(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
本質的に非結晶形態で、式Ｉ
【化１】
0005705840.tif 000016
（式中、
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり；
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルもしくは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ０は、
【化２】
0005705840.tif 000017
（式中、
Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
であり；または
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり；Ｒ０は、
【化３】
0005705840.tif 000018
（式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記のとおりである。）
であり；または
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ０は、
【化４】
0005705840.tif 000019
（式中、Ｘ８は上記のとおりである。）
である。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を；（ａ）少なくとも１種の薬学的に許容される、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーを含有する水溶性ポリマー担体および（ｂ）少なくとも１種の薬学的に許容される、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを含有する界面活性剤を含む固体マトリックス中に分散させて含む固体分散体。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、ＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩である、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌである、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
化合物が、重量で５％から４０％のＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量で存在する、請求項２または３に記載の固体分散体。
【請求項５】
少なくとも１種のポリマー担体が、重量で４０％から８５％の量で存在し、少なくとも１種の界面活性剤が、重量で５％から２０％の量で存在する、請求項１から４のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項６】
少なくとも１種のポリマー担体が、コポビドン、ポビドンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項７】
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリソルベート、ポロキサマーおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の界面活性剤をさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の固体分散体。
【請求項８】
（ａ）（ｉ）式Ｉ
【化５】
0005705840.tif 000020
（式中、
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり；
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルもしくは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ０は、
【化６】
0005705840.tif 000021
（式中、
Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
であり；または
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり；Ｒ０は、
【化７】
0005705840.tif 000022
（式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記のとおりである。）
であり；または
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ０は、
【化８】
0005705840.tif 000023
（式中、Ｘ８は上記のとおりである。）
である。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を含む活性医薬成分（ＡＰＩ）、（ｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマーを含有する水溶性ポリマー担体および（ｉｉｉ）少なくとも１種の薬学的に許容される、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを含有する界面活性剤を適切な溶媒に溶解させる工程；および
（ｂ）前記溶媒を除去して、前記少なくとも１種のポリマー担体および前記少なくとも１種の界面活性剤を含み、その中に本質的に非結晶形態で分散させた前記化合物、その塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を有する固体マトリックスを与える工程を含む、固体分散体を調製する方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、ＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＡＰＩが、塩の形態で式Ｉの化合物を含み；方法が、溶媒を除去する前に、前記塩の形態を遊離塩基の形態に変換する工程をさらに含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記変換する工程が、塩基の添加を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩の形態が、溶媒に溶解しており、その中で、少なくとも１種のポリマー担体および少なくとも１種の界面活性剤の添加前に、遊離塩基の形態に変換される、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒を除去する前に、前記変換の塩副生成物を抽出する工程をさらに含む、請求項１０から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、熱および／または真空下で除去される、請求項８から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
溶媒が、メタノール、エタノールまたはアセトンを含む、請求項８から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から７のいずれかに記載の固体分散体を含む経口的に送達可能な医薬剤形。
【請求項１７】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療する医薬を製造するための請求項１から７のいずれかに記載の固体分散体の使用であって、前記医薬を前記疾患を有する対象に投与する前記使用。
【請求項１８】
疾患が、腫瘍性疾患である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
腫瘍性疾患が、癌、中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頚部の癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞（肝臓および／または胆管）癌、原発性もしくは二次性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および／もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍性疾患が、リンパ系腫瘍である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
リンパ系腫瘍が、非ホジキンリンパ腫である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍性疾患が、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ球性白血病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２３】
投与される固体分散体中の式Ｉの化合物が、ＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩であり、前記固体分散体が、１日当たり５０から５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量の用量で、３時間から７日間の平均投与間隔で投与される、請求項１７から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
組成物が、１日当たり２００から４００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量の用量で１日１回投与される、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年６月８日に出願された米国仮出願第６１／１８５，１０５号明細書の優先権の利益を主張する。
【０００２】
相互参照は、本出願に関連した主題を含む以下の同時出願された米国出願に対してなされる：２００９年６月８日に出願された米国仮出願第６１／１８５，１３０号明細書の優先権の利益を主張する、「Ｂｃｌ−２ファミリー阻害剤の経口投与のための医薬剤形（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」と表題された、２０１０年６月８日に出願された出願第１２／７９６，０００号明細書。
【０００３】
上記出願のそれぞれの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
本発明は、アポトーシス促進剤を含有する固体分散体、このような分散体を含む医薬剤形、このような分散体および剤形を調製するための方法、ならびに抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するためのその使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
アポトーシスの回避は、癌の顕著な特徴である（Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁）。癌細胞は、ＤＮＡ損傷、腫瘍遺伝子活性化、異常な細胞周期進行、および正常な細胞にアポトーシスを受けさせる過酷な微環境などの細胞のストレスによる絶え間のない攻撃を克服しなければならない。癌細胞がアポトーシスを回避する主要な手段の一つは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の上流制御による。
【０００６】
Ｂｃｌ−２タンパク質のＢＨ３結合溝を占める化合物が、例えば、Ｂｒｕｎｃｋｏら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２頁によって記載されている。これらの化合物は、以下の式：
【０００７】
【化１】
0005705840.tif 000002
を有し、別にＡＢＴ−７３７として知られる、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ−（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミドを含んでいる。
【０００８】
ＡＢＴ−７３７は、Ｂｃｌ−２ファミリー（特に、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗ）のタンパク質に高い親和性（Ｋｉ＜１ｎＭ）で結合する。それは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）およびリンパ系腫瘍に対して単剤活性を示し、他の化学療法剤のアポトーシス促進効果を増強する。ＡＢＴ−７３７および関連化合物、ならびにこのような化合物を製造する方法は、Ｂｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書に開示されている。
【０００９】
最近になって、さらなる一連の化合物が、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に高い結合親和性を有することが確認された。これらの化合物、およびこれらを製造する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書（本明細書では、「’１３５公報」）に開示されており、ＡＢＴ−７３７に構造的に関係していることが以下のそれらの式からわかる。
【００１０】
’１３５公報では、従来知られているＢｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害剤は、強力な細胞効力または経口投与後の高い全身曝露を有し得るが、それらは両方の特性を有するわけではないことが記載されている。化合物の細胞効力の通常の尺度は、５０％細胞効果（ＥＣ５０）をもたらす濃度である。化合物の経口投与後の全身曝露の通常の尺度は、経口投与後の時間に対する血漿中化合物濃度をグラフにすることから得られる曲線下の面積（ＡＵＣ）である。従来知られた化合物（それは、’１３５公報に記載されている）は、低いＡＵＣ／ＥＣ５０比を有し、それらが経口的に有効でないことを意味する。対照的に、上記式の化合物は、細胞効力および経口投与後の全身曝露に関して増強された特性を示し、従来知られた化合物のものよりも有意に高いＡＵＣ／ＥＣ５０比をもたらすことが述べられている。
【００１１】
’１３５公報における「実施例１」として同定された１つの化合物は、別にＡＢＴ−２６３として知られている、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドである。この化合物は、９７４．６ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、式：
【００１２】
【化２】
0005705840.tif 000003
を有する。
【００１３】
ＡＢＴ−２６３は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬに高い親和性（＜１ｎＭ）で結合し、Ｂｃｌ−ｗに対して同様に高い親和性を有すると考えられる。そのＡＵＣ／ＥＣ５０比は、’１３５公開において、ＡＢＴ−７３７について報告されたもの（４．５）より大きい、オーダーを超える５６と報告されている。’１３５公報によるＡＵＣの決定に関して、それぞれの化合物は、ＰＥＧ−４００（平均分子量約４００のポリエチレングリコール）中１０％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）のビヒクル中２ｍｇ／ｍｌ溶液として、ラットに強制経口投与により５ｍｇ／ｋｇ単回用量で投与された。
【００１４】
経口生物学的利用能（例えば、静脈内投与後のＡＵＣのパーセントとしての経口投与後のＡＵＣで表して）は、’１３５公開で報告されていないが、これから、ＡＢＴ−７３７についてよりもＡＢＴ−２６３について実質的により大きいことが結論づけられる。
【００１５】
最近、Ｔｓｅら（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（９）：３４２１−３４２８頁は、これに対する補足的データで、イヌモデルにおいて、ＰＥＧ−４００／ＤＭＳＯ中ＡＢＴ−２６３溶液の経口生物学的利用能は、２２．４％であり、６０％Ｐｈｏｓａｌ（商標）ＰＧ（ホスファチジルコリン＋プロピレングリコール）、３０％ＰＥＧ−４００および１０％エタノール中ＡＢＴ−２６３溶液のそれは、４７．６％であることを報告した。
【００１６】
酸化反応は、特に溶液中で製剤化される場合、医薬品の重要な分解経路を代表する。酸化は、分子酸素による基質の無触媒自動酸化、光分解開始、均一熱開裂、および金属触媒反応を含む、多くの経路で起こり得る。様々な官能基は、酸化に対して特定の感受性を示す。特に、チオエーテルは、硫黄原子に対してα位での水素引抜きを介して、または直接もしくは一電子転移過程を介したα−ペロキシル基の付与によって分解し得、これは、スルフィドをスルフィン、スルホン、またはスルホキシドに変換する（Ｈｏｖｏｒｋａ  ＆  Ｓｃｈｏｎｅｉｃｈ（２００１年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９０：２５３−２６９頁）。
【００１７】
’１３５公報で開示された化合物（ＡＢＴ−２６３を含む）によって持たれる（フェニルスルファニル）メチル基は、チオエーテル結合を有することがわかり、これは、例えば、酸素、または反応性酸素種、例えば、超過酸化物、過酸化水素もしくはヒドロキシルラジカルなどの存在下で酸化に感受性である。’１３５公報は、そこに開示された化合物を投与するために有用であると言われる広範囲な添加剤のリスト中に酸化防止剤を含んでいる。
【００１８】
しかし、活性成分の酸化に対してあまり感受性でない医薬組成物が有利である。さらに、’１３５公報またはＴｓｅら（２００８年）、上掲の溶液組成物よりもより高い活性成分の負荷が可能である組成物が有利である。さらに、’１３５公報およびＴｓｅら（２００８年）、上掲で開示されたとおりの液体製剤は、味覚または他の理由のために経口的に摂取することは不快であり得、これらの理由のために患者の薬剤順守の問題を提示し得る；したがって、固体状態の組成物が有益である。
【００１９】
ＡＢＴ−２６３を含む’１３５公報の化合物の非常に低い水溶解性は、特に、胃腸管の水媒体での溶解性に強く依存している許容される経口生物学的利用能を維持する必要性がある場合、製剤業者にとって課題を提起する。低い経口生物学的利用能の課題に対する様々な解決策が当技術分野で提案されてきた。例えば、Ｓｈａｒｍａ  ＆  Ｊｏｓｈｉ（２００７年）Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １（１）：９−１９頁は、固体分散体の調製において様々な溶解性増強の方策を検討している。固体分散体を調製する溶媒蒸発方法は、その中に記載されており、実施例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）および活性成分を２−プロパノールに溶解させることを含む方法で調製された、エトリコキシブの固体分散に言及している。
【００２０】
改善された療法が必要とされる疾患の特定のタイプは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは、米国における新規な癌の第６番目に最もよく見られるタイプであり、６０−７０歳の患者で主として起こる。ＮＨＬは、単独の疾患ではなく、臨床属性および組織学を含むいくつかの特徴に基づいて分類される関連疾患のファミリーである。
【００２１】
分類の一方法は、異なる組織学的サブタイプを、疾患の自然史、すなわち、その疾患が無痛性または侵襲性であるかどうかに基づいて、２つの主な分類に判別するものである。一般に、無痛性サブタイプは、ゆっくりと成長し、一般的に不治であるが、一方、侵襲性サブタイプは、急速に成長し、潜在的に治癒可能である。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な無痛性サブタイプであり、広範性の大細胞リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。腫瘍性タンパク質Ｂｃｌ−２は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫において当初は説明された。
【００２２】
濾胞性リンパ腫の治療は通常、生物学的に基づいた化学療法または併用化学療法からなる。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）による併用療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＲＣＶＰ）による併用療法と同様に、日常的に使用される。リツキシマブ（Ｂ細胞の表面に均一に発現されたホスホタンパク質である、ＣＤ２０を標的とする）またはフルダラビンによる単剤療法も使用される。リツキシマブの化学療法レジメンへの追加は、応答率の改善および無進行生存率の増加を与え得る。
【００２３】
放射免疫療法剤、大量化学療法および幹細胞移植は、難治性または再発性ＮＨＬを治療するために使用され得る。現在は、治癒をもたらす認可された治療レジメンはなく、現在の指針は、患者が、第一選択の設定においてさえも、臨床試験との関連で治療されることを薦めている。
【００２４】
侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を患う患者の第一選択治療剤は通常、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）、または用量調整したエトポシド、プレジニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。
【００２５】
大部分のリンパ腫は、初期にこれらの療法のいずれか一つに応答するが、腫瘍は通常、再発し、最終的に難治性になる。患者が受けるレジメンの数が増加するにつれて、疾患はますます化学療法耐性になる。第一選択治療剤に対する平均応答は、約７５％、第二選択治療剤に対して約６０％、第三選択治療剤に対して約５０％、および第四選択治療剤に対して約３５から４０％である。複数回再発設定において単剤で２０％に近づく応答率は、陽性と考えられ、さらなる研究を正当化する。
【００２６】
現在の化学療法剤は、種々の機構によってアポトーシスを誘導することによってそれらの抗腫瘍応答を誘発する。しかし、多くの腫瘍が結局はこれらの薬剤に耐性となる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロおよび最近になってインビボでの短期間生存アッセイにおける化学療法耐性を与えることが示された。これは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能の抑制を目的とした改良療法が開発され得る場合、このような化学療法耐性は、成功裏に克服され得ることを示唆する。
【００２７】
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質を標的とするアポトーシス促進薬は、治療有効範囲の濃度を維持するために継続的な、例えば、毎日の、血漿中濃度の補充を与える計画によって最善で投与される。これは、連日の非経口、例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与によって達成され得る。しかし、連日の非経口投与は、しばしば臨床現場、特に外来患者に対して実際的ではない。例えば、癌患者の化学療法薬として、アポトーシス促進剤の臨床上の有用性を高めるために、許容される経口生物学的利用能を有する固体剤形が非常に望まれている。このような剤形、およびその経口投与のためのレジメンは、ＮＨＬを含む、多くの種類の癌の治療で重要な進歩を代表するものであり、他の化学療法薬との併用療法をより容易に可能にするであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁
【非特許文献２】Ｂｒｕｎｃｋｏら（２００７年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２頁
【非特許文献３】Ｔｓｅら（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８（９）：３４２１−３４２８頁
【非特許文献４】Ｈｏｖｏｒｋａ  ＆  Ｓｃｈｏｎｅｉｃｈ（２００１年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９０：２５３−２６９頁
【非特許文献５】Ｓｈａｒｍａ  ＆  Ｊｏｓｈｉ（２００７年）Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １（１）：９−１９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本質的に非結晶（例えば、非晶質）形態で、式Ｉ：
【００３１】
【化３】
0005705840.tif 000004
（式中：
Ｘ３は、クロロまたはフルオロであり；
（１）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルもしくは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ０は、
【００３２】
【化４】
0005705840.tif 000005
（式中、
Ｘ５は、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；
Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
であり；または
（２）Ｘ４は、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ（ＣＨ３）２）もしくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルであり；Ｒ０は、
【００３３】
【化５】
0005705840.tif 000006
（式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、上記のとおりである。）
であり；または
（３）Ｘ４は、モルホリン−４−イルもしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ０は、
【００３４】
【化６】
0005705840.tif 000007
（式中、Ｘ８は上記のとおりである。）
である。）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を；（ａ）薬学的に許容される水溶性ポリマー担体および（ｂ）薬学的に許容される界面活性剤を含む固体マトリックス中に分散させて含む固体分散体が提供される。
【００３５】
さらに、このような固体分散体を、場合によって１種または複数のさらなる添加剤と一緒に含む固体の経口的に送達可能な剤形が提供される。
【００３６】
なおさらに、上記のとおりの固体分散体を調製する方法が提供される。この方法は、
（ａ）（ｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物、（ｉｉ）薬学的に許容される水溶性ポリマー担体および（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含む活性医薬成分（ＡＰＩ）を適切な溶媒に溶解させる工程；
（ｂ）該溶媒を除去して、該ポリマー担体および該界面活性剤を含み、その中に本質的に非結晶形態で分散させた該化合物またはその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を有する固体マトリックスを与える工程
を含む。
【００３７】
完成固体分散体中に存在する化合物は、それを調製するために使用されるＡＰＩにおけるのと同じ化学形態（例えば、遊離の塩基または塩）であり得る。代替として、該方法は、該化合物が遊離の塩基から塩にまたはその逆に変換される１つまたは複数のさらなる工程を含む。特定の実施形態では、ＡＰＩは、式Ｉの化合物の塩（例えば、結晶塩）であり、その完成固体分散体は、遊離の塩基形態で該化合物を含有する。この実施形態によれば、該方法はさらに、溶媒を除去する前に、塩を遊離の塩基に変換するための塩基を添加し、および場合によって、得られた混合物からこのような変換の副生成物（例えば、塩の副生成物）を抽出する工程を含む。
【００３８】
なおさらに、上記の方法によって調製される固体分散体が提供される。
【００３９】
さらになお、アポトーシスの機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、治療有効量の上記のとおりの固体分散体またはこのような分散体を含む１種もしくは複数の固体剤形を経口投与する工程を含む方法が提供される。このような疾患の例には、癌を含む多くの腫瘍性疾患を含む。本方法によって治療され得る癌の具体的な実例となるタイプは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。本方法によって治療され得る癌の別の具体的な実例となるタイプは、慢性リンパ性白血病である。本方法によって治療され得るさらに別の具体的な実例となるタイプは、例えば、小児科の患者における急性リンパ性白血病である。
【００４０】
上記の本発明の実施形態のいずれかによれば、式Ｉの化合物は、実例としてＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物、例えば、ＡＢＴ−２６３の遊離の塩基またはＡＢＴ−２６３のビス塩酸塩（ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ）である。
【００４１】
なおさらに、ヒト癌患者、例えば、ＮＨＬを有する患者の血流において、ＡＢＴ−２６３および／またはその１種もしくは複数の代謝産物の治療有効血漿濃度を維持する方法であって、該患者に、薬学的に許容される水溶性ポリマー担体および薬学的に許容される界面活性剤を含むマトリックス中、本質的に非結晶形態のＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩、もしくは代謝産物（例えばＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ）の固体分散体を、１日当たり約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量に相当する投与量で約３時間から約７日間の平均投与間隔で経口投与する工程を含む方法が提供される。
【００４２】
上に提供されたものの、さらに特定の態様を含む、本発明のさらなる実施形態は、以下の詳細な説明に見出されるまたはそれから明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】実施例３に記載されたＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌを含有する固体分散体の溶出速度に対する種々の界面活性剤の効果のグラフ表示の図である。
【図２】実施例３に記載されたＡＢＴ−２６３遊離塩基を含有する固体分散体の溶出速度に対する種々の界面活性剤の効果のグラフ表示の図である。
【図３】実施例４に記載されたＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌを含有する固体分散体の溶出速度に対する種々のポリマー担体の効果のグラフ表示の図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本開示による固体分散体は、通常は結晶形態よりもより溶解性である、本質的に非結晶または非晶質の形態で活性成分を含む。本明細書で「固体分散体」という用語は、別の固体状態の相に分散した一相の固体状態の小粒子を有する系を包含する。より詳細には、本固体分散体は、固体状態で不活性担体またはマトリックスに分散した１種または複数の活性成分を含み、溶融法もしくは溶媒法によって、または溶融法および溶媒法の組合せによって調製され得る。本発明によれば、本明細書で記載される溶媒法は、特に好まれており、ポリマー担体を溶融させることが必要な温度への曝露による活性成分の熱分解の危険を回避する。
【００４５】
「非晶質形態」は、明確な構造をもたない、すなわち、結晶構造を欠いている粒子を指す。
【００４６】
本明細書で「本質的に非結晶の」という用語は、約５％以下、例えば、約２％以下または約１％以下の結晶化度が、Ｘ線回折分析で観察されることを意味する。特定の実施形態では、検出可能な結晶化度が、Ｘ線回折分析または偏光顕微鏡検査の一方または両方で観察されない。
【００４７】
本明細書で有用な、式Ｉの化合物（その塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩および代謝産物を含む）は通常、水に非常に低い溶解度、例えば、約１００μｇ／ｍｌ未満、大部分の場合には約３０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する。本発明は、本質的に水に不溶性である、すなわち、約１０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する薬剤に特に有利であることができ、その理由は、本発明の方法が、このような難溶解性活性成分の見掛けの溶解度を増加させるからである。このような活性成分の例は、例えば、低い溶解度および低い浸透性を特徴とするＢｉｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （ＢＣＳ）クラスＩＶの薬剤物質である（「Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｓｏｌｉｄ  ｏｒａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｃｕｔｉｃｓ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ」、アメリカ合衆国保健社会福祉省、食品医薬品局、医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）、２０００年８月参照）。多くの化合物の水溶解度がｐＨ依存性であり；このような化合物の場合、本明細書で重要な溶解度は、生理学的に関係したｐＨ、例えば、約１から約８のｐＨであることが認められる。したがって、様々な実施形態では、該薬剤は、少なくとも１点で約１から約８の範囲のｐＨで、約１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、約３０μｇ／ｍｌ未満、または約１０μｇ／ｍｌ未満の水中での溶解度を有する。実例として、ＡＢＴ−２６３は、ｐＨ２で、４μｇ／ｍｌ未満の水中での溶解度を有する。
【００４８】
本発明の固体分散体は、活性成分として、上に定義されたとおりの式Ｉの化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む。場合によって、それらはさらに、第２の活性成分、例えば、本明細書で以下に示されるとおりの、式Ｉの化合物との併用療法で有用な治療剤を含み得る。
【００４９】
一実施形態では、該化合物は、Ｘ３がフルオロである式Ｉを有する。
【００５０】
さらなる実施形態では、該化合物は、Ｘ４がモルホリン−４−イルである式Ｉを有する。
【００５１】
なおさらなる実施形態では、該化合物は、Ｒ０が
【００５２】
【化７】
0005705840.tif 000008
（式中、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。実例として、この実施形態によれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であることができ、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈであることができ、ならびに／またはＸ８はクロロであることができる。
【００５３】
なおさらなる実施形態では、該化合物は、Ｒ０が
【００５４】
【化８】
0005705840.tif 000009
（式中、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。実例として、この実施形態によれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であることができ、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈであることができ、ならびに／またはＸ８はクロロであることができる。
【００５５】
なおさらなる実施形態では、該化合物は、Ｘ３がフルオロであり、Ｘ４がモルホリン−４−イルである式Ｉを有する。
【００５６】
なおさらなる実施形態では、該化合物は、Ｘ３がフルオロであり、Ｒ０が
【００５７】
【化９】
0005705840.tif 000010
（式中、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。実例として、この実施形態によれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であることができ、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈであることができ、ならびに／またはＸ８はクロロであることができる。
【００５８】
なおさらなる実施形態では、該化合物は、Ｘ４がモルホリン−４−イルであり、Ｒ０が
【００５９】
【化１０】
0005705840.tif 000011
（式中、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。実例として、この実施形態によれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であることができ、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈであることができ、ならびに／またはＸ８はクロロであることができる。
【００６０】
なおさらなる実施形態では、該化合物は、Ｘ３がフルオロであり、Ｘ４がモルホリン−４−イルであり、Ｒ０が、
【００６１】
【化１１】
0005705840.tif 000012
（式中、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；Ｘ６およびＸ７は、両方とも−Ｈまたは両方ともメチルであり；Ｘ８は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。）
である式Ｉを有する。実例として、この実施形態によれば、Ｘ５は、−Ｃ（ＣＨ３）２−であることができ、ならびに／またはＸ６およびＸ７のそれぞれは、−Ｈであることができ、ならびに／またはＸ８はクロロであることができる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、Ｒ−またはＳ−配置で非対称的に置換された炭素原子を含有し得；このような化合物は、ラセミ体として、または他方に対して一方の配置が過剰で、例えば、少なくとも約８５：１５のエナンチオマー比で存在し得る。該化合物は、実質的にエナンチオマーとして純粋であり、例えば、少なくとも約９５：５、または一部の場合に少なくとも約９８：２もしくは少なくとも約９９：１のエナンチオマー比を有することができる。
【００６３】
式Ｉの化合物は、代替的または追加的に、Ｚ−またはＥ−配置における炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み得、「Ｚ」という用語は、より大きい置換基が、このような二重結合の同じ側にある配置を意味し、「Ｅ」という用語は、より大きい置換基が、二重結合の反対側にある配置を意味する。該化合物は、代替的にＺ−およびＥ−異性体の混合物として存在し得る。
【００６４】
式Ｉの化合物は、代替的または追加的に、プロトンが一つの原子から別の原子にシフトする互変異性体またはその平衡混合物として存在し得る。互変異性体の例には実例として、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミンなどが含まれる。
【００６５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、単独でまたは該化合物の塩もしくはプロドラッグ形態と一緒に、その親−化合物形態で固体分散体に存在する。
【００６６】
式Ｉの化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または双性イオンを形成し得る。式Ｉの化合物の塩は、該化合物の単離または次の精製の間に調製され得る。酸付加塩は、式Ｉの化合物と酸との反応由来のものである。例えば、式Ｉの化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む塩が、本発明の組成物で使用され得る。化合物と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩との反応由来のものを含む塩基付加塩も同様に使用され得る。
【００６７】
式Ｉの化合物は通常、２個以上のプロトン化可能な窒素原子を有し、結果として、該化合物の当量当たり１を超える、例えば、約１．２から約２、約１．５から約２または約１．８から約２の当量の酸で酸付加塩を形成し得る。
【００６８】
ＡＢＴ−２６３は、同様に、酸付加塩、塩基付加塩または双性イオンを形成し得る。ＡＢＴ−２６３の塩は、該化合物の単離または次の精製の間に調製され得る。ＡＢＴ−２６３と酸との反応由来の酸付加塩には、上に列挙されたものが含まれる。上に列挙されたものを含む塩基付加塩も同様に使用され得る。ＡＢＴ−２６３は、少なくとも２個のプロトン化可能な窒素原子を有し、結果として、該化合物の当量当たり１を超える、例えば、約１．２から約２、約１．５から約２または約１．８から約２の当量の酸で酸付加塩を形成し得る。
【００６９】
実例として、ＡＢＴ−２６３の場合、例えば、ビス塩酸塩（ビス−ＨＣｌ）およびビス臭化水素酸塩（ビス−ＨＢｒ）を含むビス−塩が形成され得る。
【００７０】
例えば、分子量１０４７．５ｇ／ｍｏｌを有し、式
【００７１】
【化１２】
0005705840.tif 000013
で表されるＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌは、様々な方法、例えば、以下のとおりに概略され得る方法によって調製され得る。
【００７２】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基は、実例として、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる上に引用された米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号の実施例１に記載されたとおりに調製される。適切な重量のＡＢＴ−２６３遊離塩基は、酢酸エチルに溶解する。塩酸のエタノール中溶液（例えば、８０ｇのＥｔＯＨ中約４．３ｋｇのＨＣｌ）を、ＡＢＴ−２６３  １モル当たり少なくとも２モルのＨＣｌおよび得られたＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ塩の結晶化のために十分なＥｔＯＨ（少なくとも約２０容）を与える量でＡＢＴ−２６３溶液に添加する。この溶液を撹拌しながら約４５℃に加熱し、結晶種をＥｔＯＨ中スラリーとして添加する。約６時間後、得られたスラリーを約１時間かけて約２０℃に冷却し、この温度で約３６時間混合する。スラリーをろ過して、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌのエタノール溶媒和物である結晶固体を回収する。この固体を穏やかな撹拌とともに約８日間真空および窒素下で乾燥させることにより、白色の脱溶媒されたＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ結晶が生成する。この物質は、本発明のＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌまたは（固体分散方法における塩から塩基への変換工程を含めることによって）ＡＢＴ−２６３遊離塩基の製剤の調製のためのＡＰＩとして適切である。
【００７３】
「遊離塩基」という用語は、本明細書で便宜上、その親化合物を指すために使用されるが、一方では、親化合物は、厳格に言えば、双性イオン性であり、したがって、必ずしも真の塩基として反応を示すわけではないことを認める。
【００７４】
式Ｉの化合物、およびこのような化合物を調製する方法は、そのそれぞれがその全体で参照により本明細書に組み込まれる、上に引用された米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号および／または上に引用した米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号に開示されている。本明細書で使用される置換基についての用語は、まさにそれらの公報で使用されるとおりに定義される。
【００７５】
−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたは−ＳＨ部分を有する式Ｉの化合物は、それらに結合したプロドラッグ形成部分を有してもよく、これは、インビボでの代謝過程によって除去されて、遊離の−ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨまたは−ＳＨ部分を有する親化合物を放出し得る。プロドラッグの塩も使用され得る。
【００７６】
理論によって拘束されることなしに、式Ｉの化合物の治療効力は、タンパク質の抗アポトーシス作用を阻害する仕方で、例えば、タンパク質のＢＨ３結合溝を占めることによって、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬまたはＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質に結合するそれらの能力に少なくとも部分的によると考えられる。一般に、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質への高い結合親和性、例えば、約５ｎＭ以下、好ましくは約１ｎＭ以下のＫｉを有する化合物を選択することが望ましいことが見出される。
【００７７】
’１３５公報で開示された任意の特定の化合物を含む、本明細書で提供される固体分散体は、本発明の実施形態として明示的に意図される。
【００７８】
より特定の実施形態では、該組成物は、ＡＢＴ−２６３またはその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物を含む。なおより特定の実施形態では、該組成物は、ＡＢＴ−２６３の親化合物（すなわち、遊離塩基）またはその塩、プロドラッグもしくはプロドラッグの塩を含む。なおより特定の実施形態では、該組成物は、ＡＢＴ−２６３の遊離塩基またはその塩を含む。さらにより特定の実施形態では、該組成物は、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌを含む。
【００７９】
その結晶の性質によって、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌは通常、’１３５公報によって調製される場合に非晶質またはガラス質固体であるＡＢＴ−２６３遊離塩基よりもＡＰＩとして使用するためにより都合がよい。しかし、ＡＢＴ−２６３が遊離塩基形態であるＡＢＴ−２６３の固体分散製剤を提供する際に利点があり得、その理由は該薬剤が、製剤内でまたはそれからの放出直後に結晶化の影響をあまり受けやすくないからである。したがって、さらにより特定の実施形態では、該組成物は、ＡＢＴ−２６３遊離塩基を含む。この実施形態では、必ずしも該組成物の調製においてＡＰＩとして使用されるＡＢＴ−２６３の遊離塩基の形態ではないことが強調される。
【００８０】
式Ｉの化合物またはその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物は、該組成物がそれを必要とする対象に適切なレジメンに従って投与される場合に治療的に有効であり得る量で、本発明の固体分散体中に存在する。投与量は、本明細書で、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、親−化合物−相当量（遊離塩基相当量）の量として表される。通常、適切な頻度で、例えば、１日２回から１週１回投与され得る単位用量（単回で投与される量）は、問題の化合物に依存して約１０から約１，０００ｍｇである。投与の頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日用量は同じである。実例として、例えば、薬剤がＡＢＴ−２６３である場合、単位用量は、典型的には約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。剤形が、固体分散体を囲むカプセルシェル、または固体分散体が他の成分と一緒に製剤化されている錠剤を含む場合、単位用量は、単一の剤形または複数の剤形、最も典型的には１から約１０の剤形で送達可能であり得る。
【００８１】
単位用量が高いほど、その中に相対的に高い濃度の薬剤を有する固体分散体を調製することがより望ましくなる。通常、固体分散体中の薬剤の濃度は、遊離塩基の相当重量で少なくとも約１％、例えば、約１％から約５０％であるが、特定の場合には、より低いおよびより高い濃度が許容され得るまたは達成され得る。実例として、例えば、薬剤がＡＢＴ−２６３である場合、様々な実施形態における薬剤濃度は、遊離塩基の相当重量で、少なくとも約２％、例えば、約２％から約５０％、または少なくとも約５％、例えば、約５％から約４０％、例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％もしくは約４０％である。
【００８２】
固体分散体製品のマトリックスの主な成分は、ｐＨ尺度の少なくとも一部で、より詳細には胃腸（ＧＩ）管で生じるｐＨで、親水性もしくは水溶性であるポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。本明細書で有用なポリマーまたはポリマー混合物は、周囲温度で固体であり、温度の範囲での良好な保存性のためには、製品の貯蔵、輸送および取扱いの間に通常受ける最も高い温度でさえも固体のままでなければならない。したがって、本明細書でその有用性を決定するポリマーの有用な特性は、そのガラス転移温度（Ｔｇ）である。適切な水溶性ポリマーには、限定されるものではないが、少なくとも約５０℃、より詳細には約８０℃から約１８０℃のＴｇを有するものが含まれる。有機ポリマーのＴｇ値を決定する方法は、例えば、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ編（１９９２年）「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されている。
【００８３】
本明細書で有用なポリマー担体の非限定的な例には、以下が含まれる：
・Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、ホモポリマーのポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）、ならびにＮ−ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのモノマーを含むもの（コポビドン）またはＮ−ビニルピロリドンおよびプロピオン酸ビニルのモノマーを含むものなどのコポリマー；
・セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にメチルセルロース、エチルセルロース、（ヒドロキシアルキル）セルロース（ヒドロキシプロピルセルロースなど）、（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）など）、フタル酸セルロースおよびコハク酸セルロース（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ−ＡＳ）など）；
・高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー（ポロキサマー）；
・ポリアクリレートおよびポリメタクリレート、例えば、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）およびポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；
・ポリアクリルアミド；
・酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル（部分的鹸化「ポリビニルアルコール」とも称される）およびポリビニルアルコール；
・オリゴ糖および多糖類、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム；
ならびにこれらの２種以上の混合物。
【００８４】
一実施形態では、固体分散体マトリックスは、コポビドン、ポビドンおよびＨＰＭＣ−ＡＳからなる群から選択される１種または複数のポリマー担体を含む。有用なコポビドンの特定の例は、約６０％のＮ−ビニルピロリドンおよび約４０％の酢酸ビニルのモノマーからなるものである。有用なポビドンの特定の例は、約３０のＫ−値（ポビドンの水溶液の粘度の測定値）を有するものである。
【００８５】
１種または複数のポリマー担体は、通常、固体分散体の重量によって、合計で約２０％から約９０％、例えば、約４０％から約８５％を構成する。
【００８６】
経口投与およびＧＩ流体への曝露後に、理論によって拘束されることなしに、固体分散体のポリマー担体と界面活性剤成分間との間の相互作用によって、活性成分の適切な放出速度、および結晶化または再結晶化の抑制が提供され、それにより生物吸収が可能になると考えられる。
【００８７】
本明細書で界面活性剤として特に有用なものは、薬学的に許容される非イオン界面活性剤、特に約１２から約１８、例えば、約１３から約１７、または約１４から約１６の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有するものである。ＨＬＢ系（Ｆｉｅｄｌｅｒ（２００２年）Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ）は、数値を界面活性剤に帰するものとし、親油性物質は比較的低いＨＬＢ値を得、親水性物質は比較的高いＨＬＢ値を得る。
【００８８】
本明細書で有用な非イオン性界面活性剤の非限定的な例には、以下が含まれる：
・ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ＰＥＧ−３５ヒマシ油（例えば、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（商標）または同等品）、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ（商標）４０または同等品）およびＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ（商標）６０または同等品）；
・ソルビタンの脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート（例えば、ＳＰａｎ（商標）８０または同等品）、ソルビタンモノステアレート（例えば、Ｓｐａｎ（商標）６０または同等品）、ソルビタンモノパルミテート（例えば、Ｓｐａｎ（商標）４０または同等品）およびソルビタンモノラウレート（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０または同等品）；
・ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル（ポリソルベート）、例えば、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）８０または同等品）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０またはその同等品）、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）４０または同等品）、またはＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０または同等品）；
・ポリオキサマー、例えば、ポリオキサマー１２４、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３７、ポリオキサマー３８８またはポリオキサマー４０７；
・α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳまたはビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート、米国国民医薬品集を参照）；
およびそれらの２種以上の混合物。
【００８９】
１種または複数の界面活性剤は通常、固体分散体の重量によって、合計で約２％から約２５％、例えば、約５％から約２０％を構成する。
【００９０】
本発明の剤形は、上記のとおりの固体分散体からなり（または本質的になり）得る。しかし、一部の実施形態では、剤形は、さらなる添加剤を含有し、固体分散体のさらなる処理を必要とする。例えば、固体分散体は、このような剤形で従来使用され得るさらなる添加剤と一緒に、粉末に粉砕されて、カプセルシェル中に充填され得る、または成形もしくは圧縮されて錠剤を形成し得る。
【００９１】
したがって、本発明の経口的に送達可能な固体剤形には、限定されるものではないが、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤および錠剤が含まれる。このような剤形を製剤化するために一般に使用される添加剤には、カプセル化物質または製剤添加物、例えば、吸着促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、被覆剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、芳香剤、保湿剤、潤沢剤、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤およびこれらの混合物が含まれる。特定の添加剤の例には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、エチルラウレート、エチルオレエート、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、挽いた堅果油、イソプロパノール、等張性生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、プロピレングリコール、タルク、トラガカント、水、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ダイズ油、ショ糖、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびこれらの混合物が含まれる。
【００９２】
上記のとおりの固体分散体を調製する溶媒法は、ＡＰＩ、ポリマー担体および界面活性剤を適切な溶媒に溶解させる工程；および該溶媒を除去し、該固体分散体を与える工程を含む。場合によって、ＡＰＩが塩形態であり、遊離塩基形態で薬剤の固体分散体を与えることが望まれる場合、塩基は溶媒除去前に添加され、ＡＰＩのその対応する遊離塩基への変換を行う。例えば、ＡＰＩがＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌである場合、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）または重炭酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）などの塩基を、ＡＰＩの１モル当たり少なくとも２モルの量で添加することにより、ＡＰＩのＡＢＴ−２６３遊離塩基への変換を生じさせ得る。無機塩副生成物、実例としてＮａＣｌ、ＫＣｌまたはＮＨ４Ｃｌは、製品中にそのまま残り得るまたは場合によって溶媒除去前に抽出される。
【００９３】
溶解工程では、様々な成分は、任意の順序で添加され得る。例えば、それぞれの成分は、別個に溶媒に添加され、次いで、その中で溶解させ得る。代替として、ポリマー担体および／または界面活性剤は、ＡＰＩと前混合され、次いで得られた混合物は、溶媒に添加され得る。しかし、一般に、該方法が、インサイチューでの塩から遊離塩基への変換を含む場合、ＡＰＩ塩および塩基を溶媒に最初に添加し、次いで（場合によって塩副生成物の抽出後）ポリマー担体および界面活性剤を添加することが都合よいことが見出される。
【００９４】
原理上は、活性成分、ポリマー担体および界面活性剤を溶解させるのに有効である限り、任意の溶媒が使用され得る。有用であり得る溶媒の非限定的な例には、メタノール、エタノール、アセトンおよびこれらの混合物が含まれる。場合によって、共溶媒が含まれ得る。
【００９５】
溶媒除去前にＮａＣｌ、ＫＣｌまたはＮＨ４Ｃｌなどの塩副生成物を抽出することが望まれる場合、塩副生成物が不溶性であり、それにより、ろ過による塩副生成物の抽出が可能になる溶媒が選択され得る。
【００９６】
溶媒除去は、熱、真空またはこれらの組合せを用いて行われ得る。熱が用いられる場合、一般に、ポリマーマトリックスのガラス転移温度（Ｔｇ）を超えることを回避することが好ましい。ほとんどの目的にとって、約５０℃から約８０℃、例えば、約５５℃から約７５℃の温度で加熱することが、適切であることが見出される。溶媒除去後、得られた生成物は、（必要に応じて）周囲温度に冷却される。
【００９７】
さらなる方法の詳細は、以下の実施例１および実施例２の例示的な方法に見出され得る。
【００９８】
本明細書で、「経口的に送達可能な」、「経口投与」および「経口投与された」という用語は、対象への経口での（ｐ．ｏ．）投与、すなわち、該組成物が、例えば、適切な容量の水または他の飲用に適した液体の補助で、直ちに嚥下される投与を指す。「経口投与」は、本明細書で、該組成物の即時の嚥下を必要としない口内投与、例えば、舌下もしくは頬側投与または歯周組織などの口内組織への局所投与と区別される。
【００９９】
活性成分の形態（例えば、遊離塩基または塩）、ポリマー担体、界面活性剤および他の場合による成分は、選択されるべきであり、これらの成分の相対量は、経口投与される場合に許容される生物吸収を有する固体分散体または剤形を与えるように使用されるべきである。このような生物吸収は、例えば、固体分散体または剤形の薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルによって、より詳細には、ＣｍａｘまたはＡＵＣ、例えば、特定の用量でまたは用量の範囲にわたってのＡＵＣ０  ２４またはＡＵＣ０  ∞によって証明され得る。実例として、生物学的利用能は、例えば、経口用量とｉ．ｖ．用量の間の任意の差を考慮にいれて、適切な溶媒中の薬剤の静脈内（ｉ．ｖ．）送達に対するＡＵＣのパーセントとして試験組成物の経口送達についてのＡＵＣを計算するパラメータＦを用いて、パーセントとして表され得る。
【０１００】
生物学的利用能は、ヒトまたは任意の適切なモデル種におけるＰＫ試験によって決定され得る。本目的のために、以下の実施例５で実例として記載されるとおりに、イヌモデルが一般に適切である。薬剤がＡＢＴ−２６３である様々な例示的な実施形態では、本発明の組成物は、絶食または非絶食動物に約２．５から約１０ｍｇ／ｋｇの単回用量として投与される場合、イヌモデルにおいて、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％、約５０％までまたはそれを超える経口生物学的利用能を示す。
【０１０１】
本明細書で包含される組成物は、本明細書で一般的にまたは特定することによって記載される組成物を含めて、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物である薬剤を対象に経口的に送達するために有用である。したがって、このような薬剤を対象に送達するための本発明の方法は、上記のとおりの組成物を経口投与する段階を含む。
【０１０２】
対象は、ヒトまたは非ヒト（例えば、家畜、動物園の動物、労働用動物もしくはペット、またはモデルとして使用される実験動物）であることができるが、重要な実施形態では、対象は、例えば、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療する薬剤を必要としているヒト患者である。ヒト対象は、男性または女性、および任意の年齢であることができる。患者は通常、成人であるが、本発明の方法は、小児科の患者における白血病、例えば、急性リンパ球性白血病などの小児癌を治療するために有用であり得る。
【０１０３】
該組成物は通常、薬剤の治療的に有効な１日用量を与える量で投与される。本明細書で「１日用量」という用語は、投与の頻度にかかわらず、１日当たり投与される薬剤の量を意味する。例えば、対象が、１日２回１５０ｍｇの単位用量を受ける場合、その１日用量は３００ｍｇである。「１日用量」という用語の使用は、特定の投与量が１日１回必ず投与されることを意味しないと理解される。しかし、特定の実施形態では、投与頻度は、１日１回（ｑ．ｄ．）であり、その１日用量および単位用量は、この実施形態では同じものである。
【０１０４】
治療的に有効な用量を構成することは、特定の化合物、対象（対象の種および体重を含む）、治療される疾患（例えば、特定のタイプの癌）、疾患の病期および／または重症度、化合物の個々の患者の耐容性（該化合物が、単剤療法でまたは１種または複数の他の薬剤、例えば、癌の治療のための他の化学療法剤との併用で投与されるかにかかわらず）、ならびに他の要因に依存する。したがって、１日用量は、十分なゆとりの範囲内、例えば、約１０から約１，０００ｍｇで変わり得る。より多いまたはより少ない１日用量が、特定の状況で適切であり得る。本明細書での「治療的に有効な」用量の本明細書での説明は、たとえ単回のこのような用量が投与されるとしても、薬剤が治療的に有効であることを必ずしも要せず；通常、治療効力は、適切な頻度および投与の期間を含むレジメンに従って反復して投与される組成物に依存することが理解される。選択される１日用量が、癌の治療に関して利益を与えるのに十分であるが、それは、許容されないまたは耐容されない程度に有害な副作用を引き起こすのに十分であってはならないことが極めて好ましい。適切な治療的に有効な用量は、上記したものなどの要因を考慮にいれて、本明細書での開示および本明細書で引用された技術に基づいて、過度の実験なしに通常の技術の医師によって選択され得る。医師は、例えば、比較的低い１日用量で癌患者に治療過程を始めさせ、有害な副作用の危険を低減させるために数日または数週間の期間、用量を徐々に増量し得る。
【０１０５】
実例として、ＡＢＴ−２６３の適切な用量は、一般に、約３時間から約７日間、例えば、約８時間から約３日間、または約１２時間から約２日間の平均投与間隔で投与して、約２５から約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日である。ほとんどの場合、１日１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが適切である。
【０１０６】
本明細書で「平均投与間隔」は、時間の期間、投与される単位用量の回数で除したその時間の期間、例えば、１日間または１週間と定義される。例えば、薬剤が、１日３回、午前８時頃、正午頃および午後６時頃投与される場合、平均投与間隔は、８時間（２４時間の期間を３で除した）である。薬剤が、錠剤またはカプセルなどの別個の剤形として製剤化されている場合、一度に投与される複数（例えば、２から約１０）の剤形が、平均投与間隔を定義するための単位用量と考えられる。
【０１０７】
薬剤化合物がＡＢＴ−２６３、例えば、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの形態である場合、１日投与量および投与間隔は、一部の実施形態では、約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲のＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を維持するように選択され得る。したがつて、このような実施形態によるＡＢＴ−２６３治療の過程の間に、定常状態の最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、一般に約１０μｇ／ｍｌを超えてはならず、定常状態の最小血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）は、一般に約０．５μｇ／ｍｌ未満に減少してはならない。さらに、上に与えられた範囲内で、定常状態で約５以下、例えば、約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を与えるのに有効な１日投与量および平均投与間隔を選択することが望ましいことが見出される。
【０１０８】
投与間隔が長いほど、より大きなＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比をもたらす傾向があることが理解される。実例として、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３のＣｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、本方法によって標的とされ得る。ＣｍａｘおよびＣｍｉｎの定常値は、例えば、限定されるものではないが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関に容認されるものを含む標準プロトコルに従って行われるヒトＰＫ試験で確立され得る。
【０１０９】
組成物がカプセルの形態である場合、通常は、嚥下過程を助ける水または他の飲用可能な液体の補助で、１から少ない複数のカプセルが、全部嚥下され得る。適切なカプセルシェルの物質には、限定されないが、ゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態での）、デンプン、カラギーナンおよびＨＰＭＣが含まれる。
【０１１０】
本発明の組成物は、わずかな食物効果のみを示すと考えられるので、本実施形態による投与は、食物と一緒または一緒でなしに、すなわち、非絶食または絶食の状態であることができる。一般に、本組成物を非絶食患者に投与することが好ましい。
【０１１１】
本発明の組成物は、単剤療法、または、例えば、他の化学療法剤もしくは電離放射線との併用療法での使用に適切である。本発明の特定の利点は、１日１回レジメンで他の経口投与される薬剤で治療を受けている患者に都合のよいレジメンである、１日１回経口投与を可能にすることである。経口投与は、患者の彼／彼女自身によって、または患者の家庭における介護人によって容易に行われ；それはまた、病院または収容ケア環境の患者のための投与の都合のよい経路である。
【０１１２】
併用療法は実例として、本発明の組成物、例えば、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの１種または複数と、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツマキシブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（用量調整したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ）などの多剤療法と同時に、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物の投与を含む。
【０１１３】
本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物は、限定されるものではないが、アルキル化剤、血液形成阻害剤、抗体、抗代謝産物、抗分裂剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘引体）抗体、抗体−薬物複合体、生物反応調節剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫剤、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン−活性化細胞外シグナル−制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ−様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカロイド、阻害的低分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などを含む１種または複数の治療剤との併用療法で投与され得る。
【０１１４】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞を同時に結合させることによって、Ｔ細胞に癌細胞を攻撃するように方向づける二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は、標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、限定されるものではないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論に制限されることなしに、Ｔ細胞がそれによって標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機構の一つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞障害性顆粒成分の開口放出による。この点で、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を弱めることが示された。これらのデータは、癌細胞に対して標的化される場合、Ｂｃｌ−２の阻害は、Ｔ細胞によって誘発される細胞毒性効果を増強させ得ることを示唆する（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０頁）。
【０１１５】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。この修飾は、細胞活性をなくさず、むしろ安定性の増加および／または細胞能力の増加を与える。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３−含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、細胞中で処理されて、活性な遺伝子サイレンシングを与える。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれの鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有し得る。１−２ヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在し、同様に、所与の鎖の５’−および／または３’−末端上に存在し得る。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、種々の腫瘍細胞株でＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増強することが示された（Ｔｓｅら（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびその中の引用文献）。
【０１１６】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に天然起源の抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連したまたは関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質に結合する四価または多価の結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原に結合することができる）または多特異性（すなわち、２個以上の抗原に結合することができる）であり得る。２本の重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２本の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇのそれぞれの半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。それぞれの結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当たり合計６つのＣＤＲが抗原結合に関与している。
【０１１７】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミドなどが含まれる。
【０１１８】
血管形成阻害剤には、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮−特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。
【０１１９】
代謝拮抗剤には、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと併用、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセーテ、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。
【０１２０】
抗ウイルス剤には、リトナビール、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
【０１２１】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ−特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ−特異的キナーゼ阻害剤、パン−オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
【０１２２】
ＡＢＴ−２６３または本明細書における式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０１２３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）などが含まれる。
【０１２４】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【０１２５】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。
【０１２６】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）などが含まれる。
【０１２７】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗−ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが含まれる。
【０１２８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、サブクロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。
【０１２９】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９などが含まれる。
【０１３０】
アポトーシスタンパク質の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが含まれる。
【０１３１】
抗体−薬物複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｅＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【０１３２】
細胞死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、およびＴＲＡＩＬ、または細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体または他の薬剤、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなどが含まれる。
【０１３３】
キネシン阻害剤には、Ｅｇ５阻害剤（ＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０など）、ＣＥＮＰＥ阻害剤（ＧＳＫ−９２３２９５Ａなど）などが含まれる。
【０１３４】
ＪＡＫ２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レサウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などが含まれる。
【０１３５】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【０１３６】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１を含む）などが含まれる。
【０１３７】
非ステロイド抗炎症薬には、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサレート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェン軟膏、Ａｌｅｖｅ（商標）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナック）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）などが含まれる。
【０１３８】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。
【０１３９】
白金化学療法薬には、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチンなどが含まれる。
【０１４０】
ポロ−様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【０１４１】
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【０１４２】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【０１４３】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（パガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などが含まれる。
【０１４４】
抗生物質には、挿入性抗生物質、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）およびＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。
【０１４５】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）デクスラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エクサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサトロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
【０１４６】
抗体には、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦＩＲ−特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩおよびＩＩなどが含まれる。
【０１４７】
ホルモン療法には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エクセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリックス）、デガレリックス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（セベラマーカーボネート）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）を含むタモキシフェン、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、リロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン）を含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標）（ヒストレリンインプラント）を含むヒストレリン、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）などが含まれる。
【０１４８】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソマール  トレチノイン）を含むトレチノイン、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【０１４９】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０１５０】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれる。
【０１５１】
プロテアソーム阻害剤には、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【０１５２】
免疫剤の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）、インターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せなどが含まれる。他の薬剤には、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、クプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、ロイコサイトアルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧまたはカルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫療法剤、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（Ｍａｒｕｙａｍａの特定物質またはＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（サイマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが含まれる。
【０１５３】
生物応答調節剤は、生体の防御機構または、組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生物応答を、それらが抗腫瘍活性を有するように方向づけるように調節する薬剤であり、これには、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニル、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。
【０１５４】
ピリミジン類似体には、シタラビン（シトシンアラビノシド、アラＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）などが含まれる。
【０１５５】
プリン類似体には、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）などが含まれる。
【０１５６】
抗分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシ−フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが含まれる。
【０１５７】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ＭＤＭ２阻害剤（ヌトリンなど）、ＮＥＤＤ８阻害剤（ＭＬＮ４９２４など）などが含まれる。
【０１５８】
本発明の組成物は、放射線治療の効力を増強させる放射線感受性増強物質としても使用され得る。放射線治療の例には、限定されるものではないが、外照射治療（ＸＢＲＴ）、遠隔治療、近接照射治療、密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療などが含まれる。
【０１５９】
追加的または代替的に、本発明の組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲンラデノベック（ｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ））、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エキシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（メラノーマワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（癌ワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（ヒスタミンジ二塩酸塩）を含むヒスタミン、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４アジュバント＋吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮細胞成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エクサテカン）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（乳酸スクアラミン）を含むスクワラミン、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）組換えワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）およびＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナセ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン、黒色腫ワクチン治療剤）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体系細胞薬物）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペガスパルガーセ、ペグインターフェロンアルファ（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ−２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、テトランドリン、タリドミド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標）（ノラトレキセド二塩酸塩）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αのための遺伝子を含有するＤＮＡキャリア）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗−αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテキサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される１種または複数の抗腫瘍剤または化学療法剤との併用療法で投与され得る。
【０１６０】
一実施形態では、本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物は、それを必要としている対象に、その疾患の間に、抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質の１種または複数が過剰発現される疾患を治療するために治療有効量で投与される。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物は、それを必要としている対象に、異常細胞増殖および／または無調節なアポトーシスの疾患を治療するために治療有効量で投与される。
【０１６２】
このような疾患の例には、限定されるものではないが、癌、中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞（肝臓および／または胆管）癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および／または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せが含まれる。
【０１６３】
より特定の実施形態では、本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３含有固体分散体を含むような組成物は、それを必要としている対象に、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌または脾臓癌を治療するために治療有効量で投与される。
【０１６４】
これらの実施形態のいずれかによれば、該組成物は、単独療法または１種もしくは複数のさらなる治療剤との併用療法で投与される。
【０１６５】
例えば、対象における中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、肝細胞（肝臓および／または胆管）癌、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキンス病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓および／または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、膵臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫またはこれらの組合せを治療する方法は、該対象に（ａ）本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物、および（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブの１種または複数の治療有効量を投与する段階を含む。
【０１６６】
特定の実施形態では、本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物は、それを必要としている対象に、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ系腫瘍の治療のために、治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒもしくはボルテゾミブとの併用療法で、治療有効量で投与される。
【０１６７】
他の特定の実施形態では、本発明の組成物、例えば、ＡＢＴ−２６３を含むような組成物は、それを必要としている対象に、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ球性白血病の治療のために、単独療法でまたは治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒもしくはボルテゾミブとの併用療法で、治療有効量で投与される。
【０１６８】
本発明はまた、ヒト癌患者の血流中で、ＡＢＴ−２６３および／またはその１種もしくは複数の代謝産物の治療的に有効な血漿中濃度を維持する方法であって、該対象に、薬学的に許容される水溶性ポリマー担体および薬学的に許容される界面活性剤を含むマトリックス中で本質的に非結晶形態のＡＢＴ−２６３またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは代謝産物（例えば、ＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ）の固体分散体を、１日当たり約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３に相当する投与量で約３時間から約７日間の平均投与間隔で投与する段階を含む方法も提供する。
【０１６９】
治療的に有効な血漿中濃度を構成するものは、とりわけ、患者に存在する特定の癌、癌の病期、重症度および侵襲性、ならびに求められる結果（例えば、安定性、腫瘍増殖の減少、腫瘍縮小、転移のリスク減少など）に依存する。血漿中濃度が、癌を治療する点で利益を与えるのに十分であるが、一方で許容されないまたは耐容できない程度まで有害な副作用を引き起こすのに十分であってはならないことが非常に好ましい。
【０１７０】
一般に癌、特に非ホジキンリンパ腫などのリンパ系腫瘍の治療にとって、ＡＢＴ−２６３の血漿中濃度は、ほとんどの場合に約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持されるべきである。したがって、ＡＢＴ−２６３療法の過程の間に、定常状態のＣｍａｘは、一般に約１０μｇ／ｍｌを超えてはならず、定常状態のＣｍｉｎは、一般に約０．５μｇ／ｍｌ未満に低下してはならない。さらに、上に与えられた範囲内で、定常状態で約５以下、例えば、約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を与えるのに有効な１日投与量および平均投与間隔を選択することが望ましいことが見出される。投与間隔が長いほど、より大きいＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比をもたらす傾向があることが理解される。実例として、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３Ｃｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎが、本方法で目標とされ得る。
【０１７１】
治療的に有効なＡＢＴ−２６３血漿中レベルを維持するために有効な１日投与量は、本実施形態によれば、約５０から約５００ｍｇである。ほとんどの場合、適切な１日投与量は約２００から約４００ｍｇである。実例として、１日投与量は、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇであり得る。
【０１７２】
治療的に有効なＡＢＴ−２６３血漿中レベルを維持するために有効な平均投与間隔は、本実施形態によれば、約３時間から約７日間である。ほとんどの場合は、適切な平均投与間隔は、約８時間から約３日間、または約１２時間から約２日間である。１日１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンがしばしば適切である。
【０１７３】
本実施形態について、ＡＢＴ−２６３は、実例としてＡＢＴ−２６３遊離塩基またはＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ、より特にＡＢＴ−２６３遊離塩基の形態で医薬組成物中に存在する。上により十分に定義されたとおりの、本発明のいずれのＡＢＴ−２６３組成物も使用され得る。
【０１７４】
他の実施形態におけるように、本実施形態による投与は、食物と一緒にまたはそれなしで、すなわち、非絶食または絶食状態であり得る。一般に、本組成物を非絶食患者に投与することが好ましい。
【０１７５】
（実施例）
以下の実施例は、単に説明に役立つためのものであり、本開示を決して限定するものではない。他の供給業者からの同等の成分で置き換えることができる、実施例で使用される商標を付した成分には、以下が含まれる：
ＰｒｏＳｏｌｖ（商標）ＨＤ９０（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ製）：シリコン処理した微結晶セルロース
Ｓｐａｎ（商標）２０（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＰＬＣ製）：ソルビタンモノラウレート
Ｔｗｅｅｎ（商標）２０（Ｕｎｉｑｅｍａ製）：ポリソルベート２０界面活性剤；
Ｔｗｅｅｎ（商標）８０（Ｕｎｉｑｅｍａ製）：ポリソルベート８０界面活性剤。
【０１７６】
実施例で示されるＡＢＴ−２６３の量のすべて（濃度および用量を含む）は、特に断らない限り、遊離塩基相当量として表す。ＡＢＴ−２６３をビス−ＨＣｌ塩として投与する場合、１．０７６ｍｇのＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌは、１ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量を与える。
【実施例１】
【０１７７】
ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの固体分散体の調製
ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの結晶塩を、以下の重量比で、界面活性剤および水溶性ポリマーと混合した：
１０．８％ＡＢＴ−２６３塩（１０％遊離塩基相当量）；１０％界面活性剤；７９．２％ポリマー
２１．５％ＡＢＴ−２６３塩（２０％遊離塩基相当量）；１０％界面活性剤；６８．５％ポリマー
３２．３％ＡＢＴ−２６３塩（３０％遊離塩基相当量）；１０％界面活性剤；５７．７％ポリマー
４３％ＡＢＴ−２６３塩（４０％遊離塩基相当量）；１０％界面活性剤；４７％ポリマー
【０１７８】
異なる組の界面活性剤は、ＴＰＧＳ、Ｓｐａｎ（商標）２０またはＴｗｅｅｎ（商標）２０であった。異なる組のポリマーは、コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ６４）、ポビドンＫ−３０またはＨＰＭＣ−ＡＳであった。
【０１７９】
それぞれの場合の成分の混合物を、メタノールに溶解した。メタノールは、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）システムを用いて真空中６５℃で除去し、得られた固体分散体は、周囲温度に冷却させた。
【０１８０】
それぞれの場合の固体分散体を、４０−メッシュスクリーンで篩い分けし、粒径が減少した粉末を得た。得られた粉末は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるＴｇの測定、熱重量分析（ＴＧＡ）による残存溶媒および水分の測定、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による結晶性またはその欠如の特徴付け、および２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）および４０℃／７５％ＲＨで保存した場合の物理的安定性の測定のために用いた。
【０１８１】
それぞれの場合の固体分散体粉末を、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標）ＨＤ９０、クロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、重量比８２：１５：２：１でブレンドした。得られたブレンドを、薬剤負荷に依存して、５０ｍｇのＡＢＴ−２６３の単位用量を与える大きさの硬質ゼラチンカプセル中に充填した。そのカプセルを、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、７．６ｍＭのＴｗｅｅｎ（商標）８０を含有するｐＨ６．５の緩衝媒体中の溶解について試験した（以下の実施例３を参照）。
【０１８２】
上記のとおりに調製したＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの試験した固体分散体のすべては、７０−１１０℃の範囲でＴｇを有することが見出された。ＴＧＡは、コポビドン／ＨＰＭＣ−ＡＳ分散体が、最小含水量（２−４％）を有し、ポビドン分散体は、用いた界面活性剤にかかわらず、最大含水量（８−１０％）を有したことを示した。ＰＸＲＤは、結晶性をまったく示さず、すなわち、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌは、すべての固体分散体で非晶質であった。ポリマー担体としてＨＰＭＣ−ＡＳで調製したＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ固体分散体のみが、１カ月間許容できる保存性を示した。ポビドンまたはコポビドンを用いた場合、潮解の傾向が、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの両方で、開口皿保存性試験で観察された。
【実施例２】
【０１８３】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基の固体分散体の調製
ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの結晶塩をアセトンに溶解させ、ＮａＯＨを添加して、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌを遊離塩基に変換した。ＮａＣｌ副生成物が沈殿し、ろ過により除去した。
【０１８４】
得られたアセトン中ＡＢＴ−２６３遊離塩基の溶液に、以下の重量比で、界面活性剤および水溶性ポリマーを添加した：
１０％ＡＢＴ−２６３遊離塩基；１０％界面活性剤；８０％ポリマー
２０％ＡＢＴ−２６３遊離塩基；１０％界面活性剤；７０％ポリマー
３０％ＡＢＴ−２６３遊離塩基；１０％界面活性剤；６０％ポリマー
４０％ＡＢＴ−２６３遊離塩基；１０％界面活性剤；５０％ポリマー
【０１８５】
異なる組の界面活性剤は、ＴＰＧＳ、Ｓｐａｎ（商標）２０またはＴｗｅｅｎ（商標）２０であった。異なる組のポリマーは、コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ６４）またはＨＰＭＣ−ＡＳであった。
【０１８６】
アセトンを、Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）システムを用いて真空中６５℃で除去し、得られた固体分散体は、周囲温度に冷却させた。
【０１８７】
それぞれの場合の固体分散体を、４０−メッシュスクリーンで篩い分けし、粒径が減少した粉末を得た。得られた粉末は、実施例１におけるとおりに、ＤＳＣによるＴｇの測定、ＴＧＡによる残存溶媒および水分の測定、ＰＸＲＤによる結晶性またはその欠如の特徴付け、ならびに２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保存した場合の物理的安定性の測定のために用いた。
【０１８８】
それぞれの場合の固体分散体粉末を、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標）、クロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、重量比８２：１５：２：１でブレンドした。得られたブレンドを、薬剤負荷に依存して、５０ｍｇのＡＢＴ−２６３の単位用量を与える大きさの硬質ゼラチンカプセル中に充填した。７．６ｍＭのＴｗｅｅｎ（商標）８０を含有するｐＨ６．５の緩衝媒体中の溶解について、カプセルを試験した（以下の実施例３を参照）。
【０１８９】
上記のとおりに調製したＡＢＴ−２６３遊離塩基の試験した固体分散体のすべては、７０−１１０℃の範囲でＴｇを有することが見出された。ＴＧＡは、コポビドンおよびＨＰＭＣ−ＡＳ分散体が、最小含水量（２−４％）を有することを示した。ＰＸＲＤは、結晶性をまったく示さず、すなわち、ＡＢＴ−２６３遊離塩基は、すべての固体分散体で非晶質であった。ポリマー担体としてコポビドンまたはＨＰＭＣ−ＡＳで調製したＡＢＴ−２６３遊離塩基の分散体は、潮解の徴候なしで１カ月間許容できる保存性を示した。
【実施例３】
【０１９０】
固体分散体の溶解プロファイル
７．６ｍＭのＴｗｅｅｎ（商標）８０を含有するｐＨ６．５の緩衝媒体中の代表的な溶解（薬剤放出）プロファイルを図１（ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ）および図２（ＡＢＴ−２６３遊離塩基）に示す。
【０１９１】
図１に示すように、２０％の薬剤負荷レベルで、６８．５％コポビドンおよび１０％ＴＰＧＳと一緒のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ固体分散体は、約８０％放出で平坦化する薬剤放出の中程度の速度を示した。界面活性剤としてＳｐａｎ（商標）２０または、特に、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０を有する同様の分散体からの放出は、それよりかなり遅かった。
【０１９２】
対照的に、図２に示すように、同じ２０％の薬剤負荷レベルで、７０％コポビドンおよび１０％のＴｗｅｅｎ（商標）２０またはＴＰＧＳのいずれかと一緒のＡＢＴ−２６３遊離塩基の固体分散体は、急速な薬剤放出を示した。Ｓｐａｎ（商標）２０界面活性剤のみが、遊離塩基分散体の場合に、それよりかなり遅い放出をもたらした。
【０１９３】
放出速度は、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌおよび遊離塩基の分散体製剤の両方で薬剤負荷依存性であり、２０％分散体は、両方の場合で３０％または４０％分散体より速い放出を示した。
【０１９４】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基から調製した類似の固体分散体とは違って、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ、コポビドンおよびＴｗｅｅｎ（商標）２０を含有する固体分散体は、シェル形成を示した。このシェル形成は、カプセル充填プラグの表面上への薬剤の析出により引き起こされると考えられる。
【０１９５】
別個の試験において、５％コポビドンをＨＰＭＣ−ＡＳで置き換えたおよび置き換えないコポビドンマトリックス中のＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの固体分散体は、ＨＰＭＣ−ＡＳの存在下でより遅い薬剤放出を示した。
【実施例４】
【０１９６】
ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ分散体の溶解プロファイルに対するポリマー担体の作用
異なるポリマー担体を有する固体分散体を、溶解速度へのポリマー担体の影響を観察するために試験した。４つの固体分散体を、ＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ塩（２０％遊離塩基相当量）、１０％ＴＰＧＳおよび以下のポリマー担体：
ポビドンのみ
５０％ポビドン＋５０％コポビドン
２５％ポビドン＋７５％コポビドン
コポビドンのみ
で調製した。
【０１９７】
４つの固体分散体の溶解プロファイルを図３に示す。薬剤放出速度は、ポビドンのレベルが増加するとともに増加した。
【実施例５】
【０１９８】
イヌモデルにおけるＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ分散体の薬物動態学
２種のＡＢＴ−２６３固体分散体の単回用量薬物動態学を、５０ｍｇ／ｋｇの経口用量、続いて１０ｍｌの水の後の非絶食ビーグル犬（ｎ＝６）で評価した。一連のヘパリン添加血液試料を、投与前ならびに投与０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間後に、それぞれの動物の頚静脈から得た。血漿を遠心分離（約４℃で１０分間２，０００ｒｐｍ）により分離し、アセトニトリルによるタンパク質沈殿を用いて、ＡＢＴ−２６３を単離した。
【０１９９】
２種のＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ固体分散体（ポビドンのみまたはコポビドンのみを含有する実施例４のもの）を比較した。粉末分散体を、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標）ＨＤ９０、クロスカルメロースナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、８２：１５：２：１の重量比でブレンドし、このブレンドをカプセル中に充填した。
【０２００】
ＡＢＴ−２６３および内部標準を、互いにおよび共抽出混入物質から、流量０．７ｍｌ／分でアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸移動相（容量で５０：５０）によって５０×３ｍｍ  Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｅｔａｓｉｌ  ＣＮ（商標）５μｍカラム上で分離した。加熱噴霧器インターフェースを備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００（商標）生体分子質量分析器で分析を行った。ＡＢＴ−２６３および内部標準のピーク面積は、Ｓｃｉｅｘ  ＭａｃＱｕａｎ（商標）ソフトウェアを用いて決定した。それぞれの試料の血漿中薬剤濃度は、濃度に対するスパイクド血漿標準のピーク面積比（親／内部標準）の最小二乗線形回帰分析（非重み付け）により計算した。血漿中濃度データは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ）を用いて多指数関数曲線フィッティングに供した。
【０２０１】
投与後の０からｔ時間（最後に測定した血漿中濃度の時間）の血漿中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）を、血漿中濃度−時間プロファイルについての線形台形法則を用いて計算した。最終の測定血漿中濃度（Ｃｔ）を最終消失速度定数（β）で除して決定した、無限に外挿した残存面積をＡＵＣ０−ｔに加え、曲線下の合計面積を生成した（ＡＵＣ０−∞）。生物学的利用能は、軽度のエーテル麻酔下で頚動脈への低速ボーラスとして投与した、ｉ．ｖ．（静脈内）投与由来の対応する値で除した、経口投与由来の用量−正規化ＡＵＣ０−∞として計算した。
【０２０２】
ポビドンのみおよびコポビドンのみの分散体についてのＰＫパラメータを表１に示す。
【０２０３】
【表１】
0005705840.tif 000014
【０２０４】
ポビドンで調製したＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ分散体は、コポビドンより良好な放出速度を与えることが実施例４で示されたが、それは、このイヌ試験で、コポビドンで調製した比較され得る分散体よりも悪い生物学的利用能を有した。
【実施例６】
【０２０５】
イヌモデルにおける例示的固体分散体の薬物動態学
２種のＡＢＴ−２６３固体分散体の単回用量の薬物動態学は、実施例５のものと同じプロトコルに従って、非絶食ビーグル犬（ｎ＝６）で評価した。２種のＡＢＴ−２６３固体分散体（分散体ＩおよびＩＩ）を調製した。実施例２の方法に実質的に従って調製した分散体Ｉは、１０％のＡＢＴ−２６３遊離塩基、１０％のＴＰＧＳおよび８０％のコポビドンを含有した。この粉末分散体をさらなる任意の成分なしでカプセル中に充填して、組成物Ｉを調製した。実施例１の方法に実質的に従って調製した分散体ＩＩは、１３．１１％のＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌ（１２．１８％の遊離塩基相当量）、１５％のＴＰＧＳおよび７１．８９％のポビドンを含有した。この粉末分散体を、ＰｒｏＳｏｌｖ（商標）ＨＤ９０、デンプングリコール酸ナトリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムと、８２：１５：２：１の重量比でブレンドし、このブレンドをカプセル中に充填して、組成物ＩＩを調製した。
【０２０６】
組成物ＩおよびＩＩについてのＰＫパラメータを表２に示す。
【０２０７】
【表２】
0005705840.tif 000015
【０２０８】
ポビドンで調製したＡＢＴ−２６３ビス−ＨＣｌの分散体（組成物ＩＩ）は、このイヌ試験で、コポビドンで調製したＡＢＴ−２６３遊離塩基の分散体（組成物Ｉ）よりも悪い生物学的利用能を有した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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