(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005789602.tif 000060
（式中、
Ｒ１は、水素またはＲ１’（式中、Ｒ１’は、
【化２】
0005789602.tif 000061
である。）
であり；
Ｒ２は、水素またはＲ２’（式中、Ｒ２’は、
【化３】
0005789602.tif 000062
である。）
であり；
Ｒ３は、ＮＨ２またはＲ３’（式中、Ｒ３’はＬ３−Ｒ５である。）であり；
（式中、
Ｌ１は、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｌ３は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ａは、直接結合、Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＯ、ＣＯＮ（Ｙ）、ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ、ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）、ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２、Ｎ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯ、Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２またはＮ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）であり；
Ｙは、水素または場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択され；
Ｒ４は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり；
但し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけは、それぞれ上記で定義されたＲ１’、Ｒ２’またはＲ３’であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の残りの２つの基は、それぞれＲ１’、Ｒ２’またはＲ３’以外である。）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｒ１はＲ１’（式中、
Ｌ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
ＡはＮ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）（式中、Ｙは水素である。）であり；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；ならびに
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＮＨ２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１はＲ１’（式中、
Ｌ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ａは−Ｏ−であり；
Ｒ５は水素であり；および
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＮＨ２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＲ２’（式中、
Ｌ２はＣ≡Ｃであり；
Ａは−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）−（式中、Ｙは水素である。）であり；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；ならびに
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ３はＮＨ２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＲ２’（式中、
Ｌ２はＣ≡Ｃであり；
Ａは−Ｏ−であり；
Ｒ５は水素であり；および
Ｒ６は請求項１で定義されたとおりである。）であり；
Ｒ３はＮＨ２であり、および
Ｒ４は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
式中、
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３はＲ３’（式中、
Ｌ３は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２−、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである。）であり；ならびに
Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下から成る群から選択される、請求項１から６で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩：
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド；
２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド；
２−｛２−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド；
２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
フラン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド；
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［２−アミノ−５−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；および
２−［２−アミノ−５−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【請求項８】
ＲＡＦファミリータンパク質活性を阻害するためのインビトロ法であって、前記タンパク質を請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項９】
請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上の化学療法剤をさらに含有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌治療において同時に、別個にまたは連続的に使用するための併用製剤として、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩または請求項９で定義されたこれらの医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
【請求項１２】
抗癌活性を有する薬剤の製造における、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する、特定の置換ピリミジニルピロロピリジノン化合物に関する。本発明の化合物は、従って、プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされる疾患を治療するうえで有用である。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用して疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
古典的Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ）、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化および血管新生を含む、細胞の状況に依存する様々な細胞機能の調節において中心的な役割を果たす（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２において総説されている。）。この経路において、Ｒａｆファミリーの成員は、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）負荷Ｒａｓに結合したとき細胞膜に動員され、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化を生じさせる。活性化されたＲａｆは、次にＭＥＫをリン酸化および活性化し、次いでＥＲＫをリン酸化および活性化する。活性化されると、ＥＲＫは細胞質から核へと転位し、この結果Ｅｌｋ−１およびＭｙｃなどの転写因子をリン酸化し、活性を調節する。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖阻害シグナルに対する不感受性、浸潤し、転移する能力を誘導することによって、血管新生を刺激することによってならびにアポトーシスを阻害することによって、腫瘍形成表現型に寄与することが報告されている（Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，２５  Ａｐｒｉｌ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｌｒｅｖｉｅｗｓ．ｏｒｇ／０２００４３８６ｈ．ｈｔｍにおいて総説されている。）。実際に、ＥＲＫのリン酸化はすべてのヒト腫瘍の約３０％において増強される（Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２）。これは、経路の鍵となる成員の過剰発現および／または突然変異の結果であると考えられる。
【０００３】
３つのＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼアイソフォームとして、Ｒａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆが報告されており（Ｍｅｒｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０）、これらに対する遺伝子は遺伝子重複から生じたと考えられる。３つのＲａｆ遺伝子すべてが大部分の組織で発現されるが、これらの発現には差がある：ｃ−Ｒａｆは遍在的に高レベルで発現され、一方Ｂ−Ｒａｆの高レベル発現は神経組織で認められ、Ａ−Ｒａｆは尿生殖器組織で認められる。高度に相同なＲａｆファミリー成員は、重複するが異なる生化学的活性および生物学的機能を有する（Ｈａｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４−４６）。正常なマウスの発育のためには３つのＲａｆ遺伝子すべての発現が要求されるが、妊娠を完結させるにはｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆの両方が必要である。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞のアポトーシス亢進によって引き起こされる血管出血のためにＥ１２．５で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７）。Ｂ−Ｒａｆは、報告によれば、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、腫瘍形成性Ｒａｓの一次標的である。活性化５体細胞ミスセンス突然変異が専らＢ−Ｒａｆについて同定されており、これは悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で起こり（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４）、また甲状腺乳頭腫瘍（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７）、胆管癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２）、結腸および卵巣癌（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１０  ２００２，４１７，９４９−９５４）を含むがこれらに限定されない、広範囲のヒト癌にも存在する。Ｂ−Ｒａｆ（８０％）における最も頻度の高い突然変異は６００位のバリンのグルタミン酸による置換である。これらの変異は、Ｂ−Ｒａｆの基礎キナーゼ活性を高め、Ｒａｓおよび増殖因子受容体の活性化を含む上流の増殖駆動部からのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を脱共役して、ＥＲＫの構成的活性化を生じさせると考えられる。変異Ｂ−Ｒａｆタンパク質はＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，１５  ４１７，９４９−９５４）およびメラノサイト（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４２）において形質転換性であり、黒色腫細胞の生存および形質転換のために必須であることも示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの鍵となる駆動物質として、Ｂ−Ｒａｆはこの経路に依存する腫瘍における診療の有望な先端部である。
【０００４】
癌などの過剰増殖疾患の治療のためのピロロピリジノン誘導体は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓｒｌ．の名称でＷＯ２００７／０６８７２８およびＷＯ２００７／０７１６２１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６８７２８号
【特許文献２】国際公開第２００７／０７１６２１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２
【非特許文献２】Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，２５  Ａｐｒｉｌ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｌｒｅｖｉｅｗｓ．ｏｒｇ／０２００４３８６ｈ．ｈｔｍ
【非特許文献３】Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２
【非特許文献４】Ｍｅｒｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０
【非特許文献５】Ｈａｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４−４６
【非特許文献６】Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７
【非特許文献７】Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４
【非特許文献８】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７
【非特許文献９】Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１０  ２００２，４１７，９４９−９５４
【非特許文献１１】Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，１５  ４１７，９４９−９５４）
【非特許文献１２】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４２
【非特許文献１３】Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらの開発にも関わらず、前記疾患のための有効な薬剤が今もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明人らは、以下で述べる式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、従って抗腫瘍薬として治療において有用であり、毒性および副作用の両方に関して、現在使用可能な抗腫瘍薬に関連する前記の難点がないことを発見した。
【０００９】
従って、本発明の最初の目的は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
0005789602.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素またはＲ１’（式中、Ｒ１’は、
【００１１】
【化２】
0005789602.tif 000003
である。）
であり；
Ｒ２は、水素またはＲ２’（式中、Ｒ２’は、
【００１２】
【化３】
0005789602.tif 000004
である。）
であり；
Ｒ３は、ＮＨ２またはＲ３’（式中、Ｒ３’はＬ３−Ｒ５である。）であり；
（式中、
Ｌ１は、直接結合、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ｌ３は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ２、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
Ａは、直接結合、Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＯ、ＣＯＮ（Ｙ）、ＣＯＮ（Ｙ）Ｏ、ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）、ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２、Ｎ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯ、Ｎ（Ｙ）ＳＯ２−、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＳＮ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）Ｎ（Ｙ）、Ｎ（Ｙ）ＣＯＯ、Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）ＳＯ２またはＮ（Ｙ）ＳＯ２Ｎ（Ｙ）であり；
Ｙは、水素または場合により置換された直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ５は、水素または直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから選択され；
Ｒ４は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり；
但し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の１つだけは、それぞれ上記で定義されたＲ１’、Ｒ２’またはＲ３’である。）
によって表される置換ピリミジニルピロロピリジノン化合物および医薬的に許容される塩を提供することである。
【００１３】
本発明はまた、標準的な合成変換から成る工程を通して製造される、式（Ｉ）によって表される置換ピリミジニルピロロピリジノン化合物を製造する方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、プロテインキナーゼ、特にＲＡＦファミリー、種々のアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、ＲＥＴ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ，ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ｌＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、ＰＬＫ−１およびＰＬＫ−３を含むＣｄｋ／サイクリンキナーゼファミリーの活性の調節不全によって引き起こされるおよび／または関連する疾患を治療するための方法であって、上記で定義された式（Ｉ）によって表される置換ピリミジニルピロロピリジノン化合物の有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の１つの好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫疾患および神経変性障害から成る群から選択される、プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされるおよび／または関連する疾患を治療することである。
【００１６】
本発明のもう１つの好ましい方法は、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ球系列の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞状癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を包含するがこれらに限定されない、特定の型の癌を治療することである。
【００１７】
本発明のもう１つの好ましい方法は、特定の細胞増殖障害、例えば良性前立腺増殖症、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後狭窄および再狭窄を治療することである。
【００１８】
本発明のもう１つの好ましい方法は、ウイルス感染を治療すること、特にＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳの発症の予防である。
【００１９】
加えて、本発明の方法はまた、腫瘍血管新生および転移の阻止ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片病の治療を提供する。
【００２０】
さらなる好ましい実施形態では、本発明の方法は、治療を必要とする哺乳動物を、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬と組み合わせた放射線療法または化学療法レジメンに供することをさらに含む。
【００２１】
さらに、本発明は、ＲＡＦファミリータンパク質を式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む、ＲＡＦファミリータンパク質の活性を阻害するためのインビトロ法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、１つ以上の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩および医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生薬（例えば血管新生阻害薬）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を併用した放射線療法または化学療法レジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２３】
加えて、本発明は、抗癌治療において同時に、別個にまたは連続的に使用するための併用製剤として、上記で定義された式（Ｉ）の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩またはこれらの医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２４】
さらにもう１つの態様では、本発明は、薬剤としての使用のための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を提供する。
【００２５】
さらに、本発明は、抗癌活性を有する薬剤の製造における、上記で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００２６】
最後に、本発明は、癌を治療する方法において使用するための、上記で定義された式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を提供する。
【００２７】
特に指定されない限り、式（Ｉ）の化合物自体ならびにこの任意の医薬組成物またはこれらを含む任意の治療を参照する場合、本発明は、本発明の化合物の水和物、溶媒和物、複合体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容される塩のすべてを包含する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（Ｉ）のこの同じ化合物が、例えば治療を必要とする哺乳動物に投与したときインビボで変換される任意の化合物である。典型的には、限定例ではないが、式（Ｉ）の化合物を投与したとき、この同じ誘導体は、例えば容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含む、様々な化合物に変換され得る。従って、このようにして生じる代謝経路に依存して、これらのヒドロキシル化誘導体の任意のものを式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなしてよい。
【００２９】
プロドラッグは、式（Ｉ）の活性な親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合化合物である。
【００３０】
Ｎ−オキシドは、窒素と酸素が配位結合を介して連結されている式（Ｉ）の化合物である。本発明の化合物にキラル中心または別の形態の異性体中心が存在する場合は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような異性体のすべての形態が本発明に包含されるものとする。キラル中心を含む化合物は、エナンチオリッチな混合物であるラセミ混合物として使用してもよく、または周知の技術を用いてラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合は、シス（Ｚ）異性体およびトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲に含まれる。
【００３１】
化合物がケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る場合、各々の互変異性体は、平衡状態で存在しているかまたは主として一方の形態で存在しているかに関わらず、本発明に包含されることが意図されている。「直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語により、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のような基の任意のものを意味する。
【００３２】
「直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語により、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基の任意のものを意味する。
【００３３】
「直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語により、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基の任意のものを意味する。
【００３４】
「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」という用語により、特に規定されない限り、１つ以上の二重結合を含んでよいが完全共役π電子系を有さない、すべてが炭素の３から８員単環を意味する。シクロアルキル基の例は、限定されることなく、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」という用語により、１つ以上の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置換された３から８員の飽和または部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００３６】
「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語により、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ８炭化水素鎖を意味する。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語により、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ８炭化水素鎖を意味する。代表的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「アリール」という用語は、場合によりさらに縮合しているまたは単結合によって互いに連結されている、１から４個の環系を有する単環式、二環式または多環式炭素環式炭化水素を指し、炭素環の少なくとも１つは「芳香族」であり、「芳香族」という用語は完全共役π電子結合系を指す。このようなアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環、典型的には５から８員複素環を指す；ヘテロアリール環は、場合によりさらに芳香族および非芳香族炭素環および複素環に縮合または連結されていてもよい。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニルピロリル、フリル、フェニルフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニルおよび２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【００４０】
本発明によればおよび特に規定されない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＹ基の任意の基は、以下から独立して選択される１個以上の基、例えば１から６個の基によって、これらの自由な位置のいずれかで場合により置換されていてもよい：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホナートおよびアルキルホスホナート。同様に、適切であれば、上記置換基の各々は、前述した基の１個以上の基でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
ハロゲン原子という用語により、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００４２】
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語により、２個以上のフッ素原子によって置換されている上記直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルコキシ基の任意のもの、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意味する。
【００４３】
ヒドロキシアルキルという用語により、ヒドロキシル基を担持する上記Ｃ１−Ｃ８アルキルの任意のもの、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル等を意味する。
【００４４】
上記のすべてから、名称が複合名である任意の基、例えばアリールアミノは、これが由来する部分から、例えばアリールでさらに置換されているアミノ基［アリールは上記で定義されたとおりである。）から従来解釈されるように意味されねばならないことは当業者に明らかである。
【００４５】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語の任意のものは、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記で定義されたとおりである基を含む。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、無機または有機酸を有する酸付加塩、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸を含む。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩はまた、無機または有機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属を有する塩、特に水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウム、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等を含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、式中、
Ｒ１はＲ１’（式中、
Ｌ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
ＡはＮ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）（式中、Ｙは水素である。）であり；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；ならびに
Ｒ６は上記で定義されたとおりである。）
であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＮＨ２であり；および
Ｒ４は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましいクラスは、式中、
Ｒ１はＲ１’（式中、
Ｌ１は、直接結合またはＣＨ２であり；
Ａは−Ｏ−であり；
Ｒ５は水素であり；および
Ｒ６は上記で定義されたとおりである。）
であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はＮＨ２であり；および
Ｒ４は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましいクラスは、式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＲ２’（式中、
Ｌ２はＣ≡Ｃであり；
Ａは−Ｎ（Ｙ）ＣＯＮ（Ｙ）（式中、Ｙは水素である。）であり；
Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり；ならびに
Ｒ６は上記で定義されたとおりである。）
であり；
Ｒ３はＮＨ２であり；ならびに
Ｒ４は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物のもう１つのさらなる好ましいクラスは、式中、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はＲ２’（式中、
Ｌ２はＣ≡Ｃであり；
Ａは−Ｏ−であり；
Ｒ５は水素であり；および
Ｒ６は上記で定義されたとおりである。）
であり；
Ｒ３はＮＨ２であり；および
Ｒ４は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のもう１つのさらなる好ましいクラスは、式中、
Ｒ１およびＲ２は水素であり；
Ｒ３はＲ３’（式中、
Ｌ３は、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである。）
であり；ならびに
Ｒ４およびＲ５は上記で定義されたとおりである、
化合物である。
【００５３】
式（Ｉ）の好ましい特定の化合物は、以下に列挙する化合物である：
１）１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；
２）２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
３）２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
４）４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
５）チオフェン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド；
６）２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド；
７）２−｛２−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド；
８）２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
９）２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
１０）３−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；
１１）チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
１２）チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
１３）フラン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド；
１４）４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド；
１５）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
１６）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
１７）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
１８）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
１９）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２０）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２１）２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンジル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２２）２−［２−アミノ−５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２３）２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２４）２−［２−アミノ−５−（３−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；および
２５）２−［２−アミノ−５−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン。
【００５４】
本発明はまた、当技術分野で利用可能な技術および容易に入手可能な出発材料を使用し、以下で述べる反応経路および合成スキームを用いることによる、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造のための工程を提供する。本発明の特定実施形態の製造を以下の実施例で説明するが、当業者は、説明される製造法が本発明の他の実施形態を製造するために容易に適合され得ることを認識する。例えば、本発明に従った例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修正によって、例えば干渉基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の常套的な変更を行うことによって実施し得る。選択的に、本明細書で参照するまたは当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を製造するための適用性を有すると認識される。以下で報告するスキーム１は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００５５】
【化４】
0005789602.tif 000005
上記スキームにおいて、Ｑは、ｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護アミノ基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は上記で定義されたとおりである。
【００５６】
当技術分野の通常技術を有する者はすべて、前記方法によって実施される任意の変換は、例えば干渉基の保護、当技術分野で公知の他の適切な試薬への変更または反応条件の常套的な変更などの標準的な修正を必要とし得ることを認識する。
【００５７】
式（ＩＩ）ａ−ｊ、ｙの中間体化合物は、以下で報告する方法Ａによって製造される。
【００５８】
式（ＩＩ）ｋ−ｔ、ｋ’−ｔ’の中間体化合物は、以下で報告する方法Ｂによって製造される。
【００５９】
式（ＩＩ）ｕ−ｘの中間体化合物は、以下で報告する方法Ｃによって製造される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、以下で報告する方法Ｄによって製造される。
【００６１】
【化５】
0005789602.tif 000006
上記スキームにおいて、Ｌ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＱは上記で定義されたとおりであり、Ｒ５’は、Ｒ５として定義されたとおりであるが水素ではなく、ＰＧは、メチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等のようなヒドロキシル部分の保護基を表し、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＡＩｋ）２、Ｓｎ（Ａｌｋ）３、ＡＩ（Ａｌｋ）２、ＺｎＨａｌ、ＭｇＨａｌ、ＺｒＣｐ２Ｈａｌまたは水素原子であり、Ｗは、ヒドロキシまたはハロゲンなどの適切な脱離基であり、Ｌは、ＯＨまたは場合により活性化したとき脱離基として働き得る基、例えばハロゲン原子、トシラート、メシラートもしくはトリフラートであり、ならびにＡＬＫは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６２】
方法Ａで述べる式（ＩＩ）の化合物の製造のための合成工程では、段階「ａ」において、上記で引用したＷＯ２００７０６８７２８に報告されている方法によって製造される式１の化合物をＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と反応させ、式２の化合物を形成して、これを段階「ｂ」で式Ｒ４Ｌの適切なアルキル化剤で処理し、式３の化合物を得る。段階「ｃ」でこのような化合物を一般式４の適切な求電子試薬と交差結合させ、一般式（ＩＩ）ａの化合物を得る。選択的に、一般式５、６、７、８、９または１０の求電子試薬を使用してこのような交差結合反応を実施する場合は、段階「ｄ」、「ｅ」、「ｆ」、「ｇ」、「ｈ」および「ｉ」で述べるように、式（ＩＩ）ｉ、（ＩＩ）ｚ、（ＩＩ）ｆ、（ＩＩ）ｃ、１４または１１の化合物がそれぞれ得られる。式１１の化合物を段階「ｐ」に従って加水分解することができ、このようにして得た一般式１２のカルボン酸を、段階「ｑ」に従って適切なアミンと縮合して式（ＩＩ）ｂの化合物を形成する。段階「ｊ」に従って式１４の化合物を還元し、式（ＩＩ）ｃのアミノ誘導体を形成することができる。化合物（ＩＩ）ｃを様々な種類の求電子試薬と反応させてさらに処理し、段階「ｋ」、「ｌ」、「ｍ」、「ｎ」および「ｏ」に従って、それぞれ式（ＩＩ）ｄ、（ＩＩ）ｅ、（ＩＩ）ｇ、（ＩＩ）ｈまたは（ＩＩ）ｆの化合物を得ることができる。しかし、本発明の別の意図によれば、式（ＩＩ）ｉの化合物はまた、段階「ｒ」で式（ＩＩ）ｚの化合物から保護基ＰＧを除去することによっても得られる。ＰＧの性質に依存してこのような保護基を除去するために当技術分野で周知の様々な方法が使用できることは当業者に容易に理解される。段階「ｓ」により、式（ＩＩ）ｉの化合物を、式１５の化合物と縮合することによって式（ＩＩ）ｊの別の化合物にさらに変換することができる。
【００６３】
方法Ａの段階「ａ」により、式１の化合物とＮ−ヨードスクシンイミドの反応は、様々な溶媒中で、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、−４０℃から還流までの温度にて、３０分間から約２４時間実施することができる。
【００６４】
方法Ａの段階「ｂ」により、式２の化合物のＮ−アルキル化は、式ＬＲ４（式中、ＬはＯＨであるか（この場合はミツノブ条件が使用できる。）、またはＬは、場合により活性化したとき脱離基として働き得る基、例えばハロゲン原子、トシラート、メシラートもしくはトリフラートである。）の化合物を使用して実施できる。前者の場合、即ちミツノブプロトコールを用いる場合は、ジアルキルアゾジカルボキシラート、例えばジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）等を使用して、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル中のトリアルキルまたはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下で反応を実施することができる。Ｌがハロゲン原子またはトシラート、メシラートもしくはトリフラート等のような基である場合、変換は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等中、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＤＢＵ、ＬｉＨＭＤＳ等を使用して実施できる。前記反応は、０℃から還流までの温度で３０分間から約４８時間実施することができる。
【００６５】
方法Ａの段階「ｃ」により、式３の中間体を式４の適切な有機金属、例えば有機ホウ素化合物（鈴木反応）、有機スズ化合物（スティル反応）、有機亜鉛、有機アルミニウムもしくは有機ジルコニウム化合物（根岸反応）等と、またはオレフィン誘導体（溝呂木・ヘック反応）と交差結合させる。前記反応は当業者に周知である。１つの好ましい反応はスティル反応であり、この反応は、適切な有機スズ化合物をパラジウムベースの触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドの存在下に、場合によりＣｕｌおよびテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラエチルアンモニウムクロリドおよび適切な塩基、例えばＣｓＦ等の存在下で使用する。もう１つの好ましい反応は溝呂木・ヘック反応であり、この反応は、適切なオレフィン誘導体をパラジウムベースの触媒、例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミン等の存在下で使用する。
【００６６】
方法Ａの段階「ｄ」、「ｅ」、「ｆ」、「ｇ」、「ｈ」、「ｉ」により、式３の化合物の式（ＩＩ）ｉ、（ＩＩ）ｚ、（ＩＩ）ｆ、（ＩＩ）ｃ、１４または１１の化合物への変換は、式５、６、７、８、９または１０の化合物を求電子試薬として使用して方法Ａの段階「ｃ」の下で述べるように実施する。
【００６７】
方法Ａの段階「ｐ」により、式１１の化合物を周知の方法に従って、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、水およびこれらの混合物などの溶媒中、アルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液の存在下で加水分解することができる。前記反応は、典型的には３０分間から９６時間を要し、０℃から還流までの温度で実施する。
【００６８】
方法Ａの段階「ｑ」により、式１２の化合物を、次に、適切なアミンと縮合することによって式（ＩＩ）ｂのアミドに変換する。この反応が、カルボキサミドの製造に関して当技術分野で広く知られる様々な方法および操作条件で実施できることは当業者に明らかである。一例として、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カップリング剤、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンの存在下に、約−１０℃から還流までの温度で適切な時間、例えば約３０分間から約９６時間、反応を実施する。前記反応は、場合により適切な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、またはさらなるカップリング試薬、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で実施する。選択的に、この同じ反応はまた、例えば、第三級塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒中、例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約−３０℃でから室温までの温度で、アルキルクロロホルマート、例えばエチル、イソブチルまたはイソプロピルクロロホルマートを使用することにより、混合酸無水物法を介して実施される。
【００６９】
方法Ａの段階「ｊ」により、式１４の化合物を式（ＩＩ）ｃのアミノ誘導体に還元することができる。この反応は、ニトロ基をアミノ基に還元するために当技術分野で広く知られている様々な方法および操作条件で実施し得る。好ましくは、この反応は、適切な溶媒中、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはこれらの混合物中、適切な還元剤、例えば水素および水素化触媒の存在下で、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンおよび水素化触媒での処理によって、または塩化スズ（ＩＩ）での処理によって、または亜鉛もしくは塩化亜鉛（ＩＩ）および塩酸もしくは酢酸もしくは塩化アンモニウム水溶液での処理によって、０℃から還流までの温度で約１時間から約９６時間実施する。水素化触媒は、通常は金属、ほとんどの場合パラジウムであり、これ自体で使用するかまたは炭素に担持させることができる。方法Ａの段階「ｋ」により、式（ＩＩ）ｃの化合物を塩化スルホニルと反応させ、式（ＩＩ）ｄの化合物を得る。このような反応は、適切な塩基、例えばピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、適切な溶媒中、例えばピリジン、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、０℃から還流までの温度で約１時間から約７日間実施する。
【００７０】
方法Ａの段階「ｌ」により、式（ＩＩ）ｃの化合物をクロロホルマートと反応させ、式（ＩＩ）ｅの化合物を得る。このような反応は、適切な溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはこれらの混合物中、約−１０℃から還流までの温度で約３０分間から約９６時間実施する。この反応は、通常は適切なプロトン捕捉剤、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施する。
【００７１】
方法Ａの段階「ｏ」により、式（ＩＩ）ｃの化合物を適切なイソシアナートと反応させ、式（ＩＩ）ｆの尿素を得る。このような反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、通常は約−１０℃から還流までの温度で約３０分間から約９６時間実施する。
【００７２】
方法Ａの段階「ｍ」により、式（ＩＩ）ｃの化合物を適切なチオイソシアナートと反応させ、式（ＩＩ）ｇのチオ尿素を得る。このような反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、通常は約−１０℃から還流までの温度で約３０分間から約９６時間実施する。
【００７３】
方法Ａの段階「ｎ」により、一般式（ＩＩ）ｃの化合物を、式１５の任意の誘導体と縮合することによって式（ＩＩ）ｈのアミドに変換する。この反応が、カルボキサミドの製造に関して当技術分野で広く知られる様々な方法および操作条件で実施できることは当業者に明らかである。一例として、Ｗが塩化物などのハロゲンである場合は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、約−１０℃から還流までの温度で適切な時間、例えば約３０分間から約９６時間、反応を実施する。この反応は、適切なプロトン捕捉剤、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で実施する。Ｗがヒドロキシ基である場合は、カップリング剤、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンの存在下に、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約−１０℃から還流までの温度で適切な時間、例えば約３０分間から約９６時間、反応を実施する。前記反応は、場合により適切な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、またはさらなるカップリング試薬、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で実施する。選択的に、この同じ反応はまた、例えば、第三級塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒中、例えばトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約−３０℃でから室温までの温度で、アルキルクロロホルマート、例えばエチル、イソブチルまたはイソプロピルクロロホルマートを使用することにより、混合酸無水物法を介して実施される。
【００７４】
方法Ａの段階「ｒ」により、式（ＩＩ）ｚの化合物を、保護基ＰＧを除去することによって式（ＩＩ）ｉの化合物に変換することができる。ＰＧが、例えばメチル基である場合は、ジクロロメタン、ニトロベンゼン等のような適切な溶媒中、三ハロゲン化ホウ素もしくはアルミニウム、例えばＢＢｒ３もしくはＡｌＣｌ３を使用して、または、例えば酢酸などの適切な溶媒中、臭化もしくはヨウ化水素を使用して、脱保護を実施することができる。前記反応は、通常は約−２０℃から還流までの温度で適切な時間、例えば約３０分間から約９６時間実施する。前記保護基が、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはトリチルである場合、式（ＩＩ）ｚの化合物の式（ＩＩ）ｉの化合物への変換は、ジクロロメタンなどの適切な共溶媒中、例えばトリフルオロ酢酸などの強酸を使用して、２０℃から還流温度までまたはそれ以上の温度で実施するが、但しこの反応は、例えばマイクロ波オーブンを用いて、加熱しながら封管中で３０分間から約２４時間実施する。ＰＧの性質および脱保護条件に依存して、ＰＧおよびＱの両保護基を同時に除去して、直接式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【００７５】
方法Ａの段階「ｓ」により、式（ＩＩ）ｉの化合物を、式１５の任意の誘導体と縮合することによって式（ＩＩ）ｊの化合物に変換することができる。このような反応は、上記で述べた方法Ａの段階「ｎ」に関して報告した条件に従って実施できる。
【００７６】
【化６】
0005789602.tif 000007
上記スキームにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｑ、Ｗ、ＬおよびＰＧは上記で定義されたとおりであり、Ｌ２’は、ＣＨ２−ＣＨ２を除く上記で定義されたＬ２である。方法Ｂで述べる式（ＩＩ）の化合物の製造のための合成工程では、段階「ａ」において、上記で引用したＷＯ２００７０６８７２８に報告されている方法によって製造される式１の化合物を式Ｒ４Ｌの適切なアルキル化剤で処理して一般式１６の化合物を得、これを段階「ｂ」において５’位でヨウ素化して、一般式１７の化合物を得る。段階「ｃ」で、このような化合物を一般式１８の適切な求電子試薬と交差結合させ、一般式（ＩＩ）ｋの化合物を得る。選択的に、一般式１９、２０または２１の求電子試薬を使用してこのような交差結合反応を実施する場合は、段階「ｄ」、「ｅ」および「ｆ」で述べるように、式（ＩＩ）ｓ、（ＩＩ）ｍまたは２２の化合物が得られる。後者を段階「ｇ」に従って加水分解することができ、このようにして得た一般式２３のカルボン酸を段階「ｈ」に従って適切なアミンと縮合して、式（ＩＩ）ｌの化合物を形成する。一般式（ＩＩ）ｍの化合物を段階「ｉ」、「ｊ」、「ｋ」、「ｌ」および「ｍ」に従ってさらに処理することができ、この化合物を様々な種類の求電子試薬と反応させて、それぞれ式（ＩＩ）ｎ、（ＩＩ）ｏ、（ＩＩ）ｑ、（ＩＩ）ｒおよび（ＩＩ）ｐの化合物が得られる。段階「ｎ」により、式（ＩＩ）ｓの化合物を、式１５の化合物と縮合することによって式（ＩＩ）ｔの別の化合物にさらに変換することができる。
【００７７】
方法Ｂの段階「ａ」により、方法Ａの段階「ｂ」の下で述べたように式１の化合物のＮ−アルキル化を実施することができる。
【００７８】
方法Ｂの段階「ｂ」により、トリフルオロ酢酸銀の存在下でヨウ素を使用して、一般式１６の化合物の５’位でのヨウ素化を実施することができる。このような反応は、様々な溶媒中、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル中、０℃から還流までの温度で３０分間から約２４時間実施することができる。
【００７９】
方法Ｂの段階「ｃ」により、式１７の中間体を式１８の適切な求電子試薬、例えばオレフィン誘導体（溝呂木・ヘック反応）または末端アルキン誘導体（薗頭反応）と交差結合させる。前記反応は当業者に周知である。溝呂木・ヘック反応は、通常はパラジウムベースの触媒、例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよび適切な塩基、例えばトリエチルアミン等の存在下で実施できる。薗頭反応は、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等、および適切な銅触媒、例えばＣｕＩの存在下で実施できる。前記反応は、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の存在下に、場合によりホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンの存在下で実施する。両反応は、通常は約−２０℃から還流までの温度で３０分間から約４８時間実施する。
【００８０】
方法Ｂの段階「ｄ」、「ｅ」および「ｆ」により、式１７の化合物の式（ＩＩ）ｓ、（ＩＩ）ｍまたは２２の化合物への変換は、それぞれ式１９、２０または２１の化合物を求電子試薬として使用して方法Ｂの段階「ｃ」の下で述べるように実施する。
【００８１】
方法Ｂの段階「ｇ」および「ｈ」は、それぞれ方法Ａの段階「ｐ」および「ｑ」の下で述べるように実施する。方法Ｂの段階「ｉ」から「ｍ」は、それぞれ方法Ａの段階「ｋ」から「ｏ」の下で述べるように実施する。方法Ｂの段階「ｎ」は、方法Ａの段階「ｓ」の下で述べるように実施する。
【００８２】
式（ＩＩ）ｋ−ｔ（式中、Ｌ２は、方法Ｂの段階「ａ」から「ｎ」で得られるＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃである。）の化合物は、適切な触媒の存在下での水素化によって式（ＩＩ）ｋ’−ｔ’（式中、Ｌ２はＣＨ２−ＣＨ２である。）の対応する化合物に変換することができる。この反応は、当技術分野で広く知られる様々な方法および操作条件で実施してよく、好ましくはこの反応は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはこれらの混合物中、適切な還元剤、例えば水素および水素化触媒の存在下で、２５℃から４０℃までの温度で約１時間から約９６時間実施する。水素化触媒は、通常は金属、ほとんどの場合パラジウムであり、これ自体で使用するかまたは炭素に担持させることができる。
【００８３】
【化７】
0005789602.tif 000008
上記スキームにおいて、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’およびＱは上記で定義されたとおりであり、Ｌ３’はＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基であり、ならびにＨａｌはハロゲンである。
【００８４】
方法Ｃで述べる式（ＩＩ）の化合物の製造のための合成工程では、段階「ａ」において、方法Ｂの段階［ａ」によって製造される式１６の化合物をアシル化剤と反応させ、一般式（ＩＩ）ｕのアミドを得る。段階「ｂ」では、式１６の化合物をイソシアナートと反応させ、一般式（ＩＩ）ｖの化合物を形成する。段階「ｃ」では、式１６の化合物を還元的アミノ化条件下で適切なアルデヒドと反応させ、一般式（ＩＩ）ｗの化合物を得る。段階「ｄ」では、ザンドマイヤー反応を使用して式１６の化合物を式２４のヨードピリミジン誘導体に変換する。段階「ｅ」では、このような化合物を一般式Ｌ３’Ｒ５の適切な求電子試薬と交差結合させ、一般式（ＩＩ）ｘの化合物を得る。
【００８５】
方法Ｃの段階「ａ」により、式１６の化合物を式（ＩＩ）ｕのカルボキサミドに変換する。この反応が、カルボキサミドの製造に関して当技術分野で広く知られる様々な方法および操作条件で実施できることは当業者に明らかである。一例として、式１６の化合物を一般式Ｒ５ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは塩化物などのハロゲンである。）の化合物でアシル化する；この反応は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ等の存在下に、約−１０℃から還流までの温度で適切な時間、例えば約３０分間から約９６時間実施する。場合により塩基としてトリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に室温で約２４時間、溶媒としてピリジンを使用することが好ましい。
【００８６】
方法Ｃの段階「ｂ」により、式１６の化合物を、方法Ａの段階「ｏ」の下で述べるように操作することによって式（ＩＩ）ｖの尿素誘導体に変換する。
【００８７】
方法Ｃの段階「ｃ」により、式１６の化合物を、還元的アルキル化を実施するための従来の方法によって式（ＩＩ）ｗの化合物に変換することができる。好ましくは、この反応は、適切な溶媒中、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物中、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素および水素化触媒の存在下で、ならびに酸触媒、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸の存在下に、約０℃から還流までの温度で約１時間から約９６時間実施する。
【００８８】
方法Ｃの段階「ｄ」により、式１６の化合物を式２４の化合物に変換する。前記変換は、無機酸、例えば塩酸、硫酸等の存在下で、水もしくは水性溶媒中の亜硝酸ナトリウムを使用して、またはジヨードメタンもしはヨウ化銅、ヨウ化セシウム、ヨウ素もしくはこれらの混合物の存在下に適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等中の亜硝酸イソアミルを使用して、約０℃から還流までの温度で３０分間から約２４時間実施する。
【００８９】
方法Ｃの段階「ｅ」により、式２４の化合物を、方法Ｂの段階「ｃ」の下で上記に報告したように式Ｌ３’Ｒ５の適切な求電子試薬と交差結合させてよい。
【００９０】
【化８】
0005789602.tif 000009
上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは上記で定義されたとおりである。
【００９１】
方法Ｄで述べる式（Ｉ）の化合物の製造のための合成工程では、方法Ａ、ＢおよびＣで得た式（ＩＩ）の化合物の脱保護は、当技術分野で周知の従来の方法に従って様々なやり方で実施できる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９）。
【００９２】
好ましくは、Ｑがｔ−ブトキシカルボニル残基である場合、この反応は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタンまたはジオキサン中、触媒量の酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に、室温から９０℃までの温度で約１時間から約２４時間実施する。工程の任意の変法によって式（Ｉ）の化合物を製造する場合、これらの変法はすべて本発明の範囲内として意図されるものであるが、望ましくない副反応を生じさせ得る、出発物質中の選択的な官能基、試薬またはこれらの中間体は、従来の技術に従って適切に保護される必要がある。
【００９３】
あらゆる可能な変異体を包括する、本発明の工程対象の出発物質ならびにこれらのあらゆる反応物は公知の化合物であり、これら自体が市販されていない場合は、実験の章で述べるように製造し得る。
【００９４】
薬理学
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
対数増殖期のヒト黒色腫細胞Ａ３７５（および変異型Ｂ−ＲＡＦ）ならびにヒト黒色腫細胞Ｍｅｗｏ（および野生型Ｂ−Ｒａｆ）を接種し、加湿した５％  ＣＯ２雰囲気中３７℃でインキュベートした。２４時間後、スカラー用量の化合物を培地に添加し、細胞を７２時間インキュベートした。処理の最後に、細胞を洗浄し、計数した。細胞アデノシン三リン酸観測システムによって細胞数を決定した。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞増殖を５０％阻止する濃度を計算した。
【００９５】
ｐ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）ＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイ
変異型Ｂ−ＲＡＦを有するＡ３７５ヒト黒色腫細胞を、１０％ＦＣＳを添加した適切な培地と共に３８４ウエルのポリリン被覆プレート（Ｍａｔｒｉｘ）に１０００細胞／ウエルの密度で接種し、１６−２４時間インキュベートする。細胞を漸増用量の化合物（出発用量１０μＭ、希釈係数２．５）で１時間半または２時間処理する。処理の最後に細胞を３．７％ｐ−ホルムアルデヒドで１５−３０分間固定し、次にＤ−ＰＢＳ（８０ｌ／ウエル）で２回洗浄し、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むＤ−ＰＢＳにより室温で１５分間透過処理する（染色溶液）。１：１００希釈した抗ホスホＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）モノクローナル抗体Ｅ１０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，カタログ番号９１０６）を染色溶液に添加し、３７℃で１時間インキュベートする。一次抗体溶液を除去した後、２μｇ／ｍｌ  ＤＡＰＩを含む染色溶液中で１：５００希釈した抗マウスＣｙ（商標）２結合（Ｇｒｅｅｎ）二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加する。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、２回洗浄して、次にＣｅｌｌｏｍｉｃｓ’ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ（４視野／ウエル、ＣｙｔｏＮｕｃＴｒａｎｓ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）で読み取る。
【００９６】
ｐ−ＭＡＰＫ染色に関連する平均細胞質蛍光強度を測定するパラメータ「ＭＥＡＮ＿ＲｉｎｇＡｖｇｌｎｔｅｎＣｈ２」を最終結果として報告する。
【００９７】
キナーゼを構成的に活性化するＢ−ＲＡＦ突然変異が黒色腫の大部分ならびに結腸直腸癌および甲状腺乳頭腫瘍の多くで同定された。活性化Ｂ−ＲＡＦを有する細胞の増殖はＢ−ＲＡＦ活性に厳密に依存する。上記アッセイを考慮すると、式（Ｉ）の化合物は細胞増殖を阻害するうえで著明な活性を有するという結果になり、ＩＣ５０値は１０μＭ未満で、以下の表で報告するように野生型Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｗｏ）を有する細胞株よりも変異型Ｂ−Ｒａｆ（Ａ３７５）を有する細胞株に対してより強力である。
【００９８】
同じ表の中でＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイで式（Ｉ）の化合物に関して得られたデータも報告しており、これらのデータは、変異型Ｂ−ＲＡＦを有するＡ３７５細胞株においてＢ−ＲＡＦ活性化によって制御されるシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を明らかにする。ＩＣ５０値は常に１０μＭ未満であり、同じ細胞株に関する増殖アッセイで得られたＩＣ５０値と一致し、化合物の抗増殖活性がＢ−ＲＡＦ活性の阻害によるものであることを確認する。
【００９９】
【表１】
0005789602.tif 000010
0005789602.tif 000011
【０１００】
上記すべてから、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、癌などのプロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされる疾患の治療において特に有用であると思われる。
【０１０１】
本発明の化合物は、単剤としてまたは、選択的に、例えば抗ホルモン薬、例えば抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的する薬剤、白金ベースの薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤もしくはＤＮＡ挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗薬、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生薬、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに低酸素応答の阻害剤を併用した放射線療法または化学療法レジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて投与することができる。
【０１０２】
固定用量として製剤する場合、このような組み合わせ製品は、以下で述べる用量範囲内の本発明の化合物および承認されている用量範囲内のその他の医薬的活性物質を使用する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合は、公知の抗癌剤と連続的に使用してもよい。
【０１０４】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に依存する。
【０１０５】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、１回投与当たり約１０ｇから約１ｇ、１日１回から５回の投与にわたってよい。本発明の化合物は様々な投与形態で、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、液体溶液または懸濁液の形態で経口的に；坐剤形態で経直腸的に；非経口的に、例えば筋肉内経路で、または静脈内および／もしくは髄腔内および／もしくは脊椎内注射または注入を介して投与できる。
【０１０６】
本発明はまた、担体または希釈剤であってよい、医薬的に許容される賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を含有する医薬組成物を包含する。
【０１０７】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は従来の方法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。
【０１０８】
例えば、固体経口剤形は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに、一般に、医薬製剤において使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含んでもよい。これらの医薬製剤は、公知の方法で、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング工程によって製造され得る。
【０１０９】
経口投与のための分散液は、例えばシロップ、乳剤および懸濁液であり得る。
【０１１０】
一例として、シロップは、担体として、グリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールと共にサッカロースを含んでもよい。
【０１１１】
懸濁液および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでもよい。
【０１１２】
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えばプロピレングリコールおよび、所望する場合は、適切な量の塩酸リドカインを含んでもよい。
【０１１３】
静脈内注射または注入用の溶液は、担体として、滅菌水を含んでもよく、または、好ましくはこれらは滅菌、水性、等張塩類溶液であってもよく、またはこれらは担体としてプロピレングリコールを含んでもよい。坐剤は、活性化合物と共に、医薬的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでもよい。
【０１１４】
実験章
場合により医薬的に許容される塩の形態の、本発明の式（Ｉ）の任意の特定化合物に関しては、実験章および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本明細書で述べる方法または当技術分野で周知の他の方法を用いて本発明の化合物を合成した。
【０１１５】
本明細書で使用される短縮形および略語は以下の意味を有する：
ｇ（グラム）ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリットル）  ｍＭ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル濃度）ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｈ（時）  ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）  Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル濃度）ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）  ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）  ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）  ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）  ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）  Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール）  ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）  ｂｓ（広幅一重項）
ＴＢＤＭＳ（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）  Ａｃ（アセチル）
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）  ＡＣ２Ｏ（無水酢酸）
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、鉱油中６０％  ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
本発明をよりよく説明するために、本発明にいかなる限定も課すことなく、ここで以下の実施例を示す。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、工程、スキームおよび実施例で用いられる記号および慣例は、現代の学術文献、例えばｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致する。
【０１１７】
特に注記されない限り、すべての材料は最良グレードのものを商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２ＣＩ２およびトルエンなどの無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手した。空気感受性または水分感受性化合物を含むすべての反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１１８】
一般的精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Ａ）で実施した。
【０１１９】
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量スペクトルはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰイオントラップで得た。化合物の純度を評価するために使用したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析は、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５−４００ｎｍ）を備えたＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）とイオントラップＭＳ装置を組み合わせて実施した。装置の制御、データの収集および処理は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ  １．４  ＳＲ１ソフトウエア（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を使用することによって実施した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３μｍ）を使用して、室温および１ｍｌ／分の流速で実施した。移動相Ａは、５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル  ９５：５であり、移動相Ｂは、５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル  ５：９５であり、勾配は７分で０から１００％Ｂ、次に１００％Ｂで２分間保持した後、再平衡させた。
【０１２０】
正確な質量データＥＳＩ（＋）は、先に記述されているように［Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７］マイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａで得た。
【０１２１】
保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて分で示す。質量はｍ／ｚ比で示す。必要な場合は、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計、エレクトロスプレーイオン化、陽性モードを備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００を用いて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムでの分取ＨＰＬＣによって化合物を精製した。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂで２分間保持。流速２０ｍＬ／分。選択的に、移動相Ａは水−０．１％ＮＨ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０から１００％Ｂの勾配、１００％Ｂで２分間保持。流速２０ｍＬ／分。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ分光法は、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備え、４００．４５ＭＨｚで操作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で実施した。
【実施例１】
【０１２３】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−メトキシフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を、以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０１２４】
段階ａ（方法Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート［（２）、Ｑ＝Ｂｏｃ］
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．７５ｇ、３．３４ｍｍｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（１）、Ｑ＝Ｂｏｃ］（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、アルミニウムシートで取り囲んだフラスコ中、室温で一晩撹拌した。反応の完了後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の溶液（１０％、０．１００ｍｌ）を添加し、生成物をＤＣＭ（３×０．１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で溶媒を除去して、粗２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体（１．２４０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
【０１２５】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５５分。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１−１．４６（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
【０１２７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１９ＩＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５６．０５２７、実測値４５６．０５１７。
【０１２８】
段階Ｂ（方法Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
［（３）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
炭酸セシウム（２．１７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次にヨウ化メチル（０．９４８ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した後、水（０．１００ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１００ｍＬ）を反応容器に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮し、粗２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色固体（０．８５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、６０％）として得た。
【０１２９】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４４分。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．０６８４、実測値４７０．０６８８。
【０１３２】
段階ｅ（方法Ａ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｚ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ６＝水素、ＰＧ＝ＣＨ３、Ｑ＝Ｂｏｃ］
トルエン／ＥｔＯＨ  １：１（２ｍＬ）中の２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１．５ｍｇ）を添加し、出発物質が消失するまで混合物を１００℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（収率６７％）を白色粉末として得た。
【０１３３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１０分。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．６８−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９２  ａｎｄ  ３．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５０．２１３６、実測値４５０．２１１９。
【０１３６】
同様に操作して、以下のＢｏｃ保護された中間体を得た：
３−（３−アミノ−フェニル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｃ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４０分。
【０１３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）４．９１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ）、６．３８−６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．４３−６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３５．２１３９、実測値４３５．２１２７。
【０１３９】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｉ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．２８分。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ−６．２８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．４４，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ−２．２０，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３６．１９８０、実測値４３６．１９９４。
【０１４２】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ａ、Ｌ１＝Ｅ−エテニル、Ｒ４＝Ｍｅ，Ｑ＝Ｂｏｃ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．４９分。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４６．２１８７、実測値４４６．２１６９。
【０１４５】
段階ａ（方法Ｄ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−メトキシフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１４６】
【化９】
0005789602.tif 000012
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン３０ｍｇを定量的収率で得た。
【０１４７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．２６分。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９０  ａｎｄ  ２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９０  ａｎｄ  ２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５０．１６１２、実測値３５０．１６０９。
【０１５０】
同様に操作して以下の化合物を得た：
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１５１】
【化１０】
0005789602.tif 000013
最後の段階でトリフルオロ酢酸の代わりにジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍを使用した。
【０１５２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．１１分。
【０１５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４  ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．１５０６、実測値３２０．１５０７。
【０１５５】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１５６】
【化１１】
0005789602.tif 000014
最後の段階でトリフルオロ酢酸の代わりにジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍを使用した。
【０１５７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．５６分。
【０１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７ＣＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５４．１１１６、実測値３５４．１１０４。
【０１６０】
３−（３−アミノ−フェニル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−アミノフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１６１】
【化１２】
0005789602.tif 000015
最後の段階でトリフルオロ酢酸の代わりにジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍを使用した。
【０１６２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：２．８７分。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９５（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０１６４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３５．１６１５、実測値３３５．１５９９。
【０１６５】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−ヒドロキシフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１６６】
【化１３】
0005789602.tif 000016
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．７２分。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３６．１４５５、実測値３３６．１４６１。
【０１６９】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−（（Ｅ）−スチリル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｅ−２−フェニルエテニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１７０】
【化１４】
0005789602.tif 000017
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７４分。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９１（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４６．１６６３、実測値３４６．１６５２。
【０１７３】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート
［（Ｉ）、Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１７４】
【化１５】
0005789602.tif 000018
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．２６分。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５０．１６１２、実測値３５０．１６０９。
【０１７７】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オントリフルオロアセテート
［（Ｉ）、Ｒ１＝４−クロロフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１７８】
【化１６】
0005789602.tif 000019
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．６３分。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７ＣＩＮ５０［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５４．１１１６、実測値３５４．１１１７。
【実施例２】
【０１８１】
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０１８２】
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素の製造
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロ−４−イソシアナート−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素２００ｍｇを定量的収率で得た。
【０１８３】
段階ｆ（方法Ａ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−｛３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｆ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
トルエン／ＥｔＯＨ  １：１（２ｍＬ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヨード−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣＩ２（１．５ｍｇ）を添加し、出発物質が消失するまで混合物を１００℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−｛３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０ｍｇ（収率３０％）を白色粉末として得た。
【０１８４】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３９分。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７，８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１８６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３０ＣＩＦ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値、６５６．１９９５、実測値６５６．１９８２。
【０１８７】
段階ａ（方法Ｄ）
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０１８８】
【化１７】
0005789602.tif 000020
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−｛３−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解した。室温で１時間撹拌した後、懸濁液を蒸発乾固させ、所望生成物を黄色固体として得た（定量的収率）。
【０１８９】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１１分。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２ＣＩＦ３Ｎ７０２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５６．１４７、実測値５５６．１４８６。
【実施例３】
【０１９２】
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素（化合物Ｎｏ．１）
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０１９３】
段階ｏ（方法Ａ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｆ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝４−トリフルオロメチルフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−（３−アミノ−フェニル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）（実施例１で述べたように製造した。）の溶液に、１−イソシアナート−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０１４ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁して、ろ過し、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５ｍｇを得た（収率：６１％）。
【０１９４】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７６分。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７７（ｄ，＞６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，＞７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ．，４Ｈ）、７．９７（ｄ，＞５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒ．ｓ；１Ｈ）、８．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３１Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値６２２．２３８４、実測値６２２．２３７２。
【０１９７】
同様に操作して以下のＢｏｃ誘導体を得た：
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−［３−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｆ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝フェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０８分。
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０１９９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５５４．２５１１、実測値５５４．２５０４。
【０２００】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−［３−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｆ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝３−メチルフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３３分。
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ  ４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３４Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５６８．２６６７、実測値５６８．２６５７。
【０２０３】
段階ａ（方法Ｄ）
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２０４】
【化１８】
0005789602.tif 000021
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解した。室温で１時間撹拌した後、懸濁液を蒸発乾固させ、所望生成物を黄色固体として得た（定量的収率）。
【０２０５】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５０分。
【０２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９７（ｔ，Ｊ６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７，９２  ａｎｄ  ２．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ．，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．３０（ｂｒ，ｓ．，１Ｈ）。
【０２０７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５２２．１８６０、実測値５２２．１８６４。
【０２０８】
同様に操作して以下の化合物を製造した：
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フェニル−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（フェニル）−ウレイド］フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２０９】
【化１９】
0005789602.tif 000022

ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６５分。
【０２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ．，２Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２１１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２４Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５４．１９８６、実測値４５４．１９８１。
【０２１２】
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−ｍ−トリル−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（３−メチルフェニル）−ウレイド］フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２１３】
【化２０】
0005789602.tif 000023

ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９５分。
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ．，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０２１５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２６Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６８．２１４３、実測値４６８．２１４５。
【実施例４】
【０２１６】
Ｎ−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０２１７】
段階ｋ（方法Ａ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル−アミノ）−フェニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｄ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝３−フルオロフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−（３−アミノ−フェニル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−ベンゼン−スルホニルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１滴を添加した。出発物質が消失するまで混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに懸濁して、ろ過し、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０ｍｇを得た（収率：５０％）。
【０２１８】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１６分。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ５．１２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３０ＦＮ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５９３．１９７７、実測値５９３．１９６４。
【０２２１】
段階ａ（方法Ｄ）
Ｎ−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２２２】
【化２１】
0005789602.tif 000024
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−［３−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解した。
室温で１時間撹拌した後、懸濁液を蒸発乾固させ、所望生成物を黄色固体として得た（定量的収率）。
【０２２３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７０分。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９４（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６，３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０２２５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２２ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９３．１４５３、実測値４９３．１４６４。
【実施例５】
【０２２６】
チオフェン−２−カルボン酸−３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニルエステル
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）−フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０２２７】
段階ｓ（方法Ａ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−［３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）−フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｊ、Ｌ１＝直接結合、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝２−チオフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）（実施例１で述べたように製造した。）の溶液に２−チオフェン−カルボニルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル／ジエチルエーテル混合物中で還流し、緩やかに室温まで冷却することによって生成物を結晶化させ、白色固体７４ｍｇを５６％の収率で得た。
【０２２８】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．５６分。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．７２（ｂｓ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０  ａｎｄ  １．２Ｈｚ）。
【０２３０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２８Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４６．１８０６、実測値５４６．１７９６。
【０２３１】
段階ａ（方法Ｄ）
チオフェン−２−カルボン酸−３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−フェニルエステル
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）−フェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２３２】
【化２２】
0005789602.tif 000025
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−［３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）−フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶解し、室温にてジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  １０当量で処理した。２時間後、懸濁液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、ろ取し、乾燥して、所望生成物を黄色固体として得た。
【０２３３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９８分。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、８．０１（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０  ａｎｄ  １．３Ｈｚ）。
【０２３５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４６．１２８２、実測値４４６．１３０３。
【実施例６】
【０２３６】
３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−アミノ−ベンジル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０２３７】
３−ニトロ−ベンジルトリブチルスタンナンの製造
無水トルエン（１００ｍｌ）中の１−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゼン（３．９０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）、ビス（トリブチルスズ）（１４．１４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．２０９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で２４時間還流した。反応混合物をＫＦ（２０％）の水溶液で洗浄し（２×５０．０ｍｌ）、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水して、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカで精製し（ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）、所望の３−ニトロ−ベンジルトリブチルスタンナンを得た。
【０２３８】
段階ｈ（方法Ａ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（３−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１４、Ｌ１＝ＣＨ２、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｍｅ］
フッ化セシウム（０．０４８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００６０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１で述べたように製造した。）（０．０７５ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−ベンジルトリブチルスタンナン（０．１０２ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をピュライト水（２．０ｍｌ）で希釈し、沈殿物をろ過して、ＤＣＭに溶解し、シリカゲルで精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０から８５：１５まで）、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（３−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５５８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０２３９】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２１分。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４０−８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２４１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２５Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７９．２０３８、実測値４７９．２０４４。
【０２４２】
段階ｊ（方法Ａ）
３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｃ、Ｌ１＝−ＣＨ２−、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
Ｚｎ（０．０４１ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０３４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）およびピュライト水（１．０ｍｌ）に溶解した２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−３−（３−ニトロ−ベンジル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。次にＮａ２ＨＰＯ４（１０ｍｌ）の溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２４３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４１分。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２１−８．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、６．５３−６．３６（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．０−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２４５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４９．２２９６、実測値４４９．２３１１。
【０２４６】
段階ａ（方法Ｄ）
３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−アミノ−ベンジル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２４７】
【化２３】
0005789602.tif 000026
ジオキサン（２ｍｌ）中４Ｎ  ＨＣｌ中の３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド（０．０２８ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２４８】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．７５分。
【０２４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．２４−９．２３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ−６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４９．１７７２、実測値３４９．１７５７。
【０２５１】
同様に操作して以下の化合物を製造した：
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ベンジル−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝ベンジル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２５２】
【化２４】
0005789602.tif 000027
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４４分。
【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．８５（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．８３  ａｎｄ  ２．８４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３４．１６６３、実測値３３４．１６７２。
【実施例７】
【０２５５】
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニルメチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＡおよびＤに従って製造した。
【０２５６】
段階ｏ（方法Ａ）：２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンジル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（ＩＩ）ｆ、Ｌ１＝ＣＨ２、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝４−トリフルオロメチルフェニル］
４−トリフルオロメチル−フェニルイソシアニド（０．０１８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．０ｍｌ）中の３−（３−アミノ−ベンジル）−２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）（実施例６で述べたように製造した。）の溶液に添加し、アルゴン雰囲気下に室温で３時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５．０ｍｌ）を反応混合物に添加し、有機層をピュライト水（１×５．０ｍｌ）、ブライン（１×５．０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ液を減圧下で乾燥し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンジル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０２５７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９０分。
【０２５８】
１ＨＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６３６．２５４１、実測値６３６．２５３５。
【０２６０】
段階ａ（方法Ｄ）
１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］フェニルメチル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２６１】
【化２５】
0005789602.tif 000028
ＨＣｌ  ４Ｍ／ジオキサン（１．０ｍｌ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ベンジル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１−｛３−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素（０．０１６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０２６２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６２分。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３６．２０１７、実測値５３６．２０１５。
【実施例８】
【０２６５】
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−ヒドロキシフェニルアミノ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法Ａに従って製造した。
【０２６６】
２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化フタロイル（０．０８９ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１で述べたように製造した。）（０．１５８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６９ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気中室温で４時間撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１×２．０ｍｌ）、ブライン（１×２．０ｍｌ）で洗浄し、これをＮａ２ＳＯ４で脱水した。ろ液を蒸発乾固させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．８：０．２））によって精製し、２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０２６７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７１分。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−８．０８（ｍ，５Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２２ＩＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６００．０７３９、実測値６００．０７３２。
【０２７０】
段階ｅ（方法Ａ）：２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｚ、ＰＧ＝Ｍｅ、Ｌ１＝−ＮＨ−、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
炭酸セシウム（０．１５４ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−フェニルアミン（０．０３８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ジオキサン（４．０ｍｌ）中の２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリミジン−４−イル］−３−ヨード−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下に１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を  ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中に取り、ろ過して、有機層をピュライト水（１×５．０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．５：０．５）を溶離液として使用して、ろ液をシリカで精製し、２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２３％）を得た。
【０２７１】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０４分。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、６．９７−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、６．２９−６．１６（ｍ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６５．２２４５、実測値４６５．２２４５。
【０２７４】
段階ｒ（方法Ａ）：２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝３−ヒドロキシフェニルアミノ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２７５】
【化２６】
0005789602.tif 000029
ＢＢｒ３（０．８６０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２５ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ピュライト水（５ｍｌ）を反応容器に添加し、ｐＨを７に調整して、水層をＤＣＭ（３×５．０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物（０．００１５ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、８％）を得た。
【０２７６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．７８分。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，２Ｈ）、６．１７−５．９３（ｍ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５１．１５６４、実測値３５１．１５５４。
【実施例９】
【０２７９】
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物Ｎｏ．２）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−ヒドロキシフェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＢおよびＤに従って製造した。
【０２８０】
段階ａ（方法Ｂ）
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１６）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（１）、Ｑ＝Ｂｏｃ］（２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（２．３７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）、次いでヨウ化メチル（０．４１５ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を少容量に濃縮し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈して、水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製し、所望生成物１．７５ｇ（８４％）を白色固体として得た。
【０２８１】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０９分。
【０２８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４４．１７１７、実測値３４４．１７０７。
【０２８４】
段階ｂ（方法Ｂ）
２−（２−アミノ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１７）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸銀（６４３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）、次いでヨウ素（７４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を０℃で１時間半撹拌した。次に銀塩をセライトパッドでろ過し、セライトを酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ過した溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９６：４）によって精製して、所望生成物８４０ｍｇを淡黄色固体として得た（６２％）。
【０２８５】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８２分。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ）、７，０２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＩＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．０６８４、実測値４７０．０７０３。
【０２８８】
段階ｄ（方法Ｂ）：２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｓ、Ｌ２’＝Ｃ≡Ｃ、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｍｅ］
２−（２−アミノ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、乾いたスクリューキャップパイレックス（登録商標）管中の無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、アルゴンを混合物に５分間通気した。その後３−エチニルフェノール（０．０４６ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いでヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。管を閉め、混合物を８０℃で１時間半撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。次に９：１の水／メタノール混合物（２ｍＬ）を含むフィルターで固体を洗浄し、高真空下に５０℃で２時間乾燥した。所望生成物５０ｍｇをベージュ色固体として得た（５１％）。
【０２８９】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０７分。
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．１９８０、実測値４６０．１９８１。
【０２９２】
同様に操作して以下のＢｏｃ保護された中間体を得た：
２−（２−アミノ−５−フェニルエチニル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｋ、Ｌ２’＝Ｃ≡Ｃ、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｍｅ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７３分。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４４．２０３０、実測値４４４．２０４２。
【０２９５】
２−［２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｍ、Ｌ２’＝Ｃ≡Ｃ、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝Ｍｅ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０１分。
【０２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ−１８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５９．２１３９、実測値４５９．２１３６。
【０２９８】
段階ａ（方法Ｄ）
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−ヒドロキシフェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０２９９】
【化２７】
0005789602.tif 000030
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（１ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．１２０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、懸濁液を蒸発乾固させ、メタノールで取り、蒸発乾固させた（３×２ｍＬ）。残留物をエチルエーテルで希釈し、蒸発乾固させた（３×２ｍＬ）。所望生成物を塩酸塩として得た（２１ｍｇ、黄色固体）。
【０３００】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５５分。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ＝９．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ−７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０，２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４３−４．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６０．１４５５、実測値３６０．１４６８。
【０３０３】
同様に操作して以下の化合物を合成した：
２−（２−アミノ−５−フェニルエチニル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０３０４】
【化２８】
0005789602.tif 000031
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．９７分。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４４．１５０６、実測値３４４．１４９８。
【０３０７】
２−（２−アミノ−５−フェニルエチニル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−アミノフェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０３０８】
【化２９】
0005789602.tif 000032
粗生成物をメタノール中の７Ｎアンモニアで処理し、蒸発乾固させた。遊離塩基をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ中のＮＨ３  ９０：１０：１）によって精製した（収率８０％）。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９６−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔｄ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５９．１６１５、実測値３５９．１６１８。
【０３１１】
２−［２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−クロロフェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０３１２】
【化３０】
0005789602.tif 000033
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４９分。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７ＣＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値  ３７８．１１１６、実測値３７８．１１１２。
【実施例１０】
【０３１５】
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物Ｎｏ．３）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−ヒドロキシフェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
【０３１６】
【化３１】
0005789602.tif 000034
上記化合物を以下で述べるように方法ＢおよびＥに従って製造した。
【０３１７】
段階ｂ（方法Ｂ）
２−（２−アミノ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１７）、Ｒ４＝ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸銀（５９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）、次いでヨウ素（６８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次にこれを放置して室温に温め、酢酸エチルで希釈した。銀塩をセライトパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し（４×５ｍＬ）、硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（２ｍＬ）で処理し、ろ過して、高真空下に４０℃で２時間乾燥した。所望生成物１００ｍｇを黄色固体として得た（収率７５％）。
【０３１８】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．８２分。
【０３１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、４．５６−４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２ＦＩＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５０２．０７４６、実測値５０２．０７３９。
【０３２１】
段階ｄ（方法Ｂ）
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｋ、Ｌ２’＝Ｃ≡Ｃ、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
２−（２−アミノ−５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．２６５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１０当量）、次いで３−エチニルフェノール（０．０４１ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、アルゴンを混合物に５分間通気した。次にヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。固体をろ過し、アセトニトリル（１ｍＬ）、９：１の水／メタノール混合物（２ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。高真空下に室温で２時間乾燥した後、所望生成物５８ｍｇをベージュ色固体として得た（６２％）。
【０３２２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．２７分。
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．６６−４．８９（ｍ，４Ｈ）、４，００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３２４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９２．２０４２、実測値４９２．２０３５。
【０３２５】
段階ａ（方法Ｄ）
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−ヒドロキシフェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
【０３２６】
【化３２】
0005789602.tif 000035
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．２８０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で１時間半撹拌した後、固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。高真空下に５０℃で３時間乾燥した後、所望生成物を塩酸塩として得た（４１ｍｇ、黄色固体）。
【０３２７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７５分。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｂｒ．ｓ．３Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９−４．８７（ｍ，４Ｈ）、３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３９２．１５１８、実測値３９２．１５３３。
【実施例１１】
【０３３０】
１−｛３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＢおよびＤに従って製造した。
【０３３１】
段階ｊ（方法Ｂ）：２−（２−アミノ−５−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｐ、Ｌ２’＝Ｃ≡Ｃ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５’＝４−トリフルオロメチルフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−［２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で述べたように製造した。）（９８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１：１のＤＣＭ／ジオキサン混合物（４ｍＬ）に懸濁した。４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．０３３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。４−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（０．０１０ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．３３当量）をさらに添加した後、反応物を室温で一晩撹拌し、その後蒸発乾固させた。残留物をメタノールで取り、蒸発乾固させた（２×２ｍＬ）。これを酢酸エチル（３ｍＬ）で取り、室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、エチルエーテルで洗浄した。減圧下に４０℃で２時間乾燥した後、所望生成物１１７ｍｇをオフホワイト色固体として得た（８５％）。
【０３３２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．９０分。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．７１（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３３４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ３１Ｆ３Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６４６．２３８４、実測値６４６．２３８８。
【０３３５】
段階ａ（方法Ｄ）
１−｛３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
【０３３６】
【化３３】
0005789602.tif 000036
２−（２−アミノ−５−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．４５０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／メタノール中７Ｍ  ＮＨ３  ９５：５：１）によって精製した。所望生成物６８ｍｇを得（７０％）、この一部を１：１  ＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物に懸濁して、１０分間撹拌した。固体をろ過し、高真空下に４５℃で乾燥して、白色固体３０ｍｇを得た。
【０３３７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．３８分。
【０３３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．６２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３，４６（ｔｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５４６．１８６０、実測値５４６．１８５３。
【実施例１２】
【０３４０】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＢおよびＤに従って製造した。
【０３４１】
段階ｉ（方法Ｂ）
２−｛２−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル−エチニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｎ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−［２−アミノ−５−（３−アミノ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で述べたように製造した。）（９６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ピリジン（２ｍＬ）に溶解した。２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．０７当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で取り、水（３×３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。
【０３４２】
段階ａ（方法Ｄ）
Ｎ−｛３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
【０３４３】
【化３４】
0005789602.tif 000037
粗２−｛２−アミノ−５−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニル−エチニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを窒素雰囲気下で無水ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．５５０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／メタノール中７Ｍ  ＮＨ３  ９２：７：１）によって精製した。精製した生成物をＤＣＭに懸濁し、１０分間撹拌した。固体をろ過し、高真空下に４５℃で乾燥して、淡黄色固体２０ｍｇを得た（１８％）。
【０３４４】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４５分。
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．２０（ｍ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３５．１３５９、実測値５３５．１３４６。
【実施例１３】
【０３４７】
チオフェン−２−カルボン酸３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニルエステル
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＢおよびＤに従って製造した。
【０３４８】
段階ｎ（方法Ｂ）：２−｛２−アミノ−５−［３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｔ、Ｌ２’＝Ｃ≡Ｃ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝２−チオフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ  １ｍＬ中の２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）（実施例９で述べたように製造した。）の溶液に、室温で２−チオフェン−カルボニルクロリド（０．１９ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。生成物を酢酸エチル中で還流し、緩やかに室温まで冷却することによって結晶化させ、白色固体２２ｍｇを４５％の収率で得た。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８  ａｎｄ  １．３Ｈｚ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０  ａｎｄ  １．３Ｈｚ）、８．４９，（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
段階ａ（方法Ｄ）
チオフェン−２−カルボン酸３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニルエステル
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−（チオフェン−２−カルボニルオキシ）フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
【０３５１】
【化３５】
0005789602.tif 000038
ジオキサン０．８ｍｌ中の出発物質（０．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  １０当量を添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、白色固体を９０％の収率で得た。
【０３５２】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７８分。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｂｓ，２Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８  ａｎｄ  １．３Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５  ａｎｄ  １．３Ｈｚ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５  ａｎｄ  １．３Ｈｚ）。
【０３５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７０．１２８２、実測値４７０．１２９２。
【０３５５】
同様に操作して以下の化合物を合成した。
【０３５６】
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸３−［２−アミノ−４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−フェニルエステル
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝３−（４−メチルチオフェン−２−カルボニルオキシ）フェニルエチニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
【０３５７】
【化３６】
0005789602.tif 000039
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１４分。
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２，３１（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｂｓ，２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  ａｎｄ  ０．３Ｈｚ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０３５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４８４．１４３８、実測値４８４．１４２０。
【実施例１４】
【０３６０】
２−｛２−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０３６１】
２−｛２−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｓ’、Ｌ２＝ＣＨ２ＣＨ２、Ａ＝Ｏ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−［２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で述べたようにして得た。）（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を、Ｐｄ／Ｃ  １０％カートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ装置において連続的な水素化に供した（水素１気圧、４０℃、流速：１ｍＬ／分）。次に溶液を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）によって精製した。２−｛２−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（１９ｍｇ、７６％）。
【０３６２】
段階ａ（方法Ｄ）
２−｛２−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
【０３６３】
【化３７】
0005789602.tif 000040
２−｛２−アミノ−５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．１００ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、懸濁液を蒸発乾固させ、メタノールで取り、蒸発乾固させた（３×２ｍＬ）。残留物をエチルエーテルで希釈し、蒸発乾固させた（３×２ｍＬ）。高真空下に４０℃で３時間乾燥した後、所望生成物を塩酸塩として得た（２０ｍｇ、黄色固体）。
【０３６４】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．０１分。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ＝９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．５２−６．６１（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．８８−３．００（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６４．１７６８、実測値３６４．１７８５。
【０３６７】
同様に操作して以下の化合物を合成した：
２−（２−アミノ−５−フェネチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝２−フェニル−エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ４＝メチル］
【０３６８】
【化３８】
0005789602.tif 000041
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．６６分。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ．Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３７０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４８．１８１９、実測値３４８．１８２２。
【実施例１５】
【０３７１】
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド（化合物Ｎｏ．１４）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（４−メチルチオフェン−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０３７２】
段階ａ（方法Ｃ）
１−メチル−２−｛２−［（４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｉｌ）ｕ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝４−メチルチオフェン−２−イル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で述べたように製造した。）（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ピリジンに懸濁し、２分間超音波処理した。４−メチル−チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．１４２ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次にピリジンを蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で取り、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １：１から純粋な酢酸エチルまで）によって精製し、１−メチル−２−｛２−［（４−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３９４ｍｇを得た（８５％）。
【０３７３】
段階ａ（方法Ｄ）
４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（４−メチルチオフェン−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
【０３７４】
【化３９】
0005789602.tif 000042
この中間体を窒素雰囲気下で無水ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールで取り、蒸発乾固させた（２×５ｍＬ）。次に黄色固体をメタノール（５ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３で処理し、蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９２：８）によって精製し、白まがいの色の固体を得て、これをエチルエーテル（５ｍＬ）中にスラリー化し、ろ過した。高真空下に４０℃で５時間乾燥した後、４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド２２７ｍｇを白色固体として得た（７３％）。
【０３７５】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．７９分。
【０３７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０３７７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６８．１１７６、実測値３６８．１１７０。
【０３７８】
同様に操作して以下の化合物を得た：
３−クロロ−Ｎ−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．１０）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（３−クロロフェニル−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
【０３７９】
【化４０】
0005789602.tif 000043
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０１分。
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝２．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７ＣＩＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値  ３８２．１０６６、実測値３８２．１０７２。
【実施例１６】
【０３８２】
フラン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（フリル−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０３８３】
段階ａ（方法Ｃ）
２−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｉｌ）ｕ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝２−フリル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
アルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ２．５ｍＬおよびＴＥＡ（１．６１７ｍｍｏｌ、６．３当量）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で述べたように製造した。）（０．２５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−フラン−カルボニルクロリド（０．８０３ｍｍｏｌ、３．１５当量）を室温で１０分以内に添加した。室温で３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をＭｅＯＨ  ２ｍｌに溶解して、ＮａＯＨ  １Ｎ  ２．１当量で処理した。ＨＰＬＣで出発ジアシル化生成物のモノアシル化生成物への変換が明らかになるまで、混合物を室温で２時間撹拌した；最後に、化学量論量のＨＣｌ  ２Ｎを添加した。メタノールを減圧下で蒸発させ、粗生成物を水で洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、蒸発乾固させた。次に残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製し、２−｛２−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として２４％の収率で得た。
【０３８４】
段階ａ（方法Ｄ）
フラン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（フリル−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
【０３８５】
【化４１】
0005789602.tif 000044
Ｂｏｃ保護された中間体をジオキサン１ｍＬに溶解し、次にジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  ０．１６ｍＬを室温で一晩添加した。最終懸濁液を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、その後乾燥し、生成物２８．８ｍｇを黄色固体として得た。
【０３８６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．２９分。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７１  ａｎｄ  ３．６０Ｈｚ）、７．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３  ａｎｄ  ３．５２）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７３  ａｎｄ  １．７８）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ）、１０．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３８．１２４８、実測値３３８．１２３５。
【０３８９】
同様に操作して以下の化合物を製造した：
チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド（化合物Ｎｏ．１１）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（チオフェン−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
【０３９０】
【化４２】
0005789602.tif 000045
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：３．２９分。
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７８  ａｎｄ  ５．２０）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１９  ａｎｄ  ５．０３）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１０  ａｎｄ  ３．８３）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ）、１１．１６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３９２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５４．１０１９、実測値３５４．１００９。
【０３９３】
５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（５−フェニル−チオフェン−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
【０３９４】
【化４３】
0005789602.tif 000046
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．７１分。
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、３．４５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５６  ａｎｄ  ７．０７）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２２  ａｎｄ  ７．４４）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３６）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０２）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０２）、８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０３９６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３０．１３３２、実測値４３０．１３３２。
【０３９７】
４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド（化合物Ｎｏ．４）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（４−ブロモ−チオフェン−２−カルボニルアミノ）、Ｒ４＝メチル］
【０３９８】
【化４４】
0005789602.tif 000047
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．０８分。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．１６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４００】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３２．０１２５、実測値４３２．０１２３。
【０４０１】
Ｎ−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ベンゾイルアミノ、Ｒ４＝メチル］
【０４０２】
【化４５】
0005789602.tif 000048
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４６分。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６，８３Ｈｚ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６，８３Ｈｚ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８２）、１１．１４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４８．１４５５、実測値３４８．１４６３。
【０４０５】
チオフェン−３−カルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド（化合物Ｎｏ．１２）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝チオフェン−３−カルボニルアミノ、Ｒ４＝メチル］
【０４０６】
【化４６】
0005789602.tif 000049
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３３分。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）、１０．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５４．１０１９、実測値３５４．１０２０。
【０４０９】
シクロペンタンカルボン酸［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミド
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロペンチルカルボニルアミノ、Ｒ４＝メチル］
【０４１０】
【化４７】
0005789602.tif 000050
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．５２分。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４−９１．９８（ｍ，８Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．２６（ｂｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１１．１８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４０．１７６８、実測値３４０．１７６０。
【実施例１７】
【０４１３】
チオフェン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド（化合物Ｎｏ．５）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝チオフェン−２−カルボニルアミノ、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
【０４１４】
【化４８】
0005789602.tif 000051
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。アルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ  ３ｍＬ中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で報告したように合成した。）（０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温で２−チオフェン−カルボニルクロリド（０．８４ｍｍｏｌ、２．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく使用し、ＭｅＯＨ  ３ｍｌに溶解して、ＮａＯＨ  １Ｎ  ３．５当量で処理した。ＨＰＬＣで出発ジアシル化生成物のモノアシル化生成物への変換が明らかになるまで、混合物を４０℃で２時間温めた；最後に、化学量論量のＨＣｌ  ２Ｎを添加した。粗生成物を蒸発乾固させた後、ジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  ２ｍｌを添加し、懸濁液を室温で３時間撹拌した。最後に溶媒を減圧下で除去し、橙色固体３０ｍｇを３３％の収率で得た。
【０４１５】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８２分。
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ．Ｊ＝５  ａｎｄ  １．１Ｈｚ）、８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５  ａｎｄ  １．１Ｈｚ）、８．５６（ｄ．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８６．１０８２、実測値３８６．１０９１。
【０４１８】
同様に操作して以下の化合物を合成した。
【０４１９】
フラン−２−カルボン酸｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミド（化合物Ｎｏ．１３）
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝フリル−２−カルボニルアミノ、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
【０４２０】
【化４９】
0005789602.tif 000052
Ｂｏｃ誘導体（０．１５３ｍｍｏｌ、１当量）をジオキサン１．５ｍｌに溶解し、室温にてジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  １０当量で処理した。４時間後、懸濁液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで粉砕して、ろ取し、乾燥して、所望生成物を白色固体として得た。
【０４２１】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４１分。
【０４２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５，１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  ａｎｄ  １．７Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  ａｎｄ  ０．７Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  ａｎｄ  ０．７Ｈｚ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１０．８７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７０．１３１０、実測値３７０．１３２２。
【実施例１８】
【０４２４】
１−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−フェニル−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−フェニル−ウレイド、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０４２５】
段階ｂ（方法Ｃ）
１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−２−［２−（３−フェニル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ｌＩ）ｖ、Ｒ４＝２−フルオロエチル、Ｒ５＝フェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
アルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ  ３ｍＬ中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で報告したように合成した。）（０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でフェニル−イソシアナート（０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。還流温度で２日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、白色固体９０ｍｇを６５％の収率で得た。
【０４２６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．９６分。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、１０．１４（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９５．２１５１、実測値４９５．２１５５。
【０４２９】
段階ａ（方法Ｄ）
１−｛４−［１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−３−フェニル−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−フェニル−ウレイド、Ｒ４＝２−フルオロエチル］
【０４３０】
【化５０】
0005789602.tif 000053
ジオキサン２ｍｌ中の１−（２−フルオロ−エチル）−４−オキソ−２−［２−（３−フェニル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  １０当量を添加した。２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、白色固体を９０％の収率で得た。
【０４３１】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）；Ｒｔ：５．３６分。
【０４３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．３６（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４３３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３９５．１６２７、実測値３９５．１６２８。
【実施例１９】
【０４３４】
１−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−フェニル−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−フェニル−ウレイド、Ｒ４＝メチル］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０４３５】
段階ｂ（方法Ｃ）
１−メチル−４−オキソ−２−［２−（３−フェニル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ｌＩ）ｖ、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝フェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
アルゴン雰囲気下で無水ＤＣＭ  ３ｍＬ中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で報告したように合成した。）（０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温でフェニル−イソシアナート（１．４４ｍｍｏｌ、４．５当量）を添加した。室温で２日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製して、白色固体６０ｍｇを４０％の収率で得た。
【０４３６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．７１分。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．４８（ｓ，９Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１０．１４（ｂｓ，１Ｈ）、１１．４１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６３．２０８９、実測値４６３．２０８４。
【０４３９】
段階ａ（方法Ｄ）
１−［４−（１−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−３−フェニル−尿素
［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−フェニル−ウレイド、Ｒ４＝メチル］
【０４４０】
【化５１】
0005789602.tif 000054
ジオキサン２ｍｌ中の１−メチル−４−オキソ−２−［２−（３−フェニル−ウレイド）−ピリミジン−４−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温でジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ  １０当量を添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、白色固体を９０％の収率で得た。
【０４４１】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．１３分。
【０４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｂｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１０．２１（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４４３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．１５６４、実測値３６３．１５７７。
【実施例２０】
【０４４４】
２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド（化合物Ｎｏ．６）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−クロロ−ベンジル−アミノ、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０４４５】
段階ｃ（方法Ｃ）
２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｗ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝３−クロロ−フェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
トリフルオロ酢酸（０．７４０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０．０ｍｌ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で報告したように合成した。）（０．４００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。完了させるため、３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．３２７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のさらなる添加を、室温で２４時間撹拌しながら実施した。水素化ナトリウムの溶液（１Ｎ、４０．０ｍｌ）を添加し、粗生成物２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として沈殿させた（０．５３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９７％）。
【０４４６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．０５分。
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ，９Ｈ）。
【０４４８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６ＣＩＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６８．１７９７、実測値４６８．１８０３。
【０４４９】
同様に操作して以下のＢｏｃ保護された中間体を製造した：
２−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｗ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝３−ヒドロキシ−フェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．８４分。
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３，７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．９９−２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０４５１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５０．２１３６、実測値４５０．２１５５。
【０４５２】
段階ａ（方法Ｄ）
２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−クロロ−ベンジル−アミノ、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０４５３】
【化５２】
0005789602.tif 000055
ジオキサン（２０．０ｍｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌ中の２−［２−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、メタノールから結晶化した後、生成物を黄色固体として得た（０．２５０ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、５７％）。
【０４５４】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．３１分。
【０４５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．１４（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０４５６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８ＣＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６８．１２７３、実測値３６８．１２７７。
【０４５７】
同様に操作して以下の化合物を合成した：
２−｛２−［（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド（化合物Ｎｏ．７）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル−アミノ、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０４５８】
【化５３】
0005789602.tif 000056
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．４４分。
【０４５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ＝８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）、３．８７（ｂｒ，ｓ．，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１８．０３３２、実測値４１８．０３４４。
【０４６１】
２−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンヒドロクロリド
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０４６２】
【化５４】
0005789602.tif 000057
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：４．４分。
【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ＝９．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１−４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４６４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５０．１６１２、実測値３５０．１６０３。
【実施例２１】
【０４６５】
２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物Ｎｏ．８）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−クロロ−フェニルエチニル、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０４６６】
段階ｄ（方法Ｃ）
２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［（２４）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ］
ヨウ化セシウム（１．２９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．６３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２８３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および亜硝酸アミル（０．８７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＥ（３０．０ｍｌ）中の２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で報告したように合成した。）（１．１３７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＤＣＭを溶液（２０ｍｌ）に添加し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１×３０ｍｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１×３０ｍｌ）、ピュライト水（１×３０ｍｌ）で洗浄して、これをＮａ２ＳＯ４で脱水した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．８：０．２）を溶離液として使用し、ろ液をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１６％）を黄色固体として得た。
【０４６７】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．５２分。
【０４６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ）、３．８９  （ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４５５．０５７５、実測値４５５．０５８１。
【０４７０】
段階ｅ（方法Ｃ）
２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｘ、Ｌ３’＝Ｃ≡Ｃ、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝３−クロロフェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン（０．０１８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．００１２ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣＩ２（ＰＰｈ３）２（０．００２３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＡＣＮ（０．５００ｍｌ）中の２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７０ｍｌ）の溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気中８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．８：０．２）を溶離液として使用して、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６０％）を得た。
【０４７１】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：７．５８分。
【０４７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２３ＣＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６３．１５３２、実測値４６３．１５３６。
【０４７４】
段階ａ（方法Ｄ）
２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３−クロロ−フェニルエチニル、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０４７５】
【化５５】
0005789602.tif 000058
ジオキサン（３．０ｍｌ）中、４Ｍ  ＨＣｌ中の２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．８：０．２）を溶離液として使用して、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［２−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを黄色固体として得た（０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５０％）。
【０４７６】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：５．９９分。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝２．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１５ＣＩＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．１００７、実測値３６３．１００４。
【実施例２２】
【０４７９】
２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（化合物Ｎｏ．９）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテニル、Ｒ４＝Ｍｅ］
上記化合物を以下で述べるように方法ＣおよびＤに従って製造した。
【０４８０】
段階ｅ（方法Ｃ）
２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（ＩＩ）ｘ、Ｌ３’＝エテニル、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ５＝３−クロロ−フェニル、Ｑ＝Ｂｏｃ］
炭酸セシウム（０．１４３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．０５１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−４，４，５，５−テトラメチルｌ−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．１１６ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でジオキサン（５．０ｍｌ）中の２−（２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例９で報告したように合成した。）（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アルゴンを５分間通気し、バイアルを閉めて、反応混合物を１００℃で３０分間ずつ２サイクルのマイクロ波照射によって加熱した。完了させるため、触媒と塩基を新しくし、さらに２サイクルのマイクロ波照射を実施した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（５．０ｍｌ）中に取り、これをＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１×５．０ｍｌ）、ブライン（１×５．０ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ液を蒸発乾固させ、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．９：０．１）を溶離液として使用して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（０．０５１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、５０％）。
【０４８１】
段階ａ（方法Ｄ）
２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−エテニル、Ｒ４＝Ｍｅ］
【０４８２】
【化５６】
0005789602.tif 000059
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍｌ）中の２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−４−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をメタノールから結晶化することによって精製して、２−｛２−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−フェニル）−ビニル］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを黄色固体として得た（０．０１５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３８％）。
【０４８３】
ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）：Ｒｔ：６．１７分。
【０４８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４８５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１７ＣＩＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６５．１１６４、実測値３６５．１１６。