(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガラスおよびシリコンを含むコンポーネント（５５）のミクロ構造表面（４４）をコーティングする方法であって、
- 前記表面（４４）は最初に活性化され、次いでコーティングされ、
- 活性化の前に、表面（４４）がイソプロパノールおよび水を用いて洗浄され、
- 前記表面（４４）を活性化するために塩基性溶液が用いられ、
- 表面（４４）をコーティングするために、非極性、非プロトン性、または極性、プロトン性溶媒中の官能性シランが用いられ、
- 表面（４４）をコーティングするために、コンポーネント（５５）が、反応溶液中で超音波により処理され、
- コーティングの後に、コンポーネント（５５）が乾燥され、熱処理される、
上記方法。
【請求項２】
表面（４４）を活性化するための塩基性溶液としてセル洗浄液が用いられることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
洗浄後に、表面（４４）がフッ化水素酸の溶液中で処理されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
熱処理が１２０℃で１から２時間行われる、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
最後に、コンポーネント（５５）が洗われることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
互いに堅固に接合された少なくとも２つのプレート（４０、４１）を備え、その少なくとも１つのプレート（４０）が、チャネルおよび／またはフィルターシステムを形成するためのミクロ構造（４２）ならびにそれに隣接する少なくとも１つのノズル開口部（４３）を有し、前記ミクロ構造（４２）の少なくとも表面（４４）が、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法によって適用されたコーティングを有する、コンポーネント。
【請求項７】
１つのプレート（４０）がシリコンからなり、他方のプレート（４１）がガラスからなることを特徴とする、請求項６に記載のコンポーネント。
【請求項８】
特定量の流体（７２）を、請求項６または７に記載のコンポーネント（５５）を用いてエアゾールとして送達するためのネブライザー。
【請求項９】
流体（７２）が薬物を含む、請求項８に記載のネブライザー。
【請求項１０】
互いに対して回転可能に装着された下部ハウジング部材および上部ハウジング部材により特徴付けられる請求項８または９に記載のネブライザーであって、前記上部ハウジング部材（５１）内には、好ましくはネジ山もしくはギアの形態にあるロック−クランプ機構を用いて前記２つのハウジング部材を回転させることにより付勢され、かつ上部ハウジング部材（５１）の作動ボタンを押すことによって緩む圧縮バネ（６８）を有するバネハウジング（６７）が形成され、前記圧縮バネ（６８）は、中空ピストン（５７）に連結された動力取出装置フランジ（５６）を動かし、前記中空ピストン（５７）の下端は容器に差し込むことができ、上端にはバルブおよび計量チャンバが配置され、前記計量チャンバは、ノズルシステムとして具体化されたコンポーネント（５５）に流体を流せるように連結され、前記コンポーネント（５５）は前記上部ハウジング部材（５１）の上向きに開いた領域に配置されている、ネブライザー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な材料、特にガラスおよびシリコンを含むコンポーネントの表面、特にミクロ構造表面をコーティングする方法であって、表面を最初に活性化し、次いでコーティングする上記方法、コーティングされたコンポーネント、およびコーティングされたコンポーネントを有するネブライザーに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ  ９１／１４４６８  Ａ１、およびＷＯ  ９７／１２６８７  Ａ１は、それぞれ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧによって「Ｒｅｓｐｉｍａｔ」の商品名で、吸入器の形態で販売されているネブライザーを示す。ネブライザーは、定量の吸入用液体薬物の噴射剤不使用（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ−ｆｒｅｅ）投与に用いられる。吸入器において、液体薬物製剤は、容器に蓄えられ、上昇管を通して、計量チャンバに運ばれ、そこから、最終的にノズルを通して放出される。
【０００３】
ノズルは、液体入口側および液体出口側を有する。液体入口側には開口部があり、それを通して、計量チャンバから来る液体薬物はノズルに入ることができる。反対側（ノズルの解放末端面）では、次に、開口部から出て来る液体ジェットが互いにぶつかることによって霧状になるように整列した２つのノズル開口部を通して、液体が出て来る。ノズル開口部は、少なくとも２つの重ね合わされたプレートに形成され、これらの少なくとも１つはミクロ構造を有し、その結果、互いに堅固に結び付けられた２つのプレートは、一方の側に液体入口を画定し、液体入口に続いて、ノズル開口部に通じているチャネルおよび／またはフィルターシステムが存在する。ミクロ構造およびノズル開口部を有する２つのプレートは、Ｒｅｓｐｉｍａｔ技術に関連して、ユニブロック（ｕｎｉｂｌｏｃｋ）と呼ばれる。
この種のネブライザーは、通常、水、または水／エタノール混合物系の製剤を送達し、短時間内に、治療に必要とされる投薬量の少量の液体薬物製剤を、治療吸入に適するエアゾールへと霧状にすることができる。ネブライザーを用いると、例えば、１回の作動で、１００マイクロリットル未満の量を霧状にして、２０μｍ未満の平均粒径を有するエアゾールを生成することが可能であるので、エアゾールの吸入可能部（ｉｎｈａｌａｂｌｅ  ｐａｒｔ）が、すでに、治療に有効な量に相当する。
Ｒｅｓｐｉｍａｔ技術によるネブライザーでは、薬液は、３００ｂａｒに達する高圧によって、肺に必ず向かうゆっくりと動くエアゾールミストへと変換され、次いで、これを、患者は吸い込むことができる。まれな場合に、ネブライザーの使用中に、製剤溶液の残留物が、汚染物質としてノズル出口に付着し、そこに堆積し、ノズル出口の詰まりをもたらすことがあり、これには、液体ジェットの偏向、および微細粒子画分の変化が伴い得る。この効果は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ技術のネブライザーでは非常にまれであるにしても、品質管理の理由で、堆積物を防ぐ必要がある。
微細粒子画分を有する凝結した液体による、ノズルシステムの外側表面またはマウスピースの汚染を防ぐために、ＤＥ  １０３  ００  ９８３  Ａ１は、対応する表面を、少なくとも部分的に、ミクロまたはナノ構造にすべきであることを提案する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、方法、コンポーネント、さらには、薄い機能性コーティングを有するセルフクリーニングデザインのものである前記の種類のコンポーネントを含むネブライザーを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、前記目的は、表面を活性化するための、酸化溶液、塩基性溶液、または酸酸化溶液を用いる方法によって達成される。
【０００６】
驚くべきことに、モノリスコンポーネントを形成するための互いに接合される２つの異なる材料、特にシリコンおよびガラスの表面を活性化するために、前記溶液を使用できることが見出された。文献では、活性化は、特定の基板に適合していなければならず、また様々な材料に対して明確に限定して開発されなければならないので、界面の機能化のために必要とされる反応性基を生成するために、常に、特別な溶液が、特定の材料に指定されている。例えば、コンポーネントの表面の活性化は、７０℃で２０分間、いわゆるピラニア溶液、すなわち、強力な酸化性のペルオキソ一硫酸（７：３の比率の濃硫酸：過酸化水素溶液（３０％））を用いて実施される。代わりに、マイクロエレクトロニクスにおいてウェハ洗浄に通常用いられるＲＣＡ洗浄が用いられ得る。これは、次の溶液、５：１：１の比率の水：アンモニア溶液（２５％）：過酸化水素溶液（３０％）を用いる。コンポーネントは、７５℃で２０分間、この溶液に曝される。
好ましくは、セル洗浄剤が、表面を活性化するための塩基性溶液として用いられる。好ましくは、Ｈｅｌｌｍａ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ（Ｍｕｌｌｈｅｉｍ、ドイツ）によって製造され、「Ｈｅｌｌｍａｎｅｘ溶液」の商品名で知られる、セルまたはガラス洗浄剤が、２％水溶液として、超音波浴において、７０℃で２×２０分間用いられる（製造業者は、彼らの「Ｈｅｌｌｍａｎｅｘ溶液」と共に超音波を用いないように勧めているのであるが）。Ｈｅｌｌｍａｎｅｘ溶液は、反応性界面を生じるために、全ての種類の材料、特にシリコンおよびガラスに効果のある活性化を保証する。
適切には、活性化される前に、特にイソプロパノールおよび水により、表面は洗浄される。コンポーネントは、イソプロパノールに５分間、および水に５分間、浸漬される。特徴の１つによれば、表面は、洗浄後、フッ化水素酸溶液中で処理される。それは、３％のフッ化水素酸溶液（ＨＦ）に約２０分間、浸される。
【０００７】
さらなる特徴によれば、非極性、非プロトン性、または極性−プロトン性溶媒中の官能性シランが、表面をコーティングするために用いられる。コーティングは非常に薄く、単分子層として付けられる。その表面が活性化されたコンポーネントは、トルエン反応において、約２時間、官能性トリクロロシランもしくはジメチルモノクロロシランの０．１％から１％溶液（無水の非極性の非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、四塩化炭素、ｎ−アルカン（Ｃ5−Ｃ10）または類似物中）中に浸漬される。次いで、コンポーネントは窒素流中で乾燥され、約１２０℃で約１時間、オーブン中で熱処理される。熱処理後、共有結合で結び付いていない余分の残留物が、トルエンおよびイソプロパノールを用いて、コンポーネントから洗い落とされる。反応がアルコール中、特にイソプロパノール中である場合、シリコンおよびガラスのその表面が活性化されたコンポーネントの界面の機能化を実施できるように、まず第１に、反応液が活性化されなければならない。官能性トリエトキシシランの０．１から１％溶液（９０〜９８：２〜１０：０．２〜０．５の比率の２−プロパノール／水／塩酸（ＨＣｌ）中）が、雰囲気温度で約５時間、撹拌される。次いで、その表面が活性化されたコンポーネントが、約２時間、その溶液中に浸漬される。コンポーネントが溶液から取り出された後、コンポーネントから、余分な溶液が、例えば、それを吸収性不織布上に滴らせることによって、注意深く除去される。次いで、コンポーネントは、制御して１２０℃に約２時間保たれる。熱処理後、共有結合で結び付いていない余分の残留物が、イソプロパノールおよび水を用いてコンポーネントから洗い落とされる。次の種類の材料：ペルフルオロアルキルシラン、アルキルシラン、アミノアルキルシラン、カルボン酸シラン、様々な鎖長、特にＣ4−Ｃ18のトリメチルアンモニウムシラン：が表面をコーティングするために用いられ、一方、用いられる官能性シランは、反応性トリハロシラン（Ｒ1−Ｓｉ−Ｒ3、ここで、Ｒ＝Ｃｌ、Ｂｒ）、モノハロジメチルシラン（Ｒ1−Ｓｉ（ＣＨ３）2Ｒ、ここで、Ｒ＝Ｃｌ、Ｂｒ）、またはトリアルコキシシラン（Ｒ1−Ｓｉ−Ｒ3、ここで、Ｒ＝メトキシもしくはエトキシ基）であり得る。
【０００８】
表面をコーティングするために、コーティングされようとするコンポーネント表面の満足すべき濡れを保証するために、コンポーネントは、有利には、反応液中で超音波により処理される。超音波処理により、特に、コンポーネントの毛細管中の反応液が確実に交換される。
【０００９】
本発明の目的は、互いに堅固に接合される少なくとも２つのプレート（これらの少なくとも１つは、チャネルおよび／またはフィルターシステムを形成するためにミクロ構造ならびにそれに隣接する少なくとも１つのノズル開口部を有する）を備えるコンポーネントにおいて、少なくともミクロ構造の表面が、前記方法によって適用されたコーティングを有するという事実によって、達成される。
この結果として、ノズル開口部を通して放出される製剤の成分および粒子と、コンポーネントの界面との如何なる相互作用も妨げられる。表面の自由エネルギー、したがってその濡れ性は、この部分で最小限度に抑えられ、結果的に、ノズル出口での（すなわち、ノズル開口部の直近における）材料残留物の固定化が減少する。本発明のコンポーネントが用いられる時、材料の残留物はコンポーネントから放出され、共有結合で結び付き付着しない（ｎｏｎ−ｓｔｉｃｋ）単分子コーティングを用いるおかげで、コーティングされたコンポーネントは自己洗浄性である。機能化は、製剤の様々な成分とコンポーネントの界面との相互作用に応じて、様々に変えることができ、また、例えば、親水性もしくは疎水性、正もしくは負荷電性、親油性もしくは疎油性を有し得る。
【００１０】
１つのプレートは便宜上シリコンからなるのに対して、他方のプレートはガラスである。シリコンプレートが、ミクロ構造を備える、すなわち、それは、チャネルまたはフィルターシステムおよびノズル開口部を備え、ガラス製のプレートに接着により結び付けられている。
【００１１】
本発明のコンポーネントは、互いに堅固に接合されたガラスおよびシリコンの２つのプレートからなり、シリコンからなるプレートは、入口側を出口側に連結する１つまたは複数のミクロ構造チャネルを有する。出口側には、深さ２〜１０μｍで幅５〜１５μｍの湾曲したもしくは湾曲していない少なくとも１つのノズル開口部があり得るが、好ましくは、深さは、４．５から６．５μｍであり、長さは７から９μｍである。複数（好ましくは２つ）のノズル開口部の場合に、ノズル体を本質的に形成するコンポーネントのノズルを通る流れの方向は、互いに平行に進む、または、ノズル開口部の方向において互いに対して傾いている。出口側に少なくとも２つのノズル開口部を有するコンポーネントでは、流れの方向は、互いに対して、２０°から１６０°、好ましくは６０°から１５０°、より好ましくは７０から１００°の角度の傾斜を有し得る。ノズル開口部は、好ましくは１０から２００μｍの間隔で、より好ましくは１０から１００μｍ、特に好ましくは３０から７０μｍの間隔で配置される。５０μｍの間隔が最も好ましい。したがって、流れの方向は、ノズル開口部の近傍で交わる。分かり易さのために、コンポーネントのシリコンプレートだけがレリーフ様のミクロ構造を有し、ガラス製プレートはそれを有さない実施形態が以下に記載される。別の実施形態では、状況は全く逆である、または、両方のプレートがこれらのミクロ構造を備える。ガラスプレートの実質的に平坦な表面と協同して複数のフィルター通路（フィルターチャネル）を作り出すように、シリコンプレート上に、１組のチャネルが、平坦な表面上に形成され得る。さらに、シリコンプレートはプレナムチャンバを有していてもよく、今度はその天井がガラスプレートによって形成される。プレナムチャンバは、フィルターチャネルの前または後に備えられ得る。２つのこのようなプレナムチャンバを有することもまた可能である。シリコンプレートの実質的に平坦な表面上で、フィルターチャネルの後に備えられる別の１組のチャネルが、ガラスプレートと一緒に、複数のノズル出口通路を提供する１組のチャネルを形成する。好ましくは、ノズル出口の全横断面積は２５から５００μｍ2である。全横断面積は、好ましくは３０から２００μｍ2である。別の実施形態において、このノズル構造は、また、たった１つのノズル開口部を有するだけである。この種の別の実施形態において、フィルターチャネルおよび／またはプレナムチャンバは省かれる。好ましくは、フィルターチャネルは、ジグザグ状形態に配置された突起によって形成される。こうして、例えば、少なくとも２列の突起が、この種のジグザグ状形態を形成する。かなりの数の突起列もまた形成されることがあり、突起は、これらの列に関して傾いているさらなる列を形成するために横方向に互いにずれており、この場合、これらの前記のさらなる列はジグザグ状形態を形成する。このような実施形態において、入口および出口は、それぞれ、フィルターを通っていないまたはフィルターを通った液体のための縦方向のスロットを備え得るが、スロットの各々は、フィルターと実質的に同じ幅であり、またフィルターの入口および出口側の突起と実質的に同じ高さである。突起によっ���形成される通路の横断面は、流体の流れの方向に垂直であり得るし、流れの方向に見て、１つの列から次の列へと減少し得る。また、フィルターの入口側近くに配置された突起が、フィルターの出口側近くに配置された突起より大きくてもよい。さらに、シリコンプレートとガラスプレートの間の空間は、入口側から出口側に向かって領域が狭くなっていてもよい。少なくとも２列の突起によって形成されるジグザグ状形態は、好ましくは２０°から２５０°の傾斜角を有する。コンポーネントのこの構造のさらなる詳細は、ＷＯ  ９４／０７６０７に見出すことができる。
最後に、本発明の目的は、特定量の流体、特に薬物を含む流体を、上記の種類のコンポーネントを用い、エアゾールとして送達するための、ネブライザーにより達成される。
【００１２】
前記の特徴および以下に説明される特徴は、記載されている特定の組合せにおいてだけでなく、また他の組合せにおいても用いられ得ることが理解されるであろう。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定められる。
【００１３】
これ以降、本発明を、以下の添付図を参照して、例としての実施形態によって、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】付勢されたバネを有する、本発明によるネブライザーの縦断面図である。
【図２】緩んだバネを有する、図１によるネブライザーの縦断面図である。
【図３】本発明によるコンポーネントの斜視図である。
【図４】図３によるコンポーネントの正面図である。
【図５】図３によるコンポーネントの部分拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ネブライザーの上部ハウジング部材５１は、ポンプハウジング５２を備え、その末端に、ネブライザーノズルのためのホールダ５３が装着されている。ホールダ５３には、外側に広がる凹部５４、およびノズル体の形態の本発明のコンポーネント５５がある。ロック−クランプ機構の動力取出装置フランジ５６に定置された中空ピストンが、ポンプハウジング５２のシリンダーに一部分突き出している。その末端で、中空ピストン５７は、バルブ体５８を携行する。中空ピストン５７は、ガスケット５９によって密封されている。上部ハウジング５１の内部に、動力取出装置フランジ５６のストップ６０があり、その上に圧縮バネ６８が載っている。圧縮バネ６８を付勢させた後、ロック部材６２が、動力取出装置フランジ５６のストップ６１と、上部ハウジング部材５１の支持部６３の間にスライドする。作動ボタン６４がロック部材６２に連結している。上部ハウジング部材５１は、マウスピース６５で終端となり、取り外せる保護キャップ６６によって密封される。
圧縮バネ６８を有するバネハウジング６７は、スナップ−フィットラグ（ｌｕｇ）６９およびロータリーベアリングによって上部ハウジング部材５１に、回転可能に装着されている。下部ハウジング部材７０は、バネハウジング６７を覆って押し付けられており、バネハウジング６７の内部には、霧状にされる流体７２の貯蔵容器７１がある。貯蔵容器７１は、ストッパー７３によって閉ざされ、ストッパー７３を貫いて、中空ピストン５７が、貯蔵容器７１に突き出しており、その末端を流体７２（すなわち、活性物質溶液の供給源）の中に入れている。
【００１６】
メカニカルカウンターのためのスピンドル７４（任意選択）が、バネハウジング６７の外側表面に備わる。ドライブピニオン７５が、上部ハウジング部材５１の方に向く、スピンドル７４の末端に位置する。スピンドル７４上にはスライダー７６がある。
コンポーネント５５、いわゆるユニブロック、は、互いに堅固に接合された２つのプレート４０、４１を備え、これらの１つのプレート４０は、シリコンからなり、チャネルまたはフィルターシステムおよび隣接するノズル開口部４３を形成するためのミクロ構造４２を有する。シリコンプレート４０は、ミクロ構造４２を有する側で、ガラスプレート４１に堅固に結び付けられている。
少なくともミクロ構造４２の表面４４は、官能性シランからなるコーティングを有し、これは、ノズル開口部４３を通して放出される製剤の成分および粒子と、コンポーネント５５の界面との如何なる相互作用も妨げる。コンポーネント５５を含むネブライザーの使用中に、材料残留物がコンポーネント５５から放出され、コーティングされたコンポーネント５５は、共有結合した付着しない単分子コーティングの使用のおかげで、自己洗浄性である。
【００１７】
最初に、コンポーネント５５、特にミクロ構造４２の表面４４は、コンポーネント５を、まずイソプロパノールに５分間、次いで水に５分間、浸すことによって洗浄される。次に、コンポーネント５５は、３％のフッ化水素酸水溶液（ＨＦ）に約２０分間、浸される。
表面４４自体の活性化は、セル洗浄剤、特に、Ｈｅｌｌｍａ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫＧ（Ｍｕｌｌｈｅｉｍ、ドイツ）によって製造され、「Ｈｅｌｌｍａｎｅｘ溶液」の商品名で知られるセルまたはガラス洗浄剤を、２％水溶液として、超音波浴中、７０℃で２×２０分間用い、実施される。
【００１８】
機能化のために、例えば、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロオクチルトリエトキシシランが用いられ、これは、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ  ＡＧ（Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ）によってＤｙｎａｓｙｌａｎの商品名で市販されている。コンポーネント５５が、超音波の作用の下で、官能性シランを含む溶液に約２時間曝された後、余分な溶液は、コンポーネント５５から放置して滴り落とされ、コンポーネントは、オーブン中１２０℃で約１から２時間、処理される。熱処理の後、共有結合していない余分な残留物は、イソプロパノールおよび水を用い、コンポーネント５５から洗い落とされる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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