(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のトリアジン誘導体のエナンチオマーを分離するための方法であって、
0005758010.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、お互いに独立して、次のグループから選択され、
-Ｈ、
-ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルによって任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
-ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキレン、
-ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキン、
-（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ２０）、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、又は
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ５−Ｃ１３）ヘテロアリール、
-一方の側にあるＲ１、Ｒ２、及びその他方の側にあるＲ３、Ｒ４は、それらがそれぞれ連結した窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子が任意に含有されるｎ員環（ｎが３〜８）を形成してもよく、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって置換されてもよく、
Ｒ５は次のグループから選ばれ、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキレン、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキン、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ５−Ｃ１３）ヘテロアリール、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、
又はそれらの塩であり、
前記方法は、
トリアジン誘導体の塩と酒石酸の単一のエナンチオマーとを反応させることによりジアステレオ異性体酒石酸塩を形成するステップ１と、
酒石酸塩の２つのジアステレオ異性体を分離するステップ２と、
単離された酒石酸塩のジアステレオ異性体の少なくとも１つを他の塩に変換するステップ３と、
ステップ３で得られたトリアジン塩を回収するステップ４と、
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは水素原子である方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、
前記Ｒ３及びＲ４はともに水素原子である方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法において、
前記Ｒ１及びＲ２は独立してＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表す方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、
前記Ｒ１及びＲ２はメチル基を表す方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法において、
前記式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩の形態である方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法において、
前記式（Ｉ）のトリアジン誘導体は、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンの塩、及び２−アミノ−６−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジンの塩から選ばれる方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、
前記トリアジン誘導体は、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩である方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法において、
前記トリアジン誘導体の塩と酒石酸の単一のエナンチオマーとを反応させる反応媒体に塩基が存在する方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法において、
前記塩基は、トリエチルアミンである方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法において、
前記ステップ１は、前記式（Ｉ）のトリアジン誘導体の塩とＬ−（＋）−酒石酸との反応によって行われる方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法において、
前記ステップ１は溶媒中で行われる方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、
前記ステップ１で用いられる溶媒は、メタノールである方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法において、
前記ステップ２は、ろ過又は遠心分離によって行われる方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法において、
前記ステップ３は溶媒中で行われる方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、
前記ステップ３で用いられる溶媒は、エタノールである方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、
前記ステップ３で用いられる溶媒はアセトンである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酒石酸を含むトリアジン誘導体エナンチオマーの分離の新たな方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジヒドロ−１，３，５−トリアジンは、インスリン抵抗性、特に２型糖尿病と関連する病状の治療に有用であることが示されている（ＷＯ２００１／０５５１２２を参照）。
【０００３】
ラセミ化合物のエナンチオマーの生物活性は、２つのエナンチオマーによってかなり異なることが知られている。それ故に、より顕著な活性を有する上、エナンチオマーは、薬剤における活性成分としてより有利であることが多い。
【０００４】
ラセミ化合物の代わりにこのエナンチオマーの使用は有利である。具体的に、識別されたエナンチオマーの比較的高い活性は、薬剤における活性成分の投与量を低減することを可能にする。ひいては、比較的低い投与量は、副作用の軽減を可能にする。従って、最大の所望の生物学的効果を有する純エナンチオマーのみからなる活性成分が望ましい。
【０００５】
ラセミ混合物をその２つの純エナンチオマーに分離するための方法は多く存在する。この点でさらなる情報については、Ｄｅｋｋｅｒによって出版されたＲ.Ａ. Ｓｈｅｌｄｏｎ（１９９３）による書籍「Ｃｈｉｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」を特に参照する。
【０００６】
そのような方法の挙げられる例は、
−物理的特性の差に基づく分離
−バイオテクノロジー法の使用に基づく分離（全細胞、酵素など）
−クロマトグラフ法の使用に基づく分離
−ジアステレオ異性体の形成に基づく分離（塩、キラル中心の追加）
を含む。
【０００７】
ジヒドロ−１，３，５−トリアジンの２つのエナンチオマーの分離を可能にする方法はこれまでいくつか記載されている。これらのエナンチオマーは、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって（ＷＯ２００４／０８９９１７）、粒径制御された結晶化によって（ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９７６９）、優先晶出法によって（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４０３７）分離された。
【０００８】
ジアステレオ異性体塩の形成を含む前述の方法は、特定のキラル試薬によって特異的である。特に、その方法は、媒体から回収するよう選択的に結晶化するために所望のジアステレオ異性体塩を必要とし、それはすべてのキラル試薬には当てはまらない。この方法に用いられるジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸などの最も効果的なキラル試薬は、非常に高価であり、酒石酸のように簡単に利用できない。また、この方法のための出発物質は、その遊離塩基の形態でトリアジン誘導体であり、トリアジン誘導体の塩酸塩が得られる通常の製造ルートとして、この方法は、対応する塩酸塩から遊離トリアジン誘導体が再形成されるステップを必然的に含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
この明細書において、出願人は、酒石酸をキラル試薬として含むジアステレオ異性体塩の形成によって、トリアジン誘導体のエナンチオマーを分離するための新たな方法を意外にも発見した。この方法は、前述の方法よりも高い収率、少ない不純物、低コストで、エナンチオマーの分離が得られる。従来技術の方法の主な欠点は、トリアジンの塩から直接進行する可能性によって、また、所望のジヒドロ−１，３，５−トリアジン塩の予想外の結晶化によって、実際に克服される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の方法は、下記式（Ｉ）のトリアジン誘導体のエナンチオマーを分離するステップを含み、
0005758010.tif 000002
【００１１】
式中、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、お互いに独立して、次のグループから選択され、
-Ｈ、
-ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルによって任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
-ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシルによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキレン、
-ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシルによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキン、
-（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシルによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシルによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ２０）、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、又は
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ５−Ｃ１３）ヘテロアリール、
-一方の側にあるＲ１、Ｒ２、及びその他方の側にあるＲ３、Ｒ４は、それらがそれぞれ連結した窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子が任意に含有されるｎ員環（ｎが３〜８）を形成してもよく、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって置換されてもよい。
・Ｒ５は次のグループから選ばれ、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキレン、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ２−Ｃ２０）アルキン、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
-Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有し、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ５−Ｃ１３）ヘテロアリール、
-アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルコキシル（Ｃ１−Ｃ５）、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、又はカルボキシエチルによって任意に置換された（Ｃ６−Ｃ１４）アリールアルキル（Ｃ１−Ｃ５）、
・又はそれらの塩である。
【００１２】
式（Ｉ）のトリアジン誘導体において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１つは、それらの互変異性体の形態で表されてもよい水素原子である。互変異性平衡の一例は、Ｒ４＝Ｈの場合、以下のように表される。
0005758010.tif 000003
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグループの１つに関して、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも一方は水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のうちの他方は上記のようなものであり、特にＲ３及びＲ４はともに水素原子である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブグループに関して、Ｒ１及びＲ２は、ともに独立してＣ１〜Ｃ３のアルキル基、有利にはメチルを表す。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグループの１つに関して、トリアジン化合物は、塩、特に塩酸塩の形態である。
【００１６】
本発明において、トリアジン誘導体の「塩」という用語は、トリアジン誘導体（遊離塩基として）と酸との反応によって形成される酸付加塩を指す。考えられる酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸ラウリルスルホン酸塩（ｑｕｉｎａｔｅｓｌａｕｒｙｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）などを挙げることができる（例えば、Ｓ.Ｍ. Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ. ≪Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ） Ｊ. Ｐｈａｒｍ. Ｓｃｉ, ６６ ：ｐ.１−１９ （１９７７）を参照）。具体的には、塩は塩酸塩である。明瞭にするために、塩を形成するために使用できる酸は、一般的に、ＨＸとして本明細書で記述され得る。対応するアミン塩は、その後−ＮＨＲｉＲｊ＋Ｘ−になる。
【００１７】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン及び２−アミノ−６−シクロヘキシル−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−１，３，５−トリアジン、又はそれらの塩の１つである。
【００１８】
非常に好ましい式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、特に２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩である。
【００１９】
本発明にかかる方法の目的は、式（Ｉ）のトリアジン誘導体又はそれらの塩の単一エナンチオマーを単離するために、式（Ｉ）のトリアジン誘導体又はそれらの塩の２つのエナンチオマーの混合物から出発して、２つのエナンチオマーを分離することである。
【００２０】
本発明にかかる方法の出発物質は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の２つのエナンチオマーの混合物である。好ましくは、出発物質は式（Ｉ）の化合物又はその塩の２つのエナンチオマーのラセミ混合物である。ラセミ体ジヒドロ−１，３，５−トリアジン又はその塩は、例えばメトホルミンから出発して既に記載の方法に従って合成されてもよい。国際特許出願ＷＯ２００１／０５５１２２、ＷＯ２００９／０９５１５９及びＷＯ２００９／１４１０４０は、ラセミ体ジヒドロ−１，３，５−トリアジンを調製するための方法を開示している。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に塩酸塩の形態である。
【００２１】
本発明にかかる方法は、例えば上記３つの特許出願の１つに記載される手順の１つに従って、ラセミ体ジヒドロ−１，３，５−トリアジン塩、特に塩酸塩を調製することからなる予備ステップを含んでもよい。
【００２２】
本発明にかかる方法は、
トリアジン誘導体と酒石酸の単一のエナンチオマーとのジアステレオ異性体酒石酸塩を形成するステップ１と、
酒石酸塩の２つのジアステレオ異性体を分離するステップ２と、
単離された酒石酸塩のジアステレオ異性体の少なくとも１つを他の塩に変換するステップ３と、
ステップ３で得られたトリアジン塩を回収するステップ４と、
を含む。
【００２３】
（ステップ１）
ステップ１は、トリアジン誘導体と酒石酸の単一のエナンチオマーとのジアステレオ異性体酒石酸塩を形成するステップである。
【００２４】
トリアジン誘導体の酒石酸塩の形成は、トリアジン誘導体又はその塩、好ましくはその塩酸塩と酒石酸（２，３−ジヒドロキシブタン二酸）の単一のエナンチオマーとの反応によって行われる。酒石酸の単一のエナンチオマーは、Ｌ−（＋）−酒石酸及びＤ−（−）−酒石酸の中から選ばれてもよく、好ましくはＬ−（＋）−酒石酸である。酒石酸の天然に存在する形態は、Ｌ−（＋）−酒石酸である。Ｄ−（−）−酒石酸という鏡像（鏡像異性）型は、人工的に製造され得る。
【００２５】
その方法は、トリアジン誘導体（遊離塩基）を出発物質として用いて行われる場合、反応媒体における塩基は必要ない。
【００２６】
その方法は、トリアジン誘導体の塩を出発物質として用いて行われる場合、塩基は反応媒体に存在することが好ましい。反応を実行するための２つの異なる実施形態が用いられてもよい。
【００２７】
第１の実施形態において、トリアジン誘導体の塩、例えば塩酸塩を酒石酸のエナンチオマーと反応させ、また、その反応により生じて放出された酸（ＨＸ）、例えばＨＣｌを捕集するための塩基は媒体中に存在する。放出された酸を捕集するために用いられる塩基の中では、トリエチルアミン及びジエチルアミンなどのアルキルアミン、並びにエタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンなどのアルコールアミンが挙げられる。好ましい実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。非常に好ましい実施形態において、塩基はトリエチルアミンであってトリアジン誘導体塩は塩酸塩である。これらの条件下で、反応はトリエチルアミン塩酸塩の反応媒体における溶解度によって促進される。
【００２８】
第２実施形態において、トリアジン誘導体の塩、例えば塩酸塩を、最初に、遊離塩基として対応するトリアジン誘導体を放出するために塩基と反応させ、その後、酒石酸のエナンチオマーと反応させる。この実施形態によれば、形成された塩、例えばＮａＣｌを、反応媒体から取り除かなければならず、例えばろ過によって取り除き、好ましくは酒石酸と反応する前に取り除く。遊離トリアジン誘導体塩基を放出するために用いられる塩基の中では、水酸化ナトリウム及びナトリウムメトキシドが挙げられる。
【００２９】
ステップ１は、未希釈のもので行われてもよく、好ましくは溶媒中で行われる。
【００３０】
ステップ１の溶媒は、Ｃ１−Ｃ４アルコール、水及びそれらの混合物から選ばれてもよい。好ましくは、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選ばれる。特に好ましくは、溶媒はメタノールである。
【００３１】
ステップ１は、大気圧下で、２０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度、例えば８０℃までの間に含まれる温度で行われることが好ましい。具体的な実施形態において、塩基を添加するときに媒体の温度は３０℃以下に維持され、その後、反応混合物を加熱還流させて、温度の段階的減少の間に結晶化を発生させる。その温度の段階的減少は、典型的には少なくとも２つのプラトー段階、例えば５０℃〜６０℃及び５℃〜１０℃の段階を含む。
【００３２】
ステップ１は、トリアジン誘導体の酒石酸塩の所望のジアステレオ異性体の結晶化を生じさせることが好ましい。ステップ１の実験条件は、結晶化を観察するように調整され得る。具体的には、実験条件は、酒石酸塩の１つのジアステレオ異性体の結晶化を促進するように調整され得る。他のジアステレオ異性体は、依然として、例えば反応媒体に可溶化される状態になる。
【００３３】
結晶化プロセスが自発的に発生しない場合、当技術分野で古典的に行われたように、所望の生成物の結晶を結晶種として反応媒体に入れる必要があり得る。
【００３４】
（ステップ２）
ステップ２は、酒石酸塩の２つのジアステレオ異性体を分離するステップである。ステップ２は、より具体的に、トリアジン誘導体の酒石酸塩の所望のジアステレオ異性体の単離に対応する。
【００３５】
ステップ２は、具体的には、ステップ１で形成された結晶の回収に対応する。単離された結晶は、より具体的に、例えば動的フィルタードライヤーを用いるろ過、又は遠心分離によって回収されてもよい。
【００３６】
ステップ１及びステップ２を含む手順の典型的なモル収率は、４０％〜４５％の範囲内にある。
【００３７】
１つのジアステレオ異性体を回収した後、酒石酸の他のエナンチオマーの存在下で、残留混合物を再処理することが可能である。この実施形態は、トリアジン誘導体の第２のエナンチオマーを単離することができる。
【００３８】
一実施形態において、手順の収率を増加させるために、ステップ１及びステップ２を含む手順は連続ｎ回行われる。ｎは１〜１０の間（両端値を含む）に含まれる整数値である。このような実施形態において、第（ｎ＋１）回目の処理の出発反応混合物は、結晶をｎ回目回収した後の残留混合物であり、特に第ｎ回目のろ液である。
【００３９】
（ステップ３）
単離された酒石酸塩のジアステレオ異性体の少なくとも１つを他の塩に変換するステップである。
【００４０】
より具体的に、酒石酸塩の他の塩、特に塩酸塩への変換は、ステップ１で生成されてステップ２で単離された酒石酸塩と対応する酸、特に塩酸との反応によって行われる。その酸は、固体、液体及び／又はガス状の形態であってもよい。特に、ステップ４の回収をより容易にするために、ステップ３で形成された塩は、反応混合物に溶けないように選択される。
【００４１】
ステップ３で形成されたＨＸ塩は、ステップ１の出発物質として用いられるＨＸ塩と同じ塩であるとは限らない。
【００４２】
ステップ３は、未希釈のもので行われてもよく、好ましくは溶媒中で行われる。
【００４３】
ステップ３の溶媒は、より具体的には、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びメチルテトラヒドロフランなどのエーテルなどの水混和性溶媒、水、並びにそれらの混合物から選ばれる。
【００４４】
一実施形態において、溶媒はＣ１−Ｃ４アルコール及びそれらの混合物から選ばれる。好ましくは、溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選ばれる。より好ましくは、溶媒はイソプロパノール又はエタノールであり、特に好ましくはエタノールである。
【００４５】
別の一実施形態において、溶媒はケトンであり、好ましくはアセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン及びそれらの混合物から選ばれる。溶媒はアセトンであることが特に好ましい。
【００４６】
ステップ３は、特に副産物が形成されるリスクを最小限に抑えるために、好ましくは大気圧、３０℃以下の温度、より好ましくは２５℃以下の温度下で行われる。
【００４７】
ステップ３の典型的なモル収率は、１回実施されると、５０％〜５５％である。
【００４８】
ステップ３は、トリアジン誘導体の所望の塩の結晶化を生じさせることが好ましい。ステップ３の実験条件は、結晶化を観察するように調整され得る。具体的には、実験条件は、塩の結晶化を促進するように調整され得る。反応混合物の他の成分は、依然として、例えば反応媒体に可溶化される状態になる。
【００４９】
（ステップ４）
ステップ４は、ステップ３で得られたトリアジン塩を回収するステップであり、好ましくは結晶として回収される。
【００５０】
単離された結晶は、より具体的に、例えば動的フィルタードライヤーを用いるろ過、又は遠心分離によって回収されてもよい。
【００５１】
その方法は、単離されたトリアジン誘導体のジアステレオ異性体酒石酸塩を精製する少なくとも１つのステップをさらに含んでもよい。具体的には、精製ステップは、その方法のステップ２とステップ３との間にある。より具体的には、この追加の精製ステップは、適当な溶媒又は溶媒混合物で再結晶させること、又は適当な溶媒で洗浄することによって行われることができる。特定の一実施形態において、この精製ステップは、所望の特定ジアステレオ異性体の純度が得られることを目的とする。
【００５２】
その方法は、単離されたトリアジン誘導体の塩、特に塩酸塩を精製する少なくとも１つのステップをさらに含んでもよい。具体的には、精製ステップは、その方法のステップ３の後で行われる。より具体的には、この追加の精製ステップは、適当な溶媒又は溶媒混合物で再結晶させること、又は適当な溶媒で洗浄することによって行える。
【００５３】
本発明の方法は、バッチで又は連続的に行ってもよい。その方法は、各ステップの過剰試薬及び副産物を再利用又は再処理することを含んでもよい。例えば、ステップ２のろ過による母液は、ステップ２の収率を増加させるためにさらに処理されてもよい。同様に、ステップ３の母液は、未反応の酒石酸塩を回収するために処理されてもよい。一般的に、約２５％〜３０％のトリアジン誘導体の酒石酸塩、特に（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン酒石酸は、それに応じて回収されてもよい。
【００５４】
本明細書の説明においてパーセント値は、特記しない限り、モルパーセントに対応する。
【００５５】
本発明のさらなる態様および利点は、例示であると見なされ、本発明の範囲を限定することは意図されない以下の実施例において開示される。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、特許請求された方法のグローバルスキームである。図１は、その方法の特定実施形態を酒石酸の特定エナンチオマー及びトリアジン誘導体として示している。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
（実施例１）
＜本発明にかかる方法による（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の合成及び単離＞
−予備ステップ：ラセミ体２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の合成−
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【００５８】
メトホルミン塩酸塩を４倍量（体積）のイソブタノールに懸濁した。アセトアルデヒドジメチルアセタール（１．２当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．０５当量）を添加し、澄明な溶液が得られるまで得られた懸濁液を加熱還流させた。その後、２倍量（体積）の溶媒を蒸留によって取り除き、得られた懸濁液を２０℃に冷却した。形成された結晶をフィルタードライヤーで単離し、イソブタノール（０．５５倍量（体積））で洗浄した。乾燥は不要で、湿った生成物を次のステップに直接使用することができる。
【００５９】
アセトアルデヒドジメチルアセタールは、２，４，６−トリメチル−１，３，５−トリオキサン（パラアルデヒド）に置き換えられる。
【００６０】
−ステップ１及びステップ２：ジアステレオ異性体塩の形成及び所望のジアステレオ異性体の単離−
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【００６１】
ラセミ体２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩をイソブタノールで湿らせ（予備ステップで乾燥せずに粗生成物として得られる）、Ｌ−（＋）−酒石酸（１当量）を２０℃〜４０°の温度で２．２倍量（体積）のメタノールに溶解した。得られた澄明な溶液をろ過した後、３０℃未満の温度を維持しながら１当量のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を添加した。懸濁液を加熱還流させ、その温度で１０分間撹拌した後、５５℃まで冷却した。温度を５５℃で２時間維持し、次いで、懸濁液を５℃〜１０℃に冷却した。さらに５℃〜１０℃で２時間撹拌した後、白色結晶をフィルタードライヤーで単離し、メタノール（２×０．５Ｖｏｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させた。乾燥後の収率は主として、４０％〜４５％の範囲にある。
【００６２】
−ステップ３及びステップ４：単離された酒石酸塩のジアステレオ異性体の塩酸塩への変換及びその塩の回収−
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【００６３】
（＋）２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン酒石酸塩を２倍量（体積）のエタノールに懸濁し、１．０２当量のＨＣｌガスを真空下で（≒５００ｍｂａｒ）添加した。懸濁液を大気圧（Ｎ２）の下で加熱還流させ、５％の溶媒を蒸留によって取り除いた。続けて二次反応器中に無色透明溶液をろ過した後、冷却結晶化した。温度を２℃まで下げた。得られた懸濁液を２℃で３時間撹拌し、その後、白色結晶を横型遠心分離機で単離した。結晶ケーキをエタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥させた。典型的な収率は５０％〜５５％であり、母液は約２５％〜３０％の（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン酒石酸塩の回収のために用いられる。
【００６４】
（実施例２）
＜ステップ３及びステップ４の溶媒の変更＞
−ステップ３及びステップ４：単離された酒石酸塩のジアステレオ異性体の塩酸塩への変更及びその塩の回収−
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【００６５】
実施例１のステップ１及びステップ２に従って合成された（＋）２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン酒石酸塩を、２０℃で１倍量（体積）（（＋）２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン酒石酸塩の総量に基づく）のアセトンに懸濁した。この懸濁液に３７％の塩酸１．０１当量を添加した。懸濁液を大気圧（Ｎ２）の下で加熱還流させ、澄明な溶液が得られるまで水を添加した。１．５倍量（体積）のアセトンを還流温度で添加した。化合物が結晶化を開始し、得られた懸濁液を０℃に冷却結晶化させた後、２時間還流した。得られた懸濁液を０℃で２時間撹拌し、白色結晶を遠心分離によって単離した。結晶ケーキをイソプロパノールで洗浄し、連続乾燥オーブンにおいて４０℃で真空乾燥させた。
【図１】
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