(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１５３】
0005651019.tif 000162
［式中、
Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、結合または、水素原子ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜９個の原子からなる直鎖状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、そして１個の原子が、ＯもしくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、そして硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよく、そして２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく、そして基Ｘは非置換であるかまたは−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、残基−Ｖ−Ｌ−Ｗであるか、またはＸが結合を表さない場合には、−ＮＲ１０Ｒ１１であってもよく；
Ｖは、場合により置換されている二価の芳香族またはヘテロ環基であり；
Ｗは、場合により置換されているアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｌは、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｒ２は、ＯＲ２ａまたは
【化１５４】
0005651019.tif 000163
（式中、
【化１５５】
0005651019.tif 000164
は、リンクする結合を表す）であり；
Ｒ２ａは、水素、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これは、置換もしくは非置換であってもよく、ここで、２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、そして１個の炭素原子が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよい）であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、そのうちの２個の原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、そして１個の炭素が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３は、水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；
Ｒ４は、水素であるか、または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、該炭素原子間の二重結合を表し；
Ｚは、
【化１５６】
0005651019.tif 000165
（式中、
【化１５７】
0005651019.tif 000166
は、リンクする結合を表す）であり；
Ｒ５は、水素または−ＯＲ５ａもしくは−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり；
Ｒ６は、水素または−ＯＲ６ａもしくは−ＮＲ６ｂＲ６ｃであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；
Ｒ７は、水素または−ＯＲ７ａもしくは−ＮＲ７ｂＲ７ｃであり；
Ｒ８は、水素または−ＯＲ８ａもしくは−ＮＲ８ｂＲ８ｃであるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；または
Ｒ５およびＲ６の一つは、
Ｒ７およびＲ８の一つと一緒になって、式−ＮＲ５６（ＣＯ）Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７８−の基を表し、
Ｒ９は、水素であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、該炭素原子間の二重結合を表し；
Ｒ５ａ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これは、置換もしくは非置換であってもよく、ここで、１個以上の単結合は、二重結合および／もしくは三重結合で置き換えられてもよく、そして１個の炭素原子が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよく、そして２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよい）であり；
Ｒ６ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５６およびＲ７８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（これは、置換もしくは非置換であってもよく、そして２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、そして１個の炭素原子が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよい）もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、そのうちの２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、そして１個の炭素が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、アリール；アラルキル；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル；基から選択される場合により置換されている基から選択され；そして
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）体であるキラル中心を示し；
ここで、式（Ｉ）の化合物中に存在するアルキル基は、非置換のアルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイルおよびカルボキシルから選択される１つ以上の置換基により置換されているアルキル基であり；
ただし、
Ｚは、
【化１５８】
0005651019.tif 000167
（式中、
【化１５９】
0005651019.tif 000168
は、リンクする結合を表す）；
の基ではない］
のマクロライド化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、もしくは糖部分の２’−ヒドロキシ基の、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステルもしくはコハク酸エステルである、in vivo開裂可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６の一方ならびに／または
Ｒ７およびＲ８の一方が、水素であり、そして他方が、水素ではない、請求項１記載の化合物またはその酸付加塩もしくはそのin vivo開裂可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ５ａ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａが、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはビニルである、請求項１または２記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項４】
Ｒ５が、−ＮＲ５ｂＲ５ｃであるか、または
Ｒ７が、−ＮＲ７ｂＲ７ｃである、請求項１または２記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項５】
Ｒ６が、−ＯＲ６ａであるか、または
Ｒ８が、−ＯＲ８ａである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項６】
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、二重結合を形成する、請求項１、２または４のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項７】
Ｒ９が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステルの化合物。
【請求項８】
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａおよびＲ８ａが、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステルの化合物。
【請求項９】
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ５６およびＲ７８、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステルの化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化１６０】
0005651019.tif 000169
（式中、
【化１６１】
0005651019.tif 000170
は、リンクする結合を表す）である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１１】
Ｒ２ａが、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表す、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、二重結合を形成する、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１４】
Ｙが、ＳＯ２またはＳである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１５】
Ｑが、残基−Ｖ−Ｌ−Ｗである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１６】
Ｖが、式：
【化１６２】
0005651019.tif 000171
（式中、
【化１６３】
0005651019.tif 000172
は、フェニレン環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄、酸素および窒素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和の二価のヘテロ脂環式もしくはヘテロ芳香族環（ｘは、５または６である）であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基からなる群より独立して選択されるか、または置換基Ｒ１２およびＲ１３の両方が、環：
【化１６４】
0005651019.tif 000173
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、該隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の芳香族環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄、酸素および窒素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和のヘテロ脂環式もしくはヘテロ芳香族環（ｘは、５または６である）を形成してもよく、ここで、Ｖは、全体で、Ｒ１２およびＲ１３について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、そして自由原子価は、基Ｖの一方または両方の環のいずれかに位置していてもよい）
の二価の基である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１７】
Ｖが、式：
【化１６５】
0005651019.tif 000174
の二価の基である、請求項１６記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１８】
Ｗが、ヘテロシクリルである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項１９】
Ｗが、式：
【化１６６】
0005651019.tif 000175
（式中、
【化１６７】
0005651019.tif 000176
は、フェニル環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄、酸素および窒素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和のヘテロ脂環式もしくはヘテロ芳香族環（ｘは、５または６である）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、およびオキソ基からなる群より独立して選択されるか、または置換基Ｒ１４およびＲ１５の両方が、環：
【化１６８】
0005651019.tif 000177
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、該隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の芳香族環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄、酸素および窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和のヘテロ脂環式もしくはヘテロ芳香族環（ｘは、５または６である）を形成してもよく、ここで、Ｗは、全体で、Ｒ１４およびＲ１５について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、そして自由原子価は、基Ｗのいずれかの環に位置していてもよい）
の基である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２０】
Ｗが、式：
【化１６９】
0005651019.tif 000178
（式中、Ｒ１６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
のうちの一つの基である、請求項１９記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２１】
Ｑが、−ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２２】
Ｌが、−（ＣＯ）ＮＨ−である、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２３】
Ｖが、式：
【化１７２】
0005651019.tif 000179
の二価の基であり、そして
Ｗが、式：
【化１７３】
0005651019.tif 000180
の基である、請求項２２記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２４】
Ｙが、−Ｓ−であり、そして
Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、それぞれＮＨ基もしくはＯ原子を介して残基Ｑに結合している−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２５】
Ｑが、−ＮＲ１０Ｒ１１であり；そして
−ＮＲ１０Ｒ１１が、以下の式：
【化１７４】
0005651019.tif 000181
（式中、
【化１７５】
0005651019.tif 000182
は、メトキシ残基を意味する）
のうちの一つの基である、請求項２１または２４記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２６】
式：
【化１７７】
0005651019.tif 000183
を有する、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２７】
以下の式：
【化１７８】
0005651019.tif 000184
の一つを有する、請求項２１、２４または２５のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項２８】
ＮＲ５ｂＲ５ｃが、Ｎ（Ｍｅ）２であるか、または
ＮＲ７ｂＲ７ｃが、以下の式：
【化１９７】
0005651019.tif 000185
で示される基からなる群より選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項２９】
ＮＲ７ｂＲ７ｃが、以下の式：
【化１９８】
0005651019.tif 000186
で示される基からなる群より選択され、そして、
Ｒ６が、ヒドロキシルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステルおよび薬学的に許容され得る担体を含む医薬。
【請求項３１】
動物およびヒトから選択される対象において障害および／または疾患の予防および／または治療方法において使用するための請求項３０記載の医薬であって、該方法が、該対象におけるホスホジエステラーゼの阻害に基づくものである、医薬。
【請求項３２】
対象における炎症性もしくはアレルギー性疾患またはガンの予防および／または治療のための使用のための、請求項３０または３１記載の医薬。
【請求項３３】
喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、リューマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群または多発性硬化症の予防および／または治療のために使用するための、請求項３０〜３２のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎またはアトピー性皮膚炎の予防および／または治療のために使用するための、請求項３０〜３３のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３５】
医学的治療における使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項３６】
動物およびヒトから選択される対象における、炎症性もしくはアレルギー性疾患またはガンの予防および／または治療における使用のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物またはその酸付加塩もしくはin vivo開裂可能なエステル。
【請求項３７】
炎症性もしくはアレルギー性疾患またはガンの予防および／または治療用の医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはin vivo開裂可能なエステルの使用。
【請求項３８】
ヒトホスホジエステラーゼ４の阻害により改善し得る障害または疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはin vivo開裂可能なエステルの使用。
【請求項３９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【化１７９】
0005651019.tif 000187
（式中、基Ｒ２〜Ｒ９は、請求項１に定義したとおりである）
を有するマクロライド化合物を、必要な場合には適切に保護した後、それ自体公知の方法で、式ＩＶ：
【化１８０】
0005651019.tif 000188
の化合物に変換し、
ｂ）式ＩＶの化合物を、それ自体公知の方法で、式ＶＩ：
【化１８１】
0005651019.tif 000189
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりであるか、または式−Ｓ−Ｒｐ３基であり、ここでＲｐ３は、硫黄保護基である）の化合物に変換し、
ｃ）式ＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式ＶＩＩ：
【化１８２】
0005651019.tif 000190
（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、必要な場合には任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を形成することを含むが、
ただし、Ｒ１がＳ−Ｒｐ３である場合、式ＶＩＩの化合物を、ヒドロキシル保護基Ｒｐ１およびＲｐ２を除去する前に、Ｒ２がクラジノシル基を表すならば、モレキュラーシーブの存在下、式ＶＩＩＩ：
【化１８３】
0005651019.tif 000191
（式中、Ｒｐ４は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであるか、または３−ニトロ−２−ピリジニルである）のジスルフィド誘導体に変換し、
この化合物を、溶媒中、還元剤で処理して、式ＩＸ：
【化１８４】
0005651019.tif 000192
（式中、Ｒ２〜Ｒ９は、上記の意味を有する）の化合物を得、
次いで、この化合物を、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇ（式中、ＱおよびＸは、請求項１に定義したとおりであり、そしてＬｇは、脱離基である）の化合物と反応させて、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりである）の化合物を得ることを条件とする、方法。
【請求項４０】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式：
【化１８５】
0005651019.tif 000193
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義したとおりの意味を有し；
Ｒｐ４は、Ｃ１−４アルキルまたは３−ニトロ−２−ピリジニルであり；そして
Ｚ１は、式：
【化１８６】
0005651019.tif 000194
（式中、
【化１８７】
0005651019.tif 000195
は、リンクする結合を表す）
の基である）
の化合物から選択される化合物を、それ自体公知の方法で、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物に変換することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なマクロライド化合物、医薬としての、特に炎症性およびアレルギー性疾患の治療または予防のための、該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物ならびにそれらの製造方法に関する。特に、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎もしくは炎症性腸疾患のような炎症性およびアレルギー性疾患またはガンのような増殖性疾患の治療および／または予防用にそれらの化合物を有用なものとする、主としてホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害を通して仲介される抗炎症活性を有するマクロライド化合物に関する。
【０００２】
環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）は、細胞内で鍵となる２番目のメッセンジャーである。環状ＡＭＰの濃度が増大すると、リンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球および肺上皮細胞を含む様々な種類の炎症細胞および免疫細胞における細胞応答が抑制されることが知られている。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、アデニルシクラーゼおよび環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類）により調節される。ＰＤＥ類は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをＡＭＰおよびＧＭＰへの加水分解により不活性化する一群の酵素である。ｃＡＭＰ特異的酵素であるＰＤＥ４は、前炎症細胞における主たる酵素である。ＰＤＥ４は、炎症プロセスに関与していることが示されている（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167またはGiembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238参照）。したがって、ＰＤＥ４の阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹 アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、リューマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群および多発性硬化症のような炎症性およびアレルギー性疾患の治療および／または予防に有用である。ＰＤＥ４阻害剤は、また、増殖性疾患、例えばヒトのガンの処置に有用である（例えば、Cancer Research, 2007, 67, p. 5248参照）。
【０００３】
多数のＰＤＥ４阻害剤が、文献に開示されている（例えば、J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2004), Vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH)参照）。公知のＰＤＥ４阻害剤の多くが、嘔吐および頭痛のような用量を制限する副作用を示す。
【０００４】
マクロラクトン環の１１，１２位に縮合した５員環ラクトンを有するエリスロマイシン誘導体は、例えば、ＷＯ０２／１６３８０、ＷＯ０３／００４５０９、ＷＯ０３／０４２２２８、ＷＯ０３／０７２５８８、ＷＯ０３／０２４９８６、ＵＳ２００４／００３８９１５およびＷＯ２００５０６７９１９に開示されている。文献ＷＯ０２／１６３８０、ＷＯ０３／０７２５８８、ＷＯ０３／０２４９８６およびＵＳ２００４／００３８９１５は、エリスロマイシン足場（erythromycin scaffold）の３位にカルボニル基を有する、いわゆるケトライドについてのみ記述している。ＷＯ０３／０４２２２８、ＷＯ０３／００４５０９およびＷＯ２００５／０６７９１９は、１１，１２位に縮合した１１，１２ラクトン環を持ち、クラジノース糖置換基をエリスロマイシン足場の３位に有するマクロライド誘導体を開示している。
【０００５】
エリスロマイシン足場の２、３位に二重結合を持つエリスロマイシン誘導体、いわゆるアンハイドロライドは、例えばＷＯ９７／４２２０５およびＵＳ６７２０３０８に開示されている。エリスロマイシン足場の３位にヒドロキシル基を持つ化合物は、上記の種々の化合物の合成における中間体として見出されており、同じく、例えばＷＯ２００４／０１３１５３に開示されている。３−アシル誘導体の生成は、例えば、J. Med. Chem. 2003, 46, 2706に記載されている。
【０００６】
上記の文献に記載の大部分の分子は、抗感染活性を有する。しかしながら、エリスロマイシン誘導体が、病原菌により引き起こされたものではない疾患の長期の処置用として予見される場合には、抗生剤耐性菌の発現を回避するために、抗感染活性のない化合物が望まれている。デソサミン部分の修飾は、抗菌活性の喪失をもたらし得ることが報告されている。エリスロマイシン誘導体のデソサミン糖部分の種々の修飾は、以下の刊行物：ＷＯ２００７／１２９６４６、ＷＯ２００４／０１３１５３およびBioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266に例示されているように、文献中に記載されている。
【０００７】
エリスロマイシン由来のマクロライドは、また、抗炎症活性を有することが報告されている（例えば、Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41, Suppl. B, 37-46）。上記の文献に記載の全てのマクロライド化合物は、細菌感染の処置に有用であると開示されている。さらに、エリスロマイシン由来のマクロライドは、炎症細胞に蓄積されることが知られている。
【０００８】
驚くべきことに、有意の抗菌活性を有しない、エリスロマイシン足場に縮合した５員ラクトン環を有しかつ特定の側鎖で置換されているある種のマクロライド化合物は、この種の分子についてこれまでに記載されていない新規に見出された活性である、ホスホジエステラーゼを阻害し、特に選択的にＰＤＥ４を阻害することがここに見出された。これらのマクロライドは、したがって、炎症性およびアレルギー性疾患ならびに例えばガンのような増殖性疾患の治療および／または予防に有用である。本明細書中に記載の分子は、現在知られているＰＤＥ４阻害剤とは構造的に異なっており、したがって、上記の副作用を克服する可能性を有している。
【０００９】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005651019.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｘは、結合または、水素原子ならびにＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜９個の原子からなる直鎖状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、１個の原子がＯもしくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよく、かつ２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくはＣ≡Ｃ−として存在してもよく、基Ｘは非置換であるかまたは−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、Ｗであるか、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、またはＸが結合を表さない場合には、−ＮＲ１０Ｒ１１であってもよく；
Ｖは、場合により置換されている二価の芳香族またはヘテロ環基であり；
Ｗは、場合により置換されているアリールまたはヘテロシクリルであるか；または基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、基Ａ１、ＬまたはＡ２の少なくとも１つが存在する）において、水素原子ならびにＣ、Ｎ、Ｏおよび／もしくはＳの１〜５個の原子からなり、そのうちの１個の炭素が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよい、一価の置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状基であってもよく、
Ａ１およびＡ２は、互いに独立して、存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキレン基のいずれかであり；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはＡ１および／もしくはＡ２が存在する場合には、存在していなくてもよく；
Ｒ２は、ＯＲ２ａまたは
【００１２】
【化２】
0005651019.tif 000003
【００１３】
（式中、
【００１４】
【化３】
0005651019.tif 000004
【００１５】
は、リンクする結合を表す）であり；
Ｒ２ａは、水素、アセチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃ、または−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２ｂＲ２ｃであり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これは、置換もしくは非置換であってもよく、ここで、２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、そして１個の炭素原子が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよい）であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、そのうちの２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、そして１個の炭素がＣ＝Ｏとして現れてもよい４〜７員環を形成し；
Ｒ３は、水素であるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；
Ｒ４は、水素であるか、または
Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、該炭素原子間の二重結合を表し；
Ｚは、
【００１６】
【化４】
0005651019.tif 000005
【００１７】
（式中、
【００１８】
【化５】
0005651019.tif 000006
【００１９】
は、リンクする結合を表す）であり；
Ｒ５は、水素または−ＯＲ５ａもしくは−ＮＲ５ｂＲ５ｃであり；
Ｒ６は、水素または−ＯＲ６ａもしくは−ＮＲ６ｂＲ６ｃであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；
Ｒ７は、水素または−ＯＲ７ａもしくは−ＮＲ７ｂＲ７ｃであり；
Ｒ８は、水素または−ＯＲ８ａもしくは−ＮＲ８ｂＲ８ｃであるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表し；または
Ｒ５およびＲ６の一つは、
Ｒ７およびＲ８の一つと一緒になって、式−ＮＲ５６（ＣＯ）Ｏ−もしくは−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７８−の基を表し、
Ｒ９は、水素であるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、該炭素原子間の二重結合を表し；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル（これは、置換もしくは非置換であってもよく、ここで、１個以上の単結合は、二重結合および／もしくは三重結合で置き換えられてもよく、かつ１個の炭素原子が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよく、また、２個までの原子がＮ、ＯもしくはＳであってもよい）であり；
Ｒ５６およびＲ７８は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、
Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（これは、置換もしくは非置換であってもよく、２個までの原子が、Ｎ、ＯもしくはＳであってもよく、かつ１個の炭素原子が、Ｃ＝Ｏとして現れてもよい）もしくは−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、そのうちの２個までの原子がＮ、ＯもしくはＳであってもよく、かつ１個の炭素がＣ＝Ｏとして現れてもよい４〜７員環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、メチルから；アリール；アラルキル；ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から選択される場合により置換されている基から選択され、かつＲ１０およびＲ１１の一つは、基−Ｌ−Ａ２−Ｗであってもよく；そして
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）体であるキラル中心を示し；
ただし、
Ｚは、式：
【００２０】
【化６】
0005651019.tif 000007
【００２１】
（式中、
【００２２】
【化７】
0005651019.tif 000008
【００２３】
は、リンクする結合を表す）の基ではない］
のマクロライド化合物に関する。
【００２４】
本発明の目的のために、用語「マクロライド化合物」は、化合物の分離した立体異性（stereomeric）形態およびジアステレオマー混合物を含むものと理解される。
【００２５】
さらに、用語「マクロライド化合物」は、本発明において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドならびにin vivo開裂可能（cleavable）エステルを含むものと理解される。
【００２６】
本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類）、特に、ＰＤＥ４，特にヒトホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類および、炎症プロセスに関与していることが示されているＰＤＥ４に対して相当な阻害活性を示す（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167またはGiembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238参照）。このことを実施例に示す。したがって、ホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害により改善または緩和し得る例えば哺乳類のような動物から選択される対象、特にヒトでの疾患および障害の処置のための本発明に係る化合物の使用は、本発明のさらなる局面である。この活性に基づいて、本化合物は、特に、炎症性疾患の予防および／または治療ならびにアレルギー性疾患の治療および／または予防、さらに、そのような対象における制御されない細胞成長、増殖および／または生存に伴う疾患、例えばガンの予防および／または治療に有用である。ヒトへの使用が好ましい。
【００２７】
このような疾患の特に重要な例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎または炎症性腸疾患およびガン疾患である。
【００２８】
本発明の目的のために、用語「芳香族基」および「アリール」は、１個以上の、好ましくは６員の核を有し、かつ６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。例としては、特に、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルがある。これらの基は、さらに、例えば、以下で定義するようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシもしくはｎ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルキコシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、以下に定義するようなハロゲン、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、ジフルオロメトキシ等のハロゲン置換アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていてもよい。アリール基に１個より多い置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。また本発明の範囲内に包含されものは、特定の基の異なる可能な位置異性体（構造異性体）であり、例えば、「ジメトキシ−フェニル」は、両方のメトキシ置換基が、フェニル環の２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位、３，５位および３，６位に結合し得ることを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環基」または「ヘテロシクリル」は、硫黄、酸素、および好ましくは窒素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、不飽和または飽和の、非置換または置換された５〜１０員の（単環または二環）ヘテロ環系を指す。例示的なヘテロ環置換基は、例えば、以下の基を含むが、これらに限定されるものではない：ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、例えば１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル；チエニル、フリル（２−フラニルもしくは３−フラニル）、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、またはキノリニルのような縮合ヘテロ環系、例えばキノリン−８−イル、キノリン−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリニル（６−イソキノリニル）、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、１Ｈ−プリン−６−イル、１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ベンゾオキサゾリニル、１，２−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、６−キノキサリニル、２−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イル。
【００３０】
ヘテロシクリル基は、さらに、１個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基は、例えば、以下に定義するようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシもしくはｎ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルキコシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、以下に定義するようなハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、ジフルオロメトキシ等のハロゲン置換アルコキシ基；シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、オキソ基を含む。ヘテロシクリル基に１個より多い置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。また異なる位置異性体も本発明の範囲内に包含され、例えば、「ジメチルピリジル」は、両方のメチル置換基が、化学的に可能な位置にてピリジルに結合し得ることを意味する。例えば、両方のメチル置換基は、３，４位、４，５位、５，６位、３，５位、３，６位および４，６位で２−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，４位、２，５位、２，６位、４，５位、４，６位および５，６位で３−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，３位、２，５位、２，６位および３，５位で４−ピリジルに結合し得る。
【００３１】
ヘテロシクリル基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルキコシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり、ここでアルキルおよびアルキコシは、上で定義したとおりである。
【００３２】
置換されたヘテロ環の好ましい例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン、６−アミノ−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン、６−アミノ−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン、４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールおよび２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである。
【００３３】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分岐鎖または直鎖の飽和炭化水素基を指す。このような基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。これらのアルキル基はさらに、例えば、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシもしくはｎ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルキコシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシもしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、以下に定義するようなハロゲン、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、またはオキソから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。１個より多い置換基が存在する場合、これらは、同一でも、互いに異なっていてもよい。
【００３４】
用語、脂肪族基は、飽和または不飽和であり得る、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖または，好ましくは直鎖の炭化水素基を指す。例として、アルキル、ビニル、ｎ−プロペニル、ｎ−プロピニル、ブテニル基、ブタジエニル、ペンテニル基などが挙げられる。
【００３５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を指す。
【００３６】
組み合わせにおいて、「ヘテロシクリルアルキル」および「アラルキル」の単一構成要素、「ヘテロシクリル」、「アラ」（すなわち、アリール）および「アルキル」は、上に示した意味を有する。
【００３７】
用語、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基は、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレンまたはｎ−ブチレンを指す。
【００３８】
Ｒ１は、式−Ｙ−Ｘ−Ｑの残基である。
【００３９】
この式において、Ｙは、一般にはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり；好ましくはＳおよびＳＯ２、特に、Ｓである。
【００４０】
Ｘは、結合、すなわち、「不存在」であるか、または水素原子およびＣ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される９個までの原子よりなる線状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってもよく、１個の原子がＯもしくはＳであってもよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、その硫黄原子が、ＳＯ2基として現れてもよい。２個の隣接するＣ原子は、−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣ≡Ｃ−として存在してもよい。その基Ｘは非置換であるかまたは式−ＣＯＯ−Ｗもしくは−ＣＯＮＨ−Ｗの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｗは、本明細書中で定義された意味を有する。既に示したように、９個までの原子を有するスペーサー基Ｘは、Ｃ原子を飽和させてメチレン基を形成するために、またはＮ原子を飽和させてアミノ基を形成するために追加の水素原子を有していてもよい。好ましくは、このスペーサーは、Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される２〜５個の原子よりなる。
【００４１】
好ましい基Ｘは：
（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＯＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＣＨ３（ＣＨ２）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ；Ｏ（ＣＨ２）ｐまたはＨＮ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｎおよびｐは１、２または３であり、ｍは０または好ましくは１、２または３である）であり、炭素原子を介して基Ｙと結合する。
【００４２】
特に好ましいＸ基は、１，２−エチレン、ｎ−プロピレンまたはイソ−プロピレンおよびＯ（ＣＨ２）ｐまたはＨＮ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２または３であり、好ましくは２である）である。
【００４３】
ＹとＸの好適な組み合わせは、例えば、以下のとおりである：
Ｙ＝Ｓに関しては、Ｘは、１，２−エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＲ、ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣＯＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２Ｃ≡Ｃであり；ここで、上記の表現におけるＲは、水素またはメチルであり、炭素原子を介して基Ｙと結合する。
【００４４】
ＹとＸの特に好適な組み合わせは、ＳＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ、ＳＣＨ２ＣＨ２Ｏ、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮおよびＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏである。
【００４５】
式Ｉ中、Ｑは、Ｗまたは式−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗの残基である。または、Ｘが結合を表さない場合には、式Ｉ中のＱは、−ＮＲ１０Ｒ１１であってもよい。
【００４６】
Ｖは、二価の芳香族基またはヘテロ環基、例えば、具体的に上記したものの一つであってもよい。
【００４７】
式Ｉの化合物の他の好ましい基において、Ｖは、式：
【００４８】
【化８】
0005651019.tif 000009
【００４９】
（式中、
【００５０】
【化９】
0005651019.tif 000010
【００５１】
は、フェニレン環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄および、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和の二価のヘテロ脂肪族もしくはヘテロ芳香族の環（ｘは５〜８、好ましくは５または６である）であり、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；またはアリールもしくはヘテロシクリル（これらは、非置換、またはアリールもしくはヘテロシクリル以外の、１個以上の上で特定した置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、または置換基Ｒ１２およびＲ１３の両方が、環：
【００５２】
【化１０】
0005651019.tif 000011
【００５３】
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、該隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の芳香族環、または２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄および、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和のヘテロ脂肪族もしくはヘテロ芳香族の環（ｘは、５〜８、好ましくは５または６である）を形成してもよく、ここで、Ｖは、全体で、Ｒ１２およびＲ１３について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、そして自由原子価は、基Ｖの一方または両方の環のいずれかに位置していてもよい）
の二価の基である。
【００５４】
Ｖの特に好ましい意味として、
【００５５】
【化１１】
0005651019.tif 000012
【００５６】
が挙げられる。
【００５７】
式ＩのＷは、上記で説明したアリールまたは、好ましくはヘテロシクリルのいずれかであることができる。
【００５８】
基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、基Ａ１；ＬもしくはＡ２の少なくとも１つが存在する）において、Ｗは、一価の置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、Ｃ、Ｎ、Ｏおよび／またはＳからなる５個までの原子を有し、その１個の炭素原子は、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子は、ＳＯ２基として現れてもよい線状基であってもよい。この場合、Ｗは、また、基Ｘに関して既に上記したように、ＣまたはＮ原子を飽和させるために、追加の水素原子を有していてもよい。
【００５９】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｗは、式：
【００６０】
【化１２】
0005651019.tif 000013
【００６１】
（式中、
【００６２】
【化１３】
0005651019.tif 000014
【００６３】
は、フェニル環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄および、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和のヘテロ脂肪族もしくはヘテロ芳香族の環（ｘは５〜８、好ましくは５または６である）であり、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、およびオキソ基からなる群より独立して選択されるか、または置換基Ｒ１４およびＲ１５の両方が、環：
【００６４】
【化１４】
0005651019.tif 000015
【００６５】
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、該隣接する炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の芳香族環または、２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄および、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和もしくは不飽和のヘテロ脂肪族もしくはヘテロ芳香族の環（ｘは、５〜８、好ましくは５または６である）を形成してもよく、ここで、Ｗは、全体で、Ｒ１４およびＲ１５について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、そして自由原子価は、基Ｗのいずれかの環に位置していてもよい）
の基を表す。
【００６６】
Ｗの特に好ましい例は、以下の基である：
【００６７】
【化１５】
0005651019.tif 000016
【００６８】
（式中、Ｒ１６は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルである）。
【００６９】
基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗにおいて、基Ａ１、Ａ２は、一般に、互いに独立して、存在しないかまたはＣ１〜Ｃ４アルキレン基である。Ｌは、一般に、そのような基中で、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、−Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−から選択されるが、Ａ１および／またはＡ２が存在する場合には、存在していなくてもよい。
【００７０】
本発明に係るマクロライド化合物の好ましい例において、Ａ１およびＡ２は、互いに独立して、存在しないかまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；そして
Ｌは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−および−ＮＨ（ＣＯ）−から選択されるか；または存在しない。
【００７１】
特に好ましいものは、
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないかまたはＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌが、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、式：
【００７２】
【化１６】
0005651019.tif 000017
【００７３】
の二価の基であり、そして
Ｗが、式：
【００７４】
【化１７】
0005651019.tif 000018
【００７５】
の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
同じく好ましいものは、
Ｙが、−Ｓ−であり、そして
Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または、好ましくは、それぞれＮＨ基もしくはＯ原子を介して残基Ｑに結合している−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
本発明に係る化合物、特に先の段落で述べたものである。
【００７７】
本発明に係る対応するマクロライド化合物の好ましい例は、Ｑが以下の式：
【００７８】
【化１８】
0005651019.tif 000019
【００７９】
を有する式Ｉの化合物である。
【００８０】
Ｘが式Ｉにおいて結合を表さない場合には、Ｑはまた、−ＮＲ１０Ｒ１１であってもよい。この場合、Ｒ１０およびＲ１１は、例えば上で説明したような、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；そしてＲ１０およびＲ１１の一方は、基−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、ＬおよびＷは、上記の意味の一つを有する）であってもよい。
【００８１】
本発明に係る対応するマクロライド化合物の好ましい例は、Ｑが、基−ＮＲ１０Ｒ１１であり、かつ、以下の式：
【００８２】
【化１９】
0005651019.tif 000020
【００８３】
（式中、
【００８４】
【化２０】
0005651019.tif 000021
【００８５】
は、メトキシ残基を意味する）
の一つを有する、式Ｉの化合物である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の特別な態様において、基Ｑは、上で一般的に定義されたような残基Ｗを表す。このタイプの特別な化合物は、基Ｗとして、式：
【００８７】
【化２１】
0005651019.tif 000022
【００８８】
の一つの基を含む。
【００８９】
残基Ｒ５およびＲ６の一つならびに／または残基Ｒ７およびＲ８の一つが、水素であり、対応する他の方は、水素ではない場合が、同じく本明細書に記載の他の好適例と組み合わせて、さらに好ましい。
【００９０】
同じく好ましいものは、Ｒ５が−ＮＲ５ａＲ５ｂであり、および／またはＲ７が−ＮＲ７ａＲ７ｂである、式Ｉの化合物である。
【００９１】
同じく好ましいものは、Ｒ６が−ＯＲ６ａであり、および／またはＲ８が−ＯＲ８ａである、本発明に係る化合物である。
【００９２】
本発明の化合物のさらに好ましい態様は：
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、二重結合を形成する、化合物；
Ｒ９が、水素である、化合物；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａが、互いに独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはビニルであるか、またはＲ５６とＲ７８、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、互いに独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物；
Ｒ２が、
【００９３】
【化２２】
0005651019.tif 000023
【００９４】
（式中、
【００９５】
【化２３】
0005651019.tif 000024
【００９６】
は、リンクする結合を表す）である、化合物；
Ｒ２ａが、水素である、化合物；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を表す、化合物；または
Ｒ２およびＲ４が、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって、二重結合を形成する、化合物
を含む。
【００９７】
本発明に係るさらに好ましい化合物は、以下のものである：
【００９８】
【化２４】
0005651019.tif 000025
【００９９】
本発明の化合物の具体的な例として、例えば：
【０１００】
【化２５】
0005651019.tif 000026
【０１０１】
ならびに式：
【０１０２】
【化２６】
0005651019.tif 000027
【０１０３】
の化合物および式：
【０１０４】
【化２７】
0005651019.tif 000028
【０１０５】
の化合物が挙げられる。
【０１０６】
本発明に係るさらに好ましい化合物は：
【０１０７】
【化２８】
0005651019.tif 000029
【０１０８】
である。
【０１０９】
既に上に示したように、所望であれば、式Ｉのマクロライド化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として存在し、使用し得る。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮し得る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等は、そのような塩の例である。
【０１１０】
さらに、式Ｉの該化合物を、in vivo開裂可能なエステル、例えば糖部分の２’−ヒドロキシ基を有するエステルに変換することができる。好適なエステルは、一般に、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。
【０１１１】
それらの薬学的に許容され得る酸付加塩またはin vivo開裂可能なそれらのエステルを含む本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎または炎症性腸疾患などの疾患の予防および／または治療に有用である。
【０１１２】
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る酸付加塩またはin vivo開裂可能なそれらのエステルは、慢性気管支炎、気腫、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群および多発性硬化症等の疾患の予防および／または治療ならびに制御されない細胞成長、増殖および／または生存に伴うヒト（＋動物）の疾患、例えばガンの処置にも有用であり得る。
【０１１３】
本発明に係る化合物は、医薬として使用し得る。したがって、本発明のさらなる実施態様は、動物、例えば哺乳動物および、好ましくはヒトから選択される対象において感染性疾患もしくはアレルギー性疾患または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存に伴う疾患の治療および予防のための、例えば経腸（経口）投与用の医薬製剤形態の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容され得る酸付加塩、Ｎ−オキシドまたはそれらのin vivo開裂可能なエステルを含有する医薬である。本発明に係る製品は、例えば、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖被覆錠剤、硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の剤形として経口的に、または例えば坐薬の剤形として直腸経由で、または例えば注射により非経口的に、または経鼻的に、または吸入もしくは経皮的に、または例えば局所投与により局所的に投与され得る。好ましくは、化合物は、局所的または経口的に投与される。
【０１１４】
これら化合物を含有する医薬組成物は、当業者が精通している従来の手順を用いて、例えば成分を、適切な、無毒の、不活性な、治療的に適合性の固体または液体担体材料、および、所望であれば、通常の医薬アジュバントと一緒に組み合わせて剤形にすることにより調製し得る。
【０１１５】
化合物は、最終的に、適切な経口、非経口または局所剤形の組成物に具現化されることが想定される。本発明の組成物は、場合による成分として、医薬製剤の製造において通常使用されている任意の様々なアジュバントを含有し得る。したがって、例えば、本組成物を所望の経口剤形に処方する際には、場合による成分として、微晶質セルロース、リン酸カルシウムまたはラクトース等の充填剤；澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；およびタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤などを使用し得る。しかしながら、本明細書に挙げた場合による成分は、例としてのみ示され、本発明は、これらの使用に限定されないことを十分理解する必要がある。本発明の実施の際には、当該技術分野にて周知の他のそのようなアジュバントを使用し得る。
【０１１６】
そのような担体材料としては、無機担体材料のみでなく、有機担体材料も適切である。したがって、錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖被覆錠剤および硬カプセル剤のために、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を使用し得る。軟カプセル剤のための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体および液体ポリオール（活性物質の性質に応じて）である。液剤およびシロップ剤の調製のための適切な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。坐薬のための適切な担体材料は、例えば天然油または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。
【０１１７】
医薬アジュバントとしては、通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤および酸化防止剤が想定される。
【０１１８】
式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩、Ｎ−オキシドまたはそれらのin vivo開裂可能なエステルは、非経口投与用に使用し得、この目的のために、好ましくは、水または等張の通常の塩溶液等の慣用の物質で希釈される凍結乾燥物（lyophilisate）または乾燥粉末として、注射用製剤に作製される。
【０１１９】
式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩、Ｎ−オキシドまたはそれらのin vivo開裂可能なエステルは、局所投与用に使用し得、この目的のために、好ましくは、軟膏、クリームまたはジェルのような製剤に作製される。
【０１２０】
ヒトおよびヒトではない哺乳動物での炎症性およびアレルギー性疾患の治療および／または予防のために、一日当たり約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの用量が一般的であり、当業者は、用量が、哺乳動物の年齢および病状、ならびに予防または治療すべき疾患の種類に依存するであろうことを認識している。一日用量は、一回量で投与しても、または数回の用量に分割してもよい。約１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgの平均一回量を想定し得る。
【０１２１】
式Ｉの化合物の調製は、例えば、スキーム１〜１３に従って実施される。
【０１２２】
【化２９】
0005651019.tif 000030
【０１２３】
例えば、本発明の化合物は、一般スキーム１に説明されるようにクラリスロマイシンから出発して調製し得る。第一工程において、基Ｒ２〜Ｒ９が上で定義したとおりであるか、または当技術分野において周知の方法に従って適切に保護されている一般式ＩＩを有するクラリスロマイシンまたはその誘導体を、Bakerら、J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345に記載されている方法と同様の方法で、式ＩＶの化合物に（ＩＩＩを経て）変換し得る。式ＩＶの化合物の１２位のヒドロキシ基を、標準的な方法に従って、例えば、２−クロロ酢酸、ＤＣＣおよびＤＭＡＰのような活性化剤で、または例えば塩化メチレン等の溶媒中、２−クロロ酢酸無水物、ピリジン、ＤＭＡＰで処理することによりエステル化する。次に、中間体Ｖを、アセトン中、ＤＢＵ等の塩基の存在下、適切な求核剤Ｑ−Ｘ−ＳＨ（式中、ＱおよびＸは、上で定義したとおりである）で処理して、式ＶＩの化合物を得る（ここで、Ｒ１〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）。Ｒ１の性質に応じて、式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物を、塩化メチレン等の適切な溶媒中、適切なカルボン酸（Ｒ１ＣＨ２ＣＯＯＨ）、ＤＣＣおよびＤＭＡＰのような活性化剤と反応させて、式ＶＩの化合物を得ることによっても合成し得る。式ＶＩの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中、ＮａＨまたはカリウムtert−ブトキシドもしくはＬＤＡ等のアルカリ金属塩基で処理すると、式ＶＩＩの化合物（式中、基Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）を与える（スキーム１）。
【０１２４】
必要であれば、一般式ＶＩＩの化合物を、例えば、T. W. Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の、当技術分野において周知の方法に従って脱保護し、式Ｉの化合物を得る。
【０１２５】
Ｒ１がＳ−Ｒｐ３であり（スキーム２）、Ｒｐ３が硫黄保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルまたは４−ニトロ−ベンジル、好ましくは４−メトキシベンジルである場合、ＷＯ０３／０７２５８８またはＷＯ２００６０８４４１０に記載されている方法と同様の方法で、中間体ＶＩＩａを、ジスルフィド誘導体ＶＩＩＩ（式中、Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりであり、Ｒｐ４は、例えば３−ニトロ−２−ピリジニルまたはメチルである）に変換する。式ＶＩＩＩの化合物を、アセトン水溶液、ジメチルホルムアミド水溶液、ジオキサン水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液、好ましくはジメチルホルムアミド水溶液のような溶媒中、好ましくは０℃〜６０℃で、トリアルキルホスフィン（好ましくはトリブチルホスフィン）またはトリアリールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）のような還元剤で１分間〜１時間処理して、化合物ＩＸを得る。化合物ＩＸを、好ましくは単離せずに、同一の溶媒系内で、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇの化合物（ここで、ＱおよびＸは、以前に定義したとおりであり、Ｌｇは、脱離基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシである）で直接処理して、いずれの保護基をも除去した後に、式Ｉａの化合物を得る（スキーム２）。反応は、炭酸アルカリ金属もしくは炭酸水素塩等の塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくは炭酸水素ナトリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンもしくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下に、０℃〜５０℃間の温度で実施することが好ましい。反応混合物に触媒量のヨウ化物塩、好ましくはヨウ化ナトリウムを加えると有利であり得る。必要ならば、保護基を、例えば、T. W. Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の、当技術分野において周知の方法に従って除去する。
【０１２６】
【化３０】
0005651019.tif 000031
【０１２７】
マクロラクトン環の２位および／または３位（すなわち、Ｒ２〜Ｒ４）ならびに糖部分の１’位〜４’位（すなわち、Ｒ５〜Ｒ９）での修飾は、一般スキーム１および２に従って、一般式Ｉの分子の調製の前、その途中、またはその終わりに導入することができる。このような修飾のための適切な時点は、当業者に周知のように、適用される条件の種類に依存し、T. W. Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準的な手法に従って、特定の官能基を適切な保護基で保護することおよびそれに続く脱保護を必要とする場合がある。そのような修飾は、さらに、スキーム３〜１４に記載されている。
【０１２８】
【化３１】
0005651019.tif 000032
【０１２９】
式ＩｂおよびＩｃの化合物（式中、Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、上で定義されたとおりであるが、メチルではない）は、式ＶＩＩｂの化合物から調製し得る（スキーム３）。Ｎ−脱メチル化は、例えば、文献に記載の手法に従って、光照射下のヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドを用いて行われ（J. Med. Chem., 1995, 38, 1793; J. Org. Chem. 2000, 65, 3875）、式Ｘまたは式ＸＩの化合物が得られる。置換基Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、例えば、好ましくは室温でメタノール等の溶媒中でＮａＣＮＢＨ３のような還元剤の存在下、適切なアルデヒドを用いる還元的アミノ化により、またはＤＭＦ、アセトニトリル、トルエン等のような溶媒中で水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下のハロゲン化アルキルでのアルキル化により導入され、式ＩｂまたはＩｃの化合物を与える。２種の基Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、同時にまたは順次、好ましくは順次導入することができる。式ＸおよびＸＩの化合物は、また、アミド結合の形成のために当技術分野において公知の標準的な条件下に、置換クロロホルミエート、置換カルボニル塩化物またはカルボン酸と反応させることができる。または、基Ｒ７ｂおよびＲ７ｃは、スキーム４に示された上に記載の同様の方法に従って、式ＸＩＩＩまたはＸＶの化合物から出発して導入してもよく、式ＸＩＶおよびＸＶＩＩの化合物が得られる。これらの化合物を、次いで、スキーム１〜１４のいずれかに従ってさらに修飾して、一般式ＩｂおよびＩｃの化合物が得られる。
【０１３０】
【化３２】
0005651019.tif 000033
【０１３１】
式Ｉｄおよび式Ｉｅの化合物は、クラリスロマイシンを出発して調製し得る。第一工程において、クラリスロマイシンは、例えば、好ましくは室温で、メタノールのような溶媒中、過酸化水素で処理されて、化合物ＸＶＩＩＩを与える。次いで、化合物ＸＶＩＩＩを、好ましくは１５０℃〜１９０℃で熱分解すると、式ＸＩＸの化合物が得られる。２’および４”−ヒドロキシル基の保護は、文献に記載の方法により適切な酸無水物または酸塩化物との反応により達成することができ、式ＸＸの化合物（式中、Ｒｐ１およびＲｐ２は、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル等である）が得られる。または、式ＸＩＸの化合物は、パラジウム炭素のような触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で水素化すると、上記の方法に従って保護した後に、式ＸＸＩＩの化合物を与える。次いで、式ＸＸおよびＸＸＩＩの化合物を、スキーム１〜１４のいずれかに従ってさらに修飾すると、一般式ＩｄおよびＩｅの化合物が得られる。
【０１３２】
【化３３】
0005651019.tif 000034
【０１３３】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、化合物ＸＸＩＶ（式中、Ｒｐ１およびＲｐ２は上で定義されたとおりであり、好ましくはアセチルである）を出発して得ることができる。化合物ＸＸＩＶは、Ｒｐ１がアセチルの場合は２０〜５０℃の範囲の温度でメタノール中で攪拌することにより、２’位で選択的に脱保護されて、式ＸＸＶの化合物を与える。この中間体は、０〜３０℃の範囲の温度で、ピリジンのような塩基の存在下にジクロロメタンのような溶媒中で、塩化メシル、メタンスルホン酸無水物、塩化トシル、好ましくはメタンスルホン酸無水物のような試薬で処理すると、式ＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル、またはメチルフェニルである）を与える。次いで、化合物ＸＸＶＩは、例えばメタノール、エタノール、モルホリン、ジメチルアミン等のような、基Ｒ８を含む適切な求核剤で処理すると、一般式ＸＸＶＩＩの化合物を与える。次いで、式ＸＸＶＩＩの化合物は、スキーム１〜１４のいずれかに従ってさらに修飾すると、一般式Ｉｆの化合物を与える（スキーム６）。または、式Ｉｆの化合物は、上記の手法と同様の手法に従って、スキーム７に記載のように式ＸＸＶＩＩＩの化合物を出発して得ることができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１に従って得られる。
【０１３４】
【化３４】
0005651019.tif 000035
【０１３５】
【化３５】
0005651019.tif 000036
【０１３６】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ６はＯ−Ｒ６ａである）は、一般式ＸＸＸＩＩの化合物を出発して調製し得る。２’位のヒドロキシル基は、当技術分野において公知の以下の方法、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトンまたはこれらの混合物のような溶媒中で、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下にハロゲン化アルキルで処理することによりアルキル化することができ、式ＸＸＸＩＩＩの化合物が得られる（スキーム８）。次いで、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、スキーム１〜１４のいずれかに従ってさらに修飾すると、一般式Ｉｈの化合物を与える。
【０１３７】
【化３６】
0005651019.tif 000037
【０１３８】
２，３−アンヒドロ−マクロラクトンは、スキーム９に記載のように調製し得る。化合物ＸＸＸＩＶ（J. Med. Chem. 1998, 41, 1651）は、０℃〜２５℃でＤＭＦもしくはＴＨＦまたはこれらの混合物のような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基で処理すると、式ＸＸＸＶの化合物を与える。次いで、式ＸＸＸＶの化合物は、スキーム１〜１４のいずれかに従ってさらに修飾すると、一般式Ｉｉの化合物を与える（スキーム９）。
【０１３９】
【化３７】
0005651019.tif 000038
【０１４０】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ２およびＲ３は、一緒になってカルボニル基を形成する）は、式ＸＸＸＶＩの化合物を出発して合成し得る（J. Med. Chem. 1998, 41, 4080）。次いで、式ＸＸＸＶＩの化合物は、スキーム１〜１４のいずれかに従って修飾すると、一般式Ｉｋの化合物を与える（スキーム９）。または、３位のカルボニル基は、当技術分野において周知の方法に従う合成において、後に導入することができる（例えば、ＷＯ０３／０７２５８８）（スキーム１１）。
【０１４１】
【化３８】
0005651019.tif 000039
【０１４２】
【化３９】
0005651019.tif 000040
【０１４３】
式Ｉｏの化合物は、ヒドロキシル基のエステル化について周知の方法に従って、化合物ＸＸＸＩＸを２−クロロアセチル塩化物、２−クロロ酢酸無水物または２−クロロ酢酸と反応させることにより得ることができ、式ＸＬの化合物（Ｒｂ＝ＣＨ２Ｃｌ）を与える。次いで、この化合物は、例えばジメチルアミンまたはモルホリンのような適切な求核剤と反応させると、式Ｉｏの化合物を与える（スキーム１２）。式Ｉｎの化合物を、同様な方法で、化合物ＸＸＸＩＸを塩化アクロイルと反応させることにより化合物ＸＬ（式中、ＲｂはＣＨ＝ＣＨ２である）が得られ、続いて、例えばジメチルアミンまたはモルホリンのような適切な求核剤と反応させることにより式Ｉｎの化合物を与える。式Ｉｍの化合物は、塩基と適切な活性化剤の存在下での、酸無水物、酸塩化物またはカルボン酸の反応により、化合物ＸＸＸＩＸから調製される。
【０１４４】
【化４０】
0005651019.tif 000041
【０１４５】
式Ｉｐの化合物は、化合物ＸＬＩから出発して、スキーム１３にまとめられているようにスキーム１〜１４のいずれかに従って調製し得る（Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266）。または、式Ｉｐの化合物は、Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266に記載されたものと同様の方法に従って、化合物ＸＸＶＩＩＩから出発して調製される。
【０１４６】
【化４１】
0005651019.tif 000042
【０１４７】
式Ｉｑの化合物は、例えば、０℃〜室温の範囲の温度で１〜３時間、塩化メチレンのような溶媒中で、式Ｉａの化合物（Ｙ＝Ｓの式Ｉの化合物）を２〜２．５当量の３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および４〜５当量のＮａＨＣＯ３で処理することにより調製することができる。反応中に糖残基のジメチルアミノ基上に形成されるＮ−オキシドは、室温で５分〜２４時間の間、有機相をピロ亜硫酸ナトリウムの水溶液で処理することにより、後処理で還元すると、所望の式Ｉｑの化合物をジアステレオ異性体の混合物として与える。または、適当であるならば、Ｎ−オキシドは、標準的な手法に従って、触媒的水素化により還元される。式Ｉｑの化合物は、上記のように、ただし室温で１〜４８時間さらに酸化することができ、Ｎ−オキシドの還元後、式Ｉｒの化合物が得られる。化合物Ｉｒは、また、０℃〜室温の範囲の温度で、５〜４８時間の間、３．５〜１０当量の酸化剤および７〜２０当量のＮａＨＣＯ３を用い、引き続いて上記の後処理手法により、式Ｉａの化合物から一工程で得ることができる（スキーム１４）。
【０１４８】
Ｑがアミノ基のような酸化に感受性の置換基でさらに置換されている場合、これらの置換基は、スルフィドＩａを酸化に供する前に保護する必要があり得る。当技術分野において一般的に公知の好適な保護基は、T. W. Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準的な手法に従って、導入することができる。酸化の後、保護基は、同じくT. W. Greenらに記載の標準的な手法に従って除去することができる。
【０１４９】
【化４２】
0005651019.tif 000043
【０１５０】
スキーム１〜１４に記載の個々の修飾を、同一の分子で順次行って、一般式Ｉの化合物を得ることができ、すなわち、例えばスキーム９に記載のマクロラクトン環の２位および３位における修飾は、例えばスキーム４に記載の糖部分の修飾と組み合わせることができることが理解される。官能基との干渉を回避するために、当業者は、反応を適切な順序で行い、かつ、必要ならば、官能基を保護し、その後脱保護するであろう。
【０１５１】
例えば式ＩまたはＩ−Ａの化合物中のおよび上記のもののような中間体のＲ１は、さらに修飾することができることがさらに理解される。例えば、エステル基は、加水分解することができ、得られた酸は、当技術分野において周知の方法に従って、アミンと結合されてアミドを形成することができる。
【０１５２】
したがって、本発明はさらに、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：
【０１５３】
【化４３】
0005651019.tif 000044
【０１５４】
（式中、基Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）
を有するマクロライド化合物を、必要な場合には適切に保護した後、それ自体公知の方法で、式ＩＶ：
【０１５５】
【化４４】
0005651019.tif 000045
【０１５６】
の化合物に変換し、
ｂ）式ＩＶの化合物を、それ自体公知の方法で、式ＶＩ：
【０１５７】
【化４５】
0005651019.tif 000046
【０１５８】
（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりであるか、または式−Ｓ−Ｒｐ３基であり、ここでＲｐ３は、硫黄保護基である）の化合物に変換し、
ｃ）式ＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式ＶＩＩ：
【０１５９】
【化４６】
0005651019.tif 000047
【０１６０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、必要な場合には任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を形成することを含み、
ただし、Ｒ１がＳ−Ｒｐ３である場合、存在するヒドロキシル保護基を除去する前に、式ＶＩＩの化合物を、（Ｒ２がクラジノシル基を表すとき、モレキュラーシーブの存在下、）式ＶＩＩＩ：
【０１６１】
【化４７】
0005651019.tif 000048
【０１６２】
（式中、Ｒｐ４は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルであるか、または３−ニトロ−２−ピリジニルである）のジスルフィド誘導体とし、
この化合物を、溶媒、特にアセトン水溶液、ＤＭＦ水溶液、ジオキサン水溶液またはＴＨＦ水溶液中、還元剤、特にトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンで処理して、式ＩＸ：
【０１６３】
【化４８】
0005651019.tif 000049
【０１６４】
（式中、Ｒ２〜Ｒ９は、上記の意味を有する）の化合物を得、
次に、この化合物を、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇの化合物（式中、ＱおよびＸは、式（Ｉ）中で定義したとおりであり、Ｌｇは、脱離基であるか、またはＸがカルボニルもしくはスルホニル基を表す場合、ビニル基である）と反応させて、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、上で定義したとおりである）を得ることを条件とする、方法に関する。
【０１６５】
式（ＩＩ）：
【０１６６】
【化４９】
0005651019.tif 000050
【０１６７】
（式中、基Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）
の化合物；
式ＩＶ：
【０１６８】
【化５０】
0005651019.tif 000051
【０１６９】
（式中、基Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）
の化合物；
式ＶＩ：
【０１７０】
【化５１】
0005651019.tif 000052
【０１７１】
（式中、基Ｒ１、Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）
の化合物；および
式（ＶＩＩＩ）：
【０１７２】
【化５２】
0005651019.tif 000053
【０１７３】
（式中、Ｒｐ４、Ｒ２〜Ｒ９は、上で定義したとおりである）
の化合物；
は、したがって、式（Ｉ）に係る化合物の製造用の有用な中間体であり、本発明のさらなる対象である。
【０１７４】
本発明はさらに、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
式：
【０１７５】
【化５３】
0005651019.tif 000054
【０１７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりの意味を有し、そして
Ｚ１は、式：
【０１７７】
【化５４】
0005651019.tif 000055
【０１７８】
（式中、
【０１７９】
【化５５】
0005651019.tif 000056
【０１８０】
は、リンクする結合を表す）
の基である）
の化合物から選択される化合物を、それ自体公知の方法で、本発明に係る式（Ｉ）の化合物に変換することを含む、方法に関する。
【０１８１】
式（Ｉ−１）；（ＩＩ−１）；（ＩＶ−１）；（ＶＩ−１）または（ＶＩＩ−１）の化合物は、以下の方法スキームに従って得られる：
ａ）式（ＩＩ−１）：
【０１８２】
【化５６】
0005651019.tif 000057
【０１８３】
（式中、基Ｒ２〜Ｒ４およびＺ１は、請求項４１に定義したとおりである）
を有するマクロライド化合物を、必要な場合には適切に保護した後、それ自体公知の方法で、対応する式（ＩＶ−１）：
【０１８４】
【化５７】
0005651019.tif 000058
【０１８５】
の化合物に変換し、
ｂ）式（ＩＶ−１）の化合物を、それ自体公知の方法で、対応する式（ＶＩ−１）：
【０１８６】
【化５８】
0005651019.tif 000059
【０１８７】
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりであるか、または式−Ｓ−Ｒｐ３基であり、ここでＲｐ３は、硫黄保護基である）の化合物に変換し、
ｃ）式（ＶＩ−１）の化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、対応する式（ＶＩＩ−１）：
【０１８８】
【化５９】
0005651019.tif 000060
【０１８９】
の化合物を形成し、必要な場合には任意の保護基を除去して、式（Ｉ−１）の化合物を形成するか、
またはＲ１がＳ−Ｒｐ３である場合、任意のヒドロキシル保護基を除去する前に、（Ｒ２がクラジノシル基を表すとき、モレキュラーシーブの存在下、）式（ＶＩＩＩ−１）：
【０１９０】
【化６０】
0005651019.tif 000061
【０１９１】
（式中、Ｒｐ４は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルであるか、または３−ニトロ−２−ピリジニルである）
のジスルフィド誘導体に変換し、上記の方法でさらに加工する。
【０１９２】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供され、本発明の範囲をどのようにも限定するものとして解釈するべきではない。
【０１９３】
実施例
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供され、本発明の範囲をどのようにも限定するものとして解釈するべきではない。
【０１９４】
【表１】
0005651019.tif 000062
0005651019.tif 000063
0005651019.tif 000064
0005651019.tif 000065
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0005651019.tif 000067
0005651019.tif 000068
【０１９５】
一般的な注釈：ＭＳスペクトルは、（Ａ）Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウエアを伴うＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｗａｔｅｒｓ ＺＱシステム、および（Ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ−ＬＣを搭載したＱ−Ｔｏｆ−Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＧ）を用いて測定した。このシステムは、標準的Ｌｏｃｋｓｐｒａｙインターフェースを装備していた。スペクトルは、＋ＥＳＩイオン化および内部較正付きの＋３．４kVのキャピラリー電圧で測定した。正確な質量は、電子質量を考慮して４桁の十進数字で提供される。分析用ＨＰＬＣ：システムＡａ：カラム：Ｂｉｓｃｈｏｆｆ  Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ  １２０−３−Ｃ１８  ＳＨ  ３μm、７５ｘ４．６mm；流速：１．２mL／分；検出：ＥＬＳＤ，ＵＶ；移動相Ａ：水＋３％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；勾配：０〜２分は一定の５％Ｂ；２〜５分は直線的に５％〜３０％Ｂ；５〜１８分は直線的に３０％〜５５％Ｂ；１８〜２３．５分は直線的に５５％〜９５％Ｂ；２３．５〜３５分は９５％Ｂ。システムＢａ：カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ｐｌｕｓ  Ｃ１８、５μm、２５０ｘ４．６mm；流速：１．０mL／分；検出：２２０nm；移動相Ａ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ  ９８．９／１／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：水／アセトニトリル／ＴＦＡ  １／９８．９／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；勾配：０〜５分は一定の０％Ｂ；５〜４５分は直線的に０％〜１００％Ｂ；４５〜５５分は１００％Ｂ。分取ＨＰＬＣ：システムＡｐ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１２０Ａ、５μm、５０ｘ２０mm；プレカラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１２０Ａ、５μm、１０ｘ２０mm；流速：３０ml／分；注入：５００μl；検出：ＥＬＳＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線的に１０〜９５％アセトニトリル、４分にて。システムＢｐ：カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、５０ｘ２１．１mm；流速：３０mL／分；検出：ＥＬＳＤ；移動相Ａ：２０mM酢酸アンモニウム水溶液  移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．２分は直線的に９０％Ｂ〜９５％Ｂ；２〜６分は一定の９５％Ｂ。略語：ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＤＢＵは、ジアザビシクロウンデカン；ＤＣＭは、ジクロロメタン；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン；ＥＤＣ・ＨＣｌは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＭＴＢＥは、メチルtert−ブチルエーテルＴＢＤＭＳＣｌは、tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド、ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＭＳは、質量分析；ＮＭＲは、核磁気共鳴；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化。
【０１９６】
実施例１
Ｉ−１、Ｒ１が［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］チオであり、Ｒ２がｃ−ＯＨであり、Ｒ６がヒドロキシであり、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している炭素原子間の結合と一緒になって、二重結合を形成しており、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が水素である、式Ｉの化合物の調製
【０１９７】
Ａ］化合物１−Ａの調製
【０１９８】
【化６１】
0005651019.tif 000069
【０１９９】
メタノール８００ml中のクラリスロマイシン３０．０ｇの溶液に、過酸化水素（水中の１０％）の溶液２７０ｍを３回に分けて加え、得られた懸濁液を１５℃で２０時間撹拌した。反応混合物は清澄になった。メタノールを減圧下で除去し、白色の固体の沈殿物を得た。固体を濾過により単離し、乾燥させ、粗生成物３５．２ｇを得て、tert−ブチルメチルエーテル２００mlに懸濁した。懸濁液を３時間撹拌し、次に濾過した。固体をtert−ブチルメチルエーテル８０mlで洗浄し、減圧下で７５℃で乾燥させ、所望の化合物２８．４ｇ（９２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７６４．６［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：１０．９分
【０２００】
Ｂ］化合物１−Ｂの調製
【０２０１】
【化６２】
0005651019.tif 000070
【０２０２】
化合物１−Ａ ２ｇを減圧下で（〜７０Ｐａ）１６０〜１８０℃で２時間加熱した。続いて、明黄色の粉末をメタノールに溶解し、炭で脱色して、明灰色の固体を得た。この固体をメタノールと水（３：１）の混合物６０ｍｌから結晶化して、オフホワイトの固体６２０mgを得て、これを更にシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １２０：１、次に６０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４２０mg（２２％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：７４７．５［ＭＨＣＯＯ］−
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：１７．２分
【０２０３】
Ｃ］化合物１−Ｃの調製
【０２０４】
【化６３】
0005651019.tif 000071
【０２０５】
無水酢酸１．６ml（１７mmol；４当量）を、ジクロロメタン１００ml中の化合物１−Ｂ  ３．０ｇ（４．２４mmol）及びＤＭＡＰ０．２ｇ（１．７mmol、０．４当量）の撹拌した溶液に加え、混合物を３２℃で一晩撹拌した。更に無水酢酸１．２ml（１２．２mmol；３当量）及びトリエチルアミン１．０ｍを加え、混合物を再び一晩撹拌し、続いてＤＣＭ１０mlで希釈した。有機層を水１００で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、明黄色の固体を得た。粗生成物をＭＴＢＥ ６mlで１時間粉砕し、濾過し、乾燥させて、所望の生成物２．５ｇ（７４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：８３１．６［ＭＨＣＯＯ］−
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：２３．４分
【０２０６】
Ｄ］化合物１−Ｄの調製
【０２０７】
【化６４】
0005651019.tif 000072
【０２０８】
化合物１−Ｃ４００mg（０．５１mmol）を、無水ＴＨＦ１０mlに−５０℃で溶解し、ＴＨＦ（０．９１mmol）中の１Ｍ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液０．９mlで５分間かけて滴下して処理した。４０分後、ＴＨＦ５ml中のカルボニルジイミダゾール０．２０６ｇ（１．２７mmol）を−５０℃で加えた。反応混合物を−５０℃で２０分間撹拌し、次に０℃に１５分間かけて温め、０〜３℃で５時間保った。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０mlでクエンチした。混合物を水４０mlで希釈し、溶液を酢酸エチル３０mlで３回抽出した。合わせた有機層を水３０ml及びブライン４０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、明黄色の固体４１０mgを得た。粗生成物２３０mgをシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１２０mgを白色の固体として得た。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：２３．０分
1H-NMR (CDCl3):（診断シグナルのみ） 5.74 (d, 1H); 5.49 (d, 1H); 5.21 (m, 1H); 5.02 (d, 1H); 4.94 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 4.58 (s, 1H); 4.51 (m, 1H), 4.36 (m, 1H); 3.77 (d, 1H); 3.60 (d, 1H); 3.28 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.37 (d, 1H); 2.09 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.83 (m, 2H); 1.48 (s, 3H); 1.38 (s, 3H); 0.95 (d, 3H); 0.87 (t, 3H).
【０２０９】
Ｅ］化合物１−Ｅの調製
【０２１０】
【化６５】
0005651019.tif 000073
【０２１１】
トルエン１５mlに溶解した化合物１−Ｄ １８０mg（０．２２mmol）及びＤＢＵ０．１ml（０．６６mmol）を、１００℃に２４時間加熱し、室温に冷まし、０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液１０mlに注いだ。水層を酢酸エチル１０mlで２回抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４ １０ml、水１０mlで洗浄し、ブライン１０mlで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を明黄色の泡状物として得た。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：酢酸エチル １０：１）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物６５mg（３８％）を得た。
ＭＳ（−ＥＳＩ）：８１３．６［ＭＨＣＯＯ］−
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：２２．８分
【０２１２】
Ｆ］化合物１−Ｆの調製
【０２１３】
【化６６】
0005651019.tif 000074
【０２１４】
ジクロロメタン２１５ml中の化合物１−Ｅ９．９４ｇ（１２．９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン０．６ｇ（４．９mmol）及びピリジン１．９５ｇの溶液に、窒素下、ジクロロメタン４５ml中のクロロ酢酸無水物（２５．８mmol）４．４２ｇの溶液を１時間かけて滴下した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００mlに注いだ。水層をジクロロメタン４００mlで２回抽出した。合わせた有機層を水１００ml及びブライン１００mlで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を褐色の泡状物として得た。粗生成物を精製しないで次の工程に使用した。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：２４．３分
【０２１５】
Ｇ］化合物１−Ｇの調製
【０２１６】
【化６７】
0005651019.tif 000075
【０２１７】
粗化合物１−Ｆ １３．１ｇを、窒素下、アセトン３７０ml及びＤＢＵ２．４５mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム１１７mg及び（４−メトキシフェニル）メタンチオール２．５２ｇを一度に加えた。反応混合物を、窒素下、室温で１８時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、残留物をＤＣＭ ４０mlに取った。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を褐色の泡状物として得た。粗生成物をシリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル３：１→２：１）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物９．８９ｇを白色の泡状物として得た。
【０２１８】
Ｈ］化合物１−Ｈの調製
【０２１９】
【化６８】
0005651019.tif 000076
【０２２０】
化合物１−Ｇ ０．８０４ｇを、アルゴン下、ＤＭＦ １０mlに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム油状分散液（６０％）０．０４３５ｇを加え、暗赤混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。ここで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２０mlを加え、混合物をジエチルエーテル４０mlで抽出した。有機層を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。水層をジエチルエーテル４０mlで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（ヘプタン：酢酸エチル ３：１→２：１）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．４５ｇ（５６％）を白色の泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):（診断シグナルのみ） 7.36 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 5.79 (m, 1H); 5.54 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 4.95 (d, 1H); 4.90 (d, 1H); 4.69 (d, 1H); 4.56 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.36 (s, 1H); 4.14 (d, 1H); 4.09 (d, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.67 (d, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.12 (s, 3H); 2.99 (m, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.52 (m, 2H); 2.39 (d, 1H); 2.12 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 1.93 (m, 2H); 1.45 (s, 3H); 1.39 (s, 3H).
【０２２１】
Ｉ］化合物１−Ｉの調製
【０２２２】
【化６９】
0005651019.tif 000077
【０２２３】
１−Ｈ ０．４５ｇ（０．４７mmol）をＤＣＭ １０mlに溶解し、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート１６５mg（０．８４mmol）を混合物に加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（５％）水溶液１０mlで２回洗浄し、水１０ml及びブライン１０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色を帯びた油状物０．３７ｇを得た。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。
【０２２４】
Ｋ］化合物１−Ｋの調製
【０２２５】
【化７０】
0005651019.tif 000078
【０２２６】
ＤＭＦ １０ml及び水１滴に溶解した実施例１工程Ｉの生成物０．３５ｇの溶液に、トリブチルホスフィン０．１９４mlを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−プリン８５mg及びＤＢＵ ０．０５９mlを溶液に加えた。反応を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ １０mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９５：５：０．０１）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３１mgを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８０４．４［ＭＨ］＋
【０２２７】
Ｌ］化合物Ｉ−１の調製
【０２２８】
【化７１】
0005651019.tif 000079
【０２２９】
実施例１工程Ｋの生成物３１mgをメタノール１mlに溶解し、ＤＢＵ ０．０２３mlを加えた。混合物を、出発物質が残存しなくなるまで加熱還流した（５時間）。メタノールを蒸発させ、残留物をジクロロメタン２mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐ）により精製して、所望の生成物３．４mgをギ酸との付加物として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：７６２．３７６０ Ｄａ．
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：２２．４分
1H-NMR (CDCl3):（診断シグナルのみ） 8.40 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 6.96 (s, br, 2H); 5.62-5.71 (m, 2H); 5.49 (dd, 1H); 4.71-4.79 (m, 1H); 4.52-4.62 (m, 3H); 4.32 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.82 (s, 1H); 3.62-3.71 (m, 1H); 3.56 (d, 1H); 2.97 (s, 3H); 2.04-2.05 (m, 1H); 1.89-1.99 (m, 2H); 1.51 (s, 3H); 1.41 (s, 3H); 0.85 (t, 3H).
【０２３０】
実施例２
式中、Ｒ１は［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ７はイソブチル−メチル−アミノであり、及びＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−２の調製。
【０２３１】
Ａ］化合物２−Ａの調製
【０２３２】
【化７２】
0005651019.tif 000080
【０２３３】
式中、Ｒ１は［（４−メトキシ−フェニル）メチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６はヒドロキシルであり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５は水素（ＷＯ２００６０８４４１０、実施例１０）である、式ＶＩＩｂの化合物３５ｇ（３７．９mmol）を、窒素雰囲気下、メタノール５００ml及び水５０mlに溶解した。次に、酢酸ナトリウム１５．７ｇ（１８９．４mmol）及びヨウ素３８．５ｇ（１５１．４８mmol）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、高圧水銀灯（２５０Ｗ）で３時間照射した。反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ３８ｇの添加によりクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、水５００mlを残留物に加えた。混合物をＤＣＭ５００mlで３回抽出した。合わせた有機層を水５００mlで２回、そしてブライン５００mlで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（３３．５ｇ）を黄色の泡状物として得た。粗生成物をＭＴＢＥ １５０mlに懸濁し、懸濁液を２時間加熱還流した。ＤＣＭ１５mlを加え、更に３０分間撹拌し続けた。温かい懸濁液を濾過し、固体をＭＴＢＥ １００mlで洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物２５．４７ｇをオフホワイトの固体として得た。
保持時間  （ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：１７．８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：９１０．３［ＭＨ］＋
【０２３４】
Ｂ］化合物２−Ｂの調製
【０２３５】
【化７３】
0005651019.tif 000081
【０２３６】
化合物２−Ａ ４．３ｇ（４．６１mmol）を、窒素雰囲気下、メタノール１００mlに溶解し、イソ−ブチルアルデヒド６７０mg（９．２１mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ １．８３ｇ（２７．６mmol）及び酢酸３滴を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ１２０mlに取り、有機層をブライン１５０mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を明黄色の泡状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３ ５００：１２：３）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３．７５ｇを白色の泡状物として得た。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：２０．４分
ＭＳ（ＥＳＩ）：９６６．４［ＭＨ］＋
【０２３７】
Ｃ］化合物２−Ｃの調製
【０２３８】
【化７４】
0005651019.tif 000082
【０２３９】
実施例２工程Ｂの生成物３．６５ｇ（３．６９mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＣＭ２５mlに溶解し、酢酸無水物０．７ml（７．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶液をＤＣＭ １００mlで希釈し、有機層を水１００ml及びブライン１００mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物３．７９ｇ（９９％）を白色の泡状物として得た。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：２１．２分
ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４［ＭＨ］＋
1H NMR (CDCl3): 7.32 (d, 2H); 6.83 (d, 2H); 5.48 (d, 1H); 4.87 (d, 1H); 4.72 (t, 1H); 4.53 (d, 1H); 4.31 (s, 1H); 4.07 (q, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.78-3.74 (m, 4H); 3.57 (d, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.34 (s, 3H); 3.10-2.87 (m, 5H); 2.79 (m, 1H); 2.43-2.62 (m, 3H); 2.32 (d, 1H); 2.27-2.06 (m, 7H); 2.01 (s, 3H); 1.86 (m, 2H); 1.72-1.44 (m, 6H); 1.41 (s, 3H); 1.37-1.14 (m, 14H); 1.14-0.98 (m, 7H); 0.96-0.72 (m, 12H).
【０２４０】
Ｄ］化合物２−Ｄの調製
【０２４１】
【化７５】
0005651019.tif 000083
【０２４２】
２−Ｃ １．０ｇ（０．９９mmol）をＤＣＭ２０mlに溶解し、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート２３３mg（１．１９mmol）及びモレキュラーシーブ（４Ａ）１２ｇを混合物に加え、反応物を室温で７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水１０ml及びＮａＨＣＯ３水溶液（５％）１０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を泡状物として得た。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９３４．６［ＭＨ］＋
【０２４３】
Ｅ］化合物２−Ｅの調製
【０２４４】
【化７６】
0005651019.tif 000084
【０２４５】
ＤＭＦ １０ml及び水１滴に溶解した化合物２−Ｄ ０．２ｇの溶液に、トリブチルホスフィン０．１０５mlを加え、混合物を室温で出発物質が残存しなくなるまで撹拌した。次に６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−プリン４６．５mg及びＤＢＵ０．０３２mlを、溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ １０mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）１０mlで２回、そしてブライン１０mlで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）のフラッシュクロマトグラフィーにより一部精製し、所望の生成物２７０mgを得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．６［ＭＨ２］＋＋
【０２４６】
Ｆ］化合物Ｉ−２の調製
【０２４７】
【化７７】
0005651019.tif 000085
【０２４８】
実施例２工程Ｅの一部精製した生成物２６０mgを、メタノール５mlに溶解した。混合物を室温で３日間撹拌し、更に４０℃で４日間撹拌した。メタノールを蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐ）により精製して、所望の生成物２８mgを白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１００７．５７５０ Ｄａ．
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：２７．１分
1H-NMR (DMSO-d6)（診断シグナルのみ）：8.24 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.21 (s, br, 2H); 5.22 (dd, 1H); 4.73 (d, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.41-4.53 (m, 4H); 4.03 (m, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.60 (dd, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.21 (s, 3H); 3.04-3.12 (m, 3H); 2.91 (s, 3H); 0.76 (t, 3H).
【０２４９】
実施例３
式中、Ｒ１は［２−［（３シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イル−カルボニル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６はヒドロキシルであり、Ｒ７はイソブチル−メチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−３の調製
【０２５０】
Ａ］化合物３−Ａの調製
【０２５１】
【化７８】
0005651019.tif 000086
【０２５２】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050）７．０ｇ（３３．８mmol）を、ＤＣＭ １５０mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ ５０ml中のイソニコチノイルクロリド５．７４ｇ（４０．５mmol）を溶液に加えた。沈殿物を形成した。反応混合物を室温で２時間続けて撹拌した。水１００ml中のＮａＯＨ２．７ｇの溶液を、赤色の反応混合物に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物７．２ｇ（６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．１
【０２５３】
Ｂ］化合物３−Ｂの調製
【０２５４】
【化７９】
0005651019.tif 000087
【０２５５】
実施例３工程Ａの生成物（３−Ａ）３．０ｇ（９．６mmol）を、１−ブロモ−２−クロロエタン５０mlに溶解し、水酸化カリウム５．３３ｇ（９５mmol）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に６０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水５０mlを加えた。混合物をＤＣＭ５０mlで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．３ｇ（４３％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.45 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 6.8 (m, 3H); 4.63 (m, 1H); 4.13 (t, 2H); 3.76 (t, 2H); 3.66 (s, 3H); 1.4-1.8 (m, 8H).
【０２５６】
Ｃ］化合物３−Ｃの調製
【０２５７】
【化８０】
0005651019.tif 000088
【０２５８】
標記化合物３−Ｃを、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド（３−Ｂ）及び式ＶＩＩＩ（ここでＲｐ４はメチルであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６はＯ−Ｒｐ１であり、Ｒ７はジメチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素であり、そしてＲｐ１は、下記ＷＯ２００６０８４４１０、実施例４に記載された手順のアセチル（ＷＯ２００６０８４４１０、実施例４））で示される化合物から出発して調製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１４１．６０７３ Ｄａ．
【０２５９】
Ｄ］化合物３−Ｄの調製
【０２６０】
【化８１】
0005651019.tif 000089
【０２６１】
式３−Ｃ（実施例３、工程Ｃ）の化合物０．２７ｇ（０．２４mmol）を、窒素雰囲気下、メタノール４０ml及び水４mlに溶解した。次に酢酸ナトリウム０．０９７ｇ（１．１８mmol）及びヨウ素０．２４ｇ（０．９５mmol）を加えた。反応混合物を４０℃に加熱し、高圧水銀灯（２５０Ｗ）で２時間照射した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、水１００mlを残留物に加えた。混合物をＤＣＭ  １００mlで３回抽出した。合わせた有機層を水１００ml及びブライン１００mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．１５ｇ）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：１２．８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５．３［ＭＨ２］＋＋
【０２６２】
Ｅ］化合物Ｉ−３の調製
【０２６３】
【化８２】
0005651019.tif 000090
【０２６４】
化合物３−Ｄ ０．１５ｇ（０．１３mmol）を、窒素雰囲気下、メタノール１５ml及びイソ−ブチルアルデヒド１９．２mg（０．２７mmol）に溶解し、ＮａＢＨ３ＣＮ ５０．１mg（０．８mmol）及び酢酸１滴を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に取り、水層をＤＣＭ ３＊５０mlで抽出した。合わせた有機層を水１００ml及びブライン１００mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を明黄色の泡状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物９６mgをオフホワイトの泡状物として得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐ）により更に精製した。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ａａ）：１５．４分
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３１．８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．２［ＭＨ２］＋＋
1H-NMR (CDCl3): （診断シグナルのみ、生成物はいくらかのギ酸を含む) 8.46 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 6.68 (m, 2H); 6.61 (s, 1H); 5.43 (dd, 1H); 4.91(d, 1H); 4.55-4.65 (m, 3H); 4.38 (s, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.70 (d, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.21-3.32 (m, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.55 (m, 2H); 0.85 (t, 3H).
【０２６５】
実施例４
Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６はヒドロキシルであり、Ｒ７はイソブチル−メチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−４の調製。
【０２６６】
Ａ］化合物４−Ａの調製
【０２６７】
【化８３】
0005651019.tif 000091
【０２６８】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050）１．４０８ｇ（６．４８mmol）を、トルエン２０mlに溶解し、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド１．１９７ｇ（６．６mmol）、トリエチルアミン３．６ml（２５．９mmol）及び酢酸１．８５ml（３２．４mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ １．６２９ｇ（２５．９mmol）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル １５：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．９８ｇ（８２％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.61(s, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.30(d, 1H); 6.15 (dd, 1H); 5.55 (t, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.36 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 1.77-1.81 (m, 2H); 1.64-1.67 (m, 4H); 1.53-1.56 (m, 2H).
【０２６９】
Ｂ］化合物４−Ｂの調製
【０２７０】
【化８４】
0005651019.tif 000092
【０２７１】
化合物４−Ａ １．９ｇ（４．９６mmol）をメタノール２０mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド溶液（水中の４０％；２９．７mmol、６当量）５．８ｇ、ＮａＢＨ３ＣＮ １．８７ｇ（７７．４mmol、６当量）及び酢酸０．４４ml（７．６９mmol）を加えた。混合物を２８℃で５時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を水２０ml及びジクロロメタン４０mlに溶解した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ ３０mlで抽出した。合わせた有機層を水３０ml及びブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル １５：１及び１０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物１．６ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.59 (s, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.40 (s, 1H); 6.38 (d, 1H); 4.66 (m, 1H); 4.65 (s, 2H); 3.62 (s, 3H); 3.60 (t, 2H); 3.55 (t, 2H); 1.51-1.65 (m, 8H).
【０２７２】
Ｃ］化合物４−Ｃの調製
【０２７３】
【化８５】
0005651019.tif 000093
【０２７４】
実施例２工程Ｄの生成物０．１ｇ（０．１１mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ５ml及び水１滴に溶解し、トリブチルホスフィン０．０５３ml（０．２１mmol）を加え、混合物を出発物質が残存しなくなるまで（２時間）室温で撹拌した。次に、（２−クロロエチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミン（化合物４−Ｂ）５０．６mg（０．１２mmol）及びＤＢＵ  ０．０１６mlを溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ ５mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液２ml（５％）で２回、及びブライン２mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．１８４ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９．８：０．２：０．０１→９９：１：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．０７２mgを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２８０．６（［ＭＨ］＋），６４１．１（［ＭＨ２］＋＋）
【０２７５】
Ｄ］化合物Ｉ−４の調製
【０２７６】
【化８６】
0005651019.tif 000094
【０２７７】
実施例４工程Ｃの生成物（４−Ｃ）７２mgをメタノール２mlに溶解した。混合物を室温で１０日間撹拌した。メタノールを蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９９．８：０．２：０．０１→９９：１：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｂｐ）により精製して、所望の生成物２６mgを白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１２３８．６０２４ Ｄａ．
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：４１．７分
1H-NMR (CDCl3)（診断シグナルのみ）： 8.45 (s, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.51 (d, 1H); 6.46 (dd, 1H); 5.42 (dd, 1H); 4.92 (d, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.65 (s, 2H); 4.31 (s, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.80 (s, 2H); 3.10 (s, 3H); 0.87 (t, 3H).
【０２７８】
実施例５
式中、Ｒ１は［２−［４−アミノ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ５はジメチルアミノであり、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−５の調製。
【０２７９】
Ａ］化合物５−Ａの調製
【０２８０】
【化８７】
0005651019.tif 000095
【０２８１】
式中、Ｒ２は４”−ＯＲｐ１−クラジノシルであり、Ｒ６はＯ−Ｒｐ１であり、Ｒ７はジメチルアミノであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素であり、そしてＲｐ１はアセチル（ＷＯ２００６０８４４１０、実施例１）である、式Ｖの化合物１０．５ｇを、アルゴン下、アセトン１８０ml及びＤＢＵ ２．４２ｇに溶解し、ヨウ化ナトリウム２０mg及び（４−メトキシフェニル）メタンチオール２．２０ｇを一度に加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で２．５時間撹拌した。ＤＣＭ ２５０mlを反応混合物に加えた。有機層を５％ ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、明褐色の泡状物１１．７ｇ（９８．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４
【０２８２】
Ｂ］化合物５−Ｂの調製
【０２８３】
【化８８】
0005651019.tif 000096
【０２８４】
化合物５−Ａ ６．００ｇを、窒素下、ＤＭＦ ６０mlに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム油状物分散液（６０％） ０．３９ｇを加え、混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次に０．５N ＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え、混合物をジエチルエーテル１００mlで抽出した。有機層を３％ ＮａＨＣＯ３水溶液６０ml及びブライン８０mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物４．６５ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４［ＭＨ］＋
【０２８５】
Ｃ］化合物５−Ｃの調製
【０２８６】
【化８９】
0005651019.tif 000097
【０２８７】
実施例５、工程Ｂの生成物７．５ｇをメタノール１４０mlに溶解し、溶液を４０℃で３０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：１次に３０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４．２ｇ（６５％）を黄色の泡状物として得た。
【０２８８】
Ｄ］化合物５−Ｄの調製
【０２８９】
【化９０】
0005651019.tif 000098
【０２９０】
生成物５−Ｃ １１．５ｇ（１１．９mmol）を、窒素雰囲気下、乾燥ＤＣＭ １００mlに溶解し、ピリジン３．３ml（４１．７mmol）を加えた。溶液を１０℃に冷却し、乾燥ＤＣＭ ２０mlに溶解した５．１８ｇ（２９．８mmol）を５分間かけて滴下した。溶液を２７℃で２０時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭ２００mlで洗浄した。合わせた有機層を水２００ml及びブライン２００mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、生成物を泡状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ：メタノール  ２００：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物９．０５ｇ（７３％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3): （診断シグナルのみ） 7.32 (d, 2H); 6.83 (d, 2H); 5.47 (dd, 1H); 4.92 (d, 1H); 4.66 (d, 1H); 4.63 (d, 1H); 4.31 (s, 1H); 4.22-4.30 (m, 2H); 4.10 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 3.81 (d, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.17 (s, 3H); 3.06 (s, 3H); 2.93-3.01 (m, 1H); 2.70-2.84 (m, 2H); 2.55 (s, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.38 (d, 1H); 2.28 (s, 6H); 2.10 (s, 3H); 1.82-1.95 (m, 2H); 1.72-1.81 (m, 2H); 1.42 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.03 (d, 3H); 0.85 (t, 3H).
【０２９１】
Ｅ］化合物５−Ｅの調製
【０２９２】
【化９１】
0005651019.tif 000099
【０２９３】
化合物５−Ｄ ３８０mgをメタノール２０mlに懸濁し、反応混合物を加熱還流した。清澄な溶液をこの温度で５時間撹拌した。次にＤＢＵ ２８０mgを加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、続けて減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル４０mlに溶解し、有機層を水４０ml及びブライン４０mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を明黄色の泡状物として得た。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：メタノール ５０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３１０mg（９０％）を白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3): 7.33 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.48 (d, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.11 (d, 1H); 4.08 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.8 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.40 (d, 1H), 2.32 (d, 1H), 1.93〜1.75 (m, 3H), 1.69〜1.62 (m, 2H), 1.57〜1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.28 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.86 (t, 3H).
【０２９４】
Ｆ］化合物５−Ｆの調製
【０２９５】
【化９２】
0005651019.tif 000100
【０２９６】
実施例５、工程Ｅの生成物２ｇ（２．１３mmol）をＤＣＭ  ３０mlに溶解し、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート０．９５ｇ（４．８２mmol）及びモレキュラーシーブ（４Ａ）１２ｇを混合物に加え、反応を１０℃で４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭ ６０mlで洗浄した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）８０mlで２回、水８０mlで、そしてブライン８０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物１．８５ｇを明黄色の固体として得た。粗生成物を次の工程で精製しないで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８６４．５
【０２９７】
Ｇ］化合物５−Ｇの調製
【０２９８】
【化９３】
0005651019.tif 000101
【０２９９】
ジエチル１，３−アセトンジカルボキシレート５．０ｇ（２４．７３mmol）、無水酢酸５．０５ｇ（４９．４５mmol）及びオルトギ酸エチル３．７ｇ（２４．７３mmol）の混合物を、１２０℃に２時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残留した混合物をアンモニア水（２５％）１０mlで処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ２に調節した。固体を濾別し、冷水で洗浄して、乾燥させた。トルエン８mlを粗生成物に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に濾過し、乾燥させて、赤色の固体２．２６ｇ（５０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.77 (s, br, 1H); 10.74 (s, br, 1H); 8.01 (s, 1H); 5.60 (s, 1H); 4.26 (q, 2H); 1.28 (t, 3H).
【０３００】
Ｈ］化合物５−Ｈの調製
【０３０１】
【化９４】
0005651019.tif 000102
【０３０２】
酢酸９ml中の化合物５−Ｇ ２．３４ｇ（１２．７８mmol）の溶液に、硝酸１．２４ｇ（６５％、１２．７８mmol）を６０℃で滴下した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄した。固体を乾燥させ、所望の生成物２．２ｇ（７５％）を明黄色の結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．０（［ＭＨ］＋）
【０３０３】
Ｉ］化合物５−Ｉの調製
【０３０４】
【化９５】
0005651019.tif 000103
【０３０５】
オキシ塩化リン８．０ml（８６mmol）中の化合物５−Ｈ２．０ｇ（８．７７mmol）を、８０℃で７４時間撹拌した。次にオキシ塩化リンの約半分を減圧下で除去し、残存した混合物を氷に注いだ。混合物を酢酸エチル３×３０mlで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）３０ml、水２×３０ml及びブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色の油状物として得て、これをシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン １：２０）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．６７ｇ（７２％）を明黄色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.08 (s, 1H); 4.40 (q, 2H); 1.35 (t, 3H).
【０３０６】
Ｋ］化合物５−Ｋの調製
【０３０７】
【化９６】
0005651019.tif 000104
【０３０８】
エタノール４ml中の化合物５−Ｉ ３６２mg（１．３７mmol）及びトリエチルアミン１３８mg（１．３７mmol）の溶液を加熱還流した。２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン２４０mg（１．３７mmol）をこの溶液に滴下し、混合物を還流下、更に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル ８０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４３０mg（７９％）を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 9.05 (m, 1H); 8.66 (s, 1H); 4.33 (q, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.11 (t, 2H); 1.32 (t, 3H); 0.84 (s, 9H); 0.04 (s, 6H).
【０３０９】
Ｌ］化合物５−Ｌの調製
【０３１０】
【化９７】
0005651019.tif 000105
【０３１１】
化合物５−Ｋ １．７ｇ（４．２１mmol）をエタノール１０mlに溶解し、ラネーニッケル０．５ｇを加えた。反応混合物を、水素ガス（１ａｔｍ）の雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。触媒をシリカゲルパッドでの濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル ８０：１→４０：１→２０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５７０mg（３６％）を褐色の油状物として得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ３７４．１  （［ＭＨ］＋）．
1H-NMR (DMSO-d6): 8.01 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 4.94 (s, 2H); 4.27 (q, 2H), 3.65 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 1.30 (t, 3H); 0.81 (s, 9H); -0.02 (s, 6H).
【０３１２】
Ｍ］化合物５−Ｍの調製
【０３１３】
【化９８】
0005651019.tif 000106
【０３１４】
化合物５−Ｌ ２５０mg（０．６７mmol）をオルトギ酸トリエチル３mlに溶解し、混合物を４４時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１→１０／１→５／１）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物１２４mg（４８％）を明褐色の油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.59 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 4.72 (m, 2H); 4.40 (q, 2H); 3.81 (m, 2H); 1.36 (t, 3H); 0.64 (s, 9H); -0.28 (s, 6H).
【０３１５】
Ｎ］化合物５−Ｎ調製
【０３１６】
【化９９】
0005651019.tif 000107
【０３１７】
液体アンモニア約２０mlをオートクレーブ１００ml中のエタノール２０mlに溶解し、化合物５−Ｍ ４７６mgを加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１、８０：１次に５０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体１６０mg（３５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.34 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.03 (s, 2H); 4.67 (m, 2H); 4.27 (q, 2H); 3.77 (m, 2H); 1.30 (t, 3H); 0.69 (s, 9H); -0.27 (s, 6H).
【０３１８】
Ｏ］化合物５−Ｏの調製
【０３１９】
【化１００】
0005651019.tif 000108
【０３２０】
化合物５−Ｎ ２．０ｇ（５．４９mmol）を乾燥ＴＨＦ ３０mlに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム１．４６ｇ（約５．６mmol）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３００mg（２２％）を白色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 8.31 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.04 (s, 2H); 4.80 (m, 1H); 4.57 (m, 2H); 4.26 (q, 2H); 3.57 (m, 2H); 1.29 (t, 3H).
【０３２１】
Ｐ］化合物５−Ｐの調製
【０３２２】
【化１０１】
0005651019.tif 000109
【０３２３】
塩化チオニル４ml中の化合物５−Ｏ １００mgの懸濁液を、７０℃で５時間撹拌した。トリエチルアミン０．０５mlを加え、７０℃で４時間撹拌し続け、更に１３．５時間室温で撹拌し続けた。反応の完了後、ジエチルエーテル５mlを冷却した反応混合物に加え、沈殿物の形成を得た。固体を濾過により単離し、所望の生成物６５mg（６０％）を明黄色の粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１（［ＭＨ］＋）
1H-NMR (DMSO-d6): 9.00 (s, br, 2H); 8.53 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 4.96 (t, 2H); 4.33 (q, 2H); 4.00 (t, 2H); 1.32 (t, 3H).
【０３２４】
Ｑ］化合物５−Ｑの調製
【０３２５】
【化１０２】
0005651019.tif 000110
【０３２６】
化合物５−Ｆ １．２ｇ（１．２８mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ５０mlに溶解し、水０．３ml及びトリブチルホスフィン７７５mg（３．８３mmol）を加え、混合物を出発物質が残存しなくなるまで室温で撹拌した（４時間）。次に化合物５−Ｐ ３４２mg（１．２８mmol）及びＤＢＵ ２３０mgを溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、次に水１２０mlを加えた。水層を酢酸エチル８０mlで３回抽出した。合わせた有機相を水１２０ml及びブライン１００mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：１次に２０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３８０mgを明黄色の泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3)（診断シグナルのみ）： 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.27(m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.54 (s, 1H), 2.43 (d, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42〜1.38 (m, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.22-1.02 (m, 9H), 0.96 (d, 3H), 0.86 (t, 3H).
【０３２７】
Ｒ］化合物５−Ｒの調製
【０３２８】
【化１０３】
0005651019.tif 000111
【０３２９】
ＴＨＦ ６ml及びＭｅＯＨ １ml中の化合物５−Ｑ ３８０mgの溶液に、０．５M ＬｉＯＨ水溶液２．７mlを１０℃で加えた。混合物を２８℃で一晩撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌ水溶液で中和し、減圧下で乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＳＴＡＲ ＲＰ１８ｅ、５μｍ、１２５×２５ｍｍ 流速：２５ml／分；検出：２５４ｎｍ；移動相Ａ：２５ｍＭ ギ酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％から４０％Ｂへ直線で１０分、次に４０％〜１００％Ｂに直線で５分）により精製して、所望の生成物１８０mg（４９％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．８（［ＭＨ］＋）
【０３３０】
Ｓ］化合物Ｉ−５の調製
【０３３１】
【化１０４】
0005651019.tif 000112
【０３３２】
ＮａＨ（油状物中６０％）６３mg（１．５７mmol）を、ＤＭＦ ３ml中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン３０６mg（１．８８mmol）の溶液に加えた。懸濁液を２５℃で５時間撹拌した。同時に、ＤＭＦ ４ml中の合物５−Ｒ １６０mg（０．１６mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ ９６mg（０．５mmol）及びＨＯＢｔ ４７mg（０．３４mmol）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次にこの溶液を、上記で調製した４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンのナトリウム塩の溶液に０〜１０℃で加えた。混合物をこの温度で５分間撹拌し、反応物を２N ＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＳＴＡＲ ＲＰ１８ｅ、５μｍ、１２５×２５ｍｍ 流速：２５ml／分；検出：２５４ｎｍ；移動相Ａ：２５ｍＭ ギ酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２０％〜６８％Ｂへ直線で８．５分、次に６８％〜１００％Ｂへ直線で０．５分）により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、生成物を更に、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５：１次に２０：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１６６．５０１１ Ｄａ．
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：２８．０分
1H NMR (CDCl3) （診断シグナルのみ）： 8.57 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.27 (dd, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.1-2.92 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.49 (s, 1H), 2.31(d, 1H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.81 (t, 3H).
【０３３３】
実施例６
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ５はジメチルアミノであり、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−６の調製。
【０３３４】
Ａ］化合物６−Ａの調製
【０３３５】
【化１０５】
0005651019.tif 000113
【０３３６】
化合物３−Ａ ０．５ｇ（１．６mmol）を、窒素下、乾燥ＴＨＦ ２０mlに溶解し、及びリチウムアルミニウムヒドリド（６．４mmol）０．２４ｇを室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃に冷却し、水２mlを加えた。混合物を酢酸エチル３×２０mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．４ｇ（８４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．２（［ＭＨ］＋）
【０３３７】
Ｂ］化合物６−Ｂの調製
【０３３８】
【化１０６】
0005651019.tif 000114
【０３３９】
化合物６−Ａ ３．８５ｇ（１２．９mmol）をメタノール５０mlに２５℃で溶解し、クロロアセトアルデヒド溶液５．１ml（水中４０％；７７．４mmol、６当量）、ナトリウムシアノボロヒドリド４．８６ｇ（７７．４mmol、６当量）及び酢酸０．７４ml（１２．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン１００mlに取った。混合物をブライン３×５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン １：４）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．６６ｇ（３５％）を油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２， ３６３．１（［ＭＨ］＋）
1H-NMR (CDCl3): 8.52 (d, 2H); 7.17 (d, 2H); 6.75 (d, 1H); 6.18-6.24 (m, 2H); 4.6 (m,1H); 4.52 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.64-3.73 (m, 4H); 1.5-1.9 (m, br, 8H).
【０３４０】
Ｃ］化合物Ｉ−６の調製
【０３４１】
【化１０７】
0005651019.tif 000115
【０３４２】
化合物５−Ｆ ０．１１ｇ（０．１３mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ １０mlに溶解し、水１滴及びトリブチルホスフィン０．０６３ml（０．２５mmol）を加え、混合物を出発物質が残存しなくなるまで（２時間）室温で撹拌した。次に化合物６−Ｂ ５０．５mg（０．１４mmol）及びＤＢＵ ０．０４８ml（０．１３mmol）を溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ ２０mlに溶解した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２６mgを明黄色の無定形の固体として得た。
1H NMR (CDCl3) （診断シグナルのみ）： 8.52 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 6.76 (d, 1H); 6.26 (d, 1H); 6.22 (dd, 1H); 5.48 (dd, 1H); 4.98 (s, 1H); 4.88 (d, 1H); 4.64 (m, 1H); 4.59 (d, 1H); 4.37 (s, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.37 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 3.11 (s, 3H); 1.46 (s, 3H); 1.44 (s, 3H); 0.88 (t, 3H).
【０３４３】
実施例７
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ５はジメチルアミノであり、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−７の調製。
【０３４４】
Ａ］化合物７−Ａの調製
【０３４５】
【化１０８】
0005651019.tif 000116
【０３４６】
化合物７−Ａを実施例６工程Ｃに記載された手順に従って、化合物５−Ｆ（実施例５、工程Ｆ）及び４−Ｂ（実施例４、工程Ｂ）から調製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１２１０．５７７７ Ｄａ．
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：４２．０分
【０３４７】
実施例８
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ５はジメチルアミノであり、Ｒ８はメトキシであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−７の調製。
【０３４８】
Ａ］化合物８−Ａの調製
【０３４９】
【化１０９】
0005651019.tif 000117
【０３５０】
エタノール１ml及び水２ml中の化合物７−Ａ ２０mgの撹拌した溶液にＨＣｌ水溶液０．１２５ml（２Ｎ）を滴下した。清澄な溶液を室温で２０時間撹拌した。更にＨＣｌ水溶液０．１２５ml（２Ｎ）を加え、反応物を更に２０時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和し、酢酸エチル１０mlで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物（２０mg）を黄色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９９．８：０．２：０．０１→９６：４：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１３mgを白色の固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０５２．４８４５ Ｄａ
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３９．０分
1H-NMR (CDCl3):（診断シグナルのみ） 8.46 (s, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.52 (d, 1H); 6.46 (dd, 1H); 5.52 (dd, 1H); 5.02 (s, br, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.63 (m, 2H); 4.30 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.32 (s, 3H); 2.44 (s, 6H).
【０３５１】
実施例９
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ６は−ＯＣＨ３であり、Ｒ７はジメチルアミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−９の調製。
【０３５２】
Ａ］化合物９−Ａの調製
【０３５３】
【化１１０】
0005651019.tif 000118
【０３５４】
ＤＣＭ ３０ml中の化合物５−Ｃ１．９３ｇ（２mmol）の撹拌した溶液に、ヨウ化メチル０．３７ml（６．０mmol）を加えた。反応物を２５℃で５時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させて、粗９−Ａを白色の固体（１．９５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９８０．５（［ＭＨ］＋）
【０３５５】
Ｂ］化合物９−Ｂの調製
【０３５６】
【化１１１】
0005651019.tif 000119
【０３５７】
化合物９−Ａ ２．２２ｇ（２．０mmol）を乾燥ＴＨＦ ３０mlに溶解した。ＮａＨ（４mmol）１５３mgを０℃で溶液に加え、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル２．５ml（４０．０mmol）を加え、反応混合物を０〜１０℃で２時間撹拌した。混合物をｐＨ＝７に希釈したＨＣｌ水溶液で調整し、続けて溶媒を減圧下で除去し、粗９−Ｂを明黄色の固体として得た。生成物を次の工程で更に精製しないで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９９４．５（［Ｍ］＋）
【０３５８】
Ｃ］化合物９−Ｃの調製
【０３５９】
【化１１２】
0005651019.tif 000120
【０３６０】
粗化合物９−Ｂ １８．８ｇをＭｅＯＨ ２００mlに溶解し、ＡｇＣｌ（１０当量）１０．２ｇを加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固し固体を得た。乾燥アセトニトリル１００ml中のこの固体１７．２ｇ（１４．２mmol）の溶液を、乾燥アセトニトリル５００ml中の４−ピリジンチオール１２．７ｇ（０．１１mol）及び水素化ナトリウム２．７ｇ（０．１１mmol）の溶液に加え、これを２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ８００mlに取り、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１５０mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物１８ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １５０：１→１０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物６．４９ｇを明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９８０．４（［ＭＨ］＋）
【０３６１】
Ｄ］化合物９−Ｄの調製
【０３６２】
【化１１３】
0005651019.tif 000121
【０３６３】
化合物９−Ｃ ５．７８ｇをメタノール２００mlに溶解し、ＤＢＵ ３．７５mlを加えた。得られた混合物を７０℃で８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１→１０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物３．５ｇを得て、これを更に分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により精製して、白色の固体１．１ｇを得た。ＤＣＭ１５mlをこの生成物０．４８ｇに加え、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、所望の生成物０．３７ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３９．１（［ＭＨ］＋）
【０３６４】
Ｅ］化合物９−Ｅ調製
【０３６５】
【化１１４】
0005651019.tif 000122
【０３６６】
化合物９−Ｄ ０．３７ｇ（０．３９mmol）をＤＣＭ １０mlに溶解し、モレキュラーシーブ（４Ａ） ４．４ｇ及びジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート０．１７７ｇ（０．９mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、そして有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で２回、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物０．２５ｇを暗色の油状物として得た。生成物を次の工程で更に精製しないで使用した。
【０３６７】
Ｆ］化合物Ｉ−９の調製
【０３６８】
【化１１５】
0005651019.tif 000123
【０３６９】
実施例９工程Ｅの生成物０．１５ｇ（０．２１mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ １０mlに溶解し、水１滴及びトリブチルホスフィン０．１０５ml（０．４２mmol）を加え、混合物を室温で出発物質が残存しなくなるまで（２時間）撹拌した。次に、（２−クロロエチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミン（化合物４−Ｂ）１００mg（０．２３mmol）及びＤＢＵ ０．０３２mlを溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ ５mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液２ml（５％）及びブライン２mlで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．３１ｇ）を褐色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９．８：０．２：０．０１→９３：７：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物０．０７９mgを得て、これを更に分取ＨＰＬＣ（ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐ）により精製して、所望の生成物１８mgを白色の固体として得た。
保持時間  （ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：  ３８．５分間
ＭＳ（ＥＳＩ）：１０５２．６， １０５４．６（［ＭＨ］＋）
【０３７０】
実施例１０
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７はアセチル−メチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１０の調製。
【０３７１】
Ａ］化合物１０−Ａの調製
【０３７２】
【化１１６】
0005651019.tif 000124
【０３７３】
式中、Ｒｐ４はメチルであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６はＯ−アセチルであり、Ｒ７はジメチルアミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である式ＶＩＩＩの化合物０．３０ｇ（０．３４mmol）（ＷＯ２００８／０１７６９６、実施例１、工程Ｎの生成物）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ １０mlに溶解し、水１滴及びトリブチルホスフィン０．１６６ml（０．６７mmol）を加え、混合物を室温で出発物質が残存しなくなるまで（２時間）撹拌した。次に（２−クロロエチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミン（化合物４−Ｂ）１５９mg（０．３７mmol）及びＤＢＵ ０．０５mlを、溶液に加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ １０mlに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（０．６４ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９．８：０．２：０．０１→９４：６：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．２０ｇを白色の泡状物として得た。
【０３７４】
Ｂ］化合物の１０−Ｂ調製
【０３７５】
【化１１７】
0005651019.tif 000125
【０３７６】
化合物１０−Ａ ２００mgをメタノール１０mlに溶解し、溶液を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１：０．０１→９２：８：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１５３mgをオフホワイトのガム状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１９７．１，１１９９．１（［ＭＨ］＋）。
【０３７７】
Ｃ］化合物１０−Ｃの調製
【０３７８】
【化１１８】
0005651019.tif 000126
【０３７９】
化合物１０−Ｂ １００mgをメタノール５mlに溶解し、水０．５ml及び酢酸ナトリウム３４mgを加えた。混合物を１０分間撹拌し、ヨウ素４２．４mgを加えた。暗色の混合物を６０℃に６時間加熱し、ヨウ素４２．４mgを添加した後、混合物を更に３時間６０℃で撹拌した。反応混合物を１M Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに取った。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（９７mg）を褐色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１：０．０１→８６：１４：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体３７mgを得た。生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３８０】
Ｄ］化合物Ｉ−１０の調製
【０３８１】
【化１１９】
0005651019.tif 000127
【０３８２】
化合物１０−Ｃ ３７mgをＤＣＭ ２mlに溶解し、トリエチルアミン４．４μｌ及び無水酢酸３μｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５１mg）を黄色の油状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９．５：０．５：０．０１→９７：３：０．０１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物３１mgをオフホワイトの固体として得た。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：  ４６．０分
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２２４．９（［ＭＨ］＋）
【０３８３】
実施例１１
Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ５はジメチルアミノであり、Ｒ８は４−モルホリニルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１１の調製。
【０３８４】
Ａ］化合物１１−Ａの調製
【０３８５】
【化１２０】
0005651019.tif 000128
【０３８６】
実施例５工程Ｄの生成物３．２５ｇ（３．１mmol）をＴＨＦ ２００mlに溶解し、モルホリン１８．５ml（０．２mol）を加えた。混合物を２０時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗所望の生成物３．０ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１０３５．６（［ＭＨ］＋）
【０３８７】
Ｂ］化合物１１−Ｂの調製
【０３８８】
【化１２１】
0005651019.tif 000129
【０３８９】
化合物１１−Ｂを、実施例５工程Ｆ及び実施例１０工程Ａに記載した手順に従って、化合物１１−Ａ及び化合物４−Ｂ（実施例４、工程Ｂ）から調製した。
【０３９０】
Ｃ］化合物Ｉ−１１の調製
【０３９１】
【化１２２】
0005651019.tif 000130
【０３９２】
化合物１１−Ｂ ６５５mgをメタノール２０mlに溶解し、ＤＢＵ ０．４mlを加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．６４ｇ）を黄色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：１→２０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．５ｇを得て、これを更に分取ＨＰＬＣ（ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐ）により精製して、所望の生成物２００mgを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２６５．７［ＭＨ］＋，６３３．６［ＭＨ２］＋＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：４１．１分
【０３９３】
実施例１２
Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−ＯＨであり、Ｒ５はジメチルアミノであり、Ｒ８は４−モルホリニルであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１２の調製。
【０３９４】
Ａ］化合物Ｉ−１２の調製
【０３９５】
【化１２３】
0005651019.tif 000131
【０３９６】
化合物１１−Ｂ ６５５mgをメタノール３０mlに溶解し、濃縮したＨＣｌ ２mlを加え、反応物を２５〜２８℃で撹拌した。２４時間後、濃縮したＨＣｌ ３mlを更に加え、混合物を３０時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残存した水溶液をＮａＯＨ水溶液で中和した。水層をＤＣＭ ５０mlで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．６５ｇ）を得た。この粗生成物４００mgを、分取ＨＰＬＣ（ｓｙｓｔｅｍ  Ａｐ）により精製して、所望の生成物１００mgを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１０７．６［ＭＨ］＋，５５４．５［ＭＨ２］＋＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３８．０分
【０３９７】
実施例１３
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロプロピルメチル−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ３）−であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１３の調製。
【０３９８】
Ａ］化合物１３−Ａの調製
【０３９９】
【化１２４】
0005651019.tif 000132
【０４００】
２−メトキシ−５−ニトロフェノール５．０ｇ（２９．５mmol）を、窒素雰囲気下、アセトン４００mlに溶解し、炭酸カリウム２０．４ｇ（１４８mmol）、（クロロメチル）−シクロプロパン１３．４ｇ（１４８mmol）及びヨウ化カリウム５ｇ（２９．５mmol）を加えた。反応混合物を３０時間加熱還流し、室温に冷まして、固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解して、シリカゲルで濾過した。濾液を蒸発させ、粗生成物を明黄色の固体として得た。この固体を石油エーテルで洗浄し、所望の生成物５．５ｇを明黄色の固体として得た。
【０４０１】
Ｂ］化合物１３−Ｂの調製
【０４０２】
【化１２５】
0005651019.tif 000133
【０４０３】
化合物１３−Ａ ０．２ｇ（０．９mmol）をエタノール６mlに溶解し、パラジウム担持炭４８mg（５％）を加えた。混合物を、水素ガス雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。触媒をシリカゲルの層を通して濾別し、濾液を減圧下で蒸発させ、所望の粗生成物１７０mgを赤色の油状物として得た。
【０４０４】
Ｃ］化合物１３−Ｃの調製
【０４０５】
【化１２６】
0005651019.tif 000134
【０４０６】
トルエン６０ml中４．１ｇ（２１．２２mmol）の溶液に、３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド３．８ｇ（２１．６４mmol）、トリエチルアミン１２ml（８４．９mmol）及び酢酸６ml（１０６mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ５．３３ｇ（８４．９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル ２０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物６．７５ｇを黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．０，３５５．０（［ＭＨ］＋）
【０４０７】
Ｄ］化合物１３−Ｄの調製
【０４０８】
【化１２７】
0005651019.tif 000135
【０４０９】
化合物１３−Ｄを実施例４工程Ｂに記載した手順に従って、化合物１３−Ｃから調製した。
【０４１０】
Ｅ］化合物１３−Ｅの調製
【０４１１】
【化１２８】
0005651019.tif 000136
【０４１２】
式中、Ｒｐ１及びＲｐ２はアセチルである、式ＸＸＶＩＩＩの化合物９．８ｇ（９．７mmol）（ＷＯ２００８／０１７６９６、実施例１、工程Ｋの生成物）をメタノール１００ml及び水２０mlに溶解し、酢酸ナトリウム４．１ｇ（４８．６mmol）及びヨウ素１０ｇ（３８．８mmol）を加えた。暗色の混合物を４５℃に３時間加熱した。反応混合物を１M Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、水５０mlを残留物に加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の泡状物として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物５．４ｇを明黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９５２．３（［ＭＨ］＋）
【０４１３】
Ｆ］化合物１３−Ｆの調製
【０４１４】
【化１２９】
0005651019.tif 000137
【０４１５】
化合物１３−Ｅ １ｇ（１．０５mmol）をジオキサン１１mlに溶解し、１N ＮａＯＨ ３．２mlを０℃で加えた。次にビス（トリクロロメチル）カルボネート３４３mg（１．１６mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０mlを加え、混合物を酢酸エチル２００mlで抽出した。有機層を水５０ml及びブライン５０mlで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２００：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物７００mgを白色の固体として得た。
【０４１６】
Ｇ］化合物１３−Ｇの調製
【０４１７】
【化１３０】
0005651019.tif 000138
【０４１８】
化合物１３−Ｇを、実施例５工程Ｆ及び実施例１０工程Ａに記載された手順に従って、化合物１３−Ｆ及び化合物１３−Ｄ（実施例１３、工程Ｄ）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２３６．６，  １２３８．６（［ＭＨ］＋）
【０４１９】
Ｈ］化合物Ｉ−１３の調製
【０４２０】
【化１３１】
0005651019.tif 000139
【０４２１】
化合物１３−Ｇ ７５mgをメタノール５mlに溶解し、ＤＢＵ ４６mgを加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ２５：１）により２回精製し所望の生成物３５mgを得て、これを更に、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２７mgを白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１９４．６，１１９６．６［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：４６．５分
【０４２２】
実施例１４
式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７はアセチル−メチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１４の調製。
【０４２３】
Ａ］化合物１４−Ａの調製
【０４２４】
【化１３２】
0005651019.tif 000140
【０４２５】
イソバニリン酸５００mg（２．９７mmol）をＤＭＦ５mlに溶解し、炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．７ml（８．４９mmol）を加えた。混合物を５０℃に６時間、７０℃に１時間加熱した。続いてＤＭＦを蒸発させ、水２０mlを残留物に加えた。水層を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＴＨＦ ２０mlに溶解し、メタノール２０ml及び４N ＮａＯＨ水溶液２０mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた。水相を濃縮したＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、生成物を沈殿させ、これを濾過により単離し、水で洗浄して、所望の生成物３４７mgを灰色の固体として得た。
【０４２６】
Ｂ］化合物１４−Ｂの調製
【０４２７】
【化１３３】
0005651019.tif 000141
【０４２８】
水素化ナトリウム３１mg（０．７４mmol）をＤＭＦ  ２mlに溶解し、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン１３４mg（０．８２mmol）を加えた。混合物を２８℃で３時間撹拌し、“溶液Ａ”を得た。化合物１４−Ａ ５０mg（０．２２mmol）、ＨＡＴＵ ９９mg（０．２６mmol）及びエチルジイソプロピル４５μｌ（０．２６mmol）アミンを、ＤＭＦ ２０mlに溶解し、得られた溶液を２９℃で４５分間撹拌した。溶液Ａ（上記参照）を０〜１０℃で滴下し、混合物をこの温度で１５分間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液の添加により６に調整し、ＤＭＦを減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル７０mlに溶解し、有機層を、０．５N ＨＣｌ水溶液５０mlで２回、水５０mlで、そしてブライン５０mlで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物１２０mgを褐色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル １：２）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物６０mgを白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 3.86 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.70 (dd,1H), 8.73(s, 2H), 10.45(s, 1H)
【０４２９】
Ｃ］化合物１４−Ｃの調製
【０４３０】
【化１３４】
0005651019.tif 000142
【０４３１】
化合物５−Ｂ ２．０ｇ（２．０mmol）をメタノール８０mlに溶解し、水８ml及び酢酸ナトリウム０．８３ｇ（１０．０mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨウ素２．５ｇ（１０．０mmol）を加えた。暗色の混合物を２５〜３０℃で２時間撹拌し、次に１M Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、水層をＤＣＭ ５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２．０ｇ）を明黄色の固体として得た。生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９９４．６［ＭＨ］＋
【０４３２】
Ｄ］化合物１４−Ｄの調製
【０４３３】
【化１３５】
0005651019.tif 000143
【０４３４】
ＤＣＭ ５０ml中の化合物１４−Ｃ ３．８１ｇ（４mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ １．２３ｇ（１０mmol）及び無水酢酸１．１４ml（１２mmol）を加え、混合物を２５〜２８℃で２０時間撹拌した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３．４ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１０５８．８［ＭＮａ］＋
【０４３５】
Ｅ］化合物１４−Ｅの調製
【０４３６】
【化１３６】
0005651019.tif 000144
【０４３７】
実施例１４、工程Ｄの生成物２．０ｇ（１．９mmol）をＤＣＭ １００mlに溶解し、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート０．８ｇ（４．１mmol）及びモレキュラーシーブ（４Ａ）０．８ｇを混合物に加え、反応物を０〜５℃で１時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭ６０mlで洗浄した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）、水及びブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物２ｇを明黄色の固体として得た。粗生成物を精製しないで次の工程で使用した。
【０４３８】
Ｆ］化合物１４−Ｆの調製
【０４３９】
【化１３７】
0005651019.tif 000145
【０４４０】
化合物１４−Ｅ １．９ｇ（２．０mmol）を、窒素雰囲気下、ＤＭＦ ５０mlに溶解し、水２ml及びトリブチルホスフィン１．０ml（４．０mmol）を加え、混合物を出発物質が残存しなくなるまで（１時間）０〜５℃で撹拌した。次に、３−（２−クロロ−エトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物１４−Ｂ）７５０mg（２．０mmol）、ＤＢＵ０．６ml（４．０mmol）及びＫＩ １７０mg（０．５mmol）を溶液に加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、水５０mlを加えた。混合物をＤＣＭ １００mlで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １２０：１→４０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．４ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２５３．７［ＭＨ］＋
【０４４１】
Ｇ］化合物Ｉ−１４の調製
【０４４２】
【化１３８】
0005651019.tif 000146
【０４４３】
化合物１４−Ｆ １．３ｇ（０．４２mmol）をメタノール５０mlに溶解し、ＤＢＵ １．０ml（６．６mmol）を加えた。混合物を７０℃に３０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８０：１→３０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物０．３ｇを得て、これを更に、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８，１１０Ａ １５０×２１．５ｍｍ；流速：１６ml／分；移動相Ａ：２５ｍＭ アンモニウムアセテート水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜１０分 ５５％Ｂから８０％Ｂへ直線）により精製して、所望の生成物２３０mgを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１７０．５， １１７２．５［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３７．０分
【０４４４】
実施例１５
式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７はメチル−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１５の調製。
【０４４５】
Ａ］化合物１５−Ａの調製
【０４４６】
【化１３９】
0005651019.tif 000147
【０４４７】
化合物１４−Ｃ ２．０ｇ（２．０mmol）をＴＨＦ １００mlに溶解し、ＮａＨ １４０mg（６．０mmol）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を０〜５℃で１０分間撹拌し、４−モルホリンカルボニルクロリド１．２ml（１０mmol）を加えた。混合物を０〜２５℃で１８時間、３０〜３５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１→１００：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．８ｇを白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１２９．６［ＭＮａ］＋
【０４４８】
Ｂ］Ｉ−１５の調製
【０４４９】
【化１４０】
0005651019.tif 000148
【０４５０】
化合物Ｉ−１５を、実施例１４工程Ｅ〜Ｇに記載された手順に従って、化合物１５−Ａ及び化合物１４−Ｂ（実施例１４、工程Ｂ）から調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２４１．６［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３８．８分
【０４５１】
実施例１６
式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］プロピル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７はメチル−（モルホリン−４−カルボニル）−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１６の調製。
【０４５２】
Ａ］化合物１６−Ａの調製
【０４５３】
【化１４１】
0005651019.tif 000149
【０４５４】
イソバニリン酸２００mg（１．１９mmol）をＤＭＦ １０mlに溶解し、炭酸カリウム４９３mg（３．５７mmol）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン０．３５ml（３．５７mmol）を加えた。混合物を５０℃に４時間加熱した。次に水２０mlを加え、水層を酢酸エチル２０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ ２０mlに溶解し、メタノール２０ml及び４N ＮａＯＨ水溶液２０mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた。水相を濃縮したＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、生成物の沈殿物を得て、これを濾過により単離し、水で洗浄して、所望の生成物１００mgを白色の固体として得た。
【０４５５】
Ｂ］化合物１６−Ｂの調製
【０４５６】
【化１４２】
0005651019.tif 000150
【０４５７】
化合物１６−Ｂを、実施例１４工程Ｂの手順に従って、化合物１６−Ａから調製した。
1H NMR (DMSO-d6): 2.16-2.20 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.12-4.15 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.72 (s, 2H), 10.40 (bs, 1H)
【０４５８】
Ｃ］化合物Ｉ−１６の調製
【０４５９】
【化１４３】
0005651019.tif 000151
【０４６０】
化合物Ｉ−１６を、実施例１４工程Ｅ〜Ｇに記載された手順に従って、化合物１５−Ａ及び化合物１６−Ｂから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２５５．７［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３９．４分
【０４６１】
実施例１７
式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］プロピル］チオであり、Ｒ２はＯ−クラジノシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７はイソブチル−メチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１７の調製。
【０４６２】
Ａ］化合物Ｉ−１７の調製
【０４６３】
【化１４４】
0005651019.tif 000152
【０４６４】
化合物Ｉ−１７を、実施例２工程Ｅ〜Ｆに記載された手順に従って、化合物２−Ｂ及び化合物１６−Ｂから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１９８．８［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３５．１分
【０４６５】
実施例１８
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｒ８及びＲ９が、それらが結合している炭素原子の間の結合と一緒になって二重結合を形成し、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１８の調製。
【０４６６】
Ａ］化合物１８−Ａの調製
【０４６７】
【化１４５】
0005651019.tif 000153
【０４６８】
化合物４−Ｂ ０．６ｇ（１．４mmol）をアセトン８mlに溶解し、チオ酢酸カリウム０．２１ｇ（１．８mmol）を加えた。混合物を６０℃で３６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル１００mlに溶解し、有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲル（酢酸エチル／石油エーテル  １：２０）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物９０mgを褐色の油状物として及び化合物４−Ｂ ５２０mgを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９．１［ＭＨ］＋
【０４６９】
Ｂ］化合物１８−Ｂの調製
【０４７０】
【化１４６】
0005651019.tif 000154
【０４７１】
化合物１８−Ａ ９０mgをメタノール６mlに溶解し、アンモニアガスを溶液に５分間泡立てて入れた。３０分間撹拌し続け、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程で直接使用した。
【０４７２】
Ｃ］１８−Ｃの調製
【０４７３】
【化１４７】
0005651019.tif 000155
【０４７４】
化合物１８−Ｃを、実施例１工程Ｇ〜Ｈに記載された手順に従って、化合物１８−Ｂ及び化合物１−Ｆから調製した。
【０４７５】
Ｄ］化合物Ｉ−１８の調製
【０４７６】
【化１４８】
0005651019.tif 000156
【０４７７】
粗化合物１８−Ｃ ６０mgをメタノール３mlに溶解し、ＤＢＵ １５mgを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＤＢＵ ６０mgを加え、混合物を室温で２４時間、４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２５０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３mgを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１５１．３，１１５３．３［ＭＨ］＋。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：４８．２分
【０４７８】
実施例１９
式中、Ｒ１は［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６はヒドロキシであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−１９の調製。
【０４７９】
Ａ］化合物１９−Ａの調製
【０４８０】
【化１４９】
0005651019.tif 000157
【０４８１】
化合物１−Ｄ ２００mgをエタノール５mlに溶解し、酢酸エチル５ml及びパラジウム担持炭２６mg（１０％）を加えた。混合物を、水素ガス雰囲気下、２８℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルの層を通して濾過し、濾液を蒸発させ、所望の生成物０．２ｇを白色の固体として得た。
【０４８２】
Ｂ］Ｉ−１９の調製
【０４８３】
【化１５０】
0005651019.tif 000158
【０４８４】
化合物  Ｉ−１９を、実施例１工程Ｅ〜Ｈ、実施例１４工程Ｅ〜Ｇ及び実施例１８工程Ｄに記載された手順に従って、化合物１９−Ａ及び化合物４−Ｂから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１５３．５，１１５５．５［ＭＨ］＋。
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：４９．０分
【０４８５】
実施例２０
式中、Ｒ１は［２−［５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル−アミノカルボニル）−２−メトキシ−フェノキシ］エチル］チオであり、Ｒ２は−Ｏ−クラジノシルであり、Ｒ６は−ＯＨであり、Ｒ７は（２−ジメチルアミノアセチル）−メチル−アミノであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は水素である、式Ｉの化合物Ｉ−２０の調製。
【０４８６】
Ａ］化合物２０−Ａの調製
【０４８７】
【化１５１】
0005651019.tif 000159
【０４８８】
化合物１４−Ｃ ２．５ｇ（２．５１mmol）をＤＭＦ ２０mlに溶解し、ＨＡＴＵ １．９１ｇ（５．０３mmol）、エチルジイソプロピルアミン１．６３ｇ（１２．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩０．８８ｇ（６．２９mmol）を加え、混合物を１５℃で２０時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ １５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１．７５ｇを明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１０７９．６［ＭＨ］＋
【０４８９】
Ｂ］化合物Ｉ−２０の調製
【０４９０】
【化１５２】
0005651019.tif 000160
【０４９１】
化合物Ｉ−２０を、実施例１４工程Ｅ〜Ｇに記載した手順に従って、化合物２０−Ａ及び化合物１４−Ｂから調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２１３．５，１２１５．５［ＭＨ］＋
保持時間（ｓｙｓｔｅｍ  Ｂａ）：３２．３分
【０４９２】
生物活性
本発明の化合物は、ヒトホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類）、特にＰＤＥ４に対して相当の阻害活性を示す。以下のアッセイを、化合物の阻害活性を決定するために使用した。
【０４９３】
アッセイ
ＰＤＥ４はｃＡＭＰを特異的に加水分解し、生成物であるＡＭＰを放出する。該薬剤によるＰＤＥ阻害の潜在能力は、in vitro酵素的アッセイで決定した。アッセイは、市販されており（ＩＭＡＰ（商標）ＦＰアッセイ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．（ＭＤＳ））、ヒトＰＤＥ４の使用のために最適化された。蛍光標識ｃＡＭＰがＰＤＥ４により加水分解され、第二段階で、標識生成物が大きな結合相手と結合することにより、蛍光偏光（ＦＰ）測定による生成物の検出が可能となる。
【０４９４】
ＰＤＥ４は、Thorpyら、1992（J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1195）に従って、未分化ヒト単球細胞（Ｕ−９３７）から部分的に精製した。最終調製物は、ｃＡＭＰに特異的であり、アッセイの検出限界より上には、ｃＧＭＰを加水分解しなかった。さらに、ＰＤＥ４調製物は、ＰＤＥ４特異的および非特異的ＰＤＥ阻害剤での阻害実験により有効であると確認された。
【０４９５】
試験化合物の原液はＤＭＳＯ中で作製され、所望の濃度に、アッセイ緩衝液（１０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ ０．０５％ＮａＮ３、ｐＨ７．２）で希釈した。アッセイで使用した溶液は、２％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に試験化合物を含んでいた。
【０４９６】
基質１０μｌ（製造者の推奨する濃度で）を、適切に希釈されたＰＤＥ５μｌおよび試験化合物溶液５μｌと混合した。２％ＤＭＳＯを含む反応緩衝液５μｌを対照反応に使用した。アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、これは、ＰＤＥ活性を有意には変えなかった。室温で９０分のインキュベーション後、製造者が指定したとおりに、結合試薬６０μｌを加えた。結合を３０分間進行させ、蛍光偏光を測定した。ＰＤＥ阻害の用量依存性は、試験化合物の希釈系列を二重にアッセイすることにより測定した。ＩＣ５０値は、曲線当てはめ（カーブフィッティング）により、測定した活性から決定した。
【０４９７】
【表２】
0005651019.tif 000161