(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥装置内の生成物の核形成を制御および促進させるための方法であって、
上記凍結乾燥装置の生成室内で上記生成物を所定温度かつ所定圧力に維持する工程と、
上記生成室とは分離しており、かつ蒸気ポートを介して上記生成室に接続された貯蔵室内で、上記生成室の圧力よりも高い所定圧力の氷霧を所定量生成する工程と、
上記氷霧を上記生成室内に一様に分散させて上記生成室内の異なる領域において上記生成物の核形成を均一かつ急速に生じさせるために、上記蒸気ポートを介して上記氷霧を上記生成室内に急速に輸送する工程とを含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
上記蒸気ポートは、上記生成室と上記貯蔵室との間の蒸気の流路を閉状態と開状態とに切り替える隔離弁を備えていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記隔離弁が開状態の時に上記生成室および上記貯蔵室の圧力を低下させるために上記貯蔵室に吸引ポンプが接続されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記氷霧が上記貯蔵室から上記生成室に急速に移送されるときに、上記生成室内の圧力は約５０トルであり、上記貯蔵室内の圧力は略大気圧であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記氷霧が上記貯蔵室から上記生成室に急速に移送されるときに、上記生成物の温度は約−５．０℃であり、上記貯蔵室の温度は約−５３℃〜約−８５℃であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記氷霧を生成するために上記貯蔵室内に所定の湿度の充填気体を導入することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記貯蔵室は、上記氷霧を生成するために、上記貯蔵室の温度が約―５３℃〜約−８５℃であるときに上記充填気体を上記貯蔵室内に導入するように開かれるリリース弁を備えていることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記充填気体は、装置周囲の空気であり、約５０％〜８０％の湿度で貯蔵されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔発明の背景〕
（１．技術分野）
本発明は、凍結乾燥サイクルの冷凍工程における核形成の制御方法に関するものである。より具体的には、所定の核形成温度である凍結乾燥装置内の全ての薬瓶の間に圧力差を用いて氷霧を分布させることにより自発的な核形成を開始させる方法に関するものである。
【０００２】
（２．背景技術の説明）
上記の技術分野では、凍結乾燥を完了するのに要する処理時間を減少させるとともに薬瓶毎の最終生成物の均一性を増加させるために、凍結乾燥工程あるいは真空凍結乾燥工程の冷凍段階における一般にランダムに生じる核形成プロセスを制御することが特に要求させている。製薬における典型的な凍結乾燥工程では、共通の溶液が入れられた複数の薬瓶が棚の上に載置され、一般に、制御された冷却速度で低温に冷却される。各薬瓶内の上記溶液は、熱力学上の凝固点以下に冷却され、核形成が生じるまで準安定な液体状態に保たれる。
【０００３】
核形成温度の範囲は、熱力学上の凝固温度に近い温度と熱力学上の凝固温度よりも大幅に低いある温度（例えば３０℃以上低い温度）との間で薬瓶毎にランダムに分布している。上記の核形成温度の分布により、薬瓶毎の氷晶構造、および凍結乾燥された生成物の物理特性の変動が生じる。さらに、自然な確率的に生じる核形成現象による氷晶のサイズおよび構造の範囲を合わせるために、凍結乾燥工程の乾燥段階を過度に長くする必要がある。
【０００４】
核形成は、物質の小領域における相転移の始まりである。例えば、上記の相転移により液体から結晶が形成される。溶液の凍結に関連する上記の結晶化工程（すなわち、溶液からの固体結晶の形成）は、核形成に続く結晶の成長によって開始される。
【０００５】
氷晶は、それ自体が液体温度以下に冷却された溶液中に氷を形成するための核形成剤として機能する。公知の「氷霧」法では、小さな氷粒子の蒸散浮遊を生じさせるために、高湿の凍結乾燥装置が冷たい気体で満たされる。上記の氷粒子は、薬瓶内に搬送され、液体表面に接触して核形成を開始させる。
【０００６】
従来用いられている「氷霧」法は、複数の薬瓶の核形成の時間および温度で同時に制御することができない。すなわち、核形成は、凍結乾燥装置中に低温の蒸気を導入する際に、全ての薬瓶内において同時に、あるいは瞬間的に起こるわけではない。核形成を開始させるために氷晶がそれぞれの薬瓶中に進むまでにはある程度の時間がかかり、その移動時間は凍結乾燥装置内における薬瓶の配置位置に応じて異なる。大型の凍結乾燥装置の場合、「氷霧」法を実装するには、凍結乾燥装置内に「氷霧」をより均一に分散させるのを促進するための内部対流装置を設ける必要があり、システム設計の変更を余儀なくされる。凍結乾燥棚が継続的に冷却される場合、最初の薬瓶と最後の薬瓶との間の上記時間の相違により薬瓶毎に温度差が生じ、凍結乾燥による生成物についての薬瓶毎の不均一が増大する。
【０００７】
したがって、氷霧法においては、凍結乾燥装置内の全ての薬瓶中の溶液をより迅速かつより均一に冷凍することが求められている。本発明はそのような要求を満たすためのものである。
【０００８】
〔発明の概要〕
本発明にかかる新規かつ改善された方法では、従来技術において用いられている方法とは異なり、小さな氷粒子を浮遊させるために、高湿の生成室内に低温ガス（例えば−１９６℃の液体窒素で冷却された気体）を導入することによって氷霧を形成する方法は用いない。この種の公知の方法は、核形成時間の増大、凍結乾燥装置内における異なる薬瓶間での均一性の低下、および、窒素ガス冷却装置が必要であるためにコストの増大や複雑化を招く。
【０００９】
これに対して、本発明の方法では、生成室の外部で氷霧を生成し、生成した氷霧を上記室内に急速に導入することにより、上記生成室内の異なる薬瓶内の全ての生成物に均一に核形成を生じさせる。上記の氷霧は、生成室とは異なる貯蔵室内において大気圧で生成され、その後、大気圧より低い圧力（例えば５０トル（Ｔｏｒｒ））の上記生成室内に急速に放出される。上記氷霧は、上記生成室および全ての薬瓶中に均一に分散し、当該生成室内で均一な核形成が行われる。
【００１０】
〔図面の説明）
図１は、本発明の方法を実行するための装置の一実施形態を示す概略図である。
【００１１】
〔発明の詳細な説明）
図１に示すように、本発明の方法を実施するための装置１０は、凍結される生成物の薬瓶を支持するための１または複数の棚１４を有する凍結乾燥装置１２を備えている。貯蔵室１６と凍結乾燥装置１２とは蒸気ポート１８を介して接続されており、蒸気ポート１８は貯蔵室１６と凍結乾燥装置１２との間に任意の適切な構成の隔離弁２０を備えている。隔離弁２０は、両方向への吸引を遮蔽する構成であることが好ましい。
【００１２】
吸引ポンプ２２は貯蔵室１６に接続されており、吸引ポンプ２２と貯蔵室１６との間には任意の適切な構成の弁２１が備えられている。貯蔵室１６は、任意の適切な構成のリリース弁２４を備えており、凍結乾燥装置１２は任意の適切な構成の制御弁２５およびリリース弁２６を備えている。
【００１３】
図示した例の場合、本発明の方法に基づいて上記装置１０の操作を以下のように行う。
１．棚１４を、核形成のために、生成物を水の凝固点よりも十分に低温の予め選択した温度（例えば−５°）に冷却する。
２．全ての上記生成物の検出温度が上記棚の温度に非常に近い温度（例えば０．５℃以内）になるまで上記棚の温度を保持する。
３．全ての薬瓶（図示せず）の温度がより均一になるようにさらに１０分〜２０分保持する。
４．隔離弁２０を開き、弁２１を開き、吸引ポンプ２２を起動させることにより、凍結乾燥装置１２の生成室１３および貯蔵室１６の圧力を、気泡が発生することを避けるために、上記生成物の温度における水の蒸気圧よりも高い所定の低圧値（例えば５０トル（Ｔｏｒｒ））まで減圧する。
５．生成室１３と貯蔵室１６との間の隔離弁２０を閉じ、弁２１を閉じる。
６．貯蔵室の温度が最低値（通常、−５３℃から−８５℃程度）に低下したことを確認する。
７．リリース弁２４を開き、貯蔵室１６に、湿気を含んだ充填気体を大気圧になるまで充填する。
（ａ．貯蔵室１６に実際に充填される気体の種類および湿度は、氷霧を生成するために十分な湿気を含むように、ユーザの設定に応じて、当業者に知られている範囲内で適宜変更してもよい。上記の湿気を含む気体が冷たい貯蔵室１６に充填されると、蒸気あるいは水滴が即座に凍結されて上記気体中に分散した小さな氷晶となり、氷霧が生成される。図示した例の場合、貯蔵室１６に充填される気体は、５０％〜６０％の湿度を有する周囲の大気であってもよい。また、十分な量の湿気を含ませた窒素あるいはアルゴンを用いてもよい。）
８．貯蔵室１６のリリース弁２４を閉じる。
９．生成室１３（低圧状態）と貯蔵室１６（大気圧状態であり氷霧を含む）との間の隔離バルブ２０を開く。
（ａ．上記氷霧は、生成室１３に急速に注入され、室内全体および全ての薬瓶中に均等に分散する。核形成場所として機能する上記の小さな氷晶は、低温に冷却された溶液中で氷晶として成長する。上記の均等な分散により、全ての薬瓶において短時間で核形成が生じる。全ての薬瓶における上記の核形成工程は、上部から底部に進行し、数秒以内に完了する。）
この核形成方法は、外部で制御可能な状態で氷霧を予め形成する方法と、圧力差を用いて急速に分散させる方法とを組み合わせる点に独自性がある。これにより、核形成を分単位ではなく秒単位で急速に生じさせることができ、どのようなサイズのシステムにも適用できる。また、ユーザが核形成の時間および温度を正確に制御することができ、以下に示す更なる利点を得ることができる。
１．貯蔵室１６内における氷霧の事前形成は、充填気体の湿度を変化させることにより制御できる。この方法によれば、分散される氷霧の量を制御することができるので、貯蔵室１３内に余剰な氷霧が残存することを防止できる。
２．数秒以内に全ての薬瓶に均一に氷の種を分散させることを最適化するように圧力差を制御することができる。
３．実際の核形成の前に核形成温度の正確な制御のための位置毎あるいはバッチ毎に温度設定を行う必要がない。
４．生成室１３は氷霧を導入した後も負圧に保たれる。このため、高圧になる危険性がない。
５．この方法は、システムの改変を行うことなく、外部貯蔵室と隔離バルブ２０とを有するどのようなサイズの凍結乾燥装置にも適用できる。他の方法では、システムの重大な改変とコストの増大とを要する。
６．この方法は、製薬の生産環境に適用される密閉された無菌操作状態を保証できる。
７．凍結乾燥に適用するための均一な核形成方法の利点は、全ての薬瓶にわたって均一な結晶構造および緊密かつ大きな結晶が得られることであり、これにより予め乾燥させる工程を短縮することができる。
【００１４】
上述したように、本発明の新規な方法では、凍結乾燥装置の生成室の外部で氷霧を生成した後、その氷霧を貯蔵室よりも圧力が十分に低い生成室内に急速に導入する。この方法により、凍結乾燥装置内の異なる薬瓶において生成物の核形成を急速かつ均一に生じさせることができる。
【００１５】
本発明について、現時点で最も実用的で好ましいと考えられる実施形態に基づいて説明したが、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示す技術思想の範囲内で様々な改変および置換が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の方法を実行するための装置の一実施形態を示す概略図である。
【図１】
0005755367.tif 000002