(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０】
0005837616.tif 000011
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（ＩＩ）：
【化１１】
0005837616.tif 000012
で示されるシアン化アリルを、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
0005837616.tif 000013
［式中、Ｘａは、基−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）を表す］で示される化合物と、遊離基開始剤の存在下、反応させて、式（ＩＶ）：
【化１３】
0005837616.tif 000014
［式中、Ｘａは、基−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）を表す］で示される化合物を得て、
この後者の化合物は、場合により、単離されることが可能であり、その後、式（Ｖ）：
【化１４】
0005837616.tif 000015
で示される化合物を生成するために、式（ＩＶ）の化合物を、遊離基開始剤の存在下、環化反応に付し、
式（Ｖ）の該化合物もまた、場合により、単離されてもよく、
これを、還元−脱水反応に付して、式（ＶＩ）：
【化１５】
0005837616.tif 000016
で示される化合物を得て、
次にこれを芳香環化反応に付して、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
0005837616.tif 000017
で示される化合物を得て、
これを、ラネーニッケルの存在下、極性プロトン性媒体中、水素を用いる還元に、及び無水酢酸との反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物を次に、ラネーニッケルの存在下、アンモニア性エタノール媒体中、水素を用いる還元に付し、そして次に塩酸を用いて塩に変換して、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
0005837616.tif 000018
で示される化合物を得て、
これを、酢酸ナトリウムそして次に無水酢酸の作用に連続的に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、方法。
【請求項３】
式（ＶＩＩ）の化合物を、ラネーニッケルの存在下、極性プロトン性媒体中の無水酢酸を含む媒体中、水素による還元に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項４】
基Ｘａ＝−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＣ２Ｈ５であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程及び／又は式（ＩＶ）の化合物の環化の工程が、５０〜１４０℃の温度で熱的方法により開始されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物の環化が、１３０〜１３５℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程及び式（ＩＶ）の化合物の環化の工程が、過酸化ジラウロイルの存在下で開始されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程が、クロロベンゼン中で実施されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項９】
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（ＩＶ）の付加物の環化の工程が、酢酸エチル中で実施されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成方法。
【請求項１０】
式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換が、アルミニウムイソプロポキシドの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項１１】
式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換が、イソプロパノール中で実施されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項１２】
式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換の終わりに、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸が混合物に加えられることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項１３】
式（ＶＩ）の化合物の芳香環化が、キノンの存在下で実施されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）の化合物の芳香環化が、ＴＣＱの存在下、トルエンの還流下で実施されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項１５】
アゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（Ｖ）の化合物。
【請求項１６】
アゴメラチンの合成における、請求項１５記載の式（Ｖ）の化合物の使用。
【請求項１７】
アゴメラチンの合成における中間体としての使用のための、請求項１記載の式（ＶＩ）の化合物。
【請求項１８】
アゴメラチンの合成における、請求項１７記載の式（ＶＩ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005837616.tif 000002
で示されるアゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業的合成のための新規な方法に関する。
【０００２】
アゴメラチン、すなわちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的特性を有する。
【０００３】
実際、それは、一方ではメラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストであるという二重の特徴を有する。これらの特性は、中枢神経系における活性、より特別には、大うつ病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管系の病態、消化系の病態、時差ぼけによる不眠及び疲労、食欲障害、ならびに肥満症の処置において活性をこれにもたらす。
【０００４】
アゴメラチン、その製造及び治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ０４４７２８５及びＥＰ１５６４２０２に記載されている。
【０００５】
この化合物の薬学的価値を考慮すると、工業的規模に容易に移行させることができ、かつアゴメラチンを良好な収量及び優れた純度で提供する、効果的な工業的合成法を用いてそれを製造できることが重要になっている。
【０００６】
特許明細書ＥＰ０４４７２８５は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発する、８工程のアゴメラチンの製造を記載している。
【０００７】
特許明細書ＥＰ１５６４２０２において、出願人は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発する、たった４工程の、新規で、より一層効果的かつ工業化可能な合成経路を開発し、これにより、アゴメラチンを明確な輪郭の結晶形で高再現可能な方法で得ることが可能である。
【０００８】
しかしながら、特に７−メトキシ−１−テトラロンより安価である出発原料から出発する、新規な合成経路の探求は、依然として今日の課題である。
【０００９】
本出願人は、自らの研究を継続し、そしてシアン化アリル及びキサンテート化合物から出発する、アゴメラチン合成の新規な方法を開発し：これらの新規な出発材料は、単純で、かつより安価で容易に大量に入手可能である利点を有する。
【００１０】
この合成経路は、一般的に使用されていないが、それにもかかわらず非常に効果的である遊離基反応を実施することに基づいている。連鎖反応の伝播の制御がより簡単になるので、これらの反応を連続フローの反応器を用いて工業規模に変換することは期待できる。
【００１１】
この新規な方法はさらに、アゴメラチンを、再現可能な方法でかつ面倒な精製を必要とせずに、薬学的に活性な成分としてのその使用に相当する純度で得ることを可能にする。実際、アゴメラチンは、したがってその過程中で中間体のうちの僅かに２つのみが単離される６工程で合成することができる。
【００１２】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0005837616.tif 000003
で示される化合物の工業的合成のための方法に関し、
この方法は、式（ＩＩ）：
【化３】
0005837616.tif 000004
で示されるシアン化アリルを、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005837616.tif 000005
［式中、Ｘａは、基−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖状又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）を表す］で示される化合物と、遊離基開始剤の存在下、反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
0005837616.tif 000006
［式中、Ｘａは、本明細書の先で定義されたとおりである］で示される化合物を得て、
この後者の化合物は、場合により、単離されることが可能であり、その後、式（Ｖ）：
【化６】
0005837616.tif 000007
で示される化合物を生成するために、式（ＩＶ）の化合物を、遊離基開始剤の存在下、環化反応に付し、
式（Ｖ）の該化合物もまた、場合により、単離されてもよく、
これを、還元−脱水反応に付して、式（ＶＩ）：
【化７】
0005837616.tif 000008
で示される化合物を得て、
次にこれを芳香環化反応に付して、式（ＶＩＩ）：
【化８】
0005837616.tif 000009
で示される化合物を得て、
これを、ラネーニッケルの存在下、極性プロトン性媒体中、水素を用いる還元、及び無水酢酸との反応に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離することを特徴とする。
【００１３】
本発明の好ましい実施態様において、式（ＶＩＩ）の化合物を次に、ラネーニッケルの存在下、アンモニア性エタノール媒体中、水素を用いる還元に付し、そして次に塩酸を用いて塩に変換して、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005837616.tif 000010
で示される化合物を得て、
これを、酢酸ナトリウムそして次に無水酢酸の作用に連続的に付して、式（Ｉ）の化合物を得て、これを固体の形態で単離する。
【００１４】
代替的には、式（ＶＩＩ）の化合物は、ラネーニッケルの存在下、極性プロトン性媒体中の無水酢酸を含む媒体中、水素による還元に付して、式（Ｉ）の化合物を得ることができ、これを固体の形態で単離する。
【００１５】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物において、Ｘａは、基−Ｓ−Ｃ（Ｓ）−ＯＣ２Ｈ５を表す。
【００１６】
本発明による方法において、遊離基反応の開始は、熱的方法により実施される。好ましくは、反応混合物を、５０℃〜１４０℃の温度に加熱する。より更に好ましくは、環化は、１３０〜１３５℃の温度で実施する。
【００１７】
過酸化物は、式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程を実施するために、又は式（Ｖ）の化合物を生成するために式（ＩＶ）の化合物の環化を実施するために特に適切である、遊離基開始剤である。例として、特別には、過酸化ジイソブチリル、ペルオキシネオデカン酸クミル、ペルオキシネオデカン酸tert−アミル、ペルオキシ二炭酸ジ（２−エチルヘキシル）、ペルオキシネオデカン酸tert−ブチル、ペルオキシ二炭酸ジブチル、ペルオキシ二炭酸ジセチル、ペルオキシ二炭酸ジミリスチル、ペルオキシネオヘプタン酸tert−ブチル、ペルオキシピバル酸tert−アミル、過酸化ジデカノイル、ペルオキシ−２−エチルヘキサン酸tert−アミル、ペルオキシイソ酪酸tert−ブチル、１，４−ジ（tert−ブチルペルオキシカルボ）シクロヘキサン、ペルオキシ酢酸tert−ブチル、ペルオキシ安息香酸tert−ブチル、過酸化ジ−tert−アミル、過酸化クミルtert−ブチル、過酸化ビス（tert−ブチル）、過酸化ジクミル、過酸化ジラウロイル（ＤＬＰ）、又はペルオキシ二炭酸ジ（４−tert−ブチルシクロヘキシル）を挙げることができる。
【００１８】
好ましくは、反応は、過酸化ジラウロイルの存在下で開始する。
【００１９】
環化において使用する過酸化ジラウロイルの量は、好ましくは１〜２．５当量である。
【００２０】
本発明の好ましい実施態様において、過酸化ジラウロイルを段階ごとに媒体に加える。
【００２１】
添加反応及び／又は環化反応は、遊離基化学において慣用的に用いられる溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、酢酸エチル、tert−ブチルアルコール、及びそれらの混合物中で実施される。
【００２２】
好ましいものは、式（ＩＩＩ）の化合物への式（ＩＩ）の化合物の添加の工程において酢酸エチルを用いることであり、一方、式（Ｖ）の化合物を生成するための式（ＩＶ）の化合物の環化は、有利には、クロロベンゼン、酢酸エチル又は酪酸エチル中で実施される。この後者の反応において、クロロベンゼンはより特別に好ましい。
【００２３】
式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換は、有利には、ルイス酸、例えばアルミニウムイソプロポキシド又はサマリウムイソプロポキシドの存在下で実施する。この変換は、更に好ましくはアルコール（第一級又は第二級）中で、そしてより更に好ましくはイソプロパノール中で実施する。
【００２４】
好ましくは、式（ＶＩ）の化合物への式（Ｖ）の化合物の変換の終わりに、すべてのテトラロン（Ｖ）が消費された時点で、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を混合物に加える。
【００２５】
化合物（ＶＩ）の芳香環化は、キノンの存在下で、好ましくは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はテトラクロロベンゾキノン（ＴＣＱ）の存在下で実施する。より更に好ましくは、芳香環化は、ＴＣＱの存在下、トルエンの還流下で実施する。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は、従来の化学反応及び／又は文献に記載の化学反応を用いて当業者にとって利用可能である。
【００２７】
この方法は、下記の理由のために特に貴重である：
−  これにより、単純で安価な出発物質から出発して、良好な収率で工業規模で式（Ｉ）の化合物を得ることが可能になる。
−  式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）の中間体だけが精製及び単離工程を必要とする。
【００２８】
本発明の方法に従って得られた式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、アゴメラチンの合成における中間体として新規でかつ有用である。
【００２９】
本明細書の以下の実施例は、いかなる方法によっても本発明を限定せずに本発明を説明する。反応経路を検証する目的で、合成中間体を系統的に単離し、そして特徴付けた。しかし、単離する中間体の数を制限することによって手順をかなり最適化することが可能である。したがって、本明細書の下に記載の実施例２は、実施例１で用いられた同じ反応経路に対応しているが、しかし違いは、唯一、（７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）アセトニトリル及び（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを単離したことであった。
【００３０】
実施例１：  Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：  ジチオ炭酸Ｓ−［１−（シアノメチル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブチル］−Ｏ−エチル
酢酸エチル（３０mL）中のシアン化アリル（４．８mL、６０．０mmol）及びジチオ炭酸Ｓ−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｏ−エチル［ジチオ炭酸Ｓ−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｏ−エチルは、Batanero, B. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 320に記載のプロトコルに従って得る］（８．１ｇ、３０．０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、１５分間加熱還流した。そこに、最初に、過酸化ジラウロイル（１０mol％）の１つの量を該溶液に還流下加えた。１時間３０分後、過酸化ジラウロイル（５mol％）のもう１つの量も導入した。試薬が完全に消費された時、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。次に粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：９５−５→８０−２０）により精製して、標記化合物を油状物の形態にて、収率９８％で得た。
1H NMR (δ, ppm) (CDCl3, 400 MHz)
7.93 (m, 2H, CH-4), 6.93 (m, 2H, CH-3), 4.67-4.57 (m, 2H, CH2-13), 3.99 (m, 1H, CH-9), 3.87 (s, 3H, CH3-1), 3.15 (t, 2H, J = 7.3 Hz, CH2-7), 2.95 (dd, 2H, J = 17.0, 6.0 Hz, CH2-10), 2.41-2.31 (m, 1H, CH2-8), 2.19-2.08 (m, 1H, CH2-8), 1.41 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3-14).
【００３１】
工程Ｂ：  （７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）アセトニトリル
精製せずに直接使用する、工程Ａの化合物を、クロロベンゼン（９００mL）に再溶解し、溶液を、窒素雰囲気下、１５分間還流した。次に過酸化ジラウロイルを、還流下、徐々に該溶液に加えた（１０分おきに１０mol％）。反応が完了したとき、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。次に過酸化ジラウロイル化合物の大部分を沈殿させるためにアセトニトリルを導入した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：６０−４０）により精製して、標記化合物を固体の形態にて収率４０％で得た。
HRMS (EI, m/z)  C13H13NO2の計算値: 215.0946; 実測値: 215.0946.
【００３２】
工程Ｃ：  （７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）アセトニトリル
アルミニウムイソプロポキシド（２．０５ｇ、１０．０mmol）を、イソプロパノール（１５mL）中の工程Ｂで得た化合物（６８０mg、３．１５mmol）の溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を還流した。試薬が完全に消費された時、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の数個の結晶を加え、Dean-Stark装置をフラスコの最上部に取り付けた。混合物を再び１時間還流し、その間にDean-Stark装置によってイソプロパノールをトルエンに徐々に取り替えた。次に１N ＨＣｌ溶液を加え、得られた相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により精製して、標記生成物を油状物の形態にて収率８５％で得た。
HRMS (EI, m/z)  C13H13NOの計算値: 199.0997; 実測値: 199.1001.
【００３３】
工程Ｄ：  （７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
方法Ａ
ジクロロメタン（５０mL）中の工程Ｃで得た化合物（１．０ｇ、５．０mmol）の溶液に、周囲温度で、ＤＤＱ（１．４ｇ、６．０mmol）をそこに加えた。反応混合物を２日間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により精製して、標記生成物を固体の形態にて収率５５％で得た。
【００３４】
方法Ｂ：
８０℃に加熱したトルエン（１．５mL）中のＴＣＱ（６１５mg、２．５mmol）の溶液に、トルエン（３．５mL）に溶解した工程Ｃで得た化合物（４６２mg、２．３mmol）をそこに加えた。次に混合物を２．５時間還流し、次に水で希釈し、石油エーテルで抽出した。有機相をＮａＯＨ溶液（３０重量％）及び水で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により精製して、標記生成物を固体の形態にて収率６１％で得た。
HRMS (EI, m/z)  C13H11NOの計算値: 197.0841; 実測値: 197.0838.
【００３５】
工程Ｅ：  Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
得られる収量を最適化するために、反応を大きなバッチで実施した：
ラネーニッケル１３６ｇ、エタノール２．０６Ｌ及び水０．２３Ｌを、８Ｌ容量の反応器に導入した。７０℃で、水素３０bar下で撹拌している間、無水酢酸（２．４Ｌ）に溶解した工程Ｄで得た化合物（０．８ｋｇ）をゆっくりと加えた。添加の最後に、反応混合物を水素３０bar下、１時間撹拌し、次に反応器を減圧し、液体を濾過した。混合物を濃縮した後、残留物を、エタノール／水 ３５／６５の混合物から結晶化して、標記生成物を収率８９％で、かつ９９％超の化学純度を有して得た。
融点：１０８℃
【００３６】
実施例２：  Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：  （７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−１−ナフチル）アセトニトリル
酢酸エチル（４５mL）中のシアン化アリル（６．７５mL、８４．０mmol）及びジチオ炭酸Ｓ−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｏ−エチル［ジチオ炭酸Ｓ−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−Ｏ−エチルは、Batanero, B. et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 320に記載のプロトコルに従って得る］（１１．３ｇ、４２．０mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、１５分間加熱還流した。そこに、最初に、過酸化ジラウロイル（１０mol％）の１つの量を該溶液に還流下加えた。１時間３０分後、過酸化ジラウロイル（５mol％）のもう１つの量も導入した。試薬が完全に消費された時、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。粗混合物をクロロベンゼン（６４０mL）に再溶解し、溶液を、窒素雰囲気下、１５分間還流した。次に過酸化ジラウロイルを、還流下、該溶液に徐々に加えた（１０分おきに１０mol％）。反応が完了した時、混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。次に過酸化ジラウロイル化合物の大部分を沈殿させるためにアセトニトリルを導入した。次に混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。それにより得た粗油状物の半分を、アルミニウムイソプロポキシド（１３．６ｇ、６６．６mmol）の存在下、イソプロパノール（１００mL）に周囲温度で再溶解した。反応混合物を還流した。試薬が完全に消費された時、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の数個の結晶を加え、Dean-Stark装置をフラスコの最上部に取り付けた。混合物を２時間再び還流し、その間にDean-Stark装置によってイソプロパノールをトルエンに徐々に取り替えた。次に１N ＨＣｌ溶液を加え、得られた相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル：８０−２０）により精製して、標記生成物を油状物の形態にて収率２４％で得た。
HRMS (EI, m/z)   C13H13NOの計算値: 199.0997; 実測値: 199.1001.
【００３７】
工程Ｂ：  （７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
手順は、実施例１の工程Ｄと同様にした。
【００３８】
工程Ｃ：  Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
手順は、実施例１の工程Ｅと同様にした。