(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005670325.tif 000039
あるいはその塩、あるいはそのカルバミン酸塩、炭酸塩、またはリン酸塩類似体、あるいはその水和物、溶媒和物または多形体（式中：
Ｒ１は、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであって、それぞれが場合により１〜４つの独立したＺ１で置換されており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、
Ｒ６は、置換されたアリール、または場合により置換されたピリドニルであり、ここで、Ｒ６は、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＺ１から独立して選択される１〜３つの基で置換されており、これらのうちそれぞれが場合によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｚ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、Ｒ１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７（式中、ｎは独立して０〜６である）であり、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１６は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、かつ
各Ｒ１７は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ６が置換されたアリールであり、ここで、Ｒ６がアルキル、アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が置換されたアリールであり、ここで、Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が場合により置換されたピリドニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が場合により１〜４つの独立したＺ１で置換されたアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｚ１は独立してハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩの請求項１に記載の化合物：
【化２】
0005670325.tif 000040
あるいはその塩、あるいはそのカルバミン酸塩、炭酸塩、またはリン酸塩類似体、あるいはその水和物、溶媒和物または多形体（式中：
Ｒ６は、置換されたアリール、または場合により置換されたピリドニルであり、ここで、Ｒ６は、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されており、かつ
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する）。
【請求項９】
当該化合物が以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド（５）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキサミド（６）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルボキサミド（１５）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボキサミド（１６）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルボキサミド（１８）、
６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル））カルボキサミド（１９）、
６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル））カルボキサミド（２１）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝カルボキサミド（２５）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（ピペラジニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド（２６）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）］カルボキサミド（２７）、および
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル））カルボキサミド（２８）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００８年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／１３２，５０５号の優先権を主張するものである。上記特許出願の開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規なピリダジン誘導体、その塩、その溶媒和物、水和物および多形体に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびにプロテインキナーゼ調節に関連づけられる疾患および病気の治療方法におけるそのような組成物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。細胞の生命の多くの側面（例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存）は、プロテインキナーゼ活性に左右される。さらに、異常なプロテインキナーゼ活性は、がん(cancer)および炎症などの多くの疾患に関連づけられている。従って、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を同定することに多大な努力が向けられている。特に、プロテインキナーゼ阻害剤として作用する小分子を同定する多くの試みがなされている。
【０００４】
ｃ−Ｍｅｔがん原遺伝子は、Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼをコードする。Ｍｅｔ受容体は、１４５ｋＤａのβ鎖にジスルフィド結合した５０ｋＤａのα鎖で構成される１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。α鎖は細胞外に存在するが、β鎖は膜貫通領域および細胞質領域を含む。Ｍｅｔは、前駆体として合成され、タンパク質分解的に切断されて成熟αおよびβサブユニットを産生する。これは、細胞間相互作用に関わるリガンド受容体ファミリーであるセマフォリンおよびプレキシンとの構造的な類似性を示す。Ｍｅｔのリガンドは、分散因子(scatter factor)ファミリーのメンバーである肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、プラスミノーゲンとの幾分かの相同性を有する(Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001, 2, 41-55); Trusolino, L.
and Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300]。
【０００５】
Ｍｅｔは、腫瘍形成および転移で機能する。そのリガンドであるＨＧＦによってＭｅｔが発現すると、形質転換、腫瘍形成、転移が生じる(Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al.,
Oncogene 1999, 18, 5221-5231)。Ｍｅｔは、かなりの割合のヒトのがんで過剰発現しており、原発腫瘍から転移への移行期に増幅される。多くの研究において、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現は、様々な種類のがん（肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がんおよび骨がんを含む）の疾患の進行状態と関連づけられている。さらに、ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現は、肺がん、肝臓がん、胃がんおよび乳がんを含む複数の主要なヒトのがんにおける予後不良および疾患の転機に関連していることが分かっている。また、ｃ−Ｍｅｔは、膵臓がん、神経膠腫および肝細胞癌(carcinoma)などのがんに直接関与しているが、成功を収めた治療計画はない。
【０００６】
キナーゼ活性の増加を示すＭｅｔ変異体は、遺伝性および散発性の乳頭状腎細胞癌の両方で同定されている(Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500)。ＨＧＦ／Ｍｅｔは、頭頸部扁平上皮癌細胞におけるアノイキス、すなわち浮遊(suspension)誘発性プログラム細胞死（アポトーシス）を阻害することが分かっている。アノイキス抵抗性または足場非依存性生存は、上皮細胞の発がん性形質転換の顕著な特徴である(Zeng, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208)。
【０００７】
結腸腫瘍(Fazekas, K. et al., Clin.
Exp. Metastasis 2000, 18, 639-649)、乳房腫瘍(Elliott, B. E. et
al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102)、前立腺腫瘍(Knudsen,
B. S. et al., Urology 2002, 60, 1113-1117)、肺腫瘍(Siegfried,
J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918)、および胃腫瘍(Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286-296)を含む多くの転移性腫瘍において、Ｍｅｔ／ＨＧＦの発現の増加が見られる。また、ＨＧＦ−Ｍｅｔシグナル伝達は、アテローム性動脈硬化症のリスクの増加(Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 1975-1979; Morishita, R.
et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284)、および肺線維症の増加(Crestani,
B. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015-1022)とも関連づけられている。
【０００８】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、プロテインキナーゼの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）スーパーファミリーに属する。正常な大人のヒトの組織におけるＡＬＫ発現は、内皮細胞、周皮細胞および稀ではあるが神経系細胞に限定されている。構成的に活性な発がん性ＡＬＫ融合タンパク質は、ｔ２；染色体転座による、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）および炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）で発現されている。また、ＡＬＫは最近では、がん遺伝子として、ごく一部の非小細胞肺癌および神経芽細胞腫にも関与している(Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev.
Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009)。
【０００９】
未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）は、明確に異なる形態、免疫表現型および予後を有する高悪性度の非ホジキン系リンパ腫のサブタイプである。ＡＬＣＬは、Ｔ細胞性であると仮定されているが、稀に、Ｂ細胞表現型も示すことができる。さらに、その起始細胞が未知のままであり、「なし（ｎｕｌｌ）」として分類される事例が４０％ある。ＣＤ３０（Ｋｉ−Ｉ）の発現に基づいて、Ｓｔｅｉｎらが最初に組織型(histological entity)と表現したように、ＡＬＣＬは、リンパ節の転移(involvement)の有無に関わらず、皮膚、骨、軟組織および他の器官を悪化させる全身性疾患として存在する。ＡＬＣＬは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子座とヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）などの様々な融合パートナーとの間での染色体再編成の有無によって特徴づけられる少なくとも２つのサブタイプにさらに分類される。ＡＬＣＬのおよそ５０〜６０％の事例は、ＮＰＭと並置されるＡＬＫチロシンキナーゼ受容体の細胞内領域からなるハイブリッド遺伝子を産生するｔ（２；５；）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座と関連づけられている。結果として生じる融合タンパク質、すなわちＮＰＭ−ＡＬＫは、恒常的なチロシンキナーゼ活性を有し、インビトロで様々な造血細胞型を形質転換させ、かつインビボで腫瘍形成を支持することが分かっている。また、他の低頻度のＡＬＫ融合パートナー、例えば、トロポミオシン３およびクラスリン重鎖も、ＡＬＣＬならびにＣＤ３０陰性のびまん性大細胞型リンパ腫において同定されている。シグナル伝達およびいくつかの生物学的機能における僅かな差異にも関わらず、全ての融合物は、線維芽細胞および造血細胞に形質変換していると思われる。また、ＡＬＫ融合タンパク質は、炎症性筋線維芽腫瘍と呼ばれる稀な形態の悪性腫瘍でも認められている。動物モデルにおけるＮＰＭ−ＡＬＫの白血病誘発の可能性の詳しい分析は、ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬおよび他の疾患の発症におけるＮＰＭ−ＡＬＫおよび他のＡＬＫの再編成の重要性をさらに実証している。
【００１０】
ＰＦ−２３４１０６６などの２−アミノ−ピリジンは、ＨＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ｍｅｔ）およびＡＬＫの強力な阻害剤として報告されている(J. G. Christensen, et al. Abstract LB-271, AACR 2006 meeting; H. Y.
Zou et al. Cancer Res 2007; 67: 4408; 特許公開：国際公開第ＷＯ２００４０７６４１２号、第ＷＯ２００６０２１８８１号、第ＷＯ２００６０２１８８６号)。
【化１】
0005670325.tif 000002
【００１１】
キナーゼ媒介疾患のための治療の選択肢への要求がなお満たされていないため、疾患、障害またはその症状の治療および予防に取り組む新しい代替的手法を創出することが望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ピリダジン誘導体化合物、上記化合物を含む組成物、ならびに上記化合物および化合物組成物の使用方法に関する。上記化合物およびこれを含む組成物は、プロテインキナーゼ調節活性によって媒介されるかプロテインキナーゼ調節活性に関連づけられる疾患または病徴を含む、疾患または病徴を治療または予防するのに有用である。
【００１３】
本発明は、式Iの単離化合物：
【化２】
0005670325.tif 000003
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供することによって上記問題を解決し、式中：
Ｒ１は、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであって、それぞれが場合により１〜４つの独立したＺ１で置換されており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、
Ｒ６は、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール、飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＺ１から独立して選択される１〜３つの基で置換されており、ここで、それぞれが場合によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｚ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、Ｒ１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７（式中、ｎは独立して０〜６である）であり、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１６は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１７は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００１４】
本発明の化合物およびそれを含む組成物は、プロテインキナーゼに調節される疾患、障害またはその症状、すなわち、プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、ｃ−ｍｅｔ、ｒｏｎ、ＡＬＫ阻害剤、ならびにＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＮＰＭ−ＡＬＫなどのその融合タンパク質阻害剤によって有効に治療される疾患を治療するかその重症度を低下させるのに有用である。
【００１５】
別の態様では、本発明は、治療を必要としている対象における疾患または病徴の治療方法であって、有効量の本明細書中の任意の式の化合物、あるいはその医薬用塩、溶媒和物または水和物（あるいはその組成物）を対象に投与することを含む方法に関する。この疾患または病徴は、プロテインキナーゼ（例えば、ｃ−ｍｅｔ、ｒｏｎ、ＡＬＫならびにＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＮＰＭ−ＡＬＫなどのその融合タンパク質）によって調節される任意の疾患または病徴であってもよい。この疾患または病徴は、例えば、がんまたは増殖性疾患もしくは障害（例えば、本明細書に詳述されているものを含む）であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
定義
【００１７】
「寛解させる」および「治療する」という用語は同義で用いられ、どちらも、疾患（例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害）の発症または進行を低下、抑制、軽減、減少、停止または安定化させることを意味する。
【００１８】
「疾患」とは、細胞、組織または器官の正常な機能を損傷または妨害する任意の病気または障害を意味する。
【００１９】
「マーカー」とは、疾患または障害に関連づけられる任意の変化を意味する。例えば、疾患または障害に関連づけられる発現レベルまたは活性が変化する任意のタンパク質またはポリヌクレオチドである。
【００２０】
本開示では、「含む(comprises)」「含んでいる(comprising)」「含有している(containing)」および「有している(having)」などは、米国特許法に基づく意味を有することができ、「含む(include)」、「含んでいる(including)」などを意味し得、「本質的に〜からなる(consisting essentially of)」または「本質的に〜なる(consist
essentially)」は同様に米国特許法に基づく意味を有し、その用語は非限定的であり、列挙されているその基本的または新規な特性が、列挙されていないものの存在によって変更されることはないが、先行技術の実施形態を除外する限り、列挙されていないものの存在を認めるものである。
【００２１】
また、本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書中の式の化合物の塩、プロドラッグおよびプロドラッグ塩を含むことが意図されている。この用語は、上記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物および多形体も含む。本願に記載されている本発明の特定の態様における「プロドラッグ」「プロドラッグ塩」「溶媒和物」「水和物」または「多形体」の具体的な列挙は、「化合物」という用語がこれらの他の形態を列挙せずに使用されている場合は、本発明の他の態様におけるこれらの形態を含めないことが意図されていると解釈されるべきでない。
【００２２】
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基などの当該化合物の塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などの当該化合物の酸性基とから形成される。別の好ましい実施形態によれば、当該化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２３】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下(インビトロまたはインビボ)で加水分解または酸化されるか、あるいは他の方法で反応させて本発明の化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応によってのみ活性となるものであってもよいし、それらの未反応形態において活性を有するものであってもよい。本発明で想定されるプロドラッグの例としては、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩およびリン酸塩類似体などの生加水分解性成分を含む、本明細書に開示されている式のいずれか一つの化合物の類似体または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982
(Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載されている方法などの周知の方法を用いて通常調節することができ、Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th
ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"も参照されたい。
【００２４】
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「生加水分解性成分」という用語は、１）当該化合物の生物学的活性を破壊せず、かつその化合物にインビボで、取込み、作用時間または作用の開始などの有利な特性を付与するか、あるいは２）それ自体は生物学的に不活性だが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換される官能基（例えば、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩またはリン酸塩）類似体を意味する。
【００２５】
プロドラッグ塩は、酸とアミノ官能基などのプロドラッグの塩基性基、あるいは塩基とカルボキシル官能基などのプロドラッグの酸性基とから形成される化合物である。一実施形態では、当該プロドラッグ塩は薬学的に許容される塩である。
【００２６】
特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、本発明の化合物が哺乳類に投与されると、（例えば、経口投与される化合物をより容易に血液に吸収させることができるようにすることによって）そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、親種に対して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度、または消化管の細胞膜(gut membrane)を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander,
J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H.
Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen,
N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland,
1991 ; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology
1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and
Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H.
Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
【００２７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断によれば、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを生じさせることなく、ヒトおよび他の哺乳類の組織に接触させて使用するのに適し、かつ妥当なベネフィット／リスク比に見合った成分を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されると、化合物または本発明の化合物のプロドラッグを直接または間接的に提供することができる任意の非毒性塩を意味する。
【００２８】
薬学的に許容される塩を形成するために一般に用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、および関連の無機および有機酸が挙げられる。従って、そのような薬学的に許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩および同様の塩が挙げられる。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸と共に形成される酸付加塩、および特にマレイン酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。
【００２９】
本発明のプロドラッグの酸性官能基と共に薬学的に許容される塩を形成するのに適した塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニアおよび有機アミン類、例えば、未置換またはヒドロキシで置換されたモノ、ジもしくはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類）（例えば、モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、Ｎ，Ｎ，−ジ低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の水をさらに含む化合物を意味する。
【００３１】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論量の、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどの溶媒をさらに含む化合物を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される「多形体」という用語は、例えば、Ｘ線粉末回折図形または赤外分光法などの物理的手段によって特徴付けられ得る化合物またはその複合体の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的および／または分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性としては、安定性（例えば、熱、光または水分）、圧縮率および密度（製剤および製品の製造において重要）、吸湿性、溶解度および溶解速度（生物学的利用能に影響を与えることができる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、別の多形体からなる場合よりも１つの多形体からなる場合に剤形がより急速に変色するような酸化差または機械的特性（例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するにつれて貯蔵中の錠剤が砕ける）あるいは両方（例えば、１つの多形体からなる錠剤は、高湿度でより損傷しやすくなる）における変化から生じ得る。多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、１つの多形体は、溶媒和物を形成しやすい傾向があったり、例えば、その粒子の形状または粒径分布が原因で、別のものよりも濾過または洗浄して不純物をなくすことが困難であったりする場合がある。
【００３３】
本明細書で使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、最も好ましくは２％未満の他の立体異性体、あるいは「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０〜１００の数である）の他の立体異性体が存在することを意味する。ジアステレオマーを得るまたは合成する方法は当該技術分野でよく知られており、実用的なものとして最終化合物または出発物質もしくは中間体に応用することができる。他の実施形態では、当該化合物は単離された化合物である。本明細書で使用される「少なくともＸ％鏡像異性的に富化された」という用語は、当該化合物の少なくともＸ％（ここでＸは０〜１００の数である）が単一の鏡像異性体の形態であることを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される「安定な化合物」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的（例えば、治療薬、治療用化合物の製造時に使用される中間体、単離可能または貯蔵可能な中間体化合物に製剤化して、治療薬に応答する疾患または病気を治療すること）にとって有用である程に十分な期間にわたって当該化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００３５】
「立体異性体」とは、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のうちのいずれかのラジカルを指す。
【００３７】
「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という表現は、炭素原子数１〜４のアルキル基を指す。
【００３８】
「アリールアルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基で置換されている部分を指す。
【００３９】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する、炭素原子数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。アルケニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は二重結合の炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
【００４０】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「アルキレンジオキソ」という用語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（式中、Ｒはアルキレンを表わす）の構造を有する二価種を指す。
【００４１】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を有する、炭素原子数２〜１０、好ましくは２〜４の直鎖状または分岐鎖状炭化水素基を指す。アルキニル基が窒素原子に結合されている場合、そのような基は三重結合の炭素を介して直接結合されていないことが好ましい。
【００４２】
「アルキレン」という用語は、単結合によって連結される、炭素原子数１〜５の二価の直鎖架橋基(straight chain
bridge)（例えば、−（ＣＨ２）Ｘ−（式中、ｘは１〜５である））を指し、これは１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００４３】
「アルケニレン」という用語は、単結合によって連結される、１つまたは２つの二重結合を有する炭素原子数２〜５の直鎖架橋基を指し、これは、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。典型的なアルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００４４】
「アルキニレン」という用語は、単結合で連結される、その中に三重結合を有する炭素原子数２〜５の直鎖架橋基を指し、これは、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。典型的なアルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−である。
【００４５】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、それぞれが３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有する飽和および部分不飽和環式炭化水素基を含む。
【００４６】
「Ａｒ」または「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む、芳香族の環式基（例えば、６員の単環、１０員の二環または１４員の三環系）を指す。典型的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセンが挙げられる。
【００４７】
ヘテロアリールとは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４つの環ヘテロ原子を含む５〜１２個の環原子を有し、残りの環原子はＣであり、かつさらに完全共役π電子系を有する単環または縮合環（すなわち、隣接する一対の原子を共有する環）基を指し、ここで、各環の０、１、２、３または４つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例とは、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールであるが、これらに限定されない。
【００４８】
「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全飽和もしくは部分不飽和の環式基、例えば、３〜７員の単環、７〜１２員の二環または１０〜１５員の三環系を指し、ここで、各環の０、１、２または３つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。複素環式基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、完全飽和もしくは部分不飽和の環式基、例えば、３〜７員の単環、７〜１２員の二環または１０〜１５員の三環系を指し、ここで、各環の０、１、２または３つの原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロ原子を含むヘテロシクリル基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４つのヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、環もしくは環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に結合されていてもよい。
【００５０】
「置換基」という用語は、本明細書に詳述されている任意の官能基上の「置換されている」基、例えば、その基の任意の原子にあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を指す。
好適な置換基としては、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、Ｒ１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７（式中、ｎは独立して０〜６である）が挙げられるが、これらに限定されない。各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ１６は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１７は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７における各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、場合によりハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシまたは１，２−メチレンジオキシで置換することができる。
【００５１】
「オキソ」という用語は、炭素に結合されている場合にはカルボニルを形成し、窒素に結合されている場合には窒素酸化物を形成し、硫黄に結合されている場合にはスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子を指す。
【００５２】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル置換基を指し、これらはいずれも置換基でさらに置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、任意の単一基または列挙された基の組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせでのその実施形態を含む。
【００５４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性型でも表わされ得、そのような場合には、本発明は、明示的に本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を含む。そのような化合物の全てのそのような異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形は、明示的に本発明に含まれる。
【００５５】
（本発明の化合物）
一態様では、本発明は、下記式の化合物：
【化３】
0005670325.tif 000004
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中：
Ｒ１は、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであって、それぞれが場合により１〜４つの独立したＺ１で置換されており、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、
Ｒ６は、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール、飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびＺ１から独立して選択される１〜３つの基で置換されており、これらのうちそれぞれが場合によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
各Ｚ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、Ｒ１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７（式中、ｎは独立して０〜６である）であり、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１６は独立して、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１７は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、Ｒ６が場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール、飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルである化合物を提供し、ここで、Ｒ６は、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されている。なお別のさらなる実施形態では、Ｒ６は置換されたヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシルアルキルで置換されている。
【００５７】
さらなる一実施形態では、Ｒ６は置換されたアリールであり、ここで、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されている。別のさらなる実施形態では、Ｒ６は置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されている。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が場合により１〜４つの独立したＺ１で置換されたアリールアルキルである化合物を提供する。
【００５９】
さらなる一実施形態では、各Ｚ１は独立してハロゲンである。
【００６０】
別の実施形態では、本発明はＲ３がＨである化合物を提供する。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化４】
0005670325.tif 000005
あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を提供し、式中：
Ｒ６は場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール、飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ６は、場合によりアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、ヒドロキシアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８で置換されており、かつ
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールから独立して選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【００６２】
代表的な本発明の化合物を表１に示す。これらの例では、キラル炭素原子の立体化学は独立して、ＲＳ、ＲまたはＳのいずれかである。表１の構造を含む本明細書に示されている構造は、特定の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み得、ここで、対応する水素原子（１つまたは複数）は明示されていないが、場合によっては、それらは−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨとして解釈されるべきである。特定の構造では、棒状の結合基(stick bond)が描かれており、メチル基を示すことが意図されている。
【表１−１】
0005670325.tif 000006
【表１−２】
0005670325.tif 000007
【表１−３】
0005670325.tif 000008
【００６３】
代表的な本発明の化合物を以下に記載する：
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル−カルボキサミド（１）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−ピラゾール−４−イルカルボキサミド（２）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）カルボキサミド（３）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−イソオキサゾール−４−イルカルボキサミド（４）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド（５）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキサミド（６）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ（３−ピリジル））カルボキサミド（７）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）（３−ピリジル）］カルボキサミド（８）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］カルボキサミド（９）、
Ｎ−（１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル）｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝カルボキサミド（１０）、
６−アミノ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−ピリダジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−カルボキサミド（１１）、
６−アミノ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−ピリダジン−３−イル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−カルボキサミド（１２）、
６−アミノ−５−（１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−ピリダジン−３−イル−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−カルボキサミド（１３）、
６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（１４）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルボキサミド（１５）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボキサミド（１６）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−ベンズアミド（１７）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルボキサミド（１８）、
６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル））カルボキサミド（１９）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ（３−ピペリジル））カルボキサミド（２０）、
６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル））カルボキサミド（２１）、
６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）カルボキサミド（２２）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボキサミド（２３）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド（２４）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝カルボキサミド（２５）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（ピペラジニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド（２６）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）］カルボキサミド（２７）、
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル））カルボキサミド（２８）、および
｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ（４−ピリジル））カルボキサミド（２９）。
【００６４】
本明細書中の式の化合物の合成は、通常の技術を有する合成化学者であれば容易に行うことができる。関連手順および中間体は、例えば、本明細書に開示されている。本明細書で参照されている特許、特許出願および公開公報はそれぞれ、従来の定期刊行物に記載されているもの、またはインターネットを介してのみ入手可能なものであるかに関わらず、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本明細書中の式の化合物を合成するために本明細書で引用されている参考文献に記載の他の手法を容易に適応させることができる。これらの手順の変形およびそれらの最適化は通常の実務者の技術の範囲内である。
【００６６】
上に示した具体的な手法および化合物は、限定することを意図するものではない。本明細書中のスキームの化学構造は、同じ可変部分名（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ’、Ｘなど）によって特定されるか否かに関わらず、本明細書中の化合物の式における対応する位置の化学基の定義（部分、原子など）に対応させて本明細書によって定義されている可変部分を示す。別の化合物構造の合成で使用される化合物構造中の化学基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。本明細書中の式の化合物のさらなる合成方法、および本明細書中のスキームに明示されていない経路内の合成前駆体を含むそれらの合成前駆体は、当該技術分野における通常の技術を有する化学者の手段の範囲内である。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。また、本明細書に記載されている方法は、最終的に本明細書中の化合物の合成を可能にするために、本明細書に具体的に記載されている工程の前または後のいずれかに好適な保護基を付加または除去するための工程をさらに含んでもよい。さらに、様々な合成工程を別の順序または順番で行なって所望の化合物を得てもよい。応用可能な化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基手法（保護および脱保護）が当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd
Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL.
Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and
Sons (1995)ならびにこれらの改訂版に記載されているものが挙げられる。
【００６７】
本明細書に詳述されている方法は、１つの式の化合物を別の式の化合物に変換することも意図している。変換のプロセスは、そのまま、あるいは中間体化合物の単離と共に行うことができる１つまたは複数の化学的変換を指す。この変換は、本明細書で引用されている参考文献に記載されている技術およびプロトコルを含む、当該技術分野で知られている技術およびプロトコルを用いて、出発化合物または中間体をさらなる試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出およびクロマトグラフィー）して、あるいは精製することなく使用することができる。
【００６８】
本発明によって想定される置換基および可変部分の組み合わせは、結果的に安定な化合物が生成される組み合わせのみである。
【００６９】
また、本発明は、本明細書中の式の有効量の任意の化合物、あるいは該当すれば、前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグ、および許容される担体を含む組成物も提供する。好ましくは、本発明の組成物は、医薬用途（「医薬組成物」）のために製剤化され、ここで担体は薬学的に許容される担体である。担体（１種または複数）は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容される」ものでなければならず、薬学的に許容される担体の場合、薬剤で典型的に使用される量において、そのレシピエントに有害なものであってはならない。
【００７０】
本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、補助剤および賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトの血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下など）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内など）投与に適した医薬組成物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書中の式の化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチを用いて）投与される。他の製剤は、好都合なことに単位剤形、例えば、錠剤および徐放性カプセル、およびリポソームに封入して提供され得、薬学分野でよく知られている任意の方法で調製され得る。例えば、Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed.
1985)を参照されたい。
【００７２】
そのような調製方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与される分子と混合する工程を含む。一般に、当該組成物は、活性成分を均一かつ密接に液体担体、リポソームまたは微粉化固体担体あるいは両方と混合し、次いで、必要であればその生成物を成形することによって調製される。
【００７３】
特定の好ましい実施形態では、当該化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、小袋または錠剤などの分離単位として、粉末または顆粒として、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、あるいは、リポソームに封入して、かつ巨丸剤として提供され得る。ソフトゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を入れるのに有用になり得、化合物の吸収率を有利に上昇させ得る。
【００７４】
錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型によって製造され得る。圧縮錠は、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮して調製され得る。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型して製造され得る。湿製錠は、場合によりコーティングしたり刻み目を入れたりしてもよく、その中の活性成分を徐放または制御放出するように製剤化してもよい。薬学的に活性な成分のそのような徐放または制御放出組成物、例えば、本明細書に記載されているような組成物および当該技術分野で知られている他の化合物の製剤化方法が当該技術分野で知られており、いくつかの取得済米国特許に記載されている。そのうちのいくつかとしては、米国特許第４，３６９，１７２号および第４，８４２，８６６号、ならびにその中で引用されている参考文献が挙げられるが、これらに限定されない。コーティングは、化合物を腸に送達するために使用することができる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、第５，２１７，７２０号、および第６，５６９，４５７号、第６，４６１，６３１号、第６，５２８，０８０号、第６，８００，６６３号、ならびにその中で引用されている参考文献を参照）。本発明の化合物にとって有用な製剤は、その腸溶性層が酢酸／コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶性ペレットの形態である。
【００７５】
経口用錠剤の場合、通常使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、特定の甘味料および／または着香料および／または着色料を添加してもよい。
【００７６】
局所投与に適した組成物としては、着香された主成分中に成分（通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガント）を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性主成分中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００７７】
非経口投与に適した組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張させる溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。当該製剤は、単位投与または複数回投与容器（例えば、密閉アンプルおよびバイアル）で提供され得、使用直前に注射のために無菌液体担体（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下に貯蔵してもよい。即席の注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。
【００７８】
そのような注射溶液は、例えば、注射可能な水性または油性無菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で知られている技術によって製剤化してもよい。注射可能な無菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌溶液または懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能な賦形剤および溶媒は、マンニトール、水、リンガー液および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、好都合なことに溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノもしくはジグリセリドなどの任意の無菌固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射液の調製に有用であり、天然の薬学的に許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化された形態も有用である。また、これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでもよい。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが直腸温度では液体となるため、直腸で溶けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤の業界でよく知られている技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製してもよい。
【００８１】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布によって容易にアクセス可能な領域または器官に関わる場合には特に有用である。皮膚への局所塗布のために、当該医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏と共に製剤化しなければならない。本発明の化合物の局所投与用担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、当該医薬組成物は、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の医薬組成物は、直腸坐薬製剤によって、あるいは好適な浣腸製剤の形態で下部腸管に局所塗布してもよい。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も本発明に含まれる。
【００８２】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物が哺乳類に投与されると、（例えば、経口投与される化合物を血液により容易に吸収させることができるようにすることによって）そのような化合物の生物学的利用能を上昇させるか、あるいは親種に対して、親化合物の生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への送達を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または消化管の細胞膜を介する能動輸送を向上させる基が本明細書に記載されている式の構造に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander,
J. et al. Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 318-322; Bundgaard, H.
Design of Prodrugs; Elsevier: Amsterdam, 1985; pp 1-92; Bundgaard, H.; Nielsen,
N. M. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 451-454; Bundgaard, H. A
Textbook of Drug Design and Development; Harwood Academic Publ.: Switzerland,
1991; pp 113-191; Digenis, G. A. et al. Handbook of Experimental Pharmacology
1975, 28, 86-112; Friis, G. J.; Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and
Development; 2 ed.; Overseas Publ.: Amsterdam, 1996; pp 351-385; Pitman, I. H.
Medicinal Research Reviews 1981, 1, 189-214を参照されたい。
【００８３】
目的部位に投与されるように、対象治療を局所的に行ってもよい。対象組成物を目的の部位に投与するために、注射、カテーテル、外套針、噴出装置(projectile)、プルロニックゲル、ステント、持続的薬物放出ポリマーまたは内部アクセスを提供する他の装置の使用などの様々な技術を使用することができる。
【００８４】
別の実施形態によれば、本発明は、埋め込み型薬物放出装置を含浸させる方法であって、前記薬物放出装置を本発明の化合物または組成物と接触させる工程を含む方法を提供する。埋め込み型薬物放出装置としては、生分解性ポリマーカプセルまたは薬包、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよび生分解性ポリマーウェーハが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が治療的に活性となるように前記化合物または前記化合物を含む組成物でコーティグされた埋め込み型医療装置を提供する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の組成物は、第２の治療薬をさらに含む。第２の治療薬としては、単独で、あるいは本明細書中の式の任意の化合物と併用して投与されると有利な特性を有するか有利な特性を示すことで知られている任意の化合物または治療薬が挙げられる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬物としては、他のキナーゼ阻害剤および／または上述した疾患および障害を治療するための他の化学療法剤が挙げられる。
【００８７】
そのような薬剤は当該技術誌に詳細に記載されている。好ましくは、第２の治療薬は、がんから選択される疾患または病気の治療または予防に有用な薬剤である。
【００８８】
さらにより好ましくは、本発明の化合物と同時に製剤化される第２の治療薬は、ｃ−ｍｅｔ、ｒｏｎまたはＡＬＫ、ならびにＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＮＰＭ−ＡＬＫなどのその融合タンパク質に媒介される疾患／障害の治療に有用な薬剤である。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、互いに関連づけられた本発明の化合物および第２の治療薬の別個の剤形を提供する。本明細書で使用される「互いに関連づけられた」という用語は、別個の剤形が一緒に販売および（連続的または同時に互いの２４時間未満以内に）投与されることが意図されていることが容易に明らかになるように、別個の剤形が一緒に梱包されているか、他の方法で互いに取り付けられていることを意味する。
【００９０】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与される場合、治療中の疾患の重症度、持続または進行を低下または寛解させるか、治療中の疾患の進行を防止するか、治療中の疾患の寛解を引き起こすか、あるいは、別の治療の予防または治療効果を向上または改善させるのに十分である量を指す。
【００９１】
動物およびヒトに関する投与量の相互関係（体表のミリグラム／平方メートルに基づく）は、Freireich et al.,
(1966) Cancer Chemother Rep 50: 219に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算してもよい。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537を参照されたい。有効量の本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。有効な投与量は、当業者によって認識されているように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢および全体的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療法の同時使用の可能性、ならびに治療している医師の判断に応じて異なるであろう。
【００９２】
第２の治療薬を含む医薬組成物では、有効量の第２の治療薬は、その薬剤のみを使用する単剤療法計画で通常利用される投与量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の投与量の約７０％〜１００％である。これらの第２の治療薬の通常の単剤療法の投与量は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)を参照されたく、それらの各参考文献の内容全体が参考により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
上で参照した第２の治療薬のいくつかは、本発明の化合物と相乗的に作用すると予想される。相乗作用が生じる場合、第２の治療薬および／または本発明の化合物の有効な投与量を単剤療法で必要とされる投与量よりも減少させることができる。これは、本発明の化合物のいずれかの第２の治療薬の有毒な副作用を最小にし、有効性を相乗的に向上させ、投与または使用の容易性を向上させ、かつ／または化合物の調製または製剤化の総費用を低下させるという利点を有する。
【００９４】
（治療方法）
別の実施形態によれば、本発明は、疾患または障害あるいはその症状（例えば、本明細書に詳述されている疾患または障害あるいはその症状）に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を含む方法を提供する。そのような疾患は当該技術分野でよく知られており、本明細書にも開示されている。
【００９５】
一態様では、当該治療方法は、タンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−ｍｅｔ、ｒｏｎによって媒介される疾患の治療を含む。
【００９６】
別の態様では、本発明は対象における疾患の治療方法であって、式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、対象における疾患の治療方法であって、式Ｉの化合物を含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
特定の実施形態では、当該疾患は、ｃ−ｍｅｔまたはｒｏｎキナーゼによって媒介される。
【００９９】
別の実施形態では、当該疾患は、がんまたは増殖性疾患である。
【０１００】
さらに別の実施形態では、当該疾患は、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん(pancreas cancer)、脳腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、胃がん(stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん(gastric cancer)、乳がん、膵臓がん(pancreatic cancer)、神経膠腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌または頭頸部扁平上皮癌である。
【０１０１】
一実施形態では、本発明の方法は、疾患または病気に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するために使用される。そのような疾患、障害またはその症状としては、例えば、プロテインキナーゼ（例えば、ｃ−ｍｅｔ、ｒｏｎ、ＡＬＫ、ならびにＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＮＰＭ−ＡＬＫなどのその融合タンパク質）によって調節される疾患、障害またはその症状が挙げられる。当該疾患または病徴は、例えば、がんまたは増殖性疾患もしくは障害であってもよい。当該疾患または病徴は、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、脳腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、胃がん、皮膚がん、骨がん、胃がん、乳がん、膵臓がん、神経膠腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌または頭頸部扁平上皮癌であってもよい。本明細書に詳述されている方法は、当該対象を特に定められた治療を必要としているものとして特定する方法を含む。対象をそのような治療を必要としているものとして特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、細胞におけるプロテインキナーゼ（例えば、タンパク質チロシンキナーゼ、本明細書に記載されているキナーゼ）の活性を調節する方法であって、細胞を本明細書中の式の１つまたは複数の任意の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１０３】
別の実施形態では、上記治療方法は、前記患者に１種または複数の第２の治療薬を同時投与するさらなる工程を含む。第２の治療薬は、本明細書中の兆候にとって有用であると知られている任意の第２の治療薬から選択してもよい。さらなる治療薬としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、フィナステリド、ハーセプチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)、ビンクリスチン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、エポシロン、イレッサ、アバスチン、ＯＳＩ−７７４、血管形成阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｈｅｒ１およびＨｅｒ２阻害剤およびモノクロナール抗体を含む、例えば、抗がん剤、抗増殖剤、抗新生物薬、抗腫瘍薬、代謝拮抗型／チミジル酸シンターゼ阻害型抗新生物薬、アルキル化型抗新生物薬、抗生物質型抗新生物薬、あるいはがん治療プロトコルで通常主剤または補助剤として投与される任意の他の薬剤（例えば、制嘔吐剤(antinausea)、貧血治療薬(antianemia)など）を含む、疾患、障害またはその症状の治療用薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、第２の治療薬を、単一の剤形（本発明の化合物および上記第２の治療薬を含む本発明の組成物）の一部として、あるいは別個の複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与し得ることを意味する。あるいは、さらなる薬剤を、本発明の化合物の投与前、その投与と連続的に、あるいはその投与後に投与してもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および第２の治療薬（１種または複数）の両方が従来の方法で投与される。本発明の化合物および第２の治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程中の別の時間に同じ治療薬、任意の他の第２の治療薬または本発明の任意の化合物を前記対象に別々に投与することを除外するものではない。
【０１０５】
有効量のこれらの第２の治療薬は当業者によく知られており、投与のための手引きは、本明細書で参照されている特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and
Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia
2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.
(2000)、および他の医学書から入手し得る。しかし、第２の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の範囲に十分に含まれている。
【０１０６】
第２の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第２の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、どちらか一方の薬剤の高投与量に関連する望ましくない副作用は最小となり得る。他の潜在的利点（投与計画の改善および／または薬剤費の低下が挙げられるが、これらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
【０１０７】
さらに別の態様では、本発明は、薬剤の製造において、対象における上記疾患、障害または症状の治療または予防のために、単一の組成物または別個の剤形として、本明細書中の式の任意の化合物の単独での使用あるいは１種または複数の上記第２の治療薬との併用を提供する。本発明の別の態様は、対象における本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状の治療または予防に使用される本明細書中の式の化合物である。
【０１０８】
他の態様では、本明細書中の方法は、治療投与に対する対象の応答を監視することをさらに含む方法を含む。そのような監視は、治療計画のマーカーまたは指標として、対象の組織、体液、試験片、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを周期的にサンプリングすることを含んでもよい。他の方法では、そのような治療に対する適合性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、当該対象をそのような治療を必要としているものとして事前に選別または特定する。
【０１０９】
一実施形態では、本発明は、治療の進行を監視する方法を提供する。当該方法は、本明細書に詳述されている疾患またはその症状に罹患しているか罹患しやすい対象における、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書中の化合物によって調節される、本明細書に詳述されている任意の標的または細胞型）のレベルまたは診断測定値（例えば、スクリーニング、アッセイ）を測定する工程を含み、ここでは、当該対象が疾患またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書中の化合物が投与されている。当該方法で測定されたマーカーレベルを健康な正常な対照または他の罹患患者におけるマーカーの公知のレベルと比較して当該対象の病態を確定することができる。好ましい実施形態では、当該対象におけるマーカーの第２のレベルを、第１のレベルの決定後のある時点で測定し、その２つのレベルを比較して疾患の経過または当該治療の有効性を監視する。特定の好ましい態様では、本発明による治療開始前に、当該対象におけるマーカーの治療前レベルを測定する。次いで、このマーカーの治療前レベルを、治療開始後に当該対象のマーカーレベルと比較して当該治療の有効性を決定することができる。
【０１１０】
特定の方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性を、少なくとも１回測定する。例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から事前または事後に得られたマーカーレベルの別の測定値とのマーカーレベルの比較は、本発明による治療が所望の効果を有しているか否かを決定するのに有用となり得、それにより、適宜、投与量を調整することができる。マーカーレベルは、当該技術分野で知られているか本明細書に記載されている任意の好適なサンプリング／発現アッセイ法を用いて測定してもよい。好ましくは、最初に組織または体液試料を対象から採取する。好適な試料の例としては、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および根を含む毛髪試料が挙げられる。他の好適な試料は当業者に知られている。当該試料中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）は、当該技術分野で知られている任意の好適な技術、例えば、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ法、ブロット／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどを用いて測定することができるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明は、本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するために使用されるキットも提供する。これらのキットは、ａ）本明細書中の式の任意の化合物あるいはその塩、プロドラッグ、そのプロドラッグの塩、その水和物、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物（ここで、前記医薬組成物は容器に入れられている）、およびｂ）本明細書に詳述されている疾患、障害またはその症状を含む、疾患、障害またはその症状を治療するための医薬組成物の使用方法を記載した説明書を含む。
【０１１２】
当該容器は、前記医薬組成物を保持することができる任意の容器または他の密閉されたまたは密閉可能な器であってもよい。例としては、瓶、分割されたまたは複数のチャンバーを有する保持容器(holders bottles)（ここで、各区画またはチャンバーは、単回投与量の前記組成物を含む）、分割されたホイルパケット（ここで、各区画は、単回投与量の前記組成物を含む）、または単回投与量の前記組成物を分注するディスペンサーが挙げられる。当該容器は、薬学的に許容される材料、例えば、紙または段ボール箱で作製された当該技術分野で知られている任意の従来の形状または形態、ガラス製もしくはプラスチック製瓶または広口瓶、（例えば、異なる容器に移すために錠剤の「リフィル」を保持するための）再密閉可能な袋、あるいは治療スケジュールに従ってパックを押し出すための個々の投与量を含むブリスターパックとすることができる。用いられる容器は、収容される正確な剤形によって決定することができ、例えば、従来の段ボール箱は、液体懸濁液を保持するために一般に使用されることはない。単回投与製剤を市販するために、一つの梱包に２つ以上の容器を一緒に入れて使用することも可能である。例えば、錠剤を、瓶に収容し、次いでこれを箱の中に入れてもよい。好ましくは、当該容器は、ブリスターパックである。
【０１１３】
当該キットは、医師、薬剤師または対象のための情報および／または説明書をさらに含んでもよい。そのような記憶を補助するものとしては、投与計画の日数に対応する投与量を含む各チャンバーまたは区画上に印刷された数（そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取しなければならない）、各チャンバーまたは区画上に印刷された一週間の曜日、あるいは同じ種類の情報を含むカードが挙げられる。
【０１１４】
本明細書に詳述されている化合物は、例えば、本明細書に詳述されているプロトコルを含む当該技術分野で知られているプロトコルを用いてそれらの生物学的活性について評価することができる。本明細書中の化合物のいくつかは、それらを可能な治療薬として優れた候補にする、予期せぬ優れた特性（例えば、Ｐ４５０、Ｍｅｔ、Ｒｏｎなどの阻害；薬物動態特性など）を示す。
【０１１５】
本明細書で引用される全て参考文献は、印刷物、電子媒体、コンピュータ可読記憶媒体または他の形態のいずれであるかに関わらず、その内容全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれ、例としては、要約書、記事、定期刊行物、出版物、教材、論文、技術データシート、インターネットウェブサイト、データベース、特許、特許出願および特許公開公表が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１１６】
５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−６−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］カルボニルアミノ｝ピリダジン−３−カルボン酸（Ａ）の合成
【化５】
0005670325.tif 000009
工程１：Ａ１（４００ｇ、２．６８ｍｏｌ）の２５％水酸化アンモニウム（３Ｌ）懸濁液を密閉管中１３０℃で１２時間加熱した。この管を０℃まで冷却した後、この混合物を濾過した。得られた固体を水で数回洗浄し、真空乾燥してＡ２（２８４ｇ、８２％）を得た。
工程２：Ａ２（２８４ｇ、２．１９ｍｏｌ）のメタノール（３．５Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３６８．４ｇ、４．３８ｍｏｌ）、次いで臭素（３５０ｇ、２．１９ｍｏｌ）を室温で滴下した。その添加の完了後、この混合物を２０時間撹拌し、次いで、濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水（２Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。一緒にした有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２Ｌ）および塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製してＡ３（１５９．８ｇ、３５％）を得た。
工程３：０℃まで冷却したＡ４（１５０ｇ、０．７２ｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（６６ｇ、１．７４ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で約１時間撹拌し、蒸発させた。ｐＨ＝６になるまで、残渣に水（１Ｌ）、次いで３ＮのＨＣｌを０℃で添加した。得られた混合物を酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。一緒にした有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮してＡ５（１４８．６ｇ、９８％）を得た。
工程４：Ａ５（１４７．６ｇ、０．７１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３Ｌ）溶液に、６０％のＮａＨ（２８．４ｇ、０．７１ｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物をその温度で３０分間撹拌した後、Ａ３（１４７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を素早く添加した。得られた混合物を一晩加熱還流し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して進行段階の(advanced)中間体Ａ６（８９．３ｇ、３７．６％）を得た。
工程５：Ａ６（９７ｇ、０．２８８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１１３ｇ、０．５１９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｇ、５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製してＡ７（１３６ｇ、８８％）を得た。
工程６：酢酸ナトリウム（４１ｇ、０．５０ｍｏｌ）をＡ７（１３６ｇ、０．２５ｍｏｌ）のエタノール／ＤＭＦ［（５：１）（１２００ｍＬ）］溶液に添加した。この混合物を脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８．６３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下９０℃で１．５時間加熱した後、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製してＡ８（１４１ｇ、９７％）を得た。
工程７：Ａ８（１４１ｇ、０．２４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（６５０ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（３９０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を週末の間室温で撹拌した後、ｐＨ＝５になるまで２ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３００ｍＬ×５）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮してＡ（１３４ｇ、９９％）を得た。
【０１１７】
実施例１：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルボキサミド（１）
【化６】
0005670325.tif 000010
工程１：１ａ（５．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２．８ｇ、１４６．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。一緒にした有機層を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して１ｂ（６．３８ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。
工程２：１ｂ（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）のメタノール混合溶液を雰囲気下室温で２．５時間水素化し、濾過および濃縮して１ｃ（２５８ｍｇ、１００％）を得た。
工程３：Ａ（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、１ｃ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して１ｄ（１８５ｍｇ、７１％）を得た。
工程４：１ｄ（１８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させ、ｐＨ＝９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭ（５ｍＬ×４）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１：２）で精製し、メタノールで粉砕して１（５４ｍｇ、４０．７％）を得た。1H-NMR
(300MHz, CDCl3): δ=9.64 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.39
(s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H),
5.34 (s, 1H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.44-3.48 (m, 4H), 1.89 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:
507.0
【０１１８】
実施例２：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−ピラゾール−４−イルカルボキサミド（２）
【化７】
0005670325.tif 000011
工程１：温度を４０℃未満に維持しながら、２ａ（５．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（３５ｍＬ）に数回に分けて添加した後、温度を５５℃未満に維持しながら、７０％のＨＮＯ３（５．０６ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物を５５℃で５時間加熱し、０℃まで冷却した。この混合物を５０％のＮａＯＨで中性にし、得られたスラリーを酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を濾過によって除去した。濾液を分離し、有機相を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して２ｂ（７．１ｇ、８５．５％）を得た。
工程２：２ｂ〜２の手順は、１ｂ〜１の手順と同様であり、これにより、２（６．９ｍｇ、Ａ〜２からの収率は２．６％である）を得た。1H-NMR
(300MHz, CD3OD): δ=7.87 (d, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.27 (t, 1H),
7.17 (s, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 1.88 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 411.0.
【０１１９】
実施例３：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−イル）カルボキサミド（３）
【化８】
0005670325.tif 000012
工程１：硫酸ジメチル（３．３３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、３０℃まで温めた２ｂ（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。室温で３．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を一緒にし、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮した。残渣をガソリンで粉砕し、濾過して３ａ（０．９８ｇ、８７％）を白色の固体として得た。
工程２：３ａ〜３の手順は、１ｂ〜１の手順と同様であり、これにより、３（１３３ｍｇ、Ａ〜３の収率は４２．７％である）を得た。1H-NMR
(300MHz, DMSO-d6): δ=10.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H),
7.47 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.15-6.22 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.81
(d, 3H). LC-MS [M+H]+: 424.9.
【０１２０】
実施例４：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝Ｎ−イソオキサゾール−４−イルカルボキサミド（４）
【化９】
0005670325.tif 000013
工程１：反応温度を２５〜３０℃に維持しながら、４ａ（１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物（７ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）溶液に硝酸アンモニウム（１．８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を０．３ｇずつに分けて添加した。その添加の完了後、この混合物を氷水に入れ、ＤＣＭ（１５ｍＬ×４）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。一緒にしたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して黄緑色の油を得た。この油を（５℃まで冷却した）ヘキサンで粉砕して固体を得、これを濾過して４ｂ（０．７２ｇ、４４％）を得た。
工程２：４ｂ（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（９ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．９８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ｐＨ＝８〜９になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で調整し、濾過した。水相をＥＡ（３０×４）で抽出し、一緒にした抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。５０ｍＬのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液を濾液に添加し、３０分間撹拌した後、蒸発乾固して４ｃ（１２５ｍｇ、５９％）を得た。
工程３：４ｃ〜４の合成は、１ｃおよび１の合成と同様であり、これにより、４（９９ｍｇ、４４％）を得た。1H-NMR (300MHz,
DMSO): δ=11.13 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.57- 7.61 (m, 1H),
7.44-7.49 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.98(s, 1H), 6.15-6.21 (m, 1H), 1.80(d, 3H).
LC-MS [M+H]+:411.9.
【０１２１】
実施例５：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（ピロリジニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド（５）
【化１０】
0005670325.tif 000014
工程１：５ａ（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ピロリジン（３２０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝４：１）で精製して５ｂ（０．５２ｇ、７９％）を得た。
工程２：５ｂ（３７０ｍｇ）のＭｅＯＨ溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で１時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて５ｃ（２７６ｍｇ、８６．５％）を得た。
工程３：５ｃ〜５の合成は、１ｃ〜１の合成と同様であり、これにより、５（５４．５ｍｇ、２９％）を得た。1H-NMR (300MHz,
DMSO): δ=10.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.44-7.50
(m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.98(s, 2H), 6.19-6.21 (m, 1H), 3.39-3.46 (m, 4H),
1.80-1.87 (m, 7H). LC-MS [M+H]+: 518.2.
【０１２２】
実施例６：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル］カルボキサミド（６）
【化１１】
0005670325.tif 000015
６ａ〜６の合成は、５ａ〜５の合成と同様であり、これにより６（５３ｍｇ、４４％）を得た。1H-NMR (300MHz,
DMSO): δ=10.69 (s, 1H), 8.35-8.39 (m, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.79 (d, 2H),
7.57-7.61 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99(s, 2H), 6.16-6.22 (m, 1H),
2.76 (d, 3H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 478.0.
【０１２３】
実施例７：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６−メトキシ（３−ピリジル））カルボキサミド（７）
【化１２】
0005670325.tif 000016
７ａ〜７の合成は、１ｃ〜１の合成と同様であり、これにより、７（７５ｍｇ、３３％）を得た。1H-NMR (300MHz,
DMSO-d6): δ=10.62 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.08-8.13 (dd, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H),
7.44-7.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H),
3.81 (s, 3H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:452.0
【０１２４】
実施例８：｛６−アミノ−５−［２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝Ｎ−［６−（Ｎ−メチルカルバモイル）（３−ピリジル）］カルボキサミド（８）
【化１３】
0005670325.tif 000017
工程１：８ａ（１．１３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）で精製して８ｂ（１．０５ｇ、４３％）を得た。
工程２：酢酸ナトリウム（３７３ｍｇ、４．５５ｍｏｌ）を、８ｂ（８４９ｍｇ、２．２７６ｍｏｌ）のエタノール／ＤＭＦ［（５：１）（８４ｍＬ）］溶液に添加した。この混合物を脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１８６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気下９０℃で１．５時間加熱した後、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して８ｃ（０．７ｇ、８４％）を得た。
工程３：８ｃ（３５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌した後、蒸発乾固して８ｄを得た。
工程４：８ｄ〜８ｅの合成は、Ａ〜５ｄの合成と同様であり、これにより、８ｅ（３９０ｍｇ、７０．３％）を得た。
工程５：８ｅ（３９０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒のほとんどを蒸発させた。ｐＨ＝３〜４になるまで残渣を酸性にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて８ｆ（３３０ｍｇ、８８．２％）を得た。
工程６：８ｆ〜８ｇの合成は、Ａ〜５ｄの合成と同様であり、これにより、８ｇ（１４７ｍｇ、８０．３％）を得た。
工程７：８ｇ〜８の合成は、１ｄ〜１の合成と同様であり、これにより、８（１８．５ｍｇ、１８％）を得た。1H-NMR (300MHz,
DMSO-d6): δ=11.04 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.46-8.49 (dd, 1H),
7.97 (d, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.06 (s, 3H), 6.18-6.22 (m,
1H), 2.77-2.81 (d, 3H), 1.82 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:479.0.
【０１２５】
実施例９：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］カルボキサミド（９）
【化１４】
0005670325.tif 000018
工程１：２ｂ（０．８ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１−オール（０．９７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を６０℃で６時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残渣に水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して９ａ（１．０５ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
工程２：９ａ〜９の手順は、１ｂ〜１の手順と同様であり、これにより、９（２３０ｍｇ、Ａ〜９からの収率は６９％である）を得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=10.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),
7.57-7.62 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.17-6.20 (m, 1H),
4.84 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.66-3.72 (m, 2H), 1.81 (d, 3H). LC-MS [M+H]+:454.9.
【０１２６】
実施例１０：Ｎ−（１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−イル）｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝カルボキサミド（１０）
【化１５】
0005670325.tif 000019
工程１：２ｂ（１．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．７１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その温度で１時間撹拌した後、１０ａ（２．２３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を週末の間１００℃で加熱し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して１０ｂ（０．８２２ｇ、５５．５％）を得た。
工程２：１０ａ〜１０の手順は、１ｂ〜１の手順と同様であり、これにより、１０（１８．５ｍｇ、Ａ〜１０からの収率は７．５％である）を得た。1H-NMR
(300MHz, CDCl3): δ=9.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37
(s, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 5.35 (s, 2H),
4.28-4.34 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 4H),
1.88 (d, 3H). LC-MS [M+H]+: 495.0.
【０１２７】
実施例１１：６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【化１６】
0005670325.tif 000020
Ａ（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合溶液に、塩化オキサリル（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その添加の完了後、この混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１１ｂ（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）混合溶液に０℃で滴下した。その添加の完了後、この混合物を週末の間室温で撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合液に溶解し、室温で２時間撹拌し、蒸発させた。ｐＨ＝８になるまで得られた残渣をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで精製して表題化合物（５．１ｍｇ、１３％）を得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=9.94 (s, 1H), 8.52-8.54 (d, 2H), 7.62-7.64 (dd, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H),
7.07-7.13 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.89-1.92 (d, 3H). LC-MS
[M+H]+: 422.0.
【０１２８】
実施例１２：６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【化１７】
0005670325.tif 000021
この合成は、実施例１１の合成と同様であった（３６ｍｇ、最終カップリング工程のために３２％）．1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=9.85
(s, 1H), 8.79-8.80 (d, 1H), 8.36-8.38 (dd, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 7.40 (s, 1H),
7.30-7.40 (m, 1H), 7.-7-7.13(q, 1H), 6.23-6.29 (q, 1H), 5.41 (s, 2H), 1.89-1.91
(d, 3H). LC-MS [M+H]+: 422.0.
【０１２９】
実施例１３：６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸ピリミジン−５−イルアミド
【化１８】
0005670325.tif 000022
この合成は、実施例１１の合成と同様であった。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=9.86 (s, 1H), 9.16 (s,
2H), 8.99 (s, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.08-7.14 (q, 1H), 6.22-6.27(q, 1H),
5.47(s, 2H), 1.89-1.92 (d, 1H). LC-MS [M+H]+: 423.0.
【０１３０】
実施例１４：６−アミノ−５−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−フェニル）−エトキシ］−ピリダジン−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド
【化１９】
0005670325.tif 000023
この合成は、実施例１１の合成と同様であった（１．０ｍｇ、最終カップリング工程のために１３％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=7.30-7.35 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.13-6.19 (m, 1H), 5.16
(s, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.48-3.78 (m, 2H), 1.83-1.85 (d, 3H), 1.60-1.60 (m,
6H). LC-MS [M+H]+: 429.1.
【０１３１】
実施例１５：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化２０】
0005670325.tif 000024
工程１：Ａ（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合溶液を室温で０．５時間撹拌した後、１５ａ（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製して１５ｂ（１９６ｍｇ、５５％）を得た。
工程２：１５ｂ（１９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混合液に溶解し、室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、濾過して１５（１１４ｍｇ、８４％）を得た。1H-NMR
(300MHz, CDCl3): δ=1.88 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.34 (s, 2H),
6.21-6.29 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H),
7.42 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 9.69 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:450.9.
【０１３２】
実施例１６：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）カルボキサミド
【化２１】
0005670325.tif 000025
この合成は、実施例１５の合成と同様であった（９５ｍｇ、最終工程のために５１％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.88 (d, 3H), 3.12 (t, 4H), 3.86 (t, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.24-6.26 (m, 1H),
6.90 (d, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (d, 2H),
9.68 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:505.9.
【０１３３】
実施例１７：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−ベンズアミド
【化２２】
0005670325.tif 000026
この合成は、実施例１５の合成と同様であった（５０ｍｇ、最終工程のために３２％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.90 (d, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.23-6.29 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.32-7.38
(m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 9.79 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:420.9.
【０１３４】
実施例１８：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］カルボキサミド
【化２３】
0005670325.tif 000027
工程１：１８ａ（３．０４ｇ、２２ｍｍｏｌ）、１８ｂ（３．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．０７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）混合溶液を２．５時間加熱還流した。固体を濾別し、濾液を真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）で精製して１８ｃ（４．５８ｇ、９１％）を得た。
工程２：１８ｃ（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を添加した。この混合物を水素雰囲気で一晩水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を蒸発させて粗製の１８ｄ（１３５ｍｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３：１８ｄ〜１８の手順は、実施例１５の手順と同様であった（１３１ｍｇ、Ａから４４％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.89 (d, 3H), 2.57 (t, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.10 (t, 2H), 5.34
(s, 2H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.31-7.36 (m,
1H), 7.41 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 9.69 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:550.0.
【０１３５】
実施例１９：６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル））カルボキサミド
【化２４】
0005670325.tif 000028
工程１：１９ａ（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．３４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を１時間放置して室温まで温め、蒸発させた。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加した。この懸濁液をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）で精製して１９ｂ（６９３ｍｇ、６３％）を得た。
工程２：還元鉄粉（１２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および２ＮのＨＣｌ（０．０７ｍＬ）を、１９ｂ（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を２時間加熱還流し、濾過した。茶色の固体をエタノールで数回洗浄した。一緒にしたエタノール相を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１．５ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。２相混合物を分離し、水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で再抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて１９ｃ（２０５ｍｇ、約１００％）を得た。
工程３：１９ｃ〜１９の手順は、実施例１５の手順と同様であった（７０ｍｇ、Ａから４２％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.89 (d, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.21-6.27 (m, 1H), 6.59 (d, 1H),
7.06-7.12 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 9.40 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:451.9.
【０１３６】
実施例２０：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−メチル−６−オキソ（３−ピペリジル））カルボキサミド
【化２５】
0005670325.tif 000029
工程１：１９ｂ〜２０ａの手順は、１８ｃ〜１８ｄの手順と同様であり、これにより、２０ａ（９２ｍｇ、９１％）を得た。
工程２：２０ａ〜２０の手順は、実施例１５の手順と同様であった（１３１ｍｇ、Ａから２１％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3):
δ=1.88 (d, 3H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 3.20-3.27
(m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H),
7.06-7.11 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.95 (d, 1H). LC-MS [M+H]+:457.1.
【０１３７】
実施例２１：６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル））カルボキサミド
【化２６】
0005670325.tif 000030
工程１：１９ａ〜２１ａの手順は、１９ｂ〜１９ｃの手順と同様であり、これにより、２１ａを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程２：２１ａ〜２１の手順は、実施例１５の手順と同様であった（６．８ｍｇ、３９ｃから４．２％）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.82
(d, 3H), 6.14-6.21 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.47 (t, 1H),
7.56-7.61 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.41 (brs, 1H).
LC-MS [M+H]+:437.9.
【０１３８】
実施例２２：６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］１，３−チアゾール−２−イル）カルボキサミドの合成
【化２７】
0005670325.tif 000031
この合成は、実施例１５の合成と同様であった（１２６ｍｇ、最終工程のために３６％）。1H-NMR (300MHz,
DMSO-d6): δ=1.83 (d, 3H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.68 (s,
2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H),
11.69 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:484.1.
【０１３９】
実施例２３：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボキサミド
【化２８】
0005670325.tif 000032
この合成は、実施例１５の合成と同様であった（１０２ｍｇ、最終工程のために４２％）。1H-NMR (300MHz,
DMSO-d6): δ=1.82 (d, 3H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.96
(t, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.18-6.24 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (brs, 2H), 7.48
(t, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:482.9.
【０１４０】
実施例２４：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
【化２９】
0005670325.tif 000033
この合成は、実施例１０の合成と同様であった（６．８ｍｇ）。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=1.87 (d,
3H), 2.14-2.19 (m, 4H), 2.99-3.06 (m, 2H), 3.32-3.44 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H),
6.28-6.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.70 (s, 1H),
8.07 (s, 1H), 8.69 (brs, 1H), 9.16-9.18 (m, 1H), 9.39-9.42 (m, 1H), 10.93 (s, 1H).
LC-MS [M+H]+:494.0
【０１４１】
実施例２５：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル］フェニル｝カルボキサミド
【化３０】
0005670325.tif 000034
この合成は、実施例１５の合成と同様であった（１０２ｍｇ、最終工程のために４２％）。1H-NMR (300MHz,
DMSO-d6): δ=1.84 (d, 3H), 2.78 (d, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.35-3.43
(m, 4H), 3.77-3.96 (m, 2H), 6.20-6.27 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.42-7.63 (m, 5H),
7.94 (d, 2H), 10.59 (brs, 1H), 10.75 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:547.1.
【０１４２】
実施例２６：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（ピペラジニルカルボニル）フェニル］カルボキサミドの合成
【化３１】
0005670325.tif 000035
この合成は、実施例１５の合成と同様であった（１３９ｍｇ、Ａから７０％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=0.85-0.86
(m, 1H), 1.90 (d, 3H), 2.88 (m, 4H), 3.56 (brs, 4H), 5.40 (s, 2H), 6.22-6.29
(m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.72-7.75 (m,
2H), 9.89 (s, 1H). LC-MS [M+H]+:533.0.
【０１４３】
実施例２７：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）］カルボキサミドの合成
【化３２】
0005670325.tif 000036
この合成は、実施例１９の合成と同様であった（１５７ｍｇ、Ａから５６％）。1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ=1.89 (d,
3H), 3.32 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.23-6.27 (m,
1H), 6.58 (d, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 9.39 (s,
1H). LC-MS [M+H]+:496.0.
【０１４４】
実施例２８：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル））カルボキサミドの合成
【化３３】
0005670325.tif 000037
工程１：水素化ナトリウム（０．６３ｇの６０％鉱油分散物、１５．８ｍｍｏｌ）を、化合物１９ａ（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で添加し、３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（２．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して化合物２８ａ（２ｇ、６０％）を得た。
工程２：化合物２８ａ（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびＦｅ（６．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）混合溶液を３０分間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２８ｂ（２．５ｇ、６０％）を得た。
工程３：化合物２８ｂ（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．１３ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）および化合物Ａ（２０ｍｇ、１６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥＡで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：ｌ）で精製して化合物２８ｃ（３．２ｇ、６６％）を得た。
工程４：化合物２８ｃ（２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して２８（７００ｍｇ、５０％）を得た。1H-NMR
(300MHz, DMSO-d6): δ=10.04(s, 1H), 8.23-8.24 (d, 1H), 7.69-7.73 (dd, 1H),
7.56-7.61 (m, 1H), 7.44-7.50(t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.33-6.37 (d, 1H),
6.15-6.18 (q, 1H), 3.85-3.92 (q, 2H), 1.80-1.82 (d, 3H), 1.17-1.22 (t, 3H),.
LC-MS [M+H]+: 467.0.
【０１４５】
実施例２９：｛６−アミノ−５−［（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］ピリダジン−３−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ（４−ピリジル））カルボキサミドの合成
【化３４】
0005670325.tif 000038
工程１：４−アミノ−２−クロロピリジン（１５ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．０等量）を、ＴＨＦ１００ｍＬに溶解した。ナトリウムメトキシドのメタノール（１．０Ｍ、２３４ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ、２．０等量）溶液を添加し、得られた溶液を密閉管中１４０℃で１６時間還流させた。反応混合物を、急速撹拌中の重炭酸ナトリウム飽和溶液５００ｍＬに入れた。酢酸エチル５００ｍＬを添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、別の容器に移し、真空濃縮した。ＳｉＯ２を用いるクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって２９ｂを黄色の固体（２．１ｇ、１４％）として得た。
工程２〜３：その後の合成は、実施例２８の合成と同様であった（７００ｍｇ、最終工程のために６７％）。1H-NMR (300MHz,
DMSO-d6): δ=10.83(s, 1H), 8.00-8.02 (d, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.44-7.50 (m,
2H), 7.35-7.36(d, 1H), 7.02(m, 3H), 6.19-6.21 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.80-1.83
(d, 3H). LC-MS [M+H]+: 453.0.
【０１４６】
実施例３０：生物学的データ
ｃ−ＭｅｔおよびＡＬＫに対する生化学アッセイ
キナーゼアッセイ。Fabian et al. (2005)
Nature Biotechnology, vol. 23, p.329およびKaraman et al.
(2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p.127に記載されている方法でアッセイを行なった。
【０１４７】
大部分のアッセイでは、キナーゼタグをつけたＴ７ファージ株を、ＢＬ２１株由来のＥ．ｃｏｌｉ宿主中で、２４ウェルブロックで同時に培養した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで培養し、凍結ストックからのＴ７ファージに感染させ（感染多重度：約０．１）、溶菌するまで（約９０分）、３２℃で振盪しながらインキュベートした。溶菌液を遠心分離し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２ｍｍ）、細胞残屑を除去した。残留したキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞中で産生し、次いで、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡタグをつけた。ストレプトアビジンでコーティングした電磁ビーズを、室温で３０分間ビオチン化小分子リガンドで処理して、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を生成した。結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ社製）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して未結合リガンドを除去し、非特異的ファージ結合を減少させた。キナーゼ、結合した親和性ビーズおよび試験化合物を１倍の結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中で一緒にすることによって結合反応を組み立てた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中の４０倍のストックとして調製し、直接希釈してアッセイ試料にした。全ての反応を０．０４ｍｌの最終体積で、ポリプロピレン製３８４ウェルプレートで行った。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いで、このビーズを溶出緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５ｍＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
【０１４８】
大部分の化合物は、Ｍｅｔアッセイにおいて＜１００ｎＭのＩＣ５０値を示し、いくつかの化合物は、ＡＬＫアッセイにおいて＜１００ｎＭのＩＣ５０値を示した。
【０１４９】
Ｒｏｎ生化学アッセイ
基本的に以下の手順に従って、当該化合物の生化学活性をアッセイした。２５μｌの最終反応体積で、Ｒｏｎ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭのＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ、１０ｍＭのＭｇＡｃｅｔａｔｅおよび［（γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（具体的な活性：およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）と共にインキュベートする。ＭｇＡＴＰミックスの添加によって反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、３％のリン酸溶液５μｌを添加して反応を停止させた。次いで、反応液１０μｌをＰ３０フィルターマットに滴下し、乾燥およびシンチレーション計数前に、５分間にわたって７５ｍＭのリン酸中で３回、メタノール中で１回洗浄した。
【０１５０】
ｃ−Ｍｅｔ受容体リン酸化アッセイ
このアッセイではＡ５４９細胞を使用する。培養基（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中に４０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を２４ウェルプレートに播種し、付着のために３７°Ｃで一晩培養する。細胞を飢餓培地（ＲＰＭＩ＋１％ＢＳＡ）に曝露する。試験化合物の希釈液をプレートに添加し、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、細胞を１５分間室温まで冷却した後、４０ｎｇ／ｍｌのＨＧＦで１５分間刺激する。細胞を氷冷したＰＢＳで１回洗浄した後、１１０ｕｌ／ウェル溶菌緩衝液（Cell Signaling社製＃９８０３＋０．２％プロテアーゼ阻害剤、Ｓｉｇｍａ社製Ｐ１８６０）によって４℃で１時間溶菌する。細胞溶菌液を微小遠心管に移し、４℃において１００００ｒｐｍで１０分間回転させ、リン酸化ＨＧＦＲを、製造者の指示書に従って、Human
Phospho-HGF R/c-Met ELISAキット（Ｒ＆Ｄ社製、ＤＹＣ２４８０）によって定量化する。
【０１５１】
参照による組み込み
本明細書において引用されている各出願および特許ならびにその各出願および特許で引用されている各文書または参考文献（各取得済特許の訴訟中を含む；「出願引用文書」）、およびこれらの出願および特許のいずれかの優先権に対応し、かつ／またはそれらの一部であるＰＣＴおよび外国出願または特許、および各「出願引用文書」で引用または参照されている各文書は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。より一般的には、文書または参考文献は、参考文献の一覧または本明細書自体のいずれか一方において本明細書で引用されており、これらの各文書または参考文献（「本明細書中で引用されている参考文献」）、ならびに各「本明細書中で引用されている参考文献」で引用されている各文書または参考文献（任意の製造者の仕様書、指示書などを含む）は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。