(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ） 少なくとも１種の活性成分とサッカライドと水溶性溶媒とを含む塗液を提供する工程と、
（ｉｉ） １種以上の水溶性ゲル形成化合物を含む粒子を提供する工程と、
（ｉｉｉ） 前記粒子がチャンバーの内部で螺旋形経路内を上向き方向に移動するように前記粒子を装置の前記処理チャンバー内で流動化する工程と、
（ｉｖ） 前記塗液を前記粒子に噴霧することによって、コーティングされた粒子を提供する工程と、
（ｖ） 前記コーティングされた粒子を乾燥させる工程と
を含む、少なくとも１種の活性成分を含む生成物の調製方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種の活性成分が不安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種の活性成分が光、熱、空気および／または湿気の存在下で不安定である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種の活性成分が生物学的材料である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記生物学的材料がタンパク質、ペプチド、生細胞および微生物からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１種の活性成分が抗癌剤、抗炎症剤、溶血薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、および抗真菌薬からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１種の活性成分がサイトカインである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の活性成分がインターロイキン、インターフェロン、ＥＰＯ、エキセナチド、Ｇ−ＣＳＦ、ヒト成長ホルモン、およびチモシンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記サッカライドが果糖、グルコース、転化糖、ラクチトール、乳糖、マルチトール、麦芽糖、ソルビトール、蔗糖、トレハロース、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記１種以上の水溶性ゲル形成化合物がアクリレートおよびその誘導体、アルブミン、アルジネート、カルボマー、カラギーナン、セルロースおよびその誘導体、デキストラン、デキストロース、デキストリン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、澱粉、プレゲル化澱粉、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉｉｉ）に先立って前記粒子を前記処理チャンバー内で流動化し、加熱によって乾燥させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉｉｉ）において前記粒子が回転する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
上方へ移動する回転ガス流を前記処理チャンバーに導入することによって工程（ｉｉｉ）を実施し、前記粒子を螺旋形経路内を上向き方向に移動させる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記処理チャンバーの底部に位置するかまたは前記底部に隣接して位置するガイド部材を通してガスを引き込むことによって、工程（ｉｉｉ）を実施し、前記ガスが前記ガイド部材から抜け出ると回転経路内の上方へ移動し、それにより前記粒子を螺旋形経路内を上向き方向に移動させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ガイド部材が、ガスが引き込まれる入口と、前記ガスが排出される出口と、を具備し、前記ガイド部材が、前記入口と前記出口の間を通過する前記ガスに作用することによって前記出口から排出されたガスを回転経路内の上方へ移動させるガス方向指示要素を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ガイド部材が、共通の軸の周りを回転するように適合された少なくとも２つの部材を具備し、
第１の部材が、ガスを引き込み得る入口を備え、第２の部材が、前記第２の部材の表面から外側へ突出する１つ以上のガス方向指示要素を含み、
前記第２の部材が前記第１の部材より上に位置し、使用時に前記入口に引き込まれたガスが前記１つ以上のガス方向指示要素に作用して、前記ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動するように前記第２の部材を回転させる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記ガスが前記処理チャンバーに入ったときに３０℃〜４５℃の温度である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｉｉｉ）または工程（ｉｖ）の開始前に、前記処理チャンバー内の空気を不活性ガスに置き換える、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｉｖ）が、前記塗液を前記処理チャンバーの底部から前記粒子に向かって噴霧する工程を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｉｖ）が、前記塗液が前記粒子の流れによって生じたカラムに沿って移動するように前記塗液を上向き方向に噴霧する工程を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｉｖ）が、前記塗液を前記粒子に向かって上向き方向に１０°〜７０°の角度で噴霧する工程を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｉｖ）において前記塗液が１５℃〜４５℃の温度である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記粒子に接触する前の前記塗液がミクロ液滴の形態である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記塗液が、前記処理チャンバーに入る１秒以内に前記粒子上で固体状態に変換される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
平衡条件の下で工程（ｉｖ）および（ｖ）を実施する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記粒子が微粒子である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法で調整される少なくとも１種の活性成分を含む生成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の生成物を使用して製造される、少なくとも１種の活性成分を被験対象に送達するための医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物が注射投与、経口投与、経鼻投与、舌下投与、局所投与、膣内投与、または直腸投与用に適合されている、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬組成物が、注射用に意図された組成物、舌下錠、経口錠、持続放出性舌下錠、カプセルへの充填用に意図されたマイクロカプセル、鼻スプレー、点鼻薬、液滴、洗眼薬、点眼薬または皮膚洗浄溶液用に意図されたマイクロカプセル、飼料プレミックス、ペッサリー、予め構成された固体製剤からなる群から選択される剤形である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記医薬組成物が持続放出性錠またはマイクロカプセルからなる群から選択される剤形である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
少なくとも１種の活性成分を安定化させるための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法の使用。
【請求項３３】
持続放出性剤形を調製するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して活性成分、特に、生物学的材料を含む生成物の調製方法であって、活性成分が安定化されている方法に関する。本発明は更に、本生成物を含む組成物、特に、治療的な生物学的材料を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質および細胞全体など、ヒトおよび動物の疾患の治療および予防にまたは栄養補助食品として有効な生物学的材料の多くは、貯蔵寿命が限られている。貯蔵寿命が限られていることは、タンパク質が貯蔵温度で不安定になる結果であると考えられている。タンパク質および細胞培養の貯蔵寿命の中には、低温（例えば、４℃〜８℃）で貯蔵することによって延長され得るものもあるが、貯蔵寿命は１８か月未満であるのが一般的である。
【０００３】
生物学的に活性なタンパク質は一般に、各タンパク質に固有の複雑な三次元的方法で折り畳まれている。タンパク質は一般に、共有結合的に結合するアミノ酸残基（ペプチド鎖）の線状鎖からなる一次構造と、ペプチド鎖が（α螺旋およびβひだ折れシートなどの）規則的なパターンで折り畳まれる二次構造と、折り畳まれた鎖が更にそれ自体の上に折り畳まれて小型の構造を作り上げる三次構造と、を有する３つのレベルで組織化される。加えて、一部のタンパク質は、緊密な配列内に保持された複数のポリペプチド鎖から構成され、いわゆる四次構造を形成する。その構造は、タンパク質の究極的な生物学的活性を指図する三次および／または四次構造である。
【０００４】
タンパク質の究極的な構造は、複数の環境因子、例えば、温度、ｐＨ、特定の共存因子または金属の存在もしくは不在、酸素、酵素、酸化剤または還元剤の存在、および水または湿気の存在によって達成され得る。条件が最適でない場合、タンパク質が適切に形成されないかまたは変性されることがあり、生物学的機能が失われるかまたは少なくとも減じられる。
【０００５】
動物、植物および微生物の細胞は、細胞膜および／または細胞壁で取り囲まれている多数のタンパク質を含み、細胞膜または細胞壁細胞表面には付加的なタンパク質が存在するため、最も広義な意味では複雑なタンパク質材料であると考え得る。タンパク質と同様、細胞の生存率は、その細胞が存在する環境に依存する。例えば、温度、ｐＨ、特定の共存因子または金属の存在もしくは不在、特定の栄養分、代謝老廃物、酸素、酵素、酸化剤または還元剤の存在もしくは不在、および水の存在または水分率は、個別にまたは集合的に生存率に影響し得る。
【０００６】
タンパク質を安定化させるための技術は、当該技術分野において複数知られている。その一部を以下に概説する。
【０００７】
ワクチンなどに用いられるタンパク質を調製する際は一般的に、減圧下でのフリーズドライ（凍結乾燥）が利用される。フリーズドライは従来、生物学的タンパク質の溶液を冷凍する工程と、氷晶を減圧下で水蒸気に変換すること（昇華）によってその溶液から除去する工程と、を含む。このプロセスを行うと、タンパク質の天然構造にダメージを与える結果になる場合が多い。
【０００８】
フリーズドライによって調製される生物学的タンパク質の安定性の増強を促すために、緩衝剤または安定化剤などの添加物を生成物の調合物中に用いてもよい。しかしながら、フリーズドライ中に、溶液の温度が数日間にわたってゆっくり下降してマイナス２０℃に達すると、添加物どうしがそれぞれ別々の氷点で凝固する場合がある。結果として、最終生成物は、事実上別々の層で構成されるきめ細かなパフケーキ状の物質となり得、それぞれの層が別個の成分となり得る。要するに、生物学的タンパク質を保護するために添加される添加物が、物理的および化学的に分離されてしまい、保護剤として役立たなくなる場合がある。
【０００９】
食品および酪農業界においては、乾果濃縮物および粉ミルクの製造に、代替の手順（例えば、熱利用噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ−ｕｓｉｎｇ−ｈｅａｔ））が利用されるのが一般的である。このプロセスは、熱気の上昇流に対してスプレー塔の頂部から下方へ溶液の微細ミストを噴霧することを含む。熱気によって、塔の底部に達する前の液滴から水が除去される。噴霧乾燥は通常１９０℃を超える吸気温で作用し、生成物温度は６０℃を優に超えることがあり得る。この操作環境においては、細菌細胞などの生物学的タンパク質または細胞のほとんどが変性する。
【００１０】
当該技術分野において公知の別のタンパク質調製方法は、超臨界溶液乾燥法である。このプロセスにおいて、ペプチド、タンパク質および核酸などの生物学的薬剤は、粒子形成まで水溶性溶液で維持される。水溶性溶媒は、粒子形成の時点で、調節された水素結合溶媒（エタノールおよびイソプロパノールなど）を利用して除去される。
【００１１】
流動床噴霧乾燥は、熱利用噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ−ｕｓｉｎｇ−ｈｅａｔ）技術を改良したものである。本プロセスは一般的に、医薬業界および化学業界において錠剤の顆粒化および／または熱安定性材料の乾燥に利用される。本方法は、スプレーヘッドの頂部から活性物質含有溶液の微細ミストを、乾燥した賦形剤の塊に向かって下方へ噴霧する工程を含む。同時に、熱気の上昇流は賦形剤の塊を通過して流動床を生じる。熱気によって、流動床の底部にて流動化された湿った固体から水が除去される。
【００１２】
流動床噴霧乾燥技術は、約５０℃〜６０℃で熱安定性の医薬タンパク質に適用可能となり得る。しかしながら、タンパク質の天然構造が損なわれてしまい、それゆえ、物学的活性の全部または少なくとも一部を失うこともあり得る。
【００１３】
上述のとおり、流動床噴霧乾燥には更なる問題が伴うことがあり得る。例えば、スプレーノズルが処理チャンバーの頂部付近に位置する場合は、スプレーノズルに賦形剤材料が詰まることのないよう、上記材料の流動床表面よりも上部に実質的な間隙が確保されている必要がある。コーティング材料または活性成分含有の液体がかなりの分量に及ぶと、ノズルフィルター系を詰まらせてしまい処理中の損失を招く恐れがあるため、そのような頂部噴霧流動床操作は、スプレーコーティングの目的にでなく寧ろ顆粒化にのみ理想的であり得る。流動床噴霧乾燥工程ではまた、通常、粗大な顆粒、ならびに形状および大きさが異なる不揃いな顆粒も提供される。顆粒どうしが接触し合うと、磨耗作用が生じ、タンパク質が変性する結果になり得る。
【００１４】
生物学的タンパク質および細胞調製のための、本発明が開発される以前の商業利用における技術のなかでは、マイクロカプセル化の技術が、最も有用であると見なされ得る。通常は主要な機器が一切必要とされず、しかもバッチサイズを１０ｇ〜２０ｇ程度に抑えることが可能なため、生物学的タンパク質の量が十分であるとは限らない場合でも、その調製に有用である。この工程では、有機溶媒を使用して生物学的タンパク質を溶け易くしてから、水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）型または水中油中固体（ｓ／ｏ／ｗ）型のいずれかの乳剤方法を使用してポリマー系のミクロスフィア内にカプセル化する。単純な濾過によって水を除去した後に溶媒が留去され、タンパク質が固体ミクロスフィア中に取り込まれる。
【００１５】
マイクロカプセル化技術は、製紙業界においてカーボン紙または粘着紙の製造に利用されてきており、少なくとも日本では、人工魚卵および装飾的生成物などの食品が、魚または肉の香味を閉じ込めるためのゼラチンマイクロカプセルを使用して製造されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
マイクロカプセル化は、生物学的タンパク質および細胞全体を貯蔵および将来使用するために調製する手段として好ましいと考えられ得るが、医薬業界およびバイオテクノロジー業界において本技術は未だ開発段階にある。使用される溶媒によっても、かつ必要な乳化／均質化方法によっても、タンパク質が変性する可能性が高いことから、本技術に難点があることは明白である。加えて、本方法に従って製造された生成物の品質は望ましくないと考えられることもあり得る。これは、微量の溶媒がマイクロカプセルのコアに残留したままになり、本技術を使用して製造された生成物の商品化の妨げになる場合があるという事実に起因する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の発明者は、熱利用噴霧乾燥（ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ−ｕｓｉｎｇ−ｈｅａｔ）およびマイクロカプセル化技術に基づく代替プロセスを開発した。この代替プロセスでは、タンパク質などの活性成分が長期間にわたって安定化され得る。
【００１８】
第１の態様において本発明は、
（ｉ）  少なくとも１種の活性成分とサッカライドと水溶性溶媒とを含む塗液を提供する工程と、
（ｉｉ）  １種以上の水溶性ゲル形成化合物を含む粒子を提供する工程と、
（ｉｉｉ）  粒子がチャンバーの内部で螺旋形経路内を上向き方向に移動するように、粒子を装置の処理チャンバー内で流動化する工程と、
（ｉｖ）  塗液を粒子に噴霧することによって、コーティングされた粒子を提供する工程と、
（ｖ）  コーティングされた粒子を乾燥させる工程と、
を含む、少なくとも１種の活性成分を含む生成物の調製方法を提供する。
【００１９】
少なくとも１種の活性成分は、不安定であり得る。
【００２０】
少なくとも１種の活性成分は、光、熱、空気および／または湿気の存在下で不安定であり得る。
【００２１】
少なくとも１種の活性成分は、例えば、タンパク質、ペプチド、生細胞または微生物であり得る。
【００２２】
少なくとも１種の活性成分は、不安定な生物学的材料であり得る。
【００２３】
少なくとも１種の活性成分は光、熱、空気および／または湿気に対する感受性が高い生物学的材料であり得る。
【００２４】
少なくとも１種の活性成分は、サイトカインであり得る。
【００２５】
少なくとも１種の活性成分は、インターロイキン、インターフェロン、ＥＰＯ、エキセナチド、Ｇ−ＣＳＦ、ヒト成長ホルモン、およびチモシンからなる群から選択され得る。
【００２６】
少なくとも１種の活性成分は、抗癌剤、抗炎症剤、溶血薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、および抗真菌薬からなる群から選択され得る。
【００２７】
本方法の実行中に処理チャンバーは、約３０℃〜４５℃の温度または約３５℃〜４０℃の温度であり得る。
【００２８】
粒子に接触する前の塗液は、ミクロ液滴の形態であり得る。
【００２９】
塗液は、処理チャンバーに入る１秒以内に粒子上で固体状態に変換され得る。
【００３０】
工程（ｉｉｉ）に先立って粒子を処理チャンバー内で流動化し、加熱によって乾燥させ得る。
【００３１】
粒子を約３０℃〜８０℃の温度まで加熱することにより乾燥させてもよい。
【００３２】
工程（ｉｉｉ）において、粒子は回転し得る。
【００３３】
上方へ移動する回転ガス流を処理チャンバーに導入することにより工程（ｉｉｉ）を実施し、粒子を螺旋形経路内を上向き方向に移動させ得る。
【００３４】
上方へ移動する回転ガス流を処理チャンバーの底部に位置するかまたは底部に隣接して位置するガイド部材を通してガスを引き込むことによって工程（ｉｉｉ）を実施し、ガスがガイド部材から抜け出ると回転経路内の上方へ移動し、それにより粒子を螺旋形経路内を上向き方向に移動させる。
【００３５】
ガイド部材は、ガスが引き込まれる入口と、ガスが排出される出口と、を含むことができ、このガイド部材は、入口と出口の間を通過するガスに作用することによって出口から排出されたガスを回転経路内の上方へ移動させる、ガス方向指示要素を含む。
【００３６】
ガイド部材は、共通の軸の周りを回転するように適合された少なくとも２つの部材を具備していてもよく、第１の部材が、ガスを引き込み得る入口を備え、第２の部材が、第２の部材の表面から外側へ突出する１つ以上のガス方向指示要素を含み、第２の部材が第１の部材より上に位置し、使用時に入口に引き込まれたガスが１つ以上のガス方向指示要素に作用して、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動するように、第２の部材を回転させる。
【００３７】
ガスは空気、または窒素などの不活性ガスであり得る。
【００３８】
ガスは処理チャンバーに入ったときに約３０℃〜４５℃または約３５℃〜４０℃の温度であり得る。
【００３９】
工程（ｉｉｉ）または工程（ｉｖ）の開始に先立って、処理チャンバー内の空気を、例えば窒素などの不活性ガスに置き換えてもよい。
【００４０】
工程（ｉｖ）は、塗液を処理チャンバーの底部から粒子に向かって噴霧する工程を含み得る。
【００４１】
工程（ｉｖ）は、粒子の流れによって生じたカラムに沿って塗液が移動するように、塗液を上向き方向に噴霧する工程を含み得る。
【００４２】
工程（ｉｖ）は、塗液を上向き方向に約１０°〜７０°の角度で、または約２０°〜６０°の角度で、または約３０°〜５０°の角度で、または約３５°〜４５°の角度で、または約４０°の角度で粒子に向かって噴霧する工程を含み得る。
【００４３】
工程（ｉｖ）は、処理チャンバー内の複数のスプレー出口から塗液を噴霧する工程を含み得る。
【００４４】
工程（ｉｖ）において塗液は、約０℃〜５０℃の温度、または約１０℃〜５０℃の温度、または約１５℃〜４５℃の温度、または約３０℃〜４５℃の温度、または約３５℃〜４０℃の温度であり得る。一実施形態において塗液は、室温、例えば約２０℃であり得る。
【００４５】
工程（ｖ）は、コーティングされた粒子を乾燥させる工程を含み得る。
【００４６】
平衡条件の下で工程（ｉｖ）および（ｖ）を実施し得る。
【００４７】
本方法は、腸溶コーティング、フィルムコーティング、防水コーティング、および矯味コーティングからなる群から選択されるコーティングで更に粒子をコーティングする、１つ以上の付加的なコーティング工程を更に含んでいてもよい。
【００４８】
塗液は、アミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、システインおよびロイシン）、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、卵アルブミン）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡナトリウム）、緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム緩衝液、クエン酸／クエン酸緩衝液、トリス緩衝液）、保存料（例えば、ヒドロキシ安息香酸およびその誘導体）、安定剤、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸）、ならびに潤滑性（例えば、水、シリコーンおよびシリケート）からなる群から選択される追加成分を更に含んでもよい。
【００４９】
水溶性溶媒は、グリコール、例えば、グリセロールまたはプロピレングリコールであってもよい。
【００５０】
サッカライドは、糖重合体であり得る。
【００５１】
サッカライドは、果糖、グルコース、転化糖、ラクチトール、乳糖、マルチトール、麦芽糖、マンニトール、ソルビトール、蔗糖、トレハロース、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００５２】
１種以上の水溶性ゲル形成化合物は、アクリレートおよびその誘導体、アルブミン、アルジネート、カルボマー、カラギーナン、セルロースおよびその誘導体、デキストラン、デキストロース、デキストリン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、澱粉、プレゲル化澱粉、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００５３】
本方法は反転式流動層反応器で実施してもよい。
【００５４】
本装置の処理チャンバーは、囲繞（ｅｎｃｌｏｓｅｄ）されていてもよい。
【００５５】
本装置の処理チャンバーは、無菌の環境であり得る。
【００５６】
本装置の処理チャンバーは、不活性環境であり得る。
【００５７】
粒子は微粒子であり得る。
【００５８】
第２の態様において本発明は、第１の態様の方法で調製される場合は常に少なくとも１種の活性成分を含む生成物を提供する。
【００５９】
少なくとも１種の活性成分は、インターロイキン、インターフェロン、ＥＰＯ、エキセナチド、Ｇ−ＣＳＦ、ヒト成長ホルモン、およびチモシンからなる群から選択され得る。
【００６０】
少なくとも１種の活性成分は、抗癌剤、抗炎症剤、溶血薬、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、および抗真菌薬からなる群から選択され得る。
【００６１】
第３の態様において本発明は、少なくとも１種の活性成分を被験者に送達するための、第２の態様の生成物の使用を提供する。
【００６２】
被験対象は、ヒトまたは動物であり得る。
【００６３】
本生成物は、注射投与、経口投与、経鼻投与、舌下投与、局所投与、膣内投与、または直腸投与用に適合され得る。
【００６４】
本生成物は、注射用に意図された組成物、舌下錠、経口錠、持続放出性舌下錠、カプセルへの充填用に意図されたマイクロカプセル、鼻スプレー、点鼻薬、液滴、洗眼薬、点眼薬または皮膚洗浄溶液用に意図されたマイクロカプセル、飼料プレミックス、ペッサリー、予め構成された固体製剤（ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓｅ）からなる群から選択される剤形であり得る。
【００６５】
本生成物は、持続放出性錠またはマイクロカプセルからなる群から選択される剤形であり得る。
【００６６】
第４の態様において本発明は、少なくとも１種の活性成分を安定化させるための、第１の態様の方法の使用を提供する。
【００６７】
第５の態様において本発明は、持続放出性剤形の調製を目的とした第１の態様の方法の使用を提供する。
【００６８】
第２、第３、第４および第５の態様の目的のために、少なくとも１種の活性成分は、第１の態様において定義されている活性成分、および本明細書において記載されている活性成分であってもよい。
【００６９】
第６の態様において本発明は、少なくとも１種の活性成分を含む生成物を調製するための装置を提供する。本装置は、液体を処理チャンバーに導入する出口が１つ以上設けられている処理チャンバーと、処理チャンバーの底部にある入口と、出口と、を具備し、それによりガスが処理チャンバーを通り抜けて移動できるようになっており、入口にガイド部材が具備されており、ガスが入口を通って引き込まれると、ガイド部材を抜け出るとガスが回転経路内を上向き方向に移動するようになっている。
【００７０】
ガイド部材は、本明細書に記載されているガイド部材であり得る。
【００７１】
ここで、添付図面を参照して、単なる例示を目的に本発明の好適な実施形態について説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】本発明の方法に従って調製されたメトホルミンおよび経口（舌下）エキセナチド生成物で処置されたヒト被験対象における、空腹時血漿グルコース濃度を示す。
【図２】本発明の方法に従って調製されたメトホルミンおよび経口（舌下）エキセナチド生成物で処置されたヒト被験対象における、食後２時間血漿グルコース濃度を示す。
【００７３】
定義
本発明の説明を理解するうえで役立ち得る定義を、以下にいくつか示す。これらは一般的な定義として意図された用語であり、いかなる場合も本発明の範囲をこれらの用語だけに限定すべきではなく、寧ろ下掲の説明の理解を助けるために記載してある。
【００７４】
本明細書の全体にわたって、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明示された工程、要素もしくは整数、または工程、要素もしくは整数の群を含むことを意味するが、他の工程、要素もしくは整数、または工程、要素もしくは整数の群を一切除外するものではないことが理解されよう。したがって、本明細書の文脈において用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「主成分として含むが、必ずしも単一成分として含むのではない」ことを意味する。
【００７５】
本明細書の文脈において、用語「約」は、同じ機能または結果が得られるという文脈において、列挙された値と同等であると当業者が考えるような数値範囲を指すものとして理解される。
【００７６】
本明細書の文脈において、用語「ａ」および「ａｎ」は、文法上冠詞の係り先となる対象が１つまたは２つ以上（即ち、少なくとも１つ）あることを指すために、本明細書に用いられている用語である。例えば、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
【００７７】
本明細書の文脈において、用語「微粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）」とは、直径が約５０〜８００マイクロメートルの粒子、好ましくは約２００〜４００マイクロメートルの粒子を含むものとして理解される。
【００７８】
本明細書の文脈において、用語「平衡条件」とは、湿気投入量が、熱を投入した結果として蒸発により粒子から失われる湿気量に等しいことを意味するものとして理解される。
【００７９】
本明細書の文脈において用語「活性成分」とは、最も広義の意味において解釈すべきであり、例えば、薬物、その一部を含む生細胞、タンパク質、ペプチド、核酸、ウイルス、ウイルス粒子、微生物およびこれらに類するもの、または治療目的を含む何らかの目的でヒトもしくは動物などの被験対象に投与され得る他の任意の物質または材料を含む。
【００８０】
本明細書の文脈において、用語「不安定（ｕｎｓｔａｂｌｅ）」とは、言及されている材料が、特定の条件（例えば、大気条件）の下で、物理的であるか化学的であるかを問わず望ましくない変化に影響され易いことを意味するものとして理解される。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明は、概して、活性成分を含む生成物の調製方法に関する。本方法によって得られる生成物は、「マイクロカプセル」と呼ばれる場合もある。特定の実施形態において本発明は、不安定な材料（例えば、光、熱、空気および／または湿気に対する感受性が高い材料）、および特定の生物学的材料（例えば、タンパク質、ペプチド、生細胞および微生物）を安定化／維持する方法を提供する。本発明の方法は、ヒトまたは動物への投与を意図したタンパク質およびペプチドの安定化／保存に特定の用途を見出している。本発明の方法によって生成される安定化された生成物を被験対象に投与した場合、成分タンパク質またはペプチドの効能改善が認められる。本発明の方法は、３０℃〜４０℃程度の動作温度で実施され得る。つまり、熱に対する感受性が高い多くの活性成分と適合する。
【００８２】
一態様において本発明は、少なくとも１種の活性成分を含む生成物の調製方法であって、
（ｉ）  少なくとも１種の活性成分とサッカライドと水溶性溶媒とを含む塗液を提供する工程と、
（ｉｉ）  １種以上の水溶性ゲル形成化合物を含む粒子を提供する工程と、
（ｉｉｉ）  粒子がチャンバーの内部で螺旋形経路内を上向き方向に移動するように、粒子を装置の処理チャンバー内で流動化する工程と、
（ｉｖ）  塗液を粒子に噴霧することによって、コーティングされた粒子を提供する工程と、
（ｖ）  コーティングされた粒子を乾燥させる工程と、
を含む方法を提供する。
【００８３】
本方法は概して、適切な処理チャンバー内で、許容可能な粒状賦形剤材料（粒子、好ましくは微粒子）に、少なくとも１種のサッカライドおよび水溶性溶媒に活性成分を配合した液体を、噴霧する工程を含む。ここで、粒子はコーティングされている場合、チャンバーを通って螺旋形経路／軌道内を上方へ移動する。処理チャンバー内における粒子の動きは、ハリケーンの気動に似ている。粒子はコーティングを施すと、マイクロカプセル化され、このため、活性成分が安定化／維持される。処理チャンバー内では、粒子の軌跡が螺旋状になるため、塗液が滑らかかつ均一にコーティングされるようになり、活性成分、および糖およびアミノ酸などの他の水溶性材料を含んでなるヒドロゲルを生ずる。
【００８４】
塗液および粒子の本質は、本方法によって生成される生成物が、治療活性成分の粘膜送達および舌下送達などの持続放出送達の適用分野において特定の用途を見出せるようにするものである。そのような用途において、水溶性材料は唾液に接触すると溶解し、コーティング表面に微小孔が生じるため、マイクロカプセルが液体ゲルに崩壊し易くなる。ゲルによって粘膜表面が調整され、それにより活性成分が送達されて吸収が最適化される。したがって、本発明の方法に従って調製される生成物は、注射の必要性に取って代わり得る、治療上活性な成分の便利な固体経口送達形態である。
【００８５】
本発明の方法はまた、内部に１０億分の１の活性成分が均一に分散された剤形をうまく調製できるようにするものでもある。サイトカインのｉｎ  ｖｉｖｏ作用は多くの場合、触媒的であるため、所望の生物学的活性を得るための所要量はわずかナノグラムまたはピコグラムに抑えられる。そのような微量の固体塊を均一に分散させることは特に困難であり、製薬業界においては先例がない。
【００８６】
本発明の方法を利用することによって、水、光、酸素および微生物を除外した被保護環境内に活性成分をカプセル化できる。例えばタンパク質およびペプチドなどの生物学的材料の場合、冷蔵しなくても安定した状態を達成できる期間は最大４年間である。
【００８７】
少なくとも１種の活性成分は、不安定であり得る。一実施形態において、少なくとも１種の活性成分は光、熱、空気および／または湿気に対する感受性が高い。少なくとも１種の活性成分は任意の生物学的材料であってよく、タンパク質、ペプチド、生細胞、微生物および核酸を含むがそれらに限定されない。生物学的材料は、例えば光、熱、空気および／または湿気に対する感受性が高く、不安定であり得る。一実施形態において、少なくとも１種の活性成分はインターロイキンまたはインターフェロンなどのサイトカインである。代替実施形態において、少なくとも１種の活性成分が抗癌剤、抗炎症剤、溶血薬、抗アレルギー薬、抗糖尿病薬、または抗真菌薬である。少なくとも１種の活性成分は、ペプチド（例えば、エキセナチド）であり得る。本発明の方法はまた、前述した活性成分以外にも、多様な他の活性成分（例えば、理由の如何を問わず安定化／保護を必要とする任意の材料）に適用できることは、当業者であれば認識されるであろう。特に、本発明の方法は、ヒトまたは動物への投与を意図した任意の不安定な治療材料に適用できる。
【００８８】
塗液は、少なくとも１種の活性成分とサッカライドと水溶性溶媒とを含む。サッカライドは、例えば、マンニトール、トレハロース、イソマルト、キシリトール、デキストロース、デキストラン、果糖、グルコース、転化糖、ラクチトール、乳糖、マルチトール、麦芽糖、マルトデキストリン、ソルビトール、蔗糖、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。しかしながら、例えば、溶液中に含まれる活性物質／成分の本質、および意図された生成物用途によっては、代替のサッカライドを使用し得ることは、当業者によって認識されよう。本明細書において使用されている用語「サッカライド」は糖アルコールを含み、そのため用語「サッカライド」が「サッカライドまたは糖アルコール」と同義であることを理解すべきである。
【００８９】
本発明のいくつかの実施形態においては、種々の成分を含む複数のコーティングを塗布し得る。例えば、インターフェロン含有のマイクロカプセルを調製する場合、塗布される第１の塗液は、ゼラチンまたは卵白アルブミン含有のプロピレングリコールおよび水を含み得る。第２（または活性物質）のコーティングは、インターフェロン、グリシン、ロイシン、デキストラン、リン酸緩衝液、アルブミン、グルコース、トレハロースおよびマルトデキストリンを含み得る。
【００９０】
本発明の方法において使用するのに好適な水溶性溶媒は、妥当なリスク／便益比に基づいて、ヒトまたは動物の身体の組織に接触しても安全と考えられる任意の水溶性溶媒を含む。好ましくは、水溶性溶媒は、グリセロールもしくはプロピレングリコールなどのグリコール、またはその混合物であってもよい。他の好適な水溶性溶媒は、本生成物の意図された用途を考慮することにより、当業者にとって明白となるであろう。
【００９１】
塗液は追加成分を含んでいてもよく、この追加成分は、限定はされないが、更なるタンパク質、アミノ酸、希釈液、キレート化剤、緩衝液、保存料、安定剤、抗酸化剤、潤滑剤、およびその塗液に含まれる特定の活性物質を安定化させるかまたはその機能を補足すべく作用し得る他の添加物を含む。当業者であれば、存在する追加成分の本質が、主に活性成分および生成物の意図された用途に依存することを認識するであろう。特定の追加成分の更なる例としては、限定はされないが、リシン、グリシン、ロイシン、イソロイシン、アルギニンおよびシステイン；ヒト血清タンパク質、アルブミン、卵アルブミンおよびゼラチン；リン酸ナトリウム緩衝液、クエン酸／クエン酸塩緩衝液、トリス緩衝液；ヒドロキシ安息香酸の誘導体；ビタミンＥ、アスコルビン酸；水溶性シリコーン／シリケート；クエン酸、ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡが挙げられる。
【００９２】
前述したように、活性成分の本質および生成物の意図された用途に応じて、様々な代替タンパク質、アミノ酸、希釈液、キレート化薬剤、緩衝液、保存料、安定剤、抗酸化剤および潤滑剤もまた、本発明における使用に好適であり得る。このことは、当業者に認識されるであろう。
【００９３】
粒子には、天然もしくは合成ポリマーまたはモノマーであり得る水溶性ゲル形成化合物が含まれる。この水溶性ゲル形成化合物は、比較的高い湿分の存在下で液体または半固体にならないものであることが好ましい。好適な水溶性ゲル形成化合物としては、アクリレートもしくはその誘導体、アルブミン、アルジネート、カルボマー、カラギーナン、セルロースもしくはその誘導体、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スターチ、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これに限定されるものではない。一実施形態において、水溶性ゲル形成化合物は、ゼラチン、プレゲル化澱粉、カルボキシメチルセルロース、またはそれらの組み合わせである。水溶性ゲル形成化合物は、粒子のコアの部分を形成し得る。そのようなコアは、本明細書において「ヒドロゲル」コアと呼ばれる場合もある。粒子は、水溶性環境にさらされたときに生成物の溶解速度に影響するように働き得る、１つ以上の単糖を更に含み得る。生成物の溶解速度は、粒子のコア内に存在する単糖のパーセンテージを増加して加速させることも、粒子のコア内に存在する単糖のパーセンテージを減少させることによって減速させることもできる。加えて、１つまたは複数の水溶性ゲル形成化合物をコア内に取り込むことによって、および／または水溶性ゲル形成化合物の分子量を増加させることによっても、最適化された持続放出性固体剤形を生成し得る。
【００９４】
本発明の方法に使用される粒子は好ましくは、直径が約５０〜８００マイクロメートル、または約１００〜６００マイクロメートル、または約２００〜４００マイクロメートルの微粒子であるが、活性成分および生成物の意図された用途に応じて代替サイズを有する粒子もまた利用され得ることは明らかである。粒子が小さい場合は、水が表面からコアにより速く浸透してゲルを形成できるため、粒子が大きい場合よりも速く溶解する。このように、様々なサイズの粒子の混合物を使用することによって、連続的な持続放出作用が最適化され得る。
【００９５】
本方法に使用される粒子の組成物によって、活性成分を含む塗液が、有意な凝塊形成または消失なしに粒子の表面に効率的に確実に結合できる。
【００９６】
本発明の方法は、粒子がチャンバーの内部で螺旋形経路内を上向き方向に移動させるように粒子を本装置の処理チャンバー内で流動化する工程を含む。粒子どうしが同時に回転することもあり得る。処理チャンバー内では、粒子の軌跡が螺旋状になるため、粒子上に塗液が滑らかかつ均一にコーティングされるようになる。滑らかで均一なコーティングは、粗く不規則にコーティングされた粒子間で起こり得る相互磨耗作用（ａｂｒａｓｉｖｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）を最小限に抑えるため、有利である。そのような磨耗作用は、特に活性成分がタンパク質またはペプチドである場合、活性成分に対して悪影響を及ぼし得る。
【００９７】
粒子の螺旋形の動きは、処理チャンバー内で（空気または不活性ガスを含み得る）ガスに螺旋形経路を移動させることによって達成され得るものである。これは、上方へ移動する回転ガス流を処理チャンバー内に導入することにより達成される。上方へ移動する回転ガス流によって、粒子が処理チャンバーの底部から離昇し、螺旋形経路内を上向き方向に移動する。一実施形態においては、処理チャンバーの底部に位置するかまたは処理チャンバーの底部に隣接して位置するガイド部材を通してガスを引き込むことによって、粒子の螺旋形の動きが達成される。処理チャンバーを負の圧力条件下に置くことによって、ガイド部材を通してガスを引き込むことができる。ガイド部材は、そのガイド部材から引き込まれたガスを回転経路内の上方へ移動させ、粒子を離昇させて螺旋形経路内の上向き方向に移動させるように適合されている。
【００９８】
一実施形態においてガイド部材は、ガスが引き込まれる入口と、ガスが排出される出口と、を含み、このガイド部材は、入口と出口の間を通過するガスに作用することによって出口から排出されたガスを回転経路内の上方へ移動させる、ガス方向指示要素を含む。
【００９９】
代替実施形態において、ガイド部材は、共通の軸の周りを回転するように適合された少なくとも２つの部材を具備し、第１の部材が、ガスを引き込み得る入口を備え、第２の部材が、第２の部材の表面から外側へ突出する１つ以上のガス方向指示要素を含み、第２の部材が第１の部材より上に位置し、使用時に入口に引き込まれたガスが１つ以上のガス方向指示要素に作用して、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動するように、第２の部材を回転させる。この実施形態において、第１部材は円盤の形態であってもよく、第２部材は円盤または円錐体形の形態であってもよい。使用時に、第２の部材が離昇し、それにより、第１の部材から間隔を置いて離間されて回転し、結果として、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動し得る。入口は、第１の部材の中心部に位置し得る。１つ以上のガス方向指示要素は、第１の部材に面する第２の部材の下側表面上に位置し得る。ガス方向指示要素は、複数の湾曲状ブレードであり得る。第１の部材の直径は、第２の部材の直径より長くてもよい。ガイド部材は、第１の部材と第２の部材との間に位置する第３の部材を更に含んでもよく、この第３の部材は、第１の部材の入口と連通している入口を備え、更に、第３の部材の表面から外側へ突出する１つ以上のガス方向指示要素を含み、使用時に各入口に引き込まれたガスが１つ以上のガス方向指示要素に作用して、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動するように、第２の部材および第３の部材を回転させる。使用時に、第２の部材および第３の部材が離昇し、それにより、第１の部材、第２の部材および第３の部材がそれぞれ間隔を置いて離間されて回転し、結果として、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動し得る。第３の部材のガス方向指示要素は、複数の湾曲状ブレードであり得る。第３の部材は、円盤の形態であってもよい。第３の部材の直径は、第２の部材の直径より長くてもよく、かつ第１の部材の直径より短くてもよい。１つ以上のガス方向指示要素は、第１の部材に面する第３の部材の下側表面上に位置し得る。
【０１００】
代替実施形態においてガイド部材は、第１の円盤、第２の円盤、第３の円盤および円錐体の形態で提供される少なくとも４つの部材を、共通の軸の周りに回転可能な積層構造にて具備し、第１の円盤、第２の円盤および第３の円盤がそれぞれガスを引き込み得る、それらにとって中心的な入口を備え、第２の円盤、第３の円盤および円錐体が、その表面から外側へ突出する複数のガス方向指示要素を含み、使用時に各入口に引き込まれたガスが１つ以上のガス方向指示要素に作用して、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動するように、第２の円盤、第３の円盤および円錐体を回転させる。この実施形態において、第１の円盤は直径が第２の円盤より大きくてもよく、第２の円盤は直径が第３の円盤より大きくてもよく、第３の円盤は直径が円錐体の端面より大きくてもよく、円盤および円錐体が積み重ねられているときに、ガイド部材が全体として円錐体の外観を有し、基部が第１の円盤によって提供され、先端部が円錐体によって提供される。１つ以上のガス方向指示要素は、第２の円盤および第３の円盤の下側表面上、ならびに第３の円盤に面する円錐体の表面上に位置し得る。ガス方向指示要素は、複数の湾曲状ブレードであり得る。使用時に、第２の円盤、第３の円盤および円錐体が離昇することができ、それにより、第１の円盤、第２の円盤、第３の円盤および円錐体がそれぞれ間隔を置いて離間されて回転し、結果として、ガイド部材から排出されたガスが回転経路内を上向き方向に移動し得る。
【０１０１】
本発明の更なる実施形態において、ガイド部材は、経路を画定している中央穴が設けられた３つの環状部材を具備する。それらの環状部材は、共通の軸の周りを回転するように適合されており、処理チャンバーの最下位の地点に位置する部材ほど直径が短くなっている。環状部材の直径の比は、約２：１．５：１である。環状部材の頂上には固体円錐形の部材があり、これは環状部材と同じ軸の周りを回転するように適合されている。円錐形の部材の直径は、その直下にある環状部材の直径より小さい。円錐形部材の直下に位置する２つの環状部材の端は傾斜している。そのため、２つの環状部材および円錐形部材を共に配置した場合、それら３つのセクションはサイズが増加し、連続した扁平表面を有する円錐体形状を成すようになる。処理チャンバーの最下位点に位置する環状部材を除いて、環状部材の下側には外縁から中央穴に向かって延在している複数の略湾曲状ブレードが含まれる。ブレードは、気流を穴の方へ向けるように作用する。使用中には負の圧力が処理チャンバーに印加されるため、結果として環状セクションを通って上方へガスが引き込まれる。連続したガス流の存在下では、環状セクションおよび円錐形セクションが離昇し、相互に間隔を空けて離間されて回転する。回転セクションおよび湾曲状ブレードの複合効果によって、ガイド部材からガスが抜け出て、回転経路（または換言すれば、ハリケーンの気動に似た経路）内を上方へ移動する。上方へ移動する回転ガス流によって、粒子が処理チャンバーの底部から離昇し、螺旋形経路内を上向き方向に移動する。
【０１０２】
前段落に記載されているガイド部材は、本明細書において「ロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）」と呼ばれる場合もある。
【０１０３】
塗液を噴霧する工程は、通常は、処理チャンバーの底部から上向き方向に発生する。したがって、塗液は、処理チャンバーを通る粒子の移動方向と同じ方向に噴霧される。一実施形態においては、処理チャンバー内の粒子の流れによって生じたカラムに沿って塗液が移動するように、塗液を上向き方向に噴霧する。処理チャンバー内の螺旋形経路内における粒子の動きによって、外周表面を有するカラム形状が生じる。この実施形態においては、粒子からなるカラムの外周表面に沿って塗液が移動するように、塗液を上向き方向に噴霧する。代替実施形態において、塗液は（処理チャンバーの底部に対して）上向き方向に約２０°〜６０°の角度で、または約３０°〜５０°の角度で、または約３５°〜４５°の角度で粒子に向かって噴霧される。塗液が噴霧される正確な角度は、処理チャンバーの寸法に依存する。例えば、長尺かつ幅狭の処理チャンバーを使用した場合、所要角度は４０°〜５０°程度になる可能性が高い。代わりに、幅広かつ短尺の処理チャンバーを使用した場合、所要角度は４０°未満になる可能性が高い。当業者であれば、処理チャンバーの寸法を考慮し、通常の試験および実験によって、塗液を噴霧する最も適切な角度を定量できる。
【０１０４】
塗液は約０℃〜５０℃の温度、または約１０℃〜５０℃，の温度、または約１５℃〜４５℃の温度、または約３０℃〜４５℃の温度、または約３５℃〜４０℃の温度であり得る。代わりに、塗液は処理チャンバーに入るときに室温であってもよい。
【０１０５】
意図されたバッチサイズに応じて、処理チャンバーに塗液が噴射される１つまたは複数のスプレー式吹き付け器を具備してもよい。複数の噴射器を使用する際は、数種のコーティングを別々の吹き付け器に充填できる。スプレー式吹き付け器は、方法の実行中にいつでも同時並行的に、連続的に、または順番に作動させ得る。これにより、複数のコーティング層および様々な活性成分を有する生成物を生成するうえで、有意な柔軟性が得られる。本発明の方法では、バイアル瓶入りの凍結乾燥パウダーとは対照的な、単一の固形製剤に多くの活性成分を含んだ生成物を生成できる。本発明の方法は、化学的におよび／または物理的に適合しない成分どうしを単一製剤に化合できる。
【０１０６】
本発明の方法に使用されるスプレー式吹き付け器は、塗液がミクロ液滴に変換されてから粒子に接触するように適合させることが可能である。ミクロ液滴のサイズは、スプレー速度および処理チャンバーに入るガスの体積を調節することによって変更し得る。
【０１０７】
噴霧の後、塗液を、粒子を包む連続的なガラス質のフィルム（「生体ガラス」）に変換する。液体からガラス質の固体への変換は、迅速（１秒未満）であるため、活性成分の安定性を損なわずに済む。活性成分は水の蒸発の潜熱によって放散するため、熱によるダメージを受けない。
【０１０８】
必要に応じて、特定の特性を有する生成物を得るため、更なるコーティング工程を実施してもよい。例えば、乾燥工程の前または後に、得られた生成物を更なるコーティングでコーティングしてもよい。例えば、生成物を経口投与することが望まれる場合に胃で生成物が分解されないよう保護するための腸溶コーティングを利用し得る場合は有利になり得るということは、当業者であれば認識されるであろう。一般に、そのような更なるコーティングは、粒子を初期塗液でコーティングする場合に用いられるのと同様のコーティング速度で実施される。
【０１０９】
本発明の方法は、囲繞された無菌の環境（または言い換えれば、汚染物質を含まないかまたは実質的に含まない環境）で実施するのが好ましい。汚染物質は一般に、微生物およびこれらに類するものを含むが、本発明の方法を実施するときはまた、それ以外の有害な汚染物質をすべて除外することも望ましい。このことは、当業者であれば容易に認識されるであろう。
【０１１０】
本発明の方法を実施する環境は、活性成分が酸化されてしまう可能性を最小限に抑えることができるよう、酸素を含まないかまたは実質的に含まないことが好ましい。酸素を含まないかまたは実質的に含まない環境は、処理チャンバー内に含まれる空気を例えば窒素などの不活性ガスに置き換えることによって達成され得る。例えば二酸化炭素またはアルゴンなどの代替の不活性ガスを利用してもよいことは明らかである。
【０１１１】
本発明の方法は、処理チャンバー内における粒子の重量超過を伴うことがあり得る。機器製造業者は、通常の流動床操作において処理チャンバーの容量の５０％ｗ／ｖを超過しないように推奨している。例えば、処理チャンバーが１００Ｌの場合は、処理材料重量が５０ｋｇを超えないようにすべきであるが、本発明の方法はチャンバー体積に対する処理重量が１００％ｗ／ｖを超過する場合を許容している。したがって、いずれか１つのバッチ内の粒子の処理重量は、少なくとも２倍またはさらには３倍であり得るため、結果として生産効率が有意に改善されるだけでなく、通常の流動床スプレーコーティング系と比べて大幅な資本の節約になる。
【０１１２】
活性成分へのダメージを最小限に抑えるために、平衡条件の下でプロセスを実施してもよい。この点に関して、湿気投入量は、熱を投入した結果として蒸発により粒子から失われる湿気量に等しい。したがって、湿気および熱に対して中立な環境で方法を実行してもよい。「湿気および熱に対して中立な環境」において、微粒子の表面は湿気を含まない状態にある。湿気を含まない環境は、噴霧を常温で蒸発速度に等しい速度に設定することによって達成され得る。
【０１１３】
本発明の方法は、任意の適切な流動体床スプレー装置で実施してもよい。Ｖｉｔａｐｈａｒｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（ＢＤＡ，中国、北京）が設計したＨｉｎｇｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ製「ロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）」搭載のＣＰＵ駆動式Ｔｕｒｂｏｊｅｔ（商標）に従う実施例においては、ＢＷＩ  Ｈｕｔｔｌｉｎ（Ｄａｉｍｌｅｒｓｔｒａｓｓｅ  ７，Ｄ−７９５８５，ドイツ、シュタイネン（Ｓｔｅｉｎｅｎ））製Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｅｒが使用されている。当業者であれば、ＢＷＩ  Ｈｕｔｔｌｉｎ装置をよく理解するであろう。
【０１１４】
装置に効率的かつ効果的なマイクロカプセル化を促すための修正を施してもよいことは明らかである。例えば、本明細書に記載の実施例に使用されている装置は、次のようにカスタム修正できる。
−  装置の作動中にクリーニングまたは詰まり除去の目的で、（処理チャンバーに塗液を供給するための）ノズルの中央部を取り外せるように、スプレーノズルを再設計した。この修正により、装置の連続運用が可能になる。
−  標準の定置洗浄（Ｃｌｅａｎｉｎｇ−Ｉｎ−Ｐｌａｃｅ）サイクル後、すべての接触面の熱滅菌が容易になるよう網羅的に鏡面磨きした。
−  処理チャンバーに導入された空気を、窒素などの再循環用の不活性ガスに置き換えた。この不活性ガスは、空気とは対照的に流動化に使用され得る。この修正により、感受性の活性成分の酸化を最小限に抑え、嫌気性細菌の安定性を増強し得る。
−  標準装置内に存在する中央エアリターンカラム（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｉｒ  ｒｅｔｕｒｎ  ｃｏｌｕｍｎ）を、上述のロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）ガイド部材で置き換える。
【０１１５】
一実施形態において、本発明の方法（２〜３Ｋｇのバッチに対応した）は、以下のとおり実施され得る。
１．好適な組成物を有する固体ヒドロゲル粒子（微粒子）を、減圧によってロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）搭載のＨｕｔｔｌｉｎ  Ｔｕｒｂｏｊｅｔ（商標）Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｅｒに充填し、流動化する。流動化は空気５００〜１０００ｍ3／時の速度にて発生する。
２．（ロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）を介して処理チャンバーに入る）低速の処理空気を用い、微粒子を約３０℃〜８０℃の温度になるまで、より好ましくは約６０℃の温度になるまで約１時間加熱し、それにより、スローモーションで流動化されるようにする。スローモーションでの流動化によって、微粒子の内側部が乾燥し、微粒子間摩擦が最小限に抑えられることが保証される。
３．その後、微粒子の温度が約３５℃〜４５℃に下がり、微粒子が螺旋形軌跡内を上方へ移動するまで、処理チャンバーに入る処理空気の速度が増していく。
４．微粒子の温度が約３５℃〜４５℃に達すると、処理空気は窒素などの不活性ガスに置き換えられる。この工程を少なくとも約５分間実施することによって、処理チャンバー内に存在する空気全部が確実に不活性ガスに置き換えられ得る。
５．活性成分は適切な塗液で不動化される。完全に固体が溶解されるよう、基礎液を約３８℃まで加熱する。スプレーコーティングの直前に活性成分を基礎液に添加（約６０ｒｐｍにて混合）し、十分に混合する。
６．その後、好ましくはできるだけ高速に、必要量の塗液を流動化された微粒子に対して噴霧すると、その間中、微粒子は螺旋形軌道内を上方へ移動する。コーティングは１分につき塗液約２０ｇ〜４０ｇの速度で行われる。塗液は、処理チャンバーの底部から可動微粒子に向かって、（処理チャンバーの底部に対して）約４０°〜５０°の角度で噴霧される
７．微粒子が過剰な湿気を含まない場合は、コーティングが１分につき塗液約２５ｇ〜３５ｇの速度で行われ、それにより、微粒子が継続的に螺旋形に移動することが保証される。したがって、（タンパク質またはペプチドなどの活性成分を含む）塗液は、湿気を含まない窒素環境において継続的に脱水される。生成物は通常は水分活性０．２５未満になるまで乾燥する。
【０１１６】
上記の処理工程およびパラメータは、異なる活性物質を含む多様な生成物または生成物の製造に対応するように変更できることは明らかである。例えば、入口方法空気温度、生成物温度、流動化空気体積、液体噴霧速度、塗液の温度、塗液の粘度、塗液の固形分、微粒子のコアの総表面積、微粒子のコアの水溶性、入口空気の湿度、圧搾空気のスプレー圧、装置のフィルター孔径、および自動除塵の頻度に対して変更を行うこともできる。１つのパラメータに変更が行われている場合、初期変更の補正を行ううえで別のパラメータに対応する何らかの調整が必要とされ得るときは、当業者であればその調整を容易に特定できるであろう。
【０１１７】
本発明の方法においてバッチサイズは、処理チャンバーの体積、および過負荷（ｏｖｅｒｌｏａｄｉｎｇ）が必要とされるかどうかに応じて変動し得る。本明細書に記載されている実施例において、バッチサイズは、通常３ｋｇである。この文脈において「バッチサイズ」は本方法で使用される全固形物を指し、両方の微粒子中に含まれる固体、塗液、および追加で使用される任意の塗液を含む。したがって、本明細書中で使用されているように、特定の成分のパーセンテージは、総バッチサイズのパーセンテージに換算して表される。
【０１１８】
本発明は更に、本発明の方法によって調製される少なくとも１種の活性成分を含む生成物に関する。好ましくは、本生成物は生物学的材料を含むが、光、熱、湿気または空気に対する感受性が高い可能性のある任意の材料、または理由の如何を問わず安定化／保護を必要とする任意の材料を含み得ることは、当業者であれば認識されるであろう。本発明は更に、少なくとも１種の活性成分を安定化させるための、本発明の方法の使用に関する。
【０１１９】
本発明は更に、少なくとも１種の活性成分をヒトまたは動物に送達するための、第２の態様の生成物の使用に関する。本発明の方法に従って生成される生成物は、活性成分、好ましくは生物学的に活性な成分をヒトおよび動物に送達することに特定の用途を見出している。本生成物は、注射投与、経口投与、経鼻投与、舌下投与、局所投与、膣内投与、または直腸投与用に適合され得る。本生成物は、注射用に意図された組成物、舌下錠、経口錠、持続放出性舌下錠、カプセルへの充填用に意図されたマイクロカプセル、鼻スプレー、点鼻薬、液滴、洗眼薬、点眼薬または皮膚洗浄溶液用に意図されたマイクロカプセル、飼料プレミックス、ペッサリー、予め構成された固体製剤（ｓｏｌｉｄ  ｄｏｓｅ）からなる群から選択される剤形であり得る。水溶性ゲル形成化合物を使用することによって、本発明に従って生成される生成物は、舌下経路および粘膜経路を経由する活性成分の持続放出送達に非常に有効となる。したがって、本発明の更なる態様は、本発明における持続放出性剤形を調製するための方法の使用を含む。一実施形態において、本発明に従う送達製剤は、タンパク質およびペプチド、好ましくは治療上の用途を意図したタンパク質およびペプチド（例えば、インターロイキンおよびインターフェロンなどのサイトカイン）を含む。
【０１２０】
本発明はまた、少なくとも１種の活性成分を含む生成物を調製するための装置に関する。本装置は：液体を処理チャンバーに導入する出口が１つ以上設けられている処理チャンバーと、処理チャンバーの底部にある入口と、出口と、を具備し、それによりガスが処理チャンバーを通り抜けて移動できるようになっており、入口にガイド部材が具備されており、ガスが入口を通って引き込まれたときに、ガイド部材を抜け出ると回転経路内を上向き方向に移動するようになっている。本装置は、本発明の方法を実施する目的に使用できる。本発明の装置に使用されるガイド部材は、先に本明細書において第１の態様に関連して述べたガイド部材であってもよい。出口は、処理チャンバーの頂部に位置し得る。
【実施例】
【０１２１】
実施例１  −  錠剤２００ｍｇにつき３５０ｎｇのヒト組み換えインターロイキン２（ＩＬ２）を含む徐放性インターロイキン２錠
バッチサイズ：３ｋｇ
容器サイズ：１．５Ｌ
コーティング温度：３８℃±２℃
スプレー速度：３０グラム／分
通常の微粒子コアサイズ：７００μｍ〜４２５μｍ（３０％）、４２５μｍ〜１８０μｍ（５５％）、１８０μｍ未満（１５％）
ヒドロゲル微粒子コア：マンニトール（７０％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２％）、ポリビニルピロリドン（２％）、ゼラチン（１３％）および澱粉（１３％）
塗液：マンニトール（１０％）、プロピレングリコール（３．５％）、サクシニル化ゼラチン（０．６％）、グリシン（０．３％）、アスコルビン酸（０．３％）、アルブミン（０．０５％）、ｐＨ７に調整するための標準リン酸ナトリウム緩衝液、および注射用水で１００％とした。
【０１２２】
本方法は、下掲の手順で実施された。
１．グリシン、マンニトール、サクシニル化ゼラチン、プロピレングリコール、アスコルビン酸および緩衝液を注射用水に溶解し、次いで、０．２マイクロメートルの膜フィルターに通して濾過した。アルブミンを添加し、続いて注射用水で重量を調整する。
２．製造業者の指示に従い、ロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）搭載Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｔｕｒｂｏｊｅｔ（商標）Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｅｒの処理チャンバーを１時間加熱処理して殺菌する。
３．その後、装置を濾過された窒素が循環するモードに切り替える。
４．微粒子を減圧により処理チャンバーに充填し、流動化した後、約６０℃の温度まで１時間加熱した。
５．その後、微粒子の温度を４０℃まで下げる。
６．その後、処理チャンバーの内容を空気３００ｍ3／時の速度で流動化し、必要に応じてこの速度を空気９００ｍ3／時の速度までゆっくり加速する。この結果、微粒子が螺旋形経路内を上向き方向に移動する。
７．続いて、無菌ＩＬ２（組み換えヒトＩＬ２（２．２５ｍｇ））を塗液に添加し、その後、平衡条件下で処理チャンバーの底部から上方へ微粒子に向かって３０ｇ／分の速度で噴霧する。
８．得られた生成物を０．２５％未満の水分活性含量になるまで乾燥させる。
９．続いて、当該技術分野における標準手順に従い、生成物を圧縮して２００ｍｇの錠剤にする。
１０．その後、窒素を吹き付けたアルミニウム／アルミニウムホイルパックで錠剤を包装し、２５℃以下の温度で保管した。
【０１２３】
プロセス検証の結果
同じ日に同じ機器、操作パラメータ、ならびに活性物質および賦形剤材料の同じバッチを使用して、ＩＬ２（３５０ｎｇ）の錠剤のバッチ２つを処理した。午前および午後に生成されたバッチに、それぞれバッチコードＢＸ２０１００８３１−１およびＢＸ２０１００８３１−２を割り当てた。また、ＩＬ２マイクロカプセルのバッチ２つを使用して、錠剤を作製した。各錠剤は、質量が２００ｍｇである。錠剤のスペック＝ＩＬ２（３５０ｎｇ）±３０％。
【０１２４】
【表１】
0005793578.tif 000002
【０１２５】
ＥＬＩＳＡおよびバイオアッセイによる検証の結果
別の両日に同じ機器、操作パラメータ、ならびに活性物質および賦形剤材料の同じバッチを使用して、ＩＬ２（２５０ｎｇ）の錠剤のバッチ２つを処理した。１日目および２日目に生成されたバッチにそれぞれ、バッチコードＢＸ２０１００４１４−１およびＢＸ２０１００４２２−１を割り当てた。また、ＩＬ２マイクロカプセルのバッチ２つを使用して、錠剤を作製した。各錠剤は、質量が２００ｍｇである。錠剤のスペック＝ＩＬ２（２５０ｎｇ）±３０％。
【０１２６】
【表２】
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【０１２７】
実施例２  −  ２００ｍｇの錠剤につき２０マイクログラムのエキセナチドを含む徐放性エキセナチド錠
バッチサイズ：３ｋｇ
容器サイズ：１．５Ｌ
コーティング温度：３８℃±２℃
スプレー速度：３０グラム／分
通常の微粒子コアサイズ：７００μｍ〜４２５μｍ（３０％）、４２５μｍ〜１８０μｍ（５５％）、１８０μｍ未満（１５％）
ヒドロゲル微粒子コア：マンニトール（６６％）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（４％）、ポリビニルピロリドン（２％）、ゼラチン（１３％）および澱粉（１５％）
塗液：マンニトール（１０％）、プロピレングリコール（３．５％）、サクシニル化ゼラチン（０．６％）、グリシン（０．３％）、デキストラン（０．３％）、アルブミン（０．０５％）、ｐＨ７に調整するための標準リン酸ナトリウム緩衝液、および注射用水で１００％とした。
【０１２８】
本方法は、下掲の手順で実施された。
１．グリシン、マンニトール、サクシニル化ゼラチン、プロピレングリコール、デキストランおよび緩衝液を注射用水に溶解し、次いで、０．２マイクロメートルの膜フィルターに通して濾過した。アルブミンを添加し、続いて注射用水で重量を調整する。
２．製造業者の指示に従い、ロケットドライブ（Ｒｏｃｋｅｔ  Ｄｒｉｖｅ）搭載Ｈｕｔｔｌｉｎ  Ｔｕｒｂｏｊｅｔ（商標）Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｅｒの処理チャンバーを１時間加熱処理して殺菌する。
３．その後、装置を濾過された窒素が循環するモードに切り替える。
４．微粒子を減圧により処理チャンバーに充填し、流動化した後、約６０℃の温度まで１時間加熱した。
５．その後、微粒子の温度を４０℃まで下げる。
６．その後、処理チャンバーの内容を空気３００ｍ3／時の速度で流動化し、必要に応じてこの速度を空気９００ｍ3／時の速度までゆっくり加速する。この結果、微粒子が螺旋形経路内を上向き方向に移動する。
７．続いて、無菌エキセナチド（３００ｍｇ）を塗液に添加し、その後、平衡条件下で処理チャンバーの底部から上方へ微粒子に向かって３０ｇ／分の速度で噴霧する。
８．得られた生成物を０．２５％未満の水分活性含量になるまで乾燥させる。
９．続いて、当該技術分野における標準手順に従い、生成物を圧縮して２００ｍｇの錠剤にする。
１０．その後、窒素を吹き付けたアルミニウム／アルミニウムホイルパックで錠剤を包装し、２５℃以下の温度で保管した。
【０１２９】
ヒトのデータ
メトホルミンで治療を受けた糖尿病患者を１日１回徐放性エキセナチド２０μｇでの治療に切り替えた。このエキセナチドは、実施例２に従って調製された舌下錠である。空腹時血漿グルコース濃度を測定した。それらは、図１および図２に示すとおりである。患者の血中グルコース濃度は、メトホルミンを摂取してから不安定になり調節が困難になった。その後、患者は（医師の管理下で）エキセナチド舌下錠での治療を開始した。それにより、血中グルコースプロファイルが極めて安定するようになった。
【０１３０】
本明細書において記載されている発明には、具体的に記載されている以外の変形および修正を容易に施せることは、当業者であれば認識されるであろう。そのようなあらゆる変形形態および修正形態が本発明に含まれていることを、理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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