(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で示される構造であることを特徴とするリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000061
（式中、Zは
0005758504.tif 000062
であり、V1及びV2は水素、ハロゲン、−OCF3、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−NH2、−NMe2、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、
RとR’については、その一方がリン含有置換基Qであり、他方が水素、メトキシ、メトキシエトキシ、またはリン含有置換基Qであり、
ただし、前記リン含有置換基Qは、
0005758504.tif 000063
であり、
Aは、O、NH、S(=O)mまたはC1-6アルキレン基であり、或いは、Aは存在しなく、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基、C6アリーレン基、C5-6ヘテロアリーレン基またはC3-6の複素環基であり、或は、Lは存在しなく、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH、S(=O)m、C1-6アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基、C6アリーレン基、C5-6ヘテロアリーレン基またはC3-6の複素環基であり、或は、Jは存在しなく、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基、C6アリーレン基、C5-6ヘテロアリーレン基またはC3-6の複素環基であり、或いは、Xは存在しなく、さらに、Xにおける水素はG4に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキレン基、C3-6シクロアルキレン基、C6アリーレン基、C5-6ヘテロアリーレン基またはC3-6の複素環基であり、或いは、Yは存在しなく、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2はそれぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、R1及びR2は、隣接のリン原子とともにC3-6のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、前記のC3-6のヘテロシクロアルキル基には、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに含んでもよく、
ただし、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、それぞれ独立的にH、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-またはR3R4NS(=O)(=NR7)-から選ばれるものであり、
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立的にH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基から選ばれるものであり、R3とR4は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-6の複素環基を形成してもよく、このC3-6の複素環基は、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに含んでもよく、さらに、R3、R4、R5、R6及びR7における水素はハロゲン、CN、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【請求項２】
一般式（Ia）で示される構造であることを特徴とする請求項1に記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000064
（式中、
Aは、O、NH、またはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【請求項３】
一般式（Ib）で示される構造であることを特徴とする請求項1に記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000065
（式中、
Aは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキレン基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6シクロアルキレン基またはC3-6の複素環基、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-または-S(O)m-であり、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【請求項４】
一般式（Ic）で示される構造であることを特徴とする請求項1に記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000066
（式中、
Aは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【請求項５】
一般式（Id）で示される構造であることを特徴とする請求項1に記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000067
（式中、
Aは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキレン基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6シクロアルキレン基またはC3-6の複素環基であり、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-または-S(O)m-であり、或いは、Xは存在してもよく、
Yは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【請求項６】
一般式（Ie）で示される構造であることを特徴とする請求項1に記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000068
（式中、
Lは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【請求項７】
一般式（If）で示される構造であることを特徴とする請求項1に記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
0005758504.tif 000069
（式中、Yは、C1-6アルキレン基またはC3-6シクロアルキレン基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【請求項８】
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(n−プロピル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(n−プロピル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( エチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( n−プロピル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( n−プロピル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( メチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドからなる群から選ばれるいずれか1種又は多種であることを特徴とするリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
【請求項９】
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリル(N-メチル)メチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドからなる群から選ばれるいずれか1種又は多種であることを特徴とするリン含有置換基を有するキノリン系化合物。
【請求項１０】
下記のステップを特徴とする請求項1〜請求項9のいずれかに記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法：
ａ)式：
0005758504.tif 000070
および式：
0005758504.tif 000071
および式：
0005758504.tif 000072
で示される化合物を反応させて、式：
0005758504.tif 000073
で示される化合物を得るステップ；および
ｂ）式：
0005758504.tif 000074
で示される化合物を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000075
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000076
で示される化合物を得、得られた化合物を脱保護して、式：
0005758504.tif 000077
で示される化合物を得るステップ；および
ｃ）化合物A-3を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000078
で示される化合物と、または還元剤の存在下、
0005758504.tif 000079
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000080
で示される化合物を得るステップ；または
化合物A-3を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000081
で示される化合物と、またはカップリング剤の存在下、
0005758504.tif 000082
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000083
で示される化合物を得るステップ；または
化合物A-3を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000084
で示される化合物と、または
0005758504.tif 000085
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000086
で示される化合物を得るステップ；または
化合物A-3を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000087
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000088
で示される化合物を得るステップ；または
化合物A-3を、塩基または還元剤の存在下、式：
0005758504.tif 000089
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000090
で示される化合物を得るステップ。
（ここで、RRは、
0005758504.tif 000091
であり；
t=0−4であり、
LGまたはGLは、有機化学における通常の脱離基を示し、
PGは、有機化学における通常の保護基を示し、
RR1、RR11、RR12、RR2、RR3、RR4及びRR5は、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基のいずれかであってもよく、その上、H、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-またはR3R4NS(=O)(=NR7)にさらに置換されてもよく、
ここで、R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基から選ばれるものであり、R3とR4は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-6の複素環基を形成してもよく、このC3-6の複素環基はO、N、S(=O)mの複素原子をさらに含んでもよく、さらに、R3、R4、R5、R6及びR7における水素はハロゲン、CN、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基に置換されてもよく、m=2である。）
【請求項１１】
下記の工程で構成されることを特徴とする請求項1〜請求項9のいずれかに記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法：
式：
0005758504.tif 000092
で示される化合物を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000093
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000094
で示される化合物を得、得られた化合物を還元して、式：
0005758504.tif 000095
で示される化合物を得、得られた化合物を、カップリング剤の存在下、式：
0005758504.tif 000096
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000097
で示される化合物を得る工程。
（ここで、PPは、
0005758504.tif 000098
であり、PP’は、PG、H、PPのいずれかであり、且つ、PGは脱保護によりHに変換される。）
【請求項１２】
下記工程で構成されることを特徴とする請求項1〜請求項9のいずれかに記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法：
式：
0005758504.tif 000099
で示される化合物を、（1）HClまたはTFA、次いで（2）(EtO)2P(=O)H、HCHOおよび溶剤で処理し、式：
0005758504.tif 000100
で示される化合物を得、得られた化合物を還元して、式：
0005758504.tif 000101
で示される化合物を得、得られた化合物を、カップリング剤の存在下、式：
0005758504.tif 000102
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000103
で示される化合物を得る工程。
【請求項１３】
下記工程で構成されることを特徴とする請求項1〜請求項9のいずれかに記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法：
式：
0005758504.tif 000104
で示される化合物を、（1）HClまたはTFA、次いで（2）(EtO)2P(=O)CH2CO2Hまたは(EtO)2P(=O)CH2COClで処理して、式：
0005758504.tif 000105
で示される化合物を得、得られた化合物を還元して、式：
0005758504.tif 000106
で示される化合物を得、得られた化合物を、カップリング剤の存在下、式：
0005758504.tif 000107
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000108
で示される化合物を得る工程。
【請求項１４】
工程で構成されることを特徴とする請求項1〜請求項9のいずれかに記載のリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法：
式：
0005758504.tif 000109
で示される化合物を、塩基の存在下、式：
0005758504.tif 000110
で示される化合物と反応させて、式：
0005758504.tif 000111
で示される化合物を得、得られた化合物を、HClまたはTFAで処理して、式：
0005758504.tif 000112
で示される化合物を得、次いで、
化合物A-23を、(EtO)2P(=O)HおよびHCHOで処理して、式：
0005758504.tif 000113
で示される化合物を得るか、または
化合物A-23を、(EtO)2P(=O)CH2CO2Hまたは(EtO)2P(=O)CH2COClで処理して、式：
0005758504.tif 000114
で示される化合物を得る工程。
（ここで、RRは、
0005758504.tif 000115
である。）
【請求項１５】
プロテインキナーゼの活性異常による疾患の治療するための医薬組成物の製造における、Ｎ１−［４−［［７−［［１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−ピペリジル］メトキシ］−６−メトキシ−４−キノリル］オキシ］−３−フルオロフェニル］−Ｎ１’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドまたはＮ１−［４−［［７−［３−（ジエトキシホスホリルメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−キノリル］オキシ］−３−フルオロフェニル］−Ｎ１’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドの使用。
【請求項１６】
前記プロテインキナーゼは、c-Met、KDR、またはVEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCKまたはFlt4であることを特徴とする請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
前記プロテインキナーゼは、RON、ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-2、Tie-1、YSK4、TRK A、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4KまたはDDR2であることを特徴とする請求項15に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患または心血管疾患であることを特徴とする請求項15に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患は、充実性腫瘍または液性腫瘍を含む腫瘍であることを特徴とする請求項15に記載の使用。
【請求項２０】
前記腫瘍は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、膀胱癌、腎臓または尿路の癌、腎臓癌、中枢神経系の腫瘍、脊椎腫瘍、垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫、リンパ腫またはこちらの任意の組合せであることを特徴とする請求項15に記載の使用。
【請求項２１】
プロテインキナーゼの活性異常による病患を治療するための医薬組成物であって、Ｎ１−［４−［［７−［［１−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−ピペリジル］メトキシ］−６−メトキシ−４−キノリル］オキシ］−３−フルオロフェニル］−Ｎ１’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドまたはＮ１−［４−［［７−［３−（ジエトキシホスホリルメチルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−キノリル］オキシ］−３−フルオロフェニル］−Ｎ１’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドを含む医薬組成物。
【請求項２２】
薬物学的に許容可能な担体を1種または1種以上含有することを特徴とする請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物の形態は、（1）経口剤、（2）注射剤、（3）肛門用剤、（4）経鼻吸入剤、（5）点眼剤又は（6）皮膚用パッチ剤であることを特徴とする請求項21に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学及び薬物化学分野に関し、詳しくは、リン含有置換基を有するキノリン系化合物及びその製造方法、並びに該化合物を含有する薬物組成物及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、リン酸基転移酵素中の一類であり、その役割はATPのγ―リン酸基を基質の特定のアミノ酸残基に転移させることにより、タンパク質をリン酸化させ、生理性・生化性の機能を発揮することである。プロテインキナーゼは、一類の重要なキナーゼであり、シグナル伝達における作用は、主に、1）リン酸化によりタンパク質の活性を調整すること、2）タンパク質を段階的にリン酸化させることにより、シグナルを段々に拡大させ、細胞の反応を誘発することが、二つある。
【０００３】
プロテインキナーゼの活性異常は、腫瘍の増殖、死亡及び転移など、細胞内外の一連のシグナル伝達経路でのある段階の異常と密に関連するだけでなく、炎症または増殖反応と関連する一連の他のヒト疾患、例えば、リウマチ性関節炎、心臓血管・神経系の疾患、ぜん息及び乾癬などの主な原因である。現在、プロテインキナーゼと直接または間接に関連するヒト疾患は400種以上であることが知られたため、G-タンパク質共役受容体の以来、プロテインキナーゼはもう一つ重要な薬物標的物となった。
【０００４】
プロテインキナーゼのファミリーは、500種あまりのメンバーからなり、一般的に、プロテインチロシンキナーゼ（protein tyrosine kinasesまたはPTKs）とセリン/トレオニンキナーゼ（serine-threonine kinases）に2種類分類されている。細胞にある位置に応じて、受容体型キナーゼ（receptor kinases）と非受容体型キナーゼに分類されており、または、細胞内キナーゼとも呼ばれる。一般的には、受容体型キナーゼは、チロシンキナーゼに属するため、受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinasesまたはRTKs）とも呼ばれ、この受容体型キナーゼは、細胞膜外の部分と、膜貫通領域及び細胞質内の部分とからなるものであり、触媒活性を有するキナーゼ部分が細胞質内に位置する。セリン/トレオニンキナーゼはほとんど細胞内に位置し、非受容体型キナーゼに属し、又は、細胞質キナーゼとも呼ばれる（cytosolic kinases）。
【０００５】
RTKsファミリーには、典型的な代表として成長因子受容体（growth factor receptors）を有し、少なくとも19個の亜科を有する。主要な亜科として、下記の通りである。
（a）EGFR（epithelial growth factor receptor）、HER2、HER3及びHERAを含むHERファミリー受容体型チロシンキナーゼである。EGFRは、非小細胞性肺がんを治療するための合成小分子薬物であるTarceva(登録商標)、Tykerb(登録商標)及びモノクローナル抗体であるErbitux(登録商標)の標的物である。
（b）インスリン受容体（insulin receptor or IR）、インスリン様増殖因子I受容体（insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R）及びインスリン受容体関連の受容体（insulin receptor-related receptor or IRR）からなるものである。その中に、IGF-1Rは公知の抗癌標的物であるが、特にそれは細胞内のキナーゼ部分がIRと類似し過ぎ、そして、そのアミノ酸配列が100%同じであるため、通常、IGF-1Rの活性を抑制するとともに、IRも抑制される。IRも有効的な抗癌標的物である証拠があるが、IRを抑制すると血糖が上昇するリスクがあるため、IR抑制剤を抗癌に使用するように、効果と安全リスクとのバランスを探す必要がある。
（c）PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及びc-fmsを含む血小板由来増殖因子受容体（platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs）ファミリーである。その中に、c-KITも、白血病の治療薬物であるGleevec(登録商標)の分子標的物であり、消化管間質腫瘍を治療するために使用されるものである。
（d）FLT1（Fms-like tyrosine kinase 1またはVEGFR1)、KDR（またはVEGFR-2)及びFLT4（またはVEGFR3)を含む血管内皮成長因子受容体（vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs）ファミリーである。また、その中のメンバーはSutent(登録商標)及びNaxavar(登録商標)の分子標的物である。
（e）FGFR1、FGFR2、FGFR3及びFGFR4、及び7個の配位体としてのFGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及びFGF7を含む線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptors or FGFRs）ファミリーである。その中のメンバーを分子標的物とする薬物は、まだ、臨床試験中である。
（f）ヒト肝細胞成長因子受容体（human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR）とも呼ばれるc-Met及びRONを含むMETファミリーである。その中に、c-Metは、初発腫瘍の成長及び転移において、重要な役割を果たす。そちらを分子標的物とする薬物は、まだ、臨床試験中である。
（g）GDNFファミリーのメンバーの受容体であり、RET51、RET43及びRET9のイソ型（isoforms）を含むRETファミリーである。そちらを分子標的物とする薬物は、まだ、臨床試験中である。
（h）受容体型チロシンキナーゼにおいて、一番大きいファミリーであり、16個の受容体（EPHA1、EPHA2、EPHA3, EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6）と、9個の配位体（EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3）とからなるEphファミリーである。そちらのメンバーは、動物の発育において、重要な役割を果たす。あるメンバーは、腫瘍に対して、重要な役割を果たすことが分かる。
【０００６】
非受容体型キナーゼは、細胞膜外の部分と膜貫通領域を有しなく、キナーゼ全体が細胞液に位置する。現在、少なくとも24種類を有する非受容体型キナーゼは、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及びAcKである11個の亜科に分類されることが分かれている。その中に、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及びYrkキナーゼを含むSrc亜科は、最も大きいである。詳しくは、Neet, K.; Hunter, T. genes to Cells 1996, 1, 147-169及びその引用文献を参照する。いくつかの非受容体型キナーゼはチロシンキナーゼに属するが、殆どの非受容体型キナーゼはセリン/トレオニンキナーゼに属する。その中の幾つかのメンバーは、白血病の治療薬物であるGleevec(登録商標)及びSprycel(登録商標)の分子標的物である。
【０００７】
上記のように、臨床及び実用において、受容体型キナーゼ及び非受容体型キナーゼを抗腫瘍の標的物として使用することは、すでに十分に証明され、さらに、幾つかの抗腫瘍薬物は、すでに販売許可されて病患を治療するために使用されている。腫瘍治療の以外に、受容体型キナーゼ及び非受容体型キナーゼの異常活性を抑制することにより、牛皮癬とも呼ばれる乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、再狭窄の関連疾患、眼病、加齢黄斑変性症、関節リウマチ及びその他の炎症、自己免疫疾患のような免疫系疾患、アテローム性動脈硬化のような心血管疾患、腎疾患などを含む疾患を治療するために使用することができるが、これに限定されない。そのため、上記のようなキナーゼの抑制剤の開発を継続する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、プロテインキナーゼの抑制活性を持ち、リン含有置換基を有するキノリン系化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明は、さらに、リン含有置換基、プロテインキナーゼの異常活性による疾患の治療薬物の製造における、前記のリン含有置換基を有するキノリン系化合物の使用を提供することを目的とする。
【００１０】
本発明は、さらに、プロテインキナーゼの異常活性による疾患を治療することができ、前記のリン含有置換基を有するキノリン系化合物を含んでいる薬物組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（I）で示される構造である。
0005758504.tif 000002
（式中、Zは
0005758504.tif 000003
であり、V1及びV2は水素、ハロゲン、−OCF3、−CF3、−NO2、−CN、−OH、−NH2、−NMe2、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、  RとR’については、その一方がリン含有置換基Qであり、他方が水素、メトキシ、メトキシエトキシ、またはリン含有置換基であるQであり、
ただし、上記のリン含有置換基Qは、
0005758504.tif 000004
であり、
Aは、O、NH、S(=O)mまたはC1-6アルキル基であってもよく、或いは、Aは存在しなくてもよく、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基であってもよく、或いは、Lは存在しなくてもよく、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH、S(=O)m、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基であってもよく、或いは、Jは存在しなくてもよく、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基であってもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、さらに、Xにおける水素はG4に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基であってもよく、或いは、Yは存在しなくてもよく、更に、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2はそれぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、R1及びR2は、隣接のリン原子とともにC3-6のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、前記のC3-6のヘテロシクロアルキル基には、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに含んでもよく、
ただし、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、それぞれ独立的にH、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキ二ル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-またはR3R4NS(=O)(=NR7)-から選ばれるものであり、
R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立的にH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基から選ばれるものであり、R3とR4は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-6の複素環基を形成してもよく、このC3-6の複素環基は、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに含んでもよく、更に、R3、R4、R5、R6及びR7における水素はハロゲン、CN、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【００１２】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（Ia）で示される構造である。
0005758504.tif 000005
（式中、
Aは、O、NH、またはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【００１３】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（Ib）で示される構造である。
0005758504.tif 000006
（式中、
Aは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキル基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6シクロアルキル基またはC3-6の複素環基、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-または-S(O)m-であり、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【００１４】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（Ic）で示される構造である。
0005758504.tif 000007
（式中、
Aは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【００１５】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（Id）で示される構造である。
0005758504.tif 000008
（式中、
Aは、O、NHまたはS(=O)mであり、さらに、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6アルキル基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6シクロアルキル基またはC3-6の複素環基であり、さらに、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-または-S(O)m-であり、或いは、Xは存在してもよく、
Yは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
R1及びR2は、それぞれ独立的に-OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルコキシ基、C6アリールオキシ基、C5-6ヘテロアリールオキシ基またはC3-6ヘテロシクロアルコキシ基から選ばれるものであり、さらに、R1及びR2における水素はG6に置換されてもよく、
m=0-2である。）
【００１６】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（Ie）で示される構造である。
0005758504.tif 000009
（式中、
Lは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Yは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【００１７】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、一般式（If）で示される構造である。
0005758504.tif 000010
（式中、
Yは、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、さらに、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。）
【００１８】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(n−プロピル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(n−プロピル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( エチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( n−プロピル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( n−プロピル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(ホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(プロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(イソプロピオニル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[3-(シクロプロピルホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(N,N’-ジメチルアミノホルミル)アミノ)エトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)( メチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[6-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドからなる群から選ばれるいずれか1種又は多種である。
【００１９】
好ましくは、本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリル(N-メチル)メチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドからなる群から選ばれるいずれか1種又は多種である。
【００２０】
本発明は、リン含有置換基を有するキノリン系化合物のラセミ体またはエナンチオマーである。
【００２１】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法は、下記のスキーム 1で構成される製造方法である。
0005758504.tif 000011
（ここで、t=0−4であり、
LGまたはGLは、有機化学における通常の脱離基を示し、
PGは、有機化学における通常の保護基を示し、
RR1、RR11、RR12、RR2、RR3、RR4及びRR5は、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基のいずれかであってもよく、その上、H、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基、C3-6の複素環基、R3O-、R3R4N-、R3S(=O)m-、R3R4NS(=O)m-、R5C(=O)-、R3R4NC(=O)-、R3OC(=O)-、R5C(=O)O-、R3R4NC(=O)O-、R5C(=O)NR3-、R3R4NC(=O)NR6-、R3OC(=O)NR6-、R3S(=O)mNR6-、R3R4NS(=O)mNR6-、R3R4NC(=NR7)NR6-、R3R4NC(=CHNO2)NR6-、R3R4NC(=N-CN)NR6-、R3R4NC(=NR7)-、R3S(=O)(=NR7)NR6-またはR3R4NS(=O)(=NR7)にさらに置換されてもよく、
ここで、R3、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立的に水素、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6アリール基、C5-6ヘテロアリール基またはC3-6の複素環基から選ばれるものであり、R3とR4は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-6の複素環基を形成してもよく、このC3-6の複素環基はO、N、S(=O)mの複素原子をさらに含んでもよく、さらに、R3、R4、R5、R6及びR7における水素はハロゲン、CN、C1-6アルキル基またはC3-6シクロアルキル基に置換されてもよく、m=2である。）
【００２２】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法は、下記スキーム 2で構成される製造方法である。
0005758504.tif 000012
（ここで、PP’は、PG、H、PPのいずれかであり、且つ、PGは脱保護によりHに変換される。）
【００２３】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法は、下記のスキーム 3で構成される製造方法である。
0005758504.tif 000013
【００２４】
本発明は、スキーム4で示される工程を含むリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法である。
0005758504.tif 000014
【００２５】
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の製造方法は、下記のスキーム5で構成される製造方法である。
0005758504.tif 000015
【００２６】
本発明は、プロテインキナーゼの活性異常による疾患の治療における、リン含有置換基を有するキノリン系化合物を含む医薬組成物の使用である。
【００２７】
リン含有置換基を有するキノリン系化合物を含む医薬組成物の使用において、前記プロテインキナーゼは、c-Met、KDR、またはVEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCKまたはFlt4である。
【００２８】
リン含有置換基を有するキノリン系化合物を含む医薬組成物の使用において、前記プロテインキナーゼは、RON、ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-2、Tie-1、YSK4、TRK A、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4KまたはDDR2である。
【００２９】
リン含有置換基を有するキノリン系化合物を含む医薬組成物の使用において、前記疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患または心血管疾患である。
【００３０】
リン含有置換基を有するキノリン系化合物を含む医薬組成物の使用において、前記疾患は、充実性腫瘍または液性腫瘍を含む腫瘍である。
【００３１】
リン含有置換基を有するキノリン系化合物を含む医薬組成物の使用において、前記腫瘍は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、膀胱癌、腎臓または尿路の癌、腎臓癌、中枢神経系の腫瘍、脊椎腫瘍、垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫、リンパ腫またはこちらの任意の組合せである。
【００３２】
プロテインキナーゼの活性異常による病患を治療するための薬物であって、いずれかの前記化合物またはその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いは、いずれかの前記化合物のラセミ体、エナンチオマー又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを含有する薬物である。
【００３３】
前記薬物において、さらに、薬物学的に許容可能な担体を1種または1種以上含有する。
【００３４】
前記薬物製剤の形態は、（1）経口剤、（2）注射剤、（3）肛門用剤、（4）経鼻吸入剤、（5）点眼剤又は（6）皮膚用パッチ剤である。
【００３５】
一連の試験により、本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、以下のような有益な効果を有する。（1）キナーゼを抑制するスクリーニング試験により、本発明に係る化合物は、一連のプロテインキナーゼ及びその突然変異体に対して大変な抑制効果を有すると分かる。（2）動物に対する抗腫瘍試験により、該リン含有置換基を有するキノリン系化合物は、腫瘍を顕著的に抑制でき、且つ明らかな毒性を有しないと分かる。（3）本発明に係る化合物は、他の抗腫瘍薬物とともに併用することにより、相乗作用（synergistic）または付加効用（additive）を表現できる。（4）本発明に係る化合物は、他の方法、例えば放射線療法、介入治療法などとともに併用することができる。これによって、本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物は、プロテインキナーゼの活性異常による病患を効果的に治療する薬物として使用されることができる。
【００３６】
本発明に係る化合物で治療する、プロテインキナーゼの活性異常による病患において、前記腎臓癌が副腎癌、腎細胞癌または骨盤癌であり、前記膠腫が脳幹神経膠腫、神経内分泌膠腫、神経膠腫である。
【００３７】
本発明に係る化合物で治療する、プロテインキナーゼの活性異常による病患において、前記疾患は、腫瘍の以外に、乾癬（牛皮癬）、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、再狭窄の関連疾患、AMDのような眼病、関節リウマチ及び他の炎症、自己免疫疾患（例えば、エイズなど）のような免疫系疾患、アテローム性動脈硬化のような心血管疾患、腎疾患などであってもよい。
【００３８】
本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、ヒトのような哺乳動物の、プロテインキナーゼの活性異常による疾患を治療するために使用される。
【００３９】
本発明に係る化合物（そのラセミ体、エナンチオマー、及び他の立体異性体を含む）または薬物学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、製剤工程により、適当な薬物学的に許容可能な担体及び薬物学的に常用な補剤とともに、投与容易の薬物組成物を製造してなる。
【００４０】
本発明に係る化合物を含む医薬組成物の投与方式は、（1）経口の方式、例えば、錠剤、カプセルなど、（2）注射の方式、例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、眼球内注射、腹腔内注射など、（3）肛門用の方式、例えば、坐剤、ゲル化剤など、（4）経鼻吸入の方式、例えば、スプレー、エアロゾルなど、（5）点眼剤、及び（6）皮膚用パッチ剤であってもよい。また、薬剤放出系統、例えば、リポソーム（liposome）、持続性放出技術などを使用してもよい。中には、経口または注射が好ましく、経口がより好ましい。
【００４１】
本発明に係る化合物を含む医薬組成物の剤型は、医薬工業分野における通常の方法で製造されることができる。例えば、混合、溶解、造粒、ラッビング、乳化、カプセル、糖衣、冷凍乾燥、冷凍噴霧などが挙げられる。
【００４２】
本発明に係る化合物の含有量は、前記薬物組成物に対して0.001〜100%である。ヒトを含む哺乳動物に、この薬物組成物を投与する実効線量は、体重1kgあたり毎日0.1〜500mgであり、好ましい実効線量は体重1kgあたり毎日1〜100mgである。この実効線量は前記範囲の内であれば、本発明に係る化合物は、プロテインキナーゼの活性を抑制し、及びプロテインキナーゼの活性異常による疾患（例えば、癌）を治療するような薬理作用を発揮することができる。
【００４３】
本発明に係る薬物の使用頻度は、使用される化合物や薬物組成物、及び対応の病患によって変わるが、一般的に、本発明に係る薬物組成物は、毎日1〜6回に投与され、好ましい投与頻度は、毎日1〜3回に投与されることである。
【００４４】
本発明に係る薬物組成物の包装方法及び保存方法は、通常の西洋薬と同じであり、例えば、固体剤型の場合は、直接にガラス瓶やプラスチック瓶、紙製瓶または金属瓶に入れ、さらに薬物の質量を維持するように、瓶内に乾燥剤などを入れることが好ましい。液体剤型の場合は、通常、ガラス瓶、プラスチック瓶または金属瓶、あるいはホースに入れられる。エアゾール型の場合は、通常、減圧弁などの部件を配置している、抗圧の金属製またはプラスチック製の容器に入れられる。
用語の説明
【００４５】
以下、本発明に係る用語について定義する。本発明に使用される可変基は、例えば、Ra、Rb、mなどが、本部分（即ち、「用語の説明」の部分である）に適応される。
【００４６】
同業者の公知常識に基づいて、多くの化学反応は溶媒に発生すると分かる。本発明に係る化合物を製造するための常用な溶媒（solvent）としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、2−メトキシエタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、THF、ジオキサン、DME、酢酸エチル、エチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、アセト二トリル、DMF、DMSOまたはこれらの2種または多種の混合物などであってもよいが、これに限定されていない。化学反応は、時には、酸またはアルカリの存在で発生する必要がある。本発明に係る化合物を製造するための常用なアルカリ（Base）としては、例えば、Et3N、Me3N、i-Pr2NEt、ピリジン、DBU、DABCO、テトラメチルグアニジン、NaOH、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、NaH、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2、KN(SiMe3)2またはこれらの2種または多種の混合物などであってもよいが、これに限定されていない。本発明に係る化合物を製造するための常用な酸（Acid）としては、例えばHCO2H、AcOH、TFA（トリフルオロ酢酸）、HCl（塩酸）、H2SO4、HNO3、H3PO4、p-TsOH、PhSO3H、CSA、MsOHなどまたはルイス酸であるZnCl2、AlCl3、BF3・OEt2などであってもよいが、これに限定されていない。化学反応は、時には、カップリング剤の存在で発生する必要がある。本発明に係る化合物を製造するための常用なカップリング剤（coupling reagent）としては、DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBTなどであってもよいが、これに限定されていない。本発明に係る化合物を製造するために、ある工程において、還元反応（reduction）及び還元剤（reducing reagents）を使用する必要がある。前記還元剤としては、H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+PtO2、H2+Raney Ni、H2NNH2+Raney Ni、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4OAc、SnCl2、LiAlH4、NaBH4、NaBH3(CN)、NaB(OAc)3H、BH3などであってもよいが、これに限定されていない。本発明に係る化合物を製造するために、ある工程において、脱保護基（deprotection）を必要とする。保護基はBocである場合に、常用な脱保護剤としては、HCl、TFA、H2SO4などであってもよいが、これに限定されていない。保護基はCBZである場合に、常用な脱保護剤としては、濃HCl、H2+Pd/Cなどであってもよいが、これに限定されていない。保護基はBnである場合に、常用な脱保護剤としては、H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+Pd/C+HClなどであってもよいが、これに限定されていない。一般的に、本発明に係る化合物の製造反応は、室温で行われるが、時には、温度を-78℃に低減し、または200℃に加熱する必要がある。一般的に、反応は前記溶媒、温度及び通常の攪拌で行われるが、時には、電子レンジ中で行われる必要がある。使用されるアルカリ、溶媒や触媒は、水と酸素に対して敏感である場合に、反応は無水及び無酸素の条件で行われる必要があり、この場合に、プロトン性溶媒を使用することができない。
【００４７】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明に係る化合物と、無機酸、有機酸、無機塩基、又は有機塩基とを化学反応させ、形成される塩であり、このような塩は、本発明に係る化合物の生物学的な活性及び有効性を維持することができる。前記無機酸または有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、過塩素酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、置換基含有ベンゼンスルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸）、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、ウロン酸、サッカリン酸またはショ糖酸、蟻酸、安息香酸、グルタミン酸、ビスヒドロキシナフテン酸、ソルビン酸などであってもよい。前記無機塩基または有機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化第二鉄、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミ二ウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア水、有機第四級アンモニウム水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸マグネシウム、有機第四級アンモニウム炭酸塩、重曹、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素化有機第四級アンモニウムなどでってもよい。
【００４８】
「溶媒和物」とは、本発明に係る化合物が化学分野に常用の溶媒と、共有結合、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力、錯体、インクルーションなどにより形成された安定なものである。前記溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アセトン、アセトニトリール、エチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテルなどであってもよい。
【００４９】
「水和物」とは溶媒和物であるが、その溶媒が水である。
【００５０】
「プロドラッグ」とは、化学合成または物理的な方法により、本発明に係る化合物を他方の化合物に転換させて、当該他方の化合物を哺乳動物に投与してから、動物の体内で本発明に係る化合物に転換し戻させる。「プロドラッグ」を使用する方法は、薬物化合物自身の物理化学性質または製薬性が優れないまたはよくないことを避けるためである。
【００５１】
「ラセミ体、エナンチオマー及び別の立体異性体」とは、化合物が同じ化学式及び同じ分子量を有するが、原子同士の結合方式及び空間の配列が違うので、異なる化合物を形成するものであり、このような化合物は異性体または立体異性体と呼ばれる。これらの異性体は互いに鏡像関係となって、即ち、左手と右手のように、類似が見られるが、完全に重なり合うことができない場合、このような化合物はエナンチオマーと呼ばれる。エナンチオマーの絶対構造は、(R)-及び(S)-、またはR-及びS-で示される。具体的に、エナンチオマーの絶対構造を確定するための規定は、Chapter 4 of 「Advanced Organic Chemistry,」 4th edition（by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992）を参照する。(R)-及び(S)-のエナンチオマーは、偏光を相対に回転させる作用を持ち、既ち、左旋性あるいは右旋性を持つ。(R)-及び(S)-のエナンチオマーは1：1の割合で混合・存在する場合、この混合物は偏光を回転させる作用を持ちなく、この場合、該混合物がラセミ体と呼ばれる。
【００５２】
本発明に係る化合物は、互変異性体（tautomers）、回転異性体（rotamers）、シス-トランス異性体などが存在する可能である。これらの用語は、J. Marchの「Advanced Organic Chemistry,」 4th editionにおいて見つかって理解される。これらの異性体は、本発明に係る化合物と同じの、プロテインキナーゼ活性抑制の作用を有することで限り、本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
本分野における常識に基づいて、本発明に係る化合物を哺乳動物（例えば、人）に投与した後、動物の体内で異なる酵素によりいろいろな代謝物に代謝される可能であるが、これらの代謝物は本発明に係る化合物と類似するプロテインキナーゼ活性抑制の作用を有することで限り、これらの代謝物も本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
「薬物組成物」とは、本発明に係る化合物中の一つ又は複数、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを、別の化学成分（例えば、薬学的に許容可能な担体）と混合する。薬物組成物は、動物への投与の工程を促進することを目的とする。前記薬物組成物には、薬学的に許容可能な担体の他に、薬（剤）学的に常用の助剤も含んでもよい。前記助剤としては、例えば、抗細菌剤、抗真菌剤、抗微生物剤、保存剤、着色剤、溶解補助剤、増粘剤、界面活性剤、錯化剤、タンパク質、アミノ酸、脂肪、糖類、ビタミン、ミネラル、微量元素、甘味料、顔料、エッセンス及びこれらの混合物などが挙げられる。
【００５５】
「薬学的に許容可能な担体」とは、薬物組成物における非活性成分であり、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖（例えば、乳糖、マンニトール）、澱粉、シクロデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、ポリアクリル酸化合物、ポリメタクリル酸化合物、ゲル、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ポリエトキシ硬化ヒマシ油、胡麻油、コーンオイル、ピーナッツ油などが挙げられる。
【００５６】
「アルキル基」とは、特定の炭素数を有する直鎖または分岐の飽和炭化水素基であり、例えば、C1-12アルキル基とは、少なくとも1個、最大12個の炭素数を有する直鎖または分岐の基である。C0アルキル基は、共有一重結合を示す。本発明に係るアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ネオペンチル、2-メチル-1ヘキシルなどであってもよいが、これに限定されていない。アルキル基の一つまたは全部の水素原子は、置換基により置換されてもよい。前記置換基と下は、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキシ基（oxo）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、ただし、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基から選ばれてもよく、それに、Ra及びRbは窒素原子とともに5価または6価の複素環を形成してもよい。
【００５７】
「シクロアルキル基」または「シクロパラフィン」とは、特定の炭素数を有する単環、二環または多環の炭化水素基であり、二環または多環の場合に、縮合環（二環または多環は、二つの隣接の炭素原子を共用する）またはスピロ環（二環または多環は、一つの炭素原子を共用する）として形成されてもよく、例えば、C1-12シクロアルキル基は、少なくとも1個、最大12個の単環、二環または多環の炭化水素基である。C0シクロアルキル基は、共有一重結合を示す。シクロアルキル基において、不飽和の二重結合または三重結合を含んでもよいが、完全に共役のπ電子系を含んでいない。本発明に係るシクロアルキル基は、シクロプルピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテン基、シクロヘプタトリエン、アダマント（表1に示す）などであってもよいが、これに限定されていない。
（表1）
0005758504.tif 000016
【００５８】
「シクロアルキル基」または「シクロパラフィン」の一つまたは全ての水素原子は、置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキシ基（oxo）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオオキシカルボニルアミノ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、ただし、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等であり、さらにRa及びRbは窒素原子とともに5価または6価の複素環を形成してもよい。
【００５９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００６０】
「アルコキシ基」とは、特定の炭素数を有するアルキル基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るアルコキシ基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、シクロペンチルオキシ基、シクロへキシルオキシ基、イソプロポキシル基、ネオペンチルオキシ基、2-メチル-1-へキシルオキシ基などであってもよいが、これに限定されていない。
【００６１】
「シクロアルコキシ基」は、特定の炭素数を有するシクロアルキル基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシル基、シクロブトキシル基、シクロへキシルオキシ基などであってもよいが、これに限定されていない。
【００６２】
「アリール基」とは、炭数6−12の炭素原子からなる単環、二環または多環のグループであり、且つ、少なくとも1つの環は完全な共役のπ電子系を有し、及びN+2ルールに合致し、即ち、芳香性を持つが、グループ全体は完全に共役する必要がない。アリール基は、アリーレン基として示されてもよく、即ち、アリール基の構造において、他のグループとの結合箇所は2個以上がある。本発明に係るアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、ジヒドロインデン基、テトラヒドナフタリンなどであってもよいが、これに限定されていない。アリール基における一つまたは全ての水素原子は、置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、複素環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキシ（oxo）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、ただし、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等であり、さらにRa及びRbは窒素原子とともに5価または6価の複素環を形成してもよい。
【００６３】
「ヘテロアリール基」とは、水素原子以外の5−12環原子からなる単環、二環または多環のグループであり、且つ少なくとも1つの原子はO、NまたはS(=O)m（m=0-2）であり、さらに、少なくとも1つの環は完全な共役のπ電子系を有し、及びN+2ルールに合致し、即ち、芳香性を持つが、グループ全体は完全に共役する必要がない。例えば、C5ヘテロアリール基とは、5個の環原子からなるアリール環であり、且つ少なくとも1つの原子はO、NまたはS(=O)m（m=0-2）である。ヘテロアリール基は、ヘテロアリーレン基として示されてもよく、即ち、ヘテロアリーレン基の構造において、他のグループとの結合箇所は2個以上がある。本発明に係るヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリドン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、アザインドール、ベンゾイミダゾール、インドリン、インドロン、キニーネ（表2に示す）などであってもよいが、これに限定されていない。
（表2）
0005758504.tif 000017
【００６４】
ヘテロアリール基における一つまたは全ての水素原子は、置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキシ基（oxo）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、ただし、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基などであり、さらにRa及びRbは窒素原子とともに5価または6価の複素環を形成してもよい。
【００６５】
「複素環基」または「複素環」とは、水素原子以外の3−12環原子からなる単環、二環または多環のアルキル基またはアルカンであり、且つ少なくとも1つの原子はO、NまたはS(=O)m（m=0-2）である。例えば、C6の複素環基とは、6個の環原子からなる単環基であり、且つ、少なくとも1つの原子はO、NまたはS(=O)m（m=0-2）である。これらの環において、一重結合の他に、二重結合または三重結合を含んでもよいが、この二重結合または三重結合は、完全な共役である芳香構造を構成していない。これらの単環、二環または多環のアルキル基またはアルカンは、縮合環、架橋環またはスピロ環として示されてもよい。本発明に係る複素環基または複素環は、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、トロペノール（表3に示す）などであってもいが、これに限定されていない。
（表3）
0005758504.tif 000018
【００６６】
複素環基または複素環における一つまたは全ての水素原子は、置換基により置換されてもよい。前記置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、メルカプト基、オキシ基（oxo）、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルメルカプト基、アリールメルカプト基、カルボニル基、チオカルボニル基、C-アミド基、N-アミド基、O-アミノカルボニルオキシ基、N-アミノカルボニルオキシ基、O-チオアミノカルボニルオキシ基、N-チオアミノカルボニルオキシ基、C-エステル基、O-エステル基、及び-NRaRbであり、ただし、Ra及びRbは、それぞれ水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アセチル基、カルボニル基、スルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基等であり、さらにRa及びRbは窒素原子とともに5価または6価の複素環を形成してもよい。
【００６７】
「アリールオキシ基」とは、アリール基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るアリールオキシ基は、フェノキシ、ナフトキシなどであってもよいが、これに限定されていない。
【００６８】
「ヘテロアリールオキシ基」とは、ヘテロアリール基が酸素原子を介して他のグループに結合されるものである。本発明に係るヘテロアリールオキシ基は、4−ピリジルオキシ、2−チオフェンオキシなどであってもよいが、これに限定されていない。
【００６９】
「アミノ基」とは、H2N-またはその水素原子が置換されたH2N-、即ち、RaHN-及びRaRbN-である。
【００７０】
「oxo」または「オキシ基」は、=Oである。即ち、酸素原子は二重結合により炭素原子またはN、S、Pなどの複素原子に結合される。オキシ基に置換された例としては、表4に示すものであってもよいが、これに限定されていない。
（表4）
0005758504.tif 000019
【００７１】
ヒドロキシ基とは-OHである。
ニトロ基とは-NO2である。
カルボキシル基とは-CO2Hである
メルカプト基とは-SHである。
アルキルメルカプト基とはアルキル-S-である。
アリールメルカプト基とはアリール-S-である。
カルボニル基とは-C(=O)-である。
チオカルボニル基とは-C(=S)-である。
C-アミド基とは-C(=O)NRaRbである。
N-アミド基とはC(=O)NRa-である。
O-アミノオキシカルボニル基とは-O-C(=O)NRaRbである。
N-アミノオキシカルボニル基とはO-C(=O)NRa-である。
O-チオアミノオキシカルボニル基とは-O-C(=S)NRaRbである。
N-チオアミノオキシカルボニル基とはO-C(=S)NRa-である。
C-エステル基とは-C(=O)ORaである。
N-エステル基とはC(=O)O-である。
アセチル基とはCH3C(=O)-である。
スルホニル基とは-SO2Raである。
トリフルオロメチルスルホニル基とはCF3SO2-である。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】マウス腫瘍の実体対照図である。
【図２】マウス腫瘍試験の曲線対照図である。
【図３】マウスの体重変化の曲線図である。
【図４】本発明に係る化合物の分子構造である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
以下、本発明に係る化合物の製造方法及び発明効果を理解しやすいために、具体的な実施例を参考して本発明について詳しく説明するが、本発明の実施形態に限定されていない。
【００７４】
実施例における英文略語及び相応和訳を下記の通りに示す。ここに挙げられない略語が実施例に表されると、本分野における通常の意味を表す。
DMSO     ジメチルスルホキシド
TMS       テトラメチルシラン
DCM       ジクロロメタン
CDCl3          重水素化クロロホルム
CD3OD     重水素化メタノール
DME       1, 2-ジメトキシエタン 
THF        テトラヒドロフラン
aq          水溶液
TLC        薄層クロマトグラフィー
LC-MS      液体クロマトグラフィー-質量分析
g          グラム
mg        ミリグラム
mmol      ミリモル
μM        マイクロモル
μL        マイクロリットル
nM        ナノモル
M        モル濃度
N         当量濃度
m/z        質量電荷比
δ           化学シフト
DMAP      4-ジメチルアミノピリジン
DIPEA      ジイソプロピルエチルアミン
HATU      2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
EDC.HCl  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
【００７５】
一般的に試験条件
Varian INOVA 500NB、Varian 400MHzまたはBruker 400MHzの装置により核磁気共鳴の水素スペクトル及び炭素スペクトル（重水素化DMSO、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどを溶媒とし、TMSを内部標準物とする）を測定する。液体クロマトグラフィー-質量分析計（アメリカWaters社製のESIまたはAPCIイオン源のZQ4000、を使用する）によりマススベクトルを測定する。紫外分光光度計（日本日立株式会社製、UV-3010）により紫外スペクトルを測定する。赤外分光光度計（NICOLET6700、KBrにより錠剤を製造する）により赤外スペクトルを測定する。高速液体クロマトグラフィー計（Waters 2695 ZORBAX）により、高速液体クロマトグラフィーを測定する（カラム：Bx-C85μ 150×4.6mm）。融点測定は、電熱デジタル融点測定装置IA9100により測定され、補正されていない。
【００７６】
出発原料、試薬及び溶媒として、Beta-Pharma  Shanghai、Shanghai PI Chemicals、AndaChem  Taiyuan、Shanghai FWD Chemicals、Sigma-Aldrich、Milwaukee、WI  USA、Acros  Morris Plains  NJ  USA、Frontier Scientific  Logan  Utah  USA、Alfa Aesar  Ward Hill  MA  USAなどのサプライヤーから購入してもよく、従来の文献に基づいて製造してもよい。特に説明されない場合に、溶媒は、乾燥しなくサプライヤーからの製品をそのままに使用するが、あるいは、分子篩で乾燥してもよい。
以下、本発明に係る化合物を製造するための中間体（中間体A、中間体B、中間体C、中間体D、中間体F、中間体G、中間体H、中間体I、中間体J、中間体Kを含む）の製造方法を説明する。
【００７７】
中間体A：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシキノリル-7-オールの製造
0005758504.tif 000020
文献（WO2008/035209）に公開された方法に基づいて製造する。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=11.74(s, br, 1H), 8.76(d, J=6.8Hz, 1H), 8.47(dd, J=2.8Hz, J=10.4Hz, 1H), 8.23(dd, J=1.2Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.04(d, J=6.4Hz, 1H), 3.94(s, 3H)。
【００７８】
中間体B：4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-7-メトキシキノリル-6-オールの製造
0005758504.tif 000021
文献（WO2003/033472及びWO2004/039782）に公開された方法に基づいて製造する。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：331.12[M+H]。
【００７９】
中間体C：4-[[4-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピリジン-1-ギ酸t-ブチルの製作
0005758504.tif 000022
文献（WO2008/076415）に公開された方法に基づいて製造する。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：498.21[M+H]。
【００８０】
中間体D：1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロパンギ酸の製造
0005758504.tif 000023
文献（WO2005/030140）に公開された方法に基づいて製造する。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=13.0(s, 1H), 10.6(s, 1H), 7.62-7.57(m, 2H), 7.15-7.09(m, 2H), 1.39(s, 4H)。
【００８１】
中間体E：N-ベンジル-3-クロロ-N-(ジエトキシホスホリルメチル)プロパン-1-アミンの製作
0005758504.tif 000024
37%ホルムアルデヒド水溶液1.6mLをN−ベンジル−3−クロロプロパン−1−アミン塩酸塩（7.9gまたは35.9mmol）の1,4-ジオキサン（60mL）懸濁液に加える混合物を、溶液になるまで少し加熱した。この溶液を室温まで冷却し、さらに、亜リン酸ジエチルを3.2mL加え、室温で半時間攪拌してから、90〜100℃で3時間攪拌し、反応を終了した。溶媒を減圧で除去し、カラムクロマトグラフィーで残留物を精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことにより、目的化合物を7.6g得た（収率：63%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=7.30-7.21(m, 5H), 4.01-3.93(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.59(t, J=6.8Hz, 2H), 2.83(d, J=10.0Hz, 2H), 2.61(t, J=6.8Hz, 2H), 1.85-1.82(m, 2H), 1.2(t, J=7.2Hz, 6H)。
【００８２】
中間体F：4-[[7-[3-ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロアニリンの製造
0005758504.tif 000025
第一工程：N-ベンジル-N-(ジエトキシホスホリルメチル)-3-[[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロパン-1-アミンの製造
中間体E(7.6gまたは22.8mmol)と中間体A(5.0gまたは15.2mmol)とのDMF溶液(100mL)に、炭酸カリウム(7.3gまたは53.2mmol)を加える。得られた混合物を110℃で2時間攪拌した。500mLの酢酸エチルで反応混合物を希釈させ、濾過により無機塩を除去し、濾液を濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、目的化合物を3.6g得た（収率：38%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=8.57(d, J=5.2Hz, 1H), 8.47(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 8.21-8.18(m, 1H), 7.63(t, J=8.8Hz, 1H), 7.41-7.18(m, 8H), 6.78(d, J=5.2Hz, 1H), 4.17(t, J=6.4Hz, 2H), 4.04-3.96(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 2H), 2.91(d, J=10.0Hz, 2H), 2.73(t, J=6.4Hz, 2H), 2.00(t, J=6.4Hz, 2H), 1.24-1.19(m, 6H)。
第二工程：4-[[7-[3-(ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロアニリンの製造
第一工程によって得られたN-ベンジル-N-(ジエトキシホスホリルメチル)-3-[[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロパン-1-アミン(3.6gまたは28.7mmol)をTHF300mLに溶解させ、ラネーニッケルを5g加える。得られる混合物を、30℃及び30psi水素気雰囲気で2時間攪拌した。最後、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧により濃縮し、目的化合物を2.9g得た（収率：83%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：589.01[M+H]。
【００８３】
中間体G：4-[[6-[3-ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロアニリンの製造
0005758504.tif 000026
中間体Eと中間体Bから、中間体Fの製造方法と同じ方法に基づいて、中間体Gを製造した。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：598.08[M+H]。
【００８４】
中間体H：3-クロロ-N-(ジエトキシホスホリルメチル)-N-メチルプロパン-1-アミンの製造
0005758504.tif 000027
37%ホルムアルデヒド水溶液0.8mLを3-クロロ-N-メチルプロパン-1-アミン(1.4gまたは1.3mmol)のジオキサン（30mL）の懸濁液に加える混合物を、溶液になるまで少し加熱した。この溶液を室温まで冷却し、さらに、亜リン酸ジエチルを1.6mL加え、室温で半時間攪拌してから、90〜100℃で3時間攪拌し、これまで反応を終了した。溶媒を減圧により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、目的化合物を2.3g得た（収率：81%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, CDCl3): δ=4.17-4.10(m, 4H), 3.74-3.53(m, 4H), 3.28-3.08(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.25-2.09(m, 2H), 1.29(t, J=6.8Hz, 6H)。
【００８５】
中間体I：4-[[7-[3-ジエトキシホスホリルメチル(メチル))アミノ）プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロアニリンの製造
0005758504.tif 000028
第一工程：N-(ジエトキシホスホリルメチル)-3-[[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]-N-メトキシ-プロパン-1-アミンの製造
中間体H(2.0gまたは6.0mmol)と中間体A(2.3gまたは9.0mmol)とのDMF溶液(45mL)に炭酸カリウム(2.9gまたは21.0mmol)を加えた。得られた混合物を110℃で2時間攪拌した。100mL酢酸エチルで混合物を希釈し、濾過により無機塩を除去し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-5%MeOH in DCM）ことによって、g目的化合物を1.8g得た（収率：55%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=8.55(d, J=5.2Hz, 1H), 8.46(dd, J=2.4, 10.8Hz, 1H), 8.22-8.15(m, 1H), 7.62(t, J=8.4Hz, 1H), 7.43(d, J=12.8Hz, 2H), 6.76(d, J=5.2Hz, 1H), 4.20(t, J=8.4Hz, 2H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.91(s, 3H), 2.82(d, J=10.8Hz, 2H), 2.64(t, J=6.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.96-1.93(m, 3H), 1.21(t, J=4.4Hz, 6H)。
第二工程：4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル(メチル))アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロアニリンの製造
第一工程によって得られたN-(ジエトキシホスホリルメチル)-3-[[4-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]-N-メトキシ-プロパン-1-アミン(1.8gまたは3.3mmol)をTHF170mLに溶解させ、ラネーニッケルを5.5g加えて、得られた混合物を30℃及び30psi水素気雰囲気で2時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を減圧により濃縮し、目的化合物を1.6g得た（収率：97%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：522.10[M+H]。
【００８６】
中間体J：4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロアニリンの製造
0005758504.tif 000029
中間体Hと中間体Bとから、中間体Iの製造と同じ方法に基づいて、中間体Jを製造した。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：522.12[M+H]。
【００８７】
中間体K：N1-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-(4-ピペリジルメトキシ)-4-キノリル]オキシ]-フェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドジ塩酸塩の製造方法
0005758504.tif 000030
第一工程：4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロピルカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピペリジン-1-ギ酸t-ブチルの製造
DMF(60mL)に中間体C(1.5gまたは3.0mmol)、中間体D(1.7gまたは7.6mmol)、DIPEA(1.55gまたは12.0mmol)、HATU(2.3gまたは 6.0mmol)、DMAP(0.183gまたは1.5mmol)を混合させる混合物を、30〜40℃で一晩攪拌した。さらに、減圧により濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-5%MeOH in DCM）ことによって、目的化合物を1.9g得た（収率：90%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：703.30[M+H]。
第二工程：N1-[3-フルオロ-4-[[6-メトキシ-7-(4-ピペリジルメトキシ)-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドジ塩酸塩の製造
0℃で第一工程によって得られた4-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)アミノカルボニル]シクロプロピルカルボニル]アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシメチル]ピペリジン-1-ギ酸t-ブチル(1.6gまたは2.3mmol)のEtOAc(40mL)溶液にHClの飽和EtOAc溶液(40mL)を加えて、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。濾過し、沈澱を収集して、EtOAcで洗浄することによって、目的化合物を1.0g得た（収率：69%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：603.10[M+H]。
【実施例】
【００８８】
実施例1
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[7-[3-(ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000031
DMF(150mL)に中間体F(3.3gまたは5.5mmol)、中間体D(3.1gまたは13.8mmol)、DIPEA(3.8gまたは22.1mmol)、HATU(4.2gまたは11.0mmol)、DMAP(0.337gまたは2.8mmol)を混合させる混合物を、30〜40℃で一晩攪拌した。さらに、減圧により濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を3.0g得た（収率：68%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：803.10[M+H]。
【００８９】
実施例2
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[6-[3-(-ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000032
中間体Gと中間体Dを利用し、実施例1と同じ方法に基づいて製造された。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：803.13[M+H]。
【００９０】
実施例3
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000033
実施例1によって得られたN1-[4-[[7-[3-(-ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(1.0gまたは1.2mmol)をEtOH/THF(1:1, 250mL)に溶解させ、さらにPd(OH)2(1g)を加えた。得られた混合物を45℃及び50psi水素気雰囲気で18時間攪拌した。濾過し、濾液を減圧により濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を0.368g得た（収率：43%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：713.20[M+H]。
【００９１】
実施例4
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000034
実施例2によって得られたN1-[4-[[6-[3-(-ベンジル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを使用し、実施例3と同じ方法に基づいて製造された。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：713.21[M+H]。
【００９２】
実施例5
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[7-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000035
実施例3によって得られたN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(1.0gまたは 1.4mmol)とDIPEA(0.544gまたは4.2mmol)をDCM(50mL)に溶解させ、無水酢酸(0.428gまたは4.2mmol)を加えて、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-3%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を0.856g得た（収率：81%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：755.18[M+H]。
【００９３】
実施例6
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[6-[3-(アセチル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000036
実施例4によって得られたN1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを使用し、実施例5と同じ方法に基づいて製造された。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：755.18[M+H]。
【００９４】
実施例7
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000037
DMF(60mL)に中間体I(0.8gまたは1.5mmol)、中間体D(0.856gまたは7.6mmol)、DIPEA(1.1mLまたは6.1mmol)、HATU(1.2gまたは3.1mmol)、DMAP(0.093gまたは0.8mmol)を混合させる混合物を、30〜40℃で一晩攪拌した。さらに、減圧により濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-5%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を0.352g得た（収率：68%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=10.37(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.46(d, J=5.2Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.4, 13.2Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.41(t, J=4.4Hz, 1H), 4.19(t, J=6.0Hz, 1H), 4.04-3.96(m, 4H), 3.93(s, 3H), 2.90-2.81(m, 2H), 2.71-2.61(m, 2H), 2.06(s, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 1.46-1.42(m, 4H), 1.21(t, J=7.2Hz, 6H)。
【００９５】
実施例8
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000038
中間体J及び中間体 Dを使用し、実施例7と同じ方法に基づいて製造された。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：727.20[M+H]。
【００９６】
実施例9
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[7-[[1-(2-ジエトキシホスホリルアセチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000039
DMF(15mL)に中間体K(0.5gまたは0.8mmol)、2-ジエトキシホスホリル酢酸(0.307gまたは1.6mmol)、DIPEA(0.404gまたは3.1mmol)、HATU(0.597gまたは1.6mmol)を混合させる混合物を、室温で2時間攪拌した。さらに、減圧により濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-5%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を0.237g得た（収率：39%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=10.37(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.45(d, J=5.2Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.50-7.48(m, 2H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.40(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 4.45-4.35(m, 1H), 4.05-3.98(m, 7H), 3.93(s, 3H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.20-2.00(m, 1H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.45-1.44(m, 4H), 1.42-1.28(m, 1H), 1.23(t, J=6.8Hz, 6H), 1.18-1.08(m, 1H)。
【００９７】
実施例10
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000040
37%ホルムアルデヒド水溶液0.11mLを中間体K（0.8gまたは1.3mmol）のジオキサン（10mL）の懸濁液に加えて、得られた混合物を溶液になるまで少しに加熱した。室温まで冷却し、亜リン酸ジエチルを0.21mL加え、室温で半時間攪拌してから、90〜100℃で3時間攪拌し、反応を終了した。溶媒を減圧により除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を0.354g得た（収率：35%）。得られた製品を同定する結果：1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ=10.37(s, 1H), 10.00(s, 1H), 8.45(d, J=5.2Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.16-7.11(m, 2H), 6.39(d, J=5.2Hz, 1H), 4.05-3.97(m, 6H), 3.93(s, 3H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.76-2.74(m, 2H), 2.15-2.09(m, 2H), 1.88-1.74(m, 3H), 1.45-1.33(m, 6H), 1.24(t, J=6.8Hz, 6H)。
【００９８】
実施例11
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1’-[4-[[7-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000041
実施例3によって得られたN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(71.2mgまたは 0.1mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、Me3Si-NCO(23.0mgまたは 0.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(38.5mgまたは0.3mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。減圧により溶媒を除去し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を57.5mg得た（収率：76%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：756.12[M+H]。
【００９９】
実施例12
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1’-[4-[[6-[3-(アミノホルミル(ジエトキシホスホリルメチル)アミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000042
実施例4によって得られたN1-[4-[[6-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを使用し、実施例11と同じ方法に基づいて製造された。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：756.18[M+H]。
【０１００】
実施例13
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(エチルアミノホルミル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000043
実施例3によって得られたN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(71.2mgまたは 0.1mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、EtNCO(14.2mgまたは0.20mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(38.5mgまたは0.3mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。減圧で溶媒を吸引除去し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を64.3mg得た（収率：82%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：784.22[M+H]。
【０１０１】
実施例14
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(プロピオニル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000044
実施例3によって得られたN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(71.2mgまたは0.1mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、プロピオン酸(14.8mgまたは0.20mmol)、EDC.HCl(38.4mgまたは0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(64.2mgまたは0.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。減圧で溶媒を吸引除去し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を50.7mg得た（収率：66%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：769.15[M+H]。
【０１０２】
実施例15
本発明に係るリン含有置換基を有するキノリン系化合物の一つとしてのN1’-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチル)(メチルスルホニル)アミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造
0005758504.tif 000045
実施例3によって得られたN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(71.2mgまたは0.1mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、メチルスルホニルクロライド(22.9mgまたは0.20mmol)、EDC.HCl(38.4mgまたは0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(64.2mgまたは0.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。減圧で溶媒を吸引除去し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製させる（溶出剤：1-4%MeOH in DCM）ことによって、本発明に係る化合物を44.3mg得た（収率：56%）。得られた製品を同定する結果：マススベクトルm/z：791.28[M+H]。
【０１０３】
実施例16
キナーゼ抑制のスクリーニング試験
DiscoveRx会社(4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA 92121)のKinomeScanTM （www.kinomescan.com）の体系において、化合物の濃度が1000nMである場合に、実施例10に係るN1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドにより96個のキナーゼを抑制する効果は、表5に示された。
該スクリーニング技術の詳しくは、Fabian,m. A. et al, Nat., Biotechnol. 2005, 23, 329及びKaraman,m. W. et al, Nat., Biotechnol. 2008, 26, 127を参照する。以上の体表的な効果から、本発明に係る化合物は、c-Met、KDRやVEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、Flt4などを含むキナーゼ及びその突然変異体に対して、高い抑制効果を有すると分った。
表5
【０１０４】
0005758504.tif 000046
【０１０５】
0005758504.tif 000047
【０１０６】
0005758504.tif 000048
【０１０７】
0005758504.tif 000049
【０１０８】
0005758504.tif 000050
【０１０９】
0005758504.tif 000051
【０１１０】
0005758504.tif 000052
【０１１１】
0005758504.tif 000053
【０１１２】
0005758504.tif 000054
【０１１３】
0005758504.tif 000055
【０１１４】
0005758504.tif 000056
【０１１５】
0005758504.tif 000057
【０１１６】
実施例17
腫瘍細胞におけるキナーゼに対しての抑制活性：本実施例は、ProQinase GmbH会社(Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, germany. www.proqinase.com)の腫瘍細胞において、実施例10に係るN1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドが、c-KIT、c-MET、VEGFR2及びPDGFR-βからなる群からいずれかのキナーゼに対しての抑制活性を示す。詳しい工程は下記の通りである。
【０１１７】
まず、本発明に係る化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させ、10mMの原液を調製した。測定の場合に、表6で示された濃度範囲に応じて、段階的に希釈を行う。
表6
0005758504.tif 000058
【０１１８】
細胞の培養
c-KITキナーゼ：細胞の中でKITキナーゼのリン酸化を測定する試験において、内因性高発現野生型c-KITであるヒト急性巨核芽球性白血病細胞株M07eを使用した。これらの細胞をヒト幹細胞因子（SCF）で刺激すると、KIT受容体型キナーゼにおけるチロシンが自己リン酸化（autophosphorylation）を発生する。M07e細胞を、20%ウシ胎児血清と10ng/mlgM-CSFを含有するRPMIのマルチウェル細胞培養皿に播種した。血清と成長因子が飢餓を一晩経た細胞に、化合物を加えて、血清無しの培地で培養している。
c-METキナーゼ：細胞の中でc-METキナーゼのリン酸化を測定する試験において、内因性高発現野生型c-MET（wild-type c-MET）であるヒト胃癌細胞株MKN45を使用した。このようなc-METの高発現ので、受容体を必要としなく、c-MET受容体型キナーゼにおけるチロシンが連続的に自己リン酸化を発生する。MKN45細胞を、FCSを10%含有するDMEMのマルチウェル細胞培養皿に播種した。血清が飢餓を一晩経た細胞に化合物を加えて、血清無しの培地で培養した。
VEGFR2キナーゼ：細胞の中でVEGFR2キナーゼのリン酸化を測定する試験において、内因性高発現血管内皮増殖因子-R2（VEGFR2）である自発永生ヒト臍静脈内皮細胞クローン細胞株HUEを使用した。これらの細胞をヒト血管内皮増殖因子A（VEGF-A）で刺激すると、VEGFR2受容体型キナーゼにおけるチロシンが自己リン酸化を発生する。HUE細胞を、FCSを10%含有する内皮細胞成長培地（ECGM）のマルチウェル細胞培養皿に播種した。FCSを10%含有する内皮細胞成長培地（ECGM）で飢餓を一晩経た後、細胞に化合物を加えて、血清無しのECGM培地で培養した。
PDGFR-βキナーゼ：細胞の中でPDGFR-betaキナーゼのリン酸化を測定する試験において、内因性高発現野生型PDGFR-β（wild-type PDGFR-β）であるマウス胚性繊維芽細胞株NIH3T3を使用した。これらの細胞をマウス血小板由来成長因子BB（PDGF-BB）で刺激すると、PDGFR-beta受容体型キナーゼにおけるチロシンが自己リン酸化を発生する。NIH3T3細胞を、FCSを10%含有するDMEM培地のマルチウェル細胞培養皿に播種した。血清が飢餓を一晩へた細胞に化合物を加えて、血清無しの培地で培養した。
【０１１９】
試験方法
希釈した本発明に係る化合物の原液サンプルを、1：100の比率で、最終にDMSOの濃度を1%になるように細胞培地に加える。37℃で90分間培養してから、表7で示されることに応じて細胞を刺激した（定量方法：サンドイッチELISA：基質のリン酸化の定量は、96ウェルプレートによるサンドイッチELISA方法を使用し、特定の基質により抗体を捕捉し、及び反リン酸化チロシンにより抗体を検出する。IC50値の測定は、GraphPad  Prism 5.01ソフトウェアで処理する）。
表7
0005758504.tif 000059
【０１２０】
試験結果
N1-[4-[[7-[[1-(ジエトキシホスホリルメチル)-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドが細胞におけるc-KIT、c-MET、VEGFR2及び PDGFR-βを抑制する滴定曲線を製作することにより、本発明に係る化合物が前記4種のキナーゼを抑制するIC50値を得て、その結果は表8に示された。
表8
0005758504.tif 000060
「*」は、2回の試験結果による平均値を示す。
【０１２１】
上気したデータから、本発明に係る化合物は、腫瘍細胞における、c-Met、c-KIT、VEGFR2及びPDGFR-βのようなキナーゼに対して、大きい抑制効果を有し、そのIC50値が0.43-27nMに含まれている。
【０１２２】
実施例18
抗腫瘍試験：本例は、GTL-16ヒト胃癌細胞異種移植ヌードマウスの動物モデルにおいて、実施例3に製造されたN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドによる抗腫瘍試験を行い、その方法及び結果を下記の通りに示す。
【０１２３】
試験材料
SPF級雌性の7〜8週齢BALB/c-nu/nuマウス（体重：16〜20g、広東省実験動物センターから購入、証明書番号：NO:0072659）を使用する。GTL-16胃癌細胞は、上海生命科学研究院細胞資源センターから購入されたものである。RPM I-1640細胞培地、ウシ胎児血清（FBS）及びトリプシン消化液は、Gibco会社から購入されたものである。抗生物質はいずれもSigma会社から購入されたものである。
【０１２４】
試験方法
まず、GTL-16胃癌細胞の培養を行う。GTL-16細胞株を、FBS10%、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100U/mlを含有するRPM I-1640培地に播種させ、37℃、5%CO2及び100%湿度の二酸化炭素インキュベーターに培養した後の24時間に、対数増殖期に進んで、播種した後の約48時間に、細胞がボトル底の全体に生長した。ボトル底の80%に生長されたGTL-16細胞を消化し、1000r/minで５分間遠心分離してから、細胞を2×107/mlまで希釈し、0.1ml/匹でヌードマウスの右前腋の皮下に播種した。腫瘍細胞を播種した後の第12日に、荷腫のマウスの重量を測定し、腫瘍の大きさを測量し、さらに、腫瘍の大きさが40〜160mm3範囲内のマウスを、溶媒組（Vehicle、0.2%メチルスルホン酸水溶液）と、実施例3に製造された化合物であるN1-[4-[[7-[3-(ジエトキシホスホリルメチルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]-3-フルオロフェニル]-N1’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（0.2%メチルスルホン酸水溶液に溶解し、濃度が5mg/mLである）の治療組とランダムに分けて、各組ごとにマウスが8匹ある。その後、毎日にヌードマウスの重量を測定し、0.1mL/10g体重で胃内投与の方法により経口投与した（50mg/kg qd via p.o）。両日にあたり、各動物のごとに動物腫瘍の大きさを測定し、14日の後、頸椎脱臼により荷腫のマウスを殺し、腫瘍を取り出し、重量を測定する。腫瘍抑制率（Tumor Growth InhibitionまたはTGI）の計算方法は以下の通りである。試験データはmean±SDで示された。腫瘍抑制率（TGI）＝[(V溶媒組- V治療組)÷V溶媒組]×100%。V溶媒組は溶媒組のマウスの腫瘍体積である。V治療組は治療組のマウスの腫瘍体積である。
【０１２５】
試験結果
実施例3に製造された本発明に係る化合物は治療組として、マウス腫瘍に対する抑制作用は以下の通りである。溶媒組と治療組はそれぞれ溶媒と医薬溶液を14日間投与すると、溶媒組と治療組の動物は、腫瘍の平均体積がそれぞれ377.1±244.5mm3（n=7）と57.1±61.2（n=8）である。従って、治療組の腫瘍抑制率（TGI）が85%である。初期の腫瘍体積と比べると、治療組の腫瘍は顕著に縮まれた。腫瘍の実物対照は図面1を参照し、実験曲線対照は図面2を参照する。
【０１２６】
溶媒組と治療組のマウス体重の変化は図面3を参照する。治療14日間の後、実施例3に製造された化合物の治療組のマウスは体重がほとんど変化しない(<5%)。
【０１２７】
上記した実験結果から、本発明に係る代表的な化合物は、異種移植ヌードマウスの動物モデルにおいて、腫瘍に対して顕著的な抑制効果を有すると分かる。1日にあたり1回、50mg/kgで経口投与すると、14日の後、腫瘍抑制率が85%となった。治療組の動物の体重はほとんど変化しないため、薬物組成物は毒性を有しないことを証明できる。
【０１２８】
実施例19
薬物の組成及び製剤
錠剤（ミリグラム/片）
実施例1に製造された化合物：100      乳糖  Ph EUR：182.75
カルボキシメチルセルロースナトリウム：12.0    
コーンスターチシロップ（5 w/v%）：2.25
ステアリン酸マグネシウム：3.0
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１２９】
実施例20
薬物の組成及び製剤
錠剤（ミリグラム/片）
実施例5に製造された化合物：100  他の成分及び含有量は実施例19と同じである。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３０】
実施例21
薬物の組成及び製剤
錠剤（ミリグラム/片）
実施例1に製造された化合物：50  乳糖  Ph EUR：223.75
カルボキシメチルセルロースナトリウム：6.0    
コーンスターチ：15.0
ポリビニルピロリドン（5 w/v%）：2.25
ステアリン酸マグネシウム：3.0
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３１】
実施例22
薬物の組成及び製剤
錠剤（ミリグラム/片）
実施例3に製造された化合物：50  他の成分及び含有量は実施例21と同じである。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３２】
実施例23
薬物の組成及び製剤
錠剤（ミリグラム/片）
実施例7の化合物：1.0     乳糖  Ph EUR：93.25
カルボキシメチルセルロースナトリウム：4.0    
コーンスターチ（5 w/v%）：0.75
ステアリン酸マグネシウム：76
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に使用することができる。
【０１３３】
実施例24
薬物の組成及び製剤
錠剤（ミリグラム/片）
実施例5に製造された化合物：1.0  他の成分及び含有量は実施例23と同じである。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３４】
実施例25
薬物の組成及び製剤
カプセル（ミリグラム/カプセル）
実施例7に製造された化合物：10.0  乳糖  Ph EUR：488.5
マグネシウム：1.5
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３５】
実施例26
薬物の組成及び製剤
カプセル（ミリグラム/カプセル）
実施例2に製造された化合物：10.0  他の成分及び含有量は実施例5と同じである。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３６】
実施例27
薬物の組成及び製剤
注射剤（50ミリグラム/ミリリットル）
実施例6に製造された化合物：5%  
1M  水酸化ナトリウム溶液：15%
0.1M  塩酸溶液（pH=を7.6になるように調整）
ポリエチレングリコール400：5%
注射用水で100%まで調整する
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３７】
実施例28
薬物の組成及び製剤
注射剤（50ミリグラム/ミリリットル）
実施例12に製造された化合物：5%  他の成分及び含有量は実施例27と同じで、最後、注射用水で100%まで調整する。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３８】
実施例29
薬物の組成及び製剤
注射剤（10ミリグラム/ミリリットル）
実施例11に製造された化合物：1%
リン酸水素二ナトリウム  BP：3.6%
0.1M  水酸化ナトリウム溶液：15%
注射用水で100%まで調整する。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１３９】
実施例30
薬物の組成及び製剤
注射剤（10ミリグラム/ミリリットル）
実施例9に製造された化合物：1%、他の成分及び含有量は実施例29と同じで、最後、注射用水で100%まで調整する。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４０】
実施例31
薬物の組成及び製剤
注射剤（1ミリグラム/ミリリットル）  （pHを6になるように調整する）
実施例6に製造された化合物：0.1%
リン酸水素二ナトリウム  BP：2.26%
クエン酸：0.38%
ポリエチレングリコール400：3.5%
注射用水で100%まで調整する
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４１】
実施例32
薬物の組成及び製剤
注射剤（1ミリグラム/ミリリットル）  （pHを6になる調整する）
実施例10に製造された化合物：0.1%、他の成分及び含有量は実施例31と同じで、最後、注射用水で100%まで調整する。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４２】
実施例33
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例1に製造された化合物：10
オレイン酸ソルビタン：13.5
トリクロロフルオロメタン：910.0
ジクロロジフルオロメタン：490.0
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４３】
実施例34
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例3に製造された化合物：10    他の成分及び含有量は実施例33と同じである。  
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４４】
実施例35
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例4に製造された化合物：0.2  
オレイン酸ソルビタン：0.27
トリクロロフルオロメタン：70.0
ジクロロジフルオロメタン：280.0
ジクロロテトラフルオロエタン：1094.0
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４５】
実施例36
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例7に製造された化合物：0.2  他の成分及び含有量は実施例35と同じである。  
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４６】
実施例37
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例8に製造された化合物：2.5  
オレイン酸ソルビタン：3.38
トリクロロフルオロメタン：67.5
ジクロロジフルオロメタン：1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン：191.60
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４７】
実施例38
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例11に製造された化合物：2.5  他の成分及び含有量は実施例37と同じである。  
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４８】
実施例39
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例4に製造された化合物：2.5
大豆レシチン：2.7
トリクロロフルオロメタン：67.5
ジクロロジフルオロメタン：1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン：191.60
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１４９】
実施例40
薬物の組成及び製剤
エアロゾル（ミリグラム/ミリリットル）
実施例13に製造された化合物：2.5  他の成分及び含有量は実施例39と同じである。  
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１５０】
実施例41
薬物の組成及び製剤
軟膏（/ミリリットル）
実施例1に製造された化合物：40ミリグラム
エタノール：300マイクロリットル
水：300マイクロリットル
1−ドデシルアザシクロヘプタノン：50マイクロリットル
プロピレングリコール：1ミリリットルへの残量
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【０１５１】
実施例42
薬物の組成及び製剤
軟膏（/ミリリットル）
実施例7に製造された化合物：40ミリグラム  他の成分及び含有量は実施例41と同じである。
適用範囲
プロテインキナーゼの活性異常による病患に適用する。
【図１】
0005758504.tif 000116
【図２】
0005758504.tif 000117
【図３】
0005758504.tif 000118
【図４】
0005758504.tif 000119