(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法であって、該方法が：
（ａ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの溶液であって、パラジウム混入物をさらに含有している溶液を提供することと；
（ｂ）該溶液とパラジウム捕捉剤とを混合することによって、該溶液を精製することと；
（ｃ）該（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを保護基除去剤と反応させて｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを提供することとを含み、該パラジウム捕捉剤が（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも１２００ｍ２／ｇの表面積、１ｎｍの平均孔径、および０．３ｍｍ〜０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される、方法。
【請求項２】
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの前記溶液が、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドに４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸をパラジウム触媒の存在下で、および場合によりリガンドの存在下で接触させることによって調製され、該接触が溶媒中で、実質的に無水条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記任意のリガンドが存在して、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒がエタノールであり、塩基が炭酸ナトリウムであり、前記触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドが２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−カルボン酸をジプロピルアミンと１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−カルボン酸がエチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートを水酸化ナトリウムと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートが（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートが（Ｅ）−エチル−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレートをＦｅと、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートの分子内環化および形成を引き起こすのに有効な条件下で接触させることによって調製される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（Ｅ）−エチル−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレートが４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドをエチル−３−シアノ−２−（トリフェニルホスファニリジン）プロパノアートと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中にて２０℃〜２５℃の範囲内の温度で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
エチル−３−シアノ−２−（トリフェニルホスファニリジン）プロパノアートが（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランをＢｒＣＨ２ＣＮと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドが（Ｅ）−１−（ブロモ−２−ニトロスチリル）ピロリジンをＮａＩＯ４と接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｅ）−１−（ブロモ−２−ニトロスチリル）ピロリジンが４−ブロモ−２−ニトロトルエンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、ジメチルホルムアミドおよびピロリジンの存在下で接触させることによって調製される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法であって：
（ａ）｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸と、パラジウム触媒の存在下で、ならびに場合によりリガンドおよび塩基の存在下で実質的に無水条件下で接触させて、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの溶液を生成することと；
（ｂ）パラジウム捕捉剤を添加することによって（ａ）からの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの該溶液を精製することであって、前記パラジウム捕捉剤が：（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも１２００ｍ２／ｇの表面積、１ｎｍの平均孔径、および０．３ｍｍ〜０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される、ことと；
（ｃ）該（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを保護基除去剤と反応させて、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを提供することを含む、
方法。
【請求項１４】
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記リガンドが存在して、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物であり、前記塩基が存在してＮａ２ＣＯ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物
【化１０】
0005727937.tif 000025
とパラジウム混入物とを含む組成物を調製する方法であって、
式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれＨであり、
Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここで、Ｒ８、およびＲ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒは
【化１１】
0005727937.tif 000026
であり、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５は、Ｈであり、Ｒ１３は、ピロリジニルカルボニルであり、
該方法は、
（ａ）式（Ｉａ）の化合物
【化１２】
0005727937.tif 000027
［式（Ｉａ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸ１は、式（Ｉ）と同様に定義され、
Ｘ２はアミン保護基であり、
Ｙはハロ基である］
をＡｒ−Ｂ（ＯＲ１０）２
［式中、Ａｒは、式（Ｉ）と同様に定義され、Ｒ１０はＨである］
と、パラジウム触媒の存在下で接触させて、
式（ＩＩ）の化合物
【化１３】
0005727937.tif 000028
［式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＡｒは、式（Ｉ）と同様に定義され、
Ｘ２は式（Ｉａ）と同様に定義される］
および１つ以上のパラジウム混入物を含む粗組成物を得ることと；（ｂ）パラジウム捕捉剤を該粗組成物に所定の時間にわたって添加することと；（ｃ）該パラジウム捕捉剤を除去して、式（ＩＩ）の化合物およびパラジウム混入物を含む精製組成物を得ることと；（ｄ）式（ＩＩ）の化合物を保護基除去剤と反応させ、式（Ｉ）の化合物を提供することとを含み、該精製組成物中の該パラジウム混入物がＩＣＰ−ＯＥＳにより５０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、方法。
【請求項１７】
前記所定の時間が４時間以下である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記パラジウム捕捉剤が濾過によって除去される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記接触がエタノールおよび０．５％未満の水を含む溶媒中で行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が前記パラジウム捕捉剤を添加する前に、珪藻土による濾過によって前記粗生成物を浄化することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記パラジウム捕捉剤が官能化シリカ粒子および活性炭粒子から選択され、前記官能化シリカ粒子がアミノプロピルおよびメルカプトプロピルから選択される官能基を含み、前記活性炭が１２００ｍ２／ｇの表面積、１ｎｍの平均孔径、および０．３ｍｍ〜０．８ｍｍの粒径を備えた多孔質球状非官能性炭素粒子を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が前記パラジウム捕捉剤を添加する前に、エタノールから酢酸エチルへの溶媒切換を行うことをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記パラジウム捕捉剤が官能化シリカ粒子および官能化ポリスチレン粒子から選択され、該官能化シリカビーズがアミノプロピル、メルカプトプロピル、メチルチオ尿素、およびトリアミンから選択される官能基を含み、該官能化ポリスチレン粒子がベンジルアミンおよびチオ尿素から選択される官能基を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記精製組成物がＩＣＰ−ＯＥＳによる２０ｐｐｍ未満の濃度のパラジウム混入物を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記接触がリガンドの存在下でさらに行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項２６】
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２であり、前記リガンドが４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物であり、触媒のリガンドに対するモル比が１：２〜１：１の範囲内である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドおよびパラジウムを含む組成物であって、前記パラジウムがＩＣＰ−ＯＥＳにより２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する組成物。
【請求項２８】
前記パラジウムが１５ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドがパラジウム触媒カップリング反応を使用して調製される、請求項２７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願との相互参照）
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）に基づき、２００８年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６１／１１２，０８１号に対する優先権を主張する。この仮特許出願の開示は、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は概して、置換ベンゾアゼピン化合物を合成するのに好適な方法に関するものである。本発明はたとえば、合成有機化学および医薬品科学の分野で有用性が見出される。
【背景技術】
【０００３】
免疫調節物質化合物および組成物の探索が近年、多くの注目を集めたのは、免疫系が防御または有害生理応答を生じる機構がより周知になっているためである。先天免疫および適応免疫のどちらかまたは両方の刺激を含む、免疫系の刺激に関与する生物学的経路は複雑であり、治療的処置の開発のための多くの機会を与える。たとえば病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の受容体として先天免疫に関与すると考えられた、トル様受容体（ＴＬＲ）として公知の受容体タンパク質のファミリが最近発見されたことによって、このような受容体の治療的調節に好適な化合物の開発が関心を集めている。ＴＬＲの説明および免疫応答におけるその機能は、特許文献１に見出すことができる。ＴＬＲの調節物質は、たとえば自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染症、癌、および免疫不全を含む状態を処置するための治療剤として潜在的に好適である。
【０００４】
置換ベンゾアゼピン誘導体は、免疫刺激薬として標的とされている化合物のクラスである。特にベンゾアゼピンの２−アミノ−４−カルボキシラート誘導体は、ＴＬＲを調節する、およびそうでなければ所望の免疫治療応答を提供するその能力が認識されている。
【０００５】
特許文献２は、２−アミノベンゾアゼピン誘導体の調製について記載している。この化合物は、たとえば顆粒球および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の産生を刺激することによって、免疫抑制の処置に有用であるとして記載されている。縮合環、官能基などを含む多様な置換基を有する２−アミノベンゾアゼピン誘導体が記載されている。この参考文献は、骨髄抑制の処置でのこのような化合物の使用についても記載している。
【０００６】
特許文献１は、ＴＬＲ調節物質としての８置換ベンゾアゼピンの調製について記載している。（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートを調製する手順が開示される。この手順は７つのステップを含み、最後から２番目のステップとして、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−８−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートと４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸との間のパラジウム触媒クロスカップリング反応を含む。クロスカップリング反応からの反応生成物を分取ＬＣによって精製する。精製後に、ＴＦＡ：ＤＣＭを使用してＮ−ＢＯＣ脱保護ステップを行う。
【０００７】
金属触媒クロスカップリング反応の使用により、８置換ベンゾアゼピン誘導体、たとえば（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートなどの調製が可能になる。しかしこのような反応で使用するパラジウム触媒は、困難な精製上の障害を引き起こす。たとえばベンゾアゼピン生成物が製薬活性剤として使用される場合、パラジウム金属の濃度が製薬組成物に許容され得るレベル以内となるように、鈴木反応の後に残った残留パラジウム廃棄物を除去する必要がある。ベンゾアゼピン誘導体を合成する理想的な方法はたとえば、金属汚染のレベルが低い生成物化合物を高い収率で提供するであろう。好ましくはこのような方法は、クロマトグラフィー法による精製の使用を回避または最小化するであろう。本発明は、これらの所望の特色の１つ以上を提供することを目的としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２４６１２号
【特許文献２】欧州特許出願公開０８２５１８６号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、置換ベンゾアゼピン化合物を調製する方法について記載する。１実施形態において、たとえば本開示は｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミド（本明細書では「ＨＧ４」）を調製する方法について記載している。このような方法によって、低レベルの金属不純物を有するＨＧ４の調製および／またはクロマトグラフィーによる精製の必要がない大規模なＨＧ４の調製が可能になることが好ましい。
【００１０】
１実施形態において、ここで本開示は、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製するための改良された方法について説明する。改良は、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの溶液をパラジウム捕捉剤と混合することによって、溶液を精製することを含む。（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドは保護基除去剤と反応して、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを与える。パラジウム捕捉剤は：（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも約１２００ｍ２／ｇの表面積、約１ｎｍの平均孔径、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される。
【００１１】
別の実施形態において、本開示は、精製｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを合成する方法を提供し、この方法は：（ａ）｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびエタノールの存在下で接触させて、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミド、エタノールおよび不純物を含む粗生成物を形成することと；（ｂ）粗生成物をパラジウム捕捉剤で処理することと；（ｃ）処理した粗生成物を濾過して、精製（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを得ることと；（ｄ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを保護基除去剤と接触させて、精製｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを得ることとを含み、パラジウム捕捉剤は：（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも約１２００ｍ２／ｇの表面積、約１ｎｍの平均孔径、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される。いくつかのこのような実施形態において、精製｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドは、ＨＰＬＣで測定したように少なくとも９８％の純度を有する。他のこのような実施形態において、精製｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドには、１つ以下の不純物が約０．５％を超える量で存在する。
【００１２】
別の実施形態において、本開示は、精製｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを合成する方法について記載する。この方法は、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびエタノールの存在下で接触させて、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミド、エタノールおよび不純物を含む粗生成物を形成することを含む。粗生成物はパラジウム捕捉剤によって処理する。処理した粗生成物を次に濾過して、精製（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを得る。次に（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを保護基除去剤と接触させて、精製｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを得る。
【００１３】
別の実施形態において、本開示は、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドおよび１つ以上のパラジウム含有混入物を含む組成物について記載する。｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドは、パラジウム触媒カップリング反応を使用して調製され、パラジウムは、ＩＣＰ−ＯＥＳにより２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する。
【００１４】
別の実施形態において、本開示は、少なくとも９８％の｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドおよび２０ｐｐｍ以下のパラジウム化合物またはパラジウム含有化合物からなる組成物を提供する。
【００１５】
なお別の実施形態において、本開示は、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法について記載する。本方法は、実質的に無水条件下にてハロゲン化ベンゾアゼピンをボロン酸と、パラジウム触媒の存在下でならびに場合によりリガンドおよび塩基の存在下で接触させて、アリール置換ベンゾアゼピンを生成することを含む。アリール置換ベンゾアゼピンは、パラジウム捕捉剤を添加することによって精製される。パラジウム捕捉剤は：（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも約１２００ｍ２／ｇの表面積、約１ｎｍの平均孔径、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される。
【００１６】
さらなる実施形態において、本開示は組成物を調製する方法を提供する。本方法は、ハロ置換ベンゾアゼピンをボロン酸と、パラジウム触媒の存在下で接触させて、置換ベンゾアゼピンおよび１つ以上のパラジウム混入物を含む粗生成物を得ることを含む。パラジウム捕捉剤は所定の時間にわたって粗組成物に添加される。次にパラジウム捕捉剤を除去して、置換ベンゾアゼピンおよびパラジウム混入物を含む精製組成物を得る。パラジウム混入物は、ＩＣＰ−ＯＥＳにより５０ｐｐｍ未満（またはたとえば２０ｐｐｍ未満）の濃度で存在する。
【００１７】
さらなる実施形態において，本開示は、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法を提供する。本方法は、実質的に無水条件下にてハロゲン化ベンゾアゼピンをボロン酸と、パラジウム触媒の存在下でならびに場合によりリガンドおよび塩基の存在下で接触させて、アリール置換ベンゾアゼピンを生成することを含む。アリール置換ベンゾアゼピン生成物は、本明細書に記載するように、パラジウム捕捉剤を添加することによって精製される。１実施形態において、ハロゲン化ベンゾアゼピンは｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドであり、ボロン酸は４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸であり、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドおよび塩基が存在し、リガンドは４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物であり、塩基はＮａ２ＣＯ３である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法において、改良が：（ａ）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの溶液を、該溶液とパラジウム捕捉剤とを混合することによって精製することと；（ｂ）該（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドを保護基除去剤と反応させて｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを提供することとを含み、該パラジウム捕捉剤が（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも約１２００ｍ２／ｇの表面積、約１ｎｍの平均孔径、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される方法。
（項目２）
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミドの前記溶液が、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドに４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸をパラジウム触媒の存在下で、および場合によりリガンドの存在下で接触させることによって調製され、該接触が溶媒中で、実質的に無水条件下で行われる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記任意のリガンドが存在して、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記溶媒がエタノールであり、塩基が炭酸ナトリウムであり、前記触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、項目２に記載の方法。
（項目５）
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドが２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−カルボン酸をジイソプロピルアミンと１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリドおよびＨＯＢｔの存在下で接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、項目２に記載の方法。
（項目６）
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−カルボン酸がエチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートを水酸化ナトリウムと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、項目５に記載の方法。
（項目７）
エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートが（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、項目６に記載の方法。
（項目８）
（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートが（Ｅ）−エチル−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレートをＦｅと、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラートの分子内環化および形成を引き起こすのに有効な条件下で接触させることによって調製される、項目７に記載の方法。
（項目９）
（Ｅ）−エチル−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレートが４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドをエチル−３−シアノ−２−（トリフェニルホスファニリジン）プロパノアートと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中にて約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で行われる、項目８に記載の方法。
（項目１０）
エチル−３−シアノ−２−（トリフェニルホスファニリジン）プロパノアートが（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランをＢｒＣＨ２ＣＮと接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、項目９に記載の方法。
（項目１１）
４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒドが（Ｅ）−１−（ブロモ−２−ニトロスチリル）ピロリジンをＮａＩＯ４と接触させることによって調製され、前記接触が溶液中で行われる、項目９に記載の方法。
（項目１２）
（Ｅ）−１−（ブロモ−２−ニトロスチリル）ピロリジンが４−ブロモ−２−ニトロトルエンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、ジメチルホルムアミドおよびピロリジンの存在下で接触させることによって調製される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法であって：（ａ）ハロゲン化ベンゾアゼピンをボロン酸と、パラジウム触媒の存在下で、ならびに場合によりリガンドおよび塩基の存在下で実質的に無水条件下で接触させてアリール置換ベンゾアゼピンを生成することと；（ｂ）パラジウム捕捉剤を添加することによって（ａ）からの該アリール置換ベンゾアゼピンを精製することとを含み、前記パラジウム捕捉剤が：（ｉ）−（ＣＨ２）３−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３−ＳＨ、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ、および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたシリカビーズ；（ｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２および−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２から選択される官能基によって官能化されたポリスチレンビーズ；ならびに（ｉｉｉ）少なくとも約１２００ｍ２／ｇの表面積、約１ｎｍの平均孔径、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの粒径を有する多孔質炭素粒子から選択される方法。
（項目１４）
前記ハロゲン化ベンゾアゼピンが｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドであり、前記ボロン酸が４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸であり、前記パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記リガンドが存在して、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物であり、前記塩基が存在してＮａ２ＣＯ３である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
（ａ）ハロ置換ベンゾアゼピンをボロン酸と、パラジウム触媒の存在下で接触させて、置換ベンゾアゼピンおよび１つ以上のパラジウム混入物を含む粗生成物を得ることと；（ｂ）パラジウム捕捉剤を該粗組成物に所定の時間にわたって添加することと；（ｃ）該パラジウム捕捉剤を除去して、置換ベンゾアゼピンおよびパラジウム混入物を含む精製組成物を得ることと；を含み、該精製組成物中の該パラジウム混入物がＩＣＰ−ＯＥＳにより５０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、組成物を調製する方法。
（項目１７）
前記所定の時間が約４時間以下である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記パラジウム捕捉剤が濾過によって除去される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記接触がエタノールおよび約０．５％未満の水を含む溶媒中で行われる、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記方法が前記パラジウム捕捉剤を添加する前に、珪藻土による濾過によって前記粗生成物を浄化することをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
前記パラジウム捕捉剤が官能化シリカ粒子および活性炭粒子から選択され、前記官能化シリカ粒子がアミノプロピルおよびメルカプトプロピルから選択される官能基を含み、前記活性炭が約１２００ｍ２／ｇの表面積、約１ｎｍの平均孔径、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの粒径を備えた多孔質球状非官能性炭素粒子を含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記方法が前記パラジウム捕捉剤を添加する前に、エタノールから酢酸エチルへの溶媒切換を行うことをさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記パラジウム捕捉剤が官能化シリカ粒子および官能化ポリスチレン粒子から選択され、該官能化シリカビーズがアミノプロピル、メルカプトプロピル、メチルチオ尿素、およびトリアミンから選択される官能基を含み、該官能化ポリスチレン粒子がベンジルアミンおよびチオ尿素から選択される官能基を含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記精製組成物がＩＣＰ−ＯＥＳによる２０ｐｐｍ未満の濃度のパラジウム混入物を含む、項目１６に記載の方法。
（項目２５）
前記ハロ置換ベンゾアゼピンが保護アミン基によってさらに置換され、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミド基によってさらに置換されている、項目１６に記載の方法。
（項目２６）
前記接触がリガンドの存在下でさらに行われる、項目６に記載の方法。
（項目２７）
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２であり、前記リガンドが４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物であり、触媒のリガンドに対するモル比が１：２〜１：１の範囲内である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドおよび１つ以上のパラジウム含有混入物を含む組成物であって、前記パラジウムがＩＣＰ−ＯＥＳにより２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する組成物。
（項目２９）
前記パラジウムが１５ｐｐｍ未満の濃度で存在する、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
前記｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドがパラジウム触媒カップリング反応を使用して調製される、項目２８に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本明細書で開示する｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドを調製する方法の一例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
別途指摘しない限り、本開示は特定の手順、開始物質などに限定されず、したがって変化し得る。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、制限するものではないことも理解されるべきである。
【００２０】
明細書および添付請求項で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。それゆえたとえば「反応物質」への言及は単一の反応物質だけでなく、２つ以上の異なる反応物質の組合せまたは混合物も含み、「置換基」への言及は単一の置換基ならびに２個以上の置換基を含むなどである。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「たとえば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」、「たとえば（ｆｏｒ  ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「たとえば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という句は、より一般的な主題をさらに明らかにする例を導入することを意味する。これらの例は、本開示を理解するための助けとしてのみ提供され、いかなる方法によっても制限するものではない。さらに本明細書で使用する場合、「〜し得る（ｍａｙ）」、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」、「場合により」、または「場合により〜し得る」という用語は、続いて記載された状況が起こり得る、または起こり得ないため、状況が起こる例および状況が起こらない例を記載が含むことを意味する。たとえば「場合により存在する」という句は、物体が存在し得るまたは存在し得ないことを意味し、それゆえ記載は物体が存在する例および物体が存在しない例を含む。
【００２２】
本発明を記載および主張するに当って、以下の用語は以下に述べる定義に従って使用されるであろう。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「式を有する」または「構造を有する」という句は、制限するものではなく、「含む」という用語が一般に使用されるのと同じ方法で使用される。「から独立して選択される」という用語は、列挙した要素、たとえばＲ基などが同一であることまたは異なることができることを示すために本明細書で使用される。
【００２４】
「アルキル」という用語は本明細書で使用する場合、必ずというわけではないが通例１〜約２４個の炭素原子を含有する分枝または非分枝飽和炭化水素基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなど、ならびにシクロアルキル基、たとえばシクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。概して、必ずというわけではないが、アルキル基は本明細書で１〜約１８個の炭素原子を含有し得て、このような基は１〜約１２個の炭素原子を含有し得る。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子、たとえば１、２、３、４、５、または６個の炭素原子のアルキル基を意味する。「置換アルキル」は、１個以上の置換基によって置換されたアルキルを指し、「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は、下でさらに詳細に記載するように、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子に代わったアルキル置換基を指す。別途指摘しない場合、「アルキル」および「低級アルキル」という用語は、直鎖、分枝、環式、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキルまたは低級アルキルをそれぞれ含む。
【００２５】
「アルケニル」という用語は本明細書で使用する場合、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜約２４個の炭素原子の直鎖、分枝または環式炭化水素基、たとえばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどを指す。概して、再度必ずというわけではないが、アルケニル基は本明細書では２〜約１８個の炭素原子を含有し得て、たとえば２〜１２個の炭素原子を含有し得る。「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意味する。「置換アルケニル」という用語は、１個以上の置換基によって置換されたアルケニルを指し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子に代わったアルケニルを指す。別途指摘しない場合、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、直鎖、分枝、環式、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルケニルおよび低級アルケニルをそれぞれ含む。
【００２６】
「アルキニル」という用語は本明細書で使用する場合、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜２４個の炭素原子の直鎖または分枝炭化水素基、たとえばエチニル、ｎ−プロピニルなどを指す。概して、再度必ずというわけではないが、アルキニル基は本明細書では２〜約１８個の炭素原子を含有し得て、このような基は２〜１２個の炭素原子を含有し得る。「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。「置換アルキニル」という用語は、１個以上の置換基によって置換されたアルキニルを指し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子に代わったアルキニルを指す。別途指摘しない場合、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語は、直鎖、分枝、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有アルキニルおよび低級アルキニルをそれぞれ含む。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は本明細書で使用する場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されたアルキル基を意味する；すなわち「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキルとして表され得て、アルキルは上で定義した通りである。「低級アルコキシ」基は１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味して、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどを含む。本明細書で「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として特定される置換基はたとえば１〜３個の炭素原子を含有し得て、さらなる例として、このような置換基は１〜２個の炭素原子（すなわちメトキシおよびエトキシ）を含有し得る。
【００２８】
「アリール」という用語は本明細書で使用する場合および別途規定しない限り、概して、必ずというわけではないが、５〜３０個の炭素原子を含有し、単一の芳香環または（異なる芳香環が共通の基、たとえばメチレンまたはエチレン部分に結合されるように）共に縮合された、直接結合されたもしくは間接的に結合された複数の芳香環を含有する、芳香族置換基を指す。アリール基はたとえば５〜２０個の炭素原子を含有し、さらなる例として、アリール基は５〜１２個の炭素原子を含有し得る。たとえばアリール基は１個の芳香環または２個の縮合もしくは結合芳香族環、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどを含有し得る。「置換アリール」は、１個以上の置換基によって置換されたアリール部分を指し、「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、下でさらに詳細に記載するように、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子に代わったアリール置換基を指す。別途指摘しない場合、「アリール」という用語は、非置換、置換、および／またはヘテロ原子含有芳香族置換基を含む。
【００２９】
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指し、「アルカリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリールを指し、ここで「アルキル」および「アリール」は上で定義した通りである。概して、アラルキル基およびアルカリール基は本明細書では６〜３０個の炭素原子を含有する。アラルキル基およびアルカリール基はたとえば６〜２０個の炭素原子を含有し得て、さらなる例としてこのような基は６〜１２個の炭素原子を含有し得る。
【００３０】
「アミノ」という用語は本明細書では基−ＮＺ１Ｚ２を指し、ここでＺ１およびＺ２は水素または非水素置換基であり、非水素置換基はたとえばアルキル、アリール、アルケニル、アラルキル、ならびにその置換および／またはヘテロ原子含有変形を含む。
【００３１】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は従来の意味で使用されてクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指す。
【００３２】
「ヘテロ原子含有」という用語は、「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも呼ばれる）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも呼ばれる）においてと同様に、１個以上の炭素原子が炭素以外の原子、たとえば窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、通例、窒素、酸素または硫黄に代わった分子、結合または置換基を指す。同様に「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含有するアルキル置換基を指し、「複素環式」という用語はヘテロ原子を含有する環式置換基を指し、「ヘテロアリール」および「芳香族複素」という用語はそれぞれ、ヘテロ原子を含有する「アリール」および「芳香族」置換基を指すなどである。ヘテロアルキル基の例は、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどを含む。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、フリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどを含み、ヘテロ原子含有脂環基の例はピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、テトラヒドロフラニルなどである。
【００３３】
「ヒドロカルビル」は、１〜約３０個の炭素原子を含有する、１〜約２４個の炭素原子含む、１〜約１８個の炭素原子をさらに含む、および１〜１２個の炭素原子をさらに含み、直鎖、分枝、環式、飽和および不飽和種を含む１価ヒドロカルビルラジカル、たとえばアルキル基、アルケニル基、アリール基などを指す。「置換ヒドロカルビル」は、１個以上の置換基によって置換されたヒドロカルビルを指し、「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子に代わったヒドロカルビルを指す。別途指摘しない限り、「ヒドロカルビル」という用語は置換および／またはヘテロ原子含有ヒドロカルビル部分を含むとして解釈されるべきである。
【００３４】
「置換ヒドロカルビル」、「置換アルキル」、「置換アリール」などにおける「置換」とは、上述の定義のいくつかで示唆されているように、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、または他の部分において、炭素（または他の）原子に結合された少なくとも１個の水素原子が１個以上の非水素置換基に代わったことを意味する。このような置換基の例は、制限なく、官能基ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル（Ｃ１−Ｃ１８アルキルを含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをさらに含む、およびＣ１−Ｃ６アルキルをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル（Ｃ２−Ｃ１８アルケニルを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルケニルをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル（Ｃ２−Ｃ１８アルキニルを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルキニルをさらに含む）、Ｃ５−Ｃ３０アリール（Ｃ５−Ｃ２０アリールを含む、およびＣ５−Ｃ１２アリールをさらに含む）、およびＣ６−Ｃ３０アラルキル（Ｃ６−Ｃ２０アラルキルを含む、およびＣ６−Ｃ１２アラルキルをさらに含む）を含む。
【００３５】
「官能基」とは、上述の定義のいくつかで示唆されているように、１個以上の非炭化水素官能基を含む非水素基を意味する。官能基の例は、制限なく：ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５−Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６−Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２−Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、ここでＸはハロである）、Ｃ２−Ｃ２４アルキルカルボナート（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６−Ｃ２０アリールカルボナート（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラート（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ置換Ｃ１−Ｃ２４アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル））、ジ置換アルキルカルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）２）、モノ置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナート（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナート（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナート（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）−置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）−置換アミノ、Ｃ２−Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここでＲ＝水素、Ｃ１−Ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０アルカリール、Ｃ６−Ｃ２０アラルキルなど）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、式中、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナート（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリール」チオとも呼ばれる）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１−Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５−Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナート（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナート（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）、およびホスフィノ（−ＰＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ２４アルキル）−置換ホスフィノ、モノ−およびジ−（Ｃ５−Ｃ２０アリール）−置換ホスフィノ；ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１−Ｃ２４アルキル（Ｃ１−Ｃ１８アルキルを含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをさらに含む、およびＣ１−Ｃ６アルキルをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル（Ｃ２−Ｃ１８アルケニルを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルケニルをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル（Ｃ２−Ｃ１８アルキニルを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルキニルをさらに含む）、Ｃ５−Ｃ３０アリール（Ｃ５−Ｃ２０アリールを含む、およびＣ５−Ｃ１２アリールをさらに含む）、およびＣ６−Ｃ３０アラルキル（Ｃ６−Ｃ２０アラルキルを含む、およびＣ６−Ｃ１２アラルキルをさらに含む）を含む。さらに上述の官能基は、特定の基が許せば、１個以上の追加の官能基によって、または１個以上のヒドロカルビル部分、たとえば特に上で挙げたようなヒドロカルビル部分によってさらに置換され得る。同様に、上述のヒドロカルビル部分は、１個以上の官能基または追加のヒドロカルビル部分、たとえば特に上で挙げたようなヒドロカルビル部分によってさらに置換され得る。
【００３６】
上述の定義のいくつかは、いくつかの化学的部分が１を超える定義に含まれ得るように重複し得ることが認識されるであろう。
【００３７】
「置換」という用語が考えられる置換基の一覧の前に現れるとき、この用語はその基の各構成要素に適用されることを意味する。たとえば「置換アルキルおよびアリール」という句は、「置換アルキルおよび置換アリール」として解釈されるべきである。
【００３８】
「連結」されている２個の部分とは、２個の部分が相互に直接結合されている例、ならびにリンカ部分が２個の部分の間に存在する例を含むことを意味する。リンカ部分は、基、たとえばヘテロ原子、Ｃ１−Ｃ２４アルキレン（Ｃ１−Ｃ１８アルキレンを含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキレンをさらに含む、およびＣ１−Ｃ６アルキレンをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニレン（Ｃ２−Ｃ１８アルケニレンを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルケニレンをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルキニレン（Ｃ２−Ｃ１８アルキニレンを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニレンをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルキニレンをさらに含む）、Ｃ５−Ｃ３０アリーレン（Ｃ５−Ｃ２０アリーレンを含む、およびＣ５−Ｃ１２アリーレンをさらに含む）、およびＣ６−Ｃ３０アラルキレン（Ｃ６−Ｃ２０アラルキレンを含む、およびＣ６−Ｃ１２アラルキレンをさらに含む）を含み得る。
【００３９】
本開示は、置換ベンゾアゼピン、特にアリール置換２−アミノベンゾアゼピンの合成方法を提供する。ある態様において、ここで本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の調製方法を提供し：
【００４０】
【化１】
0005727937.tif 000002
式（Ｉ）において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択され；
Ｘ１は、−ＯＲ７および−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から選択され、ここでＲ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ２４ヒドロカルビルから選択され；ならびに
Ａｒはアリール部分である。
【００４１】
好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４アルキル（Ｃ１−Ｃ１８アルキルを含む、Ｃ１−Ｃ１２アルキルをさらに含む、およびＣ１−Ｃ６アルキルをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルケニル（Ｃ２−Ｃ１８アルケニルを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルケニルをさらに含む）、Ｃ２−Ｃ２４アルキニル（Ｃ２−Ｃ１８アルキニルを含む、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルをさらに含む、およびＣ２−Ｃ６アルキニルをさらに含む）、Ｃ５−Ｃ３０アリール（Ｃ５−Ｃ２０アリールを含む、およびＣ５−Ｃ１２アリールをさらに含む）、およびＣ６−Ｃ３０アラルキル（Ｃ６−Ｃ２０アラルキルを含む、およびＣ６−Ｃ１２アラルキルをさらに含む）から独立して選択され、そのいずれも１、２、３個以上のヘテロ原子によってヘテロ含有であり得る、および／または１、２、３個以上の置換基によって置換され得る。好ましい１実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれＨである。
【００４２】
好ましい実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）であり、ここでＲ８およびＲ９は低級アルキル基である。たとえば１実施形態において、Ｒ８およびＲ９はどちらもｎ−プロピル基である。別の実施形態において、Ｒ８およびＲ９はどちらもエチル基である。
【００４３】
好ましい実施形態において、Ａｒは、置換または非置換Ｃ５−Ｃ３０アリーレン（Ｃ５−Ｃ２０アリーレンを含む、およびＣ５−Ｃ１２アリーレンをさらに含む）および置換または非置換Ｃ５−Ｃ３０ヘテロアリーレン（Ｃ５−Ｃ２０ヘテロアリーレンを含む、およびＣ５−Ｃ１２ヘテロアリーレンをさらに含む）から選択される。Ａｒが置換されているとき、１〜５個の置換基が存在し得て、いずれかの２個以上の置換基はひとまとめにされて１個以上の縮合環を形成し得る。置換基は、本明細書で上述した基のいずれか、たとえば官能基およびヒドロカルビル部分から選択され得る。好ましい実施形態において、Ａｒは置換フェニル基である。たとえばＡｒは式
【００４４】
【化２】
0005727937.tif 000003
を有し、
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２４ヒドロカルビル、および官能基から独立して選択される。好ましい実施形態において、Ａｒがパラ置換フェニル環であるように、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、およびＲ１５はＨであり、Ｒ１３は非水素である。このように好ましい１実施形態において、Ｒ１３はピロリジニルカルボニルである。
【００４５】
式（Ｉ）の構造を有する化合物は好ましくは、有機ホウ素化合物および式（Ｉａ）の構造を有する化合物との間の金属触媒クロスカップリング反応によって調製され：
【００４６】
【化３】
0005727937.tif 000004
式中、式（Ｉａ）において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸ１は、上で定義した通りであり；
Ｘ２はアミン保護基であり；ならびに
Ｙは、電子求引部分である。
【００４７】
各種のアミン保護基が公知であり、化学文献に記載されている。たとえばこのような基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。好ましい実施形態において、Ｘ２はＢＯＣ（すなわちｔ−ブチルカルバメート）基である。
【００４８】
好ましい実施形態において、Ｙはハロ基およびトリフルオロメタン−スルホナート（トリフレート）基から選択される。好ましい実施形態において、ＹはＢｒまたはＩであり、Ｂｒが特に好ましい。
【００４９】
好ましい実施形態において、有機ホウ素化合物は構造Ａｒ−Ｂ（ＯＲ10）２を有し、ここでＡｒは上で定義した通りであり、ならびにここで各Ｒ１０はＨおよび低級アルキルから選択され、ならびにさらにここで２個のＲ１０基はひとまとめにされて環を形成し得る。２個のＲ１０基がひとまとめにされて環を形成するとき、環は脂環式または芳香族であり得て、および置換または非置換であり得る。好ましい実施形態において、どちらのＲ１０基もＨである。
【００５０】
金属触媒クロスカップリング反応は好ましくは、Ｐｄ（０）もしくはＰｄ（ＩＩ）触媒またはその前駆体を含む。好ましくはパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＡｃＯ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であり、Ｐｄ（ＡｃＯ）２は特に好ましい。
【００５１】
特にＰｄ（Ｏ）またはＰｄ（ＩＩ）前駆体触媒が使用されるとき、クロスカップリング反応は反応混合物へのリガンドの付加をさらに包含し得る。トリアリールホスフィンリガンドは、クロスカップリング反応に特に好適であり、好ましい実施形態において、リガンドは４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物である。
【００５２】
クロスカップリング反応は、反応混合物への塩基の付加をさらに包含し得る。たとえば好ましい塩基は、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３から選択される。当分野で公知の他の塩基、たとえばナトリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、またはカリウムの炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩および水酸化物が使用され得る。
【００５３】
クロスカップリング反応は好ましくは、極性溶媒、たとえばエタノール中で行われる。好ましい１実施形態において、反応はおおむね無水条件下で行われる。たとえばエタノールが反応溶媒であるとき、「おおむね無水」条件は、２００プルーフのエタノールを使用することによって、および反応にバルク水を添加しないことによって取得され得る。好ましい実施形態において、エタノールは約０．５％未満の水、さらに好ましくは約０．２％未満の水を含有する。
【００５４】
クロスカップリングの反応の代わりの実施形態は、以下の刊行物：Ｍｉｙａｕｒａら（１９９５），“Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７−２４８３；およびＳｕｚｕｋｉ（１９９９），“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｂｏｒｏｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅｓ，１９９５−１９９８，”Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，５１６：１４７−１６８への参照によっても説明される。
【００５５】
広範囲の反応条件がクロスカップリング反応生成物を提供するのに好適であるが、ある反応条件が最も好ましいのは、この条件が最大量の生成物を生じる、および／または最高の純度を有する生成物を提供するためであることが認識されるであろう。特にＰｄ（ＯＡｃ）２および４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物はそれぞれ、好ましい触媒およびリガンドである。触媒のリガンドに対する最も好ましい比は、約１：２〜約１：１の範囲内である。
【００５６】
脱保護反応が式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を完了するために必要であることが認識されるであろう。特にアミン保護基Ｘ２は、式（Ｉ）に存在する遊離アミンを得るために除去する必要がある。それゆえ１実施形態において、上記のクロスカップリング反応は、式（Ｉａ）の構造を有するアミン保護ベンゾアゼピン誘導体を用いて行われる。続いてクロスカップリング反応による生成物を脱保護することによって、対応する２−アミノベンゾアゼピン誘導体を得る。
【００５７】
本開示に従って行ったクロスカップリング反応によって、所望の生成物、反応溶媒、残留パラジウム、および他の不純物を含む粗生成物が生成される。他の不純物がたとえば未反応開始物質、塩、溶媒などを含み得ることが認識されるであろう。残留パラジウムは未反応Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ）触媒ならびにパラジウム廃棄生成物（たとえば酸化パラジウム、パラジウム塩など）を含み得ることがさらに認識されるであろう。
【００５８】
いくつかの実施形態において、クロスカップリング反応によって、所望の生成物ならびにラクタム不純物を含む粗生成物が生成される。ラクタム不純物は、構造
【００５９】
【化４】
0005727937.tif 000005
を有すると考えられる。ラクタム不純物の形成は、反応条件およびワークアップ条件が上記のようにおおむね無水である場合に最小限に抑えることができる。代わりにまたは加えて、ラクタム不純物を生成物から除去することができる。ラクタム不純物を除去する便利な方法は、室温にて酢酸エチルでの粉砕を使用してラクタムを沈殿させることと、続いてのラクタムを除去するための濾過を含む。
【００６０】
残留パラジウムの除去は、パラジウム捕捉剤を使用して達成され得る。パラジウム捕捉剤は反応のワークアップにおいていずれの適切な段階でも使用される。概してこのことにより、粗生成物を溶媒に溶解させることが必要である。たとえばパラジウム捕捉剤は、粗生成物が適切な方法、たとえば珪藻土（たとえばＣＥＬＩＴＥ（登録商標））による濾過によって浄化した後に、または所望の生成物を反応溶媒から別の溶媒に移動させるために溶媒交換を行った後に添加され得る。たとえばクロスカップリング反応が無水エタノール中で行われるとき、パラジウム捕捉剤は浄化した粗生成物に直接添加され得る。代わりに、およびさらなる例として、粗生成物は浄化され、次にエタノール反応溶媒が酢酸エチルに代わるように、溶媒交換を受ける。ここでパラジウム捕捉剤を生じた酢酸エチル溶液に添加する。
【００６１】
残留パラジウムはそれゆえ所望の生成物および溶媒を含有する溶液にパラジウム捕捉剤を添加することと、得られたスラリをかき混ぜること（ａｇｉｔａｔｉｎｇ）（たとえば撹拌すること（ｓｔｉｒｒｉｎｇ））とによって除去される。パラジウム捕捉剤は好ましくは、単一バッチ添加で添加される。かき混ぜは概して、パラジウム濃度を平衡化するのに十分な期間、好ましくは約４時間にわたる。得られたスラリは、たとえば珪藻土（たとえばＣＥＬＩＴＥ（登録商標））または他の濾過剤による濾過によって浄化される。
【００６２】
パラジウム捕捉剤は、残留パラジウム濃度を約５０ｐｐｍ以下、または約３０ｐｐｍ以下、または約２５ｐｐｍ以下、または約２０ｐｐｍ以下の濃度に低下させるのに有効であるべきである。精製で使用するパラジウム捕捉剤の量は、たとえば所望の精製度、および捕捉剤の特性によって変わるであろう。
【００６３】
１実施形態において、適切なパラジウム捕捉剤は、官能化シリカビーズおよび官能化ポリスチレンビーズから選択される。
【００６４】
１実施形態において、浄化された粗生成物（すなわち所望の生成物および残留パラジウムを含む浄化されたエタノール性溶液）に直接添加するのに好適なパラジウム捕捉剤は、官能化球状シリカビーズからなる組成物である。好ましい実施形態において、シリカビーズは、約５００ｍ２／ｇを超える、たとえば約７１５ｍ２／ｇなどの表面積、および１００μｍ未満の、たとえば約５０〜５５μｍなどの平均粒径を有する。これらの特徴を満足する物質は、商標ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）で販売されている。好ましい１実施形態において、シリカビーズはメルカプトプロピル官能化（たとえばＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＰ）であり、最も好ましい実施形態において、シリカビーズはアミノプロピル官能化（たとえばＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ）である。浄化された粗生成物を精製するのに好適な別のパラジウム捕捉剤は、大きい表面積（すなわち１０００ｍ２／ｇを超える、たとえば約１２００ｍ２／ｇ、または少なくとも約１２００ｍ２／ｇ、または約１５００〜１７００ｍ２／ｇを含む）、約５ｎｍ未満の平均孔径（たとえば約１ｎｍを含む）、および約０．３ｍｍ〜約０．８ｍｍの直径を有する正回転楕円球を持つ、多孔質球状非官能性炭素粒子からなる組成物である。これらの特徴を満足する好適な物質は、商標ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）Ｃで販売されている。いくつかの好ましい実施形態において、このような捕捉剤は、１０００重量／重量％までの（カップリング反応における反応物質、たとえばＨＧｌなどに関して）、または約５０〜６５０重量／重量％の範囲内の、または約１００〜６５０重量／重量％の、または約２００〜６５０重量／重量％の量で使用されるであろう。代わりに、精製で使用する捕捉剤の量は濃度として測定できる。いくつかの実施形態において、捕捉剤は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの、または約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬの、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で使用され得る。
【００６５】
所望の生成物および残留パラジウムを含む酢酸エチル溶液（すなわちエタノールからの溶媒交換を完了した後の粗生成物）に添加するのに好適なパラジウム捕捉剤は、先に記載した物理的特徴を有する官能化球状シリカビーズからなる。好ましい実施形態において、シリカビーズは、アミノプロピル（すなわち−（ＣＨ２）３−ＮＨ２）、メルカプトプロピル（すなわち−（ＣＨ２）３−ＳＨ）、メチルチオ尿素（すなわち−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ）、およびトリアミン（すなわち−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２）から選択される官能基によって官能化される。このような物質の例は、それぞれ商標ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＰ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＴＵ、およびＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＴＡで販売されている。これらの条件下での別の好適なパラジウム捕捉剤は、約７００μｍ未満の、たとえば約４５０〜６００μｍの範囲などの平均直径を有する官能化マクロ多孔質ポリスチレンビーズからなる組成物である。これらの特徴を満足する物質は、商標ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）で販売されている。好ましい実施形態において、ポリスチレン粒子は、ベンジルアミン官能化（たとえばＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）ＢＺＡ）であり、最も好ましい実施形態において、ポリスチレンビーズはチオ尿素官能化（たとえばＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）ＴＵ）である。再び、好ましい実施形態において、このような捕捉剤は、上述のような量（すなわち重量／重量範囲または濃度）で使用される。
【００６６】
上記の方法の代わりに、クロスカップリング反応の生成物にさらなる合成ステップ、たとえばアミン保護基の除去を進めた後に、パラジウム捕捉剤による精製が行われ得る。
【００６７】
２−アミノベンゾアゼピンを調製する方法は、さらなる精製ステップを含み得る。たとえばアミン保護基（すなわちＸ２）の除去後に、式（Ｉ）の化合物は１回以上再結晶され得る、および／または１回以上粉砕され得る。精製の他の方法は、たとえば溶媒切換技法およびクロマトグラフィーを含む。しかし好ましい実施形態において、クロマトグラフィーステップは、本明細書に記載するような２−アミノベンゾアゼピンからのパラジウム不純物の除去には包含されない。
【００６８】
本発明の好ましい１実施形態を図１に示す。図は、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミド（すなわちＨＧ４）を調製するための改良された方法を示す。反応（ｉ）〜（ｘ）は以下の開示に記載する。
【００６９】
図１の反応（ｉ）を参照すると、（Ｅ）−１−（４−ブロモ−２−ニトロスチリル）ピロリジン（すなわちＨＦ３）は、４−ブロモ−２−ニトロトルエンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ピロリジン、およびジメチルホルムアミドと化合させることによって調製される。
【００７０】
続いて図１の反応（ｉｉ）を参照すると、１，４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（すなわちＨＦ４）は、ＨＦ３をＮａＩＯ４と接触させることによって調製され、接触は溶液中で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、反応はＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）溶液中で行われる。
【００７１】
エナミン形成（すなわち反応（ｉ））および酸化反応（すなわち反応（ｉｉ））において、操作温度は常時１１０℃未満に維持される。
【００７２】
別個に図１の反応（ｉｉｉ）を参照して、エチル−３−シアノ−２−（トリフェニルホスファニリジン）プロパノアート（すなわちＨＦ６）は、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（すなわちＨＦ５）をＢｒＣＨ２ＣＮと接触させることにより調製され、接触は溶液中で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、反応は酢酸エチル中で行われる。
【００７３】
続いて図１の反応（ｉｖ）を参照すると、（Ｅ）−エチル−３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−（シアノメチル）アクリレート（すなわちＨＦ７）は、ＨＦ４をＨＦ６と接触させることによって調製され、接触は溶液中で約２０℃〜約２５℃の範囲内の温度で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、反応はトルエン中で行われる。本明細書に記載する好ましい方法において、ＨＦ７のカラムクロマトグラフィーによる精製は不要である。
【００７４】
続いて図１の反応（ｖ）を参照すると、（１Ｅ，４Ｅ）−エチル−２−アミノ−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート（すなわちＨＦ８）は、還元および分子内環化を引き起こすのに有効な条件下で、ＨＦ７をＦｅと接触させることによって調製される。図１に示す詳細な実施形態において、反応は８５℃の温度にて酢酸中で行われる。好ましい実施形態において、カラムクロマトグラフィーによるＨＦ８の精製は不要である。
【００７５】
Ｆｅ還元反応の好ましい実施形態において、Ｆｅの最小量が使用される。それゆえ約３当量のＦｅを使用することによって、より多い量を使用する反応と比較して、改善された結果を得ることができる。理論に束縛されることを望むものではないが、過剰なＦｅは生成物に結合することによって、生成物の収率を低下させると考えられる。いくつかの生成物は、精製の間にＦｅが除去するときに失われる。
【００７６】
続いて図１の反応（ｖｉ）を参照すると、エチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキシラート（すなわちＨＦ９）は、ＨＦ８をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと接触させることによって調製され、接触は溶液中で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、反応はジクロロメタン中で行われる。
【００７７】
続いて図１の反応（ｖｉｉ）を参照すると、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−カルボン酸（すなわちＨＧ０）は、ＨＦ９を水酸化ナトリウムと接触させることによって調製され、接触は溶液中で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、反応はＴＨＦ中で１Ｍ  ＮａＯＨを使用して行われる。
【００７８】
ＮａＯＨの使用により、他の塩基、たとえばＬｉＯＨの使用と比較して、酸の形成に好ましい方法が提供される。さらに、塩基加水分解反応の好ましい実施形態において、酢酸エチル中でのＨＧ０生成物のスラリの形成および続いての濾過によって、ＨＧ０生成物の純度を上昇させるための改良された方法が示される。
【００７９】
続いて図１の反応（ｖｉｉｉ）を参照すると、｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−８−ブロモ−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミド（すなわちＨＧ１）は、ＨＧ０をジイソプロピルアミンと１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（すなわちＥＤＣ）およびＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で接触させることによって調製され、接触は溶液中で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、反応はジクロロメタン中で行われる。
【００８０】
金属触媒クロスカップリング反応（クロスカップリング反応の記載については、以下の反応（ｉｘ）についての記載を参照）を行う前のアミドの形成は、代わりのスキームよりも好ましい方法、すなわちクロスカップリング反応を行った後のアミドの形成に相当する。アミドは、対応するエステル化合物（たとえばＨＦ９）より高い効率でクロスカップリング反応を受ける。
【００８１】
続いて図１の反応（ｉｘ）を参照すると、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル）−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−２−イル）｝カルボキサミド（すなわちＨＧ３）は、クロスカップリング反応によって調製される。それゆえＨＧ１をパラジウム触媒の存在下で、ならびに場合によりリガンドおよび塩基の存在下で４−ピロリジニルカルボニルフェニルボロン酸（ＨＧ２）と接触させる。接触は、ＨＧ３および残留パラジウム混入物を含む粗溶液が調製されるように、溶媒中で実質的に無水条件下で行われる。図１に示す詳細な実施形態において、溶媒は２００プルーフのエタノールであり、触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、リガンドは存在して４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物であり、塩基は存在してＮａ２ＣＯ３である。反応は還流条件下で行われる。
【００８２】
本明細書に記載するように、反応は無水条件下で優先的に行われる。好ましい条件下では、無水および変性エタノールが溶媒として使用される。このことは、生成物がより純粋であり、より高い収率で調製されるため、水の存在下で行われるクロスカップリング反応よりも好ましい方法に相当する。さらに好ましい方法において、クロスカップリング反応生成物は、溶媒切換（以下でさらに詳細に記載するような）を行い、それによりボロン酸を沈殿させることによって部分的に精製される。
【００８３】
ＨＧ３の粗溶液は、ＨＧ３および残留パラジウムを含み、本明細書に記載するようにパラジウム捕捉剤を使用して精製される。本明細書に記載するような好ましい実施形態において、ＨＧ３のエタノール性溶液に対する精製は、アミノプロピル−官能化球状シリカビーズ（たとえばＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ）または活性炭組成物、たとえばＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）Ｃからなる組成物を使用して行われる。別の好ましい実施形態において、および本明細書に記載するように、溶媒交換手順は、ＨＧ３の粗溶液に対して行われ、それゆえＨＧ３の酢酸エチル溶液が得られる。精製は次に、ＨＧ３の酢酸エチル溶液に対して、アミノプロピル（すなわち−（ＣＨ２）３−ＮＨ２）、メルカプトプロピル（すなわち−（ＣＨ２）３−ＳＨ）、メチルチオ尿素（すなわち−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＭｅ）、およびトリアミン（すなわち−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２）から選択される官能基によって官能化されたメソ多孔質球状シリカビーズ、またはチオ尿素官能化ポリスチレンビーズを使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＰ（すなわちメルカプトプロピル基によって官能化された球状シリカビーズ）を使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＴＡ（すなわちトリアミン基によって官能化された球状シリカビーズ）を使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＴＵ（すなわちメチルチオ尿素基によって官能化された球状シリカビーズ）を使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ（すなわちアミノプロピル基によって官能化された球状シリカビーズ）を使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）ＴＵ（すなわちチオ尿素基によって官能化されたポリスチレンビーズ）を使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）Ｃ（すなわち約１２００ｍ２／ｇの表面積を有する活性炭）を使用して行われる。いくつかの好ましい実施形態において、ＨＧ３に対する脱パラジウム化は、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）ＢＺＡ（すなわちベンジルアミン基によって官能化されたポリスチレンビーズ）を使用して行われる。
【００８４】
続いて図１の反応（ｘ）を参照すると、ＨＧ３は保護基除去剤と反応して、ＨＧ４を与える。図１に示す詳細な実施形態において、保護基除去剤はトリフルオロ酢酸であり、反応はジクロロメタン溶媒中で行われる。反応が完了に達したとき、バッチ体積は、反応で使用したＨＧ１の元の量に対して約１体積のＤＭＣまで減少する。ＨＧ４生成物は、室温の４体積のＥｔＯＡｃの添加により溶液から沈殿する。生成物は濾過により単離され、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで洗浄される。場合により、生成物はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：４）を用いた粉砕によりさらに精製することができる。
【００８５】
場合により、単離ＨＧ４生成物は１回以上の再結晶によってさらに精製することさえできる。好ましい実施形態において、ＤＣＭ／シクロヘキサン溶媒系を使用して生成物を再結晶させる。次に生成物をＥｔＯＡｃ中で繰り返し粉砕して、所望の純度に達するまでＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンで洗浄する。
【００８６】
好ましい実施形態において、ＨＧ１からＨＧ４への変換は、ＨＧ４がＨＧ１から少なくとも１５％の、または少なくとも２０％の、または少なくとも２５％の収率で得られるように行われる。加えて好ましい実施形態に従って調製したＨＧ４は、ＨＰＬＣで測定されるように少なくとも９８％、または少なくとも９８．５％の純度を有する。さらに好ましい実施形態に従って調製したＨＧ４は、約０．５％を超える量で存在する２つ以上の不純物を含有しない。たとえば好ましい実施形態において、１つの不純物は０．２％を超える量で存在し、他のすべての不純物は０．２％未満の量で存在する。いくつかの好ましい実施形態において、本発明に従って調製した最終ＨＧ４は、ラクタム不純物を０．６２％以下の量で含み（実施例で本明細書に記載するようにＨＰＬＣで測定）、０．２０％を超える量の他の不純物を含まない。いくつかの好ましい実施形態において、本発明に従って調製した最終ＨＧ４は、ラクタム不純物を０．６０％以下の量で含み（実施例で本明細書に記載するようにＨＰＬＣで測定）、０．２０％を超える量の他の不純物を含まない。
【００８７】
本明細書で開示する方法の好ましい実施形態において、方法は、｛２−アミノ−８−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］アゼピン−４−イル）｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルボキサミドおよびパラジウム残留物を含む組成物を提供し、ここでパラジウムは誘導結合プラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）により、約５０ｐｐｍ未満の、または約３０ｐｐｍ未満の、または約２０ｐｐｍ未満の、または約１５ｐｐｍ未満の、または約１０ｐｐｍ未満の濃度で存在する。
【００８８】
本明細書で開示される方法が、所望の化合物の大規模および小規模調製のどちらにも好適であることが認識されるであろう。本明細書に記載する方法の好ましい実施形態において、ベンゾアゼピンは、実験／研究所規模よりはむしろ大規模で、たとえば工業生産規模で調製され得る。たとえば本開示の方法によるバッチ型プロセスにより、ベンゾアゼピン生成物の少なくとも１ｇの、または少なくとも５ｇの、または少なくとも１０ｇの、または少なくとも１００ｇの、または少なくとも１ｋｇの、または少なくとも１００ｋｇのバッチの調製が可能となる。さらに本方法により、ＨＰＬＣで測定されるように少なくとも９８％、または少なくとも９８．５％の純度を有するベンゾアゼピン生成物の調製が可能となる。さらに本方法により、約０．５％を超える量で存在する２つ以上の不純物を含有しないベンゾアゼピン生成物の調製が可能となる。たとえば好ましい実施形態において、１つの不純物は０．２％を超える量で存在し、他のすべての不純物は０．２％未満の量で存在する。本開示による好ましい実施形態において、これらの生成物は、いかなる形のクロマトグラフィー（たとえばガスクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、分取ＬＣ、サイズ排除クロマトグラフィーなど）による精製も含まない反応シーケンスで得られる。
【００８９】
本明細書に挙げるすべての特許、特許出願および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れらている。しかし明示的な定義を含む特許、特許出願、または刊行物が参照により組み入れられている場合、これらの明示的な定義は、その明示的な定義が見出される組み入れられた特許、特許出願、または刊行物に適用され、本出願の残りのテキスト、特に本出願の請求項には適用されないことが理解されるべきである。
【００９０】
本発明は、その好ましい詳細な実施形態と併せて記載されているが、上の記載ならびに続いての実施例は本発明の範囲を例証するものであり、制限するものでないことが理解されるべきである。当業者によって、本発明の範囲から逸脱せずに各種の変更が行われ得て、均等物が置き換えられ得ることと、他の態様、利点および修正が本発明が関する分野の当業者に明らかであることとが理解されるであろう。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
４−ブロモ−２−ニトロトルエンからのエナミンＨＦ３の調製
２５０ｇバッチ２個をＤＭＦ−ＤＭＡ、ＤＭＦ、ピロリジンを使用して、９６〜１００℃で４時間行った。一般的な手順は以下の通りであった：加熱マントル内の３口丸底フラスコに機械式スターラー、凝縮器、温度計、および窒素入口を装備する。ジメチルホルムアミドおよび４−ブロモ−２−ニトロトルエンをフラスコに添加して、溶液が形成されるまで内容物を撹拌した。フラスコにピロリジンを、続いてＤＭＦ−ＤＭＡを投入した。反応物を加熱して還流させ（９６℃〜１００℃）、還流にて約４時間維持した。反応物をＴＬＣによって監視した。完成した反応混合物を回転蒸発器（５０℃）で、生成物に対して約２体積まで濃縮した。生成物の単離は２つの異なる方法によって行った。第１に、濃縮したバッチを高速でかき混ぜているメタノール（２体積）中に分配し、第２に、高速でかき混ぜ中の濃縮したバッチ混合物にメタノール（２体積）を投入した。どちらの例においても、得られたバッチ媒体は濃厚懸濁物であった。濾過して真空下、３５℃にて乾燥させた。この作業により、ＨＦ３の２つの２９０ｇ（８４％収率、１Ｈ  ＮＭＲアッセイにより９８．２％または９５．８重量／重量％）試料を得た（表２）。
【００９２】
９６〜１００℃での約４時間の加熱の後に、完全変換が見られた。完成した反応混合物を周囲温度にて３日の期間にわたって静置すると、ＨＦ３のＨＰＬＣ純度の変化が観察されなかったため、安定性が示された。
【００９３】
開始物質および生成物のどちらもアリールニトロ部分を含有する。ＨＦ２およびＨＦ３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを取込んで、合成プロセスが記録された開始温度のあまりに近くで行われないようにした（表１）。どちらの物質も高エネルギー性であることが見出された。観察されたＨＦ３の低い開始温度：１２５℃および観察されたＨＦ２：１８４３Ｊ／ｇおよびＨＦ３：１５４９Ｊ／ｇの高いエネルギーのために、ステップ１の操作温度（１００〜１０５℃）は、プロセスの間のいずれの時点でも１１０℃を超えることは許容されなかった。
【００９４】
【表１】
0005727937.tif 000006
【００９５】
【表２】
0005727937.tif 000007
（実施例２）
４−ブロモ−２−ベンズアルデヒドを得るためのエナミンＨＦ３の酸化切断
実験手順は、以下の条件を含んでいた：ＮａＩＯ４、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、０から５〜２５℃、１８時間。一般的な手順は以下の通りである。冷却槽内の３口丸底フラスコに機械式スターラーおよび熱電対を装備した。水および過ヨウ素酸ナトリウムをフラスコに投入して、１０分間撹拌した。氷／水浴を使用して反応物を約１０℃に冷却した。反応物にＴＨＦを一度に添加した。反応物を０℃〜５℃で冷却し続けた。（Ｅ）−１−（４−ブロモ−２−ニトロスチリル）ピロリジン（１１６０ｇ、３．９０ｍｏｌ）をＴＨＦ（３Ｌ）に溶解させることによって溶液を調製した。この溶液を５℃未満の反応物に細流として添加した。一晩かけて反応混合物を室温に加温した。反応物をＴＬＣによって監視した。開始物質が観察されない場合、反応は完了している。濾過して固体を除去することにより、生成物を単離した。酢酸エチルで固体を２回洗浄した。濾液すべてを分離漏斗内で合せて、層を分離させて、有機層を収集した。水層はＥｔＯＡｃで３回抽出した。合せた有機物を水および塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムおよび木炭で脱水し、濾過して、濾液を濃縮して濃厚黄色懸濁物とした。固体をエチルエーテル中でスラリ化して、−１０℃〜−２０℃に冷却した。濾過して固体を収集して、冷（−２０℃）エチルエーテルで洗浄した。周囲温度で黄色粉末として乾燥した。
【００９６】
エナミン５５０ｇに対してバッチを行った。この作業により生成物３４０．９ｇが得られ、これには６．５重量／重量％の水が含有されていた（１Ｈ  ＮＭＲ、ＤＭＳＯ−ｄ６）。したがって最終計算質量３１８．７ｇ（収率７４％、ＨＰＬＣにより９９．４％ａ／ａ）を得た。
【００９７】
反応の進行はＴＬＣ（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって監視した。完全変換は、バッチ温度を０〜５℃から２０〜２５℃に上昇させながら、バッチを一晩かき混ぜたときに観察された。開始物質および生成物のどちらもアリールニトロ部分を含有する。ＨＦ３およびＨＦ４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを取込んで、合成プロセスが記録された開始温度のあまりに近くで行われないようにした（表３を参照）。表４に製造したアルデヒドＨＦ４の概要を提供する。
【００９８】
【表３】
0005727937.tif 000008
【００９９】
【表４】
0005727937.tif 000009
（実施例３）
ホスホランＨＦ６の調製
以下の条件を使用して、ウィッティグ前駆体ＨＦ６を調製した：ＢｒＣＨ２ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、還流。加熱マントル内の、機械式スターラー、凝縮器、熱電対、窒素入口、および乾燥管を装備したフラスコに、酢酸エチル（７．８体積）およびエチル２−（トリフェニルホスファニリデン）アセテート（ＨＦ５）を添加した。ブロモアセトニトリルを投入して、反応物を加熱して還流させ（７７℃）、還流下で一晩維持した。ＨＰＬＣによって反応の進行を監視した。３％未満の開始物質が観察される場合、反応は完了している。
【０１００】
生成物を単離するために、反応物を室温に冷却し、濾過して固体を除去して、固体を酢酸エチルで２回洗浄した。蒸発させて溶媒の約半分を除去した。有機濃縮物を塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで有機物を脱水し；濾過して、真空下で蒸発させて濃縮溶液を得た。真空を中断して、残留物を撹拌しながら固体が沈殿するまでエチルエーテルで希釈した（約４０分間）。機械式スターラーを装備した２ガロンのバケツにスラリを移動した。スラリをヘプタンでさらに希釈して、さらに３０〜６０分間撹拌した。固体を１３インチクロックフィルタで濾過して、１：１のヘプタン／エチルエーテルで２回洗浄した。真空下、３０℃〜３５℃にて乾燥させた。
【０１０１】
酢酸エチルの希釈は７．８体積から２．６体積に減少させることができた。より濃縮された条件を使用すると、生成物の品質に対する負の影響はなかった。ＨＦ５  １１５９ｇに基づいて、単離ＨＦ６質量５８８ｇ（収率９１％、ＨＰＬＣにより９８％ａ／ａ超）を得た。
【０１０２】
反応の間に反応で形成されたＨＢｒを捕捉するために、エチル２−（トリフェニルホスファニリデン）アセテート１当量が消費される。トリアルキルアミン塩基の包含により、効率は向上され得る。
【０１０３】
反応はＨＦ５の３．２ｇスケールで完了した。反応の進行はＴＬＣ（ヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって監視した。
【０１０４】
大規模反応は、ＨＦ５  １１５９ｇおよびＢｒＣＨ２ＣＮ約２００ｇ、ならびにＥｔＯＡｃ  ３Ｌ（ＨＦ５に対して約２．６体積）を使用した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣによる反応進行の監視によって、より濃縮されたバッチの実行の結果として、生成物の品質に対する負の影響は示されなかった。
【０１０５】
表５および表６に示すように、ＨＦ５およびＨＦ６の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データおよび製造データが得られた。
【０１０６】
【表５】
0005727937.tif 000010
【０１０７】
【表６】
0005727937.tif 000011
（実施例４）
アクリレートＨＦ７を得るためのホスホランＨＦ６およびアルデヒドＨＦ４のウィッティヒ反応
トルエン溶媒中でウィッティヒカップリングを行った。反応は、ＨＦ４の消費を監視しながら、高温にてまたは２０〜２５℃に維持して行った。低温手順により、ＨＦ７を収率８７％で得た。このバッチでは純度は決定されなかった。
【０１０８】
一般的な手順は以下の通りである。機械式スターラー、窒素入口、乾燥管、熱電対プローブおよび還流凝縮器を備えた加熱マントル内の３口丸底フラスコに４−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１．０当量）、トルエン（１６体積）およびエチル３−シアノ−２−（トリフェニリリデン）プロパノアート（１．１当量）を投入した。暗褐色透明反応混合物を高温または室温のどちらかで２時間にわたって加熱および撹拌した。開始物質が観察されない場合、反応は完了している。未溶解塩を除去するために、反応混合物を約２６℃に冷却して濾過することによって生成物を単離して；フィルタをトルエンで２回すすいだ。回転蒸発器により減圧下にて、水浴温度約４５℃で、濾液を蒸発乾固させて暗褐色半固体とした。ヘプタンで粉砕して、手動で短時間撹拌した。ヘプタンの大部分をデカントしてから、混合物を残りを濾過して固体を収集する。ヘプタンで２回すすぎ、２時間空気乾燥させた。粗生成物をメタノールに懸濁させて、室温にて３０分間撹拌した。すべての固体塊が崩壊するまで撹拌を続けると、微細固体の希薄なスラリが残った。懸濁物を冷凍庫に一晩静置した。濾過してオフホワイト色の固体を収集して、事前に冷却しておいた（−２０℃）ＭｅＯＨで２回すすいだ。生成物を真空下、３０℃にて５時間乾燥させた；室温にて乾燥を続けた。
【０１０９】
高温法では、開始物質ＨＦ４およびＨＦ６をトルエン中で合せて、１００〜１０５℃に加熱した。ＨＦ４供給原料は６．５重量／重量％の水を含有していた。初期のバッチ加熱の間に、過剰な水を共沸により除去した。反応塊は通例、１００℃に加熱するときに黒色を呈した。反応の進行はＴＬＣ（ヘプタン中６６％ＥｔＯＡｃ）およびＨＰＬＣによって監視した。これによりＨＦ７を収率約４８〜５３％で得た。単離した収量は主として、粗バッチ混合物中のＨＦ７生成物の低アッセイに起因した。改良された内部アッセイ（所望のＨＦ７の９５％ａ／ａ超）は、ウィッティヒ化学作用が２０〜２５℃で行われたときに達成された。改良されたＨＦ７アッセイにより、最終単離溶媒（ＭｅＯＨ）中での生成物の便宜的な結晶化およびきわめてより高い単離収率（８７％）が得られた。低温法では、いくつかの実施形態において、ＨＦ４供給原料は低い含水率（すなわち低いＫＦ値）を有するべきである。得られたデータを表７に示す。
【０１１０】
【表７】
0005727937.tif 000012
（実施例５）
アミジンＨＦ８を得るためのニトロ化合物ＨＦ７のＦｅ還元および環化
ＨＦ７のＦｅ還元および中間アニリンの分子内環化によって、所望のアミジンＨＦ８を得た。ＨＦ７のＦｅ還元を以下の条件下で行った：Ｆｅ粉末（約３２５メッシュ）３．０当量、ＡｃＯＨ、８０〜８５℃。ＨＦ７  ４７．５ｇから開始して、単離ＨＦ８質量３８．２ｇ（収率８８％、ＨＰＬＣにより９６．１％ａ／ａ）を得た。
【０１１１】
一般的な手順は以下の通りであった：加熱マントル内の３口丸底フラスコに機械式スターラー、窒素入口、乾燥管、熱電対プローブおよび還流凝縮器を装備した。フラスコにＨＦ７（１．０当量）および氷酢酸（１９体積）を投入して、淡黄色透明溶液を８０℃〜８５℃に加熱した。反応温度を９０℃未満に維持しながら、鉄粉（３２５メッシュ、６．２当量）を数回に分けて２時間にわたって添加して、オフホワイト色懸濁物を８０℃〜８５℃でさらに３時間撹拌した。２０〜３０分間隔で早期の添加を行う。発熱が弱まった後に、添加速度を上昇することができる。反応の進行をＴＬＣによって監視した。２％未満の開始物質が残存している場合、反応は完了している。生成物の単離は、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過して、次に氷酢酸で３回すすぐことによって達成された。回転蒸発器により減圧下にて、合せた濾液を蒸発させて油とした。冷水で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨが８を超えるように調整した。オフホワイト色から淡褐色の懸濁物に酢酸エチルを撹拌しながら添加した。ポリパッドを使用したクロックフィルタによって酢酸エチルおよび水混合物を濾過した。酢酸エチルを用いて褐色からオフホワイト色の固体を３回スラリ化および再濾過した。すべての濾液を合せ、水層を除去して、合せた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、次に塩水で洗浄した。水層を合せ、酢酸エチルによって２回逆抽出した。この有機層を塩水で洗浄した。すべての有機層を合せ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、酢酸エチルで２回すすいだ。回転蒸発器で濾液を濃縮して、淡黄色固体スラリを得た。ジエチルエーテルで希釈し、濾過して固体を収集して、固体をジエチルエーテルで２回すすいだ。生成物を周囲温度にて一晩空気乾燥させた。得られたＤＳＣデータを表８に示す。
【０１１２】
【表８】
0005727937.tif 000013
Ｆｅ  ３．０当量の使用により、バッチへのＦｅ粉末の第１投入量の添加の約３時間以内に、ニトロ部分の完全還元が促進された。バッチをさらに３〜５時間加熱（８０〜８５℃）することによって、所望のアミジンへの環化が完了した。この最初の作業によって、ＨＦ８  ３８．２ｇ（収率８８％）が得られ、９６．１％ａ／ａの最終ＨＰＬＣ純度が示された。
【０１１３】
バッチの冷却中および水性ワークアップを通じて、Ｆｅ由来塩のゼラチン状沈殿が発生し得る。この沈殿は、最初の濾過の前にセライト（ＨＦ７に対して１００重量／重量％）を冷却バッチ混合物に添加したときには観察されなかった。さらなるバッチは下の表に示すように行った（表９）。
【０１１４】
【表９】
0005727937.tif 000014
（実施例６）
エステルＨＦ９を得るためのＨＦ８のＮ−ＢＯＣ保護
アミジンＨＦ８のＮ−ＢＯＣ保護を以下の条件に従って行った：（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、０から５〜２５℃。反応の進行はＨＰＬＣを使用して監視した。ＨＦ８  ３４．０ｇから開始して、単離ＨＦ９を質量３４．５ｇ（収率７７％、ＨＰＬＣにより９４．３％ａ／ａ）で得た。
【０１１５】
一般的な手順は以下の通りであった。冷却槽内の３口丸底フラスコに機械式スターラー、窒素入口、乾燥管、熱電対プローブおよび添加漏斗を装備した。フラスコにＨＦ８（１．０当量）およびジクロロメタン（１０体積）を投入して、オフホワイト色懸濁物を室温にて１０分間撹拌した。約０℃に冷却して、０℃〜４℃のトリエチルアミン（１．５当量）を１０分間にわたって添加漏斗を介して添加した；−５℃〜０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５当量）のジクロロメタンによる−５℃〜０℃の溶液を添加漏斗を介して３０分間にわたって（細流として）滴加した。冷浴を取外し、室温にて３６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視した。２％未満の開始物質が残存している場合、反応は完了している。反応混合物を水によって反応停止することによって、生成物を単離した。有機層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回、塩水で１回洗浄した。水層を合せ、ジクロロメタンで２回逆抽出した。この有機層を塩水で洗浄した。すべての有機層を合せ、ＭｇＳＯ４で脱水し、木炭を添加して、濾過して、ジクロロメタンで２回すすいだ。真空下で濾液を濃縮して、淡黄色固体を得た。粗化合物をヘプタンで粉砕して、最低１時間撹拌した。固体を濾過により収集して、ヘプタンで２回すすいだ。生成物を周囲温度にて一晩空気乾燥させた。
【０１１６】
通例の反応により、２４時間かき混ぜた後に、約７５％の所望の生成物への変換が示された。すべてのアミジン供給原料を消費するには、さらに１２〜１８時間が必要であった。合成の間に観察された主要な不純物（ＨＦ９に対してＲＲｔ  ０．９６）は、ラクタム副生成物であった。得られたデータを表１０に示す。
【０１１７】
【表１０】
0005727937.tif 000015
（実施例７）
ＨＧ０を得るためのエステルＨＦ９の塩基加水分解
エステルＨＦ９の１Ｍ  ＮａＯＨによる加水分解を以下の条件を使用して行った：ＴＨＦ、−１５℃〜２０−２５℃。反応の進行はＨＰＬＣを使用して監視した。反応は通例、１８時間かき混ぜた後に完了した。
【０１１８】
一般的な手順は以下の通りであった。冷却槽内の３口丸底フラスコに機械式スターラー、窒素入口、熱電対プローブおよび添加漏斗を装備した。フラスコにＨＦ９（１．０当量）およびテトラヒドロフラン（１３体積）を投入した；撹拌して淡黄色透明溶液を得た。約−１５℃（ドライアイス−メタノール浴）に冷却して−１５℃〜−５℃の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５当量）を６０分間にわたって細流として滴加した。冷浴（ｃｏｏｌｉｎｇ）を取外し、周囲温度にて１８時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。２％未満の開始物質が残存している場合、反応は完了している。反応混合物を半量ずつに分けて、各半量を２個の分離漏斗内の氷冷水に注入して、０．５Ｎ塩酸溶液によってｐＨを５〜６に調整した。各漏斗を酢酸エチルで２回抽出して、有機層を合せた。塩化ナトリウム固体を水層に添加して、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を合せ、各漏斗を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、木炭を添加して、両方の有機混合物を濾過して、フィルタを酢酸エチルで２回すすいだ。真空下で濾液を濃縮して、淡黄色固体を得た。粗化合物をアセトニトリルで粉砕して、濾過して固体を収集し、ジエチルエーテルで２回すすいだ。生成物を周囲温度にて一晩乾燥させた。最終ケーキの洗浄は当体積のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）によって行うことができ、最終ジエチルエーテル洗浄は省略することができる。単離ＨＧ０ケーキは、ＡＣＮで濡れているときに、ＭＴＢＥへの高い溶解度を示した。
【０１１９】
ＨＦ９から開始して、単離ＨＧ０生成物（収率４５％、ＨＰＬＣにより５２．６％ａ／ａ）を得た。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中でのＨＧ０ケーキの高温（６０℃）粉砕により、ＨＧ０（８１．８％ａ／ａ）を得た。ＨＧ０試料をＥｔＯＡｃ中で再スラリ化したときに、純度の有意な増大（たとえば５２．６％ａ／ａ〜８１．６％ａ／ａ）が達成された。得られたデータを表１１に示す。
【０１２０】
【表１１】
0005727937.tif 000016
（実施例８）
アミドＨＧ１を得るための酸ＨＧ０のＨＮＰｒ２とのカップリング
酸ＨＧ０とＨＮＰｒ２との間のアミド調製を以下の条件に従って行った：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＣＭ、−１５℃〜２０−２５℃（表１３）。
【０１２１】
一般的な手順は以下の通りであった。冷却槽内の３口丸底フラスコに機械式スターラー、窒素入口、および熱電対プローブを装備した。フラスコにジプロピルアミン（１．２当量）およびジクロロメタン（１０体積）を投入して、透明溶液を−１０℃に冷却した（ドライアイス−メタノール浴）。−１５℃のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１．２当量）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）を５分間にわたって添加して、反応混合物を−１５℃〜−５℃で４０分間撹拌した。−１５℃に冷却して、ＨＧ０（１．０当量）、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．２当量）を５分間にわたって添加して、内部温度を−１５℃〜−１２℃に維持した。冷浴を取外し、周囲温度にて１４時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによって監視した。残存している開始物質が１％未満のとき、反応を停止することができる。反応混合物を分離漏斗内の水に注入して、有機層を分離することによって生成物を単離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を氷冷０．５Ｎ塩酸溶液で２回洗浄した。ジクロロメタンによって水層を逆抽出して２回洗浄した。合せた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液で２回、塩水で１回洗浄した。水層を合せ、ジクロロメタンで洗浄および逆抽出を２回行った。この有機層を塩水で洗浄した。すべての有機層を合せ、ＭｇＳＯ４で脱水し、木炭を添加して、濾過して、ジクロロメタンで２回すすいだ。回転蒸発器により真空下で濾液を濃縮して、淡黄色泡状／ゴム状固体を得た。固体を乾燥トレーに移し、生成物を周囲温度にて一晩、真空下で窒素流を用いて乾燥させた。
【０１２２】
ジエチルエーテルまたはＭＴＢＥ、続いての冷却（−２０℃、１２時間、Ｒｅｆ％１０７７−ＪＪ−１６６）の使用時に、固体沈殿は観察されなかった。
【０１２３】
ＨＧ０  ２９．５ｇから開始して、単離ＨＧ１質量３５．９ｇ（収率１００％、ＨＰＬＣにより８８．５％ａ／ａ）を得た。得られたデータを表１２に示す。
【０１２４】
【表１２】
0005727937.tif 000017
ＨＧ１の粗単離純度は６８〜８８％ａ／ａであり、鈴木カップリングの所望の開始純度は９０％ａ／ａ超であった。純度の実質的な上昇は、カラムクロマトグラフィーまたは粉砕（シクロヘキサン／ＤＣＭ）によって得ることができた。ＨＧ１のさらなる精製は、２つの別個の方法によって証明された。第１に、ＨＧ１試料（８８．５％ａ／ａ）３．０ｇを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（７５ｇ、７０〜２３０メッシュ）によって、ＤＣＭ中のＭＴＢＥの増加勾配（０〜５０体積／体積％）を使用して精製した。画分の溶離を監視して（ＴＬＣ）、シングルスポット画分をプールして、真空中で濃縮して、ＨＰＬＣ純度９４．５％ａ／ａを示す、薄黄色固体２．４ｇ（回収８０％）を得た。第２に、ＨＧ１試料（８８．５％ａ／ａ）１３．０ｇをシクロヘキサンおよびヘプタン（１０：１、体積／体積）からの再結晶によって精製して、ＨＰＬＣ純度９２％を有する泡９．５ｇ（回収７３％）を得た。この例では、濃縮されたＨＧ１は、濾液の濃縮時に実際に得られる。不純物は単離ケーキ中に捕捉される。
【０１２５】
（実施例９）
ＨＧ３を得るための臭化アリールＨＧ１とボロン酸ＨＧ２との鈴木カップリング、ＨＧ４を得るためのＨＧ３の脱パラジウム化およびＨＧ３のＮ−ＢＯＣ脱保護
臭化アリールＨＧ１およびボロン酸ＨＧ２の鈴木カップリングは、以下にまとめた実験条件に従って行った：ＨＧ１：１当量、ＨＧ２：１．２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２：０．０２５当量、リガンド（４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物）：０．０５当量、Ｎａ２ＣＯ３：３当量、ＥｔＯＨ：１０体積、還流、４時間。反応の進行はＨＰＬＣを使用して監視した。脱パラジウム化はＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ（ｗｗｗ．ｒｅａｘａ．ｃｏｍ）を使用して行った。ＨＧ４を得るためのＨＧ３のＮ−ＢＯＣ保護は、以下の手順に従って行った。
【０１２６】
２５０ｍＬの３口丸底フラスコに機械式スターラー、温度計、ガス拡散管、および添加漏斗を装備した。フラスコにＨＧ１（７．０ｇ）およびエタノール（７０ｍＬ、無水グレード）を投入した。窒素を用いて脱気しながらバッチをかき混ぜて（４０分間）、透明溶液を得た。バッチ媒体をさらに３０分間絶えず脱気しながら、バッチにＰｄ（ＯＡｃ）２（８６ｍｇ、０．０２５当量）、リガンド（３７７ｍｇ、０．０５当量）、ＨＧ２（３．９６ｇ、１．２当量）、およびＮａ２ＣＯ３（４．８３ｇ、３当量）を投入した。黄色懸濁物を還流（７５〜７８℃）まで加熱して、その間にＨＧ１の消費をＨＰＬＣ分析によって監視した（ＩＰＣ  １１０−Ｃ、ＨＧ３に対する残留ＨＧ１：４時間後に１．９％）。４時間後、バッチを周囲温度に冷却して、セライト（１．４ｇ、ＨＧ１に対して２０重量／重量％）を投入した。バッチをさらにかき混ぜ（１時間、２０〜２５℃）、焼結ガラス漏斗で濾過した。ケーキをエタノール（２×７ｍＬ、無水グレード）で洗浄した。回転蒸発器を使用して、エタノール性濾液を２体積に濃縮した。蒸留残留物を酢酸エチル（１４ｍｌ）に再溶解させて、１体積に減少させた。残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に再溶解させ、３０分間かき混ぜて（２０〜２５℃）、濾過により浄化して、ラクタム不純物を除去した。ケーキを酢酸エチル（２×７ｍＬ）によって洗浄した。収集した濾液にＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ（３５０ｍｇ）を投入して、かき混ぜ（３時間、２０〜２５℃）、焼結ガラス漏斗で濾過した。収集したケーキを酢酸エチル（２×７ｍＬ）によって洗浄した。濾液から試料採取して残留パラジウム（１９２−１）を決定した。濾液を１体積（７ｍＬ）に濃縮して、シクロヘキサン（３５ｍＬ）に再溶解させた。バッチを１体積（７ｍＬ）に濃縮して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させた。褐色溶液を−２０〜−２５℃に冷却した。内部温度を−２０〜−２５℃の範囲に維持しながら、トリフルオロ酢酸（１４．２ｇ、１０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）による溶液をバッチに３０分間にわたって添加した。冷浴を除去せずに、バッチを一晩で２０〜２５℃に加温した。ＩＰＣ（ＨＧ４に対する残留ＨＧ３）のために、バッチから試料採取した。バッチを水（１５０ｍＬ、５℃）に投入して、かき混ぜ（１５分）、相を分離した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）によって逆抽出した。合せたＤＣＭ抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（４×６０ｍＬ、各洗浄ごとにかき混ぜ１０分間）によって塩基性化した。合せた水相（ａｑｕｅｏｕｓ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）によって逆抽出した。合せたＤＣＭ層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４、１．５ｇ）、回転蒸発器で１体積（ＨＧ１に対して）に濃縮した。残留物（ピンク色スラリ）を酢酸エチル（２８ｍＬ、２時間、２０〜２５℃）によって粉砕し、濾過して、酢酸エチル（２×４ｍＬ）およびヘプタン（２×４ｍＬ）ですすいだ。ＨＧ４ケーキを減圧下で乾燥させた。これによりＨＧ４  ２．１５ｇ（９５．６％ａ／ａ  ロット番号１９３−１）を得た。ＨＧ４試料（２時間、２０〜２５℃）をＤＣＭ（５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中で粉砕して、濾過し、減圧下で乾燥させて、１．８５ｇ（収率２９％、９７．３５％ａ／ａ、ロット番号１９３−２）を得た。
【０１２７】
通例の水性ワークアップによって処理した粗ＨＧ４（ＨＧ１  ２．５ｇより得た、７４．９％ａ／ａ  ロット番号１９０−１）ＤＣＭ  １０ｍＬによる溶液を使用する、ＨＧ４のさらなる精製方法を開発した。シクロヘキサン（３０ｍＬ）（２０〜２５℃）を投入して、懸濁物をさらに１時間かき混ぜた。得られたピンク色懸濁物を濾過して、シクロヘキサン（５ｍＬ）ですすいだ。単離ケーキ（１．１５ｇ、ロット番号１９６−１）は９５．９％ａ／ａの純度を示した。ケーキ１９６−１試料２０ｍｇをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、１時間、２０〜２５℃）中でさらに粉砕して濾過した。単離固体（１９６−２）は純度９９．７％ａ／ａの純度を示した。ケーキ１９６−２からのＨＰＬＣ純度の結果を検討した後、ケーキ１９６−１の残りの１．１ｇをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１６時間、２０〜２５℃）中で粉砕した。懸濁物を濾過して、単離ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびシクロヘキサン（２ｍＬ）で洗浄した。ＨＧ４試料を４０℃の真空乾燥器で一晩乾燥させて、ＨＧ４  ０．９５ｇ（ＨＧ１から収率５１％、ロット番号１９６−３）を得た。ＨＰＬＣによる分析により、９９．３６％ａ／ａの最終純度が明らかになった。
【０１２８】
表１３に異なる反応条件を使用したＨＧ３の調製の概要を示す。ＬＣ  ＭＳによって同定されたような粗反応混合物中の主な不純物は、アミジンの加水分解生成物（本明細書では「ラクタム」または「ラクタム不純物」と呼ぶ）であった。ラクタム（ＲＲｔ  １．０２、Ｍ＋４６０）は粗反応混合物に１５〜２５％ａ／ａの範囲で存在する。粗ＨＧ３生成物中のラクタム不純物のレベルを制御する２つの方法が好適である。第１に、ラクタムは、酢酸エチル（３０分、２０〜２５℃）中での粉砕を使用して粗ＨＧ３生成物から部分的に沈殿させて、濾過により除去することができる。第２に、反応条件およびワークアップ条件がほぼ無水に維持される場合は、ラクタムの形成を鈴木カップリングの間に制御することができる。したがって、鈴木カップリングがエタノール（１０体積）中のみで行われた場合、より低いレベルのラクタム（５〜１０％ａ／ａ対１５〜２５％ａ／ａ）が観察された。
【０１２９】
【表１３−１】
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【０１３０】
【表１３−２】
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（実施例１０）
鈴木生成物ＨＧ３の脱パラジウム化
鈴木バッチ混合物の非水性ワークアップの間に、正常な脱パラジウム化を完了することができる。浄化した（セライト、濾過）エタノール性ＨＧ３バッチ混合物の処理またはエタノールから酢酸エチルへの溶媒交換後の適切なＰｄ捕捉剤による処理のどちらかによって、満足な結果が得られる。
【０１３１】
エタノール中で行った正常な鈴木カップリングの完了時に（ＨＧ１  ５．０ｇ、実験番号１８４）、粗ＨＧ３バッチ混合物をセライトによる濾過によって浄化した。得られたエタノール性ＨＧ３濾液を最終体積２００ｍＬ（２５ｍｇ／ｍＬ）に希釈して、各１００ｍＬの２つの分量に分割した。一方の分量をさらに４ｍＬの一定分量にさらに細分して、表１４に概説するように処理した。完了した試験物質を濾過して（０．５ｐｍ  ＰＴＦＥフィルタ）、濾液を残留パラジウム含有量について分析した（ＩＣＰ−ＯＥＳを使用）。
【０１３２】
【表１４】
0005727937.tif 000020
表１４から、許容され得るＰｄの結果は、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）Ｃ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰおよびＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ−Ｇ（Ｎｏｒｉｔ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）で得られた。しかしＨＰＬＣを使用する正常な試料のさらなる分析によって、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ−Ｇ（ロット番号１８６−１０）によって処理したＨＧ３試料は完全な分解を受けていたことが示された。したがって本試験は、エタノール性ＨＧ３溶液を正常に処理するために使用できる２つの捕捉剤の選択肢を明らかにした。
【０１３３】
第２の手法は、ＨＧ３／酢酸エチル生成物流を捕捉剤の同一の選択によって処理することであった。この処理は最初に、ＨＧ３の第２のエタノール性部分の一定分量５０ｍＬにエタノールの酢酸エチルへの溶媒交換（回転蒸発器）を受けさせることによって達成した。酢酸エチルの最終体積を５０ｍＬに調整した。この溶液を浄化して、４ｍＬの一定分量に細分して、表１５に概説するように処理した。完成した試験物質を濾過して（０．５ｐｍ  ＰＴＦＥフィルタ）、濾液を残留パラジウム含有量について分析した。
【０１３４】
【表１５】
0005727937.tif 000021
表１５から、許容され得るＰｄの結果は、ＱＵＡＤＲＡＰＵＲＥ（商標）ＴＵ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＴＵ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＭＰ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ、ＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＴＡおよびＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ−Ｇによって得られた。前に観察したように、Ｄａｒｃｏ  ＩＵ３−Ｇ（ロット番号１８７−１０）処理試料のＨＰＬＣ純度の分析により、試料が完全に分解していたことが確認された。したがって本試験は、酢酸エチルによるＨＧ３溶液を正常に処理するために使用できる５つの捕捉剤の選択肢を明らかにした。
【０１３５】
鈴木バッチ混合物からのパラジウムの除去は、ＥｔＯＨまたは酢酸エチルのどちらかの中で便利に行うことができる。またこのプロセスは、比較的短期間で１回の処理によって完了することができる。
【０１３６】
（実施例１１）
標的ＨＧ４を得るためのＨＧ３のＮ−ＢＯＣ脱保護
Ｎ−ＢＯＣ保護基の除去は、以下の手順に従って、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１０当量）をＤＣＭ（１５体積、−２５〜２５℃、２４時間）中で使用して達成された。ＴＦＡの溶液を等量のＤＣＭ中で調製して、バッチ温度を２０℃未満に維持しながら、ＨＧ３の冷（−２５℃）溶液に１時間の期間にわたって添加した。添加完了時に、バッチの温度を２０〜２５℃に上昇させた。完了した反応混合物を冷（０〜５℃）水で希釈する。相分離および水層の逆抽出の後に、バッチのｐＨを１０％ＮａＨＣＯ３溶液によって調整して、過剰なＴＦＡを除去した。有機相を塩水でさらに洗浄して、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮して淡黄色スラリを得た。スラリをＥｔＯＡｃ（１１．６体積、２時間、２０〜２５℃）中で粉砕して、濾過して淡ピンク色固体を得た。ケーキをＥｔＯＡｃ（各１．５体積で２回分）で洗浄し、最後にヘプタンで洗浄した（各１．５体積で２回分）。最終化合物を真空乾燥器で乾燥させた（４０℃、４８時間）。
【０１３７】
この手順を使用してＨＧ３の脱保護を行った。反応の進行はＨＰＬＣを使用して監視した。代表的な脱保護をＨＧ３（５６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、７４．９％ａ／ａ）に対して行った。この試験物質からＨＧ４（９８．６％ａ／ａ）３２０ｍｇ（収率９２．３％）を単離した。
【０１３８】
これらの実験では、酢酸エチルの添加前にバッチ体積をＨＧ１に対してＤＣＭ約１体積に減少させて、ＨＧ４生成物を沈殿させた。
【０１３９】
（実施例１２）
ＨＧ４の調製
鈴木カップリングステップおよび脱保護ステップをＨＧ１（９１．２５％ａ／ａ）７．０ｇスケールで行った。鈴木カップリングを以下の無水条件下で行った：ＨＧ１  １当量、ＨＧ２  １．２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ０．０２５当量、リガンド（４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物）０．０５当量、Ｎａ２ＣＯ３  ３当量、ＥｔＯＨ  １０体積、７５〜７８℃、４時間。還流下での加熱４時間後のＨＧ３に対する残留ＨＧ１は１．９％であった。冷却した鈴木バッチ混合物にセライト（ＨＧ１に対して２０重量／重量％）を投入し、かき混ぜて、濾過した。ＨＧ３のエタノール性溶液に、エタノールから酢酸エチルへの溶媒交換を受けさせた（最終体積：７０ｍＬ）。このプロセスによって、ＨＧ３に由来するラクタム不純物を沈殿させた。バッチを濾過して、ラクタム不純物を除去した。
【０１４０】
ＨＧ３を含有する酢酸エチル濾液をＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰ（３５０ｍｇ、３時間、２０〜２５℃）で処理して、濾過した。濾液体積をＨＧ１に対して約１体積に減少させて、濃縮物をシクロヘキサン（５体積）で希釈し、再びＨＧ１に対して約１体積に減少させた。このプロセスの結果は、水性ワークアップまたはカラムクロマトグラフィーによる半精製を受けていないＨＧ３（５５．６％ａ／ａ）のシクロヘキサン約１体積による溶液であった。このＨＧ３溶液で実施例１１で概説したような脱保護ステップを進めた。塩基性化および水性ワークアップの後に、バッチの体積をＨＧ１に対してＤＣＭ約１体積に減少させた。ＨＧ４生成物をＥｔＯＡｃ（４体積、２時間、２０〜２５℃）によって沈殿させた。生成物を濾過によって収集して、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびヘプタン（８ｍＬ）で洗浄した。このプロセスにより、ＨＧ４  ２．１５ｇ（収率３４％）が得られ、９５．６％ａ／ａのＨＰＬＣ純度を示した。この試料をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：４、２５ｍＬ、２時間）によってさらに粉砕した。再単離により、ＨＧ４  １．８５ｇ（収率２９％）が得られ、９７．３％ａ／ａのＨＰＬＣ純度を示した。
【０１４１】
純度が９８％を超えるＨＧ４を得るために、さらなる結晶化を行った（表１６）。濾液の不純物含有量および生成物消失について検査することに特に重点を置いて、４つの異なる溶媒系をアッセイした。シクロヘキサンを貧溶媒として使用して最良の結果が得られたのは、この濾液が観察された最低レベルのＨＧ４および最高レベルの合せた不純物を含有しているためであった。この精製方法を、通例の水性ワークアップによって処理された粗ＨＧ４（ＨＧ１  ２．５ｇから得た、７４．９％ａ／ａ）のＤＣＭ  １０ｍＬによる溶液で評価した。シクロヘキサン（３０ｍＬ）（２０〜２５℃）を投入して、懸濁物をさらに１時間かき混ぜた。得られたピンク色懸濁物を濾過して、シクロヘキサン（５ｍＬ）ですすいだ。単離ケーキ（１．１５ｇ）は９５．９％ａ／ａの純度を示した。ケーキ１９６−１試料２０ｍｇをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、１時間、２０〜２５℃）中でさらに粉砕して濾過した。単離固体はＨＰＬＣにより９９．７％ａ／ａの純度を示した。ケーキ１９６−２からのＨＰＬＣ純度の結果を検討した後、ケーキ１９６−１の残りの１．１ｇをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、１６時間、２０〜２５℃）中で粉砕した。懸濁物を濾過して、単離ケーキをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびシクロヘキサン（２ｍＬ）で洗浄した。ＨＧ４試料を４０℃の真空乾燥器で一晩乾燥させて、ＨＧ４  ０．９５ｇ（ＨＧ１から収率５１％）を得た。ＨＰＬＣによる分析により、９９．３６％ａ／ａの最終純度が明らかになった。
【０１４２】
【表１６】
0005727937.tif 000022
（実施例１３）
ＨＧ４の調製
鈴木カップリングステップおよび脱保護ステップを再度、ＨＧ１（９２．７％ａ／ａ）６．１ｇスケールに基づいて行った。鈴木カップリングを再度、無水条件下で行った（ＨＧｌ：１当量、ＨＧ２：１．２当量、Ｐｄ（ＯＡｃ）２：０．０２５当量、リガンド（４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）２カリウム塩水和物）：０．０５当量、Ｎａ２ＣＯ３：３当量、ＥｔＯＨ：１０体積、７５〜７８℃、４〜６時間）。還流下での加熱６時間後に、ＨＰＬＣによってＨＧ１は検出されなかった。冷却した鈴木バッチ混合物にＨｙｆｌｏ  ＳｕｐｅｒＣｅｌ  ＮＦ（ＨＧ１に対して２０重量／重量％）を投入し、かき混ぜて、濾過した。ＨＧ３のエタノール性溶液に、エタノールから酢酸エチルへの溶媒交換を受けさせた（最終体積：６０ｍＬ）。酢酸エチル中の得られたＨＧ３溶液の分析（１Ｈ  ＮＭＲ）によって、バッチ中のエタノールは検出されなかった。バッチをこの段階で濾過して、収集したケーキをＨＰＬＣによって分析し、主にＨＧ２（５０％ａ／ａ）、ＨＧ３（１４％ａ／ａ）およびラクタム不純物（６％ａ／ａ）で構成されることが見出された。
【０１４３】
ＨＧ３を含有する酢酸エチル濾液を表１７に示すようにＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）ＡＰで順次に処理した。最初のパラジウムレベルは溶液で３６４ｐｐｍにて測定された。これは固体で５７００ｐｐｍに外挿された。作業ではＨＧ１に対して６５０重量／重量％の最終のＱＵＡＤＲＡＳＩＬ（商標）の投入を用いた。
【０１４４】
【表１７】
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脱保護ステップを行う前に、内部標準を使用したＨＧ３の１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）アッセイによって、処理済みプロセス流中のＨＧ３  １．９４ｇ（ロット番号１２７−２）が明らかになった。この溶液に、最初に約１体積へ濃縮する（回転蒸発器）ことによって、ＤＣＭへの溶媒交換を受けさせた。バッチにシクロヘキサン（５０ｍＬ）を投入してかき混ぜた。得られた溶液を約１体積まで再濃縮した。バッチを第２の分量のシクロヘキサン（５０ｍＬ）中で再スラリ化して、再濃縮して残留物（３．７ｇ）とした。この物質をＤＣＭ（３７ｍＬ）に再溶解させて、ＴＦＡで処理した。最終ＩＰＣクロマトグラム（ＨＰＬＣ）によって、ＨＧ４（８７．１％ａ／ａ）に対する残留ＨＧ３（１．２％ａ／ａ）が１．４％であることが明らかになった。バッチに通例の水性ワークアップ、およびＷｈａｔｍａｎ濾紙による浄化を受けさせた。収集した濾液を最終体積１０ｍＬに濃縮した。粗ＨＧ４生成物はシクロヘキサン（３６ｍＬ）を使用して沈殿させて、バッチをさらに１時間かき混ぜた。ＨＧ４生成物を濾過によって収集して、ケーキをシクロヘキサン（１２ｍＬ）で洗浄した。この作業によりＨＧ４（ＨＰＬＣにより９８．２％ａ／ａ、ロット番号１３３−１）１．６５ｇ（収率１０６％、湿潤）を得た。ケーキ全体を酢酸エチル（１０体積、１６時間、２０〜２５℃）によって粉砕して、濾過により収集した。
【０１４５】
ケーキを酢酸エチル（１２ｍＬ）、シクロヘキサン（１２ｍＬ）およびヘプタン（１６ｍＬ）によって洗浄した。この作業によりＨＧ４（ロット番号１３５−１）１．３１ｇを得た。この物質の試料（２００ｍｇ）を予備試験のための取出し、残りを乾燥器で乾燥させた。ロット番号１３５−１のＨＰＬＣ純度は９６．７％ａ／ａであり、残留パラジウムのレベルは４４ｐｐｍであると決定された。したがって我々は、脱保護ステップの間にパラジウムの消耗を観察しなかった。窒素流を乾燥器に入れながら、最終ＨＧ４試料を真空乾燥器（−２８〜−２９インチＨｇ）で乾燥させた。乾燥の進行は１Ｈ  ＮＭＲで追跡した。試料を最初の４８時間は４０℃で乾燥させた。さらに４８時間にわたって温度を５０℃まで上昇させ、さらなる分析によって試料が３．３重量／重量％の酢酸エチルを含有していることが明らかになった。乾燥器の温度を６０〜６２℃に上昇させて、試料をさらに７２時間乾燥させた。最終分析（ＮＭＲ）によって、残留酢酸エチルレベルが０．４６重量／重量％に低下したことが明らかになった。それゆえ乾燥ＨＧ４試料（０．９９ｇ、収率６４％、ロット番号１４０−１）に最終生成物試験（ＨＰＬＣ純度、残留ＴＦＡ、残留溶媒、表１８を参照）を受けさせた。９８．７％ａ／ａのＨＰＬＣ純度が得られ、１つの不純物（ＲＲｔ１．１３）のみが０．５％ａ／ａ未満を超えていた。
【０１４６】
Ｓｉ−チオール（すなわちシリカ１−プロパンチオール、２重量／重量％、ＤＣＭ、２０〜２５℃）をパラジウム捕捉剤として使用して製造した試料と並行して、ＨＧ４に対する最終生成物試験を行った。Ｓｉ−チオールを３回に分けて添加して、各添加の後に６時間の期間にわたってかき混ぜた。木炭（１０重量／重量％、１０分間のかき混ぜ）の最終投入および濾過によってプロセスが完了した。Ｓｉ−チオール精製試料（３７８−１５）は並行して試験され、９８．０％ａ／ａの純度を示した。どちらの試料も非常に似た不純物プロフィールを示し、ＲＲｔ１．１３不純物を同じレベル（０．６％ａ／ａ）で含有していた。残留ＴＦＡ限界は１４０−１物質において微量（５００ｐｐｍ未満）であることが決定され、すべての残留溶媒はＩＣＨガイドライン値を下回っていることが見出された。ロット番号３７８−１５の量は、残留ＴＦＡおよび残留溶媒の試験を行うには不十分であった。全体としてこの方法により、ＨＧ４（ロット番号１４０−１）試料１ｇはＨＧ１から約２３％の収率で調製された。最終ＨＧ４試料により９８．７％ａ／ａのＨＰＬＣ純度が示され、１つの不純物のみが０．５％ａ／ａ未満の範囲外にあった。この不純物は、ＨＧ３に由来するラクタム不純物であると仮定される。分析試験によって、残留ＴＦＡ限界および残留溶媒限界がどちらも満足されていることが示された。残留パラジウムレベルは４４ｐｐｍであった。キャラクタリゼーションデータを表１８に示す。
【０１４７】
【表１８】
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（実施例１２）
クロスカップリング反応のさらなる例
ＨＧ１（１当量）をＨＧ２（１．２当量）、パラジウム担持炭素（１０％０．１０％当量）、および炭酸ナトリウム（３当量）と、６５℃のメタノール：水中で１グラムスケールで反応させた。ＨＰＬＣ反応チェックによって、数時間の還流後に反応は示されなかった。
【０１４８】
ＨＧ１（１当量）をＨＧ２（１．３当量）、酢酸パラジウム（０．１０当量）、４，４’（フェニルホスフィニデン）ビスベンゼンスルホン酸２カリウム塩水和物（０．２０当量）および炭酸ナトリウム（３当量）と、６０℃〜６５℃の水およびエタノール中で１時間にわたって５．０ｇスケールで反応させて、ＨＧ３（ロット２６−１、収率１００％、ＨＰＬＣ：８３％の生成物およびさらに１３％の既知のラクタム不純物を示す）６．０ｇを単離した。１Ｈ−ＮＭＲによって構造を確認した。
【０１４９】
ＨＧ１（１当量）をＨＧ２（１．３当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）、４，４’（フェニルホスフィニデン）ビスベンゼンスルホン酸２カリウム塩水和物（０．１０当量）および炭酸ナトリウム（３当量）と、６０℃〜６５℃の水およびＮＭＰ中で１時間にわたって１．０ｇスケールで、続いてさらに５ｇスケールで反応させた。粗ＨＧ３（ロット２６−１、収率９７％、ＨＰＬＣ：８２％の生成物およびさらに９．６％の既知のラクタム不純物を示す）７．０ｇを単離した。１Ｈ−ＮＭＲによって構造を確認した。
【０１５０】
ＨＧ１（１当量）をＨＧ２（１．２当量）、酢酸パラジウム（０．１０当量）、テトラキス（ヒドロキシメチル）ホスホニウムサルフェート（０．２０当量）および炭酸ナトリウム（３当量）と、６５℃のエタノール：水中で１ｇスケールで反応させた。ＨＰＬＣ反応チェックによって、数時間の還流後に反応は示されなかった。
【０１５１】
ＨＧ１（１当量）をＨＧ２（１．２当量）、酢酸パラジウム（０．０２５当量）、４，４’（フェニルホスフィニデン）ビスベンゼンスルホン酸２カリウム塩水和物（０．０５当量）および炭酸ナトリウム（３．０当量）と、７０℃〜７５℃の水および（８体積）およびエタノール（２０体積）中で反応させた。これを１０ｇスケールで、続いて１００ｇスケールで行った。粗ＨＧ３（ロット３８−１、収率９８％、ＨＰＬＣ：８７．０％および１Ｈ−ＮＭＲによって構造を確認した）１３０ｇを単離した。
【０１５２】
さらなるクロスカップリング反応を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｇ、０．０５４ｍｏｌ、０．１当量）、および４，４’（フェニルホスフィニデン）ビスベンゼンスルホン酸２カリウム塩水和物（３ｇ、０．００６ｍｏｌ、０．０１当量）を使用して行った。ＨＧ３の収率：３８〜４３％、純度９１〜９２％。
【０１５３】
さらなるクロスカップリング反応を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｇ、０．０５当量）、および４，４’（フェニルホスフィニデン）ビスベンゼンスルホン酸２カリウム塩水和物（４３ｇ、０．０５当量）を使用して行った。ＨＧ３の収率：カラムクロマトグラフィーの後に４９％、純度８８％。
【図１】
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