(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナルトレキソンを含有する強皮症治療用組成物。
【請求項２】
ナルトレキソンおよび少なくとも１つの薬学的に認容性の賦形剤を含有する強皮症治療用組成物。
【請求項３】
前記強皮症が、全身性硬化症である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
局所投与用に配合されている、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
ナルトレキソンが、組成物の０．１質量％〜５質量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ナルトレキソンが、組成物の０．５質量％〜２質量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
ナルトレキソンが、組成物の１質量％の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
ゲル、クリーム、軟膏、液体、懸濁液、溶液、乳液、フォーム、またはエアロゾルの形態である、請求項４から７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
１５０ｍｇ／肌１ｃｍ2までの１日あたりの総用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４から８までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
１０ｍｇ／肌１ｃｍ2〜１００ｍｇ／肌１ｃｍ2の１日あたりの総用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４から８までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
５０ｍｇ／肌１ｃｍ2の１日あたりの総用量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項４から８までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
経口投与用に配合されている、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１３】
ナルトレキソンが、０．１ｍｇから１０ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ナルトレキソンが、１ｍｇから４．５ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
ナルトレキソンが、２ｍｇの量で存在する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
錠剤またはカプセルの形態である、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
１日１〜５回投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１から１６までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
強皮症を治療するために有効な１つまたはそれより多くの追加的な薬剤を更に含む、請求項１から１７までのいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド拮抗体、例えばナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェン、またはそれらの薬学的に認容性の塩を含む組成物、および全身性硬化症を含む強皮症の治療のための前記医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
ナルトレキソンは、モルフィナン−６−オン、１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−（５α）の化学名を有する。ナルトレキソンの分子式は、Ｃ20Ｈ23ＮＯ4であり、且つその分子量は無水物の形態（最大含水率＜１％）で３４１．４１である。ナルトレキソンの化学構造を以下に示す。
【０００３】
【化１】
0005738470.tif 000002
【０００４】
ナルトレキソンは、アルコール中毒または麻薬中毒の治療において使用することが認められている。ナルトレキソンは、アルコールまたは麻薬の効果を誘発する脳の受容体をブロックすることによって作用すると考えられている。ナルトレキソンは、Ｄｕｒｍｅｄによって商品名ＲｅＶｉａ（登録商標）として錠剤の形態で、且つＡｌｋｅｒｍｅｓによって商品名Ｖｉｖｉｔｒｏｌ（登録商標）として注射可能な懸濁液用の粉末の形態で販売されている。
【０００５】
ナロキソンは、（−）−１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６−オンの化学名を有し、且つ、分子式Ｃ19Ｈ21ＮＯ4を有する。ナロキソンの化学構造を以下に示す。
【０００６】
【化２】
0005738470.tif 000003
【０００７】
ナロキソンは、その作用の持続時間の短さゆえに、典型的には静脈に投与され、且つ、一般に、天然のオピオイドおよび合成のオピオイドによって誘発される呼吸抑制を含むオピオイド抑制を反転させるために患者に投与される。
【０００８】
ナルメフェンは、１７−シクロプロピルメチル−４，５α−エポキシ−６−メチレンモルフィナン−３，１４−ジオールの化学名を有し、且つ、分子式Ｃ21Ｈ25ＮＯ3を有する。ナルメフェンの化学構造を以下に示す。
【０００９】
【化３】
0005738470.tif 000004
【００１０】
ナルメフェンは典型的には、アルコール依存症の制御において使用され、且つ、他の中毒、例えば病的なギャンブルおよび買い物中毒の治療についても研究されている。ナルトレキソンに比したナルメフェンの利点は、半減期がより長いこと、経口での生物学的利用能がより高いこと、および用量依存性の肝毒性が観察されないことを含む。この種の他の薬剤と同様に、ナルメフェンは、オピオイド薬剤に依存性のある患者において、または、よりまれには、手術中に使用された強いオピオイドの作用を打ち消すために手術後に使用される場合に、急性の離脱症状を促進する（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）ことがある。
【００１１】
１９８０年代初期、低用量のナルトレキソン（１日あたりナルトレキソン１０ｍｇ未満）の投与が、内因性エンドモルフィン、特に内因性ペンタペプチドメトエンケファリンの生成を増加し、且つ、メトエンケファリン受容体の数および密度を、断続的にオピエート受容体をブロックすることによって増加することが報告された（Ｉ．Ｓ．Ｚａｇｏｎ＆Ｐ．Ｊ．ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，  "Ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ"，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２２１：  ６７１−３  （１９８３年８月１２日）。メトエンケファリンにおけるこの増加は、人体の自然免疫機能の恒常性調節を強化すると考えられている。
【００１２】
Ｚａｇｏｎの知見を考慮し、Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｂｉｈａｒｉは、低用量のナルトレキソンをエイズ（米国特許第４８８８３４６号）およびヘルペス（米国特許第５３５６９００号）を有する治療のために使用することを報告した。さらには、Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆは、低用量のナルトレキソンを、ヘルペス、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルス、コロナウイルス、Ａ型インフルエンザ、および日本脳炎の治療のために使用することを報告した。（Ｅ．Ａ．Ｍｏｏｒｅ＆Ｓ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ，  ＴＨＥ  ＰＲＯＭＩＳＥ  ＯＦ  ＬＯＷ  ＤＯＳＥ  ＮＡＬＴＲＥＸＯＮＥ  ＴＨＥＲＡＰＹ：  ＰＯＴＥＮＴＩＡＬ  ＢＥＮＥＦＩＴＳ  ＩＮ  ＣＡＮＣＥＲ，  ＡＵＴＯＩＭＭＵＮＥ，  ＮＥＵＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ  ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ  （ＭｃＦａｒｌａｎｄ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２００９））。
【００１３】
強皮症は、１００万人のうち約１９人が罹患する、まれな病気である。強皮症の原因はまだわかっていないが、しかし、この疾患については遺伝的な素因があるかもしれないと考えられている。強皮症の診断をされた人において観察される遺伝子異常は、自己免疫、および内皮細胞および繊維芽細胞機能の変性を含む。実際に、全身性硬化症は、おそらく最も深刻な自己免疫疾患であり、診断５年以内の致死率は５０％である  （Ｓｉｌｍａｎ  Ａ．Ｊ．  （１９９１）  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｆｒｏｍ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｉｎ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｗａｌｅｓ  １９６８−１９７５．  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕ．  Ｄｉｓ．  ５０，  ９５〜９６）。
【００１４】
強皮症は一連の症状および様々な治療的意義を有する。強皮症の種類は、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症様障害、および皮膚硬化のない強皮症（Ｓｉｎｅ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）を含む  （Ｓｍｉｔｈ，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌａｈｉｔａ，  Ｃｈｉｏｒａｚｚｉ  ａｎｄ  Ｒｅｅｖｅｓ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ２０００）。
【００１５】
限局性強皮症は、繊維増多と関連し且つ皮膚限定で発現するまれな皮膚病であり、全身性硬化症は多系統疾患であり、内臓病変および皮膚疾患の範囲における変異についての様々なリスクを有する。全身性硬化症は、びまん型であるかまたは限局型であり得る。限局型の全身性硬化症は、ＣＲＥＳＴ（石灰症、レイノー食道機能不全、強指症、毛細管拡張症）とも称される。強皮症様障害は、工業環境の曝露と関連すると考えられている。皮膚硬化のない疾患（Ｓｉｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）においては、皮膚の変化はなく、内臓病変がある。
【００１６】
強皮症、および特に全身性硬化症の主症状は、不相応に過剰なコラーゲンの合成および沈着、内皮機能不全、痙攣、虚脱、および繊維増多による閉塞である。根底にあるいくつかの生物学的プロセスは、該疾患の初発、重症度および進展に関係しており、血管機能不全、内皮細胞の活性化および損傷、白血球の蓄積、自己抗体の生成、および決定的には、死に至ることがある非制御の繊維増多反応を含む（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ  Ｐ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｆｕｒｓｔ  Ｄ．Ｅ．  （１９９６）  "Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ"  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）。
【００１７】
繊維芽細胞は、この疾患の病因において中枢的な役割を果たす。強皮症の患者から得られた最初の繊維芽細胞は、インビボにおいて見られるこの疾患の多くの特徴的な性質、とりわけ増加した細胞間マトリックス合成、およびとりわけコラーゲンおよびフィブロネクチンの沈着、および例えば形質転換成長因子（ＴＧＦ）および結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の変性された成長因子およびサイトカイン生成を示す（Ｓｔｒｅｈｌｏｗ  Ｄ．  ａｎｄ  Ｋｏｒｎ  Ｊ  （１９９８）  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  １０，  ５７２−５７８；  ＬｅＲｏｙ  Ｅ．Ｃ．  （１９７４）  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ｓｋｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  ５４，  ８８０〜８８９）。強皮症の治療的処理はない。提案された革新的ではあるがハイリスクな治療は、自己幹細胞移植である（Ｍａｒｔｉｎｉ，  Ｍａｃｃａｄｏ，  Ｒａｖｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  １９９９，  ４２，  ８０７〜８１１）。
【００１８】
発明の概要
１つの実施態様において、本発明は、強皮症の治療を必要とする患者へ有効量のオピオイド拮抗体またはそれらの薬学的に認容性の塩を投与することを含む、強皮症の治療のための医薬品の製造におけるオピオイド拮抗体の使用に関する。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、強皮症の治療のためのキットの製造におけるオピオイド拮抗体の使用に関し、前記キットは、単位用量のオピオイド拮抗体と、強皮症を治療するためのオピオイド拮抗体の投与について指示するラベルまたは印刷された説明書とを含む。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、強皮症の治療を必要とする患者へ有効量のオピオイド拮抗体または薬学的に認容性のそれらの塩を投与することを含む、強皮症の治療のための使用に関する。
【００２１】
ここで使用される場合、「有効量」とは、強皮症の治療のために有効な量である。
【００２２】
ここで使用される場合、患者において強皮症を「治療する」という用語は、患者に薬学的な治療を施すこと、例えば、１つまたはそれより多くの薬剤を、健康状態の少なくとも１つの症状を軽減させるかまたは悪化を防ぐために投与することを示す。
【００２３】
１つの実施態様において、強皮症とは、限局性強皮症、全身性硬化症、皮症様障害、または皮膚硬化のない強皮症である。いくつかの実施態様において、治療すべき強皮症の症状は、不相応に過剰なコラーゲン合成および沈着、内皮機能不全、痙攣、虚脱、および繊維増多による閉塞を含む。
【００２４】
適したオピオイド拮抗体は、１つまたはそれより多くのオピオイド受容体をブロックする化合物を含む。いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、選択的にｍｕ（μ）オピオイド受容体、デルタ（δ）オピオイド受容体、またはカッパ（κ）オピオイド受容体をブロックする。他の実施態様においては、オピオイド拮抗体は非選択性である。オピオイド拮抗体の例は、限定されずに、ナルトレキソン、ナロキソン、ナロルフィン、レバロルファン、ナルメフェン、シプロダイム、ナルトリンドール（ｎａｌｔｉｎｄｏｌｅ）、およびノルビナルトルフィミン（ｎｏｒｂｉｎａｌｔｏｒｐｈｉｍｉｎｅ）を含む。１つの実施態様において、オピオイド拮抗体はナルトレキソンである。他の実施態様において、オピオイド拮抗体はナロキソンである。他の実施態様において、オピオイド拮抗体はナルメフェンである。
【００２５】
いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、１つまたはそれより多くの立体異性体の形態で存在し得る化合物であり、その際、１つまたはそれより多くのそれらの異性体は治療的に有効である。いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、治療的に有効な立体異性体を含み、それは本質的に他の立体異性体を含まない。他の実施態様において、オピオイド拮抗体は、治療的に有効な立体異性体を含み、それは約５０質量％未満、約４０質量％未満、約３０質量％未満、約２０質量％未満、約１０質量％未満、約５質量％未満、または約１質量％未満の他の立体異性体を有する。
【００２６】
オピオイド拮抗体は、典型的には、局所投与または経口投与するための組成物の形態で患者に投与される。いくつかの実施態様において、該組成物は、有効量のオピオイド拮抗体および少なくとも１つの薬学的に認容性の賦形剤を含む。
【００２７】
局所投与のための組成物
いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体を局所投与のための組成物の形態で患者に投与する。
【００２８】
いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、組成物の約０．１質量％〜約５質量％の量で本発明の局所用組成物中に存在する。他の実施態様において、オピオイド拮抗体は、組成物の約０．５質量％〜約４質量％、約０．５質量％〜約３質量％、約０．５質量％〜約２質量％、約０．５質量％〜約１質量％、約１質量％〜約４質量％、約１質量％〜約３質量％、約１質量％〜約２質量％、約２質量％〜約４質量％、約２質量％〜約３質量％、約３質量％〜約４質量％、または約１質量％の量で存在する。
【００２９】
本発明の局所用組成物のために適した薬学的に認容性の賦形剤は、当業者に公知の任意の局所的に認容性の、経皮的には有効でない賦形剤であってよい。適した賦形剤は、限定されずに、乳化剤、剛化剤、流動性改質剤または増粘剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、防腐剤、湿潤剤、アルカリ化剤または緩衝剤、および溶剤を含む。
【００３０】
適した乳化剤は、限定されずに、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、カルボキシポリメチレン、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、およびソルビタンエステルを含む。適した剛化剤は、限定されずに、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、およびセチルアルコールを含む。適した流動性改質剤または増粘剤は、限定されずに、カルボマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、およびポリオキシエチレンタローアミン、例えばＥｔｈｏｍｅｅｎ（登録商標）を含む。適した界面活性剤は、限定されずに、アニオン性、カチオン性、両性、および非イオン性の界面活性剤を含む。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリル硫酸マグネシウム、ワックスまたはそれらの混合物である。適した皮膚軟化剤は、限定されずに、白色ペトロラタム（白色ワセリン）、流動ペトロラタム（流動ワセリン）、パラフィンまたはアクアファー（ａｑｕａｐｈｏｒ）を含む。適した防腐剤は、限定されずに、抗菌性防腐剤、例えばニパジン（メチルヒドロキシベンゾエート）、ニパゾール（ヒドロキシベンゾエート）、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンカリウム、およびプロピルパラベンナトリウムを含む。適した湿潤剤は、限定されずに、プロピレングリコールおよびプロピレングリコールアルギネートを含む。適したアルカリ化剤または緩衝剤は、限定されずに、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを含む。適した溶剤は、限定されずに、水を含む。
【００３１】
該組成物は、ゲル、クリーム、軟膏、液体、懸濁液、溶液、乳液、フォーム、エアロゾル、または局所投与のためのものの形態であってよい。典型的には、該組成物は、肌の患部に（例えばゲル、クリーム、または軟膏を）塗布することによって、または（例えば液体を）噴霧することによって患者に投与される。
【００３２】
１つの実施態様において、該組成物はクリームの形態である。典型的には、該クリームは、オピオイド拮抗体、および１つまたはそれより多くの乳化剤、剛化剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、防腐剤、湿潤剤、アルカリ化剤または緩衝剤、および溶剤を含む。該クリームは、表１ａ、１ｂ、１ｃによる組成を有する。
【００３３】
表１ａ．  例示的なクリームの組成
【表１】
0005738470.tif 000005
【００３４】
表１ｂ．  例示的なクリームの組成
【表２】
0005738470.tif 000006
【００３５】
表１ｃ．  例示的なクリームの組成
【表３】
0005738470.tif 000007
【００３６】
１つの実施態様において、該組成物は軟膏の形態である。典型的には、該軟膏はオピオイド拮抗体および１つまたはそれより多くの乳化剤、皮膚軟化剤および防腐剤を含む。該軟膏は、表２ａ、２ｂ、２ｃによる組成を有する。
【００３７】
表２ａ．  例示的な軟膏の組成
【表４】
0005738470.tif 000008
【００３８】
表２ｂ．  例示的な軟膏の組成
【表５】
0005738470.tif 000009
【００３９】
表２ｃ．  例示的な軟膏の組成
【表６】
0005738470.tif 000010
【００４０】
１つの実施態様において、該組成物はゲルの形態である。典型的には、該ゲルは、オピオイド拮抗体および１つまたはそれより多くの流動性改質剤または増粘剤、アルカリ化剤または緩衝剤、および溶剤を含む。該ゲルは、表３ａ、３ｂ、３ｃによる組成を有する。
【００４１】
表３ａ．  例示的なゲルの組成
【表７】
0005738470.tif 000011
【００４２】
表３ｂ．  例示的なゲルの組成
【表８】
0005738470.tif 000012
【００４３】
表３ｃ．  例示的なゲルの組成
【表９】
0005738470.tif 000013
【００４４】
典型的には、オピオイド拮抗体は、約１５０ｍｇ／肌１ｃｍ2の１日あたりの総用量で患者に投与される。いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、約５ｍｇ／肌１ｃｍ2〜約１５０ｍｇ／肌１ｃｍ2、約１０ｍｇ／肌１ｃｍ2〜約１００ｍｇ／肌１ｃｍ2、約２０ｍｇ／肌１ｃｍ2〜約９０ｍｇ／肌１ｃｍ2、約３０ｍｇ／肌１ｃｍ2〜約８０ｍｇ／肌１ｃｍ2、約４０ｍｇ／肌１ｃｍ2〜約７０ｍｇ／肌１ｃｍ2または約５０ｍｇ／肌１ｃｍ2または約６０ｍｇ／肌１ｃｍ2の１日あたりの総用量で患者に投与される。この１日あたりの総用量を１日１回で送達してもよいし、または多数回の用量に分割してもよい。いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、１日あたり１、２、３、４、５回、投与される。
【００４５】
経口投与のための組成物
いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体を経口投与のための組成物の形態で患者に投与する。
【００４６】
いくつかの実施態様において、オピオイド拮抗体は、本発明の経口用組成物中に約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇ、約１ｍｇ〜約６ｍｇ、約１ｍｇ〜約４．５ｍｇ、または約２ｍｇの量で存在する。
【００４７】
本発明の固体の経口用組成物のために適した薬学的に認容性の賦形剤は、限定されずに、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、およびその種のものを含む。本発明の液体の経口用組成物のために適した薬学的に認容性の賦形剤は、限定されずに、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤、およびその種のものを含む。
【００４８】
経口用組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル、キャプレット、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、糖衣錠、サッシェ、カシェ、液体、溶液、懸濁液、乳液、エリキシル、またはシロップの形態であってよい。１つの実施態様において、経口用組成物は錠剤またはカプセルの形態である。錠剤は、被覆されていない錠剤、（例えば糖または腸溶性のコーティングで）被覆された錠剤、発泡性の錠剤、分散性の錠剤、口中で溶解する錠剤、または舌下錠の形態であってよい。
【００４９】
上述の局所組成物および経口用組成物を、患者に毎日、１日おき、週に３回、週に２回、週に１回、または他の適切な間隔で投与できる。いくつかの実施態様において、該組成物を、患部において強皮症が完全に治癒するまで投与する。
【００５０】
本発明は、アルコールまたは麻薬中毒の治療における経口投与のために通常使用される用量よりも少ない容量のオピオイド拮抗体を使用することができる。オピオイド拮抗体は、強皮症を治療するために有効な量で個人に投与される。特定の実施態様において、オピオイド拮抗体の正確な用量は、限定されない例として、オピオイド拮抗体が投与される形態、治療されるべき患者、治療されるべき患者の年齢、体重および／または身長、主治医の選択および経験、使用される特定のオピオイド拮抗体、患者の特徴、および／または治療を必要とする状況の性質に依存する。従って、いくつかの実施態様において、投与されるオピオイド拮抗体の用量は、本願内に開示されるものから変化することがある。様々な実施態様において、この要因は、医療分野の当業者、および本開示の観点における薬学的な技術によって決定される。
【００５１】
さらに、本発明の使用は、強皮症の治療に有効な１つまたはそれより多くの追加的な薬剤の投与を含んでよい。追加的な薬剤は、限定されずに、インターフェロン、特にインターフェロン−α、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗体、特にＴＮＦ結合タンパク質Ｉおよび／またはＩＩ  （ＴＢＰ  Ｉおよび／またはＴＢＰ  ＩＩ）、または以下からなる群から選択される抗強皮症剤：  アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、プロトンポンプ抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、コルチコステロイド、テトラサイクリン、ペントキシフィリン、ブシラミン、ゲラニルゲラニル転移酵素阻害剤、ロットレリン、プロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害剤、ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、リシルオキシダーゼ阻害剤、リラキシン、ハロフジノン、プロスタグランジン、プロスタシクリン、エンドセリン−１、酸化窒素、アンギオテンシンＩＩ阻害剤および酸化防止剤を含むことができる。追加的な薬剤およびオピオイド拮抗体を、同時または別々に投与してよい。同時に投与する場合、追加的な薬剤およびオピオイド拮抗体を、同一または別々の組成物において投与してよい。
【００５２】
他の実施態様において、本発明は、単位用量のオピオイド拮抗体を含むキットを包含する。１つの実施態様において、単位用量は、滅菌性であり得る容器内に、有効量のオピオイド拮抗体、および薬学的に認容性の賦形剤を含有している。該キットはさらに、強皮症を治療するためのオピオイド拮抗体の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。該キットはさらに、本願内に記載される単位用量を投与するために有用な器具を含むことができる。かかる器具の例は、限定されずに、ワンド、スポイト、綿棒、パッド、またはその種のものを含む。
【００５３】
特定の実施態様に関して本発明を説明するが、本明細書を考慮して、当業者には他の実施態様も明らかになる。本発明をさらに、以下の実施例を参照して定義する。本発明の範疇から逸脱することなく、材料と方法との両方について多くの変更を実施できることが、当業者には明らかである。
【００５４】
実施例
実施例１：  ナルトレキソンを用いた全身性硬化症の治療
ナルトレキソンの局所用組成物
ナルトレキソン１％のクリーム１００ｇを、塩酸ナルトレキソン１ｇを、以下の賦形剤を含有するクリームベース９９ｇ中で混合することによって調製した：  セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ワセリン、ニパジン、ニパゾール、カルボキシポリメチレン、プロピレングリコール、水酸化ナトリウム、および蒸留水。
【００５５】
ナルトレキソンの経口用組成物
不相応に過剰なコラーゲン合成および沈着、内皮機能不全、痙攣、および繊維増多を含む全身性硬化症の症状を有する６０代の男性を、１％のナルトレキソンクリームおよび２ｍｇのナルトレキソンカプセルで治療した。
【００５６】
ナルトレキソンクリームを、肌の患部に１日３回（朝、昼、および夜）投与した。主に手の肌の硬化（コラーゲン合成および繊維増多によって引き起こされると考えられる）が防がれ、且つ、手において１ヶ月の間、このクリームを使用した後、患者にとって煩わしさが少なくなっていった。
【００５７】
該クリームを投与するのと同時に、該患者にナルトレキソンカプセルも１日１回、就寝前に投与して、残りの症状を治療した。３週間の治療後、患者は呼吸が非常により良好になり始め、それは主に、肺における繊維増多が最小化された結果であると考えられる。
【００５８】
実施例２：  ナルトレキソンの経口および局所用組成物
以下は、本発明による例示的なナルトレキソン組成物である。
【００５９】
表４．  例示的なナルトレキソンカプセル組成物
【表１０】
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【００６０】
表５．  例示的なナルトレキソンクリーム組成物
【表１１】
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【００６１】
表６．  例示的なナルトレキソン軟膏組成物
【表１２】
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【００６２】
表７．  例示的なナルトレキソンゲル組成物
【表１３】
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