(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で定義され、
【化１】
0005758801.tif 000061
Ｒ１は、水素、アミノ、シアノ、またはアルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、アシル（Ｃ≦１８）、アルコキシ（Ｃ≦１８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１８）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１８）、アリールオキシ（Ｃ≦１８）、アラルコキシ（Ｃ≦１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ≦１８）、アシルオキシ（Ｃ≦１８）、アルキルアミノ（Ｃ≦１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１８）、アルコキシアミノ（Ｃ≦１８）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１８）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１８）、アリールアミノ（Ｃ≦１８）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ≦１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ≦１８）、アミド（Ｃ≦１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ≦１８）、アラルキリデンアミノ（Ｃ≦１８）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物であり、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではないとしてさらに定義される化合物であって、かつ
Ｒ２はシアノ、アルキニル（Ｃ≦８）、置換アルキニル（Ｃ≦８）、または−C≡C−R9であって、
Ｒ９は水素もしくはシアノであるか、または
アルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦６）、アシル（Ｃ≦６）、アルキルシリル（Ｃ≦６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
原子４と５との間の結合は二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、アルキニル（Ｃ≦８）または置換アルキニル（Ｃ≦８）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ９であり、式中、
Ｒ９は、水素もしくはシアノ、またはアルキル（Ｃ≦６）、アリール（Ｃ≦６）、アシル（Ｃ≦６）、アルキルシリル（Ｃ≦６）もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９は、水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９は、−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、アルキル（Ｃ≦８）または置換アルキル（Ｃ≦８）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、メチルまたはエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、アラルキル（Ｃ≦１８）、置換アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）または置換へテロアラルキル（Ｃ≦１８）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、シアノである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、以下の式で定義され、
【化２】
0005758801.tif 000062
Ｒ１は、シアノ、またはアルキル（Ｃ≦１８）、アルケニル（Ｃ≦１８）、アルキニル（Ｃ≦１８）、アリール（Ｃ≦１８）、アラルキル（Ｃ≦１８）、ヘテロアリール（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ≦１８）、アシル（Ｃ≦１８）、アルコキシ（Ｃ≦１８）、アルケニルオキシ（Ｃ≦１８）、アルキニルオキシ（Ｃ≦１８）、アリールオキシ（Ｃ≦１８）、アラルコキシ（Ｃ≦１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ≦１８）、アシルオキシ（Ｃ≦１８）、アルキルアミノ（Ｃ≦１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１８）、アルコキシアミノ（Ｃ≦１８）、アルケニルアミノ（Ｃ≦１８）、アルキニルアミノ（Ｃ≦１８）、アリールアミノ（Ｃ≦１８）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ≦１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ≦１８）、アミド（Ｃ≦１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ≦１８）、アラルキリデンアミノ（Ｃ≦１８）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）としてさらに定義される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項１３】
以下より成る群から選択される化合物：
【化３】
0005758801.tif 000063
0005758801.tif 000064
【請求項１４】
以下より成る群から選択される化合物：
【化４】
0005758801.tif 000065
【請求項１５】
活性成分として、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、米国仮出願第６１／０８２，５５０号（２００８年７月２２日出願）の優先権の利益を主張し、この出願の全内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
Ｉ．技術分野
本発明は、概して、生物学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、酸化ストレスおよび炎症に関連した疾患等の疾患の処置および予防のための化合物および方法に関する。
【０００３】
ＩＩ．関連技術の説明
ＩκＢキナーゼＩＫＫαおよびＩＫＫβは、転写因子ＮＦ−κＢの活性化および調節において大きな役割を担う関連キナーゼである。それらは、ＴＮＦαおよびＩＬ−１等の刺激により、ＮＦ−κＢの調節サブユニットであるＩκＢαの残基Ｓｅｒ３２およびＳｅｒ３６をリン酸化するように誘引される。ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体は、３つのタンパク質：触媒サブユニットであるＩＫＫαおよびＩＫＫβ、ならびに調節サブユニットであるＩＫＫγ（ＮＥＭＯ）を含む。いかなる特定の機構または理論にも束縛されないが、ＩκＢαのリン酸化は、プロテアソームにおけるユビキチン化およびそれに続く分解をもたらす。これにより、細胞質ＮＦ−κＢ−ＩκＢ複合体からＮＦ−κＢ二量体が放出され、ＮＦ−κＢが細胞核に転位して多くの標的遺伝子の転写を調節するのを可能にする。ＩＫＫβは主要なキナーゼであると思われ、一方ＩＫＫαは、炎症性刺激によるＩＫＫの活性化およびＩκＢαの分解に必要ではない。ＩＫＫβは、感染物質および炎症性サイトカインに応じてＮＦ−κＢの活性化を誘発し、それにより炎症性疾患の処置のための魅力的な薬剤標的となっている。さらに、ＮＦ−κＢは、多くの癌細胞において過剰発現されるか、構成的に活性化され、抗アポトーシス遺伝子の発現および／またはアポトーシス促進遺伝子の抑制を誘引する。また、多くの抗癌剤が、ＮＦ−κＢの活性化を誘引し得るが、これは、薬物耐性となる悪性細胞の能力をもたらす結果となる。したがって、ＩＫＫβ阻害剤の開発が、癌および炎症の両方の処置のための潜在的療法を示す（Ｋａｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【０００４】
自然発生的なトリテルペノイド、オレアノール酸の抗炎症および抗増殖活性は、化学修飾により改善されている。例えば、２−シアノ−３，１２−ジオオキソオレアナ−ｌ，９（１１）−ジエン−２８−酸（ＣＤＤＯ）および関連化合物が開発されている（Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，１９９７；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，１９９９；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，２０００；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，２０００；Ｈｏｎｄａ，ｅｔ  ａｌ，２００２；Ｓｕｈ  ｅｔ  ａｌ．１９９８；Ｓｕｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｐｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｌｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。メチルエステルＣＤＤＯ−Ｍｅは、現在、黒色腫、膵臓癌、糖尿病性腎症および慢性腎臓病に対する第２相臨床試験において評価されている。
【０００５】
その環ＡおよびＣがＣＤＤＯの官能基と同様のエノン官能基を有する三環式化合物が、新規クラスの強力な抗炎症性、細胞保護作用、増殖抑制、およびアポトーシス促進化合物であることが示されている（Ｆａｖａｌｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。これらの化合物のうち、ＴＢＥ−３１は、インターフェロン−γ（ｉＮＯＳアッセイ）により刺激されたＲＡＷ細胞中の低いナノ分子濃度で、酸化窒素（ＮＯ）生成を阻害することが判明した。とりわけ、経口で有効なＴＢＥ−３１は、ラットにおけるアフラトキシン誘導肝臓癌に対し著しい有効性を有する（Ｌｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。さらに、ＴＢＥ−３１のインビトロおよびインビボでの有効性は、ＣＤＤＯの効用よりもはるかに高い。
【０００６】
【化１】
0005758801.tif 000002
【０００７】
ＣＤＤＯおよびＴＢＥ−３１はともに、多官能性薬剤であり、炎症、酸化ストレス、分化、アポトーシス、および増殖に関与するタンパク質を調節する。いかなる特定の機構または理論にも束縛されないが、例えばＩＫＫβ、Ｋｅａｐｌ、およびＪＡＫｌを含むこれらのタンパク質は、ＣＤＤＯおよびＴＢＥ−３１により、これらのタンパク質上でのそれらのシアノエノン官能基とシステイン残基のＳＨ基との間の可逆的および選択的マイケル付加反応によって調節される（スキーム１）；Ｃｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｄｉｎｋｏｖａ−Ｋｏｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。例えば、ＩＫＫβ上のＣｙｓ１７９は、ＣＤＤＯ−Ｍｅの標的の１つとして特定されている（Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。この部位に結合することにより、ＣＤＤＯ−Ｍｅは、ＮＦ−κＢのＤＮＡへの結合を遮断し、ひいては転写活性化を阻害する。また、ＣＤＤＯ−Ｍｅは、Ｃｙｓ１０７７でＪＡＫｌに、およびＣｙｓ２５９でＳＴＡＴ３に直接結合することにより、ＪＡＫｌ→ＳＴＡＴ３経路を阻害することが報告されている（Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＳＴＡＴ３経路の小分子阻害剤は、インビトロおよび動物モデルにおける抗癌剤として効果的である。
【０００８】
【化２】
0005758801.tif 000003
オレアノール酸の合成トリテルペノイド類似体もまた、マウスマクロファージにおける誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）およびＣＯＸ−２のＩＦＮ−γによる誘引等の細胞炎症プロセスの阻害剤であることが示されている。Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００ａ）、Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００ｂ）、およびＨｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）（すべて参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。例えば、これらのうちの１つ、２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−１，９（１１）−ジエン−２８−酸メチルエステル（ＣＤＤＯ−Ｍｅ）は、現在、癌および糖尿病性腎症を含む炎症に関連した様々な疾患に対し、臨床試験中である。別のトリテルペノイドの合成誘導体であるベツリン酸もまた、細胞炎症プロセスを阻害することが示されているが、これらの化合物は、比較的に広範には特性決定されていない（Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。これらの合成トリテルペノイド分子の薬理学は複雑である。オレアノール酸から得られる化合物は、複数のタンパク質標的の機能に影響を与え、それにより、酸化ストレス、細胞周期の制御、および炎症に関連したいくつかの重要な細胞信号伝達経路の活性を調節することが示されている（例えば、Ｄｉｎｋｏｖａ−Ｋｏｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｌｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ａ）。ベツリン酸の誘導体はまた、匹敵する抗炎症特性を示しているが、それらの薬理学において、ＯＡ誘導化合物と比較して大きな違いを有すると思われる（Ｌｉｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ｂ）。さらに、現在まで使用されているトリテルペノイド出発材料が、その他の可能な出発材料と比較して最適な特性を有することは定かではない。既知のトリテルペノイド誘導体の生物活性プロファイルは様々であることを考慮し、また強力な抗酸化および抗炎症効果を有する化合物により処置または予防され得る広範な疾患、ならびにこの様々な疾患において提示されている満たされていない高度の医学的必要性を鑑みると、１つ以上の適応症の処置のための、改善された生物活性プロファイルを有し得る多様な構造を有する新たな化合物を合成することが望ましい。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、新たな単環式シアノエノン（ＭＣＥ）の抗酸化および抗炎症特性、それらを製造するための方法、ならびにそれらを使用するための方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、式：
【００１０】
【化３】
0005758801.tif 000004
【００１１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であるか、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ＜１８）、アルケンジイル（Ｃ＜１８）、アレーンジイル（Ｃ＜１８）、アルコキシジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシジイル（Ｃ＜１８）、アルキルアミノジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノオキシジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノチオジイル（Ｃ＜１８）であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に定義される通りであるか、または、
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって、アルカンジイル（Ｃ＜１８）、アルケンジイル（Ｃ＜１８）、アレーンジイル（Ｃ＜１８）、アルコキシジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシジイル（Ｃ＜１８）、アルキルアミノジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノオキシジイル（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノチオジイル（Ｃ＜１８）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、上に定義される通りであり、
ただし、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、Ｒ６は、それが結合する原子が二重結合の一部を形成する場合は存在せず、Ｒ１およびＲ２のどちらも水素ではなく、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではない）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００１２】
【化４】
0005758801.tif 000005
【００１３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、イミノ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはチオ、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルキリデン（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシＣ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルイミノ（Ｃ＜６）、アルケニルイミノ（Ｃ＜６）、アルキニルイミノ（Ｃ＜６）、アリールイミノ（Ｃ＜６）、アラルキルイミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリール−イミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルイミノ（Ｃ＜６）、アシルイミノ（Ｃ＜６）、アルキルチオ（Ｃ＜６）、アルケニルチオ（Ｃ＜６）、アルキニルチオ（Ｃ＜６）、アリールチオ（Ｃ＜６）、アラルキルチオ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールチオ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルチオ（Ｃ＜６）、アシルチオ（Ｃ＜６）、チオアシル（Ｃ＜６）、アルキルスルホニル（Ｃ＜６）、アルケニルスルホニル（Ｃ＜６）、アルキニルスルホニル（Ｃ＜６）、アリールスルホニル（Ｃ＜６）、アラルキルスルホニル（Ｃ＜６）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルスルホニル（Ｃ＜６）、アルキルアンモニウム（Ｃ＜６）、アルキルスルホニウム（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００１４】
【化５】
0005758801.tif 000006
【００１５】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、もしくはメルカプト、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシ（Ｃ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、
もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００１６】
【化６】
0005758801.tif 000007
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、もしくはメルカプト、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシ（Ｃ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００１７】
【化７】
0005758801.tif 000008
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではなく、
Ｒ７は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、もしくはメルカプト、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシ（Ｃ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、
もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００１８】
【化８】
0005758801.tif 000009
（式中、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、イミノ、シアノ、アジド、メルカプト、もしくはチオ、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルキリデン（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシ（Ｃ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルイミノ（Ｃ＜６）、アルケニルイミノ（Ｃ＜６）、アルキニルイミノ（Ｃ＜６）、アリールイミノ（Ｃ＜６）、アラルキルイミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールイミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルイミノ（Ｃ＜６）、アシルイミノ（Ｃ＜６）、アルキルチオ（Ｃ＜６）、アルケニルチオ（Ｃ＜６）、アルキニルチオ（Ｃ＜６）、アリールチオ（Ｃ＜６）、アラルキルチオ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールチオ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルチオ（Ｃ＜６）、アシルチオ（Ｃ＜６）、チオアシル（Ｃ＜６）、アルキルスルホニル（Ｃ＜６）、アルケニルスルホニル（Ｃ＜６）、アルキニルスルホニル（Ｃ＜６）、アリールスルホニル（Ｃ＜６）、アラルキルスルホニル（Ｃ＜６）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルスルホニル（Ｃ＜６）、アルキルアンモニウム（Ｃ＜６）、アルキルスルホニウム（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００１９】
【化９】
0005758801.tif 000010
（式中、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、もしくはメルカプト、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシ（Ｃ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、
もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００２０】
【化１０】
0005758801.tif 000011
【００２１】
（式中、
Ｒ２およびＲ５は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）であり、ただし、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、もしくはメルカプト、または
アルキル（Ｃ＜６）、アルケニル（Ｃ＜６）、アルキニル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アラルキル（Ｃ＜６）、ヘテロアリール（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルコキシ（Ｃ＜６）、アルケニルオキシ（Ｃ＜６）、アルキニルオキシ（Ｃ＜６）、アリールオキシ（Ｃ＜６）、アラルコキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜６）、アシルオキシ（Ｃ＜６）、アルキルアミノ（Ｃ＜６）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜６）、アルコキシアミノ（Ｃ＜６）、アルケニルアミノ（Ｃ＜６）、アルキニルアミノ（Ｃ＜６）、アリールアミノ（Ｃ＜６）、アラルキルアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜６）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜６）、アミド（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）の化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、
もしくは光学異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式：
【００２２】
【化１１】
0005758801.tif 000012
【００２３】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、
水素、アミノ、シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物であり、ただし、Ｒ１およびＲ２は、両方がメチルではない）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは光学異性体を提供する。
【００２４】
上記実施形態のいくつかの変形例において、原子４と５との間の結合は単結合である。他の実施形態において、原子４と５との間の結合は二重結合である。
【００２５】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ２は、アルケニル（Ｃ＜１２）、置換アルケニル（Ｃ＜１２）、アルキニル（Ｃ＜１２）、または置換アルキニル（Ｃ＜１２）である。他の変形例において、Ｒ２は、アルキニル（Ｃ＜８）または置換アルキニル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ２は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ．９であり得、式中、Ｒ９は、
水素もしくはシアノ、または
アルキル（Ｃ＜６）、アリール（Ｃ＜６）、アシル（Ｃ＜６）、アルキルシリル（Ｃ＜６）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である。
【００２６】
上記実施形態の変形例において、Ｒ９は水素である。他の変形例において、Ｒ９は−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３である。他の変形例において、Ｒ９はシアノである。他の変形例において、Ｒ９は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２ＣＨ３である。Ｒ９はフェニルである。
【００２７】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ２は、アルケニル（Ｃ＜８）または置換アルケニル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ２はエテニル（ビニル）であり得る。他の変形例において、Ｒ２はシアノである。他の変形例において、Ｒ２は、アラルキル（Ｃ＜１８）、置換アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、または置換ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）である。他の変形例において、Ｒ２はフェニルメチルである。他の変形例において、Ｒ２は、アルキル（Ｃ＜８）または置換アルキル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ２は、アミノメチルまたはヒドロキシメチルであり得る。他の変形例において、Ｒ２は、アシル（Ｃ＜８）または置換アシル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり得る。
【００２８】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ１は、アルキル（Ｃ＜８）または置換アルキル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、または−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３であり得る。他の変形例において、Ｒ１は、アルケニル（Ｃ＜８）または置換アルケニル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１はアリルであり得る。他の変形例において、Ｒ１は、アルキニル（Ｃ＜８）または置換アルキニル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１は−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨであり得る。他の変形例において、Ｒ１は、アラルキル（Ｃ＜１８）、置換アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、または置換ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）である。例えば、Ｒ１は、アラルキル（Ｃ＜１２）または置換アラルキル（Ｃ＜１２）であり得る。例えば、Ｒ１は、フェニルメチルまたはフェニルエチルであり得る。
【００２９】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ１は−Ｌ−Ｒ１０であり、式中、
Ｒ１０は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、もしくはメルカプト、または
アルキル（Ｃ＜１２）、アルケニル（Ｃ＜１２）、アルキニル（Ｃ＜１２）、アリール（Ｃ＜１２）、アラルキル（Ｃ＜１２）、ヘテロアリール（Ｃ＜１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１２）、アシル（Ｃ＜１２）、アルコキシ（Ｃ＜１２）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１２）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１２）、アリールオキシ（Ｃ＜１２）、アラルコキシ（Ｃ＜１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１２）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１２）、アシルオキシ（Ｃ＜１２）、アルキルアミノ（Ｃ＜１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１２）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１２）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１２）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１２）、アリールアミノ（Ｃ＜１２）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１２）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１２）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１２）、アミド（Ｃ＜１２）、アルキルチオ（Ｃ＜１２）、アルケニルチオ（Ｃ＜１２）、アルキニルチオ（Ｃ＜１２）、アリールチオ（Ｃ＜１２）、アラルキルチオ（Ｃ＜１２）、ヘテロアリールチオ（Ｃ＜１２）、ヘテロアラルキルチオ（Ｃ＜１２）、アシルチオ（Ｃ＜１２）、チオアシル（Ｃ＜１２）、アルキルスルホニル（Ｃ＜１２）、アルケニルスルホニル（Ｃ＜１２）、アルキニルスルホニル（Ｃ＜１２）、アリールスルホニル（Ｃ＜１２）、アラルキルスルホニル（Ｃ＜１２）、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ＜１２）、ヘテロアラルキルスルホニル（Ｃ＜１２）、アルキルアンモニウム（Ｃ＜１２）、アルキルスルホニウム（Ｃ＜１２）、アルキルシリル（Ｃ＜１２）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜１２）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物であり、
Ｌは、アルカンジイル（Ｃ＜６）または置換アルカンジイル（Ｃ＜６）である。
【００３０】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｌはアルカンジイル（Ｃ１−３）である。例えば、Ｌは、メタンジイル、エタンジイル、またはプロパンジイルであり得る。
【００３１】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ１０は、アルキル（Ｃ＜８）またはその置換物である。例えば、Ｒ１０はｔｅｒｔ−ブチルであり得る。他の変形例において、Ｒ１０は、アリール（Ｃ＜１２）、アラルキル（Ｃ＜１２）、ヘテロアリール（Ｃ＜１２）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１２）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換物である。例えば、Ｒ１０は、アリール（Ｃ＜８）またはその置換物であり得る。例えば、Ｒ１０はフェニルであり得る。他の変形例において、Ｒ１０は、アミノ、アルキルアミノ（Ｃ＜８）、置換アルキルアミノ（Ｃ＜８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜８）、または置換ジアルキルアミノ（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１０はアミノであり得る。他の変形例において、Ｒ１０は、ヒドロキシ、アルコキシ（Ｃ＜８）、または置換アルコキシ（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１０はヒドロキシであり得る。他の変形例において、Ｒ１０は、アシル（Ｃ＜８）または置換アシル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１０は−ＣＯ２Ｈであり得る。他の変形例において、Ｒ１０は、アルキニル（Ｃ＜８）または置換アルキニル（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１０は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１１であり得、式中、Ｒ１１は、
水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、メルカプト、もしくはチオ、または
アルキル（Ｃ＜８）、アルケニル（Ｃ＜８）、アルキニル（Ｃ＜８）、アリール（Ｃ＜８）、アラルキル（Ｃ＜８）、ヘテロアリール（Ｃ＜８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜８）、アシル（Ｃ＜８）、アルコキシ（Ｃ＜８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜８）、アリールオキシ（Ｃ＜８）、アラルコキシ（Ｃ＜８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜８）、アシルオキシ（Ｃ＜８）、アルキルアミノ（Ｃ＜８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜８）、アリールアミノ（Ｃ＜８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜８）、アミド（Ｃ＜８）、アルキルアンモニウム（Ｃ＜８）、アルキルスルホニウム（Ｃ＜８）、アルキルシリル（Ｃ＜８）、アルキルシリルオキシ（Ｃ＜８）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である。
【００３２】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ１１は、ヘテロアリール（Ｃ＜８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜８）、またはこれらの基のうちのいずれかの置換物である。例えば、Ｒ１１はイミダゾイルであり得る。
【００３３】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ１は、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１２）または置換アルキリデンアミノ（Ｃ＜８）である。例えば、Ｒ１は−Ｎ＝ＣＨＣＨ２Ｐｈであり得る。他の変形例において、Ｒ１はシアノである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本化合物は、
【化１２】
0005758801.tif 000013
【００３５】
（式中、Ｒ１は、
シアノ、または
アルキル（Ｃ＜１８）、アルケニル（Ｃ＜１８）、アルキニル（Ｃ＜１８）、アリール（Ｃ＜１８）、アラルキル（Ｃ＜１８）、ヘテロアリール（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキル（Ｃ＜１８）、アシル（Ｃ＜１８）、アルコキシ（Ｃ＜１８）、アルケニルオキシ（Ｃ＜１８）、アルキニルオキシ（Ｃ＜１８）、アリールオキシ（Ｃ＜１８）、アラルコキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルコキシ（Ｃ＜１８）、アシルｏｘｖ（Ｃ＜１８）、アルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ジアルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルコキシアミノ（Ｃ＜１８）、アルケニルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキニルアミノ（Ｃ＜１８）、アリールアミノ（Ｃ＜１８）、アラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ＜１８）、ヘテロアラルキルアミノ（Ｃ＜１８）、アルキルスルホニルアミノ（Ｃ＜１８）、アミド（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、アルキリデンアミノ（Ｃ＜１８）、もしくはこれらの基のうちのいずれかの置換物である）、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、プロドラッグ、もしくは光学異性体としてさらに定義される。
【００３６】
上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ３は水素である。上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ４は水素である。上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ５は水素である。上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ６は水素である。上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ７は水素である。上記実施形態のいくつかの変形例において、Ｒ８は水素である。
【００３７】
本明細書に開示される化合物の例には、以下が含まれる：
【化１３】
0005758801.tif 000014
0005758801.tif 000015
【００３８】
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。他の実施形態において、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態ではない。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、立体異性体の混合物として存在する。  
【００３９】
他の実施形態において、本開示の化合物は、単一の立体異性体として存在する。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、例えば、０．２μＭ未満のＩＣ５０値を有する、マクロファージ中のＩＦＮ−γ誘引酸化窒素（ＮＯ）生成の阻害剤として使用することができる。
【００４０】
本開示の他の一般態様は、活性成分として本開示の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を企図する。本組成物は、例えば、経口、脂肪内、動脈内、関節内、頭蓋内、皮内、病巣内、筋肉内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、直腸内、髄腔内、気管内、腫瘍内、臍帯内、膣内、静脈内、小胞体内、硝子体内、リポソーム投与、局所的、粘膜、経口、非経口、直腸、くも膜下、皮下、舌下、局所、経口腔、経皮、経膣、クリーム形態、脂質組成物形態、経カテーテル、洗浄を介した投与、持続的注入、注入、吸入、注射、局所的送達、局所的かん流、直接的な標的細胞浴、またはこれらの任意の組合せより成る群から選択される経路による投与に適合させることができる。特定の実施形態において、本組成物は、経口送達用に製剤化することができる。特定の実施形態において、本組成物は、硬または軟カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁剤、ウエハ、またはエリキシル剤として製剤化される。一部の実施形態において、軟カプセル剤は、ゼラチンカプセルである。経口送達用に製剤化される組成物等の一部の組成物は、保護コーティングを含み得る。経口送達用に製剤化される組成物等の一部の組成物は、吸収を遅延させる薬剤をさらに含む。経口送達用に製剤化される組成物等の一部の組成物は、溶解性または分散性を向上させる薬剤をさらに含み得る。一部の組成物は、本開示の化合物がリポソーム、油／水エマルジョン、または水／油エマルジョンに分散される、化合物を含み得る。
【００４１】
本開示のさらに別の一般態様は、本開示の薬学的に効果的な化合物を対象に投与することを含む、治療方法を企図する。対象は、例えば、ヒトであり得る。本開示のこれらまたはいずれの他の方法も、処置を必要とする対象を特定することをさらに含み得る。
【００４２】
本開示の別の方法は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法を企図する。癌は、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫糖のいずれの種類の癌でもあり得る。他の種類の癌には、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、結腸、子宮内膜、食道、尿生殖路、頭部、喉頭、肝臓、肺、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、脾臓、小腸、大腸、胃、または精巣の癌が含まれる。これらまたは任意の他の方法において、対象は霊長類であり得る。これらまたはいずれの他の方法も、処置を必要とする対象を特定することをさらに含み得る。対象は、癌の家族暦または患者病歴を有し得る。一部の実施形態において、対象は癌の症状を有する。本明細書に開示される化合物は、局所的等の、本明細書に記載されるいずれの方法によっても投与することができる。一部の実施形態において、本化合物は、直接腫瘍内注射により、または腫瘍血管系への注射により投与される。一部の実施形態において、本化合物は、全身投与することができる。本化合物は、一部の実施形態において、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮下または経口的に投与することができる。
【００４３】
薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法に関する一部の実施形態において、薬学的有効量は、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態において、薬学的有効量は、１日１回の投薬で投与される。一部の実施形態において、薬学的有効量は、１日２回以上の投薬で投与される。本化合物は、例えば、生体外パージング中に腫瘍細胞と接触させることによって投与されてもよい。処置方法は、以下のうちのいずれかの１つまたはそれ以上を含み得る：ａ）腫瘍細胞において細胞毒性を誘引すること、ｂ）腫瘍細胞を死滅させること、ｃ）腫瘍細胞においてアポトーシスを誘引すること、ｄ）腫瘍細胞において分化を誘引すること、またはｅ）腫瘍細胞の成長を阻害すること。腫瘍細胞は、白血病細胞等のいずれの種類の腫瘍細胞であってもよい。他の種類の細胞としては、例えば、膀胱癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞、前立腺癌細胞、肝臓癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、精巣癌細胞、脳腫瘍細胞、卵巣癌細胞、リンパ腺癌細胞、皮膚癌細胞、脳腫瘍細胞、骨癌細胞、または軟組織癌細胞が挙げられる。
【００４４】
併用処置療法もまた、本開示によって企図される。例えば、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における癌を治療する方法に関して、本方法は、薬学的有効量の第２の薬の投与、放射線療法、遺伝子療法、および手術より成る群から選択される処置をさらに含み得る。そのような方法は、（１）腫瘍細胞を第２の薬に接触させる前に、腫瘍細胞を本化合物に接触させること、（２）腫瘍細胞を本化合物に接触させる前に、腫瘍細胞を第２の薬に接触させること、または（３）腫瘍細胞を本化合物および第２の薬に同時に接触させることをさらに含み得る。第２の薬は、一部の実施形態において、抗生物質、抗炎症薬、抗新生物薬、抗増殖性物質、抗ウイルス薬、免疫調節薬、または免疫抑制薬であり得る。第２の薬は、アルキル化剤、アンドロゲン受容体調節剤、細胞骨格破壊物質、エストロゲン受容体調節剤、ヒストン−デアセチラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、レチノイド受容体調節剤、トポイソメラーゼ阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤であってもよい。一部の実施形態において、第２の薬は、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、９−シス−レチノイン酸、アクチノマイシンＤ、アリトレチノイン、オール−トランス−レチノイン酸、アナマイシン、アキシチニブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ボスチニブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ＣＤ４３７、セディラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドラスタチン−１０、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ヘキサメチルメラミン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ラパチニブ、ＬＢＨ５８９、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＭＳ−２７５、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソウレア、オキサリプラチン、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、セマクサニブ、セムスチン、酪酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ストレプトゾトシン、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、スニチニブ、タモキシフェン、テニポシド、チオペタ、チオグアニン、トポテカン、ＴＲＡＩＬ、トラツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンＡ、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンである。
【００４５】
薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における炎症性成分による疾患を処置または予防する方法もまた企図される。疾患は、例えば、狼瘡または関節リウマチであり得る。疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患であってもよい。炎症性成分による疾患は、循環器疾患であってもよい。炎症性成分による疾患は、１型糖尿病または２型糖尿病等の糖尿病であり得る。本開示の化合物はまた、糖尿病に関連した合併症を処置するために使用され得る。そのような合併症は当該技術分野においてよく知られており、例えば、肥満、高血圧、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、脳梗塞、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、筋壊死、網膜症、および代謝症候群（症候群Ｘ）が挙げられる。炎症性成分による疾患は、乾癬、座瘡、またはアトピー性皮膚炎等の皮膚疾患であり得る。そのような皮膚疾患の処置方法における本開示の化合物の投与は、例えば、局所投与または経口投与であり得る。
【００４６】
炎症性成分による疾患は、代謝症候群（症候群Ｘ）であり得る。この症候群を有する患者は、以下の５つの症状の群から選択される３つ以上の症状を有することを特徴とする：患者が糖尿病でもある場合、２型糖尿病に特徴的な範囲であり得る（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血症、（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高血圧、および（５）高い空腹時血糖。これらの症状のそれぞれは、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０に定義されており、参照により本明細書に組み込まれる。代謝症候群を有する患者は、顕性真性糖尿病を有するか、または発症しているかどうかにかかわらず、アテローム性動脈硬化および冠状動脈性心臓病等の、２型糖尿病とともに生じる上に列記した大血管および微小血管の合併症を発症する高いリスクを有する。
【００４７】
本開示の別の一般的方法は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における循環器疾患を処置または予防する方法を伴う。循環器疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化、心筋症、先天性心疾患、鬱血性心不全、心筋炎、リウマチ性心疾患、弁疾患、冠動脈疾患、心内膜炎、または心筋梗塞であり得る。また、そのような方法としては、併用療法も企図される。例えば、かかる方法は、薬学的有効量の第２の薬を投与することをさらに含む。第２の薬は、例えば、コレステロール低下薬、抗高脂血症薬、カルシウムチャネル遮断薬、降圧剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり得る。第２の薬の制限されない例としては、アムロジピン、アスピリン、エゼチミブ、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジビン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、またはニトレンジピンが挙げられる。第２の薬の他の制限されない例としては、アテノロール、ブシンドロール、カルベジロール、クロニジン、ドキサゾシン、インドラミン、ラベタロール、メチルドパ、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロプラノロール、テラゾシン、チモロール、またはトラゾリンが挙げられる。第２の薬は、例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシムバスタチン等のスタチンであり得る。
【００４８】
薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における神経変性疾患を処置または予防する方法もまた企図される。神経変性疾患は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、ハンチントン病、および筋萎縮性側索硬化症より成る群から選択され得る。特定の実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、神経変性疾患は、原発性進行性、再発寛解型二次進行性、または進行再発性ＭＳ等のＭＳである。対象は、例えば、霊長類であり得る。対象はヒトであり得る。
【００４９】
薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における神経変性疾患を処置または予防する方法の特定の実施形態において、その処置は、対象の脳または脊髄におけるニューロンの脱髄を抑制する。一部の実施形態において、その処置は、炎症性脱髄を抑制する。一部の実施形態において、その処置は、対象の脳または脊髄におけるニューロン軸索の離断を抑制する。一部の実施形態において、その処置は、対象の脳または脊髄における軸索の離断を抑制する。一部の実施形態において、その処置は、対象の脳または脊髄における神経細胞アポトーシスを抑制する。一部の実施形態において、その処置は、対象の脳または脊髄におけるニューロン軸索の再ミエリン化を刺激する。一部の実施形態において、その処置は、ＭＳ攻撃後に失われた機能を修復する。一部の実施形態において、その処置は、新たなＭＳ攻撃を予防する。一部の実施形態において、その処置は、ＭＳ攻撃からもたらされる身体障害を予防する。
【００５０】
本開示の１つの一般態様は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるｉＮＯＳ遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を処置または予防する方法を企図する。
【００５１】
本開示の別の一般態様は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象の細胞におけるＩＦＮ−γ誘引酸化窒素生成を阻害する方法を企図する。
【００５２】
本開示のさらに別の一般的方法は、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＣＯＸ−２遺伝子の過剰発現を特徴とする障害を処置または予防する方法を企図する。
【００５３】
薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における腎疾患／腎臓病（ＲＫＤ）を処置する方法もまた企図される。米国特許出願第１２／３５２，４７３号を参照されたく、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＲＫＤは、例えば、中毒性発作からもたらされ得る。中毒性発作は、例えば、造影剤または薬からもたらされ得る。この薬は、例えば、化学療法薬であり得る。ＲＫＤは、一部の実施形態において、虚血／再かん流傷害からもたらされ得る。一部の実施形態において、ＲＫＤは、糖尿病または高血圧からもたらされ得る。ＲＫＤは、自己免疫疾患からもたらされ得る。ＲＫＤは、慢性ＲＫＤ、または急性ＲＫＤとしてさらに定義され得る。
【００５４】
薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における腎疾患／腎臓病（ＲＫＤ）を処置する一部の方法において、対象は、透析を受けたことがあるか、または透析を受けている。一部の実施形態において、対象は、腎移植を受けたことがあるか、または腎移植を受ける候補である。対象は、霊長類であり得る。霊長類は、ヒトであり得る。本方法またはいずれの他の方法における対象も、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、マウス、ラット、またはモルモットであり得る。
【００５５】
また、薬学的有効量の本開示の化合物を対象に投与することを含む、対象における糸球体濾過率またはクレアチニンクリアランスを改善するための方法も、本開示によって企図される。
【００５６】
本開示の化合物と、化合物が投与される疾患状態の表示、化合物の保管情報、用量情報、および化合物の投与法に関する説明より成る群から選択される、１つ以上の情報の形態を含む説明とを含むキット等の、キットもまた本開示によって企図される。キットは、複数回投薬形態の本開示の化合物を含み得る。
【００５７】
一部の実施形態において、本開示の化合物は、病態に、酸化ストレス、炎症、および炎症信号伝達経路の調節不全を伴う疾患および障害の予防および処置において使用することができる。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、患部組織における誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）、誘導シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）、または両方の過剰発現；超酸化物、過酸化水素、酸化窒素、もしくはペルオキシ亜硝酸等の反応性酸素種（ＲＯＳ）もしくは反応性窒素種（ＲＮＳ）の高レベルの生成；またはＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＣＡＭ−Ｉ、ＶＣＡＭ−Ｉ、およびＶＥＧＦ等の炎症性サイトカインもしくは他の炎症関連タンパク質の過剰な生成を特徴とする、疾患および障害の処置に使用することができる。そのような疾患または障害は、いくつかの実施形態において、癌（例えば、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫、および他の癌）、臓器不全に関連する線維症、または過剰な瘢痕の場合のように、ある細胞の望ましくない増殖を伴い得る。他のそのような障害には、狼瘡、関節リウマチ、若年発症糖尿病、多発性硬化症、乾癬、およびクローン病等の自己免疫疾患；アテローム性動脈硬化、心不全、心筋梗塞、急性冠症候群、血管手術後の再狭窄、高血圧、および血管炎等の循環器疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ、および筋ジストロフィー等の神経変性疾患もしくは神経筋疾患；てんかんおよびジストニア等の神経障害；大うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経性食欲不振症、ＡＤＨＤ、および自閉症圏障害等の精神神経状態；黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、および網膜炎等の網膜疾患；炎症性および神経因性の疼痛を含む慢性および急性の疼痛症候群；難聴および耳鳴；代謝症候群、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、および糖尿病性潰瘍を含む糖尿病および糖尿病の合併症；喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸促迫症候群、および嚢胞性線維症等の呼吸器疾患；炎症性腸疾患；骨および軟骨の骨粗鬆症、変形性関節症、および他の変性状態；腎不全、肝不全（硬変および肝炎を含む）、および膵炎を含む急性もしくは慢性の臓器不全；血栓性もしくは出血性の卒中、くも膜下出血、脳血管攣縮、心筋梗塞、ショック、または外傷に関連する虚血／再かん流傷害；急性もしくは慢性の移植不全もしくは移植片拒絶および移植片対宿主病を含む臓器もしくは組織移植の合併症；アトピー性皮膚炎および座瘡を含む皮膚疾患；敗血症および敗血症性ショック；インフルエンザに関連する呼吸器炎症および上気道感染を含む感染に関連する過剰な炎症；放射線療法もしくは化学療法を含む癌療法に関連する粘膜炎；ならびに重度の熱傷が挙げられる（が、これらに限定されない）。
【００５８】
本開示の他の物、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明白となる。しかしながら、本発明の精神および範囲内の様々な変更および修正が当業者には本詳細説明から明白になるため、本詳細説明および具体的な実施例は本発明の具体的な実施形態を示すが、例示の目的で与えられているに過ぎないことを理解されたい。単に特定の化合物が１つの特定の一般式に属することから、それが別の一般式にも属することができないことは意味しないことに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
以下の図面は、本明細書の一部を成し、本開示のある特定の態様をさらに例証するために含められる。本発明は、本明細書に示される特定の実施形態の詳細な説明と併せて、これらの図面のうちの１つを参照することによって、より良く理解され得る。
【図１Ａ】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（ＭＣＥ−１、図１Ａ；ＭＣＥ−２、図１Ｂ；ＭＣＥ−３、図１Ｃ）またはＮａＯＨ（ＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）、図１Ｄ）の存在下で、４つのＭＣＥのＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図１Ｂ】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（ＭＣＥ−１、図１Ａ；ＭＣＥ−２、図１Ｂ；ＭＣＥ−３、図１Ｃ）またはＮａＯＨ（ＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）、図１Ｄ）の存在下で、４つのＭＣＥのＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図１Ｃ】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（ＭＣＥ−１、図１Ａ；ＭＣＥ−２、図１Ｂ；ＭＣＥ−３、図１Ｃ）またはＮａＯＨ（ＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）、図１Ｄ）の存在下で、４つのＭＣＥのＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図１Ｄ】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）（ＭＣＥ−１、図１Ａ；ＭＣＥ−２、図１Ｂ；ＭＣＥ−３、図１Ｃ）またはＮａＯＨ（ＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）、図１Ｄ）の存在下で、４つのＭＣＥのＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図２】異なる溶媒中のＭＣＥ−１のＵＶスペクトルを示す図である。
【図３】異なる溶媒中のＭＣＥ−１のＵＶスペクトルを示す図である。図２とは対照的に、より低い吸光度範囲が拡大している。
【図４】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−５のＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図５】塩基の存在がｄｈＭＣＥ−５互変異性体のＵＶスペクトルに影響する様子を示す図である。
【図６】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−１ＯのＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図７】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−１ＯのＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。図６とは対照的に、より低い吸光度範囲が拡大している。
【図８】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−１２のＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。
【図９】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−１２のＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。図８とは対照的に、より低い吸光度範囲が拡大している。
【図１０】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−１５のＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。実線は、ＤＴＴ非存在下でのＵＶスペクトルに対応し、点線は、０．１ｍＭ  ＤＴＴの存在下でのＵＶスペクトルに対応し、一点鎖線は、１ｍＭ  ＤＴＴの存在下でのＵＶスペクトルに対応する。
【図１１】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−７のＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。実線は、ＤＴＴ非存在下でのＵＶスペクトルに対応し、点線は、０．１ｍＭ  ＤＴＴの存在下でのＵＶスペクトルに対応し、一点鎖線は、１ｍＭ  ＤＴＴの存在下でのＵＶスペクトルに対応する。
【図１２】ジチオスレイトール（ＤＴＴ）の存在下でＭＣＥ−１３のＵＶスペクトルが変化する様子を示す図である。実線は、ＤＴＴ非存在下でのＵＶスペクトルに対応し、点線は、０．１ｍＭ  ＤＴＴの存在下でのＵＶスペクトルに対応し、一点鎖線は、１ｍＭ  ＤＴＴの存在下でのＵＶスペクトルに対応する。
【図１３】１Ｈ−ＮＭＲによりＭＣＥ−１がマイケル付加化合物を生成することを示す図である。ＭＣＥ−１の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｊ６（２１℃））において、オレフィンプロトンＨＡ、ＨＢ、およびＨｃは、それぞれδ８．１７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝３および１０Ｈｚ）、ならびに６．３５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）で観察されるが、ＤＴＴの増加量に従い、ＭＣＥ−１のオレフィンプロトンＨＡ、ＨＢ、およびＨｃは減少し、エノールプロトン［δ１１．１２ｐｐｍ（ｂｒｓ）］ならびに新たなオレフィンプロトンＨＤおよびＨＥが出現し、増加する。
【図１４】温度が増加するにつれて、ＭＣＥ−１＋１当量のＤＴＴ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６（２１℃））の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルが変化する様子を示す図である。
【００６０】
例示的実施形態の説明
Ｉ．定義
【００６１】
化学基に関連して使用される場合、「水素」は−Ｈを意味し、「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し、「オキソ」は＝０を意味し、「ハロ」は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「アミノ」は−ＮＨ２を意味し（アミノという用語を含む基、例えばアルキルアミノの定義に関しては以下を参照されたい）、「ヒドロキシアミノ」は−ＮＨＯＨを意味し、「ニトロ」は−ＮＯ２を意味し、イミノは＝ＮＨを意味し（イミノという用語を含む基、例えばアルキルイミノの定義に関しては以下を参照されたい）、「シアノ」は−ＣＮを意味し、「アジド」は−Ｎ３を意味し、一価に関連して、「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはその脱プロトン化形態を意味し、二価に関連して、「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−またはその脱プロトン化形態を意味し、「メルカプト」は−ＳＨを意味し、「チオ」は＝Ｓを意味し、「チオエーテル」はＳ−を意味し、「スルホンアミド」は−ＮＨＳ（Ｏ）２−を意味し（スルホンアミドという用語を含む基、例えばアルキルスルホンアミドの定義に関しては以下を参照されたい）、「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）２−を意味し（スルホニルという用語を含む基、例えばアルキルスルホニルの定義に関しては以下を参照されたい）、「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）−を意味し（スルフィニルという用語を含む基、例えばアルキルスルフィニルの定義に関しては以下を参照されたい）、ならびに、「シリル」は−ＳｉＨ３を意味する（シリルという用語を含む基（複数を含む）、例えばアルキルシリルの定義に関しては以下を参照されたい）。
【００６２】
「−」という記号は、単結合を意味し、「＝」という記号は二重結合を意味し、「≡」という記号は三重結合を意味する。
【００６３】
【化１４】
0005758801.tif 000016
という記号は、単結合または二重結合を示す。
【００６４】
【化１５】
0005758801.tif 000017
という記号は、結合を垂直に横切って描かれている場合、基の結合点を示す。結合点は、より大きな基に対して、読者が迅速かつ明確に結合点を特定するのを助けるために、典型的にはこの様式でのみ特定されることに留意されたい。
【００６５】
【化１６】
0005758801.tif 000018
という記号は、楔の太い端部に結合している基が「頁の外に向かっている」単結合を意味する。
【００６６】
【化１７】
0005758801.tif 000019
という記号は、楔の太い端部に結合している基が「頁に向かっている」単結合を意味する。
【００６７】
【化１８】
0005758801.tif 000020
という記号は、立体構造（例えばＲまたはＳ）が未知である、配置（例えばＥまたはＺ）が未知である、または化合物が立体構造または配置の混合物（例えば５０％／５０％混合物）として存在する単結合を意味する。
基「Ｒ」が環系上、例えば式：
【００６８】
【化１９】
0005758801.tif 000021
における「浮遊基」として描かれる場合、Ｒは、安定した構造が形成される限り、描かれた、暗黙の、または明示的に定義された水素を含む、環原子のいずれかに結合する任意の水素原子を置換してもよい。
基「Ｒ」が縮合環系上、例えば式：
【００６９】
【化２０】
0005758801.tif 000022
における「浮遊基」として描かれる場合、Ｒは、別段の指定がない限り、縮合環のいずれかの環原子のいずれかに結合する任意の水素原子を置換してもよい。置換可能な水素は、安定な構造が形成される限り、描かれた水素（例えば、上記式中の窒素に結合した水素）、暗黙の水素（例えば、示されていないが存在することが理解される上記式の水素）、明示的に定義された水素、およびその存在が環原子が何であるかに依存する、任意選択の水素（例えば、Ｘが−ＣＨ−に等しい場合、基Ｘに結合した水素）を含む。描かれた例においては、Ｒは、縮合環系の５員環または６員環に存在し得る。上記式中、括弧で囲まれた基「Ｒ」の直後に続く下付き文字「ｙ」は、数値変数を表す。別段の指定がない限り、この変数は、０、１、２、または２を超える任意の整数であってもよく、環または環系の置換可能な水素原子の最大値によってのみ制限される。
【００７０】
ｙが２であり、「（Ｒ）ｙ」が、２つの置換可能な水素原子を有する１つ以上の環原子、例えば飽和環原子を有する環系上、例えば式：
【００７１】
【化２１】
0005758801.tif 000023
における浮遊基として描かれる場合、２つのＲ基のそれぞれは、同じまたは異なる環原子上に存在し得る。例えば、Ｒがメチルであり、両方のＲ基が同じ環原子に結合している場合、ジェミナルジメチル基が得られる。具体的に指定されている場合、２つのＲ基が一緒になって、以下でさらに定義される二価基のうちの１つ等の二価基を形成してもよい。そのような二価基が同じ環原子に結合している場合、スピロ環式構造が得られる。
二重結合したＲ基（例えば、オキソ、イミノ、チオ、アルキリデン等）の場合、１つの環原子に結合した暗示的または明示的な水素原子の任意の対は、Ｒ基により置換され得る。この概念を以下に例示する。
【００７２】
【化２２】
0005758801.tif 000024
以下の基において、以下の括弧付きの下付き文字は、以下のように基をさらに定義している。「（Ｃｎ）」は、基における炭素原子の正確な数（ｎ）を定義する。「（Ｃ＜ｎ）」は、基に存在し得る炭素原子の最大数（ｎ）を定義し、炭素原子の最小数は、少なくとも１つであるが、それ以外は問題の基において可能な限り少ない値である。例えば、基「アルケニル（Ｃ＜８）」における炭素原子の最小数は２であることが理解される。例えば、「アルコキシ（ｃ＜１０）」は、１個から１０個の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個もしくは１０個、またはその中において導出され得る任意の範囲（例えば、３個から１０個の炭素原子））を有するアルコキシ基を指す。（Ｃｎ−ｎ’）は、基における最小数（ｎ）および最大数（ｎ’）の両方を定義する。同様に、「アルキル（Ｃ２−１０）」は、２個から１０個の炭素原子（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、もしくは１０個、またはその中において導出される任意の範囲（例えば、３個から１０個の炭素原子））を有するアルキル基を指す。
【００７３】
「アルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点として飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式、または非環式構造を有し、炭素間二重結合または三重結合を有さず、また炭素および水素以外の原子を有さない、非芳香族一価基を指す。基−ＣＨ３（Ｍｅ）、−ＣＨ２ＣＨ３（Ｅｔ）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｐｒ）、−ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉｓｏ−Ｐｒ）、−ＣＨ（ＣＨ２）２（シクロプロピル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（ｓｅｃ−ブチル）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ｉｓｏ−ブチル）、−Ｃ（ＣＨ３）３（ｔｅｒｔ−ブチル）、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３（ｎｅｏ−ペンチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキシルメチルが、アルキル基の制限されない例である。「置換アルキル」という用語は、結合点として飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素間二重結合または三重結合を有さず、また、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する、非芳香族一価基を指す。以下の基は、置換アルキル基の制限されない例である：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、および−ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３。
【００７４】
「アルカンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、非芳香族二価基を指し、アルカンジイル基は、２つのσ結合で結合する。基−ＣＨ２−（メチレン）、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および
【化２３】
0005758801.tif 000025
が、アルカンジイル基の制限されない例である。「置換アルカンジイル」という用語は、非芳香族一価基を指し、アルカンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点（複数を含む）として１つまたは２つの飽和炭素原子（複数を含む）を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素間二重結または三重結合を有さず、また、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する。以下の基は、置換アルカンジイル基の制限されない例である：−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（Ｃｌ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、および−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）−。
【００７５】
「アルケニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点として非芳香族炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素間二重結合を有し、炭素間三重結合を有さず、また炭素および水素以外の原子を有さない、一価基を指す。アルケニル基の制限されない例には、以下が含まれる：−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５。「置換アルケニル」という用語は、結合点として非芳香族炭素原子を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素間二重結合を有し、炭素間三重結合を有さず、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、また、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する、一価基を指す。基−ＣＨ＝ＣＨＦ、−ＣＨ＝ＣＨＣｌおよび−ＣＨ＝ＣＨＢｒは、置換アルケニル基の制限されない例である。
【００７６】
「アルケンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合の前は非芳香族である二価基を指し、アルケンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、結合点として２つの炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素間二重結合を有し、炭素間三重結合を有さず、また炭素および水素以外の原子を有さない。基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、および
【化２４】
0005758801.tif 000026
は、アルケンジイル基の制限されない例である。「置換アルケンジイル」という用語は、結合の前は非芳香族である二価基を指し、アルケンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、結合点として２つの炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの非芳香族炭素環二重結合を有し、炭素間三重結合を有さず、また、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する。以下の基は、置換アルケンジイル基の制限されない例である：−ＣＦ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−、および−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−。
【００７７】
「アルキニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点として非芳香族炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、また炭素および水素以外の原子を有さない、一価基を指す。基−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ＝ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣ６Ｈ５および−ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ３は、アルキニル基の制限されない例である。「置換アルキニル」という用語は、結合点として非芳香族炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、またＮ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する、一価基を指す。基−Ｃ≡ＣＳｉ（ＣＨ３）３は、置換アルキニル基の制限されない例である。
【００７８】
「アルキンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、非芳香族二価基を指し、アルキンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、また炭素および水素以外の原子を有さない。基−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝ＣＣＨ２−、および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）−は、アルキンジイル基の制限されない例である。「置換アルキンジイル」という用語は、非芳香族二価基を指し、アルキンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する。基−Ｃ≡ＣＣＦＨ−および−Ｃ≡ＣＨＣＨ（Ｃｌ）−は、置換アルキンジイル基の制限されない例である。
【００７９】
「アリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点として芳香族炭素原子を有する一価基を指し、前記炭素原子は、１つ以上の６員芳香環構造（複数を含む）の一部を形成し、環原子はすべて炭素であり、一価基は、炭素および水素以外の原子から構成されない。アリール基の制限されない例には、フェニル（Ｐｈ）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３（エチルフェニル）、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（プロピルフェニル）、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３（メチルエチルフェニル）、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨ２（ビニルフェニル）、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ６Ｈ４Ｃ≡ＣＣＨ３、ナフチル、およびビフェニルから得られる一価基が含まれる。「置換アリール」という用語は、結合点として芳香族炭素原子を有する一価基を指し、前記炭素原子は、１つ以上の６員芳香環構造（複数を含む）の一部を形成し、環原子はすべて炭素であり、一価基は、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子をさらに有する。置換アリール基の制限されない例には、以下が含まれる：−Ｃ６Ｈ４Ｆ、−Ｃ６Ｈ４Ｃｌ、−Ｃ６Ｈ４Ｂｒ、−Ｃ６Ｈ４Ｉ、−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＮＨＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＦ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＮ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨＯ、−Ｃ６Ｈ４ＣＨＯ、−Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ６Ｈ４ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨ２、−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮＨＣＨ３、および−Ｃ６Ｈ４ＣＯＮ（ＣＨ３）２。
【００８０】
「アレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、二価基を指し、アレーンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの芳香族炭素原子を有し、前記炭素原子は、１つ以上の６員芳香環構造（複数を含む）の一部を形成し、環原子はすべて炭素であり、一価基は、炭素および水素以外の原子から構成されない。アレーンジイル基の制限されない例には、以下が含まれる：
【化２５】
0005758801.tif 000027
「置換アレーンジイル」という用語は、二価基を指し、アレーンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点として２つの芳香族炭素原子を有し、前記炭素原子は、１つ以上の６員芳香環構造（複数を含む）の一部を形成し、環原子は炭素であり、二価基は、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子をさらに有する。
【００８１】
「アラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、一価基−アルカンジイル−アリールを指し、アルカンジイルおよびアリールという用語はそれぞれ、上記の定義と一致するように使用される。アラルキルの制限されない例は、フェニルメチル（ベンジル、Ｂｎ）、１−フェニル−エチル、２−フェニル−エチル、インデニルおよび２，３−ジヒドロ−インデニルであるが、ただしインデニルおよび２，３−ジヒドロ−インデニルは、それぞれの場合において結合点が飽和炭素原子のうちの１つである場合のみ、アラルキルの例である。「アラルキル」という用語が「置換」という修飾語とともに使用される場合、アルカンジイルおよびアリールのいずれか、またはその両方が置換されている。置換アラルキルの制限されない例は、（３−クロロフェニル）−メチル、２−オキソ−２−フェニル−エチル（フェニルカルボニルメチル）、２−クロロ−２−フェニル−エチル、クロマニル（結合点が飽和炭素原子のうちの１つである場合）、およびテトラヒドロキノリニル（結合点が飽和原子のうちの１つである場合）である。
【００８２】
「ヘテロアリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点として芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価基を指し、前記炭素原子または窒素原子は、芳香環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素または硫黄であり、一価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子から構成されない。アリール基の制限されない例には、アクリジニル、フラニル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾピラゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インドリル、インダゾリニル、メチルピリジル、オキサゾリル、フェニルイミダゾリル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、チエニル、トリアジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピラジニル、ピロロトリアジニル、ピロロイミダゾリル、クロメニル（結合点が芳香族原子のうちの１つである場合）、およびクロマニル（結合点が芳香族原子のうちの１つである場合）が含まれる。「置換ヘテロアリール」という用語は、結合点として芳香族炭素原子または窒素原子を有する一価基を指し、前記炭素原子または窒素原子は、芳香環構造の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素または硫黄であり、一価基は、非芳香族窒素、非芳香族酸素、非芳香族硫黄、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、およびＰより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子をさらに有する。
【００８３】
「ヘテロアレーンジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、二価基を指し、ヘテロアレーンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点として芳香族炭素原子または窒素原子を有し、前記炭素原子または窒素原子は、１つ以上の芳香環構造（複数を含む）の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素または硫黄であり、二価基は、炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子から構成されない。ヘテロアレーンジイル基の制限されない例には、以下が含まれる：
【００８４】
【化２６】
0005758801.tif 000028
「置換へテロアレーンジイル」という用語は、二価基を指し、ヘテロアレーンジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合点として芳香族炭素原子または窒素原子を有し、前記炭素原子または窒素原子は、１つ以上の６員芳香環構造（複数を含む）の一部を形成し、環原子のうちの少なくとも１つは、窒素、酸素または硫黄であり、二価基は、非芳香族窒素、非芳香族酸素、非芳香族硫黄、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、およびＰより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子をさらに有する。
【００８５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、一価基−アルカンジイル−ヘテロアリールを指し、アルカンジイルおよびヘテロアリールという用語はそれぞれ、上記の定義と一致するように使用される。アラルキルの制限されない例は、ピリジルメチル、およびチエニルメチルである。「ヘテロアラルキル」という用語が「置換」という修飾語とともに使用される場合、アルカンジイルおよびヘテロアリールのいずれか、またはその両方が置換されている。
【００８６】
「アリール」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点としてカルボニル基の炭素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、さらに、カルボニル基の酸素原子以外に炭素または水素ではない追加の原子を有さない、一価基を指す。基−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣ６Ｈ３（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５は、アシル基の限定されない例である。したがって、「アシル」という用語は、時折アルキルカルボニル」および「アリールカルボニル」基と呼ばれる基を包含するが、これらに限定されない。「置換アシル」という用語は、結合点としてカルボニル基の炭素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、さらに、カルボニル基の酸素に加えて、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する、一価基を指す。基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ（カルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ３  （メチルカルボキシル）、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（カルバモイル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、−ＣＯ−ピリジル、−ＣＯ−イミダゾリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ３は、置換アシル基の限定されない例である。「置換アシル」という用語は、「ヘテロアリールカルボニル」基を包含するが、これに限定されない。
【００８７】
「アルキリデン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、二価基＝ＣＲＲ’を指し、アルキリデン基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニルであり、または、ＲおよびＲ’は、一緒になってアルカンジイルもしくはアルケンジイルを表す。アルキリデン基の制限されない例には、＝ＣＨ２、＝ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、および＝Ｃ（ＣＨ３）２が含まれる。「置換アルキリデン」という用語は、基＝ＣＲＲ’を指し、アルキリデン基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニルであるが、ただしＲおよびＲ’のいずれか１つは、置換アルキルもしくは置換アルケニルであるか、またはＲおよびＲ’は、一緒になって置換アルカンジイルもしくは置換アルケンジイルを表す。
【００８８】
「アラルキリデン」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、二価基＝ＣＲＲ’を指し、アラルキリデン基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであるが、ただしＲおよびＲ’のうちの少なくとも１つはアリールまたはアラルキルである。「置換アラルキリデン」という用語は、基＝ＣＲＲ’を指し、アラルキリデン基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであるが、ただし、ＲおよびＲ’のうちの少なくとも１つは、アリール、置換アリール、アラルキル、または置換アラルキルである。
【００８９】
「アルコキシ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は上で定義されている）である。アルコキシ基の制限されない例には、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｏ−シクロペンチル、および−Ｏ−シクロヘキシルが含まれる。「置換アルコキシ」という用語は、基−ＯＲを指し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は上で定義されている）である。例えば、−ＯＣＨ２ＣＦ３は、置換アルコキシ基である。
【００９０】
「アルコキシジイル」という用語は、「置換」という用語を伴わずに使用される場合、非芳香族二価基を指し、アルコキシジイル基は、２つのσ結合で結合し、（ａ）結合点として２つの飽和炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの飽和炭素原子および１つの酸素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの酸素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、基の骨格内に炭素間二重または三重結合を有さず、さらに、炭素または酸素以外に骨格原子を有さず、基の骨格内にこれらの原子のそれぞれの少なくとも１つを有し、また、水素またはアルキル以外の基を含む側鎖を有さない。基−０−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−０−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−は、アルコキシジイル基の限定されない例である。「置換アルカニルオキシジイル」という用語は、２つのσ結合で結合し、（ａ）結合点として２つの飽和炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの飽和炭素原子および１つの酸素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの酸素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素間二重または三重結合を有さず、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有するか、または、基の骨格内にこれらの他に追加の酸素原子を有する、二価基を指す。以下の基は、置換アルコキシジイル基の制限されない例である：−０−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）Ｈ−Ｏ−および−０−ＣＨ２Ｃ（Ｃｌ）Ｈ−Ｏ−。
【００９１】
同様に、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」および「アシルオキシ」は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−ＯＲとして特定される基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシル（これらの用語は、上で定義されている）である。アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシおよびアシルオキシという用語のうちのいずれかが、「置換」により修飾されている場合、これは基−ＯＲを指し、式中、Ｒは、それぞれ、置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルである。
【００９２】
「アルケニルオキシジイル」という用語は、「置換」という用語を伴わずに使用される場合、結合の前は非芳香族である二価基を指し、アルケニルオキシジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、（ａ）結合点として２つの炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの炭素原子および１つの酸素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの酸素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、結合の前に非芳香族である少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、さらに、炭素または酸素以外に骨格原子を有さず、基の骨格内にこれらの原子のそれぞれの少なくとも１つを有し、また、水素またはアルキル以外の基を含む側鎖を有さない。基−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＯ−および−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−は、アルケニルオキシジイル基の制限されない例である。「置換アルケニルオキシジイル」という用語は、結合の前は非芳香族である二価基を指し、置換アルケニルオキシジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、（ａ）結合点として２つの炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの炭素原子および１つの酸素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの酸素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有するか、または、基の骨格内にこれらの他に追加の酸素原子を有する。以下の基は、置換アルケニルオキシジイル基の制限されない例である：−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−Ｏ−。
【００９３】
「アルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は、上で定義されている）である。アルキルアミノ基の制限されない例には、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ２）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−シクロペンチル、および−ＮＨ−シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルアミノ」という用語は、基−ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は、上で定義されている）である。例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＦ３は、置換アルキルアミノ基である。
【００９４】
「ジアルキルアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なるアルキル基であってもよく、または、ＲおよびＲ’は、一緒になって、２つ以上の飽和炭素原子（そのうち少なくとも２つは窒素原子に結合している）を有するアルカンジイルを表してもよい。ジアルキルアミノ基の制限されない例には、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ−ピロリジニル、およびＮ−ピペリジニルが含まれる。「置換ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲＲ’を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なる置換アルキル基であってもよく、ＲもしくはＲ’のうちの一方はアルキル、他方は置換アルキルであり、または、ＲおよびＲ’は、一緒になって、２つ以上の飽和炭素原子（そのうち少なくとも２つは窒素原子に結合している）を有する置換アルカンジイルを表してもよい。
【００９５】
「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロアラルキルアミノ」、および「アルキルスルホニルアミノ」は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−ＮＨＲと定義される基を指し、式中、Ｒは、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアルキルスルホニル（これらの用語は、上で定義されている）である。アリールアミノ基の制限されない例は、−ＮＨＣｅＨ５である。アルコキシアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキルアミノおよびアルキルスルホニルアミノという用語のうちのいずれも、「置換」で修飾されている場合、基−ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、それぞれ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアルキルスルホニルである。
【００９６】
「アミド」（アシルアミノ）という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＮＨＲを指し、式中、Ｒは、アシル（この用語は、上で定義されている）である。アシルアミノ基の制限されない例は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。アミノという用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−ＮＨＲと定義される基を指し、式中、Ｒは、置換アシル（この用語は、上で定義されている）である。基−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３は、置換アミド基の制限されない例である。
【００９７】
「アルキリデンアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−Ｎ＝Ｒａを指し、式中、Ｒａは、アルキリデン（この用語は、上で定義されている）である。「置換アルキリデンアミノ」という用語は、基Ｎ＝Ｒａを指し、式中、Ｒａは、置換アルキリデン（この用語は、上で定義されている）である。
「アラルキリデンアミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−Ｎ＝Ｒａを指し、式中、Ｒａは、アラルキリデン（この用語は、上で定義されている）である。「置換アルキリデンアミノ」という用語は、基Ｎ＝Ｒａを指し、式中、Ｒａは、置換アラルキリデン（この用語は、上で定義されている）である。
【００９８】
「アルキルアミノジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、非芳香族二価基を指し、アルキルアミノジイル基は、２つのσ結合で結合し、（ａ）結合点として２つの飽和炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの飽和炭素原子および１つの窒素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの窒素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、基の骨格内に二重または三重結合を有さず、さらに、炭素または窒素以外に骨格原子を有さず、基の骨格内にこれらの原子のそれぞれの少なくとも１つを有し、また、水素またはアルキル以外の基を含む側鎖を有さない。基−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−は、アルキルアミノジイル基の制限されない例である。「置換アルキルアミノジイル」という用語は、二価基を指し、置換アルキルアミノジイル基は、２つのσ結合で結合し、（ａ）結合点として２つの飽和炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの飽和炭素原子および１つの窒素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの窒素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、基の骨格内に炭素間二重または三重結合を有さず、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有するか、または、基の骨格内にこれらの他に追加の窒素原子を有する。以下の基は、置換アルキルアミノジイル基の制限されない例である：−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＮＨ−および−ＮＨ−ＣＨ２Ｃ（Ｃｌ）Ｈ−ＣＨ２−。
【００９９】
「アルケニルアミノジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合の前に非芳香族である二価基を指し、アルケニルアミノジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、（ａ）結合点として２つの炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの炭素原子および１つの窒素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの窒素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である、少なくとも１つの炭素間二重結合または炭素−窒素間二重結合を有し、さらに、炭素または窒素以外に骨格原子を有さず、また、水素またはアルキル以外の基を含む側鎖を有さない。基−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−および−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−は、アルケニルアミノジイル基の制限されない例である。「置換アルケニルアミノジイル」という用語は、結合の前に非芳香族である二価基を指し、置換アルケニルアミノジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、（ａ）結合点として２つの炭素原子を有するか、（ｂ）結合点として１つの炭素原子および１つの窒素原子を有するか、または（ｃ）結合点として２つの窒素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である、少なくとも１つの炭素間二重結合または炭素−窒素間二重結合を有し、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有するか、または、基の骨格内にこれらの他に追加の窒素原子を有する。以下の基は、置換アルケニルアミノジイル基の制限されない例である：−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−および−Ｎ＝ＣＨＣ（Ｃｌ）Ｈ−。
【０１００】
「アルケニルアミノオキシジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、二価基を指し、アルケニルアミノオキシジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、結合点として炭素、酸素および窒素より成る群から選択される２つの原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である、少なくとも１つの炭素間二重結合、炭素−窒素間二重結合、または窒素間二重結合を有し、さらに、炭素、窒素または酸素以外に骨格原子を有さず、骨格内にこれら３つの原子のそれぞれの少なくとも１つを有し、また、水素またはアルキル以外の基を含む側鎖を有さない。基−Ｑ−ＣＨ＝Ｎ−は、アルケニルアミノオキシジイル基の制限されない例である。「置換アルケニルアミノオキシジイル」という用語は、２つのσ結合で結合した二価基を指し、結合点として炭素、酸素および窒素より成る群から選択される２つの原子との結合後に芳香族となることができ、さらに、直鎖もくしは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である、少なくとも１つの炭素環二重結合または炭素−窒素二重結合を有し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有するか、または、基の骨格内にこれらの他に１つ以上の追加の窒素および／もしくは酸素原子を有する。以下の基は、置換アルケニルアミノオキシジイル基の制限されない例である：−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｏ−および−Ｎ＝ＣＨＣ（Ｃｌ）Ｈ−Ｏ−。
【０１０１】
「アルケニルアミノチオジイル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合の前に非芳香族である二価基を指し、アルケニルアミノチオジイル基は、２つのσ結合で結合し、結合後に芳香族となることができ、結合点として炭素、窒素および硫黄より成る群から選択される２つの原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である、少なくとも１つの炭素間二重結合、炭素−窒素二重結合、または窒素間二重結合を有し、さらに、炭素、窒素または硫黄以外に骨格原子を有さず、骨格内にこれら３つの原子のそれぞれの少なくとも１つを有し、また、水素またはアルキル以外の基を含む側鎖を有さない。基−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−は、アルケニルアミノチオジイル基の制限されない例である。「置換アルケニルアミノチオジイル」という用語は、２つのσ結合で結合した二価基を指し、炭素、窒素および硫黄より成る群から選択される２つの原子との結合後に芳香族となることができ、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも結合の前に非芳香族である、少なくとも１つの炭素間二重結合または炭素−窒素二重結合を有し、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、およびＰより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有するか、または、基の骨格内にこれらの他に追加の窒素および／もしくは硫黄原子を有する。以下の基は、置換アルケニルアミノチオジイル基の制限されない例である：−ＮＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−Ｓ−および−Ｎ＝ＣＨＣ（Ｃｌ）Ｈ−Ｓ−。
【０１０２】
「アルキルイミノ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、＝ＮＲ基を指し、アルキルイミノ基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は、上で定義されている）である。アルキルイミノ基の制限されない例には、＝ＮＣＨ３、＝ＮＣＨ２ＣＨ３および＝Ｎ−シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルイミノ」という用語は、基＝ＮＲを指し、アルキルイミノ基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は、上で定義されている）である。例えば、＝ＮＣＨ２ＣＦ３は、置換アルキルイミノ基である。
【０１０３】
同様に、「アルケニルイミノ」、「アルキニルイミノ」、「アリールイミノ」、「アラルキルイミノ」、「ヘテロアリールイミノ」、「ヘテロアラルキルイミノ」、および「アシルイミノ」は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、＝ＮＲと定義される基を指し、アルキルイミノ基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、Ｒは、それぞれ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシル（これらの用語は、上で定義されている）である。アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アリールイミノ、アラルキルイミノおよびアシルイミノという用語のうちのいずれも、「置換」で修飾されている場合、基＝ＮＲを指し、アルキルイミノ基は、１つのσ結合および１つのπ結合で結合し、式中、Ｒは、それぞれ、置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルである。
【０１０４】
「フルオロアルキル」という用語は、「置換」という用語を伴わずに使用される場合、アルキル（この用語は、上で定義されている）を指し、１つ以上のフッ素で水素が置換されている。基−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３は、フルオロアルキル基の制限されない例である。「置換フルオロアルキル基」は、結合点として飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも１つのフッ素原子を有し、炭素間二重または三重結合を有さず、また、Ｎ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する、非芳香族一価基を指す、以下の基は、置換フルオロアルキルの制限されない例である：−ＣＦＨＯＨ。
【０１０５】
「アルキルホスフェート」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）を指し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は、上で定義されている）である。アルキルホスフェート基の制限されない例には、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が含まれる。「置換アルキルホスフェート」という用語は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ）を指し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は、上で定義されている）である。
【０１０６】
「ジアルキルホスフェート」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なるアルキル基であってもよく、または、ＲおよびＲ’は、一緒になって、２つ以上の飽和炭素原子（そのうち少なくとも２つは、酸素原子を介してリン原子に結合している）を有するアルカンジイルを表してもよい。ジアルキルホスフェート基の制限されない例には、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＭｅ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）（ＯＭｅ）および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２が含まれる。「置換ジアルキルホスフェート」という用語は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なる置換アルキル基であってもよく、ＲもしくはＲ’のうちの一方はアルキル、他方は置換アルキルであり、または、ＲおよびＲ’は、一緒になって、２つ以上の飽和炭素原子（そのうち少なくとも２つは、酸素原子を介してリンに結合している）を有する置換アルカンジイルを表してもよい。
【０１０７】
「アルキルチオ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＳＲを指し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は、上で定義されている）である。アルキルチオ基の制限されない例には、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｓ−シクロペンチル、および−Ｓ−シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルチオ」という用語は、基−ＳＲを指し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は、上で定義されている）である。例えば、−ＳＣＨ２ＣＦ３は、置換アルキルチオ基である。
【０１０８】
同様に、「アルケニルチオ」、「アルキニルチオ」、「アリールチオ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、および「アシルチオ」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−ＳＲと定義される基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシル（これらの用語は、上で定義されている）である。アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアラルキルチオ、およびアシルチオという用語のうちのいずれも、「置換」で修飾されている場合、基−ＳＲを指し、式中、Ｒは、それぞれ、置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアシルである。
【０１０９】
「チオアシル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、結合点としてチオカルボニル基の炭素原子を有し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、さらに、カルボニル基の硫黄原子以外に炭素または水素ではない追加の原子を有さない、一価基を指す。基−ＣＨＳ、−Ｃ（Ｓ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｓ）Ｃ６Ｈ５、−Ｃ（Ｓ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２、および−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５は、チオアシル基の制限されない例である。したがって、「チオアシル」という用語は、時折「アルキルチオカルボニル」および「チオカルボニル」基と呼ばれる基を包含するが、これらに限定されない。「置換チオアシル」という用語は、結合点として炭素原子（この炭素原子は、チオカルボニル基の一部である）を有する基を指し、さらに、直鎖もしくは分岐鎖、シクロ、環式または非環式構造を有し、さらに、カルボニル基の硫黄原子に加えて、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳより成る群から独立して選択される少なくとも１つの原子を有する。基−Ｃ（Ｓ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｓ）Ｏ２Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｓ）ＯＣ６Ｈ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣＨ３は、置換チオアシル基の制限されない例である。「置換チオアシル」という用語は、「ヘテロアリールチオカルボニル」基を包含するが、これに限定されない。
【０１１０】
「アルキルスルホニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は、上で定義されている）である。アルキルスルホニル基の制限されない例には、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、および−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルスルホニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は、上で定義されている）である。例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３は、置換アルキルスルホニル基である。
【０１１１】
同様に、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、および「ヘテロアラルキルスルホニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２Ｒと定義される基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル（これらの用語は、上で定義されている）である。アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびヘテロアラルキルスルホニルという用語のうちのいずれも、「置換」で修飾されている場合、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、式中、Ｒは、それぞれ、置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。
【０１１２】
「アルキルスルフィニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、アルキル（この用語は、上で定義されている）である。アルキルスルフィニル基の制限されない例には、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２）２、−Ｓ（Ｏ）−シクロペンチル、および−Ｓ（Ｏ）−シクロヘキシルが含まれる。「置換アルキルスルフィニル」という用語は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、置換アルキル（この用語は、上で定義されている）である。例えば、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３は、置換アルキルスルフィニル基である。
【０１１３】
同様に、「アルケニルスルフィニル」、「アルキニルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」、「アラルキルスルフィニル」、「ヘテロアリールスルフィニル」、および「ヘテロアラルキルスルフィニル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−Ｓ（Ｏ）Ｒと定義される基を指し、式中、Ｒは、それぞれ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル（これらの用語は、上で定義されている）である。アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、およびヘテロアラルキルスルフィニルという用語のうちのいずれも、「置換」で修飾されている場合、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、式中、Ｒは、それぞれ、置換アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。
【０１１４】
「アルキルアンモニウム」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−ＮＨ２Ｒ＋、−ＮＨＲＲ’＋、または−ＮＲＲ’Ｒ’’＋と定義される基を指し、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、同じもしくは異なるアルキル基であってもよく、または、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの２つの任意の組み合わせが一緒になって、アルカンジイルを表してもよい。アルキルアンモニウム陽イオン基の制限されない例には、−ＮＨ２（ＣＨ３）＋、−ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ３）＋、−ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）＋、−ＮＨ（ＣＨ３）２＋、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２＋、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２＋、−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２＋、−Ｎ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＨ３）＋、−ＮＨ２Ｃ（ＣＨ３）３＋、−ＮＨ（シクロペンチル）２＋、および−ＮＨ２（シクロヘキシル）＋が含まれる。「置換アルキルアンモニウム」という用語は、−ＮＨ２Ｒ＋、−ＮＨＲＲ’＋、または−ＮＲＲ’Ｒ’’＋を指し、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの少なくとも１つは、置換アルキルであるか、または、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの２つが一緒になって、置換アルカンジイルを表してもよい。Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの２つ以上が置換アルキルである場合、それらは同じまたは異なっていてもよい。置換アルキルでも置換アルカンジイルでもないＲ、Ｒ’およびＲ’’のうちのいずれも、同じもしくは異なるアルキルであってもよく、または、一緒になって、２つ以上の炭素原子（これらのうち少なくとも２つは、式に示される窒素原子に結合している）を有するアルカンジイルを表してもよい。
【０１１５】
「アルキルスルホニウム」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、基−ＳＲＲ’＋を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なるアルキル基であってもよく、または、ＲおよびＲ’は、一緒になって、アルカンジイルを表してもよい。アルキルスルホニウム基の制限されない例には、−ＳＨ（ＣＨ３）＋、−ＳＨ（ＣＨ２ＣＨ３）＋、−ＳＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）＋、−Ｓ（ＣＨ３）２＋、−Ｓ（ＣＨ２ＣＨ３）２＋、−Ｓ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２＋、−ＳＨ（シクロペンチル）＋、および−ＳＨ（シクロヘキシル）＋が含まれる。「置換アルキルスルホニウム」という用語は、基−ＳＲＲ’＋を指し、式中、ＲおよびＲ’は、同じもしくは異なる置換アルキル基であってもよく、ＲもしくはＲ’のうちの一方はアルキル、他方は置換アルキルであり、または、ＲおよびＲ’は、一緒になって、置換アルカンジイルを表してもよい。例えば、−ＳＨ（ＣＨ２ＣＦ３）＋は、置換アルキルスルホニウム基である。
【０１１６】
「アルキルシリル」という用語は、「置換」という修飾語を伴わずに使用される場合、−ＳｉＨ２Ｒ、−ＳｉＨＲＲ’、または−ＳｉＲＲ’Ｒ’’で定義される一価基を指し、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、同じもしくは異なるアルキル基であってもよく、または、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの２つの任意の組み合わせが一緒になって、アルカンジイルを表してもよい。基−ＳｉＨ２ＣＨ３、−ＳｉＨ（ＣＨ３）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−Ｓｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３は、非置換アルキルシリル基の制限されない例である。「置換アルキルシリル」という用語は、−ＳｉＨ２Ｒ、−ＳｉＨＲＲ’、または−ＳｉＲＲ’Ｒ’’を指し、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの少なくとも１つは、置換アルキルであるか、または、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの２つが一緒になって、置換アルカンジイルを表してもよい。Ｒ、Ｒ’およびＲ’’のうちの２つ以上が置換アルキルである場合、それらは同じまたは異なっていてもよい。置換アルキルでも置換アルカンジイルでもないＲ、Ｒ’’およびＲ’’のうちのいずれも、同じもしくは異なっていてもよく、または、一緒になって、２つ以上の飽和炭素原子（これらのうち少なくとも２つは、ケイ素原子に結合している）を有するアルカンジイルを表してもよい。
【０１１７】
さらに、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体を含むことが意図される。本明細書において使用される場合、同位体は、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、制限されることなく、水素の同位体は、三重水素および重水素を含み、炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同様に、本発明の化合物の１つ以上の炭素原子（複数を含む）は、ケイ素原子（複数を含む）で置換されてもよいことが企図される。さらに、本発明の１つ以上の酸素原子（複数を含む）は、硫黄またはセレン原子（複数を含む）により置換されていてもよいことが企図される。
【０１１８】
点線の結合で表された式を有する化合物は、任意選択で、０、１つまたはそれを超える二重結合を有する式を含むことが企図される。したがって、例えば、
構造
【化２７】
0005758801.tif 000029
は、構造
【化２８】
0005758801.tif 000030
を含む。
当業者に理解されるように、そのような環原子は１つとして、２つ以上の二重結合の一部を形成しない。
【０１１９】
本出願において示される構造の原子上の定義されていない任意の価数は、その原子に結合している水素原子を暗黙的に表す。
【０１２０】
本明細書において使用される場合、「キラル補助基」は、反応の立体選択性に影響することができる除去可能なキラル基を指す。当業者は、そのような化合物に精通しており、その多くは市販されている。
【０１２１】
「ａ」または「ａｎ」という単語の使用は、特許請求の範囲および／または明細書において「備える」という用語と組み合わせて使用される場合、「１つ」を意味し得るが、「１つ以上」、「少なくとも１つ」、および「１つまたは２つ以上」の意味とも一致する。
【０１２２】
本明細書を通して、「約」という用語は、ある値が、デバイス、その値を決定するために使用されている方法、または被検対象の間に存在する変動に固有の誤差の変動を含むことを示すように使用される。
【０１２３】
「備える」、「有する」および「含む」とい用語は、非制限的な連結動詞である。「備える」、「備えている」、「有する」、「有している」、「含む」および「含んでいる」等、これらの動詞のうちの１つ以上の形式または時制もまた、非制限的である。例えば、１つ以上のステップを「備える」、「有する」または「含む」任意の方法は、それらの１つ以上のステップのみを有することに制限されず、列挙されていない他のステップも包含する。
【０１２４】
「効果的」という用語は、その用語が明細書および／または特許請求の範囲において使用される場合、所望の、期待される、または意図される結果を達成するのに適正であることを意味する。
【０１２５】
「水和物」という用語は、化合物に対する修飾語として使用される場合、化合物が、例えば化合物の固体形態として、各化合物分子と関連した１つ未満（例えば、半水和物）、１つ（例えば、一水和物）、または２つ以上（例えば、二水和物）の水分子を有することを意味する。
【０１２６】
本明細書において使用される場合、「ＩＣ５０」は、得られる最大応答の５０％である抑制量を指す。
【０１２７】
第１の化合物の「異性体」は、各分子が第１の化合物と同じ構成原子を含有するが、３次元でのそれらの原子の構成が異なる、別個の化合物である。
【０１２８】
本明細書において使用される場合、「患者」または「対象」は、生きた哺乳類生物、例えばヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種を指す。ある特定の実施形態において、患者または対象は、霊長類である。ヒト対象の制限されない例は、成人、児童、幼児および胎児である。
【０１２９】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましい薬学的組成物の調製において有用であるものを意味し、家畜への使用だけでなく人間に対する薬学的使用に許容されるものを含む。
【０１３０】
「薬学的に許容される塩」は、上に定義されるように薬学的に許容され、また所望の薬理学的活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により、または、１，２−エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、酢酸、脂肪族モノ−およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、トリメチル酢酸等の有機酸により形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容される塩はまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩を含む。許容される無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、ＪＶ−メチルグルカミン等を含む。塩が全体として薬理学的に許容される限り、本発明の任意の塩の一部を形成する具体的な陰イオンまたは陽イオンは重要ではないことを認識されたい。薬学的に許容される塩およびその調製方法のさらなる例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ  （２００２）に示されている。
【０１３１】
本明細書において使用される場合、「主に１つの鏡像異性体」は、化合物が少なくとも約８５％の１つの鏡像異性体、または、より好ましくは少なくとも約９０％の１つの鏡像異性体、またはさらにより好ましくは少なくとも約９５％の１つの鏡像異性体、または最も好ましくは少なくとも約９９％の１つの鏡像異性体を含有することを意味する。同様に、「実質的に他の光学異性体を含まない」という語句は、組成物が最大約１５％の別の鏡像異性体またはジアステレオマー、より好ましくは最大約１０％の別の鏡像異性体またはジアステレオマー、さらにより好ましくは最大約５％の別の鏡像異性体またはジアステレオマー、最も好ましくは最大約１％の別の鏡像異性体またはジアステレオマーを含有することを意味する。
【０１３２】
「予防」または「予防する」は、（１）疾患の危険性および／もしくは傾向があり得るが、まだ疾患の病変もしくは兆候のいずれかもしくはすべてを経験していないもしくは示していない対象もしくは患者における、疾患の発症を阻害すること、ならびに／または、（２）疾患の危険性および／もしくは傾向があり得るが、まだ疾患の病変もしくは兆候のいずれかもしくはすべてを経験していないもしくは示していない対象もしくは患者における、疾患の病変もしくは兆候の発症を遅らせることを含む。
【０１３３】
「プロドラッグ」は、生体内において、代謝的に本発明による阻害剤に変換される化合物を意味する。プロドラッグ自体はまた、所与の標的タンパク質に対する活性を有しても有さなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を有する化合物は、生体内で加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。生体内でヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルは、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステル等を含む。同様に、アミン基を有する化合物は、生体内で加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【０１３４】
「飽和」という用語は、原子を言及している場合、原子が単結合のみによって他の原子に接続していることを意味する。
【０１３５】
「立体異性体」または「光学異性体」は、同じ原子が同じ他原子に結合しているが、３次元でのそれらの原子の構成が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いに鏡像である、所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない、所与の化合物の立体異性体である。
【０１３６】
本発明は、立体化学が定義されていない任意の立体中心または対掌性の軸において、ラセミおよび非ラセミ混合物を含むそのＲ型、Ｓ型、またはＲ型およびＳ型の混合物に、その立体中心または対掌性の軸が存在し得ることを企図する。
【０１３７】
「生体内で水素に変換可能な置換基」は、加水分解および水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素学的または化学的手段により、水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例には、アシル基、オキシカルボキシル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性基が含まれる。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等が含まれる。オキシカルボニル基を有する基の例には、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が含まれる。好適なアミノ酸残基は、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｈｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（トレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌａを含むが、これらに限定されない。好適なアミノ酸残基の例にはまた、保護基で保護されたアミノ酸残基が含まれる。好適な保護基の例には、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）等を含む、ペプチド合成において典型的に使用される保護基が含まれる。好適なペプチド残基は、２個から５個、および任意選択でアミノ酸残基を含むペプチド残基を含む。これらのアミノ酸またはペプチドの残基は、Ｄ型、Ｌ型、またはこれらの混合物の立体化学的構成で存在し得る。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例には、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基は、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸を有するペプチド残基を含む。好適なアミノ酸保護基の例には、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）等を含む、ペプチド合成において典型的に使用される保護基が含まれる。「生体内で水素に変換可能な」置換基の他の例には、還元的に排除可能な水素化分解可能な基が含まれる。好適な還元的に排除可能な水素化分解可能な基の例には、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニルまたはベンジルオキシ��置換されたメチル基（ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル）；ならびにハロエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル等）が含まれる。
【０１３８】
「治療有効量」または「薬学的有効量」は、疾患の処置のために対象または患者に投与される場合、そのような疾患の処置を実現するのに十分な量を意味する。
【０１３９】
「処置」または「処置する」は、（１）疾患の病変もしくは兆候を経験しているもしくは示している対象もしくは患者における疾患を阻害すること（例えば、病変および／もしくは兆候のさらなる進行を止めること）、（２）疾患の病変もしくは兆候を経験しているもしくは示している対象もしくは患者における疾患を軽減すること（例えば、病変および／もしくは兆候を後退させること）、ならびに／または、（３）疾患の病変もしくは兆候を経験しているもしくは示している対象もしくは患者における疾患の任意の測定可能な低減を実現することを含む。
【０１４０】
本明細書において使用される場合、「水溶性」は、化合物が、少なくとも０．０１０モル／リットル程度まで水に溶解すること、または、先行する文献に従い溶解性として分類されることを意味する。
【０１４１】
本明細書において使用されるその他の略語は、以下の通りである：ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＮＯ、酸化窒素；ｉＮＯＳ、誘導酸化窒素シンターゼ；ＣＯＸ−２、シクロオキシゲナーゼ−２；ＮＧＦ、神経成長因子；ＩＢＭＸ、イソブチルメチルキサンチン；ＦＢＳ、ウシ胎仔血清；ＧＰＤＨ、グリセロール３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ；ＲＸＲ、レチノイドＸ受容体；ＴＧＦ−β、形質転換成長因子−β；ＩＦＮγまたはＩＦＮ−γ、インターフェロン−γ；ＬＰＳ、細菌内毒素リポ多糖体；ＴＮＦαまたはＴＮＦ−α、腫瘍壊死因子−α；ＩＬ−１β、インターロイキン−１β；ＧＡＰＤＨ、グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ；ＭＴＴ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド；ＴＣＡ、トリクロロ酢酸；ＨＯ−１、誘導性ヘムオキシゲナーゼ。
【０１４２】
上記定義は、参照により本明細書に組み込まれる参考文献のいずれかにおけるいかなる矛盾する定義にも優先する。しかしながら、ある特定の用語が定義されるという事実が、定義されていない任意の用語が曖昧であることを示すように解釈されるべきではない。むしろ、使用されるすべての用語は、当業者が範囲を理解し、本発明を実践することができるように、本発明を明確に説明するものであると考えられる。
【０１４３】
ＩＩ．単環式シアノエノン
新規な単環式シアノエノン（ＭＣＥ）を合成し、創薬のための有用な断片を特定するために、そのマイケル反応性および生物活性を試験した。これらの調査の一環として、ＭＣＥ−１は、非常に反応性のマイケル受容体であることが判明した。ＭＣＥ−１は、チオール求核剤との可逆的および選択的マイケル付加化合物を提供する。ＭＣＥ−１はまた、インターフェロン−γにより刺激されたＲＡＷ細胞におけるＮＯ生成の阻害（ｉＮＯＳアッセイ）、および、具体的にはＨｅｐａｌｃｌｃ７細胞におけるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−キノン酸化還元酵素の上昇後のフェーズ２応答の誘導（ＮＱＯ１アッセイ）に極めて有効である。
【０１４４】
ＭＣＥ−１の有効性は、ｉＮＯＳアッセイにおけるＣＤＤＯよりも高いことが判明した。チェックポイント−２キナーゼのＸ線構造に基づくＩＫＫβのホモロジーモデルが生成されており、それを使用して、ＭＣＥ−１のＩＫＫβのＣｙｓ１７９との結合モデルが検討された。理論または機構により束縛されないが、これらの研究は、ＭＣＥ−１ファーマコア、ＣＤＤＯのＡ環およびＴＢＥ−３１を有するリガンドが、ＩＫＫβ上のキナーゼドメインにおけるＣｙｓ１７９に可逆的および選択的に作用するという我々の考えと一致している。この一連の新たなリガンドは、ＡＴＰ非競合性である独特のＩＫＫβ阻害剤を提供する。本明細書に開示される化合物はまた、ＪＡＫｌおよびＫｅａｐｌを含む多くの異なるタンパク質標的と相互作用するように使用され得る。
【０１４５】
Ａ．合成
ＭＣＥ−１、３、および４は、スキーム２（実施例２）に示される順序で合成した。化合物２は、市販の４−オキソシクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（１）のケタール化により９９％収率で調製した（Ｐｈａｎｓａｖａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。２のエノラートのヨードメタンへの求核付加により、３が８５％収率で得られた。ＬｉＡｌＨ４による３の還元、続いてＣｒＯ３による酸化によって、５が得られた（９４％収率）。５の（クロロ−メチル）トリフェニルホスホニウムクロリドとのウィッティヒ反応（Ｍｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８）、続くＭｅＬｉによる脱塩化水素および後続のクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）による処理（Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９７３）によって、６が７１％収率で生成された。６のケタールを酸性条件下で除去すると、７が９８％収率で得られた。リチウムエノラート７へのフェニルセレニル基の付加、および後続の３０％過酸化水素水溶液による酸化／排除によって、８を調製した（３６％収率）。ギ酸エチルによる８のホルミル化、続くヒドロキシルアミンによる縮合によって、イソオキサゾール９が９４％収率で得られた。塩基性条件下での９のイソオキサゾールの開裂により、ＭＣＥ−４（５，６−ジヒドロ−ＭＣＥ−ｌ、ｄｈＭＣＥ−１）が、定量的収率で生成された。ＤＤＱ酸化により、ＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）からＭＣＥ−１が得られた（４７％収率）。ｐ−トルエンスルホニルシアニド（ｐ−ＴｓＣＮ、Ｋａｈｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８１）によるシアン化、続くＤＤＱ酸化によって、７から７８％収率で化合物１０を調製した。１０からのＴＭＳ基の除去により、ＭＣＥ−３が５０％収率で得られた。ＭＣＥ−１自体は、８からのＭＣＥ−１のために順序と同じ順序により、既知の化合物４−エチニル−４−メチルシクロへクス−２−エン−１−オン（Ｓｅｍｍｅｌｈａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，１９９３）から、４ステップで合成される。
【０１４６】
既知の化合物ＭＣＥ−２は、本明細書に要約されるように、文献（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，２０００、参照により本明細書に組み入れられる）における方法に従い、４，４−ジメチルシクロヘクス−２−エノンから調製した。
【化２９】
0005758801.tif 000031
（ａ）ＨＣＯ２Ｅｔ、ＮａＯＭｅ、ＰｈＨ；（ｂ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＥｔＯＨ水溶液；（ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏ；（ｄ）ＤＤＱ、ＰｈＨ。
【０１４７】
新規化合物ＭＣＥ−５は、イソブチルアルデヒドおよびエチルビニルケトンによるロビンソン環化反応によって調製した１４（スキーム３、実施例３）から、５ステップで合成した（Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ  １９８９、参照により本明細書に組み入れられる）。既知の化合物１５は、１４の還元メチル化により５０％収率で調製した（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ，１９６７、参照により本明細書に組み入れられる）。１５のホルミル化、続くヒドロキシアミンによる処理によって、１７が７７％収率で得られた。ナトリウムメトキシドでの１７のイソオキサゾールの開裂により、ｄｈＭＣＥ−５が９０％収率で得られた。ｄｈＭＣＥ−５のＤＤＱ酸化により、ＭＣＥ−５が２３％収率で得られた。
【０１４８】
新規化合物ＭＣＥ−１５は、スキーム４（実施例４）に示される順序により、５から合成した。５のメチルトリフェニルホスホニウムヨージドとのウィッティヒ反応、続くジケタール化により、１９が８６％収率で得られた。エノン２０は、１９のリチウムエノラートへのフェニルセレニル基の付加、および後続の３０％過酸化水素水溶液による酸化／排除によって、２０および１９（モル比１．４：１）の分離不可能な混合物として得られた。ギ酸エチルによる混合物のホルミル化によって、２１および２２の混合物が得られた。フラッシュクロマトグラフィーにより、化合物２１を単離した。ＭＣＥ−１５は、ＭＣＥ−２のための順序（上記参照）と同じ順序により、２１から調製した。
【０１４９】
ＭＣＥ−１類似体である、ベンジル基を有するＭＣＥ−１３は、スキーム５（実施例５）に示される順序により合成した。２のエノラートの臭化ベンジルへの求核付加により、２５が８１％収率で得られた。２５の還元、続く酸化により、２７が５９％収率で生成された。Ｂｅｓｔｍａｎｎ−Ｏｈｉｒａ試薬（ジメチル−ｌ−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート）および炭酸カリウムを使用して、アルデヒド２７を２８に変換した（８５％収率、Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，１９９６）。２８のエチニル基をＴＭＳ基により保護すると、２９が８９％収率で得られた。ＭＣＥ−１３は、６からのＭＣＥ−１のための順序と同じ順序（以下のスキーム２を参照）により、２９から３．４％収率で得られた。
【０１５０】
断片としてＭＣＥ−１を含有する三環系であるＭＣＥ−７は、スキーム６に示される順序により、既知の化合物３３から合成した（Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。３３のエチニル基をＴＭＳ基により保護すると、３４が８９％収率で得られた。クロム媒介アリル酸化（Ｍｕｚａｒｔ，１９８７）により、３５が４７％収率で得られた。ＬＤＡおよびｐ−ＴｓＣＮによる３５のシアン化、続くＤＤＱ酸化によって、化合物３６を５７％収率で合成した。酸性条件下での３６のジケタール化により、３７が８６％収率で得られた。テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）によりＴＭＳ基を除去すると、ＭＣＥ−７が８１％収率で得られた。
【０１５１】
本開示の化合物は、上記および以下の実施例の項で概説される方法を使用して作製された。これらの方法は、当業者により適用されるように、有機化学の原理および技術を使用して、さらに変更および最適化することができる。そのような原理および技術は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  （２００７）に教示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５２】
Ｂ．ＤＴＴおよびＫｅａｐｌを使用したＵＶ試験
ＭＣＥ−１は、生理学的条件と同様の、希釈（０．１ｍＭのＭＣＥ−１）および中性水性条件下（ｐＨ７．４、リン酸緩衝生理食塩水１％エタノール）でのジチオスレイトール（ＤＴＴ）の添加により、高波長（約３３４ｎｍ）において第２のＵＶ吸収を見せる（図１Ａを参照）。ＤＴＴの添加に従い増加する高波長におけるＭＣＥ−１の吸収は、ＮａＯＨの添加により増加する（おそらくエノールヒドロキシルへのＨ結合の増大によると考えられる）高波長（約３３０ｎｍ）でのＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）の吸収（図１Ｄを参照）と一致している。この所見は、ＤＴＴのＭＣＥ−１とのマイケル付加化合物に由来する、ＭＣＥ−１の第２の吸収と一致するが、これは、マイケル付加化合物の発色団が、ＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）のケト形態よりも高波長での吸収を示すＭＣＥ−４（ｄｈＭＣＥ−１）のエノール形態と同じであるはずであるためである。
【０１５３】
出願人らは、ｐＨ７．４リン酸緩衝溶液中のＭＣＥ−１（ｃ＝０．１ｍＭ）のＵＶスペクトルが、２３０ｎｍ（ｌｏｇε＝３．９６）および３２２ｎｍ（ｌｏｇε＝２．９２）において２つの吸収を示すことに注目する。しかしながら、エタノールおよび脱イオン水中では、長波長バンドは観察されない（図２および３）。リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）は、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、５．６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、および１５４  ｍＭ  ＮａＣｌを含む。リン酸および塩素陰イオンは、ＳＨ基よりもはるかに弱い求核剤であるが、ＮａＣｌの濃度はＤＴＴ（０．１ｍＭ）の濃度よりも１５４０倍高いため、これらの結果は、ＭＣＥ−１が塩素陰イオンと反応してマイケル付加化合物を生成することを示唆している。
【０１５４】
ＤＴＴ（０．１ｍＭ）がＭＣＥ−１の緩衝溶液に添加されると、塩化物との付加化合物は消失する（３２２ｎｍ）とともにＤＴＴとの付加化合物が出現し（３３３ｎｍ）（図１Ａを参照）、これは、ＭＣＥ−１がチオール求核剤との選択的マイケル付加反応を生じる証拠を示している。出願人らは、この結果が、ＤＴＴの濃度がＮａＣｌの濃度より１／１，５４０低いにもかかわらず観察されることに注目する。
【０１５５】
ＭＣＥ−５のＵＶスペクトルは、１．０ｍＭ  ＤＴＴの添加後に２７５ｎｍで弱い吸収を示すが、０．１ｍＭ  ＤＴＴの添加後には明確な変化は生じない（図４）。出願人らは、この吸収が、ＮａＯＨの添加により増加する２６５ｎｍにおけるｄｈＭＣＥ−５の吸収（図５）と一致し、これは、１．０ｎＭ  ＤＴＴを添加したＭＣＥ−５に対して検出された弱い吸収が、ＤＴＴのＭＣＥ−５とのマイケル付加化合物に由来することを示唆していることに注目する。
【０１５６】
ＭＣＥ−２およびＭＣＥ−１５は、ＭＣＥ−１に対する条件と同じ条件下でのＤＴＴの添加による第２の吸収を示さなかった。ＭＣＥ−２および１５に対する結果を示す図１Ｂおよび１０を参照されたい。ＭＣＥ−３（アセチレン性エノール化可能シアノエノン）は、０．１ｍＭのＤＴＴを添加しても変化しないが、１ｍＭのＤＴＴを添加すると、僅かに赤方偏移を示す（図１Ｃ）。
【０１５７】
ＭＣＥ−７および１３は、ＭＣＥ−１と同様、ＤＴＴとのマイケル付加化合物に由来する約３３０ｎｍで第２の吸収を示す。ＭＣＥ−７の吸収（図１１）は、ＭＣＥ−１の対応する吸収と同様に強い。ＭＣＥ−１３の吸収は、ＭＣＥ−１の対応する吸収よりも若干弱い（図１２）。
【０１５８】
Ｋｅａｐｌは、ＨＯ−１およびＮＱＯ１等の細胞保護酵素の転写を調節する、細胞Ｋｅａｐｌ−Ｎｒｆ２−抗酸化反応エレメント（ＡＲＥ）第ＩＩ相応答経路における、求電子試薬センサである。Ｋｅａｐｌは、２５個のシステイン残基を有するチオールに富むタンパク質であり、そのいくつかは極めて反応性である（Ｄｉｎｋｏｖａ−Ｋｏｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２、参照により本明細書に組み入れられる）。Ｋｅａｐｌを含むＭＣＥに対するＵＶ試験は、ＤＴＴに関する試験と一致し、ＭＣＥ−１が基の最も高い反応性を示す。すなわち、ＭＣＥ−１は、チオールに富むタンパク質および微小チオール求核剤の両方に対する最も高い反応性を示し、ＭＣＥ−１がチオール求核剤と選択的に反応するという仮説をさらに裏付けた。
【０１５９】
Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ試験
本明細書において、ＭＣＥ−１がＤＴＴとの可逆的マイケル付加反応物を生成することのさらなる証拠を示す１Ｈ−ＮＭＲ結果も開示する。ＭＣＥ−１の１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｊ６（２１℃））において、オレフィンプロトンＨＡ、ＨＢ、およびＨｃは、それぞれδ  ８．１７ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２１ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝３および１０Ｈｚ）、ならびに６．３５ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）で観察されるが、ＤＤＴの増加量に従い、ＭＣＥ−１のオレフィンプロトンＨＡ、ＨＢ、およびＨｃは減少し、エノールプロトン［δ  １１．１２ｐｐｍ（ｂｒｓ）］ならびに新たなオレフィンプロトンＨＤおよびＨＥが出現し、増加する。図１３を参照されたい。これらの新たなプロトンは、ＤＴＴのＭＣＥ−１へのマイケル付加を介した付加化合物の形成と一致する。追加的な微小信号の発生は、第２の立体異性付加化合物もまた形成することを示唆している。
【０１６０】
さらなる実験において、高温ではマイケル付加化合物のエノールプロトンならびにオレフィンプロトンＨＤおよびＨＥは減少し、ＭＣＥ−
１のＨＡ、ＨＢ、およびＨｃは増加する。図１４を参照されたい。これらの所見は、可逆的マイケル付加と一致する。
ＮＭＲおよびＵＶによりＣＤＤＯおよびＭＣＥ−１のＤＴＴとのマイケル付加化合物が観察されるが、これまで単離することができず、また単離不可能であり得る。これらの結果は、マイケル付加化合物のＣＤＤＯおよびＭＣＥ−１への変換が速いことを示唆している（Ｃｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ，２００５、参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１６１】
Ｄ．生物活性
本開示の化合物を、インターフェロン−γにより刺激されたＲＡＷ細胞における酸化窒素（ＮＯ）生成の阻害（ｉＮＯＳアッセイ）、および、Ｈｅｐａｌｃｌｃ７細胞におけるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−キノン酸化還元酵素の誘導（ＮＱＯ１アッセイ）に関して試験したが、これらのアッセイはともに我々が以前使用したものである。同時に、ＣＤＤＯおよびＴＢＥ−３１を、同じアッセイにおける陽性対照として試験した。ｉＮＯＳアッセイの結果を、表１に示す。とりわけ、ＭＣＥ−１は、両方のアッセイにおいて、ＭＣＥのうち最も高い有効性を示す。ｉＮＯＳアッセイにおける有効性は、ＣＤＤＯ（五環）よりも高く、ＣＤＤＯのメチルエステルは、現在、抗炎症薬として、第２相臨床試験において評価されている。有効性はまた、上にまとめられたＵＶ試験に基づくマイケル受容体としてのその反応性に対応する。しかしながら、ＭＣＥ−７の反応性はＭＣＥ−１に類似するものの（図１Ａを図１１と比較されたい）、ｉＮＯＳにおいては３００ｎＭの濃度では不活性であり、ＮＱＯ１アッセイにおいてはＭＣＥ−１よりも有効ではない。
【０１６２】
【表１】
0005758801.tif 000032
【０１６３】
ＩＩＩ．ＩＫＫβのホモロジーモデルおよびさらなるＭＣＥ候補の特定
更なる主要化合物を特定するために、チェックポイント−２キナーゼ（２ＣＮ５．ｅｎｔ）のＸ線構造に基づくＩＫＫβのホモロジーモデルを生成し、Ｃｙｓ１７９を取り囲む、１つは疎水性で１つは親水性の２つのポケットを標的化した。これらの化合物（およびその他の化合物）の提案される合成法は、以下の実施例の項に記載する。
【０１６４】
ＩＫＫβのホモロジーモデルは、ＳＷＩＳ  ＳＭＯＤＥＬおよび他の関連キナーゼ（チェックポイント−２キナーゼ、２ｃｎ５．ｐｄｂ）のＰｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋ内のＸ線構造を用いて構築した。２つのタンパク質の配列比較は、良好な実用モデルを提供するのに十分な配列相同性（３６％配列同一性）を有する。ホモロジーに基づくＩＫＫβ二量体を、ＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）プログラム内のＡＭＢＥＲ力場を使用して、数サイクルのエネルギー最小化に供して初期歪みを除去した。次いで、複合体を、１２ｎｍの立方体内の中心に置き、水（３７，７００水分子）を含浸させ、次いで、最急降下アルゴリズムを使用してエネルギーを最小化した。ＧＲＯＭＡＣＳプログラム（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５、参照により本明細書に組み入れられる）Ｌｉｎｕｘ実装Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）  ＩＩＩプロセッサを使用して、複合体について拡張分子動力学（ＭＤ）シミュレーション（３００Ｋ、積分時間ステップ２ｆｓ、および１バールの定圧）を行った。リガンドのこの初期ホモロジーモデル、初期設定で出発し、その生物活性（ＭＣＥ−１、ＣＤＤＯ、ＴＢＥ−３１）を試験した（表１を参照）。
【０１６５】
例えば、分子動力学シミュレーションおよびエネルギー最小化に基づくＭＣＥ−１のＣｙｓ１７９に対する結合は、２つのＧｌｎ（Ｑ１７６／Ｑ１９７）がシアノ／ヒドロキシ官能基に対する結合ポケットを構成し、一方Ｌ１７８、Ｆ１８２、およびＬ１９４が疎水性ポケットを構成することを示唆している。
【０１６６】
この手法に基づき、さらに結合を高めるために追加のリガンドを合理的に設計し、Ｃｙｓ１７９に近接した２つのポケットを標的化することができる。そのようなリガンドならびにその合成法および／または提案される合成法の例を、以下の実施例の項に記載する。さらに、２つの「非合理的」手法を利用して、可能なリガンドのプールをさらに拡大することができる（オートドック、断片の連結）。結合親和力を最適化するために、生物学的アッセイからの結果と併せて、これらの方法の３つすべてを反復手順で使用することができる。
【０１６７】
合理的構造に基づくスクリーニング−リガンド設計および／または改質は、合成を行う前の物理化学的特性の精密化および最適化を可能とする、分子モデリングおよびコンピュータシミュレーションにより検討することができる。ＩＮＳＩＧＨＴ  ＩＩおよびＣｈｉｍｅｒａ（ＵＣＳＦ）は、タンパク質構造の閲覧および双方向操作および構築のために利用される。拡張ホモロジーモデリングのために、ＷＨＡＴＩＦ（Ｖｒｉｅｎｄ，１９９０、参照により本明細書に組み入れられる）またはＭｏｄｅｌｅｒを利用することができる。タンパク質構造のすべての「健康」を検討するために、参照により本明細書に組み入れられるプロチェック（Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９６）が使用される。次いで、タンパク質構造は、ＧＲＯＭＡＣｓまたはＮＡＭＤシミュレーションプログラムを使用して、完全溶媒和シミュレーションセル内で、拡張分子動力学シミュレーションを用いて精密化される。
【０１６８】
断片連結法による仮想スクリーニング−合理的設計の「学習」によるスクリーニング手法と相補的に、断片連結法による類似体のデノボ設計もまた行うことができる。この方法は、主要化合物の活性基コア上に置換基を成長させ、仮想スクリーニングのための化合物ライブラリを生成すること、結合ポケットを分析すること、および特定官能基がポケットにおける有用な部位に強固に結合し得る場所を決定することを含む。
【０１６９】
次に、これらの化学基が仮想的に連結されて分子骨格が生成され、これが合成される妥当な生体有機分子に変換される。コンピュータプログラムＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｔｕｄｉｏにより、そのような「断片連結」法が主要化合物の活性基コア上に置換基を成長させ、仮想スクリーニングの化合物ライブラリを生成することが可能となる。これは、既存のライブラリ／データベース中の化合物の特定のクラスに偏って検討してしまう可能性なしに、新規な阻害分子を発見する可能性を提供する。
【０１７０】
例えば、ＩＫＫβにドッキングしたＭＣＥ−１の構造をコア構造として使用して、２つの置換部位を、合成利用可能性および薬理学的特性のために選択されたインハウス「断片ライブラリ」からの異なる高さおよび立体電子特性断片に関して検討することができる。次いで、結合親和力の優先性を決定するために、得られる「仮想」化合物を、ＩＫＫβポケットにドッキングさせることができる。
【０１７１】
オートドック−次いでＭＤシミュレーションによりさらに精密化することができる出発構造／トポロジー的配向を得るために、ドッキングを利用することにより、異なるリガンド標的もまた特定することができる。ドッキングは、上述のように生成されたＩＫＫβのホモロジーモデルを使用して、オートドック４．０（Ｓｃｒｉｐｐｓ）により行うことができる。このリジッドドッキング手順は、ＭＤシミュレーションによるさらなる精密化のための複数の出発構造を提供するが、これは、結合中に生じ得る構造変化を説明するために重要であり、計算薬物設計において次第に理解されてきている側面である。オートドックに加えて、我々は最近、ＧＯＬＤ（バージョン２．０）および小分子の関連ライブラリを使用し始めた。発明者らは、ＧＯＬＤドッキングを行って、Ｃｙｓ１７９を取り囲む結合ポケットに良好に適合する新規な分子断片を生成する予定であり、次いでこれは目標＃２に詳説される合成研究に組み込むことができる。ドッキング手順の両方から得られた複合物を、ＴＩＰ４水分子で含浸し、次いでＧＲＯＭＡＣＳプログラムを使用して拡張ＭＤシミュレーションを行う。ＭＤシミュレーションの間、タンパク質およびリガンドの両方に構造変化を行い、最適フィッティングを生成させる。我々は、ドッキング手順からこれらのＭＤシミュレーションへの出力ファイルの自動変換へのシェルスクリプトを開発した。
【０１７２】
さらなる主要化合物を特定ために、チェックポイント−２キナーゼ（２ＣＮ５．ｅｎｔ）のＸ線構造に基づくＩＫＫβのホモロジーモデルを生成し、Ｃｙｓ１７９を取り囲む、１つは疎水性で１つは親水性の２つのポケットを標的化した。ＩＫＫβのＣｙｓ１７９を取り囲む特定された疎水性および親水性ポケットに基づき、またＣｙｓ１７９と疎水性または親水性ポケットとの間の距離が７〜８Åであることから、化合物の仮の組を設計した。化合物のうちのいくつかの提案される合成法を、以下の実施例の項に記載する。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、式ＩおよびＩＩにより定義される構造を有する疎水性の種類が提供され、化合物３８および３９は、そのそれぞれの例である。
【化３０】
0005758801.tif 000033
【０１７４】
理論または機構により束縛されないが、ＩＫＫβホモロジーモデルから収集された情報に基づき、ｎ＝１〜３およびｍ＝１〜２が、いくつかの実施形態において妥当な長さを提供するが、これは、マイケル受容体の反応性部位とこれらの分子のフェニル基との間の距離が、Ｃｙｓ１７９と疎水性ポケットとの間の距離（約７〜８Å）に類似しているためである。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、例えば式ＩＩＩにより定義される構造を有する親水性の種類が提供され、化合物４８はその例である。
【化３１】
0005758801.tif 000034
【０１７６】
理論または機構により束縛されないが、ＩＫＫβホモロジーモデルから収集された情報に基づき、ｎ＝１〜２が、いくつかの実施形態において妥当な長さを提供する。４８および親水性の種類のその他の化合物の提案される合成法を、以下の実施例の項に記載する。親水性の群の他の例には、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を有する化合物が含まれる。例えば、実施例１３を参照されたい。
【０１７７】
親水性または疎水性ポケットに適切なサイズの様々な化合物を、例えば、既知の化合物６５（Ｐｈａｎｓａｖａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８、参照により本明細書に組み込まれる）と芳香族ハライドとの間の園頭カップリング（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５）を用いて合成することができる。
【化３２】
0005758801.tif 000035
【０１７８】
例えば、フェニル、チオフェニルまたはフリル基を挿入した場合、一般式ＩＶの得られる化合物は、結合した疎水性部分を有する。代わりに、ピリジニルおよびイミダゾリル基が挿入された場合、一般式ＩＶの得られる化合物は、結合した親水性部分を有する。チアゾリルおよびオキサゾリル基は中性であるため、それらは疎水性である。しかしながら、両方の基の第四級塩は親水性である。したがって、チアゾリルまたはオキサゾリル基を有する化合物ＩＶは、疎水性または親水性を示す可能性があり、例えば、生細胞内または生細胞に近接した環境等の条件に依存して変動し得る。スキームＡは、これらの異なる特性を有する部分の例を示す。
【０１７９】
単環式シアノエノンに加えて、本発明はまた、二環式および三環式シアノエノンを提供する。例えば、
【化３３】
0005758801.tif 000036
【０１８０】
いくつかの実施形態において、作製されたそのような化合物は、親水基および疎水基の両方を有し、例えば、式ＶＩＩに従う化合物である。
【化３４】
0005758801.tif 000037
式ＶＩＩのある特定の二環式シアノエノンの合成を、以下の実施例１７に提案する。三環式シアノエノンの例を、以下の実施例６〜８に記載する。
【化３５】
0005758801.tif 000038
【０１８１】
これらの化合物は、合成後、例えば、市販のＨＴＳｃａｎ（登録商標）ＩＫＫβ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用した生体外ＩＫＫβキナーゼアッセイにより、生物活性に関してさらに評価することができる。そのようなアッセイのための好適なプロトコルを、以下の実施例１に記載する。
【０１８２】
ＩＶ．炎症および／または酸化ストレスに関連した疾患
炎症は、伝染性または寄生生物に対する耐性および損傷組織の修復を提供する、生物学的プロセスである。炎症は、一般に局所性血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染または損傷部位への白血球の動員、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１等の炎症性サイトカインの生成、ならびに、過酸化水素、超酸化物およびペルオキシ亜硝酸等の反応性酸素または窒素種の生成を特徴とする。炎症の後期において、組織改造、血管形成、および瘢痕形成（線維化）が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。通常の状況下では、炎症反応は、調節され、一時的なものであり、また感染または損傷が適正に処置されれば、組織化された様式で消散する。しかしながら、急性炎症は、調節機構が働かない場合、過度となり命にかかわる可能性がある。あるいは、炎症は慢性的となり、蓄積した組織損傷または全身性合併症を引き起こす可能性がある。
【０１８３】
多くの深刻で難治性の人間の疾患は、従来的に炎症状態とみなされていなかった、癌、アテローム性動脈硬化、および糖尿病を含む、炎症プロセスの異常調節が関与する。癌の場合、炎症プロセスは、腫瘍形成、増殖、転位、および治療に対する耐性と関連する。長い間脂質代謝の障害と見られていたアテローム性動脈硬化は、現在は主として炎症状態であると理解されており、活性化されたマクロファージが、形成および最終的には動脈硬化性プラークの破裂において重要な役割を担っている。炎症信号伝達経路の活性化はまた、インスリン耐性の発現および糖尿病性高血糖に関連した末梢組織損傷において役割を担うことが示されている。超酸化物、過酸化水素、硝酸、およびペルオキシ亜硝酸等の反応性酸素種および反応性窒素種の過剰生成が、炎症状態の特徴である。調節異常ペルオキシ亜硝酸生成の証拠は、広範な疾患において報告されている（Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｓｃｈｕｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｆｏｒｓｔｅｒｍａｎｎ，２００６；Ｐａｌｌ，２００７）。
【０１８４】
関節リウマチ、狼瘡、および多発性硬化症等の自己免疫疾患は、自己認識対非自己認識および免疫システムにおける反応機構の機能障害から生じる、罹患組織における炎症プロセスの不適切および慢性的な活性化が関与する。アルツハイマー病およびパーキンソン病等の神経変性疾患においては、神経損傷が小膠細胞の活性化および誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）等の炎症性タンパク質レベルの上昇と関連する。腎不全、心不全、および慢性閉塞性肺疾患等の慢性臓器不全は、慢性的な酸化ストレスおよび炎症の存在と密接に関連しており、線維症の発症、および最終的には臓器機能の損失につながる。
【０１８５】
他の多くの障害は、罹患組織における酸化ストレスおよび炎症が関与し、炎症性腸疾患；炎症性皮膚疾患；放射線療法および化学療法に関連した粘膜炎；ブドウ膜炎、緑内障、黄斑変性、および様々な形態の網膜症等の眼疾患；移植障害および拒絶反応；虚血再かん流傷害；慢性疼痛；変形性関節症および骨粗しょう症を含む骨および関節の変性状態；喘息および嚢胞性線維症；発作性疾患；ならびに、統合失調症、鬱病、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、注意力欠如障害、自閉症スペクトラム障害、および拒食症等の摂食障害を含む、神経精神状態が含まれる。炎症信号伝達経路の異常調節は、筋ジストロフィーおよび様々な形態の悪液質を含む、筋肉疲労性疾患の病変における主要因子であると考えられる。
【０１８６】
また、命にかかわる様々な急性障害は、炎症信号伝達の異常調節が関与し、膵臓、腎臓、肝臓もしくは肺を含む急性臓器障害、心筋梗塞または急性冠症候群、脳卒中、敗血症ショック、外傷、重度の熱傷、および過敏症が含まれる。
【０１８７】
感染症の多くの合併症もまた、炎症反応の異常制御が関与する。炎症反応は、侵入する病原体を死滅させることができるが、過剰な炎症反応はまた、極めて破壊的となり得、いくつかの場合においては、感染組織における損傷の主要な原因となり得る。さらに、過剰な炎症反応は、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１等の炎症性サイトカインの過剰生成に起因して、全身性合併症にもつながる可能性がある。これは、重度のインフルエンザ、重度の急性呼吸器系症候群、および敗血症に起因する死亡における因子であると考えられる。
【０１８８】
ｉＮＯＳまたはシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の異常または過剰な発現は、多くの疾患プロセスの病因において関連付けられてきた。例えば、ＮＯは強力な変異原であり（Ｔａｍｉｒ  ａｎｄ  Ｔａｎｎｅｂａｕｍ，１９９６）、その酸化窒素はまた、ＣＯＸ−２を活性化し得る（Ｓａｌｖｅｍｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９４）。さらに、発癌性物質アゾキシメタンにより誘引されたラット結腸腫瘍においては、ｉＮＯＳの顕著な増加が見られる（Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類自体は、マウスマクロファージにおける誘導酸化窒素シンセターゼ（ｉＮＯＳ）およびＣＯＸ−２のＩＦＮ−γによる誘引等の細胞炎症プロセスの強力な阻害剤であることが示されている。Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００ａ）；Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００ｂ）、およびＨｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）（すべて参照により本明細書に組み入れられる）を参照されたい。
【０１８９】
一態様において、本明細書において開示される化合物は、γ−インターフェロンへの暴露により誘導されるマクロファージ由来ＲＡＷ２６４．７細胞における酸化窒素の生成を阻害する能力を特徴とする。さらに、それらの化合物は、ＮＱＯ１等の抗酸化タンパク質の発現を誘導し、ＣＯＸ−２および誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）等の炎症性タンパク質の発現を低減する能力を特徴とする。これらの特性は、癌、放射線療法または化学療法からもたらされる粘膜炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化を含む循環器疾患、虚血再かん流傷害、腎不全および心不全を含む急性および慢性臓器不全、呼吸器系疾患、糖尿病および糖尿病の合併症、重度のアレルギー、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、眼および網膜の疾患、急性および慢性疼痛、変形性関節症および骨粗しょう症を含む変性骨疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎およびその他の皮膚疾患、敗血症、熱傷、発作性疾患ならびに神経精神疾患を含む、酸化ストレスおよび炎症プロセスの異常調節が関与する多様な疾患の処置に関連する。
【０１９０】
理論に束縛されないが、抗酸化性／抗炎症性Ｋｅａｐｌ／Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路は、本明細書に開示される化合物の抗炎症性および抗発癌性の両方に関連すると考えられる。
【０１９１】
別の態様において、本明細書において開示される化合物は、１つ以上の組織において酸化ストレスレベルの増加によりもたらされる状態を有する対象を処置するために使用され得る。酸化ストレスは、超酸化物、過酸化水素、酸化窒素、およびペルオキシ亜硝酸（酸化窒素および超酸化物の反応により形成される）等の反応性酸素種の、異常に高いまたは長期化されたレベルからもたらされる。酸化ストレスは、急性または慢性炎症に関与し得る。酸化ストレスは、ミトコンドリア機能障害、マクロファージおよび好中球等の免疫細胞の活性化、電離放射線もしくは細胞毒性化学療法薬剤（例えば、ドキソルビシン）等の外部物質への急性照射、外傷もしくは他の急性組織傷害、虚血／再かん流、血行不良もしくは貧血、局所性もしくは全身性低酸素症もしくは酸素過剰症、炎症性サイトカインおよび他の炎症関連タンパク質のレベルの増加、ならびに／または、高血糖症もしくは低血糖症等の異常な生理的状態により引き起こされ得る。
【０１９２】
心筋梗塞、腎不全、移植障害および拒絶反応、脳卒中、循環器疾患、ならびに自己免疫疾患のモデルを含む、多くのそのような状態の動物モデルにおいて、誘導ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ−１）の発現を刺激して、Ｎｒｆ２経路の標的遺伝子が大きな治療効果を有することが示されている（例えば、Ｓａｃｅｒｄｏｔｉ  ｅｔ  ａｌ，２００５；Ａｂｒａｈａｍ  ＆  Ｋａｐｐａｓ，２００５；Ｂａｃｈ，２００６；Ａｒａｕｊｏ  ｅｔ  ａｌ，２００３；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，２００１；Ｋｒｕｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，２００５；Ｍｏｒｓｅ  ａｎｄ  Ｃｈｏｉ，２００５；Ｍｏｒｓｅ  ａｎｄ  Ｃｈｏｉ，２００２）。この酵素は、遊離ヘムを、鉄、一酸化炭素（ＣＯ）、およびビリベルジン（これはその後強力な抗酸化性分子ビリルビンに変換される）に分解する。
【０１９３】
別の態様において、本発明の化合物は、炎症により悪化した急性および慢性の組織損傷または臓器不全の予防または処置に使用され得る。この分類に含まれる疾患の例には、心不全、肝不全、移植障害および拒絶反応、腎不全、膵炎、線維性肺疾患（特に嚢胞性線維症およびＣＯＰＤ）、糖尿病（合併症を含む）、アテローム性動脈硬化、虚血再かん流傷害、緑内障、脳卒中、自己免疫疾患、自閉症、黄斑変性、ならびに筋ジストロフィーが含まれる。例えば、自閉症の場合、研究によると、中枢神経系における酸化ストレスの増加が疾患の発症に寄与し得ることが示唆されている（Ｃｈａｕｈａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｕｈａｎ，２００６）。
【０１９４】
証拠はまた、酸化ストレスおよび炎症を、精神病、大鬱病、および双極性障害等の精神障害；癲癇等の発作性疾患；偏頭痛、神経因性疼痛または耳鳴り等の疼痛および感覚症候群；ならびに注意力欠如障害等の行動症状を含む、中枢神経系の他の多くの疾患の発症および病変に関連付けている。例えば、Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｈａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００５；Ｋｅｎｄａｌｌ−Ｔａｃｋｅｔｔ，２００７；Ｌｅｎｃｚ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｄｕｄｈｇａｏｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ，２００２；Ｒｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００５；Ｍｃｌｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００５；Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｋａｗａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ，２００６；Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，２００３（すべて参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例えば、ＴＮＦ、インターフェロン−γ、およびＩＬ−６を含む炎症性サイトカインのレベルの増加は、主要な精神病と関連している（Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。小膠細胞活性化もまた、主要な精神病に関連付けられている。したがって、炎症性サイトカインを下方調節し、小膠細胞の過剰な活性化を阻害することは、統合失調症、大鬱病、双極性障害、自閉症スペクトラム障害、およびその他の神経精神障害を有する患者において有益となり得る。
【０１９５】
したがって、酸化ストレス単独、または炎症により悪化した酸化ストレスが関与する病変において、処置は、治療有効量の本発明の化合物、例えば上述の、または本明細書全体に記載の化合物を、対象に投与することを含み得る。処置は、予防的に施行されても、酸化ストレスの予測可能な状態（例えば、癌患者への臓器移植もしくは放射線療法の施行）に先行して施行されても、または、確定した酸化ストレスおよび炎症が関与する環境において治療的に施行されてもよい。
【０１９６】
本明細書において開示される化合物は、一般に、敗血症、皮膚炎、自己免疫疾患および変形性関節症等の炎症状態の処置に適用され得る。
【０１９７】
一態様において、本発明の化合物は、Ｎｒｆ２を誘導する、およびよび／またはＮＦ−ＫＢを阻害することにより、例えば炎症性疼痛および／または神経因性疼痛に使用され得る。一態様において、本明細書において開示される化合物は、シクロペンテノンプロスタグランジン（ｃｙＰＧ）の生物活性を模倣する、強力な抗炎症特性を有する抗酸化炎症調節剤（ＡＩＭ）として機能するように使用され得る。一実施形態において、本明細書において開示される化合物は、レドックス感受性転写因子の転写活性を調節するタンパク質上の調節システイン残基（ＲＣＲ）を選択的に標的化することにより、炎症性サイトカインの生成を制御するために使用され得る。ｃｙＰＧまたはＡＩＭによるＲＣＲの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Ｎｒｆ２の活性が強力に誘導され、酸化性および炎症性転写因子ＮＦ−κＢおよびＳＴＡＴの活性が抑制される、消炎プログラムを開始することが示されている。これは、抗酸化性および還元性分子（例えば、ＮＱＯ１、ＨＯ−１、ＳＯＤｌ、および／もしくはγ−ＧＣＳ）の生成を増加させ、ならびに／または、酸化ストレスと酸化性および炎症性分子（例えば、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ−２、および／もしくはＴＮＦ−α）とを減少させる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物は、癌、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、狼瘡、およびＭＳ等の自己免疫疾患、炎症性腸疾患、病因が酸化窒素またはプロスタグランジンの過剰生成と関連すると考えられる他のすべての疾患、ならびに、酸化ストレス単体または炎症により悪化した酸化ストレスが関与する病変等の疾患の処置および予防に使用され得る。
【０１９９】
炎症の別の態様は、プロスタグランジンＥ等の炎症性プロスタグランジンの生成である。これらの分子は、血管拡張、血漿の浸出、限局性の痛み、温度上昇、およびその他の炎症症状を促進する。酵素ＣＯＸ−２の誘導型は、それらの生成に関連し、炎症組織においては高レベルのＣＯＸ−２が見られる。結果的に、ＣＯＸ−２の阻害は、炎症の多くの症状を緩和し、多くの重要な抗炎症薬（例えば、イブプロフェンおよびセレコキシブ）は、ＣＯＸ−２活性を阻害することで作用する。しかしながら、最近の研究によると、ある種のシクロペンテノンプロスタグランジン（ｃｙＰＧ）（例えば、１５−デオキシプロスタグランジンＪ２、またはＰＧ  Ｊ２としても知られる）は、組織化された炎症の消散を刺激する役割を担うことが実証されている（例えば、Ｒａｊａｋａｒｉａｒ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。ＣＯＸ−２はまた、シクロペンテノンプロスタグランジンの生成と関連する。結果的に、ＣＯＸ−２の阻害は、炎症の完全な消散に干渉し、組織における活性化された免疫細胞の持続を促進し、慢性的な「くすぶり型」炎症をもたらす可能性がある。この効果は、長期間選択的ＣＯＸ−２阻害剤を使用した患者における、循環器疾患の発生率の増加の原因となり得る。
【０２００】
一態様において、本明細書において開示される化合物は、レドックス感受性転写因子の活性を調節するタンパク質上の調節サイトカイン残基（ＲＣＲ）を選択的に活性化することにより、細胞内での炎症性サイトカインの生成を制御するために使用され得る。ｃｙＰＧによるＲＣＲの活性化は抗酸化および細胞保護転写因子Ｎｒｆ２の活性が強力に誘導され、酸化性および炎症性転写因子ＮＦ−κＢおよびＳＴＡＴの活性が抑制される、消炎プログラムを開始することが示されている。いくつかの実施形態において、これは、抗酸化性および還元性分子（ＮＱＯ１、ＨＯ−１、ＳＯＤ１、γ−ＧＣＳ）の生成を増加させ、酸化ストレスならびに酸化性および炎症性分子（ｉＮＯＳ、ＣＯＸ−２、ＴＮＦ−α）を減少させる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、炎症の消散を促進し、ホストに対する過剰な組織損傷を制限することにより、炎症事象をホストする細胞を非炎症性状態に復帰させ得る。
【０２０１】
Ｅ．癌
さらに、本開示の化合物は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導するために、細胞分化を誘導するために、癌細胞増殖を阻害するために、炎症反応を阻害するために、および／または化学的予防能力において機能するために使用され得る。例えば、本発明は、以下の特性のうちの１つ以上を有する新たな化合物を提供する：（１）アポトーシスを誘導して悪性および非悪性細胞の両方を分化させる能力、（２）多くの悪性または前癌状態細胞の増殖の阻害剤としての、マイクロモル以下またはナノモルのレベルでの活性、（３）炎症性酵素誘導酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）のデノボ合成を抑制する能力、（４）ＮＦ−κＢ活性化を阻害する能力、ならびに（５）ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）の発現を誘導する能力。
【０２０２】
ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２のレベルは、ある特定の癌において増加し、発癌に関連しており、ＣＯＸ−２阻害剤は、ヒトにおける原発性結腸腺腫の発生率を低減することが示されている（Ｒｏｓｔｏｍ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  ＤｕＢｏｉｓ，２００５；Ｃｒｏｗｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ｉＮＯＳは、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）において発現し（Ａｎｇｕｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）、癌細胞におけるＣＯＸ−２活性は、ＭＤＳＣにおけるアルギナーゼの発現を誘導することが示されているプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生成をもたらすことが示されている（Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。アルギナーゼおよびｉＮＯＳは、Ｌ−アルギニンを基材として利用し、それぞれＬ−オルニチンおよび尿素、ならびにＬ−シトルリンおよびＮＯを生成する。ＭＤＳＣによる腫瘍微小環境からのアルギニンの枯渇は、ＮＯおよびペルオキシ亜硝酸の生成と併せて、Ｔ細胞の増殖を阻害しアポトーシス誘導することが示されている（Ｂｒｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳの阻害は、ＭＤＳＣの蓄積を低減し、腫瘍関連Ｔ細胞の細胞毒性を修復し、腫瘍成長を遅延させることが示されている（Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｍａｚｚｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０２０３】
ＮＦ−κＢおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号伝達経路の阻害は、癌上皮細胞の増殖を阻害しそれらのアポトーシスを誘導する戦略として関わっている。ＳＴＡＴ３およびＮＦ−κＢの活性化は、癌細胞におけるアポトーシスの抑制、ならびに増殖、浸潤、および転移の促進をもたらすことが示されている。これらのプロセスに関与する標的遺伝子の多くは、ＮＦ−κＢおよびＳＴＡＴ３の両方により、転写段階で調節されることが示されている（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０２０４】
癌上皮細胞におけるその直接的な役割に加え、ＮＦ−κＢおよびＳＴＡＴ３はまた、腫瘍微小環境内に見られる他の細胞においても重要な役割を有する。動物モデルにおける実験によれば、癌の発生および進行に対する炎症の効果を伝播させるためには、癌細胞および造血細胞の両方においてＮＦ−κＢが必要であることが実証されている（Ｇｒｅｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。癌および骨髄細胞におけるＮＦ−κＢ阻害は、それぞれ、結果生じる腫瘍の数およびサイズを低減する。癌細胞におけるＳＴＡＴ３の活性化は、腫瘍関連樹枝状細胞（ＤＣ）の成熟を抑制するいくつかのサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１０）の生成をもたらす。さらに、ＳＴＡＴ３は、樹枝状細胞自体におけるこれらのサイトカインにより活性化される。癌のマウスモデルにおいて、ＳＴＡＴ３の阻害は、ＤＣ成熟を修復し、抗腫瘍免疫を促進し、腫瘍成長を抑制する（Ｋｏｒｔｙｌｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。
【０２０５】
Ｆ．多発性硬化症の処置
本発明の化合物および方法は、多発性硬化症（ＭＳ）の患者を処置するために使用され得る。ＭＳは、中枢神経系の炎症状態であることが知られている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９４；Ｍｅｒｒｉｌｌ  ａｎｄ  Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔ，１９９６；Ｇｅｎａｉｎ  ａｎｄ  Ｎａｕｓｅｒ，１９９７）。いくつかの研究に基づき、炎症性、酸化性、および／または免疫機構がアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびＭＳの病因に関与していることを示唆する証拠がある（Ｂａｇａｓｒａ  ｅｔ  ａｌ，１９９５；ＭｃＧｅｅｒ  ａｎｄ  ＭｃＧｅｅｒ，１９９５；Ｓｉｍｏｎｉａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｙｌｅ，１９９６；Ｋａｌｔｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。反応性星状細胞および活性化小膠細胞の両方が、神経変性疾患（ＮＤＤ）および神経炎症性疾患（ＮＩＤ）の原因に関わっており；それぞれの酵素ｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２の生成物としてＮＯおよびプロスタグランジンの両方を合成する細胞として小膠細胞が特に強調されている。これらの酵素のデノボ形成は、インターフェロン−γまたはインターロイキン−１等の炎症性サイトカインにより推進され得る。一方、ＮＯの過剰生成は、神経系における神経細胞および乏突起膠細胞を含む多くの器官の細胞および組織において、炎症カスケードおよび／または酸化的損傷をもたらし、結果としてＡＤおよびＭＳ、ならびに場合によってはＰＤおよびＡＬＳの発現をもたらし得る（Ｃｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｐｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，１９９３；Ｂｅａｌ，１９９６；Ｍｅｒｒｉｌｌ  ａｎｄ  Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔ，１９９６；Ｓｉｍｏｎｉａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｙｌｅ，１９９６；Ｖｏｄｏｖｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ，１９９６）。疫学データは、プロスタグランジンの合成をアラキドン酸塩からブロックするＮＳＡＩＤの連用が、ＡＤ発症のリスクを大幅に低減することを示している（ＭｃＧｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ，１９９６；Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。したがって、ＮＯおよびプロスタグランジンの形成をブロックする薬剤を、ＮＤＤの予防および処置のアプローチにおいて使用することができる。そのような疾患を処置するための有望な治療候補は、典型的には、血液脳関門を通過する能力を必要とする。例えば、参照により本明細書にその全体が組み込まれる、米国特許公報第２００９／００６０８７３号を参照されたい。
【０２０６】
Ｇ．神経炎症
神経炎症は、小膠細胞および星状細胞反応ならびに中枢神経系における作用が、基本的な炎症様特性を有し、これらの反応が広範な神経疾患の病因および進行の中核となるという考えを含んでいる。この考えは、アルツハイマー病の分野に端を発しており（Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ，１９８９；Ｒｏｇｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８８）、この疾患の我々の理解を根本的に変えた（Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。これらの考えは、他の神経変性疾患（Ｅｉｋｅｌｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｉｓｈｉｚａｗａ  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｓｏｎ，２００１）、虚血性／毒性疾患（Ｇｅｈｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｔｏｕｚａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、腫瘍生物学（Ｇｒａｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）およびさらには正常な脳の発達にも拡張された。
神経炎症は、小膠細胞および星状細胞の活性化、ならびにサイトカイン、ケモカイン、補体タンパク質、急性期タンパク質、酸化損傷、および関連分子プロセスの誘導を含む、広範囲の複雑な細胞応答を組み込んでいる。これらの事象は、神経機能に有害な影響を与え、ニューロン損傷、さらなるグリアの活性化、および最終的には神経変性をもたらす可能性がある。
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、神経炎症に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２０７】
Ｈ．腎不全の処置
本開示の別の態様は、腎疾患の処置および予防のための新たな方法および化合物に関する。参照により本明細書にその全体が組み込まれる、米国特許出願第１２／３５２，４７３を参照されたい。血液からの代謝廃棄産物の不十分な除去および血液中の電解質の異常濃度をもたらす腎不全は、世界中で、特に先進国で大きな医学的問題となっている。糖尿病および高血圧は、慢性腎不全（ＣＫＤ）の最も重要な原因の１つであるが、狼瘡等の他の状態とも関連している。急性腎不全は、ある特定の薬（例えばアセトアミノフェン）または毒性化学薬品に対する暴露から、または、ショックもしくは移植等の外科手術に関連した虚血再かん流傷害から生じ得、また慢性腎不全をもたらし得る。多くの患者において、腎不全は、患者が生き延びるために定期的な透析または腎移植を必要とする段階に進行する。これらの手技はともに極めて侵襲的であり、強い副作用および生活の質の問題と関連する。副甲状腺機能亢進症および高リン血症等の腎不全のいくつかの合併症に対しては効果的な処置があるが、腎不全の根本的な進行を停止または退行させる利用可能な処置は示されていない。したがって、悪化した腎機能を改善することができる薬剤は、腎不全の処置において大きな進歩となる。
【０２０８】
炎症は、ＣＫＤの病状に大きく寄与する。また、酸化ストレスと腎機能障害との間に機構的な強い関連性がある。ＮＦ−κＢは、単球／マクロファージの動員に関与するケモカインであるＭＣＰ−Ｉの転写を調節するため、ＮＦ−κＢ信号伝達経路はＣＫＤの進行において重要な役割を担い、最終的に腎臓を痛める炎症反応をもたらす（Ｗａｒｄｌｅ，２００１）。Ｋｅａｐ１／Ｎｒｆ２／ＡＲＥ経路は、ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）を含む抗酸化酵素をエンコードするいくつかの遺伝子の転写を制御する。雌マウスにおけるＮｒｆ２遺伝子の除去は、狼瘡様糸球体腎炎の発症をもたらす（Ｙｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。さらに、いくつかの研究は、腎臓損傷および炎症に応じてＨＯ−１発現が誘導されること、ならびにこの酵素およびその生成物−ビリルビンおよび一酸化炭素−が腎臓において保護的役割を担うことを実証している（Ｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。
【０２０９】
糸球体およびその周囲のボーマン嚢は、腎臓の基本的機能単位を構成する。糸球体濾過率（ＧＦＲ）は、腎機能の標準測定値である。ＧＦＲを測定するために、クレアチニンクリアランスが通常使用される。しかしながら、クレアチニンクリアランスの代替的測定値として、血清中クレアチニンのレベルが通常使用される。例えば、血清クレアチニンの過剰なレベルは、不十分な腎機能を示すものとして一般に認められ、また経時的な血清クレアチニンの低下は、腎機能の改善を示すものとして認められる。血液中のクレアチニンの正常なレベルは、成人男性においては１デシリットル（ｄｌ）あたり約０．６ミリグラムから１．２ミリグラム（ｍｇ）であり、成人女性においては１デシリットルあたり０．５ミリグラムから１．１ミリグラムである。
【０２１０】
急性腎損傷（ＡＫＩ）は、虚血再かん流、シスプラチンおよびラパマイシン等のある特定の薬理作用物質による処理、ならびに、医学的画像化において使用される放射線造影剤の静脈注射の後に生じ得る。ＣＫＤの場合のように、炎症および酸化ストレスは、ＡＫＩの病変に寄与する。造影剤誘導腎症（ＲＣＮ）の基礎をなす分子機構は、十分に理解されていないが、長期血管収縮、腎臓自己調節障害、および放射線造影剤の直接的毒性の組合せが、すべて腎不全に寄与するようである（Ｔｕｍｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。血管収縮は、腎血流の低下をもたらし、虚血再かん流および反応性酸素種の生成を引き起こす。ＨＯ−１は、これらの条件下において強く誘導され、腎臓を含むいくつかの異なる器官において、虚血再かん流傷害を防止することが実証されている（Ｎａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。具体的には、ＨＯ−１の誘導は、ＲＣＮのラットモデルにおいて保護的であることが示されている（Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。再かん流はまた、一部ＮＦ−κＢ信号伝達を介して炎症反応を誘導する（Ｎｉｃｈｏｌｓ，２００４）。器官損傷を予防するための治療戦略として、ＮＦ−κＢの標的化が提案されている（Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）．
【０２１１】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、腎不全に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２１２】
Ｉ．循環器疾患
本発明の化合物および方法は、循環器疾患に罹患した患者を処置するために使用され得る。参照により本明細書にその全体が組み込まれる、米国特許出願第１２／３５２，４７３号を参照されたい。循環器（ＣＶ）疾患は、世界における死亡の最も重要な原因の１つであり、多くの先進国家における死の主要な原因である。ＣＶ疾患の病因は複雑であるが、原因の大半は、重要な器官または組織への血液の不十分または完全に断絶された供給に関連している。しばしば、そのような状態は、１つ以上の動脈硬化性プラークの破裂から生じ、これは、重要な血管における血流をブロックする血栓の形成をもたらす。そのような血栓症は、心臓麻痺の主要な原因であり、冠動脈のうちの１つ以上がブロックされて心臓自体への血流が断絶される。結果生じる虚血は、虚血事象中の酸素の欠乏および血流が修復された後のフリーラジカルの過剰形成（虚血再かん流傷害として知られる現象）の両方から、心臓組織に大きな損傷を与える。大脳動脈または他の腫瘍血管が血栓症によりブロックされると、血栓性脳卒中の間に同様の損傷が生じる。一方、出血性脳卒中は、血管の破裂および周辺脳組織への出血が関与する。これは、大量のヘムおよび他の反応種の存在に起因して、出血の隣接領域におけいて酸化ストレスを形成し、また悪化した血流に起因して脳の他の部位において虚血を形成する。脳血管痙攣を伴うことが多いくも膜下出血もまた、脳における虚血／再かん流傷害を引き起こす。
【０２１３】
あるいは、狭窄（動脈が狭くなること）が発症し、重要な器官（心臓を含む）への血流が慢性的に不十分となるアテローム性動脈硬化症もまた、重要な血管において拡大し得る。そのような慢性虚血は、鬱血性心不全と関連した心臓肥大を含む、多様な末端器官損傷をもたらし得る。
【０２１４】
循環器疾患の多くの形態をもたらす根本的な欠陥であるアテローム性動脈硬化症は、動脈の上皮（内皮）への物理的欠陥または損傷が、血管平滑筋細胞の増殖および損傷領域への白血球の浸潤が関与する炎症反応を誘引する場合に生じる。最終的に、コレステロール含有リポタンパク質およびその他の物質の堆積物と併せて上述の細胞で構成される、動脈硬化性プラークとして知られる複雑な病巣が形成し得る（例えば、Ｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。
【０２１５】
循環器疾患の薬学的処置は、血圧またはコレステロールおよびリポタンパク質の循環レベルの低下を意図した薬物の使用等の予防的処置、ならびに、血小板および他の血球の付着傾向を低減する（これによりプラークの進行速度および血栓形成のリスクを低減する）ように設計された処置を含む。より最近では、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノゲン活性剤等の薬物が導入され、血栓を溶解し血流を修復するために使用されている。外科的処置は、代替的血液供給を形成するための冠動脈バイパス術、プラーク組織を圧縮し動脈内腔の直径を増加させるためのバルーン血管形成、および頸動脈におけるプラーク組織を除去するための頸動脈血管内膜切除術を含む。そのような処置、特にバルーン血管形成は、罹患領域における動脈壁を支持し、欠陥を開いた状態に維持するように設計されたステント、すなわち拡張型メッシュチューブの使用を伴い得る。最近では、罹患領域における術後の再狭窄（動脈が狭くなること）を予防するために、薬物溶出ステントの使用が一般的となってきている。これらのデバイスは、細胞増殖を阻害する薬物（例えば、パクリタキセルまたはラパマイシン）を含有する生体適合性ポリマーマトリックスで被覆された、ワイヤステントである。ポリマーは、非標的組織の暴露を最小限化しながら、罹患領域における薬物の徐放的な局所的放出を可能とする。そのような処置により提供される大きな利益にもかかわらず、循環器疾患による死亡率は依然として高く、循環器疾患の処置においてはまだ満たされていない大きな必要性が存在する。
【０２１６】
上述のように、ＨＯ−１の誘導は、循環器疾患の様々なモデルにおいて有益であることが示されており、低レベルのＨＯ−１発現が、ＣＶ疾患のリスク増加と臨床的に関連付けられている。したがって、本明細書開示される化合物は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋梗塞、慢性心不全、脳卒中、くも膜下出血、および再狭窄を含む、様々な循環器疾患の処置または予防において使用され得る。
Ｊ．糖尿病
【０２１７】
糖尿病は、体がグルコースの循環レベルを調節できないことを特徴とする複雑な疾患である。参照により本明細書にその全体が組み込まれる、米国特許出願第１２／３５２，４７３号を参照されたい。この不調は、様々な組織におけるグルコースの生成および吸収の両方を調節するペプチドホルモンであるインスリンの結合から生じ得る。インスリンの不足は、筋肉、脂肪、および他の組織がグルコースを適切に吸収する能力を悪化させ、高血糖症（異常に高い血中グルコースレベル）をもたらす。最も一般的には、そのようなインスリン欠乏は、膵島細胞における不十分な生成からもたらされる。大体において、これは、これらの細胞の自己免疫破壊、すなわち１型または若年発症糖尿病として知られる状態から生じるが、身体的外傷または他のいくつかの原因にも起因し得る。
【０２１８】
糖尿病はまた、筋肉および脂肪細胞のインスリンに対する反応性が低くなり、グルコースを適切に吸収せず、高血糖症をもたらす場合に生じる。この現象は、インスリン耐性として知られ、結果生じる状態は、２型糖尿病として知られる。最も一般的な型である２型糖尿病は、肥満および高血圧に極めて関連している。肥満は、インスリン耐性の発現において主要な役割を担うと考えられている脂肪組織の炎症状態と関連している（例えば、Ｈｏｔａｍｉｓｌｉｇｉｌ，２００６；Ｇｕｉｌｈｅｒｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０２１９】
主に高血糖症（および過剰または不足した時限的インスリン投薬から生じ得る低血糖症）が酸化ストレスの大きな源であることから、糖尿病は多くの組織に対する損傷と関連している。慢性腎不全、網膜症、末梢神経障害、末梢血管炎、および緩やかに治癒する、または全く治癒しない皮膚潰瘍の発生が、糖尿病の一般的合併症の１つである。特にＨＯ−１発現の誘導により酸化ストレスに対し予防するその能力のため、本明細書に開示される化合物は、糖尿病の多くの合併症の処置に使用され得る。上述のように（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、肝臓における慢性炎症および酸化ストレスは、２型糖尿病の発症における主要な要因であると疑われている。さらに、チアゾリジンジオン等のＰＰＡＲγ作動薬は、インスリン耐性を低減させることができ、２型糖尿病に対する効果的な治療薬であることが知られている。
【０２２０】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、神経炎症に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２２１】
糖尿病の処置の効果は、以下のように評価することができる。可能であれば、処置様式の生物学的有効性および臨床的有効性の両方を評価する。例えば、疾患自体は血糖値の増加により発現するため、生物学的有効性は、例えば、評価される血糖値が正常値に戻るのを観察することによって評価することができる。例えば６ヶ月の期間後に、ｂ−細胞再生の指標を与え得る臨床的評価項目を測定することにより、処置計画の臨床的有効性の指標を得ることができる。
【０２２２】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、糖尿病に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２２３】
Ｋ．関節リウマチ
本発明の化合物および方法は、ＲＡに罹患した患者を処置するために使用され得る。典型的には、関節リウマチの第１の兆候は滑膜表層において現れ、滑膜線維芽細胞の増殖および関節縁における関節面へのその付着を伴う（Ｌｉｐｓｋｙ，１９９８）。その後、マクロファージ、Ｔ細胞およびその他の炎症細胞が関節に動員され、それらは、骨および軟骨の破壊をもたらす慢性的な続発症に寄与するサイトカインインターロイキン−１（ＩＬ−１）、ならびに、炎症において役割を担う腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）を含む、多くのメディエータを生成する（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，１９９８；Ａｒｅｎｄ  ａｎｄ  Ｄａｙｅｒ，１９９５；ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ，２００１）。血漿中のＩＬ−１濃度は、健常個人よりもＲＡに罹患した患者の方が大幅に高く、すなわち、血漿ＩＬ−１レベルはＲＡ疾患活性と関連する（Ｅａｓｔｇａｔｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８８）。さらに、ＩＬ−１の滑液中レベルは、ＲＡの様々な放射線像の特徴および組織学的特徴と関連付けられている（Ｋａｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９２；Ｒｏｏｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ，１９９０）。
【０２２４】
正常な関節においては、これらおよびその他の炎症性サイトカインの効果は、多様な抗炎症性サイトカインおよび調節因子により平衡化される（Ｂｕｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄａｙｅｒ，１９９５）。このサイトカインの平衡は、１日中熱の循環的増加を有する若年性ＲＡ患者において説明されている（Ｐｒｉｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）。熱のそれぞれのピーク後に、ＩＬ−１の効果をブロックする因子が、血清および尿中に見られる。この因子は単離され、コロニー化され、ＩＬ−１遺伝子ファミリーであるＩＬ−１受容体拮抗薬（ＩＬ−１ｒａ）として同定されている（Ｈａｎｎｕｍ  ｅｔ  ａｌ，１９９０）。ＩＬ−１ｒａは、その名前が示すように、Ｉ型ＩＬ−１受容体への結合に関してＩＬ−１と競合し、結果としてＩＬ−１の効果をブロックする、天然の受容体拮抗薬である（Ａｒｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。ＩＬ−１を効果的にブロックするには１０倍から１００倍過剰のＩＬ−１ｒａが必要となり得るが、ＲＡに罹患した患者から単離された滑膜細胞は、ＩＬ−１の効果を相殺するのに十分なＩＬ−１ｒａを生成しないようである（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９４；Ｆｕｊｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）。
【０２２５】
Ｌ．乾癬性関節炎
乾癬は、有病率が１．５〜３％の炎症性および増殖性皮膚障害である。乾癬に罹患した患者の約２０％が、いくつかのパターンを有する関節炎の特徴的形態を発現する（Ｇｌａｄｍａｎ，１９９２；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９４；Ｇｌａｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）。幾人かの個人は最初に関節症状を示すが、過半数は皮膚乾癬が最初に表れる。患者の約３分の１はその皮膚および関節疾患の同時悪化を有し（Ｇｌａｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９８７）、爪と遠位指節間関節疾患との間に局所的な関係がある（Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ，１９９４；Ｗｒｉｇｈｔ，１９５６）。皮膚、爪および関節疾患を関連付ける炎症プロセスは、依然として明確ではないが、免疫媒介性病変が関連している。
【０２２６】
乾癬性関節炎（ＰｓＡ）は、関節炎と乾癬との関連性を特徴とする慢性炎症性関節症であり、１９６４年に関節リウマチ（ＲＡ）とは異なる臨床単位として認識された（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９６４）。その後の研究では、ＰｓＡは、多くの遺伝的、病原性および臨床的特徴が、強直性脊椎炎、反応性関節炎および腸疾患性関節炎を含む疾患群である、他の脊椎関節症（ＳｐＡ）と共通していることが明らかとなった（Ｗｒｉｇｈｔ，１９７９）。ＰｓＡがＳｐＡ群に属するという考えは、最近、広範な腱付着部炎がＲＡではなくＰｓＡに含まれることを実証している画像化研究から、さらなる裏付けを得ている（ＭｃＧｏｎａｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；ＭｃＧｏｎａｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。より具体的には、腱付着部炎は、ＳｐＡにおいて生じる初期事象のうちの１つであり、炎症腱付着部炎が末梢関節に近い場合、脊椎における骨再形成および強直、ならびに関節滑膜炎をもたらすことが主張されている。しかしながら、腱付着部炎とＰｓＡにおける臨床所見との間の関連性は、大部分がまだ明確化されておらず、ＰｓＡは、様々な重症度で、極めて不均一なパターンで関節との関与を示し得る（Ｍａｒｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｓａｌｖａｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。したがって、ＰｓＡの多種多様な特徴を説明するために、他の因子が仮定されなければならならず、そのうちのいくつか（例えば、軸索疾患と強く関連しているＨＬＡ−Ｂ２７分子の発現等）のみが同定されている。結果として、疾患の発現を特定の発症機序に割り当てるのは依然として困難であり、これは、依然として、この状態の処置が概して経験的であることを意味する。
【０２２７】
家族研究では、ＰｓＡの発症への遺伝的関与が示唆されている（Ｍｏｌｌ  ａｎｄ  Ｗｒｉｇｈｔ，１９７３）。強直性脊椎炎および関節リウマチ等の関節炎の他の慢性炎症形態は、複雑な遺伝的根拠を有すると考えられている。しかしながら、ＰｓＡの遺伝的要素は、いくつかの理由により評価が困難である。ＰｓＡの発症に重要な遺伝因子を隠蔽し得る乾癬単体の遺伝性素因の強力な証拠がある。ほとんどはＰｓＡを明確な疾患単位として認めているが、時として関節リウマチおよび強直性脊椎炎と表現型が重複する場合がある。また、ＰｓＡ自体は均一な状態ではなく、様々な下位群が提案されている。
【０２２８】
ＴＮＦ−αの量の増加が、乾癬皮膚（Ｅｔｔｅｈａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）および滑液（Ｐａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）の両方において報告されている。最近の臨床試験では、ＰｓＡ  （Ｍｅａｓｅ  ｅｔ  ａｌ，２０００）および強直性脊椎炎（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ，２０００）の両方において、抗ＴＮＦ処置のプラスの利益が示されている。
【０２２９】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、乾癬性関節炎に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２３０】
Ｍ．反応性関節炎
反応性関節炎（ＲｅＡ）において、関節損傷の機序は不明確であるが、サイトカインが重要な役割を担っているようである。より一般的なＴｈＩプロファイルの高レベルのインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）および低レベルのインターロイキン４（ＩＬ−４）が報告されている（Ｌａｈｅｓｍａａ  ｅｔ  ａｌ，１９９２；Ｓｃｈｌａａｋ  ｅｔ  ａｌ，１９９２；Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９３；Ｓｃｈｌａａｋ  ｅｔ  ａｌ，１９９６；Ｋｏｔａｋｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９９；Ｒｉｂｂｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２０００）が、いくつかの研究では、関節リウマチ（ＲＡ）患者と比較した、反応性関節炎患者の滑膜（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９４；Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）および滑液（ＳＦ）（Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９９；Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）におけるＩＬ−４およびＩＬ−１０の相対的な優位性およびＩＦＮ−γおよび腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の相対的欠乏が示されている。ＲＡ患者よりも反応性関節炎におけるＴＮＦ−α分泌のレベルが低いことが、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の生体外刺激後に報告されている（Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。
【０２３１】
反応性関節炎関連細菌のクリアランスには、適切なレベルのＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−αの生成が必要であり、一方ＩＬ−１０は、これらの反応を抑制することにより作用することが議論されている（Ａｕｔｅｎｒｉｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９４；Ｓｉｅｐｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒａｕｎ，１９９５）。ＩＬ−１０は、活性化マクロファージによりＩＬ−１２およびＴＮＦ−γの合成を阻害（ｄｅ  Ｗａａｌ  ｅｔ  ａｌ，１９９１；Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９５；Ｃｈｏｍａｒａｔ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）し、Ｔ細胞によりＩＦＮ−γの合成を阻害（Ｍａｃａｔｏｎｉａ  ｅｔ  ａｌ，１９９３）する、調節サイトカインである。
【０２３２】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、反応性関節炎に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２３３】
Ｎ．腸疾患性関節炎
典型的には、腸疾患性関節炎（ＥＡ）は、クローン病または潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と組み合わされて生じる。これはまた、脊髄および仙腸関節に影響し得る。腸疾患性関節炎は、通常は膝または足首等の下肢における末梢関節が関与する。これは、僅かな、または限られた数の関節が関与し、腸の状態に密接に従う。これは、潰瘍性大腸炎に罹患した患者の約１１％およびクローン病に罹患した患者の２１％に生じる。滑膜炎は、一般に自己限定性で非変形性である。
【０２３４】
腸疾患性関節症は、ＧＩ病変への関連性が共通した一連のリウマチ性状態を含む。これらの状態には、反応性（すなわち、感染症関連）関節炎、細菌（例えば、シゲラ、サルモネラ、カンピロバクター、エルシニア属、クロストリジウム・ディフィシル）、寄生生物（例えば、糞線虫、無鉤条虫、ランブル鞭毛虫、回虫、クリプトスポリジウム属）、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連した脊椎関節症が含まれる。他の状態および障害には、腸バイパス（空腸回腸）、関節炎、小児脂肪便症、ウィップル病、およびコラーゲン蓄積大腸炎が含まれる。
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、腸疾患性関節炎に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２３５】
Ｏ．若年性関節リウマチ
小児において最も一般的な関節炎の形態を指す用語である若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）は、慢性炎症および滑膜の肥大を特徴とする病気のファミリーに適用される。この用語は、欧州において若年性慢性関節炎および／または若年性突発性関節炎と呼ばれる病気のファミリーと重複するが、完全に同義ではない。
【０２３６】
先天性免疫系および適応的免疫系は両方とも、多細胞型、広範な細胞表面および分泌タンパク質、ならびに正のフィードバックおよび負のフィードバックの相互接続されたネットワークを使用する（Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。さらに、考えの上では分離可能であるが、免疫系の先天性および適応的ウイングは機能的に交差しており（Ｆｅａｒｏｎ  ａｎｄ  Ｌｏｃｋｓｌｅｙ，１９９６）、これらの交差点で生じる病理学的事象は、慢性関節炎の成人および小児の形態の病因に対する我々の理解に極めて関連している可能性がある（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ  ａｌ，２００１）。
【０２３７】
多関節ＪＲＡは、複数の関節（４つ以上）における炎症および滑膜増殖を特徴とする、異なる臨床亜型である（Ｊａｒｖｉｓ，２００２）。このＪＲＡの亜型は、複数の関節が関与すること、および経時的に急速に進行することの両方に起因して、重症となり得る。臨床的には異なるが、多関節ＪＲＡは均一ではなく、患者における疾患の発現、発症年齢、予後、および治療反応は異なる。これらの違いは、この疾患において生じ得る免疫および炎症性攻撃の性質における変動範囲を反映する可能性が高い（Ｊａｒｖｉｓ，１９９８）。
【０２３８】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、ＪＲＡに罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２３９】
Ｐ．早期炎症性関節炎
本発明の化合物および方法は、早期炎症性関節炎に罹患した患者を処置するために使用され得る。異なる炎症性関節症の臨床所見は、疾患の早期においては同様である。結果として、びらん性関節損傷をもたらす重症および持続的な滑膜炎を発症するリスクのある患者を、関節炎がより自己限定性である患者から区別するのは困難であることが多い。そのような区別は、治療を適切に目標化し、びらん性疾患を有する患者を積極的に処置し、より自己限定性の疾患に罹患した患者における不要な毒性を回避するために重要である。関節リウマチ（ＲＡ）等のびらん性関節症を診断するための現在の臨床基準は、早期疾患においてはより非効果的であり、関節数および急性期反応等の疾患活性の従来のマーカーは、転帰が良くないと思われる患者を適正に特定することはない（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。滑膜に生じる病理学的事象を反映するパラメータは、有意な予後値のパラメータとなる可能性が高い。
【０２４０】
早期炎症性関節炎における不良な転帰の予測因子を特定するための最近の研究では、ＲＡ特異的自己抗体、特にシトルリン化ペプチドに対する抗体の存在が、早期炎症性関節炎コホートにおけるびらん性および持続性疾患と関連しているとして特定されている。これに基づき、患者血清中の抗ＣＣＰ抗体の特定を支援するために、環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）が開発された。この手法を使用して、抗ＣＣＰ抗体の存在は、ＲＡに特異的で感受性であり、ＲＡを他の関節症から区別することができ、また、持続性のびらん性滑膜炎を、それらの転帰が臨床的に明確となる前に予測し得る可能性があることが示された。重要なことに、抗ＣＣＰ抗体は、臨床症状の何年も前に、血清中に検出可能であることが多く、無症状性の免疫事象を反映し得ることを示唆している（Ｎｉｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２００４；Ｒａｎｔａｐａａ−Ｄａｈｌｑｖｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。
【０２４１】
Ｑ．強直性脊椎炎
ＡＳは、脊椎関節症のより広い疾患分類内の疾患の部分集合である。脊椎関節症の様々な部分集合に罹患した患者は、細菌感染から遺伝まで、非常に異なることが多い疾患の病因を有する。しかしながら、すべての下位集団において、疾患プロセスの最終的結果は、軸関節炎である。様々な患者集団において見られる早期の臨床的差異にもかかわらず、それらの多くは、１０〜２０年の疾患過程後には、最終的にほぼ同一となる。最近の研究では、疾患の発病開始から強直性脊椎炎の臨床診断までの平均時間は、７．５年である（Ｋｈａｎ，１９９８）。この同研究は、脊椎関節症が関節リウマチに近い有病率を有し得ることを示唆している（Ｆｅｌｄｔｋｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｄｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。
【０２４２】
ＡＳは、骨外発現のある、またはない、軸骨格の慢性全身炎症性リウマチ障害である。仙腸関節および脊椎が主に侵されるが、股関節および肩関節、ならびに、より一般的ではないが末梢関節、またはある特定の関節外構造、例えば眼、脈管構造、神経系、および胃腸系もまた関連し得る。その病因はまだ完全には理解されていない（Ｗｏｒｄｓｗｏｒｔｈ，１９９５；Ｃａｌｉｎ  ａｎｄ  Ｔａｕｒｏｇ，１９９８）。ＡＳは、主要な組織適合性クラスＩ（ＭＨＣ  Ｉ）ＨＬＡ−Ｂ２７対立遺伝子と強く関連している（Ｃａｌｉｎ  ａｎｄ  Ｔａｕｒｏｇ，１９９８）。ＡＳは、壮年期の個人を侵し、慢性疼痛ならびに腱、靭帯、関節および骨への不可逆的損傷を引き起こす可能性のため懸念されている（Ｂｒｅｗｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３ａ；Ｂｒｅｗｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３ｂ；Ｓｃｈｌｏｓｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３）。ＡＳは、単独で、または、反応性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、腱付着部症、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、またはクローン病等の別の形態の脊椎関節症と関連して（この場合二次ＡＳとして分類される）生じ得る。
【０２４３】
典型的には、罹患部位は、脊柱の椎間板脊椎、骨端、肋骨脊柱、および肋横突関節、ならびに傍脊椎靭帯構造を含む。また、骨への筋腱部および靭帯付着部位である腱付着部の炎症が、この疾患において顕著である（Ｃａｌｉｎ  ａｎｄ  Ｔａｕｒｏｇ，１９９８）。腱付着部炎の部位は、形質細胞、リンパ球、および多核白血球が浸潤することが知られている。炎症プロセスは、しばしば、段階的な線維性および骨性強直をもたらす（Ｂａｌｌ，１９７１；Ｋｈａｎ，１９９０）。
【０２４４】
症状は、より一般的な腰痛に帰属されることが多いため、診断の遅れが珍しくない。腰椎における柔軟性の劇的な損失は、ＡＳの初期の兆候である。他の一般的な症状は、慢性疼痛、および、通常下部脊椎が骨盤または股関節につながる部分から始まる腰背部の硬直である。ほとんどの症状は腰部および仙腸関節部から生じるが、首および上背部にも関連し得る。関節炎もまた、肩、腰および足に生じ得る。何人かの患者は眼の炎症を有し、心臓弁が関与する場合より重症な症例が観察されるはずである。
【０２４５】
最も頻繁な発現は背痛であるが、疾患は、典型的ではないが特に小児および女性において末梢関節から生じ得、稀に急性虹彩炎（前部ぶどう膜炎）を伴う。追加的な初期症状および兆候は、広汎性肋骨脊柱の関与による半生胸部拡大の減少、軽度の発熱、疲労、無食欲、体重減少および貧血である。しばしば夜間に生じる、様々な強さの再発性背痛が最終的な病状であり、朝のこわばりは、典型的には活動により解消される。屈伸または屈曲姿勢は背痛および傍脊柱筋痙攣を緩和し、したがって、処置していない患者においてはある程度の脊柱後弯症が一般的である。
【０２４６】
全身性の症状は患者の１／３に生じる。再発性の、通常は自己限定性の急性虹彩炎（前部ぶどう膜炎）は、稀に長引き、視力を損なうのに十分重症となる。圧迫性神経根炎または坐骨神経痛、脊椎骨折または不全脱臼、および馬尾症候群から神経学的兆候（これは性的不全、夜尿症、膀胱および直腸知覚減少、ならびにくるぶし反射の欠如からなる）が時折生じ得る。循環器系の症状には、大動脈弁閉鎖不全症、狭心症、心膜炎、およびＥＣＧ伝導異常が含まれる。稀な肺所見は上葉線維症であり、ＴＢと間違われる可能性のある空洞形成を時折伴い、アスペルギルス属による感染症が併発する可能性がある。
【０２４７】
ＡＳは、ほとんどまたは完全に不活性な炎症の期間が交互する、炎症軽度または中程度の活性脊椎炎の突発を特徴とする。ほとんどの患者においては、適切な処置により、障害が最小限または皆無となり、背部硬直にもかかわらず十分に生産的な生活がもたらされる。時折、経過が重症で進行性であり、生活能力を失うほどの著しい変形をもたらす場合がある。難治性虹彩炎を伴う患者、および稀ではあるが続発性アミロイドーシスを伴う患者の予後は不良である。
【０２４８】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、強直性脊椎炎に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２４９】
Ｒ．潰瘍性大腸炎
潰瘍性大腸炎は、大腸の内層に潰瘍と呼ばれる炎症および痛みを引き起こす疾患である。炎症は、通常、直腸および結腸下部に生じるが、結腸全体を侵す可能性がある。潰瘍性大腸炎は、稀に、回腸終端部と呼ばれる末端部を除く小腸を侵す。潰瘍性大腸炎はまた、大腸炎または直腸炎と呼ばれ得る。炎症は、しばしば結腸の内容物を排出させ、下痢を引き起こす。潰瘍は、炎症が結腸の内層細胞を死滅させた部位に形成され、潰瘍は出血して膿を生成する。
【０２５０】
潰瘍性大腸炎は、小腸および結腸における炎症を引き起こす疾患の一般名である炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。潰瘍性大腸炎は、その症状が他の腸障害および別の型のＩＢＤであるクローン病と類似しているため、診断が困難となり得る。クローン病は、腸壁内のより深い部分に炎症を引き起こすため、潰瘍性大腸炎とは異なる。また、クローン病は通常、小腸に生じるが、口腔、食道、胃、十二指腸、大腸、虫垂および肛門に生じる可能性もある。
【０２５１】
潰瘍性大腸炎はいかなる年齢の人にも生じ得るが、最も多くは１５歳から３０歳で、またより少ないが５０歳から７０歳でも生じる。小児および青少年も時折この疾患を発症し得る。潰瘍性大腸炎には、男性および女性とも等しく罹患し、いくつかの家系では発症が続くようである。潰瘍性大腸炎を引き起こす原因に関する理論は多いが、いずれも証明されていない。最もよく知られた理論は、身体の免疫系が、腸壁内で進行性の炎症を引き起こすことにより、ウイルスまたは細菌に反応するというものである。潰瘍性大腸炎に罹患した人々は免疫系に異常があるが、医師はこれらの異常が疾患の原因であるのか結果であるのか分からない。潰瘍性大腸炎は、精神的苦痛またはある特定の食物もしくは食品に対する感受性によって引き起こされることはないが、一部の人ではこれらの要因が症状を誘引する可能性がある。
【０２５２】
潰瘍性大腸炎の最も一般的な症状は、腹痛および血性下痢である。患者はまた、疲労、体重減少、食欲減退、直腸出血、ならびに体液および栄養素の損失を経験し得る。患者の約半分は軽度の症状を有する。それ以外の患者は、頻繁な発熱、血性下痢、悪心および重症の腹部痙攣に見舞われる。潰瘍性大腸炎はまた、関節炎、眼の炎症、肝疾患（肝炎、肝硬変および原発性硬化性胆管炎）、骨粗しょう症、皮疹および貧血等の問題を引き起こす可能性がある。結腸以外で問題が生じる理由は不明である。科学者らは、免疫系が身体の他の部分で炎症を誘引した場合にこれらの合併症が生じ得ると考えている。これらの問題のいくつかは、大腸炎が処置されると消失する。
【０２５３】
潰瘍性大腸炎と診断するには、詳細な健康診断および一連の検査が必要となり得る。貧血について調べるために血液検査が行われてもよく、これは直腸または結腸内の出血を示す可能性がある。血液検査はまた、身体のどこかに炎症があることを示す高い白血球数を明らかにし得る。便試料を検査することにより、医師は、結腸または直腸における出血または感染を発見することができる。医師は、大腸内視鏡検査またはＳ状結腸検査を行ってもよい。いずれの検査においても、医師は、結腸および直腸の内側を観察するために、内視鏡−コンピュータおよびＴＶモニタに接続された長く柔軟な照明付きチューブ−を肛門に挿入する。医師は、結腸壁上のいかなる炎症、出血または潰瘍も観察することができる。検査中、医師は生検を行ってもよく、これには、顕微鏡で観察するために結腸の内壁から組織試料を採取することが含まれる。結腸のバリウム注腸Ｘ線検査が必要となり得る。この手技には、白墨様の白色溶液であるバリウムを結腸に充填するこが含まれる。バリウムはＸ線フィルム上で白く写り、これにより、医師は、そこに存在する可能性のある潰瘍またはその他のを含め、結腸を明瞭に観察することができる。
【０２５４】
潰瘍性大腸炎に対する処置は、疾患の重症度に依存する。ほとんどの人々は、薬物療法により処置される。重症例では、患者は、罹病した結腸を除去するために手術が必要となり得る。手術は、潰瘍性大腸炎に対する唯一の治癒手段である。ある特定の食物により症状が誘引される一部の人々は、濃い味付けの食物、生の果実および野菜、または乳糖（ラクトース）等の、腸を不調にする食物を避けることにより症状を制御することができる。各自が体験する潰瘍性大腸炎は様々であるため、処置は各個人に合わせて調節される。情緒的および心理学的な支持が重要である。一部の人々においては、寛解−症状が消失している期間−が数ヶ月またはさらに数年にわたり持続することがある。しかしながら、ほとんどの患者の症状は最終的に再発する。疾患のこの変化パターンは、処置が有効であった時を断定できないことを意味する。潰瘍性大腸炎に罹患した一部の人々は、状態を監視するために定期的に医師の診察を受けながら、ある期間にわたる診療が必要となり得る。
【０２５５】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、潰瘍性大腸炎に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２５６】
Ｓ．クローン病
【０２５７】
免疫抑制が試みられている別の疾患は、クローン病である。クローン病の症状には、腸の炎症ならびに腸狭窄および腸瘻の発生が含まれ、これらの症状にはしばしば神経障害が伴う。５−アミノサリチレート（例えば、メサラミン）またはコルチコステロイド等の抗炎症薬が典型的には処方されるが、必ずしも有効であるとは限らない（Ｂｏｔｏｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８において検討されている）。コルチコステロイドに抵抗性がある、または忍容性のない患者には、シクロスポリンによる免疫抑制が時折有益である（Ｂｒｙｎｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）。
【０２５８】
クローン病に対する診断的および処置的なツールを開発するための最近の研究は、サイトカインの中心的役割に焦点を置いている（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，１９９８；ｖａｎ  Ｈｏｇｅｚａｎｄ  ａｎｄ  Ｖｅｒｓｐａｇｅｔ，１９９８）。サイトカインは、細胞間相互作用、細胞間連絡、または他の細胞の挙動に対して特定の効果を有する、低分子量の分泌性タンパク質または因子（５〜２０ｋＤ）である。サイトカインは、リンパ球、特にＴＨ１およびＴＨ２リンパ球、単球、腸マクロファージ、顆粒球、上皮細胞ならびに線維芽細胞によって生成される（Ｒｏｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ａｎｄｕｓ，１９９８；Ｇａｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｅｂｓｔｅｒ，１９９６において検討されている）。サイトカインの中には炎症性のものもあり（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−ｌ（αおよびβ）、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、または白血病阻害因子［ＬＩＦ］）；抗炎症性のものもある（例えば、ＩＬ−１受容体拮抗薬、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、およびＴＧＦ−β）。しかし、ある特定の炎症状態の下では、それらの作用には部分的重複または機能的重複性が存在し得る。
【０２５９】
活性なクローン病の症例では、血流中に分泌されるＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の濃度は上昇し、粘膜細胞によりＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８が過剰に局所生成される（同上．；Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。これらのサイトカインは、骨の発達、造血ならびに肝臓、甲状腺および神経精神機能を含む、生理的システムに対して広範囲にわたる作用を及ぼし得る。また、クローン病に罹患した患者においては、炎症ＩＬ−１βが優位となるＩＬ−１β／ＩＬ−１ｒａ比の不均衡も観察されている（Ｒｏｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ａｎｄｕｓ，１９９８；Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；ただしＫｕｂｏｙａｍａ，１９９８を参照）。ある研究は、便試料におけるサイトカインプロフィールが、クローン病に対する診断ツールとして有用となり得ることを示唆している（Ｓａｉｋｉ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。
【０２６０】
クローン病に対して提案されている処置には、様々なサイトカイン拮抗薬（例えば、ＩＬ−Ｉｒａ）、阻害薬（例えば、ＩＬ−１β変換酵素および坑酸化剤）ならびに坑サイトカイン抗体の使用が含まれる（Ｒｏｇｌｅｒ  ａｎｄ  Ａｎｄｕｓ，１９９８；ｖａｎ  Ｈｏｇｅｚａｎｄ  ａｎｄ  Ｖｅｒｓｐａｇｅｔ，１９９８；Ｒｅｉｍｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；Ｌｕｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，１９９８；ＭｃＡｌｉｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）。特に、ＴＮＦ−αに対するモノクローナル抗体が試みられており、クローン病の処置においてある程度の成果を上げている（Ｔａｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９７；Ｓｔａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，１９９７；ｖａｎ  Ｄｕｌｌｅｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９５）。これらの化合物は、本開示の化合物との併用療法において使用することができる。
【０２６１】
クローン病の処置のための別のアプローチは、炎症反応を誘引し得る細菌集団を少なくとも部分的に駆除し、それを非病原性集団に置き換えることに焦点を置いている。例えば、米国特許第５，５９９，７９５号は、ヒト患者におけるクローン病の予防および処置のための方法を開示している。彼らの方法は、既存の細菌叢を死滅させるために、腸管を少なくとも１つの抗生物質および少なくとも１つの坑真菌薬で滅菌すること、ならびに、それらを正常なヒトから採取された特徴が明確な別の選択された細菌と置き換えることに向けられている。Ｂｏｒｏｄｙは、洗浄による既存の腸内細菌叢の少なくとも部分的な除去、および疾患に関してスクリーニングされたヒトドナーからの便接種物またはバクテロイデスおよび大腸菌属を含む組成物により導入された新たな細菌集団による置換によって、クローン病を処置する方法を教示している（米国特許第５，４４３，８２６号）。
【０２６２】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、クローン病に罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２６３】
Ｔ．全身性エリテマトーデス
全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患の原因もまた不明である。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、組織障害をもたらす組織における自己抗体および免疫複合体の堆積を特徴とする、自己免疫性リウマチ疾患である（Ｋｏｔｚｉｎ，１９９６）。ＭＳおよび１型糖尿病等の免疫疾患とは対照的に、ＳＬＥは、複数の器官系に直接関連する可能性があり、その臨床所見は、広範かつ変動的である（Ｋｏｔｚｉｎ  ａｎｄ  Ｏ’Ｄｅｌｌ，１９９５により検討されている）。例えば、一部の患者は、原発性皮疹および関節痛を示し、薬物治療はほとんど必要ない可能性がある。その範囲の対極は、重症および進行性の腎臓障害を示す患者であり、シクロホスファミド等の高用量のステロイドおよび細胞毒性薬による治療を必要とする（Ｋｏｔｚｉｎ，１９９６）。
【０２６４】
ＳＬＥおよび利用可能な一次診断試験の血清学的基準は、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓ−ＤＮＡ）、およびクロマチン等の細胞核の構成物に対するＩｇＧ抗体の血清レベルの上昇である。これらの自己抗体のうち、ＩｇＧ坑ｄｓＤＮＡ抗体は、ループス糸球体腎炎（ＧＮ）の発症において主要な役割を担う（Ｈａｈｎ  ａｎｄ  Ｔｓａｏ，１９９３；Ｏｈｎｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。糸球体腎炎は、腎臓の血液浄化糸球体の毛細血管壁が、糸球体基底膜の上皮側への付着により肥厚化される、重症の状態である。この疾患は、しばしば慢性および進行性となり、最終的には腎不全をもたらし得る。
【０２６５】
本出願に示されるものを含む得られた実験結果に基づき、本発明の化合物および方法は、ＳＬＥに罹患した患者を処置するために使用され得る。
【０２６６】
Ｕ．過敏性腸症候群
本発明の化合物および方法は、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）に罹患した患者を処置するために使用され得る。ＩＢＳは、腹痛および排便習慣の変調を特徴とする機能障害である。この症候群は、青年期に始まる可能性があり、著しい能力障害と関連し得る。この症候群は均一な障害ではない。ＩＢＳの亜型は、主症状−下痢、便秘、または疼痛に基づいて説明されている。発熱、体重減少、および胃腸出血等の「警告」症状がない場合、限定的な検査が必要となる。ＩＢＳの診断が下されると、統合的な処置アプローチにより、症状の重症度を効果的に軽減することができる。  ＩＢＳは一般的な障害であるが、その有病率は様々である。一般に、ＩＢＳには米国成人の約１５％が罹患し、男性よりも女性の方が３倍頻度が高い（Ｊａｉｌｗａｌａ  ｅｔ  ａｌ，２０００）。
【０２６７】
ＩＢＳによる医師への受診は、毎年２４０万〜３５０万件に達する。これは、消化器専門医が診察する最も一般的な疾患であるだけでなく、プライマリーケア医が診察する最も一般的な胃腸状態である（Ｅｖｅｒｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１；Ｓａｎｄｌｅｒ，１９９０）。
【０２６８】
ＩＢＳはまた、コストを要する障害である。腸症状のない人と比較して、ＩＢＳに罹患した人は、就業日を３倍も多く失っており、具合が悪いために働けないと報告している可能性も高い（Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。さらに、ＩＢＳに罹患した人には、腸障害のない人よりも何百ドルも多くの医療費がかかる（Ｔａｌｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。
【０２６９】
ＩＢＳの患者が経験する腹痛および排便習慣の増悪および寛解の理由となる特定の異常は認められていない。ＩＢＳに関する発展途上の理論は、脳−腸系統の複数のレベルでの異常調節を示唆している。運動障害、内臓過敏、中枢神経系（ＣＮＳ）の異常調節、および感染症がすべて関係している。さらに、心理社会的因子が重要な修飾的役割を担っている。異常な腸運動は、長い間、ＩＢＳの病因における因子であると考えられてきた。食後の小腸通過時間は、便秘が主体である亜型または疼痛が主体である亜型の患者よりも、下痢が主体であるＩＢＳの患者の方が短いことが示されている（Ｃａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３）。
【０２７０】
絶食中の小腸に関する研究において、ＩＢＳの患者には、離散的でクラスタ化した収縮と、長期的で伝播性の収縮の両方が存在することが報告されている（Ｋｅｌｌｏｗ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，１９８７）。患者はまた、不規則な収縮に伴う疼痛を健常者よりも高い頻度で経験する（Ｋｅｌｌｏｗ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，１９８７；Ｈｏｒｗｉｔｚ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｒ，２００１）。
【０２７１】
これらの運動性所見は、ＩＢＳに罹患した患者における症状群の全体を説明するものではなく、実際は、これらの患者のほとんどは明らかな異常を示さない（Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ，２０００）。ＩＢＳに罹患した患者は、内臓痛に対する感受性が亢進している。直腸Ｓ状結腸のバルーン拡張術を伴う研究では、ＩＢＳに罹患した患者は、対照被験者よりもはるかに低い圧力および容積で疼痛および膨満感を経験することが示されている（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。これらの患者は、身体刺激に対しては正常な知覚を維持している。
【０２７２】
この現象を説明するためにいくつかの理論が提唱されている。例えば、内臓内部の受容体は、拡張または内腔内容物に対する感受性が増加している可能性がある。脊髄後角内の神経細胞は興奮性が高まっている可能性がある。さらに、知覚のＣＮＳ処理の変化が関与している可能性がある（Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。最近では、機能的磁気共鳴画像研究により、対照被験者と比較して、ＩＢＳに罹患した患者は、疼痛を伴う直腸刺激に反応して、重要な疼痛中心の一つである前部帯状皮質の活性化が亢進していることが示されている（Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。
【０２７３】
感染性腸炎とその後のＩＢＳの発症との間の関係を示唆する証拠はますます増えている。炎症性サイトカインが役割を担っている可能性がある。確定された細菌性胃腸炎の病歴を有する患者に対する調査（Ｎｅａｌ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）では、２５％が持続的な排便習慣の変化が報告されている。症状の持続性は、急性感染時の心理的ストレスに起因し得る（Ｇｗｅｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。
【０２７４】
最近のデータは、小腸内の細菌過剰増殖がＩＢＳ症状において役割を担っている可能性があることを示唆している。ある研究（Ｐｉｍｅｎｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ，２０００）では、水素呼気検査が実施されたＩＢＳ患者２０２例のうち１５７例（７８％）が、細菌過剰増殖に関して陽性の検査所見を示した。追跡調査を受けた対象４７例のうち、２５例（５３％）は、抗生物質処置による症状（すなわち、腹痛および下痢）の改善を報告した。
【０２７５】
ＩＢＳは、様々な症状を呈する可能性がある。しかしながら、腹痛および排便習慣の変化が、依然として主な特徴である。腹部不快感は、本来痙攣性であり、左下四半分に位置すると説明されることが多いが、重症度および位置は大きく異なる可能性がある。患者は、下痢、便秘、または下痢と便秘とが交互に生じるエピソードを報告する可能性がある。下痢症状は、典型的には少量の軟便として説明され、時折便に粘液性排泄物が伴う。患者はまた、膨満感、便意切迫、残便感および腹部膨満を報告する可能性もある。胃食道逆流、消化不良または悪心等の上部消化管症状を呈する可能性もある（Ｌｙｎｎ  ａｎｄ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，１９９３）。
【０２７６】
症状の持続は、さらなる検査の適応とはならず、これは
ＩＢＳの特徴であり、それ自体はこの症候群の予想される症状である。症状が悪化または変化している患者においては、より広範囲の診断的評価が適応となる。さらなる検査の適応となるものには、警告症状の存在、５０歳以後での症状の発生、および結腸癌の家族歴が含まれる。検査には、大腸内視鏡検査、腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影法ならびに小腸または大腸のバリウム検査が含まれ得る。
【０２７７】
Ｖ．シェーグレン症候群
本発明の化合物および方法は、ＳＳに罹患した患者を処置するために使用され得る。原発性シェーグレン症候群（ＳＳ）は、慢性で緩徐進行性の全身性自己免疫疾患であり、中年女性が主に罹患する（女性対男性比は９：１）が、小児を含むすべての年齢で観察され得る（Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２）。これは、リンパ球浸潤、ならびにＣＤ４＋、ＣＤ８＋リンパ球およびＢ細胞を含む単核細胞により浸潤された外分泌腺の破壊を特徴とする（Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２）。さらに、腺外（全身性）症状が患者の３分の１に見られる（Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。
【０２７８】
腺リンパ球浸潤は進行性の特徴であり（Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９３）、これは広汎性の場合、臓器の大部分を置き換える可能性がある。興味深いことに、一部の患者における腺浸潤物は、唾液腺における異所性リンパ系微細構造に非常に類似している（異所性胚中心と呼ばれている）（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２；Ｘａｎｔｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。ＳＳにおいて、異所性ＧＣは、濾胞性樹状細胞および活性化内皮細胞のネットワークを伴う、Ｔ細胞およびＢ細胞の増殖性細胞の凝集物と定義される。標的組織内に形成されるこれらのＧＣ様構造は、自己抗体の生成を伴う機能的特性も示す（抗Ｒｏ／ＳＳＡおよび抗Ｌａ／ＳＳＢ）（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｎｓｓｏｎ，２００３）。
【０２７９】
ＲＡ等の他の全身性自己免疫疾患においては、異所性ＧＣのために重要な因子が同定されている。ＧＣを有するリウマチ滑膜組織は、ケモカインＣＸＣＬｌ３、ＣＣＬ２１およびリンホトキシン（ＬＴ）−βを生成することが示されている（濾胞中心および外套部Ｂ細胞の表面に検出されている）。これらの検体の多変量回帰分析により、ＣＸＣＬ１３およびＬＴ−βが、リウマチ滑膜炎におけるＧＣの存在を予測する独立したサイトカインであることが同定された（Ｗｅｙａｎｄ  ａｎｄ  Ｇｏｒｏｎｚｙ，２００３）。最近、ＣＸＣＬ１３およびＣＸＣＲ５は、唾液腺において、Ｂ細胞およびＴ細胞を動員し、ひいてはＳＳにおけるリンパ系新生および異所性ＧＣ形成に寄与することにより、炎症プロセスに必須な役割を担うことが示されている（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００２）。
【０２８０】
Ｗ．乾癬
本発明の化合物および方法は、乾癬に罹患した患者を処置するために使用され得る。乾癬は鱗屑性および炎症性の慢性皮膚疾患であり、米国人口の２〜２．６パーセント、または５８０万〜７５０万の人々が罹患している。この疾患はすべての年齢群に生じるが、主として成人が罹患する。これは男性と女性でほぼ同程度に生じる。乾癬は、皮膚細胞が皮膚表面下の起源部から急速に上に移動し、成熟する機会を得る前に表面に重積した場合に起こる。通常、この移動（ターンオーバーとも呼ばれる）には約１カ月かかるが、乾癬ではそれがわずか数日で生じ得る。典型的な形態においては、乾癬は、銀色の鱗屑で覆われた肥厚した赤色（炎症性）の皮膚斑をもたらす。プラークと呼ばれることもあるこれらの斑は、通常、掻痒または痛みを伴う。これは肘、膝、足の他の部分、頭皮、腰部、顔面、手掌および足底に生じることが最も多いが、身体のいずれの皮膚にも生じ得る。この疾患は、指爪、足指爪、ならびに生殖器の軟部組織および口腔内を侵す可能性もある。罹患した関節周囲の皮膚がひび割れを起こすことも珍しくなく、約１００万人の乾癬患者が関節炎の症状を来す関節炎症を経験している。この状態は乾癬性関節炎と呼ばれる。
【０２８１】
乾癬は免疫系によって推進され、特にＴ細胞と呼ばれる白血球の一種が関与する。通常、Ｔ細胞は、身体を感染および疾患から防御するのに役立つ。乾癬の場合、Ｔ細胞は誤って作動状態となり、非常に活性となるために他の免疫反応を誘引し、それが炎症および皮膚細胞の急速なターンオーバーをもたらす。症例の約３分の１においては、乾癬の家族歴がある。研究者らは乾癬に罹患する多数の家系を調査し、この疾患と関連する遺伝子を同定した。乾癬に罹患した人々は、皮膚が悪化する時期があり、その後に改善することに気付く可能性がある。突発的再燃を引き起こし得る状態には、感染症、ストレス、および皮膚を乾燥させる気候変化が含まれる。また、高血圧に対して処方されるリチウムおよびβ遮断薬を含む、ある特定の医薬品が、疾患の突発または悪化を誘引し得る。
【０２８２】
Ｘ．感染症
本発明の化合物は、ウイルスまたは細菌感染を含む感染症の治療においても有用となり得る。上述のように、そのような感染症は、限局性または全身性炎症反応と関連し得る。例えば、インフルエンザは、肺の重度の炎症を引き起こす可能性があり、細菌感染は、敗血症の基準となる複数の炎症性サイトカインの過剰生成を含む、全身性の過剰炎症反応を引き起こし得る。さらに、本明細書において開示される化合物は、ウイルス性の病原菌の複製を直接阻害する上で有用となり得る。以前の研究では、ＣＤＤＯ等の関連化合物が、マクロファージにおけるＨＩＶの複製を阻害し得ることが実証されている（Ｖａｚｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。他の研究では、ＮＦ−κＢ信号伝達の阻害が、インフルエンザウイルス複製を阻害し得ること、およびシクロペンテノンプロスタグランジンがウイルス複製を阻害し得ることが示されている（例えば、Ｍａｚｕｒ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｐｉｃａ  ｅｔ  ａｌ，２０００）。
【０２８３】
Ｖ．医薬製剤および投与経路
本開示の化合物は、例えば経口または注射（例えば、皮下、静脈内、腹腔内等）による、様々な方法により投与され得る。．投与経路に依存して、活性化合物は、酸、および化合物を不活性化し得る他の自然条件の作用から化合物を保護する材料中に被覆されてもよい。化合物はまた、疾患または創傷部位の連続かん流／輸液により投与されてもよい。
【０２８４】
治療化合物を非経口投与以外により投与するには、その不活性化を防ぐ材料で化合物を被覆するか、またはそのような材料とともに化合物を同時投与することが必要となり得る。例えば、治療化合物は、リポソーム等の適切な担体、または希釈剤中にある状態で患者に投与されてもよい。薬学的に許容される希釈剤には、生理食塩水および緩衝水溶液が含まれる。リポソームには、水／油／水ＣＧＦエマルジョンおよび従来のリポソームが含まれる（Ｓｔｒｅｊａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９８４）。
【０２８５】
治療化合物はまた、非経口的、腹腔内、脊髄内、または脳内に投与されてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの組合せの中で、ならびに油中の分散液を調製してもよい。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するために保存料を含有してもよい。
【０２８６】
注射用途に好適な医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）または分散液、ならびに、無菌注射溶液または分散液の即時調製用の無菌粉末が含まれる。いずれの場合においても、組成物は、無菌でなければならず、注射の容易性が得られる程度に流動性でなければならない。組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌等の微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、これらの好適な混合物、ならびに植物油を含む、溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散させる場合に必要となる粒径の維持、および界面活性剤の使用により、維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌および抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により達成することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトール等の多価アルコールを、組成物中に含めることが好ましい。注射組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを、組成物中に含めることによりもたらすことができる。
【０２８７】
無菌注射溶液は、必要量の治療化合物を、必要に応じて上に列挙した成分のうちの１つまたは組合せとともに適切な溶媒に加え、続いて滅菌濾過することにより調製することができる。一般に、分散液は、治療化合物を、上に列挙されたもののうちの基本的な分散媒および必要な他の成分を含有する無菌担体に加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、行われる調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり、これにより、活性成分（すなわち、治療化合物）およびその事前に滅菌濾過された溶液からの、任意の所望の追加的成分の粉末が得られる。
【０２８８】
治療化合物は、例えば不活性希釈剤または吸収性の食用担体とともに、経口投与され得る。治療化合物および他の成分はまた、硬質または軟質シェルゼラチンカプセル内に封入されてもよく、錠剤として圧縮されてもよく、または対象の食事に直接加えられてもよい。治療のための経口投与において、治療化合物は、賦形剤と合わせられ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ等の形態で使用されてもよい。組成物および調製物中の治療化合物の割合は、当然ながら変動し得る。そのような治療上有効な組成物中の治療化合物の量は、好適な用量が得られるような量である。
【０２８９】
投与の容易性および用量の均一性のために、用量単位形態で非経口化合物を製剤化することが特に有利である。用量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される対象のための単一用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と関連して所望の治療効果を生成するように計算された、所定量の治療化合物を含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、（ａ）治療化合物の独特の特性および達成される特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者における選択された状態の処置のためのそのような治療化合物の配合の技術分野に固有の制限により決定され、それらに直接的に依存する。
【０２９０】
治療化合物はまた、皮膚、眼、または粘膜に局所的に投与されてもよい。あるいは、肺への局所的送達が望ましい場合、治療化合物は、乾燥粉末またはエアロゾル製剤として吸入により投与されてもよい。
【０２９１】
活性化合物は、患者における状態と関連した状態を処置するために十分な、治療上有効な用量で投与される。「治療有効量」は、好ましくは、罹患した患者における状態の症状の量を、未処置の対象と比べ、少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、さらにより好ましくは少なくとも約８０％低減する。例えば、化合物の有効性は、実施例および図面に示されるモデル系等、ヒトの疾患の処置における有効性を予測し得る動物モデル系において評価することができる。
【０２９２】
対象に投与される本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投薬量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置される疾患の種類、以前のまたは併用されている治療的介入、対象の特発性疾患、および投与経路等の身体的または生理学的因子により決定され得る。これらの因子は、当業者により決定され得る。投与担当医は、典型的には、組成物中の活性成分（複数を含む）の濃度および個々の対象に対する適正用量（複数を含む）を決定する。  任意の合併症が生じた場合には、用量は個々の医師により調節され得る。
【０２９３】
有効量は、典型的には、１日または数日にわたる１日１回以上の投与においては、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇで変動し得る（当然ながら、投与様式および上述の因子に依存する）。他の好適な用量範囲には、１日当たり１ｍｇから１００００ｍｇ、１日当たり１００ｍｇから１００００ｍｇ、１日当たり５００ｍｇから１００００ｍｇ、および１日当たり５００ｍｇから１０００ｍｇが含まれる。ある特定の実施形態において、この量は、１日当たり１０，０００ｍｇ未満であり、平均は１日当たり７５０ｍｇから９０００ｍｇである。
【０２９４】
有効量は、１ｍｇ／ｋｇ／日未満、５００ｍｇ／ｋｇ／日未満、２５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、１００ｍｇ／ｋｇ／日未満、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満、２５ｍｇ／ｋｇ／日未満、または１０ｍｇ／ｋｇ／日未満であってもよい。あるいは、有効量は、１ｍｇ／ｋｇ／日から２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であってもよい。例えば、糖尿病の処置に関しては、単位用量は、未処置の対象と比較して、血中グルコースを少なくとも４０％低減する量であってもよい。
【０２９５】
別の実施形態において、単位用量は、血中グルコースを、非糖尿病対象の血中グルコースレベルの±１０％のレベルまで低減する量である。また、他の制限されない例において、用量は、投与あたり約１マイクログラム／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重、約１０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約１００マイクログラム／ｋｇ／体重、約２００マイクログラム／ｋｇ／体重、約３５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５００マイクログラム／ｋｇ／体重、約１ミリグラム／ｋｇ／体重、約５ミリグラム／ｋｇ／体重、約１０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約１００ミリグラム／ｋｇ／体重、約２００ミリグラム／ｋｇ／体重、約３５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５００ミリグラム／ｋｇ／体重、約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重またはそれ以上、およびそれらから導出される任意の範囲を含み得る。本明細書に列挙される数から導出される範囲の制限されない例において、上述の数に基づき、約５ｍｇ／ｋｇ／体重から約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重から約５００ミリグラム／ｋｇ／体重等の範囲を投与することができる。
【０２９６】
ある特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の本開示の化合物を含み得る。他の実施形態において、本開示の化合物は、単位の重量の約２％から約７５％、または例えば約２５％から約６０％、およびこれの間で導出される任意の範囲を占めることができる。
【０２９７】
薬剤の単回または複数回投薬が企図される。複数回投薬の所望の送達時間間隔は、慣習的にすぎない実験を用いて当業者により決定され得る。例として、対象は、約１２時間の間隔で１日２回投薬される。いくつかの実施形態において、薬剤は、１日１回投与される。
【０２９８】
薬剤（複数を含む）は、定期的スケジュールで投与され得る。本明細書において使用される場合、定期的スケジュールとは、予め定められた指定の期間を意味する。定期的スケジュールは、そのスケジュールが予め定められている限り、長さが同一であるかまたは異なる期間を包含し得る。例えば、定期的スケジュールは、１日２回、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、週１回ベース、月１回ベース、またはその間の任意の設定日数または週での投与を含み得る。あるいは、予め定められた定期的スケジュールは、１週目は１日２回ベース、続いて数ヶ月は１日１回ベース等での投与を含み得る。他の実施形態において、本発明は、薬剤（複数を含む）が経口で服用されること、およびそのタイミングが食物摂取に依存するまたは依存しないことを提供する。したがって、例えば、薬剤は、対象が食物をいつ食べたかまたは食べるかに関わらず、毎朝および／または毎晩服用され得る。
【０２９９】
ＶＩ．併用療法
単剤療法として使用されるだけでなく、本開示の化合物はまた、併用療法においても使用され得る。効果的な併用療法は、両方の薬剤を含む単一の組成物もしくは薬理学的製剤で、または２つの異なる組成物もしくは製剤（一方の組成物は本開示の化合物を含み、他方は第２の薬剤（複数を含む）を含む）で同時に達成することができる。あるいは、療法は、他の薬剤処置に数分から数ヶ月の範囲の間隔で先行して、またはそれに続いて行われてもよい。
【０３００】
様々な組み合わせを使用することができ、例えば、本開示の化合物が「Ａ」であり、「Ｂ」が二次的薬剤を表す場合、その組み合わせの制限されない例を以下に記載する：
Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ
Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ
Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ
【０３０１】
本開示の化合物の患者への投与は、該当する場合には薬物の毒性を考慮して、製薬の投与に関する一般的プロトコルに従う。処置サイクルは、必要に応じて繰り返されることが予期される。
【０３０２】
ベータインターフェロンは、好適な二次的薬剤である。免疫系の調節を助けるヒトサイトカインから得られる医薬がある。それには、インターフェロンβ−１ｂおよびインターフェロンβ−１ａが含まれる。ベタセロンは、再発性形態の二次進行性ＭＳに対してＦＤＡにより認可されている。さらに、ＦＤＡは、多発性硬化症を示唆する単一の発病を経験し、今後の発病および明確なＭＳの発症のリスクを有し得る人々に対する治療薬として、いくつかのβ−インターフェロンの使用を認可している。例えば、脳のＭＲＩスキャンが、明確なＭＳへの転換の高いリスクが予測される病巣を示している場合、ＭＳのリスクが示唆され得る。
【０３０３】
グラチラマー酢酸塩は、併用療法において使用され得る二次的薬剤のさらなる例である。グラチラマーは現在、再発寛解型ＭＳの処置に使用されている。グラチラマーは、ミエリンに見られる４つのアミノ酸でできている。この薬物は、身体の免疫系におけるＴ細胞を、有害な炎症性物質から、病巣部位での炎症を低減するように作用する有益な抗炎症性物質に変化するよう刺激する。
【０３０４】
別の潜在的な二次的薬剤は、多くの癌に対して使用される化学療法薬であるミトキサントロンである。この薬物はまた、侵襲性形態の再発寛解型ＭＳ、およびある特定の形態の進行性ＭＳの処置用として、ＦＤＡにより認可されている。この薬物は、典型的には３ヶ月毎に、静脈内投与される。この医薬は効果的であるが、心毒性により制限されている。ノバントロンは、二次的な進行性、進行寛解型、および悪化再発寛解型ＭＳに対して、ＦＤＡにより認可されている。
【０３０５】
別の潜在的な二次的薬剤は、ナタリズマブである。一般に、ナタリズマブは、免疫細胞の脳血管への付着（これは免疫細胞が脳に横断するために必要なステップである）をブロックすることにより作用し、これにより、脳神経細胞への免疫細胞の炎症作用を低減する。ナタリズマブは、再発性ＭＳに罹患した人々における発病の頻度を大きく低減することが示されている。
【０３０６】
再発寛解型ＭＳの場合、より早期に発病を終了させ、持続性の障害をより少なくするために、二次的薬剤として、静脈内コルチコステロイド、例えばメチルプレドニソロンが患者に投与されてもよい。
【０３０７】
本開示の化合物と併用され得るＭＳ用の他の一般的薬物には、アザチオプリン、クラドリビン、およびシクロホスファミド等の免疫抑制薬が含まれる。
【０３０８】
本発明の処置と関連して、他の抗炎症剤が使用されてもよいことが企図される。アリールカルボン酸（サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸塩、ベノリレート、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトリフルオロメタンスルホン酸）、アリールアルカン酸（ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラク、クロピナク、インドメタシンおよびスリンダク）、ならびにエノール酸（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカム、およびイソキシカムを含む、他のＣＯＸ阻害薬が使用されてもよい。例えば、米国特許第６，０２５，３９５号を参照されたい。
【０３０９】
また、本発明の化合物と併せて、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含む、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬が使用されてもよい。
【０３１０】
アルツハイマー病および他の疾患の処置のための、本開示の化合物と併用したタクリン、ドネペジル、メトリフォネートおよびリバスチグミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬による処置が企図される。認可後に使用可能な他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、リバスチグミンおよびメトリフォネートが含まれる。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、酵素コリンエステラーゼによる分解を減少させることにより、神経末端における神経伝達物質アセチルコリンの量を増加させる。
【０３１１】
セレギリン等のＭＡＯ−Ｂ阻害薬が、本発明の化合物と併せて使用されてもよい。セレギリンは、パーキンソン病に使用され、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）を不可逆的に阻害する。モノアミンオキシダーゼは、モノアミン神経伝達物質ノルエピネフリン、セロトニンおよびドーパミンを不活性化する酵素である。
【０３１２】
パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、およびその病因に酸化窒素（ＮＯ）またはプロスタグランジンの過剰生成が関与している他のすべての疾患の処置または予防に有益であることが報告されている健康および栄養補助剤、例えばアセチル−Ｌ−カルニチン、オクタコサノール、イブニングプリムローズオイル、ビタミンＢ６、チロシン、フェニルアラニン、ビタミンＣ、Ｌ−ドーパ、またはいくつかの酸化防止剤の組合せ等が、本発明の化合物と併せて使用されてもよい。
【０３１３】
癌の処置または予防のために、本明細書において開示される化合物は、以下のうちの１つ以上と組み合わされてもよい：放射線、化学療法薬（例えば、アントラサイクリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン等の細胞毒性薬、パクリタキセルおよびドセタキセル等の微小管標的薬、５−ＦＵおよび関連薬剤、シスプラチンおよび他の白金含有化合物、イリノテカンおよびトポテカン、ゲムシタビン、テモゾロミド等）、標的療法薬（例えば、イマチニブ、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、リツキシマブ）、または癌細胞を標的とする向上した免疫反応を促進するように設計されたワクチン療法薬。
【０３１４】
自己免疫疾患の処置または予防のために、本明細書において開示される化合物は、以下のうちの１つ以上と組み合わされてもよい：コルチコステロイド、メトトレキサート、抗ＴＮＦ抗体、他のＴＮＦ標的タンパク質療法薬、およびＮＳＡＩＤ。循環器疾患の処置または予防のために、本明細書において開示される化合物は、血栓症治療薬、スタチン（例えばアトルバスタチン）等の抗コリン治療薬、および、ステント植え込み術または冠動脈バイパス術等の外科的介入等と組み合わされてもよい。骨粗しょう症の処置のために、本明細書において開示される化合物は、ビスホスホネート等の再吸収阻害薬、またはテリパラチドもしくは副甲状腺ホルモン等の同化療法薬と組み合わされてもよい。神経精神状態の処置のために、本明細書において開示される化合物は、抗欝薬（例えば、イミプラミンもしくはフルオキセチン等のＳＳＲＩ）、抗精神病薬（例えば、オランザピン、セルチンドール、リスペリドン）、気分安定剤（例えば、リチウム、バルプロ酸セミナトリウム）、または、抗不安薬等の他の標準的薬剤と組み合わされてもよい。神経障害の処置のために、本明細書において開示される化合物は、抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸セミナトリウム、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン、およびトピラメート）、抗血栓薬（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子）、または鎮痛薬（例えば、オピオイド、ナトリウムチャネル阻害薬、および他の抗侵害受容薬）と組み合わされてもよい。
【０３１５】
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。当業者には、以下に続く実施例において開示される技法は、発明者によって本発明の実践において良好に機能することが発見された技術を示し、したがって、その実践に対する好ましい様式を構成すると見なされ得ることを理解されたい。しかしながら、当業者には、本開示を踏まえて、開示される具体的な実施形態に多くの変更を行うことが可能であり、かつ依然として本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることかできることを理解されたい。
【０３１６】
実施例１：方法および材料
ＵＶスペクトルは、ＳｈｉｍａｄｚｕのＵＶ  １２０１  ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計で測定した。すべてのＮＭＲスペクトルは、フーリエ変換分光器で記録した。使用した２つの機器は、１Ｈに５００ＭＨｚおよび１３Ｃに１２５ＭＨｚ、または１Ｈに３００ＭＨｚおよび１３Ｃに７５ＭＨｚのいずれかであった。化学シフトは、重水素化クロロホルムに対する内部標準として、ＣＨＣｌ３（１Ｈ  ＮＭＲ）のδ７．２７信号およびＣＤＣＩ３（１３Ｃ  ＮＭＲ）のδ７７．２３信号、アセトン−ｄ６に対する内部標準としてＣＤ３ＣＯＣＨＤ２（１Ｈ  ＮＭＲ）のδ２．０５信号およびＣＤ３ＣＯＣＤ３（１３Ｃ  ＮＭＲ）のδ２９．９２信号を使用して、δ（ｐｐｍ）で報告する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告し、見かけ多重度は、ｓ＝一重線、ｍ＝多重線、ｄ＝二重線、およびｔ＝三重線として記載する。
低解像度および高解像度の質量分析データは、ＥＳＩ＋およびＥＩによって得た。
ＴＬＣおよび分取ＴＬＣには、シリカゲル６０  Ｆ２５４とともにプレコートされたＴＬＣプレートを使用した。
【０３１７】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いて行った。すべての実験は、異なるように記されていない限り、窒素雰囲気で行われた。
【０３１８】
無水テトラヒドロフランおよびジクロロメタンは、溶媒精製システムによって調製した。無水溶媒および試薬を含むすべての溶媒（分析等級）は、受け取ったまま使用した。すべての「水」への言及は、逆浸透脱イオン化（ＲＯＤＩ）水に相当する。すべての「ブライン」への言及は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
「真空中」という用語は、回転蒸発、その後のより低圧環境（＜０．２トール）による溶媒除去を指す。
【０３１９】
ｉＮＯＳアッセイについては、ＲＡＷ細胞を様々な濃度の化合物およびインターフェロン−γ（１０ｎｇ／ｍＬ）で２４時間処置した。酸化窒素（ＮＯ）について上清をグリース反応によって分析した。ＩＣ５０値は２つの別個の実験の平均である。
【０３２０】
市販のＨＴＳｃａｎ（登録商標）ＩＫＫβ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用したインビトロＩＫＫβキナーゼアッセイ。プロトコルを以下に示す：１．１００μＬの１０ｍＭ  ＡＴＰを１．２５ｍＬの６μＭ  ＩκＢ−α（Ｓｅｒ３２）ビオチン化ペプチド（基質ペプチド）に添加する。混合物を脱イオンＨ２Ｏで２．５ｍＬに希釈し、ＡＴＰ／基質カクテル（［ＡＴＰ］＝４００μＭ、［基質］＝３μＭ）を作製する。２．ＩＫＫβ  Ｋｉｎａｓｅ（組換え、ヒト）（酵素、５μｇ）を−８０℃から氷に移す。この酵素を氷上で解凍させる。３．その酵素を短時間４℃で微量遠心機にかけ、液体をバイアルの底に移動させる。酵素を直ちに氷に戻す。４．１ｍＬのキナーゼ緩衝液［１ｍＬのキナーゼ緩衝液：２５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５０ｍＭ  β−グリセロリン酸塩］を１．５ｍＬの脱イオンＨ２Ｏに添加して、２．５ｍＬの反応緩衝液を作製する。５．１．２５ｍＬの反応緩衝液を酵素の管に移し、反応カクテル（反応カクテル中［酵素］＝４ｎｇ／μＬ）を作製する。６．１２．５μＬの反応カクテルを、それぞれの濃度の新たなリガンドの１２．５μＬ／ウェルの溶液に添加し、混合物を室温で５分間インキュベートする。７．２５μＬのＡＴＰ／基質カクテルを、２５μＬ／ウェルのプレインキュベートした反応カクテル／化合物に添加する。［この段階で、５０μＬの反応物に対する最終アッセイ条件は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−グリセロリン酸塩、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２００μＭ  ＡＴＰ、１．５μＭペプチド、５０ｎｇ  ＩＫＫβ  Ｋｉｎａｓｅである］８．反応プレートを室温で３０分間インキュベートする。９．５０μＬ／ウェルの停止緩衝液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８）を添加して、反応を停止させる。１０．２５μＬのそれぞれの反応物を、７５μＬの脱イオンＨ２０／ウェルを含有する９６ウェルのストレプトアビジンコートプレートに移し、室温で６０分間インキュベートする。１１．反応混合物を２００μＬ／ウェルのＰＢＳ／Ｔで３回洗浄する。１２．１％のＢＳＡで一次抗体であるホスホ−ＩκＢ−α（Ｓｅｒ３２／３６）（５Ａ５）マウスｍＡｂ、ＰＢＳ／Ｔ中１：１０００の希釈液を調製する。１００μＬ／ウェルの一次抗体を反応混合物に添加する。１３．混合物を室温で１２０分間インキュベートする。１４．反応混合物を２００μＬ／ウェルのＰＢＳ／Ｔで３回洗浄する。反応混合物を以下のように比色ＥＬＩＳＡアッセイで評価する：１．１％のＢＳＡを用いて、ＰＢＳ／Ｔ中に西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識した二次抗体の適切な希釈液（抗マウスＩｇＧには１：５００希釈または抗ウサギＩｇＧには１：１０００）を調製する。２．１００μＬ／ウェルの二次抗体溶液を１４で得られた反応混合物に添加する。３．混合物を室温で３０分間インキュベートする。４．混合物を２００μｌ／ウェルのＰＢＳ／Ｔで５回洗浄する。５．１００μＬ／ウェルのＴＭＢ（３，３’，５，５”−テトラメチルベンジジン）基質を得られた混合物に添加する。６．混合物を室温で１５分間インキュベートする。７．１００μＬ／ウェルの停止液を添加し、次���でよく混合する。８．４５０ｎｍでの吸光度を、マイクロタイタープレートリーダーを用いて測定する。
【０３２１】
実施例２：ＭＣＥ−１およびＭＣＥ−３の合成および特徴付け
ＭＣＥ−１およびＭＣＥ−３は、以下で説明し、スキーム２に要約するように合成した。
【化３６】
0005758801.tif 000039
【０３２２】
エチル１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート（２）。エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（２５ｇ）、１０−カンファースルホン酸、エチレングリコール（４０ｍＬ）、およびトルエン（４００ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて２．５時間還流下で加熱した（浴温１３５℃）。混合物を冷却し、次いでエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。エチレングリコール層を分離後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、油として２を得た（３１．２９ｇ、９９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９５（４Ｈ、ｓ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．７９（４Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７５．４、１０８．３、６４．５、６０．５、４１．８、３３．９、２６．５、１４．４。
【０３２３】
エチル８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート（３）。エチル１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート（２）（５．８ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をその撹拌溶液に滴下添加し、混合物を室温で３０分間加温させた。反応混合物を再び−７８℃に冷却し、そこに、シリンジポンプを使用して２０分かけて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヨードメタン（５．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に到達させた。次いで、反応混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩化マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄褐色の油として得た（８ｇ）。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー［石油エーテル−エチルエーテル（２：１）］によって精製し、無色の油として３（５．２２ｇ、８５％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９３（４Ｈ、ｓ）、２．１３（２Ｈ、ｍ）、１．６４（６Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７７．２、１０８．７、６４．４、６０．６、４２．５、３３．１、３２．３、２６．２、１４．４。
【０３２４】
（８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−メタノール（４）。窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（３１．２ｍｍｏｌ、１．２５ｇ、２．４３等量）を、氷浴中で０℃に冷却された無水エチルエーテル（２７５ｍＬ）中の３の撹拌溶液（１２．８４ｍｍｏｌ、２．９３ｇ）に添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。残りの水素化アルミニウムリチウムを反応停止させるために、水（２．４８ｍＬ）、その後４０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．６８ｍＬ）およびさらに水（３．４７ｍＬ）を、撹拌しながら反応混合物に連続して添加した。次いで、不溶性沈殿物をデカントおよび濾過により除去した。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油として４（１２．７５ｍｍｏｌ、２．２８ｇ、９９％）を得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９４（４Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｓ）、１．６８−１．３５（８Ｈ、ｍ）、０．９６（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０９．３、７１．８、６４．４、３４．５、３１．５、３０．７、２１．３。
【０３２５】
８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒド（５）。窒素雰囲気下、固体酸化クロム（ＩＶ）（８４．７ｍｍｏｌ、８．４７ｇ、６．６等量）を、氷浴中で０℃に冷却された乾燥塩化メチレン（１２３ｍＬ）中の超乾燥ピリジンの撹拌溶液（１７１ｍｍｏｌ、１４．５３ｍＬ、１３．３等量）に添加した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、この混合物に、乾燥塩化メチレン（１９ｍＬ）中の４の溶液（１２．８３ｍｍｏｌ、２．２８ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗にデカントし、残渣をエチルエーテル（４０ｍＬおよび５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄物を混合し、有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）、５％塩酸水溶液（３×４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×４０ｍＬ）、およびブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、無定形の固体として５（１２．２４ｍｍｏｌ、２．３５ｇ、９５％）を得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ＩＨ、ｓ）、３．９５（４Ｈ、ｓ）、２．００−１．９６（２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．５３（４Ｈ、ｍ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０５．９、１０８．４、６４．４、６４．４、４５．７、３１．４、２９．９、２１．２。
【０３２６】
トリメチル（（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチニル）シラン（６）。ＴＨＦ（７２ｍＬ）中の塩化クロロメチレントリフェニルホスホニルの懸濁液（９５％、２４．２ｇ、６６ｍｍｏｌ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４１．５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を氷水浴中で滴下添加した。この混合物に、ＨＭＰＡ（１１．８ｍＬ）を添加した。混合を室温で２０分間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（７２ｍＬ）中の５の溶液（３．０６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）を添加した。水性混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、３００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、褐色の結晶性固体を得た（２１．３１ｇ）。この固体をエーテルで数回洗浄した。エーテル溶液を真空中で蒸発させで、結晶性固体を得た（９．７８ｇ）。この固体をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル−エーテル（５：１）］によって精製し、８−（２−クロロビニル）−８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを得た（２．７４ｇ、７６％）。ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中のこの固体の溶液に、氷水浴中でＭｅＬｉ（エーテル中１．６Ｍ、１００ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物に水（５００ｍＬ）を添加した。この水性混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、３００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ×１）およびブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、油を得た（３．２ｇ）。この油をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、結晶性固体として６を得た（２．８６ｇ、９０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９４（４Ｈ、ｍ）、１．９５、１．７３、１．６１、１．５０（それぞれ２Ｈ、ｍ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、０．１４（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１２．８、１０８．９、８５．１、６４．４、３６．９、３２．７、３２．２、２９．４、０．５。
【０３２７】
４−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサノン（７）。アセトン（２５ｍＬ）中の６の溶液（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）に、１０％のＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加した。溶液は濁っていた。したがって、この濁った溶液に、溶液が透明になるまでアセトンを滴下した（合計１２ｍＬ）。この透明な溶液を、室温で５時間撹拌した。混合物をブライン（２５０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、２００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸塩水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体として７を得た（１．７ｇ、９８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７５、２．２９、２．０４、１．６５（それぞれ２Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）、０．１７（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１１．８、１１０．８、８６．９、３９．２、３８．８、３２．９、２８．８、０．４。
【０３２８】
４−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサ−２−エノン（８）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７の溶液（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）に、−７８℃（イソプロパノール−ドライアイス浴中）でＬＤＡ（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、９３５μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間かけて室温に到達させた。混合物に、−７８℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の塩化フェニルセレニルの溶液（４７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物室温で２時間撹拌した。反応混合物をブライン（１０ｍＬ）で反応停止させた。水性混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、褐色の残渣を得た（７５８ｍｇ）。塩化メチレン（２０ｍＬ）中のその残渣の溶液に、３０％の過酸化水素水（０．３ｍＬ）を添加した。添加の５分後、３０％の過酸化水素水（０．３ｍＬ）を再び添加した。褐色が薄黄色になった。５分後、反応混合物を水（５ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×２）、およびブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣を得た（２９０ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［石油エーテル−エーテル（５：１）］によって精製し、結晶性固体として８を得た（９１．５ｍｇ、３６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６９（ＩＨ、ｄｄ、Ｊ＝１．５および１０Ｈｚ）、５．８８（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．７３（ＩＨ、ｍ）、２．４４（ＩＨ、ｍ）、２．２２（ＩＨ、ｍ）、１．９５（ＩＨ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、０．１４（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９９．２、１５３．７、１２７．６、１０７．８、９９．４、３６．７、３５．２、２８．２、０．２。
【０３２９】
５−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（９）。乾燥ベンゼン（７．８ｍＬ）中の８の溶液（１３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、ギ酸エチル（９７％、２４４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、４０ｍＬ）で希釈した。混合物を５％のＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ×２）で洗浄した。この酸性洗浄物を塩化メチレン／エーテル（１：２、２０ｍＬ×１）で抽出した。元の有機溶液および抽出物を混合した。混合した溶液を水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、６−（ヒドロキシメチレン）−４−メチル−４−（（トリメチルシリル）−エチニル）シクロヘキサ−２−エノンを得た（１４８ｍｇ、９４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）、０．１４（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８７．７、１６８．０、１５２．３、１２６．８、１１０．２、１０９．５、１０６．１、３７．２、３７．１、２６．９、０．２。この材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３３０】
エタノール（１５ｍＬ）中の６−（ヒドロキシメチレン）−４−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）−シクロヘキサ−２−エノン（１４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．６５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（４５２ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。この混合物に、水（５０ｍＬ）を添加した。水性混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）およびブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体として９を得た（１４５ｍｇ、定量的収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ、ｓ）、０．１４（９Ｈ、ｓ）。この材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３３１】
５−エチニル−５−メチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エンカルボニトリル（ＭＣＥ−４、ｄｈＭＣＥ−１）。乾燥エーテル（７．４ｍＬ）中の９の溶液（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、乾燥メタノール（６ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（５６５ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、４０ｍＬ）で希釈した。混合物を５％のＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。この酸性洗浄物を塩化メチレン／エーテル（１：２、１０ｍＬ×１）で抽出した。元の有機溶液および抽出物を混合した。混合した溶液を水（１５ｍＬ×２）およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体としてＭＣＥ−４を得た（５１ｍｇ、定量的収率）。この材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３３２】
３−エチニル−３−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボニトリル（ＭＣＥ−１）。乾燥ベンゼン（３ｍＬ）中のＭＣＥ−４（４７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１５分間加熱した。不溶物の除去後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を得た（１４９ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］およびその後分取ＴＬＣ［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］によって精製し、結晶性固体としてＭＣＥ−１を得た（２２．３ｍｇ、４７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．９および９．９Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７７．９、１６０．０、１５０．６、１２６．６、１１６．５、１１３．５、７９．２、７３．５、３６．０、２７．２。
【０３３３】
３−メチル−６−オキソ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（１０）。ＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の７の溶液（１６３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、−７８℃（イソプロパノール−ドライアイス浴中）でＬＤＡ（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、１．０８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分かけて室温に到達させた。混合物に、−７８℃でＴＨＦ（６．８ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルシアニド（９５％、５９１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の濁った溶液を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、−７８℃で飽和アンモニア水溶液（４．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に到達させた。混合物を１０％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、５−メチル−２−オキソ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサンカルボニトリルを得た（２７０ｍｇ）。
【０３３４】
ベンゼン（２０ｍＬ）中の５−メチル−２−オキソ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサン−カルボニトリル（２７０ｍｇ）およびＤＤＱ（３５０ｍｇ）の溶液を、還流下で１０分間加熱した。不溶物の除去後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を得た（４０７ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］によって精製して、結晶性固体として１０を得た（１４２ｍｇ、７８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．２１（２Ｈ、ｍ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）、０．１５（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１９２．０、１６４．８、１１６．４、１１４．８、１０６．５、８８．７、３５．９、３５．０、０．０。
【０３３５】
３−エチニル−３−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（ＭＣＥ−３）。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の１０の溶液（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、穏やかなアルゴン気流によって５分間脱気した。この溶液に、フッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム（ＴＢＡＦ、７０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で抽出した。この塩基抽出物を５％のＨＣｌ水溶液で酸性化した。この酸性混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、１０ｍＬ×４）で抽出した。抽出物を水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体を得た。この固体を分取ＴＬＣ［ヘキサン−酢酸エチル（２．５：１）］によって精製して、結晶性固体としてＭＣＥ−３を得た（６．９ｍｇ、５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｓ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．５５（３Ｈ、ｓ）。
【０３３６】
実施例３：ＭＣＥ−５の合成および特徴付け
ＭＣＥ−５は、以下で説明し、スキーム３に要約するように合成した。
【化３７】
0005758801.tif 000040
【０３３７】
２，２，４，４−テトラメチルシクロヘキサノン（２）。さらなる漏斗およびドライアイス冷却器を備えた三つ口フラスコを、加熱しながら真空中で乾燥させた。窒素雰囲気下、液体アンモニア（４５ｍＬ）をアンモニアガスの凝縮からフラスコに収集した。このフラスコをイソプロパノール／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却し、そこに切断されたばかりのリチウム線（１０８ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２．６等量）を青色が持続するまで添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、無水エチルエーテル（２４ｍＬ）中の１４（８２９．３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４４５ｍｇ、６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、１５分かけて滴下添加した。溶液が完全に添加されると、イソプロパノール浴を除去し、反応混合物を室温に加温させて、還流を開始した。次いで、この溶液を四塩化炭素（ＣＣｌ４）／ドライアイス浴中で−３３℃に冷却し、反応物を４５分間還流撹拌し、その後ＣＣｌ４浴を除去した。この時点で、青色がまだ持続し、リチウムの過剰を示した。したがって、青色が消失するまで、イソプレン（０．２ｍＬ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を−７８℃に冷却し、無水エチルエーテル（１５ｍＬ）中のヨウ化メチル（２．２４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ、６等量）の溶液を１５分かけて滴下添加した。イソプロパノール浴を再び除去し、反応混合物が還流し始めると、それをＣＣｌ４浴中に定置し、１時間還流撹拌した。次いで、ＣＣｌ４浴を除去した。最後に、窒素気流を用いて液体アンモニアを除去し、残りのアンモニアは、１０％の塩酸水溶液（２５ｍＬ）を添加することによって中和した。得られた溶液を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、５×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を混合して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×４０ｍＬ）およびブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、橙褐色の液体として粗製の１５を得た（７２４．１ｍｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］によって精製して、黄褐色の油として１５を得た（４６１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５９（２Ｈ、ｓ）、１．１２（６Ｈ、ｓ）、１．０８（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．７、５３．５、３８．８、３５．４、３０．８、３０．３、２８．０。
【０３３８】
６−ヒドロキシメチレン−２，２，４，４−テトラメチルシクロヘキサノン（１６）。アルゴン雰囲気下、ギ酸エチル（１．１８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１１等量）、次いでナトリウムメトキシド（７７２．５ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１１等量）を、連続して乾燥ベンゼン（５．８３ｍＬ）中の１５の溶液（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の間、濁った薄黄色の溶液に色が変化した。次いで、混合物を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、２０ｍＬ）の混合物で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×８ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物を混合し、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×８ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を混合し、ブライン（１×８ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の液体として１６を得た（２０７．６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８８％）。この生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ、ｓ）、１．４５（２Ｈ、ｓ）、１．２２（６Ｈ、ｓ）、０．９９（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９３．６、１８５．１、１０６．８、５０．８、３８．４、３８．０、３０．６、２９．３、２９．２。ＭＳ：ＥＳＩ＋法およびＥＩ法によって観察された分子イオンピークはない。
【０３３９】
５，５，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１７）。窒素雰囲気下で撹拌しながら、エタノール（１９．１ｍＬ）中の１６の溶液（１４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、室温で水（９８０μＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（７．９８ｍｍｏｌ、５５５ｍｇ、１０．４等量）に添加した。混合物を１１０℃に加熱し、１時間還流撹拌した。加熱後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１２ｍＬ）およびブライン（２×１２ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油として１７を得た（１２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、８９％）。この材料をさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、２．２４（２Ｈ、ｓ）、１．６０（２Ｈ、ｓ）、１．３４（６Ｈ、ｓ）、１．０３（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７３．２、１５０．０、１１０．４、５２．４、３４．４、３２．６、３２．４、２９．７、２９．３。ＭＳ：ＥＳＩ＋法およびＥＩ法によって観察された分子イオンピークはない。
【０３４０】
３，３，５，５−テトラメチル−２−オキソシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（ＭＣＥ−５）。アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、無水エチルエーテル（１９．５ｍＬ）中の１７の溶液（１５２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（１５．８ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの溶液（６８７ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１５等量）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、淡黄色の溶液を得た。次いで、反応混合物を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３０ｍＬ）で希釈し、５％の塩酸水溶液（２×７ｍＬ）で洗浄した。その水層を混合し、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を混合し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油としてｄｈＭＣＥ−５を得た（１３６．１ｍｇ、９０％）。
【０３４１】
反応の次のステップのための計算は、前のステップで定量的収率を得たと仮定して行った。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）（１４８．６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１等量）を、ｄｈＭＣＥ−５（１１５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに導入し、フラスコの内容物を、窒素雰囲気下で乾燥ベンゼン（１８．６ｍＬ）中に溶解した。混合物を還流下で２０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、綿付きパスツールピペットを通して濾過し、ベンゼンですすいだ。得られた溶液を真空中で濃縮して、粗生成物として暗赤色の固体を得た。組成生物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（４：１）］によって精製して、白色の固体としてＭＣＥ−５（３５．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、３１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（１Ｈ、ｓ）、１．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ）、１．２７（６Ｈ、ｓ）、１．２０（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９７．５、１６９．０、１１４．８、１１３．７、４８．２、４１．５、３４．４、２９．９、２６．９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ＋Ｈに対する計算値１７８．１２３２、実測値１７８．１２２７。
【０３４２】
実施例４：ＭＣＥ−１５の合成および特徴付け
ＭＣＥ−１５は、以下で説明し、スキーム４に要約するように合成した。
【化３８】
0005758801.tif 000041
【０３４３】
８−メチル−８−ビニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（１８）。窒素雰囲気下の三つ口フラスコ中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７３．２ｍｍｏｌ、８．２１ｇ、７．９３等量）を、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムの撹拌溶液（８７．３ｍｍｏｌ、３５．７ｇ、９．７３等量）に添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。この混合物に、乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の５の溶液（９．２３ｍｍｏｌ、１．７ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水（２５５ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、ブライン（２×３５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の固体を得た（１３．４ｇ）。この粗生成物を、石油エーテル−エチルエーテル（２：１、５×７５ｍＬ洗浄液）で洗浄し、可溶性化合物を不溶性反応残渣から分離することによって精製した。次いで、この洗浄液を混合し、濾過して、真空中で濃縮し、残渣の不溶性物質が白色の結晶の形態で現れた。よって、可溶性物質をデカントし、この結晶を石油エーテル−エチルエーテル（２：１、２×５０ｍＬ洗浄液）で洗浄した。この洗浄液を再び混合し、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の残渣として１８を得た（８．５ｍｍｏｌ、１．５５ｇ、９２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１８Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．５Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、２．７Ｈｚ）、３．９４（４Ｈ、ｓ）、１．７０−１．６１（６Ｈ、ｍ）、１．５５−１．４６（２Ｈ、ｍ）、１．０１（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４７．２、１１１．６、１０９．３、６４．４、６４．３、３５．９、３４．８、３１．４。ＭＳ：ＥＳＩ＋法およびＥＩ法によって観察された分子イオンピークはない。
【０３４４】
４−メチル−４−ビニルシクロヘキサノン（１９）。アセトン（７．７６ｍＬ）中の２の撹拌溶液（１．９８ｍｍｏｌ、３６０ｍｇ）に、１０％の塩酸水溶液（３．０２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をブライン（４０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油として１９（２５１．６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、９４％）を得、これをさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．５、１７．３Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、３．５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．５、１０Ｈｚ）、２．４２−２．２８（４Ｈ、ｍ）、１，９７−１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．７４−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１２．４、１４５．５、１１２．９、３８．２、３７．１、２７．４；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１３８．１［Ｍ＋］、１２３．１、１１０．１、１０５．１、９７．１、８６．０（１００％）、６８．１、６３．０、５４．９；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ９Ｈ１４Ｏに対する計算値１３８．１０４５、実測値１３８．１０４８。
【０３４５】
４−メチル−４−ビニルシクロヘキサ−２−エノン（２０）。窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（７．１２ｍＬ）中の１９の撹拌溶液（１２３．８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−７８℃に冷却し、そこにＬＤＡ（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、６７２μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５等量）を添加した。次いで、ドライアイス浴を除去し、混合物を２０分間室温まで加温させた。この混合物に、乾燥ＴＨＦ（２．２ｍＬ）中の塩化フェニルセレニルの溶液（３５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２等量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をブライン（１０ｍＬ）で反応停止させ、その後塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油を得た。次いで、この残渣を塩化メチレン（１３．５ｍＬ）に溶解し、そこに、それぞれの添加の間に混合物を室温で５分間撹拌させながら、連続して３部の過酸化水素（３×２１０μＬ）を添加した。３部目の後、溶液は、淡黄色かつ光学的に透明になった。次いで、混合物をエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（１×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油を得た（１５３．８ｍｇ）。この粗生成物を前の同一反応からの組成生物（１３１．７ｍｇ）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（７：１）］によって精製し、黄色の油を得た（６２．１ｍｇ）。この油を１Ｈ  ＮＭＲによって分析すると、出発材料１９が所望の生成物２０と１：１．４の比率で存在することが見出された。よって、精製された生成物は０．２０４ｍｍｏｌの２０を含み、全体で１６％の収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、３０Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１、１３、１８Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、３０Ｈｚ）、２．５−２．２６（４Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１５６．１、１４２．７、１２８．７、１１４．５、３８．３、３４．９、３４．４、２７．２。
【０３４６】
６−ヒドロキシメチレン−４−メチル−４−ビニル−シクロヘキサ−２−エノン（２１）および６−ヒドロキシメチレン−４−メチル−４−ビニル−シクロヘキサノン（２２）。前の反応の生成物（６２．１ｍｇ）を、同様に、１９（出発材料）を１：１．４の比率で２０とともに含有することが見出された、その後の同一反応および精製順序から精製された生成物（４５５ｍｇ）と混合した。乾燥ベンゼン（３９ｍＬ）中のアルゴン雰囲気下のこの出発材料の溶液（５１７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ  ３、２．１８ｍｍｏｌ  ２０）に、ギ酸エチル（１．９ｇ、２６ｍｍｏｌ、１モルの２０に対し１０等量、１モルの１９に対し５等量（２倍））、その後ナトリウムメトキシド（１．３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１モルの２０に対し１０等量、１モルの１９に対し５等量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、そこに層の分離が観察されるまで、５％の塩酸水溶液および塩化メチレン／エチルエーテル（１：２）を添加した。次いで、有機層を５％の塩酸水溶液で洗浄し、混合した水性洗浄物を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３回）で抽出した。次いで、有機層を混合し、ブライン（３回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、油を得た（５００ｍｇ）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［石油エーテル−エチルエーテル（５：１）、その後残りの生成物を溶出するために石油エーテル−エチルエーテル（３：１）］によって精製し、別個の画分として２２（１１４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１９から４３％収率）および５（１８３．６ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ、２０から５０％収率）を得た。
【０３４７】
２１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．７２（１Ｈ、ｂｓ）、７．４５（１Ｈ、ｂｓ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１７．２Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、４．４Ｈｚ）、５．０１（Ｊ＝１、１１Ｈｚ）、２．４２（２Ｈ、ｓ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８８．８、１６７．２、１６４．６、１５４．４、１４３．０、１２７．６、１１３．７、３９．７、３６．２、２５．７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈｉ２Ｏ２＋Ｈに対する計算値１６５．０９１６、実測値１６５．０９０８。
２２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．４１（１Ｈ、ｂｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１７．２Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、１０．６Ｈｚ）、２．３９−２．１６（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．０７（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８７．３、１８４．８、１４５．４、１１２．４、１０７．６、３５．６、３４．５、３２．２、２８．９、２６．２。ＭＳ：ＥＳＩ＋法およびＥＩ法によって観察された分子イオンピークはない。
【０３４８】
５−メチル−５−ビニル−４，５−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２３）。窒素雰囲気下のエタノール（１５ｍＬ）中の２１の撹拌溶液（１７７ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）に、水（１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液（７４１ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応混合物を１１５℃で１時間加熱還流した。次いで、水を濁るまでその混合物に添加し、この水性混合物を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、４回）で抽出した。次いで、有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、油として２３を得た（１５９．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、９２％）。この生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．６、１０Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．６、１８．３Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、１１．４Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６．２、３４．８Ｈｚ）１．２３（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６５．０、１４８．８、１４３．６、１４１．６、１１４．４、１１２．７、１０９．５、４０．４、３１．４、２６．０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ＋Ｈに対する計算値１６２．０９１９、実測値１６９．０９１３。
【０３４９】
３−メチル−６−オキソ−３−ビニル−シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボニトリル（ＭＣＥ−１５）。アルゴン雰囲気下、無水エチルエーテル（１７ｍＬ）中の２３の溶液（１５５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール中のナトリウムメトキシドの撹拌溶液（１．６ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、３０等量）に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、１２０ｍＬ）で希釈し、この溶液を５％の塩酸水溶液（２回）で洗浄した。その酸性洗浄物を混合して、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３０ｍＬ）で抽出した。次いで、すべての有機層を混合し、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油として２４を得た（１４８．８ｍｇ、９６％）。
【０３５０】
反応の次のステップのための計算は、前のステップで定量的収率を得たと仮定して行った。窒素雰囲気下、黄色の油（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（４ｍＬ）に溶解し、そこにＤＤＱ（１５０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．３３等量）を添加した。反応混合物を１０分間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーにより確認すると、いくらかの出発材料がまだ残っていた。したがって、さらにＤＤＱ（４０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を再び１０分間還流撹拌した。反応物を室温に冷却させ、不溶性物質を、綿付きパスツールピペットを通して濾過し、ベンゼンで洗浄することにより除去した。濾液を真空中で濃縮し、橙色の残渣を得た（４００ｍｇ）。次いで、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［石油エーテル−エチルエーテル（１：１）］によって精製し、結晶性固体としてＭＣＥ−１５（４８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、６１％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３、１０．２Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、５．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１７．７Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７９．０、１６３．８、１５３．８、１３６．７、１２６．８、１１０．１、１１６．１、１１４．０、４５．０、２４．１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１０Ｈ９ＮＯ＋Ｈに対する計算値１６０．０７６２、実測値１６０．０７５５。
【０３５１】
実施例５：ＭＣＥ−１３の合成および特徴付け
ＭＣＥ−１３は、以下で説明し、スキーム５に要約するように合成した。
【化３９】
0005758801.tif 000042
【０３５２】
エチル８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルボキシレート（２５）。窒素雰囲気下、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１．５等量）を、ドライアイス／イソプロパノール浴中で−７８°Ｃに冷却された乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６０ｍＬ）中の２の溶液（５．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）に撹拌しながら滴下添加した。この混合物を、２０分間かけて室温までゆっくりと加温させた。反応混合物を再び−７８°Ｃに冷却し、そこに、シリンジポンプを使用し、２０分かけて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の臭化ベンジルの溶液（５．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．１７等量）を添加した。次いで、反応混合物を、ドライアイス／イソプロパノール浴中−７８°Ｃで１時間撹拌した。室温に加温後、混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、粗生成物として褐色の残渣を得た（１４．９ｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］によって精製し、油として２５を得た（６．６７ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０４（２Ｈ、ｍ）、４．０８（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９４（４Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｓ）、２．１７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、１．７２−１．５３（６Ｈ、ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１７５．５、１３７．３、１３０．０、１２８．２、１２６．８、１０８．８、６４．５、６４．４、６０．５、４７．９、４６．７、３３．９、３２．３、３１．７、２６．５、１４．３；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ２４Ｏ４＋Ｈに対する計算値３０５．１７５３、実測値３０５．１７５３。
【０３５３】
（８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−メタノール（２６）。２５の試料（６８７．６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら無水エチルエーテル（４８．８ｍＬ）に溶解した。ここに、水素化アルミニウムリチウム（２１４．４ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、２．５等量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによって反応の終了を検証後、過剰な水素化アルミニウムリチウムを反応停止させるために撹拌しながら、水（３．６ｍＬ）、４０％の水酸化ナトリウム水溶液（２．５６ｍＬ）、およびさらに水（５．２ｍＬ）を、連続して混合物に添加した。得られた溶液を濾過し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、再び濾過して、真空中で濃縮し、無色の油を得た（１．５０ｇ）。この粗生成物を前の同一反応からの組成生物（８４．８ｍｇ）と混合し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］によって精製し、油として２６を得た（６０９．６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１９（５Ｈ、ｍ）、３．９６（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｓ）、１．８１−１．５１（８Ｈ、ｍ）、１．３４（１Ｈ、ｂｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３８．６、１３０．６、１２８．３、１２６．３、１０９．２、６６．３、６４．５、４０．７、３０．７、３０．０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１６Ｈ２２Ｏ３＋Ｈに対する計算値２６３．１６４７、実測値２６３．１６４０。
【０３５４】
８−ベンジル−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカン−８−カルバルデヒド（２７）。窒素雰囲気下で撹拌しながら、固体酸化クロム（ＩＶ）（１４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、７等量）を、氷浴中で０℃に冷却された乾燥塩化メチレン（２．４４ｍＬ）中の超乾燥ピリジン（２２０μＬ、２．７２ｍｍｏｌ、１３．６等量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、そこに乾燥塩化メチレン（０．４ｍＬ＋（３×５ｍＬ）すすぎ）中の３の溶液（５２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を分液漏斗にデカントし、残渣をエチルエーテル（１．６７ｍＬ＋１．３ｍＬ＋１．３ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を５％の水酸化ナトリウム水溶液（３×１．６７ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１．６７ｍＬ）、およびブライン（３×１．６７ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、白色の固体を得た（２９．７ｍｇ）。この固体を最小限のヘキサン−酢酸エチル（３：１）に溶解し、その後の同一反応からの粗生成物（３６４．７ｍｇ）と混合し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（３：１）］によって精製して、無定形の白色の固体の上に無色の油として２７を得た（３３２．８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６１％）。注：さらなる不純物質（３３．９ｍｇ）が回収され、後日精製するために保管され、全体で６５％の収率を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３２−．０４（５Ｈ、ｍ）、３．９３（４Ｈ、ｓ）、２．７８（２Ｈ、ｓ）、１．６８−１．４７（８Ｈ、ｍ）。
【０３５５】
８−ベンジル−８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（２８）。窒素雰囲気下、炭酸カリウム（３４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、２等量）、その後乾燥メタノール（１０ｍＬ）中の２７の溶液（３２４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した乾燥メタノール（１０ｍＬ）中の調製したばかりのジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネートの撹拌溶液（３９７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．５等量）（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ．ａｌ）に添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２８．６ｍＬ）で反応停止させ、塩化メチレン（４×５７ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た（３５１．３ｍｇ）。この粗生成物を前の同一反応からの生成物（３６．３ｍｇ）と混合して、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）に溶解した。この物質は、ほんのわずかに可溶性であることが見出され、薄層クロマトグラフィーは、この不溶性の結晶（８６．９ｍｇ）がほとんど純粋な生成物であることを示した。よって、この結晶をデカントによって分離し、可溶性物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］によって精製し、白色の結晶性固体を得た（２１２．６ｍｇ）。２つの結晶性試料を混合して、純粋な生成物２８を得た（２９９．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、８５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２１（５Ｈ、ｍ）、３．９４（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、３Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｓ）、２．０１−１．９１、１．７６−１．５６（８Ｈ、ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３７．６、１３０．８、１２７．９、１２６．７、１１０．０、１０８．９、８７．９、７２．３、６４．５、６４．４、４８．１、３７．０、３５．１、３１．８。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１７Ｈ２０Ｏ２＋Ｈに対する計算値２５７．１５４２、実測値２５７．１５４１。
【０３５６】
（（８−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）エチニル）トリメチルシラン（２９）。窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、メチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．７８ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、９．２等量）を、乾燥ＴＨＦ（９．５６ｍＬ）中の２８の溶液（２１２．６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）に滴下添加した。次いで、氷浴を除去し、混合物を室温で２５分間撹拌した。この混合物に、乾燥ＴＨＦ（３．９ｍＬ）中の塩化トリメチルシリルの溶液（３．２４ｍＬ、２４．８７ｍｍｏｌ、３０等量）を滴下添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。この間、溶液は不透明な薄黄色になった。次いで、反応物を水（１５ｍＬ）で反応停止させ、水層を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、薄黄色の結晶として２９を得た（２４３．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、８９％）。この生成物をさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．３０（５Ｈ、ｍ）、３．９５（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、３．５Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ、ｓ）、２．００−１．９０、１．７１−１．５０（８Ｈ、ｍ）、０．１４（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３７．８、１３０．９、１２７．７、１２６．５、１１０．６、１０９．１、８８．２、６４．５、６４．４、４８．２、３８．０、３５．２、３１．９、０．３６。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２８．１［Ｍ＋］、２８４．２、２３７．２、１９３．１、９９．１（１００％）、７３．１、５９．０；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｏ２Ｓｉに対する計算値３２８．１８５９、実測値３２８．１８５６。
【０３５７】
４−ベンジル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサノン（３０）。２９の試料（２４３．１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をアセトン（２．８９ｍＬ）に溶解し、半透明の黄色の溶液を得た。その溶液に、１０％の塩酸水溶液の溶液（１．１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、水層を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、薄黄色の結晶として粗生成物３０を得た（１９５ｍｇ）。この結晶を、前の反応の粗生成物（６２．５ｍｇ）と混合して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］によって精製し、白色の結晶として３０を得た（１９７．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７４％）。注：不純な画分が収集され、今後の精製のために保存された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２４（５Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝６、１４．５Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２、１５Ｈｚ）、２．００（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３、１４Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４、１３．５Ｈｚ）、０．１７（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１１．７、１３７．１、１３０．８、１２８．０、１２６．９、１０９．０、４７．６、３８．６、３８．０、３７．２、０．２９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ２４ＯＳｉ＋Ｈに対する計算値２８５．１６７５、実測値２８５．１６６１。
【０３５８】
４−ベンジル−４−（（トリメチルシラニル）エチニル）シクロヘキサ−２−エノン（３１）。窒素雰囲気下で撹拌しながら、３０の試料（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に懸濁させ、この溶液をドライアイス／イソプロパノール浴中で−７８℃に冷却した。この撹拌した混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、１３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、イソプロパノール浴を除去し、その混合物を２０分かけて室温に到達させた。混合物を再び−７８℃に冷却し、そこに乾燥ＴＨＦ（０．４２ｍＬ）中の塩化フェニルセレニルの溶液（６６．５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、２等量）を滴下添加した。イソプロパノール浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。この間、黄色の沈殿物が現れ、固体の塩化リチウムの形成を示した。次いで、反応物をブライン（５ｍＬ）で反応停止させ、水層をジクロロメタン／エチルエーテル（１：２、３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、ブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、暗い黄褐色の残渣を得た。この残渣をエチルエーテル（２．８２ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（３０％水性、３×４２．３μＬ）を連続して３部添加し、それぞれの添加の間、混合物を５分間撹拌させた。３部目を添加後、混合物の色が褐色から薄黄色かつ半透明に変化した。次いで、反応混合物を水（１×４ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４ｍＬ）、およびブライン（１×４ｍＬ）で洗浄した。有機層を混合して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油として粗生成物を得た（４３．１ｍｇ）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（５：１）］によって精製し、透明の油として３１を得た（１９．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２４（５Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、１０Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．６、１０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．４６（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５、１７Ｈｚ）、２．０８（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１．５、６Ｈｚ）、０．１６（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０９．１、１９９．１、１５２．１、１３５．９、１３０．９、１２８．２、１２８．１、１２７．３、１０９．０、１０６．１、８９．４、４６．４、３８．５、３５．０、３４．５、０．１１；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１８Ｈ２２ＯＳｉ＋Ｈに対する計算値２８３．１５１８、実測値２８３．１５０８。
【０３５９】
５−ベンジル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−４，５−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（３２）。アルゴン雰囲気下、ギ酸エチル（１１０．６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、５等量）、次いでナトリウムメトキシド（７１．７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３等量）を、連続して乾燥ベンゼン（３．０７ｍＬ）中の３１の溶液（７５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の間、色が橙色から赤褐色に変化した。次いで、この混合物を塩化メチレン／エチルエーテルの混合物（１：２、２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×８ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物を混合して、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を混合し、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄褐色の油として４−ベンジル−６−ヒドロキシメチレン−４−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサ−２−エノンを得た（８３ｍｇ、１００％）。この生成物ををさらに精製せずに次の反応で使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．６７（１Ｈ、ｂｓ）、７．４５（１Ｈ、ｂｓ）、７．２３−７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、１０．５Ｈｚ）、５．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、１４．５Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８７．５、１６８．７、１５１．４、１３６．０、１３０．８、１２８．５、１２８．１、１２７．２、１２７．１、１０９．９、１０８．０、４４．４、３８．９、３４．６、０．１０。
【０３６０】
窒素雰囲気下、エタノール（６．１３ｍＬ）中の４−ベンジル−６−ヒドロキシメチレン−４−（（トリメチルシリル）エチニル）シクロヘキサ−２−エノンの溶液（７６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、室温で、水（２５６μＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩の撹拌溶液（１７７．６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１０．３等量）に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１時間還流撹拌した。加熱後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン／エチルエーテル（１：２、３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄褐色の油として粗生成物を得た（７６．４ｍｇ）。この粗生成物を、まず生成物を石油エーテル／エチルエーテル（５：１）に溶解し、不溶性の固体から可溶性部分をデカントすることによって精製した。不溶性物質を石油エーテル／エチルエーテル（５：１）で数回洗浄し、得られた母液は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって所望の化合物を含有することが見出された。この母液をフラッシュカラムクロマトグラフィー［石油エーテル−エチルエーテル（５：１）］によって精製し、無色の油として３２を得た（１７．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．２２（５Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１、１０Ｈｚ）、６．０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９６（１Ｈ、ｄ？  Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、０．１６（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６４．４、１４８．７、１３９．３、１３５．０、１３１．０、１２８．０、１２７．１、１１４．４、１０９．１、８８．４、４４．２、３９．２、３０．３、０．１３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＮＯＳｉ＋Ｈに対する計算値３０８．１４７１、実測値３０８．１４６７。
【０３６１】
３−ベンジル−３−エチニル−６−オキソシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボニトリル（ＭＣＥ−１３）。アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、無水エチルエーテル（１．２７ｍＬ）中の３２の溶液（１７．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（１．０３ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの溶液（４４．７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、１５等量）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、１０ｍＬ）で希釈し、５％の塩酸水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を混合して、塩化メチレン／エチルエーテル（１：２、３×８ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を混合し、水（２×８ｍＬ）およびブライン（１×８ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、黄色の油を得た（１２．２ｍｇ）。
【０３６２】
以下の反応ステップは、最後の反応で定量的収率が得られたことを仮定して計算した。ＤＤＱ（１１．７６ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ、１等量）を、ｄｈＭＣＥ−１３（１２．２ｍｇ、０．０５１８ｍｍｏｌ、１等量）を含有するフラスコに導入し、フラスコの内容物を窒素雰囲気下で乾燥ベンゼン（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物を還流下で加熱し、２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、綿付きパスツールピペットを通して濾過し、ベンゼンですすいだ。得られた溶液を真空中で濃縮して、暗橙色の固体として粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（２：１）］によって精製し、白色の固体としてＭＣＥ−１３を得た（６．５ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ、５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３４−７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．１８（２Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３、１０Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．５３（１Ｈ、ｓ）。
【０３６３】
実施例６：ＭＣＥ−６およびＭＣＥ−７の合成および特徴付け
ＭＣＥ−６およびＭＣＥ−７は、以下で説明し、スキーム６に要約するように合成した。
【化４０】
0005758801.tif 000043
【０３６４】
３４の合成のためのプロトコル：乾燥ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の３３の撹拌溶液（１．５ｍｍｏｌ、４７２ｍｇ）に、Ｎ２下０℃でＭｅＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４等量、６ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）を滴下添加した。この黄色の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（９８％、４等量、６ｍｍｏｌ、７８５μＬ）を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２５ｍＬのＨ２Ｏの添加後、２つの層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／１（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油として６３０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）によって精製し、白色の固体として３４を得た（５１８ｍｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４３−５．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−４．０１（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４８．３、１１８．８、１１５．８、１１３．４、８４．７、６５．１、６５．０、５２．１、４３．１、４２．６、４０．９、４０．４、３６．３、３５．５、２７．３、２６．３、２３．３、２３．２、２０．３、１９．７、１９．３、０．３。
【０３６５】
３５の合成のためのプロトコル：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４．６ｍＬ）中の３４の撹拌溶液（０．９１４ｍｍｏｌ、３５３ｍｇ）に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（０．５等量、０．４５７ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）およびＲｈ２（ｃａｐ）４（０．５％、０．００４５５ｍｍｏｌ、３ｍｇ）を連続して添加した。この青色の懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＯＨを一度に（デカン中５Ｍ、５等量、４．５７ｍｍｏｌ、９１０μＬ）添加し、その結果、混合物は直後に赤紫色になった。室温で１時間１５分撹拌した後、Ｒｈ２（ｃａｐ）４（０．５％、０．００４５５ｍｍｏｌ、３ｍｇ）、次いでｔ−ＢｕＯＯＨを一度に（デカン中５Ｍ、５等量、４．５７ｍｍｏｌ、９１０μＬ）さらに添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５を用いてシリカパッドを通して混合物を濾過し、触媒を取り除いた。濾液を減圧下で濃縮して、紫色の残渣として６８２ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）によって精製し、白色の固体として３５を得た（１７５ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｓ、１Ｈ）、３．８７−４．３８（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１５．０、１７Ｈｚ）、２．３５−２．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、１７Ｈｚ）、２．１７−２．２１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１２．８Ｈｚ）、２．０５−２．１０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、４．４、１２．８Ｈｚ）、１．８０−１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０１．１、１７２．７、１２２．４、１１２．６、１０９．１、８７．２、６５．２、６５．１、５０．７、４２．９、４２．５、４１．７、３９．３、３６．９、３４．９、３４．６、２７．０、２３．３、２３．１、２０．５、１９．３、０．１。
【０３６６】
３６の合成のためのプロトコル：乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３５の撹拌溶液（０．３０７ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）を−７８℃に冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、１．４等量、０．４３ｍｍｏｌ、２１５μＬ）を添加した。この褐色の混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで冷却して−７８℃に戻した。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｐ−ＴｓＣＮの濁った溶液（９５％、１．７等量、０．５２２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）を添加し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温に到達させた。それをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の油として１５８ｍｇの粗生成物を得た。この反応が終了したと見なされ、粗生成物をＮ２下で直接乾燥ベンゼン（９ｍＬ）に溶解した。ＤＤＱ（９８％、１．５等量、０．４６０ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）を添加し、この褐色の懸濁液を１００℃で１０分間還流させた。室温に冷却後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油として２３０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン：１００／１）によって精製して、薄桃色の固体として３６を得た（７５ｍｇ、５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．３１（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１２．５Ｈｚ）、２．０１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３８−１．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）、０．１６（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．４、１６８．９、１６０．７、１２１．５、１１３．９、１１２．２、１０９．９、１０１．２、９２．４、６５．２、６５．１、５１．６、４３．２、４２．３、４０．７、４０．１、３４．６、２７．０、２３．３、２１．５、２０．２、１８．９、−０．３。
【０３６７】
３７（ＭＣＥ−６）の合成のためのプロトコル：メタノール（３．５ｍＬ）中の３６の懸濁液（０．１７７ｍｍｏｌ、７５ｍｇ）を還流させて、完全に溶解した。次いで、１０％のＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）をこの熱溶液に添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。中性ｐＨを得るためにＥｔ３Ｎを用いて中性ｐＨに中和した後、混合物を真空中で濃縮した。この白色の残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄褐色の固体として７８ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン：１００／１）によって精製し、白色の固体として３７を得た（５８ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、２．７５−２．８２（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、１２．７、１６．５Ｈｚ）、２．５１−２．５６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、５．７、１６．５Ｈｚ）、２．３３−２．３７（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、１２．８Ｈｚ）、２．１８−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、６．７、１２．８Ｈｚ）、１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、１２．２Ｈｚ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ）、０．１０（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１４．２、１８０．０、１６７．１、１６０．４、１２２．３、１１４．２、１１３．７、１００．７、９３．１、５３．８、４８．１、４１．９、４０．７、３９．４、３６．３、３４．２、２６．２、２２．１、２０．７、２０．０、−０．３。
【０３６８】
ＭＣＥ−７の合成のためのプロトコル：ＴＨＦ（８５０μＬ）中のＴＢＡＦの溶液（９８％、３等量、０．３３６ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）を、３７に添加した。この黄色の溶液を室温で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中に希釈後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４ｍＬ）で洗浄した。その塩基性水層をＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、薄黄色の固体として４８ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン：９９／１）によって精製し、白色の固体としてＭＣＥ−７を得た（２８ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、２．７７−２．８４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ  ６．７、１２．７、１６．５Ｈｚ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．５１−２．５７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、６．０、１９．２Ｈｚ）、２．３８−２．４２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、１２．８Ｈｚ）、２．２３−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、６．７、１２．８Ｈｚ）、１．８４−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．４７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、７．５Ｈｚ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１４．１、１７９．８、１６６．７、１６０．２、１２２．５、１１４．６、１１３．４、８０．４、７５．６、５３．８、４８．１、４１．９、３９．５、３９．４、３６．２、３４．２、２６．２、２２．２、２０．７、２０．０。
全体的なＭＣＥ−７の収率（３３より）：１６％。
【０３６９】
実施例７：ＭＣＥ−１２の合成および特徴付け
ＭＣＥ−１２は、以下で説明し、スキーム７に要約するように合成した。
【化４１】
0005758801.tif 000044
【０３７０】
３４の合成のためのプロトコル：乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３３の撹拌溶液（２ｍｍｏｌ、６２９ｍｇ）に、０℃でＮ２下ＭｅＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３等量、６ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）を滴下添加した。この黄色の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＭＳＣｌ（９８％、３等量、６ｍｍｏｌ、７８０μＬ）を滴下添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２０ｍＬのＨ２Ｏを添加後、２つの層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／１（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として３４（７３８ｍｇ、９５％粗製）の粗生成物を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の脱ケタール化ステップで使用した。
【０３７１】
Ａ３の合成のためのプロトコル：メタノール（４０ｍＬ）中の３４の懸濁液（１．９１ｍｍｏｌ、７３８ｍｇ）を６０℃で加熱し、完全に溶液した。次いで、１０％のＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）をこの熱溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。中性ｐＨを得るためにＥｔ３Ｎを用いて中性ｐＨに中和した後、混合物を真空中で濃縮した。この白色の残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄黄色の固体として６８３ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）によって精製し、白色の固体としてＡ３を得た（５３７ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４７−５．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、５．０Ｈｚ）、２．６８−２．７５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、１２．７、１５．９Ｈｚ）、２．３９−２．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、５．７、１５．９Ｈｚ）、１．８４−２．１４（ｍ、７Ｈ）、１．７２−１．７８（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、１２．７Ｈｚ）、１．５４−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２９（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５、１３．０Ｈｚ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、０．１４（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１７．３、１４７．２、１２０．１、１１５．１、８５．３、５４．２、４７．９、４２．５、４０．７、４０．２、３７．４、３６．３、３４．９、２６．３、２６．１、２２．７、２２．０、２０．７、１９．２、０．３。
【０３７２】
Ａ４の合成。ｉ−プロパノール（２０ｍＬ）中のＡ３の溶液（５８９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）に、アルミニアムｉ−プロポキシド（２．８９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で終夜加熱した。この反応混合物に、５％のＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を添加した。この水性混合物を塩化メチレン（２５ｍＬ×４）で抽出した。抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム（３５ｍＬ×１）およびブライン（３５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体を得た（５７０ｍｇ）。この固体をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１、７：１、および５：１）］によって精製し、結晶性固体としてＡ４を得た（１９０ｍｇ、３２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１．３２、０．９７、０．９２（それぞれ３Ｈ、ｓ）、０．１３（９Ｈ、ｓ）。
【０３７３】
Ａ５の合成。乾燥塩化メチレン（１２ｍＬ）中のＡ４の溶液（３０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ、４８０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７４０μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体を得た（７３３ｍｇ）。この固体をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）］によって精製し、油としてＡ５を得た（４２４ｍｇ、１００％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５および４．５Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｓ）、１．３１、０．９４、０．９２（それぞれ３Ｈ、ｓ）、０．１３、０．０２（それぞれ９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４８．６、１１８．４、９４．０、９１．８、８４．５、８２．１、６５．２、４８．６、４３．１、４１．０、４０．６、３８．３、３６．４、３２．０、２８．９、２６．３、２３．３、２２．７、２２．６、１９．４、１９．２、１８．３、０．４、−１．２。
【０３７４】
Ａ６の合成。塩化メチレン（９ｍＬ）中のＡ５の溶液（４２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、１．２８ｍＬ、８，９３ｍｍｏｌ）、その後氷浴中で三酸化クロム（１１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を５％のＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ×１）、５％のＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ×１）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ×１）、およびブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、褐色の残渣を得た（５２９ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（７：１）］によって精製し、無定形の固体としてＡ６を得た（２３６ｍｇ、５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８７（１Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．２９（１Ｈ、ｓ）、２．８１、２．３７、２．１８、２．０７（それぞれ１Ｈ、ｍ）、１．３７、０．９８、０．９６（それぞれ３Ｈ、ｓ）、０．１３、０．０２（それぞれ９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０１．２、１７３．２、１２２．２、１０９．３、９４．０、８７．０、８１．２、６５．４、４７．２、４２．５、４１．９、３９．４、３８．６、３７．０、３４．８、３１．２、２８．８、２３．２、２２．８、２２．３、１８．９、１８．３、０．１、−１．２。
【０３７５】
Ａ７の合成。乾燥ＴＨＦ（３２５μＬ）中のＡ６の溶液（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、−７８℃（ドライアイス／ｉ−プロパノール浴中）でＬＤＡ（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液、６０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、−７８℃で乾燥ＴＨＦ（４９０μＬ）中のｐ−ＴｓＣＮの濁った溶液（９５％、３１．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、飽和アンモニア水溶液（４９０μＬ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に到達させ、さらに飽和アンモニア水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（６ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ×１）およびブライン（８ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、残渣を得た（５１ｍｇ）。
【０３７６】
この残渣と乾燥ベンゼン（２．３ｍＬ）中のＤＤＱ（２８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）との混合物を３０分間還流下で加熱した。不溶物を除去後、濾液を真空中で蒸発させて、残油を得た（７６ｍｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［塩化メチレン−アセトン（１３０：１）］によって精製し、結晶性固体としてＡ７を得た（２０ｍｇ、４０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（１Ｈ、ｓ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、４．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４６、０．９９、０．９７（それぞれ３Ｈ、ｓ）、０．１６、０．０２（それぞれ９Ｈ、ｓ）。
【０３７７】
Ａ８の合成。４８％のＨＦ水溶液／ＣＨ３ＣＮ（１：１０、２．７ｍＬ）中のＡ７の懸濁液（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン／エーテル（１：２、１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ×１）、およびブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、結晶性固体としてＡ８を得た（２５ｍｇ、８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（１Ｈ、ｓ）、６．２６（１Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．０１（４Ｈ、ｍ）、１．４５、０．９９、０．９８（それぞれ３Ｈ、ｓ）、０．１６（９Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．５、１６９．３、１６０．９、１２１．４、１１４．０、１０９．９、１０１．４、９２．３、７５．４、４７．５、４２．６、４０．９、４０．３、３８．８、３０．７、２８．７、２５．６、２２．４、２１．４、１８．８、−０．２。この材料をさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０３７８】
ＭＣＥ−１２の合成。ＴＨＦ（５００μＭ）中のフッ化テトラ−（ｎ−ブチル）アンモニウム（ＴＢＡＦ、５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とのＡ８の混合物（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ×２）で洗浄した。この水性塩基性洗浄物を、酢酸エチル（４ｍＬ×２）で抽出した。この抽出物と元の有機溶液とを混合した。混合した有機溶液をブライン（８ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、無定形の固体を得た（１９ｍｇ）。この固体をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）］によって精製し、結晶性固体としてＭＣＥ−１２を得た（１４ｍｇ、７０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６（１Ｈ、ｓ）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｓ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．４８、１．００、０．９８（それぞれ３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．２、１６８．８、１６０．７、１２１．５、１１４．３、１１３．７、８０．９、７５．４、７５．１、４７．５、４２．６、４０．２、３９．７、３８．７、３０．７、２８．６、２５．６、２２．３、２１．４、１８．８。
【０３７９】
実施例８：ＭＣＥ−８、ＭＣＥ−９、ＭＣＥ−１０、およびＭＣＥ−１１の合成および特徴付け
ＭＣＥ−８〜１１は、以下で説明し、スキーム８に要約するように合成した。
【化４２】
0005758801.tif 000045
【０３８０】
Ｂ４の合成のためのプロトコル：乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＡ３の撹拌溶液（１．５７ｍｍｏｌ、５３７ｍｇ）に、ＮａＢＨ４（９８％、２等量、３．１４ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２下で１５分間還流した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮して、白色の残渣を得た。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中で希釈して、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、薄褐色の固体として５６０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５／１）によって精製し、白色の無定形の固体としてＢ４を得た（４２０ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４３−５．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５、５．０Ｈｚ）、３．１７−３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４８．６、１１８．７、１１５．５、８４．８、７９．０、５３．７、４３．２、４０．９、４０．６、３９．４、３６．９、３６．３、２８．５、２７．９、２６．３、２３．４、１９．６、１９．２、１５．８、０．３。
【０３８１】
Ｂ５の合成のためのプロトコル：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢ４の撹拌溶液（０．７２５ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）に、ＳＥＭ−Ｃｌ（９０％、３等量、２．１７５ｍｍｏｌ、４３０μＬ）およびＤＩＥＡ（５等量、３．６２５ｍｍｏｌ、６００μＬ）を連続して添加した。混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。それはわずかに黄色になった。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した後、有機相をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油／固体の混合物として５３８ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／１）によって精製し、無色の油としてＢ５を得た（３８４ｍｇ）。精製後、ＳＥＭ−Ｃｌ残渣が残った。次のステップのために、この反応物を定量的（３４４ｍｇ、１００％）であると見なした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４１−５．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、４．５Ｈｚ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０ＨＺ）、４．６７（Ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０ＨＺ）、３．６０−３．６８（Ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、１１．７Ｈｚ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４８．７、１１８．６、１１５．６、９４．２、８４．７、８４．６、６５．２、５４．１、４３．３、４０．９、４０．５、３９．２、３６．８、３６．３、２８．５、２６．３、２４．５、２３．４、１９．６、１９．３、１８．３、１６．７、０．３、−１．２。
【０３８２】
Ｂ６の合成のためのプロトコル：０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のＢ５の撹拌溶液（０．７２５ｍｍｏｌ、３４４ｍｇ）に、ｔ−ＢｕＯＯＨ（水中７０％、５等量、３．６２５ｍｍｏｌ、５００μＬ）およびＣｒＯ３（０．７等量、０．５０８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）を連続して添加した。氷浴を除去して、赤紫色の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ｔ−ＢｕＯＯＨ（水中７０％、５等量、３．６２５ｍｍｏｌ、５００μＬ）およびＣｒＯ３（０．７等量、０．５０８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）を０℃で連続して添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／１（５０ｍＬ）で希釈後、有機層を１０％のＮａＯＨ水溶液（１×２０ｍＬ）、５％のＨＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、赤紫色の油として４１０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７／１）によって精製し、白色の固体としてＢ６を得た（１９１ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．０８−３．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１２．０Ｈｚ）、２．７８−２．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７、１５．０、１７．１Ｈｚ）、２．３６−２．４０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１７．０Ｈｚ）、２．１９−２．２３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１２．８Ｈｚ）、２．０７−２．１１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１、４．６、１２．８Ｈｚ）、１．８１−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．２８（ｍ、１Ｈ）、０．９８−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）、０．８６−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０１．１、１７２．８、１２２．４、１０９．３、９４．３、８７．２、８３．９、６３．４、５２．９、４２．７、４１．８、３９．５、３９．３、３６．９、３６．０、３４．９、２８．４、２４．２、２３．２、１９．２、１８．３、１６．９、０．１、−１．２。
【０３８３】
ＭＣＥ−８の合成のためのプロトコル：乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のＢ６の撹拌溶液（０．３３３ｍｍｏｌ、１６３ｍｇ）を−７８℃に冷却して、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン中２Ｍ、１．４等量、０．４６６ｍｍｏｌ、２３０μＬ）を添加した。この褐色の混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで冷却して−７８℃に戻した。乾燥ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のｐ−ＴｓＣＮの濁った溶液（９５％、１．７等量、０．５５６ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）を添加し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（１．６ｍＬ）を添加し、混合物を室温に到達させた。それをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×８ｍＬ）およびブライン（１×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、橙色の油として１９８ｍｇの粗生成物を得た。この反応を終了していると見なし、粗生成物をＮ２下で直接乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＤＱ（９８％、１．０等量、０．４６０ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）を添加し、褐色の懸濁液を１００℃で３０分間還流した。室温に冷却後、この懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の油として２２０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン：１４０／１）によって精製し、薄桃色の固体としてＭＣＥ−８を得た（８９ｍｇ、５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１１．５Ｈｚ）、２．３０−２．３３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０、１２．５Ｈｚ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．０（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、０．１６（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．４、１６９．１、１６０．７、１２１．４、１１４．０、１１３．９、１０１．１、９４．３、９２．４、８３．６、６５．４、５４．０、４２．３、４０．７、４０．２、３９．８、３６．０、２８．４、２４．１、２１．６、１８．９、１８．３、１６．７、−０．３、−１．２。
【０３８４】
ＭＣＥ−８の全体の収率（３３より）：３２％。
【０３８５】
ＭＣＥ−９の合成のためのプロトコル：ＨＦ（４８％水性）／ＣＨ３ＣＮ：１／１０（３．１５ｍＬ）中のＭＣＥ−８の懸濁液（０．０９ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２：２／１（１５ｍＬ）で希釈し、水（３×８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として３７ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１．５／１）によって精製し、白色の固体としてＭＣＥ−９を得た（２９ｍｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．２１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２，５Ｈｚ）、２．０４−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７２−．１−９０（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｂｓ、１Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９１−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．１６（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．４、１６７．０、１６０．７、１２１．４、１１４．０、１１３．９、１０１．１、９２．５、７８．０、５３．６、４２．４、４０．７、４０．２、３９．９、３６．１、２８．４、２７．３、２１．６、１８．９、１５．８、−０．３。
【０３８６】
ＭＣＥ−９の全体の収率（３３より）：２７％。
【０３８７】
ＭＣＥ−１０の合成のためのプロトコル：ＴＨＦ（３８０μＬ）中のＴＢＡＦの溶液（９８％、３等量、０．１５０ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を、ＭＣＥ−９（０．０４９７ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）に添加し、その黄色の混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４ｍＬ）で洗浄した。水層を混合して、ＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１×８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油／固体の残渣として１９ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）、その後分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）によって精製し、白色の固体としてＭＣＥ−１０を得た（８ｍｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、２．２２−２．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０、１１．０Ｈｚ）、２．４８（ｓ、１Ｈ）、２．３４−２．３８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．７Ｈｚ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９３−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．１、１６８．６、１６０．６、１２１．７、１１４．４、１１３．７、８０．７、７８．１、７５．３、５３．６、４２．５、４０．２、４０．０、３９．６、３６．１、２８．５、２７．４、２１．７、１９．０、１５．９。
【０３８８】
全体的なＭＣＥ−１０の収率（３３より）：１４％。
【０３８９】
ＭＣＥ−１１の合成のためのプロトコル：ＴＨＦ（４０５μＬ）中のＭＣＥ−８（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．９等量）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ×４）で洗浄した。洗浄液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ×２）で抽出した。抽出物と元の有機溶液を混合し、次いでブライン（８ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、黄色の油を得た（２４ｍｇ）。この油をフラッシュクロマトグラフィー［ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］によって精製し、無定形の固体としてＭＣＥ−１１を得た（１２ｍｇ、５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０、９．７Ｈｚ）、．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、１１．５Ｈｚ）、２．４７（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．７Ｈｚ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１８０．１、１６８．７、１６０．６、１２１．６、１１４．４、１１３．７、９４．３、８３．６、８０．７、７５．２、６５．４、５３．９、４２．３、４０．１、４０．０、３９．８、３９．６、３６．０、２８．４、２４．１、２１．７、１８．９、１８．３、１６．７、−１．２。
【０３９０】
実施例９：化合物３８および３９の提案される合成
【０３９１】
化合物３８は、以下で説明し、スキーム９に要約するように合成することができる。
【化４３】
0005758801.tif 000046
【０３９２】
例えば、化合物３８は、スキーム９に示す順序で既知の化合物２（Ｐｈａｎｓａｖａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）から合成することができる。臭化ホモベンジルへの２のエノラートの求核剤付加によって４０が得られる。ＬｉＡｌＨ４で４０を還元し、その後ＣｒＯ３で酸化して、４２が得られる。（クロロメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドを用いた４２のウィッティヒ反応（Ｍｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８、参照により本明細書に組み込まれる）、その後のＭｅＬｉでの脱塩化水素、続くクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）での処置（Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３、参照により本明細書に組み込まれる）により、４３が得られる。４３のケタールを酸性条件下で除去して４４が得られる。エノン４５は、４４のリチウムエノラートへのフェニルセレニル基の付加、その後の３０％過酸化水素水でのトリフルオロ酢酸によって調製される。標的化合物３８は、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（ｐ−ＴｓＣＮ）での４５のシアン化、その後のＤＤＱ酸化、および続く酸性条件下でのＴＭＳ基の除去によって得られる。
【０３９３】
同様に、化合物３９（以下に示す）は、上記スキーム９での臭化ホモベンジルの代わりに、市販の２，２−ジフェニルエタノールから調製される１−ブロモ−２，２−ジフェニルエタンを使用して合成することができる（Ｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、組み込まれる）。
【化４４】
0005758801.tif 000047
【０３９４】
実施例１０：化合物４６の提案される合成
化合物４６は、以下で説明し、スキーム１０に要約するように合成することができる。
【化４５】
0005758801.tif 000048
【０３９５】
ｔ−ブチル基を有する化合物４６は、典型的な疎水基を有する化合物として設計されている。化合物４６は、上記スキーム９での臭化ホモベンジルの代わりに、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンを使用して２から合成される（Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０３９６】
実施例１１：化合物４８の提案される合成
化合物４８は、以下で説明し、スキーム１１に要約するように合成することができる。
【化４６】
0005758801.tif 000049
【０３９７】
ジメチレンアミノ基を有する化合物４８は、スキーム１１に示す順序で２から合成される。化合物４９は、市販のＢｒ（ＣＨ２）２ＮＨＢｏｃへの２のエノラートの求核剤付加によって調製される。化合物５０は、４０からの４３と同じ順序で４９から得られる（スキーム９を参照）。５０のケタールを酸性条件下で除去し、その後Ｂｏｃ２Ｏで再保護して、５１が得られる。エノン５２は、５１のリチウムエノラートへのフェニルセレニル基の付加、およびその後の３０％過酸化水素水でのトリフルオロ酢酸によって調製される。化合物４８（塩酸塩）は、ｐ−ＴｓＣＮでの５２のシアン化、その後のＤＤＱ酸化、および続くメタノール中のＨＣｌでの処理によって得られる。
【０３９８】
実施例１２：化合物５３の提案される合成
化合物５３は、以下で説明し、スキーム１２に要約するように合成することができる。
【化４７】
0005758801.tif 000050
【０３９９】
トリメチレンアミノ基を有する化合物５３は、上記スキーム１２に示すように２から合成される。市販の３−ブロモプロピオニトリルへの２のエノラートの求核剤付加（Ｓｈｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５、参照により本明細書に組み込まれる）によって５４が得られる。５４の還元、その後のＢｏｃ２Ｏでの保護によって、５５が得られる。ケトン５７は、５１についてと同じ順序で５５からの５６を介して得られる。標的アミン塩酸塩５３は、５１からの４８と同じ順序で５７から調製される。
【０４００】
実施例１３：化合物５８および５９の提案される合成
化合物５８および５９は、以下で説明し、スキーム１３に要約するように合成することができる。
【化４８】
0005758801.tif 000051
【０４０１】
アルコール５８および酸５９は、スキーム１３に示す順序で合成することができる。臭化ビニルへの２のエノラートの求核剤付加によって、６０が得られる。化合物６１は、４０からの４３と同じ順序で６０から得られる（スキーム９を参照）。６１のヒドロホウ素化、その後のヒドロキシル基の保護により、６２が得られる。６２のケタールの除去、その後のフェニルセレニル基の付加、および続く３０％過酸化水素水でのトリフルオロ酢酸によって、エノン６３が得られる。化合物６４は、ｐ−ＴｓＣＮでの６３のシアン化、その後のＤＤＱ酸化によって生成される。６４の脱保護によって、所望のアルコール５８が得られる。５８の酸化によって、酸５９が得られる（例えば、ジョーンズ酸化、５８から得られたアルデヒドのＡｇ２Ｏ酸化等）。
【０４０２】
実施例１４：化合物６６の提案される合成
化合物６６は、以下で説明し、スキーム１４に要約するように合成することができる。
【化４９】
0005758801.tif 000052
【０４０３】
例えば、化合物６６は、スキーム１４に示す順序で２から合成される。既知の化合物６５は、臭化プロパルギルへの２のエノラートの求核剤付加によって調製される。６５と２−ヨード−１−（トリメチルシリルエトキシメトキシ）イミダゾール（Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．２００２、参照により本明細書に組み込まれる）との薗頭カップリングによって６７が得られる。化合物６８は、４０からの４３と同じ順序で６７から得られる（スキーム９を参照）。通常の方法（ケタールの除去、フェニルセレニル基の付加および酸化的脱離による二重結合の挿入、シアン化、ならびにＤＤＱ酸化）により、６９が得られる。ＴＨＦ中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）下での６９のＳＥＭ基およびＴＭＳ基の除去により６６が得られ、その塩酸塩は水溶性である。
【０４０４】
実施例１５：式ＶＩの化合物の提案される合成
式ＶＩの化合物（例えば、Ｒ＝−Ｐｈ．−ＣＨ２Ｐｈ、および−Ｎ＝ＣＨＣＨ２Ｐｈ）は、以下で説明し、スキーム１５に要約するように合成することができる。
【化５０】
0005758801.tif 000053
【０４０５】
ＶＩの化合物に対する簡易合成順序をスキーム１３に示す。出発材料Ｖをベンズアルデヒドで保護し（Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４、参照により本明細書に組み込まれる）、７０が得られる。７０のスワーン酸化によって、アルデヒド７１が得られる。Ｂｅｓｔｍａｎｎ−Ｏｈｉｒａ試薬での７１の処理（Ｐｉｅｔｒｕｓｚｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、参照により本明細書に組み込まれる）によって、アセチレン７２が生成される。７２の脱保護、その後のデス・マーチン酸化により、７３が得られる。所望の化合物ＶＩは、シアノアセトンと７３とのアルドール縮合によって得られる（Ｓａｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、参照により本明細書に組み込まれる）。出願人は、それらが本方法による６員環のいずれの以前の報告も認識していないことを指摘する。出発材料Ｖは、容易に入手または調製される。例えば、既知の化合物７５ａ（Ｖ：Ｒ＝フェニル）および７５ｂ（Ｖ：Ｒ＝ベンジル）は、塩基性条件下でのホルムアルデヒドとそれぞれ２−フェニルエタナール（７４ａ）および３−フェニルプロパナール（７４ｂ）との縮合によって調製される（Ｒｏｃｋｅｎｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。また、化合物７７（Ｖ：Ｒ＝−Ｎ＝ＣＨＣＨ２Ｐｈ）は、２−フェニルエタナール（７４ａ）と市販の７６との間の縮合によって合成される。
【０４０６】
実施例１６：さらなる単環式シアノエノンの提案される合成
さらなる単環式シアノエノンおよびその中間体は、以下で説明し、スキーム１６〜１８に要約するように合成することができる。
【０４０７】
スキーム１６では、化合物Ｃ１６およびＣ１７を以下のようにＣ３から合成することができる。Ｃ３での臭化メチルマグネシウムのグリニャール反応により、ｔｅｒｔ−アルコールＣ３２が得られる。Ｃ１６は、１９からのＭＣＥ−１５と同じ順序で、エノンＣ３３を介してＣ３２から得られる（スキーム４を参照）。Ｃ１６の脱ヒドロキシル化によって、Ｃ１７が得られる。
【０４０８】
化合物Ｃ１８は、１９からのＭＣＥ−１５と同じ順序で、Ｃ３６を介してＣ３５から得られる（スキーム４を参照）。前駆体Ｃ３５は、臭化フェニルマグネシウムのグリニャール反応、その後の修正されたＢａｒｔｏｎの脱ヒドロキシル化方法により、Ｃ３４を介して５から得られる。
【０４０９】
化合物Ｃ１９は、１９からのＭＣＥ−１５と同じ順序によってＣ３から合成される（スキーム４を参照）。Ｃ１９のアルカリ加水分解によって、Ｃ２０が得られる。化合物Ｃ２１は、塩化オキサリルでのＣ２０の処理、その後のアンモニアでのアミド化によって得られる。
【０４１０】
Ｃ２２は、以下のように５から合成される。ヒドロキシルアミンでの５の縮合により、オキシムＣ３８が得られる。オキシムＣ３８の脱水により、ニトリルＣ３９が生成される。保護アミンＣ４０は、ＮａＢＨ４−ＣｏＣｌ２でのＣ３９の還元、次いで酸性条件での後処理、その後のＢｏｃ２Ｏでの保護によって調製される。エノンＣ４１はＣ４０のケタール除去、次いでＢｏｃ２Ｏでのアミノ基の保護、その後のフェニルセレニル基の付加、および続く３０％過酸化水素水での酸化／脱離によって得られる。化合物Ｃ２２は、ｐ−ＴｓＣＮでのシアン化、次いでＤＤＱ酸化、その後の塩酸−ＭｅＯＨ条件下での脱保護によって生成される。
【０４１１】
化合物Ｃ２３は、１９からのＭＣＥ−１５と同じ順序で、Ｃ４２を介してＣ３９から合成される（スキーム４を参照）。
【０４１２】
化合物Ｃ２４は、１９からのＭＣＥ−１５と同じ順序でＣ４３から得られる（スキーム４を参照）。前駆体Ｃ４３は、ｔ−ブチルクロロジメチル−シラン（ＴＢＳＣｌ）でＣ４のヒドロキシル基を保護することによって調製される。ＴＢＡＦでのＣ２４のＴＢＳ基の除去により、Ｃ２５が得られる。
【０４１３】
化合物Ｃ２６は、１９からのＭＣＥ−１５と同じ順序でＣ４６から合成される（スキーム４を参照）。前駆体Ｃ４６は、アルデヒド５での臭化メチルマグネシウムのグリニャール反応、その後のＴＢＳＣｌでの保護によって調製される。Ｃ２６の脱保護により、Ｃ２７が得られる。三酸化クロム−ピリジンでのＣ２７の酸化により、Ｃ２８が得られる。
【０４１４】
化合物Ｃ４８〜Ｃ５３は、スキーム１７に示す同じ順序に従って、Ｃ２から合成される。例えば、Ｃ４８は、Ｃ５６からの９つのステップで合成され、これは、ヨードエタンでのリチウムエステルエノラートＣ２のアルキル化（還元、酸化、ウィッティヒ反応、脱塩化水素およびＴＭＳＣｌでの捕捉、脱ケタール化、ＰｈＳｅＣｌでの二重結合の挿入およびその後の酸化／脱離、ｐ−ＴｓＣＮでのシアン化、ＤＤＱ酸化、ならびにＴＢＡＦでの脱保護）によって得られる。
【０４１５】
化合物Ｃ５４およびＣ５５は、以下のように合成される。ＰｈＯＣＮまたはｐ−ＴｓＣＮでのリチウムエステルエノラートＣ２のシアン化により、Ｃ６１が得られる。化合物Ｃ６２は、４つのステップ（還元、酸化、ウィッティヒ反応、および脱塩化水素）でＣ６１から得られる。Ｃ６２のアルカリ加水分解、その後のヨードメタンでの処理により、メチルエステルＣ６３が得られる。エノンＣ６４は、Ｃ６３のケタールの除去、その後のフェニルセレニル基の付加および続く酸化／脱離によって生成される。化合物Ｃ５４は、ｐ−ＴｓＣＮでのＣ６４のシアン化および続くＤＤＱ酸化、その後の脱保護によって調製される。Ｃ５４のアルカリ加水分解によって、Ｃ５５が得られる。
【０４１６】
化合物Ｃ６５〜Ｃ６８およびＣ７０は、スキーム１８に示す同じ順序で５から合成される。例えば、Ｃ６５は以下のように合成される。（クロロメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリドでの５のウィッティヒ反応、その後のＭｅＬｉでの脱塩化水素、および続くＮＨ４Ｃｌ水溶液での処理によって、Ｃ７１が得られる。ヨードメタンでのアセチリドＣ７１のメチル化によって、Ｃ７２が得られる。Ｃ６５は、Ｃ７２からの４つのステップ（脱ケタール化、二重結合の挿入、ｐ−ＴｓＣＮでのシアン化、ＤＤＱ酸化）で得られる。Ｃ６９は、アルカリ加水分解によってＣ６８から合成される。
【化５１】
0005758801.tif 000054
0005758801.tif 000055
【０４１７】
【化５２】
0005758801.tif 000056
【０４１８】
【化５３】
0005758801.tif 000057
【０４１９】
実施例１７：式ＶＩＩの化合物の提案される合成
式ＶＩＩの化合物（例えば、Ｒ＝−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＯ２Ｈ）は、以下で説明し、スキーム１９または２０に要約するように合成することができる。
【化５４】
0005758801.tif 000058
【０４２０】
【化５５】
0005758801.tif 000059
【０４２１】
化合物Ｄ５５（ＶＩＩ：Ｒ＝−ＣＨ２ＮＨ２）は、スキーム１９に示す順序で既知の化合物Ｄ５６（Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５、参照により本明細書に組み込まれる）から合成される。Ｄ５６へのシュミット反応によって、ラクタムとともにＤ５７が得られる（Ｆｉｎｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７、参照により本明細書に組み込まれる）。Ｄ５７の水素化分解、その後のＢｏｃ２Ｏでの保護によって、Ｄ５８が生成される。化合物Ｄ５９は、Ｄ５８の酸化、その後のウィッティヒ反応、および続くＴＭＳＣｌでのアセチリドの捕捉によって調製される。Ｄ５９のクロム媒介アリル酸化によって、Ｄ６０が生成される。所望の化合物Ｄ５５は、Ｄ６０のシアン化、その後のＤＤＱ酸化、および続く酸性条件下でのＢｏｃ基およびＴＭＳ基の除去によって得られる。
【化５６】
0005758801.tif 000060
【０４２２】
同様に、化合物Ｄ６１（ＶＩＩ：Ｒ＝−ＣＯ２Ｈ）は、スキーム２０に示す順序でＤ５７から合成される。酸性条件下でのＤ５７のニトリルの加水分解によって、酸Ｄ６２が得られる。Ｄ６２の水素化分解、その後のメチル化によって、メチルエステルＤ６３が得られる。化合物Ｄ６５は、Ｄ６０と同じ順序でＤ６３からＤ６４を介して調製される。所望の化合物Ｄ６１は、Ｄ６５のシアン化、その後のＤＤＱ酸化、および続く塩基性条件下でのメチル基およびＴＭＳ基の除去によって得られる。
＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊
【０４２３】
本明細書において開示および特許請求されるすべての方法は、本開示を踏まえて、過度に実験を行うことなく作製および実行することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点から説明されたが、当業者には、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法ならびに該方法のステップまたはそのステップの順序に変形を適用し得ることが明白となるであろう。より具体的には、化学的および生理学的の両方において関連する特定の薬剤を、同一または類似の結果を達成しつつ、本明細書に記載される薬剤と置き換え得ることが明白となるであろう。当業者にとって明白であるすべてのそのような類似の置換および修正は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲、および概念内であると見なされる。
【０４２４】
参考文献
以下の参考文献は、それらが本明細書に記載されるものに対して補足的である例示的な手順またはその他の詳細を提供するという範囲内で、参照することにより具体的に本明細書に組み込まれる。
【０４２５】
米国特許第５，４４３，８２６号
米国特許第５，５９９，７９５号
米国特許第６，０２５，３９５号
米国特許出願第１２／３５２，４７３号
米国特許公開第２００９／００６０８７３号
【０４２６】
Ａｂｒａｈａｍ  ａｎｄ  Ｋａｐｐａｓ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，３９：１−２５，２００５．
Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６８：２９２０−２９２６，２００８．
Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：３５７６４−３５７６９，２００６．
Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，１４（１）：Ｓ４７−５３，２０００．
Ａｎｇｕｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３０：１２６３−１２７１，２０００．
Ａｒａｕｊｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１（３）：１５７２−１５８０，２００３．
Ａｒｅｎｄ  ａｎｄ  Ｄａｙｅｒ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３８：１５１−１６０，１９９５．
Ａｒｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６：２７−５５，１９９８．
Ａｕｔｅｎｒｉｅｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，６２：２５９０−２５９９，１９９４．
Ｂａｃｈ，Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６７（６）：４３０−４３２，２００６．
Ｂａｇａｓｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２（２６）：１２０４１−１２０４５，１９９５．
Ｂａｌｌ，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，３０：２１３−２２３，１９７１．
Ｂｅａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，６：６６１−６６６，１９９６．
Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓ．Ｃｏｍｍ．，９５：４３−５６，１９９５
Ｂｌｕｍｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，７：９３−９７，１９６４．
Ｂｏｔｏｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，５７（１）：５７−６８，１９９８．
Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４３：１３４６−１３５２，２０００．
Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４２：２０３９−２０４４，１９９９．
Ｂｒｅｗｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，１：９０４−９０７，１９７３ａ．
Ｂｒｅｗｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．，１：９５６−９５７，１９７３ｂ．
Ｂｒｏｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２４：３０２−３０６，２００３．
Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  ＤｕＢｏｉｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１０：４２６６ｓ−４２６９ｓ，２００５．
Ｂｒｙｎｓｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２１（１３）：８４５−８５０，１９８９．
Ｂｕｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｄａｙｅｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４５（６Ｓ−６）：Ｓ３９−４３，１９９５．
Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１１（２）：１８３−１９０，２００５．
Ｃａｌｉｎ  ａｎｄ  Ｔａｕｒｏｇ，Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｉｔｉｄｅｓ，Ｃａｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ．Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１７９，１９９８．
Ｃａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ．，２４（１２）：１１３５−１１４０，１９８３．
Ｃｈａｕｈａｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｕｈａｎ，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１３（３）：１７１−１８１  ２００６．
Ｃｈｏｍａｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３８：１０４６−１０５４，１９９５．
Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０：３６２５−３６３６，２００４．
Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１４９５−１４９９，１９７３．
Ｃｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５：２２１５−２２１９，２００５．
Ｃｏｙｌｅ  ａｎｄ  Ｐｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２（５１３４）：６８９−６９５，１９９３．
Ｃｒｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２：８１５−８２３，２００３．
ｄｅ  Ｗａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７４：１２０９−１２２０，１９９１．
Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ  ６，２００７．
Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６：４５７−４９９，１９９８．
Ｄｉｎｋｏｖａ−Ｋｏｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９（１８）：１１９０８−１１９１３，２００２．
Ｄｉｎｋｏｖａ−Ｋｏｓｔｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２（１２）：４５８４−４５８９，２００５．
Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｕｎｏｌ．，１１２（３）：４３５−４４２，１９９８．
Ｄｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３０（２）：３１６−３２０，２００３．
Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３８（９）：１５６９−１５８０，１９９３．
Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１１２（６）：２１２０−２１３７，１９９７．
Ｄｕｄｈｇａｏｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，１０（７）：５７３−９，２００６．
Ｅａｓｔｇａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２：７０６−７０９，１９８８．
Ｅｉｋｅｌｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｉａ，４０（２）：２３２−２３９，２００２．
Ｅｔｔｅｈａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９６（１）：１４６−１５１，１９９４．
Ｅｖｅｒｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１００（４）：９９８−１００５，１９９１．
Ｆａｖａｌｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５：４８０１−４８０５，２００２．
Ｆｅａｒｏｎ  ａｎｄ  Ｌｏｃｋｓｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２（５２５８）：５０−５３，１９９６．
Ｆｅｌｄｔｋｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｉｎｔ．，２３（２）：６１−６６，２００３．
Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３７：６４４−６５２，１９９４．
Ｆｏｒｓｔｅｒｍａｎｎ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８７：１５２１，２００６．
Ｆｕｊｉｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，５４：３１８−３２０，１９９５．
Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，５９（１）：７３−７８，１９９８．
Ｇａｌｌｅｙ  ａｎｄ  Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．，７７：１１−１６，１９９６．
Ｇｅｈｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｌｉａ，１５（２）：１４１−１５１，１９９５．
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Ｒｕｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，３４（６）：４６０−３，２００５．
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Ｓａｌｖａｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９８；１０：２９９−３０５，１９９８．
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Ｓｉｅｐｅｒ  ａｎｄ  Ｂｒａｕｎ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，３８：１５４７−１５５４，１９９５．
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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