(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カンデサルタンシレキセチル及び錠剤全重量に対して１〜２０重量％のステアリン酸を含有することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【請求項２】
カンデサルタンシレキセチルに、錠剤全重量に対して１〜２０重量％のステアリン酸を配合することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療に有用なカンデサルタンシレキセチル含有錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、医薬品においては、過剰に活性成分が吸収された場合、悪心、嘔吐などの副作用を起こすことがある。そのため活性成分の過剰な吸収を抑制することにより、副作用を抑制して、患者の苦痛を改善した製剤が求められている。
【０００３】
カンデサルタンシレキセチルは、結晶の粒子径を調整することによって、血中濃度を抑制できることが知られている（非特許文献１参照）。しかし、その一方で、カンデサルタンシレキセチルには、製剤化工程において圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じ、経日的な含量低下がみられることもあり（特許文献１参照）、常法により原薬の粒子径を調整するのは困難を伴う。
【０００４】
カンデサルタンシレキセチルは、上記の通り、圧力等によって結晶の歪みが生じるので製剤化工程において結晶が変形し、純度低下、経時的な分解を引き起こす。そのため、種々のカンデサルタンシレキセチル製剤の安定化方法が提案されている（特許文献１及び特許文献２参照）。例えば、特許文献１では、カンデサルタンシレキセチル製剤の安定化のために、低融点油脂状物質を添加して有効成分の分解を抑制することが提案されている。また、特許文献２では、同様の目的で、親水コロイド特性を有する親水性物質を添加して、錠剤化における劣化に対して、有効成分を適切に安定化させることが提案されている。しかし、これらのカンデサルタンシレキセチル製剤についての特許文献には、カンデサルタンシレキセチルの過剰な吸収の抑制についての記載、示唆は全く無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平５−１９４２１８号公報
【特許文献２】特表２００８−５２８４５６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】“Drug  Bioavailability” P521-523 (The  Biopharmaceutical Classification  System), WILEY-VCH社出版, 2003年発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されているのみならず、カンデサルタンシレキセチルの過剰な吸収が抑制され、ひいては急激な血圧低下に伴う副作用が抑制されて、患者の苦痛が改善されたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、カンデサルタンシレキセチルを安定化する物質として、特にステアリン酸を選択・使用することによって、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化された上で、しかもカンデサルタンシレキセチルの過剰な吸収が抑制されることを見出した。本発明者は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明は、以下のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤及びその製造方法を提供するものである。
【００１０】
１．カンデサルタンシレキセチル及びステアリン酸を含有することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【００１１】
２．ステアリン酸の含有量が、錠剤全重量に対して０．５〜４０重量％である上記項１に記載のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤。
【００１２】
３．カンデサルタンシレキセチルに、ステアリン酸を配合することを特徴とするカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤によれば、カンデサルタンシレキセチルに、ステアリン酸を配合したことによって、以下の如き格別顕著な効果を得ることができる。
【００１４】
（１）カンデサルタンシレキセチル含有錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤が提供される。
【００１５】
（２）カンデサルタンシレキセチル含有製剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制されるのに加えて、更に、カンデサルタンシレキセチルの過剰な吸収が抑制され、ひいては急激な血圧低下に伴う悪心、嘔吐、めまい、発疹等の副作用が抑制されて、患者の苦痛が改善されたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤が提供される。
【００１６】
（３）また、本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法によれば、カンデサルタンシレキセチルに、ステアリン酸を配合するという簡便な方法で、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤中のカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されるのみならず、カンデサルタンシレキセチルの過剰な吸収が抑制され、ひいては急激な血圧低下に伴う副作用が抑制されて、患者の苦痛が改善されたカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を容易に調製できる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を服用した場合のカンデサルタンの血漿中濃度を、経時的に測定した結果を示したグラフである。
【図２】図２は、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の溶出試験の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
カンデサルタンシレキセチル含有錠剤
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤は、カンデサルタンシレキセチルと、カンデサルタンシレキセチルを安定化する物質としてのステアリン酸とを含有することを特徴とし、これによってカンデサルタンシレキセチルの分解が抑制され安定化されるのみならず、カンデサルタンシレキセチルの過剰な吸収が抑制されるものである。
【００１９】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤は、カンデサルタンシレキセチルと、ステアリン酸とを含有するものであり、カンデサルタンシレキセチルと、ステアリン酸と、製薬分野において通常使用される薬理学的に許容される各種添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等を、混合し、含有する錠剤である。
【００２０】
カンデサルタンシレキセチル含有錠剤としては、素錠、コーティング錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠等が好ましいものとして、包含される。
【００２１】
カンデサルタンシレキセチル
カンデサルタンシレキセチルは、本発明錠剤の薬効成分であり、化学名が（ＲＳ）−１−〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニルオキシ〕エチル  ２−エトキシ−１−｛〔２’−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル〕メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシレートである。カンデサルタンシレキセチルは、持続性アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を有しており、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として有用である。
【００２２】
添加剤
カンデサルタンシレキセチル及びステアリン酸は、通常、賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種の薬理学的に許容可能な添加剤と組み合わせて用いられる。
【００２３】
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、トウモロコシデンプンなどのデンプン類；乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２４】
崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類などが挙げられる。これらの崩壊剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２５】
結合剤としては、慣用の結合剤、例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
【００２６】
これらの賦形剤、崩壊剤及び結合剤の少なくとも１種である添加剤の割合は、カンデサルタンシレキセチル１００重量部に対して、５００〜１００００重量部程度の範囲から選択でき、通常、７００〜８０００重量部程度であるのが好ましく、９００〜７０００重量部程度であるのがより好ましい。
【００２７】
カンデサルタンシレキセチルには、賦形剤、崩壊剤、結合剤などの薬理学的に許容可能な添加剤の他に、さらに、薬理学的に許容可能な慣用の他の添加剤、例えば、滑沢剤、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、矯味剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤、崩壊延長剤、着色剤などを加えてもよい。
【００２８】
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、Ｌ−ロイシンなどを挙げることができる。帯電防止剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などを挙げることができる。矯味剤としては、例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド、スクラロース、アセスルファムカリウム、タウマチン、エリスリトールなどの甘味剤；香料などを挙げることができる。湿潤剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコールなどを挙げることができる。
【００２９】
これら慣用の他の添加剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。これらの成分は、特に、最終錠剤中の含量に制限はない。
【００３０】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造方法は、カンデサルタンシレキセチルに、ステアリン酸を配合することを特徴とする。カンデサルタンシレキセチル及びステアリン酸を含有する錠剤は、薬学分野において公知の方法に従って、製造することができる。例えば、カンデサルタンシレキセチルと、ステアリン酸と、賦形剤、崩壊剤、結合剤等の添加剤とを、通常使用される溶媒を用いて、混合、造粒、乾燥、整粒、打錠等の各操作を、当該分野で周知の方法に従って行うことによって、錠剤を製造できる。整粒後打錠前に、崩壊剤、滑沢剤等を混合してもよい。これらの操作の内、造粒操作は、例えば、撹拌造粒機、流動層造粒機、ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用して行えばよい。また、打錠は、市販の打錠機を使用して、行うことができる。
【００３１】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤において、ステアリン酸の含有量は、通常、錠剤全重量に対して、０．５〜４０重量％程度であるのが好ましく、１〜２０重量％程度であるのがより好ましい。
【００３２】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の製造において、素錠又は造粒後の素顆粒等に、コーティングを施してもよい。コーティングをする場合は、フィルムコーティング機、流動層造粒機等の手段により実施するのが好ましい。コーティングには、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、白糖等の当該分野で周知のコーティング剤を用いることができる。
【００３３】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤を使用する場合、ヒトに、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療の有効量を投与すればよい。患者の年令、体重、症状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常、１日当たり、１回または必要に応じて数回に分けて、カンデサルタンシレキセチルに換算して、例えば１〜５０ｍｇ程度を経口的に投与することができる。
【００３４】
本発明錠剤は、例えば、５０℃密栓の条件で２週間保存後の主薬であるカンデサルタンシレキセチルの純度低下率が、０．４％未満であり、十分な経時安定性を有しており、その上で、カンデサルタンシレキセチルの血漿中濃度が抑制されていることによって、急激な血圧低下に伴う副作用の軽減効果が得られる。
【００３５】
本発明錠剤は、ＰＴＰ包装またはボトル包装（例：プラスチック瓶、ガラス瓶、アルミニウム缶）されていてもよい。また、それらの包装された錠剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等を同封しても良い。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【００３７】
実施例１
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物５５２ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、ステアリン酸２４．０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、カルメロースカルシウム３３．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所(株)製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み２．７ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
【００３８】
比較例１
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、カンデサルタンシレキセチル２４．０ｇ、乳糖水和物５７６ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、カルメロースカルシウム３３．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所(株)製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み２．７ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
【００３９】
実施例２
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、カンデサルタンシレキセチル４８．０ｇ、乳糖水和物５３７．６ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、ステアリン酸２４．０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、カルメロースカルシウム２４．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所(株)製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み２．７ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
【００４０】
実施例３
流動層造粒機（パウレック（株）製）にて、カンデサルタンシレキセチル４８．０ｇ、乳糖水和物５１３．６ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、ステアリン酸４８．０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして造粒・乾燥した。これを２２号篩で整粒した。得られた整粒物、カルメロースカルシウム２４．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．４０ｇを、Ｖ型混合機（不二パウダル(株)製）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所(株)製）で、１錠当たりの重量１３０．０ｍｇ、厚み２．７ｍｍとなるように打錠し、錠剤を得た。
【００４１】
表１に、錠剤１錠（１３０．０ｍｇ）当たりの成分処方を示した。
【００４２】
【表１】
0005705562.tif 000002
【００４３】
次に、実施例１〜３及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の安定性試験を行った。安定性試験は、５０℃密栓の保存条件下に２週間保存して、行った。
【００４４】
開始時及び安定性試験後の錠剤について、ＨＰＬＣを用いて、カンデサルタンシレキセチルのピーク面積を調べて、カンデサルタンシレキセチル純品のピーク面積に対する比率（純度）を、算出した。試料溶液は、被験錠剤１個を取り、粉砕し、水／メタノール（１／９容量比）の混合液を加えて、１０分間超音波で抽出し、濾過して得た濾液を、試料溶液とし、下記ＨＰＬＣ測定方法によって、純度を調べた。
【００４５】
ＨＰＬＣ測定方法
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：ｐＨ３．０のリン酸緩衝液及びメタノールの混液
流量：０．０５ｍＬ／ｍｉｎ
【００４６】
表２に、実施例１、比較例１及び実施例２〜３で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤について、安定性試験の試験開始時並びに安定性試験を２週間行った試験終了後のカンデサルタンシレキセチルの純度（％）を示した。
【００４７】
【表２】
0005705562.tif 000003
【００４８】
表２より、ステアリン酸を配合した実施例１の錠剤は、ステアリン酸を配合していない比較例１の錠剤に比して、カンデサルタンシレキセチルの安定性が顕著に優れていることが明らかである。
【００４９】
次に、実施例１及び比較例１で得た各カンデサルタンシレキセチル含有錠剤について、ヒトに投与したときのカンデサルタンの血漿中濃度を測定した。投与方法及び血漿中濃度測定方法は、以下の通りである。
【００５０】
投与方法
２０歳以上３５歳以下の健康な成人男性９人を１群とし、２群合計１８人を、被験者として、クロスオーバー試験をした。即ち、各群に対して、実施例１又は比較例１の錠剤を投与し、血漿中濃度を測定した後に、７日間の休薬期間を設け、次に、投与する錠剤をクロスして、投与し、血漿中濃度を測定した。投与量・投与方法は、いずれも、絶食下、被験錠剤1錠を水とともに経口投与した。
【００５１】
血漿中濃度測定方法
血漿０．１ｍＬに、メタノールを加えて全量１ｍＬとし、攪拌後、遠心分離する。上清０．１ｍＬを取り、水／メタノール（１／１容量比）の混合液０．４ｍＬと混合し、この液５μＬを用いて、下記のLC／MS／MS（島津製作所製）により、カンデサルタンの血漿中濃度を測定する。
【００５２】
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル
移動相：０．１％ギ酸水溶液及びアセトニトリルの混液
定量範囲：１〜２００ｎｇ／ｍＬ
【００５３】
表３に、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤について、ヒトに投与したときの血漿中カンデサルタン濃度（１８例の平均値及びＳＤ）を測定した結果を示した。尚、投与前のカンデサルタン濃度は０である。
【００５４】
【表３】
0005705562.tif 000004
【００５５】
また、図１に、表３に示した、実施例１及び比較例１のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤をヒトに投与したときの血漿中濃度を測定した結果（平均値±ＳＤ）についてのグラフを示した。
【００５６】
表３及び図１より、ステアリン酸を配合した実施例１のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤は、ステアリン酸を配合していない比較例１のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤に比して、カンデサルタンの血漿中濃度が抑制されていることが明らかである。
【００５７】
次に、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤について、溶出試験を行った。溶出試験方法は、下記の通りである。
【００５８】
溶出試験
日本薬局方１４局の溶出試験法の第２法（パドル法）に準じて試験を実施し、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後のカンデサルタンシレキセチルの溶出率（％）を、下記ＨＰＬＣ測定方法によって、調べた。
【００５９】
ＨＰＬＣ測定方法
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル及び希酢酸の混液
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
【００６０】
溶出試験の試験条件は、下記の通りである。
各検体量：１錠
試験液：０．０１％（Ｗ／Ｖ）ポリソルベート８０添加のｐＨ６．８の試験液
パドル回転数：５０ｒｐｍ
【００６１】
表４に、溶出試験の結果を示す。各溶出率（％）は、３例の平均値及びＳＤを測定した結果で示した。尚、試験前の溶出率は０％である。
【００６２】
【表４】
0005705562.tif 000005
【００６３】
図２に、実施例１及び比較例１で得たカンデサルタンシレキセチル含有錠剤の溶出試験の結果（平均値）を示したグラフを示した。
【００６４】
表４及び図２より、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤において、ステアリン酸の含有の有無に拘わらず、溶出率には実質的な差がないことが明らかである。また、この溶出率の試験結果と、前記表３及び図１のカンデサルタンの血中濃度の試験結果とから、カンデサルタンシレキセチル含有錠剤において、ステアリン酸を含有させることによって、溶出率には差がないのにも拘わらず、血中濃度を抑制できることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明のカンデサルタンシレキセチル含有錠剤は、高血圧症、腎実質性高血圧症、慢性心不全等の患者の治療に有用であり、本発明は製薬分野において有効に利用される。
【図１】
0005705562.tif 000006
【図２】
0005705562.tif 000007