(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩：
【化１】
0005798032.tif 000018
式中、
Ｘ１は、ＯあるいはＮからなる群から選択され、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール、ならびに、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルコキシ；アリールオキシ；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノもしくはアミノスルホニル；ならびにニトリルからなる群から選択され、
Ｘ１＝Ｏの場合、Ｒ４は、ピリジンで置換されたアルキルまたはＮ−メチルアミドで置換されたアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素であってもよいし、あるいはＲ４およびＸ１（Ｘ１＝Ｎの場合）と一緒になって、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環を形成してもよい：
【化２】
0005798032.tif 000019
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ８ａ）、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
Ｘ３は、ＣＨ２、ＣＨ（Ｒ９ａ）、Ｃ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ９ｃ）、ＯまたはＳであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；またはそれぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それぞれ独立して、ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；またはそれぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、アミノカルボニル、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ９ｃは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアルキル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；またはそれぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、シクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリール、もしくはヘテロアリールであり；
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ただし、
Ｘ１がＯのとき、ｊは０であり、
Ｘ１がＮのとき、ｊは１であり；
ｎは１、２、または３であり、
但し、前記化合物が、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛３−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−５−クロロフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（３，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−［３−（（ビフェニル−４−イルメチル）−｛［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）フェノキシ］−３−フェニルプロピオン酸；または
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［［３−（１−アセトイミドイル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ではない。
【請求項２】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化３】
0005798032.tif 000020
式中、
Ａ、Ｑ、Ｔ、ＤおよびＥは、同一であるかまたは異なり、それぞれＣまたはＮを表し（ただし、それぞれの場合においてＡ、Ｑ、Ｔ、ＤまたはＥの少なくとも一つはＮである）、
Ｒ２が式（ＩＩＩ）であるとき、ＥはさらにＯまたはＳであってもよく、
Ｒ２が式（ＩＶ）であるとき、ＡはさらにＯまたはＳであってもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトリル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいアリール；またはそれぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリール、もしくはヘテロアリールを表すか、あるいは一緒になって、置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環のヘテロ環または炭素環を形成する。
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【請求項３】
Ｒ１１およびＲ１２が、アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１１およびＲ１２が、ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が式（ＶＩ）である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
0005798032.tif 000021
式中、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシル；それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアミノもしくは（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）；ニトリル；またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｒ１３とＲ１４との対、またはＲ１４とＲ１５との対、またはＲ１５とＲ１６との対、またはＲ１６とＲ１７との対のいずれかが、一緒になって、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【請求項６】
Ｒ１が
【化５】
0005798032.tif 000022
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物：
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトリル；シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキル；またはそれぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、アミノ、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、もしくはアルコキシを表し；および
Ｒ２３およびＲ２４は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素；ヒドロキシル；またはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【請求項７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化６】
0005798032.tif 000023
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＯであり；
Ｒ２は、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換された、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾールもしくはベンゾモルホリン、またはフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、もしくはアセトアミドフェニル、から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣＨ３であり；
Ｘ１＝Ｏの場合、Ｒ４は、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、もしくはシクロブチルアセトアミドであり、
Ｘ１＝Ｎの場合、Ｒ４はアセチルでありＲ５は水素であるか、またはＲ５は、Ｘ１およびＲ４と一緒になって、請求項１で定義された一般式（ＩＩ）を有する、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環を形成する；
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項６で定義された通りである。
【請求項８】
Ｒ４が、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、またはシクロブチルアセトアミドである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記５〜７員環が、それぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換された、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、およびイミダゾリジン−２−オンから選択され、
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（ＩＸ）の化合物：
【化７】
0005798032.tif 000024
式中、
Ｘ１は、ＯまたはＮから選択され、
Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、またはそれぞれアルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚ、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドおよびウレアから選択される１以上の置換基で置換された、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾオキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾモルホリン、イミダゾール、ピラゾール、またはピリジンであり；
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、ＨまたはＦであり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３を表す。
【請求項１１】
Ｎ−［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アセトアミド
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−２−フェニル−アセトアミド
Ｎ−［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸ベンジル−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸ベンジル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−フルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］ピリジン−３−スルホンアミド
から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、ならびに必要であれば、１または２以上の製薬上許容されうる賦形剤、希釈剤および／または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、カリウムチャネルの阻害を必要とする疾患の予防または治療剤。
【請求項１５】
前記疾患が乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症または他の免疫学的疾患である、請求項１４に記載の予防または治療剤。
【請求項１６】
前記疾患が不整脈である、請求項１４に記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式（Ｉ）の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのＫｖ１．５阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
【背景技術】
【０００２】
背景
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＣｌ−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である（Herbert, 1998）。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている(Armstrong&Hille、1998)。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている（命名法についてはGutman et al.、2003を参照)。
【０００３】
カリウムチャネルを調節する化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、聴覚疾患、腎疾患および代謝介在疾患などの各種の疾患領域において複数の治療用途を有している（Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002, Xie et al, 2004, Cahalan et al, 1997）。カリウムチャネルＫｖ１．３は、ニューロン、血球、破骨細胞、マクロファージ、上皮、並びにＴリンパ球およびＢリンパ球などの多くの組織に見られる。さらに、Ｋｖ１．３を阻害することで、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、肥満、糖尿病および炎症性腸疾患などの多くの自己免疫疾患に関与しているＴ細胞の機能が調節されることが明らかになっている（Beeton et al., 2006）。
【０００４】
自己免疫疾患のためのＫｖ１．３チャネルブロッカー
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーＴ細胞の役割は十分に確立されている。ＴＥＭ細胞の活性化によってＫｖ１．３チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Ｋｖ１．３が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Ｋｖ１．３を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびＣａ２＋流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Ｋｖ１．３は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
【０００５】
Ｔ細胞および自己免疫
Ｔ細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。Ｔ細胞の主要な形態の１つはヘルパーＴ細胞（ＴＨ）であり、このＴＨはＣＤ４＋細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン２（ＩＬ−２）の産生を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）として知られるＴ細胞の第２の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ（不活性）なＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は両方のタンパク質（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体ＣＣＲ７を用いる。リンパ節内部において、ナイーブＴ細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」Ｔ細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞（ＴＣＭ）へと分化する。ＴＣＭ細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにＣＣＲ７を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってＴＣＭ細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「ＴＣＭエフェクター」へと変化する。ＴＣＭエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると（自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる）、ＴＣＭ細胞は、短寿命の、ＣＣＲ７およびＣＤ４５ＲＡを発現していない「エフェクターメモリーＴ細胞」（ＴＥＭ）へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。ＣＤ８＋ＴＥＭ細胞の一部はＣＤ４５ＲＡを再獲得してＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋ＴＥＭＲＡ細胞となる。活性化によって、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の双方のＴＥＭ細胞はＴＥＭエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を産生する。また、ＣＤ８＋ＴＥＭエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である（Wulff et al, 2003, Beeton et al, 2005）。
【０００６】
Ｔ細胞および自己免疫疾患におけるＫｖ１．３の機能的役割
ヒトＴ細胞は２つのＫ＋チャネル（Ｋｖ１．３およびＩＫＣａ１）を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ｃａ２＋レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる（Panyi et al, 2004, Chandy et al, 2004）。このＫｖ１．３チャネルおよびＩＫＣａ１（ＫＣａ３．１としても知られている）チャネルは膜電位を調節しており、Ｔリンパ球におけるＣａ２＋シグナル伝達を促進する。Ｋｖ１．３は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する（初期段階）。これに対し、ＩＫＣａ１は細胞質Ｃａ２＋の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる（Beeton et al, 2001）。Ｋ＋チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってＣａ２＋の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってＫｖ１．３チャネルがＴ細胞活性化後のサイトカインＩＬ−２の合成（遺伝子の活性化）および分泌に不可欠であることが明らかに示され（Price et al, 1989）、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性Ｔ細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性Ｔ細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性ＴＥＭ細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤ、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている（Beeton et al, 2005）。「後期の」メモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Ｋｖ１．３チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
【０００７】
Koo et al, 1999によれば、Ｋｖ１．３ブロッカーであるマルガトキシン（ＭｇＴＸ）がインビボでの遅延型過敏症（ＤＴＨ）の応答を効果的に抑制することが観察された。また、ＭｇＴＸは感作されていない動物での初期の抗体応答を阻害する（二次的な抗体応答はＭｇＴＸの影響を受けない）ことも示されている。これらの最近の結果は、休止Ｔリンパ球ではＫｖ１．３チャネルが支配的でその機能を調節しているのに対し、ＩＫＣａ１チャネルは活性化前のＴリンパ球においてより重要であるとの考え方にも合致している。コレオリド（Correolide）（Koo et al, 1999）およびＰＡＰ−１（Schmitz et al, 2005）はＫｖ１．３チャネルをブロックする新規な免疫抑制剤であり、ＤＴＨモデルにおいても有効である。ＤＴＨ応答に関与する細胞構成成分は自己免疫疾患および同種移植片拒絶反応においてみられるものと類似していることから、上記の結果は新規な免疫抑制剤としてのＫｖ１．３チャネルブロッカーの開発に非常に有望である。
【０００８】
「薬剤ターゲットとしての電位依存性イオンチャネル（Voltage Gated Ion Channels as Drug Targets）」においてTriggle et alにより記載されているように、１９８０年代の初めに多くの化合物がμＭ〜ｍＭの濃度でＫｖ１．３チャネルをブロックすることが報告された。これらの化合物としては、４−アミノピリジンおよびテトラメチルアンモニウムなどの古典的なＫｖチャネル阻害剤、並びに、カルシウム活性化カリウムチャネルブロッカーであるキニンおよびセテイジル（ｃｅｔｅｉｄｉｌ）、フェノチアジン抗精神病薬であるクロルプロマジンおよびトリフルオロペラジン、古典的なカルシウムチャネル阻害剤であるベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンおよびニトレンジピン、並びにβブロッカーであるプロプラノロールなどの他の非特異的な化合物が挙げられる。
【０００９】
１９８０年代にはまた、サソリ、ヘビおよび他の海洋生物から抽出された天然産物がＫｖ１．３チャネルの強力な阻害剤であることが見出されたが、これらは主に、複数のスルフィド結合によって安定化された短ペプチド（＜７０残基）であった。これらの強力な阻害剤のうち最初のものはサソリ（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒から単離され、カリブドトキシン（ＣｈＴＸ）と名付けられた（Sands et al, 1989）が、他のサソリ毒のスクリーニングによってより強力なＫｖ１．３阻害毒が同定され、これらの毒としてはマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（Garcia et al, 1993）、アジトキシン−２（Garcia et al, 1994）、ホンゴトキシン（Koshchak et al, 1998）、ダイオウサソリ毒２（pandinus imperator toxin 2）（Ｐｉ２）（Peter et al, 2001）およびオーソキラス スクロビキュローサス（Orthochirus scrobiculosus）（ＯＳＫ１）（Mouhat et al, 2005）などが挙げられる。ＯＳＫ１（最も近縁の関連チャネルに対して３００倍選択的である）を除き、サソリ毒はいずれもＫｖ１．３に対して選択的ではない。
【００１０】
これまでで最も強力で選択的なＫｖ１．３ブロッカーの１つは、イソギンチャクから抽出された、スティコダクチラ  ヘリアンサス（stichodactyla helianthus）毒（Ｓｈｋ）である（Pennington et al, 1996）が、これに関してはＫｖ１．３の封鎖を介した自己免疫疾患の治療について報告されている（US 6,077,680）。Ｓｈｋおよび、選択性プロファイルが改善されたその合成誘導体であるＳｈｋ−Ｄａｐ２２はｐＭで活性を示す（Pennington et al, 1998）が、これらのペプチドはさらなる開発に対して好ましくない特性を有していることが判明した。
【００１１】
近年ではより新規で選択的な小分子であるＫｖ１．３チャネルブロッカーが自己免疫疾患の管理のために報告されている。これらの分子としては、イミノジヒドロキノリン類であるＷＩＮ１７３１７３およびＣＰ３３９８１８（Nguyen et al., 1996）、ベンズヒドリルピペリジンであるＵＫ−７８,２８２（Hanson et al. 1999）、コレオリド（Felix et al., 1999）、シクロヘキシル置換ベンズアミドであるＰＡＣ（US-06194458, WO0025774）、スルファミドベンズアミドインダン（US-06083986）、ケリノン（Baell et al., 2004）、ジクロロプレニルピラゾロピリミジン（WO-00140231）、ソラレン類（Wulff et al., 1998., Vennekamp et al., 2004, Schmitz et al., 2005）およびイソインドリン類（ＷＯ２００８／０３８０５１）が挙げられる。
【００１２】
スルホンアミド類が、特に１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１、ＣＣＲ５、Ｈ３受容体および有糸分裂キネシン類の阻害剤として有用であることが報告されている。
【００１３】
置換アリール第３級スルホンアミド類（４位がアミドで置換されたもの）が、２型糖尿病などの疾患における高血糖の治療および予防のための１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１の阻害剤として特許請求されている（WO2004065351）。
【００１４】
置換アリール第３級スルホンアミド類（３位が置換アルキル、アルコキシアミノ、スルホニル、アシル、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいもの）が、有効な抗癌剤としての有糸分裂キネシン類の阻害剤として特許請求されている（WO2007056078）。
【００１５】
ベンジル基およびアミド基を有する置換１−３フェニルスルホンアミド類が、ウイルス性疾患の治療および／または予防、特にＣ型肝炎の治療に有用であるとして特許請求されている（WO2007/110171）。
【００１６】
そのほか、スルホンアミドに対してメタ位にアルキルアミノ基を有するアリールスルホニルアミノベンゼン誘導体が、因子Ｘａの阻害剤であって動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌および神経変性疾患の治療に有用であることが見出された（WO96/40100）。
【００１７】
スルホンアミドに対してメタ位にアミド基を有する置換１，３−フェニルスルホンアミド類が、アルツハイマー病およびβ−アミロイドの産生に起因する関連疾患を治療および予防するための有効な手段としてのＢＡＣＥ阻害剤として特許請求されている（WO 2005/030709）。
【００１８】
スルホンアミドに対してメタ位にエーテル基を有する置換１，３−フェニルスルホンアミド類も、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性に関連した疾患の治療または予防に有用なＬＸＲ調節剤として特許請求されている（WO2003082205）。
【００１９】
スルホンアミドに対してメタ位にアルキルアミノ基を有する置換１，３−フェニルスルホンアミド類が、血栓症、虚血または炎症などのプロテアーゼ介在性疾患の治療に有用であるアミジノプロテアーゼの阻害剤として特許請求されている（WO1998/01422）。
【００２０】
置換１，３−フェニルスルホンアミド類が、癌関連疾患の治療に有用でありうる微小管形成の阻害による細胞増殖の調節物質として特許請求されている（WO00/73264）。
【００２１】
加えて、スルホンアミドに対してメタ位に置換アミノ基を有する置換１−３−フェニルスルホンアミド類が、胃疾患、関節炎、骨粗鬆症および尿失禁症の治療に有用であるウロテンシン−ＩＩ（ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ−ＩＩ）受容体の拮抗薬および、ＣＣＲ−９の拮抗薬として特許請求されている（WO2004/73634）。
【発明の概要】
【００２２】
この度、驚くべきことに、後述する一般式（Ｉ）の化合物がカリウムチャネルの阻害剤として機能することが見出された。これらの化合物は、カリウムチャネルＫｖ１．３を阻害し、カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害に関連した疾患を治療するのに特に有用である。本発明はＫｖ１．３介在性の疾患の治療に限られず、上記化合物はＫｖ１．５カリウムチャネルの阻害を伴う疾患治療（例えば、心房細動の治療）にも有用である（Marban, 2002, Brendel and Peukert, 2002）。
【００２３】
すなわち、一形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体を提供する：
【００２４】
【化１】
0005798032.tif 000002
【００２５】
式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＯまたはＮからなる群から選択され；
Ｒ１は、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素であってもよいし、または、Ｒ４およびＸ１（Ｘ１＝Ｎのとき）と一緒になって、一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環を形成してもよい：
【００２６】
【化２】
0005798032.tif 000003
【００２７】
式中、
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）またはＣ（Ｒ８）２であり；
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ９）２、Ｎ（Ｒ９ｂ）、ＯまたはＳであり；
Ｒ６およびＲ７は、同一であってもよいし、異なってもよく、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよりアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、ヒドロキシル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ９ｂは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ただし、
Ｘ１がＯのとき、ｊは、０であり、
Ｘ１がＮまたはＣＨのとき、ｊは１であり；
ｎは１、２、または３である。
本明細書で用いる場合、特記しない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００２８】
「置換されていてもよい」との語は、ある基が同一であってもよいし異なってもよい１または２以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。そうでないと特記しない限り、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３（好ましくは、−ＯＣＦ３）、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドまたはウレアから選択される。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「アルキル基」との語は通常、Ｃ１−４のアルキル基またはアルキル部分（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）などの、直鎖または分枝鎖のアルキル基または１〜６個の炭素原子（好ましくは、２、３、４または５個の炭素原子）を含有する部分である。アルキル基またはアルキル部分は、非置換であってもよいし、任意の位置で置換されていてもよい。通常、アルキル基またはアルキル部分は、非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有している。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これはアルキル部分が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。「アルキン」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」との語は、３〜１１個の炭素原子（すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子）からなる単環または二環の環または環系を意味する。当該環系は「飽和環」であってもよく、これはその環がアルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する。シクロアルキル基はまた、「不飽和環」であってもよく、これは当該環系が少なくとも１つのアルケンまたはアルキン部分を含有し、かつ、当該環系が芳香族ではないことを意味する。上記シクロアルキル基は、本明細書で定義されるように、置換または非置換でありうる。上述した置換基に加えて、１または２以上の環炭素原子はまた、二重結合を介してＮＨ、ＳおよびＯから選択される基に結合してもよい。上記シクロアルキルの置換基は、追加の置換基がアルキルである場合を除き、Ｃ１−６アルキル基などの連結基を介して結合してもよい。連結基中のアルキル基の１または２以上の水素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される部分により置換されうる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「アリール基」との語は通常、フェニルまたはナフチルなどのＣ６−１０アリール基である。好ましいアリール基は、フェニルである。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置で置換されうる。通常、アリール基は、１、２、３または４つの置換基を有する。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００３２】
「炭素環式」との語は、１または２以上の共有結合で閉じた環構造を含有し、かつ、当該環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。よってこの語により、炭素環式はヘテロ環と区別される。炭素環式基には、非芳香族の炭素環である「シクロアルキル基」と、芳香族の炭素環である「炭素環アリール」基との双方が含まれる。当該炭素環基は、本明細書で定義されるように、置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、１〜６個の炭素原子（すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を含む。ヘテロ環基との語は、非芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロ脂環式」基と、芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロアリール」基との双方を含む。当該ヘテロ環部分は、非置換であってもよいし、本明細書で定義されるように置換されたものであってもよく、置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環系（例えば、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロ環の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。上記ヘテロ環基はまた、窒素または硫黄が環中に存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、３〜１３個の炭素原子（すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の炭素原子）を含み、かつ、ヘテロ原子を含む少なくとも１つの芳香環を含有する。当該ヘテロアリール基はまた、窒素または硫黄が存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。単環のヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾニルなどが挙げられる。三環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。当該ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環（例えば、メチレンジオキシおよびジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロアリールの置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「アリールアルキル」との語は、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」との語は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロアリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「アシル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式の化学部分を意味する。
【００３８】
「アミジノ」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝ＮＨ）ＮＲｚＲ’ｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００３９】
「アミド」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−アミド」基と、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−アミド」基との双方を意味する。
【００４０】
「アミン」または「アミノ」との語は、式−ＮＲｚＲ’ｚの化学部分を意味する。アミンの定義にはそのＮ−オキシドも含まれるものと理解される。
【００４１】
「シアノ」基とは、式−ＣＮの化学部分を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との語は、式−ＯＨの化学部分を意味する。
【００４３】
「ハロゲン」または「ハロ」との語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択される原子を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「アルカノイル」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４５】
「スルホン」または「スルホニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４６】
「スルフィニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４７】
「スルフェニル」との語は、−ＳＲｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４８】
「スルファモイル」基は、−ＮＲｚ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４９】
「スルホンアミド」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｓ−スルホンアミド」基と、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−スルホンアミド」基との双方を意味する。
【００５０】
「チオカルボニル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「チオ」または「チオール」との語は、式−ＳＨの化学部分を意味する。
【００５２】
「チオアミド」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−チオアミド」と、（ＣＨ２）ｙＮＲｚＣ（＝Ｓ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−チオアミド」との双方を意味する（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）。
【００５３】
「ウレア」基とは、式−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの化学部分を意味する。
【００５４】
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル，Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５５】
化合物にかかわる好ましい実施形態において、
Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７であるか、または式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）を有する：
【００５６】
【化３】
0005798032.tif 000004
【００５７】
式中、
Ｒ６およびＲ７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、または置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；
Ａ、Ｑ、Ｔ、ＤおよびＥは、同一であるかまたは異なり、それぞれＣ、またはＮを表す（ただし、それぞれの場合において、Ａ、Ｑ、Ｔ、ＤまたはＥの少なくとも１つはＮである）；
Ｒ２が式（ＩＩＩ）の化合物から選択されるとき、Ｅは、ＯまたはＳを表してもよい；
Ｒ２が式（ＩＶ）の化合物から選択されるとき、Ａは、ＯまたはＳを表してもよい。
【００５８】
Ｒ１１およびＲ１２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表すか、あるいは、一緒になって置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２はアルキルであり、より好ましくはＣＨ３である。
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、Ｒ１３とＲ１４との対、またはＲ１４とＲ１５との対、またはＲ１５とＲ１６との対、またはＲ１６とＲ１７との対のいずれかが、一緒になって、置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環のヘテロ環または炭素環を形成してもよい。
Ｒ１は、式（ＶＩＩ）の化合物から選択される：
【００５９】
【化４】
0005798032.tif 000005
【００６０】
式中、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、または置換されていてもよいアルコキシを表す。好ましくは、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同一であるかまたは異なり、それぞれＨ、Ｃｌ，ＦまたはＣＨ３であり；最も好ましくはＣｌである。
【００６１】
Ｒ２３およびＲ２４は、同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表す。
【００６２】
Ｒ３はＨ、ＦまたはＣＨ３であり、好ましくはＨまたはＦである。
【００６３】
Ｘ１がＯまたはＮであるとき、
Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換フェニル、置換ベンジル、置換フェネチル、３−フェニルプロピル、メチルピリジン、置換ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、フェノキシエチル、ベンジルオキシエチル、アセチル、プロピオニル、置換ベンゾイル、フェナシル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジノイル、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、シクロブチルアセトアミド、シクロペンチルアセトアミド、またはシクロヘキシルアセトアミドである。
【００６４】
Ｘ１がＮであるとき、Ｒ５は、好ましくは、Ｘ１およびＲ４と一緒になって、上記で定義された一般式（ＩＩ）を有する置換されていてもよい飽和または部分飽和の５〜７員環を形成する。
【００６５】
好ましい化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物である：
【００６６】
【化５】
0005798032.tif 000006
【００６７】
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＯから選択され、
Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７、置換イミダゾール、置換ピラゾール、置換ピロール、置換オキサゾール、置換オキサジアゾール、置換チアゾール、置換チアジアゾール、置換ピリジン、置換ピリミジン、置換ピラジン、置換ピリダジン、置換トリアジン、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、シアノフェニル、アミノフェニル、アセトアミドフェニル、置換テトラヒドロベンゾフラン、置換ベンゾピラン、置換ジヒドロベンゾジオキシン、置換ベンゾオキサジノン、置換ベンゾオキサジアゾール、置換ベンゾジオキソール、置換インドリン、置換インドール、置換インダゾールまたは置換ベンゾモルホリンから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、メチルであり、および
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、上記で定義された通りである。
【００６８】
より好ましい化合物は、式（ＩＸ）の化合物である：
【００６９】
【化６】
0005798032.tif 000007
【００７０】
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＯから選択され、
Ｒ２は、ＮＲ６Ｒ７、置換イミダゾール、置換ピラゾール、置換ピリジン、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、置換テトラヒドロベンゾフラン、置換ベンゾピラン、置換ジヒドロベンゾジオキシ、置換ベンゾオキサジノン、置換ベンゾオキサジアゾール、置換ベンゾジオキソール、置換インドリン、または置換ベンゾモルホリンであり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
Ｘ１がＮまたはＯであるとき、Ｒ４は、メチルピリジン、置換ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアミド、ピリジルアセトアミド、シクロプロピルアセトアミド、シクロブチルアセトアミド、シクロペンチルアセトアミド、またはシクロヘキシルアセトアミドであり、
Ｘ１がＮであるとき、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、置換ピペリジン、置換モルホリン、置換ピペラジン、置換ピロリジン、および置換イミダゾリジン−２−オンを形成し、並びに
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、上記に定義された通りである。
【００７１】
本発明の特に好ましい化合物としては：
Ｎ−［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］アセトアミド
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アミド  
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−２−メトキシアセトアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド  
ピリジン−３−スルホン酸ベンジル−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸ベンジル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−フルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ピリジン−３−スルホン酸ベンジル−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ａ（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルベンジル）−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−アミド
が挙げられる。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、製薬上許容されうる塩は、製薬上許容されうる酸または塩基を有する塩である。製薬上許容されうる酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、および、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれる。製薬上許容されうる塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、並びに、アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類またはヘテロ環状アミン類などの有機塩基が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物は、１または２以上の不斉中心を含みうる。疑いを避けるため、本明細書に記載の化学構造は、表記された化合物のすべての立体異性体（ラセミ混合物および非ラセミ混合物、並びに純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）を含むものとする。
【００７４】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は種々の症状の治療に有用である。よって、第２の形態として、本発明は、医薬として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、当該化合物は、免疫学的障害（乾癬、関節リウマチおよび多発性硬化症など）などの、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の予防または治療に用いられる。
【００７５】
さらに他の形態として、本発明は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ、および、１または２以上の賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬製剤を提供する。
【００７６】
本発明の組成物は、各活性成分の単回ごとの所定量を含有する単回用量の形態で提供されうる。かような単位は、化合物の５〜１００ｍｇ／日（好ましくは、５〜１５ｍｇ／日、１０〜３０ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、４０〜８０ｍｇ／日、または６０〜１００ｍｇ／日のいずれか）を提供するように適用されうる。式Ｉの化合物については、１００〜１０００ｍｇ／日（好ましくは、１００〜４００ｍｇ／日、３００〜６００ｍｇ／日、または５００〜１０００ｍｇ／日のいずれか）の範囲の用量が提供される。かような用量は、単回の用量で、または、任意の回数の用量として提供されうる。最終的な用量は、治療される症状、投与経路、並びに患者の年齢、体重および症状に依存すると思われ、医師の裁量に委ねられるであろう。
【００７７】
本発明の組成物は、任意の投与経路（例えば、経口（口腔内もしくは舌下など）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下もしくは経皮など）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内など）の経路）による投与に適合しうる。かような製剤は、薬学の技術分野において公知の任意の手法により、例えば、活性成分を担体または賦形剤と組み合わせることにより、調製されうる。
【００７８】
経口投与に適した医薬製剤は、カプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用のフォームもしくはホイップ；または、水中油型の液状乳剤もしくは油中水型の液状乳剤といった個別の単位として提供されうる。
【００７９】
経皮投与に適した医薬製剤は、所定の期間にわたって、受容者の表皮に直接接触したままとされることを予定された個別のパッチとして提供されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されたイオントフォレシスによって当該パッチから送達されうる。
【００８０】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして製剤化されうる。
【００８１】
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）へ投与するためには、製剤は好ましくは局所の軟膏またはクリームとして塗布される。軟膏として製剤化される場合には、活性成分はパラフィン性または水混和性の軟膏基材とともに用いられうる。あるいは、活性成分は水中油型のクリーム基材または油中水型の基材を用いてクリーム中に製剤化されてもよい。
【００８２】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、この場合に活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【００８３】
口中への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ、トローチ、および洗口剤が挙げられる。
【００８４】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されうる。
【００８５】
担体が固体である場合の鼻投与に適した医薬製剤としては、嗅ぐようにして服用される（すなわち、鼻に近づけて保持された粗粉末の容器からの鼻道を通した迅速な吸入による）、例えば２０〜５００ミクロンの粒子径を有する粗粉末が挙げられる。経鼻スプレーまたは経鼻ドロップとして投与するための、担体が液体である場合の適当な剤形としては、活性成分の水性または油性の溶液が挙げられる。
【００８６】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、種々のタイプの定量加圧式エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いることで生成しうる微粒子の粉末または霧が挙げられる。
【００８７】
経膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの製剤として提供されうる。
【００８８】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および、製剤を予定された受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性または非水性の滅菌注射液；並びに、懸濁化剤および増粘剤を含有してもよい水性または非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。上記製剤は、単回用量または複数回用量の容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中で提供されることができ、滅菌された液状の担体（例えば、注射用水）を使用直前に添加するのみでよい凍結乾燥条件下で貯蔵されうる。即席注射用の溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【００８９】
好ましい単回用量製剤は、活性成分の１日量または本明細書において上述したそれ未満の量を含有するもの、あるいはその適当な画分である。
【００９０】
特に上述した成分の他にも、製剤は、当該製剤のタイプに関する技術分野において従来用いられている他の剤をも含みうるものと理解されるべきである。例えば、経口投与に適した製剤は着香剤を含みうる。
【００９１】
本発明の組成物は、カリウムチャネルの阻害を必要とする症状の治療に（例えば、免疫学的障害の治療に）用いられうる。よって、さらに他の形態として、本発明は、以下のものを提供する：
（ｉ）少なくとも１つの本発明の化合物または本発明の医薬組成物の有効量を投与することを含むカリウムチャネルの阻害を必要とする疾患（例えば、免疫学的疾患）を治療または予防する方法、
並びに、
（ｉｉ）カリウムチャネルの阻害に用いるための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用。
【００９２】
特に、上記医薬は、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症およびその他の免疫学的疾患治療または予防に用いられるものである。
【００９３】
第１の形態の好ましい実施形態は、変更すべきところは変更した上で、他のすべての形態にも当てはまるものである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、公知の経路（例えば、以下のスキーム１〜６に示すもの）により調製されうる。
【００９５】
【化７】
0005798032.tif 000008
【００９６】
Ｘ１がＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に記載された通りであるときの式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されたように、式ＮＲ４Ｒ５のアミンと、ＧがＣｌ，Ｂｒ、ＩまたはＦであるときの式（Ｘ）の芳香族ハロゲンとの反応によって合成されうる。当該置換反応は、熱的に、必要に応じてマイクロウェーブでの加熱並びに必要に応じて溶媒の存在下に実行されうる。あるいは、当該置換は、式ＮＲ４Ｒ５のアミンと式（Ｘ）の芳香族ハロゲンとの有機金属を介在する縮合により実行されうる。適当な条件としては、Ｂｕｃｈｗａｌｄらによって開発された条件が挙げられる。このブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリング反応は、ジオキサンなどの溶媒中に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、酢酸パラジウムおよびジクロロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなどに由来するパラジウム-有機ホスフィン錯体を用いて、実行されうる。上記反応は、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウエーブによる加熱によって、実行されうる。
【００９７】
式（Ｘ）の化合物は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下、式（ＸＩ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリド類とから調製されうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【００９８】
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、式Ｒ１（＝Ｏ）のケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化を介して、調製されうる。この反応は、イミンのインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成および還元を伴う１ポット方式、または還元の前にイミンを単離および生成する２段階プロセスを介して行われうる。イミンの生成は、酸触媒下で行われ、適当な触媒としては酢酸が挙げられる。還元は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて、室温から還流の温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて行うことができるが、この還元は、触媒の水素化を用いて行われてもよい。式（ＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【００９９】
【化８】
0005798032.tif 000009
【０１００】
Ｘ１がＮであり、Ｒ５がＨであり、およびＲ４が置換されていてもよいアシルである（並びに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の通りである）ときの式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示されたように、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式ＲＺＣＯＡ（ＡはＯＨ、ＣｌまたはＢｒである）との反応から、合成されうる。ＡがＯＨであるとき、当該反応は、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温から還流の温度の範囲、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの縮合剤の存在下での反応といった常法を用いて、行われうる。ＡがＣｌまたはＢｒのとき、当該反応は、ピリジンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、およびジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中に、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱で、実行されうる。式ＲＺＣＯＡの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１０１】
Ｘ１がＮであり、Ｒ５がＨであり、およびＲ４が置換されていてもよいスルホニルである（並びに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が上記の通りである）ときの式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式ＲＺＳＯ２Ｃｌとの反応から、合成されうる。当該反応は、ピリジン、またはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、並びにジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中に、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱で、実行されうる。
【０１０２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）から、保護基（Ｐ）（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ（ＢＯＣ）基）を除去することにより、調製されうる。これは、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中に、酸性もしくは塩基性の加水分解、またはプロトリシス分解（例えば、トリフルオロ酢酸を用いた処理）を介した常法により作られうる。
【０１０３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下、式（ＸＶ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリド類とから調製されうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１０４】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、式Ｒ１（＝Ｏ）のケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化を介して調製されうる。当該反応は、イミンのインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成およびその還元を伴う１ポット方式、または、還元する前に、イミンを単離および精製する２段階プロセスを介して行われうる。イミンの生成は酸触媒下で行われ、適当な溶媒としては酢酸が挙げられる。還元は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて行うことができるが、この還元は、触媒的水素化を用いて行われてもよい。式（ＸＶＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１０５】
【化９】
0005798032.tif 000010
【０１０６】
あるいは、Ｘ１がＮであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に記載された通りであるときの式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されたように、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリド類とから調製されうる。一般的に、当該反応は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中に、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下での反応といった常法を用いて、行われうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１０７】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式Ｒ１（＝Ｏ）のケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化を介して調製されうる。当該反応は、イミンのインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成およびその還元を伴う１ポット方式、または還元する前に、イミンを単離および精製する２段階プロセスを介して行われうる。イミンの生成は酸触媒下で行われ、適当な溶媒としては酢酸が挙げられる。還元は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて行うことができるが、この還元は、触媒的水素化を用いて行われてもよい。Ｒ５がＨである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１０８】
【化１０】
0005798032.tif 000011
【０１０９】
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、置換されていてもよい飽和または部分飽和の５員環を形成するときの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム４に示されたように、式（ＸＩＸ）の化合物から、ニトロ基の還元を介して合成されうる。当該還元は、塩酸の存在下で塩化スズ（ＩＩ）などの適当な還元剤を介するか、または、室温もしくは加圧および必要に応じてマイクロウェーブによる加熱、ならびに必要に応じてギ酸アンモニウムのような水素当量の存在下で、パラジウム炭素などの適当な触媒を用いる触媒的水素化を介することにより、達成されうる。
【０１１０】
式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｑ１がＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃｌであるときの式（ＸＸ）の化合物の環化を介して調製されうる。この環化は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、並びにピリジンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で達成されうる。当該環化は、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱をすることで行われうる。
【０１１１】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物と、Ｑ２がＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２Ｂｒ、またはＸ２およびＱ２が一緒になってイソシアナート基であるときの式（ＸＸＩＩ）の化合物との反応を介して、合成されうる。
【０１１２】
式（ＸＸＩ）および式（ＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１１３】
【化１１】
0005798032.tif 000012
【０１１４】
あるいは、Ｒ４およびＲ５が一緒になり、置換されていてもよい飽和または部分飽和の５員環を形成するときの式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム５に示されたように、式（ＸＸＩＩＩ）の保護基（Ｐ）を除去することにより、調製されうる。好ましい実施形態において、保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシ（ＢＯＣ）基を用いる。当該保護基の除去は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、酸性もしくは塩基性の加水分解またはフロトリシス分解（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて処理）を介した常法を用いて作られうる。
【０１１５】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｑ１がＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２Ｂｒのときの式（ＸＸＩＶ）の化合物の環化を介して調製されうる。この環化は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、並びにピリジンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で達成されうる。当該環化は、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱をすることで行われうる。
【０１１６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物と、Ｑ２がＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、ＣＨ２ＣｌまたはＣＨ２Ｂｒ、またはＸ２およびＱ２が一緒になってイソシアナート基であるときの式（ＸＸＶ）の化合物との反応を介して、合成されうる。この反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下、並びにピリジンまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で達成されうる。当該環化は、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱をすることで行われうる。式（ＸＸＩＩ）または式（ＸＸＶ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１１７】
【化１２】
0005798032.tif 000013
【０１１８】
Ｘ１がＯであり、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に記載された通りであるときの式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示されたように、アルキル化のような常法により、式（ＸＸＶＩ）のフェノール類と式Ｒ４Ｂｒの化合物とから調製されうる。一般的に、当該反応は、室温から還流温度の温度範囲で、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、実行されうる。あるいは、Ｘ１がＯであり、およびＲ４が請求項に記載された通りであるときの式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）のフェノール類と式Ｒ４ＯＨの化合物から、アルキル化のような常法（例えば、光延カップリング（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ１９８１））により調製されうる。光延カップリングは、トリフェニルホスフィンの存在下で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはその他の適当な縮合剤を用いることで行われうる。一般的に、当該反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン）中に、室温、または必要に応じて加熱、または必要に応じてマイクロウェーブによる加熱の条件下行われうる。
【０１１９】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、室温から還流温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジン）の存在下、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリド類とから調製されうる。式Ｒ２ＳＯ２Ｃｌの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２０】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、Ｐが保護基（例えば、メチル）であるときの一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有するフェノール類の脱保護により、調製されうる。一般的に、脱メチル化は、０度から還流温度の温度範囲で、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中に、ハロゲン化ホウ素類（例えば、三臭素化ホウ素）を用いることにより、行われる。
【０１２１】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は式（ＸＸＩＸ）の化合物から、式Ｒ１（＝Ｏ）のケトンまたはアルデヒドの還元的アミノ化を介して、調製されうる。この反応は、イミンのインサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成および還元を伴う１ポット方式、または、還元の前にイミンを単離および生成する２段階プロセスを介して行われうる。イミンの生成は、酸触媒下で行われ、適当な触媒としては酢酸が挙げられる。当該還元は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用いて、室温から還流の温度の温度範囲で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中での反応といった常法を用いて行うことができるが、この還元は、触媒の水素化を用いて行われてもよい。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の公開されている常法により調製されうる。
【０１２２】
本発明の化合物は、カリウムチャネル（Ｋｖ）の阻害剤であり、よって治療上に有用であることが見出されている。かような化合物は、新規であると解され、本発明によるこれらの化合物もまた、提供される。後述する実施例は例示のためのものであり、当業者であれば、認識できるように、特定の試薬や条件は必要に応じて個々の化合物用に改変されうる。
【０１２３】
上述した反応において言及されている出発物質の多くは、市販の供給源から入手可能であるか、または参照文献において引用されている方法により製造されうる。
【実施例】
【０１２４】
ＨＰＬＣ分析には、以下の方法を用いた：
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、１０−９５％勾配３ｍｉｎ、９５％２．５ｍｉｎ；カラム：フェノメネックスジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）５０ｘ４．６ｍｍｉ．ｄ．、Ｃ１８逆相；流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．０１％ＨＣＯ２Ｈ］、５−９５％勾配５ｍｉｎ、９５％３ｍｉｎ；カラム：フェノメネックスジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）５０ｘ４．６ｍｍｉ．ｄ．、Ｃ１８逆相；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）
溶媒：［ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、５−９５％勾配３．５ｍｉｎ、９５％２ｍｉｎ；カラム：フェノメネックスジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）５０ｘ３ｍｍｉ．ｄ．、Ｃ１８逆相；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、５−９５％勾配６ｍｉｎ、９５％３ｍｉｎ；カラム：フェノメネックスジェミニ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ）５０ｘ４．６ｍｍｉ．ｄ．、Ｃ１８逆相；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）。
【０１２５】
分取ＨＰＬＣによる精製には、以下の方法を用いた：
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］、５−９５％勾配１２ｍｉｎ、９５％３ｍｉｎ；カラム：ウォーターズエックス−ブリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）１００ｘ１９ｍｍｉ．ｄ．、Ｃ１８逆相；流速：１６ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）
実施例１）Ｎ−ベンジル−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（方法Ａ）
ｉ）｛３−［３−（２−クロロ-エチル）−ウレイド−フェニル］｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（３−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−イソシアネート−エタン（０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（溶離
液は１０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液）により粗残渣を精製し、標記化合物（１ｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間７．４５ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４（
Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ｉｉ）［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の｛３−［３−（２−クロロ-エチル）−ウレイド−フェニル］｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応の進行が見られなかったため、水素化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、６０％油に分散）を加え、室温で一晩を撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した。ＨＰＬＣ保持時間７．０ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１２７】
ｉｉｉ）１−（３−アミノ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を、室温で５時間撹拌した。炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した（０．５４ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ保持時間１ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した：
Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド
ｉｖ）１−（３−ベンジルアミノ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（３−アミノ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した。ＨＰＬＣ保持時間７ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した：
１−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−イミダゾリジン−２−オン
（４−クロロ−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
（４−ベンジル）−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン
１−［３−（４−クロロ-ベンジルアミノ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
１−［５−（４−クロロ-ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−２−オン
（３−ベンジルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｖ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１）
乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（３−ベンジルアミノ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（３９μＬ、３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７μＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱し１５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×７ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（溶離液は１：１の酢酸エチル：ジクロロメタン）で精製し、標記化合物をオフホワイト色固体（９ｍｇ、２４％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間８．８ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０１３０】
実施例１について記載した方法Ａにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１３１】
実施例２）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（方法Ｂ）
ｉ）ベンジル−（３−ブロモ−フェニル）−アミン
乾燥テトラヒドロフラン中の３−ブロモアニリン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３．２４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）および酢酸（２．４９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２．７５５ｇ、７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した。ＨＰＬＣ保持時間７．７ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のベンジル−（３−ブロモ−フェニル）−アミン（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ベンジルスルホニルクロリド（３．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱し、１５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、水でクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物を白色固体（１．４５ｇ、４７％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．９３ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
ｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル-フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２）
ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、モルホリン（６．５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´,６´−ジメトキシビフェニル（２ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェブ中にて、３０分間１００℃まで加熱した。反応生成物を濾過し、水（５ｍＬ）で薄め、ジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（溶離液はジクロロメタン）により精製し、標記化合物を黄色固体（１８ｍｇ、７１％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間８．３ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例２について記載の方法Ｂにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１３５】
実施例３）３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アミド（方法Ｃ）
ｉ）（３−ベンジルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（３−アミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液は酢酸エチル）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体（１．２７ｇ、８９％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間６．４ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９８（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【０１３６】
ｉｉ）［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（３−ベンジルアミノ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（１．７９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．２４ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱し１５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷やし、水でクエンチし、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液はジクロロメタン）により精製し、標記化合物を茶色の油（１．０９ｇ、５８％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間６．６ｍｉｎ。
【０１３７】
上記の方法に従い、適当な出発物質を用いて以下の化合物を合成した：
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−（３−ブロモ−フェニル）−アミド
ピリジン−３−スルホン酸ベンジル−（３−ブロモ−フェニル）−アミド
ｉｉｉ）Ｎ−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタン（２２．５ｍＬ）中の［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で薄め、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。標記化合物を茶色の油（０．８３ｇ、９９％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間５．９ｍｉｎ。
【０１３８】
ｉｖ）３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−フェニル］−アミド（３）
乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−フェニル）−Ｎ−ベンジル−ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、メルカプトベンゾチアゾール（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。得られた粗残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、溶離液は１：１の酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、標記化合物をオフホワイト色固体（２．８ｍｇ、８％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間５．６ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例３について記載した方法Ｃにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を、表１に列挙する。
【０１４０】
実施例４）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−フルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（方法Ｄ）
ｉ）１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応中に４−クロロブチリルクロリドを、１分間以上をかけて滴下し、さらに２時間を撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）で分液し、有機層を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液はジクロロメタン）によって精製し、４−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルアミド（５３７ｍｇ）を白色固体として得た。上記物質を乾燥テトラヒドロフラン中に再溶解させ、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で残渣を溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧濃縮により、粗生成物の１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−２−オンを黄色固体（４３０ｍｇ）として得た。当該物質をジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合溶液中に懸濁した。その中に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物の濃塩酸溶液（２０ｍＬ）を５分間以上かけて滴下し、室温で３時間撹拌させた。反応混合物をｐＨ７に中和するために、２Ｍの水酸化ナトリウム（ａｑ）を加えた。得られた反応溶液をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧濃縮により、粗生成物の１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（４２４ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間３．３ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
ｉｉ）１−［５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−２−オン
乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩撹拌した。水（２５ｍＬ）で反応をクエンチし、分離したジクロロメタン層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：１０の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出）により精製し、標記化合物を黄色の油（２５３ｍｇ、４４％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．４ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
ｉｉｉ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−フルオロ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル）−アミド（４）
１−［５−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−ピロリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロリド（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中で１８時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。標記化合物を黄色の油（１９．５ｍｇ、４２％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間４．３ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例４について記載の方法Ｄにより、適当な出発物質を用いて調整したその他の化合物を、表１に列挙する。
【０１４４】
実施例５）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（方法Ｅ）
ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１−フェニル−ピペラジン（０．０１１ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−2´,4´,6´−トリイソプロピルビフェニル（２ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流させた。水（５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、溶出液はジクロロメタン）により精製した。標記化合物を黄色固体（２３ｍｇ、７７％）として得た。ＨＰＬＣ保持時間９．４ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例６）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミド（方法Ｆ）
ｉ）（４−クロロ-ベンジル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
４−クロロベンズアルデヒド（３．４１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中における３−メトキシアニリン（３．３８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液中に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．１６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、窒素下、室温で一晩撹拌した。２Ｎの水酸化ナトリウム（ａｑ）の添加により反応をクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油／ジクロロメタン３：１で溶出）で精製し、標記化合物（４．４ｇ、収率６４％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間８．４ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
ｉｉ）３−（４−クロロ-ベンジルアミノ）−フェノール
三臭化ホウ素（２．５９ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（９０ｍＬ）中における（４−クロロ−ベンゼン）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（２．３７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の冷却撹拌溶液中に滴下し、反応混合液を０℃にて１時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。反応を０℃に冷やし、飽和重曹水溶液（ａｑ）（１００ｍＬ）でクエンチした。水層を集め、さらにジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，５％の酢酸エチル／ジクロロメタン溶液で溶出）で精製し、クリーム色の固体（１．５８ｇ、収率７１％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間４．５５ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
ｉｉｉ）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
ピリジン（５２０μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の３−（４−クロロ-ベンジルアミノ）−フェノール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および１−メチルピラゾール-3-スルホニルクロリド（１８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応を、窒素下、５０℃にて４８時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン／メタノール／水（１：１：１）の混合溶液（２５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（２７１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８５℃にて２時間撹拌させた。反応を冷やし、２Ｍの塩酸（ａｑ）を用いて、弱酸性までクエンチした。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、白色固体（６４５ｍｇ、収率２７％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．５９ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ｉｖ）１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アミド（６）
２−（ブロモメチル）ピリジン塩酸塩（３３．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２１．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応を室温で１６時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにて精製し、黄色の油（１０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．８６ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例６について記載した方法Ｆにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を表１に列挙する。
【０１５０】
実施例７）２−｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（方法Ｇ）
ｉ）｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７．３μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８８ｍｇ，１．１９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％のメタノール/ジクロロメタンで溶出）で精製し、黄色の油（１６３ｍｇ、収率５６％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間６．４７ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
ii)｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸
トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃にて丁寧に加えた。反応を室温に戻し、室温で３時間撹拌した。その後、濃縮により黄色の油（２１２ｍｇ、ＴＦＡ塩として）を得た。ＨＰＬＣ保持時間５．５７ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
ｉｉｉ）２−｛３−［（４−クロロ-ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（７）
ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の｛３−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチルアミン（４６μＬ、メタノール中に２Ｍ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、窒素下、５０℃にて、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（１０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間２．６９ｍｉｎ、質量スペクトル（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例７について記載した方法Ｇにより、適当な出発物質を用いて調製した他の化合物を表１に列挙する。
【０１５４】
実施例８
Ｋｖ１．３オートパッチ電気生理学手法
１０μＬ／ｍＬ［１００ｘ］グルタミン、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ゲンタマイシン）、および１％ＨＴ添加物（５０ｘ、ヒポキサンチンおよびチミジン）を添加した、ＣＨＯ細胞用のＥｘ−ｃｅｌｌ３０２無血清培地中で、ヒトＫｖ１．３のｃＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１中のもの）により安定的にトランスフェクトされた細胞を培養した。全細胞モードのオートパッチ技術を用い、これらの細胞により化合物を試験した。
【０１５５】
外部浴の溶液の含有物（ｍＭ）：１５０ＮａＣｌ、１０ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、３ＣａＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨによる）。パッチピペットを下記組成の電極溶液で満たした（ｍＭ）：１００Ｋ−Ｇｌｕｃｏｎａｔｅ、２０ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１ＣａＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、１１ＥＧＴＡ、５ＡＴＰ−Ｎａ２、２グルタチオン、ｐＨ７．２（ＫＯＨによる）。
【０１５６】
化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解させ、使用直前に外部浴中で１μＭの濃度に調製した。実験はすべて室温（２２〜２４℃）にて行なった。
【０１５７】
６×１０６細胞の密度を有する細胞懸濁物（１０ｍＬ）を１５ｍＬ遠心チューブに分取し、使用前は４℃にて保存した。使用前にチューブを取り出し、１０００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離した。次いで上清を捨て、チューブの底に細胞ペレットを得た。次いで、１ｍＬの冷たい（４℃）濾過された（０．２２μｍ）０．０５％ＢＳＡ／外部浴溶液（０．０５ｇ ＢＳＡ／１００ｍＬ外部浴溶液）を用いて当該ペレットを再懸濁させた。チューブの底を手動で撹拌し、次いで静かに粉砕した。次いで細胞懸濁液を、１４℃に温度制御されたオートパッチ（商標）培養器に入れ、定期的に粉砕した。
【０１５８】
一定長さのテフロンキャピラリーチューブを細胞懸濁液に漬け、陰圧により液柱を吸い上げた。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極を用いてこの液柱を電気的に接続した。ホウケイ酸ガラスパッチピペット（ｆｒｏｍ１．５ｍｍＯＤ、ｔｈｉｎ−ｗａｌｌｅｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔｅｄ、ＧＣ１５０−ＴＦ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｇｌａｓｓ、Ｈａｒｖａｒd）を、ＤＭＺピペットガラス電極製作器（Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて引き出し、ピペットの先端または本体に泡が残らないように気をつけながら内部ピペット溶液を用いて再充填した。パッチピペットは通常、２．５〜３．５ＭΩの抵抗を有していた。充填後、ピペットの先端および軸の一部（〜１５ｍｍ）をシグマコート（Ｓｉｇｍａ）に漬けた。記録用ピペットをマルチウェルアレイ中に配置し、オートパッチ（ＡｕｔｏＰａｔｃｈ）ＴＭ機器上に載せた。自動化パッチクランプおよび薬剤の投与についてはオペレータにより開始したが、その後は予めセットした条件および基準を満たす限りは実験をＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅにより継続した。
【０１５９】
細胞のパッチクランプの記録全体について、Pulseソフトウェア（ｖ８．５４またはｖ８．７６、ＨＥＫＡ、Ｇｅｍａｎｙ）で制御されるＥＰＣ９またはＥＰＣ１０増幅器（ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、細胞アプリケータ、自動化薬剤投与システム（ＤＡＳ）、バルブコントローラ（ＶＦ１）および吸引装置（すべて室温）を備えたＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭ装置を用いて行った。この装置は完全にａｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅの制御下にあり、オペレータによる介入は水浴タンクを再充填したり技術的なミスによる細胞の損失を防止したりする必要がある場合のみ行った。
【０１６０】
灌流および薬剤投与の前に検証工程を行い、観測される電流が実験条件を満たすことを確認した。細胞には、外部溶液を〜２ｍＬ／分の流速で連続的に灌流させた。灌流チャンバは８０〜８５μＬの可動体積を有しており、これにより薬液の迅速な交換が可能であった。
【０１６１】
電気生理学の電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は以下のように行った。データについては５ｋＨｚでサンプリングし、２．５ｋＨｚのバンド幅で−３ｄＢでフィルタリングした。細胞については−８０ｍＶの電位に維持した。５００ミリ秒間の＋３０ｍＶへの電位ステップを１５秒毎に印加することで電流を発生させた。化合物を投与している間のｈＫｖ１．３電流のオンライン分析を、Ｐｕｌｓｅ（ｖ８．５４またはｖ８．７６、ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ、ＵＳＡ）およびＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭのソフトウェアにより行い、電位ステップの間ずっと全電荷を測定した。薬剤の存在による電荷移動の阻害を、コントロールと比較して算出した。
【０１６２】
実施例９
Ｋｖ１．５オートパッチ電気生理学手法
外部浴の溶液の含有物（ｍＭ）：１５０ＮａＣｌ、１０ＫＣｌ、１００グルコン酸カリウム、３ＭｇＣｌ２、１ＣａＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４。パッチピペットを下記組成の電極溶液で満たした（ｍＭ）：１６０ＫＣｌ、０．５ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、１ＥＧＴＡ、ｐＨ７．４（ＫＯＨによる）。
【０１６３】
化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解させ、使用直前に外部浴中で１μＭの濃度に調製した。実験はすべて室温（２２〜２４℃）にて行なった。
【０１６４】
１０００００細胞／ｍＬの密度を有する細胞懸濁物（１０ｍＬ）を１５ｍＬ遠心チューブに分取し、使用の約１時間前にインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ２）に移した。６０分間インキュベート後、チューブを取り出し、１０００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離した。そこから上清９．５ｍＬを捨て、チューブの底に細胞ペレットを得た。次いで、１００μＬの冷たい（４℃）濾過された（０．２２μｍ）０．２％ＢＳＡ／外部浴溶液（０．０２ｇ ＢＳＡ／１０ｍＬ外部浴溶液）を用いて当該ペレットを再懸濁させた。溶液が細胞で曇るまで、チューブの底を手動で静かに撹拌した。次いで、この細胞の再懸濁溶液１００μＬを、使用するまで４℃（Ｐｅｌｔｉｅｒ型温度制御装置を用いた）にてベンチ上に保存した。
【０１６５】
一定長さのキャピラリーガラス（１Ｂ１５０Ｆ−４、ＷＰＩ）を細胞懸濁液に漬け、毛細管作用により〜３ｃｍの液柱を吸い上げた。当該キャピラリーの浸漬していない側の末端にＡｇ／ＡｇＣｌワイヤを下ろした。次いで、キャピラリーの溶液が充填された側の末端の外側を乾燥させ、キャピラリーをＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭにロードした。
【０１６６】
ホウケイ酸ガラスパッチピペット（ｆｒｏｍ１．５ｍｍＯＤ、ｔｈｉｎ−ｗａｌｌｅｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔｅｄ，ＧＣ１５０−ＴＦ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｇｌａｓｓ、Ｈａｒｖａｒｄ）を、ＤＭＺピペットガラス電極製作器（Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて引き出し、ピペットの先端または本体に泡が残らないように気をつけながら内部ピペット溶液を用いて再充填した。パッチピペットは通常、２．５〜３．５ＭΩの抵抗を有していた。充填後、ピペットの先端および軸の一部（〜１５ｍｍ）をシグマコート（Ｓｉｇｍａ）に漬けた。次いで、記録用ピペットをＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭ中にロードした。自動化パッチクランプについてはオペレータにより開始したが、その後は予めセットした条件および基準を満たす限りは実験をＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅにより継続した。
【０１６７】
細胞のパッチクランプの記録全体について、Ｐｕｌｓｅソフトウェア（ｖ８．５４、ＨＥＫＡ、Ｇｅｍａｎｙ）で制御されるＥＰＣ９増幅器（ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、トランスレータを２つ有するモーションコントローラ（Ｎｅｗｐｏｒｔ、ＵＫ）、バルブコントローラ（ＶＦ１）およびｃ−レベル吸引装置（すべて室温（２２〜２４℃））を備えたＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭ装置を用いて行った。この装置は完全にＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅの制御下にあり、オペレータによる介入は水浴タンクを再充填したり技術的なミスによる細胞の損失を防止したりする必要がある場合のみ行った。Ｒｓｅｒｉｅｓが１８ＭΩよりも大きい細胞については実験から除外した。
【０１６８】
灌流および薬剤投与の前に検証工程を行い、観測される電流が実験条件を満たすことを確認した。ＩＫ＞５００ｐＡの細胞のみを実験に用いた。細胞には、外部溶液を１．８〜２ｍＬ／分の流速で連続的に灌流させた。灌流チャンバは８０〜８５μＬの可動体積を有しており、これにより薬液の迅速な交換が可能であった。化合物を投与している間のｈＫｖ１．５電流のオンライン分析を、ＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭのソフトウェアにより行った。電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は、従来の電気生理学についての記載と同様に行った。
【０１６９】
電気生理学の電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は以下のように行った。データについては５ｋＨｚでサンプリングし、２．５ｋＨｚのバンド幅で−３ｄＢでフィルタリングした。細胞については−８０ｍＶの電位に維持した。１０００ミリ秒間の０ｍＶへの電位ステップを５秒毎に印加することで電流を発生させた。Pulsefitソフトウェア（ｖ８．５４、ＨＥＫＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて電流を分析し、電位ステップの間ずっと全電荷を測定した。その他のプロットについてはすべて、Ｉｇｏｒ  Ｐｒｏ（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ）を用いて作成した。
【０１７０】
【表１−１】
0005798032.tif 000014
【０１７１】
【表１−２】
0005798032.tif 000015
【０１７２】
【表１−３】
0005798032.tif 000016
【０１７３】
【表１−４】
0005798032.tif 000017
【０１７４】
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