(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＤＬ粒子サイズパターンＢ又はパターンＩを有するヒトに投与される、パターンＩからパターンＡに、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡに粒子サイズパターンを変化させるための医薬組成物であって、治療上有効な量の以下の式の化合物
【化１】
0005694941.tif 000016
又はその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
投与前と比較して投与後に、前記ヒトがより低いレベルのＬＤＬ−ＩＩＩ粒子を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
投与前と比較して投与後に、前記ヒトがより低いレベルのＬＤＬ−ＩＶ粒子を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
投与後１０日後に前記ヒトがパターンＡのＬＤＬ粒子サイズを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
投与前に前記ヒトがパターンＢのＬＤＬ粒子サイズを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
投与の１０日後に、アポリポ蛋白Ｂ−１００の血中レベルが少なくとも１０％減少する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
投与の１０日後に、コレステロールの吸収が少なくとも５％減少する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与の１０日後に、コレステロール合成が少なくとも５％減少する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＬＤＬ粒子サイズパターンＢ又はパターンＩを有するヒトに投与される、パターンＩからパターンＡに、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡに粒子サイズのパターンを変化させ、かつ、トリグリセリド及びＬＤＬの血中レベルを減少させるための医薬組成物であって、治療上有効な量の以下の式の化合物
【化２】
0005694941.tif 000017
又はその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒトにスタチンがさらに投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記スタチンがアトルバスタチンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＬＤＬ粒子サイズパターンＢ又はパターンＩを有するヒトに投与される、医薬の製造における、治療上有効な量の以下の式の化合物
【化３】
0005694941.tif 000018
又はその塩の使用であって、
ここで、上記の量が、パターンＩからパターンＡに、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡに粒子サイズのパターンを変化させるのに十分である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００８年１０月１７日に出願の米国仮特許出願第６１／１０６，４８３号の優先権を主張し、この出願は全ての目的のために、参照することにより本願に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールレベルの増加と冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）リスクとの間の因果関係は十分に確立されている（Ｋａｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，７４：１−１２（１９７１）；４Ｓ  Ｔｒｉａｌ  １９９４；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ  １９９５；ＷＯＳＣＯＰＳ  Ｔｒｉａｌ  １９９８；Ｓａｃｋｓ  １９９８；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  １９９８））。しかしながら、ＬＤＬコレステロールが上昇した多くの個体が冠動脈疾患（ＣＡＤ）を全く経験しない一方、若年性冠動脈疾患を経験した個体のうちのかなりの割合が正常なレベルのＬＤＬコレステロールを有することが知られている（Ｋａｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ，７６：６９Ｃ−７７Ｃ（１９９５））。
【０００３】
個々の個体における特定のＬＤＬサブクラスを定義するために用いることができる、ＬＤＬ粒子のサイズ及び密度が、さらなるアテローム発生のリスク因子として１９８２年に同定された（Ｋｒａｕｓｓ，Ｒ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ，２３：９７−１０４（１９８２））。この仮説を探究するために行われた最初の集団症例コントロール研究においては、小型高密度ＬＤＬ粒子（パターンＢ  ＬＤＬとして定義される）が優勢であることが心筋梗塞（ＭＩ）のリスクが３倍に増加することと関連していた（Ａｕｓｔｉｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２６０：１９１７−２１（１９８８））。その後より大規模な症例コントロール研究によって、若年性冠動脈疾患を有する個体が、対照よりも小さい粒子サイズのＬＤＬをもつこと（Ｃａｍｐｏｓ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ，１２：１８７−９５（１９９２））または対象よりも小さく、かつ、より高密度のＬＤＬ粒子をもつことが明らかになった（Ｃｏｒｅｓｈ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ，３４：１６８７−９７（１９９３）。血管造影法によって検出されるＣＡＤに罹った人は、ＣＡＤに罹っていない比較され得る人と比較して有意に高い濃度の小型高密度ＬＤＬを有し、そのオッズ比は４．５（ｐ＜０．０１）であり、ＭＩの既往がある人では健常人対象と比較した場合、オッズ比はさらに高かった（６．９、ｐ＜０．００１）（Ｇｒｉｆｆｅｎ，Ｂ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０６：２４１−５３（１９９４）。
【０００４】
これらの症例コントロール研究からの、ＬＤＬのパターンＢ（小型高密度ＬＤＬが優勢）がＣＡＤおよびＭＩのリスクの増加と関係しているという有意な知見は、より最近、ＭＩについてもいくつかの大規模な、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔｕｄｙ（Ｓｔａｍｐｆｅｒ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２７６：８８２−８（１９９６））、ｔｈｅ  Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｆｉｖｅ  Ｃｉｔｙ  Ｐｒｏｊｅｃｔ（Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２７６：８７５−８１（１９９６））、及びＱｕｅｂｅｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｔｕｄｙ（Ｌａｍａｒｃｈｅ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９５：６９−７５（１９９７））などのネステッドケースコントロール研究を用いた前向き研究によって確認された。従来からの冠動脈疾患リスク因子と関係なく、小型高密度ＬＤＬが優勢であることがＣＡＤと強く関連する（Ａｕｓｔｉｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２６０：１９１７−２１（１９８８）；Ａｕｓｔｉｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，５：３９５−４０３（１９９４）；Ｓｔａｍｐｆｅｒ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２７６：８８２−８（１９９６）；Ｂｊｏｒｎｈｅｄｅｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１２３：４３−５６（１９９６）；Ｌａｍａｒｃｈｅ，Ｂ．ｅｔａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９５：６９−７５（１９９７）；Ｋｏｂａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，１４４：１０２６−３５（２００２）；Ｍｏｏｎ，Ｊ−Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１０８：２８２−２８９（２００７））。小型高密度ＬＤＬが、年齢、閉経状態、喫煙、高血圧、糖尿病、及びＬＤＬコレステロールレベルとは関係の無い、女性における若年性冠動脈疾患の有意なリスク因子であることもまた明らかになった（Ｋａｍｉｇａｋｉ，Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ，１５３（１０）：９３９−４５（２００１））。小さいＬＤＬ粒子サイズは、冠動脈造影によって評価されるアテローム性動脈硬化の発生リスクともまた関係する（Ｓｗｉｎｋｅｌｓ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，７７：５９−６７（１９８９）；Ｔｏｒｎｖａｌｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，９０：６７−８０（１９９１）；Ｔｏｒｍｖａｌｌ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８８：２１８０−９（１９９３）；Ｒａｊｍａｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１２５：２３１−４２（１９９６））．Ｒａｊｍａｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４８：１２５−３３（１９９９））。小型高密度ＬＤＬの量を減少させ、かつ／又はＨＤＬコレステロールの量を増加させる治療が心イベントのリスクを低減することが示された（Ｔｈｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ  ａｎｄ  ｎｉａｃｉｎ  ｉｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，ＪＡＭＡ，２３１：３６０−８１（１９７５）；Ｍａｒａｉｓ，Ａ．Ｄ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，１１：５９７−６０２（２０００）；Ｏｔｖｏｓ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１６０：４１−８（２００２）。
【０００５】
小型高密度ＬＤＬ粒子のアテローム生成は、酸化感受性の増加、血管透過性の亢進、ＬＤＬ受容体に対する親和性の低下（及びそれによるＬＤＬ受容体によるクリアランス）、小型高密度粒子に含まれるアポＢの構造変化、インスリン抵抗性／メタボリック症候群とこのＬＤＬ画分との明かな関連、並びにこのＬＤＬパターンと高トリグリセリド血症及び低ＨＤＬコレステロールレベルとの関連、などのいくつかの潜在的な機序によって生じる（Ａｕｓｔｉｎ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｋ．Ｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄ，７（３）：１６７−７１（１９９６））。加えて、小型高密度ＬＤＬ粒子の画分は、心血管リスク因子として知られるリポ蛋白（ａ）［Ｌｐ（ａ）］のレベル（Ｍｏｏｎ，Ｊ−Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，１０８：２８２−２８９（２００７））と強い関係性がある（Ｄａｈｌｅｎ，Ｇ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７４：７５８−６５（１９８６）；Ｔｅｒｒｅｓ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９１：９４８−５０（１９９５）；Ｈａｈｎｍａｎｎ，Ｈ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１４４：２２１−８（１９９９）；Ｕｕｓｉｍａａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｒｔ  Ｖｅｓｓｅｌｓ，１６：３７−４１（２００２））。Ｌｐ（ａ）は、アテローム性動脈硬化の病理生理学において機能すると考えられる、酸化リン脂質レベルともまた関係性がある（Ｔｓｉｍｉｋａｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ，４１：３６０−７０（２００３））。
【０００６】
現在市販されているいくつかの薬剤は、有意にＬＤＬ粒子サイズを増大し、かつＬＤＬ粒子密度を低下させる。もっとも広く使用されているクラスの脂質低下薬である「スタチン」は、おそらく、大きく、かつ、低い密度のＬＤＬ粒子に対してより高い親和性を有するＬＤＬ受容体をアップレギュレーションすることによって、ＬＤＬ粒子サイズを低下させ、かつ、密度を増加させる傾向がある（Ｒａｊｍａｎ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４８：１２５−３３（１９９９））。しかしながら、３つのクラスの薬剤がアテローム発生する小型高密度ＬＤＬ粒子を減少させる。ニコチン酸は、主にトリグリセリドレベルを減少させる薬効によって、正常なトリグリセリドレベルを有する個体において、ＬＤＬ粒子径は中等度に減少させるだけであるが、明らかに小型高密度ＬＤＬを低下させる（Ｇｒｉｆｆｅｎ，Ｂ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２２：３８３−９０（１９９２）；Ｓｕｐｅｒｋｏ，Ｈ．Ｒ．ａｎｄ  Ｋｒａｕｓｓ，Ｒ．Ｍ．，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，９５：６９−７６（１９９２））。同様に、フィブラート系薬剤は、複合型脂質異常症個体における小型高密度ＬＤＬ粒子のレベルを低下させるが（Ｔｓａｉ，Ｍ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，９５：３５−４２（１９９２）；Ｂｒｕｃｋｅｒｔ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１００：９１−１０２（１９９３）；Ｙｕａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１１０：１−１１（１９９４））、高コレステロール血症を有するがトリグリセリドレベルは正常な個体においてはこのように作用はしない（Ｙｕａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１１０：１−１１（１９９４））。最後にチアゾリジンジオン系薬剤（ＴＺＤ）は、ＬＤＬ粒子サイズを増大させ、かつ、ＬＤＬ粒子密度を低下させることが一貫して示されており、このことはインスリン感受性の改善とは関係するが、高トリグリセリド血症の低下とは関係しないことが示される（Ｔａｃｋ，Ｃ．Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｃａｒｅ，２１：７９６−９（１９９８）；Ｆｒｅｅｄ，Ｍ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ，９０：９４７−５２（２００２）；Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２６：２５８８−９４（２００３）；Ｓｈａｄｉｄ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１８８：３７０−６（２００６））。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、パターンＩ又はＢのＬＤＬ粒子サイズを有するヒトにおける小型高密度ＬＤＬ粒子の量を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態においては、この方法は、投与後にＬＤＬの粒子サイズパターンが、パターンＩからパターンＡへ、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡへと変化する、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体をヒトに投与することを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態においては、投与するステップの前と比較して投与するステップの後に、ヒトはより低いレベルのＬＤＬ−ＩＩＩ粒子を有する。いくつかの実施形態においては、投与するステップの前と比較して投与するステップの後に、ヒトはより低いレベルのＬＤＬ−ＩＶ粒子を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態においてこの化合物は
【化１】
0005694941.tif 000002
又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体である。
【００１０】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化２】
0005694941.tif 000003
又はその塩若しくはプロドラッグである。
【００１１】
いくつかの実施形態においては、投与するステップの後１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）にヒトはパターンＡのＬＤＬ粒子サイズを有する。いくつかの実施形態においては、投与するステップの後１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）にヒトはパターンＩのＬＤＬ粒子サイズを有する。いくつかの実施形態においては、この方法は投与するステップの前にヒトのＬＤＬ粒子径を測定することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、この方法は投与するステップの後にヒトのＬＤＬ粒子径を測定することをさらに含む。
【００１２】
いくつかの実施形態においては、投与するステップの前にヒトはパターンＢのＬＤＬ粒子サイズを有する。いくつかの実施形態においては、投与するステップの前にヒトはパターンＩのＬＤＬ粒子サイズを有する。
【００１３】
いくつかの実施形態においては、ヒトは糖尿病を有する。いくつかの実施形態においては、ヒトはインスリン抵抗性である。いくつかの実施形態においては、ヒトは糖尿病でない。いくつかの実施形態においては、ヒトはアテローム性動脈硬化を有する。いくつかの実施形態においては、ヒトはメタボリック症候群を有する。いくつかの実施形態においては、ヒトは脂質異常症を有する。いくつかの実施形態においては、ヒトはアテローム性動脈硬化ではない。いくつかの実施形態においては、ヒトは糖尿病でない。いくつかの実施形態においては、ヒトはインスリン抵抗性ではない。いくつかの実施形態においては、ヒトはメタボリック症候群ではない。いくつかの実施形態においては、ヒトは脂質異常症ではない。
【００１４】
いくつかの実施形態においては、アポリポ蛋白Ｂ−１００の血中レベルは投与するステップの１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）に、少なくとも５又は少なくとも１０％又は少なくとも１５％又は少なくとも２０％減少する。いくつかの実施形態においては、コレステロールの吸収は投与するステップの１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）に少なくとも１０％は少なくとも１５％は少なくとも２０％減少する。いくつかの実施形態においては、コレステロール合成は投与するステップの１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）に少なくとも５％又は少なくとも１０％又は少なくとも１５％又は少なくとも２０％減少する。
【００１５】
いくつかの実施形態においては、ＬＤＬコレステロールの血中レベルは投与するステップの１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）に少なくとも１５％減少する。いくつかの実施形態においては、トリグリセリドの血中レベルは投与するステップの１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）に少なくとも２０％減少する。いくつかの実施形態においては、ＨＤＬコレステロールの血中レベルは投与するステップの１０日後（例えば２０日後、例えば１０〜１００日、１０〜１０００日の間）に少なくとも５％増加する。
【００１６】
本発明はまた、パターンＩ又はＢのＬＤＬ粒子サイズを有するヒトにおける、トリグリセリド及びＬＤＬの血中レベルを減少させる方法をも提供する。いくつかの実施形態においては、この方法は、投与するステップの後にＬＤＬ粒子サイズのパターンが、パターンＩからパターンＡへ、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡへと変化する、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体をヒトに投与するステップを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化３】
0005694941.tif 000004
又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体である。
【００１８】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化４】
0005694941.tif 000005
又はその塩若しくはプロドラッグである。
【００１９】
いくつかの実施形態においては、この方法はヒトにスタチンを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態においては、スタチンはアトルバスタチンである。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体を用いた治療のための候補個体を同定する方法をも提供する。いくつかの実施形態においては、その方法は、個体のＬＤＬピーク粒子径を測定すること、及び個体がパターンＩ又はＢのＬＤＬ粒子サイズパターンを有した場合に化合物を投与することを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態においては、個体がパターンＩのＬＤＬ粒子サイズパターンを有し、測定するステップの後に化合物を個体に投与する。いくつかの実施形態においては、該個体はパターンＢのＬＤＬ粒子サイズパターンを有し、測定するステップの後に該固体は化合物を投与される。
【００２２】
本発明は、粒子サイズパターンＩ又はＢのＬＤＬを有するヒトへ用いて、ヒトのＬＤＬ粒子サイズパターンを、パターンＩからパターンＡへ、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡへと変化させるのに十分な、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体をも提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化５】
0005694941.tif 000006
又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体である。
【００２４】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化６】
0005694941.tif 000007
又はその塩若しくはプロドラッグである。
【００２５】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの後１０日後にヒトがパターンＡのＬＤＬ粒子サイズを有するのに十分な量である。いくつかの実施形態においては、投与するステップの前にヒトはパターンＢのＬＤＬ粒子サイズを有する。いくつかの実施形態においては、投与するステップの前にヒトはパターンＩのＬＤＬ粒子サイズを有する。
【００２６】
いくつかの実施形態においては、この化合物は糖尿病を有するヒトへ使用するための化合物である。いくつかの実施形態においては、この化合物はインスリン抵抗性のヒトへ使用するための化合物である。いくつかの実施形態においては、この化合物はアテローム性動脈硬化を有するヒトへ使用するための化合物である。いくつかの実施形態においては、この化合物はメタボリック症候群を有するヒトへ使用するための化合物である。いくつかの実施形態においては、この化合物は脂質異常症を有するヒトへ使用するための化合物である。
【００２７】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にアポリポ蛋白Ｂ−１００の血中レベルを少なくとも１０％減少させるのに十分な量である。
【００２８】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にコレステロールの吸収を少なくとも５％減少させるのに十分な量である。
【００２９】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にコレステロール合成を少なくとも５％減少させるのに十分な量である。
【００３０】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にコレステロールの吸収を少なくとも１０％減少させるのに十分な量である。
【００３１】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にコレステロール合成を少なくとも１０％減少させるのに十分な量である。
【００３２】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にコレステロールの吸収を少なくとも２０％減少させるのに十分な量である。
【００３３】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にコレステロール合成を少なくとも２０％減少させるのに十分な量である。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にＬＤＬコレステロールの血中レベルを少なくとも１５％減少させるのに十分な量である。
【００３５】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にトリグリセリド血中レベルを少なくとも２０％減少させるのに十分な量である。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、その量は、投与するステップの１０日後にＨＤＬコレステロールの血中レベルを少なくとも５％増加させるのに十分な量である。
【００３７】
本発明は、ａ）ヒトのＬＤＬ粒子サイズを試験することと、ｂ）該ヒトがパターンＩ又はＢのＬＤＬ粒子サイズを有する場合に、該ヒトのＬＤＬ粒子サイズパターンをパターンＩからパターンＡへ、又はパターンＢからパターンＩ若しくはＡへと変化させるのに十分な、治療上有効な量の式Ｉの化合物又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体を該ヒトに提供することとを含む方法をもまた提供する。本明細書中において使用される場合、「提供する」は、投与することを意味せず、その代わりにヒトへの薬剤の処方及び／又はヒトへ、ヒトがそのとき、又はその後消費することができる化合物（例えば錠剤形態の）を与えることを包含する。
【００３８】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化７】
0005694941.tif 000008
又はその塩若しくはプロドラッグ若しくは異性体である。
【００３９】
いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化８】
0005694941.tif 000009
又はその塩若しくはプロドラッグである。
【００４０】
いくつかの実施形態においてこの方法は、提供するステップの後であり、かつ、ヒトの体内に化合物が導入された後に、ヒトのＬＤＬ粒子径を測定することをさらに含む。
【００４１】
いくつかの実施形態においては、提供するステップの前にヒトはパターンＢのＬＤＬ粒子サイズを有する。いくつかの実施形態においては、提供するステップの前にヒトはパターンＩのＬＤＬ粒子サイズを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態においては、ヒトは糖尿病を有する。いくつかの実施形態においては、ヒトはインスリン抵抗性である。いくつかの実施形態においては、ヒトは糖尿病でない。いくつかの実施形態においては、ヒトはアテローム性動脈硬化である。いくつかの実施形態においては、ヒトはメタボリック症候群である。いくつかの実施形態においては、ヒトは脂質異常症である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ＬＤＬ−コレステロール及びアポリポ蛋白Ｂ−１００に対する式ＩＩの化合物の効果を示す図である。
【図２】処置の２１日後における、化合物ＩＩのＬＤＬパターンへの効果を示す図である。
【図３】化合物ＩＩの用量の関数としてのＬＤＬ粒子分布における変化を示す（ＡＩＭによって判定された）図である。
【図４】処置の２１日後における、化合物ＩＩのピークＬＤＬ径への効果を示す図である。
【図５】２１日後のＬＤＬ粒子サブクラスへの化合物ＩＩの効果を示す図である。
【図６】実施例に記載したように、肥満対象の様々な血中成分における化合物ＩＩの効果を要約する図である。
【図７】様々な治療計画後にパターンＡのＬＤＬを有する個体の百分率を示す図である。
【図８】様々な治療計画後にパターンＢ又はＩのＬＤＬを有する個体の百分率を示す図である。
【図９】化合物ＩＩを投与した後の個体の血中における、ラノステロール、デスモステロール、及びラトステロール（全てコレステロール中間体）の量を示す図である。
【図１０】化合物ＩＩを投与した後のマウスのコレステロール吸収における化合物ＩＩの効果を示す図である。
【図１１】化合物ＩＩを投与した後のヒトにおけるフィトステロールの吸収を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
定義
「ＬＤＬ粒子径」又は「ＬＤＬ粒子サイズ」は、血液中のＬＤＬ粒子の直径を意味する。Ｋｒａｕｓｓ，ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２３：９７−１０４（１９８２）；Ｓｈｅｎ，ＭＭＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２２：２３５−２４４（１９８１）を参照のこと。ＬＤＬ粒子サイズを測定する様々な方法が知られており、それらの方法としては勾配ゲル電気泳動（ＧＧＥ）及び大気中イオン移動度測定（Ａｉｒｂｏｒｎｅ  Ｉｏｎ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ、ＡＩＭ）などが挙げられるが、これらには限定されない。粒子をその直径によって分類することができる。例えばＬＤＬ粒子は、Ｉが最も大きい粒子であり、ＩＶが最も小さい粒子であるものとして、４つの分類（Ｉ〜ＩＶ）に分けることができる。ＡＩＭ測定法を用いた場合、ＬＤＬ−Ｉはその直径が２１．９９〜２３．８０ｎｍの粒子に相当し、ＬＤＬ−ＩＩはその直径が２１．１０〜２１．９９ｎｍの粒子に相当し、ＬＤＬ−ＩＩＩはその直径が２０．１７〜２１．１０ｎｍの粒子に相当し，そしてＬＤＬ−ＩＶはその直径が１８．００〜２０．１７ｎｍの粒子に相当する。例えばＢｅｒｎｅｉｓ  ａｎｄ  Ｋｒａｕｓｓ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４３：１３６３−１３７９（２００２）を参照のこと。
【００４５】
多くの個体においては、ほかのサイズのＬＤＬ粒子と比較して、ある１つのサイズのＬＤＬ粒子が優勢である（すなわち１つのサイズの粒子の量がもっとも多い）。優勢なＬＤＬの粒子サイズは異なる個体間で多岐にわたる可能性がある。より小さい粒子は冠動脈疾患などの、これには限定されないが、いくつかの疾患におけるリスク因子だと考えられている（例えばＢｅｒｎｅｉｓ  ａｎｄ  Ｋｒａｕｓｓ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４３：１３６３−１３７９（２００２）を参照）。より小さいＬＤＬ粒子（ＧＧＥで測定した場合に２５．７５ｎｍより小さい）が優性の個体は、より悪い診断と関連する「パターンＢ」を有する。大きいＬＤＬ粒子（ＧＧＥで測定した場合に２６．３４ｎｍより大きい）が優性の個体は「パターンＡ」を有する。パターンＡとパターンＢとの間の粒子サイズ（すなわちＧＧＥで測定した場合に２５．７５〜２６．３４ｎｍのＬＤＬが優勢）のＬＤＬ粒子サイズが優性の個体は「パターンＩ」を有するとされる。
【００４６】
「治療上有効な量」という語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって研究されている、組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的な反応を引き出すだろう量の対象化合物を意味する。治療上有効な量は、疾患の治療のために哺乳類に投与した場合に、その疾患のかかる治療を有効化するために十分な量の化合物を含む。治療上有効な量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳類の年齢、体重などによって様々になるだろう。
【００４７】
「インスリン抵抗性」という語は一般的にグルコース代謝の障害として定義することができる。より具体的には、インスリン抵抗性とは、広い範囲の濃度にわたってその生物学的作用を及ぼすインスリンが、期待される生物学的効果よりも少ない効果しか産生できない、インスリン能力の低下として定義することができる（例えばＲｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６及びＦｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照）。インスリン抵抗性の人においては、グルコースを相応に代謝する能力も低下している。インスリン抵抗性の発現には、筋肉におけるグルコース取り込みのインスリン活性化、酸化、及び貯蔵が不十分なこと、及び脂肪組織における脂肪分解のインスリン抑制が不十分なこと、並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌などが含まれる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能障害（ＩＧＴ）、妊娠性糖尿病、高血圧、肥満、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化及びその他の様々な障害を引き起こし、又はその一因となる可能性がある。最終的に、インスリン抵抗性の個体は糖尿病の状態に到達するまで進行する可能性がある。インスリン抵抗性とグルコース不耐性との関連、血漿中トリグリセリドの増加及び高密度リポ蛋白コレステロール濃度の低下、高血圧、尿酸過剰血症、より小さくより高密度な低比重リポ蛋白粒子、並びにより高いプラスミノゲン活性化阻害剤−１の循環レベルは、「メタボリック症候群」としても知られる「シンドロームＸ」と称される（例えばＲｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３−４８６を参照）。
【００４８】
「インスリン感受性」とは、細胞又は組織のインスリンに反応する能力を意味する。インスリン抵抗性を有する個体では、健康なやせた個体と比較してインスリン感受性が低下している。反応は、例えば、インスリン刺激に反応した、細胞又は組織におけるグルコースの取り込みを含む。感受性は生物、組織又は細胞レベルで決定することができる。例えば，グルコース耐性試験後の血液又は尿のグルコースレベルはインスリン感受性を示す。その他のインスリン感受性を測定する方法としては、例えばグルコース取り込みの測定（例えば、Ｇａｒｃｉａ  ｄｅ  Ｈｅｒｒｅｒｏｓ，Ａ．，ａｎｄ  Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４，１９９９４−１９９９９（１９８９）；Ｋｌｉｐ，Ａ．，Ｌｉ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｌｏｇａｎ，Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２４７，Ｅ２９１−２９６  １９８４）を参照）、骨格筋などの組織へのグルコース注入速度の測定（ＧＩＮＦ）（例えばＬｕｄｖｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２３５４（１９９７）；Ｆｒｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ２３：６４，（２０００）を参照）、及びインスリンに反応したＧＬＵＴ４移行の感受性の測定などが挙げられる。
【００４９】
「真性糖尿病」又は「糖尿病」という語は、一般に、体内の適切な血糖レベルを維持することができなくなる、グルコース産生及び利用における代謝障害として特徴づけられる。これら障害の結果として「高血糖」として示される血中グルコースの上昇が生じる。糖尿病には１型及び２型糖尿病の主に２つの形態がある。上述のように、１型糖尿病は、一般的にグルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果として生じる。２型糖尿病は、インスリンレベルが正常又は上昇していたとしてもしばしば起こり、又は組織がインスリンに適切に反応することができないことの結果としても生じる場合がある。大部分の２型糖尿病個体がインスリン抵抗性であり、かつ、インスリン分泌がインスリンに反応した抹消組織の抵抗を相殺できない、インスリンの相対的な欠乏を有する。加えて、全員ではないが、多くの２型糖尿病個体は肥満である。グルコース恒常性のその他の型の障害としては、正常なグルコース恒常性と糖尿病との中間の代謝ステージである耐糖能障害、及び、１型又は２型糖尿病の既往がない妊娠した女性におけるグルコース不耐性である妊娠性真性糖尿病などが挙げられる。
【００５０】
「肥満した」及び「肥満」という語は、世界保健機関に従って、ボディ・マス指数（ＢＭＩ）が男性では２７．８ｋｇ／ｍ2より高く、女性では２７．３ｋｇ／ｍ2より高いことを意味する（ＢＭＩは体重（ｋｇ）／身長（ｍ2）と等しい）。肥満は糖尿病及び高脂血症を含む様々は医学的な状態と関係する。肥満は２型糖尿病発生のリスク因子としても知られる（例えばＢａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；及びＫｎｏｗｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照）。
【００５１】
別段の指定のない限り、本明細書中で使用され、かつ単独で又は置換基の部分として使用される「アルキル」及び「アルコキシ」は、Ｃ1-6、Ｃ1-4、Ｃ3-8、Ｃ2-5、又は任意の他の範囲の１から８の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖を意味し、別段の指定のない限り置換及び非置換部分を含む。例えば、Ｃ1-6アルキル遊離基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルを含む。アルコキシ遊離基は前述の直鎖又は分岐鎖アルキル基から形成される。「アルキル」及び「アルコキシ」は、１から５、１から３、又は２から４の範囲間の置換基など、１以上の置換を有する非置換又は置換部分を含む。置換基は、同じ（ジヒドロキシ、ジメチル）、同様（クロロ、フルオロ）、又は異なる（クロロベンジル−又はアミノメチル−置換）場合がある。置換アルキルの例としてはハロアルキル（フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ペルクロロメチル、２−ブロモエチル、トリフルオロメチル、及び３−ヨードシクロペンチルなど）、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルなど）、アミノアルキル（アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、及び２−アミノプロピルなど）、アルコキシルアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキル、シアノアルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル（２−ピリジルオキシアルキルなど）、ヘテロシクリルオキシ−アルキル（２−テトラヒドロピラノキシ−アルキルなど）、チオアルキルアルキル（ＭｅＳ−アルキルなど）、チオフェニルアルキル（ｐｈＳ−アルキルなど）、カルボキシアルキルなどが挙げられる。ジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基は、例えば、メチルプロピルアミノ及びイソプロピルメチルアミノを形成するために独立して選択されたアルキル基、加えてジメチルアミノ又はジエチルアミノなどの２つの同じアルキル基を有するジアルキルアミノ基を含む。
【００５２】
「アルケニル」という語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（ｓｐ2）を有する、上述したような、任意選択で置換された直鎖及び分岐鎖炭化水素遊離基を含む。アルケニルは、エテニル（又はビニル）、プロパ−ｌ−エニル、プロパ−２−エニル（又はアリル）、イソプロペニル（又は１−メチルビニル）、ブト−ｌ−エニル、ブト−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニルなどを含む。本明細書においては、２−ペンテン−４−イニルなどの二重結合と三重結合の混合物を有する炭化水素遊離基はアルキニルとして分類される。アルケニルはシクロアルケニルを含む。シス及びトランス又は（Ｅ）及び（Ｚ）型も本発明に含まれる。「アルケニル」は、シアノアルケニル及びチオアルケニルを含むが、これらには限定されない、１つ以上の置換によって置換されてもよい。
【００５３】
「アルキニル」という語は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を有する、上述したような、任意選択で置換された直鎖及び分岐鎖炭化水素遊離基を含む。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、及びペンチニルを含む。本明細書においては、２−ペンテン−４−イニルなどの二重結合及び三重結合の混合物を有する炭化水素遊離基はアルキニルとして分類される。アルキニルはシクロアルキニルを含まない。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「Ａｃ」という語は、単独として使用される場合も、又は置換基の一部として使用される場合も、アセチル（ＣＨ3ＣＯ−−）を意味する。
【００５５】
「ハロゲン」又は「ハロ」という語は、ヨード、ブロモ、クロロ及びフルオロを含むべきである。
【００５６】
本明細書中で使用される場合「アリール」又は「Ａｒ」という語は、フェニル及びナフチルなどの非置換又は置換芳香族炭化水素環システムを意味する。Ａｒ又はアリール基が置換されている場合、それらは、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、フッ化Ｃ1−Ｃ8アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、フッ化Ｃ1−Ｃ8アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ8アルキルカルボニル（アセチル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、など）Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ（すなわち−−ＮＨ−−Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ（すなわち−−Ｎ−［Ｃ1−Ｃ4アルキル］2、ここでアルキル基は同じであっても異なってもよい）、又は非置換、モノ−、ジ−若しくはトリ−置換フェニル（ここでフェニル上の置換基はＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、フッ化Ｃ1−Ｃ8アルキル、フッ化Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アセチル、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を有する５若しくは６員環ヘテロアリールから独立して選択される）から独立して選択される、１つから３つの置換基を有する。
【００５７】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」という語は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子からなる、安定した、非置換又は置換された５又は６員環の単環の又は二環の芳香族環システムを意味する。ヘテロアリール基は、安定した構造の生成もたらす、任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、又はトリアゾリルなどが挙げられるが、これらには限定されない。ヘテロアリール基が置換されている場合、ヘテロアリール基は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、ハロゲン、及びアリールを含むがこれらには限定されない、１つから３つの置換基を有する場合がある。
【００５８】
「ヘテロシクリル」という語は、その環中に炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）又はヘテロ原子部分（ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＯ）を有する、任意選択で置換された非芳香族環を含む。ヘテロシクリルは、飽和している、部分的に飽和している、非芳香族、又は結合していてもよい。ヘテロシクリルの例としてはシクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、及びチエニルなどが挙げられる。
【００５９】
特に示されていない限り、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、３−フリル若しくは２−イミダゾリルなどの炭素原子を介した、又はＮ−ピペリジル若しくは１−ピラゾリルなどのヘテロ原子を介した、これを残りの分子へ結合する原子価を有する場合がある。好ましくは単環のヘテロシクリルは５から７の範囲の環原子、又は５から６の範囲の環原子を有し、ここでそれらは１から５の範囲のヘテロ原子又は環中のヘテロ原子部分、及び好ましくは１から３の範囲、若しくは１から２の範囲のヘテロ原子又はヘテロ原子部分である。
【００６０】
ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、任意選択で置換された炭素環式の又は複素環式の５又は６員環芳香族環と任意選択で結合したもののような、例えば、二環の又は環状の、結合したものもまた含む。例えば「ヘテロアリール」は、任意選択で置換された５又は６員環の炭素環式の又は複素環式の芳香族環と結合した、１、２又は３つの窒素原子を有する任意選択で置換された６員環ヘテロ芳香族環を含む。前記複素環式の５又は６員環芳香族環は、それが６員環である場合には１、２又は３つの窒素原子を含んでもよい前記５又は６員環芳香族環、又はそれが５員環である場合には酸素、窒素及び硫黄から選択される１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい前記５又は６員環芳香族環と結合する。
【００６１】
分子上の特定の位置における任意の置換基又は可変部の定義は、その分子のほかの場所で定義とは関係がないことを意図する。化学的に安定した化合物を提供する当業者は、本発明の化合物における置換基及び置換パターンを選択することができ、及び当該分野において周知の技術、並びに本明細書に説明される方法によって、本発明の化合物における置換基及び置換パターンを容易に合成することができことが理解される。
【００６２】
エトキシメチル又はフェニルエチルなどにおけるように、化学的部分が組み合わされている場合、その語は、周辺から残りの分子の結合点に向かう方向で記述される。例えば、エトキシメチルはＣＨ3ＣＨ2ＯＣＨ2−−であり、及びフェニルエチルは−−ＣＨ2ＣＨ2−−によってその分子残りの部分に結合しているフェニル基である（かつ、フェニル上の置換基としてＣＨ3ＣＨ2基を介して分子に結合しているフェニル基ではない）。括弧が使用されている場合には、それらは周辺置換を示す。
【００６３】
Ｉ．緒言
本発明は部分的には、本発明のＰＰＡＲデルタアゴニストがヒトの小型高密度ＬＤＬ粒子の量を減少させるのに効果的であるという、驚くべき発見に基づいている。特に、この化合物で治療されたほとんど全ての個体において、ＬＤＬ粒子分布の有意な改善が見られた。実際最初の研究においては、１００又は２００ｍｇ用量の治療後、この化合物を用いて治療を受けた全ての個体が、パターンＡ（すなわち、ピークＬＤＬ粒子径が２６３．４Åよりも大きい）のＬＤＬサブクラスを有した。治療の前には、これらの個体はパターンＡ、Ｉ（２６３．４から２５７．５Åの範囲）及びＢ（２５７．５Åより小さい）のパターンの混合であった。さらに、この化合物による治療を受けた個体においてはＬＤＬ−コレステロール及びアポリポ蛋白Ｂ−１００の両方のレベルが低下し、ＨＤＬレベルが増加した。このデータから、本発明の化合物が小型のＬＤＬ粒子サイズ（例えばパターンＢ又はＩ）が優勢な個体において特に有効であることが見いだされた。
【００６４】
ＩＩ．本発明の化合物
本発明は、本明細書に記述したようにＰＰＡＲデルタアゴニストを用いて、ヒトにおいて小型高密度ＬＤＬ粒子の数を減少させる方法、並びに、アポリポ蛋白Ｂ−１００、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドのレベルを低下させる方法、ＨＤＬ−コレステロールのレベルを上昇させる方法、及びコレステロール合成及び吸着を阻害する方法を提供する。下記に開示した、しかしこれらには限定されない、多様なＰＰＡＲデルタアゴニストが周知である。
【００６５】
当該分野において既知の選択的ＰＰＡＲデルタであることが知られる化合物は、例えば国際公開第０１／００６０３号おいて記載されているＧＷ５０１５１６として知られる化合物、及び例えば欧州特許出願第２８０６３号及び国際公開第９７／２８１４９号において開示されたＬ−１６５，０４１として知られる化合物を含んでいる。
【００６６】
Ｌ−１６５０１６及びＧＷ５０１５１６の他にも、数多くの化合物がサブタイプＰＰＡＲδに対して相対的に高い活性を有するアゴニストとして、例えば国際公開第２００２１００３５１号、国際公開第０２００２５００４８号、国際公開第０１７９１９７号、国際公開第０２４６１５４号、国際公開第０２１４２９１号及び日本特許出願第２００１−３５４６７１号において報告されている。加えて、Ｂｒｏｗｎ  Ｐ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．は例えばＧＷ２４３３などの化合物を報告する（Ｂｒｏｗｎ  Ｐ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．９０９−９１８（１９９７））。
【００６７】
さらなるＰＰＡＲデルタアゴニストを、米国特許公開第２００７００３７８８２号、及びそこにおいて引用された文献に記述されている方法を含むが、しかしこれらには限定されないスクリーニング方法において同定することができることを理解されたい。
【００６８】
いくつかの実施形態においては、本発明は下記式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩である、ＰＰＡＲデルタアゴニストを特徴づける：
【化９】
0005694941.tif 000010
式中
Ｘは共有結合、Ｓ、又はＯから選択され、
ＹはＳ又はＯであり、
−−−Ｗ−−−は＝＝ＣＨ−、−ＣＨ＝＝、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2、＝＝ＣＨ−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝＝、＝＝ＣＨ−ＣＨ＝＝、及び−ＣＨ＝＝ＣＨ−から選択される基であり、
ＺはＯ、ＣＨ、及びＣＨ2から選択され、ＹがＯ、ＺがＯの場合に提供され、
Ｒ1及びＲ2はＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ハロ、及びＮＲaＲbからそれぞれ独立して選択され、式中でＲa及びＲbは独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ3及びＲ4は独立してＨ、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、及びＮＲcＲdから選択され、式中Ｒc及びＲdは独立してＨ又はＣ1-3アルキルであり、Ｒ3及びＲ4の両方ともがＨでなく提供され、
Ｒ5はハロ、フェニル、フェノキシ、（フェニル）Ｃ1-5アルコキシ、（フェニル）Ｃ1-5アルキル、Ｃ2-5ヘテロアリールオキシ、Ｃ2-5ヘテロアリールＣ1-5アルコキシ．Ｃ2-5ヘテロシクリルオキシ、Ｃ1-9アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-9アルケニル、Ｃ2-9アルケニルオキシ、Ｃ2-9アルキニル、Ｃ2-9アルキニルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-7アルコキシ、Ｃ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシ−Ｃ1‐5アルコキシ、又はＣ3-7シクロアルキルオキシ−Ｃ1-7アルコキシから選択され、
Ｒ6は−−−Ｗ−−−が−ＣＨ＝＝、−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝＝及び−ＣＨ＝＝ＣＨ−から選択される基である場合にＨであり、又は−−−Ｗ−−−が＝＝ＣＨ−、＝＝ＣＨ−ＣＨ2、及び＝＝ＣＨ−ＣＨ＝＝から選択される基である場合にＲ６は存在せず；及びｎは１又は２である。
【００６９】
式Ｉの範囲に含まれる化合物例の数多くの例、並びにかかる化合物を生成する合成経路は、例えば米国特許第７，３０１，０５０号において記述され、これは参照することにより組み込まれる。例えば、本発明は米国特許第７，３０１，０５０号の表１に開示されたそれぞれの化合物を包含する。
【００７０】
いくつかの実施形態においては、本発明の方法で使用された化合物は、式ＩＩ
【化１０】
0005694941.tif 000011
で示された化合物、又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体である。いくつかの実施形態においてこの化合物は、
【化１１】
0005694941.tif 000012
又はその塩、プロドラッグ、若しくは異性体である。
【００７１】
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、従ってそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、加えてそれらはジアステレオマーとして存在し得る。全てのかかる異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含されることが理解される。さらに、この化合物のいくつかの結晶形が多形体として存在してもよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、いくつかの化合物は水（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒、と共に溶媒和化合物を形成する場合があり、かかる溶媒和化合物もまた本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００７２】
本発明は、開示された化合物及び、それらの塩、エステル、アミド、水和物又はその溶媒和化合物形態などの開示された化合物に近似した、薬剤的に許容できる形態、仮面性の又は保護された形態、及びラセミ混合物、又は鏡像異性的に又は光学的に純粋な形態、を提供する。
【００７３】
薬剤的に許容できる塩、エステル、及びアミドは、妥当な効果／リスク率内にあり、薬理学的に効果的、及び過度の毒性、炎症、又はアレルギー反応のない、個体の組織に接触させるために適したカルボン酸塩（例えばＣ1-8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は非芳香族複素環式の）アミノ酸付加塩、エステル、及びアミドを含む。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネート、及びラウリル硫酸塩を含む。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類カチオン、並びにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミン、及びエチルアミンなどの非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、及びアミンカチオンを含む場合がある。例えばＳ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，「参照することにより本明細書中に組み込まれる、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７，６６：１１９を参照されたい。本発明の代表的な薬剤的に許容できるアミドは、アンモニア、第一級Ｃ1-6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから誘導されたアミドを含む。第二級アミンは、少なくとも１つの窒素原子及び任意選択で１から２のヘテロ原子付加を含む５−若しくは６−員環の複素環又はヘテロ芳香族環部分を含む。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ1-3アルキル第一級アミン、及びジ（Ｃ1-2アルキル）アミンから誘導される。本発明の代表的な薬剤的に許容できるエステルは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル（Ｃ1-6）アルキルエステルを含む。いくつかの実施形態においては、エステルはメチルエステルである。
【００７４】
本発明は保護基による仮面性の１つ以上の官能基（例えばアミノ、又はカルボキシル）を有する開示された化合物をもまた含む。いくつかのこれら仮面性の又は保護された化合物は薬剤的に許容でき、その他のものは中間体として有用だろう。合成中間体及び合成プロセス（例えば米国特許第７，３０１，０５０号において開示された）、及びその小規模な変更もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００７５】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、及びシリルエーテルを含む。
【００７６】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例としては、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２、２、２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル及び２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルなどが挙げられる。
【００７７】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例としては、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−ｌ−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−ｌ−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、及びベンジルなどが挙げられる。
【００７８】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例としてはｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、及びベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドなどが挙げられる。
【００７９】
シリルエーテル
シリルエーテルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどが挙げられる。
【００８０】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基もまたエステルと同様に保護される場合がある。エステルの例としては、ギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、クロロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、ｐ−Ｐ−フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、４−オキソ吉草酸塩（レブリン酸）、４，４−（エチレンジチオ）吉草酸塩、ピバロン酸塩、アダマンタン酸塩、クロトン酸塩、４−メトキシクロトン酸塩、安息香酸塩、ｐ−フェニル安息香酸塩、２，４，６−トリメチル安息香酸塩（メシトエート）などが挙げられる。
【００８１】
炭酸塩
炭酸塩の例としては、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオ炭酸塩、４−エトキシ−ｌ−ナフチル、及びメチルジチオ炭酸塩などが挙げられる。
【００８２】
支援開裂
支援開裂の例としては、２−ヨード安息香酸塩、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチル吉草酸塩、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸塩、２−ホルミルベンゼンスルホン酸塩、２−（メチルチオメトキシ）エチル炭酸塩、４−（メチルチオメトキシ）酪酸塩、及び２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸塩などが挙げられる。
【００８３】
種々のエステル
種々のエステル例のとしては、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸塩、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸塩、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸塩、クロロジフェニル酢酸塩、イソ酪酸塩、モノスクシノネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸塩（チグリン酸塩）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸塩、ｐ−Ｐ−安息香酸塩、α−ナフトエ酸、硝酸塩、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバミン酸塩、ホウ酸塩、ジメチルホスフィノチオイル、及び２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸塩などが挙げられる。
【００８４】
スルホン酸塩
スルホン酸塩の例としては、硫酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、ベンジルスルホン酸塩、及びトシレートなどが挙げられる。
【００８５】
アミノ保護基
アミノ基の保護には、カルバミン酸塩、アミド、及び特異的−−ＮＨ保護基などが挙げられる。
【００８６】
カルバミン酸塩の例としては、メチル及びエチルカルバミン酸塩、置換エチルカルバミン酸塩、支援開裂カルバミン酸塩、光分解開裂カルバミン酸塩、尿素型誘導体、及び種々のカルバミン酸塩などが挙げられる。
【００８７】
カルバミン酸塩
メチル及びエチルカルバミン酸塩の例としては、メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、及び４−メトキシフェナシルなどが挙げられる。
【００８８】
置換エチル
置換エチルカルバミン酸塩の例としては、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル，２−（２’−及び４１−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル及びジフェニルメチルなどが挙げられる。
【００８９】
支援開裂
支援開裂の例としては２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、及び２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルなどが挙げられる。
【００９０】
光分解開裂
光分解開裂の例としては、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、及びフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルなどが挙げられる。
【００９１】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例としては、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、及びＮ’−フェニルアミノチオカルボニルなどが挙げられる。
【００９２】
種々のカルバミン酸塩
種々のカルバミン酸塩の例としては、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバミン酸塩、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチン酸、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−ｌ−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、及び２，４，６−トリメチルベンジルなどが挙げられる。
【００９３】
アミドの例としては下記の化合物が挙げられる：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【００９４】
支援開裂
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、及び４、５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
【００９５】
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−’ジメチル−’１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、及び１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリジニル。
【００９６】
特異的−−ＮＨ保護基
特異的ＮＨ保護基の例としては下記の化合物が挙げられる：
【００９７】
Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、及びＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
【００９８】
イミン誘導体
Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、及びＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
【００９９】
カルボキシル基の保護
エステル
エステルの例としてはギ酸塩、ベンゾイルギ酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、フェノキシ酢酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩、安息香酸塩などが挙げられる。
【０１００】
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例としては、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、及びＮ−フタルイミドメチルなどが挙げられる。
【０１０１】
２−置換エチルエステル
２−置換エチルエステルの例としては、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、（ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−ｌ−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニル及びベンジルなどが挙げられる。
【０１０２】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例としては、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリル及びｐ−Ｐ−ベンジルなどが挙げられる。
【０１０３】
シリルエステル
シリルエステルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジ−ｔ−ブチルメチルシリルなどが挙げられる。
【０１０４】
活性化エステル
活性化エステルの例としては、チオールなどが挙げられる。
【０１０５】
種々の誘導体
種々の誘導体の例としては、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基及びペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体などが挙げられる。
【０１０６】
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例としては、トリエチルスタンニル及びトリ−ｎ−ブチルスタンニルなどが挙げられる。
【０１０７】
式Ｉの化合物の合成方法は、既に、例えば方法米国特許第７，３０１，０５０号に記載されている。
【０１０８】
ＩＩＩ．患者集団
本明細書において提供されたデータにおいて示されるように、式Ｉで規定され、本明細書に記載されたもののようなＰＰＡＲデルタアゴニストの投与を受けることにより、特定のクラスの個体は特に有意な効果を得られた。これら特に有意な効果を得られた個体は、小さいＬＤＬ粒子（例えば、パターンＢ又はＩ）が優勢なもの、アポリポ蛋白Ｂ−１００の血中レベルが高いもの、及び／又はトリグリセリド及び／又はコレステロールが高い個体を含む。本明細書において提示されたデータに示されるように、驚くべき事に、本発明の化合物が上述のそれぞれのリスク因子に対処することに効果的であることが、すなわち有意に小さいＬＤＬ粒子の量を減少させること、アポリポ蛋白Ｂ−１００、ＬＤＬコレステロール、及びトリグリセリドの血中レベルを低下させること、ＨＤＬコレステロールの血中レベルを上昇させること、並びにコレステロール合成及び吸収の両方を阻害することが見いだされた。
【０１０９】
従って、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、パターンＢ又はパターンＩのＬＤＬ粒子サイズが優勢な個体に投与される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、優勢なＬＤＬ粒子サイズがＧＧＥによって測定された場合に２６．３４ｎｍより小さい個体に投与され、かつ任意選択でＧＧＥによって測定された場合に個体における優勢なＬＤＬ粒子サイズは２６．３４ｎｍより大きいサイズに変更される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、優勢なＬＤＬ粒子サイズがＧＧＥによって測定した場合に２５．７５ｎｍより小さい個体に投与され、かつ任意選択で、ＧＧＥによって測定された場合に個体における優勢なＬＤＬ粒子サイズは２５．７５ｎｍより大きく、かつ任意選択でＧＧＥによって測定された場合に２６．３４ｎｍより大きいサイズに変更される。
【０１１０】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、優勢なＬＤＬ粒子サイズがＡＩＭで測定された場合に２１２．０ｎｍより小さい個体に投与され、かつ任意選択で、個体における優勢なＬＤＬ粒子サイズはＡＩＭで測定された場合２１２．０ｎｍより大きいサイズに変更される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、優勢なＬＤＬ粒子サイズがＡＩＭで測定された場合に２０８．８ｎｍより小さい個体に投与され、かつ任意選択で、個体における優勢なＬＤＬ粒子サイズはＡＩＭで測定された場合に２０８．８ｎｍより大きいサイズに、かつ任意選択で、ＡＩＭで測定された場合に２１２．０ｎｍより大きいサイズに変更される。
【０１１１】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、ＡＩＭで測定された場合にＬＤＬ−ＩＩＩ粒子が優勢な個体に投与される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物（例えば、式ＩＩの化合物）は、ＡＩＭで測定された場合にＬＤＬ−ＩＶ粒子が優勢な個体に投与される。
【０１１２】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、アポリポ蛋白Ｂ−１００のレベル（例えば、血中レベル）が少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌ、例えば、少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ、又は１７５ｍｇ／ｄｌの個体に投与され、任意選択でパターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズもまた有する個体に投与される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、少なくとも１３０ｍｇ／ｄｌのアポリポ蛋白Ｂ−１００レベルを有する個体に、アポリポ蛋白Ｂ−１００レベルをある期間（例えば、１０、２０、４０、７０、１００日以上）に渡って、例えば１３０ｍｇ／ｄｌより多くから１３０ｍｇ／ｄｌ未満に減少させ、かつ／又はアポリポ蛋白Ｂ−１００レベルを、例えば１３０ｍｇ／ｄｌ未満、１２０ｍｇ／ｄｌ未満、１００ｍｇ／ｄｌ未満などの、所望の目的としたレベルに維持するのに十分な量及び頻度で投与される。
【０１１３】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、非ＨＤＬコレステロールレベル（例えば、血中レベル）が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、例えば少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの個体で、かつ任意選択で、パターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズもまた有する個体に投与される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの非ＨＤＬコレステロールレベルを有する個体に、非ＨＤＬコレステロールレベルを、ある期間（例えば、１０、２０、４０、７０、１００日以上）に渡って、例えば、１３０ｍｇ／ｄＬより多くから１３０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させ、かつ／又は非ＨＤＬコレステロールレベルを所望の目的のレベル、例えば１３０ｍｇ／ｄＬ未満に維持するのに十分な量及び頻度で投与される。
【０１１４】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、ＬＤＬ−コレステロールレベル（例えば、空腹時血中コレステロールレベル）が少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬ、例えば少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの個体で、任意選択でパターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズをもまた有する個体に投与される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、コレステロールレベルが少なくとも１３０ｍｇ／ｄＬの個体に、そのコレステロールレベルを、ある期間（例えば、１０、２０、４０、７０、１００日以上）に渡って、例えば、１３０ｍｇ／ｄＬより多くから１１０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させ、かつ／又はそのコレステロールレベルを所望の目的のレベル、例えば１１０ｍｇ／ｄＬ未満に維持するのに十分な量及び頻度で投与される。
【０１１５】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、メタボリック症候群の個体で、かつ任意選択でパターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズをもまた有する個体に投与される。メタボリック症候群は、ある１人のヒトにおける代謝性リスク因子の群によって特徴づけられる。それらには、（ａ）腹部肥満（腹部における、及び腹部周囲の過剰な脂肪組織）、（ｂ）アテローム発生性脂質異常症（血中脂質障害−高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び高ＬＤＬコレステロール−これらは動脈壁におけるプラークの蓄積を助長する）、（ｃ）血圧の上昇、（ｄ）インスリン抵抗性又はグルコース不耐性（体がインスリン又は血糖を適正に使用することができない）、（ｅ）血栓形成が促進されている状態（例えば血中フィブリノゲン又はプラスミノゲン活性化阻害剤‐１が高い）、及び（ｆ）炎症が促進されている状態（例えば、血中Ｃ−反応性蛋白の上昇）が含まれる。
【０１１６】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、糖尿病の個体又はインスリン抵抗性の個体に投与され、かつ任意選択でパターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズ、及び／又は非ＨＤＬコレステロールレベルが１３０ｍｇ／ｄＬ以上でもある個体に投与される。
【０１１７】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化を有する個体で、任意選択でパターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズをも有する個体に投与される。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化ではないが、しかし任意選択でパターンＢ又はＩのＬＤＬ粒子サイズを有する個体に投与される。
【０１１８】
いくつかの実施形態においては、本発明の化合物の投与に先立って、治療の経過中、及び／又は後に、ある個体（例えば、ヒト）のＬＤＬ粒子サイズ、アポリポ蛋白Ｂ−１００レベル、ＬＤＬコレステロールレベル、トリグリセリドレベル、インスリン抵抗性、及び／又はグルコース耐性が試験される。かかる試験は、例えば、その化合物による最大の恩恵を受けられるであろう個体を最初に同定すること、並びに治療の効果をモニタリングすること、及び任意選択で変更された治療又は別の治療によって治療が改善されるかを判定することにとって有用である。このように、いくつかの実施形態においては、個体の治療は、ＬＤＬ粒子サイズ、アポリポ蛋白Ｂ−１００レベル、ＬＤＬコレステロールレベル、トリグリセリドレベル、インスリン抵抗性、及び／又はグルコース耐性の判定の後に変更される。
【０１１９】
アポリポ蛋白Ｂ−１００、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリドレベル、ＬＤＬ粒子サイズ又はその他の血液因子の血中レベルの測定は、一般的に、空腹時個体からの血液試料を用いて決定される。
【０１２０】
ＬＤＬ粒子サイズの決定方法の２つの例としては、勾配ゲル電気泳動（ＧＧＥ）及び大気中イオン移動度測定（ＡＩＭ）法が挙げられる。この２つの方法においては実質的に同じ結果が得られると考えられているが、これら２つの方法においては幾分か違いが見られる。特に指定がない限り、ＡＩＭはＬＤＬ粒子サイズを決定するために用いられるべきである。ＧＧＥは、Ｋｒａｕｓｓ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｅ，  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２３：９７−１０４（１９８２）及びＬａ  Ｂｅｌｌｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３８  ６９０−７００（１９９７）に記載された。ＡＩＭはＣａｕｌｆｉｅｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  ５４：１３０７−１３１６（２００８）に記載された。
【０１２１】
ＩＶ．処方及び投与
本発明に従って、治療上有効な量のＰＰＡＲデルタアゴニスト（例えば、式Ｉの化合物）を、本明細書に記載されたように、例えば、小型ＬＤＬ粒子の量を減少させるため、アポリポ蛋白Ｂ−１００血中レベルを低下させるため、ＬＤＬコレステロール血中レベルを低下させるため、トリグリセリドレベルを低下させるため、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させるため、及び／又はコレステロール合成及び／又は吸収を低下させるために用いることができる。
【０１２２】
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、その薬剤的に許容できる塩又はその加水分解性前駆体を含むことができる。いくつかの実施形態においては、この化合物は、治療上有効な量の適した担体又は賦形剤と混合されている。
【０１２３】
本発明の方法において使用される式（Ｉ）の化合物は、治療用の投与のための様々な処方に組み込むことができる。より具体的には、式（Ｉ）の化合物を含むＰＰＡＲデルタアゴニストは、適切な、薬剤的に許容できる担体又は希釈剤との組み合わせによって医薬組成物として処方することができ、及び錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座薬、注入、吸入及びエアロゾルなどの、固体、半固体、液体又は気体の形態の製剤として処方することができる。そのため、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内投与などの様々な方法によって行うことができる。さらに、化合物は、デポー処方または徐放性処方で投与することもできる。加えて、化合物をリポソームに投与することもできる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤若しくは担体と共に処方され、そして打錠され、又は経口投与に便利なエリキシール若しくは溶液に処方され、又は筋内若しくは静脈内経路によって投与することができる。化合物を経皮的に投与することもでき、及び除放用量形態などとして処方することもできる。式（Ｉ）の化合物は単独で、それぞれの併用として投与することができ、又はその他の周知の化合物との併用で投与することもできる。
【０１２５】
本発明における使用に適した処方は、「レミントンの薬学」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （１９８５）  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  １７ｔｈ  ｅｄ．）に見ることができ、これは参照することにより本明細書中に組み込まれる。さらに、薬剤送達法の短いレビューとして、Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９０）  ２４９：１５２７−１５３３を参照し、これは参照することにより本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載された医薬組成物は当業者に周知の方法によって、すなわち従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、研和、乳化、被包形成、封入又は凍結乾燥過程の手段によって製造することができる。下記の方法及び賦形剤は単に例であり、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
注入のためには、化合物は、植物又はその他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコールなどの、水性又は非水溶性溶媒中にそれらを溶解、懸濁又は乳化することによって製剤として処方することができ、かつ所望される場合、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤及び保存料などの従来の添加物と共に製剤として処方することができる。いくつかの実施形態においては、本発明の化合物は、例えば、ハンクス液、リンガー液又は生理食塩水などの生理的に相溶性の緩衝液中の水溶液中に処方することができる。経粘膜的投与のためには、浸透される障壁に適した浸透剤が処方に用いられる。かかる浸透剤は当該分野において一般に知られている。
【０１２７】
経口投与のためには、式（Ｉ）の化合物は、当該分野においてよく知られる薬剤的に許容できる担体と共に併用することで容易に処方することができる。かかる担体は、治療される個体による経口摂取のために、化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、乳化剤、脂溶性及び疎水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方することを可能にする。経口使用のための薬剤調整物は、固体の賦形剤と化合物を混合することから得ることができ、任意選択で、所望する場合、錠剤又は糖衣錠核を得るために、必要に応じて適した助剤を添加した後に、得られた混合物を粉砕すること及び顆粒混合物の処理をすることによって得ることができる。適した賦形剤は、具体的には、ラクトース、ショ糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、ムギ澱粉、コメ澱粉、馬鈴薯澱粉、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤などである。所望に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩など、崩壊剤も加えられる。
【０１２８】
糖衣錠核は適したコーティングと共に提供される。このためには濃縮した糖溶液を使用することができ、これは任意選択でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び、適した有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別又は異なる組み合わせの活性化合物用量を特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに色素又は顔料を添加することもできる。
【０１２９】
経口使用のための薬剤調整物は、ゼラチンから作成される押し込み型カプセル、並びにゼラチンから作成される柔らかい、密閉されたカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及び、任意選択で安定化剤と共に、活性成分を混合物中に含むことができる。柔らかいカプセル中では、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適した液体中に溶解又は懸濁することができる。加えて、安定化剤を添加することもできる。全ての経口投与のための処方はかかる投与に適した用量となる。
【０１３０】
口腔内投与のためには、組成物は標準的な方法によって処方された錠剤又はトローチの形態をとることができる。
【０１３１】
吸入による投与のためには、本発明に従って使用される化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適したガスなどの適した噴射剤の使用と共に、加圧された包装又はネブライザーからの提示されるエアロゾル噴霧の形態で標準的に送達され、又は噴射剤を含まない、乾燥粉末吸入剤として提示される。加圧されたエアロゾルの場合には、投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定することができる。吸入剤又は吸入器に使用される、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジは、化合物とラクトース又は澱粉などの適した粉末原料との粉末混合物を含んで処方することができる。
【０１３２】
化合物は、例えばボーラス注入又は持続注入など、注入のための非経口投与のためにも処方することができる。注入のための処方は、保存料を添加した、例えばアンプル又は複数回投与用容器などの単位用量形態で提示することができる。組成物は、懸濁液、溶液又は油性媒体若しくは水性媒体中の乳濁液などのような形態をとることができ、及び懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの処方剤を含むことができる。
【０１３３】
非経口投与のための薬剤的処方は、可溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、適した油状注入懸濁液として活性化合物の懸濁液を準備することができる。適した脂溶性溶媒又は媒体は、ごま油又はエチルオレイン酸塩若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、又はリポソームを含む。水溶性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を上げる基質を含むことができる。任意選択で、懸濁液は適した安定化剤、又は製剤を高度に濃縮された溶液とすることを可能にするために、化合物の溶解性を高める薬剤をもまた含むことができる。代替的に、使用前に適した媒体、例えば滅菌発熱性物質除去水など、と共に構成させるための粉末として、活性成分を処方することもできる。
【０１３４】
化合物を、ココアバター、カーボワックス、ポリエチレングリコール又はその他のグリセリドなど、それら全てが室温では固体であって体温で溶ける従来の座薬原料を例えば含む、座薬又は持続性浣腸などの直腸内組成物として処方することもできる。
【０１３５】
前述された処方に加えて、化合物はデポー製剤として処方することもできる。そのような持続性の処方は、移植（例えば皮下に又は筋内に）、又は筋内注入によって投与することができる。従って、例えば化合物を適した重合性又は疎水性材料（例えば許容できる油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂と共に処方することができ、又は難溶性誘導体、例えば、難溶性の塩として処方することができる。
【０１３６】
代替的に、疎水性薬剤化合物のためにはその他の型の送達が使用され得る。疎水性薬剤のための送達媒体又は担体としては、リポソーム及び乳剤がよく知られている。提示された好ましい実施形態においては、長時間循環する、すなわちステルスリポソームを用いることができる。かかるリポソームは一般に、Ｗｏｏｄｌｅ，ｅｔ  ａｌ．の米国特許第５，０１３，５５６号に記載されている。本発明の化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；及び第４，００８，７１９号などに記載された、制御された放出手段及び／又は送達デバイスによって投与することもできる。
【０１３７】
一般にはより高い毒性という代償をもたらすが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も使用され得る。加えて、治療用薬剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放性放出を用いて化合物を送達することができる。様々な型の徐放性放出材料が確立されており、かつ、当業者に周知である。徐放性放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数時間から１００日間以上にわたって化合物を放出する。
【０１３８】
医薬組成物は適した固体又はゲル相担体又は賦形剤をもまた含むことができる。かかる担体又は賦形剤の例としては、カルシウム炭酸塩、カルシウムリン酸塩、様々な糖、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコールなどのポリマーなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【０１３９】
本発明での使用において適した医薬組成物は、治療上有効な量の活性成分を含有する組成物を含む。当然ながら、投与される組成物の量は、治療を受ける対象、対象の体重、重症度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。効果的な量を決定することは、特に本明細書において提供された詳細な開示を踏まえ、当業者によって可能である。
【０１４０】
本発明の方法で使用される任意の化合物における、治療上有効な用量は、細胞培養アッセイ又は動物モデルを用いて最初に推定することが可能である。
【０１４１】
さらに、本明細書中で記載された化合物の毒性及び治療効果を、細胞培養又は動物試験における標準的な薬剤的な方法によって、例えばＬＤ50（投与した動物の５０％が死ぬ用量）及びＥＤ50（投与された動物の５０％に治療上有効な用量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比率は治療の指標であり、そしてＬＤ50とＥＤ50との間の率で表すことができる。一般的に、高い治療指数を示す化合物が好ましい。これら細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータは、ヒトへの使用において毒性を示さない範囲の用量で処方するために用いることができる。かかる化合物の用量は、好ましくは毒性の少ない、又は毒性のないＥＤ50を含む、循環濃度の範囲内にある。用量は、使用される用量形態及び用いられる投与経路に依存してこの範囲の中で多様である可能性がある。正確な処方、投与経路及び用量は個体の状態を踏まえて、個々の医師によって選択されることができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１を参照）。
【０１４２】
単一の用量形態を製造するために担体材料と共に併用され得る活性化合物の量は、治療される疾病、哺乳類種、及び特定の投与形態によって多様になるだろう。当然ながら、用量の例も、使用される化合物に依存するだろう。一般的な案内としては、本発明の化合物の適した単位用量は、例えば１０ｍｇから約３０００ｍｇの活性化合物を含み、例えば５０ｍｇから約１５００ｍｇの範囲の単位用量であり、例えば、５０から約５００ｍｇの範囲の単位用量である。開示された実施例においては、５０、１００、及び２００ｍｇ用量の
【化１２】
0005694941.tif 000013
が、個体における改善、例えばＬＤＬ粒子サイズの改善に効果的である。
【０１４３】
単位用量（上記において検討された単位用量など）は、１日１回より多く、例えば１日に２、３、４、５又は６回投与することができるが、任意選択で１日１回又は２回とすることができ、７０ｋｇの成人へ投与する１日の合計容量は、投与あたり、対象個体の体重（１ｋｇ）あたり０．１から約２５０ｍｇになる。用量の例は、投与あたり、対象個体の体重（１ｋｇ）あたり５から約２５０ｍｇであり、かつかかる治療は数週間又は数ヶ月、及び場合によっては数年に延長することができる。しかしながら、当業者によって十分に理解されるように、使用される特定の化合物の活性、治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事、投与の時間及び経路、排出率、それまでに投与されていたその他の薬剤、及び治療を受けようとする特定の疾病の重症度を含む様々な要因によって、任意の特定の個体への特定な用量レベルは多様になる。
【０１４４】
典型的な用量は、１日に１回若しくは複数回摂取される１０から約１５００ｍｇの錠剤１錠、又は１日１回摂取され、且つ、活性成分の含量の割合がより高い持続放出型カプセル又は錠剤１個とすることができる。いくつかの実施形態においては、１日に１０、２５、５０、１００、２００、又は３００ｍｇの用量が提供された。異なるｐＨ値において溶解するカプセル材料、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセル、又は任意の既知の放出を制御する手段によって、持続放出効果を得ることができる。
【０１４５】
当業者には分かるように、いくつかの症例においては、これらの範囲外の用量を使用する必要がある可能性がある。さらに、医師又は担当医師は、個々の個体の反応と合わせて、どのように、そして、いつ治療を中断、調節、又は中止するかを理解できるだろうことが留意される。
【０１４６】
本発明の化合物はその他の薬剤的に活性な薬剤との併用して使用されてもよい。
【０１４７】
それが同じ組成物中に処方されていてもそうでなくても、開示された医薬組成物又は開示された薬品の併用の、治療及び予防目的での効果的な用量を決定する方法は当該分野において知られている。治療目的で本明細書において使用される場合「併用して効果的な量」という語は、それぞれの活性化合物又は薬剤的薬剤が、単独で又は併用において、治療される疾病の症状又は障害の緩和を含む、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって研究されている組織システム、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を引き出す量を意味する。予防目的（すなわち障害の発症又は進行の阻害）での「併用して効果的量」という語は、それぞれの活性化合物又は薬剤的薬剤が、単独で又は併用において、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって研究されている、対象における障害の発症又は進行を治療又は阻害する量を意味する。従って本発明は、例えば、（ａ）治療又は予防において効果的な量のそれぞれの薬品が独立して投与される、（ｂ）併用される薬品中の少なくとも１つの薬品の量が、単独で投与した場合には治療効果を発揮するよりも少ない、又は予防効果を発揮するよりも少ないが、本発明の第二又はそれ以上の薬剤と共に併用して投与された場合には治療又は予防効果を有する量で投与される、又は（ｃ）２つ（またはそれ以上）の薬剤が、それ単独で投与した場合には治療効果を発揮するよりも少ない、又は予防効果を発揮するよりも少ないが、共に投与された場合には治療又は予防効果を有する量で投与される、２つ以上の薬品の併用を提供する。
【０１４８】
抗糖尿病薬は、標的器官及び組織、並びにスルホニル尿素（例えば、グリブリド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インクレチン類似体（例えば、エクセナチド）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド）、及びα−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）におけるインスリンの効果を亢進することによって末梢インスリン抵抗性を低下させる、チアゾリジンジオン及び非チアゾリジンジオンインスリン増感剤を含む。
【０１４９】
下記の薬剤の内のいくつかが、特定のインスリン反応性遺伝子の転写を増加させる核受容体である、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）と結合し、活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストの例としては、（１）ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（商標）として、又はＢＲＬ４９６５３、ＢＲＬ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ４９６５３ｃ、ＳＢ２１０２３２、又はロシグリタゾンマレイン酸塩として知られる、２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−、（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）又は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン）、（２）ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（商標）、ＺＡＣＴＯＳ（商標）、又はＧＬＵＳＴＩＮ（商標）として、又はＡＤ４８３３、Ｕ７２１０７、Ｕ７２１０７Ａ、Ｕ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ（商標））として知られる、２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−、一塩酸塩、（＋−）−又は５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン）、（３）トログリタゾン（ＮＯＳＣＡＬ（商標）、ＲＥＺＵＬＩＮ（商標）、ＲＯＭＯＺＩＮ（商標）、又はＰＲＥＬＡＹ（商標）として、又はＣｌ９９１、ＣＳ０４５、ＧＲ９２１３２、ＧＲ９２１３２ｘとしても知られる、５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン）、（４）イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５又はネオグリタゾンとしても知られる、（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、及び（５）５−ＢＴＺＤなどのチアゾリジンジオンが挙げられる。
【０１５０】
加えて、インスリン増感剤として作用する非チアゾリジンジオンとしては、（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６、又はＰＮＵ１８２７１６：イソキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）、（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−−Ｎ−（（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド又は５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル），メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）、及び（３）ファルグリタザール（Ｌ−チロシン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−又はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、又はＧＷ２５７０又はＧＩ−２６２５７０）などが挙げられるが、これらには限定されない。
【０１５１】
その他の薬剤もまたＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマ、及び／又はＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニスト活性などのＰＰＡＲモジュレーター活性を有することが示されている。その例としては、（１）ＡＤ５０７５、（２）Ｒ１１９７０２（（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩、又はＣｌ１０３７又はＣＳ０１１）、（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖活性化受容体アルファアゴニスト／ペルオキシソーム増殖活性化受容体ガンマアゴニスト）、（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γアゴニスト）、（５）テュラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）、（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）、（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）、（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）、（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）、（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）、（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）、（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）、（１３）リサレスタット（ＣＴ−１１２）、（１４）ＹＭ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）、（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）、（１６）ＧＷ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）、（１７）ＧＷ４０９５４４（ＧＷ−５４４又はＧＷ−４０９５４４）、（１８）ＮＮ２３４４（ＤＲＦ２５９３）、（１９）ＮＮ６２２（ＤＲＦ２７２５）、（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）、（２１）ＧＷ９８２０（フィブラート）、（２２）ＧＷ１９２９（ＧＷ２３３１、ＰＰＡＲα／γアゴニストとして知られる、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン）、（２３）ＳＢ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸又は３−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸又はベンゼンプロパン酸、４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−、ＰＰＡＲα／γアゴニスト）、（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲα／γアゴニスト）、（２５）フェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲ（商標）、ＬＩＰＣＯＲ（商標）、ＬＩＰＡＮＴＩＬ（商標）、ＬＩＰＩＤＩＬ（商標）ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲアルファアゴニストとして知られる、プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル）、（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファアゴニスト）、（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）、（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）、（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）、（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）、（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）、（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）、（３３）ＬＧ１００７５４（ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト）、（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト）、（３５）ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（商標）、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ（商標）、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮ（商標）として、又はＬＧＤ１０６９、ＬＧ１０００６９、ＬＧ１０６９、ＬＤＧ１０６９、ＬＧ６９、ＲＯ２６４４５５としても知られる、４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸；）、及び（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）などが挙げられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態においては本発明のＰＰＡＲデルタアゴニストは下記式の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩若しくは溶媒和化合物と併用される。
【化１３】
0005694941.tif 000014
上記式右の化合物は、（＋）異性体又は（−）異性体のラセミ酸塩であってもよい。かかる化合物の生成方法は、米国特許出願公開第２００３０２２０３９９号において教示され、これは参照により本明細書中に組み込まれる。アルファ−（フェノキシ）フェニル酢酸誘導体の溶解方法は、米国特許出願公開第２００５００３３０８４号において教示され、この全文は参照により本明細書中に組み込まれる。
【０１５３】
（Ｂ）その他のインスリン増感剤としては、（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−カイロイノシトール又はＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）、（２）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（３）グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤、（４）ＺＤ２０７９などのベータ３アドレノセプターアゴニスト（ＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても知られる、（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウム塩化物）、又はＡＺ  ４０１４０、（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、（７）クロムピコリン酸、バナジル硫酸塩（バナジウムオキシ硫酸塩）、（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）、（９）クロムポリニコチン酸、（１０）カリウムチャネルアゴニストＮＮ  ４１４、（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）、（１２）ＴＳ  ９７１、（１３）Ｔ  １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール−）、（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）−オン）、（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）、（１６）ＡＺＭ  １３４（アリザイム）、（１７）ＡＲＩＡＤ、（１８）Ｒ  １０２３８０、（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸、（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン，（２２）ＭＸＣ  ３２５５、（２３）ＭＢＸ  １０２、（２４）ＡＬＴ  ４０３７、（２５）ＡＭ  ４５４、（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）、（２７）デクスリポタム（（Ｒ）−アルファリポ酸又は（Ｒ）−チオクト酸としても知られる、５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸）、（２８）ＢＭ  １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）、（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬ  １６３３６）、（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）、（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）、（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８、（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ、（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００、又はＣＬＸ  ０９０１、（３７）ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫＢ）阻害剤、（３８）マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤ｐ３８ＭＡＰＫ刺激物質、（３９）ホスファチジル−イノシチド三リン酸塩、（４０）インスリン循環受容体阻害剤、（４１）グルコーストランスポーター４モジュレーター、（４２）ＴＮＦ−αアンタゴニスト、（４３）血漿細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト、（４４）脂肪細胞脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤、（４５）ホスホグリカン、（４６）ガルパラン、（４７）レセプトロン、（４８）島細胞成熟因子、（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ又はインスリン増強因子−１）、（５０）結合タンパク質とカップリングしたソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ソマトカインとしても知られる）、（５１）Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．又はＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌによって生産される、ディアブＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）又はグルカニン、（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤、（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質、（５４）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、及び（５５）グルタミン：フルクトース−６−リン酸塩アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーターなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【０１５４】
（Ｃ）肝グルコース産生を低下させ、グルコースの取り込みを増加させるビグアニド。例としては、（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えば、メトホルミン−−ＤｅｐｏＭｅｄ、メトホルミン−−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、又はＭＥＴＦＯＲＭＩＮ（商標）ＧＲ（メトホルミン胃貯留ポリマー））、及び（２）メトホルミン塩酸塩（ＬＡ６０２３、ＢＭＳ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）、又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲ（商標）としても知られる、Ｎ，Ｎ−ジメチルジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド一塩酸塩）などのメトホルミンが含まれる。
【０１５５】
（Ｄ）アルファ−グルコシダーゼを阻害する、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変換し、それによって炭水化物の消化を遅らせる。消化されない炭水化物は、その後胃において分解され、食後グルコースピークを低下させる。例には、（１）アカルボース（ＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ（商標）、ＰＲＥＣＯＳＥ（商標）、ＧＬＵＣＯＲ（商標）、ＰＲＡＮＤＡＳＥ（商標）、ＧＬＵＭＩＤＡ（商標）又はＡＳＣＡＲＯＳＥ（商標）としても知られる、Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルフア））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルフア−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−）、（２）ミグリトール（ＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ（商標）、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ（商標）、ＧＬＹＳＥＴ（商標）、ＭＩＧＬＩＢＡＹ（商標）、ＭＩＴＯＬＢＡＹ（商標）、ＰＬＵＭＡＲＯＬ（商標）としても知られる、３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルフア，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール）、（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルフア−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）、（４）エミグリテート（ＢＡＹ  ｏ  １２４８又はＭＫＣ  ５４２としても知られる、４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル）、（５）ＭＯＲ  １４（Ｎ−メチルデオキシノジリマイシン又はＮ−メチルモラノリンとしても知られる、３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−）、及び（６）ボグリボース（Ａ  ７１１００、ＡＯ  １２８、ＢＡＳＥＮ（商標）、ＧＬＵＳＴＡＴ（商標）、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴ（商標）としても知られる、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール又はＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−）などが挙げられるが、これらには限定されない。
【０１５６】
（Ｅ）インスリンには、速効作用型又は短時間作用型、中間作用型、及び長時間作用型インスリン、非注射型インスリン若しくは吸入されるインスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−カイロイノシトール）、例えば天然のアミノ酸配列において小さい差異を有するインリスン分子及びインスリンの小さい模擬分子（インスリンミメティックス）などのインスリン類似体、並びにエンドソームモジュレーターが含まれる。これらの例としては、（１）ビオタ、（２）ＬＰ  １００、（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、（４）インスリンアスパルト（インスリン  Ｘ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ（商標）、ＮＯＶＯＭＩＸ（商標）又はＮＯＶＯＬＯＧ（商標）としても知られる、ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）又はＢ２８−Ａｓｐ−インスリン）、（５）インスリンデテミル（Ｈｕｍａｎ  ２９Ｂ−（Ｎ−６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ），（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリン又はＮＮ  ３０４）、（６）インスリンリスプロ（ｌｙｓ−ｐｒｏインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ＭＩＸ７５／２５又はＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ＭＩＸ５０／５０としても知られる、「２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン」又はＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体）、（７）インスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ（商標）、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮ（商標）としても知られる、ヒト（Ａ２１−グリシン，Ｂ３１−アルギニン，Ｂ３２−アルギニン）インスリン  ＨＯＥ  ９０１）、（８）インリスン亜鉛懸濁剤，持続型（ウルトラレンテ）（ＨＵＭＵＬＩＮ（商標）  Ｕ又はＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ（商標）としても知られる、）、（９）インスリン亜鉛懸濁剤（レンテ）（ＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ（商標）ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ（商標）Ｌ又はＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｌとしても知られる、７０％結晶性及び３０％非晶質インスリン懸濁剤）、（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ（商標）５０／５０（５０％イソフェンインスリン及び５０％インスリン注射）、（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ（商標）７０／３０（７０％イソフェンインスリン  ＮＰＨ及び３０％インスリン注射）、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）  ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）７０／３０ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）７０／３０Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる、（１２）インスリンイソフェン懸濁剤、例えばＮＰＨＩＬＥＴＩＮ（商標）ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ（商標）Ｎ、  （１３）速効型インスリン注射、例えばＩＬＥＴＩＮ（商標）ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ（商標）ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ（商標）Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ（商標）Ｒ又はＲｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００（濃縮）、（１４）ＡＲＩＡＤ（商標）、（１５）ＬＹ  １９７５３５、（１６）Ｌ−７８３２８１、及び（１７）ＴＥ−１７４１１が���まれるが、これらには限定されない。
【０１５７】
（Ｆ）インスリン分泌モジュレーター。例えば、（１）グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びそのミメティックス、（２）グルコース−インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）及びそのミメティックス、（３）エキセンジン及びそのミメティックス、（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰ又はＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば（４ａ）ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７としても知られる、ＤＰＰ−７２８又はＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、（４ｂ）Ｐ  ３２９８又はＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマル酸塩）、（４ｃ）ＴＳＬ  ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、  （４ｄ）バリンピロリジド（バルピル（ｖａｌｐｙｒ））、（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボン酸塩及びその類似物質、（４ｆ）ＳＤＺ，２７２０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）、（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ又はＴＭＣ−２Ｃ、（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）、（４ｉ）ＣＤ２６阻害剤など、及び（４ｊ）ＳＤＺ  ２７４−４４４、（５）ＡＹ−２７９９５５などのグルカゴンアンタゴニスト、並びに（６）プラムリンチド（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリン又はプラムリンチド酢酸塩）を含むがこれに限定されないアミリンアゴニスト、などが挙げられる。
【０１５８】
本化合物は、現存するＰＰＡＲガンマアゴニストの使用に伴って見出される体重の増加より少ない体重の増加を以って、又は体重の増加なくしてインスリン感受性を向上させるかもしれない。経口用抗糖尿病薬としては、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩ類、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、及びＰＰＡＲガンマアゴニスト、及び二重に作用するＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストを含んでもよい。
【０１５９】
本発明の化合物は脂肪及び／又は脂質代謝を向上させるかもしれず、体重減少、脂肪重量減少、ボディ・マス指数の低下、脂質の低下（トリグリセリドの低下のような）あるいは肥満又は体重過剰の状態の処置のための方法を提供する。脂質異常症治療薬の例としては、胆汁酸封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸及びＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤などが挙げられる。特定の例としてはスタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ（商標）、ＺＯＣＯＲ（商標）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（商標）、ＬＥＳＣＯＬ（商標）及びＭＥＶＡＣＯＲ（商標）並びにピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ、Ｓａｎｋｙｏ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びそれらの持続放出型形態、例えばＡＤＸ−１５９（延長放出ロバスタチン）ならびにコレスチド、ロコレスト、クエストラン、アトロミド、ロピド及びトリコルが含まれる。
【０１６０】
血圧降下薬の例としては、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（アクプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、アルテース（Ａｌｔａｃｅ）、カプトプリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、マビク（Ｍａｖｉｋ）、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、プリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）、ユニバスク（Ｕｎｉｖａｓｃ）、バソテク（Ｖａｓｏｔｅｃ）及びゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ））などの抗高血圧薬、カルドゥラ（Ｃａｒｄｕｒａ）、ジベンジリン（Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ）、ヒロレル（Ｈｙｌｏｒｅｌ）、ヒトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）、ミニプレス（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）及びミニジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）などのアドレナリン作動性ブロッカー、コレグ（Ｃｏｒｅｇ）、ノルモジン（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ）及びトランデート（Ｔｒａｎｄａｔｅ）などのアルファ／ベータアドレナリン作動性ブロッカー、アダラト（Ａｄａｌａｔ）、カラン（Ｃａｌａｎ）、カルデン（Ｃａｒｄｅｎｅ）、カルジゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、コベラ−ＨＳ（Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ）、ジラコル（Ｄｉｌａｃｏｒ）、ジナシルク（ＤｙｎａＣｉｒｃ）、イソプチン（Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ニモトプ（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ノルベイス（Ｎｏｒｖａｃｅ）、プレンジル（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、プロカルジア（Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、プロカルジア  ＸＬ、スラ（Ｓｕｌａ）、チアザク（Ｔｉａｚａｃ）、バスコル（Ｖａｓｃｏｒ）及びベレラン（Ｖｅｒｅｌａｎ）などのカルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）、アバプロ（Ａｖａｐｒｏ）、コザール（Ｃｏｚａａｒ）及びジオバン（Ｄｉｏｖａｎ）などのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベタペイス（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、ブロカドレン（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、ブロビブロク（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、カルトロル（Ｃａｒｔｒｏｌ）、インデラル（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ケルロン（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ラバトル（Ｌａｖａｔｏｌ）、ロプレソル（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、セクトラル（Ｓｅｃｔｒａｌ）、テノルミン（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、トプロル−ＸＬ（Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ）及びゼベタ（Ｚｅｂｅｔａ）などのベータアドレナリン作動性ブロッカー、デポニト（Ｄｅｐｏｎｉｔ）、ジラトレート（Ｄｉｌａｔｒａｔｅ）、ＳＲ、イムドゥル（Ｉｍｄｕｒ）、イスモ（Ｉｓｍｏ）、イソルジル（Ｉｓｏｒｄｉｌ）、イソルジル  チトラドース（Ｉｓｏｒｄｉｌ  Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ）、モノケト（Ｍｏｎｏｋｅｔ）、ニトロ−ビド（Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ）、ニトロ−ドゥル（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ）、ニトロリンガルスプレー（Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ）、ニトロスタト（Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ）及びソルビトレート（Ｓｏｒｂｉｔｒａｔｅ）などの血管拡張薬、並びに、レクセル（Ｌｅｘｘｅｌ）、ロトレル（Ｌｏｔｒｅｌ）、タルカ（Ｔａｒｋａ）、テクゼム（Ｔｅｃｚｅｍ）、ロテンシン  ＨＣＴ（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ）、プリンジド（Ｐｒｉｎｚｉｄｅ）、ユニレチク（Ｕｎｉｒｅｔｉｃ）、バセレチク（Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ）、ゼストレチク（Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）などのそれらの組み合わせが含まれる。
【０１６１】
いくつかの実施形態においては、本発明の方法は、本発明の化合物の長期投与を含む。
【実施例】
【０１６２】
実施例１：化合物ＩＩはＬＤＬ粒子サブクラスの濃度に影響する
低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の血漿濃度の上昇は、心血管疾患のリスクを上昇させる。さらに、大気中イオン移動度測定（Ａｉｒｂｏｒｎｅ  Ｉｏｎ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ）によって決定されるように、リポ蛋白プロファイルにおいて小型高密度ＬＤＬ粒子（サブクラス、パターンＢ）が相対的に多いことが、主に大きくて軽いＬＤＬ粒子（サブクラス、パターンＡ）からなるリポ蛋白よりも高いリスクと関連する。我々は、式ＩＩの化合物、ＰＰＡＲデルタ活性化剤が優勢なＬＤＬ粒子サイズを効果的に増大させ、それによって、部分的により小さいＬＤＬ粒子の量を減少させることを実証した。
【０１６３】
３６人の健常な男性対象は、５０、１００、及び２００ｍｇの式ＩＩの化合物で２１日間処置された。化合物の投与前及び後の、対象におけるリポ蛋白粒子サイズを決定するために、勾配ゲル電気泳動（ＧＧＥ）及び大気中イオン移動度測定（Ａｉｒｂｏｒｎｅ  Ｉｏｎ  Ｍｏｂｉｌｉｔｙ）（ＡＩＭ）方法を用いた。
【０１６４】
ＧＧＥは、以下に記載するように、本質的に、Ｋｒａｕｓｓ  ａｎｄ  Ｂｕｒｋｅ，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２３：９７−１０４（１９８２）及びＬａ  Ｂｅｌｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．３８  ６９０−７００（１９９７）に記載されたように行われた。
【０１６５】
ＬＤＬ粒子径は、０．０９Ｍ  トリス／０．０８Ｍ  ホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８．３）、３ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、８〜１０°Ｃで、２〜１４％の非変性ポリアクリルアミド勾配ゲル電気泳動により決定した。試料（全血漿）を４０Ｖで１５分間、その後８０Ｖで１５分間、そして１２５Ｖで２４時間、全ての粒子がそれらのサイズ排除限界に到達するまで電気泳動した。ゲル中のタンパク質をスダンブラックで染色し、Ｔｒａｎｓｉｄｙｎｅ  ＲＦＴ  デンシトメーターを用いて５５５ｎｍにてスキャンした。高分子量比較タンパク質混合物（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、３８０Åラテックスビーズ（Ｄｕｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．、パロアルト、カリフォルニア）及び−８０°Ｃで凍結されたリポ蛋白較正材料で、各ゲル試験ごとに含まれたものを用いて、検量線から粒子サイズを算出した。−８０°Ｃで保存され、勾配ゲル解析法における対照として使用された血漿試料は、それぞれのゲル中に二重に泳動した。対照中のピークＬＤＬ粒子サイズは±２Å（変動係数、±１％）の範囲内であった。
【０１６６】
ＡＩＭは本質的に、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．５４：１３０７−１３１６（２００８）に記載されたように行われ、概して以下の通りである。
【０１６７】
試料の調製：
血清試料又は対照をボルテックスミキシングで短時間混合され、その後５μｌの試料または対照を２０μｌのアルブミン除去試薬［７．５ｇ／Ｌリアクティブグリーン１９デキストラン（ＲＧＤ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；２．５ｇ／Ｌ硫酸デキストラン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；及び０．５ｇ／Ｌ  ＥＤＴＡ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ］と混合し、その後氷上で１５分間インキュベートした。インキュベートした後、試料混合物を４２．２超遠心分離チューブ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）中の２００μｌの酸化重水素（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）上に注いだ。試料を１０℃で１３５分間、２２３，０００ｇ（４２，０００ｒｐｍ）で超遠心分離し、試料の上清８５μｌ（すなわち脂質画分）を除去した。ＨＤＬ解析のために、試料を２５ｍｍｏｌ／Ｌ  アンモニウム酢酸塩、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ水酸化アンモニウム、ｐＨ  ７．４で１：８００に希釈した。ＬＤＬ分析用には、ＬＤＬ粒子がキャピラリーの表面に付着することを防ぐために５μｇ／ｍｌの硫酸デキストランを加えた同じ希釈液で、試料を１：２００に希釈した。最終的な希釈液を深穴の９６穴プレート中で調製し、その後Ｌｅａｐ  ＨＴＬＣ  Ｐａｌ  オートサンプラー（Ｅｋｓｉｇｅｎｔ）の６℃に維持された冷たいスタック中に静置した。
【０１６８】
リポ蛋白分析： 
オートサンプラーをメチル−不活性化シリカキャピラリー（内径５０μｍ、ＳＧＥ）を介してエレクトロスプレージェネレーター（Ｍｏｄｅｌ  ３４８０、ＴＳＩ）に連結した。ナノ−ＬＣポンプ（Ｅｋｓｉｇｅｎｔ）を用いて流れを導入し、２５ｍｍｏｌ／Ｌアンモニウム酢酸塩、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  水酸化アンモニウム、ｐＨ７．４の移動相を流した。キャピラリー金属ユニオン（Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、オートサンプラーが１０μｌの試料を６μｌ／分の流速でトランファーキャピラリー（メチル−不活性化、ＳＧＥ、５０μｍ、３３ｃｍ長）に注入した。エレクトロスプレーユニットの３３ｃｍ上流に位置した金属キャピラリーユニオンに高電圧（２．１ｋＶ）をかけた。安定性を確認するために、エレクトロスプレーテイラーコーン（Ｔａｙｌｏｒｃｏｎｅ）を視覚的及びアンペロメトリーによりモニターした。試料がキャピラリーに充填され、エレクトロスプレーチャンバーに到達した後、流速を２００ｎＬ／分まで低下させ、データ記録工程を開始した。ガス（約５％のＣＯ2を含む）のエレクトロスプレーチャンバーへの流入速度を１．６Ｌ／分に制御した。エレクトロスプレー化された粒子は粒子電荷中和チャンバー（ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｃｈａｒｇｅ  ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）を通過し、その後、微分型移動度分析器（ＤＭＡ）に入った。例えば、米国特許第７，２５９，０１８号を参照のこと。スキャン時間は２分であり、１７．２から５４２．０Åの範囲の粒子をカバーした。スキャンが完了した後、リポ蛋白サブクラスに相当する特定の範囲の粒子を、特定のサブクラスに相当するあらかじめ０．１−ｓビンに設定されたセットの粒子をまとめることによって集め、優勢なＬＤＬ粒子サイズ（モーダル径）を決定した。
【０１６９】
結果
第１相の反復投与試験（ＭＡＤ）試料の脂質分析は、ＭＢＸ−８０２５が有意にＬＤＬ−コレステロール及びアポリポ蛋白Ｂを低下させることを示した（図１）。
【０１７０】
式ＩＩの化合物（「化合物ＩＩ」）の作用機序をさらに理解するために、処置前（１日目）及び処置後（２１日目）からの血漿試料を、勾配ゲル電気泳動で分析し、ＬＤＬ粒子サイズを決定した。ＬＤＬ粒子ピーク径サイズに従って、それぞれの対象試料をＬＤＬサブクラスパターンＡ、Ｂ、又はＩに振り分けた（パターンＡ：＞２６３．４Ａ、パターンＩ：２５７．５−２６３．４Ａ、パターンＢ：＜２５７．５Ａ）。
【０１７１】
２１日目の試料においては、血漿トリグリセリド濃度とピーク（すなわち優勢な）ＬＤＬ径の間に逆相関関係が認められた。図２、図３、及び図４で示されるように、５０、１００、及び２００ｍｇ用量の化合物ＩＩによる処置は、優勢なＬＤＬ粒子サイズを増大させ、小型ＬＤＬ粒子の割合を低下させ、それによって優勢なＬＤＬ粒子サイズをＬＤＬパターンＢ又はＩからパターンＡへと変換した。化合物ＩＩは、ＶＬＤＬの粒子サイズには影響を及ぼさなかったが、用量依存的にＬＤＬ粒子分布には影響を及ぼした。図５は、化合物ＩＩの処置２１日後のＬＤＬ粒子サブクラスへの効果を示す。
【０１７２】
過体重対象におけるＬＤＬ粒子サイズへの式ＩＩの化合物の効果を決定するために、第二の臨床試験が行われた。この試験における対象は下記の基準を満たした。糖尿病ではない、すなわち、未治療、又は初期のスクリーニングおよび通院２（導入から４週後）において脂質除去の食事療法を受けている、ＴＧｓ≧１５０であるが≦５５０ｍｇ／ｄＬ、ＬＤＬ≧１３０であるが≦２８０ｍｇ／ｄＬ、ＨＤＬ≦６０ｍｇ／ｄＬ。対象は、胴囲が３８インチより大きい男性、又は胴回りが３３インチよりも大きい女性であった。この第二の試験においては１８１人の対象からデータが生成された。
【０１７３】
表１は処置開始後の示された期間の前又は後に、示されたＬＤＬパターンを有する対象の数を示す。例えば、プラシーボ群においては、試験の開始時には１０人の対象がパターンＡのＬＤＬを有し、３対象がパターンＩのＬＤＬ、及び１６対象がパターンＢのＬＤＬを有した。８週間後、プラシーボ群においては、６対象のみがパターンＡのＬＤＬを有し、１３対象がパターンＢのＬＤＬを有した。この試験においてプラシーボ群に残された２８人の対象のうち、パターンＡのＬＤＬを有する対象が純粋に減少した。対照的に、５０ｍｇの化合物ＩＩの処置を受けた群では、処置の４週及び８週後に、僅かにアテローム発生性のパターンＡを有する対象の数が、８から２４、及び２５に、それぞれ増加し、同様の減少がパターンＢの数においても見られた。１００ｍｇの化合物ＩＩによる処置においては、パターンＢを有する対象が大きく低下し、パターンＡを有する対象の数が増加する、同様の結果を有した。これらの結果は、スタチンの１種であるアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）によって処置した対照群と比較して、優れていた。
【表１】
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【０１７４】
図７〜図８は上記データの要約を示す。図７は、パターンＡのＬＤＬを有する個体の百分率が、プラシーボで処置された場合では時間経過に伴って減少するのに対し、化合物ＩＩを投与した場合には劇的に増加することを示している。図８は、パターンＢのＬＤＬを有する個体の百分率がプラシーボで処置された場合では時間経過に伴って増加するのに対し、化合物ＩＩを投与した場合には劇的に減少することを示している。
【０１７５】
この試験からの様々な血液化学マーカーの結果を図６に示す。中でもこれらのデータは、アポＢ−１００、ＬＤＬ、総コレステロール及びトリグリセリドが化合物ＩＩの投与の後に減少し、一方ＨＤＬレベルが上昇したことを示している。この後半の結果は、アトルバスタチンがＨＤＬレベルに影響を及ぼさない点で興味深い。これらのデータは、化合物ＩＩが、ＨＤＬレベルの上昇を必要としている個体とって特に有効であること、又はそうでなくてもＨＤＬレベルの上昇から恩恵を受けることを示している。
【０１７６】
実施例２：化合物ＩＩはコレステロール合成に影響する
化合物ＩＩのコレステロール合成に対する効果を決定するために、一連の実験を行った。ヒト対象に化合物ＩＩを投与し、２１日後にコレステロールエステル、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）及びレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＬＡＣＡＴ）への効果を判定した。コレステロール濃度は処置することによって、用量依存的に低下した。処置の効果はＡＣＡＴ−及びＬＣＡＴ−から誘導されたコレステロールエステルにおいて同様であり、このことはコレステロール基質の減少を示している。
【０１７７】
図９で示されるように、ラノステロール、デスモステリン及びラトステロールは全て主要なコレステロール合成中間体であり、これら全ては用量依存的に減少した。このことは処置によるコレステロール合成の低下を示している。
【０１７８】
実施例３：化合物ＩＩはコレステロール吸収に影響する
この研究は、糞中の二重同位体比法（ｆｅｃａｌ  ｄｕａｌ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｒａｔｉｏ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、マウスにおける化合物ＩＩの腸内コレステロール吸収への効果を試験するために設定された。８週齢のオスＣ５７ＢＬ／６マウスに、コレステロールを追加しない標準的な飼料（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ｄｉｅｔ  Ｔ．８６０４）（対照）を不断給餌で与えた。マウスをランダムに、１）毎日水を与える対照、２）３ｍｇ／ｋｇ用量の化合物ＩＩを（水中で）毎日投与する、３）１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物ＩＩを（水中で）毎日投与する、４）５ｍｇ／ｋｇ用量のエゼチミブを（コーン油中で）毎日与える、５）約１５ｍｇ／ｋｇ用量の化合物ＩＩを混合した飼料を毎日与える、の５群に振り分けた。マウスは個別に飼育され、飼料の消費及び体重を毎日モニターした。飼料／薬品投与の８日後（かつ、薬品投与の１時間後）に、絶食せずに、無麻酔の動物から血液を採取し、血漿を単離し、輸送のため、及び化合物ＩＩ濃度及びその代謝物を測定するために直ちに−８０°Ｃで凍結した。翌日（９日目）には、マウスに薬品又は対照としての飼料を与えた。１時間後、マウスに［14Ｃ］コレステロール及び［3Ｈ］シトスタノールを含むＭＣＴ油を与えた。マウスを代謝ケージ中で個別に飼育し、不断給餌及び毎日のそれぞれの薬品の投与を続けた。４日の期間中、それぞれの動物から糞を毎日回収した。それぞれの個別のマウスの４日間の糞を溜めて乾燥させ、鹸化し、抽出し、そして計測した。
【０１７９】
週齢及び性別が一致したＣ５７ＢＬ／６マウスにおける腸内コレステロール吸収を糞中の二重同位体比法（ｆｅｃａｌ  ｄｕａｌ  ｉｓｏｔｏｐｅ  ｒａｔｉｏ  ｍｅｔｈｏｄ）によって判定した。対照Ｃ５７ＢＬ／６マウスが、３３．９％の［14Ｃ］コレステロールを吸収したことが見出された。図１０を参照のこと。給餌による３ｍｇ／ｋｇ／日用量の化合物ＩＩによる処置は、対照と比較してコレステロール吸収における有意な変化を生じなかった（−８％）。対照的に、給餌による１０ｍｇ／ｋｇ／日用量の化合物ＩＩによる処置は、対照と比較してコレステロール吸収を有意に２９．４％低下させた。約１５ｍｇ／ｋｇ／日用量の化合物ＩＩを飼料に混合した処置は、結果として、対照と比較してさらに大きくコレステロール吸収が低下した（−４５％、ｐ＜０．０００６）。この変化は１０ｍｇ／ｋｇ／日用量からの低下と有意な差はなかった。陽性対照として５ｍｇ／ｋｇ／日用量のエゼチミブを投与し、結果的にコレステロール吸収は有意に５６．４％低下した（ｐ＜０．００００００５）。群間の統計解析は対応のないスチューデントｔ−検定によって評価した。統計的な有意差は、０．０５より小さい両側検定として定義された。
【０１８０】
その他の実験において、ヒト対象に１日目以降、化合物ＩＩを毎日経口投与し、そして薬品の効果を２１日目に評価した。フィトステロールは食事からはあまり吸収されなかったが、食事中のコレステロールと比例して吸収され、これはコレステロール吸収の良いマーカーとして役立つ。図１１で示されるように、β−シトステロール及びカンペステロールは用量依存的に有意に低下し、このことは処置によってコレステロール吸収が低下したことを示している。スチグマステロールは、処置によって有意な影響を受けなかった。
【０１８１】
本明細書中に記載された実施例及び実施形態は説明する目的のためだけのものであり、それに基づいて様々な改変又は変更が当業者によって示唆され得るが、それらはこの精神及び本出願の権限内、並びに添付の特許請求の範囲に含まれることが理解される。本明細書中で引用した全ての文献、特許、及び特許出願は全ての目的で、それらの全文を参照によりここに組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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