(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉで表される化合物またはその一つの薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0005837085.tif 000091
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、および直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群の中から選択される、フェニルコアＸの１以上の置換基を表し、
ｎは０、１、または２を表し、
Ａは酸素または硫黄を表し、
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、または−Ｏ−を表し、
ｎ＝１または２であって、Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合には、Ｂは窒素を表し、あるいは、ｎ＝０であってＤが−ＣＨ２Ｏ−を表す場合またはｎ＝１であってＤが−Ｏ−を表す場合には、ＢはＣＨを表し、
Ｒ２は水素、メチル、フッ素、もしくは塩素原子、またはメトキシを表し、
ＨｅｔＡｒは、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびトリフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよいピリジルもしくはキノリル基を表す）。
【請求項２】
下記式Ｉａで表される化合物である、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0005837085.tif 000092
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎ、およびＨｅｔＡｒは請求項１で定義される通りである）。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびメトキシからなる群の中から選択される、フェニルコアＸの１以上の置換基を表し、
ｎが１を表し、
Ａが酸素または硫黄を表し、
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−を表し、
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合にはＢが窒素を表し、あるいは
Ｄが−Ｏ−を表す場合にはＢがＣＨを表し、
Ｒ２が水素を表し、
ＨｅｔＡｒが、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい２−ピリジルまたは８−キノリル基を表す、請求項１および請求項２のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物、またはその一つの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびメトキシからなる群から選択されるフェニルコアＸの１以上の置換基を表し、
Ａが硫黄を表し、
ｎが１を表し、
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｂが窒素を表し、
Ｒ２が水素を表し、ならびに
ＨｅｔＡｒが、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される基で置換されていてもよい２−ピリジル基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物、またはその一つの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
１）Ｎ−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２）Ｎ−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
４）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩、
５）Ｎ−（２−（４−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
６）Ｎ−（２−（４−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
７）Ｎ−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
８）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド、
９）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド二塩酸塩、
１０）Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１１）Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１２）Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド、
１３）Ｎ−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１４）Ｎ−（４−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１５）Ｎ−（４−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１６）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
１７）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
１８）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
１９）Ｎ−（２−（４−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
２０）Ｎ−（２−（４−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
２１）Ｎ−（２−（１−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２２）Ｎ−（２−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２３）Ｎ−（２−（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２４）Ｎ−（２−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２５）Ｎ−（２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２６）Ｎ−（２−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−ピリジン−２−スルホンアミド、
２７）Ｎ−（２−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２８）Ｎ−（２−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（２−（（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（２−（（１−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（２−（（１−（４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドリチウム、
３４）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドナトリウム、および
３５）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドカリウム
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉで表される化合物（式中、Ｂ＝Ｎ）の製造方法であって、下記の一連の工程を含む、方法：
（ａ１）下記一般式ＩＩ：
【化３】
0005837085.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ａ、およびｎは、請求項１で定義される通りである）
で表される化合物と、下記式ＸＶ：
【化４】
0005837085.tif 000094
（式中、Ｒ２は請求項１で定義される通りである）
で表されるイサト酸無水物誘導体とを、塩基の存在下で縮合させ、下記式ＩＩＩ：
【化５】
0005837085.tif 000095
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、およびｎは、請求項１で定義される通りである）
で表される中間体を得る工程、
（ａ２）式ＩＩＩの中間体と、下記一般式ＩＶ：
【化６】
0005837085.tif 000096
（式中、ＨｅｔＡｒは請求項１で定義される通りである）
で表されるスルホニルクロリドとを、の塩基の存在下で縮合させ、式Ｉで表される化合物を得る工程、および
（ａ３）任意に、前の工程（ａ２）で得られた式Ｉで表される化合物を、薬学的に許容可能な塩基または酸の存在下で塩形成させ、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩を得る工程。
【請求項７】
工程（ａ１）に使用される塩基がジメチルアミノピリジンであり、かつ工程（ａ２）に使用される塩基がピリジンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉで表される化合物（式中、Ｂ＝Ｎ）の製造方法であって、下記の一連の工程を含む、方法：
（ｂ１）下記一般式Ｖ：
【化７】
0005837085.tif 000097
（式中、Ｒ３は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、Ｒ２は請求項１で定義される通りである）
で表される化合物と、請求項６で定義される一般式ＩＶのスルホニルクロリドとを、塩基の存在下で縮合させ、下記式ＶＩ：
【化８】
0005837085.tif 000098
（式中、Ｒ３は前記定義の通りであり、Ｒ２およびＨｅｔＡｒは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物を得る工程、
（ｂ２）式ＶＩの化合物を、塩基の存在下で鹸化させ、下記式ＶＩＩ：
【化９】
0005837085.tif 000099
（式中、Ｒ２およびＨｅｔＡｒは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物を得る工程、
（ｂ３）式ＶＩＩの化合物と、請求項６に記載の式ＩＩの化合物とをカップリングさせ、式Ｉで表される化合物を得る工程、および
（ｂ４）任意に、前の工程（ｂ３）で得られた式Ｉで表される化合物を、薬学的に許容可能な塩基または酸の存在下で塩形成させ、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩を得る工程。
【請求項９】
工程（ｂ１）に使用される塩基がピリジンであり、かつ工程（ｂ２）に使用される塩基が炭酸カリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉで表される化合物（式中、Ｂ＝ＣＨ）の製造方法であって、下の連続的工程を含む、方法：
（ｃ１）下記一般式ＶＩＩＩ：
【化１０】
0005837085.tif 000100
（式中、Ｒ２は請求項１で定義される通りである）
で表される化合物と、下記一般式ＩＸ：
【化１１】
0005837085.tif 000101
（式中、Ｄおよびｎは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物とを縮合させ、下記式Ｘ：
【化１２】
0005837085.tif 000102
（式中、Ｒ２、Ｄ、およびｎは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物を得る工程、
（ｃ２）式Ｘで表される化合物を還元させ、下記式ＸＩ：
【化１３】
0005837085.tif 000103
（式中、Ｒ２、Ｄおよびｎは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物を得る工程、
（ｃ３）式ＸＩで表される化合物と、請求項６に記載の一般式ＩＶのスルホニルクロリドとを、塩基の存在下でカップリングさせ、下記式ＸＩＩ：
【化１４】
0005837085.tif 000104
（式中、ＨｅｔＡｒ、Ｒ２、Ｄ、およびｎは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物を得る工程、
（ｃ４）式ＸＩＩの化合物のアミド基を加水分解させ、下記式ＸＩＩＩ：
【化１５】
0005837085.tif 000105
（式中、ＨｅｔＡｒ、Ｒ２、Ｄ、およびｎは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物を得る工程、
（ｃ５）式ＸＩＩＩの化合物と、下記式ＸＩＶ：
【化１６】
0005837085.tif 000106
（式中、Ｒ１およびＡは請求項１で定義される通りである）
で表される化合物とをカップリングさせ、式Ｉで表される化合物を得る工程、ならびに
（ｃ６）任意に、前の工程（ｃ５）で得られた式Ｉで表される化合物を、薬学的に許容可能な塩基または酸の存在下で塩形成させ、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩を得る工程。
【請求項１１】
工程（ｃ３）に使用される塩基がピリジンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｋｖカリウムチャネルの遮断薬として使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｋｖカリウムチャネルが、チャネルＫｖ１．５、Ｋｖ４．３、またはＫｖ１１．１である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｋｖカリウムチャネルの遮断薬を必要とする疾患の治療および／または予防を目的とした医薬として使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｋｖカリウムチャネルが、チャネルＫｖ１．５、Ｋｖ４．３、またはＫｖ１１．１である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
心房細動、心耳および／または心室の心拍障害、細胞周期および／または細胞増殖および／または再生の機能が損なわれている病状の治療および／または予防を目的とした医薬として使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
細胞周期および／または細胞増殖および／または再生の機能が損なわれている病状が、癌または慢性炎症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、Ｋｖカリウムチャネル、具体的には、チャネルＫｖ１．５、Ｋｖ４．３、およびＫｖ１１．１の遮断薬としての、ヘテロアリールスルホンアミド誘導体、 それらの製造およびヒト治療におけるそれらの応用に関する。
【０００２】
背景技術
カリウムチャネルは、ヒトゲノムにおけるイオンチャンネルの最大ファミリーであり、およそ８０種の遺伝子が存在する(Tamargo et al., Cardiovasc. Res. 2004, 62: 9-33)。これらのカリウムチャネルは、電位差（Ｋｖチャネル）およびカルシウム（ＫＣａチャネル）により活性化されるチャネル、内向き整流チャネル（Ｋｉｒ）およびｔｗｏ−ｐｏｒｅ型カリウムチャネル（Ｋ２ｐ）という３つのサブファミリーに分けられる。サブファミリーはヒト生物体において最も多く発現されるものであり、興奮性細胞（心臓細胞、ニューロン、横紋筋細胞または平滑筋細胞）および非興奮性細胞、例えば、膵臓細胞、前立腺細胞、上皮小体細胞などにおいてほぼ普遍的な分布を示す（総説としては、Gutman G et al., Pharmacol. Rev. 2005, 57:473-508）。
【０００３】
興奮性細胞におけるＫｖカリウムチャネルの主な機能は、静止膜電位や活動電位持続時間の制御である(Nerbonne and Kass, Physiol. Rev. 2005, 85:1205-1253)。従って、いくつかのＫｖチャネルは心耳および心室の両方においてこの制御に関与している。ＫＣｈＩＰ  ２サブユニットと関連しているＫｖ４．３チャネルは、活動電位（ＰＡ）の早期再分極相に関与する電流Ｉｔｏを形成し、ＫＶＬＱＴ１／ＭｉｎＫおよびｈＥＲＧチャネルは、ＰＡの後期再分極相に関与する（それぞれ電流ＩＫｓおよびＩＫｒを発生させる）。上述のチャネルは心耳と心室の間に均一に分布している。しかしながら、他の２種のカリウムチャネルは心耳にしか分布を示さない。電流ＩＫｕｒを担う電位依存性カリウムチャネル（Ｋｖ１．５）およびアセチルコリン活性化内向き整流チャネル（電流ＩＫ−Ａｃｈを担うＫｉｒ３．１およびＫｉｒ３．４）。
【０００４】
多くの病状、とりわけ、心拍障害病状において膜の電気的活動の変化が観察される。心拍障害病状では、心房細動（ＦＡ）は、断続的で速くかつ不規則な電気的活動をもたらす、心房筋細胞の完全非同期活動に相当する重篤な律動障害である。ＦＡは、心房組織における電気的リエントリー回路の出現によって起こる（Miyasaka Y et al., Circulation 2006, 114: 119-125）。現在のところ、特に、ＦＡの発生率を減少させる心房段階の抗不整脈治療はなく、そのため、重要な医学的必要性がある（Page and Roden, Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4:899-910）。
【０００５】
同時に活性化されるマイクロリエントリー回路が多く存在することにより、心腔内手段または心電図によって観察される電気的活動の無秩序さについては説明がつく。電気生理学的には、この律動障害は病的な心房心筋で一般的に発症し、そのような心房心筋の不応期は非常に短く、非常に不規則であり、そのため、最少の期外収縮を非常に起こしやすい。これらの異常は、心筋リモデリング現象の一部をなし、形態学的変化（肥大、拡張、繊維化）を引き起こす圧負荷または伸展、ならびに心房筋細胞の電気生理学的特性を変更する、膜貫通イオン電流調節の変化に続いて起こる。各ＦＡ発作がこの機械的かつ電気生理学的リモデリングプロセスを維持させまたは悪化させる場合には、その発作は再発に対する潜在的な危険性が高く、その自然発生が慢性化すると考えられている。逆に、正確な場所で起こる局所性ＦＡが最近確認され、その場所は、ほとんどの場合、肺静脈内心房心筋延長部であることが分かっている。
【０００６】
これらの極めて稀なＦＡのケースは全くの単形性を有し、いずれにしても、その特徴は、発作を開始させる心房の期外収縮のものに相当し、または各発症間に断続的に観察される。総てのケースで、心房収縮期の喪失によって心拍数が２０〜３０％減少することになり、喪失が大きくなるほど基礎状態に対して心拍数が減少する割合が大きくなる。同時に、心房腔、とりわけ、心耳などの特定ポケットにおける鬱血の存在が、血栓塞栓症の危険性の主な原因となる。しかしながら、心房静止は心腔内圧の上昇にも関係していることから、ＦＡの存在は塞栓症の危険性についての条件の一部にすぎない（収縮または拡張の左室機能不全、心臓弁膜症または弁置換）。
【０００７】
よって、ＦＡの発生の主な基盤は電気的リモデリングであり、この電気的リモデリングは、Ｋｖ１．５カリウムチャネルが超急速カリウム電流を介した再分極の役割を十分に果たせるようにするＬ型カルシウムチャネル活性の減少から生じる(Bhakta and Miller, Expert Opin. Ther. Targets 2007, 11: 1161-1178)。不応期が大きく短縮されることになり、それがマイクロリエントリーの誘発要因となる。Ｋｖ１．５カリウムチャネルが心室段階において機能的に発現されないことを踏まえれば、これらのチャネルの遮断薬は、それゆえ、心室の電気生理学に影響を及ぼさない心房段階の選択抗不整脈薬となるであろう。その薬理学的効果は不応期の延長となって現れ、それに従って、マイクロリエントリー回路の発生率はより小さくなって現れる。参照製品を使用して得られた大量の実験データにより、治療標的としてのＫｖ１．５の遮断についての重要性が確認されている（Gogelein et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2004, 370: 183-192; Regan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 324:322-330）。
【０００８】
膜電位の急激な変化は興奮性細胞ではよく知られているが、電位の緩やかな変動は総ての細胞において観察され、細胞周期の制御と関係している。細胞周期は、細胞挙動において重要なパラメーターであり、調節し、発生、組織再生および細胞増殖に対して調和させる必要がある(Pardo, Physiology, 2004, 19:285-292; Blackistion et al., Cell Cycle, 2009, 8-21: 3527-3536)。一般的に言えば、生理学的モデル（リンパ球などの場合）および病理学的モデル（癌）では、カリウムチャネルの遮断によって増殖の減少に至る。細胞周期の調節におけるカリウムチャネルの役割は、ヒト黒色腫、肺癌、リンパ腫、中皮腫、肝細胞癌、リンパ球、単球由来の、生理学的なものや病理学的なもの（癌細胞株または腫瘍）にかかわらず、多くの細胞種において示されている（総説として、Pardo et al., J. Membr. Biol, 2005, 205:115-124）。
【発明の具体的説明】
【０００９】
前記で用いたように、「Ｋｖ」とは、電位依存性カリウムチャネルのファミリーを示し、様々なサブファミリー（Ｋｖ１．、Ｋｖ２．、Ｋｖ３．など）を含み、それらのサブファミリーには、Ｋｖ１．１、Ｋｖ１．２、Ｋｖ１．３チャネルなどがある。「Ｋｖチャネルの遮断薬」とは、チャネルを通るＫ＋イオンの流れを減少さるか、または遮断する分子を示す。
【００１０】
本明細書において「塩」とは、本発明の化合物の、酸または塩基付加塩、とりわけ、無機のもの、とりわけ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨなどの塩基を用いた塩基付加塩またはＨＣｌなどの酸を用いた酸付加塩を示す。塩は、薬学的に許容可能な、すなわち、投与を受ける患者にとってそれらが無毒であることが好ましい。「薬学的に許容可能な」とは、動物またはヒトに投与した場合に有害反応またはアレルギー反応、あるいは他の望ましくない反応をもたらさない分子実体および組成物を意味する。本明細書において「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、総ての希釈剤、添加剤または賦形剤、例えば、防腐剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗細菌薬または抗真菌薬などを含み、または腸管消化吸収および再吸収の遅延が可能な薬剤も含む。これらの媒質または媒介物の使用は当技術分野で周知である。薬剤がヘテロアリールスルホンアミド誘導体と化学的に不適合でない限り、本発明による化合物を用いた医薬組成物におけるその使用は考えられる。本発明の文脈において、「治療」とは、本明細書において用いる場合、その用語があてはまる病気の発生または進行、またはこの病気の１以上の症状を予防または阻止することを意味する。
【００１１】
本発明の目的は、Ｋｖカリウムチャネル（さらに詳しくは、Ｋｖ１．５、Ｋｖ４．３およびＫｖ１１．１チャネル）の遮断薬であるヘテロアリールスルホンアミド誘導体および臨床治療におけるそれらの応用である。
【００１２】
これらの化合物は、下記一般式Ｉを有し、それらの薬学的に許容可能な塩も含む：
【化１】
0005837085.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群の中から選択される、フェニルコア（芯）Ｘの１以上の置換基を表し、
ｎは０、１または２を表し、
Ａは酸素または硫黄を表し、
Ｄは−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、または−Ｏ−を表し、
ｎ＝１または２であってＤが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合には、Ｂは窒素を表し、あるいは、ｎ＝０であってＤが−ＣＨ２Ｏ−を表す場合またはｎ＝１であってＤが−Ｏ−を表す場合には、ＢはＣＨを表し、
Ｒ２は水素、メチル、フッ素もしくは塩素原子、またはメトキシを表し、
ＨｅｔＡｒは、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、またはトリフルオロメチルなどの基で場合により置換されていてもよいピリジルもしくはキノリル基を表す）。
【００１３】
スルホンアミド基（−ＮＨ−ＳＯ２ＨｅｔＡｒ）は、フェニルコアＹ上に、Ｄ基が占有する位置のオルト位、メタ位、またはパラ位に位置することができる。
【００１４】
「直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、本発明の意味において、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基などである。
【００１５】
「直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合されている上記の直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基などである。
【００１６】
本発明の実施形態によれば、一般式Ｉで表される化合物は、下記式（Ｉａ）：
【化２】
0005837085.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｎおよびＨｅｔＡｒは上記定義の通りである）
を満たすもの
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１７】
本発明の別の実施形態によれば、一般式ＩまたはＩａで表される化合物は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびメトキシからなる群の中から選択される、フェニルコアＸの１以上の置換基を表し、
ｎが１を表し、
Ａが酸素または硫黄を表し、
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−を表し、
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合にはＢは窒素を表し、あるいは
Ｄが−Ｏ−を表す場合にはＢはＣＨを表し、
Ｒ２が水素を表し、
ＨｅｔＡｒが、メチルまたはトリフルオロメチルなどの基で置換されていてもよい２−ピリジルまたは８−キノリル基を表し、
かつ、スルホンアミド基（−ＮＨ−ＳＯ２ＨｅｔＡｒ）が、とりわけ、フェニルコアＹ上の、Ｄ基が占める位置のオルト位に位置するもの
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１８】
本発明の別の実施形態によれば、一般式ＩまたはＩａで表される化合物は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびメトキシからなる群の中から選択される、フェニル基Ｘの１以上の置換基を表し、
Ａが硫黄を表し、
ｎが１を表し、
Ｄが−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｂが窒素を表し、
Ｒ２が水素を表し、
ＨｅｔＡｒが、メチルまたはトリフルオロメチルなどの基で場合により置換されていてもよい２−ピリジル基を表し、
かつ、スルホンアミド基（−ＮＨ−ＳＯ２ＨｅｔＡｒ）がフェニルコアＹ上の、Ｄ基が占める位置のオルト位に位置するもの
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００１９】
本発明は、以下の中から選択されることを特徴とする一般式Ｉの化合物に関する：
１）Ｎ−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２）Ｎ−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
４）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩、
５）Ｎ−（２−（４−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
６）Ｎ−（２−（４−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
７）Ｎ−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
８）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド、
９）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド二塩酸塩、
１０）Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１１）Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１２）Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド、
１３）Ｎ−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１４）Ｎ−（４−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１５）Ｎ−（４−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
１６）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
１７）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
１８）Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
１９）Ｎ−（２−（４−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
２０）Ｎ−（２−（４−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド、
２１）Ｎ−（２−（１−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２２）Ｎ−（２−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２３）Ｎ−（２−（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２４）Ｎ−（２−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２５）Ｎ−（２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２６）Ｎ−（２−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル−ピリジン−２−スルホンアミド、
２７）Ｎ−（２−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２８）Ｎ−（２−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（２−（（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（２−（（１−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（２−（（１−（４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドリチウム、
３４）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドナトリウム、および
３５）Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドカリウム。
【００２０】
本発明の目的はまた、一般式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２１】
本発明はまた、医薬として使用するための一般式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
本発明はまた、Ｋｖカリウムチャネル、より詳細には、Ｋｖ１．５、Ｋｖ４．３またはＫｖ１１．１チャネルの遮断薬として使用するための一般式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２３】
本発明はまた、Ｋｖカリウムチャネル、より詳細には、チャネルＫｖ１．５、Ｋｖ４．３およびＫｖ１１．１の遮断薬を必要とする疾病の治療および／または予防を目的とした医薬として使用するための一般式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
本発明はまた、心房細動、心耳(auricle)および／または心室(ventricle)の心拍障害、ならびに細胞周期および／または細胞増殖および／または再生の機能が損なわれている病状（癌、慢性炎症）の治療および／または予防を目的とした医薬として使用するための一般式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
「機能が損なわれている」とは、初期状態からの低下を意味すると理解される。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物またはその一つの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物にも及ぶ。
【００２７】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物またはその一つの薬学的に許容可能な塩を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤とともに含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明による医薬組成物は、経口的に、舌下に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮的に、局所的にまたは直腸に投与することができる。この場合、有効成分は、従来の医薬補助剤とブレンドされた投与単位として、動物またはヒトに投与され得る。適当な投与単位形としては、経口投与される形態、例えば、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液または懸濁液など、舌下および経口投与形、皮下、局所、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与形、および直腸投与形が挙げられる。選択した投与形に適当な処方は、当業者であれば分かるが、例えば、Remington, The science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995, Mack Publishing Companyに記載されている。
【００２９】
本発明の組成物における式Ｉの化合物の用量は、投与方法に特有の組成物について所望の治療反応を得るのに有効な活性物質量が得られるように調整することができる。本発明の化合物の有効量は、多くのパラメーター、例えば、選択した投与方法、体重、年齢、性別、病状の性質および要治療者の感受性などによって変動する。従って、最適な薬量は、関連性があると判断されたパラメーターに従って、その分野の専門家によって決定されなければならない。
【００３０】
本発明はまた、とりわけ、下に記載する一般式Ｉの化合物の化学製造方法にも及ぶ。
【００３１】
合成
本発明の化合物は、下に記載する合成方法を用いることにより、または当業者に公知の合成方法を用いることにより合成することができる。
【００３２】
方法１（Ｂ＝Ｎの場合）
Ｂ＝Ｎの場合の一般式Ｉで表される化合物のこの合成方法（略図１）は、以下の一連の工程を特徴とする。
【００３３】
（ａ１）一般式ＩＩの誘導体（式中、Ｒ１、Ａおよびｎは一般式Ｉで定義される通りである）
【化３】
0005837085.tif 000004
を、イサト酸無水物誘導体ＸＶ（式中、Ｒ２は一般式Ｉで定義される通りである）と、ＤＭＡＰなどの塩基の存在下で、とりわけ、ＴＨＦとＤＭＦなどの溶媒ブレンド中で縮合させる。
【００３４】
（ａ２）得られた中間体ＩＩＩ：
【化４】
0005837085.tif 000005
を、次に、一般式ＩＶのスルホニルクロリド（式中、ＨｅｔＡｒは一般式Ｉで定義される通りである）
【化５】
0005837085.tif 000006
と、ピリジンなどの塩基の存在下で、とりわけ、ジクロロメタンなどの溶媒中で縮合させる。
【００３５】
（ａ３）前の工程（ａ２）で得られた式Ｉで表される化合物を、薬学的に許容可能な塩基または酸の存在下で塩化させ、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容可能な塩を得てもよい。
【化６】
0005837085.tif 000007
略図１：
【００３６】
方法２（Ｂ＝Ｎの場合）
Ｂ＝Ｎの場合の一般式Ｉで表される化合物のこの合成方法（略図２）は、以下の一連の工程を特徴とする。
【００３７】
（ｂ１）一般式Ｖの誘導体（式中、Ｒ３は、メチルまたはエチルなどの直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルを表し、Ｒ２は、一般式Ｉで定義されるようなものである）
【化７】
0005837085.tif 000008
を、一般式ＩＶのスルホニルクロリド（式中、ＨｅｔＡｒは一般式Ｉで定義される通りである）
【化８】
0005837085.tif 000009
と、ピリジンなどの塩基の存在下で、とりわけ、ジクロロメタンなどの溶媒中で縮合させる。
【００３８】
（ｂ２）このようにして得られた化合物ＶＩ：
【化９】
0005837085.tif 000010
を、とりわけ、炭酸カリウム(potash)などの塩基の存在下で、特に、エタノールなどの溶媒中で鹸化させ、化合物ＶＩＩ：
【化１０】
0005837085.tif 000011
を得る。
【００３９】
（ｂ３）化合物ＶＩＩを前記中間体ＩＩと、とりわけ、アセトニトリルなどの溶媒中でＴＢＴＵおよびＥｔ３Ｎの存在下などの処理条件下でカップリングさせ、式Ｉの化合物を得る。
【００４０】
（ｂ４）前の工程（ｂ３）で得られた式Ｉの化合物を、薬学的に許容可能な塩基または酸の存在下で塩に変換させ、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を得てもよい。
【化１１】
0005837085.tif 000012
略図２：
【００４１】
方法３（Ｂ＝ＣＨの場合）
Ｂ＝ＣＨの場合の一般式Ｉの化合物のこの合成方法（略図３）は、以下の一連の工程を特徴とする。
【００４２】
（ｃ１）一般式ＶＩＩＩの誘導体（式中、Ｒ２は一般式Ｉで定義される通りである）
【化１２】
0005837085.tif 000013
を、一般式ＩＸの誘導体（式中、ＢがＣＨを表す場合にＤおよびｎは一般式Ｉで定義される通りである）
【化１３】
0005837085.tif 000014
と、とりわけ、ＴＨＦ中でトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルの存在下での光延カップリングのものなどの処理条件下で縮合させる。
【００４３】
（ｃ２）このようにして得られた中間体Ｘ：
【化１４】
0005837085.tif 000015
を、次に、とりわけ、エタノールなどの溶媒中で水素雰囲気中パラジウム炭素などの処理条件を用いることにより還元させ、これにより中間体ＸＩが単離される：
【化１５】
0005837085.tif 000016
【００４４】
（ｃ３）中間体ＸＩを、一般式ＩＶのスルホニルクロリド（式中、ＨｅｔＡｒは一般式Ｉで定義される通りである）と、ピリジンなどの塩基の存在下で、とりわけ、ジクロロメタンなどの溶媒中でカップリングさせ、中間体ＸＩＩを得る：
【化１６】
0005837085.tif 000017
【００４５】
（ｃ４）中間体ＸＩＩのアミド基を、とりわけ、ジクロロメタンなどの溶媒中で、とりわけ、トリフルオロ酢酸の存在下で加水分解させ、中間体ＸＩＩＩを得る：
【化１７】
0005837085.tif 000018
【００４６】
（ｃ５）化合物ＸＩＩＩを、次に、中間体ＸＩＶ（式中、Ｒ１およびＡは一般式Ｉで定義される通りである）
【化１８】
0005837085.tif 000019
と、とりわけ、エタノールと水などの溶媒ブレンド中で重炭酸ソーダの存在下などの処理条件下でカップリングさせ、一般式Ｉの化合物を得る。
【００４７】
（ｃ６）前の工程（ｃ５）で得られた式Ｉの化合物を、薬学的に許容可能な塩基または酸の存在下で塩化させ、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を得てもよい。
【化１９】
0005837085.tif 000020
略図３
【００４８】
中間体および最終化合物は、必要に応じて、抽出、濾過、シリカゲルクロマトグラフィー、順相または逆相での分取ＨＰＬＣ、あるいは結晶化の中から選択される１以上の精製方法を用いて精製することができる。
【００４９】
上記方法において使用される出発材料は市販されており、また、当業者ならば文献に記載されている方法を用いて容易に入手可能である。
【００５０】
次の実施例により本発明を説明するがその範囲を限定するものではない。
【００５１】
元素分析および質量スペクトルおよびＮＭＲによって前記化合物の構造を確認する。
【実施例】
【００５２】
Ａ）中間体
中間体１：
ａ）６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール（１ａ）
【化２０】
0005837085.tif 000021
２−アミノ−５−フルオロ−フェノール（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのエタノール中、ジチオ炭酸Ｏ−エチルカリウム（２７．７ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の存在下で還流させながら一晩おく。濃縮乾固後、残渣をＨＣｌ  １Ｎ溶液で摩砕し、濾過し、その後、ＨＣｌ  １Ｎですすぐ。真空下で乾燥させた後、１３．８ｇの褐色の固体が単離される（定量的収率）。
【００５３】
ｂ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾオキサゾール−２−チオール（１ｂ）
【化２１】
0005837085.tif 000022
中間体１ａについて記載した手順を用いて、２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノールから中間体１ｂ（固体）を製造する（収率９４％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．８３。
【００５４】
ｃ）７−クロロ−ベンゾチアゾール−２−チオール（１ｃ）
【化２２】
0005837085.tif 000023
中間体１ａについて記載した手順を用いて、還流下でＤＭＦを用い、３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンから中間体１ｃ（固体）を製造する（定量的収率）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７０。
【００５５】
ｄ）５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−チオール（１ｄ）
【化２３】
0005837085.tif 000024
中間体１ａについて記載した手順を用いて、溶媒としてＤＭＦを用い、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンから中間体１ｄ（固体）を製造する（収率２８％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７３。
【００５６】
ｅ）６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−チオール（１ｅ）
【化２４】
0005837085.tif 000025
中間体１ａについて記載した手順を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミンから中間体１ｅ（固体）を製造する（定量的収率）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７５。
【００５７】
ｆ）６−メチル−ベンゾオキサゾール−２−チオール（１ｆ）
【化２５】
0005837085.tif 000026
８ｇ（６５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−メチル−フェノールを、１００ｍＬのＣＳ２と１５０ｍＬのＥｔＯＨの混合物中、苛性カリ液（４．３７ｇ、７８ｍｍｏｌ）の存在下におき、１００℃で８時間加熱する。濃縮乾固後、その媒質を水に溶かし、ＡｃＯＥｔを用いて抽出し、乾燥させた後、有機相を濃縮乾固させる。残渣をＥｔ２Ｏに溶かし、得られた結晶を濾過し、その後、石油エーテルですすぐ。１０ｇのベージュ色の結晶が単離される（収率：９４％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７５。
【００５８】
ｇ）５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール（１ｇ）
【化２６】
0005837085.tif 000027
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、２−アミノ−４−クロロ−フェノールから中間体１ｂ（固体）を製造する（収率：４６％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．７０。
【００５９】
中間体２：
ａ）２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチアゾール（２ａ）
【化２７】
0005837085.tif 000028
０．５ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンを、１０ｍＬのアセトニトリル中、亜硝酸イソアミル（０．５２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）とＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．６１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の存在下におく。その反応媒質を６５℃に３時間加熱し、その後、濃縮乾固させ、残渣を水に溶かし、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、その後、蒸発させ、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、３０分かけて、勾配１００−０〜９７−３）により精製する。０．３６ｇの固体が得られる（収率６４％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．８４。
【００６０】
ｂ）２−クロロ−４−メチル−ベンゾチアゾール（２ｂ）
【化２８】
0005837085.tif 000029
中間体２ａについて記載した手順を用いて、４−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから中間体２ｂ（固体）を製造する（収率：８９％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．８３。
【００６１】
ｃ）２−クロロ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール（２ｃ）
【化２９】
0005837085.tif 000030
中間体２ａについて記載した手順を用いて、４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから中間体２ｃ（固体）を製造する（収率：４７％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：７０−３０、Ｒｆ＝０．７７。
【００６２】
ｄ）６−ブロモ−２−クロロ−ベンゾチアゾール（２ｄ）
【化３０】
0005837085.tif 000031
中間体２ａについて記載した手順を用いて、６−ブロモ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから中間体２ｃ（固体）を製造する（収率：７５％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．８３。
【００６３】
ｅ）２−クロロ−６−メチル−ベンゾオキサゾール（２ｅ）
【化３１】
0005837085.tif 000032
中間体１ｆを１．７６ｍＬの塩化チオニル中に０℃でおく。その反応媒質を０℃で保つようにして、０．４７ｍＬのＤＭＦを滴下し、その後、それをこの温度で１時間撹拌する。真空下で蒸発させた後、その媒質を水に溶かし、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、２０分かけて、勾配１００−０〜８０−２０）により精製する。０．６６ｇの油状物が得られる（収率６５％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．８０。
【００６４】
ｆ）２，６−ジクロロ−ベンゾオキサゾール（２ｆ）
【化３２】
0005837085.tif 000033
中間体２ｅについて記載した手順を用いて、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−チオールから中間体２ｆ（固体）を製造する（収率：４２％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０．８７。
【００６５】
ｇ）５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−ベンゾオキサゾール（２ｇ）
【化３３】
0005837085.tif 000034
中間体２ｅについて記載した手順を用いて、中間体１ｂから中間体２ｇ（油状物）を製造する（収率：４２％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．７６。
【００６６】
ｈ）２，５−ジクロロ−ベンゾオキサゾール（２ｈ）
【化３４】
0005837085.tif 000035
中間体２ｅについて記載した手順を用いて、中間体１ｇから中間体２ｈ（固体）を製造する（収率：定量的）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．６８。
【００６７】
ｉ）２−ブロモ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２ｉ）
【化３５】
0005837085.tif 000036
中間体２ａについて記載した手順を用いて、ＣｕＢｒ２を用い、２−アミノ−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾールから中間体２ｉ（固体）を製造する（収率：９０％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．９３。
【００６８】
中間体３：
ａ）６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール（３ａ）
【化３６】
0005837085.tif 000037
中間体１ａ（９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を、４５ｍＬのブタノール中、ピペラジン（２２．９１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の存在下で、マイクロ波下、１８０℃で４０分間おく。濃縮乾固後、その媒質を水に溶かし、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、その後、蒸発させ、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、２０分かけて、勾配９８−２〜８０−２０）により精製する。２．７３ｇの褐色の油状物が得られる（収率２３％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．１１。
【００６９】
ｂ）６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾオキサゾール（３ｂ）
【化３７】
0005837085.tif 000038
中間体３ａについて記載した手順を用いて、６−クロロ−２−ベンゾオキサゾール−２−チオールから中間体３ｂ（油状物）を製造する（収率：９２％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．１１。
【００７０】
ｃ）７−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（３ｃ）
【化３８】
0005837085.tif 000039
中間体３ａについて記載した手順を用いて、中間体１ｃから中間体３ｃ（固体）を製造する（収率：７９％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．１５。
【００７１】
ｄ）２−ピペラジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール（３ｄ）
【化３９】
0005837085.tif 000040
中間体３ａについて記載した手順を用いて、中間体１ｄから中間体３ｄ（固体）を製造する（収率：９１％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．２０。
【００７２】
ｅ）６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（３ｅ）
【化４０】
0005837085.tif 000041
ピペラジン（０．３３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を６ｍＬのエタノール中に入れ、８ｍＬの水で希釈した重炭酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、その後、８ｍＬのエタノールで希釈した０．３６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の中間体２ａを滴下する。その反応媒質を一晩加熱還流し、その後、濃縮乾固させる。酢酸エチルを用いて抽出した後、有機相を蒸発させ、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、４５分かけて、勾配１００−０〜９０−１０）により精製する。０．３９ｇの固体が得られる（収率８６％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．０５。
【００７３】
ｆ）６−ブロモ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（３ｆ）
【化４１】
0005837085.tif 000042
中間体３ｅについて記載した手順を用いて、中間体２ｄから中間体３ｆ（固体）を製造する（収率：９２％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．１４。
【００７４】
ｇ）６−クロロ−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（３ｇ）
【化４２】
0005837085.tif 000043
中間体３ｅについて記載した手順を用いて、２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールから中間体３ｇ（固体）を製造する（収率：８４％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．２３。
【００７５】
ｈ）４−メチル−２−ピペラジン−１−イル−ベンゾチアゾール（３ｈ）
【化４３】
0005837085.tif 000044
中間体３ｅについて記載した手順を用いて、中間体２ｂから中間体３ｈ（固体）を製造する（収率：７９％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５、Ｒｆ＝０．０５。
【００７６】
ｉ）２−（ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール（３ｉ）
【化４４】
0005837085.tif 000045
中間体３ｅについて記載した手順を用いて、中間体２ｉから中間体３ｉ（固体）を製造する（収率：８８％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．２２。
【００７７】
ｊ）２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−４−メチル−ベンゾチアゾール（３ｊ）
【化４５】
0005837085.tif 000046
中間体３ｅについて記載した手順を用いて、中間体２ｂおよび［１，４］ジアゼパンから中間体３ｊ（油状物）を製造する（収率：８３％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．１０。
【００７８】
中間体４：
ａ）５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−スルホニルクロリド（４ａ）
【化４６】
0005837085.tif 000047
０．８ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）の５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−チオールを、１６ｍＬのＨ２ＳＯ４中に−８℃でおく。１６．９６ｍＬ（３５．７ｍｍｏｌ）の１３％次亜塩素酸ナトリウム溶液を静かに注ぎ、反応媒質の温度は５℃を超えないようにする。次いで、この混合物を４５分間撹拌し、それを水に溶かし、その後、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、続いて、濃縮乾固させた後、油状物を単離し（収率：７９％）、そのまま次の反応に使用する。
【００７９】
ｂ）ピリジン−２−スルホニルクロリド（４ｂ）
【化４７】
0005837085.tif 000048
４ａについて記載した手順を用いて、ピリジン−２−チオールから中間体４ｂ（油状物）を製造する（収率：９６％）。
【００８０】
ｃ）６−メチルピリジン−２−スルホニルクロリド（４ｃ）
【化４８】
0005837085.tif 000049
４ａについて記載した手順を用いて、６−メチルピリジン−２−チオールから中間体４ｃ（油状物）を製造する（収率：９６％）。
【００８１】
中間体５：
ａ）３−（ピリジン−２−スルホンアミド）安息香酸（５ａ）
【化４９】
0005837085.tif 000050
０．６８ｇ（４．１３ｍｍｏｌ）の３−アミノ安息香酸エチルを、０．４ｍＬのピリジンの存在下で１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中におき、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した中間体４ｂの溶液を滴下する。その反応媒質を８時間撹拌し、その後、濃縮乾固させる。残渣を水に溶かし、その後、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、続いて、濃縮乾固させた後、固体を単離し、その後、シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ、４５分かけて、勾配１００−０〜９０−１０）により精製する。１．１４ｇの白色の固体が得られる（収率：９０％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９０−１０、Ｒｆ＝０．２６。この固体（３．７２ｍｍｏｌ）を０．４１ｇ（７．４４ｍｍｏｌ）のソーダの存在下で１７ｍＬのＥｔＯＨ中におき、混合物を９時間半加熱還流する。濃縮乾固後、その媒質を水に溶かし、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。次いで、水相を、ＨＣｌ  １Ｎを用いて酸性化し（ｐＨ＝１）、その後、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、続いて、濃縮乾固させた後、固体を得る。それを石油エーテルで摩砕し、その後、濾過により単離する（１ｇ、収率：９８％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．２０。
【００８２】
ｂ）３−（６−メチル−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−安息香酸（５ｂ）
【化５０】
0005837085.tif 000051
５ａについて記載した手順を用いて、中間体４ｃおよび３−アミノ安息香酸エチルを用い、中間体５ｂ（固体）を製造する。
（収率：９４％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：８５−１５、Ｒｆ＝０．３６。
【００８３】
ｃ）４−（ピリジン−２−スルホニルアミノ）−安息香酸（５ｃ）
【化５１】
0005837085.tif 000052
５ａについて記載した手順を用いて、中間体４ｂおよび４−アミノ安息香酸エチルを用い、中間体５ｃ（固体）を製造する。
（収率：５０％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：８５−１５、Ｒｆ＝０．３７。
【００８４】
中間体６：
ａ）Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロアセタート（６ａ）
【化５２】
0005837085.tif 000053
１０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを６．９１ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）の２−ニトロフェノールと１６．９４ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）のＰＰｈ３の存在下におく。この混合物に、１１．２５ｇ（６４．６ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを少量ずつ加え、その反応媒質を周囲温度で２時間撹拌し、その後、濃縮乾固させる。残渣を水に溶かし、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、続いて、蒸発させた後、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、２０分かけて、勾配８０−２０〜６０−４０）により精製する。得られた黄色の油状物は、石油エーテル−Ｅｔ２Ｏ混合物での摩砕の後、結晶化し、１３．２ｇの固体が単離される（収率８２％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．４０。
【００８５】
事前に得た固体（４１．９ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＭｅＯＨ中、２２３ｍｇのＰｄ炭素の存在下で、水素５バール下、ステンレス鋼反応器中におき、周囲温度で２時間撹拌する。セライトで濾過し、続いて、蒸発させた後、１２．４ｇのオレンジ色の油状物が単離される（定量的収率）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：８０−２０、Ｒｆ＝０．４４。
【００８６】
４．５ｇ（１５．３９ｍｍｏｌ）の事前に単離した油状物を、中間体４ｂとピリジン（１．４６ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）の存在下で２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中におき、周囲温度で３時間撹拌する。その反応媒質を水に溶かし、その後、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、続いて、蒸発させた後、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＡｃＯＥｔ、３０分かけて、勾配７０−３０〜５０−５０）により精製する。５．５ｇの褐色の固体が単離される（収率：８２％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．５０。
【００８７】
事前に得た固体（１２．７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、１４．７ｇ（１２７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸の存在下におき、周囲温度で２時間撹拌する。減圧下で蒸発させた後、残渣をＥｔ２Ｏ／アセトン混合物で摩砕し、濾過により５．３４ｇの中間体６ａ（ベージュ色の固体）が単離される（収率９４％）。ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．３６。
【００８８】
ｂ）Ｎ−（２−（ピロリジン−３−イルメトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドトリフルオロアセタート（６ｂ）
【化５３】
0005837085.tif 000054
６ａについて記載した手順を用いて、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、中間体６ｂ（固体）を製造する（収率：４工程で３９％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．２５。
【００８９】
Ｂ）本発明による化合物
実施例１：Ｎ−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（１）
【化５４】
0005837085.tif 000055
合成方法１を用いて化合物１を製造する：中間体３ａ（２．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのＤＭＦ中、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．８３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の存在下におき、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。濃縮乾固後、残渣を水に溶かし、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮乾固させた後、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、４０分かけて、勾配１００−０〜９５−５）により精製する。０．４７ｇの固体が得られる（収率：３２％）。次いで、それを、０．１１９ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の中間体４ａと３９μＬのピリジンの存在下で３ｍＬのジクロロメタン中におく。次いで、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、水に溶かし、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮乾固させた後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、６５分かけて、勾配１００−０〜９５−５）により精製する。９０ｍｇの固体が得られる（収率：３５％）。
【００９０】
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．４８。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 3.76 (m, 8H).
MS (-ESI) m/z 548 (M-H-)
【００９１】
実施例２：Ｎ−（２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２）
【化５５】
0005837085.tif 000056
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｅ（収率：８７％）を、第２の工程に中間体４ｂ（収率：３０％）を用い、化合物２を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．５８。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.65 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.12 (m, 3H), 3.62 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 498 (MH+)
【００９２】
実施例３：Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（３）
【化５６】
0005837085.tif 000057
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｆ（定量的収率）を、第２の工程に中間体４ｂ（収率：８０％）を用い、化合物３を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．６０。
ｍｐ＝１０２℃
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.66 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 3.64 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 558 (MH+)
【００９３】
実施例４：Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド塩酸塩（４）
【化５７】
0005837085.tif 000058
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｇ（収率：７２％）を、第２の工程に中間体４ｂ（収率：２７％）を用い、化合物４を製造し、その後、それを塩酸塩形態に塩化させる。
NMR 1H (DMSO) ppm: 10.70(s, 1H), 8.7(d, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.6(m, 1H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.1 (d, 1H), 3.6(m, 8H).
MS(+ESI)m/z 514(MH+ 基準)
【００９４】
実施例５：Ｎ−（２−（４−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（５）
【化５８】
0005837085.tif 000059
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｈ（収率：８７％）を、第２の工程に中間体４ｂ（収率：２３％）を用い、化合物５を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７０。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.65 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 3.63 (m, 8H), 2.56 (s, 3H).
MS (+ESI) m/z 494 (MH+)
【００９５】
実施例６：Ｎ−（２−（４−（７−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（６）
【化５９】
0005837085.tif 000060
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｃ（定量的収率）を、第２の工程に中間体４ｂ（収率：２４％）を用い、化合物６を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．５４。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.66 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 3.66 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 514 (MH+)
【００９６】
実施例７：Ｎ−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（７）
【化６０】
0005837085.tif 000061
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｄ（収率：７４％）を、第２の工程に中間体４ｂ（収率：３１％）を用い、化合物７を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．６６。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.67 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.68 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 548 (MH+)
【００９７】
実施例８：Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド（８）
【化６１】
0005837085.tif 000062
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｇ（収率：９４％）を、第２の工程に中間体４ａ（収率：５６％）を用い、化合物８を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．５０。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 8.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 3.69 (m, 8H).
MS (-ESI) m/z 580 (M-H-)
【００９８】
実施例９：Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド二塩酸塩（９）
【化６２】
0005837085.tif 000063
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｆ（定量的収率）を、第２の工程に中間体４ｃ（収率：４０％）を用い、化合物９を製造する。５Ｎ  ＨＣｌ・イソプロパノール（３当量）溶液を用いた塩形成により二塩酸塩を得る。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７３。
ｍｐ＝１８０℃
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.03 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.68 (m, 8H), 2.55 (s, 3H).
MS (+ESI) m/z 572 (MH+)
【００９９】
実施例１０：Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１０）
【化６３】
0005837085.tif 000064
合成方法２を用いて化合物１０を製造する：中間体３ｂ（０．１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、０．１８ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の中間体５ａと１０３μＬのＥｔ３Ｎの存在下で２１ｍＬのアセトニトリル中におく。次いで、０．２１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加え、その後、混合物を周囲温度で５時間撹拌する。減圧下で蒸発させた後、残渣を水に溶かし、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮乾固させた後、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ、６５分かけて、勾配９９−１〜９５−５）により精製する。０．２３ｇの固体が得られる（収率：６８％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：９５−５、Ｒｆ＝０．３０。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.76 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 3.63 (m, 6H), 3.34 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 498 (MH+)
【０１００】
実施例１１：Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１１）
【化６４】
0005837085.tif 000065
合成方法２を用いて、中間体３ｇおよび中間体５ａを用い、化合物１１を製造する（収率：６０％）
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．５０。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.77 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.66 (m, 6H), 3.34 (m, 2H).
MS (-ESI) m/z 512 (M-H-)
【０１０１】
実施例１２：Ｎ−（３−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−６−メチルピリジン−２−スルホンアミド（１２）
【化６５】
0005837085.tif 000066
合成方法２を用いて、中間体３ｇおよび中間体５ｂを用い、化合物１２を製造する（収率：１５％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．５２。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.71 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 3.62 (m, 6H), 3.38 (m, 2H), 2.52 (s, 3H).
MS (+ESI) m/z 528 (MH+)
【０１０２】
実施例１３：Ｎ−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１３）
【化６６】
0005837085.tif 000067
合成方法２を用いて、中間体３ａおよび中間体５ｃを用い、化合物１３を製造する（収率：５３％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．２８。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.87 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 3.61 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 482 (MH+)
【０１０３】
実施例１４：Ｎ−（４−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１４）
【化６７】
0005837085.tif 000068
合成方法２を用いて、中間体３ｂおよび中間体５ｃを用い、化合物１４を製造する（収率：５６％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．４０。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.89 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 3.62 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 498 (MH+)
【０１０４】
実施例１５：Ｎ−（４−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（１５）
【化６８】
0005837085.tif 000069
合成方法２を用いて、中間体３ｇおよび中間体５ｃを用い、化合物１５を製造する（収率：８０％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．３４。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 10.87 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 3.60 (m, 8H).
MS (-ESI) m/z 512 (M-H-)
【０１０５】
実施例１６：Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１６）
【化６９】
0005837085.tif 000070
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｆ（収率：９７％）を、第２の工程にキノリン−８−スルホニルクロリド（収率：６１％）を用い、化合物１６を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７３。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 9.16 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 3.30 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 608 (MH+)
【０１０６】
実施例１７：Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１７）
【化７０】
0005837085.tif 000071
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｂ（収率：７３％）を、第２の工程にキノリン−８−スルホニルクロリド（収率：５０％）を用い、化合物１７を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．６８。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 9.15 (m, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 3.30 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 548 (MH+)
【０１０７】
実施例１８：Ｎ−（２−（４−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１８）
【化７１】
0005837085.tif 000072
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｇ（収率：９４％）を、第２の工程にキノリン−８−スルホニルクロリド（収率：８２％）を用い、化合物１８を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．６１。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 9.15 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.30 (m, 8H).
MS (+ESI) m/z 564 (MH+)
【０１０８】
実施例１９：Ｎ−（２−（４−（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（１９）
【化７２】
0005837085.tif 000073
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｉ（収率：９１％）を、第２の工程にキノリン−８−スルホニルクロリド（収率：６７％）を用い、化合物１９を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．７６。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.39 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.26 (t, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 3.62 (m, 6H), 2.77 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 614 (MH+)
【０１０９】
実施例２０：Ｎ−（２−（４−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（２０）
【化７３】
0005837085.tif 000074
合成方法１を用いて、第１の工程に中間体３ｊ（定量的収率）を、第２の工程にキノリン−８−スルホニルクロリド（収率：５８％）を用い、化合物２０を製造する。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９５−５、Ｒｆ＝０．８０。
NMR 1H (CDCl3) ppm: 9.13 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.09 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 558 (MH+)
【０１１０】
実施例２１：Ｎ−（２−（１−（６−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２１）
【化７４】
0005837085.tif 000075
合成方法３を用いて化合物２１を製造する：中間体２ｅ（０．２１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および中間体６ａを、０．３ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの存在下で５ｍＬのＥｔＯＨ中におき、次いで、混合物を８０℃で２時間撹拌する。減圧下で蒸発させた後、残渣を水に溶かし、ＡｃＯＥｔを用いて抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮乾固させた後、得られた残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ混合物で摩砕し、濾過により０．３２ｇの固体を単離する（収率：７７％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０、Ｒｆ＝０．４３。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.57 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.96 (dt, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.1 1 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 465 (MH+)
【０１１１】
実施例２２：Ｎ−（２−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２２）
【化７５】
0005837085.tif 000076
合成方法３を用いて、中間体２ｆおよび中間体６ａを用い、化合物２２を製造する（収率：８３％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：７０−３０、Ｒｆ＝０．４６。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.58 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.98 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 485 (MH+)
【０１１２】
実施例２３：Ｎ−（２−（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２３）
【化７６】
0005837085.tif 000077
合成方法３を用いて、中間体２ｇおよび中間体６ａを用い、化合物２３を製造する（収率：８２％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．６５。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.57 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.11 (dt, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.85 (dt, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
MS (+ESI) m/z 507 (MH+)
【０１１３】
実施例２４：Ｎ−（２−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２４）
【化７７】
0005837085.tif 000078
合成方法３を用いて、中間体２ｈおよび中間体６ａを用い、化合物２４を製造する（収率：９２％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：７０−３０、Ｒｆ＝０．３３。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.57 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.98 (dt, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 485 (MH+)
【０１１４】
実施例２５：Ｎ−（２−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２５）
【化７８】
0005837085.tif 000079
合成方法３を用いて、中間体６ａおよび２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、化合物２５を製造する（収率：８１％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＡｃＯＥｔ：８０−２０、Ｒｆ＝０．７５。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.59 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 467 (MH+)
【０１１５】
実施例２６：Ｎ−（２−（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニルピリジン−２−スルホンアミド（２６）
【化７９】
0005837085.tif 000080
合成方法３を用いて、中間体６ａおよび２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、化合物２６を製造する（収率：８２％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：６０−４０、Ｒｆ＝０．２０。
NMR 1H (DMSO-d6)ppm: 9.59 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 501 (MH+)
【０１１６】
実施例２７：Ｎ−（２−（１−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２７）
【化８０】
0005837085.tif 000081
合成方法３を用いて、中間体２ｄおよび中間体６ａを用い、化合物２７を製造する（収率：１４％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：６０−４０、Ｒｆ＝０．２１。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.59 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
MS (+ESI) m/z 545 (MH+)
【０１１７】
実施例２８：Ｎ−（２−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２８）
【化８１】
0005837085.tif 000082
合成方法３を用いて、中間体６ｂおよび２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、化合物２８を製造する（収率：６６％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ：９０−１０、Ｒｆ＝０．４４。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.62 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (dt, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 467 (MH+)
【０１１８】
実施例２９：Ｎ−（２−（（１−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（２９）
【化８２】
0005837085.tif 000083
合成方法３を用いて、中間体２ａおよび中間体６ｂを用い、化合物２９を製造する（収率：７６％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０．５５。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.61 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 485 (MH+)
【０１１９】
実施例３０：Ｎ−（２−（（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（３０）
【化８３】
0005837085.tif 000084
合成方法３を用いて、中間体６ｂおよび２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾールを用い、化合物３０を製造する（収率：８０％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．２３。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.61 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.03 (dt, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 501 (MH+)
【０１２０】
実施例３１：Ｎ−（２−（（１−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（３１）
【化８４】
0005837085.tif 000085
合成方法３を用いて、中間体２ｂおよび中間体６ｂを用い、化合物３１を製造する（収率：２８％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．３６。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.61 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 481 (MH+)
【０１２１】
実施例３２：Ｎ−（２−（（１−（４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミド（３２）
【化８５】
0005837085.tif 000086
合成方法３を用いて、中間体２ｃおよび中間体６ｂを用い、化合物３２を製造する（収率：５１％）。
ＴＬＣ用シリカゲル６０Ｆ２５４プレート(Merck)、石油エーテル−ＡｃＯＥｔ：５０−５０、Ｒｆ＝０．６３。
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 9.61 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.83 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 497 (MH+)
【０１２２】
実施例３３：Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドリチウム（３３）
【化８６】
0005837085.tif 000087
実施例３に従って製造した、２．３６ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）の化合物３を３０ｍＬのエタノールに加える。次いで、ＬｉＯＨ（４．２３ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。溶媒を乾燥するまで濃縮させ、残渣をジエチルエーテルに溶かし、室温で２時間撹拌する。濾過後、化合物３３（２．４５ｇ）を固体として単離し、その後、真空下で乾燥させる。
ｍｐ＝１２２．４２℃
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 8.48 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.38 (m 2H), 7.38 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.14 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 558 (MH+)
【０１２３】
実施例３４：Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドナトリウム（３４）
【化８７】
0005837085.tif 000088
実施例３３において記載した合成方法を用いて、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用い、化合物３４を製造する。濾過後、化合物３４（２．４６ｇ）を固体として単離し、その後、真空下で乾燥させる。
ｍｐ＝３３０℃
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 8.48 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.39 (m 2H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.14 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 558 (MH+)
【０１２４】
実施例３５：Ｎ−（２−（４−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリジン−２−スルホンアミドカリウム（３５）
【化８８】
0005837085.tif 000089
実施例３３において記載した合成方法を用いて、１Ｍ  ＫＯＨ溶液を用い、化合物３５を製造する。濾過後、化合物３５（２．５１ｇ）を固体として単離し、その後、真空下で乾燥させる。
ｍｐ＝２０１℃
NMR 1H (DMSO-d6) ppm: 8.49 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.39 (m 2H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.14 (m, 1H).
MS (+ESI) m/z 558 (MH+)
【０１２５】
Ｃ）薬理学的評価
カリウムチャネルＫｖ１．５に関する前記化合物の薬理学的評価を、９６ウェルプレートと、タリウムイオン測定によるＦＬＩＰＲ技術を用いて行った。Ｋｖ１．５チャネルのヒトアイソフォームで安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞を、実験の２４時間前に９６ウェルプレート（次の培養培地：ＤＭＥＭ、１０％ＳＶＦ、ペニシリン／ストレプトマイシン、選択用抗生物質としてＧ４１８、にポリリジンが塗布されている）に播種する（１５  １０６細胞／プレート、２００μｌ／ウェル）。
【０１２６】
ＦＬＩＰＲ実験は、「ＦＬＩＰＲカリウムイオンチャンネルアッセイキット」を使用して、製造業者(molecular Devices)の指示どおりに行う。
【０１２７】
簡単に述べると、培養培地を、タリウムマーカーを含有する溶液に３７℃で９０分間置き換える。この工程の最後に、ウェルに被験化合物を３７℃で１５分間、終濃度１０μΜとなるように加える。次いで、基準蛍光を６０秒間読み取る。脱分極剤（２０ｍＭのカリウムおよび３ｍＭの最終タリウム）の添加によって、カリウムチャネルが開き、ｈＫｖ１．５チャネルを通るタリウムイオンの流入に対応してタリウム蛍光団の蛍光の増加が起こる。測定は脱分極溶液の注入後３０秒間行う。１０μΜ  ＤＰＯ（Tocris、Ｋｖ１．５チャネル遮断薬）を適用することによって蛍光を正規化することができる。
【０１２８】
【表１】
0005837085.tif 000090
*ＢＭＳ３９４１３６は、Bristol-Myers Squibbで開発中のＫｖ１．５の遮断薬である(要約、D. Xing et al., Circulation 2009, 120 (18S3): 2515)。
【０１２９】
得られた結果は、一般式（Ｉ）の化合物がチャネルＫｖ１．５を遮断することを示している。一般式Ｉの化合物はチャネルＫｖ１．５の遮断薬として使用することができる。
【０１３０】
Ｄ）略語
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＡＰ    Ν，Ν−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＯ      （２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル）ジフェニルホスフィンオキシド
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｍｐ        融点
ＭＳ        質量スペクトル
ＮＭＲ      核磁気共鳴
Ｒｆ        移動率
Ｔｅｍｐ．  温度
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー