(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製造工程に置かれた医薬品の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な測定機器から、該測定機器が測定した測定データを取得する測定データ取得手段と、
該測定データ取得手段により取得された測定データに対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記製造工程に置かれた医薬品の粒子径、フレーク密度、硬度、含量のうち少なくとも一部を含む中間製品重要品質特性を推定する推定手段と、
該推定手段により推定された中間製品重要品質特性が、前記医薬品の溶出、製剤均一性、含量、類縁物質のうち少なくとも一部を含む重要品質特性が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、前記医薬品の製造工程における制御量をフィードバック制御する制御手段と、
前記推定手段により推定された中間製品重要品質特性の推移を記述したプロファイルデータを作成するプロファイルデータ作成手段と、を備え、
前記目標値又は目標値軌道、及び前記フィードバック制御における制御パラメータは、目的の異なる複数の制御ステップ毎に予め設定されており、
前記プロファイルデータ作成手段は、前記制御ステップ毎に、プロファイルデータを作成し、
前記推定手段は、化学・物理における変量を多変量データとして取得し、解析を行うことにより上記中間製品重要品質特性を推定する医薬品製造制御装置。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記制御手段は、制御対象の特性に応じた制御モデルが選択されるモデル予測制御を行う医薬品製造制御装置。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医薬品製造制御装置であって、
表示画面の制御する画面制御手段を備え、
前記画面制御手段は、前記プロファイルデータに基づいて、トレンドグラフを表示し、
前記トレンドグラフは、複数ステップに亘る前記目標値、前記推定手段により推定された推定値及び前記制御手段による操作量のトレンドグラフである
医薬品製造制御装置。
【請求項４】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記測定機器が前記医薬品の状態を測定するのに先立って、測定条件を整えるための動作を指示する指示信号を出力する指示信号出力手段を備える、
医薬品製造制御装置。
【請求項５】
請求項２に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記制御手段は、前記推定手段により推定された中間製品重要品質特性値が基準値に達したときに、次の制御ステップに移行するように制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項６】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記測定データ取得手段、前記推定手段、前記制御手段を収容すると共に、内部に粉塵が侵入することを抑制可能な構造の筐体と、
前記筐体の外壁部に取り付けられ、ユーザによって操作可能な入力操作手段と、
前記ユーザの認証レベルを判別可能なユーザ認証手段と、を備え、
前記ユーザ認証手段によって判別された認証レベルに応じて、前記ユーザによる動作指示及び／又はメンテナンス指示を可能とし、最も高い認証レベルを有していないユーザがシステム設定その他の変更操作を行うことを禁止することを特徴とする、
医薬品製造制御装置。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬品製造制御装置と、
前記医薬品の製造を行う製造装置と、
前記測定機器と、
を有する医薬品製造システム。
【請求項８】
製造工程に置かれた医薬品の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な測定機器から、該測定機器が測定した測定データを取得するステップと、
該取得された測定データに対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記医薬品の粒子径、フレーク密度、硬度、含量のうち少なくとも一部を含む中間製品重要品質特性を推定するステップと、
該推定された中間製品重要品質特性が、前記医薬品の溶出、製剤均一性、含量、類縁物質のうち少なくとも一部を含む重要品質特性が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、前記医薬品の製造工程における制御量をフィードバック制御するステップと、
前記推定するステップにより推定された中間製品重要品質特性の推移を記述したプロファイルデータを作成するプロファイルデータ作成ステップと、をコンピュータが実行し、
前記目標値又は目標値軌道、及び前記フィードバック制御における制御パラメータは、目的の異なる複数の制御ステップ毎に予め設定されており、
前記プロファイルデータ作成ステップは、前記制御ステップ毎に、プロファイルデータを作成し、
前記推定するステップは、化学・物理における変量を多変量データとして取得し、解析を行うことにより上記中間製品重要品質特性を推定する医薬品製造制御方法。
【請求項９】
製造工程に置かれた医薬品の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な測定機器から、該測定機器が測定した測定データを取得する処理と、
該取得された測定データに対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記医薬品の粒子径、フレーク密度、硬度、含量のうち少なくとも一部を含む中間製品重要品質特性を推定する処理と、
該推定された中間製品重要品質特性が、前記医薬品の溶出、製剤均一性、含量、類縁物質のうち少なくとも一部を含む重要品質特性が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、前記医薬品の製造工程における制御量をフィードバック制御する処理と、
前記推定する処理により推定された中間製品重要品質特性の推移を記述したプロファイルデータを作成する処理をコンピュータに実行させ、
前記目標値又は目標値軌道、及び前記フィードバック制御における制御パラメータは、目的の異なる複数の制御ステップ毎に予め設定されており、
前記プロファイルデータを作成処理は、前記制御ステップ毎に、プロファイルデータを作成し、
前記推定する処理は、化学・物理における変量を多変量データとして取得し、解析を行うことにより上記中間製品重要品質特性を推定する医薬品製造制御プログラム。
【請求項１０】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記測定データ取得手段は、流動層造粒機による造粒工程に置かれた経口剤の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な近赤外線分光分析装置から、前記経口剤の水分値に関連する波長領域のスペクトル値を取得する手段であり、
前記推定手段は、前記測定データ取得手段により取得されたスペクトル値に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記経口剤における水分値を推定する手段であり、
前記制御手段は、前記推定手段により推定された水分値が、前記経口剤の類縁及び／又は溶出が安定して得られるように予め設定された目標値軌道に沿うように、前記経口剤の造粒工程における給気温度、給気風量、スプレー速度、給気露点温度の少なくとも一部をフィードバック制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記目標値軌道、及び前記フィードバック制御における制御パラメータは、造粒ステップ、及び乾燥ステップのそれぞれについて予め設定されている、
医薬品製造制御装置。
【請求項１２】
請求項１１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記造粒ステップ、及び前記乾燥ステップ毎に、前記推定手段により推定された水分値の推移を記述したプロファイルデータを作成するプロファイルデータ作成手段を備える、
医薬品製造制御装置。
【請求項１３】
請求項１０に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記近赤外線分光分析装置が前記経口剤の水分値に関連する波長領域のスペクトル値を測定するのに先立って、前記流動層造粒機の覗窓内部の顆粒をエアーで除去する動作を指示する指示信号を出力する指示信号出力手段を備える、
医薬品製造制御装置。
【請求項１４】
請求項１１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記制御手段は、前記推定手段により推定された水分値が移行水分基準値に達したときに、前記造粒ステップから前記乾燥ステップに移行するように制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項１５】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記測定データ取得手段は、乾式造粒機による造粒工程に置かれた経口剤の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な近赤外線分光分析装置から、サンプリングされた前記経口剤のフレーク密度に関連する波長領域のスペクトル値を取得する手段であり、
前記推定手段は、前記測定データ取得手段により取得されたスペクトル値に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記経口剤におけるフレーク密度を推定する手段であり、
前記制御手段は、前記推定手段により推定されたフレーク密度が、前記経口剤の類縁物質及び／又は溶出が安定して得られるように予め設定された目標値軌道に沿うように、前記経口剤の造粒工程における粉体供給速度またはロールギャップ間隔をフィードバック制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項１６】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記測定データ取得手段は、打錠機による製造工程に置かれた錠剤の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な近赤外線分光分析装置から、前記錠剤の所定成分の含量に関連する波長領域のスペクトル値を取得する手段であり、
前記推定手段は、前記測定データ取得手段により取得されたスペクトル値に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記錠剤の所定成分の含量を推定する手段であり、
前記制御手段は、前記推定手段により推定された所定成分の含量が、前記錠剤の製剤均一性が安定して得られるように予め設定された目標値軌道に沿うように、前記打錠機に付設された原料容器かくはん装置の回転数をフィードバック制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記測定データ取得手段は、打錠機による製造工程に置かれた錠剤の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な近赤外線分光分析装置から、前記錠剤の原末の所定成分の含量に関連する波長領域のスペクトル値を取得する手段であり、
前記推定手段は、前記測定データ取得手段により取得されたスペクトル値に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、原料容器内の前記錠剤の原末における所定成分の含量を推定する手段であり、
前記制御手段は、前記推定手段により推定された含量が、前記錠剤の製剤均一性が安定して得られるように予め設定された目標値軌道に沿うように、前記打錠機に付設された原料容器かくはん装置の回転数をフィードバック制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記制御手段は、前記推定手段により推定された含量が含量の基準範囲から外れたときに、前記製造工程を終了するように制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【請求項１９】
粉砕機による原末粉砕工程に置かれた医薬品の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能なレーザー回折式粒子径測定装置から、前記医薬品の粒子径を示すデータを取得する測定データ取得手段と、
前記測定データ取得手段により取得された粒子径を示すデータが、前記医薬品の類縁物質及び／又は溶出が安定して得られるように予め設定された目標値軌道に沿うように、前記医薬品の原末の供給速度をフィードバック制御する制御手段と、
前記測定データ取得手段により取得された医薬品の粒子径を示すデータ並びに前記目標値軌道及び前記フィードバック制御における制御パラメータの推移を記述したプロファイルデータを作成するプロファイルデータ作成手段と、を備える医薬品製造制御装置において、
前記目標値軌道及び前記フィードバック制御における制御パラメータは、目的の異なる複数の制御ステップ毎に予め設定され、
前記プロファイルデータは、前記制御ステップ毎に、作成され、
前記測定データ取得手段は、化学・物理における変量を多変量データとして取得し、
制御手段は、取得した多変量データの解析を行うことにより上記医薬品の中間製品重要品質特性を推定する医薬品製造制御装置。
【請求項２０】
請求項１９に記載の医薬品製造制御装置であって、
前記制御手段は、前記測定データ取得手段により取得された粒子径が粒子径の基準範囲から外れたときに、製造工程を終了するように制御する手段である、
医薬品製造制御装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製造工程を制御する医薬品製造制御装置、方法、プログラム、並びに医薬品製造システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品製造の分野において、所望の品質を維持するための工夫がなされている。
【０００３】
例えば、流動層転動造粒装置を用いて混合工程、造粒工程、乾燥工程を行う錠剤の製造方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。この方法では、流動層転動造粒装置内の混合原料粉粒体の水分含有量が、事前の検証結果から導き出した値に沿って推移するように、バインダー溶液の吹き付け流量を工程毎に切り替えている。また、混合原料粉粒体の水分含有量は、近赤外照射装置を用いて測定される近赤外スペクトルを解析して行っている。
【０００４】
また、近赤外スペクトルを解析して製剤における滑沢剤の混合状態をモニターする方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。この方法では、近赤外スペクトルの各波長における吸光度変動を算出し、これを滑沢剤の純スペクトルと比較することで、滑沢剤の特徴的なピークを含む波長領域を選択し、この波長領域でベースライン処理等を行うことにより滑沢剤の混合状態を評価している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−２４９３５９号公報
【特許文献２】特開２０１０−８４０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記従来の特許文献１に記載の方法では、バインダー溶液の吹き付け流量を各工程に対して一義的に決定しているため、外乱の影響等により混合原料粉粒体の水分含有量が所望の値とならない場合がある。この結果、最終製品である錠剤の品質がばらつく可能性がある。また、目標とする水分含有量を一定に保つ管理方法ではなく、理想プロファイルとなるようにリアルタイムコントロールする場合のほうが、より良い品質の医薬品を得ることが出来る場合もある。
【０００７】
本発明はこのような課題を解決するためのものであり、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することが可能な医薬品製造制御装置、及び医薬品製造システムを提供することを、主たる目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するための一態様は、
製造工程に置かれた医薬品の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な測定機器から、該測定機器が測定した測定データを取得する測定データ取得手段と、
該測定データ取得手段により取得された測定データに対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、前記製造工程に置かれた医薬品の粒子径、フレーク密度、硬度、含量のうち少なくとも一部を含む中間製品重要品質特性を推定する推定手段と、
該推定手段により推定された中間製品重要品質特性が、前記医薬品の溶出、製剤均一性、含量、類縁物質のうち少なくとも一部を含む重要品質特性が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、前記医薬品の製造工程における制御量をフィードバック制御する制御手段と、
前記推定手段により推定された中間製品重要品質特性の推移を記述したプロファイルデータを作成するプロファイルデータ作成手段と、を備え、
前記目標値又は目標値軌道、及び前記フィードバック制御における制御パラメータは、目的の異なる複数の制御ステップ毎に予め設定されており、
前記プロファイルデータ作成手段は、前記制御ステップ毎に、プロファイルデータを作成し、
前記推定手段は、化学・物理における変量を多変量データとして取得し、解析を行うことにより上記中間製品重要品質特性を推定する医薬品製造制御装置である。
【０００９】
この一態様によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することが可能な医薬品製造制御装置、及び医薬品製造システムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の第１実施例に係る医薬品製造制御装置１、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。
【図２】制御コンピュータ１０のハードウエア構成例である。
【図３】本実施例に係る医薬品製造システムにおいて実現される制御モデルを簡易に示す図である。
【図４】本実施例に係る医薬品製造システムにより実行される処理の流れを大まかに示すフローチャートである。
【図５】第１実施例に係る医薬品製造システムにより実行されるフィードバック制御に係る処理の流れを示すフローチャートである。
【図６】画面制御部１５によって制御される入出力装置４０の表示画面遷移の概要を示す図である。
【図７】メインメニュー画面４０Ａの一例である。
【図８】品目選択画面４０Ｂの一例である。
【図９】キーボード画面４０Ｂａの一例である。
【図１０】準備運転／手動運転画面４０Ｃの一例である。
【図１１】自動運転画面４０Ｄの一例である。
【図１２】トレンドグラフ表示画面４０Ｅの一例である。
【図１３】設定値一覧画面４０Ｆの一例である。
【図１４】システム設定画面４０Ｇの一例である。
【図１５】品目設定画面４０Ｈの一例である。
【図１６】パスワード入力画面４０Ｉの一例である。
【図１７】警報リスト表示画面４０Ｊの一例である。
【図１８】筐体６０に収容された医薬品製造制御装置１のハード構成例である。
【図１９】本発明の第２実施例に係る医薬品製造制御装置２、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。
【図２０】水分値推定部１１Ａにより推定された水分値が、制御ステップにより異なる目標値又は目標値軌道に沿うように制御される様子を示す図である。
【図２１】水分値推定部１１Ａにより推定された水分値が、図２０とは異なる目標値又は目標値軌道に沿うように制御される様子を示す図である。
【図２２】エアパージ、状態測定等を含む医薬品製造制御システムの各動作に伴って送受信される信号の変化を示すタイムチャートである。
【図２３】第２実施例に係る医薬品製造システムにより実行されるフィードバック制御に係る処理の流れを示すフローチャートである。
【図２４】本発明の第３実施例に係る医薬品製造制御装置３、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。
【図２５】本発明の第４実施例に係る医薬品製造制御装置４、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。
【図２６】本発明の第５実施例に係る医薬品製造制御装置５、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。
【図２７】本発明の他の実施例に係る医薬品製造制御装置のシステム構成例である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態について、添付図面を参照しながら実施例を挙げて説明する。
【実施例】
【００１３】
＜第１実施例＞
以下、図面を参照し、本発明の第１実施例に係る医薬品製造制御装置１、及びこれを含む医薬品製造制御システムについて説明する。
【００１４】
［システム構成］
図１は、本発明の第１実施例に係る医薬品製造制御装置１、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。医薬品製造制御装置１は、主要な構成として、制御コンピュータ１０と、記憶装置３０と、入出力装置４０と、プリンタ５０と、を備える。
【００１５】
制御コンピュータ１０は、例えば図２に例示するようなハードウエア構成を有するマイクロコンピュータである。図２は、制御コンピュータ１０のハードウエア構成例である。制御コンピュータ１０は、例えば、ＣＰＵ（Central  Processing  Unit）１０＿１と、
ドライブ装置１０＿２と、補助記憶装置１０＿４と、メモリ装置１０＿５と、Ｉ／Ｏ２０とを備える。これらの構成要素は、バスやシリアル回線等を介して接続されている。ＣＰＵ１０＿１は、例えば、プログラムカウンタや命令デコーダ、各種演算器、ＬＳＵ（Load  Store  Unit）、汎用レジスタ等を有するプロセッサである。ドライブ装置１０＿２は、記憶媒体１０＿３からプログラムやデータを読み込み可能な装置である。プログラムを記録した記録媒体１０＿３がドライブ装置１０＿２に装着されると、プログラムが記録媒体１０＿３からドライブ装置１０＿２を介して補助記憶装置１０＿４にインストールされる。記録媒体１０＿３は、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤディスク、ＵＳＢ（Universal  Serial  Bus）メモリ等の可搬型の記録媒体である。また、補助記憶装置１０＿４は、例えば、ＨＤＤ（Hard  Disk  Drive）やフラッシュメモリである。
【００１６】
プログラムのインストールは、このように記憶媒体１０＿３を用いる他、Ｉ／Ｏ２０が図示しないネットワーク等を介して他のコンピュータよりダウンロードし、補助記憶装置１０＿４にインストールすることによって行うこともできる。また、情報処理装置の出荷時に、予め補助記憶装置１０＿４やＲＯＭ（Read  Only  Memory）等に格納されていてもよい。このようにしてインストール又は予め格納されたプログラムをＣＰＵ１０＿１が実行することにより、図２に示す態様のマイクロコンピュータが、本実施例の制御コンピュータ１０として機能することができる。メモリ装置１０＿５は、例えば、ＲＡＭ（Random  Access  Memory）やＥＥＰＲＯＭ（Electrically  Erasable  and  Programmable  Read  Only  Memory）である。Ｉ／Ｏ２０は、記憶装置３０、入出力装置４０、プリンタ５０、製造装置１００、測定センサ２００、その他の機器との情報送受信を制御する。
【００１７】
図１に示すように、制御コンピュータ１０は、機能ブロックとして、中間製品ＣＱＡ推定部１１と、フィードバック制御部１２と、測定前準備動作制御部１３と、プロファイルデータ作成部１４と、画面制御部１５と、ユーザ認証部１６と、を備える。これらの機能ブロックは、補助記憶装置１０＿４等に格納されたプログラム・ソフトウエアをＣＰＵ１０＿１が実行することにより機能する。なお、これらの機能ブロックが明確に異なるプログラムによって実現される必要は無く、他の機能ブロックに呼び出されるサブルーチンや関数等であっても構わない（第２実施例以下についても同様）。各機能ブロックの機能については、後述する。
【００１８】
記憶装置３０は、制御コンピュータ１０の外部記憶装置として機能する。記憶装置３０は、補助記憶装置１０＿４やメモリ装置１０＿５と統合されてもよい。入出力装置４０は、例えば、各種情報を表示すると共に、ユーザがＧＵＩ（Graphical  User  Interface）スイッチを操作することにより各種指示入力を行うことが可能なタッチパネルディスプレイである。プリンタ５０は、後述するＣＱＡプロファイル等を印刷する。
【００１９】
医薬品製造制御装置１には、製造装置１００と測定センサ２００が接続される。製造装置１００は、例えば、流動層造粒機、乾式造粒機、打錠機、粉砕機、或いはこれらの組み合わせである。測定センサ２００は、製造装置１００による製造工程に置かれた医薬品の状態を非破壊且つリアルタイムに測定可能な測定センサであり、例えば、近赤外線分光分析装置やレーザー回折式粒子計測定装置である。測定センサ２００は、例えば覗窓を介して製造装置１００の内部の医薬品に近赤外線を照射してスペクトルを測定したり、製造装置１００の内部の医薬品をサンプリングして成分を測定したりする。
【００２０】
［機能ブロックの機能］
以下、制御コンピュータ１０により実現される各機能ブロックの機能について説明する。
【００２１】
中間製品ＣＱＡ推定部１１は、測定センサ２００からＩ／Ｏ２０を介して取得された測定データに対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、医薬品の中間製品重要品質特性（中間製品ＣＱＡ；Critical  Quality  Attributes）を推定する。中間製品ＣＱＡは、例えば、医薬品の粒子径、水分値、フレーク密度、硬度、含量、或いはこれらの組み合わせである。
【００２２】
検量線モデルとは、測定センサ２００による測定データから、中間製品ＣＱＡに比例・反比例等の連動した変化をする特定の成分（近赤外線分光分析装置の場合、特定周波数成分）を抽出し、抽出した成分に所定係数を乗じる等して中間製品ＣＱＡを得る手法である。この特定成分、所定係数を導出するには、例えばケモメトリクス手法が用いられる。ケモメトリクス手法とは、化学における変量（圧力、温度、時間、濃度、スペクトル、クロマトグラフ等）を多変量データとして取得し、解析を行うことにより上記中間製品ＣＱＡのような有用な情報を取り出す手法である。ケモメトリクス手法において採用される解析手法には、ＰＣＡ（Principle  Component  Analysis）、クラスター分析、非線形写像、ＭＬＲ（Multiple  Linear  Regression）、ＰＣＲ（Principle  Component  Regression）、ＰＬＳ（Partial  Least  Squires）、ＬＤＡ（Linear  Discriminant  Analysis）、ＳＩＭＣＡ（Soft  Independent  Modelling  of  Class  Analogy）、ＮＮ（Neural  Network）等が挙げられ、本発明の適用上、医薬品及び中間製品の特性に応じて任意の手法を採用し得る。
【００２３】
フィードバック制御部１２は、中間製品ＣＱＡ推定部１１により推定された中間製品ＣＱＡが、医薬品の重要品質特性（ＣＱＡ）が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、製造装置１００の制御量をフィードバック制御する。ここで、医薬品のＣＱＡは、溶出、製剤均一性、含量、類縁物質、又はこれらの組み合わせである。また、フィードバック制御部１２は、製造装置１００が目的の異なる制御ステップで医薬品の製造を行う場合、中間製品ＣＱＡ推定部１１により推定された中間製品ＣＱＡに基づいて制御ステップの切替制御を行う。詳しくは、第２実施例以降で説明する。
【００２４】
測定前準備動作制御部１３は、測定センサ２００が医薬品の状態を測定するのに先立って、測定条件を整えるための動作を指示する指示信号を製造装置１００に出力する。
【００２５】
プロファイルデータ作成部１４は、制御ステップ毎に、中間製品ＣＱＡ推定部１１により推定された中間製品ＣＱＡの推移を記述したプロファイルデータを作成する。プロファイルデータ作成部１４が作成したプロファイルデータは、記憶装置３０に格納され、入出力装置４０によって表示されたり、プリンタ５０により印刷されたりする。
【００２６】
図３は、本実施例に係る医薬品製造システムにおいて実現される制御モデルを簡易に示す図である。なお、本図における「ＳＶ」等の符号は、後述する図１１の自動運転画面４０Ｄに対応している。
【００２７】
（処理フロー）
図４は、本実施例に係る医薬品製造システムにより実行される処理の流れを大まかに示すフローチャートである。
【００２８】
まず、ユーザによって製造装置１００の電源がオン状態とされると（Ｓ３００）、続いて医薬品製造制御装置１の電源がオン状態とされる（Ｓ３０２）。
【００２９】
次に、ユーザが製造装置１００に対して品目設定を行うと（Ｓ３０４）、医薬品製造制御装置１に設定情報が送信され、医薬品製造制御装置１において品目設定がなされる（Ｓ３０６）。
【００３０】
次に、ユーザが製造装置１００に対して機能確認指示を行うと（Ｓ３０８）、医薬品製造制御装置１に指示信号が送信され、医薬品製造制御装置１において機能確認が開始される（Ｓ３１０）。医薬品製造制御装置１は、機能確認動作を指示する信号を測定センサ２００に送信し（Ｓ３１２）、測定センサ２００が機能確認動作を行って（Ｓ３１４）、機能確認動作の結果を医薬品製造制御装置１に送信する。医薬品製造制御装置１は、機能確認動作の結果を確認し、確認した結果を、入出力装置４０を用いて出力する（Ｓ３１６）。
【００３１】
図５は、第１実施例に係る医薬品製造システムにより実行されるフィードバック制御に係る処理の流れを示すフローチャートである。
【００３２】
まず、ユーザが製造装置１００に対して運転開始指示を行うと（Ｓ４００）、医薬品製造制御装置１は、指定時間の間、測定前準備動作を指示する信号を製造装置１００又は測定センサ２００に送信する（Ｓ４０２）。製造装置１００又は測定センサ２００は、測定前準備動作を指示する信号を受信すると、測定前準備動作を行う（Ｓ４０４、Ｓ４０４*）。
【００３３】
次に、医薬品製造制御装置１は、測定トリガを測定センサ２００に送信する（Ｓ４０６）。測定センサ２００は、測定トリガを受信すると、測定を行って測定結果を医薬品製造制御装置１に送信する（Ｓ４０８）。
【００３４】
医薬品製造制御装置１は、測定センサ２００から受信した測定結果を記憶装置３０等に記憶させ（Ｓ４１０）、中間製品ＣＱＡを推定して記憶装置３０等に記憶させる（Ｓ４１２）。そして、医薬品製造制御装置１は、推定した中間製品ＣＱＡが目標値又は目標値軌道に沿うように、製造装置１００のフィードバック制御量を演算し（Ｓ４１４）、演算結果を製造装置１００に送信する（Ｓ４１６）。この際に、フィードバック演算において異常値が入力又は算出された場合には、アラーム出力指示やイベント処理指示を併せて製造装置１００に送信する。製造装置１００では、医薬品製造制御装置１から受信した演算結果に基づいて設定値の変更を行ったり、アラーム出力指示やイベント出力指示が含まれる場合にはアラーム出力やイベントを行ったりする（Ｓ４１８）。
【００３５】
ここで、中間製品ＣＱＡの目標値や目標値軌道は、医薬品の溶出、製剤均一性、含量、類縁物質等を含む重要品質特性が安定して得られるように予め設定されたものである。従って、係る制御の結果、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【００３６】
次に、医薬品製造制御装置１は、制御ステップの移行タイミングが到来したか否かを判定する（Ｓ４２０）。制御ステップの移行タイミングが到来した場合には、次のステップに移行する（Ｓ４２２）。具体的には、「目標値又は目標値軌道」を変更する等して、フィードバック制御量の演算式を変更する。また、全ての制御ステップが終了した場合には、Ｓ４２２に代えて終了処理を行ってもよい。
【００３７】
制御ステップの移行タイミングが到来したか否かの判定は、例えば、中間製品ＣＱＡ推定部１１により推定された中間製品ＣＱＡが基準値に達したか否かに基づき行う。
【００３８】
次に、医薬品製造制御装置１は、測定サイクルがタイムアップしたか否かを判定する（Ｓ４２４）。測定サイクルとは、測定センサ２００による測定間隔を規定する時間単位であり、予めユーザにより設定される。測定サイクルがタイムアップすると、Ｓ４０２に戻る。
【００３９】
なお、Ｓ４０２〜Ｓ４２４を繰り返し行う中で、ユーザが製造装置１００に対して運転停止指示を行うと（Ｓ４２６）、医薬品製造制御装置１は、測定センサ２００に停止指示を送信して測定を停止させる（Ｓ４２８）。測定センサ２００は、停止指示に従って測定を停止する（Ｓ４３０）。
【００４０】
医薬品製造制御装置１は、ユーザが入出力装置４０に対して行った操作に応じて、Ｓ４０８において記憶装置３０に記憶された中間製品ＣＱＡの推移を、入出力装置４０又はプリンタ５０を用いてユーザに提示する。
【００４１】
（表示画面）
以下、画面制御部１５によって制御される入出力装置４０の表示画面遷移について説明する。図６は、画面制御部１５によって制御される入出力装置４０の表示画面遷移の概要を示す図である。
【００４２】
医薬品製造制御装置１が起動すると、まず、メインメニュー画面４０Ａが表示される。図７は、メインメニュー画面４０Ａの一例である。図示するように、メインメニュー画面４０Ａでは、Recipe  Selection（品目選択）、Stand-by  Operation（準備運転）、Manual  Operation（手動運転）、Automatic  Operation（自動運転）、System  Settings（システム設定）、System  Shutdown（強制停止）等を指示するためのＧＵＩスイッチが表示される。
【００４３】
ユーザがメインメニュー画面４０ＡにおいてRecipe  Selection（品目選択）をタッチ操作すると、品目選択画面４０Ｂに遷移する。図８は、品目選択画面４０Ｂの一例である。品目選択画面４０Ｂでは、医薬品製造システムが製造する品目の選択が行われる。品目選択画面４０Ｂでは、０１〜０４等のインデックスに品名等（図中、「ＡＢＣ」と表記した）が対応付けられており、いずれかのインデックスをユーザがタッチ操作することにより、当該インデックスに対応付けられた品名が選択される。
【００４４】
品目選択画面４０Ｂでは、Batch No.を登録することができる。この際には、キーボード画面４０Ｂａが呼び出される。図９は、キーボード画面４０Ｂａの一例である。図示するように、キーボード画面４０Ｂａは、通常のキーボードに擬したＧＵＩスイッチが並べられた画面である。キーボード画面４０ＢａにおいてBatch No.をタイプしてSave（保存）がタッチ操作され、更に、品目選択画面４０ＢにおいてRegister（登録）がタッチ操作されると、品名とBatch No.が登録（或いは更新）される。なお、本品目設定は製造装置１００からも行うことができる。
【００４５】
メインメニュー画面４０ＡにおいてStand-by  Operation（準備運転）又はManual  Operation（手動運転）がタッチ操作されると、準備運転／手動運転画面４０Ｃに遷移する。図１０は、準備運転／手動運転画面４０Ｃの一例である。準備運転／手動運転画面４０Ｃでは、外部ソフトウエアの起動（Calibration）、及びデジタル出力が行われる。又、後述するエアパージ（Air  Purge）の有無等が指定可能となっている。準備運転／手動運転画面４０Ｃでは、医薬品の製造前後の準備運転（例えば機能確認等）、医薬品の手動による製造運転に係る指示がなされる。準備運転／手動運転画面４０Ｃを表示中に、前述したようにフィードバック演算において異常値が入力又は算出された場合には、警報表示画面に遷移する。
【００４６】
メインメニュー画面４０ＡにおいてAutomatic  Operation（自動運転）がタッチ操作されると、自動運転画面４０Ｄに遷移する。図１１は、自動運転画面４０Ｄの一例である。図中、SVはセット値（目標値）であり、PV1、PV2は中間製品ＣＱＡ推定部１１による推定値であり、MVは操作量である。また、Current  Stepは当該制御ステップを表し、Elapsed  Timeは総経過時間であり、Step  Timeは当該制御ステップの経過時間である。
【００４７】
自動運転画面４０Ｄにおいて連動スイッチをオン又はオフにすることにより、連動と単動を切り替えることができる。連動とは、複数の制御ステップを連続して自動的に行うモードであり、単動とは、制御ステップの移行を手動で行うモードである。また、自動運転画面４０ＤにおいてNext  Step（次工程）を数秒間以上長押しすると、次の制御ステップに移行させることができる（単動モードのみ有効）。また、自動運転画面４０ＤにおいてReport  Resultを数秒間長押しすると、バッチ結果レポートがＰＤＦ（Portable  Document  Format）ファイルで作成され、表示される（自動運転終了後の停止時のみ有効）。また、自動運転画面４０ＤにおいてReset  Resultを数秒間長押しすると、測定結果がリセットされる（単動時のみ有効）。
【００４８】
また、自動運転画面４０ＤにおいてTrend  Graphがタッチ操作されると、トレンドグラフ表示画面４０Ｅに遷移する。図１２は、トレンドグラフ表示画面４０Ｅの一例である。トレンドグラフ表示画面４０Ｅでは、カーソル、PV1、PV2、MV等が表示される。すなわち、トレンドグラフ表示画面４０Ｅでは、前述したプロファイルデータが表示される。
【００４９】
トレンドグラフ表示画面４０Ｅでは、グラフ面をタッチ操作することにより、その地点にカーソルが移動する（Tracking  OFF状態）。また、トレンドグラフ表示画面４０Ｅでは、Nowをタッチ操作することにより、現在時にカーソルが移動する（Tracking  ON状態）。また、トレンドグラフ表示画面４０Ｅでは、矢印スイッチをタッチ操作することにより半画面のスクロールが行われ、上部には、カーソル位置におけるPV1等が表示される。
【００５０】
また、自動運転画面４０Ｄにおいて、Parameters  Listがタッチ操作されると、設定値一覧画面４０Ｆに遷移する。
【００５１】
図１３は、設定値一覧画面４０Ｆの一例である。設定値一覧画面４０Ｆでは、制御ステップ毎の、後述する「品目定義ファイル」で定義される主要なパラメータが一覧表示される。図中、P、I、DはＰＩＤ制御における各項の比例係数である。また、設定値一覧画面４０Ｆの下部の欄には、ユーザがタッチ操作等により選択した制御ステップの、より詳細な制御パラメータが表示される。製造装置１００の運転中に設定値一覧画面４０Ｆが開かれたときには、現在実行中の制御ステップが初期選択され、製造装置１００の停止中に設定値一覧画面４０Ｆが開かれたときには、先頭の制御ステップが初期選択される。また、矢印スイッチをタッチ操作することにより、一覧表の頁を切り替えることができる。
【００５２】
図１４は、システム設定画面４０Ｇの一例である。システム設定画面４０ＧにおいてRecipe  Settingsがタッチ操作されると、品目設定画面４０Ｈに遷移する。システム設定画面４０ＧにおいてExplorerがタッチ操作されると、エクスプローラ画面が開かれる。システム設定画面４０ＧにおいてControl  Panelがタッチ操作されると、コントロールパネル画面が開かれる。システム設定画面４０ＧにおいてDate  &  Time  Settingsがタッチ操作されると、日付と時刻の設定画面が開かれる。
【００５３】
図１５は、品目設定画面４０Ｈの一例である。品目設定画面４０Ｈでは、品目番号（Recipe#）を選択し、品目番号に品目定義ファイルを対応付ける。品目設定画面４０ＨにおいてBrowseがタッチ操作されると、「ファイルを開く」ダイアログが開き、ユーザが参照ファイルを指定することができる。品目設定画面４０ＨにおいてClearがタッチ操作されると、File  path欄が空欄となる。品目設定画面４０ＨにおいてRegisterがタッチ操作されると、確認画面（Yes/No）がポップアップ表示される。確認画面においてYesが選択されると、品目番号の変更が確定する。
【００５４】
上記説明した画面操作のうち、自動運転画面４０Ｄ及び自動運転画面４０Ｄから展開する画面、並びにシステム設定画面４０Ｇ及びシステム設定画面４０Ｇから展開する画面を開くには（或いは画面上で操作を行うには）、所定のパスワードの入力が要求される。例えば、自動運転画面４０Ｄ及び自動運転画面４０Ｄから展開する画面を開く（又は操作する）には、第１の認証レベル（Manager）に相当するパスワードが要求される。また、システム設定画面４０Ｇ及びシステム設定画面４０Ｇから展開する画面を（又は操作する）には、より高い第２の認証レベル（Maintenance）に相当するパスワードが要求される。
【００５５】
ユーザ認証部１６は、ユーザにより入力されたパスワードを所定のテーブルと比較する等し、ユーザの認証レベルを判別する。そして、画面制御部１５は、ユーザ認証部１６による判別結果に基づいて、入出力装置４０の表示画面又は操作を制限する。図１６は、パスワード入力画面４０Ｉの一例である。この画面は、パスワードが必要な画面に遷移しようとしたとき等に表示される。
【００５６】
また、図１７は、警報リスト表示画面４０Ｊの一例である。警報リスト表示画面４０Ｊでは、例えば直近１００件の警報（アラーム）が、新しいものから順に一覧表示される。警報リスト表示画面４０Ｊは、アラームが発生したときに自動的に表示される。警報リスト表示画面４０Ｊでは、アラームの発生日時、アラームの名称、レベル、ロット番号、確認済ユーザ名等が表示される。警報リスト表示画面４０ＪにおいてAlarm  Stopがタッチ操作されると、ブザー信号がオフ状態となり、アラームが停止する。また、警報リスト表示画面４０ＪにおいてResetがタッチ操作されると、現在未確認状態の項目が確認済状態となる。
【００５７】
［ハード構成］
医薬品製造制御装置１は、例えば筐体に収容され、粉塵の侵入等を抑制可能なハード構成を有すると好適である。図１８は、筐体６０に収容された医薬品製造制御装置１のハード構成例である。図１８（Ａ）は、医薬品製造制御装置１の上面視であり、図１８（Ｂ）は、医薬品製造制御装置１の正面視であり、図１８（Ｃ）は、医薬品製造制御装置１の背面視であり、図１８（Ｄ）、（Ｅ）は、医薬品製造制御装置１の側面視である。図示するように、筐体６０の上蓋部６０Ａには、入出力装置（タッチパネル）４０が取り付けられ、筐体６０を開放することなく入力操作や表示内容の視認が可能となっている。また、入出力装置（タッチパネル）４０が取り付けられた上蓋部６０Ａは、蝶番６０Ｂ等によって開閉可能となっている。筐体６０の側面６０Ｃ、６０Ｄには、防塵フィルター付排熱口６０Ｃａ、６０Ｃｂ、防塵フィルター付吸気口６０Ｄａ、６０Ｄｂが設けられている。
【００５８】
また、図１８（Ｆ）は、医薬品製造制御装置１を背面から見た断面図であり、図１８（Ｇ）、（Ｈ）は、それぞれ、図１８（Ｆ）におけるＡ−Ａ線における断面図、図１８（Ｆ）におけるＢ−Ｂ線における断面図である。図示するように、筐体６０の内部には、キーボード４２、マウス４４等が収容されており、入出力装置（タッチパネル）４０よりも詳細な入力操作が必要なときに使用可能となっている。また、筐体６０の下部には、制御コンピュータ１０等の本体部１０*が収容される。
【００５９】
このようなハード構成により、医薬品製造において生じる粉塵が内部に侵入することを抑制することができ、装置の寿命を長くすることができる。なお、プリンタ５０は、筐体６０に収容されてもよいが、ケーブル又は無線で接続された外部装置であってもよい。
【００６０】
以上説明した本実施例の医薬品製造制御装置１によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。また、図１８に示すハード構成を採用することにより、医薬品製造において生じる粉塵が内部に侵入することを抑制することができ、装置の寿命を長くすることができる。また、タッチパネルを採用し、製造時はタッチパネルのみで製造に必要な操作のみが可能となるように操作ミスを防止するよう設計され、医薬品製造において重要な他製品の混入を防止するための清掃性を高めている。
【００６１】
＜第２実施例＞
以下、図面を参照し、本発明の第２実施例に係る医薬品製造制御装置２、及びこれを含む医薬品製造制御システムについて説明する。
【００６２】
［システム構成］
図１９は、本発明の第２実施例に係る医薬品製造制御装置２、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。以下、第１実施例と共通する構成要素については、同一の符号を付して説明を省略する。
【００６３】
第２実施例に係る医薬品製造制御装置２には、経口剤を製造する流動層造粒機１０１と、測定センサである近赤外線分光分析装置２０１が接続される。近赤外線分光分析装置２０１は、覗窓を介して流動層造粒機１０１の内部の経口剤に近赤外線を照射してスペクトルを測定する。流動層造粒機１０１とは、粉体層を熱風により流動状態に保ち、この粉体に結合剤を含む溶液を噴霧して凝集造粒させることにより顆粒を製造する装置である。
【００６４】
［機能ブロックの機能］
また、第２実施例に係る医薬品製造制御装置２が有する制御コンピュータ１０は、機能ブロックとして、水分値推定部１１Ａと、フィードバック制御部１２Ａと、エアパージ動作制御部１３Ａと、プロファイルデータ作成部１４と、画面制御部１５と、ユーザ認証部１６と、を備える。これらの機能ブロックは、第１実施例と同様、補助記憶装置１０＿４等に格納されたプログラム・ソフトウエアをＣＰＵ１０＿１が実行することにより機能する。
【００６５】
水分値推定部１１Ａは、近赤外線分光分析装置２０１からＩ／Ｏ２０を介して取得された測定データ（経口剤の水分値に関連する波長領域のスペクトル値）に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、経口剤の水分値を推定する。検量線モデルについては、説明を省略する。
【００６６】
フィードバック制御部１２Ａは、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値が、経口剤の類縁物質や溶出が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、流動層造粒機１０１の制御量をフィードバック制御する。具体的には、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値Ｈと、セットされた目標値（又は目標値軌道とその時点の時刻から導出される目標値）Ｈ*との差分についてＰＩＤ制御を行う。更に具体的には、以下の傾向で制御を行う。なお、ＰＩＤ制御に代えて、Ｐ制御、ＰＩ制御その他のフィードバック制御手法が用いられてもよい。係る制御によって、医薬品の重要品質特性である類縁物質や溶出を所望の値に維持することができる。この結果、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【００６７】
Ｈ≧Ｈ*→（熱風の）給気温度上昇and/or（熱風の）給気風量増加and/or（結合剤の）スプレー速度低下and/or給気露点温度低下
Ｈ＜Ｈ*→（熱風の）給気温度低下and/or（熱風の）給気風量減少and/or（結合剤の）スプレー速度上昇and/or給気露点温度上昇
【００６８】
ＰＩＤ制御は、例えば次式（１）のような演算式に基づいて行われる。式中、Ｋｐは比例項のゲインであり、Ｋｉは積分項のゲインであり、Ｋｄは微分項のゲインである。
【００６９】
（給気温度の上昇量）＝Ｋｐ・（Ｈ−Ｈ*）＋Ｋｉ・∫（Ｈ−Ｈ*）＋Ｋｄ・ｄ（Ｈ−Ｈ*）／ｄｔ  …（１）
【００７０】
また、フィードバック制御部１２Ａは、流動層造粒機１０１における制御ステップ（例えば、予備乾燥、造粒１、造粒２、乾燥と区別される）について、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値に基づいて切替制御を行う。
【００７１】
図２０は、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値が、制御ステップにより異なる目標値又は目標値軌道に沿うように制御される様子を示す図である。図中、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値をＨ、目標水分値をＨ*と表記している。図示するように、制御ステップ「造粒１」では、目標水分値Ｈ*は徐々に増加し、制御ステップ「造粒２」では、目標水分値Ｈ*は一定値となる。制御ステップ「造粒１」から制御ステップ「造粒２」への移行は、水分値Ｈが基準値Ｈ１に達したときに行われる。また、図中Ｈ３、Ｌ３は、アラーム発動基準値であり、Ｌ４、Ｈ４は、異常停止基準値である。
【００７２】
更に、制御ステップ「乾燥」では、目標水分値Ｈ*は徐々に減少し、水分値Ｈが基準値Ｈｅを下回る状態が時間Ｔｅ以上継続したときに製造工程が終了となる。なお、水分値Ｈが下限値Ｌｅを下回ると、アラームが発動する。
【００７３】
また、図２１は、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値が、図２０とは異なる目標値又は目標値軌道に沿うように制御される様子を示す図である。図示するように、制御ステップ「造粒」では、目標水分値Ｈ*は徐々に増加し、制御ステップ「乾燥」では、目標水分値Ｈ*は徐々に減少する。制御ステップ「造粒」から制御ステップ「乾燥」への移行は、水分値Ｈが基準値Ｈ１に達したときに行われる。
【００７４】
図２０、２０で示したような目標値起動は、例えば目標値が経過時間に対応付けられたテキストデータとして予め補助記憶装置１０＿４やＲＯＭ等に記憶されており、これがシステム起動時にメモリ装置１０＿５に読み出され、制御演算に用いられる。
【００７５】
エアパージ動作制御部１３Ａは、近赤外線分光分析装置２０１が経口剤の状態を測定するのに先立って、測定条件を整えるための動作を指示するエアパージ指示信号を流動層造粒機１０１に送信する。流動層造粒機１０１は、エアパージ指示信号を受信すると、覗窓の内側に付いた経口剤を、エア噴射により取り除く動作（エアパージ）を行う。
【００７６】
図２２は、エアパージ、状態測定等を含む医薬品製造制御システムの各動作に伴って送受信される信号の変化を示すタイムチャートである。
【００７７】
時刻（１）において、近赤外線分光分析装置２０１（図中、「ＮＩＲ」；Near  Infra  Redと表記した）は、運転中である（測定可能である）ことを示すＮＩＲ運転中信号を、医薬品製造制御装置２及び流動層造粒機１０１（図中、「造粒」と表記した）に送信する（制御No.1）。流動層造粒機１０１は、ＮＩＲ運転中信号を受信すると、システム運転中信号を医薬品製造制御装置２に送信する（制御No.11）。
【００７８】
時刻（２）において、医薬品製造制御装置２は、後述するＮＩＲ測定中信号がＯＦＦになっていることを確認した上で、エアパージ指示信号を時間Ｔ２の間、流動層造粒機１０１に送信し、続いて時間Ｔ３の間、待機する（制御No.3）。
【００７９】
時刻（３）において、医薬品製造制御装置２は、測定トリガを所定時間の間（例えば５００［ms］の間）、送信する（制御No.4）。近赤外線分光分析装置２０１は、測定トリガを受信すると、ＮＩＲ測定中信号をＯＮ状態に変更し、測定を行う（制御No.2）。
【００８０】
時刻（４）において、近赤外線分光分析装置２０１が測定を終了すると、近赤外線分光分析装置２０１は、ＮＩＲ測定中信号をＯＦＦ状態に変更し（制御No.2）、測定結果を医薬品製造制御装置２に送信する（制御No.5）。
【００８１】
時刻（５）において、近赤外線分光分析装置２０１は、測定結果が前回値から所定範囲内にあるか否かを判定し、所定範囲外であればアウトライヤー信号を医薬品製造制御装置２に送信する（制御No.6）。医薬品製造制御装置２では、アウトライヤー信号を受信すると、今回のフィードバック演算結果を使用せず、前回の操作量を使用する。
【００８２】
近赤外線分光分析装置２０１の測定結果が前回値から所定範囲内にある場合、医薬品製造制御装置２は、前述のようにフィードバック演算を行う（制御No.7）。
【００８３】
時刻（６）において、医薬品製造制御装置２は、フィードバック演算の結果として導出される操作量（今回値）を、流動層造粒機１０１に送信する（制御No.8）。この際に、操作量を更新したことを示す操作量更新信号を、所定期間の間（例えば５００［ms］の間）、流動層造粒機１０１に送信する（制御No.9）。流動層造粒機１０１は、操作量更新信号を検知すると、受信した操作量を読み取って制御量を更新する。
【００８４】
また、医薬品製造制御装置２は、フィードバック演算の結果として導出される操作量（今回値）が、現在の操作量から所定値以上解離している場合には、アラート信号を流動層造粒機１０１に送信する（制御No.10）。
【００８５】
そして、時刻（２）〜時刻（６）の間に行われた処理を、制御周期Ｔ１毎に繰り返し実行する。その間に制御ステップが切り替わった場合には、フィードバック演算のパラメータを変更したり、制御工程を終了したりする。
【００８６】
（処理フロー）
図２３は、第２実施例に係る医薬品製造システムにより実行されるフィードバック制御に係る処理の流れを示すフローチャートである。
【００８７】
まず、ユーザが流動層造粒機１０１に対して運転開始指示を行うと（Ｓ５００）、医薬品製造制御装置２は、指定時間の間、エアパージ指示信号を流動層造粒機１０１に送信する（Ｓ５０２）。流動層造粒機１０１は、エアパージ指示信号を受信すると、エアパージ動作を行う（Ｓ５０４）。
【００８８】
次に、医薬品製造制御装置２は、測定トリガを近赤外線分光分析装置２０１に送信する（Ｓ５０６）。近赤外線分光分析装置２０１は、測定トリガを受信すると、測定を行って測定結果を医薬品製造制御装置２に送信する（Ｓ５０８）。
【００８９】
医薬品製造制御装置２は、近赤外線分光分析装置２０１から受信した測定結果を記憶装置３０等に記憶させ（Ｓ５１０）、経口剤の水分値を推定して記憶装置３０等に記憶させる（Ｓ５１２）。そして、医薬品製造制御装置２は、水分値が目標値又は目標値軌道に沿うように、流動層造粒機１０１のフィードバック制御量を演算し（Ｓ５１４）、演算結果を流動層造粒機１０１に送信する（Ｓ５１６）。この際に、フィードバック演算において異常値が入力又は算出された場合には、アラーム出力指示やイベント処理指示を併せて流動層造粒機１０１に送信する。流動層造粒機１０１では、医薬品製造制御装置２から受信した演算結果に基づいて設定値の変更を行ったり、アラーム出力指示やイベント出力指示が含まれる場合にはアラーム出力やイベントを行ったりする（Ｓ５１８）。
【００９０】
前述のように、経口剤の中間製品における水分値に対する目標値や目標値軌道は、経口剤の類縁物質や溶出が安定して得られるように予め設定されたものである。従って、係る制御の結果、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【００９１】
次に、医薬品製造制御装置２は、制御ステップの移行タイミングが到来したか否かを判定する（Ｓ５２０）。制御ステップの移行タイミングが到来した場合には、次のステップに移行する（Ｓ５２２）。具体的には、「目標値又は目標値軌道」を変更する等して、フィードバック制御量の演算式を変更する。また、全ての制御ステップが終了した場合には、Ｓ５２２に代えて終了処理を行ってもよい。
【００９２】
制御ステップの移行タイミングが到来したか否かは、例えば、水分値推定部１１Ａにより推定された水分値が基準値に達したか否か、により行う。
【００９３】
次に、医薬品製造制御装置２は、測定サイクルがタイムアップしたか否かを判定する（Ｓ５２４）。測定サイクルとは、近赤外線分光分析装置２０１による測定間隔を規定する時間単位であり、予めユーザにより設定される（図２２におけるＴ１）。測定サイクルがタイムアップすると、Ｓ５０２に戻る。
【００９４】
なお、Ｓ５０２〜Ｓ５２４を繰り返し行う中で、ユーザが流動層造粒機１０１に対して運転停止指示を行うと（Ｓ５２６）、医薬品製造制御装置２は、近赤外線分光分析装置２０１に停止指示を送信して測定を停止させる（Ｓ５２８）。近赤外線分光分析装置２０１は、停止指示に従って測定を停止する（Ｓ５３０）。
【００９５】
医薬品製造制御装置２は、ユーザが入出力装置４０に対して行った操作に応じて、Ｓ５０８において記憶装置３０に記憶された水分値の推移を、入出力装置４０又はプリンタ５０を用いてユーザに提示する。
【００９６】
なお、表示画面、ハード構成等については第１実施例と同様であるため、説明を省略する。
【００９７】
以上説明した本実施例の医薬品製造制御装置２によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【００９８】
＜第３実施例＞
以下、図面を参照し、本発明の第３実施例に係る医薬品製造制御装置３、及びこれを含む医薬品製造制御システムについて説明する。
【００９９】
［システム構成］
図２４は、本発明の第３実施例に係る医薬品製造制御装置３、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。以下、第１実施例や第２実施例と共通する構成要素については、同一の符号を付して説明を省略する。
【０１００】
第３実施例に係る医薬品製造制御装置３には、経口剤を製造する乾式造粒機１０２と、測定センサである近赤外線分光分析装置２０１が接続される。近赤外線分光分析装置２０１は、乾式造粒機１０２の内部の経口剤をサンプリング機器によって取得し、これに近赤外線を照射してスペクトルを測定する。乾式造粒機１０２とは、水や結合剤を使用せず、ロール装置等の圧力によって材料を圧縮して造粒する装置である。このロール装置では、粉体供給速度が変更可能であり、粉体供給速度を増やすと圧縮力が高まり、経口剤の密度が増加する。また、ロールギャップ間隔を制御することも考えられる。
【０１０１】
［機能ブロックの機能］
また、第３実施例に係る医薬品製造制御装置３が有する制御コンピュータ１０は、機能ブロックとして、フレーク密度推定部１１Ｂと、フィードバック制御部１２Ｂと、プロファイルデータ作成部１４と、画面制御部１５と、ユーザ認証部１６と、を備える。これらの機能ブロックは、第１実施例と同様、補助記憶装置１０＿４等に格納されたプログラム・ソフトウエアをＣＰＵ１０＿１が実行することにより機能する。
【０１０２】
フレーク密度推定部１１Ｂは、近赤外線分光分析装置２０１からＩ／Ｏ２０を介して取得された測定データ（経口剤のフレーク密度に関連する波長領域のスペクトル値）に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、経口剤のフレーク密度を推定する。検量線モデルについては、説明を省略する。
【０１０３】
フィードバック制御部１２Ｂは、フレーク密度推定部１１Ｂにより推定されたフレーク密度が、経口剤の類縁物質や溶出が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、乾式造粒機１０２のロールギャップ間隔をフィードバック制御する。具体的には、フレーク密度推定部１１Ｂにより推定されたフレーク密度Ｄと、目標値（又は目標値軌道とその時点の時刻から導出される目標値）Ｄ*との差分についてＰＩＤ制御を行う。更に具体的には、以下の傾向で制御を行う。なお、ＰＩＤ制御に代えて、Ｐ制御、ＰＩ制御その他のフィードバック制御手法が用いられてもよい。係る制御によって、医薬品の重要品質特性である類縁物質や溶出を所望の値に維持することができる。この結果、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【０１０４】
Ｄ≧Ｄ*→ロールギャップ間隔を大きく変更
Ｄ＜Ｄ*→ロールギャップ間隔を小さく変更
【０１０５】
ＰＩＤ制御は、例えば次式（２）のような演算式に基づいて行われる。式中、Ｋｐは比例項のゲインであり、Ｋｉは積分項のゲインであり、Ｋｄは微分項のゲインである。
【０１０６】
（ロールギャップ間隔の変化量）＝Ｋｐ・（Ｄ−Ｄ*）＋Ｋｉ・∫（Ｄ−Ｄ*）＋Ｋｄ・ｄ（Ｄ−Ｄ*）／ｄｔ  …（２）
【０１０７】
以上説明した本実施例の医薬品製造制御装置３によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【０１０８】
＜第４実施例＞
以下、図面を参照し、本発明の第４実施例に係る医薬品製造制御装置４、及びこれを含む医薬品製造制御システムについて説明する。
【０１０９】
［システム構成］
図２５は、本発明の第４実施例に係る医薬品製造制御装置４、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。以下、第１ないし第３実施例と共通する構成要素については、同一の符号を付して説明を省略する。
【０１１０】
第４実施例に係る医薬品製造制御装置４には、錠剤を製造する打錠機１０３と、測定センサである近赤外線分光分析装置２０１が接続される。近赤外線分光分析装置２０１は、打錠機１０３の内部の錠剤をサンプリング機器によって取得し、これに近赤外線を照射してスペクトルを測定する。打錠機１０３は、例えばロータリー式打錠機であり、原料容器かくはん装置１０３Ａから供給される粉末を、回転盤に取り付けられた金型に充填し、回転盤を回転させながら圧縮成型して製品を取り出す動作を行う。なお、打錠機１０３は、ロータリー式打錠機に限らず、単発式打錠機であってもよい。
【０１１１】
［機能ブロックの機能］
また、第４実施例に係る医薬品製造制御装置４が有する制御コンピュータ１０は、機能ブロックとして、含量推定部１１Ｃと、フィードバック制御部１２Ｃと、プロファイルデータ作成部１４と、画面制御部１５と、ユーザ認証部１６と、を備える。これらの機能ブロックは、第１実施例と同様、補助記憶装置１０＿４等に格納されたプログラム・ソフトウエアをＣＰＵ１０＿１が実行することにより機能する。
【０１１２】
含量推定部１１Ｃは、近赤外線分光分析装置２０１からＩ／Ｏ２０を介して取得された測定データ（錠剤の所定成分の含量に関連する関連する波長領域のスペクトル値）に対して、予め設定されている検量線モデルを適用することにより、錠剤の所定成分の含量を推定する。検量線モデルについては、説明を省略する。
【０１１３】
フィードバック制御部１２Ｃは、含量推定部１１Ｃにより推定された錠剤の所定成分の含量が、錠剤の製剤均一性が安定して得られるように予め設定された目標値又は目標値軌道に沿うように、打錠機１０３に付設された原料容器かくはん装置１０３Ａの回転数をフィードバック制御する。具体的には、含量推定部１１Ｃにより推定された錠剤の所定成分の含量Ｃと、目標値（又は目標値軌道とその時点の時刻から導出される目標値）Ｃ*との差分についてフィードバック制御を行う。更に具体的には、以下の傾向で制御を行う。係る制御によって、医薬品の重要品質特性である製剤均一性を所望の値に維持することができる。この結果、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【０１１４】
Ｃ≧Ｃ*＋α→回転数を上下に変更
Ｃ*−α≦Ｃ＜Ｃ*＋α→回転数を変更しない
Ｃ＜Ｃ*−α→回転数を上下に変更
【０１１５】
ＰＩＤ制御は、例えば次式（３）のような演算式に基づいて行われる。式中、Ｋｐは比例項のゲインであり、Ｋｉは積分項のゲインであり、Ｋｄは微分項のゲインである。
【０１１６】
（医薬品の原末の供給速度の変化量）＝Ｋｐ・｜Ｃ−Ｃ*｜＋Ｋｉ・∫｜Ｃ−Ｃ*｜＋Ｋｄ・ｄ｜Ｃ−Ｃ*｜／ｄｔ  …（３）
【０１１７】
また、本実施例のフィードバック制御部１２Ｃは、含量推定部１１Ｃにより推定された含量が含量の基準範囲から外れたときに、製造工程を終了するように制御する。
【０１１８】
以上説明した本実施例の医薬品製造制御装置４によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【０１１９】
なお、本実施例において、「錠剤の所定成分の含量」を、「原料容器内の錠剤の原末における所定成分の含量」に置換してもよい。
【０１２０】
＜第５実施例＞
以下、図面を参照し、本発明の第５実施例に係る医薬品製造制御装置５、及びこれを含む医薬品製造制御システムについて説明する。
【０１２１】
［システム構成］
図２６は、本発明の第５実施例に係る医薬品製造制御装置５、及びこれを含む医薬品製造システムのシステム構成例である。以下、第１ないし第４実施例と共通する構成要素については、同一の符号を付して説明を省略する。
【０１２２】
第５実施例に係る医薬品製造制御装置５には、医薬品の原末を粉砕する粉砕機１０４と、測定センサであるレーザー回折式粒子径測定装置２０２が接続される。レーザー回折式粒子径測定装置２０２は、粉砕機１０４により粉砕された医薬品の原末にレーザビームを照射し、その回折・散乱光の強度分布パターンを解析して、粉砕された原末の粒子径を測定する。
【０１２３】
［機能ブロックの機能］
また、第５実施例に係る医薬品製造制御装置５が有する制御コンピュータ１０は、機能ブロックとして、フィードバック制御部１２Ｄと、プロファイルデータ作成部１４と、画面制御部１５と、ユーザ認証部１６と、を備える。これらの機能ブロックは、第１実施例と同様、補助記憶装置１０＿４等に格納されたプログラム・ソフトウエアをＣＰＵ１０＿１が実行することにより機能する。
【０１２４】
フィードバック制御部１２Ｄは、レーザー回折式粒子径測定装置２０２により測定された粒子径が、医薬品の類縁物質や溶出が安定して得られるように予め設定された目標値に沿うように、医薬品の原末の供給速度をフィードバック制御する。具体的には、レーザー回折式粒子径測定装置２０２により測定された粒子径Ｒと、目標値Ｒ*との差分についてＰＩＤ制御を行う。更に具体的には、以下の傾向で制御を行う。なお、ＰＩＤ制御に代えて、Ｐ制御、ＰＩ制御その他のフィードバック制御手法が用いられてもよい。係る制御によって、医薬品の重要品質特性である類縁物質や溶出を所望の値に維持することができる。この結果、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【０１２５】
Ｒ≧Ｒ*→医薬品の原末の供給速度を低下させる
Ｒ＜Ｒ*→医薬品の原末の供給速度を上昇させる
【０１２６】
ＰＩＤ制御は、例えば次式（４）のような演算式に基づいて行われる。式中、Ｋｐは比例項のゲインであり、Ｋｉは積分項のゲインであり、Ｋｄは微分項のゲインである。
【０１２７】
（医薬品の原末の供給速度の変化量）＝Ｋｐ・（Ｒ−Ｒ*）＋Ｋｉ・∫（Ｒ−Ｒ*）＋Ｋｄ・ｄ（Ｒ−Ｒ*）／ｄｔ  …（４）
【０１２８】
また、本実施例のフィードバック制御部１２Ｄは、レーザー回折式粒子径測定装置２０２により測定された粒子径が粒子径の基準範囲から外れたときに、製造工程を終了するように制御する。
【０１２９】
以上説明した本実施例の医薬品製造制御装置５によれば、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することができる。
【０１３０】
以上、本発明を実施するための最良の形態について実施例を用いて説明したが、本発明はこうした実施例に何等限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲内において種々の変形及び置換を加えることができる。
【０１３１】
例えば、図２７に示すように、本発明の医薬品製造制御装置は、ＰＩＤ制御以外の制御システムに基づくものであってもよい。図２７は、本発明の他の実施例に係る医薬品製造制御装置のシステム構成例である。本実施例は、モデル予測制御という方式に基づいている。図中、ソフトセンサモデルＡとは、リアルタイムの観測値を推定するものであり、ハードウエアセンサの代替として機能する。ソフトセンサモデルＡは静的なモデルであるが、自由応答モデルＢ１〜Ｂｎはモデル予測制御が制御対象の将来のダイナミックなふるまい（応答）を予測するために内部に備える動的なモデルである。
【０１３２】
目標軌道生成部Ｃは、一定の目標値に対して、現在の制御量の値を滑らかにその目標値に近づけるための仮想的な軌道を制御周期毎に内部で生成し、その軌道に沿って目標値に漸近させるような操作量を計算する。この仮想的な軌道を、目標軌道（又は参照）と称する。
【０１３３】
自由応答制御偏差計算部Ｄは、上記制御偏差を、仮想的に操作量を変化させない状態において計算する。
【０１３４】
目的関数Ｅは、制御対象のモデルを用いて計算される。目的関数Ｅは、一般に、予測区間といわれる現在から一定時間先の将来までの時間区間に亘る｛（制御偏差）２＋（操作量変化分）２｝の時間積分となる。このとき、｛（制御偏差）＝（目標軌道）−（モデルから計算される制御量）｝の関係が成立する。
【０１３５】
そして、バッチプロセスにおいては、制御対象の特性がシーケンシャルな処理の進行に伴って変化する。モデル予測制御では、制御対象のモデルを用いて予測計算をしながら制御するため、制御対象とモデルがずれると、制御性能が劣化する。切替管理機構Ｆは、シーケンサＧの動作に従ってモデル予測制御におけるモデルを適切に切り替えるように自由応答予測部Ｈに指示する。
【０１３６】
このような構成によって、制御対象の特性に応じた制御モデルが適切に選択され、目標軌道に沿った制御量が実現される。
【符号の説明】
【０１３７】
１、２、３、４、５  医薬品製造制御装置
１０    制御コンピュータ
１１    中間製品ＣＱＡ推定部
１２    フィードバック制御部
１３    測定前準備動作制御部
１４    プロファイルデータ作成部
１５    画面制御部
１６    ユーザ認証部
３０    記憶装置
４０    入出力装置
５０    プリンタ
１００  製造装置
２００  測定センサ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図１８】
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