(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫性血小板減少性紫斑病を患っている被験者の血小板減少症を治療するための薬剤を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用であって、
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は、大腸菌リボゾーム由来であり、１０から８０のリボヌクレオチド単位を有し、１．０から４．０の間のプリン塩基のピリミジン塩基に対する全体の比［（Ｇ＋Ａ）／（Ｃ＋Ｕ）］を有する一本鎖のポリリボヌクレオチドからなり、かつ
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は、前記薬剤として、前記被験者に対して投与される低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用。
【請求項２】
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤の前記被験者に対する投与は、舌下投与である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は、バクテリア、酵母の菌株又は動物性器官から調製される請求項１に記載の使用。
【請求項４】
以前に多重の化学療法を受けて骨髄損傷を負った後期段階の癌患者である人間の被験者の固形腫瘍を治療するためのキットを調製するための、バクテリアから調整された低分子ＲＮＡ断片の製剤及び骨髄抑制を引き起こし血小板濃度を減少させる少なくとも１つの抗癌成分の使用であって、
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は、大腸菌リボゾーム由来であり、１０から８０のリボヌクレオチド単位を有し、１．０から２．５の間のプリン塩基のピリミジン塩基に対する全体の比［（Ｇ＋Ａ）／（Ｃ＋Ｕ）］を有する一本鎖のポリリボヌクレオチドからなり、かつ
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分は、前記キットとして、前記被験者に対して投与され、前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は毎日又は一日おきに少なくとも６０ｍｇの一日量で投与され、前記血小板濃度の減少を正常濃度に回復させ、前記血小板濃度の減少に伴う血小板減少症の防止又は改善をする低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用。
【請求項５】
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の前記被験者に対する投与は、舌下投与である請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は、前記キットにおいて、前記被験者に対する前記抗癌成分の投与前、投与と同時又は投与後に、投与される請求項４に記載の使用。
【請求項７】
前記被験者に対する前記低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与は、前記キットにおいて、前記抗癌成分による治療のサイクルの前日に開始し、前記抗癌成分による治療のサイクルを通じた間及び前記抗癌成分による治療のサイクルの完了後少なくとも追加的な１週間の間は、毎日又は一日おきに続ける請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記被験者に対する前記低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与は、前記抗癌成分による治療の最初のサイクルの前日に開始する請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記被験者は、前記低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与前に、前記抗癌成分による化学療法の少なくとも１つのサイクルを受けている請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
前記低分子ＲＮＡ断片の製剤は、８０−５００ｍｇの範囲の一日量で前記被験者に投与される請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
前記固形腫瘍は、乳癌、食道癌、鼻咽頭癌、結腸癌、膵臓癌、盲腸癌、肺癌及び前立腺癌からなるグループから選択される請求項４記載の使用。
【請求項１２】
前記抗癌成分又は前記成分を含む組み合わせ成分は、前記低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与がない状態で被験者に投与されると、骨髄抑制を引き起こす請求項４に記載の使用。
【請求項１３】
前記成分は、アバスチン、カペシタバン（キセローダ）、カーボプラチン（パラプラチン）、セツキシマブ（エルビタックス）、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチン（プラチノール）、シクロホスファミド（シトザン）、ドセタキセル（タキソテル）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド（ペプシド）、フェマーラ、フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、ジェムシチバイン、イホスファミド（アイフェックス）、イレッサ、イリノテカン（カンプトサル）、ロイコボリン（イミュネクス）、メスナ（メスネックス）、ミニアイス、マイトマイシン（ムタマイシン）、ナベルビン、オキサリプラチン（エロキサチン）、パクリタキセル（アブラキサン）、パクリタキセル（タキソール）、ペメトレキセド（アリムタ）、タルセバ、テモゾロマイド、トポテカン（ハイカムチン）、トラスツズマブ（ハーセプチン）、及びゾレマタ（ゾレドロニックアシド）からなる群から選択される請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組み合わせ成分は、ロイコボリン／フロクスウリジン／シスプラチン／マイトマイシン、ペメトレキセド／シスプラチン／セツキシマブ、ドセタキセル／カーボプラチン、ペメトレキセド／シスプラチン、ロイコボリン／フロクスウリジン、ミニアイス（メスナ、イホスファミド、カーボ、エトポ）、セツキシマブ／イリノテカン、パクリタキセル／カーボプラチン、ロイコボリン／フロクスウリジン／トポテカン、ロイコボリン／フロクスウリジン／セツキシマブ／マイトマイシン、ロイコボリン／フロクスウリジン／シスプラチン／マイトマイシン、ロイコボリン／フロクスウリジン／オキサリプラチン、ドセタキセル／カーボプラチン／ペメトレキセド／シスプラチン、セツキシマブ／イリノテカン、ドキソルビシン／シクロホスファミド、ドキソルビシン／カーボプラチン、カペシタバン／オキサリプラチン／イリノテカン、及びエトポシド／トラスツズマブ／ゾレドロニックアシド／カーボプラチン／メスナ／イホスファミドからなる群から選択される請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、広く、血小板減少症を予防、改善又は治療するための薬剤を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに血小板減少症を予防、改善又は治療するためのキットを調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用に関する。さらに具体的には、本発明は、抗癌剤により誘発される骨髄抑制、及び特に血小板減少症を、予防または改善し、治療する改良された薬剤（キット）を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を提供する。この発明は、免疫性血小板減少性紫斑病として知られる免疫障害に関係する血小板減少症を治療するための薬剤（キット）を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を提供する。さらに詳しくは、本発明により提供される低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用は、薬剤（キット）として低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与を含む。
【背景技術】
【０００２】
化学療法は、大部分の癌に関して最重要の治療である。癌専門医が副作用を軽減したさまざまな薬剤の組み合わせ及び最新の薬剤による療法の水準を向上させてはきたが、化学療法が最も不快かつ最も壊滅的な合併症を伴うという事実が存在する。治療に対して抵抗性がある進行性の癌、転移または腫瘍の場合、化学療法は、通例、骨髄抑制、免疫性の減少、血小板数の低下及びその結果として患者の死をもたらす特に侵攻性の形態に使用されうる。白血球数を維持するのに役立つ多くの医薬品が、そのような療法と併用して使用されているが、これらの医薬品はいつも効果があるわけでなく、いずれにしてもそれらは血小板の産生を刺激しない。化学療法によって誘発される血小板濃度の重大な低下である、血小板減少症と呼ばれる疾患は、血液がもはや効果的に凝固しないことから、しばしば、制御不能な内出血及び外出血を起こしやすい患者の死の主要因となる。
【０００３】
化学療法によって誘発される血小板減少症は、患者の腫瘍を小さくすること及び癌の進行を遅らせることを目標とする臨床の癌専門医にとっての大きな障害でもある。なぜなら、患者の血小板数はとても重要であるからであり、この数は化学療法による治療の過程を通して注意深くモニターされ、この数が安全閾値を下回ると、血小板数が回復するまで、用量が減らされ又は治療が停止される。化学療法のラウンドを以前に受けて骨髄に永久的な損傷を受けた患者は、血小板数の回復にかなりの時間を要するかもしれないし、血小板数の回復が全く起こらないかもしれない。結果として、抗癌剤により誘発された血小板の損失は、現在、化学療法における律速段階である。血小板減少症に達したままでは（グレード３、血液１ミリリットルあたりの血小板が１０，０００−５０，０００；グレード４、血液１ミリリットルあたりの血小板が＜１００００）、致命的な大出血の危険性が深刻であり、多くの癌患者が制御不能な出血のために死亡している。加えて、グレード４の血小板減少症の患者にとっては、血小板濃度が閾値を超えるまで、治療を減らすか停止しなければならない。
【０００４】
化学療法は、通常、何週間も継続する多重サイクルで周期的に行われる。サイクルの間隔をおくと、化学療法の次のサイクルを受ける前に、−たいていは数日間で−治療を開始する大半の患者に血小板の数を回復させることができる。治療が進歩するにつれて、化学療法後の血小板数の下落（最低状態）はよりひどくなり、再生プロセスは時間がかかるようになる。概して、安全な血小板数に戻す患者の能力は、図１に見られるように、次第に減少している。血小板数の低下及び／又はその結果生じる増殖の遅れ又は失敗が、癌専門医に治療を一時的に中断させることは一般的である。これが起きるのは血小板減少症が癌治療において律速となったときであり、この状態は治療が狂わされる主な理由であり、つまり患者の腫瘍を小さく又は破壊するという目標が達成されないことを意味している。
【０００５】
この根本的な問題は、化学療法の全ての段階を通して存在する。癌療法は化学療法の多重サイクルを伴う可能性があり、多くの癌治療医が、治療の早期段階も後期段階も、血小板減少症は重大な影響があると考えている。早期段階において、癌専門医は、しばしば、患者の最善の反応を促す薬剤の最適な配合を選択する。血小板減少症を理由として治療が一時的に中断されたときに、最善の治療効果を得るために患者の癌に対して治療を行うこの重要な段階は中断される。ちょうど治療が最適となると思われるときに腫瘍は猶予を得て、癌が進行する可能性があり、ことによると、転移してさらなる治療に対して難治性を増すようになる。これらの患者にとっての成功的な治療は、血小板数を維持する新しいレジメンを必要とする。
【０００６】
上で述べたように、以前に化学療法のサイクルを受けた後期段階の癌患者には、骨髄抑制での幹細胞の永久的な損傷により、白血球の再生及びとりわけ血小板が障害されている。これらの患者の成功的治療は、骨髄幹細胞を保護し、骨髄損傷の場合においてさえも血小板の産生を促すことのできる新たなレジメンを必要とする。本発明は、これらの重要な要求の両方を満たし、ひいては癌の化学治療に革命をもたらす可能性をもつ薬剤（キット）を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を提供する。
【０００７】
血小板減少症は、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）として知られる病気に関係する血小板の産生及び処理の障害を患っている人にとって重大な問題である。これらの病気を患っている患者−子供も大人も苦しめられるだろう−は、加速された血小板破壊及び血小板産生の不全によって正常血小板数を維持できない。ＩＴＰにおいては、抗血小板の抗体は、遺伝因子に影響されうる自己免疫反応の一環として生成される。ＩＴＰの詳細な病因は未だに知られていないが、血小板の重度の損失を引き起こし、骨髄での血小板産生を減少させる要因のようにも思われるこれらの抗体が存在する。結果として、これらの患者は、内出血及び外出血、極端な場合は致命的な大出血の増大した危険性を含んでおり化学療法によって誘発される骨髄抑制を患っている患者と、同じ臨床症状に直面する。毎年、米国でおおよそ２００，０００人の患者がこの疾患と診断されていると推測される。骨髄抑制療法を受けている患者にみられる血小板減少症の発症率と比較して、ＩＴＰは比較的まれであり、奇病に分類されている。しかし異なる原因にもかかわらず、ＩＴＰ及び薬物誘発性血小板減少症の基礎病理及び臨床症状は一致し、本発明は血小板産生を効果的に刺激し、これにより両方の患者集団について血小板減少症をうまく治療する医薬品（薬剤及びキット）を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用について説明する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、低分子ＲＮＡ断片の投与に基づいて血小板減少症を予防、改善又は治療する薬剤（キット）を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を提供する。本発明による低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用に適している血小板減少症は、化学療法レジメンの抗癌剤により誘発された血小板減少症及び先天性の免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）である。
【０００９】
一実施形態では、本発明の低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用は、骨髄抑制、及び、特に抗癌剤により誘発された血小板減少症を予防又は改善する化学療法レジメンを受けた癌患者に適用される。
【００１０】
本発明は、キットにおいて、抗癌剤の投与を低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与と同調させることにより低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を取り入れた化学療法レジメンを提供する。低分子ＲＮＡ断片の製剤は、白血球及び血小板の増殖の刺激を通じて、骨髄の保護作用があると考えられている。骨髄の保護作用は、患者に、白血球数及び血小板数を維持させることができ、これにより感染及び出血を回避する。本発明を取り入れたレジメンを処方する癌専門医は、化学療法の十分な恩恵を得るために、中断なしで完了させる化学療法を直ちに最適にすることができる。このレジメンを取り入れた患者は、骨髄抑制の影響から守られ、療法を完了させて長生きすることができる。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与による、薬剤（キット）として低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用によってＩＴＰ患者の治療を可能とする。低分子ＲＮＡ断片の製剤は、血小板の産生を刺激し、それにより病気に関係する症状を緩和する。ＲＮＡ断片の製剤を投与されたＩＴＰ患者は、血小板の著しい改善を見せ、もはや出血の危険性はなく、向上した生活の質を体験している。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、治療の要素として、低分子ＲＮＡ断片の製剤であるリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品を服用しなかった典型的な患者の血小板回復の進行的不全を図示する。
【図２】図２は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与により血小板が保護された患者の結果を示す。
【図３】図３は、以前に６つの化学療法を受けた患者における血小板のリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の保護効果を示す。
【図４】図４は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与が含まれた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンを受けた患者の結果を示す。
【図５】図５は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与が含まれた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンを受けた患者の結果を示す。
【図６】図６は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与が含まれた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンを受けた患者の結果を示す。
【図７】図７は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与と最低状態での効果及び回復した血小板濃度とを関係づけた（実施例１に記載された）臨床実験の全患者の結果の概要を示す。
【図８】図８は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与前後での３人のＩＴＰ患者の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、血小板減少症を予防又は改善する低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与に基づいて治療するための薬剤を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を提供する。
「血小板減少症」とは、血小板の産生及び処理の障害により特徴づけられる病気を意味し、抗癌剤により誘発される血小板減少症と例えばＩＴＰ等のような先天性の血小板減少症の両方を含む。
「治療すること」あるいは「治療」とは、病気又は疾患の発生の危険性を予防又は減少すること、あるいは病気又は疾患の症状を抑制することまたは改善すること、あるいは病気または疾患からの回復を促進することを意味する。
化学療法は、極度の骨髄抑制及び血小板減少症をしばしば引き起こすことで知られている。本発明は、抗癌剤の投与の前、最中、及び／又は後の、低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与を取り入れた新規レジメンを提供し、その結果、骨髄抑制がコントロールされ、療法をそのままの強度で完了することができ、患者の命が延ばされる。このレジメンの成功は、極度の骨髄抑制及び血小板減少症を標準的に引き起こした化学療法を受けた患者の人体臨床試験で証明された。全ての患者が、薬剤のいかなる減量もなしに、療法の全過程を完了した。以前に多重の化学療法の治療を受けて骨髄損傷を負った患者でさえも、レジメンが血小板減少症を予防することに効果的であることが分かった。本発明は、低分子ＲＮＡ断片の投与が化学療法で広いアプリケーションがあり、さまざまな癌を患って各種の抗癌剤又は薬剤の組み合わせを伴う治療を受けている患者の骨髄抑制及び血小板減少症を効果的に制御及び／又は予防することができることを初めて証明する。
【００１４】
加えて、本発明は、低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与がＩＴＰを患っている患者の血小板数を無事に増大させたことを証明する。
【００１５】
どのような特定の学説にもとらわれたくはないが、低分子ＲＮＡ断片は骨髄の幹細胞のＤＮＡ合成のためのプライマーとして機能すると考えられる。この作用によって、低分子ＲＮＡ断片の製剤は各種の白血球細胞系統の増殖を刺激し、その結果、リンパ球及び血小板（栓球）の正常濃度を維持及び／又は回復する。代わりに又はさらに、ＲＮＡ分解酵素の作用によってＲＮＡが幹細胞に取り込まれることを可能とし、結果とした生じたリボヌクレオシドは、リボヌクレオチド還元酵素によってデオキシリボヌクレオシドに変換され、その結果、抗癌剤によって損傷したゲノムＤＮＡの修復のための細胞の力を高める。動物への投与後におけるＲＮＡ断片の局在の解析は、断片が骨髄に急速に集中するが、肝臓、副腎、及び他のいくつかの臓器でも集中することを明らかにした。骨髄への局在は、ＲＮＡ断片が各種の白血球系統の増殖を刺激するという考えと整合する。さらに、副腎へのＲＮＡの局在は、精力を高めるホルモン（例えば、アドレナリン）の放出をもたらす可能性があって免疫系を刺激する可能性もあるこれらの腺を、ＲＮＡが保護及び／又は刺激することを示唆する。そのような刺激は、臨床試験の多くの患者が経験した活力の増進を説明するだろう。
【００１６】
本発明の発見に基づき、本発明は低分子ＲＮＡ断片の投与に基づいて血小板減少症を予防又は改善する治療のための薬剤を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用を提供する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、癌患者への低分子ＲＮＡ断片の製剤及び抗癌剤の投与を含む低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンを提供する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、癌患者への低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与により、抗癌剤による化学療法を受けた癌患者の骨髄抑制又は血小板減少症を予防する方法（低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用）を提供する。
【００１９】
さらなる他の実施形態では、本発明は、癌患者への低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与により、抗癌剤による化学療法を受けた癌患者の血小板の再生を促進する方法（低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用）を提供する。栓球としても知られる血小板は、血液中を循環し血栓の形成を可能とする細胞片である。
【００２０】
さらに他の実施形態では、本発明は、癌患者への低分子ＲＮＡ断片の製剤の投与により、化学療法を受けた癌患者の白血球の増殖を刺激し、白血球の再生を促進する方法（低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用）を提供する。白血球とは、好塩基球、好酸球、好中球、マスト細胞、マクロファージ及びリンパ球（Ｔ及びＢリンパ球、及び、ＮＫ細胞を含む）を含むことを意味する。
【００２１】
さらなる他の実施形態では、本発明は、低分子ＲＮＡ断片の投与により、ＩＴＰを患っている患者の血小板数を増大させる方法（低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用並びに低分子ＲＮＡ断片の製剤及び少なくとも１つの抗癌成分の使用）を提供する。
【００２２】
本発明によれば、投与に適したＲＮＡ断片の製剤は、１０から８０、好ましくは２０−８０のリボヌクレオチド単位を有し、１．０から４．０の間、好ましくは１．０から２．５の間のプリン塩基のピリミジン塩基に対する全体の比［（Ｇ＋Ａ）／（Ｃ＋Ｕ）］を有する一本鎖のポリリボヌクレオチドからなる。
【００２３】
ＲＮＡ断片の製剤は、例えば酵母やバクテリアのような微生物、あるいは動物性器官から抽出されたリボ核酸の分解により製造することができる。リボゾームＲＮＡ（ｒ−ＲＮＡ）の抽出の使用に適した細菌の菌株の一例は、一般的に腸内細菌叢の宿主の種に属する大腸菌、Ｔ３０００（Ｋ１２）の非病原性菌株である。分解に用いられる医薬品は、例えば哺乳類の膵臓リボ核酸分解酵素又はアカパンカビのリボ核酸分解酵素のようなリボ核酸分解酵素の他に、好ましくは反応液中での終末濃度が０．１Ｎの、例えばアルカリ金属塩基（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）のような化学試薬もまた含む。低分子ＲＮＡ断片の調合方法は例えば米国特許４，３３５，２３９号に記載され、その全ては参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００２４】
ＲＮＡ断片の適切な製剤は、１つ以上の薬学的に許容しうる投与キャリアと組み合わせることができる。本明細書では、薬学的に許容しうる投与キャリアは、ありとあらゆる溶剤、分散媒、等張剤、その他同種類のものを含む。従来の全ての媒質、医薬品、希釈剤又はキャリアがＲＮＡ断片又は抗癌剤の服用者又は療法効果に悪影響を及ぼす範囲を除いて、本発明方法の実施の使用は適切である。キャリアは、液体、例えばペーストのような半固体又は固体のキャリアとすることができる。キャリアの例としては、水、食塩溶液、アルコール、糖質、ゲル、油、脂質、リポソーム、樹脂、ポーラスマトリックス、バインダー、フィラー、被覆剤、保存剤、その他同種類のもの、あるいは、これらの組み合わせが含まれる。本発明によれば、本薬学組成の有効成分は、全ての適当で実用的な方法、例えば混合、溶解、懸濁、乳化、被包、吸収、その他同種類の方法によりキャリアと組み合わせることができ、注射、移植、吸入、摂取又は同様のものに適した、例えばタブレット、カプセル、パウダー、シロップ、懸濁液のような製剤とすることができる。
【００２５】
そのほか、投与に適した１つ以上の薬学的に許容しうるキャリアと組み合わされたＲＮＡ断片の製剤又はＲＮＡ断片の製剤を含む薬剤は、市販で得ることができる。患者のレジメンに使用するためのＲＮＡ断片の好ましい市販の製剤は、「リアルビルド（登録商標）」（”ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ）”）の商品名で販売されている製品である。リアルビルド（登録商標）製品の投与を含む低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンも、リアルビルド（登録商標）レジメンかより一般的にはＲＮＡレジメンとして本明細書に参照される。
【００２６】
リアルビルド（登録商標）製品は、プリン塩基のピリミジン塩基に対する全体の比［（Ｇ＋Ａ）／（Ｃ＋Ｕ）］が１から４．０、好ましくは１から２．５の範囲で１０から８０のリボヌクレオチド単位の一本鎖の連鎖の製剤からなる。この製品は、米国特許４，３３５，２３９号に記載された方法を用い、大腸菌Ｋ１２から抽出されたＲＮＡにより製造される。この製品は、甘味を与えるために加えられるマンニトールを含有する凍結乾燥されたパウダー形状に入っている。
【００２７】
本発明によれば、ＲＮＡ断片の適切な製剤は、舌下、経口、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、皮内、皮下又は筋肉内）の経路を含む、さまざまな経路で患者に投与することができる。好ましい実施形態によれば、ＲＮＡ断片の適切な製剤は、舌下で患者に与えられる。
【００２８】
ＲＮＡ断片の適切な製剤は、抗癌剤投与の前、最中及び／又は後に、患者に投与することができる。好ましい実施形態によれば、ＲＮＡ断片の適切な製剤は、化学療法による治療での最初のサイクルの前日に開始し、治療の全てのサイクルを通じた間及び最終のサイクルの完了後少なくとも追加的な１週間の間、毎日又は一日おきに続けて患者に与えられる。
【００２９】
一般的に言えば、ＲＮＡ断片の製剤の１日量は、少なくとも２０ミリグラムで、最大５００ミリグラムである。ＲＮＡ断片の正確な用量は、患者の血小板濃度、投与経路、及び、例えば年齢、体重及び総合的な健康のような他の身体的パラメータを考慮して、治療する医師が決定できる。具体的な実施形態では、患者は、少なくとも４０ｍｇ、又は少なくとも６０ｍｇ、又は少なくとも８０ｍｇの１日量が舌下で与えられる。
【００３０】
以上に記載されたように、ＲＮＡ断片の適切な製剤は、化学療法に取り入れることで、さまざまな癌、特に固形腫瘍を治療することができ、固形腫瘍はこれらに限定されないが、乳癌、食道癌、鼻咽頭癌、結腸癌、膵臓癌、盲腸癌、肺癌及び前立腺癌を含む。
【００３１】
さらに、低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンは、どのような化学療法の抗癌剤又は薬剤の組み合わせにも適用することができ、とりわけ骨髄抑制及び血小板減少症を引き起こすものに適用することができる。骨髄抑制又は血小板減少症に通常は関係しない薬剤をレジメンに含めることもできる。各種癌を治療する化学療法の薬剤又は薬剤の組み合わせは次に記載され、これらは本発明の範囲を限定するものではない。例えば、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、類似体、その他同種類のもののような、薬剤の有効な派生体、すなわち薬剤の所期の薬理効果を維持する派生体も、本発明の実施に用いることができる。化学療法の薬剤の投与における的確な組み合わせ、用量、時期及び経路は、（例えば、体表面積計算による）標準的な方法を用いて、治療する癌専門医が決定できる。
【００３２】
上述の抗癌成分は、例えば、表１に記載されたものから選択される。
【００３３】
【表１】
0005745767.tif 000002
【００３４】
また、上述の組み合わせ成分は、例えば、表２に記載されたものから選択される。
【００３５】
【表２】
0005745767.tif 000003
【００３６】
化学療法を受けた患者に有効な他の薬剤もレジメンに含めることができる。例えば、薬剤ニューポジェン（登録商標）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｒ））又はニューラスタ（登録商標）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｒ））は、他の白血球集団（例えば、好中球）のレベルを支えるのに使用することができる。そのような追加的な有効な薬剤は、ＲＮＡ断片の製剤と、あるいは化学療法の単剤又は複合剤と同時に投与することができ、あるいは代わりに別々に投与することができる。
【実施例】
【００３７】
本発明は、さらに説明され、次の実施例により限定されるものではない。
【００３８】
〔実施例１〕
〔リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与を含む低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンは、進行癌患者の血小板減少症を予防した〕
【００３９】
低分子ＲＮＡ断片の製剤であるリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の安全性と有効性の両方を試験することを目的として、主要な癌治療センター（アメリカの癌治療センター）において第一相臨床試験でテストされた。試験中の患者は一連の進行癌（乳、食道、鼻咽頭、結腸、膵臓を含む）を患っていて、その多くは、広範囲に前治療されるか、以前に機能しなかった多重の化学療法の経験があり、もしくは、転移性疾患を患っていた。患者は、骨髄抑制及び血小板減少症を誘発するとしてよく知られた薬剤を含む、さまざまな化学療法の薬剤を投与された。通常、積極的化学療法を受けた患者に対してであるけれども、血小板数を含む血球数がモニターされた。この状況下で、この試験は、白血球産生を促進させること及び血小板減少症を予防することを目的とした全ての薬剤の過酷なテストに相当する。
【００４０】
この試験において、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））のＲＮＡ断片の治療を受ける資格は、８０，０００血小板／ミリリットルより低い血小板数、又は、最新のサイクルで８０，０００以下の血小板減少症を誘発した化学療法が実施されたことで定義され、血小板減少症の発病の可能性があることを条件とされた。患者は、このきっかけに到達するとすぐに、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の服用を開始し、残りの治療のサイクルの間、一日おきに製品を服用し続けた。
【００４１】
表３は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品による臨床試験の結果の概要を説明する。左から右の最初の６コラムは、Ａ）患者のＩＤ番号、Ｂ）患者の性別、Ｃ）化学療法による治療歴の数、Ｄ）癌の種類、Ｅ）化学療法の薬剤の用量の決定に用いられた体表面積計算、及び、Ｆ）患者が投与された薬剤レジメンを記載する。コラム「ＲＮＡ量」（Ｇ）は、患者が開始したミリグラム単位でのＲＮＡの初期用量を示す。「ＲＮＡ前の最低状態」（Ｈ）は、ＲＮＡの治療を開始する前における患者の最低の血小板数を記載する。「ＲＮＡ後の回復」（Ｉ）は、ＲＮＡにより誘発された血小板数を示す。「ＲＮＡ後の最低状態」（Ｊ）は、化学療法のさらなるサイクルの後における最低の血小板数を記載する。「ＲＮＡ後の回復」（Ｋ）は、治療サイクルからの回復後の血小板数を記載する。「最終ＲＮＡ量」コラム（Ｌ）は、治療の完了時に服用されたＲＮＡ量を記載し、用量増加の指標としての役割を果たす。ここで、患者２６は、全く療法に入らずに、それでＲＮＡを全く投与されなかったことに注意されたい。
【００４２】
試験を受けた４人の患者の血小板数を示す典型的な結果は、図２から図６に示される。全ての図において、血小板の数（赤、ｙ軸）が、患者が化学療法を受けた時間（ｘ軸）に対してプロットされている。縦棒は、化学療法量を表す。全ての場合において、血小板の数は変動した。抗癌剤の投与後に血小板数は降下し、その後、患者の骨髄が治療の影響から回復するにつれて上昇した。さらなる治療は、数量等の回復が後に再び続く血小板の低下を誘発する。
【００４３】
図１は、治療の要素としてリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品を服用しなかった典型的な患者の血小板回復の進行的不全を図示する。これは、試験の負の対照としての役割を果たす。この対照患者は、それぞれ回復に関係する低い最低状態及び降下した血小板数により、化学療法での２つの減量を強制された。短い縦線は、プロトコルの指定よりも少ない用量を表す。最終的に、１７５日後、血小板は戻らず、治療は終了した。
【００４４】
図２は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品により血小板が保護された患者の結果を示す。化学療法の各ラウンドにより誘発された血小板の低下の後に、正常範囲の途上にある血小板数の急速な回復が続く。減量又は治療の中断はなく、患者は血小板減少症の影響を受けることなく処方された療法を完了した。
【００４５】
図３のグラフも、６つの先行する化学療法を受けた患者での血小板のリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の保護効果を示す。血小板のピーク数は、図２に示された患者のそれよりも高くないが、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品は、正常範囲（＞１０，０００血小板／ミリリットル）の回復値を保ち、減量又は何らの他の合併症なしで療法の全てのコースが完了した。
【００４６】
図４は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に基づいた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れたレジメンを受けた患者の結果を示す。この患者は、４回の化学療法の経験に加え、２回の放射線治療のコースの経験があった。この場合もやはり、レジメンは、患者の血小板濃度を正常濃度内に維持し、療法は減量なしで完了した。
血小板濃度を保護するリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に基づく低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れたレジメンの効果は、図５の患者のデータを図１に示された対照と比較することにより、明らかに証明される。このケースのレジメンは、正常範囲に回復血小板濃度を保つだけでなく、最低状態を比較的高く保つことができる。この効果は、多くの患者に見られ、この化学療法レジメンが血小板数を危険濃度よくはるかに高く維持する完全な療法を可能とすることを示唆している。
【００４７】
図６は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に基づいた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れたレジメンを受けた患者の結果を示す。この患者は、６回の先行する化学療法の経験を持っていた。
【００４８】
この場合でさえ、レジメンは、正常範囲への血小板濃度の回復を効果的に支えた。リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に基づいた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れた化学療法レジメンの成功は、図７に要約されている。この図は、血小板の最低状態と、試験の各患者及びリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の各用量による血小板の回復状態に関してのレジメンの効果を示す。一番上のグラフは、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与による保護前の患者の血小板濃度を示す。中央のグラフは、血小板が最低状態での、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の特定用量の効果を示す。総合的な改善は、８０ｍｇ量である点で特筆される。一番下のグラフは、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の各特定用量の初回投与後の血小板回復濃度を示す。グラフのスケールは、一番上のグラフに示されるレジメン前の基準数のそれとは異なる。血小板の回復は、特に６０及び８０ｍｇ量で有意に改善された。
【００４９】
〔実施例２〕
〔リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の可能性：癌を末期疾患から慢性疾患へ転換する〕
【００５０】
前セクションで論じられた臨床試験は、化学療法の患者におけるリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に基づいた低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用を取り入れたレジメンを利用するいくつかの重要な側面も明らかにした。
【００５１】
第一に、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品がいかなるマイナスの副作用を伴わず、全く毒性がないということである。事実、試験の患者の多くは製品を服用している間に体調がよくなったと報告し、その他の人々は精力が増したとコメントした。これらのコメントは、生活の質におけるプラスの効果を示唆している。
【００５２】
第二に、試験参加者の血小板数の保護効果が、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に厳密に関係していたということである。療法が機能せず腫瘍が進行したために試験から除外された患者は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の服用を中止した時に、血小板濃度を維持することもできなくなった。試験の完了時、すべての患者がリアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品から外され、彼らの多くは血小板の回復が鈍くなるか、そうすることができなくなった。
【００５３】
第三に、製品は、白血球の数を極端に誘発しないということである。試験の患者は、ある程度これらの細胞が成長範囲へ戻ったら、血小板を過剰に産生しなかった。この側面は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品により無効とされない調節バランス（ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｂａｌａｎｃｅ）を示している。実際に、試験での用量増加は何が個々の患者にとって最良の処方と思われるものに対する洞察を提供したが、最小の用量から最大の容量まで副作用は発生しなかった。リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品は、この重症の集団ですら、容易に耐えられる。
【００５４】
第四に、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品は、どのような方法でも化学療法を妨げず、白血球の刺激の特効薬であり、それは腫瘍細胞の成長を刺激しないということである。これは、骨髄抑制及び血小板減少症の危険性があるときはいつでも、レジメンを抗癌剤の幅広い選択により組むことができることを意味する。
【００５５】
最後に、３１人全ての試験患者について、減量及び死亡はなかったということである。リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品は、患者の命を延ばしたように思われる。
【００５６】
これらの観察は、本発明を取り入れたレジメンが癌治療の新たな地平を開くことを示唆する。広い意味では、本発明を取り入れたレジメンは、臨床試験などで化学療法を受けている末期患者だけでなく、新たに診断された癌及び初期の癌の患者に適用することもできる。このレジメンは、骨髄抑制及び血小板減少症により課される制約から癌専門医を自由にし、彼らに最大の抗癌効果の化学療法を発展させ最適化することを可能にする。このレジメンは、癌を末期疾患から慢性疾患へ転換する重要要素であり、完全な癌治療を可能とする化学療法の基礎を提供する新たに開発される薬剤について有用であり続けるだろう。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
〔実施例３〕
〔リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の使用は、免疫性血小板減少性紫斑病の効果的な治療をするための薬剤を調製するための低分子ＲＮＡ断片の製剤の使用である。〕
【００５９】
免疫性血小板減少性紫斑病の患者における極度に低い血小板数の原因は、化学療法の薬剤よりむしろ抗血小板の抗体の存在であるが、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品は、血小板減少症を誘発した癌患者に対してと同じように、ＩＴＰの場合も血小板の増殖を効果的に誘発する。
【００６０】
患者の情報、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の用量、及び、免疫性血小板減少性紫斑病と診断された３人の患者の治療前後での血小板数は、表４に示される。患者Ｒ．Ｓは、４９，０００と３１，０００の間という治療前の血小板数が示すように、重度のＩＴＰの男性である。リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与は、この患者の血小板数を著しく増大させた（１０７，０００）。患者Ｖ．Ａ及びＤ．ＪＹ．は、二人ともＩＴＰを患い、治療前の血小板数は正常を下回っていた。リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与は、これらの患者二人ともにつき、血小板の正常濃度へ回復させた。
【００６１】
図８は、表４のデータをグラフ形式で表示する。各患者の曲線は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に関係する血小板数の増加を示す。これらの患者が慢性的にＩＴＰを患い、血小板数の低下の病歴があったことを、強調しなければならない。彼らの血小板数の改善は、リアルビルド（登録商標）（ＲｅａＬＢｕｉｌｄ（Ｒ））製品の投与に直接関係し、彼らは表４及び図８に示された期間の間に白血球集団に影響を与えるいかなる他の薬も服用していなかった。
【００６２】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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