(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる速度で速やかに吸収されるポリマーの混合物から主として成る多孔性移植マトリックスであって、各々が前記混合物の少なくとも10%を占める２種の混合物成分の公称吸収速度が少なくとも５倍異なり、前記マトリックスはポリ（アクリル酸）（PAA）で親水化コーティングされた面を具備し、プラズマの影響下で最初に施されるPAA層の厚さはプラズマの作用なしでその後施されるPAA層の厚さよりも薄く、もって浸潤される細胞の付着率が80%を超えることを特徴とする多孔性移植マトリックス。
【請求項２】
前記混合物成分はポリ（（α-ヒドロキシ）カルボン酸）である請求項１記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項３】
前記混合物成分はPLA及びPLGAである請求項２記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項４】
前記親水化表面はアクリル酸単位を含む請求項１〜３のいずれか１項記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項５】
前記マトリックスは少なくとも80%の気孔率を有する請求項１〜４のいずれか１項記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項６】
より速く吸収されるポリマーの公称吸収時間は４か月未満である請求項１〜５のいずれか１項記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項７】
より遅く吸収されるポリマーの公称吸収時間は20か月を超える請求項１〜６のいずれか１項記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項８】
浸潤される細胞の付着率が95%を超える請求項１〜７のいずれか１項記載の多孔性移植マトリックス。
【請求項９】
人体の外側で生きた細胞を浸潤させるために請求項１〜８のいずれか１項記載の多孔性移植マトリックスを使用する方法。
【請求項１０】
少なくとも２種の異なった速度で吸収されるポリマーの混合物から多孔性移植マトリックスを製造する方法であって、前記２種のポリマーの粒子を水溶性固体の粒子と前記ポリマーの少なくとも１種の水と混和しない溶媒の溶液とに混合した後、水をかけることで前記固体を除去し、各々が前記混合物の少なくとも10%を占める混合物成分の公称吸収時間は少なくとも５倍異なり、前記水をかけた後、親水化材料によりコーティングすることをさらに具備し、PAA-プラズマコーティングステップにプラズマなしのPAA-コーティングステップが続き、プラズマの影響下で最初に施されるPAA層の厚さはプラズマの作用なしで施されるPAA層の厚さよりも薄く、もって浸潤される細胞の付着率が80%を超えることを特徴とする多孔性移植マトリックスの製造方法。
【請求項１１】
前記溶媒を蒸発させた後で前記水をかける前において前記混合物を圧縮するために圧力を加えることを具備する請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒としてクロロホルムが使用される請求項10又は11記載の方法。
【請求項１３】
前記親水化材料の前駆体はアクリル酸又はアクリル酸無水物である請求項10〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
人体の外側で前記マトリックスに生きた細胞を浸潤させることをさらに具備する請求項10〜13のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は外科手術目的の多孔性マトリックスに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体許容性ポリマーからなる多孔性マトリックスに基づく細胞移植はWO 2004/108810 A1から知られている。そのようなマトリックスにおいて、細孔は相互に連通しておりイン・ビボ（例えば治療）においてまたはイン・ビトロ（例えば診断）において細胞の浸潤のためのテンプレートとしての役割を果たす。移植のためには、そのような生体吸収性マトリックスは移植物を一時的に固定し組織を徐々に形成するためのプレースホルダ（テンプレート）としての役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
公知のテンプレートは、いくつかの用途において、特に臨床成績に関してまだ完全に満足できるものではない
【０００４】
本発明はテンプレートの臨床成績を改善することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そのために、本発明は、異なる速度で速やかに分解するポリマーの混合物からなる多孔性テンプレートであって、各々が混合物の少なくとも10%を占める混合物の２種の成分の公称吸収時間が少なくとも５倍異なるものを提案する。推測された作用の態様に限定されることなく、本発明者等は、より速く吸収されるポリマーが血管を形成するための空間を徐々につくりだす一方で、全体構造の健全性はより遅く吸収されるポリマーによって確保され、個々の構造要素は異物として作用することはない、と推測する。さらに、ポリマーのより速やかな吸収による分解の進行は治療を成功させるうえで有利なように生理学的環境を変える。
【０００６】
更なる側面によれば、本発明は、異なる速度で速やかに吸収される少なくとも２種のポリマーと水溶性細孔形成材とポリマーの１種に対する溶媒との混合物を形成し、その後溶媒を蒸発させて水をかけて細孔を形成する、多孔性生体吸収性材料の製造方法を提案する。いくつかの変形において、溶媒を蒸発させた後に混合物を圧縮する。いずれの方法も、高度に多孔性のポリマーマトリックスの円盤（ディスク）をもたらし、その臨床成績は優れている。ポリマーの分解時間は５倍以上異なっている。
【０００７】
実施形態において、多孔性マトリックスは例えば重合した（ポリ）アクリル酸により親水コーティングされる。このため、プラズマコーティングステップにプラズマなしコーティングステップが続き、それにより１μmを超える所望の層厚が達成される。コーティングにより細胞の付着がさらに改善され、浸潤される細胞の付着率が80%を超える。
【０００８】
本発明の更なる特徴事項は特許請求の範囲及び図面に併せて以下の実施形態の記述から得られる。本発明は記述された実施形態により定められず、添付された請求項の範囲によって定められる。特に、本発明の実施形態の個々の特徴事項は以下の例におけるよりも異なる数及び組み合わせにおいて実現され得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
主要な用途において、マトリックスは例えばヘルニア裂開のような欠陥を覆うために提供される。用いられるポリマー混合物の第一部分はより速く分解しポリマー混合物の他の部分はより遅く侵食されて（分解時間の比は少なくとも５）構造の健全性を長期間例えば2.5〜3年（又は少なくとも２年及び／又は５年未満）確保すると考えられる。マトリックスのより速く分解する部分が３〜４ヶ月以内で又は少なくとも２か月及び／又は７か月未満以内で徐々に溶解することで、生理学的環境は治療の成功にとって有利なものとなる。そのようなポリマーは、望ましくは、乳酸及び／又はグリコール酸、例えばPLA又はPLGAのようなα-ヒドロキシカルボン酸に基づく。人体における使用が承認されているそのようなポリマーの製造者は、公称の分解時間がこのようであることを示している。ここで採用されるポリマーは例えばエボニック社から購入することができ、品番がそれぞれL210s、L210、L09s、L207s、L206s（より遅く分解するPLGAポリマー）又はRG502、RG502H、RG505（より速く分解するPLGAポリマー）である。
【００１０】
主要な変形において、本発明に係るマトリックスは例えば外科的縫合手術の過程における歪みに耐えるに十分なように機械的に安定なものとされる。マトリックスの周辺では、それによって人体組織に結合され得る。マトリックスの多孔性はマトリックスに結合組織細胞が浸潤することを保障する。PECVD/CVDの組み合わせプロセスにおいてPAAでコーティングすることにより特に良好な付着が達成され、それにおいて、最初にプラズマで生成された層がその後の結晶性PAA層に対する接着剤としての役割を果たす。或る実施形態によれば、マトリックスは、事実上の覆いの役割を果たす細孔が少ない又は細孔のない側と、浸潤に対して有利な細孔に富む側とを有している。人体において、人体組織から欠陥部位へ圧力がかかる場合に攻撃される領域をつくらないために、より滑らかで細孔の少ない側が人体の内側に向けて配置される。
【００１１】
或る変形において、マトリックスにはあらかじめ例えば肝細胞及び／又はランゲルハンス島細胞が浸潤される。そのような生物化学的に機能性の細胞は泡状マトリックスの細孔の内壁に（80%を超える付着率、もしくは適切にコーティングされて95%を超える付着率で）付着し、マトリックスとともに理想的には細胞提供者自身の中皮空洞に移植される。ここで、この場合に何の拒絶反応も起こらず比較的穏やかな異物刺激のみが起こりそれは治療過程にとってむしろ有利であることが利用される。数週間以内に、マトリックスは血管新生化され、移植された細胞はもはや拡散的供給のみに依存しない。マトリックスは細孔が少ない（またはない）側が内側になり細孔に富む側が外側になるように配置され、移出によるロスの速度を低いレベルに維持している。
【００１２】
前述したように、コーティングされたマトリックス、すなわち、PECVD/CVDの組み合わせプロセスにおいて最初に薄い（例えば20〜30 nm）PAA層によるプラズマコーティングが行われその後プラズマの作用なしでより厚い（例えば20〜30μm）PAA層でコーティングされるものを使用することで特に良好な付着率が観察されている。この上層は結晶性の親水性層を形成する。
【００１３】
或る実施形態において、最初に、用いられる一方のポリマーの医療用に承認されたクロロホルムの溶液を鋳型に注ぎ、45〜65℃で溶媒を蒸発させる。次に、予め定められた粒径分布を有するポリマー混合物を同様に予め定められた粒径分布を有する岩塩顆粒に混合し、一方のポリマーのクロロホルム溶液を混合して既に存在するポリマー層の上に注ぐ。わずかに高い温度（45〜65℃）においてこの予備成形物から溶媒を蒸発させ所望により圧力をかけてそれを圧縮し、その後、予備成形物に水をかけて塩を取り除いて所望の多孔体とする。これにより、最初に形成されるポリマー層は細孔がないままである。使用される分野に応じて、最初の溶液の量と濃度により細孔が少ない層の厚さを制御することができる。例えば、（遅く分解するポリマーの）クロロホルム例えば４％溶液の濃度、満たすレベルが約５〜50 mm、典型的には20〜25 mmであれば、頑丈な膜が得られる。クロロホルムの蒸発には1.5時間を要し、約0.5〜２mmの層厚となる。ポリマー濃度が同じである他のケースにおいて、満たすレベルが0.1〜0.5 mmのみで始めればクロロホルムの蒸発はより早く（約20〜30分で）完了し、得られる膜の厚さは約10〜20μmのみである。
【００１４】
細孔形成混合物における岩塩粒子はポリマー粒子(より遅く分解するポリマーの中央値が210μmと230μmの間、より早く分解するポリマーのそれが150μmと170μmの間)よりも幾分粗い（中央値が400〜420μm）。ここで、分布幅(５%/95%)は同様であり、すなわち、塩または全ポリマーについてそれぞれに±85〜95μm周辺である。分布の形状は二又は三峰性であり得る。成層混合物の組成は約96%が塩、1〜1.5%が固体ポリマー及びさらに約３〜3.5%が溶解したポリマーであり、固体と液体の体積割合はほぼ等しい。全体として、早く分解するポリマーの割合はポリマーの約５〜20 %のみである。細孔形成層の全厚さは４〜５mmである。より脆弱な初期層が得られる変形において、塩としては幾分細かいもの（中央値約350〜370μm）を選択することができる。この場合、細孔形成層の全厚さは５〜６mmである。水かけは約24時間行いその後45〜50℃で乾燥する。コーティングが行われるとき、マトリックスは（もしそれが存在すれば）その細孔が少ない側を下にして置かれて主として細孔が開いている側がコーティングされる。
【００１５】
人体の外側での用途において、上述したマトリックスはバイオリアクター内で薬品にさらされる細胞を固定する役割を果たす。例えば、或る細胞のタイプが問題の薬剤に応答するか否かに関してこのようにして研究し、それにより得られた観察結果に応じて療法を計画し得る。同様に、早い段階で何らかの毒性が認識されるので、薬剤の開発が簡略化される。
【００１６】
当業者は添付した請求項の範囲内で前述した例を改変することが可能であることを認識する。