(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005670754.tif 000074
［式中、
Ｒ3およびＲ4のうちの一方はＨであり、他方は、Ｃ1-6−アルキルであるか、または、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1-6−アルキルより選択され、
Ｒ9は、
【化２】
0005670754.tif 000075
（式中、
Ｘ18は、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるか、または、Ｘ19がＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、もしくはＣ−ハロである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され、
Ｘ19は、ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ23は、ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）2、ＮＨ、ＮＭｅ、＞Ｃ＝Ｏ及び＞Ｓ（Ｏ）2より選択され、
Ｘ25は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ2およびＸ3は、各々独立して、ＣＨ、ＣＭｅおよびＣ−Ｆより選択され、
Ｘ30は、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＯより選択され、
Ｘ31は、ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択されるか、または、Ｘ30がＮＨもしくはＮＭｅである場合、Ｘ31は、さらに、＞Ｃ＝Ｏであり得、
Ｒ14は、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択される。）
より選択され、
前記定義中、
「アルキル」は、
１つ以上のＣ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、および／またはＣＦ3によって置換されていてもよい安定した直鎖および分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含み、
２つ以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアルキン基（−Ｃ≡Ｃ−）であってもよく、そして、
エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、およびカルボキサミドを生じさせる１つ以上のヘテロ原子を含有してもよく、ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、１個または２個の水素原子で適切に置換され、
「アリール」は、
非飽和の安定した５員または６員の単環式環を指し、
Ｏ、ＮおよびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、そして、
１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基によって置換されていてもよい。］
の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、もしくは水和物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
0005670754.tif 000076
［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9は、請求項１に定義するとおりである。］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
0005670754.tif 000077
［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9は、請求項１に定義するとおりである。］
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、メチル、エチル、およびプロピルより選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4は、両方ともメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化５】
0005670754.tif 000078
［式中、Ｒ9は、請求項１に定義されるとおりである。］
で表される、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ9は、
【化６】
0005670754.tif 000079
［式中、Ｘ18は、請求項１に定義されるとおりである。］
より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ9は、
【化７】
0005670754.tif 000080
より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
以下より選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド。
【請求項１０】
以下より選択される、請求項９に記載の化合物：
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンズアミド［１］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド［２］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド［３］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド［４］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド［５］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド［６］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（７Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド［７］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド［８］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド［９］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド［１０］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３，５−ジフルオロベンズアミド［１１］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド［１２］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド［１３］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［１４］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド［１５］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド［１６］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド［１７］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１８］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１９］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド［２０］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド［２１］、および
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド［２２］。
【請求項１１】
以下より選択される、請求項１０に記載の化合物：
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド［２］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド［３］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド［４］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド［５］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド［６］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（７Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド［７］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド［８］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド［９］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド［１０］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド［１２］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド［１３］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［１４］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド［１５］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド［１６］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド［１７］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１９］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド［２０］、
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド［２１］、および
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド［２２］。
【請求項１２】
請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の医薬組成物または獣医学的組成物を調製するための方法であって、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物を、薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体と混合するステップを含む、方法。
【請求項１４】
薬剤における使用のための請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
カテプシンＳを阻害するための請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用（但し、ヒトの治療のための使用を除く）。
【請求項１７】
細胞（但し、ヒトの生体内の細胞を除く）内でカテプシンＳを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項１８】
１つ以上のカテプシンＳを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用（但し、ヒトの治療のための使用を除く）。
【請求項１９】
前記アッセイは、競合結合アッセイである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記競合結合アッセイは、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物を、カテプシンＳと接触させるステップと、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物と、カテプシンとの間の相互作用におけるいずれの変化も検出するステップとを含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法であって、
（ａ） 請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意選択で、以下のステップのうちの１つ以上、
（ｂ） 請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の、標的およびトリプシンの密接に関連する相同プロテイナーゼへの結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
（ｃ） 請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
（ｄ） 請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、
を含む、方法（但し、ヒト生体を使用して検証する方法を除く）。
【請求項２２】
治療標的としての、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用（但し、ヒトの治療のための使用を除く）。
【請求項２３】
関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される疾患を治療するための請求項１〜１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システインプロテイナーゼの阻害剤である化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、カテプシンＳ、およびＣＡ族のシステインプロテイナーゼの阻害剤である化合物に関する。かかる化合物は、カテプシンＳの関与が示唆される、疾患の生体内での治療的処置に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロテイナーゼは、今までに、以下のいくつかの完全なゲノム配列決定プログラムの分析後に特定された遺伝子産物のすべての約２％を構成する、相当な生体分子群を形成する。プロテイナーゼは、広大な範囲の生物学的プロセスに関与するように進化し、自然に見られる無数のタンパク質内でのペプチドアミド結合の切断によって、それらの効果を媒介している。この加水分解作用は、最初に、タンパク質によって示される特定の３次元電子表面（プロテイナーゼ触媒部位内で正確に切断のための結合に整合する）を認識、次いで、それに結合することによって行われる。次いで、触媒的加水分解が、プロテイナーゼ自体のアミノ酸側鎖を介して、またはプロテイナーゼに結合し、これによって活性化される、水分子の作用を通じて、のいずれかによって切断される、アミド結合の求核攻撃を通じて開始する。求核剤の攻撃が、Ｃｙｓ残基のチオール側鎖である、プロテイナーゼは、システインプロテイナーゼとして既知である。「システインプロテイナーゼ」の一般分類には、ウイルス、細菌、原虫、植物および真菌から哺乳類に至る広範な生命体で見られる多くのメンバが含まれる。
【０００３】
カテプシンＳおよび実に多くの他の重要な哺乳類のプロテイナーゼは、パパイン様ＣＡＣ１ファミリーに属する（完全な考察については、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ  ｅｔ  ａｌ，ｉｎ  ‘Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ’，Ｅｄｓ．  Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｐｕｂｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８を参照のこと）。
【０００４】
これまで、システインプロテイナーゼは、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤおよびＣＥという５つの族に分類されている（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，１９９８）。熱帯のパパイヤ果実からのプロテイナーゼ「パパイン」は、現在、種々の配列データベースにおいて８０を超える明確かつ完全なエントリを含み、現在のゲノム配列決定の取り組みからはるかに多いことが予測される、ＣＡ族の基礎を形成する。ＣＡ族／Ｃ１ファミリーのプロテイナーゼは、多数のハウスキーピングの役割および疾患プロセスに関与する。例えば、カテプシンＫ（骨粗鬆症、変形性関節症）、カテプシンＳ（多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫疾患）、カテプシンＬ（転移）、カテプシンＢ（転移、関節炎）、カテプシンＦ（抗原プロセシング）、カテプシンＶ（Ｔ細胞選択）、ジペプチジルペプチダーゼＩ（顆粒球セリンプロテイナーゼ活性化）等のヒトプロテイナーゼ、またはファルシパイン（マラリア寄生虫、プラズモディウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ））、およびクルジパイン（トリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染症）等の寄生性プロテイナーゼである。
【０００５】
現在、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化症等の免疫型の炎症性疾患の治療のために安全に経口投与される薬剤の大いに満たされていないニーズが存在する。カテプシンＳは、免疫系調整の潜在的標的として製薬産業にとって非常に興味深い。カテプシンＳは、炎症状態下で、特異的に上方調節された、リソソームシステインプロテイナーゼである。それは、膵臓内、専門的抗原提示細胞（ＡＰＣ）内および他のＭＨＣクラスＩＩ陽性細胞内において、高度に発現し、ＩＦＮ−γにより誘導される。細胞内カテプシンＳは、不変鎖を特異的に処理し、タンパク質は、抗原を伴うＭＨＣ−ＩＩの正確な負荷（免疫学的応答を起こす際の重要なステップ）に関与する（Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０（２）．１９７−２０６，１９９９、Ｌｕｉ，Ｗ．ａｎｄ  Ｓｐｅｒｏ，Ｄ．Ｍ．Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１７（６），３５７−３６３，２００４を参照のこと）。ＭＨＣ−ＩＩ／抗原複合体は、その後、Ｔ細胞との相互作用およびＴ細胞の活性化に対して、ＡＰＣの表面上に示される。抗原提示を崩壊することは、関節リウマチ、多発性硬化症および重症筋無力症等の自己免疫性成分を用いて疾患を治療するための有効なアプローチを表わす（Ｐｏｄｏｌｉｎ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ  ５０：Ｓ１５９．２００１を参照のこと）。
【０００６】
抗原提示におけるその細胞内の役割と同様に、カテプシンＳは、タンパク質のタンパク質分解を助け、食作用を促進するために、炎症部位を浸潤するマクロファージから分泌される。しかしながら、慢性炎症状態において、カテプシンＳは、構造的組織タンパク質の分解に関与し、疼痛も調節する。カテプシンＳは、リウマチおよび変形性関節症における関節軟骨の破壊（例えば、Ｈｏｕ，Ｗ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４６（３），６６３−６７４，２００２およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症における血管組織損傷（例えば、Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２６，８５１−６，２００６を参照のこと）、ならびに閉塞性肺疾患における肺組織損傷（例えば、Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｓ．Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３０（２），９８−１０２，２００２およびそこに引用される参考文献を参照のこと）に関与する。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、抗原提示および細胞外マトリクス損傷を通して媒介された両方の疾患に対処する潜在性を有する。
【０００７】
さらに、カテプシンＳは、末梢神経損傷ラットにおいて、神経因性疼痛および脊髄ミクログリア活性化の維持において重要であることを示している（Ｃｌａｒｋ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０４（２５），１０６５５−１０６６０，２００７、Ｂａｒｃｌａｙ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，１３０（３），２２５−２３４，２００７を参照のこと）。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、神経因性疼痛の治療において治療可能性を有する（例えば、第ＷＯ−Ａ−０３０２０２８７号を参照のこと）。
【０００８】
先行技術においては、ヒトに使用するためのシステインプロテイナーゼ阻害剤の開発は、近年、強く活気のある領域である（例えば、Ｄｅａｔｏｎ，Ｄ．Ｎ．ａｎｄ  Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２４５−３７５，２００４、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ａｎｄ  Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，８，１６３９−１６５８，２００２、Ｋｉｍ，Ｗ．ａｎｄ  Ｋａｎｇ，Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２（３），４１９−４３２，２００２、Ｌｅｕｎｇ−Ｔｏｕｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，９７９−１００２，２００２、Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０２，４４５９−４４８８，２００２、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．Ａ．ａｎｄ  Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６，４５９−４６５，２００２、Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｏ．ａｎｄ  Ｚｉｐｆｅｌ，Ｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖ．，９（４），４７１−４８２，２００６を参照のこと）。ＣＡＣ１ファミリーメンバを考慮すると、共有結合であるが、可逆的なペプチドおよびペプチド模倣ニトリル（例えば、Ｂｅｋｋａｌｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７（９），２４６５−２４６９，２００７、第ＷＯ−Ａ−０７１３７７３８号、第ＷＯ−Ａ−０７００３０５６号を参照のこと）、線状および環式ペプチドおよびペプチド模倣ケトン（例えば、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ａｎｄ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．，３（４），３６２−３６９，２０００；第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、第ＷＯ−Ａ−０４００７５０１号、第ＷＯ−Ａ−０６０６４２８６号、第ＷＯ−Ａ−０５０６６１８０号、第ＷＯ−Ａ−００６９８５５号を参照のこと）、ケト複素環（例えば、Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６（１１），２９０９−２９１４，２００６、第ＷＯ−Ａ−０４０００８３８号）、α−ケトアミド（例えば、第ＷＯ−Ａ−０６１０２２４３号を参照のこと）、シアノアミド（第ＷＯ−Ａ−０１０７７０７３号、第ＷＯ−Ａ−０１０６８６４５号を参照のこと）、およびアリールニトリル（例えば、第ＷＯ−Ａ−０７０８０１９１号、第ＷＯ−Ａ−０７０３９４７０号、第ＷＯ−Ａ−０６０１８２８４号、第ＷＯ−Ａ−０５１２１１０６号、第ＷＯ−Ａ−０４０００８４３号を参照のこと）を使用する、ヒトカテプシン、主に、カテプシンＫ（骨粗鬆症）およびカテプシンＳ（自己免疫疾患）の阻害剤の開発に特に焦点が置かれている。非共有結合化合物によるＣＡＣ１プロテアーゼの阻害は、文献において、広範囲に記載されている。アリールアミノエチルアミド（例えば、Ａｌｔｍａｎｎ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５（１２），２３５２−２３５４，２００２、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７（１０），２８９９−２９０３，２００７；米国特許第ＵＳ−２００５０１１３３５６号、同第ＵＳ−２００５０１０７３６８号、同第ＵＳ��２００５０１１８５６８号を参照のこと）、および置換ピラゾールまたはピペリジン（例えば、Ｗｅｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７（２０），５５２５−５５２８，２００７；米国特許第ＵＳ−２００７１１７７８５号、同第ＵＳ−２００３０７３６７２号、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０２００１３号を参照のこと）による、カテプシンＫおよびカテプシンＳの阻害に特に焦点が置かれている。
【０００９】
したがって、広範囲に及ぶ先行技術は、カテプシンＳの強力な生体外阻害剤および疾患の多数の動物モデルにおいて、有効性を示す阻害剤を説明している。しかしながら、現在、１つの化合物のみが、臨床開発中である（関節リウマチおよび乾癬のためのＲＷＪ−４４５３８０）ため、ヒト治療用のカテプシンＳの阻害剤を開発する多くの問題も明らかである。
【００１０】
最近になって、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．（第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号）は、ｃｉｓ−５，５−二環式ケトン（１）に基づいてＣＡＣ１プロテイナーゼの一般阻害のための新規モチーフを記載した。
【００１１】
【化１】
0005670754.tif 000002
【００１２】
このモチーフに基づいて、カテプシンＫの極めて強力かつ選択的な阻害剤が、発見された（国際公開第ＷＯ−Ａ−０８０７１０９号、同第ＷＯ−Ａ−０８０７１０３号、同第ＷＯ−Ａ−０８０７１３０号、同第ＷＯ−Ａ−０８０７１１４号、同第ＷＯ−Ａ−０８０７１２７号、同第ＷＯ−Ａ−０８０７１０７号、同第ＷＯ−Ａ−０８０７１１２号を参照のこと）。本発明者らは、ここに、ヒトカテプシンＳに対して、強力かつ選択的な生体外阻害を呈する、少数の種類の６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンを発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の記述
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体もしくはプロドラッグに関し、
【００１４】
【化２】
0005670754.tif 000003
【００１５】
式中、
Ｒ3およびＲ4のうちの一方はＨであり、他方は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシおよびＣ6-12−アラルキルより選択されるか、
または、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1-6−アルキルおよびハロより選択され、
Ｒ9は、
【００１６】
【化３】
0005670754.tif 000004
【００１７】
より選択され、
式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、Ｎ、Ｃ−ハロおよびＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）より選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、Ｎ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＯＨまたはＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）であるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＣ−ＯＨより選択され、
Ｘ9およびＸ12は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ10およびＸ11は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＲ10より選択され、
Ｘ19は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ18は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
または、Ｘ19がＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、もしくはＣ−ハロである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され得、
Ｘ13およびＸ17は、各々独立して、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ22およびＸ24は、各々独立して、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ23は、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、−Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、−Ｃ＝ＯもしくはＳ（Ｏ）2であり得、
Ｘ25は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ30は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ31は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ30が−Ｃ＝Ｏ、ＯもしくはＳ以外である場合、Ｘ31は、さらに、−Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ32は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ33は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ32が、−Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ33は、さらに、−Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ34は、
ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｒ10は、
【００１８】
【化４】
0005670754.tif 000005
【００１９】
より選択され、
式中、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2もしくはＣ−ハロであるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ5は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ11は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ12は、
ＣＨ2、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）および−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｔ13およびＴ14は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ−ハロより選択され、
Ｔ15は、
Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ16は、
ＣＨ2および−Ｃ＝Ｏより選択され、
または、Ｒ10は、
Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ＮＯ2、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ11は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）およびＳ（Ｏ）2（アリール）より選択され、
Ｒ12は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される。
Ｒ13は、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ14Ｒ15より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）およびＳ（Ｏ）2（アリール）より選択され、
Ｒ15は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトカテプシンＳの驚くほど高い効力を呈する。加えて、好ましい式（Ｉ）の化合物は、他のヒトカテプシンに対して驚くほど低い生体外効力を呈する。
【００２１】
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物に関する。
【００２２】
本発明の第３の態様は、上に定義する医薬組成物または獣医学的組成物を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、本発明の化合物を、薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体と混合するステップを含む。
【００２３】
本発明の第４の態様は、薬剤における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明の第５の態様は、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛等より選択される疾患を治療するための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明の第６の態様は、細胞内でカテプシンＳを阻害する方法に関し、前記方法は、前記細胞を、式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む。
【００２６】
本発明の第７の態様は、被験体において、カテプシンＳを阻害する方法に関し、前記方法は、被験体に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００２７】
本発明の第８の態様は、被験体において、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される疾患を治療する方法に関し、前記方法は、被験体に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
【００２８】
本発明の第９の態様は、１つ以上のシステインプロテイナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、本発明による化合物の使用に関する。
本発明の第１０の態様は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の第１１の態様は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
【００２９】
本発明の第１１の態様は、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書において適用する「アルキル」という用語は、任意に置換され得る、安定した直鎖および分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含む。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびこれらの任意の単純異性体が挙げられる。好適な置換基としては、例えば、１つ以上のＣ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、および／またはＣＦ3基が挙げられる。さらに、アルキル基が２つ以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアルキン基（−Ｃ≡Ｃ−）が存在し得る。さらに、アルキル基は、例えば、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、カルボキサミドを生じさせるために、任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、１個または２個の水素原子で適切に置換される。例えば、基ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−は、中心に位置するヘテロ原子を含有するＣ4アルキルとして、「アルキル」内に定義されるが、基ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−は、未置換Ｃ4アルキルとして「アルキル」内に定義される。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-6アルキル基であり、より好ましくはＣ1-4基である。
【００３１】
本明細書において適用する「シクロアルキル」という用語は、置換（モノ−もしくはポリ−）または未置換であり得る、環状アルキル基（すなわち、炭素環）を指す。好適な置換基としては、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基が挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ3-6シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ3-4−シクロアルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。加えて、炭素環自体は、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン等のヘテロシクロアルキル基を生じさせるために、任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、基「Ｏ−アルキル」または「Ｏ−シクロアルキル」を指し、アルキルおよびシクロアルキルは、定義するとおりである。
【００３３】
本明細書において適用する「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを包含する。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子によって置換される、上に定義するとおりのアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書において使用する際、「アリール」という用語は、非飽和の安定した５員または６員の単環式環を指す。アリール基は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。加えて、アリール基は、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基によって、任意に置換され得る。さらに好ましくは、アリール基は、１つ以上のＭｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＮＯ2、ＣｌまたはＦ基によって、任意に置換され得る。
【００３５】
本明細書において適用する「アラルキル」という用語は、アリール基と組み合わせた、上に定義するアルキル基を含む。アリール基は、芳香環、例えば、非飽和の安定した５もしくは６員の単環または安定した９もしくは１０員の二環式環であり得る。アリール基は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。加えて、アリール基は、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基によって、任意に置換され得る。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ1-8−アルキル−Ｃ5-10−アリール基であり、さらにより好ましくはＣ1-8−アルキル−フェニル基である。より一層好ましくは、アルキル−アリール基は、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈより選択される。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物のすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。「化合物」という用語は、別途文脈が要しない限り、すべてのかかる塩、水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含むことが意図される。
【００３７】
特に、当業者は、式（Ｉ）の化合物の二環核のケトン基が、水和物（以下に図示）等の代替形態で存在し得、かつ本発明がすべてのかかる代替形態に及ぶことを理解するであろう。
【００３８】
【化５】
0005670754.tif 000006
【００３９】
ペプチドおよび化学技術分野で一般に使用される略称および記号は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９−，１９８４で説明されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって示される一般ガイドラインに従い、本発明の化合物を説明するために本明細書において使用される。式（Ｉ）の化合物および中間体、ならびにそれらの調製に使用する出発物質は、特性基の主要基としての引用のための優先順位が下がるＩＵＰＡＣ命名規約に従って命名される。
【００４０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、
Ｒ3およびＲ4のうちの一方はＨであり、他方は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−ハロアルキル、Ｃ1-6−アルコキシおよびＣ6-12−アラルキルより選択され、
または、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、Ｃ1-6−アルキルおよびハロより選択され、
Ｒ9は、
【００４１】
【化６】
0005670754.tif 000007
【００４２】
より選択され、
式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、Ｎ、Ｃ−ハロおよびＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）より選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、Ｎ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＯＨまたはＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）であるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＣ−ＯＨより選択され、
Ｘ9およびＸ12は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ10およびＸ11は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＲ10より選択され、
Ｘ19は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ18は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
または、Ｘ19がＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、もしくはＣ−ハロである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され得、
Ｘ13およびＸ17は、各々独立して、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ22およびＸ24は、各々独立して、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ23は、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）2およびＮＨより選択され、
または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、−Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、−Ｃ＝Ｏであり得、
Ｘ25は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｒ10は、
【００４３】
【化７】
0005670754.tif 000008
【００４４】
より選択され、
式中、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2もしくはＣ−ハロであるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ5は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ11は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ12は、
ＣＨ2、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）および−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｔ13およびＴ14は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ−ハロより選択され、
Ｔ15は、
Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ16は、
ＣＨ2および−Ｃ＝Ｏより選択され、
または、Ｒ10は、
Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ＮＯ2、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され、
Ｒ12は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される。
【００４５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、
Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、およびベンジルより選択され、
またはＲ3およびＲ4の両方は、メチルまたはフルオロまたはクロロより選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、ＮまたはＣ−ＣｌまたはＣ−ＯＭｅより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、ＮまたはＣ−ＣｌまたはＣ−ＯＨまたはＣ−ＯＭｅより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＮおよびＯＨより選択され、
Ｘ9およびＸ12は、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｘ10およびＸ11は、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＮおよびＲ10より選択され、
Ｘ19は、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｘ18は、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
または、Ｘ19がＣＨ、ＣＭｅもしくはＣ−Ｆである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2より選択され得、
Ｘ13およびＸ17は、独立して、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｘ22およびＸ24は、独立して、
ＣＨ2、ＣＨＭｅ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ23は、
ＣＨ2、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、−Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、−Ｃ＝ＯもしくはＳ（Ｏ）2であり得、
Ｘ25は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒおよびＮより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒおよびＮより選択され、
Ｘ30は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ31は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ30が−Ｃ＝Ｏ、ＯもしくはＳ以外である場合、Ｘ31は、さらに、−Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ32は、
ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｘ33は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ32が、−Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ33は、さらに、−Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ34は、
ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｔ5は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｔ11は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ12は、
ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよび−Ｃ＝Ｏより選択され、
Ｔ13およびＴ14は、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌより選択され、
Ｔ15は、
Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ16は、
ＣＨ2および−Ｃ＝Ｏより選択され、
または、Ｒ10は、
Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ11は、Ｈ、Ｍｅ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2より選択され、
Ｒ12は、ＨおよびＭｅより選択され、
Ｒ13は、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ14Ｒ15より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ14は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択され、
Ｒ15は、ＨおよびＭｅより選択される。
【００４６】
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉａのものであり、
【００４７】
【化８】
0005670754.tif 000009
【００４８】
式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9は、上に定義するとおりである。
【００４９】
さらにより好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉｂのものであり、  
【００５０】
【化９】
0005670754.tif 000010
【００５１】
式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9は、上に定義するとおりである。
【００５２】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ3は、Ｈより選択され、Ｒ4は、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルおよびベンジルより選択される。
【００５３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3およびＲ4の両方は、メチルまたはフルオロまたはクロロより選択される。
【００５４】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ3およびＲ4の両方は、中心アミノ酸部分が（Ｓ）−２−アミノ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ７５４１７８−２５−１）に由来するような、メチルとして選択される。
【００５５】
なおさらにより好ましい実施形態において、Ｒ3は、Ｈであり、Ｒ4は、式Ｉｃに示されるように、中心アミノ酸部分がトランス配置（Ｓ）−２−アミノ−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）酢酸に由来されるような、メチルであり、
【００５６】
【化１０】
0005670754.tif 000011
【００５７】
式中、Ｒ9は、上に定義されるとおりである。
【００５８】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、
【００５９】
【化１１】
0005670754.tif 000012
【００６０】
より選択され、
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ34、Ｒ10およびＲ13は、上に定義するとおりである。
【００６１】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、
【００６２】
【化１２】
0005670754.tif 000013
【００６３】
より選択され、
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｒ10およびＲ13は、上に定義するとおりである。
【００６４】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、
【００６５】
【化１３】
0005670754.tif 000014
【００６６】
より選択され、
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ7、Ｘ10、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｒ10およびＲ14は、上に定義するとおりである。
【００６７】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ10は、
【００６８】
【化１４】
0005670754.tif 000015
【００６９】
より選択され、
式中、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、上に定義するとおりである。
【００７０】
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ10は、
【００７１】
【化１５】
0005670754.tif 000016
【００７２】
式中、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの１つ、２つまたは３つは、Ｎであり、残りは、ＣＨである。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、Ｒ10は、
【００７４】
【化１６】
0005670754.tif 000017
【００７５】
より選択され、
式中、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの１つは、Ｎであり、残りは、ＣＨである。
【００７６】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、
【００７７】
【化１７】
0005670754.tif 000018
【００７８】
より選択され、
式中、アリール、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ23、Ｘ25は、上に定義するとおりであり、
Ｘ2およびＸ3は、各々独立して、
ＣＨ、ＣＭｅおよびＣ−Ｆより選択され、
Ｘ30は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＯより選択され、
Ｘ31は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ30がＮＨまたはＮＭｅである場合、Ｘ31は、さらに、−Ｃ＝Ｏであり得、
Ｒ14は、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択される。
なおさらにより好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択され、
【００７９】
【化１８】
0005670754.tif 000019
【００８０】
式中、Ｘ18は、上に定義されるとおりである。
【００８１】
１つの極めて好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択される。
【００８２】
【化１９】
0005670754.tif 000020
【００８３】
１つの極めて好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下より選択される。
【００８４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド
【００８５】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
【００８６】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【００８７】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
【００８８】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド
【００８９】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
【００９０】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【００９１】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド。
【００９２】
１つの特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下に説明する実施例１〜２２より選択される。
【００９３】
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、以下に説明する実施例２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２より選択される。
【００９４】
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、１つ以上の薬剤として許容可能な希釈剤、賦形剤または担体と混合した、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。治療または予防される疾患もしくは状態に適切であるか、または望ましいと考えられ得る場合、他の活性物質が存在し得る。
【００９５】
たとえ、本発明の化合物（それらの薬剤として許容可能な塩、エステルおよび薬剤として許容可能な溶媒和物を含む）を単独で投与することができても、それらは一般的に、特にヒト治療のための医薬担体、賦形剤もしくは希釈剤との混合物で投与される。当該医薬組成物は、ヒトおよび獣医学的薬剤でのヒトまたは動物での使用のためであり得る。
【００９６】
本明細書において説明する種々の異なる形態の医薬組成物のためのかかる好適な賦形剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  ＰＪ  Ｗｅｌｌｅｒ」に見ることができる。担体、または複数存在している場合には、その担体のそれぞれは、製剤の他の成分と適合性があり、かつ受容者に対して有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
【００９７】
治療用途のために許容可能な担体または希釈剤は、医薬技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．  １９８５｝に記載される。
【００９８】
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロールおよび水が挙げられる。
【００９９】
医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路、および標準的な薬務に関して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤もしくは希釈剤として、またはこれらに加えて、任意の好適な（１つもしくは複数の）結合剤、滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含み得る。
【０１００】
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース等の天然糖、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリチレングリコールが挙げられる。
【０１０１】
好適な滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。
保存剤、安定化剤、染料および着香剤さえも、医薬組成物に提供され得る。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた、使用され得る。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によると、上に説明する医薬組成物または獣医学的組成物の調製のプロセスが提供され、該プロセスは、例えば、混合によって、（１つもしくは複数の）活性化合物を担体と会合させるステップを含む。
【０１０３】
一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体、もしくは微粉化固形担体、またはその両方と均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、薬剤として、または獣医学的に許容可能な担体もしくはビヒクルと組み合わせるか、または会合させるステップを含む、医薬組成物を調製するための方法にまで及ぶ。
【０１０４】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩もしくはエステル、特に、薬剤として、および獣医学的に許容可能な塩もしくはエステルとして存在し得る。
【０１０５】
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩としては、その好適な酸付加塩または塩基性塩が挙げられる。好適な医薬塩の総説は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６，１−１９（１９７７）に見ることができる。塩は、例えば、鉱酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩およびスルホン酸等の強い無機酸を用いて、酢酸等の未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等の強い有機カルボン酸を用いて、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、もしくはテトラフタル酸といった、飽和もしくは非飽和ジカルボン酸を用いて、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、およびクエン酸といった、ヒドロキシカルボン酸を用いて、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸といった、アミノ酸を用いて、安息香酸を用いて、あるいは、メタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸等の、未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸等の有機スルホン酸を用いて、形成される。薬剤として、または獣医学的に許容可能ではない塩は、依然として中間体として有益であり得る。
【０１０６】
好ましい塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボラート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン化物、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩、ならびに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、およびスルホン酸が挙げられる。
【０１０７】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸またはアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸としては、酢酸等の未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸等のカルボン酸；飽和もしくは非飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、もしくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸；安息香酸；あるいは、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸等の、未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはアリール−スルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。好適な水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物が挙げられる。アルコールとしては、未置換または置換され得る（例えば、ハロゲンによって）、１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが挙げられる。
【０１０８】
鏡像異性体／互変異性体
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体を含む。当業者は、光学特性（１つ以上のキラル炭素原子）または互変異性特徴を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体および／または互変異性体は、当該技術分野で既知の方法によって単離／調製され得る。
【０１０９】
鏡像異性体は、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ，  Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  ＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって説明される。かかる慣例は、当該技術分野で公知である（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ葬，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５を参照のこと）。
【０１１０】
キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性に富む混合物として使用され得るか、またはラセミ混合物は、公知の技術を使用して分離され得、個々の鏡像異性体は、単独で使用され得る。
【０１１１】
立体異性体および幾何異性体
本発明の化合物のうちのいくつかは、立体異性体および／または幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは、１つ以上の不斉中心および／または幾何中心を有し得るため、２つ以上の立体異性形態および／または幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含し、提供された前記形態は、適切な機能的活性（必ずしも同程度ではないが）を保持する。
【０１１２】
本発明はまた、当該薬剤のすべての好適な同位体変形、またはその薬剤として許容可能な塩も含む。本発明の薬剤の同位体変形、またはその薬剤として許容可能な塩は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号だが、通常自然に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。当該薬剤およびその薬剤として許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。当該薬剤およびその薬剤として許容可能な塩のある種の同位体変形、例えば、3Ｈもしくは14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ、および検出能のために特に好まれる。さらに、重水素、すなわち、2Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、生体内半減期の増加、または必要用量の低減を提供し得るため、一部の状況において好ましい場合がある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられた、一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の薬剤、および本発明のその薬剤として許容可能な塩の同位体変形は、一般的に、好適な試薬の適切な同位体変形を使用した従来の手順によって調製することができる。
【０１１３】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、生体内において、一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する共有結合化合物をさらに含む。かかるプロドラッグは、一般的に、１つ以上の適切な基が、その修飾が、ヒトまたは哺乳類被験体への投与により逆戻りし得るように修飾された、本発明の化合物である。逆戻りは、通常、かかる被験体に自然に存在する酵素によって行われるが、生体内における逆戻りを行うために、かかるプロドラッグとともに第２の薬剤を投与することが可能である。かかる修飾の例としては、エステル（例えば、上に説明するもののいずれか）が挙げられ、該逆戻りは、エステラーゼ等によって行われ得る、他のかかる系は、当業者に公知であろう。
【０１１４】
プロドラッグは、例えば、６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン足場に存在する、環外ケトン官能基のケタールまたはヘミケタール誘導体を構成し得る。
【０１１５】
溶媒和物
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲に使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１１６】
多形体
本発明は、それらの種々の結晶形態、多形形態、および無水もしくは含水形態の本発明の化合物にさらに関する。化学化合物が、精製および／または単離方法、かかる化合物の合成調製において使用する溶媒形態を若干変更することによって、かかる形態のいずれかで単離され得ることは、製薬産業内では十分に確立されている。
【０１１７】
アッセイ
本発明の別の態様は、システインプロテイナーゼの活性に影響を及ぼすさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、上に定義する本発明化合物の使用に関する。
【０１１８】
好ましくは、該アッセイは、１つ以上のＣＡＣ１システインプロテイナーゼを阻害することが可能な候補化合物を特定することが可能である。
【０１１９】
より好ましくは、該アッセイは、競合結合アッセイである。
【０１２０】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１２１】
本明細書において使用する際、「従来のＳＡＲ修飾」という用語は、化学的誘導体化によって所与の化合物を変えるための当該技術分野において既知である標準的方法を指す。
【０１２２】
したがって、一態様において、特定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えば、鋳型）として機能し得る。かかる試験に採用される化合物は、溶液中に遊離しているか、固体支持体に付加されているか、細胞表面に担持されるか、または細胞内に位置し得る。化合物と試験される薬剤との間の活性の消滅、または結合複合体の形成が測定され得る。
【０１２３】
本発明のアッセイは、スクリーニングであり得、それによって、多くの薬剤が試験される。一態様において、本発明のアッセイ方法は、高スループットスクリーニングである。
【０１２４】
本発明はまた、競合薬物スクリーニングアッセイの使用も企図し、ここで、化合物に結合することが可能な中和抗体は、特異的に、化合物に結合するために試験化合物と競合する。
【０１２５】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する好適な結合親和性を有する薬剤の高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、これは、国際公開第ＷＯ８４／０３５６４号に詳細に説明される方法に基づく。
【０１２６】
本発明のアッセイ方法が、試験化合物の小規模および大規模なスクリーニング、ならびに定量アッセイに好適であろうことが予想される。
【０１２７】
好ましくは、競合結合アッセイは、本発明の化合物を、前記酵素の既知の基質の存在下で、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、前記システインプロテイナーゼと前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップと、を含む。
【０１２８】
本発明のさらなる態様は、システインプロテイナーゼへのリガンドの結合を検出する方法を提供し、前記方法は、以下のステップを含む。
（ｉ） 前記酵素の既知の基質の存在下で、リガンドを、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、
（ｉｉ）       前記酵素と前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップであって、
前記リガンドは、本発明の化合物である、ステップ。
【０１２９】
本発明の一態様は、以下のステップを含むプロセスに関する。
（ａ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ） ある量の前記１つ以上のリガンドを調製するステップ。
【０１３０】
本発明の別の態様は、以下のステップを含むプロセスを提供する。
（ａ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ） 前記１つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１３１】
本発明の別の態様は、以下のステップを含むプロセスを提供する。
（ａ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な前記１つ以上のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｅ） 任意に、前記１つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
【０１３２】
本発明はまた、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドにも関する。
【０１３３】
本発明のさらに別の態様は、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１３４】
本発明の別の態様は、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼痛より選択される１つ以上の障害の治療における使用のための、医薬組成物の調製における、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドの使用に関する。
【０１３５】
上記の方法は、１つ以上のシステインプロテイナーゼの阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングするために使用され得る。
【０１３６】
一般式（Ｉ）の化合物は、実験室ツールおよび治療薬の両方として有用である。実験室において、本発明のある化合物は、既知もしくは新たに発見されたシステインプロテイナーゼが、疾患状態の確立もしくは進行中の重要な、または少なくとも有意な生化学的機能に寄与するかどうかを確立する、一般に「標的検証」と称されるプロセスにおいて、有用である。
【０１３７】
本発明のさらなる態様によると、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法が提供され、
【０１３８】
（ａ） 単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、上に記載する化合物の生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意に、以下のステップのうちの１つ以上
（ｂ） 該化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）への結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
（ｃ） 該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
（ｄ） 該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、を含む。
【０１３９】
したがって、本発明は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法を提供する。さまざまなアプローチおよび複合性のレベルが、特定の標的の有効な阻害および「検証」に適切である。第１の例において、該方法は、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、一般式（Ｉ）の化合物の生体外結合を評価し、「効力」の尺度を提供するステップを含む。標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）への、一般式（Ｉ）の化合物の結合の追加の評価は、「選択性」の尺度を提供する。第２の複合性のレベルは、一般式（Ｉ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視することによって評価され得る。例えば、「破骨細胞再吸収アッセイ」は、カテプシンＫの活性、およびプロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を監視するための、細胞に基づく２次的な生体外試験系として利用されている（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号を参照のこと）。「ＭＨＣ−ＩＩプロセシング-Ｔ細胞活性化アッセイ」は、カテプシンＳの活性、およびプロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を監視するための、細胞に基づく２次的生体外試験系として利用されている（Ｓｈｉ，Ｇ−Ｐ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１９７−２０６，１９９９）。ウイルスもしくは細菌感染を調査する際、かかるマーカは、単に、ウイルス（例えば、ｍＲＮＡコピーの計数）または細菌負荷の機能的評価であり、プロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を評価し得る。第３の複合性のレベルは、一般式（Ｉ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視することによって評価され得る。例えば、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）感染、Ｐ．ビンケイ（Ｐ．  ｖｉｎｃｋｅｉ）感染、マラリア（ファルシパインの阻害）、およびＴ．クルーズ（Ｔ．  ｃｒｕｚｉ）感染（クルジパイン）のマウスモデルは、病原菌の増殖において重要な役割を果たすシステインプロテイナーゼの阻害が、疾患の症状を阻止するのに有効であることを示し、前記標的を「検証」する。
【０１４０】
したがって、本発明は、治療標的としての、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に及ぶ。
【０１４１】
生物学的活性
本発明の化合物は、６−（Ｓ）−クロロ置換基ならびに４置換シクロヘキシルグリシル部分が、不可欠な部分を形成する点において、先行技術（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，６０９−６２５，２００５、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４、国際公開第ＷＯ−Ａ−０５０６６１８０号）とは構造的に異なる。この特長の組み合わせは、ヒトカテプシンＳの驚くほど高い二重の効力および他の哺乳類カテプシンに対して高い生体外選択性を有する化合物を提供し、これらはともに、有効な治療の開発に必要とされる重要な特性である。これらの固有部分のいずれかが、式Ｉの化合物から除去される場合、効力の驚くほど大きい損失および／または選択性の著しい損失が、観察される。実際、これまで調製された本発明の化合物のすべてが、Ｋｉ＜２５ｎＭのヒトカテプシンＳに対する強力かつ選択的な生体外阻害を呈する。対照的に、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号に詳述される８２の先行技術化合物の多くは、本発明の化合物よりもヒトカテプシンＳに対して著しく弱く、実施例の多くにおいて、１００分の１を下回る弱さである。
【０１４２】
最新の先行技術化合物（３８）（国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、１５１頁を参照のこと）は、６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加、およびトランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシルによる（Ｓ）−シクロヘキシルアラニル部分への置換により、ヒトカテプシンＳに対する１１１倍の生体外効力の改善（実施例１）を呈する。これらの２つの固有の変化間の驚くほどの相乗関係は、先行技術化合物（３８）を、新規化合物（１〜６）および実施例１と比較する際、明らかに認められる。先行技術化合物（３８）は、（Ｓ）−（シクロヘキシル）グリシル（化合物１）による（Ｓ）−シクロヘキシルアラニル部分への置換により、ヒトカテプシンＳに対して２．５倍の生体外効力の改善を呈するが、ヒトカテプシンＫに対してほとんど選択性がない阻害剤を提供する。化合物１への６−（Ｓ）−フルオロ置換基のさらなる添加は、ヒトカテプシンＳ（化合物２）に対して３．８倍の生体外効力の改善をもたらすが、同様に、ヒトカテプシンＫに対してほとんど選択性がない阻害剤を提供する。代替として、化合物１への６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加は、ヒトカテプシンＳ（化合物３）に対して２７倍の生体外効力の改善をもたらすが、同様に、カテプシンＫに対して、わずか４倍の選択性を有する阻害剤を提供する。しかしながら、トランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル（化合物４）による化合物１の（Ｓ）−シクロヘキシルグリシル部分への置換が、ヒトカテプシンＳに対してわずか３倍の生体外効力の改善のみをもたらす一方、他の哺乳類カテプシン、特に、カテプシンＫに対する選択性は、６５倍超まで激増する。対照的に、化合物１への６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加およびトランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル（実施例１）による（Ｓ）−シクロヘキシルグリシル部分への置換は、４５倍の効力の改善をもたらすだけでなく、他の哺乳類カテプシンに対して高い選択性を有する阻害剤をもたらす。式Ｉの化合物に対するこれらの修正の両方の重要性は、実施例１を化合物５および６と比較する際、明らかに認められる。実施例１の６−（Ｓ）−クロロ置換基の代わりに６−（Ｓ）−フルオロ置換基を含有する化合物５は、カテプシンＳに対して効力が５．６倍弱いが、トランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル部分の存在により、高い選択性を保つ。実施例１の６−（Ｓ）−クロロ置換基の代わりに６−（Ｒ）−クロロ置換基を含有する化合物６は、カテプシンＳに対して効力が１５倍弱いが、同様に、トランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル部分の存在により、高い選択性を保つ。
【０１４３】
さらなる比較のために、新規化合物（７〜１２）ならびに実施例２および３を検討する。化合物７への６−（Ｓ）−フルオロ置換基の添加は、ヒトカテプシンＳ（化合物８）に対して３．４倍の生体外効力の改善、カテプシンＫに対してわずか６．８倍の選択性を有する阻害剤を提供する。代替として、化合物７への６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加は、ヒトカテプシンＳ（化合物９）に対して４７倍の生体外効力の改善、カテプシンＫに対してわずか７．５倍の選択性を有する阻害剤を提供する。しかしながら、トランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル（化合物１０）による化合物７の（Ｓ）−シクロヘキシルグリシル部分への置換が、ヒトカテプシンＳに対してわずか２．２倍の生体外効力の改善のみをもたらす一方、他の哺乳類カテプシン、特に、カテプシンＫに対する選択性は、１２５倍超まで激増する。対照的に、化合物７への６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加およびトランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル（実施例２）または（Ｓ）−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）グリシル（実施例３）による（Ｓ）−シクロヘキシルグリシル部分への置換は、カテプシンＳに対して著しい効力の改善（それぞれ、７７倍および１５倍）をもたらすだけでなく、他の哺乳類カテプシンに対して高い選択性を有する阻害剤をもたらす。同様に、式Ｉの化合物に対するこれらの修正の両方の重要性は、実施例２を化合物１１および１２と比較する際、明らかに認められる。実施例２の６−（Ｓ）−クロロ置換基の代わりに６−（Ｓ）−フルオロ置換基を含有する化合物１１は、カテプシンＳに対して効力が１１倍弱いが、トランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル部分の存在により、高い選択性を保つ。実施例２の６−（Ｓ）−クロロ置換基の代わりに６−（Ｒ）−クロロ置換基を含有する化合物１２は、カテプシンＳに対して効力が２５倍弱いが、同様に、トランス−（Ｓ）−（４（Ｓ）−メチルシクロヘキシル）グリシル部分の存在により、高い選択性を保つ。
【０１４４】
好ましくは、Ｋｉ＜１０ｎＭ、より好ましくは＜５ｎＭ、さらにより好ましくは＜２ｎＭ、およびより好ましくはさらに＜１ｎＭのヒトカテプシンＳに対する生体外阻害を呈する。本発明の化合物は、１μＭの化合物で、カテプシンＫ、Ｌ、ＢおよびＶに対する阻害活性をほとんどまたはまったく示さない他の哺乳類カテプシンに対して高い選択性を呈する。
【０１４５】
治療的使用
一般式（Ｉ）の化合物は、システインプロテイナーゼの関与が示唆される疾患の生体内治療または予防に有用である。
【０１４６】
好ましくは、一般式Ｉの化合物は、カテプシンＳに対して選択的である。本明細書において使用する際、「カテプシンＳに対して選択的」という用語は、阻害剤が、１つ以上の他の哺乳類ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼ、例えば、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＦ、カテプシンＢおよびカテプシンＶを上回って、カテプシンＳに対して選択的であることを意味する。好ましくは、阻害剤は、２倍超、より好ましくは５倍超、より好ましくは１０倍超、さらにより好ましくは２５倍超、より好ましくはさらに５０倍または１００倍超、他の哺乳類ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼを上回る、カテプシンＳに対する選択性の割合を呈する。
【０１４７】
本発明のさらなる態様によると、特に、疾患病理がシステインプロテイナーゼを阻害することによって変化され得る疾患を予防または治療するための、薬剤において使用するための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４８】
本発明のさらなる態様によると、特に、疾患病理がシステインプロテイナーゼを阻害することによって変化され得る疾患を予防または治療するための薬物の調製における、一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４９】
あるシステインプロテイナーゼは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセス、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内の高レベルのこれらの酵素は、疾患につながる病的状態をもたらす可能性がある。したがって、システインプロテイナーゼは、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍ℃ｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ）、およびクリチディア・ファシキュラータ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ  ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染、ならびに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性疼痛、自己免疫、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー症、筋萎縮症等を含むが、これらに限定されない、種々の疾患状態に関与している（第ＷＯ−Ａ−９４０４１７２号および第ＥＰ−Ａ−０６０３８７３号、ならびにそこに引用される参考文献を参照のこと）。さらに、スタフィロパインと呼ばれるＳ．アウレウス（Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ）から分泌される細菌性システインプロテイナーゼは、細菌毒性因子として関与している（Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６２（６），２６６４−２６６７，１９９８）。
【０１５０】
本発明は、上に言及または示唆した疾患状態のそれぞれの予防および／または治療に有用である。本発明はまた、病理学的レベルのシステインプロテイナーゼ、特に、パパインスーパーファミリーのシステインプロテイナーゼによって引き起こされる疾患の治療または予防の方法に有用であり、該方法は、それを必要とする動物、具体的には哺乳類、最も具体的にはヒトに、本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明は、特に、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、リーシュマニア・メキシカナ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍｅｘｉｃａｎａ）、クロストリジウム・ヒストリチカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウル（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、口蹄病ウイルス、およびクリチディア・ファシキュラータ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ  ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染、ならびに変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性疼痛、自己免疫、住血吸虫病、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー症、筋萎縮症を含む、システインプロテイナーゼが関与する疾患を治療するための方法を提供する。
【０１５１】
カテプシンＳの阻害剤、特にカテプシンＳ特異的化合物は、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、移植拒絶、糖尿病、シェーグレン症候群、グレーブス病、全身性紅斑性狼瘡、変形性関節症、乾癬、特発性血小板減少性紫斑病、アレルギー性鼻炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性閉塞性肺疾患および慢性疼の治療に有用である。本発明の化合物は、上記の疾患の治療に特に有用である。
【０１５２】
本発明の各態様に関する好ましい特長は、必要に応じて変更を加えたそれぞれの他の態様に関するものと同様である。
【０１５３】
投与
本発明の医薬組成物は、直腸投与、鼻腔投与、気管支内投与、局所投与（口腔及び舌下を含む）、腟投与もしくは非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および皮内を含む）、腹腔内投与、またはくも膜下腔内投与に適合され得る。好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、好都合に、単位用量形態、すなわち、単位用量、または複数の単位用量もしくは単位用量のサブユニットを含む別個の部分の形態で提示され得る。一例として、製剤は、錠剤および徐放性カプセルの形態であり得、製薬技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。
【０１５４】
本発明における経口投与用の製剤は、別個の単位、例えば、各々既定の量の活性薬剤を含有する、カプセル、ゲルール、ドロップ、カシェ、丸薬、もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性液体または非水性液体中の活性薬剤の溶液、エマルション、もしくは懸濁液として、または、水中油液体エマルション、もしくは油中水液体エマルションとして、あるいはボーラス等として、提示され得る。好ましくは、これらの組成物は、用量あたり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５５】
経口投与用の組成物（例えば、錠剤およびカプセル）に関し、「許容可能な担体」という用語には、一般的な賦形剤等のビヒクル、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、およびデンプン；充填剤および担体、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、ショ糖、微細結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸；ならびに、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、および他の金属ステアリン酸塩、グリセロールステアラートステアリン酸、液体シリコーン、タルクワックス、油、およびコロイド状シリカが含まれる。ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、サクランボフレーバー等の着香料もまた使用することができる。用量形態を容易に識別可能にするために、着色料を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当該技術分野で公知の方法によってコーティングされ得る。
錠剤は、任意に、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性もしくは分散剤と混合した、粉末または顆粒等の易流動形態の活性薬剤を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、活性薬剤の持続または制御放出を提供するように、コーティングまたは刻み目を入れる、および製剤化され得る。
【０１５６】
経口投与に好適な他の製剤としては、着香基材、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガント中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の不活性基材中に活性薬剤を含むパスティル；ならびに、好適な液体担体中に活性薬剤を含むうがい薬が挙げられる。
【０１５７】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内、または筋肉内に注入され得る、無菌の溶液または滅菌可能な溶液から調製される溶液またはエマルションを含む。注入可能な形態は、典型的に、用量あたり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５８】
本発明の医薬組成物はまた、坐剤、ペッサリー、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、または散布剤の形態であり得る。
【０１５９】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるものである。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションから成るクリーム内に組み込むことができる。活性成分はまた、必要とされ得る場合には、かかる安定化剤および保存剤とともに、白ろうもしくは白色軟パラフィン基材から成る軟膏中に、１〜１０重量％の濃度で組み込むことができる。
【０１６０】
投与量
当業者は、必要以上の実験を行うことなく、被験体に投与するための本組成物のうちの１つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的に、医師は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定し、これは、採用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、併用薬物、特定の状態の重篤性、ならびに治療を受ける個人を含む、種々の要因に依存する。本明細書に開示される投与量は、平均的な症例の例示的なものである。当然のことながら、より高いまたは低い用量範囲が有益である個々の事例が存在する可能性があり、そのようなものも本発明の範囲内である。
【０１６１】
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物の有効量が、特定の状態または疾患に関与するプロテイナーゼを阻害するために投与され得る。当然のことながら、この投与量は、化合物の投与の種類によってさらに修正される。例えば、救急治療のための「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水もしくは通常の生理食塩水中に５％ブドウ糖中の化合物、または好適な賦形剤を用いた同様の製剤の静脈内注射が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典型的に、非経口用量は、システインプロテイナーゼを阻害するのに有効な濃度に血漿中の薬物濃度を維持する様態で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日総用量を達成するためのレベルで、１日１〜４回投与され得る。治療的に有効である本発明の化合物の正確な量、およびかかる化合物が最良に投与される経路は、該薬剤の血中濃度を、治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することによって、容易に当業者によって決定される。本発明の化合物のプロドラッグは、任意の好適な方法によって調製され得る。プロドラッグ部分がケトン官能基、具体的には、ケタールおよび／またはヘミケタールであるそれらの化合物に関して、変換は、従来の方法に従って達成され得る。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、薬物濃度が、骨再吸収を阻害するか、または本明細書に開示される任意の他の治療指標を達成するのに十分であるような様態で、患者に経口投与され得る。典型的に、該化合物を含む医薬組成物は、患者の状態に相応する様態で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１６３】
本発明の化合物を本発明に従って投与する際、許容されない毒性効果は見込まれない。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有し得、所与の薬理効果を有することが求められる化合物の濃度を測定するためのいくつかの生物学的アッセイのうちの１つにおいて試験され得る。
【０１６４】
組み合わせ
特に好ましい実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の他の活性薬剤、例えば、市販される既存の薬物と組み合わせて投与される。このような場合、本発明の化合物は、１つ以上の他の活性薬剤と、連続的に、同時に、または逐次的に投与され得る。
【０１６５】
一般的に、薬物は、併用される場合、より効果的である。特に、併用療法は、主な毒性、作用機構、および耐性機構（複数を含む）の重複を回避するために望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、かかる用量間の最短の時間間隔で、それらの最大耐性用量にて投与することもまた望ましい。化学療法薬を組み合わせる主な利点は、生化学的相互作用による付加的なもしくは可能性がある相乗効果を促進し得ること、ならびに耐性の出現も減少し得ることである。
【０１６６】
有益な組み合わせは、特定の障害の治療に価値があることが既知である、または推測される薬剤を用いた試験化合物の阻害活性を研究することによって示唆され得る。この手順は、該薬剤の投与の順番、すなわち、送達前、送達と同時、または送達後を決定するためにも使用することができる。かかるスケジューリングは、本明細書に特定するすべての活性薬剤の特長であり得る。
【０１６７】
合成
５，５−二環式コアの合成
本発明の一態様は、上に定義する式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関し、前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物の酸化を含む。
【０１６８】
【化２０】
0005670754.tif 000021
【０１６９】
任意の好適な酸化剤を使用して、（ＩＩ）の２級アルコール基を対応するケトン（Ｉ）に変換することができる。好適な酸化剤は、当業者によく知られている。一例として、酸化は、デスマーチンペルヨージナン反応［Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５、Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７］を介して、またはＳｗｅｒｎ酸化［Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０］を介して行なわれ得る。代替として、酸化は、ＳＯ3／ピリジン／Ｅｔ3Ｎ／ＤＭＳＯ［Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，５５０５、米国特許第ＵＳ３，４４４，２１６号、Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，］、Ｐ2Ｏ5／ＤＭＳＯ、またはＰ2Ｏ5／Ａｃ2Ｏ［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，８，７７７］を使用して行うことができる。他の代替の酸化試薬としては、活性化ジメチルスルホキシド［Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．，Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１６５］、クロロクロム酸ピリジニウム［Ｐｉａｎｅａｔｅｌｌｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，１９８２，２４５］、およびＪｏｎｅｓ’試薬［Ｖｏｇｅｌ，Ａ，Ｉ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６th  Ｅｄｉｔｉｏｎ］が挙げられる。
【０１７０】
より好ましくは、該プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を、デスマーチンペルヨージナンで処理するステップを含む。好ましくは、反応は、溶媒としてジクロロメタンを使用して行われる。
【０１７１】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、好適なカルボン酸活性化剤を用いた、Ｒ9ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ6Ｈ9Ｒ3Ｒ4）ＣＯＯＨと式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物との間の標準的なアミド結合形成を介して、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
【０１７２】
【化２１】
0005670754.tif 000022
【０１７３】
式中、Ｒ5は、保護基または水素である。
【０１７４】
１つの好ましい実施形態において、保護基Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル３，５−ジメトキシルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、およびトリクロロエトキシカルボニルより選択される。
【０１７５】
さらに好ましくは、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、またはフルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ5は、Ｈである。
【０１７６】
さらに好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物に変換するステップを含み、
【０１７７】
【化２２】
0005670754.tif 000023
【０１７８】
式中、Ｌｇは、トシレートもしくはメシラート等の離脱基であり、Ｒ5は、先に定義するとおりである。
【０１７９】
さらにより好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶａ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物に、または式（ＩＶｂ、Ｒ5＝Ｃｂｚ）の化合物を、式（ＩＩＩｂ）の化合物に、変換するステップを含む。
【０１８０】
【化２３】
0005670754.tif 000024
【０１８１】
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物に関して、トシレートの置換は、典型的に、過剰の塩化リチウムを使用して、ＤＭＦ中、１３０℃で行われる。置換は、立体配置の反転とともに進める。
【０１８２】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物に変換するステップを含む。
【０１８３】
【化２４】
0005670754.tif 000025
【０１８４】
より好ましくは、化合物（Ｖ）の分子内環化は、保護基Ｒ5の除去によって誘導される。好ましくは、本実施形態に関し、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、該プロセスは、パラジウム触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を水素化するステップを含む。
【０１８５】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に変換するステップを含む。
【０１８６】
【化２５】
0005670754.tif 000026
【０１８７】
１つの好ましい実施形態において、酸化剤は、ｍＣＰＢＡである。
【０１８８】
別の好ましい実施形態において、酸化剤は、ジオキシランである。
【０１８９】
酸化剤としてのジオキシランの使用は、文献内で十分に文書化されている［（ａ）Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，３１０（２００２）、（ｂ）Ａｄａｍ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２２，２０５，（１９８９）、（ｃ）Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３８８７，（１９９５）、（ｄ）Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３８９０，（１９８８）、（ｅ）Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．，６７（５），８１１（１９９５）、（ｆ）Ｅｍｍｏｎｓ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９，（１９５５）を参照のこと］。
【０１９０】
好ましくは、ジオキシランは、ケトンとのＫＨＳＯ5の反応によって原位置で生成される。しかしながら、酸化ステップは、単離されたジオキシラン、例えば、アセトンから形成されたジオキシランの原液を使用して行うこともできる。
【０１９１】
より好ましくは、ジオキシランは、活性成分としてＫＨＳＯ5を含有する商業的に利用可能な酸化剤である、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を使用して、原位置で生成される。
【０１９２】
したがって、１つの好ましい実施形態において、請求されるプロセスは、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）およびケトン共反応体を使用した、式（ＶＩ）の化合物の原位置エポキシ化を含む。
【０１９３】
上述のとおり、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の活性成分は、一般に一過硫酸カリウムとして知られる、ペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ5［ＣＡＳ−ＲＮ１００５８−２３−８］（式２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4に三重塩の構成要素として存在する）［ペルオキシ一硫酸水素カリウム（５：３：２：２）、ＣＡＳ−ＲＮ７０６９３−６２−８、ＤｕＰｏｎｔより商業的に利用可能］である。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の酸化電位は、その過酸化学から導出され、これは、ペルオキソ硫酸Ｈ2ＳＯ5（Ｃａｒｏ酸としても既知）の第１の中和塩である。
Ｋ+-Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2（−ＯＯＨ）
一過硫酸カリウム
【０１９４】
わずかに塩基性条件（ｐＨ７．５〜８．０）の下、過硫酸塩は、ケトン共反応体と反応して、両方の酸素がケトンのカルボニル炭素に結合される、３員環状過酸化物（ジオキシラン）を形成する。次いで、このように形成された環状過酸化物は、アルケン結合へのｓｙｎ特異的酸素移動によって、式ＶＩの化合物をエポキシ化する。
【０１９５】
好ましくは、ケトンは、式（ＸＩＸ）であって、
【０１９６】
【化２６】
0005670754.tif 000027
【０１９７】
式中、ＲaおよびＲbは、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはハロアリールである。
【０１９８】
Ｒaおよび／またはＲbがアルキルである場合、アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基であり得る。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-20アルキル基、より好ましくはＣ1-15、より好ましくはさらにＣ1-12アルキル基、より好ましくはさらにＣ1-8またはＣ1-6アルキル基、より好ましくはＣ1-4アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０１９９】
本明細書において使用する際、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えられる、上記のアルキル基を指す。
【０２００】
Ｒaおよび／またはＲbがアリールである場合、アリール基は、典型的に、Ｃ6-12芳香族基である。好ましい例としては、フェニルおよびナフチル等が挙げられる。
【０２０１】
本明細書において使用する際、「ハロアリール」という用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えられる、上記のアリール基を指す。
一例として、ＫＨＳＯ5（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））と式ＸＶＩのケトンとの反応は、以下の式のジオキシランを形成し、
【０２０２】
【化２７】
0005670754.tif 000028
【０２０３】
式中、ＲaおよびＲbは、上に定義するとおりである。
【０２０４】
より好ましくは、ＲaおよびＲbは、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである。
【０２０５】
極めて好ましい実施形態において、ＲaおよびＲbのうちの少なくとも１つは、ハロアルキル、より好ましくは、ＣＦ3またはＣＦ2ＣＦ3である。
【０２０６】
１つの好ましい実施形態において、ＲaおよびＲbは、各々独立して、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【０２０７】
１つの好ましい実施形態において、ケトンは、アセトンおよび１，１，１−トリフルオロアルキルケトンより選択される。
【０２０８】
本発明のより好ましい実施形態において、トリフルオロアルキルケトンは、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン、より好ましくは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである。
【０２０９】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含む。
【０２１０】
【化２８】
0005670754.tif 000029
【０２１１】
好ましくは、該プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、ピリジン中の塩化トシルで処理するステップを含む。代替として、該プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化トシルで処理するステップを含む。
【０２１２】
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
【０２１３】
【化２９】
0005670754.tif 000030
【０２１４】
式中、Ｗは、ハロゲンまたはトシルである。
好ましくは、本ステップは、以下のステップを含む。
（ａ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗは、ハロゲンまたはＯＴｓである）を、水性アンモニアおよびアルコールと反応させるステップと、
（ｂ） ステップ（ａ）で形成された生成物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップ。
【０２１５】
好ましくは、上記プロセスのステップ（ａ）および（ｂ）は、ワンポットプロセスである。
【０２１６】
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニルであり、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で形成された混合物を、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理するステップを含む。
【０２１７】
好ましくは、Ｗは、Ｉ、ＢｒまたはＯＴｓ、より好ましくは、ＢｒまたはＯＴｓ、さらにより好ましくはＯＴｓである。
【０２１８】
好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコールまたはエタノールである。
【０２１９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、前記式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物から調製される。
【０２２０】
【化３０】
0005670754.tif 000031
【０２２１】
好ましくは、上記プロセスは、前記式ＩＸの化合物を、メチルリチウムで処理するステップを含む。
【０２２２】
より好ましくは、式ＩＸの化合物は化合物４７であり、式ＶＩＩＩの化合物は化合物１４である。室温での、有機／水性混合物（最も好ましくはイソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の、亜鉛粉末による、モノブロモトシレート４７の処理により、それぞれ高収率でアルコール１４が得られる。さらに、ワンポット変換の完了により、規定の立体化学を有するアルコールＶＩＩが高収率で得られる。
【０２２３】
【化３１】
0005670754.tif 000032
【０２２４】
商業的に利用可能な糖イソソルビドから開始すると、本発明はまた、モノブロモトシレート４７の容易な調製を提供する。１つの極めて好ましい調製を、以下のスキーム１５に示す。
【０２２５】
【化３２】
0005670754.tif 000033
【０２２６】
スキーム１５：  （ａ）ＴｓＣｌ、トリエチルアミン、ＤＣＭ、２５℃→５０℃、Ａｒ下で２０時間、（ｂ）ＬｉＢｒ、ＤＭＳＯ、１１０℃→１２０℃、Ａｒ下で１０時間、（ｃ）Ｚｎ、iＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、ＲＴ、１６時間、（ｄ）（ｉ）ＮＨ4ＯＨ、iＰｒＯＨ中ＮＨ3、７５℃、１６時間、（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、水。
【０２２７】
イソソルビド（４３）は、ジ−トシレート（４２）に変換され、これは、メタノールからの再結晶後に収率９７％で得られる。モノ臭素化は、１１０℃→１２０℃の温度制御を伴って、ＤＭＳＯ（またはＤＭＦ）中の２．５当量臭化リチウムによって達成される。生成物である臭化物を、カラムクロマトグラフィ（７４％）による、または大規模合成に魅力的なメタノールからの再結晶による抽出処理および精製後に単離し、良質の物質を含有する５５％および母液の最初の産生物を得、これは、バッチ操作からプールされ、後に精製され得る。したがって、スキーム１５の方法による、規定の立体化学を有するモノブロモトシレート（４７）の調製は、大規模用途に魅力的なものである。室温での、有機／水性混合物（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の、亜鉛粉末によるモノブロモトシレート（４７）の処理により、アルコール（１４）が得られ、これは、ワンポット変換を介してＣｂｚ化合物（１８）として誘導体化される。
１つの極めて好ましい実施形態において、６−Ｃｌ−５，５−二環式コアは、以下のスキーム１に記述されるステップに従って調製される。
【０２２８】
（１８）のアルコール官能基は、ｐａｒａ−トルエンスルホネート（Ｔｓ）として誘導体化され得、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）を得、これが、ａｎｔｉ−エポキシド（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３ｂ）を経る。トシレートの水素化（３３ｂ）により、遊離アミンが得られ、これが、分子内環化を受け、中間体（７４）が得られる。中間体（７４）は、１３０℃でＤＭＦ中の過剰の塩化リチウムを使用して、置換を行い、立体配置の反転を伴い、６−クロロ類似体を得る。二環式中間体（６９）の２級アミンのウレタン保護、その後のケトンへの酸化により、一般式Ｉの化合物の固相合成に特に有用な中間体（７１）が得られる。
【０２２９】
有利に、所望のａｎｔｉ−エポキシドを得るためのエポキシ化は、トシレート基の存在によって誘導される。
【０２３０】
【化３３】
0005670754.tif 000034
【０２３１】
スキーム１：  （ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン：（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、または（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、または（ｉｉｉ）３０％  Ｈ2Ｏ2、ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ3、（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール、（ｄ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃、（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｆ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｇ）デスマーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ。
【０２３２】
代替として、中間体トシレート（７４）を、Ｃｂｚ保護して、保護類似体（３４ｂ）を得、これは、典型的に１３０℃のＤＭＦ中のＬｉＢｒによる処理（スキーム１）を介して、塩化物（６８）への反転を受け得る。
【０２３３】
新規アミノ酸の調製
式Ｉの化合物の固有の特長である、新規４置換シクロヘキシルグリシンアミノ酸は、種々の既知の一般的な文献のアミノ酸の合成の適応に従って調製され得る。１つのかかる方法において、４置換シクロヘキサン酢酸（例えば、トランス−４−メチルシクロヘキサン酢酸ＣＡＳ７１３２−９３−６）は、スキーム１８（一般方法は、第ＷＯ−Ａ−９８０１７６２６号（４９頁）に詳述される）に従って、新規のキラルアミノ酸（例えば、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１３０））に変換される。
【０２３４】
【化３４】
0005670754.tif 000035
【０２３５】
スキーム１８。（ａ）（ｉ）塩化ピバロイル、ＴＨＦ、トリエチルアミン、（ｉｉ）（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（ＣＡＳ９０７１９−３２−７）、ｎ−ＢｕＬｉ、ヘキサン、（ｂ）（ｉ）ＫＨＭＤＳ、ＴＨＦ、トルエン、Ｎ2、−７８℃、（ｉｉ）トリシルアジド、ＴＨＦ、（ｃ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＤＭＦ、Ｂｏｃ2Ｏ、（ｄ）３０％  Ｈ2Ｏ2、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ。
【０２３６】
例えば、商業的に利用可能なトランス−（４−メチルシクロヘキシル酢酸（１３１）（ＣＡＳ７１３２−９３−６、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  ＡＢ１６８５５３；  Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＦＷＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ  Ｋ７３５４）は、第ＷＯ９８０１７６２６号（４９頁）に詳述される一般方法に従って、エバンス型補助基（Ｅｖａｎｓ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）（１２７）に変換された。次いで、アジドの不斉付加を、キラル補助基（１２７）の脱保護、およびトリシルアジドとの反応によって行う。米国特許第ＵＳ５１２８４４８号に詳述される一般方法に従う、アジド（１３４）の還元、および同時のＢｏｃアミノ保護により、中間体（１２９）が得られる。最終的に、補助基の加水分解は、米国特許第ＵＳ５１２８４４８号に詳述される一般方法に従って、過酸化水素および水酸化リチウムを用いて行われる。最終生成物（１３０）は、単純な水抽出後に得られる。
【０２３７】
スキーム１８に従って、代替の４置換シクロヘキサン酢酸を使用し、式Ｉの化合物の代替的な類似体を得られ得る。例えば、トランス−（４−エチルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ１２５５３３−０６−４）により、式Ｉ（式中、Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝Ｅｔ）の化合物が得られ、トランス−（４−メトキシシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ８７９８７７−６１−９）により、式Ｉ（式中、Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＯＭｅ）の化合物が得られ、４−（トリフルオロメチルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ８０３７３６−４６−１）により、式Ｉ（式中、Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＣＦ3）の化合物が得られ、トランス−（４−ｎ−プロピルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ７１４５８−１８−９）により、式Ｉ（式中、Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ｎ−プロピル）の化合物が得られ、トランス−（４−イソプロピルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ８８２６５８−７６−６）により、式Ｉ（式中、Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝イソプロピル）の化合物が得られ、既知のアミノ酸（Ｓ）−２−アミノ−２−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ７５４１７８−２５−１、第ＷＯ−Ａ−０３０６２２６５号、実施例ＸＶＩＩ、１９７頁を参照のこと）を介して（４，４−ジメチルシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ６８１４４８−２５−９、第ＷＯ−Ａ−０４０３７７６９号、化合物３９Ｃ、４２頁を参照のこと）により、式Ｉ（式中、Ｒ3、Ｒ4＝Ｍｅ）の化合物が得られ、既知のアミノ酸２−アミノ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ７６９１６９−４６−２）を介して（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸（ＣＡＳ９１５０３０−４０−９、第ＷＯ−Ａ−０６１２４４９０号を参照のこと）により、式Ｉの化合物（式中、Ｒ3、Ｒ4＝Ｆ）が得られる。
【０２３８】
他の新規４置換シクロヘキサン酢酸は、Ｂｅｎｎａｎｉ，  Ｙ．  Ｌ．ら（第ＷＯ−Ａ−０４０３７７６９号）により詳細される一般方法に従って、対応する４置換シクロヘキサノン酢酸から容易に調製され得る。
【０２３９】
【化３５】
0005670754.tif 000036
【０２４０】
スキーム１９。（ａ）（ｉ）トリエチルホスホノ酢酸、ＮａＨ、ＴＨＦ、（ｂ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＥｔＯＨ、（ｃ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物の合成
有機化学の実務に携わる当業者にとって、一般式（Ｉ）の化合物は、溶液もしくは固相（固相合成原理の一般総説については、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．Ｉｎ  ‘Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ’，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．１９８９）、またはこれらの組み合わせのいずれかで行われる、多くの化学戦略によって容易に合成され得る。
【０２４２】
一般式（Ｉ）の化合物は、便宜上、それぞれプロテアーゼのＳ１、Ｓ２およびＳ３結合部位を占有する３つの構成要素（Ｐ１、Ｐ２およびＰ３）の組み合わせと見なされ得る（酵素・基質または酵素・阻害剤複合体内の酵素Ｓ−サブサイトおよび基質Ｐ−サブサイトの名称の説明については、Ｂｅｒｇｅｒ，Ａ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｉ．，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．［Ｂｉｏｌ．］，２５７，２４９−２６４，１９７０を参照のこと）。Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の抽象概念は、本明細書において、便宜目的でのみ使用され、上記の化合物は、結合形態に関わらず、本発明の範囲内であることが意図される。
【０２４３】
【化３６】
0005670754.tif 000037
【０２４４】
次いで、好適に保護された、および／または活性化された構成要素が調製され、その後他の構成要素とともに化学結合（カップリング）され得、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物は、以下によって調製され得る。（１）Ｐ３およびＰ２を、二環式６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアに段階的に添加することによって、または（２）Ｐ３−Ｐ２前駆体分子との二環式６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの反応によって、または（３）二環式６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの形成前、すなわち、酸化ステップの前、もしくは分子内環化ステップの前に、Ｐ３−Ｐ２基を導入することによって。
【０２４６】
したがって、構成要素のカップリングの代替の順序、例えば、Ｐ２＋Ｐ１→Ｐ２−Ｐ１、次いで、Ｐ３→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の添加、またはＰ３＋Ｐ２→Ｐ３−Ｐ２、次いで、Ｐ１→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の添加が可能である。これらの組み合わせの各々において、Ｐ１、Ｐ２もしくはＰ３構成要素の各々は、カップリング後にさらに変換され、最終化合物をもたらす、追加の代替の官能基を含有し得る。例えば、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、構成要素の連結中にケタールとして保護され、カップリング反応の完了後の加水分解によって最終ケトンに変換され得る。代替として、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、最初に対応するアルコール等のより低い酸化状態を介して導入され、カップリング反応の完了後、アルコールの酸化によって再導入され得る。代替として、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、固相合成に好適なセミカルバゾンによって保護され（例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５７２７０号、およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、カップリング反応の完了後、加酸分解反応によって固相から解放され得る。
【０２４７】
構成要素のカップリングによって形成された化学結合は、活性化されたカルボン酸の、それぞれ１級および２級アミンとの反応を介して形成される、２級アミド（Ｐ３−Ｐ２）または３級アミド（Ｐ２−Ｐ１）である。多くの方法が、アミンへのカップリングの前の、カルボン酸の活性化に利用可能であり、原則として、これらの方法のいずれも本明細書において使用され得る。典型的なカルボン酸の活性化方法は、アジド方法、混合無水物法（例えば、クロロギ酸イソブチルを介して）、カルボジイミド法（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを介して）、活性エステル法（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルを介して）、ウロニウム法（例えば、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰの添加を介して）、カルボニルジイミダゾール法、またはフッ化アシルもしくは塩化アシルの前形成を介して、例示されるが、これらに制限されない。一部の例において、カップリング反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等のさらなる活性化触媒の添加によって強化され得る。カルボン酸の活性化技術および活性化添加物の使用の一般説明は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、およびそこに引用される参考文献に見ることができる。
【０２４８】
Ｐ２アミノ酸構成要素のα−アミノ基は、通常、望ましくない自己縮合生成物の形成を回避するように、Ｐ１構成要素へのカップリング反応中に保護される。α−アミノ保護の技術は、ペプチド化学において公知であり（例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、例示的な保護基としては、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｅｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｍｏｃ基は、固相合成に特に適しており（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ葬，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．，１９８９を参照のこと）、典型的には、２０％ｖ／ｖジメチルホルムアミド中のピペリジン、または１％ｖ／ｖジメチルホルムアミド中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンによる処理によって除去される。Ｂｏｃ基は、溶液相合成に特に適しており、典型的には、トリフルオロ酢酸ベースの混合物、またはジオキサンもしくは酢酸エチル中のＨＣｌによる処理によって除去される。Ｃｂｚ基も、溶液相合成に特に適しており、典型的には、水素による接触水素化およびパラジウム触媒作用によって、または酢酸中のＨＢｒによる処理によって除去される。一度カップリングシーケンスが完了すると、いずれの保護基も、保護基の選択によって決定されるどのような様態においても除去される（保護基、およびそれらのそれぞれの安定性、ならびに除去方法の一般説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、およびその中の参考文献を参照のこと）。
【０２４９】
最も単純な例において、カルボン酸としての一般式（Ｉ）の化合物の左側部分全体（すなわち、Ｐ３−Ｐ２）は、従来の有機化学方法によって溶液中で調製され、化合物（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）等のケトン、アルコールまたはケタール中間体にカップリングすることができる。次いで、アルコール中間体（例えば、ＤＣＭ中のデスマーチンペルヨージナン）の酸化、またはケタール中間体の加酸分解切断により、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。アルコール酸化経路は、一般式（Ｉ）の化合物が、トリフルオロ酢酸（これは、固相合成の各々において使用される最終試薬である）に不安定な置換基を含有する場合、特に有用である。
【０２５０】
【化３７】
0005670754.tif 000038
【０２５１】
これらの異なるカップリング法の例は、これまでに詳述されており（（ｉ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，６０９−６２５，２００５、（ｉｉ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５，１３２７−１３３１，２００５を参照のこと）、最適な合成経路は、一般式（Ｉ）の標的化合物の特定の置換基の組み合わせに依存する。
【０２５２】
より詳細には、一般式（Ｉ）の化合物の合成に対する１つの好ましい戦略は、以下を含む。
【０２５３】
溶液中の適切に官能化および保護された二環式ケトンもしくは二環式アルコール構成要素の調製、
構成要素の、（ａ）合成条件に安定しているが、合成の最後に開裂に容易に不安定である、リンカーを介した固相への付着（固相合成に適用される「リンカー」機能の例については、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５（Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎo  ４８９），４８５５−４９４６，１９９９を参照のこと）、
分子の残りを構築するための、固相有機化学（Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９，３２９３−３３２０，１９９８を参照のこと）、
固相から溶液への化合物の開裂、ならびに
開裂処理および化合物の分析。
【０２５４】
一般式（Ｉ）の化合物の合成のための第２の戦略は、以下を含む。
【０２５５】
（ａ）溶液中での適切に官能化および保護された二環式中間体構成要素の調製。溶液相化学のための好ましい保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびＮα−アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）である。
ステップ（ａ）で得られた構成要素の、一般式（Ｉ）の化合物への変換のための標準的な有機化学方法。
【０２５６】
上述のとおり、本発明の１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５に記載される、従来の溶液相化学（特に、スキーム３および４を参照のこと）を使用して調製され得る。該溶液相戦略は、典型的に多グラムから多キログラム規模で、より多くの量の好ましい類似体を生成することができる点で魅力的である。
【０２５７】
本発明の代替の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４（特に、スキーム３および第３．２項を参照のこと）、ならびにそこに引用される参考文献、また、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５（スキーム５および第２．２項を参照のこと）、ならびにそこに引用される参考文献に記載される、従来の固相化学を使用して調製され得る。該固相戦略は、典型的に、確立された平行合成方法論を介して、５〜１００ｍｇ規模で、何千もの類似体を生成することができる点で魅力的である（例えば、（ａ）Ｂａｓｔｏｓ，Ｍ．；Ｍａｅｊｉ，Ｎ．Ｊ．；Ａｂｅｌｅｓ，Ｒ．Ｈ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，６７３８−６７４２，１９９５を参照のこと）。
【０２５８】
該合成戦略は、当該技術分野でこれまでに説明されている一般的なマルチピン技術を使用して、ヒドラジドリンカー結合を介した、ケトン官能基の可逆的固定に基づく（ＷａｔｔｓＪ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１１），２９０３，２００４、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６８９−５７１０，２００４、Ｇｒａｂｏｗｋｓａ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２（５），４７５）。
【０２５９】
式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｆｍｏｃ）の化合物は、対応するケトンに酸化され（例えば、ＸＶＩ、スキーム３）、阻害剤分子（Ｉ）の固相合成に利用され得る。アルデヒドもしくはケトンの固相連結は、種々の方法によってこれまでに説明されている（例えば、（ａ）Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，１９９９、（ｂ）Ｌｅｅ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２１（４３），９９０７−９９１４，１９９９、（ｃ）Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２を参照のこと）。アルキルケトン官能基の可逆的連結が可能である好適な方法は、これまでに説明される化学の組み合わせによる。セミカルバジド、４−［［（ヒドラジンカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２）は、スキーム３に示され、Ｆｍｏｃ保護された６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（７１）の連結によって例示されるように、利用され得る。
【０２６０】
【化３８】
0005670754.tif 000039
【０２６１】
スキーム３：  （ａ）９０％  ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／１．５当量ＮａＯＡｃ／４−［［（ヒドラジンカルボニル）−アミノ］メチル］−シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート中の（７１）、２時間還流。（ｂ）３当量の構築物（ＸＶＩＩ）／３当量ＨＢＴＵ／３当量ＨＯＢｔ／６当量ＮＭＭ、ＮＨ2−固相、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ。（ｃ）２０％  ピペリジン／ＤＭＦ、３０分。（ｄ）Ｐ３−Ｐ２を導入するさまざまな化学、（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）、ＲＴ、２時間。
【０２６２】
構築物（ＸＶＩＩ）は、エタノール／酢酸ナトリウム水溶液中で還流することによって、リンカー分子と６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（７１）の反応を介して調製される。標準的な固相技術（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，１９８９を参照のこと）を使用して、構築物を、（ＸＶＩＩ）の遊離カルボン酸官能基を介して、アミノ官能化された固相に固定し、負荷された構築物（ＸＶＩＩＩ）を提供する。負荷された構築物（ＸＶＩＩＩ）を、左側部分「Ｐ３−Ｐ２」を導入するために、商業的に利用可能、または文献内の広範なカルボン酸と反応させる。
【０２６３】
［Ｒ9−ＣＯ］シントンの導入のための好ましいカルボン酸は、以下の代表的な例でもって、文献内で既知である。フラン−２−カルボン酸、５−クロロフラン−２−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸、フラン−３−カルボン酸、５−クロロフラン−３−カルボン酸、チオフェン−３−カルボン酸、５−クロロチオフェン−３−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−５−カルボン酸、１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、チアゾール−５−カルボン酸、１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、安息香酸、３−メチル安息香酸、３−クロロ安息香酸、３−フルオロ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、３−ニトロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、ニコチン酸（ＣＡＳ５９−６７−６）、５−フルオロニコチン酸、５−クロロニコチン酸、５−メトキシニコチン酸、５−ニトロニコチン酸、ピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ４５９５−６１−３）、イソニコチン酸、２−フルオロイソニコチン酸、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ６１４７１−４５−２）、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ２６４２６４−３３−７）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ１０８０３５−４７−８）、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ３３５２５５−８２−８）、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ３３５２５５−８０−６）、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ１６７６２６−６４−４）、３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ２０４１９６−８０−５）、３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ９０５５６−５８−４）、３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１２５６９−７１−２）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ３９１６６８−６２−５）、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ８７６７１５−３７−６）、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ７３０９６−３９−６）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ８５０３７５−１１−０）、３−（フラン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ３５４６１−９９−５）、３−（チオフェン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ２９８８６−６３−３）、３−（イソオキサゾール−５−イル）安息香酸（８５２１８０−４４−０）、３−（イソチアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ９０４０８５−９８−９）、３−（オキサゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ２５２９２８−８２−８）、３−（チアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ２５２９２８−８４−０）、３−（オキサゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ４７３５３８−１８−０）、３−（チアゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８４７９５６−２７−８）、３−（フラン−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ１６８６１９−０７−６）、３−（チオフェン−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ２０６０８−８９−３）、３−（２−メチルチアゾール−��−イル）安息香酸（ＣＡＳ２８０７７−４１−０）、３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１２５７７−３０−１）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１５７０７−３９−０）、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ８９８２８９−５９−３）、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１５７０７−４５−８）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ６２８２９７−５５−２）、３−（ピリジン−４−イル）安息香酸、３−（ピリミジン−４−イル）安息香酸、３−（ピリジン−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ４３８５−７７−７）、３−（ピリミジン−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ８５２１８０−７４−６）、３−（ピリジン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ４４６７−０７−６）、３−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ５７９４７６−２６−９）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（３６２２−３５−３）、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６７０−８１−１）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボン酸（ＣＡＳ２３８１４−１２−２）、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸（ＣＡＳ１９１５５−８８−５）、６−ヒドロキシピコリン酸（ＣＡＳ１９６２１−９２−２）、２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボン酸、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（ＣＡＳ７０６３９−７７−９）、２−オキソインドリン−５−カルボン酸（ＣＡＳ１０２３５９−００−２）、２−オキソインドリン−６−カルボン酸（ＣＡＳ３３４９５２−０９−９）、２，３−ジオキソインドリン−５−カルボン酸（ＣＡＳ２５１２８−３２−９）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ２１４８４８−６２−１）、４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（ＣＡＳ７１５１−７６−０）、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボン酸（ＣＡＳ１１７０３０−６９−０）。
【実施例】
【０２６４】
本発明を、一例として、さらに説明する。
実施例
一般手順
溶媒は、他に示さない限り、ＲＯＭＩＬ  Ｌｔｄ，  Ｕ．Ｋ．から、ＳｐＳまたはＨｉ−Ｄｒｙグレードで購入した。Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ  1Ｈ周波数および１００ＭＨｚ  13Ｃ周波数；ＱＸＩプローブ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ（ＡＴＭを有するＴＸＩプローブ）上に、示される溶媒中で、1Ｈ  ＮＭＲおよび13Ｃ  ＮＭＲを得た。化学シフトは、１００万分の１（δ）で表わされ、溶媒の残留信号に言及される。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表される。すべての分析ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液）と溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％溶媒Ａ）との混合物を用い、２１５および／または２５４ｎｍの紫外線検出を用いる自動のＡｇｉｌｅｎｔシステム上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4、５μ、３００Ａ、２５０ラ４．６ｍｍにより得た。特記しない限り、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを、１．５ｍＬ／分で２５分間にわたり、完全分析ＨＰＬＣに対して行った。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ8、５μ、３００Ａ、５０×２．０ｍｍ上で、０．６ｍＬ／分で１０分間にわたり、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを有する、自動のＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ上にてＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。半分取ＨＰＬＣ精製法を、２１５および／または２５４ｎｍの紫外線検出を用いる自動Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で、２５分間にわたり４ｍＬ／分で、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4，５μ、３００Ａ、２５０×１０ｍｍ上で行った。シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５）上で、またはｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥフラッシュシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，ＵＫ）を用いて、フラッシュカラム精製法を行った。
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の調製。（ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（４２）の調製。ピリジン（３１５ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（５７．４ｇ、３０１ｍｍｏｌ）およびイソソルビド（４３）（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、９５℃で４．５時間加熱し、その後、氷水（１Ｌ）に注ぐ前に、周囲温度で１６時間静置した。水性物を、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、その後、真空中で留去し、粘性油（６５．２２ｇ）を残した。油を、熱メタノール（３５０ｍＬ）から結晶化した。白色固体を、真空中で濾過することにより収集し、その後、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体として、ジトシレート（４２）（４５．８７ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝２０．２１９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+，９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］D20＋５７．２°（ｃ＝１０．２，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０および６．４６Ｈｚ，ＣＨ2），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，ＣＨ2），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．８２−４．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），７．３２−７．３６（４Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７４−７．８０（４Ｈ，ｍ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
【０２６５】
（ｉｉ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（４７）の調製。臭化リチウム（９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のジトシレート（４２）（２０．０ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１１０℃で５時間加熱し、その後、周囲温度で３日間静置し、その後、９０℃で３．５時間加熱した。混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１２５ｍＬ）で抽出し、その後、有機相を、水（３×１２５ｍＬ）、食塩水（１２５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（１６．８ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体として、ブロモトシレート（４７）（１１．８８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１８．０５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+，３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18＋５１．０°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１９および３．５１Ｈｚ，ＣＨ2），４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ＣＨＢｒ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，ＣＨＣＨ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，ＣＨＣＨ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
【０２６６】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４）の調製。塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いで、亜鉛末（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、エタノール（１．５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を、真空中で留去し、残渣物（１１１ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１４）（５３ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１２．５４３分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+，３０２．１，５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D15−８６．８°（ｃ＝５．３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），２．４４（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＨ），４．５４−４．５８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＯＣＨ），４．９４−４．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．６４−５．６７および５．９７−６．００（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．３３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２１．６６０（ＣＨ3），６２．３０３（ＣＨ2ＯＨ），７５．９４０（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８２．７２０および８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），１２４．７９２，１２７．９７７，１２９．４７９および１２９．７４９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族  ＣＨ），１３３．４９６（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４４．９７３（第４級ＣＨ3Ｃ）。
【０２６７】
（ｉｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４）の代替調製。水（２．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、亜鉛末（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびプロパン−２−オール（５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１．０６ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１４）（５２８ｍｇ、６８％）を得た。［α］D16−８２．７°（ｃ＝１１．３，ＣＨＣｌ3）。
【０２６８】
（ｖ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の調製。亜鉛および「ワンポット」手順。水（７．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、プロパン−２−オール（１５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（３．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、亜鉛末（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、４分間にわたり少しずつ添加し、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、混合物を、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。残渣物を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）およびプロパン−２−オール（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液中に溶解し、その後、２等分に分割し、７５℃で１６時間、密閉管内で加熱した。混合物を、メタノールを用いて合わせ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールを得、さらに精製することなく使用された。
【０２６９】
水（１６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（８．２６ｍｍｏｌであると想定）の懸濁液に撹拌しながら、添加した。混合物を、０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸ベンジル（１．７７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり、滴下した。混合物を、０℃で５５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３．７ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜７０：３０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（１．２６ｇ、５８％）を得た。［α］D16−６２．０°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ3）。
【０２７０】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルａ分ｏ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｂ）の調製。ピリジン（１．５ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（３６８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルコール（１８）（３３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１４℃で１６時間、および２４℃で３．５時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（０．７１２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、トシレート（３２ｂ）（４２９ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．９３分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３７４．２，４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18.5−３０．２−（ｃ＝１．３２６，ＣＨＣｌ3）；δH（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３９（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．２９−３．３７および３．５３−３．６２（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４−４．５０および４．５２−４．５７（２Ｈ  全量，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．０５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．６９−５．７３および５．９４−５．９８（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族  ＣＨ3ＣＣＨ），７．２９−７．３７（５Ｈ，フェニルＣＨ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６２７（アリール−ＣＨ3），４１．１１９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），６６．８５６（ＣＨ2Ｐｈ），７５．９８７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８２．３５２（ＣＨＯＴｓ），８５．６２２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１２４．７９２，１２７．８２５，１２８．０２７，１２８．１２６，１２８．５０４，１２９．３５７および１２９．５３７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３３．６７４（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．３４８（第４級Ｃｂｚ），１４４．９４１（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２７３（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２７１】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｂ）を用いたエポキシ化研究。
（ａ）３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、７７％以下、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアルケン（３２ｂ）（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、その後、３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、７７％以下、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、２４℃で１日間撹拌を継続し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の順次で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（０．０３８ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性油として、ａｎｔｉ−（３３ｂ）（１６ｍｇ、４３％）、および白色固体としてｓｙｎ−エポキシド（９ｍｇ、２４％）を（溶出の順序で）得た。ａｎｔｉ−（３３ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１｝，分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．９９９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+，４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］+，８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D17＋２５．６°（ｃ＝２．５４，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．４１（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．３１−３．３８および３．６０−３．６６（２Ｈ  全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４６Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），３．７５および３．８１（各１Ｈ，ｄ，それぞれ、Ｊ＝２．５０および２．７５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＯＴｓ），４．６０−４．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），４．９７−５．０１（１Ｈ  ｂｒｔ，ＮＨ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．３７（７Ｈ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨおよびフェニルＣＨ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２１．６６５（アリール−ＣＨ3），４２．０５４（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），５６．１７５および５７．０４８（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），６７．０３１（ＣＨ2Ｐｈ），６７．６７２（ＯＣＨ2ＣＨ），７６．７３２（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），７９．３８８（ＣＨＯＴｓ），１２７．７７６，１２８．１０８，１２８．２２２，１２８．５４４および１３０．０４３（芳香族ＣＨ），１３３．２４９（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．１９２（第４級Ｃｂｚ），１４５．４８７（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２２４（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２７２】
（ｂ）０℃のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＮａ2．ＥＤＴＡ（４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）水溶液中のアルケン（３２ｂ）（２６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、予め冷却した注射器を介して、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、５５分間にわたり少しずつ添加した。混合物を、２．５時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３１０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、粘性の白色油として、ａｎｔｉ−（３３ｂ）（２１６ｍｇ、７９％）を得た。
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）の調製。エタノール（１．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２０ｍｇ）とａｎｔｉ−（３３ｂ）との混合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、４．５時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン（２×３ｍＬ）で共沸し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）を得、さらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（Ｒf＝０．０１，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），ＨＰＬＣ−ＭＳ３００．１［Ｍ＋Ｈ］+，６２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２７３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）の調製。水（０．１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中のアミノアルコール（７４）の溶液に撹拌しながら、添加した。クロロギ酸ベンジル（５．９μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、生成物を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）に抽出した。有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１０．６ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、二環式アルコール（３４ｂ）（６．６ｍｇ、５４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．３２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+，８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D20−２５．７°（ｃ＝２．５３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；２．０１（０．３３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  副），２．４３（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），２．７７（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ  主要），３．１８−３．２４（０．３３Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2  副），３．３３−３．３８（０．６６Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2  主要），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2），３．９２−３．９６（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），３．９６−４．０１（０．６６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３５（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４５（０．６６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．５６（０．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ，副），４．６４（０．６６Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ，主要），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ，ＴｓＯＣＨＣＨ），５．０６−５．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．３１−７．３８（７Ｈ，ｍ，フェニルＣＨおよび芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２１．６８３（アリール−ＣＨ3），４７．３８４／４７．８５５（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．６３６／６７．７１７（ＣＨ2Ｐｈ），６８．０４２／６８．８１７（ＣｂｚＮＣＨ），７５．５２５／７５．９６７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．９６７／７６．８３６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．０６８／７６．４０１（ＴｓＯＣＨＣＨ），７９．３４２／８０．２０８（ＴｓＯＣＨＣＨ），１２７．９６５，１２８．１０７，１２８．３８２，１２８．５１０，１２８．６０５，１２８．７５３，１２９．９４０および１２９．９９７（芳香族ＣＨ），１３２．９９１（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３５．７７９／１３５．８６９（第４級Ｃｂｚ），１４５．３１９（第４級ＣＨ3Ｃ），１５３．８６２／１５４．７５１（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２７４】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）の調製。スキーム１７に従う。
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の調製。
【０２７５】
【化３９】
0005670754.tif 000040
【０２７６】
スキーム１７。（ａ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｄ）デスマーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ；（ｅ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；ｆｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ。
【０２７７】
塩化リチウム（２．３８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（２．４３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１３０℃で７時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、その後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した（濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した）。濾液を分離し、その後、有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１．５４ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜６０：４０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、橙褐色の固体として、アルコール（６８）（１．２８ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１１．４７分．，ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］+，６１７．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23.0−７２．８°（ｃ＝２．６１，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；１．７８および２．２４（約１Ｈ  全量，各ｂｒｓ，ＯＨ），３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2），３．８３−３．８８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．９１（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2，主要），４．０２（０．３３Ｈ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2，副），４．２４−４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣｌ），４．３９−４．４２（０．６６Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ  副およびＯＣＨ2ＣＨＯＨ  副），４．４３（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ  主要），４．５２（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  主要），４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣｌ），５．１１−５．１６（１．６６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2Ｐｈ  主要および１×ＣＨ2Ｐｈ  副），５．２４（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ  １×ＣＨ2Ｐｈ  副），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ，フェニルＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５３．５７／５３．７４（ＣｂｚＮＣＨ2），５７．９１／５８．３８（ＣＨＣｌ），６７．５３／６７．５８（ＣＨ2Ｐｈ），６７．６９／６８．６４（ＣｂｚＮＣＨ），７５．０６／７５．９３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．１２／７５．１８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．６６／８７．５９（ＣＨＣＨＣｌ），１２７．８５，１２７．９０，１２８．２４，１２８．３２，１２８．５６および１２８．６９（芳香族ＣＨ），１３５．９７／１３６．１５（第４級Ｃｂｚ），１５４．４１／１５４．９６（Ｃｂｚ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２７８】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７０）。エタノール（８．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（５５ｍｇ）とアルコール（６８）（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、１時間３５分間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（４５ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン（３×５ｍＬ）で共沸し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）を得、さらに精製することなく使用した。
【０２７９】
水（７．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液、およびそれに続いて、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のアミノアルコール（６９）の溶液に撹拌しながら、１５分間にわたり滴下した。混合物を、６０分間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４５：５５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（７０）（６２３ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１６．５４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３８６．１／３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+，４０８．１／４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D27.5−５１．９°（ｃ＝２．３１，ＣＨＣｌ3）；（プロトン錯体）δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ４７．２１／４７．４１（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），５３．３０／５３．４３（ＦｍｏｃＮＣＨ2），５７．７４／５８．３６（ＣＨＣｌ），６６．０４／６７．４２（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），６７．８７／６８．５２（ＦｍｏｃＮＣＨ），７４．８１／７５．０９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７４．９２／７５．５１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．５７／８７．２４（ＣＨＣＨＣｌ），１１９．８０／１１９．８２／１２０．００／１２０．６４／１２４．５５／１２４．６３／１２４．９０／１２７．０４／１２７．０８／１２７．４０／１２７．５１／１２７．７８／１２７．８０／１２７．８７および１２７．９１（芳香族ＣＨ），１４１．２１／１４１．２９／１４１．３８／１４３．４４／１４３．７０／１４３．８８および１４３．９１（第４級芳香族），１５４．１３／１５４．７９（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ）。
【０２８０】
（ｉｉｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）。デスマーチンペルヨージナン（１．３２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルコール（７０）（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１９時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、白色固体（９３５ｍｇ）を得た。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜１００：０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（７１）（５０６ｍｇ、８５％）を得、２−ヨードシル安息香酸（＜５％）で汚染された。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１５．８１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+，４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］+，４２４．１／４２６．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，７８９．１／７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D25.5−１４４．６°（ｃ＝２．１８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副０．５５：０．４５の回転異性体の混合物；３．７５−３．８９（１Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９３−４．０３（１．５５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏおよび１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  主要），４．１２−４．２２（１．４５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏおよび１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  副），４．２５（０．５５Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，Ｆｍｏｃ  ＣＨ  主要），４．３０−４．４４（２．４５Ｈ，ｍ，ＣＨＣｌ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2およびＦｍｏｃ  ＣＨ  副），４．４５（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，ＦｍｏｃＮＣＨ  副），４．５０−４．５８（１．５５Ｈ，ｍ，１×Ｆｍｏｃ  ＣＨ2およびＦｍｏｃＮＣＨ  主要），４．８５（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＣＨＣＨＣｌ  主要），４．９０（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，ＣＨＣＨＣｌ  副），７．２７−７．７６（８Ｈ，芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ４７．０９／４７．１３（Ｆｍｏｃ  ＣＨ），５３．４３／５３．６６（ＦｍｏｃＮＣＨ2），５７．６０／５８．０９（ＣＨＣｌ），６０．４７／６０．８７（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．８６／６８．５６（Ｆｍｏｃ  ＣＨ2），７０．７５（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８６．３２／８７．３２（ＣＨＣＨＣｌ），１１９．９３／１１９．９９／１２０．０８／１２４．８７／１２４．９４／１２５．１７／１２５．３６／１２７．０９／１２７．７１および１２７．７４（芳香族ＣＨ），１４１．２８／１４１．３２／１４３．５１／１４３．６３および１４４．１６（第４級芳香族），１５４．８８／１５４．９４（Ｆｍｏｃ  Ｃ＝Ｏ），２０６．４５／２０６．６４（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）。
【０２８１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の代替調製。塩化リチウム（１４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１３０℃で２．７５時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、６−クロロアミノアルコール（６９）を含有する溶液を得た。水（１．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黒色残渣物（９７ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、６−クロロアルコール（６８）（４８ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１１．４７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．０／３００．０［Ｍ＋Ｈ］+，６１７．１／６１９．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22−７６．９°（ｃ＝４．８１，ＣＨＣｌ3）。
【０２８２】
（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１２７）の調製；スキーム１８  トランス−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ、ＡＢ１６８５５３）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、撹拌し、−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、次いで、塩化ピバロイル（１．７８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を、−７８℃まで再冷却した。（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（４．３８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、無水ＴＨＦ中に溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．９５ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。本混合物を、５分間にわたり、予め活性化した酸混合物に、カニューレを介して添加した。反応物を、０℃で１時間、周囲温度で４時間撹拌し、その後、真空中で留去した。得られたスラリーを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、リン酸カリウム（０．１Ｍ、ｐＨ７、１００ｍＬ）で洗浄した。水性物を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で逆流洗浄し、混合した有機物を、５％  Ｎａ2ＣＯ3（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濾過および真空中で留去により、粗物の黄色ろう（６．９ｇ）を得た。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜１５：８５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、オフホワイトのろう状の固体として、生成物（１２７）と（Ｓ）−４−ベンジル−３−ピバロイルオキサゾリジン−２−オンとの混合物（３．７ｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２），分析ＨＰＬＣ，Ｒt＝１５．７０（ピバロイル補助基３２．５％），１９．００分（所望６７．５％），ＨＰＬＣ−ＭＳ２６２．１［Ｍ＋Ｈ］+（ピバロイル補助基），３１６．２［Ｍ＋Ｈ］+，６５３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２８３】
生成物（１２７）のδH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ＮＭＲ融合により、ＣＨ3（ｄ，０．８３）およびピバロイル補助基（ＣＨ3）3（ｓ，１．３８）は、（１２７）が約６０％で存在することを示す。
【０２８４】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アジド−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）アセチル）−４−弁じるオキサゾリジン−２−オン（１２８）の調製  カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の０．５Ｍ、３０．６ｍＬ、１５．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、−７０℃のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３：２の（Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１２７）と（Ｓ）−４−ベンジル−３−ピバロイルオキサゾリジン−２−オン（３．７ｇ、７．０５ｍｍｏｌであると想定される（１２７））との混合物を含有する撹拌溶液に、５分間にわたり、添加した。溶液を、−７０℃で２０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ、−７０℃まで予め冷却）中のトリシルアジド（５．６２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、８分間にわたり、カニューレを介して添加した。混合物を、−７０℃で１時間撹拌し、その後、氷酢酸（１．８５ｍＬ）を添加した。冷却槽を除去し、混合物を、周囲温度で４５分間、３０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、溶媒の大部分を、真空中で除去した。残渣物を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）と食塩水（３００ｍＬ）とに分けた。水層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で再抽出し、混合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黄色油（６．７４ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜２０：８０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、１：３の（Ｓ）−４−ベンジル−３−ピバロイルオキサゾリジン−２−オンと（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アジド−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）アセチル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（４）との混合物（２．８１５ｇ、（１２８）の推定収率８４％）を得た。（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アジド−２−（（１ｓ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）アセチル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１２８）のデータ：ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３），分析ＨＰＬＣ，Ｒt＝２０．１８１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３２９．２［Ｍ−Ｎ2＋Ｈ］+，７３５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチルカルバメート（１２９）の調製  １０％パラジウム木炭（５００ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下で、１：３の（Ｓ）−４−ベンジル−３−ピバロイルオキサゾリジン−２−オンと（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アジド−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）アセチル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１２８）との混合物（２．７５ｇ）、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（６．０６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、混合物を、真空中でセライトを通して濾過する前に、４時間撹拌した。濾過ケーキを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液（水浴温度５０℃未満）から真空中で除去した。残渣物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、その後、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡茶色油（６．９ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色の油状固体として、ｔｅｒｔ−ｂブチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチルカルバメート（１２９）（１．４１５ｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３），分析ＨＰＬＣ，Ｒt＝１９．７６０分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３３１．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+，３７５．２［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+，８８３．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D21＋７２．５°（ｃ＝２．３５，ＣＨＣｌ3）。
【０２８６】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１３０）の調製。過酸化水素水溶液（３０％  １．５２ｍＬ）を、０℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合物中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチルカルバメート（１２９）（１．３６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（１０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．６５ｇ）の水溶液、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を添加する前に、混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、５分間撹拌し、その後、体積を、真空中で半分まで減少させた（２５ミリバール以上、外部の水浴２５℃）。水（５０ｍＬ）を添加し、その後、５Ｍ塩酸を用いて、ｐＨを２以下に調整した。水相を、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油（１．６８ｇ）を残した。該油を、水（５０ｍＬ）中の炭酸ナトリウムの溶液（１．７５ｇ）とジエチルエーテル（４０ｍＬ）とに分けた。水層を、ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で再抽出し、その後、５Ｍ塩酸を用いて、ｐＨを２以下に調整した。その後、酸性化された水層を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、油状の白色固体（８５８ｍｇ）として、約１０％の（Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンで汚染された、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ボトキシカルボニルアミノ）−２−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１３０）を残した。ＨＰＬＣ−ＭＳ１７２．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］+，２１６．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+，２５７．１［Ｍ−ＣＨ3＋Ｈ］+，５６５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D21＋２９．６°（ｃ＝３．２０５，ＣＨＣｌ3）．δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副３：１の回転異性体の混合物；０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，ＣＨ3ＣＨ），０．８６−０．９８（２Ｈ，ｍ，１×シクロヘキシル−ＣＨ2），１．０５−１．３３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3ＣＨおよび１×シクロヘキシル−ＣＨ2），１．４３（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3Ｃ），１．５９−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨおよび２×シクロヘキシル−ＣＨ2），４．０２（０．２５Ｈ，ｂｒｓ，ＮＣＨ），４．１８−４．２６（０．７５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），５．０３（０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８２，ＮＨ），６．０５（０．２５Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，ＮＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２２．４０３（ＣＨ3ＣＨ），２７．７１８，２９．３０４，３４．５７６および３４．６５３（シクロヘキシル−ＣＨ2），２８．２９７（（ＣＨ3）3Ｃ），３２．２０２（ＣＨ3ＣＨ），４０．３８６（ＮＨＣＨＣＨ），５８．０１２（ＮＨＣＨ），８０．０００（（ＣＨ3）3Ｃ），１５５．７５４（ＮＨＣ＝Ｏ），１７７．１５６（ＣＨＣ＝Ｏ）。
【０２８７】
固相化学
Ｆｍｏｃ−ケトン構成要素（７１）は、一般式Ｉの例示的な阻害剤（１〜２２）の固相合成に利用され得る。使用される方法は、４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩ベースのリンカー、固相ランタン（例えば、Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）、標準Ｆｍｏｃ化学、および酸分解性開裂、次いで、半分取ＨＰＬＣ精製法（完全な一般的な詳細に関しては、第ＷＯ０２０５７２７０号  １２４〜１２７頁を参照のこと）を利用する点において、第ＷＯ０２０５７２７０号に詳細を記載されるものに直接的に類似していた。新規化合物（１〜２２）、または先行技術化合物（３８）は、比較のために詳述され、適切なＦｍｏｃ−ケトン構成要素（例えば、６−非置換二環式（第ＷＯ０２０５７２７０号、化合物１９、１３４頁）、６（Ｓ）−フルオロ二環式（第ＷＯ０８０７１２７号、化合物６３、８８頁）、６（Ｓ）−クロロ二環式（第ＷＯ０８０７１２７号、化合物７１、９４頁）、６（Ｒ）−クロロ二環式（第ＷＯ０８０７１２７号、化合物７９、９８頁））の使用を通して、第ＷＯ０２０５７２７０号または第ＷＯ０８０７１２７号に詳述される一般方法により容易に調製され得る。その後、Ｆｍｏｃ−ケトン構成要素は、標準ウロニウム活性法を介して、Ｒ9−ＣＯＯＨカルボン酸を用いて適切な場合、誘導される。
【０２８８】
実施例１  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０２８９】
【化４０】
0005670754.tif 000041
【０２９０】
ＨＰＬＣ−ＭＳＲt＝３．０５分，４１９．２／４２１．２［Ｍ＋Ｈ］+，４３７．２／４３９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０２９１】
実施例２  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
【０２９２】
【化４１】
0005670754.tif 000042
【０２９３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．８７分，４８７．２／４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０５．２／５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０２９４】
実施例３  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
【０２９５】
【化４２】
0005670754.tif 000043
【０２９６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．００分，５０１．２／５０３．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１９．２／５２１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０２９７】
実施例４  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【０２９８】
【化４３】
0005670754.tif 000044
【０２９９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．３１分，４８５．２／４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０３．２／５０５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３００】
実施例５  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３０１】
【化４４】
0005670754.tif 000045
【０３０２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．５３分，４８６．２／４８８．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０４．２／５０６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３０３】
実施例６  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【０３０４】
【化４５】
0005670754.tif 000046
【０３０５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．１１分，４８５．２／４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０３．２／５０５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３０６】
実施例７  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド
【０３０７】
【化４６】
0005670754.tif 000047
【０３０８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．８０分，４８６．２／４８８．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０４．２／５０６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３０９】
実施例８  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ニコチンアミド
【０３１０】
【化４７】
0005670754.tif 000048
【０３１１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．４９分，４２０．２／４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４３８．２／４４０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３１２】
実施例９  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
【０３１３】
【化４８】
0005670754.tif 000049
【０３１４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．４５分，４２０．２／４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４３８．２／４４０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３１５】
実施例１０  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）フラン−２−カルボキサミド
【０３１６】
【化４９】
0005670754.tif 000050
【０３１７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．８１分，４０９．１／４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+，４２７．２／４２９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３１８】
実施例１１  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３，５−ジフルオロベンズアミド
【０３１９】
【化５０】
0005670754.tif 000051
【０３２０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．３０分，４５５．２／４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７３．１／４７５．１［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３２１】
実施例１２  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０３２２】
【化５１】
0005670754.tif 000052
【０３２３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．３９分，４９６．２／４９８．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１４．２／５１６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３２４】
実施例１３  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
【０３２５】
【化５２】
0005670754.tif 000053
【０３２６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．６１分，４６０．２／４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７８．２／４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３２７】
実施例１４  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
【０３２８】
【化５３】
0005670754.tif 000054
【０３２９】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．９１分，４７６．１／４７８．１［Ｍ＋Ｈ］+，４９４．１／４９６．１［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３３０】
実施例１５  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボキサミド
【０３３１】
【化５４】
0005670754.tif 000055
【０３３２】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．２３分，４６１．２／４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７９．２／４８１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３３３】
実施例１６  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【０３３４】
【化５５】
0005670754.tif 000056
【０３３５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．９５分，４５８．２／４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７６．２／４７８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３３６】
実施例１７  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド
【０３３７】
【化５６】
0005670754.tif 000057
【０３３８】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．５１分，４３６．２／４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４５４．２／４５６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３３９】
実施例１８  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
【０３４０】
【化５７】
0005670754.tif 000058
【０３４１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．００分，５０３．２／５０５．２［Ｍ＋Ｈ］+，５２１．２／５２３．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３４２】
実施例１９  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
【０３４３】
【化５８】
0005670754.tif 000059
【０３４４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．２８分，４８８．２／４９０．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０６．２／５０８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３４５】
実施例２０  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
【０３４６】
【化５９】
0005670754.tif 000060
【０３４７】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．３１分，４９０．２／４９２．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０８．２／５１０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３４８】
実施例２１  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
【０３４９】
【化６０】
0005670754.tif 000061
【０３５０】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．４２分，５１２．２／５１４．２［Ｍ＋Ｈ］+，５３０．２／５３２．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３５１】
実施例２２  Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
【０３５２】
【化６１】
0005670754.tif 000062
【０３５３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．４８分，５０２．２／５０４．２［Ｍ＋Ｈ］+，５２０．２／５２２．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
【０３５４】
液相合成
代替として、本発明の実施例は、例えば、構成要素（６９）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールから従来の液相有機化学の技法により調製され得る（例えば、第ＷＯ０８００７１２７号、１０３〜１０７頁に詳述された一般方法に従う）。
【０３５５】
実施例の塩酸塩の形成
実施例のケトン（遊離塩基）（１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６．７ｍＬ）中に溶解し、標準化された０．１Ｎ  ＨＣｌ（１．３当量、１３．０ｍＬ）を添加した。混合物を、凍結させ、凍結乾燥し、固体として、実施例の塩酸塩を残した。
【０３５６】
実施例Ａ  システインプロテアーゼ活性に対するアッセイ
本発明の化合物は、化合物阻害の性質を解明するように設計された多くの文献に基づいた生化学的アッセイのうちの１つにおいて試験され得る。これらのタイプのアッセイからのデータにより、化合物の有効性、ならびに反応率を測定および定量化することが可能となる。単独で、あるいは他の情報と組み合わせた、本情報は、特定の薬理効果を生じるために必要とされる化合物の量を、決定することを可能にするであろう。
【０３５７】
体外カテプシンＫｉ阻害測定
基質または阻害剤のストック溶液は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｒａｔｈｂｕｒｎｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｕ．Ｋ．）中の１０ｍＭまで作製され、適切に必要とされる場合には、希釈される。すべての場合において、アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）未満に維持された。各々の化合物に対する平衡阻害定数（Ｋiss）は、定常条件下で、測定し、阻害濃度の機能として酵素活性をモニタリングした。値は、純粋な競合挙動の想定において算出された（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）。
【０３５８】
ヒト組換えカテプシンＫ（０．２５ｎＭ  最終；Ｂ．Ｔｕｒｋ，Ｊｏｓｅｆ，Ｓｔｅｆａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｊｕｂｌｊａｎａ，Ｓｌｏｖｅｎｉａ）は、通常、１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  Ｌ−システイン、および１．８μＭ  Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）を含有するｐＨ５．５において、アッセイされた。
【０３５９】
ヒト組換えカテプシンＳ（０．２５ｎＭ  最終、Ｍｅｒｃｋ，  Ｅ．ｃｏｌｉ  ｃａｔ  ＃  ２１９３４３）は、通常、１０ｍＭ  ビストリスプロパン；１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  βメルカプトエタノール、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、および４５μＭ  Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｏｏｌｅ，Ｕ．Ｋ．）を含有するｐＨ５．５において、アッセイされた。
【０３６０】
ヒト肝臓カテプシンＢ（０．２５ｎＭ  最終；Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、通常、１０ｍＭ  ビストリスプロパン；１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、および６０μＭ  Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）（Ｂａｃｈｅｍ，Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有するｐＨ６．５において、アッセイされた。 
【０３６１】
ヒト組換えカテプシンＶ（０．２５ｎＭ  最終、Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、通常、１００ｍＭ  酢酸ナトリウム；１０ｍＭ  Ｌ−システイン、０．００１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ３−１２（Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、および５μＭ  Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫM＝０．５μＭ）（Ａｍｕｒａ）を含有するｐＨ５．５において、アッセイされた。
【０３６２】
ヒト肝臓カテプシンＬ（０．２５ｎＭ  最終、Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＧＡ，ＵＳＡ）は、通常、１０ｍＭ  ビストリスプロパン；１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ  ＣａＣｌ2、および４μＭ  Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）（Ｂａｃｈｅｍ）を含有するｐＨ６．５において、アッセイされた。
【０３６３】
基質に対する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数（ＫMapp）の測定
酵素活性の依存性から、各々の基質に対する見かけの巨視的な結合定数（ＫMapp）を、基質濃度の関数として、算出した。横座標に関連する基質濃度に対して、観察された速度を縦座標にプロットし、方程式１（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）を用いて、データを、直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２；ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）により適合させた。
【０３６４】
【数１】
0005670754.tif 000063
【０３６５】
方程式１において、「ｖi」は、観察された初期の速度であり、「Ｖmaxapp」は、飽和基質濃度で観察された最大活性であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数であり、「Ｓo」は、初期の基質濃度である。
【０３６６】
阻害定数の測定
阻害は可逆的であり、純粋な競合機構により起こるという前提で、各々の化合物についての見かけの阻害定数（Ｋi）を決定した。方程式２（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．，１９９５）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２）により、酵素活性の依存性から、阻害濃度の関数として、Ｋi値を算出した。
【０３６７】
【数２】
0005670754.tif 000064
【０３６８】
方程式２において、「ｖi」は、観察された残渣活性であり、「Ｖmaxapp」は、観察された最大活性（すなわち、阻害剤の不在下）であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数であり、「［Ｓ］」は、初期の基質濃度であり、「Ｋi」は、見かけの解離定数であり、「［Ｉ］」は、阻害濃度である。
【０３６９】
見かけの解離定数（Ｋiapp）が、酵素濃度に達した状況下では、Ｋiapp値は、二次方程式の解（ｑｕａｄｒａｔｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて、方程式３により記載の形態で算出される（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．，７，１０２−１０５，１９８２、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８５，２６９−２８６，１９６９、Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈｏｆｓｔｅｅｎｇｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４６２２−４６２８，１９８６）。
【０３７０】
【数３】
0005670754.tif 000065
【０３７１】
方程式３において、「ｖi」は、観察された剰余の活性であり、「Ｆ」は、最大活性（すなわち、阻害剤の不在下）と最小酵素活性との差であり、「Ｅo」は、全酵素濃度であり、「Ｋiapp」は、見かけの解離定数であり、「Ｉo」は、阻害濃度である。曲線は、酵素濃度に対する固定値を用いて、非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により適合させた。曲線は、酵素濃度に対する固定値を用いて、非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により適合させた。基質反応速度を計上するために、方程式４を用いて、ここで、「Ｋi」は、阻害定数であり、「［Ｓo］」は、初期の基質濃度であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）である。
【０３７２】
阻害剤の酵素との二次反応速度
適切な場合には、観察された各々の化合物の酵素との反応速度（ｋobs）の濃度依存性を、基質の存在下の擬一次条件下で、酵素不活性化の速度を決定することにより、分析した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，ＴＩＢＳ，１０２−１０５，１９８２、Ｔｉａｎ，Ｗ．Ｘ．ａｎｄ  Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，１０２８−１０３２，１９８２、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．，ｆｒｏｍ  Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，２０１−３０１，１９８８、Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，ｆｒｏｍ  Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，３８１−４３６，１９８８）。濃度の異なる阻害剤を、基質を含有するアッセイ緩衝液に添加することにより、アッセイを実行した。反応混合物に酵素を添加することにより、アッセイを開始させ、蛍光の変化を時間と共にモニターした。アッセイ期間中には、基質の１０％未満が消費された。
【０３７３】
【数４】
0005670754.tif 000066
【０３７４】
方程式５（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９６９、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）を用いた非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により、活性の蛍光のプログレス曲線を適合させ、ここで、「Ｆ」は、蛍光応答であり、「ｔ」は、時間であり、「ｖo」は、初期の速度であり、「ｖs」は、平衡定常状態の速度であり、「ｋobs」は、観察された擬一次速度定数であり、「Ｄ」は、時間ゼロでの切片（すなわち、曲線の縦軸の変位）である。阻害濃度に対するｋobsのプロットの直線の勾配（すなわち、ｋobs／［Ｉ］）から、二次速度定数を得た。基質の速度論を修正するためには、方程式  ６を用い、ここで、「［Ｓo］」は、初期の基質濃度であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数である。
【０３７５】
【数５】
0005670754.tif 000067
【０３７６】
上記のアッセイにより本発明の化合物を試験し、１００ｎＭ以下の体外Ｋｉ阻害定数で、カテプシンＫ阻害活性を示す。
【０３７７】
肝ミクロソームのインキュベーション：
ヒトおよびラットの肝ミクロソームは、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２’−リン酸塩還元型四ナトリウム塩（ＮＡＤＰＨ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から購入した。すべての肝ミクロソームのインキュベーションは、ｐＨ７．４で、０．５ｍｇ／ｍＬの最終ミクロソームタンパク質濃度を有する、５０ｍＭカリウムリン酸緩衝液において、実行された。化合物を、５ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から採取し、インキュベーション緩衝液中で希釈し、０．５％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度を有する、２５μＭの最終濃度を得た。簡潔に述べると、化合物を、肝ミクロソームと共に、インキュベーション緩衝液に添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、予め、インキュベーション緩衝液中に溶解し、ＮＡＤＰＨを添加することにより、反応を開始し、１ｍＭの最終濃度を得、３７℃で、再インキュベートした。アリコートを、２分間および６０分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔフィルタープレート，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）、濾液を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。代謝回転は、２分間および６０分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、１時間維持しながら、百分率として表わした。
【０３７８】
血漿のインキュベーション：
ヒトおよびラット血漿は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈｆｉｅｌｄ．  ＭＩ，ＵＳＡ）から購入した。化合物を、５ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から採取し、血漿（予め３７℃でインキュベートされている）に添加し、２５μＭの最終濃度を得、再インキュベートした。アリコートを、２分間および６０分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔフィルタープレート，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）、濾液を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。代謝回転は、２分間および６０分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、１時間維持しながら、百分率として表わした。
【０３７９】
ＬｏｇＤの判定：
ＬｏｇＤ(PBS)測定は、小型化された「振盪フラスコ」法を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行なわれた。簡潔に述べると、化合物を、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液から採取し、等体積のリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭ；ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）および１−オクタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）を含有するウェルに添加し、最終濃度の５０μＭを得た。その後、プレートにふたをし、マイクロタイタープレートシェーカーにより１時間激しく混合し、この後、静置したままにし、ＰＢＳおよびオクタノール相を分離させた。ＰＢＳ層を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。ＬｏｇＤ(PBS)を、アセトニトリル／水（５０：５０）中に溶解した５０μＭの同一の化合物の標準のイオンクロマトグラムからのピーク領域と、ＰＢＳ相中の化合物のイオンクロマトグラムからのピーク領域を比較することにより判定し、以下の式を使用して計算した。
【０３８０】
【数６】
0005670754.tif 000068
【０３８１】
ＡＵＣｓｔｄおよびＡＵＣｐｂｓは、それぞれ、標準およびテストイオンクロマトグラムからのピーク領域である。ＬｏｇＤ(PBS)判定はまた、０．１Ｍ  ＨＣＬを用いて、アッセイを開始する前の緩衝液のｐＨを調整することにより、ｐＨ６．９および５．５にて、ＰＢＳを用いて行われた。
【０３８２】
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明の記載の態様の様々な修正および変更が、当業者には、明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、特許請求される本発明が、このような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際には、関連分野における当業者には明らかである、記載される本発明を実行するための形態の様々な修正は、以下の特許請求の範囲内であることを意図する。
【０３８３】
【表１】
0005670754.tif 000069
【０３８４】
【表２】
0005670754.tif 000070
【０３８５】
【表３】
0005670754.tif 000071
【０３８６】
【表４】
0005670754.tif 000072
【０３８７】
【表５】
0005670754.tif 000073