(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホリルコリン基を含有する共重合体の合成方法であって、
チオカルボニルチオ基を含む少なくとも１つの連鎖移動剤(CTA)、溶媒、少なくとも１つの疎水性メタアクリレートモノマー、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー及び開始剤を含む反応混合物を製造する工程；及び
上記少なくとも１つの疎水性メタアクリレートモノマーと上記MPCモノマーを反応温度80℃以上の温度で重合して共重合体を形成する工程
を含み、
上記溶媒はアルコールを含み、
上記少なくとも１つの疎水性メタアクリレートモノマーは下記化学式で表され、
0005695107.tif 000024
(上記化学式において、R1は水素原子又はメチル基であり、R2はC3-C8アルキル基である)
上記重合工程により形成された共重合体は多分散指数(PDI)が1.2未満であり、ピーク分子量(MP)が130,000未満であり、
上記反応混合物を製造する前に、上記少なくとも１つのメタアクリレートモノマーと上記溶媒を混合してマイクロエマルションを生成することを更に含み、上記反応混合物の製造は上記マイクロエマルションに連鎖移動剤(CTA)、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー及び開始剤を混合する工程を含む、ホスホリルコリン基を含有する共重合体の合成方法。
【請求項２】
上記連鎖移動剤はジチオエステル、ジチオカルバメート、トリチオカーボネート、サンテート又はこれらのうち２種以上の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記開始剤は2,2'-アゾビス(2-アミジノプロパン)ジハイドロクロライド、4,4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)、2,2'-アゾビス(2-(5-メチル-2-イミダゾリン-2-イル)プロパン)ジハイドロクロライド、2,2'-アゾビス(2-(2-イミダゾリン-2-イル)プロパン)ジハイドロクロライド、2,2'-アゾビスイソブチルアミドジハイドレート、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、t-ブチルパーオキシ-2-エチルヘキサノエート、t-ブチルパーオキシピバレート、t-ブチルパーオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2,2'-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)、t-ブチルパーオキシネオデカノエート、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミダイン)ジハイドロクロライド(AAPH)、1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(ACHN)、又はこれらのうち２種以上の混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記開始剤はアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)又は4,4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記開始剤に対するCTAのモル比が2.5:1〜10:1である、 請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記アルコールは化学式R3-OHで表され、R3はC1-C4アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記少なくとも１つの疎水性メタアクリレートモノマーはn-ブチルメタアクリレート(BMA)、2-エチルヘキシルメタアクリレート(EHMA)又はこれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
上記共重合体はPDIが1.2未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
上記共重合体は80mol%以下のホスホリルコリン基を含む繰り返し単位と20mol%以上の疎水性繰り返し単位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
上記共重合体のピーク分子量(Mp)は120,000未満である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホリルコリン基を含有する共重合体とその製造及び利用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体内に移植されたポリマーは無毒性であり、体内分布が予測可能なものが好ましい。また、これらのポリマーは、生体適合性が要求されるだけでなく、分子量分布と共重合の繰り返し単位の組成を制御できなければならない。ホスホリルコリン基は有核細胞の外細胞膜を成す主要成分であり、ホスホリルコリン基を含有したポリマーは該ポリマーを含む材料の生体適合性を向上させることができる。
【０００３】
2001年4月10日に発行されたShiino等の米国特許第6,214,957号と、2001年3月20日に発行されたShuto等の米国特許第6,204,324号によれば、可溶化剤、乳化剤及び分散剤を洗浄剤として用いる場合、皮膚を保湿し、水を含んだ溶媒において可溶化、乳化又は分散される材料の濃度を向上させることが報告されている。米国特許第6,214,957号及び第6,204,324号に開示されているホスホリルコリン基を含有した水溶性ランダム共重合体は、従来の自由ラジカル重合法により製造される。これらの特許において用いられる従来の自由ラジカル重合法によれば、生成された共重合体の分子量分布と繰り返し単位の組成を制御することができない。従来の自由ラジカル合成法により製造される米国特許第6,214,957号及び第6,204,324号に開示されたものと同じポリマーは、哺乳動物(例:人間)の体内(例:血管)に導入することに不適合である。
【０００４】
ステントは血管を拡張させて血管が塞がるのを防止したり、緩和させるために、血管やその他体内導管に導入する装置である。これらの装置は金属網で製作され、永久的に又は追加手術を通じて除去されるまで体内に残る。生吸収性ステントはこのような目的で用いることができるが、生吸収性材料で製作される。
【０００５】
経皮的冠動脈形成術(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty: PTCA)は一般的な腎臓疾患治療方法である。PTCAに関連する問題は、PTCAに用いられた風船の空気が抜けた後に内膜片が形成されたり、動脈内壁が裂けて導管の崩壊又は閉鎖を誘発するということである。しかも、施術後数ヶ月が経過し動脈血栓症や動脈硬化が進み、他の手術や冠動脈バイパス(by-pass)手術を要する場合もある。動脈内壁が裂けることにより動脈の一部又は全体が塞がる現象を減らし、動脈血栓及び動脈硬化の発生を減少させるために、ステントを経管内に導入して血管の開放を維持することができる。
【０００６】
ステントは機械的仲裁だけでなく、生物学的治療剤を提供する輸送手段(vehicle)(例:一種以上の生体活性剤の伝達)としても用いることができる。機械的仲裁として、ステントは体液通路(例:血管)壁の物理的開放を維持したり、拡張するスカフォールドとしての役割を果たす。生物学的治療はステントを処方することで行うことができる。処方されたステントは所望する部位に治療物質を局部的に提供するためのものである。薬物を局部伝達することで副作用を減らし、より好ましい結果を得ることができる。
【０００７】
薬物溶出性金属ステントを用いると、若干の問題が生ずる場合がある。例えば、晩期ステント血栓症(ステントを挿入してから長時間経た後に血栓が形成)の素因、晩期血管適応性又は拡張性再形成の防止、施術的血管再生の障害及びマルチスライスコンピューター断層撮影(CT)のイメージング障害等がある。
【０００８】
このような問題を克服するために、生分解性(bioresorbable or bioabsorbable)ステントが開発されている。金属ステントと同様に、生分解性ステントの挿入により治療過程を経て血流が回復し、血管を支持できるようになる。しかし、生分解性ステントは徐々に再吸収された後生体から完全に除去され、永久的インプラントを残さない。
【０００９】
研究によれば、血管治療において最も重要な時期が約3か月以内に完了するとされている。したがって、生分解性又は「一時的」ステントの目的は、このような重要な治癒期間の間、血管を完全に支持した後、それ以上必要なくなると生体から再吸収されることである。
【００１０】
冠動脈ステントは、心臓に血液を供給する冠動脈に挿入され、冠動脈疾患の治療中に動脈の開放を維持する管である。冠動脈ステントは心臓痛を軽減し、急性心筋梗塞の場合に生存率を向上させる。
【００１１】
これに類似するステントと施術は、末梢動脈疾患の治療において脚の内部のような非冠動脈性血管に用いられている。血管ステントの欠点の一つは、上記内膜という内腔内部の太い平滑筋が発達して冠動脈の狭窄に発展し得るということである。胃内膜の進行は可変的であるが、特に直径の狭い血管の場合は、血管内腔(動脈狭窄)を塞いでしまい仲裁手術を再度行わなければならない程に深刻になることもある。したがって、ステント挿入後に胃内膜の発生を減らす研究が集中している。
【００１２】
薬物溶出性ステント(DES)は、幅が狭くなり病変が発生した末梢又は冠動脈に挿入され、徐々に薬物を放出して細胞増殖を阻止する末梢又は冠ステント(scaffold)である。これにより、血栓と共に、線維症が発生しステントが挿入された動脈が防ぐことを防止することができる。
【００１３】
このとき、一般的にポリマーコーティングは薬物放出性ステントにおいて接触移動により薬物を保有し、動脈壁に薬物を放出する。初期の薬物放出性ステントは耐久性コーティングを用いたが、最近開発されたコーティングは薬物が放出された後に生分解されるものである。コーティングは一般的にスプレーコーティング又はディップコーティングにより形成される。接着のための基層(base layer)、 薬物を保有する主層(main layer)、又は薬物の放出を軽減してその効果を延長する上層等の単膜又は3層以上の多層膜で構成されている。
【００１４】
ステントは生体適合性及び/又は生分解性物質からなっていてもよい。ステントがステント血栓症について大きく安全性を示す生体適合性コーティングを保有することが主要目的である。あるときは、このようなステントコーティングは急性及び亜急性血栓症の発生率を低くすることができる。選別されたコーティング材料は十分な機械的性質だけでなく、優れたコーティング補助性も有していなければならない。増強した生体適合性物質及び/又は生体適合性コーティングを用いることによって、前述の問題を少なくとも一部改善することができた。
【００１５】
生体膜に類似する構造を有する生体適合性ポリマーを用いて生体適合性及び/又は生分解性を向上させることが良い。ポリマー医療装置は哺乳動物の生体内に導入された後に分解・生体吸収され、宿株の尿に排出(元のまま又は分解生成物の形で)されるポリマーからならなければならない。また、医療装置は合併症(例:ステント血栓症)を減らすポリマーコーティングを含むことが好ましい。このようなポリマー及び医療装置は哺乳動物の生体内に導入される他の医療装置に有利であるだけでなく、特に冠動脈ステントに有用である。このような医療装置(すなわち、薬物溶出性ステント)は優れた機械的性質も示さなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第６，２１４，９５７号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２０４，３２４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、本発明の目的は、分子量が調節可能であり、生体適合性に優れ、ステントを含んだ種々の医療器具に適用することができる重合体又はこれを含む生体材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明はホスホリルコリン基を含有する共重合体の合成方法であって、チオカルボニルチオ基を含む少なくとも1つの連鎖移動剤(CTA)、溶媒(例:アルコールを含んだ)、少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマー、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー及び開始剤を含む反応混合物を製造する工程;及び上記少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと上記MPCモノマーを反応温度80℃以上の温度で重合して共重合体を形成する工程を含み、上記溶媒はアルコールを含み、上記少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーは下記化学式で表され、
【化１】
0005695107.tif 000002
(上記化学式において、R1は水素原子又はメチル基であり、R2はC3-C8アルキル基である)
上記重合工程により形成された共重合体は多分散指数(PDI)が1.3未満であり、ピーク分子量(MP)が130,000未満である、ホスホリルコリン基を含有する共重合体の合成方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、ホスホリルコリン基を含む繰り返し単位と少なくとも1つの疎水性繰り返し単位が無作為分散されたものを含む共重合体であって、(a)上記ホスホリルコリン基を含む繰り返し単位が下記化学式IIで表され、
【化２】
0005695107.tif 000003
(b)上記少なくとも1つの疎水性繰り返し単位が下記化学式IIIで表され、
【化３】
0005695107.tif 000004
(化学式IIIにおいて、R4は水素原子又はメチル基であり、R5はC3-C8アルキル基である)
多分散指数(PDI)が1.3未満であり、ピーク分子量(MP)が130,000未満である、共重合体を提供する。
【００２０】
また、本発明は、上記共重合体と少なくとも1つの生体適合性ポリマーを含むポリマーブレンドを提供する。
【００２１】
また、本発明は、上記共重合体;又は上記共重合体と少なくとも1つの生体適合性ポリマーを含むポリマーブレンドを含む医療装置を提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の重合体又はこれを含む生体材料は、分子量が調節可能であり、生体適合性に優れ、ステントを含む種々の医療器具に適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書において「生分解性(biodegradable)」とは、溶解、分解、吸収及び排出のような消滅が起こる反応機構とは独立的に生体内に導入(例:注入、挿入又は移植)されてから消滅するように選択された物質であることを示す。このような物質の種類は、通常の知識を有する者が容易に選択選択することができる。これらの物質は消滅する反応機構に応じて「bioresorbable」、「bioabsorbable」又は「biodegradable」のような用語で表されたりもする。ここで、「生(bio)」とは、高温、強酸又は強塩基、紫外線又は気候条件のような要因により発生するその他侵食(erosion)過程とは反対概念で、一定の生理的条件下に侵食が発生することを示す。
【００２４】
本明細書において「生体適合性」とは、一定の利用の目的で組成された体内条件で実質的に無毒性であり、患者の生理学的体系により実質的に拒否されない(すなわち、非抗原性である)物質であることを示す。生体適合性は国際標準化機構(ISO)10993 号及び/又は米国薬局方(USP)23及び/又は米国食品医薬品局(FDA) blue book memorandum G95-1号(原題:「Use of International Standard ISO-10993, Biological Evaluation of Medical Devices Part-1: Evaluation and Testing」)に示されている生体適合性試験を通過するか否かにより評価される。通常、これらの試験は物質の毒性、感染性、発熱性、刺激可能性、反応性、溶血活性、発癌性及び/又は免疫原性を測定するものである。生体適合性構造又は物質は大部分の患者の生体に導入されたとき、長時間持続的若しくは相乗的な有害な生物学的反応を起こさず、通常の手術又は生物体に異物質を導入したときに伴う軽い一時的な炎症とは異なるものである。
【００２５】
本明細書において「哺乳動物の体内に導入される」とは、適当な時間の間、血管内部のように哺乳動物の局部に又は身体上に、体内に部分的に又は全体に医療装置を付着させることをいう。一部の具現例によれば、哺乳動物体内の導入はインプラントを伴う。哺乳動物の体内に導入された医療装置は医学的介入が進行する間(例:数分又は数時間の間)身体内部又は上部に一時的に付着されるか、又は導入した後により長期間(例:数週間、数か月又は数年間)身体内部又は上部にとどまるように構成される。医療装置は長期間身体内で生分解できるように構成された装置を含んでいてもよい。
【００２６】
本明細書において「生体活性剤」は治療剤、予防剤、改善剤、又は診断剤であってもよい。上記「生体活性剤」とは、身体に所定の治療効果を有し、疾病又は疾病に関連する状態を治療又は予防する製薬学的活性剤をいう。
【００２７】
合成方法
一具現例によれば、本発明はホスホリルコリン作用基を含む共重合体を合成する方法を提供する。このような方法により合成された共重合体はランダム共重合体であってもよく、上記ランダム共重合体は双性イオン性(zwitterionic)であってもよい。
【００２８】
本発明に係る一具現例の合成方法は可逆的付加-開裂連鎖移動重合反応(reversible addition-fragmentation chain transfer;RAFT)を利用する。RAFTはRAFT重合化剤(例:連鎖移動剤(CTAs))により制御可能な自由ラジカル重合反応である。CTAsは特定のジチオエステル、サンテート、ジチオカルバメート及びトリチオカーボネートから誘導され、連鎖移動定数が大きくラジカル重合における開始効率に優れるものを選択する。CTAsは下記に詳しく説明することにする。
【００２９】
一具現例において、上記方法はチオカルボニルチオ基を含む少なくとも1つの連鎖移動剤(CTA)、アルコールを含む溶媒、少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマー、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー及び選択的に開始剤を含む反応混合物を製造する工程;及び上記少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと上記MPCモノマーを80℃以上、90℃以上、120℃以上、又は130℃以上の反応温度で重合化して共重合体を形成する工程を含む。上記重合反応工程において反応温度は80℃以上であってもよい。一具現例によれば、上記反応混合物を製造する工程の前に、上記少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと上記溶媒を混合してマイクロエマルションを作る工程を含んでいてもよい。これらの具現例において、上記反応混合物を製造する工程は上記マイクロエマルションを連鎖移動剤(CTA)、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー及び選択的に開始剤と混合する工程を含んでいてもよい。このような方法で形成された共重合体は一具現例において多分散指数(PDI)が約1.3未満であり、ピーク分子量(MP)が約130,000未満である。
【００３０】
一具現例に係る方法は、少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと溶媒を混合してマイクロエマルションを作る工程;チオカルボニルチオ基を含む連鎖移動剤(CTA)、上記マイクロエマルション、2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー及び選択的に開始剤を含む反応混合物を製造する工程;及び上記少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと上記MPCモノマーを重合してランダム共重合体を形成する工程を含んでいてもよい。このような方法で形成された共重合体は一具現例において多分散指数(PDI)が約1.3未満であり、ピーク分子量(MP)が約130,000未満である。上記少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと上記MPCモノマーの重合反応は80℃以上、90℃以上、120℃以上、又は130℃以上の反応温度で実施して共重合体を形成することができる。上記重合反応工程において反応温度は80℃以上であってもよい。少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーと溶媒からなる上記マイクロエマルション中のミセル液滴は液滴径が約0.5μｍ未満又は約0.2μｍ未満である。
【００３１】
一具現例において、上記方法は(a)溶媒としてアルコール、(b)上記アルコール又はアルコール溶液中において液滴径が10nm超過のマイクロエマルションを形成する少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマー、(c)2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマー、(d)連鎖移動剤、(e)開始剤及び(f)約80℃以上、90℃以上、120℃以上、又は130℃以上の反応温度を利用することができる。また、上記方法は(a)モル分率約80%未満のホスホリルコリン繰り返し単位、(b)モル分率約20%未満の非イオン性、疎水性繰り返し単位、(c)約1.3未満の多分散指数(PDI)、及び(d)約130,000未満のピーク分子量(MP)を有する水溶性双性イオン性のランダム共重合体を提供することができる。
【００３２】
一具現例において、上記重合反応工程は約4時間〜約48時間、約6時間〜約48時間、又は約18時間〜約48時間の間行ってもよい。
【００３３】
疎水性メタアクリレートモノマー
一具現例において、前述の合成方法に用いられた疎水性メタアクリレートモノマーはN,N-ジメチルアミノエチルメタアクリレート、N,N-ジエチルアミノエチルメタアクリレート、及びこれらの四級;2,2-ヒドロキシエチルメタアクリレート;メタアクリル酸モノグリセロール;ポリエチレングリコールメタアクリレート;ブチルメタアクリレート(BMA);プロピルメタアクリレート;ヘキシルメタアクリレート;シクロヘキシルメタアクリレート;アリルメタアクリレート; ベンジルメタアクリレート;デシルメタアクリレート;イソデシルメタアクリレート;ドデシルメタアクリレート;セチルメタアクリレート;ステアリルメタアクリレート;シクロヘキシルメタアクリレート;2-エチルヘキシルメタアクリレート(EHMA);グリシジルメタアクリレート;メタアクリロイルオキシエチルトリメトキシシラン;2-メタアクリロイルオキシエチルブチルウレタン;2-メタアクリロイルオキシエチルベンジルウレタン;又は2-(メタ)アクリロイルオキシエチルフェニルウレタンを含んでいてもよい。
【００３４】
一具現例に用いられた少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーは下記化学式Iで表される:
【化４】
0005695107.tif 000005
ここで、R1は水素原子又はメチル基であり、R2はC3-C8アルキル基である。
【００３５】
一具現例において、上記1つ以上の疎水性メタアクリレートモノマーはn-ブチルメタアクリレート(BMA)及び/又は2-エチルヘキシルメタアクリレート(EHMA)を含んでいてもよい。
【００３６】
2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマーとモノマーの割合
2-メタアクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)モノマーは下記化学式で表される:
【化５】
0005695107.tif 000006
【００３７】
MPCモノマーのメタアクリレート基は共重合体骨格に結合されていてもよく、ホスホリルコリン基は共重合体骨格のペンダント側鎖(pendant moiety)になっていてもよい。一具現例において、上記共重合体は約20モル%〜約80モル%のホスホリルコリン基を含む繰り返し単位(下記化学式II);又は約30モル%〜約50モル%のホスホリルコリン基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
【００３８】
重合反応の後に、生成された共重合体はMPCモノマーから誘導された繰り返し単位を有していてもよく、下記化学式IIで表される:
【化６】
0005695107.tif 000007
【００３９】
一具現例によれば、上記反応混合物においてMPCモノマーに対する少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーのモル比は約2.5:1〜約1:4;約2.3:1〜約1:4;又は約1:1〜約1:4であってもよい。
【００４０】
溶媒とマイクロエマルション
上記反応混合物に用いられる溶媒は少なくとも1つのアルコールを含んでいてもよい。一具現例によれば、上記溶媒に含有されたアルコールは化学式 R3-OHで表される。ここで、R3はC1-C4アルキル基である。上記溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。上記溶媒は他の成分(例:アルコール)以外に約30wt%以下、約20wt%以下、約15wt%以下、又は約10wt%以下の水を含んでいてもよい。
【００４１】
一具現例において、上記溶媒と疎水性メタアクリレートモノマーはマイクロエマルションを形成することができる。上記溶媒は上記疎水性メタアクリレートモノマーと共にマイクロエマルションを形成することができる溶媒であれば通常のいずれのものでも構わない。
【００４２】
アルコールは上記MPCモノマー、連鎖移動剤及び開始剤に適した溶媒であってもよい。ある疎水性メタアクリレートモノマーはアルコールにおいてマイクロエマルションを形成することができる。疎水性メタアクリレートモノマーと溶媒(例:アルコールを含む)を混ぜた混合物は一具現例においてアルコール中にモノマーが膨張したミセル粒子(直径10ｎｍ〜10μｍ)を形成することができ、MPCモノマーにより疎水性モノマー(例:疎水性物質と反応するモノマー)の大きな液滴が安定化する。表1-1はアルコール中でMPCモノマーにより安定化した疎水性メタアクリレートモノマーの液滴径を動的光散乱(dynamic light scattering:DLS)により測定した結果を示す。
【００４３】
【表１】
0005695107.tif 000008
【００４４】
一具現例において、上記マイクロエマルションはメタノール及びブチルメタアクリレートを含んでいてもよく、若しくはエタノールと2-エチルヘキシルメタアクリレート(EHMA)を含んでいてもよい。
【００４５】
連鎖移動剤(CTAs)
RAFT又は可逆的付加-開裂連鎖移動重合反応はリビングラジカル重合である。先に説明した本発明の方法はRAFT重合反応を用いて行うことができる。連鎖移動剤(CTAs)は可逆的付加-開裂連鎖移動剤(RAFT剤)ともいう。CTAsは可逆的連鎖移動工程により先に説明した方法において重合反応が可能になる。一具現例において、CTAは連鎖移動活性と重合開始活性をいずれも有する。本発明の具現例で用いられるCTAは当業界において通常のものから選択することができる。
【００４６】
例えば、CTAはジチオエステル(芳香族及び脂肪族ジチオエステルを含む)、ジチオカルバメート、トリチオカーボネート、サンテート、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。一具現例において、上記CTAはチオカルボニルチオ基を含んでいてもよい。また、一具現例において、上記CTAは4-シアノ-4-[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタノン酸(CTTC)、4-シアノペンタノン酸ジチオベンゾエート(CDTB)、2-シアノ-2-プロピルベンゾジチオエート、2-シアノ-2-プロピルドデシルトリチオカーボネート、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。R1は化学式Iの疎水性メタアクリレートモノマーにおいてメチル基であってもよく、上記CTAは4-シアノ-4-[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタノン酸(CTTC)、4-シアノペンタノン酸ジチオベンゾエート(CDTB)、2-シアノ-2-プロピルベンゾジチオエート、2-シアノ-2-プロピルドデシルトリチオカーボネート、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。
【００４７】
一具現例において、上記CTAはシアノメチルドデシルトリチオカーボネート、2-(ドデシルチオカルボノチオイルチオ)-2-メチルプロピオン酸、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。R1は化学式Iの疎水性メタアクリレートモノマーにおいてHであってもよく、上記CTAはシアノメチルドデシルトリチオカーボネート、2-(ドデシルチオカルボノチオイルチオ)-2-メチルプロピオン酸、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
【００４８】
一具現例によれば、共重合体を生成するのに用いられた反応混合物においてCTAに対する全モノマー(少なくとも1つの疎水性メタアクリレートモノマーのモル数と混合されたMPCモノマーのモル数)のモル比は約35:1〜約564:1;約35:1〜約141:1;又は約35:1〜約70:1であってもよい。
【００４９】
選択事項としての開始剤
重合開始剤は当業界において通常のものから選択することができる。開始剤の選択は(a)溶解度と(b)分解温度により異なってくる。したがって、重合反応が有機溶媒(例:アルコール)中で行われれば、開始剤は該溶媒に溶けるものを選択することができ、開始剤の分解温度は溶媒の沸点又はその以下であってもよい。開始剤は重合反応のラジカル源として用いられてもよい。したがって、開始剤はまずラジカルを生成できなければならず、ラジカルは開始剤分子から反応混合物に存在するモノマーユニットに伝達され得る。先に説明したように、一部CTAは開始剤としての役割も果たすことができるものと知られている。CTAが連鎖移動活性と開始剤活性をいずれも有する場合、重合反応には別途の開始剤は不要である。しかし、本発明の一具現例において反応混合物はCTA(例:連鎖移動活性のみ有するCTA又は連鎖移動活性と開始剤活性をいずれも有するCTA)と開始剤をいずれも含んでいてもよい。
【００５０】
一具現例において、上記反応混合物は開始剤を含んでいてもよい。一具現例において、開始剤は2,2'-アゾビス(2-アミジノプロパン)ジハイドロクロライド、4,4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)、2,2'-アゾビス(2-(5-メチル-2-イミダゾリン-2-イル)プロパン)ジハイドロクロライド、2,2'-アゾビス(2-(2-イミダゾリン-2-イル)プロパン)ジハイドロクロライド、2,2'-アゾビスイソブチルアミドジハイドレート、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、t-ブチルパーオキシ-2-エチルヘキサノエート、t-ブチルパーオキシピバレート、t-ブチルパーオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2,2'-アゾビス(2,4-ジメチルバレロニトリル)、t-ブチルパーオキシネオデカノエート、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミダイン)ジハイドロクロライド(AAPH)、1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(ACHN)、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。
【００５１】
一具現例において、上記反応混合物は開始剤として、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)及び/又は4,4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)を含んでいてもよい。
【００５２】
一具現例において、上記反応混合物は開始剤を含んでいてもよく、上記開始剤に対するCTAのモル比は約2.5:1〜約10:1;約4.5:1〜約10:1;又は約5:1〜約10:1であってもよい。
【００５３】
共重合体
本発明の一具現例は、ホスホリルコリン繰り返し単位と少なくとも1つの疎水性繰り返し単位が無作為分散されたことを含む共重合体を提供する。上記共重合体はランダム共重合体であってもよく、一具現例では双性イオン性であってもよい。上記共重合体は先に述べた合成方法により製造することができる。
【００５４】
本発明の一具現例において上記共重合体は:
(a)下記化学式IIで表されるホスホリルコリン繰り返し単位、
【化６】
0005695107.tif 000009
及び
(b)下記化学式IIIで表される少なくとも1つの疎水性繰り返し単位を含んでいてもよい。
【化７】
0005695107.tif 000010
【００５５】
ここで、R4は水素原子又はメチル基であり、R5はC3-C8アルキル基である。また、上記共重合体は多分散指数(PDI)が1.3未満であり、ピーク分子量(MP)が130,000未満である。
【００５６】
一具現例において、上記共重合体は水溶性溶液に溶けることができる。一具現例において、R4はメチル基であってもよい。一具現例において、R5はブチル基又は2-エチルヘキシル基であってもよい。一具現例において、R4はメチル基であってもよく、R5はブチル基又は2-エチルヘキシル基であってもよい。
【００５７】
数平均分子量(Mn)は試料中の全てのポリマー鎖の統計的な平均分子量である。Mnに比べて、重量平均分子量(Mw)は平均分子量を計算するにあたって、鎖の分子量を考える。大きな鎖であるほどMwに対する鎖の寄与度が大きくなる。Mwは単なる数値よりも分子の大きさに敏感な方法により決定される。ピーク分子量(Mp)はポリマー試料において分子量分布の最高ピーク(例:モード)での分子量である。
【００５８】
一具現例に係る共重合体のピーク分子量(Mp)は約130,000未満;約120,000未満;約100,000未満;約95,000未満;約70,000未満;又は約60,000未満であってもよい。
【００５９】
ポリマーの多分散指数(PDI)又は異種性指数は単一の分子量と反対に一定の範囲の分子量を有するポリマーを特定付けるのに用いられる。PDIは試料においてポリマーの分子量分布の幅を示す。本明細書において、PDIは重量平均分子量と数平均分子量の割合(Mw/Mn)を示す。試料中のポリマー鎖が均一な鎖長を有するほどPDIは1に近くなる。PDIが大きくなるほど、試料中の分子量の範囲が広くなる。
【００６０】
化合物(例:ポリマー)の多分散性とピーク分子量は当業界において通常の方法により決定される。例えば、PDIとMPはゲル透過クロマトグラフィー(「サイズ排除クロマトグラフィー」とも称する)、光散乱測定(例:動的光散乱)を用いるか、又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)エレクトロスプレー質量分析(ES-MS)から直接計算して決定することができる。一具現例において、上記共重合体はPDIが約1.2未満;約1.19未満;約1.18未満;又は約1.16未満であってもよい。一具現例において、PDI及びMpはゲル透過クロマトグラフィーを用いて測定される。ポリマーを10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有した1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)に溶かし、溶解されたポリマー(35μｌの注入体積)の試料は40℃で二つのAgilent PL HFIPゲルカラム(250×4.6mm)に入れ、流速0.2 mL/min下で10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有したHFIPを用いてカラムから溶けて分離される。これを、10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有したHFIPに溶けた分子量1,500〜800,000の範囲を有するポリ[n-ブチルメタアクリレート(BMA)]標準試料を同一の条件下で二つのAgilent PL HFIPゲルカラム(250×4.6mm)に通して得た結果と比較する。一具現例において、上記共重合体は哺乳動物に投与・導入してもよく、上記共重合体(及び/又はその分解産物)の少なくとも一部は哺乳動物の尿に排出され得る。ホスホリルコリン基含有共重合体を注入したラット(例:Sprague Dawleyラット)が排泄した後に共重合体のPDIはラットに投与したときのPDIに比べて実質的に変化はなかった。例えば、ラットの尿に排出された共重合体のPDIはラットに注入(投与)したとき、共重合体のPDIの約±10%水準である。一具現例では、ラットの尿に排出された共重合体のPDIはラットに注入(投与)されたとき、共重合体のPDIの約±10%；約±8%；約±5%；又は約±2.5%であってもよい。同様に、尿に排泄した後の共重合体のピーク分子量(MP)はラットに投与したとき、MPに比べて実質的に変化はなかった。例えば、ラットの尿に排出された共重合体はピーク分子量(MP)がラットに注入(投与)したとき、MPの約±15%；約±10%；約±8%；約±5%；約±4.5%；又は約±2.5%水準である。Sprague Dawleyラットにホスホリルコリン基含有共重合体を注入(投与)した後、ラットの尿に共重合体のPDIやMPを測定する方法については下記の実施例を参照する。先に説明したように、ホスホリルコリン基含有共重合体はラットに投与してから2時間〜48時間経てラットの尿に排出され得、ラットに投与された100mgのホスホリルコリン基含有共重合体の大部分(＞検出感度)が投与された後24時間以内に排出され得る。
【００６１】
一具現例において、上記共重合体は約80モル%以下の化学式IIで表されるホスホリルコリン繰り返し単位と約20モル%以上の化学式IIIで表される疎水性繰り返し単位を含んでいてもよい。一具現例において、上記共重合体は約20モル%〜約80モル%のホスホリルコリン繰り返し単位;又は約30モル%〜約50モル%のホスホリルコリン繰り返し単位を含んでいてもよい。
【００６２】
一具現例において、共重合体の精製は再結晶化、透析、及び限外濾過のような一般的な精製法により行われる。
【００６３】
ポリマーブレンド
本発明の一部具現例は先に説明したように、少なくとも1つの生体適合性ポリマー及びホスホリルコリン基含有共重合体を含むポリマーブレンドを提供する。ある具現例では、生体適合性ポリマーはまた生分解性(bioabsorbable)であってもよい。本発明に適した生体適合性ポリマーはポリ(ラクト酸)(PLA)、ポリ(L-ラクト酸)、ポリ(D,L-ラクト酸)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(D-ラクト酸-グリコール酸共重合体)、ポリ(L-ラクト酸-グリコール酸共重合体)、ポリ(D,L-ラクト酸-グリコール酸共重合体)、 ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(バレロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリジオキサノン、ポリ(ヒドロキシブチレート)及びポリ(ヒドロバレレート)を含む。上記生体適合性ポリマーはポリグラクチン(ラクト酸とグリコール酸の共重合体(PGA-PLA))、ポリグリコネート(トリメチレンカーボネートとグリコライドの共重合体)、ポリグリコール酸とε-カプロラクトンの共重合体、ポリ(ラクト酸)とε-カプロラクトンの共重合体、ポリ(ラクト酸)-ポリ(エチレングリコール)ブロック共重合体、ポリ(エチレンオキサイド)-ポリ(ブチレンテレフタレート)、ポリ(ラクト酸-トリメチレンカーボネート共重合体)、ポリ(ε-カプロラクトン共重合体)及びポリ(L-ラクト酸共重合体)を含む。
【００６４】
一具現例において、上記生体適合性ポリマーはラクト酸残基(例:ポリ(L-ラクト酸)(PLLA)、ポリ(ラクト酸-グリコール酸共重合体)(PLGA)、ポリ(L-ラクチド-カプロラクトン共重合体)(PLCL)、又はこれらのうちの一部混合物)を含んでいてもよい。また、上記生体適合性ポリマーはポリラクチド(PLA)、ポリグリコライド(PGA), ポリ(ラクト酸-グリコライド共重合体)(PLGA)、ポリ無水化物、ポリオルトエステル、又はこれらの混合物を含む生分解性ポリマーを含んでいてもよい。一具現例において、上記生体適合性ポリマーはポリ(L-ラクト酸)(PLLA)、ポリ(ラクト酸-グリコール酸共重合体)(PLGA)、ポリ(L-ラクチド-カプロラクトン共重合体)(PLCL)、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
【００６５】
少なくとも1つの生体適合性ポリマーとホスホリルコリン基含有共重合体のブレンディングは通常のブレンディング方法の中で機械的ブレンディング、溶媒キャスティング又はラテックスブレンディングを用いて行うことができる。機械的ブレンディングはTg以上の温度で無定形ポリマー材料をブレンドするか、又はTm以上の温度で結晶性ポリマー材料をブレンドする方法である。溶媒キャスティングは溶媒にポリマー材料を溶解させた後に生成物から溶媒を除去する方法である。ラテックスブレンディングは液状ゴム(ラテックス)に微細に分散されたポリマー材料をブレンドし、ブレンドされたポリマー材料をラテックス中で凝結させる方法である。溶媒キャスティングを用いる場合、生体適合性ポリマー(すなわち、PLLA)中にホスホリルコリン基含有共重合体を均一に分散させることができ、生体適合性ポリマーの機械的強度を改善し、ホスホリルコリン基が豊かな表面を作ってもよい。一具現例に係るポリマーブレンドは生体適合性ポリマー(すなわち、PLLA)自体より破断強度が大きい。下記の例を参照する。
【００６６】
一具現例において、上記ポリマーブレンドは約0.5wt%〜約30wt%の前述のホスホリルコリン基含有共重合体と、約70wt%〜約99.5wt%の生体適合性ポリマーからなるか;又は約1wt%〜約10wt%のホスホリルコリン基含有共重合体と、約90wt%〜約99wt%の生体適合性ポリマーからなる。
【００６７】
一具現例において、上記ポリマーブレンドは前述の化学式(II)及び化学式(III)で表される繰り返し単位からなる共重合体を含む。ここで、R4はメチル基であり、R5はブチル基である。また、上記生体適合性ポリマーはポリ(L-ラクト酸)(PLLA)及び/又はポリ(L-ラクチド-カプロラクトン共重合体)(PLCL)からなる。
【００６８】
一具現例において、ポリマーブレンドは生体適合性ポリマーとホスホリルコリン基含有共重合体以外に、少なくとも1つの生体活性剤を含んでいてもよい。生体活性剤は抗増殖性又は抗炎症性特性を有していてもよく、抗腫瘍, 抗血小板、抗凝固、抗線維素、抗血栓性、細胞分裂阻止性、抗生性、抗アレルギー性、及び抗酸化活性のようなその他の性質を有していてもよい。生体活性剤の例としては、治療、予防又は診断活性を有する合成無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖及びその他の糖、脂肪、そしてDNA及びRNA核酸配列を含む。核酸配列は相補的DNAと結合して転写及びリボザイムを抑制する遺伝子及びアンチセンス分子を含む。
【００６９】
生体活性剤の他の例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、抑制子又は血液凝固溶解剤(例:ストレプトキナーゼ)、組織プラスミノゲン活性子、免疫抗原、ホルモン及び成長因子、及びオリゴヌクレオチド(例:遺伝子治療に用いられるアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイム、そしてレトロウイルスベクター)を含む。上記生体活性剤は免疫抑制剤、抗炎症性薬品、抗菌剤、抗血小板薬品、抗増殖性薬品、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。
【００７０】
免疫抑制剤は、当業界に知られている通常のものから選択することができる。一具現例において、上記免疫抑制剤は「リムス(limus)」であってもよい。リムス薬剤の例としては、ゾタロリムス(zotarolimus)、ウミロリムス(umirolimus)(例:バイオリムス(biolimus))、エバロリムス(everolimus)、ピメクロリムス(pimecrolimus)、及びシロリムス(sirolimus)(例:ラパマイシン)を含む。
【００７１】
上記述べた物質は生体活性剤としてこれらのプロドラッグ又はコドラッグの形で用いてもよい。上記物質は生体活性剤の例として記載されたものであり、本発明を制限するものではない。現在用いられているか、又は今後開発される他の生体活性剤も同等に適用可能である。
【００７２】
所望の治療効果を得るために必要な生体活性剤の容量又は濃度は生体活性剤が毒性を示す水準よりも低く、非治療効果を果たす水準よりも高くなければならない。生体活性剤の容量又は濃度は哺乳動物の特定条件;トラウマの特性;所定の治療特性;投入部位に該成分がとどまる時間;及び他の活性剤の使用可否のような要因、該物質又はこれらの混合物の性質と種類等により異なってくる。
【００７３】
一具現例において、上記ブレンドはポリマーブレンドにX線不透過性を付与する成分を含んでいてもよい。
【００７４】
医療装置
本発明の一具現例は前述のように、ホスホリルコリン基を含有する共重合体を含む医療装置を提供する。一具現例では前述のように、上記医療装置は少なくとも1つの生体適合性ポリマーとホスホリルコリン基含有共重合体を含むブレンドを含む。
【００７５】
一具現例において、上記医療装置は哺乳動物の身体内部に又は医学的介入により自然開口部(natural orifice)内部に全体又は部分導入(手術又は医学的に)され、施術後に該部位にとどまるように考案された機器であってもよい。導入(例:インプランテーション)される期間は本質的に永久的であり、すなわち患者の余生まで;装置が生分解されるまで;又は物理的に除去されるまで該位置にとどまるようになっている。
【００７６】
医療装置の例を挙げると、特に制限はないが、心臓拍動調律器及び細動除去器、上記施術のためのリード及び電極、臓器刺激器(例:神経、膀胱、括約筋及び横隔膜刺激器等)、蝸牛管インプラント、補綴器、血管移植片、自己拡張型ステント、風船拡張型ステント、ステント-移植片、移植片、PFO閉鎖装置、動脈閉鎖装置、人工心臓バルブ、及び脳脊髄液短絡を含む。このような医療装置は自己拡張型ステント、風船拡張型ステント、ステント-移植片、移植片(例:大動脈移植片)、人工心臓バルブ、脳脊髄液短絡、心拍調律器電極、及び心臓中リードを含む。一具現例において、上記医療装置は血管装置であってもよい。一具現例において、上記医療装置は人工血管、ステント、血管吻合装置、心室補助装置、血液製剤膜、又はカテーテルであってもよい。上記装置の基本構造は当業界に知られている如何なるデザインでも構わない。一具現例において、上記医療装置はステント(例:可溶ステント、ホスホリルコリン基含有共重合体でコーティングされた金属ステント、又は単なるポリマーステント)であってもよい。
【００７７】
ステントは一般的に患者(哺乳動物)の体内に組織を本来の場所に固定するために用いられる任意の装置である。特に制限はないが、腫瘍(例:胆道、食道、又は気道・気管支に発生する腫瘍)、陽性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患、腎臓動脈疾患、及び末梢動脈疾患(例:アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、及び脆弱硬化プラーク)を含む疾病又は障害により血管が狭くなったり閉鎖する場合、患者の血管開存を維持するのに特に有用である。
【００７８】
例えば、ステントは脆弱硬化プラーク(VP)近傍の血管壁を強化するのに用いることができる。ここで、VPは炎症によるものと推定され、動脈に脂肪がたまることをいう。上記VPは薄い線維性キャップで覆い、この線維性キャップが破裂されると血栓が形成される。したがって、ステントは血管の開存を維持するだけでなく、VPの破裂を防ぐ役割も果たす。
【００７９】
ステントは特に制限はないが、血栓症、動脈再狭窄、出血、血管剥離又は穿孔、血管動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合細胞増殖、胆道閉鎖、及び尿管閉塞のような障害の治療又は予防に用いられる。
【００８０】
医療装置はまた患者の体内特定治療部位に治療剤を局部伝達するのにも用いられる。治療剤の伝達は医療装置の唯一の用途となり、上記医療装置(すなわち、ステント)は付随的な助けを与える薬物伝達と共に、先に述べたような他の用途に主に用いられる。本発明の一具現例は薬物伝達体系・薬物貯蔵部位を提供する。例えば、コンタクトレンズ又は眼内レンズは薬物を溶出して眼球を治療するのに用いられる。
【００８１】
一具現例において、上記医療装置はホスホリルコリン基含有共重合体以外にコバルトクロム合金、ステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、コバルトクロム合金、タンタル, ニッケル-タンタル合金、白金-イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの混合物のような金属物質又は合金を含有していてもよいが、これに制限されない。金属ステント物質の例を挙げると、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、タンタル合金、チタニウム、チタニウム合金、コバルトクロム、ニッケルクロム鉄合金、ニオビウム、ニオビウム合金、ジルコニウム、及びジルコニウム合金を含むが、これに制限されない。単なる金属ステント物質と溶解性ステント物質の例は当業界に通常知られているものを用いてもよい。医療装置はホスホリルコリン基含有共重合体又はこれを含むポリマーブレンド以外に生分解性及び/又は生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。ステントのような医療装置自体は本発明のポリマー又はポリマーブレンドから作ってもよい。生分解性ステントは単一ポリマー又は共重合体から作ることができる(例:前述のホスホリルクロライド基含有共重合体と共に、米国特許第5,670,161号に開示されたL-ラクチドとε-カプロラクトンの共重合体、又は米国特許第5,085,629号に開示されたL-ラクチド、グリコライドとε-カプロラクトンの三元重合体)。
【００８２】
一具現例において、上記医療装置は生体活性剤とホスホリルコリン基含有共重合体又は該共重合体を含有したポリマーブレンドを含有したコーティングを含んでいてもよく、上記コーティングは体内溶解して生体活性剤を徐放し、コーティングを効率よく生分解することができる。医療装置コーティングはバイオエラストマー、PLGA、PLA、PEG、Zein(トウモロコシから得たタンパク質抽出物)、又はヒドロゲルを含んでいてもよい。一具現例において、上記コーティングは微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロース生成物、セルロース誘導体、多糖類又は多糖類誘導体を含んでいてもよい。一具現例によれば、上記コーティングはラクトース、デキストロース、マンニトール、ラクトース・デキストロース・マンニトールの誘導体、澱粉、又は澱粉の誘導体を含んでいてもよい。コーティングは当業界に知られている通常の方法(すなわち、スプレーコーティング、ディップコーティング、及び浸漬等)により蒸着する。
【００８３】
上記医療装置が開存維持のために用いられるステントであれば、加圧状態で目的部位に伝達された後挿入された血管にぴったり合うように拡張できる。目的部位に到達すると、ステントは自己拡張又は風船拡張する。しかし、ステントが拡張するため一具現例においてステントコーティングは伸縮性があり、伸長が可能である。
【００８４】
一具現例において、上記医療装置は先に説明した生体活性剤をさらに含んでいてもよい。生体活性剤は上記医療装置の構成要素であるポリマーブレンドの一成分であってもよい。生体活性剤は免疫抑制剤、抗炎症性薬物、抗菌剤、抗血小板薬物、抗増殖薬物、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。一具現例において、上記医療装置は基材(すなわち、金属又はポリマーステント物質)と、上記基材の少なくとも一表面に蒸着したコーティングを含んでいてもよく、上記コーティングはホスホリルコリン基含有共重合体又は該共重合体を含むポリマーブレンドを含んでいてもよい。上記コーティングは生体活性剤を含んでいてもよい。
【００８５】
上記医療装置が放射線透過性物質からなる一具現例によれば、従来の放射線不透過性コーティングを適用することができる。例えば、上記医療装置が血管ステントである場合、上記コーティングは患者の血管系に導入する過程の途中又は後でX線又は蛍光透視法を用いてステントの位置を確認する手段を提供することができる。
【００８６】
上記医療装置はステントの放射線不透過性を増大するために、医療装置を形成する前に、共重合体やポリマーブレンドに硫酸バリウムや三酸化ビスマスのような無毒性放射線不透過性マーカーを含ませてもよい。上記医療装置は分子量が約1mg(±20%)であり、厚さが約0.5〜5ミクロンである非イオン性であり、水溶性のヨード処理された造影剤(contrast medium)からなる一つ以上の放射線不透過層でコーティングされてもよい。一具現例において、放射線不透過性コーティングは生体吸収により厚さが薄く一時的であってもよい。ヨード処理された造影剤は体組織に速く吸収されるために水溶性であってもよい。また、造影剤は浸透圧濃度が低いため、張性、化学毒性、過敏感性、及びその他の潜在の副作用を減らすことができる。同一の膜や別途の膜に造影剤(contrast agent)の組成物が用いられてもよい。また、1種以上の造影剤が医療装置に用いられるポリマーに含まれていてもよく、1種以上の同一の又は異なる造影剤が医療装置にコーティングされてもよい。また、上記造影剤(contrast medium)は疎水性であってもよい。疎水性造影剤は分解又は排出速度が遅くなければならない場合に適用できる。
【００８７】
治療方法
一具現例は哺乳動物の疾患を治療する方法を提供する。上記治療方法は、先に説明したホスホリルコリン基含有共重合体やホスホリルコリン基含有共重合体を含む医療装置を哺乳動物の体内に導入する工程を含み、上記導入後に上記共重合体の少なくとも一部が哺乳動物の尿に排出されることを特徴とする。
【００８８】
一具現例において、疾患を治療する方法はステント(医療装置として)を哺乳動物に導入する工程を含み、上記ステントは先に説明したホスホリルコリン基含有共重合体や上記共重合体を含むポリマー ブレンドを含む。
【００８９】
一具現例において、治療方法はアテローム性動脈硬化症、血栓症、動脈再狭窄、出血、血管剥離又は穿孔、血管動脈瘤、脆弱硬化プラーク、慢性完全閉塞、卵円孔開存症、跛行、静脈及び人工移植片の吻合細胞増殖、胆道閉鎖、尿管閉塞、腫瘍閉鎖、又はこれらのうち2種以上を治療する工程を含む。
【００９０】
一具現例において、哺乳動物の体内に導入される医療装置は生体活性剤をさらに含んでいてもよい。一具現例において、上記生体活性剤は免疫抑制剤、抗炎症性薬品、抗菌剤、抗血小板薬品、抗増殖性薬品、又はこれらのうち2種以上の混合物を含んでいてもよい。
【００９１】
一具現例において、上記医療装置はホスホリルコリン基含有共重合体を含むポリマーブレンドをキャストして製造することができる。上記医療装置は少なくとも1つの薬物を含有する薬物貯蔵部位を含み、哺乳動物の体内に導入されると、上記薬物を局部的に放出することができる。一具現例において、上記医療装置は薬物の局部伝達のための薬物伝達体系であってもよい。例えば、一具現例では、上記医療装置は哺乳動物の体内に導入されてから、腫瘍に化学治療薬物を放出することができる。
【００９２】
本発明の具現例によれば、ホスホリルコリン基含有共重合体を含むコーティングを医療装置(例:ステント)上に形成してもよく、又は上記医療装置自体をホスホリルコリン基含有共重合体を含むポリマーブレンドで作ってもよい。コーティングが一つ以上の生体活性剤を含む場合、生体活性剤は医療装置(例:ステント)の伝達及び拡張中に医療装置により固定されてもよく、導入部位に所定の速度と時間の間に放出される。
【００９３】
本発明の他の具現例によれば、生分解性又は非分解性医療装置は先に説明した方法を用いて製造されるホスホリルコリン基含有共重合体を含む物質で作ってもよい。上記物質はホスホリルコリン基含有共重合体又は一つ以上の生体適合性ポリマー、又は選択的に先に説明した生体活性剤と共に含まれるポリマーブレンドであってもよい。上記医療装置はステントであってもよい。前述のコーティングを含むステントは種々の医学的施術、例えば胆道、食道、気道・気管支、及びその他の生物学的導管が腫瘍により閉鎖したのを治療するのに有用である。上記コーティングを含むステントは平滑筋細胞の非正常的若しくは不適合な移動及び増殖、血栓、及び動脈再狭窄等による血管の閉鎖部位を治療するのに用いられる。ステントは複数の血管(動脈、静脈等)に位置してもよい。代表的な治療部位は腸骨、腎臓、冠動脈等である。
【００９４】
下記の実施例を通じて本発明の具現例をより詳しく定義して説明する。特に言及がない限り、すべての部(part)と百分率は重量基準である。
【００９５】
実施例
マイクロエマルションの特性
疎水性メタアクリレートモノマーとアルコールの混合物(表1-1参照)をもってアルコールに分散されたモノマー膨張ミセル粒子(直径10ｎｍ〜10μｍ)を形成した。粒径の大きい粒滴の疎水性モノマーはMPCモノマーに安定化させた。表1-1には、アルコール中のMPCモノマーにより安定化した疎水性メタアクリレートモノマーの液滴径を示す。液滴径は動的光散乱法で測定した。
【００９６】
【表２】
0005695107.tif 000011
【００９７】
共重合体試料1-21の合成
80℃以上、アルコール中で行ったMPCモノマーと疎水性メタアクリレートモノマーのRAFTランダム共重合
連鎖移動剤として4-シアノ-4-[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタノン酸(CTTC)又は4-シアノペンタノン酸ジチオベンゾエート(CDTB)をアルコールに溶かした。30分間窒素でパージした後、窒素雰囲気下で撹拌した溶液に開始剤として4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)又は2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンニトリル)(AIBN)を添加した。MPCモノマーと疎水性メタアクリレートモノマー(例:n-ブチルメタアクリレート(BMA)、2-エチルヘキシルメタアクリレート(EHMA)、又はエチルメタアクリレート(EMA))を反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で80℃以上の温度に放置した。反応が終了した後、Spectrum Laboratories, Inc. 社製のSpectra/Por 3 チュービング(分子量カットオフ=3.5kDa)を用いて溶液を透析した。透析チュービングをアルコールに2日間放置した後、真空乾燥した。
【００９８】
溶媒としてCD3ODを用いてJeolJNM-LA400機器をもって1H核磁気共鳴(NMR)分析を実施した。そして、MPC繰り返し単位と疎水基単位のモル比を計算した。
【００９９】
ポリマーの分子量はゲル透過クロマトグラフィー(GPC)を用いて測定した。ポリマーは10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有した1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)に溶かした。GPC測定は二つのAgilent PL HFIPゲルカラム(250×4.6mm)を用い、注入体積を35μｌとして40℃(流速0.2 mL/min;PDI検出器)で実施した。そして、分子量1,500〜800,000の範囲を有するポリ[n-ブチルメタアクリレート(BMA)] 標準試料(Chromtech Inc.社)を10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有したHFIPに溶かし、上記ポリマーと同一の条件下で上記カラムに通すことでポリマーのピーク平均分子量(MP)と多分散性(PDI)を測定した。
【０１００】
表1-2は、試料1-22の測定条件と結果を示す。
全モノマーとCTAのモル比を用いて共重合体のMPを制御した。上記モル比(全モノマー/CTA)が約35:1〜約564:1である場合、RAFT重合法で合成した共重合体は通常、PDIが1.3以下である(試料6-10参照)。
【表３】
0005695107.tif 000012
【０１０１】
比較単一ポリマー試料1.1-1.6
MPCモノマーなしにアルコール中で行った疎水性メタアクリレートモノマーのRAFT重合
連鎖移動剤(CTAs)として4-シアノペンタノン酸ジチオベンゾエート(CDTB)又は4-シアノ-4-[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタノン酸(CTTC)をアルコールに溶かした。30分間窒素でパージした後、窒素雰囲気下で撹拌した溶液に開始剤として4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)又は2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンニトリル)(AIBN)を添加した。この反応混合物に疎水性メタアクリレートモノマーを添加した。MPCモノマーは添加しなかった。反応混合物を窒素雰囲気下で90℃以上の温度に放置した。反応が終了した後、溶液を過量のn-ヘキサンに注いで生成物を沈澱させた後、真空乾燥した。
【０１０２】
単一ポリマーの分子量はゲル透過クロマトグラフィー(GPC)を用いて測定した。ポリマーを10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有した1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)に溶かした。GPC測定は二つのAgilent PL HFIPゲルカラム(250×4.6mm)を用い、注入体積を35μｌとして40℃(流速0.2mL/min;PDI検出器)で実施した。そして、分子量1,500〜800,000の範囲を有するポリ[n-ブチルメタアクリレート(BMA)]標準試料(Chromtech Inc. 社)を10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有したHFIPに溶かし、上記ポリマーと同一の条件下で上記カラムに通すことでポリマーのピーク平均分子量(MP)と多分散性(PDI)を測定した。
【０１０３】
表1-3は、比較試料1.1-1.6の測定条件と結果を示す。MPCモノマーを用いなければ、アルコール中で疎水性メタアクリレートモノマーのRAFT重合は制御できず、PDIは1.4より高かった。
【表４】
0005695107.tif 000013
【０１０４】
表1-3において、「×」は重合が起こらなかったことを示す。
【０１０５】
比較試料1.7-1.12
70℃以下、アルコール中で行ったMPCモノマーと疎水性メタアクリレートモノマーのRAFTランダム共重合
連鎖移動剤(CTAs)として4-シアノペンタノン酸ジチオベンゾエート(CDTB)又は4-シアノ-4-[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタノン酸(CTTC)をアルコールに溶かした。30分間窒素でパージした後、窒素雰囲気下で撹拌した溶液に開始剤として4'-アゾビス(4-シアノバレル酸)(ACVA)又は2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンニトリル)(AIBN)を添加した。MPCモノマーと疎水性メタアクリレートモノマーを反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で70℃以下の温度に放置した。反応が終了した後、溶液を過量のn-ヘキサンに注いで生成物を沈澱させた後、真空乾燥した。溶媒としてCD3ODを用いてJeolJNM-LA400機器をもって1H核磁気共鳴(NMR)分析を実施した。そして、MPC繰り返し単位と疎水基単位のモル比を計算した。
【０１０６】
表1-4は、比較試料1.7-1.12の測定条件と結果を示す。重合温度が70℃以下であるとき、MPCモノマーと疎水性モノマーのRAFTランダム共重合はアルコール中で起こらなかった。
【表５】
0005695107.tif 000014
表1-4において、「×」は重合反応が起こらなかったことを示し、「○」は重合反応が起こったことを示す。
【０１０７】
ホスホリルコリン基含有共重合体の尿排出
ホスホリルコリン基含有共重合体を40℃で酸化エチレン気体により殺菌した。そして、ホスホリルコリン基含有共重合体100mgを1mLの一般食塩水に溶かした。Sprague Dawleyラットに2%イソフルオランを吸入して麻酔をかけ、ホスホリルコリン基含有共重合体溶液1mLを尾静脈に注射し、代謝ケージ(metabolic cage)に放置した。共重合体の注射・投与後1日が経過したとき、ラットの尿を採取した。
【０１０８】
採取した尿をSpectrum Laboratories, Inc.社製のSpectra/Por 3 チュービング(分子量カットオフ=3.5kDa)を用いて透析した。透析チュービングをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に3日、蒸留水に2時間、そしてメタノールに2時間それぞれ放置した後、真空乾燥した。
【０１０９】
溶媒としてCD3ODを用いてJeolJNM-LA400機器をもって1H核磁気共鳴(NMR)分析を実施した。そして、共重合体のMPC単位と疎水性単位のモル比を計算した。
【０１１０】
共重合体の分子量はゲル透過クロマトグラフィー(GPC)を用いて測定した。共重合体は10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有した1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)に溶かした。GPC測定は二つのAgilent PL HFIPゲルカラム(250×4.6mm)を用い、注入体積を35μｌとして40℃(流速0.2mL/min)で実施した。そして、分子量1,500〜800,000の範囲を有するポリ[n-ブチルメタアクリレート(BMA)]標準試料(Chromtech Inc.社)を10mMのソジウムトリフルオロアセテートを含有したHFIPに溶かし、上記ポリマーと同一の条件下で上記カラムに通すことでホスホリルコリン基含有共重合体のピーク平均分子量(MP)と多分散性(PDI)を測定した。
【０１１１】
試料2.1-2.9
表2-1をみると、RAFT重合法により製造し、MPが130,000未満であるホスホリルコリン基含有共重合体が腎臓を通過して尿に排出されたことが分かる。ホスホリルコリン基含有共重合体のピーク平均分子量(MP)と多分散性(PDI)は尿の排出後も実質的に変化がなかった。生体膜様構造を形成する生体適合性ポリマーは生体適合性及び/又は生分解性を向上させるものと知られている。試料2.1-2.9の共重合体は哺乳動物に導入してから再吸収・生分解可能であるため好ましい。また、MPとPDIの低いこれらの共重合体は尿に排出され、哺乳動物の尿に排出されない大きさの大きい共重合体を含有しない。
【０１１２】
【表６】
0005695107.tif 000015
【０１１３】
従来のラジカル重合方法により合成した比較試料2.1-2.8
ホスホリルコリン基含有共重合体のMPが130,000超過である場合は、共重合体が尿に排出されなかった。表2-2は、MPが130,000よりも大きく、従来のラジカル重合法(CTA不使用)により製造した共重合体は尿の排出後にMPが大きく減少したことを示す。MPが130,000よりも小さいホスホリルコリン基含有共重合体のみが尿に排出されたという結果から、大きさの大きい(分子量130,000超過)ホスホリルコリン基含有共重合体は尿に排出されずに体内に残るということを示唆する。
【０１１４】
【表７】
0005695107.tif 000016
【０１１５】
従来のラジカル重合方法により合成した比較試料2.9-2.10
ホスホリルコリン基含有共重合体のMPが130,000未満であり、PDIが1.3よりも大きい場合、PDIに反映されたように、ホスホリルコリン基含有共重合体の分子量分布は尿の排出後に大きく変化した。表2-3から分かるように、米国特許第6,214,957号(本発明に参照された内容)に開示された従来のラジカル重合方法により製造し、MPが130,000未満であり、PDIが1.3よりも大きいホスホリルコリン基含有共重合体の場合、尿の排出後にMPは比較的変化がなかったが、PDIは大きく減少(1.3未満)した。これにより、大きさの大きいホスホリルコリン基含有共重合体(分子量130,000超過)の相当な部分が排出されずに体内に残ることが分かる。したがって、従来のラジカル重合方法により製造し、PDIが1.3よりも大きいホスホリルコリン基含有共重合体は可変長共重合体の分布がさらに大きいものとみられる。低分子量共重合体は腎臓を通過して尿に排出されるが、高分子量共重合体は尿に排出されずに体内に残る。
【０１１６】
【表８】
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【０１１７】
比較試料2.11-2.14
表2-4の結果から分かるように、疎水性単位を十分に有さないホスホリルコリン基含有共重合体は尿に排出されない。下記の化学式(III)で表される疎水性繰り返し単位を有するホスホリルコリン基含有共重合体は、哺乳動物に投与される前にMPが130,000未満であったにもかかわらず、尿の排出後にMPが大きく減少した。：
【０１１８】
【化７】
0005695107.tif 000018
【０１１９】
上記化学式(III)において、R4はメチル基であり、R5は炭素原子が3個未満であるアルキル基である。
【０１２０】
これより、ホスホリルコリン基含有共重合体が尿に排出されるための最小疎水性単位はR5の炭素原子数が3よりも大きくなければならないということが分かる。
【０１２１】
【表９】
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【０１２２】
比較試料2.15-2.18
十分な疎水性単位を有するホスホリルコリン基含有共重合体は尿に排出され得る。ホスホリルコリン基含有共重合体のMPCモノマーモル分率が80%を超過すると(比較試料2.15-2.18)、尿の排出後にMPとPDIが実質的に変化する。したがって、ホスホリルコリン基含有共重合体のMPCモノマーモル分率が80%以下であれば、MPとPDIは実質的に変化することなく尿に排出され得る。
【０１２３】
【表１０】
0005695107.tif 000020
【０１２４】
ポリマーブレンド
ポリ(L-ラクト酸)(PLLA;固有粘性度(i.v.)=1.6)又はポリ(L-ラクト酸-カプロラクトン共重合体;95-5)(PLCL;i.v.=1.7)をホスホリルコリン基含有共重合体(表1-2の試料2)とブレンドした。ジクロロメタンとメタノール(12/1、v/v)に6 wt%のポリマーを溶かした溶液を製造し、透明になるまで撹拌した。溶液を氷の入った冷水槽中で30分間超音波処理し均一化した。キャストフィルムを製造するために、ポリマー溶液をテフロン（登録商標）皿に入れ、室温で一晩中溶媒を蒸発させた。すべての試料を室温で1日中真空乾燥し、60℃で2日間真空乾燥した。その後、試料を用いる前に真空中に保管した。
【０１２５】
キャストフィルムをバーベル形に切断し、引張試験機をもって破断強度と弾性係数(Young's modulus)を測定した。クロスヘッドスピード(crosshead speed)は10 mm/minであった。
【０１２６】
【表１１】
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【０１２７】
【表１２】
0005695107.tif 000022
【０１２８】
生分解性ポリマーとホスホリルコリン基含有共重合体(Mp130,000未満、PDI1.3未満)のブレンドは生分解性ポリマーと同等か、又はより優れた強い機械的物性を有する。
【０１２９】
重合溶液として種々の濃度のアルコールを用いたホスホリルコリン基含有共重合体の製造
水の含量が50%を超過するアルコール溶媒を用いた場合、MPCと疎水性メタアクリレートモノマーの共重合反応は起こらなかった。共重合反応は溶媒の水含量が30%以下であるとき発生した。
【０１３０】
【表１３】
0005695107.tif 000023
【０１３１】
表4-1において、「×」は重合反応が起こらなかったことを示し、「○」は重合反応が起こったことを示す。
【０１３２】
先の1つ以上の具現例を通じて本発明の内容を説明したが、本発明の請求項の精神と範囲を逸脱しない限り、上記実施例の補正及び/又は変更は可能である。また、本発明の特性を複数の具現例のうち1つのみを通じて説明したが、上記特性を所定の又は特定の機能に好ましい他の具現例の1つ以上の特性と結合することができる。また、本発明の詳細な説明と請求項には「含有する」、「含む」、「含む」、「有している」、「有する」、「有する」又はこれらの他の形態の用語を用いているが、これらの用語は「からなる(comprising)」と似た意味で包括的に用いられる。本明細書において、羅列された項目について「1つ以上の」とは例えば、「AとBのうち1つ以上」は「A単独」、「B単独」、又は「AとB」を意味する。また、「少なくとも1つの」とは羅列された項目の中から1つ以上を選択できることを意味する。
【０１３３】
本発明内容の包括的な範囲を説明する数字範囲とパラメーターは近似値として与えられたものであり、特定の実施例に書かれている数値はできるだけ正確なものを記録する。しかし、如何なる数値出も各種の試験測定過程において発見される標準偏差の結果として必然的な誤りが含まれるものだ。また、本明細書に書かれているすべての範囲は含まれるすべての下位範囲を包括するものと理解しなければならない。例えば、「10未満」の範囲は最小値0と最大値10の間(そして、これらを含む)のすべての下位範囲、すなわち「1〜5」のように最小値が0よりも大きいか同じであり、最大値が10よりも小さいか同じすべての下位範囲を含む。この場合、「10未満」という範囲の数は上記定義した数字と共に-1、-1.2、-1.89、-2、-2.5、-3、-10、-20、-30等のような負数も含むものとする。