(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的組織塊と熱治療装置との間の非周期的相対運動にもかかわらずに前記標的組織塊に熱治療を適用するための画像誘導治療システムであって、
治療エネルギービームを放射するように構成された前記熱治療装置と、
走査ウィンドウ内で前記標的組織塊および前記熱治療装置の画像を取得するように構成された磁気共鳴イメジーング装置と、
前記標的組織塊および前記熱治療装置の前記取得された画像に基づいて、共通の座標系において前記熱治療装置および前記標的組織塊の個々の位置を追跡し、且つ（i）前記熱治療装置および前記標的組織塊の個々の位置および（ii）前記治療エネルギービームの焦点域と前記熱治療装置の位置との間の相関関係に基づいて前記治療エネルギービームの焦点域と前記標的組織塊との間の相対移動を間接的に追跡するように構成されたプロセッサと、
前記熱治療装置から離れて前記標的組織塊に前記治療エネルギービームを集束するために、前記熱治療装置を制御するように構成されたコントローラとを含み、
前記コントローラが、前記非周期的相対運動にもかかわらずに前記標的組織塊に前記治療エネルギービームの焦点を自動的に維持するように前記プロセッサに応じ、
前記熱治療装置が、フェイズドアレイの超音波トランスデューサであり、前記治療エネルギービームが超音波エネルギービームであり、
前記走査ウィンドウの位置が、前記プロセッサからの制御信号に基づいて、前記標的組織塊の位置と一致するように調整される、画像誘導治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱治療システムに関し、より具体的には画像誘導集束超音波治療システムに関する。
【０００２】
関連出願
本出願は、２００７年１０月１日に出願された米国の同時係属特許出願第１１／８６５，６６２号の優先権および恩恵を主張しており、その特許出願の全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
発明の背景
高強度の集束超音波（約２０ＫＨｚよりも大きい周波数、より一般的には５０ＫＨｚ〜５ＭＨｚの周波数の音波）により生成されたような熱エネルギーを用いて、患者の体内の内部組織を治療的に処置することができる。例えば、超音波を用いて腫瘍（例えば、乳房の腫瘍および子宮筋腫）を除去することができ、それにより侵襲的手術の必要性が無くなる。このため、超音波エネルギーを生成するために電気信号により駆動されるトランスデューサ素子を有するフェイズドトランスデューサアレイは、患者の体外に配置され得るが、除去されるべき標的組織塊に非常に接近して配置される。超音波エネルギーが患者の体内の標的組織塊に対応する「焦点域（focal zone：震源域）」に集束されるように、トランスデューサは、幾何学的に形づくられて配置される。組織にわたる波動伝搬の間、超音波エネルギーの一部が、好適には焦点域の標的組織塊において吸収されて、温度上昇を生じ、最終的には細胞壊死につながる。トランスデューサの焦点域は、トランスデューサ素子のそれぞれに入力される電気信号の振幅と位相を別個に調整することにより迅速に移動され得る。超音波トランスデューサの焦点サイズ及び焦点距離は、超音波周波数、トランスデューサの焦点深度および開口サイズに依存する。標的組織塊のサイズが焦点域のサイズよりも大きいことが多いので、トランスデューサは、標的組織塊内の多数の標的部位に連続的に焦点合わせされて活性化され、標的体積を完全に凝固させることができる。連続的な「音波破砕」を用いて、所望のサイズ及び形状の、腫瘍のような全組織構造の凝固壊死を生じさせる。
【０００４】
画像誘導集束超音波治療システムは、標的の視覚化および局所化の利点を提供する。特に、集束超音波治療手順を実行する前に、患者は、当該塊を局所化するために、及び／又は超音波ビームの軌跡を計画するために最初にイメージングされ得る。例えば、体内領域の表示された画像を用いて、治療境界が標的組織塊の周りに画定されることができ、障害物境界が、超音波エネルギービームに暴露されるべきでない組織の周りに画定され得る。次いで、超音波トランスデューサが、これら画定された境界に基づいて動作され得る。治療中、周囲の健常組織に損傷を与えずに標的組織塊が治療されることを保証するために、患者は連続的にイメージングされ得る。
【０００５】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の案内（guidance：誘導）は、生体内の温度マッピングの更なる利点を提供し、それは、各超音波エネルギーの適用中（即ち、音波破砕中）に標的組織塊またはその一部を消滅させるために、十分な温度に達したかを検証するために使用され得る。温度マッピングは、ＭＲＩデータから温度を抽出するために画像処理と結合された従来のＭＲ画像技術を用いて、各音波破砕中に加熱されている組織塊の一部の温度変化（上昇）を測定することにより達成され得る。従って、正確な温度測定は、焦点域の適切な位置の検証、及び治療中に組織切除の予測のために累積した熱照射線量の計算を可能にする。
【０００６】
ＭＲＩに基づいたような、現在の画像誘導集束超音波治療システムは、治療されるべき標的組織塊に対する所定の位置および既知の位置に、音響トランスデューサがあると仮定している。この場合、イメージング装置、治療装置、及び患者により画定された個々の座標系は、互いに整合されたままである。しかしながら、トランスデューサ又は患者の予想外の動きが検出された場合、これら座標系の１つ又は双方は、他の座標系と整合しなくなる。そういうものだから、治療プロセスは停止されなければならず、超音波ビームの軌跡は再計画されなければならない。これは、治療プロセスに著しい非効率性をもたらし、大幅な遅延を生じる場合がある。幾つかの画像誘導集束超音波治療システムは、機械的に位置合わせされたイメージング及び超音波トランスデューサの構成を使用するか、又は同じトランスデューサを用いてイメージングと治療のタスクを行う。これらの場合、治療システムの座標系は、トランスデューサが移動する場合、イメージングシステムの座標系と整合されたままである。しかしながら、患者が移動する場合、標的組織領域が画定されている患者の座標系は、イメージング及び治療上の座標系と整合されなくなる。
【０００７】
システムの現世代は、３つの座標系の全てを必要とし、患者、イメジーング、及び治療上の座標系は、互いに対して固定されているか、又は常に整合されており、その結果、周囲の健常組織に損傷を与えることのない標的組織領域の治療が保証されて検証され得る。従来、これは、簡単に上述したように、イメジーング及び治療のトランスデューサを機械的に位置合わせして、標的組織領域を固定することにより達成されていた。しかしながら、トランスデューサの制御回路内での電子位相整合の変化または電気インピーダンスの変化は、依然としてイメジーングビームと治療ビームとの間の位置合わせ不良、即ちイメジーング座標系と治療上の座標系との間の不整合を生じる場合がある。更に、患者の標的組織領域の固定は実際には、常に達成されない可能性がある。
【０００８】
例えば、１回の熱照射線量（thermal dose）（例えば超音波破砕）の送出後、標的組織塊に隣接する健常組織に有害で有痛性の熱蓄積を避けるために、冷却期間が必要とされる。この冷却期間は、熱照射期間よりも大幅に長くなる可能性がある。標的組織塊を完全に治療するために多数の音波破砕が必要とされるので、必要な全体時間は極めて大幅になる可能性がある。これは、患者が大幅な時間期間の間にイメジーング装置において動かないでいる必要があることを意味し、それは非常にストレスが多いかもしれない。同時に、重要なことは、全部の標的組織塊が除去（例えば、悪性癌腫瘍の場合のように）されること、及びまさに患者の安心の名の下に、その手順の間にショートカットが行われないことである。従って、画像誘導集束超音波治療システムの使用は、動きの振幅（大きさ）の小さい組織塊の治療、又は容易に固定される組織塊に限定される。
【０００９】
近年、ＭＲＩ装置および超音波トランスデューサに対する標的組織塊の移動は、動きが周期的（例えば、心臓周期または呼吸サイクルのような生理的サイクルにより生じた動き）である場合に補償され得ることが提案されている。Denis de Senneville, B.、Mougenot, C.、及びMooren,C.著、「Real- Time Adaptive Methods for Treatment of Mobile Organs by MRI-Controlled High-Intensity Focused Ultrasound」、Magnetic Resonance in Medicine 57:319-330（2007年）を参照されたい。特に、治療手順中に現在必要とされる標的組織塊のＭＲＩが、治療手順の前に周期的サイクル中に予め取得された標的組織塊の基準ＭＲＩ画像と比較されることができ、その情報を使用して、ＭＲＩ装置および超音波トランスデューサに対する標的組織塊の変位を予測することができる。次いで、トランスデューサにより生成された超音波ビームは、リアルタイムで電子的に制御されて、動いている標的組織塊にその焦点域を常に維持することができる。この技術は、周期的サイクルに従って動く標的組織塊を追跡する場合に成功することができるが、例えば、患者がイメジーング装置内で動く場合に、標的組織塊の非周期的な移動には対処しない。
【００１０】
従って、イメジーング装置と治療装置と標的組織塊との間の相対的変位をリアルタイムで相関させることができる改善された方法およびシステムの必要性が残っている。
【００１１】
発明の概要
本発明の第１の態様によれば、画像誘導治療システムが提供される。そのシステムは、治療エネルギービームを放射するように構成された熱治療装置を含む。一実施形態において、熱治療装置は、患者にエネルギービームを経皮的に放射するように構成された外部熱治療装置である。別の実施形態において、熱治療装置は、超音波トランスデューサであり、その場合、エネルギービームは超音波エネルギービームとなる。例えば、超音波トランスデューサは、多数の別個に制御されるトランスデューサ素子からなることができ、熱照射線量の特性は、個々のトランスデューサ素子に供給される個々の駆動信号の位相、周波数、及び振幅の１つ又は複数を調整することにより制御され得る。システムは更に、標的組織塊および熱治療装置の画像を取得するように構成されたイメジーング装置（例えば、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）装置）を含む。一実施形態において、熱治療装置およびイメジーング装置は異なる装置であるが、熱治療装置およびイメジーング装置は同じ装置とすることができる。
【００１２】
システムは更に、患者の体内領域に位置する標的組織塊にエネルギービームを集束するために熱治療装置の熱照射線量の特性を制御するように構成されたコントローラ、及び取得された画像に基づいて共通の座標系（例えば、三次元座標系）において熱治療装置および標的組織塊の個々の位置を追跡するように構成されたプロセッサを含む。システムは、オプションとして、取得された画像を表示するように構成されたディスプレイを含むことができる。
【００１３】
一実施形態において、プロセッサは、熱治療装置と標的組織塊との間の非周期的な相対的移動の間に、熱治療装置と標的組織塊の個々の位置を追跡するように構成される。熱治療装置と標的組織塊の個々の位置は、様々な方法の任意の１つで追跡され得る。例えば、プロセッサは、取得された画像内で熱治療装置および標的組織塊の一方または双方に関連した基準マーカを分析することにより、熱治療装置および標的組織塊の一方または双方に関連した局所化素子に対して信号を送受信することにより、又は取得された画像を１つ又は複数の基準画像と比較することにより、熱治療装置および標的組織塊の個々の位置を追跡するように構成され得る。
【００１４】
熱治療装置および標的組織塊の追跡される位置は、様々な方法の任意の１つで使用され得る。例えば、コントローラは、熱治療装置と標的組織塊との間の相対位置の変化を補償するために、熱治療装置と標的組織塊の追跡された位置に基づいて、熱治療装置の１つ又は複数の熱照射線量の特性を自動的に調整する（例えば、熱治療装置の電気パラメータ及び／又は機械パラメータを調整することにより）ように構成され得る。この例において、システムは、オプションとして、システムの操作者が取得された画像を用いて標的組織塊の治療境界を画定することを可能にするように構成されたユーザインターフェースを含むことができ、その場合、コントローラは、標的組織塊の画定された治療境界内にエネルギービームを集束するように熱治療装置の熱照射線量の特性を自動的に制御するように構成され得る。また、ユーザインターフェースは、システムの操作者が組織の障害物境界を画定することを可能にするように構成されることもでき、その場合、コントローラは、画定された障害物境界をエネルギービームで横切ることを防止するように熱治療装置の熱照射線量の特性を制御するように更に構成され得る。別の例として、プロセッサは、熱治療装置および標的組織塊の追跡された位置に基づいて、標的組織塊の治療された領域と治療されていない領域を追跡するように構成され得る。
【００１５】
本発明の第２の態様によれば、別の画像誘導治療システムが提供される。システムは、焦点域を有する治療エネルギービームを放射するように構成された熱治療装置、及び標的組織塊の画像を取得するように構成されたイメジーング装置を含む。熱治療装置およびイメジーング装置は、上述した同じ特徴を有することができる。システムは更に、患者の体内領域に位置する標的組織塊と一致したエネルギービームの焦点域を配置するように、熱治療装置の熱照射線量の特性を制御するように構成されたコントローラ、及び取得された画像に基づいて、リアルタイムでエネルギービームの焦点域と標的組織塊との間の非周期的な相対移動を追跡するように構成されたプロセッサを含む。システムは、オプションとして、取得された画像を表示するように構成されたディスプレイを含むことができる。
【００１６】
一実施形態において、エネルギービームの焦点域と標的組織塊との間の非周期的な相対移動は、共通の三次元座標系で追跡される。別の例において、プロセッサは、共通の三次元座標系において、エネルギービームの焦点域と標的組織塊との間の非周期的な相対移動を追跡するように構成される。エネルギービームの焦点域と標的組織塊との間の非周期的な相対移動は、様々な方法の任意の１つで追跡され得る。例えば、熱治療装置および標的組織塊の個々の位置は、上述した例示的な技術の任意の１つを用いて、熱治療装置と標的組織塊との間の非周期的な相対移動の間に追跡され得るか、又は取得された画像が熱感応性画像である場合、その熱感応性画像内のエネルギービームの焦点域に関する熱的な痕跡が分析され得る。
【００１７】
熱治療装置と標的組織塊との間の追跡された非周期的な相対移動は、上述したものを含む様々な態様の任意の１つで使用され得る。例えば、コントローラは、熱治療装置と標的組織塊との間の相対位置の変化を補償するために、エネルギービームの焦点域と標的組織塊との間の追跡された非周期的な相対移動に基づいて、熱治療装置の１つ又は複数の熱照射線量の特性を自動的に調整する（例えば、熱治療装置の電気パラメータ及び／又は機械パラメータを調整することにより）ように構成され得る。この例において、システムは、オプションとして、上述した同じ機能を有するユーザインターフェースを含むことができる。別の例として、プロセッサは、熱治療装置と標的組織塊との間の追跡された非周期的な相対移動に基づいて、標的組織塊の治療された領域と治療されていない領域を追跡するように構成され得る。
【００１８】
本発明の他の、及び更なる態様と特徴は、本発明を制限することが意図されておらず、本発明を例示することを意図する好適な実施形態の以下の詳細な説明を読むことから明らかになるであろう。
【００１９】
図面は、本発明の好適な実施形態の設計および有用性を示し、それら図面において、同じ要素は共通の参照符号により参照される。本発明の上記列挙された、及び他の利点と目的が如何にして得られるかを良好に理解するために、簡単に上述した本発明のより詳細な説明は、添付図面に示されたその特定の実施形態を参照することにより行われる。理解されるべきは、これら図面は本発明の典型的な実施形態のみを示し、それ故に本発明の範囲を制限するとみなされるべきではない。本発明は、添付図面を利用して、更なる特異性および細部と共に記述されて説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の一実施形態に従って構成された画像誘導治療システムのブロック図である。
【図２】患者の体内領域に位置する標的組織塊を治療するために、図１のシステムで使用される超音波トランスデューサの平面図である。
【図３】電気駆動信号により制御されている、図２の超音波トランスデューサの断面図である。
【図４Ａ】図２の超音波トランスデューサに関する一実施形態の上面図である。
【図４Ｂ】図２の超音波トランスデューサに関する代替の実施形態の上面図である。
【図５】図１のシステムにより実行される一連の音波破砕で治療された組織塊の断面図である。
【図６Ａ】図１のシステムにより実行される一連の音波破砕の間に、標的組織塊の治療されていない領域と治療された領域の二次元画素表示である。
【図６Ｂ】図１のシステムにより実行される一連の音波破砕の間に、標的組織塊の治療されていない領域と治療された領域の二次元画素表示である。
【図６Ｃ】図１のシステムにより実行される一連の音波破砕の間に、標的組織塊の治療されていない領域と治療された領域の二次元画素表示である。
【図７】患者の体内領域内の標的組織塊を治療するために、図１のシステムを動作させる方法を示す流れ図である。
【００２１】
実施形態の詳細な説明
概して図１を参照すると、本発明の一実施形態に従って構成された画像誘導治療システム１０がここで説明される。システム１０は、患者１４の体内領域内の標的組織塊１６（例えば、腫瘍）を治療するために、システムの操作者１２により操作されるように設計される。システム１０は概して、集束熱治療サブシステム１８、患者テーブル２０、イメジーングサブシステム２２、計画装置２４、ユーザインターフェース２６、及び動き補償プロセッサ２８を含む。留意すべきは、図１に示された要素は本質的に機能的であり、これら機能を任意の方法で実行する構造に制限することは意図されていない。例えば、機能ブロックの幾つかは、単一の装置で具現化されることができ、又は機能ブロックの１つは、複数の装置で具現化され得る。また、機能は、ハードウェア、ソフトウェア、又はファームウェアで実施され得る。
【００２２】
更に図２を参照すると、熱治療システム１０は、患者１４内の標的組織塊１６にエネルギービーム３２を加えるように構成された熱治療装置３０を含む。エネルギービーム３２は、標的組織塊１６に熱としてエネルギービームのパワーを送ることにより、標的組織塊１６の温度を上昇させる。エネルギービーム３２は、標的組織塊１６の温度を破壊される点まで上昇させるために、標的組織塊１６に集束される。組織内の熱分布は、エネルギービーム３２の焦点域３４内のエネルギー密度、組織の音響パラメータ、及びある程度、エネルギービームの適用持続時間により制御される。例示された実施形態において、熱治療装置３０は患者１４の外部に配置されるように構成され、その場合、エネルギービーム３２は患者１４に経皮的に放射され、そのためエネルギービーム３２は、患者１４の皮膚表面３６から少し離れた標的組織塊１６に集束される。皮膚表面３６から標的組織塊１６までの距離は、健常組織を含む近接場である。重要なことは、近接場の組織がエネルギービーム３２により損傷されないことである。従って、エネルギービーム３２は好適には、標的区域内に集束され、この場合、エネルギーは標的組織塊１６に熱として送られる。
【００２３】
図３及び図４Ａに示された一具現化形態において、熱治療装置３０は、超音波トランスデューサのフェイズドアレイの形態をとり、その場合、エネルギービーム３２は超音波エネルギービームの形態をとる。一実施形態において、トランスデューサ３０が球の一部を画定する内側表面３８を有するように、トランスデューサ３０は、「球状キャップ」の形状（即ち、実質的に一定の曲率半径を有する）のような凹面または椀状のくぼみ形状を有することができる。代案として、図４Ｂに示されるように、トランスデューサ３０は、実質的に平坦な構成を有することができ、及び／又は概して長方形の外周を含むことができる。理解されるべきは、トランスデューサ３０に対して様々な幾何学的設計が採用され得ることである。更に、システム１０の代替の実施形態は、ビーム３２の最適な焦点を達成するために、集束放射体、音響レンズ、又は音響反射器を使用することができる。好適な実施形態において、トランスデューサ３０は約２ｃｍ〜１６ｃｍの外径を有する。
【００２４】
超音波トランスデューサ３０は、電気駆動信号（以下で更に詳細に説明される）を超音波ビーム３２の音響パワーに変換する。特に、超音波トランスデューサ３０は、それぞれが圧電材料またはシリコンベースのトランスデューサのような他の材料からなる複数のトランスデューサ素子４０を含み、圧電材料またはシリコントランスデューサの共振周波数に近い正弦波信号で駆動される際、トランスデューサ素子４０が活性化正弦波信号の位相と振幅に従って振動し、それにより所望の超音波エネルギービーム３２を生成するようになっている。
【００２５】
トランスデューサ３０の例示的な実施形態は、６個の同心円状のリング４２に半径方向に分割され、且つ中心軸４６の回りに配置された８個の扇形（セクタ）４４に円周方向に分割され、それによりトランスデューサ３０が４８個のトランスデューサ素子４０に分割される。代案として、トランスデューサ３０は、任意の所望の数のリング４２及び／又は扇形４４に分割され得る。図示された実施形態において、各トランスデューサ素子４０は、弓形の形状を有するが、各トランスデューサ素子４０は、六角形、三角形、正方形などのような様々な幾何学的形状の任意の１つ又は複数を有することができる。図４Ｂにおいて、アレイが平坦であり、非常に多数の素子が表面に等方的に広がっている別の具現化形態が示される。しかしながら、トランスデューサ１４の構成は本発明に重要ではなく、平坦円形アレイ、線形アレイなどのような任意の様々な既知の超音波トランスデューサが使用され得る。システム１０での使用に適切な超音波トランスデューサの構成に関する更なる情報は、例えば、Cain, C.及びUmemura, S.著、「Concentric-Ring and Sector-Vortex Phased-Array Applications for Ultrasound Hyperthermia」、IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques、Vol. MTT-34、No.5、542-551頁（1986年5月）、並びにFjield, T.及びHynyen, K.著、「The Combined Concentric-Ring and Sector-Vortex Phased Array for MRI Guided Ultrasound Surgery」、IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control、Vol.44、No.5、1157-1167頁（1997年9月）に見出されることができ、それらの開示は、特に参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
熱治療サブシステム１８は、トランスデューサ素子４０のそれぞれが従来の方法で個々に結合されている電気ドライバ４８を更に含む。電気ドライバ４８は、１つ又は複数の周波数、好適には無線周波数（ＲＦ）（例えば、０．２５ＭＨｚ〜１０ＭＨｚ、及びより好適には０．５ＭＨｚ〜３．０ＭＨｚ）の電気駆動信号５０をトランスデューサ素子４０に供給するように構成される。当業者に知られているように、電気駆動信号５０がトランスデューサ素子４０に供給される場合、トランスデューサ３０は、その内側表面３８から超音波エネルギーを放出する。
【００２７】
ここで、特に図１を参照すると、熱治療サブシステム１８は、トランスデューサ３０に結合される機械ドライバ５２（又は位置決め装置）を更に含む。一実施形態において、機械ドライバ５２は、トランスデューサ３０の軸に垂直である平面においてトランスデューサ３０を並進させると同時に、トランスデューサ３０のロールとピッチを制御するように動作することができる。好適な機械ドライバ（又は位置決め装置）は、「Mechanical Positioner for MRI Guided Ultrasound Therapy System」と題する米国特許第６，５８２，３８１号に開示されており、それは、特に参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
熱治療サブシステム１８は、電気ドライバ４８及び機械ドライバ５２を介してトランスデューサ３０の熱照射線量の特性を制御する集束超音波（focus ultrasound：ＦＵＳ）コントローラ５４を更に含む。熱照射線量の特性には、超音波ビーム３２の持続時間とパワー、音響ビームの周波数、及び超音波ビーム３２の焦点域３４の位置とサイズが含まれ得る。トランスデューサ３０の熱照射線量の特性を制御するために、ＦＵＳコントローラ５４は、駆動信号５０の電気パラメータ（例えば、振幅、周波数、及び／又は位相および持続時間）に、ひいては個々のトランスデューサ素子４０により放出される超音波エネルギーの電気パラメータに影響を与えるように、電気ドライバ４８に結合される（図３に示される）。例えば、ＦＵＳコントローラ５４は、トランスデューサ３０により送出される超音波エネルギーの強度を制御するために駆動信号５０の振幅を制御し、焦点域３４の位置、形状、及びサイズを制御するために、及び／又は焦点面の焦点距離（本質的に位置のサブセット）（即ち、トランスデューサ３０の面から焦点域３４の中心までの距離）を調整するために駆動信号５０の位相および周波数を制御することができる。また、駆動信号５０の周波数は、焦点域３４内のエネルギー密度を最適化するためにも調整され得る。焦点域３４の精密な位置決め、動的な移動、及び再形成を行うために、個々のトランスデューサ素子４０の位相および／または振幅を、比較的迅速に（例えば、マイクロ秒の範囲内で）調整できることが望ましい。また、トランスデューサ３０の熱照射線量の特性、特に焦点域３４の位置を更に制御するために、ＦＵＳコントローラ５４が、機械ドライバ５２にも結合され、トランスデューサ３０の機械的位置が、焦点域３４を所望の位置に移動させるように調整され得るようになっている。
【００２９】
特定の焦点距離および形状を得るためのより進歩した技術は、「Systems and Methods for Controlling Distribution of Acoustic Energy Around a Focal Point Using a Focused Ultrasound System」と題する米国特許第６，５０６，１７１号、「Systems and Methods for Reducing Secondary Hot Sports in a Phase Array Focused Ultrasound System」と題する米国特許第６，４１９，６４８号、及び「Systems and Methods for Creating Longer Necrosed Volumes Using a Phased Array Focused Ultrasound System」と題する米国特許第６，６１３，００４号に開示されており、それらの全ては特に参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
注目すべきは、以下で更に詳細に説明されるように、ＦＵＳコントローラ５４は、動き補償プロセッサ２８により供給される情報に基づいて、超音波ビーム３２の焦点域３４と標的組織塊１６との間の追跡された相対移動に基づいてトランスデューサ３０の電気的および機械的特性を自動的に制御し、標的組織塊１６の内部に超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置を維持する。一実施形態において、ＦＵＳコントローラ５４は、トランスデューサ３０と標的組織塊１６の追跡された位置に基づいて、トランスデューサ３０の電気的および機械的特性を自動的に制御して、治療装置と標的組織塊との間の相対位置の任意の変化を補償する。
【００３１】
更に図１を参照すると、患者テーブル５６は、トランスデューサ３０が配置される、脱気水または同様の音響的に伝達する流体で満たされたチャンバ５８を含む。代案として、チャンバ５８は、患者の体に対して配置され得る可動アームに装着された、流体で満たされたバッグ内に配置され得る（図示せず）。患者テーブル５６は、患者１４が配置され得るフレキシブルな膜６０を更に含む。その膜６０は、Mylar（Ｒ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）又は他の適切なプラスチック材料のような、超音波に対して実質的に透過的である材料からなる。流体で満たされたバッグ（図示せず）は、テーブル５６上に配置された患者１４の輪郭に容易に適合することができる膜６０上に設けられることができ、それにより患者１４をチャンバ５８内のトランスデューサ３０に音響的に結合する。更に、又は代案として、音響ゲル、水、他の流体（図示せず）が患者１４と膜６０との間に設けられて、音響結合を更に容易にすることができる。
【００３２】
図示された実施形態において、イメジーングサブシステム２２は、高速（即ち、リアルタイム）で標的組織塊１６の三次元画像を取得するように構成される。特に、以下で更に詳細に説明されるように、画像がリアルタイムで取得されるかどうかは、標的組織塊１６が動くと予想される速度、及び標的組織塊１６の移動を追跡する際に許容され得る誤差に依存する。例えば、標的組織塊１６が最大でも１０ｃｍ／秒で移動でき、追跡の誤差が１ｍｍ未満であると予想される場合、好適には、イメジーングサブシステム２２は１秒当たり少なくとも１００枚の画像を生成する。標的組織塊１６が周期的サイクル（例えば、心臓周期により生じる肝臓の動きは、４ｃｍ／秒となるであろう）に従って動く場合、標的組織塊１６の移動は、より予測可能であり、一方、標的組織塊１６が非周期的サイクル（例えば、患者１４の一般的な移動により生じた）に従って動く場合、標的組織塊１６の移動は予測可能なようにはできない。好適には、イメジーングサブシステム２２が画像を取得する速度は、少なくとも５枚の画像／秒であり、より好適には１０枚の画像／秒より大きく、最も好適には５０枚の画像／秒より大きい。
【００３３】
図示された実施形態において、イメジーングサブシステム２２は、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）サブシステムの形態をとり、それは概して、強い界磁石６２、勾配磁場増幅器６４、無線周波数（ＲＦ）送信器６６、ＲＦ受信器６８、ＭＲＩコントローラ７０、ＭＲＩプロセッサ７２、及びディスプレイ７４を含む。
【００３４】
磁石６２は、患者テーブル５６と一体化されることができ、内部に患者１４を受け入れるための領域を含む。磁石６２は、当該技術でよく知られているように、静的な比較的均質な磁界を患者１４にわたって提供する。勾配磁場増幅器６４は、磁石６２により生成された静磁場を既知の態様で変化させる磁場勾配を生成する。ＲＦ送信器６６は、患者１４にわたってＲＦパルス列または他の信号を生成して送信し、標的組織塊１６がＲＦ応答信号を放出するようにし、当該ＲＦ応答信号は、自由誘導減衰（ＦＩＤ）信号および／またはエコー信号を含むことができる。好適な実施形態において、ＲＦ送信器６６は、磁石６２内のＲＦコイル（図示せず）、並びにシンセサイザー（図示せず）により供給される、及び／又はＭＲＩコントローラ７０により制御されるパルス送信器周波数を有することができるパルス送信器（やはり図示せず）を含む。ＲＦ受信器６８は、未加工のＭＲ応答信号を検出する。ＲＦ受信器６８は、ＲＦ送信器６６から分離した一組のＲＦコイル（図示せず）を含むことができる。代案として、ＲＦパルス列を送信するための送信モード及びＭＲ応答信号を検出するための受信モードで交互に動作するように構成されるＲＦ送信器／受信器（図示せず）が、設けられてもよい。追加の受信専用または受信／送信ＭＲイメジーングコイル（図示せず）が標的組織塊に隣接して配置され、良好な局所化イメジーング品質を達成することができる。
【００３５】
ＭＲＩコントローラ７０は、ＭＲＩサブシステム２２を動作させるために使用されるタイミングシーケンスを提供または制御する。例えば、タイミングシーケンスには、ＲＦパルス列を送信するようにＲＦ送信器６６に命令する、及び／又はＭＲ応答信号を傍受するようにＲＦ受信器６８に命令する１つ又は複数の信号が含まれ得る。ＲＦ送信器／受信器が設けられる代替の実施形態の場合、ＭＲＩコントローラ７０は、例えば、送信モードと受信モードとの間でＲＦ送信器／受信器のＲＦコイルを切り替えることにより、この動作を制御することができる。アナログデジタル変換器および／または画像プロセッサ（双方とも図示せず）を含むことができるＭＲＩプロセッサ７２は、ＲＦ受信器６８からＭＲ応答信号を受信し、従来の方法で当該ＭＲ応答信号からＭＲ画像を生成してディスプレイ７４で表示する。
【００３６】
更に、又は代案として、ＭＲＩプロセッサ７２は、患者１４の感温画像を迅速に取得することができる。係る感温画像は、他の医用診断画像（従来のＭＲ画像のような）上に重ね合わせられ得るか、又は独立したディスプレイに提供され得る。好適には、集束超音波サブシステム２２により加熱された標的組織塊１６及び領域が同時に撮像され、それにより操作者が、標的組織塊１６に対応する加熱領域（即ち、焦点域３４）を検証することが可能になる。感温ＭＲ画像を取得するためのシステム及び方法に関する更なる情報は、「MRI-Based Temperature Mapping With Error Resolution」と題する米国特許第６，５５９，６４４号、及び「Thermal Imaging of Fat and Muscle Using a Simultaneous Phase and Magnitude Double Echo Sequence」と題する米国特許第６，６１８，６０８号に見出されることができ、それらは特に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
特に、肝臓、腎臓、脾臓、心臓などのような内臓器官によりなされる運動（移動）に応答して、標的組織塊１６に対する超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置を迅速に調整するために、ＭＲ撮像装置２２により生成されるＭＲ画像は、できる限り迅速に生成されることが望ましい。これを達成するために、ＭＲ撮像装置２２は好適には、比較的小さい走査ウィンドウを用いて標的組織塊１６の画像を取得する。そういうものだから、ＭＲ撮像装置２２を調整しなければ、動いている標的組織塊１６はＭＲ撮像装置２２の走査ウィンドウの外へ移動するかもしれない。これを補償するために、以下で更に詳細に説明される動き補償プロセッサ２８が、ＭＲＩコントローラ７０に制御信号を送り、標的組織塊１６の位置と一致するように走査ウィンドウの位置を調整する。
【００３８】
計画装置（プランナ）２４は、熱照射線量の特性により表される一連の治療部位からなる治療計画を自動的に構築する。治療計画の目的は、図５に示されるように、標的組織塊１６内の様々な箇所に一連の熱照射線量７６を適用し、全標的組織塊１６を治療するのに十分な複合熱照射線量という結果になる一連の音波破砕（即ち、超音波ビーム３２の別個の適用）を計画することにより、標的組織塊１６の完全な除去を保証することである。その計画には、熱照射線量の閾値、各熱照射線量に許容される最大エネルギー、各治療部位に対する熱照射線量の持続時間、超音波の適用（音波破砕）の間の冷却時間、音波破砕の格子密度（音波破砕がどれだけ重なるか）、トランスデューサ３０の物理的パラメータ、患者の生体構造、及び生体構造の制約のような、デフォルトのパラメータに基づいて求められる後述の熱照射線量の特性が含まれる。
【００３９】
治療計画を構築するために、計画装置２４は、ユーザインターフェース２６からの入力を受け取る。例えば、一具現化形態において、ユーザは、ユーザインターフェース２６を介して、臨床治療の適用プロトコル、即ち胸部、骨盤、目、前立腺などを指定する。臨床治療の適用プロトコルの選択は、デフォルトのパラメータの少なくとも幾つかを制御することができる。他の具現化形態において、これらパラメータの一部または全ては、ユーザの指定したパラメータとして、ユーザインターフェース２６を介して入力される。更に、ユーザは、ユーザインターフェース２６を介して、任意のデフォルトのパラメータを変更することができる。一具現化形態において、ユーザインターフェース２６は、グラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）からなる。この場合、ユーザは、適切な選択を行うために、及び必要な情報を供給するためにディスプレイ７４又は別のディスプレイに表示されたようなメニュー又は選択肢を検索するために、マウス又はタッチスクリーンを利用する。
【００４０】
治療計画の構築を更に容易にするために、計画装置２４は、ユーザインターフェース２６により供給される入力と連係して、ＭＲＩサブシステム２２により供給される画像を使用する。一具現化形態において、画像は、例えばディスプレイ７４に表示された画像上でライン（線）をトレースすることにより、標的組織塊１６の周りの治療境界を画定するために使用される。画像が三次元の場合、治療境界は、三次元で画定され得る。また、画像は、音響的に反射性（ガスのような）である組織、又は熱暴露に影響されやすい骨または組織の周りの障害物境界を画定するためにも使用され得る。
【００４１】
治療計画を変更または更新するために使用される幾つかの方法が存在する。例えば、各音波破砕の最後に、累積した治療により網羅されていない領域が、標的組織塊１６内に存在する場合がある。各音波破砕の後、治療された領域と治療されていない領域が、更新された治療計画を生成する際に考慮され得る。治療されていない領域の追跡を達成するために、各標的組織塊１６は、図６Ａ〜図６Ｃに示されるように、ｙ座標とｘ座標により分類された画素範囲の二次元連結リストとして維持され得る。特に、標的組織塊１６が三次元の塊として表されるべきである場合、標的組織塊１６は、ボクセル範囲の三次元連結リストとして維持され得る。
【００４２】
図６Ａから看取されるように、標的組織塊１６は、より明るい画素の連続領域７８として表される。次いで、画素分布はデータ構造８０により表される。このタイプの表現は、「ランレングス符号化」と呼ばれる。データ構造８０は、標的組織塊１６を包含する画素を示す行により、連結リスト８２を包含する。従って、行１については、リストの要素８２ａは、１〜２の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、リストの要素８２ｂは、７〜７の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、及びリストの要素８２ｃは、１１〜１１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行２については、リストの要素８２ｄは、１〜３の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、及びリストの要素８２ｅは、７〜１１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行３については、リストの要素８２ｆは、１〜１１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行４については、リストの要素８２ｇは、１〜１０の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。また、看取され得るように、行０及び５は、標的組織塊１６の部分を少しも包含していない。従って、データ構造８０のこれら行は、画素範囲を何も包含していない。
【００４３】
ひとたび音波破砕が適用されれば、破壊される標的組織塊１６の領域（治療される領域）が、図６Ａに示された治療されていない領域として同じように提示され、治療された領域は、標的組織塊１６内に残っている治療されていない領域を画定するために、治療されていない領域から引かれる。幾つかの音波破砕の後、標的組織塊１６は、図６Ｂに示されるように、より明るい画素の連続領域７８として表され得る。この場合、行１については、リストの要素８２ｈは、１〜２の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、及びリストの要素８２ｉは、６〜１１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行２については、リストの要素８２ｊは、２〜３の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、リストの要素８２ｋは、７〜７の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、及びリストの要素８２ｌは、１１〜１１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行３については、リストの要素８２ｍは、１〜１１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行４については、リストの要素８２ｎは、４〜９の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。幾つかの更なる音波破砕の後、標的組織塊１６は、図６Ｃに示されるように、より明るい画素の不連続の領域７８として表され得る。この場合、行２については、リストの要素８２ｏは、１〜１の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、及びリストの要素８２ｐは、８〜１０の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。行４については、リストの要素８２ｑは、１〜３の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示し、及びリストの要素８２ｒは、１０〜１０の画素範囲が標的組織塊１６の一部を包含することを示す。標的組織塊において治療されていない領域の追跡を説明する更なる詳細は、「Focused Ultrasound System With MRI Synchronization」と題する、米国特許第６，６１８，６２０号に説明されており、それは特に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
治療計画または修正された治療計画は、動き補償プロセッサ２８に送られ、当該プロセッサは、電気ドライバ４８及び機械ドライバ５２を介してトランスデューサ３０の熱照射線量の特性を制御するために、ＦＵＳコントローラ５４により使用される電気パラメータ及び／又は機械パラメータの値を計算する。治療境界および障害物境界が画定されている場合、ＦＵＳコントローラ５４は、標的組織塊の画定された治療境界内に超音波エネルギービームを集束し、及び／又は画定された障害物境界を超音波ビーム３２で横切ることを回避する。
【００４５】
特に、動き補償プロセッサ２８は、超音波エネルギービーム３２の焦点域３４と標的組織塊１６との間の相対移動を、ＭＲＩサブシステム２２により取得された画像に基づいてリアルタイムで追跡するように構成される。動き補償プロセッサ２８により追跡される相対移動は、非周期的とすることができる（例えば、ＭＲＩサブシステム２２内の患者のランダムな動き）。また、動き補償プロセッサ２８により追跡される相対移動は、周期的とすることもできる（例えば、呼吸サイクル及び／又は心臓周期のような生理学的パラメータにより生じた臓器の動き）。特に、イメージング座標系内で、超音波ビーム３２の焦点域３４の位置とトランスデューサ３０の位置との間には直接的な相関関係がある。従って、動き補償プロセッサ２８は、取得された画像に基づいて、共通の三次元座標系（特に、イメジーング座標系）においてトランスデューサ３０と標的組織塊１６の相対位置を追跡することにより、標的組織塊１６に対する超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の相対移動を間接的に追跡することができる。
【００４６】
一具現化形態において、トランスデューサ３０及び標的組織塊１６は、トランスデューサ３０と標的組織塊１６の現時点で取得された画像を基準画像と比較することにより、位置づけられ得る。例えば、トランスデューサ３０は、トランスデューサ３０のＭＲ画像と、使用される視野に基づいてスケーリングされる予め定義されたグラフィカルテンプレートとの間の画像テンプレート照合を実行し、画像座標系内でトランスデューサ３０の座標をそれから推測することにより、位置づけされ得る。標的組織塊１６は、標的組織塊１６の現時点の取得された画像および標的組織塊１６の基準画像に、画像ベースの最大相関アルゴリズムを実行することにより、位置づけされ得る。代替の具現化形態において、画像の比較は実行されず、むしろトランスデューサ３０は、トランスデューサ３０上に局所化素子３１を配置することにより、位置づけされ得る。例えば、局所化素子３１は基準素子とすることができ、その場合、トランスデューサ３０の場所を見つけるために、従来のように基準素子を表すアーチファクトがＭＲ画像内に配置され得る。別の例として、局所化素子３１は、信号を送信および／または受信する、送信／放出／検出素子とすることができる。制限されない例として、送信／検出素子３１は、ＭＲ感応性材料で満たされたマイクロコイルのようなＭＲ追跡デバイス、勾配磁場の変化に敏感なマイクロコイルのような勾配ベースの追跡デバイスとすることができ、そのため当該マイクロコイル（ひいてはトランスデューサ３０）は、ＭＲＩサブシステム２２に対して位置づけされ得る。いずれにしても、トランスデューサ３０と標的組織塊１６の求められた座標は任意の数に等しくすることができるが、一具現化形態において、座標の数は、６（例えば、ｘ、ｙ、及びｚの直線座標、並びにヨー、ピッチ、及びロールの座標）とすることができ、又は座標はこれら座標のサブセット（例えば、４）とすることができる。
【００４７】
動き補償プロセッサ２８がトランスデューサ３０の場所を間接的に追跡することによって超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置を追跡するものとして説明されてきたが、代案として又はオプションとして、動き補償プロセッサ２８は、画像から直接的に標的組織塊１６に対する超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置を追跡することができる。例えば、超音波エネルギービームの焦点域３４は、オプションの熱感応性画像を分析し、従来のＭＲ画像における標的組織塊１６に対する焦点域３４に対応する、熱感応性画像における「ホットスポット」又は熱的痕跡を識別することにより位置づけられ得る。焦点域３４が生理学的サイクルに従って変位する場合、それは、治療期間の前に取得されたＭＲ画像で動きのアトラスを構築することにより、及び画像がアトラスに記録される前に治療期間中に取得された現時点の個々のＭＲ画像を比較することにより行われる。この技術を説明する更なる詳細は、Denis de Senneville，B.、Mougenot, C.、及びMoonen, C.著、「Real-Time Adaptive Methods for Treatment of Mobile Organs by MRI-Controlled High-Intensity Focused Ultrasound」、Magnetic Resonance in Medicine 57:319-330 (2007年)に開示されており、それは特に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
動き補償プロセッサ２８は、超音波エネルギービーム３２の焦点域３４と標的組織塊１６との間の追跡された相対移動を使用して、計画装置２４により生成された治療計画に基づいて予め計算された電気パラメータ及び／又は機械パラメータの公称値を常に再計算または変換する。これら調整された電気パラメータ及び／又は機械パラメータの値はＦＵＳコントローラ５４に送られ、当該コントローラ５４は、トランスデューサ３０の熱照射線量の特性を自動的に調整して、標的組織塊１６に超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置を維持し、又は別の方法で、トランスデューサ３０と標的組織塊１６との間の相対位置の変化を補償する。
【００４９】
前述したように、トランスデューサ３０の熱照射線量の特性、特に超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置は、電気ドライバ４８及び機械ドライバ５２の制御を介して変更され得る。トランスデューサ３０の熱照射線量の特性は、トランスデューサ３０と標的組織塊１６との間の相対移動をリアルタイムで補償するために、できる限り迅速に変更されるべきであり、超音波エネルギービーム３２の焦点域３４の位置が、機械ドライバ５２よりも速い電気ドライバ４８の制御を介して、少なくとも部分的に調整されることが好ましい。
【００５０】
トランスデューサ３０と標的組織塊１６との間の相対移動を補償することに対する代案として、又は追加として、調整された電気パラメータ及び／又は機械パラメータの値が計画装置２４に送られ、標的組織塊１６の治療された領域および治療されていない領域がより正確に追跡され得るようになっている。即ち、各音波破砕中に超音波エネルギービーム３０の焦点域３４の相対位置を識別することにより、連結リスト８２がより正確に生成され得る。
【００５１】
システム１０の構造および機能を説明してきたが、ここで、標的組織塊１６を治療する際のその動作が図７に関連して更に説明される。最初に、システムの操作者１２は、ユーザインターフェース２６を介して、適切な臨床治療の適用プロトコルを選択し、その後、計画装置２４又はＦＵＳコントローラ５４がデフォルトのパラメータを選択または変更する（ステップ１００）。当該臨床治療の適用が選択された後、標的組織塊１６の関連したＭＲ画像が、ＭＲＩサブシステム２２により取得される（ステップ１０２）。次に、システムの操作者１２は、ユーザインターフェース２６を介して、治療境界および障害物境界を画定するために、取得されたＭＲ画像を使用する（ステップ１０４）。次いで、システムの操作者１２は、ユーザインターフェース２６を介して、追加のデフォルトのパラメータを入力、又は予め画定されたデフォルトのパラメータを変更することができる（ステップ１０６）。次いで、計画装置２４は、画定された治療境界および障害物境界、並びにデフォルトのパラメータに基づいて、治療計画を自動的に構築する（ステップ１０８）。次に、システムの操作者１２は、ユーザインターフェース２６を介して、例えば、治療境界および／または障害物境界を追加または削除する、治療部位の一部または全ての位置を変更する、又は熱照射線量の特性を変更することにより、治療計画を変更することができる（ステップ１１０）。治療計画が変更された場合、プロセスは、治療計画が再構築／再計算されるステップ１０８に戻る。治療計画が設定されやいなや、標的組織塊１６に対する焦点域３４の位置に関するシステム１０の適切な整合が検証される（ステップ１１２）。この検証ステップは、標的組織塊１６内の所定の部位において１回の低いエネルギーの熱照射線量を実行し、焦点域３４が標的組織塊１６内に配置されていることを確実にするために熱感応性画像を生成することを含むことができる。システム１０が適切に整合されていない場合、ＦＵＳコントローラ５４は、機械コントローラ５２を介してトランスデューサ３０の機械的位置を調整するために、ユーザインターフェース２６を介して操作されることができ、次いで機械的位置は、「ホームポジション」として設定され得る（ステップ１１４）。次いで、プロセスはステップ１１２に戻り、システム１０の整合を再び検証することができる。検証が完了するやいなや、治療計画が実施される（ステップ１１６）。
【００５２】
治療計画を実施するステップの間、音波破砕が、集束超音波サブシステム１８の動作を介して実行されるが、ＭＲＩ画像はＭＲＩサブシステム２２により取得される。ＭＲＩ画像は、治療計画の各ステップが実施される際の感温画像の連続物とすることができる。これら画像は、各連続する熱照射線量により生じる実際の熱照射線量の分布を示す。注目すべきは、治療計画の実施中、動き補償プロセッサ２８が超音波エネルギービーム３０の焦点域３４と標的組織塊１６との間の相対位置を追跡し、標的組織塊１６の所望の部位に焦点域３４を維持するのに必要な電気パラメータ及び／又は機械パラメータを計算し、ＦＵＳコントローラ５４は電気ドライバ４８及び／又は機械ドライバ５２を制御して、トランスデューサ３０の熱照射線量のパラメータを調整する。また、動き補償プロセッサ２８は、焦点域３４と標的組織塊１６との間の追跡された相対位置に基づいて、標的組織塊１６の治療された領域および治療されていない領域も追跡することができる。
【００５３】
本発明の特定の実施形態が図示されて説明されてきたが、理解されるべきは、本発明を好適な実施形態に制限することは意図されておらず、当業者には明らかなように、様々な変更および変形が、本発明の思想および範囲から逸脱せずに行われ得る。従って、本発明は、特許請求の範囲により定義されたような本発明の思想および範囲内に含まれ得る代替形態、変形形態、及び等価物を網羅するように意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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