(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトロラックトロメタミン0.45%(w/v)、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム0.5%(w/v)に相当する濃度の遊離酸形態または塩形態のカルボキシメチルセルロースを含み、防腐剤を含まない局所用水性眼科用液剤。
【請求項２】
カルボキシメチルセルロースが、分子量250,000のカルボキシメチルセルロースと、分子量700,000のカルボキシメチルセルロースとの組合せである請求項１に記載の局所用水性眼科用液剤。
【請求項３】
分子量250,000のカルボキシメチルセルロースを、分子量250,000のカルボキシメチルセルロースナトリウム0.325%(w/v)に相当する濃度で含み、分子量700,000のカルボキシメチルセルロースを、分子量700,000のカルボキシメチルセルロースナトリウム0.175%(w/v)に相当する濃度で含む請求項２に記載の局所用水性眼科用液剤。
【請求項４】
pHが6.8〜7.4である請求項１〜３のいずれかに記載の局所用水性眼科用液剤。
【請求項５】
pHが6.8である請求項４に記載の局所用水性眼科用液剤。
【請求項６】
界面活性剤およびキレート剤を含まない請求項１〜５のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項７】
レーザー屈折矯正角膜切除術後に伴う眼痛の処置に用いられる請求項１〜６のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項８】
分子量250,000のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、分子量700,000のカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物を含み、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、塩酸および精製水をさらに含む請求項２〜７のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項９】
カルボキシメチルセルロースおよびケトロラックの組合せにより、ケトロラック単独の液剤よりも患者の眼吸収を増大させる請求項２〜８のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１０】
ケトロラックトロメタミンが、R-(+)-ケトロラックトロメタミンおよびS-(-)-ケトロラックトロメタミンのラセミ混合物として存在する請求項１〜９のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１１】
ケトロラックトロメタミンが結晶形態の混合物で存在する請求項１〜１０のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１２】
粘度が10〜30cpsである請求項４〜１１のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１３】
眼痛を防止するために眼手術の前または後に投与されうる請求項１〜１２のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１４】
防腐剤を含有するケトロラック液剤と比較して、術後の眼の治癒にかかる時間を改善する請求項１〜１３のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１５】
1日に2回点眼されて適切な効果を発揮する請求項１〜１４のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【請求項１６】
界面活性剤を含まない請求項１〜１５のいずれかに記載の局所用水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、5-ベンゾイル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-1-カルボン酸（これは別名、ケトロラックとして知られている）を含む局所眼科用液剤、および眼痛を処置または防止するためのケトロラックの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所用の非ステロイド抗炎症薬（NSAID）が、痛みおよび術後の炎症を抑制するために使用される。すべての薬物に、多少の有害な作用が伴う。患者の局所眼処置にNSAIDを使用することに関しては、表面毒性が懸念されており、角膜炎、角膜上皮下浸潤、潰瘍形成および角膜融解の発生事例が報告されている（Guidera他、Ophthalmology、2001、108(5)、pp.936-944；Solomon他、J Cataract Refract Surg、2001、27(8)、pp.1232-1237；Teal他、J Cataract Refract Surg、1995、21(5)、pp.516-518）。さらに、患者は多くの場合、点眼による灼熱感または刺痛感を報告する（Jaanus他、Antiinflammatory Drugs. Clinical Ocular Pharmacology、Bartlet, J.D.およびJaanus, S.D.編、Boston: Heineman、2001、pp.265-298）。この灼熱感または刺痛感には、製剤の活性成分の濃度が関係している可能性がある。
【０００３】
ケトロラックトロメタミンの0.5%(w/v)眼科用液剤（これはAllergan, Inc.からACULAR（登録商標）の商品名で入手可能である）は、立証された鎮痛作用および抗炎症作用を有する安全かつ有効なNSAIDである。この0.5%ケトロラック製剤の使用に伴う最も一般的な有害事象は、眼への刺激、主として点眼による灼熱感または刺痛感である。ケトロラックトロメタミンの0.4%(w/v)眼科用液剤（これは、ACULAR LS（登録商標）の商品名で入手可能である）では、ACULAR（登録商標）と比較して、改善された生物学的利用能、および少ない点眼時の刺痛感が示されているが、より大きい生物学的利用能、およびより大きい忍容性、最小限に抑えられた眼の表面毒性、改善された患者快適性、有効成分の増大した保持時間、ならびに改善された創傷治癒能を使用中に示す、改善されたケトロラックトロメタミン製剤が依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
眼への刺激を排除または軽減し、また、ケトロラックの忍容性、服薬遵守、持続時間および効果を改善し、また、1日4回から1日2回への投与を可能にし、また、塩化ベンザルコニウムまたは他の防腐剤を含まないことによって処置の有効性を増大させる点眼用ケトロラック製剤を提供することが、本発明の1つの課題である。
【０００５】
ケトロラックの生物学的利用能を改善し、眼吸収を増大させること、また、ケトロラックを最適化された濃度で含有する水性液剤を提供することが、本発明の別の課題である。
【０００６】
ケトロラックの効果を拡大し、1日に必要な投与量の減少を可能にすることが、本発明の別の課題である。
【０００７】
他のケトロラック製剤に比較して、白内障手術に伴う炎症の軽減を提供し、また白内障手術に伴う痛みの軽減を提供することが、本発明の別の課題である。
【０００８】
創傷治癒能が改善されたケトロラック製剤を創出することが、本発明の別の課題である。
本発明の他の課題は、本明細書から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、有効量のケトロラックであって、他の市販のケトロラック製剤と比較して最適化された濃度のケトロラックを含む水性眼科用製剤を提供する。本発明の水性眼科用液剤は、カルボキシメチルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）を含み、pHが、患者の眼に局所適用されたときに快適である約6.8〜7.4の範囲にあって、カルボキシメチルセルロースの濃度、および好ましくはpHが、カルボキシメチルセルロースを含まない点のみが異なる比較ケトロラック液剤と比較して、患者の眼におけるケトロラックの吸収が増大するように選択される。すなわち、ケトロラックの吸収が、同じ濃度またはより高い濃度のケトロラックを含む比較ケトロラック水性眼科用液剤の吸収の130%以上であり得る。
【００１０】
より好ましくは、本発明の水性眼科用液剤はpHが6.8〜7.4の範囲にあり、特に6.8である。
【００１１】
より好ましくは、本発明の水性眼科用液剤は、カルボキシメチルセルロースの濃度が約0.2〜2%(w/v)であり、より好ましくは約0.5〜1.5%(w/v)であり、最も好ましくは約0.5%(w/v)である。
【００１２】
より一層好ましくは、本発明の水性眼科用液剤は、中粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、高粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物を含む。
【００１３】
より好ましくは、本発明の水性眼科用液剤は、0.25〜0.50wt%、または約0.45wt%の有効量のケトロラックを含む。
【００１４】
より好ましくは、本発明の水性眼科用液剤は、粘度が5〜50cps、好ましくは10〜30cpsである。
【００１５】
驚くべきことに、ケトロラックトロメタミンの濃度を最適化することにより、臨床的効力を維持しながら、有害事象の発生が減少することが見出された。加えて、ケトロラックトロメタミン濃度を最適化すると共にカルボキシメチルセルロースを配合することによって、防腐剤、キレート剤および界面活性剤が製剤のために必要でないという点で、製剤に関して驚くべき明瞭な利益がもたらされることが見出された。したがって、ケトロラックの吸収を増大させる方法を見出すことは患者に有益であり、患者は最適化された濃度のケトロラックを含有する液剤を使用して、より高い濃度のケトロラックを含有するケトロラック液剤と比較して、効力に関して類似する結果を得ることができる。
【００１６】
したがって、本発明は、0.25〜0.50%(w/v)、より好ましくは0.35〜0.45%(w/v)、最も好ましくは約0.45%(w/v)のケトロラックトロメタミンを含む局所用水性眼科用組成物に関する。本発明はまた、0.2〜2%(w/v)、より好ましくは0.5〜1.5%(w/v)、最も好ましくは約0.5%(w/v)の中分子量および高分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する。本発明の別の態様は、眼痛を個体において処置または防止する方法に関し、この方法は、0.25〜0.50%(w/v)、より具体的には0.35〜0.45%(w/v)、または約0.45%(w/v)のケトロラックトロメタミンを、0.2〜2%(w/v)、好ましくは0.5〜1.5%(w/v)、最も好ましくは0.5%(w/v)のカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびその混合物との組合せで含む無菌組成物を患者に局所投与することを含む。
【００１７】
本発明の範囲を限定することを意図しないが、本発明に関して特に関心が持たれるのは、眼痛を処置するために、特にレーザー屈折矯正角膜切除術（photorefractive keratectomy; PRK）後の患者の眼痛を処置するために、0.45%(w/v)のケトロラックトロメタミンの局所用水性眼科用組成物を使用することであり、その使用は治癒を改善する。本明細書中に記載されるように、Acular（登録商標）製剤と比較してより低い濃度のケトロラックが、臨床的効果を維持しながら、有害事象の発生を減らし、かつ、快適性を高めることは驚くべきことである。0.5%ケトロラックトロメタミン眼科用液剤の2滴（0.1mL）を白内障摘出術の12時間前および1時間前に患者の眼に点眼することによって、測定可能なレベルが9人中8人の患者の眼においてもたらされた（95ng/mL房水の平均ケトロラック濃度、40〜170ng/mLの範囲）。ケトロラックトロメタミンの眼投与は、房水におけるプロスタグランジンE2（PGE2）のレベルを低下させる。PGE2の平均濃度が、ビヒクルを適用された眼の房水では80pg/mLであり、0.5%ケトロラックトロメタミン眼科用液剤を適用された眼では28pg/mLであった。
【００１８】
0.45%(w/v)ケトロラックトロメタミン眼科用液剤の眼投与は、0.5%ケトロラックトロメタミン眼科用液剤と比較して、ケトロラックの相対的な生物学的利用能をウサギの房水において200%超に増大させ、虹彩−毛様体においてはほぼ300%に増大させる。この高まったケトロラックの生物学的利用能のゆえに、0.5%ケトロラックトロメタミン眼科用液剤の場合のQIDの投与頻度を、0.45%ケトロラック液剤ではBIDに減らすことが可能となる。前臨床データによると、0.45%ケトロラック液剤の眼投与の後の全身ケトロラック暴露レベルは、0.5%ケトロラックトロメタミン眼科用液剤の場合のレベルと同等である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
Allergan社から市販されているAcular LS（登録商標）製剤（0.40%(w/v)のケトロラック）の製剤処方変更の過程で、驚くべきことに、0.45%のケトロラックトロメタミンと、カルボキシメチルセルロースナトリウム（NaCMC）とを含有する試験製剤が、現在の市販製剤（すなわち、Acular LS（登録商標））よりも著しく良好な眼吸収をウサギにおいて示すことが見出された。
【００２０】
これら2つの試験液剤の粘度が事実上同一であったので、対照製剤と比較して増大した眼浸透をもたらす機構は、試験溶液の粘度のみによって説明することはできない。実際、11cpsおよび22cpsの粘度を有することにおいてのみ異なる2つの同一のカルボキシメチルセルロース含有液剤を比較すると、房水内へのケトロラックの吸収は同様であることが示される。理論に拘束されることを望まないが、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、ケトロラック、またはケトロラックの吸収を容易にする眼表面の何らかの成分との間に、機能的な関係が存在すると考えられる。
【００２１】
本発明の局所用水性眼科用液剤はいずれも、眼痛を処置または防止するのに使用することが意図される。好ましくは、本発明の液剤はいずれも、眼痛がレーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）の結果であるときに使用することが意図される。
【００２２】
本発明の1つの重要な態様は、本発明の液剤は、眼痛処置における臨床的効果を維持しながら、副作用を軽減するために最適化されたケトロラックトロメタミンの濃度を有することである。そのようなものとして、本発明の組成物におけるケトロラックトロメタミンの濃度は好ましくは0.35〜0.45wt%であり、最も好ましくは、本発明の局所用水性眼科用液剤におけるケトロラックトロメタミンの濃度は0.45wt%ケトロラックトロメタミンである。
【００２３】
カルボキシメチルセルロース（CMC）は、セルロースと、アルカリおよびクロロ酢酸との反応によって形成されるセルロースのカルボキシメチル誘導体である。この反応の結果として、カルボキシメチル基が、セルロース骨格を構成するグルコピラノース単位のヒドロキシル基のいくつかに結合する。カルボキシメチルの置換度は、グルコピラノース単位あたり約0.6〜0.95である。CMCは、粘度を増大させるために、通常はナトリウム塩として、水溶液中に使用される。
【００２４】
カルボキシメチルセルロースは様々な分子量のものが入手可能である。低分子量のカルボキシメチルセルロースは約90,000の分子量を有し、その2%溶液は25℃において約1.1cPの粘度を有しうる。中分子量のカルボキシメチルセルロースは約250,000の分子量を有する。高分子量のカルボキシメチルセルロースは約700,000の分子量を有し、2%溶液は25℃において約12cPの粘度を有しうる。
【００２５】
本発明の目的のためには、中分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、高分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物を使用することが望ましい。例えば、25/75〜75/25のカルボキシメチルセルロース、好ましくは30/70〜70/30、最も好ましくは約35/65の中分子量／高分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【００２６】
本発明の組成物におけるケトロラックトロメタミンの濃度が、眼の房水内へのケトロラックのより大きい吸収または同等の吸収を達成し、かつ、カルボキシメチルセルロースを含むという事実は、本発明の液剤を、防腐剤、界面活性剤およびキレート剤を用いることなく調製することを可能にする。このことは、先行技術のケトロラック製剤を凌ぐ著しい利点である。これは、防腐剤、界面活性剤およびキレート剤は、眼の刺激を引き起こす可能性があり、そのために、先行技術のケトロラック製剤では患者の服薬遵守および有効性が低くなりうるからである。
【００２７】
「防腐剤」の用語は、眼科分野において一般に理解される意味を有する。防腐剤は、複数回使用の眼科用製剤において細菌汚染を防止するために使用される。限定的であることを意図しないが、例として、塩化ベンザルコニウム、安定化オキシクロロ錯体（これは別名、Purite（登録商標）として知られている）、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン類およびチメロサールが挙げられる。好ましくは、本発明のケトロラック液剤は防腐剤を含まない。
【００２８】
本発明において使用される「界面活性剤」の用語は、当技術分野において一般に理解される意味を有する。界面活性剤は、組成物の処置活性剤または他の不溶性成分の可溶化を補助するために使用される。アニオン性、カチオン性、両性、双性イオン性および非イオン性の界面活性剤のいずれも、本発明において使用されうる。界面活性剤が本発明の液剤に含まれるならば、好ましくは、非イオン性界面活性剤が使用される。本発明の範囲を限定することを意図しないが、有用な非イオン性界面活性剤の例として、ポリソルベート、ポロキサマー、アルコールエトキシレート、エチレングリコール−プロピレングリコールブロックコポリマー、脂肪酸アミドおよびアルキルフェノールエトキシレート、ならびに、リン脂質が挙げられる。最も好ましくは、界面活性剤は、平均して40個のエトキシレート基を有するオクチルフェノールエトキシレートである。このタイプの界面活性剤は、オクトキシノール-40またはIgepal CA-897（登録商標）としても知られており、Igepal CA-897（登録商標）の商品名でRhone-Poulencから購入することができる。好ましくは、本発明のケトロラック液剤は界面活性剤を含まない。
【００２９】
「キレート剤」の用語は、化学分野の当業者によって理解されるように、金属と錯体形成することができる化合物を指す。キレート剤は、防腐効果を高めるために眼科用組成物において使用される。限定的であることを意図しないが、本発明の目的のために有用なキレート剤の例は、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトリウムおよびエデト酸二カリウムのようなエデト酸塩である。好ましくは、本発明のケトロラック液剤はキレート剤を含まない。
【００３０】
界面活性剤、防腐剤およびキレート剤に加えて、浸透圧調節剤および他の賦形剤が多くの場合、眼科用組成物において使用される。浸透圧調節剤は多くの場合、溶解物の濃度を所望される等張性範囲に調節するために眼科用組成物において使用される。浸透圧調節剤は眼科分野の当業者に知られている。限定的であることを意図しないが、例として、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムおよび他の電解質が挙げられる。好ましくは、浸透圧調節剤は塩化ナトリウムである。
【００３１】
本発明の1つの好ましい実施形態は、0.4wt%のケトロラックトロメタミンと、0.2〜2.0wt%のカルボキシメチルセルロースナトリウムとを含む局所用水性眼科用組成物に関する。
【００３２】
本発明の最も好ましい実施形態は、0.45%(w/v)のケトロラックトロメタミン、0.5%(w/v)のカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、中粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウムと、高粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物）、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、塩酸および精製水からなる局所用水性眼科用組成物に関する。
【実施例１】
【００３３】
別途記載しない限り、本手順における全工程を室温で行った。下記の手順を、下記の表1に示される量に従って実施した。精製水を主バッチ容器に入れた。混合を開始して、過度な通気または泡形成を伴うことなく、すべての生成物成分を分散および／または溶解させるのに十分なボルテックスを生じさせた。下記成分を順にボルテックスに直接に加え、それぞれを溶解させた後、次の成分を加えた：塩化ナトリウム、塩化カルシウム二水和物、塩化マグネシウム六水和物、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（65wt%の中分子量カルボキシメチルセルロースおよび35wt%の高分子量カルボキシメチルセルロースの混合物を含む %水溶液として）。溶液を15分を超えない時間混合した。その後、指定量の1N水酸化ナトリウムを加えた。pHを調べ、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸により7.3に調節した。その後、ケトロラックトロメタミンを「as is」アッセイに基づいて加え、目視検査で完全に溶解するまで混合した。溶解したら、溶液のpHを再び調べ、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸によりpH7.3〜7.5に調節した（最終目標pHは7.4である）。その後、精製水を加えて、バルク溶液を最終体積にし、少なくとも15分間混合して、均質性を確保した。その後、液剤を使用のために滅菌濾過した。
【００３４】
【表１】
0005705552.tif 000002
【実施例２】
【００３５】
別途記載しない限り、本手順における全工程を室温で行った。下記の手順を、下記の表2に示される量に従って実施した。バッチサイズの90%の精製水を主バッチ容器に入れた。混合を開始して、過度な通気または泡形成を伴うことなく、すべての生成物成分を分散および／または溶解させるのに十分なボルテックスを生じさせた。下記成分を順にボルテックスに直接に加え、それぞれを溶解させた後、次の成分を加えた：塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、オクトキシノール-40（70%ストック溶液として）および塩化ベンザルコニウム（10%ストック溶液として）。加えた塩化ベンザルコニウムの量は、使用したストック溶液のアッセイを考慮に入れたものであった。溶液を15分を超えない時間混合した。その後、指定量の1N水酸化ナトリウム（最終的なバルク生成物1リットルあたり1.85mL）を加えた。pHを調べ、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸により10.7〜11.0に調節した。その後、ケトロラックトロメタミンを「as is」アッセイに基づいて加え、目視検査で完全に溶解するまで混合した。溶解したら、溶液のpHを再び調べ、必要ならば、1N水酸化ナトリウムまたは1N塩酸によりpH7.3〜7.5に調節した（最終目標pHは7.4である）。その後、精製水を加えて、バルク溶液を最終体積にし、少なくとも15分間混合して、均質性を確保した。その後、液剤を使用のために滅菌濾過した。
【００３６】
【表２】
0005705552.tif 000003
【実施例３】
【００３７】
実施例1の組成物の粘度と同等の粘度をもたらすのに十分な量のヒドロキシプロピルセルロースを、カルボキシメチルセルロースナトリウムの代わりに使用したことを除いて、実施例1の手順に従って本実施例を調製した。
【実施例４】
【００３８】
下記の組成物を、2つの主要な部分から、周囲温度で、ある体積基準で調製した。それぞれの部分を別々に調製し、その後、管理された順序のもとで合わせて、無菌のバルク生成物を形成する。第1の部分（部分1）は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを水に溶解し、その後、全体を加熱殺菌することを伴い、第2の部分（部分2）は、ケトロラックトロメタミンおよび塩を水に溶解し、0.2ミクロンのメンブランで滅菌濾過して、無菌の圧力容器に入れることを伴う。その後、無菌のバルク溶液を20ミクロンのポリプロピレン製メンブランフィルターで清澄濾過して、充填機の受器に入れる。
【００３９】
清澄濾過後の無菌溶液を、着色剤を含まない未使用LDPE樹脂を使用するUDバイアルに、ブロー・フィル・シールプロセスでUD充填機によって充填する。充填はISOクラス5の環境で行う。名目充填量は、0.9mL容量のバイアル中に0.4mLである。
【００４０】
【表３】
0005705552.tif 000004
【実施例５】
【００４１】
pHの異なる0.45%ケトロラックトロメタミン製剤と、Acular LS（登録商標）との、ニュージーランド白ウサギにおける単回点眼後の房水ケトロラック薬物動態の比較
【００４２】
試験目的：
1)pHの異なる0.45%ケトロラックトロメタミン製剤と、Acular LS（登録商標）とを、ニュージーランド白ウサギに単回点眼し、房水ケトロラック薬物動態を比較する；
2)組成物のpHを低下させることにより、眼内へのケトロラック吸収が増大するかどうかを明らかにするために、本実施例を設計した；
3)加えて、本試験の一部は、組成物の粘度を22cpsから11cpsに低下させることの影響を試験するために設計した。
【００４３】
本試験の詳細は下記の通りである：
3つの0.45%ケトロラックトロメタミン製剤およびAcular LSを投与した後の、ウサギ房水ケトロラック濃度
【００４４】
【表４】
0005705552.tif 000005
【００４５】
試験結果を下記表5に示す。
【表５】
0005705552.tif 000006
【００４６】
結果の要約：
カルボキシメチルセルロースナトリウム含有製剤は、相対的な生物学的利用能が133%（0.45% Keto  22cps  pH7.2）から202%（0.45% Keto  22cps  pH6.8）にまで及ぶという、Acular LS（登録商標）よりも良好な成績を達成する。しかし、明確なpH効果は認められない。というのは、0.45% Keto  22cps  pH7.4が153%の相対的生物学的利用能を示しているからであるが、1例の変則的な結果がこの観測結果に影響しているのかもしれない。それでも、pH6.8の液剤が最も高い生物学的利用能を示している。
【実施例６】
【００４７】
多施設無作為化二重盲検並行群間比較試験を、実施例2および実施例3の0.4%ケトロラックトロメタミン製剤を使用して行う。被験者は、片眼のPRK手術を受ける157名の患者（群あたり78〜79名）からなった。本試験のための主要な患者選定基準は、各被験者が、a)初診後7日以内に片眼レーザー屈折矯正角膜切除術（PRK）を受ける候補者であること、b)最高矯正ETDRS視力が20/100またはそれ以上であること、およびc)ソフトバンデージコンタクトレンズを装着できることである。主要な除外基準は、眼の屈折矯正術を受けた履歴があること、および試験薬剤もしくはそのビヒクル、Tylenol #3（登録商標）またはOcuflox（登録商標）に対し感受性であることである。患者の人口統計を表6に示す。合計157名の患者が登録され、その年齢範囲は20〜66歳である。処置群間に著しい人口統計的な差はない。
【００４８】
【表６】
0005705552.tif 000007
【００４９】
各被験者に、試験薬剤の5分前にOcuflox（登録商標）を投与する。その後、被験者に、実施例2または実施例3のケトロラックトロメタミン0.4%眼科用液剤を、QIDで1滴、4日間まで投与する。そのとき、すべての被験者に、耐え難い痛みに対して必要に応じてTylenol #3（登録商標）（レスキュー薬）を服用するように指示する。患者は、日付および時刻を記録する電子手帳を使用して、経験される眼痛を下記の1つとして記録する：痛みなし、軽度、中程度、重度、耐え難い。
【００５０】
痛みの強さは、PRK後の最初の12時間の間、実施例3の液剤を投与された被験者よりも、実施例2の液剤を投与された被験者の方が軽い。具体的には、PRK後の最初の12時間の間、実施例2の液剤を投与された群の方が、実施例3の溶液を投与された群よりも、重度または耐え難い痛みを経験した患者の数が少なかった。具体的には、実施例2の溶液を投与された群において報告された痛みの強さの中央値（メジアン）は、実施例3の溶液を投与された群よりも1グレード低かった（0=痛みなし、ないし4=耐え難い痛みの5段階評価で、重度に対して中程度）。加えて、痛みの強さはまた、実施例3の液剤を投与された群よりも投与された群の方が小さい。
【００５１】
この臨床試験が示すように、ケトロラック濃度が同じで、かつ、粘度も同じであるという事実にもかかわらず、本発明の液剤の方が、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含まない液剤よりも、ケトロラック吸収度が高い。
【００５２】
まとめると、本発明の0.4%ケトロラック製剤は、PRK後の眼痛の処置のために臨床的に有効である。0.4%ケトロラックトロメタミンで処置された患者において、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む液剤で処置された患者は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む液剤で処置される患者と比較して、痛みの緩和が有意に大きく、かつ、速く、レスキュー薬を使用することが少なかった。
【実施例７】
【００５３】
ケトロラックトロメタミン（0.45%）のウサギ眼薬物動態学的評価
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【００５４】
【表７】
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【００５５】
【表８】
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【００５６】
【表９】
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【００５７】
【表１０】
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【００５８】
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【００５９】
結論：
1)Acular LS（登録商標）と比較して、ケトロラックの相対的生物学的利用能が増大する；
2)増大したケトロラック濃度が、投与後、より長く維持される；および
3)これらのデータを総合すると、1日4回から1日2回への投与頻度の減少が支持される。
【００６０】
【表１２】
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【００６１】
結論：
Acular 0.45%は、半日間にわたって5回投与されるとき、安全であり、かつ、十分に忍容性であり、ACULAR LSよりもはるかに勝る。
【００６２】
本発明は、本発明の特定の態様の説明としてのみ意図される例示実施形態によって、その範囲が限定されることはない。出願当初の明細書を特許請求の範囲も含めて注意深く読めば、本明細書中に開示されるものに加えて、本発明の様々な改変が、当業者には明らかであろう。すべてのそのような改変が、特許請求の範囲に含まれることが意図される。