(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、またはエストロゲンにより誘導される子宮内膜増殖症の女性患者の病状、症状または障害の処置または予防のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態のＰＤＥ１阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物であって、該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）
【化１】
0005837278.tif 000031
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキルであるか；
または、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−、またはテトラ−メチレン架橋を形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素のうち１個に結合し、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または式Ｑ
【化２】
0005837278.tif 000032
｛式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；そして、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはチアジアゾリル、ジアゾリル（diazolyl）、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。｝
で示される部分であり、
（ｉｖ）Ｒ６は、アリールアミノであり；そして
（ｖ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−〔式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨもしくはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルである。〕であり、
該アリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。］
で示される化合物である、医薬組成物。
【請求項２】
該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ
【化３】
0005837278.tif 000033
［式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、
該フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ピリジルまたはチアジアゾリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩＩ
【化４】
0005837278.tif 000034
［式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；または、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル、またはチアジアゾリルであり、
該フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ピリジルまたはチアジアゾリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＶ
【化５】
0005837278.tif 000035
［式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；または、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルであり、
該フェニルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ピリジルまたはチアジアゾリルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉａ
【化６】
0005837278.tif 000036
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ４はＨであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるか；
または、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｉｉｉ）Ｒ５は、式Ｉａのピラゾロ部分上の窒素のうち１個に結合し、式Ｂ
【化７】
0005837278.tif 000037
〔式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルである。〕
で示される置換ベンジルであり、そして、
（ｉｖ）Ｒ６は、アリールアミノであり、
該アリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、
該ヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式ＶＩ
【化８】
0005837278.tif 000038
［式中、
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルであり、Ｒ４はＨであるか；または、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はイソプロピルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジルまたはチアジアゾリルである。］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
該ＰＤＥ１阻害剤が、ｃＧＭＰまたはｃＡＭＰのホスホジエステラーゼにより仲介される加水分解を阻害する、請求項１−６のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
該ＰＤＥ１阻害剤が、ＰＤＥ１Ｂ阻害剤である、請求項１−７のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
ホルモン補充治療剤をさらに含む、請求項１−８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該ホルモン補充治療剤が、エストロゲン、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンから選択される、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該状態、疾患または障害が、女性性機能障害である、請求項１−１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該状態、疾患または障害が、非ヒトメス哺乳動物における交尾に対する受容性の欠失である、請求項１−１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、以下の化合物：
【化９】
0005837278.tif 000039
から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリールで置換されているアリールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４カルボキシで置換されているヘテロアリールである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ６が、アリールアミノであり、該アリールがＣ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４カルボキシ、またはさらにアリールで置換されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１０が、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４カルボキシで置換されているピリジルである、請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１２月５日出願の米国仮特許出願番号第６０／８７３，１０４号に優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る状態、特に女性性機能障害の処置方法における、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）を阻害する、例えばドーパミンＤ１受容体細胞内経路および／またはプロゲステロンシグナル伝達経路のＰＤＥ１により仲介される抑制を阻止する化合物の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
過去１０年間の、勃起不全の処置におけるクエン酸シルディナフィル（Viagra(登録商標), Pfizer）の成功は、性機能不全薬の開発に多くの注意を引きつけている。しかしながら、主に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）Ｖ阻害剤を使用して平滑筋弛緩を促進し、海綿体における血流を増加させることにより、男性の性機能不全を処置することが焦点であった。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００５】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼのカルシウム依存性活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、多くのＰＰ−１基質タンパク質、例えばプロゲステロン受容体（ＰＲ）のリン酸化状態の維持を補助し、生理的応答の誘導をもたらす、タンパク質ホスファターゼ−１（ＰＰ−１）の活性を阻害する。げっ歯動物の研究は、ドーパミンＤ１もしくはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成が、いくつかのげっ歯動物における交尾の受容性と関係する脊柱前弯応答（lordosis responce）を含む、種々の生理的応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増大することを示唆している。参照によりその全内容が本明細書中に包含されるMani, et al., Science (2000) 287: 1053を参照。
【０００６】
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されるシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
【０００７】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動ならびに学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、プロゲステロン受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害し得る。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。一般的に、ＷＯ０３／０２０７０２を参照。
【０００８】
ＥＰ０２０１１８８およびＥＰ０９１１３３３（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、心血管疾患、勃起不全および他の障害の処置に有用であると主張されている、特定の１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物を開示する。勃起障害および女性性機能障害が開示されるが、しかしながら、これらの化合物は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害を伴う疾患、特にプロゲステロンシグナル伝達経路と関係する疾患の処置に有用であるとは考えられず、また示唆もされない。ＰＣＴ／ＵＳ２００６／３３１７９（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、ドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害を伴う疾患の処置のための１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物の使用を開示するが、女性性機能障害と関係するプロゲステロンシグナル伝達経路の増強におけるかかる化合物の使用を具体的に開示しない。ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２０６６（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンまたは７，８，９−トリヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンであるＰＤＥ１阻害剤を開示するが、プロゲステロンシグナル伝達経路の増強のためのそれらの使用を具体的に開示しない。ＷＯ０３／０４２２１６、Ｕ．Ｓ．５，９３９，４１９、ＥＰ０５３８３３２、Ｕ．Ｓ．５，３９３，７５５、Ｕ．Ｓ．６，９６９，７１９Ｂ２、Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377およびAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210（その内容は、参照により本明細書中に包含される）は、高血圧、心血管障害、性機能障害および他のｃＧＭＰ−ＰＤＥＶ関連障害の処置のために有用な置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４−オンおよびイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン類似体であるＰＤＥ１／ＰＤＥ５ ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を開示するが、特に女性性機能障害における、プロゲステロンシグナル伝達の増強のためのそれらの使用を具体的に開示しない。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、プロゲステロンシグナル伝達経路の増強により改善され得る状態、例えば女性性機能障害の新規の処置または予防方法であって、有効量のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。ＰＤＥ１阻害剤には、例えば、遊離形、塩形態もしくはプロドラッグ形態の、Ｃ２−９アルキルもしくはＣ３−９シクロアルキル、または所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキルもしくは置換アリールアルキルで１位もしくは２位にて置換された、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、または７，８，９−トリヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（以下、例えば下記のＰＤＥ１阻害剤）、または遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、１，３，５−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（例えば下記の、ＰＤＥ１阻害剤も含まれる）が含まれる。
【００１０】
ＰＤＥ１阻害剤にはまた、例えば、置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン、例えば、（６ａＲ，９ａＳ）−２（ビフェニル−４−イルメチル）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３（フェニルメチル）−シクロペント−［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２，３−ビス（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、５’−メチル−２’，３’−ビス（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オン、または５’−メチル−２’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オン（以下、例えば下記のＰＤＥ１阻害剤）が含まれる。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性、とりわけＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害し、女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により改善され得る状態の処置および予防に有用であることが見出される。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の方法において使用するための化合物
好ましくは、本明細書に記載の処置法において使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式Ｉ：
【化１】
0005837278.tif 000002
［式中、
（ｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、そしてＲ３は、イソプロピルである）、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、または（所望により、ヘテロ）アリールアルキルであるか；
または
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し（好ましくは、Ｒ３およびＲ４は共に、シス配置であり、例えばＲ３およびＲ４の炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である）；
（ｉｉｉ）Ｒ５は、例えばハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
【００１２】
Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素のうち１個に結合し、式Ｑ
【化２】
0005837278.tif 000003
｛式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである（ただし、Ｘ、ＹまたはＺが、窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。）。｝で示される部分であり；
（ｉｖ）Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）であり；そして
（ｖ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−｛ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシまたは（所望により、ヘテロ）アリールアルキルである。｝である。］
で示される、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、または７，８，９−トリヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンである。
【００１３】
本発明はさらに、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、以下の式ＩのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
１．１：式Ｉ（式中、Ｒ１は、メチルであり、ｎ＝０である。）；
１．２：式Ｉまたは１．１（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、Ｒ３の炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有するような低級アルキルであり、例えばＲ２およびＲ３の両方がメチルであるか、または一方が、水素であり、他方がイソプロピルである。）；
１．３：式Ｉまたは１．１（式中、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、アリールアルコキシである。）；
１．４：式Ｉ（式中、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、ｎ＝１であり、そしてＲ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。）；
１．５：式Ｉまたは１．１（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはＲ３およびＲ４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。）；
１．６：式Ｉ、１．１または１．５（式中、Ｒ５は、例えばハロアルキルでパラ置換された、置換ヘテロアリールメチルである。）；
１．７：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ５は、式Ｑ｛式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、Ｒ１０は、フェニルである。｝の部分である。）；
１．８：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ５は、式Ｑ｛式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、Ｒ１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。｝の部分である。）；
１．９：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ５は、式Ｑ｛式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０は、ハロアルキルである。｝の部分である。）；
１．１０：式Ｉ、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５（式中、Ｒ５は、式Ｑ｛式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈであり、Ｒ１０は、アルキルスルホニルである。｝の部分である。）；
１．１１：上記の式の何れか（式中、Ｒ５は、ピラゾロ環上の２位の窒素に結合する。）；
１．１２：上記の式の何れか（式中、Ｒ６はベンジルである。）；
１．１３：上記の式の何れか（式中、Ｒ６は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ）である。）；
１．１４：上記の式の何れか（式中、Ｒ６はフェニルアミノである。）；
１．１５：上記の式の何れか（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、全てＣである。）；
１．１６：上記の式の何れか（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、全てＣであり、そしてＲ１０は、フェニルまたは２−ピリジルである。）；および／または
１．１７：上記の式の何れか（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００１４】
例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉａ
【化３】
0005837278.tif 000004
｛式中、
（ｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル［例えば、メチル］であり；
（ｉｉ）Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル［例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２は、Ｈであり、そしてＲ３は、イソプロピルである。］、アリールまたはアリールアルキルであるか；
または、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し［好ましくは、ここで、Ｒ３およびＲ４は、シス配置を有し、例えば、Ｒ３およびＲ４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；
【００１５】
（ｉｉｉ）Ｒ５は、式Ｉａのピラゾロ部分上の窒素のうち１個に結合し、式Ｂ
【化４】
0005837278.tif 000005
〔式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニルまたはヘテロアリールカルボニルである。〕で示される置換ベンジルであり；そして、
（ｉｖ）Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル［例えば、ベンジル］、アリールアミノ［例えば、フェニルアミノ］、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、またはＮ−アリール−Ｎ−（アリールアルキル）アミノ［例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ］である。｝
で示される、７，８−ジヒドロ−［１Ｈまたは２Ｈ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンを含む。
【００１６】
本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式ＩａのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する：
２．１：式Ｉａ（式中、Ｒ１はメチルである。）；
２．２：式Ｉａまたは２．１（式中、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ３のうち少なくとも１個は、Ｒ３の炭素がキラルであるとき、それがＲ配置を有するような低級アルキルであり、例えばＲ２およびＲ３が両方ともメチルであるか、または一方が水素であり、他方がイソプロピルである。）；
２．３：式Ｉａまたは２．１（式中、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、シス配置を有するトリ−もしくはテトラメチレン架橋を形成し、好ましくはＲ３およびＲ４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。）；
２．４：式Ｉａ、２．１、２．２または２．３（式中、Ｒ５は、式Ｂ｛式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、そしてＲ１０はフェニルである。｝の部分である。）；
２．５：式Ｉａ、２．１、２．２または２．３（式中、Ｒ５は、式Ｂ｛式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、そしてＲ１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。｝の部分である。）；
２．６：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５（式中、Ｒ５は、ピラゾロ環上の２位の窒素に結合する。）；
２．７：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５または２．６（式中、Ｒ６は、ベンジルである。）；
２．８：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５または２．６（式中、Ｒ６は、フェニルアミノまたはフェニルアルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ）である。）；および／または
２．９：式Ｉａ、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７または２．８（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００１７】
別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、
（ｉ）Ｒ１が、メチルであり；
（ｉｉ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈであり；
（ｉｉｉ）ｎ＝１であり、そしてＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈまたはメチルであり；
（ｉｖ）Ｒ５が、式Ｑ（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈであり、そしてＲ１０が、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。）で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉの化合物である。
【００１８】
別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、
（ｉ）Ｒ１が、メチルであり；
（ｉｉ）ｎ＝０であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ３およびＲ４が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ３およびＲ４の炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４がＨであるか；または、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、そしてＲ４が、Ｃ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ５が、例えば、ハロアルキルでパラ−置換された、置換ヘテロアリールメチルであるか；または
Ｒ５が、式Ｑ（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。）で示される部分であり；そして
（ｖ）Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉの化合物である。
【００１９】
別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、
（ｉ）Ｒ１がメチルであり；
（ｉｉ）Ｒ２がＨであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ３およびＲ４の炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有する］；または、Ｒ２およびＲ３が、それぞれメチルであり、Ｒ４がＨであるか；または、Ｒ２およびＲ４がＨであり、Ｒ３がイソプロピルであり［好ましくは、Ｒ３の炭素が、Ｒ配置を有する。］；
（ｉｉｉ）Ｒ５が、式Ｂ（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、Ｈであり、Ｒ１０が、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。）で示される部分であり；そして
（ｉｖ）Ｒ６が、ベンジル、フェニルアミノまたはベンジルアミノである、
式Ｉａの化合物である。
【００２０】
別の態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、以下の化合物：
【化５】
0005837278.tif 000006
から選択される式Ｉａの化合物である。
【００２１】
例えば、ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ
【化６】
0005837278.tif 000007
〔式中、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。〕
【００２２】
【化７】
0005837278.tif 000008
〔式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ３およびＲ４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；または、Ｒ２およびＲ３はＨであり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、ハロアルキル、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。〕
【００２３】
【化８】
0005837278.tif 000009
〔式中、
Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４は一体となって、トリ−またはテトラ−メチレン架橋を形成するか［好ましくは、Ｒ３およびＲ４の炭素は、それぞれＲおよびＳ配置を有する。］；または、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は、メチル、イソプロピルまたはアリールアルコキシであり、Ｒ４はＨであるか；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、フェニルアミノまたはベンジルアミノであり；
Ｒ１０は、フェニル、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）である。〕
で示される化合物を包含する。
【００２４】
好ましい態様において、本明細書に記載の処置方法で用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、式Ｖ：
【化９】
0005837278.tif 000010
［式中、
Ｒａは、メチルまたはＣ２−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、またはＲ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ３は、ＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイルオキシまたはフルオロであるか、またはＲ２およびＲ３は一体となって、Ｃ２−Ｃ６アルキレンであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基であり；
【００２５】
Ａｒは、（ａ）
【化１０】
0005837278.tif 000011
｛ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
Ｈ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｚ−、
ハロ、
ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
フェノキシ（所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてよい）、
ニトロ、
ヒドロキシ、
ヒドロキシ−Ｚ−、
Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、
アミノ、
アミノ−Ｚ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｚ−、
【００２６】
−ＣＯＯＨ、
−Ｚ−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
−Ｚ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカンスルホンアミド、
ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルカンスルホンアミド−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド、
Ｃ１−Ｃ４アルカンアミド−Ｚ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２−Ｎ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣＨ＝ＣＨ−Ｚ−ＣＯＮＨ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、
Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｚ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＨ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２Ｎ−Ｚ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｚ−、
ベンゼンスルホンアミド（所望により、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される３個までの置換基により置換されていてよい）、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、
Ｃ１−Ｃ４アルカノイル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｚ−、
Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＮＨＳＯ２−、
−ＳＯ３Ｈ、
−ＳＯ２ＮＨ２、
Ｈ２ＮＯＣ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨＳＯ２−、
ＨＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、および
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＯＣ−Ｚ−Ｏ−、
【００２７】
または、所望によりＲ４、Ｒ５およびＲ６のうち１個は、Ｇ−Ｈｅｔ基であり、他のＲ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、上記のＲ４、Ｒ５およびＲ６置換基から選択されてよく；
Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｇは、直接結合、Ｚ、Ｏ、−ＳＯ２ＮＨ−、ＳＯ２または−Ｚ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−であり、
Ｈｅｔは、１、２、３または４個の窒素ヘテロ原子；または、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の硫黄ヘテロ原子もしくは１個の酸素ヘテロ原子、を含む５員または６員のヘテロ環式基であるか；または、該ヘテロ環式基は、フラニルもしくはチオフェニルであり；ここで、該Ｈｅｔ基は、飽和または部分的もしくは完全不飽和であり、所望により３個までの置換基により置換されていてよく、各置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される。｝
【００２８】
または、（ｂ）下記の二環式基：
ベンゾジオキソラニル、
ベンゾジオキサニル、
ベンゾイミダゾリル、
キノリニル、
インドリル、
キナゾリニル、
イソキノリニル、
ベンゾトリアゾリル、
ベンゾフラニル、
ベンゾチオフェニル、
キノキサリニル、または
フタリジニルの何れか１個
（ここで、該二環式Ａｒ基は、ベンゾ環部分からの隣接−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−基に結合し、該二環式Ａｒ基のヘテロ環式部分は、所望により部分的もしくは完全に飽和であってよく、該基は、所望により１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよびＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよい。）
のうち何れか１個である。〕
で示される、１，３，５−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、または該化合物の薬学的に許容される塩、または該化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物である。
【００２９】
例えば、本発明における使用のためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、１，３，５，−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、特に、式Ｖまたは下記の式：
３．２：式Ｖ（式中、Ｒａが、Ｃ２−５アルキル基である。）；
３．３：式Ｖ（式中、Ｒａが、Ｃ２−４アルキル基である。）；
３．４：式Ｖ（式中、Ｒａが、Ｃ３アルキル基である。）；
３．５：式Ｖ（式中、Ｒａがメチルである。）；
３．６：式Ｖ、３．２、３．３、３．４または３．５（式中、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である。）；
３．７：上記の式の何れか（式中、Ｒ１が、Ｃ１−３アルキル基である。）；
３．８：上記の式の何れか（式中、Ｒ１がメチル基である。）；
３．９：上記の式の何れか（式中、Ｒ２がＨである。）；
３．１０：上記の式の何れか（式中、Ｒ３がＨである。）；
３．１１：上記の式の何れか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−、Ｃ１−４アルカンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。）；
３．１２：上記の式の何れか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、ジエチルアミノ、メタンスルホンアミドおよびベンゼンスルホンアミドから独立して選択される。）；
３．１３：上記の式の何れか（式中、Ａｒが、４−ジエチルアミノフェニルである。）；
３．１４：上記の式の何れか（式中、Ａｒが、２−メタンスルホンアミドフェニルである。）；
３．１５：上記の式の何れか（式中、Ａｒが、４−ベンゼンスルホンアミドフェニルである。）；
３．１６：上記の式の何れか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１個が、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−であり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６の他の２個が、Ｈである。）
３．１７：上記の式の何れか（式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち１個が、ジエチルアミノであり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６の他の２個が、Ｈである。）
３．１８：上記の式の何れか（式中、Ｒａがメチルである。）；
３．１９：上記の式の何れか（式中、Ｒａが、Ｃ２−Ｃ６アルキルである。）；
【００３０】
３．２０：上記の式の何れか（ここで、該化合物が、下記：
【化１１】
0005837278.tif 000012
から選択される。）
【００３１】
３．２１：上記の式の何れか（ここで、化合物が、遊離形または塩形態の、
【化１２】
0005837278.tif 000013
である。）
【００３２】
３．２２：遊離形または薬学的に許容される塩形態の、１，３，５−置換６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンである化合物、例えば、式Ｖの化合物または式３．２−３．２１の何れかの化合物（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば下記の実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）
で示される化合物を包含する。
【００３３】
別の態様において、本明細書に記載の処置法に使用するためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形、塩形態またはプロドラッグ形態（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体を含む）の、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
【化１３】
0005837278.tif 000014
［式中、
ｉ）ｑ＝０、１または２であり；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ３部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ３部分は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノ基からなる群から選択される。）で置換されており；
ここで、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ４部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ４部分は、それぞれ独立して、ハロ、所望により置換されていてよいアリール（例えば、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル）、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、モルホリン−４−イル、ピロール−１−イル）、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９基、Ｒ’のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにＲ１のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択される。）で置換されており；
【００３４】
ここで、上記のＲ３およびＲ４部分のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ１２部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ１２部分は、それぞれ独立して、ハロ、フェニル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−ＯＣＦ３、アシルオキシ、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９基、Ｒ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、カルボニル、ならびにＲ３またはＲ４のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の同一炭素原子に結合する２個の水素が置換されるとき、＝ＣＲ８Ｒ９からなる群から選択される。）で置換されているか；または
ｉｉｉ）ＲａおよびＲｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、４員ないし７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であるか；または
ｉｖ）ＲａおよびＲｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、４員ないし７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基であり、好ましくはＲａおよびＲｃは一体となって、シス配置を有し、例えばＲａおよびＲｃの炭素が、それぞれＲおよびＳ配置を有し；
ｖ）Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノスルホニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアルキルアミノカルボニル基であり、
ここで、Ｒ２のアルキル基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ１３部分（それは、同一または異なっていてよく、Ｒ１３部分は、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール（例えば、フェニル、ナフチル）、ヘテロアリール（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基からなる群から選択される。）で置換され、
ここで、Ｒ１３のアリール基は、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個の独立して選択されるＲ４部分（それは、同一または異なっていてよい。）で置換され；
【００３５】
ｖｉ）Ｙは、Ｈ、または（ｉ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、もしくは（ｉｉ）ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の部分で置換されたアリール基、で置換されたアルキル基であり；
ｖｉｉ）Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ｖｉｉｉ）Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
ｉｘ）Ｒ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１０のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または１ないし５個のＲ１４部分（それは、同一または異なっていてよく、またはＲ１４部分は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８から独立して選択される。）で置換され；そして、
ｘ）Ｒ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、ここでＲ１１のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、または同一または異なっていてよい１ないし５個のＲ１４部分で置換される。］
で示される、置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンである。
【００３６】
本発明はさらに、下記の、遊離形または塩形態の、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ：
４．１：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ（式中、ｑ＝０、１または２である。）；
４．２：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂ（式中、ｑ＝０である。）；
４．３：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１または４．２（式中、Ｒ１はアルキルである。）；
４．４：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．３（式中、Ｒ１はメチルである。）；
４．５：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．４（式中、ＲａおよびＲｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、４員ないし７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である。）；
４．６：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．４，（式中、ＲａおよびＲｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈである。）；
４．７：式４．１−４．４（式中、ＲａおよびＲｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲｂおよびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈである。）；
４．８：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ２は、アルキルまたはハロアルキルである。）；
４．９：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ２は、ビフェニル−４−イルメチルである。）；
４．１０：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ２は、ベンジルである。）；
４．１１：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ２は、シクロペンチルメチルである。）；
４．１２：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．７（式中、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。）；および／または
４．１３：式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂまたは４．１−４．１２（式中、Ｙは、ベンジルである。）；
【００３７】
４．１４：上記の式の何れか（ここで、該化合物は、以下
【化１４】
0005837278.tif 000015
から選択される。）
４．１５：上記の式の何れか（ここで、該化合物が、
【化１５】
0005837278.tif 000016
である。）
【００３８】
４．１６：遊離形または薬学的に許容される塩形態の、置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンである化合物、例えば式ＶＩＩａの化合物または式４．１−４．１５の何れかの化合物（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば下記の実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）
で示されるＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
【００３９】
好ましくは、式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２，３−ビス（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、（６ａＲ，９ａＳ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン、５’−メチル−２’，３’−ビス（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オンおよび５’−メチル−２’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３’−（フェニルメチル）スピロ−［シクロペンタン−１，７’（８’Ｈ）−［３Ｈ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’（５’Ｈ）−オンからなる群から選択される。
【００４０】
とりわけ好ましい態様において、式ＶＩＩａの化合物は、遊離形または塩形態の、（６ａＲ，９ａＳ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オンである。
【００４１】
本明細書に記載の式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの置換イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オンの番号付けを、例示として下記に示す。
ｑ＝０のとき：
【化１６】
0005837278.tif 000017
ｑ＝１のとき：
【化１７】
0005837278.tif 000018
である。
【００４２】
別の態様において、本明細書に記載の処置法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態の、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ：
【化１８】
0005837278.tif 000019
［式中、
Ｊは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはアリールもしくはヒドロキシで置換されたアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、またはアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキル、または−−（ＣＨ２）ｍＴＣＯＲ２０（ここで、ｍは、１ないし６の整数であり、Ｔは、酸素または−−ＮＨ−−であり、そしてＲ２０は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールもしくはヘテロアリールで置換されたアルキルである。）であり；
【００４３】
Ｒ３は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルまたはアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されたアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであるか；または、（ＲａおよびＲｂ）もしくは（ＲｃおよびＲｄ）もしくは（ＲｂおよびＲｃ）は、５ないし７個の炭素原子の完全飽和環であるか、または（ＲａおよびＲｂ）は一体となって、また（ＲｂおよびＲｃ）は一体となって、それぞれ５ないし７個の炭素原子の完全飽和環（ここで各環は、所望により、硫黄または酸素原子を含んでいてよく、かつ該環の炭素原子は、所望により１個以上の以下の基：アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルで置換されていてよい）であるか；または、かかる飽和環は、隣接アリール環を共有する２個の隣接炭素原子を有していてよく；そして
ｎは、０または１である。］
で示される化合物である。
【００４４】
本発明はさらに、以下の、遊離形または塩形態の、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
５．１：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ（式中、Ｊ＝Ｏである。）
５．２：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂまたは５．１（式中、Ｒ１は、アルキルである。）
５．３：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１または５．２（式中、Ｒ２は、水素、ベンジル、４−クロロベンジル、シクロヘキシルメチルまたはトリメチルアセトキシメチルである。）
５．４：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１、５．２または５．３（式中、Ｒ３は、水素であるか、またはメチルもしくはエチルのようなアルキルである。）
５．５：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１、５．２、５．３または５．４（式中、ｎは０である。）；そして
５．６：式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ、５．１、５．２、５．３、５．４または５．５（式中、ＲａおよびＲｂは、飽和５員環を形成するか、または（ＲｂおよびＲｃ）は、飽和５、６もしくは７員環を形成するか、または（ＲａおよびＲｂ）および（ＲｂおよびＲｃ）は、それぞれ完全飽和環であり、各環が５または６個の炭素原子を含む。）。
【００４５】
本発明はさらに、以下から選択される、遊離形または塩形態の、式ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペンタ［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
７，８−ジヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−８−フェニル−５−メチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−５’−メチル−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロヘキサン−１，８’−（８Ｈ）イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン］４’（３’Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）インデノ［１’，２’：４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−２’，５’ジメチル−３’−（フェニルメチル）スピロ｛シクロヘキサン−１，７’（８’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４’−（３’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７，８（Ｒ，Ｓ）−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）インデノ［２’，１’，：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（３Ｈ）−オン；
５’−メチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７’−（８’Ｈ）−（３’Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７−テトラメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−７（Ｒ）−フェニル−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３，７（Ｒ）−ビス（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（±）−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７−エチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ（Ｓ）−７，８，９，１０，１０ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ（Ｒ）−７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ）−イソプロピル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７（Ｒ）−トリメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
【００４６】
シス−７，７ａ，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−シクロペンタ−［５，６］ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｓ）−（１−メチルプロピル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ）−（２−メチルプロピル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ，Ｓ）−（メトキシカルボニル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ，Ｓ）−（１−プロピル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７，８（Ｒ，Ｓ）−ペンタメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５，７，８，９−テトラヒドロ−２，５，７，９（Ｒ，Ｓ）−ペンタメチル−３−（フェニルメチル）−ピリミド［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｓ），７，８，９，９ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−２’，５’−ジメチル−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロヘキサン−１，８−（８Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（３’Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロヘプト−［６，７］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−エチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−フェニル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８．９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチルシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジ−メチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
２’，５’−ジメチル−スピロ｛シクロペンタン−１，７’−（８’Ｈ）−（３’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４’（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｒ）−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−２，５，７，７−テトラメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
【００４７】
７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−７（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ（Ｒ），７，８，９，１０，１０ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５’，７’−ジヒドロ−２’，５’−ジメチルスピロ｛シクロヘキサン−１，７−（８’Ｈ）−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４’（３’Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−チオン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−チオン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（４−クロロフェニルメチル）シクロペンタ［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（シクロヘキシルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（２−ナフチルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（４−ブロモフェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ）−７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（４−メトキシフェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，３，５−トリメチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−メチルチオ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボン酸；
シス−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−２−カルボン酸、メチルエステル；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ブロモ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−（メチルアミノスルホニル）−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−１−シクロペンチル−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（１Ｈ）オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３，５−ビス−（フェニルメチル）シクロペント（４，５）イミダゾ（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３，５−ビス−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）オン；
シス−３−シクロペンチル−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチルシクロペント［４，５］イミダゾ（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；
５’−メチル−３’−（フェニルメチル）スピロ［シクロペンタン−１，７−（８’Ｈ）−（３’Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（５Ｈ）オン；
２’，５’−ジメチル−３’−（フェニルメチル）−スピロ［シクロペンタン−１，７−（８’Ｈ）−（３Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４−（５’Ｈ）オン；
【００４８】
シス−５，６ａ，（Ｒ）７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルメチル）シクロペント［４，５］−イミダゾ（２，１−ｂ）プリン−４（３Ｈ）オン；
シス−３−シクロペンチル−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチルシクロペント［４，５］イミダゾ−［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；
５’−メチル−２’−トリフルオロメチル−３’−（フェニルメチル）スピロ｛シクロ−ペンタン−１，７’（８’Ｈ）−（３’Ｈ）イミダゾ［２，１−ｂ］プリン｝−４−（５’Ｈ）−オン；
７，８−ジヒドロ−５，７，７−トリメチル−２−トリフルオロメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋／−）−シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
（＋／−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３−フェニルメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋／−）６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
（−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−ペンタレノ［６ａ’，１’：４，５］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ−２，５−ジメチル−（３−フェニルメチル）−ナフト［１，８ａ−ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）オン；
７（Ｒ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
７（Ｒ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
７（Ｓ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
７（Ｓ）−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−２，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−［３−（トリメチルアセトキシ）メチル］−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−（４−ピリジルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
【００４９】
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−［２−（４−モルホリニル）−エチル］シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５−ジメチル−３−［アセトキシメチル］シクロペント−［４，５］イミダゾ［２．１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチル−３−（フェニルメチル）シクロペント−［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｒ），７，８，９，９ａ（Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
５，６ａ（Ｓ），７，８，９，９ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチル−３−（フェニルメチル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；
シス−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５，７−トリメチル−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；
シス−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２，５，６ａ−トリメチルシクロペント［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）−オン；または
シス−［６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，５，７−トリメチル−３Ｈ−ベンズイミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン］。
【００５０】
別の態様において、本明細書に記載の処置法に用いるためのＰＤＥ１阻害剤は、遊離形またはその薬学的に許容される塩形態の、式ＩＸａまたはＩＸｂ
【化１９】
0005837278.tif 000020
［式中、ｑ＝０または１であり；
Ｒ１は、Ｈ、シクロアルキル、アルキル、Ｒ２３−アルキル−またはＲ２６であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、それぞれＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｒ２２−アリール−またはＲ２４−アルキル−であるか；または
ＲａおよびＲｂは、それらが両方とも結合する炭素と一体となって、４ないし７員環を形成し、そしてＲｃは、Ｈまたはアルキルであるか；または
ＲａおよびＲｃは、それらが結合する個々の炭素と一体となって、４ないし７員環を形成し、そしてＲｂは、Ｈまたはアルキルであり；
【００５１】
（ｉ）Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、モノハロアルキル、ポリハロアルキルであり（ただし、それは、トリフルオロメチル、アジド、シアノ、オキシイミノ、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−またはＲ２７−アルキル−ではない。）；
（ｉｉ）Ｘは結合であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＯＮＨＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ６、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、アジド、シアノ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２６、アミノスルホニル、アルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
（ｉｉｉ）Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２６−アルキル−であり；
（ｉｖ）Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
（ｖ）Ｘは、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ２８−アルキル−であり；
（ｖｉ）Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、（Ｒ２９）ｐ−アルキル−、シクロアルキル、（Ｒ３０）ｐ−シクロアルキル−、シクロアルケニル、（Ｒ３０）ｐ−シクロアルケニル−、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｒ３０）ｐ−ヘテロシクロアルキル−であり：
（ｖｉｉ）Ｘは、−ＮＲ８−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルまたはＲ３１−アルキル−であり；および
（ｖｉｉｉ）Ｘは、−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｙは、アリール−アルキルまたはＲ２２−アリール−アルキル−であり；そして
Ｒ２は、アルキル、Ｒ２６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはＲ２３−アルキル−であり；
【００５２】
ここで、
Ｒ６は、ＨまたはＲ７であり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクロアルキルまたはＲ６であり；
Ｒ２１は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ニトロ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、カルボキサミド、−ＯＣＦ３およびアシルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１−６個の置換基であり；
Ｒ２２は、アルキルおよびＲ２１からなる群からそれぞれ独立して選択される１−６個の置換基であり；
Ｒ２３は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ２４は、シクロアルキルまたはＲ２６であり；
Ｒ２５は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ２６は、アリール、Ｒ２２−アリール−、ヘテロアリールまたはＲ２２−ヘテロアリール−であり；
Ｒ２７は、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｒ２２−ヘテロアリール−、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり；
Ｒ２８は、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２５であり；
Ｒ２９は、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノまたはＲ２６であり；
Ｒ３０は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、シアノ、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、チオール、アルキルチオ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルオキシであり；
Ｒ３１は、シクロアルキルまたはＲ２８であり；
Ｒ３４は、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールであり；そして
ｐは、１ないし４である。］
で示される化合物である。
【００５３】
６．１：本発明はさらに、以下から選択される、遊離形または塩形態の、式ＩＸａまたはＩＸｂのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
【化２０】
0005837278.tif 000021
【化２１】
0005837278.tif 000022
【００５４】
【化２２】
0005837278.tif 000023
【化２３】
0005837278.tif 000024
【化２４】
0005837278.tif 000025
。
【００５５】
別の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、式Ｘ：
【化２５】
0005837278.tif 000026
〔式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（ジ−低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−−ＣＦ３、−−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は一体となって、メチレンジオキシであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成し；そして
Ｒａは、水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；または、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは水素または低級アルキルであり、そしてＲｃは水素であるか；または、Ｒａ、Ｒｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５−７個の炭素の飽和環を形成し、そしてＲｃは、水素であるか；または、Ｒａは水素であり、そしてＲｂ、Ｒｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ、５−７個の炭素の飽和環を形成する。〕
で示されるＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
【００５６】
さらなる態様において、本発明は、以下の式ＸのＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する。
７．１：式Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、（ジ−低級アルキル）アミノ、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピロリル、−−ＣＦ３、−−ＯＣＦ３、フェニルおよびメトキシフェニルからなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は一体となって、メチレンジオキシであるか；または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。）；
７．２：式Ｘまたは７．１（式中、Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはトリフルオロメチルである。）；
７．３：式Ｘまたは７．１または７．２（式中、Ｒ１はＨである。）；
７．４：式Ｘまたは７．１−７．３のいずれか（式中、Ｒ２は、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ、フェニル、メトキシフェニル−、−ＯＣＦ３、３，４−ＯＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル、ピロール−１−イルおよびモルホリン−４−イルからなる群から選択される。）；
７．５：式Ｘまたは７．１−７．４のいずれか（式中、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成する。）；
７．６：式Ｘまたは７．１−７．５のいずれか（式中、Ｒ３は、Ｈまたはメトキシである。）；
７．７：式Ｘまたは７．１−７．６のいずれか（式中、Ｒ３はＨである。）；
７．８：式Ｘまたは７．１−７．７のいずれか（式中、Ｒａは水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成するか；または、Ｒａは低級アルキルであり、Ｒｂは、水素もしくは低級アルキルであり、そしてＲｃは水素であるか；または、Ｒａ、Ｒｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５−７個の炭素の飽和環を形成し、そしてＲｃは水素であるか；または、Ｒａは水素であり、そしてＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、テトラヒドロフラン環を形成するか；または、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する炭素原子と一体となって、またＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、それぞれ５−７個の炭素の飽和環を形成する。）；
【００５７】
７．９：式Ｘまたは７．１−７．８のいずれか（式中、Ｒａは水素であり、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する炭素原子と一体となって、５個の炭素の飽和環を形成し、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は、以下の表に定義の通りである。）
【表１】
0005837278.tif 000027
【００５８】
７．１０：以下からなる群から選択される、式Ｘまたは７．１−７．９のいずれか：
【化２６】
0005837278.tif 000028
【化２７】
0005837278.tif 000029
【００５９】
７．１１：以下からなる群から選択される、遊離形または塩形態の、式Ｘまたは７．１−７．９のいずれか：
２’−ベンジル−５’−メチル−スピロ［シクロペンタン−１’，７’（８’Ｈ）−［３’Ｈ］−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン］−４’−（５’Ｈ）−オン；
２’−ベンジル−５，７，７−トリメチル−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−（５Ｈ）−オン；
（＋）−２−ベンジル−７，８−ジヒドロ−５−メチル−７−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］−プリン−４（５Ｈ）−オン；
（＋，−）−６ａ，７，８，９，９ａ，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−メチル−２−（３，４−メチレン−ジオキシフェニルメチル）−３Ｈ−ペンタレン［６ａ，１：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン；および
（＋）−シス−６ａ，７，９，９ａ−テトラヒドロ−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル］−３Ｈ−フロ［３’，４’：４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４（５Ｈ）−オン
７．１２：式Ｘまたは７．１−７．１１（ここで、該化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により仲介される、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば実施例１に記載の通り、固定化−金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００６０】
別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、以下から選択される
ＰＤＥ１阻害剤の使用を提供する（式ＸＩ）。
【化２８】
0005837278.tif 000030
【００６１】
他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、以下の用語は、以下の意味を有する：
ａ．本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし７個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
【００６２】
ｂ．本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性一もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００６３】
ｃ．本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性一もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）である。
【００６４】
ｄ．本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル）、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
【００６５】
ｅ．本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上は、炭素ではなく硫黄または窒素である。）、例えばピリジル、チアジアゾリル、ピロリル（例えば、ピロール−２−イル）またはイミダゾリル（例えば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００６６】
ＰＤＥ１阻害剤は、遊離形または塩形態で、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“ＰＤＥ１阻害剤”のような語句は、全ての形態、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきである。ＰＤＥ１阻害剤は、医薬として使用するためのものであり、故に薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形のＰＤＥ１阻害剤またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製のために有用であり得る。
【００６７】
ＰＤＥ１阻害剤は、ある場合に、例えば化合物が生理学的に加水分解性であり、かつ許容されるエステルを含むとき、プロドラッグ形態で存在してもよい。本明細書で用いる“生理学的に加水分解性であり、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を産生するＰＤＥ１阻害剤のエステルを意味する。故に、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含することが理解され得る。
【００６８】
ＰＤＥ１阻害剤の製造および形成方法、ＰＤＥ１阻害剤を製造するために有用な新規の中間体、ならびに疾患の処置のためのＰＤＥ１阻害剤の使用方法は、一般的に、ＥＰ０２０１１８８（または、Ｕ．Ｓ．４，６６６，９０８）およびＥＰ０９１１３３３（または、Ｕ．Ｓ．６，２３５，７４２）；ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２０６６；ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３３１７９；ＷＯ０３／０４２２１６（Ｕ．Ｓ．６，９４３，１７１）；Ｕ．Ｓ．６，９６９，７１９；Ｕ．Ｓ．５，９３９，４１９；ＥＰ０５３８３３２（米国特許番号第５，３９３，７５５号）；Xia et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4372−4377ならびにAhn et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 2196−2210（それらの全内容は、参照により本明細書中に包含される。）に記載される。
【００６９】
処置方法
本発明は、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害を有するヒトまたは動物対象においてそれを増強する方法であって、有効量のＰＤＥ１阻害剤、例えば下記のＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、または式１．２−１．１７、２．１−２．９、もしくは３．２−３．２２、４．１−４．１６、５．１−５．６、のいずれかの化合物を、それを必要とするヒトもしくは動物対象、好ましくはヒトに投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害には、女性性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期障害、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮内壁への影響を介して受精卵の着床を促進するため、および妊娠または低プロゲステロン機能に対する免疫応答により流産しやすい女性における妊娠の継続を補助するために用いられ得る。
【００７１】
例えば本明細書に記載のＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、閉経後の女性、およびエストロゲンにより誘導される子宮内膜増殖症および癌腫においてエストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用投与されて、ホルモン補充療法の有効性を増大するのに有用であり得る。
【００７２】
本発明の方法はまた、動物の繁殖、例えば、食用の非ヒトメス哺乳動物における性的受容性の誘導および／または発情にも有用である。
【００７３】
ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として下記の処置または予防方法に用いられてよく、また他の活性剤と併用または共投与して、例えば、ホルモン補充療法と併用して用いられてもよい。故に、本発明は、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法であって、治療的有効量の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａまたはＩＸｂ、または式１．２−１．１７、２．１−２．９、３．２−３．２２、４．１−４．１６、５．１−５．６のいずれか；ならびに
（ｉｉ）例えばエストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択されるホルモン
を、それを必要とする患者に同時、逐次または並行（contemporaneously）投与することを含む方法をさらに含む。
【００７４】
本発明はまた、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置法であって、治療的有効量の
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば式ＸもしくはＸＩまたは６．１もしくは７．１−７．１２のいずれか；
（ｉｉ）ホルモン、例えばエストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択されるホルモン、
を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、
（ｉ）上記の疾患もしくは状態の何れかの処置における、または上記の処置法において用いるためのＰＤＥ１阻害剤
（ｉｉ）上記の疾患または状態を処置するための薬剤の製造における、または上記の処置法において使用するための薬剤の製造における、ＰＤＥ１阻害剤の使用；ならびに
（ｉｉｉ）上記の疾患または状態の処置における使用のため、または上記の処置法における使用のための、ＰＤＥ１阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物
を提供する。
【００７６】
用語“処置”および“処置する”は、疾患の何らかの症状の予防および処置または改善、ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。
【００７７】
用語“増強したプロゲステロンシグナル伝達”は、基準と比較してプロゲステロン受容体の増大した活性化および／またはリン酸化を意味する。プロゲステロンシグナル伝達の増強は、細胞内ｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰレベルまたはＤＡＲＲＰ−３２リン酸化によるか、またはＰＤＥ１阻害剤の存在または不存在下での動物モデルの脊柱前弯応答の分析により（ここで、ＰＤＥ１阻害剤の不存在下でのメス哺乳動物における脊柱前弯応答の増大は、増強したプロゲステロンシグナル伝達を示す。）、測定することができる。
【００７８】
用語“女性性機能障害”は、当技術分野で公知であり、一般的に、性機能の障害を意味する。例えば、女性性機能障害は、女性患者が、性行為への受容性が低いか、低下したか、またはそれを欠き、性的興奮が低いか、またはそれを欠き、性行痛があり、そして性的絶頂が低頻度か、またはそれを欠くことを含むが、これらに限定されない症状を有する、状態または障害を意味し得る。
【００７９】
本明細書中、用語“患者”は、男性（オス）、女性（メス）、または両性の、もしくは性転換の男性（オス）または女性（メス）を意味する。
【００８０】
本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定のＰＤＥ１阻害剤、投与方法、および所望の治療によって変化し得る。ＰＤＥ１阻害剤は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための指示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単位投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０ないし５０、７５または１００ｍｇのＰＤＥ１阻害剤を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【００８１】
ＰＤＥ１阻害剤を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤を用いて、製剤分野で公知の技術により製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る
【実施例】
【００８２】
実施例
１．ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ １Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
【００８３】
簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合し、それはＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。
【００８４】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合することができず、故にほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。
【００８５】
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。
【００８６】
アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１単位の酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たりに１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。該化合物を混合し、酵素と共に、１０分間、室温で予めインキュベートする。
【００８７】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）を含む阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液を、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合の進行を完了させ、その後、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
【００８８】
低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の化合物濃度の存在下で酵素活性を測定し、その後、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定され、それはＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする。
【００８９】
実施例２
ＰＤＥ１阻害剤は、メスラットにおいて性的反応に影響する
メスラットにおけるＰＤＥ１阻害剤の脊柱前弯応答への効果を、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053に記載の通りに測定する。卵巣切除し、かつ挿管した野生型ラットを、２μｇのエストロゲンで刺激し、その２４時間後に、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０．１ｍｇおよび２．５ｍｇ）、またはゴマ油ビークル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注入する。該ラットを、オスラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、脊柱前弯指数（ＬＱ＝脊柱前弯の数／１０マウントｘ１００）で定量する。化合物１または２（それぞれ０．１ｍｇ）を受容するエストロゲン刺激したメスラットのＬＱは、７５以上であり、プロゲステロンを受容するエストロゲン刺激したラットと同程度であり、ビークルを受容するエストロゲン刺激したラットよりも顕著に高い（ｐ＜０．００１）。