(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＢ）の化合物
【化１】
0005670912.tif 000125
［ここで、Ｒ1はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ａｒはナフチル（１および４位で連結している）若しくはフェニル環（１および４位で連結している）であり、そのいずれも、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていることができ；
Ｙ−Ｌ−Ｚは、Ｙ−Ｏ−ＣＨ2−Ｚ、Ｙ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｚ−、Ｙ−ＣＨ2Ｏ−Ｚ、Ｙ−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−Ｚ、Ｙ−ＯＣＨ（ＣＨ3）−Ｚ、Ｙ−ＯＣ（ＣＨ3）2−Ｚ、Ｙ−ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−Ｚ、Ｙ−ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−Ｚ、Ｙ-ＯＣ（ＣＨ3）2ＣＨ2−ＺおよびＹ−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−Ｚから成る群から選択され；ここで、ＹおよびＺはそれぞれ結合であり、
Ｑは
ａ）  −ＣＨ2ＯＨ；
−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル；
−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3；
−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2
−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；
−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；
−ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨＣ1-3アルキル；
−ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2；
−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨＣＨ3；
−（ＣＨ2）2ＯＣ1-6アルキル；
−（ＣＨ2）3ＮＨＣ1-3アルキル；
−（ＣＨ2）3Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2；
−ＣＨ2ＮＨＣ1-3アルキル；
−ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2ＳＣＨ3；
−ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−ＣＨ2ＳＯＣＨ3；
−ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；
−ＣＨ2Ｎ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3］2；
−ＮＨ2；
−ＮＨＣ1-9アルキル；
−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ1-5アルキル；
−ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；
−Ｃ1-6アルキルＮＨ2；
−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＲQ；
−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル；
−ＮＨＣ0-6アルキルフェニル；
−ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4（ＯＣＨ3）；
−ＮＨＣ1-6アルキルヘテロアリール；
−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキルヘテロアリール；
−ＮＨヘテロシクリル；
−ＮＨＣ1-6アルキルヘテロシクリル；
−ＮＨＣ1-6アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル；
−ＮＨＣ1-4アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-3アルキルヘテロシクリル；
−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-6アルキルヘテロシクリル；
−Ｃ1-3アルキル−Ｇ−Ｃ1-3アルキルヘテロシクリル；
−ＮＨＣ3-6シクロアルキル；および
−（ＣＨ2）3ＣＨ2ＮＨＣＨ3；
ここで；
前記ヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくは それ以上のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不 飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１若しくは２個の炭素がオ キソ置換基を持つことができ；
ＲVは、Ｈ若しくはＣ1-3アルキルを表し；
ＲQは、ＯＨ若しくは−ＮＲ’Ｒ”から選択され、ここでＲ’は水素若しく  はＣ1-3アルキルであり、およびＲ”は水素若しくはＣ1-3アルキルであり  ；
そして、Ｇは、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子であ  る、
から成る群から選択されるか；
または、
ｂ）Ｃ0-3アルキルヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１若しくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができ、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、アミノ、Ｃ1-4モノおよびジアルキルアミノ、Ｃ1-4モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）qＣ1-6アルキルまたはＣ0-6アルキルＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは０、１若しくは２である］
または
その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩か、或いは、
【化２】
0005670912.tif 000126
から選択される化合物、または、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩であり、
ここで該式（ＩＢ）の化合物はＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドでない、
上記化合物。
【請求項２】
Ａｒがナフチルである、請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１若しくは２に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ2がメチルである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がパラ位にある、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項６】
ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ1-7アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ1-5アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3］2から選択される、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項７】
ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｑが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＳＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2；および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ2）2ＯＣＨ3］2から選択される、請求項６に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、式（ＩＣ）：
【化４】
0005670912.tif 000127
ここで、（ＣＨ2）X−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）y−ＣＨ3は、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯＣＨ3若しくは-ＣＨ2ＳＯ（Ｏ）2ＣＨ3を表し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ、Ｙ、ＬおよびＺは請求項１で定義した通りである、
のもの、またはその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項９】
化合物が、式（ＩＤ）：
【化５】
0005670912.tif 000128
ここで、（ＣＨ2）X−Ｏ−（ＣＨ2）y−ＣＨ3は、−ＣＨ2ＯＣ1-6アルキル若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3表し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａｒ、Ｙ、ＬおよびＺは請求項１で定義した通りである、
のもの、またはその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＦ）：
【化７】
0005670912.tif 000129
ここでＸ1はＯ、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＣＨ3若しくはＮＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を表す、
のもの、またはその全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項１１】
メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２
−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−
５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルスルホニル）アセトアミド；
２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（２−ウレイドピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
若しくは、それらの全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらいずれか１つの製薬学的に許容できる塩
である、請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項１２】
１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の式（ＩＢ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項１４】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、
アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、
関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害
から選択される状態の処置若しくは予防での使用のための請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の式（ＩＢ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素、とりわけそのαおよびγキナーゼサブタイプの阻害剤（本明細書でｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）である化合物、ならびに製薬学的組合せ中を包含する治療、とりわけＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
それぞれ組織特異的発現パターンを表す４種のｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは身体全体で遍在性に発現され、そして多くの異なる細胞型で見出される。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームはある種の既知の小分子ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤により阻害される。古い世代の化合物は、これらのアイソフォームの遍在性の発現パターンおよび該化合物のオフターゲット効果により高度に毒性であった。より最近の阻害剤は、ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに高度に選択的でありかつより広範な安全域を有するように改良されている。
【０００３】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてはより少なく既知である。これらのアイソフォームは（ｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームと異なり）特定の組織／細胞で発現される。ｐ３８  ＭＡＰＫδアイソフォームは、膵、精巣、肺、小腸および腎でより多く発現される。それはまたマクロファージ中でも豊富であり（非特許文献１）、かつ、好中球、ＣＤ４＋  Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献２、非特許文献３）。ｐ３８  ＭＡＰＫγの発現についてはほとんど知られていないが、しかしそれは脳、骨格筋および心、ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより多く発現されている（非特許文献２）。
【０００４】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないが、しかし１種の既存化合物ＢＩＲＢ  ７９６がパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）阻害活性を有することが既知である。ｐ３８γおよびｐ３８δ阻害は、ｐ３８αおよびｐ３８βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の該化合物で観察される（非特許文献４）。ＢＩＲＢ  ７９６はまた、上流のキナーゼＭＫＫ６若しくはＭＫＫ４によるｐ３８  ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化も減少した。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫへの阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化が、そのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼし、従ってｐ３８  ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化を減少させうる可能性を論じた。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、ヒト疾患における慢性の持続性炎症、例えば重症の喘息およびＣＯＰＤの開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的な役割を演じていると考えられている。現在、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼが様々な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化がさらなる炎症前サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤で処置中の患者における疾患活動性の有益な変化を示している。例えば、非特許文献１は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（しかしＩＬ−８でない）放出に対するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。ｐ３８  ＭＡＰＫα／βに標的指向化される小分子阻害剤は、一般にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得た細胞および組織（非特許文献１）、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデル（非特許文献５；非特許文献６）で炎症の多様なパラ
メータの低下において有効であることが判明している。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８  ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆している（非特許文献７）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する様々なｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が非特許文献８に記述されている。
【０００６】
ＣＯＰＤは、根底にある炎症が、吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。結果、ＣＯＰＤの優れた一処置戦略は、固有の抗炎症効果、およびＣＯＰＤ患者の肺組織の吸入コルチコステロイドに対する感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであろう。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献９）は、ｐ３８γを発現停止させることがコルチコステロイドに対する感受性を回復させる可能性を有することを示している。従って、ＣＯＰＤおよび重症の喘息の処置のためのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に対する「２方向の」利益が存在しうる。
【０００７】
しかしながら、ヒトの慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用性を妨害する主な障害物は、患者で観察される毒性であった。これは、上で具体的に挙げられた全部のものを包含する進行された該化合物の多くの臨床開発からの撤退をもたらすのに十分に重篤であった。
【０００８】
改良された治療可能性を有する、とりわけ適切な治療用量でより有効であり、より長期間作用し、かつ／若しくはより少なく毒性であるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤として治療上有用な新たな化合物を同定かつ開発する必要性が存続する。本発明の一目的は、とりわけ治療での使用に適する良好な抗炎症の潜在性を示すある種のサブタイプ特異性を伴いｐ３８  ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．（２００６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４９：３９３−４０４
【非特許文献２】ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄ．ｏｒｇ
【非特許文献３】Ｋａｒｉｎ，Ｋ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
【非特許文献４】Ｋｕｍａ，Ｙ．（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９４７２−１９４７９
【非特許文献５】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ら  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２０００）２７９：８９５−９０２
【非特許文献６】Ｎａｔｈ，Ｐ．ら（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４４：１６０−１６７
【非特許文献７】Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ら（２００２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０９：６４９−６５７
【非特許文献８】Ｌｅｅら（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，：２９７９−２９９４
【非特許文献９】Ｍｅｒｃａｄｏら、２００７；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ａ５６
【発明の概要】
【００１０】
［発明の要約］
本発明により、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
0005670912.tif 000002
【００１２】
［ここで、Ｒ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば、１、２若しくは３個のような１ないし３個の基）により場合によっては置換されていることができ；
Ｌは、飽和若しくは不飽和分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１個若しくはそれ以上の炭素（例えば、１、２若しくは３個のような１ないし３個の炭素）が−Ｏ−により場合によっては置換されており、また、該鎖は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子（例えば１ないし６個）により場合によっては置換されており；
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル若しくはＣ３−８シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０−６ヘテロアルキルから独立に
選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており、
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２であり；
ｑは０、１若しくは２である］；あるいは
その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
【００１３】
一態様において、Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状のＣ１−１０アルキル鎖であって、ここで、最低１個の炭素（例えば、１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば、１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
から選択される。
【００１４】
例えば、Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば、１、２若しくは３個の炭素）が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくは硫黄原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば、１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
［発明の詳細な記述］
一態様において、Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば、１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個）により場合によっては置換されており、
（各基のような）前記アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の最低１個は、置換基Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、および、場合によっては、式（Ｉ）の化合物の上の置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つか；または
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、および、場合によっては、式（Ｉ）の化合物の上の置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基により置換されている、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば、１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなる、
である。
【００１６】
本明細書で使用されるところのアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
【００１７】
本明細書で使用されるところのアルコキシは、直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるところのアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＯＣＨ３のような−Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキルにもまた及ぶ。従って、一態様において、アルコキシは炭素により該分子の残部に結合されている。一態様において、アルコキシは酸素により該分子の残部に結合されている（例えば−Ｃ０アルキルＯＣ１−６アルキル）。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。
【００１８】
本明細書で使用されるところのヘテロアルキルは、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素がＮ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｑから選択されるヘテロ原子により置換されている分枝状若しくは直鎖状アルキルを指すことを意図しており、ここでｑは０、１若しくは２を表す。ヘテロ原子は技術的に適切なように一級、二級若しくは三級炭素を置換しうる（すなわち、例えばＣＨ３についてＳＨ、ＯＨ若しくはＮＨ２、または−ＣＨ２−ＮについてＮＨ若しくはＯ若しくはＳＯ２、または−ＣＨ−若しくは分枝状炭素基についてＮ）。
【００１９】
本明細書で使用されるところのハロアルキルは、パーハロアルキル、とりわけパーフルオロアルキル、より具体的には−ＣＦ２ＣＦ３若しくはＣＦ３のような、１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基を指す。
【００２０】
Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルおよび（−ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を指すことを意図している。
【００２１】
Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）を指すことを意図している。
【００２２】
本明細書で使用されるところのアリールは、例えば、最低１個の環がフェニルおよびナ
フチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを包含する芳香族である、１から３個までの環を有するＣ６−１４単環若しくは多環基を指す。
【００２３】
ヘテロアリールは、６ないし１０員の芳香族単環若しくは二環系であり、ここで最低１個の環はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。ヘテロアリールの例は、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾールをを包含する。
【００２４】
本明細書で使用されるところのヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１若しくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができる。本明細書で使用されるところのＣ５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上、例えば１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環を指すであり、ここで各ヘテロ原子は１個の炭素原子を置換し、かつ、場合によっては１若しくは２個の炭素が１個のオキソ置換基を持つことができる。明らかに、該環構造を形成若しくは保持することにおいて使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、水素若しくは置換基により適切なように満たされていてよい。従って、複素環上の置換基は、適切なように炭素若しくはＮのようなヘテロ原子上にあることができる。複素環およびＣ５−６複素環の例は、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾール、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンを包含する。
【００２５】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、とりわけフルオロ、クロロ若しくはブロモ、具体的にはフルオロ若しくはクロロを包含する。
【００２６】
本明細書で使用されるところのオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）と表されることができる。
【００２７】
本明細書で使用されるところのＣ３−８シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和若しくは部分的に不飽和の非芳香環を指すことを意図している。
【００２８】
Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１およびＣ１０だけでなくＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８若しくはＣ９も包含する。
【００２９】
Ｃ０−８アルキルは、Ｃ０およびＣ８だけでなくＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６若しくはＣ７も包含する。
【００３０】
最低１個の炭素（例えば、１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、前記鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されているアルキル鎖に関して、該ヘテロ原子が、一級、二級若しくは三級炭素、すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ−または分枝状炭素基を技術上適切なように置換しうることが、当業者に明らかで
あろう。
【００３１】
本開示の一態様において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
一態様において、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
【００３３】
一態様において、Ｒ２はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル若しくはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルである。
【００３４】
一態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨである。
【００３５】
一態様において、Ｒ２は２、３若しくは４位（すなわちオルト、メタ若しくはパラ位）、とりわけパラ（４）位にある。
【００３６】
一態様において、Ａｒはナフチルである。
【００３７】
一態様において、Ａｒは任意の置換基で置換されていない。
【００３８】
一態様において、Ａｒは１若しくは２個の基で置換されている。
【００３９】
一態様において、Ａｒは、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシから独立に選択される１若しくは２置換基により場合によっては置換されているフェニル、例えばトリル、キシリル、アニソイル、ジメトキシベンゼン若しくはメトキシメチルベンゼンである。該フェニル環は、例えば、炭素１により尿素の窒素に、および炭素４により基Ｌに結合されうる。こうした場合、Ｃ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシから選択される該任意の１若しくは２置換基は、該芳香環の占有されない位置のいずれに、例えば位置２若しくは位置３若しくは位置２および３または位置２および６または位置３および５に位置してよい。他の可能な位置異性体を包含する態様もまた本開示の一局面を形成する。
【００４０】
一態様において、Ｌは直鎖リンカー、例えば
−（ＣＨ２）ｎ−、ここでｎは１、２、３、４、５、６、７若しくは８であるか；あるいは
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−、ここでｎおよびｍは独立に０、１、２、３、４、５、６若しくは７であるが、但し、ｎ＋ｍは０若しくは１から７までの整数であり、例えばｎが０でありかつｍが１若しくは２であるか、または、あるいは、例えばｎが１若しくは２でありかつｍが０である場合
である。
一態様において、Ｌは−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−若しくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。
【００４１】
一態様において、Ｌは分枝状鎖リンカーＲａＯ（ＣＨ２）ｍであり、ここでｍは０または整数１、２、３、４若しくは５でありかつＲａはＣ２−７分枝状アルキルであるが、但し、Ｒａ中の炭素の数＋ｍは２から７までの整数であり、具体的には、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ、とりわけ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−のようなｍが０である。
【００４２】
一態様において、Ｌは分枝状鎖リンカー（ＣＨ２）ｎＯＲｂであり、ここでｎは０また
は整数１、２、３、４若しくは５でありかつＲｂはＣ２−７分枝状アルキルであるが、但し、Ｒｂ中の炭素の数＋ｎは２から７までの整数であり、例えば、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、とりわけ−ＯＣＨ（ＣＨ３）−若しくは−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−のようなｎが０である。
【００４３】
一態様において、Ｌは分枝状鎖リンカーＲａＯＲｂであり、ここでＲａおよびＲｂはＣ２−７分枝状アルキレンから独立に選択されるが、但し、Ｒａ＋Ｒｂ中の炭素の数は４から７までの整数である。
【００４４】
一態様において、Ｌは飽和非分枝状Ｃ１−Ｃ８アルキレン鎖、または飽和分枝状若しくは非分枝状Ｃ２−８アルキレン鎖である。
【００４５】
一態様において、Ｌ中の最低１個の炭素が−Ｏ−により置換されている。
【００４６】
一態様において、Ｌは−Ｏ−である。
【００４７】
本明細書で使用されるところのアルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）若しくはその鎖のような分枝状若しくは非分枝状炭素基を指す。アルキルがリンカーである本明細の文脈において、その場合は後者はアルキレンという用語と互換性に使用する。
【００４８】
一態様において、鎖Ｌは、フルオロ、クロロおよびブロモから独立に選択される１、２若しくは３個のハロゲン原子置換基を包含し、例えば、アルキレン炭素は、１若しくは２個の塩素原子または１若しくは２個のフッ素原子を組み込むことができ、かつ、例えばアルキレン鎖の分枝の末端炭素原子は、１、２若しくは３個のフッ素原子または１、２若しくは３個の塩素原子に結合してトリフルオロメチル若しくはトリクロロメチル基のような基を提供しうる。
【００４９】
一態様において、鎖Ｌはハロゲン原子（１個若しくは複数）を包含しない。
【００５０】
一態様において、Ｒ３はＨである。
【００５１】
一態様において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル若しくはイソプロピルである。
【００５２】
一態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【００５３】
一態様において、Ｘは、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾール、とりわけピリミジン、イミダゾール若しくはピリジン、ならびにとりわけピリジン若しくはピリミジン、より具体的にはピリジンのような、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、若しくは１，２，３および１，２，４トリアゾールから選択される。
【００５４】
一態様において、１、２、３若しくは４個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立に選択されるヘテロ原子によりＱのアルキル鎖中で置換されている。
【００５５】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメント中の炭素原子（１個若しくは複数）を置換しているヘテロ原子（１個若しくは複数）はＮおよびＯから選択される。
【００５６】
一態様において、Ｑは飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−８アルキル鎖若しくはＣ１−６アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、−Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている。あるいは、本態様において、該アルキル鎖はＣ４アルキル若しくはＣ５アルキル基のようなＣ２−８アルキル若しくはＣ３−６アルキル基でありうる。
【００５７】
一態様において、アルキル鎖中の窒素原子はフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）のカルボニルに直接結合されており、かつ、付加的に例えば末端アミノ基でありうる。
【００５８】
一態様において、ＱはＣ１−６アルキルＮＨ２若しくはＮＨ２を表す。
【００５９】
一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ３若しくは−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２のような−ＮＨＣ１−６アルキルを表す。
【００６０】
一態様において、フラグメントＱは、飽和若しくは非飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素（例えば１、２、３若しくは４個の炭素、とりわけ１若しくは２個の炭素）が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により、例えば安定なＮ−アシル基ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑを提供するような様式で置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキルから選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基から独立に選択される０ないし３置換基を持つ。
【００６１】
一態様において、フラグメントＱは飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素（例えば１、２、３若しくは４個の炭素、とりわけ１若しくは２個の炭素）が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により、例えば安定なＮ−アシル基ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑを提供するような様式で置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を持つ。
【００６２】
一態様において、後者の鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基を持つ。
【００６３】
一態様において、ＱはＣ1-3アルキル−Ｖ−Ｒ4のようなＣ1-4アルキル−Ｖ−Ｒ4であり、ここで
ＶはＮＲV、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）pから選択されるヘテロ原子であり；
ＲVはＨ若しくはＣ1-3アルキルを表し；
Ｒ4はＨ若しくは−Ｃ1-3アルキルであり、およびｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基、例えば−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｎ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＣＨＮＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＣＨ3若しくは−（ＣＨ2）2ＯＣＨ3である。
【００６４】
一態様において、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ５）ｋのようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ５）ｋであり、ここで
Ｖは、Ｎ若しくはＮＨのようなＮ、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり
（Ｖは、ｋ＝２の場合にＮであるか、またはｋ＝１の場合にＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択することができ、とりわけＮＨ）；
ＺはＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから独立に選択され；
Ｒ５はＨ若しくは−Ｃ１−３アルキルであり；
ｋは整数１若しくは２（１のような）であり；および
ｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。適するＱは、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３、例えば、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３、若しくは−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ｋが２を表すＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋ、例えば−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋである。
【００６５】
一態様において、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−２アルキル−Ｚ−Ｃ１−２アルキル−Ｙ−Ｒ６、若しくはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３−アルキル−Ｚ−Ｃ２−３アルキル−Ｙ−Ｒ６であり、ここでＶ、ＺおよびＹは独立に、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ６はＨ若しくはメチルであり、ならびに
ｐは上で定義されたとおりであるが、
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。適しては、Ｑは、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、若しくは−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような−ＣＨ２Ｖ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００６６】
一態様において、Ｑは−ＮＲ７Ｒ８を表し、かつ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑは尿素を形成し、ここでＲ７およびＲ８は独立に、水素、またはＣ１−９飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状アルキル鎖を表し、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素がＯ、Ｎ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル若しくはＣ３−８シクロアルキル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を持つが、但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。
【００６７】
一態様において、Ｑは−ＮＲ７Ｒ８を表し、かつ、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑは尿素を形成し、ここでＲ７およびＲ８は独立に水素、またはＣ１−９飽和若しくは不飽和、分枝状若し
くは非分枝状アルキル鎖を表し、１、２若しくは３個のような１個若しくはそれ以上の炭素がＯ、Ｎ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されている。前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基若しくはヘテロシクリル基から独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基を持つが、但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。
【００６８】
この尿素の態様において、一下位態様において、Ｒ７は水素を表す。
【００６９】
尿素の例は、Ｒ７およびＲ８が双方とも水素でありかつＱが−ＮＨ２である、または例えばフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を提供するようにＱが−ＮＨＣＨ３若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２であるものを包含する。
【００７０】
アルキル鎖中にヘテロ原子を含有する尿素の例は、Ｑが−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３若しくは−Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２であるものを包含する。一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような−ＮＨＣ２−６アルキルＯＣ１−３アルキルを表す。
【００７１】
オキソ置換基を含有する尿素の例は、Ｑが−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−３アルキル−Ｘ１−Ｃ１−３アルキルであるものを包含し、ここでＸ１はＮ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、およびｐは上のとおり定義される。後者の例は、Ｑが−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であるものを包含する。従って、一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ２アルキルＯＣＨ３を表す。
【００７２】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＲＱ、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ若しくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３のような−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２若しくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３を表し、ここでＲＱはＯＨ若しくは−ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’は水素若しくはＣ１−３アルキルであり、およびＲ”は水素若しくはＣ１−３アルキルである。
【００７３】
一態様において、Ｑは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３のような−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルを表す。
【００７４】
さらなる尿素の一下位態様において、Ｑは−Ｎ−Ｒ９Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋ、例えば−ＮＲ９Ｃ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋを表し、ここで
ＶはＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ｋは整数１若しくは２であり；
ｐは整数０、１若しくは２であり、
Ｒ９はＨ、若しくはＣ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋのようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋを表し；および
Ｒ１０はＨ、若しくはＣ１−３アルキルのようなＣ１−３アルキルであるが；
但し、アルキル鎖の総長さが置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、かつ、生じる基Ｑが安定な基である。
【００７５】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つアリール基により前記鎖が置換されているような、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基から、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアルキルアミノならびにＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つアリール基により置換されている。一態様において、前記アリール基はフェニル、例えば置換フェニル若しくは未置換フェニルである。
【００７６】
一態様において、Ｑは−ＮＨフェニル若しくはＮＨベンジルのような−ＮＨＣ０−６アルキルフェニルを表す。
【００７７】
Ｑが置換ベンジルを含んでなるフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑの例は、例えばメトキシ置換基がパラ位のようなオルト、メタ若しくはパラ位にある、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）のような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）を包含する。
【００７８】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは非飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つヘテロアリール基により前記鎖が置換されているような、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基（例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基）を持つヘテロアリール基により置換されている。一態様において、前記ヘテロアリール基は、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、１，２，３若しくは１，２，４トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ならびにとりわけピリジンおよびピリミジン、具体的にはピリジンから選択される。
【００７９】
一態様において、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロアリール、例えば−ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリル、若しくは−ＮＨＣＨ２イソキサゾール（ＣＨ３）のようなイソキサゾールが場合によっては置換されている−ＮＨＣＨ２イソキサゾールを表す。
【００８０】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール基若しくは窒素および酸素含有ヘテロアリール、より具体的には、とりわけピリジニルが炭素により結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピリジニル、例えばピリジン−４−イル、若しくはとりわけイミダゾリルが窒素により結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２イミダゾ
リルを表す。
【００８１】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは非飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基を持つヘテロシクリル基により前記鎖が置換されているような、飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで最低１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノおよびＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される０ないし３置換基（例えば１若しくは２個のような１、２若しくは３置換基）を持つヘテロシクリル基により置換されている。
【００８２】
一態様において、前記ヘテロシクリルは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサン、とりわけピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンのような、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１個若しくはそれ以上（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個）のヘテロ原子を含んでなる５若しくは６員の飽和若しくは部分的に不飽和の環系、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、ピロリジンおよびオキソイミダゾリジンから選択される。
【００８３】
複素環基は、Ｑのアルキル鎖若しくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに炭素若しくは窒素、とりわけ窒素原子により結合しうる。
【００８４】
一態様において、Ｑは−Ｃ０−３アルキル複素環（例えば−Ｃ０−１アルキル複素環）であり、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノならびにＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。
【００８５】
一態様において、Ｑは−Ｃ０アルキル複素環、例えば、２−オキソイミダゾリジニル基のような、テトラヒドロピラニル若しくはピロリジニル若しくはモルホリニル若しくはピペラジニル若しくはオキソイミダゾリニル基である。
【００８６】
Ｑが−Ｃ０アルキル複素環である一態様において、該複素環は炭素により結合されており、そして、例えば、Ｃ−結合テトラヒドロピラン若しくはＣ−結合ピペリジン若しくはＣ−結合モルホリン若しくはＣ−結合ピペラジンである。
【００８７】
Ｑが−Ｃ０アルキル複素環である一態様において、１個若しくはそれ以上のＮ原子を含有する複素環基はＮにより結合されている。本態様は、尿素の窒素の１個が複素環内に埋め込まれている尿素を提供する。本態様の例は、限定されるものでないがＮ−結合モルホリン若しくはＮ−結合ピペリジン若しくはＮ−結合ピペラジンを挙げることができ、前記Ｎ−結合ピペリジニル基は、場合によっては（Ｎ−メチル基若しくはＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基のような）付加的なＣ−若しくはＮ−置換基を持つ。一態様において、Ｑはピペリジニル、とりわけ４−ヒドロキシピペリジニル、若しくは４−メチルピエラジニルのよ
うなピペラジニルのような、窒素により結合されているヘテロシクリルである。
【００８８】
一態様において、Ｑは、ヘテロシクリル基、例えば、メチル、とりわけ４−メチルにより場合によっては置換されているモルホリニル若しくはピペラジニル、またはピペリジニルのような、とりわけＮにより結合されている窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
【００８９】
一態様において、Ｑは、１置換基（例えばメチルのようなＣ１−６アルキル置換基若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ置換基）を場合によっては持つ−Ｃ１アルキル複素環、例えばテトラヒドロピラニルメチルまたはＣ−若しくはＮ−結合ピペラジニルメチルである。付加的な例は、Ｃ−若しくはＮ結合ピロリジニルメチル、または（２−オキソイミダゾリジニルメチルのような）Ｃ−若しくはＮ−結合オキソイミダゾリニルメチルを包含し、前記複素環は（Ｎ−メチル若しくはＮ−ＳＯ２ＣＨ３のような）１置換基を場合によっては持つ。
【００９０】
一態様において、Ｑは、環が炭素により結合されているような−ＮＨヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された置換基の関連する一覧から選択される０ないし３置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルを持つ）、例えば２−ピペリジニル若しくは３−ピペリジニル若しくは４−ピペリジニル、とりわけ１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたは１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イルを表す。
【００９１】
一態様において、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）３モルホリン若しくは−ＮＨ（ＣＨ２）４モルホリンのような窒素により結合されたものを表す。
【００９２】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上に列挙された置換基の関連する一覧から選択される０ないし３置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルを持つ）、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニル、若しくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルのような−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピペラジニルのような窒素により結合されたものを表す。
【００９３】
一態様において、Ｑは、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけモルホリニルが窒素により結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニルのような窒素含有ヘテロシクリル基、または窒素および／若しくは酸素含有ヘテロシクリルを表す。
【００９４】
一態様において、Ｑは、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３モルホリン若しくは−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４モルホリンのような窒素により結合された窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
【００９５】
一態様において、Ｑは、ＧがＮＨ、Ｏ若しくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子である−Ｃ１−３アルキル−Ｇ−Ｃ１−３アルキル複素環であって、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、とりわけ１若しくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、１若しくは２若しくは３個の基ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノのような、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノならびにＣ１−４モノ若しくはジアシルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。適しては、Ｑは、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２複素環、例えば−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２テトラヒドロピラニル；または、ヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されている−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２モルホリニル；または、ヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合されかつ場合によってはさらなるＣ−若しくはＮ−置換基（例えば、メチルのようなＣ１−６アルキル置換基若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ置換基）を持つＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピペラジニル；または、ヘテロシクリルが窒素若しくは炭素により結合される、例えば窒素により結合される−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピロリジニル；または、例えばＮにより結合されかつ場合によっては付加的なＣ−若しくはＮ−置換基（Ｎ−メチル若しくはＮ−ＳＯ２ＣＨ３のような）を持つ−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２オキソイミダゾリニル（２−オキソイミダゾリジニルのような）であり、ならびにここでＧはＯ若しくはＮＨである。
【００９６】
一態様において、ＧはＯである。
【００９７】
一態様において、ＧはＮＨである。
【００９８】
一態様において、Ｑは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和Ｃ１−１０アルキル鎖であり、前記鎖はＣ３−８カルボシクリル基により置換されており、また、前記アルキル鎖はオキソおよびハロゲンから選択される１個若しくはそれ以上（例えば１若しくは２個）の基により場合によっては置換されている。一態様において、前記Ｃ３−８カルボシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル若しくはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個の基）を持つ。
【００９９】
一態様において、Ｑは、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨシクロペンチル若しくは−ＮＨシクロヘキシルのような−ＮＨＣ３−６シクロアルキルを表す。
【０１００】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、最低１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、また、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる関連する置換基を持つ。
【０１０１】
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０２】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のヒドロキシル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義さ
れた置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０３】
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のヒドロキシル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０４】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ１−４モノおよび／若しくはジアシルアミノ置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０５】
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のＣ１−４モノおよび／若しくはジアシルアミノ置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０６】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０７】
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０８】
一態様において、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０９】
一態様において、Ｃ５−６複素環は最低１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、かつ、場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する置換基から独立に選択される１若しくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１１０】
一態様において、Ｑは、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、１個のヒドロキシル置換基を持つピペリジニルのようなピペリジニル、１個のメチル置換基を持つピペラジニルのようなピペラジニル、若しくは１個のジメチルアミノ置換基を持つピロリジニルのようなピロリジニルを表す。該環は窒素のようなヘテロ原子により結合されうる。あるいは、該環は炭素により結合されうる。置換基は、例えば、該環が該分子の残部に結合される原子に関してパラでありうる。
【０１１１】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントはいかなる任意の置換基も持たない。
【０１１２】
一態様において、アルキル鎖は飽和である。
【０１１３】
一態様において、アルキル鎖は非分枝状である。
【０１１４】
一態様において、Ｑのアルキル鎖フラグメントは１、２若しくは３個、例えば１若しくは２個、具体的には１個の任意の置換基を持つ。
【０１１５】
ヘテロ原子が技術的に適切なように一級、二級若しくは三級炭素すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ−基を置換しうることが当業者に明らかであろう。
【０１１６】
一態様において、ｐは０若しくは２である。
【０１１７】
一態様において、ｐは１である。
【０１１８】
一態様において、本開示の化合物は、フラグメントＱが
−ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、具体的には−ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３若しくは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；または
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
であるものを包含する。
【０１１９】
一態様において、本開示の化合物は、式（Ｉ）中のフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが：
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキルのような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−９アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；若しくは
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
により表されるものを包含する。
【０１２０】
一態様において、本開示の化合物は、式（Ｉ）中のフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ０−８アルキルヘテロシクリルが
−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロピラニル）：
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジニル）、とりわけ−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）−（オキソイミダゾリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（メチルピペラジニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（モルホリニル）；および
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）若しくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（３−モルホリニル）のような−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（モルホリニル）
により表されるものを包含する。
【０１２１】
フラグメントＱの一態様において、最低１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択されるリンカーである。これらのフラグメントは、場合によっては、上でフラグメントＱについて定義されたところのアリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基のような、アリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキル基中で終端しうる。
【０１２２】
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物：
【０１２３】
【化２】
0005670912.tif 000003
【０１２４】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
【０１２５】
式（ＩＡ）の化合物の一態様において、置換基−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑは２若しくは３位にある。
【０１２６】
さらなる一態様において、本開示は、式（ＩＢ）の化合物：
【０１２７】
【化３】
0005670912.tif 000004
【０１２８】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
【０１２９】
なお別の態様において、本開示は、式（ＩＣ）の化合物：
【０１３０】
【化４】
0005670912.tif 000005
【０１３１】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＬおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに、ｐは０、１若しくは２、とりわけ０若しくは２であり、ならびにｘは１から６までの整数（２、３、４および５を包含する）であり、ならびにｙは０若しくは１から５までの整数（２、３および４を包含する）であるが、但し、ｘ＋ｙは１ないし６のような１から８までの整数であり、例えばｘは１でありかつｙは１である、
に関する。
【０１３２】
一態様において、本開示は、式（ＩＤ）の化合物：
【０１３３】
【化５】
0005670912.tif 000006
【０１３４】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＬおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、
ｘは１から６までの整数（２、３、４および５を包含する）であり、ならびにｙは０若しくは１から５までの整数（２、３および４を包含する）であるが、但し、ｘ＋ｙは１から６までの整数であり、例えばｘは１でありかつｙは０である、
に関する。
【０１３５】
式（ＩＤ）の化合物の一態様において、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｙＣＨ３により表されるフラグメントは、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、具体的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３６】
一態様において、本開示は、式（ＩＥ）の化合物：
【０１３７】
【化６】
0005670912.tif 000007
【０１３８】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は上で定義されたとおりである、
に関する。
【０１３９】
一態様において、本開示は、式（ＩＦ）の化合物：
【０１４０】
【化７】
0005670912.tif 000008
【０１４１】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＬおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびにＸ２はＯ、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３若しくはＮＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す、
に関する。
【０１４２】
一局面において、式（ＩＧ）の化合物：
【０１４３】
【化８】
0005670912.tif 000009
【０１４４】
［ここでＲ１はヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨ、若しくはヒドロキシル基により場合によっては置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；Ａｒはナフチル若しくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基により場合によっては置換されていてよく：
Ｘは、最低１個の窒素原子を含有しかつＯ、ＳおよびＮから選択される１若しくは２個のさらなるヘテロ原子を場合によっては包含する５若しくは６員ヘテロアリール基であり；Ｑは
ａ）飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−１０アルキル鎖であって、ここで最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、前記鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基若しくはＣ３−８シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の基（例えば１、２若しくは３個）により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０ないし３置換基を持つが、
但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合されている原子は酸素若しくはイオウ原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキルＣ５−６複素環または、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば、１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノ若しくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されており
から選択され；ならびに
ｐは０、１若しくは２である］
あるいは、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
【０１４５】
一態様において、本開示は式（ＩＨ）の化合物：
【０１４６】
【化９】
0005670912.tif 000010
【０１４７】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
【０１４８】
さらなる一態様において、本開示は式（ＩＪ）の化合物：
【０１４９】
【化１０】
0005670912.tif 000011
【０１５０】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｒ３およびＱは上で定義されたとおりである、
に関する。
【０１５１】
なお別の態様において、本開示は式（ＩＫ）の化合物：
【０１５２】
【化１１】
0005670912.tif 000012
【０１５３】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに
Ｚは、最低１個の炭素（例えば１、２若しくは３個の炭素、適しては１若しくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和若しくは不飽和、分枝状若しくは非分枝状Ｃ１−９アルキル鎖、または
Ｃ０−７アルキルＣ５−６複素環であって、前記ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
を表す、
に関する。
【０１５４】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−ＯＣＨ３若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１５５】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１５６】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−ＮＲＡＲＢであり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、例えばＺが−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表すような水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６アルコキシから独立に選択される。
【０１５７】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚはｎが０若しくは２のような０、１若しくは２である−Ｓ（Ｏ）ｑＣＨ３である。
【０１５８】
式（ＩＫ）の一態様において、Ｚは−Ｃ５−６複素環を表し、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノ、例えば
モルホリニル（とりわけ窒素により結合される）または
テトラヒドロピラニル、または
−ＣＨ３若しくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３により第二の窒素上で場合によっては置換されているピペラジニル（とりわけ窒素により結合される）
から独立に選択される１、２若しくは３個の基により場合によっては置換されている。
【０１５９】
一態様において、本開示は式（ＩＬ）の化合物：
【０１６０】
【化１２】
0005670912.tif 000013
【０１６１】
ここでＲ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに
Ｒ７’およびＲ８’は水素、Ｃ１−６アルキルを独立に表すか、または
Ｒ７’およびＲ８’は、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなる１個のヘテロ原子を場合によっては含んでなる５若しくは６員複素環を表し、前記複素環は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
に関する。
【０１６２】
式（ＩＬ）の化合物の一態様において、基−ＮＲ７’Ｒ８’は−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３若しくはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
【０１６３】
式（ＩＬ）の化合物の一態様において、−ＮＲ７’Ｒ８’はモルホリニル若しくはピペ
ラジニルを表す。
【０１６４】
代替の一態様において、本開示は、式（ＩＭ）の化合物：
【０１６５】
【化１３】
0005670912.tif 000014
【０１６６】
ここでＲ１、Ｒ２、ＡｒおよびＲ３は上で定義されたとおりであり、ならびに
ＨｅｔはＣ５−６複素環を表し、前記ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される最低１個のヘテロ原子（例えば１、２若しくは３個、適しては１若しくは２個、とりわけ１個のヘテロ原子）を含んでなり、かつ、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノから独立に選択される１若しくは２若しくは３個の基により場合によっては置換されている、
に関する。
【０１６７】
式（ＩＭ）の化合物の一態様において、Ｈｅｔはモルホリニル若しくはテトラヒドロピラニルである。
【０１６８】
一態様において、該化合物はＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドでない。
【０１６９】
一態様において、該化合物は：
メチル（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２
−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
ル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルスルホニル）アセトアミド；
２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド、
若しくはそれらの全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【０１７０】
一態様において、本開示の化合物は：
メチル（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド；
実施例６：Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２
−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルスルホニル）アセトアミド；
２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
ル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジューテロ−４−（トリジューテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−
２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン
−１−イル）尿素；
２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸エチル；
４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−アセチル４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イミダゾル−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル尿素；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−
ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチルモルホリン；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
１−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）−４−メチルピペラジン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）尿素；
（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−
カルボキサミド；
３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）尿素；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸
若しくは、その全部の立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩
である。
【０１７１】
化合物（Ｉ）の塩の例は、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような無機酸の酸付加塩、ならびにメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩を挙げることができる全部の製薬学的に許容できる塩を包含する。
【０１７２】
本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例は水和物を包含する。
【０１７３】
本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
【０１７４】
本明細書に記述される化合物は１個若しくはそれ以上のキラル中心を包含することができ、そして本開示はそれから生じるラセミ混合物、双方の鏡像異性体（例えばそれぞれ他の鏡像異性体を実質的に含まない）および全部の立体異性体を包含するように広がる。一態様において、１種の鏡像異性体が、対応する鏡像異性体を実質的に含まない実質的に精製された形態で存在する。
【０１７５】
本開示は、定義される本明細書の化合物の全部の多形の形態にもまた及ぶ。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１７７】
【化１４】
0005670912.tif 000015
【０１７８】
ここでＡｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、
Ｑは−ＮＨＲ*（ここでＲ*はＱフラグメントの残部である）でない、
を、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【０１７９】
【化１５】
0005670912.tif 000016
【０１８０】
ここでＬＧ１は脱離基、例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることを含んでなる方法により製造し得る。
【０１８１】
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＱがＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ*である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【０１８２】
【化１６】
0005670912.tif 000017
【０１８３】
と反応させることにより製造し得る。
【０１８４】
該反応は、適しては塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で実施する。該反応は、適しては非プロトン性溶媒若しくは溶媒混合物、例えばＤＣＭおよびＤＭＦ中で実施する。
【０１８５】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【０１８６】
【化１７】
0005670912.tif 000018
【０１８７】
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
を、式（ＶＩ）の化合物：
【０１８８】
【化１８】
0005670912.tif 000019
【０１８９】
ここでＬＧ２およびＬＧ３はそれぞれ独立に脱離基を表す（例えばＬＧ２およびＬＧ３双方がイミダゾリルを表す）
と反応させること、次いで式（Ｖ）の化合物：
【０１９０】
【化１９】
0005670912.tif 000020
【０１９１】
ここでＡｒ、Ｌ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義される、
との反応により製造し得る。
【０１９２】
該反応は、適しては、化学的に感受性の基について適切な保護基および塩基例えばＤＩＰＥＡを使用して非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で実施する。
【０１９３】
具体的には、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【０１９４】
【化２０】
0005670912.tif 000021
【０１９５】
ここでＲ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上で定義されるとおりである、
を、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造し得る。
【０１９６】
該反応は、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中、ＤＩＰＥＡのような立体障害の塩基の存在下で実施しうる。
【０１９７】
Ｒ２がヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物は、（ヒドラジニルフェニル）アルカン酸を例えばＲ１Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮのようなアルカノイルアセトニトリルと反応させることにより製造しうる。該カップリングは、エタノールのようなアルコール溶媒およびＨＣｌのような無機酸の存在下で遂げることができ、次いでＴＨＦのような溶媒中で水酸
化リチウムで処理する。ヒドロキシアルキルを含んでなる置換基Ｒ２は、適する溶媒例えばＴＨＦ中でボランを使用する還元により暴露されて、Ｒ２が水酸化アルキルである式（ＩＶ）の化合物を提供しうる。該ヒドロキシルをその後、例えばシリルエーテルとして保護することができ、そして（ＩＶ）は本節の別の場所に記述される経路の１つを完遂して、Ｒ２が保護されたヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）の化合物を生成しうる。該ヒドロキシルは例えばフッ化テトラブチルアンモニウムでのシリル基の切断により暴露し得る。
【０１９８】
Ｒ１が水酸化アルキル種である式（Ｉ）の化合物は、すぐ上に記述されたものに類似の条件を使用して、保護されたベンジルオキシアルカノイルアセトニトリルアリールヒドラジンを反応させることにより製造しうる。
【０１９９】
式（ＩＶａ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下に式（ＩＶ）の化合物をホスゲンまたはジホスゲン若しくはトリホスゲンのようなホスゲン同等物と反応させることにより製造し得る。式（ＩＶａ）の化合物は一般に反応性中間体であり、そして単離しかつその後の変換で直接使用しうるか、若しくはその場で生成させかつ単離を伴わずに使用する一過性中間体でありうることが、当業者により理解されるであろう。
【０２００】
より具体的には、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：
【０２０１】
【化２１】
0005670912.tif 000022
【０２０２】
ここでＬＧ２は上で定義されたとおりである
を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造しうる。
【０２０３】
該反応は、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中でＤＩＰＥＡのような立体障害の塩基の存在下に実施しうる。
【０２０４】
（ＩＶｂ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をＤＩＰＥＡのような塩基の存在下に式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより製造し得る。式（ＩＶｂ）の化合物は単離されない一過性中間体を包含する中間体でありうることが当業者により理解されるであろう。
【０２０５】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０２０６】
【化２２】
0005670912.tif 000023
【０２０７】
ここでＡｒ、Ｌ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである、
の還元により、例えば炭素上に支持される白金のような触媒の存在下の水素化により製造しうる。
【０２０８】
該反応は、適しては極性のプロトン性溶媒若しくは溶媒の混合物（例えばメタノールおよび酢酸）中で実施する。
【０２０９】
あるいは、ＬがＯである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）の化合物：
【０２１０】
【化２３】
0005670912.tif 000024
【０２１１】
ここでＰ１、Ｐ２およびＰ３は保護基でありかつＲ３’は保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３のようなアセチル、若しくは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところのＲ３である、
を脱保護することにより製造しうる。
【０２１２】
Ｌが上で定義されたところの−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ若しくは（ＣＨ２）ｎＯＲｂを表し、ここでｎが０でありかつリンカーＬが最低１個の−ＣＨ２−を含有する式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）若しくは（ＶＩＩＩｂ）の化合物：
【０２１３】
【化２４】
0005670912.tif 000025
【０２１４】
またはそれらの類似物、ならびに、ここでｍ、ＸおよびＲｂが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりでありかつＲ３’が保護基若しくは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところのＲ３である、
の、式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物：
【０２１５】
【化２５】
0005670912.tif 000026
【０２１６】
ここで化合物（ＩＸ）および（Ｘ）は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたところの任意の置換基を持っていてもよい、
との反応により製造しうる。
【０２１７】
該反応は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下のようなミツノブ条件下で実施しうる。該反応は、適しては極性の非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、とりわけ無水テトラヒドロフラン）中で実施する。
【０２１８】
代替の一方法において、Ａｒ、ＬおよびＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｖ）のある種の化合物は、式（ＸＩ）の化合物：
【０２１９】
【化２６】
0005670912.tif 000027
【０２２０】
若しくはカルバメートのようなその保護された誘導体［ここでＡｒ、ＬおよびＸは上で定義されたとおりでありかつＬＧ４はクロロのような脱離基である（とりわけＬが０を表す場合）］
を、アミド化試薬、例えばカルバメート（ＸＩＩ）：
【０２２１】
【化２７】
0005670912.tif 000028
【０２２２】
ここでＰ３およびＲ３は上で定義されるとおりである、
と、ＴＨＦのような無水不活性溶媒および適するパラジウム触媒の存在下、例えば窒素雰囲気下で反応させること、次いで例えばジクロロメタンおよびＴＦＡを使用する元のおよび新たに導入されたの双方の保護されたアミンの脱保護により製造しうる。
【０２２３】
一態様において、化合物式（ＸＩＩ）は
【０２２４】
【化２８】
0005670912.tif 000029
【０２２５】
である。
【０２２６】
ＬがＯによりＸに結合されており、例えばＬが上で定義されたところの−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ若しくはＲａＯ（ＣＨ２）ｍを表し、ｍが０である式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０２２７】
【化２９】
0005670912.tif 000030
【０２２８】
若しくはその保護された誘導体［例えばここで遊離アミンがカルバメートとして保護されており、Ａｒが上で定義されたとおりでありかつＬ*およびＯＨが一緒になってＬを表す（とりわけＬ*がアルキレン若しくは結合を表す）］
を、式（ＸＩＶ）の化合物：
【０２２９】
【化３０】
0005670912.tif 000031
【０２３０】
ここでＸは上で定義されたとおりであり、また、ＬＧ４はクロロのような脱離基を表しかつＬＧ５はフルオロのような脱離基を表す、
と反応させることにより製造しうる。
【０２３１】
該反応はＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で実施しうる。
【０２３２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物：
【０２３３】
【化３１】
0005670912.tif 000032
【０２３４】
ここで遊離アミンは例えばカルバメートとして適して保護されており、また、Ａｒは上で定義されたとおりであり、およびＬは上で定義されたところの−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍを表し、ｎが２でありかつｍが０である、
から、９−ＢＢＮのような試薬でのヒドロホウ素化反応、次いで水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で過酸化水素を使用する酸化により製造しうる。
【０２３５】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）［ここでＡｒは上で定義されたとおりでありかつ遊離アミンが例えばカルバメートとして適して保護されている］の化合物を介して式（ＸＶＩ）の化合物から２段階の変換で製造しうる。
【０２３６】
【化３２】
0005670912.tif 000033
【０２３７】
ＴＨＦのような不活性溶媒中ｎ−ブチルリチウムのような塩基での式（ＸＶＩ）の化合物の処理、次いでＤＭＦの添加は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下に臭化メチルトリフェニルホスホニウムから生成されるイリドのようなその場で生成されるウィティッヒ試薬との反応によるようなオレフィン化段階により、式（ＸＶ）の化合物に転化しうる。一般に、該反応は、不活性溶媒例えばＴＨＦ中および−７８℃のような低温で窒素のような不活性雰囲気下に実施することができる。
【０２３８】
Ｑが−ＣＨ２Ｖ’により−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）に結合され、Ｖ’がＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物：
【０２３９】
【化３３】
0005670912.tif 000034
【０２４０】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、Ｘ、ＮＲ３が式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、かつ、ＬＧ６が脱離基例えばクロロのようなハロゲンを表す、
での、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０２４１】
【化３４】
0005670912.tif 000035
【０２４２】
ここでＨは水素を表し、Ｖ’はＮ、ＮＨ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を表し、およびｑはＱの残余部分を表す（すなわち−ＣＨ２Ｖ’−ｑ＝Ｑ）、
との求核置換反応から構成される方法により製造し得る。
【０２４３】
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
【０２４４】
式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物：
【０２４５】
【化３５】
0005670912.tif 000036
【０２４６】
ここでＬＧ６は式（ＩＩａ）の化合物について上で定義されており、かつ、ＬＧ７は脱離基例えばクロロのようなハロゲンである、
と反応させることにより製造しうる。
【０２４７】
該反応は、例えば、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
【０２４８】
ＱがＮＨ−（ＣＨ２）ｄ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８である式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣのようなカップリング試薬を使用する、（ＩＩｂ）：
【０２４９】
【化３６】
0005670912.tif 000037
【０２５０】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、Ｌ、ＸおよびＲ３  ９は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、また、ｄは整数１ないし５（１ないし４のような）である、
とアミンＲｄＮＨ２（ここでＲｄはＱのフラグメントである）の間のアミドカップリングから構成される方法により製造し得る。
【０２５１】
式（ＩＩｂ）の化合物は、ＱがＮ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｅｔである式（ＩＩＩｂ）のイソシアネートとの化合物（ＩＩ）の反応、次いで例えばＴＨＦ中水性水酸化リチウムを使用する生じるエチルエステル生成物の加水分解により合成し得る。
【０２５２】
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
【０２５３】
ＱがＮＲ７Ｒ８である式（Ｉ）の化合物は、アミンＲ７Ｒ８ＮＨと式（ＩＩｃ）の化合物：
【０２５４】
【化３７】
0005670912.tif 000038
【０２５５】
ここでＲ１、Ｒ２、Ａｒ、ＸおよびＲ３は式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、かつ、ＬＧ２は２−イソプロペニルオキシのような脱離基である、
の間の反応から構成される方法により製造し得る。
【０２５６】
式（ＩＩｃ）の化合物は、ＤＩＰＥＡのような立体障害の塩基の存在下のクロロギ酸イソプロペニルのような式（ＶＩ）の化合物との化合物（ＩＩ）の反応により合成し得る。
【０２５７】
該反応は、不活性溶媒例えばジクロロメタン中で、立体障害の塩基例えばＤＩＰＥＡの存在下に実施しうる。
【０２５８】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジンでありかつＱがアミドにより結合されている式（Ｉ）の化合物の製造経路を要約するスキームをスキーム１に提供する。すなわち
【０２５９】
【化３８】
0005670912.tif 000039
【０２６０】
類似の方法を使用して、Ａｒがフェニルを表しかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０２６１】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルでありかつＱがグリシンアミド誘導体である式（Ｉ）の化合物の製造経路を要約するスキームをスキーム２に提供する。すなわち
【０２６２】
【化３９】
0005670912.tif 000040
【０２６３】
類似の方法を使用して、ＡｒがフェニルでありかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０２６４】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルでありかつＱがＮ−アシルグリシンアミド誘導体である式（Ｉ）の化合物の製造経路を要約するスキームをスキーム３に提供する。すなわち
【０２６５】
【化４０】
0005670912.tif 000041
【０２６６】
ここでＰは保護基であり、かつ、ＬＧは脱離基であり、そしてＲＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２がＱである。
【０２６７】
類似の方法を使用して、ＡｒがフェニルでありかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０２６８】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルでありかつＱがＮＨＣ（Ｏ）と一緒になって尿素を形成する式（Ｉ）の化合物の製造経路を要約するスキームをスキーム４に提供する。すなわち
【０２６９】
【化４１】
0005670912.tif 000042
【０２７０】
ここでＮ、ＲおよびＲ’は一緒になってＱを表す。
【０２７１】
類似の方法を使用して、ＡｒがフェニルでありかつＸが式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物を製造しうる。
【０２７２】
ＡｒがナフチルでありかつＸがピリジニルでありかつＱがＮＨＣ（Ｏ）と一緒になって尿素を形成する式（Ｉ）の化合物の製造経路を要約するスキームをスキーム５に提供する。すなわち
【０２７３】
【化４２】
0005670912.tif 000043
【０２７４】
ここでＮ、ＲおよびＲ’は一緒になってＱを表す。
【０２７５】
上のスキーム１ないし５に従った中間体Ａの製造法を要約するスキームをスキーム６に示す。すなわち
【０２７６】
【化４３】
0005670912.tif 000044
【０２７７】
中間体ＢおよびＣの製造法を示すスキームをスキーム７に下に示す。すなわち
【０２７８】
【化４４】
0005670912.tif 000045
【０２７９】
Ｌがその中でＯを表さない中間体ＤおよびＥの化合物製造法を示すスキームを下のスキーム８に示す。すなわち
【０２８０】
【化４５】
0005670912.tif 000046
【０２８１】
Ｌがその中でＯを表す中間体ＤおよびＥの化合物製造法を示すスキームを下のスキーム９に示す。すなわち
【０２８２】
【化４６】
0005670912.tif 000047
【０２８３】
ＸＮＲ３（ＣＯ）ＱがＮ−アシル−２−アミノピリミジニル若しくはＮ−アシル−４−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム１０に要約されるとおり製造しうる。すなわち
【０２８４】
【化４７】
0005670912.tif 000048
【０２８５】
ここで各Ｘ’およびＹ’は独立にＣＨ若しくはＮを表す。
【０２８６】
Ａｒがナフチルを表しかつＸＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＱがＮ−アシル−２−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム１１に要約されるとおり製造しうる。すなわち
【０２８７】
【化４８】
0005670912.tif 000049
【０２８８】
ここでＸ’およびＹ’は独立にＣＨ若しくはＮを表す。
【０２８９】
ＸＮＨＲ３が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表しかつＮＲ３（ＣＯ）Ｑが尿素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１２に下に要約されるとおり製造しうる。すなわち
【０２９０】
【化４９】
0005670912.tif 000050
【０２９１】
ここでＸ’およびＹ’は独立にＣＨ若しくはＮを表す。
【０２９２】
下のスキーム１３は、ＡｒがナフチルでありかつＸＮＨＲ３が２−アミノピリミジニル若しくは４−アミノピリミジニルを表す式（Ｉ）の付加的な化合物の製造法を要約する。すなわち
【０２９３】
【化５０】
0005670912.tif 000051
【０２９４】
４−アミノピリミジンの製造のためのスキーム１３の使用のためのＬがＯである出発原料は、下のスキーム１４：
【０２９５】
【化５１】
0005670912.tif 000052
【０２９６】
に要約されるとおり、若しくはスキーム１５：
【０２９７】
【化５２】
0005670912.tif 000053
【０２９８】
に示されるとおり製造しうる。
【０２９９】
ピリミジンを含有しかつＬがＯでないスキーム１３の出発原料は、スキーム８で上に示されたものに類似により製造し得る。
【０３００】
中間体Ｍ*、とりわけＸＮＨＲ３が２−アミノピリミジニルでありかつＬがＯである中
間体Ｎの定義内のある種の化合物は、スキーム１６に示されるとおり製造しうる。すなわち
【０３０１】
【化５３】
0005670912.tif 000054
【０３０２】
ＱがＮＲＲ’である中間体Ｋは下のスキーム１７に要約されるとおり製造しうる。すなわち
【０３０３】
【化５４】
0005670912.tif 000055
【０３０４】
ここでＸ’、Ｙ’、Ｌ、ＲおよびＲ’のそれぞれは上で定義されている。
【０３０５】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩ）および（ＸＩＸ）ならびにスキーム中で具体的に説明されるある種の他の化合物は、商業的に入手可能であるか若しくは既知であるか、または新規であるかのいずれかであり、かつ、引用される手順を使用して得たか、若しくは慣習的方法により容易に製造し得るかのいずれかである。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６、第ＷＯ００／０４３３８４号明細書、第ＷＯ２００７／０８７４４８号明細書、および第ＷＯ２００７／０８９５１２号明細書を参照されたい。
【０３０６】
該方法が効率的であることを確実にするために、上述された反応の１種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するための保護基を必要としうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより刊行；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。
【０３０７】
新規中間体は本発明の一局面として特許請求される。
【０３０８】
一局面において、該化合物は治療、例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息において有用である。
【０３０９】
今日までに開発された化合物は典型的に経口投与を意図している。この戦略は、適切な薬物動態プロファイルによりそれらの作用持続時間を達成する化合物を最適化することを必要とする。これは、臨床上の利益を提供するために投与の後および間に確立かつ維持される十分な薬物濃度が存在することを確実にする。このアプローチの必然的な結果は、全部の身体組織、とりわけ肝および消化管が、処置されている疾患によりそれらが悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的有効濃度に曝露されることがありそうであることである。
【０３１０】
代替の一戦略は、炎症を起こした器官に該薬物を直接投与する処置アプローチ（局所療法）を設計することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）で広範囲に利用されている。
【０３１１】
局所療法において、有効性は、（ｉ）該薬物が長期の作用持続期間を有しかつ適切な器官に保持されて全身毒性の危険性を最小限にすることを確実にすること、若しくは（ｉｉ）有効成分の所望の効果を持続するために利用可能である該薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を製造することのいずれかにより達成し得る。アプローチ（ｉ）は抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。これは、ＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、かつ、その標的受容体に対する例外的高親和性を有して非常に遅いオフ速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）および必然的な長期の作用持続期間をもたらす。
【０３１２】
本開示の一局面により、例えば肺に局所投与されるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての製剤の化合物の使用が提供される。
【０３１３】
本開示の一局面において、本明細書の化合物は、とりわけＣＯＰＤの処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。
【０３１４】
従って、一局面であり、吸入すなわち肺への局所投与によるＣＯＰＤおよび／若しくは喘息、とりわけＣＯＰＤ若しくは重症の喘息の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。有利には、肺への投与は、患者に対する副作用を最小限にしつつ実現されるべき化合物の有益な効果を可能にする。
【０３１５】
一局面において、該化合物はＢＩＲＢ  ７９６より長い作用持続期間を有する。
【０３１６】
一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
【０３１７】
本明細書の化合物は関節リウマチの処置にもまた有用でありうる。
【０３１８】
さらに、本発明は、場合によっては１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体とともに本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０３１９】
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
【０３２０】
上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液若しくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内若しくは動脈周囲投与のため；とりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態で経口投与のため；とりわけ散剤、点鼻薬若しくはエアゾル剤の形態で局所例えば肺若しくは鼻内投与、および経皮投与のため；例えば頬側、舌下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために製造しうる。
【０３２１】
該組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、また、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）に記述されるところの製薬学的技術分野で公知の方法のいずれによっても製造しうる。非経口投与のための製剤は、滅菌水若しくは生理的食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレン
グリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレン（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）などを賦形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えば乳糖若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは定量スプレー剤の形態での使用のために水性若しくは油性溶液であってもよい。頬側投与のためには、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどを包含する。
【０３２２】
経口投与に適する組成物は１種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および／若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態であってよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪；レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油若しくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような慣習的な添加物を含有しうる。液体組成物は、単位剤形を提供するために例えばゼラチン中に被包化しうる。
【０３２３】
固体の経口剤形は、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を包含する。
【０３２４】
乾燥殻製剤は、典型的に、約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水から構成される。保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在しうる。液体充填物質は、ベヒクル、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。
【０３２５】
適しては、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、場合によっては１種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体とともに本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）若しくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適するエアゾル噴射剤中に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するＣＦＣ噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を包含する。適するＨＦＣ噴射剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を包含する。噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含みうる。エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する一用量が（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍにより供給されるところの）計量バルブによって送達される。
【０３２６】
肺への局所投与は、水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これはネブライザーによって投与しうる。肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０ミクロンの質量平均径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。該製剤は、典型的には、通常大きな粒子径例えば１００μｍ若しくはそれ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。例の乾燥粉末送達装置は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲを包含する。
【０３２７】
本開示の化合物は治療活性を有することを意図している。さらなる一局面において、本発明は医薬品としての使用のための本開示の化合物を提供する。
【０３２８】
本開示の化合物はまた、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する呼吸器障害の処置でも有用でありうる。
【０３２９】
本開示の化合物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性になった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作もまたしうる。
【０３３０】
本開示の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置されうるある種の状態の処置で有用であることもまた期待される。
【０３３１】
本開示の化合物は、関節リウマチ、膵炎、悪液質を包含するある種の他の状態の処置、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転位の阻害で有用であることもまた期待される。
【０３３２】
本開示の化合物は、例えばインフルエンザを包含する状態の処置における抗ウイルス薬として有用であると考えられる。とりわけ、本開示の化合物は、前記ウイルス感染の処置若しくは予防での使用に適することができ、また、とりわけ、ウイルス負荷量を低減かつ／若しくは感染後の症状を改善することが可能でありうる。
【０３３３】
従って、さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の処置における使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。
【０３３４】
さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。
【０３３５】
さらなる一局面において、本発明は、本開示の化合物若しくはその製薬学的組成物の有効量を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の処置方法を提供する。
【０３３６】
「処置」という語は予防的ならびに治療的処置を包含することを意図している。
【０３３７】
本開示の化合物は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分、例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分とともに投与してもまたよい。例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブ
タモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／若しくはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せを包含する。
【０３３８】
略語
ＡｃＯＨ                  氷酢酸
Ａｑ                      水性
Ａｃ                      アセチル
ＡＴＰ                    アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                  気管支肺胞洗浄液
９−ＢＢＮ                ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｒ                      ｂｒｏａｄ
ＢＳＡ                    ウシ血清アルブミン
ＣａｒＣａｒｔ（Ｒ）      触媒カートリッジ
ＣＤＩ                    １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ                  慢性閉塞性肺疾患
Ｄ                        二重項
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ            水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ．ＨＣｌ          １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド
（ＥＳ＋）                エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＦＣＳ                    ウシ胎児血清
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈｒ                      時間（１若しくは複数）
ＨＲＰ                    ワサビペルオキシダーゼ
ＪＮＫ                    ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＫＨＭＤＳ                カリウムヘキサメチルジシラザン
（Ｍ＋Ｈ）＋              プロトン化分子
ＭＡＰＫ                  マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＨｚ                    メガヘルツ
Ｍｉｎ                    分（１若しくは複数）
ＭＴＴ                    臭化３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ：                  質量電荷比
ＮＭＰ                    １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン）
ＮＭＲ                    核磁気共鳴（分光法）
ＰＢＳ                    リン酸緩衝生理的食塩水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３                  トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ（Ｒ）          ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ
）トリピロリジノホスホニウム
Ｑ                        四重項
ＲＴ                      室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ            逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｓ                        一重項
ＳＣＸ                    固体支持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ                    ドデシル硫酸ナトリウム
Ｔ                        三重項
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＭＢ                    ３．３’，５．５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                  腫瘍壊死因子α
キサントホス              ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル
キサンテン
【図面の簡単な説明】
【０３３９】
【図１】ＬＰＳ誘発性好中球蓄積試験におけるＢＡＬＦ中の生じる好中球数に対する実施例１の化合物の投与の前投与時間のプロットを示す。
【図２】ＬＰＳ誘発性好中球蓄積試験における好中球の生じる阻害％に対する実施例１の化合物の投与の前投与時間のプロットを示す。
【図３】たばこ煙に曝露されたマウスのＢＡＬ中の活性化マクロファージの数に対する実施例１の化合物の用量の影響を示す。
【図４】たばこ煙に曝露されたマウスのＢＡＬ中の好中球数に対する実施例１の化合物の用量の影響を示す。
【図５】卵アルブミンを投与した、卵アルブミンに感作しパラインフルエンザを接種したモルモットの肺機能に対する実施例１の化合物の影響を示す。
【実施例】
【０３４０】
本実施例の中間体に与えられる名称（ｌａｂｅｌ）は本記述の他の部で中間体に与えられる名称に依存しない。
【０３４１】
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか、若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。
【０３４２】
水素化は、述べられた条件下でＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅフローリアクターで実施した。
【０３４３】
有機溶液は硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。
【０３４４】
ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入しかつ使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、そして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しかつＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で洗浄することにより溶出した。
【０３４５】
カラムクロマトグラフィーは、示される量を使用して充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μＭ）カートリッジで実施した。
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、１０ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２８ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．５ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０ｍｉｎ；９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る；８．０〜１０．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。
【０３４６】
分析法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、７ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２．５ｍＬ／ｍｉｎ。勾配情報：０．０〜０．１ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍＬ／ｍｉｎに増加；５．６〜６．６ｍｉｎ：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．６〜６．７５ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ；６．７５〜６．９ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／ｍｉｎ：６．９〜７．０ｍｉｎ：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／ｍｉｎに減少。
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：
参照として残留非重水素化溶媒を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００ＭＨｚ
【０３４７】
中間体Ａ：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０３４８】
【化５５】
0005670912.tif 000056
【０３４９】
２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロナフトール（２）（５．１７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１０．７５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン−４−メタノール（１）（５．０９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（８．０７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を−１５℃で一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から摩砕し、濾過分離しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）からの第２の摩砕が表題化合物（３）（４．５４ｇ、５６％）を黄色固形物：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０３５０】
２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（４）
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３）（４．５０ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物を、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３溶液で溶出するＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して表題化合物（４）（３．８２ｇ、９４％）を紫色固形物：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０３５１】
中間体Ａ：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（４．１８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（第ＷＯ  ２００００４３３８４号明細書）（５．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に一滴ずつ４０ｍｉｎにわたり添加した。生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌し、その後２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（４）（３．８０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下に一滴ずつ添加した。該混合物を一夜攪拌しかつ揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を、ＤＣＭ中０ないし６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ）により精製して、表題化合物（中間体Ａ）を灰白色固形物（４．２７ｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋
）として生じた。
【実施例１】
【０３５２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０３５３】
【化５６】
0005670912.tif 000057
【０３５４】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１、１１ｍＬ）中の中間体Ａ（５２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メトキシアセチル（９２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後に、さらなるＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（９２μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして攪拌を１ｈｒ継続した。ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３の溶液（４０ｍＬ）の添加後に該混合物を１５ｍｉｎ攪拌しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ中０ないし６％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）により精製して、表題化合物（実施例１）を白色固形物（２８６ｍｇ、４９％）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２】
【０３５５】
メチル４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル尿素
【０３５６】
【化５７】
0005670912.tif 000058
【０３５７】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（１４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで７
２ｈｒ攪拌させた。ピリジンを真空下に除去し、そして残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）とともに摩砕した。濾過が表題化合物（実施例２）を灰白色粉末、（３６ｍｇ、４５％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７４（３Ｈ、ｄ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．５４−７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．３６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０３５８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【０３５９】
【化５８】
0005670912.tif 000059
【０３６０】
未希釈ＤＭＦ（２滴）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−２Ｈ−４−カルボン酸および塩化オキザリル（２１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液を真空中で蒸発させて無色油状物を生じ、これをＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に１滴ずつ添加した。攪拌を１８ｈｒ継続した。反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２０ｍＬ）中で３０ｍｉｎ攪拌し、真空中で蒸発させ、シリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例３）を淡黄褐色固形物（１８ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．５７−１．７２（４Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｍ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．２７−８．３３（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、１０．５０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例４】
【０３６１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド
【０３６２】
【化５９】
0005670912.tif 000060
【０３６３】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロピオン酸（５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる黄色溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した。攪拌を一夜継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２０ｍＬ）中で攪拌し、真空中で蒸発させ、シリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例４）を無色固形物（１８ｍｇ、３０％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｄ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．３０（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例５】
【０３６４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシプロパンアミド
【０３６５】
【化６０】
0005670912.tif 000061
【０３６６】
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メトキシプロピオン酸（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして生じる溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に０℃で一滴ずつ添加した。攪拌をさらなる４８ｈｒ継続した。該混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２０ｍＬ）に注ぎかつ１ｈｒ攪拌し、そして
真空中で蒸発させて黄色残渣を生じた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）が表題化合物（実施例５）を淡桃色固形物（３９ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｄ）、１．３０（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ）、４．０２（１Ｈ、ｑ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例６】
【０３６７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
【０３６８】
【化６１】
0005670912.tif 000062
【０３６９】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のメタンスルホニル酢酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および塩化オキザリル（２９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＤＭＦ（１滴）を添加し、そして反応混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該溶液を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１  ｖ／ｖ、１．１ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加し、そして攪拌を１８ｈｒ継続した。反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（２．０ｍＬ）とともに攪拌しかつ真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸでの捕捉および遊離にかけて表題化合物（実施例６）を淡黄色固形物（１１ｍｇ、１８％）：ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１７（３Ｈ、ｓ）、４．４４（２Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３９（１Ｈ、ｄｄ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．９８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例７】
【０３７０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
【０３７１】
【化６２】
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【０３７２】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１  ｖ／ｖ、１．１０ｍＬ）中の中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の塩化アセトキシアセチルの溶液（３９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そしてその後ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（３．０ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１８ｈｒ継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例７）を淡橙色固形物（２４ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｍ）８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例８】
【０３７３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
【０３７４】
【化６３】
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【０３７５】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（９５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。該反応混合物をその後ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加しかつ１８ｈｒ攪拌した。アンモニアの溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１ｍＬ）を添加し、そして混合物を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により２回精製して、１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）を灰白色固形物（３０ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６２０（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０３７６】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバミン酸エステル（６）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて表題化合物（実施例８）を淡褐色固形物（２０ｍｇ、８９％）：ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（６Ｈ、ｓ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３４（３Ｈ、重なるｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例９】
【０３７７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
【０３７８】
【化６４】
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【０３７９】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−メチル−Ｌ−アラニン（１１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（Ｒ）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を５５℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、そしてＲＴに冷却しかつ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生じる不純な生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、（Ｓ）−１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）を褐色固形物（２５ｍｇ、２３％）：ｍ／ｚ  ７０６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０３８０】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバミン酸エステル（７）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＭｅＯＨ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例９）を灰白色固形物（１３ｍｇ、５７％）：ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０（３Ｈ、ｄ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２０（１Ｈ、ｑ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄｄ）、８．３６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例１０】
【０３８１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド
【０３８２】
【化６５】
0005670912.tif 000066
【０３８３】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（Ｒ）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を５５℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却しかつ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、（Ｒ）−３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）を褐色固形物（２８ｍｇ、２５％）：ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０３８４】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバミン酸エステル（８）（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸでの捕捉および遊離にかけ、そしてその後ジエチルエーテル（１０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物（実施例１０）を灰白色固形物（１３ｍｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７３−２．９２（３Ｈ、重なるｍ）、３．５６−３．６４（４Ｈ、重なるｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６２（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．２８−８．３５（３Ｈ、重なるｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．０９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）［部分的帰属］。
【実施例１１】
【０３８５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−３−カルボキサミド
【０３８６】
【化６６】
0005670912.tif 000067
【０３８７】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（Ｒ）（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に中間体Ａ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。予め加熱した油浴中で該反応混合物を５５℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却しかつ水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、真空中で蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびイソヘキサン（５．０ｍＬ）から摩砕して、（Ｓ）−３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）を白色固形物（５０ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ７３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０３８８】
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１  ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）中のカルバメート（９）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させ、生じる残渣をＳＣＸでの捕捉および遊離にかけ、そしてその後ＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびイソヘキサン（５．０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物（実施例１１）を褐色固形物（１５ｍｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７３−２．９２（３Ｈ、重なるｍ）、３．５６−３．６４（４Ｈ、重なるｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６２（３Ｈ、重なるｍ）、７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｄｄ）、８．３２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）１０．１６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１２】
【０３８９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４
−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０３９０】
【化６７】
0005670912.tif 000068
【０３９１】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．５０ｍＬ）中の塩化４−メチルピペラジン−１−カルボニル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。ＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで３日間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＭｅＯＨ中０〜１０％ＤＣＭ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例１２）を褐色固形物（１７ｍｇ、２７％）：ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．２９（４Ｈ、ｔ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．４６（４Ｈ、ｔ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１３】
【０３９２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
【０３９３】
【化６８】
0005670912.tif 000069
【０３９４】
ピリジン（１．５０ｍＬ）中の中間体Ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化モルホリン−４−カルボニル（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該溶液をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。塩化モルホリン−４−カルボニルのさらなる一部分（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加しかつ攪拌を２４ｈｒ継続した。該混合物をＭ
ｅＯＨ中１％ＮＨ３（３．０ｍＬ）とともに攪拌しそしてその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製しかつイソプロパノール（５．０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物（実施例１３）を白色固形物（１７ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．４５（４Ｈ、ｔ）、３．５９（４Ｈ、ｔ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１４】
【０３９５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド
【０３９６】
【化６９】
0005670912.tif 000070
【０３９７】
塩化オキザリル（１１．０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびその後ＤＭＦ（１滴）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メトキシプロピオン酸（９．０μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、そして該混合物を０℃で１０ｍｉｎ攪拌しかつその後ＲＴに温まらせた。２ｈｒ後に溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解しかつＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体Ａ（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６ｈｒ後に該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離しかつＭｅＯＨ中ＮＨ３の溶液（７Ｍ）を添加し、そして該混合物を１０ｍｉｎ攪拌しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例１４）を淡黄色固形物（１５ｍｇ、２６％）として提供した。ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｔ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．８３−７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．２９−８．３４（３Ｈ、重なるｍ）、８．６２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．５４（１Ｈ、  ｂｒ  ｓ）。
【実施例１５】
【０３９８】
２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル
）ウレイド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
【０３９９】
【化７０】
0005670912.tif 000071
【０４００】
ピリジン（３ｍＬ）中の中間体Ａ（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアナト酢酸エチル（１２９μＬ、１．１５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そしてその後トルエンと共蒸発させかつ残渣をメタノールとともに摩砕して、２−（３−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸エチル（１０）を固形物（１９１ｍｇ、７６％）：ｍ／ｚ  ６５０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として提供した。
【０４０１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合物（４：１  ｖ／ｖ、５ｍＬ）中のエステル（１０）（２００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化リチウム（１０．０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該反応混合物を１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ３に酸性化し、そしてその元の容量の半分に真空中で蒸発させた。生じる沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄しかつ真空中で乾燥して、２−（３−（４−（（４−（３−（３−）−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸（１１）（１８５ｍｇ、９７％）：ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）を提供した。
【０４０２】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の酸（１１）（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−メトキシエチルアミン（２５．０μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９．５６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０．５μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２７．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該反応混合物は非常に粘性となり、そしてＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈しかつ１６ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨとともに摩砕して、表題化合物（実施例１５）を灰白色固形物（２２ｍｇ、３４％）：ｍ／ｚ  ６７９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｄ）、５．３１（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）
、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６５（４Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｔ）、８．２１（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、非常にｂｒ  ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．４６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１６】
【０４０３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタンアミド
【０４０４】
【化７１】
0005670912.tif 000072
【０４０５】
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（ジメチルアミノ）酪酸．ＨＣｌ（９７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に塩化チオニル（４２．０μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を添加し、そして該混合物をＲＴに温まらせた。１６ｈｒ後に該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１  ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶解しかつＤＩＰＥＡ（１０１μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体Ａ（６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を５５℃で攪拌し、そして４ｈｒ後に該混合物をＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離しかつアンモニアの溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ｍＬ）で５ｍｉｎ処理し、そして該混合物を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ３）−ＥｔＯＡｃ勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例１６）を淡褐色固形物（２５ｍｇ、３４％）：ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７４（２Ｈ、ｍ）、２．２１（６Ｈ、ｓ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４０（２Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、重なるｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．５４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として提供した。
【実施例１７】
【０４０６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド
【０４０７】
【化７２】
0005670912.tif 000073
【０４０８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−メタンチオプロピオン酸（１１７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキザリル（８５．０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（２滴）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中での蒸発により除去し、そして残渣をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に再溶解し、そしてその後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体Ａ（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１８μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。２ｈｒ後にアンモニアの溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパンアミド（１２）（０．１１ｇ、６１％）：ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０４０９】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の硫化物（１２）（４７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水（１ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（９３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１０ｍｉｎ後に沈殿物が生じており、そしてＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続した。該混合物をＭｅＯＨのさらなるアリコート（２ｍＬ）で希釈しかつ氷ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。該懸濁液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例１７）（２０ｍｇ、３８％）：ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ、ｔ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６５（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例１８】
【０４１０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３
−（メチルスルホニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド
【０４１１】
【化７３】
0005670912.tif 000074
【０４１２】
ピリジン（１．５ｍＬ）中の中間体Ａ（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１．５ｍＬ）中の３−クロロカルボニル−１−メタンスルホニル−２−イミダゾリジノン（１３１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで攪拌した。３日後に該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ中１％ｖ／ｖ）とともに攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、１００％ＤＭＣその後ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをメタノールから再結晶して表題化合物（実施例１８）を白色結晶性固形物（１２ｍｇ、９％）：ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．８７（４Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６３（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．４０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０４１３】
中間体Ｂ：Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド
【０４１４】
【化７４】
0005670912.tif 000075
【０４１５】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ（２．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化クロロア
セチル（０．６１ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そして塩化クロロアセチルのさらなる一部分（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１ｈｒ後に該反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびイソヘキサン（２０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、表題化合物（中間体Ｂ）を淡紫色固形物（１．０７ｇ、４２％）：ｍ／ｚ  ５９７、５９９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【実施例１９】
【０４１６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド
【０４１７】
【化７５】
0005670912.tif 000076
【０４１８】
中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のナトリウムチオメトキシド（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加し、そして生じる混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして塩水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカに前吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で蒸発させて、表題化合物（実施例１９）を淡黄色固形物（２８ｍｇ、２６％）：ｍ／ｚ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５３（２Ｈ、ｓ）、５．３７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、１０．６０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０４１９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）アセトアミド
【０４２０】
【化７６】
0005670912.tif 000077
【０４２１】
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏの混合物（１：１  ｖ／ｖ、１．０ｍＬ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド（実施例１９）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＯｘｏｎｅ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応をＲＴで３日間攪拌した。Ｏｘｏｎｅ（Ｒ）の第二の部分（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらなる２４ｈｒ攪拌しかつその後塩水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、イソヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（実施例２０）を黄褐色固形物（１１ｍｇ、５２％）：ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｄ）５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．８５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例２１】
【０４２２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド
【０４２３】
【化７７】
0005670912.tif 000078
【０４２４】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２１．９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にモルホリン（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ、
そしてその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。モルホリンのさらなる一部分（１１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）とともに摩砕した。固形物を濾過により収集して、表題化合物（実施例２１）を淡黄色固形物（１１ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６４８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５４（４Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｓ）、３．６３（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．３７−８．２９（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、１０．０１（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２２】
【０４２５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド
【０４２６】
【化７８】
0005670912.tif 000079
【０４２７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（７．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ、そしてその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。ピロリジンのさらなる一部分（７．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例２２）を淡橙色固形物（１７ｍｇ、３２％）：ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．７６（４Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６２（４Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．３６−８．２９（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２３】
【０４２８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０４２９】
【化７９】
0005670912.tif 000080
【０４３０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メチルピペラジン（９．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ、およびその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。Ｎ−メチルピペラジンのさらなる一部分（９．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（実施例２３）を淡橙色固形物（２６ｍｇ、４７％）：ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６９−２．６０（３Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．２８−２．７３（３Ｈ、ｂｒ  ｍ）、３．１７−２．９５（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６６−７．５６（３Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．３７−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、１０．１２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２４】
【０４３１】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０４３２】
【化８０】
0005670912.tif 000081
【０４３３】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−メトキシエチルピペラジン（１２．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで３ｈｒ、およびその後４０℃で１２ｈｒ攪拌した。Ｎ−メトキシエチルピペラジンのさ
らなる一部分（１２．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加しかつ反応混合物を４０℃で５ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例２４）を淡橙色固形物（４５ｍｇ、７３％）：ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．４８（３Ｈ、ｍ、ＤＭＳＯにより隠される）、２．５７−２．５０（４Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｔ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．３６−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９２（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２５】
【０４３４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド
【０４３５】
【化８１】
0005670912.tif 000082
【０４３６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエチルアミン（７．０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（実施例１１）を灰白色固形物（６ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｍ（ＤＨＯにより隠される））、３．４０（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３６（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５７（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｍ）、８．３６−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２６】
【０４３７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【０４３８】
【化８２】
0005670912.tif 000083
【０４３９】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（４１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（実施例２６）を橙色固形物（１８ｍｇ、３５％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３１（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１４（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．３８−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２７】
【０４４０】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド
【０４４１】
【化８３】
0005670912.tif 000084
【０４４２】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液）（４１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分は不純物で汚染されており、そして該粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により再精製して、表題化合物（実施例２７）を淡褐色固形物（６ｍｇ、１２％）：ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２８（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３７−８．３０（３Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２８】
【０４４３】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）アセトアミド
【０４４４】
【化８４】
0005670912.tif 000085
【０４４５】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミン（１５．５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５５℃で１２ｈｒ攪拌した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生成物画分を真空中で濃縮し、そして残渣をジエチルエーテル、ＤＣＭおよびイソヘキサンの混合物（２：１：２、５．０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（実施例２８）を白色固形物（７ｍｇ、１１％）：ｍ／ｚ  ７１３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｓ）、３．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．３７−８．２８（３Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．９７（１Ｈ、ｓ）。
【実施例２９】
【０４４６】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルチオ）アセトアミド
【０４４７】
【化８５】
0005670912.tif 000086
【０４４８】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエタン−１−チオール（８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、その後、２−メトキシエタン−１−チオール（８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で２日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをジエチルエーテル（３．０ｍＬ）とともに摩砕しかつＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、表題化合物（実施例２９）（２５ｍｇ、４４％）：ｍ／ｚ  ６５３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．８０（２Ｈ、ｔ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３３（２Ｈ、重なるｍ）、８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．６１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例３０】
【０４４９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エチルチオ）アセトアミド
【０４５０】
【化８６】
0005670912.tif 000087
【０４５１】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−メ
トキシエトキシ）エタンチオール（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、その後２−（２−メトキシエトキシ）エタンチオール（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で２日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをジエチルエーテル（３．０ｍＬ）とともに摩砕しかつＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、表題化合物（実施例３０）（１９ｍｇ、３２％）：ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７９（２Ｈ、ｔ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．３９−３．４２（４Ｈ、重なるｍ）、３．４９（１Ｈ、ｄ）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ）、３．５９（２Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３２（２Ｈ、重なるｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．６１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例３１】
【０４５２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド
【０４５３】
【化８７】
0005670912.tif 000088
【０４５４】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に２−モルホリン−４−イル−エタン−１−チオール（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃に加熱しかつ１８ｈｒ攪拌し、その後２−モルホリン−４−イル−エタン−１−チオール（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で２日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して不純な生成物を提供し、これをジエチルエーテル（３．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびイソヘキサン（５．０ｍＬ）の混合物とともに摩砕しかつＳＣＸ捕捉および遊離によりさらに精製して、表題化合物（実施例３１）（１４ｍｇ、２１％）：ｍ／ｚ  ７０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４３（４Ｈ、非常にｂｒ  ｓ）、２．５９（２Ｈ、非常にｂｒ  ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｂｒ  ｔ）、３．４２（２Ｈ、ｓ）、３．５５（４Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（
１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．６４（３Ｈ、重なるｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．２９−８．３２（２Ｈ、重なるｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｓ）、１０．６３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３２】
【０４５５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルスルホニル）アセトアミド
【０４５６】
【化８８】
0005670912.tif 000089
【０４５７】
水（０．４ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−モルホリノエチルチオ）アセトアミド（実施例３１）（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をＲＴで１８ｈｒ攪拌した。該反応混合物を氷ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）および塩水（４．０ｍＬ）で希釈しかつＤＣＭ（４．０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、ならびにその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３）、勾配溶出）により精製した。そうして得られた不純な生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびイソヘキサン（３．０ｍＬ）とともに摩砕して表題化合物（実施例３２）を白色固形物（７ｍｇ、２１％）：ｍ／ｚ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．４３（４Ｈ、ｂｒ  ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、３．５６（４Ｈ、ｂｒ  ｔ）、４．５３（２Ｈ、ｓ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３２（２Ｈ、重なるｍ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．６４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．９８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【実施例３３】
【０４５８】
２−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０４５９】
【化８９】
0005670912.tif 000090
【０４６０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミン（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を４０℃で１８ｈｒ攪拌し、そしてその後ビス（２−メトキシエチル）アミン（１５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）のさらなる部分を添加しかつ攪拌を４０℃で４日間継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２×１２ｇ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ、およびＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３）、勾配溶出）により３回精製して、表題化合物（実施例３３）（１３ｍｇ、２２％）：ｍ／ｚ  ６９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．７９−２．８１（４Ｈ、ｔ）、３．２１（６Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｓ）、３．４２（４Ｈ、ｔ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３５（２Ｈ、重なるｍ）、８．３８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．１４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０４６１】
中間体Ｃ：１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０４６２】
【化９０】
0005670912.tif 000091
【０４６３】
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１５）
０℃の無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の（３−アミノ−ピリジン−４−イル）−メタノール（１３）（４．００ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１．５５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。２０ｍｉｎ攪拌した後に１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（６．１６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を除去し、そして該反応混合物をＲＴに温まらせかつ１２ｈｒ攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）の間で分配した。残存する黄色固形物を濾過により収集し、そして水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で連続して洗浄しかつＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより所望の生成物と同定した。濾液を分液ロートに戻し；有機層を収集しかつ塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色残渣を提供した。該橙色残渣のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との摩砕が橙色固形物を提供し、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。該橙色固形物のＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲ分析は、先に得られた不溶性固形物について観察されたものと同一であった。該２生成物を合わせて表題化合物（１５）（７．８０ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０４６４】
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−アミン（１５）（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２〜３ｍｉｎ後に溶液が得られた。該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌し、それに際してさらなる二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ
攪拌した。該反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して橙色油状物を提供した。該油状物をカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（１６）を、静置に際して結晶化した橙色油状物（２．３３ｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０４６５】
４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６）（２．３０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、２５℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物（１７）を褐色油状物（２．１２ｇ、８２％）：ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０４６６】
４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８）
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（１．５５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１．１０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで２５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴで８０ｍｉｎ攪拌し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イルイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７）（２．１０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合物に一部分で添加しかつ１２ｈｒ攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、乾燥しかつ真空中で濃縮して紫色残渣を提供した。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（１８）を紫色固形物（１．７７ｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ７２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０４６７】
中間体Ｃ：１−（４−（（３−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のイミノ二炭酸エステル（１８）（１．７０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後にさらなるＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして生成物をＳＣＸ捕捉および遊離により精製し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（中間体Ｃ）を淡黄褐色固形物（０．９６ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、５．３８（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、７．９１（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３４】
【０４６８】
１−（４−（（３−メチルウレイドピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０４６９】
【化９１】
0005670912.tif 000092
【０４７０】
イソシアン酸メチル（８．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そしてイソシアン酸メチルのさらなる一部分（８．５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加しかつ攪拌をＲＴで７２ｈｒ継続した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＤＣＭ中１０〜２５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。粗生成物画分を合わせかつＤＣＭ（２０ｍＬ）とともに摩砕した。該固形物を濾過分離して、表題化合物（実施例３４）（８ｍｇ、１４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６８（３Ｈ、ｄ）、５．２７（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．６５−７．５２（４Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２８（２Ｈ、ｍ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３５】
【０４７１】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４７２】
【化９２】
0005670912.tif 000093
【０４７３】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。付加的な塩化メトキシアセチル（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで５ｈｒ攪拌した。塩化メトキシアセチルのさらなる一部分（８μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして２ｈｒ後にアンモニアの溶液（ＭｅＯ
Ｈ中１％、１０ｍＬ）を添加しかつ反応混合物をＲＴで２０ｍｉｎ攪拌した。溶媒を真空中で除去して紫色油状固形物を提供した。これをＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解しかつ３滴のＡｃＯＨを添加した。該溶液をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、生成物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物（実施例３５）を淡紫色固形物（２４ｍｇ、４１％）ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３１（３Ｈ、ｓ（ＤＨＯピークにより隠される））、４．０６（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６４−７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、８．２９（１Ｈ、ｄｄ）、８．４５（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．７６（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３６】
【０４７４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０４７５】
【化９３】
0005670912.tif 000094
【０４７６】
無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１２ｈｒ攪拌した。塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチルの第二のアリコート（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで６ｈｒ攪拌した。メタノール（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５滴）を添加し、そして該反応混合物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で溶出した。溶媒を真空中で除去し、そして粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例３６）を白色固形物（２７ｍｇ、４３％）：ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、５．３３（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、７．６７−７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．４６（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、９．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０４７７】
中間体Ｄ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−
１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０４７８】
【化９４】
0005670912.tif 000095
【０４７９】
４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０）
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の窒素下の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（１９）（第ＷＯ  ２００７０８９５１２号明細書）（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７１．３ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を１ｈｒにわたり添加した。該反応混合物を−７８ないし−６０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後１ｈｒにわたり−１５℃に加温した。該溶液を−７８℃に再冷却し、そしてさらなるＤＩＢＡＬ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を−４０℃に温まらせかつ１ｈｒ攪拌した。水（１０ｍＬ）を注意深く添加して該反応をクエンチし、次いでＭｇＳＯ４（２０ｇ）を添加しかつ固形物を濾過により除去した。濾液を真空中乾固まで蒸発させ、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３０ｇ、ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、表題化合物（２０）（６．００ｇ、６４％）を黄色固形物：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０４８０】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０）（６．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で水素化ナトリウム（２．５２ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。該鮮黄色懸濁液を
０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、そして１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（４．８１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に水（１００ｍＬ）次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。層の間に形成される固形物を濾過により収集し、そして有機層を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した。揮発性物質を除去して橙色固形物を生じた。該固形物を合わせかつＭｅＯＨ（５０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物（２１）を黄色固形物（１１．０ｇ、９８％）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０４８１】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１）（５．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および鉄網（４．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物をＡｃＯＨおよびＥｔＯＨ（１：２、１２０ｍＬ）に懸濁し、そして反応がＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまで６０℃に加熱しかつ急速に攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）上に慎重に注ぎかつＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）、塩水（１０００ｍＬ）で洗浄しかつ乾燥した。該溶液を濾過しかつ真空中で蒸発させて、表題化合物（２２）を黄色油状物（５．００ｇ、９５％）：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０４８２】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（３．００ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中のピラゾールアミン（５）（４．１７ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１．５ｈｒにわたり添加した。ＲＴで２ｈｒ後に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のナフチルアミン（２２）（３．００ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一夜攪拌した後に該溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈しかつシリカゲル（３０ｇ）に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３０ｇ、イソヘキサン中３０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、およびその後ＥｔＯＡｃ中０％ないし６％ＭｅＯＨ）にかけて、表題化合物（２３）をベージュ色固形物（４．２０ｇ、８０％）：ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０４８３】
中間体Ｄ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のカルバミン酸エステル（２３）（１．３５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。ＲＴで２ｈｒ攪拌した後に揮発性物質を蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解しかつ飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離しかつ塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ蒸発させて、表題化合物（中間体Ｄ）を淡桃色固形物（１．２０ｇ、１００％）：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例３７】
【０４８４】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０４８５】
【化９５】
0005670912.tif 000096
【０４８６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｄ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（７μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、ＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまで該混合物をＲＴで攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１．５ｍＬ）で希釈し、そして層セパレーターカートリッジを通して層を分離した。有機物を収集し、減圧下に蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。生じる残渣を調製的ＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（実施例３７）を白色固形物（５ｍｇ、１３％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、６．３３（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．１８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｄ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、９．８９（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３８】
【０４８７】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０４８８】
【化９６】
0005670912.tif 000097
【０４８９】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｄ（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）および塩化２−（２−メトキシ）エトキシアセチル（１１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、ＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまで該混合物をＲＴで攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（１．５ｍＬ）で希釈し、そして層セパレーターカートリッジを通して層を分離した。有機物を収集し、減圧下に蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。生じる残渣を調製的ＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題化合物（実施例３８）を灰白色固形物（１３ｍｇ、３１％）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４９−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６８（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．１１−８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、８．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２３−８．２５（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）。
【実施例３９】
【０４９０】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０４９１】
【化９７】
0005670912.tif 000098
【０４９２】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸メチル（５．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで７２ｈｒ攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させかつ生じる残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物（実施例３９）を灰白色固形物（７ｍｇ、１３％）：ｍ／ｚ  ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、３．３１（３Ｈ、ｓ、Ｈ２Ｏにより隠される）、４．３２（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（６Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８１−７．８３（２Ｈ、ｄ）、７．８６−７．８９（１Ｈ、ｄ）、８．０２−８．０４（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）。
【実施例４０】
【０４９３】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素
【０４９４】
【化９８】
0005670912.tif 000099
【０４９５】
ピリジン（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアン酸トリクロロアセチル（１２μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、ＬＣ−ＭＳにより終了したと判定されるまで該混合物をＲＴで攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして生じる残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、およびその後ＤＣＭ（１０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物（実施例４０）を灰白色固形物（２５ｍｇ、４４％）：ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、６．３４（１Ｈ、ｓ）、６．９４−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．５０（５Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０９−８．１３（２Ｈ、ｍ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）。
【０４９６】
中間体Ｅ：１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０４９７】
【化９９】
0005670912.tif 000100
【０４９８】
２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２５）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−（３−ニトロピリジン−４−イル）エタノール（２４）（第ＷＯ  ２００６１３６５６２号明細書）（２．００ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、３０ｂａｒ、Ｐｄ／Ｃ
Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、５５ｍｍ、制御モード）を通過させた。ＬＣ−ＭＳによる分析が、かなりの量の出発原料がなお存在することを示し、そして該溶液にＨ−ｃｕｂｅをもう２回（２．０ｍＬ／ｍｉｎ、全水素モード、ＲＴ、および２．０ｍＬ／ｍｉｎ、全水素モード、４０℃）通過させた。揮発性物質の蒸発が表題化合物（２５）を紫色油状物（１．３０ｇ、８１％）：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０４９９】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２６）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロナフトール（２）（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）および２−（３−アミノピリジン−４−イル）エタノール（２５）（１．０４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃でＤＩＡＤ（５９０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌し、そして揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカ（２０ｇ）に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出、およびその後ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物（２６）（１．３６ｇ、８８％）：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０５００】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２７）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の混合物中の４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２６）（７００ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１０％Ｐｔ／Ｃ、３０ｍｍ、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４０℃、全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（２７）を褐色固形物（６１２ｍｇ、９２％）として生じた。ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０５０１】
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（２８）
ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３の飽和ａｑ溶液（６０ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌し、０℃に冷却し、そしてジホスゲン（２．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。ＲＴで１ｈｒ攪拌した後に層を分離し、そして有機物を乾燥しかつ蒸発させて褐色油状物を生じた。該油状物をイソヘキサン（５．０ｍＬ）とともに摩砕しかつ固形物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２８）を淡褐色油状物（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、９０％）として生じた。ｍ／ｚ  ２８８（ＭｅＯＨ中）（Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ）＋（ＥＳ＋）。
【０５０２】
中間体Ｅ：１−（４−（２−（３−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（２８）（５３０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−アミン（２７）（５８０ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０８５μＬ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該混合物を塩水（２５ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（
２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を真空中で除去した。生成物をハイフロー（ｈｙｆｌｏ）（１０ｇ）に前吸着させ、そして逆相カラムクロマトグラフィー（４０ｇ、Ｃ１８（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから）、アセトニトリル／水、０ないし１００％）により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、表題化合物（中間体Ｅ）を灰白色固形物（４１０ｍｇ、３６％）として生じた。ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【実施例４１】
【０５０３】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５０４】
【化１００】
0005670912.tif 000101
【０５０５】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｅ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化メトキシアセチル（２５．７μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。不純な生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４．０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例４１）を淡桃色固形物（４５ｍｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、４．０８（２Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ．ｂｒ  ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．６６（１Ｈ、ｂｒ
ｓ．）。
【実施例４２】
【０５０６】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド
【０５０７】
【化１０１】
0005670912.tif 000102
【０５０８】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｅ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．７１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化２−（２−メトキシエトキシ）アセチル（３０μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４．０ｇ、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製し、そして生成物画分を真空中で濃縮して、表題化合物（実施例４２）を淡紫色固形物（３５ｍｇ、５６％）：ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．２６（５Ｈ、ｍ）、３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｓ）、４．４０（２Ｈ、ｔ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄｄ）、８．３６（１Ｈ、ｄ）、８．５６（１Ｈ．ｂｒ  ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５０９】
中間体Ｆ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）エチル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５１０】
【化１０２】
0005670912.tif 000103
【０５１１】
４−ホルミルナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０）
窒素下−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を−７８℃で１ｈｒ攪拌した。未希釈ＤＭＦ（４．５０ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−７８℃で１ｈｒ攪拌し、その後ＲＴに加温しかつさらなる１ｈｒ攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、そして該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をイソヘキサンとともに摩砕して、表題化合物（３０）をベージュ色固形物（２．２０ｇ、８７％）：ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ）＋として提供した。
【０５１２】
４−ビニルナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１）
窒素下０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．８２ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ攪拌し、その後ＲＴに加温しかつさらなる４５ｍｉｎ攪拌した。該懸濁液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ホルミルナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０）（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつ２ｈｒ攪拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０〜１０％酢酸エチル、勾配溶出）により精製して、表題化合物（３１）を白色固形物（０．８３１ｇ、７２％）：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）として提供した。
【０５１３】
４−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ビニルナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１）（０．８３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．９ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに加温しかつ１６ｈｒ攪拌した。水（１ｍＬ）、水性ＮａＯＨ溶液（３Ｍ、１０．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中３５％、８．０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を５０℃に加温しかつ２ｈｒ攪拌し、そしてその後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中１０〜６０％酢酸エチル、勾配溶出）により精製して、表題化合物（３２）（０．７６３ｇ、８６％）；ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）を提供した。
【０５１４】
４−（２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）エチル）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）（０．６４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に窒素下０℃で水素化ナトリウム（０．２６７ｇ、鉱物油中６０％分散系、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をＲＴに加温しかつ３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後０℃に冷却した。この混合物にＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．３８１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴに加温しかつ１６ｈｒ攪拌した。水を添加し、そして該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０〜４０％酢酸エチル、勾配溶出）により精製して、表題化合物（３３）（０．６７ｇ、７５％）；ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）を提供した。
【０５１５】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（３４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）エチル）ナフタレン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（７３３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＸａｔｈｐｈｏｓ（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液にＰｄ２ｄｂａ３（３４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を窒素下還流で１６ｈｒ加熱した。水を添加しそして該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中０〜５０％ヘキサン、勾配溶出）により精製して、所望のＢｏｃ保護生成物および出発原料の混合物を提供し、これをＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物に溶解しかつＲＴで１ｈｒ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭに溶解しかつ飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、アイソクラチック溶出）により精製して、表題化合物（３４）（４５ｍｇ、１１％）；ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）を提供した。
【０５１６】
中間体Ｆ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）エチル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＣＤＩ（１２２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１７２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。この反応混合物のアリコート（１．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中
の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（３４）（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加しそして該反応混合物を１ｈｒ攪拌した。ＣＤＩ反応混合物の第二のアリコート（１．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＲＴでさらなる２０ｈｒ攪拌した。メタノールを添加しそして攪拌を３０ｍｉｎ継続した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製した。生じる不純な生成物を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物（中間体Ｆ）（４２ｍｇ、５２％）；ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋、（ＥＳ＋）を提供した。
【実施例４３】
【０５１７】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５１８】
【化１０３】
0005670912.tif 000104
【０５１９】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｆ（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（３２ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。アンモニアの溶液（メタノール中１％）を添加しかつ攪拌を３０ｍｉｎ継続した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例４３）（１０ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３５（３Ｈ、ｓ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｔ）、６．３９（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５５−７．６３（２Ｈ、重なるｍ）、７．６７（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｄ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．０１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．８７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）を提供した。
【０５２０】
中間体Ｇ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５２１】
【化１０４】
0005670912.tif 000105
【０５２２】
１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノン（３６）
−７８℃で窒素下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（３５）（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１６．４ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり添加した。−７８℃でさらなる３０ｍｉｎ後に粘性の反応混合物を０℃に加温した。さらなる３ｈｒ後に、該反応をイソプロパノール（８．０ｍＬ）の慎重な添加により０℃でクエンチした。該混合物をＲＴに加温し、塩水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を真空中で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜８％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（３６）（１７６ｍｇ、２０％）を黄色粉末：ｍ／ｚ  １３７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０５２３】
１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（３７）
０℃で窒素下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノン（３６）（１６８ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）の混合物にホウ水素化ナトリウム（４６．７ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌し、そして揮発性物質を減圧下に除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解しかつ飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し戻し、そして合わせた有機抽出液を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を真空中で除去して、表題化合物（３７）（７７ｍｇ、４５％）を黄色油状物：ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０５２４】
４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３８）
窒素下０℃のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノ
ール（３７）（７３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、６０重量％）を添加した。生じる混合物を０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、そしてＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（１０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる暗赤色混合物を０℃で５ｍｉｎおよびＲＴで４０ｍｉｎ攪拌し、そして１．０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を真空中で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（３８）（９４．６ｍｇ、５７％）を橙色ガム状物：ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０５２５】
４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３９）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３８）（９１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させた。揮発性物質を減圧下に除去し、紫色固形物を残し、それをその後ＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（３９）（８１ｍｇ、９９％）を紫色油状物：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０５２６】
中間体Ｇ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）エトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（５７ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（４．０ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌し、そして０℃に冷却しかつクロロギ酸トリクロロメチル（０．０９１ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。二層混合物を分離し、そして有機抽出液を乾燥しかつ溶媒を減圧下で除去して油状物を提供し、これを３５℃で高真空下に３５ｍｉｎ乾燥した。生じる油状物をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、そしてその後４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（３９）（８１ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を該反応混合物に添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ溶媒を減圧下に除去した。生じる残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（中間体Ｇ）（６３ｍｇ、３８％）をベージュ色粉末：ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例４４】
【０５２７】
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５２８】
【化１０５】
0005670912.tif 000106
【０５２９】
塩化メトキシアセチル（１７．５μＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｇ（４１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０．１μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。１５ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温しかつ１．５ｈｒ攪拌した。ＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中１％、１．５ｍＬ）を添加しかつ攪拌をさらなる２ｈｒ継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。所望の物質を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中３〜６％ＭｅＯＨ、勾配溶出；その後ＳｉＯ２、１２ｇ、エーテル中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例４４）をベージュ色固形物（２４ｍｇ、５１％）：ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｄ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｑ）、６．３２（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒ
ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．９９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として生じた。
【０５３０】
中間体Ｈ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５３１】
【化１０６】
0005670912.tif 000107
【０５３２】
２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（４０）
窒素下−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（３５）（２．００ｇ、１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、３３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を１０分にわたり添加した。３０分後に粘性の反応混合物を０℃に３．５ｈｒ加温し、そしてイソプロパノール（１５ｍＬ）の慎重な添加により０℃でクエンチした。該混合物をＲＴに加温しかつ塩水（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。水層を分離しかつＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（４０）（１．２７ｇ、６３％）を黄色無定形固形物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４７（６Ｈ、ｓ）、６．６８−６．７１（２Ｈ、重なるｍ）、７．８０−７．８１（１Ｈ、ｄｄ）として提供した。
【０５３３】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４１）
窒素下０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（４０）（１．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（６０重量％、０．６１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を０℃で５ｍｉｎ攪拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして生じる暗赤色混合物を０℃でさらなる５ｍｉｎ、およびその後ＲＴで２ｈｒ攪拌した。該反応混合物を飽和ａｑ
ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（４１）（２８２ｍｇ、８％）を赤色油状物：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５３４】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４２）
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４１）（２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させた。該反応混合物を真空中で蒸発させて表題化合物（４２）（２５３ｍｇ、８９％）を褐色泡状物：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５３５】
中間体Ｈ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（４４７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３溶液（２７ｍＬ）を添加した。該混合物を活発に攪拌しかつ０℃に冷却し、そしてその後クロロギ酸トリクロロメチル（０．６３ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。生じる混合物を０℃で１．５ｈｒ攪拌した。二層混合物を分離しそして有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解されかつＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４２）（２５３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加された該油状残渣。未希釈ＤＩＰＥＡ（４５１μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加しかつ層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（中間体Ｈ）（２４９ｍｇ、５１％）を紫色無定形固形物：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【実施例４５】
【０５３６】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５３７】
【化１０７】
0005670912.tif 000108
【０５３８】
塩化メトキシアセチル（２８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）中の中間体Ｈ（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下に一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で１５ｍｉｎ、およびその後ＲＴで２．５ｈｒ攪拌した。ＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中１％、１．５ｍＬ）を添加しそして該混合物を３０ｍｉｎ攪拌しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕
捉および遊離にかけ、その後カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ、勾配溶出；Ｃ１８、１２ｇ、水中０〜１００％ＭｅＣＮ、勾配溶出、およびＳｉＯ２、１２ｇ、Ｅｔ２Ｏ中０〜６５％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により３回精製して、表題化合物（実施例４５）を白色固形物（１８ｍｇ、２４％）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、１．３９（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．８０（１Ｈ、ｄ）、４．１６（１Ｈ、ｄ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６０（２Ｈ、重なるｍ）、７．７６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．０１（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５３９】
中間体Ｊ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５４０】
【化１０８】
0005670912.tif 000109
【０５４１】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）酢酸エチル（４４）
ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８０９ｍＬ、１．６２ｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−クロロピコリン（４３）（５９．１ｍＬ、６７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３ｈｒにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をさらなる１５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後炭酸ジエチル（１０６ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。１０ｍｉｎ後に該反応混合物を０℃に温まらせ、この温度で２０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液（８００ｍＬ）を添加した。該混合物をエーテルで抽出し、そして有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて暗色油状物（約２００ｇ）を生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３０ｇ、イソヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により３バッチで精製して、表題化合物（４４）（７２ｇ、５１％）：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０５４２】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（４５）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）酢酸エチル（４４）（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７１９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（Ｒ）（２．１７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、そしてその後６５℃で８ｈｒ攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、そして水で希釈しかつエーテルで抽出した。エーテル抽出液を合わせかつ水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３０ｇ、イソヘキサン中５〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製し、その後ＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（４５）（１２．０ｇ、５１％）：ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５４３】
４−（２−オキソプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６）
メチルリチウムの溶液（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１７．４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を、窒素下−７８℃でＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（４５）（１．５６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１２ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。３ｈｒ後にイソプロパノール（５．０ｍＬ）を添加し、そして該反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（４６）（３００ｍｇ、２１％）を白色固形物：ｍ／ｚ  ２５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５４４】
４−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７）
窒素下０℃のメタノール（１２ｍＬ）中の４−（２−オキソプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６）（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にホウ水素化ナトリウム（４５．３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に該反応混合物をＲＴに加温し、そして攪拌を７５ｍｉｎ継続した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解しかつ水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して表題化合物（４７）（２６２ｍｇ、８５％）を白色粉末；ｍ／ｚ  ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５４５】
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８）
水素化ナトリウム（１１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７）（２５０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、そして４５分後にＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（１８９ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。生じる暗褐色反応混合物を０℃で５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ＲＴに加温した。７０ｍｉｎ後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液（３ｍＬ）を添加し、そして該混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ；イソヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（４８）（２９３ｍｇ、６５％）を橙色泡状物：ｍ／ｚ  ４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５４６】
４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８）（２７１ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、３０℃、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させ、そして揮発性物質を真空中で除去して、表題化合物（４９）（２４１ｍｇ、１００％）を紫色泡状物：ｍ／ｚ  ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５４７】
４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（２１２ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１５０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素下ＲＴで５分にわたり添加した。１．５ｈｒ後にＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９）（２４２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして攪拌をＲＴで１６ｈｒ継続した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（１４１ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）の第二の部分を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）との反応により第一のもの類似の様式で処理し、そして生じる付加物をその後該反応混合物に添加した。さらなる２．５ｈｒ後に該混合物を水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出液を塩水で洗浄しかつその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（５０）（１６３ｍｇ、４０％）を紫色泡状物：ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５４８】
中間体Ｊ：１−（４−（１−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
窒素下０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０）（１５８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。５ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温しかつさらなる２ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（中間体Ｊ）（１３８ｍｇ、＞１００％）：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【実施例４６】
【０５４９】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５５０】
【化１０９】
0005670912.tif 000110
【０５５１】
塩化メトキシアセチル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体Ｊ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。２０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに加温した。さらなる４ｈｒ後にＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中１％、３ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続した。該反応混合物を真空中で蒸発させかつ残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例４６）（５．６ｍｇ、１２％）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｄ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．０６（１Ｈ、ｄｄ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｓ）、４．８６（１Ｈ、ｍ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．５６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．８９（２Ｈ、ｂｒ
ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｂｒ  ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ）７．３１（１Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｂｒ  ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｄ）、８．１９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｍ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５５２】
中間体Ｋ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５５３】
【化１１０】
0005670912.tif 000111
【０５５４】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（５１）
窒素下−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）酢酸エチル（４４）（２．５ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＨＭＤＳの溶液（トルエン中０．５Ｍ、２６．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに１０ｍｉｎ加温し、その後−７８℃に再冷却し、そしてヨウ化メチル（０．８２０ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を単一部分で添加しかつ該混合物をＲＴに温まらせた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加しそして該混合物をエーテルで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００ｇ、イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（５１）（１．５７ｇ、５６％）：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５５５】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（５２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（５１）（１．５５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５５ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１６６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．５５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．２１０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、そして６５℃で４８ｈｒ加熱した。該混合物をその後ＲＴに冷却し、水で希釈しかつエーテルで抽出した。エーテル層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００ｇ、イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（５２）（１．３５ｇ、６１％）：ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５５６】
４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３）
ＤＩＢＡＬの溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を窒素下−７８
℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（５２）（１．３５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつその後−７８℃に再冷却し、そしてＤＩＢＡＬの第二のアリコート（ＤＣＭ中１Ｍ、４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに温まらせ、その後０℃に冷却し、そして水（５ｍＬ）およびその後ＭｇＳＯ４を添加した。該混合物をＤＣＭで希釈しかつ濾過して固形物を除去した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（５３）（０．６２ｇ、５０％）：ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５５７】
４−（１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のアルコール（５３）（０．６２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散系、０．２４６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を単一部分で添加し、そして該混合物を窒素流下に超音波処理しかつその後ＲＴで３０ｍｉｎ攪拌した。生じる黄色懸濁液を０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（２ｍＬ）中１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（０．４７０ｇ、２．４５７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたり添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつ氷酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。該混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液上に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液、水で３回および塩水で２回洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて黄色固形物を生じた。該固形物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁しかつ超音波処理し、そして不溶性残渣を濾過により収集しかつＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびその後エーテルで洗浄して、表題化合物（５４）を灰白色固形物（０．７３ｇ、６７％）：ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５５８】
４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５）
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）の混合物中のニトロアレーン（５４）（０．６１ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４５℃、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物（５５）（０．６１ｇ、９７％）：ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５５９】
４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）６１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（４３３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１．５ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のナフチルアミン（５５）（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を単一部分で添加し、そして該溶液を１６ｈｒ攪拌し、その時間に沈殿物が生じた。該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（５６）（０．５９ｇ、５０％）：ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５６０】
中間体Ｋ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン
−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）（０．５７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（５．０ｍＬ）を添加し、そして生じる暗緑色溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（中間体Ｋ）を赤色油状物（４８８ｍｇ、９８％）：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【実施例４７】
【０５６１】
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５６２】
【化１１１】
0005670912.tif 000112
【０５６３】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｋ（５８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化メトキシアセチル（９．７μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）次いでＤＩＰＥＡ（１８．４μＬ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中１％、３．０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を３０ｍｉｎ攪拌しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、そして生成物をＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）とともに摩砕しかつＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）およびその後エーテル（５．０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（実施例４７）を白色固形物（３２ｍｇ、４８％）：ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｄ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、４．２１−４．３０（２Ｈ、重なるｍ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４０−７．４７（３Ｈ、重なるｍ）、７．５４（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ）、９．９４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）として提供した。
【０５６４】
中間体Ｌ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５６５】
【化１１２】
0005670912.tif 000113
【０５６６】
２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（５７）
窒素下−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）酢酸エチル（４４）（３．４７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＫＨＭＤＳ（３６．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を一部分で添加した。該混合物をＲＴに１０分加温し、そしてその後−７８℃に再冷却しかつヨウ化メチル（１．１４ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物をＲＴに加温し、その時間に沈殿物が沈殿した。該混合物を−７８℃に冷却し、そしてＫＨＭＤＳ溶液のさらなるアリコート（３６．５ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、１８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに１０ｍｉｎ加温し、そして該懸濁液をその後−７８℃に再冷却しかつヨウ化メチルの第二のアリコート（１．１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに加温しかつ水素化ナトリウム（０．７３０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をこの温度で１ｈｒ攪拌しかつその後ヨウ化メチルの第三のアリコート（１．１ｍＬ、１８  ３ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈｒ後にＮＨ４Ｃｌの飽和ａｑ溶液を添加しかつ該混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００ｇ、イソヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して表題化合物（５７）（２．８１ｇ、６７％）：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５６７】
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）酢酸エチル（５８）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（５７）（２．８０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３２ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．０１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、そしてその後６５℃で７２ｈｒ攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、そして水で希釈しかつエーテルで抽出した。有機層
を水および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中５〜８％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して表題化合物（５８）（１．４７ｇ、３７％）：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０５６８】
４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９）
窒素下−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（５８）（１．４３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＩＢＡＬの溶液（１８．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１８．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに加温し、その後０℃に冷却し、そして水（５．０ｍＬ）次いでＭｇＳＯ４を添加した。該混合物をＤＣＭで希釈しかつ濾過し、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで連続して洗浄した。濾液および洗液を合わせかつ真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、イソヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（５９）（１．１３ｇ、８６％）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０５６９】
４−（２−メチル−１−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）プロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０）
窒素下０℃のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のアルコール（５９）（１．１１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該混合物をＲＴに３０ｍｉｎ加温し、そしてその後超音波処理し、窒素で洗い流しかつ０℃に再冷却した。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（１４）（７９７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍｉｎにわたり添加し、そして該反応混合物をＲＴに温まらせかつ３０ｍｉｎ後に氷酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液上に注ぎかつＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃから摩砕しかつエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（６０）を黄色固形物（１．２３ｇ、６４％）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５７０】
４−（１−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物中のニトロアレーン（６０）（１．１５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、４５℃、５５ｍｍ  １０％Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ、全水素モード）を通過させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（６１）（１．１５ｇ、８４％）：ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５７１】
４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（７６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（５３７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に１．５ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該溶液をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のナフチルアミン（６１）（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を単一部分で添加し、そして該溶液を１６ｈｒ攪拌し、この時間に沈殿物が生じた。該反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、イソヘキサ
ン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して表題化合物（６２）（７８０ｍｇ、５２％）：ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【０５７２】
中間体Ｌ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−メチルプロポキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２）（７８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（８．０ｍＬ）を添加し、そして生じる暗緑色溶液をＲＴで２ｈｒ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物（中間体Ｌ）（６９０ｍｇ、１００％）：ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【実施例４８】
【０５７３】
Ｎ−（４−（１−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５７４】
【化１１３】
0005670912.tif 000114
【０５７５】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（中間体Ｌ）（５２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（８．５μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）次いでＤＩＰＥＡ（１６．μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１ｈｒ攪拌した。ＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中１％、３ｍＬ）を添加し、そして該混合物を３０ｍｉｎ攪拌しかつその後真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して表題化合物（実施例４８）（３２ｍｇ、５３％）：ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７（９Ｈ、ｓ）、１．５０（６Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）、８．０２（１Ｈ、ｄｄ）、８．２５（１Ｈ、ｄ）、８．３４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）８．５４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７５（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）を提供した。
【０５７６】
中間体Ｍ：Ｎ−（４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５７７】
【化１１４】
0005670912.tif 000115
【０５７８】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（６３）
塩化メトキシアセチル（２４．２ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を、窒素下−５℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５３．１ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）の混合物中のアミン（３）（６０．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１０ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。１０ｍｉｎ後に該反応混合物をＲＴに温まらせ、その時間に暗色溶液が生じた。３０分後にＮＨ３の溶液（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３０ｍＬ）を添加しかつ攪拌を１ｈｒ継続し、その時間に沈殿物が生じた。該懸濁液を真空中で蒸発させ、そして残渣を水（５００ｍＬ）とともに摩砕した。沈殿物を濾過により収集し、水（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてその後真空中６０℃で乾燥して、表題化合物（６３）を黄色固形物（６８ｇ、８８％）：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５７９】
中間体Ｍ：Ｎ−（４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のニトロアレーン（６３）（３０．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）および鉄粉（２２．８ｇ、４０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で１．５ｈｒ加熱し、そしてその後ＲＴに冷却した。固体の炭酸ナトリウムを、発泡がもはや観察されなくなるまで該反応混合物に一部分ずつ添加した。該混合物を酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を飽和水性炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄しかつその後乾燥した（ＭｇＳＯ４）。真空中での蒸発が表題化合物（中間体Ｍ）を褐色固形物（２５．０ｇ、７７％）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０５８０】
中間体Ｎ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
【０５８１】
【化１１５】
0005670912.tif 000116
【０５８２】
４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）安息香酸（６４）
濃塩酸（０．５ｍＬ）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ヒドラジノ安息香酸（６４）（１．００ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液にピバロイルアセトニトリル（０．７３０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を還流に５ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴで６４ｈｒ攪拌しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＨＦに懸濁し、そしてＬｉＯＨの水性溶液（１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。ＴＨＦを真空中での蒸発により除去し、そして生じる水性溶液をＡｃＯＨで希釈しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。所望の化合物を含有する画分を合わせかつ真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解しかつ乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。真空中でのアセトニトリルとの同時蒸発が、表題化合物（６５）を橙色固形物（１．５０ｇ、＞１００％回収）：ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；２５８（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）として提供した。
【０５８３】
（４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル）メタノール（６６）
０℃のＴＨＦ中の安息香酸（６５）（１．５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にボランの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１７．４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに加温しかつ１６ｈｒ攪拌した。ＢＨ３溶液の追加のアリコート（ＴＨＦ中２Ｍ、８．０ｍＬ、ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして攪拌をさらなる３ｈｒ継続した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして１Ｍ塩酸を添加して反応をクエンチした。該溶液を中和しかつＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出液を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、そしてその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて、表題化合物（６６）（０．６４ｇ、４５％）を提供した。
【０５８４】
中間体Ｎ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
ＲＴのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のベンジルアルコール（６６）（６４０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５９０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。３ｈｒ後に該反応混合物を水で希釈しかつＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そしてその後真空中で蒸発させて、表題化合物（中間体Ｎ）（８７５ｍｇ、８９％）：ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を提供した。
【実施例４９】
【０５８５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５８６】
【化１１６】
0005670912.tif 000117
【０５８７】
ピラゾールアミン中間体Ｎ（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＣＤＩ（４５．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に１ｈｒにわたり一部分ずつ添加し、そして該反応混合物をＲＴで１６ｈｒ攪拌した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のナフチルアミン中間体Ｍ（４７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を２ｈｒにわたり一滴ずつ添加した。さらなる２ｈｒ後に該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中３０〜７０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（６７）（４２ｍｇ、２０％）：ｍ／ｚ  ７２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）を生じた。窒素下−５℃のＴＨＦ中のシリルエーテル（６７）（４２ｍｇ、５８μｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５８μＬ、５８μｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴに加温し、そしてＴＢＡＦの第二のアリコート（ＴＨＦ中１Ｍ、５８μＬ、５８μｍｏｌ）を添加した。１ｈｒ後に該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を水および塩水で洗浄しかつその後乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、ＤＣＭ中２〜６％ＭｅＯＨ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例４９）（２３ｍｇ、６３％）：ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ、ｓ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）４．０８（２Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｄ）、５．３２（１Ｈ、ｔ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ）、７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．５４−７．６３（３Ｈ、重なるｍ）、７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．３０−８．３７（３Ｈ、重なるｍ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、１０．０２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）を提供した。
【０５８８】
中間体Ｐ：１−（４−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５８９】
【化１１７】
0005670912.tif 000118
【０５９０】
（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（３１）
塩酸（２Ｍ、２０７ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）を４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（６８）（第ＷＯ  ２００７０９６７６４号明細書）（１４．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）に添加し、そして該混合物を４８℃で１６ｈｒ加熱した。該混合物をＲＴに冷却し、そして固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、これはｐＨ７で沈殿物を生じた。該懸濁液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈しかつ固形物を濾過により除去した。有機層を分離しかつ水層をＴＨＦ中１％ＭｅＯＨ（４×３００ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥しかつその後真空中で蒸発させた。残渣（約４．０ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物に懸濁しかつＮａＢＨ４（１．５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）で処理した。１ｈｒ攪拌した後にＮａＯＨの溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＲＴで４８ｈｒ静置させた。溶媒を蒸発させて黄色固形物を生じ、これを水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。界面に生じた固形物を濾過により除去し、そして水層をＴＨＦ（３×３００ｍＬ）で抽出し、その後乾燥しかつ蒸発させて黄色固形物を生じた。該物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁しかつシリカゲル（２０ｇ）に吸着させ、そしてカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ  アイソクラチック溶出）にかけて、表題化合物（３６９）を灰白色固形物（７２０ｍｇ、７％）：ｍ／ｚ  １２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０５９１】
４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（７０）
窒素下−５０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２−アミノピリミジン−４−イル）メタノール（６９）（７００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、４−ニトロナフトール（２）（７４１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．２３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＡＤ（９９６μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を５ｍｉｎにわたり一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに温まらせかつ１ｈｒ攪拌し、この時間に黄色沈殿物が生じた。該懸濁液を一夜攪拌し、そして揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とともに摩砕し、そして淡黄色固形物を濾過により収集しかつジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（７０）（１．１０ｇ、９３％）：ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ
）＋（ＥＳ＋）を生じた。
【０５９２】
４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−アミン（７１）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４０ｍＬ）の混合物中のニトロアレーン（７０）（１．１０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、５５ｍｍ、１０％Ｐｔ／Ｃ、４０℃、全水素モード）を通過させた。生じる溶液のＬＣ−ＭＳ分析は主に出発原料および約２０％の生成物から構成される混合物を示した。ＤＣＭを真空中での蒸発により除去し、そして該溶液をＲＴで同一条件を使用する還元に再度かけた。揮発性物質を真空中で蒸発させて、表題化合物（７１）（ＬＣ−ＭＳにより約７０％）を紫色固形物（０．９０ｇ、６４％収率）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０５９３】
中間体Ｐ：１−（４−（（２−アミノピリミジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（０．９８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＣＤＩ（０．６９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１ｈｒにわたり一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。この溶液をその後、各１．０ｍＬのアリコートを添加した後に該反応を１ｈｒ攪拌するように、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のナフチルアミン（７１）（０．９０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてシリカを添加し（２０ｇ）かつ揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、イソヘキサン中５０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）による精製にかけた。生じる生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）から摩砕しかつ固形物を収集し、そしてジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（中間体Ｐ）を紫色固形物（０．４８ｇ、３８％）：ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【実施例５０】
【０５９４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【０５９５】
【化１１８】
0005670912.tif 000119
【０５９６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００μＬ）中の中間体Ｐ（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化メトキシアセチル（２７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）次いでＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、そして該混合物をＲＴで一夜攪拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ
（２．０ｍＬ）の混合物に懸濁した。該懸濁液を標準条件下でＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。物質の低い回収のみが得られたため、ＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出しかつ溶媒を蒸発させて灰白色固形物を生じた。これをＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５．０ｍＬ）から摩砕して、表題化合物（実施例５０）を白色固形物（１２ｍｇ、１９％）：ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、４．２４（２Ｈ、ｓ）、５．３４（２Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｍ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．５９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．４４（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０５９７】
中間体Ｑ：１−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素
【０５９８】
【化１１９】
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【０５９９】
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（７２）
−２０℃のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．２６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ナフトール塩酸塩（２ａ）（７５０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに温まらせ、そして２．５ｈｒ後に該反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、その後２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空中で除去して、表題化合物（７２）（１．０２ｇ、９２％）を褐色固形物：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０６００】
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７３）
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（７２）（１．０２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＭＡＰ（０．０３４ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．９０４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ、およびその後ＲＴで１．５ｈｒ攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、そして二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルのさらなるアリコート（０．９０４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を０℃で１５ｍｉｎ、およびその後ＲＴで１６ｈｒ継続した。該反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；８０ｇ、イソヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（７３）（８９２ｍｇ、４８％）を紫色固形物：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０６０１】
４−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバミル）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４）
クロロピリジン（７３）（８９２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。該反応混合物を窒素でパージし、そしてその後還流で１５ｈｒ加熱した。該混合物をＲＴに冷却し、水（３５ｍＬ）で希釈しかつＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；８０ｇ、イソヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）により精製して、表題化合物（７４）（２８９ｍｇ、２８％）を白色固形物：ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として生じた。
【０６０２】
４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（７５）
０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中のビスカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４）（２８９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。生じる混合物を攪拌しかつＲＴに温まらせた。５ｈｒ後に揮発性物質を真空中で蒸発させ、そして残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解しかつＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（７５）（１１６ｍｇ、８５％）を褐橙色油状物：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【０６０３】
１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）尿素（中間体Ｑ）
ＮａＨＣＯ３の飽和ａｑ．溶液（１４ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（５）（２０６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を活発に攪拌し、０℃に冷却し、そしてクロロギ酸トリクロロメチル（０．３２６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を一部分で添加した。該反応混合物を０℃でさらなる８０ｍｉｎ活発に攪拌した。層を分離しかつ有機層を乾燥し、真空中で蒸発させ、そして生じる橙色油状物を高真空下３０ｍｉｎさらに乾燥した。生じる粗イソシアネートをその後ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解しかつ窒素下０℃に保った。
【０６０４】
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（７５）（１１６ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．３８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に上で調製したイソシアネート溶液のアリコート（
２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を活発に攪拌しかつＲＴに温まらせた。イソシアネート溶液の２個の追加のアリコートを該反応混合物に添加した（第一のものは１．５ｈｒ後（１ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）および第二のものは３．５ｈｒ後（０．５ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ））。２０ｈｒ後に水（３０ｍＬ）を添加し、そして該混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１２ｇ、イソヘキサン中２５〜１００％（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、勾配溶出）により精製して、表題化合物（中間体Ｑ）（１２７ｍｇ、４９％）を褐色油状物：ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。
【実施例５１】
【０６０５】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）アセトアミド
【０６０６】
【化１２０】
0005670912.tif 000121
【０６０７】
窒素下のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のメタンスルホニル酢酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４８μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈｒ攪拌した。生じる混合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（中間体Ｑ）（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして攪拌をＲＴで３ｈｒ継続した。該反応混合物をＭｅＯＨ中１％ＮＨ３（３．０ｍＬ）とともに４５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、イソヘキサン中０〜７０％（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、勾配溶出）により精製して、表題化合物（実施例５１）を白色粉末（１３ｍｇ、２８％）：ｍ／ｚ  ６２７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）として提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）、４．３６（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３−７．３８（３Ｈ、重なるｍ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．９６（１Ｈ、ｄ）、８．１１（１Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｄ）、８．９１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、９．２３（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、１０．９６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）。
【０６０８】
生物学的試験
全部の例示される化合物は、分化Ｕ９３７細胞中でＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出に対し１μＭ未満のＥＣ５０値を示した（アッセイの詳細については下を参照されたい）。
【０６０９】
【表１−１】
0005670912.tif 000122
【０６１０】
【表１−２】
0005670912.tif 000123
【０６１１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ双方のアッセイを使用して確立された実施例１の特性の要約を下に提示する：
【０６１２】
実施例１のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
【０６１３】
【表２】
0005670912.tif 000124
【０６１４】
これらのアッセイの記述は後に続くとおりである。
【０６１５】
酵素阻害アッセイ
化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。簡潔には、組換えリン酸化ｐ３８  ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の化合物と混合し、そして室温で２時間インキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を次に酵素／化合物の混合物に添加しかつ１時間インキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ）は蛍光マイクロプレートリーダーでの検出前に１時間添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断しかつＦＲＥＴシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化および低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）をその後濃度反応曲線から計算した。
【０６１６】
ｐ３８  ＭＡＰＫα（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化を測定することにより間接的に評価した。ｐ３８  ＭＡＰＫαタンパク質をその不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および化合物と室温で２時間混合した。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１０μＭ）をその後該酵素／化合物の混合物に添加しかつ１時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして、蛍光による検出がアッセイプロトコルを終了する前１時間、該混合物をインキュベートした。
【０６１７】
Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出：効力
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍｌ）との４８ないし７２時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。適切な場合は、細胞を最終濃度の化合物と２時間プレインキュベートした。細胞をその後０．１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１もまたこのアッセイに使用した。ＴＨＰ−１細胞を１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ＴＮＦα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍｌのＢＩＲＢ７９６により達成されたもののパ
ーセントとして計算した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０６１８】
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出：効力
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａから）で４ｈｒ刺激し、そしてサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定のため上清を収集した。ＴＮＦα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０６１９】
ＭＴＴアッセイ
分化Ｕ９３７細胞を化合物とともに５％ＦＣＳ中４ｈｒ若しくは１０％  ＦＣＳ  ２４ｈｒおよび７２ｈｒプレインキュベートした。上清を２００μｌの新たな培地で置換し、そして１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。１ｈｒのインキュベーション後に培地を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そしてプレートを５５０ｎｍで吸光度を読み取る前１時間軽く振とうした。
【０６２０】
細胞生存率の低下パーセントを、ベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理についての細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
【０６２１】
実施例１のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
マウスにおけるＬＰＳ誘発性好中球増加：作用持続時間
非絶食マウスに、ＬＰＳ処置の開始に関して示された時点（「前投与」）にベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。Ｔ＝０で、マウスを曝露チャンバーに入れかつＬＰＳに曝露した。ＬＰＳ投与８時間後に動物を麻酔下にし、気管にカニューレ処置し、そして気管カテーテルを介して肺中に１ｍｌのＰＢＳを注入することおよび取り除くことによりＢＡＬＦを抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の総白血球数および白血球百分率はＮｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して測定した。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスメアを室温で２００ｒｐｍで５分間の遠心分離により調製し、そしてＤｉｆｆＱｕｉｃｋ染色系（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
【０６２２】
結果を図１および２に示す。好中球数のデータはＢＡＬＦ１ｍＬあたりの細胞の総数および百分率数（ベヒクルに関する試験物質）の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝８）として報告する。
【０６２３】
たばこ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（雄性、５週齢）を、小動物向けのたばこ煙吸入実験装置（ＳＩＳ−ＣＳ型；柴田科学株式会社、東京）を使用して、１１日間１日あたり３０分間たばこ煙（４％たばこ煙、圧縮空気で希釈）に曝露した。試験物質を、最後のたばこ煙曝露後３日間１日２回、鼻内に（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液３５μｌ）かつ治療的に与えた。最終投与１２時間後に動物を麻酔し、気管にカニューレ処置しかつ気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を、抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）若しくは抗マウス７／４抗体（好中球）を使用するＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（Ｒ）ＡＬＴＲＡ  ＩＩ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州フラートン）により測定した。
【０６２４】
結果を、活性化肺胞マクロファージについて図３に、および好中球について図４に示す。細胞数のデータは平均±ＳＥＭとして示す。この試験に使用したたばこ煙モデルはコル
チコステロイド不応性の系として報告されており（Ｍｅｄｉｃｈｅｒｌａ  Ｓ．ら、（２００８）；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２４（３）：９２１−９）、そして、フルチカゾンプロピオン酸エステルが、ＬＰＳ誘発性好中球蓄積の８０％超の阻害を生じた同じ用量である５０μｇ／ｍｌ（３５μｌ、１日２回、鼻内）で気道への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。
【０６２５】
卵アルブミン投与／パラインフルエンザ感染モデル
雄性Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜３５０ｇ、ｎ＝６／群）を、第２および６日に１ｍｌ生理的食塩水中１００μｇの卵アルブミン（ＯＶＡ）＋１００ｍｇのＡｌ２（ＯＨ）３で感作した（ｉ．ｐ．）。パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ−３；１０６感染単位）若しくはウイルスを含まない培地を第１１および１２日に鼻に注入した。動物を１日あたり１．５ｍｇの用量の噴霧フルチカゾンプロピオン酸エステルで処置した。初期の試験は、この用量のフルチカゾンプロピオン酸エステルがＰＩＶ３培地で処置した感作動物での卵アルブミン媒介性肺機能変化を阻害したことを確立した。第１０〜１５日からの実施例１（１日あたり４．５ｍｇ）若しくはベヒクル（ＤＭＳＯ：エタノール：生理的食塩水、３０：３０：４０％）。全動物に第１５日に噴霧ＯＶＡ（１０μｇ／ｍｌ）を１時間投与し、そして比気道コンダクタンス（ｓＧａｗ）の反復測定を、全身プレチスモグラフィーを用いて２４時間にわたり行った。ＯＶＡ投与後のｓＧａｗの測定をベースラインからの変化％としてプロットする。図５を参照されたい。
【０６２６】
要約
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの生物学的試験は、試験された化合物が、抗炎症活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル（分化Ｕ９３７細胞およびＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出）で良好な有効性をもつｐ３８  ＭＡＰキナーゼサブタイプαおよびγの強力な阻害剤であることを示す。ＭＴＴ結果から、該試験された化合物は使用される濃度で明白な細胞毒性を表さないと結論づけうる。
【０６２７】
ｉｎ  ｖｉｖｏの生物学的試験は、試験された化合物が、１２時間若しくはそれ以上の前投与であっても、有意の阻害により示されるところの長い効果持続時間を伴い、動物モデルでＬＰＳ誘発性好中球蓄積の阻害において有効であることを示す。
【０６２８】
本明細および後に続く請求の範囲を通じて、文脈が別の方法で必要としない限り、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、述べられた整数、段階、整数の群若しくは段階の群の包含を意味しているが、しかしいかなる他の整数、段階、整数の群若しくは段階の群の除外も意味していないことが理解されるであろう。
【０６２９】
本明細書で言及される全部の特許および特許出願はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる。
【０６３０】
ある種の要素を含んでなる本開示の局面もまた、関連する要素より「成る」若しくは「本質的になる」代替の態様にまで及ぶことも意図している。
【０６３１】
技術的に適切な場合、態様を組合せることができ、そして従って本開示は本明細書に提供される態様の全部の変形／組合せにまで及ぶ。
【０６３２】
本記述および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いかなるその後の出願に関しても優先権の基礎として使用しうる。こうしたその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記述されるいずれの特徴若しくは特徴の組合せにも向けられうる。それらは、製品、組成物、方法若しくは使用の請求項の形態をとることができ、そして例としてかつ制限を伴わずに
請求の範囲を包含しうる。１個若しくはそれ以上の局面またはそれらの組合せが、必要とされるとおり、本開示の部分を除外するための権利の放棄の根拠となりうることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図３】
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