(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式Ｉ：
【化１】
0005785491.tif 000199
｛式中、
環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン又はチオフェン環［この環は、すべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、１個又は２個の、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択され；
Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり；
Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、他の基Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−［これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある］から成る系列から選択され；
Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ4及びＲ6は、水素であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は水素であり；
基Ｒ21及びＲ22の一方は、式ＩＩ：
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
の基であり、
そして基Ｒ21及びＲ22のもう一方は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1から成る系列から選択され；
Ｒ23は、１〜５個の鎖員から成る鎖であり、その中で０、１又は２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される同一又は相異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は、隣接した位置で存在してもよく［但し、それらの一方は、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択され、そしてもう一方は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される場合に限られる］、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり；
Ｒ24は、水素、Ｒ31、ＨＯ−、Ｒ31−Ｏ−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ31−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−及び３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環［この環は、飽和であるか、又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１、２又は３個の同一又は相異なるヘテロ環員を含み、この環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもある］から成る系列から選択され；
但し、二つの基Ｒ23及びＲ24中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、少なくとも５であり；
Ｒ25は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−から成る系列から選択されるか、又は同一の炭素原子に一緒に結合した二つの基Ｒ26がオキソであるか、又は二つの基Ｒ26若しくは一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26は、構成鎖員と一緒になって３員〜７員の単環式環［この環は、飽和しており、そして０、１又は２個の、Ｎ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される同一又は相異なるヘテロ環員を含み、この環は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもある］を形成し；
Ｒ31は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル［これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換
基Ｒ70によって置換されていることもある］から成る系列から選択され；
Ｒ32及びＲ34は、互いに独立して、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択され；
Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−Ｎ（Ｒ53）−から成る系列から選択され；
Ｒ51は、水素及びＲ54から成る系列から選択され；
Ｒ52は、水素、Ｒ55、ＮＣ−及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され；
Ｒ53は、水素及びＲ57から成る系列から選択され；
Ｒ56は、Ｒ58及びフェニルから成る系列から選択され；
Ｒ60は、他の基Ｒ60とはそれぞれ独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ70は、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ17）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ71−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から選択され；
Ｒ71は、他の基Ｒ71とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から選択され；
Ｈｅｔは、他の基Ｈｅｔとはそれぞれ独立して、単環式４員〜７員のヘテロサイクリック環［これは、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、１、２又は３個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなり、この環は、飽和しているか又は不飽和であり、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ70から成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｈｅｔ1は、単環式の４員〜７員のヘテロサイクリック環［これは、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなり、この環は、飽和しており、そして場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｈｅｔ2は、単環式の５員又は６員のヘテロサイクリック環［これは、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される、１、２又は３個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなり、この環は、芳香族式であり、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
ｍは、他の数ｍとはそれぞれ独立して、０、１及び２から成る系列から選択される整数であり；
フェニルは、別段の指定のない限り、他の基フェニルとはそれぞれ独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
シクロアルキルは、他の基シクロアルキルとはそれぞれ独立して、そしてシクロアルキルの任意の他の置換基とは独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、他の基アルキル、アルケニル及びアルキニルとはそれぞれ独立して、そしてアルキル、アルケニル及びアルキニルの任意の他の置換基とは独立して、場合により、１個又はそれより多い、フッ素置換基によって置換されていることもあり；
但し、式Ｉの化合物は、５−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、又は５−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステルではない｝の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ21が、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ22が、式ＩＩ：
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
の基であり；
Ｒ23は、２、３又は４個の鎖員から成る鎖であり、その中で０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）である、
請求項１に記載の、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ24が、３員〜７員の単環式環、又は７員〜１０員の二環式環［これらの環は、飽和であるか又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含み、そしてこれらの環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基のよって環炭素原子上で置換されていることもある］であり；
Ｒ32は、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルから成る系列から選択される、
請求項１に記載の、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン又はチオフェン環［これらの環は、すべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、１個又は２個の、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択され；
ＺはＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ4及びＲ6は、水素であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は水素であり；
Ｒ21は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ22は、式ＩＩ：
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
の基であり、
Ｒ23は、２、３又は４個の鎖員から成る鎖であり、その中で０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり；
Ｒ24は、３員〜７員の単環式環、又は７員〜１０員の二環式環［これらの環は、飽和であるか又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含み、これらの環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもある］であり；
Ｒ32は、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルから成る系列から選択される、
請求項１に記載の、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
環Ａは、ベンゼン環［これは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、１個又は２個の、同一又は相異なる、置換基によって置換されていることもある］であり；
ＹはＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり；
ＺはＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、水素であり；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は水素であり；
Ｒ21は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ22は、式ＩＩ：
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
の基であり；
Ｒ23は、２、３又は４個の鎖員から成る鎖であり、その中で０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり；
Ｒ24は、ベンゼン環［これは、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系
列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
但し、二つの基Ｒ23及びＲ24に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、少なくとも５であり；
Ｒ25は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−から成る系列から選択されるか、又は鎖中の同一の炭素原子に結合する二つの基Ｒ26は、それを持っている炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ｒ33は、他の基Ｒ33とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−［これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある］から成る系列から選択され；
Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−Ｎ（Ｒ53）−から成る系列から選択され；
Ｒ51は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ52は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ53は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ70は、ＨＯ−及びＲ71−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ71は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｍは、他の数ｍとはそれぞれ独立して、０及び２から成る系列から選択される整数であり；
シクロアルキルは、他の基シクロアルキルとはそれぞれ独立して、そしてシクロアルキルの任意の他の置換基とは独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
アルキルは、他の基アルキルとはそれぞれ独立して、そしてアルキルの任意の他の置換基とは独立して、場合により、１個又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある、
請求項１に記載の、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
２−［４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−エチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−エトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（１−ｍ−トリル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸、
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，
６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸、
２−｛［５−アセチル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−フルオロ−４−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−シアノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、及び
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
から選択される請求項１に記載の、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させる、
【化２】
0005785491.tif 000200
［式中、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物中の環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ
50は、式Ｉの化合物におけると同様に定義され、そして更に官能基は、保護された形か、又は前駆体基の形で存在することができ、そして式ＩＶの化合物中の基Ｇは、ＨＯ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はハロゲンである］
ことを含む、上記方法。
【請求項８】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
心臓血管疾患、心不全、心筋症、心筋梗塞、心筋リモデリング、血管リモデリング、高血圧、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患、再狭窄、血栓症、血管透過性障害、炎症性疾患、関節リウマチ、骨関節炎、腎臓疾患、腎乳頭壊死、腎不全、肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性呼吸窮迫症候群、免疫疾患、アレルギー疾患、腫瘍増殖、転移、代謝性疾患、線維性疾患、肺線維症、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症、線維化皮膚状態、乾癬、疼痛、掻痒、網膜虚血／再灌流傷害、黄斑変性、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、内分泌障害、甲状腺機能亢進、瘢痕化障害又は創傷治癒障害を処置するか、又は心臓保護若しくは腎臓保護をする薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、有益な医薬活性化合物である式Ｉ：
【化１】
0005785491.tif 000002
［式中、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、下記に示した意味を有する］の化合物に関する。特にそれらは、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）によって活性化され、またＬＰＡ1受容体とも呼ばれている内皮分化遺伝子受容体２（Ｅｄｇ−２，ＥＤＧ２）の阻害剤であり、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び心不全などの疾患の処置に有用である。更に本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、その使用及びそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＰＡは、例えば、１−オレオイル−ｓｎ−グリセロール ３−ホスファートを含む内因性リゾリン脂質誘導体の集団である。ＬＰＡによって、リゾリン脂質受容体に属する内皮分化遺伝子受容体ファミリーに起源するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ’ｓ）が活性化される。ＬＰＡシグナリングは、細胞増殖、細胞成長、細胞肥大、再分化、細胞退縮（cell retraction）、細胞収縮、細胞遊走、細胞生存又は炎症などのプロセスを妨げる様々な多くの細胞型に種々の多面的な生物学的応答を及ぼす。Ｅｄｇ受容体ファミリーは、もともとオーファン（orphan）ＧＰＣＲ’ｓのファミリーとして認定されており、現在のところ８個の異なったメンバーから成っている。これらのそれぞれのリガンドに応じて、最近ではＬＰＡ受容体又はＳ１Ｐ受容体（スフィンゴシン−１−リン酸受容体（sphingosine-1-phosphate receptores））と呼ばれている。基礎と臨床薬理学の国際連合（the Internationl Union of Basic and Clinical Pharmacology（IUPHAR））の命名によれば、ＬＰＡ受容体 Ｅｄｇ−２、Ｅｄｇ−４及びＥｄｇ−７は、現在ＬＰＡ1、ＬＰＡ2及びＬＰＡ3受容体とも呼ばれている（非特許文献１参照）。
【０００３】
ＬＰＡは、大部分は、最近になってリゾホスホリパーゼＤと同一であることが判明したがん細胞運動性因子オートタキシン（autotaxin）によって種々の経路を経由して細胞外コンパートメント中で主として産生される。ＬＰＡはまた、ホスホリパーゼ加水分解（ＰＬＡ1及びＰＬＡ2）又はデノボリン脂質合成などの他の機構を含む別のルートによっても産生しうる。他のリン脂質と異なって、ＬＰＡは水に高い溶解性があるが、血漿中ではこれは、ＬＰＡに高い親和性を示し、これがそれから放出されうるアルブミン及びゲルソリン(gelsolin)などの種々の結合タンパク質によって行われる。病態生理学的状態のもとでは、ＬＰＡレベルは望ましくない量まで上昇し、従ってＬＰＡ−介在性シグナリングを増加させ、そして例えば、異常な細胞増殖などの有害な過程に繋がりうる。例えば、Ｅｄｇ−２阻害剤によってＬＰＡシグナリングを遮断することにより、こうしたプロセスを防止することを可能にする。
【０００４】
例えば、ＬＰＡの遊離の増加は血小板活性化及び血液凝固の間、及び炎症部位で観察された（非特許文献２）。ヒトにおける急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の後、ＬＰＡ血清レベルは顕著に増大し、ヒトでは約６倍高い濃度になり、そしてＬＰＡはＡＭＩに関連する心血管系における病態生理学的過程に関与していると考えられた（非特許文献３）。心臓リモデリングなどの心筋梗塞の後の病態生理学的過程並びに心臓肥大及び心不全の防止の場合のＬＰＡ及びその受容体 Ｅｄｇ−２の重要性は、更なる検討で確認された（非特許文献４）。ＬＰＡは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）粒子のマイルドな酸化の間に産生され、そしてヒトアテローム動脈硬化性プラークの脂質コア中に蓄積されることが示された（非特許文献５）。更に、ＬＰＡは、血小板活性化に至るｍｏｘＬＤＬ（マイルドに酸化された低密度リポタンパク質）の重要な生物活性成分として確認され、そしてＬＰＡ、ｍｏｘＬＤＬ又はヒトアテローム動脈硬化性プレークの脂質コア抽出物の血小板活性化に対する作用は、血小板凝集そして心臓血管疾患の処置におけるこうしたＬＰＡ受容体阻害剤の有用性において、ＬＰＡ介在性Ｅｄｇ受容体シグナリングの原因となる働きに関与しているＥｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤 ジオクタノイルグリセロール ピロホスファート（dioctanoylglycerol pyrophosphate）ＤＧＰＰ（８：０）によって妨げられうることが示された（非特許文献６）。
【０００５】
更なる知見によれば、アテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)、左心室リモデリング及び心不全などの心臓血管疾患の開始及び進行の間のＬＰＡの有害な働きが強調されている。ＬＰＡは、単球化学走化性タンパク質−１（monocyte chemoattractant protein-1）（ＭＣＰ−１）及びインターロイキン−８（ＩＬ８）のようなケモカイン類のアップレギュレーションを含む、百日咳毒素感受性のある、ＮＦκＢ（核因子カッパＢ（nuclear factor kappa B））−介在性炎症誘発性の内皮細胞の応答（非特許文献７）及びＥ−セレクチン又は細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）のような内皮細胞接着分子への曝露 (非特許文献８）をもたらす。Ｅｄｇ−２受容体が関与していることの直接的な証拠は、ＬＰＡによって血管平滑筋細胞及び内皮細胞における酸化的ストレスが誘発され、これはＤＧＰＰ（８：０）又はＴＨＧ１６０３、特異的Ｅｄｇ−２受容体アンタゴニストによる薬理学的阻害によって軽減されたということを示す最近の研究に起因している（非特許文献９；１０）。血管平滑筋細胞では、ＬＰＡは、内部貯蔵からの百日咳毒素感受性Ｃａ2+放出、４２ｋＤａマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ｐ４２ＭＡＰＫ）の活性化、及び細胞増殖をもたらす（非特許文献１１）。ＬＰＡを血管内注入すると、インビボにおいて内膜新生を誘起することが示されている（非特許文献１２）。単離した成人心臓筋細胞では、ＬＰＡは、細胞肥大そして異常肥大応答に関係しているものとして知られている種々のキナーゼの活性化をもたらす（非特許文献１３）。新生児の筋細胞に関する研究では、肥大の誘発におけるＬＰＡの働きが確認され、そしてｒｈｏキナーゼ依存性経路の関連性が明らかにされた（非特許文献１４）。ｒｈｏキナーゼの関連性では、Ｅｄｇ−７受容体とは対照的に、Ｇα12/13タンパク質に結合するＥｄｇ−２受容体の関連性が強調されている。更にＬＰＡは、ヒトの心筋・心室及び心房試料において収縮力を弱め、そして単離した成体ラットの心室筋細胞のイソプレナリン誘発短縮率を悪化させる。後者の作用は、ＧＰＣＲ−介在及びＧαi/0−介在経路の関連性を示している百日咳毒素を加えてプレインキュベーションした後に回復した（非特許文献１５）。ＬＰＡはまた、マトリックス生成の増強及び心臓線維芽細胞の増殖をもたらすことが判明した（非特許文献１６）。
【０００６】
多くの疾患の場合にＥｄｇ−２受容体シグナリング及びＬＰＡ介在性作用に影響を与えることの重要性が、特定のツール化合物又はＥｄｇ−２受容体ノックアウトマウスを用いるか、あるいはＥｄｇ−２受容体の実験サイレンシング（experimental silencing）により薬理学的アプローチによって確認された。例えば、腎臓疾患に対するＬＰＡによって活性化されたＥｄｇ受容体の場合の関連性は、様々な種類のＥｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤によって示された。一つのアプローチでは、ＬＰＡによって誘発されたメサンギウム細胞の増殖応答は、化合物ＤＧＰＰ（８：０）によって阻害されうることが示されてきた（非特許文献１７）。Ｅｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤ＶＰＣ１２２４９を用いる別のアプローチでは、マウスの腎虚血再かん流のインビボモデルでは、ＬＰＡは腎臓保護において二元的役割を示していることが示されてきた。Ｅｄｇ−４受容体シグナリングは、有益であることが判明しているが、Ｅｄｇ−２及びＥｄｇ−７受容体シグナリングは、間違いなく白血球の腎組織への浸潤が増強されるために腎損傷を悪化させるので、それ故、虚血／再かん流によって誘発される急性腎不全を処置するか、又は防止するのに妨害されなければならない(非特許文献１８）。尿細管間質性線維症の進行におけるＥｄｇ−２受容体の極めて重要な役割は、片側性尿管閉塞症のモデルで確認された（非特許文献１９）。このモデルでは、腎損傷は、Ｅｄｇ−２受容体ノックアウトマウスにおいてか、あるいはＥｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤 Ki16425を用いる薬理学的処置によって軽減された。肺線維症及び血管漏出におけるＬＰＡ／Ｅｄｇ−２受容体系の影響は、最近になってＬＰＡの生物活性量が特発性肺線維症に罹患しているヒトの気管支肺胞液中で増加していたという知見により確認された。Ｅｄｇ−２受容体ノックアウトマウスは、野生型同腹子（littermates）に比較して、ブレオマイシンによって誘発された肺損傷及び血管漏出から保護されていた（非特許文献２０）。
【０００７】
Ｅｄｇ−２受容体の直接的な関与は、最近になってインビボにおける骨への転移の進行の場合に示された。進行はＥｄｇ−２／Ｅｄｇ−７受容体阻害剤 Ｋｉ１６４２５を用いる薬理学的処置のもとで、並びに特定のＥｄｇ−２受容体のサイレンシング（silencing）の後で同程度量減少した(非特許文献２１）。Ｅｄｇ−２受容体の関連性はまた、前立腺がん細胞増殖及びヒト結腸がん細胞の転移能に関してインビトロでも示された(非特許文献２２、２３）。
【０００８】
ＬＰＡ介在性Ｅｄｇ−２受容体シグナリングの関連性もまた、神経障害性疼痛のインビボモデルにおいて示された。ＬＰＡを髄膜内に注射すると、末梢神経損傷の後に観察される変化と同様な行動的、形態学的及び生化学的変化に近似していた。Ｅｄｇ−２受容体の非冗長機能(non-redundant function)が、神経損傷後の神経障害性疼痛の兆候を発症しなかったＥｄｇ−２受容体欠失マウスにおいて示された。それ故、Ｅｄｇ−２受容体シグナリングは、神経障害性疼痛に開始において極めて重要であるとみなされる（非特許文献２４）。従って、Ｅｄｇ−２受容体の阻害及び適切な阻害剤によるＬＰＡの作用は、種々の疾患を処置するための魅力的なアプローチであることが明らかである。
【０００９】
Ｅｄｇ−２阻害活性を示すある種の化合物はすでに述べられてきた。例えば、構造的にＬＰＡに関連している化合物として、上述の化合物ＤＧＰＰ（８：０）又はＶＰＣ１２２４９が言及されている。特許文献１及び２では、ＬＰＡ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして活性を有するホスファート基、ホスホネート基又はヒドロキシ基を含んでいるアミノ化合物が述べられている。アゾール環の４の位置のカルバマート基によって特徴付けられる、ＬＰＡ受容体のアンタゴニストであるアゾール化合物が特許文献３に述べられている。Ｅｄｇ−２、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−４及びＥｄｇ−７受容体をモジュレートするアゾール化合物、更なるヘテロ環及び他の化合物の使用が特許文献４中に述べられている。ＬＰＡ受容体、殊にＥｄｇ−２のアンタゴニスト活性を有し、そしてアミノ基、あるいはアルコール基上にビフェニル−２−カルボニル基そして少なくとも三つの環基を持っているβ−アラニンモイエティを含む化合物類が、それぞれ、特許文献５及び６中に述べられている。しかし、有益な特性プロファイルを示し、ＬＰＡシグナリング及びＥｄｇ−２受容体が役割を演じる、上述した疾患及び他の疾患のような疾患の処置に使用することができる更なるＥｄｇ−２阻害剤のニーズが依然として存在する。この発明は、下記に定義されている式Ｉのアシルアミノ−置換縮合シクロペンタンカルボン酸誘導体を提供することによってこのニーズを満たす。
【００１０】
本発明の化合物とは構造的に異なっているある種のアシルアミノ−置換縮合シクロペンタンカルボン酸誘導体が、非特許文献２５中で化合物２−ベンゾイルアミノ−インダン−２−カルボン酸など、既に述べられている。インダンモイエティのベンゼン環上のアリール又はヘテロアリール置換基によって特徴付けられ、そしてＧＰＲ３４受容体の機能を制御し、それによってヒスタミン放出を阻害する２−アシルアミノ−インダン−２−カルボン酸が特許文献７中に述べられており、この中では、環Ａと一緒に式Ｉ中で示されている縮合シクロペンタン環は、５の位置に４−クロロフェニル置換基を持っているインダン環であり、基Ｒ3〜Ｒ6及びＲ20は、水素であり、基Ｒ50は、ヒドロキシ又はエトキシであり、そして基Ｙ、Ｚ、Ｒ21及びＲ22を含んでいる環残基は、４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニルであり、この残基はまた、４−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニルとも称されうる式Ｉの化合物がある。環Ａと一緒に式Ｉ中で示されている縮合シクロペンタン環が非置換インダン環であり、基Ｒ3〜Ｒ6そしてＲ20が水素であり、基Ｒ50がヒドロキシであり、そして基Ｙ、Ｚ、Ｒ21及びＲ22を含む環残基が６，２’，４’−トリクロロビフェニル−３−イル、６−クロロ−［１，１’，４’，１’’］テルフェニル−３−イル又は４−クロロ−３−（２−フェニルエチニル）−フェニルである式Ｉの化合物が、抗がん剤に関連する特許文献８中に述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ ０２／２９００１
【特許文献２】ＷＯ ２００５／１１５１５０
【特許文献３】ＥＰ １２５８４８４
【特許文献４】ＷＯ ０３／０６２３９２
【特許文献５】ＥＰ １５３３２９４
【特許文献６】ＥＰ １６９５９５５
【特許文献７】ＷＯ ２００６／０８８２４６（ＥＰ １８４９４６５）
【特許文献８】ＷＯ ２００６／０４４９７５
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】I. Ishii et al., Annu. Rev. Biochem. 73 (2004), 321-354
【非特許文献２】T. Sano et. al., J. Biol. Chem. 277 (2002), 21197-21206
【非特許文献３】X. Chen et al., Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003), 497-503
【非特許文献４】J. Chen et al., J. Cell. Biochem. 103 (2008), 1718-1731
【非特許文献５】W. Siess et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999), 6931-6936
【非特許文献６】E. Rother et al., Circulation 108 (2003), 741-747
【非特許文献７】A. Palmetshofer et al., Thromb. Haemost. 82 (1999), 1532-1537
【非特許文献８】H. Lee et al., Am. J. Physiol. 287 (2004), C1657-C1666
【非特許文献９】U. Kaneyuki et al., Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292
【非特許文献１０】S. Brault et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292 (2007), R1174-R1183
【非特許文献１１】S. Seewald et al., Atherosclerosis 130 (1997), 121-131
【非特許文献１２】K. Yoshida et al., Circulation 108 (2003), 1746-1752
【非特許文献１３】Y.-J. Xu et al., Biochemical Pharmacology 59 (2000), 1163-1171
【非特許文献１４】R. Hilal-Dandan et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 36 (2004), 481-493
【非特許文献１５】B. Cremers et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003), 71-80
【非特許文献１６】J. Chen et al., FEBS Letters 580 (2006), 4737-4745
【非特許文献１７】Y. Xing et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. 287 (2004), F1250-F1257
【非特許文献１８】M. D. Okusa et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 285 (2003), F565-F574
【非特許文献１９】J. P. Pradere et al., J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007), 3110-3118
【非特許文献２０】A. M. Tager et al., Nat. Med. 14 (2008), 45-54
【非特許文献２１】A. Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 103 (2006), 9643-9648
【非特許文献２２】R. Guo et al., Endocrinology 147 (2006), 4883-4892
【非特許文献２３】D. Shida et al., Cancer Res. 63 (2003), 1706-1711
【非特許文献２４】M. Inoue et al., Nat. Med. 10 (2004), 712-718
【非特許文献２５】R. Lohmar et al., Chem. Ber. 113 (1980), 3706-3715
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この発明の主題は、すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の式Ｉ：
【化２】
0005785491.tif 000003
｛式中、
環Ａは、３員〜７員のシクロアルカン環、ベンゼン環、又はＮ、Ｎ（Ｒ0）、Ｏ及びＳから成る系列(series)から選択される１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなる単環式の５員又は６員の芳香族式へテロサイクリック環（heterocyclic ring）［上記において、シクロアルカン環は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−4）−アルキルから成る系列から選択される１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてベンゼン環及びヘテロサイクリック環は、場合により、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり、
【００１４】
Ｙは、Ｎ（Ｒ10）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択され；
Ｚは、Ｎ及びＣ（Ｒ16）から成る系列から選択され；
Ｒ0は、水素及びＲ2から成る系列から選択され；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−［これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって
置換されていることもある］から成る系列から選択され；
Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル及びヒドロキシから成る系列から選択され；
Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ10は、水素及びＲ11から成る系列から選択され；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
基Ｒ21及びＲ22の一方は、式ＩＩ：
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
の基であり、
そして基Ｒ21及びＲ22のもう一方は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1から成る系列から選択され；
Ｒ23は、直接結合、又は１〜５個の鎖員（chain members）から成る鎖であり、その中で０、１、又は２個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される同一又は相異なるヘテロ鎖員であるが、２個のヘテロ鎖員は隣接した位置で存在してもよく［但し、それらの一方は、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択され、そしてもう一方はＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される場合に限られる］、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）［上記において、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合していてもよい］であり；
【００１５】
Ｒ24は、水素、Ｒ31、ＨＯ−、Ｒ31−Ｏ−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）2−、Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ31−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−及び３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環［この環は、飽和であるか、又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１、２又は３個の同一又は相異なるヘテロ環員を含み、この環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもある］から成る系列から選択され；
但し、二つの基Ｒ23及びＲ24中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、少なくとも５であり；
Ｒ25は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して(independently of each other group R26)、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−から成る系列から選択されるか、又は同一の炭素原子に一緒に結合した二つの基Ｒ26がオキソであるか、又は二つの基Ｒ26、若しくは一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26は、構成鎖員(the comprised chain members)と一緒になって３員〜７員の単環式環［この環は飽和しており、そしてＮ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含み、この環は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもある］を形成し；
【００１６】
Ｒ31は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル及び（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル［これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基  Ｒ70によって置換されていることもある］から成る系列から選択され；
Ｒ32及びＲ34は、互いに独立して、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択され；
Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−Ｎ（Ｒ53）−から成る系列から選択され；
Ｒ51は、水素及びＲ54から成る系列から選択され；
Ｒ52は、水素、Ｒ55、ＮＣ−及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から選択され、；
Ｒ53は、水素及びＲ57から成る系列から選択され；
Ｒ56は、Ｒ58及びフェニルから成る系列から選択され；
Ｒ60は、他の基Ｒ60とはそれぞれ独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ70は、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ17）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ71−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から選択され；
Ｒ71は、他の基Ｒ71とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から選択され；
Ｈｅｔは、他の基Ｈｅｔとはそれぞれ独立して、単環式の４員〜７員のヘテロサイクリック環［これは、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、１、２又は３個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなり、この環は、飽和しているか又は不飽和であり、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ70から成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｈｅｔ1は、単環式の４員〜７員のヘテロサイクリック環［これは、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなり、この環は、飽和しており、そして場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｈｅｔ2は、単環式の５員又は６員のヘテロサイクリック環［これは、Ｎ、Ｎ（Ｒ60）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される、１、２又は３個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含んでなり、この環は、芳香族であり、そして場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
【００１７】
ｍは、他の数ｍとはそれぞれ独立して、０、１及び２から成る系列から選択される整数であり；
フェニルは、別段の指定のない限り、他の基フェニルとはそれぞれ独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
シクロアルキルは、他の基シクロアルキルとはそれぞれ独立して、そしてシクロアルキルの任意の他の置換基とは独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
アルキル、アルケニル及びアルキニルは、他の基アルキル、アルケニル及びアルキニルとはそれぞれ独立して、そしてアルキル、アルケニル及びアルキニルの任意の他の置換基とは独立して、場合により、１個又はそれより多い、フッ素置換基によって置換されていることもあり；
但し、式Ｉの化合物は、２−［（６，２’，４’−トリクロロビフェニル−３−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸、２−［６−クロロ−［１，１’，４’，１’’］テルフェニル−３−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸、２−（４−クロロ−３−フェニルエチニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、５−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、又は５−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステルではない｝
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物である。
【００１８】
例えば、基、置換基又は数などの構造的要素が式Ｉの化合物中に数回存在しうる場合は、これらはすべて互いに独立しており、そしてそれぞれの場合に任意の指示されている意味を有することができ、そしてこれらはそれぞれの場合、任意の他のこうした要素と同一か、又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基では、アルキル基は、同一であっても、又は異なっていてもよい。
【００１９】
アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、直線（直鎖）であっても、分枝鎖であってもよい。これはまた、こうした基が置換されていても、又は別の基の一部であっても［例えば、アルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はＨＯ−によって置換されているアルキル基（ヒドロキシアルキル基）］の場合にも適用される。それぞれの定義次第であるが、アルキル基中の炭素原子の数は、１、２、３、４、５若しくは６、又は１、２、３若しくは４、又は１、２若しくは３、又は１若しくは２、又は１でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、並びにｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルがある。アルキル−Ｏ−基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシがある。アルキル−Ｓ（Ｏ）m−の例には、メチルスルファニル−（ＣＨ3−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エチルスルファニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）、１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）がある。本発明の一つの実施態様では、数ｍは、０及び２から選択され、ここで、数ｍはすべて互いに独立しており、そして同一でも又は相異なっていてもよい。別の実施態様では、任意に出現する数ｍは、他で出現する場合のその意味とは独立して、０である。別の実施態様では、任意に出現する数ｍは、他で出現する場合のその意味とは独立して、２である。
【００２０】
置換アルキル基は、それぞれの化合物が、十分に安定であり、そして医薬活性化合物として適切であれば、いかなる位置で置換されていてもよい。式Ｉの具体的な基及び化合物が十分に安定であり、医薬活性化合物として適切であるという必須条件は、一般的には、式Ｉの化合物中のすべての基の定義に対して適用される。場合により、１個又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもあるアルキル基は、非置換（すなわち、フッ素置換基を持っていない）であっても、あるいは任意の位置に位置してもよい、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４若しくは５個のフッ素置換基によって置換されていてもよい。例えば、フルオロによって置換されているアルキル基では、１個又はそれより多いメチル基は、それぞれ、３個のフッ素置換基を持つことができ、そしてトリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は１個又はそれより多いメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ、２個のフッ素置換基を持つことができ、そしてジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換についての説明はまた、この基が更に他の置換基を持っている場合及び／又は別の基の一部である場合［例えば、アルキル−Ｏ−基］にも適用される。フルオロによって置換されているアルキル基の例には、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルがある。フルオロによって置換されているアルキル−Ｏ−基の例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシがある。フルオロによって置換されているアルキル−Ｓ（Ｏ）m−基の例には、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ3−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）2−）がある。
【００２１】
アルキル基についての上記の説明は、不飽和炭化水素残基、すなわち、アルケニル基［本発明の一つの実施態様では一つの二重結合を含む］及びアルキニル基［本発明の一つの実施態様では一つの三重結合を含む］にも同様に適用される。従って、例えば、アルケニル基及びアルキニル基は、同様に直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、そして置換アルケニル及びアルキニル基は、その結果生じる化合物が、十分に安定であり、そして医薬活性化合物として適切であれば、いかなる位置で置換されていてもよい。二重結合及び三重結合は、いかなる位置に存在していてもよい。アルケニル又はアルキニル基の炭素原子の数は、２、３、４、５又は６、例えば、２、３、４又は５でありうる。アルケニル及びアルキニルの例には、エテニル（ビニル）、プロパ−１−エニル（prop-1-enyl）、プロパ−２−エニル（アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、４−メチルヘキサ−４−エニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル（propargyl））、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、ヘキサ−４−イニル及びヘキサ−５−イニルがある。本発明の一つの実施態様では、アルケニル又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重結合の一部ではない炭素原子を介して分子の残部と結合する。
【００２２】
アルキル基についての上記の説明は、１個又はそれより多い基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の鎖を含むアルカンジイル基（二価のアルキル基）にも同様に適用される［この後者の基自体及びそうした基の鎖は、Ｒ26が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される場合でのアルカンジイル基であるか、あるいは基Ｒ26のいずれかが、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルとは異なる意味を有する場合に置換されたアルカンジイル基である］。同様に、置換アルキル基のアルキル部分はまた、アルカンジイル基と見なされる。従って、アルカンジイル基はまた、直鎖であってもよいし、あるいは分枝状の鎖であってもよく、隣接する基との結合は、いかなる位置に位置していてもよく、そして同一の炭素原子から又は相異なる炭素原子から開始(start)してもよく、そしてこれらはフッ素置換基によって置換されていてもよい。アルカンジイル基の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。例えば、１、２、３、４、５又は６個のフッ素置換基を含みうるフルオロによって置換されたアルカンジイル基の例には、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。更に、上記の説明は、二価の不飽和炭化水素の残基、すなわち、その基は二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）が、いかなる位置においても存在することができる二重結合又は三重結合によって互いに結合している場合には基Ｒ23に出現することができ［その基は、本発明の一つの実施態様では、それぞれ、１個の二重結合又は１個の三重結合を含む］、そしてその基が場合により、フッ素置換基によって置換されていることもある、アルケンジイル基及びアルキンジイル基などの不飽和アルカンジイル基にも同様に適用される。こうした不飽和の二価の基の例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−がある。
【００２３】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７でありうる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。場合により、１個又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあるシクロアルキル基は、非置換［すなわち、アルキル置換基を持っていない］であっても、あるいは、例えば、１、２、３又は４個の、同一又は相異なる、例えば、メチル基である（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基［この置換基は、いかなる位置に位置していてもよい］によって置換されていてもよい。こうしたアルキルによって置換されたシクロアルキル基の例には、１−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル及び３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルがある。場合により、１個又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもあるシクロアルキル基は、非置換［すなわち、フッ素置換基を持っていない］であっても、あるいは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、又は１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基によって置換されていてもよい。このフッ素置換基は、シクロアルキル基のいかなる位置に位置していてもよく、そしてシクロアルキル基上のアルキル置換基中に位置していてもよい。フルオロによって置換されたシクロアルキル基の例には、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシルがある。シクロアルキル基はまた、同時に、フッ素とアルキルによって置換されていてもよい。基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−の例には、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−がある。シクロアルキル基についての説明は、基Ｒ24中に出現することができ、本発明の一つの実施態様では任意の位置に存在することができる一つの二重結合を含む、シクロアルケニル基、並びに二価のシクロアルキル基（シクロアルカンジイル基）のような不飽和シクロアルキル基に同様に適用される［この後者の基は、二つの基Ｒ26が構成鎖員（the comprised 鎖 members）と一緒になって環を形成する場合に出現しうる］。同様に、置換されたシクロアルキル基のシクロアルキル部分はまた、シクロアルカンジイル基と見なすことができる。従って、例えば、構成鎖員と一緒になって二つの基Ｒ26によって形成される環のよう���シクロアルカンジイル基が、それを介して隣接する基と連結している結合は、いかなる位置にも位置することができ、そして同一の環炭素原子からでも、相異なる環炭素原子からでも開始することができる。
【００２４】
Ｒ24の一例となっている３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式の環を表すフェニル基を含む、置換されたフェニル基では、置換基は任意の位置（positions）に位置することができる。一置換フェニル基では、置換基は、２−位（2-position）、３−位又は４−位に位置することができる。二置換フェニル基では、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することができる。三置換フェニル基では、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することができる。フェニル基が四つの置換基を持つ場合は、その中のいくつかは、例えば、フッ素原子でありえ、置換基は、２，３，４，５−位、２，３，４，６−位又は２，３，５，６−位に位置することができる。多置換フェニル基又はヘテロアリール基のような任意の他の多置換基が相異なる置換基を持つ場合は、それぞれの置換基は、任意の適切な位置に位置することができ、この発明は位置異性体をすべて含んでなる。置換フェニル基の置換基の数は、１、２、３、４又は５でありうる。本発明の一つの実施態様では、置換フェニル基、そしてヘテロアリール基のような別の置換基は同様に、１、２又は３個、例えば、１又は２個の、同一又は相異なる置換基を持つ。
【００２５】
基Ｈｅｔ、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2、並びに例えば、環Ａ又はＲ24の一例となっている３員〜１０員の環又は構成鎖員と一緒になって基Ｒ25と基Ｒ26によって形成される環のような式Ｉの化合物中の構造エレメント中に存在しうるヘテロサイクリック環を含むヘテロサイクリック基では、それぞれの定義中で特定されているヘテロ環員は、その結果生じる基及び式Ｉの化合物が十分に安定であり、そして医薬活性化合物として適切であれば、任意の組み合わせで存在し、そして任意の適切な環の位置に位置することができる。本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物の任意のヘテロサイクリック環中の二つの酸素原子は、隣接した環位置で存在することはできない。別の実施態様では、水素原子又は置換基を持っているＯ、Ｓ及びＮ原子から成る系列からの二つのヘテロ環員は、隣接した環位置で存在することはできない。こうした系列の例には、ヘテロ環員Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ32）、又はＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ34）、又はＯ、Ｓ及びＮ（Ｒ60）がある。本発明の別の実施態様では、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列からの二つのヘテロ環員は、隣接した環位置で存在することはできない。芳香族式ヘテロサイクリック環では、ヘテロ環員及びその位置を選択することは環が芳香族である、すなわち、これは六つの非局在化π電子のサイクリック系を構成しているという必須条件によって制限されている。例えば、基Ｈｅｔ、Ｈｅｔ2及びＲ24の一例となっている３員〜１０員の環中に存在することができる単環式の、５員又は６員の、芳香族式ヘテロサイクリック環の残基はまた、単環式の、５員又は６員のヘテロアリール基と称されうる。基Ｒ32又はＲ60をそれぞれ持っているこうしたヘテロアリール基中の環窒素原子は、環外原子又は水素原子のような基がそれに結合するピロール、ピラゾール、イミダゾール又はトリアゾールなどの５員環中の環窒素原子であり、そしてヘテロ環員Ｏ及びＳの場合のように５員の芳香族式環中に１回だけ存在しうる。こうしたヘテロアリール基が、それから誘導される環の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１，２，３］トリアゾール及び［１，２，４］トリアゾールを含むトリアゾール、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、チアゾール（［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール及び［１，２，５］オキサジアゾールを含むオキサジアゾール、［１，３，４］チアジアゾールを含むチアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジン及び［１，３，５］トリアジンを含むトリアジンがある。単環式、５員又は６員のヘテロアリール基についてのこうした説明は、基Ｒ0を持っている環窒素原子が式Ｉ中で、ピロール、ピラゾール又はイミダゾールなどの５員環中で１回のみ同様に存在することができる、式Ｉ中で環Ａの一例となっている単環式、５員又は６員の、芳香族式ヘテロサイクリック環にも同様に適用される。もしその場合は、ヘテロ環員Ｏ及びＳは、環Ａ中で１回だけ存在することができる。本発明の一つの実施態様では、単環��、５員又は６員のヘテロアリール基は、１個又は２個の同一又は相異なるヘテロ環員から成り、本発明の別の実施態様では、こうしたヘテロアリール基は、１個のヘテロ環員から成り［このことは指示のごとく定義されている］、そして本発明の別の実施態様では、こうしたヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択される。単環式、５員又は６員のヘテロアリール基は、任意の環炭素原子を介して結合していてもよいし、又は、ヘテロ環員Ｎ（Ｒ32）又はＮ（Ｒ60）を含んでなる５員環の場合は、環窒素原子を介して結合していてもよく、上記において後者の場合にはヘテロアリール基が分子の残部にそれを介して連結している結合の場合は、基Ｒ32又はＲ60が取り替えられる。本発明の一つの実施態様では、単環式、５員又は６員のヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合する。例えば、チオフェニル基（チエニル基）は、チオフェン−２−イル（２−チエニル）又はチオフェン−３−イル（３−チエニル）でありえ、フラニルは、フラン−２−イル又はフラン−３−イルでありえ、ピリジニル（ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルでありえ、ピラゾリルは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２Ｈ−ピラゾール−３−イルでありえ、イミダゾリルは、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は３Ｈ−イミダゾリル−４−イルでありえ、チアゾリルは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イルでありうる。
【００２６】
置換された単環式、５員又は６員のヘテロアリール基では、置換基は任意の位置に位置することができ、例えば、チオフェン−２−イル基又はフラン−２−イル基では、３−位及び／又は４−位及び／又は５−位に、チオフェン−３−イル基又はフラン−３−イル基では、２−位及び／又は４−位及び／又は５−位に、ピリジン−２−イル基では、３−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位に、ピリジン−３−イル基では、２−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位に、ピリジン−４−イル基では、２−位及び／又は３−位及び／又は５−位及び／又は６−位に位置することができる。本発明の一つの実施態様では、置換された単環式、５員又は６員のヘテロアリール基は、１、２又は３個、例えば、１又は２個の同一又は相異なる置換基によって置換されている。一般的には、場合により、基の定義中で示されている置換基を持っていることもあることに加えて、単環式、５員又は６員のヘテロアリール基中並びに、例えば、Ｒ24の一例となっている３員〜１０員の単環式、二環式又は三環式環中か、又は芳香族式環Ａ又は式Ｉ中で示されている基Ｙ及びＺを含んでなる芳香族式環（例えば、ピリジニル基中の窒素原子又は［１，２，５］オキサジアゾリル基中の窒素原子）中である他のヘテロサイクリック基中の適切な環窒素原子はまた、オキシド置換基-Ｏ-を持っていてもよいし、そしてＮ−オキシドとして存在していてもよい。
【００２７】
単環式、５員又は６員の芳香族式ヘテロサイクリック基についての上記の説明は、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環中に存在しえ、そして二環式ヘテロアリール基とも称されうる下記で議論されている二環式芳香族ヘテロサイクリック基に同様に適用される。
【００２８】
単環式、５員又は６員の、芳香族式ヘテロサイクリック基に加えて、基Ｈｅｔは、単環式、４員〜７員の、部分的に不飽和である、すなわち非芳香族であるヘテロサイクリック基及び４員〜７員の、飽和している、ヘテロサイクリック基を含んでなる。４員〜７員の、飽和している、ヘテロサイクリック基はまた、基Ｈｅｔ1によって構成されている。従って、基Ｈｅｔ及びＨｅｔ1の環は、４員、５員、６員又は７員、例えば、５員又は６員のでありうる。本発明の一つの実施態様では、部分的に不飽和である基Ｈｅｔは、環内に、任意の位置に存在しうる１個又は２個（別の実施態様では１個）の二重結合を含んでなる。本発明の一つの実施態様では、４員の基Ｈｅｔは飽和している。本発明の一つの実施態様では、基Ｈｅｔは、４員〜７員の飽和している基又は５員若しくは６員の芳香族基であり、別の実施態様では、基Ｈｅｔは、４員〜７員の飽和している基であり、そして別の実施態様では、基Ｈｅｔは、５員又は６員の芳香族基である。この基Ｈｅｔ及びＨｅｔ1は、任意の環炭素原子又は環窒素原子を介して結合しうる。基Ｈｅｔ及びＨｅｔ1の例には、アゼチジン−１−イルを含むアゼチジニル、オキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル及び１−オキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルを含む１−オキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−２−イル及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルを含む１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルを含むテトラヒドロチオピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イルを含む１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを含む１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、１，３−ジオキソラン−２−イル及び１，３−ジオキソラン−４−イルを含む１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル及びイミダゾリジン−４−イルを含むイミダゾリジニル、［１，３］オキサゾリジン−２−イル、［１，３］オキサゾリジン−３−イル、［１，３］オキサゾリジン−４−イル及び［１，３］オキサゾリジン−５−イルを含む［１，３］オキサゾリジニル、［１，３］チアゾリジン−２��イル、［１，３］チアゾリジン−３−イル、［１，３］チアゾリジン−４−イル及び［１，３］チアゾリジン−５−イルを含む［１，３］チアゾリジニル、［１，３］ジオキサン−２−イル、［１，３］ジオキサン−４−イル及び［１，３］ジオキサン−５−イルを含む［１，３］ジオキサニル、［１，４］ジオキサン−２−イルを含む［１，４］ジオキサニル、ピペラジン−１−イル及びピペラジン−２−イルを含むピペラジニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリン−２−イル、１−オキソ−チオモルホリン−３−イル及び１−オキソ−チオモルホリン−４−イルを含む１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−２−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−３−イル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルを含む１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、［１，３］ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、［１，４］オキサゼパニル又は［１，４］チアゼパニルがある。基Ｈｅｔ及びＨｅｔ1は、環員Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2中のオキソ基そしてＲ60の一例であるアルキル基によるものに加えて、場合により、１個又はそれより多い、例えば、１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個の、同一又は相異なる、指示されている置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり、これらは任意の位置に位置することができる。
【００２９】
飽和又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１、２又は３個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含み、その環はＲ24の一例でありうる、３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環は、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環員を含みうる。本発明の一つの実施態様では、二環式及び三環式環は、縮合しているか、あるいは架橋(bridged)している。不飽和である環は、部分的に不飽和であることができ、そして例えば、１個又は２個の二重結合を環内に含むことができ、又は単環式又は二環式環の場合は、一つ又は双方の環は芳香族であり、そして不飽和の環内の二重結合の総数は、１、２、３、４又は５個でありうる。二環式環では、二つの個々の環は、互いに独立して、飽和であるか又は部分的に不飽和であるか又は芳香族であってもよく、そして三環式環では、個々の環は、互いに独立して、具体的には飽和であっても、又は部分的に不飽和であってもよい。本発明の一つの実施態様では、３員又は４員環は、飽和である。３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環は、炭素環状環（carbocyclic ring）［すなわち、０（zero）個のヘテロ環員を含む］か、又はヘテロ環員が上記に指示されている通りに存在することができるヘテロサイクリック環でありうる。二環式ヘテロサイクリック環では、一つ又は両方の個々の環は、ヘテロ環員を含むことができ、そして三環式環では、１個又はそれより多い個々の環は、ヘテロ環員を含むことができる。窒素原子が二環式又は三環式環内でヘテロ環員として存在する場合は、それらはまた、縮合の位置又は橋頭位(bridgehead position)に存在していてもよい。環がそれを介して基Ｒ23に結合している遊離の結合（free bond）は、任意の適切な環炭素原子又は環窒素原子に位置することができる。本発明の一つの実施態様では、この遊離の結合は、環炭素原子に位置している。一般的には、環員Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2中のオキソ基そして環窒素原子上の置換基Ｒ32によるものに加えて、３員〜１０員の環は、場合により、１個又はそれより多い、例えば、１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個の、同一又は相異なる、指示されている置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり、これらは任意の位置に位置することができる。
【００３０】
３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、フェニル基、そして、基Ｈｅｔ、Ｈｅｔ1及びＨｅｔ2の定義によって構成される単環式、５員又は６員の芳香族式ヘテロサイクリック基及び単環式４員〜７員の部分的不飽和であり及び飽和である基を含んでなる。従って、前記３員〜１０員環の定義において、別段明記しない限り、こうした基は、すべて、前記３員〜１０員の環の例であり、そしてこれらの基について上記に与えられている説明は、すべて、前記３員〜１０員の環に同様に適用される。従って、例えば、前記３員〜１０員の環の一例であるフェニル基中、又は前記３員〜１０員の環の一例である基Ｈｅｔ又はＨｅｔ2の一例である単環式、５員又は６員の芳香族式ヘテロサイクリック基中のようなこうした基中の置換基は、その結果としてＲ24の定義において明記されている通りでありうる。前記３員〜１０員の環によって構成されるサイクリック基の更なる例としては、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル基、ナフタレニル基及び水素化したナフタレニル基（hydrogenated naphthalenyl groups）、インデニル基及び水素化したインデニル基、二環式ヘテロサイクリック基、及びビシクロアルキル、ビシクロアルケニル及びトリシクロアルキル基及びそのヘテロアナログを挙げることができる。
【００３１】
Ｒ24の一例である（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル基では、環炭素原子の数は、５、６又は７でありうる。シクロアルケニル基の例には、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル及びシクロペンタ−３−エニルを含むシクロペンテニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘキサ−３−エニルを含むシクロヘキシル、そしてシクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルを含むシクロヘプチルがある。Ｒ24の一例であるシクロアルケニル基は、非置換であっても、又はＲ24の一例である３員〜１０員の環について指示されているように、例えば、１個又はそれより多い、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個の、同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって、例えば、メチル基によって置換されていてもよく、これらは任意の位置に位置することができる。こうしたアルキルによって置換されたシクロアルケニル基の例には、１−メチルシクロペンタ−２−エニル、１−メチルシクロペンタ−３−エニル、２，３−ジメチルシクロヘキサ−２−エニル及び３，４−ジメチルシクロヘキサ−３−エニルがある。シクロアルケニル基はまた、場合により、１個又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもあり、すなわち、それらはフッ素によって置換されていなくてもよく、そしてフッ素置換基をまったく持っていなくてもよく、あるいは例えば、１、２、３、４、５、６若しくは７個、又は１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基によって置換されていてもよい。シクロアルケニル基はまた、フッ素とアルキルによって同時に置換されていてもよい。このフッ素原子は、シクロアルケニル基の任意の位置に位置することができ、そしてまた、シクロアルケニル基上のアルキル置換基中に位置していてもよい。フルオロによって置換されたシクロアルキル基の例には、１−フルオロシクロヘキサ−２−エニル、１−フルオロシクロヘキサ−３−エニル及び４，４−ジフルオロシクロヘキサ−２−エニルがある。
【００３２】
Ｒ24の一例であるナフタレニル基（ナフチル基）は、ナフタレン−１−イル（１−ナフチル）及びナフタレン−２−イル（２−ナフチル）基でありえ、そして場合により、１個又はそれより多い、例えば、１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、例えば、１若しくは２個の、上記に指示されている同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある。置換されたナフタレニル基中の置換基は、任意の位置、例えば、一置換ナフタレン−１−イル基の場合は、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位に、そして一置換ナフタレン−２−イル基の場合は１−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位に位置することができる。同様に、２個又はそれより多い置換基を持っているナフタレニル基では、この置換基は、分子の残部がそれに結合している環、及び／又はもう一方の環に位置することができる。Ｒ24の一例である水素化したナフタレニル基の例には、１，４−ジヒドロナフタレニルを含むジヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルを含むテトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロナフタレニルを含むオクタヒドロナフタレニル、及びデカヒドロナフタレニルがある。水素化したナフタレニル基は、飽和しているか、又は部分的に不飽和であるか、又は芳香族環中の任意の環炭素原子を介して分子の残部と結合することができ、そしてこれは場合により、１個又はそれより多い、例えば、１、２、３、４若しくは５個の、又は１、２若しくは３個の、例えば、１又は２個の、同一又は相異なる、上記に指示されている置換基によって置換されていることもあり、それらは任意の位置に位置することができる。
【００３３】
Ｒ24の一例であるインデニル基は、例えば、１Ｈ−インデン−１−イル、１Ｈ−インデン−２−イル、１Ｈ−インデン−３−イル、１Ｈ−インデン−４−イル、１Ｈ−インデン−５−イル、１Ｈ−インデン−６−イル又は１Ｈ−インデン−７−イルでありえ、そして場合により、１個又はそれより多い、例えば、１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、例えば、１若しくは２個の、同一又は相異なる上記の指示されている置換基によって置換されていることもあり、それらは任意の位置に位置することができる。Ｒ24の一例である水素化したインデニル基の例には、インダニル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル）及びオクタヒドロ−１Ｈ−インデニルがあり、これらは飽和しているか、又は部分的に不飽和であるか、又は芳香族環中の任意の環炭素原子を介して分子の残部と、例えば、インダニル基の場合は、１−位、２−位、４−位又は５−位を介して結合することができ、そしてこれは場合により、１個又はそれより多い、例えば、１、２、３、４若しくは５個の、又は１、２若しくは３個の、例えば、１若しくは２個の、同一又は相異なる、上記に指示されている置換基によって置換されていることもあり、それらは任意の位置に位置することができる。
【００３４】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である二環式ヘテロサイクリック基は、二つの環が一つの結合を共有している縮合二環式基であり、そしてこれは、一般的にＲ24の一例である３員〜１０員の環について上記で指示されているように、飽和しているか、又は部分的に不飽和であるか、又は芳香族環でありうる。これらは環内に１、２、３、４又は５個の二重結合を含む。双方の環は、飽和であるか、又は環の一つは、飽和であるか若しくは部分的に不飽和でありえ、そして他の環は、部分的に不飽和であるか若しくは芳香族であるか、又は双方の環は芳香族でありえ、すなわち、六つの非局在化π電子のサイクリック系を含んでなる。本発明の一つの実施態様では、双方の環は、芳香族であるか、又は環の一つが芳香族であり、そして他の環が部分的に不飽和であり、そして芳香族環に縮合することに起因して少なくとも一つの二重結合を含んでなる。本発明の一つの実施態様では、二環式ヘテロサイクリック基は、８、９又は１０環員を含んでなり、そして２個の縮合した５員環、又は２個の縮合した６員環、又は５員環に縮合した６員環、又は５員環に縮合した７員環を含んでなり、別の実施態様では９又は１０環員を含んでなり、そして２個の縮合した６員環、又は５員環に縮合した６員環を含んでなる。ヘテロ環員は、二環式ヘテロサイクリック基の双方の環、又は一つの環のみに存在しえ、その場合は他の環にはヘテロ環員はない。環窒素原子はまた、双方の環に共通でありうる。Ｒ24の一例である飽和である環などの他の３員〜１０員の環中のヘテロ環員であることに加えて、基Ｒ32を持っている環窒素原子は、環外原子又は基がそれに結合している芳香族の二環式ヘテロサイクリック基の縮合した５員環、例えば、縮合ピロール、ピラゾール、イミダゾール又はトリアゾール中の環窒素原子でありうる。縮合二環式ヘテロサイクリック基がそれから誘導されうる環の例には、インドール、イソインドール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール（［１，３］ベンゾジオキソール、１，２−メチレンジオキシベンゼン）、ベンゾ［１，３］オキサゾール、ベンゾ［１，３］チアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、ベンゾ［１，４］ジオキサン（［１，４］ベンゾジオキサン、１，２−エチレンジオキシベンゼン）、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ピロロアゼピン、イミダゾアゼピン、チエノチオフェン、チエノピロール、チエノピリジン、ナフチリジン、及びその二重結合の一つ又は一部又はすべてが水素化されている、すなわち単結合に置き換えられているそれぞれの環、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリンなどである。二環式ヘテロサイクリック基は、任意の環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。本発明の一つの実施態様では、二環式ヘテロ芳香族基は、環炭素原��を介して結合している。例えば、インドリル基は、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−又はインドール−７−イルでありえ、ベンゾイミダゾリル基は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル又は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルでありえ、ベンゾ［１，４］ジオキサニル基は、ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル又はベンゾ［１，４］ジオキサン−６−イルでありえ、キノリニル基（キノリル基）は、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル又はキノリン−８−イルでありえ、イソキノリニル基は、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル又はイソキノリン−８−イルでありうる。置換された二環式ヘテロ芳香族基では、置換基は、任意の所望の位置に位置することができ、例えば、インドール−２−イル基では、１−位及び／又は３−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位及び／又は７−位であり、インドール−５−イル基では、１−位及び／又は２−位及び／又は３−位及び／又は４−位及び／又は６−位及び／又は７−位であり、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル基では、１−位及び／又は４−位及び／又は５−位及び／又は６−位及び／又は７−位である。通例、上記に指示されている置換基のほかに、二環式ヘテロサイクリック基はまた、芳香族環中に適切な環窒素原子［例えば、キノリニル基又はイソキノリニル基中の窒素原子］、オキシド置換基-Ｏ-を持っていてもよいし、そしてＮ−オキシドとして存在していてもよい。
【００３５】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例であるビシクロアルキル、ビシクロアルケニル及びトリシクロアルキル基は、架橋された６員〜１０員であり、別の実施態様では、環員として炭素原子のみを含むことができる７員〜１０員の二環式及び三環式基であり、すなわち、これらは炭素環式ビシクロアルカン（carbocyclic bicycloalkanes）、ビシクロアルケン及びトリシクロアルカンから誘導することができ、あるいはまた、上記に指示されているヘテロ環員を含むことができ、すなわち、これらはそれぞれのヘテロ類似体である（heteroanalogous）アザ−、オキサ−及びチア−ビシクロアルカン、−ビシクロアルケン及び−トリシクロアルカンから誘導することができる。これらがヘテロ環員を含む場合、一つの実施態様では、それらは１個又は２個のヘテロ環員を含み、別の実施態様では、例えば、Ｎ、Ｎ（Ｒ28）及びＯから成る系列から選択される環員である、１個のヘテロ環員を含む。このヘテロ環員は、架橋中の位置を含む二環式又は三環式系中の任意の所望の位置に存在することができ、そして、窒素原子の場合、橋頭位に存在することができる。ビシクロアルケニル及びそれらのヘテロ類似体は、環内に１個又はそれより多い二重結合を含むことができる。本発明の一つの実施態様では、それらは環内に１個又は２個の二重結合を、別の実施態様では１個の二重結合を含む。ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル及びトリシクロアルキルは、任意の環炭素原子又は環窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。遊離の結合は、任意の立体化学的な位置、例えば、エキソ位置又はエンド位置に位置することができる。ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル及びトリシクロアルキル並びにこれらのヘテロ類似体は、場合により、任意の位置で上記に指示されているように、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、ＨＯ−、ＨＯ−ＣＨ2−（ヒドロキシメチル−）及びオキソから成る系列から選択される置換基によって置換されていることもある。ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル及びトリシクロアルキル基並びにそのヘテロ類似体の例には、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．２．］オクタ−２−エン−イル、トリシクロ［４．４．０．０3,8］デシル）、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１3,7］デシル）、ノルアダマンチル（トリシクロ［３．３．１．０3,7］ノニル）、トリシクロ［２．２．１．０2,6］ヘプチルがある。
【００３６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一つの実施態様では、ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素であり、別の実施態様では、フッ素又は塩素である。
【００３７】
オキソ基、すなわち、炭素原子に結合する場合に二重結合された酸素原子は、親体（parent system）の炭素原子上の二つの水素原子が置き換えられている。すなわち、ＣＨ2基がオキソによって置換される場合、それはカルボニル基（Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｏ）になる。オキソ基は、フェニル基中などの芳香族環中の炭素原子上の置換基として出現しない。
【００３８】
この発明は、式Ｉの化合物の立体異性体形態をすべて、例えば、エナンチオマー及びシス／トランス異性体を含むジアステレオマーをすべて含む。本発明は、同様に、あらゆる比率の二つ又はそれより多い立体異性体形態の混合物、例えば、エナンチオマー及び／又はシス／トランス異性体を含むジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中、例えば、非置換又は置換アルキル基中に含まれる不斉中心は、すべて、互いに独立してＳ配置又はＲ配置を有しうる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び実質的に鏡像異性的に純粋な形で、そしてラセミ体の形態で、そしてあらゆる比率の二つのエナンチオマーの混合物の形態での、エナンチオマー、左旋性及び右旋性対掌体の双方に関する。本発明は、同様に、純粋そして実質的に純粋なジアステレオマーの形で、そしてあらゆる比率の二つ又はそれより多いジアステレオマーの混合物の形でのジアステレオマーに関する。本発明はまた、純粋な形で、そして実質的に純粋な形で、そしてあらゆる比率のシス異性体とトランス異性体の混合物の形での式Ｉの化合物のシス／トランス異性体のすべてを含んでなる。シス／トランス異性は、例えば、置換されている環中及び二重結合上で生じうる。所望により、個々の立体異性体の製造は、慣習的な方法による混合物の分割によって、例えば、クロマトグラフィー、又は結晶化によって、又は合成における立体化学的に均一な出発化合物を用いることによって、又は立体選択的反応によって行うことができる。場合により、立体異性体の分離前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で行うか、又は合成の過程で中間体の段階で行うことができる。本発明は、また、式Ｉの化合物の互変異性体形態のすべてを含んでなる。
【００３９】
製薬学的に利用可能な塩を含む、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、通例、非毒性塩成分を含んでなる。これらには、無機又は有機塩成分が含まれうる。こうした塩は、例えば、酸基、例えば、カルボン酸基（ヒドロキシカルボニル基、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−）、及び非毒性無機又は有機塩基を含む式Ｉの化合物から形成することができる。適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、又はアンモニア、有機アミノ化合物及び水酸化第四級アンモニウムである。塩調製のために式Ｉの化合物を塩基と反応させることは、通例、溶媒又は希釈剤中で慣習的な手順によって行われる。すなわち、酸基の塩の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩又は窒素原子に一つ又はそれより多い有機基を持つこともできるアンモニウム塩である。塩基性、すなわち、プロトン化可能な基（例えば、アミノ基又は塩基性ヘテロ環）を含む式Ｉの化合物は、生理学的に許容される酸との酸付加塩の形で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩として存在することができ、これらは、通例、式Ｉの化合物から、慣習的な手順によって溶媒又は希釈剤中で酸と反応させることによって調製することができる。式Ｉの化合物が、分子中に同時に酸性基及び塩基性基を含む場合は、本発明はまた、言及した塩形態に加えて分子内塩（ベタイン類、双性イオン類）をも含む。この発明はまた、低い生理学的許容性のため、医薬としての使用に直接的には適さないが、しかし化学反応の中間体として適するか、又は生理学的に許容される塩の調製（例えば、アニオン交換又はカチオン交換による）の中間体として適している式Ｉの化合物の塩は、すべて含んでなる。本発明はまた、水和物、すなわち、水との付加物及びなどの生理学的に許容される溶媒和物、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノールのようなアルコールとの付加物を含む、式Ｉの化合物及びその塩のあらゆる溶媒和物、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物及び式Ｉの化合物のプロドラッグ、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示す可能性はないが、しかし、インビボで式Ｉの薬理学的に活性な化合物に変換する化合物であり、例えば、カルボン酸基がエステルの形か、又はアミドの形で存在する化合物など、代謝的加水分解によって式Ｉの化合物に変換する化合物を含む。
【００４０】
上記に指示されているように、環Ａ［この環は２個の炭素原子を含み、また、基Ｒ3〜Ｒ6を持っている式Ｉに示されている縮合５員環の部分でもある］中のヘテロ環員は、任意の組み合わせで存在することができ、そして任意の適切な位置に位置することができる。例えば、Ａの一例であるピリジン環またはチオフェンの場合、環窒素原子または硫黄原子は、前記５員環に隣接している位置にか、又は前記５員環に隣接していない位置に存在することができる。例えば、環Ａが２個のヘテロ環員Ｎから成る、６員のヘテロサイクリック環である場合は、両方のヘテロ環員は、前記５員環に隣接している二つの位置に存在することができ、そしてこの６員環はピラジン環でありうるか、又はそれらのうち一つは、前記５員環に隣接している位置に存在し、そしてそれらの他のものは隣接していない位置に存在し、そしてこの６員環はピリミジン環若しくはピリダジン環であるか、又は両方のヘテロ環員は隣接していない位置に存在しえ、そしてこの６員環はピリダジン環でありうる。本発明の一つの実施態様では、Ａの一例であるヘテロサイクリック環中のヘテロ環員は、Ｎ及びＳから選択され、別の実施態様では、それらはＮである。本発明の一つの実施態様では、Ａの一例であるシクロアルカン環は、５員、６員又は７員であり、別の実施態様では５員又は６員であり、別の実施態様では６員であり、従ってこのシクロアルカン環は、指示されているように、すべて、置換されていてもよいシクロペンタン、シクロヘキサン又はシクロヘプタン環である。本発明の一つの実施態様では、環Ａは、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環又はＮ、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員［例えば、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される１個のヘテロ環員］を含んでなる単環式、５員の芳香族式ヘテロサイクリック環（例えば、チオフェン環）であり、この環は、すべて、場合により、指示されているように置換されていることもある。別の実施態様では、環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環又はＮ、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員［例えば、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される１個のヘテロ環員］を含んでなる単環式、５員の芳香族式ヘテロサイクリック環（例えば、チオフェン環）であり、この環は、すべて、場合により、指示されているように置換されていることもある。別の実施態様では、環Ａは、ベンゼン環又はＮ、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員［例えば、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される１個のヘテロ環員］を含んでなる単環式、５員の芳香族式ヘテロサイクリック環（例えば、チオフェン環）であり、この環は、すべて、場合により、指示されているように置換されていることもある。別の実施態様では、環Ａは、ベンゼン環、ピラジン環又はチオフェン環であり、別の実施態様では、ベンゼン環又はチオフェン環であり、この環は、すべて、場合により、指示されているように置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、環Ａは、場合により、指���されているように置換されていることもあるベンゼン環である。本発明の別の実施態様では、環Ａは、場合により、指示されているように置換されていることもあるシクロアルカン環である。
【００４１】
場合により、環Ａ上に存在することができる置換基の数は、環Ａの大きさ及び種類並びにヘテロ環員の数に左右される。本発明の一つの実施態様では、所望の置換基の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様では、１、２又は３個であり、別の実施態様では、１又は２個であり、別の実施態様では１個である。例えば、Ａの一例であるベンゼン環の場合は、この環は、非置換でも、又は置換されていてもよく、所望の置換基の数は、１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、例えば、１個でありうる。ピリジン環の場合は、所望の置換基の数は、１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、例えば、１個でありうる。ピラジン環の場合は、それは１若しくは２個、例えば、１個でありうる。チオフェン環の場合は、それは１又は２個、例えば、１個でありえ、チアゾール環の場合は、それは１個でありうる。本発明の一つの実施態様では、Ａの一例であるシクロアルカン環は、いかなる置換基によっても置換されない。本発明の別の実施態様では、環Ａは、いずれの置換基によっても置換されず、従って、環炭素原子は、水素原子を持っている。環Ａ上の置換基は、任意の適切な位置に存在することができる。本発明の一つの実施態様では、環Ａが、場合により、置換されていることもあるベンゼン環である式Ｉの化合物では、Ａの一例である前記ベンゼン環を含んでなるインダン環の５及び６の位置に、場合により存在することがある置換基は、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から選択される。本発明の別の実施態様において、環Ａが場合により、置換されていることもあるベンゼン環である式Ｉの化合物では、場合により、環Ａ中に存在することもある置換基は、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ａの一例であるベンゼン環又はヘテロサイクリック環中の置換基は、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ1、Ｒ1−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ1及びＲ1−Ｏ−から成る系列から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ａの一例であるベンゼン環又はヘテロサイクリック環中の置換基は、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、環Ａ上のニトロ置換基（Ｏ2Ｎ−）の数は、２以下であり、別の実施態様では、１以下である。本発明の一つの実施態様では、式Ｉの化合物のニトロ基の総数は、２以下である。
【００４２】
環Ａがベンゼン環である場合は、式Ｉの化合物はまた、式Ｉａ：
【化３】
0005785491.tif 000004
｛式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物中と同様に定義され、Ｒ7は、場合により、式Ｉの化合物中で環Ａの一例であるベンゼン環中に存在していることもある置換基として定義され、すなわち、Ｒ7は、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、フェニル及びＨｅｔから成る系列からか、本明細書中で指示されている置換基の任意の他の系列から［例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列から］か、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、そして数ｒは、０、１、２、３若しくは４であるか、又は０、１、２若しくは３であるか、又は０、１若しくは２であるか、又は０若しくは１である｝によって表されうる。本発明の一つの実施態様では、式Ｉａの化合物中の数ｒは、０であり、すなわち、式Ｉａで示されているこのベンゼン環は、置換基Ｒ7を持たない。この置換基Ｒ7は、式Ｉａ中で示されている、基Ｒ3〜Ｒ6を持っている縮合された５員環の部分ではないベンゼン環の任意の４個の炭素原子上に存在することができる。置換基Ｒ7を持っていないベンゼン環の他のこうした炭素原子は、すべて、水素原子を持つ。すなわち、例えば、数ｒが０である場合、このベンゼン環は４個の水素原子を持つ。
【００４３】
同様に、環Ａが、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、チオフェン環、又はシクロヘキサン環である場合は、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｃ、Ｉｄ−１、Ｉｄ−２及びＩｅ：
【化４】
0005785491.tif 000005
｛式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物中と同様に定義され、Ｒ7は、場合により、式Ｉの化合物中で環Ａ中に存在していることもある置換基として定義され、すなわち、式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｃ、Ｉｄ−１及びＩｄ−２の化合物の場合は、Ｒ7は、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、フェニル及びＨｅｔから成る系列からか、又は本明細書中で指示されている置換基の任意の他の系列から［例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びＮＣ−から成る系列から］か、又はハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、そして式Ｉｅの化合物の場合は、Ｒ7は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、そして数ｒは、式Ｉｂ−１及びＩｂ−２の化合物の場合、０、１、２若しくは３であるか、又は０、１若しくは２であるか、又は０若しくは１であり、そして式Ｉｃ、Ｉｄ−１及びＩｄ−２の化合物の場合は、０、１若しくは２であるか、又は０若しくは１であり、そして例えば、式Ｉｅの化合物の場合は、０、１、２、３、４、５、６、７若しくは８であるか、又は０、１、２、３若しくは４であるか、又は０、１若しくは２である｝によって表されうる。本発明の一つの実施態様では、式Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｃ、Ｉｄ−１、Ｉｄ−２及びＩｅの化合物中の数ｒは、０であり、すなわち、式中で示されているピリジン環、ピリダジン環、チオフェン環及びシクロヘキサン環は、置換基Ｒ7を持たない。この置換基Ｒ7は、任意の環炭素原子、具体的には基Ｒ3〜Ｒ6を持っている縮合されている５員環の部分ではない環炭素原子上に存在することができる。置換基Ｒ7が存在していない環炭素原子上の位置には、水素原子が存在する。
【００４４】
二価の基Ｙの一例である基Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）では、基Ｒ13を持っている炭素原子は、基Ｒ21を持っている環炭素原子に結合し、そして基Ｒ12を持っている炭素原子は、基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）を持っている環炭素原子に結合する。基Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）では、基Ｒ14を持っている炭素原子は、基Ｒ21を持っている環炭素原子に結合し、そしてこの窒素原子は、基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）を持っている環炭素原子に結合する。基Ｃ（Ｒ15）＝Ｎでは、この窒素原子は、基Ｒ21を持っている環炭素原子に結合し、そして基Ｒ15を持っている炭素原子は、基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ20）を持っている環炭素原子に結合する。本発明の一つの実施態様では、Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から、別の実施態様では、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｙは、Ｓ及びＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）から成る系列から、別の実施態様ではＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｙは、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）である。本発明の別の実施態様では、Ｙは、Ｃ（Ｒ15）＝Ｎである。
【００４５】
本発明の一つの実施態様では、三価の基Ｚは、Ｃ（Ｒ16）である。別の実施態様では、Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり、そしてＹは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択される。別の実施態様ではＺは、Ｃ（Ｒ16）であり、そしてＹは、Ｓ及びＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）から成る系列から選択される。別の実施態様ではＺは、Ｃ（Ｒ16）であり、そしてＹは、Ｃ（Ｒ15）＝Ｎ及びＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）から成る系列から選択される。後者の実施態様では、環員Ｙ及びＺを含んでなる式Ｉの化合物中の芳香族環は、それぞれ、ピリジン環又はベンゼン環であり、そして式Ｉのこの化合物は、式Ｉｆ又は、式Ｉｇ：
【化５】
0005785491.tif 000006
｛式中、Ａ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物中と同様に定義されるか、又は任意の他の指示された意味を有する｝の化合物である。本発明の一つの実施態様では、基Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり、そして基ＹはＳである。本発明の別の実施態様では、基Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり、そして基Ｙは、Ｃ（Ｒ15）＝Ｎである。本発明の別の実施態様では、基Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり、そして基Ｙは、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり、すなわち、この実施態様では、式Ｉの化合物は、式Ｉｇの化合物である。
【００４６】
本発明の別の実施態様では、式Ｉａの化合物中、基Ｚは、Ｃ（Ｒ16）であり、そして基Ｙは、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり、すなわち、この実施態様の化合物は式Ｉｈ：
【化６】
0005785491.tif 000007
｛式中、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ16、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物中と同様に定義されるか、又は任意の他の指示された意味を有する｝の化合物である。式Ｉｈの化合物中のＲ7及びｒは、式Ｉａの化合物中と同様に定義され、そして式Ｉａの化合物と同様に、置換基Ｒ7は、式Ｉｈ中で示されている、基Ｒ3〜Ｒ6を有している５員の縮合された環の部分ではない縮合されたベンゼン環の４個の炭素原子上に任意に存在することができ、そして置換基Ｒ7を持っていないベンゼン環の他のこうした炭素原子のすべては水素原子を持っている。式Ｉの化合物について上記又は下記に明記されている基に関するすべての説明及びすべての定義及び実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｈの化合物を含む式Ｉの化合物の下位群（subgroups）を表す、すべての式の化合物に同様に適用される。
【００４７】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ0は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ0は水素である。本発明の別の実施態様ではＲ0は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチルである。
【００４８】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから成る系列から選択され、これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもあり、こうした基中には、任意の置換基Ｒ70のほかに、１個又はそれより多いフッ素置換基が、場合により、存在することもあり、そしてシクロアルキル基中では、１個又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基が、場合により、一般にアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基に適用されるように存在することもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58中に出現する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、別の実施態様では、（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであり、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルである。本発明の一つの実施態様では、任意の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58中の置換基Ｒ70の数は、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、０、１、２、３又は４、別の実施態様では０、１、２又は３、別の実施態様では０、１又は２、別の実施態様では０又は１である。本発明の一つの実施態様では、任意の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、���の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、置換基Ｒ70を持つことはないが、但し単に、場合により、１個又はそれより多いフッ素置換基によって、そしてシクロアルキル基の場合は、１個又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されているに過ぎないこともある。本発明の別の実施態様では、任意の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58は、他の基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ30、Ｒ33、Ｒ35、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ57及びＲ58とはそれぞれ独立して、置換基Ｒ70も、フッ素置換基も、シクロアルキル基の場合は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基も持つことはない。
【００４９】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ3又はＲ5の一例であるフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−基は、フェニルモイエティが、場合により、一般に、フェニル基について指示されているように置換されていることもある、ベンジル基である。本発明の一つの実施態様では、基Ｒ3及びＲ5のうちの一方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、フェニル及びヒドロキシから成る系列から選択され、そして基Ｒ3及びＲ5のうちでもう一方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びフェニルから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、基Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及びフェニルから成る系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ3及びＲ5は、水素である。
【００５０】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ4及びＲ6は、互いに独立して、水素及びメチルから成る系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ4及びＲ6は水素である。
【００５１】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ3及びＲ4は同一であり、水素及びメチルから成る系列から選択され、別の実施態様ではそれらはいずれも水素である。別の実施態様では、Ｒ5及びＲ6は、同一であり、水素及びメチルから成る系列から選択され、そして別の実施態様ではそれらはいずれも水素である。別の実施態様ではＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、すべて、同一であり、水素及びメチルから成る系列から選択される。別の実施態様ではＲ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、すべて水素である。
【００５２】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ10は、水素及びメチルから成る系列から選択される。別の実施態様ではＲ10は水素である。本発明の別の実施態様では、Ｒ10は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチルである。
【００５３】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ12及びＲ13は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、水素及びハロゲンから成る系列から、別の実施態様では、水素、塩素及びフッ素から成る系列から、別の実施態様では、水素及びフッ素から成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ12は水素であり、そしてＲ13はフッ素であるか、又はＲ12はフッ素であり、そしてＲ13は水素である。別の実施態様では、Ｒ12及びＲ13は水素である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ14及びＲ15は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びハロゲンから成る系列から、別の実施態様では、水素、塩素及びフッ素から成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ14及びＲ15は水素である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ16は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びハロゲンから成る系列から、別の実施態様では、水素、塩素及びフッ素から成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ16は水素である。
【００５４】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ20は、水素及びメチルから成る系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ20は水素である。別の実施態様では、Ｒ20は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチルである。
【００５５】
本発明の一つの実施態様では、基Ｒ21は、式ＩＩ、すなわち、式Ｒ24−Ｒ23−の基であり、これはこの基について、そして一般にこの遊離の結合を表している末端のハイフンによって、記号で表されているモイエティＲ23を介して分子の残部に結合し、そして基Ｒ22は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1から成る系列から選択される。別の実施態様では、基Ｒ22は、式ＩＩの基であり、そして基Ｒ21は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1から成る系列から選択される。
【００５６】
本発明の一つの実施態様では、式ＩＩの基ではない、基Ｒ21及びＲ22の一方は、水素、ハロゲン、Ｒ30、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、式ＩＩの基ではない、基Ｒ21及びＲ22の一方は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−及びジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から成る系列から選択される。別の実施態様では、式ＩＩの基ではない、基Ｒ21及びＲ22の一方は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される。別の実施態様では、式ＩＩの基ではない、基Ｒ21及びＲ22の一方は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、例えば、メトキシ又はエトキシである。
【００５７】
本発明の一つの実施態様では、基Ｒ21が式ＩＩの基である場合は、基Ｒ22は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択され、そして別の実施態様では、それは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり、そして基Ｒ22が、式ＩＩの基である場合は、基Ｒ21は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1から成る系列から選択されるか、又は任意の実施態様中若しくは本明細書中に明記されているＲ21の他の定義と同様に定義される。
【００５８】
Ｒ23の一例である鎖中の鎖員数は、１、２、３、４又は５でありうる。本発明の一つの実施態様では、二価の基Ｒ23は、直接結合、すなわち、基Ｒ24は、直接、式Ｉ中に示されている基Ｙ及びＺを含んでいる環に結合する。別の実施態様では、Ｒ23は、直接結合であるか、又は１、２、３若しくは４個の鎖員から成る鎖である。別の実施態様では、Ｒ23は、直接結合であるか、又は２、３若しくは４個の鎖員から成る鎖であり、別の実施態様では、直接結合であるか、又は２若しくは３個の鎖員から成る鎖であり、別の実施態様では、直接結合であるか、又は３個の鎖員から成る鎖であり、こうした実施態様では、鎖員は上記又は下記に定義されている。別の実施態様では、Ｒ23は、１、２、３、４若しくは５個の鎖員から成る鎖、別の実施態様では１、２、３若しくは４個の鎖員から成る鎖、別の実施態様では、２、３若しくは４個の鎖員から成る鎖、別の実施態様では、２若しくは３個の鎖員から成る鎖、別の実施態様では、３個の鎖員から成る鎖であり、こうした実施態様では、鎖員は上記又は下記に定義されている。本発明の一つの実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中の鎖員のゼロ又は一つはヘテロ鎖員であり、そして別の実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中の鎖員の一つがヘテロ鎖員であり、こうした実施態様では、ヘテロ鎖員は上記又は下記に定義されている。本発明の別の実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中の鎖員は、いずれもヘテロ鎖員ではない。本発明の一つの実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中のヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中のヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ25）及びＯから成る系列から、別の実施態様では、Ｏ及びＳから成る系列から、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ25）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、別の実施態様では、Ｏ及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中に存在しうるヘテロ鎖員は、Ｏ（酸素）であり、そして別の実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中に存在しうるヘテロ鎖員は、Ｎ（Ｒ25）である。本発明の別の実施態様では、ゼロ又は一つのヘテロ鎖員が、Ｒ23の一例である、Ｏ（酸素）である鎖中に存在し、そして別の実施態様では、一つのＯであるヘテロ鎖員が存在する。本発明の別の実施態様では、ゼロ（０）又は一つのヘテロ鎖員は、Ｒ23の一例である、Ｎ（Ｒ25）である鎖中に存在し、そして別の実施態様では、Ｎ（Ｒ25）である、一つのヘテロ鎖員が存在する。
【００５９】
Ｒ23の一例である鎖中のヘテロ鎖員は、結果として生じるモイエティがＲ23そして一般に本発明の化合物に関して上記に明記した必須条件に適合するということを条件にして、鎖の任意の位置に存在しうる。本発明の一つの実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中の二つの隣接した基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）が、互いに二重結合又は三重結合によって結合している場合には、ヘテロ鎖員はこうした二重結合又は三重結合に隣接した位置には存在しない。ヘテロ鎖員は、任意の鎖の一端又は両端［すなわち、基Ｒ24及び／又は式Ｉ中に示されている基ＹとＺを含む環に直接に結合することができる］及び／又は鎖の内部に存在することができる。本発明の一つの実施態様では、一つ又は二つのヘテロ鎖員が、Ｒ23の一例である鎖中に存在している場合には、少なくとも一つの末端の鎖員はヘテロ鎖員であり、そして別の実施態様では、基Ｒ24に結合している末端の鎖員は、ヘテロ鎖員であり、そして別の実施態様では、基Ｙ及びＺを含む環に結合している末端の鎖員はヘテロ鎖員である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中の鎖員の一つは、ヘテロ鎖員であり、そしてこのヘテロ鎖員は、基Ｒ24に結合している末端の鎖員である。別の実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中の鎖員の一つは、ヘテロ鎖員であり、そしてこのヘテロ鎖員は、式Ｉ中で示されている基Ｙ及びＺを含む環に結合している末端の鎖員である。
【００６０】
Ｒ23の一例である鎖内の二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）が、互いに二重結合又は三重結合によって結合している場合は、上に述べたようにこの鎖は式−Ｃ（Ｒ26）＝Ｃ（Ｒ26）−［式中、Ｒ26は、上記と同様に定義され、そして本発明の一つの実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される］の不飽和の二価の基、又は式−Ｃ≡Ｃ−の不飽和基を含んでなる。二重結合又は三重結合によって互いに結合していない鎖員は、互いに単結合によって結合している。二重結合が、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の間に存在する場合は、それぞれの二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）中の基Ｒ26の一つは、遊離の結合であるとみなされることができ、この二つの遊離の結合は、その結果それぞれの炭素原子の間の二番目の結合を一緒になって形成する。三重結合が二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の間に存在する場合は、それぞれの二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）中の双方の基Ｒ26は、遊離の結合であるとみなされることができ、この結果この二つの対の遊離の結合はそれぞれの炭素原子の間の二番目と三番目の結合を一緒になって形成する。本発明の一つの実施態様では、前記不飽和基は、Ｒ23の一例である鎖中で１回以下存在する。前記不飽和基は、Ｒ23の一例である鎖の任意の位置に存在することができ、そしてこの鎖の任意の一端に存在することができ、従って基Ｒ24及び／又は式Ｉ中で示されている基Ｙ及びＺを含んでなる環に直接に結合することができ、あるいは鎖の内部に存在することができる。本発明の一つの実施態様では、前記不飽和基は、ヘテロ鎖員に隣接していない。本発明の一つの実施態様では、Ｒ23の一例である鎖は、二重結合又は三重結合を含まない。別の実施態様では、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は二重結合によって互いに結合することが可能である。別の実施態様では、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は三重結合によって互いに結合することが可能である。別の実施態様では、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は三重結合によって互いに結合し、すなわち、この実施態様では、Ｒ23の一例である鎖は三重結合を含んでなる。別の実施態様では、基Ｒ23は、式−Ｃ≡Ｃ−の基である。
【００６１】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ23は、直接結合から、そして式ＩＩの基の次の例に存在する任意の一つ又はそれより多い鎖から選択され［この基は末端のハイフンによって表される遊離の結合によって式Ｉに示されている基Ｙ及びＺを含んでなる環に結合している］、そして基Ｒ23自体は、式ＩＩのその基から基Ｒ24を除くことによって得られる：
【化７】
0005785491.tif 000008
［式中、式ＩＩのこうした基中、基Ｒ24、Ｒ25及びＲ26は、上記又は下記と同様に定義される］。
【００６２】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ24は、Ｒ31、Ｒ31−Ｏ−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ31−ＮＨ−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ31−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ31−Ｎ（Ｒ31）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−及び３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環から成る系列から、別の実施態様では、Ｒ31、Ｒ31−Ｏ−、Ｒ31−Ｓ（Ｏ）m−、ＮＣ−及び３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環から成る系列から、別の実施態様では、Ｒ31、Ｒ31−Ｏ−及び３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−及び３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環から成る系列から選択され、上記においてこうしたすべての実施態様では、３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環は、上記又は下記と同様に定義され、そして飽和又は不飽和であり、そして０、１、２又は３個の、同一又は相異なる、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ環員を含み、そして場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって、環炭素原子上で置換されていることもあるか、あるいは本明細書中で指示されている任意のその他の意味を有する。本発明の別の実施態様では、Ｒ24は、上記又は下記と同様に定義される、３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環であり、そして飽和又は不飽和であり、そして０、１、２又は３個の、同一又は相異なる、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ環員を含み、その環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ33Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）��、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ)2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって、環炭素原子上で置換されていることもあるか、あるいは本明細書中で指示されている任意のその他の意味を有する。
【００６３】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である３員〜１０員の、単環式、二環式又は三環式環は、単環式又は二環式環であり、そして別の実施態様では。それは単環式環であり、これらの環は、すべて、場合により、上記又は下記の指示と同様に置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である単環式環は、３員〜７員、別の実施態様では、３員又は５員〜７員、別の実施態様では３員、５員又は６員、別の実施態様では、５員又は６員、別の実施態様では６員であり、これらの環は、すべて、場合により、上記又は下記の指示と同様に置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である二環式又は三環式環は、７員〜１０員であり、これらの環は、すべて、場合により、上記又は下記と同様に置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である環は、飽和である環、又は部分的に不飽和である（すなわち、非芳香族式）環を含む不飽和の環［これは、環内に、０（zero）、１、２又は３個、例えば、０、１又は２個の二重結合を含む］であるか、あるいは、芳香族環であり、これらの環は、すべて、場合により、上記又は下記の指示と同様に置換されていることもある。別の実施態様では、Ｒ24の一例である環は、飽和である環又は環内に、０、１、２又は３個、例えば、０、１又は２個の二重結合を含む部分的に不飽和である環であり、これらの環は、すべて、場合により、上記又は下記の指示と同様に置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、Ｒ24の一例である環は、芳香族環、別の実施態様では、ベンゼン、芳香族の５員及び６員の単環式ヘテロ環、ナフタレン及び芳香族９員及び１０員の二環式ヘテロ環から選択される芳香族環、別の実施態様では、ベンゼン及び芳香族式５員及び６員の単環式ヘテロ環から選択される芳香族環、別の実施態様では、ベンゼン及びチオフェンから選択される芳香族環であり、これらの環は、すべて、場合により、上記又は下記の指示と同様に置換されていることもある。別の実施態様では、Ｒ24の一例である環は、場合により、上記又は下記に指示されているように置換［すなわち、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環に関して上記又は下記に明記されている置換基によって］されていることもあるベンゼン環である。残基の観点から見れば、この後者の実施態様では、Ｒ24は、場合により、上記又は下記に指示されているように置換［すなわち、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環に関して上記又は下記に明記されている置換基によって］されていることもあるフェニル基である。
【００６４】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環に存在しうるヘテロ環員の数は、０、１又は２であり、本発明の別の実施態様では、ヘテロ環員の数は、０又は１、そして本発明の別の実施態様では、ヘテロ環員の数は、０であり［すなわち、この後者の実施態様では、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環は、炭素環状環であり］、この環は、すべて、場合により、上記又は下記に指示されているように置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環に存在しうるヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ及びＳ（Ｏ）2から、別の実施態様では、Ｎ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ及びＳから、別の実施態様では、Ｎ、Ｏ及びＳから、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ及びＳから、別の実施態様では、Ｎ及びＳから選択される。
【００６５】
本発明の一つの実施態様では、場合により、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環中の環炭素原子上に存在することもある置換基の数は、１、２、３、４、又は５個、別の実施態様では、場合により、環炭素原子上に存在することもある置換基の数は、１、２、３又は４個、別の実施態様では、場合により、環炭素原子上に存在することもある置換基の数は、１、２、又は３個、別の実施態様では、場合により、環炭素原子上に存在することもある置換基の数は、１又は２個である。
【００６６】
本発明の一つの実施態様では、場合により、Ｒ24の一例であるベンゼン環又はフェニル基をそれぞれ含む、Ｒ24の一例である３員〜１０員の環中の環炭素原子上に存在することもある置換基は、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から、別の実施態様では，ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では，ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では，ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では，ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ33、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ33、Ｒ33−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から、別の実施態様では，ハロゲン、Ｒ33及びＲ33−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ハロゲン及びＲ33から成る系列から選択され、上記において、すべてのこうした実施態様では、Ｒ33及びＲ71は、上記又は下記に指示されているように定義され、そしてＲ33は、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、Ｒ24の一例である環上のこうした置換基中の基Ｒ33は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＣＨ2−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−から成る系列から、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−から成る系列から、例えば、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、場合により、任意のフッ素置換基に加えて、シクロアルキル基の場合には、任意の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基に加えて、こうした基Ｒ33中に存在することもある、置換基Ｒ70の数は、互いに独立して、０、１、２又は３、別の実施態様では０、１又は２、別の実施態様では０又は１、別の実施態様では０である。本発明の一つの実施態様では、こうした基Ｒ33中の置換基Ｒ70は、互いに独立して、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−及びＲ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及びＲ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から成る系列から、別の実施態様���は、ＨＯ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−及びＲ71−Ｏ−から成る系列から選択され、そして本発明の別の実施態様では、こうした基Ｒ33中の置換基Ｒ70は、ＨＯ−である。本発明の一つの実施態様では、こうした基Ｒ33中に存在する基Ｒ71は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−から成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ24は、ベンゼン環又はチオフェン環、例えば、ベンゼン環であるか、あるいはそれぞれの残基の観点から見れば、Ｒ24は、フェニル基又はチオフェニル（チエニル）基、例えば、フェニル基であり、これは、すべて、場合により、前に指示されているように置換されていることもある。
【００６７】
Ｒ24の一例である、ベンゼン及びチオフェン環の具体的な残基、すなわち、具体的なフェニル及びチオフェニル基の例には［基Ｒ24は、本発明の一つの実施態様では、任意の一つ又はそれより多いその例から選択される］、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３，４，５−トリフルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、３−エチル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−シクロプロピル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル、３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル、３−（２−アセチルアミノエチル）−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−エトキシ−フェニル、２−プロポキシ−フェニル、３−イソプロポキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−イソプロポキシ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチルスルファニル−フェニル、３−エチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−エタンスルホニル−フェニル、３−アセチルアミノ−フェニル、３−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノスルホニルアミノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−チエニル、３−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−３−チエニルがある。
【００６８】
本発明の一つの実施態様では、二つの基Ｒ23及びＲ24中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は［すなわち、式Ｉ中で示されている基Ｙ及びＺを含む環上の置換基である基Ｒ24−Ｒ23−中］は、少なくとも６、別の実施態様では、少なくとも７、別の実施態様では、少なくとも８、別の実施態様では、少なくとも９である。
【００６９】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ25は、水素及びメチルから成る系列から選択され、別の実施態様では、Ｒ25は水素である。本発明の別の実施態様ではＲ25は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチルである。
【００７０】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル及びＨＯ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素、フッ素及びメチルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びフッ素から成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、そして別の実施態様では、Ｒ26は水素であるか、あるいはすべてのこうした実施態様では、同じ炭素原子に一緒に結合している二つの基Ｒ26は、オキソであるか、あるいは二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26は、構成鎖員と一緒になって、飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含む３員〜７員の単環式環を形成する［この環は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、一つ、それより多い、同一又は相異なる置換基によって、環炭素原子上で置換されていることもある］。本発明の別の実施態様では、Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル及びＨＯ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素、フッ素及びメチルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びフッ素から成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、そして別の実施態様ではＲ26は水素であるか、あるいはすべてのこうした実施態様では、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26は、構成鎖員と一緒になって、飽和しており、そしてＮ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含む３員〜７員の単環式環を形成する［この環は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる、置換基によって環炭素原子上で置換されていることもある］。本発明の別の実施態様では、Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル及びＨＯ−から成る系列から、別の実施態様では、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では水素、フッ素及びメチルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びフッ素から成る系列から、別の実施態様では、水素及びメチルから成る系列から選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ26は、すべて、水素である。
【００７１】
本発明の一つの実施態様では、ＨＯ−である、Ｒ23の一例である鎖中の基Ｒ26の数は、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０、別の実施態様では１である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ26の一例であるＨＯ−基は、Ｒ23の一例である鎖中のヘテロ鎖員に隣接している炭素原子上に存在しない。別の実施態様では、Ｒ26の一例であるＨＯ−基は、二重結合によって隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）に結合する炭素原子に結合しない。本発明の一つの実施態様では、メチルなどの（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、Ｒ23の一例である鎖中の基Ｒ26の数は、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０、別の実施態様では１、別の実施態様では２である。本発明の一つの実施態様では、フッ素である、Ｒ23の一例である鎖中の基Ｒ26の数は、０、１、２、３又は４、別の実施態様では、０、１、２又は３、別の実施態様では、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０、別の実施態様では１、別の実施態様では２である。本発明の一つの実施態様では、同じ炭素原子に結合している二つの基Ｒ26によって形成される、Ｒ23の一例である鎖中のオキソ置換基の数は、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０、別の実施態様では１である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ23の一例である鎖中のオキソ置換基は、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、別の実施態様では、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、別の実施態様ではＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員に隣接している炭素原子上に存在しない。
【００７２】
本発明の一つの実施態様では、構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環の数は、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では１、別の実施態様では０である。本発明の一つの実施態様では、構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環は、３員、４員、５員又は６員の環、別の実施態様では、３員、５員又は６員の環、別の実施態様では、３員の環、別の実施態様では、５員又は６員の環である。本発明の一つの実施態様では、二つの基Ｒ26が、構成鎖員と一緒になって、環を形成することが可能であるが、但し一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26の場合は可能でない。本発明の一つの実施態様では、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環によって構成される鎖員の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では、それは１、２又は３であり、別の実施態様では、それは１又は２であり、別の実施態様では、それは１である。こうした環が１個の鎖員のみを含む場合は、環を形成している二つの基Ｒ26は、鎖中の同じ炭素原子に結合し、そして前記の一つの鎖員は、二つの基Ｒ26を持っている炭素原子である。同じ炭素原子に結合している二つの基Ｒ26そして一つの構成鎖員によって形成されている環の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンなどのシクロアルカン環、そしてテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンなどのヘテロサイクリック環、例えば、シクロプロパンがあり、これらは、Ｒ23の一例である鎖の任意の隣接する鎖員、及び／又は基Ｒ24及び／又は式Ｉ中に示されている基Ｙ及びＺを含む環を、同じ環炭素原子上に持っており、そしてこの環は、すべて、指示されたように置換されうる。構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環が、二つの鎖員を含んでなる場合、環を形成する二つの基Ｒ26は、鎖中の二つの隣接する炭素原子に結合するか、又は一つの基Ｒ26は、基Ｎ（Ｒ25）に隣接している炭素原子に、それぞれ、結合している。こうした場合に形成される環の例には、同様に、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンなどのシクロアルカン環、そしてテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンなどのヘテロサイクリック環、例えば、シクロプロパンがあり、これらは、Ｒ23の一例である鎖の任意の隣接する鎖員、及び／又は基Ｒ24及び／又は式Ｉ中に示されている基Ｙ及びＺを含む環を、二つの隣接する環炭素原子又は環窒素原子上及び隣接する環炭素原子上に持っており、そしてこの環は、すべて、指示されたように置換されうる。
【００７３】
構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環が一つより多い鎖員を含む場合は、少なくとも一つの基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）に加えて、構成鎖員はまた、更に形成された環のヘテロ環員である基Ｎ（Ｒ25）を含むヘテロ鎖員でありうる。本発明の一つの実施態様では、こうした環中のヘテロ環員の総数は、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０、別の実施態様では１である。本発明の一つの実施態様では、こうした環中のヘテロ環員は、Ｎ、Ｎ（Ｒ34）、Ｏ及びＳから成る系列から、別の実施態様では、Ｎ、Ｎ（Ｒ34）及びＯから成る系列から、別の実施態様では、Ｎ及びＮ（Ｒ34）から成る系列から、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ34）及びＯから成る系列から、別の実施態様では、Ｎ（Ｒ34）から成る系列から選択され、そして別の実施態様では、こうした環中のヘテロ環員は、Ｎであり、そして更に別の実施態様では、こうした環中のヘテロ環員はＯであり、上記において、構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環中のヘテロ環員Ｎは、ヘテロ鎖員Ｎ（Ｒ25）の窒素原子である。
【００７４】
本発明の一つの実施態様では、場合により、構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環中に存在することもある置換基の数は、０、１、２、３又は４、別の実施態様では、０、１、２又は３、別の実施態様では、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０である。本発明の一つの実施態様では、構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基は、メチルである。本発明の一つの実施態様では、構成鎖員と一緒になって、二つの基Ｒ26、又は一つの基Ｒ25と一つの基Ｒ26によって形成される環中に存在する置換基は、フッ素であり、別の実施態様では、これらは、同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えば、メチルである。
【００７５】
その中に含まれている具体的な基Ｒ26を含む基Ｒ23の具体的な例が、次の式ＩＩの基の例に与えられており、この基は、式Ｉ中に示されている基Ｙ及びＺを含んでいる環に、構造式中の末端のハイフンまたは末端の線によって表されている遊離の結合によって結合しており、そして基Ｒ23自体は、式ＩＩのその基から基Ｒ24を除くことによって得られ、上記において式ＩＩのこうした基では、基Ｒ24は、上記又は下記と同様に定義される：
【００７６】
【化８】
0005785491.tif 000009
【００７７】
【化９】
0005785491.tif 000010
【００７８】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ23は、直接結合及び式ＩＩの基の先行する例中の任意の一つ又はそれより多い鎖Ｒ23から選択され、そして同様に、式ＩＩの基は、基Ｒ24及び式ＩＩの基の任意の一つ又はそれより多い先行する例から選択される。
【００７９】
本発明の一つの実施態様では、場合により、基Ｒ31中に存在することもある、置換基Ｒ70の数は、０、１、２又は３、別の実施態様では、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では０である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ31は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、これは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある。
【００８０】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ32及びＲ34は、互いに独立して、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔから成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルから成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−及びＲ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35及びＲ35−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35、フェニル及びＨｅｔから成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、水素、Ｒ35及びフェニルから成る系列から、別の実施態様では、水素及びＲ35から成る系列から選択され、上記において、これらの実施態様では、本発明の一つの実施態様中のＲ32及びＲ34中に出現する基Ｈｅｔ又はＨｅｔ2は、ピリジニル及びチオフェニルから選択される。本発明の一つの実施態様では、Ｒ32及びＲ34中に出現する基Ｒ35は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもあり、そして上記において、こうした基では任意の置換基Ｒ70に加えて、１個又はそれより多いフッ素置換基が、場合により存在することもあり、そしてシクロアルキル基中には、１個又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基が、場合により、一般にアルキル及びシクロアルキル基に適用されるように存
在することもある。
【００８１】
本発明の一つの実施態様では、任意のフッ素置換基に加えて、そしてシクロアルキル基の場合は、アルキル置換基に加えて、Ｒ32及びＲ34中に出現する基Ｒ35中に、場合により存在することもある、置換基Ｒ70の数は、他の基とはそれぞれ独立して、０、１、２、３又は４、別の実施態様では０、１、２又は３、別の実施態様では０、１又は２、別の実施態様では０又は１、別の実施態様では０である。本発明の一つの実施態様では、Ｒ32及びＲ34中に出現する基Ｒ35中に、場合により存在することもある置換基Ｒ70は、他の基とはそれぞれ独立して、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、ＮＣ−、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別では、フェニルから成る系列から選択され、上記においてフェニル及びＨｅｔ2は、指示されているように定義され、そして場合により、置換されていることもある。
【００８２】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−ＮＨ−から、別の実施態様では、Ｒ51−Ｏ−及びＨ2Ｎ−から選択される。別の実施態様では、Ｒ50はＲ51−Ｏ−である。
【００８３】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ51は水素である。本発明の別の実施態様では、Ｒ51はＲ54である。
【００８４】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ52は、水素、Ｒ55及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から、別の実施態様では、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［これは、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある］及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から、別の実施態様では、水素、非置換の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から、別の実施態様では、水素、非置換のメチル及びＲ56−Ｓ（Ｏ）2−から成る系列から、別の実施態様では、水素、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［これは、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある］から成る系列から、別の実施態様では、水素及び非置換の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及び非置換のメチルから成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ52は水素である。
【００８５】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ53は、水素、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［これは、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもある］から成る系列から、別の実施態様では、水素及び非置換の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、水素及び非置換のメチルから成る系列から選択される。本発明の別の実施態様では、Ｒ53は水素である。
【００８６】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ54は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選択され、これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもあり、そして上記において、こうした基では、任意の置換基Ｒ70に加えて、１個又はそれより多いフッ素置換基が、場合により存在することもあり、そしてシクロアルキル基中には、１個又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基が、場合によ
り、一般にアルキル及びシクロアルキル基に適用されるように存在することもある。本発明の一つの実施態様では、任意のフッ素置換基に加えて、そしてシクロアルキル基の場合には、任意のアルキル置換基に加えて、場合により、基Ｒ54中に存在することもある置換基Ｒ70の数は、０、１又は２、別の実施態様では、０又は１、別の実施態様では１、別の実施態様では０である。本発明の別の実施態様では、基Ｒ54は、Ｒ70によって置換されていることはなく、フッ素置換基によっても置換されていることもなく、シクロアルキル基の場合に、アルキル置換基によっても置換されていることもなく、従ってこの実施態様では、Ｒ54は、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−から成る系列から、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣＨ2−から成る系列から、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから成る系列から、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから成る系列から選択され、これらは、すべて、非置換である。本発明の一つの実施態様では、場合により、基Ｒ54中に存在することもある置換基Ｒ70は、互いに独立して、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−及びＲ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る系列から選択される。
【００８７】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ56は、場合により、上記又は下記に指示されているように置換されていることもあるフェニル、及び非置換の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から、別の実施態様では、場合により、上記又は下記に指示されているように置換されていることもあるフェニル、及び非置換のメチルから成る系列から、別の実施態様では、非置換の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、別の実施態様では、非置換の（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選択される。別の実施態様ではＲ56は、非置換のメチル、別の実施態様では、場合により、指示されているように置換されていることもあるフェニルである。
【００８８】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ60は、水素及びメチルから成る系列から選択される。別の実施態様では、Ｒ60は水素である。別の実施態様ではＲ60は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチルである。
【００８９】
本発明の一つの実施態様では、任意の出現している基Ｒ70は、他に出現している基Ｒ70とは独立して、別段明記しない限り、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ17）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ17）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ17）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ71−ＮＨ−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、Ｒ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ71−Ｓ（Ｏ）m−、ＮＣ−、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、ＮＣ−、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−、Ｒ71−Ｏ−及びフェニルから成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−及びＲ71−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−及びＲ71−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から成る系列から、別の実施態様では、フェニル及びＨｅｔ2から成る系列から、別の実施態様では、フェニルから成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ71−Ｎ（Ｒ17）−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から、別の実施態様では、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、及びＲ71−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から成る系列から選択され、そして別の実施態様では、Ｒ70はＨＯ−であり、上記において、Ｒ71、フェニル及びＨｅｔ2は、上記又は下記に指示されているように定義され、そして場合により、置換されていることもある。Ｒ70が、ＨＯ−である後者の実施態様では、例えば、場合により、前記Ｒ70によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、とりわけ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−のような基でありえ、すなわち、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、（ＨＯ）2��Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−であり、すなわち、ジヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル−であり、そして場合により、Ｒ70によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、とりわけ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−のような基でありえ、すなわち、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（ＨＯ）2（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−であり、すなわち、ジヒドロキシ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル−であり、上記において、アルキル基は、場合により、１個又はそれより多いフッ素置換基によって置換されていることもある。本発明の一つの実施態様では、炭素原子は、１個より多いＨＯ−基を持たない。
【００９０】
本発明の一つの実施態様では、別段明記しない限り、Ｒ71は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロプロピル及びシクロプロピル−ＣＨ2−から、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシクロプロピルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選択される。
【００９１】
式Ｉのすべての化合物が本発明の主題であり、基、置換基及び数などの一つ又はそれより多い構造エレメントが、すべて、式Ｉにおいてすべての具体的な実施態様、又はエレメントの定義中と同様に定義されるか、あるいは一つ又はそれより多い、本明細書中でエレメントの例として言及されている具体的な意味を有しており、上記において、一つ又はそれより多い具体的な実施態様及び／又はエレメントの定義及び／又は具体的な意味のすべての組み合わせは、すべてこの発明の主題である。また、式Ｉのすべてのこうした化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体形態及び任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物が、この発明の主題である。
【００９２】
同様に、また、発明の実施態様に相当する実施例化合物のように本明細書中で開示されているすべての具体的な化合物に関して［上記において、式Ｉの化合物の一般的定義中の様々な基及び数がそれぞれの具体的な化合物中に存在する具体的な意味を有している］、すべてのそれらの立体異性体形態及び任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの生理学的に許容される塩、及びそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物が、この発明の主題であることが当てはまる。それらが、遊離の化合物として、及び／又は具体的な塩として、遊離の化合物の形態で及びそのすべての生理学的に許容される塩の形態での双方、そして具体的な塩が開示されている場合は、更にこの具体的な塩の形態で、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物として開示されていても、そのこととは無関係に、本明細書中で開示されているすべての具体的な化合物もまた、本発明の主題である。例えば、具体的な化合物、遊離の化合物の形態で開示されいる２−｛２−クロロ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸の場合は、本発明の主題は、２−｛２−クロロ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸及びその生理学的に許容される塩及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物である。
【００９３】
従って、本発明の主題はまた、それらが、遊離の化合物として及び／又は具体的な塩として開示されているか否かとは無関係であり、例えば、
２−［４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−エチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−エトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（１−ｍ−トリル−シクロプロピルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５、６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸、
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５、６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸、
２−｛［５−アセチル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−フルオロ−４−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−シアノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
【００９４】
２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛３−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−［（３’−メタンスルホニルアミノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（３’−ジメチルアミノスルホニルアミノ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（６−メトキシ−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（３’−シアノメチル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（３’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（３’−クロロ−６−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［５−（３−クロロ−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸及び
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
から選択されるか、あるいはこうした化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物［上記において、式Ｉの化合物は、その立体異性体形態であっても、又は適宜の任意の比率での立体異性体形態の混合物であっても本発明の主題である］のいずれか一つである式Ｉの化合物である。本明細書中で開示されている式Ｉの具体的な化合物のいずれかから選択されるか、あるいは本明細書中で開示されている式Ｉの具体的な化合物のいずれか一つである式Ｉの化合物である。
【００９５】
任意の構造エレメントに関して、本発明の具体的な実施態様又はこうしたエレメントの定義中と同様に定義されている本発明の化合物の例としては、式Ｉにおいて、環Ａは、シクロヘキサン環、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環またはチオフェン環［上記において、シクロヘキサン環は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択される、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環及びチオフェン環は、ハロゲン、Ｒ1、ＨＯ−、Ｒ1−Ｏ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ1−ＮＨ−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ1−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ1−Ｎ（Ｒ1）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−及びＯ2Ｎ−から成る系列から選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］であり；
Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択され；
ＺはＣ（Ｒ16）であり；
そして他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中、又は本発明のいずれかの具体的な実施態様若しくは構造エレメントの定義中と同様に定義される、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を挙げることができる。
【００９６】
別のこうした例としては、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン又はチオフェン環であり、この環は、すべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択され；
ＺはＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ4及びＲ6は、水素であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は水素であり；
そして、他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中、又は本発明のいずれかの具体的な実施態様若しくは構造エレメントの定義中と同様に定義される、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物を包含する、式Ｉの化合物を挙げることができる。
【００９７】
別のこうした例としては、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ21は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ22は、式ＩＩの基であり；
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
Ｒ23は、直接結合、又は２、３又は４個の鎖員からなる鎖であり、そのうち０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり［ここで、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合することができる］；
そして、他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中、又は本発明のいずれかの具体的な実施態様若しくは構造エレメントの定義中と同様に定義される、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を挙げることができる。
【００９８】
別のこうした例としては、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
Ｒ24は、３員〜７員の単環式環又は７員〜１０員の二環式環であり、この環は、飽和であるか又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含み、そしてこの環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｒ32は、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルから成る系列から選択され；
そして、他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中、又は本発明のいずれかの具体的な実施態様若しくは構造エレメントの定義中と同様に定義される、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を挙げることができる。
【００９９】
別のこうした例としては、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン又はチオフェン環であり、この環は、すべて、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される一つ又は二つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｙは、Ｓ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎから成る系列から選択され；
ＺはＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ3及びＲ5は、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ4及びＲ6は、水素であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は水素であり；
Ｒ21は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＮＨ−、ジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）Ｎ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ22は、式ＩＩの基であり；
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
Ｒ23は、直接結合、又は２、３又は４個の鎖員からなる鎖であり、そのうち０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり［ここで、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合することができる］；
Ｒ24は、３員〜７員の単環式環又は７員〜１０員の二環式環であり、この環は、飽和であるか又は不飽和であり、そしてＮ、Ｎ（Ｒ32）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される、０、１又は２個の、同一又は相異なるヘテロ環員を含み、この環は、場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−、ＮＣ−、オキソ、フェニル及びＨｅｔから成る系列から選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｒ32は、水素、Ｒ35、Ｒ35−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ35−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びフェニルから成る系列から選択され；
そして、他のすべての基及び数は、式Ｉの化合物の一般的な定義中、又は本発明のいずれかの具体的な実施態様若しくは構造エレメントの定義中と同様に定義される、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を挙げることができる。
【０１００】
別のこうした例としては、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて、
環Ａは、ベンゼン環であり、この環は、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から成る系列から選択される、一つ又は二つの、同一又は相異なる、置換基によって置換されていることもあり；
ＹはＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であり；
ＺはＣ（Ｒ16）であり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、水素であり；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ16は、互いに独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ20は水素であり；
Ｒ21は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択され；
Ｒ22は、式ＩＩの基であり；
Ｒ24−Ｒ23−    ＩＩ
Ｒ23は、直接結合、又は２、３又は４個の鎖員からなる鎖であり、そのうち０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり；
Ｒ24は、ベンゼン環であり、これは場合により、ハロゲン、Ｒ33、ＨＯ−、Ｒ33−Ｏ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ33−ＮＨ−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−、Ｒ33−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ33−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ33−Ｎ（Ｒ33）−Ｃ（Ｏ）−及びＮＣ−から成る系列から選択される１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
但し、二つの基Ｒ23及びＲ24中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、少なくとも５であり；
Ｒ25は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ26は、他の基Ｒ26とはそれぞれ独立して、水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びＨＯ−から成る系列から選択されるか、又は鎖中で同じ炭素原子に結合している二つの基Ｒ26は、それらを持っている炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ｒ33は、他の基Ｒ33とはそれぞれ独立して、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−から成る系列から選択され、これらは、すべて、場合により、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基Ｒ70によって置換されていることもあり；
Ｒ50は、Ｒ51−Ｏ−及びＲ52−Ｎ（Ｒ53）−から成る系列から選択され；
Ｒ51は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ52は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され；
Ｒ53は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから成る系列から選択され、；
Ｒ70は、ＨＯ−及びＲ71−Ｏ−から成る系列から選択され；
Ｒ71は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
ｍは、他の数ｍとはそれぞれ独立して、０及び２から成る系列から選択される整数であり；
シクロアルキルは、他の基シクロアルキルとはそれぞれ独立して、そしてシクロアルキル上の他のどの置換基とも独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される、１個又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
アルキルは、他の基アルキルとはそれぞれ独立して、そしてアルキル上の他のどの置換基とも独立して、場合により、１個又はそれより多い、フッ素置換基によって置換されていることもある、
すべての式Ｉの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及びその任意の生理学的に許容される溶媒和物を包含する式Ｉの化合物を挙げることができる。
【０１０１】
この発明の別の主題は、下記に概説されている式Ｉの化合物の製造方法であり、そしてこの化合物がそれによって得られる。例えば、式Ｉの化合物の製造は、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させ、アミド結合を形成させることによって行うことができる。
【化１０】
0005785491.tif 000011
【０１０２】
式ＩＩＩ及びＩＶの化合物中の環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20〜Ｒ22及びＲ50は、式Ｉの化合物中と同様に定義され、そして更に官能基は保護された形で存在するか、又は後に最終的な基に変換する前駆体基の形で存在することができる。式ＩＶの化合物中の基Ｇは、ＨＯ−（ヒドロキシ）でありえ、すなわち、従って式ＩＶの化合物はカルボン酸でありうるか、あるいは、例えば、アリールオキシ基［例えば、場合により、置換されていることもあるフェノキシ］、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−基［例えば、メトキシ又はエトキシのような（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｏ−基］などのアルキルオキシ基、又はハロゲン［例えば、塩素又は臭素］である置換反応で式ＩＩＩの化合物中の基Ｎ（Ｒ20）に置き換えうる別の基であることができ、従って、式ＩＶの化合物は、それぞれのカルボン酸のアリールエステル又はアルキルエステル、例えば、メチルエステル又はエチルエステルのような反応性エステル、又は例えば、酸塩化物、若しくは酸臭化物のような酸ハロゲン化物でありうる。式ＩＩＩの化合物及び／又は式ＩＶの化合物はまた、式ＩＩＩの化合物の塩［例えば、ヒドロハライド（hydrohalide）のような酸付加塩、例えば、塩酸塩］、及び／又はＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物のアルカリ金属塩［例えば、ナトリウム塩］の形で使用することができ、そして式Ｉの化合物を得ることができる。同様に、出発化合物の製造を含む式Ｉの化合物の製造における他のすべての反応において、化合物は塩の形でも使用することができ、及び／又は生成物も塩の形で得ることができる。
【０１０３】
ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物が使用される場合は、カルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−は、通例、イン・サイチュで慣習的に使用されているアミドカップリング試薬によって活性化されるか、あるいはイン・サイチュで製造されうるか、又は単離されうる反応性カルボン酸誘導体に変換される。例えば、ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物は、塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン、又はオキサリルクロリドで処理することにより酸ハロゲン化物、例えば、ＧがＣｌ又はＢｒである式ＩＶの化合物に変換することができ、あるいはエチルクロロホルマート又はイソブチルクロロホルマートのようなアルキルクロロホルマートで処理して混合酸無水物（mixed anhydride）を得ることができる。使用されうる慣習的に用いられるカップリング試薬には、プロパンホスホン酸無水物、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾール類、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド類、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤を一緒に加えたカルボジイミド類、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムをベースにしたカップリング試薬及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウムをベースにしたカップリング試薬がある。
【０１０４】
式ＩＩＩ及びＩＶの化合物から式Ｉの化合物を製造する反応条件は、具体的事例の詳細、例えば、基Ｇの意味又は使用されるカップリング試薬に左右され、そして当技術分野の一般的な知識に鑑みて当業者によく知られている。例えば、Ｇがメトキシ又はエトキシのようなアルキル−Ｏ−である式ＩＶの化合物の場合は、式ＩＩＩの化合物と反応させるが、通例この反応は、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンのような炭化水素又は塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテル、又は溶媒の混合物中で、高温、例えば、約４０℃〜約１４０℃の温度で、特に約５０℃〜約１２０℃の温度で、例えば、およそ溶媒の沸騰温度で行われる。Ｇが塩素又は臭素のようなハロゲンである式ＩＶの化合物の場合は、式ＩＩＩの化合物と反応させるが、通例、この反応は、不活性溶媒、例えば、上記に言及したもののような炭化水素又は塩素化炭化水素又はエーテル中で、酢酸エチル又は酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、又は水、又は水と、水と混和性又は非混和性の有機溶媒の混合物を含む溶媒の混合物中で、約−１０℃〜約１００℃の温度で、特に約０℃〜約８０℃の温度で、例えば、およそ室温で同様に行われる。Ｇがハロゲンである式ＩＶの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような第三級アミン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩などの無機塩基などの塩基の存在下でおこなうのが有利である。
【０１０５】
ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させ、そしてカルボン酸基を、例えば、カルボジイミド又はＴＯＴＵのようなアミドカップリング試薬によって活性化する場合、この反応は、通例、不活性な非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のようなアミド中で無水条件のもと、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような第三級アミンなどの塩基の存在下、約−１０℃〜約４０℃の温度で、特に約０℃〜約３０℃の温度で行われる。式ＩＩＩの化合物が式ＩＶの化合物との反応において酸付加塩の形で使用される場合、通常、式ＩＩＩの遊離の化合物を遊離させるために十分な量の塩基が加えられる。
【０１０６】
上記に示されているように、式ＩＩＩとＩＶの化合物の間のアミド結合が形成される間、式ＩＩＩとＩＶの化合物中の官能基は、保護された形か、又は前駆体基の形で存在しうる。具体的事例の詳細にもよるが、反応の望ましくない過程又は副反応を避けるために、保護基によって一時的にあらゆる官能基を遮断し、それらをその後に取り除くか、あるいは官能基を後に所望の最終的な基に変換する前駆体基の形で存在させておくことが必要であり、又は望ましいことでありうる。このことは、下記に概説する中間体の合成及び出発化合物及びビィルディングブロックの合成を含む式Ｉの化合物の合成の過程中のすべての反応に同様に適用される。それぞれの合成ストラティジーは、通例、本技術分野で使用されている。保護基及びその導入及び除去についての詳細は、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons中に見出される。言及することができる保護基の例には、ヒドロキシ基のベンジルエーテル及びカルボン酸基のベンジルエステルの形で出現しうるベンジル保護基［この場合ベンジル基が、パラジウム触媒の存在下で触媒的水素化によってそれから除去されうる］、カルボン酸基のｔｅｒｔ−ブチルエステルの形で出現しうるｔｅｒｔ−ブチル保護基［この場合ｔｅｒｔ−ブチル基が、トリフルオロ酢酸と処理することによってそれから除去されうる］、アシル保護基［これは、ヒドロキシ基及びアミノ基を保護するのに、エステル及びアミドの形で使用することができ、そして酸又は塩基による加水分解によって開裂されうる］及びアルキルオキシカルボニル保護基［これは、アミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体の形で出現することができ、トリフルオロ酢酸と処理することによって開裂しうる］がある。カルボン酸基、例えば、Ｒ50がＨＯ−である場合、式ＩＩＩの化合物中に存在するカルボン酸基の所望しない反応はまた、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の反応中で、加水分解、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属の水酸化物による加水分解によって開裂することができる他のエステルの形で、例えば、メチル又はエチルエステルのようなアルキルエステルの形で、それらを使用することによって避けることができる。挙げることができる前駆体基の例には、触媒的水素化によるか、又は、たとえば、亜ジチオン酸ナトリウム(sodium dithionite)を用いて還元によってアミノ基に変換することができるニトロ基、及び加水分解によってカルボキサミド基及びカルボン酸基に変換することができるシアノ基（ＮＣ−、Ｎ≡Ｃ−）がある。別の前駆体基の例には、基Ｒ3とＲ4が一緒になるか、又は二つの基Ｒ5とＲ6が一緒になって表され、そして最初はＲ3又はＲ5がヒドロキシである式Ｉの化合物の合成の過程で存在しうる、オキソ基がある。式Ｉのこうした化合物の合成のアプローチでは、L.Benati et al., J. Org. Chem. 64 (1999), 7836-7841中に述べられているように、基Ｒ3とＲ4が一緒になりオキソであるか、又は基Ｒ5とＲ6が一緒になりオキソである式ＩＩＩの化合物は、アジ化ナトリウム、次に水素化トリブチルスズと反応させることによって、基Ｒ20−ＮＨ−の代わりに臭素原子を含むそれぞれの化合物から得ることができ、得られたアミノ���合物を式ＩＶの化合物と反応させ、このオキソ基を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体水素化物を用いて還元するか、又は有機金属化合物、例えば、グリニャール化合物と反応させるかして、最後に任意の保護基が除去される。任意の保護基又は前駆体基が式ＩＩＩ及びＩＶの化合物中に存在し、そして式ＩＩＩとＩＶの化合物の反応の直接生成物が、まだ所望の最終化合物ではない場合は、この保護基を除去すること、又は所望の化合物に変換することもまた、一般にイン・サイチュで行うことができる。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物は、商業上入手可能であるか、又は文献中に記載されている手順に従うか、又は準じて、例えば、式ＶＩのアミノ酢酸誘導体を、例えば、Kotha et al., J. Org. Chem. 65 (2000), 1359-1365中の記載と同様に式Ｖの化合物を加えてジアルキル化することによって得ることができる。
【０１０８】
【化１１】
0005785491.tif 000012
【０１０９】
式Ｖの化合物中の環Ａ及び基Ｒ3〜Ｒ6は、式Ｉの化合物中と同様に定義され、更に官能基が保護基の形か、前駆体基の形で存在することができ、これは後で最終的な基に変換する。式Ｖのアルキル化化合物中の基Ｌ1は、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素、又はスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。式ＶＩの化合物中の基ＰＧ1は、アミノ酢酸のカルボン酸基の保護基であり、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、又はベンジルなどの基でありうる。式ＶＩの化合物中の基ＰＧ2は、アミノ酢酸のアミノ基の二価の保護基であり、そして炭素原子でありえ、すなわち、基−Ｎ＝ＰＧ2はイソシアノ基−Ｎ＝Ｃ、又は二つのフェニル基を持っている炭素原子でありえ、従って基−Ｎ＝ＰＧ2は、例えば、ベンズヒドリリデンアミノ基−Ｎ＝Ｃ（フェニル）2でありうる。式ＶＩの化合物の式Ｖの化合物とのアルキル化反応は、具体的事例の詳細に左右されるが、例えば、固液相移動条件下でテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒を加えた、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、又は水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、又は炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である塩基の存在下、約−４０℃〜約８０℃の温度で、ＤＭＦ又はＮＭＰ又はアセトニトリルのようなニトリルなどの不活性溶媒中で行われる。アルキル化の後に、保護基ＰＧ2が、例えば、イソシアノ基の場合は、エタノール中の塩酸で処理することによって、又はベンズヒドリリデンアミノ基の場合は塩酸水溶液で処理することによって開裂され［場合により、保護基ＰＧ1の開裂も付随することもある］、Ｒ50が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、例えば、メトキシ、エトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ、若しくはベンジルオキシ、又はＨＯ−であり、そしてＲ20が水素である式ＩＩＩの化合物が得られる。Ｒ20が水素とは異なる式ＩＩＩの化合物は、Ｒ20が水素である化合物から、アルキル化によるか、又はアシル化そしてその後得られたアミドをアミンに還元することによって得ることができる。所望であれば、Ｒ50がＨＯ−である式ＩＩＩの化合物は、Ｒ50が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−である化合物から酸または塩基による加水分解によるか、Ｒ50が、例えば、ベンジルオキシである化合物から水素化によって得ることができる。
【０１１０】
式Ｖの出発化合物は、例えば、塩化チオニル又は三臭化リンであるハロゲン化剤、又はメタンスルホニルクロリド若しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤と処理することによって、基Ｌ1の代わりにヒドロキシ基を含むそれぞれのジヒドロキシ化合物からか、又は、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いるベンジル位のブロム化(benzylic bromination)によって基Ｌ1の代わりに水素原子を含むそれぞれの炭化水素から得ることができる。前記ジヒドロキシ化合物は、基Ｌ1−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）−及びＬ1−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−の代わりにカルボン酸基ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−を含むそれぞれのジカルボン酸からか、又は、基Ｒ3〜Ｒ6が、すべて水素である場合は、例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いる還元によってエステル化されたカルボン酸基からか、又はグリニャール化合物若しくは例えば、メチルリチウムである有機リチウム化合物などの有機金属化合物との反応によって、そして基Ｒ3〜Ｒ6が水素原子でない場合は、場合により、
還元することによって得ることができる。Ａがシクロアルカン環である式ＩＩＩの化合物は、更に、白金触媒などの遷移金属水素化触媒の存在下で水素化することによって、例えば、環Ａが不飽和の環であるそれぞれの化合物から得ることができ、特に、Ａがシクロヘキサン環である式ＩＩＩの化合物の場合は、Ａがベンゼン環であるそれぞれの化合物から得ることができる。別のアプローチでは、式ＩＩＩの化合物は、それぞれのケトン類、すなわち、二つの基Ｒ20−ＮＨ−及びＲ50−Ｃ（Ｏ）−がオキソ基で置き換えられている式ＩＩＩの化合物からストレカー合成（Strecker synthesis）又はブヒェラー−ベルグス合成（Bucherer-Bergs synthesis）のようなアミノ酸の合成の場合の古典的な経路に従って得ることができる。前記反応は、すべて、当技術分野の当業者によく知られている標準的な反応である。
【０１１１】
同様に、式ＩＶの化合物は、商業上入手可能であるか、又は文献中に記載されている手順に従って、又は準じて得ることができる。慣習的に、式ＩＶの化合物を製造する合成手順では、式ＩＶの化合物中で基Ｇが（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であるような基である化合物［すなわち、基Ｇ−Ｃ（Ｏ）−が（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルエステル基である］か、又は基Ｇ−Ｃ（Ｏ）−が、ベンジルエステル、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［すなわち、基Ｇがベンジルオキシ基である］のような任意の他のエステル基である化合物が製造される。ＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物は、酸又は塩基によるアルキルエステルの加水分解によるか、または標準的な条件下でベンジルエステルの水素化によって式ＩＶのこうした化合物から得ることができる。次いでＧがＨＯ−である式ＩＶの化合物は、既に上記に説明されているようにＧがハロゲンである式ＩＶの化合物に変換することができ、後者の化合物は、例えば、フェノールなどのヒドロキシアレン（hydroxyarene）との反応によって、Ｇがアリールオキシである化合物に変換することができる。以下で基Ｒ24−Ｒ23−中［すなわち、基Ｒ21及びＲ22の一方を表している式ＩＩの化合物中］で、基Ｒ23が種々の意味を有する式ＩＶの化合物の様々な合成手順が例示的に概説される。
【０１１２】
基Ｒ23が、基Ｙ及びＺを含む環に結合している末端の鎖員がヘテロ鎖員である鎖である式ＩＶの化合物の製造手順では、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩの化合物と反応させると式ＩＶａの化合物が得られる。
【化１２】
0005785491.tif 000013
【０１１３】
式ＩＶａ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物では、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物中と同様に定義される。基Ｒ80は、水素、ハロゲン、Ｒ30、ＨＯ−、Ｒ30−Ｏ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈ2Ｎ−、Ｒ30−ＮＨ−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、Ｒ30-Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ71）−、Ｒ30−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ2Ｎ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ30−Ｎ（Ｒ30）−Ｓ（Ｏ）2−、ＮＣ−、Ｏ2Ｎ−及びＨｅｔ1から成る系列から選択される；すなわち、式Ｉの化合物中、これは式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。更に、式ＩＶａ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中の官能基は、後に最終的な基に変換される保護された形又は前駆体基の形で存在しうる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシのような基である
。基Ｘは、Ｒ23の定義中に明記されているヘテロ鎖員、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2、から成る系列から選択され、特に、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される基である。基Ｒ23a及びＸは、一緒になって上記に明記されたものと同様な基Ｒ23を表し、上記において、ヘテロ鎖員である末端の鎖員は、基Ｙ及びＺを含む環に結合している。すなわち、Ｒ23aは、直接結合であるか、又は１〜４個の鎖員から成る鎖であり、このうち０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり［但し、基Ｌ2に隣接する末端の鎖員は、もっぱら式ＩＶａの化合物を形成することになるヘテロ鎖員に限定されることができ、式ＩＶａ中で基Ｘ及び前記末端の鎖員の一方は、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択され、そしてもう一方は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される］、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり、上記において、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合していてもよい。式ＶＩＩの化合物中、基Ｒ80及びＸＨ、並びに式ＩＶａの化合物中、基Ｒ80及びＸ−Ｒ23a−Ｒ24を連結させている結合を符号で表している場合、この結合は、特定の環炭素原子を対象としてはおらず、前記二つの基は、それぞれ、式中に示されている基Ｙ及びＺを含む環中のモイエティＣ＝Ｃのそれぞれの二つの位置に位置することができ、すなわち、Ｒ80は、基Ｙに隣接している環炭素そして基Ｚに隣接している環炭素原子上の二つの基のもう一方に位置することができ、並びにＲ80は、基Ｚに隣接している環炭素そして基Ｙに隣接している環炭素原子上の二つの基のもう一方に位置することができる。このことは、基Ｒ80及び基を基Ｙ及びＺを含む環に連結させている結合が特定の環炭素原子を対象としていない第二の基を含めて、下記に定義したすべての化合物に適用される。式ＶＩＩＩの化合物中の基Ｌ2は、基Ｘと置き換えられうる脱離基であり、例えば、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素、スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、又は例えば、トルエン−４−スルホニルオキシ、又はヒドロキシなどがある。
【０１１４】
式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応は、当技術分野の当業者によく知られているこうした反応の標準的な条件下で行うことができる求核置換反応である。一般的に、この反応は、具体的事例の詳細に左右されるが、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンのような炭化水素又は塩素化炭化水素、ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥのようなエーテル、メタノール、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール、アセトン又はブタン−２−オンのようなケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、ＤＭＦ又はＮＭＰのようなアミド、ＤＭＳＯのようなスルホキシド又はスルホランのようなスルホン、又は溶媒の混合物中、約−１０℃〜約１２０℃の温度で、特に約０℃〜約１００℃の温度で行われる。多くの場合には、式ＶＩＩの化合物の求核性を高め、及び／又は反応の間に遊離される酸に結合させるために、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン、又は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸水素ナトリウム、又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミドのようなアルカリ金属水素化物、水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩などの無機塩基である塩基を加えることが有利である。式ＶＩＩの化合物はまた、塩基で処理し、別の工程で塩に変換することができる。基Ｌ2がヒドロキシである式ＶＩＩＩの化合物は、光延反応の条件下、ＴＨＦ又はジオキサンのようなエーテルなどの不活性な非プロトン性溶媒中、ジエチルアゾジカルボキシラート又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィンの存在下で、有利に式ＶＩＩの化合物と反応させることができうる（O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28参照）。
【０１１５】
別の手順では、式ＩＶａの化合物は、式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることによって得ることができる。
【化１３】
0005785491.tif 000014
【０１１６】
式ＩＸ及びＸの化合物では、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物中と同様に定義される。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中と同様に定義され、すなわち、これは式Ｉの化合物中の式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。更に、式ＩＸ及びＸの化合物中の官能基は、後で最終の基に変換される保護された形か、又は前駆体基の形で存在しうる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシなどの基である。基Ｘは、Ｒ23の定義中で明記されているヘテロ鎖員であり、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、特にＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される。式Ｘの化合物では、基Ｒ23aとＸは一緒になって、上記に明記されているように基Ｒ23を表しており、ここで、ヘテロ鎖員である末端の鎖員は、得られた式ＩＶａの化合物中の基Ｙ及びＺを含む環に結合している。すなわち、Ｒ23aは、直接結合か又は１〜４個の鎖員から成る鎖であり、そのうち０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択されるヘテロ鎖員であり［但し、基Ｘ及び前記末端の鎖員の一方がＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択され、もう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される場合は、基Ｘに隣接する末端の鎖員は、もっぱらヘテロ鎖員に限られうる］、そして他の鎖員は、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）であり、上記において、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合しうる。式ＩＸの化合物中の基Ｌ3は、基Ｘで置き換えられうる脱離基であり、例えば、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン、又はメタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基などである。式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応は、正式には、特に、電子求引性置換基すなわち環ヘテロ原子の存在のためこうした反応を受けやすい式ＩＸの化合物の場合に行われうる基Ｙ及びＺを含む環での求核置換反応である。この反応は、当技術分野の当業者によく知られているこうした反応の標準的な条件下で行うことができる。添加することが有利であり、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応に関して上記に与えられている溶媒又は塩基などの反応条件に関する説明は、式ＩＸの化合物と式Ｘの化合物との反応に同様に適用される。
【０１１７】
式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との反応に関する説明はまた、基Ｒ23中のヘテロ鎖員が、基Ｙ及びＺを含む環に隣接している鎖の末端の位置に存在していなくて、一つ又はそれより多い基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）によって前記の環からは離れている式Ｉの化合物の製造の場合の反応にも同様に適用され、この反応は上記に概説した反応と同じタイプである。一例として、式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合物からの式ＩＶｂの化合物の製造について説明することができる。
【０１１８】
【化１４】
0005785491.tif 000015
【０１１９】
式ＩＶｂ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物において、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物中と同様に定義される。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中と同様に定義され、すなわち、これは、式Ｉの化合物中の式ＩＩの基ではない、基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。更に、式ＩＸ及びＸの化合物中の官能基は、後で最終の基に変換される保護された形又は前駆体の形で存在しうる。更に、式ＩＶｂ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物中の官能基は、後で最終の基に変換される保護された形又は前駆体基の形で存在しうる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシなどの基である。基Ｘは、Ｒ23の定義中で明記されているヘテロ鎖員、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、特に、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される基である。式ＩＶｂの化合物中の基Ｒ23b、Ｒ23c及びＸが、一緒になって、Ｘが前記へテロ鎖員である上記に明記されている基Ｒ23を表す。Ｒ23が、一つのヘテロ鎖員のみを含んでなる場合は、式ＩＶｂ及びＸＩの化合物中の基Ｒ23bは、１〜４個の、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）から成る鎖であり、そして式ＩＶｂ及びＸＩＩの化合物中の基Ｒ23cは、直接結合又は１〜３個の、同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）から成る鎖である。但し、基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の総数は、４以下であり、ここで二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合しうる。式ＩＶｂ及びＸＩＩの化合物中の基Ｒ23c中には、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択される更なるヘテロ鎖員が、１個の基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の代わりに存在することができる。但し、基Ｘおよび前記末端の位置の鎖員の一方が、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択され、そしてもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される場合、こうした更なるヘテロ鎖員は、もっぱら基Ｌ2に隣接する末端の位置に存在することができることに限られる。式ＸＩＩの化合物中の脱離基Ｌ2は、式ＶＩＩＩの化合物中と同様に定義される。式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって、並びに式ＩＸの化合物を式Ｘの化合物と反応させることによって製造することができる式ＩＶａの化合物の合成に関しての上記の概説と呼応して、式ＩＶｂの化合物はまた、式ＸＩの化合物と定義されているが、基ＸＨの代わりに基Ｌ2を含んでいる化合物を、式ＸＩＩの化合物と定義されているが、基Ｌ2の代わりに基ＸＨを含んでいる化合物と反応させることによって製造することもできる。
【０１２０】
基Ｒ23が鎖であり、ヘテロ鎖員を全く含んでいない式ＩＶの化合物の製造手順では、式ＸＩＩＩの化合物のカルボニル化合物は、式ＸＩＶの化合物と縮合させると、式ＩＶｃのオレフィンが生じ、引き続いてこれを水素化せしめると、それぞれ式ＩＶｄの化合物が得られうるか、又は式ＸＶの有機金属化合物と反応せしめると、式ＩＶｅのアルコールが生じ、これは同様に、引き続いて水素化せしめると、式ＩＶｆの化合物が得られうる。
【０１２１】
【化１５】
0005785491.tif 000016
【０１２２】
式ＩＶｃ〜ＩＶｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物では、基Ｙ、Ｚ及びＲ24は、式Ｉの化合物中と同様に定義される。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中と同様に定義され、すなわち、これは、式Ｉの化合物中、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。更に、式ＩＶｃ〜ＩＶｆ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶの化合物中の官能基は、後に最終の基に変換される保護された形又は前駆体基の形で存在することができる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−はエステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシなどの基である。基Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される。基Ｒ23dは、直接結合、又は１〜３個の同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）から成る鎖であり、基Ｒ23eは、直接結合、又は１〜４個の同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）から成る鎖である。式ＸＩＶの化合物中の基Ｌ4は、基Ｌ4を持っている炭素原子と、縮合反応において式ＸＩＩＩの化合物中のアルデヒド基又は基Ｒaを持っているケトン基の炭素原子の間の二重結合の形成を可能にする基である。適切な縮合反応の例には、ウィッティヒ反応及びウィッティヒ・ホーナー反応があり、すなわち適切な基Ｌ4の例には、対イオンとしてハロゲン化物アニオンなどのアニオンを有しているトリフェニルホスホニオ基などの三置換ホスホニオ基（trisubstituted phosphonio groups）及びジエチルホスホニル（diethylphosphonyl）基などのジ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）ホスホニル基がある。式ＸＶの化合物中の基Ｌ5は、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩのようなハロゲン化リチウム又はハロゲン化マグネシウムなどの金属であり、すなわち、式ＸＶの化合物は、有機リチウム化合物又はグリニャール化合物である。ウィッティヒ反応及びウィッティヒ・ホーナー反応そして式ＸＶの化合物の有機金属化合物の式ＸＩＩＩの化合物への添加は、ベンゼン又はトルエンのような炭化水素又はジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテルなどの不活性溶媒中、標準的な条件下で行うことができる。ウィッティヒ反応及びウィッティヒ・ホーナー反応は、水素化ナトリウムのような水素化物、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルコキシドなどの塩基の存在下で行われる。具体的事例に左右されるが、ホスホニウム塩を使用し、そしてそれを脱プロトン化することの代わりに、安定なリンイリド（phosphorous ylides）もまた直接的に反応に使用することができる。式ＩＶｄの化合物の化合物を生じさせる、式ＩＶｃの化合物中の二重結合の水素化、又は、式ＩＶｆの化合物を生じさせる、式ＩＶｅの化合物中のベンジルヒドロキシ基の水素化は、パラジウム／炭などの水素化触媒の存在下で行うことができる。
【０１２３】
具体的な事例に左右されるが、様々な他の反応が式ＩＶの化合物を製造するために使用することができる。基Ｒ23が三つの基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）を含み、ヘテロ鎖員を含まない化合物の製造の例として、基Ｒaがメチルである式ＸＩＩＩの化合物である式ＸＩＩＩａの化合物の式ＸＶＩのアルデヒドとのアルドール型反応を挙げることができ、この式ＸＩＩＩａの化合物は、式ＩＶｇ又は式ＩＶｍの化合物になり、それを還元して式ＩＶｈ、ＩＶｋ又はＩＶｎの化合物にすることができる。
【０１２４】
【化１６】
0005785491.tif 000017
【０１２５】
式ＩＶｇ〜ＩＶｎ及びＸＩＩＩａの化合物では、基Ｙ及びＺは式Ｉの化合物中と同様に定義される。式ＩＶｇ〜ＩＶｎ及びＸＶＩの化合物中の基Ｒ24aは、式Ｉの化合物中のＲ24の一例でありうる基Ｒ31又は３員〜１０員の環［これは環炭素原子を介して結合している基であり、特に、場合により、置換されていることもあるフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基などの芳香族環である］である。基Ｒ80は、式ＩＶａ及びＶＩＩの化合物中と同様にに定義され、すなわち、これは式Ｉの化合物中、式ＩＩの基ではない基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。更に、式ＩＶｇ〜ＩＶｎ、ＸＩＩＩａ及びＸＶＩの化合物中の官能基は、後に最終的な基に変換する保護された形又は前駆体基の形で存在することができる。基Ｇ1−Ｃ（Ｏ）−は、エステル基であり、そして基Ｇ1は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−又はベンジルオキシなどの基である。
【０１２６】
式ＸＩＩＩａの化合物を式ＸＩＶの化合物と反応させて、式ＩＶｍのアルドール付加体（aldol addition product）又は式ＩＶｇの縮合体（condensation product）を生じせしめることを、例えば、水酸化ナトリウムも若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドのようなアルコキシド又はリチウムジイソプロピルアミドのようなアミドである塩基の存在下、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール、又はジエチルエーテル、ＴＨＦ若しくはジオキサンのようなエーテルなどの溶媒中、アルドール反応の標準的な条件下で行うことができる。例えば、約−８０℃〜約−３０℃のより低い温度で、式ＩＶｍの化合物を得ることができ、より高い温度、例えば、約１０℃〜約６０℃の温度で、あるいは式ＩＶｍの化合物を酸で処理することによって、式ＩＶｇの化合物を得ることができる。式ＩＶｇ及びＩＶｍの化合物中のケトン官能基は、例えば、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物のような錯体水素化物（complex hydride）を加えて、アルコール官能基に還元し、それぞれ式ＩＶｈ又はＩＶｎの化合物を生ぜしめることができ、これは酸の存在下での脱水及び／又は例えば、パラジウム／炭などの触媒の存在下での水素化によって式ＩＶｋの化合物に変換することができる。
【０１２７】
式ＩＶの化合物を製造する場合に使用することができる反応の更なる例としては、基Ｒ23が直接結合であるか、又は、基Ｙ及びＺを含む環に隣接している位置で、三重結合、すなわち、式−Ｃ≡Ｃ−の基によって互いに結合している二つの基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）の鎖を含む化合物をそれによって得ることができる遷移金属触媒によるＣ−Ｃカップリング反応（transition metal-catalyzed C-C coupling reactions）が挙げられる。こうした化合物は、式ＩＸの化合物、及びボロン酸［例えば、場合により、置換されていることもあるフェニルボロン酸、シクロアルキルボロン酸又はヘテロアリールボロン酸］、又はエチン［例えば、場合により、置換されていることもあるフェニルエチン］から得ることができる。こうした反応の触媒としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム化合物、及びヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物を用いることができる。こうした反応の更なる詳細については、例えば、N. Miyaura et al., Chem. Rev. 95 (1995), 2457-2483; 及び R. Chinchilla et al., Chem. Rev. 107 (2007), 874-922中に見出される。
【０１２８】
基を式Ｉの化合物の合成の過程で導入する順序はまた、上記に概説したものとは異なることもありうる。例えば、まず式ＶＩＩの化合物及び式ＶＩＩＩの化合物から、又は、式ＩＸの化合物及び式Ｘの化合物から式ＩＶａの化合物を製造し、次いで式ＩＶａの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、式Ｉの化合物を生じさせる代わりに、式ＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩの化合物又は式ＩＸの化合物と反応させ、そして得られた式ＸＶＩＩ又はＸＶＩＩＩの化合物を、それぞれ、式ＶＩＩＩ又はＸの化合物と反応させ、式Ｉｋの化合物を生ぜしめることもできる。
【０１２９】
【化１７】
0005785491.tif 000018
【０１３０】
式Ｉｋ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物では、環Ａ及び基Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20、Ｒ24及びＲ50は、式Ｉの化合物中と同様に定義される。基Ｘ、Ｒ23a並びにＲ80は、式ＩＶａの化合物中と同様に定義される。すなわち、Ｒ80は、式ＩＩの基ではない、式Ｉの化合物中の基Ｒ21及びＲ22の一方の意味を有する。基Ｘは、Ｒ23の定義中に明記されているヘテロ鎖員、すなわち、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から、特に、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択される基である。基Ｒ23a及びＸは、一緒になって上記に明記されている、ヘテロ鎖員である末端の鎖員が基Ｙ及びＺを含む環に結合している基Ｒ23を表す。すなわち、Ｒ23aは、直接結合であるか、又は１〜４個の鎖員から成る鎖であり、その中で０又は１個の鎖員は、Ｎ（Ｒ25）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択さるヘテロ鎖員である。但し、基Ｘ及び前記末端の鎖員の一方が、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）2から成る系列から選択され、そしてもう一方がＮ（Ｒ25）、Ｏ及びＳから成る系列から選択され、そして他の鎖員が同一又は相異なる基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）［上記において、二つの隣接する基Ｃ（Ｒ26）（Ｒ26）は、二重結合又は三重結合によって互いに結合している］である場合は、基Ｘに隣接する末端の鎖員は、もっぱらヘテロ鎖員に限られうる。更に、式Ｉｋ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩの化合物の官能基は、後に最終的な基に変換される保護された形又は前駆体基の形で存在しうる。上記に示し、そして基Ｙ及びＺを含む環に結合［この結合は特定の環炭素原子を対象としていない］している基Ｒ80及びもう一つの基を含む化合物のすべてに適用されるように、式ＸＶＩＩの化合物中の基Ｒ80及びＸ、式ＸＶＩＩＩの化合物中の基Ｒ80及びＬ3、そして式
Ｉｋの化合物中の基Ｒ80及びＸ−Ｒ23a−Ｒ24は、基Ｙ及びＺを含んでいる環中のモイエティＣ＝Ｃの二つの位置にそれぞれ位置することができる。式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物との反応、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応、そして式ＩＸの化合物の式Ｘの化合物との反応に関して上記に与えられている説明は、式ＩＩＩの化合物の式ＶＩＩの化合物又は式ＩＸの化合物との反応、式ＸＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩの化合物との反応、そして式ＸＶＩＩＩの化合物の式Ｘの化合物との反応に同様に適用される。基が式Ｉの化合物の合成過程中で導入される順序はまた、他の反応に関連して変化しうる。例えば、式ＸＶＩＩＩの化合物は、上記に言及した遷移金属触媒Ｃ−Ｃカップリング反応中で使用することができ、あるいは式ＸＩＩＩａの化合物は、式ＩＩＩの化合物と反応させ、そして得られた化合物をＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−基で修飾して式Ｉの化合物を得ることができる。
【０１３１】
式Ｉの化合物の合成のための出発化合物及びビルディングブロックは、商業上入手可能であるか、又は文献中に述べられている手順に従って、又はこうした手順に準じて製造することができる。例証としては、Ｒ24が、場合により、置換されていることもあるフェニル又はナフチル基であり、Ｒ23aが、場合により、アルキル置換されていることもある(alkyl-substituted)ＣＨ2ＣＨ2基であり、そしてＬ2が、ヒドロキシ基である式ＶＩＩＩの化合物の製造を挙げることができ、その製造においてはアリールハライドをM. Jorgensen et al., J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565によって述べられているエステルエノラート（ester enolates）とカップリングする手順の使用がなされうる。前記手順では、場合により、アルキル置換されていることもある酢酸エステル、例えば、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル又はイソ酪酸メチルエステルは、リチウムジシクロヘキシルアミドなどの塩基で脱プロトン化され、そして場合により、置換されていることもあるアリールブロミドと、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及びトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンなどのパラジウム化合物の存在下で反応させると、酢酸モイエティの２−位で、場合により、アルキル置換されていることもある、２−（場合により、置換されていることもあるアリール）酢酸エステル［2-(optionally substituted aryl acetic acid ester］が生じる。標準的な条件下［例えば、水素化リチウムアルミニウムを加える］で、このエステル官能基を還元すると、その結果、場合により、２−位でアルキル置換されていることもある２−（場合により、置換されていることもあるアリール）エタノールが生じる。
【０１３２】
更に式Ｉの化合物を得るために、式Ｉの化合物の合成において官能基の様々な変換が式Ｉの化合物又は中間体又は出発化合物で標準的な条件下で行うことができる。例えば、ヒドロキシ基は、エステル化して、カルボン酸エステル若しくはスルホン酸エステルを生ぜしめることができ、又はエーテル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、ＤＭＦ又はＮＭＰのようなアミド又はアセトン又はブタン−２−オンのようなケトンなどの不活性溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、それぞれのハロゲン化合物、例えば、ブロミド又はヨージドを用いるか、あるいは上記に言及されている光延反応の条件のもとでそれぞれのアルコールを用いてアルキル化することによって好都合に行われうる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤で処理することによってハロゲン化物に変換することができる。ハロゲン原子は、遷移金属触媒反応であってもよい置換反応で様々な基と交換することができる。ニトロ基は、例えば、触媒水素化によってアミノ基に還元することができる。アミノ基は、アルキル化［例えば、ハロゲン化合物との反応によるか、又はカルボニル化合物の還元的アミノ化によって］、あるいはアシル化又はスルホニル化［例えば、活性化されたカルボン酸又は酸クロリド若しくは酸無水物のようなカルボン酸誘導体若しくはスルホン酸クロリドとの反応によって］のための標準的な条件下で修飾することができる。カルボン酸エステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解すると、カルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、活性化、すなわち、式ＩＸの化合物について上記に概説したように反応性誘導体に変換し、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応させてエステル又はアミドを生ぜしめることができる。第１級アミドは、脱水すると、ニトリルを得ることができる。アルキル−Ｓ−基中、又はヘテロサイクリック環中の硫黄原子、又は基Ｒ23の一例である鎖中に出現する硫黄原子は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物を用いて酸化すると、スルホキシドモイエティ Ｓ（Ｏ）又はスルホンモイエティ Ｓ（Ｏ）2が得られる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような錯体水素化物で還元してアルコールにすることができる。しきＩの化合物の製造におけるすべての反応は、それ自体知られており、そして標準的な文献中、例えば、Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry, Thieme; 又は Organic Reactions, John Wiley & Sons; 又は R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons、そして本明細書中に引用されている参照中に述べられている手順に従うか又は準じて、当技術分野の当業者によく知られている方法で行うことができる。更に、溶液化学の手法によるほかに、式Ｉの化合物はまた、固相化学によっても得ることができる。
【０１３３】
この発明の別の主題は、すべての下記の化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物の、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈ、ＩＶｋ、ＩＶｍ、ＩＶｎ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ及びＸＶＩＩＩ［上記において、環Ａ及び基Ｇ、Ｇ1、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ3〜Ｒ6、Ｒ20〜Ｒ23、Ｒ23a、Ｒ23b、Ｒ23c、Ｒ24、Ｒ24a、Ｒ50、Ｒ80、Ｒa及びＲbは、上記と同様に定義される］の化合物を含む、式Ｉの化合物の合成において出現する新規な出発化合物及び中間体、及びその塩、及びその任意の溶媒和物、並びに合成中間体又は出発化合物としての使用である。式Ｉの化合物に関する上記に与えられている実施態様及び数および基の定義の一般的な説明、明細は、すべて、前記中間体及び出発化合物に同様に適用される。本発明の主題は、特に本明細書中に述べられている新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが遊離の化合物として、及び／又は特定の塩として述べられているか否かとは関係なく、それらは遊離の化合物の形で、及びそれらの塩の形で、そして特定の塩が更に、この特定の塩の形態で述べられていても、双方とも本発明の主題である。
【０１３４】
式Ｉの化合物は、下記で述べられている薬理学的試験及び当技術分野の当業者に知られている他の試験で示すことができるＥｄｇ−２受容体（ＬＰＡ1受容体）を阻害する。それ故、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、価値のある医薬活性化合物である。式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全及び収縮機能保持心不全（heart failure with preserved ejection fraction）を含む心不全、心筋症、心筋梗塞、梗塞後又は心臓手術後の心筋リモデリングを含む心筋リモデリング、血管硬化（vascular stiffness）を含む血管リモデリング、肺高血圧症を含む高血圧、門脈圧亢進症及び収縮期高血圧症、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、再狭窄(restenosis)、血栓症又は血管透過性障害などの心臓血管疾患の処置のため、心筋梗塞後又は心臓手術後の心臓保護などの心臓保護のため、腎臓保護のため、あるいは例えば、炎症又は、関節リウマチ、骨関節炎などの炎症性疾患、腎乳頭壊死、虚血／再灌流後の腎不全を含む腎不全、の処置のため、腎乳頭壊死又は虚血／再灌流後の腎不全を含む腎不全などの腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺疾患、免疫疾患、アレルギー患、腫瘍増殖、転移、代謝性疾患、特発性肺線維症を含む肺線維症、心臓線維症、血管線維症（vascular fibrosis）、血管周囲線維症（perivascular fibrosis）、腎尿細管間質性線維症（renal tubulointerstitial fibrosis）を含む腎線維症、肝線維症、ケロイド形成を含む線維化皮膚状態（fibrosing skin conditions）、膠原線維症、強皮症、全身性進行性硬化症及び腎性線維化性皮膚症、又はデュピュイトラン拘縮を含む線維症の他の型などの線維症、乾癬、神経障害性疼痛、糖尿病性疼痛又は炎症性疼痛などの疼痛、掻痒、網膜虚血／再灌流傷害（retinal ischemia/reperfusion damage）、黄斑変性、精神障害、神経変性疾患、脳神経障害、末梢神経障害、甲状腺機能亢進などの内分泌障害、瘢痕化障害又は創傷治癒障害の処置のために使用することができる。疾患の処置は、現存する病的変化又は生体の機能不全又は現存する症状の除去、緩和又は治癒を目的とする治療、並びに、その発生の防止又は抑制又はその発生した場合の減衰の目的で、それに罹患する可能性のあり、そしてこうした予防又は防止を必要とするヒト又は動物の病的変化又は生体の機能不全又は症状の予防又は防止の双方を意味するものと理解されなければならない。例えば、その病歴のため、心筋梗塞に罹患しやすい患者では、予防的又は防止的医学処置によって心筋梗塞の発生又は再発を防止することができるか、又はその程度及び後遺症を減少させることができ、あるいは、創傷治癒妨害を受けやすい患者では、予防的又は防止的医学処置によって、手術後の創傷治癒が好都合に促されうる。疾患の処置は、急性の場合でも、慢性の場合でも双方に生じうる。式Ｉの化合物の有効性は、下記で述べられている薬理学的試験及び当技術分野の当業者に知られている他の試験で示すことができる。
【０１３５】
それ故、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物は、動物、特に哺乳類及び具体的にはヒトにおいてそれ自体で医薬又は薬剤として、互いに混和するか、又は医薬組成物の形で使用することができる。この発明の主題はまた、医薬として使用するための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに有効な用量の活性成分としての少なくともひとつの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその溶媒和物、及び製薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い医薬的に無毒の又は無害のビヒクル及び／又は賦形剤、及び所望により、一つ又はそれより多い他の医薬活性化合物を含んでなる医薬組成物及び薬剤である。この発明の主題は更に、任意の一つの言及した疾患、例えば、心不全又は肺線維症、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症若しくは線維化する皮膚状態などの線維症を含む、上記又は下記に言及されている疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物、例えば、心不全又は肺線維症、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症又は線維化する皮膚状態などの線維症を含む、上記又は下記に言及した疾患の処置をする薬剤の製造のための式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物の使用［上記において疾患の処置は、上記に言及したその治療及び予防を含む］、並びにＥｄｇ−２受容体（ＬＰＡ1受容体）を阻害する薬剤の製造のためのその使用である。本発明の主題はまた、任意の一つの言及した疾患、例えば、心不全又は肺線維症、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、腎線維症、肝線維症若しくは線維化する皮膚状態などの線維症の処置を含む、上記又は下記に言及した疾患の処置方法であって、有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその溶媒和物を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含んでなる方法である。式Ｉの化合物及びこれらを含んでなる医薬組成物及び薬剤は、経腸的、例えば、経口、舌下又は直腸投与によって、非経口的、例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射又は点滴によって、又は局所的、経皮的（percutaneous）、経皮的（transdermal）、動脈内、鼻腔内又は眼球内投与などの別の投与方式によって投与することができる。
【０１３６】
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物はまた、他の医薬活性をもつ化合物と組み合わせて用いることもできる。［ここで、こうした組み合わせ使用では、分離、同時又は逐次投与するために、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物と、一つ又はそれより多い他の医薬活性をもつ化合物が一つの同じ医薬組成物中、又は二つ又はそれより多い医薬組成物中に存在することができる。こうした他の医薬活性をもつ化合物の例には、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ラミプリル、アンジオテンシンＩＩ受容体サブタイプ１（ＡＴ１）アンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈剤、ドロネダロン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−α）活性化剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲ−γ）活性化剤、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド類（prostanoids）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタン、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカー、利尿薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）活性化剤、ｓＧＣ増感剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、ホスホジエステラーゼタイプ５（ＰＤＥ５）阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス薬物類、アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害薬、スタチン類、胆汁酸再取り込み阻害剤（bile acid reuptake inhibitors）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体アンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト（vasopressin antagonists）、水利尿薬、ナトリウム水素交換輸送体サブタイプ１（ＮＨＥ１）阻害剤、ファクターＩＩ／ファクターＩＩａアンタゴニスト（factor II/factor IIa antagonists）、ファクターＩＸ／ファクターＩＸａアンタゴニスト、ファクターＸ／ファクターＸａアンタゴニスト、ファクターＸＩＩＩ／ファクターＸＩＩＩａアンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓剤、血小板阻害剤、線維素溶解促進剤類、トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤（thrombin-activatable fibrinolysis inhibitors）（ＴＡＦＩ）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ１）、クマリン類、ヘパリン類、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アセチルサルチル酸、治療用抗体類（therapeutic antibodies）、アブシキシマブを含むグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニスト、チマーゼ（chymase）阻害剤、細胞増殖抑制剤、タキサン類、パクリタキセル、ドセタキセル、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、チロシンキナーゼ阻害剤、イマチニブ、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）阻害剤、ピルフェニドン、マルチキナーゼ阻害剤（multi-kinase inhibitors）、及びソラフェニブがある。この発明の主題はまた、本明細書中に開示されている任意の一つまたはそれより多い式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及び溶媒和物と、任意の一つ又はそれより多い、例えば��一つ又は二つの言及した他の医薬活性化合物との前記の組み合わせ使用である。
【０１３７】
本発明による医薬組成物及び薬剤は通例、約０．５〜約９０パーセント（重量）の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその溶媒和物、そして一般に、単位投与量あたり、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜約３００ｍｇである式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその溶媒和物の活性成分の量を含む。医薬組成物の種類及び具体的な事例の他の詳細に左右されるが、この量は表示した量から逸脱することがありうる。医薬組成物及び薬剤の製造は、それ自体知られている方法で行うことができる。このためには、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は溶媒和物は、所望により、また、上記に言及したものなどの一つ又はそれより多い他の医薬活性化合物と組み合わせて、一つ又はそれより多い固体又は液体のビヒクル及び／又は賦形剤と一緒に混和し、ひいてはヒトの医薬又は動物薬に使用することができる投薬及び投与のための適切な形態にする。
【０１３８】
希釈剤又は増量剤、及び賦形剤ともみなされうるビヒクルとしては、式Ｉの化合物と望ましくないように反応しない適切な有機及び無機物質を使用することができる。医薬組成物及び薬剤中に含むことができる賦形剤又は添加剤の種類の例としては、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポー作用(depot effect)を達成する薬剤、乳化剤、例えば、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色剤、香味剤及び芳香剤を挙げることができる。ビヒクル及び賦形剤の例には、水、植物油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール、グリセロール、ポリオール、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールのようなアルコール、グリセロールトリアセタート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、乳糖又はとうもろこし澱粉のような澱粉などの炭水化物、塩化ナトリウム、ステアリン酸及びその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、タルク、ラノリン、ワセリン、又はその混合物、例えば、生理食塩水、又は水と一つ又はそれより多い有機溶媒との混合物（例えば、水とアルコールの混合物）がある。経口及び直腸使用の場合では、例えば、錠剤、フィルム・コーティング錠剤、シュガー・コーティング錠剤、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、坐剤、溶液（油性、アルコール性又は水性溶液、シロップ、ジュース又はドロップを含む）、更に懸濁液又はエマルションなどの医薬形態を使用することができる。例えば、注入又は点滴による非経口的使用の場合は、溶液、例えば、水溶液などの医薬形態を使用することができる。局所的使用の場合には、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ジェル、スプレー、泡状物、エアロゾル、溶液又は粉末などの医薬投与を使用することができる。更に適切な医薬形態には、例えば、インプラント及びパッチ及び吸入に適合した形態がある。式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩はまた、凍結乾燥することができ、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注入用組成物を製造する場合に使用することができる。特に局所適用の場合は、リポソーム組成物もまた適切である。医薬組成物及び薬剤はまた、一つ又はそれより多い他の活性成分及び／又は例えば、一つ又はそれより多いビタミン類を包含させることもできる。
【０１３９】
通例のように、式Ｉの化合物の投与量は、特定の場合の状況に左右され、慣習的に行われているルール及び手順に従って医師によって調整される。これは、例えば、投与される式Ｉの化合物及びその作用の強度及び期間、個体の症候群の特質及び重症度、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個体の応答性、処置が短期間であるか、又は長期的であるか、又は予防的であるか否か、あるいは、更なる医薬活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かによって左右される。通例、約７５ｋｇの体重である成人に投与する場合、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ（体重１ｋｇ、一日あたり）、特に、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ（体重１ｋｇ、一日あたり）（それぞれの場合に、体重１ｋｇあたりのｍｇ）の投与量が十分である。一日投与量は、単回用量の形態で投与することができるし、あるいは、いくつかの一回一回の用量、例えば、２、３又は４回の個々の用量に分割することができる。投与はまた、連続して、例えば、連続注入又は点滴によって行うこともできる。特定の場合の個体の反応次第であるが、指示された投与量から上方又は下方に逸脱することは必要でありうる。
【０１４０】
更に、ヒトの医薬及び動物薬中の医薬的に活性をもつ化合物としてだけではなく、式Ｉの化合物はまた、Ｅｄｇ−２受容体の阻害が意図される場合は、生化学的研究における補助として、又は科学的ツールとして、又は、例えば、生物学的サンプルのインビトロ診断における診断目的のためにも使用することができる。式Ｉの化合物及びその塩はまた、更なる医薬的に活性を持つ物質を製造するための中間体として使用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１４１】
次の実施例によって本発明が説明される。
略語
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＡＤ    ジイソプロピル アゾジカルボキシラート
ＤＩＣ      １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＡ        酢酸エチル
ＥＤＩＡ    Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩ＦＭＯＣ    フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ＨＥＰ      ヘプタン
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＮＭＭ      Ｎ−メチル−モルホリン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０１４２】
通例、反応はアルゴン下で行われた。塩基性基を含む実施例化合物を逆相（ＲＰ）カラム物質・分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製する場合は、慣例により、溶離剤は、トリフルオロ酢酸を含んでいる水とアセトニトリルのグラジエント混合物であり、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件などの後処理の詳細次第であるが、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形で一部が得られた。実施例化合物の名称及び構造式には、これらの含有されているトリフルオロ酢酸は明示されていない。
【０１４３】
製造された化合物は、通例、分光分析データ及びクロマトグラフィーデータ、特に、質量分析（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒt；分単位）によってキャラクタライズされた［これらは、結合した分析ＨＰＬＣ／ＭＳキャラクタリゼーション（ＬＣ／ＭＳ）、及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって得られた］。特段明示しない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚで、溶媒としてＤ6−ＤＭＳＯ中２９８Ｋで記録された。ＮＭＲキャラクタリゼ−ションでは、プリントアウト上で決定してピークの化学シフト δ（ｐｐｍ）、水素原子の数（Ｈ）及び多重度（ｓ：一重線，ｄ：二重線，ｄｄ：二重の二重線（double doublet），ｔ：三重線，ｄｔ：二重の三重線（double triplet），ｑ：四重線，ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード）が与えれらる。ＭＳキャラクタリゼーションでは、通例、使用されるイオン化方法次第で形成された、分子イオンピーク［Ｍ］，例えば、［Ｍ+］、又はイオン［Ｍ＋１］、例えば［（Ｍ＋１）+］、すなわち、プロトン化された分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）+］（［ＭＨ+］と短縮される）、又はイオン［Ｍ−１］、例えば、［（Ｍ−１）-］、すなわち脱プロトンかされた分子イオン［（Ｍ−Ｈ）-］等の関連イオンのピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。一般的には、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）であった。使用されたＬＣ／ＭＳ方法の詳細は次の通りである。
【０１４４】
方法 ＬＣ１
カラム：YMC J'sphere H80，２０×２．１ｍｍ，４μｍ；３０℃；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：４％Ａ＋９６％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．４分以内）、次いで４％Ａ＋９６％Ｂまで（０．０５分以内）、次いで４％Ａ＋９６％Ｂ（０．０５分間）ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１４５】
方法 ＬＣ２
カラム：YMC J'sphere H80，２０×２．１ｍｍ，４μｍ；３０℃；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：４％Ａ＋９６％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．４分以内）、次いで４％Ａ＋９６％Ｂまで（０．０５分以内）、次いで４％Ａ＋９６％Ｂ（０．０５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１４６】
方法 ＬＣ３
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分まで；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）まで；次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（０．２分以内）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１４７】
方法 ＬＣ４
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（３．４分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（１．０分間）、次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（０．２分以内）、次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１４８】
方法 ＬＣ５
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１４９】
方法 ＬＣ６
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（０．５分以内）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５０】
方法 ＬＣ７
カラム：Thermo Javelin C18，４０×２．１ｍｍ，５μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ；グラジエント：２％Ａ＋９８％Ｂ〜８０％Ａ＋２０％Ｂ（７．０分以内）、次いで１００％Ａ＋０％Ｂまで（０．２分以内）、次いで１００％Ａ＋０％Ｂ（１．０分間）、次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．３分以内）、次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５１】
方法 ＬＣ８
カラム：Thermo Javelin C18，４０×２．１ｍｍ，５μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ；グラジエント：２％Ａ＋９８％Ｂ〜８０％Ａ＋２０％Ｂ（５．０分以内）、次いで１００％Ａ＋０％Ｂまで（０．２分以内）、次いで１００％Ａ＋０％Ｂ（１．０分間）、次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．３分以内）、次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５２】
方法 ＬＣ９
カラム：HP Waters Atlantis dC18，５０×２．１ｍｍ，５μｍ；流速：０．６ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ＴＦＡ；グラジエント：２％Ａ＋９８％Ｂ〜８０％Ａ＋２０％Ｂ（５．０分以内）、次いで１００％Ａ＋０％Ｂまで（０．２分以内）、次いで１００％Ａ＋０％Ｂ（１．０分間）、次いで２％Ａ＋９８％Ｂまで（０．３分以内）、次いで２％Ａ＋９８％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５３】
方法 ＬＣ１０
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／
分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ（０．５分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（３．０分以内）、次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（０．５分以内）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５４】
方法 ＬＣ１１
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（２．５分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５５】
方法 ＬＣ１２
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：２％Ａ＋９８％Ｂ（１分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（４分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（１．２５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５６】
方法ＬＣ１３
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１．３ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ（０．５分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（３分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５７】
方法 ＬＣ１４
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，５０℃；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ（０．３分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（３．２分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１５８】
方法 ＬＣ１５
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，５０℃；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜６０％Ａ＋４０％Ｂ（３．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１分間）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂまで（０．２分以内）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＡＰＣＩ+
【０１５９】
方法 ＬＣ１６
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜６０％Ａ＋４０％Ｂ（３．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１分間）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂまで（０．２分以内）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ-
【０１６０】
方法 ＬＣ１７
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜６０％Ａ＋４０％Ｂ（３．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１分間）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂまで（０．２分以内）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１６１】
方法 ＬＣ１８
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．７ｍｌ／分、５０℃、溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ（０．２分間）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂまで（２．２分以内）、次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（１．１分間）、次いで５％Ａ＋９５％Ｂまで（０．１分以内）、次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．９分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１６２】
方法 ＬＣ１９
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，５０℃，溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜６０％Ａ＋４０％Ｂ（３．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１分間）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂまで（０．２分以内）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１６３】
方法 ＬＣ２０
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０８％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜９８％Ａ＋２％Ｂ（１８分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１分間）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂまで（０．５分以内）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂ（０．５分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１６４】
方法 ＬＣ２１
カラム：Waters XBridge C18，５０×４．６ｍｍ，２．５μｍ；流速：１．３ｍｌ／分，５０℃，溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：水＋０．１％ギ酸；グラジエント：３％Ａ＋９７％Ｂ〜６０％Ａ＋４０％Ｂ（３．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂまで（０．５分以内）、次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（１分間）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂまで（０．２分以内）、次いで３％Ａ＋９７％Ｂ（１．３分間）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ-
【０１６５】
方法 ＬＣ２２
カラム：YMC J'sphere H80，３３×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１ｍｌ／分；溶離剤Ａ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：水＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５％Ａ＋９５％Ｂ〜９５％Ａ＋５％Ｂ（３．７分以内）；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+
【０１６６】
実施例１
２−［４−ブロモ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１８】
0005785491.tif 000019
【０１６７】
工程１：４−ブロモ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した。２−（３−メチルフェニル）−エタノール（２−ｍ−トリル−エタノール）（０．７０７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そしてＤＩＡＤ（１．０５ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら徐々に加えた。氷浴を取り除き、そして撹拌を終夜室温で継続した。揮発性成分を、真空で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）によって精製すると、１．５５ｇの表題化合物が得られた。
【０１６８】
工程２：４−ブロモ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
工程１の化合物（０．５０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（７．１ｍｌの１Ｍ水溶液（すなわち、１リットルあたり１モル））を加え、そして混合物を終夜反応させた。混合物を２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で蒸発・乾固すると、０．４１４ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 13.2 (br s, 1H); 7.7 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.22-7.11 (m, 3H); 7.02 (d, 1H); 4.30 (t, 2H); 3.03 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
【０１６９】
工程３：２−［４−ブロモ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（０．４１０ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＥＤＩＡ（０．７９０ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、及び２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（０．２４６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を氷浴中で冷却し、そしてＥＤＣ（３５２ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。揮発性成分を真空で蒸発させ、混合物を２Ｎ 塩酸とＥＡの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）によって精製すると、０．５６ｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．９８分；ｍ／ｚ＝５０８．１／５１０．１［ＭＨ+］
【０１７０】
実施例２
２−［４−ブロモ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１９】
0005785491.tif 000020
実施例１の化合物（６０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（０．５９ｍｌの１Ｍ水溶液）を加え、そして混合物を６０℃で２０分間反応させた。混合物を２Ｎ 塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で蒸発・乾固した。残留物をジエチルエーテルとＨＥＰの混合物を加えて終夜撹拌し、ろ過し、そして固形物を真空で乾燥すると、４３ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 8.87 (s, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 7.25-7.11 (m, 7H); 7.02 (d, 1H); 4.27 (t, 2H); 3.60 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.02 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０１７１】
実施例３
２−［４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２０】
0005785491.tif 000021
【０１７２】
工程１：４−ニトロ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．００ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）及び２−（３−メチルフェニル）−エタノール（０．８２９ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１に準じて反応させると、１．３９ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.96 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.18 (t, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.41 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０１７３】
工程２：４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
工程１の化合物（９００ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６ｍｌ）に溶解し、そしてメタンチオールナトリウム（sodium methanethiolate）（０．２３ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０時間反応させ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液とＥＡの間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）精製すると、６００ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.56 (d, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.21-7.12 (m, 3H); 7.02 (d, 1H); 4.25 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.29 (s, 3H)
【０１７４】
工程３：４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
工程２の化合物（４５０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を実施例２に準じて加水分解すると、３９５ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.8 (br s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.23-7.10 (m, 4H); 7.02 (d, 1H); 4.25 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.00 (t, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.29 (s, 3H)
【０１７５】
工程４：２−［４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程３の化合物（３９５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（２９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロリド（３．９ｍｌの２Ｍ溶液（ＤＣＭ中））を室温で加えた。混合物を６０分間撹拌し、真空で蒸発・乾固し、ジオキサンに溶解し、そして再度蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、そして溶液を、徐々に撹拌しながら、氷冷した２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（５．４２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、ＥＡ及び過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加えた。２時間後、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。５８２ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 8.86 (s, 1H); 7.5 (dd, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.25-7.11 (m, 8H); 7.02 (d, 1H); 4.23 (t, 2H); 3.61 (d, 2H); 3.60 (s, 3H); 3.37 (d, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.28 (s, 3H)
【０１７６】
実施例４
２−［４−メチルスルファニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２１】
0005785491.tif 000022
実施例３の化合物（５８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を、実施例２に準じて加水分解すると、４８０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.4 (br s, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.24-7.11 (m, 8H); 7.02 (d, 1H); 4.24 (t, 2H); 3.59 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.39 (s, 3H); 2.28 (s, 3H)
【０１７７】
実施例５
２−［４−メタンスルフィニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２２】
0005785491.tif 000023
実施例４の化合物（１００ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）を、酢酸（７．５ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（７４ｍｇ（３０％溶液・水中），０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で９時間反応させた。混合物をＥＡと１％亜硫酸ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌し、ろ過し、真空で乾燥すると、７９ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．４８分；ｍ／ｚ＝４７８．２［ＭＨ+］
【０１７８】
実施例６
２−［４−メタンスルホニル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２３】
0005785491.tif 000024
実施例４の化合物（１４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、酢酸（７．５ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（１０３ｍｇ（３０％溶液・水中），０．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を７０℃で８時間反応させた。混合物をＥＡと１％亜硫酸ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ジエチルエーテルを加えて撹拌し、ろ過し、真空で乾燥すると、１４３ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．５５分；ｍ／ｚ＝４９４．０［ＭＨ+］
【０１７９】
実施例７
２−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２４】
0005785491.tif 000025
４−アセチル−３−ヒドロキシ−安息香酸（M. E. Zwaagstra et. al., J. Med. Chem.
40 (1997), 1075-1089）を、実施例１の工程３に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させた。得られた２−［４−アセチル−３−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステルから、実施例１の工程１に準じて２−（３−メチルフェニル）−エタノールとの反応によって表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．８３分；ｍ／ｚ＝４７２．２［ＭＨ+］
【０１８０】
実施例８
２−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２５】
0005785491.tif 000026
実施例７の化合物から、実施例２に準じて水酸化リチウムを用いる加水分解によって表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６７分；ｍ／ｚ＝４５８．０［ＭＨ+］
【０１８１】
実施例９
２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２６】
0005785491.tif 000027
実施例７の化合物（３００ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのエタノールに溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２４．１ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして撹拌を４時間継続した。混合物を、ＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を分取ＲＰＨＰＬＣによって（水／ＡＣＮグラジエント）精製すると、２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル及び２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．７０分；ｍ／ｚ＝４７４．２［ＭＨ+］（２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル）
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．７６分；ｍ／ｚ＝４８８．２［ＭＨ+］（２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル）
メチルエステルとエチルエステルの混合物から、実施例２に準じて水酸化リチウムを用いる加水分解によって表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．５４分；ｍ／ｚ＝４６０．２［ＭＨ+］
【０１８２】
実施例１０
２−［４−エチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２７】
0005785491.tif 000028
実施例９の化合物（８０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解し、そしてH-cubeTM水素化反応器（ThalesNano, Budapest, Hungary）中、１００バール（bar）の水素圧で１０％パラジウム／炭カートリッジを介して水素添加した。混合物を、蒸発・乾固し、そして残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。
1H-NMR: δ = 12.3 (br s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.40-7.33 (m, 2H); 7.25-7.12 (m, 7H); 7.10 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.59 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.02 (t, 2H); 2.56-2.51 (m, 2H); 2.27 (s, 3H);1.02 (t, 3H)
【０１８３】
実施例１１
２−［４−（１−フルオロ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２８】
0005785491.tif 000029
実施例９で得られた２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル及び２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステルの混合物（５０ｍｇ）を、ＤＣＭに溶解し、そしてジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（diethylaminosulfur trifluoride）（３３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた（２回目は３．５時間後）。ＨＰＬＣで検出して、完全な変換後、混合物を、ＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＨＥＰ／ジエチルエーテル混合物を加えて撹拌し、ろ過し、真空で乾燥した。得られたエステルを実施例２に準じて加水分解すると、１２ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.4 (br s, 1H); 8.82 (s, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.37 (d,
1H); 7.25-7.12 (m, 6H); 7.10 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 5.83/5.74 (dq, 1H); 4.26 (t, 2H); 3.58 (d, 2H); 3.39 (d, 2H); 3.02 (d, 2H); 2.27 (s, 3H);1.40/1.35 (dd, 3H)
【０１８４】
実施例１２
２−［４−エトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化２９】
0005785491.tif 000030
【０１８５】
工程１：４−エトキシ−３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル（３．００ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、炭酸カリウム（２．２１ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、次いでヨードエタン（iodoethane）（２．４９ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、炭酸カリウム及びヨードエタンの添加を繰り返し、混合物を再度終夜撹拌した。混合物を、２Ｎ塩酸及びＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．２８分；ｍ／ｚ＝２１１．１［ＭＨ+］
【０１８６】
工程２：２−［４−エトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
実施例１の工程１に準じて２−（３−メチルフェニル）−エタノールと反応させ、実施例２に準じてエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸を実施例１５の工程１に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル基を加水分解することによって、表題化合物が工程１の化合物から得られた。
1H-NMR: δ = 12.4 (br s, 1H); 8.64 (s, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.22-7.10 (m, 7H); 7.02 (d, 1H); 6.99 (d, 1H); 4.16 (t, 2H); 4.04 (q, 2H); 3.53 (d, 2H); 3.3-3.4 (2H); 2.98 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.32 (t, 3H)
【０１８７】
実施例１３
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
0005785491.tif 000031
【０１８８】
工程１：４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸
実施例１の工程１に準じて２−（３−メチルフェニル）−エタノールと反応させ、そして実施例２に準じてエステル基を加水分解することによって、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.65 (br s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.17-7.15 (m, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.06-7.02 (m, 2H); 4.19 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
【０１８９】
工程２：２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（１．９８ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（１０ｍｌ）に溶解し、そして６０℃で２０分間撹拌した。溶液を真空で蒸発・乾固し、そして残留物を真空でジオキサンを加えて２回蒸発させた。残留物を、少量のＤＣＭに溶解し、そしてＥＡ中の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（１．５０ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）と過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液のよく撹拌した混合物に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。層分離し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物にジエチルエーテルを加えて終夜撹拌し、ろ過し真空で乾燥すると、１．９２ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ= 8.78 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.24-7.14 (m, 6H); 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.01 (d, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.59 (d, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.36 (d, 2H); 3.00 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０１９０】
実施例１４
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化３１】
0005785491.tif 000032
実施例１３の化合物（１．９２ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１０ｍｌ，１Ｍ溶液（水中））を加え、そして混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をＥＡ中で終夜撹拌し、ろ過し、そして結晶を真空で乾燥すると、１．３５ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.36 (br s, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.23-7.13 (m, 6H); 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.58 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.00 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０１９１】
実施例１５
２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
【化３２】
0005785491.tif 000033
【０１９２】
工程１：２−（３−アセトキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アセトキシ−４−メトキシ−安息香酸（５．００ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（１６７ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及びオキサリルクロリド（３５．６ｍｌ・２Ｍ溶液（ＤＣＭ中））を室温で加えた。混合物を２０分間撹拌し、真空で蒸発・乾固し、残留物を、ＤＣＭに再度溶解し、そして再度蒸発させた。残留物を、ＤＣＭに溶解し、そして２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（５．４２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、ＥＡ及び過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の撹拌混合物に徐々に加えた。９０分後、有機層を分離し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、２Ｍ塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、８．９５ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 8.88 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.28-7.13 (m, 5H); 3.81 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.58 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 2.27 (s, 3H)
【０１９３】
工程２：２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（３．４４ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２４８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発・乾固し、残留物をＥＡと１Ｎ 塩酸の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、２．８０ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 9.14 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.24-7.20 (m, 2H); 7.19-7.13 (m, 2H); 6.93 (d, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.60 (s, 3H); 3.56 (d, 2H); 3.38 (d, 2H)
【０１９４】
工程３：２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（０．３８０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．４６１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した。２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（０．２８１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．３５９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を真空で蒸発させ、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、０．２１７ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 8.78 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.28-7.20 (m, 4H); 7.20-7.13 (m, 2H); 7.13-7.08 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.18 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.62-3.55 (m, 5H); 3.38 (d, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.45 (s, 3H)
【０１９５】
実施例１６
２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化３３】
0005785491.tif 000034
実施例１５の化合物（１９５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１．９９ｍｌ・１Ｍ水溶液，１．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、１８０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.37 (br s, 1H); 8.65 (s, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.29-7.18 (m, 4H); 7.18-7.08 (m, 4H); 7.01 (d, 1H); 4.17 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.54 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.45 (s, 3H)
【０１９６】
実施例１７
２−｛３−［２−（３−メタンスルフィニル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化３４】
0005785491.tif 000035
実施例１６の化合物（３５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を、酢酸（２．５ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（４３ｍｇ・３０％溶液（水中），０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＥＡと１％亜硫酸ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、３６ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.3 (br s, 1H); 8.62 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.56-7.47 (m, 4H); 7.43 (d, 1H); 7.23-7.19 (m, 2H); 7.17-7.12 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.24 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.57 (d, 2H); 3.38 (d, 2H); 3.14 (t, 2H); 2.72 (s, 3H)
【０１９７】
実施例１８
２−｛３−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化３５】
0005785491.tif 000036
表題化合物が、反応温度を７０℃にしたことを除いては実施例１７に準じて合成された。収量：３６ｍｇ。
1H-NMR: δ = 12.35 (br s, 1H); 8.64 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.22-7.19 (m, 2H); 7.18-7.12 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.24 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.56 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.19 (s, 3H); 3.18 (t, 2H)
【０１９８】
上記の実施例に準じて、表１に掲記されている式Ｉｍの実施例化合物が製造された。表１中の基Ｒ90の式中、記号
【化３６】
0005785491.tif 000037
と交差している線は、基Ｒ90が、式Ｉｍに示したベンゾイル基の３位に結合している酸素原子にこれを介して結合する遊離の結合を表している。すなわち、完全な分子の式では、前記の記号と交差している線の末端のエンドポイントがベンゾイル基の３位に結合している酸素原子で終わっている。化合物は、２−［３−（Ｒ90−オキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例２１の場合には、２−｛３−［２−（３−シクロプロピル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０１９９】
【化３７】
0005785491.tif 000038
【０２００】
【表１】
0005785491.tif 000039
【０２０１】
【表２】
0005785491.tif 000040
【０２０２】
【表３】
0005785491.tif 000041
【０２０３】
【表４】
0005785491.tif 000042
【０２０４】
【表５】
0005785491.tif 000043
【０２０５】
【表６】
0005785491.tif 000044
【０２０６】
【表７】
0005785491.tif 000045
【０２０７】
【表８】
0005785491.tif 000046
【０２０８】
【表９】
0005785491.tif 000047
【０２０９】
【表１０】
0005785491.tif 000048
【０２１０】
【表１１】
0005785491.tif 000049
【０２１１】
実施例９２（出発化合物）
（１−ｍ−トリル−シクロプロピル）−メタノール
【化３８】
0005785491.tif 000050
ｍ−トリルアセトニトリル（１．００ｇ，７．６２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（１．８６ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、そしてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５５ｍｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら徐々に加えた。３０分間撹拌後、混合物を、ＥＡと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理した（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）後、１−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボニトリルと出発化合物 ｍ−トリルアセトニトリルのおよそ１：１混合物が得られた。
【０２１２】
得られたニトリルの混合物（５００ｍｇ）を、エタノール（２ｍｌ）及び５０％水酸化カリウム水溶液（２ｍｌ）に溶解した。混合物を、しっかりと閉じたバイアル中、１４０℃で４時間マイクロ波加熱を用いて反応させた。次いで混合物を、ＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を、塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固すると、１−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボン酸アミドとｍ−トリル−アセトアミドの混合物が得られた。
【０２１３】
得られたアミドの混合物（６００ｍｇ）を、酢酸（８．５ｍｌ）及び無水酢酸（１４．５ｍｌ）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．９７ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加え、そして混合物を３０分間６０℃に加熱した。真空で蒸発・乾固した後、残留物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固すると、およそ１：１の１−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボン酸及びｍ−トリル−酢酸混合物が生じた。
【０２１４】
得られた酸の混合物（４３０ｍｇ）を、ジメトキシエタン（８ｍｌ）に溶解し、ＮＭＭ（２７２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロホルマート（３６７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。数分後、混合物を、ろ過し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３６９ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を透明なろ液に加えた。水を注意深く添加した後（４ｍｌ；水素が激しく形成）、撹拌を反応が停止するまで数分間継続し、混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製すると（水／ＡＣＮ グラジエント）、１３３ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.18-7.06 (m, 3H); 6.98 (d, 1H); 4.59 (t, 1H); 3.51 (d, 2H); 0.83-0.78 (m, 2H); 0.70-0.67 (m, 2H)
【０２１５】
実施例９３（出発化合物）
２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エタノール
【化３９】
0005785491.tif 000051
M. Jorgensen et al., J. Am. Chem. Soc. 124 (2002), 12557-12565中に述べられている手順に準じて、最初のフラスコ中にジシクロヘキシルアミン（３．０６ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を、トルエンに溶解し、そして氷浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（６．１４ｍｌ，２．５Ｍ溶液（ヘキサン中））を加えた。５分後、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。第二のフラスコに、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム・テトラフルオロボレート（tri-(tert-butyl)phosphonium tetrafluoroborate）（８３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４６ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を充填し、そしてアルゴンで完全にフラッシュした。トルエン（１００ｍｌ）を加え、引き続いて３−ブロモ−４−フルオロ−トルエン（２．９０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）そして最初のフラスコの内容物を加えた。終夜撹拌後、形成された懸濁液を小さいシリカゲル・プラグ上でろ過し、これを、ジエチルエーテルを用いて繰り返し洗浄した。ろ液を真空で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、２．８１ｇの（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
1H-NMR: δ = 7.12-7.07 (m, 2H); 7.03 (t, 1H); 3.54 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.39 (s, 9H)
【０２１６】
フラスコに水素化リチウムアルミニウム（０．８４６ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を充填し、そしてアルゴンでフラッシュした。ＴＨＦ（８ｍｌ）を加え、そして得られた（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを徐々に撹拌しながら加えた。反応は、速やかに起きた。２分後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）及びＥＡ（２．５ｍｌ）を加えた。次いで水を灰色がかった沈殿物が形成されるまで撹拌しながら注意深くそして徐々に加えた。溶液をデカントし、そして沈殿物をＥＡで洗浄した。合わせた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、０．５５ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.10 (d, 1H); 7.05-6.96 (m, 2H); 4.70 (t, 1H); 3.56 (dt, 2H); 2.71 (t, 2H); 2.25 (s, 3H)
【０２１７】
実施例９４
２−｛３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化４０】
0005785491.tif 000052
【０２１８】
工程１：３−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
メチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアート（５００ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０８ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却し、そして２−（３−ブロモフェニル）−エタノール（６６２ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（８８６ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を順に加えた。撹拌を３時間室温で継続した。反応混合物を、蒸発・乾固し、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、９００ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.62-7.58 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.08 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H)
【０２１９】
工程２：３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
フラスコに、シアン化亜鉛（１２９ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ，０．０５４７ｍｍｏｌ）を充填した。アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１．９ｍｌ）中の工程１の化合物（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に加えた。１５０℃で１時間撹拌、そして冷却後、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、そしてセライトろ過した。ろ液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、２７５ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.85 (s, 1H); 7.70 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.44 (d,
1H); 7.07 (d, 1H); 4.26 (t, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.11 (t, 2H)
【０２２０】
工程３：３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸
工程２の化合物（２７４ｍｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（４．４２ｍｌ・１Ｍ水溶液，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、１６０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.65 (br s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.73-7.68 (m, 2H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 4.25 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.11 (t, 2H)
【０２２１】
工程４：２−｛３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１５の工程１に準じて、工程３の化合物及び２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩から、表題化合物が７９％の収率で得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ２）：Ｒt＝１．６３分；ｍ／ｚ＝４７１．１［ＭＨ+］
【０２２２】
工程５：２−｛３−［２−（３−シアノ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
反応を室温で行ったということを除いては、工程３に準じて、工程４の化合物から、水酸化リチウムを用いて加水分解することによって表題化合物が３７％の収率で得られた。1H-NMR: δ = 12.35 (br s, 1H); 8.61 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.72-7.68 (2d, 2H); 7.54-7.49 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.24-7.20 (m, 2H); 7.18-7.13 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.58 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.11 (t, 2H)
【０２２３】
実施例９５
２−｛３−［２−（３−カルバモイル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化４１】
0005785491.tif 000053
実施例９４の工程３に準じて、実施例９４の化合物を、水酸化リチウムと６０℃で５０分間反応させた。得られた表題化合物と２−｛３−［２−（３−カルボキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸（実施例９６）の混合物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって分離した。1H-NMR: δ = 12.3 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.53-7.47 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.23-7.19 (m, 2H); 7.17-7.12 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.59 (d, 2H); 3.38 (d, 2H); 3.10 (t, 2H)
【０２２４】
実施例９６
２−｛３−［２−（３−カルボキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化４２】
0005785491.tif 000054
表題化合物は、実施例９５中で述べられているように製造された。
1H-NMR: δ = 13.0-12.2 (br, 2H); 8.62 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.47-7.42 (m, 2H); 7.22-7.19 (m, 2H); 7.17-7.12 (m, 2H);
7.00 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.78 (s, 3H); 3.59 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.12 (t, 2H)
【０２２５】
実施例９７
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
0005785491.tif 000055
（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステル（０．１１３ｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９４．８ｍｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。混合物を−３０℃に冷却し、そして３，４−ビス−クロロメチル−チオフェン（５０ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。次いで混合物を再度氷浴中に入れ、そして反応を２０分間進行させた。混合物を、２Ｎ塩酸を用いて酸性にし、１０分間撹拌し、そして水とジエチルエーテルの間で分配した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて中和し、そしてＥＡで抽出した。合わせたＥＡ抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、ろ過し、蒸発・乾固し、メタノール中の塩化水素を用いて酸性にし、そして蒸発・乾固した。残留物を、ジエチルエーテル／ＨＥＰ混合物を加えて撹拌し、そして固形物をろ過し、真空で乾燥すると、粗５−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル・塩酸塩が得られた。一部の粗化合物（２７ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）は、更に精製することなく、実施例１５の工程１に準じて４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸と反応させた。分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮグラジエント）した後、２３ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 8.78 (s, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.22-7.14 (m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.08-6.99 (m, 4H); 4.18 (t, 2H); 4.05 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.33 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 3.00 (t, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.09 (t, 3H)
【０２２６】
実施例９８
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸
【化４４】
0005785491.tif 000056
実施例９７の化合物（２１ｍｇ、０．０４３８ｍｍｏｌ）を、実施例９４の工程３に準じて加水分解した。蒸発・乾固した後、残留物を、ジエチルエーテルを加えて撹拌し、ろ過し真空で乾燥すると、１６ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 8.69 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.21-7.09 (m, 3H); 7.05-6.98 (m, 4H); 4.19 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.30 (d, 2H); 3.11 (d, 2H); 3.00 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
【０２２７】
実施例９９
５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
【化４５】
0005785491.tif 000057
実施例９７及び９８に準じて、２，３−ビス−クロロメチル−チオフェンから出発して表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６０分；ｍ／ｚ＝４５２．０［ＭＨ+］
【０２２８】
実施例１００
２−クロロ−５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
【化４６】
0005785491.tif 000058
【０２２９】
工程１：５−クロロ−２，３−ビス−クロロメチル−チオフェン
２，３−ビス−クロロメチル−チオフェン（５００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。塩化スルフリル（３７２ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡ、水及び過剰の固体炭酸水素ナトリウム間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、２４０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.13 (s, 1H); 5.16 (s, 2H); 4.76 (s, 2H)
【０２３０】
工程２：２−クロロ−５−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
工程１の化合物から、実施例９７の工程１に準じて、（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステルとの反応、実施例１の工程３に準じて４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸との反応、そして実施例２に準じてエステル加水分解によって表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．７４分；ｍ／ｚ＝４８６．０／４８８．０［ＭＨ+］
【０２３１】
実施例１０１
６−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン(pyrindine)−６−カルボン酸
【化４７】
0005785491.tif 000059
【０２３２】
工程１：６−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル
イソシアノ−酢酸メチルエステル（１１２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）及び２，３−ビス−クロロメチル−ピリジン（２００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）すると、６−イソシアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸メチルエステルが得られた。化合物を、エタノール（１ｍｌ）中の塩化チオニル（１４７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして終夜還流した。混合物を蒸発・乾固し、残留物にＨＥＰを加えて撹拌し、ろ過し真空で乾燥した。得られた生成物を、実施例１５の工程１に準じて４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸と反応させ、表題化合物は分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮグラジエント）された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．２２分；ｍ／ｚ＝４７５．２［ＭＨ+］
【０２３３】
工程２：６−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸
工程１の化合物を、実施例９４の工程３に準じて水酸化リチウムを用いて加水分解すると、５ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４４７．１［ＭＨ+］
【０２３４】
実施例１０２
２−｛［５−アセチル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化４８】
0005785491.tif 000060
実施例１の工程１に準じて５−アセチル−４−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを２−（３−メチルフェニル）−エタノールと反応させ、次に実施例２に準じてエステル加水分解し、実施例１５の工程１に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル加水分解して表題化合物が合成された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６６分；ｍ／ｚ＝４６４．０［ＭＨ+］
【０２３５】
実施例１０３
２−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化４９】
0005785491.tif 000061
【０２３６】
工程１：５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアート及び２−（３−クロロフェニル）−エタノールを、実施例１の工程１に準じて反応させた。得られた３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．７５０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を氷冷した１００％硝酸（１０ｍｌ）に徐々に加えた。氷浴を取り除き、そして撹拌を終夜継続した。混合物を、ＥＡ、水及び過剰の炭酸水素ナトリウムの撹拌混合物中に注意深く移し、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。固形残留物を、ジエチルエーテルで抽出し、そしてエーテル溶液を蒸発させた。残留物を、ＨＥＰを加えて撹拌し、そして固形物を、ろ過し、真空で乾燥すると、０．６８０ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.63 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.37-7.27 (m, 3H); 4.36 (t, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.10 (t, 2H)
【０２３７】
工程２：２−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物から、実施例２に準じてエステル基を加水分解し、実施例１５の工程１に準じて得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル基を加水分解をし、表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.5 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.38-7.28 (m, 3H); 7.25-7.20 (m, 2H); 7.18-7.12 (m, 2H); 6.97 (s, 1H); 4.31 (t, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.56 (d, 2H); 3.3 (d, 2H); 3.10 (t, 2H)
【０２３８】
実施例１０４
２−｛２−ブロモ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化５０】
0005785491.tif 000062
【０２３９】
工程１：２−ブロモ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
実施例１の工程１に準じて、メチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアート及び２−（３−クロロフェニル）−エタノールを反応させた。得られた３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２３０ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、臭素（２２４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、反応管理を１時間毎におこなって９５℃で撹拌した。反応がそれ以上進行しない場合は、更に臭素を加えた。５時間後、反応が完了した。揮発性成分を真空で蒸発させ、残留物を、ＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、１８０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.45-7.42 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.36-7.26 (m, 3H); 7.25 (s, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.04 (t, 2H)
【０２４０】
工程２：２−｛２−ブロモ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物から、実施例２に準じてエステル基を加水分解し、実施例１５の工程１に準じて得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、実施例２に準じてエステル基を加水分解することによって表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６４分；ｍ／ｚ＝５４４．０／５４６．０［ＭＨ+］
【０２４１】
実施例１０５
２−｛２−クロロ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化５１】
0005785491.tif 000063
【０２４２】
工程１：２−クロロ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
実施例１の工程１に準じて、メチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアート及び２−（３−クロロフェニル）−エタノールを反応させた。得られた３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３００ｍｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（３８１ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、及びジルコニウムテトラクロリド（１２９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）中に懸濁し、そして混合物を還流下で出発物質を使い果たすまで５時間撹拌した。混合物を、ＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、１１８ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．８２分；ｍ／ｚ＝３５５．０／３５７．０［ＭＨ+］
【０２４３】
工程２：２−｛２−クロロ−５−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物から、実施例２に準じてエステル基の加水分解を行い、実施例１５の工程１に準じて得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル基の加水分解を行い表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６４分；ｍ／ｚ＝５００．１／５０２．１［ＭＨ+］
【０２４４】
実施例１０６
２−［３−フルオロ−４−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化５２】
0005785491.tif 000064
【０２４５】
工程１：３−アセトキシ−５−アミノ−４−メトキシ−安息香酸
３−アセトキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸（４．５０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）（R. T. Borchardt et al., J. Med. Chem. 25 (1982), 312-323； F. Tiemann et al., Ber. dt. Chem. Ges. 9 (1876), 937）を、エタノール（１８０ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）中の０．５Ｍ塩化水素に溶解し、そしてH-CubeTM水素化反応器中、１００バールの水素、４０℃で１０％パラジウム／炭カートリッジ上で水素添加した。混合物を蒸発・乾固すると、４．１ｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝０．７５分；ｍ／ｚ＝２２６．０［ＭＨ+］
【０２４６】
工程２：３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸
工程１の化合物（２．０ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を、テトラフルオロホウ酸水溶液（４８％，４．５ｍｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（６１２ｍｇ，８．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、トルエンを油状の残留物に加え、そして混合物を１００℃で４時間加熱した。混合物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、１７０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.9 (br s, 1H); 10.1 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H); 3.85 (s, 3H)
【０２４７】
工程３：３−アセトキシ−５−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸
工程２の化合物（１６９ｍｇ，９１３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１．７５ｍｌ）中に懸濁し、そして１００℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、水（２ｍｌ）を加え、そして混合物を６０℃で１時間撹拌した。冷却すると、結晶が形成し、これをろ別し、真空で乾燥すると１２０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 13 (br s, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 3.92 (s, 3H); 2.32 (s, 3H)
【０２４８】
工程４：２−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程３の化合物（１２０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）を、実施例１５の工程１に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させた。得られた生成物を、メタノール（０．７７ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２ｍｇ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥＡと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、６０ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．３５分；ｍ／ｚ＝３６０．０［ＭＨ+］
【０２４９】
工程５：２−［３−フルオロ−４−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程４の化合物から、実施例１の工程１に準じて２−（３−メチルフェニル）−エタノールと反応させ、実施例２に準じて加水分解することによって表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.4 (br s, 1H); 8.76 (s, 1H); 7.92-7.84 (m, 2H); 7.25-7.09 (m, 7H); 7.03 (d, 1H); 4.27 (t, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.60 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.05 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０２５０】
実施例１０７
２−［４−メトキシ−３−ニトロ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化５３】
0005785491.tif 000065
表題化合物が、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、実施例１０６の工程４に準じてアセトキシ基を加水分解し、そして得られた化合物を２−（３−メチルフェニル）−エタノールと反応させ、そして次に実施例１０６の工程５に準じてエステルを加水分解することによって、３−アセトキシ−４−メトキシ−５−ニトロ−安息香酸から得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．７７分；ｍ／ｚ＝４９１．０［ＭＨ+］
【０２５１】
実施例１０８
２−｛［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化５４】
0005785491.tif 000066
【０２５２】
工程１：１，３−ジメチル−スピロ（イミダゾリジン−５，２’−インダン）−２，４−ジオン
スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（２−インダノンヒダントイン）（２００ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に懸濁し、そして室温で２０分間撹拌した。ヨードメタン（３２３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を終夜撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの添加、２０分の撹拌、ヨードメタンの添加、及び室温で終夜の撹拌を繰り返した。次いで反応混合物を、ＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、モノ−メチル化（mono-methylated）及びジ−メチル化（di-methylated）生成物の混合物が得られた。混合物を、０．３Ｎ 水酸化カリウム溶液及びジオキサンの３：１混合物に溶解し、そして室温で終夜撹拌した。混合物をＥＡと水の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固すると、９０ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．１０分；ｍ／ｚ＝２３１．１［ＭＨ+］
【０２５３】
工程２：２−｛［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイル］−メチル−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物（９０ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）を、メタノール及び５０％水酸化ナトリウム溶液の混合物に溶解し、そして加水分解が完了するまでマイクロ波反応器中、１４０℃で約３時間撹拌した。混合物を蒸発・乾固し、そして残留物を水（６ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）の混合物中に懸濁し、そして氷浴中で冷却した。過剰の４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルクロリド［これは、塩化チオニルに、対応する安息香酸を溶解し、混合物を６０℃で２０分間撹拌し、蒸発・乾固し、そして残留物をジオキサンに溶解することによって新たに製造された］を、撹拌しながら混合物に徐々に加えた。反応混合物を、氷浴中で１時間撹拌した。次いで混合物を、２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして真空で蒸発・乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム グラジエント）した。
1H-NMR: δ = 12.3 (br s, 1H); 7.25-7.08 (m, 7H); 7.05-6.97 (m, 4H); 4.15 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.63 (d, 2H); 3.40 (d, 2H); 3.00 (t, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.27 (s, 3H)
【０２５４】
実施例１０９
２−（３−ベンゼンスルホニルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化５５】
0005785491.tif 000067
実施例１５の工程２の化合物（２００ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（３ｍｌ）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてベンゼンスルホニルクロリド（１５５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物を、ＥＡと飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ジオキサン（０．８ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（０．８ｍｌ・１Ｎ水溶液）を加え、そして混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、１１５ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.4 (s, 1H); 8.77 (s, 1H); 7.87-7.77 (m, 4H); 7.72 (d, 1H); 7.67-7.61 (m, 2H); 7.76-7.71 (m, 2H); 7.21-7.16 (m, 2H); 7.10 (d, 1H); 3.57 (d, 2H); 3.48 (s, 3H); 3.38 (d, 2H)
【０２５５】
実施例１０９に準じて、表２に掲記されている式Ｉｎの実施例化合物が製造された。これらの化合物は、２−［３−（Ｒ91−スルホニルオキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸と、例えば実施例１１１の場合は、２−［３−（トルエン−３−スルホニルオキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０２５６】
【化５６】
0005785491.tif 000068
【０２５７】
【表１２】
0005785491.tif 000069
【０２５８】
実施例１１３
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化５７】
0005785491.tif 000070
【０２５９】
工程１：３−（２−ブロモ−アセチル）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
３−アセチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（T. Nagano et al., J. Am. Chem. Soc. 75 (1953), 6237-6238）（１．２５ｇ）を、酢酸（７ｍｌ）及び臭化水素酸（３ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を氷浴中で冷却し、そして臭素（０．９６１ｇ）を加えた。混合物を、室温に徐々に温まるにまかせ、そして２時間反応させた。次いで混合物を真空で蒸発・乾固し、残留物を、ＥＡと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。ＥＡ及びＨＥＰの混合物を加えて撹拌すると、表題化合物の一部が結晶化し、ろ別した。ろ液を蒸発・乾固し、そして残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。全体で、１．１８ｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ２）：Ｒt＝１．４０分；ｍ／ｚ＝２８７．０／２８９．０［ＭＨ+］
【０２６０】
工程２：４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチル）−安息香酸メチルエステル
工程１の化合物（１．１８ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、ｍ−クレゾール（４５０ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を真空で蒸発させ、残留物をＥＡと水の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、０．４９ｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 8.28 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.13 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.30 (s, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 2.26 (s, 3H)
【０２６１】
工程３：２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリルオキシ−アセチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物から、実施例２に準じてエステル基を加水分解し、実施例１５の工程１に準じて得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル基を加水分解することによって表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.4 (s, 1H); 8.88 (s, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.10 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.23-7.19 (m, 2H); 7.18-7.10 (m, 3H); 6.73 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 5.28 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.57 (d, 2H); 3.40 (d, 2H); 2.24 (s, 3H)
【０２６２】
実施例１１４
２−［３−（１−ヒドロキシ−２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化５８】
0005785491.tif 000071
実施例１１３の化合物（１１３ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）の混合物に溶解した。氷浴中で冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、混合物を、氷浴中で２時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと希塩酸の間で分配し、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を小さいシリカゲル・プラグ上でろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＥＡ及びＨＥＰの混合物を加えて撹拌し、ろ過すると、１１２ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ２）：Ｒt＝１．５１分；ｍ／ｚ＝４６２．１［ＭＨ+］
【０２６３】
実施例１１５
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化５９】
0005785491.tif 000072
実施例１１４の化合物（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶解し、メタノール（０．２ｍｌ）中の０．５Ｍ溶液の塩化水素を加え、そして混合物を、５バールの水素圧、室温でパラジウム／炭（１０％）の存在下で終夜水素化した（出発化合物の完全な変換）。小さいシリカゲル・プラグ上でろ過し、蒸発させた後、残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製した（水／ＡＣＮ グラジエント）。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ２）：Ｒt＝１．６９分；ｍ／ｚ＝４４６．０［ＭＨ+］
【０２６４】
実施例１１６
２−［４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化６０】
0005785491.tif 000073
【０２６５】
工程１：３−（１，３−ジヒドロキシ−３−ｍ−トリル−プロピル）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
３−アセチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、そして新たに製造されたリチウムジイソプロピルアミドの溶液［ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．３１７ｍｌ，２．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（８０．１ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、そして１０分間撹拌することによって得られた］を撹拌しながら徐々に加えた。１０分後、３−メチルベンズアルデヒド（８６．５ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。−７８℃で３０分後、２Ｎ塩酸及びＥＡを加え、冷却浴を取り除き、混合物を室温にした。相分離し、水相をＥＡで３回抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２８．７ｍｇ，０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発・乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）すると、１４０ｍｇの表題化合物がジアステレオマーの混合物として得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．３２分；ｍ／ｚ＝３５３．１［ＭＮａ+］，６８３．２［２ＭＮａ+］
【０２６６】
工程２：４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−安息香酸メチルエステル
工程１の化合物（１４０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そして１２Ｎ塩酸（０．２ｍｌ）、パラジウム／炭（１０％）を加え、混合物を６バールの水素圧、室温で終夜水素化した。ろ過しそして蒸発させた後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）すると、８０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.83 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.03-6.96
(m, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.65-2.53 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.82 (m, 2H)
【０２６７】
工程３：２−［４−メトキシ−３−（３−ｍ−トリル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物から、実施例２に準じてエステル基を加水分解し、実施例１５の工程１に準じて得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル基を加水分解することによって表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 12.3 (br s, 1H); 8.61 (s, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.25-7.20 (m, 2H); 7.19-7.12 (m, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.57 (d, 2H); 3.38 (d, 2H); 2.61-2.52 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.86-1.78 (m, 2H)
【０２６８】
実施例１１７
２−（４−メトキシ−３−フェニルアセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化６１】
0005785491.tif 000074
【０２６９】
工程１：２−（４−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（０．４０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸（０．３５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）に、ＮＭＭ（０．５９ｍｌ，５．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．３１ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．４４ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＬＣ／ＭＳ分析によって完全な変換が示されるまで６０℃で撹拌した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、０．４３ｇの表題化合物が得られた。
【０２７０】
工程２：２−（３−アミノ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（０．４３ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭（２００ｍｇ）を加え、そしてフラスコをアルゴンでフラッシュした。水素で満たされているバルーンを連結して、そして混合物を室温で終夜撹拌した。バルーンを取り除き、フラスコをアルゴンでフラッシュし、触媒を、セライト上でろ別し、そしてろ液を真空で蒸発させると、０．３８ｇの表題化合物が得られた。
【０２７１】
工程３：２−（４−メトキシ−３−フェニルアセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（０．０４２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びフェニル酢酸（０．０１３ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、そしてＤＭＦ（１ｍｌ）、ＮＭＭ（０．０３１ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０１６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０２１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析が完全な変換を示した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）に付し、そして表題化合物を含んでいる画分を凍結乾燥した。収量：０．０４２ｇ。
【０２７２】
工程４：２−（４−メトキシ−３−フェニルアセチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
工程３の化合物（４２ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（５．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で終夜反応させた。ＬＣ／ＭＳ分析が完全な変換を示した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）に付し、そして表題化合物を含んでいる画分を凍結乾燥した。収量：２７ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ５）：Ｒt＝１．９５分；ｍ／ｚ＝４４５．４８［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.4 (br s, 1H); 9.39 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 7.62 (d,
1H); 7.38-7.30 (m, 4H); 7.28-7.20 (m, 3H); 7.18-7.12 (m, 2H); 7.08 (d, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.35 (d, 2H)
【０２７３】
実施例１１７に準じて、表３に掲記されている式Ｉｐの実施例化合物が製造された。化合物は、２−［３−（Ｒ92−カルボニル−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例１２０の場合は、２−［３−［３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０２７４】
【化６２】
0005785491.tif 000075
【０２７５】
【表１３】
0005785491.tif 000076
【０２７６】
実施例１２１
２−［３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化６３】
0005785491.tif 000077
【０２７７】
工程１：２−［３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１１７、工程２の化合物（０．０４２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（０．０１１５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）に溶解した。樹脂結合水素化ホウ素シアノナトリウム（Resin-bound sodium cyanoborohydride）（０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、ＬＣ／ＭＳ分析によって完全な変換が示されるまで室温で撹拌した。樹脂をろ別し、ろ液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）に付し、そして表題化合物を含んでいる画分を凍結乾燥すると、３３ｍｇの表題化合物が得られた。
【０２７８】
工程２：２−［３−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（３．８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をＬＣ／ＭＳ分析によって完全な変換が示されるまで室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）に付し、そして表題化合物を含んでいる画分を凍結乾燥すると、１９ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ６）：Ｒt＝１．６６分；ｍ／ｚ＝４３５．１９［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.2 (br s, 1H); 8.45 (s, 1H); 7.38-7.32 (m, 2H); 7.22-7.20 (m, 2H); 7.20-7.14 (m, 3H); 7.14-7.09 (m, 2H); 6.92 (s, 1H); 6.81 (d, 1H); 4.32 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.53 (d, 2H); 3.32 (d, 2H)
【０２７９】
実施例１２１に準じて、表４に掲記されている式Ｉｒの実施例化合物が製造された。化合物は、２−［３−（Ｒ93−アミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例１２２の場合は、２−［３−［２−フェニル−エチルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０２８０】
【化６４】
0005785491.tif 000078
【０２８１】
【表１４】
0005785491.tif 000079
【０２８２】
実施例１２５
固相合成の一般的手順
ＦＭＯＣ保護リンカーを有する０．５ｇのポリスチレン  ＡＭ ＲＡＭ樹脂（それぞれ、０．５ｍｍｏｌ／ｇ又は０．７５ｍｍｏｌ／ｇ、Rapp Polymere GmbH, Tuebingen, Germany）を、ＤＭＦ中のピペリジンの５０％溶液で２０分間処理し、そしてＤＭＦで大量洗浄した。それぞれのＦＭＯＣによって保護２−アミノ−インダン−２−カルボン酸（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）及びＤＩＣ（５当量）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして樹脂に加えた。混合物を室温で終夜振とうした。樹脂を繰り返しＤＭＦで洗浄し、そしてＦＭＯＣ保護基を、２０分間、ＤＭＦ中のピペリジンの５０％溶液で樹脂を処理することによって除去した。樹脂は、繰り返しＤＭＦで洗浄した。
【０２８３】
アミノ基のアシル化の場合は、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のそれぞれのヒドロキシ置換安息香酸（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）及びＤＩＣ（５当量）の溶液を、樹脂に加え、そして混合物を室温で終夜振とうした、樹脂をＤＭＦで洗浄し、そしてヒドロキシ基のアシル化によって形成されるエステルを加水分解するために、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｎ溶液で処理するか、又はいくつかの場合には、ＤＭＦ中のピペリジンの５０％溶液で２時間処理した。樹脂は、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＴＨＦを用いて大量洗浄した。
【０２８４】
ヒドロキシ基に対する光延反応の場合、トリフェニルホスフィン（１０当量）及びそれぞれのアルコール（１０当量）を、５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、そして樹脂に加えた。スラリーを０℃に冷却し、そしてＤＩＡＤ（１０当量）を、冷却した混合物に加え、混合物を室温で終夜反応させた。樹脂は、ＤＣＭで繰り返し洗浄した。
【０２８５】
得られた化合物の切断の場合は、樹脂をニートＴＦＡで２時間処理した。ＴＦＡを真空で除去し、そして残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。ほとんどの場合、カルボン酸は、ＴＦＡ切断後、単離された。いくつかの場合は、カルボン酸アミドが単離され、これは５０％ＴＦＡ水溶液中、６０℃で終夜にわたる加水分解、真空でのＴＦＡの一部除去及び水溶液の凍結乾燥によってカルボン酸に変換した。
【０２８６】
実施例１２５中に述べられている一般的な手順に従って、表５に掲記されている式Ｉｓの化合物が合成された。表５中、基Ｒ95の化学式では、記号
【化６５】
0005785491.tif 000080
と交差している線は、基Ｒ95が、式Ｉｓに示したベンゾイル基の３位に結合している酸素原子にこれを介して結合する酸素原子に結合する遊離の結合を表している。すなわち、完全な分子の式では、前記の記号と交差している線の末端のエンドポイントがベンゾイル基の３位に結合している酸素原子で終わっている。化合物は、２−［３−（Ｒ95−オキシ）−４−Ｒ94−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例１２７の場合には、２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０２８７】
【化６６】
0005785491.tif 000081
【０２８８】
【表１５】
0005785491.tif 000082
【０２８９】
【表１６】
0005785491.tif 000083
【０２９０】
【表１７】
0005785491.tif 000084
【０２９１】
【表１８】
0005785491.tif 000085
【０２９２】
実施例１５６
５−ブロモ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化６７】
0005785491.tif 000086
表題化合物は、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝５．０６分；ｍ／ｚ＝５２４．１／５２６．１［ＭＨ+］
【０２９３】
実施例１５７
５−フルオロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化６８】
0005785491.tif 000087
表題化合物は、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．７４分；ｍ／ｚ＝４６４．２［ＭＨ+］
【０２９４】
実施例１５８
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−５，６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸
【化６９】
0005785491.tif 000088
表題化合物は、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝５．０３分；ｍ／ｚ＝４７４．２［ＭＨ+］
【０２９５】
実施例１５９
５−メトキシ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化７０】
0005785491.tif 000089
表題化合物は、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．６０分；ｍ／ｚ＝４７６．２［ＭＨ+］
【０２９６】
実施例１６０
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸アミド
【化７１】
0005785491.tif 000090
実施例１４の化合物（１００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５ｍｌ）に加え、そして６０℃で３０分間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、ジオキサン（１ｍｌ）を加え、そして混合物を再度蒸発・乾固した。得られたそのままの酸塩化物を、ＤＣＭに溶解し、そしてＥＡ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びアンモニア（３０％（水中），０．０１５ｍｌ）の撹拌混合物に加えた。室温で９０分撹拌後、層分離し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．５５分；ｍ／ｚ＝４４５．１［ＭＨ+］
【０２９７】
実施例１６１
２−｛４−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化７２】
0005785491.tif 000091
表題化合物は、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．７０分；ｍ／ｚ＝４６６．１／４６８．１［ＭＨ+］
【０２９８】
実施例１６２
２−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化７３】
0005785491.tif 000092
表題化合物は、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．６９分；ｍ／ｚ＝４６６．１／４６８．１［ＭＨ+］
【０２９９】
実施例１６３
２−［４−アミノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化７４】
0005785491.tif 000093
表題化合物は、０．１ｇの樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造された。アシル化工程では、３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸を用いた。最終工程では、ニトロ基を、ＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物の１Ｍ溶液を加えて室温で終夜還元した。樹脂はＤＭＦ、メタノール、及びＤＣＭを用いて大量洗浄し、そして生成物を２時間のＴＦＡ処理により樹脂から切断した。ＴＦＡを真空で除去し、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。収量：１２．４ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ９）：Ｒt＝４．３３分；ｍ／ｚ＝４３１．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ= 2.29 (s, 3H); 3.06 (t, J=6.97 Hz, 2H); 3.30-3.43 (m, 2H); 3.54-3.65 (m, 2H); 4.28 (t, J=7.06 Hz, 2H); 7.04 (d, J=7.35 Hz, 1H); 7.09-7.26 (m, 8H); 7.43-7.54 (m, 2H); 8.71 (s, 1H)
【０３００】
実施例１６４
２−［４−メチルアミノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化７５】
0005785491.tif 000094
表題化合物を実施例１６３に準じて０．１２ｇの樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて製造した。ニトロ基を還元した後、２％の酢酸を含むＤＣＭ及びＡＣＮ（３：１）の混合物中の３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０当量）及び水素化ホウ素シアノナトリウム（８当量，１Ｍ溶液（ＴＨＦ中））を用いて、アミノ基をメチル化した。混合物を終夜振とうし、次いで樹脂を洗浄し、そして新たな試薬を用いてこの手順を繰り返した。切断の場合は、樹脂を２時間ＴＦＡ処理し、ＴＦＡを真空で除去し、そして残留物を、５０％ＴＦＡ水溶液に溶解した。溶液を４８時間、５０℃に加熱し、ＴＦＡを真空で一部除去し、そして水溶液を凍結乾燥した。残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。収量：９．８ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．４１分；ｍ／ｚ＝４４５．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.28 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 3.04 (t, J=6.78 Hz, 2H); 3.30-3.41 (m, 2H); 3.52-3.63 (m, 2H); 4.21 (t, J=6.88 Hz, 2H); 6.61-6.71 (m, 1H); 7.03 (d, J=7.16 Hz, 1H); 7.10-7.25 (m, 7H); 7.37 (d, J=1.70 Hz, 1H); 7.47 (dd, J=8.19/1.79 Hz, 1H); 8.49 (br s, 1H)
【０３０１】
実施例１６５
２−［４−ジメチルアミノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化７６】
0005785491.tif 000095
表題化合物を、実施例１６４に準じ、０．１２ｇの樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を用い、そして中間のメチルアミノ化合物をジメチルアミノ化合物に完全に変換するために新たな試薬を用いてメチル化手順を更に３回繰り返して製造した。収量：６．６ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝３．３７分；ｍ／ｚ＝４５９．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.28 (s, 3H); 3.04 (s, 6H); 3.12 (t, J=6.50 Hz, 2H); 3.33-3.44 (m, 2H); 3.62 (d, J=16.77 Hz, 2H); 4.43 (t, J=6.69 Hz, 2H); 7.04 (d, J=6.97 Hz, 1H); 7.11-7.27 (m, 7H); 7.55-7.71 (m, 3H); 8.93 (s, 1H)
【０３０２】
実施例１６６
２−［４−イソプロピルアミノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化７７】
0005785491.tif 000096
表題化合物を実施例１６３に準じて、０．２５ｇの樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて製造した。ニトロ基を還元した後、アミノ基を、２％の酢酸及びＴＨＦ中の１ｍｌの水素化ホウ素シアノナトリウムの１Ｍ溶液を含む２ｍｌのＤＣＭ及びＡＣＮ（３：１）の混合物中の２−メトキシプロペン（１０当量）を用いてアルキル化した。アルキル化を新たな試薬を用いて３回繰り返した。切断及び後処理（work-up）は実施例１６４に準じて行われた。収量：１３．４ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．１９分；ｍ／ｚ＝４７３．２［ＭＨ+］
【０３０３】
実施例１６７
２−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化７８】
0005785491.tif 000097
表題化合物を、０．２５ｇの樹脂（０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて、実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造した。２−アミノ−インダン−２−カルボン酸モイエティの樹脂への結合の後、引き続いて３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸とのアシル化及びＤＭＦ中の５０％ピペリジン処理が２時間行われた。ＤＭＦ及びＤＣＭを用いる大量洗浄後、樹脂を、３ｍｌのＤＣＭ中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；３当量）の存在下で、２−ブロモ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（３当量）と室温で終夜反応させた。化合物をニートＴＦＡを用いて２時間、樹脂から切断させ、そしてＴＦＡを真空で蒸発させた。粗中間体生成物を、４ｍｌのＴＨＦに溶解し、１０ｍｇの水素化ホウ素リチウムを加え、反応混合物を３時間振とうした。次いで反応混合物を酢酸でクエンチし、蒸発・乾固し、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮグラジエント）した。収量：３．７ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．０１分；ｍ／ｚ＝４６６．２［ＭＨ+］
【０３０４】
実施例１６８
２−［４−シアノ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化７９】
0005785491.tif 000098
表題化合物を、０．３ｇの樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造した。３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸をアシル化工程で使用した。最後に、ヨード化合物を有している樹脂を、マイクロ波反応器（９０Ｗ）内で、１５０℃で１０分間、５ｍｌのＤＭＦ／ＥＤＩＡ（２：１）中のシアン化亜鉛及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。樹脂を、ＤＣＭと共にデカントし、次いでＤＭＦ及びＤＣＭを用いて大量で洗浄し、そして生成物を、ニートＴＦＡで２時間切断した。ＴＦＡを真空で除去し、そして残留物を、５０％ＴＦＡ水溶液に溶解し、５０℃で終夜加熱した。ＴＦＡを一部蒸発させ、そして水溶液を凍結乾燥した。化合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。収量：１１．４ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．７８分；ｍ／ｚ＝４４１．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.28 (s, 3H); 3.05 (t, J=6.69 Hz, 2H);
3.33-3.43 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 4.36 (t, J=6.59 Hz, 2H); 7.03 (d, J=7.16 Hz, 1H); 7.09-7.26 (m, 7H); 7.49-7.58 (m, 2H); 7.80 (d, J=7.91 Hz, 1H); 9.04 (s,
1H)
【０３０５】
実施例１６９
２−［４−メトキシ−３−（３−フェニル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化８０】
0005785491.tif 000099
表題化合物を、０．３ｇの樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造した。３−ヨード−４−メトキシ−安息香酸を、ヒドロキシ置換安息香酸の代わりにアシル化剤として用いた。最後にヨード化合物を有する樹脂を、園頭（Sonogashira）条件下で、トリエチルアミン（２０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）と一緒に、４ｍｌのＤＭＦに溶解した３−フェニル−１−プロピン（１０当量）と反応させた。反応混合物を室温で４８時間振とうした。樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄し、そして中間体生成物を、ニートＴＦＡを用いて２時間切断した。ＴＦＡを真空で除去し、そして残留物を、水／ＡＣＮ（３：２）に溶解し、そして凍結乾燥した。単離された中間体生成物を、６ｍｌのメタノールに溶解し、１００ｍｇの１０％パラジウム／炭を加え、混合物を、約３．５バールで、２時間Ｐａｒｒ反応器内で水素化した。ろ過後、メタノールを蒸発させ、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。収量：１３．７ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．９７分；ｍ／ｚ＝４３０．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 1.83 (dq, J=7.91, 7.66 Hz, 2H); 2.59 (q, J=7.72 Hz, 4H); 3.31-3.45 (m, 2H); 3.52-3.63 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 6.98 (d, J=8.67 Hz, 1H); 7.08-7.32 (m, 10H); 7.66 (d, J=2.26 Hz, 1H); 7.74 (dd, J=8.48/2.26 Hz, 1H); 8.62 (s, 1H)
【０３０６】
実施例１７０
２−［４−アセチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化８１】
0005785491.tif 000100
表題化合物を、０．３ｇの樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造した。３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸をアシル化工程中で使用した。最後に、ヨード化合物を有する樹脂を、トリエチルアミン（２０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１当量）と一緒に、４ｍｌのＤＭＦに溶解したトリメチルシリルアセチレン（１０当量）と室温で終夜反応させた。レジンをＤＭＦ及びＴＨＦで洗浄し、そしてＴＨＦ中の１Ｍ溶液のテトラブチルアンモニウムフルオリドで３０分間処理した。ＤＣＭ、ＤＣＭ中の１０％酢酸及びＤＣＭを用いて大量洗浄の後、化合物をニートＴＦＡで樹脂から２時間で切断した。カルボン酸アミドを、実施例１２５中の一般的な手順に述べられているようにカルボン酸に変換し、表題化合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。収量：５．８ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．７７分；ｍ／ｚ＝４５８．２［ＭＨ+］
【０３０７】
実施例１７１
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化８２】
0005785491.tif 000101
表題化合物を、０．５ｇの樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２５に述べられている一般的な手順に従って製造した。ヒドロキシ置換安息香酸の代わりに４−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸をアシル化工程中で使用し、次にニトロ基を、ＤＭＦ中の１Ｍ溶液の塩化スズ（ＩＩ）二水和物で終夜還元した。樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭで洗浄し、そして５ｍｌのＤＣＭに溶解した２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５当量）及び２，６−ルチジン（１０当量）と５時間反応させた。ＤＣＭ及びＴＨＦを用いて洗浄した後、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１０当量）及び２−（３−メチルフェニル）−エタノール（１０当量）の溶液を樹脂に加え、そしてスラリーを０℃に冷却した。ＤＩＡＤを冷却した混合物に加え、そして反応混合物を室温で終夜振とうした。樹脂をＤＣＭで洗浄し、そしてＤＣＭ中のメルカプト酢酸（５当量）及びトリエチルアミン（１０当量）で１０分間処理した。この工程を、新たな溶液を用いて繰り返した。樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄した。化合物を、ニートＴＦＡを用いて２時間、樹脂から切断し、カルボン酸アミドを、実施例１２５中の一般的手順で述べられているようにカルボン酸に変換し、表題化合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。収量：３６．４ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝３．８０分；ｍ／ｚ＝４４５．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.27 (s, 3H); 2.83-2.92 (m, 2H); 3.33-3.48 (m, 4H); 3.53-3.64 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 6.99-7.25 (m, 10H); 7.56 (s, 1H);
7.63 (s, 1H); 8.72 (s, 1H)
【０３０８】
実施例１７２
２−｛４−メトキシ−３−［メチル−（２−ｍ−トリル−エチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化８３】
0005785491.tif 000102
まず、０．２５ｇの樹脂（０．７５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて、実施例１７１中に述べられているように合成が行われた。次にＮ−メチル化のために、樹脂をＴＨＦ中に酢酸（２％）及び１．５ｍｌの１Ｍ水素化ホウ素シアノナトリウム溶液を含んでいるＤＣＭ／ＡＣＮ（３：１）中の３７％水溶液のホルムアルデヒド（１０当量）で終夜処理した。メチル化反応を新たな試薬を用いて３回繰り返した。化合物の切断、単離及び精製は、実施例１７１中に述べられているように行われた。収量：２１．４ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝３．１９分；ｍ／ｚ＝４５９．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.22 (s, 3H); 2.72 (t, J=7.82 Hz, 2H);
3.23 (s, 3H); 3.34-3.45 (m, 2H); 3.63 (d, J=16.95 Hz, 2H); 3.78 (t, J=8.67 Hz, 2H); 3.99 (s, 3H); 6.89-6.96 (m, 2H); 7.00 (d, J=7.91 Hz, 1H); 7.10-7.29 (m, 6H); 7.33 (d, J=8.85 Hz, 1H); 8.04 (dd, J=8.67/1.70 Hz, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.84 (s, 1H)
【０３０９】
実施例１７３
２−［４−シアノ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化８４】
0005785491.tif 000103
０．１ｇのPL Wang樹脂（Polymer Laboratories, Amherst, MA, USA；１．７ｍｍｏｌ／ｇ）を、ＤＭＦ中のＤＩＣ（３当量）、ＨＯＢＴ（３当量）及び１−メチルイミダゾールの存在下で、ＦＭＯＣ保護２−アミノ−インダン−２−カルボン酸（３当量）で終夜アシル化した。ＦＭＯＣ保護基を、ＤＭＦ中の５０％ピペリジンで処理することによって除去し、得られたアミノ酸を、ＤＭＦ中のＤＩＣ（３当量）及びＨＯＢＴ（３当量）の存在下で、４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（３当量）を用いてアシル化した。樹脂を、ＤＭＦ中の１Ｍ溶液の２−（３−メチル−フェニル）−エチルアミンで、室温で終夜処理した。反応を新たなアミン溶液を用いて繰り返した。樹脂を、ＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、そして化合物を、ニートＴＦＡを用いて、１．５時間、樹脂から切断した。ＴＦＡを真空で除去し、そして化合物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。収量：９．７ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．６６分；ｍ／ｚ＝４４０．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.27 (s, 3H); 2.83 (t, J=7.44 Hz, 2H);
3.33-3.47 (m, 4H); 3.54-3.65 (m, 2H); 6.98-7.11 (m, 4H); 7.11-7.26 (m, 7H); 7.54 (d, J=8.10 Hz, 1H); 8.95 (s, 1H)
【０３１０】
実施例１７４
２−［４−シアノ−３−［３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化８５】
0005785491.tif 000104
合成は、０．１５ｇのPL Wang樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１７４中で述べられているように行われた。２−（３−メチル−フェニル）−エチルアミンの代わりに、最終工程では、樹脂をジメチルアセトアミド中の３−フェニル−ピロリジン（８当量）と９０℃で終夜反応させた。化合物を実施例１７３中で述べられているように切断し、単離し、そして精製した。収量：１１．３ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．８２分；ｍ／ｚ＝４５２．２［ＭＨ+］
【０３１１】
実施例１７５
２−｛４−シアノ−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化８６】
0005785491.tif 000105
合成は、０．１ｇのPL Wang樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１７３中で述べられているように行われた。樹脂は、２−（３−メチル−フェニル）−エチルアミンとの代わりに、最終工程でジメチルアセトアミド中の２−（２−フルオロフェニル）−エチルアミン（１０当量）と、マイクロ波反応器内、１５０℃で１時間反応させた。化合物を実施例１７３中で述べられているように切断し、単離し、精製した。収量：１．７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．５１分；ｍ／ｚ＝４４４．２［ＭＨ+］
【０３１２】
実施例１７６
２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化８７】
0005785491.tif 000106
合成は、０．１５ｇのPL Wang樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ）で行われた。２−アミノ−インダン−２−カルボン酸の結合及び３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を用いるアシル化が、実施例１７３中の記載と同様に行われた。アシル化工程後、樹脂をＴＨＦで洗浄し、そしてＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１０当量）及び２−（３−クロロフェニル）−エタノール（１０当量）の溶液を樹脂に加えた。スラリーを０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１０当量）を冷却した混合物に加え、そして反応混合物を室温で終夜振とうした。樹脂をＤＣＭで洗浄した。化合物を、実施例１７３の記載と同様に切断し、単離し、そして精製した。収量：２．３ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝５．１１分；ｍ／ｚ＝４５０．２［ＭＨ+］
【０３１３】
実施例１７７
２−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化８８】
0005785491.tif 000107
表題化合物を、実施例１７６中で述べられているように製造した。収量：３．８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝４．８７分；ｍ／ｚ＝４３４．２［ＭＨ+］
【０３１４】
実施例１７８
２−［４−エトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化８９】
0005785491.tif 000108
合成は、０．１５ｇのPL Wang樹脂（１．７ｍｍｏｌ／ｇ）で行われた。２−アミノ−インダン−２−カルボン酸の結合及び４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸を用いるアシル化工程は、実施例１７３中で述べられているように行われた。アシル化工程後、樹脂を、３ｍｌのジメチルアセトアミド中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５当量）の存在下で、エタノール（５当量）を加えて振とうした。樹脂をＤＭＦ、１０％酢酸／ＤＭＦ、ＤＭＦでそして最後にＤＣＭで洗浄した。塩化スズ（ＩＩ）を用いるニトロ基の還元、２，４−ジニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いるスルホニル化、２−（３−メチルフェニル）−エタノールを用いるアルキル化及びスルホニル基の除去が実施例１７１中で述べられているように行われ、そして化合物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。収量：２．４ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝３．７３分；ｍ／ｚ＝４５９．２［ＭＨ+］
【０３１５】
実施例１７９
２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化９０】
0005785491.tif 000109
１０ｍｇの実施例１７１の化合物を、ＤＣＭに溶解し、そしてＤＣＭ中の２００μｌの三臭化ホウ素の１Ｍ溶液で５時間処理した。２Ｍ溶液の炭酸ナトリウムを加え、そして混合物を真空で蒸発させた。生成物を分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ７）：Ｒt＝３．３４；ｍ／ｚ＝４３１．２［ＭＨ+］
1H-NMR (300 MHz, D6-DMSO + 2％ TFA): δ = 2.21 (s, 3H); 2.81-2.92 (m, 2H); 3.24-3.37 (m, 2H); 3.37-3.48 (m, 2H); 3.48-3.60 (m, 2H); 6.88-7.04 (m, 5H); 7.04-7.21
(m, 6H); 7.66-7.79 (m, 2H); 8.66 (s, 1H)
【０３１６】
実施例１８０
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルスルファニル）−ベンゾイルアミノ
］−インダン−２−カルボン酸
【化９１】
0005785491.tif 000110
【０３１７】
工程１：３−（５−カルボキシ−２−メトキシ−フェニルジスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸
４５ｇ（１７９．５ｍｍｏｌ）の３−クロロスルホニル−４−メトキシ−安息香酸を、２００ｍｌの酢酸中に懸濁し、そして４０℃に加温した。次いで１００ｍｌの塩酸中の塩化スズ（ＩＩ）８５．１ｇ（４４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分以内に加え、そして混合物を還流下で２時間撹拌した。熱溶液を、２０００ｍｌの氷／水に滴下して加えた。形成された析出物を吸引によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥した。３２．８ｇの表題化合物が得られた。
【０３１８】
工程２：４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルスルファニル）−安息香酸
７３２．８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の工程１の化合物を、３０ｍｌの無水メタノールに溶解し、そして１５１．３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ徐々に加えた。終夜撹拌後、１０ｍｌのＤＣＭ中の７９６．４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチル−ベンゼンの溶液を加え、そして混合物を終夜撹拌した。次いで２０２．４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、そして室温で２時間、そして４０℃で２時間、撹拌を継続した。冷却後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、そして有機相を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物は、更に精製することなく次の工程中で使用した。
【０３１９】
工程３：２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エチルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の粗化合物７００ｍｇを、５ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして５９８ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）のＥＤＩＡ及び９６８ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを加えた。次いで５ｍｌのＤＭＦ中の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩５２７ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。終夜撹拌後、ＥＡ及び塩化リチウム水溶液（４％）を加え、有機相を分離し、塩化リチウム溶液で１回、炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。固形の残留物を、ＴＨＦ及び水の９：１混合物１０ｍｌに溶解し、そして水酸化リチウム１３１ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌後、混合物を蒸発・乾固した。残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、２２２ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．９７分；ｍ／ｚ＝４６２．２３［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 8.87 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.20-7.26 (m, 2H); 7.13-7.20 (m, 3H); 7.09 (s, 1H); 6.98-7.08 (m, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.60 (d, 2H); 3.18 (d, 2H); 2.82 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
【０３２０】
実施例１８１
２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチルスルファニル］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化９２】
0005785491.tif 000111
表題化合物が、実施例１８０に準じて、工程２中の１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチル−ベンゼンの代わりに１−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−ベンゼンを用いることによって得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．９７分；ｍ／ｚ＝４８２．１９［ＭＨ+］
【０３２１】
実施例１８２
２−（３−ベンジルスルファニル−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化９３】
0005785491.tif 000112
表題化合物が、実施例１８０に準じて、工程２中の１−（２−ブロモ−エチル）−３−メチル−ベンゼンの代わりにベンジルブロミドを用いることによって得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．８０分；ｍ／ｚ＝４３４．２６［ＭＨ+］
【０３２２】
実施例１８３
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エタンスルホニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化９４】
0005785491.tif 000113
実施例１８０の化合物５５ｍｇ（１１９．２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして５ｍｌのＤＣＭ中の３−クロロ過安息香酸８８．２ｍｇ（３５７．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で終夜撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、２８ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．６８分；ｍ／ｚ＝４９４．２５［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 9.00 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.21-7.28 (m, 3H); 7.13-7.20 (m, 2H); 7.08 (t, 1H); 6.90-6.95 (m, 2H); 6.88 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.70 (t, 2H); 3.60 (d, 2H); 3.42 (d, 2H); 2.82 (t, 2H); 2.18 (s, 3H)
【０３２３】
実施例１８４
２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エタンスルホニル］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化９５】
0005785491.tif 000114
表題化合物が、実施例１８１の化合物から出発して実施例１８３に準じて得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．６９分；ｍ／ｚ＝５１４．２０［ＭＨ+］
【０３２４】
実施例１８５
２−［３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化９６】
0005785491.tif 000115
【０３２５】
工程１：３−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
３．５ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（ＷＯ ２００６／１２８１８４中の記載と同様に製造された）を、３５ｍｌの無水酢酸に溶解し、そして３時間加熱・還流した。６０ｍｌの水を加え、そして加熱・還流を１０分間継続した。終夜冷却・撹拌した後、形成された析出物を吸引によって収集し、そして乾燥すると３．０ｇの表題化合物が得られた。
【０３２６】
工程２：２−（３−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（３２．６ｍｍｏｌ）に溶解したオキサリルクロリドの２Ｍ溶液１６．３ｍｌ中の工程１の化合物２．７ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、８０ｍｇのＤＭＦを加え、そして混合物を室温で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、２０ｍｌのＤＣＭを加え、そして混合物を再度蒸発させた。残留物を、２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして溶液を０℃、５分以内で、５０ｍｌのＤＣＭ及び３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩２．４８ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜撹拌後、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）した。１．１ｇの表題化合物が得られた。
【０３２７】
工程３：２−［３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのメタノールに溶解し、１３．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、ＥＡ２０ｍｌ量分で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残留物を、５ｍｌのＴＨＦに溶解し、２−（３−メチルフェニル）−エタノール９６．９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン１８６．７ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして１９１．９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを加えた。終夜撹拌後、混合物を蒸発・乾固し、そして残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。１０４ｍｇの表題化合物が得られた。
【０３２８】
工程４：２−［３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
表題化合物が、実施例１８０の工程３に準じて、水酸化リチウムを用いる加水分解によって工程３の化合物から得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝２．１５分；ｍ／ｚ＝４８４．１９［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.50 (br s, 1H); 9.00 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.20-7.26 (m, 2H); 7.13-7.20 (m, 4H); 7.11 (d, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.35 (t, 2H); 3.60 (d, 2H); 3.39 (d, 2H); 3.02 (t, 2H); 2.29 (s, 3H)
【０３２９】
実施例１８５に準じて、表６に掲記されている式Ｉｔの実施化合物が、工程３中の２−（３−メチルフェニル）−エタノールの代わりにそれぞれの２−（置換フェニル）−エタノールを用いることによって製造された。化合物は、２−｛３−［２−（Ｒ96）−エトキシ］−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸と、例えば実施例１８６の場合は、２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸と命名されうる。
【０３３０】
【化９７】
0005785491.tif 000116
【０３３１】
【表１９】
0005785491.tif 000117
【０３３２】
実施例１９３
２−｛３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化９８】
0005785491.tif 000118
【０３３３】
工程１：２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール
６０ｍｌのＴＨＦ中の５−クロロ−２−フルオロ−フェニル酢酸５ｇ（２６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、２６．５ｍｌのＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム２．０１２ｇ（５３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液にて滴下して加えた。３０ｍｌのＴＨＦを加え、そして混合物を還流下で３時間加熱した。０℃に冷却後、４ｍｌの水中の水酸化カリウム９２９．７ｍｇ（１６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。形成された析出物を吸引ろ別し、ＴＨＦで洗浄した。合わせたろ液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール ９８：２）すると、３．８ｇの表題化合物が得られた。
【０３３４】
工程２：２−｛３−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
表題化合物が、実施例１８５に準じて工程３中の２−（３−メチルフェニル）−エタノールの代わりに２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エタノールを用いることによって得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ４）：Ｒt＝２．３５分；ｍ／ｚ＝４８４．１３［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 8.61 (s, 1H); 7.55 (m, 1H) 7.50 (d, 1H); 7.45 (s,
1H); 7.30-7.37 (m, 1H); 7.18-7.26 (m, 3H); 7.11-7.19 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.59 (d, 2H); 3.35 (d, 2H); 3.06 (t, 2H)
【０３３５】
実施例１９４
２−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化９９】
0005785491.tif 000119
【０３３６】
工程１：２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（２２．８ｇ，９８．８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（４２ｍｌ）に溶解し、そして６０℃で３０分間撹拌した。揮発性成分を真空で蒸発させ、そして残留物を、ジオキサンを用いて取った（residue was stripped with dioxane）。得られた酸クロリドを、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（１５．０ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に懸濁し、ＥＤＩＡ（１０．２ｇ，７９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却し、そして酸クロリドの溶液を徐々に加えた。混合物を、室温で終夜撹拌し、蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって（ＤＣＭ／メタノールグラジエント）精製し、次にＥＡから結晶化すると、２１．８ｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．４９５分；ｍ／ｚ＝４０４．０／４０６．０［ＭＨ+］
【０３３７】
工程２：２−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
３００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の工程１の化合物及び９０．１ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１０ｍｌの乾燥トルエンに溶解した。１７１．５ｍｇ（１４８μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び１４．１ｍｇ（７４μｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を加え、混合物を３０分撹拌した。次に１２６．２ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の１−エチニル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを加え、そして混合物を１０時間１００℃に加熱した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、４０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０３３８】
工程３：２−［４−メトキシ−３−（４−トリフルオロメチル−フェニルエチニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物から、実施例１８０の工程３に準じて、水酸化リチウムを用いる加水分解及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール９８：２）による精製によって表題化合物が得られた。収量：３２ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ４）：Ｒt＝２．５７分；ｍ／ｚ＝４８０．１７［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.74 (d, 2H); 7.60-7.65 (m, 1H); 7.13-7.25 (m, 4H); 3.91 (s, 3H); 3.57 (d, 2H); 3.40 (d, 2H)
【０３３９】
実施例１９５
２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルエチニル）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１００】
0005785491.tif 000120
表題化合物が、実施例１９４に準じて１−エチニル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチニル−ベンゼンを用いることによって得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ４）：Ｒt＝２．７９分；ｍ／ｚ＝４８６．２４［ＭＨ+］
【０３４０】
実施例１９６
２−［（３’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１０１】
0005785491.tif 000121
２５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の実施例１９４の工程１の化合物及び１５２．１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の３−イソプロピルフェニルボロン酸を、アルゴン雰囲気下、５ｍｌのＤＭＦ及び５ｍｌのトルエンに溶解した。１８７．９ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のフッ化セシウム及び３５．７３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、そして混合物を１００℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物をろ過しそして溶媒を蒸発させた。得られた２−［（３’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステルを、１０ｍｌのＴＨＦ及び水（９：１）混合物に溶解し、４２．２ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加え、そして混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮグラジエント）した。７１ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ４）：Ｒt＝２．５０分；ｍ／ｚ＝４３０．３０［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.5 (br s, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.13-7.37 (m, 9H); 3.81 (s, 3H); 3.60 (d, 2H); 2.92 (m, 1H); 1.24 (d, 6H)
【０３４１】
実施例１９６に準じて、表７に掲記されている式Ｉｕの実施化合物が、３−イソプロピルフェニルボロン酸の代わりにそれぞれの置換フェニルボロン酸を用いることによって製造された。実施例１９８及び１９９の場合には、中間段階の２−［（置換ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステルは、加水分解前に分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮグラジエント）した。化合物は、２−［（置換ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例１９９の場合には、２−［（３’−シアノメチル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸と命名することができる［実施例１９９では、基Ｒ97は、３−シアノメチル−フェニルであり、そして命名法の規則に鑑みると、すなわち、式Ｉｕ中に示されている基３−（Ｒ97）−４−メトキシ−フェニル−Ｃ（Ｏ）は、３’−シアノメチル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニルと命名される］。
【０３４２】
【化１０２】
0005785491.tif 000122
【０３４３】
【表２０】
0005785491.tif 000123
【０３４４】
実施例２０４
２−｛３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１０３】
0005785491.tif 000124
【０３４５】
工程１：２−｛３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
３００．１ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル、２０８．６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノール及び３４６ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、１０ｍｌのＴＨＦに溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、そして３５５．５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを加えた。終夜撹拌後、混合物を蒸発・乾固し、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。３４０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０３４６】
工程２：２−｛３−［２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物から、実施例１８０の工程３に準じて水酸化リチウムを用いて加水分解し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮグラジエント）によって精製することにより表題化合物が得られた。収量：２６０ｍｇ。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．８１分；ｍ／ｚ＝４６８．１１［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.5 (br s, 1H); 8.63 (s, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.30-7.10 (m, 6H); 7.00 (d, 1H); 4.22 (t, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.59 (d, 2H); 3.38 (d, 2H);
3.08 (t, 2H)
【０３４７】
実施例２０５
２−｛３−［２−（５−エチル−ピリンジン２−イル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１０４】
0005785491.tif 000125
表題化合物が、実施例２０４に準じて、工程１中の２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノールの代わりに２−（５−エチル−ピリンジン２−イル）−エタノールを用いて得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ３）：Ｒt＝１．２２分；ｍ／ｚ＝４６１．３４［ＭＨ+］
【０３４８】
実施例２０６
２−｛４−メトキシ−３−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１０５】
0005785491.tif 000126
表題化合物が、実施例２０４に準じて、工程１中の２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エタノールの代わりに２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノールを用いて得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ４）：Ｒt＝２．７０分；ｍ／ｚ＝４５３．１１［ＭＨ+］
【０３４９】
実施例２０７
６−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジン−６−カルボン酸
【化１０６】
0005785491.tif 000127
表題化合物が、実施例９７及び９８に準じて、最初の環化工程における溶媒としてＤＭＦの代わりにＮ−メチルピロリドンを用いて、２，３−ビス−クロロメチル−ピラジン(K. Yoshiizumi et al., Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 433-450）から得られた。中間段階のアミノ酸エステルは精製しなかったが、原料として用いた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．３２分；ｍ／ｚ＝４４８．０［ＭＨ+］
【０３５０】
実施例２０８
２−｛［６−メトキシ−５−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１０７】
0005785491.tif 000128
６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルが、ＷＯ ２００５／０２１５４４中に述べられている手順に従って製造され、これはＷＯ ９５／０４０４５中に述べられている手順に従って５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルに変換し、これを次に実施例１の工程１に準じて２−ｍ−トリル−エタノールを用いてエーテル化し、実施例２に準じてエステル基を加水分解し、実施例１５の工程１に準じて得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてエステル基を加水分解することによって表題化合物に変換した。
1H-NMR: δ = 12.5 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.75-7.13 (m, 6H); 7.11 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.61 (d, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.01 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０３５１】
実施例２０９
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１−メチル−インダン−２−カルボン酸
【化１０８】
0005785491.tif 000129
【０３５２】
工程１：１−（１−クロロ−エチル）−２−クロロメチル−ベンゼン
１−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−エタノール（P. Canonne et al., Tetrahedron 44 (1988), 2903-2912中に述べられている手順に従って製造された）（０．３７６ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解した。塩化チオニル（２．９４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間反応させた。混合物を、ＥＡと過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空で蒸発・乾固した。残留物を、ＨＥＰを加えてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．２２８ｇの表題化合物が生じた。
1H-NMR: δ = 7.68 (dd, 1H); 7.46-7.41 (m, 2H); 7.35 (dd, 1H); 5.66 (q, 1H); 4.95
(d, 1H); 4.90 (d, 1H); 1.82 (d, 3H)
【０３５３】
工程２：２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１−メチル−インダン−２−カルボン酸
表題化合物が、実施例９７及び９８に準じて、最初の環化工程中の溶媒としてＤＭＦの代わりにＮ−メチルピロリドンを用いて工程１の化合物から得られた。中間段階のアミノ酸エステルは、精製しなかったが、原料として使用された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６６分；ｍ／ｚ＝４６０．２［ＭＨ+］
【０３５４】
実施例２１０
２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１０９】
0005785491.tif 000130
【０３５５】
工程１：２−（３−メトキシカルボニルメチル−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０４ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート(tri-(tert-butyl)phosphonium tetrafluoroborate)（６５．８ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２９５ｍｇ，６０％分散（鉱油中））を、アルゴン雰囲気下、フラスコ中に充填した。（３−ブロモフェニル）酢酸メチルエステル（１．３０ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、そして混合物に添加した。次に、マロン酸ジメチル（０．９９５ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で終夜．撹拌した。混合物を、小さいシリカゲル・プラグ上でろ過し、蒸発・乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）すると、０．７０４ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．２８分；ｍ／ｚ＝２８１．１［ＭＨ+］
【０３５６】
工程２：２−（３−メトキシカルボニルメチル−フェニル）−２−メチル−マロン酸ジメチルエステル
工程１の化合物（０．３５３ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．５４２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配した。合わせた抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、０．１２８ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．３６分；ｍ／ｚ＝２９５．０［ＭＨ+］
【０３５７】
工程３：２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール
工程２の化合物（０．１２８ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＴＨＦに溶解し、そしてＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウム（１７４ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の氷冷した懸濁液に注意深く加えた。数分後、ジエチルエーテル（１２ｍｌ）を加え、その後２００μｌのＥＡを加えた。次に、水をアルミナ塩（alumina salt）がフラスコの底に淡い灰色の塊を形成するまで徐々にかつ注意深く加えた。上清をデカントし、そして残留物をＥＡで洗浄した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物は、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝０．６９分；ｍ／ｚ＝２２８．１［ＭＮＨ4+］
【０３５８】
工程４：２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
工程３の化合物を、実施例９４の工程１に準じてメチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアートと反応させた。得られた中間体から、表題化合物が実施例１５の工程１に準じて製造された
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．２８分；ｍ／ｚ＝５２０．１［ＭＨ+］
【０３５９】
実施例２１１
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−オクタヒドロ−インデン−２−カルボン酸
【化１１０】
0005785491.tif 000131
アセチルクロリド（２２ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に注意深く溶解した。２−アミノ−インダン−２−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）と白金ジオキシド（２５ｍｇ）を加え、そして混合物を、５バールの水素圧で、室温で５時間水素化した。溶液を、セライトの小さいプラグ上でろ過し、そして蒸発・乾固した。２−アミノ−オクタヒドロインデン−２−カルボン酸メチルエステルへの変換のために、残留物を、メタノール（２ｍｌ）中に懸濁し、塩化チオニル（０．５ｍｌ）を加え、そして混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発・乾固すると、９９ｍｇの粗製物が生じ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。得られた中間体から、表題化合物が実施例１５の工程１に準じ、そして実施例２に準じてエステル基の加水分解によって製造された。
1H-NMR: δ = 12.0 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.22-7.16
(m, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 4.18 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.01 (t, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.20-2.00 (m, 6H); 1.53-1.40 (m, 6H); 1.32-1.20 (m, 2H)
【０３６０】
実施例２１２
２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１１１】
0005785491.tif 000132
【０３６１】
工程１：２−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタノール
１．００ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）の（３−クロロ−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル（ＷＯ ２００６／１２２７８８中に述べられている手順に従って製造された）を、１００ｍｌのメタノールに溶解し、そして氷浴中で１２０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。終夜撹拌後、混合物を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール ９８：２）すると、７００ｍｇの表題化合物が得られた。
【０３６２】
工程２：トリフルオロメタンスルホン酸 ２−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エチルエステル
７００ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ）の工程１の化合物を、１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして０℃で７８μｌ（４．３６ｍｍｏｌ）のＥＤＩＡ及び１．２３ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理した。反応の完了後［薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール ９８：２）によってモニタリングした］、混合物を水に注ぎ、相分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ）すると、４５０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０３６３】
工程３：２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
６ｍｌのアセトン及び１．７ｍｌのＤＭＦ中の２３０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル及び２２７ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に、４３７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の工程２の化合物の溶液を徐々に加えた。反応混合物を、室温で３日間撹拌し(stirred for 3d)、次いで蒸発させた。残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、２０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０３６４】
工程４：２−｛３−［２−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
２０ｍｇの工程３の化合物を、５ｍｌのＴＨＦ及び水（９：１）の混合物に溶解し、そして１．９ｍｇ（７７．５μｍｏｌ）の水酸化リチウムを加えた。室温で３日間撹拌(stirred for 3d)後、混合物を１Ｍ塩酸を用いて酸性にし、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール ９５：５）及びＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．６４分；ｍ／ｚ＝５０２．１０［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 8.62 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.50-7.65 (m, 4H); 7.48 (s, 1H); 7.23 (m, 2H) 7.17 (m, 2H); 7.04 (d, 1H); 4.65 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.59 (d, 2H); 3.38 (d, 2H)
【０３６５】
実施例２１３
２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１２】
0005785491.tif 000133
表題化合物が、実施例２１２に準じて、２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エタノールから出発して得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１）：Ｒt＝１．５３分；ｍ／ｚ＝４６８．１５［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.45 (br s, 1H); 8.62 (s, 1H); 7.64 (d, 2H); 7.46-7.59 (m, 5H); 7.22 (m, 2H) 7.17 (m, 2H); 7.04 (d, 1H); 4.60 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.58 (d, 2H); 3.38 (d, 2H)
【０３６６】
実施例２１４
４，７−ジフルオロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１３】
0005785491.tif 000134
【０３６７】
工程１：（３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール
水素化リチウムアルミニウム（７９２ｍｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中に懸濁し、そして氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（６ｍｌ）中の４，７−ジフルオロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（７３０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間で加えた。反応完了（５分）後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えた。次に２ｍｌのＥＡを、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解するために加え、その後水を、アルミナ塩が析出するまで徐々に加えた。上清をデカントし、そして析出物をＥＡで２回洗浄した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、３６０ｍｇの表題化合物が得られた。
1H-NMR: δ = 7.16 (t, 2H); 5.13 (t, 2H); 4.60 (d, 4H)
【０３６８】
工程２：２，３−ビス−クロロメチル−１，４−ジフルオロ−ベンゼン
工程１の化合物（３６０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を、バイアル中アセチルクロリド（２．３ｍｌ）に溶解した。１０分後、塩化亜鉛（８４３ｍｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物をマイクロ波反応器内で、３０分間１３０℃に加熱した。冷却後、混合物を、ジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、２００ｍｇの表題化合物が生じた。
1H-NMR: δ = 7.40 (t, 2H); 4.90 (s, 4H)
【０３６９】
工程３：４，７−ジフルオロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物を、実施例９７及び９８に準じて表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１３）：Ｒt＝２．６０分；ｍ／ｚ＝４８２．２［ＭＨ+］
【０３７０】
実施例２１５
４−フルオロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１４】
0005785491.tif 000135
表題化合物が、実施例２１４に準じて（３−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールから出発して製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１１）：Ｒt＝１．９１分；ｍ／ｚ＝４６４．２［ＭＨ+］
【０３７１】
実施例２１６
２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−４−メチル−インダン−２−カルボン酸
【化１１５】
0005785491.tif 000136
表題化合物が、実施例２１４に準じて４−メチル−イソベンゾフラン−１，３−ジオンから出発して製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．７４分；ｍ／ｚ＝４６０．２［ＭＨ+］
【０３７２】
実施例２１７
４−クロロ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１６】
0005785491.tif 000137
表題化合物が、実施例２１４に準じて４−クロロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオンから出発して製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１３）：Ｒt＝２．６７分；ｍ／ｚ＝４８０．２［ＭＨ+］
【０３７３】
実施例２１８
５−シアノ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１７】
0005785491.tif 000138
【０３７４】
工程１：５−ブロモ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンから出発して、中間体４−ブロモ−１，２−ビス−クロロメチル−ベンゼンが、実施例２１４の工程１及び２に準じて製造された。この中間体は、実施例９７に準じて表題化合物に変換された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１３）：Ｒt＝３．０３分；ｍ／ｚ＝５５２．２［ＭＨ+］
【０３７５】
工程２：５−シアノ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１の化合物（５０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１６ｍｌ）中のシアン化亜鉛（１０．６ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．２ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の混合物に１５０℃で加え、２時間撹拌した。冷却後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、そして混合物をセライトろ過した。ろ液を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、表題化合物が生じ、化合物は、更に精製することなく使用した。
【０３７６】
工程３：５−シアノ−２−［４−メチル−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物を実施例９４の工程３に準じて加水分解することによって表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１３）：Ｒt＝２．５４分；ｍ／ｚ＝４７１．３［ＭＨ+］
【０３７７】
実施例２１９
５−カルバモイル−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１８】
0005785491.tif 000139
【０３７８】
実施例２１８の工程２の化合物を、実施例９８に準じて加水分解することによって表題化合物に変換した（加水分解時間は３時間）。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．６８分；ｍ／ｚ＝４８９．３［ＭＨ+］
【０３７９】
実施例２２０
１−ヒドロキシ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１１９】
0005785491.tif 000140
【０３８０】
工程１：２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１−オキソ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−１−オキソ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（L. Benati et al., J. Org. Chem. 64 (1999), 7836-7841）（４６０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を、実施例１３の工程２に準じて４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸と反応させると、０．３３１ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝４．０９分；ｍ／ｚ＝４８８．２［ＭＨ+］
【０３８１】
工程２：１−ヒドロキシ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１の化合物（０．４３９ｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。混合物を−３０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてメタノールを滴下して加えた。３０分後、混合物をジエチルエーテルと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、表題化合物が立体異性体の混合物として生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．７７分；ｍ／ｚ＝４９０．３［ＭＨ+］
【０３８２】
工程３：１−ヒドロキシ−２−［４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物を、実施例２に準じて加水分解した。ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製することによって、純粋な形（ラセミ体として）の表題化合物のひとつのジアステレオマー（ジアステレオマーＡ）及びジアステレオマーＡと別のジアステレオマーの混合物が得られた（ジアステレオマーの相対的立体化学は未知）。
【０３８３】
ジアステレオマーＡ：
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．４３分；ｍ／ｚ＝４６２．２［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.1 (br s, 1H); 8.43 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.32 (dd, 1H); 7.28-7.13 (m, 5H); 7.10 (d, 1H); 7.02(d, 1H); 7.00 (d, 1H); 5.70 (br s, 1H); 5.40 (s, 1H); 4.16 (t, 2H); 3.90 (d, 1H); 3.09 (d, 1H); 3.00 (t, 2H); 2.28 (s, 3H)
【０３８４】
実施例２２１
２−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１２０】
0005785491.tif 000141
【０３８５】
工程１：５−（３−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下で、フラスコ中の５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(W. J. Thompson and J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243)（１００ｍｇ，０．４０６ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルフェニルボロン酸（７３ｍｇ，０．４４７ｍｍｏｌ）、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（７ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（７８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１．５ｍｌ）中に懸濁し、そして３時間４５℃に加熱した。冷却後、これを小さいシリカゲル・プラグ上でろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）、引き続いてＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、６３ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１３）：Ｒt＝２．９５分；ｍ／ｚ＝２８６．１［ＭＨ+］
【０３８６】
工程２：５−（３−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−ニコチン酸
工程１の化合物（６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、実施例９４の工程３に準じて加水分解すると、５７ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１３）：Ｒt＝２．４８分；ｍ／ｚ＝２７２．１［ＭＨ+］
【０３８７】
工程３：２−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物を、実施例１３の工程２に準じて、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして得られたエステルを実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．５２分；ｍ／ｚ＝４３１．２［ＭＨ+］
【０３８８】
実施例２２２
２−｛［６−メトキシ−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１２１】
0005785491.tif 000142
【０３８９】
工程１：２−［（５−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（W. J. Thompson and J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 (1984), 5237-5243）（２．００ｇ，８．１３ｍｍｏｌ）を、実施例２に準じて加水分解した。得られた酸を、実施例１３の工程２に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．２８分；ｍ／ｚ＝４０５．０［ＭＨ+］
【０３９０】
工程２：２−｛［６−メトキシ−５−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物を、実施例２２１の工程１に準じて３−メチルスルファニル−フェニルボロン酸と反応させた。中間体エステルを、実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．３０分；ｍ／ｚ＝４３５．１［ＭＨ+］
【０３９１】
それぞれ、実施例２２１及び実施例２２２に準じて、表８中に掲記されている式Ｉｖの実施例化合物がそれぞれの置換フェニルボロン酸を用いることによって製造された。実施例２２１に準じる製造における最初のパラジウム・カップリング反応が満足するほどに進行しなかった場合は、これをもう１回繰り返した。化合物は、２−｛［５−（置換フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸と、例えば実施例２２４の場合には、２−｛［６−メトキシ−５−（３−メチル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸と命名されうる。
【０３９２】
【化１２２】
0005785491.tif 000143
【０３９３】
【表２１】
0005785491.tif 000144
【０３９４】
実施例２３７
２−｛［５−（３−エタンスルホニル−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１２３】
0005785491.tif 000145
実施例２３３の化合物（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、酢酸（３．８ｍｌ）に溶解した。過酸化水素（３０％溶液（水中），０．０３４ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間反応させた。混合物を、ＥＡと亜硫酸ナトリウム水溶液（約１％強度）の間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。生成物画分を蒸発させた後、残留物をジエチルエーテル／ＨＥＰの混合物を加えて撹拌し、ろ過し真空で乾燥した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．８８分；ｍ／ｚ＝４８１．２［ＭＨ+］
【０３９５】
実施例２３８
２−（４−メトキシ−３−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１２４】
0005785491.tif 000146
【０３９６】
工程１：４−メトキシ−３−ｏ−トリルオキシ−安息香酸
炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）、ｏ−クレゾール（４６８ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、銅粉末（２８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（１．００ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁し、そして終夜１６５℃に加熱した。炭酸カリウム（１．２０ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）及びｏ−クレゾール（４６８ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を再度加え、加熱を更に２時間継続した。粗混合物を、ＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、６００ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．００分；ｍ／ｚ＝３００．１［（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ）+］
【０３９７】
工程２：２−（４−メトキシ−３−ｏ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物を、実施例１３の工程２に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させた。得られたエステルを、実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．５７分；ｍ／ｚ＝４１８．１［ＭＨ+］
【０３９８】
実施例２３９
２−（４−メトキシ−３−ｍ−トリルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１２５】
0005785491.tif 000147
表題化合物が、実施例２３８に準じてｏ−クレゾールの代わりにｍ−クレゾールを用いて製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．５４分；ｍ／ｚ＝４１８．１［ＭＨ+］
【０３９９】
実施例２４０
２−［４−メトキシ−３−（２−メチル−ベンゾイル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１２６】
0005785491.tif 000148
【０４００】
工程１：４−メトキシ−３−（２−メチル−ベンゾイル）−安息香酸メチルエステル
４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）及び２−メチルベンゾイルクロリド（４．８８ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化スズ（ＩＶ）（９．４１ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を注意深く加え、そして混合物を３時間１４０℃に加熱した。酸クロリド及び四塩化スズの添加を２回繰り返し、その後混合物を毎回３時間１４０℃に加熱した。混合物を３００ｍｌの氷／水の上に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）、次にＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、２００ｍｇの表題化合物が生じた。
1H-NMR: δ = 8.12 (dd, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.50-7.41 (m, 1H); 7.31-7.22 (m, 2H); 7.06 (d, 1H); 3.81 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 2.42 (s, 3H)
【０４０１】
工程２：２−［４−メトキシ−３−（２−メチル−ベンゾイル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物を実施例２に準じて加水分解し、そして得られた酸を実施例１３の工程２に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させた。得られたエステルを実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．１６分；ｍ／ｚ＝４３０．１［ＭＨ+］
【０４０２】
実施例２４１
２−［３−（ヒドロキシ−ｏ−トリル−メチル）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１２７】
0005785491.tif 000149
実施例２４０の化合物（７０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍｌ）とエタノール（１．５ｍｌ）の混合物に溶解し、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１８．９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を二つのバッチで加え、そして混合物を氷冷しながら完了するまで反応させた（３時間）。揮発性成分を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと１Ｎ塩酸の間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、１３ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．２２分；ｍ／ｚ＝４３２．２［ＭＨ+］
【０４０３】
実施例２４２
２−［４−メトキシ−３−（２−メチル−ベンジル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１２８】
0005785491.tif 000150
実施例２４１の化合物（３２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、パラジウム（１０％）／炭（１０ｍｇ）を加え、そして混合物を５バールの水素圧、室温で１時間水素化した。反応完了後、混合物を、シリカゲルを介してろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、真空で乾燥すると、２５ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．４５分；ｍ／ｚ＝４１６．３［ＭＨ+］
【０４０４】
実施例２４３
２−［４−メトキシ−３−ベンジル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１２９】
0005785491.tif 000151
表題化合物は、実施例２４０、２４１及び２４２に準じて製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．３３分；ｍ／ｚ＝４０２．２［ＭＨ+］
【０４０５】
実施例２４４
２−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ベンジル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１３０】
0005785491.tif 000152
表題化合物は、実施例２４０、２４１及び２４２に準じて製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１２）：Ｒt＝３．７４分；ｍ／ｚ＝４１６．１［ＭＨ+］
【０４０６】
実施例２４５
２−［４−メトキシ−３−（４−メチル−ベンジル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１３１】
0005785491.tif 000153
表題化合物は、実施例２４０、２４１及び２４２に準じて製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．６８分；ｍ／ｚ＝４１６．２［ＭＨ+］
【０４０７】
実施例２４６
２−（３−｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１３２】
0005785491.tif 000154
【０４０８】
工程１：２−（３−｛２−［３−（２−アジド−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
３００ｍｇ（０．６１３ｍｍｏｌ）の２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２７のメチルエステル中間体）及びトリフェニルホスフィン（０．２４１ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０．２５８ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１９８ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）を順に加え、氷浴を取り除き、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発・乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、０．１８８ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．６８分；ｍ／ｚ＝５１５．３［ＭＨ+］
【０４０９】
工程２：２−（３−｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（０．１８５ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１４９ｇ，０．５３９ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＴＨＦ及び３ｍｌの水の混合物に溶解し、そして溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発・乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／２８％アンモニア グラジエント、７０：３０：０〜０：１００：０〜０：９０：１０）によって精製すると、０．１７ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝２．６８分；ｍ／ｚ＝４８９．２［ＭＨ+］
【０４１０】
工程３：２−（３−｛２−［３−（２−アミノ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物（８５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を、実施例２に準じて加水分解すると、３１ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝２．６８分；ｍ／ｚ＝４７５．２［ＭＨ+］
【０４１１】
実施例２４７
２−（３−｛２−［３−（２−アセチルアミノ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１３３】
0005785491.tif 000155
実施例２４６の工程２の化合物（８５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸に溶解し、そして還流下で３０分間撹拌した。水を過剰に加え、そして混合物を１０分間還流した。冷却後、混合物をＥＡで抽出し、合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発・乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、表題化合物のメチルエステルが生じた。実施例２に準じてエステルを加水分解すると、１７ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１６）：Ｒt＝３．９５分；ｍ／ｚ＝１０３１．２［（２Ｍ−Ｈ）-］
【０４１２】
実施例２４８
２−｛３−［２−（３−カルバモイルメチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１３４】
0005785491.tif 000156
【０４１３】
工程１：（３−メトキシカルボニルメチル−フェニル）−酢酸
（３−カルボキシメチル−フェニル）−酢酸（７．４ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中に懸濁した。塩化チオニル（４．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を約−３０℃で加え（激しい反応）、次に混合物を室温で９０分間撹拌した。反応完了後、混合物を蒸発・乾固すると、ジエステルが黄色油状物として生じた。この物質を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、固体水酸化リチウム（０．９４８ｇ，１当量）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させた後、残留物を、２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。ジエステル、モノエステル及びジカルボン酸の粗混合物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、３．１ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１６）：Ｒt＝３．１８分；ｍ／ｚ＝４１５．３［（２Ｍ−Ｈ）-］
【０４１４】
工程２：（３−カルバモイルメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル
工程１の化合物（０．４ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．７ｍｌ）に溶解し、６０℃で１時間撹拌した。揮発性成分を、蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭに溶解し、そしてＥＡと２８％アンモニア水溶液の撹拌混合物に加えた。反応完了後、混合物を、水とＥＡの間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、０．２７８ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１６）：Ｒt＝２．５６分；ｍ／ｚ＝２５２．０［（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）-］
【０４１５】
工程３：２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アセトアミド
工程２の化合物（０．１５１ｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして−７８℃でＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（５８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。２分後、ジエチルエーテル（６ｍｌ）を、引き続いてＥＡ（０．２ｍｌ）を加えた。室温に加温した後、アルミナ塩が上清が容易にデカントできうる粘度が高いスラリーを形成するまで水を徐々に加えた。スラリーを、ＥＡを用いて繰り返し洗浄した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発・乾固すると、０．１０１ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１５）：Ｒt＝２．４０分；ｍ／ｚ＝１８０．２［ＭＨ+］
【０４１６】
工程４：２−｛３−［２−（３−カルバモイルメチル−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程３の化合物を、実施例１５の工程３に準じ、引き続いて実施例２に準じて加水分解して表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１２）：Ｒt＝２．９３分；ｍ／ｚ＝４８９．３［ＭＨ+］
【０４１７】
実施例２４９
２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１３５】
0005785491.tif 000157
【０４１８】
工程１：［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−酢酸
（３−メトキシカルボニルメチル−フェニル）−酢酸（５００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）に溶解し、そしてメチルマグネシウムクロリド（methylmagnesium chloride）（２．８ｍｌ，３Ｍ溶液（ＴＨＦ中））を室温で徐々に加えた。３０分間撹拌後、反応が完了した。水を注意深く加え、そして混合物を、ＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、０．３４ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１６）：Ｒt＝２．９２分；ｍ／ｚ＝４１５．２［（２Ｍ−Ｈ］-］
【０４１９】
工程２：１−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロパン−２−オール
工程１の化合物（０．１３２ｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、そしてＴＨＦ（１ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１２２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の還流懸濁液に加えた。混合物を還流下で１時間撹拌し、そして室温に冷却した。ジエチルエーテル（６ｍｌ）を、引き続いてＥＡ（０．４ｍｌ）を加えた。次に、アルミナ塩が上清が容易にデカントできうる粘度が高いスラリーを形成するまで水を徐々に加えた。スラリーをＥＡで繰り返し洗浄し、合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、４９ｍｇの表題化合物が生じた。
1H-NMR: δ = 7.15 (t, 1H); 7.06-7.00 (m, 3H); 4.59 (t, 1H); 4.23 (s, 1H); 3.58 (dt, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.60 (s, 2H); 1.04 (s, 6H)
【０４２０】
工程３：２−（３−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物を、実施例１５の工程３に準じ、引き続いて実施例２に準じて加水分解することによって表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．０５分；ｍ／ｚ＝５０４．２［ＭＨ+］
【０４２１】
実施例２５０
２−［４−メトキシ−３−（３−フェニル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１３６】
0005785491.tif 000158
実施例１５の工程２の化合物及び（３−フェニル−オキセタン−３−イル）−メタノール（S. Kanoh et al., Tetrahedron 58 (2002), 7065-7074）を、実施例１５の工程３に準じて反応させ、そして得られたメチルエステルを実施例１６に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．１０分；ｍ／ｚ＝４７４．４［ＭＨ+］
【０４２２】
実施例２５１
２−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１３７】
0005785491.tif 000159
【０４２３】
工程１：酢酸３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルエステル
２−（３−ヒドロキシフェニル）エタノール（４００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのジオキサン及び４ｍｌの水の混合物に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム（２．４３ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、引き続いて無水酢酸（２．９６ｇ，２９ｍｍｏｌ）を氷冷しながら加えた。混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで２Ｎ塩酸とＥＡとの間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、粗表題化合物が生じ、これは更に精製することなく使用した。
【０４２４】
工程２：２−｛３−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物及び実施例１５の工程２の化合物を、実施例１５の工程３に準じて反応させ、そして実施例１６に準じて得られたエステルを加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．１７分；ｍ／ｚ＝４４８．２［ＭＨ+］
【０４２５】
実施例２５２
２−［３−メトキシ−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１３８】
0005785491.tif 000160
【０４２６】
工程１：３−アセトキシ−４−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
３，４−ジヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（５５０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１０分間撹拌した。無水酢酸（３３９ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１０分間継続した。混合物を、ＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１５）：Ｒt＝３．９７分；ｍ／ｚ＝２２５．２［ＭＨ+］
【０４２７】
工程２：３−アセトキシ−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸エチルエステル
工程１の化合物（３５０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、実施例１５の工程３に準じて２−ｍ−トリル−エタノールと反応させると、４５０ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．８６分；ｍ／ｚ＝３４３．２［ＭＨ+］
【０４２８】
工程３：３−メトキシ−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
工程２の化合物（１５０ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍｌ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３ｍｇ，０．６５７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で終夜撹拌した。次いで炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１２４ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで、還流下で撹拌しながら１時間の間隔で繰り返し加えた。揮発性成分を、真空で蒸発させ、残留物をＥＡと２Ｎ塩酸の間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固すると、表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１５）：Ｒt＝５．２７分；ｍ／ｚ＝３０１．２［ＭＨ+］
【０４２９】
工程４：２−［３−メトキシ−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程３の化合物を、実施例２に準じて加水分解し、得られたカルボン酸を実施例１５の工程１に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステルと反応させ、そして実施例２に準じて得られたエステルを加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．４１分；ｍ／ｚ＝４４６．１［ＭＨ+］
【０４３０】
実施例２５３
２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１３９】
0005785491.tif 000161
【０４３１】
工程１：３−アセトキシ−４−ベンジルオキシ−安息香酸エチルエステル
実施例２５２の工程１の化合物（２０ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。炭酸カリウム（１８．４ｇ，１３４ｍｍｏｌ）そして、その後速やかに、ベンジルブロミド（１５．２ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、２Ｎ塩酸とジエチルエーテルの混合物へろ過した（filtered into a mixture of 2N  hydrochloric acid and diethyl ether）。固形物を、ジエチルエーテルを用いて繰り返し洗浄した。合わせたエーテル相を、水で洗浄し、塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）すると、２１ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．６８分；ｍ／ｚ＝３１５．１［ＭＨ+］
【０４３２】
工程２：４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル
工程１の化合物（１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解し、炭酸カリウム（８８ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を還流下で２時間撹拌した。蒸発・乾固した後、残留物は更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．３２分；ｍ／ｚ＝２７３．１［ＭＨ+］
【０４３３】
工程３：２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物を、実施例１の工程１に準じて２−ｍ−トリル−エタノールと反応させ、そして得られたエステルを、実施例２に準じて加水分解した。得られたカルボン酸を、実施例１３の工程２に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステルと反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝４．０５分；ｍ／ｚ＝５３６．３［ＭＨ+］
【０４３４】
工程４：２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程３の化合物を、実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．７９分；ｍ／ｚ＝５２２．２［ＭＨ+］
【０４３５】
実施例２５４
２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１４０】
0005785491.tif 000162
【０４３６】
工程１：２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２５３の工程３の化合物（８００ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を、ＥＡ（１５ｍｌ）に溶解し、そして水素圧５バール、室温で６時間、パラジウム（１０％）／炭（２００ｍｇ）の存在下で水素化した。混合物を、シリカゲル上でろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製すると、３００ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．４７分；ｍ／ｚ＝４４６．２［ＭＨ+］
【０４３７】
工程２：２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物を、実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．２２分；ｍ／ｚ＝４３２．２［ＭＨ+］
【０４３８】
実施例２５５
２−［４−イソプロポキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１４１】
0005785491.tif 000163
実施例２５４の工程１の化合物を、実施例１の工程１に準じて２−プロパノールと反応させ、得られたエステルを実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．７１分；ｍ／ｚ＝４７４．２［ＭＨ+］
【０４３９】
実施例２５５に準じて、表９に掲記されている次の式Ｉｗの実施例化合物が、２−プロパノールの代わりにそれぞれのアルコールを用いることによって製造された。表９中、基Ｒ99の化学式では、記号
【化１４２】
0005785491.tif 000164
と交差している線は、基Ｒ99が、式Ｉｗに示したベンゾイル基の４位に結合している酸素原子にこれを介して結合する遊離の結合を表している。すなわち、完全な分子の式では、前記の記号と交差している線の末端のエンドポイントがベンゾイル基の４位に結合している酸素原子で終わっている。化合物は、２−［４−（Ｒ99−オキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例２６６の場合には、２−［４−シクロプロピルメトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０４４０】
【化１４３】
0005785491.tif 000165
【０４４１】
【表２２】
0005785491.tif 000166
【０４４２】
【表２３】
0005785491.tif 000167
【０４４３】
実施例２７０
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１４４】
0005785491.tif 000168
【０４４４】
工程１：２−［４−（２−アセトキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
実施例２５４の工程１の化合物（７０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１０８ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）を、次に２−ブロモエチルアセタート（2-bromoethyl acetate）（３９ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＥＡと水の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１８）：Ｒt＝２．５９分；ｍ／ｚ＝５３２．２［ＭＨ+］
【０４４５】
工程２：２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程１の化合物を、実施例２に準じて６当量の水酸化リチウムを用いて加水分解した。ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１８）：Ｒt＝２．２１分；ｍ／ｚ＝４７６．２［ＭＨ+］
【０４４６】
実施例２７１
２−［４−カルボキシメトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１４５】
0005785491.tif 000169
表題化合物は、実施例２７０に準じて、実施例２５４の工程１の化合物と２−ブロモ−アセトアミドから製造された。最後の加水分解工程では、６当量の水酸化リチウムを使用し、その結果エステルモイエティ及びアセトアミドモイエティの加水分解をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１８）：Ｒt＝２．２３分；ｍ／ｚ＝４９０．１［ＭＨ+］
【０４４７】
実施例２７２
２−［４−シクロプロポキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１４６】
0005785491.tif 000170
【０４４８】
工程１：２−［４−（１−フェニルスルファニル−シクロプロポキシ）−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
トルエン（１ｍｌ）中の実施例２５４の工程１の化合物（５０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、（１−ヨード−シクロプロピルスルファニル）−ベンゼン（G. J. Hollingworth et al., Tetrahedron Lett. 40 (1999), 2633-2636）（６４ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）及び炭酸銀（６４ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を、５０℃で終夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発・乾固し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、４４ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝４．２３分；ｍ／ｚ＝５９４．２［ＭＨ+］
【０４４９】
工程２：２−［４−シクロプロポキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
３−クロロ過安息香酸（４３ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の工程１の化合物（３５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）に加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いでＥＡと炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物（４４ｍｇ）を、０．５ｍｌのＴＨＦ及び１ｍｌのメタノールの混合物に溶解した。リン酸水素二ナトリウム（Disodium hydrogenphosphate）（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び水銀・ナトリウムアマルガム（sodium mercury amalgam）（５％ナトリウム）（２５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、そして５℃で６日間保存した。次いで混合物を、２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール／２８％アンモニア グラジエント，９０：１０：１〜８５：１５：１．５）した。生成物画分を蒸発・乾固し、そして残留物を、２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配した。水相をＥＡで抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム上で乾燥し、デカントし、そして蒸発・乾固した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．６０分；ｍ／ｚ＝４７２．２［ＭＨ+］
【０４５０】
実施例２７３
２−｛［５−エチル−４−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１４７】
0005785491.tif 000171
５−エチル−４−ヒドロキシ−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（F. A. J.
Kerdesky et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 2158-2165）（１００ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程１に準じて２−ｍ−トリル−エタノールと反応させ、次に実施例２に準じてエステルモイエティを加水分解した。得られたカルボン酸を、実施例１３の工程２に準じて２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして得られたエステルを、実施例２に準じて加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝４．１７分；ｍ／ｚ＝４５１．２［ＭＨ+］
【０４５１】
実施例２７４
２−（｛５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エトキシ］−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１４８】
0005785491.tif 000172
表題化合物は、実施例２０８に準じて、２−ｍ−トリル−エタノールの代わりに２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−エタノールを用いて製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１２）：Ｒt＝３．６４分；ｍ／ｚ＝４６５．２［ＭＨ+］
【０４５２】
実施例２７５
２−［（５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１４９】
0005785491.tif 000173
６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステルを、ＷＯ ２００５／０２１５４４中に述べられている手順に従って製造し、そしてＷＯ ９５／０４０４５中に述べられている手順に従って５−ヒドロキシ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステルに変換した。後者の化合物を、実施例１の工程１に準じて、２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エタノールとエーテル化、実施例２に準じてエステル基の加水分解、実施例１の工程３に準じて得られたカルボン酸の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩との反応、そして実施例２に準じてエステル基の加水分解によって表題化合物に変換した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝２．９０分；ｍ／ｚ＝４７７．２［ＭＨ+］
【０４５３】
実施例２７６
２−（３−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
【化１５０】
0005785491.tif 000174
【０４５４】
工程１：酢酸 ２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エチルエステル
２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エタノール（２．４９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、そして無水酢酸（３．０６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流下で１時間撹拌し、次いで蒸発・乾固した。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡグラジエント）によって、１．３０ｇの表題化合物が生じた（モノ−アセチル化生成物）。
1H-NMR: δ = 7.20 (t, 1H); 7.10-7.05 (m, 3H); 4.61 (t, 1H); 4.19 (t, 2H); 3.59 (dt, 2H); 2.82 (t, 2H); 2.69 (t, 2H); 1.98 (s, 3H)
【０４５５】
工程２：２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル及び３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
ＡＣＮ中の３−アセトキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（ＷＯ ２００５／００９３８９）（３．５８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１．４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）［セレクトフルオル（Selectfluor）(R)］（１４．１ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を、バッチ式で（７バッチ）１７０℃、７分間マイクロ波反応器内で加熱した。合わせたバッチを、２Ｎ塩酸とジエチルエーテルの間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＨＥＰ／ＥＡ グラジエント）すると、０．７ｇのアセチル基を有する、及び有しない異性体のフッ素化化合物の混合物が生じた。混合物を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、そして炭酸カリウム（８０ｍｇ）を添加後、還流下で３時間加熱した。蒸発・乾固した後、残留物を、２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、水相をＥＡで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）によって分離すると、０．１４ｇの２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル及び０．２７ｇの３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルが生じた。
【０４５６】
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル：
1H-NMR: δ= 10.55 (s, 1H); 7.61 (dd, 1H); 6.80 (dd, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.88 (s, 3H)
３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル：
1H-NMR: δ = 10.25 (s, 1H); 7.30 (br s, 1H); 7.21 (dd, 1H); 3.87 (s, 3H); 3.81 (s, 3H)
【０４５７】
工程３：２−（３−フルオロ−５−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−エトキシ｝−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
表題化合物は、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルから、実施例１の工程１に準じて工程１の化合物とエーテル化し、実施例２に準じて、得られた化合物の双方のエステルモイエティを６当量の水酸化リチウムを用いるて加水分解し、実施例１の工程３に準じて、得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてメチルエステルを加水分解することによって、製造された。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．１１分；ｍ／ｚ＝４９４．２［ＭＨ+］
【０４５８】
実施例２７７
２−［２−フルオロ−４−メトキシ−３−（２−ｍ−トリル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１５１】
0005785491.tif 000175
２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルを、実施例１の工程１に準じて２−ｍ−トリル−エタノールとエーテル化を行い、実施例２に準じて、得られたエステルを加水分解し、実施例１の工程３に準じて、得られたカルボン酸を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じてメチルエステルを加水分解した。ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．９２分；ｍ／ｚ＝４６４．２［ＭＨ+］
【０４５９】
実施例２７８
２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１５２】
0005785491.tif 000176
【０４６０】
工程１：４−メトキシ−３−［２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エトキシ］−安息香酸
実施例１３の工程１の化合物（１００ｍｇ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（１２ｍｇ）を加え、混合物を１バールの水素圧で、室温で１時間、水素化し、セライトろ過し、そして蒸発・乾固すると、９９ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１２）：Ｒt＝３．８７分；ｍ／ｚ＝３３４．２［（Ｍ＋ＣＨ3ＣＮ＋Ｈ）+］
【０４６１】
工程２：２−｛４−メトキシ−３−［２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
実施例３の工程４に準じて、工程１の化合物を２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させ、そして実施例２に準じて、得られたエステルを加水分解した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１８）：Ｒt＝２．７２分；ｍ／ｚ＝４５２．２［ＭＨ+］
【０４６２】
実施例２７９
２−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ベンジルオキシメチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１５３】
0005785491.tif 000177
【０４６３】
工程１：２−（３−ホルミル−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例３の工程４に準じて、３−ホルミル−４−メトキシ−安息香酸（F. D. Chattaway and F. Calvet, J. Chem. Soc. (1928), 2913-2918）（１．０１７ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩と反応させた。得られた生成物（１．８９５ｇ）を、酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．５７ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、還流下で２４時間撹拌した。揮発性成分を、真空で蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＥＡの間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固すると、１．５２ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．００分；ｍ／ｚ＝３５４．１［ＭＨ+］
【０４６４】
工程２：２−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（０．５００ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１６４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次にメタノール（２ｍｌ）を滴下して加えた。１時間後、揮発性成分を蒸発させ、残留物を、ジエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝２．７４分；ｍ／ｚ＝３５６．１［ＭＨ+］
【０４６５】
工程３：２−［４−メトキシ−３−（３−メチル−ベンジルオキシメチル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
工程２の化合物（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ））を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（６０％分散（鉱油中），６．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、引き続いて１−ブロモメチル−３−メチル−ベンゼン（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。次いで水酸化リチウム（１Ｍ溶液（水中），０．４２ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）を加え、そして混合物を、１時間、６０℃に加熱した。残留物を、２Ｎ塩酸とＥＡの間で分配し、そして水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、５ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法 ＬＣ１４）：Ｒt＝３．４４分；ｍ／ｚ＝４４６．２［ＭＨ+］
【０４６６】
実施例１９６に準じて、表１０に掲記されている式Ｉｕの実施例化合物が、３−イソプロピルフェニルボロン酸の代わりにそれぞれの置換フェニルボロン酸を用いることによって製造された。実施例２８２、２８３及び２８４の場合は、中間段階の２−［３−（Ｒ97）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステルは、加水分解の前に分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮグラジエント）によって精製された。化合物は、２−［３−（Ｒ97）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例２８２の場合は、２−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０４６７】
【化１５４】
0005785491.tif 000178
【０４６８】
【表２４】
0005785491.tif 000179
【０４６９】
実施例２８５
２−（３−アリール−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸の製造の一般的手順
０．３ｍｍｏｌのそれぞれのボロン酸を、計量してマイクロ波反応バイアルの中に入れた。２ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の０．２ｍｍｏｌの２−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル及び１ｍｌのメタノール中の０．４ｍｍｏｌのフッ化セシウム、引き続いて０．５ｍｌのメタノール中の０．０１ｍｍｏｌのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加えた。このバイアルをクリンプキャップで塞ぎ、そしてマイクロ波反応器内で１３０℃、５分間照射した。冷却した溶液を、０．２５ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして更に５分間、マイクロ波反応器内で、１３０℃で照射した。冷却した溶液を０．２５ｍｌの４Ｎ塩酸水溶液で中和し、そして蒸発させた。残留物を、２ｍｌのＤＭＦに溶解し、ろ過し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮ グラジエント）に付した。
【０４７０】
実施例２８５中で述べられている一般的な手順に従って、表１１に掲記されている式Ｉｕの化合物が製造された。これらは、２−［３−（Ｒ97）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸と、例えば基Ｒ97が３−エタンスルホニル−フェニルである実施例３１２の場合は、２−［（３’−エタンスルホニル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸と、そして命名法の規則に鑑みて、式Ｉｕ中に示されている基３−（Ｒ97）−４−メトキシ−フェニル−Ｃ（Ｏ）は、すなわち３’−エタンスルホニル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニルと命名することができる。
【０４７１】
【化１５５】
0005785491.tif 000180
【０４７２】
【表２５】
0005785491.tif 000181
【０４７３】
【表２６】
0005785491.tif 000182
【０４７４】
【表２７】
0005785491.tif 000183
【０４７５】
【表２８】
0005785491.tif 000184
【０４７６】
表１中に掲記されている実施例に準じて、表１２に掲記されている式Ｉｍの実施例化合物が製造された。表１２中、基Ｒ90の化学式では、記号
【化１５６】
0005785491.tif 000185
と交差している線は、基Ｒ90が、式Ｉｍに示したベンゾイル基の３位に結合している酸素原子にこれを介して結合する遊離の基を表している。すなわち、完全な分子の式では、前記の記号と交差している線の末端のエンドポイントは、ベンゾイル基の３位に結合している酸素原子で終わっている。化合物は、２−［３−（Ｒ90−オキシ）−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば実施例３５５の場合には、２−｛３−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エトキシ］−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸と命名することができる。
【０４７７】
【化１５７】
0005785491.tif 000186
【０４７８】
【表２９】
0005785491.tif 000187
【０４７９】
実施例３５６（出発化合物）
２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノール
３．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−酢酸を、５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、そして０℃で１１ｍｌのＴＨＦ中の９５６ｍｇ（２５．２ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に滴下して加えた。終夜撹拌後、１５０ｍｌのＴＨＦを、引き続いて３ｍｌのＥＡを加えた。１５ｍｌの水を滴下して加え、そして上清をこの結果生じたスラリーからデカントした。スラリーを２０ｍｌのＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残留油状物（２．５ｇ）は、更に精製することなく次の工程のために使用した。
【０４８０】
実施例３５６に準じて、出発化合物２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−エタノール及び２−（４−メチル−フラザン−３−イル）−エタノールを、それぞれ、２−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−酢酸及び２−（４−メチル−フラザン−３−イル）−酢酸から製造した。
【０４８１】
実施例３５７
２−［（３’−エタンスルホニル−５−フルオロ−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸
【化１５８】
0005785491.tif 000188
【０４８２】
工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３０分間で、５．６４ｇ（３５．２７ｍｍｏｌ）の臭素を、０℃で３０ｍｌのＤＣＭ及び３０ｍｌの酢酸中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル５．００ｇ（２９．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜撹拌後、２００ｍｌの酢酸メチルを加えた。この結果生じた溶液を、５０ｍｌの水中の亜硫酸ナトリウム７．５６ｇ（６０ｍｍｏｌ）の溶液、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この結果生じた白色固形物（７．２ｇ）は、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４８３】
工程２：３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
工程１で得られた生成物の６ｇ（２４．０９ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのアセトンに溶解し、１０．１３ｇ（２．２７０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び６．８４ｇ（４８．１８ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加え、そして混合物を４日間撹拌した、次いでこれをろ過し、そして蒸発させた。この結果生じた生成物（５．８ｇ）は、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０４８４】
工程３：３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−安息香酸
工程２で得られた生成物５．８ｇを、ＴＨＦ及び水（９：１）の混合物１００ｍｌに溶解し、１．０６ｇ（４４．１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加え、そして混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。２．９ｇの表題化合物が得られた。
【０４８５】
工程４：２−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸メチルエステル
工程３の化合物２．４ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして２．４９ｇ（１９．２７ｍｍｏｌ）のＥＤＩＡ及び４．０３ｇ（１０．６０ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを加えた。次いで１０ｍｌのＤＭＦ中の２．１９ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩の溶液を加えた。終夜撹拌後、混合物を蒸発・乾固し、そして残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。３．６ｇの表題化合物が得られた。
【０４８６】
工程５：２−［（３’−エタンスルホニル−５−フルオロ−６−メトキシビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸
３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の工程４の化合物及び１７５ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の３−エタンスルホニルフェニルボロン酸を、アルゴン雰囲気下４ｍｌのＤＭＦ及び４ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解した。２１６ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）のフッ化セシウム及び４１．０８ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、そして混合物をマイクロ波反応器内で、１５分間、１３０℃に加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）すると、表題化合物のメチルエステルが生じた。１３５．１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のメチルエステルを、５ｍｌのＴＨＦ及び水（９：１）の混合物に溶解し、１２．６５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加え、そして混合物を３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、分取ＲＰ ＨＰＬＣによって精製（水／ＡＣＮ グラジエント）した。１２３ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１４）：Ｒt＝３．０７分；ｍ／ｚ＝４９８．１９［ＭＨ+］
1H-NMR: δ = 12.5 (br s, 1H); 8.90 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.75-7.95 (m, 6H); 7.28 (d, 4H); 3.30-3.64 (m, 6H); 1.13 (t, 3H)
【０４８７】
実施例３５７に準じて、表１３に掲記されている式Ｉｘの実施例化合物は、３−エタンスルホニルフェニルボロン酸の代わりにそれぞれの置換フェニルボロン酸を用いることによって製造された。これらは、２−［３−（Ｒ100）−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、例えば基Ｒ100が３−イソプロピル−フェニルである実施例３６０の場合は、２−［（５−フルオロ−３’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸と命名することができ、そして命名法の規則に鑑みて、式Ｉｘ中に示されている基３−（Ｒ100）−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル−Ｃ（Ｏ）は、すなわち、５−フルオロ−３’−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニルと命名することができる。
【０４８８】
【化１５９】
0005785491.tif 000189
【０４８９】
【表３０】
0005785491.tif 000190
【０４９０】
実施例３６２
２−｛３−［２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エトキシ］−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ｝−インダン−２−カルボン酸
【化１６０】
0005785491.tif 000191
【０４９１】
表題化合物が、実施例１８５に準じて、工程３の２−（３−メチル−フェニル）−エタノールの代わりに２，５−ジクロロ−フェニル−エタノールを用いることによって合成された。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１３）：Ｒt＝５３８．０１分；ｍ／ｚ＝３．０６分［ＭＨ+］
【０４９２】
〔発明の効果〕
薬理学的試験
Ａ）蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR）測定によるＥｄｇ−２受容体阻害の判定
本発明化合物によるＥｄｇ−２受容体（ＬＰＡ1受容体）の阻害を、ヒトＥｄｇ−２受容体が安定して過剰発現されるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Flp-In system, Invitrogen）の使用による細胞ベースカルシウム蛍光アッセイにおけるＬＰＡ−仲介性カルシウム遊離に対する阻害作用によって定量化した。Ｇ−タンパク質カップリングを実行し、そしてシグナリングをＣａ2+遊離に向けるために、更に、過剰発現した受容体は、改変されたＧ−タンパク質（Ｇαi4qi4）のＣ−末端配列を具備した（ＷＯ ０２／０４６６５）。細胞内のカルシウムの変化を、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR, Molecular Dynamics）中のカルシウム感受性色素ｆｌｕｏ−４（Invitrogen）を加えて蛍光測定によって判定した。
【０４９３】
試験のおよそ１８〜２４時間前に、ヒトＥｄｇ−２受容体を安定して過剰発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルの黒色／透明底、ポリ−Ｄ−リジン被覆プレート（Becton Dickinson, Biocoat cellware）に播種した（ウェルあたり４０，０００）。細胞を、１％（vol/vol） ペニシリン／ストレプトマイシン（PAN, #P06-07100）、１０％（vol/vol） ウシ胎仔血清（FCS, PAA, #A15-151）及びハイグロマイシンＢ（Invitrogen, #10687-010） ３００ｍｇ／ｌ（終濃度）を補充したＦ−１２グルタマックス培地（Gibco, #31765）をベースとした細胞培養培地中、３７℃、５％二酸化炭素及び９５％湿度で、インキュベーター内で増殖させた。
【０４９４】
FLIPR実験の前に、細胞に、fluo-4 AM ２μＭ（すべてのデータは終濃度に対して与えられている）、プルロニック（Pluronic）(R) Ｆ−１２７ ０．０５％（vol/vol）（Invitrogen、 #P-3000MP）、ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ（Gibco, #15630）、プロベネシド ２．５ｍＭ（Sigma,#P-8761）及びウシ血清アルブミン ０．０５％（BSA, Sigma, #A-6003）を補充し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．５に調整したハンクス平衡塩類溶液（Hanks'Balanced Salt Slution）(HBSS, Invitrogen, #14065049）から成る色素ローディングバッファー中、fluo-4のアセトキシメチルエステル（fluo-4 AM, Invitrogen, #F14202）を３７℃、５％二酸化炭素及び湿度９５％で、インキュベーター内で６０分間ローディングした。細胞ローディングの間、fluo-4 AMは細胞内エステラーゼによって切断され、その結果細胞内に色素fluo-4のトラッピングがもたらされた。ローディングは、前に特定したバッファー（但し、fluo-4 AM及びＢＳＡは含まない）を有するセルウォッシャー（Tecan Power washer）中で３回細胞を洗浄することによって停止させた。この後者のバッファーはまた、次の細胞蛍光測定でバッファーとして用いられた。
【０４９５】
色素によってローディングされ、そして洗浄された細胞を、種々の濃度の試験化合物をＤＭＳＯ中に溶液として加え［０．３％（vol/vol） ＤＭＳＯの最大終濃度］、又はそれぞれの濃度のＤＭＳＯだけのもの（ポジティブコントロール）でおよそ５分間プレインキュベートした。この後、ＬＰＡ（１８：１，１−オレイル−ｓｎ−グリセロール ３−ホスファート；１００ｎＭ 終濃度）を添加すると、内部ストア（internal stores）から細胞内カルシウムが遊離され、その結果fluo-4蛍光シグナルの大幅な一過性増加をもたらした（これは、およそ３分間にわたってモニタリングした）。試験化合物によって引き起こされる阻害パーセントを、ＬＰＡをＤＭＳＯだけでプレインキュベートされた細胞に添加した後の最大蛍光応答と比較して、ＬＰＡを化合物でプレインキュベートされた細胞に添加した後の最大蛍光応答から判定した。蛍光値は、すべて、ＤＭＳＯだけでプレインキュベートされ、そしてＬＰＡ（ベースラインコントロール）で処理していない細胞で得られたベースラインの蛍光値に対して補正された。測定は、すべて、３回行われた。阻害パーセントから、阻害濃度ＩＣ50が決定された。
【０４９６】
種々の実施例化合物の阻害濃度ＩＣ50が表１４中に与えられ、表中、“ａ”は、０．１μＭ未満のＩＣ50を示し、“ｂ”は、０．１μＭと１μＭの間のＩＣ50を示し、そして“ｃ”は、１μＭと３０μＭの間のＩＣ50を示す。
【０４９７】
【表３１】
0005785491.tif 000192
【０４９８】
【表３２】
0005785491.tif 000193
【０４９９】
【表３３】
0005785491.tif 000194
【０５００】
【表３４】
0005785491.tif 000195
【０５０１】
【表３５】
0005785491.tif 000196
【０５０２】
【表３６】
0005785491.tif 000197
【０５０３】
【表３７】
0005785491.tif 000198
【０５０４】
Ｂ）インビボにおける抗肥大（antihypertrophic）及び腎保護活性
本発明の化合物のインビボにおける薬理学的活性は、例えば片側腎摘出を受けたＤＯＣＡ−食塩感受性ラットのモデルにおいて検討することができる。簡潔に述べれば、このモデルでは、左腎臓の片側腎摘出術（ＵＮＸ）が１５０ｇ〜２００ｇ体重のスプラーグドーリーラット(Sprague Dawley rats)で行われた。手術の後、並びにそれぞれの次の週の初めに、３０ｍｇ／ｋｇ（体重）のＤＯＣＡ［デスオキシコルチコステロンアセタート（desoxycorticosterone acetate）］をラットに皮下注射によって投与した。ＤＯＣＡで処置された腎摘出を受けたラットは、１％の塩化ナトリウムを含む飲料水を供給された（ＵＮＸ／ＤＯＣＡラット）。このＵＮＸ／ＤＯＣＡラットは、高血圧、内皮機能不全、心筋肥大及び線維症並びに腎機能障害を発症した。無作為に選ばれたＵＮＸ／ＤＯＣＡラットから成る試験群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡ試験）及びプラシーボ群（ＵＮＸ／ＤＯＣＡプラシーボ）では、ラットは、試験化合物の１日用量［例えば、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）をビヒクルに溶解］を、又はビヒクルだけを、それぞれ、午前６時と午後６時の２回強制経口投与で処置された。ＵＮＸ及びＤＯＣＡ投与を受けない動物から成るコントロール群（コントロール）では、動物は、普通の飲料水が与えられ、そしてビヒクルだけで処理された。処理の５週後、テールカフ法（tail cuff method）を介して非侵襲的に収縮期血圧（ＳＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を測定した。アルブミン尿及びクレアチニンの決定のために、２４時間の尿を代謝ケージで収集した。内皮機能は、以前に記載されるように胸大動脈の摘出リングで評価された（W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161）。心筋肥大及び線維症の尺度として、心臓重量、左心室重量及びヒドロキシプロリンとプロリンの関係が摘出心臓で測定された。