(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＫＣＮＱ（Ｋｖ７）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物を含む、その必要がある患者における統合失調症の陰性症状の治療薬であって、
該化合物が、リノピルジン、ＸＥ９９１、およびＤＭＰ５４３からなる群より選択される、治療薬。
【請求項２】
化合物がＫＣＮＱ（Ｋｖ７）カリウムチャネルを遮断または閉鎖する、請求項１記載の治療薬。
【請求項３】
治療される陰性症状が、感情平板化（flat effect）、意欲の欠如、快感消失、発語減少、引きこもり、活動力の欠如、および無感情からなる群より選択される症状を含む、請求項１記載の治療薬。
【請求項４】
精神障害を治療するための有効量の第２の化合物をさらに含む、請求項１記載の治療薬。
【請求項５】
精神障害を治療するための第２の化合物が、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、プロマジン、スルピリド、クロザピン、セルチンドール、アミスルプリド、ゾテピン、パリペリドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ラモトリジン、クエチアピン、ペルフェナジン、フルペンチキソール、ジプラシドン、オランザピン、リチウム、およびバルプロ酸より選択される群より選択される、請求項４記載の治療薬。
【請求項６】
ＫＣＮＱ（Ｋｖ７）カリウムチャネル活性を阻害する化合物と同時に第２の化合物が投与されるように用いられる、請求項４記載の治療薬。
【請求項７】
ＫＣＮＱ（Ｋｖ７）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物の前に第２の化合物が投与されるように用いられ、かつ、任意で、患者が第２の化合物での治療に難治性である、請求項４記載の治療薬。
【請求項８】
ＫＣＮＱ（Ｋｖ７）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物の後に第２の化合物が投与されるように用いられる、請求項４記載の治療薬。
【請求項９】
第２の化合物が患者における精神障害の認知症状を治療するか、または第２の化合物が患者における精神障害の陽性症状を治療する、請求項４記載の治療薬。
【請求項１０】
有効量のＤＭＰ５４３を含む、その必要がある患者における統合失調症の陰性症状の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2009年6月3日に出願された米国仮出願第60/217,706号に対する35U.S.C.§119(e)下での恩典を主張し、この内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
米国政府により支援された研究または開発に関する陳述
本発明は、国立薬物乱用研究所からの助成金番号DA14328下で米国政府支援によって成された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明の分野は、KCNQカリウムチャネルに関連する精神状態およびその症状を治療するための組成物および方法に関する。特に、本発明の分野は、統合失調症、薬物嗜癖、およびその症状を治療するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
統合失調症および嗜癖は、病因不明の複雑な脳障害である。数十年の徹底的な研究にもかかわらず、これらのヒトの壊滅的病態の神経学的な基礎は、不明のままである。最近の進歩によって、前頭前皮質、尾状核被殻、側坐核、および腹側被蓋野を含むがこれらに限定されない脳領域におけるドーパミンおよびグルタミン酸シグナル伝達の病的可塑性が関与し得ることが示唆された。従って、脳におけるドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性神経伝達およびシグナル伝達を調節することができる治療は、これらの精神障害における細胞および分子病態ならびに行動症状の改善において有利であり得る。
【０００５】
統合失調症および嗜癖は、複雑な脳障害であり、様々な行動症状を示す。個々の治療は、これらの行動表現型に関連する症状の1つのサブセットにしか対処することができない場合がある。例えば、統合失調症についてのある利用可能な薬剤は、疾患の陽性症状を治療し得、陰性または認知症状に対して顕著な効果はない。従って、これらのさらなる症状についての有効な薬剤を発見および開発する必要性がある。さらに、これらの障害の治療について現在処方される薬剤は、不適切な効能および／または顕著な副作用、例えば、体重増加、性機能不全、運動障害、心臓血管の不規則性、糖尿病の危険性の増加および突然死などの顕著な欠点を有する。
【０００６】
薬物乱用および嗜癖に関して、2006年に12歳の米国人およそ2360万人が治療の必要があると推定された。米国社会の薬物乱用の年間コストは、1810億ドルを超え、これは、ヘルスケア、刑事裁判、および生産性低下と合わせると、5000億ドルを超え得る。アヘンおよびヘロインなどのオピエート中毒である人はメタドンおよびブプレノルフィンなどの薬理学的治療から利益を享受し得る一方、コカインおよびメタンフェタミンなどの精神刺激薬中毒である人の治療についての薬剤は存在しない。精神刺激薬嗜癖についての有効な治療が存在しないことは、精神刺激薬嗜癖およびその症状を治療するための新しく、新規の、かつ有効な薬剤を発見および開発する必要性を強調する。
【０００７】
本明細書に開示するように、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性は、精神障害、例えば、統合失調症、薬物嗜癖、およびその症状を治療するために標的化され得る。KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する公知の薬物が、治療方法において利用され得、さらに、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する新規の薬物が、同定および開発され得る。
【発明の概要】
【０００８】
概要
患者における精神障害またはその症状を治療するための組成物および方法を本明細書において開示する。組成物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する化合物を含み、方法は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する有効量の化合物を投与する工程を含む。
【０００９】
ある態様において、化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する。例えば、化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖し得る（例えば、チャネルを通るカリウムイオンの流れの減少を観察することによって測定される）。方法の、ある態様において、化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルを閉鎖するための有効濃度の化合物を（例えば、神経学的組織に）送達するために投与される。
【００１０】
組成物および方法は、精神障害またはその症状を有する患者の治療に有効である。ある態様において、患者は統合失調症を有し、開示の組成物および方法は、患者における統合失調症の1つまたは複数の陰性症状の治療に有効である。陰性症状としては、感情平板化（flat effect）、意欲の欠如、快感消失、発語減少、引きこもり、活動力の欠如、および無感情が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
ある態様において、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物を、組成物は含み、方法は利用する。KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性の好適なインヒビターとしては、リノピルジン（3,3-ビス(4-ピリジニルメチル)-1-フェニルインドリン-2-オン）、XE991（10,10-ビス(4-ピリジニルメチル)-9(10H)-アントラセノン）、DMP543（10,10-ビス(2-フルオロ-4-ピリジニルメチル)-9(10H)-アントラセノン）、および本明細書に開示されるような他の化合物、アナログ、または誘導体が挙げられ得る。
【００１２】
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性のインヒビターを単一の有効成分として、組成物は含み得、方法は利用し得、または、第2の化合物を有効成分として、組成物は含み得、方法は利用し得る。例えば、統合失調症の陰性症状を治療する第1有効成分と、統合失調症の陰性症状または別のタイプの症状（例えば、統合失調症の陽性症状または認知症状）を治療する第2の有効成分とを、組成物は含み得、方法は利用し得る。ある態様において、方法は、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、プロマジン、クロザピン、セルチンドール、アミスルプリド、ゾテピン、パリペリドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ラモトリジン、クエチアピン、ペルフェナジン、フルペンチキソール、ジプラシドン、オランザピン、リチウム、およびバルプロ酸より選択される群より選択される、精神障害を治療するための有効量の第2の化合物を投与する工程を含む。第2の化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物の前に、これと同時に、またはこれの後に、投与され得る。例えば、第2の化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物の前に投与され得、患者が第2の化合物での治療に難治性となった後に、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物が、患者へ投与され得る。KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物と第2の化合物とが同時に投与される方法において、2つの化合物は、単一の薬学的組成物として一緒に処方され得、単一の薬学的組成物として投与され得る。あるいは、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物および第2の化合物は、同時に投与される別個の薬学的組成物として処方され得る。
【００１３】
方法のさらなる態様において、精神障害を有する患者は、コカインまたはメタンフェタミンなどの精神刺激薬中毒である患者である。KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する化合物としては、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物（例えば、リノピルジン、XE991、DMP543、および本明細書に開示される他の化合物、アナログ、または誘導体）が挙げられ得る。開示の方法のある態様において、化合物は、嗜癖または渇望などのその症状を治療するための有効量で、嗜癖を有する患者へ投与され得る。
【００１４】
KCNQカリウムチャネル活性に関連する精神障害を治療するための化合物をスクリーニングする方法もまた、本明細書に開示される。例えば、インビトロでKCNQカリウムチャネル活性のモジュレーターとして同定される（例えば、化合物が存在する場合の、チャネルを通るカリウム電流の増加または減少を測定することによって決定される）化合物が、KCNQカリウムチャネル活性に関連する精神障害を治療するための候補化合物として選択され得る。別の例において、チャネル結合化合物（任意でフルオロフォアまたは同位体で標識される）を置換することができる化合物が、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害を治療するための候補化合物として選択され得る。
[本発明1001]
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物を投与する工程を含む、その必要がある患者における精神障害の陰性症状を治療するための方法。
[本発明1002]
化合物がKCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖する、本発明1001の方法。
[本発明1003]
患者が統合失調症を有する、本発明1001の方法。
[本発明1004]
治療される陰性症状が、感情平板化（flat effect）、意欲の欠如、快感消失、発語減少、引きこもり、活動力の欠如、および無感情からなる群より選択される症状を含む、本発明1003の方法。
[本発明1005]
化合物がリノピルジンである、本発明1001の方法。
[本発明1006]
化合物がXE991である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
化合物がDMP543である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
患者における精神障害の認知症状をさらに治療する、本発明1001の方法。
[本発明1009]
治療される認知症状が、不十分な実行機能、注意および集中の低下、知覚障害、学習困難、作業記憶障害、ならびに短期および長期記憶の問題からなる群より選択される症状を含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
精神障害を治療するための有効量の第2の化合物を投与する工程をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
精神障害を治療するための第2の化合物が、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、プロマジン、スルピリド、クロザピン、セルチンドール、アミスルプリド、ゾテピン、パリペリドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ラモトリジン、クエチアピン、ペルフェナジン、フルペンチキソール、ジプラシドン、オランザピン、リチウム、およびバルプロ酸より選択される群より選択される、本発明1010の方法。
[本発明1012]
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物と同時に第2の化合物を投与する、本発明1010の方法。
[本発明1013]
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物の前に第2の化合物を投与し、かつ、任意で、患者が第2の化合物での治療に難治性である、本発明1010の方法。
[本発明1014]
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物の後に第2の化合物を投与する、本発明1010の方法。
[本発明1015]
第2の化合物が患者における精神障害の認知症状を治療するか、または第2の化合物が患者における精神障害の陽性症状を治療する、本発明1010の方法。
[本発明1016]
有効量のDMP543を投与する工程を含む、その必要がある患者における精神障害の症状を治療するための方法。
[本発明1017]
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する有効量の化合物を投与する工程を含む、患者におけるコカイン嗜癖またはその症状を治療するための方法。
[本発明1018]
化合物がKCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖し、方法が患者における渇望を治療する、本発明1017の方法。
[本発明1019]
化合物を、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖するために有効な濃度で投与する、本発明1017の方法。
[本発明1020]
化合物が、リノピルジン、XE991、およびDMP543より選択される、本発明1017の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】リノピルジン、XE991およびDMP543の分子構造。
【図２】PCP（1.5 mg/kg, sc）の急性投与が驚愕反応のプレパルス抑制（PPI）を破壊し、この効果はXE991によるKCNQ（Kv7）カリウムチャネルの遮断後に逆転されることを示している。
【図３】社会的相互作用行動に対するPCP（1.5 mg/kg, s.c.）の破壊効果は、XE991によるKCNQ（Kv7）カリウムチャネルの遮断後に逆転されることを示している。
【図４】社会的相互作用行動に対するPCP（1.5 mg/kg, s.c.）の破壊効果は、DMP543によるKCNQ（Kv7）カリウムチャネルの遮断後に逆転されることを示している。
【図５】前頭前皮質（PFC）中のKCNQカリウムチャネルの遮断が、T型迷路におけるフォースト・ディレイド・オルタネーション・タスクによって測定されたように、急性PCP（3 mg/kg, i.p.）投与によってもたらされた作業記憶障害を逆転させたことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害またはその症状を治療するための組成物および方法を開示する。下記に定義する用語を利用して、開示される主題をさらに説明する場合がある。
【００１７】
文脈によって特に指定または指示されない限り、用語「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、「1つまたは複数」を意味する。さらに、「陰性症状」および「認知症状」などの単数名詞は、文脈によって特に指定または指示されない限り、「1つまたは複数の認知症状」および「1つまたは複数の非標的タンパク質」を意味するように解釈されるべきである。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「約」、「およそ」、「実質的に」、および「有意に」は、当業者によって理解され、それらが使用される文脈においてある程度変わる。使用される文脈を考えて当業者に明らかでない用語の使用がある場合、「約」および「およそ」は、特定の用語のプラスまたはマイナス≦10％を意味し、「実質的に」および「有意に」は、特定の用語のプラスまたはマイナス＞10％を意味する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、用語「含む（include）」および「含むこと（including）」は、用語「含む（comprise）」および「含むこと（comprising）」と同一の意味を有する。
【００２０】
用語「患者」および「被験体」は、本明細書において交換可能に使用され得る。患者はヒト患者であり得る。患者は、統合失調症、薬物嗜癖、統合失調感情障害、統合失調症様障害、統合失調質人格障害、統合失調症型人格障害、双極性障害、外傷後ストレス障害（PTSD）、および大うつ病性障害（うつ病）が挙げられ得るがこれらに限定されない、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害を有するかまたは獲得する危険性があるヒト患者を指し得る。
【００２１】
統合失調症は、本明細書において使用される場合、18歳以上の世界人口の約1.1％が冒されている精神障害を指す。米国においては、統合失調症に苦しむ人は、いずれの年においても300万人を超える。統合失調症は、慢性の重篤な無力化する脳障害であり、典型的に、10代後半から30代に臨床的に発症し、女性よりも男性について発症年齢が早い。いったん臨床症状が生じると、疾患は、大抵の場合、一生続く。統合失調症の症状は、3つのカテゴリーへ体系化され得る。「陽性症状」は、健常者においては見られない精神病的行動であり、これとしては、幻覚、妄想、思考障害、混乱した発語、および運動障害が挙げられる。「陰性症状」は、統合失調症患者において減少しているかまたは存在しない感情および行動に関連し、これとしては、感情平板化、意欲の欠如、快感消失、発語減少、引きこもり、活動力の欠如、および無感情が挙げられる。「認知症状」は、減少した認知機能および記憶喪失に関し、これとしては、不十分な実行機能、注意および集中の低下、知覚障害、学習困難、作業記憶障害、ならびに短期および長期記憶の問題が挙げられる。患者は、常には同じ程度ではない場合があるが、3つのカテゴリーの症状の全てに苦しむ。典型的に、陽性症状は年齢と共に改善し、一方、陰性および認知異常は、大抵の場合、一貫して存在するか、または年齢と共に悪化さえし得る。
【００２２】
統合失調症についての治療法は存在せず、利用可能な薬剤および行動治療は、疾患の症状を管理することを目指す。利用可能な薬剤は、2種類に分類され得る。第一世代の抗精神病薬または「定型抗精神病薬」は、1950年代に初めて発見され、陽性症状の治療に有効であるが、陰性および認知症状に対しては有効でない。定型抗精神病薬の例としては、クロルプロマジン（ソラジン（Thorazine））およびハロペリドール（ハルドール（Haldol））が挙げられる。これらの薬剤は、パーキンソン運動障害、性機能不全から、代謝異常、例えば、体重増加、血中コレステロールの増加、および糖尿病の危険性の増加に及ぶ、顕著な副作用を示す。陰性および認知症状に対する効能の欠如、副作用の重篤度および患者ノンコンプライアンスのために、第二世代の抗精神病薬または「非定型抗精神病薬」の発見へ至る研究が促進された。クロザピンは、1970年代の初めに発見された最初の非定型抗精神病薬であった。これらの薬剤は、運動副作用の減少を示すが、体重増加および他の代謝的副作用などの副作用の問題がある。さらに、最近の研究は、第二世代非定型抗精神病薬が、第一世代定型抗精神病薬と比べて陰性および認知症状の治療において利点をほとんどまたは全く有さないことを示した。最近の研究は、両方の型の抗精神病薬における統合失調症患者の約75％が18ヶ月後にはノンコンプライアントであることを示した（Lieberman et al., (2005) The New England Journal of Medicine, vol. 353, pp. 1209-1223）。従って、副作用を全くまたはほとんど伴わずに統合失調症症状を治療することができる新規の薬剤についての深刻かつ顕著な必要性が存在する。これは特に、陰性および認知症状の治療について、現在の薬剤は有効ではないため、当てはまる。
【００２３】
嗜癖は、本明細書において使用される場合、薬物の娯楽使用から強迫使用への移行および制御不能の薬物渇望の出現を特徴とする精神障害を指す。いったんこの移行が起こると、薬物渇望が、薬物使用の禁断にもかかわらず、長期間持続する。禁断の間、薬物を連想させる刺激への曝露、ストレス、または薬物自体が、薬物使用を再発させる。
【００２４】
患者は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害の1つまたは複数の症状を有するかまたは獲得する危険性があるヒト患者を指し得る。統合失調症の症状としては、本明細書において議論されるような、「陰性症状」が挙げられ得るがこれに限定されず、ここで、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性インヒビターが、患者における陰性症状を軽減または予防するために投与される。薬物嗜癖の症状としては、例えば、渇望が挙げられ得、ここで、患者は、コカインまたはメタンフェタミンなどの精神刺激薬中毒であり、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性が、患者におけるコカインまたはメタンフェタミンについての渇望を軽減するために投与される。
【００２５】
本方法は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害の治療に関する。代替的に「Kv7チャネル」とも呼ばれる「KCNQカリウムチャネル」は、KCNQ遺伝子（KCNQ1〜5）によってコードされる電位開口型カリウムチャネルサブユニットの小さなファミリーである。（例えば、Robbins, J. (2001). Pharmacol. Ther. 90, 1 -19；およびJentsch T.J. (2000) Nat. Rev. Neurosci. 1, 21-30を参照のこと；これらの内容は参照によりそれらの全体が組み入れられる）。KCNQカリウムチャネル活性の調節は、治療可能性を有すると示唆された（例えば、Wulff el al., Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 8, Pages 982-1001, December 2009；Brown, J. Physiol. 586.7 (2008) pp 1781 -1783；Gribkoff, Expert Opin. Ther. Targets (2008) 12(5):565-581；Xiong et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2007, 29(2), pages 99-107；およびGribkoff, Expert Opin. Ther. Targets (2003) 7(6):737-748を参照のこと；これらの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる）。しかし、本発明者は、KCNQカリウムチャネル活性の阻害が、統合失調症の陰性症状を治療するための治療法においてまたは薬物常用者における渇望を治療するための治療法において利用され得るという先行する教示も示唆も知らない。
【００２６】
本明細書において意図される方法についての好適な化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節するものであり、例えば、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害するかあるいは活性化または増強する化合物である。好適な化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断するか、閉鎖するか、またはそうでなければ、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルが存在する膜の一方の側から膜の他方の側へのイオンの通過を促進することを妨げることによって、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害し得る。KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性およびその阻害を含むその調節は、当技術分野において記載される方法によって評価され得る（例えば、パッチクランプ分析、例えば、Bal et al., J. Biol. Chem. 2008 283(45):30668-30676；Wu et al., J. Neurophysiol. 2008 100(4): 1897-1908；Kasten et al., J. Physiol. 2007 584(Pt.2):565-582；Jia et al., J. Gen Physiol. 2006 131(6):575-587；およびWladyka et al., J. Physiol. 2006 575(Pt.1): 175-189を参照のこと；これらの内容は参照によりそれらの全体が組み入れられる）。本明細書における方法において利用される化合物は、KCNQ（Kv7）の1つまたは複数のタンパク質へ結合し得る。ある態様において、本明細書における方法において利用される化合物は、KCNQ2タンパク質およびKCNQ3タンパク質の1つまたは複数へ結合し、それによってKCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する。
【００２７】
KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する化合物は、当技術分野において公知であり、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性インヒビター、あるいはKCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性アクチベーターが挙げられ得る。KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性インヒビターとしては、リノピルジン（Dupont）、XE991（Dupont）、DMP543（Dupont）、d-ツボクラリン、ベラパミル、4-アミノプリン、アジミリド（Proctor and Gamble）、MHR-1556（Sanofi-Aventis）、およびL-768673（Merck）が挙げられ得るが、これらに限定されない。KCNQ（Kv7）カリウムチャネルアクチベーターまたはオープナーとしては、レチガビン（N-(2-アミノ-4-(フルオロベンジルアミノ)-フェニル)カルバミン酸エステル）、フルピルチン、ICA-27243（Icagen）、ICA-105665（Icagen）、Maxipost（BMS-204352）、ジクロフェナク、NH6、ジンクピリチオン、ニフルム酸、メフェナム酸、およびL364373（Merck）が挙げられ得るが、これらに限定されない。KCNQ（Kv7）チャネル活性を調節するこれらの化合物および他の化合物は、Wulff et al., Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 8, Pages 982-1001, December 2009（この内容は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【００２８】
本明細書において意図される方法についての好適な化合物としては、リノピルジンまたはそのアナログもしくは誘導体（例えば、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害するそのアナログもしくは誘導体）が挙げられ得る。国立衛生研究所（NIH）の国立バイオテクノロジー情報センター（NCBI）によって提供されるPubChemデータベースを参照して、リノピルジンは、化合物識別（CID）番号3932によって参照される（この登録は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。（図1も参照のこと）。リノピルジンのアナログまたは誘導体としては、その塩、エステル、アミドまたは溶媒和物が挙げられ得る。さらに、リノピルジンのアナログまたは誘導体としては、以下のCID番号によって参照される化合物を含むがこれらに限定されない、PubChemデータベースで定義されるような「同様の化合物」または「配座異性体化合物」が挙げられ得る：11015296、10993167、454643、454641、45114239、23581818、14209557、14209555、14209553、10549571、9832106、14209556、10764944、454654、19438999、14960217、14209554、11823673、14209559、15284399、19438967、19438958、19438948、19438961、9865313、19104987、15296097、19438997、15346939、11823673、15284397、15296101、15284414、および10476777；これらの登録は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。好ましくは、有効濃度のリノピルジンまたはリノピルジンのアナログおよび誘導体は、統合失調症を有する患者における陰性症状を治療する。好ましくは、有効濃度のリノピルジンまたはリノピルジンのアナログおよび誘導体は、薬物嗜癖を有する患者における渇望を治療する。
【００２９】
本明細書において意図される方法についての好適な化合物としては、XE991またはそのアナログもしくは誘導体（例えば、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害するそのアナログもしくは誘導体）が挙げられ得る。国立衛生研究所（NIH）の国立バイオテクノロジー情報センター（NCBI）によって提供されるPubChemデータベースを参照して、XE991は、化合物識別（CID）番号656732によって参照される（この登録は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。（図1も参照のこと）。XE991のアナログまたは誘導体としては、その塩、エステル、アミドまたは溶媒和物が挙げられ得る。さらに、XE991のアナログまたは誘導体としては、以下のCID番号によって参照される化合物を含むがこれらに限定されない、PubChemデータベースで定義されるような「同様の化合物」または「配座異性体化合物」が挙げられ得る：45073462、17847140、11122015、19922429、19922428、15678637、328741、45234820、45053849、45053848、42194630、42194628、21537929、19922433、14941569、15678632、および409154；これらの登録は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。XE991の誘導体またはアナログとしては、例えば、式：
0005714572.tif 000002
を有する、重水素化された誘導体またはアナログが挙げられ得る。
【００３０】
好ましくは、有効濃度のXE991またはXE991のアナログおよび誘導体は、統合失調症を有する患者における陰性症状を治療する。好ましくは、有効濃度のXE991またはXE991のアナログおよび誘導体は、薬物嗜癖を有する患者における渇望を治療する。
【００３１】
本明細書において意図される方法についての好適な化合物としては、DMP543またはそのアナログもしくは誘導体（例えば、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害するそのアナログもしくは誘導体）が挙げられ得る。国立衛生研究所（NIH）の国立バイオテクノロジー情報センター（NCBI）によって提供されるPubChemデータベースを参照して、DMP543は、化合物識別（CID）番号9887884によって参照される（これの登録は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。（図1も参照のこと）。DMP543のアナログまたは誘導体としては、その塩、エステル、アミドまたは溶媒和物が挙げられ得る。さらに、DMP543のアナログまたは誘導体としては、以下のCID番号によって参照される化合物を含むがこれらに限定されない、PubChemデータベースで定義されるような「同様の化合物」または「配座異性体化合物」が挙げられ得る：9801773、10644338、9930525、19606104、10926895、10093074、10093073、45194349、19606090、19606069、19606087、19606071、19606104、19606084、19606108、19606110、19606109、および15296110；これらの登録は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。DMP543の誘導体またはアナログとしては、例えば、式：
0005714572.tif 000003
を有する、重水素化された誘導体またはアナログが挙げられ得る。
【００３２】
好ましくは、有効濃度のDMP543またはDMP543のアナログおよび誘導体は、統合失調症を有する患者における陰性症状を治療する。好ましくは、有効濃度のDMP543またはDMP543のアナログおよび誘導体は、薬物嗜癖を有する患者における渇望を治療する。
【００３３】
ある態様において、本明細書に開示の方法において利用される化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有し得、開示の方法における化合物の立体異性体、エピマー、およびエナンチオマーの使用が意図される。化合物は、1つまたは複数のキラル中心に関して光学的に純粋であり得る（例えば、キラル中心の一部または全部が、完全にS立体配置であり得；キラル中心の一部または全部が、完全にR立体配置であり得る；など）。さらにまたはあるいは、1つまたは複数のキラル中心が、立体配置の混合物として存在し得る（例えば、R立体配置およびS立体配置のラセミ混合物または別の混合物）。化合物の実質的に精製された立体異性体、エピマー、またはエナンチオマーを含む組成物の使用が本明細書において意図される（例えば、少なくとも約90％、95％、または99％純粋な立体異性体、エピマー、またはエナンチオマーを含む組成物が、本明細書において意図される方法において投与され得る）。
【００３４】
化合物の薬学的に許容される塩が、意図され、さらに開示の方法において利用され得る。例えば、開示の化合物のカルボン酸基は脱プロトン化され得、開示の化合物のアミノ基はプロトン化され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書において使用される場合、生物に対して実質的に非毒性である化合物の塩を指す。典型的な薬学的に許容される塩としては、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される鉱酸もしくは有機酸または有機塩基もしくは無機塩基との反応によって作製される塩が挙げられる。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として公知である。本明細書に開示される化合物の大部分または全てが塩を形成することができること、およびしばしば遊離酸または遊離塩基よりも容易に結晶化および精製されるので、塩形態の医薬品が一般的に使用されることが、当業者によって認識される。
【００３５】
酸付加塩を形成するために一般的に用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が挙げられ得る。好適な薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレアート-1,4-ジオアート、ブチン-1,4-ジオアート、ヘキシン-1,6-ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、マンデル酸などが挙げられ得る。
【００３６】
塩基付加塩としては、無機塩基、例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導されるものが挙げられる。このような塩の作製に有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書に開示される化合物の任意の塩の部分を形成する特定の対イオンは、全体としての塩が薬理学的に許容される限り、かつ、対イオンが全体としての塩に対して望ましくない特性を与えない限り、通常、性質は重要ではないことが、認識されるべきである。望ましくない特性としては、望ましくない溶解性または毒性が挙げられ得る。
【００３８】
開示の化合物は、様々な分子内塩と平衡にあり得ることが、さらに認識される。例えば、分子内塩としては、化合物が脱プロトン化カルボキシル基およびプロトン化アミノ基を含む塩が挙げられる。
【００３９】
化合物の薬学的に許容されるエステルおよびアミドもまた、本明細書に開示の組成物および方法において用いられ得る。好適なエステルの例としては、アルキル、アリールおよびアラルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ドデシルエステル、ベンジルエステルなどが挙げられる。好適なアミドの例としては、非置換アミド、一置換アミド、および二置換アミド、例えば、メチルアミド、ジメチルアミド、メチルエチルアミドなどが挙げられる。
【００４０】
さらに、本明細書に開示の方法は、化合物、またはその塩、エステルおよび／またはアミドの溶媒和物形態を使用して実施され得る。溶媒和物形態としては、エタノール溶媒和物、水和物などが挙げられ得る。
【００４１】
本明細書に開示の方法は、インビトロまたはインビボで実施され得る。より特には、本明細書に開示の方法は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害を有する患者の症状を治療するためにインビボで使用され得る。本明細書に開示の方法に従って化合物を投与するためのこのおよび他の方法に関する詳細を、下記においてさらに説明する。
【００４２】
開示の化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性に関連する精神障害の症状、例えば、統合失調症を有する患者における陰性症状、または薬物嗜癖を有する患者における渇望を治療する方法における投与のための薬学的組成物を作製するために使用され得る。
【００４３】
本明細書において使用される場合、用語「治療すること（treating）」または「治療すること（to treat）」は各々、症状を軽減すること、結果として生じる症状の原因を一時的にまたは永久に排除すること、および／または出現を予防するかもしくは遅らせること、または指定の障害の結果として生じる症状の進行または重篤度を逆転させることを意味する。従って、本明細書に開示の方法は、治療的投与および予防的投与の両方を包含する。
【００４４】
治療に関して、用語「有効量」は、治療中の被験体において所望の効果を提供する、被験体への単回または複数回用量投与の際の、化合物の量または用量を指す。開示される方法は、精神障害の症状を治療しそれによって症状を軽減または予防するための、有効量の開示の化合物（例えば、薬学的組成物中に存在する）を投与する工程を含み得る。
【００４５】
有効量は、当業者としての、担当の診断医によって、公知の技術の使用によって、および類似の状況下で得られる結果を観察することによって、容易に決定され得る。投与される化合物の有効量または用量の決定において、多数の因子、例えば、被験体の種；そのサイズ、年齢および全体的な健康；関与する血液または骨髄疾患または障害の関与の程度または重篤度；個々の被験体の反応；投与される特定の化合物；投与様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティー特徴；選択される用法；併用薬剤の使用；および他の関連する状況が、担当の診断医によって考慮され得る。
【００４６】
ある態様において、日用量は、本治療法において使用される各化合物を約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg（例えば、約0.05 mg/kg〜約50 mg/kgおよび／または約0.1 mg/kg〜約25 mg/kg）含有し得る。用量は、任意の好適な用法で（例えば、1日2回、毎日、または毎週）投与され得る。
【００４７】
ある態様において、開示の化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する（例えば、阻害する）ための有効量の化合物を送達する薬学的組成物として投与され得る。ある態様において、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害するために有効である開示の化合物の量は、約0.05〜50μM（または約0.05〜10μM、または約0.05〜1μM）である。
【００４８】
本明細書に開示される方法に従う使用のための薬学的組成物は、有効成分として単一の化合物を、または有効成分として化合物の組み合わせを含み得る。例えば、本明細書に開示の方法は、精神障害の症状を治療する単一の化合物を含有する組成物を使用して実施され得るか、またはそれは、精神障害の症状を治療する2つまたはそれ以上の化合物含有する組成物を使用して実施され得る。例えば、本明細書に開示の方法は、統合失調症の陰性症状を治療する化合物を含有し、かつ、統合失調症（例えば、陽性症状、認知症状、または陰性症状などの、統合失調症の症状）を治療する第2の異なる化合物をさらに含む、組成物を使用して実施され得る。さらなる化合物としては、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、プロマジン、クロザピン、セルチンドール、アミスルプリド、ゾテピン、パリペリドン（例えば、インヴェガ（Invega）（登録商標）ブランド）、リスペリドン（例えば、リスパダール（Risperdal）（登録商標）ブランド）、アリピプラゾール（例えば、エビリファイ（Abilify）（登録商標）ブランド）、ラモトリジン、クエチアピン（例えば、セロクエル（Seroquel）（登録商標）ブランド）、ペルフェナジン、フルペンチキソール、ジプラシドン（例えば、ジオドン（Geodon）（登録商標）ブランド）、オランザピン（例えば、ジプレキサ（Zyprexa）（登録商標）ブランド）、リチウム、およびバルプロ酸が挙げられ得るが、これらに限定されない。別の例において、本明細書に開示の方法は、薬物嗜癖を有する患者における渇望を治療する化合物を含有し、かつ、薬物嗜癖（例えば、渇望または薬物嗜癖の別の症状などの、薬物嗜癖の症状）を治療する第2の異なる化合物をさらに含む、組成物を使用して実施され得る。上述の第2の異なる化合物は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節してもしなくてもよい。
【００４９】
経口投与は、本明細書に開示される組成物および方法において用いられる化合物の例示的な投与経路である。他の例示的な投与経路としては、経皮、経皮的、静脈内、筋内、鼻腔内、頬側、髄腔内、脳内、または直腸内経路が挙げられる。投与経路は、用いられる化合物の物性ならびに被験体および介護者の利便性によって制限されて、任意の方法で変えられ得る。
【００５０】
本明細書に開示される組成物および方法において用いられる化合物は、薬学的組成物として投与され得、従って、化合物を組み入れる薬学的組成物は、本明細書に開示される組成物の態様であると考えられる。このような組成物は、薬学的に許容される任意の物理的な形態をとり得；例示的に、それらは、経口投与される薬学的組成物であり得る。このような薬学的組成物は、有効量の開示の化合物を含有し、この有効量は、投与される化合物の日用量に関連する。各投薬単位は、所定の化合物の日用量を含有し得、または各投薬単位は、日用量の一部分、例えば、用量の2分の1または3分の1を含有し得る。各投薬単位に含有される各化合物の量は、療法について選択される特定の化合物のアイデンティティーおよび他の因子、例えば、それが提供される適応症に、一部分において、依存し得る。本明細書に開示される薬学的組成物は、周知の手順を用いることによって患者への投与後の有効成分の急速、持続、または遅延放出を提供するように処方され得る。
【００５１】
組成物は単位投薬形態で処方され得、各投薬は、各化合物を個々にまたは単一の単位投薬形態で約1〜約500 mg、例えば、約5〜約300 mg、約10〜約100 mg、および／または約25 mg含有する。用語「単位投薬形態」は、患者のための単位投薬に適した物理的に分離している単位を指し、各単位は、好適な薬学的担体、希釈剤、または賦形剤と共同して、所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性物質を含有する。
【００５２】
薬学的組成物の不活性成分および処方方法は、通常のものである。薬学において使用される通常の処方方法が、本明細書において使用され得る。錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻腔内スプレー剤または散剤、トローチ剤、坐剤、経皮パッチ、および懸濁剤を含む、通常のタイプの組成物の全てが使用され得る。一般的に、組成物は、所望の用量および使用される組成物のタイプに応じて、合計で化合物を約0.5％〜約50％含有する。しかし、化合物の量は、「有効量」として、即ち、このような治療の必要がある患者に対して所望の用量を提供する化合物の量として、最も良く定義される。本明細書に開示される組成物および方法において用いられる化合物の活性は、組成物の性質に大いには依存しないと考えられ、従って、組成物は、主としてまたはもっぱら利便性および経済性について選択および処方され得る。
【００５３】
カプセル剤は、化合物と好適な希釈剤とを混合し、適切な量の混合物をカプセル中に充填することによって作製される。通常の希釈剤としては、不活性の粉末状物質（例えば、デンプン）、粉末セルロース（特に、結晶性および微結晶性セルロース）、糖類（例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀粉、および同様の食用粉末が挙げられる。
【００５４】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、または乾式造粒によって作製される。それらの製剤は、通常、（化合物に加えて）希釈剤、結合剤、滑沢剤、および崩壊剤を含む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩類（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も使用され得る。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチン、および糖類（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）などの物質が挙げられる。アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどを含む、天然および合成ゴムも使用され得る。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、およびワックスも、結合剤として役立ち得る。
【００５５】
錠剤は、例えば、フレーバーエンハンサーおよびシーラントとして、糖でコーティングされ得る。化合物はまた、製剤中に、マンニトールなどの、大量の味覚に心地よい物質を使用することによって、チュアブル錠として処方され得る。例えば、患者が投薬形態を消費することを確実にするために、および固形物を嚥下する際に一部の患者が経験する困難性を回避するために、即座に溶解する錠剤様製剤も用いられ得る
【００５６】
滑沢剤が、製造の間に錠剤およびパンチが型にこびりつくことを防ぐために、錠剤製剤において使用され得る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油などの滑り易い固体より選択され得る。
【００５７】
錠剤はまた、崩壊剤を含有し得る。崩壊剤は、湿ると膨張し、錠剤を壊して化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。さらなる例示として、トウモロコシおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状の天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、およびカルボキシメチルセルロースが使用され得る。
【００５８】
組成物は、例えば、胃の強酸性内容物から有効成分を保護するために、腸溶性製剤として処方され得る。このような製剤は、酸性環境において不溶性でありかつ塩基性環境において可溶性であるポリマーのフィルムで固体投薬形態をコーティングすることによって作製され得る。例示的なフィルムとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートが挙げられる。
【００５９】
化合物を坐剤として投与することが望まれる場合、従来の基剤が使用され得る。例示的に、カカオ脂は伝統的な坐剤基剤である。カカオ脂は、その融点を僅かに上げるためにワックスの添加によって修飾され得る。水混和性坐剤基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールも、坐剤製剤において使用され得る。
【００６０】
経皮パッチもまた、化合物を送達するために使用され得る。経皮パッチは、化合物が溶解するかまたは部分的に溶解する樹脂組成物と；組成物を保護し、かつ樹脂組成物を皮膚と接触させたまま保持する、フィルムとを含み得る。薬物が浸透作用によって送られる多数の細孔が開いた膜を有するもののような、他のより複雑なパッチ組成物も使用され得る。
【００６１】
当業者が認識するように、好適な製剤としては、2つ以上の投与経路に適しているものが挙げられる。例えば、製剤は、髄腔内投与および脳内投与の両方に適しているものであり得る。あるいは、好適な製剤としては、1つだけの投与経路に適しているもの、ならびに1つまたは複数の投与経路に適しているが、1つまたは複数の他の投与経路に適していないものが挙げられる。例えば、製剤は、経口、経皮、経皮的、静脈内、筋内、鼻腔内、頬側、および／または髄腔内投与に適しているが、脳内投与に適していないものであり得る。
【００６２】
当業者がさらに認識するように、製剤は、製剤をヒトへの投与について適切にする特性（例えば、純度）を有する材料（例えば、アクティブス（actives）賦形剤、担体、希釈剤など）を用いて作製され得る。あるいは、製剤は、ヒトへの投与について適切ではないが、非ヒト被験体への投与について製剤を適切にする純度および／または他の特性を有する材料を用いて作製され得る。
【００６３】
下記の製剤リストは例示的である。これらの例示的な製剤は、「有効成分」としてKCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物を含む薬学的組成物の作製に適している場合があり、その必要性がある患者における精神障害を治療するために投与される場合がある。下記の製剤リストは例示的であり、本開示または特許請求の範囲を限定すると決して解釈されるべきではない：
【００６４】
製剤1
硬ゼラチンカプセル剤は、下記の成分を使用して作製され得る：
0005714572.tif 000004
上記の成分を混合し、460 mgの量で硬ゼラチンカプセル中へ充填する。
【００６５】
製剤2
0005714572.tif 000005
成分をブレンドし、圧縮し、各々665 mgの重量の錠剤を作製する。
【００６６】
製剤3
下記の成分を含有するエアロゾル溶液が作製され得る：
0005714572.tif 000006
【００６７】
活性化合物をエタノールと混合し、混合物を噴射剤22の一部へ添加し、-30℃へ冷却し、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレス容器へ供給し、残りの噴射剤で希釈する。次いで、バルブユニットを容器へ取り付ける。
【００６８】
製剤4
有効成分60 mgを各々含有する錠剤は、下記のように作製され得る：
0005714572.tif 000007
【００６９】
有効成分、デンプン、およびセルロースをNo. 45メッシュU.S.シーブに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、これをNo. 14メッシュU.S.シーブに通す。このように作製された顆粒を50℃で乾燥し、No. 18メッシュU.S.シーブに通す。No. 60メッシュU.S.シーブに予め通したカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを、次いで顆粒へ添加し、これを、混合後、打錠機において圧縮し、各々150 mgの重量の錠剤を得る。
【００７０】
製剤5
薬物80 mgを各々含有するカプセル剤は、下記のように作製され得る：
0005714572.tif 000008
有効成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No. 45シーブに通し、200 mgの量で硬ゼラチンカプセル中へ充填する。
【００７１】
製剤6
有効成分225 mgを各々含有する坐剤は、下記のように作製され得る：
0005714572.tif 000009
有効成分をNo. 60メッシュU.S.シーブに通し、必要な最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を公称2 g収容能力の坐剤型中へ注ぎ、冷却する。
【００７２】
製剤7
用量5 ml当たり薬物50 mgを各々含有する懸濁剤は、下記のように作製され得る：
0005714572.tif 000010
薬物をNo. 45メッシュU.S.シーブに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作製する。安息香酸溶液、フレーバー、および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加し、必要とされる体積にする。
【００７３】
製剤8
用量5 ml当たり薬物100 mgを含有する静脈内製剤は、以下のように作製され得る：
0005714572.tif 000011
【００７４】
例示的な態様
下記の態様は、例示であり、特許請求される主題を限定するようには意図されない。
【００７５】
態様1．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物を投与する工程を含む、その必要がある患者における精神障害の陰性症状を治療するための方法。
【００７６】
態様2．化合物がKCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖するか、またはチャネル機能を低下させる、態様1記載の方法。
【００７７】
態様3．患者が統合失調症を有する、態様1または2記載の方法。
【００７８】
態様4．治療される陰性症状が、感情平板化、意欲の欠如、快感消失、発語減少、引きこもり、活動力の欠如、および無感情からなる群より選択される症状を含む、態様1記載の方法。
【００７９】
態様5．方法が認知症状をさらに治療し、任意で、認知症状が、不十分な実行機能、注意および集中の低下、知覚障害、学習困難、作業記憶障害、ならびに短期および長期記憶の問題からなる群より選択される、態様3または4記載の方法。
【００８０】
態様6．化合物がリノピルジンである、態様1〜5のいずれかに記載の方法。
【００８１】
態様7．化合物がXE991である、態様1〜5のいずれかに記載の方法。
【００８２】
態様8．化合物がDMP543である、態様1〜5のいずれかに記載の方法。
【００８３】
態様9．精神障害を治療するための有効量の第2の化合物を投与する工程をさらに含む、態様1〜8のいずれかに記載の方法。
【００８４】
態様10．精神障害を治療するための第2の化合物が、クロルプロマジン、ハロペリドール、フルフェナジン、プロマジン、スルピリド、クロザピン、セルチンドール、アミスルプリド、ゾテピン、パリペリドン、リスペリドン、アリピプラゾール、ラモトリジン、クエチアピン、ペルフェナジン、フルペンチキソール、ジプラシドン、オランザピン、リチウム、およびバルプロ酸より選択される群より選択される、態様9記載の方法。
【００８５】
態様11．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物と同時に第2の化合物を投与する、態様10記載の方法。
【００８６】
態様12．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物の前に第2の化合物を投与し、任意で、患者が第2の化合物での治療に難治性である、態様10記載の方法。
【００８７】
態様13．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する有効量の化合物の後に第2の化合物を投与する、態様10記載の方法。
【００８８】
態様14．有効量のDMP543を投与する工程を含む、その必要がある患者における精神障害の症状を治療するための方法。
【００８９】
態様15．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を調節する有効量の化合物を投与する工程を含む、精神刺激薬、任意でコカインへの嗜癖を有する患者を治療するための方法。
【００９０】
態様16．化合物がKCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖するかまたはチャネル機能を低下させ、方法が患者における渇望を治療する、態様15記載の方法。
【００９１】
態様17．化合物を、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルを遮断または閉鎖するために有効な濃度で投与する、態様15記載の方法。
【００９２】
態様18．化合物がリノピルジンである、態様15〜17のいずれかに記載の方法。
【００９３】
態様19．化合物がXE991である、態様15〜17のいずれかに記載の方法。
【００９４】
態様20．化合物がDMP543である、態様15〜17のいずれかに記載の方法。
【００９５】
態様21．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物を同定することによって、統合失調症の陰性症状を治療する化合物をスクリーニングする方法。
【００９６】
態様22．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物を同定することによって、患者における薬物嗜癖を治療する化合物をスクリーニングする方法。
【００９７】
態様23．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物を同定することによって、薬物嗜癖を有する患者における渇望を治療する化合物をスクリーニングする方法。
【００９８】
態様24．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を、カリウムイオン電流を測定することによって評価する、態様21〜23のいずれかに記載の方法。
【００９９】
態様25．KCNQ（Kv7）カリウムチャネル活性を阻害する化合物の同定が、チャネル結合化合物を置換する化合物を同定する工程を含む、態様21〜23のいずれかに記載の方法。
【０１００】
態様26．チャネル結合化合物が標識（例えば、フルオロフォアまたは同位体）を含み、標識によって置換をモニタリングする、態様25記載の方法。
【０１０１】
態様27．標識が同位体であり、チャネル結合化合物の置換を、フィルター結合アッセイにおけるシンチレーション計数などの、放射能測定を使用してモニタリングする、態様26記載の方法。
【０１０２】
態様28．標識が同位体であり、チャネル結合化合物の置換を、核磁気共鳴を使用してモニタリングする（例えば、置換時の線幅の変化をモニタリングする）、態様26記載の方法。
【０１０３】
態様29．置換をモニタリングするために19F NMRを使用する、態様28記載の方法。
【０１０４】
態様30．チャネル結合化合物が、任意で同位体またはフルオロフォアで標識された、DMP543である、態様25〜30のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【０１０５】
実施例
下記の実施例は、例示であり、特許請求される主題を限定するようには意図されない。
【０１０６】
実施例−統合失調症などの精神障害の治療についての標的としてのKCNQ（Kv7）カリウムチャネル
導入
統合失調症は、18歳以上の世界人口の約1.1％が冒されている、壊滅的かつ破壊的な個人的、家族的および社会的結果を伴う慢性精神障害である。いずれの年においても、300万人を超える米国人および世界においては6800万人を超える人が、統合失調症に関連する病態に苦しんでいる。1950年代初期に始まった抗精神病薬（第一世代または定型抗精神病薬）の開発は、顕著な副作用があるが、一部の症状を管理する薬理学的ツールを提供した。1990年代初期に始まった第二世代抗精神病薬（非定型抗精神病薬）の開発は、パーキンソン運動副作用の減少に起因して、患者により良い治療選択肢を提供した；しかし、顕著な副作用（例えば、体重増加、性機能不全）、ならびに糖尿病などの病態の危険性の増加、心臓血管合併症、例えば、心臓発作、心不全、卒中、および高齢者の死が、これらの薬剤の有用性を制限した（Lieberman et al., 2005, The New England Journal of Medicine, vol. 353, pp.1209-1223）。現在、FDAは、市販されている全ての抗精神病薬について黒枠警告ラベルを要求している。さらに、症状の治療におけるより古い第一世代薬物と比較しての第二世代抗精神病薬の利点は、疑問視されており、現時点では調査中である（Lieberman et al., 2005, The New England Journal of Medicine, vol. 353, pp.1209-1223およびその中の参考文献を参照のこと）。これらの科学的論争の結論にかかわらず、患者病歴は、第一世代または第二世代抗精神病薬のいずれかを服用する患者の70％超が、主として重篤かつ破壊的な副作用に起因して、18ヶ月の治療より前にノンコンプライアントとなることを示している（Lieberman et al., 2005, The New England Journal of Medicine, vol. 353, pp.1209-1223）。最も重要なことには、これらの薬物は統合失調症の陽性症状（幻覚、妄想、混乱した発語）を改善するが、それらは、統合失調症の陰性障害（興味、感情、意欲の低下、および引きこもり）および認知障害（注意および記憶障害、思考障害）に対して有効でない（Lieberman et al., 2005, The New England Journal of Medicine, vol. 353, pp.1209-1223）。残念ながら、陰性および認知症状について利用可能な有効な治療はない。しかし、陰性および認知症状の治療は統合失調症の行動症状の管理において重要であり、何故ならば、それらは、慢性的に存在し、年齢と共に悪化するためである（Fenton and McGlashan, (1991), Arch. Gen. Psychiatry, vol. 48, pages 978-986）。副作用を全くまたはほとんど伴わない陰性および認知症状の治療のための薬剤の開発は、統合失調症の治療において重要な目標であり、疾患の管理および患者の生活の質に対して顕著な影響を有する。
【０１０７】
統合失調症の神経生物学的基礎は、公知ではなく、しかし、前頭前皮質および側坐核を含むがこれらに限定されない前脳領域における変化したドーパミン、セロトニンおよびグルタミン酸神経伝達およびシグナル伝達から、少なくとも部分的に、生じると仮定された。従って、脳におけるこれらの異常の本質を理解し、脳における神経伝達およびシグナル伝達を調節することができる薬剤を開発することに対して、大きな関心がある。
【０１０８】
今回、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルが神経伝達およびシグナル伝達を調節することができるという、脳における新しいメカニズムを確認した。KCNQ（Kv7）カリウムチャネルは、ニューロンにおける低閾値電位依存性非不活性化カリウムチャネルである。2つのカリウムチャネルサブユニット、KCNQ2およびKCNQ3の再構成が、ニューロンにおいてKCNQ（Kv7）チャネルおよびM電流を再生させ得ることが、示された。KCNQ（Kv7）カリウムチャネルは、興奮性刺激がニューロンを脱分極すると、徐々に活性化し、静止電位へ膜を再分極し、ファイヤリングを抑制する。これらのチャネルは、皮質、線条体および側坐核のニューロンにおいて高レベルで発現される。カリウムチャネルは、細胞興奮性および神経伝達物質放出を調節することができるので、KCNQチャネルは、脳におけるドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性シグナル伝達および神経伝達物質放出の調節において重要な役割を果たし得る。このメカニズムの特有の性質は、統合失調症の臨床症状の改善において有利であり得る。本明細書に示されるデータは、この考えを支持し、このメカニズムが統合失調症のための薬物療法の開発についての好適な標的であり得ることをさらに示唆している。KCNQ（Kv7）カリウムチャネルの重要な利点は、このイオンチャネルで有効な化合物が、別の疾患（アルツハイマー病）についての臨床試験を通じて以前に存在し、毒性または深刻な副作用を示さないことである。
【０１０９】
KCNQカリウムチャネルは、ニューロン膜電位、活動電位の発生、および神経伝達物質放出を調節することにおいてこれらのチャネルを特に有効にする、遅い活性化および非不活性化という特有の性質を有する新規の閾値下カリウムチャネルとして1980年に初めて記載された（Brown and Adams (1980) Nature, vol 283, page 673-676）。KCNQカリウムチャネルのファミリー（Kv7またはM電流）は、5つの遺伝子（Kv7.1〜Kv7.5）によってコードされ、KCNQ2（Kv7.2）およびKCNQ3（Kv7.3）タンパク質から構成されたチャネル複合体は、インビボで観察されるチャネル特性を再現し得ることが測定された（Wang et al. (1998) Science, vol 282, page 1890-1893）。インビトロおよびインビボ神経伝達物質放出研究は、これらのカリウムチャネルの遮断が、神経伝達物質の基底細胞外レベルを調節しないが、線条体および皮質におけるドーパミン、セロトニン、アセチルコリンおよびグルタメートの刺激誘発（K+刺激）放出を増強することを示した（Zaczek et al. (1998) JPET, vol 285, pages 724-730）。海馬および皮質において神経伝達物質、特にアセチルコリンを放出するこれらのチャネルの能力に基づいて、チャネルブロッカーは、アルツハイマー記憶障害の治療において有利であり得ると仮定された（Zaczek et al. (1998) JPET, vol 285, pages 724-730）。第一世代（リノピルジン）および第二世代のチャネルブロッカー（XE991、DMP543）が、DuPont Pharmaceuticalsによって開発された。リノピルジンおよびDMP543は臨床試験において試験され、これらは第3相に入ったが、アルツハイマー症状の改善についての臨床データは疑わしいことが分り、従って、これらの化合物の開発は2000年に終了した（Zaczek et al. (1998) JPET, vol 285, pages 724-730）。しかし、第3相の完了および文献中の広範囲なデータは、両世代の化合物がバイオアベイラブルであり、毒性、深刻な副作用を示さず、成人において十分に許容されることを示している。DMP543は、KCNQチャネルでのより高い効力、より長い血清半減期、およびより長い作用持続を有する（Zaczek et al. (1998) JPET, vol 285, pages 724-730）。
【０１１０】
基底レベルの変化なしに刺激誘発神経伝達物質放出を増大する能力と組み合わせての、膜電位を脱分極しニューロン活性を増加させるKCNQチャネルブロッカーの能力は、KCNQカリウムチャネルについての可能性のある治療的価値を指摘する。本発明者は、脳における増加したニューロン活性および誘発された神経伝達物質放出の組み合わせは、統合失調症に存在する陰性および認知症状ならびに嗜癖における渇望に役立つと仮定した。KCNQチャネルのこれらの特性は、神経回路におけるシグナル対ノイズ比を高め、認知過程に役立ち得ることが示唆された（Zaczek et al. (1998) JPET, vol 285, pages 724-730）。齧歯動物における統合失調症の急性フェンシクリジン（PCP）投与動物モデルを使用して、この仮説を調べた。これらの研究の結果は、KCNQカリウムチャネルが、統合失調症の陽性、陰性および認知障害ならびに嗜癖における渇望の治療についての新規の治療標的を示すことを示している。
【０１１１】
結果
図2は、PCP（1.5 mg/kg, sc）の急性投与が驚愕反応のプレパルス抑制（PPI）を破壊し、この効果はKCNQカリウムチャネルの遮断後に逆転されることを示している。驚愕反応は、突然かつ強烈な感覚刺激パルス（120 db音）の送達によってもたらされ、バックグラウンドノイズレベル（60 db）を僅かに超えるより弱いプレパルス（62、66、または75 db）への曝露によって抑制され得る。パルス媒介驚愕反応に対するプレパルスの抑制効果は、感覚運動ゲーティングまたはフィルタリングメカニズムの例であり、これは、統合失調症患者において不十分であることが示され、PCPおよびケタミンなどの非競合的NMDAグルタミン酸受容体拮抗薬によって健常者において誘導され得る。PPIは、齧歯動物およびヒトにおける感覚情報処理の指標として使用された。図2中のデータは、驚愕チャンバ中へ置く10分前に食塩水またはKCNQチャネルブロッカーXE991（0.5 mg/kg, s.c.）で処置した動物が、3つのプレパルス強度のいずれにおいてもプレパルス抑制の破壊を表さなかったことを示している。従って、チャネルブロッカーは単独では、PPIに対する破壊効果を有さなかった。しかし、予想通り、PCP（1.5 mg/kg, s.c.）は、3つのプレパルス全てでプレパルス抑制を減少させた。XE991（0.5 mg/kg, s.c.）の全身投与によるKCNQチャネルの遮断は、66 dbプレパルスを使用して、PPIにおけるPCP誘発障害を逆転させた（バックグラウンドノイズ60 dbを6 db超えるとして図2に示される）。食塩水中に溶解したXE991およびPCPのカクテル混合物をこれらの研究において使用した。N＝38匹のラット／処置。* Sal/Salに対してp＜0.05；+ Sal/PCPに対してp＜0.05。
【０１１２】
図3は、社会的相互作用行動に対するPCP（1.5 mg/kg, s.c.）の破壊効果が、XE991によるKCNQチャネルの遮断後に逆転されることを示している。社会的相互作用障害は、統合失調症の陰性症状であると考えられ、急性PCPまたはケタミン投与によって齧歯動物において誘発され得、抗精神病薬によって逆転され得る。図3中のデータは、社会的相互作用アリーナへの配置の15分前の急性食塩水またはXE991（0.5 mg/kg, s.c.）処置は、一対の動物間での社会的相互作用のレベルを有意には調節しなかったことを示している。従って、XE991は単独では、効果をもたらさなかった。しかし、急性PCP投与（1.5 mg/kg, s.c.、テストの15分前）は、社会的相互作用時間の有意な減少をもたらした。KCNQチャネルブロッカーXE991（0.5 mg/kg, s.c.）とPCP（1.5 mg/kg, s.c.）との同時投与は、PCP単独によってもたらされた障害を逆転させた。食塩水中に溶解したXE991およびPCPのカクテル混合物をこれらの研究において使用した。* Sal/Salに対してp＜0.05；+ Sal/PCPに対してp＜0.05；N＝25〜42匹のラット／処置。
【０１１３】
図4は、社会的相互作用行動に対するPCP（1.5 mg/kg, s.c.）の破壊効果は、DMP543によるKCNQチャネルの遮断後に逆転されることを示している。社会的相互作用障害は、統合失調症の陰性症状であると考えられ、急性PCPまたはケタミン投与によって齧歯動物において誘発され得、抗精神病薬によって逆転され得る。図4中のデータは、社会的相互作用アリーナへの配置の15分前の急性食塩水またはDMP543（0.15 mg/kg, s.c.）処置は、一対の動物間での社会的相互作用のレベルを有意には調節しなかったことを示している。従って、DMP543は単独では、効果をもたらさなかった。しかし、急性PCP投与（1.5 mg/kg, s.c、テストの15分前）は、社会的相互作用時間の有意な減少をもたらした。KCNQチャネルブロッカーDMP543（0.15 mg/kg, s.c.）とPCP（1.5 mg/kg, s.c.）との同時投与は、PCP単独によってもたらされた障害を有意に逆転させた。40％DMSO中に溶解したDMP543およびPCPのカクテル混合物をこれらの研究において使用した。* Sal/Salに対してp＜0.05；+ Sal/PCPに対してp＜0.05；N＝10〜28匹のラット／処置。
【０１１４】
図5は、前頭前皮質（PFC）中のKCNQチャネルの遮断が、T型迷路におけるフォースト・ディレイド・オルタネーション・タスク（forced delayed alternation task）によって測定されたように、急性PCP投与によってもたらされた作業記憶障害を逆転させたことを示している。この実験パラダイムは、前頭前皮質依存タスクである作業記憶を必要とし、注意および記憶機能を調べるために使用される。記憶の調節におけるPFC中のKCNQチャネルの役割を測定するために、この研究を行った。図5中のデータは、前頭前皮質中への食塩水（1 ul/1分）またはXE991（60 nmol/1 ul/1分）の急性両側注入は、ディレイド・オルタネーション・タスクにおける動物の記憶およびパフォーマンスを破壊しなかったことを示している。従って、XE991単独での処置は、単独では効果をもたらさなかった。しかし、行動試験の1時間前の急性PCP（3.0 mg/kg, s.c.）投与は、訓練されたラットにおける作業記憶のロバストで再現性のある破壊をもたらした。XE991のマイクロインフュージョンでのPFCの前処置（60 nmol/1μl/1分；PCP投与前の5分）は、PCP誘発記憶障害を逆転させた。さらに、チャネルブロッカーが側坐核中にマイクロインジェクションされた場合は、PCP媒介作業記憶破壊に対するXE991の効果は存在せず（データを示さず）、このことは、チャネル調節の薬理学的効果は、作業記憶におけるPFCの公知の役割に一致して、主として前頭前皮質に位置し得ることを示唆している。N＝16匹のラット／処置。* Sal/Salに対してp＜0.05；+ Sal/PCPに対してp＜0.05。
【０１１５】
概要および結論
本明細書に示された結果は、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルは、統合失調症および薬物嗜癖の臨床症状の治療のための薬物療法の開発についての望ましい分子標的であることを示している。これらの新規の特性は、脳におけるカリウムチャネルのKCNQ（Kv7）ファミリーの特有の生理学的機能を必要とする。さらに、結果は、行動薬理学研究によって示されたように、脳におけるこれらのチャネルの役割を実証している。データは、チャネルオープナーおよびブロッカーが、（a）ヒトにおける統合失調症の陽性、陰性、または認知障害症状；ならびに（b）嗜癖の行動症状についての実験用ラットモデルの行動を改善するために利用され得ることを示している。本発明者の知る限りでは、KCNQチャネルクローザーが統合失調症の陰性症状（例えば、感情の低下、興味の低下、意欲の低下、引きこもり）または統合失調症の認知障害（例えば、情報処理、作業記憶、実行機能）または渇望などの嗜癖に関連する行動症状を治療するために使用され得ることは、認識も示唆もされたことがなかった。統合失調症および嗜癖のこれらの症状を治療するためのKCNQチャネルブロッカーの有用性の本発見は、価値があり、予想外である。薬物療法の開発のためのこれらの特性の潜在的な適用は、これらの2つの病態を超え、何故ならば、これらの特性はまた、外傷後ストレス障害（PTSD）および大うつ病性障害（うつ病）などの、ドーパミンおよびグルタミン酸シグナル伝達の調節から恩恵を受け得る他の病態において有利であり得るためである。
【０１１６】
データは、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルの標的化が、統合失調症の症状を有意に改善し精神刺激薬嗜癖についての有効な治療を提供する可能性を有する薬物の同定および開発における有効な戦略であり得ることを示唆している。さらに、データは、KCNQチャネルクローザーとして機能する既存の薬物についての以前には認識されていない使用を示唆している。
【０１１７】
具体的には、結果は、DMP543、XE991またはリノピルジン（3つのチャネルブロッカーまたはクローザー）が、実験用齧歯動物におけるフェンシクリジン投与によってもたらされる、T型迷路おけるフォースト・ディレイド・オルタネーション・タスク・パフォーマンス、社会的相互作用、およびプレパルス抑制の障害を和らげることができるかまたは完全に逆転させることができることを示している。この齧歯動物モデルは、認知パフォーマンス、引きこもり、および感覚処理の局面を評価およびモデル化するために使用される。上述の障害は、統合失調症患者において生じることが報告されており、既存の薬剤によっては現在十分には治療されない統合失調症の陰性症状および認知障害を含む。上述した全ての臨床的に関連する所見は非常に新しく、KCNQ（Kv7）カリウムチャネルは統合失調症および嗜癖の治療における特有の標的を示すことを強く示唆している。
【０１１８】
方法
マイクロインジェクションおよび行動実験
ステンレススチールカニューレを、側坐核の1 mm上に両側に移植したか、または前頭前皮質に移植した。ラットを最低7日間、手術から回復させた。ガイドカニューレの先端から1 mm伸長した注射針を使用して、薬物を注射した。注射の体積は、リノピルジンおよびXE991については1μl、他の薬物については0.5μlであり、1分間にわたって送達した。2つの薬物を側坐核中へ送達する実験において、マイクロインジェクションを15分空けた。次いで、結果で議論したように、行動活動をモニタリングした。
【０１１９】
薬物
全ての薬物を、商業的供給源から購入し、食塩水に溶解した。リノピルジン、XE991、およびDMP543を、最初に100％DMSOに溶解し、25％DMSO（リノピルジン）および40％（XE991およびDMP543）の最終濃度へ希釈した。全ての薬物用量は、片側当たりのnmolであり、特定の脳領域中へ両側に注射した。
【０１２０】
参考文献
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【０１２１】
様々な置換および修飾が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示される本発明に対して行われ得ることが、当業者に容易に明らかである。本明細書において例示的に説明される本発明は、本明細書において具体的には開示されていない要素、限定の非存在下で適切に実施され得る。用いられた用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、このような用語および表現の使用において、表示および説明される特徴またはその部分の等価物を排除する意図はなく、しかし、様々な修飾が本発明の範囲内で可能であることが認識される。従って、具体的な態様および任意の特徴によって本発明を説明したが、本明細書に開示される概念の修飾および／または変形は当業者によって用いられ得ること、ならびにこのような修飾および変形は本発明の範囲内にあると考えられることが、理解されるべきである。
【０１２２】
多数の特許および非特許参考文献が、本明細書において引用される。引用される参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。引用される参考文献中の用語の定義と本明細書中の用語の定義とが矛盾する場合、用語は、本明細書中の定義に基づいて解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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