
【０６８６】
（ｆ）２−ブロモ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（Ｉ−２２３．６）
【化４６９】
0005651681.tif 000470
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）溶液に（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（３．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ３溶液（１０％）で無色になるまでクエンチし、次いでジエチルエーテル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧濃縮後、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、生成物を白色の固形物として得た（２．８ｇ、７１％）。
【０６８７】
（ｇ）２−アジド−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（Ｉ−２２３．７）
【化４７０】
0005651681.tif 000471
２−ブロモ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にＮａＮ３（８５５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。水（４５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物（１．６ｇ）を油状物として得、直接次の工程に用いた。
MS (ESI)：m/z 239 (M-28)+.
【０６８８】
（ｈ）２−アミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（Ｉ−２２３．８）
【化４７１】
0005651681.tif 000472
２−アジド−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（４５０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２０分後、Ｎａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）をゆっくりと反応混合物に加え、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を黄色の油状物として得、直接次の工程に用いた。
MS (ESI)：m/z 244 (M+H)+.
【０６８９】
（ｉ）Ｎ−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（Ｉ−２２３．９）
【化４７２】
0005651681.tif 000473
２−アミノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（２ｇ、８ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１．１ｇ、９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）で混合し、室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を濾過し、濃縮し、粗生成物を得、シリカクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的生成物（８００ｍｇ、３５％）を白色の固形物として得た。
MS (ESI)：m/z 349 (M+H)+.
【０６９０】
（ｊ）Ｎ−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミド（Ｉ−２２３．１０）
【化４７３】
0005651681.tif 000474
Ｎ−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピコリンアミド（８００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（２．９４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で混合し、室温で１５分間撹拌した。反応をＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的生成物を白色の固形物として得た（５００ｍｇ、６３％）。
MS (ESI)：m/z 349 (M+H)+.
【０６９１】
（ｋ）化合物２２３：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４７４】
0005651681.tif 000475
Ｎ−（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−オキソシクロヘキシル）ピコリンアミド（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのマイクロ波チューブ内で乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた。容器に窒素をフラッシュし、マイクロ波により１５０℃で４０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）で分液処理した。水層をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的生成物を白色の固形物として得た（３００ｍｇ、６３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H). MS (ESI)：m/z 329 (M+H)+.
【０６９２】
２２４．化合物２２４：（Ｒ）−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
２２５．化合物２２５：（Ｓ）−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４７５】
0005651681.tif 000476
ラセミ体の５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（２００ｍｇ）をイソプロパノールに溶解し、RegisPak（Regis technologies）（３ｃｍ  ｘ  ２５ｃｍ）キラルＨＰＬＣカラムにロードした。移動相は、０．５％イソプロピルアミン／イソプロパノールを共溶媒として含む超臨界ＣＯ２（１５０バール）から成るものを用いた。(Ｒ)−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（７８ｍｇ）はピーク１（保持時間＝１．７分）、（Ｓ）−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール（６６ｍｇ）はピーク２（保持時間＝２．８分）として溶出された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.85-2.84 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H). MS (ESI)：m/z 329 (M+H)+.
【０６９３】
２２６．化合物２２６−３９１の合成
以下の化合物は、上に記載のスキームを用い、適切な出発物質から製造された。
【０６９４】
化合物２２６：３−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボニル）ベンゾニトリル
【化４７６】
0005651681.tif 000477
【０６９５】
化合物２２７：３−（（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化４７７】
0005651681.tif 000478
【０６９６】
化合物２２８：３−（（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化４７８】
0005651681.tif 000479
【０６９７】
化合物２２９：３−フルオロ−５−（（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化４７９】
0005651681.tif 000480
【０６９８】
化合物２３０：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４８０】
0005651681.tif 000481
【０６９９】
化合物２３１：(４−フルオロフェニル）（２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メタノン
【化４８１】
0005651681.tif 000482
【０７００】
化合物２３２：３−（２−ベンジル-４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化４８２】
0005651681.tif 000483
【０７０１】
化合物２３３：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化４８３】
0005651681.tif 000484
【０７０２】
化合物２３４：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化４８４】
0005651681.tif 000485
【０７０３】
化合物２３５：２−（３−クロロフェニル）−７−(ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４８５】
0005651681.tif 000486
【０７０４】
化合物２３６：２−（３−クロロフェニル）−７−(ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化４８６】
0005651681.tif 000487
【０７０５】
化合物２３７：２−（２−（３−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ニコチノニトリル
【化４８７】
0005651681.tif 000488
【０７０６】
化合物２３８：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４８８】
0005651681.tif 000489
【０７０７】
化合物２３９：３−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４８９】
0005651681.tif 000490
【０７０８】
化合物２４０：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
【化４９０】
0005651681.tif 000491
【０７０９】
化合物２４１：７−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４９１】
0005651681.tif 000492
【０７１０】
化合物２４２：７−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４９２】
0005651681.tif 000493
【０７１１】
化合物２４３：７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４９３】
0005651681.tif 000494
【０７１２】
化合物２４４：７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４９４】
0005651681.tif 000495
【０７１３】
化合物２４５：７−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化４９５】
0005651681.tif 000496
【０７１４】
化合物２４６：３−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化４９６】
0005651681.tif 000497
【０７１５】
化合物２４７：２，６−ジ（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化４９７】
0005651681.tif 000498
【０７１６】
化合物２４８：２−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化４９８】
0005651681.tif 000499
【０７１７】
化合物２４９：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化４９９】
0005651681.tif 000500
【０７１８】
化合物２５０：２−（ピリジン−２−イル）−６−(ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５００】
0005651681.tif 000501
【０７１９】
化合物２５１：６−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピコリノニトリル
【化５０１】
0005651681.tif 000502
【０７２０】
化合物２５２：２−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソニコチノニトリル
【化５０２】
0005651681.tif 000503
【０７２１】
化合物２５３：５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化５０３】
0005651681.tif 000504
【０７２２】
化合物２５４：４−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピコリノニトリル 
【化５０４】
0005651681.tif 000505
【０７２３】
化合物２５５：３−ブロモ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５０５】
0005651681.tif 000506
【０７２４】
化合物２５６：３−モルホリノ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５０６】
0005651681.tif 000507
【０７２５】
化合物２５７：６−（３−フルオロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５０７】
0005651681.tif 000508
【０７２６】
化合物２５８：２−（６−（３−シアノフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド
【化５０８】
0005651681.tif 000509
【０７２７】
化合物２５９：５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）イソフタロニトリル
【化５０９】
0005651681.tif 000510
【０７２８】
化合物２６０：６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５１０】
0005651681.tif 000511
【０７２９】
化合物２６１：２−フェニル−６−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５１１】
0005651681.tif 000512
【０７３０】
化合物２６２：２−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化５１２】
0005651681.tif 000513
【０７３１】
化合物２６３：２−フェニル−６−(ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５１３】
0005651681.tif 000514
【０７３２】
化合物２６４：３−フルオロ−５−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５１４】
0005651681.tif 000515
【０７３３】
化合物２６５：２−（ピリジン−２−イル）−６−(チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５１５】
0005651681.tif 000516
【０７３４】
化合物２６６：６−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５１６】
0005651681.tif 000517
【０７３５】
化合物２６７：２−（２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化５１７】
0005651681.tif 000518
【０７３６】
化合物２６８：３−（６−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化５１８】
0005651681.tif 000519
【０７３７】
化合物２６９：２−（２−（３−シアノフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化５１９】
0005651681.tif 000520
【０７３８】
化合物２７０：３，３’−(４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール-２，６−ジイル）ジベンゾニトリル
【化５２０】
0005651681.tif 000521
【０７３９】
化合物２７１：２−（２−クロロフェニル）−６−(ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５２１】
0005651681.tif 000522
【０７４０】
化合物２７２：２−（２−（２−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化５２２】
0005651681.tif 000523
【０７４１】
化合物２７３：２−（４−クロロフェニル）−６−(ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５２３】
0005651681.tif 000524
【０７４２】
化合物２７４：２−（３−メトキシフェニル）−６−(ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５２４】
0005651681.tif 000525
【０７４３】
化合物２７５：２−（２−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ニコチノニトリル
【化５２５】
0005651681.tif 000526
【０７４４】
化合物２７６：３−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５２６】
0005651681.tif 000527
【０７４５】
化合物２７７：３−（２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５２７】
0005651681.tif 000528
【０７４６】
化合物２７８：３−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５２８】
0005651681.tif 000529
【０７４７】
化合物２７９：３−（２−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５２９】
0005651681.tif 000530
【０７４８】
化合物２８０：３−フルオロ−５−（４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５３０】
0005651681.tif 000531
【０７４９】
化合物２８１：３−フルオロ−５−（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化５３１】
0005651681.tif 000532
【０７５０】
化合物２８２：６−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５３２】
0005651681.tif 000533
【０７５１】
化合物２８３：６−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５３３】
0005651681.tif 000534
【０７５２】
化合物２８４：６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５３４】
0005651681.tif 000535
【０７５３】
化合物２８５：３−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５３５】
0005651681.tif 000536
【０７５４】
化合物２８６：２−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）イソニコチノニトリル
【化５３６】
0005651681.tif 000537
【０７５５】
化合物２８７：５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５３７】
0005651681.tif 000538
【０７５６】
化合物２８８：４−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピコリノニトリル
【化５３８】
0005651681.tif 000539
【０７５７】
化合物２８９：２，５−ジ（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５３９】
0005651681.tif 000540
【０７５８】
化合物２９０：２−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５４０】
0005651681.tif 000541
【０７５９】
化合物２９１：６−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピコリノニトリル
【化５４１】
0005651681.tif 000542
【０７６０】
化合物２９２：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５４２】
0005651681.tif 000543
【０７６１】
化合物２９３：３−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化５４３】
0005651681.tif 000544
【０７６２】
化合物２９４：３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５４４】
0005651681.tif 000545
【０７６３】
化合物２９５：２−フルオロ-４−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５４５】
0005651681.tif 000546
【０７６４】
化合物２９６：２−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５４６】
0005651681.tif 000547
【０７６５】
化合物２９７：２−フェニル−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５４７】
0005651681.tif 000548
【０７６６】
化合物２９８：２−（２−（３−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５４８】
0005651681.tif 000549
【０７６７】
化合物２９９：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５４９】
0005651681.tif 000550
【０７６８】
化合物３００：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５０】
0005651681.tif 000551
【０７６９】
化合物３０１：２−（４−メトキシフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５１】
0005651681.tif 000552
【０７７０】
化合物３０２：２−（２−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５５２】
0005651681.tif 000553
【０７７１】
化合物３０３：２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５５３】
0005651681.tif 000554
【０７７２】
化合物３０４：５−（ピラジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５４】
0005651681.tif 000555
【０７７３】
化合物３０５：２−（２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５５５】
0005651681.tif 000556
【０７７４】
化合物３０６：２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５６】
0005651681.tif 000557
【０７７５】
化合物３０７：２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５７】
0005651681.tif 000558
【０７７６】
化合物３０８：２−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５８】
0005651681.tif 000559
【０７７７】
化合物３０９：２−（３−クロロフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５５９】
0005651681.tif 000560
【０７７８】
化合物３１０：３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化５６０】
0005651681.tif 000561
【０７７９】
化合物３１１：３−（２−（３−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化５６１】
0005651681.tif 000562
【０７８０】
化合物３１２：２−（ピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５６２】
0005651681.tif 000563
【０７８１】
化合物３１３：５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５６３】
0005651681.tif 000564
【０７８２】
化合物３１４：２−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５６４】
0005651681.tif 000565
【０７８３】
化合物３１５：５−（ピリジン−２−イル）−２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５６５】
0005651681.tif 000566
【０７８４】
化合物３１６：２−（２−ｍ−トリル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５６６】
0005651681.tif 000567
【０７８５】
化合物３１７：３−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化５６７】
0005651681.tif 000568
【０７８６】
化合物３１８：２−（２−（３−シアノフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５６８】
0005651681.tif 000569
【０７８７】
化合物３１９：３，３’−(４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール-２，５−ジイル）ジベンゾニトリル
【化５６９】
0005651681.tif 000570
【０７８８】
化合物３２０：２−（２−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５７０】
0005651681.tif 000571
【０７８９】
化合物３２１：３−（２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５７１】
0005651681.tif 000572
【０７９０】
化合物３２２：２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５７２】
0005651681.tif 000573
【０７９１】
化合物３２３：３−フルオロ−５−（２−（オキサゾール−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５７３】
0005651681.tif 000574
【０７９２】
化合物３２４：３−フルオロ−５−（７−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５７４】
0005651681.tif 000575
【０７９３】
化合物３２５：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５７５】
0005651681.tif 000576
【０７９４】
化合物３２６：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５７６】
0005651681.tif 000577
【０７９５】
化合物３２７：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５７７】
0005651681.tif 000578
【０７９６】
化合物３２８：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５７８】
0005651681.tif 000579
【０７９７】
化合物３２９：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５７９】
0005651681.tif 000580
【０７９８】
化合物３３０：３−フルオロ−５−（２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５８０】
0005651681.tif 000581
【０７９９】
化合物３３１：５−（３−フルオロフェニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８１】
0005651681.tif 000582
【０８００】
化合物３３２：５−（３−クロロフェニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８２】
0005651681.tif 000583
【０８０１】
化合物３３３：５−（３−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８３】
0005651681.tif 000584
【０８０２】
化合物３３４：５−（３−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８４】
0005651681.tif 000585
【０８０３】
化合物３３５：５−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８５】
0005651681.tif 000586
【０８０４】
化合物３３６：５−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８６】
0005651681.tif 000587
【０８０５】
化合物３３７：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８７】
0005651681.tif 000588
【０８０６】
化合物３３８：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５８８】
0005651681.tif 000589
【０８０７】
化合物３３９：３−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５８９】
0005651681.tif 000590
【０８０８】
化合物３４０：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５９０】
0005651681.tif 000591
【０８０９】
化合物３４１：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５９１】
0005651681.tif 000592
【０８１０】
化合物３４２：５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５９２】
0005651681.tif 000593
【０８１１】
化合物３４３：３−フルオロ−５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５９３】
0005651681.tif 000594
【０８１２】
化合物３４４：５−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化５９４】
0005651681.tif 000595
【０８１３】
化合物３４５：３−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５９５】
0005651681.tif 000596
【０８１４】
化合物３４６：２−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化５９６】
0005651681.tif 000597
【０８１５】
化合物３４７：３−（５−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾニトリル
【化５９７】
0005651681.tif 000598
【０８１６】
化合物３４８：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化５９８】
0005651681.tif 000599
【０８１７】
化合物３４９：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール
【化５９９】
0005651681.tif 000600
【０８１８】
化合物３５０：５−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール
【化６００】
0005651681.tif 000601
【０８１９】
化合物３５１：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール
【化６０１】
0005651681.tif 000602
【０８２０】
化合物３５２：２−（２−（３−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ニコチノニトリル
【化６０２】
0005651681.tif 000603
【０８２１】
化合物３５３：３−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化６０３】
0005651681.tif 000604
【０８２２】
化合物３５４：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ベンゾニトリル
【化６０４】
0005651681.tif 000605
【０８２３】
化合物３５５：６−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６０５】
0005651681.tif 000606
【０８２４】
化合物３５６：６−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６０６】
0005651681.tif 000607
【０８２５】
化合物３５７：６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６０７】
0005651681.tif 000608
【０８２６】
化合物３５８：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）ベンゾニトリル
【化６０８】
0005651681.tif 000609
【０８２７】
化合物３５９：３−メトキシ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）ベンゾニトリル
【化６０９】
0005651681.tif 000610
【０８２８】
化合物３６０：３−（２−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）ベンゾニトリル
【化６１０】
0005651681.tif 000611
【０８２９】
化合物３６１：３−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）ベンゾニトリル
【化６１１】
0005651681.tif 000612
【０８３０】
化合物３６２：３−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６１２】
0005651681.tif 000613
【０８３１】
化合物３６３：２−（ピリジン−２−イル）−７−(３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６１３】
0005651681.tif 000614
【０８３２】
化合物３６４：３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）ベンゾニトリル
【化６１４】
0005651681.tif 000615
【０８３３】
化合物３６５：３−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−７−イル）ベンゾニトリル
【化６１５】
0005651681.tif 000616
【０８３４】
化合物３６６：７−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６１６】
0005651681.tif 000617
【０８３５】
化合物３６７：７−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６１７】
0005651681.tif 000618
【０８３６】
化合物３６８：７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６１８】
0005651681.tif 000619
【０８３７】
化合物３６９：３−フルオロ−５−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化６１９】
0005651681.tif 000620
【０８３８】
化合物３７０：３−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化６２０】
0005651681.tif 000621
【０８３９】
化合物３７１：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２１】
0005651681.tif 000622
【０８４０】
化合物３７２：５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２２】
0005651681.tif 000623
【０８４１】
化合物３７３：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２３】
0005651681.tif 000624
【０８４２】
化合物３７４：５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２４】
0005651681.tif 000625
【０８４３】
化合物３７５：５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２５】
0005651681.tif 000626
【０８４４】
化合物３７６：５−（３−フルオロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２６】
0005651681.tif 000627
【０８４５】
化合物３７７：５−（３−クロロフェニル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２７】
0005651681.tif 000628
【０８４６】
化合物３７８：３−フルオロ−５−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化６２８】
0005651681.tif 000629
【０８４７】
化合物３７９：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６２９】
0005651681.tif 000630
【０８４８】
化合物３８０：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３０】
0005651681.tif 000631
【０８４９】
化合物３８１：３−フルオロ−５−（２−（ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化６３１】
0005651681.tif 000632
【０８５０】
化合物３８２：５−（３−フルオロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３２】
0005651681.tif 000633
【０８５１】
化合物３８３：５−（３−クロロフェニル）−２−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３３】
0005651681.tif 000634
【０８５２】
化合物３８４：３−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化６３４】
0005651681.tif 000635
【０８５３】
化合物３８５：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３５】
0005651681.tif 000636
【０８５４】
化合物３８６：２−（ピリジン−２−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３６】
0005651681.tif 000637
【０８５５】
化合物３８７：５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３７】
0005651681.tif 000638
【０８５６】
化合物３８８：３−フルオロ−５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ベンゾニトリル
【化６３８】
0005651681.tif 000639
【０８５７】
化合物３８９：５−（２−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６３９】
0005651681.tif 000640
【０８５８】
化合物３９０：５−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６４０】
0005651681.tif 000641
【０８５９】
化合物３９１：５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］オキサゾール
【化６４１】
0005651681.tif 000642
【０８６０】
Ｂ．ｍＧｌｕＲ５インビトロ機能アッセイ
機能アッセイは、ヒト組み換えｍＧｌｕＲ５受容体を発現しているエクオリン細胞株、ドキシサイクリンで誘導されるプロモーターの制御下においてヒトの受容体を発現する誘導型細胞株を用いて行われた。
【０８６１】
ドキシサイクリン（６００ｎｇ／ｍＬ）を添加した抗生物質不含培地中で試験の１８時間前に増殖させた対数期のｍＧｌｕＲ５細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｎＭ  ＥＤＴＡ）を軽く流すことにより剥離した。細胞を遠心により回収し、アッセイバッファー（ＨＢＳＳ、２．１ｎＭ  ＣａＣｌ２、３μｇ／ｍＬグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、４ｎＭ  ＭＥＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．１％プロテアーゼフリーＢＳＡ）に再懸濁した。細胞を室温でセレンテラジンｈ（Molecular Probes）と共に少なくとも４時間インキュベートした。試験化合物を含む細胞懸濁物（６０μＬ）をＥＣ８０の濃度のリファレンスアゴニスト（３０μＬ）の溶液と混合し、最初の注入後３分間インキュベートした。得られた放光をHamamatsu Functional Drug Screening System 6000（FDSS 6000）を用いて記録した。記録された放光を各プレートおよび異なる実験を通して標準化するため（「１００％シグナル」の決定）、いくつかのウェルに１００μＭジギトニンまたは飽和濃度（２０ｍＭ）のＡＴＰを添加した。さらに、プレートはアッセイのバリデーション中に得られたＥＣ８０と同等の濃度のリファレンスアゴニスト（グルタミン酸）を含むものとした。阻害パーセントはＥＣ８０の濃度におけるリファレンスアゴニストによる活性化を基に算出した。用量依存データを、XLFit（IDBS）ソフトウェアにより、シグモイド型用量反応モデルに適用した非線形回帰を用いて分析した。
【０８６２】
実施態様の１つにおいて、代表的なＩＣ５０値を各実施例において得た。
【０８６３】
実施態様の１つにおいて、ＩＣ５０値を選択した実施例において得た。以下の表は、選択した実施例において、デュプリケートで得たＩＣ５０値をまとめたものである。以下の略語が用いられる：ＩＣ５０＜１μＭ：＋＋＋；ＩＣ５０＜１０μＭ：＋＋；ＩＣ５０＞１０μＭ：＋。
【表１−１】
0005651681.tif 000643
【表１−２】
0005651681.tif 000644
【表２−１】
0005651681.tif 000645
【表２−２】
0005651681.tif 000646
【０８６４】
上に記載した実施態様は例としてのみの提示を目的としたものであり、当業者は定型的な実験のみを用いて、特定の化合物、物質、および製造方法の多数の同等物を認識、または確認できるであろう。全てのかかる同等物は本開示の範囲内にあると意図され、添付の請求項に包含される。
【０８６５】
本明細書中で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、引用をもってその全体を本明細書に取り込む。本出願におけるいずれの引用文献の引用または同定も、かかる引用文献が本出願の先行技術として利用可能であると承認するものではない。本開示の全ての範囲は添付された請求項に基づき、さらに理解される。