(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩
【化１】
0005773877.tif 000559
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は、水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項２】
Ｚが、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｘが、−Ｏ−であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２が、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
各Ｒ２３が、アルキルであり、
Ｒ１９、及びＲ３４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０から選択され、
Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０から選択され、
Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項３に記載の化合物
【化２】
0005773877.tif 000560
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ４０は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である」。
【請求項６】
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉｃ）の構造を有する、請求項６に記載の化合物
【化３】
0005773877.tif 000561
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］。
【請求項８】
ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１９が、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３はアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１９が、水素又はアルキルから選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１９が、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｄ）の構造を有する、請求項５に記載の化合物
【化４】
0005773877.tif 000562
［式中、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ３４は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項１６】
ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０であり、
Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２が、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０であり、
Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２が、水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４２が水素であり、
Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４２が水素であり、
Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
各Ｒ４２が、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ４２が水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
【化５−１】
0005773877.tif 000563
【化５−２】
0005773877.tif 000564
【化５−３】
0005773877.tif 000565
からなる群から選択される、化合物。
【請求項２８】
【化６】
0005773877.tif 000566
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式（I）の化合物又は互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩
【化７】
0005773877.tif 000567
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０であり、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、−ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、アルキル、ハロ、アラルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６又はＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項３０】
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択される、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成している、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９は、−ＯＲ１９であり、及びＲ１０は、水素、ハロゲン又はアルキルから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ９及びＲ１０はオキソを形成している、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素であり、及びｎは、０である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素であり、及びｎは、０である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ水素であり、及びｎは、０である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれアルキルであり、及びＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれアルキルであり、及びＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれアルキルであり、及びＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１６又はＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１６又はＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１６又はＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、及びＲ１８は、水素、アルキル、アルコキシ又はヒドロキシルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４２】
【化８】
0005773877.tif 000568
からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４３】
薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
【化９】
0005773877.tif 000569
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項４４】
薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物
【化１０】
0005773877.tif 000570
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０であり、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、−ＣＨ３又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、
Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、アルキル、ハロ、アラルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６又はＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、対象の眼の疾患又は障害を治療するための医薬
【化１１】
0005773877.tif 000571
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項４６】
式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、対象の眼の疾患又は障害を治療するための医薬
【化１２】
0005773877.tif 000572
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１は水素であり、及びＲ１２は、水素、−ＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、
各Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、アルキル、ハロ、アラルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、又は２である］。
【請求項４７】
眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、請求項４５又は４６に記載の医薬。
【請求項４８】
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
各Ｒ４２は、水素であり、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、又はシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素であり、
Ｒ９は−ＯＲ１９であり、及びＲ１０は、水素、アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１は、水素であり、及びＲ１２は、水素、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３から選択され、
Ｒ２３は、アルキルであり、
Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ９はＯＲ１９であり、及びＲ１０は、水素、アルキル又はフルオロアルキルから選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｒ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
【化１３】
0005773877.tif 000573
から選択される化合物。
【請求項５２】
薬学的に許容される担体及び請求項５１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０８３号；２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０８２号；２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０８１号；及び２００８年１０月２２日に出願された米国仮出願第６１／１９７，０９１号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患、例えば緑内障、黄斑変性及びアルツハイマー病は世界中で何百万人もの患者に影響を及ぼしている。これらの疾患に関連する生活の質の損失は考慮すべきであるため、本分野における薬物の研究開発は非常に重要である。
【０００３】
黄斑変性は米国では１０００万〜１５００万人の患者に影響を及ぼし、世界中で老齢人口の失明の主な原因である。加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は中心視に影響を及ぼし、黄斑と呼ばれる網膜の中心部の光受容体細胞の消失を引き起こす。黄斑変性は２種類：ドライタイプ及びウエットタイプに分類され得る。ドライタイプはウエットタイプよりも一般的であり、加齢黄斑変性患者の約９０％がドライタイプと診断される。疾患のウエットタイプ及びドライタイプＡＭＤの末期表現型である地図状萎縮は、より深刻な失明を引き起こす。ウエットタイプＡＭＤを発症する患者は全て、先に長期間にわたってドライタイプＡＭＤを発症していた。加齢黄斑変性の正確な原因は、なお不明である。ＡＭＤのドライタイプは、黄斑網膜色素上皮への色素沈着を伴う黄斑組織の加齢及び薄層化から生じ得る。ウエットタイプＡＭＤにおいて、新たな血管が網膜の下で成長し、瘢痕組織を形成し、出血し、体液を漏出する。覆っている網膜は激しく損傷することがあり、中心視に「盲」範囲を形成する。
【０００４】
ドライタイプの黄斑変性を有する患者の圧倒的多数にとって、利用可能な治療法がない。ドライタイプは黄斑変性のウエットタイプの発症に先行するので、ドライタイプの疾患進行を予防又は遅延する治療介入はドライタイプＡＭＤを有する患者に恩恵をもたらすことができ、ウエットタイプの発症を低減し得る。
【０００５】
患者によって認められた視覚の衰え、又は日常的な眼科検診中に眼科医によって検出された特性が、加齢黄斑変性の最初の指標であり得る。黄斑の網膜色素上皮下での「ドルーゼン」、即ち膜様残屑の形成は、ＡＭＤが発症する最初の身体的徴候であることが多い。遅発性症状は直線の歪みの認知を含み、進行した症例では、視覚中心に暗くぼやけた範囲又は視覚喪失を有する範囲が現れ、及び／又は色覚が変化することがある。
【０００６】
より若い患者では、異なる形の遺伝的に関係のある黄斑変性も発生し得る。他の黄斑変性では、疾患における因子は遺伝、栄養、外傷、感染又は他の生態学的因子である。
【０００７】
緑内障は、通常、無症候性でゆっくりと進行する視野消失を引き起こす疾患の群を説明するのに使用される幅広い用語である。症状がないことは、疾患末期までの緑内障の診断遅延につながり得る。緑内障の患者数は米国で２２０万人と推定され、失明の約１２０，０００症例が該状態に起因する。緑内障は日本で特に蔓延しており、４００万症例が報告されている。世界の多くの地域では、米国や日本よりも治療が受けにくいため、緑内障は世界中で失明の主な要因として位置づけられている。緑内障に罹患した対象が失明しなくても、その視力は著しく損なわれることが多い。
【０００８】
緑内障における周辺視の進行性消失は、網膜の神経節細胞の死によって引き起こされる。神経節細胞は眼を脳に連結する特定の種類の投射ニューロンである。緑内障は通常、眼圧の上昇を伴う。現在の治療は、眼圧を低下させる薬物の使用を含むが、眼圧を低下させる現代の方法は、疾患進行を完全に停止させるには不十分であることが多い。神経節細胞は、圧力に影響されやすいと考えられており、眼圧を低下させる前に永久変性を被ることがある。眼圧の上昇が認められずに神経節細胞が変性する、正常眼圧緑内障の症例数の増加が見られている。現在の緑内障薬は眼圧のみを治療し、神経節細胞の変性を予防する、又は逆行させるには無効である。
【０００９】
最近の報告は、緑内障が、網膜ニューロンに特異的に影響を及ぼすことを除いて、脳におけるアルツハイマー病及びパーキンソン病に類似した神経変性疾患であることを示唆している。眼の網膜ニューロンは、脳の間脳ニューロンから生じる。網膜ニューロンは脳の一部ではないと誤って考えられることが多いが、網膜細胞は中枢神経系の主要な構成要素であり、光感知細胞からのシグナルを解釈する。
【００１０】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者間で最も一般的な認知症の形である。認知症は、ヒトが日常生活を営む能力に深刻な影響を及ぼす脳障害である。アルツハイマーは、米国だけで４００万人に影響を及ぼす疾患である。それは記憶及び他の精神機能に不可欠である脳の範囲における神経細胞の消失を特徴とする。現在入手可能な薬物はＡＤ症状を有限の期間にわたって予防し得るが、疾患を治療する、又は精神機能の進行性低下を完全に停止させる薬物は存在しない。近年の研究は、ニューロン又は神経細胞を補助するグリア細胞がＡＤ罹患者において欠陥を有し得ることを示唆しているが、ＡＤの原因は不明のままである。ＡＤを有する個体は、緑内障及び加齢黄斑変性の発症率がより高いように思われ、眼及び脳のこれらの神経変性疾患には同様の病原があり得ることを示している。（Ｇｉａｓｓｏｎら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３２：１２６４〜７５（２００２）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：１１８３０〜３５（２００２）；Ｄｅｎｔｃｈｅｖら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．９：１８４〜９０（２００３）を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの疾患の病状の根底には神経細胞の死がある。残念ながら、網膜神経細胞の生存、特に光受容体細胞の生存を向上させる組成物及び方法はごくわずかしか発見されていない。したがって、それらの病原の主要な、又は関連した要素として神経細胞の死を有する多くの網膜疾患及び障害の治療及び予防に使用され得る組成物を同定及び開発することが求められている。
【００１２】
脊椎動物の光受容体細胞において、光子の発光は１１−シス−レチニリデン発色団のオールトランス−レチニリデンへの異性化及び視覚オプシン受容体からのアンカップリングを引き起こす。この光異性化は、オプシンの配座変化を誘発し、これが次に光伝達と呼ばれる生化学反応の連鎖を開始させる（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５：８５１〜７９（２００３））。視覚色素の再生は、色素団がレチノイド（視覚）サイクルと集合的に呼ばれるプロセスにおいて１１−シス配置に再度変換されることを必要とする（例えば、ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）を参照されたい）。まず、色素団がオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼによって光受容体において還元される。生成物のオールトランス−レチノールは、付近の網膜色素上皮（ＲＰＥ）に、レチノソームとして既知の細胞下構造の不溶性脂肪酸エステルの形で捕捉される（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８７（２００４））。
【００１３】
フリッパーゼとして作用するＡＢＣＲトランスポータの突然変異に関連する疾患であるシュタルガルト病（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１５：２３６〜４６（１９９７））において、オールトランス−レチナールの蓄積は、リポフスチン色素Ａ２Ｅの形成を担うことがあり、Ａ２Ｅは網膜色素上皮細胞に対して毒性であり、進行性網膜変性を引き起こし、その結果、視力消失を引き起こす（Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜５９（２０００）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９））。患者をレチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤、１３−シス−ＲＡ（イソトレチノイン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）によって治療することは、Ａ２Ｅの形成を予防又は低速化させることがあり、正常な視力を維持するための防御特性を有し得る治療として考えられてきた（Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２〜４７（２００３））。１３−シス−ＲＡは１１−シス−ＲＤＨの阻害により１１−シス−レチナールの合成を低速化させるのに使用されてきた（Ｌａｗら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６１：８２５〜９（１９８９））が、その使用は重大な夜盲症と関連付けられ得る。一方、１３−シス−ＲＡが眼における異性化プロセスに不可欠なタンパク質であるＲＰＥ６５を結合することによって発色団再生を予防するよう作用することが提唱されている（Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１００３０〜３５（２００４））。Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉらは、１３−シス−ＲＡがＡ２Ｅの形成を遮断することを報告し、この治療がリポフスチン蓄積を阻害し、それによって網膜色素関連リポフスチン蓄積に関連するシュタルガルト病における視力喪失の開始又は加齢黄斑変性のどちらかを遅延させ得ることを示唆した。しかし、レチノイドサイクルの遮断及びリガンド非結合オプシンの生成は、より重篤な結果及び患者の予後の悪化を生じ得る（例えば、Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）；Ｗｏｏｄｒｕｆｆら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３５：１５８〜１６４（２００３）を参照されたい）。発色団の生成の失敗は、進行性網膜変性につながることがあり、レーバー先天黒内障（ＬＣＡ）と同様の表現型を生成することがある。この疾患は、誕生直後に小児に影響を及ぼす非常にまれな遺伝疾患である。
【００１４】
上記のものを含む眼の機能不全につながる眼の疾患又は障害を治療する有効な治療が当技術分野で求められている。特に、進行性網膜変性、ＬＣＡ様状態、夜盲症、又は全身性ビタミンＡ欠乏症などの所望されていないさらなる副作用を引き起こさずにシュタルガルト病及び加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療する組成物及び方法が緊急に求められている。網膜に悪影響を及ぼすその他の眼の疾患及び障害の有効な治療も当技術分野で求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ
【化１】
0005773877.tif 000002
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、
Ｚが、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物
【化２】
0005773877.tif 000003
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する、式（Ｉａ）の化合物
【化３】
0005773877.tif 000004
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ４０は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する、式（Ｉｂ）に記載の化合物
【化４】
0005773877.tif 000005
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。
【００２４】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３はアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ６及びＲ１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【００２６】
さらなる実施形態では、
ｎが０であり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
【００２７】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する、式（Ｉｂ）の化合物
【化５】
0005773877.tif 000006
［式中、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ３４は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である化合物を提供する。別の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、Ｚが、結合、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される化合物を提供する。
【００３１】
追加の実施形態では、式（Ｉｅ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物
【化６】
0005773877.tif 000007
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００３２】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である式（Ｉｅ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１６及びＲ１７がＣ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【００３３】
追加の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ４２が、水素又はアルキルから独立に選択される化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ４２が水素であり、Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ４２が水素であり、Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各Ｒ４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ４２が水素である式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００３６】
さらなる実施形態では、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ４２が水素である化合物を提供する。
【００３７】
さらなる実施形態では、
Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。
【００３８】
別の実施形態では、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３９】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は
【化７−１】
0005773877.tif 000008
【化７−２】
0005773877.tif 000009
【化７−３】
0005773877.tif 000010
【化７−４】
0005773877.tif 000011
【化７−５】
0005773877.tif 000012
からなる群から選択される。
【００４０】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物
【化８】
0005773877.tif 000013
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００４１】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法
【化９】
0005773877.tif 000014
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００４２】
さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が網膜の疾患又は障害である方法が提供される。追加の実施形態では、網膜の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される方法が提供される。
【００４３】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【００４４】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを対象において阻害する方法
【化１０】
0005773877.tif 000015
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００４５】
さらなる実施形態では、対象がヒトである方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【００４６】
追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。さらなる実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。さらなる実施形態では、約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。
【００４７】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。
【００４８】
さらなる実施形態では、非レチノイド化合物の構造が式（Ｉ）又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグに相当する非レチノイド化合物
【化１１】
0005773877.tif 000016
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００４９】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００５０】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００５１】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００５２】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００５３】
追加の実施形態では、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【００５４】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【００５５】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【００５６】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【００５７】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【００５８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【００５９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【００６０】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【００６１】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法
【化１２】
0005773877.tif 000017
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【００６３】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【００６４】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【００６５】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【００６６】
別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【００６７】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【００６８】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【００６９】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法
【化１３】
0005773877.tif 000018
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００７０】
さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００７１】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００７２】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【００７３】
一実施形態では、単離されたＥ若しくはＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１４】
0005773877.tif 000019
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−又は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ三重結合をつくり、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］であって、
但し、Ｒ１１がフェニルである場合、式（Ａ）の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−  −アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式（ＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物
【化１５】
0005773877.tif 000020
［式中、
Ｒ１１は、
【化１６】
0005773877.tif 000021
から選択され、
非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、
【化１７】
0005773877.tif 000022
から選択される、式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【００７７】
一実施形態は、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物
【化１８】
0005773877.tif 000023
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−又は−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）（Ｒ３０）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ２４及び隣接するＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ２５及びＲ２６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２５及びＲ２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３０及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。
【００７８】
別の実施形態は、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００７９】
別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物
【化１９】
0005773877.tif 000024
［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ５は、
【化２０】
0005773877.tif 000025
から選択され、
非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。
【００８０】
別の実施形態は、
【化２１】
0005773877.tif 000026
から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８１】
一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ
【化２２】
0005773877.tif 000027
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
但し、Ｒ５は２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式（ＩＶ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。
【００８２】
別の実施形態は、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態は、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物
【化２３】
0005773877.tif 000028
［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ５は、
【化２４】
0005773877.tif 000029
から選択され、
非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。
【００８４】
別の実施形態は、
【化２５】
0005773877.tif 000030
から選択される化合物を提供する。
【００８５】
一実施形態は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、眼の疾患又は障害が、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである、眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【００８６】
参照による援用
本明細書に挙げた刊行物、特許、特許出願は全て、各個々の刊行物、特許、特許出願が参照により援用されていると特に及び個々に示されるのと同程度に、本明細書に参照により援用する。
【００８７】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に特に挙げる。本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を利用する例示的な実施形態を挙げる以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより、よりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】実施例５の化合物（化合物５）による（ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。
【図２】実施例６の化合物（化合物６）による（ヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏイソメラーゼアッセイでアッセイした）１１−シス−レチノール生成の用量依存性阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
レチノイドサイクルの異性化ステップを阻害する化合物を本明細書で記載する。これらの化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、網膜細胞の変性を阻害する、又は網膜細胞の生存を強化するのに有用である。したがって、本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性及びシュタルガルト病などの網膜の疾患又は障害を含む、眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【００９０】
窒素結合化合物
【００９１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ
【化２６】
0005773877.tif 000031
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、
Ｚが、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４である、
式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物
【化２７】
0005773877.tif 000032
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、
Ｚが、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２が、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３が、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎが、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０及びＲ２１が、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９が、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する、式（Ｉａ）の化合物
【化２８】
0005773877.tif 000033
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｏ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、
Ｒ４０は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択される］を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成している、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、式（Ｉｃ）の構造を有する、式（Ｉｂ）の化合物
【化２９】
0005773877.tif 000034
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９及びＲ３４は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される］を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれが水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルコキシ又はヒドロキシから選択される化合物を提供する。
【０１００】
さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３であり、ここで、Ｒ２３はアルキルである、式（Ｉｃ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ６及びＲ１９が、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【０１０２】
さらなる実施形態では、
ｎが０であり、
Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘキシルを形成しており、
Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。
【０１０３】
さらなる実施形態では、
Ｒ１及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又は−ＯＲ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ９及びＲ１０が、水素、ハロゲン、アルキル又は−ＯＲ１９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、
Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、
式（Ｉｃ）の化合物を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の構造を有する、式（Ｉｂ）の化合物
【化３０】
0005773877.tif 000035
［式中、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
Ｒ３４は、水素又はアルキルであり、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、ｎが０であり、Ｒ１１及びＲ１２のそれぞれが水素である化合物を提供する。別の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である記載の化合物を提供する。別の実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリルを形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ６及びＲ１９が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｃ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｚが、結合、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−である、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択される化合物を提供する。
【０１０７】
追加の実施形態では、式（Ｉｅ）の構造を有する、式（Ｉ）の化合物
【化３１】
0005773877.tif 000036
［式中、
Ｘは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、水素又はアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル、ハロ又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１０８】
さらなる実施形態では、ｎが０であり、各Ｒ１１及びＲ１２が水素である、式（Ｉｅ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４及びＲ１５が水素である化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを形成しており、Ｒ１８が水素又はヒドロキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ３１及びＲ３２が、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ１６及びＲ１７がＣ１〜Ｃ１３アルキルから独立に選択され、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【０１０９】
追加の実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、式（Ｉａ）の化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０から選択され、Ｒ４０が、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、各Ｒ４２が、水素又はアルキルから独立に選択される化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ４２が水素であり、Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ４２が水素であり、Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、Ｒ１６及びＲ１７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、Ｒ１８が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである化合物を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
各Ｒ４２が、水素又はアルキルから独立に選択される、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ４２が水素である、
式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【０１１２】
さらなる実施形態では、
各Ｒ４３が、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ４２が水素である化合物を提供する。
【０１１３】
さらなる実施形態では、
Ｒ４０が−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）から選択され、
Ｒ１６及びＲ１７が、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択される化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１５】
特定の実施形態では、化合物（Ｉ）は
【化３２−１】
0005773877.tif 000037
【化３２−２】
0005773877.tif 000038
【化３２−３】
0005773877.tif 000039
【化３２−４】
0005773877.tif 000040
【化３２−５】
0005773877.tif 000041
からなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の追加の化合物
一実施形態では、単離されたＥ若しくはＺ幾何異性体又はＥ及びＺ幾何異性体の混合物としての、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、立体異性体としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグとしての、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化３３】
0005773877.tif 000042
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＲ１２、アルキル又はフルオロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素又はアルキルであり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ７及びＲ８は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ９は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３であり、
Ｒ１０は水素又はアルキルであり、或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ１２は、水素又はアルキルから独立に選択され、
各Ｒ１３は、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、
Ｚは、結合、Ｙ又はＷ−Ｙであり、ここで、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ１２）−であり、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−又は−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１４及びＲ１５は一緒になって、オキソ、イミノ、オキシモ又はヒドラジノを形成しており、
Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、或いはＲ１６及びＲ１７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは
場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ１４及びＲ１６は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１５及びＲ１７は一緒になって、直接結合を形成してＷとＹをつなぐ三重結合をつくり、
各Ｒ１８及びＲ１９は、水素、アルキル、カルボシクリル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｒ１３）２又は−ＣＯＮ（Ｈ）Ｒ１３から独立に選択され、或いはＲ１８及びＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１２、−ＮＲ１８Ｒ１９、カルボシクリル又はヘテロシクリルである］であって、
但し、Ｒ１１がフェニルである場合、式（Ａ）の化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−  −アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテニル］フェニル］−ブタンアミド；
Ｌ−グルタミン酸、１−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］エステル；
グリシン、３−ヒドロキシ−５−［（１Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エテニル］フェニルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−４−メチル−ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；又は
２−アミノ−Ｎ−［２−メトキシ−５−［（１Ｚ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル］フェニルブタンアミド
ではなく、ここで、
式（ＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている上記化合物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する、式（ＩＩ）の化合物
【化３４】
0005773877.tif 000043
［式中、
Ｒ１１は、
【化３５】
0005773877.tif 000044
から選択され、
非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、
【化３６】
0005773877.tif 000045
から選択される、式（ＩＩａ）の化合物を提供する。
【０１２０】
一実施形態は、互変異性体又は互変異性体の混合物としての、或いはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、幾何異性体又はプロドラッグとしての、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物
【化３７】
0005773877.tif 000046
［式中、
ｍは、０、１、２又は３であり、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−、−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−又は−Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２４）−Ｃ（Ｒ２５）（Ｒ２６）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３２）（Ｒ３３）−Ｘ−Ｃ（Ｒ２１）（Ｒ２２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−又は−Ｃ（Ｒ２７）（Ｒ２８）−Ｃ（Ｒ２９）（Ｒ３０）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３２及びＲ３３は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２３及びＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ２３及び隣接するＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ２４及び隣接するＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ２５及びＲ２６は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２５及びＲ２６は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
各Ｒ６は、同じか異なり、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
各Ｒ７及び各Ｒ８は、それぞれ同じか異なり、独立に、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ９は、同じか異なり、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ９又はＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２であり、或いはＲ１２及びＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１４は、同じか異なり、独立に、アルキル、ハロ、フルオロアルキル又は−ＯＲ６であり、
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３１は、同じか異なり、独立に、水素、アルキル又は−ＯＲ６であり、
Ｒ３０及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物の非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態は、式（ＩＩＩａ）の化合物
【化３８】
0005773877.tif 000047
［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ５は、
【化３９】
0005773877.tif 000048
から選択され、
非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。
【０１２３】
別の実施形態は、
【化４０】
0005773877.tif 000049
から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０１２４】
一実施形態は、式（ＩＶ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグ
【化４１】
0005773877.tif 000050
［式中、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル又はカルボシクリルアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４であり、
但し、Ｒ５は２−（シクロプロピル）−１−エチル又は非置換のノルマルアルキルではなく、ここで、
式（ＩＶ）の化合物は同位体濃縮されている］を提供する。
【０１２５】
別の実施形態は、非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態は、式（ＩＶａ）の構造を有する化合物
【化４２】
0005773877.tif 000051
［式中、
Ｙは結合であり、
Ｒ５は、
【化４３】
0005773877.tif 000052
から選択され、
非交換性１Ｈ原子の１つ、複数又は全ては２Ｈ原子で置き換えられている］を提供する。
【０１２７】
別の実施形態は、
【化４４】
0005773877.tif 000053
から選択される化合物を提供する。
【０１２８】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法
【化４５】
0005773877.tif 000054
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１２９】
別の実施形態は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【０１３０】
さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が網膜の疾患又は障害である方法が提供される。追加の実施形態では、網膜の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。追加の実施形態では、眼の疾患又は障害が、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷から選択される方法が提供される。
【０１３１】
一実施形態は、本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物、又は互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。別の実施形態は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである眼の疾患又は障害を治療する方法を提供する。
【０１３２】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物に細胞を接触させ、それにより少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害することを含む、細胞中の少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【０１３３】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼを対象において阻害する方法
【化４６】
0005773877.tif 000055
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１３４】
さらなる実施形態では、対象がヒトである方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素の蓄積が対象の眼において阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞の変性が阻害される方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜神経細胞が、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、神経節細胞又は双極細胞である方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞である方法が提供される。
【０１３５】
追加の実施形態では、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物が提供される。追加の実施形態では、化合物は非レチノイド化合物である。さらなる実施形態では、約０．１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。さらなる実施形態では、約０．０１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物が提供される。
【０１３６】
追加の実施形態では、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物が提供される。さらなる実施形態では、ＥＤ５０値が、単回用量の化合物を前記対象に約２時間以上投与した後に測定される非レチノイド化合物が提供される。
【０１３７】
さらなる実施形態では、非レチノイド化合物の構造が式（Ｉ）又はその互変異性体、立体異性体、幾何異性体又は薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド又はプロドラッグに相当する非レチノイド化合物
【化４７】
0005773877.tif 000056
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１３８】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物が提供される。追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
追加の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１４０】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１４１】
追加の実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物を対象に導入することを含む、レチノイドサイクルにおける発色団フラックスを調節する方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素を低減する方法が提供される。別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。さらに別の実施形態では、リポフスチン色素がＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１４２】
追加の実施形態では、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【０１４３】
追加の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の疾患又は障害を治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーである方法が提供される。さらなる実施形態では、眼の疾患又は障害が、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、錐体桿体ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、近視、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害から選択される方法が提供される。さらなる実施形態では、対象の眼に蓄積したリポフスチン色素の減少につながる方法を提供する。
【０１４４】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【０１４５】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【０１４６】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞の暗順応を阻害する方法が提供される。
【０１４７】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【０１４８】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【０１４９】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物と網膜を接触させることを含む、網膜の桿体光受容体細胞におけるロドプシンの再生を阻害する方法が提供される。
【０１５０】
さらなる実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の眼の虚血を低減する方法
【化４８】
0005773877.tif 000057
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【０１５２】
別の実施形態では、対象の眼の虚血を低減する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、眼の虚血を低減する方法が提供される。
【０１５３】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【０１５４】
別の実施形態では、対象の眼の網膜における血管新生を阻害する方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、桿体光受容体細胞の暗順応を阻害するのに十分な条件下及び時間で医薬組成物を投与して、網膜における血管新生を阻害する方法が提供される。
【０１５５】
別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と網膜を接触させることを含む、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【０１５６】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、ＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【０１５７】
別の実施形態では、網膜における網膜細胞の変性を阻害する方法であって、１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物と網膜を接触させることを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、網膜細胞が網膜神経細胞である方法が提供される。さらに別の実施形態では、網膜神経細胞が光受容体細胞である方法が提供される。
【０１５８】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体、及び式（Ｉ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法
【化４９】
0005773877.tif 000058
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０１５９】
さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１６０】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、並びにＲＰＥ６５及びＬＲＡＴを発現する細胞の抽出物であり、ＣＲＡＬＢＰをさらに含む抽出物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏでアッセイした場合、約１μＭ以下のＩＣ５０で１１−シス−レチノール生成を阻害する化合物であり、溶液中で少なくとも約１週間、室温で安定である化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１６１】
別の実施形態では、対象の網膜に蓄積したリポフスチン色素を減少させる方法であって、薬学的に許容される担体、及び１１−シス−レチノールを生成するイソメラーゼ反応であり、ＲＰＥ中で起こるイソメラーゼ反応を阻害する非レチノイド化合物であり、対象に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇ以下のＥＤ５０値を有する化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。さらなる実施形態では、リポフスチンがＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン（Ａ２Ｅ）である方法が提供される。
【０１６２】
本明細書で開示した一定の化合物は表１に示した構造を有する。実施例番号は、示した構造／名称を有する化合物の調製を記載する本明細書の特定の実施例を指す。
【表１−１】
0005773877.tif 000059
【表１−２】
0005773877.tif 000060
【表１−３】
0005773877.tif 000061
【表１−４】
0005773877.tif 000062
【表１−５】
0005773877.tif 000063
【表１−６】
0005773877.tif 000064
【表１−７】
0005773877.tif 000065
【表１−８】
0005773877.tif 000066
【表１−９】
0005773877.tif 000067
【表１−１０】
0005773877.tif 000068
【表１−１１】
0005773877.tif 000069
【表１−１２】
0005773877.tif 000070
【０１６３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違わない限り複数への言及を含む。よって、例えば「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のそのような化合物を含み、「細胞（ｃｅｌｌ）」への言及は１つ又は複数の細胞への（又は複数の細胞への）、及び当業者に知られたその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について本明細書で範囲が使用される場合、本明細書の範囲及び特定の実施形態の全ての組合せ及び下位組合せが含まれることを意図する。用語「約」は、数又は数的範囲に言及する場合、言及した数又は数的範囲が実験的変動性内（又は統計的実験的誤差内）の近似値であることを意味し、したがってその数又は数的範囲は、述べられた数又は数的範囲の１％から１５％の間で変化し得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他のある実施形態において、例えば、本明細書で記載した、物質の任意の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる」又は「から本質的になる」ことがあるのを排除する意図はない。
「スルファニル」は−Ｓ−基を指す。
「スルフィニル」は−Ｓ（＝Ｏ）−基を指す。
「スルホニル」は−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
「オキサ」は−Ｏ−基を指す。
「オキソ」は＝Ｏ基を指す。
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈ基を指す。
「チオキソ」は＝Ｓ基を指す。
【０１６４】
「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖基を指す（例えば、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５から８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１６５】
「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２から４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（即ち、ビニル）、プロプ−１−エニル（即ち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１６６】
「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２から８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２から４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどにより分子の残りに結合されている。本明細書で特段の記載がない限り、アルキニル基は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１６７】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、分子の残りに単結合を介して、ラジカル基に単結合を介して結合されている。アルキレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、アルキレン鎖の１個の炭素を介して又はその鎖の任意の２個の炭素を介してのものであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルキレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル  カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。
【０１６８】
「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖状又は分枝状の二価の炭化水素鎖、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、分子の残りに二重結合又は単結合を介して、ラジカル基に二重結合又は単結合を介して結合されている。アルケニレン鎖の分子の残りへの及びラジカル基への結合点は、鎖中の１個の炭素又は任意の２個の炭素を介してであることができる。本明細書で特段の記載がない限り、アルケニレン鎖は以下の置換基の１つ又は複数で場合により置換されている：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１６９】
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導した基を指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、水素と６から１８個の炭素原子の炭素のみを含有し、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基としては、これらだけに限定するものではないが、フェニル、フルオレニル及びナフチルなどの基がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「アリール」又は接頭辞「アル−」（例えば「アラルキル」における）には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているアリール基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１個又は複数のハロ基で場合によって置換されている）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１７０】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｃは、上記定義の通りのアルキレン鎖、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０１７１】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｄは、上記定義の通りのアルケニレン鎖である。アラルケニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１７２】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールの基を指し、ここで、Ｒｅは、上記定義の通りのアルキニレン鎖である。アラルキニル基のアリール部分は、アリール基について上記した通り、場合によって置換されている。アラルキニル基のアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１７３】
「カルボシクリル」は、炭素及び水素原子のみからなり、縮合又は架橋環系を含み、３から１５個の炭素原子を有する安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。ある実施形態では、カルボシクリルは３から１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは５から７個の炭素原子を含む。カルボシクリルは単結合により分子の残りに結合されている。カルボシクリルは、場合によって飽和であり（即ち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含有する）、又は不飽和である（即ち、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）。完全飽和カルボシクリル基は「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルがある。多環式カルボシクリル基としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「カルボシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されているカルボシクリル基が含まれることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１７４】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。アルキレン鎖及びカルボシクリル基は、上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１７５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨード置換基を指す。
【０１７６】
「フルオロアルキル」は、上記定義の通りの１個又は複数のフルオロ基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記定義の通りのアルキル基を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１７７】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含有する安定な３員から１８員非芳香環基を指す。本明細書で特段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、縮合環系又は架橋環系を含む。ヘテロシクリル基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロシクリル基は部分的又は完全に飽和している。ヘテロシクリルは環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。そのようなヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロシクリル」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロシクリル基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１７８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」又は「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基の分子の残りへの結合点はヘテロシクリル基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基について上記した通り、場合によって置換されている。そのようなＮ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニルがある。
【０１７９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」又は「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する上記定義の通りのヘテロシクリル基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロシクリル基の結合点は前記ヘテロシクリル基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロシクリル基はヘテロシクリル基について上記した通りに場合によって置換されている。そのようなＣ−ヘテロシクリル基の例としては、これらだけに限定するものではないが、２−モルホリニル、２−又は３−又は４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−又は３−ピロリジニルなどがある。
【０１８０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１８１】
「ヘテロアリール」は、２から１７個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される１から６個のヘテロ原子を含む３員から１８員芳香環基から誘導した基を指す。本明細書で使用する場合、ヘテロアリール基は、単環系、二環系、三環系又は四環系であり、ここで、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、即ち、それはＨｕｃｋｅｌ理論に従って、環状、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには縮合環系又は架橋環系がある。ヘテロアリール基のヘテロ原子（単数又は複数）は場合によって酸化されている。存在する場合、１個又は複数の窒素原子は場合によって四級化している。ヘテロアリールは環（単数又は複数）の任意の原子を介して分子の残りに結合されている。ヘテロアリールの例としては、これらだけに限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル  （ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル，イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル��５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、及びチオフェニル（即ちチエニル）がある。本明細書で特段の記載がない限り、用語「ヘテロアリール」には、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているアラルキル、場合によって置換されているアラルケニル、場合によって置換されているアラルキニル、場合によって置換されているカルボシクリル、場合によって置換されているカルボシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＳＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１又は２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１又は２である）及び−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１又は２である）から選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されている上記定義の通りのヘテロアリール基があることが意図されており、ここで、各Ｒａは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｂは、独立に、直接結合又は直鎖状若しくは分枝状アルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖状又は分枝状アルキレン又はアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、別段の記載がない限り、置換されていない。
【０１８２】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基の分子の残りへの結合点はヘテロアリール基の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基について上記した通り、場合によって置換されている。
【０１８３】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上記定義の通りのヘテロアリール基を指し、ここで、分子のその他の部分への前記ヘテロアリール基の結合点は前記ヘテロアリール基内の炭素原子を介してである。Ｃ−ヘテロアリール基はヘテロアリール基について上記した通りに場合によって置換されている。
【０１８４】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロアリールの基を指し、ここで、Ｒｃは上記定義の通りのアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは場合により窒素原子においてアルキル基に結合している。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上記定義の通り、場合によって置換されている。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分はヘテロアリール基について上記定義の通り、場合によって置換されている。
【０１８５】
化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ又は複数の不斉中心を有してもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、アミノ酸の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又は（Ｄ）−若しくは（Ｌ）−として定義し得る他の立体異性体を生じてもよい。本明細書で記載した化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を有し、別段の記載がない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体（例えば、シス又はトランス）の両方を含むことを意図する。同様に、全ての可能な異性体、並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態、及び全ての互変異性体も含まれることを意図する。
【０１８６】
「立体異性体」は、同じ配列の共有結合を有し、空間におけるそれらの原子の相対配置が異なる化合物である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【０１８７】
別段の記載がない限り、本明細書で述べた構造はまた、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている又は炭素が１３Ｃ濃縮炭素又は１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０１８８】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ又は複数の原子において不自然な割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識されていてよい。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉによる同位体置換は全て企図される。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０１８９】
ある実施形態では、本明細書で開示された化合物は、１Ｈ原子のいくつか又は全てが２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有アミン誘導体化合物の合成方法は当技術分野で知られており、非限定的な例のみの目的で以下の合成方法が包含される。
【０１９０】
酸ｉ及び酸ｉｉなどの重水素化された出発物質は容易に入手可能であり、アミン誘導体化合物の合成のために本明細書で記載した合成方法にかける。
【化５０】
0005773877.tif 000071
【０１９１】
他の重水素化された出発物質も以下のスキームの非限定例に示した重水素含有アミン誘導体化合物の合成に用いる。多くの重水素含有試薬及び構成要素が、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの化学製造業者から市販されている。
【化５１】
0005773877.tif 000072
【０１９２】
重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）などの重水素移動試薬を用いて、重水素を還元条件下で反応基質に移動させる。ＬｉＡｌＤ４の使用を例のみの目的で以下の反応スキームで説明する。
【化５２】
0005773877.tif 000073
【０１９３】
例のみの目的で、以下の反応スキームで説明した通り、重水素ガス及びパラジウム触媒を用いて不飽和炭素−炭素結合を還元し、アリール炭素−ハロゲン結合の還元的置換を実施する。
【化５３】
0005773877.tif 000074
【０１９４】
一実施形態では、本明細書で開示した化合物は１つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は２つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は３つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は４つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は５つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は６つの重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は７つ以上の重水素原子を含有する。別の実施形態では、本明細書で開示した化合物は重水素原子で完全に置換されており、非交換性１Ｈ水素原子を含有しない。一実施形態では、重水素添加のレベルは、過重水素化された合成構成要素が出発物質として使用される合成方法によって決定される。一実施形態では、酸ｉｉを本明細書で開示した化合物に添加して、例のみの目的で、化合物ｉｉｉなどの１１個の重水素原子を有する化合物を提供する。
【化５４】
0005773877.tif 000075
【０１９５】
別の実施形態では、
【化５５−１】
0005773877.tif 000076
【化５５−２】
0005773877.tif 000077
から選択される重水素標識化合物が提供される。
【０１９６】
本明細書に記載の化合物は、非交換性水素原子の１つ、複数又は全てが重水素原子で置き換えられていることがある。非交換性水素原子は炭素原子に結合したものである。このタイプの重水素置換は向上した薬物動態特性及び薬力学特性を提供する。Ｃ−Ｄ結合はＣ−Ｈ結合よりも強いので、Ｃ−Ｈ結合の分解を伴う代謝プロセスはＣ−Ｄ類似体では相対的に遅くなる。重水素置換で調節される薬物動態特性及び薬力学特性としては、バイオアベイラビリティー、血清半減期、クリアランス、薬物−薬物相互作用、ＣＹＰ阻害及び代謝物プロファイルがある。
【０１９７】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書で表した化合物は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切替えを伴う、水素原子の移動によって互換的な化合物である。互変異性化が可能な結合構造では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書で開示した化合物の全ての互変異性体が企図される。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性体の相互変換の例としては、
【化５６】
0005773877.tif 000078
がある。
【０１９８】
「任意選択の」又は「場合によって」は、後に記載する事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載はその事象又は状況が起こった場合、又は起こらなかった場合を含むことを意味する。例えば、「場合によって置換されているアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいことを意味し、その記載が置換されているアリール基及び置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
【０１９９】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書で記載した化合物の任意の１つの薬学的に許容される塩は、任意の及び全ての薬学的に適切な塩形態を含むことを意図する。本明細書で記載した化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩である。
【０２００】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸と形成した塩を指す。脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸と形成した塩もあり、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。アルギン酸塩、グルコン酸塩及びガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も考えられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「薬学的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６：１〜１９（１９９７）（その全体をこの参照により援用する）を参照されたい）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と反応させて塩を生成させることによって調製してもよい。
【０２０１】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的又は他に望ましくないものではない遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製する。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ若しくはアルカリ土類金属又は有機アミンなど、金属又はアミンと形成してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などがある。有機塩基から誘導される塩としては、これらだけに限定するものではないが、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩がある。Ｂｅｒｇｅら、上掲を参照されたい。
【０２０２】
別段の記載がない限り、本明細書で述べた構造はまた、１つ又は複数の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられている又は炭素が１３Ｃ濃縮炭素又は１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられている以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【０２０３】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１つ又は複数の原子において不自然な割合の同位体原子を含んでもよい。例えば、化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）又は炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてよい。本発明の化合物の同位体変化は全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。
【０２０４】
「非レチノイド化合物」は、レチノイドではない任意の化合物を指す。レチノイドは、トリメチルシクロヘキセニル環及び極性末端基で終端するポリエン鎖を有するジテルペン骨格を有する化合物である。レチノイドの例としては、レチンアルデヒド及び誘導されたイミン／ヒドラジド／オキシム、レチノール及び任意の誘導されたエステル、レチニルアミン及び任意の誘導されたアミド、レチノイン酸及び任意の誘導されたエステル又はアミドがある。非レチノイド化合物は、必要はないが、内部環状基（例えば、芳香族基）を含むことができる。非レチノイド化合物は、必要はないが、硫黄結合基を含むことができる。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療する（治療）」又は「緩和する（ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ）」又は「改善する（改善）」は本明細書において交換可能に使用する。これらの用語は、それだけに限定するものではないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的有用性は、治療される基礎障害の根絶又は改善を意味する。また、治療的有用性は、患者が依然として基礎障害に罹患しているにも拘らず患者において改善が見られるように、基礎障害に伴う生理学的症状の１つ又は複数の根絶又は改善によって達成される。予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクをもっている患者に、又は疾患の診断はなされていなくても疾患の生理学的症状の１つ又は複数を訴える患者に投与してよい。
【０２０６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で又は加溶媒分解により本明細書で記載した生物学的に活性な化合物に変換し得る化合物を示すことを意味する。よって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは対象に投与した場合に不活性であることがあるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば加水分解によって活性化合物に変換される。プロドラッグの化合物は、哺乳動物において、溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を与えることが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７〜９、２１〜２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。
【０２０７】
プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「新規な送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に提供されており、その両方の全体を参照により本明細書に援用する。
【０２０８】
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合にｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意味する。本明細書で記載した活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親活性化合物になるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製してもよい。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、活性化合物のそのプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を生成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、活性化合物のアルコールのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体、又はアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体などがある。
【０２０９】
本発明の化合物は、一般によく知られている合成方法を適切に組み合わせて合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連技術の当業者には容易に明らかであり、利用可能である。
【０２１０】
以下の考察は、主に、本発明で請求した化合物をどのように得るかを説明するため、及び本発明の化合物を作製するのに使用できる種々の方法のうち一定のものについての詳細を与えるために提供する。しかし、この考察は本発明の化合物を調製するのに有用な反応又は反応シーケンスの範囲を定義又は限定することを意図していない。本発明の化合物は、以下の実施例セクションで開示した手順及び技術により、並びに既知の有機合成技術により作製してもよい。
【０２１１】
Ｉ．化合物の調製
一般に、本明細書で記載した反応で使用した化合物は、当業者に知られた有機合成技術に従い、市販の化学物質から及び／又は化学文献に記載された化合物から出発して作製することができる。「市販の化学物質」は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＷＩ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ  ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ  Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．），Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ  ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ  ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｈｉｒｅ  ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ  ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ  ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ  ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ  ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ  ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ  ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ＭＤ）及びＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ  ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から得ることができる。
【０２１２】
当業者に知られた方法は、種々の参考書及びデータベースで特定することができる。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する適切な参考書及び論文としては、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２ｎｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２がある。本明細書で記載した化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、又は調製を記載する論文の照会を提供する追加の適切な参考書及び論文としては、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．及びＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｓｅｃｏｎｄ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３−５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「有機化学、中級用テキスト（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ）」（１９９６）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（ｅｄｉｔｏｒ）「現代カルボニル化学（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「官能基の化学へのパタイの１９９２ガイド（Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（１９９２）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｑｕｉｎ，Ｌ．Ｄ．ら「有機リン化学へのガイド（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ��ｏ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（２０００）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−３１８２４−８；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「工業有機化学：出発材料及び中間体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９６４５−Ｘ、８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２−２０００）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、５５巻超；及び「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、７３巻がある。
【０２１３】
特定の及び類似の反応物質はまた、殆どの公立図書館及び大学の図書館、並びにオンラインデータベースで入手可能な、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって作製された既知の化学物質の索引によって特定してもよい（詳細については、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．に連絡することができる）。既知であるがカタログで市販されていない化学物質は、注文化学物質合成組織により調製してもよく、標準的な化学物質供給組織（例えば上掲のもの）の多くは注文合成サービスを提供している。本明細書で記載した化合物の薬学的な塩の調製及び選択のための参考文献は、Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈ、２００２である。
【０２１４】
用語「保護基」は、化合物の一部又は全ての反応性部分をブロックし、その保護基が除去されるまで、そのような部分が化学反応に関与するのを防ぐ化学的部分を指し、例えばこれらの部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）に挙げられ、記載されている。異なる保護基が用いられている場合、各（異なる）保護基は異なる手段によって除去できることが好都合であることがある。全く異質な反応条件で切断される保護基は、そのような保護基の差別的な除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基及び水素化分解で除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解除去性のＣｂｚ基、塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下におけるカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用することができる。カルボン酸部分は、限定することなく、メチル又はエチルなどの塩基に不安定な基でブロックすることができ、ヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基、又は酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解除去性のカルバメートでブロックされたアミンの存在下でアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。
【０２１５】
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解除去性保護基でブロックすることができ、一方、アミン基はＦｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックすることができる。カルボン酸反応性部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化除去性保護基でブロックすることができ、一方、共存アミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックすることができる。
【０２１６】
アリルブロッキング基は酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用である。というのは、アリルブロッキング基は安定であり、次いで金属触媒又はπ−酸触媒で除去できるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメート又は塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下においてパラジウム（０）触媒反応で脱保護できる。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合し得る樹脂である。残渣がその樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応できない。樹脂から離れれば、官能基は反応することができる。
【０２１７】
典型的なブロッキング／保護基は当技術分野で知られており、限定するものではないが、以下の部分が含まれる。
【化５７】
0005773877.tif 000079
式（Ｉ）の化合物を調製する方法
【０２１８】
以下の方法は、窒素結合中間体及び側鎖部分を調製する様々な合成経路を説明する。当業者は、例えば、アミド形成の方法を側鎖形成の方法と組み合わせることができることを理解するであろう。例えば、方法Ａ〜Ｃのいずれか１つは、方法Ｄ〜Ｈのいずれか又は方法Ｉ〜Ｊのいずれかと組み合わせることができる。それらは方法Ｋ〜Ｓのいずれかとさらに組み合わせて、結合及び／又は末端窒素含有部分を変更することができる。以下の方法では、Ａｒは場合によって置換されているフェニル基と定義される。
【０２１９】
１．Ｎ連結部形成
以下の方法Ａ〜Ｅは、Ｎ連結部の形成を記載する。
【０２２０】
以下の方法Ａは、アミド形成へのアプローチを記載する。
【０２２１】
方法Ａは、アニリン（Ａ−２）のアシル化を介したアミド中間体（Ａ−３）の構築を説明する。アシル化剤（Ａ−１）は脱離基（Ｘ）を含む。この脱離基は、例えば、ハロゲン、メシレート、アシル（無水物などで）、アルコール（エステル／活性エステルなどで）などであり得る。示した通り、アシル化プロセスはＨＸの分子を脱離する。
【０２２２】
塩基を使用して、アニリンの脱保護及びＨＸ副生成物の捕捉を促進することができる。適切な塩基は、典型的にはアルカリ炭酸塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３）などの穏やかな塩基である。
【化５８】
0005773877.tif 000080
【０２２３】
方法Ｂは、ハロゲン化スルホニル（Ａ−４）のアニリン（Ａ−２）とのカップリングを介したスルホンアミド中間体（Ａ−５）の構築を示す。
【化５９】
0005773877.tif 000081
【０２２４】
方法Ｃは、アニリン（Ａ−２）のイソシアネート（Ａ−６）とのカップリングを介した尿素中間体（Ａ−７）の構築を示す。
【化６０】
0005773877.tif 000082
【０２２５】
方法Ｄは、アミド（Ａ−３）の還元剤水素化リチウムアルミニウムなどによる還元を介したアニリン中間体（Ａ−８）の構築を示す。
【化６１】
0005773877.tif 000083
【０２２６】
方法Ｅは、ハロゲン化アリール（Ａ−９）のアミン（Ａ−１０）とのパラジウム触媒クロスカップリングを介したアニリン中間体（Ａ−８）の構築を示す。
【化６２】
0005773877.tif 000084
【０２２７】
２．側鎖の形成及び修飾
方法Ｆ〜Ｔは、側鎖の形成及び修飾の方法を記載する。
【０２２８】
一般的に、適切に置換されているフェニル誘導体は、さらに修飾されて本明細書で開示した化合物の最終連結部及び窒素含有部分を提供する様々な側鎖とカップリングすることができる。
【０２２９】
方法Ｆ〜Ｉは、本明細書で開示した化合物のプロピレン連結部を形成する経路を説明する。
【０２３０】
方法Ｆは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールとカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基は同時に酸化されて、さらに還元的アミノ化を介してアミンに変換されるアルデヒド基になっている。
【化６３】
0005773877.tif 000085
【０２３１】
方法Ｇは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと、少なくとも１つのα−水素を有するニトリルとの縮合を説明する。得られる中間体はさらに還元してアミン（−ＮＲ１２Ｒ３）にされる。
【化６４】
0005773877.tif 000086
【０２３２】
方法Ｈは、ケトン系連結部を形成するアシル化反応である。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾されることができる官能基を含んでもよいことを理解するであろう。
【化６５】
0005773877.tif 000087
【０２３３】
方法Ｉは、ヒドロキシ置換プロピレン側鎖連結部を形成するエポキシドの開環反応である。
【化６６】
0005773877.tif 000088
【０２３４】
方法Ｊは、酸素原子を介する側鎖部分の結合である。より具体的には、側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）はＨ２Ｏの分子を除去することによってアリール誘導体に縮合することができる。Ｒ’は、さらに改変されて本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を作製することができる官能基を含み得る。
【化６７】
0005773877.tif 000089
【０２３５】
方法Ｋは、酸素結合原子を提供する縮合反応である。ここで、ＨＸの分子は縮合の結果として除去される。
【化６８】
0005773877.tif 000090
【０２３６】
結合後、側鎖部分を場合によってさらに修飾して本明細書で開示した化合物のための最終連結部及び末端窒素含有部分を提供する。以下の方法は、還元、酸化、置換、フッ素化、アシル化反応などにより側鎖部分を修飾する種々の合成経路を説明する。これらの方法の適用を通して、当業者は、様々な連結部を合成することができることを認識する。
【０２３７】
方法Ｌは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などがある。示した通り、得られるアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。
【化６９】
0005773877.tif 000091
【０２３８】
以下に説明した方法に従って追加又は代替の修飾を実施することができる。
【化７０】
0005773877.tif 000092
【０２３９】
非限定的な例としてのみ、スキームＡは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化７１】
0005773877.tif 000093
【０２４０】
スキームＡでは、３−ニトロベンズアルデヒドをアセトニトリルでアルキル化して、３炭素側鎖を導入する。ニトロ基の還元、次いでハロゲン化スルホニルとの反応を含む２工程プロセスによりスルホンアミドを導入する。最後に、ニトリルをアミンに還元して、目的化合物を得る。
【０２４１】
式（ＩＩ）の化合物を調製する方法
一般に、本明細書で開示した化合物は、オレフィン形成及び側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。
【０２４２】
ある実施形態では、オレフィン中間体を最初に構築することができ、それはスチレニルコア構造の前駆体を形成する。本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分の前駆体である側鎖部分は次いで、オレフィン中間体に結合できる。
【０２４３】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次いでオレフィン形成してスチレニルコア構造を得ることによって調製できる。
【０２４４】
以下の方法は、オレフィン中間体及び側鎖部分を調製する種々の合成経路を説明する。当業者は、オレフィンを形成する方法は側鎖を形成する方法と組み合わせて、本明細書で開示した化合物を提供することができることを理解するであろう。例えば、方法Ａは、方法Ｋ、方法ＫとＵ、方法ＫとＬ、方法ＫとＡＢ、方法ＴとＬ、方法Ｒ、方法Ｓ、方法Ｊ、方法Ｅ、方法ＲとＵなどのいずれかと組み合わせることができる。同様に、方法Ｃは方法Ｊと組み合わせることができる。
【０２４５】
オレフィン形成
以下の方法Ａ〜Ｉは、オレフィン形成への種々のアプローチを記載する。
【０２４６】
より具体的には、方法Ａは、ウィッティヒ反応においてオレフィン中間体（Ａ−３）の構築を説明する。反応のシーケンスに依存して、Ａｒは、側鎖部分に既に結合しているフェニル誘導体化合物であることができ、又はＡｒは、オレフィン形成ステップ後に側鎖部分にカップリングする反応基（適切に保護された）を含んでもよい。
【０２４７】
方法Ａに従って、ホスホニウムイリド試薬（又は「ウィッティヒ試薬」）（Ａ−１）をベンズアルデヒド又はケトン誘導体（Ａ−２）とカップリングさせて、オレフィン中間体（Ａ−３）を塩基の存在下で得ることができる。得られたＡ−３の配置はイリド試薬の反応性に依存し得る。トリフェニルホスホニウム系イリド試薬（Ｒはフェニルである）は典型的に、主に（Ｅ）又はトランス−スチレンを生成し、一方、トリアルキルホスホニウム系イリド試薬（Ｒはアルキルである）は、主に（Ｚ）又はシス−スチレンを生成する。Ｅ又はＺ立体異性体は、例えば、クロマトグラフィー又は当技術分野の他の知られた方法により分離することができる。
【０２４８】
イリド試薬（Ａ−１）は当技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、Ｒ１１−ＣＨ２ＯＨはトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩の存在下で対応するイリド試薬（Ａ−１）に変換することができる。ベンズアルデヒド又はケトン誘導体（Ａ−２）は市販されていることがあり、又は当技術分野で既知の方法によって調製できる。
【０２４９】
オレフィン中間体（Ａ−３）はまた、Ａｒ基から誘導されたホスホニウムイリド試薬（Ａ−４）とＲ１１のアルデヒド又はケテン誘導体（Ａ−５）をカップリングすることによって調製してもよい。イリド試薬（Ａ−４）は、例えば、ベンジルアルコールから調製することができ、一方、（Ａ−５）は当技術分野で既知の方法によって調製でき、又は市販業者から得ることができる。
【化７２】
0005773877.tif 000094
【０２５０】
方法ＡＥは、ホスホニウムイリドの代わりにリンイリドを使用する以外は方法Ａのウィッティヒ反応と同様のカップリング反応を示す。リンイリドは塩基の存在下でアルデヒド又はケトンにカップリングさせることができる（ウィッティヒ−ホーナー−エモンズ反応）。
【化７３】
0005773877.tif 000095
【０２５１】
さらに、脱離反応を使用してオレフィン結合を形成することができる。方法Ｂ〜Ｄは、酸性条件下でアルコール脱水してオレフィン結合を生成することができるアルコール前駆体の形成への種々のアプローチを説明する。Ａｒ基は典型的に、金属（例えば、Ｌｉ）で活性化してアルコール形成を促進する。グリニャール試薬も金属の代わりに使用することができる。
【０２５２】
方法Ａに関連して上記で考察した通り、方法Ｂ〜Ｄのそれぞれのアルコール前駆体はまた、金属活性化Ｒ１１基及びカルボニル基又はシクロプロピル基で誘導したＡｒ基を使用することによって調製することができる。
【化７４】
0005773877.tif 000096
【０２５３】
方法Ｅ〜Ｇは、オレフィン又は活性化オレフィンのハロゲン化アリールとの直接のパラジウム（０）触媒の存在下でのカップリングを説明する。ある実施形態では、オレフィンは、当技術分野で知られている通り遷移金属（例えば、Ｚｎ又はＳｎ）又はボロン酸（例えば、鈴木反応）で活性化することができる。アリール基のハロ置換基は、例えばブロモ又はヨードであることができる。
【０２５４】
カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。ｉｎ  ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を生成するパラジウム（ＩＩ）塩も使用できるということが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、二酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−二酢酸パラジウムなどがある。
【化７５】
0005773877.tif 000097
【０２５５】
オレフィン中間体はまた、アルキン付加／水素化反応から構築できる。反応条件（ｓｙｎ又はａｎｔｉ付加）に依存して、シス又はトランス配置が形成され得る。
【０２５６】
方法Ｈはｓｙｎ付加を説明しており、即ち、両水素がアルキン分子の片側から付加され、これはシスオレフィン配置になる。典型的に、水素ガスを触媒（例えば、炭素上Ｐｄ又は白金）の存在下で使用して、ｓｙｎ付加をすることができる。
【化７６】
0005773877.tif 000098
【０２５７】
方法Ｉはａｎｔｉ付加を説明しており、即ち、付加剤がアルキン分子の両側に付加され、これはトランスオレフィン配置になる。付加剤は、例えば、水素化アルミニウム試薬、リチウム／ＮＨ３試薬などであり得る。
【化７７】
0005773877.tif 000099
【０２５８】
側鎖形成及び修飾
以下の方法Ｊ〜Ｔ及びＡＡ〜ＡＤは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
【０２５９】
一般に、適切に置換されたフェニル誘導体は、多様な範囲の側鎖にカップリングさせることができ、これをさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び窒素含有部分を得ることができる。
【０２６０】
方法Ｊは、アリルアルコールとパラジウム（０）触媒の存在下でカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基はアルデヒド基に同時に酸化されており、これはアミン（−ＮＲ９Ｒ１０）にさらに還元され得る。
【化７８】
0005773877.tif 000100
【０２６１】
方法Ｋは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１つのα水素を含むニトリル試薬との間のアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体はアミン（−ＮＲ９Ｒ１０）にさらに還元できる。
【化７９】
0005773877.tif 000101
【０２６２】
方法ＡＡは、ケトンをベースとする連結部を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾できる官能基を含み得ることを理解するであろう。
【化８０】
0005773877.tif 000102
【０２６３】
方法Ｒは、３炭素側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。
【化８１】
0005773877.tif 000103
【０２６４】
方法Ｓは、薗頭反応に基づく三重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとアセチレン誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。
【化８２】
0005773877.tif 000104
【０２６５】
方法Ｔは、Ｈｅｃｋ反応に基づく二重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとビニル誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。
【化８３】
0005773877.tif 000105
【０２６６】
方法Ｍ〜Ｐは、ヘテロ原子による側鎖部分の結合を説明する。方法Ｍは、Ｈ２Ｏの分子が脱離される縮合反応において酸素原子を介してアリール誘導体に結合した側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）を示す。Ｒ’は、さらに修飾して本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を調製できる官能基を含み得る。
【化８４】
0005773877.tif 000106
【０２６７】
方法Ｎは、硫黄結合原子を提供する同様のカップリング反応を示す。方法Ｏは、酸化の度合いに応じて−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を提供する硫黄結合原子の酸化ステップを説明する。
【化８５】
0005773877.tif 000107
【０２６８】
方法Ｐは、アニリン誘導体がカルボン酸誘導体とカップリングされているアミド含有連結部の形成を示す。カルボン酸誘導体を活性化してアミド形成を促進することができる。適切な活性化試薬としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＬ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＤ）がある。
【化８６】
0005773877.tif 000108
【０２６９】
結合後、側鎖部分をさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び末端窒素含有部分を得ることができる。以下の方法は、還元、酸化、求核又は求電子置換、フッ素化、アシル化などにより側鎖部分を操作又は修飾する種々の合成経路を説明する。結果として、様々な連結部を合成することができる。
【０２７０】
方法Ｌは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などがある。示した通り、得られたアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。
【化８７】
0005773877.tif 000109
【０２７１】
追加又は代替の修飾は、以下に説明した方法に従って実施することができる。
【化８８】
0005773877.tif 000110
【０２７２】
スキームＩは、本明細書で開示した化合物の一例を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化８９】
0005773877.tif 000111
【０２７３】
スキームＩでは、オレフィン中間体が最初に構築され、次いで側鎖部分にカップリングされる。還元によって側鎖部分をさらに修飾することにより、プロピレン連結部及び末端アミンを有する本明細書で開示した化合物が得られる。当技術分野で既知の方法に従って、他の窒素含有部分を末端アミンからさらに誘導することができる。
【０２７４】
しかし、当業者は反応の順序が変化し得ることは理解するはずである。よって、他の実施形態では、スキームＩＩに示した通り、側鎖の結合が最初に実施され、次いでオレフィン形成が実施される。
【化９０】
0005773877.tif 000112
【０２７５】
式（ＩＩ）の化合物を調製する追加の方法がＷＯ２００８／１３１３６８に開示されており、その全体を参照により援用する。
【０２７６】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法
一般に、本明細書で開示した化合物は、アセチレン形成及びフェニル環の側鎖形成を含む段階的方法で調製できる。典型的には、アセチレン形成はアセチレン前駆体をフェニルに結合させることにより行うことができる。例えば、ある実施形態では、アセチレン中間体が最初に構築され、それはアルキニルフェニルコア構造の前駆体を形成する。側鎖部分、本明細書で開示した化合物の連結部（即ち、酸化プロピレン又はエチレン）及び窒素含有部分の前駆体は、次いでアセチレン中間体に結合させることができる。
【０２７７】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物は、適切な側鎖を有するフェニル中間体を最初に調製し、次いでアセチレン形成してアルキニルコア構造を得ることによって調製できる。
【０２７８】
以下の方法は、アセチレン中間体及び側鎖部分を調製する種々の合成経路を説明する。当業者は、アセチレンを形成する方法は側鎖を形成する方法と組み合わせて本明細書で開示した化合物を得ることができることを理解するであろう。例えば、方法Ａ〜Ｄのいずれか１つは方法Ｅ〜Ｈのいずれか又は方法Ｉ〜Ｊのいずれかと組み合わせることができる。それらは方法Ｋ〜Ｓのいずれかとさらに組み合わせて連結部及び／又は末端窒素含有部分を修飾することができる。
【０２７９】
アセチレン形成
以下の方法Ａ〜Ｄは、アセチレン形成への種々のアプローチを記載する。
【０２８０】
より具体的には、方法Ａは、薗頭又はＣａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ反応におけるアセチレン中間体（Ａ−３）の構築を説明する。反応のシーケンスに依存して、Ａｒは、側鎖部分に既に結合しているフェニル誘導体化合物であることができ、又はＡｒは、反応基（適切に保護された）を含んでよく、それはアセチレン形成ステップ後に側鎖部分にカップリングされる。
【０２８１】
方法Ａに従って、アルキン（Ａ−１）をハロゲン化アリール又は反応性等価物（Ａ−２）にカップリングさせて、銅（Ｉ）触媒（Ｃａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｐｈｅｎｓ）又はＰｄ０及びＣｕ１触媒の混合物（薗頭）の存在下でアセチレン中間体（Ａ−３）を得ることができる。
【０２８２】
アルキン（Ａ−１）は、Ａ−２にカップリングすることができる末端アセチレン構造を有する。様々なＲ５基を含むアルキンは当技術分野で既知の方法に従って調製することができる。例えば、有機ハライド（例えば、Ｒ５Ｂｒ）はエチンにカップリングさせることにより、対応するアルキン（Ａ−１）に変換することができる。ハロベンゼン又はその反応性等価物（Ａ−２）は市販されていることがあり、又は当技術分野で既知の方法によって調製できる。
【０２８３】
カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。ｉｎ  ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を生成するパラジウム（ＩＩ）塩も使用できるということが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、二酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−二酢酸パラジウムなどがある。
【０２８４】
カップリング反応に適切な銅触媒は当業者に知られている。典型的には、銅（Ｉ）触媒はヨウ化銅（Ｉ）であることができる。
【化９１】
0005773877.tif 000113
【０２８５】
方法Ｂは、有機ハライド（即ち、Ｒ５Ｘ）を、末端アセチレンを含むフェニル（Ａ−５）とカップリングさせることによるアセチレン中間体（Ａ−３）の代替の構築を示す。
【化９２】
0005773877.tif 000114
【０２８６】
方法Ｃは、末端アセチレン（Ａ−５）をアルデヒド又はケトン（Ａ−６）に付加することを介するアセチレン中間体（Ａ−７）の構築を示す。
【化９３】
0005773877.tif 000115
【０２８７】
方法Ｄは、末端アセチレン（Ａ−５）をエポキシド（Ａ−９）に付加することを介するアセチレン中間体（Ａ−８）の構築を示す。
【化９４】
0005773877.tif 000116
【０２８８】
側鎖形成及び修飾
以下の方法Ｅ〜Ｓは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
【０２８９】
一般に、適切に置換されたフェニル誘導体は、多様な範囲の側鎖にカップリングさせることができ、これをさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び窒素含有部分を得てもよい。
【０２９０】
方法Ｅ〜Ｈは、本明細書で開示した化合物のプロピレン連結部を形成する経路を説明する。
【０２９１】
方法Ｅは、パラジウム（０）触媒の存在下でアリルアルコールにカップリングしたハロゲン化アリールを説明する。アリルアルコールの末端アルコール基はアルデヒド基に同時に酸化されており、それはアミン（−ＮＲ１２Ｒ１３）にさらに還元的にアミノ化することができる。
【化９５】
0005773877.tif 000117
【０２９２】
方法Ｆは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１つのα水素を含むニトリル試薬との間のアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体はアミン（−ＮＲ１２Ｒ１３）にさらに還元することができる。
【化９６】
0005773877.tif 000118
【０２９３】
方法Ｇは、ケトンをベースとする連結部（即ち、式（Ｉ）のＲ１０及びＲ１１がオキソを形成する）を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾できる官能基を含み得ることを理解するであろう。
【化９７】
0005773877.tif 000119
【０２９４】
方法Ｈは、ヒドロキシ置換されたプロピレン側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。
【化９８】
0005773877.tif 000120
【０２９５】
方法Ｉは、酸素による側鎖部分の結合を説明し、これは酸化エチレン連結部の前駆体であることができる。より具体的には、側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）は、Ｈ２Ｏの分子を脱離することによりアリール誘導体と縮合できる。Ｒ’は、さらに修飾して、式（ＩＩＩ）、並びに式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）を含むその下部構造の化合物の連結部及び窒素含有部分を調製することができる官能基を含み得る。
【化９９】
0005773877.tif 000121
【０２９６】
方法Ｊは、酸素結合原子を得る縮合反応を示す。ここで、ＨＸの分子は、縮合の結果として脱離される。
【化１００】
0005773877.tif 000122
【０２９７】
結合後、側鎖部分をさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び末端窒素含有部分を得ることができる。以下の方法は、還元、酸化、求核又は求電子置換、フッ素化、アシル化などにより側鎖部分を操作又は修飾する種々の合成経路を説明する。結果として、様々な連結部を合成することができる。
【０２９８】
方法Ｋは、カルボン酸をアミンに変換するアミノ化プロセスを説明する。典型的には、カルボン酸（又はエステル）は最初に還元して第一級アルコールにし、次にメシレート、ハライド、アジド、フタルイミド、又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを介してこれをアミンに変換することができる。適切な還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）などがある。示した通り、得られたアミンは当技術分野で既知の方法によりさらに官能化することができる。
【化１０１】
0005773877.tif 000123
【０２９９】
追加又は代替の修飾は、以下に説明した方法に従って実施することができる。
【化１０２】
0005773877.tif 000124
【０３００】
スキームＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化１０３】
0005773877.tif 000125
【０３０１】
スキームＩでは、側鎖部分を最初に構築し、アミン保護する。次いでアセチレン部分を末端アセチレンとのカップリングを介して方法Ａに従って形成する。次いでカップリング生成物を脱保護して、第一級アミンで終端するプロピレン連結部を含む最終的なアルキニルフェニル誘導体化合物を生じさせる。他の窒素含有部分（−ＮＲ１２Ｒ１３）は、当技術分野で既知の方法に従って末端アミンからさらに誘導することができる。
【０３０２】
しかし、当業者は反応の順序が変化し得ることは理解するはずである。よって、他の実施形態では、アセチレン形成が側鎖結合に先立ってもよい。
【０３０３】
スキームＩＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化１０４】
0005773877.tif 000126
【０３０４】
式（ＩＩＩ）の化合物を調製する追加の方法がＷＯ２００９／００５７９４に開示されており、その全体を参照により援用する。
【０３０５】
式（ＩＶ）の化合物を調製する方法
本明細書で開示した化合物は、フェノールのアルキル化及びリンカーのアミンへの構築を含む段階的方法で調製できる。
【０３０６】
アルキル化
以下の方法Ａ〜Ｂは、アルキル化への種々のアプローチを記載する。
【０３０７】
より具体的には、方法Ａは、フェノール（Ａ−２）のアルキル化を介するアルコキシ中間体（Ａ−３）の構築を説明する。アルキル化剤（Ａ−１）は、フェノールの酸性水素に反応性の部分（Ｘ）を含む。Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレート、トリフレートなどであることができる。示した通り、アルキル化プロセスはＨＸの分子を脱離する。
【０３０８】
塩基を使用して、フェノールの脱保護を促進することができる。適切な塩基は典型的には、アルカリ炭酸塩（例えば、Ｋ２ＣＯ３）などの穏やかな塩基である。Ｘに依存して、他の試薬（例えば、ＤＥＡＤと組み合わせたＰＰｈ３）を使用して、アルキル化プロセスを促進することができる。
【化１０５】
0005773877.tif 000127
【０３０９】
方法Ｂは、エポキシド（Ａ−４）の開環を介したアルコキシ中間体（Ａ−５）の構築を示す。
【化１０６】
0005773877.tif 000128
【０３１０】
側鎖形成及び修飾
以下の方法Ｃ〜Ｐは、側鎖形成及び修飾への種々のアプローチを記載する。
【０３１１】
一般に、適切に置換されたアリール誘導体（例えば、アルコキシフェニル）は、多様な範囲の側鎖にカップリングさせることができ、これをさらに修飾して、本明細書で開示した化合物の最終的な連結部及び窒素含有部分を得ることができる。
【０３１２】
方法Ｃは、アリールアルデヒド又はアリールケトンと少なくとも１つのα水素を含むニトリル試薬との間のアルドール縮合を説明する。得られた縮合中間体はアミン（−ＮＨ２）にさらに還元できる。
【化１０７】
0005773877.tif 000129
【０３１３】
方法Ｄは、ケトンをベースとする連結部を形成するアシル化反応を示す。当業者は、Ｒ’基がさらに修飾できる官能基を含み得ることを理解するであろう。
【化１０８】
0005773877.tif 000130
【０３１４】
方法Ｅは、３炭素側鎖連結部を形成するエポキシド試薬の開環反応を示す。Ｒ’はさらに修飾することができる。
【化１０９】
0005773877.tif 000131
【０３１５】
方法Ｆは、薗頭反応に基づく三重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとアセチレン誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。アセチレン連結部はまた、例えば水素化によってさらに修飾して、アルキレン又はアルケニレン連結部を得ることができる。
【化１１０】
0005773877.tif 000132
【０３１６】
カップリング反応に適切なパラジウム触媒は当業者に知られている。例示的なパラジウム（０）触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］及びテトラキス（トリ（ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリス−ｐ−メトキシフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがある。ｉｎ  ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を生成するパラジウム（ＩＩ）塩も使用できるということが理解される。適切なパラジウム（ＩＩ）塩としては、例えば、二酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］、ビス（トリフェニルホスフィン）−二酢酸パラジウムなどがある。
【０３１７】
方法Ｇは、Ｈｅｃｋ反応に基づく二重結合連結部の形成を示す。典型的には、パラジウム（０）触媒は塩基と組み合わせて使用して、ハロゲン化アリールとビニル誘導体をカップリングする。Ｒ’は本明細書に記載の通りさらに修飾することができる。
【化１１１】
0005773877.tif 000133
【０３１８】
方法Ｈ〜Ｐは、ヘテロ原子による側鎖部分の結合を説明する。方法Ｈは、水の分子が脱離される縮合反応において酸素原子を介してアリール誘導体に結合した側鎖前駆体（Ｒ’ＯＨ）を示す。Ｒ’は、さらに修飾して本明細書で開示した化合物の連結部及び窒素含有部分を調製できる官能基を含む。
【化１１２】
0005773877.tif 000134
【０３１９】
追加又は代替の修飾は、以下に説明した方法に従って実施することができる。
【化１１３】
0005773877.tif 000135
【０３２０】
スキームＩは、本明細書で開示した化合物を調製する完全な合成シーケンスを説明する。
【化１１４】
0005773877.tif 000136
【０３２１】
スキームＩでは、フェノールのアルキル化を介してアルコキシ中間体を形成する。側鎖を薗頭カップリングにより導入する。アミンを脱保護し、次いでアセチレンを水素化して目的化合物を得る。当技術分野で既知の方法に従って、他の窒素含有部分を末端アミンからさらに誘導することができる。
【０３２２】
式（ＩＶ）の化合物を調製する追加の方法がＷＯ２００９／０４５４７９に開示されており、その全体を参照により援用する。
【０３２３】
上記で考察した一般的な反応スキーム及び方法に加えて、本明細書で記載した化合物又はその亜属の構造のいずれかを調製する方法を説明する他の例示的な反応スキームも提供する。
【０３２４】
ＩＩ．眼疾患及び障害の治療
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に記載の構造及びその下部構造を有する化合物を含む、本明細書で記載した硫黄結合化合物は、視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示した化合物は視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの活性を阻害又は阻止することによって機能する。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルの異性化ステップを、阻害し、阻止し、又はある程度妨げ得る。特定の実施形態では、化合物はオールトランス−レチニルエステルの異性化を阻害し、ある実施形態では、オールトランス−レチニルエステルはオールトランス−レチノールの脂肪酸エステルであり、化合物はオールトランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を阻害する。化合物は結合し、又はある程度相互作用して、少なくとも１つの視覚サイクルイソメラーゼ（本明細書において及び当技術分野でレチナールイソメラーゼ又はイソメロヒドロラーゼとも呼ばれることがある）のイソメラーゼ活性を阻害することがある。化合物はオールトランス−レチニルエステル基質のイソメラーゼへの結合を阻止又は阻害し得る。別法として、又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、オールトランス−レチニルエステル基質の異性化を触媒する酵素の能力を阻害する。今までの科学的データに基づいて、オール−トランス−レチニルエステルの異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）；Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０３２５】
本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）、及びその下部構造の化合物は、視覚サイクルにおける１つ又は複数のステップを阻害することにより眼疾患又は障害を治療するのに有用である。本明細書に記載の化合物は、眼の疾患又は障害、特に加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。
【０３２６】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。本明細書に記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４））も参照されたい。ある実施形態では、本明細書で記載した眼及び網膜疾患又は障害のいずれか１つを有する又は発症するリスクのある対象を治療するのに有用な化合物は、本明細書で記載したイソメラーゼアッセイで測定して又は当技術分野で知られた通り約１μＭのＩＣ５０レベル（イソメラーゼ活性の５０％が阻害される化合物濃度）を有し、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０ｎｍ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０ｎｍ未満であり、ある他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００ｎｍ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１０μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約５０μＭ未満であり、他のある実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１００μＭ又は約５００μＭ未満であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１μＭから１０μＭの間であり、他の実施形態では、決定したＩＣ５０レベルは約１ｎＭから１０ｎＭの間である。対象に投与した場合、本発明の１つ又は複数の化合物は、１１−シス−レチノールの生成につながるイソメラーゼ反応の阻害によって確かめて約５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示す。いくつかの実���形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は対象に投与した場合約０．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を有する。ＥＤ５０値は、対象に化合物又はその医薬組成物を投与後、約２時間、４時間、６時間、８時間以上で測定することができる。
【０３２７】
本明細書で記載した化合物は、加齢黄斑変性又はシュタルガルト黄斑ジストロフィーなどの眼の疾患又は障害、特に網膜疾患又は障害を有する対象を治療するのに有用であり得る。一実施形態では、本明細書で記載した化合物は、リポフスチン色素並びにリポフスチン関連及び／又は結合分子の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。別の実施形態では、化合物は、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の眼における蓄積を阻害（即ち、予防、低減、低速化、排除又は最小化）し得る。眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積によるものであり得る。したがって、ある実施形態では、方法は、対象の眼におけるリポフスチン色素蓄積及び／又はＡ２Ｅの蓄積の阻害又は予防を提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０３２８】
リポフスチン色素の網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞における蓄積は、加齢黄斑変性を含む失明につながる網膜疾患の進行につながっている（Ｄｅ  Ｌａｅｙら、Ｒｅｔｉｎａ  １５：３９９〜４０６（１９９５））。リポフスチン顆粒は自動蛍光リソソーム残余小体（加齢色素とも呼ばれる）である。リポフスチンの主要な蛍光種はＡ２Ｅ（オレンジ色発光性蛍光体）であり、これはホスファチジルエタノールアミンを有するオールトランスレチンアルデヒド（２：１の比）によって形成された正荷電シッフ塩基縮合生成物である（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：７２４〜６（１９９３）を参照されたい；Ｓｐａｒｒｏｗ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４３５３〜５４（２００３）も参照されたい）。不消化リポフスチン色素の多くは光受容体細胞で生じると考えられ、ＲＰＥにおける沈着が生じるのは、ＲＰＥが光受容体細胞によって毎日廃棄される膜様破片を内在化するからである。この化合物の形成は任意の酵素の触媒作用によって生じるとは考えられず、Ａ２Ｅは自発的環化反応によって形成する。さらに、Ａ２Ｅは、一度形成したら酵素的には分解しないピリジニウムビスレチノイドを有する。リポフスチン、よってＡ２Ｅは、ヒトの眼の加齢に伴って蓄積し、シュタルガルト病と呼ばれる黄斑変性の若年形態及びいくつかのその他の先天性網膜ジストロフィーにおいても蓄積する。
【０３２９】
Ａ２Ｅはいくつかの異なる機序を介して網膜に損傷を誘発することがある。低濃度では、Ａ２Ｅはリソソームにおける通常のタンパク質分解を阻害する（Ｈｏｌｚら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：７３７〜４３（１９９９））。より高い十分な濃度では、Ａ２Ｅは正荷電リソソーム指向性界面活性剤として作用して細胞膜を溶解することがあり、リソソーム機能を変えることがあり、ミトコンドリアからアポトーシス促進性タンパク質を放出させ、最終的にＲＰＥ細胞を死滅させることがある（例えば、Ｅｌｄｒｅｄら、上掲；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４０：２９８８〜９５（１９９９）；Ｈｏｌｚら、上掲；Ｆｉｎｎｅｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：３８４２〜３４７（２００２）；Ｓｕｔｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３９６２５〜３０（２０００）を参照されたい）。Ａ２Ｅは光毒性であり、ＲＰＥ細胞で青色光誘発性アポトーシスを開始させる（例えば、Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１２２２〜２７（２００２）を参照されたい）。青色光に曝露すると、ＤＮＡを含む細胞高分子に損傷を与えるＡ２Ｅの光酸化生成物が形成する（例えば、エポキシド）（Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２０）：１８２０７〜１３（２００３））。Ａ２Ｅは、Ａ２Ｅと反応して炭素−炭素二重結合でエポキシドを生成する一重項酸素を自己生成する（Ｓｐａｒｒｏｗら、上掲）。Ａ２Ｅの光励起により酸素反応性種が生成すると、細胞に酸化性損傷を生じ、それは結果として細胞死につながることが多い。Ａ２Ｅの直接的前駆体、オールトランス−レチナールの生合成を阻害することによってＡ２Ｅの形成を阻止する間接的な方法が記載されている（米国特許出願公開第２００３／００３２０７８号を参照されたい）。しかし、本明細書で記載されている方法の有用性は制限されており、それは、オールトランスレチナールの生成は視覚サイクルの重要な構成要素だからである。記載されているその他の療法としては、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を使用して酸化性ラジカル種によって引き起こされた傷害を中和すること（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１１６４０３号を参照されたい）、及び負荷電リン脂質によって網膜細胞中のＡ２Ｅ誘導性チトクロームＣオキシダーゼを阻害すること（を参照されたい例えば、米国特許出願公開第２００３／００５０２８３）がある。
【０３３０】
本明細書で記載した化合物は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子の蓄積（即ち、沈着）を予防、低減、阻害又は減少させるのに有用であり得る。理論に縛られることを望むものではないが、ＲＰＥは光受容体細胞の完全性の維持に重大なので、ＲＰＥの傷害を予防、低減又は阻害することは、網膜神経細胞、特に、光受容体細胞の変性を阻害（即ち、生存を強化又は細胞生存能を増大若しくは延長）し得る。Ａ２Ｅ並びにＡ２Ｅ関連及び／又は誘導された分子に特に結合する又は相互作用する、或いはＡ２Ｅ形成又は蓄積に影響を与える化合物はまた、網膜神経細胞（光受容体細胞を含む）の傷害、損失若しくは神経変性、又はある程度の網膜神経細胞生存能の減少につながるＡ２Ｅ又はＡ２Ｅ関連及び／若しくは誘導された分子の１つ又は複数の毒性作用を低減、阻害、予防又は減少し得る。そのような毒性作用としては、アポトーシスの誘導、一重項酸素の自己生成及び酸素反応性種の生成；ＤＮＡ損傷を引き起こし、それにより細胞ＤＮＡを損傷し、細胞傷害を引き起こすＡ２Ｅ−エポキシドを形成する一重項酸素の自己生成；細胞膜の溶解；リソソーム機能の変更；及びミトコンドリアからのアポトーシス促進性タンパク質の放出がある。
【０３３１】
他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、錐体桿体ジストロフィー、網膜剥離、出血性又は高血圧性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、遺伝性網膜ジストロフィー、視神経への外傷（例えば、物理的傷害、過度の光曝露、又はレーザー光による）、遺伝性視神経症、毒性物質による又は有害薬物反応若しくはビタミン欠乏によって引き起こされた神経障害、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害；ウイルス（サイトメガロウイルス又は単純ヘルペスウイルス）感染に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ＡＩＤＳに伴う網膜障害、或いは進行性網膜萎縮症又は変性のその他の形態の治療に使用してもよい。別の特定の実施形態では、疾患又は障害は、機械的損傷、化学的又は薬物誘導性傷害、熱傷、放射線傷害、光傷害、レーザー傷害による。本化合物は、遺伝性及び非遺伝性網膜ジストロフィーの両方の治療に有用である。これらの方法はまた、光誘導性酸化性網膜障害、レーザー誘導性網膜障害、「フラッシュボム傷害」又は「光眩惑」などの環境要因からの眼の傷害、それだけに限定するものではないが、近視を含む屈折異常の予防に有用である（例えば、Ｑｕｉｎｎ  ＧＥら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９；３９９：１１３〜１１４；Ｚａｄｎｉｋ  Ｋら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４３〜１４４；Ｇｗｉａｚｄａ  Ｊら、Ｎａｔｕｒｅ  ２０００；４０４：１４４などを参照されたい）。
【０３３２】
他の実施形態では、方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物の任意の１つ又は複数を使用して網膜における血管新生（それだけに限定するものではないが、血管新生性緑内障を含む）を阻害するために提供する。ある他の実施形態では、方法は、本明細書で記載した化合物を使用して網膜における低酸素症を低減するために提供する。これらの方法は、薬学的に許容される又は適切な賦形剤（即ち、薬学的に許容される又は適切な担体）、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含む。
【０３３３】
単に説明のため、及び任意の理論に縛られることなく、及び本明細書でさらに詳細に論じられた通り、暗順応桿体光受容体は非常に高い代謝要求（即ち、エネルギーの消費（ＡＴＰ消耗）及び酸素の消耗）を生じる。結果として生ずる低酸素症は網膜変性を引き起こす及び／又は悪化させることがあり、これは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞（網膜静脈閉塞及び網膜動脈閉塞を含む）、未熟児網膜症、虚血再潅流関連網膜損傷、並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態などの状態を含む、網膜血管系が既に損傷している条件下で悪化しやすい。さらに、網膜変性及び低酸素症は血管新生につながることがあり、これはさらには、網膜変性の程度を悪化させ得る。視覚サイクルを調節する本明細書で記載した化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害及び／又は遅延するために投与することができ、したがって代謝要求を低減することができ、それにより低酸素症を低減し、血管新生を阻害する。
【０３３４】
背景として、酸素は哺乳動物の網膜機能の保護のための重大な分子であり、網膜低酸素症は、構成要素として虚血を有する多くの網膜疾患及び障害における要因であり得る。網膜への二重血管供給を有する殆どの哺乳動物（ヒトを含む）では、内網膜の酸素化は、ＲＰＥ及び光受容体に酸素を供給する脈絡毛細管板と比較して乏しい網膜内微小血管系で達成される。この異なる血管供給網は網膜の厚さにわたって不均等な酸素分圧を生じる（Ｃｒｉｎｇｌｅら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：１９２２〜２７（２００２））。網膜層にわたる酸素変動は、種々の網膜ニューロン及びグリアによって異なる毛細血管密度及び酸素消耗の不均衡の両方に関係する。
【０３３５】
局所的酸素分圧は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含む多くの血管作用薬の調節によって網膜及びその微小血管系にかなりの影響を及ぼし得る。（例えば、Ｗｅｒｄｉｃｈら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．７９：６２３（２００４）；Ａｒｄｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．８９：７６４（２００５）を参照されたい）。桿体光受容体は、体内において任意の細胞の最も高い代謝率を有すると考えられる（例えば、Ａｒｄｅｎら、上掲を参照されたい）。暗順応中、桿体光受容体は、ナトリウムイオン及び水の同時排出を伴ってｃＧＭＰ依存性カルシウムチャネルによりそれらの高い細胞質カルシウムレベルを回復する。細胞からのナトリウムの流出はＡＴＰ依存性プロセスであり、網膜ニューロンは、明順応（ｐｈｏｔｏｐｉｃ）（即ち、明順応した（ｌｉｇｈｔ  ａｄａｐｔｅｄ））条件と比較して、暗順応（ｓｃｏｔｏｐｉｃ）（即ち、暗順応した（ｄａｒｋ  ａｄａｐｔｅｄ））下で最大推定５倍の酸素を消費する。よって、光受容体の特徴的な暗順応の間、高い代謝要求は、暗順応網膜における酸素レベルのかなりの局所的低下につながる（Ａｈｍｅｄら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３４：５１６（１９９３））。
【０３３６】
任意の１つの理論に縛られるものではないが、網膜低酸素症は、例えば、網膜血管系が既に損傷している網膜中心静脈閉塞などの疾患又は状態を有する対象の網膜においてさらに増大し得る。低酸素症の増大は、失明の危険のある網膜血管新生への感受性を増大させ得る。血管新生は、赤血球潅流を伴った新たな機能的微小血管網の形成であり、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、湿潤ＡＭＤ及び網膜中心静脈閉塞を含む網膜変性障害の特徴である。桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害して、それによりエネルギーの消費及び酸素の消耗減少すること（即ち、代謝要求を低減すること）は、網膜変性を阻害又は低速化し、及び／又は桿体視細胞及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を含む網膜細胞の再生を促進し、低酸素症を低減し、血管新生を阻害し得る。
【０３３７】
方法は、網膜細胞（本明細書で記載した網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む）の変性を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するため、及び／又は網膜虚血を低減（即ち、生物学的又は統計的に有意に予防又は低速化、阻害、排除）するために本明細書で記載されている。方法はまた、眼における、特に網膜における血管新生を阻害（即ち、生物学的又は統計的に有意に低減、予防、低速化又は遅延）するために提供される。そのような方法は、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延し得る条件下及び時間で少なくとも１つの視覚サイクルトランス−シス−イソメラーゼを阻害する（オールトランス−レチニルエステルの異性化の阻害を含み得る）本明細書で記載した化合物の少なくとも１つに網膜を接触させること、よって、網膜細胞（桿体視細胞及びＲＰＥ細胞などの網膜神経細胞を含む）を接触させることを含む。本明細書でさらに詳細に記載した通り、特定の実施形態では、網膜と接触する化合物は網膜におけるＲＰＥ細胞のイソメラーゼ酵素又は酵素複合体と相互作用し、イソメラーゼの触媒活性を阻害、阻止、又はある程度妨げる。よって、オールトランス−レチニルエステルの異性化は阻害又は低減される。本明細書で記載した化合物又は前記化合物を含む組成物は、眼の疾患若しくは障害を発症及び現した、又は眼の疾患若しくは障害を発症するリスクのある対象、或いは網膜血管新生又は網膜虚血などの状態を示す又は示すリスクのある対象に投与してもよい。
【０３３８】
背景として、視覚サイクル（レチノイドサイクルとも呼ばれる）は、眼の光受容体及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞で生じるレチノール／レチナールの１１−シス形態とオールトランス形態との間の一連の酵素及び光媒介変換を指す。脊椎動物の光受容体細胞では、光子は、視覚型オプシン受容体とカップリングしたオールトランス−レチニリデンへの１１−シス−レチニリデン発色団の異性化を引き起こす。この光異性化はオプシンの構造変化の引き金になり、さらには、光情報伝達と呼ばれる反応の生化学的連鎖を開始する（Ｆｉｌｉｐｅｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６５  ８５１〜７９（２００３））。光の吸収及び１１−シス−レチナールからオールトランスレチナールへの光異性化後、視覚発色団の再生は光受容体をそれらの暗順応状態に復帰させるのに重大なステップである。視覚色素の再生には、発色団が１１−シス配置に戻ることが必要である（ＭｃＢｅｅら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２０：４６９〜５２（２００１）で概説されている）。発色団はオプシンから放出され、レチノールデヒドロゲナーゼにより光受容体では低減される。生成物、オールトランス−レチノールは、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）に不溶性の脂肪酸エステルの形態でレチノゾームとして知られる細胞レベル下構造で捉えられる（Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜７８（２００４））。
【０３３９】
桿体受容体細胞の視覚サイクルの間、ロドプシンと呼ばれる視覚色素分子中の１１−シス−レチナール発色団は、光の光子を吸収し、オールトランス配置に異性化し、それにより光情報伝達カスケードを活性化する。ロドプシンは、細胞外及び細胞質ループによって相互に連結する７本の膜貫通ヘリックスからなるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。レチノイドのオールトランス形態がなお色素分子に共有結合している場合、色素は、異なる形態（例えば、メタロドプシンＩ及びメタロドプシンＩＩ）で存在するメタロドプシンと呼ばれる。次にオールトランスレチノイドは加水分解され、視覚色素は当技術分野及び本明細書でアポ−ロドプシンとも呼ばれるアポタンパク質、オプシンの形態である。このオールトランスレチノイドは、光受容体細胞を出て細胞外のスペースを通ってＲＰＥ細胞に輸送又はシャペロンされ、ここでレチノイドは１１−シス−異性体に変換される。ＲＰＥと光受容体細胞との間のレチノイドの動きは、細胞型のそれぞれにおける異なるシャペロンポリペプチドによって達成されると考えられる。Ｌａｍｂら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２３：３０７〜８０（２００４）を参照されたい。
【０３４０】
明状態下では、ロドプシンは、３つの形態、ロドプシン、メタロドプシン及びアポ−ロドプシンの間で絶えず変化する。視覚色素の殆どがロドプシン形態（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）である場合、桿体視細胞は「暗順応」状態である。視覚色素が主にメタロドプシン形態（即ち、オールトランス−レチナールに結合している）である場合、光受容体細胞の状態は「明順応」と呼ばれ、視覚色素はアポ−ロドプシン（又はオプシン）であり、結合した発色団を有さない場合、光受容体細胞の状態は「ロドプシン枯渇」と呼ばれる。光受容体細胞の３つの状態のそれぞれは、エネルギー必要量が異なり、ＡＴＰ及び酸素の消費レベルが異なる。暗順応状態では、ロドプシンは開いているカチオンチャネルに調節作用を有さず、その結果、カチオン（Ｎａ＋／Ｋ＋及びＣａ２＋）が流入する。暗状態の間の細胞のこれらのカチオンの適当なレベルを維持するために、光受容体細胞はＡＴＰ依存性ポンプを介して細胞からカチオンを積極的に輸送する。よって、この「暗電流（ｄａｒｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ）」を維持するには、大量のエネルギーが必要であり、それは結果として高い代謝要求につながる。明順応状態では、メタロドプシンは酵素カスケードプロセスの引き金になり、これは結果としてＧＭＰの加水分解につながり、さらには、光受容体細胞膜のカチオン特異的チャネルを閉じる。ロドプシン枯渇状態では、発色団はメタロドプシンから加水分解されてアポタンパク質、オプシン（アポ−ロドプシン）を形成し、これは、桿体視細胞が暗順応状態の光受容体と比較して減衰した電流を示し、結果として適度な代謝要求につながるようにカチオンチャネルを部分的に調節する。
【０３４１】
通常の明状態下では、暗順応状態の桿体受容体の発現率は低く、一般に２％以下であり、細胞は主として明順応又はロドプシン枯渇状態であり、この全般的な結果として、暗順応状態の細胞と比較して相対的に低い代謝要求につながる。しかし、夜間、暗順応の光受容体状態の相対的発現率は、明順応の不存在のため及びＲＰＥ細胞における「暗」視覚サイクルが連続しているために大いに増大し、これは桿体視細胞に１１−シス−レチナールを補充する。桿体光受容体の暗順応へのこのシフトは代謝要求の増大を引き起こし（即ち、ＡＴＰ及び酸素消耗の増大）、最後に網膜低酸素症、次に血管形成の開始につながる。したがって、網膜の殆どの虚血発作は、暗所、例えば、睡眠中の夜間に起こる。
【０３４２】
任意の理論に縛られることなく、「暗」視覚サイクル中の治療的介入は暗順応桿体視細胞の高い代謝活性によって引き起こされる網膜低酸素症及び血管新生を予防し得る。単に一例として、イソメラーゼ阻害剤である本明細書で記載した化合物の任意の１つを投与することによって「暗」視覚サイクルを変更することにより、ロドプシン（即ち、１１−シス−レチナールに結合している）を低減又は枯渇させることができ、桿体光受容体の暗順応を予防又は阻害する。これはさらには、レチナール代謝要求を低減することができ、網膜虚血及び血管新生の夜間のリスクを下げ、それにより網膜変性が阻害又は低速化される。
【０３４３】
一実施形態では、例えば、視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性を統計的又は生物学的に有意に阻止、低減、阻害又はある程度減ずる本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）の少なくとも１つは、桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延することができ、それにより眼の網膜の網膜細胞の変性を阻害する（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減、排除、予防、進行を低速化又は減少する）（又は網膜細胞の生存を強化する）。別の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害することができ、それにより虚血を低減する（即ち、虚血を統計的又は生物学的に有意に減少、予防、阻害、進行を低速化する）。さらに別の実施形態では、本明細書で記載した化合物の任意の１つは桿体視細胞の暗順応を予防することができ、それにより眼の網膜における血管新生を阻害する。したがって、方法は、網膜細胞の変性を阻害するため、対象の眼の網膜における血管新生を阻害するため、及び対象の眼における虚血を低減するために本明細書で提供され、ここで、方法は、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物を桿体視細胞の暗順応を予防、阻害又は遅延するのに十分な条件下及び時間で投与することを含む。したがって、これらの方法及び組成物は、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を含む眼の疾患又は障害を治療するのに有用である。
【０３４４】
本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）は、視覚色素発色団の回復を予防（即ち、遅延、低速化、阻害又は減少）することができ、レチナールの形成を予防又は阻害又は遅延することができ、レチニルエステルのレベルを増大させることができ、視覚サイクルを乱して、ロドプシンの再生を阻害することができ、桿体視細胞の暗順応を予防、低速化、遅延又は阻害する。ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が化合物の存在下で妨げられる場合、暗順応は実質的に妨げられ、ロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合は、薬剤の不存在下のロドプシン枯渇した又は明順応した桿体視細胞の数又は割合と比較して増大する。よって、ある実施形態では、桿体視細胞の暗順応が妨げられる（即ち、実質的に妨げられる）場合、通常の明状態の間に暗順応状態にある細胞の割合又は数と同様に、桿体視細胞のわずか少なくとも２％が暗順応している。他の実施形態では、桿体視細胞の少なくとも５〜１０％、１０〜２０％、２０〜３０％、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、又は６０〜７０％が、薬剤の投与後暗順応している。他の実施形態では、化合物は暗順応を遅延させるように作用し、化合物の存在下で桿体視細胞の暗順応は、化合物の不存在下における桿体光受容体の暗順応と比較して、３０分、１時間、２時間、３時間又は４時間遅延させることができる。一方、本明細書で記載した化合物が明順応条件の間に基質の異性化を有効に阻害するように化合物を投与する場合、化合物は、暗順応した桿体視細胞の割合を最小化するように投与され、例えば、わずか２％、５％、１０％、２０％又は２５％の桿体が暗順応する（例えば、米国特許出願公開第２００６／００６９０７８号；特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２３３０号を参照されたい）。
【０３４５】
本明細書で記載した少なくとも１つの化合物の存在下における網膜では、少なくとも部分的に、レチナールの形成を妨げ、レチナールのレベルを低減し、及び／又はレチニルエステルのレベルを増大させることにより、桿体視細胞中のロドプシンの再生は阻害され、又は再生の速度は低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に阻害、低減又は減少）される。桿体視細胞中のロドプシンの再生のレベルを決定するために、ロドプシンの再生のレベル（第１のレベルと呼ぶことができる）は、化合物と網膜とを接触させる前（即ち、薬剤の投与前）に決定することができる。化合物と網膜及び網膜の細胞とが相互作用するのに十分な時間後（即ち、化合物の投与後）、ロドプシンの再生のレベル（第２のレベルと呼ぶことができる）を決定することができる。第１のレベルと比較して第２のレベルが減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。各投与後、又は任意の数の投与後、及び治療レジメンにわたってロドプシン生成のレベルを決定して、ロドプシンの再生に対する薬剤の作用を特徴付けてもよい。
【０３４６】
ある実施形態では、本明細書で記載した治療を必要とする対象は、網膜においてロドプシンを再生する桿体光受容体の能力の障害につながる又はそれを引き起こす疾患又は障害を有していてもよい。例として、ロドプシン再生の阻害（又はロドプシン再生の速度の低減）は糖尿病患者の症状であり得る。糖尿病を有する患者のロドプシンの再生のレベルを本明細書で記載した化合物の投与の前後で決定することに加えて、化合物の作用は、化合物を投与する第１の対象（又は対象の第１の群又は複数の対象）のロドプシン再生の阻害を、糖尿病を有するが薬剤を受けていない第２の対象（又は対象の第２の群又は複数の対象）と比較することによっても特徴付けてよい。
【０３４７】
別の実施形態では、方法は、網膜中の桿体視細胞（又は複数の桿体視細胞）の暗順応を予防又は阻害するために提供され、網膜と、本明細書で記載した化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造を有する化合物、並びに本明細書に記載した特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物）の少なくとも１つとを、薬剤と網膜細胞（例えばＲＰＥ細胞）に存在するイソメラーゼとを相互作用させるのに十分な条件下及び時間で接触させることを含む。化合物の存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第１のレベルを決定し、化合物の不存在下における桿体視細胞の１１−シス−レチナールの第２のレベルと比較することができる。桿体視細胞の暗順応の予防又は阻害は、１１−シス−レチナールの第１のレベルが１１−シス−レチナールの第２のレベル未満の場合に示される。
【０３４８】
ロドプシンの再生を阻害することは、化合物の存在下でＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルが、化合物の不存在下において（即ち、薬剤の投与前に）ＲＰＥ細胞に存在する１１−シス−レチニルエステルのレベルと比較して増大することも含み得る。２光子イメージング技術を使用して、レチニルエステルを貯蔵すると考えられるＲＰＥ中のレチノゾーム構造を考察及び分析することができる（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６４：３７３〜８３（２００４）、Ｅｐｕｂ  ２００４  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６を参照されたい）。レチニルエステルの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、レチニルエステルの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定することができ、ここで、第１のレベルと比較した第２のレベルの増大は化合物がロドプシンの再生を阻害していることを示す。
【０３４９】
レチニルエステルは勾配ＨＰＬＣにより当技術分野で実施されている方法に従って分析してもよい（例えば、Ｍａｔａら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３６：６９〜８０（２００２）；Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．２０８：４１５１〜５７（２００５）を参照されたい）。１１−シス−及びオールトランスレチナールを測定するために、レチノイドをホルムアルデヒド法により（例えば、Ｓｕｚｕｋｉら、Ｖｉｓ．Ｒｅｓ．２８：１０６１〜７０（１９８８）；Ｏｋａｊｉｍａ及びＰｅｐｐｅｒｂｅｒｇ、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６５：３３１〜４０（１９９７）を参照されたい）、又はヒドロキシルアミン法により（例えば、Ｇｒｏｅｎｅｎｄｉｊｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．６１７：４３０〜３８（１９８０）を参照されたい）、定組成ＨＰＬＣ（例えば、Ｔｒｅｖｉｎｏら、上掲を参照されたい）で分析する前に抽出してもよい。レチノイドは分光光度法で監視してよい（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２（２００２）を参照されたい）。
【０３５０】
眼の疾患又は障害を治療するため、網膜細胞の変性を阻害する（又は網膜細胞の生存を強化する）ため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減する、網膜における桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するための、本明細書で記載した方法の別の実施形態は、光受容体細胞におけるアポ−ロドプシン（オプシンとも呼ばれる）のレベルを増大させることを含む。視覚色素の総レベルはロドプシン及びアポ−ロドプシンの合計に近く、総レベルは一定のままである。したがって、桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比を変化させ得る。特定の実施形態では、本明細書で記載した化合物を投与することにより暗順応を予防、遅延又は阻害することは、ロドプシンのレベルに対するアポ−ロドプシンのレベルの比を薬剤の不存在下（例えば、薬剤の投与前）の比と比較して増大させ得る。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比の増大（即ち、統計的又は生物学的に有意な増大）は、ロドプシン枯渇した桿体視細胞の割合又は数が増大していること、及び暗順応した桿体視細胞の割合又は数が減少していることを示す。ロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の作用を監視するために治療の間にわたって決定してもよい。
【０３５１】
桿体視細胞の暗順応を予防、遅延又は阻害する化合物の能力を決定又は特徴付けることは、動物モデル研究で決定してもよい。ロドプシンのレベル及びロドプシンに対するアポ−ロドプシンの比は、薬剤の投与前（それぞれ第１のレベル又は第１の比と呼ぶことができる）、次に薬剤の第１の又は任意のその後の投与後（それぞれ第２のレベル又は第２の比と呼ぶことができる）を決定して、アポ−ロドプシンのレベルが薬剤を受けていない動物の網膜におけるアポ−ロドプシンのレベルより高いことを決定及び示すことができる。桿体視細胞におけるロドプシンのレベルは、当技術分野で実施されている及び本明細書で提供されている方法に従って決定してもよい（例えば、Ｙａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４８１８９〜９６（２００４）を参照されたい）。
【０３５２】
そのような治療が必要な対象は、眼疾患又は障害の症状を発症した、或いは眼疾患又は障害を発症するリスクのあるヒトであってよく、又は非ヒト若しくはその他の動物（即ち、獣医使用）であってもよい。非ヒト霊長類及びその他の動物の例としては、これらだけに限定するものではないが、農場動物、愛玩動物及び動物園の動物（例えば、ウマ、ウシ、スイギュウ、ラマ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ、チンパンジー、オランウータン、ゴリラ、サル、ゾウ、クマ、大型ネコなど）がある。
【０３５３】
薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造及びその下部構造の任意の１つを有する化合物、並びに本明細書で挙げた特定の化合物を含む、本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、変性を阻害（低減、低速化、予防）する及び網膜神経細胞の生存を強化（又は細胞生存能を延長）する方法も本明細書で提供される。網膜神経細胞としては、光受容体細胞、双極細胞、水平細胞、神経節細胞及びアマクリン細胞がある。別の実施形態では、ＲＰＥ細胞又はミュラーグリア細胞などの成熟網膜細胞の生存を強化する又は変性を阻害する方法を提供する。他の実施形態では、対象の眼における光受容体の変性を予防又は阻害する方法が提供される。光受容体の変性を予防又は阻害する方法は、対象の眼において光受容体の機能を復帰させる方法を含み得る。このような方法は本明細書で記載した化合物及び薬学的に許容される担体（即ち、賦形剤又はビヒクル）を含む組成物を対象に投与することを含む。より詳細には、これらの方法は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造又は本明細書で記載したその下部構造の任意の１つを有する化合物を含む、本明細書で記載した化合物を対象に投与することを含む。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、レチノイドサイクル（即ち、視覚サイクル）の異性化ステップを阻害することができ、及び／又は眼におけるレチノイドサイクルにおいて発色団フラックスを低速化することができる。
【０３５４】
眼疾患は、少なくとも部分的に、眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）の蓄積及び／又はＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）の蓄積の結果であり得る。したがって、ある実施形態では、対象の眼におけるリポフスチン色素（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの蓄積を阻害又は予防する方法が提供される。これらの方法は、薬学的に許容される担体、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）に示した構造又はその下部構造を有する化合物を含む本明細書で詳細に記載した化合物を含む組成物を対象に投与することを含む。
【０３５５】
本明細書で記載した化合物は、眼に過剰なレチノイド（例えば、過剰な１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナール）、過剰なレチノイド老廃物又はオールトランス−レチナールの再循環の中間体などを有する対象に投与することができる。本明細書で記載した及び当技術分野で実施する方法を使用して、本明細書で記載した化合物の任意の１つの投与中又は投与後に対象における１種又は複数の内因性レチノイドのレベルが変化（統計的に有意に又は生物学的に有意に増大又は減少）するかを決定することができる。タンパク質オプシン及びレチナール（ビタミンＡの形態）を含むロドプシンは、眼の網膜における光受容体細胞の膜に位置しており、視覚の光感受性ステップのみを触媒する。１１−シス−レチナール発色団はタンパク質のポケットに位置し、光が吸収された場合に異性化されてオールトランスレチナールになる。レチナールの異性化はロドプシンの形状の変化につながり、それは、視神経によって脳に送られる神経インパルスにつながる反応のカスケードの引き金になる。
【０３５６】
脊椎動物の眼における内因性レチノイドレベル、及びそのようなレチノイドの過剰又は欠乏を決定する方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０１５９６６２号（その開示はその全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている。そのようなレチノイドのレベルが通常の範囲を超えるかを決定するのに有用な、対象における内因性レチノイドレベルを決定するその他の方法としては、例えば、対象からの生物学的試料のレチノイドの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析がある。例えば、レチノイドレベルは、対象からの生物学的試料、即ち血液試料（血清又は血漿を含む）で決定することができる。生物学的試料としては、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液もある。
【０３５７】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０３５８】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。本明細書で記載した化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去することができる。ある実施形態では、内因性レチノイドのレベルを、本明細書で記載した化合物の任意の１つ又は複数を対象に投与する前後で比較することにより、対象の内因性レチノイドのレベルに対する化合物の作用を決定することができる。
【０３５９】
別の実施形態では、眼の疾患又は障害を治療するため、血管新生を阻害するため、及び網膜における虚血を低減するための本明細書で記載した方法は、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを投与して、それにより代謝要求を減少させることを含み、これは桿体視細胞におけるＡＴＰ消耗及び酸素消耗を低減することを含む。本明細書で記載した通り、桿体視細胞の暗順応におけるＡＴＰ及び酸素の消耗は、明順応した又はロドプシン枯渇した桿体視細胞よりも大きく、よって、明細書で記載した方法における化合物の使用は、暗順応を予防、阻害、又は遅延した桿体視細胞におけるＡＴＰの消耗を、暗順応させた桿体視細胞（例えば、化合物を投与する又は化合物と接触させる前の細胞又は薬剤に曝露されていない細胞）と比較して低減することができる。
【０３６０】
したがって、桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害し得る明細書で記載した方法は網膜における低酸素症を低減（即ち、統計的又は生物学的に有意に低減）し得る。例えば、低酸素症のレベル（第１のレベル）は、治療レジメンの開始前、即ち、化合物（又は化合物を含む本明細書で記載した組成物）の第１の投与前に決定してもよい。低酸素症のレベル（例えば、第２のレベル）は、治療レジメンを通じての低酸素症を監視する及び特徴付けるための第１の投与後、及び／又は任意の第２の又はそれに続く投与後に決定してもよい。最初の投与前の低酸素症のレベルと比較して低酸素症の第２の（又は任意のそれに続く）レベルの減少（低減）は、化合物及び治療レジメンが桿体視細胞の暗順応を予防すること、及び眼の疾患及び障害の治療に使用し得ることを示す。酸素の消耗、網膜の酸素化、及び／又は網膜における低酸素症は、当技術分野で実施される方法を使用して決定してもよい。例えば、網膜の酸素化は、網膜におけるフラビンタンパク質の蛍光を測定することによって決定してもよい（例えば、米国特許第４，５６９，３５４号を参照されたい）。別の例示的な方法は、視神経円板の近くの網膜の大血管における血液酸素飽和度を測定する網膜酸素測定である。そのような方法を使用して、網膜血管系における変化が検出できる前に網膜低酸素症の程度を同定及び決定することができる。
【０３６１】
生物学的試料は、血液試料（これから血清又は血漿を調製することができる）、生検標本、体液（例えば、硝子体液、房水、眼内液、網膜下液又は涙液）、組織外植片、器官培養物、又は対象若しくは生物学的供給源からの任意のその他の組織若しくは細胞調製物であることができる。試料はさらに、形態的一体性又は物理的状態が、例えば、切開、解離、可溶化、分画、均質化、生物化学的若しくは化学的抽出、粉砕、凍結乾燥、超音波処理、又は対象若しくは生物学的供給源から誘導した試料を処理する任意のその他の手段によって崩壊している組織若しくは細胞調製物を指すこともできる。対象又は生物学的供給源は、ヒト又は非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、網膜細胞培養物）、又はこれらだけに限定するものではないが、染色体に組み込まれた若しくはエピソーム組換え核酸配列を含んでもよい遺伝子操作された細胞系、不死化若しくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化若しくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含む培養順応細胞系であることができる。網膜神経細胞、ＲＰＥ細胞及びミュラーグリア細胞を含む成熟網膜細胞は、本明細書で記載した生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。例えば、成熟網膜細胞は一次若しくは長期細胞培養物から得ることができ、又は対象（ヒト又は非ヒト動物）から得た生物学的試料中に存在してもよいし、それから分離してもよい。
【０３６２】
３．網膜細胞
網膜は眼の硝子体と脈絡膜の間に位置する神経組織の薄膜である。網膜の主要な標識構造は、中心窩、黄斑及び視神経乳頭である。網膜は後部付近で最も厚く、周辺部付近でより薄くなる。黄斑は後部網膜に位置し、窩及び小窩を含有する。小窩は最大網膜錐体密度の区域を含有し、よって網膜において最高の視力を与える。小窩は、黄斑内に含有される窩内に含有される。
【０３６３】
網膜の周辺部は、視野を拡大させる。周辺部網膜は、前部から毛様体まで延伸して、４つの領域：近周辺（最も後）、中周辺、遠周辺、及び鋸状縁（最も前）に分けられる。鋸状縁は網膜の終端を示す。
【０３６４】
ニューロン（又は神経細胞）という用語は、当技術分野で理解され、本明細書で使用するように、神経上皮細胞前駆体から生じる細胞を示す。成熟ニューロン（即ち、完全に分化した細胞）は、いくつかの特異的抗原マーカーを提示する。ニューロンは、機能的に３つの群：（１）意識的知覚及び運動協調性について脳内へ情報を伝達する求心性ニューロン（又は感覚ニューロン）；（２）筋肉及び腺に命令を伝達する運動ニューロン；及び（３）局所回路網を担う介在ニューロン；（４）脳の１つの領域から別の領域に情報を中継して、したがって長い軸索を有する投射介在ニューロンに分類される。介在ニューロンは脳の特定の下部領域内で情報を処理して、比較的短い軸索を有する。ニューロンは典型的に、４つの定義された領域：細胞体（ｃｅｌｌ  ｂｏｄｙ）（又は細胞体（ｓｏｍａ））；軸索；樹状突起；及びシナプス前終末を有する。樹状突起は他の神経細胞からの情報の一次入力として作用する。軸索は、細胞体で開始される電気信号を他のニューロン又は効果器に運搬する。シナプス前終末において、ニューロンは情報を、別のニューロン、筋肉細胞、又は分泌細胞であり得る別の細胞（シナプス後細胞）まで伝達する。
【０３６５】
網膜は、複数の種類の神経細胞より構成される。本明細書で記載する通り、この方法によってｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養され得る網膜神経細胞の種類としては、光受容体細胞、神経節細胞、及び介在ニューロン、例えば双極細胞、水平細胞及びアマクリン細胞がある。光受容体細胞は、特殊化された光反応性神経細胞であり、２つの主要なクラス、桿体及び錐体を含む。桿体は暗所視又は低度照明視に関与しているのに対して、明所視又は高度照明視は錐体で発生する。失明を引き起こす多くの神経変性疾患、例えばＡＭＤは光受容体に影響を及ぼす。
【０３６６】
光受容体は細胞体から延伸して、２つの形態的に別個の領域、内節及び外節を有する。外節は光受容体細胞体から最も遠くに位置して、入射光エネルギーを電気インパルスに変換する（光伝達）円板を含有する。外節は非常に細く壊れやすい繊毛によって内節に付着している。外節のサイズ及び形状は桿体と錐体との間で異なり、網膜内の位置に依存する。Ｈｏｇａｎ、「Ｒｅｔｉｎａ」、Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｙｅ：ａｎ  Ａｔｌａｓ  ａｎｄ  Ｔｅｘｔ  Ｂｏｏｋ（Ｈｏｇａｎら（編）。ＷＢ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ（１９７１））；Ｅｙｅ  ａｎｄ  Ｏｒｂｉｔ、８ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｒｏｎら、（Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、１９９７）を参照されたい。
【０３６７】
神経節細胞は、網膜介在ニューロン（水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞を含む）から脳へ情報を伝える出力ニューロンである。双極細胞はその形態に従って名付けられ、光受容体からの入力を受信し、アマクリン細胞を結合して、神経節細胞に出力を放射状に送出する。アマクリン細胞は、網膜面に平行な突起を有し、典型的には、神経節に対して抑制出力を有する。アマクリン細胞は、神経伝達物質又は神経調節物質又はペプチド（例えばカルレチニン又はカルビンジン）によって下位分類されることが多く、互いに、双極細胞と、及び光受容体と相互作用する。双極細胞は、その形態に従って名付けられた網膜介在ニューロンである。双極細胞は光受容体から入力を受けて、入力を神経節細胞に送出する。水平細胞は多数の光受容体からの視覚情報を調節及び変換し、水平統合を有する（これに対して双極細胞は、網膜を通じて情報を放射状に中継する）。
【０３６８】
本明細書で記載した網膜細胞培養物中に存在し得る他の網膜細胞としては、ミュラーグリア細胞などのグリア細胞と、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）がある。グリア細胞は、神経細胞体及び軸索を包囲する。グリア細胞は電気インパルスを運搬しないが、正常脳機能の維持に寄与する。ミュラーグリアは、網膜内のグリア細胞の主要な種類であり、網膜の構造支持体を与え、網膜の代謝に関与する（例えば、イオン濃度の制御、神経伝達物質の分解に寄与し、ある特定の代謝産物を除去する（例えば、Ｋｌｊａｖｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２９８５（１９９１）を参照されたい）。ミュラー線維（網膜の支持線維としても知られている）は、網膜の厚さにわたって内境界膜から桿体及び錐体の基底まで及び、そこで接合部複合体の列を形成する、網膜の支持神経膠細胞である。
【０３６９】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞は、血管の多い脈絡膜からブルッフ膜で隔てられた、網膜の最外層を形成する。ＲＰＥ細胞は、網膜の光受容体の直下に存在して、マクロファージのようないくつかの機能を有する、食作用上皮細胞の一種である。ＲＰＥ細胞の背面は桿体の端部に近接して並べられ、桿体外節から円板が放出されると、それらは内部移行して、ＲＰＥ細胞によって消化される。同様のプロセスが錐体乳頭で生じる。ＲＰＥ細胞は、光受容体の正常機能及び生存に寄与する各種の因子も産生、貯蔵、及び運搬する。ＲＰＥ細胞の別の機能は、視覚サイクルとして知られたプロセスの明及び暗順応の間にビタミンＡが光受容体とＲＰＥとの間を移動するときにそれを再利用することである。
【０３７０】
網膜ニューロンを含む成熟網膜細胞の少なくとも２〜４週間、２カ月超、又は６カ月もの長期にわたる培養で生存を許容及び促進する、例示的な長期ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系を本明細書で記載する。細胞培養系は、眼疾患又は障害を治療及び／又は予防するため、或いはリポフスチン（単数又は複数）及び／又はＡ２Ｅの眼への蓄積を予防又は阻害するための本明細書で記載した方法で有用である本明細書で記載した化合物を、同定及び特徴付けるのに使用し得る。網膜細胞は、非胚性、非腫瘍原性組織から単離され、例えば形質転換又は発癌性ウイルスの感染などのいずれの方法によっても不死化されていない。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含み、網膜色素上皮細胞及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。
【０３７１】
例えば、血液試料は対象から得ることができ、試料の異なるレチノイド化合物及びレチノイド化合物の１つ又は複数のレベルは順相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（例えば、ＨＰ１１００ＨＰＬＣ及びＢｅｃｋｍａｎ、Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ−Ｓｉ、１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンを１．４ｍｌ／分の流速で使用する４．６ｍｍ×２５０ｍｍカラム）で分離及び分析できる。レチノイドは、例えば、３２５ｎｍにおいてダイオードアレイ検出器及びＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ａ．０３．０３ソフトウェアを使用する検出によって検出することができる。レチノイドの過剰は、例えば、通常の対象からの試料を有する試料中のレチノイドのプロファイル（即ち、定性的な、例えば、特定の化合物のアイデンティティー、及び定量的、例えば、各特定の化合物のレベル）の比較によって決定することができる。このようなアッセイ及び技術に精通している当業者は、適切な対照が含まれることを容易に理解するであろう。
【０３７２】
本明細書で使用する場合、１１−シス−レチノール又は１１−シス−レチナールなどの内因性レチノイドの増大した又は過剰なレベルは、同種の若い脊椎動物の健康な眼で見出されるものよりも高い内因性レチノイドのレベルを指す。本明細書で記載した化合物の投与は内因性レチノイドの必要量を低減又は除去することができる。
【０３７３】
４．化合物の治療効果を決定するためのｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法
一実施形態において、網膜神経細胞生存及びＲＰＥ細胞生存を含む、神経細胞生存を強化又は延長するために本明細書で記載した化合物を使用する方法を提供する。本明細書では、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞及び神経節細胞）及び網膜色素上皮細胞又はミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞を含む、網膜細胞の変性を本明細書で記載した化合物を使用して阻害又は予防する方法も提供する。このような方法は、ある実施形態では、本明細書で記載したような化合物の投与を含む。このような化合物は、本明細書で記載した、眼疾患又は障害或いは網膜損傷の進行の低速化又は停止を引き起こすことができる、光受容体細胞生存及び網膜色素上皮生存を含む網膜細胞生存を強化して、網膜細胞の変性を阻害又は低速化し、よって網膜細胞生存を増大するのに有用である。
【０３７４】
本明細書で記載した化合物の網膜細胞生存（及び／又は網膜細胞変性）に対する作用は、細胞培養モデル、動物モデル、及び本明細書で記載され、当業者によって実施される他の方法を使用することによって決定され得る。一例として、制限なく、このような方法及びアッセイとしては、Ｏｇｌｉｖｉｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６１：６７５〜８５６（２０００）；米国特許第６，４０６，８４０号；ＷＯ０１／８１５５１；ＷＯ９８／１２３０３；米国特許出願第２００２／０００９７１３；ＷＯ００／４０６９９；米国特許第６，１１７，６７５号；米国特許第５，７３６，５１６号；ＷＯ９９／２９２７９；ＷＯ０１／８３７１４；ＷＯ０１／４２７８４；米国特許第６，１８３，７３５号；米国特許第６，０９０，６２４号；ＷＯ０１／０９３２７；米国特許第５，６４１，７５０号；米国特許出願公開第２００４／０１４７０１９号；及び米国特許出願公開第２００５／００５９１４８号で記載されたものがある。
【０３７５】
眼疾患又は障害（網膜疾患又は障害を含む）の治療に有用であり得る本明細書で記載した化合物は、視覚サイクル（本明細書及び当技術分野でレチノイドサイクルとも呼ばれる）の１つ又は複数のステップを阻害、阻止、損傷又はある程度干渉し得る。特別な理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、例えば視覚サイクルトランス−シスイソメラーゼの機能活性を阻害又は阻止することによって視覚サイクルにおける異性化ステップを阻害又は阻止することができる。本明細書で記載した化合物は、オール−トランス−レチノールの１１−シス−レチノールへの異性化を直接又は間接に阻害し得る。化合物は、網膜細胞の少なくとも１つのイソメラーゼのイソメラーゼ活性と結合し、又はある程度相互作用し、阻害し得る。本明細書で記載した化合物の任意の１つはまた、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの活性を直接又は間接に阻害又は低減し得る。化合物は、イソメラーゼが、これらだけに限定するものではないが、オール−トランス−レチニルエステル基質又はオール−トランス−レチノールを含む１つ又は複数の基質に結合する能力を阻止又は阻害し得る。別法として又はさらに、化合物はイソメラーゼの触媒部位又は領域に結合して、それによりその酵素が少なくとも１つの基質の異性化を触媒する能力を阻害し得る。今までの科学的データに基づいて、視覚サイクル中の基質の異性化を触媒する少なくとも１つのイソメラーゼはＲＰＥ細胞の細胞質に位置していると考えられる。本明細書で検討した通り、視覚サイクルの各ステップ、酵素、基質、中間体及び生成物はまだ解明されていない。細胞質及びＲＰＥ細胞に結合している膜に見出されたＲＰＥ６５と呼ばれるポリペプチドはイソメラーゼ活性を有すると仮定されており（また当技術分野ではイソメロハイドラーゼ活性を有すると言われている）（例えば、Ｍｏｉｓｅｙｅｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１２４１３〜１８（２００４）；Ｃｈｅｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：１１７７〜８４（２００６）を参照されたい）、その他の当業者はＲＰＥ６５がオール−トランス−レチニルエステルのシャペロンとして主に作用すると考えている（例えば、Ｌａｍｂら、上掲を参照されたい）。
【０３７６】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下で視覚サイクルイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定する例示的な方法は、本明細書で記載され、当業者によって実施されている。イソメラーゼ活性を減少させる化合物は眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得る。よって、イソメラーゼ及び本明細書で記載した化合物を含む生物学的試料を接触させる（即ち、混合する、合わせる、又はある程度化合物とイソメラーゼとを相互作用させる）こと、及び次にイソメラーゼの触媒活性のレベルを決定することを含むイソメラーゼ活性の阻害を検出する方法が本明細書で提供されている。当業者は、対照として、化合物の不存在下における又はイソメラーゼの触媒活性を変化させないことが知られている化合物の存在下でイソメラーゼの活性のレベルを決定することができ、化合物の存在下での活性のレベルと比較できることを認識するであろう。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が加齢黄斑変性又はシュタルガルト病などの眼の疾患又は障害を治療するのに有用であり得ることを示す。化合物の存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルが、化合物の不存在下におけるイソメラーゼ活性のレベルと比較して減少していることは、化合物が、暗順応を阻害又は予防する、血管新生を阻害する、及び低酸素症を低減する明細書で記載した方法においても有用であり得る、よって、眼の疾患又は障害、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷を治療するのに有用であり得ることを示す。
【０３７７】
ロドプシンの再生を阻害することにより桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する本明細書で記載した化合物の能力は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルで決定してもよい。例として、再生の阻害は、糖尿病様の状態が化学的に誘発されたマウスモデル又は糖尿病マウスモデルで決定してもよい（例えば、Ｐｈｉｐｐｓら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３１８７〜９４（２００６）；Ｒａｍｓｅｙら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５１１６〜２４（２００６）を参照されたい）。ロドプシンのレベル（第１のレベル）は、動物の網膜において薬剤の投与前に、薬剤の投与後の動物の網膜で測定したロドプシンのレベル（第２のレベル）と比較して（例えば、分光光度法で）決定してもよい。ロドプシンの第２のレベルが、ロドプシンの第１のレベルと比較して減少していることは、薬剤がロドプシンの再生を阻害することを示す。ロドプシンの再生が統計的に有意に又は生物学的に有意に阻害されているか否かを決定する適切な対象及び研究設計は、当業者によって容易に決定され実行されることができる。
【０３７８】
ヒトを含む哺乳動物の桿体視細胞における暗順応及びロドプシン再生に対する本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用を決定又は特徴付ける方法及び技術は、本明細書で記載した及び当技術分野で実施される手順に従って実施してもよい。例えば、光への曝露後（即ち、光退色）対暗所での時間の視覚刺激の検出は、化合物の第１の用量の投与前、並びに第１の用量及び／又は任意のそれに続く用量の投与後に決定してもよい。桿体視細胞による暗順応の予防又は阻害を決定する第２の方法には、例えば、ａ波及びｂ波を含む少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上の網膜電位図構成成分の振幅の測定が含まれる。例えば、Ｌａｍｂら、上掲；Ａｓｉら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  ７９：１２５〜３９（１９９２）を参照されたい。
【０３７９】
本明細書で記載した化合物でロドプシンの再生を阻害することは、ＲＰＥ細胞で生成し、ＲＰＥ細胞に存在する発色団、１１−シス−レチナールのレベルを低減すること、及びその結果、光受容体細胞に存在する１１−シス−レチナールのレベルを低減することを含んでもよい。よって、化合物は、桿体視細胞の暗順応を予防し、桿体視細胞におけるロドプシンの再生を阻害するのに十分に適切な条件下及び時間で網膜に接触させた場合、桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルを低減させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意な低減）。即ち、化合物の投与前の桿体視細胞における１１−シス−レチナールのレベルは、第１の及び／又は任意のそれに続く化合物の投与後の光受容体細胞における１１−シス−レチナールのレベルと比較して大きい。１１−シス−レチナールの第１のレベルは化合物の投与前に決定することができ、１１−シス−レチナールの第２のレベルは第１の用量又は任意のその後の用量の投与後に決定して、化合物の作用を監視することができる。第２のレベルが第１のレベルと比較して減少していることは、化合物がロドプシンの再生を阻害し、よって桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防していることを示す。
【０３８０】
本明細書で記載した化合物が網膜低酸素症を低減する能力を決定又は特徴付ける例示的な方法は、例えば磁気共鳴画像診断法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）によって網膜酸素化のレベルを測定して、酸素分圧の変化を測定することを含む（例えば、Ｌｕａｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：３２０〜２８（２００６）を参照されたい）。方法はまた、本明細書で記載した化合物が網膜細胞の変性を阻害する能力を決定又は特徴付けるために利用可能であり、当技術分野で通常使用されている（例えば、Ｗｅｎｚｅｌら、Ｐｒｏｇ．Ｒｅｔｉｎ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２４：２７５〜３０６（２００５）を参照されたい）。
【０３８１】
動物モデルを使用して、網膜疾患及び障害を治療するのに使用し得る化合物の特徴付け及び同定をしてもよい。黄斑変性の治療を評価するのに有用であり得る最近開発された動物モデルは、Ａｍｂａｔｉら（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１３９０〜９７（２００３）；Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｏｃｔ  １９）に記載されている。この動物モデルは、網膜疾患又は障害の進行又は発症の治療（予防を含む）で使用する化合物又は任意の分子を評価するための現在入手可能な少しの例示的な動物モデルの１つである。ＡＴＰ結合カセットトランスポータをコードするＡＢＣＲ遺伝子が光受容体外節円板の縁に位置する動物モデルを使用して、化合物の作用を評価してもよい。ＡＢＣＲ遺伝子の突然変異はシュタルガルト病と関連し、ＡＢＣＲのヘテロ接合突然変異はＡＭＤと関連している。したがって、動物はＡＢＣＲ機能を部分的又は完全に喪失して作製され、本明細書で記載した化合物を特徴付けるのに使用することができる。（例えば、Ｍａｔａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃｉ．４２：１６８５〜９０（２００１）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）；Ｍａｔａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：７１５４〜４９（２０００）；ＵＳ２００３／００３２０７８；米国特許第６，７１３，３００号を参照されたい）。その他の動物モデルには、リポフスチン蓄積、電気生理現象及び光受容体変性、又はそれらの予防又は阻害を決定するための突然変異ＥＬＯＶＬ４トランスジェニックマウスの使用が含まれる（例えば、Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：４１６４〜６９（２００５）を参照されたい）。
【０３８２】
本明細書で記載した化合物の任意の１つの作用は、Ｌｕａｎらで記載されたような糖尿病性網膜症動物モデルにおいて決定してもよく、又は本明細書で記載した化合物の任意の１つの存在下若しくは不存在下で明順応若しくは暗順応した通常の動物モデルで決定してもよい。薬剤が網膜低酸素症を低減する能力を決定する別の例示的な方法は、網膜低酸素症をヒドロキシプローブの沈着で測定する（例えば、ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒ  ら（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５５５３〜６０（２００６）を参照されたい）。そのような技術は、動物モデルで、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与されるＲｈｏ−／Ｒｈｏ−ノックアウトマウス（ｄｅ  Ｇｏｏｙｅｒら、上掲を参照されたい）を使用して実施してもよく、又は本明細書で記載した少なくとも１つの化合物が少なくとも１つの化合物の存在下及び不存在下で動物の群（単数又は複数）に投与される通常の野生型動物を使用して実施してもよい。その他の動物モデルとしては、光受容体の機能を決定するモデル、網膜電図（ＥＲＧ）律動様小波を測定するラットモデルがある（例えば、Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：５４４７〜５２（２００６）；Ａｋｕｌａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４８：４３５１〜５９（２００７）；Ｌｉｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４７：２６３９〜４７（２００６）；Ｄｅｍｂｉｎｓｋａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４３：２４８１〜９０（２００２）；Ｐｅｎｎら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３５：３４２９〜３５（１９９４）；Ｈａｎｃｏｃｋら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１００２〜１００８（２００４）を参照されたい）。
【０３８３】
イソメラーゼ活性に対する化合物の作用を決定する方法は、本明細書及び当技術分野で記載した通りｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施してもよい（Ｓｔｅｃｈｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：８５７７〜８５（１９９９）；Ｇｏｌｃｚａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８１６２〜６７（２００５）も参照されたい）。動物（例えば、ウシ、ブタ、ヒトなど）から単離された網膜色素上皮（ＲＰＥ）ミクロソーム膜はイソメラーゼの供給源として役立ち得る。本明細書で記載した化合物がイソメラーゼを阻害する能力はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏネズミイソメラーゼアッセイで決定してもよい。眼を強い光に短時間曝露すること（視覚色素の「光退色」又は単純に「退色」）は網膜の殆ど全ての１１−シス−レチナールを光異性化することが知られている。退色後の１１−シス−レチナールの回復を使用してイソメラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性を評価することができる（例えば、Ｍａｅｄａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８５：９４４〜９５６（２００３）；Ｖａｎ  Ｈｏｏｓｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：１９１７３〜８２、２００２を参照されたい）。網膜電図（ＥＲＧ）の記録は上述の通り実施してもよい（Ｈａｅｓｅｌｅｅｒら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：１０７９〜８７（２００４）；Ｓｕｇｉｔｏｍｏら、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２  Ｓｕｐｐｌ  ２：３１５〜２５（１９９７）；Ｋｅａｔｉｎｇら、Ｄｏｃｕｍｅｎｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ  １００：７７〜９２（２０００））。Ｄｅｉｇｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４４：９６８〜９７１（１９８９）；Ｇｏｌｌａｐａｌｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６５１：９３〜１０１（２００３）；Ｐａｒｉｓｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５：１４６０９〜１３（１９９８）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：５９２８〜３３（２００４）も参照されたい。
【０３８４】
明細書で記載した方法のような細胞培養法は、本明細書で記載した化合物の網膜神経細胞の生存に対する作用を決定するのにも有用である。例示的な細胞培養モデルは、本明細書で記載しており、米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００５９１４８号及び米国特許出願公開第ＵＳ２００４−０１４７０１９号（参照によりそれらの全体を援用する）に詳細に記載されており、該モデルは、本明細書で記載した化合物が、神経細胞、特に網膜神経細胞、及び網膜色素上皮細胞の生存を強化又は延長する、及び眼、又は網膜若しくはその網膜細胞、又はＲＰＥの変性を阻害、予防、低速化又は遅延させる能力を決定するのに有用であり、該化合物は眼の疾患及び障害を治療するのに有用である。
【０３８５】
細胞培養モデルは、網膜神経細胞（例えば、光受容体細胞、アマクリン細胞、神経節細胞、水平細胞及び双極細胞）を含む成熟網膜細胞の長期又は延長培養を含む。細胞培養系及び細胞培養系を生成する方法は、光受容体細胞の延長培養を提供する。細胞培養系は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞及びミュラーグリア細胞も含み得る。
【０３８６】
網膜細胞培養系は、細胞ストレッサも含み得る。ストレッサの利用又は存在は、網膜神経細胞を含む成熟網膜細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、網膜疾患又は障害で観察される疾患病態を研究するのに有用な方法で影響を及ぼす。細胞培養モデルは、一般に神経疾患又は障害の治療に、そして特に眼及び脳の変性疾患の治療に適切である、本明細書で記載した化合物の同定及び生物学的試験に有用であろうｉｎ  ｖｉｔｒｏ神経細胞培養系を提供する。ストレッサの存在下で延長された期間にわたるｉｎ  ｖｉｔｒｏの培養で網膜ニューロンを含む成熟網膜組織から一次細胞を得る能力は、細胞間相互作用の検査、神経刺激性化合物及び物質の選択及び分析、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣＮＳ及び眼科試験のための管理された細胞培養系の使用、並びに一貫した網膜細胞集合からの単一の細胞に対する効果の分析を可能にする。
【０３８７】
細胞培養系及び網膜細胞ストレスモデルは、疾患により損傷されたＣＮＳ組織の再生を誘発又は刺激することができる本明細書で記載した化合物をスクリーニング及び特徴付けるのに特に有用であり得る、培養された成熟網膜細胞、網膜ニューロン、及び網膜細胞ストレッサを含む。細胞培養系は、成熟網膜ニューロン細胞及び非ニューロン網膜細胞の混合物である成熟網膜細胞培養物である。細胞培養系は、全ての主要な網膜神経細胞種（光受容体、双極細胞、水平細胞、アマクリン細胞及び神経節細胞）を含むことができ、ＲＰＥ及びミュラーグリア細胞などの他の成熟網膜細胞も含み得る。これらの異なる種類の細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養系に包含させることによって、系は網膜の自然なｉｎ  ｖｉｖｏ状態により似ている「人工器官」に本質的に類似している。
【０３８８】
網膜組織から単離（収集）し、細胞培養のためにプレーティングした１つ又は複数の成熟網膜細胞型の生存能は、延長された期間、例えば２週間から６カ月にわたって維持し得る。網膜細胞の生存能は、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って決定され得る。網膜神経細胞は、一般に神経細胞に似ており、ｉｎ  ｖｉｖｏで能動的に分割する細胞ではなく、それゆえ網膜神経細胞の細胞分割は必ずしも生存能を示すものではない。細胞培養系の利点は、アマクリン細胞、光受容体、並びに関連する神経節投射ニューロン及び他の成熟網膜細胞を延長された期間にわたって培養し、それにより網膜疾患の治療に関する本明細書で記載した化合物の有効性を決定する機会を提供する能力である。
【０３８９】
網膜細胞又は網膜組織の生物源は、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄類、げっ歯類、イヌ、ブタ、ウシ、又は他の哺乳動物源）、鳥類、又は他の属からであり得る。出生後非ヒト霊長類、出生後ブタ、又は出生後ニワトリからの網膜ニューロンを含む網膜細胞が使用され得るが、いずれの成体又は出生後網膜組織も本網膜細胞培養系での使用に適し得る。
【０３９０】
ある場合、細胞培養系は、非網膜組織に由来する、或いは非網膜組織から単離又は精製した細胞を包含せずに、網膜細胞の強い長期生存を与え得る。そのような細胞培養系は、眼の網膜のみから単離した細胞を含み、それゆえ網膜から離れた眼の他の部分又は領域、例えば毛様体、紅彩、脈絡膜及び硝子体からの細胞型を実質的に含まない。他の細胞培養法は、毛様体細胞及び／又は幹細胞（網膜幹細胞であってもなくてもよい）及び／又は追加の精製されたグリア細胞などの非網膜細胞の添加を含む。
【０３９１】
本明細書で記載したｉｎ  ｖｉｔｒｏ網膜細胞培養系は、網膜の生理学を特徴付けるのに使用され得る生理学的網膜モデルとして作用し得る。この生理学的網膜モデルは、より幅広い一般的な神経生物学モデルとしても使用され得る。細胞ストレッサはモデル細胞培養系に含まれ得る。本明細書で記載したように網膜細胞ストレッサである細胞ストレッサは、細胞培養系における網膜神経細胞型を含む、１つ又は複数の各種の網膜細胞型の生存能に悪影響を及ぼすか、その生存能を低下させる。当業者は、本明細書で記載したように、減少した生存能を示す網膜細胞が、網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が減少又は低下されること（寿命の低下）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば細胞ストレッサの不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物又は生化学機能の減弱、阻害又は悪影響（例えば代謝低下又は異常；アポトーシスの開始など）を示すこととを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の低下した生存能は、細胞死；細胞構造又は形態の改変又は変化；アポトーシスの誘発及び／又は進行；網膜神経細胞神経変性（又は神経細胞損傷）の開始、強化及び／又は加速によって示され得る。
【０３９２】
細胞生存能を決定する方法及び技法は、本明細書に詳細に記載され、当業者はそれらに精通している。細胞生存能を決定するこれらの方法及び技法は、細胞培養系における網膜細胞の健康及び状態を監視するために、及び本明細書で記載した化合物が網膜細胞又は網膜色素上皮細胞生存能又は網膜細胞生存を変化（好ましくは増大、延長、強化、改善）する能力を決定するために使用され得る。
【０３９３】
細胞ストレッサの細胞培養系への添加は、本明細書で記載した化合物がストレッサの効果を抑止、阻害、消滅、又は減弱する能力を決定するのに有用である。網膜培養系としては、化学的（例えばＡ２Ｅ、タバコ煙濃縮物）；生物学的（例えば毒素曝露；ベータアミロイド；リポ多糖類）；又は非化学的、例えば物理的ストレッサ、環境的ストレッサ又は機械的力（例えば圧力又は露光の増加）である細胞ストレッサを含み得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。
【０３９４】
網膜細胞ストレッサモデル系は、細胞ストレッサ、例えばこれに限定されないが、様々な波長及び強度の光；Ａ２Ｅ；タバコ煙濃縮物曝露；酸化的ストレス（例えば過酸化水素、ニトロプルシド、Ｚｎ＋＋、又はＦｅ＋＋の存在又はそれへの曝露に関連するストレス）；圧力上昇（例えば大気圧又は静水圧）；グルタメート又はグルタメートアゴニスト（例えばＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）；アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオネート（ＡＭＰＡ）；カイニン酸；キスカル酸；イボテン酸；キノリン酸；アスパルテート；トランス−１−アミノシクロペンチル−１，３−ジカルボキシレート（ＡＣＰＤ））；アミノ酸（例えばアスパルテート；Ｌ−システイン；ベータ−Ｎ−メチルアミン−Ｌ−アラニン）；重金属（例えば鉛）；各種の毒素（例えばミトコンドリア毒素（例えばマロネート、３−ニトロプロピオン酸；ロテノン、シアン化物）；その活性毒性代謝産物ＭＰＰ＋（１−メチル−４−フェニルピリジン）へと代謝するＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン））；６−ヒドロキシドーパミン；アルファ−シヌクレイン；タンパク質キナーゼＣ活性化物質（例えばホルボールミリステートアセテート）；生体アミノ刺激薬（例えばメタンフェタミン、ＭＤＭＡ（３−４メチレンジオキシメタンフェタミン））；又は１つ又は複数のストレッサの組合せを含む、例えばこれに限定されないが、疾患又は障害におけるリスク因子であり得る、或いは疾患又は障害の発症又は進行に寄与し得る細胞ストレッサも含み得る。有用な網膜細胞ストレッサとしては、本明細書で記載した成熟網膜細胞の１つ又は複数に影響を及ぼす神経変性疾患を模倣する細胞ストレッサがある。慢性疾患モデルは、大半の神経変性疾患が慢性であるために特に重要である。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養系の使用により、細胞分析に延長された期間が利用できるので、長期疾患発症プロセスにおける最も早期の事象が同定され得る。
【０３９５】
網膜細胞ストレッサは、例えば網膜神経細胞及びＲＰＥ細胞を含む網膜細胞の生存を変化させることによって、又は網膜神経細胞及び／又はＲＰＥ細胞の神経変性を変化させることによって、網膜細胞の生存能を変化（即ち統計的に有意に上昇又は低下）させ得る。好ましくは、網膜細胞ストレッサは、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞の生存が低下又は悪影響を受けるように（即ち細胞が生存可能である期間の長さがストレッサの存在下で減少される）又は細胞の神経変性（又はニューロン細胞損傷）が増大又は強化されるように、網膜神経細胞又はＲＰＥ細胞に悪影響を及ぼす。ストレッサは網膜細胞培養物中の単一の網膜細胞型にのみ影響を及ぼし得るか、又はストレッサは異なる細胞型の２つ、３つ、４つ又はそれ以上に影響を及ぼし得る。例えば、ストレッサは、光受容体細胞の生存能及び生存を変化し得るが、他の主要な細胞型全て（例えば神経節細胞、アマクリン細胞、水平細胞、双極細胞、ＲＰＥ、及びミュラーグリア）には影響を及ぼさない。ストレッサは網膜細胞の生存時間（ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ）を短縮し、網膜細胞の神経変性の迅速性又は程度を上昇させる、又はある他の方法では網膜細胞の生存能、形態、成熟度又は寿命に悪影響を及ぼし得る。
【０３９６】
細胞培養系における網膜細胞の生存能に対する細胞ストレッサの効果（本明細書で記載した化合物の存在下及び不存在下における）は、各種の網膜細胞型の１つ又は複数について決定され得る。細胞生存能の決定は、一定期間にわたって間隔を置いて、又は網膜細胞培養物を調製した後に特定の時点で、網膜細胞の構造及び／又は機能を連続して評価することを含み得る。１つ又は複数の異なる網膜細胞型又は１つ又は複数の異なる網膜神経細胞型の生存能又は長期生存は、形態又は構造変化の観察前に、アポトーシスなどの生存能の低下又は代謝機能の低下を示す１つ又は複数の生化学又は生物学的パラメータに従って決定され得る。
【０３９７】
化学的、生物学的、又は物理的細胞ストレッサは、長期細胞培養物を維持するために本明細書で記載した条件下で細胞培養物にストレッサを添加したときに、細胞培養系に存在する１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させ得る。或いは１つ又は複数の培養条件は、網膜細胞に対するストレッサの効果がより容易に観察され得るように調整され得る。例えば、ウシ胎仔血清の濃度又は割合は、細胞を特定の細胞ストレッサに曝露させたときに細胞培養物から低下又は排除され得る（例えば、ＵＳ２００５−００５９１４８を参照されたい）。或いは細胞の維持のために血清を特定の濃度で含有する培地で培養した網膜細胞を、いずれのレベルの血清も含有しない培地に突然曝露することができる。
【０３９８】
網膜細胞培養物は細胞ストレッサに、網膜細胞培養系において１つ又は複数の網膜細胞型の生存能を低下させると決定された期間にわたって曝露され得る。細胞は細胞ストレッサに、網膜組織から単離後の網膜細胞のプレーティング時にすぐに曝露され得る。或いは網膜細胞培養物は、培養物が確立された後、又はその後いつでもストレッサに曝露され得る。２つ以上の細胞ストレッサが網膜培養系に含まれるとき、各ストレッサは網膜細胞系の培養中に、細胞培養系に同時に、そして同じ長さの時間にわたって添加され得るか、又は別個に別の時点に、同じ長さの時間にわたって、又は異なる長さの時間にわたって添加され得る。本明細書で記載した化合物は、網膜細胞培養物を細胞ストレッサに曝露する前に添加してもよく、細胞ストレッサと同時に添加してもよく、又は網膜細胞培養物をストレッサに曝露した後に添加してもよい。
【０３９９】
光受容体は、オプシン、ペリフェリンなどの光受容体特異性タンパク質に特異的に結合する抗体を使用して同定され得る。細胞培養物中の光受容体は、パンニューロナルマーカーを使用することによって免疫細胞化学的に標識した細胞の形態サブセットとしても同定され得るか、又は生培養物のコントラストの向上した画像で形態学的に同定され得る。外節は光受容体への付着物として形態学的に検出され得る。
【０４００】
光受容体を含む網膜細胞は、機能分析によっても検出され得る。例えば電気生理学方法及び技法が光受容体の光に対する応答を測定するために使用され得る。光受容体は、光に対する段階的応答では特異的な動態を示す。活性光受容体を含有する培養物内で光に対する段階的応答を検出するために、カルシウム感受性染料も使用され得る。ストレス誘発化合物又は潜在的な神経治療を分析するために、網膜細胞培養物を免疫組織化学のために処理することができ、光受容体及び／又は他の網膜細胞は手作業で、又はコンピュータソフトウェアによって顕微鏡撮影及び撮像技法を使用してカウントされ得る。当技術分野で知られている他のイムノアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ、免疫ブロッティング、フローサイトメトリー）も、本明細書で記載した細胞培養モデル系の網膜細胞及び網膜神経細胞を同定及び特徴付けるのに有用であり得る。
【０４０１】
網膜細胞培養ストレスモデルは、興味のある生物活性物質、例えば本明細書で記載した化合物による直接及び間接薬理作用物質作用の両方の同定にも有用であり得る。例えば１つ又は複数の網膜細胞ストレッサの存在下で細胞培養系に添加された生物活性物質は、他の細胞型の生存を強化又は減少する方法で１つの細胞型を刺激し得る。細胞／細胞相互作用及び細胞／細胞外成分相互作用は、疾患及び薬物機能の機構を理解するのに重要であり得る。例えば１つの神経細胞型は、別の神経細胞型の成長又は生存に影響を及ぼす栄養素を分泌し得る（例えばＷＯ９９／２９２７９を参照されたい）。
【０４０２】
別の実施形態において、本明細書で記載した化合物は、化合物が複数の網膜細胞の生存能を上昇又は延長させる（即ち、統計的に有意又は生物学的に有意に上昇させる）かどうか、及び／或いは上昇又は延長させるレベル又は程度を決定するために、本明細書で記載した網膜細胞培養ストレスモデル系を含むスクリーニングアッセイに包含される。当業者は、本明細書で記載したように、上昇した生存能を示す網膜細胞が細胞培養系で生存する期間が増加されること（寿命の増加）を意味すること、及び／又は適切な対照細胞系（例えば化合物の不存在下の本明細書で記載した細胞培養系）で培養された網膜細胞と比較して、網膜細胞が生物学的又は生化学的機能（正常な代謝及び小器官機能；アポトーシスの消失など）を維持することとを容易に認識及び理解するであろう。網膜細胞の生存能上昇は、遅延された細胞死又は死滅した、又は死滅しつつある細胞数の減少；構造及び／又は形態の維持；アポトーシスの消失又はアポトーシスの開始遅延；網膜神経細胞神経変性の遅延、阻害、低速化された進行及び／又は抑止或いは神経細胞損傷の作用の遅延又は抑止又は予防によって示され得る。網膜細胞の生存能、それゆえ網膜細胞が生存能上昇を示すかどうかを決定する方法及び技法は、本明細書でより詳細に記載され、当業者に知られている。
【０４０３】
ある実施形態において、本明細書で記載した化合物が光受容体細胞の生存を強化するかどうかを決定する方法を提供する。１つの方法は、網膜神経細胞と化合物との相互作用を可能にするのに十分な条件下及び時間で、本明細書で記載した網膜細胞培養系に本明細書で記載した化合物を接触させるステップを含む。強化された生存（延長された生存）は、ロドプシンの発現を検出するステップを含む、本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法に従って測定され得る。
【０４０４】
本明細書で記載した直接又は間接結果として、本明細書で記載した化合物が網膜細胞生存能を増大させる、及び／又は細胞生存を強化、促進、又は延長する（即ち網膜神経細胞を含む網膜細胞が生存する期間を長期化する）、及び／又は変性を障害、阻害、又は妨害する能力は、当業者に知られている複数の方法のいずれか１つによって決定され得る。例えば化合物の不存在又は存在下での細胞形態の変化は、目視検査によって、例えば光学顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、又は当技術分野で知られている他の顕微鏡法によって決定され得る。細胞の生存も例えば、生細胞及び／又は非生細胞をカウントすることによっても決定され得る。免疫化学又は免疫組織学技法（例えば固定細胞染色又はフローサイトメトリー）を使用して、細胞骨格構造を同定及び評価する（例えば細胞骨格タンパク質、例えばグリア線維性酸性タンパク質、フィブロネクチン、アクチン、ビメンチン、チューブリンなどに特異性の抗体を使用することによって）或いは本明細書で記載した細胞マーカーの発現を評価することができる。細胞の完全性、形態及び／又は生存に対する本明細書で記載した化合物の作用も、神経細胞ポリペプチド、例えば細胞骨格ポリペプチドのホスホリル化状態を測定することによって決定され得る（例えば、Ｓｈａｒｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：９６００〜０６（１９９９）；Ｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：６０５５〜６２（２０００）を参照されたい）。細胞生存又は、或いは細胞死も、アポトーシスを測定するための本明細書で記載され、当技術分野で知られている方法（例えば、アネキシンＶ結合、ＤＮＡ断片化アッセイ、カスパーゼ活性化、マーカー分析、例えばポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）など）に従って決定され得る。
【０４０５】
脊椎動物の眼、例えば哺乳動物の眼では、Ａ２Ｅの生成は光依存プロセスであり、その蓄積は眼に多数の負の作用を引き起こす。これらは、網膜色素上皮（ＲＰＥ）膜の脱安定化、青色光損傷に対する細胞の感作、及びリン脂質の分解障害を含む。分子酸素（オキシラン）によるＡ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の酸化の生成物は、培養されたＲＰＥ細胞におけるＤＮＡ損傷を誘発することが示された。これら全ての因子は、視力の段階的な低下、そして最終的には失明を引き起こす。視覚プロセスの間のレチナール生成を減少させることが可能ならば、眼におけるＡ２Ｅの量の減少につながる。理論に縛られることを望むものではないが、Ａ２Ｅの蓄積の減少は、ＲＰＥ及び網膜の変性プロセスを低減又は遅延させ、よって乾燥ＡＭＤ及びシュタルガルト病における失明を低速化又は予防し得る。
【０４０６】
別の実施形態において、本明細書で記載した通りの神経変性網膜疾患及び眼疾患並びに網膜疾患及び障害を含む神経変性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。このような治療が必要な対象は、変性網膜疾患の症状を発症した、又は変性網膜疾患を発症するリスクを有するヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であり得る。本明細書で記載した通り、薬学的に許容される担体及び本明細書で記載した化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の構造及びその下部構造を有する化合物）を含む組成物を対象に投与することによって、眼疾患又は障害を治療する（予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）方法が提供される。本明細書で記載した通り、化合物を含む本明細書で記載した医薬組成物を投与することによって、神経細胞、例えば光受容体細胞を含む網膜神経細胞の生存を強化する、及び／又は網膜神経細胞の変性を阻害する方法を提供する。
【０４０７】
本明細書で記載した化合物の存在下での１つ又は複数の網膜細胞型の強化された生存（或いは延長又は長期生存）は、化合物が変性疾患、特に神経変性網膜疾患又は障害を含む網膜疾患又は障害の治療に有効な薬剤であり得ることを示す。細胞生存及び強化された細胞生存は、生存能アッセイ及び網膜細胞マーカータンパク質の発現を検出するアッセイを含む本明細書で記載され、当業者に既知の方法に従って決定され得る。光受容体細胞の強化された生存を決定するために、例えば桿体によって発現されるタンパク質ロドプシンを含むオプシンが検出され得る。
【０４０８】
別の実施形態において、対象はシュタルガルト病又はシュタルガルト黄斑変性を治療され得る。ＡＢＣＡ４（ＡＢＣＲとも呼ばれる）トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅの生成を担うことが提唱されてきた。
【０４０９】
さらに別の実施形態では、対象は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を治療されている。各種の実施形態において、ＡＭＤはウエットタイプ又はドライタイプであり得る。ＡＭＤにおいて、失明は疾患後期の合併症が黄斑下に新たな血管の増殖、又は黄斑萎縮を引き起こすときに主として起こる。任意の特定の理論に縛られることを意図するものではないが、オールトランス−レチナールの蓄積が、ＲＰＥ及び網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）及びＡ２Ｅ関連分子の生成を担うことが提唱されてきた。
【０４１０】
本明細書で記載した化合物及び方法がその症状を治療、治癒、予防、改善、或いはその進行を低速化、阻害、又は停止する神経変性網膜疾患又は障害は、視力障害の原因である網膜神経細胞消失を引き起こす、又は網膜神経細胞消失を特徴とする疾患又は障害である。このような疾患又は障害は、これに限定されないが、加齢黄斑変性（黄斑変性のドライタイプ及びウエットタイプを含む）及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。
【０４１１】
本明細書で記載したような加齢黄斑変性は、黄斑（網膜の中心領域）に影響を及ぼし、中心視の衰え及び消失を生じる障害である。加齢黄斑変性は典型的には、５５歳を超えた個体で発生する。加齢黄斑変性の病因は、環境的な影響及び遺伝的構成要素を含み得る（例えば、Ｌｙｅｎｇａｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：２０〜３９（２００４）（Ｅｐｕｂ、２００３年１２月１９日）；Ｋｅｎｅａｌｙら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１０：５７〜６１（２００４）；Ｇｏｒｉｎら、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．５：２９（１９９９）を参照されたい）。さらにまれなことに、黄斑変性は小児及び幼児を含むより若い個体においても発生し、一般にこれらの障害は遺伝子突然変異から生じる。若年性黄斑変性の型としては、シュタルガルト病（例えば、Ｇｌａｚｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１５：９３〜１００、ｖｉｉｉ（２００２）；Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ  ９８：１３〜２３（１９９９）を参照されたい）；ドイン蜂巣状網膜ジストロフィー（例えば、Ｋｅｒｍａｎｉら、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１０４：７７〜８２（１９９９）を参照されたい）；ソーズビー眼底ジストロフィー、ハニカム網膜ジストロフィー（Ｍａｌａｔｔｉａ  Ｌｅｖｉｎｔｉｎｅｓｅ）、黄色斑眼底、及び常染色体優性出血性様黄斑ジストロフィー（Ｓｅｄｄｏｎら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １０８：２０６０〜６７（２００１）；Ｙａｔｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．３７：８３〜７（２０００）；Ｊａａｋｓｏｎら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．２２：３９５〜４０３（２００３）も参照されたい）がある。ＲＰＥの地図状萎縮は、非血管新生性ドライタイプ加齢黄斑変性の進行形態であり、脈絡毛細管板、ＲＰＥ及び網膜の萎縮を伴う。
【０４１２】
シュタルガルト黄斑変性は、劣性遺伝性疾患であり、小児の遺伝性失明病である。シュタルガルト病の主要な病理的欠陥は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞へのＡ２Ｅなどの毒性リポフスチン色素の蓄積でもある。この蓄積は、シュタルガルト患者に見出される光受容体の死及び重篤な視力喪失を担うように思われる。本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルにおいてイソメラーゼを阻害することによって、１１−シス−レチナールアルデヒド（１１ｃＲＡＬ又はレチナール）の合成及びロドプシンの再生を低速化させ得る。ロドプシンの光活性化は、Ａ２Ｅ生合成における第１の反応物質を構成するオールトランス−レチナールのその放出を引き起こす。本明細書で記載した化合物による治療は、リポフスチン蓄積を阻害し、それゆえ本明細書で記載した化合物による治療を妨げる毒性作用なしに、シュタルガルト及びＡＭＤ患者における視力喪失の開始を遅延させ得る。本明細書で記載した化合物は、リポフスチン蓄積に関連する網膜又は黄斑変性の他の形態の有効な治療に使用され得る。
【０４１３】
本明細書で記載した化合物の対象への投与は、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防し得る。ある実施形態において、本明細書で記載した化合物の投与は老廃物、例えばリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を減少させ、ＡＭＤ（例えばドライタイプ）及びシュタルガルト病の発症を改善し、又は失明（例えば脈絡膜血管新生及び／又は網脈絡膜萎縮）を低速化し得る。先の研究では、ＲＰＥへのＡ２Ｅ蓄積を予防するために、一般に座瘡の治療に使用される薬物及び１１−シス−レチノールデヒドロゲナーゼの阻害剤である、１３−シス−レチノイン酸（Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）又はイソトレチオニン）が患者に投与されている。しかし、この提案された治療の主な欠点は、１３−シス−レチノイン酸がオールトランス−レチノイン酸に容易に異性化し得ることである。オールトランス−レチノイン酸は、細胞増殖及び発生に悪影響を生じる非常に強力な催奇性化合物である。レチノイン酸は肝臓にも蓄積し、肝臓病の寄与因子でもあり得る。
【０４１４】
さらに他の実施形態において、本明細書で記載した化合物は眼のＡＢＣＡ４トランスポータに突然変異をもつヒトなどの対象に投与される。本明細書で記載した化合物は、高齢対象にも投与され得る。本明細書で使用するように、高齢ヒト対象は典型的には、少なくとも４５歳、又は少なくとも５０歳、又は少なくとも６０歳、又は少なくとも６５歳である。ＡＢＣＡ４トランスポータの突然変異に関連するシュタルガルト病では、オールトランス−レチナールの蓄積が、網膜細胞に対して毒性であり、網膜変性、結果として失明を引き起こすリポフスチン色素Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を担うことが提唱されてきた。理論に縛られることを望むものではないが、本明細書で記載した化合物は、視覚サイクルに関与するイソメラーゼの強力な阻害剤であり得る。患者を本明細書で記載した化合物で治療することは、Ａ２Ｅ（及びＡ２Ｅ関連分子）の生成を予防又は低速化することができ、正常視力に対する保護特性を有し得る。
【０４１５】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数は、その他の眼の疾患又は障害、例えば、緑内障、網膜剥離、出血性網膜症、色素性網膜炎、炎症性網膜疾患、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、視神経症、及びアルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病又は脳細胞に影響を与えるその他の神経変性疾患などのその他の神経変性疾患に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、或いはＡＩＤＳなどのその他の状態の治療に使用し得る。網膜障害にはまた、増大した光曝露（即ち、光への過剰曝露）に関連する網膜への光損傷、例えば、手術中の偶発的な強い又は激しい光曝露；強い、激しい、又は長期の太陽光曝露、例えば砂漠又は雪に覆われた地域における；格闘中、例えば、炎若しくは爆発を注視した場合又はレーザー機器による場合などがある。網膜疾患は変性性又は非変性性であり得る。変性性網膜疾患の非限定的な例には、加齢黄斑変性及びシュタルガルト黄斑ジストロフィーがある。非変性性網膜疾患の例としては、限定するものではないが、出血性網膜症、色素性網膜炎、視神経症、炎症性網膜疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、網膜血管閉塞、未熟児網膜症又は虚血再潅流関連網膜損傷、増殖性硝子網膜症、網膜ジストロフィー、遺伝性視神経症、ソーズビー眼底ジストロフィー、ブドウ膜炎、網膜損傷、アルツハイマー病に伴う網膜障害、多発性硬化症に伴う網膜障害、パーキンソン病に伴う網膜障害、ウイルス感染に伴う網膜障害、光露出過剰に関連する網膜障害、及びＡＩＤＳに伴う網膜障害がある。
【０４１６】
他のある実施形態では、本明細書で記載した化合物の少なくとも１つは、それだけに限定するものではないが、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜虚血、虚血−再潅流関連網膜損傷及び網膜血管閉塞（静脈閉塞及び動脈閉塞を含む）を含む一定の眼の疾患及び障害の症状を治療、治癒、予防、改善する、又はその進行を低速化、阻害又は停止するのに使用してもよい。
【０４１７】
糖尿病性網膜症は、ヒトの失明の主因であり、糖尿病の合併症である。糖尿病性網膜症は、糖尿病が網膜内の血管を損傷した場合に生じる。非増殖性網膜症は、一般に視覚に干渉しない通常で普通の軽い形態である。網膜への異常性は限定されており、視覚は黄斑が関与した場合のみ損なわれる。治療しないでいると網膜症は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症のより深刻な形態に進行し得る。増殖性網膜症は、新しい血管が網膜の中又は回りで増殖するときに生じる。その結果、硝子体への出血、網膜腫張及び／又は網膜剥離が生じることがあり、失明につながる。
【０４１８】
本明細書で記載した方法及び組成物を使用して治療し得るその他の眼の疾患及び障害としては、網膜における虚血に伴う、それによって悪化する、又は引き起こされる疾患、障害及び状態がある。網膜虚血には、内網膜及び外網膜の虚血が含まれる。網膜虚血は、網膜中心又は分枝視野閉塞、膠原病性脈管疾患及び血小板減少性紫斑病などの脈絡膜又は網膜血管疾患のいずれかから生じ得る。網膜血管炎及び閉塞はイールズ病及び全身性紅斑性狼瘡と共に見られる。
【０４１９】
網膜虚血は網膜血管閉塞に伴うことがある。米国では、網膜分枝静脈閉塞及び網膜中心静脈閉塞の両方は糖尿病性網膜症後の２番目に一般的な網膜血管疾患である。片目に網膜静脈閉塞疾患を有する患者の約７％から１０％は結局、両眼の疾患を有する。視野欠損は通常、血管内皮増殖因子の放出によって誘発される円板又は網膜血管新生に続発する黄斑浮腫、虚血、硝子体出血から生じる。
【０４２０】
網膜動静脈交叉（動脈と静脈が共通の外膜鞘を共有している領域）の部位の動脈硬化は、交叉する動脈によって網膜静脈壁の収縮を引き起こす。収縮は結果として、血栓形成、続いて静脈の閉塞につながる。遮断された静脈は結果として、静脈によって排液された領域における血液網膜関門の破綻、静脈流の乱れによる血行の混乱、内皮傷害、及び虚血に続発する黄斑浮腫及び出血につながり得る。臨床的には、虚血網膜の領域は綿花状白斑と呼ばれる羽毛状の白色の斑点として現れる。
【０４２１】
多発性虚血の網膜分枝静脈閉塞は、病変網膜象限の位置に対応する急性中心及び傍中心視野欠損を引き起こす。虚血による網膜血管新生は、硝子体出血及び亜急性又は急性視覚損失につながり得る。
【０４２２】
２タイプの網膜中心静脈閉塞、虚血性及び非虚血性は、広まった網膜虚血が存在するか否かに応じて生じ得る。非虚血性タイプであっても、黄斑は依然として虚血性であり得る。およそ２５％の網膜中心静脈閉塞は虚血性である。網膜中心静脈閉塞の診断は通常、全ての象限における網膜出血、拡張及び蛇行静脈、並びに綿花状白斑を含む特徴的な検眼鏡所見に基づいてなされ得る。黄斑浮腫及び中心窩虚血は視覚損失につながり得る。細胞外液は間質圧を上昇させ、これは結果として、網膜毛細血管閉鎖（即ち、斑状虚血性網膜白濁）の領域又は毛様網膜動脈の閉塞につながり得る。
【０４２３】
虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者は、視覚損失を突然発症する傾向が強く、２０／２００未満の視力、相対性求心路瞳孔異常、多発性の網膜内出血、及び蛍光眼底観察法で広範囲無潅流を有する。虚血網膜中心静脈閉塞の自然歴は転帰不良となり、結局、虚血網膜中心静脈閉塞を有する患者のおよそ３分の２は眼血管新生を有し、３分の１は血管新生緑内障を有する。後者の状態は、急速な視野及び視覚損失、続発性上皮びらん及び細菌性角膜炎の素因を有する角膜の上皮性浮腫、激痛、悪心及び嘔吐、最終的に、眼球萎縮（光覚を有さない眼球の萎縮）につながり得る緑内障の重症型である。
【０４２４】
本明細書で使用する場合、患者（又は対象）は、眼の疾患又は障害を含む神経変性疾患又は状態を有するか、それに苦しんでいてもよい、或いは検出し得る疾患を有していなくてもよい、ヒトを含む任意の哺乳動物であり得る。したがって、治療は既存の疾患を有する対象に投与してもよく、或いは治療は疾患又は状態を発症するリスクのある対象に投与する、予防であってもよい。治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）又は治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、寛解；緩解；症状の減少、又は傷害、病状若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性又は減退速度の低速化；最終の変性状態をより衰弱の少ないものにすること；或いは対象の肉体的又は精神的体調を向上させることなどの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病状又は状態の治療又は改善における成功の任意の徴候を指す。
【０４２５】
症状の治療又は改善は、検診の結果を含む客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。したがって、治療という用語は、本明細書で記載した化合物又は薬剤を投与して、疼痛、痛覚過敏、異痛、又は侵害受容事象を治療すること、及び疼痛、痛覚過敏、異痛、侵害受容事象、又はその他の障害に伴う症状又は状態の発症を予防又は遅延、緩和又は阻止若しくは阻害することを含む。用語「治療効果」は、対象における疾患、疾患の症状、又は疾患の後遺症の低減、消滅又は予防を指す。治療にはまた、脊椎動物視覚システムにおいて網膜神経細胞機能（光受容体の機能を含む）を復帰させること又は改善すること、例えば、経時的に測定した（例えば、数週間又は数カ月で測定した）視力及び視野検査などが含まれる。治療にはまた、疾患進行を安定させること（即ち、眼疾患及び随伴症状の進行を低速化、最小化又は停止すること）、及び脊椎動物視覚システムの追加の変性を最小化することが含まれる。治療は予防も含み、本明細書で記載した化合物を対象に投与して対象の脊椎動物視覚システムの変性又はさらなる変性若しくは劣化又はさらなる劣化を予防すること、並びに疾患及び／又は関連症状及び後遺症の発症を予防若しくは阻害することを指す。
【０４２６】
医学及び眼科学の当業者が疾患状態を決定及び評価し、並びに／或いは治療レジメンを監視及び評価するのに実施する種々の方法及び技術としては、例えば、蛍光眼底観察法、眼底撮影法、脈絡膜循環系インドシアニングリーン色素トラッキング、眼底検査、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）及び視力検査がある。
【０４２７】
蛍光眼底観察法は、蛍光色素を静脈内注射すること、次に色素が眼の中を循環する間の色素の任意の漏出を観察することを含む。インドシアニングリーン色素の静脈内注射を使用して、眼の血管が、特に脈絡膜循環系、即ち網膜の直後において障害が生じているかどうかを決定してもよい。眼底撮影法は、視神経、黄斑、血管、網膜及び硝子体を検査するために使用してもよい。微細動脈瘤は、疾患の初期にデジタル眼底画像で検出され得る糖尿病性網膜症の可視病巣である（例えば、米国特許出願公開第２００７／０００２２７５号を参照されたい）。検眼鏡を使用して、網膜及び硝子体を検査することができる。眼底検査は通常、瞳孔散大で実施して眼の内部が最もよく見えるようにする。検眼鏡は直接及び間接の２つのタイプを使用することができる。一般に直接検眼鏡を使用して視神経及び網膜中心を見る。網膜周辺部又は網膜全体は間接検眼鏡を使用して見てもよい。光学的干渉断層法（ＯＣＴ）は、体組織の高解像度、高速、非観血的な断面画像を生成する。ＯＣＴは、非観血的であり、組織の破壊の顕微鏡的な初期の徴候の検出を提供する。
【０４２８】
対象又は患者は、本明細書で記載した組成物を投与できる任意の脊椎動物又は哺乳動物患者又は対象を指す。用語「脊椎動物」又は「哺乳動物」には、ヒト及び非ヒト霊長類、並びにウサギ、ラット及びマウスなどの実験動物、及び家庭向き愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ）、農場動物及び動物園の動物などのその他の動物が含まれる。本明細書で記載した方法を使用する治療を必要とする対象は、本明細書で記載した眼の疾患若しくは状態に伴うリスク要因若しくは症状を決定する、又は対象の既存の眼の疾患若しくは状態の状況を決定するのに用いる医学で許容されているスクリーニング法に従って同定してもよい。これらの及びその他のルーチン方法により、臨床医は本明細書で記載した方法及び製剤を使用する療法の必要な患者を選択することができる。
【０４２９】
ＩＩＩ．医薬組成物
ある実施形態では、本明細書で記載した化合物は純粋な化学物質として投与してもよい。その他の実施形態では、本明細書で記載した化合物は、選択された投与経路、及び例えば、その全体の開示をここで参照により本明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５））で記載された通りの標準医薬プラクティスに基づいて選択される医薬担体（本明細書で薬学的に許容される賦形剤（即ち、活性成分の活性に干渉しない非毒性の不活性物質である薬学的に適切で許容される担体、希釈剤など）とも呼ばれる）と合わせることができる。
【０４３０】
したがって、本明細書で記載した化合物の１つ又は複数の本明細書で記載した化合物、又はその立体異性体、互変異性体プロドラッグ、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、酸塩、水和物、Ｎ−オキシド若しくは同形結晶形態を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び場合により、その他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物が本明細書では提供される。担体（単数又は複数）（賦形剤（単数又は複数））は、組成物のその他の成分と相容性であり、組成物の受容者（即ち、対象）に有害でない場合、許容され又は適切である。薬学的に許容される又は適切な組成物には、眼科学的に適切な又は許容される組成物が含まれる。
【０４３１】
したがって、別の実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、及び式（Ｉ）の構造を有する化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物
【化１１５】
0005773877.tif 000137
［式中、
Ｚは、結合、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−、−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−、−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−Ｃ（Ｒ３６）（Ｒ３７）−、−Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９）−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−又は−Ｘ−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＲ３５）−又は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３５）−であり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４２）−ＳＯ２−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（Ｒ４２）（Ｒ４２）−Ｒ４０、−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）又は−Ｎ（Ｒ４２）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４３）から選択され、
Ｒ４０は、−Ｃ（Ｒ１６）（Ｒ１７）（Ｒ１８）、アリール又はヘテロアリールから選択され、
各Ｒ４２は、水素、アルキル又はアリールから独立に選択され、
各Ｒ４３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択され、或いは２つのＲ４３基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成していてもよく、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２は一緒になって、オキソを形成しており、
Ｒ３１及びＲ３２は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３８及びＲ３９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３６及びＲ３７は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ６又は−ＮＲ７Ｒ８からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３６及びＲ３７は一緒になって、オキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ３６及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ３７及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ３及びＲ４は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はＣ結合ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボシクリル又はヘテロシクリルを形成しており、或いはＲ３及びＲ４は一緒になって、イミノを形成しており、
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１３又はＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５から独立に選択され、或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
Ｒ９及びＲ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、−ＯＲ１９、−ＮＲ２０Ｒ２１又はカルボシクリルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ９及びＲ１０はオキソを形成しており、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成して二重結合をつくり、或いは場合により、Ｒ９及びＲ１は一緒になって、直接結合を形成しており、Ｒ１０及びＲ２は一緒になって、直接結合を形成して三重結合をつくり、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、アルキル、カルボシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２３、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒ２３、ＣＯ２Ｒ２３又はＳＯ２ＮＲ２８Ｒ２９からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ１３、Ｒ２２及びＲ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、カルボシクリル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ１９、Ｒ３０、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素、アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２２又はＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、或いはＲ２０及びＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリルを形成しており、
各Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、水素、アルキル、アルケニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され、
Ｒ１６及びＲ１７は、水素、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル又はフルオロアルキルからそれぞれ独立に選択され、或いはＲ１６及びＲ１７は、それらが結合している炭素と一緒になって、カルボシクリル又は複素環を形成しており、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ又はフルオロアルキルから選択され、
各Ｒ３３は、ハロゲン、ＯＲ３４、アルキル又はフルオロアルキルから独立に選択され、ｎは、０、１、２、３又は４である］を提供する。
【０４３２】
一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、及び本明細書に記載の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物若しくは互変異性体、立体異性体、幾何異性体、又はその薬学的に許容される溶媒和物、水和物、塩、Ｎ−オキシド若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０４３３】
（例えば経口投与又は注射による送達のための、或いは点眼薬としての利用のための）製薬組成物は、液体又は固体の形態であり得る。液体医薬組成物としては例えば、次の１つ又は複数：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒として作用し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝剤及び張度調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含み得る。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は複数回用量バイアルに封入され得る。生理食塩水が賦形剤として一般に使用され、注射用医薬組成物又は眼に送達される組成物は好ましくは滅菌である。
【０４３４】
少なくとも１つの本明細書で記載した化合物は、ヒト又は他の非ヒト脊椎動物に投与され得る。ある実施形態において、化合物は、約５％未満又は約１％未満の、又は約０．１％未満の他の有機小分子、例えば合成方法のステップの１つ又は複数において生成した夾雑中間体又は副生成物を含有する、という点で、実質的に純粋である。他の実施形態において、本明細書で記載した１つ又は複数の化合物の組合せが投与され得る。
【０４３５】
本明細書で記載した化合物は、例えば経口、非経口、眼内、静脈内、腹腔内、鼻腔内（又は例えば、鼻、咽喉、及び気管支の粘膜へのその他の送達方法）、或いは眼への局所投与、又は眼内若しくは眼周囲デバイス、又は局所投与を含むいずれかの適切な手段によって対象に送達され得る。局所投与の様式としては例えば、点眼薬、眼内注射又は眼周囲注射が挙げられる。眼周囲注射は典型的には、合成異性化阻害剤、即ち本明細書で記載した化合物の結膜内への、又はテノン腔（眼を被覆する線維状組織の下）への注射を含む。眼内注射は典型的には、本明細書で記載した化合物の硝子体内への注射を含む。ある実施形態において、投与は点眼薬又は経口剤形などの非侵襲性、或いは合わせたデバイスである。
【０４３６】
本明細書で記載した化合物は、薬学的に許容される（適切な）担体又はビヒクルはもちろんのこと、当技術分野で日常的に使用される技術も使用して投与のために製剤され得る。薬学的に許容される又は適切な担体は、眼科的に適切な、又は許容される担体を含む。担体は本明細書で記載した化合物の溶解度に従って選択される。適切な眼科用組成物としては、点眼薬、注射などによって眼に局所的に投与可能な組成物がある。点眼薬の場合、製剤は場合により、例えば眼科的に適合性の薬剤、例えば塩化ナトリウムなどの等張剤、濃グリセリンなど；緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレエート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０とも呼ばれる）、ポリオキシルステアレート４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油など；安定化剤、例えばクエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなど；保存料、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなど；及び他の成分も含み得る。保存料は例えば、約０．００１〜約１．０重量／体積のレベルで用いられ得る。製剤のｐＨは通常、約４から８、又は５から７、又は６から７、又は４から７、又は５から８、又は６から８、又は４から６、又は５から６、又は７から８の範囲内などの眼科用製剤に許容される範囲内である。
【０４３７】
追加の実施形態では、本明細書で記載した組成物はシクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンは、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンと呼ばれる６、７又は８つのグルコピラノース単位を含有する環状オリゴ糖である。シクロデキストリンは医薬製剤に特に有用であることが分かっている。シクロデキストリンは、水溶性を高める親水性の外部、及び空洞を形成する疎水性の内部を有する。水性環境では、他の分子の疎水性部はシクロデキストリンの疎水性空洞にしばしば入って包接化合物を形成する。さらに、シクロデキストリンは、疎水性空洞内にはない分子と他のタイプの非結合相互作用をすることも可能である。シクロデキストリンは、各グルコピラノース単位に３つの遊離ヒドロキシル基、即ち、α−シクロデキストリン上に１８個のヒドロキシル基、β−シクロデキストリン上に２１個のヒドロキシル基、γ−シクロデキストリン上に２４個のヒドロキシル基を有する。これらのヒドロキシル基の１つ又は複数は多くの試薬のいずれかと反応して、多種多様なシクロデキストリン誘導体を形成することができる。シクロデキストリンのより一般的な誘導体のいくつかは、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホネート及びスルホアルキルエーテルである。以下に示したのは、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の構造である。
【化１１６】
0005773877.tif 000138
【０４３８】
シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体は薬物の溶解性を高めるためにしばしば使用されるので、シクロデキストリンの医薬組成物における使用は当技術分野でよく知られている。包接化合物は高められた溶解性の多くの場合に関与するが、シクロデキストリンと不溶性化合物との間の他の相互作用によっても溶解性を高めることができる。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）は、発熱物質を含まない製品として市販されている。それは水に容易に溶解する非吸湿性の白色粉末である。ＨＰβＣＤは熱的に安定であり、中性ｐＨで劣化しない。
【０４３９】
シクロデキストリンを利用する眼科用製剤は開示されている。例えば、米国特許第５，２２７，３７２号は眼組織における保持性の眼科用剤に関する方法を開示している。米国特許出願公開第２００７／０１４９４８０号は、シクロデキストリンを使用して水溶性の乏しい小分子キナーゼ阻害剤の眼科用製剤を調製することを教示している。
【０４４０】
本明細書で開示された組成物及び方法に使用されるシクロデキストリンの濃度は、生理化学特性、薬物動態特性、副作用又は有害事象、処方における考慮事項、或いは治療活性剤又はその塩若しくはプロドラッグに関連する他の要因に従って変化し得る。組成物中の他の賦形剤の特性も重要であり得る。よって、本明細書で開示された組成物及び方法に従って使用されるシクロデキストリンの濃度及び量は変化し得る。ある組成物では、シクロデキストリンの濃度は１０％から２５％である。
【０４４１】
注射では、本明細書で記載した化合物は、注射用リポソーム溶液、徐放ポリマー系などの形態の注射等級の食塩溶液中で提供され得る。眼内及び眼周囲注射は当業者に知られており、例えばＳｐａｅｔｈ，Ｅｄ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇｅｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、８５〜８７、１９９０を含む多数の刊行物に記載されている。
【０４４２】
本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物を鼻腔、咽喉及び気道への送達を含む粘膜経路で送達するためには、組成物はエアロゾルの形態で送達してもよい。化合物は粘膜内送達用の液体又は粉末形態であってもよい。例えば、組成物は、炭化水素噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブテン）などの適切な噴射剤を有する加圧エアロゾル容器で送達してもよい。組成物はネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧送達系で送達してもよい。
【０４４３】
適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、又は硬若しくは軟ゼラチン、メチルセルロースの、或いは消化管で容易に溶解する他の適切な材料のカプセルがある。例えば製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む、適切な非毒性固体担体が使用され得る。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５）を参照されたい）。
【０４４４】
本明細書で記載した化合物は、持続又は低速放出用に製剤され得る。このような組成物は一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば経口、眼周囲、眼内、経直腸又は皮下インプラントによって、或いは所望の標的部位でのインプラントによって投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックスに分散された及び／又は律速膜に包囲されたリザーバ内に含有された薬剤を含有し得る。このような製剤内での使用のための賦形剤は生体適合性であり、生分解性でもあり得る。好ましくは製剤は、比較的一定の活性成分放出レベルを提供する。持続放出製剤中に含有された活性化合物の量は、インプラントの部位、放出の速度及び予想期間、並びに治療又は予防される状態の性質によって変わる。
【０４４５】
眼経路で投与された薬物又は組成物の全身薬物吸収は、当業者に知られている（例えば、Ｌｅｅら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２３３：１〜１８（２００２）を参照されたい）。一実施形態において、本明細書で記載した化合物は、局所眼送達法によって送達される（例えば、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４：２１３〜２２（２００３）を参照されたい）。組成物は、点眼薬、膏薬又は軟膏など、例えば水性点眼剤、水性眼科用懸濁剤、非水性点眼薬、及び非水性眼科用懸濁剤、ゲル、眼科用軟膏などの形態であり得る。ゲルを調製するには、例えば、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレンマレイン酸無水物ポリマーなどが使用され得る。
【０４４６】
本明細書で記載した少なくとも１つの化合物を含む組成物の用量は、患者（例えばヒト）の状態、即ち疾患の段階、一般健康状況、年齢、及び医学の当業者が用量を決定するために使用する他の要因に応じて異なり得る。組成物が例えば点眼薬として使用されるとき、単位用量当たり１〜数滴、好ましくは１又は２滴（１滴当たり約５０μｌ）が１日約１〜約６回適用され得る。
【０４４７】
医薬組成物は、医学の当業者によって決定されるような、治療（又は予防）される疾患に適切な方法で投与され得る。適切な用量及び投与の適切な期間及び頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類及び重症度、活性成分の詳細な形態、及び投与方法などの要因によって決定されるであろう。一般に、適切な用量及び治療レジメンは、治療及び／又は予防上の利益（例えば改善された臨床転帰、例えばより頻繁な完全寛解又は部分寛解、或いはより長い無疾患及び／又は全生存、或いは症状の重症度の低下）を提供するのに十分な量で組成物（単数又は複数）を提供する。予防使用では、用量は、網膜神経細胞の神経変性及び／又はＲＰＥ細胞などの他の成熟網膜細胞の変性に関連する疾患の開始を予防、遅延するのに、又はその重症度を低下させるのに十分であるべきである。最適用量は一般に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、患者のボディマス、体重、又は血液量に依存し得る。
【０４４８】
本明細書で記載した化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などに応じて適切に選択され得る。点眼薬の場合、本明細書で記載した化合物は例えば、１回用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与され得る。点眼薬は必要に応じて、１日１回以上投与され得る。注射の場合、適切な用量は例えば、週に１〜７回、本明細書で記載した化合物約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約９０ｍｇまでであり得る。他の実施形態において、本明細書で記載した化合物約１．０から約３０ｍｇが週に１から７回投与され得る。
【０４４９】
経口用量は典型的には、１日当たり１から４回、又はそれ以上で、１．０から１０００ｍｇの範囲であり得る。経口投与のための例示的投薬範囲は、１日当たり１から３回、１０から２５０ｍｇの範囲である。組成物が液体製剤である場合、組成物は、担体の単位体積当たり特定の質量又は重量（例えば、１．０から１０００ｍｇ）で少なくとも０．１％の活性化合物、例えば、約２％から約６０％までを含む。
【０４５０】
ある実施形態では、本明細書で記載した少なくとも１つの化合物は、桿体視細胞の暗順応を阻害又は予防する条件下及び時間で投与することができる。ある実施形態では、化合物は、睡眠の少なくとも３０分（半時間）、６０分（１時間）、９０分（１．５時間）、又は１２０分（２時間）前に投与する。ある実施形態では、化合物は、対象が眠る前の夜間に投与してもよい。他の実施形態では、光刺激は、光を除去した環境に対象を置くこと、例えば、対象を暗室に置くことによって、又は対象の眼にアイマスクを適用することによって、日中又は通常の明状態下で阻止又は除去してもよい。光刺激が、そのように又は当技術分野で企図されるその他の手段によって除去される場合、薬剤は睡眠前に投与し得る。
【０４５１】
桿体視細胞の暗順応を予防又は阻害するために投与し得る化合物の用量は、対象の臨床状況、状態及び年齢、剤形などによって適切に選択することができる。点眼薬の場合、化合物（又は化合物を含む組成物）は、単回用量当たり、例えば、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、又は約１ｍｇから、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、約９０ｍｇまで投与することができる。注射の場合、１週間当たり１から７日のいずれか、睡眠前又は対象から全ての光源を除く前に投与して、適切な用量は、例えば、約０．０００１ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は約０．１ｍｇから、約１０ｍｇ、約２５ｍｇまで、約５０ｍｇまで、又は約９０ｍｇまでの化合物であることができる。ある他の実施形態では、点眼薬又は注射による化合物の投与では、用量は、１〜１０ｍｇ（化合物）／ｋｇ（対象の体重）（即ち、例えば、体重８０ｋｇの対象の用量当たり全体で８０〜８００ｍｇ）である。他の実施形態では、約１．０から約３０ｍｇの化合物を１週間当たり１から７回投与することができる。経口用量は典型的には、１週間当たり１から７日のいずれか投与して、約１．０から約１０００ｍｇの範囲であることができる。経口投与のための例示的な用量範囲は、睡眠前１日１回で約１０から約８００ｍｇである。他の実施形態では、組成物は硝子体内投与で送達し得る。
【０４５２】
分子の１つ又は複数の原子が同位体濃縮されている本開示の化合物も企図される。一実施形態では、化合物は重水素で濃縮されている。別の実施形態では、化合物は、２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ又は１２５Ｉから選択される同位体で濃縮されている。一実施形態では、濃縮は９８％以上である。一実施形態では、濃縮は９５％以上である。一実施形態では、濃縮は９０％以上である。一実施形態では、濃縮は７５％以上である。一実施形態では、濃縮は５０％以上である。一実施形態では、濃縮は２０％以上である。一実施形態では、濃縮は１０％以上である。一実施形態では、濃縮は５％以上である。一実施形態では、濃縮は１％以上である。濃縮比は質量分析で測定した。
【０４５３】
同位体濃縮化合物は非濃縮化合物と比較して向上した薬学的特性を提供する。多くの場合、これはＡＤＭＥプロセス中に生じた反応速度同位体効果の結果である。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して向上した薬物動態特性を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して増大したＡＵＣを有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下した初回通過効果を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して脱離の増大した半減期を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して向上した薬物−薬物相互作用特性を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して異なる代謝物プロファイルを有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下したｉｎ  ｖｉｖｏ酸化速度を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下したシトクロムｐ４５０阻害性を有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して異なるシトクロムｐ４５０阻害プロファイルを有する。一実施形態では、本開示の同位体濃縮化合物は本開示の非同位体濃縮化合物と比較して低下したシトクロムｐ４５０誘導性を有する。
【０４５４】
本明細書で記載した化合物及び医薬組成物を製造する方法も提供する。薬学的に許容される賦形剤又は担体及び本明細書で記載した化合物の少なくとも１つを含む組成物は、本明細書で記載した又は当技術分野で実施する方法の任意の１つに従って化合物を合成し、次に化合物を薬学的に許容される担体と製剤することによって調製し得る。組成物の製剤は、それだけに限定するものではないが、送達経路、用量、及び化合物の安定性を含むいくつかの要因に適切であり、それらに応じて決まる。
【０４５５】
他の実施形態及び使用は、本開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。次の実施例は単に各種の実施形態の例示として提供され、本発明を決して制限すると解釈されないものとする。
【０４５６】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、記載されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されていることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更及び代用がすぐに当業者には思い浮かぶであろう。本明細書で記載した発明の実施形態に対する種々の代案が本発明の実施で用いられ得ることは理解されるはずである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされることを意図する。
【実施例】
【０４５７】
特に記載のない限り、試薬及び溶媒は商業供給元から入手した状態で使用した。無水溶媒及びオーブン乾燥ガラス製品は、湿分及び／又は酸素に感受性と一般に考えられる合成的変換に使用した。収量は最適化しなかった。反応時間は近似であり、最適化しなかった。フラッシュカラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は特に記載のない限りシリカゲル上で実施した。プロトン及び炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶｎｍｒＪ  ４００上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいて、又はＭｕｌｔｉ  Ｐｒｏｂｅ／Ｄｕａｌ  Ｐｒｏｂｅを有するＢＲＵＫＥＲ  ４００ＭＨｚ上でプロトンについて４００ＭＨｚ及び炭素について１００ＭＨｚにおいてのいずれかで記載の通りに得た。スペクトルをｐｐｍ（δ）として挙げ、カップリング定数ＪをＨｅｒｔｚとして報告する。プロトンスペクトルについて、テトラメチルシランを内部標準として使用したか、又は溶媒ピークを基準ピークとして使用した。炭素スペクトルについて、溶媒ピークを基準として使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ質量分析器中エレクトロスプレーイオン化（ＥＳ＋）モード又はＷａｔｅｒｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ中（ＥＳ＋／ＥＳ−）モードを使用して、質量分析を記録した。検出機構を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを使用して実施した。キラルＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μ）を使用し、溶離液として０．１％エタンスルホン酸を含むヘプタン−ＥｔＯＨを用いて、ダイオードアレイ検出機構を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ  １１００システム上で実施した。
【０４５８】
分析用ＨＰＬＣ方法
方法１．カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（１５０×４．６ｍｍ×５μ）；流速：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２２０ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；実行時間：２４分；勾配プログラム：
【表２】
0005773877.tif 000139
【０４５９】
方法２．カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（１５０×４．６ｍｍ×５μ）；流速：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２２０ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；実行時間：２４分；勾配プログラム：
【表３】
0005773877.tif 000140
【０４６０】
方法３．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２１４ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル；実行時間：１０分；勾配プログラム：
【表４】
0005773877.tif 000141
【０４６１】
方法４．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２１４ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；実行時間：１０分；勾配プログラムは方法３においてと同様であった。
【０４６２】
方法５．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ−８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２１４ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、溶媒Ｂ：アセトニトリル；実行時間：１０分；勾配プログラムは方法３においてと同様であった。
【０４６３】
方法６．カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ）；流速：０．３ｍＬ／分；ＤＡＤを用いて２４７ｎｍにて検出；カラム温度３０℃；溶媒Ａ：水中５ｍＭ酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル；実行時間：１０分；勾配プログラムは方法３においてと同様であった。
【０４６４】
（実施例１）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペンタン−２−スルホンアミドの調製
【化１１７】
0005773877.tif 000142
【０４６５】
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ペンタン−２−スルホンアミドをスキーム１に示した方法に従って調製した。
【化１１８】
0005773877.tif 000143
【０４６６】
ステップ１：１−アミノフェノール（１）（２０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）混合物をアルゴン下室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）を無色油として得た。収量（２２０ｍｇ、５８％）。
【化１１９】
0005773877.tif 000144
【０４６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−ペンチルスルホニルクロリド（４）（０．１７ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）のピリジン（５ｍｌ）混合物をアルゴン下室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと０．５ＮのＨＣｌ水溶液の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルブチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（５）を薄黄色油として得た。収量（１６０ｍｇ、４６％）。
【化１２０】
0005773877.tif 000145
【０４６８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルブチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（５）（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ−ＥｔＯＨ（６．９５Ｍ、３．０ｍｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物（３０％、５ｍｌ）を加え、混合物を超音波処理した。固体を濾集し、乾燥して、実施例１を白色固体として得た。収量（８０ｍｇ、６９％）；
【化１２１】
0005773877.tif 000146
【０４６９】
（実施例２）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミドの調製
【化１２２】
0005773877.tif 000147
【０４７０】
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミドを実施例１に記載した方法に従って調製した。
【０４７１】
ステップ１：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）をブタン−２−スルホニルクロリドを用いてスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルプロピルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（６）を薄黄色油として得た。
【化１２３】
0005773877.tif 000148
【０４７２】
ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルプロピルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（６）を脱保護化して、実施例２を無色油として得た。
【化１２４】
0005773877.tif 000149
【０４７３】
（実施例３）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドの調製
【化１２５】
0005773877.tif 000150
【０４７４】
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミドを実施例１に記載した方法に従って調製した。
【０４７５】
ステップ１：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）をプロパン−２−スルホニルクロリドを用いてスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（７）を薄黄色油として得た。
【化１２６】
0005773877.tif 000151
【０４７６】
ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（７）を脱保護化して、実施例３を白色固体として得た。
【化１２７】
0005773877.tif 000152
【０４７７】
（実施例４）
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化１２８】
0005773877.tif 000153
【０４７８】
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例１に記載した方法に従って調製した。
【０４７９】
ステップ１：実施例１に記載した方法に従い、シクロヘキサンスルホニルクロリド（８）を用いてｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）をスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（９）を薄黄色油として得た。
【化１２９】
0005773877.tif 000154
【０４８０】
ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェノキシ）エチルカルバメート（９）を脱保護化して、実施例４を白色固体として得た。
【化１３０】
0005773877.tif 000155
【０４８１】
（実施例５）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化１３１】
0005773877.tif 000156
【０４８２】
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドをスキーム２に示した方法に従って調製した。
【化１３２】
0005773877.tif 000157
【０４８３】
ステップ１：ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＬＤＡ（８ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。冷却（−７８℃）したニトロベンズアルデヒド（１０）（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）を加えることにより反応物をクエンチし、混合物を室温に加温した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０から６５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル（１１）を無色油として得た、収量（１．９ｇ、７７％）；
【化１３３】
0005773877.tif 000158
【０４８４】
ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリル（１１）（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）混合物を真空／水素で脱気し、次いでＨ２（風船）下室温で１５時間撹拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、次いで減圧濃縮して、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）を白色固体として得た。収量（３９０ｍｇ、９９％）。
【化１３４】
0005773877.tif 000159
【０４８５】
ステップ３：実施例１に記載した方法に従い、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）をスルホン化して、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（１３）を薄黄色油として得た。
【化１３５】
0005773877.tif 000160
【０４８６】
ステップ４：ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１．２ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。２ＮのＨＣｌを添加してｐＨ０にすることにより反応物をクエンチし、室温で２４時間撹拌した。次いで５０％ＮａＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを１０に調節した。ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）を混合物に加え、撹拌した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、実施例５を白色固体として得た。収量（０．６０ｇ、４９％）；
【化１３６】
0005773877.tif 000161
【０４８７】
（実施例６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化１３７】
0005773877.tif 000162
【０４８８】
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドをスキーム３に示した方法に従って調製した。
【化１３８】
0005773877.tif 000163
【０４８９】
ステップ１：オーブン乾燥し、アルゴン充填したフラスコに、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１４）（３．０９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（１５）（２．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（９２．５ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１７ｍｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで３回パージし、次いでｔ−Ｂｕ３Ｐ−ジオキサン溶液（０．９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（１６）を無色油として得た。収量（４．９８ｇ、１００％）；
【化１３９】
0005773877.tif 000164
【０４９０】
ステップ２：実施例５に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（１６）を水素化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロピルカルバメート（１７）を薄黄色油として得た。収量（２．５７ｇ、７８％）。
【化１４０】
0005773877.tif 000165
【０４９１】
ステップ３：ＴＥＡ及びＤＣＭの代わりにピリジン及びＤＭＡＰを用いた以外は実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロピルカルバメート（１７）をスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメート（１８）を無色油として得た。収量（０．２ｇ、３２％）；
【化１４１】
0005773877.tif 000166
【０４９２】
ステップ４：有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄することにより塩酸塩を遊離アミンに変換した以外は実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロピルカルバメート（１８）を脱保護化して、実施例６を無色油として得た。収量（０．０７１ｇ、４３％）；
【化１４２】
0005773877.tif 000167
【０４９３】
（実施例７）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製
【化１４３】
0005773877.tif 000168
【０４９４】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリン塩酸塩をスキーム４に示した方法に従って調製した。
【化１４４】
0005773877.tif 000169
【０４９５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（１７）（０．３１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボニトリル（１９）（０．７３ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）混合物をアルゴンでパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０４ｇ）を加え、雰囲気を水素で変換した。混合物をＨ２（風船）下室温で１８時間撹拌した。セライトを通してＰｄ／Ｃを濾別し、濾液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（２０）を無色油として得た。収量（０．３３ｇ、７８％）；１収量（０．２ｇ、３２％）；
【化１４５】
0005773877.tif 000170
【０４９６】
ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（２０）を脱保護化して、実施例７塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．２９ｇ、９８％）；
【化１４６】
0005773877.tif 000171
【０４９７】
（実施例８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩の調製
【化１４７】
0005773877.tif 000172
【０４９８】
Ｎ−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩をスキーム５に示した方法に従って調製した。
【化１４８】
0005773877.tif 000173
【０４９９】
ステップ１：シクロヘキサンカルボン酸（２１）（０．２３ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．５６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＥｔＮ（０．３３ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（１７）（０．４０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロピルカルバメート（２２）を無色油として得た。収量（０．４５５ｇ、７８％）；収量（０．２ｇ、３２％）；
【化１４９】
0005773877.tif 000174
【０５００】
ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロピルカルバメート（２２）を脱保護化して、実施例８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．３１ｇ、９２％）；
【化１５０】
0005773877.tif 000175
【０５０１】
（実施例９）
３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１，１−ジプロピル尿素の調製
【化１５１】
0005773877.tif 000176
【０５０２】
３−（３−（３−アミノプロピル）フェニル）−１，１−ジプロピル尿素をスキーム６に示した方法に従って調製した。
【化１５２】
0005773877.tif 000177
【０５０３】
ステップ１：１−ブロモ−３−イソシアネートベンゼン（２２）（１．０４４ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びジプロピルアミン（２３）（０．７５ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。ヘキサンから結晶化して、３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジプロピル尿素（２４）を白色固体として得た。収量（１．５１２ｇ、９６％）；
【化１５３】
0005773877.tif 000178
【０５０４】
ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）−１，１−ジプロピル尿素（２４）（０．５０７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（１５）（０．３２３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０３４２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ）のＤＭＦ溶液を、アルゴンを１０分間吹き込み、真空／アルゴンを３回適用することにより脱気した。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．０４３４ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕＩ（０．０２６３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、真空／アルゴンを３回適用することにより脱気した。反応混合物をアルゴン下７０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（２５）を淡黄色固体として得た。収量（０．１７４ｇ、２８％）；
【化１５４】
0005773877.tif 000179
【０５０５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（２５）（０．１７ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、真空／Ａｒを用いて脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０２９３ｇ）を加え、雰囲気をＨ２でパージした。混合物をＨ２で充填した風船下室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロピルカルバメート（２６）を淡黄色固体として得た。収量（０．０９４６ｇ、５５％）；
【化１５５】
0005773877.tif 000180
【０５０６】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３，３−ジプロピルウレイド）フェニル）プロピルカルバメート（２６）（０．０９４ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、４．５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液とＭＴＢＥの間に分配した。有機層を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、実施例９を無色油として得た。収量（０．０１５４ｇ、２２％）；
【化１５６】
0005773877.tif 000181
【０５０７】
（実施例１０）
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−シクロヘキシルチオ尿素の調製
【化１５７】
0005773877.tif 000182
【０５０８】
１−（３−（２−アミノエトキシ）フェニル）−３−シクロヘキシルチオ尿素をスキーム７に示した方法に従って調製した。
【化１５８】
0005773877.tif 000183
【０５０９】
ステップ１：イソチオシアネートシクロヘキサン（２７）（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノフェノキシ）エチルカルバメート（３）（０．２８２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ混合物を、アルゴン下５０℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェノキシ）エチルカルバメート（２８）を白色固体として得た。収量（０．１９１７ｇ、４４％）；
【化１５９】
0005773877.tif 000184
【０５１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−シクロヘキシルチオウレイド）フェノキシ）エチルカルバメート（２８）（０．１９ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ、５ｍＬ）のＥｔＯＡｃ混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物が生成し、これを濾取した。固体をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ）に溶解し、得られた溶液を減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、実施例１０を白色固体として得た。収量（０．１０１ｇ、７１％）；
【化１６０】
0005773877.tif 000185
【０５１１】
（実施例１１）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１６１】
0005773877.tif 000186
【０５１２】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールをスキーム８に示した方法に従って調製した。
【化１６２】
0005773877.tif 000187
【０５１３】
ステップ１：１１（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド（２９）（０．５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を脱気し、アルゴンで飽和させた。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２下１ａｔｍで１８時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、アニリン３０を薄黄色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。収量（０．９ｇ、７０％）。
【０５１４】
ステップ２：以下以外は実施例５に記載した方法に従い、ヒドロキシニトリル３０の還元を行った。反応が完結した後、これを室温に冷却し、ＭｅＯＨを注意深く加え、続いて６０℃で３時間撹拌しながらＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ、１０ｍｌ）を加えることにより過剰のボランをクエンチした。減圧濃縮してアミン３１塩酸塩を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０５１５】
ステップ３：Ｂｏｃ２Ｏ（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、アミン３１（０．６８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液に室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌ−ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．５Ｍ、５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、カルバメート３２をオフホワイト固体として得た。収量（０．８ｇ、８８％）；
【化１６３】
0005773877.tif 000188
【０５１６】
ステップ４：実施例１に記載した方法に従い、カルバメート３２を脱保護化して、実施例１１塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１４ｇ、９２％）；
【化１６４】
0005773877.tif 000189
【０５１７】
（実施例１２）
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１６５】
0005773877.tif 000190
【０５１８】
３−アミノ−１−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンをスキーム９に示した方法に従って調製した。
【化１６６】
0005773877.tif 000191
【０５１９】
ステップ１：アルコール３２（０．５４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（０．３５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％から６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ケトン３３を薄黄色油として得た。収量（０．２７ｇ、５７％）；
【化１６７】
0005773877.tif 000192
【０５２０】
ステップ２：実施例１に記載した方法に従い、カルバメート３３を脱保護化して、実施例１２塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１９ｇ、９４％）；
【化１６８】
0005773877.tif 000193
【０５２１】
（実施例１３）
３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化１６９】
0005773877.tif 000194
【０５２２】
３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。
【０５２３】
ステップ１：実施例１１に記載した方法に従い、ニトロベンゼン１１（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びペンタナール（０．４５ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）を水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを薄黄色油として得た。収量（０．９０ｇ、７７％）。
【０５２４】
ステップ２：実施例１１に記載した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリル（０．３５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を還元して、３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。収量（０．４１ｇ、定量的）。
【０５２５】
ステップ３：実施例１１に記載した方法に従い、３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール（０．４１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．４ｇ、７９％）；
【化１７０】
0005773877.tif 000195
【０５２６】
ステップ４：実施例１に記載した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を脱保護化して、実施例１３塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１０ｇ、９５％）：
【化１７１】
0005773877.tif 000196
【０５２７】
（実施例１４）
３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化１７２】
0005773877.tif 000197
【０５２８】
３−アミノ−１−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１３及び１２にて使用した方法に従って調製した。
【０５２９】
ステップ１：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを薄黄色油として得、これをさらには精製せずに次の反応に直接使用した。収量（０．０５ｇ、５０％）。
【０５３０】
ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（ペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメート（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を脱保護化して、実施例１４を白色固体として得た。収量（０．０３ｇ、８５％）；
【化１７３】
0005773877.tif 000198
【０５３１】
（実施例１５）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１７４】
0005773877.tif 000199
【０５３２】
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドをスキーム１０に示した方法に従って調製した。
【化１７５】
0005773877.tif 000200
【０５３３】
ステップ１：実施例１１に記載した方法に従い、ニトリル１２を還元して粗製のアミン３４塩酸塩を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５３４】
ステップ２：粗製のアミン塩３４（０．９４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（０．７ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６５％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、カルバメート３５を無色油として得た。収量（０．８ｇ、６４％）；
【化１７６】
0005773877.tif 000201
【０５３５】
ステップ３：カルバメート３５（０．４３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（３６）（０．２ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで２５％ＮＨ４Ｃｌ−０．５ＮのＨＣｌの混合物（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６５から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（３７）を無色油として得た。収量（０．５ｇ、８２％）；
【化１７７】
0005773877.tif 000202
【０５３６】
ステップ４：実施例１に記載した方法に従い、カルバメート３７を脱保護化して、実施例１７塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．７５ｇ、９１％）；
【化１７８】
0005773877.tif 000203
【０５３７】
（実施例１６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化１７９】
0005773877.tif 000204
【０５３８】
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例１５にて使用した方法に従って調製した。
【０５３９】
ステップ１：ＭｎＯ２の代わりにＰＣＣを用いた以外は実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメート（３７）を酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを白色固体として得た。収量（０．３６ｇ、９１％）；
【化１８０】
0005773877.tif 000205
【０５４０】
ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１６塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．０６０ｇ、８１％）；
【化１８１】
0005773877.tif 000206
【０５４１】
（実施例１７）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ペンタンアミドの調製
【化１８２】
0005773877.tif 000207
【０５４２】
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ペンタンアミドを以下に記載の方法に従って調製した。
【０５４３】
ステップ１：カルバメート３５（０．４３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ペンタノイルクロリド（０．１９ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温にし、１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ−ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２０ｍｌ）を加えた。層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６５から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．５ｇ、９２％）；
【化１８３】
0005773877.tif 000208
【０５４４】
ステップ２：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１７を白色固体として得た。収量（０．７７ｇ、９５％）；
【化１８４】
0005773877.tif 000209
【０５４５】
（実施例１８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ペンタンアミドの調製
【化１８５】
0005773877.tif 000210
【０５４６】
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ペンタンアミドを実施例１７、１６にて使用した方法に従って調製した。
【０５４７】
ステップ１：実施例１６にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを薄黄色油として得た。収量（０．３４ｇ、８４％）；
【化１８６】
0005773877.tif 000211
【０５４８】
ステップ２：実施例１６にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−ペンタンアミドフェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例１８を白色固体として得た。収量（０．０９ｇ、９０％）；
【化１８７】
0005773877.tif 000212
【０５４９】
（実施例１９）
３−（３−アミノ−１−フルオロプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製
【化１８８】
0005773877.tif 000213
【０５５０】
３−（３−アミノ−１−フルオロプロピル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを以下に記載する方法に従って調製する。
【０５５１】
ステップ１：アルコール３２とＤＡＳＴとの混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで−７８℃で撹拌する。次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチする。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−フルオロプロパンニトリルを得る。
【０５５２】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロヘキシルメチルアミノ）フェニル）−３−フルオロプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓで還元して、実施例１９を得る。
【０５５３】
（実施例２０）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化１８９】
0005773877.tif 000214
【０５５４】
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドをスキーム１１に示した方法に従って調製した。
【化１９０】
0005773877.tif 000215
【０５５５】
ステップ１：実施例５（０．２６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮した。カルバメート３８を精製せずに次のステップに使用した。
【０５５６】
ステップ２：アルコール３８（およそ０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にデスマーチンペルヨージナン（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０から５５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、ケトン３９を薄黄色油として得た。収量（０．０６ｇ、１８％）；
【化１９１】
0005773877.tif 000216
【０５５７】
ステップ３：ケトン３９（０．０６ｇ．０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中６．９Ｍ溶液５ｍｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮して、実施例２０を白色固体として得た。収量（０．０４９ｇ、９９％）；
【化１９２】
0005773877.tif 000217
【０５５８】
（実施例２１）
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの調製
【化１９３】
0005773877.tif 000218
【０５５９】
Ｎ−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドを実施例５にて使用した方法に従って調製した。
【０５６０】
ステップ１：アニリン１２をブタン−１−スルホニルクロリド（０．４７ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を用いてカップリングして、Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドを薄黄色油として得た。収量（０．８０ｇ、８９％）；
【化１９４】
0005773877.tif 000219
【０５６１】
ステップ２：Ｎ−（３−（２−シアノ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを用いて還元して、実施例２１を薄黄色油として得た。収量（０．７６ｇ、９３％）；
【化１９５】
0005773877.tif 000220
【０５６２】
（実施例２２）
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドの調製
【化１９６】
0005773877.tif 000221
【０５６３】
Ｎ−（３−（３−アミノプロパノイル）フェニル）ブタン−１−スルホンアミドを実施例２０にて使用した方法に従って調製した。
【０５６４】
ステップ１：実施例２０にて使用した方法に従い、実施例２１をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．１８ｇ、１５％）；
【化１９７】
0005773877.tif 000222
【０５６５】
ステップ２：実施例１８にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＰＣＣにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを白色固体として得た：収量（０．１８ｇ、４１％）；
【化１９８】
0005773877.tif 000223
【０５６６】
ステップ３：実施例２０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブチルスルホンアミド）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例２２を白色固体として得た。収量（０．０５ｇ、９７％）；
【化１９９】
0005773877.tif 000224
【０５６７】
（実施例２３）
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製
【化２００】
0005773877.tif 000225
【０５６８】
（Ｅ）−３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを以下に記載の方法に従って調製した。
【０５６９】
ステップ１：シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．７４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を、３−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０７ｍＬ，７．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒）のＴＨＦ混合物に撹拌しながら０℃で１０分かけて加えた。さらに３０分間撹拌を続け、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して残渣を得、これをペンタンで摩砕して、Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドをオフホワイト固体として得た。収量（１．３ｇ、７９％）；
【化２０１】
0005773877.tif 000226
【０５７０】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、Ｎ−（３−ブロモフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを用いて還元して、３−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを無色油として得た。収量（１．０ｇ、８０％）；
【化２０２】
0005773877.tif 000227
【０５７１】
ステップ３：トリフルオロ酢酸無水物（０．７５ｍｌ、４．４９ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリン（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２混合物に０℃にて１０分で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色液体として得た。収量（１．０ｇ、７４％）；
【化２０３】
0005773877.tif 000228
【０５７２】
ステップ４：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦに加え、混合物をアルゴンで１５分間フラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に仕込み、これを９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水で激しく洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、ヘキサン中５％から１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）アセトアミド５を無色半固体として得た。収量（０．４ｇ、３３％）；
【化２０４】
0005773877.tif 000229
【０５７３】
ステップ５：（Ｅ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）アセトアミド（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２勾配）により精製して、３−（３−アミノプロプ−１−エニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを淡茶褐色半固体として得た。収量（０．０６ｇ、５４％）；
【化２０５】
0005773877.tif 000230
【０５７４】
（実施例２４）
３−（３−アミノプロプ−１−イニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンの調製
【化２０６】
0005773877.tif 000231
【０５７５】
３−（３−アミノプロプ−１−イニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アニリンを実施例２３にて使用した方法に従い、以下で記載した通りに調製した。
【０５７６】
ステップ１：トリエチルアミン（４５ｍＬ）を、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（２．４２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、アルゴンで１５分間フラッシュした。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ５％から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを黄色半固体として得た。収量（２．１ｇ、５０％）；
【化２０７】
0005773877.tif 000232
【０５７７】
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中５０％ＣＦ３ＣＯＯＨ及びｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメート（１．６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物を最初に０℃で撹拌し、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物を蒸発乾固し、ペンタンで摩砕して、実施例２４トリフルオロ酢酸塩を茶褐色油として得た。収量（０．４６ｇ、５４％）；
【化２０８】
0005773877.tif 000233
【０５７８】
（実施例２５）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２０９】
0005773877.tif 000234
【０５７９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例３３及び１５にて使用した方法に従って調製する。
【０５８０】
ステップ１：実施例１５にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをアシル化して、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを得る。
【０５８１】
ステップ２：実施例３３にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）プロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを脱保護化して、実施例２５を得る。
【０５８２】
（実施例２６）
Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化２１０】
0005773877.tif 000235
【０５８３】
Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例２４及び２５にて使用した方法に従って調製する。
【０５８４】
ステップ１：実施例２５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニルカルバメートをアシル化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを得る。
【０５８５】
ステップ２：実施例２４にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護化して、実施例２６塩酸塩を得る。
【０５８６】
（実施例２７）
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化２１１】
0005773877.tif 000236
【０５８７】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例３３及び５にて使用した方法に従って調製する。
【０５８８】
ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをスルホン化して、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得る。
【０５８９】
ステップ２：実施例３３にて使用した方法に従い、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを脱保護化して、実施例２７を得る。
【０５９０】
（実施例２８）
Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化２１２】
0005773877.tif 000237
【０５９１】
Ｎ−（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例２４及び５にて使用した方法に従って調製する。
【０５９２】
ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニルカルバメートをスルホン化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを得る。
【０５９３】
ステップ２：実施例２４にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）プロプ−２−イニルカルバメートを脱保護化して、実施例２８塩酸塩を得る。
【０５９４】
（実施例２９）
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化２１３】
0005773877.tif 000238
【０５９５】
（Ｅ）−１−（（３−（３−アミノプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを以下に記載した方法及び実施例３３における方法に従って調製した。
【０５９６】
ステップ１：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び１−オキサスピロ［２．５］オクタン（０．５５ｇ，４．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）混合物を還流下で３６時間撹拌し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）アリル）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。収量（０．５ｇ、４３％）；
【化２１４】
0005773877.tif 000239
【０５９７】
ステップ２：（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）アリル）アセトアミド（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール：水（１：１）混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）により精製して、実施例２９をオフホワイト固体として得た。収量（０．１１ｇ、３６％）；
【化２１５】
0005773877.tif 000240
【０５９８】
（実施例３０）
１−（（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化２１６】
0005773877.tif 000241
【０５９９】
１−（（３−（３−アミノプロプ−１−イニル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを実施例２４及び２９にて使用した方法に従って調製する。
【０６００】
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アセトアミド（３．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１４）（３．０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．８５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３０ｍＬ）に加え、混合物をアルゴンで１５分間フラッシュした。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、ヘキサン中１５％から２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドを茶褐色半固体として得た。収量（１．９５ｇ、４８％）；
【化２１７】
0005773877.tif 000242
【０６０１】
ステップ２：塩化錫（ＩＩ）２水和物（６．５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミド（１．９５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に加え、反応混合物を還流下で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮して、暗茶褐色粘稠性液体を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶褐色油として得た。収量（０．７５ｇ、４３％）；
【化２１８】
0005773877.tif 000243
【０６０２】
ステップ３：Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）プロプ−２−イニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び１−オキサスピロ［２．５］オクタン（１．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）混合物を還流下で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。収量（０．４８ｇ、４３％）；
【化２１９】
0005773877.tif 000244
【０６０３】
ステップ４：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロプ−２−イニル）アセトアミドを脱保護化して、実施例３０を得る。
【０６０４】
（実施例３１）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）アニリンの調製
【化２２０】
0005773877.tif 000245
【０６０５】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）アニリンをスキーム１２に示した方法に従って調製した。
【化２２１】
0005773877.tif 000246
【０６０６】
ステップ１：ニトロベンゼン４０（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンカルバルデヒド（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ混合物を脱気し、アルゴンで飽和した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物をＨ２下１ａｔｍで３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、アニリン４１を黄色半固体として得た。収量（０．４ｇ、６８％）；
【化２２２】
0005773877.tif 000247
【０６０７】
ステップ２：アルキルフタルイミド４１（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．１ｍｌ）のメタノール混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（５％から６％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）により精製して、実施例３１を無色半固体として得た。収量（０．１６ｇ、７１％）；
【化２２３】
0005773877.tif 000248
【０６０８】
（実施例３２）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−プロピルペンチル）アニリンの調製
【化２２４】
0005773877.tif 000249
【０６０９】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−プロピルペンチル）アニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。
【０６１０】
ステップ１：ニトロベンゼン４０及び２−プロピルペンタナールを水素化して、２−（３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。
【０６１１】
ステップ２：２−（３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例３２を得る。
【０６１２】
（実施例３３）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アニリンの調製
【化２２５】
0005773877.tif 000250
【０６１３】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−エチルブチル）アニリンを以下の方法に従って調製した。
【０６１４】
ステップ１：トリフルオロ酢酸無水物（３８．５８ｇ、０．１８ｍｏｌ）を、ｎ−アリルアミン（１０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に０℃で１０分かけて滴下添加した。室温で１５分間激しく撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを黄色液体として得た。収量（１７．５ｇ、６５％）；
【化２２６】
0005773877.tif 000251
【０６１５】
ステップ２：酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４９ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、Ｎ−アリル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（５．０９ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＴＢＡＡの混合物に加えた。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、アルゴン下９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、暗茶褐色粘稠性液体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミドを薄黄色固体として得た。収量（３．５ｇ、６１％）；
【化２２７】
0005773877.tif 000252
【０６１６】
ステップ３：塩化錫（ＩＩ）２水和物（３．２８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミド（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に加えた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮して、暗茶褐色粘稠性液体を得た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配し、次いでセライトを通して濾過し、これを酢酸エチルで激しく洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを茶褐色液体として得た。収量（０．８ｇ、８９％）；
【化２２８】
0005773877.tif 000253
【０６１７】
ステップ４：実施例３１にて使用した方法に従い、２−エチルブタナール及び（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−アミノフェニル）アリル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを水素化して、Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを無色油として得た。収量（０．５ｇ、９０％）；
【化２２９】
0005773877.tif 000254
【０６１８】
ステップ５：Ｎ−（３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６３１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（２：１）混合物を室温で５時間撹拌し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％から２０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配）により精製して、実施例３３を黄色油として得た。収量（０．２８ｇ、７６％）；
【化２３０】
0005773877.tif 000255
【０６１９】
（実施例３４）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアニリンの調製
【化２３１】
0005773877.tif 000256
【０６２０】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−ベンジルアニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。
【０６２１】
ステップ１：ニトロベンゼン４０及びベンズアルデヒドを水素化して、２−（３−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。
【０６２２】
ステップ２：２−（３−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例３４を得る。
【０６２３】
（実施例３５）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２３２】
0005773877.tif 000257
【０６２４】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。
【０６２５】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及び２−エチルブタナールを水素化して、３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．５０ｇ，７８％）；
【化２３３】
0005773877.tif 000258
【０６２６】
ステップ２：３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例３５塩酸塩を淡黄色半固体として得た。収量（０．２８ｇ、７６％）；
【化２３４】
0005773877.tif 000259
【０６２７】
（実施例３６）
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２３５】
0005773877.tif 000260
【０６２８】
３−アミノ−１−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１及び１２にて使用した方法に従って調製した。
【０６２９】
ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例３５をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．５５ｇ、９０％）；
【化２３６】
0005773877.tif 000261
【０６３０】
ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＭｎＯ２により酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを淡黄色油として得た。収量（０．３５０ｇ、８６％）；
【化２３７】
0005773877.tif 000262
【０６３１】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−エチルブチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例３６塩酸塩を黄色油として得た。収量（０．２２ｇ、９０％）；
【化２３８】
0005773877.tif 000263
【０６３２】
（実施例３７）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２３９】
0005773877.tif 000264
【０６３３】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載の方法に従って調製した。
【０６３４】
ステップ１：アニリン１２（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９：１）撹拌溶液に、２−プロピルペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下４日間加熱し、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを無色半固体として得た。収量（０．３ｇ、１８％）；
【化２４０】
0005773877.tif 000265
【０６３５】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例３７を得た。収量（０．１９ｇ、６２％）；
【化２４１】
0005773877.tif 000266
【０６３６】
（実施例３８）
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２４２】
0005773877.tif 000267
【０６３７】
３−アミノ−１−（３−（２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１及び１２にて使用した方法に従って調製した。
【０６３８】
ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例３７をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートを淡黄色半固体として得た。収量（０．６ｇ、４６％）；
【化２４３】
0005773877.tif 000268
【０６３９】
ステップ２：実施例４０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートを淡黄色半固体として得た。収量（０．２５ｇ、５５％）；
【化２４４】
0005773877.tif 000269
【０６４０】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（２−プロピルペンチル）カルバメートを脱保護化して、実施例３８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．０３ｇ、４６％）；
【化２４５】
0005773877.tif 000270
【０６４１】
（実施例３９）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２４６】
0005773877.tif 000271
【０６４２】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３５にて使用した方法に従って調製した。
【０６４３】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及びシクロペンチルカルバルデヒドを水素化して、３−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを茶褐色油として得た。収量（２．４２ｇ、９５％）；
【化２４７】
0005773877.tif 000272
【０６４４】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元し精製した後、実施例３９塩酸塩を淡黄色半固体として得た。収量（２．０ｇ、８１％）；
【化２４８】
0005773877.tif 000273
【０６４５】
（実施例４０）
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２４９】
0005773877.tif 000274
【０６４６】
３−アミノ−１−（３−（シクロペンチルメチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１１及び１２にて使用した方法に従って調製した。
【０６４７】
ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例３９塩酸塩を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（シクロペンチルメチル）カルバメートとの混合物を淡黄色油として得た。収量（２．０ｇ、７１％）；
【化２５０】
0005773877.tif 000275
【０６４８】
ステップ２：上記混合物（０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（シクロペンチルメチル）カルバメートとの混合物を淡黄色油として得た。収量（０．５５ｇ、９２％）；
【化２５１】
0005773877.tif 000276
【０６４９】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例４０塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１７ｇ、９５％）；
【化２５２】
0005773877.tif 000277
【０６５０】
（実施例４１）
３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２５３】
0005773877.tif 000278
【０６５１】
３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。
【０６５２】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及び５−（ベンジルオキシ）ペンタナールを水素化して、３−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得た。収量（０．９０ｇ、６６％）；
【化２５４】
0005773877.tif 000279
【０６５３】
ステップ２：３−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例４１塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１８ｇ、６６％）。
【化２５５】
0005773877.tif 000280
【０６５４】
（実施例４２）
３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２５６】
0005773877.tif 000281
【０６５５】
３−アミノ−１−（３−（５−（ベンジルオキシ）ペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製した。
【０６５６】
ステップ１：実施例４１をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）アミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（副生成分）とｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）カルバメート（主要成分）との混合物を無色油として得た。収量（２．０ｇ、９８％）；主要
【化２５７】
0005773877.tif 000282
【０６５７】
ステップ２：実施例４０にて使用した方法に従い、上記混合物をデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）アミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（副生成分）とｔｅｒｔ−ブチル（５−（ベンジルオキシ）ペンチル）（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）カルバメートとの混合物を無色油として得た。収量（０．３ｇ、２５％）；
【化２５８】
0005773877.tif 000283
【０６５８】
ステップ３：上記混合物を脱保護化して、実施例４２塩酸塩をオフホワイト固体として得た。収量（０．２ｇ、７６％）；
【化２５９】
0005773877.tif 000284
【０６５９】
（実施例４３）
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）ペンタン−１−オールの調製
【化２６０】
0005773877.tif 000285
【０６６０】
５−（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）ペンタン−１−オールを以下に記載する方法に従って調製する。
【０６６１】
ステップ１：実施例４１及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％）の無水ＥｔＯＨ混合物を、ＴＬＣにより出発物が見えなくなるまで、水素雰囲気下室温で撹拌する。セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、実施例４３を得る。
【０６６２】
（実施例４４）
３−アミノ−１−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２６１】
0005773877.tif 000286
【０６６３】
３−アミノ−１−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを以下に記載する方法に従って調製する。
【０６６４】
ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例４３をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０６６５】
ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートをＭｎＯ２酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０６６６】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−ヒドロキシペンチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例４４塩酸塩を得る。
【０６６７】
（実施例４５）
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２６２】
0005773877.tif 000287
【０６６８】
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３７にて使用した方法に従って調製した。
【０６６９】
ステップ１：５−メトキシペンタナール（０．６４４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、３−（３−アミノフェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリル（１２）（１．０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブのメタノール混合物を室温で８時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．９３７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ、０％から７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油として得た。収量（０．３４ｇ、２１％）；
【化２６３】
0005773877.tif 000288
【０６７０】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例４５塩酸塩を無色油として得た。収量（０．２５ｇ、７２％）；
【化２６４】
0005773877.tif 000289
【０６７１】
（実施例４６）
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２６５】
0005773877.tif 000290
【０６７２】
３−アミノ−１−（３−（５−メトキシペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製した。
【０６７３】
ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例４５をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．２２ｇ）；
【化２６６】
0005773877.tif 000291
【０６７４】
ステップ２：実施例４０にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．１２ｇ、５３％）；
【化２６７】
0005773877.tif 000292
【０６７５】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（５−メトキシペンチル）カルバメートを脱保護化して、実施例４６塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．０７ｇ、７０％）；
【化２６８】
0005773877.tif 000293
【０６７６】
（実施例４７）
３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２６９】
0005773877.tif 000294
【０６７７】
３−アミノ−１−（３−（（２−メトキシベンジル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。
【０６７８】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及び２−メトキシベンズアルデヒドを水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油として得た。収量（１．４ｇ、９５％）；
【化２７０】
0005773877.tif 000295
【０６７９】
ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、粗製の３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩を淡黄色油として得た。収量（１．２２ｇ、８６％）；
【化２７１】
0005773877.tif 000296
【０６８０】
ステップ３：ステップ３：３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オール塩酸塩をＢｏｃ保護化して、モノ−及びジ−Ｂｏｃ生成物の混合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。主要成分：
【化２７２】
0005773877.tif 000297
【０６８１】
ステップ４：実施例１１にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例４７塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．１９４ｇ、６６％）；
【化２７３】
0005773877.tif 000298
【０６８２】
（実施例４８）
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２７４】
0005773877.tif 000299
【０６８３】
３−アミノ−１−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例１２にて使用した方法に従って調製した。
【０６８４】
ステップ１：実施例４７をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（３−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとの混合物を黄色油として得た。収量（０．４ｇ、６３％）；
【化２７５】
0005773877.tif 000300
【０６８５】
ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、上記混合物をデス−マーチンペルヨージナンを用いて酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（３−オキソ−３−（３−（２−メトキシベンジルアミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとの混合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０６８６】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例４８塩酸塩をオフホワイト固体として得た。収量（０．２ｇ、５９％）；
【化２７６】
0005773877.tif 000301
【０６８７】
（実施例４９）
３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２７７】
0005773877.tif 000302
【０６８８】
３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを以下に記載の方法に従って調製した。
【０６８９】
ステップ１：アニリン１２及び２−フェニルアセトアルデヒドを水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを得る。アニリン１２（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトアルデヒド（０．６６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びÅ−３モレキュラーシーブのＭｅＯＨ混合物を１８時間撹拌し、次いでＮａＢＨ４（１．１６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカメッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色液体として得た。収量（０．４３２ｇ、２７％）；
【化２７８】
0005773877.tif 000303
【０６９０】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−ヒドロキシ−３−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例４９を黄色半固体として得た。収量（０．１５ｇ、３８％）；
【化２７９】
0005773877.tif 000304
【０６９１】
（実施例５０）
３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２８０】
0005773877.tif 000305
【０６９２】
３−アミノ−１−（３−（フェネチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製した。
【０６９３】
ステップ１：実施例４９をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートを黄色油として得た。収量（１．２ｇ、９８％）；
【化２８１】
0005773877.tif 000306
【０６９４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートをデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートを黄色油として得た。収量（０．９ｇ、７６％）；
【化２８２】
0005773877.tif 000307
【０６９５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（フェネチル）カルバメートを脱保護化して、実施例５０塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．５ｇ、９４％）；
【化２８３】
0005773877.tif 000308
【０６９６】
（実施例５１）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化２８４】
0005773877.tif 000309
【０６９７】
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３５にて使用した方法に従って調製した。
【０６９８】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及び３−シクロヘキシルプロパナールを水素化して、３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色半固体として得た。収量（０．３２ｇ、７１％）；
【化２８５】
0005773877.tif 000310
【０６９９】
ステップ２：３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例５１塩酸塩を無色半固体として得た。収量（０．２５０ｇ、８２％）；
【化２８６】
0005773877.tif 000311
【０７００】
（実施例５２）
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２８７】
0005773877.tif 000312
【０７０１】
３−アミノ−１−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例４０にて使用した方法に従って調製した。
【０７０２】
ステップ１：実施例１１にて使用した方法に従い、実施例５１塩酸塩を保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ（３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートとの混合物を無色半固体として得、これを次のステップに使用した。収量（１．２ｇ、４８％）；
【化２８８】
0005773877.tif 000313
【０７０３】
ステップ２：実施例２０にて使用した方法に従い、上記混合物をデス−マーチンペルヨージナンにより酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ（３−（３−（シクロヘキシルプロピルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）カルバメートとの混合物を無色半固体として得、これを次のステップに直接使用した。収量（０．３５ｇ、７０％）。
【０７０４】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、上記混合物を脱保護化して、実施例５２塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１０ｇ、３６％）；
【化２８９】
0005773877.tif 000314
【０７０５】
（実施例５３）
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールの調製
【化２９０】
0005773877.tif 000315
【０７０６】
４−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）ヘプタン−４−オールを実施例６７にて使用した方法に従って調製した。
【０７０７】
ステップ１：２，２−ジプロピルオキシランとアニリン１２とを反応させて、３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを淡黄色半固体として得た。収量（１．０ｇ、４０％）；
【化２９１】
0005773877.tif 000316
【０７０８】
ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例５３を白色固体として得た。収量（０．６ｇ、６０％）；
【化２９２】
0005773877.tif 000317
【０７０９】
（実施例５４）
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化２９３】
0005773877.tif 000318
【０７１０】
３−アミノ−１−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例５２にて使用した方法に従って調製する。
【０７１１】
ステップ１：実施例５３をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０７１２】
ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０７１３】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピルペンチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例５４塩酸塩を得る。
【０７１４】
（実施例５５）
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールの調製
【化２９４】
0005773877.tif 000319
【０７１５】
１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノールを以下に記載の方法に従って調製した。
【０７１６】
ステップ１：ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．７ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）を、アニリン１１（３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に０℃で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを無色液体として得た。収量（４．０ｇ、８３％）；
【化２９５】
0005773877.tif 000320
【０７１７】
ステップ２：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを水素化して、３−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリルを無色油として得た。収量（３．５ｇ、９６％）；
【化２９６】
0005773877.tif 000321
【０７１８】
ステップ３：実施例６７にて使用した方法に従い、２，２−ジプロピルオキシランを３−（３−アミノフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパンニトリルを用いてエポキシ環を開環して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを無色油として得た。収量（１．５ｇ、５６％）；
【化２９７】
0005773877.tif 000322
【０７１９】
ステップ４：実施例１１にて使用した方法に従い、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、粗製の１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノール塩酸塩を得、これを次のステップに直接使用した。
【０７２０】
ステップ５：実施例１１にて使用した方法に従い、１−（（３−（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェニルアミノ）メチル）シクロヘキサノール塩酸塩をＢｏｃ保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを無色油として得た。収量（０．６ｇ、２９％、２ステップ後）；
【化２９８】
0005773877.tif 000323
【０７２１】
ステップ６：実施例２４にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化した。カラムクロマトグラフィー（５％ＮＨ４ＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、実施例５５を淡黄色油として得た。収量（０．３ｇ、８６％）；
【化２９９】
0005773877.tif 000324
【０７２２】
（実施例５６）
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化３００】
0005773877.tif 000325
【０７２３】
３−アミノ−１−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例５４にて使用した方法に従って調製する。
【０７２４】
ステップ１：実施例５５をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０７２５】
ステップ２：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを得る。
【０７２６】
ステップ３：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピルカルバメートを脱保護化して、実施例５６塩酸塩を得る。
【０７２７】
（実施例５７）
Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【化３０１】
0005773877.tif 000326
【０７２８】
Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを実施例８２、５、１１５、１５、１２にて使用した方法に従って調製した。
【０７２９】
ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニル）プロパンニトリルを４８時間水素化して、粗製の３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルを無色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０７３０】
ステップ２：実施例１１５にて使用した方法に従い、粗製の３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、３−アミノ−１−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩を無色油として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０７３１】
ステップ３：実施例１５にて使用した方法に従い、３−アミノ−１−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロプロパン−１−オール塩酸塩をＢｏｃ保護化し、カラムクロマトグラフィー（６６％から７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．５００ｇ、３ステップ後１８％）；
【化３０２】
0005773877.tif 000327
【０７３２】
ステップ４：実施例１５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートとクロリド３６を反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを得た。収量（０．２３０ｇ、６５％）；
【化３０３】
0005773877.tif 000328
【０７３３】
ステップ５：実施例１２にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを脱保護化して、実施例５７塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１７０ｇ、８９％）；
【化３０４】
0005773877.tif 000329
【０７３４】
（実施例５８）
Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドの調製
【化３０５】
0005773877.tif 000330
【０７３５】
Ｎ−（３−（３−アミノ−２，２−ジジューテロ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミドを実施例５７、５にて使用した方法に従って調製した。
【０７３６】
ステップ１：実施例５にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノフェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを塩化スルホニル８によりスルホン化し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２：１）により精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを無色油として得た。収量（０．１７０ｇ、４４％）；
【化３０６】
0005773877.tif 000331
【０７３７】
ステップ２：ステップ３：実施例５７にて使用した方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（シクロヘキサンスルホンアミド）フェニル）−２，２−ジジューテロ−３−ヒドロキシプロピル）カルバメートを脱保護化して、実施例５８塩酸塩を白色固体として得た。収量（０．１８８ｇ、定量的）；
【化３０７】
0005773877.tif 000332
【０７３８】
（実施例５９）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３０８】
0005773877.tif 000333
【０７３９】
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例１１にて使用した方法に従って調製した。
【０７４０】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及び３−フェニルプロパナールを水素化して、３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパンニトリルを黄色油として得た。収量（１．０ｇ、６８％）；
【化３０９】
0005773877.tif 000334
【０７４１】
ステップ２：３−ヒドロキシ−３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例５９塩酸塩を黄色固体として得た。収量（０．８５ｇ、８４％）；
【化３１０】
0005773877.tif 000335
【０７４２】
（実施例６０）
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化３１１】
0005773877.tif 000336
【０７４３】
３−アミノ−１−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例５２にて使用した方法に従って調製した。
【０７４４】
ステップ１：実施例５９をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−３−（３−（（３−フェニルプロピル）アミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）（３−フェニルプロピル）カルバメートとの混合物を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０７４５】
ステップ２：上記混合物を酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−３−（３−（（３−フェニルプロピル）アミノ）フェニル）プロピル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）フェニル）（３−フェニルプロピル）カルバメートとの混合物を得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０７４６】
ステップ３：上記混合物を脱保護化して、実施例６０塩酸塩をオフホワイト固体として得た。収量（０．３０ｇ、５１％）；
【化３１２】
0005773877.tif 000337
【０７４７】
（実施例６１）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化３１３】
0005773877.tif 000338
【０７４８】
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オールを実施例３７にて使用した方法に従って調製する。
【０７４９】
ステップ１：ニトロベンゼン１１及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを水素化して、３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルを得る。
【０７５０】
ステップ２：３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパンニトリルをＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ還元して、実施例６１を得る。
【０７５１】
（実施例６２）
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンの調製
【化３１４】
0005773877.tif 000339
【０７５２】
３−アミノ−１−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロパン−１−オンを実施例３８にて使用した方法に従って調製する。
【０７５３】
ステップ１：実施例６１をＢｏｃ２Ｏで保護化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）−フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートを得る。
【０７５４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロピルカルバメートをＭｎＯ２により酸化して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを得る。
【０７５５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピルカルバメートを脱保護化して、実施例６２塩酸塩を得る。
【０７５６】
（実施例６３）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アニリンの調製
【化３１５】
0005773877.tif 000340
【０７５７】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アニリンを実施例３１にて使用した方法に従って調製する。
【０７５８】
ステップ１：ニトロベンゼン４０及び４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを水素化して、２−（３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを得る。
【０７５９】
ステップ２：２−（３−（３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルアミノ）フェニル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを脱保護化して、実施例６３を得る。
【０７６０】
（実施例６４）
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリンＥの調製
【化３１６】
0005773877.tif 000341
【０７６１】
３−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリンを実施例３３にて使用した方法に従って調製した。
【０７６２】
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−ニトロフェニル）アリル）アセトアミド（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び３−フェニルプロパナール（０．４８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ混合物を脱気し、アルゴンで飽和させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をこの溶液に加え、得られた混合物をＨ２下１ａｔｍで１６時間撹拌し、セライトを通して濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミドを無色半固体として得た。収量（０．５４ｇ、４１％）。
【化３１７】
0005773877.tif 000342
【０７６３】
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−（３−（３−フェニルプロピルアミノ）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．５４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ<畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣궼뷯꾼볯骼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼럦袐觧銂껥ꦸ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯讁苣隼볯궼뷯꾼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢该超볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣龮雦设볯钼苣蒖럧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯邼볯銼볯螽胣閼볯薼볯鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌷㜸⸷楴≦〾〰㜵㌷㜸⸷楴쉦゠〰㐳㰳愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯閼볯㲉牢ਾ†볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣骃菣膃菣覼苣讃菣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜷㠳㜷琮晩㸢〰㔰㜷㠳㜷琮晩ꃂ〰㌰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼裢꺼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃菣ꮃ볯ꊂ菣ꪃ菣銂껥붖뻤鎼볯ꮁ臣뾽铧鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯讃菣궃菣뎃苣뎃볯邼迥뎁볯銈菣袃苣랂菣뎃苣誃菣ꮃ苣뒰듧隌臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢ꆃ菣궂苣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣뎃苣놄뿤랭賥鞁臣膀껥붖뻤隼볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯隼볯㲉牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣뎃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜷㠳㜷琮晩㸢〰㔰㜷㠳㜷琮晩ꃂ〰㌰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 閼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯骃菣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂껥붖뻤鎼볯ꮁ臣뾽铧鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯讃菣궃菣뎃苣뎃볯邼迥뎁볯銈菣覃菣궂苣骃菣뾂菣벃菣銂냦ꂴ賥鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢銃菣궃苣랂菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯閼裢銃菣궃��랂菣뎃菣ꮃ苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣銂蓨鶿귨隌臣ꚁ胣龮雦设볯隼苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袼껥붖뻤隼볯覼戼㹲 钼裢袼볯鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣鞃苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜷㠳㜷琮晩㸢〰㔰㜷㠳㜷琮晩ꃂ〰㌰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼볯鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼菣鞃苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ苣ꖻ룤ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯銼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯钽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯骼볯覼鋦貋뫦늶臣膀볯貼볯銈苣鞃菣钃菣ꪂ苣랂菣뎃볯邼볯钼볯螽胣鎼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂苩膵룤ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯銼볯薼臣覂볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽裢颃苣떂菣뺋藩覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢鞃菣钃菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣뎃苣蒻觨認鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯邼볯銼볯螽胣鎼볯薼볯鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌷㜸⸷楴≦〾〰㜵㌷㜸⸷楴쉦゠〰㐳㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢鞃菣钃菣骃菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣뎃볯邼볯銼볯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣覃菣뢂菣뒰鋥ꦉ볯邼볯醼뷯貽胣醼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ鋨몙臣鮁臣芀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯讁苣醼볯薼볯薽볯ꢼ裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뺋藩覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈볯袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯颃菣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂雨蒻觨認鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯邼볯邼볯螽胣醼볯薼볯鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌷㜸⸷楴≦〾〰㜵㌷㜸⸷楴쉦゠〰㐳㰸愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯颼볯㲉牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯骃菣뾂菣��銈볯銈苣벃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌷㜸⸷楴≦〾〰㜵㌷㜸⸷楴쉦゠〰㐳㰹愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯骃菣뾂菣銈볯銈苣벃菣銂껥붖뻤隼볯ꮁ臣뾽铧鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯銼볯銼裢뢂苣膃菣ꪂ苣랂菣뎃臣銼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꢁ苣趏뿥閁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯銼裢ꢂ菣ꮃ裢銼裢銃菣궃苣랂菣膃菣覼苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢袼볯銈볯袼볯銈苣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣隃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣뎃苣놄뿤랭賥鞁臣膀껥붖뻤隼볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯㲉牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜷㠳㜷琮晩㸢〰㔰㜷㠳㜷琮晩ꃂ〰㌰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼苣꾂菣颃苣떂菣벃菣銂껥붖뻤銼볯ꮁ臣뾽铧鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯醼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣뎃苣꺼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣銂铧蒁臣ꢂ菣궂苣낒苣讖鋧鞁臣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯醼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣銂蓧늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣躏蟩袼볯躼볯螽胣钼볯薼볯鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌷㜸⸷楴≦〾〰㜵㌷㜸⸷楴쉦゠〰㔳㰱愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯醼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼菣膃菣ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꊂ苣袃苣龃菣銼볯邼볯鞼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯醼볯螽胣閼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁볯薽볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯骼볯覼럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥뢒駧閁��龁胣议룦銂볯ꎼ볯ꢁ냦꺁雩ꮁ裥超臣龁胣뒰뇥銂볯ꎼ볯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯讁苣隼볯궼뷯꾼볯銈볯ꎼ볯讼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ닧붣觧銂뻥膀臣貂苣뢂苣궂苣뎃臣뚺꟨鞁胣뢂苣궂苣뎃룤钼볯꺁볯ꎼ뷯ꢁ藥ꮁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ釦閠臣ꚁ胣龮雦设볯馼ꇥ뢅ꇥ銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀迥辇볯邼볯鎼볯螽胣閼볯薼볯鮼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㌷㜸⸷楴≦〾〰㜵㌷㜸⸷楴쉦゠〰㔳㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯邼볯㲉牢ਾ†볯銈볯袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯閃苣讃菣ꊂ菣躃볯ꆃ菣ꮃ볯랂苣궃菣뎃苣躃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㜷㠳㜷琮晩㸢〰㔰㜷㠳㜷琮晩ꃂ〰㌰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 醼裢袼볯鎼裢袼볯銈苣龃菣鞃菣钃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覼菣膃菣覼苣꾂菣骃菣뾂菣벃菣銂껥붖뻤隼볯ꮁ臣뾽铧鞁臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣醼볯醼裢ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃臣銼裢袼볯銈볯鎼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣钃菣覼苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꢁ苣趏뿥閁臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯袼볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣뎃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯閃苣讃菣覼菣궃菣ꮃ볯ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣뎃苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣銼볯銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯袼볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣뎃菣ꮃ볯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