(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
その遊離化合物、その互変異性体、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、前記エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいはその生理学的に許容し得る酸または塩基の塩の形にある、一般式（Ｉ）
【化１】
0005745505.tif 000082
［式中、
Ｘは、ＣＲ３またはＮを表し、
ここで、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
ｎは、１、２、３または４を表し、
Ｒ０は、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）を表し、
Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３，−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３），プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３），ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニルおよびヘキシニル、ヘプチニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニルまたはデシニル；Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、Ｏ−Ｒ０、ＳＨ、Ｓ−Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０）、またはＳＣｌ３を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ０、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ２Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦＨ２、またはＳＦ５を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を表し、
Ｒ５ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を表し、
Ｒ５ｂは、ＨまたはＲ０を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、ここで、Ｒ８がＲ０を示し、そしてＲ０がヘテロアリールを表す場合、前記ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルより成る群から選ばれ、
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」とは、その対応する基に関して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１−８アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；  Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；またはＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって、それぞれ相互に独立して１個以上の水素原子が置換されることを意味し、
ここで、「置換されたシクロアルキル１」および「置換されたヘテロシクリル１」とは、対応する基に関して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１−８アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８  アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；またはＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって、それぞれ相互に独立して１個以上の水素原子が置換されることを意味し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」とは、対応する基に関して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；またはＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって、それぞれ相互に独立して１個以上の水素原子が置換されることを意味する。］
で表わされる置換された化合物。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ａが、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
Ｒ５ａが、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ｒ５ｂが、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）、またはアリール、ヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を形成する、請求項１に記載の置換された化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、
Ａが、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
ＡがＮを表す場合に、Ｒ５ａが、ＨまたはＣＨ３を表すか、あるいは
ＡがＣＲ５ｂを表す場合に、Ｒ５ａが、ＨまたはＣＨ３を表し、
ここで、Ｒ５ｂが、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換）、またはフェニルもしくはベンジル（これらはいずれの場合も、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を形成する、請求項１または２に記載の置換された化合物。
【請求項４】
ＡがＮを表す場合に、Ｒ５ａがＨを表すか、あるいはＡがＣＲ５ｂを表す場合に、Ｒ５ａがＨを表す、請求項３記載の置換された化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、部分構造（Ｔ１）
【化２】
0005745505.tif 000083
［式中、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル（ここで、Ｃ１〜８アルキルは、それぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表すが、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが同じ炭素原子に結合される場合には、置換基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方だけがＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し得ることを条件とし、
ｍは、０、１、２、３または４を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を表す］
を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項６】
Ｙが、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、ここで、Ｒ１２が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−エチルを表し、
ｏが、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂがそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−メチル、Ｎ（メチル）２、ＮＨ−エチル、Ｎ（エチル）２、またはＮ（メチル）（エチル）を表すが、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが同じ炭素原子に結合される場合には、置換基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方だけがＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−メチル、Ｎ（メチル）２、ＮＨ−エチル、Ｎ（エチル）２、またはＮ（メチル）（エチル）を表し得ることを条件とし、
ｍが、０、１または２を表し、
Ｚが、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよびＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジルまたはチエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、ベンジルおよびフェニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジルおよびフェニルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ベンジル、フェニルおよびピリジルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニルおよびピリジルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を表す、請求項５に記載の置換された化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよびＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよびＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよく、ここで、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項８】
Ｒ６およびＲ１０が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状、非置換であることができる）からなる群からそれぞれ互いに独立して選択され、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されていてよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、場合により、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ（フェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、ＮＨ（ピリジル）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたフェニルもしくはピリジル（ここで、フェニル、ピリジル、フリルまたはチエニルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、場合により、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）からなる群からそれぞれ互いに独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ１０がＨを表す、請求項８に記載の置換された化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉｆ）
【化３】
0005745505.tif 000084
［式中、
Ｘは、ＣＲ３またはＮを表し、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはＣＦ３を表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
Ｒ１は、部分構造（Ｔ１）
【化４】
0005745505.tif 000085
を表し、ここで、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、ここで、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチルを表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１（飽和または不飽和）、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル（非置換またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）を表し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、
Ｒ５ａは、ＡがＮを表す場合に、ＨまたはＣＨ３を表すか、あるいは
ＡがＣＲ５ｂを表す場合に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを表し、  Ｒ５ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルもしくはベンジル（これらはいずれの場合も、置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換）を形成し、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（メチル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（エチル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）２、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＯＨによってモノ置換又はジ置換されている）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（メチル）２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（エチル）２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、ＯＣ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換であり、場合により、前記アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ（フェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、ＮＨ（ピリジル）（ここで、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルはそれぞれ非置換であるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されている）を表す］
を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１１】
それぞれ、その遊離化合物、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、前記エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいはその生理学的に許容し得る酸または塩基の塩の形にある、次の群：
【表１】
0005745505.tif 000086
0005745505.tif 000087
0005745505.tif 000088
0005745505.tif 000089
0005745505.tif 000090
0005745505.tif 000091
0005745505.tif 000092
0005745505.tif 000093
から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換された化合物。
【請求項１２】
個々の立体異性体またはこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に適合性の塩の形態である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種の置換された化合物と、場合により、適切な添加剤および／または助剤、および／または場合により、さらなる活性成分とを含有する医薬組成物。
【請求項１３】
痛み、痛覚過敏、異痛、灼熱痛、片頭痛、うつ病、神経性疾患、軸索損傷、神経変性疾患、認知機能不全、てんかん、呼吸器疾患、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃腸管の障害および／または傷害、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、眼刺激、皮膚刺激、神経性皮膚病、アレルギー性皮膚病、乾癬、白斑、単純ヘルペス、炎症、下痢、そう痒、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、リウマチ性疾患、摂食障害、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物に対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用、およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療または予防のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心血管系に影響を与えるため、覚醒状態の増大のため、創傷および／または熱傷の治療のため、切断神経の治療のため、性欲の増大のため、運動活動の調節のため、不安緩解のため、局所麻酔のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストの投与によって引き起こされる望ましくない副作用の抑制のための医薬組成物を製造するための、個々の立体異性体またはこれらの混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に適合性の塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項１４】
前記痛みが、急性痛、慢性痛、神経障害痛、内臓痛および関節痛より成る群から選ばれる、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項１５】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項１６】
前記認知機能不全が認知欠損状態である、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項１７】
前記認知欠損状態が記憶障害である、請求項１６に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項１８】
前記呼吸器疾患が、喘息、気管支炎および肺炎症より成る群から選ばれる、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項１９】
前記炎症が、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症である、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項２０】
前記摂食障害が、過食症、悪液質、食欲不振および肥満より成る群から選ばれる、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項２１】
前記薬物に対する耐性の発生が、天然または合成オピオイドに対する耐性の発生である、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項２２】
前記バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルより成る群から選ばれる、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項２３】
望ましくない副作用が、高体温、高血圧症および気管支収縮より成る群から選ばれる、請求項１３に記載の少なくとも１種の置換された化合物の使用。
【請求項２４】
痛み、痛覚過敏、異痛、灼熱痛、片頭痛、うつ病、神経性疾患、軸索損傷、神経変性疾患、認知機能不全、てんかん、呼吸器疾患、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃腸管の障害および／または傷害、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、眼刺激、皮膚刺激、神経性皮膚病、アレルギー性皮膚病、乾癬、白斑、単純ヘルペス、炎症、下痢、そう痒、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、リウマチ性疾患、摂食障害、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物に対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用、およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療または予防のための；利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心血管系に影響を与えるための、覚醒状態の増大のための、創傷および／または熱傷の治療のための、切断神経の治療のための、性欲の増大のための、運動活動の調節のための、不安緩解のための、局所麻酔のための、そして／あるいは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストの投与によって引き起こされる望ましくない副作用の抑制のための、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記痛みが、急性痛、慢性痛、神経障害痛、内臓痛および関節痛より成る群から選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記認知機能不全が認知欠損状態である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記認知欠損状態が記憶障害である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記呼吸器疾患が、喘息、気管支炎および肺炎症より成る群から選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記炎症が、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記摂食障害が、過食症、悪液質、食欲不振および肥満より成る群から選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記薬物に対する耐性の発生が、天然または合成オピオイドに対する耐性の発生である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルより成る群から選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
望ましくない副作用が、高体温、高血圧症および気管支収縮より成る群から選ばれる、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
一般式（ＩＩ）
【化５】
0005745505.tif 000094
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の少なくとも１種の化合物が、反応媒体中、場合により少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化６】
0005745505.tif 000095
【化７】
0005745505.tif 000096
（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の化合物と、場合により少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で反応されて、一般式（Ｉ）
【化８】
0005745505.tif 000097
（式中、ＡはＣＲ５ｂを表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の化合物を形成することか、あるいは
一般式（ＩＩ）
【化９】
0005745505.tif 000098
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の少なくとも１種の化合物が、反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、場合により少なくとも１種の塩基および／またはカップリング試薬の存在下で反応されて、一般式（Ｖ）
【化１０】
0005745505.tif 000099
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の化合物を形成し、前記化合物が場合により精製および／または単離され、そして一般式（Ｖ）の化合物が、反応媒体中、場合により少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（ＶＩ）
【化１１】
0005745505.tif 000100
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の化合物と反応されて、一般式（Ｉ）
【化１２】
0005745505.tif 000101
（式中、ＡはＮを表し、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０ならびにｎは請求項１〜１１のいずれか一項に記載の意味を有する）の化合物を形成すること
を特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項３６】
前記一般式（ＩＶ）中のＨａｌとしてのハロゲンが、ＣｌまたはＢｒを表す、請求項３５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換フェニル尿素および置換フェニルアミド、これらの製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに医薬組成物を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの治療、特に神経障害痛の治療は医学において非常に重要である。有効な痛みの治療法に対する世界的な需要が存在する。痛みの慢性状態および非慢性状態を患者に焦点を合わせて標的指向的に治療する（これは、患者にとって思い通りの満足できる痛みの治療を意味すると理解される）ための行動に対する差し迫った必要性は、鎮痛薬の応用分野で最近見られる多数の科学的研究、または痛覚に関する基礎研究において文献にも記載されている。
【０００３】
カプサイシン受容体と呼ばれることも多いサブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、痛み、特に急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、特に好ましくは神経障害痛の治療のための適切な出発点である。この受容体は、特に、カプサイシンなどのバニロイド、熱およびプロトンによって刺激され、痛みの形成において中心的な役割を果たす。さらに、この受容体は多数の他の生理学的および病態生理学的な作用のために重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒、炎症、心血管系の障害、摂食障害、薬物依存症、薬物の誤用、そして特に尿失禁などの多数の他の障害の治療のための適切な標的である。
【０００４】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性に関してだけでなくそれ自体（効力、有効性）が同程度またはより優れた特性を有するさらなる化合物に対する需要が存在する。
【０００５】
従って、化合物の代謝安定性、水系媒体中の溶解性、または透過性を改善することが好ましい。これらの因子は、経口バイオアベイラビリティに対して有益な効果を有することができるか、あるいはＰＫ／ＰＤ（薬物動態学的／薬力学的）プロファイルを変更することができ、これによって、例えば、より有益な有効性期間を得ることができる。
【０００６】
医薬組成物の摂取および排出に関与する輸送体分子との相互作用が弱いかまたは存在しないことも、改善されたバイオアベイラビリティ、および最大でも弱い医薬組成物の相互作用を示していると見なされるべきである。さらに、医薬組成物の分解および排出に関与する酵素との相互作用もできるだけ弱くなければならず、従って、試験結果も、医薬組成物の相互作用が最大でも弱いかまたは全くないことが予想されることを示唆する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），第１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５年、特に８部、第７６〜９３章
【非特許文献２】Ｃｈｅｎｇ，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３年
【非特許文献３】Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら，Ｐａｉｎ  １９７７年，４，１６１−１７４
【非特許文献４】Ｔ．Ｊ．Ｃｏｄｅｒｒｅら，Ｐａｉｎ  １９９３年，５２，２５９−２８５
【非特許文献５】Ｉ．Ｃ．ＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔおよびＪ．Ｆｏｒｓａｉｔｈ（１９５９年），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１２５，２３７−２４０
【非特許文献６】ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ，Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｕｎｄ  Ｘｉｅ，１９８８年、Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７
【非特許文献７】Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第６版，２００７年
【非特許文献８】Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ部およびＢ部，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，第５版，２００７年
【非特許文献９】執筆者陣，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、従来技術の化合物よりも優れた利点を有する新規の化合物を提供することであった。化合物は、特に、医薬組成物中、好ましくは、少なくとも場合によってはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）により仲介される障害または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物中の薬理活性成分として適切でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成される。
【００１０】
以下に示されるような一般式（Ｉ）の置換された化合物は、サブタイプ１バニロイド受容体（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する顕著な親和性を示し、従って、少なくとも場合によってはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）により仲介される障害または疾患の予防および／または治療に特に適していることが今回意外にも発見された。以下に示されるような一般式（Ｉ）の置換された化合物は抗炎症活性も有する。
【００１１】
従って、本発明は、その遊離化合物、その互変異性体、そのＮ−オキシド、そのラセミ化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはその生理学的に許容し得る酸または塩基の塩の形にある、あるいは場合によりその溶媒和物の形にある、一般式（Ｉ）
【化１】
0005745505.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＲ３またはＮを表し、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
ｎは、０、１、２、３または４、好ましくは１、２、３または４を表し、
Ｒ０は、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、Ｏ−Ｒ０、ＳＨ、Ｓ−Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０）、またはＳＣｌ３を表し、好ましくは、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、又はモノ置換またはポリ置換されていてよい）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、Ｏ−Ｒ０、ＳＨ、Ｓ−Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０）、またはＳＣｌ３を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｒ０、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ２Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦＨ２、またはＳＦ５を表し、好ましくは、Ｈ、Ｒ０、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦ２Ｈ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＦＨ２、またはＳＦ５を表し、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を表し、
Ｒ５ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を表し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、またはＲ０を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し、ここで、Ｒ８がＲ０を示し、そしてＲ０がヘテロアリールを表す場合、前記ヘテロアリールは、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルより成る群から選ばれ、
ここで、「置換アルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換シクロアルキル」は、対応する残基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｃ（ＮＨ２）２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の置換に関し、
ここで、「置換シクロアルキル１」および「置換ヘテロシクリル１」は、対応する残基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｃ（ＮＨ２）２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の置換に関し、
ここで、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」は、対応する残基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の置換に関し、
好ましくは、「置換アリール」は、対応する残基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の置換に関し、
好ましくは、「置換ヘテロアリール」は、対応する残基について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の置換に関する］
で表わされる、置換された化合物に関する。
【００１２】
「アルキル」または「Ｃ１〜１０アルキル」、「Ｃ１〜８アルキル」、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、本発明の意味では、非環状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素残基、すなわち、１〜１０または１〜８または１〜６または１〜４個の炭素原子を含有するＣ１〜１０脂肪族残基、Ｃ１〜８脂肪族残基、Ｃ１〜６脂肪族残基およびＣ１〜４脂肪族残基（これらはそれぞれ、分枝状または非分枝状、そして置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されていてよい）、すなわち、Ｃ１〜１０アルカニル、Ｃ２〜１０アルケニルおよびＣ２〜１０アルキニルまたはＣ１〜８アルカニル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルまたはＣ１〜６アルカニル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルまたはＣ１〜４アルカニル、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルを含む。この場合、アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を含み、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を含む。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニルおよびヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニルおよびデシニルを含む群から選択される。
【００１３】
「シクロアルキル」または「Ｃ３〜１０シクロアルキル」および「シクロアルキル１」または「Ｃ３〜１０シクロアルキル１」という用語は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有する環状の脂肪族（脂環式）炭化水素、すなわちＣ３〜１０脂環式残基を意味し、ここで炭化水素は、飽和または不飽和（芳香族ではないが）、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されていてよい。シクロアルキルは、シクロアルキル残基の所望される、および、可能性のある、任意の環員を介して、それぞれの上位の一般構造に結合することができる。また、シクロアルキル残基は、他の飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）環状、芳香族またはヘテロ芳香族環系、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらも置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されていてよい）と縮合されていてもよい。さらにシクロアルキル残基は、例えばアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合のように、１回または多数回架橋されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、
【化２】
0005745505.tif 000003
【化３】
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【化４】
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【化５】
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シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。
【００１４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロシクリル１」または「ヘテロシクロアルキル１」という用語は、少なくとも１つ、場合により２または３個の炭素原子がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜８アルキル）、好ましくはＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ互いに独立して選択されるへテロ原子またはへテロ原子団によって置換された３〜１０個、すなわち３、４、５、６、７、８、９または１０個の環員を有する脂肪族の飽和または不飽和（芳香族ではないが）シクロアルキルを含み、ここで、環員は非置換であっても、あるいはモノ置換またはポリ置換されていてもよい。従って、ヘテロシクリルはヘテロ脂環式残基である。ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル残基の所望される、および、可能性のある任意の環員を介して上位の一般構造に結合され得る。従って、ヘテロシクリル残基は、さらなる飽和、（部分）不飽和（ヘテロ）環状または芳香族またはヘテロ芳香族環系、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらも置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されていてよい）と縮合されていてもよい。アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキセパニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソオキサゾロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルを含む群からのヘテロシクリル残基が好ましい。
【００１５】
「アリール」という用語は、本発明の意味では、フェニルおよびナフチルを含む、最大１４個の環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は非置換であっても、あるいはモノ置換又はポリ置換されていてもよく、ここで、アリール置換基は同一であっても異なっていてもよく、そしてアリールの所望される、および可能性のある、任意の位置にある。アリールは、アリール残基の所望される、および可能性のある、任意の環員を介して、上位の一般構造に結合され得る。またアリール残基は、さらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）環状、芳香族またはヘテロ芳香族環系、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらも置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されていてよい）と縮合されていてもよい。縮合アリール残基の例は、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またははポリ置換されていてよい）を含有する群から選択される。特に好ましいアリールは、フェニル（これは置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）である。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つ、場合により２、３、４または５個のへテロ原子を含有する５または６員の環状芳香族残基を表し、ここで、へテロ原子はそれぞれ互いに独立して、Ｓ、ＮおよびＯの群から選択され、ヘテロアリール残基は非置換であっても、あるいはモノ置換又はポリ置換されていてもよく、ヘテロアリールにおける置換の場合、置換基は同一であっても異なっていてもよく、そしてヘテロアリールの所望される、および可能性のある、任意の位置にある。上位の一般構造への結合は、ヘテロアリール残基の所望される、および可能性のある、任意の環員を介して行うことができる。またヘテロアリールは、最大１４個の環員を有する二環式または多環式系の一部であってもよく、ここで、環系は、さらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）環状または芳香族またはヘテロ芳香族環、すなわちシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらも置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されていてよい）と共に形成され得る。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアジニルを含む群から選択されるのが好ましい。フリル、ピリジルおよびチエニルは特に好ましい。
【００１７】
「Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル１またはシクロアルキル１」という用語は、本発明の意味では、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキルおよびアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクリルまたはシクロアルキルまたはヘテロシクリル１またはシクロアルキル１が上記の意味を有し、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクリルまたはシクロアルキルまたはヘテロシクリル１またはシクロアルキル１残基がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜８アルキル基を介してそれぞれの上位の一般構造に結合されることを意味する。アルキル基のアルキル鎖は、いかなる場合も、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはモノ置換またははポリ置換されていてよい。さらに、アルキル基のアルキル鎖はいかなる場合も飽和でも不飽和でもよく、すなわち、アルキレン基（すなわち、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ１〜８アルキレン基）、アルケニレン基（すなわち、Ｃ２〜４アルケニレン基またはＣ２〜８アルケニレン基）、またはアルキニレン基（すなわち、Ｃ２〜４アルキニレン基またはＣ２〜８アルキニレン基）であることができる。好ましくは、Ｃ１〜４アルキルは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−を含む群から選択され、Ｃ１〜８アルキルは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む群から選択される。
【００１８】
「アルキル」、「ヘテロシクリル」および「シクロアルキル」に関して「モノ置換又はポリ置換」という用語は、本発明の意味では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｃ（ＮＨ２）２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２の群から選択される置換基によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の単一または多数の置換、例えばジ置換、トリ置換またはテトラ置換を指し、ここで、「ポリ置換残基」という用語は、異なる原子または同じ原子のいずれかにおいてポリ置換、例えばジ置換、トリ置換またはテトラ置換された（例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子においてトリ置換、あるいはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように種々の点でトリ置換された）タイプの残基を指す。場合により、置換基はそれ自体もモノ置換又はポリ置換され得る。ポリ置換は、同じ置換基を用いても異なる置換基を用いても行うことができる。
【００１９】
「シクロアルキル１」および「ヘテロシクリル１」に関して「モノ置換又はポリ置換」という用語は、本発明の意味では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｃ（ＮＨ２）２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２の群から選択される置換基によるそれぞれ相互に独立して１つまたは複数の水素原子の単一または多数の置換、例えばジ置換、トリ置換またはテトラ置換を指し、ここで、「ポリ置換残基」という用語は、異なる原子または同じ原子のいずれかにおいてポリ置換、例えばジ置換、トリ置換またはテトラ置換された（例えば、１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように同じＣ原子においてトリ置換、あるいは１，２−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように種々の点でトリ置換された）タイプの残基を指す。場合により、置換基はそれ自体もモノ置換又はポリ置換され得る。ポリ置換は、同じ置換基を用いても異なる置換基を用いても行うことができる。
【００２０】
好ましい「アルキル」、「ヘテロシクリル」および「シクロアルキル」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝ＮＨ、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、ＯＨ、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２の群から選択される。
【００２１】
特に好ましい「アルキル」、「ヘテロシクリル」および「シクロアルキル」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）（アリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−ベンジル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２アリール、Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール、およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８ヘテロアリールより成る群から選ばれる。
【００２２】
好ましい「シクロアルキル１」および「ヘテロシクリル１」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、ＯＨ、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）およびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２の群から選択される。
【００２３】
特に好ましい「シクロアルキル１」および「ヘテロシクリル１」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）（アリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−ベンジル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２アリール、Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール、およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８ヘテロアリールより成る群から選ばれる。
【００２４】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して「モノ置換又はポリ置換」という用語は、本発明の意味では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０、ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０、またはＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２の群から選択される置換基による、１つの原子または場合により種々の原子における、それぞれ相互に独立して環系の１つまたは複数の水素原子の単一または多数の置換、例えばジ置換、トリ置換またはテトラ置換を指し、ここで、場合により、置換基はそれ自体もモノ置換又はポリ置換され得る。ポリ置換は、同じ置換基を用いても異なる置換基を用いても行われる。
【００２５】
特に好ましい実施形態では、「アリール」置換基はＣＮではない。
【００２６】
好ましい「アリール」および「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０またはＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０またはＨ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、ＯＨ、ＯＲ０、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０またはＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＲ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０またはＨ）、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０またはＨ）２である。
【００２７】
特に好ましい「アリール」および「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜８アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）（アリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）（ヘテロアリール）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜８アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜８アルキル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ−ベンジル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２アリール、Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール、Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜８ヘテロアリールより成る群から選ばれる。
【００２８】
本発明に従う化合物は、置換基、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代の置換基）によって定義され、置換基は、それ自体、場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じて、置換基のこれらの置換基は、それ自体、再置換され得る（第３世代の置換基）。例えば、Ｒ１＝アリール（第１世代の置換基）の場合、アリールは、それ自体、例えばＣ１〜８アルキル（第２世代の置換基）によって置換され得る。これにより、官能基アリール−Ｃ１〜８アルキルが生じる。次に、Ｃ１〜８アルキルは、それ自体、例えばＣｌ（第３世代の置換基）によって再置換され得る。そしてこれにより、全体として、官能基アリール−Ｃ１〜８アルキル−Ｃｌが生じる。
【００２９】
しかしながら、好ましい一実施形態では、第３世代の置換基は再置換されてはならず、すなわち、その場合には第４世代の置換基は存在しない。
【００３０】
別の好ましい実施形態では、第２世代の置換基は再置換されてはならず、すなわち、その場合には第３世代の置換基すら存在しない。言い換えると、この実施形態において、一般式（Ｉ）の場合、例えば、Ｒ１〜Ｒ１０の官能基はそれぞれ場合により置換されていてもよいが、それぞれの置換基はその場合、それ自体は再置換されてはならない。
【００３１】
場合により、本発明に従う化合物は、アリールまたはヘテロアリール残基（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）であるかまたはこれらを有する置換基、あるいは結合される炭素原子またはへテロ原子と一緒に、単数または複数の環員として、環、例えばアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を形成する置換基によって定義される。これらのアリールまたはヘテロアリール残基およびこのようにして形成された芳香族環系はいずれも、場合により、Ｃ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和）またはアリールもしくはヘテロアリールと、すなわちＣ３〜１０シクロアルキル（シクロペンチルなど）もしくはヘテロシクリル（モルホリニルなど）、またはアリール（フェニルなど）もしくはヘテロアリール（ピリジルなど）と縮合されていてもよく、このようにして縮合されたＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル残基、アリールまたはヘテロアリール残基は、それ自体、それぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またははポリ置換されていてよい。
【００３２】
場合により、本発明に従う化合物は、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル残基（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）であるかまたはこれらを有する置換基、あるいは結合される炭素原子またはへテロ原子と一緒に、単数または複数の環員として、環、例えばＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またはポリ置換されている）を形成する置換基によって定義される。これらのＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル残基および形成された脂肪族環系はいずれも、場合により、アリールもしくはヘテロアリールまたはＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリルと、すなわちアリール（フェニルなど）もしくはヘテロアリール（ピリジルなど）またはＣ３〜１０シクロアルキル（シクロヘキシルなど）もしくはヘテロシクリル（モルホリニルなど）と縮合されていてもよく、このようにして縮合されたアリールもしくはヘテロアリール残基またはＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル残基は、それ自体、それぞれ、置換されていないか、またはモノ置換またははポリ置換されていてよい。
【００３３】
本発明の範囲内において、式中で使用される記号
【化６】
0005745505.tif 000007
は、それぞれの上位の一般構造への、対応する残基の連結を示す。
【００３４】
残基内の「（Ｒ０またはＨ）」という用語は、Ｒ０およびＨがこの残基内で可能性のある任意の組み合わせで存在し得ることを意味する。従って、例えば、残基「Ｎ（Ｒ０またはＨ）２」は、「ＮＨ２」、「ＮＨＲ０」および「Ｎ（Ｒ０）２」を表すことができる。「Ｎ（Ｒ０）２」の場合のようにＲ０が残基内に多数存在する場合、Ｒ０はそれぞれ同一または異なる意味を有することができ、この「Ｎ（Ｒ０）２」の例では、Ｒ０は、例えば、アリールを２回表すことができ、従って、官能基「Ｎ（アリール）２」が得られる。あるいは、Ｒ０はアリールを１回、そしてＣ１〜１０アルキルを１回表すことができ、従って、官能基「Ｎ（アリール）（Ｃ１〜１０アルキル）」が得られる。
【００３５】
例えば残基Ｒ０などの残基が分子内に多数存在する場合、この残基は種々の置換基に対してそれぞれ異なる意味を有することができる。例えば、Ｒ１＝Ｒ０かつＲ２＝Ｒ０である場合、Ｒ０はＲ１＝アリールを表すことができ、そしてＲ０はＲ２＝Ｃ１〜１０アルキルを表すことができる。
【００３６】
「生理学的に許容し得る酸と形成された塩」という用語は、本発明の意味では、それぞれの活性成分と、特にヒトおよび／または他の哺乳類において使用する場合に生理学的に適合性である無機または有機酸との塩を指す。塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。
【００３７】
カチオンまたは塩基との生理学的に適合性の塩は、アニオンとしてのそれぞれの化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳類において使用する場合に生理学的に適合性である、少なくとも１つの（好ましくは、無機の）カチオンとの塩である。特に好ましいのはアルカリおよびアルカリ土類金属の塩であるが、アンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（式中、ｘ＝０、１、２、３または４であり、そしてＲは、分枝状または非分枝状のＣ１〜４アルキル残基を表す）も好ましく、特に（モノ−）または（ジ）ナトリウム、（モノ−）または（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩が好ましい。
【００３８】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物好ましい実施形態において、ｎは１、２、３または４を表し、好ましくは１、２または３、特に好ましくは１または２、最も特に好ましくは１を表す。
【００３９】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化７】
0005745505.tif 000008
【化８】
0005745505.tif 000009
【化９】
0005745505.tif 000010
【化１０】
0005745505.tif 000011
を有する。
【００４０】
一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物が最も特に好ましい。
【００４１】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ１はＨではない。
【００４２】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物さらに好ましい実施形態では、残基
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜１０アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０アルキル、Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２（ここで、Ｃ１〜１０アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニルおよびピリジルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されているであってもよく、ここで、フェニルまたはピリジルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されているである）を表すか、あるいは
Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニルおよびピリジルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、フェニルまたはピリジルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表すか、あるいは
Ｃ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニルおよびピリジルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、フェニルまたはピリジルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表すか、あるいは
Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｓ−Ｃ３〜１０シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、フェニルおよびピリジルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、フェニルまたはピリジルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されているである）を表すか、あるいは
アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アリール）２、ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｎ（ヘテロアリール）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されているであってもよく、ここで場合により、アルキル鎖は、それぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）を表す。
【００４３】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物の別の好ましい実施形態では、残基
Ｒ１は部分構造（Ｔ１）
【化１１】
0005745505.tif 000012
を表し、式中、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキルまたはＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキルを表し、ここで、Ｃ１〜８アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されているであってもよく、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し、ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されているであってもよいが、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが同じ炭素原子に結合される場合には、置換基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方だけがＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルまたはＮ（Ｃ１〜４アルキル）２を表し得ることを条件とし、
ｍは、０、１、２、３または４を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を表す。
【００４４】
ｍが０でない場合、残基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記の条件を考慮して、同じ炭素原子においても異なる炭素原子においても、それぞれ互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２を表すことができ、ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい。
【００４５】
好ましくは、残基
Ｒ１は、部分構造（Ｔ１）を表し、式中、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−エチルを表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−メチル、Ｎ（メチル）２、ＮＨ−エチル、Ｎ（エチル）２、またはＮ（メチル）（エチル）を表すが、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが同じ炭素原子に結合される場合には、置換基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方だけがＯＨ、ＯＣＦ３、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−メチル、Ｎ（メチル）２、ＮＨ−エチル、Ｎ（エチル）２、またはＮ（メチル）（エチル）を表し得ることを条件とし、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよびＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジルまたはチエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、ベンジルおよびフェニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジルおよびフェニルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１またはヘテロシクリル１（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ベンジル、フェニルおよびピリジルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニルおよびピリジルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を表す。
【００４６】
ｍが０でない場合、残基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記の条件を考慮して、同じ炭素原子においても異なる炭素原子においても、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−メチル、Ｎ（メチル）２、ＮＨ−エチル、Ｎ（エチル）２、またはＮ（メチル）（エチル）を表すことができる。
【００４７】
特に好ましくは、残基
Ｒ１は、部分構造（Ｔ１）を表し、式中、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−エチルを表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチルを表すが、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが同じ炭素原子に結合される場合には、置換基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂの一方だけがＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチルを表し得ることを条件とし、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、およびＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１（飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ベンジルおよびフェニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジルおよびフェニルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、およびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ベンジルおよびフェニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジルおよびフェニルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３およびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、フェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、ベンジルおよびフェニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジルおよびフェニルはそれぞれ非置換であっても、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３およびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を表す。
【００４８】
ｍが０でない場合、残基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記の条件を考慮して、同じ炭素原子においても異なる炭素原子においても、それぞれ互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＯＨ、Ｏ−メチル、Ｏ−エチルを表すことができる。
【００４９】
最も特に好ましくは、残基
Ｒ１は、部分構造（Ｔ１）を表し、式中、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチルを表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１（飽和または不飽和）、モルホリニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表す。
【００５０】
ｍが０でない場合、残基Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同じ炭素原子においても異なる炭素原子においても、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルを表すことができる。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はＢｒではなく、かつＣｌでもない。
【００５２】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、残基
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよびＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨおよびＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよく、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表す。
【００５３】
好ましくは、残基
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜８アルキル、ＳＣＦ３、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨより成る群から相互に独立して選ばれた１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてもよく、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）を表す。
【００５４】
特に好ましくは、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨからなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換）、またはＣ１〜４アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換であり、ここで、アルキル鎖は、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和の、置換されていない）、またはフェニル、ピリジル、チエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）、またはＣ１〜４アルキルを介して架橋されたフェニル、ピリジルまたはチエニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで、アルキル鎖は分枝状または非分枝状、飽和または不飽和の、置換されていない）を表す。
【００５５】
最も特に好ましくは、置換基
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒからなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）、フェニル（非置換またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）より成る群から選ばれる。
【００５６】
特に好ましくは、置換基
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル（非置換またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）を表す。
【００５７】
とりわけ、特に好ましくは、Ｒ２はｔｅｒｔ．−ブチルまたはＣＦ３を表す。
【００５８】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｘは、ＣＲ３またはＮ、好ましくはＣＲ３を表し、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＨからなる群からそれぞれ互いに独立して選択される１つまたは複数の置換基によるモノ置換又はポリ置換）を表し、
好ましくは
Ｘは、ＣＲ３またはＮ、好ましくはＣＲ３を表し、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）またはＣＦ３を表す。
【００５９】
特に好ましくは、
Ｘは、ＣＲ３またはＮ、好ましくはＣＲ３を表し、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはＣＦ３を表す。
【００６０】
最も特に好ましくは、
Ｘは、ＣＲ３またはＮ、好ましくはＣＲ３を表し、
ここで、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３、最も好ましくはＨを表す。
【００６１】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、残基
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
Ｒ５ａは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）、またはアリール、ヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができるか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されていてよい）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を形成する。
【００６２】
好ましくは、残基
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）を表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
Ｒ５ａは、Ｈ、またはＣ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）を表し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、またはＣ１〜４アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）、またはフェニルもしくはピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、またはＣ１〜４アルキルを介して架橋されたフェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３およびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換され、ここで、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を形成する。
【００６３】
特に好ましくは、残基
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
ＡがＮを表す場合には、Ｒ５ａはＨまたはＣＨ３、好ましくはＨを表すか、あるいは
ＡがＣＲ５ｂを表す場合には、Ｒ５ａはＨまたはＣＨ３、好ましくはＨを表し、
ここで、Ｒ５ｂは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換）、またはフェニルもしくはベンジル（これらはいずれの場合も、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、好ましくは飽和、非置換またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている、好ましくは非置換）を形成する。
【００６４】
最も特に好ましくは、残基
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
Ｒ４は、Ｈを表し、
Ｒ５ａは、Ｈを表し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、またはＣ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）、シクロヘキシル（非置換）、またはフェニルもしくはベンジル（これらはいずれの場合も、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換）を形成する。
【００６５】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、残基
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｃｌ、ＯＣＦＣｌ２、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＳＣＦ２Ｈ、ＳＣＦＨ２、ＳＣＦ２Ｃｌ、ＳＣＦＣｌ２、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、Ｏ−Ｃ１〜１０アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜１０アルキル、Ｓ−Ｃ１〜１０アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜１０アルキル、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜１０アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜１０アルキル）２（ここで、Ｃ１〜１０アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されていてよい）、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、Ｎ（アリール）２、Ｎ（ヘテロアリール）２、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたアリールもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）
からなる群から互いに独立して選択される。
【００６６】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物の別の好ましい実施形態では、残基
Ｒ６およびＲ１０はそれぞれＨを表す。
【００６７】
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物のさらに好ましい実施形態では、残基
Ｒ６およびＲ１０は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状、非置換であることができる）からなる群から互いに独立して選択され、そして
残基Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されていてよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ（フェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、ＮＨ（ピリジル）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたフェニルもしくピリジル（ここで、フェニル、ピリジル、フリルまたはチエニルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）からなる群から互いに独立して選択される。
【００６８】
好ましくは、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状、非置換であることができる）からなる群から互いに独立して選択され、そして
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３より成る群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されていてよい）、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキルもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ（フェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、ＮＨ（ピリジル）、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたフェニルもしくはピリジル（ここで、フェニル、ピリジル、フリルまたはチエニルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されているであり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルより成る群からそれぞれ相互に独立して選ばれる１つまたは複数の置換基によってモノ置換またはポリ置換されていてよい）より成る群から選ばれる。
【００６９】
特に好ましくは、
Ｒ６およびＲ１０はそれぞれＨを表し、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（メチル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（エチル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）２、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＯＨによってモノ置換又はジ置換されている）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル）、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル）、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（メチル）２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（エチル）２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−（メチル）、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル）、ＯＣ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換であり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ（フェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、ＮＨ（ピリジル）（ここで、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）を表す。
【００７０】
さらに特に好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物は、一般式（Ｉｆ）
【化１２】
0005745505.tif 000013
を有し、式中、
Ｘは、ＣＲ３またはＮを表し、
ここで、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはＣＦ３を表し、
Ａは、ＮまたはＣＲ５ｂを表し、
Ｒ１は、部分構造（Ｔ１）
【化１３】
0005745505.tif 000014
を表し、式中、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチルを表し、
ｏは、０または１を表し、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
Ｚは、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、Ｃ３〜１０シクロアルキル１（飽和または不飽和）、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニル、ピペラジニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルより成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）、フェニルまたはピリジル（これらはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、ＳＣＦ３より成る群から、それぞれ相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル（これらは非置換であるか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群から互いに独立して選択される１つもしくは複数の置換基によってモノ置換もしくはポリ置換されている）を表し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、またはイソプロピルを表し、
Ｒ５ａは、ＡがＮを表す場合にはＨまたはＣＨ３を表すか、
あるいはＡがＣＲ５ｂを表す場合にはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを表し、
Ｒ５ｂは、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはフェニルまたはベンジル（これらはいずれの場合も、置換されていないか、またはＣ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群からそれぞれ互いに独立して選択される１、２もしくは３個の置換基によってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されているされている）を表すか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらを結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜１０シクロアルキル（これは飽和または不飽和、非置換）を形成し、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＳＨ、ＳＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（メチル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（エチル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（メチル）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（エチル）２、Ｃ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか、またはＯＨによってモノ置換又はジ置換されている）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、Ｓ−メチル、Ｓ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−メチル、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−エチル、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（メチル）２、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（エチル）２、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−メチル、ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−エチル、ＯＣ１〜４アルキル（これは飽和または不飽和、分枝状または非分枝状の、置換されていないか）、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、またはＣ１〜８アルキルを介して架橋されたＣ３〜１０シクロアルキル（これらはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換であり、ここで場合により、アルキル鎖はそれぞれ、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和、非置換であることができる）、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ＮＨ（フェニル）、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ピリジル、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジル、ＮＨ（ピリジル）（ここで、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルはそれぞれ、置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から相互に独立して選ばれる１つもしくは複数の置換基によってモノ置換又はポリ置換されている）を表す。
【００７１】
特に好ましいのは、
【００７２】
【表１】
0005745505.tif 000015
0005745505.tif 000016
0005745505.tif 000017
0005745505.tif 000018
0005745505.tif 000019
0005745505.tif 000020
0005745505.tif 000021
0005745505.tif 000022
【００７３】
の群からの本発明に従う化合物であり、それぞれ遊離化合物、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形態であるか、あるいは生理学的に許容し得る酸または塩基の塩の形態であるか、あるいは溶媒和物の形態である。
【００７４】
さらに、好ましいのは、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、ヒトＶＲ１遺伝子が形質移入されたＣＨＯＫ１細胞によるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０パーセントの置換を引き起す一般式（Ｉ）の本発明の化合物であることができる。
【００７５】
本プロセスにおいて、Ｃａ２＋の流入は、以下に記載されるように、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）において、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイで定量化される。
【００７６】
さらに、本発明は上記の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、本方法によると、一般式（ＩＩ）
【化１４】
0005745505.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、上記の意味の１つを有する）の少なくとも１種の化合物は、反応媒体中、場合により少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化１５】
0005745505.tif 000024
【化１６】
0005745505.tif 000025
（式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＣｌまたはＢｒを表し、そしてＲ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ上記の意味の１つを有する）の化合物と、反応媒体中、場合により少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で反応されて、一般式（Ｉ）
【化１７】
0005745505.tif 000026
（式中、ＡはＣＲ５ｂを表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびｎは上記の意味の１つを有する）の化合物を形成するか、あるいは
一般式（ＩＩ）
【化１８】
0005745505.tif 000027
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、上記の意味の１つを有する）の少なくとも１種の化合物は、反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、場合により少なくとも１種の塩基および／またはカップリング試薬の存在下で反応されて、一般式（Ｖ）
【化１９】
0005745505.tif 000028
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは、上記の意味の１つを有する）の化合物を形成し、前記化合物は場合により精製および／または単離され、そして一般式（Ｖ）の化合物は、反応媒体中、場合により少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、場合により少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（ＶＩ）
【化２０】
0005745505.tif 000029
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味の１つを有する）の化合物と反応されて、一般式（Ｉ）
【化２１】
0005745505.tif 000030
（式中、ＡはＮを表し、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０およびｎは上記の意味の１つを有する）の化合物を形成する。
【００７７】
上記の一般式（Ｉ）の化合物を形成するための、上記の一般式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物と、上記の一般式（ＩＩＩ）カルボン酸との反応は、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび対応する混合物より成る群から選ばれる反応媒体中、場合により、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４、５−ｂ］ピリジノ−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）より成る群から選ばれる少なくとも１つのカップリング試薬の存在下、場合により、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれる少なくとも１つの有機塩基の存在下、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で行われる。
【００７８】
あるいは、上記の一般式（Ｉ）の化合物を形成するための、上記の一般式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物と、上記の一般式（ＩＶ）（式中、Ｈａｌは脱離基としてのハロゲン、好ましくは塩素または臭素原子を表す）のカルボン酸ハロゲン化物との反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンおよび対応する混合物より成る群から選ばれる反応媒体中、場合により、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンおよびジイソプロピルアミンより成る群から選ばれる有機または無機塩基の存在下、−７０℃〜１００℃の温度で行われる。
【００７９】
上記の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物はそれぞれ市販されており、そして／あるいは当業者に知られている従来の方法を用いて製造することができる。
【００８０】
上記の反応はそれぞれ、例えば圧力、あるいは成分が添加される順番に関して、当業者によく知られている従来の条件下で行うことができる。場合により、当業者は、簡単な予備試験を実行することによって、それぞれの条件下で最適な手順を決定することができる。上記の反応を用いて得られた中間体および最終生成物はそれぞれ、当業者に知られている従来の方法を用いて、必要および／または要求に応じて精製および／または単離することができる。適切な精製方法は、例えば、抽出法、およびカラムクロマトグラフィまたは分取クロマトグラフィなどのクロマトグラフ法である。上記の方法の工程の全て、ならびに中間体または最終生成物のそれぞれの精製および／または単離は、不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で部分的または完全に行うことができる。
【００８１】
上記一般式（Ｉ）の本発明に従う置換された化合物および対応する立体異性体は、これらの遊離塩基、これらの遊離酸の形態においても、そして対応する塩、特に生理学的に適合性の塩の形態においても単離することができる。
【００８２】
上記の一般式（Ｉ）の本発明に従うそれぞれの置換された化合物および対応する立体異性体の遊離塩基は、例えば無機または有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸との反応によって、対応する塩、好ましくは生理学的に適合性の塩に転化させることができる。上記一般式（Ｉ）のそれぞれの置換された化合物および対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸または糖添加剤（例えば、サッカリン、シクラメートまたはアセスルファムなど）の塩を用いて、同様に対応する生理学的に適合性の塩に転化させることができる。
【００８３】
従って、上記一般式（Ｉ）の置換された化合物および対応する立体異性体の遊離酸は、適切な塩基との反応によって、対応する生理学的に適合性の塩に転化され得る。例としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（式中、ｘ＝０、１、２、３または４であり、そしてＲは分枝状または非分枝状のＣ１〜４アルキル残基を表す）が挙げられる。
【００８４】
上記の一般式（Ｉ）の本発明に従う置換された化合物および対応する立体異性体は、場合により、対応する酸、対応する塩基またはこれらの化合物の塩と同様に、当業者に知られている従来の方法を用いて、これらの溶媒和物の形態、好ましくはこれらの水和物の形態で得ることもできる。
【００８５】
上記の一般式（Ｉ）の本発明に従う置換された化合物がその調製後にこれらの立体異性体の混合物の形態、好ましくはこれらのラセミ化合物またはこれらの種々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの他の混合物の形態で得られる場合、当業者に知られている従来の方法を用いてこれらを分離、そして場合により単離することができる。例としては、クロマトグラフィ分離法、特に液体クロマトグラフ法（常圧または高圧下）、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣ法、ならびに分別結晶法が挙げられる。これらの方法は、キラル固定相ＨＰＬＣによって、あるいはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸または（＋）−１０−カンファースルホン酸による結晶化によって形成された個々のエナンチオマー、例えばジアステレオマー塩を互いに分離できるようにする。
【００８６】
上記の一般式（Ｉ）の本発明に従う置換された化合物および対応する立体異性体およびそれぞれの対応する酸、塩基、塩および溶媒和物は毒物学的に安全であり、従って、医薬組成物中の薬剤活性成分として適している。
【００８７】
従って、本発明はさらに、上記の式（Ｉ）の本発明に従う少なくとも１種の化合物（いずれの場合も場合により、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの１つ、そのラセミ化合物の形態、あるいは立体異性体、特にエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの任意の所望の混合比の混合物の形態、あるいはそれぞれ対応する塩の形態、あるいはそれぞれ対応する溶媒和物の形態である）と、場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤とを含有する医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明に従うこれらの医薬組成物は、特に、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の制御、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の阻害および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の刺激に適しており、すなわち、これらはアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
【００８９】
同様に、本発明に従う医薬組成物は、好ましくは、少なくとも場合によってはバニロイド受容体１により仲介される障害または疾患の予防および／または治療に適している。
【００９０】
本発明に従う医薬組成物は、成人および子供（幼児および乳児を含む）への投与に適している。
【００９１】
本発明に従う医薬組成物は、液体、半固体または固体の医薬品形態、例えば、注射溶液、ドロップ、ジュース、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、膏薬、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルジョン、エアロゾルの形態、あるいは多粒子形態、例えばペレットまたは顆粒（場合により、錠剤にプレス加工されるか、カプセル中にデカントされるか、または液体中に懸濁される）の形態で見出され、そしてこのような形態で投与することができる。
【００９２】
上記の式（Ｉ）の少なくとも１種の置換された化合物（場合により、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの１つ、そのラセミ化合物の形態、あるいは立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの任意の所望の混合比の混合物の形態、あるいは場合により対応する塩の形態、あるいはそれぞれ対応する溶媒和物の形態である）に加えて、本発明に従う医薬組成物は、従来通りに、例えば賦形剤、充填剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、防腐剤、爆破剤、スリップ剤、潤滑剤、芳香剤およびバインダより成る群から選ばれ得る他の生理学的に適合性の医薬品助剤を含有する。
【００９３】
生理学的に適合性の助剤の選択およびその使用量は、例えば、皮膚、粘膜および眼の感染に対して、医薬組成物が経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、経頬、経直腸または局所のいずれで適用されるかに依存する。錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、ドロップ、ジュースおよびシロップの形態の製剤は、好ましくは、経口適用に適しており、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレーは、好ましくは、非経口、局所および吸入適用に適している。容器中の溶解形態におけるまたは膏薬における（場合により、皮膚浸透を促進する薬剤が添加される）本発明に従う医薬組成物において使用される本発明に従う置換された化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤の形態は、本発明に従うそれぞれの置換された化合物を遅延した形でも放出することができる。
【００９４】
本発明に従う医薬組成物は、例えば非特許文献１において記載されているような当該技術分野において知られている従来の手段、デバイス、方法およびプロセスを用いて製造される。対応する記載は参照によって本明細書に導入され、本開示の一部を形成する。上記の一般式Ｉの本発明に従うそれぞれの置換された化合物の患者への投与量は変わり得るものであり、例えば、患者の体重または年齢、ならびに適用のタイプ、障害の徴候および重症度によって決まる。従来通り、患者の体重１ｋｇにつき０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇの本発明に従う少なくとも１つのこのような化合物が適用される。
【００９５】
本発明に従う医薬組成物は、好ましくは、急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、関節痛、痛覚過敏、異痛、灼熱痛、片頭痛、うつ病、神経性疾患、軸索損傷、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは、認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、てんかん、呼吸器疾患（好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症より成る群から選ばれる）、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃腸管の障害および／または傷害、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、眼刺激、皮膚刺激、神経性皮膚病、アレルギー性皮膚病、乾癬、白斑、単純ヘルペス、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、下痢、そう痒、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、リウマチ性疾患、摂食障害（好ましくは、過食症、悪液質、食欲不振および肥満より成る群から選ばれる）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物（好ましくは、天然または合成オピオイド）に対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用、およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心血管系に影響を与えるため、覚醒状態の増大のため、創傷および／または熱傷の治療のため、切断神経の治療のため、性欲の増大のため、運動活動の調節のため、不安緩解のため、局所麻酔のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニスト（好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル（ｎｕｖａｎｉｌ）およびカプサバニル（ｃａｐｓａｖａｎｉｌ）より成る群から選ばれる）の投与によって引き起こされる望ましくない副作用（好ましくは、高体温、高血圧症および気管支収縮より成る群から選ばれる）の抑制のために適切である。
【００９６】
特に好ましくは、本発明に従う医薬組成物は、痛み（好ましくは、急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み）、関節痛、片頭痛、うつ病、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物に対する耐性の発生、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のために適切である。
【００９７】
最も特に好ましくは、本発明に従う医薬組成物は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、および／または尿失禁の治療および／または予防のために適切である。
【００９８】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の制御のため、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の阻害のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の刺激のための医薬組成物を製造するための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤の使用に関する。
【００９９】
好ましいのは、少なくとも場合によってはバニロイド受容体１により仲介される障害または疾患の予防および／または治療のための医薬組成物を製造するための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤の使用である。
【０１００】
特に好ましいのは、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、ならびに関節痛より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤の使用である。
【０１０１】
特に好ましいのは、痛覚過敏、異痛、灼熱痛、片頭痛、うつ病、神経性疾患、軸索損傷、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、てんかん、呼吸器疾患（好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症より成る群から選ばれる）、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃腸管の障害および／または傷害、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、眼刺激、皮膚刺激、神経性皮膚病、アレルギー性皮膚病、乾癬、白斑、単純ヘルペス、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、下痢、そう痒、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、リウマチ性疾患、摂食障害（好ましくは、過食症、悪液質、食欲不振および肥満より成る群から選ばれる）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物（好ましくは、天然または合成オピオイド）に対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心血管系に影響を与えるため、覚醒状態の増大のため、創傷および／または熱傷の治療のため、切断神経の治療のため、性欲の増大のため、運動活動の調節のため、不安緩解のため、局所麻酔のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニスト（好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルより成る群から選ばれる）の投与によって引き起こされる望ましくない副作用（好ましくは、高体温、高血圧症および気管支収縮より成る群から選ばれる）の抑制のための医薬組成物を製造するための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤の使用である。
【０１０２】
最も特に好ましいのは、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、関節痛、片頭痛、うつ病、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物に対する耐性の発生、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤の使用である。
【０１０３】
特に好ましいのは、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、および／または尿失禁の治療および／または予防のための医薬組成物を製造するための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤の使用である。
【０１０４】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の制御のため、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の阻害のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の刺激のための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤に関する。
【０１０５】
好ましいのは、少なくとも場合によってはバニロイド受容体１により仲介される障害または疾患の予防および／または治療のための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１０６】
特に好ましいのは、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、ならびに関節痛より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１０７】
特に好ましいのは、痛覚過敏、異痛、灼熱痛、片頭痛、うつ病、神経性疾患、軸索損傷、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、てんかん、呼吸器疾患（好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症より成る群から選ばれる）、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃腸管の障害および／または傷害、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、眼刺激、皮膚刺激、神経性皮膚病、アレルギー性皮膚病、乾癬、白斑、単純ヘルペス、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、下痢、そう痒、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、リウマチ性疾患、摂食障害（好ましくは、過食症、悪液質、食欲不振および肥満より成る群から選ばれる）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物（好ましくは、天然または合成オピオイド）に対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心血管系に影響を与えるため、覚醒状態の増大のため、創傷および／または熱傷の治療のため、切断神経の治療のため、性欲の増大のため、運動活動の調節のため、不安緩解のため、局所麻酔のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニスト（好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルより成る群から選ばれる）の投与によって引き起こされる望ましくない副作用（好ましくは、高体温、高血圧症および気管支収縮より成る群から選ばれる）の抑制のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１０８】
最も特に好ましいのは、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、関節痛、片頭痛、うつ病、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物に対する耐性の発生、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１０９】
特に好ましいのは、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、および／または尿失禁の治療および／または予防のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１１０】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の制御において使用するため、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の阻害において使用するため、そして／あるいは、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）の刺激のための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤に関する。
【０１１１】
好ましいのは、少なくとも場合によってはバニロイド受容体１により仲介される障害または疾患の予防および／または治療において使用するための、本発明に従う少なくとも１種の置換された化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１１２】
特に好ましいのは、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、ならびに関節痛より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防において使用するための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１１３】
特に好ましいのは、痛覚過敏、異痛、灼熱痛、片頭痛、うつ病、神経性疾患、軸索損傷、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、てんかん、呼吸器疾患（好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症より成る群から選ばれる）、咳、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃腸管の障害および／または傷害、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、眼刺激、皮膚刺激、神経性皮膚病、アレルギー性皮膚病、乾癬、白斑、単純ヘルペス、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症）、下痢、そう痒、骨粗鬆症、関節炎、変形性関節症、リウマチ性疾患、摂食障害（好ましくは、過食症、悪液質、食欲不振および肥満より成る群から選ばれる）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物（好ましくは、天然または合成オピオイド）に対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防において使用するため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心血管系に影響を与えるため、覚醒状態の増大のため、創傷および／または熱傷の治療のため、切断神経の治療のため、性欲の増大のため、運動活動の調節のため、不安緩解のため、局所麻酔のため、そして／あるいは、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニスト（好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルより成る群から選ばれる）の投与によって引き起こされる望ましくない副作用（好ましくは、高体温、高血圧症および気管支収縮より成る群から選ばれる）の抑制のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１１４】
最も特に好ましいのは、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、関節痛、片頭痛、うつ病、神経変性疾患（好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病より成る群から選ばれる）、認知機能不全（好ましくは認知欠損状態、特に好ましくは記憶障害）、炎症（好ましくは、腸、眼、膀胱、皮膚または鼻粘膜の炎症、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、薬物依存症、薬物の誤用、薬物依存症における禁断症状、薬物に対する耐性の発生、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発生、ドラッグ依存症、ドラッグの誤用、ドラッグ依存症における禁断症状、アルコール依存症、アルコールの誤用およびアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれる１つまたは複数の障害の治療および／または予防において使用するための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１１５】
特に好ましいのは、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害痛および内臓痛より成る群から選ばれる痛み、および／または尿失禁の治療および／または予防において使用するための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および場合により１つまたは複数の薬学的に適合性の助剤である。
【０１１６】
薬理学的な方法
Ｉ．バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）において実行される機能性試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）に対して試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果は、以下のアッセイを用いて決定することができる。このアッセイでは、受容体チャネルを通るＣａ２＋の流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）において、Ｃａ２＋−感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ、ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化される。
【０１１７】
方法：
１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ、熱不活性化）、
２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、
１重量％のＡＡ溶液（抗生物質／抗真菌剤溶液、ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，Ａｕｓｔｒｉａ）
および２５ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む
完全培地：５０ｍｌのＨＡＭＳ  Ｆ１２栄養混合物（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
【０１１８】
細胞培養プレート：透明底を有するＰｏｌｙ−Ｄ−リジンコートされた黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）はさらにラミニン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によってコートされるが、ラミニンは、ＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ−ｆｒｅｅ  ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により１００μｇ／ｍｌの濃度に希釈される。１００μｇ／ｍｌのラミニン濃度を有するアリコートが取り出され、−２０℃で保存される。アリコートはＰＢＳにより１：１０の比率で１０μｇ／ｍｌのラミニンに希釈され、それぞれ５０μＬの溶液がピペットで細胞培養プレートのくぼみに入れられる。細胞培養プレートは３７℃で少なくとも２時間インキュベートされ、過剰な溶液が吸引により除去され、くぼみはＰＢＳでそれぞれ２回洗浄される。コートされた細胞培養プレートは過剰のＰＢＳと共に保存され、これは細胞の供給の直前に除去される。
【０１１９】
細胞の調製：
斬首したラットから脊柱が取り出され、１体積％（体積によるパーセント）のＡＡ溶液（抗生物質／抗真菌剤溶液、ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，Ａｕｓｔｒｉａ）と混合した冷却ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（すなわち、氷浴中に入れた緩衝液）中に直ちに入れられる。脊柱は縦方向に切断され、筋膜と一緒に脊柱管から除去される。続いて、後根神経節（ＤＲＧ）が取り出され、再度、１体積％のＡＡ溶液と混合したＨＢＳＳ緩衝液中に保存される。全ての血液残存物および脊髄神経を除去したＤＲＧは、いずれの場合も、５００μＬの冷却２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，Ａｕｓｔｒｉａ）に移され、３７℃で３５分間インキュベートされる。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，Ａｕｓｔｒｉａ）が添加された後、インキュベーションは３７℃で１０分間継続される。完全なインキュベーションの後、酵素溶液はピペットで注意深く除去され、残存するＤＲＧのそれぞれに５００μＬの完全培地が添加される。ＤＲＧはそれぞれ数回懸濁され、シリンジを用いてカニューレ１番、１２番および１６番に引き込まれ、５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ管に移され、完全培地により１５ｍｌまで満たされる。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物はそれぞれ７０μｍのＦａｌｃｏｎフィルタエレメントによりろ過され、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離される。得られたペレットはそれぞれ２５０μＬの完全培地中に取られ、細胞数が決定される。
【０１２０】
懸濁液中の細胞の数は１ｍｌ当たり３×１０５に設定され、いずれの場合も１５０μＬのこの懸濁液が上記のようにコートした細胞培養プレート内のくぼみに導入される。インキュベータ内で、３７℃、５体積％のＣＯ２および９５％相対湿度においてプレートは２〜３日間放置される。続いて、ＨＢＳＳ緩衝液（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中の２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）が３７℃で３０分間、細胞に満たされ、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄され、室温で１５分間のさらなるインキュベーションの後、ＦＬＩＰＲアッセイにおけるＣａ２＋測定のために使用される。Ｃａ２＋依存性の蛍光は、この場合、物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって実行される。
【０１２１】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２回の物質の添加からなる。まず試験化合物（１０μＭ）が細胞上にピペットで移され、Ｃａ２＋の流入が対照（カプサイシン１０μＭ）と比較される。これにより、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）の添加後のＣａ２＋シグナルに基づいた活性化％の結果が得られる。５分間のインキュベーションの後、１００ｎＭのカプサイシンが適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
【０１２２】
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。阻害％は、１０μＭのカプサイシンにより達成可能な最大阻害と比較して計算される。
【０１２３】
３通りの分析（ｎ＝３）が実行され、少なくとも３回の独立した実験（Ｎ＝４）において繰り返される。
【０１２４】
一般式Ｉの試験化合物の種々の濃度によって引き起こされるパーセンテージ置換から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換を引き起こすＩＣ５０阻害濃度を計算した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（非特許文献２）を用いた変換によって試験物質のＫｉ値を得た。
【０１２５】
ＩＩ．バニロイド受容体（ＶＲ１）において実行される機能性試験
また、バニロイド受容体１（ＶＲ１）に対して試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果は、以下のアッセイを用いて決定することができる。このアッセイでは、チャネルを通るＣａ２＋の流入は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＵＳＡ）において、Ｃａ２＋−感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ，Ｌｅｉｄｅｎ、ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて定量化される。
【０１２６】
方法：
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯＫ１細胞、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）は、ＶＲ１遺伝子が安定的に形質移入される。機能性試験のために、これらの細胞は、２５，０００細胞／ウェルの密度で、透明底を有するｐｏｌｙ−Ｄ−リジンコートされた黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）にプレーティングされる。細胞は、培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２栄養混合物、１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、１８μｇ／ｍｌのＬ−プロリン）中、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートされる。翌日、細胞は、Ｆｌｕｏ−４（ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ緩衝生理食塩水）中、Ｆｌｕｏ−４  ２μＭ、０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）と共に３７℃で３０分間インキュベートされる。続いて、プレートはＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄され、室温で１５分間のさらなるインキュベーションの後、ＦＬＩＰＲアッセイにおけるＣａ２＋測定のために使用される。Ｃａ２＋依存性の蛍光は、試験物質の添加の前および後に測定される（λｅｘ波長＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。定量化は、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって実行される。
【０１２７】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２回の物質の添加からなる。まず試験化合物（１０μＭ）が細胞上にピペットで移され、Ｃａ２＋の流入が対照（カプサイシン１０μＭ）と比較される（１０μＭのカプサイシンの添加後のＣａ２＋シグナルに基づく活性化％）。５分間のインキュベーションの後、１００ｎＭのカプサイシンが適用され、Ｃａ２＋の流入が同様に決定される。
【０１２８】
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋の流入の抑制をもたらす。阻害％は、１０μＭのカプサイシンにより達成可能な最大阻害と比較して計算される。
【０１２９】
一般式Ｉの試験化合物の種々の濃度によって引き起こされるパーセンテージ置換から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換を引き起こすＩＣ５０阻害濃度を計算した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（非特許文献２）を用いた変換によって試験物質のＫｉ値を得た。
【０１３０】
ＩＩＩ．マウスにおいて実行されるホルマリン試験
ホルマリン試験において、本発明に従う化合物の抗侵害受容効果を決定するための試験は、雄のマウス（ＮＭＲＩ、２０〜３０ｇの体重、Ｉｆｆａ，Ｃｒｅｄｏ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）に対して実行される。
【０１３１】
非特許文献３によって記載されるようなホルマリン試験において、第１（初期）段階（ホルマリン注射後０〜１５分）と、第２（後期）段階（ホルマリン注射後１５〜６０分）との間に区別がつけられる。初期段階はホルマリン注射に対する即時反応として急性痛のモデルであり、後期段階は持続性（慢性）痛のモデルとみなされる（非特許文献４）。対応する文献の記載は参照によって本明細書に導入され、本開示の一部を形成する。
【０１３２】
本発明に従う化合物は、ホルマリン試験の第２の段階で試験され、慢性痛／炎症痛に対する物質の効果についての情報が得られる。
【０１３３】
ホルマリン注射の前に本発明に従う化合物が適用される時点は、本発明に従う化合物の適用の種類に応じて選択される。ホルマリン注射（これは、右後足の背面側へのホルマリンの単回の皮下注射（２０μＬ、１％水溶液）によって実行され、これにより、自由に動いている試験動物において、問題になっている足を著しくなめたり咬んだりすることに現れる侵害受容反応が誘発される）の５分前に体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの試験物質が静脈内に適用される。
【０１３４】
続いて、ホルマリンの第２（後期）段階（ホルマリン注射後２１〜２４分）において３分間の試験期間にわたって動物を観察することによって、侵害受容挙動が連続的に検出される。痛みの挙動は、動物が試験期間中に問題になっている足をなめたり咬んだりする秒数を合計することによって定量化される。
【０１３５】
比較は、それぞれ、本発明に従う化合物の代わりに媒体（０．９％の塩化ナトリウム水溶液）がホルマリン投与の前に与えられた対照動物を用いて行われる。痛みの挙動の定量化に基づいて、ホルマリン試験における物質の効果が対応する対照に対するパーセンテージ変化として決定される。
【０１３６】
ホルマリン試験において抗侵害受容効果を有する物質の注射の後、記載した動物の挙動、すなわちなめたり咬んだりする挙動は減少するか、あるいは消失する。
【０１３７】
ＩＶ．ライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験における鎮痛効力の試験
一般式Ｉの本発明に従う化合物における鎮痛効力の試験は、マウスにおいてフェニルキノンにより誘発されるライジングによって実行した（非特許文献５に従って修正）。文献における対応する記載は参照によって本明細書に導入され、本開示の一部を形成する。
【０１３８】
このために、２５〜３０ｇの体重の雄のＮＭＲＩマウスを使用した。試験化合物の静脈内投与の１０分後、化合物用量当たり１０匹の動物群に、０．３ｍｌ／マウスのフェニルキノンの０．０２％水溶液（フェニルベンゾキノン、Ｓｉｇｍａ，Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ、５重量％のエタノールを添加することにより調製した溶液、水浴中に４５℃で保存）を腹腔内に投与した。動物を個々に観察ケージ内に入れた。押しボタン式カウンタを用いて、フェニルキノン投与の後５〜２０分間、痛みに誘発されるストレッチ運動（ライジング反応＝後足を伸ばしながら胴体をまっすぐにすることとしても知られている）の数を記録した。生理食塩水のみを与えた動物を対照とした。化合物は全て１０ｍｇ／ｋｇの標準投薬量で試験した。
【０１３９】
Ｖ．マウスにおいて実行される低体温アッセイ
方法の説明：
低体温アッセイは、雄のＮＭＲＩマウス（体重２５〜３５グラム、飼育業者ＩＦＦＡ  ＣＲＥＤＯ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）において実行される。動物を標準条件下：明／暗リズム（６：００から１８：００まで明期、１８：００から６：００まで暗期）、室温１９〜２２℃、相対湿度３５〜７０％、１時間あたり１５回の室内の換気、空気の動き＜０．２ｍ／秒に保持した。標準飼料（ｓｓｎｉｆｆ  Ｒ／Ｍ−Ｈａｌｔｕｎｇ，ｓｓｎｉｆｆ  Ｓｐｅｚｉａｌｄｉａｅｔｅｎ  ＧｍｂＨ，Ｓｏｅｓｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および水道水を動物に与えた。実験中は水および試料を取り除いた。実験中、動物は全て１回だけ使用した。少なくとも５日間の順化期間を動物に与えた。
【０１４０】
カプサイシン（ＶＲ−１アゴニスト）を急に適用すると、熱センサーの刺激によりラットおよびマウスの中核体温の降下が起こる。特異的に有効なＶＲ−１受容体アンタゴニストだけが、カプサイシン誘発性の低体温に拮抗することができる。これに反して、モルヒネにより誘発される低体温は、ＶＲ−１アンタゴニストによって拮抗されない。従って、このモデルは、ＶＲ−１アンタゴニスト特性を有する物質を体温に対するその効果によって同定するのに適している。
【０１４１】
中核温の測定は、デジタル温度計（Ｔｈｅｒｍａｌｅｒｔ  ＴＨ−５、ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ，Ｃｌｉｆｔｏｎ  ＮＪ，ＵＳＡ）を用いて行った。感知要素は、この場合、動物の直腸に挿入される。
【０１４２】
各動物の個々の基準値を与えるために、体温は約３０分の間隔で２回測定される。次に、１つの動物群（ｎ＝６〜１０）には、カプサイシン３ｍｇ／ｋｇおよび媒体の腹腔内適用を受けさせる（対照群）。別の動物群には、試験物質（静脈内または経口）を与え、そしてさらにカプサイシン（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に与える。試験物質は、カプサイシンの１０分前に静脈内で適用されるか、あるいは１５分前に経口で適用される。次に、カプサイシン（静脈内＋腹腔内）の７．５／１５および３０分後、またはカプサイシン（経口＋腹腔内）の１５／３０／６０／９０／１２０分後に、体温が測定される。さらに、１つの動物群は試験物質のみで処置され、１つの動物群は媒体のみで処置される。絶対値の平均＋／−ＳＥＭとしての測定値の評価または表示はグラフ表示で行われる。アンタゴニスト効果は、カプサイシン誘発性の低体温の減少パーセントとして計算される。
【０１４３】
ＶＩ．マウスにおける神経障害痛
神経症性の痛みにおける効力は、Ｂｅｎｎｅｔｔモデル（非特許文献６）を用いて試験した。
【０１４４】
体重１６〜１８ｇのＫｅｔａｖｅｔ／Ｒｏｍｐｕｎ麻酔下のＮＭＲＩマウスの右坐骨神経に３つのゆるい結紮を結ぶ。動物は、損傷した神経によって生じる神経支配された足の過敏症を発症し、この過敏症は、１週間の回復期の後、冷たい金属板（温度４℃）を用いて約３週間にわたって定量化される（冷アロディニア）。動物は２分間にわたってこの板上で観察され、損傷した足を引っ込める反応がカウントされる。物質の適用前の前値に基づいて、種々の時点（例えば、適用の１５、３０、４５、または６０分後）において特定の期間にわたる物質の効果が決定され、得られた曲線下面積（ＡＵＣ）および／または個々の測定点における冷アロディニアの阻害は、媒体対照（ＡＵＣ）または初期値（個々の測定点）に対する効果パーセントで表される。群の大きさはｎ＝１０であり、抗アロディニア効果の有意性（＊＝ｐ＜０．０５）は、繰り返し測定による分散分析およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後分析を用いて決定される。
【０１４５】
本発明は、いくつかの実施例を用いて以下に説明される。この説明は単なる例示を目的とし、本発明の一般概念を制限しない。
【実施例】
【０１４６】
「当量」（「ｅｑ．」）という表示はモル当量を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「Ｍ」および「Ｎ」はｍｏｌ／ｌにおける濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
【０１４７】
他の略語：
ＡｃＯＨ          酢酸
ｄ                日
ＢＯＰ            １−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｂｒｉｎｅ      飽和塩化ナトリウム溶液（ＮａＣｌ溶液）
ｂｉｐｙ        ２，２’−ビピリジン／２，２’−ビピリジル
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＣ          Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ          Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ        Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＥ            酢酸エチル
エーテル        ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ        エタノール
ｓａｔ．        飽和
ｈ              時間
Ｈ２Ｏ          水
ＨＯＢｔ        Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ          水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ            脱離基
ｍ／ｚ          質量対電荷比
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ＮＡ            利用不可
ＮＥｔ３        トリエチルアミン
Ｒｆ            保持因子
ＳＣ            シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィ
ｖｖ            体積比
【０１４８】
製造した化合物の収率は最適化しなかった。
【０１４９】
温度は全て未修正である。
【０１５０】
明白に記載されていない出発材料は全て商業的に入手したか（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給業者の詳細は、例えば、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳにおいて見出すことができる）、あるいはその合成が専門家の論文において既に正確に記載されているか（実験の指針は、例えば、Ｒｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬにおいて調べることができる）、あるいは当業者に知られている従来の方法を用いて製造することができる。
【０１５１】
カラムクロマトグラフィに使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔからのシリカゲル６０（０．０−０−０．０６３ｍｍ）であった。薄層クロマトグラフ試験は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ，ＤａｒｍｓｔａｄｔからのＨＰＴＬＣプレコートプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実行した。
【０１５２】
クロマトグラフ試験のための溶媒または移動溶媒の混合比はそれぞれ、体積／体積で規定される。
【０１５３】
中間生成物および例示的な化合物は全て、１Ｈ−ＮＭＲ分光法を用いて分析的に特徴付けた。さらに、全ての例示的な化合物、および選択した中間生成物に対して質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ表示）を実行した。
【０１５４】
一般反応式（反応式１ａ）：
【化２２】
0005745505.tif 000031
工程ｊ０１では、当業者によく知られている方法によって、メタノールを用いて酸ハロゲン化物Ｊ−０（式中、Ｈａｌは好ましくはＣｌまたはＢｒを表す）をエステル化して、化合物Ｊ−Ｉを形成することができる。
【０１５５】
工程ｊ０２では、例えば、場合により塩基の存在下におけるアルキルニトリルＲ３ＣＨ２−ＣＮの使用などの当業者に知られている方法によって、ピバル酸メチルＪ−ＩをオキソアルキルニトリルＪ−ＩＩ（式中、Ｘ＝ＣＲ３）に転化することができる。
【０１５６】
工程ｊ０３では、例えば、ヒドラジン水和物の使用などの当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＩＩを環化によりアミノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＩＩ（式中、Ｘ＝ＣＲ３）に転化することができる。
【０１５７】
工程ｊ０４では、まず、例えば亜硝酸塩の使用などの当業者に知られている方法によって、アミノ化合物Ｊ−ＩＩＩをジアゾニウム塩に転化することができ、場合によりカップリング試薬の存在下でシアン化物を用いる窒素の脱離により、ジアゾニウム塩をシアノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＶ（式中、Ｘ＝ＣＲ３）に転化することができる。
【０１５８】
工程ｊ０５では、例えば、場合により塩基および／またはカップリング試薬の存在下におけるハロゲン化物Ｒ１−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは好ましくはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の使用、あるいは場合によりカップリング試薬および／または塩基の存在下におけるボロン酸Ｂ（ＯＨ）２Ｒ１または対応するボロン酸エステルの使用などの当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＩＶをＮ位置で置換することができ、このようにして化合物Ｊ−Ｖ（式中、Ｘ＝ＣＲ３）を得ることができる。Ｒ１がへテロ原子を介して一般式（Ｉ）に連結される場合（例えば、Ｒ１が部分構造（Ｔ−１）を表し、ｏが１を表し、ＹがとりわけＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ１２を表し得る場合）、例えばヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて、そして次に第２級または第３級アミン（Ｙ＝ＮＲ１３）への転化によって、当業者に知られている方法を用いて置換を行うことができる。Ｙ＝Ｏの場合、置換は、当業者に知られている方法を用いて、例えばペルオキシ試薬を用いて、そして次にエーテルへの転化によって行うことができる。Ｙ＝Ｓ（＝Ｏ）２の場合、置換は、例えば塩化スルホニルによるスルホニル化によって行うことができる。Ｙ＝Ｓの場合、当業者に知られている方法により、例えば、スルフィドとの反応、あるいは塩化スルフェニルまたはスルフェンアミドとの反応によって、あるいはメルカプタンへの転換によって、そして次にチオエーテルへの転化によって調製を行うことができる。
【０１５９】
あるいは、ｋ０１において、例えば金属水素化物などの適切な水素化試薬を用いて、当業者に知られている方法によって、エステルＫ−０がまず還元されてアルデヒドＫ−Ｉを形成する第２の合成経路は、化合物Ｊ−Ｖ（式中、Ｘ＝ＣＲ３）を製造するために適している。
【０１６０】
工程ｋ０２では、次に、当業者に知られている方法によって、アルデヒドＫ−ＩをヒドラジンＫ−Ｖ（当業者に知られている方法によって第１級アミンＫ−ＩＶから出発して工程ｋ０５で得ることができる）と反応させて、水の脱離によりヒドラジンＫ−ＩＩを形成することができる。
【０１６１】
工程ｋ０３では、当業者に知られている方法によって、例えば塩素化試薬（ＮＣＳなど）などを使用して、二重結合を損なわずにヒドラジンＫ−ＩＩをハロゲン化、好ましくは塩素化することができ、このようにして化合物Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。
【０１６２】
工程ｋ０４では、当業者に知られている方法によって、例えばハロゲン置換ニトリルなどを用いて、ハロゲン化ヒドラゾノイルＫ−ＩＩＩを環化によりシアノ置換された化合物Ｊ−Ｖ（式中、Ｘ＝ＣＲ３）に転化することができる。
【０１６３】
工程ｊ０６では、当業者に知られている方法によって、例えば、パラジウム／活性炭などの適切な触媒を用いて、あるいは適切な水素化試薬を用いて、化合物Ｊ−Ｖを水素化することができ、このようにして化合物（ＩＩ）を得ることができる。
【０１６４】
工程ｊ０７では、当業者に知られている方法によって、場合によりカップリング試薬および／または塩基の存在下、例えばクロロギ酸フェニルなどを用いて、化合物（ＩＩ）を化合物（Ｖ）に転化することができる。クロロギ酸フェニルを用いて非対称の尿素を製造するために本明細書で開示される方法に加えて、場合により活性炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づいた当業者によく知られている他の方法も存在する。
【０１６５】
工程ｊ０８では、アミン（ＶＩ）を尿素化合物（Ｉ）（式中、Ａ＝Ｎ）に転化することができる。これは、場合により塩基の存在下、当業者によく知られている方法による（Ｖ）との反応によって達成することができる。
【０１６６】
工程ｊ０９では、アミン（ＩＩ）をアミド（Ｉ）（式中、Ａ＝Ｃ−Ｒ５ｂ）に転化することができる。これは、例えば、場合により塩基の存在下、当業者によく知られている方法による酸ハロゲン化物、好ましくは式（ＩＶ）の塩化物との反応によって、あるいは場合により適切なカップリング試薬、例えばＨＡＴＵまたはＣＤＩの存在下、場合により塩基を添加して式（ＩＩＩ）の酸との反応によって達成することができる。さらに、アミン（ＩＩ）は、場合により塩基の存在下、当業者によく知られている方法による化合物（ＩＶａ）の反応によってアミド（Ｉ）（式中、Ａ＝Ｃ−Ｒ５ｂ）に転化されてもよい。
【０１６７】
化合物（ＩＩ）（式中、Ｘ＝Ｎ）を製造するためには、一般反応式１ｂに従う第３の合成経路をとることが必要である。そして得られた化合物（ＩＩ）（式中、Ｘ＝Ｎ）は、続いて、上記の工程ｊ０７〜ｊ０９に従ってさらに反応させることができる。
【０１６８】
一般反応式（反応式１ｂ）：
【化２３】
0005745505.tif 000032
工程ｌ０１では、当業者によく知られている方法によって、カルボン酸アルキルエステルＬ−０、好ましくはメチルまたはエチルエステルをヒドラジン水和物と反応させて、ヒドラジドＬ−１を形成することができる。
【０１６９】
工程ｌ０２では、当業者によく知られている方法によって、アミノ置換ニトリルＬ−２またはその塩をｂｏｃ無水物と反応させて、ウレタンＬ−３を形成することができる。
【０１７０】
工程ｌ０３では、当業者によく知られている方法によって、塩基、好ましくはアルカリアルコラ−ト、特に好ましくはナトリウムメタノラートの存在下、Ｌ−１およびＬ−３を縮合させて、トリアゾールＬ−４（式中、Ｘ＝Ｎ）を形成することができる。
【０１７１】
工程ｌ０４では、当業者に知られている方法によって、上記の方法により一般反応式１ａに従う工程ｊ０５と同様にして化合物Ｌ−４（式中、Ｘ＝Ｎ）をＮ位置で置換することができ、このようにして化合物Ｌ−５（式中、Ｘ＝Ｎ）を得ることができる。
【０１７２】
工程ｌ０５では、当業者に知られている方法によって、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸の存在下、Ｌ−４のエステル基を除去することができ、このようにしてアミン（ＩＩ）を得ることができる。
【０１７３】
一般式（Ｉ）に従う化合物（式中、Ａ＝Ｎ）は、さらに、一般反応式１ｃに従う反応シーケンスによって製造されてもよい。
【０１７４】
一般反応式（反応式１ｃ）
【化２４】
0005745505.tif 000033
工程ｖ１では、当業者に知られている方法によって、例えばクロロギ酸フェニルなどを用いて、場合によりカップリング試薬および／または塩基の存在下で、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩａ）に転化することができる。クロロギ酸フェニルを用いて非対称の尿素を製造するために本明細書に開示される方法に加えて、場合により活性炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づいた当業者によく知られている他の方法も存在する。
【０１７５】
工程ｖ２では、アミン（ＩＩ）を尿素化合物（Ｉ）（式中、Ａ＝Ｎ）に転化することができる。これは、場合により塩基の存在下、当業者によく知られている方法による（ＶＩａ）との反応によって達成することができる。
【０１７６】
反応工程ｊ０１〜ｊ０９およびｋ０１〜ｋ０５およびｌ０１〜ｌ０５ならびにｖ１およびｖ２を実行するために当業者によく知られている方法は、例えば、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９などの有機化学における標準的な研究から推測され得る。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、または米国化学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって他の方法および文献参照が発行され得る。
【０１７７】
中間生成物の合成：
１．  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（工程ｊ０１〜ｊ０６）
工程ｊ０１：ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）の溶液に０℃において３０分以内に塩化ピバロイル（Ｊ−０）（１当量、６０ｇ）を液滴で添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水（１２０ｍｌ）を添加した後、分離した有機相を水（１２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）と共蒸留した。液体生成物Ｊ−Ｉを９８．６％の純度（５７ｇ）で得ることができた。
【０１７８】
工程ｊ０２：ＮａＨ（パラフィン油中５０％）（１．２当量、４．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）中に溶解させ、混合物を数分間攪拌した。アセトニトリル（１．２当量、４．２ｇ）を１５分以内に液滴で添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。ピバル酸メチル（Ｊ−Ｉ）（１当量、１０ｇ）を１５分以内に液滴で添加し、反応混合物を３時間還流させた。完全に反応したら、反応混合物を氷水（２００ｇ）に入れ、ｐＨ４．５に酸性化し、ジクロロメタン（１２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留し、ヘキサン（１００ｍｌ）からの再結晶の後、５ｇの生成物（Ｊ−ＩＩ）（５１％の収率）を茶色の固体物質として得ることができた。
【０１７９】
工程ｊ０３：室温において、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（Ｊ−ＩＩ）（１当量、５ｇ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶かし、ヒドラジン水和物（２当量、４．４２ｇ）と混合し、３時間還流させた。蒸留によりＥｔＯＨを除去した後に得られた残渣を水（１００ｍｌ）中に溶かし、ＥＥ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ヘキサン（２００ｍｌ）からの再結晶の後、生成物（Ｊ−ＩＩＩ）（５ｇ、８９％の収率）を明るい赤色の固体として得た。
【０１８０】
工程ｊ０４：３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｊ−ＩＩＩ）（１当量、４０ｇ）を希ＨＣｌ（１２０ｍｌの水中１２０ｍｌのＨＣｌ）中に溶解させ、０〜５℃において、ＮａＮＯ２（１．０３当量、１００ｍｌ中２５ｇ）と３０分間にわたって液滴で混合した。３０分間攪拌した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和した。ＫＣＮ（２．４当量、４８ｇ）、水（１２０ｍｌ）およびＣｕＣＮ（１．１２当量、３１ｇ）の反応によって得られたジアゾニウム塩を、３０以内に反応混合物に液滴で添加し、混合物を７５℃でさらに３０分間攪拌した。完全に反応した後、反応混合物をＥＥ（３×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィによる残渣の精製（ＳｉＯ２、２０％のＥＥ／ヘキサン）によって、白色固体（Ｊ−ＩＶ）（６．５ｇ、１５．１％の収率）が得られた。
【０１８１】
工程ｊ０５（方法１）：
３−ｔｅｒｔ．−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌しながらＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％）（１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１５分間攪拌した後、室温においてこの反応混合物にヨウ化メチル（３７．５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。１００℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）と混合し、ジクロロメタン（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、移動溶媒としてＥＥおよびシクロヘキサンの種々の混合物）により精製し、生成物Ｊ−Ｖを得た。
【０１８２】
工程ｊ０６：
方法１：
Ｊ−Ｖをパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（３ｍｌ）と一緒にＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解させ、室温で６時間水素雰囲気にさらした。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＥ）により精製し、このようにして生成物（ＩＩ）を得た。
【０１８３】
方法２：
Ｊ−ＶをＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、そこにＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３ｍｌ、３当量）を添加した。反応混合物を８時間加熱還流させ、そこに２ＮのＨＣｌ水（２Ｎ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間還流させた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）と混合し、ＥＥで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、移動溶媒としてジクロロメタンおよびメタノールの種々の混合物）により精製し、このようにして生成物（ＩＩ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン）が得られる。
【０１８４】
２．  以下のさらなる中間生成物は、上記の１．において記載される方法を用いて同様の方法で合成した。
【０１８５】
【表２】
0005745505.tif 000034
【０１８６】
３．  あるいは、工程ｊ０５は、以下のように実行することもできる（方法２）：
【０１８７】
工程ｊ０５（方法２）：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２Ｒ１または対応するボロン酸エステル（２０ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に入れ、室温で攪拌しながらピリジン（２０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１６時間攪拌する。溶媒を真空下で除去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、移動溶媒としてＥＥおよびシクロヘキサンの種々の混合物）によって精製し、このようにして生成物Ｊ−Ｖが得られる。
【０１８８】
以下のさらなる中間生成物はこのようにして製造した（工程ｊ０１〜ｊ０６）：
【０１８９】
【表３】
0005745505.tif 000035
【０１９０】
４．  １−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（工程ｋ０１〜ｋ０５およびｊ０６）
工程ｋ０１：ＬＡｌＨ（水素化アルミニウムリチウム）（０．２５当量、０．７ｇ）を保護ガス雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中に溶解させ、室温で２時間攪拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶かした。エチル−２，２，２−トリフルオロアセタート（Ｋ−０）（１当量、１０ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中に溶かし、−７８℃において１時間にわたって懸濁液に液滴で添加した。次に、混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。次に、ＥｔＯＨ（９５％）（２．５ｍｌ）を液滴で添加し、反応混合物を室温まで加熱し、濃Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍｌ）を含む氷水（３０ｍｌ）に入れた。有機相を分離し、真空下で濃縮し、反応生成物Ｋ−Ｉを直ちに次の反応工程ｋ０２に導入した。
【０１９１】
工程ｋ０５：３−クロロアニリン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、５０ｇ）を−５〜０℃で濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）中に溶解させ、１０分間攪拌した。温度を保持しながら、ＮａＮＯ２（１．２当量、３２．４ｇ）、水（３０ｍｌ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．２当量、７０．６ｇ）および濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）の混合物を３時間にわたって液滴で添加した。−５〜０℃でさらに２時間攪拌した後、ＮａＯＨ溶液を用いて反応混合物をｐＨ９に設定し、ＥＥ（２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８％のＥＥ／ヘキサン）による精製によって、４０ｇ（７２％の収率）の（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）が茶色の油として生じた。
【０１９２】
工程ｋ０２：ｋ０１から得られたアルデヒド（Ｋ−Ｉ）（２当量、３００ｍｌ）および（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、２０ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中に入れ、５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残基をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製し、生成物（２５ｇ、７２％の収率）Ｋ−ＩＩを茶色の油として得た。
【０１９３】
工程ｋ０３：ヒドラジンＫ−ＩＩ（１当量、２５ｇ）をＤＭＦ（１２５ｍｌ）中に溶解させた。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３当量、１９．５ｇ）を室温で１５以内に何回かに分けて添加し、混合物を３時間攪拌した。ＤＭＦを蒸留により除去し、残渣をＥＥ中に溶かした。ＥＥを真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製し、生成物Ｋ−ＩＩＩ（２６．５ｇ、９２％の収率）をピンク色の油として得た。
【０１９４】
工程ｋ０４：室温において、塩化ヒドラゾノイルＫ−ＩＩＩ（１当量、１０ｇ）をトルエン（１５０ｍｌ）中に溶かし、２−クロロアクリロニトリル（２当量、６．１ｍｌ）およびＴＥＡ（２当量、１０．７ｍｌ）と混合した。この反応混合物を８０℃で２０時間攪拌した。次に、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％のＥＥ／ヘキサン）により精製し、生成物（５．５ｇ、５２％の収率）を白色固体Ｊ−Ｖとして得た。
【０１９５】
工程ｊ０６（方法３）：
カルボニトリルＪ−Ｖ（１当量、１ｇ）をメタノールアンモニア溶液（１５０ｍｌ、１：１）中に溶解させ、Ｈ−ｃｕｂｅ（１０バール、８０℃、１ｍｌ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）内で水素化した。溶媒を真空下で除去した後、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（ＩＩ）を白色固体（０．９２ｇ、９１％の収率）として得ることができた。
【０１９６】
５．  以下のさらなる中間生成物は、上記の４．において記載される方法を用いて同様の方法で合成した：
【０１９７】
【表４】
0005745505.tif 000036
【０１９８】
６．  一般式（ＩＩＩ）の選択された酸の製造
６．１  ２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
【化２５】
0005745505.tif 000037
工程ａ：塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル（９．１５ｍｍｏｌ、２．５ｇ）を室温でジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解させ、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２ｍｏｌ／ｌ）（１８．３ｍｍｏｌ、９．１５ｍｌ）と混合し、ピリジン（３２ｍｍｏｌ、２．５８ｍｌ）を添加した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（７５ｍｌ）と混合し、有機相を分離した。水相をＥＥ（２×７５ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、２．５１ｇ（９７％の収率）の生成物を得ることができた。
【０１９９】
工程ｂ：工程ａの生成物（８．９ｍｍｏｌ、２．５ｇ）およびエチル−２−クロロプロピオナート（１１．５ｍｍｏｌ、１．５７ｇ）を保護ガス雰囲気下、室温でＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解させた。
【０２００】
続いて、マンガン（１７．７ｍｍｏｌ、０．９７４ｇ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）ジブロミド（０．６２ｍｍｏｌ、０．２３１ｇ）およびＴＦＡ（０．２３ｍｍｏｌ、１８μＬ）を添加し、５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）により加水分解し、混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２５ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、このようにして生成物を得た。
【０２０１】
工程ｃ：工程ｂの生成物（５．９ｍｍｏｌ、１．８ｇ）をＴＨＦ−水混合物（１５ｍｌ、２：１）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（１７．８ｍｍｏｌ、０．４１４ｇ）を添加し、１０時間還流させた。反応混合物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）で抽出し、１ＮのＨＣｌを用いて水相をｐＨ２に酸性化し、ＥＥ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮乾固させた。２−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（Ｃ）を４８％の収率（０．７８ｇ）で得ることができた。
【０２０２】
６．２  ２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）酢酸の合成
【化２６】
0005745505.tif 000038
工程ａ：ブロモ−２，６−ジメチルアニソール（２３．２ｍｍｏｌ、５ｇ）、ＣｕＢｒ（４６．５ｍｍｏｌ、６．６７ｇ）およびマロン酸ジエチル（４６．５ｍｍｏｌ、７．０９ｍｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＨ（鉱油中６０％）（５１．１ｍｍｏｌ、１．２２５ｇ）を攪拌しながら室温でゆっくり添加し、混合物を１００℃で１０時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、茶色の固体をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥＥ／シクロヘキサン、１：２）による精製により、０．８７ｇ（１３％の収率）のマロン酸ジエチルエステルが生じた。
【０２０３】
工程ｂ：得られたマロン酸ジエチルエステル（０．３４ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を次に２ＮのＮａＯＨ／ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（３５０μＬ）中に溶解させ、３時間還流させた。濃ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ１に酸性化した後、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次に、１ＮのＮａＯＨを用いて溶液をｐＨ１３に設定し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。１ＮのＨＣｌを用いて水相をｐＨ５に設定し、ＥＥ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空下で除去した後、０．０２１ｇ（３２％の収率）の所望の２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）酢酸を得ることができた。
【０２０４】
６．３  ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（実施例化合物番号１４７の合成のために使用）の合成
【化２７】
0005745505.tif 000039
工程ａ：アルゴン雰囲気を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（５ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（５ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した後、臭化ベンジル（４．５ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で４時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン、Ｒｆ：０．８）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、純粋な化合物（７ｇ、９５．８％）を得た。
【０２０５】
工程ｂ：５０ｍＬの２口丸底フラスコ内に、工程ａの生成物（２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル（１．０６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）を入れた。系を脱気し、アルゴンを再充填した後、Ｍｎ（７３５ｍｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）およびＮｉＢｒ２．ｂｉｐｙ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、トリフルオロ酢酸（１４μＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴンを再充填した。次に、これを６５℃に１時間半加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル、Ｒｆ：０．４）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ、０．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製して、７００ｍｇの生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０２０６】
工程ｃ：工程ｂの生成物（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。これにＬｉＯＨ（４ｍＬ、１Ｍ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中６０％の酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を４ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２）し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５００ｍｇの純粋な化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）。
【０２０７】
工程ｄ：工程ｃの生成物（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中に溶解させた。これにアルゴン雰囲気下でパラジウム炭素（１４０ｍｇ、１０％のＰｄ）を添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの水素圧力で１６時間水素化した。ＴＬＣ（酢酸エチル中、Ｒｆ：０．１）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物をセライト床によりろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（８００ｍｇ、８４．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］：１８７。
【０２０８】
６．４  ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（実施例化合物番号４６の合成のために使用）の合成
【化２８】
0005745505.tif 000040
工程ａ：ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノール（８ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸カリウム（７．９ｇ、５７．４１ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１５分間攪拌した。次に、臭化ベンジル（７．８５ｇ、４５．９３ｍｍｏｌ）を１０分間液滴で添加した。これを周囲温度で１０時間攪拌させた。これに水（８００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、化合物（１０．２ｇ、８７．８％）を得た。
【０２０９】
工程ｂ：トルエン（１２０ｍＬ）中の工程ａの生成物（５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、２回脱酸素化した。カリウムフェノキシド（３．３ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をこれに同時に添加し、再度アルゴンにより脱酸素化した。反応を６０℃で加熱し、同じ温度で１２時間保持した。反応混合物をセライト床によりろ過し、ろ液を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶かし、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最終の有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中３％の酢酸エチル）により精製して、化合物（３．０ｇ、５１．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３５−７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０２１０】
工程ｃ：トルエンおよびＥｔＯＨの混合物（１：１、２０ｍＬ）中の工程ｂの生成物（２．５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、化合物４（２．５３ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、２回脱酸素化した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（７．２ｍＬ）を同時に添加し、最後に９０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、純粋な化合物（１．２ｇ、５４．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．３５−７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
工程ｄ：工程ｃの生成物（２．５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、Ｐａｒｒ水素化ボトル中に入れた後、パラジウム木炭（３００ｍｇ、１０％のＰｄ）を添加し、５０ｐｓｉで１０時間水素化した。反応混合物をセライト床によりろ過し、濃縮して、粗化合物（１．６ｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ）、３．７０−３．７６（ｑ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，３Ｈ）。
【０２１２】
工程ｅ：ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の工程ｄの生成物（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、１９ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発材料の完全な転化が示された。有機溶媒を濃縮し、水（５０ｍＬ）を残渣に添加した。この水性部分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（１．７ｇ、９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．３（ｂｓ０、１Ｈ）、１０．０３（ｂｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｑ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，３Ｈ）、ＧＣＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ−Ｈ］：２０１。
【０２１３】
６．５  ２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（実施例化合物番号１４０の合成のために使用）の合成
【化２９】
0005745505.tif 000041
工程ａ：５０ｍＬの２口丸底フラスコ内に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル（３２８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を入れた。系を脱気し、アルゴンを再充填した後、Ｍｎ（２２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＮｉＢｒ２．ｂｉｐｙ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、ＴＦＡ（４．１μＬ）を添加し、反応混合物を脱気し、アルゴンを再充填した。次に、これを６５℃に１時間加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ、０．５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製して、純粋な化合物（４９０ｍｇ、２７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１４】
工程ｂ：工程ａの生成物（１．４８ｇ、６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解させた。ＬｉＯＨ（９ｍＬ、１Ｍ、９ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中６０％の酢酸エチル、Ｒｆ：０．２）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水性部分を４ＮのＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２）し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（１．２ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ−ＣＯ２］：１７７。
【０２１５】
６．６  ２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（実施例化合物番号１４１の合成のために使用）の合成
【化３０】
0005745505.tif 000042
工程ａ：１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５．２ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、２回脱酸素化した。酢酸カリウム（６．０５ｇ、６１．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をこれに添加し、再度脱酸素化した。反応を１００℃に１２時間加熱した。反応混合物をセライト床によりろ過し、蒸発乾固させた。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶かし、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。最終の有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ：１００−２０メッシュ、溶離液：ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、化合物（４ｇ、６７％）を得た。
【０２１６】
工程ｂ：トルエン（５０ｍＬ）中の工程ａの生成物（４ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチル２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）アクリラート（４．１ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、２回脱酸素化した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、再度脱酸素化した。２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１６ｍＬ）を添加し、６０℃に１０時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカ：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、１．８ｇの純粋な化合物（５２．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
工程ｃ：（２０ｍＬ）中の工程ｂの生成物（１．８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中に溶解させ、Ｐａｒｒ水素化ボトルに入れた後、パラジウム木炭（１８０ｍｇ、１０％のＰｄ）を添加し、５０ｐｓｉで１０時間水素化した。反応混合物をセライト床によりろ過し、濃縮して、１．７ｇの粗化合物（９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、３．９９（ｑ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）。
【０２１８】
工程ｄ：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の工程ｃの生成物（１．７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。ＴＬＣにより、出発材料の完全な転化が示された。有機溶媒を濃縮し、水（５０ｍＬ）を残渣に添加した。この水性部分を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させて、化合物（１．３ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、３．８６（ｑ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，３Ｈ）、ＧＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６。
【０２１９】
６．７  ２−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）プロパン酸（実施例化合物番号１２５の合成のために使用）の合成
【化３１】
0005745505.tif 000043
【０２２０】
工程ａ：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（９ｇ、９４．４２ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（４．８９ｍＬ、３６．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−３−フルオロアニリン塩酸塩（３．４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。添加の後、反応混合物を室温で３０時間攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製し、黄色の液体（４．１ｇ、５７．６％）を得た。
【０２２１】
工程ｂ：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の工程ａの生成物（１．９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）およびメチル−２−ブロモプロパナート（２．２２ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、２、２’−ビピリジル（０．１１３ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（１５８ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、Ｍｎ粉末（７９６ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（触媒）を室温で添加し、反応混合物を７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、塩水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製し、生成物を淡黄色の液体（５２０ｍｇ、３２％）として得た。
【０２２２】
工程ｃ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の工程ｂの生成物（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９００ｍｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留水層を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去した。１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いて水層を酸性化（ｐＨ約４）し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製して、表題化合物を淡黄色の液体（６５０ｍｇ、５８％）として得た。
【０２２３】
６．８  ２−（３−フルオロ−４−（（２−メトキシエトキシ）メチル）フェニル）プロパン酸（実施例化合物番号１４２の合成のために使用）の合成
【化３２】
0005745505.tif 000044
工程ａ：アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−ブロモアクリル酸（１０ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（９ｍＬ、７３．７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、完全に消費されるまで８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）により精製して、黄色の液体（１０ｇ、６２．８％）を得た。
【０２２４】
工程ｂ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７９．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃〜−５℃において、ＮａＢＨ４（６．０ｇ、１５８．７３ｍｍｏｌ）を等量に分けて添加し、室温で攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた水性残渣を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油（１５ｇ、９９％）を得た。
【０２２５】
工程ｃ：ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の工程ｂの生成物（１０ｇ、４９．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃において、６０％のＮａＨ（２．９３ｇ、７３．５３ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり添加した。添加の後、懸濁液を５０℃に３０分間加熱し、室温まで冷却し、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５ｍｌ、５３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた水性残渣を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製して、生成物を黄色の液体（６ｇ、４７％）として得た。
【０２２６】
工程ｄ：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程ｃの生成物（６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．７ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、アルゴン流を３０分間パージすることによって脱酸素化し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分間パージを継続した。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中１０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製して、生成物を淡黄色の油（５ｇ、６１．７％）として得た。
【０２２７】
工程ｅ：ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の工程ｄの生成物（５ｇ、１６．１２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．７ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンを室温で３０分間パージすることによって脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５７ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、パージを継続した。１０分後に、工程ａの生成物（４．６ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによりろ過し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（２×１００ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中１０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製して、生成物を薄茶色の油（１．４ｇ、２５％）として得た。
【０２２８】
工程ｆ：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の工程ｅの生成物（２．８ｇ、８．１３９ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の懸濁液を室温で１時間水素化（バルーン圧）した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、得られた粗化合物を、溶離液として石油エーテル中３０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって精製して、表題化合物を無色の油（１．２ｇ、５７．７％）として得た。
【０２２９】
６．９  ２−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）プロパン酸（実施例化合物番号１４３の合成のために使用）の合成
【化３３】
0005745505.tif 000045
工程ａ：水（５００ｍｌ）中の硫酸（１１８ｍｌ）の溶液を４−アミノ安息香酸（１５０ｇ、１０９４ｍｍｏｌ）に添加し、内容物を０℃で１０分間攪拌した。次に、水（５００ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（９８．１ｇ、１４２０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を０℃で２時間、液滴で添加し、内容物を同じ温度で１時間攪拌した。別の丸底フラスコ内で、水（５００ｍｌ）中の硫酸（１１８ｍｌ）の溶液をヨウ化カリウム（２５３．３ｇ、１５２０ｍｍｏｌ、１．４当量）に添加し、内容物を０℃で１５分間攪拌した。上記で調製したジアゾニウム溶液を０℃で２時間、液滴で添加した。反応混合物全体を０℃で１時間攪拌させ、その後４０℃でさらに１時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．１）でモニターした。反応が完了したら、氷冷水（５００ｍｌ）を添加し、内容物をろ過した。残渣をチオ硫酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を暗茶色の固体（１２５ｇ、粗製）として得た。
【０２３０】
工程ｂ：アセトン（８００ｍｌ）中の工程ａの粗生成物（１２５ｇ）の溶液に、炭酸カリウム（１０３ｇ、７５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温でしばらくの間攪拌した。アセトン（５００ｍｌ）中に溶かしたＤＭＳ（７６．２ｇ、６００ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０分間液滴で添加し、反応混合物を室温で８時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル−へキサン、Ｒｆ約０．６）でモニターした。反応が完了したら、反応内容物をセライト床によりろ過し、アセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶かし、冷水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、５％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、要求される生成物が白色固体（６０ｇ、４５％）として生じた。
【０２３１】
工程ｃ：ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍｌ、１５倍）中の工程ｂの生成物（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロプロピオナート（１４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、窒素ガスをバブリングしながら内容物を３０分間攪拌した。マンガン（４．２ｇ、７０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、内容物をＮ２雰囲気下で３０分間攪拌した。ＮｉＢｒ２．ビプリジン（ｂｙｐｒｉｄｉｎｅ）（１．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加し、Ｎ２雰囲気下で３０分間攪拌した。次に、１５〜２０滴のＴＦＡを添加し、内容物を１時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、水（３０ｍｌ）を添加し、内容物を３０分間攪拌した。次に、内容物をろ過し、床をヘキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液をヘキサン（４×１００ｍｌ）で抽出し、得られた水層をヘキサン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、要求される生成物が赤色の液体（６ｇ、７０％）として生じた。
【０２３２】
工程ｄ：ＭｅＯＨ（６０ｍｌ、１０倍）中の工程ｃの生成物（６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（６０ｍｌ、１０倍）中の水酸化ナトリウム（２．７ｇ、６７ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を室温において液滴で添加した。反応混合物全体を室温で３時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。反応は完全には移動していなかったので、反応内容物をさらに５時間攪拌させた。再度、ＴＬＣを検査し、出発材料がなくなったことを確認した。メタノールを完全に留去し、残渣を０℃まで冷却した。次に、６ＮのＨＣｌ溶液により内容物をｐＨ約２に酸性化し、出てきた固体をろ過した。得られた固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（４．５ｇ、８６％）として生じた。
【０２３３】
工程ｄ：乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍｌ、１０倍）中の工程ｄの生成物（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＭＳ塩化物（１．３９ｇ（１．６４ｍｌ）、１２ｍｍｏｌ、１当量）を液滴で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、ＭｅＯＨを減圧下で完全に留去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した後、ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。次に、水層を０℃まで冷却し、６ＮのＨＣｌ溶液によりｐＨ約２に酸性化し、放出された固体をろ過した。得られた固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（１．５４ｇ、６１％）として生じた。
【０２３４】
工程ｆ−ｇ：ジクロロメタン（２３ｍｌ）中の工程ｅの生成物（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温において、塩化オキサリル（２．０８ｇ（１．４４ｍｌ）、１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、触媒量のジメチルホルムアミドを添加した。反応内容物を室温で２０分間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によりモニターした。反応は完全には移動していなかったので、反応内容物を４０℃に加熱し、同じ温度で１時間攪拌した。再度ＴＬＣを検査し、出発材料がなくなったことを確認した。ジクロロメタンを減圧下で完全に留去した。別の丸底フラスコ内で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアニリン（０．８３ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（トリエチルアミン）（３．２ｇ（２．５ｍｌ）、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、内容物を０℃で１５分間攪拌した。次に、上記で調製した酸クロリドをジクロロメタン（１３ｍｌ）中に溶かし、０℃において液滴で添加し、反応混合物全体を０℃で１時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．３）によりモニターした。反応が完了したら、水（１０ｍｌ）を添加し、形成された層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（３ｇ、９６％）として生じた。
【０２３５】
工程ｈ：ＴＨＦ（３０ｍｌ、１０倍）中の工程ｇの生成物（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍｌ、１０倍）を添加し、反応内容物を室温で１５分間攪拌した。次に、ＬｉＯＨ（０．５ｇ、２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物全体を室温で５時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。反応が完了したら、ＴＨＦを減圧下で完全に留去した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した後、ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。次に、水層を０℃まで冷却し、６ＮのＨＣｌ溶液によりｐＨ約２に酸性化し、放出された固体をろ過した。得られた固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（２．１５ｇ、７５％）として生じた。
【０２３６】
６．１０  ２−（４−スルホンアミドフェニル）プロパン酸の合成のための一般反応式
反応式２：
【化３４】
0005745505.tif 000046
工程ｊ１０では、当業者に知られている方法によって、例えば、単独でハロゲン化、好ましくは単独で塩素化または臭素化されたエステルＪ−ＶＩを用いる置換反応において、場合により塩基の存在下で、ニトロ置換フェニルＪ−ＶＩＩを反応させて、化合物Ｊ−ＶＩＩＩを形成することができる。
【０２３７】
場合により、単独でハロゲン化、好ましくは単独で塩素化されたエステルＪ−ＶＩ（Ｒ５ｂはＨではない）は、前の工程ｋ０６において、当業者に知られている方法によって、ジハロゲンカルボン酸エステルＫ−Ｖ（式中、ハロゲンは好ましくはＢｒまたはＣｌである）から製造して、残基Ｒ５ｂ（Ｒ５ｂはＨではない）をこのようにしてＪ−ＶＩに導入することができる。
【０２３８】
工程ｊ１０において、化合物Ｊ−ＶＩ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨであるか、あるいは置換基はＲ５ｂ＝Ｈである）が使用される場合、位置Ｒ５ａおよびＲ５ｂまたは位置Ｒ５ｂにおける官能基はそれぞれ、その後の時点で、例えば工程ｊ１０の後で工程ｊ１１の前に合成シーケンスで導入することができる。この場合、化合物Ｊ−ＶＩＩＩ（式中、Ｒ５ｂ＝Ｈ）または化合物Ｊ−ＶＩＩＩ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨ）はそれぞれさらなる工程ｊ１０ａおよびｊ１０ｂ（これらはそれぞれ、、工程ｊ１０とｊ１１との間で実行される）で反応されて、化合物Ｊ−ＶＩＩＩ−ａ（式中、Ｒ５ｂはＨではない）または化合物Ｊ−ＶＩＩＩ−ｂ（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれＨではない）を形成する。化合物Ｊ−ＶＩＩＩ−ａおよびＪ−ＶＩＩＩ−ｂは次に、工程ｊ１１においてさらに反応され得る。
【０２３９】
工程ｊ１１では、例えば水素による水素化または酸性金属塩溶液による還元などの当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＶＩＩＩ（またはＪ−ＶＩＩＩ−ａもしくはＪ−ＶＩＩＩ−ｂ）のニトロ官能基をアニリン誘導体Ｊ−ＩＸに転化することができる。
【０２４０】
工程ｊ１２では、例えば式Ｒ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈａｌ、好ましくはＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃｌのハロゲン化、好ましくは塩素化されたスルホニル化合物を用いて、場合により塩基の存在下、当業者に知られている方法によってアニリン化合物Ｊ−ＩＸを反応させて、化合物Ｊ−Ｘを形成することができる。
【０２４１】
Ｊ−Ｘは、例えば塩基または酸を用いる当業者に知られているエステル開裂を用いて、工程ｊ１３において直ちに反応させて、化合物Ｊ−ＸＩを形成することができる。しかしながら代わりに、Ｊ−Ｘのスルホニルアミノ官能基は、当業者に知られている方法によって、例えばハロゲン化物Ｒ０−Ｈａｌ、好ましくはヨウ化物Ｒ０−Ｉを用いて、まず工程ｊ１４においてＮ置換されて化合物Ｊ−ＸＩＩを形成することもでき、そして続いて、Ｊ−ＸＩＩＩを形成するための上記のエステル開裂を工程ｊ１５において実行することができる。
【０２４２】
反応工程ｊ１０〜ｊ１５およびｋ０６を実行するために当業者によく知られている方法は、例えば、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９などの有機化学における標準的な研究から推測され得る。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、または米国化学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによってさらなる方法および文献参照が発行され得る。
【０２４３】
６．１０．１  ２−（３−フルオロ−４−（スルホンアミド）フェニル）プロパン酸の合成
【化３５】
0005745505.tif 000047
工程ｊ１０：窒素雰囲気下、３当量のカリウムｔｅｒｔ．ブチルオキシドをＤＭＦ中でスラリーにし、−４０℃に冷却する。次に、この温度を保持しながらｏ−フルオロニトロベンゼン（Ｊ−ＶＩＩ）（１当量）およびエチル−２−クロロプロピオナート（Ｊ−ＶＩ）（１．２当量）の混合物を添加し、混合物を１０分間攪拌する。反応混合物を−４０℃において酢酸および水で希釈する。次に、水相をヘキサン中２０％のＥＥで繰り返し抽出し、合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０％のＥＥ／ヘキサン）により精製し、その結果、生成物Ｊ−ＶＩＩＩが得られる。
【０２４４】
工程ｊ１１：ＥｔＯＨ中のＪ−ＶＩＩＩ（１当量）およびパラジウム活性炭（１０％のＰｄ）の懸濁液を水素雰囲気下で１時間水素化する。懸濁液をろ過により除去し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥＥ／ヘキサン）により精製し、Ｊ−ＩＸがこのようにして得られる。
【０２４５】
工程ｊ１２：Ｊ−ＩＸ（１当量）をジクロロメタンおよびピリジン中に入れ、０℃に冷却する。一般式Ｃｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０の化合物（１．５当量）を０℃において液滴で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を再度０℃まで冷却した後、４ＮのＨＣｌ水を用いて混合物をｐＨ３に酸性化する。有機相をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固させる。カラムクロマトグラフィによる精製（ＳｉＯ２、ＥＥ／ヘキサン）により所望の生成物Ｊ−Ｘが生じる。
【０２４６】
工程ｊ１３：１当量のＪ−ＸをＴＨＦ／水の２：１混合物中に溶解し、１５分間攪拌する。３当量のＬｉＯＨ、（これも２：１のＴＨＦ／水混合物中に溶解する）をこの溶液に添加し、懸濁液を４５℃で２時間攪拌する。冷却しながら、４ＮのＨＣｌ水を用いて水相をｐＨ１に設定し、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物Ｊ−ＸＩがこのようにして得られる。
【０２４７】
６．１０．２  ２−（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）プロパン酸の合成
【化３６】
0005745505.tif 000048
工程ｊ１０：ＫＯｔＢｕ（３１．８５ｍｍｏｌ、３．５７ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、−４５℃に冷却した。エチル−２−クロロプロピオナート（１５．９ｍｍｏｌ、２ｍｌ）および１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１５．７ｍｍｏｌ、２．５ｇ）の混合物を、−４０℃に保持した溶液に液滴でゆっくり添加し、添加の後、混合物をさらに１時間攪拌した。後処理のために、１６％のＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ４に設定し、水（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥＥ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、生成物を油（４．１２ｇ、９９％の収率）として得た。
【０２４８】
工程ｊ１１：ジフルオロニトロフェニルプロパノアート（１０ｍｍｏｌ、２．５９ｇ）をＥｔＯＨ／ＥＥ（２００ｍｌ、１：１）中に溶解させ、Ｈ−ｃｕｂｅ（１バール、２５℃、１ｍｌ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）内で水素化した。溶媒を真空下で除去した後、ジフルオロアミノプロピオナートを油（２．２７ｇ、９９％の収率）として得ることができた。
【０２４９】
工程ｊ１２：ジフルオロアミノフェニルプロパノアート（５ｍｍｏｌ、１．１５ｇ）をピリジン（４ｍｌ）中に溶解させ、保護ガス雰囲気下で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（７．５ｍｍｏｌ、５８２μＬ）と液滴で混合した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷で冷却しながら水（２５ｍｌ）と混合し、１６％のＨＣｌを用いてｐＨ１に設定し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィによる残渣の精製（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥＥ  ２：１）によって、０．４５８ｇの生成物（２８％の収率）が生じた。
【０２５０】
工程ｊ１３：メシル化の生成物（１．４６ｍｍｏｌ、０．４５ｇ）をＴＨＦ／水（５ｍｌ、２：１）中に溶解させ、ＬｉＯＨ（４．３９ｍｍｏｌ、０．１０５ｇ）を添加し、混合物を１２時間還流させた。水（２５ｍｌ）およびジエチルエーテル（２５ｍｌ）を反応混合物に添加した。相の分離の後、ＨＣｌを用いて水相をｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を白色の固体（０．４０２ｇ、９８％の収率）として得た。
【０２５１】
６．１０．３  ２−（３−フルオロ−４（メチスルホニルアミノ）フェニル）プロパン酸の合成
【化３７】
0005745505.tif 000049
工程ｊ１０：カリウムｔｅｒｔ．ブチルオキシド（１，０００ｇ、８．９３ｍｏｌ）を窒素雰囲気下に置き、４ｌのＤＭＦの添加の後に得られたスラリーを−４０℃に冷却した。ｏ−フルオロニトロベンゼン（４２０ｇ、２．９７ｍｏｌ）およびエチル−２−クロロプロピオナート（４８８ｇ、３．５７ｍｏｌ）の混合物を、この温度を保持しながら添加し、１０分間攪拌した。反応混合物を−４０℃においてＨＯＡｃで失活させ、３０ｌの水で希釈した。液相をヘキサン中２０％のＥＥ（３×１５ｌ）で繰り返し抽出し、合わせた有機相を水（４×１０ｌ）および飽和ＮａＣｌ水（１０ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％のＥＥ）により精製し、４８３ｇのニトロエステル（６７．３％）を生じた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ）、４．０６−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｑ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：９７％。
【０２５２】
工程ｊ１１：２ｌのＰａｒｒ水素化器内に窒素雰囲気下でニトロエステル（２５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．１ｌ）を導入し、その後パラジウム活性炭（１０ｇ、１０％のＰｄ）を導入し、窒素を流し、室温において４５ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をろ過により除去し、１ｌのＭｅＯＨで洗浄した。有機相の濃縮後に得られた茶色の液体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％のＥＥ）により精製した。１１８．８ｇのアミノエステル（５４．２４％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，１Ｈ）、３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．６０（ｑ，１Ｈ）、１．２９（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）。定性的ＨＰＬＣ：９９％。
【０２５３】
工程ｊ１２：アミノエステル（１１０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を９００ｍｌのジクロロメタンおよびピリジン（６３ｍｌ、０．７８ｍｏｌ）中に入れ、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（４４．４ｍｌ、０．５７ｍｏｌ）を０℃において液滴で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を再度０℃に冷却した後、４ＮのＨＣｌを用いて混合物をｐＨ３に酸性化した。有機相をジクロロメタン（３×６００ｍｌ）で繰り返し抽出した。合わせた有機相を水（２×１ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１５％のＥＥ）による精製によって、８５．８ｇの生成物（５６．９％）が生じた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｑ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。定性的ＨＰＬＣ：９９％。
【０２５４】
工程ｊ１３は、６．１０．２に記載されるように実行する。
【０２５５】
６．１０．４  Ｎ−メチル−２−（３−フルオロ−（４−メチスルホニルアミノ）フェニル）プロパン酸の合成
【化３８】
0005745505.tif 000050
工程ｊ１０〜ｊ１２は、６．１０．３に記載されるように実行する。
【０２５６】
工程ｊ１４：１当量のエチル２−［３−フルオロ−４（メチルスルホニルアミノ）フェニル］プロパノアートをＤＭＦ中の１．２５当量のＮａＨ（６０％）の懸濁液に添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。３．７５当量のヨウ化メチルをこの反応混合物に何回かに分けて添加し、混合物を１００℃で１．５時間攪拌し、室温までゆっくり冷却した。水を添加した後、反応混合物をＥＥで２回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物Ｊ−ＸＩを工程ｊ１５において直ちにさらに処理した。
【０２５７】
工程ｊ１５：１当量のＪ−ＸＩを２：１のＴＨＦ／水混合物中に溶解させ、１５分間攪拌した。３当量のＬｉＯＨ（これも２：１のＴＨＦ／水混合物中に溶解させる）をこの溶液に添加し、混合物を４５℃で２時間攪拌する。冷却しながら、４ＮのＨＣｌを用いて水相をｐＨ１に設定し、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。
【０２５８】
６．１１  さらなる２−（３−フルオロ−（４−メチスルホニルアミド）フェニル）−プロパン酸および酢酸の合成
６．１１．１  Ｒ５ｂ＝Ｃ１〜１０アルキル（好ましくは、ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）である酸
置換基Ｒ５ｂは、反応式２のように、ｊ１０とｊ１１との間にある反応工程ｊ１０ａにおいて導入される。
【化３９】
0005745505.tif 000051
【０２５９】
工程ｊ１０およびｊ１１〜ｊ１３は、上記のように実行される。
【０２６０】
工程ｊ１０ａ：ＤＭＦ中のＪ−ＶＩＩＩ（１当量）およびＮａＨ（０．６当量）の溶液に、０℃において、０．７５当量のヨウ化アルキル（Ｒ５ｂ−Ｉ）を液滴でゆっくり添加し、反応バッチを約１０分間攪拌する。その後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液により失活させ、水で希釈し、ジエチルエーテルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０〜２０％のＥＥ）によって、粗生成物のさらなる精製を行うことができ、その結果、生成物Ｊ−ＶＩＩＩ−ａが得られる。
【０２６１】
６．１１．２  Ｒ５ａおよびＲ５ｂがこれらを結合する炭素原子と一緒になってＣ３〜１０シクロアルキルを形成する酸
置換基Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、反応式２のように、ｊ１０とｊ１１との間にある反応工程ｊ１０ｂにおいて導入される。
【化４０】
0005745505.tif 000052
【０２６２】
工程ｊ１０：
０℃において、３−フルオロフェニルアセタート（１当量）および硫酸（０．２６１当量）の混合物を硝酸（１当量）の溶液に液滴で添加し、混合物を２時間攪拌する。反応混合物を氷水で希釈し、ＥＥで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（溶離液：ＥＥ／ヘキサン）により精製し、Ｊ−ＶＩＩＩがこのようにして得られる。
【０２６３】
工程ｊ１０ｂ：
乾燥ＴＨＦ中に溶解させたＪ−ＶＩＩＩ（１当量）にＮａＨ（１０当量）をゆっくり添加し、混合物を１０分間攪拌し、次に、対応する１，１−ジハロゲンアルキル化合物、好ましくはジブロモアルキル化合物（５当量）を添加する。３０分以内に混合物を室温まで加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により失活させる。水性の後処理をしてから、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥＥ／ヘキサン）により精製し、Ｊ−ＶＩＩＩ−ｂがこのようにして得られる。
【０２６４】
工程ｊ１１〜ｊ１３は、上記のように実行される。
【０２６５】
６．１１．３  ２−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸の合成：
【化４１】
0005745505.tif 000053
工程ｋ０６：エチル２−クロロ−２−シクロヘキシルアセタート
窒素雰囲気下、室温で１７０ｍｌの乾燥ＴＨＦを１００ｍｌの１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ錯体（１００ｍｍｏｌ）と混合した。５分以内にこの混合物に１２．３ｍｌのｃｉｓ−１，５−シクロオクタジエン（１００ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、ここで、温度が４５℃に上昇した。反応混合物を１．５時間沸騰還流させ、再度４５℃に冷却し、１０．１ｍｌのシクロヘキセン（１００ｍｍｏｌ）と混合し、４５℃でさらに２時間攪拌した。反応バッチを氷浴中で冷却した後、１２．２ｍｌのジクロロ酢酸エチル（１００ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのｔｅｒｔ．ブタノール中に添加し、混合物を１５分間攪拌し、さらに１５分以内に、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ．ブチラート（１００ｍｍｏｌ、１００ｍｌ）を液滴で添加した。反応混合物をさらに１５分間攪拌し、３３ｍｌの３Ｍの酢酸ナトリウム溶液（１００ｍｍｏｌ）と混合し、２２．５ｍｌの３０％のＨ２Ｏ２（７５０ｍｍｏｌ）を注意深く液滴で添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて、ＮａＣｌにより塩析させ、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ｔｅｒｔ．ＢＭＥ、シクロヘキサンｔｅｒｔ．ＢＭＥ（９：１）、ｔｅｒｔ．ＢＭＥおよびＥＥで固体残渣を洗浄した後、７．６ｇ（３７．４％）の生成物を得ることができた。
【０２６６】
工程ｊ１０：エチル２−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセタート
８．２ｇのカリウムｔｅｒｔ．ブチラートを７０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、−４５℃に冷却した。このために、エチル２−クロロ−２−シクロヘキシルアセタート（３６．６ｍｍｏｌ、７．５ｇ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３６．６ｍｍｏｌ、３．９ｍｌ）の混合物を注意深く液滴で添加し、さらに２０分間攪拌した。１６％のＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ４に設定し、２５ｍｌの水で希釈し、ＥＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたらすぐに水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：メッシュ１００−２００、溶離液：シクロヘキサン中１０％のＥＥ）により精製し、５．５ｇ（４９％）の生成物を生じた。
【０２６７】
工程ｊ１１：エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−シクロヘキシルアセタート
エチル２−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセタートをＥｔＯＨおよびＥＥの１：１混合物（４２０ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−ｃｕｂｅ（１バール、２５℃、１ｍｌ／分および０．２５ｍｏｌ／Ｌ）内で水素化した。溶媒の除去および乾燥の後、５ｇ（定量的なターンオーバー）の生成物を得ることができた。
【０２６８】
工程ｊ１２：エチル２−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセタート
アミン化合物（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジン中に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃に冷却し、２ｍｌの塩化メタンスルホニル（２６．８ｍｍｏｌ）と混合し、０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を氷で冷却しながら１５ｍｌの水と混合し、１６％のＨＣｌを用いてｐＨ１に設定した。ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で混合物を抽出した後、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：シクロヘキサン中５０％のＥＥ）により精製し、５．４ｇ（８５．４％）の生成物を生じた。
【０２６９】
工程ｊ１３：２−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸
酢酸フェニル（１５．２ｍｍｏｌ、５．４ｇ）を３０ｍｌのＴＨＦおよび１５ｍｌの水の混合物中に溶解させ、１．０９ｇのＬｉＯＨ（４５．７ｍｍｏｌ）と混合し、６時間沸騰還流させ、室温でさらに１２時間攪拌した。反応混合物に１５ｍｌの水を添加し、相を分離した。ＨＣｌを用いて水相を酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で繰り返し抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：シクロヘキサン中５０％のＥＥ）により精製した。収率１．０５ｇ（２１％）。
【０２７０】
６．１１．４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−フェニル酢酸の合成：
【化４２】
0005745505.tif 000054
工程ｋ０６：エチル２−クロロ−２−フェニルアセタート
メタノール中のトリエチルアミン（６３．５ｍｍｏｌ、８．７ｍｌ）の溶液に、０℃において、塩化クロロフェニルアセチル（５３ｍｍｏｌ、７．６ｍｌ）を液滴で添加し、続いて混合物を室温で３．５時間攪拌した。次に、反応混合物を１００ｍｌの水中に入れ、ＥＥ（３×１００ｍｌ）で繰り返し抽出した。有機相を合わせたらすぐにＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、８．７６ｇ（８３．４％）の生成物を得た。
【０２７１】
工程ｊ１０：エチル２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２−フェニルアセタート
９．８ｇのカリウムｔｅｒｔ．ブチラートを９０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、−４５℃に冷却した。このために、エチル２−クロロ−２−フェニルアセタート（４３．８ｍｍｏｌ、８．７ｇ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４３．８ｍｍｏｌ、４．６ｍｌ）の混合物を注意深く液滴で添加し、混合物をさらに２０分間攪拌した。１６％のＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ４に設定し、２５ｍｌの水で希釈し、ＥＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせたらすぐに水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：メッシュ１００−２００、溶離液：シクロヘキサン中１０％のＥＥ）により精製し、５．９ｇ（４４．９％）の生成物を生じた。
【０２７２】
工程ｊ１１：エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−フェニルアセタート
エチル２−フェニル−２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）アセタートをＥｔＯＨおよびＥＥの１：１混合物（４６５ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ−ｃｕｂｅ（１バール、２５℃、１ｍｌ／分および０．２５ｍｏｌ／Ｌ）内で水素化した。溶媒の除去および乾燥の後、５．２ｇ（９７．５％）の生成物を得ることができた。
【０２７３】
工程ｊ１２：エチル２−フェニル−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アセタート
アミン化合物（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジン中に溶解させ、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、２．２ｍｌの塩化メタンスルホニル（２８．５ｍｍｏｌ）と混合し、０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を氷で冷却しながら１５ｍｌの水と混合し、１６％のＨＣｌを用いてｐＨ１に設定した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した後、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：シクロヘキサン中５０％のＥＥ）により精製し、５．８ｇ（８７％）の生成物を生じた。
【０２７４】
工程ｊ１３：２−フェニル−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸
酢酸フェニル（１６．５ｍｍｏｌ、５．８ｇ）を３２ｍｌのＴＨＦおよび１６ｍｌの水の混合物中に溶解させ、１．１８ｇのＬｉＯＨ（４９．５ｍｍｏｌ）と混合し、１５時間沸騰還流させた。１５ｍｌの水を反応混合物に添加し、相を分離した。ＨＣｌを用いて水相を酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で繰り返し抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：シクロヘキサン中５０％のＥＥ）により精製した。収率３．３ｇ（６１．３％）。
【０２７５】
６．１１．５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（３−フルオロフェニル）酢酸（実施例化合物番号６６の合成のために使用）の合成：
【化４３】
0005745505.tif 000055
工程ａ：２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（１２ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解させた。これに塩化チオニル（１０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を添加した。触媒量のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１２ｇの粗化合物を得た。
【０２７６】
工程ｂ：工程ａの粗生成物（１２ｇ）をベンゼン（２４０ｍＬ）中に溶解させた。これにＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）および硫酸（２ｍＬ）を添加した。Ｄｅａｎ  ｓｔａｒｋ装置を用いて反応混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．７）により、出発材料の完全な消費が示された。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。水性部分をヘキサン中２０％の酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、薄黄色の液体化合物（８．２ｇ、５９．５％）を得た。
【０２７７】
工程ｃ：ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のカリウム第３級ブトキシド（８．５ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、−３０℃において、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の工程ｂの生成物（８．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．３４ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．６）により、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン中２０％の酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での有機溶媒の除去により、茶色の液体化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、薄黄色の液体化合物（３．２ｇ、２６％）を得た。
【０２７８】
工程ｄ：２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、工程ｃの生成物（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム木炭（１５０ｍｇ、１０％のＰｄ）を窒素雰囲気下で添加した。これを大気水素圧下で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物をセライト床によりろ過し、床を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。
【０２７９】
有機層を濃縮して黄色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製して、純粋なアミン化合物（２．３ｇ、７９％）を得た。
【０２８０】
工程ｅ：工程ｄの生成物（２．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）中に溶解させた。これにピリジン（１．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（１．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃において反応混合物に液滴で添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、固体化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１５％の酢酸エチル）により精製して、純粋な化合物（２．８ｇ、９６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｑ，１Ｈ）、６．９８−７．１８（ｍ，５Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．２１−４．２７（ｑ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０２８１】
工程ｆ：工程ｅの生成物（２．８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた。これに０℃においてＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。次に、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．０５）により、出発材料の完全な消費が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（７０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（７０ｍＬ）で洗浄し、水性部分を２ＮのＨＣｌによりｐＨ＝３〜４まで酸性化した。次に、酸性化した水性部分を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体化合物（１．８ｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｂｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．４１（ｍ，７Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、質量（Ｍ＋１）：３４２。
【０２８２】
６．１１．６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−ｐ−トリル酢酸（実施例化合物番号６８の合成のために使用）の合成：
【化４４】
0005745505.tif 000056
工程ａ：シアン化ナトリウム（７．３ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、これに塩化アンモニウム（１３．３ｇ、２４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の４−メチルベンズアルデヒド（１５ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを周囲温度で２日間攪拌した。ＴＬＣ（５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）により、出発材料の完全な消費が示された。水（１００ｍＬ）およびベンゼン（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、１０分間攪拌した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体化合物（１７ｇ、粗）を得た。
【０２８３】
工程ｂ：工程ａの粗生成物（１７ｇ）を６ＮのＨＣｌ（１３６ｍＬ）中に溶解させ、２０時間還流させた。ＨＣｌを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＨ（２×２００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。最後に、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、７０℃で１時間攪拌した。冷却すると固体が現れ、これをガラス焼結漏斗によりろ過して、黄色の結晶性固体化合物（１５ｇ、粗）を得た。
【０２８４】
工程ｃ：工程ｂの生成物（１５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３００ｍＬ）中に溶解させ、これを−５℃に冷却した。水（４５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（９．７５ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル中  Ｒｆ＝０．３）により、出発材料の完全な消費が示された。水性部分を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、最後に塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体（１２．５ｇ、粗）を得た。
【０２８５】
工程ｄ：工程ｃの生成物（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ）中に溶解させた。これにＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および硫酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（５％の酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．７）により、出発材料の完全な消費が示された。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。水性部分をヘキサン中２０％の酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、薄黄色の液体化合物（１０ｇ、８７％）を得た。
【０２８６】
工程ｅ：ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のカリウム第３級ブトキシド（１０．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の工程ｄの生成物（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（６．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．６）により、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ヘキサン中２０％の酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での有機溶媒の除去により黄色がかった化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、黄色の液体化合物（１０．４ｇ、６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０２８７】
工程ｆ：５００ｍＬの丸底フラスコ内で、工程ｅの生成物（１０．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム木炭（５２０ｍｇ、１０％のＰｄ）を窒素雰囲気下で添加した。これを大気水素圧下で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物をセライト床によりろ過し、床を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して黄色の残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製して、純粋なアミン化合物（８ｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１０−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．０７−４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２８８】
工程ｇ：工程ｆの生成物（８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。これにピリジン（６．７ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（３．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を０℃において反応混合物に液滴で添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、固体化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１５％の酢酸エチル）により精製して、純粋な化合物（８．８ｇ、７８．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１０−４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０２８９】
工程ｈ：工程ｇの生成物（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた。これにＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を０℃において液滴で添加した。次に、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．０５）により、出発材料の完全な消費が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（７０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、水性部分を２ＮのＨＣｌによりｐＨ＝３〜４まで酸性化した。次に、酸性化した水性部分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体化合物（３．１ｇ、８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９０】
６．１１．７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−３−フェニルプロパン酸（実施例化合物番号１４５の合成のために使用）の合成：
【化４５】
0005745505.tif 000057
工程ａ：２−アミノ−３−フェニルプロパン酸（１０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に溶解させ、−５℃に冷却した。水（３０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（７．９ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって液滴で添加した。完全に添加したら、反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．４）により、出発材料の完全な消費が示された。水性部分を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）中に抽出した。有機層全体を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、最後に塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の液体（１２ｇ、粗）を得た。
【０２９１】
工程ｂ：工程ａの生成物（１２ｇ、６５ｍｍｏｌ）をベンゼン（２４０ｍＬ）中に溶解させた。これにＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）および硫酸（２ｍＬ）を添加した。Ｄｅａｎｓｔａｒｋ装置を用いて反応混合物を４時間還流させた。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６）により、出発材料の完全な消費が示された。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。水層をヘキサン中３０％の酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層全体を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色がかった残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、薄黄色の液体化合物（１０ｇ、８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．８１（ｑ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、３．１０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０２９２】
工程ｃ：ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の工程ｂの生成物（１３．５ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ２−ニトロベンゼン（７．１２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．４）により、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、ヘキサン（３×２５０ｍＬ）中２０％の酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での有機溶媒の除去により黄色が買った化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２％の酢酸エチル）により精製して、薄茶色の固体（１４．５ｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６４−７．２４（ｍ，８Ｈ）、３．９６（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ）、３．１８（ｑ，１Ｈ）、２．９０（ｑ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）。
【０２９３】
工程ｄ：５００ｍＬの丸底フラスコ内で、工程ｃの生成物（１４．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム木炭（７００ｍｇ、１０％のＰｄ）を窒素雰囲気下で添加した。これを大気水素圧下で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物をセライト床によりろ過し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して黄色がかった残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により精製して、純粋なアミン化合物（１２．５ｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６４−７．２４（ｍ，８Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｑ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，１Ｈ）、３．１８（ｑ，１Ｈ）、２．９０（ｑ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）。
【０２９４】
工程ｅ：工程ｄの生成物（１２．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９０ｍＬ）中に溶解させた。これにピリジン（１０．５ｍＬ、１３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。塩化メタンスルホニル（６ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）を０〜５℃において反応混合物に液滴で添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２）により、出発材料の完全な転化が示された。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して固体化合物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により精製して、純粋な化合物（１３．５ｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ，８Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｑ，１Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｔ，３Ｈ）。
【０２９５】
工程ｆ：工程ｅの生成物（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた。これにＬｉＯＨ溶液（１Ｍ、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃において液滴で添加した。次に、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル−ヘキサン中、Ｒｆ＝０．０５）により、出発材料の完全な消費が示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＨＣｌ水溶液により水性部分をｐＨ＝３〜４まで酸性化した。次に、酸性化した水性部分を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体化合物（３ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３３（ｍ，８Ｈ）、３．９１（ｔ，１Ｈ）、３．２６（ｑ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３３８。
【０２９６】
７．  一般式（ＶＩ）の選択されたアミンの製造
７．１  ４−シクロプロピル−３−フルオロアニリン塩酸塩（実施例化合物番号１２６の合成のために使用）の合成
【化４６】
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工程ａ：水（４０ｍＬ）中の４−ブロモ３−フルオロアニリン（５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物にＢｏｃ無水物（６．４ｇ、２９．０９ｍｍｏｌ）を添加し、完全に消費されるまで室温で１６時間攪拌した。透明な溶液に水（５０ｍＬ）を添加して白色沈殿物が得られ、固体をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色の固体（５．８２ｇ、７６％）を得た。
【０２９７】
工程ｂ：トルエン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に工程ａの生成物（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．７４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３８７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３．６７ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液を、Ａｒを３０分間パージすることにより脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管中、１１０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、塩水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：２％の酢酸エチル−石油エーテル）による精製によって、白色の固体（６００ｍｇ、６９％）を得た。
【０２９８】
工程ｃ：工程ｂの生成物（２．６５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液（６０ｍｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で３６時間攪拌した。固体をろ過し、エーテル（３×１０ｍＬ）、ペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を白色の固体（８１０ｍｇ、４３％）として得た。
【０２９９】
７．２  ４−（シクロプロピルエチニル）−３−フルオロアニリン（実施例化合物番号１３９の合成のために使用）の合成
【化４７】
0005745505.tif 000059
工程ａ：ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の４−ヨード３−フルオロアニリン（２．２５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃〜−５℃において、ＣｕＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５ｍｌ、２５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン流を−５℃で３０分間パージすることによって反応混合物を脱酸素化した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、パージを継続した。１０分後に、シクロプロピルアセチレン（０．７２ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）を−５℃で添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによりろ過し、エーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、溶離液としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィ（１００−２００メッシュシリカゲル）によって残渣を精製し、表題の化合物を淡茶色の液体（７５０ｍｇ、４５％）として得た。
【０３００】
８．  一般式（ＶＩａ）または（Ｖ）の選択されたカルバミン酸フェニルエステルおよび一般式（ＩＶａ）のフェニルエステルの製造
８．１  メチルフェニル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（実施例化合物番号５７〜６５、１２２および１４４の合成のために使用）の合成
【化４８】
0005745505.tif 000060
工程ａ：ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ、５倍）中の（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．１６ｇ、６６ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、内容物を０℃に冷却した。次に、クロロギ酸フェニル（３．２８ｇ（２．６５ｍｌ）、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を液滴で１５分間添加し、反応混合物全体を０℃でさらに１５分間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．３）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物をろ過し、ろ液を冷水（１００ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、要求される生成物が白色の固体（３．２ｇ、４５％）として生じた。
【０３０１】
９．  一般式（ＩＩ）に従う付加的な選択されたピラゾール誘導体の製造
９．１  （１−（３−クロロフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（実施例化合物番号８４および１３４の合成のために使用）の合成
【化４９】
0005745505.tif 000061
工程ａ：ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（４０．８ｇ（５７ｍｌ）、０．４０４ｍｏｌ、２．３当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６モル濃度）（２４．７ｇ（２５８．３ｍｌ、０．３８ｍｏｌ、２．２当量）を−２０℃において２時間液滴で添加し、内容物を０℃で３０〜４５分間攪拌した。内容物を−７５℃まで冷却し、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液を液滴で２時間添加した。反応混合物を最初に−７５℃で１時間、その後室温でさらに１時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．５）によりモニターした。反応が完了したら、反応を氷水（７００ｍｌ）で失活させ、溶媒を完全に留去した。残渣をＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で洗浄し、内容物を３０％のＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をエーテル（３×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を真空下で蒸留して、３５℃／０．１ｍｍにおいて生成物を無色の液体（１７ｇ、６４％の収率）として得た。
【０３０２】
工程ｂ：工程ａの生成物（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）をエタノールＨＣｌ（３００ｍｌ、３０倍）中に溶かし、３−クロロフェニルヒドラジン（９．４３ｇ、０．０６６ｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．３）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）中に溶かした。内容物を１ＮのＮａＯＨ溶液によりｐＨ約１２に塩基性化し、内容物をろ過した。得られた固体を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶かし、内容物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物を赤色の固体（１２ｇ、６５％の収率）として得た。
【０３０３】
工程ｃ：臭化第二銅（１１．３３ｇ、０．０５１１ｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリル（１７６ｍｌ）中に溶かし、１５０℃に加熱した。次に、亜硝酸ｎ−ブチル（６．５９ｇ（７．４７ｍｌ）、０．０６３ｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、アセトニトリル（１７６ｍｌ）中の工程ｂの生成物（１１．７５ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液を１５０℃において３０分間液滴で添加し、１５分間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（５％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によりモニターした。反応が完了したら、アセトニトリルを留去し、残渣を氷冷水（３００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、純粋なヘキサン）にかけた。純粋な生成物を単離せずに、混合物を赤色の液体（１６ｇ、粗）として得て、同じ生成物を次の工程に使用した。
【０３０４】
工程ｄ：ＮＭＰ（１３０ｍｌ、１０倍）中の工程ｃの生成物（１３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（６．８ｇ、０．０７６ｍｏｌ、２当量）、ヨウ化ナトリウム（１００ｍｇ、触媒）を添加した。反応混合物を１８０℃で予熱した油浴に入れ、８時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を水（２００ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を冷水（５×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物を淡黄色の固体（８ｇ）として得た。
【０３０５】
工程ｅ：乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ、６倍）中の工程ｄの生成物（５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のボラン−ＴＨＦ（７０ｍｌ）を０〜５℃において３０分間液滴で添加した。反応混合物をゆっくり５０℃に加熱し、１２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（７５％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．２）によりモニターした。反応が完了したら、内容物を０℃において濃ＨＣｌにより０〜５℃に酸性化し、内容物を室温で２時間攪拌した。次に、１０％のＮａＯＨ溶液により内容物をｐＨ約１２に塩基性化し、生成物を酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を１０％のエーテル／ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、要求される生成物が白色固体（３ｇ、５９％の収率、ｍｐ８２〜８６℃）として生じた。
【０３０６】
９．２  （１−（３−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例化合物番号１２８の合成のために使用）の合成
【化５０】
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工程ａ：ナトリウムエトキシドの溶液（ナトリウム（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させることによって新たに調製）に、シュウ酸ジエチル（０．９２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で添加した後、シクロプロピルメチルケトン（０．７４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃において液滴で添加した。反応混合物をゆっくり室温まで温め、３時間攪拌した。氷冷水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた。残存した水層を２ＮのＨＣｌ水（１５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して淡茶色の液体（４００ｍｇ、３１％）を得た。
【０３０７】
工程ｂ：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の工程ａの生成物（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（水中３０％の溶液、０．４ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加し、反応混合物を１時間攪拌した。ＥｔＯＨを減圧下で蒸発させ、残存した水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体（１８０ｍｇ、７８％）を得た。
【０３０８】
工程ｃ：工程ｂの生成物（１．１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．８４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を酢酸（２０ｍＬ）、２−メトキシＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶かし、反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：酢酸エチル−石油エーテル（４：９６））による精製によって淡茶色の半固体（１．１５ｇ、７７％）が生じた。
【０３０９】
工程ｄ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）−ＭｅＯＨ（９ｍＬ）−水（３ｍＬ）中の工程ｃの生成物（２．５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．０８ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＨＣｌ水（１．２ｍＬ）を用いて残渣のｐＨを約３に調整した。酸性水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（１．４ｇ、６２％）を得た。
【０３１０】
工程ｅ：１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の工程ｄの生成物（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．６当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、得られた混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。重炭酸アンモニウム（０．８４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、塩水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：酢酸エチル−石油エーテル（１６：８４））による精製によって白色の固体（１ｇ、７２％）を得た。
【０３１１】
工程ｆ：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の工程ｅの生成物（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳ（１．４４ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を室温にし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテル（１５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（３ｍＬ）を添加した（反応混合物のｐＨは約４）。沈殿した固体をろ過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ、３回）で洗浄して、塩酸塩化合物を白色の固体（６００ｍｇ、２８％）として得た。
【０３１２】
９．３  （３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（実施例化合物番号１２７の合成のために使用）の合成
【化５１】
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工程ａ：エタノール（１００ｍｌ、５倍）中の２−クロロピリジン（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１３２ｍｌ、６．６倍）を添加し、反応混合物を１５時間加熱還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（４０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。反応が完了していなかったのでさらに１５時間還流を続け、ＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、エタノールヒドラジン塩酸塩を１００℃で完全に留去し、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶かし、内容物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を低融点固体（１１ｇ、粗）として得た。得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０３１３】
工程ｂ：エタノール（１１０ｍｌ、１０倍）中の工程ａの生成物（１１ｇ、粗）の攪拌溶液に、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１１．３ｇ、０．０９ｍｏｌ、０．９当量）を何回かに分けて添加した後、触媒量のＨＣｌを添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、６時間還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によりモニターした。反応が完了したら、エタノールを留去し、残渣を水（２００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物がオフホワイトの固体（１８ｇ）として生じた。
【０３１４】
工程ｃ：アセトニトリル（８０ｍｌ）中の工程ｂの生成物（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、塩化第二銅（１２．３ｇ、０．０９ｍｏｌ、５当量）を添加した。アセトニトリル（４０ｍｌ（合計１２０ｍｌ、３０倍））中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８（３．３ｍｌ）、０．０２３ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を液滴で１０分間添加し、反応塊全体を室温で５時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．３）によりモニターした。反応が完了したら、アセトニトリルを留去し、残渣を水（１００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物が淡黄色の液体（２．１ｇ、４８％の収率）として生じた。
【０３１５】
工程ｄ：ＮＭＰ（２１ｍｌ、１倍）中の工程ｃの生成物（２．１ｇ、０．００８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、シアン化銅（１．５６ｇ、０．０１７ｍｏｌ、２当量）を何回かに分けて添加した後、触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。反応混合物を１８０℃に加熱し、その温度で４時間保持した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．５）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を酢酸エチルで希釈し、内容物をセライト床によりろ過し、ろ液を冷水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６〜８％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物がオフホワイトの固体（０．８ｇ、４０％の収率）として生じた。
【０３１６】
工程ｅ：メタノール（２０ｍｌ）中の工程ｄの生成物（１．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）の溶液に、触媒量のラネーニッケルを添加した。反応混合物を６０ｐｓｉで１時間水素化した。反応の進行は、ＴＬＣ（１５％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。出発材料が消失したら、内容物をセライト床でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の生成物をクリーム色の油（１．４ｇ、９７％の収率）として得た。
【０３１７】
９．４  （１−（ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（実施例化合物番号１３６の合成のために使用）の合成
【化５２】
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工程ａ：０℃の濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）中のピリジン−３−アミン（４０ｇ、４２５．５ｍｍｏｌ）の冷溶液に、温度を０℃に保持しながら１５分間、水（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３５．２３ｇ、５１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加した。添加の後、溶液を２０分間攪拌した。この溶液を、温度を０℃に保持しながら２０分間、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（１７７．５ｇ、９３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に液滴で添加し、得られた黄色の溶液を０℃で３０分間攪拌した。得られた黄色の固体をろ過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、生成物（１０６．５ｇ、粗）を黄色の固体として得た。
【０３１８】
工程ｂ：１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％の分散液、２９．２６ｇ、７３１．７ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に、０℃において、アセトニトリル（３８．４６ｍＬ、７３１．７ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を−５℃に冷却し、エチル２，２，２−トリフルオロアセタート（８３．１２ｇ、５８５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）により失活させ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ水を用いてｐＨを約４に調整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（２５０ｍＬ）、塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、茶色の液体（５７ｇ）を得た。粗化合物をさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３１９】
工程ｃ：ＥｔＯＨ（６５０ｍＬ）中の工程ｂの生成物（５７ｇ、粗、４１６．０５ｍｍｏｌ）および工程ａの生成物（６０．５ｇ、４１６．０５ｍｍｏｌ）の溶液を還流させて３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、塩水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：石油エーテル中３０％の酢酸エチル）による精製によって、黄色の固体（３１．４８ｇ）が生じた。
【０３２０】
工程ｄ：乾燥アセトニトリル（３５０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５１．３ｇ、３０９．２１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（４１．１６ｍＬ、３０９．２１ｍｍｏｌ）の冷懸濁液に、０℃において、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の工程ｃの生成物（２３．５ｇ、１０３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を液滴で添加し、反応混合物を１００℃で２０時間攪拌した。応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２×４００ｍＬ）、塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：石油エーテル中３０％の酢酸エチル）による精製によって、淡黄色の固体（１６．５２ｇ、３７％）が生じた。
【０３２１】
工程ｅ：乾燥ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の工程ｄの生成物（１６．５ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（６．５３ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、エチレンジアミン（５０ｍＬ）により失活させ、酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をセライト床によりろ過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を水（２×３００ｍＬ）、塩水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル：１００−２００メッシュ、溶離液：石油エーテル中２０〜３０％の酢酸エチル）による精製によって、黄色の固体（５．１２ｇ、４４％）が生じた。
【０３２２】
工程ｆ：飽和メタノールＮＨ３（５０ｍＬ）中の工程ｅの生成物（４．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（３ｇ、ウェット、ＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）で洗浄）を添加し、４０Ｐｓｉの圧力のＰａｒｒ水素化器内で、混合物を室温で４時間水素化した。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテル中の飽和ＨＣｌ中（５０ｍＬ）で２時間攪拌した。エーテルをデカントし、得られた固体をエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、生成化合物を薄茶色の固体（１．２ｇ、２３％）として得た。
【０３２３】
９．５  ５−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アミン（実施例化合物番号９８の合成のために使用）の合成
【化５３】
0005745505.tif 000065
工程ａ：メタノール（１００ｍｌ、２０倍）中のｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（５ｇ、１倍）を添加し、反応混合物を７０ｐｓｉで１〜２時間水素化した。反応の進行は、ＴＬＣ（４０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物をろ過し、床をメタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。メタノールを完全に留去し、淡黄色の液体（５ｇ、粗）として得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０３２４】
工程ｂ：メタノール（５０ｍｌ、１０倍）中の工程ａの生成物（５ｇ、粗）の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（５．１ｇ、０．０４ｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１５分間攪拌した。内容物を０℃に冷却し、Ｂｏｃ無水物（６．９７ｇ、１．１当量）を１０分間液滴で添加し、反応混合物全体をで３０分間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．３）によりモニターした。反応が完了したら、メタノールを完全に留去し、残渣を水（１００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗組成物をヘキサンから再結晶させたて、要求される生成物が白色の固体（４．５ｇ）として生じた。
【０３２５】
工程ｃ：ＤＭＦ（５０ｍｌ、１０倍）中の工程ｂの生成物（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム（７．９ｇ、０．１９ｍｏｌ、１０当量）を添加した。内容物を０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（６．４ｇ、０．０５７ｍｏｌ、３当量）を何回かに分けて３０分間添加し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を砕いた氷（２００ｇ）の中に注ぎ、内容物をろ過した。得られた固体をヘキサン（１００ｍｌ）中に溶かし、ろ過し、乾燥させて、要求される生成物が白色の固体（４ｇ、７５％収率）として生じた。
【０３２６】
工程ｄ：エタノール（２０ｍｌ、１０倍）中の工程ｃの生成物（２ｇ、０．００１ｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリフルオロアセトアルデヒド（５０ｍｌ中１．４１ｇ（０．０１４ｍｏｌ、２当量））を含有するエーテルを添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によりモニターした。反応が完了したら、エタノールを完全に留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン）により精製して、要求される生成物が白色の固体（２ｇ、７７％収率）として生じた。
【０３２７】
工程ｅ：メタノール（１７０ｍｌ）中の工程ｄの生成物（１．７ｇ、０．００４８ｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、触媒）を添加した。反応混合物を水素バルーン圧力下で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．３）によりモニターした。反応が完了したら、内容物をセライト床によりろ過し、床をメタノールで洗浄した。メタノールをろ液から留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（塩基性アルミナ、ヘキサン）により精製して、表題の生成物を白色の固体（１．０２ｇ、５０％収率、ｍｐ８０〜８３℃）として得た。
【０３２８】
工程ｆ：Ｂｏｃ−化合物の工程ｅの生成物（１．０ｇ）の攪拌溶液に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を室温で添加し、約２０分間攪拌した。この反応混合物を０〜５℃に冷却し、約３０分間ＨＣｌガスを通した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン／５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターした。反応が完了したら、ＤＣＭを留去した。水（２０ｍｌ）を添加し、次に、化合物を２０％のＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で抽出し、層を分離した。有機層を減圧下で留去し、高真空下で乾燥させた。ヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させることによって粗生成物を得た。薄黄色の粘性液体（０．６５ｇ、９１％の収率）として化合物を得た。
【０３２９】
９．６  （１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（実施例化合物番号１３２の合成のために使用）の合成
【化５４】
0005745505.tif 000066
工程ａ：ＤＭＡＰ（４．２５ｇ、０．０３４ｍｏｌ、０．０１当量）をＤＣＭ（３リットル）に添加し、内容物を−１０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（７６５ｇ（５１０ｍｌ）、３．２ｍｏｌ、１．０５当量）を添加した後、エチルビニルエーテル（２５０ｇ、３．０４ｍｏｌ）を−１０℃において４５分間液滴で添加した。次に、反応混合物全体を最初に０℃で８時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍｌ）により失活させ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の液体（４５０ｇ、粗）として得た。
【０３３０】
工程ｂ：ヒドラジン二塩酸塩（２２５ｇ、２．１４ｍｏｌ、１．６当量）をエタノール（１４００ｍｌ）中に溶かし、十分に攪拌した。ＴＥＡ（１３５．４ｇ（１８５．４ｍｌ）、１．３４ｍｏｌ、１当量）を室温において４５分間液滴で添加した。次に、工程ａの生成物（２２５ｇ、粗）を室温において液滴で添加し、反応混合物全体を一晩還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、エタノールを完全に留去し、残渣を氷水（５００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を氷水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（１９５ｇ）として生じた。
【０３３１】
工程ｃ：ＮａＨ（３３．０８ｇ（１９．８５、６０％）、１．５当量）を少量のヘキサンに添加し、１０分間十分に攪拌した。ヘキサンをデカントし、乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）をＮ２雰囲気下、液滴で添加し、十分に攪拌した。ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の工程ｂの生成物（７５ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、液滴で添加した。次に、ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の４−メトキシルベンゾイルクロリド（８６．３ｇ、０．５５ｍｏｌ、１当量）の溶液を液滴で添加し、反応混合物全体を室温で１２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を氷水（５００ｍｌ）中に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）で抽出した。次に、内容物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物が茶色の液体（１２５ｇ、８８％の収率）として生じた。
【０３３２】
工程ｄ：ジイソプロピルアミン（２８．４（３９．４ｍｌ）、１．２当量）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶かし、十分に攪拌し、内容物を０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２３４．４ｍｌ、１．５当量）を０℃において液滴で添加し、内容物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の工程ｃの生成物（６２ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を３０分間液滴で添加し、内容物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。次に、乾燥ＣＯ２ガスを反応混合物中に１．５時間バブリングし、反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、塩基性条件下で水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。水層を２０％のＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（４２ｇ、５８％の収率）として生じた。
【０３３３】
工程ｅ：ＤＣＭ（７５０ｍｌ、１５倍）中の工程ｄの生成物（５０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦを添加し、０℃に冷却した。塩化チオニル（９９．３ｇ（６１ｍｌ）、０．８３ｍｏｌ、５当量）を０℃において３０分間液滴で添加した。反応混合物全体をゆっくり還流温度まで加熱し、２時間還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。出発材料が消失したら、ＤＣＭを完全に留去した。上記で調製した酸クロリドをＤＣＭ（５００ｍｌ）中に溶解させ、０℃においてアンモニア水溶液（６００〜７００ｍｌ）に液滴で添加した。反応混合物全体を１時間攪拌させ、反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．７）によりモニターした。反応が完了したら、氷冷水（２００ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（３７ｇ、粗）として生じた。得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０３３４】
工程ｆ：ＬＡＨ（４．７ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）を少量のヘキサンに添加し、１０分間十分に攪拌した。ヘキサンをデカントし、冷却条件下でＴＨＦ（２５０ｍｌ）をＬＡＨに添加した。次に、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の工程ｅの生成物（３７ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を０℃において３０分間液滴で添加し、反応混合物を５時間加熱還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．２）によりモニターした。反応が完全に移動したので、ＬＡＨ（２．３ｇ）を添加し、さらに４時間還流させた。今度は、反応は完全に移動した。次に、反応内容物を硫酸ナトリウム（１リットル）の飽和溶液にゆっくり添加し、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体（３２．５ｇ）として得た。得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０３３５】
工程ｇ：０℃に冷却したＤＣＭ（６００ｍｌ）中の工程ｆの生成物（（８０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２２．７ｇ（３０．２ｍｌ）、０．０２６ｍｏｌ、０．８当量）を１０分間液滴で添加した。次に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶かしたＢｏｃ無水物（６１．２ｇ（６２．５ｍｌ）、０．２８ｍｏｌ、１当量）を０℃において２０〜３０間液滴で添加した。反応混合物全体を最初に０℃で３０分間攪拌し、その後室温に変えてさらに３０分間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．６）によりモニターした。反応が完了したら、ＤＣＭを完全に留去し、残渣を氷水（５００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン（２００ｍｌ）から再結晶させて、要求される生成物がオフホワイトの固体（８０ｇ、７４％の収率）として生じた。
【０３３６】
工程ｈ：工程ｇの生成物（５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ、６倍）中に溶かし、０℃に冷却した。ＨＣｌガスを０℃で４５分間反応混合物内にバブリングした。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．２）によりモニターした。反応が完了したら、ＤＣＭを完全に留去した。残渣を氷水（２００ｍｌ）中に溶かし、生成物を２０％の酢酸エチル／ヘキサン（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を２ＮのＮａＯＨ溶液によりｐＨ約１０に塩基性化し、酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物が黄色の液体（２．４ｇ、６４％の収率）として生じた。
【０３３７】
９．７  Ｎ−（５−（アミノメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（実施例化合物番号１４６の合成のために使用）の合成
【化５５】
0005745505.tif 000067
工程ａ：０℃に冷却したトルエン（３００ｍｌ、１５倍）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２０ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化アルミニウム（１７．３４ｇ、０．１２９ｍｏｌ、２．５当量）を何回かに分けて３０分間添加した。反応混合物をゆっくり５０〜６０℃に加熱し、同じ温度で２時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．１）によりモニターした。反応が完了したら、反応内容物を希ＨＣｌにより失活させ、氷冷水（３００ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水層を水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶色の固体（４．６ｇ）として得た。得られた粗生成物を直接次の工程に使用した。
【０３３８】
工程ｂ：０℃に冷却したＤＣＭ（３７ｍｌ）中の工程ａの生成物（５．７ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＥＡ（１．７４ｇ（２．４ｍｌ）、０．０１７ｍｏｌ、０．５当量）を液滴で１０分間添加した。次に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かしたＢｏｃ無水物（３．７６ｇ（３．９ｍｌ）、０．０１７ｍｏｌ、０．５当量）を０℃において１０〜１５分間液滴で添加した。反応混合物全体を最初に０℃で３０分間攪拌し、そして室温に変えてさらに３０分間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．６）によりモニターした。反応は完全には移動していなかったので、Ｂｏｃ無水物（０．３当量）を添加し、室温でさらに１５分間攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターし、反応が完全に移動したことが分かった。ＤＣＭを完全に留去し、残渣を氷水（３００ｍｌ）に溶かし、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、要求される生成物がオフホワイトの固体（７ｇ、７６％の収率）として生じた。
【０３３９】
工程ｃ：ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の工程ｂの生成物（１０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（１．８５ｇ、０．０７７ｍｏｌ、１．２当量）の混合物に室温において４５分間液滴で添加した。次に、０．５Ｍのモノクロロアミン溶液（３２２ｍｌ）を３０分間液滴で添加し、反応混合物全体を室温で２０分間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．５）によりモニターした。反応が完了したら、冷却条件下で反応内容物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により失活させ、生成物を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、４％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物がオフホワイトの固体（４ｇ、６２％の収率）として生じた。
【０３４０】
工程ｄ：トルエン（１２ｍｌ、１０倍）中の工程ｃの生成物（１．２ｇ、０．００４２ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１８ｇ、２当量）、水（１２ｍｌ、１０倍）およびＴＢＡＢ（０．１３７ｇ、０．０００４ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次に、内容物を１５分間攪拌し、０℃に冷却した。トルエン（６ｍｌ）中に溶かした塩化ベンゾイル（０．７２ｇ、０．００５ｍｏｌ、１．２当量）を０℃において液滴で添加し、反応混合物全体を室温で２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．６）によりモニターした。反応が完了したら、氷水（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、内容物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、３％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物が淡黄色の液体（１．１ｇ、６７％の収率）として生じた。
【０３４１】
工程ｅ：０℃に冷却したＤＣＭ（１１ｍｌ、１０倍）中の工程ｄの生成物（１．１ｇ、０．００２８ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．２ｍｌ、２倍）を液滴で添加した。反応混合物全体を室温で１〜１．５時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．２）によりモニターした。反応が完了したら、ＤＣＭを完全に留去した。残渣を冷水（２００ｍｌ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性化し、生成物を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物が白色の固体（０．２４ｇ、３０％の収率）として生じた。
【０３４２】
９．８  ５−（アミノメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−アミン（実施例化合物番号１２９の合成のために使用）の合成
【化５６】
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工程ａ：メタノール（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２ｇ、０．００７１ｍｏｌ）の溶液に、メタノール（５ｍｌ）中に溶かしたピコリンアルデヒド（１．１４ｇ（１ｍｌ）、０．０１６ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次に、反応混合物を酢酸（０．２ｍｌ、触媒）で酸性化し、２４時間加熱還流させた。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．４）によりモニターした。反応が完了したら、メタノールを完全に留去した。残渣を氷水（２００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、酢酸エチルを完全に留去した。得られた粗生成物をヘキサン（１０ｍｌ）から再結晶させて、要求される生成物が液体（２ｇ、７６％の収率）として生じた。
【０３４３】
工程ｂ：０℃に冷却したメタノール（２０ｍｌ、１０倍）中の工程ａの生成物（２ｇ、０．００５４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２ｇ、０．００５４ｍｏｌ、１当量）をゆっくり添加した。反応混合物全体を室温で１時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．２）によりモニターした。反応が完了したら、メタノールを完全に留去した。残渣を冷水（１００ｍｌ）中に溶かし、生成物を酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物が淡黄色の固体（１．１ｇ、５７％の収率）として生じた。
【０３４４】
工程ｃ：０℃に冷却したＤＣＭ（１１ｍｌ、１０倍）中のＢｏｃ化合物の工程ｂの生成物（１．１ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．２ｍｌ、２倍）を液滴で添加した。反応混合物全体を室温で１〜１．５時間攪拌させた。反応の進行は、ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ約０．２）によりモニターした。反応が完了したら、ＤＣＭを完全に留去した。残渣を冷水（２００ｍｌ）中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性化し、生成物を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、要求される生成物が白色の固体（０．４２５ｇ、５３％の収率）として生じた。
【０３４５】
９．９  （３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（実施例化合物番号１０８の合成のために使用）の合成
【化５７】
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工程ａ：ジクロロメタン（３０ｍｌ、１０倍）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃においてＴＥＡ（２．４４ｇ（３．３６ｍｌ）、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次に、塩化フェニルスルホニル（２．８４ｇ（２ｍｌ）、１０ｍｍｏｌ、０．８当量）を０℃で添加し、反応塊を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（２０％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．６）によりモニターした。反応が完了したら、氷水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。内容物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をヘキサンから再結晶させて、要求される生成物がオフホワイトの固体（４ｇ、６８％）として生じた。
【０３４６】
工程ｂ：ＴＨＦ（２３ｍｌ、１０倍）中の工程ａの生成物（２．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＤＭＳ（１．８１ｇ（２３．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、３当量）を０〜５℃において液滴で添加した。次に、反応混合物を８０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応混合物の進行は、ＴＬＣ（７５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．６）によりモニターした。反応が完了したら、５℃よりも低温の希ＨＣｌにより反応混合物を失活させ、内容物を１２時間攪拌した。再度、ＴＬＣ（７５％の酢酸エチル−ヘキサン、Ｒｆ約０．４）をモニターした。次に、反応内容物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、化合物を酢酸エチル（４×４０ｍｌ）で抽出した。０〜５℃において２ＮのＮａＯＨ溶液により水層を塩基性化し、化合物を酢酸エチル（５×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡黄色の液体（７５０ｍｇ）として得た。
【０３４７】
例示的な化合物の合成：
１．アミドの製造（Ａ＝ＣＲ５ｂ）
反応式１ａ（工程ｊ０９）のように、一般式（ＩＩ）のアミンを一般式（ＩＩＩ）のカルボン酸または一般式（ＩＶ）のカルボン酸誘導体と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ＝ＣＲ５ｂである（アミド））を形成するための一般的指示。
【０３４８】
１．１  方法Ａ：
一般式（ＩＩＩ）の酸（１当量）、一般式（ＩＩ）のアミン（１．２当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）を、ＤＭＦ（１０ｍｍｏｌの酸／２０ｍｌ）中、室温で１２時間攪拌し、続いてこれに水を添加する。反応混合物をＥＥで繰り返し抽出し、水相をＮａＣｌで飽和させ、続いてＥＥで再抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：２などの異なる比率のＥＥ／ヘキサン）により精製し、生成物（Ｉ）がこのようにして得られる。
【０３４９】
１．２  方法Ｂ：
一般式（ＩＩＩ）の酸（１当量）および一般式（ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍｌ中１ｍｍｏｌの酸）中に溶解させ、０℃においてＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）およびトリエチルアミン（３当量）と混合する。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２：１などの異なる比率のｎ−ヘキサン／ＥＥ）により精製し、（Ｉ）がこのようにして得られる。
【０３５０】
１．３  方法Ｃ：
一般式（ＩＩＩ）の酸（１当量）をまず塩素化剤、好ましくは塩化チオニルと混合し、このようにして得られた混合物を還流下で沸騰させ、このようにして酸（ＩＩＩ）が対応する酸クロリド（ＩＶ）に転化される。一般式（ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍｌ中１ｍｍｏｌの酸）中に溶解させ、０℃においてトリエチルアミン（３当量）と混合する。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２：１などの異なる比率のｎ−ヘキサン／ＥＥ）により精製し、（Ｉ）がこのようにして得られる。
【０３５１】
１．４  方法Ｄ：
得られたフェニルエステル（ＩＶａ）（１当量）および対応するアミン（ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍｌ中１０ｍｍｏｌの反応混合物）中に溶解させ、ＤＢＵ（１．５当量）を添加した後、室温で１６時間攪拌する。溶媒を真空下で除去した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１などの異なる比率のＥＥ／ヘキサン）により精製し、（Ｉ）がこのようにして得られる。
【０３５２】
以下の例示的な化合物１〜５６、６６〜８０、１１７〜１２１、１２４〜１２５、１２７〜１３８、１４０〜１４３および１４５〜１４７は、上記の方法の１つを用いて得られた。
【０３５３】
【表５】
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【０３５４】
２．尿素（Ａ＝Ｎ）の製造
反応式１ａおよび１ｃ（これらはそれぞれ、、工程ｊ０８および工程ｖ２）のように、一般式（ＩＩ）または（ＶＩ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させて、式（Ｖ）または（ＶＩａ）の化合物（これらはそれぞれ、、工程ｊ０７および工程ｖ１）を形成するため、そしてそれに続いて、式（Ｖ）の化合物と一般式（ＶＩ）のアミンとの反応または式（ＶＩａ）の化合物と一般式（ＩＩ）のアミンとの反応により一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ＝Ｎである）を形成するための一般的指示：
【０３５５】
工程ｊ０７／工程ｖ１：一般式（ＩＩ）または（ＶＩ）のアミン（１当量）をジクロロメタン（７０ｍｌ中１０ｍｍｏｌのアミン）中に入れ、これに室温でクロロギ酸フェニル（１．１当量）を添加し、混合物を３０分間攪拌する。溶媒を真空下で除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：２などの異なる比率のジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、（Ｖ）または（ＶＩａ）がこのようにして得られる。
【０３５６】
工程ｊ０８／工程ｖ２：得られたカルバミン酸フェニルエステル（Ｖ）または（ＶＩａ）（１当量）および対応するアミン（ＶＩ）または（ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍｌ中１０ｍｍｏｌの反応混合物）中に溶解させ、ＤＢＵ（１．５当量）を添加した後、室温で１６時間攪拌する。溶媒を真空下で除去した後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１などの異なる比率のＥＥ／ヘキサン）により精製し、（Ｉ）がこのようにして得られる。
【０３５７】
以下の例示的な化合物５７〜６５、１２２〜１２３、１２６、１３９および１４４は、上記の方法の１つを用いて得られた。
【０３５８】
【表６】
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【０３５９】
本発明に従う化合物を合成するための上記の方法により、当業者は以下の例示的な化合物８１〜１１６も合成できるようになる：
【０３６０】
【表７】
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【０３６１】
質量分析データは、例として、以下の例示的な化合物について以下に引用される：
【０３６２】
【表８】
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【０３６３】
【表９】
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【０３６４】
薬理学的データ
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する本発明に従う化合物の親和性は、上記のように決定した（これらはそれぞれ、、薬理学的な方法ＩおよびＩＩ）。
【０３６５】
上記の式（Ｉ）の本発明に従う化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対する顕著な親和性を示す（表１．）。
【０３６６】
表１において、次の略語は以下の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
ＡＧ＝アゴニスト
ｐＡＧ＝部分アゴニスト
ｐＨ＝ｐＨ刺激後
ＮＡＤＡ＝Ｎ−アラキドノイルドーパミン
ＮＥ＝効果なし
ＦＴｍ＝マウスにおいて実行されたホルマリン試験
【０３６７】
「＠」記号の後の値は、阻害（パーセンテージとして）がそれぞれ決定された濃度を示す。
【０３６８】
【表１０】
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