(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール（以下、「ナフトピジル」という。）の製造方法であって、
（ａ）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（以下、「２ＭＯＰＰ」という。）塩酸塩をメタノールと混合するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合液中で、２ＭＯＰＰ塩酸塩とナトリウムメトキシドとの反応により、２ＭＯＰＰ塩酸塩をフリー体に変換するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合液と１，２−エポキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン（以下、「ＥＮＯＰ」という。）とを混合し、２ＭＯＰＰフリー体とＥＮＯＰとを反応させるステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の反応後の混合液にトルエンと水を加えて不純物を水層に除去するステップ、
を包含する、方法。
【請求項２】
（ｅ）ステップ（ｄ）で得られたトルエン層にメタノールを加えて混合溶剤とし、この混合溶剤からナフトピジルを析出させるステップをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
トルエン：メタノールの混合比が１：１〜１：５である、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はナフトピジルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナフトピジル［Naftopidil：１−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール］は特許文献１によって開示された医薬化合物である。ナフトピジルは当初、血圧降下剤としての用途が期待されていたが、その後、前立腺肥大に起因する排尿障害を治療するのに有用であることが発見され（特許文献２）、現在は主として後者の目的で用いられている。例えばフリバス（登録商標）はナフトピジルを有効成分とする排尿障害改善剤である。
【０００３】
ナフトピジルの製造方法は特許文献１に二通り開示されている。第一の方法は、１，２−エポキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン（以下、「ＥＮＯＰ」という。）と１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（以下、「２ＭＯＰＰ」という。）を反応させるものであり、第二の方法は、１−ナフトールと１，２−エポキシ−３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンを反応させるものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公昭６０−２９７１２号公報
【特許文献２】特公平６−２６７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来技術のナフトピジルの製法はいずれも工業生産上無視できない問題を抱えている。上記の第一の方法は、第二の方法よりも収量が良いが、ナフトピジル合成の際に不純物として１−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール（以下、ヒドロキシフェニル不純物という。）を生じることが確認されている。このヒドロキシフェニル不純物は生成したナフトピジルから容易に分離することができず、したがってその除去作業のために最終的な収量が大きく損なわれてしまう。第二の方法はそれ自体、収量が非常に悪い反応である（特許文献１によれば収量２９％）。
本発明者らは、これらの従来技術の問題に鑑み、ナフトピジルの高収量、高純度の製造方法の開発を行った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、驚くべきことに、ＥＮＯＰと２ＭＯＰＰを反応させるナフトピジルの製法において、出発物質として２ＭＯＰＰのフリー体に代えて２ＭＯＰＰ塩酸塩を用い、これを混合液中でフリー体に変換した上でＥＮＯＰと反応させた場合、最終産物中のヒドロキシフェニル不純物の比率を大きく低下させることができることを発見した。
【０００７】
本発明者らはさらに、生成したナフトピジルをトルエン／メタノール混合溶剤系から析出させることでナフトピジルの純度をさらに高めることができることを見出した。本願以前は、生成したナフトピジルをイソプロパノールやメタノール／エタノール系（１：３）から析出させる手法しか報告されておらず（例えば特許文献１の実施例参照）、したがって本発明者らの手法は、これらの溶剤とは性質の異なるトルエンを用いる点で全く新しい手法だと言うことができる。
【０００８】
本発明は、１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパノール（以下、「ナフトピジル」という。）の製造方法であって、
（ａ）１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（以下、「２ＭＯＰＰ」という。）塩酸塩を溶剤と混合するステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）の混合液中で２ＭＯＰＰ塩酸塩をフリー体に変換するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）の混合液と１，２−エポキシ−３−（１−ナフチルオキシ）プロパン（以下、「ＥＮＯＰ」という。）とを混合し、２ＭＯＰＰフリー体とＥＮＯＰとを反応させるステップ、
を包含する方法に関する。
【０００９】
一つの実施形態において、（ｂ）における２ＭＯＰＰフリー体への変換は、２ＭＯＰＰ塩酸塩と塩基との反応により行われる。
好ましい実施形態において、反応に使用される塩基は無機塩基である。
より好ましい実施形態において、無機塩基はナトリウムメトキシドである。
本発明の方法は、一つの実施形態において、（ｄ）ステップ（ｃ）の反応後の混合液にトルエンと水を加えて不純物を水層に除去するステップをさらに包含する。
本発明の方法はまた、一つの実施形態において、（ｅ）ステップ（ｄ）で得られたトルエン層にメタノールを加えて混合溶剤とし、この混合溶剤からナフトピジルを析出させるステップをさらに包含する。
好ましい実施形態において、トルエン：メタノールの混合比は１：１〜１：５である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の方法によってナフトピジルを高純度、高収量で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
上述の通り、本発明は、ナフトピジル：
【化１】
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の製造方法に関し、
（ａ）２ＭＯＰＰ塩酸塩を溶剤と混合するステップ、（ｂ）（ａ）の混合液中で２ＭＯＰＰ塩酸塩をフリー体に変換するステップ、および（ｃ）次いで、この混合液とＥＮＯＰを混合し、２ＭＯＰＰフリー体とＥＮＯＰを反応させてナフトピジルを得るステップにより特徴付けられる。
【００１２】
本発明に関連して用いられる場合、「混合液」という語は、溶液および懸濁液の両方を包含する意味で用いられる。したがって「溶剤」には、溶質を厳密な意味で溶解させるものだけでなく懸濁状態にするものも含まれる。
【００１３】
第一のステップ（ａ）においてに添加される２ＭＯＰＰ塩酸塩には、一塩酸塩および二塩酸塩の形態がある。２ＭＯＰＰ塩酸塩は商業的に入手することができるし、例えば、特許第２６７３７８６号や特許第４０７１３０３号に記載の方法を参考にして合成してもよい。２ＭＯＰＰ塩酸塩と混合する溶剤は当該分野で周知のものを用いることができる。例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられるがこれらに限定されない。取り扱いの容易さからアルコール、特にメタノールが好ましい。
【００１４】
第二のステップ（ｂ）において２ＭＯＰＰ塩酸塩をフリー体へと変換する方法は、適切に変換が行われる限り、特に限定されない。特に好ましいのは、混合液中で２ＭＯＰＰ塩酸塩と塩基と反応させる方法である。２ＭＯＰＰ塩酸塩と反応させる塩基は、無機塩基であっても有機塩基であってもよい。無機塩基であれば、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、アンモニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基であれば、例えば、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。２ＭＯＰＰ塩酸塩と塩基との反応は通常、攪拌しながら２０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃、より好ましくは５０℃前後に加温することによって行われるが、それ以外の方法であってもよい。２ＭＯＰＰ塩酸塩がフリー体に変換されたことは、例えば、電位差滴定により混合液中に塩体として存在する２ＭＯＰＰを定量することにより確認することができる。以下の実施例では、メタノール混合液中、ナトリウムメトキシドを用いて塩体をフリー体に変換した。
【００１５】
【化２】
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【００１６】
得られた２ＭＯＰＰフリー体は混合液から分離する必要はなく、この混合液をそのまま次のステップ（ｃ）で用いることができる。この連続性も本発明の利点の一つである。フリー体への変換は、これ以外の方法で行うこともできる。例えば、２ＭＯＰＰ塩酸塩の混合液を陰イオン交換樹脂と接触させるイオン交換法などの周知の方法が挙げられるがこれに限定されない。イオン交換法を用いる場合は、水／水溶性溶剤中の２ＭＯＰＰ塩酸塩を陰イオン交換樹脂（例えば、アンバーリストＡ２１、オルガノ株式会社製）に接触させることにより（例えば、混合液と樹脂を混合攪拌することにより、または樹脂を充填した管に２ＭＯＰＰ塩酸塩の混合液を通すことにより）、フリー体に変換することができる。
【００１７】
また、本発明においては、第一のステップと第二のステップを実質的に同時に行うことも可能である。例えば、溶剤に２ＭＯＰＰ塩酸塩と塩基を同時に加え、これを攪拌、加温してもよい。
【００１８】
第三のステップ（ｃ）において投入するＥＮＯＰは商業的に入手することもできるし、例えばエピクロロヒドリンと１−ナフトールを塩基触媒存在下で反応させて合成してもよい。２ＭＯＰＰとＥＮＯＰの反応は室温〜溶剤の沸点以下の温度で行うことができる。例えば溶剤としてメタノールを用いる場合は、３０〜６０℃、好ましくは５０℃前後で反応を行う。２ＭＯＰＰフリー体とＥＮＯＰは、特に限定されないが、２ＭＯＰＰが１００重量部に対してＥＮＯＰが９４から１１４重量部、好ましくは９７から１１１重量部、さらに好ましくは１０３から１０４重量部で混合される。ステップ（ｃ）の反応の完了、すな
わちナフトピジルの生成は、反応液を液体クロマトグラフ法により分析することによって確認することができる。
【００１９】
【化３】
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【００２０】
第三のステップ（ｃ）において生成したナフトピジルは当該分野で周知の様々な方法により分離することができる。例えば、その方法として、有機溶剤を用いた抽出、貧溶剤添加による沈殿生成、溶剤除去による乾固によってナフトピジルを分離することができるがこれらに限定されない。２ＭＯＰＰの塩体からフリー体への変換を塩基との反応により行う場合、ステップ（ｃ）の反応終了後の混合液にトルエンと水を加え、ナフトピジルをトルエン層に、反応副産物を水層に分離することができる。トルエンと水は、特に限定されないが、通常トルエン１００重量部に対して２から１０重量部、好ましくは水４から７重量部、より好ましくは５から６重量部で加えられる。例えば以下の実施例のように、塩基としてナトリウムメトキシドを、溶剤としてメタノールを用いる場合、（ｃ）のステップで２ＭＯＰＰフリー体とＥＮＯＰを反応させた後、混合液にトルエンおよび水を加え、ナフトピジルをトルエン層に、２ＭＯＰＰ塩酸塩と塩基との反応により生じた塩化ナトリウムを水層に分離することができる。したがって本発明はさらに、（ｄ）塩基との反応により２ＭＯＰＰの塩体をフリー体に変換する場合、（ｃ）の反応後の混合液にトルエンと水を加えて不純物を水層に除去するステップ、によってさらに特徴付けることができる。トルエンの代わりにキシレン、酢酸エチルなどを用いても同じ効果が得られるが、後述のトルエン・メタノール混合溶剤系からの精製をさらに行う場合はトルエンを用いるのが好ましい。
【００２１】
本発明者らはさらに、本発明の製法により得られたナフトピジルの精製にトルエン・メタノール混合溶剤系からの析出が特に有効であることを見出した。したがって本発明の方法は、（ｅ）得られたナフトピジルをトルエンおよびメタノールの混合溶剤系を用いて析出させるステップ、によってさらに特徴付けることができる。このステップ（ｅ）を上述のステップ（ｄ）に続いて行う場合、本発明の方法は、（ｅ）ステップ（ｄ）で得られたトルエン層にメタノールを加えて混合溶剤とし、この混合溶剤からナフトピジルを析出させるステップ、によってさらに特徴付けることができる。
【００２２】
具体的には、ステップ（ｃ）の反応終了後の混合液からメタノールを蒸留により除去した後にトルエンと水を加え、加温下（概ね６０℃〜９０℃）でナフトピジルをトルエン層に溶解しつつ、生成した塩を水層に溶解させる。このトルエン層を取り出し、必要に応じて濃縮し、これにメタノールを加えて混合溶剤系とし、必要に応じて攪拌および室温程度まで冷却することで、ナフトピジルを析出させることができる。これによって他の方法、例えばトルエンまたはメタノール単独での再結晶やメタノール溶液に水を添加する再沈殿よりも高純度でナフトピジルを精製することができる。トルエン：メタノールの混合比は１：１〜２：５が好ましく、１：３〜２：５が特に好ましい。
【００２３】
析出したナフトピジルは、例えば、ろ過によって分離し、メタノールで洗浄し、乾燥し、場合によりトルエンとメタノールの混合溶剤でさらに精製する。得られたナフトピジルは、例えば９５％エタノールに溶解し、除塵ろ過後冷却攪拌して結晶を析出させ、ろ過、
乾燥することで医薬原薬として供することが可能なナフトピジルが得られる。
【００２４】
以下の実施例は例示の目的でのみ提示されるものであり、これらを根拠に本発明の技術範囲を限定的に解釈するべきではない。
【実施例】
【００２５】
（実施例１）
１）２ＭＯＰＰ−一塩酸塩の使用
ガラス攪拌棒とテフロン半月板を備えた１０Ｌ４頭フラスコに２ＭＯＰＰ−ＨＣｌ（４３４.１ｇ、１.９ｍｍｏｌ）、メタノール１３１６ｇおよび２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（３６６.２ｇ、１.９ｍｍｏｌ)を加え、攪拌しながら５０℃に加温した。続いて、ＥＮＯＰのメタノール溶液６１８ｇ（ＥＮＯＰ３８０ｇ、１.９ｍｏｌ含有）を滴下ロートを用いて４０分かけて添加した。添加終了後は微黄色の懸濁液となった。滴下終了してから１８時間攪拌した後、加温減圧濃縮してメタノール（２８０１ｇ）を除去した。得られた黄色懸濁液にトルエン（６４８８ｇ）と水（３７３ｇ）を加え、６０℃に加温攪拌した。トルエン層、水層共に懸濁していないことを確認後１５分静置してから水層を分離した。続いて水（３７３ｇ）を加えて１５分攪拌し、１５分静置した後水層を分離した。残ったトルエン層を加温減圧濃縮してトルエンを黄色の懸濁液状になるまで除去した後、メタノール（３７３ｇ）を加え、均一溶液になるまで６０℃にて攪拌した。溶液が均一な状態であるのを確認後、室温まで冷却して１８時間攪拌した。懸濁液を磁製ヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール（５９４ｇ）で２回洗浄し、得られた湿結晶を乾燥してナフトピジル５７２.５ｇ（収率７６.９％）を得た。ＨＰＬＣ測定結果（単純面積百分率）：ナフトピジル９９.４％、ヒドロキシフェニル不純物０.００８％
【００２６】
２）２ＭＯＰＰ−二塩酸塩の使用
十字攪拌子を備えた１００ｍＬ試験管に２ＭＯＰＰ−２ＨＣｌ（６.５ｇ、２４.５ｍｍｏｌ）、メタノール（２３ｍＬ）および２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９.４５ｇ、４９ｍｍｏｌ)を加え、スターラーで攪拌しながら５０℃に加温した。ＥＮＯＰのメタノール溶液１０.８ｇ（ＥＮＯＰ４.９ｇ、２４.５ｍｍｏｌ含有）を滴下ロートを用い６３分かけて添加した。滴下終了してから５時間５０℃で攪拌した後、３０℃以下に冷却し１２時間攪拌した。懸濁液を２００ｍＬナス型フラスコに移し、メタノールをエバポレーションにて除去した後トルエン（８６ｍＬ）を加え、６０℃に加温した。水（８.６ｇ）を加えてさらに攪拌してから水層を分液ロートで分離した。得られたトルエン層をエバポレーションして乾固させた後、トルエン（４０ｍＬ）を加え、加温攪拌した。溶解確認後１０℃まで冷却し、結晶を析出させた。懸濁液を磁製ヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール（８.６ｍＬ）で２回洗浄し、得られた湿結晶を乾燥してナフトピジル６.８４ｇ（収率７９％）を得た。ＨＰＬＣ測定結果（単純面積百分率）：ナフトピジル９７.４％、ヒドロキシフェニル不純物０.０１１％
【００２７】
３）２ＭＯＰＰフリー体の使用（比較例）
十字攪拌子を備えた１００ｍＬ試験管に２ＭＯＰＰ（１.６８ｇ、８.７４ｍｍｏｌ）、メタノール（７.６ｍＬ）を加え、スターラーで攪拌したところ、無色透明な溶液となった。溶液を５０℃に加温した後、ＥＮＯＰのメタノール溶液７.９９ｇ（ＥＮＯＰ１.７５ｇ、８.７４ｍｍｏｌ含有）を一度に添加した。添加終了してから６時間５０℃で攪拌した後、２５℃以下に冷却し１５時間攪拌した。懸濁液を２００ｍＬナス型フラスコに移し、メタノールをエバポレーションにて除去した後トルエン（３４ｍＬ）を加え、６０℃に加温した。水（２ｇ）を加えてさらに攪拌してから水層を分液ロートで分離した。得られたトルエン層を１００ｍＬナス型フラスコに移し、エバポレーションして乾固させた後、トルエン（３.４ｍＬ）とメタノール（１７.２ｍＬ）を加え、加温攪拌した。溶解確認後１０℃まで冷却し、結晶を析出させた。懸濁液を磁製ヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続い
てメタノール（４ｍＬ）で２回洗浄し、得られた湿結晶を乾燥してナフトピジル２.４７ｇ（収率７２％）を得た。ＨＰＬＣ測定結果（単純面積百分率）：ナフトピジル９９.４％、ヒドロキシフェニル不純物０.１４２％
【００２８】
４）結果および考察
上記のように、出発物質として２ＭＯＰＰ塩酸塩を用いた場合、２ＭＯＰＰフリー体から開始する方法と比較してヒドロキシフェニル不純物の比率が１０分の１以下に低下した。
また、２ＭＯＰＰ塩酸塩を用いる本発明の方法では追加の精製作業を行わなくてもすでにヒドロキシフェニル不純物の含有率が０.１％以下に抑えられている点にも注目すべきである。我が国においては、新原薬の不純物に関するガイドラインが定められており、これによれば１日あたりの最大投与量が２ｇ以下の場合、０.１０％以上含まれる不純物について構造を決定し、０.１５％以上含まれる物質については個々に安全性を確認しその結果を規制当局に報告する義務がある（Ｈ１４．１２．１６医薬審発第１２１６００１号
新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン）。ナフトピジルは既に承認された原薬ではあるが、ヒドロキシフェニル不純物の含有率が０.１５％を超えるのであれば、ヒドロキシフェニル不純物の安全性を試験することが医薬品の安全性を担保するうえで望ましいと考えられる。安全性の確認を避けるためにはその含有率が０.１５％以下になるまで精製を繰り返さねばならない。どちらの作業も多大な時間と労力と費用と要するものである。不純物が０.１０％以上０.１５％以下の場合、構造決定を行う必要があるが、０.１％程度の低い含有率の物質を分析のために単離するのは通常困難を伴う。また不純物の構造確認をするために別途これを合成する必要があるが、不純物として生成する物質はもともと生成が難しくかつ合成情報も少ないためこれも労力と費用と要する作業である。比較例（従来法）では不純物の構造決定が必要であり、ロット間のばらつきを考慮すると安全性試験が必要になることも少なくないと考えられる。一方、本発明の製法を用いることで、これらの追加的作業を行う必要性はほぼなくなったと言える。したがって本発明の製法は、科学的に優れた方法であるにとどまらず、経済的な面でもその利益は非常に大きいと言える。
【００２９】
また、２ＭＯＰＰのフリー体は保存安定性が低く、製造後半年程度すると着色が始まることが報告されている。加えて２ＭＯＰＰは、融点が３８℃の蝋状固体でありそのままでは扱いにくく、いったん溶解させ、計量する必要がある。加温溶解後は劣化が加速されると予想され、品質低下のリスクを負う。反応器に仕込む際は、計量した容器や配管を保温するなどの手間が余計にかかる。この点、塩酸塩は、粉末状結晶でフリー体より比較的安定とされていて、取り扱いも容易である。したがって本発明は取り扱いの容易さの点でも従来技術よりはるかに優れている。
【００３０】
（実施例２）
１）トルエン／メタノール混合溶剤による精製
粗製ナフトピジル（９１.０％）を用いた再結晶溶剤の検討を以下のとおり行った。粗製ナフトピジル５ｇを１００ｍＬ試験管に入れ、粗製ナフトピジル重量に対しメタノール（０〜１０倍体積）とトルエン（０〜５倍体積）を加えた。加熱を開始し徐々に液温を上げ、溶解を確認した時点で液温を３０分維持した後１０℃まで冷却し、結晶を析出させた。懸濁液をヌッチェとろ紙で吸引濾過し、続いてメタノール（４ｍＬ）で２回洗浄した後シャーレに取り、送風乾燥機で乾燥させた。得られた結晶量をＨＰＬＣで分析し、ナフトピジル及び不純物の単純面積百分率を求めた。得られた結果を以下の表にまとめる。
【００３１】
【表１】
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縦軸がメタノール、横軸がトルエンを表す。例えば表の右上の収率４２％の項目は、トルエン：メタノール＝５：０を用いて得られた結果を表す。
【００３２】
２）結果および考察
トルエン／メタノール混合溶剤系を用いてナフトピジルを析出させた場合、トルエン単独またはメタノール単独の場合よりもナフトピジルを高純度で精製することができた。トルエン：メタノールの混合比が２：５の場合に最も純度が高くなった（９９.６２％）。