(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下
【化６５】
0005704925.tif 000070
からなる群より選択される連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、該化合物が、以下の構造：
【化６１】
0005704925.tif 000071
を有し、
Ｘは、該連結であり、
ＰＯＬＹは、ポリ（アルキレンオキシド）である、化合物。
【請求項２】
以下
【化６５】
0005704925.tif 000072
からなる群より選択される連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、該化合物が、以下の構造：
【化６２】
0005704925.tif 000073
を有し、
Ｘは、該連結であり、
ＰＯＬＹは、ポリ（アルキレンオキシド）である、化合物。
【請求項３】
以下
【化６５】
0005704925.tif 000074
からなる群より選択される連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、該化合物が、以下の構造：
【化６３】
0005704925.tif 000075
を有し、
各Ｒ３は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、および式中、双方のＲ４とも同じであり、かつ水素またはメチルであり；
Ｘは、該連結であり、
ＰＯＬＹは、ポリ（アルキレンオキシド）である、化合物。
【請求項４】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ（アルキレンオキシド）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが２〜３０のモノマーで構成される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが２〜１０のモノマーで構成される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ポリ（アルキレンオキシド）がアルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記カンナビノイド残基に結合されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記連結がエーテル連結である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記連結がエステル連結である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する、組成物。
【請求項１４】
水溶性非ペプチドオリゴマーをカンナビノイドに共有結合的に結合させることを含む、以下の構造：
【化６４】
0005704925.tif 000076
を有するカンナビノイド残基コンジュゲートを調製する方法であって、Ｘは、以下
【化６５】
0005704925.tif 000077
からなる群より選択される連結であり、ＰＯＬＹは、ポリ（アルキレンオキシド）であり、各Ｒ３は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、および式中、双方のＲ４とも同じであり、かつ水素またはメチルである、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、治療のための組成物であって、該組成物は、該治療を必要とする被検体に投与されることを特徴とする、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２００８年２月８日に出願された米国仮特許出願第６１／０６５，０８９号（その開示全体を本明細書に援用する）の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、（特に）化学修飾のないカンナビノイドと比して特定の利点を有する、化学修飾されたカンナビノイドを含む。本明細書に記載された化学修飾されたカンナビノイドは、（特に）創薬、薬物療法、生理学、有機化学およびポリマー化学の分野に関する、および／またはこのような分野における１つまたは複数の用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
神経障害痛
２つのカンナビノイド受容体が同定されている。ＣＢ１は、中枢神経系（ＣＮＳ）、また程度はより少ないが、他の組織にも存在し、ＣＢ２は、ＣＮＳ外の末梢器官に存在する。末梢神経終末にはＣＢ２様受容体が存在する証拠がある。近年に至って、ＣＢ２受容体機構を介した痛みの調節について、間接的な証拠が挙がってきている。結果として、ＨＵ３０８、ＡＭ１２４１、ＪＷＨ−１３３、およびＧＷ４０５８３３などのＣＢ２選択的アゴニストを開発および評価するための取り組みがなされてきた。これらの化合物は、ＣＢ２が活性化すると、痛みが持続する状態において抗侵害受容作用が生じるという仮説に対する支持を提供している。他の化合物、ＣＰ５５，９４０およびＷＩＮ５５，２１２−２は、ＣＢ１およびＣＢ２の双方の受容体に高親和性を有するアゴニストであり、これらもまた、動物において痛みを抑制することが示されている。ほとんどのカンナビノイドと同様に、これらの化合物は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するという実質的な証拠がある。結果としてＣＮＳ副作用があるため、その利用は制限され得る。望ましくない副作用のない、慢性的な痛みから激しい痛みに至るまでの痛みの治療および管理に対する需要がある。
【０００４】
肥満症
カンナビノイド薬のリモナバンは、欧州連合では、２型糖尿病または脂質異常症などの関連するリスク要因を同時に有する肥満患者を治療するための、食事および運動の補助薬として（ＡＣＯＭＰＬＩＡ（商標）として）認可されている。リモナバンは、選択的カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）であり、他の受容体に対しては、ほとんどまたは全く親和性を有しない。急性投与されると、これが末梢ＣＢ１受容体と相互作用することにより、食物摂取量および体重が減少することが示されている。リモナバンはＢＢＢを通過するという実質的な証拠がある。結果として重篤な副作用があるため、その利用は制限され得る。
【０００５】
炎症
カンナビノイド薬のドロナビノールは、現在、従来の制吐薬に不応性の化学療法に伴う悪心・嘔吐に対して用いられている。カンナビノイドは、乾癬のような炎症性病態の治療を含め、数多くの他の病態に対して研究されている。こうした利用については、第３タイプの薬（潜在的に治療的な末梢活性を有する中枢作用薬）と見なされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬理学的に、カンナビノイド薬は、痛みの管理、肥満症、炎症において、また、薬物中毒、アルコール中毒、禁煙、薬物の過剰摂取、精神病、尿失禁、咳、肺水腫、下痢、鬱病、ならびに認知障害、呼吸障害、および胃腸障害、免疫調節、片頭痛、喘息、てんかん、緑内障、パーキンソン病、ジスキネジー、ニューロパチー、記憶障害および胸腺障害、嘔吐、虚血、苦悶、起立性低血圧、心不全、ストレス、不安抑鬱障害または心因性の障害への対処においても用いられる重要な作用剤クラスに相当する。しかしながら、カンナビノイド薬の投与は重篤な副作用をもたらす。よって、これらの副作用を軽減すれば、カンナビノイド薬は治療剤として一層望ましいものとなるであろう。結果として、新規なカンナビノイド化合物を開発することに対するいまだに満たされていない大きな需要がある。
【０００７】
本発明は、従来技術におけるこれらの需要や他の需要に対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物が得られる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物。
（項目２）
以下の構造：
【化４４】
0005704925.tif 000002
を有し、
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
以下の構造：
【化４５】
0005704925.tif 000003
を有し、
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
以下の構造：
【化４６】
0005704925.tif 000004
を有し、
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
以下の構造：
【化４７】
0005704925.tif 000005
を有し、
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
以下の構造：
【化４８】
0005704925.tif 000006
を有し、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
以下の構造：
【化４９】
0005704925.tif 000007
を有し、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
以下の構造：
【化５０】
0005704925.tif 000008
を有し、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
以下の構造：
【化５１】
0005704925.tif 000009
を有し、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
以下の構造：
【化５２】
0005704925.tif 000010
を有し、
式中、各Ｒ３は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、および式中、双方のＲ４とも同じであり、かつ水素またはメチルであることができ、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
前記カンナビノイド残基が、以下の構造：
【化５３】
0005704925.tif 000011
を有するカンナビノイドの残基であり、
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記カンナビノイド残基が、以下の構造：
【化５４】
0005704925.tif 000012
を有するカンナビノイドの残基であり、
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒは、基−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであるか、あるいは、Ｒ１は水素であり、かつＲ２は上記に定義されるとおりであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカルを形成し、ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６が全て水素であるとき、前記複素環式ラジカルはモルホリン以外である）；
Ａが−−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ３）−−であるとき、上記に定義されるとおりの基Ｒ２；または
Ａが直接結合であるとき、基Ｒ５（Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；未置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルにより置換されている（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルにより置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２であり、未置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルにより置換されている）；または２−ノルボルニルメチルである）；
である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記カンナビノイド残基が、以下の構造：
【化５５】
0005704925.tif 000013
を有するカンナビノイドの残基であり、
式中、Ｒは
【化５６】
0005704925.tif 000014
であり（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである）、各Ｒ３は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、および式中、双方のＲ４とも同じであり、かつ水素またはメチルであることができる、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
前記カンナビノイド残基が、
【化５７】
0005704925.tif 000015
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
【化５８】
0005704925.tif 000016
１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−（３−（モルホリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール、
【化５９】
0005704925.tif 000017
（−）−（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、および
【化６０】
0005704925.tif 000018
からなる群から選択されるカンナビノイドの残基である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ（アルキレンオキシド）である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜３０のモノマーで構成される、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜１０のモノマーで構成される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記ポリ（アルキレンオキシド）がアルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、項目１５に記載の化合物。
（項目２０）
単一の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記カンナビノイド残基に結合されている、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
２つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーが前記カンナビノイド残基に結合されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
前記カンナビノイド残基が、安定した連結によって共有結合的に結合されている、項目１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
カンナビノイド残基が、分解可能な連結によって共有結合的に結合されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
前記連結がエーテル連結である、項目１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
前記連結がエステル連結である、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
（項目２７）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する、組成物。
（項目２８）
水溶性非ペプチドオリゴマーをカンナビノイドに共有結合的に結合させることを含む、方法。
（項目２９）
安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物を、これを必要とする被検体に投与することを含む、治療方法。
【０００９】
本発明の他の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、カンナビノイド残基が、ドロナビノールとしても知られるテトラヒドロカンナビノール以外である、化合物が得られる。
【００１０】
本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化１】
0005704925.tif 000019
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１１】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２】
0005704925.tif 000020
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１２】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化３】
0005704925.tif 000021
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１３】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化４】
0005704925.tif 000022
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１４】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化５】
0005704925.tif 000023
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１５】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化６】
0005704925.tif 000024
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１６】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化７】
0005704925.tif 000025
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１７】
本発明の他の例示としての化合物は、式ＩおよびＩＩの定義された構造のうちの１つ以上の位置を利用して、リンカーＸを水溶性非ペプチドオリゴマーと結合し得る。
【００１８】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化８】
0005704925.tif 000026
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１９】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化９】
0005704925.tif 000027
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００２０】
「カンナビノイド残基」は、（直接または間接的に）１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを結合するよう機能する１つ以上の結合が存在することで変化するカンナビノイド化合物の構造を有する化合物である。
【００２１】
この点について、カンナビノイド受容体結合活性を有するカンナビノイド化合物のいずれも、カンナビノイド部分として用いることができる。例示としてのカンナビノイド部分は、式Ｉに包含される構造を有する。
【化１０】
0005704925.tif 000028
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである。
【００２２】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物と、任意に、薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物が得られる。
【００２３】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物を含み、当該化合物が剤形の形で存在する剤形が得られる。
【００２４】
本発明の１つ以上の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーをカンナビノイド部分に共有結合的に結合することを含む、方法が得られる。
【００２５】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物を投与することを含む、方法が得られる。
【００２６】
以下の詳細な説明と併せて読むことで、本発明の上記の目的および他の目的、態様、実施形態および特徴が、当業者らには一層完全に明らかになろう。
【００２７】
（図面の簡単な説明）  
この段落は意図的に空白のままとしている。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、該当する対象の複数形も含む。
【００２９】
本発明について説明および権利請求するにあたり、下記の定義に基づいて以下の専門用語を使用する。
【００３０】
「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温で水に対して少なくとも３５％（重量比）可溶、好ましくは７０％（重量比）を超え、一層好ましくは９５％（重量比）を超えて可溶なオリゴマーを示す。一般に、「水溶性の」オリゴマーの濾過していない水性調製物は、濾過後に同じ溶液で伝達される量の光の少なくとも７５％、一層好ましくは少なくとも９５％を伝達する。しかしながら、水溶性オリゴマーは、水に対して少なくとも９５％（重量比）可溶であるか、水に対して完全に可溶であるのが最も好ましい。「非ペプチド」に関しては、オリゴマーはアミノ酸残基数が３５％（重量比）未満のときに非ペプチドである。
【００３１】
「モノマー」「モノマーサブユニット」「モノマー単位」という用語は、本明細書では同義に用いられ、ポリマーまたはオリゴマーの基本構造単位のうちの１つを示す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位でオリゴマーが形成される。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が一定のパターンあるいはランダムに繰り返され、オリゴマーが形成される。本発明に関連して用いられる好ましいオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは一般に、直列に結合されてモノマー鎖を形成する１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマータイプ（すなわちホモオリゴマー）からでも２つまたは３つのモノマータイプ（すなわちコオリゴマー）からでも形成可能である。
【００３２】
「オリゴマー」は、約１から約３０個のモノマーを有する分子である。本発明で用いる具体的なオリゴマーは、詳細については後述する、直鎖、分岐鎖またはフォーク状などの多岐にわたる幾何学的形状を有するものを含む。
【００３３】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」とは、本明細書で使用する場合、水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意図している。特に明記しないかぎり、「ＰＥＧオリゴマー」またはオリゴエチレングリコールは、実質的にすべての（好ましくはすべての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、オリゴマーがたとえばコンジュゲーション用に明確なエンドキャッピング部分または官能基を含むものであってもよい。本発明で用いるＰＥＧオリゴマーは、たとえば合成変換時に末端酸素が置き換わるか否かに応じて、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」という２つの構造のうちの１つを含む。上述したように、ＰＥＧオリゴマーの場合、変数（ｎ）は約１から３０の範囲であり、末端基と全体としてのＰＥＧのアーキテクチャは可変である。たとえば小分子薬剤とのリンク用にＰＥＧがさらに官能基Ａを含む場合、この官能基が、ＰＥＧオリゴマーと共有結合的に結合すれば、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、ペルオキシド連結）も（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）も形成されない。
【００３４】
「エンドキャップされた」または「末端キャップされた」という表現は、本明細書では同義に用いられ、エンドキャッピング部分を有するポリマーの末端または端点を示す。一般に、必ずしもそうである必要はないが、エンドキャッピング部分は、ヒドロキシまたはＣ１〜２０アルコキシ基を含む。よって、エンドキャッピング部分の例としては、アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシなど）ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどを含む。また、上記の各々について飽和、不飽和、置換、未置換の形態も想定される。さらに、エンドキャッピング基は、シランであってもよい。エンドキャッピング基は、検出可能なラベルを有利に含み得る。ポリマーが、検出可能なラベルを含むエンドキャッピング基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが結合された該当する部分（活性剤など）の量または場所を好適な検出器で判断することが可能である。このようなラベルは、限定することなく、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識に用いられる部分、比色剤部分（染料など）、金属イオン、放射性部分などを含む。好適な検出器としては、光度計、フィルム、分光器などがあげられる。また、エンドキャッピング基は、標的化部分を含んでもよい。
【００３５】
「標的化部分」という用語は、本明細書では、本発明のコンジュゲートを標的化領域に局在させる一助となる（細胞に侵入、あるいは受容体を結合する一助となるなど）分子構造を示すのに用いられる。好ましくは、標的化部分は、ビタミン、抗体、抗原、受容体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、シアリルルイスＸ抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドまたはステロイド誘導体、ＲＧＤペプチド、細胞表面レセプターのリガンド、血清成分またはさまざまな細胞内受容体または細胞外受容体に対するコンビナトリアル分子からなる。また、標的化部分は、脂質またはリン脂質を含むものであってもよい。例示としてのリン脂質は、限定することなく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミンを含む。これらの脂質は、ミセルまたはリポソームなどの形をとってもよい。標的化部分は、検出可能なラベルをさらに含むものであってもよく、あるいは、検出可能なラベルが標的化部分として機能するものであってもよい。コンジュゲートが検出可能なラベルを含む標的化基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが結合される部分（活性剤など）の量および／または分布／場所を、好適な検出器で判断することが可能である。このようなラベルは、限定することなく、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識に用いられる部分、比色剤（染料など）、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットなどを含む。
【００３６】
オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する「分岐」とは、分岐点から延在する２つ以上のポリマー「アーム」を有するオリゴマーを示す。
【００３７】
オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する「フォーク状」とは、分岐点から延在する２つ以上の官能基（一般に１つ以上の原子を介して）を有するオリゴマーを示す。
【００３８】
「分岐点」とは、オリゴマーが直鎖構造から１つ以上の別のアームに分岐またはフォーク状に分かれる１つ以上の原子を含む二分岐点を示す。
【００３９】
「反応性」または「活性化された」という表現は、従来の有機合成条件下で容易にまたは実用的な速度で反応する官能基を示す。これは、反応しないか、反応に強力な触媒または非実用的な反応条件を必要とする基（すなわち「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００４０】
反応混合物内の分子上に存在する官能基に関して「容易に反応しない」とは、その基が反応混合物中で所望の反応を生むのに効果的な条件下でほぼ原形を保つことを示す。
【００４１】
「保護基」は、特定の反応条件下で分子内の特定の化学的反応性官能基の反応を防止または阻止する部分である。保護基は、保護対象となる化学的反応性基のタイプ、ならびに使用される反応条件、分子内における別の反応基または保護基の存在次第で異なることがある。保護対象となることが可能な官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などがあげられる。代表的な保護基としては、カルボン酸に対する場合はエステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミド、ヒドラジド；アミノ基に対する場合はカルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）やアミド；ヒドロキシル基に対する場合はエーテルやエステル；チオール基に対する場合はチオエーテルやチオエステル；カルボニル基に対する場合はアセタールやケタールなどがあげられる。このような保護基は当業者間で周知であり、たとえば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９ならびにそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００４２】
「保護された形態」の官能基とは、保護基を有する官能基を示す。本明細書で使用する場合、「官能基」という用語またはその同義語は、その保護された形態を包含する。
【００４３】
「生理学的に切断可能な」結合または「加水分解可能な」結合または「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち加水分解される）比較的弱い結合である。水中における結合の加水分解しやすさは、二つの中心原子を接続する連結の一般的なタイプだけではなく、これらの中心原子に結合する置換基にも左右されることがある。加水分解的に不安定または弱い適切な連結としては、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩があげられるが、これに限定されるものではない。
【００４４】
「酵素的に分解可能な連結」は、１つ以上の酵素によって分解され得る連結を意味する。
【００４５】
「安定した」連結または結合とは、水中で実質的に安定している、すなわち生理学的条件下で長期間にわたって適当な程度まで加水分解されない化学結合を示す。加水分解的に安定した連結の例として、炭素−炭素結合（脂肪族鎖におけるものなど）、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなどがあげられるが、これに限定されるものではない。通常、安定した連結は、生理学的条件下で１日あたりの加水分解率が約１〜２％未満のものである。代表的な化学結合の加水分解率は、たいていの標準的な化学テキストに掲載されている。
【００４６】
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ全体的または完全にということを意味し、たとえば、特定の量の９５％以上、一層好ましくは９７％以上、なお一層好ましくは９８％以上、さらに一層好ましくは９９％以上、さらになお一層好ましくは９９．９％以上であり、９９．９９％以上が最も好ましい。
【００４７】
「単分散」とは、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが、クロマトグラフィまたは質量分析で測定した場合に分子量が明確な単一値であり、なおかつモノマー数も明確なオリゴマー組成物を示す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味では純粋すなわち、モノマー数が大きく分布するのではなく実質的に単一かつ限定的（整数として）である。単分散オリゴマー組成物は、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０００５以下、一層好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００である。ひいては、単分散コンジュゲートからなる組成物とは、組成物中のすべてのコンジュゲートの実質的にすべてのオリゴマーのモノマー数が大きく分布するのではなく単一かつ限定的（整数として）であり、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０００５、一層好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００であることを意味する（オリゴマーが治療部分に結合していなかった場合）。しかしながら、単分散コンジュゲートからなる組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の非コンジュゲート物質を含むものであってもよい。
【００４８】
オリゴマー組成物に関する「二峰性」は、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーについて、モノマー数が大きく分布するのではなく限定的で異なる２種類の数（整数として）のうちの１つであり、分子量の分布を分率と分子量でプロットした場合に、２つの識別可能な別のピークとして現れるオリゴマー組成物を示す。好ましくは、本明細書に記載したような二峰性オリゴマー組成物の場合、各ピークは通常、その平均を中心にして対称であるが、２つのピークの大きさが異なっていてもよい。理想的には、二峰性分布の各ピークの多分散度指数Ｍｗ／Ｍｎが１．０１以下であり、一層好ましくは１．００１以下、なお一層好ましくは１．０００５以下、最も好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００である。ひいては、二峰性コンジュゲートからなる組成物は、組成物中のすべてのコンジュゲートの実質的にすべてのオリゴマーが、モノマー数が大きく分布するのではなく限定的で異なる２種類の数（整数として）のうちの１つであり、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０１以下、一層好ましくは１．００１以下、なお一層好ましくは１．０００５以下、最も好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００であることを意味する（オリゴマーが治療部分に結合していなかった場合）を意味する。しかしながら、二峰性コンジュゲートからなる組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の非コンジュゲート物質を含み得る。
【００４９】
「カンナビノイド部分」は、本明細書では広義に用いられ、一般に分子量が約１０００ダルトン未満（および一般に５００ダルトン未満）で、カンナビノイド活性としてある程度の活性を有する有機、無機または有機金属化合物を示す。本発明のカンナビノイド化合物は、分子量が約１０００ダルトン未満のオリゴペプチドおよび他の生体分子を包含する。
【００５０】
「生体膜」は、少なくともいくつかの外来物質あるいは、そうでなければ望ましくない材料に対する関門として機能する、細胞または組織で構成される膜である。本明細書で使用する場合、「生体膜」は、たとえば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、ならびに膣粘膜や尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、および直腸粘膜を含む粘膜関門をはじめとする生理学的保護関門に関連した膜を含む。文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、「生体膜」という用語は、中部消化管（胃および小腸など）に関連した膜を含まない。
【００５１】
「生体膜通過率」は、化合物が血液脳関門（「ＢＢＢ」）などの生体膜を通過する機能の尺度となる。生体膜での分子の輸送を評価するには、多岐にわたる方法を用いることができる。特定の生体関門（血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、腸管関門など）に関する生体膜通過率の評価方法は、公知であるか、本明細書および／または関連の文献に記載されているおよび／または当業者が判断することができる。
【００５２】
「代謝率低下」とは、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬剤（すなわち小分子薬剤自体）または参照基準材料の代謝率と比較した場合における水溶性オリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートの代謝率の測定可能な低下を示す。「初回通過代謝率低下」という特別な場合、小分子薬剤（または参照基準材料）および対応するコンジュゲートを経口投与する場合以外は、同一の「代謝率低下」が必要である。経口投与された薬剤は、胃腸から門脈循環に吸収され、体循環に達する前でさえ肝臓を通過することもある。肝臓は薬剤代謝または生物トランスフォーメーションが最初に生じる部位であるため、相当な量の薬剤が体循環に達する前に代謝されることがある。初回通過代謝の度合いと、その低下を測定するには、多数の異なる方法を採ることができる。たとえば、動物血液試料を一定間隔で採取し、血漿または血清を液体クロマトグラフィ／質量分析で分析して代謝レベルを求めてもよい。初回通過代謝および他の代謝過程に関連する「代謝率低下」を測定するための他の技術は周知であり、本明細書および／または関連の文献に記載されているおよび／または当業者が判断することができるものである。好ましくは、本発明のコンジュゲートは、以下の値すなわち少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、および少なくとも約９０％のうちの少なくとも１つを満たす代謝率低下を提供できる。「経口的に生物学的に利用可能な」化合物（小分子薬剤またはそのコンジュゲートなど）は、経口投与時に２５％、好ましくは７０％を超えて生物学的利用可能なものであると好ましく、この場合の化合物の生物学的利用率は、未代謝の形態で体循環に達する投与された薬剤の一部である。
【００５３】
「アルキル」は、約１から２０原子長の範囲の炭化水素鎖を示す。このような炭化水素鎖は、好ましくは飽和であるが必ずしもそうでなくてもよく、分岐鎖であっても直鎖であってもよい。例示としてのアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチルなどを含む。本明細書で使用する場合、「アルキル」は、３個以上の炭素原子に言及する場合にシクロアルキルを含む。「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００５４】
「置換アルキル」または「置換Ｃｑ〜ｒアルキル」（式中、ｑおよびｒは、アルキル基に含まれる炭素原子の範囲を特定する整数である）という用語は、１、２または３個のハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなど）、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜７アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アシルオキシ、Ｃ３〜７複素環式、アミノ、フェノキシ、ニトロ、カルボキシ、アシル、シアノによって置換される上記のアルキル基を示す。置換アルキル基は、同一または異なる置換基で１回、２回または３回置換されてもよい。
【００５５】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルにより例示される直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「低級アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の低級アルキル基を示す。
【００５６】
「非干渉置換基」とは、分子中に存在する場合、一般に同一分子に含まれる他の官能基に対して非反応性である基のことである。
【００５７】
「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは置換アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ２０アルキル（メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）、好ましくはＣ１〜Ｃ７である−Ｏ−Ｒ基を示す。
【００５８】
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容されるキャリア」とは、患者に対して毒物学的作用を有意に引き起こすことのない、本発明の組成物に含まれていてもよい成分を示す。
【００５９】
「アリール」という用語は、最大１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニルなどがあげられる。「置換フェニル」および「置換アリール」はそれぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（Ｃ１〜６アルキルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜６アルコキシなど）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ（置換基１〜２個、１〜３個または１〜４個など）で置換されたフェニル基およびアリール基を示す。
【００６０】
化学部分は、全体をとおして主に一価の化学部分（アルキル、アリールなど）として定義かつ参照される。ただし、このような用語は、当業者には自明の適当な構造的状況下で対応する多価部分を示すためにも用いられる。たとえば、「アルキル」部分は通常、一価のラジカル（ＣＨ３−ＣＨ２−など）を示すが、特定の状況では二価の連結部分が「アルキル」になり得る。この場合、当業者であればアルキルを「アルキレン」という用語と等価な二価のラジカル（−ＣＨ２−ＣＨ２−など）として理解するであろう。（同様に、二価の部分が必要で「アリール」として言及されている場合、当業者であれば「アリール」という用語が対応する多価部分であるアリーレンを示すことは理解できるであろう）。すべての原子は、結合形成でのその通常の価数（すなわち、Ｈであれば１、炭素であれば４、Ｎであれば３、Ｏであれば２、ＳであればＳの酸化状態に応じて２、４または６）を有するものと理解される。
【００６１】
「薬理学的有効量」「生理学的有効量」「治療有効量」は、本明細書では同義に用いられ、血流または標的組織において所望のレベルの活性剤および／またはコンジュゲートを提供するのに必要な、組成物中に存在する水溶性オリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートの量を意味する。厳密な量は、特定の活性剤、組成物の成分と物理的特徴、意図した患者個体群、患者の検討事項などの多数の要因に左右されることがあり、本明細書に記載の情報ならびに関連の文献で入手可能な情報に基づいて当業者が容易に判断できるものである。
【００６２】
「二官能性」オリゴマーは、そこに含まれる（一般に末端にて）２つの官能基を有するオリゴマーである。官能基同士が同じである場合、オリゴマーはホモ二官能性であると言われる。官能基同士が異なる場合、オリゴマーはヘテロ二官能性であると言われる。
【００６３】
本明細書に記載の塩基性反応剤または酸性反応剤は、中性で帯電されたその対応の任意の塩形態を含む。
【００６４】
「患者」という用語は、本明細書に記載されているようなコンジュゲートを投与することで予防可能または治療可能な症状があるか症状になりやすい生命体を示し、人間と動物の両方を含む。
【００６５】
「任意の」または「任意に」とは、その後ろで説明される状況が起こるかもしれないが必ずしもそうとはかぎらないことを意味するため、説明にはその状況が起こる場合と起こらない場合が含まれる。
【００６６】
「何もなし」とは、置換基がないことを示す。よって、置換基が何もない場合、その置換基を、得られる構造における化学結合または水素としてその構造で表すことができる。
【００６７】
上述したように、本発明は、（特に）安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物に関するものである。
【００６８】
「カンナビノイド残基」は、（直接または間接的に）１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを結合するよう機能する１つ以上の結合が存在することで変化するカンナビノイド化合物の構造を有する化合物である。例示としてのカンナビノイドは、本明細書では式Ｉとして定義される構造のうちの少なくとも１つに包含される構造を有する：
【化１１】
0005704925.tif 000029
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである。
【００６９】
場合によっては、「カンナビノイド残基」は、（直接または間接的に）１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを結合するよう機能する１つ以上の結合が存在することで変化するカンナビノイド化合物の構造を有する化合物である。例示としてのカンナビノイドは、本明細書では式Ｉｇとして定義される構造のうちの少なくとも１つに包含される構造を有する：
【化１２】
0005704925.tif 000030
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒは、
基−ＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであるか、あるいは、Ｒ１は水素であり、かつＲ２は上記に定義されるとおりであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカルを形成し、ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６が全て水素であるとき、前記複素環式ラジカルはモルホリン以外である）；
Ａが−−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ３）−−であるとき、上記に定義されるとおりの基Ｒ２；または
Ａが直接結合であるとき、基Ｒ５（Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；未置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルにより置換されている（Ｃ３〜Ｃ１２）−シクロアルキル；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルにより置換されているフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２であり、未置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルにより置換されている）；または２−ノルボルニルメチルである）；
である。
【００７０】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、カンナビノイドが、以下の式
【化１３】
0005704925.tif 000031
５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
【００７１】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、カンナビノイドが、以下の式
【化１４】
0005704925.tif 000032
１−（２，３−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−（３−（モルホリン−４−イル）エチル）−１Ｈ−インドール、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
【００７２】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、カンナビノイドが、以下の式：
【化１５】
0005704925.tif 000033
（−）−（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オール、すなわちΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、すなわちドロナビノール、ならびにそのエナンチオマーおよびジアステレオマー
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
【００７３】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、カンナビノイドが、以下の式
【化１６】
0005704925.tif 000034
で包含される構造を有する、化合物が得られ、
式中、Ｒは
【化１７】
0005704925.tif 000035
であり（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである）、各Ｒ３は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルカノイルであり、および式中、双方のＲ４とも同じであり、かつ水素またはメチルであることができる。
【００７４】
本発明の１つ以上の実施形態では、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーと共有結合的に結合されたカンナビノイド残基を含む化合物であって、カンナビノイドが、以下の式
【化１８】
0005704925.tif 000036
で包含される構造を有する、化合物が得られる。
【００７５】
場合によっては、商業ソースからカンナビノイドを得ることが可能である。また、化学合成によってカンナビノイドを得ることも可能である。カンナビノイドならびにカンナビノイドを調製するための合成方法の例は文献に記載されており、たとえば、米国特許第５６２４９４１号明細書（リモナバン）、およびＶａｌｅｎｚａｎｏ，  Ｋ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ａｇｏｎｉｓｔ，  ＧＷ４０５８３３，  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｒｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，  ａｎｘｉｅｔｙ，  ａｔａｘｉａ  ａｎｄ  ｃａｔａｌｅｐｓｙ」  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４８，  ６５８−６７２，  （２００５）（ＢＷ４０５８３３）、米国特許第３９６８１２５号明細書（ナビロンについて）に記載されている。これらの（ならびに他の）カンナビノイドは各々、（直接的に、あるいは１つ以上の原子を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合的に結合可能である。
【００７６】
本発明の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化１９】
0005704925.tif 000037
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７７】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２０】
0005704925.tif 000038
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７８】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２１】
0005704925.tif 000039
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７９】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２２】
0005704925.tif 000040
式中、
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５、およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ５およびｗ６は、同一または異なっており、独立に、水素、塩素原子もしくは臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、かつｇ４はフェニル基であってもよく、
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ａは、直接結合または基−−（ＣＨ２）ｘ−−Ｎ（Ｒ３）−−のいずれかであり（式中、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、かつｘは０または１である）、および
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；置換されていてもよい非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（式中、アミノは（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルにより二置換されていてもよい）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（式中、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ１２である）；未置換であるか、または、ハロゲンによるか、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルによるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されているフェニル；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；未置換であるか、または、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルによるか、ヒドロキシルによるか、もしくはベンジル基により置換されている、飽和５〜８員環を有する複素環式ラジカル；１−アダマンチルメチル；未置換であるか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換または多置換されている芳香族複素環；未置換であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシにより一置換もしくは多置換されている芳香族複素環により置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルであり、
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００８０】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２３】
0005704925.tif 000041
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００８１】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２４】
0005704925.tif 000042
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００８２】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２５】
0005704925.tif 000043
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００８３】
本発明の他の例示としての化合物は、式ＩおよびＩＩの定義された構造のうちの１つ以上の位置を利用して、リンカーＸを水溶性非ペプチドオリゴマーと結合し得る。
【００８４】
本発明の他の例示としての化合物は、以下の構造を有するものを含む。
【化２６】
0005704925.tif 000044
Ｘは、スペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００８５】
別々のオリゴマー（比較的不純な組成物との対照でオリゴマーの単分散組成物または二峰性組成物からなど）を使ってオリゴマー含有化合物を形成することで、対応する小分子薬剤に関連した特定の特性を都合よく変更できることがある。たとえば、本発明の化合物は、非経口、経口、経皮、頬側、経肺または経鼻などの多数の好適な投与経路で投与すると、血液脳関門での透過量が少なくなる。経口送達が想定される場合、本発明の化合物では、胃腸（ＧＩ）壁を通って体循環には入るが、血液脳関門の通過が低速、最小限、あるいは事実上存在しないことが好ましい。さらに、本発明の化合物は、オリゴマーをまったく含まない化合物の生物活性および生物学的利用率と比較すると、ある程度の生物活性ならびに生物学的利用率を維持する。
【００８６】
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関して、この関門は、血液から脳への薬剤の輸送を制限する。この関門は、しっかりとした結合部分で接合された独特な内皮細胞の連続層からなるものである。ＢＢＢの全表面積の９５％を超えて含まれる脳の毛細血管は、ほとんどの溶質や薬剤が中枢神経家に入る主な経路となる。
【００８７】
血液脳関門通過能の程度が容易には分からない化合物の場合、このような能力を判断するには、本明細書に記載したようなｉｎ  ｓｉｔｕラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルなどの好適な動物モデルを使用すればよい。簡単に説明すると、ＲＢＰ技術では、頸動脈のカニューレ挿入後に制御された条件下における化合物溶液での灌流、続いて脈管性間隙に残っている化合物を取り除くための洗浄段階を必要とする。（このような分析は、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｅｘｔｏｎ，  ＰＡなどの医薬品開発業務受託機関で実施すればよい）。ＲＢＰモデルの一例では、カニューレを左頸動脈に留置して分枝部分を結紮する。単回灌流実験で、検体（一般に５マイクロモル濃度レベルであるが、必ずしもそうでなくてもよい）を含む生理的緩衝液を流量約１０ｍＬ／分で灌流する。３０秒後、灌流を停止し、化合物を含有しない緩衝液でさらに３０秒間、脳血管の内容物を洗い流す。次に、脳組織を取り出し、液体クロマトグラフにタンデム質量分析検出（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を併用して化合物濃度を分析する。あるいは、分子内の極性原子（通常は、酸素、窒素、結合された水素）の表面寄与量の合計として定義される化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）の循環に基づいて血液脳関門の浸透性を推測することが可能である。ＰＳＡは、血液脳関門輸送などの化合物の輸送特性と相関することが明らかになっている。化合物のＰＳＡを判断する方法は、Ｅｒｔｌ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３，  ３７１４〜３７１７；およびＫｅｌｄｅｒ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １９９９，  １６，  １５１４〜１５１９などに記載されている。
【００８８】
血液脳関門に関して、水溶性非ペプチドオリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートでは、水溶性非ペプチドオリゴマーと結合していない小分子薬剤の通過率と比較すると血液脳関門通過率が低くなる。本明細書に記載の化合物での例示としての血液脳関門通過率の低下には、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬剤の血液脳関門通過率と比較した場合に、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％の低下を含む。本発明のコンジュゲートでの好ましい血液脳関門通過率の低下は、少なくとも約２０％である。
【００８９】
特定の化合物（この化合物が水溶性非ペプチドオリゴマーを含むか否かを問わない）がカンナビノイドとして作用できるか否かを判断するためのアッセイは公知であり、および／または当業者によって調製されてもよく、別途後述する。
【００９０】
これらの（ならびに他の）カンナビノイド部分は各々、（直接的に、あるいは１つ以上の原子を介して）水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合的に結合可能である。
【００９１】
小分子薬剤の例示としての分子量としては、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満の分子量があげられる。
【００９２】
本発明で用いられる小分子薬剤は、キラルであれば、ラセミ混合物中にあってもよく、単一の光学的に活性なエナンチオマーなどの光学的に活性な形態であってもよく、あるいはエナンチオマーの組み合わせまたは比（すなわち、スカレミック混合物）であってもよい。また、小分子薬剤は、１つ以上の幾何異性体を有することがある。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体または２つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明で用いる小分子薬剤には、その普通の活性形態が可能なものであり、あるいは、若干の修飾を有するものであってもよい。たとえば、小分子薬剤は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的化剤、タグまたはこれに結合されたトランスポーターを有するものであってもよい。あるいは、小分子薬剤は、リン脂質（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＳＰＥ」、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＰＰＥ」など）といったこれに結合された脂溶性部分または小さな脂肪酸を有するものであってもよい。しかしながら、場合によっては、小分子薬剤部分が脂溶性部分に対する結合を含まないことが好ましい。
【００９３】
水溶性非ペプチドオリゴマーへのカップリング用のカンナビノイド部分は、オリゴマーとの共有結合に適した遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基など（すなわち「ハンドル」）を有する。また、反応性基の導入、好ましくはその既存の官能基のうちの１つをオリゴマーと薬剤との安定した共有連結の形成に適した官能基に変換することによってカンナビノイド部分を修飾してもよい。
【００９４】
したがって、各オリゴマーは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキシド；ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノールなどのオレフィンアルコール；ビニルピロリドン；ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはヒドロキシアルキルメタクリレート（この場合、アルキルは好ましくはメチルである）；乳酸またはグリコール酸などのα−ヒドロキシ酸；ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖などの炭化水素、マンニトールなどのアルジトール；Ｎ−アクリロイルモルホリンからなる群から選択される最大３種類のタイプのモノマーで構成される。好ましいモノマータイプとしては、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、α−ヒドロキシ酸があげられる。好ましくは、各オリゴマーが独立して、この群から選択される２つのモノマータイプのコオリゴマーであるか、一層好ましくは、この群から選択される１つのモノマータイプのホモオリゴマーである。
【００９５】
コオリゴマーにおける２つのモノマータイプは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドといった２つのアルキレンオキシドなどの同一のモノマータイプであってもよい。好ましくは、オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常は、必ずしもそうである必要はないが、小分子を共有結合的に結合していないオリゴマーの末端をキャップして、これを非反応性にする。あるいは、末端が反応性基を含むものであってもよい。末端が反応性基である場合、反応性基は、最終的なオリゴマーの形成条件下または小分子薬剤に対するオリゴマーの共有結合時に非反応性であるように選択されるか、必要に応じて保護される。一般的なひとつの末端官能基に、特にオリゴエチレンオキシドについてのヒドロキシルまたは−ＯＨがある。
【００９６】
水溶性非ペプチドオリゴマー（本明細書にて提供するさまざまな構造における「ＰＯＬＹ」など）は、多数の異なる幾何学的形状のうち、どのような形状をとるものであってもよい。たとえば、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直鎖、分岐鎖またはフォーク状であり得る。最も一般には、水溶性非ペプチドオリゴマーは直鎖または分岐鎖であり、たとえば、１つの分岐点を有する。本明細書の説明の多くはオリゴマーの例としてポリ（エチレンオキシド）に焦点を当てているが、本明細書にて提示する説明と構造は、上述した水溶性非ペプチドオリゴマーのいずれでも包含するよう容易に拡大適用可能である。
【００９７】
リンカー部分を除く水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は通常、比較的低い。水溶性ポリマーの分子量の例示としての値には、約１５００ダルトン未満、約１４５０ダルトン未満、約１４００ダルトン未満、約１３５０ダルトン未満、約１３００ダルトン未満、約１２５０ダルトン未満、約１２００ダルトン未満、約１１５０ダルトン未満、約１１００ダルトン未満、約１０５０ダルトン未満、約１０００ダルトン未満、約９５０ダルトン未満、約９００ダルトン未満、約８５０ダルトン未満、約８００ダルトン未満、約７５０ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６５０ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５５０ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４５０ダルトン未満、約４００ダルトン未満、約３５０ダルトン未満、約３００ダルトン未満、約２５０ダルトン未満、約２００ダルトン未満、約１００ダルトン未満がある。
【００９８】
水溶性非ペプチドオリゴマー（リンカーを除く）の分子量の例示としての範囲は、約１００から約１４００ダルトン、約１００から約１２００ダルトン、約１００から約８００ダルトン、約１００から約５００ダルトン、約１００から約４００ダルトン、約２００から約５００ダルトン、約２００から約４００ダルトン、約７５から１０００ダルトン、約７５から約７５０ダルトンがあげられる。
【００９９】
好ましくは、水溶性非ペプチドオリゴマーのモノマー数は、以下の範囲すなわち、約１〜約３０（これらの値も含む）、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０のうちの１つ以上に入る。特定の場合には、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）で直列になっているモノマー数は、１、２、３、４、５、６、７または８のうちの１つである。別の実施形態では、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）が、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のモノマーを含む。さらに他の実施形態では、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）が、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のモノマーを直列に含む。よって、たとえば、水溶性非ペプチドポリマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０であり得る整数であり、以下の範囲すなわち、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０のうちの１つ以上に入り得る。
【０１００】
水溶性非ペプチドオリゴマーが、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のモノマーを有する場合、これらの値はそれぞれ、分子量が約７５、１１９、１６３、２０７、２５１、２９５、３３９、３８３、４２７、４７１ダルトンのメトキシエンドキャップされたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが１１、１２、１３、１４または１５のモノマーを有する場合、これらの値はそれぞれ、約５１５、５５９、６０３、６４７、６９１ダルトンに対応する分子量のメトキシエンドキャップされたオリゴ（エチレンオキシド）に対応する。
【０１０１】
水溶性非ペプチドオリゴマーが（１つ以上のモノマーを段階的に加えてオリゴマーをカンナビノイドに効果的に「成長させる」こととの対比で）カンナビノイドに結合されている場合、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性化された形態を含む組成物が単分散であると好ましい。しかしながら、二峰性組成物を用いる場合、この組成物は上記の任意の２つの数のモノマーを中心とした二峰性分布を持つことになる。たとえば、二峰性オリゴマーは、モノマーサブユニットについての以下の例示としての組み合わせのうちのいずれを有するものであってもよい。１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０など；２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０など；３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０など；４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０など；５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０など；６−７、６−８、６−９、６−１０など；７−８、７−９、７−１０など；８−９、８−１０など。
【０１０２】
場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性化された形態を含む組成物が、上述したような一定範囲のモノマー単位を有する三峰性または四峰性のものである。オリゴマーの十分に定義された（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性など）混合物を含むオリゴマー組成物を、オリゴマーの所望のプロファイルを得るように精製された単分散オリゴマーを混合して（モノマー数だけが異なる２種類のオリゴマーの混合物は二峰性であり、モノマー数だけが異なる３種類のオリゴマーの混合物は三峰性であり、モノマー数だけが異なる４種類のオリゴマーの混合物は四峰性である）調製することが可能であり、あるいは、所望かつ定義された分子量の範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように「中心カット（ｃｅｎｔｅｒ  ｃｕｔ）」を回収する多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィで得ることが可能である。
【０１０３】
好ましくは単分子または単分散の組成物から水溶性非ペプチドオリゴマーを得るのが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく同一の離散分子量値を有する。単分散オリゴマーの中には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なものなど商業ソースから購入可能なものもあるし、あるいは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの市販の開始材料から直接調製することも可能である。水溶性非ペプチドオリゴマーは、Ｃｈｅｎ  Ｙ．，  Ｂａｋｅｒ，  Ｇ．Ｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６８７０〜６８７３  （１９９９）、国際公開第０２／０９８９４９号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されているようにして調製可能である。
【０１０４】
存在する場合、スペーサー部分（これによって水溶性非ペプチドポリマーがカンナビノイド部分に結合）は、単結合、単一原子（酸素原子または硫黄原子など）、２つの原子または多数の原子であり得る。スペーサー部分は一般にもともと直鎖状であるが、必ずしもそうとはかぎらない。スペーサー部分「Ｘ」は、加水分解的に安定し、好ましくは酵素的にも安定している。好ましくは、スペーサー部分「Ｘ」は、鎖長が約１２原子未満のものであり、好ましくは約１０原子未満、なお一層好ましくは約８原子未満、さらに一層好ましくは約５原子未満のものであり、この長さは単鎖の原子数を意図するものであって、置換基を数えたものではない。たとえば、Ｒオリゴマー−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’薬剤などの尿素連結は、鎖長が３原子（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）であるとみなす。選択的な実施形態において、連結にはさらにスペーサー基を含まない。
【０１０５】
場合によっては、スペーサー部分「Ｘ」が、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素または炭素−炭素結合を含む。一般に、連結の形成には後述ならびに実施例にて例示するものなどの官能基を使用する。スペーサー部分は、それほど好ましくはないが、後述するように他の原子を含む（または他の原子と隣接または他の原子にフランクされた）ものであってもよい。
【０１０６】
具体的には、選択的な実施形態において、本発明のスペーサー部分Ｘは、以下のうちのいずれであってもよい。「−」（すなわち、カンナビノイド残基と水溶性非ペプチドオリゴマーとの間の安定したまたは分解可能であり得る共有結合）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価シクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ６）−、Ｒ６は、Ｈであるか、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、および置換アリールからなる群から選択される有機ラジカルである。別のスペーサー部分として、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、１個以上５個以下の炭素原子を含有するアルキレン架橋、アルキルアミノ、約２個以上４個以下の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル、およびグアニジンがあげられる。場合によっては、薬物化合物の一部分または官能基をまとめて修飾または除去し、オリゴマーを結合させやすくしてもよい。場合によっては、Ｘは、アミド、すなわち−ＣＯＮＲ−または−ＲＮＣＯ−）でないことが好ましい。
【０１０７】
しかしながら、本発明の目的で、原子の群はこれがオリゴマーセグメントにすぐ隣接している場合は連結とはみなされず、この原子の群は、オリゴマー鎖を単に伸ばしただけの群であるという点でオリゴマーのモノマーと同一である。
【０１０８】
水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間の連結「Ｘ」は一般に、オリゴマー（またはオリゴマーをカンナビノイドに「成長させる」ことが望ましい場合は新生オリゴマー）の末端にある官能基とカンナビノイド内の対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡単に説明する。たとえば、オリゴマーのアミノ基を小分子のカルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体と反応させるかその逆によって、アミド結合を生成することができる。あるいは、オリゴマーのアミンと薬剤の活性化された炭酸塩（炭酸スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアゾリルなど）との反応またはその逆では、カルバミン酸塩の結合が形成される。オリゴマーのアミンと薬剤のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応またはその逆では、尿素結合（Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）が形成される。さらに、オリゴマーのアルコール（アルコキシド）基とハロゲン化アルキルまたは薬剤内のハロゲン化物との反応またはその逆では、エーテル結合（ｌｉｎｋａｇｅ）が形成される。さらに別のカップリング法においては、アルデヒド官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を持つ小分子を還元的アミノ化によってオリゴマーのアミノ基とカップリングし、オリゴマーと小分子の間に第二級アミンの連結を形成する。
【０１０９】
特に好ましい水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を有するオリゴマーである。この点について、オリゴマーは以下の構造を有することになる。ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ［この場合、（ｎ）は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のうちの１つであり、（ｐ）は１、２、３、４、５、６、７のうちの１つである］を有する。好ましい（ｎ）の値としては３、５、７があげられ、好ましい（ｐ）の値としては２、３、４があげられる。
【０１１０】
官能基を持たない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端は、非反応性になるようにキャップされる。オリゴマーがコンジュゲートの形成用以外で末端にさらに官能基を含む場合、その基は連結「Ｘ」の形成条件下で非反応性であるように選択されるか、連結「Ｘ」の形成時には保護される。
【０１１１】
上述したように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、コンジュゲーションの前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は一般に、小分子に含まれるまたは小分子に導入される反応性基に応じて、小分子との共有結合のための求電子基または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求核基の例としては、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、チオールがあげられる。好ましい求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、チオールがあり、特にアミンがある。オリゴマーに対して共有結合される小分子薬剤のほとんどは、遊離のヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシル基を有する。
【０１１２】
オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求電子官能基の例としては、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランがあげられる。これらの群のさらに具体的な例として、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）があげられる。
【０１１３】
また、チオン、チオン水和物、チオケタールなどのこれらの群のうちのいくつかの硫黄類似体、２−チアゾリジンチオンなど、ならびに上記の部分のいずれかの水和物または保護化誘導体（アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタールなど）も含まれる。
【０１１４】
カルボン酸の「活性化された誘導体」とは、誘導体化していないカルボン酸よりも通常はかなり容易に求核剤と反応するカルボン酸誘導体を示す。活性化されたカルボン酸は、たとえば、酸ハロゲン化物（酸クロリドなど）、無水物、炭酸塩、エステルを含む。このようなエステルとしては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルなど、一般的形態−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２で示されるイミドエステルがあげられる。また、イミダゾリルエステルやベンゾトリアゾールエステルも好ましい。特に好ましいのは、本件と同一出願人による米国特許第５，６７２，６６２号明細書に記載されているような、活性化されたプロピオン酸またはブタン酸のエステルである。これには、形態−（ＣＨ２）２〜３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの群を含むが、この場合のＱは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから選択されると好ましい。
【０１１５】
他の好ましい求電子基としては、炭酸スクシンイミジル、マレイミド、炭酸ベンゾトリアゾール、グリシジルエーテル、炭酸イミダゾイル、炭酸ｐ−ニトロフェニル、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドがあげられる。
【０１１６】
これら求電子基を、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基などの求核剤と反応させ、さまざまな結合タイプを形成する。本発明で好ましいのは、加水分解的に安定した連結の形成を好む反応である。たとえば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、ベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸やその活性化された誘導体は、上記のタイプの求核剤と反応して、それぞれエステル、チオエステル、アミドを形成し、このうちアミドが加水分解的に最も安定である。炭酸スクシンイミジル、炭酸イミダゾリル、炭酸ベンゾトリアゾールをはじめとする炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバミン酸塩を形成する。
イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）はヒドロキシル基またはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバミン酸塩（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’）連結を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、これらの水和物またはアルコールアダクト（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール）を、好ましくはアミンと反応させた後、必要があれば得られるイミンを還元して、アミン連結を得る（還元アミン化）。
【０１１７】
求電子官能基のなかには、チオールなどの求核基が結合する求電子二重結合を含むか追加可能であって、たとえば、チオエーテル結合を形成する。これらの基として、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドがあげられる。他の基は、求核基で置き換え可能な脱離基を含み、これには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（切断可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシレート、トシレート、チオスルホネート、トレシレートが含まれる。エポキシドは、求核剤によって開環することで反応し、たとえばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーと小分子の上述したものなどの相補的反応性基を伴う反応は、本発明のコンジュゲートの調製に利用される。
【０１１８】
場合によっては、コンジュゲーションに適した官能基がカンナビノイドにないこともある。この場合、コンジュゲーションに適した官能基を持つように、「もとの」カンナビノイドを修飾（または「官能化」）することが可能である。たとえば、カンナビノイドにアミド基はあるがアミン基が望ましい場合、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（アミドがアジドに変換されたら）またはＬｏｓｓｅｎ転位（アミドがヒドロオキサミドに変換された後、トリレン−２−塩化スルホニル／塩基で処理したら）によって、このアミド基を修飾してアミン基にすることが可能である。
【０１１９】
カルボキシル基を持つ小分子カンナビノイドのコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、カルボキシル基を持つ小分子カンナビノイドをアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとカップリングして、小分子カンナビノイドをオリゴマーに共有結合的に連結しているアミド基を有するコンジュゲートを提供する。これは、たとえば無水有機溶媒中にてカルボキシル基を持つ小分子カンナビノイドとアミノ末端化オリゴマーエチレングリコールとをカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドすなわち「ＤＣＣ」など）の存在下で組み合わせて実現可能である。
【０１２０】
さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子カンナビノイドのコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子カンナビノイドをオリゴマーエチレングリコールハロゲン化物とカップリングし、エーテル（−Ｏ−）連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば水素化ナトリウムを用いてヒドロキシル基を脱プロトン化した後、ハロゲン化物末端化オリゴマーエチレングリコールと反応させて実現可能である。
【０１２１】
さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子カンナビノイド部分のコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子カンナビノイド部分を、ハロホルメート基［ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ハロなどであり、ハロは、クロロ、ブロモ、ヨードである］を持つオリゴマーエチレングリコールにカップリングし、炭酸塩［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−］連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば、カンナビノイド部分と、ハロホルメート基を持つオリゴマーエチレングリコールとを求核触媒（４−ジメチルアミノピリジンすなわち「ＤＭＡＰ」）の存在下で組み合わせ、対応する炭酸塩連結コンジュゲートを得て実施可能である。
【０１２２】
もうひとつの例では、まずケトン基を還元して対応するヒドロキシル基を形成することで、ケトン基を持つ小分子カンナビノイドのコンジュゲートを調製することが可能である。その後、ヒドロキシル基を持った小分子カンナビノイドを本明細書に記載のようにしてカップリング可能である。
【０１２３】
さらに別の例では、アミン基を持つ小分子カンナビノイドのコンジュゲートを調製することが可能である。ひとつの方法において、アミン基を持つ小分子カンナビノイドとアルデヒドを持つオリゴマーとを好適な緩衝液に溶解させた後、好適な還元剤（ＮａＣＮＢＨ３など）を加える。還元後、得られるのはアミン基含有小分子カンナビノイドのアミン基とアルデヒドを持つオリゴマーのカルボニル炭素との間のアミン連結である。
【０１２４】
アミン基を持つ小分子カンナビノイドのコンジュゲートを調製するためのもうひとつの方法では、一般にカップリング試薬（ＤＣＣなど）の存在下にて、カルボン酸を持つオリゴマーとアミン基を持つ小分子カンナビノイドとを組み合わせる。得られるのは、アミン基含有小分子カンナビノイドのアミン基とカルボン酸を持つオリゴマーのカルボニルとの間に形成されるアミド連結である。
【０１２５】
本明細書に開示のコンジュゲートの全容は記載のとおりであるが、最適な大きさのオリゴマーを以下のようにして同定可能であると思われる。
【０１２６】
まず、単分散または二峰性水溶性オリゴマーから得られるオリゴマーを小分子薬剤にコンジュゲートする。好ましくは、薬剤は経口的に生物学的利用可能なものであり、それ自体が無視できない血液脳関門通過率を呈するものである。次に、適当なモデルを用いてコンジュゲートが血液脳関門を通過する能力を判断し、未修飾の親の薬剤の場合と比較する。結果が望ましいものであれば、すなわち、たとえば通過率が有意に低減されていれば、コンジュゲートの生物活性をさらに評価する。好ましくは、本発明による化合物は、親の薬剤に対して有意な度合いの生物活性を保つ、すなわち、親の薬剤の生物活性の約３０％を超え、あるいはなお一層好ましくは親の薬剤の生物活性の約５０％を超える。
【０１２７】
モノマーのタイプは同じであるがサブユニット数が異なるオリゴマーを用いて上記のステップを１回以上繰り返し、結果を比較する。
【０１２８】
コンジュゲート化されていない小分子薬剤と比較して、血液脳関門を通過しにくくした各コンジュゲートについて、その経口生物学的利用率を評価する。これらの結果に基づいて、すなわち、所定の小分子内の所定の位置または場所における小分子と、さまざまな大きさのオリゴマーのコンジュゲートとを比較した結果に基づいて、生体膜通過性の低下、経口生物学的利用率、生物活性の最適なバランスを有するコンジュゲートを提供する上で最も効果的なオリゴマーの大きさを決めることが可能である。オリゴマーが小さければ、そのようなスクリーニングが実行可能になり、結果として得られるコンジュゲートの特性を効果的に調整できる。オリゴマーの大きさを少しずつ大きくして、実験的な設計手法を採用することで、生体膜通過率の低下、生物活性、経口生物学的利用率のバランスが望ましいコンジュゲートを有効に同定することができる。場合によっては、薬剤の経口生物学的利用率を実際に増加させるのに、本明細書に記載したオリゴマーの結合が有効である。
【０１２９】
たとえば、当業者であれば常法による実験を用いて、まず分子量と官能基の異なる一連のオリゴマーを調製した後、コンジュゲートを患者に投与して定期的に血液および／または尿のサンプルを採取して必要なクリアランスのプロファイルを得ることで、経口生物学的利用率を改善するのに最適な分子サイズと連結を判断することができる。試験したコンジュゲートごとに一連のクリアランスのプロファイルが得られてしまえば、好適なコンジュゲートを特定することが可能である。
【０１３０】
動物モデル（齧歯類と犬）を使用して、経口薬剤輸送について研究することも可能である。また、ｉｎ  ｖｉｖｏ以外の方法として、齧歯類の反転腸管の組織切片やＣａｃｏ−２細胞の単層膜組織培養モデルがあげられる。これらのモデルは、薬剤の経口薬剤生物学的利用率を予測する上で有用である。
【０１３１】
カンナビノイドまたはカンナビノイドと水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートがカンナビノイド治療薬としての活性を持つか否かを判断するには、このような化合物を試験すればよい。カンナビノイド化合物は、製薬業界での定法となっている、こうした受容体を発現するさまざまな細胞系を用いる受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合研究を用いて試験することができる。本発明による化合物を生化学的試験に供した。
【０１３２】
カンナビノイドまたはカンナビノイドのコンジュゲートは、実験条件下で実施される試験において、インビトロでカンナビノイド受容体に対して良好な親和性を示すことができ、これは、Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １９８８，  ３４，  ６０５−６１３によって記載されている。
【０１３３】
カンナビノイドまたはカンナビノイドのコンジュゲートはまた、電気的に刺激した摘出臓器の調製物に存在するカンナビノイド受容体に対しても親和性を有し得る。これらの試験は、Ｒｏｓｅｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，  １９７５，  ９４，  １４２−１４４に従い、およびＮｉｃｏｌａｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，  １９７８，  ２３６，  １３１−１３６に従い、モルモット回腸およびマウス輸精管で実施することができる。
【０１３４】
また、カンナビノイドまたはカンナビノイドのコンジュゲートは、中枢性記憶の試験においてラットの記憶能力を向上させ得る（Ａ  Ｐｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ所収，  １９８９，  ９７，  ２６２−２６８）。
【０１３５】
また、本発明は、薬学的賦形剤との組み合わせで本明細書に記載のコンジュゲートを含む医薬品も含む。通常は、コンジュゲート自体が固体状（沈殿物など）であり、これを固体または液体状のいずれかの好適な薬学的賦形剤と組み合わせることが可能である。
【０１３６】
例示としての賦形剤には、限定することなく、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものを含む。
【０１３７】
糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖および／または糖ポリマーなどの炭化水素が賦形剤として含まれていてもよい。具体的な炭化水素賦形剤としては、たとえば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチなどの多糖、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールがあげられる。
【０１３８】
賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝液を含むことも可能である。
【０１３９】
調製物は、微生物の成長を防止または遅らせるための抗微生物剤を含むものであってもよい。本発明に適した抗微生物剤の非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組み合わせがあげられる。
【０１４０】
調製物には酸化防止剤も含有させることが可能である。酸化防止剤は、酸化を防止して調製物中のコンジュゲートまたは他の成分の劣化を防ぐために用いられる。本発明で用いられる好適な酸化防止剤としては、たとえば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重硫酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム、これらの組み合わせがあげられる。
【０１４１】
界面活性剤を賦形剤として含有してもよい。例示としての界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ  ２０」および「Ｔｗｅｅｎ  ８０」などのポリソルベート、Ｆ６８およびＦ８８などのプロロニック（いずれもＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  ＮＪから入手可能）；ソルビタンエステル；レシチンといったリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステルなどの脂質；コレステロールなどのステロイド；ＥＤＴＡ、亜鉛、他のこのような好適なカチオンなどのキレート化剤がある。
【０１４２】
薬学的に許容される酸または塩基も賦形剤として調製物中に含有させることができるものである。使用可能な酸の非限定的な例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸があげられる。好適な塩基の例として、限定することなく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基があげられる。
【０１４３】
組成物中のコンジュゲートの量は多数の要因次第で変わるが、組成物を単位用量の容器で保存する場合は、治療有効用量であると最適であろう。治療有効用量は、コンジュゲートの量を増やしながら繰り返し投与して、どの量で臨床的に望ましい端点が得られるかを判断することで、実験的に定められるものである。
【０１４４】
組成物中の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性と、組成物の特定の必要性に応じて変わる。一般に、個々の賦形剤の最適量は、常法による実験すなわち、さまざまな量の賦形剤（低量から高量まで）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを試験した上で、有意な副作用を伴わずに最適な効果が得られる範囲を求めることで決定される。
【０１４５】
しかしながら、賦形剤は通常、約１％から約９９重量％、好ましくは約５％〜９８重量％の量で組成物中に存在し、一層好ましくは約１５〜９５重量％が賦形剤であって、濃度３０重量％未満が最も好ましい。
【０１４６】
上述した薬学的賦形剤ならびに他の賦形剤、薬学的組成物に関する一般的な教示内容は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  （１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，  ５２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ  （１９９８）、Ｋｉｂｂｅ，  Ａ．Ｈ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２０００に記載されている。
【０１４７】
薬学的組成物は、さまざまな形態をとり得るものであり、この点に関して本発明は何ら限定されるものではない。例示としての調製物は、最も好ましくは、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンディなどの経口投与に適した形態、経皮パッチ、スプレー、坐剤および粉末である。
【０１４８】
経口投与により活性のあるコンジュゲートについては経口剤形が好ましく、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップが含まれ、任意にカプセル化された複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも含まれる。このような剤形は、医薬製剤の分野の人々には周知であり、関連のテキストに説明されている従来の方法で調製される。
【０１４９】
錠剤およびカプレットは、たとえば、標準的な錠剤処理方法と装置を用いて製造可能である。本明細書に記載のコンジュゲートを含む錠剤やカプレットの調製には、直接打錠や顆粒成型の技術が好ましい。コンジュゲートだけでなく、錠剤やカプレットは通常、薬学的に許容される不活性キャリア材料、たとえば、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、フィラー、安定剤、界面活性剤、着色剤、流動化剤などを含む。バインダーは、錠剤に結合性をもたせ、錠剤が損なわれないようにするものである。好適なバインダー材料としては、スターチ（コーンスターチおよびα化したスターチを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびにアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、Ｖｅｅｇｕｍなどの天然ガムおよび合成ガムがあげられるが、これに限定されるものではない。潤滑剤は、粉末の流れをよくして、圧力を緩和した際の粒子キャッピング（すなわち粒子の破損）を防いで錠剤を製造しやすくするのに用いられる。有用な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸があげられる。崩壊剤は、錠剤を崩壊しやすくするために用いられるものであり、通常は、スターチ、クレー、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。フィラーとしては、たとえば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料があげられる。安定剤は、従来技術において周知のように、酸化反応など薬剤の分解反応を阻害あるいは遅延させるのに用いられる。
【０１５０】
カプセルも好ましい経口剤形であり、この場合、液体またはゲル（ジェルキャップの場合）または固体（顆粒、ビーズ、粉末、ペレットなどの微粒子を含む）の形でコンジュゲート含有組成物をカプセル化することが可能である。好適なカプセルとしては、ハードカプセルおよびソフトカプセルがあげられ、通常はゼラチン、スターチまたはセルロース材料で作られる。２ピースのハードゼラチンカプセルについては、ゼラチンバンドなどで封止するのが好ましい。
【０１５１】
実質的に乾燥状態（一般に粉末あるいはケークの形をとり得る凍結乾燥物または沈殿物として）の非経口製剤、ならびに一般に液体である注射用に調製された製剤も含まれ、これは乾燥状態の非経口製剤を再構成する段階を必要とする。注射前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例として、注射用静菌水、５％デキストロース水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組み合わせがあげられる。
【０１５２】
場合によっては、非経口投与を想定した組成物は、非水溶液、懸濁液またはエマルション（いずれも一般に滅菌されている）の形をとり得る。非水性溶媒または溶媒剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油やトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルがあげられる。
【０１５３】
本明細書に記載の非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散助剤などのアジュバントを含むものであってもよい。製剤は、滅菌剤を加え、細菌を捕捉するフィルタを用いた濾過、放射線照射または加熱によって滅菌される。
【０１５４】
また、コンジュゲートは、従来の経皮パッチまたは他の経皮輸送系を用いて皮膚から投与可能であり、ここで、当該コンジュゲートは、皮膚に貼り付けられたときに薬剤送達装置として作用する積層構造内に含まれている。そのような構造において、コンジュゲートは、上側の裏打ち層の下にある層すなわち「リザーバ」に含まれる。積層構造は、単一のリザーバを含むものであってもよいし、複数のリザーバを含むものであってもよい。
【０１５５】
コンジュゲートを直腸投与用の坐剤として処方することも可能である。坐剤に関しては、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリンゼラチン、脂肪酸、およびこれらの組み合わせなどの（室温では固体のままであるが、体温で軟化、溶融または溶解する賦形剤など）坐剤の基剤材料とコンジュゲートを混合する。坐剤は、たとえば、以下の段階を実施（必ずしもここにあげた順序でなくてもよい）して調製可能である。坐剤の基剤材料を溶融させて溶融物を形成し、コンジュゲートを（坐剤の基剤材料の溶融前または溶融後のいずれかで）取り入れ、溶融物を型に注ぎ、溶融物を冷却して（溶融物の入った型を室温環境に置くなど）坐剤を形成し、型から坐剤を取り出す。
【０１５６】
また、本発明は、コンジュゲートによる治療に応答する症状のある患者に、本明細書に記載したようなコンジュゲートを投与する方法を提供するものである。この方法は、通常は経口的に、治療有効量のコンジュゲート（好ましくは医薬品の一部として提供される）を投与することを含む。経肺、経鼻、頬側、直腸、舌下、経皮、非経口投与などの他の投与モードについても企図される。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、くも膜下腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注射を含む。
【０１５７】
非経口投与を用いる場合は、上述したものよりも若干大きな、分子量が約５００から３０Ｋダルトンの範囲にある（分子量が約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００またはそれをさらに上回るなど）オリゴマーを使う必要があるかもしれない。
【０１５８】
この投与方法を用いて、特定のコンジュゲートの投与により治療や予防が可能な症状であれば、どのような症状でも治療できる。特定のコンジュゲートでどの症状を有効に治療できるかは、当業者であれば自明であろう。実際の投与用量は、被検体の年齢や体重、全身状態、ならびに治療する症状の重篤度、医療行為従事者の判断、投与されるコンジュゲートによって決まる。治療有効量は当業者間で周知であるおよび／または関連の参考テキストおよび文献に説明されている。通常は、治療有効量は、約０．００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲、好ましくは０．０１ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日の用量、一層好ましくは０．１０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の用量である。
【０１５９】
特定のコンジュゲート（繰り返すが、好ましくは医薬品の一部として提供される）の単位薬用量も、臨床医の判断や患者側の需要などに応じて、多岐にわたる投与スケジュールで投与可能である。具体的な投与スケジュールは、当業者であれば分かるか、常法で実験的に決定可能である。例示としての投与スケジュールとしては、限定することなく、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびこれらのいずれかの組み合わせがあげられる。臨床端点に達したら、組成物の投与を中断する。
【０１６０】
本明細書に引用した論文、書籍、特許、特許公開、他の刊行物はいずれも、その内容全体を本明細書に援用するものである。本明細書の教示内容と援用した従来技術との間に矛盾が生じた場合は、本明細書における教示内容の意味が優先する。
【実施例】
【０１６１】
以上、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、改変は、本発明が属する分野の当業者には自明であろう。
【０１６２】
添付の実施例で取り上げる非ＰＥＧ化学試薬はいずれも、特に明記しないかぎり、業務入手可能なものである。ＰＥＧマーの調製については、たとえば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されている。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）データはいずれも、製造されるＮＭＲスペクトロメータで生成した。特定化合物ならびに化合物ソースの一覧を以下にあげておく。
【０１６４】
実施例１
ＧＷ４０５８３３オリゴマーコンジュゲートの構造：
【化２７】
0005704925.tif 000045
ｎは、約３〜約２５オリゴマー単位である。
【０１６５】
リモナバンオリゴマーコンジュゲートの構造：
【化２８】
0005704925.tif 000046
ｎは、約３〜約２５オリゴマー単位である。
【０１６６】
ドロナビノールオリゴマーコンジュゲートの構造：
【化２９】
0005704925.tif 000047
ｎは、約３〜約２５オリゴマー単位である。
【０１６７】
実施例２
ドロナビノールおよびナビロン類似体の合成
以下に示されるとおり、化合物１および２を、対応するフェノール３および４の誘導体化により調製する。フェノール３および４は、３位にアルキル基ではなくヒドロキシル基を有する点で、規制薬物のドロナビノールおよびナビロンとは異なる。
【化３０】
0005704925.tif 000048
【０１６８】
フェノール３および４の標的化合物１および２への加工は、以下のスキーム１に概要が示されるとおり進められる。ｍＰＥＧアルコール５はいずれも、業務入手可能である。５から６（ｎ＝３）への変換の例は、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  （２００４）  ６（４），  ４６９−４７２に記載がみられる。フェノールの６（ｎ＝３）によるアルキル化の例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  （２００６），  ７１（２０），  ７４９９−７５０８に記載をみることができる。アルキル化の後、３および４の１−ヒドロキシル基の選択的な保護を行い、続いて脱保護を行う。あるいは、非収束的な方法でコアの構築の初めにｍＰＥＧ側鎖を導入する。
【化３１】
0005704925.tif 000049
【０１６９】
ラセミ体の１３の合成、ここでは４の３−ヒドロキシル基がアルキル化され、これは、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  （１９９０）  ２７，  ５３５−５４７に報告されている。この合成の概要は、以下のスキーム２に示される。９から１０への転換において適切な保護基（Ｒ）を利用することにより、２つのヒドロキシルを区別することができる。化合物１３と１４とはクロマトグラフィにより分離され、および示されるのは関連する立体化学であり、各化合物は、この合成スキーム後のラセミ体であることに留意されたい。
【化３２】
0005704925.tif 000050
【０１７０】
（Ｒ，Ｒ）−４の合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  （２００６）  ７１，  ７８００−７８０４に記載され、および以下に示される。
【化３３】
0005704925.tif 000051
【０１７１】
以下の化学反応は、上記のスキーム３と類似しており、Ｊ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００５）  ４８（２３），７３８９−７３９９にも報告されている。また、化合物（Ｒ，Ｒ）−３（１９）は、スキーム４に示されるとおりにも得られる。５−アルキル−１，３−レソルシノールの代わりに、５−アルコキシ−１，３−レソルシノールを用いる。次に、二重結合を異性化すると、３の３−ＯＨ保護類似体である２０が得られる。
【化３４】
0005704925.tif 000052
【０１７２】
Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  （１９７４）  ９６（１６），  ５８６０−５８６５に報告された化学反応を用いて、高度に制御した条件下で５−アルコキシ−１，３−レソルシノールをｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールと縮合させると、正しい位置に二重結合がもたらされる。
【０１７３】
実施例３
ドロナビノールおよびナビロン類似体の合成
【化３５】
0005704925.tif 000053
【０１７４】
【表１】
0005704925.tif 000054
【０１７５】
ジエン−オールの合成
【化３６】
0005704925.tif 000055
【０１７６】
【表２】
0005704925.tif 000056
【０１７７】
ジエン−オールのアルキル化
【化３７】
0005704925.tif 000057
【０１７８】
【表３】
0005704925.tif 000058
【０１７９】
環化
【化３８】
0005704925.tif 000059
【０１８０】
【表４】
0005704925.tif 000060
【０１８１】
ナビロン類似体の合成
【化３９】
0005704925.tif 000061
【０１８２】
【表５】
0005704925.tif 000062
【０１８３】
【化４０】
0005704925.tif 000063
【０１８４】
【表６】
0005704925.tif 000064
【０１８５】
【化４１】
0005704925.tif 000065
【０１８６】
【表７】
0005704925.tif 000066
【０１８７】
【化４２】
0005704925.tif 000067
【０１８８】
【表８】
0005704925.tif 000068
【０１８９】
他の方法
【化４３】
0005704925.tif 000069
【０１９０】
実施例４
ＰＡＴＨＵＮＴＥＲβ−アレスチンアッセイの原理
このアッセイは、対象のＣＢ１またはＣＢ２  ＧＰＣＲに対するアゴニストの結合を、ＧＰＣＲとのβ−アレスチン結合を直接計測することによって検出する。結合すると、２つのβ−ガラクトシダーゼ成分の間に相補性が生じる：対象のＧＰＣＲのＣ末端にＰｒｏＬｉｎｋタグを融合する；β−アレスチンには酵素受容体（ＥＡ）を結合させる。これらの成分は、近接しているときにのみ相互作用して活性β−ｇａｌ酵素を形成し、この酵素が基質を検出可能なシグナルに変換する。シンチレーション近接アッセイでは、結合していない放射性リガンドの崩壊エネルギーが媒質によって吸収される。結合した放射性リガンドの崩壊エネルギーはビーズのシンチラントを励起し、その結果、光が放出される。
【０１９１】
機能活性試験のため、市販の蛍光イメージングプレートリーダー（「ＦＬＩＰＲ」）に基づくカルシウムフラックスアッセイキットまたはｃＡＭＰ活性化アッセイを用いて、全細胞アッセイを展開する。
【０１９２】
実施例５
本発明のコンジュゲートを、電気的に刺激した摘出臓器の調製物に存在するカンナビノイド受容体に対する結合性について試験する。これらの試験は、モルモット回腸およびマウス輸精管で実施され得る。これらのコンジュゲートは、カンナビノイド受容体結合活性を有し、カンナビノイド受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして機能すると考えられる。
【０１９３】
実施例６
パーキンソン病、慢性痛、ジストニーおよび痙縮の神経障害、線維筋痛症、多発性硬化症、および癌化学療法の悪心などの運動障害および他の慢性的な痛みの病態を患う患者および対象を、カンナビノイド受容体との有効な結合性を示した本発明のコンジュゲートにより、それを医薬組成物として適切に調製して治療する。そのような治療は、治療なし、またはプラセボによる治療と比較したとき、治療される病態の改善を示すものと考えられる。