(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の親水性ポリマーと密接に結合した少なくとも１種の医薬品有効成分を含むコアを備え、さらに賦形剤、崩壊剤、バインダー、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、着色剤および香味剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を含み、医薬品有効成分が１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する、医薬組成物のための顆粒であって、
（ａ）（ｉ）少なくとも１種の医薬品有効成分の粒子と（ii）前記少なくとも１種の親水性ポリマーの溶液または懸濁液のみを一緒にすることによってスラリーを生成するステップ、および
（ｂ）前記スラリーと、前記少なくとも１種の添加剤とを一緒にするステップ
によって調製される前記顆粒。
【請求項２】
少なくとも１種の添加剤が、少なくとも１種の賦形剤および少なくとも１種の崩壊剤を含み、さらに滑剤を含んでもよい、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する、少なくとも１種の医薬品有効成分が、アナストロゾール、アリピプラゾール、アトルバスタチン、ビカルタミド、カンデサルタン、セレコキシブ、デュタステリド、エゼチミブ、フェノフィブラート、グリブリド、メロキシカム、オクスカルバゼピン、ラロキシフェン、リファキシミン、ロフェコキシブ、シンバスタチン、およびバルデコキシブからなる群から選択される、請求項１に記載の顆粒。
【請求項４】
少なくとも１種の親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボマー、ポリビニルアルコール、および／またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の顆粒。
【請求項５】
少なくとも１種の賦形剤が、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、マンニトール、デンプン、α化デンプン、ラクトース、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、イソマルトース、酸化アルミニウム、ベントナイト、粉末セルロース、カオリン、炭酸マグネシウム、サポナイト、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の顆粒。
【請求項６】
少なくとも１種の崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の顆粒。
【請求項７】
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の滑剤をさらに含む、請求項１に記載の顆粒。
【請求項８】
少なくとも１種の賦形剤がラクトース一水和物であり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑剤がステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素である、請求項２に記載の顆粒。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれかに記載の顆粒を含む、医薬品。
【請求項１０】
顆粒を含む医薬錠剤であって、個々の顆粒が、ポビドンと密接に結合したビカルタミドのコアを有し、個々の顆粒が、賦形剤、崩壊剤および滑剤をさらに含み、前記顆粒が、
（ａ）（ｉ）ビカルタミドの粒子と（ii）ポビドンの溶液または懸濁液のみを一緒にすることによってスラリーを生成するステップ、
（ｂ）前記賦形剤、崩壊剤および滑剤と、前記スラリーとを一緒にすることによって湿潤顆粒を生成するステップ、および
（ｃ）前記湿潤顆粒を乾燥して乾燥顆粒を生成するステップ
によって調製される、前記医薬錠剤。
【請求項１１】
（ａ）（ｉ）１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する医薬品有効成分の粒子と、（ii）薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーの溶液または懸濁液のみを一緒にすることによって、薬剤分散体成分のスラリーを生成するステップ；
（ｂ）薬剤分散体成分の混合物と、造粒成分とを一緒にすることによって、湿潤粒状体を生成するステップ；および
（ｃ）湿潤粒状体を乾燥して、乾燥粒状体を生成するステップ
を含む、粒状体の製造方法であって、
前記粒状体が前記薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーと密接に結合した前記医薬品有効成分を含むコアを備える、前記製造方法。
【請求項１２】
（ａ）少なくとも１種の親水性ポリマーを溶媒に溶解させ、または懸濁させて、それぞれ、溶液または懸濁液を生成するステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）において生成した溶液と、１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する医薬品有効成分の粒子のみを一緒にして、混合物を生成し、混合物をブレンドしてスラリーを生成するステップ；
（ｃ）少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の崩壊剤との混合物を生成するステップ；
（ｄ）ステップ（ｂ）において生成した混合物と、ステップ（ｃ）において生成した混合物とを一緒にするステップ；
（ｅ）ステップ（ｄ）の混合物を混合して、湿潤粒状体を生成するステップ、および
（ｆ）湿潤粒状体を乾燥して、乾燥粒状体を得るステップ
を含む、粒状体の製造方法であって、
前記粒状体が前記薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーと密接に結合した前記医薬品有効成分を含むコアを備える、前記製造方法。
【請求項１３】
少なくとも１種の滑剤および／または他の添加剤と、乾燥粒状体とをブレンドするステップをさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
乾燥粒状体の粒径分布を改変するために、乾燥粒状体を処理するステップをさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１１から１４までのいずれかに記載の方法によって生成する粒状体。
【請求項１６】
錠剤またはカプセル状の医薬品の製造方法であって、
医薬品が錠剤である場合、請求項１に記載の顆粒を錠剤へと圧縮するステップを含み、
医薬品がカプセルである場合、請求項１に記載の医薬組成物のための顆粒でカプセルシェルを充填してカプセルを得るステップを含み、
薬学的に許容される１種または複数のさらなる添加剤を含めるステップを含んでもよい、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それ自体は低い水溶解度を有する医薬品有効成分を含むコアを有する顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）に関し、ここで、医薬品有効成分は、１種または複数の親水性ポリマーと密接に結合している。顆粒は、ビカルタミドの製剤によって例示されるように、医薬組成物の製造に有用である。
【背景技術】
【０００２】
医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）の水溶解度は、薬剤のバイオアベイラビリティーと、製剤となった製品からＡＰＩが放出され得る速度との両方に影響を及ぼす。製剤からのＡＰＩの溶解速度のために、その製品が投与される人におけるＡＰＩの吸収速度には上限があり得る。多くの医薬品有効成分は、低い水溶解度、および低いバイオアベイラビリティーを有する。ＡＰＩの溶解を向上させるために用いられてきた１つの方法は、有効成分の粒径を小さくすることであり、これにより有効成分の表面積が増加し、結果的に溶解速度は増加し得る。この手法は、実現できる粒径のために、また、細かい粒子状の医薬品有効成分（これらは、多くのＡＰＩの毒物学的性質に起因して、特別な分離および取扱い手順をしばしば必要とする）の集合体の流動および取扱い特性の悪さのために、限界がある。溶解速度を増すための１つの方法は、ＡＰＩおよび親水性ポリマーの溶液を噴霧乾燥することを含む（Marc Hugo, et al.: Dissolution rate of poorly soluble fenofebrate can be improved by solid dispersion in hydrophilic polymers using spray drying(溶解しにくいフェノフィブラートの溶解速度は、噴霧乾燥を用いる、親水性ポリマー中への固体分散によって増すことができる). AAPS Annual Meeting and Exposition, October 2, 2006. San Antonio, Texasを参照されたい）。この手法は、集合体の流動および取扱い特性が悪い、得られる細かい粉末材料のために、また、錠剤およびカプセルのような固体剤形を製造するために余分な処理ステップを必要とするために、限界がある。溶解を良くするための別の方法は、水に分散したＡＰＩとポリビニルピロリドンの混合物を混練すること、ペーストを乾燥して粉末を生成することを含む。次いで、この粉末は、篩分けされ、圧縮されて錠剤となる（Aftab Modi and Pralhad Tayade: Enhancement of dissolution profile by solid dispersion (kneading) technique(固体分散(混練)技術による溶解プロフィールの向上). AAPS PharmSciTech 2006. 7(3), Article 68を参照されたい）。混練法は、ペースト状材料を乾燥することに関与する特別な困難のために、限界がある。
【０００３】
医薬品業界において一般的に用いられる標準的な１ステップ造粒法は、薬剤と添加剤（例えばバインダー）との溶液または混合物を、他の添加剤の固体混合物に添加することによって、顆粒を生成する。薬剤物質が、低い水溶解度を有する場合、この方法は、生成する顆粒が大きな塊を含み、また造粒法の継続期間が急激な終点を有するために、不適切であると分かる。さらに、１ステップ湿式造粒法により製造された錠剤は、許容される溶解特性を示すが、これらの錠剤は、溶解試験の間に不均一に崩壊する（ｅｒｏｄｅ）ことが観察される。これらの観察された処理および溶解特性は、湿潤剤として働くポビドンのようなバインダーの不均一な分布、および造粒の間の薬剤物質の不十分な湿潤に関連すると考えられる。薬剤物質が低い水溶解度を有する場合、標準的な湿式造粒法は、また、薬剤と親水性ポリマーとの間の不十分で不均一な接触を生じる。
【０００４】
多くのＡＰＩは低い水溶解度を有する。低い水溶解度を有するＡＰＩの例は、ビカルタミドであり、これは、３７℃で、５ｍｇ／１０００ｍｌの水溶解度を有する。ビカルタミドは、化合物、Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパンアミドの一般的な名称であり、これは、また、４’−シアノ−３−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリドとしても知られている。ビカルタミドの構造は、下の式（Ｉ）に示される。
【０００５】
【化１】
0005714492.tif 000002
ビカルタミドは、前立腺癌および多毛症の治療に用いられる、非ステロイド抗アンドロゲン経口剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの方法および溶解の問題に取り組むために、「逆湿式造粒（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｗｅｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）」と呼ばれる、本明細書に記載の方法が開発された。
本発明の方法では、ＡＰＩは、親水性ポリマーの溶液または懸濁液と、よく混ざるように混合されて、薬剤−ポリマーのスラリーを生成する。次いで、薬剤−ポリマーのスラリーに、他の乾燥添加剤の混合物を組み入れることによって、顆粒が生成できる。生成される顆粒は、それ自体は低い水溶解度を有する医薬品有効成分を含むコアを備え、ここで、医薬品有効成分は、１種または複数の親水性ポリマーと密接に結合している。
粒状体（ｇｒａｎｕｌａｔｅ）という用語は、名詞として用いられる場合、顆粒の集まりを表す。本方法によって製造される顆粒は、粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）後、一般的に用いられる１ステップ法により製造されるもののように、流動および取扱い特性が良好である。しかし、これらの顆粒から生成される錠剤は、溶解試験の間、より均一に崩壊する。
【０００７】
本発明の一態様によれば、医薬組成物に用いられる顆粒は、少なくとも１種の親水性ポリマーと密接に結合した、少なくとも１種の医薬品有効成分を含むコアを備え、ここで、医薬品有効成分は、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する。
本発明の別の態様によれば、顆粒は、賦形剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、バインダー、湿潤剤、滑剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、着色剤および香味剤からなる群から選択される、少なくとも１種の添加剤をさらに含む。
本発明のさらに別の態様によれば、医薬剤形は、少なくとも１種の親水性ポリマーと密接に結合した、少なくとも１種の医薬品有効成分を有するコアを備える顆粒を含み、ここで、医薬品有効成分は、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する。
本発明のさらに別の態様によれば、粒状体の製造方法は、
（ａ）少なくとも１種の親水性ポリマーを溶媒に溶解させ、または懸濁させて、それぞれ、溶液または懸濁液を生成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）において生成した溶液を、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する医薬品有効成分と一緒にして、混合物を生成し、混合物をブレンドしてスラリーを生成するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）において生成した混合物を、添加剤または添加剤の混合物と一緒にして、湿潤粒状体を生成するステップ、および
（ｄ）湿潤粒状体を乾燥して、乾燥粒状体を得るステップを含み、ここで、ステップ（ｃ）において生成する湿潤粒状体は、それ自体は低い水溶解度を有する医薬品有効成分を含むコアを備え、医薬品有効成分は１種または複数の親水性ポリマーと密接に結合している。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、粒状体の製造方法は、所望の粒径分布を有する改変乾燥粒状体を得るために、乾燥粒状体を粉砕するステップをさらに含む。
本発明のさらに別の態様によれば、医薬錠剤の製造方法は、少なくとも１種の親水性ポリマーと密接に結合した少なくとも１種の医薬品有効成分を含む粒状体を、錠剤へと圧縮することを含み、ここで、医薬品有効成分は、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する。
本発明のさらに別の態様によれば、粒状体は、
（ａ）（１）少なくとも１種の親水性ポリマーを溶媒に溶解させ、または懸濁させて、それぞれ、溶液または懸濁液を生成すること、および（２）ステップ（１）において生成した溶液または懸濁液を、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する医薬品有効成分と一緒にして、混合物を生成し、混合物をブレンドして、スラリーを生成することによって、混合物コアを生成するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）において生成した混合物を、添加剤または添加剤の混合物と一緒にして、湿潤粒状体を生成するステップ、および
（ｃ）湿潤顆粒を乾燥して、乾燥粒状体を得るステップ
を含む方法によって製造される組成物である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の顆粒の描写である。
【図２】逆湿式造粒によって粒状体を製造する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、低い水溶解度を有する医薬品有効成分を含む顆粒、およびこのような顆粒の製造方法を提供する。顆粒は、様々な形状および大きさの経口固体剤形、例えば、カプセルおよび圧縮錠剤を製造するのに有用である。本発明の組成物および方法の利点は、低い水溶解度を有する医薬品有効成分で顕著である。
本出願において、用語「低い水溶解度を有する、医薬品有効成分」は、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有するＡＰＩまたは薬剤を意味する、すなわち、その化合物は、溶解性に関するＵＳＰの定義に従って、水に不溶（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）であるか、または非常に僅かに溶解する（０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬ）である。「低い水溶解度を有する、医薬品有効成分」の例には、アナストロゾール、アリピプラゾール、アトルバスタチン、ビカルタミド、カンデサルタン、セレコキシブ、デュタステリド、エゼチミブ、フェノフィブラート、グリブリド、メロキシカム、オクスカルバゼピン、ラロキシフェン、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎｅ）、ロフェコキシブ、シンバスタチン、およびバルデコキシブが含まれる。好ましい実施形態において、医薬品有効成分はビカルタミドである。本明細書に記載の顆粒は、低い水溶解度を有する有効成分のラセミ混合物で、またはこのような有効成分の個々の異性体で用いることができる。顆粒は、有効成分の少なくとも１種が低い水溶解度を有する、１種または複数の有効成分を含み得る。
【００１１】
本発明の顆粒において、低い水溶解度を有する医薬品有効成分と、薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーとは、密接に結合している、または、密接な結合状態にある。用語「密接に結合した」または「密接な結合」は、ＡＰＩと薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーの溶液とを混合して、スラリーの状態にある混合物を生成することを含む方法によって生じる状態を表す。ＡＰＩと、薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーとは、親水性ポリマーがＡＰＩの粒子をコーティングして、密接に結合している、または密接な結合状態にある。顆粒は、１種または複数の添加剤を、ＡＰＩおよび少なくとも１種の親水性ポリマーの密接な結合をもって混合することによって、生成される。顆粒のこのサブユニットは薬剤分散体と呼ばれる。
【００１２】
本発明の顆粒が、図１に示されている。顆粒は、１種または複数の添加剤が接触している、または結び付いているコアを備える。コアは、少なくとも１種のＡＰＩ、および薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーを含み、ここで、薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーは、ＡＰＩの粒子をコーティングしている。１種または複数の添加剤は、コアに接触している、または結び付いている。顆粒はまた、１種または複数の滑剤によって例示されるような、さらなる添加剤を含んでもよく、これらは、さらなる処理ステップにおいて顆粒に添加される。
【００１３】
ＡＰＩと薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーとが密接な結合状態にある、顆粒のコアは、ＡＰＩと少なくとも１種の親水性ポリマーとの間のむらのない安定な密着を実現する。ＡＰＩと少なくとも１種の親水性ポリマーとの間の密接な結合の結果として、本発明の顆粒を用いて製造される医薬組成物は、より均一に湿潤し溶解する。
薬学的に許容される親水性ポリマーの例には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドンとしても知られる）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボマー、ポリビニルアルコール、および／またはこれらの混合物が含まれる。特定の一実施形態において、親水性ポリマーはポビドンである。
【００１４】
顆粒は、薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマー以外に、少なくとも１種の添加剤をさらに含み得る。このような添加剤には、賦形剤、崩壊剤、バインダー、湿潤剤、滑剤、流動促進剤、着色剤および香味剤が含まれる。このような添加剤の例は、当業者によく知られている。例えば、Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition（これは、参照によって、本明細書にその全体が組み込まれる）を参照されたい。一実施形態において、少なくとも１種の添加剤は、少なくとも１種の賦形剤および少なくとも１種の崩壊剤を含む。賦形剤の例には、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、スクロース、マンニトール、デンプン、α化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、ラクトース、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マルトース、イソマルトース、酸化アルミニウム、ベントナイト、粉末セルロース、カオリン、炭酸マグネシウム、サポナイト、およびこれらの混合物が含まれる。特定の一実施形態において、賦形剤はラクトース一水和物である。崩壊剤の例には、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。一実施形態において、滑剤は、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物である。別の実施形態において、滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。さらに別の実施形態において、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物の両方が一緒に用いられる。
【００１５】
一実施形態において、顆粒は、医薬品有効成分としてビカルタミドを、また少なくとも１種の親水性ポリマーとしてポビドンを含む。別の実施形態において、顆粒は、医薬品有効成分としてビカルタミドを、少なくとも１種の親水性ポリマーとしてポビドンを、また添加剤としてラクトース一水和物およびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。さらに別の実施形態において、顆粒は、医薬品有効成分としてビカルタミドを、少なくとも１種の親水性ポリマーとしてポビドンを、また添加剤としてラクトース一水和物、デンプングリコール酸ナトリウムおよびポビドンを含む。さらなる実施形態において、顆粒は、医薬品有効成分としてビカルタミドを、少なくとも１種の親水性ポリマーとしてポビドンを、添加剤としてラクトース一水和物、デンプングリコール酸ナトリウムおよびポビドンを、また、滑剤として、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含む。別の実施形態において、顆粒は、有効成分と密接に結合していない少なくとも１種の親水性ポリマーをさらに含む。顆粒におけるＡＰＩと少なくとも１種の親水性ポリマーとの質量比は、好ましくは少なくとも１：１０、より好ましくは少なくとも１：５、より一層好ましくは少なくとも１：１であり、好ましくは５０：１未満、より好ましくは２０：１未満、より一層好ましくは１０：１未満である。
【００１６】
上の様々な実施形態に記載の顆粒は、錠剤およびカプセルのような、医薬剤形において用いることができる。一実施形態において、剤形は錠剤であり、ＡＰＩはビカルタミドを含む。別の実施形態において、剤形は錠剤であり、ＡＰＩはビカルタミドを含み、少なくとも１種の親水性ポリマーはポビドンである。さらに別の実施形態において、剤形は、少なくとも１種の賦形剤、少なくとも１種の崩壊剤および少なくとも１種の滑剤を含む顆粒を含む。さらに別の実施形態において、剤形は、賦形剤としてラクトース一水和物を、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを、また滑剤としてステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む顆粒を含む。さらなる実施形態において、剤形は、賦形剤としてラクトース一水和物を、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを、また滑剤として、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウムの混合物の両方を含む顆粒を含む。
【００１７】
本発明の固体医薬製剤、例えば、錠剤およびカプセルは、カプセルまたは錠剤内に用いられる特定の添加剤を変えることによって、さらには、錠剤コーティングの性質および／または量を変えることによって、所望のプロフィールを得るように調節できる溶解特性を示すことができる。所望の放出速度を得るために、錠剤もしくはカプセルにおける添加剤の、また／または錠剤コーティングの、性質および／または量を変えることは、当業者に知られている方法を用いて実施できる。一実施形態において、本明細書に記載の顆粒を含む小型錠剤（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）が、カプセル内に含まれ得る。カプセルは、本質的に一様な放出速度を有する小型錠剤を含み得る、または様々な放出速度を有する小型錠剤を含み得る。様々な別個の放出速度を有する複数の小型錠剤を用いるカプセルからの有効成分の全放出速度を調節する方法は、当業者に知られている。
【００１８】
一実施形態において、医薬剤形は、ＡＰＩとしてビカルタミドを含む顆粒を含む錠剤であり、この場合、３７℃の１０００ｍｌのラウリル硫酸ナトリウム（１％）水溶液を用い、５０ｒｐｍで回転するパドル装置を用いる、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）試験に記載の条件下に試験したときに、下に列挙された時間において、記載量のビカルタミドが溶解する。
概略の溶解％          概略の時間（分）
３０                      ５
７０                    １５
９５                    ３０
９７                    ４５
９９                    ６０
【００１９】
本発明はまた、経口固体剤形である医薬組成物に用いられる粒状体の製造方法にも関する。この方法は、図２に概略が示されている。この方法は、（ａ）低い水溶解度を有するＡＰＩと、薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーの溶液または懸濁液とを一緒にすることによって、薬剤分散体成分のスラリーを生成するステップ；（ｂ）薬剤分散体成分の混合物と造粒成分とを一緒にすることによって、湿潤粒状体を生成するステップ；および（ｃ）湿潤粒状体を乾燥して、乾燥粒状体を生成するステップ、を含む。一実施形態において、（ａ）低い水溶解度を有するＡＰＩと、薬学的に許容される１種または複数の親水性ポリマーの溶液または懸濁液とを一緒にすることによって、薬剤分散体成分のスラリーを生成するステップは、（１）少なくとも１種の親水性ポリマーを溶媒に溶解させ、または懸濁させて、溶液を生成するステップ、および（２）ステップ（ａ）において生成した溶液または懸濁液を、約１ｍｇ／ｍｌ未満の水への溶解度を有する少なくとも１種の医薬品有効成分と一緒にして、混合物を生成し、混合物をブレンドして、スラリーを生成するステップ、を含む。別の実施形態において、（ｂ）薬剤分散体成分の混合物と、造粒成分とを一緒にすることによって、湿潤粒状体を生成するステップは、（３）少なくとも１種の賦形剤と少なくとも１種の崩壊剤との混合物を生成するステップ；（４）少なくとも１種の有効成分および少なくとも１種の親水性ポリマーのスラリーと、ステップ（３）において生成する混合物とを一緒にするステップ、および（５）ステップ（４）の混合物を混合して、湿潤粒状体を生成するステップ、を含む。一緒にするおよび／または混合する方法は、当技術分野において知られている任意の混合または分散手段により得る。例えば、成分は、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ型のツインシェル（ｔｗｉｎ−ｓｈｅｌｌ）ミキサー、Ｇｌｅｎ型のプラネタリーミキサー、またはヘンシェル、Ｌｏｄｉｇｅ／Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ、もしくはＢａｋｅｒ−Ｐｅｒｋｉｎｓ型の高剪断／高強度または高速ミキサーを用いて一緒にされ得る。低剪断ミキサーの使用は、特に、少なくとも１種のＡＰＩと少なくとも１種の親水性ポリマーとのスラリーを生成するときに、成分を一緒にする好ましい手段である。湿潤粒状体は、当業者によく知られている方法を用いて、例えば、棚段式乾燥機または流動床乾燥機において、乾燥できる。
【００２０】
乾燥粒状体は、粒状体の粒径分布を変えるために、また、さらなる成分、例えば少なくとも１種の滑剤を粒状体に加えるために、さらに処理されてもよい。粒径分布を変えるための方法は、当技術分野においてよく知られており、それらには、粉砕、篩分け、およびこれらの組合せが含まれる。例えば、適切なサイズのスクリーン、例えば、０．５ｍｍスクリーンを有するＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋミルが、このステップで用いられるのに適切であり得る。
【００２１】
錠剤またはカプセルのような経口剤形の医薬組成物が、上記の粒状体を用いて調製され得る。上記の方法によって得られる乾燥粒状体は、直接用いてもよい、または、使用前に、薬学的に許容される１種または複数のさらなる添加剤とブレンドされてもよい。一実施形態において、粒状体は、使用前に、例えば、錠剤へと圧縮される前に、少なくとも１種の滑剤とブレンドされる。乾燥粒状体は、粒径分布を所望の分布に変えるために、さらに処理されてもよい。顆粒の粒径分布は、製剤からの有効成分の溶解プロフィールまたは放出速度プロフィールに影響を及ぼすように調節され得る。乾燥顆粒は、また、医薬製剤に用いられる前に、薬学的に許容される１種または複数のさらなる添加剤とブレンドされる、または一緒にされ得る。これらの添加剤には、上記の添加剤が含まれ得る。一実施形態において、乾燥顆粒は、１種または複数の滑剤と一緒にされる。医薬製剤は、少なくとも１つのコーティングをさらに備え得る。コーティングは、剤形に安定性をもたせること、剤形からのＡＰＩの放出速度を調節すること、剤形の崩壊速度を調節すること、および剤形に関する識別情報をもたせることを含めて、様々な目的で用いられ得ることを、当業者は認めるであろう。当業者は、また、所望の効果を実現するために、このようなコーティングを如何に選択し用いるかを認知するであろう。
【００２２】
本発明は、また、上記の方法のいずれかによって調製される粒状体にも関する。
本発明およびその利点をさらに例示するために、以下の具体例が記載されるが、これらは、例示であることだけを意図しており、決して限定ではないと理解されている。下に記載されるこれらの例において、部数およびパーセンテージの全ては、特に断らなければ、質量によるもので記載される。
例１〜３は、顆粒にＡＰＩとしてビカルタミドを含む錠剤製剤の典型的例である。顆粒のコアは、有効成分としてビカルタミドを、また親水性ポリマーとしてポビドンを含み、ここで、コアは、ビカルタミドとポビドンの水溶液とのスラリーによって生成された。様々な量のポビドンがコアに存在する。顆粒は、造粒成分として表に示されている様々な添加剤と接触しているコアを含み、ここで、賦形剤はラクトース一水和物であり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。ラクトース一水和物およびデンプングリコール酸ナトリウムの量は、製剤の間で変わる。例３において、ポビドンは、また、ラクトース一水和物およびデンプングリコール酸ナトリウムがコアと接触している添加剤としても存在する。錠剤は、コロイド状二酸化ケイ素と、ステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウムの混合物とを含む滑剤の混合物をさらに含み、これらは、粒状体に添加した。
【００２３】
【表１】
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1処理の間に除去され、錠剤の最終質量の一部ではない
【００２４】
これらの例の錠剤の各々は、本発明の逆湿式造粒法によって製造した粒状体を用いて調製した。添加した滑剤と共に粒状体を圧縮して、錠剤を成形した。
【００２５】
（例４）
ビカルタミドの錠剤を、下の表２に列挙した成分を示した量で用いて、上記の方法によって調製した。
【００２６】
【表２】
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【００２７】
（例５）
ポビドン（１８．０ｇ）を精製水（６２．４ｇ）に溶解させ溶液を生成し、溶液を、造粒機のボール（ｂｏｗｌ）内のビカルタミド（１５０ｇ）の粉末に、混合しながら加えることによって、ＡＰＩのビカルタミド、および親水性ポリマーのポビドンを一緒にした。スラリー状の分散体が生成するまで、混合物を撹拌した。造粒成分である、ラクトース一水和物（１５３．３ｇ）およびデンプングリコール酸ナトリウム（３２．４ｇ）を、別のブレンダーで混合しながら一緒にして、造粒成分の混合物を生成した。造粒成分の混合物を、ポビドン、水およびビカルタミドの分散体に、混合しながら加えた。混合を、湿潤粒状体が得られるまで続けた。湿潤粒状体を、所望の湿分レベルが得られるまで、オーブンで乾燥した。次いで、乾燥した粒状体をＦｉｔｚｍｉｌｌに通した。これらの顆粒（２７２．４ｇ）を、ステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム（９４／６）（３．４７ｇ）（ＳＴＥＡＲ−Ｏ−ＷＥＴ（登録商標）Ｍ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）およびコロイド状二酸化ケイ素（１．３９ｇ）の湿潤性ブレンドとブレンドし、得られたブレンドを圧縮して錠剤とした。
【００２８】
（例６および７）
標準的な湿式造粒法を用いて生成した顆粒で製造した錠剤（例６）の溶解を、例２に記載の組成を用い、例５において上で概略を記載した逆湿式造粒法を用いて生成した顆粒で製造した錠剤（例７）と比較した。例６および７の錠剤の溶解は、ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いるＦＤＡ推奨溶解試験（３７℃の１０００ｍｌのラウリル硫酸ナトリウム（１％）水溶液を用い、５０ｒｐｍで回転するパドル装置を用いる）を用いて評価した。試験の結果を、下の表３に要約する。
【００２９】
【表３】
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1造粒の間に全ての材料を添加した後の混合時間
【００３０】
この試験の結果は、逆湿式造粒法によって生成した顆粒を用いて製造した錠剤は、標準的な１ステップ法によって生成した顆粒を用いて製造されたものより、広い造粒終点範囲を有することを示す。さらに、逆湿式造粒法によって生成した顆粒を用いて製造した錠剤は、標準的な１ステップ法によって生成した顆粒を用いて製造されたものより、均一に崩壊した。
【００３１】
（例８）
逆湿式造粒法を用いて生成した顆粒を含むビカルタミド錠剤の生物学的同等性を、従来の造粒法を用いて製造された市販の錠剤（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）５０ｍｇ錠剤）の生物学的同等性を比較するために、生物学的同等性の調査を実施した。用いた試験では、健康な男性ボランティアが、５０ｍｇの１回経口用量のビカルタミドの投与の３０分前に、ＦＤＡ標準朝食を取った。投薬後約５０４時間まで、様々な時点で、ボランティアから血液試料を採取した。血漿中のビカルタミドの濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ（質量分析検出器付き高速液体クロマトグラフィー）によって決定した。血中濃度の決定の結果は、次の薬物動態学的パラメータを計算するために用いた：最大血中濃度（ＣＰＥＡＫ）；最大濃度が観察された時間（ＴＰＥＡＫ）；消失速度定数（ＫＥＬ）；血漿濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣＬ）；ゼロから無限大までの、血漿濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣＩ）；および消失半減期（ＨＡＬＦ）。
【００３２】
【表４】
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値は算術平均である
【００３３】
これらの結果は、逆湿式造粒法によって製造された顆粒を含む錠剤は、従来の湿式造粒法によって製造されたものと生物学的に同等であることを示す。
【００３４】
（例９）
逆湿式造粒（試験）法によって製造したビカルタミド錠剤を投薬された患者における食前および食後の薬物動態学的プロフィールの比較を下に記載する。用いた方法は、被験者の食前および食後の状態の比較である以外は、例８において上で記載した通りである。食前および食後の状態のいずれにおいても、従来（基準）の造粒法を用いて製造された市販の錠剤（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）５０ｍｇ錠剤）のプロフィールに対して、やはり比較を行った。
【００３５】
【表５】
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値は最小２乗幾何平均である
*比（Ａ／Ｂ）＝ｅ[LNAのLSMEAN-LNBのLSMEAN]
**自然対数に変換したパラメータを用いた
【００３６】
これらの結果は、治療の前に絶食していた患者、または治療の前に食べた患者のいずれの治療に用いられた場合でも、逆湿式造粒法によって製造された顆粒を含む錠剤は、従来の湿式造粒法によって製造されたものと生物学的に同等であることを示す。
【００３７】
本明細書において挙げられた、または指摘された特許、特許出願、出版物、テキストおよび著作論説／報告書の各々は、その全体が、参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
【００３８】
本発明が様々な具体的で好ましい実施形態により説明されたが、当業者は、様々な修正、置換、省略、および変更が、その精神から逸脱することなく成され得ることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲が、以下の特許請求の範囲（その等価物を含めて）によってのみ限定されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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