(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0005670359.tif 000081
｛式中、
Ａ１は、ＣＲ１０Ｒ１１またはＳを表し、
Ａ２は、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ｒ１は、それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１ー１０アルキルまたはＣ２ー１０ヘテロアルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３ー１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール；それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換の、Ｃ１ー８アルキルまたはＣ２ー８ヘテロアルキルで架橋されたＣ３ー１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい）；または、それぞれ非置換または一置換または多置換の、Ｃ１ー８アルキルまたはＣ２ー８ヘテロアルキルで架橋されたアリールまたはヘテロアリール（ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい）を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル；ＣＨ２−Ｏ−メチル；ＣＨ２−ＯＨ；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ２ー６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ３−７シクロアルキル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−４アルキルを表すか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリルを形成する）を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルキル、Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたはＳ−Ｃ１−１０アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキルを表し、
但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨを意味し、Ａ１がＳを表す場合、Ａ２はＳ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を意味することができない、
または、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ５およびＲ１１またはＲ５およびＲ１３またはＲ７およびＲ１３またはＲ７およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらに結合している１個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ飽和、不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３−８シクロアルキルまたは３〜８員環のヘテロシクリルを形成し、残りの各置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前述の意味を有し、
または、Ｒ５およびＲ７は、それらに結合している１個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３−８シクロアルキルまたは不飽和、非置換または一置換または多置換の３〜８員環のヘテロシクリルを形成し、残りの各置換基Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前述の意味を有し、
Ｒ９は、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール；または、―ＣＨＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ互いに独立して、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−４アルキルを意味する）を表し、
但し、Ａ２がＯまたはＳを表し、Ｒ９が飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリル；または、非置換または一置換または多置換のヘテロアリールを意味するとき；ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの結合は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる、
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８−ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８−ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ヘテロアリールによって置換されていることを表す｝
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態の置換されたニコチンアミド。
【請求項２】
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２を表す、請求項１に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項３】
Ｒ１  が、部分構造（Ｔ１）
【化２】
0005670359.tif 000082
｛式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１５を表し；
［式中、Ｒ１５はＨ；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキルを表すか；または、飽和または不飽和、非置換または、それぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルを表す］  
ｎは、０または１を表し、
Ｂは、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−８アルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルは、それぞれ、非置換、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）を表す。｝
を表す、請求項１または２に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項４】
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂが、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＣＨ２ＣＦ３；ＯＨ；Ｏ−メチル；Ｏ−エチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ−メチル；Ｎ（メチル）２；ＮＨ−エチル；Ｎ（エチル）２；またはＮ（メチル）（エチル）を表し；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、０を表し、
Ｂは、飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、およびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキル；飽和、非置換のＣ３−１０シクロアルキル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルを表す、
請求項３に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル；ＣＨ２−Ｏ−メチル；ＣＨ２−ＯＨ；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ２−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＳ−Ｃ１−６アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のＣ３−７シクロアルキル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されたＣ１−４アルキルを表すか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、非置換の、またはＣ１−４アルキルで一置換または多置換されているヘテロシクリルを形成する）を表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；  エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；ＣＮ；ＣＦ３；Ｏ−メチル；ＯＣＦ３；Ｓ−メチル；ＳＣＦ３を表す、請求項５に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ互いに独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；Ｏ−メチル；Ｏ−エチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；Ｓ−メチル；Ｓ−エチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシルを表すか；
または、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３またはＲ５およびＲ１１またはＲ５およびＲ７またはＲ５およびＲ１３またはＲ７およびＲ１３またはＲ７およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらと結合している１個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、残りの各置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前述の意味を有する、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項８】
Ｒ９が、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール；または、ＣＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ互いに独立して、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換の、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキルである）を表す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項９】
Ｒ９が、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項１０】
Ａ１が、Ｓを表し、
Ａ２が、ＣＲ１２Ｒ１３を表し、
Ｒ１が、部分構造（Ｔ１−１）
【化３】
0005670359.tif 000083
｛式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ＯＨ；Ｏ−メチル；Ｏ−エチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；またはＯ−（ＣＨ２）２−ＯＨを表し；
ｍは、０、１、または２を表し；
Ｂは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；アダマンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジル、チエニルを表す｝
を表し、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；メチル；エチル；ＣＦ３またはＯ−メチルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；メチル；エチル；ｎ−プロピル、イソプロピル；シクロプロピルを表し；
Ｒ９は、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド。
【請求項１１】
次の群、
１  ２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２  ２−（３−シクロヘキシル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
３  ２−［（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
４  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
５  ２−（４−メチル−ペンチルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
７  ２−（４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
８  ２−［３−（ベンゼンスルホニル）−プロピル］−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
９  Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−（４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１０  ２−［３−（ベンゼンスルホニル）−プロピル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１２  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１３  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１６  ２−（２−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１８  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１９  ２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２０  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２１  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２２  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２３  ２−（３−フェニルスルファニル−プロピル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２４  ２−［（１−メチル−２−フェニルスルファニル−エチル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２５  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２６  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２７  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２８  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−（４−メチル−ペンチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２９  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３０  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３１  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３２  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３３  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３４  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３５  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３６  Ｎ−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３７  Ｎ−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３８  Ｎ−［（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３９  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４０  Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４１  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４３  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４４  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４５  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−（ヘキシルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４６  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４７  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４８  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４９  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５２  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−（３−ナフタレン−１−イル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５３  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５４  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５５  Ｎ−（シクロオクチル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５６  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５９  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６０  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６１  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６２  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６３  Ｎ−［（２−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６４  Ｎ−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６５  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６６  Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６７  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［（１−メチル−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６８  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６９  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７０  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７１  Ｎ−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７２  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７３  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７４  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７５  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７６  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７８  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−フェネチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７９  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド８０  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８１  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８２  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８３  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８４  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８５  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［２−（ｍ−トリル）−エチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８６  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［２−（ｏ−トリル）−エチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド８８  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８９  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９０  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［２−（ｐ−トリル）−エチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９１  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−ブチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９２  Ｎ−（５−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９３  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９４  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９５  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９６  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−プロピル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９７  Ｎ−ブチル−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９８  ２−（３−ピリジン−３−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９９  ２−［３−（ｐ−トリル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０１  ２−（３−ピリジン−４−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０２  ２−（３−ナフタレン−２−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０３  ２−［３−（ｍ−トリル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０４  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−（３−チオフェン−２−イル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０５  ２−［（１−メチル−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０６  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−（３−チオフェン−３−イル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０７  ２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０８  ２−［（２−ベンジル−シクロヘキシル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０９  ２−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１１  ２−（３−ピリジン−２−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１３  ２−［３−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１４  ２−［（３−フェニル−シクロヘキシル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１６  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１７  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１８  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド１１９  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２０  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２１  Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２２  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−フェニル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２３  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−メチル−シクロヘキシル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２４  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２５  Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２８  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２９  ３−［［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−メチル］−安息香酸メチルエステル
１３０  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３２  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３３  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３４  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３５  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３６  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ナフタレン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３７  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ベンゾジオキシン−６−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３８  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３９  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４０  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４１  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４２  Ｎ−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４４  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４５  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チアゾール−５−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４６  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（オキサゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４８  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４９  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５０  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（キノリン−７−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５１  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５２  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５３  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［［（１Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５４  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５５  ２−［（２−ベンジル−シクロペンチル）スルファニル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５６  Ｎ−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５８  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５９  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド  
１６０  Ｎ−［［４−（シクロプロピル−メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾキサジン−６−イル］−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６１  Ｎ−［（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾキサジン−６−イル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６２  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾキサジン−６−イル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６３  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６４  Ｎ−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６５  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６６  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６８  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７０  Ｎ−ブチル−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７１  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７２  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７３  Ｎ−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７４  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７５  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（５−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７６  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７７  ２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７８  Ｎ−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７９  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８０  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８１  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８２  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８３  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（ｍ−トリル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８４  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（３，５−ジメチル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８５  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−プロピル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８６  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−ヘキシル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８７  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８８  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８９  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９０  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９１  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（５−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９２  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−ペンチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９３  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９４  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９５  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９６  ３−［［２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
１９７  ３−［［２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−プロピオン酸
１９８  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９９  ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２００  ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０１  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０２  ２−［［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０３  Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０４  ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０５  Ｎ−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０６  Ｎ−（１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０７  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０８  Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０９  ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２１０  Ｎ−（７−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２１１  ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２２４  Ｎ−［（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の置換されたニコチンアミド、またはそれらの生理学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
それぞれ、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容される塩の形態である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換されたニコチンアミド、ならびに、場合によっては、適した添加剤および／または助剤および／または場合によっては他の作用物質を含有する、痛み、てんかん、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療用医薬。
【請求項１３】
それぞれ、痛み、てんかん、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療のための医薬を製造するための、個々の立体異性体またはその混合物、遊離化合物および／またはその生理学的に許容される塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の置換されたニコチンアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたニコチンアミド、その製造方法、この化合物を含有する医薬、および医薬を製造するためのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、とりわけ神経因性痛の治療は、医療において非常に重要である。有効な痛みの治療が世界的に必要とされている。患者指向性で目的にかなった慢性痛および非慢性痛の状態の治療（これは患者にとって好結果が得られ、且つ満足のいく痛みの治療であると解釈される）を行うことが急務となっていることが、最近、応用鎮痛学の分野または痛覚の基礎研究の分野で発表された多数の学術論文にも記載されている。
【０００３】
慢性痛の病態生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。Ｋ＋チャンネルの活性はこのニューロンの興奮性に決定的な影響を及ぼすが、それは、Ｋ＋チャンネルの活性が細胞の静止膜電位、ひいては興奮性閾値を決定するからである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）神経系および末梢（背根神経節）神経系の様々な領域のニューロンにおいて発現され、その興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルの活性化により細胞膜の過分極が起こり、ひいてはそれに伴ってこれらのニューロンの電気的興奮性が低下する。ＫＣＮＱ２／３を発現する背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性興奮の伝達に関与する（非特許文献１）。
【０００４】
それに対応して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビンに関して前臨床神経因性痛モデルおよび炎症性痛モデルで鎮痛効果を証明することができた（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００５】
従って、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、痛み、とりわけ、慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛（非特許文献４）からなる群から選択される痛み、とりわけ、神経因性痛および炎症性痛を治療するための適切な手掛かりになる。
【０００６】
さらに、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルは、例えば、偏頭痛（特許文献１）、認知症（ｋｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｅｒｋｒａｎｋｕｎｇｅｎ）（非特許文献５）、不安状態（非特許文献６）、てんかん（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）、尿失禁（非特許文献１０）、依存症（非特許文献１１）、躁病／双極性障害（非特許文献１２）、ジストニアに関連する運動障害（非特許文献１３）などの他の多くの疾患の治療のための適切な標的である。
【０００７】
ＫＣＮＱ２／３に対する親和性だけでなく、このようなもの（効能、有効性）に関して同等の、またはより優れた特性を有する化合物がさらに必要とされている。
【０００８】
従って、代謝安定性、水性媒体に対する溶解性または化合物の透過性を向上させることが有利な可能性がある。これらの要因は、経口バイオアベイラビリティに良い影響を及ぼすことができ、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロファイルを変化させることができ、それによって、例えば、作用時間がより有利になり得る。
【０００９】
また、医薬の吸収および排泄に関与する担体分子との相互作用が弱いまたは存在しないことも、バイオアベイラビリティの向上、および場合によっては低い医薬相互作用を示唆するものと見なすことができる。さらに、医薬の分解および排泄に関与する酵素との相互作用もできるだけ低くなければならないが、それは、このような試験結果も同様に、場合によっては医薬相互作用が低いかまたは全くないことを期待できることを示唆するからである。
【００１０】
さらに、化合物が、ＫＣＮＱ系統の別のレセプターに対して、例えば、ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３／５またはＫＣＮＱ４に対して高い選択性を示す（特異性）ことが有利な可能性がある。高い選択性は、副作用プロファイルに良い影響を及ぼすことができる。従って、例えば、ＫＣＮＱ１に（も）結合する化合物は心臓への副作用のリスクが高く、そのため、ＫＣＮＱ１に対する選択性が高いことが望ましい可能性があることが知られている。しかし、高い選択性は、別のレセプターに対しても有利な可能性がある。ｈＥＲＧイオンチャンネルに対するまたはＬ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合部位、ベンゾチアゼピン結合部位、ジヒドロピリジン結合部位）に対する親和性が低いことは有利な可能性があるが、それは、これらのレセプターが心臓への副作用の発生と関連付けられるからである。全体として、別の内在性タンパク質（即ち、例えば、レセプターまたは酵素）への結合に関する選択性の向上は、副作用プロファイルの向上、およびそれによって忍容性の向上に繋がり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／１０５７３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０１５７６７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０１２５３２号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３；２３（１８）：７２２７−３６
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ａｎｄ  Ｊｅｎｓｅｎ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；４６０（２−３）：１０９−１６
【非特許文献３】Ｄｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４；３６９（４）：３８２−３９０
【非特許文献４】Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４；４８７（１−３）：９３−１０３
【非特許文献５】Ｇｒｉｂｋｏｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００３；７（６）：７３７−７４８
【非特許文献６】Ｋｏｒｓｇａａｒｄ  ｅｔ ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，１４（１）：２８２−９２
【非特許文献７】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ  ２００４；１４（４）：４５７−４６９
【非特許文献８】Ｇｒｉｂｋｏｆｆ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００８，２１（５）：５６５−８１
【非特許文献９】Ｍｉｃｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，８（１）：６５−７４
【非特許文献１０】Ｓｔｒｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２００４；１７２：２０５４−２０５８
【非特許文献１１】Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００７，５７０（１−３）：７７−８８
【非特許文献１２】Ｄｅｎｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  ２００８，１２（１）：４９−５３
【非特許文献１３】Ｒｉｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６，１４９（６）：７４７−５３
【非特許文献１４】Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｙ．Ｋ．，Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ，Ｐａｉｎ  １９８８，３３（１），８７−１０７
【非特許文献１５】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｐａｉｎ  １９９２，５０（３），３５５−３６３
【非特許文献１６】Ｄｅ  Ｓａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，３６３，３３０−３３６
【非特許文献１７】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２，７４ ７９（１９４１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の課題は、従来技術の化合物と比較して有利な新規化合物を提供することであった。化合物は、とりわけ、医薬の、好ましくは、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに起因する障害または疾患を治療するための医薬の薬理作用物質として適していなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この課題は、特許請求の範囲の対象によって解決される。
【００１５】
従来技術から、ＥＰ４レセプターのアンタゴニストとして適している、置換されたアリールアミドまたはヘテロアリールアミドが知られている（特許文献２）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ酵素（特許文献３）および１１−β−ＨＳＤ１−酵素（特許文献４）の阻害剤として適している化合物が知られている。
【００１６】
意外なことに、後述の一般式（１）の置換されたニコチンアミドは、痛みの治療に適していることが分かった。さらに意外なことに、後述の一般式（１）の置換されたニコチンアミドは、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルに対する親和性が非常に高く、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルに起因する障害または疾患の治療に適していることが分かった。その場合、置換されたニコチンアミドは、ＫＣＮＱ２／３ Ｋ＋チャンネルのモジュレータ、即ち、アゴニストまたはアンタゴニストとして作用する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の対象は、一般式（１）、
【化１】
0005670359.tif 000002
｛式中、
Ａ１は、ＣＲ１０Ｒ１１またはＳを表し、
Ａ２は、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を表し、
Ｒ１は、それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１ー１０アルキル またはＣ２ー１０ヘテロアルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３ー１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール；それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換の、Ｃ１ー８アルキルまたはＣ２ー８ヘテロアルキルで架橋されたＣ３ー１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖は、それぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい）；または、それぞれ非置換または一置換または多置換の、Ｃ１ー８アルキルまたはＣ２ー８ヘテロアルキルで架橋されたアリールまたはヘテロアリール（ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖は、それぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、一置換または多置換であってもよい）を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル；ＣＨ２−Ｏ−メチル；ＣＨ２−ＯＨ；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ２ー６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｓ−Ｃ１−６アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ３−７シクロアルキル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−４アルキルを表すか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリルを形成する）を表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０ヘテロアルキル、Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたはＳ−Ｃ１−１０アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキルを表すか、
［但し、Ｒ５、 Ｒ６、 Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨを意味し、Ａ１がＳを表す場合、Ａ２はＳ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を意味することができない］
または、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８またはＲ１０ およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３ またはＲ５およびＲ１１またはＲ５およびＲ７またはＲ５およびＲ１３またはＲ７およびＲ１３またはＲ７およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３ は、それらに結合している１個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３−８シクロアルキルまたは３〜８員環のヘテロシクリルを形成し、残りの各置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、前述の意味を有し、
Ｒ９は、それぞれ飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリール；または、ＣＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ互いに独立して、それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換のＣ１−４アルキルを意味する）を表し、
［但し、Ａ２がＯまたはＳを表し、Ｒ９が飽和または不飽和、非置換または一置換または多置換のヘテロシクリル；または、非置換または一置換または多置換のヘテロアリールを意味するとき；ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの結合は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる］
ここで、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロシクリル」および「置換されたシクロアルキル」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール; ヘテロアリール;Ｃ３−１０シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール;Ｏ−ヘテロアリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール;ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル;ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル;Ｓ-アリール;Ｓ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール;Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ-アリール;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ-アリール;およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表し、
ここで、「置換されたアリール」および「置換されたヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子がそれぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−１０シクロアルキル; ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ１−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール;ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール;ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール;Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールによって置換されていることを表す｝
の、遊離化合物または生理学的に許容し得る酸もしくは塩基の塩の形態の置換されたニコチンアミドである。
【００１８】
「アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」、「Ｃ１−８アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」、「Ｃ１−２アルキル」および「Ｃ２−６アルキル」 の表現は、本発明に関しては、分岐または非分岐、および非置換または一置換または多置換であってもよい、炭素数１〜１０または１〜 ８または１〜６または１〜４または１〜２または２〜６の非環式飽和または不飽和脂肪族炭化水素基、即ち、Ｃ１−１０アルカニル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニルまたはＣ１−８アルカニル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニルまたはＣ１−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６−アルキニルまたはＣ１−４アルカニル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルまたはＣ１−２アルカニル、Ｃ２アルケニルおよびＣ２アルキニルまたはＣ２−６アルカニル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルを含む。ここで、アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニルおよびヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニルおよびデシニルを含む群から選択される。
【００１９】
「ヘテロアルキル」または「Ｃ２−１０ヘテロアルキル」および「Ｃ２−８ヘテロアルキル」の表現は、本発明に関しては、炭素数２〜１０の非環式、脂肪族、飽和または不飽和の炭化水素基、即ち、Ｃ２−１０ヘテロアルカニル、Ｃ２−１０ヘテロアルケニルおよびＣ２−１０ヘテロアルキニル、または炭素数２〜８のもの、即ち、Ｃ２−８ヘテロアルカニル、Ｃ２−８ヘテロアルケニルおよびＣ２−８ヘテロアルキニルを含み、これらはそれぞれ分岐または非分岐および非置換または一置換または多置換であってもよく、その中で少なくとも１個の、場合によっては２個または３個の炭素原子がそれぞれ互いに独立してＯ、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−８アルキル）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基、好ましくはＮ（ＣＨ３） によって置換されており、この場合、Ｃ２−１０ヘテロアルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルの始端の炭素原子（これを介して、Ｃ２−１０ヘテロアルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルは各上位の一般構造に結合される）は、ヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置換されてはならず、且つ互いに隣接している炭素原子が同時にヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置換されてはならない。場合によっては、ヘテロアルキルのヘテロ原子基ＮＨおよびＮ（Ｃ１−８アルキル）は一置換または多置換されていてもよい。Ｃ２−１０ヘテロアルケニルおよびＣ２−８ヘテロアルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合またはＣ−Ｎ二重結合を有し、Ｃ２−１０ヘテロアルキニルおよびＣ２−８ヘテロアルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３��−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）および−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）を含む群から選択される。
【００２０】
「シクロアルキル」または「Ｃ３−１０シクロアルキル」、「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−８シクロアルキル」の表現は、本発明の目的では、炭素数３、４、５、６、７、８、９もしくは１０の、または、炭素数３、４、５、６もしくは７の、または炭素数３、４、５、６、７もしくは８の環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで、前記炭化水素は、飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）、非置換または一置換または多置換であってもよい。各上位の一般構造へのシクロアルキルの結合は、シクロアルキル基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。また、シクロアルキル基は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族または複素環式芳香族の環系と、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。シクロアルキル基は、さらに、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１]へプチルまたはビシクロ［２．２．２]オクチルの場合のように、一架橋または多架橋されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、
【化２】
0005670359.tif 000003
【化３】
0005670359.tif 000004
【化４】
0005670359.tif 000005
【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
0005670359.tif 000009
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む群から選択される。
【００２１】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」の概念は、少なくとも１個、場合によっては２個または３個の炭素原子が、それぞれ互いに独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−８アルキル）からなる群から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基、好ましくはＮ（ＣＨ３）によって置換されている３〜１０員環の、即ち、３、４、５、６、７、８、９または１０員環の脂肪族飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）シクロアルキルを含み、ここで、環員は非置換または一置換または多置換であってもよい。上位の一般構造へのヘテロシクリルの結合は、ヘテロシクリル基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。また、ヘテロシクリル基は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和（複素）環式または芳香族または複素環式芳香族の環系と、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。好ましくは、ヘテロシクリル基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソキサゾロピリジニル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルを含む群から選択される。
【００２２】
「アリール」の概念は、本発明に関しては、１４員環以下の芳香族炭化水素、とりわけフェニルおよびナフチルを意味する。どのアリール基も非置換でまたは一置換または多置換されて存在していてもよく、その場合、複数のアリール置換基は同じであってもまたは異なってもよく、且つアリールの任意の可能などの位置に存在してもよい。上位の一般構造へのアリールの結合は、アリール基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。また、アリール基は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族または複素環式芳香族の環系と、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。縮合したアリール基の例としては、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルがある。好ましくは、アリールは、それぞれ非置換または一置換または多置換であってもよいフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む群から選択される。特に好ましいアリールは、非置換または一置換または多置換のフェニルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」の概念は、少なくとも１個、場合によっては２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含む５員環または６員環の環式芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は、それぞれ互いに独立してＳ、ＮおよびＯの群から選択され、ヘテロアリール基は、非置換または一置換または多置換であってもよく；ヘテロアリールが置換されている場合、その複数の置換基は同じであってもまたは異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意の可能などの位置に存在してもよい。上位の一般構造への結合は、ヘテロアリール基の任意の可能などの環員を介して行われてもよい。ヘテロアリールは、１４員環以下の二環式または多環式の系の一部であってもよく、この場合、その環系は、また同様に非置換または一置換または多置換であってもよい他の飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、または芳香族または複素環式芳香族の環系と一緒に、即ち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールと一緒に形成されてもよい。ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはトリアジニルを含む群から選択されることが好ましい。フリル、ピリジル、およびチエニルが、特に好ましい。
【００２４】
「Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−８アルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル」の表現は、本発明に関しては、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−８アルキルおよびアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクリルまたはシクロアルキルは上記に定義された意味を有し、アリール基またはヘテロアリール基またはヘテロシクリル基またはシクロアルキル基がＣ１−４アルキル基またはＣ１−８アルキル基を介して各上位の一般構造に結合していることを意味する。アルキル鎖は、いずれの場合も、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換であってもよい。好ましくは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−８アルキルは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、− ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３） ２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む群から選択される。
【００２５】
「Ｃ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル」の表現は、本発明に関しては、Ｃ２−８ヘテロアルキルおよびアリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクリルまたはシクロアルキルが上記に定義された意味を有し、アリール基またはヘテロアリール基またはヘテロシクリル基またはシクロアルキル基がＣ２−８ヘテロアルキル基を介して各上位の一般構造に結合していることを意味する。ヘテロアルキル鎖は、いずれの場合も、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換または一置換または多置換であってもよい。Ｃ２−８ヘテロアルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換されている場合、Ｃ２−８ヘテロアルキルのヘテロ原子またはヘテロ原子基へのヘテロアリールまたはヘテロシクリルの結合は、常に、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの炭素原子を介して行われる。末端炭素原子とは、鎖の中で各上位の一般構造から最も遠くにあるＣ２−８ヘテロアルキル内の炭素原子と解釈される。Ｃ２−８ヘテロアルキルの末端炭素原子が、例えば、Ｎ（ＣＨ３）基で置換されている場合、これは、Ｃ２−８ヘテロアルキル内で上位の一般構造から最も遠くにあり、且つアリール基またはヘテロアリール基またはヘテロシクリル基またはシクロアルキル基に結合している。好ましくは、Ｃ２−８ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、 −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３��−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−および＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を含む群から選択される。
【００２６】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロシクリル」および「シクロアルキル」に関連して、「一置換または多置換」の概念は、本発明に関しては、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;Ｃ３−８シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル;ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール;ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル;ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ） ２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；およびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって一置換または多置換、例えば、二置換、三置換もしくは四置換されていることと解釈され；この場合、多置換された基とは、異なる原子または同じ原子において多置換、例えば、二置換、三置換または四置換されている、例えば、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＦ３の場合のように、同じＣ原子において三置換されているか、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、異なる位置で三置換されている基と解釈される。場合によっては、置換基自体もまた同様に一置換または多置換されていてもよい。多置換は同じ置換基で行われても、または異なる置換基で行われてもよい。
【００２７】
好ましい「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロシクリル」および「シクロアルキル」の置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；チエニル；フリル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ） Ｃ１−８アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ −（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−フェニル；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−フェニル；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルからなる群から選択される。
【００２８】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、「一置換または多置換」とは、本発明に関しては、環系の１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル;Ｃ２−８ヘテロアルキル;アリール;ヘテロアリール;Ｃ３−１０シクロアルキル;ヘテロシクリル;Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル;ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール;ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール;Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２;Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（アリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）（ヘテロアリール）;Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル;ＯＣＦ３；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル; Ｏ−ベンジル;Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル;Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ） ２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル;Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８ヘテロアリールからなる群から選択される置換基によって、１個の原子または場合によっては異なる原子において、一置換または多置換、例えば、二置換、三置換または四置換されていることと解釈され；ここで、場合によっては、置換基自体もまた同様に一置換または多置換されていてもよい。多置換は、同じ置換基で行われても、または異なる置換基で行われてもよい。
【００２９】
好ましい「アリール」および「ヘテロアリール」の置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８ヘテロアルキル；フェニル；ナフチル；ピリジル；チエニル；フリル；Ｃ３−１０シクロアルキル；ヘテロシクリル；Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フリル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１−８アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ（Ｃ１−８アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１−８アルキル）−Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−フェニル；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ１−８アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル；Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１−８アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−フェニル；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１−８アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルである。
【００３０】
本発明の化合物は、置換基によって、例えば、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３（第１世代の置換基）によって定義されており、場合によっては、その置換基自体も置換されている（第２世代の置換基）。定義により、これらの置換基の置換基はそれ自体が新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えば、Ｒ１＝アリール（第１世代の置換基）である場合、アリール自体が、例えば、Ｃ１−８アルキル（第２世代の置換基）で置換されていてもよい。それは、官能基アリール−Ｃ１−８アルキルとなる。次いで、Ｃ１−８アルキル自体が新たに、例えば、Ｃｌ（第３世代の置換基）で置換されていてもよい。このとき、それは、全体として官能基アリール-Ｃ１−８アルキル−Ｃｌとなる。
【００３１】
好ましい実施形態では、第３世代の置換基は、しかしながら、新たに置換されていてはならない、即ち、このとき第４世代の置換基は存在しない。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、第２世代の置換基は新たに置換されていてはならない、即ち、このとき既に第３世代の置換基は存在しない。換言すれば、この実施形態では、例えば、一般式（１）の場合、Ｒ１〜Ｒ１３の官能基はそれぞれ、場合によっては置換されていてもよいが、その各置換基自体は、しかしながら、新たに置換されていてはならない。
【００３３】
幾つかの場合、本発明の化合物は、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリール基またはヘテロアリール基であるもしくはそれを有する置換基、または、１個もしくは複数の環員として、それらと結合している１個または複数の炭素原子もしくはヘテロ原子と一緒に環、例えば、それぞれ非置換または一置換または多置換のアリールまたはヘテロアリールを形成する置換基によって定義されている。このアリール基またはヘテロアリール基も、このようにして形成された芳香族環系も、場合によっては、それぞれ飽和または不飽和のＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルと、即ち、シクロペンチルなどのＣ３−１０シクロアルキルまたはモルホリニルなどのヘテロシクリルと縮合していてもよく、この場合、そのようにして縮合したＣ３−１０シクロアルキル基またはヘテロシクリル基自体がそれぞれ非置換または一置換または多置換であってもよい。
【００３４】
幾つかの場合、本発明の化合物は、それぞれ非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキル基またはヘテロシクリル基であるまたはそれを有する置換基、または、１個もしくは複数の環員として、それらと結合している１個または複数の炭素原子もしくはヘテロ原子と一緒に環、例えば、それぞれ非置換または一置換または多置換のＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する置換基によって定義されている。このＣ３−１０シクロアルキル基またはヘテロシクリル基も、形成された脂肪族環系も、場合によっては、アリールまたはヘテロアリールと、即ち、フェニルなどのアリールまたはピリジルなどのヘテロアリールと縮合していてもよく、この場合、そのようにして縮合したアリール基またはヘテロアリール基自体がそれぞれ非置換または一置換または多置換であってもよい。
【００３５】
本発明の範囲内では、式中に使用される記号
【化９】
0005670359.tif 000010
は、各上位の一般構造への対応する基の結合を示す。
【００３６】
生理学的に許容し得る酸で形成される塩の概念とは、本発明に関しては、各作用物質と、生理学的に、とりわけヒトおよび／または哺乳動物に適用する際に許容される無機酸または有機酸との塩であると解釈される。塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例としては：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸および／またはアスパラギン酸がある。クエン酸および塩酸が、特に好ましい。
【００３７】
カチオンまたは塩基との生理学的に許容し得る塩は、アニオンである各化合物と、生理学的に、とりわけヒトおよび／または哺乳動物に適用する際に許容される少なくとも１種類の、好ましくは無機カチオンとの塩である。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ならびにアンモニウム塩が特に好ましく、（一）もしくは （二）ナトリウム塩、（一）もしくは（二）カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩がとりわけ好ましい。
【００３８】
一般式（１）の本発明の化合物の好ましい実施形態では、
Ａ１はＳを表し、
Ａ２はＣＲ１２Ｒ１３、Ｏ、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２を表し、好ましくはＣＲ１２Ｒ１３、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２を表し、特に好ましくはＣＲ１２Ｒ１３を表す。
【００３９】
一般式（１）の本発明の化合物の他の好ましい実施形態は、一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）または（１ｆ）を有する。
【化１０】
0005670359.tif 000011
【化１１】
0005670359.tif 000012
【化１２】
0005670359.tif 000013
【化１３】
0005670359.tif 000014
【化１４】
0005670359.tif 000015
【化１５】
0005670359.tif 000016
【００４０】
一般式（１ａ）、（１ｂ）および（１ｃ）の化合物が特に非常に好ましい。
【００４１】
一般式（１ａ）の化合物がとりわけ好ましい。
【００４２】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１基は、
それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０ヘテロアルキル（ここで、前述のアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、およびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、且つＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、およびＮ（Ｃ１−８アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）；
それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）;
それぞれ、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジル およびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）；
それぞれ飽和または不飽和、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）；
｛ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、前述のアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、およびＮ（Ｃ１−８アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい｝
または、それぞれ、非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている、Ｃ１−８アルキルまたはＣ２−８ヘテロアルキルで架橋されたアリールまたはヘテロアリール（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）；
｛ここで、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖はそれぞれ、分岐または非分岐、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ＳＨ、ＳＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、前述のアルキル基はそれぞれ、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよく、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−８アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、およびＮ（Ｃ１−８アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい｝
を表す。
【００４３】
他の好ましい実施形態では、置換基Ｒ１ は次の部分構造（Ｔ１）を表し、
【化１６】
0005670359.tif 000017
式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＨおよびＯＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１５を表し；
｛式中、Ｒ１５はＨ；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキルを表すか；または、飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルを表す｝ 
ｎは、０または１を表し、
Ｂは、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−８アルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール（ここで、ベンジル、フェニル、ピリジル、チエニルはそれぞれ、非置換、または互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−８アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−８アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されていてもよい）を表す。
【００４４】
好ましくは、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＨ２ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３、ＮＨ２；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のＣ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル−ＯＣＨ３、ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１５を表し；
｛式中、Ｒ１５はＨ；飽和または不飽和、非置換のＣ１−４アルキルを表すか；または、飽和または不飽和、非置換のＣ３−１０シクロアルキルを表す｝ 
ｎは、０または１を表し、
Ｂは、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−８アルキル；それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、ベンジル、フェニル、およびピリジルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール（ここで、ベンジル、フェニルまたはピリジルはそれぞれ、非置換、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されている）を表す。
【００４５】
特に好ましくは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル; ＣＨ２ＣＦ３；ＯＨ; Ｏ−メチル; Ｏ−エチル; Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−（ＣＨ２） ２−ＯＨ；ＯＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ−メチル; Ｎ（メチル）２；ＮＨ−エチル;Ｎ（エチル）２; または Ｎ（メチル）（エチル）を表し；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、０を表し、
Ｂは、飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキル；飽和、非置換のＣ３−１０シクロアルキル;それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニルを表す。
【００４６】
特に非常に好ましくは、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル; ＯＨ; Ｏ−メチル; Ｏ−エチル; Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；またはＯ−（ＣＨ２）２−ＯＨを表し；
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、０を表し、
Ｂは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；アダマンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジル、チエニルを表す。
【００４７】
ｎ＝０の場合、Ｒ１の部分構造（Ｔ−１）は部分構造（Ｔ１−１）となる。
【化１７】
0005670359.tif 000018
【００４８】
ｎ＝０の好ましい実施形態では、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;ＯＨ; Ｏ−メチル; Ｏ−エチル; Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；またはＯ−（ＣＨ２）２−ＯＨを表す。
【００４９】
ｍ＝０の好ましい実施形態では、Ｂは、それぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す。
【００５０】
ｍ＝１または２の好ましい実施形態では、Ｂは、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；アダマンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；ビシクロ［２．２．２］オクチルを表す。
【００５１】
ｍ＝０、１または２の好ましい実施形態では、Ｂは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル;ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００５２】
一般式（１）の本発明の化合物の他の特に好ましい実施形態は、一般式（２）を有する。
【化１８】
0005670359.tif 000019
【００５３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル;ＣＨ２−Ｏ−メチル；ＣＨ２−ＯＨ；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ２−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＳ−Ｃ１−６アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換のＣ３−７シクロアルキル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、または、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキルを表すか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒に、飽和または不飽和、非置換、またはＣ１−４アルキルで一置換または多置換されているヘテロシクリルを形成する）を表す。
【００５４】
好ましくは、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル; エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;ＣＨ２ＣＦ３；Ｏ−メチル; Ｏ−エチル;Ｏ−ｎ−プロピル；Ｏ−イソプロピル；Ｏ−ブチル；Ｏ−ｓｅｃ−ブチル;Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル;Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−メチル；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−メチル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−エチル；Ｓ−メチル；Ｓ−エチル；シクロプロピル；シクロブチル；ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ、メチル、エチル、（ＣＨ２）２−Ｏ−メチル、（ＣＨ２）２−ＯＨ、（Ｃ＝Ｏ）−メチル、（Ｃ＝Ｏ）−エチルからなる群から選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、それらに結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルを形成する）を表す。
【００５５】
特に好ましくは、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル; エチル；ｎ−プロピル、イソプロピル；シクロプロピル；ＣＮ；ＣＦ３；Ｏ−メチル;ＯＣＦ３；Ｓ−メチル；ＳＣＦ３、ピロリジニル、Ｎ（メチル）２を表す。
【００５６】
特に非常に好ましくは、Ｒ２基、Ｒ３基およびＲ４基は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；メチル; エチル；Ｏ−メチル；ＣＦ３；とりわけＨを表す。
【００５７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ７基、Ｒ８基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、それぞれ互いに独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；Ｃ１−６アルキル；それぞれ飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、およびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＯ−Ｃ１−６アルキルまたはＳ−Ｃ１−６アルキル；飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−７シクロアルキルを表すか;
または、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３ またはＲ５およびＲ１１またはＲ５およびＲ７またはＲ５およびＲ１３またはＲ７およびＲ１３またはＲ７およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらと結合している１個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝ＯおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、残りの各置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前述の意味を有する。
【００５８】
好ましくは、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ７基、Ｒ８基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、それぞれ互いに独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＳＨ；ＳＣＦ３；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル; Ｏ−メチル; Ｏ−エチル;Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨ；Ｓ−メチル；Ｓ−エチル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシルを表すか;
または、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８またはＲ１０およびＲ１１またはＲ１２およびＲ１３ またはＲ５およびＲ１１またはＲ５およびＲ７またはＲ５およびＲ１３またはＲ７およびＲ１３またはＲ７およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１３は、それらと結合している１個または複数の炭素原子と一緒に、それぞれ非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、残りの各置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は前述の意味を有する。
【００５９】
特に好ましくは、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ７基、Ｒ８基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、それぞれ互いに独立してＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；メチル；エチル；ｎ−プロピル、イソプロピル；シクロプロピル；Ｏ−メチル;Ｓ−メチルを表すか;または
Ｒ５およびＲ７は、任意にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環、好ましくは非置換のシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
【００６０】
特に非常に好ましくは、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ７基、Ｒ８基、Ｒ１０基、Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、それぞれ互いに独立してＦ；Ｃｌ；Ｈ；メチル；エチル；ｎ−プロピル、イソプロピル；シクロプロピル；とりわけ、Ｆ；Ｈ；メチル；またはエチルを表す。
【００６１】
とりわけ、Ｒ１２基およびＲ１３基は、それぞれ互いに独立してＨ、Ｆまたはメチルを表す。
【００６２】
他の好ましい実施形態では、Ｒ９基は、それぞれ飽和または不飽和、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたはヘテロシクリル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているアリールまたはヘテロアリール; またはＣＲｃＲｄ（式中、それぞれ互いに独立して、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキルである）を表す。
【００６３】
好ましくは、Ｒ９は、飽和または不飽和のＣ３−７シクロアルキル、それぞれ非置換の、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル; それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニル；または、ＣＲｃＲｄ（式中、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ互いに独立して、飽和または不飽和、分岐または非分岐、非置換、またはそれぞれ互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているＣ１−４アルキルである）を表す。
【００６４】
特に好ましくは、Ｒ９基は、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルからなる群から選択される。
【００６５】
特に非常に好ましくは、Ｒ９は、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、 Ｏ−メチル、 Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキルおよびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル、ピリジルまたはチエニルを表す。
【００６６】
とりわけ、Ｒ９は、非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、 ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、 Ｏ−メチル、 Ｏ−エチル、ＯＣＦ３、ＣＦ３およびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニルを表す。
【００６７】
他の特に好ましい実施形態では、
Ａ１は、Ｓを表し、
Ａ２は、ＣＲ１２Ｒ１３を表し、
Ｒ１は、部分構造（Ｔ１−１）を表し、
【化１９】
0005670359.tif 000020
｛式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;ＯＨ;Ｏ−メチル;Ｏ−エチル;Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３；またはＯ−（ＣＨ２） ２−ＯＨを表し；
ｍは、０、１、または２を表し；
Ｂは、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル; ｓｅｃ−ブチル;ｔｅｒｔ−ブチル;シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチル；アダマンチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、ＳＣＦ３、およびＳ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で一置換または二置換または三置換されているフェニル、ピリジル、チエニルを表す｝
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；メチル; エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；シクロプロピル；ＣＮ；ＣＦ３；Ｏ−メチル;ＯＣＦ３；Ｓ−メチル；ＳＣＦ３を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ互いに独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＳＣＦ３；メチル;エチル;ｎ−プロピル、イソプロピル;シクロプロピル;Ｏ−メチル;Ｓ−メチルを表し；
Ｒ９は、それぞれ非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−メチル、ＯＣＦ３、メチル、エチルおよびＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシル；非置換、またはそれぞれ互いに独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｏ−メチル、Ｏ−エチル、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−イソプロピル、Ｏ−ブチル、Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−４アルキル、およびＳＣＦ３からなる群から選択される１個または複数の置換基で一置換または多置換されているフェニル；または、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルを表す。
【００６８】
以下の群、
１  ２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
２  ２−（３−シクロヘキシル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
３  ２−[（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
４  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−[２−[３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
５  ２−（４−メチル−ペンチルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
７  ２−（４−フェニル−ブチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
８  ２−[３−（ベンゼンスルホニル）−プロピル］−Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
９  Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−（４−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
１０  ２−［３−（ベンゼンスルホニル）−プロピル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド;
１２  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１３  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１６  ２−（２−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１７  ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１８  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
１９  ２−［２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２０  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２１  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２２  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−ブチル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２３  ２−（３−フェニルスルファニル−プロピル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２４  ２−［（１−メチル−２−フェニルスルファニル−エチル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド；
２５  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２６  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２７  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２８  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−（４−メチル−ペンチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２９  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３０  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３１  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３２  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３３  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３４  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３５  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−クロロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３６  Ｎ−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３７  Ｎ−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３８  Ｎ−［（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
３９  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４０  Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４１  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４３  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４４  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４５  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−（ヘキシルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４６  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−（２−フェノキシ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４７  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）−フェノキシ］−エチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４８ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
４９  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５２  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−（３−ナフタレン−１−イル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５３  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５４  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５５  Ｎ−（シクロオクチル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５６  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５７ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
５９ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６０  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６１  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６２  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６３  Ｎ−［（２−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６４  Ｎ−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６５  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６６  Ｎ−ベンジル−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６７  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［（１−メチル−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６８  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
６９  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７０  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７１  Ｎ−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７２  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７３  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７４  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７５  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７６ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７７ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
７８ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−フェネチルピリジン−３−カルボン酸アミド
７９ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８０ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８１ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８２ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８３ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８４ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８５ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［２−（ｍ−トリル）−エチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８６ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［２−（ｏ−トリル）−エチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８７ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８８ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
８９ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９０ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［２−（ｐ−トリル）−エチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９１  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−ブチルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９２  Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９３ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９４ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９５ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９６ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−プロピル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９７  Ｎ−ブチル−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９８ ２−（３−ピリジン−３−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
９９ ２−［３−（ｐ−トリル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１００ ２−（４−フェニル−ブチルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０１ ２−（３−ピリジン−４−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０２ ２−（３−ナフタレン−２−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０３ ２−［３−（ｍ−トリル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０４  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−（３−チオフェン−２−イル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０５ ２−［（１−メチル−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０６  Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−（３−チオフェン−３−イル−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０７ ２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０８ ２−［（２−ベンジル−シクロヘキシル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１０９ ２−［３−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１０ ２−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１１ ２−（３−ピリジン−２−イル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１３ ２−［３−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１４ ２−［（３−フェニル−シクロヘキシル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１６ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１７  Ｎ−（シクロヘプチル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１８ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１１９ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２０  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２１  Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２２ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−フェニル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２３ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−メチル−シクロヘキシル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２４ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２５  Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２７ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２８ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１２９ ３−［［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−メチル］−安息香酸メチルエステル
１３０ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（２−メトキシフェニル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３２  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３３ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３４ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３５ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３６ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ナフタレン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３７  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ベンゾジオキシン−６−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３８ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１３９  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４０ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４１ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４２  Ｎ−（７−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４４ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チアゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４５ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チアゾール−５−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４６ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（オキサゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４８  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１４９  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５０ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（キノリン−７−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５１ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５２ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５３  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［［（１Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５４  Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［［（１Ｓ）−１−メチル−３−フェニル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５５ ２−［（２−ベンジル−シクロペンチル）スルファニル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５６  Ｎ−（７−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５７ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５８ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１５９ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド 
１６０  Ｎ−［［４−（シクロプロピル−メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾキサジン−６−イル］−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６１  Ｎ−［（４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾキサジン−６−イル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６２ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］ベンゾキサジン−６−イル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６３ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（３−メチル−３−フェニル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６４  Ｎ−（７−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６５ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６６ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１６８ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７０  Ｎ−ブチル−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７１ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７２ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７３  Ｎ−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７４ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７５ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−［（５−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７６  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７７ ２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７８  Ｎ−（７−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１７９ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８０ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８１ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８２ ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８３ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（ｍ−トリル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８４ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（３，５−ジメチル−フェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８５ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−プロピル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８６ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−ヘキシル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８７ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８８ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１８９ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９０ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（フラン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９１ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（５−メチル−フラン−２−イル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９２ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−ペンチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９３ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９４ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−プロピル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９５ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−メトキシ−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９６ ３−［［２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
１９７ ３−［［２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−プロピオン酸
１９８ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
１９９ ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２００ ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０１  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０２ ２−［［３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０３  Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−［［１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０４ ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−プロピル］スルファニル］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０５  Ｎ−（１−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０６  Ｎ−（１−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０７  Ｎ−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０８  Ｎ−（３−メチル−ブチル）−２−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２０９ ２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２１０  Ｎ−（７−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２１１ ２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド
２２４  Ｎ−［（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メチル］−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド
の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩がとりわけ好ましい。
【００６９】
本発明の置換されたニコチンアミドならびにそれぞれその対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は医薬の薬学的作用物質として適している。
【００７０】
本発明の他の対象は、従って、一般式（１）（式中、Ｒ１基〜Ｒ１３基は上述の意味を有する）の少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を含有する医薬である。
【００７１】
本発明の医薬は、少なくとも１種類の本発明の化合物の他に、場合によっては適切な添加剤および／または助剤、並びに担体物質、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤および／または結合剤を含有し、液状の医薬剤形として注射液、滴剤または液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤／スプレープラスター剤またはエアゾール剤の形態に加工することができる。助剤等の選択およびその用量は、医薬が、経口（ｏｒａｌ）、経口的（ｐｅｒｏｒａｌ）、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸または局所（例えば、皮膚、粘膜または眼内に）投与されるべきものであるかどうかに依存する。経口投与には、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤およびシロップ剤の形態の製剤が適しており、腸管外、局所および吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥製剤並びにスプレー剤が適している。場合によっては皮膚浸透を促進する薬剤を添加した、デポー剤、溶解した形態またはプラスター剤の形態の本発明の化合物は、適切な経皮投与製剤である。経口または経皮投与することができる製剤剤形は、本発明の化合物を遅延放出することができる。本発明の化合物は、腸管外長時間作用型デポー剤形、例えば、インプラントまたはインプラントされるポンプの形態でも投与することができる。原則として、本発明の医薬に、当業者に公知の他の作用物質を添加してもよい。
【００７２】
本発明の医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすのに適しており、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用、とりわけアゴニスト作用を及ぼす。
【００７３】
好ましくは、本発明の医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルに起因する障害または疾患の治療に適している。
【００７４】
好ましくは、本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経因性痛、筋肉痛および炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁からなる群から選択される１種類以上の疾患の治療に適している。
【００７５】
特に好ましくは、本発明の医薬は、痛み、特に非常に好ましくは慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛の治療に適している。
【００７６】
さらに、本発明の医薬は、特に好ましくはてんかんの治療に適している。
【００７７】
本発明の他の対象は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルに起因する障害または疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤の使用である。
【００７８】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経因性痛、筋肉痛および炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療のための医薬を製造するために、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を使用することが好ましい。
【００７９】
痛み、特に非常に好ましくは、慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛の治療のための医薬を製造するために、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を使用することが特に好ましい。
【００８０】
さらに、てんかんの治療のための医薬を製造するために、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤を使用することが特に好ましい。
【００８１】
本発明の他の対象は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルに起因する障害または疾患を治療するための、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤である。
【００８２】
本発明の他の対象は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経因性痛、筋肉痛および炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認知症、ジストニアに関連する運動障害および／または尿失禁の治療のための、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤である。
【００８３】
痛み、特に非常に好ましくは、慢性痛、神経因性痛、炎症性痛および筋肉痛の治療のための、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤が特に好ましい。
【００８４】
また、てんかんの治療のための、少なくとも１種類の本発明の置換されたニコチンアミドおよび場合によっては１種類以上の薬学的に許容される助剤も特に好ましい。
【００８５】
痛みに対する有効性は、例えば、ＢｅｎｎｅｔｔモデルまたはＣｈｕｎｇモデル（非特許文献１４；非特許文献１５）で示すことができる。てんかんに対する有効性は、例えば、ＤＢＡ／２マウスモデル（非特許文献１６）で証明することができる。
【００８６】
本発明の置換されたニコチンアミドのＥＣ５０値は、好ましくは５μＭ以下または３μＭ以下、より好ましくは２μＭ以下または１μＭ以下、さらにより好ましくは０．９μＭ以下または０．６μＭ以下、最も好ましくは０．５μＭ以下または０．３μＭ以下、とりわけ０．２μＭ以下または０．１μＭ以下である。ＥＣ５０値を求める方法は、当業者に公知である。好ましくは、ＥＣ５０値は蛍光測定法で、特に好ましくは「薬理学的実験」に記載のように求められる。
【００８７】
本発明の他の対象は、本発明の置換されたニコチンアミドの製造方法である。
【００８８】
後述の変換に使用される化学物質および反応成分は市販されているか、またはそれぞれ当業者に公知の常法に従って製造することができる。
【００８９】
一般反応式
反応式１：
【化２０】
0005670359.tif 000021
工程１では、一般式Ｓ−Ｉの酸を一般式ＲＸ−Ｉのアミンと、好ましくはエーテル、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭからなる群から選択される反応媒体中で、場合によっては、好ましくはＢＯＰ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵおよびＨＯＡｔからなる群から選択される少なくとも１種類のカップリング試薬の存在下で、場合によっては、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される少なくとも１種類の無機塩基、または好ましくはＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡからなる群から選択される有機塩基の存在下で、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で、場合によってはマイクロ波を照射して、一般式Ｓ−ＩＩのアミドに変換する。
【００９０】
あるいは、工程１に従って、一般式Ｓ−Ｉの酸をまず、例えば、（ＣＯＣｌ）２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、またはＳＯＣｌ２の群から選択される試薬と、好ましくはトルエン、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはピリジンからなる群から選択される反応媒体中で、−７０℃〜１００℃の温度で、場合によってはマイクロ波を照射して対応する酸塩化物に変化させた後、一般式ＲＸ−Ｉのアミンと、好ましくはエーテル、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦおよびＤＣＭからなる群から選択される反応媒体中で、少なくとも１種類の有機または無機塩基、例えば、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ピリジンまたはＤＩＰＥＡを添加して、または添加せずに、場合によっては、好ましくはＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ピリジンおよびＤＩＰＥＡからなる群から選択される少なくとも１種類の有機塩基、または無機塩基の存在下で、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で、場合によってはマイクロ波を照射して、一般式Ｓ−ＩＩのアミドに変換する。
【００９１】
工程２では、一般式Ｓ−ＩＩの化合物を一般式ＲＸ−ＩＩ（式中、ＬＧは脱離基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す）の化合物と、好ましくはアセトン、エタノール、エーテル、メタノール、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエン、およびＤＭＦからなる群から選択される反応媒体中で、場合によっては、好ましくは炭酸カリウム、ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１種類の無機塩基、または、好ましくはＮＥｔ３、ピリジン、ＤＭＡＰおよびＤＩＰＥＡからなる群から選択される有機塩基の存在下で、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で、場合によってはマイクロ波を照射して、一般式（１）の化合物に変換する。
【００９２】
工程３では、一般式Ｓ−Ｉの酸を一般式ＲＸ−ＩＩ（式中、ＬＧは脱離基、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表す）の化合物と、工程２に記載の方法で、一般式Ｓ−ＩＩＩの化合物に変換する。
【００９３】
工程４では、一般式Ｓ−ＩＩＩの酸を一般式ＲＸ−Ｉのアミンと、工程１に記載の方法で、一般式（１）の化合物に変換する。
【００９４】
反応式２（Ａ１＝ＳまたはＯの場合のみ）：
【化２１】
0005670359.tif 000022
工程５では、一般式Ｓ−ＩＶ（式中、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン化物またはメタンスルホネート、特に好ましくは塩素を表す）の酸を一般式ＲＸ−Ｉのアミンと、工程１に記載の方法で、一般式Ｓ−Ｖの化合物に変換する。
【００９５】
工程６では、一般式Ｓ−Ｖの化合物を一般式ＲＸ−ＩＩＩ（式中、Ａ１はＯまたはＳを表す）の化合物と、反応媒体、好ましくはエーテル、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、トルエンおよびＤＭＦ中で、場合によっては、好ましくは炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される少なくとも１種類の無機塩基の存在下で、−７０℃〜１００℃の温度で、場合によってはマイクロ波を照射して、一般式（１）の化合物に変換する。
【００９６】
工程７では、一般式Ｓ−ＶＩ（式中、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン化物またはメタンスルホネート、特に好ましくは塩素を表し、ＰＧは保護基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）を、一般式ＲＸ−ＩＩＩ（式中、Ａ１はＳまたはＯを表す）の化合物と、工程６に記載の方法で、式Ｓ−ＶＩＩの化合物に変換する。
【００９７】
工程８では、一般式Ｓ−ＶＩＩ（式中、ＰＧは保護基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）のエステルを、好ましくはエタノール、メタノール、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたは水またはそれらの任意の混合物からなる群から選択される反応媒体中で、場合によっては無機塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを添加して、０℃〜１２０℃の温度で、一般式Ｓ−ＩＩＩの酸に分解する。
【００９８】
工程９の反応は、反応式１の工程１に対応する。
【００９９】
合成の説明
略称
ＡｃＯＨ        酢酸
ａｑ．         水性
ｄ            日
ＢＯＰ        １−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート 
飽和食塩水    飽和塩化ナトリウム溶液
ＤＣＣ        Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ     Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ       ４−ジメチルアミノ−ピリジン
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ＥＥ           酢酸エチル
Ｅｔｈｅｒ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ       エタノール
ｇｅｓ．       飽和
ｈ            時間
ＨＡＴＵ       Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ       Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ       １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
Ｌｓｇ．       溶液
ＬＧ           脱離基
ｍ／ｚ         質量対電荷の比
ＭｅＣＮ       アセトニトリル
ＭｅＯＨ       メタノール
ｍｉｎ         分
ＭＳ           質量分析法
Ｎ／Ａ        データなし
ＮＥｔ３             トリエチルアミン
ＲＧ           レチガビン
ＲＴ           室温２３±７℃
ＳＣ           シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＢＴＵ       Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ｖｖ          体積比
【０１００】
明記されていない出発物質は全て、市販されている（提供者は、例えば、Ｆｉｒｍａ  ＭＤＬ（Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ，ＵＳ）のＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄａｔａｂａｓｅで調査することができる）か、または、その合成が専門文献に既に正確に記載されている（実験規定は、例えば、Ｆｉｒｍａ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＮＬ）のＲｅａｘｙｓ（登録商標）Ｄａｔｅｎｂａｎｋで調査することができる）か、または、当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０１０１】
カラムクロマトグラフィー（ＳＣ）の固定相としてシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０１０２】
全ての中間生成物および実施例の化合物の分析キャラクタリゼーションは、１Ｈ−ＮＭＲ分析法で行った。さらに、全ての実施例の化合物および選択された中間生成物について、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚを示す）を行った。
【０１０３】
中間生成物の合成
中間生成物ＶＢ００６：２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−ニコチン酸の合成
ジイソプロピルアミン１．５４ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に、−１０℃でＢｕＬｉ溶液４．４ ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ（ヘキサン中））を滴下した。続いて、−１０℃でさらに３０分間撹拌した。この溶液を、２−メチルニコチン酸６８５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた溶液に−７５ ℃で滴下した。続いて、−７５℃で３０分間、０℃で６０分間さらに撹拌し、その後−５５℃に冷却した。この温度で、１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン１．６２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を−５５℃で１時間撹拌した。室温に加温し、室温でさらに１６時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）および濃塩酸（３ｍｌ）と混合した。その後、ＥＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ）で精製し、２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−ニコチン酸１．２８ｇ（４．７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０１０４】
中間生成物ＶＢ００７：２−（４−フェニルブチル）ニコチン酸の合成
２−メチル−ニコチン酸２．１ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−フェニル−プロパン５．５ g （２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、前駆体ＶＢ００６で記載した方法に従って、２−（４−フェニルブチル）ニコチン酸２．９ｇ（１１．３ ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【０１０５】
中間生成物ＶＢ００８:２−（３−（フェニルスルホニル）プロピル）−ニコチン酸の合成
２−メチル−ニコチン酸２．１ｇ（１５．０ ｍｍｏｌ）および（２−クロロエチル）−フェニルスルホン４．６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）から出発して、前駆体ＶＢ００６で記載した方法に従って２−（３−（フェニルスルホニル）プロピル）−ニコチン酸 ０．７ｇ（２．４ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
【０１０６】
中間生成物ＶＣ００１：（２−クロロ−プロパン−１−イル）−（フェニル）スルファン／（１−クロロプロパン−２−イル）（フェニル）スルファン（５：４混合物）の合成
ａ）１−（フェニルチオ）プロパン−２−オンの合成
チオフェノール５．１ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）および クロロアセトン４．２２ｍｌ（５２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３１３．８ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２時間撹拌した。続いて、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ ／ Ｈｅｘ１５:８５）で精製し、１−（フェニルチオ）プロパン−２−オン７．７ g （４６．３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０１０７】
ｂ）１−（フェニルチオ）プロパン−２−オールの合成
１−（フェニルチオ）プロパン−２−オン２．４６ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１８ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却（氷浴）しながら、少量ずつＮａＢＨ４７３２ ｍｇ（１９．２ｍｍｏｌ）と混合した。その後、冷却（氷浴）しながらさらに２時間撹拌した。その後、ＡｃＯＨ（１７ｍｌ）で急冷し、続いて減圧濃縮した。残留物をエーテル／水混合物で取り出し（ａｕｆｇｅｎｏｍｍｅｎ）、ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ１５:８５）で精製し、１−（フェニルチオ）プロパン−２−オール１．３ｇ（７．７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０１０８】
ｃ）（２−クロロ−プロパン−１−イル）−（フェニル）スルファン／（１−クロロプロパン−２−イル）（フェニル）スルファン５：４混合物の合成
１−（フェニルチオ）プロパン−２−オール１．２９ｇ（７．７ｍｍｏｌ）およびピリジン９２μｌ（１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させた溶液に、冷却（氷浴）しながら、塩化チオニル１．７ｍｌ（２３．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下した。その後、３時間、加熱還流した。室温に冷却した後、氷／水混合物で急冷した。相を分離し、水相を再度トルエンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ１:９）で精製し、（２−クロロ−プロパン−１−イル）−（フェニル）スルファン／（１−クロロプロパン−２−イル）（フェニル）スルファン（５:４）混合物１．１３ｇ（６．１ｍｍｏｌ、７９％）を得た。この混合物をさらに精製することなく、次の反応に使用した。
【０１０９】
中間生成物ＶＣ００５：１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロピル）−４−フルオロベンゼンの合成
ａ）２−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル）エチルアセテートの合成
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピルアセテート２．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃で順にエタン−１，２−ジチオール１．７９ｇ（１９．０ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素−エーテラート６８０ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）と混合した。続いて、室温で１６時間撹拌し、その後、１０ＭのＮａＯＨ水溶液で中和した。次いで、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（Ｈｅｘａｎ／ＥＥ２４：１）で精製した後、２−（２−（４−フルオロ−フェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル）エチルアセテート１．８ｇ（６．３ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
【０１１０】
ｂ）３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテートの合成
プラスチック反応容器内で、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン２．０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた溶液を−７８℃で順に３０％ＨＦ−ピリジン溶液（７ｍｌ）および２−（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル）エチルアセテート５００ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた溶液と混合した。撹拌しながら、２時間以内に０ ℃に加温した後、 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。続いて、ＤＣＭ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート２５０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ、６２％）を得、それをさらに精製することなく、さらに変換した。
【０１１１】
ｃ）３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オールの合成
３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアセテート１．９ｇ（８．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に溶解させた溶液を３５％ＮａＯＨ水溶液（６ｍｌ）と混合し、室温で２時間撹拌した。続いて、減圧濃縮し、残留物を水（８０ｍｌ）で取り出した。溶液をＥＥ（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（Ｈｅｘａｎ／ＥＥ９：１）で精製した後、３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【０１１２】
ｄ）１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロピル）−４−フルオロベンゼンの合成
３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オール１．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ （２０ｍｌ）に溶解させた溶液を、テトラブロモメタン３．１ｇ（９．５ｍｍｏｌ）と混合し、０℃に冷却した。この温度で、トリフェニルホスフィン２．４８ｇ（９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。続いて、室温で３時間撹拌した。その後、水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥＥ（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（Ｈｅｘａｎ／ＥＥ２４：１）で精製した後、１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロピル）−４−フルオロベンゼン１．２５ｇ（５．０ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０１１３】
中間生成物ＶＣ００６：１−（３−ブロモブチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
ａ）４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オールの合成
４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン２．２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を、０℃で少量ずつＬｉＡｌＨ４５９０ｍｇ（１５．４ｍｍｏｌ）と混合し、続いて、室温で１時間撹拌した。その後、０℃の飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で急冷し、反応溶液を珪藻土でろ過した。ろ液をＥＥ（３×６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール２．０ｇ（９．２ｍｍｏｌ、８９％）を得、それをさらに精製することなく、さらに変換した。
【０１１４】
ｂ）１−（３−ブロモブチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール２．０ g （９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液をイミダゾール７５０ ｍｇ（１１．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２．８８ g （１１．０ｍｍｌ）と混合した。０℃で臭素５７０μｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、それを室温で１時間撹拌した。その後、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（Ｈｅｘａｎ）で精製した後、１−（３−ブロモブチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン２．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０１１５】
他の中間生成物の合成
他の中間生成物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表１に、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
【０１１６】
【表１】
0005670359.tif 000023
【０１１７】
実施例の化合物の合成
実施例の化合物１：２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２２】
0005670359.tif 000024
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド３７５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３２２７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。続いて、１−ヨード−３−フェニルプロパン３６９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温でさらに３日間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物をＥＥ／水混合物で取り出した。有機相を分離し、水相を再度ＥＥで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ１：１）で精製し、２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド３８２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１８】
実施例の化合物３:２−［（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２３】
0005670359.tif 000025
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド３７５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解させた溶液をＫ２ＣＯ３２２７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。続いて、３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン２５２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温でさらに２日間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物をＥＥおよび１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液からなる混合物で取り出した。有機相を分離し、水相を再度ＥＥで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ１：１）で精製し、後で結晶化（ＥＥ／Ｈｅｘａｎ）を行うことにより２−［（３−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド７３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１１９】
実施例の化合物１３:Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［３−［［３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］スルファニル］−プロピル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２４】
0005670359.tif 000026
２−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−プロピル）ニコチン酸（ＶＢ００４）２４０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解させた溶液をＣＤＩ９１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−（アミノメチル）−チオフェン７９ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温でさらに５日間撹拌した。続いて、４ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍｌ）および１ＭのＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ）で精製し、１３４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２０】
実施例の化合物１６: ２−（２−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２５】
0005670359.tif 000027
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド１．２５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３１．５１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。続いて、（２−クロロ−プロパン−１−イル）−（フェニル）スルファン／（１−クロロプロパン−２−イル）（フェニル）スルファン５:４混合物（ＶＣ００１）９３０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温でさらに１８時間撹拌した。次いで、減圧濃縮した。残留物をＥＥ／水混合物で取り出し、相を分離した。水相を再度ＥＥで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。ＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ３：７→１：１）により（２−クロロ−プロパン−１−イル）−（フェニル）スルファン／（１−クロロプロパン−２−イル）（フェニル）スルファン５:１３混合物（ＶＣ００４）４００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ、４３％）と、２−（２−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドを含有する混合画分を回収した。後者から、結晶化（ＥＥ）により２−（２−フェニルスルファニル−プロピルスルファニル）−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド２５５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、１３％）を単離した。ＭＳ： ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２１】
実施例の化合物１７: ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２６】
0005670359.tif 000028
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド３７５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させた溶液をＫ２ＣＯ３２２７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。続いて、１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン３２５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温でさらに１６時間撹拌した。その後、減圧濃縮し、残留物をＥＥ／水混合物で取り出した。有機相を分離し、水相を再度、ＥＥで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ１：２）で精製し、２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド４２８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＭＳ： ｍ／ｚ  ３８７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１２２】
実施例の化合物 ２１:Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−２−［４−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ブチル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２７】
0005670359.tif 000029
２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ブチル）ニコチン酸（ＶＢ００５）３２３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−チオフェン１１３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ３８１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた溶液をＮＥｔ３と混合し、室温で４日間撹拌した。次いで、減圧濃縮した。残留物をＥＥで取り出し、それを１ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液および１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／Ｈｅｘ３：１）で精製し、２２１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２３】
実施例の化合物 ４２:Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２８】
0005670359.tif 000030
ａ）２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸の合成
２−メルカプト−ニコチン酸２．５ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解させた溶液をＫ２ＣＯ３４．９ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。続いて、１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン３．５ g （１６．３ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温でさらに７２時間撹拌した。次いで、水およびＥＥで希釈し、５Ｍの酢酸でｐＨ５〜６に調整した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／ヘキサン１:２→５:１）で精製した後、２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸２．２ｇ（７．６ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【０１２４】
ｂ）Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸２００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−ブチルアミン９２μｌ（０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍｌ）に溶解させた溶液をＨＡＴＵ２７４ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３１００μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１６時間撹拌した。続いて、ＥＥで希釈した。有機相を分離し、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液および４ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ２:１）で精製した後、Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド１７３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、６７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２５】
実施例の化合物５０:Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化２９】
0005670359.tif 000031
Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド（実施例の化合物４３）４００ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、少量ずつＮａＢＨ４１８ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）と混合した。続いて、０ ℃で２時間および室温で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を氷水に注ぎ、それをＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ２：１→１：１）で精製した後、Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド１８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２６】
実施例の化合物５１:Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３０】
0005670359.tif 000032
ａ）Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−メルカプト−ニコチンアミドの合成
２−メルカプト−ニコチン酸６．２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３２０ｍｌ）に溶解させた溶液を、順にビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメタンアミン５．０ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ１６．０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３５．８ｍｌ（４２．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４日間撹拌した。続いて、ＥＥで希釈した。有機相を分離し、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液および４ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ７：３→１：１→３：７）で精製した。得られた予備精製物を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）に溶解させ、溶液をエーテルで洗浄した。水相を２Ｍの塩酸でｐＨ約２に調整した。生じた沈殿物をろ取し、ペンタンで再洗浄し、減圧乾燥させた。その際、Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−メルカプト−ニコチンアミド５．３ｇ（２０．２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０１２７】
ｂ）Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−メルカプト−ニコチンアミド３０８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３１７８ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で６０分間撹拌した。その後、１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼン２５５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、水で希釈し、ＥＥで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ２：１）で精製した後、Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル−スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド３３３ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２８】
実施例の化合物５８:Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３１】
0005670359.tif 000033
Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド（実施例の化合物５６）４８３ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を−６０℃に冷却し、この温度で三臭化ホウ素１１．８ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ、１Ｍ（ＤＣＭ中））と混合し、−６０℃で９０分間撹拌した。ＲＴに加温した後、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、相を分離した。水相をＥＥで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を結晶化（ヘキサン／ＥＥ２:１）した後、Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド３９３ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１２９】
実施例の化合物１１２:２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３２】
0005670359.tif 000034
６−フルオロ−２−（３−フェニルプロピルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボン酸アミド（実施例の化合物２２５）３８７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３１５３ｍｇおよびピロリジン７１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２時間撹拌した。続いて、水で希釈し、ＥＥで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ７：３）で精製した後、２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−６−ピロリジン−１−イル−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド３０８ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３０】
実施例の化合物１１５:Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３３】
0005670359.tif 000035
ａ）Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−メルカプト−ニコチンアミドの合成
２−メルカプト−ニコチン酸１．５５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を、ＴＢＴＵ４．８２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン３．５４ｇ（３５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。次いで、ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメタンアミン１．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。続いて、ＥＥで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１）で精製した後、Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−メルカプト−ニコチンアミド１．３９ｇ（５．３ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
【０１３１】
ｂ）Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸の合成
Ｎ−（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−イルメチル）−２−メルカプト−ニコチンアミド２６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させた溶液を、順にＫ２ＣＯ３５５３ｍｇ（４ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルメタンスルホネート２６８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）と混合し、３時間、６０℃に加熱した。続いて、水で希釈し、ＥＥで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ７:３）で精製した後、Ｎ−（５−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル−メチル）−２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド２２９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、５３％）を得た。ＭＳ：ｍ／z  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
実施例の化合物１２６:２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３４】
0005670359.tif 000036
Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド（実施例の化合物１２５）３５０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）に溶解させた溶液を、０℃で少量ずつ、ＮａＢＨ４７０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）と混合した。続いて、室温で２時間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）で急冷し、減圧濃縮した。残留物をＥＥで取り出し、溶液を１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ３：２）で精製した後、２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド３２０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／z  ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３３】
実施例の化合物１３１: ３−［［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−メチル］−安息香酸の合成
【化３５】
0005670359.tif 000037
３−［［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−メチル］−安息香酸メチルエステル（実施例の化合物１２９）３２０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合物（２：１ｖｖ、９ｍｌ）に溶解させた溶液を、水酸化リチウム一水和物１２０ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）に溶解させた溶液と混合し、室温で１６時間撹拌した。続いて、減圧濃縮した。残留物を水で取り出し、ＥＥで洗浄した。次いで、水相を２Ｍの塩酸で、０℃でｐＨ約２に調整した。生じた沈殿物をろ取し、トルエンで取り出し、減圧濃縮した。残留物をエーテル／ペンタン混合物（１：４ｖｖ）で洗浄し、３−［［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−ピリジン−３−カルボニル］アミノ］−メチル］−安息香酸１７０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３４】
実施例の化合物１４３: ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３６】
0005670359.tif 000038
ａ）２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸の合成
２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸は、実施例の化合物１６９のセクションａ）に記載の方法に従って製造した。
【０１３５】
ｂ）２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸４００ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた溶液を、順にＥＤＣ塩酸塩５２０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ２５０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ０．９ｍｌ（５．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イル−メタンアミン１８０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間撹拌した。続いて、水（４０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ２２：３）で精製した後、２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−Ｎ−（ピリジン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド２４０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、４６％）を得た。ＭＳ：ｍ／z  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３６】
実施例の化合物１４７: ２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３７】
0005670359.tif 000039
ａ）２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−４−メチルニコチンニトリルの合成
２−メルカプト−４−メチルニコチンニトリル３．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３４．１４ｇ（３０ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロプロピル）−４−フルオロベンゼン５．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）と混合した後、１６時間６０ ℃に加熱した。続いて、珪藻土でろ過し、ろ液を水（５０ｍｌ）で希釈した。その後、ＥＥ（２００ｍｌ）で洗浄した。水相を６Ｍの塩酸（５０ｍｌ）で酸性に調整した後、ＥＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ９：１）で精製した後、２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−４−メチルニコチンニトリル３．５ｇ（１２ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１３７】
ｂ）２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−４−メチルニコチン酸の合成
２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−４−メチルニコチンニトリル５００ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を５０％の硫酸と混合し（８ｍｌ）、反応溶液を６日間、１４０℃に加熱した。続いて、氷水上に注ぎ、ＥＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物として、２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−４−メチルニコチン酸４００ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ、７５％）を得、それをさらに精製することなく、さらに変換した。
【０１３８】
ｃ）２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−４−メチルニコチン酸２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−イル−メタンアミン８０μｌ（０．７９ｍｍｏｌ）から、実施例の化合物１６９のセクションｂ）に記載の方法に従って、２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピルスルファニル］−４−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、４５％）を製造した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３９】
実施例の化合物１６７:Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［（２−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３８】
0005670359.tif 000040
ａ）Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−メルカプト−ニコチンアミドの合成
２−メルカプト−ニコチン酸１．５０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を、０℃でＤＩＰＥＡ５．８４ｍｌ（３３．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ４．６６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）と混合した。０℃で３０分間撹拌した後、３，３−ジメチルブタン−１−アミン１．６ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１６時間撹拌した。次いで、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／アセトン１：１） で精製した後、Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−メルカプト−ニコチンアミド１．４ｇ（５．９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
【０１４０】
ｂ）Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［（２−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸の合成
Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−メルカプト−ニコチンアミド４５０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を、Ｋ２ＣＯ３８４０ｍｇ（６．１ｍｍｏｌ）および１−クロロ−３−フェニルプロパン−２−オン３４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と混合し、続いて１時間５０ ℃に加熱した。次いで、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥＥ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ４：１）で精製した後、Ｎ−（３，３−ジメチル−ブチル）−２−［（２−オキソ−３−フェニル−プロピル）スルファニル］−ピリジン−３−カルボン酸アミド４２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４１】
実施例の化合物１６９:２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化３９】
0005670359.tif 000041
ａ）２−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸の合成
２−メルカプト−ニコチン酸６２０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を、１−（３−ブロモ−１，１−ジフルオロプロピル）−４−フルオロベンゼン（前駆体ＶＣ００５）１．０２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３１．６７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）と混合し、２時間９０℃に加熱した。次いで、水（２０ｍｌ）で希釈し、６Ｍの塩酸でｐＨ約２に調整した。次いで、ＥＥ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ１：４）で精製した後、２−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）ニコチン酸４００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
【０１４２】
ｂ）２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
２−（３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルチオ）−ニコチン酸１５０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を、０℃でＤＩＰＥＡ３２０μｌ（１．８３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ３５０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）と混合した。０℃で３０分間撹拌した後、３−メチルブタン−１−アミン６３μｌ（０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で１６時間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ＥＥ／ヘキサン７：３）で精製した後、２−［［３，３−ジフルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］スルファニル］−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−ピリジン−３−カルボン酸アミド１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ：ｍ／z  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４３】
実施例の化合物２２５: ６−フルオロ−２−（３−フェニルプロピルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
【化４０】
0005670359.tif 000042
a）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミドの合成
２，６−ジフルオロ−ニコチン酸７９５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を２時間、８０℃に加熱した。続いて、減圧濃縮し、残留物をジオキサン（１５ｍｌ）で取り出した。次いで、チオフェン−２−イルメタンアミン５６６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温で１時間撹拌した。続いて、減圧濃縮し、残留物をＥＥで取り出し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、再び水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ７:３）で精製した後、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド６０５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
【０１４４】
ｂ）６−フルオロ−２−（３−フェニルプロピルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボン酸アミドの合成
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド５０９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液をＫ２ＣＯ３９１９ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロパン−１−チオール３０５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。続いて、水で希釈し、ＥＥで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮した。 残留物をＳＣ（ヘキサン／ＥＥ４：１）で精製した後、６−フルオロ−２−（３−フェニルプロピルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ピリジン−３−カルボン酸アミド３３６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４５】
他の実施例の化合物の合成
他の実施例の化合物の合成は、既に記載した方法に従って行った。表２には、どの化合物をどの方法で製造したかを記載する。その際、当業者には、それぞれどの出発物質と反応試薬を使用したかが明らかである。
【０１４６】
【表２】
0005670359.tif 000043
0005670359.tif 000044
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【０１４７】
薬理学的実験
「電位感受性色素」を使用した蛍光測定法
ヒトＫＣＮＱ２／３−チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を細胞培養フラスコ（例えば、８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Ｎｕｎｃ）中で、１０％ＦＣＳ（ＰＡＮ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、例えば、３３０２−Ｐ２７０５２１）を含むＤＭＥＭ−ｈｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄ７７７７）、あるいはＭＥＭ  Ａｌｐｈａ  Ｍｅｄｉｕｍ（１×、液状、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２２５７１）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１０２７０−１０６、熱不活性化）および必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気湿度で接着培養する。
【０１４８】
測定のために播種する前に、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含まない１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１４１９０−０９４）で細胞を洗浄し、Ａｃｃｕｔａｓｅ（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃Ｌ１１−００７）を用いて培養容器の底部から剥離させる（３７℃で１５分間Ａｃｃｕｔａｓｅと共にインキュベート）。そのとき存在する細胞数を、ＣＡＳＹ（商標）細胞カウンター（Ｍｏｄｅｌｌ  ＴＣＣ、Ｓｃｈａｅｒｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定し、続いて、個々の細胞系統の最適密度に応じて２０，０００〜３０，０００細胞／ウェル／前述の培地１００μｌを、Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）ＣｅｌｌＢＩＮＤ（商標）タイプの９６穴測定プレート（Ｆｌａｔ  Ｃｌｅａｒ  Ｂｏｔｔｏｍ  Ｂｌａｃｋ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｓ，＃３３４０）上に播種する。その後、室温で通気または空気湿度の調節を行わずに１時間インキュベートした後、３７℃、５％ＣＯ２および９５％空気湿度で２４時間インキュベートする。
【０１４９】
膜電位測定キット（Ｒｅｄ（商標）Ｂｕｌｋ  ｆｏｒｍａｔ  ｐａｒｔ  Ｒ８１２３  ｆｏｒ  ＦＬＩＰＲ，ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標））からの電位感受性蛍光色素は、膜電位測定キット赤色成分Ａ（Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  Ｒｅｄ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ａ）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＥＳ緩衝液、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶解させることによって準備する。培地を除去した後、細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、続いて上記の色素溶液１００μｌで覆い、光を遮断して室温で４５分間インキュベートする。
【０１５０】
蛍光測定は、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＦＬＵＯｓｔａｒ（商標）装置、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＮＯＶＯｓｔａｒ（商標）装置またはＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＰＯＬＡＲｓｔａｒ（商標）装置を用いて行う（５２５ｎｍ励起（Ｅｘｉｃａｔｉｏｎ）、５６０ｎｍ蛍光（Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）、下方測定モード）。色素−インキュベーションの後、所望の濃度の被験物質５０μｌ、または対照のためにＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティに入れ、光を遮断して室温で３０分間インキュベートする。続いて、５分間色素の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、各ウェルの蛍光値Ｆ１を算出する。その後で、各ウェルに１００ｍＭのＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌを添加する。続いて、関連する全ての測定値が得られるまで（特に、５〜３０分間）、蛍光の変化を測定する。ＫＣｌを加えた後、規定された時点で、この場合、蛍光ピークの時点で蛍光値Ｆ２を算出する。
【０１５１】
計算のために、蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、それから目的化合物のカリウムチャンネルに対するアゴニスト活性を算出する。このためにＦ２とＦ１を次のように算入する：
【数１】
0005670359.tif 000063
物質がアゴニスト活性を有するかどうかを確認するために、例えば、
【数２】
0005670359.tif 000064
を、対照細胞の
【数３】
0005670359.tif 000065
と比較することができる。
【数４】
0005670359.tif 000066
は、反応バッチ（Ｒｅａｋｔｉｏｎｓａｎｓａｔｚ）に、被験物質の代わりに緩衝剤溶液だけを添加して蛍光強度の値Ｆ１Ｋを測定し、カリウムイオンを上述のように添加して蛍光強度の値Ｆ２Ｋを測定することによって算出される。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように算入する：
【数５】
0005670359.tif 000067
物質は、
【数６】
0005670359.tif 000068
が、
【数７】
0005670359.tif 000069
よりも大きい場合、即ち、
【数８】
0005670359.tif 000070
の場合、カリウムチャンネルに対するアゴニスト活性を有する。
【数９】
0005670359.tif 000071
と
【数１０】
0005670359.tif 000072
との比較とは無関係に、目的化合物の用量の増加に伴って
【数１１】
0005670359.tif 000073
の増加が認められる場合には、目的化合物のアゴニスト活性が推論される。
ＥＣ５０値の計算は、「Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０」（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（商標））のソフトウェアを用いて行われる。
【０１５２】
ラットに関する低強度テールフリック試験
急性侵害性熱刺激に対する試験物質の抗侵害受容作用を、ラットに関する熱放射線（テールフリック）試験でＤ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（非特許文献１７）の方法に従って試験した。このために、体重２００〜２５０ｇの雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（飼育業者：Ｊａｎｖｉｅｒ，Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓｔ．Ｉｓｌｅ，Ｆｒａｎｋｒｅｉｃｈ）を使用した。これらの動物を個々に特殊な試験ケージに入れ、尾の付け根に無痛覚計（Ｍｏｄｅｌｌ  ２０１１，Ｒｈｅｍａ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｈｏｆｈｅｉｍ，Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）の集束熱放射線を照射した。１群当たり１０匹の動物を使用した。本発明の物質を投与する前に５分間隔で２回、逃避反射潜時（熱放射線の照射から尾の逃避反射までの時間）を測定し、その平均値を対照潜時と定義した。その場合、対照潜時が７〜９秒となるように熱放射線強度を選択した。次いで、物質を経口投与して１０分後、２０分後、３０分後および６０分後に逃避反射潜時の測定を繰り返した。試験物質の抗侵害受容作用を、逃避反射潜時の増加として、次式に従って求めた。
ＭＰＥ［％］＝［（Ｔ１−Ｔ０）／（Ｔ２−Ｔ０）］×１００
ここで、Ｔ０：物質投与前の対照潜時、Ｔ１：物質投与後の潜時、Ｔ２：熱放射線への最大暴露時間（３０秒）、ＭＰＥ：最大可能効果である。
分散分析（反復測定ＡＮＯＶＡ）を用いて、物質群と賦形剤群との統計学的有意差を試験した。この有意水準は≦０．０５に設定した。
【０１５３】
薬理学的データ
表３に、前述の薬理学的モデルからの結果を要約する。
【０１５４】
【表３】
0005670359.tif 000074
0005670359.tif 000075
0005670359.tif 000076
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