(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｂを有する化合物、
【化１】
0005837417.tif 000187
［式中Ｌ２は、結合であり、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊで一置換または多置換されており、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、＝Ｏ、＝Ｓ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよい］ 
又はその薬学的に許容される塩、互変異性体若しくは立体異性体。
【請求項２】
０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｃを有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005837417.tif 000188
【請求項３】
式Ｉ−Ｄを有し、かつ０〜５個のＪでさらに置換されており、Ｒ７およびＲ８が、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、またはＲ７およびＲ８が、一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓである、請求項２に記載の化合物。
【化３】
0005837417.tif 000189
【請求項４】
式Ｉ−Ｆを有し、
【化４】
0005837417.tif 000190
式中、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’’、Ｎ（Ｒ’’）２、およびＳＲ’’から選択され、  Ｒ’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＯＲ’であり、
Ｙは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物と適切な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と第２の薬剤とを含む医薬組成物。
【請求項７】
前記第２の薬剤が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、請求項５に記載の医薬組成物、もしくは、請求項６または７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１の活性化、アゴニズム、阻害、または、アンタゴニズムが前記医薬品により医学的に導入されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬品が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む疾患もしくは不調の治療のために医学的に適応となる、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化５】
0005837417.tif 000191
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１２】
【化６】
0005837417.tif 000192
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１３】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化７】
0005837417.tif 000193
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１４】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化８】
0005837417.tif 000194
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１５】
【化９】
0005837417.tif 000195
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１６】
【化１０】
0005837417.tif 000196
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１７】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１１】
0005837417.tif 000197
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１８】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１２】
0005837417.tif 000198
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項１９】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１３】
0005837417.tif 000199
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２０】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１４】
0005837417.tif 000200
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２１】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１５】
0005837417.tif 000201
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２２】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１６】
0005837417.tif 000202
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２３】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１７】
0005837417.tif 000203
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２４】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１８】
0005837417.tif 000204
である請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２５】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化１９】
0005837417.tif 000205
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項２６】
【化２０】
0005837417.tif 000206
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の医薬品を製造するための使用。
【請求項２７】
【化２１】
0005837417.tif 000207
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む疾患もしくは不調の治療のために医学的に適応となる医薬品を製造するための使用。
【請求項２８】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化２２】
0005837417.tif 000208
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項２９】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化２３】
0005837417.tif 000209
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項３０】
【化２４】
0005837417.tif 000210
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の医薬品を製造するための使用。
【請求項３１】
【化２５】
0005837417.tif 000211
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む疾患もしくは不調の治療のために医学的に適応となる医薬品を製造するための使用。
【請求項３２】
【化２６】
0005837417.tif 000212
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の医薬品を製造するための使用。
【請求項３３】
【化２７】
0005837417.tif 000213
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む疾患もしくは不調の治療のために医学的に適応となる医薬品を製造するための使用。
【請求項３４】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化２８】
0005837417.tif 000214
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項３５】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化２９】
0005837417.tif 000215
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項３６】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化３０】
0005837417.tif 000216
である化合物、その薬学的に許容される塩または立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項３７】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化３１】
0005837417.tif 000217
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項３８】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化３２】
0005837417.tif 000218
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項３９】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化３３】
0005837417.tif 000219
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項４０】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化３４】
0005837417.tif 000220
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項４１】
式Ｉ−Ｂの化合物が
【化３５】
0005837417.tif 000221
である化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の請求項８又は１０に記載の使用。
【請求項４２】
疾患が移植片拒絶である請求項２５〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
疾患が多発性硬化症である請求項２５〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
疾患が成人呼吸促迫症候群である請求項２５〜４１のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願へのクロスリファレンス）
本出願は、その開示が参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２００８年５月１４日に出願された米国特許出願第６１／１２７，６０３号の優先権を主張する。
【０００２】
（政府補助金）
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号Ｕ５４−ＡＩ７４４０４−０２の下で政府支援により行われた。政府は本発明に一部の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
その構造を下記に示すスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、特に細胞内シグナル伝達に関与する、広範囲の生物活性を有するリン脂質である。
【０００４】
【化１】
0005837417.tif 000002
【０００５】
例えば、Ｓ１Ｐは、表皮細胞などの細胞増殖を調整する。Ｓ１Ｐの生物活性は、複数の受容体サブタイプが媒介している。例えば、受容体のサブタイプ１および３（各々、Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３）は、両方とも内皮細胞において発現しており、肺およびリンパ系内皮の機能において役割を果たしている。したがって、Ｓ１Ｐ１のアゴニストなどの受容体のアゴニストは、多発性硬化症、移植片拒絶、および成人呼吸促迫症候群などの異常な状態の治療において重要である可能性がある。Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト刺激は、受容体分解によって調整される。リガンド刺激は、受容体のリン酸化、取込み、ポリユビキチン化および分解を誘発する（Gonzalez-Cabrera, Hla et al. 2007）。
【０００６】
オキサジアゾールおよびオキサゾールは、スフィンゴシン−１−リン酸受容体リガンドとしての使用について記載されてきた（例えば、ＰＣＴ特許出願公開番号第ＷＯ２００６／１３１３３６号、同第ＷＯ２００８／０３７４７６号および同第ＷＯ２００８０７４８２１号を参照されたい）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）のアゴニストとして作用するように適合された複素環化合物；調製方法、および使用方法（Ｓ１Ｐ１活性化によって媒介される異常な状態の治療において、またはＳ１Ｐ１の活性化が医学的に適応となるときなど）を対象とする。
【０００８】
したがって、本発明の様々な実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
【化２】
0005837417.tif 000003
式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、または
ヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【００１０】
【化３】
0005837417.tif 000004
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、６員ヘテロアリール環部分は
、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【００１１】
【化４】
0005837417.tif 000005
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【００１２】
【化５】
0005837417.tif 000006
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は
、下記の１つではない。
【００１３】
【化６】
0005837417.tif 000007
0005837417.tif 000008
【００１４】
様々な実施形態において、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
様々な組合せにおいて、本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬品の組合せを提供する。様々な実施形態において、第２の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人
呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる。
【００１６】
本発明の様々な実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１の活性化または阻害が医学的に適応となる障害または異常な状態の治療のために適した薬剤の調製のための化合物の使用を提供し、
【００１７】
【化７】
0005837417.tif 000009
式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくは
ヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【００１８】
【化８】
0005837417.tif 000010
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６
）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【００１９】
【化９】
0005837417.tif 000011
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【００２０】
【化１０】
0005837417.tif 000012
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくと
も４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の１つではない。
【００２１】
【化１１】
0005837417.tif 000013
【００２２】
本発明の様々な実施形態は、受容体のサブタイプ１を、有効量の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を活性化、アゴナイズ、阻害、またはアンタゴナイズする方法を提供し、
【００２３】
【化１２】
0005837417.tif 000014
式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、そのときＮは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロ
アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【００２４】
【化１３】
0005837417.tif 000015
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６
）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【００２５】
【化１４】
0005837417.tif 000016
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【００２６】
【化１５】
0005837417.tif 000017
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の１つではない。
【００２７】
【化１６】
0005837417.tif 000018
【００２８】
様々な実施形態において、上記の化合物は、この化合物が、例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ３などのスフィンゴシン−１−リン酸受容体の別のサブタイプを活性化もしくはアゴナイズ、または阻害もしくはアンタゴナイズするより大きな度合いで、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を、活性化もしくはアゴナイズ、または阻害もしくはアンタゴナイズする。
【００２９】
様々な実施形態において、有効量の上記で示したような化合物を患者に投与し、有益な作用を実現することを含む、Ｓ１Ｐ１受容体の活性化またはアゴニズムまたは阻害またはアンタゴニズムが医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法を提供する。
【００３０】
様々な実施形態において、Ｓ１Ｐ３受容体に対するＳ１Ｐ１受容体の選択性など、Ｓ１Ｐ１受容体の選択的活性化またはアゴニズムは、医学的に適応となる。様々な実施形態において、異常な状態は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む。
様々な実施形態において、例えば、Ｓ１Ｐ３受容体に対して、Ｓ１Ｐ１受容体の選択的阻害またはアンタゴニズムは、医学的に適応となる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】Ｓ１Ｐ１活性化の結果であるユビキチン化の検出を伴う、Ｓ１Ｐ１活性化についての実施例において記載されているようなバイオアッセイの結果を示す。ＨＥＫ２９３−Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰ細胞ライセートを、Ｐ４Ｄ１（抗ユビキチン）抗体で免疫沈降（ＩＰ）および免疫ブロット（ＩＢ）し、Ｓ１Ｐ１のユビキチン化を検出した。  Ａ．Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰのユビキチン化は、６４〜８２ｋＤａで流れるバンドとして検出した（レーン１、ビヒクル対照、レーン２、０．５ｕＭのＡＦＤ−Ｒ、レーン２、ＳＲ−９１７についてのビヒクル対照、レーン４、１ｕＭのＳＲ９１７）。  Ｂ．Ｖｅｈ（ビヒクル対照）、０．０１、０．１および１ｕＭのＳＲ−９１７によるＳ１Ｐ１−ＧＦＰの細胞局在。  Ｃ．Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰ細胞をＰ３２で標識し、アゴニストで刺激した。Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰを免疫沈降させ、ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースに移し、Ｋｏｄａｋ  ＸＡＲフィルムに一晩曝露した。レーン１、ビヒクル対照、レーン２および３、０．５および０．０５ｕＭのＳ１Ｐ、レーン４および５、０．５および０．０５ｕＭのＡＦＤ−Ｒ、レーン６および７、１０および１ｕＭのＳＲ−９１７。ＳＲ−９１７は、ＮＩＨのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ（ＭＬＭＳＲ）において示されたＳ１Ｐ１受容体の公知のアゴニストである。化合物ＩＤは９７６１３５である。それは、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙから市販されている。
【図２】化合物３２が、取込みおよびポリユビキチン化を強く誘発し、これらの作用は、Ｓ１Ｐ１アンタゴニストであるＷ１４６Ｒによって遮断されることを示す。
【図３】化合物２３６が、一連の他の化合物と同様に、Ｓ１Ｐ１のポリユビキチン化を誘発することを示す。
【図４】化合物２３６が、マウスにおいてリンパ球減少を誘発することを示す。化合物を１０％ＤＭＳＯ、Ｔｗｅｅｎ−２０に溶解し、経管栄養法によって送達した。
【図５】１ｍｇ／ｋｇで静脈内に送達された１０／１０／８０のＤＭＳＯ／Ｔｗｅｅｎ／水中の１ｍｇ／ｍＬのＳＲ−９１７の薬物動態研究を示す。
【図６】Ｓ１Ｐ１極性リガンド結合ポケット変異を示す。ＣＨＯ細胞は、Ｓ１Ｐ１  ｃＤＮＡ構築体でトランスフェクトした。細胞を一晩血清不足にし、３倍段階希釈のＳ１ＰまたはＣＹＭ−５４４２で刺激した。ＥＲＫ１／２リン酸化を、ホスホ−ＥＲＫ  ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）で検出した。  Ａ．Ｓ１Ｐ１変異体Ｅ１２１ＡおよびＲ２９２Ａ。  Ｂ．野生型Ｓ１Ｐ１（ｗｔ）およびＳ１Ｐ１変異体Ｒ１２０Ａ。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかにそれ以外のことが指示されない限り、複数の参照対象が含まれる。
【００３３】
本明細書において使用する場合、「個体」（治療の対象におけるなど）とは、哺乳動物および非哺乳動物の両方を意味する。哺乳動物には、例えば、ヒト；ヒトではない霊長類、例えば、類人猿およびサル；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが含まれる。非哺乳動物には、例えば、魚および鳥が含まれる。
【００３４】
「Ｓ１Ｐ１」という用語は、本明細書において使用する場合、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を意味し、一方、他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプは、相当する態様で称され、例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブ
タイプ３は、「Ｓ１Ｐ３」と称される。
【００３５】
「受容体」とは、当技術分野で周知のように、生物において構造クラスのリガンドまたは単一の天然リガンドに特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子的実体であり、その結合によって、受容体が結合シグナルを別の種類の生物学的作用に変換し（結合事象が起こったと細胞にシグナル伝達するなど）、それによっていくつかの態様において細胞の機能変化を引き起こす。伝達の一例はリガンドの受容体結合であり、それによって、受容体にカップリングした、生細胞の細胞質中の「Ｇ−タンパク質」の活性の変化をもたらす。受容体に結合し、シグナル伝達についてそれを活性化する任意の分子は、天然でもそうでなくても、「アゴニスト」または「アクチベーター」と称される。受容体に結合するが、シグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果として起こるシグナル伝達を遮断できる任意の分子は、天然でもそうでなくても、「アンタゴニスト」と称される。
【００３６】
「Ｓ１Ｐ１化合物」または「Ｓ１Ｐ１アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ１アクチベーター」または「Ｓ１Ｐ１阻害剤」または「Ｓ１Ｐ１アンタゴニスト」は、これらの用語が本明細書において使用されるとき、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ１と何らかの方法で相互作用する化合物を意味する。それらは、アゴニストもしくはアクチベーターであり得、またはそれらは、アンタゴニストもしくは阻害剤であり得る。本発明の「Ｓ１Ｐ１化合物」は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１に対する作用について選択的であり得る。例えば、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプに対してよりも、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１に対してより低い濃度で作用することができる。さらに具体的には、本発明の「Ｓ１Ｐ１化合物」は、サブタイプ３、または「Ｓ１Ｐ３」受容体に対するその作用と比較して、サブタイプ１受容体に対して選択的に作用することができる。
【００３７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、オルソステリックアゴニストである。特定の他の実施形態において、本発明の化合物は、アロステリックアゴニストである。受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックとして分類し得る。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドの結合とかなり重複している受容体における部位に結合し、天然リガンドと受容体との重要な相互作用を再現する。オルソステリックアゴニストは、天然リガンドの分子機構と同様の分子機構によって受容体を活性化し、天然リガンドについて競合的であり、天然リガンドについて競合的アンタゴニストである薬物によって競合的にアンタゴナイズされる。アロステリックアゴニストは、天然リガンドと部分的または全体的に重複しないいくつかの重要な相互作用をもたらす、受容体中の部位に結合する。アロステリックアゴニストは真のアゴニストであり、アロステリック増強物質ではない。結果的にそれらは、単独で、最大下濃度の天然リガンドを必要とせずに受容体シグナル伝達を活性化する。アロステリックアゴニストは、オルソステリックリガンドについて競合的であると知られているアンタゴニストが非競合的アンタゴニズムを示すときに同定し得る。アロステリックアゴニスト部位はまた、受容体変異誘発によって位置付けることができる。受容体における単一点変異の導入（アロステリックアゴニストによって受容体活性化が保持され、一方オルソステリックアゴニストによって誘発され、シグナル伝達が減少もしくは消失する（または、その反対））は、結合相互作用における差異についての形式的証拠を提供する。オルソステリックアゴニストは、ＧＰＣＲ（「Ｇタンパク質共役受容体」）の構造および高次構造を不安定化することができ、一方アロステリックアゴニストは、ＧＰＣＲの構造および高次構造を安定化または不安定化することができる。アロステリックアゴニストは、受容体とのそれらの異なる相互作用によって、薬学的に有用なことがあるが、これはアロステリック部位が、同様のオルソステリックリガンドを共有する受容体サブタイプの関連するファミリー内においてアゴニスト効力および選択性のためのさらなる機会を与えることができるためである。さらに、アロステリック部位は、オルソステリックリガンドと比較して、非常に異なる物理的および化学的特性のアゴニスト
を必要とすることがある。疎水性、芳香族性、電荷分布および溶解性を含めたこれらの物理化学特性はまた、有効な医薬物質の開発を促進する、様々な薬物動態、経口バイオアベイラビリティー、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生み出すことにおいて利点を提供し得る。
【００３８】
「実質的に」とは、この用語が本明細書において使用されたときに、完全またはほぼ完全であることを意味する。例えば、成分が「実質的に存在しない」組成物は、その成分を有さないか、または微量を含有し、組成物の任意の関連する機能特性がその微量の存在によって影響されない。または「実質的に純粋な」化合物は、無視できる微量の不純物のみが存在する。
【００３９】
本明細書における意味内の「治療する」または「治療」とは、障害、異常な状態、もしくは疾患と関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または障害、異常な状態、もしくは疾患の予防もしくは予防法を意味する。
【００４０】
「有効量」という表現は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１によって媒介される障害または異常な状態を患っている患者への治療を実現することにおける本発明の化合物の使用について記載するために使用するとき、個体の組織においてＳ１Ｐ１受容体へのアゴニストまたはアンタゴニストとして結合するのに有効な本発明の化合物の量を意味し、ここではＳ１Ｐ１受容体が障害において関係付けられており、患者において有益な治療作用を生じさせるのに十分な程度までこのような結合が起こる。同様に、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」とは、障害もしくは異常な状態と関連する症状を全体的もしくは部分的に緩和し、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは減速させ、または障害もしくは異常な状態の予防もしくは予防法を提供する化合物の量を意味する。特に、「治療有効量」とは、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１（Ｓ１Ｐ１）活性のアゴニストまたはアクチベーターとして作用することによって、必要な投与量および期間で所望の治療結果を達成するのに有効な量を意味する。治療有効量はまた、本発明の化合物の任意の毒性作用または有害作用より、治療的に有益な作用がより勝る量である。例えば、Ｓ１Ｐ１の活性化によって媒介される異常な状態の治療との関連で、本発明のＳ１Ｐ１アゴニストの治療有効量は、異常な状態を制御し、異常な状態の進行を緩和し、または異常な状態の症状が軽減するのに十分な量である。このように治療することができる異常な状態の例には、多発性硬化症、移植片拒絶、および成人呼吸促迫症候群が含まれる。
【００４１】
特定の立体化学配置または異性体形態が特に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形態の構造が意図される。本発明において使用される化合物には、表示から明らかなように、任意の程度の濃縮で、任意または全ての不斉原子において濃縮または分割された光学異性体を含むことができる。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー対が実質的に存在しないように単離または合成することができ、これらは全て本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明の化合物における異性および互変異性
互変異性
本発明の範囲内で、式Ｉの化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがあり、これによって２種の化合物は、２個の原子の間で水素原子（水素原子はこれらのいずれかと共有結合を形成する）を交換することによって容易に相互変換できることを理解すべきである。互変異性化合物は互いに動的平衡で存在するため、同じ化合物の異なる異性体形態とみなし得る。本明細書における式の図は、可能性のある互変異性型の１つのみを表すことができることを理解すべきである。しかし、本発明は、Ｓ１Ｐサブタイプ１受容体な
どのＳ１Ｐ受容体に作用する任意の互変異性型を包含し、式の図において用いられる任意の１種の互変異性型のみに限定されないことをまた理解すべきである。本明細書における式の図は、可能性のある互変異性型の１つのみを表すことがあり、本明細書は、本明細書において図示するのに好都合であったそれらの形態だけでなく、描かれた化合物の全ての可能性のある互変異性型を包含することを理解すべきである。例えば、互変異性は、波線によって示される結合したピラゾリル基によって示してもよい。両方の置換基は４−ピラゾリル基と称される一方、異なる窒素原子が、各構造において水素原子を有することは明らかである。
【００４３】
【化１７】
0005837417.tif 000019
【００４４】
このような互変異性はまた、３−メチル、５−メチル、または３，５−ジメチルピラゾールなどの置換ピラゾールでも起こることがある。
【００４５】
光学異性
本発明の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含有するとき、これらの化合物は、純粋なエナンチオマーもしくはジアストレオマー形態として、またはラセミ混合物で存在することがあり、純粋なエナンチオマーもしくはジアストレオマー形態として、またはラセミ混合物として単離されることが理解される。したがって、本発明には、Ｓ１Ｐ１が媒介する疾患の治療において生物活性である、本発明の化合物の任意の可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物が含まれる。
【００４６】
キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と称される１対の重ね合わせることができない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学活性であり、すなわち、それらは平面偏光面を回転させることができる。単一のエナンチオマーは、カーン−インゴルド−プレローグシステムによって示される。４つの基の優先順位を決定し、最も低い順位の基を観察者から奥に向けるように分子を方向付ける。次いで、他の基の下がっていく順位が時計回りに進む場合、その分子は（Ｒ）と命名され、他の基の下がっていく順位が反時計回りに進む場合、その分子は（Ｓ）と命名される。スキーム１４の例において、カーン−インゴルド−プレローグ順位はＡ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最も低い順位の原子であるＤは、観察者から奥に方向付ける。
【００４７】
【化１８】
0005837417.tif 000020
【００４８】
本発明は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ形態および分割された形態、ジアステレオ異性的および鏡像異性的に純粋な形態、ならびにそれらの塩を包含することを意図する。ジアステレオマー対は、順相および逆相クロマトグラフィー、ならびに結晶化を含めた公知の分離技術によって分割し得る。
【００４９】
「単離した光学異性体」または「単離したエナンチオマー」とは、同じ式の相当する光学異性体（エナンチオマー）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離した異性体は、重量で、少なくとも約８０％純粋、さらに好ましくは少なくとも９０％純粋、よりさらに好ましくは少なくとも９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。
【００５０】
単離した光学異性体は、周知のキラル分離技術によってラセミ混合物から精製し得る。１つのこのような方法によって、本発明の化合物のラセミ混合物、またはそのキラル中間体を、一連のＤＡＩＣＥＬ（登録商標）ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ファミリーのカラム（ダイセル化学工業株式会社、東京、日本）のメンバーなどの適切なキラルカラムを使用したＨＰＬＣによって、９９重量％純粋な光学異性体に分離する。カラムをメーカーの説明によって操作する。
【００５１】
回転異性
他のタイプの結合の中でも、アミド結合連結のまわりの束縛回転（下記に示すような）の化学的性質（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にいくつかの二重結合の特性を与える共鳴）によって、別々の回転異性体種を観察し、さらにある状況下にて、このような種を単離することが可能であることが理解される。例を下記に示す。立体容積またはアミド窒素上の置換基を含めた特定の構造要素によって、化合物が単一の安定的な回転異性体として単離され、単一の安定的な回転異性体として無制限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を増強し得ることがさらに理解される。したがって、本発明には、癌または他の増殖性病態の治療において生物活性のある、本発明の化合物の任意の可能性のある安定的な回転異性体が含まれる。
【００５２】
【化１９】
0005837417.tif 000021
【００５３】
Ｄ．位置異性
好ましい本発明の化合物は、化合物クラスによって示される構造活性相関と関連する、芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有する。このような置換配置は、付番方式によって示されることが多い。しかし、付番方式は、異なる環系の間で一貫していないことが多い。６員芳香族系において、空間的配置は、通常の命名法によって、下記に示すように、１，４−置換については「パラ」、１，３−置換については「メタ」、および１，２−置換については「オルト」と特定される。
【００５４】
【化２０】
0005837417.tif 000022
【００５５】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子などの、１つまたは複数の立体中心（キラル）または不斉中心を含有し得る。二重結合における置換基は、他に示さない限りシス−（「Ｚ」）またはトランス（「Ｅ」）形態で存在し得る。環上の置換基は、同様に互いに対してシスもしくはトランスで配置され、またはこれらの混合物であることがある。したがって、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは実質的に純粋な立体異性体として存在し得る。純粋な立体異性体は、当業者には公知の態様で、立体異性体混合物を分離することによって、または立体選択的もしくは立体特異的合成によって得てもよい。
【００５６】
特許請求の範囲内に包含される全ての構造は、「化学的に実現可能」であり、これは、特許請求の範囲に記載された任意選択の置換基の任意の組合せまたは部分的組合せによって示された構造は、構造化学の法則によって、および実験によって決定できるように、少
なくともある程度の安定性を伴って物理的に存在できることを意味する。化学的に実現可能でない構造は、特許請求した一連の化合物の範囲内ではない。
【００５７】
置換基が、特定の性質の原子もしくは原子（複数可）、「または結合」であると特定されるとき、置換基が、特定の置換基に直接隣接した基が化学的に実現可能な結合配置によって互いに対して直接結合している「結合」であるとき、立体配置が言及される。
【００５８】
一般に、「置換されている」とは、その中に含有されている水素原子への１つまたは複数の結合が、これらに限定されないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボキシル基（カルボン酸、カルボキシレート、およびカルボキシレートエステルを含めた）などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；ならびに様々な他の基における他のヘテロ原子などの、非水素原子への１つまたは複数の結合によって置き換えられている、本明細書に定義されているような有機基を意味する。置換炭素（または他の）原子に結合することができる置換基の非限定的例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’（Ｒ’は、水素または炭素をベースとする部分であってもよく、炭素をベースとする部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい）が含まれる。
【００５９】
置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびに他の置換基にはまた、水素原子への１つもしくは複数の結合が、炭素原子への、またはこれらに限定されないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基中の酸素；ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などのヘテロ原子への、二重もしくは三重結合を含めた１つもしくは複数の結合によって置き換えられている基が含まれる。
【００６０】
置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基にはまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている、環および縮合環系が含まれる。したがって、置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はまた、それら自体がさらに置換されていてもよい本明細書に定義されているようなアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基で置換されていてもよい。
【００６１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において使用する場合、炭素と共に共有結合を形成することができる、非炭素および非水素原子を意味し、その他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及されるとき、酸化
状態が特定されていない場合、硫黄は、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含めた、それが見出されたいずれかの酸化状態にあってよいことが理解される。したがって、「スルホン」という用語は、硫黄のスルホン形態のみを包含する。「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子」または「［可変部分］は、Ｏ、Ｓ．．．である」などの語句が使用されるとき、それらは硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホン酸化状態の全てを包含すると理解される。
【００６２】
アルキル基には、１〜約２０個の炭素原子、典型的には１〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖および分岐状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの、１〜８個の炭素原子を有するものが含まれる。分岐状アルキル基の例には、これらに限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換アルキル基は、上記で一覧表示した基のいずれか、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で１回または複数回置換されていてもよい。
【００６３】
シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい、環状構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、一方では他の実施形態において、環炭素原子の数は３〜５個、３〜６個、または３〜７個の範囲である。シクロアルキル基には、これらに限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などの多環式シクロアルキル基、ならびにこれらに限定されないが、デカリニルなどの縮合環がさらに含まれる。シクロアルキル基にはまた、上記定義のような直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されている環が含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換されていてもよい、これらに限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基、または一置換、二置換もしくは三置換されたノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または２回以上置換されていてもよいシクロアルキル基である。
【００６４】
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環状構造を意味する。いくつかの実施形態において、炭素環は、３〜８環員を有し、一方では他の実施形態において、環炭素原子の数は、４個、５個、６個、または７個である。それとは反対に特に明記しない限り、炭素環は、Ｎの数の置換基（Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである）で置換されていてもよい。
【００６５】
シクロアルキルアルキルとも表される（シクロアルキル）アルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなシクロアルキル基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。
【００６６】
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子の間に存在すること以外は、上記定義のような直鎖および分岐鎖および環状のアルキル基が含まれる。したがって、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、典型的には２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態において、２〜８個の炭素原子を有する。その例には、これらに限定さ
れないが、とりわけ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれる。
【００６７】
「シクロアルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１つの二重結合が環状構造中に存在する環状アルケニル基を意味する。シクロアルケニル基には、２個の隣接する炭素原子の間で少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって例えば、シクロアルケニル基には、これらに限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が含まれる。
【００６８】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなシクロアルケニル基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。
【００６９】
アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子の間に存在すること以外は、直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。したがって、アルキニル基は、２〜約２０個の炭素原子、典型的には２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施形態において、２〜８個の炭素原子を有する。その例には、これらに限定されないが、とりわけ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。
【００７０】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがってアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が含まれる。いくつかの実施形態において、アリール基は、基の環部分において６〜１４個の炭素を含有する。「アリール基」という語句には、縮合芳香族−脂肪族環系などの縮合環を含有する基（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が含まれ、環原子の１つに結合した、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた他の基を有する置換アリール基がまた含まれる。代表的な置換アリール基は、これらに限定されないが、上記で一覧表示されているものを含めた基で置換されていてもよい、これらに限定されないが、２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換フェニルまたはナフチル基など、一置換または２回以上置換されていてもよい。
【００７１】
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなアリール基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチル基および縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基（４−エチル−インダニルなど）が含まれる。アリール部分またはアルキル部分または両方は、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた他の基で任意選択で置換されている。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなアリール基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルケニル基である。
【００７２】
ヘテロシクリル基には、３つ以上の環員（これらのうち１つまたは複数は、これらに限定されないがＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である）を含有する芳香族および非芳香環化合物が含まれる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜２０環員を含み、一方では他のこのような基は、３〜１５環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有するが、多環式系中の全ての環が、ヘテロ原子を含有する必要はない
。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、両方とも本明細書における意味内のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと表されるヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６環などであってよい。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を有する５環、２個のヘテロ原子を有する６環などであってよい。炭素原子の数およびヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。
【００７３】
「ヘテロシクリル基」という語句には、縮合した芳香族および非芳香族基を有するものを含めた縮合環種が含まれる。この語句にはまた、これらに限定されないがキヌクリジルなどの、ヘテロ原子を含有する多環式環系が含まれ、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた、環員の１つに結合した置換基を有するヘテロシクリル基がまた含まれる。本明細書に定義されているようなヘテロシクリル基は、少なくとも１環のヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基または部分的もしくは完全に飽和した環式基であってよい。ヘテロシクリル基には、これらに限定されないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれる。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含めた、上記で一覧表示されているものなどの置換基で、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはそれを超えて置換されている、これらに限定されないが少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環を含めて、一置換または２回以上置換されていてもよい。
【００７４】
ヘテロアリール基は、５つ以上の環員を含有する芳香環化合物であり、これらのうち１つまたは複数は、これらに限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である。Ｃ２−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６環などであってよい。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５環、２個のヘテロ原子を有する６環などであってよい。炭素原子の数およびヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアソリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が含まれる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含めた、必ずしも全ての環でないが少なくとも１つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物が含まれる。この用語にはまた、これらに限定されないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含めた、環員の１つに結合した他の基を有す
るヘテロアリール基が含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記で一覧表示したものなどの基で１回または複数回置換されていてもよい。
【００７５】
アリールおよびヘテロアリール基のさらなる例には、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ
］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが含まれる。
【００７６】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、これらに限定されないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれる。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、または両方の上で置換されていてもよい。
【００７７】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記定義のようなヘテロアリール基への結合で置き換えられている、上記定義のようなアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、または両方の上で置換されていてもよい。
【００７８】
「環系」とは、この用語が本明細書において使用されたときに、完全飽和、部分不飽和、完全不飽和、または芳香族であってよい、非環基もしくは他の環系、または両方で置換されていてもよい、１つ、２つ、３つ以上の環を含む部分を意味し、環系が２個以上の環を含むとき、それらの環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であってよい。「スピロ環」とは、当技術分野で周知のように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合している構造クラスを意味する。
【００７９】
「単環式、二環式または多環式の芳香族環または部分芳香族環」とは、この用語が本明細書において使用されたときに、４ｎ＋２個のπ電子を有する不飽和環、またはその部分的に還元された（水素化された）形態を含めた環系を意味する。芳香族環または部分芳香族環には、それら自体が芳香族または部分芳香族ではないさらなる縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれていてもよい。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書における意味内の「単環式、二環式または多環式の芳香族環または部分芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンはまた、架橋二環式系に縮合しているフェニル環を含有する、本明細書における意味内の「単環式、二環式もしくは多環式の芳香族環または部分芳香族環」である。完全飽和環は、その中に二重結合を有さず、本明細書における意味内のヘテロ原子の存在によって炭素環式または複素環式である。
【００８０】
「アルコキシ」という用語は、上記で定義したようなシクロアルキル基を含めたアルキル基に結合している酸素原子を意味する。直鎖状アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれる。分岐状アルコキシの例には、これらに限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが含まれる。環状アルコキシの例には、これらに限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００８１】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、各々、酸素原子に結合しているアリール基およびアルキル部分において酸素原子に結合しているアラルキル基を意味する。例には、これらに限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれる。
【００８２】
「アシル」基とは、この用語が本明細書において使用されたときに、カルボニル部分を含有する基を意味し、この基は、カルボニル炭素原子を介して結合している。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基または同様のものの部分であってよい、別の炭素原子に結合している。カルボニル炭素原子が水素に結合している特別の場合において、この基は、この用語が本明細書において定義されるようなアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合している０から約１２〜２０個のさらなる炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書における意味内の二重結合または三重結合を含むことができる。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基はまた、本明細書における意味内のヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル基、（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書における意味内のアシル基の一例である。他の例には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが含まれる。カルボニル炭素原子に結合している炭素原子を含有する基がハロゲンを含有するとき、この基は、「ハロアシル」基と称される。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【００８３】
「アミン」という用語には、例えば、式Ｎ（基）３（各基は、独立に、Ｈ、またはアルキル、アリールなどの非Ｈでよい）を有する第一級、第二級、および第三級アミンが含まれる。アミンには、これらに限定されないが、Ｒ−ＮＨ２（例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン）；Ｒ２ＮＨ（各Ｒは、独立に選択される（ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなど））；およびＲ３Ｎ（各Ｒは、独立に選択される（トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなど））が含まれる。「アミン」という用語にはまた、本明細書において使用する場合、アンモニウムイオンが含まれる。
【００８４】
「アミノ」基は、形態−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の置換基（各Ｒは、独立に選択される）、および各々のプロトン化した形態である。したがって、アミノ基で置換されている任意の化合物は、アミンとみなすことができる。
【００８５】
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋が含まれるが、他に特定しない限り、それにはまた、アミンの任意のプロトン化または四級化形態が含まれる。したがって、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは、両方とも本明細書における意味内のアンモニウムイオン、およびアミンである。
【００８６】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち各々−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基が含まれる。したがってアミド基には、これらに限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれる。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであってよい）の基である。
【００８７】
「ウレタン」（または「カルバミル」）という用語には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、各々−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２基が含まれる。
【００８８】
「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（または「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、各々−ＳＯ２ＮＲ２および−ＮＲＳＯ２Ｒ基が含まれる。したがって、スルホンアミド基には、これらに限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれる。
【００８９】
「アミジン」または「アミジノ」という用語には、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２の基が含まれ
る。典型的には、アミジノ基は、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００９０】
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語には、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２の基が含まれる。典型的には、グアニジノ基は、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【００９１】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００９２】
「含む」、「含めた」、「有する」、「からなる」という用語は、本明細書において使用する場合、範囲を設定しない用語であり、さらなる要素または成分の存在を除外しない。構成要素において、「含む」、「含めた」、「有する」または「からなる」という形態の使用は、含まれている、有されている、含められている、またはそれらからなるいかなる要素も、その語を含有する節が対象とするものによって包含される唯一の要素では必ずしもないことを意味する。
【００９３】
「塩」には、当技術分野で周知のように、対イオンと組み合わせた、イオン形態のカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、それらのアニオン形態での酸は、カチオン（金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウムなど）と；アンモニウム塩（ＮＨ４＋または様々なアミンのカチオン（テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、または他のカチオン（トリメチルスルホニウムなど）を含めた）など）と塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、クロリド塩またはナトリウム塩などの、ヒトによる消費について承認されており、一般に無毒性のイオンから形成される塩である。「双性イオン」は、互いに均衡するような働きをする少なくとも２種のイオン性基（１つはアニオンを形成し、他方はカチオンを形成する）を有する分子中に形成できるものなどの内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在することができる。「双性イオン」は、本明細書における意味内の塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」のことであってよい。「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品用途における利用を可能にする範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。それにも関わらず、薬学的に許容されない塩は、本発明の化合物の合成、精製または製剤の過程における有用性などの本発明の実施において有用性を有する、高結晶化度などの特性を有し得る。
【００９４】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製し得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシおよびスルホンクラスの有機酸から選択してもよく、それらの例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が含まれる。薬学的に許容されない酸付加塩の例には、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など）を含めた金属塩が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩にはまた、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩が含まれる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例には、リチウム塩およびシアン酸塩が含まれる。薬学的に許容されない塩は一般に薬剤として有用でないが、このような塩は、例えば、式Ｉの化合物の合成において、例えば、再結晶によるそれらの精製において中間体として有用であり得る。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉによる化合物と反応させることによって、式Ｉによる相当する化合物から従来の手段によって調製し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機酸または有機酸および／または塩基付加塩を意味する。例えば、本明細書において参照により組み込まれているLit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照されたい。
【００９６】
「水和物」は、水分子を有する組成物中に存在する化合物である。組成物には、一水和物もしくは二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、または任意の量の水を含むことができる。この用語が本明細書において使用されたときに、「水和物」とは、固形、すなわち、水溶液中の化合物を意味する。一方、水溶液中の化合物は水和していることがあるが、本明細書において使用される「水和物」には含まれない。
【００９７】
「溶媒和物」は、水以外の溶媒によって水が置き換えられていること以外は、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、これもまた化学量論または非化学量論であってよい「アルコラート」を形成することができる。この用語が本明細書において使用されたときに、「溶媒和物」とは、固形、すなわち、溶媒中の溶液中の化合物を意味する。一方、溶媒中の溶液中の化合物は溶媒和していてもよいが、本明細書において使用される「溶媒和物」には含まれない。
【００９８】
「プロドラッグ」は、当技術分野で周知のように、酵素などの患者の体内の生化学の作用によって、物質がインビボで活性医薬成分に変換される、患者に投与することができる物質である。プロドラッグの例には、ヒトおよび他の哺乳動物の血流において見出されるような内因性エステラーゼによって加水分解することができるカルボン酸基のエステルが含まれる。
【００９９】
さらに、本発明の特徴または態様がマ−カッシュグループに関して記載される場合、本発明はまた、マ−カッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーの部分群に関して記載されることを当業者なら理解するであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載されている場合、Ｘが臭素である請求項、およびＸが臭素および塩素である請求項が、完全に記載される。さらに、本発明の特徴または態様がマ−カッシュグループに関して記載される場合、本発明はまたそれによって、マ−カッシュグループの個々のメンバーまたはメンバーの部分群の任意の組合せに関して記載されることを当業者なら理解するであろう。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択され、かつＹが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されていると記載されている場合、Ｘが臭素であり、かつＹがメチルである請求項が、完全に記載される。
【０１００】
様々な実施形態において、化合物または一連の化合物は、それ自体で、または本発明の方法の実施形態の実施において使用されるように、記載した様々な実施形態の組合せおよび／または部分的組合せのいずれかのいずれか１つのことであってよい。
【０１０１】
ただし書きは、開示したカテゴリーまたは実施形態のいずれかに適用してもよく、他の上記に開示した実施形態または種の任意の１つまたは複数は、このようなカテゴリーまた
は実施形態から除外してもよい。
【０１０２】
さらに具体的には、本発明の化合物は、本発明の例示的な化合物として下記で示す具体例のいずれかであってもよい。
【０１０３】
本発明の様々な実施形態は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を提供し、
【０１０４】
【化２１】
0005837417.tif 000023
式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立
に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１０５】
【化２２】
0005837417.tif 000024
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６
）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１０６】
【化２３】
0005837417.tif 000025
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【０１０７】
【化２４】
0005837417.tif 000026
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくと
も４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の１つではない。
【０１０８】
【化２５】
0005837417.tif 000027
0005837417.tif 000028
【０１０９】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ｌ２は、結合である。
【０１１０】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ａ１およびＡ３は、Ｎであり、Ａ２は、Ｏである。
【０１１１】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ａ２およびＡ３は、Ｎであり、Ａ１は、Ｏであり、またはＡ１およびＡ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｏである。
【０１１２】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ａ１およびＡ２は、Ｎであり、Ａ３は、ＮＲである。
【０１１３】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ａ１は、Ｃであり、Ａ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｏである。
【０１１４】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ａ１は、Ｏであり、Ａ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｃである。
【０１１５】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方は、ヘテロアリール環を含む。例えば、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルＮ−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、０〜５個のＪで置換されている。さらに具体的には、任意のヘテロアリールは、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されていてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方は、二環式炭素環を含み、二環式炭素環は、０〜５個のＪで置換されている。さらに具体的には、任意の二環式炭素環は、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されていてもよい。
【０１１７】
例えば、Ｌ１は、結合であってよく、Ｒ５は、０〜５個のＪで置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１１８】
【化２６】
0005837417.tif 000029
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている。
【０１１９】
例えば、Ｌ１およびＬ２は、各々結合であってよく、Ｒ５は、０〜３回出現するＪ１で置換されている６員ヘテロアリール環部分であってよく、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、
【０１２０】
【化２７】
0005837417.tif 000030
６員ヘテロアリール環部分の各々は、０〜３個のＪ１で置換されている。
【０１２１】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ｌ１は、結合であってよく、Ｌ２は、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉのことがあり、波線は、結合点を示し、
【０１２２】
【化２８】
0005837417.tif 000031
ｃ−ｉおよびｃ−ｉｉは、０〜２個のＪでさらに置換されている。
【０１２３】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ｌ１は、結合であってよく、Ｌ２は、結合または０〜５個のＪで置換されているフェニルであってよく、Ｒ５およびＲ６は、独立に、各々が０〜５個のＪで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択されてもよく、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５
は、４−ＣＮ、３−アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されている。
【０１２４】
例えば、任意選択で置換されている二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｖｉｉｉの任意の１つであってよく、
【０１２５】
【化２９】
0005837417.tif 000032
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている。
【０１２６】
例えば、本発明の化合物は、０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｂを有することができる。
【０１２７】
【化３０】
0005837417.tif 000033
【０１２８】
例えば、本発明の化合物は、０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｃを有することができる。
【０１２９】
【化３１】
0005837417.tif 000034
【０１３０】
例えば、本発明の化合物は、式Ｉ−Ｄを有し、０〜５個のＪでさらに置換されていてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｒ’、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲ’、もしくは＝Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’である。
【０１３１】
【化３２】
0005837417.tif 000035
【０１３２】
例えば、本発明の化合物は、式Ｉ−Ｆを有することができ、
【０１３３】
【化３３】
0005837417.tif 000036
式中、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’’、Ｎ（Ｒ’’）２、およびＳＲ’’から選択され、Ｒ’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＯＲ’であり、Ｙは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている。
【０１３４】
本発明の化合物の様々な実施形態において、
【０１３５】
【化３４】
0005837417.tif 000037
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１３６】
本発明の化合物の様々な実施形態において、二環式環部分は、ａ−ｉｘからａ−ｘｖの任意の１つであってよく、
【０１３７】
【化３５】
0005837417.tif 000038
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されていてもよい。
【０１３８】
さらに具体的には、本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
【０１３９】
【化３６】
0005837417.tif 000039
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１４０】
本発明の化合物の様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、ａ−ｘｖｉからａ−ｘｘｖの任意の１つであってよく、
【０１４１】
【化３７】
0005837417.tif 000040
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている。
【０１４２】
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
【０１４３】
【化３８】
0005837417.tif 000041
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１４４】
本発明の化合物の様々な実施形態において、Ｒ５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｖの任意の１つであってよく、
【０１４５】
【化３９】
0005837417.tif 000042
６員ヘテロアリール環部分のいずれも、０〜３個のＪ１で置換されている。
【０１４６】
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
【０１４７】
【化４０】
0005837417.tif 000043
0005837417.tif 000044
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１４８】
さらに具体的には、本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
【０１４９】
【化４１】
0005837417.tif 000045
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１５０】
本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
【化４２】
0005837417.tif 000046
0005837417.tif 000047
0005837417.tif 000048
0005837417.tif 000049
0005837417.tif 000050
0005837417.tif 000051
0005837417.tif 000052
0005837417.tif 000053
0005837417.tif 000054
0005837417.tif 000055
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0005837417.tif 000057
0005837417.tif 000058
0005837417.tif 000059
0005837417.tif 000060
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１５１】
さらに具体的には、化合物は、下記
【化４３】
0005837417.tif 000061
0005837417.tif 000062
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１５２】
さらに具体的には、化合物は、
【０１５３】
【化４４】
0005837417.tif 000063
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。
【０１５４】
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１５５】
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬品の組合せを提供する。例えば、第２の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療に医学的に適応となることがある。
【０１５６】
本発明の様々な実施形態は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１の活性化または阻害が医学的に適応となる障害または異常な状態の治療のために適した薬剤の調製のための化合物の使用を提供し、
【０１５７】
【化４５】
0005837417.tif 000064
式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しいるか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリー
ル（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１５８】
【化４６】
0005837417.tif 000065
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、
ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１５９】
【化４７】
0005837417.tif 000066
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【０１６０】
【化４８】
0005837417.tif 000067
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、
Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の１つではない。
【０１６１】
【化４９】
0005837417.tif 000068
【０１６２】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ｌ２は、結合である。
【０１６３】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ａ１およびＡ３は、Ｎであり、Ａ２は、Ｏであり、またはＡ２およびＡ３は、Ｎであり、Ａ１は、Ｏであり、またはＡ１およびＡ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｏである。
【０１６４】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ａ１およびＡ２は、Ｎであり、Ａ３は、ＮＲであり、またはＡ１は、Ｃであり、Ａ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｏであり、またはＡ１は、Ｏであり、Ａ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｃである。
【０１６５】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方は、ヘテロアリール環を含む。例えば、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルＮ−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、０〜５個のＪで置換されており、さらに具体的には、ヘテロアリールは、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されていてもよい。
【０１６６】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方は、二環式炭素環を含み、二環式炭素環は、０〜５個のＪで置換されている。さらに具体的には、任意の二環式炭素環は、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されていてもよい。
【０１６７】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ｌ１は、結合であり、Ｒ５は、０〜５個のＪで置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１６８】
【化５０】
0005837417.tif 000069
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている。
【０１６９】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ｌ１およびＬ２は、各々結合であり、Ｒ５は、０〜３回出現するＪ１で置換されている６員ヘ
テロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、
【０１７０】
【化５１】
0005837417.tif 000070
６員ヘテロアリール環部分の各々は、０〜３個のＪ１で置換されている。さらに具体的には、Ｌ１は、結合であってよく、Ｌ２は、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであってよく、波線は、結合点を示し、
【０１７１】
【化５２】
0005837417.tif 000071
ｃ−ｉおよびｃ−ｉｉは、０〜２個のＪでさらに置換されている。
【０１７２】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、Ｌ１は、結合であり、Ｌ２は、結合、または０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、各々が０〜５個のＪで置換されているフェニルまたはヘテロ
アリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されている。様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｖｉｉｉの任意の１つであってよく、
【０１７３】
【化５３】
0005837417.tif 000072
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている。
【０１７４】
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｂを有することができる。
【０１７５】
【化５４】
0005837417.tif 000073
【０１７６】
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｃを有することができる。
【０１７７】
【化５５】
0005837417.tif 000074
【０１７８】
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、式Ｉ−Ｄを有することができ、さらに、０〜５個のＪで置換されてもよく、Ｒ７およびＲ８は、各々、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｒ’、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲ’、もしくは＝Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’である。
【０１７９】
【化５６】
0005837417.tif 000075
【０１８０】
様々な実施形態において、医薬の製造のために使用される化合物は、式Ｉ−Ｆを有し、
【０１８１】
【化５７】
0005837417.tif 000076
式中、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’’、Ｎ（Ｒ’’）２、およびＳＲ’’から選択され、Ｒ’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＯＲ’であり、Ｙは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている。
【０１８２】
様々な実施形態において、本発明は、医薬の製造のための化合物の使用を提供し、化合物は、下記
【化５８】
0005837417.tif 000077
0005837417.tif 000078
0005837417.tif 000079
0005837417.tif 000080
0005837417.tif 000081
0005837417.tif 000082
0005837417.tif 000083
0005837417.tif 000084
0005837417.tif 000085
0005837417.tif 000086
0005837417.tif 000087
0005837417.tif 000088
0005837417.tif 000089
0005837417.tif 000090
0005837417.tif 000091
のいずれかを含む。
【０１８３】
本発明の様々な実施形態は、受容体のサブタイプ１を、有効量の式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物と接触させることを含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を活性化、アゴナイズ、阻害、またはアンタゴナイズする方法を提供し、
【０１８４】
【化５９】
0005837417.tif 000092
式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１個以下は、Ｃであり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、Ｓ
Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＲ３（式中、Ｒ３は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ４２（式中、各Ｒ４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含み、または２個のＲ４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ３、Ｒ４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１８５】
【化６０】
0005837417.tif 000093
ただし、Ｒ５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５は、
０〜３個のＪ１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）２であり、６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１８６】
【化６１】
0005837417.tif 000094
（ｉｉｉ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【０１８７】
【化６２】
0005837417.tif 000095
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ１は、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｌ２は、結合または（ＣＨＲ’）ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから
選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記の１つではない。
【０１８８】
【化６３】
0005837417.tif 000096
【０１８９】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ｌ２が、結合である化合物を使用する。
【０１９０】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ａ１およびＡ３は、Ｎであり、Ａ２は、Ｏであり、またはＡ２およびＡ３は、Ｎであり、Ａ１は、Ｏであり、またはＡ１およびＡ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｏであり、またはＡ１およびＡ２は、Ｎであり、Ａ３は、ＮＲである、化合物を使用する。
【０１９１】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ａ１は、Ｃであり、Ａ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｏであり、またはＡ１は、Ｏであり、Ａ２は、Ｎであり、Ａ３は、Ｃであり、また
はＬ１およびＬ２は、各々独立に、結合もしくは（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方は、ヘテロアリール環を含む化合物を使用する。例えば、Ｒ５またはＲ６の少なくとも１つのヘテロアリール環は、ピリジニルもしくはピリジニルＮ−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであってよく、任意のヘテロアリールは、０〜５個のＪで置換されていてもよい。さらに具体的には、任意のヘテロアリールは、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されていてもよい。
【０１９２】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ｌ１およびＬ２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）ｎであり、Ｒ５もしくはＲ６、または両方は、二環式炭素環を含み、二環式炭素環は、０〜５個のＪで置換されている化合物を使用する。例えば、任意の二環式炭素環は、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２で置換されていてもよい。
【０１９３】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ｌ１は、結合であり、Ｒ５は、０〜５個のＪで置換されている二環式環部分であり、二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
【０１９４】
【化６４】
0005837417.tif 000097
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、化合物を使用する。
【０１９５】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ｌ１およびＬ２は、各々結合であり、Ｒ５は、０〜３回出現するＪ１で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ１は、ＯＲ’、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルコキシ、アルキル、Ｎ（Ｒ’）２からなる群から選択され、Ｒ５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、
【０１９６】
【化６５】
0005837417.tif 000098
６員ヘテロアリール環部分の各々は、０〜３個のＪ１で置換されており、またはＬ１は、結合であり、Ｌ２は、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
【０１９７】
【化６６】
0005837417.tif 000099
ｃ−ｉおよびｃ−ｉｉは、０〜２個のＪでさらに置換されている、化合物を使用する。
【０１９８】
様々な実施形態において、本発明の方法は、Ｌ１は、結合であり、Ｌ２は、結合、または０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ５およびＲ６は、独立に、各々が０〜５個のＪで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ２が結合であり、Ｒ５およびＲ６が両方ともフェニルである場合、Ｒ５は、４−ＣＮ、３−アルキル−Ｎ（Ｒ’）２、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されている、化合物を使用する。
【０１９９】
様々な実施形態において、任意選択で置換されている二環式環部分は、ａ−ｉからａ−
ｖｉｉｉの任意の１つであってよく、
【０２００】
【化６７】
0005837417.tif 000100
二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている。
【０２０１】
様々な実施形態において、本発明の方法は、０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｂを有し、
【０２０２】
【化６８】
0005837417.tif 000101
または０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｃを有し、
【０２０３】
【化６９】
0005837417.tif 000102
または０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｄを有する化合物を使用し、式中、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、Ｒ’、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、またはＲ７およびＲ８は、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲ’、もしくは＝Ｎ（Ｒ’）ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’であり、
【０２０４】
【化７０】
0005837417.tif 000103
または、化合物は、式Ｉ−Ｆを有し、
【０２０５】
【化７１】
0005837417.tif 000104
式中、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’’、Ｎ（Ｒ’’）２、およびＳＲ’’から選択され、Ｒ’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＯＲ’であり、Ｙは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている。
【０２０６】
様々な実施形態において、本発明の方法は、化合物が下記
【化７２】
0005837417.tif 000105
0005837417.tif 000106
0005837417.tif 000107
0005837417.tif 000108
0005837417.tif 000109
0005837417.tif 000110
0005837417.tif 000111
0005837417.tif 000112
0005837417.tif 000113
0005837417.tif 000114
0005837417.tif 000115
0005837417.tif 000116
0005837417.tif 000117
0005837417.tif 000118
0005837417.tif 000119
のいずれかである化合物を使用する。
【０２０７】
様々な実施形態において、本発明の方法は、化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を、化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体の別のサブタイプを活性化またはアゴナイズするより大きな度合いで活性化またはアゴナイズする化合物を使用する。例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の他のサブタイプは、サブタイプ３であり得る。様々な実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１は、生存している哺乳動物内で処理することができる。
【０２０８】
様々な実施形態において、本発明は、有益な作用を患者に提供するのに十分な頻度および期間、化合物を患者に投与することによって、本発明の方法によりＳ１Ｐ１受容体を接触させることを含む、Ｓ１Ｐ１受容体の活性化、アゴニズム、阻害、またはアンタゴニズムが医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法を提供する。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに比した、Ｓ１Ｐサブタイプ１受容体の選択的活性化またはアゴニズムは、医学的に適応となる。さらに具体的には、異常な状態には、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含めることができる。本発明の方法は、有効量の第２の薬剤を患者に投与することをさらに含むことができる（第２の薬剤は、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために適しているなど）。
【０２０９】
組成物および併用療法
本発明のＳ１Ｐ１化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルを、薬学的に許容される担体と合わせて、哺乳動物種、さらに好ましくは、ヒトにおいて、本明細書において記述した生物学的状態または障害の治療に有用な医薬組成物を提供し得る。これらの医薬組成物中に用いられる特定の担体は、望ましい投与のタイプ（例えば、静脈内、経口、局所、坐薬、または非経口）によって変化し得る。
【０２１０】
経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤）の組成物の調製において、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの典型的な医薬媒体を用いることができる。同様に、経口固体剤形（例えば、散剤、錠剤およびカプセル剤）を調製するときに、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができる。
【０２１１】
本発明の実施形態の別の態様は、単独で、あるいは別のＳ１Ｐ１阻害剤もしくは別のタイプの治療剤、または両方と組み合わせた、本発明の化合物の組成物を提供する。本明細書に記載するように、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含めた塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、本明細書において参照により組み込まれているRemington:
The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されているように、従来の技術によって調製することができる。組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、溶液剤、懸濁剤または局所適用として生じさせることができる。
【０２１２】
典型的な組成物には、本発明の化合物、および担体または希釈剤であってもよい薬学的に許容される賦形剤が含まれる。例えば、活性化合物を通常、担体と混合し、または担体で希釈し、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であってもよい担体内に封入する。活性化合物を担体と混合するとき、または担体が希釈剤の役割を果たすとき、担体は、活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であってもよい。活性化合物は、例えば、サシェ剤中に含有される顆粒状固体担体に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、サイクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野において公知の任意の持続放出材料（単独またはワックスと混合）を含むことができる。
【０２１３】
製剤は、活性化合物と有害的に反応しない助剤と混合することができる。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液および／または着色物質、保存料、甘味剤または香味剤を含むことができる。組成物はまた所望の場合、無菌化することができる。
【０２１４】
投与経路は、経口、経鼻、肺、口腔、皮下、皮内、経皮的または非経口、例えば、直腸、持効性製剤、皮下、静脈内、尿道内、筋内、鼻腔内、点眼液または軟膏などの、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、適切または所望の作用部位に有効に輸送する任意な経路であってよく、経口経路が好ましい。
【０２１５】
非経口投与のために、担体は滅菌水を典型的に含むが、溶解性を補助し、保存剤の役割を果たす他の成分もまた含めることができる。さらに、注射可能な懸濁剤をまた調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。
【０２１６】
局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無菌性の保湿基剤を使用して製剤することができる。
【０２１７】
固体担体が経口投与のために使用される場合、調製品は、錠剤化され、粉末もしくはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れることができ、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってよい。液体担体が使用される場合、調製品は、シロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、あるいは注射可能な無菌液体（水性もしくは非水性の液体懸濁剤または溶液剤など）の形態であってよい。
【０２１８】
注射可能な剤形には一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製することができる水性懸濁剤または油性懸濁剤が含まれる。注射剤形は、溶媒または希釈剤と共に調製される、液相中または懸濁液の形態であってよい。許容される溶媒またはビヒクルには、滅菌水、リンゲル液、または等張の食塩水が含まれる。代わりに、無菌油は、溶媒または懸濁化剤として用いることができる。好ましくは、油または脂肪酸は、天然もしくは合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−もしくはトリ−グリセリドを含めて不揮発性であ
る。
【０２１９】
製剤はまた、注射のために、上記のような適切な溶液との再構成に適した散剤であってよい。これらの例には、これらに限定されないが、凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥した粉末、アモルファス粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれる。製剤は、注射のために、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー調節剤およびこれらの組合せを任意選択で含有することができる。化合物は、ボーラス注射または持続注入によるなどの注射による非経口投与のために製剤することができる。注射のための単位剤形は、アンプルまたは複数用量容器中に存在することがある。
【０２２０】
本発明の製剤は、当技術分野で周知の手段を用いることによって、患者への投与の後で活性成分の急速、持続、または遅延放出を実現するように設計することができる。したがって、製剤はまた、制御放出または徐放のために製剤することができる。
【０２２１】
本発明によって意図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含むことができ、あるいは持続放出形態で投与し、長期貯留および／または送達作用を実現することができる。したがって、製剤は、ペレットまたは円柱に圧縮し、筋肉内または皮下に蓄積注射として移植することができる。このような移植片は、シリコーンなどの公知の不活性な材料、および生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドを用いることができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。
【０２２２】
調製品は、経鼻投与のために、エアロゾル用途のための液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁される、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有することができる。担体は、可溶化剤（例えば、プロピレングリコール）、界面活性剤、吸収促進剤（レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはサイクロデキストリンなど）、または保存剤（パラベンなど）などの添加剤を含有することができる。
【０２２３】
非経口用途のために特に適切なのは、注射可能な溶液剤または懸濁剤、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を有する水溶液である。
【０２２４】
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤または同様のものを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤は、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のための好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、および／またはジャガイモデンプンが含まれる。甘くしたビヒクルを用いることができる場合、シロップ剤またはエリキシル剤を使用することができる。
【０２２５】
従来の錠剤化技術によって調製することができる典型的な錠剤は、以下を含有することができる。
【０２２６】
0005837417.tif 000120
経口投与のための典型的なカプセル剤は、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュ篩に通過させ、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。典型的な注射可能な調製品は、２５０ｍｇの本発明の化合物をバイアル中へと無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥させ、密封することによって生成する。使用のために、バイアルの内容物を、２ｍＬの無菌生理食塩水と混合し、注射可能な調製品を生成する。
【０２２７】
本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１の作用によって媒介される異常な状態、例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、および成人呼吸促迫症候群のこのような治療、予防、消失、緩和または寛解を必要としているヒトに投与することができる。
【０２２８】
本発明の医薬組成物および化合物は一般に、約１μ／ｋｇ体重〜約１ｇ／ｋｇ体重、好ましくは約５μ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約１０μ／ｋｇ体重〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約２０μ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で、投与単位（例えば、錠剤、カプセル剤など）の形態で投与することができる。個体に投与される本発明の医薬組成物および／または化合物の特定の量は、これらだけに限定されないが、所望の生物学的作用、個体の状態および化合物についての個体の耐性を含めたいくつかの要因によって決まることを当業者であれば理解するであろう。
【０２２９】
本発明の化合物は、広範な投与量範囲に亘って有効である。例えば、成人したヒトの治療において、一日当たり約０．０５〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇ、さらに好ましくは約２〜約２０００ｍｇの投与量を使用することができる。典型的な投与量は、一日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。患者のための投与計画の選択に当たって、より多くの投与量で始める必要があることが多く、状態が制御されているときに投与量を減少させる。正確な投与量は、化合物の活性、投与方法、望ましい治療、投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当する医師または獣医師の好みおよび経験によって決まる。本発明の化合物のＳ１Ｐ１アゴニスト生物活性は、ＥＣ５０値として表すことができるＳ１Ｐ１の活性化を測定するインビトロアッセイ系の使用によって決定することができる。当技術分野で周知のように、本発明の阻害剤は、実施例に記載の方法によって決定することができる。
【０２３０】
一般に、本発明の化合物は、単位用量毎に薬学的に許容される担体と合わせた約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を含む単位剤形に調剤される。
【０２３１】
通常、経口、経鼻、肺または経皮的投与に適した剤形には、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合した約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、さらに好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物が含まれる。
【０２３２】
剤形は、毎日または１日２回以上（毎日２回または３回など）で投与することができる。代わりに剤形は、処方する医師によって適切であることが見出された場合、一日おきまたは毎週などの、毎日より頻度が低く投与することができる。
【０２３３】
本発明の実施形態はまた、活性薬理物質になる前に、投与によって代謝過程または他の生理的過程による化学変換を起こす、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。代謝過程または他の生理的過程による変換には、これらだけに限定されないが活性薬理物質へのプロドラッグの酵素的（例えば、特異的酵素的に触媒された）および非酵素的（例えば、一般または特定の酸または塩基によって誘発された）化学転換が含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤することを含めた、本明細書に記載されている化合物の組成物の作製方法を提供する。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態において、この方法には、組成物を錠剤またはカプセル剤に製剤するステップをさらに含めることができる。他の実施形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態において、この方法には、組成物を凍結乾燥し、凍結乾燥した調製品を形成させるステップがさらに含まれる。
【０２３５】
本発明の化合物は、経口的に、同じ剤形中で、別々の経口剤形（例えば、順次にもしくは順次でなく）中で、あるいは注射によって一緒にまたは別々に（例えば、順次にもしくは順次でなく）投与することができる、ｉ）１種もしくは複数の他のＳ１Ｐ１阻害剤、および／またはｉｉ）１種もしくは複数の他のタイプのタンパク質キナーゼ阻害剤、および／または１種もしくは複数の他のタイプの治療剤と組み合わせて、治療的に使用することができる。
【０２３６】
したがって、別の実施形態において、本発明は、
ａ）本明細書に記載されているような本発明の化合物と、
ｂ）ｉ）本発明の他の化合物、
ｉｉ）Ｓ１Ｐ１の活性化が医学的に適応となる異常な状態、例えば、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために適した他の薬剤
を含む１種または複数の化合物と
を含む組合せを提供する。
【０２３７】
本発明の組合せには、単一の製剤中の（ａ）および（ｂ）からの化合物の混合物、ならびに別々の製剤としての（ａ）および（ｂ）からの化合物が含まれる。本発明のいくつかの組合せは、キット中に別々の製剤としてパッケージすることができる。いくつかの実施形態において、（ｂ）からの２種以上の化合物は、一緒に製剤し、一方本発明の化合物は、別々に製剤する。
【０２３８】
該当する場合用いられる他の薬剤についての投与量および製剤は、参照により本明細書中に組み込まれているPhysicians' Desk Referenceの最新版に記載されている通りである。
【０２３９】
治療方法
様々な実施形態において、本発明は、本発明の化合物によってＳ１Ｐ１などのスフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプを活性化またはアゴナイズする（すなわち、アゴニスト作用を有する、アゴニストとして作用させる）方法を提供する。この方法は、受容体を適切な濃度の本発明の化合物と接触させ、受容体の活性化をもたらすことが関与する。例えば、規制当局の許可のための論文投稿に関連する実験を受けている本発明の化合物のＳ１Ｐ受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを行うことにおいて、接触はインビトロで起こしてもよい。
【０２４０】
Ｓ１Ｐ１などのＳ１Ｐ受容体を活性化させる方法はまた、インビボで、すなわち、ヒト患者または試験動物などの哺乳動物の生体内で行うことができる。本発明の化合物は、上記のような経路の１つを介して、例えば、経口的に生物に供給することができ、または身体組織内に局所的に、例えば、生物内の腫瘍への注射によって提供することができる。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が起こり、その作用を研究することができる。
【０２４１】
本発明の実施形態は、Ｓ１Ｐ１などのＳ１Ｐ受容体の活性化が医学的に適応となる、患者における異常な状態を治療する方法を提供し、患者に対して有益な作用を生じさせる投与量、頻度、および期間で、本発明の化合物を患者に投与する。本発明の化合物は、任意の適切な手段によって投与することができ、その例を上記に記載する。
【０２４２】
〔安定的に発現しているＳ１Ｐ１−ＧＦＰ細胞におけるアゴニストが誘発する取込み、受容体のリン酸化および受容体のポリユビキチン化を研究するための実験手順〕
＜材料＞
Ｓ１Ｐは、Ｂｉｏｍｏｌから得た。Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであるＡＦＤ−Ｒは、Ｂｒｉｃｋｍａｎ博士（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ）からの寄贈であった。抗ＧＦＰ抗体（ａｂ−１２１８およびａｂ−６５５６）はＡｂｃａｍから、抗ユビキチンＰ４Ｄ１抗体はＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚから、４〜１２％トリス−グリシンＮｏｖｅｘ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから、Ｐ３２オルトホスフェートはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから得た。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）およびチャコール処理ＦＢＳはＨｙｃｌｏｎｅ、および他の培養試薬はＴＳＲＩ  Ｓｕｐｐｌｙ  Ｃｅｎｔｅｒから得た（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎおよびＧｉｂｃｏ  ＢＲＬにより供給）。
【０２４３】
＜細胞培養＞
ＧＦＰタグを付けたヒトＳ１Ｐ１受容体（Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰ）を安定的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞、および２９３−ベクター−ＧＦＰ細胞は、Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｈｌａ博士（Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）からの寄贈であった。ＧｌｕｔａＭＡＸを含有し、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液を補充した高グルコース改変イーグル培地中に、細胞を維持し、５００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）によって選択した。
【０２４４】
＜リガンドが媒介するＳ１Ｐ１−ＧＦＰ取込みについての顕微鏡画像研究＞
ゼラチンコーティングしたカバーガラス中で増殖させた単一のＳ１Ｐ１−ＧＦＰ細胞を使用して、リガンドが誘発するＳ１Ｐ１−ＧＦＰ取込みを研究した。実験の開始前に、細胞をチャコール処理ＦＢＳ（ｃｓ−ＦＢＳ）培地中で一晩インキュベートし、その後の全てのインキュベーションは、１５ｕｇ／ｍｌのシクロヘキサミドを含有するｃｓ−ＦＢＳ培地中で行った。細胞をアゴニスト（またはビヒクル対照）と共に指示された時間インキュベートし、培地を除去し、ＰＢＳで洗浄することによって反応を終了させた。アンタゴニストＷ１４６による実験において、アンタゴニストまたはビヒクルは、アゴニストのインキュベーションの前に３０〜４５分間細胞に加えた。細胞を３．７％パラホルムアルデ
ヒド中で１０分間固定し、ＧｅｌＭｏｕｎｔ封入剤を使用してカバーガラス上に乗せた。細胞をＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ６１スキャニング共焦点蛍光顕微鏡でスキャンした。ＧＦＰを検出するために、４８８ｎｍの波長でアルゴンレーザーを使用することによって蛍光を励起させ、ＧＦＰについて吸収波長を５１０〜５２０ｎｍについて検出した。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェアを使用して、ビヒクルに対するリガンドの顕微鏡写真を得て、リガンド刺激に続き大部分のＧタンパク質共役受容体が採る特徴的なパターンである、取込みの小胞Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰパターンの出現の有無について画像を（Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐで）評価した。
【０２４５】
＜Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰについての免疫沈降およびイムノブロッティングおよびリガンド刺激されたＳ１Ｐ１のポリユビキチン化＞
Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰへのポリユビキチン鎖のアゴニスト刺激された動員の作用を、抗ＧＦＰ抗体による免疫沈降−イムノブロッティング実験によって分析した。細胞を３５ｍｍの皿に播種し、通常の増殖培地を使用して約９５％コンフルエントまで増殖させた。増殖培地をｃｓ−ＦＢＳ培地に置き換え、細胞を一晩インキュベートした。薬物またはビヒクル（両方ともｃｓ−ＦＢＳ培地中で作製）を指示された時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、単層を氷冷のＰＢＳ中で２度洗浄し、ライセートをＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ）、およびプロテアーゼ阻害剤（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ錠、Ｒｏｃｈｅ）、および１ｍＭのＮａＶＯ４、１ｍＭのＮａＦおよび０．５ＭのＢ−グリセロール−ホスフェート中でのインキュベーションによって得た。細胞ライセートを遠心分離（１０，０００×ｇ、１５分）によって清澄化し、ライセート上清のタンパク質濃度をＢＣＡ（Ｐｉｅｒｃｅ）法によって決定した。等量のライセート（０．５〜１ｍｇ）を、モノクローナルＧＦＰ抗体（４００ｕｇタンパク質毎に１ｕｇ抗体）と共に４Ｃで一晩インキュベートし、続いてタンパク質−Ａセファロースビーズと共にインキュベートした（２時間、４Ｃ）。ビーズは、遠心分離（１０，０００×ｇ、１分）および洗浄（プロテアーゼ阻害剤を有さないＲＩＰＡ緩衝液：ＰＢＳ（１：１）で３度、およびＰＢＳ中で２度）によって回収した。ビーズを２−メルカプトエタノールを含有する２Ｘ  Ｌａｅｍｌｉ緩衝液に懸濁させ、１０分間沸騰させ、ビーズ中のタンパク質をＮｏｖｅｘ、４〜１２％トリス−グリシンゲル中のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰ発現またはＰ４Ｄ１（１：２００〜１：８００）の検出のために、ゲルを続いてＰＶＤＦ膜に移し、ポリクローナルＧＦＰ抗体（１：１０，０００）と共に一晩（４Ｃ）プローブし、Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰ−ポリユビキチン化複合体を検出した。西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗体を、ＥＣＬ化学発光（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって可視化した。
【０２４６】
＜ＨＥＫ２９３細胞中のＳ１Ｐ１−ＧＦＰのアゴニスト刺激されたリン酸化＞
ＧＦＰタグを付けたヒトＳ１Ｐ１を安定的に発現している細胞を、Ｐ３２オルトホスフェート（８０μＣｉ／ｍｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で２時間代謝的に標識し、続いて指示された濃度で指示された時間３７℃にてアゴニストと共にインキュベートした。アゴニストの除去およびＰＢＳ洗浄によってインキュベーションを終了させ、受容体を、等しいタンパク質量の細胞ライセートからのＧＦＰ抗体で免疫沈降させた。免疫沈降した受容体をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、アゴニスト刺激された受容体へのＰ３２の組込みを、オートラジオグラフィー（−８０Ｃ、２４時間の曝露）によって評価した。
【０２４７】
＜Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰの取込み、ユビキチン化およびリン酸化＞
主要な最適化研究の過程において、化合物ＳＲ−９１７、化合物３２、および化合物２３６を、いくつかの生物学的研究において徹底的に評価した。ＳＲ−９１７は、ＮＩＨのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ（ＭＬＭＳＲ）において示されたＳ１Ｐ１受容体の公知のアゴニストである。
化合物ＩＤは、９７６１３５である。それは、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｌｉｂｒａｒｙから市販されている。
【０２４８】
Ｓ１Ｐ１受容体のアゴニスト刺激は、受容体分解によって調整される。リガンド刺激は、受容体のリン酸化、取込み、ポリポリユビキチン化および分解を誘発する（Gonzalez-Cabrera, Hla et al. 2007）。ＡＦＤ−ＲおよびＳ１Ｐと同様に、ハイスループットスクリーニングによって同定された合成化合物（ＳＲ−９１７）による刺激は、Ｓ１Ｐ１−ＧＦＰの取込み、タンパク質リン酸化およびポリユビキチン化をもたらす。図１を参照されたい。
【０２４９】
化合物３２は、５１７８による取込みおよびポリユビキチン化を強く誘発し、これらの作用は、Ｓ１Ｐ１アンタゴニストであるＷ１４６Ｒによって遮断される。図２を参照されたい。
【０２５０】
一連の他の化合物のように、化合物２３６は、Ｓ１Ｐ１のポリユビキチン化を誘発する。図３を参照されたい。
【０２５１】
Ｓ１ＰおよびＳ１Ｐ１特異的アゴニストであるＳＥＷ２８９７は、リンパ球減少を誘発することが観察された（Wei, Rosen et al. 2005）。経管栄養法によって送達されたＳＲ−９１７および化合物３２は、マウスにおいてリンパ球減少を誘発しなかった。化合物２３６は、経管栄養法により１０ｍｇｐｋでリンパ球減少を誘発した。図４を参照されたい。化合物２３６は、０．５ｍｇ／ｍＬで水中にて可溶性であり、静脈内および腹腔内送達の両方は、リンパ球減少を誘発する（Ｓａｎｎａ、Ｌｅａｆ）。
【０２５２】
＜薬物動態＞
最初のマウス効力研究から（図５）、化合物２３６の５時間での血漿レベルは、３９５／８７．６平均／ＳＤであった。化合物２３６についての肝臓ミクロソーム中の安定性は、種依存的であった。ヒトミクロソームにおいて、化合物は非常に安定的であり、ラットでは中程度に安定的であった。全ては、ＮＡＤＰＨ依存的であった。１．８ｍｇ／ｍｌの肝臓ミクロソームの存在下で、半減期（分）は、ヒトにおいて安定的、マウス５０、ラット１６である。
【０２５３】
Ｓ１Ｐが媒介する活性化に必須であるＳ１Ｐ１極性アミノ酸は、化合物２３６によるＳ１Ｐ１受容体活性化に必要ではない。Ｓ１Ｐは、完全な活性化のためにリガンド結合ポケットの内側にあるいくつかの極性アミノ酸（Ｒ１２０、Ｅ１２１およびＲ２９２）を必要とする（Jo, Sanna et al. 2005）。残基Ｒ１２０、Ｅ１２１およびＲ２９のＳ１Ｐ１極性側鎖は、Ｓ１Ｐ１のホスフェートと塩橋を形成し、Ｓ１Ｐは、Ｒ１２０Ａ、Ｅ１２１ＡおよびＲ２９２Ａ変異体を最低限に活性化できるのみである。対照的に、野生型Ｓ１Ｐ１、ならびにＲ１２０Ａ、Ｅ１２１ＡおよびＲ２９２Ａ変異体Ｓ１Ｐ１受容体は、化合物２３６によって区別なく活性化される（図６）。
【実施例】
【０２５４】
下記の化合物を、本明細書に記載されているようなバイオアッセイにおいて合成および評価した。
【０２５５】
＜合成手順＞
抽出のための溶媒：ＡＣＳグレード。反応のための溶媒：試薬グレード。試薬：他に断らない限り、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、ＦｉｓｈｅｒおよびＡｌｄｒｉｃｈから、入手可能な最高品質。ＴＬＣ：シリカゲル６０Ｆ２５４アルミニウムプレート（ｗｈａｔｍａｎ、タイプＡｌ  Ｓｉｌ  Ｇ／ＵＶ、２５０μｍ層）；ＵＶ吸収による可視化。フラッシュク
ロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．４０〜０．６３ｍｍ、２３０〜４４０メッシュ、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）上で行った。ＮＭＲ：１Ｈ：δ値、ｐｐｍ（内部標準としてＴＭＳ）；１３Ｃ：δ値、ｐｐｍ（内部標準としてＴＭＳ）
反応は、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。
【０２５６】
＜アルデヒドを還元するための一般手順＞
撹拌したアルデヒド（１．０当量、０．４Ｍ）およびシリカゲル（触媒作用）のエタノール懸濁液に、０℃でＮａＢＨ４（１／３当量）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）中でＣＣによって精製した。
【０２５７】
＜アミドキシムを合成するための一般手順＞
撹拌したヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．１当量）のエタノール懸濁液に、相当するベンゾニトリル（１当量）を一度に加えた。混合物を６時間還流させ、続いてＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．１当量）を加え、反応物をさらに６時間還流させた。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。固体をエタノールで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。粗アミドキシムをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、それ以上精製することなく使用した。
【０２５８】
＜オキサジアゾールを合成するための一般手順＞
撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（１当量、０．２Ｍ）のＤＭＦ溶液に、順次にＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣＩ（１．３当量）を室温にて加えた。反応物を２０分間撹拌し、続いて相当するアミドキシム（１．３当量、前のステップから）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで９０〜９５℃に８〜１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してＣ．Ｃ．によって精製し、ジアリールオキサジアゾールを中程度の収率で得た。
【０２５９】
＜アミンを合成するための一般手順＞
撹拌したベンジルアルコール（１当量）およびピリジン（１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１．１当量）を滴下で添加した。反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。撹拌した粗クロリドのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でピロリジン（３当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下で添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ピロリジン誘導体を良好な収率で得た。
【０２６０】
＜インドール誘導体の還元＞
撹拌したインドールコア（１当量）の酢酸溶液に、１３℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）をゆっくりと加えた。反応物を１３℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、混合物を５０％水酸化ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３上で乾燥させ、減圧下で除去した。インドリンコアを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用してＣ．Ｃ．によって精製し、定量的収率を得た。
【０２６１】
選択した化合物の分光分析データ
【化７３】
0005837417.tif 000121
0005837417.tif 000122
0005837417.tif 000123
【０２６２】
＜４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン＞
ジオキサン（３１．５ｍｍｏｌ、８．８７ｍＬ）中の冷たいＨＣｌ（４Ｍ）を、撹拌した３，４−ジエトキシベンゾニトリル（７．８４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）の無水ＭｅＯＨ（２３．５３ｍｍｏｌ、９５４μｌ）および無水エーテル（４ｍＬ）溶液に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷蔵庫（０〜５℃）中に４８時間入れた。混合物にＮ２をバブリングし、ＨＣｌを除去し、減圧下で濃縮した。粗製物に無水エーテルを加え、メチル３，４−ジエトキシベンズイミデートが薄オレンジ色の固体として６３％収率（１．３ｇ）で沈殿した。生成物はそれ以上精製することなく使用した。
【０２６３】
撹拌したイミジン（０．５ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）（１ＭのＮａ２ＣＯ３の溶液を使用して新たに遊離させ、エーテルで抽出）のアセトニトリル溶液に、ピリジン−４−カルボヒドラジド（０．５５ｍｍｏｌ、７５．５ｍｇ）を加え、反応物を２時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を１８０℃で２時間加熱した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してＣ．Ｃ．によって精製し、生成物を固体として６５％収率で得た。
【０２６４】
【化７４】
0005837417.tif 000124
【０２６５】
＜２−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（２５）＞
撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（０．７１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＳＯＣｌ２を室温で加え、反応物を１．５時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮した。
【０２６６】
撹拌したＮａ２ＣＯ３（１．４２ｍｍｏｌ、１５０．５２ｍｇ）およびピリジン−４−カルボヒドラジド（０．７１ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）懸濁液に、３、４−ジエトキシベンゾイルクロリド（上記で調製）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、２０ｍＬの冷たいＨ２Ｏに注ぎ、濾過した。沈殿した中間体を真空中で乾燥させた。固体をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に加え、７０〜７２℃に６時間加熱した。溶液を氷水容器に注ぎ、ＮａＯＨ（２Ｍ）の溶液で中和した。沈殿した生成物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してＣ．Ｃ．によって精製し、生成物を６７％収率（１５０ｍｇ）で得た。
【０２６７】
【化７５】
0005837417.tif 000125
【０２６８】
＜３−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
撹拌したトリエチルアミン（２当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２当量）のエタノール溶液に、３，４−ジエトキシベンゾニトリル（１当量）を加え、反応物を一晩還流させた。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をＡｃＯＥｔに溶解し、水で抽出した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物はそれ以上精製することなく使用した。
【０２６９】
撹拌したイソニコチン酸（１当量）のＤＭＦ溶液（マイクロ波バイアル中）に、ＥＤＣＩ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．３当量）を加え、反応物を室温で５分間撹拌し、続いて上記で調製したアミドキシム（１．３当量）を加えた。反応物を室温でさらに１０分間撹拌し、次いで１７０℃にて５分間マイクロ波中で加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してＣ．Ｃ．によって精製し、オキサジアゾールを％収率で得た。
【０２７０】
【化７６】
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0005837417.tif 000127
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【０２７１】
＜１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル＞
撹拌した１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（１．０当量、０．４Ｍ）およびシリカゲル（触媒作用）のエタノール懸濁液に、０℃でＮａＢＨ４（１／３当量）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：５）中でＣＣによって精製し、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを８０％収率で得た。
【０２７２】
【化７７】
0005837417.tif 000136
【０２７３】
＜４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン＞
ＰＣＣ（１．５当量）および粉末分子篩（３Å、ＰＣＣの重量の２分の１）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、ベンジル型アルコール（１当量、前のステップで調製）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣に、Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：１）を加え、スラリーを撹拌し、セライトのパッドで濾過した。残渣をＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：１）で４度洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物をＣＣによって精製し、ケトンを７０％収率で得た。
【０２７４】
【化７８】
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【０２７５】
＜アミノ化手順＞
アルコール（１当量）の溶液を、０℃にてＣＨ２Ｃｌ２中のＳＯＣｌ２（１．１当量）およびピリジン（１．１当量）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＦに溶解し、相当するアミン（２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）で処理した。反応物を５０℃で４８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用してＣ．Ｃ．によって精製し、アミノ−ジアリールオキサジアゾールを中程度の収率で得た。
【０２７６】
【化７９】
0005837417.tif 000138
【０２７７】
＜２−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール＞
撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（０．７１ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＳＯＣｌ２を室温で加えた。反応物を１．５時間還流させ、混合物を減圧下で
濃縮し、３，４−ジエトキシベンゾイルクロリドを定量的に得た。撹拌したＮａ２ＣＯ３（１．４２ｍｍｏｌ、１５０．５２ｍｇ）およびピリジン−４−カルボヒドラジド（０．７１ｍｍｏｌ、９７ｍｇ）のＮＭＰ（０．８ｍＬ）懸濁液に、３、４−ジエトキシベンゾイルクロリドのＮＭＰ（０．８ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの冷たいＨ２Ｏに注ぎ、濾過した。沈殿した中間体を真空中で乾燥させた。固体をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に加え、７０〜７２℃に６時間加熱した。溶液を氷水容器に注ぎ、ＮａＯＨ（２Ｍ）の溶液で中和した。沈殿した生成物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として６７％収率（１５０ｍｇ）で得た。
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【０２７８】
【化８０】
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【０２７９】
＜４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン＞
ジオキサン（３１．５ｍｍｏｌ、８．８７ｍＬ）中の冷たいＨＣｌ（４Ｍ）を、撹拌した３，４−ジエトキシベンゾニトリル（７．８４ｍｍｏｌ、１．５ｇ）の無水ＭｅＯＨ（２３．５３ｍｍｏｌ、９５４μｌ）および無水エーテル（４ｍＬ）溶液に加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで冷蔵庫（０〜５℃）に４８時間入れた。混合物をＮ２でバブリングし、ＨＣｌを除去し、減圧下で濃縮した。粗製物に、無水エーテルを加え、メチル３，４−ジエトキシベンゾイミデート塩が薄オレンジ色の固体として６３％収率（１．３ｇ）で沈殿した。生成物はそれ以上精製することなく使用した。撹拌したイミジン（０．５ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）（１ＭのＮａ２ＣＯ３の溶液を使用してイミデート塩から新たに遊離させ、エーテルで抽出）のアセトニトリル溶液に、ピリジン−４−カルボヒドラジド（０．５５ｍｍｏｌ、７５．５ｍｇ）を加え、反応物を２時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を１８０℃で２時間加熱した。生成物は、ＣΗ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として６５％収率（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で得た。
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【０２８０】
【化８１】
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【０２８１】
＜４−［５−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピリジン＞
丸底フラスコ中で、撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．３６７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液を、順次にＨＯＢｔ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで９０〜９５℃に１０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として５６％収率（７８ｍｇ）で得た。
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【０２８２】
【化８２】
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【０２８３】
＜６−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−２−オン＞
２−オキソインドリン−４−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（４１１ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて２０時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、Ｎ’−ヒドロキシイミドアミドをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０２８４】
撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、ＥＤＣＩ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分撹拌した。反応物に、Ｎ’−ヒドロキシイミドアミド（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間、続いて９５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として５０％収率（６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋）
【０２８５】
【化８３】
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【０２８６】
＜５−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
４−シアノ−７−アザインドール（１ｇ、７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９６４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて６時間
還流させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６３２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９６４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、２００ｍｇのＮ’−ヒドロキシイミドアミドを得た。
【０２８７】
撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣＩ（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０分撹拌した。反応物に、Ｎ’−ヒドロキシイミドアミド（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間、続いて９５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×３０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を茶色の固体として５％収率（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）
【０２８８】
【化８４】
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【０２８９】
＜３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、還流させながら３つの等しい分量のヒドロキシルアミン塩酸塩（４．８８ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（７．０４ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、Ｎ’−ヒドロキシイミドアミドを、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０２９０】
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸の１，４−ジオキサン溶液に、窒素雰囲気下にてＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびΗＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、続いてＮ’−ヒドロキシイミドアミド（１１４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３０分間、続いて９５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、９１ｍｇ（４６．７％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋）。
【０２９１】
【化８５】
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【０２９２】
＜３−（インドリン−５−イル）−５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
撹拌した３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、１２〜１４℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加の終わりに、反応物を１８〜２０℃に温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合物を５０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去した。粗インドリン化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を８４．３％収率（３３．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋）
【０２９３】
【化８６】
0005837417.tif 000148
【０２９４】
＜３−（３−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２３．５３ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍｌ）に溶解し、炭酸水素カリウム（３３．９ｇ、３３３９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。完全な溶液となるまで混合物をゆっくりと撹拌した。混合物を、３−メチルイソニコチノニトリル（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−２５℃（氷メタノール浴）で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ’−ヒドロキシイミドアミドを４７％収率（１．２ｇ）で得た。
【０２９５】
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ
、０．７３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、窒素雰囲気下にてＥＤＣＩ（１８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１２９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、続いてＮ’−ヒドロキシイミドアミド（１４３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間、続いて９５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、１６１ｍｇ（５６．６％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋）
【０２９６】
【化８７】
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【０２９７】
＜４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール＞
撹拌した１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１００ｍｇ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＮａＢＨ４（４００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：５）中でカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを白色の固体として８０％収率（４．０４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で得た。
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【０２９８】
撹拌した１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（３ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、還流条件下で１６時間に亘りヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５５ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．０３ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）を等しい分量で注意深く加えた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、２．５ｇ（６９％）のアミドキシムを得た。
【０２９９】
マイクロ波バイアル中で、撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（１６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてアミドキシム（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさ
らに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として６９％収率（２０８ｍｇ）で得た。
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【０３００】
【化８８】
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【０３０１】
＜Ｎ１−（（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン＞
撹拌した２−（ヒドロキシメチル）イソニコチノニトリル（５７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、１６時間に亘りヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３７ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．２５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を等しい分量で注意深く加えた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗製物をエタノールから再結晶し、６００ｍｇ（３．５９ｍｍｏｌ、８４％）のアミドキシムを得た。
【０３０２】
マイクロ波バイアル中で、撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（３５４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてアミドキシム（３０９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）メタノールを茶色の固体として７１％収率（３５０ｍｇ）で得た。
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【０３０３】
撹拌したピリジノール（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ中の１．０Ｍの無水Ｈ３ＰＯ４（３０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、エーテル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。水層をエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、１５ｍｇ（７５％）のピリジンカルボキシアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋）。
【０３０４】
撹拌したピリジンカルボキシアルデヒド（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液に、Ｎ’，Ｎ’−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（１９μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ（９０：９．８：０．２）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、８ｍｇ（４２％）の生成物を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋）。
【０３０５】
【化８９】
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【０３０６】
＜２−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−イル）エタノール＞
撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＯＢｔ（３３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４７４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で順次に加えた。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド（６６６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで９０〜９５℃で１４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１１０を５０％収率（３３１ｍｇ）で得た。
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【０３０７】
撹拌した従前の生成物１１０（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、１０〜１５℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１８〜２０℃に温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合物を５０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で除去した。粗インドリン化合物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジヒドロ化合物を８０．５％収率（２１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で得た。
0005837417.tif 000156
【０３０８】
撹拌した従前のジヒドロ生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（２０μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で４８時間撹拌した。反応の終わりに、溶液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、３５ｍｇ（６３％）の生成物を茶色の固体として得た。
0005837417.tif 000157
【０３０９】
【化９０】
0005837417.tif 000158
【０３１０】
＜２−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）エタノール＞
撹拌した化合物２１５（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でピリジン（８９μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８１μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＦ（１０ｍｌ）に希釈し、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１２８μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、３１２ｍｇ（７０％収率）の生成物を白色の固体として得た。
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【０３１１】
【化９１】
0005837417.tif 000160
【０３１２】
＜Ｎ１−（４−（５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジエチルエタン−１，２−ジアミン＞
撹拌した化合物２１５（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でピリジン（９μｌ、１．１ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＦ（１ｍｌ）に希釈し、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（３０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＣＯ３上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、６５％（３３ｍｇ）の生成物を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋）。
【０３１３】
【化９２】
0005837417.tif 000161
【０３１４】
＜３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌した３，４−ジエトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボキシイミドアミド（
６８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％収率（６１ｍｇ）の生成物を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋）。
【０３１５】
【化９３】
0005837417.tif 000162
【０３１６】
＜３−（３，４−ジエトキシフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌したイソニコチン酸（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（３１９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４６７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いて（Ｚ）−３，４−ジエトキシ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（４３６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を２６％収率（１３１ｍｇ）で薄茶色の固体として得た。
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【０３１７】
【化９４】
0005837417.tif 000164
【０３１８】
＜２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）オキサゾール＞
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−１−（ピリジン−４−イル）エタノンヒドロブロミド（１３４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応物を１７０℃で４０分間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌの飽和溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、４ｍｇ（２．７％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋）。
【０３１９】
【化９５】
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【０３２０】
＜２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾール＞
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（９５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、反応物を１７０℃で４０分間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌの飽和溶液（３０ｍｌ×２）で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５ｍｇ（１７％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋）
【０３２１】
【化９６】
0005837417.tif 000166
【０３２２】
＜４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌した４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（４９５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７０２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシイミドアミド（６５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として６８％収率（７８０ｍｇ）で得た。
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【０３２３】
【化９７】
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【０３２４】
＜４−（５−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌した４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（１５１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシイミドアミド（２１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体として５１％収率（２００ｍｇ）で得た。
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【０３２５】
【化９８】
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【０３２６】
＜４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌した４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（１７２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２４２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシイミドアミド（２４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣΗ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として６３％収率（２２９ｍｇ）で得た。
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【０３２７】
【化９９】
0005837417.tif 000172
【０３２８】
＜２−エトキシ−５−（３−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌した３−シアノ−４−エトキシ安息香酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシイミドアミド（２６１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として７９％収率（２７４ｍｇ）で得た。
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【０３２９】
【化１００】
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【０３３０】
＜２−（４−（５−（４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）エタノール＞
撹拌した化合物２５９（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でピリジン（１５μｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１４μｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＦ（１ｍｌ）に希釈し、ＤＩＰＥＡ（１６１μｌ、０．９２７ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（５６μｌ、０．９２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０％（１８ｍｇ）の生成物を茶色の固体として得た。
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【０３３１】
【化１０１】
0005837417.tif 000176
【０３３２】
＜２−（４−（５−（４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）エタノール＞
撹拌した化合物２６０（１５４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でピリジン（３３μｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（３０μｌ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＦ（２ｍｌ）に希釈し、ＤＩＰＥＡ（３６０μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１２５μｌ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、１８％（３１ｍｇ）の生成物を茶色の固体として得た。
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【０３３３】
【化１０２】
0005837417.tif 000178
【０３３４】
＜５−（３−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル＞
撹拌した化合物２６１（１３０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でピリジン（３０μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２７μｌ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をＤＭＦ（２ｍｌ）に希釈し、ＤＩＰＥＡ（３２８μｌ、１．８８９ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（１１４μｌ、１．８８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物は、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、２３％（３４ｍｇ）の生成物を薄茶色の固体として得た。
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【０３３５】
【化１０３】
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【０３３６】
＜４−（５−（４−エトキシ−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール＞
マイクロ波バイアル中で、撹拌した４−エトキシ−３−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、ＨＯＢｔ（１６７ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２３６ｍｇ、１．２３１ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を２０分間撹拌し、続いてＮ’，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシイミドアミド（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、次いで開始剤中で１３０℃に３５分間加熱した。反応物をＮａＣｌの飽和溶液を使用して希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物は、ＣΗ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として４０％収率（１５０ｍｇ）で得た。
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化合物番号１〜２７１を有する特定の実施形態を通して示されたようなさらなる例示的な化合物は、下記に示すように調製および評価した。
【０３３７】
【表１】
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【０３３８】
本明細書において提供する合成手順を使用して、本発明の任意の化合物を調製することは通常の技術の範囲内である。当業者は、上記の引用文献およびＳ１Ｐ１阻害性生物活性の評価方法と合わせて、当業者の知識を使用して、このように調製された任意の化合物の、Ｓ１Ｐ１を阻害する上でのその有効性について、Ｓ１Ｐ３などの他の受容体のサブタイプの存在下でのＳ１Ｐ１の選択的阻害について、およびＳ１Ｐ１阻害をインビボで示すセルベースバイオアッセイにおける有効性について評価することができる。したがって、下記に提供する請求項の全ての範囲は、本明細書における開示によって可能となる。
【０３３９】
［参照文献］
1. Matloublan, M.; Lo, C. G; Cinamon, G.; Lesneski, M. J.; Xu, Y.; Brinkmann, V.; Allende, M. L.; Proia, R. L.; Cyster, J. G. Nature 2004, 427, 355. (b)
Allande, M. L.;
Dreier, J. L.; Mandala, S.; Proia, R. L. J. Biol. Chem. 2004, 279, 15396.
2. Germana, S. M.; Liao, J.; Jo, E.; Alfonso, C; Ahn, M.-Y.; Peterson, M. S.; Webb, B.; Lefebvre, S.; Chun, J.; Gray, N.; Rosen, H. J. Biol. Chem. 2004, 279,
13839.
3. (a) Budde, K.; Schmouder, R. L.; Nashan, B.; Brunkhorst, R.; Lucker, P. W.; Mayer, T.; Brookman, L.; Nedelman, J.; Skerjanec, A.; Bohler, T.; Neumayer, H.-H.
Am. J. Transplant. 2003, 3, 846-854. (b)Budde, K.; Schmouder, R. L.;
Brunkhorst, R.; Nashan, B.; Lucker, P. W.; Mayer, T.; Choudhury, S.;
Skerjanec, A.; Kraus, G.; Neumayer, H. H. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13, 1073-
1083. (c) Kahan, B. D.; Karlix, J. L.; Ferguson, R. M.; Leichtman, A. B.;
Mulgaonkar, S.; Gonwa, T. A.; Skerjanec, A.; Schmouder, R. L.; Chodoff, L. Transplantation 2003, 7, 1079-1084. 
4. Yan L.; Huo P.; Hale J.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Mandala S. M. Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3684-3687.
5. Li Z.; Chen W.; Hale J.; Lynch C. L.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Chrebet G.; Parent S. A.; Bergstrom J.;
Card D.; Forrest M.; Quackenbush E. J.; Wickham L. A.; Vargas H.; Evans R. M.; Rosen H.; Mandala S. J Med Chem 2005, 48, 6169-6173. 
6. Hale J. J.; Lynch C. L.; Neway W.; Mills S. G.; Hajdu R.; Keohane C. A.; Rosenbach M. J.; Milligan J. A.; Shei G.; Parent S. A.; Chrebet G.; Bergstrom J.; Card D.; Ferrer M.; Hodder P.; Strulovici B.; Rosen H.; Mandala S. J Med Chem 2004, 47, 6662-5.
7. Gonzalez-Cabrera, P. J., T. HIa, et al. (2007). "Mapping pathways downstream of sphingosine 1 -phosphate subtype 1 by differential chemical perturbation and proteomics." J Biol Chem 282(10): 7254-64.
8. Jo, E., M. G. Sanna, et al. (2005). "Sl Pl -selective in vivo-active agonists
from high-throughput screening: off-the-shelf chemical probes of receptor inter
actions, signaling, and fate." Chem Biol 12(6): 703-15.
9. Wei, S. H., H. Rosen, et al. (2005). "Sphingosine 1 -phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells to lymphatic sinuses." Nat Immunol 6(12): 1228-35. 
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図３】
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【図４Ｂ】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図４Ａ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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