(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式によって表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
【化１】
0005745855.tif 000035
（式中：
Ｘは−Ｎ（Ｄ’）−ＳＯ２−であり、
Ｒ’は、３個までのＣ１−Ｃ３アルキル基によって置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキレンであり、
Ｄは、水素またはアルキルであり、
Ｄ’は、水素、アルキル、またはヘテロアラルキルであり、
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、場合によって、３個までのハロ基によって置換される）。
【請求項２】
Ｄ’が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ”が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１１月２８日に出願された仮出願第６０／９９０，８６８号（その内容の全ては、参照することにより本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する化合物および方法を提供する。シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって代謝される薬物の治療効果を増強する方法、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって有毒な副生成物に代謝される薬物の毒性効果を減少させる方法、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって代謝される薬物の経口バイオアベイラビリティを増大させる方法、およびシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素の活性によって引き起こされるかまたは悪化する疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
シトクロムＰ４５０（Ｐ４５０）は、内因性化合物と外因性化合物との両方の酸化的代謝に仲介する酵素のファミリーである。Ｐ４５０  ２Ｄ６酵素は、肝臓、腸および他の組織に広く分布する（Krishna et al., Clinical Pharmacokinetics. 26:144-160, 1994）。Ｐ４５０  ２Ｄ６酵素は、薬物代謝の第Ｉ相反応を触媒して、排出される代謝産物を生成させる。Ｐ４５０の分類は、アミノ酸配列の相同性に基づく（Slaughter et al The Annals of Pharmacotherapy 29:619-624, 1995）。哺乳動物において、ＣＹＰ４５０サブファミリーのアミノ酸配列の５５％を超える相同性がある。アミノ酸配列における相違が、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素のスーパーファミリーをファミリー、サブファミリーおよびイソ酵素に分類する基盤となる。
【０００３】
シトクロムＰ４５０は、鉄カチオンを含有し、電子移動およびエネルギー移動をおこなうことができる膜結合酵素である。シトクロムＰ４５０は、一酸化炭素（ＣＯ）と結合した場合、可視スペクトルにおいて４５０ｎｍで最大吸収（ピーク）を示すので、Ｐ４５０と呼ばれる（Omura et al., J. Biol. Chem. 239:2370, 1964）。
【０００４】
シトクロムＰ４５０をコードする２００を超える遺伝子が同定され、３０を超える遺伝子ファミリーに分けられる。これらの遺伝子ファミリーは、遺伝子発現の調節およびコードされた酵素のアミノ酸配列の相同性、基質特異性、触媒活性、ならびに生理学的役割が異なるサブファミリーに分類される。
【０００５】
薬物の有効性は、体内におけるその代謝によって著しく影響を受け得る。急速に代謝される薬物に関して、体内で有効な治療用量を維持することは困難であり得、薬物は多くの場合、高頻度、高用量、および／または徐放性製剤で投与しなければならないことが多い。さらに、ウイルス感染症もしくは細菌感染症などの感染性疾患の治療用化合物の場合、有効な治療用量を維持できないことは、感染体が薬物耐性になる原因となり得る。強力な生物学的有効性を有し、それ以外で潜在的に強力な治療薬である多くの化合物は、その生体内半減期が短いために、本質的に役に立たなくなる。薬物代謝の共通の経路は、１つもしくは複数のシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素による酸化を経由する。これらの酵素は、薬物を代謝して、腎臓または肝臓からさらに容易に排出される、より極性の高い誘導体にする。初回通過代謝とは、肝臓および腸内ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６酵素による薬物の除去を意味する。初回通過代謝は、広範囲の腸でのＣＹＰ４５０代謝によるＧＩ管からの不十分な薬物吸収、肝臓ＣＹＰ４５０代謝による低血漿血中濃度、または両方の原因となり得る。ＣＹＰ４５０代謝による不十分な経口バイオアベイラビリティは、臨床試験で薬物候補が不合格になる主な理由である。数例において、ＣＹＰ４５０２Ｄ６酵素の代謝副生成物は、非常に毒性が高く、重大な副作用、癌、ひいては死をもたらし得る。
【０００６】
ＣＹＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって影響を受ける薬物の例としては、抗うつ剤（イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン）、抗精神病薬（ハロペリドール、パーフェナジン、リスペリドン、チオリダジン）、ベータ遮断薬（カルベジロール、Ｓ−メトプロロール、プロパフェノン、チモロール）、アンフェタミン、コデイン、デキストロメトルファン、フルオキセチン、Ｓ−メキシレチン、フェナセチン、プロプラノルオールが挙げられる。
【０００７】
ＣＹＰ４５０２Ｄ６による薬物代謝の効果の例としては、以下のものが挙げられる：
【０００８】
デキストロメトルファン：ＣＹＰ２Ｄ６は、デキストロメトルファンをデキストロルファンに代謝する。高レベルのＣＹＰ２Ｄ６を発現する個体（いわゆる迅速代謝型）は、過度の初回通過代謝および迅速な全身クリアランスのためにデキストロメトルファンから治療的効果を受けない。
【０００９】
プロテアーゼ阻害剤：ＨＩＶもしくはＨＣＶの治療に現在用いられるプロテアーゼ阻害剤および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬は、典型的には、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素の良好な基質であり、特にこれらはＣＹＰ３Ａ４酵素によって代謝され（たとえば、Sahai, AIDS 10 Suppl 1 :S21-5, 1996を参照）、場合によって、ＣＹＰ２Ｄ６酵素が関与し得る（Kumar et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 277(1):423-31, 1996）。プロテアーゼ阻害剤はＣＹＰ３Ａ４の阻害剤であることが報告されているが、いくつかの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、たとえばネビラピンおよびエファビレンツは、ＣＹＰ３Ａ４の誘導剤である（たとえば、Murphy et al, Expert Opin Invest Drugs 5/9: 1183-99, 1996を参照）。
【００１０】
ヒトＣＹＰ４５０イソ酵素は、組織および臓器に広く分布している（Zhang et al., Drug Metabolism and Disposition. 27:804-809, 1999）。ＣＹＰ１Ａ１およびＣＹＰ２Ａ１３を除いて、ほとんどのヒトＣＹＰ４５０イソ酵素は肝臓にあるが、異なるレベルで発現される（Waziers J. Pharmacol. Exp. Ther. 253: 387, 1990）。薬物分解および初回通過代謝の問題に対する解決法は、薬物代謝速度を制御することである。薬物吸収速度および代謝速度が定常状態に達すると、薬物有効性のために必要な所望の薬物濃度を達成するために、維持量を供給することができる。ある天然産物は、薬物のバイオアベイラビリティを増大させることが示されている。たとえば、グレープフルーツジュースの薬物の薬物動態に対する影響は周知である。Edgar et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 42:313, (1992); Lee et al., Clin. Pharmacol. Ther. 59:62, (1996); Kane et al., Mayo Clinic Proc. 75:933, (2000)を参照。グレープフルーツジュースのこの効果は、天然のＰ４５０阻害成分の存在による。他の化合物も、Ｐ４５０を阻害するために使用されている。たとえば、ＨＩＶ−Ｉプロテアーゼ阻害剤Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ（登録商標）が、Ｐ４５０が仲介する分解を阻害することによって他の化合物を「増強」することができる能力ために、現在、より一般的に、他のより有効なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用する使用のために処方される。
【発明の概要】
【００１１】
シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する化合物および方法を提供する。シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって代謝される薬物によって代謝される薬物の治療効果を向上させる方法、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって有毒な副生成物に代謝される薬物の毒性効果を減少させる方法、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって代謝される薬物の経口バイオアベイラビリティを増大させる方法、およびシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素の活性によって引き起こされるか、または悪化する疾患を治療する方法も提供する。
【００１２】
本発明の利点は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素の改善された阻害剤を提供することである。別の利点は、薬物の薬物速度論的特性を制御する方法を提供することである。別の利点は、薬物代謝速度の制御を助けることである。別の利点は、薬物の分解を制御することである。別の利点は、薬物のバイオアベイラビリティを向上させることである。別の利点は、薬物の有効性を向上させることである。別の利点は、薬物を低濃度もしくは低用量で投与し、その結果、その毒性を軽減することができるように、ある薬物の有効性を増強することである。別の利点は、これらの特性によって障害の治療に関連する全体的な費用を減少させることができることである。
【００１３】
さらに詳細には、一態様において、式：
【化１】
0005745855.tif 000002
（式中、Ｊは、塩基性アミノ基および１〜８個の炭素原子を含み、場合によって、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
によって表される化合物、またはその塩形態が提供され、この化合物は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する。
【００１４】
別の態様において、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する方法であって、そのベンゼン環上にリンカーを介して塩基性アミノ基またはその塩形態に結合したベンゾフラン部分を含む化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【００１５】
さらに別の態様において、薬理学的に許容される希釈剤、アジュバントもしくは賦形剤、および治療有効量の、そのベンゼン環上でリンカーを介して、塩基性アミノ酸またはその塩形態と結合したベンゾフラン部分を含む化合物を含む医薬製剤が提供される。
【００１６】
様々な例において、本明細書において記載する前記態様のどれも、または方法もしくはシステムもしくはモジュールのどれも、以下の一つもしくは複数の特性を含み得る。
【００１７】
一実施形態において、式：
【化２】
0005745855.tif 000003
によって表される化合物が提供される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｊが：
Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ）ｑ−、またはＪ’−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ）ｑ−（ここで、
ｎ＝１〜２であり；
ｑ＝０〜１であり；
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ）−アルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ）−アラルキル（ここで、Ｄは、場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、もしくはＳ−アルキルによって置換される）から選択され；
Ｊ’は、アシル、スルホノ、アミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、ヘテロアラルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ）−アルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ）−アラルキルから選択され、置換基のそれぞれは、場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、もしくはＳ−アルキルにより置換され；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである）を含む、前記化合物が提供される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｄは水素であり、ここで、Ｒはアルキルであり、ｑ＝１であり、ここで、ＪはＪ’−Ｎ（Ｄ）−ＳＯ２−を含み、ＪはＪ’−Ｎ（Ｄ）−ＣＯ−を含み、ＲはＣＨ２であり、ｑ＝１であり、Ｊ’はアミノアルキルであり、Ｊ’はアリールアミノアルキルであり、Ｊ’はヘテロアリールアミノアルキルであり、Ｊ’はアラルキルアミノアルキルであり、Ｊ’はヘテロアラルキルアミノアルキルであり、Ｊは−ＮＨ−基またはその塩形態を含む。
【００２０】
ある実施形態において、当該化合物は前記基の任意の組み合わせを含み得る。
【００２１】
構造：
【化３】
0005745855.tif 000004
（式中、Ｘは［−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−］ｑであり、ここで、ｎは１もしくは２であり、ｑは０もしくは１であり；Ｒ’は、ｑが０である場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得るか、またはｑが１である場合、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、場合によって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｓ−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より独立して選択される３個までの置換基によって置換され；各Ｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群より選択することができ；Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであって、場合によって、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｓ−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より独立して選択される３個までの置換基によって置換される）を有する化合物も提供される。一実施形態において、ｑは０であり、Ｒ’はメチレンである。この実施形態において、ＤはＨもしくはヘテロアラルキルであり得、Ｒ”は、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり得る。具体的な実施形態において、Ｒ”は、アルキルカルバモイル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルで有り得る。
【００２２】
別の実施形態において、ｑは１であり、ＤはＨもしくはアルキルであり、Ｒ”はアルキルであり得る。これらの方法において、前記化合物は：
【化４】
0005745855.tif 000005
からなる群より選択され得る。
【００２３】
様々な実施形態において、該リンカーは、ベンゾフラン部分の５位にあるか、または塩基性アミノ基が第２級もしくは第３級アミンの部位にある。
【００２４】
ある実施形態において、式：
【化５】
0005745855.tif 000006
によって表される化合物を患者に投与することをさらに含み得る方法が提供される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、当該化合物は：
【化６】
0005745855.tif 000007
から選択される。
【００２６】
様々な実施形態において、当該方法は、薬物の有効性がシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素による分解のために低下する場合に、薬物より前または薬物と実質的に同時に当該化合物を投与することをさらに含む。該薬物はデキストロメトルファンであり得る。
【００２７】
ある実施形態において、当該化合物がシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６阻害剤である医薬製剤が提供される。
【００２８】
様々な実施形態において、該医薬製剤はデキストロメトルファンの代謝を阻害し得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式：
【化７】
0005745855.tif 000008
によって表される当該化合物は：
１〜１２個の炭素原子を含み、場合によって、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む基、
−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯもしくは−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−；
−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−（式中、ｍは０〜６であり、Ｇ１およびＧ２は、同一または異なり、各Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立して、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロアラルキル、および場合によって置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、それぞれの任意の置換基は、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６からなる群より独立して選択され、Ｇ１およびＧ２は、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって３〜７員炭素環式またはＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される３個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成することができ、環は場合によって、３個までのＲ７部分
【化８】
0005745855.tif 000009
で置換されてもよく、
ここで、Ｍは：結合、ＯＣ（Ｒ８）ｑ、−ＣＯ−、−ＳＯｎ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、もしくは−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−からなる群より選択され、
Ｍは、ベンゾフラン環に関していずれかの方向で結合することができ、
ここで、Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、Ｏ−アルキルから選択され、ここで、Ｄは場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、もしくはＳ−アルキルによって置換され；
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり；
各Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択され、それぞれは、さらに場合によって、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ；ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換されるか；
または各Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され；アリールもしくはヘテロアリールによって置換され；これらの基は、場合によって、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換され；Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、もしくはヘテロシクロであり；これらの基は、場合によって、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換され；
Ｒ６は、アリールもしくはヘテロアリールであり、ここで、アリールもしくはヘテロアリールは、場合によって、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２からなる群より選択される１つもしくは複数の基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル：Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、それぞれはさらに、場合によって、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ；ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換され；Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり；ｎ＝１〜２、およびｑ＝０〜１であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、場合によって、Ｒ２、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、およびＮＲＰＯｎＯＲからなる群より独立して選択される３個までの置換基で置換することができ、３個までの置換基は、ベンゼン環の隣接する炭素原子間で環を形成せず、当該化合物は塩基性脂肪族アミン官能基を含まず、カルボン酸基を含まないものとする）
を含むことができる。
【００３０】
前記方法において、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼはＣＹＰ２Ｄ６であり得る。
【００３１】
具体的な実施形態において、患者は、慢性痛、鬱病、てんかん、精神病、炎症、癌、心血管疾患、糖尿病、および／または感染症、たとえば、肝炎原因ウイルス感染もしくはＨＩＶ感染に罹っている可能性がある。
【００３２】
他の実施形態において、薬物の有効性はシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６による分解のために低下する場合、当該化合物を薬物と実質的に同時に投与する。
【００３３】
１つもしくは複数の例の詳細を、添付の反応スキームおよび説明に記載する。本発明のさらなる特性、態様、および利点は、該説明、該スキーム、および該特許請求から明らかになる。
詳細な説明
【００３４】
シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害するための化合物および方法が提供される。さらに詳細には、シトクロムＰ４５０が仲介する分解のために有効性が低下する場合に薬物の治療効果を向上させる方法が提供される。これらの方法は、化合物もしくは該化合物を含有する医薬組成物を任意の治療レジメンで投与することを含み、この場合、１つもしくは複数の第１薬物はＣＹＰによって代謝される。これらの化合物もしくは医薬組成物は、該第１薬物が不活性になるか、またはＣＹＰによる代謝のために有毒な代謝産物になる場合に、投与することができる。これらの化合物もしくは組成物は、様々な疾患に対して有効であり、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素によって分解される薬物の分解速度を抑制もしくは低下させることができる。同時投与すると、これらの化合物および組成物は、たとえば、治療レベルで薬物の細胞内レベルを長時間維持することができる。これらの方法は、たとえば、心不整脈、鬱病、精神病、慢性痛、およびＨＩＶもしくはＨＣＶなどの感染症などの様々な障害の治療において有用である。これらの化合物もしくは組成物を、単独で、あるいは、鎮痛薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗生物質、不整脈治療薬、ステロイド、麻酔薬、筋弛緩薬、強心薬、ＮＳＡＩＤ、抗てんかん薬、またはプロテアーゼ阻害剤、たとえばＨＩＶもしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの薬物との併用で、投与することができる。
【００３５】
特に、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する方法であって、患者に、式：
【化９】
0005745855.tif 000010
（式中、Ｊは、塩基性アミノ基および１〜８個の炭素原子を含み、場合によって、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む）
によって表される化合物またはその塩形態を投与することによる方法であり；当該化合物がシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する方法が提供される。
【００３６】
一実施形態において、当該化合物は、式：
【化１０】
0005745855.tif 000011
によって表すことができる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｊは：
Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ）ｑ−、もしくはＪ’−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ）ｑ−を含み；ここで、
ｎ＝１〜２であり；
ｑ＝０〜１であり；
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ）−アルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ）−アラルキルから選択され、Ｄは、場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、もしくはＳ−アルキルによって置換され；
Ｊ’は、アシル、スルホノ、アミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、アラルキルアミノアルキル、ヘテロアラルキルアミノアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−シクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｏ−ヘテロアラルキル、Ｏ−アラルキル、Ｎ（Ｒ）−アルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−シクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｎ（Ｒ）−ヘテロアラルキル、Ｎ（Ｒ）−アラルキルから選択され、これらの置換基のそれぞれは、場合によってアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、またはＳ−アルキルによって置換され；
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｄは水素であり、Ｒはアルキルであり、ｑ＝１であり、Ｊは、Ｊ’−Ｎ（Ｄ）−ＳＯ２−を含み、ＪはＪ’−Ｎ（Ｄ）−ＣＯ−を含み、ＲはＣＨ２であり、ｑ＝１であり、Ｊ’はアミノアルキルであり、Ｊ’はアリールアミノアルキルであり、Ｊ’はヘテロアリールアミノアルキルであり、Ｊ’はアラルキルアミノアルキルであり、Ｊ’はヘテロアラルキルアミノアルキルであり、Ｊは−ＮＨ−基またはその塩形態を含む。
【００３９】
ある実施形態において、当該化合物は、前記基の任意の組み合わせを含み得る。
【００４０】
構造：
【化１１】
0005745855.tif 000012
（式中：Ｘは、［−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−］ｑ（ここで、ｎは１もしくは２であり、ｑは０もしくは１である）であり；
Ｒ’は、ｑが０の場合、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはｑが１の場合、Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’は、場合によって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｓ−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群よりから独立して選択される３個までの置換基によって置換され；
各Ｄは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびアラルキルからなる群より選択することができ；
Ｒ”は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、場合によってＯＨ、Ｏ−アルキル、アルキルアミド、アルキルカルバモイル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｓ−アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群より独立して選択される３個までの置換基によって置換される）
を有する化合物も提供される。具体的な実施形態において、ｑは０であり、Ｒ’はメチレンであり；ＤはＨもしくはヘテロアラルキルであり得、Ｒ”は、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または場合によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキルで有り得る。具体的な実施形態において、Ｒ”は、アルキルカルバモイル置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり得る。
【００４１】
別の実施形態において、ｑは１であり、ＤはＨもしくはアルキルであり、Ｒ”はアルキルであり得る。これらの方法において、当該化合物は：
【化１２】
0005745855.tif 000013
からなる群より選択することができる。
【００４２】
一態様において、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素を阻害する方法であって、患者に、そのベンゼン環上でリンカーを介して、塩基性アミノ酸またはその塩形態と結合したベンゾフラン部分を含む化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００４３】
様々な実施形態において、該リンカーは、ベンゾフラン部分の５位にあるか、または塩基性アミノ基が第２級もしくは第３級アミンである部位にある。
【００４４】
ある実施形態において、当該方法は、患者に、式：
【化１３】
0005745855.tif 000014
によって表される化合物を投与することをさらに含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態において、当該化合物は：
【化１４】
0005745855.tif 000015
から選択される。
【００４６】
様々な実施形態において、薬物の有効性がシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素による分解のために低下する場合、当該化合物を、該薬物の前または薬物と実質的に同時に投与することをさらに含む方法が提供される。
【００４７】
ある実施形態において、薬物の代謝が阻害される該薬物は、デキストロメトルファンである。
【００４８】
別の態様において、薬理学的に許容される希釈剤、アジュバントもしくは賦形剤、および治療有効量の、そのベンゼン環上でリンカーを介して、塩基性アミノ酸またはその塩形態と結合したベンゾフラン部分を含む化合物を含む医薬製剤が提供される。
【００４９】
ある実施形態において、当該化合物はシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６阻害剤である。
【００５０】
様々な実施形態において、当該化合物がデキストロメトルファンの代謝を阻害する医薬製剤が提供される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、式
【化１５】
0005745855.tif 000016
によって表される当該化合物は：
１〜１２個の炭素原子、場合によって、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群より独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む基、
−ＯＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＮ（Ｒ２）−、−ＣＯＣＯ（ＮＲ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＮ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）−、Ｎ（Ｒ２）ＣＯもしくは−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＯ−；
−（ＣＧ１Ｇ２）ｍ−（ここで、ｍは０〜６であり、Ｇ１およびＧ２は同一または異なり、各Ｇ１およびＧ２は独立して、結合、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＯＲ、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたシクロアルキルアルキル、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロアラルキル、および場合によって置換されたヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここでそれぞれの任意の置換基は、独立して、アルキル、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＯＲ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル、Ｒ６、ＯＲ２、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ２Ｒ３、ＯＲ６、ＳＲ６、およびＮＲ２Ｒ６からなる群より選択され、Ｇ１およびＧ２は、これらが結合している原子と一緒になって、場合によって、３〜７員炭素環式またはＮ、ＳおよびＯからなる群より選択される３個までのヘテロ原子を含有するヘテロ環を形成することができ、この環は、場合によって、３個までのＲ７部分で置換することができる）、
【化１６】
0005745855.tif 000017
（式中、Ｍは：結合、ＯＣ（Ｒ８）ｑ、−ＣＯ−、−ＳＯｎ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｎ（Ｄ）−ＳＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−ＣＯｎ−、−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、−ＳＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−、もしくは−ＣＯｎ−Ｎ（Ｄ）−（Ｒ８）ｑ−からなる群より選択され、
Ｍは、ベンゾフラン環に関していずれかの方向で結合することができ、
Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキル、Ｏ−アルキルから選択され、Ｄは場合によって、アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｏ−アルキル、もしくはＳ−アルキルによって置換され；
Ｒは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール，アラルキル、およびヘテロアラルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、それぞれはさらに、場合によって、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ；ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換されるか；
または各Ｒ２は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；アリールもしくはヘテロアリールによって置換され；これらの基は、場合によって、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲからなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換され；Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、もしくはヘテロシクロであり；これらの基は、場合によって、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２−ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＲ２、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、＝ＮＮＲ２Ｃ（Ｏ）ｎＲ２、＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、および＝ＮＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｒ２）からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換され；
Ｒ６は、アリールもしくはヘテロアリールであり、該アリールもしくはヘテロアリールは、場合によって、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２、Ｒ３、ハロ、ＯＲ２、Ｒ２ＯＨ、Ｒ２−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ２）２、ＳＲ２、ＳＯｎＲ２、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｎＲ２、ＮＲ２Ｃ［＝Ｎ（Ｒ２）］Ｎ（Ｒ２）２、Ｎ（Ｒ２）Ｎ（Ｒ２）ＣＯｎＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｓ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、およびＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２からなる群より選択される１つもしくは複数の基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール，アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、それぞれはさらに、場合によって、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクロ；ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、ＮＲＰＯｎＯＲ、オキソ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２，−ＮＮＲＣＯｎＲ、＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒ）２、および＝ＮＮＲＳ（Ｏ）ｎ（Ｒ）からなる群より選択される１つもしくは複数の置換基で置換され；
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルであり；ｎ＝１〜２であり、ｑ＝０〜１であり、
ベンゾフラン部分のベンゼン環は、Ｒ２、ハロ、ＯＲ、ＲＯＨ、Ｒ−ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯｎＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２、Ｃ（Ｓ）Ｒ、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、ＳＯｎＮ（Ｒ）２、ＳＲ、ＳＯｎＲ、Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＳ（Ｏ）ｎＲ、ＮＲＣ［＝Ｎ（Ｒ）］Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯｎＲ、ＮＲＰＯｎＮ（Ｒ）２、およびＮＲＰＯｎＯＲからなる群より独立して選択される３個までの置換基で場合によって置換され、この３個までの置換基は、ベンゼン環の隣接するどの炭素原子間でも環を形成しない。ただし、当該化合物は塩基性脂肪族アミン官能基を含有せず、カルボン酸基を含有しないものとする）
を含み得る。
【００５２】
具体的な実施形態において、該患者は、慢性痛、鬱病、てんかん、精神病、炎症、癌、心血管疾患、糖尿病，および／または感染症、たとえば、肝炎原因ウイルス感染もしくはＨＩＶの感染症に罹っている。
【００５３】
他の実施形態において、薬物の有効性が、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによる分解によって低下する場合、当該化合物を薬物と実質的に同時に投与する。
【００５４】
シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素阻害剤として作用できる化合物の非限定的例示的群は以下の化合物によって示される：
【化１７】
0005745855.tif 000018
0005745855.tif 000019
0005745855.tif 000020
0005745855.tif 000021
0005745855.tif 000022
0005745855.tif 000023
0005745855.tif 000024
0005745855.tif 000025
0005745855.tif 000026
0005745855.tif 000027
【００５５】
「薬理学的有効量」もしくは「治療有効量」もしくは「治療用量」もしくは「有効用量」という用語は、対象に投与された場合に、同時投与された薬物の生体内分解を軽減もしくは防止するために十分なシトクロムＰ４５０阻害に有効であり、その結果、該薬物の薬物動態の改善および／またはその有効性の増強をなす量である。ここで用いられる「治療」という用語は、ヒト患者などの対象における特定の障害の症状の緩和、または特定の障害に関連する確認可能な測定結果の改善を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、ヒト患者などの対象の疾患を予防するのに有効な量を意味する。ここで用いられる場合、「対象」とは、ヒトをはじめとする哺乳動物を意味する。
【００５６】
「置換された」という用語は、「場合によって」という用語が先行するかまたはせず、本発明の式中に含まれる置換基が先行して、所与の構造中の１つもしくは複数の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルによる置換を包含する。所与の構造における１つより多い位置が、特定の群から選択される１つより多い置換基で置換できる場合、これらの置換基は、全ての場所で同一であるか、もしくは異なるかのいずれか一方であり得る（たとえば、−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２）部分において、２つのＲ２置換基は同一もしくは異なり得る）。典型的には、構造を場合によって置換できる場合、０〜３個の置換基が好適であり、０〜１個の置換基がさらに好適である。有利には、各置換基は、許容される哺乳動物細胞におけるシトクロムＰ４５０阻害剤活性を増強するか、または非置換化合物と比較して、溶解特性または薬物動態もしくは薬力学的プロファイルを改善することによって送達能力を増強する。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものに限定される。
【００５７】
ここで用いられる「安定な」という用語は、当該技術分野で公知の方法によって製造し、処方し、哺乳動物に投与することを可能にするために十分な安定性を有する化合物を意味する。典型的には、このような化合物は、４０℃以下の温度、水分または他の化学的反応条件の非存在下で、少なくとも１週間安定である。
【００５８】
「アルキル」という用語は、単独もしくは他の用語と組み合わせて、特定された数の炭素原子を含有するか、または数が特定されていない場合、有利には１〜約１２個もしくは１〜１５個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルラジカルの例としては：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
「アルケニル」という用語は、単独もしくは任意の他の用語と組み合わせて、特定された数の炭素原子、または数が特定されていない場合、有利には２〜６個もしくは２〜１０個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐鎖一不飽和もしくは多不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルケニル基は、特に記載しない限り、あらゆる可能なＥおよびＺ異性体を包含する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アルキニル」という用語は、単独もしくは任意の他の用語と組み合わせて、特定された数の炭素原子、または数が特定されていない場合、有利には、２〜約１０個の炭素原子を含有する、１つもしくは複数の三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アルコキシ」とい用語は、アルキルエーテルラジカルを意味し、ここで、「アルキル」という用語は前記定義の通りである。好適なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
「アルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」としては、１または２個のアルキル基によって置換されたアミノラジカルを包含し、ここで、「アルキル」は前記定義のとおりであり、アルキル基は同一または異なり得る。好適なアルキルアミノおよびジアルキルアミノラジカルの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、前記定義のアルキルラジカルであって、水素原子の１つがヒドロキシ基によって置換されたものを意味する。好適なヒドロキシアルキルラジカルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルコキシアルキル」という用語は、前記定義のアルキルラジカルであって、水素原子の１つが前記定義のアルコキシラジカルによって置換されたものを意味する。
【００６５】
「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」もしくは「ジアルキルアミノアルキル」とは、水素原子の１つが前記定義のアミノもしくは「アルキルアミノ」もしくは「ジアルキルアミノ」ラジカルによって置換された前記定義のアルキルラジカルを意味する。
【００６６】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を包含する。
【００６７】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素の１つもしくは複数がハロゲンによって置換されたアルキル基を包含する。
【００６８】
「チオアルキル」という用語は、少なくとも１つの硫黄原子を有するアルキルラジカルを包含し、ここで、アルキルは前記の意味を有する。チオアルキルの一例は、ＣＨ３ＳＣＨ２である。当該定義は、それぞれこのチオアルキルＣＨ３Ｓ（Ｏ）ＣＨ２およびＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２の対応するスルホキシドおよびスルホンも包含する。明らかに反対の記載がない限り、ここで用いられる「−ＳＯ２−」および「−Ｓ（Ｏ）２−」という語は、本明細書において用いられる場合、スルホンもしくはスルホン誘導体（すなわち、Ｓと結合した両付加基）を包含し、スルフィン酸エステルを含まない。
【００６９】
「カルボアルコキシ」もしくは「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボン酸のアルキルエステルを包含する。「カルボアルコキシ」もしくは「アルコキシカルボニル」ラジカルの例としては、エトキシカルボニル（すなわち、カルボエトキシ）、Ｂｏｃ（すなわち、ｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（すなわち、ベンジルオキシカルボニル）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「アルカノイル」という用語は、アルカンカルボン酸由来のアシルラジカルを包含する。アルカノイルラジカルの例としては、アセチル、プロピオニル、イソブチリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「アリール」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子、好ましくは６〜１５個の炭素原子、さらに好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有し、場合によって、アルキル、アルコキシ（たとえば、メトキシ）、ニトロ、ハロ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、カルボアルコキシ、シアノ、チオアルキル、アルカノイル、カルボキシレート、およびヒドロキシから選択される１つもしくは複数の置換基で置換された炭素環式芳香族ラジカル（たとえば、フェニルもしくはナフチル）を意味する。アリールラジカルの例としては、フェニル、ｐ−トリル、４−ヒドロキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「アラルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、１つもしくは複数の水素原子が前記定義のアリールラジカルによって置換されている前記定義のアルキルラジカルを包含する。アラルキルラジカルの例としては、ベンジル、２−フェニルエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「アラルカノイル」という用語は、アリール置換アルカンカルボン酸、たとえば、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、（１−ナフチル）アセチル、４−メトキシヒドロシンナモイル等から誘導されるアシルラジカルを包含する。
【００７４】
「アロイル」という用語は、芳香族カルボン酸由来のアシルラジカル、たとえば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等を包含する。
【００７５】
「アリールスルホニル」という用語は、ベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル等の芳香族スルホン酸由来のスルホニルラジカルを包含する。
【００７６】
「炭素環」という用語は、飽和、一不飽和もしくは多不飽和で有り得る非芳香族の安定な３〜８員炭素環を意味する。当該炭素環は、任意の環内炭素原子で結合でき、その結果として安定な構造をもたらす。好適な炭素環は、５〜７個の炭素を有する。
【００７７】
「シクロアルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、約３〜約８個の炭素原子を含有し、環状であるアルキルラジカルを包含する。かかるシクロアルキルラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００７８】
「シクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせで、約３〜８個の炭素原子を含有し、環状である、前記定義のアルケニルラジカルを包含する。
【００７９】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、約３〜約８個、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含有するシクロアルキルラジカルによって置換された、前記定義のアルキルラジカルを包含する。
【００８０】
「ヘテロサイクリル」もしくは「ヘテロシクロ」もしくは「ヘテロシクロアルキル」という用語は、安定な３〜７員単環式ヘテロ環もしくは８〜１１員二環式ヘテロ環であって、飽和もしくは部分的に不飽和であり、単環式ならば、場合によってベンゾ縮合でき、１つもしくは複数の炭素原子上で場合によってハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等によって置換される、および／または第２窒素原子上で（すなわち、−ＮＨ−）アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルによって置換されるか、または第３窒素原子上で（すなわち、＋Ｎ−）オキシドによって置換され、炭素原子を介して結合するものである。各ヘテロ環は、１つもしくは複数の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書において用いる場合、「窒素および硫黄ヘテロ原子」という用語は、窒素および硫黄の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を包含する。ヘテロサイクリルラジカルは、任意の環内炭素もしくはヘテロ原子に結合することができ、安定な構造の形成をもたらす。好適なヘテロ環は、５〜７員単環式ヘテロ環、および８〜１０員二環式ヘテロ環を包含する。かかる基の例として、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インダゾリニル、パーヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、テトラヒドロチエニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【００８１】
「ヘテロアリール」という用語は、安定な５〜６員単環式もしくは８〜１１員二環式もしくは１３〜１６員三環式芳香族ヘテロ環（ここで、ヘテロ環は前記定義の通りである）を意味する。かかる基の非制限例としては、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピラニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアゾリル、チアジアジル、オキサチオリル、アクリジニル、フェナントリジニル、およびベンゾシンノリニルが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、前記定義のヘテロシクロアルキルラジカルによって置換された前記定義のアルキルラジカルを意味する。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、１つもしくは複数の水素原子が前記定義のヘテロヘテロアリール基によって置換された、前記定義のアルキルラジカルを包含する。
【００８４】
本明細書において用いる場合、本発明の化合物は、薬理学的に許容される誘導体もしくはそのプロドラッグを包含すると定義される。「薬理学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグ」は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体であって、受容者に投与されると、本発明の化合物を（直接的もしくは間接的に）提供できるものである。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを、かかる化合物が哺乳動物に投与された場合に（たとえば、経口投与された化合物がさらに容易に血液中に吸収させるのを可能にすることによって）増大させるか、または親種と比べて、生物学的コンパートメント（たとえば、脳もしくはリンパ系）への親化合物の送達を向上させるものである。ヒドロキシ含有化合物のプロドラッグの例は、生体内で加水分解によるかまたは酵素によって切断されて、親化合物を提供できるアミノ酸エステルもしくはホスホン酸エステルもしくはリン酸エステルである。これらは、潜在的に改善された溶解度を提供する利点を有する。
【００８５】
本発明の化合物は、１つもしくは複数の不斉炭素原子を含むことができ、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物のすべてのこのような異性体形態は、明らかに本発明に含まれる。各ステレオジェニック炭素は、ＲもしくはＳ配置を有するものであり得る。本出願で例示される具体的な化合物を特定の立体化学的構造で図示できるが、所与のキラル中心で反対の立体化学またはその混合物のいずれかを有する化合物も想定される。
【００８６】
化合物の調製
当該化合物を、当該技術分野で公知の合成法に従って調製することができる。たとえば、ベンゾフランスルホンアミドは、アミンをベンゾフラニルスルホニルクロリドにカップリングさせることによって調製することができる。他の例において、本発明の塩基性アミン化合物を、還元的アミノ化反応によって調製することができ、この反応では、アミンおよびアルデヒドを反応させて、シッフ塩基を形成し、これを、たとえばホウ水素化ナトリウムで還元して、所望のアミンを形成する。対象の化合物を調製するために使用できる他の合成法は、たとえば、Ｈａｌｅらに与えられた米国特許第６，３１９，９４６号、およびJ.Med.Chem. 36, 288-291 (93)（それらの開示は、全て参照することにより本明細書に組み込まれる）に、以下に記載する種類の手順と併せて記載されている。
【００８７】
本発明の化合物合成の具体例は次のものを包含する：
【化１８】
0005745855.tif 000028
【００８８】
この例において、化合物１の第２級アミノ基をＦＭＯＣ誘導体として保護し、続いて第１級アミノ基を脱保護して、化合物３を得、これを次いでベンゾフランスルホニルクロリド４と反応させて、化合物５を得る。ＦＭＯＣ基をピペリジンなどの塩基で除去して、化合物６を得る。
【００８９】
別の例は：
【化１９】
0005745855.tif 000029
【００９０】
ここで、ベンゾフラニルアルデヒドおよびピリジルアミンを還元的アミノ化反応によってカップリングさせて、化合物７を得る。
さらなる例は：
【化２０】
0005745855.tif 000030
である。
【００９１】
ジメチルプロパンジアミンをベンゾフランスルホニルクロリドと反応させて、化合物８を得、これはイソブチルアルデヒドと還元的にカップリングして、化合物９を得る。
【００９２】
「ブースティング」のための化合物の使用
シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６酵素は、様々な薬物分子の代謝低下の原因であり、したがって、その薬物動態を妨害し、そのバイオアベイラビリティを低下させる。シトクロムＰ４５０を阻害できる組成物は、したがって、かかる薬物の薬物動態およびバイオアベイラビリティを改善できる。
【００９３】
ある実施形態において、患者に対して、本明細書において記載する１つもしくは複数の化合物を投与することによって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害する方法を提供する。該化合物は、有効なシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６阻害剤として機能でき、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６によって代謝される薬物（またはその薬理学的に許容される塩）の薬物動態を改善できる。該化合物もしくはその薬理学的に許容される塩をそれ自体もしくは他の薬物と併用して投与することができる。併用して投与する場合、２つの治療剤を別個の組成物として処方することができ、これを同時もしくは異なる時間で投与するか、または２つの治療剤を単一組成物として投与することができる。
【００９４】
前記化合物は、ＣＹＰ  ２Ｄ６酵素を阻害するために有効である。本発明の化合物の使用は、したがって、薬物分解速度の減少および生体内作用期間の延長を可能にする。これらの化合物は、様々な薬物の活性を「増強」するために有用である。
【００９５】
化合物の投与法
本発明の化合物を、無機酸もしくは有機酸から誘導される薬理学的に許容される塩の形態で投与することができる。かかる酸塩に含まれるのは、たとえば、次のものである：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩，シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。
【００９６】
他の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性のアミノ酸との塩が挙げられる。薬理学的に許容される塩を形成する無機塩基としては、アルカリ金属、たとえばナトリウムもしくはカリウム、アルカリ土類金属，例えば、カルシウムおよびマグネシウム、アルミニウム、ならびにアンモニアが挙げられる。薬理学的に許容される塩を形成する有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンが挙げられる。薬理学的に許容される塩を形成する無機酸としては、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。当該塩を形成するための適切な有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。当該塩を形成する塩基性アミノ酸としては、アルギニン、リシンおよびオルニチンが挙げられる。当該塩を形成する酸性アミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
【００９７】
たとえば、顆粒、散剤、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射、エマルジョン、エリキシル、懸濁液もしくは溶液の形態で、これらの有効成分を混合することによって、薬理学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などとともに、個別もしくは同時に経口または非経口投与することができる組成物も想定される。
【００９８】
経口投与用固形製剤として、該組成物は、散剤、顆粒、錠剤、丸薬およびカプセルの形態であり得る。これらの場合において、これらの化合物を、たとえば、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーまたはグリセリドなどの少なくとも１つの添加剤と混合することができる。これらの配合物は、さらなる添加剤、たとえば、不活性希釈剤、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、保存料、例えば、パラベンもしくはソルビン酸、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝液、甘味料、矯味矯臭剤および香料を含有することができる。錠剤および丸薬を、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。
【００９９】
経口投与用液体製剤の例としては、薬理学的に許容されるエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液および溶液が挙げられ、これらは、不活性希釈剤、たとえば、水を含むことができる。
【０１００】
ここで用いられる場合、「非経口的」には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射もしくは点滴が含まれる。注射可能な製剤、たとえば、滅菌注射可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液は、関連する技術分野で公知の手順によって、好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製することができる。滅菌注射は、たとえば、水溶液のような非経口的に投与可能な非毒性希釈剤を用いて調製される溶液もしくは懸濁液であり得るか、または滅菌注射に用いることができる溶媒を用いて調製される溶液もしくは懸濁液であり得る。使用可能なビヒクルもしくは許容される溶媒の例としては、水、リンゲル液および等張食塩水が挙げられる。さらに、滅菌非揮発性油を、通常、溶媒もしくは懸濁化剤として用いることができる。天然もしくは合成もしくは半合成脂肪酸油または脂肪酸、ならびに天然もしくは合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドもしくはトリグリセリドをはじめとする非揮発性油および脂肪酸を、この目的のために用いることができる。
【０１０１】
当該医薬組成物を、鼻エアゾルもしくは吸入剤用に処方することができ、塩水、およびベンジルアルコールもしくは他の好適な保存料、吸収促進剤、フッ化炭素、または可溶化剤もしくは分散剤中溶液として調製することができる。
【０１０２】
肛門坐剤は、該薬物と、常温で固体状態であり、腸管中の温度で液体状態であり、融解して該薬物を放出する好適なビヒクル、たとえば、カカオ脂およびポリエチレングリコールとを混合することによって、調製することができる。
【０１０３】
当該医薬組成物を、局所的投与用に、担体中に懸濁もしくは溶解させた１つもしくは複数の化合物を含む好適な軟膏と配合することができ、該担体は、鉱油、石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水を含む。加えて、局所製剤は、担体中に懸濁もしくは溶解させた活性化合物を含むローションもしくはクリームと配合することができる。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアラート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セトアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、当該医薬組成物は、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を含むことができる。ある実施形態において、アルコールのような共溶媒は、医薬組成物中の該化合物の溶解度および／または安定性を改善することができる。水性組成物の調製において、該化合物の付加塩は、その増大した水中溶解度のために好適であり得る。
【０１０５】
適切なシクロデキストリンは、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）またはエーテルおよびそれらの混合エーテルであって、当該シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１つもしくは複数のヒドロキシ基がＣ１−Ｃ６アルキル、たとえばメチル、エチルもしくはイソプロピルで置換されたもの、例えば、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ；ヒドロキシＣ１６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、特にアセチル；Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルキルもしくはカルボキシＣ１−Ｃ６アルキルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルである。錯化剤および／または可溶化剤は、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、ヒドロキシ−プロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤであり、２−ヒドロキシ−プロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）を用いることができる。
【０１０６】
「混合エーテル」という用語は、少なくとも２つのシクロデキストリンヒドロキシ基が、たとえば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルなどの異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１０７】
当該化合物は、米国特許第５，７０７，９７５号に記載されているシクロデキストリンまたはその誘導体と組み合わせて処方することができる。この特許で記載される配合物は抗真菌活性成分を含むものであるが、これらは本明細書において記載する化合物を処方するために同等に関係する。この特許で記載される配合物は、経口投与に特に適し、活性成分として抗真菌剤、可溶化剤として十分な量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク液体担体として水性酸性媒体およびアルコール性共溶媒を含み、これらは組成物の調製を大幅に簡素化する。これらの配合物は、薬理学的に許容される甘味料および／またはフレーバーを添加することによって、さらに口当たりを良くすることができる。
【０１０８】
医薬組成物内の本明細書で記載される化合物の溶解度を向上させるための他の方法は、ＷＯ９４／０５２６３、ＷＯ９８／４２３１８、ＥＰ−Ａ−４９９，２９９およびＷＯ９７／４４０１４（すべて、参考として本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、当該化合物を、式Ｉの化合物、および１つもしくは複数の薬理学的に許容される水溶性ポリマーを含む固溶体からなる、治療有効量の粒子を含む医薬組成物中に配合することができる。
【０１１０】
「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分を含む固体状態の系であって、１つの成分が一つもしくは複数の他の成分全体にわたってほぼ均一に分散する系と定義される。当該成分の分散体は、該系が全体的に化学的および物理的に一様もしくは均一であるか、または熱力学で定義される１相からなるようなものである場合、このような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、好適な物理的系である。その理由は、その中の該成分が通常、これらが投与される生体に対して容易に生物学的に利用可能であるからである。
【０１１１】
「固溶体」という用語は、固溶体よりも全体的に均一でない分散液も包含する。このような分散液は、化学的もしくは物理的に全体的に均一でないか、または２以上の相を含む。
【０１１２】
粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃で２％水溶液中に溶解させた場合、１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度を有するポリマーであり得る。
【０１１３】
好適な水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは、一般的に水溶性である。メトキシ置換度とは、セルロース分子のアンヒドログルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を意味する。ヒドロキシプロピルモル置換とは、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を意味する。
【０１１４】
前記定義の粒子は、当該成分の固溶体をまず調製し、次いで場合によって、この分散液を錬磨もしくは粉砕することによって調製することができる。溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発をはじめとする、固溶体を調製するための様々な技術が存在する。
【０１１５】
当該化合物は、ナノ粒子の表面上に吸着した表面修飾剤を、１０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを維持するために十分な量で有するナノ粒子の形態に処方することができる。有用な表面改質剤は、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に付着するが、抗レトロウイルス剤と化学的に結合しないものを含むと考えられる。
【０１１６】
好適な表面改質剤は、好ましくは既知の有機および無機医薬品賦形剤から選択することができる。かかる賦形剤としては、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が挙げられる。好適な表面改質剤としては、非イオン性およびアニオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１１７】
当該化合物を、親水性ポリマー中に組み入れ、多くの小ビーズ上にフィルムとして適用し、かくして、製造でき、経口投与用薬剤投与形態の調製に適した、良好なバイオアベイラビリティを有する組成物を得ることもできる。該ビーズは、中心、円形もしくは球形コア、親水性ポリマーおよび抗レトロウイルス剤のコーティングフィルムおよびシールコーティングポリマー層を含む。コアとしての使用に適した物質は、薬理学的に許容され、適切な寸法および硬度を有する。かかる物質の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、サッカリドおよびその誘導体である。投与経路は、対象の状態、共薬物投与に依存し得る。
【０１１８】
化合物の投与量は、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与間隔、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせおよび治療される疾患の状態に依存し得る一方、これらおよび他の必要な因子を考慮に入れる。一般的に、１日につき約１０μｇ〜約５０００ｍｇの間、好ましくは１日につき約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の化合物の投与レベルが、ＣＹＰ  ２Ｄ６酵素の阻害に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物を１日につき約１〜約３回、あるいは連続注入として投与する。このような投与は、慢性もしくは急性療法として使用できる。
【０１１９】
担体物質と組み合わせて、単一投与形態を形成できる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１２０】
前述のように、これらの用量範囲は、１日量を分割するための必要な単位ベースによって調節することができるが、このような用量は、治療される疾患、かかる疾患の状態、その後治療される患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与間隔、投与経路、排出速度、および薬物の組み合わせに応じて、これらおよび他の必要な要因を考慮しつつ、決定される。たとえば、典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。好ましくは、このような製剤は、約１０％〜約８０％の活性化合物を含有する。本発明の組成物の所望の単位用量を、１日１回もしくは複数回投与する。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つもしくは複数の化合物を、ＣＹＰ  ２Ｄ６によって代謝もしくは分解され得る１つもしくは複数の他の薬物との組み合わせで含む組成物および処方を想定する。
【０１２２】
本発明のＣＹＰ阻害剤は、患者に対して、単一薬剤（別の薬物と別個の用量で使用される）として、または少なくとも１つの他の薬物との併用投与形態で投与することができる。追加の薬物を用いて、これらの化合物の治療効果を増大させることもできる。
【０１２３】
Ｃｙｐ阻害剤は、Ｃｙｐが仲介する疾患の独立型治療薬として、または有毒な代謝産物の生成を防止するための予防剤としても使用することができる。
【０１２４】
様々な配合でのこのような併用治療薬を同時に、別々に、または連続して投与することができる。Ｃｙｐ阻害剤を他の薬物の投与前に投与して、Ｃｙｐレベルを低下させ、該薬物の分解を最小限にすることができる。具体的な実施形態において、Ｃｙｐ阻害剤を、他の薬物の初回投与の３０分前、１時間前、４時間前、１２時間前もしくは２４時間前に投与する。Ｃｙｐ阻害剤は、おそらくは自身の代謝を阻害する結果として、長い生体内半減期を有する傾向にある。このことは、一旦治療が始まると、Ｃｙｐ阻害剤を該薬物ほど頻繁に投与しなくてもよいが、当業者は、具体的な状況では異なる投与レジメが必要となり得ることを認識する。あるいは、このような組み合わせは、単一処方として投与することができ、これによって、該活性成分は同時もしくは別々に該製剤から放出される。
【０１２５】
以下の実施例で本発明をさらに説明するが、もちろん、発明の範囲を制限するものであると解釈すべきではない。
【０１２６】
実施例
実施例１：合成方法
以下の実験プロトコルは、本発明の化合物類を合成するために用いられる方法の例示である。下記の化合物類の合成法は、例示であるが、当業者はこれらの方法例が一般的に適用できるものであることを認識する。
【化２１】
0005745855.tif 000031
【０１２７】
（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−イソブチルアミンプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（１００６ｍｇ、３．０ミリモル、１．０当量）およびＦｍｏｃクロリド（８５４ｍｇ、３．３ミリモル、１．１当量）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（５０２μＬ、３．６ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。この混合物を同温度で１時間撹拌し、その後、少量のシリカゲルおよびジクロロメタンを添加することによって反応を停止させた。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのＭＰＬＣ（ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％）によって精製して、目的物２を白色固体として得た（１２７０ｍｇ、７６％）。Ｍａｓｓ５８１（ＭＮａ）＋、および４５９（Ｍ−Ｂｏｃ）−。純度９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１２８】
ジクロロメタン（０．３ｍｌ）中の２（２６０ｍｇ、０．４７ミリモル、１．０当量）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、該溶液をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で希釈し、二層を分離した。有機相を塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物３を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１２９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３（２１０ｍｇ、０．４６ミリモル、１．０当量）溶液に、ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（４）（１０９ｍｇ、０．５０ミリモル、１．１当量）およびトリエチルアミン（７７μｌ、０．５５ミリモル、１．２当量）を添加した。この混合物を室温で６０分間撹拌し、少量のシリカゲルを添加した。次いで、該溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのＭＰＬＣ（ヘキサン中酢酸エチル、０〜６０％）によって精製して、目的物５を白色固体として得た（２２０ｍｇ、７５％）。Ｍａｓｓ６３９（ＭＨ）＋、および４１５（Ｍ−ＦｍｏｃＨ）−。純度９８％（ＨＰＬＣ）。
【０１３０】
ピペリジン（２．４ｍｌ）中の５の溶液を、室温で６０分間撹拌し、２０ｍＬの冷水中に注いだ。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール５：５：１）によって精製して、目的物６を油状物として得た（７２ｍｇ、７２％）。Ｍａｓｓ４１７（ＭＨ）＋、４５１（ＭＣｌ）−；４１５（Ｍ−Ｈ）−。純度９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１３１】
【化２２】
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ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（３３０ｍｇ、２．１９ミリモル、１．０当量）および４−アミノピリジン（２２７ｍｇ、２．４１ミリモル、１．１当量）を１，２−ジクロロエタン（２２ｍｌ）中で混合し、酢酸（１３８ｕＬ、２．４１ミリモル、１．１当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９６９ｍｇ、４．３４ミリモル、１．９８当量）で処理した。この混合物を６０℃で一夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって反応を停止させた。二相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールで溶出して、目的物７を白色固体として得た（６２ｍｇ、１３％）。Ｍａｓｓ：２２５（ＭＨ）＋。純度＞９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１３２】
【化２３】
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ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（２．０ｇ、１９．６ミリモル）溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍｌ、２９．４ミリモル）およびベンゾフラン−５−スルホニルクロリド（４．２ｇ、１９．６ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で反応を停止させ、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルのＭＰＬＣ（ジクロロメタン→３０％ジクロロメタン中メタノール）によって、８（４．２ｇ、７６％）を白色固体として得た。メタノール（１５ｍｌ）中の８（１．０ｇ、３．５ミリモル）の溶液に、イソブチルアルデヒド（７０２μｌ、７．７ミリモル）、酢酸（４４０μｌ、７．７ミリモル）および酢酸ナトリウム（６３１ｍｇ、７．７ミリモル）を添加した。この混合物を３０分間室温で撹拌し、ホウ水素化ナトリウム（５２９ｍｇ、１４．０ミリモル）で処理した。３０分後、重炭酸ナトリウム（水性）（２０ｍｌ）を添加して、反応を停止させた。水相を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、真空中で濃縮した。シリカゲルのＭＰＬＣ（ヘキサン→酢酸エチル）によって、９（６９０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。Ｍａｓｓ３３９［ＭＨ］＋、純度：９９％（ＨＰＬＣ）。
【０１３３】
【化２４】
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メタノール（４ｍｌ）中の２−（アミノメチル）−５−メチルピラジン（６５ｍｇ、０．５３ミリモル）溶液に、ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（７７ｍｇ、０．５３ミリモル）、酢酸（３３μｌ、０．５８ミリモル）および酢酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．５８ミリモル）を添加した。この混合物を３０分間室温で撹拌し、ホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ミリモル）で処理した。３０分後、重炭酸ナトリウム（水性）（８ｍｌ）を添加して、反応を停止させた。水性相を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって、１０（１０２ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。Ｍａｓｓ２５４［ＭＨ］＋、純度：１００％（ＨＰＬＣ）。
【０１３４】
本明細書に記載されていることの変更、修正、および他の実施は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく当業者に思いつきます。したがって、本発明は先の例示的記載のみに限定されない。