(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸アンブロキソールを薬効成分として含み、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、
（１）結晶セルロースの核粒子、
（２）核粒子を被覆する、塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、
（３）水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、
（４）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含む第３の層、を含んでなる顆粒。
【請求項２】
塩酸アンブロキソールを薬効成分として含み、少なくとも４層の層状構造を有する顆粒であって、
（１）核粒子、
（２）核粒子を被覆する、塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、
（３）水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、
（４）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含む第３の層、を含んでなる顆粒であって、
第２の層と第３の層の間に、さらに水溶性高分子を含む保護被膜層を有し、第３の層がさらに賦形剤および可塑剤を含む、顆粒。
【請求項３】
塩酸アンブロキソールを薬効成分として含み、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、
（１）核粒子、
（２）核粒子を被覆する、塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、
（３）水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、
（４）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含む第３の層、を含んでなる顆粒であって、
第１の層および／または第２の層にさらにｐＨ調節剤を含む、顆粒。
【請求項４】
核粒子が結晶セルロースである請求項２または３に記載の顆粒。
【請求項５】
水不溶性高分子がエチルセルロースである請求項１〜４のいずれかに記載の顆粒。
【請求項６】
水溶性高分子がヒプロメロースである請求項１〜５のいずれかに記載の顆粒。
【請求項７】
顆粒の平均粒子径が３００〜８００μｍである請求項１〜６のいずれかに記載の顆粒。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の顆粒を含んでなる薬物徐放性固形製剤。
【請求項９】
錠剤またはカプセル剤である請求項８に記載の薬物徐放性固形製剤。
【請求項１０】
請求項２に記載の顆粒のみを圧縮成型してなる薬物徐放性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸アンブロキソールの小型化された徐放性の顆粒、ならびにそのカプセル充填製剤および圧縮成型錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸アンブロキソールは、肺表面活性物質の分泌促進作用、気道液の分泌促進作用、繊毛運動亢進作用を有し、これらが総合的に作用して喀痰喀出を示すものと考えられている薬物で、気管支炎や喘息等の際の去痰剤として、小児から高齢者まで幅広く用いられている。去痰剤は、特に喀痰機能が未発達の小児や低下している高齢者に有用で、それら小児や高齢者は嚥下機能がしばしば低いことから、去痰剤の剤形や製剤の大きさ等の飲みやすさは、服用コンプライアンスにおいて重要な要素となる。
【０００３】
塩酸アンブロキソールは、その経口投与用固形製剤として、徐放性顆粒を充填してなる、１日１回投与型のカプセル剤が、既に認可され上市されている。このカプセル剤は、１日１回という観点では患者の服用コンプライアンスが高い。しかし、一般にカプセル剤は錠剤と比較して飲みにくくその主たる因子は大きさと口腔粘膜等への付着性とされる。このうちカプセルの大きさは、充填される製剤の重量に依拠する。上記塩酸アンブロキソールのカプセル剤（上市品）の製剤充填量は、非特許文献１の表３によれば、約２３０ｍｇおよび１６０ｍｇであり、この充填量を減らすことができれば、カプセルをさらに飲みやすい程度に小さくすることが可能となる。上市品は、速溶性顆粒と遅溶性顆粒の２種の顆粒の混合製剤であり、それら顆粒の核粒子は共通である。したがって、理論的には特許文献１に開示されているような核粒子を遅溶性層と速溶性層で同心円状に被覆する多重顆粒化（２種の顆粒の単一化）により、少なくとも重複する核粒子の重量分は減量することができると考えられた。しかし、多重顆粒は一般に調製時に遅溶性層が損なわれることが知られており、２種の顆粒の混合製剤に対して同等な溶出特性を維持するという観点で顆粒の単一化には困難がある。
【０００４】
一方、塩酸アンブロキソールの錠剤も認可され、上市されている。その上市されている錠剤は、飲みやすさという観点ではカプセル剤に対して優位であるが、通常の速放性製剤であるので１日３回投与が必要な点で１日１回のカプセル剤と比較すると服薬コンプライアンスが良いとはいえない。
【０００５】
以上より、塩酸アンブロキソールの１日１回投与型徐放性製剤において、飲みやすく小型化されたカプセル剤、さらには錠剤が望まれている。そしてそのようなカプセル剤もしくは錠剤化においては、上市品と同等な溶出特性を維持することが１日１回投与型の塩酸アンブロキソール製剤としての有効性および安全性を保証するために必要であり、課題である。
【０００６】
塩酸アンブロキソールの徐放性製剤としては、上記した上市カプセル剤のほか、特許文献２には、エチルセルロース等の水不溶性高分子を含む添加物と均一に混合し造粒した顆粒を圧縮成型した徐放性錠剤が開示されている。しかしながら、特許文献２に記載されている製剤は薬物の放出機構がマトリックス型であり、上記上市カプセル剤の顆粒の膜制御型とは明確に異なる。したがって、本発明の課題のひとつである１日１回投与型の塩酸アンブロキソール製剤としての有効性および安全性を保証することが困難である。
【０００７】
また、特許文献３には、不活性な核、塩酸アンブロキソールを含む内部の多層、および薬学的に活性のある物質を含まない外層からなる、塩酸アンブロキソールの膜制御型の顆粒が開示されているが、塩酸アンブロキソール単位重量あたりの顆粒重量が約１８６ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール）で、前述の非特許文献１に開示されている上市品（１６０ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール））に対して多く、またカプセルの小型化や錠剤化に関する記載や示唆はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６２−１０３０１２号公報
【特許文献２】特開２００８−２０１７０６号公報
【特許文献３】特開平５−３２００４４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】PHARM TECH JAPAN Vol.22 No.8, p73-78(2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、嚥下機能が低下した小児や高齢者にとっても飲みやすく、かつ１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題に鑑み、本発明者らは鋭意研究した結果、速溶性と遅溶性の２種の顆粒を用いた先行技術に対し、核粒子を速溶性作用を呈する第１の層、遅溶性作用を呈する第２の層、および速溶性作用を呈する第３の層で順に被覆された、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒という単一の顆粒を用いることにより、塩酸アンブロキソール単位重量当たりの顆粒量を低減でき、さらには１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
〔１〕塩酸アンブロキソールを薬効成分として含み、少なくとも３層の層状構造を有する顆粒であって、
（１）核粒子、
（２）核粒子を被覆する、塩酸アンブロキソール、崩壊剤、および結合剤を含む第１の層、
（３）水不溶性高分子および水溶性高分子を含む第２の層、
（４）塩酸アンブロキソールおよび結合剤を含む第３の層を含んでなる顆粒。
〔２〕核粒子が結晶セルロースである〔１〕記載の顆粒。
〔３〕水不溶性高分子がエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーの（メタ）アクリル酸共重合体、およびポリ酢酸ビニルからなる群から選択される少なくとも１つである〔１〕または〔２〕記載の顆粒。
〔４〕水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびプルランからなる群から選択される少なくとも１つである〔１〕〜〔３〕いずれかに記載の顆粒。
〔５〕顆粒の平均粒子径が３００〜８００μｍである〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の顆粒。
〔６〕第２の層と第３の層の間にさらに水溶性高分子を含む保護被膜層を有し、第３の層がさらに賦形剤および可塑剤を含む〔１〕〜〔５〕いずれかに記載の顆粒。
〔７〕第１の層および／または第２の層にさらにｐＨ調節剤を含む〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の顆粒。
〔８〕〔１〕〜〔７〕のいずれかの顆粒を含んでなる薬物徐放性固形製剤。
〔９〕錠剤またはカプセル剤である〔８〕記載の薬物徐放性固形製剤。
〔１０〕〔６〕記載の顆粒のみを圧縮成型してなる薬物徐放性錠剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の塩酸アンブロキソールの小型化された固形製剤により、嚥下機能が低下した小児や高齢者を含む幅広い患者にとって飲みやすく、かつ１日１回投与型の、服用コンプライアンスの高い製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｂ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｃ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｄ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｅ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：１００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｆ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：２００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｇ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  回転バスケット法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：１００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図１Ｈ】実施例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  回転バスケット法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：２００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ａ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｂ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す。
【図２Ｃ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｄ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｅ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：１００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｆ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：２００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｇ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  回転バスケット法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：１００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｈ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  回転バスケット法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：２００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図２Ｉ】実施例２で得られた錠剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：１ｗ／ｖ％ＰＳＢ８０含有ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：１００ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図３Ａ】参考例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図３Ｂ】参考例１で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ２液（ｐＨ６．８）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図４Ａ】参考例２で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図４Ｂ】参考例２で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図４Ｃ】参考例２で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図４Ｄ】参考例２で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図５Ａ】参考例３で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図５Ｂ】参考例３で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図５Ｃ】参考例３で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図５Ｄ】参考例３で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図６Ａ】参考例４で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：水、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図６Ｂ】参考例４で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図６Ｃ】参考例４で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図６Ｄ】参考例４で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図７】参考例５で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図８】参考例６で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【図９】参考例７で得られたカプセル剤の、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法（試験液：ＪＰ１液（ｐＨ１．２）、回転数：５０ｒｐｍ）に従って実施した溶出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の顆粒において、塩酸アンブロキソールは、本発明の第１の層および第３の層に含まれ、その含量比は通常２〜８：１、好ましくは４〜６：１である。
【００１６】
本発明の第１の層に用いられる塩酸アンブロキソールの含有率は、第１の層の総重量を基準にして、通常３０〜８０重量％、好ましくは５０〜７０重量％である。８０重量％より高いと溶出特性が不良となり、３０重量％未満だと塩酸アンブロキソール単位重量あたりの顆粒重量が多くなり好ましくない。
【００１７】
第３の層に用いられる塩酸アンブロキソールの含有率は、最終製剤化のため圧縮成型を施すか否かによって異なり、圧縮成型を施さない場合、すなわち最終製剤が顆粒剤またはカプセル剤である場合は、第３の層に含まれる結合剤によって層を形成できる程度に高い方が好ましい。具体的には、圧縮成型を施さない場合の第３の層に用いられる塩酸アンブロキソールの含有率は第３の層の重量を基準にして８０〜９９重量％であり、最終製剤が錠剤の場合には１〜２０重量％である。
【００１８】
本発明の顆粒において、核粒子は顆粒調製時に核となりうるものである。具体的には、例えば結晶セルロース、または糖とデンプンの混合物を単独でまたは組み合わせて用いることができる。なかでも結晶セルロースが好ましい。特に平均粒径が数十〜数百μｍ程度の結晶セルロース球形顆粒が好ましく、例えばセルフィア<登録商標>ＣＰ−２０３（旭化成ケミカルズ株式会社）（粒径１５０〜３００μｍ）およびセルフィア<登録商標>ＣＰ−３０５（旭化成ケミカルズ株式会社）（粒径３００〜５００μｍ）が挙げられる。セルフィアＣＰ−２０３は顆粒の小型化や錠剤化の観点で好ましく、セルフィア３０５は製造性の観点で好ましい。
【００１９】
本発明の顆粒において、第１の層の崩壊剤としてはトウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、もしくはそれらの誘導体のデンプン類；カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、もしくは低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等のセルロース誘導体；またはクロスポビドン、軽質無水ケイ酸、もしくは結晶セルロースを単独で、または複数種組み合わせて用いることができる。なかでも少量の水で膨潤することで崩壊作用を示すものが好ましく、特にＬ−ＨＰＣが好ましい。
【００２０】
本発明の顆粒において、第１の層の崩壊剤の含量は、その種類や第２の層の水溶性高分子の種類と量および第２の層を被覆する際に用いる溶媒の種類等によっても異なるが、第１の層の総重量に対し５〜５０重量％が好ましく、より好ましくは２０〜４０重量％である。
【００２１】
本発明の顆粒の第１の層は、さらに結合剤を含む。かかる結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、もしくはポリエチレングリコールを単独で、または組み合わせて用いる。なかでもヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。結合剤の含量は、その種類にもよるが、通常第１の層の総重量に対し１〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％である。
【００２２】
本発明の顆粒において、第１の層による核粒子の被覆方法は特に限定されないが、特に攪拌転動流動層造粒法により塩酸アンブロキソール懸濁液または溶解液を核粒子へ噴霧して製する方法が好ましい。核粒子を第１の層で被膜することにより、速溶性顆粒が得られる。造粒時は排気相対湿度が７０〜９５％、好ましくは８５〜９５％の場合、懸濁液または溶解液中の原料がほぼ理論値通り核粒子へ積層される。排気相対湿度が７０％以下の場合、積層されず粉となって飛散する割合が高くなり、排気相対湿度が９５％以上の場合、凝集塊の発生する割合が高くなる。排気相対湿度が７０％以下または９５％以上の場合、溶出特性が不良となる。
【００２３】
本発明の顆粒において、第２の層の総重量は、第２の層を被覆する際に用いる溶媒の種類、第２の層の水溶性高分子の種類やその第２の層に対する含量比にもよるが、第１の層が被覆された速溶性顆粒の重量に対して、通常１０〜４０重量％、好ましくは１５〜３０重量％である。第２の層の割合が、１０重量％未満の場合溶出特性が不良となり、また顆粒の物理的強度が低くなって好ましくなく、４０重量％より多いと溶出特性が不良となり、また塩酸アンブロキソール単位量あたりの顆粒重量が多くなって好ましくない。
【００２４】
本発明の顆粒において、第２の層の水不溶性高分子としては、例えばエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等の（メタ）アクリル酸共重合体、またはポリ酢酸ビニルを、単独でまたは複数種組み合わせて用いることができる。なかでもエチルセルロースが好ましい。
【００２５】
本発明の顆粒において、第２の層の水不溶性高分子の含量は、その種類や第１の層が被覆された顆粒の大きさ、形状、重量によっても異なるが、第２の層の総重量に対し、６０〜９０重量％であることが好ましい。
【００２６】
本発明の顆粒において、第２の層の水溶性高分子としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、もしくはヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアゴム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンオキシド、酢酸ビニルポビドンポリマーマトリックス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、またはプルランを、単独でまたは複数種類組み合わせて用いることができる。なかでもヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、およびポリエチレングリコールが好ましく、特にヒプロメロースとポリエチレングリコールの組み合わせが好ましい。ヒプロメロースは種々の粘度グレードが存在するが、本発明における粘度グレードとしては、２０℃における２（ｗ／ｗ）％水溶液の粘度が約８０〜約１２０ｍＰａ・ｓのグレード、約３０００〜約５６００ｍＰａ・ｓのグレード、約１１２５０〜約２１０００ｍＰａ・ｓのグレード、または約７５０００〜約１４００００ｍＰａ・ｓのグレードを用いることができる。ヒプロメロースは、上記４種類いずれかの粘度グレードのものを単独で用いるか、２〜４種類を任意の重量比率で混合して使用することができる。ポリエチレングリコールは、平均分子量が異なる種々のグレードが存在するが、本発明においては例えば平均分子量４０００のものを使用することができる。
【００２７】
本発明の顆粒において、第２の層の水溶性高分子の含量は、その種類や第１の層の崩壊剤の種類によっても異なるが、第２の層を被覆する際に用いる溶媒の種類に大きく依存する。溶媒にジクロロメタンを含む場合は、第２の層の総重量中の水溶性高分子の含量は約３０重量％が好ましい。溶媒がエタノールと水の混合液の場合は、その混合比にもよるが、ジクロロメタンの場合の１／２０程度の量で良好な溶出特性となる。溶媒がエタノールと水の混合液の場合は、良好な溶出特性の観点から、第２の層の総重量に対し、通常０．５〜２２重量％の範囲が好ましい。
【００２８】
本発明の顆粒において、第２の層による、第１の層を有する速溶性顆粒の被覆方法は特に限定されず、例えば攪拌転動流動層造粒法を用いることができる。造粒時の溶媒としてはジクロロメタン、エタノール、または水を、単独で、または複数種混合して用いることが好ましく、特にエタノールと水の混合液が好ましい。エタノールと水の混合比は７：３〜９：１が好ましい。これよりもエタノール比が低くなると溶出特性が不良となり、高くなると溶出特性と製造コストの点で好ましくない。ジクロロメタンを含む有機溶媒は、エチルセルロースの被覆溶媒として一般的なものであるが、環境負荷や人への安全性への懸念があり、製造装置上の工夫が施されているのが通常である。造粒時の溶媒としてジクロロメタンを含む場合は、本発明の顆粒における第１の層および／または第２の層、特には第１の層に、さらにｐＨ調節剤を加えることが溶出性維持の上で好ましい。その種類は特に限定されないが、なかでもリン酸系化合物が好ましく、特にリン酸一水素ナトリウムが好ましい。その含量は塩酸アンブロキソールに対して１〜１０重量％が好ましく、なかでも５〜１０重量％が好ましい。速溶性顆粒を第２の層で被膜することにより、遅溶性顆粒が得られる。造粒時は排気相対湿度が２０〜６０％、好ましくは３０〜５０％の場合、溶解液中の原料がほぼ理論値通り核粒子へ積層される。排気相対湿度が２０％以下の場合、積層されず粉となって飛散する割合が高くなり、排気相対湿度が６０％以上の場合、凝集塊の発生する割合が高くなる。排気相対湿度が２０％以下または６０％以上の場合、溶出特性が不良となる。さらに厳密に溶出特性をコントロールするには顆粒水分が重要であり、造粒時の顆粒水分が２〜４％、好ましくは２．５〜３．５％の場合、一定の溶出特性が得られる。
【００２９】
本発明の顆粒は、遅溶性作用を呈する第２の層の外層に、さらに速溶性作用を呈する第３の層を有する。第１〜第３の層からなる多層構造とすることにより、２種の顆粒の混合製剤である先行技術（非特許文献１）に対し、その溶出特性を維持しつつ塩酸アンブロキソール単位量あたりの顆粒重量が低減された徐放性顆粒剤、あるいはその多層顆粒である本発明の顆粒のみを一定量カプセルに充填することで徐放性カプセル剤を得ることができる。
【００３０】
本発明の顆粒において、第３の層の結合剤は特に限定されないが、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、もしくはポリエチレングリコールを、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
【００３１】
本発明の顆粒において、第３の層の結合剤の含量は、その種類によっても異なるが、第３の層の塩酸アンブロキソールが層を形成できる程度に低い方が好ましく、第３の層の総重量に対し、通常１〜２０重量％である。
【００３２】
本発明の顆粒において、第３の層による第２の層を有する顆粒の被覆方法は特に限定されず、例えば攪拌転動流動層造粒法を用いることができる。造粒時は排気相対湿度が６０〜８０％、好ましくは６５〜７５％の場合、懸濁液または溶解液中の原料がほぼ理論値通り核粒子へ積層される。排気相対湿度が６０％以下の場合、積層されず粉となって飛散する割合が高くなり、排気相対湿度が８０％以上の場合、凝集塊の発生する割合が高くなる。
【００３３】
本発明の顆粒を圧縮成型して錠剤とする場合は、第２の層と第３の層の間にさらに保護被膜層を有し、第３の層にさらに賦形剤および可塑剤を配合することが好ましい。この保護被膜層は、第２の層の溶出に関わる特性および機能を変化させずに、本発明の顆粒を圧縮成型する際の圧縮力に耐えうるように顆粒を保護する役割を有する。したがって、本発明で使用しうる保護被膜は、この役割を果たしうるものであれば特に限定されないが、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、もしくはゼラチン等の水溶性高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーもしくはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の酸可溶性高分子；硬化油類；脂肪アルコール類；ポリオレフィン類；グリセリド類；または例えば脂肪酸類を、単独でまたは組み合わせて用いることができる。なかでもヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエチレングリコールを単独で、または組み合わせて用いることが好ましい。保護被膜層にはこれら必須成分の他に、可塑剤等の成分を配合することができる。ここで、保護被膜の被覆方法は特に限定されず、例えばこれら成分の水溶液を第２の層を有する顆粒に噴霧すればよい。
【００３４】
第３の層にさらに賦形剤および可塑剤を配合することによって、それらを第３の層に含ませずに圧縮成型して錠剤とする場合に比べて、製造時の錠剤毎の塩酸アンブロキソールの含量の偏析を抑制できる。また、圧縮成型時に賦形剤との混合を要しないので圧縮成型工程が容易となる。賦形剤としては特に限定されないが、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、もしくはエリスリトール等の糖類；小麦デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、もしくはカルボキシメチルスターチ等のデンプン類；結晶セルロース等のセルロース類；または軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、もしくはリン酸カルシウム等の無機塩類等を、単独でまたは複数種類組み合わせて用いることができる。なかでもマンニトールが好ましい。可塑剤としては特に限定されないが、例えばポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、またはモノステアリン酸グリセリンを、単独でまたは複数種類組み合わせて用いることができる。なかでもポリエチレングリコールが好ましい。
【００３５】
本発明の顆粒は、その平均粒子径が３００〜８００μｍ、さらには３００〜６００μｍ、さらには３００〜５００μｍであり、先行技術（非特許文献１における１２００μｍまたは８００μｍ、特許文献３における６００〜１５００μｍ）に対して小さい。なお、本発明における平均粒子径は、第１５改正日本薬局方  一般試験法３．０４粒度測定法  第２法ふるい分け法に従い、直径７６ｍｍ目開き６００、５００、４２５、３５５、３００μｍのふるいを用いて粒度分布を測定し、対数正規確率紙を用い算出したものである。
【００３６】
本発明の顆粒によれば、塩酸アンブロキソール単位重量あたりの顆粒重量は５０〜１５０ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール）であり、先行技術（非特許文献１における２３０ｍｇまたは１６０ｍｇ（顆粒）／４５ｍｇ（塩酸アンブロキソール）、特許文献３における約３１０ｍｇ（顆粒）／７５ｍｇ（塩酸アンブロキソール））に対し減量が達成される。
【００３７】
本発明の顆粒を圧縮成型して錠剤とする方法は特に限定されず、汎用機器で製造可能であり、本発明の顆粒を、滑沢剤として例えば微量のステアリン酸マグネシウム、タルク、またはモノステアリン酸グリセリンを加えて打錠してもよい。錠剤は、通常用いられる方法により、さらにフィルムコーティングや糖衣錠とすることができる。
【００３８】
本発明の顆粒は、そのまま顆粒剤として、あるいはカプセルに充填してカプセル剤とすることができる。カプセル剤とする場合、塩酸アンブロキソールの用量に応じて充填量を調整すればよく、例えば用量が４５ｍｇの場合は本発明の顆粒５０〜１５０ｍｇ、必要に応じて微量の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとともに、４号または５号カプセルに充填して製することができる。
【００３９】
本発明の製剤が達成すべき、１日１回投与型の塩酸アンブロキソール徐放性製剤としての有効性および安全性が保証された溶出特性は、後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインに従って実施したとき、標準製剤としての上市品（ムコソルバン（登録商標）Ｌカプセル）の溶出率３０％、５０％、８０％付近の３時点での溶出率が、標準品の溶出率に対し±１５％の範囲内（類似性規格の範囲内）、好ましくは±１０％の範囲内（同等性規格の範囲内）である。
【実施例】
【００４０】
本実施例で使用した薬剤、および機器等の詳細は、以下の通りである。
塩酸アンブロキソール；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）：日本曹達（株）製、商品名：ＨＰＣ−Ｌ
低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：信越化学工業（株）製、商品名：ＬＨ−３１
結晶セルロース粒：旭化成ケミカルズ（株）製、商品名：セルフィアＣＰ−２０３
ヒプロメロース：信越化学工業（株）製、商品名：ＴＣ−５ Ｒ
マクロゴール４０００（ＰＥＧ４）：日本油脂（株）製
マクロゴール６０００（ＰＥＧ６）：日本油脂（株）製、商品名：マクロゴール６０００Ｐ
エチルセルロース：Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、商品名：ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  １０  ＰＲＥＭＩＵＭ
クエン酸トリエチル：森村商事（株）製、商品名：シトロフレックス２
複合型造粒コーティング装置：フロイント産業（株）製、スパイラフローＳＦＣ−５０
混合機：明和工業（株）製、クロスロータリーミキサーＣＭ−１０
ロータリー式打錠機：（株）畑鐵工所製、ＨＴ−ＡＰ６ＳＳ−Ｕ
【００４１】
〔実施例１〕カプセル剤の製造と溶出性評価
＜速溶性顆粒＞
精製水４５．９５０ｋｇに塩酸アンブロキソール１１．４８４ｋｇを加えてホモジナイズした。この操作を４回繰り返し、合計２２９．７３６ｋｇの塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。精製水８３．７００ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース１．６０８ｋｇを加えて溶解した。この操作を４回繰り返し、合計３４１．２３２ｋｇのヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。塩酸アンブロキソール懸濁液２８．２００ｋｇとヒドロキシプロピルセルロース溶液４１．８５０ｋｇを混ぜ合わせて均一な懸濁液とした後、低置換ヒドロキシプロピルセルロース３．０７９ｋｇを分散した。この操作を８回繰り返し、合計５８５．０３２ｋｇの主薬レイヤリング（第１の層コーティング）液を得た。
複合型造粒コーティング装置を用いて、結晶セルロース粒２１．０００ｋｇを核粒子として、主薬レイヤリング液５６７．６５０ｋｇを噴霧・積層し、速溶性顆粒を製した。
【００４２】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（（株）ワコーケミカル：本実施例において以下同じ）３１．４６０ｋｇにヒプロメロース１．０２７ｋｇおよび０．２１６ｋｇのマクロゴール４０００を分散した後、精製水７．８７０ｋｇを加えて溶解し、４０．５７３ｋｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液を得た。精製水７．７１２ｋｇにエチルセルロース１．６６５ｋｇおよびクエン酸トリエチル０．１２６ｋｇを分散した後、無水エタノール３０．８５０ｋｇを加えて溶解した。この操作を４回繰り返し、合計１６１．４４４ｋｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液を得た。ヒプロメロース・マクロゴール溶液９．９５０ｋｇとエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液４０．３６１ｋｇを混ぜ合わせて均一な溶液とした。この操作を４回繰り返し、合計２０１．２４４ｋｇの徐放膜（第２の層）コーティング液を得た。
複合型造粒コーティング装置を用いて、速溶性顆粒４０．０００ｋｇに徐放膜コーティング液１９７．２５０ｋｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００４３】
＜第３の層を有する顆粒＞
第１の層に含まれる主薬と第３の層に含まれる主薬の比が５：１になるように積層する量を補正して製造した。
精製水１１．５７０ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース０．３２６ｋｇを加えて溶解し、ヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。精製水１４．５９０ｋｇに塩酸アンブロキソール３．６４７ｋｇを加えてホモジナイズし、塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。ヒドロキシプロピルセルロース溶液１１．８９６ｋｇと塩酸アンブロキソール懸濁液１７．４５０ｋｇを混ぜ合わせて均一な懸濁液とし、２９．３４６ｋｇの外層主薬レイヤリング液を得た。
複合型造粒コーティング装置を用いて、遅溶性顆粒４０．０００ｋｇに外層主薬レイヤリング液２７．５００ｋｇを噴霧・積層し、第３の層を有する顆粒を製した。
【００４４】
＜平均粒子径＞
得られた第３の層を有する顆粒を、第１５改正日本薬局方  一般試験法３．０４粒度測定法  第２法ふるい分け法に従い、直径７６ｍｍ目開き６００、５００、４２５、３５５、３００μｍのふるいを用い粒度分布を測定し、対数正規確率紙を用い平均粒子径を算出したところ４７３μｍであった。
【００４５】
＜カプセル充填＞
１カプセル当たりの主薬含有量が４５ｍｇになるように充填量を設定した。第３の層を有する顆粒１０５．１７ｍｇをヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表１に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００４６】
【表１】
0005819680.tif 000002
【００４７】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、平成９年１２月２２日医薬審第４８７号医薬安全局審査管理課長通知・別添「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の第３章Ｂ．Ｉ．２．に示す基準に従って実施した。溶出プロファイルを図１Ａ〜図１Ｈに示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、全て類似性規格の範囲内であった。なお、図１中に示される類似性規格上限／下限は、ムコソルバン（登録商標）Ｌカプセルの溶出率に対し±１５％の範囲内を示すものであり、以下の実施例においても同様である。
【００４８】
〔実施例２〕錠剤の製造と溶出性評価
＜速溶性顆粒＞
実施例１で製造した速溶性顆粒を用いた。
【００４９】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（（株）ワコーケミカル：本実施例において以下同じ）３１．４６０ｋｇにヒプロメロース１．０２７ｋｇおよび０．２１６ｋｇのマクロゴール４０００を分散した後、精製水７．８７０ｋｇを加えて溶解し、４０．５７３ｋｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液を得た。精製水７．７２０ｋｇにエチルセルロース１．６６５ｋｇおよびクエン酸トリエチル０．１２６ｋｇを分散した後、無水エタノール３０．８５０ｋｇを加えて溶解した。この操作を４回繰り返し、合計１６１．４４４ｋｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液を得た。ヒプロメロース・マクロゴール溶液９．９５０ｋｇとエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液４０．３６１ｋｇを混ぜ合わせて均一な溶液とした。この操作を４回繰り返し、合計２０１．２４４ｋｇの徐放膜（第２の層）コーティング液を得た。
複合型造粒コーティング装置を用いて、速溶性顆粒４０．０００ｋｇに徐放膜コーティング液１９７．２５０ｋｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００５０】
＜保護被膜層を有する顆粒＞
精製水５２．６５０ｋｇに５．８４９ｋｇのマクロゴール６０００を加えて溶解した。この操作を２回繰り返し、合計１１６．９９８ｋｇの保護被膜層コーティング液を得た。複合型造粒コーティング装置を用いて第２の層を有する顆粒４０．０００ｋｇに保護被膜層コーティング液１１１．４５０ｋｇを噴霧・コーティングし、保護被膜層を有する顆粒（緩衝膜被覆顆粒）を製した。
【００５１】
＜第３の層を有する顆粒＞
第１の層に含まれる主薬と第３の層に含まれる主薬の比が５：１になるように積層する量を補正して製造した。
精製水９．３００ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース０．２６１ｋｇを加えて溶解し、９．５６１ｋｇのヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。精製水１１．７２０ｋｇに塩酸アンブロキソール２．９２９ｋｇを加えてホモジナイズし、１４．６４９ｋｇの塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。ヒドロキシプロピルセルロース溶液９．５６１ｋｇと塩酸アンブロキソール懸濁液１４．０１０ｋｇを混ぜ合わせて均一な懸濁液とし、主薬レイヤリング液を得た。精製水９５．５５０ｋｇにヒドロキシプロピルセルロース３．０３９ｋｇおよび２．１９９ｋｇのマクロゴール６０００を加えて溶解し、１００．７８８ｋｇのヒドロキシプロピルセルロース・マクロゴール溶液を得た。ヒドロキシプロピルセルロース・マクロゴール溶液３２．０６０ｋｇにＤ−マンニトール（三菱商事フードテック（株）、商品名：マンニットＰ）１１．３５９ｋｇを加えて均一な懸濁液とした。この操作を３回繰り返し、合計１３０．２５７ｋｇの圧縮成形層レイヤリング液を得た。複合型造粒コーティング装置を用いて緩衝膜被覆顆粒４０．０００ｋｇに主薬レイヤリング液２２．０５０ｋｇ、圧縮成形層レイヤリング液１２４．０５０ｋｇの順に噴霧・積層し、第３の層を有する顆粒を製した。
【００５２】
＜打錠＞
１錠当たりの主薬含有量が４５ｍｇになるように錠剤重量を設定した。混合機を用いて、第３の層を有する顆粒６０００．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ）１．２ｇを混合後、ロータリー式打錠機を用いて圧縮成形した。成形条件は、錠剤重量 ２２８ｍｇ、Φ８．０ｍｍ１２Ｒの杵で硬度約５８．８Ｎとなるよう打錠した。表２に１錠当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００５３】
【表２】
0005819680.tif 000003
【００５４】
＜溶出性評価＞
打錠において製した錠剤について溶出試験を行った。試験は、平成９年１２月２２日医薬審第４８７号医薬安全局審査管理課長通知・別添「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」の第３章Ｂ．Ｉ．２．に示す基準に従って実施した。溶出プロファイルを図２に示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、図２Ａ〜図２Ｉに示す全ての試験において類似性規格の範囲内であった。
【００５５】
以下の参考例１〜７においては、調製上の便宜性より、速溶性顆粒（第１の層を有する顆粒）と遅溶性顆粒（速溶性顆粒に第２の層を被覆した顆粒）との混合顆粒をカプセルに充填したものを、本発明の単一の顆粒と同等なものとして溶出性の評価に用いた。本発明の顆粒において、第３の層は速溶性であることから第３の層の主薬は０次溶出するので、速溶性顆粒と遅溶性顆粒との混合顆粒をカプセル充填したものは、その遅溶性顆粒に第３の層を被覆した顆粒を圧縮成形して得られる錠剤と溶出性が同等になるためである。そのため、混合顆粒に用いられる遅溶性顆粒における、第１の層および第２の層の各成分およびその配合量は、そのまま本発明の３層の層状構造を有する顆粒における第１の層および第２の層の各成分およびその配合量であるとみなすことができる。混合顆粒に用いられる速溶性顆粒における各成分およびその配合量については、その速溶性顆粒から核粒子と崩壊剤を除いたものを本発明の３層の層状構造を有する顆粒における第３の層の成分およびその配合量とみなすことができる。
【００５６】
〔参考例１〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層被覆時の溶媒がジクロロメタンでｐＨ調節剤を含むもの
＜速溶性顆粒＞
精製水１１５５．１ｇに塩酸アンブロキソール２９１．７ｇを加えてホモジナイズし、１４４６．８ｇの塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。精製水４２７．０ｇにヒドロキシプロピルセルロース２７．２ｇを加えて溶解し、４５４．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。精製水１１６４．５ｇに無水リン酸一水素ナトリウム（太平化学産業（株））１９．４ｇを加えて溶解した後、低置換ヒドロキシプロピルセルロース７５．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液４３４．２ｇ、および塩酸アンブロキソール懸濁液１３７７．８ｇを加えて均一な懸濁液とした。合計３０７１．８ｇの主薬レイヤリング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−１２５）を用いて、結晶セルロース粒２００．０ｇに主薬レイヤリング液３０６７．９ｇを噴霧・積層し、速溶性顆粒を製した。
【００５７】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方）７６８．７ｇおよびジクロロメタン（和光純薬工業（株）、グレード：高速液体クロマトグラフ用）７６７．７ｇに、ヒプロメロース１９．７ｇ、５．６ｇのマクロゴール４０００、エチルセルロース５７．６ｇ、およびクエン酸トリエチル４．４ｇを加えて溶解した。合計１６２３．７ｇの徐放膜コーティング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−１２５）を用いて、速溶性顆粒２００．０ｇに徐放膜コーティング液１５５９．８ｇを噴霧・コーティングし、遅溶性顆粒を製した。
【００５８】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．２ｍｇと、第２の層を有する顆粒１０１．３ｍｇ（徐放膜コーティング液９３５．９ｇ噴霧時点のサンプルを使用した。）とをヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表３に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００５９】
【表３】
0005819680.tif 000004
【００６０】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、および溶出試験第２液（ｐＨ６．８）を用い、それぞれの溶出試験液における溶出プロファイルを、図３Ａおよび図３Ｂに示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、いずれの溶出試験においても類似性規格の範囲内であった。
【００６１】
〔参考例２〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層の総重量中の水溶性高分子の割合が２２％、速溶性顆粒の総重量に対する第２の層の総重量の割合が１７％のもの
＜速溶性顆粒＞
精製水８５００．１ｇに塩酸アンブロキソール２１２５．０ｇを加えてホモジナイズし、１０６２５．１ｇの塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。精製水５８１９．１ｇにヒドロキシプロピルセルロース３０６．３ｇを加えて溶解し、６１２５．４ｇのヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。精製水９６４１．１ｇに低置換ヒドロキシプロピルセルロース１１３８．９ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液５８３４．１ｇ、および塩酸アンブロキソール懸濁液１０４１６．５ｇを加えて均一な懸濁液とした。合計２７０３０．６ｇの主薬レイヤリング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−２３０）を用いて、結晶セルロース粒１０００．０ｇに主薬レイヤリング液２６３５０．０ｇを噴霧・積層し、速溶性顆粒を製した。
【００６２】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方）５５５９．９ｇにエチルセルロース１９５．３ｇおよびクエン酸トリエチル（森村商事（株））１４．９ｇを加えて溶解し、合計５７７０．１ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液を得た。精製水６５６．６ｇにヒプロメロース４８．７ｇおよび１３．４ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計７１８．７ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液を得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液５７７０．１ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液６７６．３ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−２３０）を用いて、速溶性顆粒１０００．０ｇに徐放膜コーティング液５１３８．０ｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００６３】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．３ｍｇ、第２の層を有する顆粒９４．９ｍｇ（徐放膜コーティング液４０２９．０ｇ噴霧時点のサンプルを使用した。）をヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表４に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００６４】
【表４】
0005819680.tif 000005
【００６５】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、水、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、およびＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、それぞれの溶出試験液における溶出プロファイルを図４Ａ〜図４Ｄに示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、いずれも類似性規格の範囲内であった。
【００６６】
〔参考例３〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層の総重量中の水溶性高分子の割合が２２％、速溶性顆粒の総重量に対する第２の層の総重量の割合が２５％のもの
＜速溶性顆粒＞
精製水２０１２．５ｇに塩酸アンブロキソール５０３．２ｇを加えてホモジナイズし、２５１５．７ｇの塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。精製水９３５．８ｇにヒドロキシプロピルセルロース７０．４ｇを加えて溶解し、１００６．２ｇのヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。精製水２１５６．８ｇに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２６２．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液９５８．４ｇ、および塩酸アンブロキソール懸濁液２３９５．７ｇを加えて均一な懸濁液とした。合計５７７２．９ｇの主薬レイヤリング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−１２５）を用いて、結晶セルロース粒２３０．０ｇに主薬レイヤリング液５７３８．９ｇを噴霧・積層し、速溶性顆粒を製した。
【００６７】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方）１１１２．１ｇに、エチルセルロース３９．１ｇ、およびクエン酸トリエチル３．０ｇを加えて溶解した。合計１１５４．２ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液を得た。精製水１３１．３ｇにヒプロメロース９．７ｇおよび２．７ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解した。合計１４３．７ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液を得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液１１５４．２ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液１３５．３ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−１２５）を用いて、速溶性顆粒２００．０ｇに徐放膜コーティング液１２０８．７ｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００６８】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．３ｍｇ、第２の層を有する顆粒１０１．７ｍｇをヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表５に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００６９】
【表５】
0005819680.tif 000006
【００７０】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、水、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、およびＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、それぞれの溶出試験における溶出プロファイルを図５Ａ〜図５Ｄに示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、いずれの溶出試験においても同等性規格の範囲内であった。
【００７１】
〔参考例４〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層の総重量中の水溶性高分子の割合が２０％、速溶性顆粒の総重量に対する第２の層の総重量の割合が３０％のもの
＜速溶性顆粒＞
精製水１７０００ｇに塩酸アンブロキソール４２５０ｇを加えてホモジナイズした。この操作を５回繰り返し、合計１０６２５０ｇの塩酸アンブロキソール懸濁液を得た。精製水５８１８８ｇにヒドロキシプロピルセルロース３０６３ｇを加えて溶解し、６１２５１ｇのヒドロキシプロピルセルロース溶液を得た。精製水１９２８２ｇに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２２７８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液１１６６７ｇ、および塩酸アンブロキソール懸濁液２０８３３ｇを加えて均一な懸濁液とした。この操作を５回繰り返し、合計２７０３００ｇの主薬レイヤリング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−５００）を用いて、結晶セルロース粒（旭化成ケミカルズ（株））１００００ｇに主薬レイヤリング液全量を噴霧・積層し、速溶性顆粒を製した。
【００７２】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方：本実施例において以下同じ）３６４９８ｇに、エチルセルロース１３０５ｇ、およびクエン酸トリエチル１００ｇを加えて溶解し、合計３７９０３ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液Ｉを得た。無水エタノール２９５５１ｇに、エチルセルロース１０５７ｇ、およびクエン酸トリエチル８０ｇを加えて溶解し、合計３０６８８ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液IIを得た。精製水４２５１ｇにヒプロメロース２９４ｇおよび８１ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計４６２６ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液Ｉを得た。精製水３４７６ｇにヒプロメロース２４１ｇおよび６６ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計３７８３ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液IIを得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液Ｉ ３７９０３ｇに、ヒプロメロース・マクロゴール溶液Ｉ ４１２ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液Ｉを得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液II ３０６８８ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液II ３５７２ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液IIを得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−５００）を用いて、速溶性顆粒１００００ｇに徐放膜コーティング液ＩおよびIIを混合して、その混合液７２５２０ｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００７３】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．３ｍｇ、第２の層を有する顆粒１０５．８ｍｇをヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表６に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００７４】
【表６】
0005819680.tif 000007
【００７５】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、水、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）、およびＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、それぞれの溶出試験液における溶出プロファイルを図６Ａ〜６Ｄに示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、いずれの溶出試験においても類似性規格の範囲内であった。
【００７６】
〔参考例５〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層の総重量中の水溶性高分子の割合が２９％、速溶性顆粒の総重量に対する第２の層の総重量の割合が１７％のもの
＜速溶性顆粒＞
参考例４で製造した速溶性顆粒を用いた。
【００７７】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方）４９４３．１ｇに、エチルセルロース１７７．５ｇ、およびクエン酸トリエチル１３．５ｇを加えて溶解し、合計５１３４．１ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液を得た。精製水１３１２．７ｇにヒプロメロース６５．１ｇおよび１７．９ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計１３９５．７ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液を得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液５１３４．１ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液１３１３．６ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液を得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−２３０）を用いて、速溶性顆粒１０００．０ｇに徐放膜コーティング液５９４５．０ｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００７８】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．３ｍｇ、第２の層を有する顆粒９４．９ｍｇ（徐放膜コーティング液４０２９．０ｇ噴霧時点のサンプルを使用した。）をヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表７に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００７９】
【表７】
0005819680.tif 000008
【００８０】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いた。溶出プロファイルを図７に示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、類似性規格の範囲外であった。
【００８１】
〔参考例６〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層の総重量中の水溶性高分子の割合が２３％、速溶性顆粒の総重量に対する第２の層の総重量の割合が３０％のもの
＜速溶性顆粒＞
参考例４で製造した速溶性顆粒を用いた。
【００８２】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方：本実施例において以下同じ）３６５１３ｇに、エチルセルロース１２５９ｇ、およびクエン酸トリエチル９６ｇを加えて溶解し、合計３７８６８ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液Ｉを得た。無水エタノール２９５３７ｇに、エチルセルロース１０１８ｇ、およびクエン酸トリエチル７８ｇを加えて溶解し、合計３０６３３ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液IIを得た。精製水４２４８ｇにヒプロメロース３３６ｇおよび９３ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計４６７７ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液Ｉを得た。精製水３４７５ｇにヒプロメロース２７５ｇおよび７６ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計３８２６ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液IIを得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液Ｉ ３７８６８ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液Ｉ ４４６３ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液Ｉを得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液II ３０６３３ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液II ３６１３ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液IIを得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−５００）を用いて、速溶性顆粒１００００ｇに徐放膜コーティング液ＩおよびIIを混合して、その混合液７２５２２ｇを噴霧・コーティングし、第２の層を有する顆粒を製した。
【００８３】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．３ｍｇ、第２の層を有する顆粒１０５．８ｍｇをヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表８に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００８４】
【表８】
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【００８５】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いた。溶出プロファイルを図８に示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、類似性規格の範囲外であった。
【００８６】
〔参考例７〕カプセル剤の製造と溶出性評価：第２の層の総重量中の水溶性高分子の割合が２６％、速溶性顆粒の総重量に対する第２の層の総重量の割合が３０％のもの
＜速溶性顆粒＞
参考例４で製造した速溶性顆粒を用いた。
【００８７】
＜第２の層を有する顆粒＞
無水エタノール（和光純薬工業（株）、グレード：日本薬局方：本実施例において以下同じ）３６５０４ｇにエチルセルロース１２１０ｇおよびクエン酸トリエチル９２ｇを加えて溶解し、合計３７８０６ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液Ｉを得た。無水エタノール３６４８７ｇにエチルセルロース１２１０ｇおよびクエン酸トリエチル９２ｇを加えて溶解し、合計３７７８９ｇのエチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液IIを得た。精製水４２４８ｇにヒプロメロース３７９ｇおよび１０５ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計４７３２ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液Ｉを得た。精製水４２４８ｇにヒプロメロース３７８ｇおよび１０４ｇのマクロゴール４０００を加えて溶解し、合計４７３０ｇのヒプロメロース・マクロゴール溶液IIを得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液Ｉ ３７８０６ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液Ｉ ４５１４ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液Ｉを得た。エチルセルロース・クエン酸トリエチル溶液II ３７７８９ｇにヒプロメロース・マクロゴール溶液II ４５１４ｇを加えて均一な溶液とし、徐放膜コーティング液IIを得た。
複合型流動層造粒機（（株）ダルトン、ニューマルメライザーＮＱ−５００）を用いて、速溶性顆粒１００００ｇに徐放膜コーティング液ＩおよびIIを混合し、その混合液７２５２０ｇを噴霧・コーティングして遅溶性顆粒を製した。
【００８８】
＜カプセル充填＞
速溶性顆粒１６．３ｍｇ、第２の層を有する顆粒１０５．８ｍｇ（徐放膜コーティング液７２５２０ｇ噴霧時点のサンプルを使用した。）をヒプロメロースカプセルに充填し、カプセル剤を製した。表９に１カプセル当たりの各成分の重量（ｍｇ）を示す。
【００８９】
【表９】
0005819680.tif 000010
【００９０】
＜溶出性評価＞
カプセル充填において製したカプセル剤について溶出試験を行った。試験は、第１５改正日本薬局方  一般試験法６．１０溶出試験法  パドル法に従って実施した。試験液として、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いた。溶出プロファイルを図９に示す。得られたカプセル剤の溶出曲線は、類似性規格の範囲外であった。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明の顆粒は、嚥下機能が低下した小児や高齢者にとっても飲みやすく、かつ１日１回投与型徐放性製剤として有効性および安全性が保証された、塩酸アンブロキソールの小型化された製剤の製造において有用である。
【図１Ａ】
0005819680.tif 000011
【図１Ｂ】
0005819680.tif 000012
【図１Ｃ】
0005819680.tif 000013
【図１Ｄ】
0005819680.tif 000014
【図１Ｅ】
0005819680.tif 000015
【図１Ｆ】
0005819680.tif 000016
【図１Ｇ】
0005819680.tif 000017
【図１Ｈ】
0005819680.tif 000018
【図２Ａ】
0005819680.tif 000019
【図２Ｂ】
0005819680.tif 000020
【図２Ｃ】
0005819680.tif 000021
【図２Ｄ】
0005819680.tif 000022
【図２Ｅ】
0005819680.tif 000023
【図２Ｆ】
0005819680.tif 000024
【図２Ｇ】
0005819680.tif 000025
【図２Ｈ】
0005819680.tif 000026
【図２Ｉ】
0005819680.tif 000027
【図３Ａ】
0005819680.tif 000028
【図３Ｂ】
0005819680.tif 000029
【図４Ａ】
0005819680.tif 000030
【図４Ｂ】
0005819680.tif 000031
【図４Ｃ】
0005819680.tif 000032
【図４Ｄ】
0005819680.tif 000033
【図５Ａ】
0005819680.tif 000034
【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
0005819680.tif 000036
【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
0005819680.tif 000038
【図６Ｂ】
0005819680.tif 000039
【図６Ｃ】
0005819680.tif 000040
【図６Ｄ】
0005819680.tif 000041
【図７】
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【図８】
0005819680.tif 000043
【図９】
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