(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その遊離化合物又は生理学的に許容し得る酸又は塩基の塩の形にある、一般式（１）
【化１】
0005727945.tif 000021
｛式中、
ｍは、０を表し、及び
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ１０−アルキルを表し、
Ｒ７は、分枝又は非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル；又はヘテロアリールを表し、
但し、Ｒ７がヘテロアリールを表す場合、ｎは１以上であり；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルまたはＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル架橋されるアリールを表し、
その際、上記ヘテロアリールは、少なくとも１種のヘテロ原子を有する５−または６−員環状芳香族基を表し、この際、上記ヘテロ原子はＳ，ＮおよびＯからそれぞれ相互に無関係に選ばれ；
上記Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルは、少なくとも１つの炭素原子が、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群からそれぞれ相互に無関係に選ばれたヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられている炭素原子２−８個を有する非環式脂肪族飽和の、分枝状または非分枝状炭化水素基を表し、その際、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの始端の炭素原子（この原子を介してＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルがメルカプトキノリン骨格に結合する）は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基によって置き換えることはできず、かつ隣接する炭素原子は同時にヘテロ原子又はヘテロ原子基によって置き換えられることはできない；
Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル架橋されるアリールは、アリール基がＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介してメルカプトキノリン骨格に結合することを意味する。｝
で表わされる置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ相互に無関係にＨまたはＣＦ３を表し、そしてＲ５がＨまたはメチルを表す、請求項１に記載のメルカプトキノリン。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がＨを表し、Ｒ２がＨまたはＣＦ３を表し、そしてＲ５がＨまたはメチルを表す、請求項１または２に記載のメルカプトキノリン。
【請求項４】
Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、それぞれ相互に無関係に、Ｈまたはメチルを表す、請求項１または２に記載のメルカプトキノリン。
【請求項５】
Ｒ７が、分枝又は非分枝状、非置換のＣ２〜Ｃ６−アルキル；シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選ばれるＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル；またはチエニルを表す、請求項１または２に記載のメルカプトキノリン。
【請求項６】
ｍが０を表し、ｎが１を表し、Ｒ７がチエニルを表す、請求項１または２に記載のメルカプトキノリン。
【請求項７】
ｍが０を表し、ｎが１又は２を表し、Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選ばれるＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表す、請求項１または２に記載のメルカプトキノリン。
【請求項８】
Ｒ８が、エチル、ペンチル、２−（フェニルチオ）エチルおよび２−（フェニルスルホニル）エチルより成る群から選ばれる、請求項１または２に記載のメルカプトキノリン。
【請求項９】
１  ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン−３−イル）アセトアミド；
２  Ｎ−（２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
４  Ｎ−（２−（ペンチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
６  Ｎ−（２−（２−（フェニルチオ）エチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
７  Ｎ−（２−（エチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
９  Ｎ−（２−（エチルチオ）キノリン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
１１  Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−３，３−ジメチルブチルアミド
１２  ３−シクロペンチル−Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−プロピオンアミド
１４  ２−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−Ｎ−（２−エチルスルファニル−キノリン−３−イル）アセトアミド
１５  ３−シクロペンチル−Ｎ−（２−エチルスルファニル−キノリン−３−イル）−プロピオンアミド
１６  ２−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−アセトアミド
１７  ３−シクロペンチル−Ｎ−［２−エチルスルファニル−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−プロピオンアミドおよび
１８  Ｎ−［２−エチルスルファニル−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
より成る群から選ばれる、請求項１に記載のメルカプトキノリン又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
個々の立体異性体又はその混合物、その遊離化合物またはその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１−９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の３−アミノ−２−メルカプトキノリン、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の作用物質を含有する医薬。
【請求項１１】
前記医薬が、痛み、てんかん、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、筋失調と関連する運動障害または尿失禁の治療のために使用される、請求項１０に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な痛み治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性痛の状態及び非慢性痛の状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛みの治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
慢性痛の病体生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。このニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャンネルの親和性により決定的に影響を受ける、それというのもこの親和性が細胞の静止膜電位及びそれと共に興奮性閾値を決定的に決定しているためである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）の及び末梢（背根神経節）の神経系の多様な領域のニューロンにおいて発現されかつその興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルの活性化は細胞膜の過分極を引き起こし、それに伴い前記ニューロンの電気的興奮性の低下が生じる。ＫＣＮＱ２／３を発現する前記背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性の興奮の伝達に関与する（Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。
【０００４】
それに対して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビン（Retigabine）について、前臨床的神経障害性痛モデル及び炎症性痛モデルの場合の鎮痛についての有効性を検出することができた（Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）。
【０００５】
このＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルは、痛みを治療するための、特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛（Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103）、殊に神経障害性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛みの適当な手掛かりになる。
【０００６】
さらに、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルは、多数の他の疾患、例えば偏頭痛（米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書）、認識疾患（Ｇｒｉｂｋｏｆｆ著，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００３；  ７（６）：  ７３７−７４８）、不安状態（Ｋｏｒｓｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００５，  １４（１）：  ２８２−９２）、てんかん（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２００４，  １４（４）：  ４５７−４６９；  Ｇｒｉｂｋｏｆｆ著，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８，  １２（５）：  ５６５−８１；  Ｍｉｃｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，  ８（１）：  ６５−７４）、尿失禁（Ｓｔｒｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００４；１７２：  ２０５４−２０５８）、依存症（Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７，  ５７０（１−３）：  ７７−８８）、躁病／双極性障害（Ｄｅｎｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  ２００８，  １２（１）：  ４９−５３）、筋失調に関連する運動障害（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．著，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，  １４９（６）：  ７４７−５３）の治療のための適当な対象である。
【０００７】
この先行技術から、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに親和性を有する置換されたテトラヒドロピロロピラジンは公知である（国際公開第２００８／０４６５８２号）。
【０００８】
ＫＣＮＱ２／３自体への親和性の観点だけでなく同等の又は改善された特性（効力、有効性）を有する他の化合物の必要性が生じる。
【０００９】
よって、これらの化合物の代謝安定性、水性媒体中での溶解度又は透過性が改善することが有利であることができる。これらのファクターは、経口による生物学的利用能に有利に作用するか、又はＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロフィールを変更し、これが、例えば良好な作用期間を生じることができる。
【００１０】
医薬の吸収及び排泄に関与する輸送分子との相互作用が弱いか又は相互作用が存在しないことも、改善された生物学的利用能及び場合により低い医薬相互作用に関する示唆である。さらに、医薬の分解及び排泄に関与する酵素との相互作用はできる限り低いことも好ましい、それというのもこの試験結果は、同様に、場合により医薬相互作用が低いか又はほとんどないことが期待されることを示唆しているためである。
【００１１】
更に、この化合物がＫＣＮＱファミリーの他のレセプターに対して、例えばＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３／５又はＫＣＮＱ４に対して高い選択性（特異性）を有する場合に、有利であることができる。高い選択性は、副作用プロフィールに関して有利な影響を及ぼす可能性がある。例えばＫＣＮＱ１と（も）結合する化合物は、心臓の副作用の高い危険性を伴い、従ってＫＣＮＱ１に対して高い選択性が好ましい可能性があることは公知である。高い選択性はしかしながら他のレセプターに対しても有利であることができる。ｈＥＲＧイオンチャンネル又はＬ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合箇所、ベンゾチアゼピン結合箇所、ジヒドロピリジン結合箇所）に対して低い親和性が有利である、それというのもこれらのレセプターは心臓の副作用の発生との関連づけられているためである。全体として、他の内在性タンパク質（つまり、例えばレセプター又は酵素）との結合に関する改善された選択性は、副作用プロフィールの改善を生じさせ、それにより改善された許容性を生じさせることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００８／０４６５８２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36
【非特許文献２】Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16
【非特許文献３】Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）
【非特許文献４】Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103
【非特許文献５】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748
【非特許文献６】Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92
【非特許文献７】Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469
【非特許文献８】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81
【非特許文献９】Miceli et al.著, Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74
【非特許文献１０】Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058
【非特許文献１１】Hansen et al.著, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88
【非特許文献１２】Dencker et al.著, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53
【非特許文献１３】Richter et al.著, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の課題は、先行技術の化合物と比べて利点を有する新規化合物を提供することにあった。この化合物は、特に医薬中での、好ましくは少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルにより引き起こされる障害又は疾患の治療のための医薬中での薬理有効物質として適しているのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題は、特許請求の範囲の対象によって解決される。
【００１６】
意外にも、後記する一般式（１）の置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリンは、痛みの治療のために適していることが見出された。さらに意外にも、後記する一般式（１）の置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリンは、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに対して際立った親和性も有し、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適していることが見出された。この場合、置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリンは、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルのモジュレータ、つまりアゴニスト又はアンタゴニストとして作用する。
【００１７】
本発明の対象は、その遊離化合物又は生理学的に許容し得る酸又は塩基の塩の形の、一般式（１）
【００１８】
【化１】
0005727945.tif 000002
【００１９】
［式中、
ｍは、０又は１を表し、及び
ｎは、０〜４の整数を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又は−ヘテロシクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；を表し、
Ｙは、０又はＮＲ９を表し、
この場合、Ｒ９は、Ｈ又は飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているＣ１〜Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０−ヘテロシクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、を表し；
但し、Ｒ７がヘテロシクリルを表す場合には、このヘテロシクリルの包括的一般構造への結合は、このヘテロシクリルの１つの炭素原子を介して行うことができ、有利にヘテロシクリルの包括的一般構造への結合はヘテロシクリルの１つの炭素原子を介して行われるものとし；及び
但し、Ｒ７がアリール又はヘテロアリールを表す場合には、ｎとｍとの合計は１以上であるものとし；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０−ヘテロシクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０−ヘテロシクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、アルキル−又はヘテロアリール鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる、からなる群から選択され、
その際、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、それぞれ相互に無関係に、１つ又は複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；による置換を表し；
その際、「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、それぞれ相互に無関係に、１つ又は複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；による置換を表し；及び
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロシクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；アリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロシクリル、これらはそれぞれ飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよく；又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール、これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、このアルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい；を表す］
で表わされるの置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリンである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」及び「Ｃ２〜Ｃ１０−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１〜１０個又は１〜８個又は１〜４個又は２〜１０個のＣ原子を有する非環式の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を含み、この炭化水素基は分枝又は非分枝並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ１０−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−アルキニル又はＣ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニル又はＣ１〜Ｃ４−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル及びＣ２〜Ｃ４−アルキニル又はＣ２〜Ｃ１０−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−アルキニルを含む。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。有利に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニル、ヘプテニル、へプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニル及びデシニルを有する群から選択されるアルキルである。
【００２１】
「ヘテロアルキル」又は「Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル」、「Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル」及び「Ｃ２〜Ｃ４−ヘテロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、２〜１０個のＣ原子を有する非環式の脂肪族の、飽和又は不飽和の炭化水素基、つまりＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキニル、２〜８個のＣ原子を有する炭化水素、つまりＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキニル又は２〜４個のＣ原子を有する炭化水素基、つまりＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルカニル、Ｃ２〜Ｃ４−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキニルを含み、これらはそれぞれ分枝又は非分枝で、並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、その中で少なくとも１つ、場合により２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、有利にＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられていて、その際、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキルを包括的一般構造と結合しているＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキルの始端の炭素原子は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基によって置き換えることはできず、かつ相互に隣接する炭素原子は同時にヘテロ原子又はヘテロ原子基によって置き換えられることはできない。場合により、ヘテロ原子基ＮＨ及びヘテロアルキルのＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）はモノ又はポリ置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合又はＣ−Ｎ−二重結合を有し、かつＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキニル、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキニル及びＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。有利に、ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）及び−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）を有する群から選択される。
【００２２】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する環式脂肪族炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。このシクロアルキルのそれぞれの包括的一般構造への結合は、このシクロアルキル基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このシクロアルキル基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は（複素）環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系と縮合されていてもよく、つまり、この環系は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよい。このシクロアルキル基は、例えばアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はビシクロ［２．２．２］オクチルの場合のように、さらに１箇所もしくは数箇所架橋されていてもよい。有利に、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル
【００２３】
【化２】
0005727945.tif 000003
【００２４】
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む群から選択される。
【００２５】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」の概念は、３〜１０個の、つまり３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有する脂肪族の飽和又は不飽和の（しかしながら芳香族ではない）シクロアルキルを含み、この場合、少なくとも１つ、場合により２つ又は３つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、有利にＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられていて、この場合、この環原子は非置換であるか、又はモノ又はポリ置換されていてもよい。このヘテロシクリルの包括的一般構造への結合は、このヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このヘテロシクリル基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は（複素）環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系で、つまりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで縮合されていてもよく、これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。有利に、ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−ピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソオキサゾロ−ピリジニル、チアゾリジニル及びチオモルホリニルを有する群からなる。
【００２６】
「アリール」の概念は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有する芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。このアリールの包括的一般構造への結合は、このアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このアリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は（複素）環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系で縮合されていてもよく、つまり、この環系は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールで縮合されていてもよい。有利な縮合されたアリール基は、ベンゾジオキソラニル及びベンゾジオキサニルである。有利に、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを有する群から選択され、これらは、それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。特に有利なアリールは、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたフェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」の概念は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する５又は６員の環式の芳香族基を表し、この場合、このヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ及びＯの群からそれぞれ相互に無関係に選択され、かつこのヘテロアリール基は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；ヘテロアリールの置換の場合には、この複数の置換基は同じ又は異なることができ、かつこのヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。この包括的一般構造への結合は、このヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このヘテロアリールは、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の部分であることもでき、その際、この環系は、他の不飽和、（部分的に）飽和、（複素）環式又は芳香族又はヘテロ芳香族の環によって、つまりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールによって形成されていてもよく、この環はまた非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。このヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルを有する群から選択されているのが有利である。特に、フリル、ピリジル及びチエニルが有利である。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ８−アルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロシクリル又はシクロアルキルは上記の定義された意味を有し、これらのアリール基又はヘテロアリール基又はヘテロシクリル基又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又はＣ１〜Ｃ８−アルキル基を介して、それぞれ包括的一般構造と結合されていることを意味する。前記アルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるかモノ又はポリ置換されていてもよい。有利に、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ８−アルキルは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む群から選択される。
【００２９】
「Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル」の表現及び「Ｃ２〜Ｃ４−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロシクリル又はシクロアルキルは上記の定義された意味を有し、かつ前記アリール基、又はヘテロアリール基、又はヘテロシクリル基又はシクロアルキル基はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル基又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキル基を介して、それぞれ包括的一般構造に結合していることを意味する。前記ヘテロアルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル基又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキル基の末端の炭素原子が、ヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられている場合には、ヘテロアリール又はヘテロシクリルのＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキルのヘテロ原子又はヘテロ原子基への結合は、常にこのヘテロアリール又はヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる。この末端の炭素原子とは、それぞれの鎖の中で、包括的一般構造から最も遠く離れている、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキルの中の炭素原子であると解釈され、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの末端の炭素原子が例えばＮ（ＣＨ３）基により置き換えられている場合、これはＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの中で、包括的一般構造から最も遠く離れていて、アリール基又はヘテロアリール基又はヘテロシクリル基又はシクロアルキル基と結合している。有利に、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ４−ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−を有する群から選択される。
【００３０】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロシクリル」及び「シクロアルキル」との関連で、「モノ又はポリ置換されている」の概念は、本発明の範囲内で、１つ又は複数の水素原子が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される置換基によりそれぞれ相互に無関係にモノ又はポリ置換、例えばジ、トリ又はテトラ置換であると解釈され、この場合、ポリ置換された基とは、異なる原子又は同じ原子が複数箇所、例えばジ、トリ又はテトラ置換されている、例えばＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３のように同じＣ原子にトリ置換されているか、又はＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されている。置換基は、場合によりさらにそれ自体がモノ又はポリ置換されていてもよい。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
【００３１】
有利な「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロシクリル」及び「シクロアルキル」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）及びＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２からなる群から選択される。
【００３２】
特に有利に「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロシクリル」及び「シクロアルキル」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；及びＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３３】
「アリール」及び「ヘテロアリール」との関連で、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、上記の環系の１つの原子又は場合により異なる原子の１つ又は複数の水素原子の１箇所若しくは複数箇所、例えば２箇所、３箇所又は４箇所が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される置換基によりそれぞれ相互に無関係に置換されていることと解釈され；その際、この置換基は、場合によりそれ自体、さらにモノ又はポリ置換されていてもよい。この多重置換は、同じ置換基又は異なる置換基で行われる。
【００３４】
有利な「アリール」及び「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２である。
【００３５】
特に有利に「アリール」及び「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルにより架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３６】
本発明による化合物は、置換基により、例えばＲ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代の置換基）により定義され、前記置換基はそれ自体場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じて、この置換基の置換基はそれ自体新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えばＲ３＝Ｒ０、その際、Ｒ０＝アリール（第１世代の置換基）である場合、このアリールはそれ自体、例えばＮＨＲ０により置換されていてもよく、その際、Ｒ０＝Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル（第２世代の置換基）である。このことから、官能基アリール−ＮＨＣ１〜Ｃ１０−アルキルが生じる。Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルは、次いでそれ自体新たに、例えばＣｌ（第３世代の置換基）により置換されていてもよい。このことから、次いで全体として官能基アリール−ＮＨＣ１〜Ｃ１０−アルキル−Ｃｌが生じる。
【００３７】
有利な実施態様の場合に、この第３世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第４世代の置換基は存在しない。
【００３８】
他の有利な実施態様の場合に、この第２世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第３世代の置換基は存在しない。換言すると、この実施態様の場合に、例えば一般式（１）の場合に、Ｒ０〜Ｒ８の官能基は、それぞれ場合により置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれ自体新たに置換されることができない。
【００３９】
いくつかの場合に、本発明による化合物は、アリール基又はヘテロアリール基を表す又は有する置換基により定義されていて、これらの基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているか、又はこれらの基が結合する１つ又は複数の環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって環、例えばアリール又はヘテロアリールを形成し、これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている。このアリール基又はヘテロアリール基も、こうして形成された芳香族環系も、場合によりそれぞれ飽和又は不飽和のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロシクリルで、つまりＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、例えばシクロペンチル又はヘテロシクリル、例えばモルホリニルと縮合されていてもよく、その際、この縮合されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基又はヘテロシクリル基はそれ自体それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。
【００４０】
いくつかの場合に、本発明による化合物は、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基又はヘテロシクリル基を表す又は有する置換基により定義されていて、これらの基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているか、又はこれらの基が結合する１つ又は複数の環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって環、例えばＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている。このＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基又はヘテロシクリル基並びに形成された脂肪族環系は、場合によりアリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく、つまりアリール、例えばフェニル又はヘテロアリール、例えばピリジルと縮合されていてもよく、その際、こうして縮合されたアリール基又はヘテロアリール基は、それ自体非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。有利に、こうして作成された環系はアリールと、特に有利にフェニルと縮合されていてもよい。この置換基Ｒ９及びＲ１０は、例えばこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジニルを形成する場合、このピペリジニル環はフェニルと縮合してテトラヒドロイソキノリニルになっていてもよい。
【００４１】
本発明の範囲内で、式中に使用された
【００４２】
【化３】
0005727945.tif 000004
【００４３】
の記号は、それぞれ包括的一般構造との相応する基の結合を表す。
【００４４】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸若しくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が有利である。生理学的に許容される塩の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が有利である。
【００４５】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩は、アニオンとしてのそれぞれの化合物と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳類に適用する場合に許容性である少なくとも１種の、有利に無機のカチオンとの塩である。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００４６】
本発明の有利な実施態様の場合に、ｍは０を表す。
【００４７】
本発明の同様に有利な実施態様の場合に、ｎは１、２又は３を表す。
【００４８】
他の有利な実施態様の場合に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；あるいはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル又はヘテロシクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択される。
【００４９】
有利に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群からそれぞれ相互に無関係に選択され、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている；あるいはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル又は−ヘテロシクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）を意味する。
【００５０】
特に有利に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ4は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；ＣＦ３；ＣＨ３又はＯＣＨ３を意味し；
及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、特にＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、さらに特に有利にＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３を意味する。
【００５１】
有利に、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ相互に無関係にＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；ｉｓｏ−プロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＯＨ；Ｏ−メチル又はＯ−エチル、特に有利にＨ、ＣＨ３又はＯＣＨ３を表す。
【００５２】
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル（これらは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；あるいはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリル（これらは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；あるいはアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＮＯ２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）を意味する。
【００５３】
特に有利に、Ｒ７は、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル又はＣ２〜Ｃ６−ヘテロアルキル（これらは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換である）；Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル又は−ヘテロシクリル（これらは飽和又は不飽和で、非置換である）；あるいはフェニル、フリル、チエニル又はピリジル（これらはそれぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ；ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択された１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００５４】
本発明の有利な実施態様の場合には、ｍは０を表し、ｎは１、２又は３を表し、Ｒ７は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。
【００５５】
本発明の特に有利な実施態様の場合には、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ７は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。
【００５６】
本発明のさらに特に有利な実施態様の場合には、ｍは０を表し、ｎは１を表し、Ｒ７は、フェニル、チエニル又はピリジルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＨ３及びＯＣＨ３からなる群から相互に無関係に選択された１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている。
【００５７】
本発明の他の有利な実施態様の場合には、ｍは０を表し、ｎは１又は２を表し、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル（これらは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；あるいはＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又は−ヘテロシクリル）これらは飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００５８】
本発明の他の有利な実施態様の場合には、ｍは０を表し、ｎは１又は２を表し、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル（これらは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；あるいはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル又は−ヘテロシクリル（これらは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００５９】
本発明の他の有利な実施態様の場合に、ｍは０を表し、ｎは１又は２を表し、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ２〜Ｃ６−ヘテロアルキル（これらは飽和又は不飽和で；分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；あるいはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ８−ヘテロシクリル（これらは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３及びＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）を表す。
【００６０】
有利に、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択された１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０−ヘテロシクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択された１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択された１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ１０−ヘテロシクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択された１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる）；又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる）を表す。
【００６１】
特に有利に、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又は−ヘテロシクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及びＯＣ１〜Ｃ４−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２又はＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群から相互に無関係に選択されている１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル（これらは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル及びＯＣ１〜Ｃ８−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記のアルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる）；あるいはＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル及びＯＣ１〜Ｃ８−アルキルからなる群から相互に無関係に選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、その際、上記のアルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であることができる）からなる群から選択される。
【００６２】
さらに特に有利に、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル、エチル−シクロプロピル、エチル−シクロブチル、エチル−シクロペンチル、エチル−シクロヘキシル（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、及びＯＣ１〜Ｃ８−アルキルからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）；又はフェニル、ベンジル又はフェネチル（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣ１〜Ｃ８−アルキル及びＣＮからなる群から選択される１つ又は複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）からなる群から選択される。
【００６３】
次の群からなる化合物又はその生理学的に許容し得る塩が特に有利である：
１  ２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン−３−イル）アセトアミド；
２  Ｎ−（２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
４  Ｎ−（２−（ペンチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
６  Ｎ−（２−（２−（フェニルチオ）エチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
７  Ｎ−（２−（エチルチオ）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド；
９  Ｎ−（２−（エチルチオ）キノリン−３−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド；
１１  Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−３，３−ジメチルブチルアミド
１２  ３−シクロペンチル−Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−プロピオンアミド
１４  ２−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−Ｎ−（２−エチルスルファニル−キノリン−３−イル）アセトアミド
１５  ３−シクロペンチル−Ｎ−（２−エチルスルファニル−キノリン−３−イル）−プロピオンアミド
１６  ２−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）−Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−アセトアミド
１７  ３−シクロペンチル−Ｎ−［２−エチルスルファニル−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−プロピオンアミド
１８  Ｎ−［２−エチルスルファニル−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びにそれぞれ相応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、医薬中の製剤学的有効物質として適している。
【００６４】
従って、本発明の他の主題は、一般式（１）（式中、基Ｒ１〜Ｒ８は上記の意味を有する）の少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤を含有する医薬である。
【００６５】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による化合物は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による化合物を遅延放出することができる。本発明による化合物は、腸管外の長時間デポー剤形、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形でも適用することができる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
【００６６】
この本発明による医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすために適しており、かつアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、特にアゴニスト作用により優れている。
【００６７】
有利に、本発明による医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適している。
【００６８】
有利に、本発明による医薬は、痛み、有利に急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識疾患、筋失調を関連する運動異常症及び／又は尿失禁からなる群から選択される１種又は数種の疾患の治療のために適している。
【００６９】
特に有利に、本発明による医薬は、痛み、特に有利に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のために適している。
【００７０】
さらに、本発明による医薬は、特に有利にてんかんの治療のために適している。
【００７１】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用である。
【００７２】
痛み、有利に急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、筋失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００７３】
特に、痛みの治療のための、更に特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００７４】
さらに特に、てんかんの治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並び場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用が有利である。
【００７５】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤である。
【００７６】
本発明の他の主題は、痛み、有利に急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識障害、筋失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤である。
【００７７】
特に、痛みの治療のための、更に特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤が有利である。
【００７８】
特に、てんかんを治療するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリン並び場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤も有利である。
【００７９】
痛みに対するこの作用は、例えばベネットモデル若しくはチュングモデルで示すことができる（Bennett, G.J.及びXie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H.及びChung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363）。てんかんに対するこの有効性は、例えばＤＢＡ／２マウスモデル（De Sarro et al.著, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）において確認することができる。
【００８０】
有利に、本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリンは、最高で１０μＭ又は最高で５μＭ、特に最高で３μＭ又は最高で２μＭ、さらに有利に最高で１．５μＭ又は最高で１μＭ、最も有利に最高で０．８μＭ又は最高で０．４μＭ、殊に最高で０．３μＭ又は最高で０．２μＭのＥＣ５０値を有する。ＥＣ５０値の測定方法は、当業者に公知である。有利に、このＥＣ５０値の測定は、蛍光分析により行われ、特に有利に「薬理学的試験」に記載されたように行われる。
【００８１】
本発明の他の主題は、本発明による置換された３−アミノ−２−メルカプトキノリンの製造方法である。
【００８２】
次に記載する反応において使用される薬品及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の通常の方法により製造することができる。
【００８３】
一般的な製造方法
スキーム１：
【００８４】
【化４】
0005727945.tif 000005
【００８５】
段階ｗ０１において、２−ハロゲン−キノリンＳ−Ｉ（この場合、Ｘは、有利にＦ又は塩素を表す）を、当業者に公知の方法を用いて、例えばチオール、例えば３−メルカプトプロパン酸エチルエステルを用いた置換により、まず相応するチオエーテルに変換し、このチオエーテルを引き続き、場合により酸又は塩基の存在で分解して、チオールＳ−ＩＩにすることができる。
【００８６】
段階ｗ０２、ｗ０５及びｗ０９において、化合物Ｓ−Ｉ、Ｓ−ＩＩ及びＳ−Ｖのニトロ基を、当業者に周知の還元法を用いて、例えば酸性溶液中で金属の存在で、又は接触水素化により、相応するアミンＳ−III、Ｓ−ＶＩ及びＳ−ＩＸに変換することができる。
【００８７】
段階ｗ０７、ｗ１０、ｗ１３及びｗ１４において、アミンＳ−III、Ｓ−ＶＩ、Ｓ−ＶＩＩＩ及びＳ−ＩＸは、相応するアミドＳ−ＶＩＩ、Ｓ−ＩＸ、Ｓ−ＸＩ及びＳ−ＸＩＩに変換することができる。これは、例えば、それぞれ酸塩化物Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌを用いた反応により、当業者に周知の方法を用いて、場合により塩基の存在で、又は酸Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを用いた反応により、適当なカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ又はＣＤＩの存在で、場合により塩基の添加下で達成することができる。
【００８８】
段階ｗ０４及びｗ１５において、チオールＳ−ＩＩ及びＳ−Ｘは相応するチオエーテルＳ−Ｖ及びＳ−ＸＩＩに、当業者に周知の方法を用いて変換することができる。この場合、チオールＳ−ＩＩ及びＳ−Ｘは、例えば、それぞれアルキルハロゲン化物Ｒ８−Ｈａｌの使用により、場合により塩基の存在でアルキル化することができる。
【００８９】
段階ｗ０３、ｗ０８及びｗ１２において、チオエーテルＳ−Ｖ、Ｓ−ＶＩＩＩ及びＳ−ＸＩＩは、２−ハロゲン−キノリンＳ−Ｉ、Ｓ−ＩＶ及びＳ−ＶＩＩ（この場合、Ｘはそれぞれハロゲン、有利にフッ素又は塩素を表す）から出発して、当業者に周知の方法を用いて、例えばそれぞれ相応するチオールＲ８−ＳＨを用いたアルキル化によりｉｐｓｏ置換で、場合により塩基の存在により、生成することができる。
【００９０】
段階ｗ０６及びｗ１１において、第１級アミンＳ−III、Ｓ−ＩＸを、当業者に公知の方法を用いて、例えば相応するアルデヒド又はケトンを用いた還元アミノ化を用いて、適切な還元剤の添加下で、化合物Ｓ−ＩＶ及びＳ−ＶＩＩＩに変換することができる。
【００９１】
段階ｗ１６において、アミドＳ−ＸＩＩは、当業者に公知の方法を用いて、適切なアルキル化剤の使用下で、場合により塩基の存在下で、Ｎ−アルキル化して、化合物Ｓ−ＸＩにすることができる。
【００９２】
これらの反応段階を実施するための当業者に周知の方法は、有機化学の基本図書、例えばJ. March著, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg著, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); 共同著者, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sonsから推知することができる。さらに、他の方法並びに文献参照は、周知のデータベース、例えばElsevier社（Amsterdam, NL）のReaxys（登録商標）データベース又はAmerican Chemical SocietyのSciFinder（登録商標）データベース（Washington, US）によることができる。
【実施例】
【００９３】
実施例合成の記載
省略記号
ＡｃＯＨ    酢酸
ａｑ．    水性
ブライン    飽和ＮａＣｌ水溶液
ＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
d    日
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＥ    酢酸エチル
ｇｅｓ．    飽和
ｈ    時間
ｋｏｎｚ．    濃縮された
Ｌｓｇ．    溶液
ｍ／ｚ    質量対電荷の比率
Ｍ    モル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量スペクトル分析
Ｎ／Ａ    使用不可能
ＮＥｔ３    トリエチルアミン
ＲＧ    レチガビン
ＲＴ    室温  ２３±７℃
ＳＣ    シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｖｖ    体積比率
詳細には記載されていない全ての出発材料は、市場で入手可能（提供元は、例えばMDL社（San Ramon, US）のSymyx（登録商標）Available Chemicalsデータベースでサーチすることができる）であるか、又はこの合成は専門文献に既に正確に記載されている（実験的手法は例えばElsevier社（Amsterdam, NL）のReaxys（登録商標）データベースでサーチすることができる）か、又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【００９４】
カラムクロマトグラフィー（ＳＣ）のための固定相として、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【００９５】
全ての中間生成物及び実施例化合物の分析的特性決定は、１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析を用いて行った。さらに、全ての実施例化合物及び選択された中間生成物について、質量分析調査（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋についてｍ／ｚの表示）を実施した。
【００９６】
中間生成物の合成
中間生成物ＶＡ０１の合成：２−（フェニルスルホニル）エタンチオール
ａ）Ｓ−２−（フェニルスルホニル）エチルエタンチオラートの合成
（２−クロロエチルスルホニル）ベンゼン１０．０ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１８０ｍｌ）中の溶液に、ＮＥｔ３（３．６ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）及びチオ酢酸３．５ｍｌ（４９．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き８０℃で３時間加熱した。その後、ＥＥで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｓ−２−（フェニルスルホニル）−エチルエタンチオラート１１．６ｇ（４７．５ｍｍｏｌ、９７％）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【００９７】
ｂ）２−（フェニルスルホニル）エタンチオールの合成
Ｓ−２−（フェニルスルホニル）−エチルエタンチオラート１１．６ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）の１０％メタノール性塩酸中の溶液を、８０℃で２４時間加熱した。引き続き、真空中で濃縮した。この残留物をＥＥに収容し、水及びブラインで洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、２−（フェニルスルホニル）エタンチオール９．０ｇ（４４．５ｍｍｏｌ、９４％）が得られ、これを精製することなしにさらに反応させた。
【００９８】
中間生成物ＶＢ０１の合成：３−ニトロ−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン
２−クロロ−３−ニトロキノリン１．２１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、連続して中間生成物ＶＡ０１  １．７６ｇ（８．７ｍｍｏｌ）及びカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート０．９８ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。その後、この反応溶液をＥＥで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。晶析（ＤＣＭ／ヘキサン）により、３−ニトロ−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン５３９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、２５％）が得られた。
【００９９】
中間生成物ＶＣ０１の合成：２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン−３−アミン
中間生成物ＶＢ０１  ７００ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、鉄粉２９０ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で冷却した。引き続き、濃塩酸３．７ｍｌを滴加し、この場合、温度を０〜５℃に保持した。その後で、７０℃で３時間加熱し、この反応溶液を室温に冷却した後にケイソウ土で濾過した。この濾液を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性に調節した。その後で、ＥＥで抽出し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（ＥＥ／ヘキサン４：１）により、２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）キノリン−３−アミン３４１ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。
【０１００】
中間生成物ＶＣ０５の合成：２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミン
ａ）２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸の合成
ＤＩＰＥＡ１．９ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７７ｍｌ）中の溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中で１Ｍ）１１ｍｌを滴加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン２．３１ｇ（１０ｍｍｏｌ）のTHF（３０ｍｌ）中の溶液を添加し、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。その後で、この反応溶液を、細かく砕いた固体のＣＯ２に注いだ。室温に温めた後にこのＴＨＦの大部分を真空中で除去した。次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、この相を分離した。この水相を、１０％塩酸で酸性化し、ＥＥで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸２．１２ｇ（７．７ｍｍｏｌ、７１％）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１０１】
ｂ）２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミンの合成
２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−カルボン酸１．４ｇ（５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍｌ）中の溶液に、室温でジフェニルホスホリルアジド２０．６ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き９０℃で５時間加熱した。次いで、真空中で濃縮し、この残留物をＴＨＦ（８０ｍｌ）で収容した。この溶液に４Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液（３０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、水で希釈し、ＥＥで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ９：１）により、２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミン３１０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ、２６％）が得られた。
【０１０２】
中間生成物ＶＣ０６の合成：２−（エチルチオ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミン
ａ）２−（２−クロロ−４−メチルキノリン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Ｎ−（２−アセチルフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−アセトアミド２．７ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３  １．４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後に２Ｎ塩酸でｐＨ２〜３に調節した。この生じた沈殿物を吸引濾過し、真空中で７０℃で乾燥した。この残留物にＰＯＣｌ３  ９ｍｌ（９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１００℃で２時間加熱し、引き続き室温でさらに１６時間撹拌した。その後でトルエンを添加し、真空中で濃縮した。この工程を繰り返し、その際、残留物として２−（２−クロロ−４−メチルキノリン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン２．１３ｇ（５．５ｍｍｏｌ、７９％）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１０３】
ｂ）２−（２−（エチルチオ）−４−メチルキノリン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
２−（２−クロロ−４−メチルキノリン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン２．１ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍｌ）中の溶液に、続けてＫ２ＣＯ３  ２．１ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）及びエタンチオール７６０μｌ（１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、６０℃で１６時間加熱した。その後で、新たにＫ２ＣＯ３  ２．１ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）及びエタンチオール７６０μｌ（１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、これをもう一度５０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後に水で希釈し、ＥＥで２回抽出した。この合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、２−（２−（エチルチオ）−４−メチルキノリン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１．７ｇ（４．０ｍｍｏｌ、７８％）が得られ、これを付加的に精製することなしにさらに反応させた。
【０１０４】
ｃ）２−（エチルチオ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミンの合成
２−（２−（エチルチオ）−４−メチルキノリン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン１．６７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジンヒドラート０．５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の溶液を７０℃で４時間加熱し、引き続き室温で１６時間撹拌した。その後で、この反応溶液をＥＥ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ３：１）により、２−（エチルチオ）−４−メチル−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミン６５６ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、５７％）が得られた。
【０１０５】
他の中間生成物の合成
他の中間生成物の合成は、既に記載された方法により行った。表１中に、どの化合物がどの方法によって製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【０１０６】
【表１】
0005727945.tif 000006
【０１０７】
実施例化合物の合成
実施例化合物３の合成：３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）キノリン−３−イル）プロパンアミド
中間生成物ＶＣ０１  ２５０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ２５５μｌ（２．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。引き続き、３−シクロヘキシル−プロパン酸クロリド１２８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。その後に、この反応溶液を室温で１６時間撹拌し、引き続き、ＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（ＥＥ／ヘキサン４：１）により、３−シクロヘキシル−Ｎ−（２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）キノリン−３−イル）プロパンアミド１６２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、４６％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例化合物１０の合成：Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）−キノリン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
ａ）Ｎ−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミドの合成
２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−アミン（ＶＣ０５）４９３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍｌ）中の溶液に、０℃で、続けてＤＩＰＥＡ３７３μｌ（４ｍｍｏｌ）及び２−（チオフェン−２−イル）アセチルクロリド３８５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後にＤＣＭで希釈した。次いで、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ１９：１）により、Ｎ−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド３２１ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ、４４％）が得られた。
【０１０９】
ｂ）Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）−キノリン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミドの合成
Ｎ−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド３００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）％）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３  ３３１ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）及びエタンチオール４０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間加熱した。その後、水で希釈し、ＥＥで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ９：１）により、Ｎ−［２−エチルスルファニル−７−（トリフルオロメチル）−キノリン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド２４２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、７４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例化合物１３の合成：２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−エチルスルファニル−キノリン−３−イル）−アセトアミド
２−シクロヘキシル酢酸４２７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）中の懸濁液に、０℃で塩化オキサリル７６０ｍｇ（６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦ（１００μｌ）を添加した。室温で４ｈ撹拌した後に、真空中で濃縮した。この残留物をジオキサン（３０ｍｌ）で収容し、ＮａＨＣＯ３  ６７０ｍｇ（８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後に、２−（エチルチオ）キノリン−３−アミン（ＶＣ０４）４０８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後に、この反応溶液をＥＥで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ１９：１）により、２−シクロヘキシル−Ｎ−（２−エチルスルファニル−キノリン−３−イル）−アセトアミド３９７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、５１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
他の実施例化合物の合成
他の実施例化合物の合成は、既に記載された方法により行った。表２中に、どの化合物がどの方法により製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【０１１２】
【表２】
0005727945.tif 000007
【０１１３】
0005727945.tif 000008
【０１１４】
薬理学的試験
「膜電位感受性色素（voltage sensitive dyes）」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトＫＣＮＱ２／３チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を、細胞培養フラスコ（例えば８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Nunc）中で、１０％ＦＣＳ（PAN Biotech,例えば3302-P270521）を含むＤＭＥＭ−ハイ−グルコース（Sigma Aldrich, D7777）又は別のＭＥＭアルファ媒体（MEM Alpha Medium）（１×、液状、Invitrogen、#22571）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化）及び必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度で接着性に培養した。
【０１１５】
測定のために播種する前に、前記細胞をＣａ２＋／Ｍｇ２＋なしの１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Invitrogen、#14190-094）で洗浄し、Accutase（PAA Laboratories、#L11-007）を用いて培養容器の底部から剥離させた（３７℃で１５分間Accutaseと一緒にインキュベーション）。次に存在する細胞数の決定を、CASYTM細胞カウンター（モデルＴＣＣ、Schaerfe System）を用いて実施し、引き続き密度最適化に応じて個々のセルラインに対して２００００〜３００００細胞／ウェル／前記培養基１００μｌを、タイプCorningTMCellBINDTMの９６ウェル−測定プレート（Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340）上に播種した。その後に、室温で通気なし又は空気湿度の調節なしで１時間のインキュベーションを行い、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度での２４時間のインキュベーションを続けた。
【０１１６】
膜電位アッセイキット（RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM）からの電位感受性蛍光染料を、膜電位アッセイキットのレッドコンポーネントＡ（Membrane Potential Assay Kit Red Component A）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＥＳ緩衝液、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶かすことにより準備した。培養基を除去した後に、前記細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、引き続き上記の染料溶液１００μｌで覆い、室温で４５分間光遮断下でインキュベーションした。
【０１１７】
この蛍光測定を、BMG Labtech FLUOstarTM装置、BMG Labtech NOVOstarTM装置又はBMG Labtech POLARstarTM装置を用いて実施した（５２５ｎｍエクシケーション、５６０ｎｍエミッション、ボトムリードモード（Bottom Read mode））。染料−インキュベーションの後に、試験すべき物質５０μｌを所望の濃度で、又は対照の目的でＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティ中に添加し、室温で３０分間光遮断下でインキュベートした。引き続き、５分間染料の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、それぞれのウェルの蛍光値Ｆ１を決定した。それに基づいて、それぞれのウェル中に１００ｍＭ  ＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌの添加を行った。前記の蛍光の変化を、引き続き、全ての適切な測定値が得られるまで（特に５〜３０分間）測定した。ＫＣｌ適用後の規定された時点で、この場合に蛍光ピークの時点が生じる蛍光値Ｆ２を測定する。
【０１１８】
算出のために、前記蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、そこから目標化合物のカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を決定した。Ｆ２とＦ１とはこのために次のように比較した：
【０１１９】
【数１】
0005727945.tif 000009
【０１２０】
物質がアゴニスト活性を有しているかどうかを決定するために、例えば、
【０１２１】
【数２】
0005727945.tif 000010
【０１２２】
を、対照細胞の
【０１２３】
【数３】
0005727945.tif 000011
【０１２４】
と比較することができる。
【０１２５】
【数４】
0005727945.tif 000012
【０１２６】
は、前記反応バッチに、試験すべき物質の代わりに、緩衝剤溶液だけを添加し、蛍光強度の値Ｆ１Ｋを決定し、カリウムイオンを前記したのと同様に添加し、蛍光強度の値Ｆ２Ｋを測定することにより算出した。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように差し引き計算した：
【０１２７】
【数５】
0005727945.tif 000013
【０１２８】
【数６】
0005727945.tif 000014
【０１２９】
が
【０１３０】
【数７】
0005727945.tif 000015
【０１３１】
よりも大きい場合に、物質がカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を有する：
【０１３２】
【数８】
0005727945.tif 000016
【０１３３】
【数９】
0005727945.tif 000017
【０１３４】
と
【０１３５】
【数１０】
0005727945.tif 000018
【０１３６】
との比較とは無関係に、目標化合物の用量の増加と共に
【０１３７】
【数１１】
0005727945.tif 000019
【０１３８】
の増加が観察できる場合には、前記目標化合物のアゴニスト活性に関しても推論される。
【０１３９】
ＥＣ５０値の計算は、「Prism v4.0」（GraphPad SoftwareTM）のソフトウェアを用いて実施した。
【０１４０】
ホルマリン試験  マウス
このホルマリン試験（Dubuisson, D.及び Dennis, S.G.著、1977、Pain, 4, 161 - 174）は、急性痛並びに慢性痛のためのモデルである。後ろ脚の背側への１回のホルマリン注射により、自由に運動可能な試験動物において、２相性の侵害受容反応を誘導し、この侵害受容反応は明らかに相互に異なる３種の行動パターンの観察により捉えられる。この反応は２相性である：フェーズ１＝即時反応（１０分までの時間；脚振り、脚なめ）、フェーズ２＝後期反応（休止フェーズの後；同様に脚振り、脚なめ、６０分までの時間）。この第１フェーズは、高い脊髄性の侵害受容性インプットによる末梢ノシセンサーの直接的刺激を反映する（急性痛フェーズ）；この第２フェーズは脊髄性及び末梢性の過敏化を反映する（慢性痛フェーズ）。本願明細書に紹介された試験で、慢性痛コンポーネント（フェーズ２）を評価した。
【０１４１】
ホルマリンは、２０μｌの容量で、かつ１％の濃度でそれぞれの動物の右の後ろ脚の背側に皮下適用する。この特異的な運動変化、例えば後ろ脚を持ち上げる、後ろ脚を振る又はなめる（スコア３、Dubuisson & Dennis, 1977）を、ホルマリン注射後の２１〜２４分の観察期間内で観察しかつ記録する。物質投与後の動物（物質投与あたりｎ＝１０）のこの運動は、付形剤を投与した対照群（ｎ＝１０）と比較した。
【０１４２】
痛み挙動の数値化に基づき、ホルマリン試験における物質作用を対照に対する変化率として百分率で測定する。ＥＤ５０（ＥＤ５０＝平均有効用量）の計算は、Litchfield及びWilcoxonの方法（Litchfield, J.T., Wilcoxon, J.J.著, 1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 - 113）による回帰分析を用いて行った。ホルマリン注射の前に化合物の投与を行った時点は、静脈内適用の場合５分であり、経口投与の場合３０分であった。
【０１４３】
薬理学的データ
表３中で、上述に記載された薬理学的モデルからの結果がまとめられている。
【０１４４】
【表３】
0005727945.tif 000020