(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、立体異性体、溶媒和物、薬学的に許容できる塩の使用。
【化１】
0005704924.tif 000141
（式（Ｉ）中、Ａは置換された又は非置換のアリール基を表す。Ｂはアリール又はピリジルから選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｘは炭素又は窒素原子を表す。Ｒはフェニル及びナフチルを含むアリール基；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル及びベンゾチアゾリルを含むヘテロアリール基；アリールオキシ；−ＯＳＯ２Ｒ’；並びにモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン−４−オン、ピロリジンピロール−２，５−ジオン、チアゾリジン、１−オキシド−チアゾリジン及び１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジンを含むヘテロシクリル基から選択される置換された又は非置換の基を表し、該ヘテロシクリル基は、置換された又は非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、（−ＣＨ２−アリール）、アルキルヘテロアリール、（−ＣＨ２−ヘテロアリール）、置換されたアリールカルボニル（−ＣＯ−Ａｒ）、ヘテロアリールカルボニル（−ＣＯ−ヘテロアリール）、ヘテロアリールチオカルボニル（−ＣＳ−ヘテロアリール）、シクロアルキルカルボニル（−ＣＯ−シクロアルキル）、シアノアルキル、−Ｏ−メチルオキシム、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアシル、−ＳＯ２Ｃｌ、ホルミル、ヒドロキサム酸及び他の置換された又は非置換のヘテロシクリル基から独立して選択される置換基で任意に置換されており、該ヘテロシクリル基は炭素又は窒素原子を介してピリミジン環に結合している。Ｒ’はアルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基から選択される置換された又は非置換の基を表す。
Ｒ１は、水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールから選択される置換された又は非置換の基；フェノキシ及びナフトキシから選択されるアリールオキシ基；ＭｅＣＯＯ−、ＥｔＣＯＯ−及びＰｈＣＯＯ−を含むアシルオキシ基；アミノ；ヒドラジン；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アシルアミノ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；アルキルチオ；アルコキシカルボニル；アルコキシアルキル；スルファモイル；−ＳＯ２ＮＨＮＨ２；−ＳＯ２Ｃｌ；カルボン酸及びその誘導体を表す。
Ｒ２は水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸とその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ’基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；尿素；アジド；アミノ；イミノ−１−フェニルブタノン；アセトアミド及びベンズアミドを含むアミド基；チオアミド；ヒドラジン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル及びヘキシルを含む直鎖又は分岐のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−ブトキシを含むアルコキシ基；ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリクロロメチルを含むハロアルキル基；アセチル、プロパノイル及びベンゾイルを含むアシル基；トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ及びトリクロロメトキシを含むハロアルコキシ基；シクロプロピル及びシクロブチルを含むシクロアルキル基；トリフルオロアセチル及びトリクロロアセチルを含むハロアシル基；アシルオキシアシル；ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アシルアミノ；フェノキシ及びナフトキシを含むアリールオキシ基；メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを含むアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル；アルキルスルホニル；ハロアルキルスルホニル；−ＳＯ２Ｃｌ；アリールスルホニル；アルキルスルフィニル；アリールスルフィニル；チオアルキル；チオアリール；スルファモイル；アルコキシアルキル基；ヒドロキサム酸、ヒドロキサマート、エステル、アミド及び酸ハロゲン化物を含むカルボン酸とその誘導体から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、これらの置換基はさらにヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキル及びアリール基から選択される置換基によって任意に置換され、同様にこの置換基はさらにハロゲン及びアルキルによって任意に置換される。）
【請求項２】
前記化合物は、以下からなる群から選択される請求項１に記載の使用：
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルナフタレンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−３−クロロプロパン−１−スルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−メチルベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−ニトロベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル  チオフェン−２−スルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−フルオロベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−フルオロベンゼンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−（ジメチルアミノ）プロパンスルホナート；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−｛４−（モルホリン−４イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２―フロイル）ピペラジン−１−イル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
Ｎ−メチル−４−｛４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［４−フルオロフェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛６−［４−フルオロフェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛４−［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５，６−ジフェニル−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５−［４−フルオロフェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛４−［（５−ニトロ−２−チエニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４，５−ジフェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［５−（３−アミノスルホニルフェニル）］−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−フェニル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）］−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）］−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
エチル−１−［５−（３−アミノスルホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
エチル  １−［６−フェニル−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
４−［６−フェニル−５−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］モルフォリン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
エチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボキシレート；
４−［４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド；
１’−［５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１，４’−ビピペリジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
３−［４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジメチルピペラジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（チオモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−６−フェニル−ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルベンゼンスルホンアミド；
３−（６−（４−フルオロフェニル）−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−（６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（１−オキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−スルホニルクロライド；
３−（４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−｛４−［２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−｛４−［５−（ニトロ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−｛４−［５−（アミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−［４−フルオロフェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
Ｎ−（｛３−［４−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
４−フルオロフェニル−５−（３−プロピオニルアミノスルホニルフェニル）−６−（［４−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
４−［４−（メトキシアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド；
メチル−３−メトキシ−４−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート；
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カーボンニトリル；
エチル−５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Η−ピラゾール−４−カルボキシレート；
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カーボンニトリル；
３−ｔ−ブチル−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン； 
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−［４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
エチル−５−アミノ−１−［５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン；
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド；
（３Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１，３−ジオン−３−｛［５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ヒドラゾン｝；
Ｎ−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
エチル−５−アミノ−１−［５−フェニル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（４，５−ジメチルフェニル）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Η−ピラゾール−５−イル｝尿素；
４−［４−（メチルチオ）フェニル］−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−［４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛３−［６−フェニル−４−（４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
３−［４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４，５−ジフェニル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−［５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］モルホリン；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（｛４−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）安息香酸；
２−クロロ−４−フルオロ−５−（｛４−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）安息香酸ナトリウム塩；
４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−６−［４−（（４−クロロフェニル）フェニル−メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
エチル  ４−［５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；ｔ−ブチル  ４−［５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−４−（４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−４−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−４−（４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
Ｎ−（｛３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
３−［４−（１−オキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−｛６−フェニル−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−フェニル−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
１−［６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−オン；
３−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−［６−フェニル−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−４−［４−（２−プロピルペンタノイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び、６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン。
【請求項３】
３−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−６−フェニル−ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド。
【請求項４】
活性物質として請求項１又は２に記載の使用のための一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容しうるキャリア、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物をともに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
活性物質として請求項３に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
薬学的に許容しうるキャリア、希釈剤、賦形剤又は溶媒和物をともに含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル又は懸濁液の形状であることを特徴とする請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
リウマチ様関節炎、ブドウ膜炎、骨粗鬆症、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、接触皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、多発性骨髄腫、多発性硬化症、敗血症、及び敗血症ショックから選択される疼痛、炎症及び免疫疾患を治療するための医薬組成物を製造するための請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項８】
リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性及び慢性骨髄性白血病、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血性細胞障害、膵β細胞崩壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、ＡＲＤＳ、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、筋変性、悪液質、喘息、ＣＯＰＤ、骨吸収疾患、虚血再潅流傷害、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱及び感染による筋肉痛を治療するための医薬組成物を製造するための請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項９】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−６−フェニル−ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１０】
喘息を治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−６−フェニル−ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１１】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−｛４−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１２】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１３】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１４】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−｛６−フェニル−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドの使用。
【請求項１５】
ＣＯＰＤを治療するための医薬組成物を製造するための化合物である３−［６−フェニル−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般式（Ｉ）の新規複素環化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多形体、水和物、溶媒和物、薬学的に許容できる塩及び組成物、代謝物及びそのプロドラッグについて説明する。
【０００２】
【化１】
0005704924.tif 000002
【０００３】
また、本発明は一般式（Ｉ）の前記新規複素環化合物の製造過程に関する。
【０００４】
本発明の新規複素環化合物は、炎症と免疫疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１２などのサイトカイン、ＣＯＸ−１，ＣＯＸ−２、ＣＯＸ−３などのシクロオキシゲナーゼを介してもたらされる、癌、炎症、及び免疫疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害物質として有用であり、喘息、ＣＯＰＤ、ＩＢＤ、関節炎、乾癬などのＰＤＥ４を介してもたらされる疾病の治療に有用である。また、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性及び慢性の骨髄性白血病、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血性細胞障害、膵β細胞崩壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、ＩＢＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、Ｉ型及びＩＩ型の糖尿病、骨吸収疾患、虚血再潅流傷害、脳損傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱、感染による筋肉痛、及びＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）、帯状疱疹ウイルスを介してもたらされる疾患に有用である。
【背景技術】
【０００５】
本発明は、免疫疾患又は炎症の治療に関係し、特に、そのような疾患はサイトカイン又はシクロオキシゲナーゼを介してもたらされる。免疫システムの主要な要素は、マクロファージ又は抗原提示細胞、Ｔ細胞及びＢ細胞である。ＮＫ細胞、好塩基球、肥満細胞、及び樹状細胞などの他の免疫細胞の役割は知られているが、主要な免疫疾患におけるそれらの役割は解明されていない。マクロファージは炎症の重要なメディエーターであり、Ｔ細胞刺激及びその増殖を助けるのに必要である。最も重要なことに、マクロファージは、すべてが強力なプロ炎症分子であるＩＬ−１、ＩＬ−１２、及びＴＮＦ−αを産生し、また、Ｔ細胞を助ける。さらに、マクロファージの活性化は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）及びシクロオキシゲナーゼ−３（ＣＯＸ−３）、誘導性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）などの酵素の誘導、及び正常細胞を損傷するフリーラジカルの産生をもたらす。バクテリアの産生物、スーパー抗原、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）などの多くの因子がマクロファージを活性化する。りん酸化チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及び他の未定義の細胞性キナーゼが活性化プロセスに関与していると考えられている。
【０００６】
サイトカインは、慢性及び急性の多くの条件下で免疫細胞によって分泌される分子で、炎症反応の撹乱に関連していると認識されている。ＩＬ−１，ＩＬ−６，ＩＬ−８及びＴＮＦなどの多くのサイトカインがこの反応に関与している。炎症の制御におけるこれらのサイトカインの活性は、細胞シグナリング経路におけるＣＳＢＰとＲＫとして知られているＭＡＰメンバーの酵素の活性化に少なくとも一部は依存していると考えられている。このキナーゼは、生理化学的なストレスによる刺激、リポ多糖やＩＬ−１及びＴＮＦなどの炎症性のサイトカインでの処理後に二重のリン酸化によって活性化される。したがって、ｐ３８キナーゼ活性の阻害物質は抗炎症物質として有用である。
【０００７】
サイトカインは、免疫反応を調節するために重要な免疫細胞によって分泌される分子である。サイトカインの産生は、細胞機能、細胞分裂又は細胞分化を変化させる他のサイトカインの分泌につながる。炎症は傷害や感染に対する体内の通常の反応である。しかしながら、リウマチ様関節炎などの炎症性の疾患では、疾患による炎症過程は罹患率や死亡率につながる。サイトカインの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、炎症反応の中心的役割を担い、炎症性疾患における医療介入のポイントとして目標とされている。ＴＮＦ−αは、活性化マクロファージや他の細胞によって放出されるポリペプチドホルモンである。ＴＮＦ−αは、低濃度で、白血球の活性化及びその炎症部位の血管外への移動を促進することよって保護的な炎症反応に参加する（非特許文献１）。ＴＮＦ−αは、高濃度では、強力な発熱物質として機能し、他のプロ炎症性サイトカインの産生を引き起こす（非特許文献２）。また、ＴＮＦ−αは急性期のタンパク合成を促進する。米国の成人の約１％に影響している慢性及び進行性の炎症性疾患であるリウマチ様関節炎では、ＴＮＦ−αが関節の障害及び破壊を誘導するサイトカインカスケードに関与している（非特許文献３）。可溶性のＴＮＦなどのＴＮＦ−α阻害剤であるエタネルセプト（非特許文献４及び抗ＴＮＦ抗体）やインフリキシマブ（非特許文献５）は、最近、リウマチ様関節炎の治療のために米国ＦＤＡによって承認された。
【０００８】
また、ＴＮＦ−αレベルの上昇は、悪液質、敗血症ショック症候群、骨関節炎、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のような他の多くの疾患及び病態に関連している。
【０００９】
ＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１レベルの定常レベル以上の上昇は、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性及び慢性の骨髄性白血病、膵β細胞崩壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、Ｉ型及びＩＩ型の糖尿病、骨吸収疾患、虚血再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱、感染による筋肉痛などの多くの病状の仲介及び悪化に関係している。また、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）、帯状疱疹ウイルスは、ＴＮＦ−αによって増幅する。
【００１０】
ＴＮＦ−αの阻害物質は、さまざまな疾患の治療で潜在的に有用であることが判っている。ＴＮＦ−αを阻害する化合物が、いくつかの特許に記載されている。
【００１１】
サイトカインは多細胞生物の細胞間コミュニケーションにおいて重要な役割を果たす。早期の研究では、宿主の免疫の防御機構に対する反応によって、Ｂ細胞系がＩＬ−６を分泌する傾向があることが示されたが、ここ数十年間の研究では、様々な癌の表現型においてＩＬ−６レベルが上昇することが示された。
【００１２】
ＩＬ−６は多発性骨髄腫細胞の成長因子であることが判っている。抗ＩＬ−６抗体が、白血病患者のミエローマ細胞の増殖を抑制することが示されている（非特許文献６及び非特許文献７）
【００１３】
また、炎症性サイトカインレベル、特に、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αの上昇は、癌の悪液質、脂肪及び骨格筋肉組織の喪失、カロリー摂取の増加に対して未反応などの症候群に関係していると考えられる。また、癌の悪液質は急性期蛋白質の役割に関係しているであろう。例えば、急性期の反応とＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）などの急性期蛋白の産生は、ＩＬ−６によって媒介される。いくつかの研究ではＩＬ−６のレベル上昇と急性期蛋白の上昇が相関しており、また、興味あることに、体重減少や生存率の低下とも関係していることが示されている。したがって、ＩＬ−６レベルが上昇すると、急性期蛋白を産生するためにアミノ酸代謝が末梢組織から肝臓に向けられ、次に、悪液質の要素である筋消耗が起こる。したがって、サイトカイン誘導性の急性期反応は癌関連の悪液質の主要因子であるかもしれない。そのうえ、動物モデルでのＩＬ−６活性の低下又は抑制により、この症候群の発現においてＩＬ−６が本質的な役割を担っていることが示されている。
【００１４】
したがって、ＩＬ−６阻害活性を有する化合物は、様々な炎症性の疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗鬆症、悪液質、乾癬、腎炎、カポシ肉腫、リウマチ様関節炎自己免疫疾患、子宮内膜症、及び固形癌に有用である（特許文献１）。ＩＬ−６を阻害する化合物は、特許文献２、特許文献３及び特許文献４に記載されている。
【００１５】
また、サイトカインＩＬ−１βは炎症反応に関与している。それは、胸腺細胞増殖、繊維芽細胞成長因子の活性化、滑膜細胞からのプロスタグランジンの放出を誘導する。サイトカインＩＬ−１βレベルの上昇又は無秩序なサイトカインレベルは、多くの炎症性疾患や他の病状、及び、これには限定されないが、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー、アルツハイマー病などに関連している。ＩＬ−１βの過剰産生が多くの疾病状態に関連していることから、ＩＬ−１βの産生又は活性を阻害する化合物の開発が望まれている。
【００１６】
動物のリウマチ様関節炎モデルでは、ＩＬ−１の複数回の関節内注射によって急性及び破壊的なタイプの関節炎が誘導される（非特許文献８）。培養されたリウマチの滑膜細胞を用いた研究では、ＩＬ−１はＴＮＦ−αよりも強力なストロメライシンの誘導物質である（非特許文献９）。局所注射によって、好中球、リンパ球、及び単球の移動が認められた。その移動は、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導及び接着分子の発現上昇に起因している（非特許文献１０）
【００１７】
リウマチ様関節炎において、ＩＬ−ＩとＴＮＦ−αの両方が、コラゲナーゼと中性プロテアーゼを産生する骨膜細胞及び軟骨細胞を誘導し、関節炎を起こしている関節中の組織破壊を起こす。関節炎モデル（ラット及びマウスのコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ））では、ＣＩＡの誘導前後のいずれかにＴＮＦ−αを関節内に投与することによって関節炎の発症が早まり、より重篤な病態を引き起こすことができる（非特許文献１１及び非特許文献１２）。
【００１８】
ＩＬ−８は、炎症又は傷害（例えば、虚血）部位への大規模な好中球浸潤が関与する多くの病状の悪化、及び／又は、発症に関係する。ＩＬ−８の走化性には、これには限定されないが、以下のものが関係している：喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓及び腎臓の再潅流傷害、血栓症及び腎炎。また、好中球への走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力がある。したがって、ＩＬ−８レベルの低下により好中球浸潤の減少を導くことができる。
【００１９】
ＩＬ−１２は、ヘテロ二量体のサイトカインである。強力な免疫調節の特性を有するｐ４０とｐ３５のサブユニットで構成され、主に、バクテリア産物や免疫シグナルに応答して抗原提示細胞、樹状細胞、及び単球／マクロファージによって放出される。それは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の細胞障害活性を増強し、ＮＫ細胞及びＴ細胞によるインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−ｇ）の産生を誘導する。ＩＬ−１２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方においてＴｈ１免疫応答を促進する重要な役割を担っている。したがって、ＩＬ−１２に対する抗体は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）やヒトの炎症性腸疾患モデルであるマウスの２、４、６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導慢性腸炎症などのＴｈ１が誘導する自己免疫疾患のための実験モデルに有効なものとして使用されている。ＴＮＢＳで処理されたマウスで、大腸炎の発症後に抗ＩＬ−１２抗体を投与することによって、臨床学的及び病理学的に確立された病状が著しく改善され、それは、固有層のＣＤ４＋細胞のｅｘ  ｖｉｖｏでの刺激によるＩＦＮ−ｇ産生の減少に関連していた。同様に、ライム病ボレリアに感染させたＣ３Ｈマウスへの抗ＩＬ−１２抗体投与は、ＩＦＮ−ｇ血清レベルの減少に伴い、ライム関節炎の重症度を有意に減少させた。対照群に比べてクローン病（ＣＤ）患者で単核球によるＩＬ−１２発現が増加しているなど、証拠のいくつかが、クローン病（ＣＤ）の病態におけるＩＬ−１２の重要な役割を支持している（非特許文献１３）。
【００２０】
クローン病（ＣＤ）患者の外科標本では、対照群である盲腸癌患者の標本に比べてＩＬ−１２産生が増加していた（非特許文献１４）。ヘリコバクター・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）胃炎の標本や正常な胃粘膜ではほとんど認められないのに対して、小児のクローン病（ＣＤ）患者の回腸標本及び胃粘膜ではＩＬ−１２陽性細胞の多くのクラスターが認められた（非特許文献１５）。活動期のクローン病（ＣＤ）患者の腸の固有層及び固有筋層にＩＬ−１２を含んでいるマクロファージがかなりの割合で存在している。一方、非炎症性の腸疾患を有する対照群ではこれらの細胞はほとんど検出されないか、又は検出されなかった（非特許文献１６）。固有層単核球にＩＬ−１２  ｐ４０のｍＲＮＡが、健康な対照群では１３名中１名から検出されたのに対して、クローン病（ＣＤ）患者では１３名中１１名から検出された（Ｐ＜０．００１）（非特許文献１７）。ＩＬ−１２  ｍＲＮＡ発現は、健康な対照群に比べて活動期のクローン病（ＣＤ）患者の結腸の生検標本において著しく増加していた（Ｐ＜０．０４）（非特許文献１８）。
【００２１】
シクロオキシゲナーゼ酵素にはＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、ＣＯＸ−３と呼ばれる３つのアイソフォームが存在することが報告されている。ＣＯＸ−１酵素は不可欠なものであり、主として胃液の制御に関与している。一方、ＣＯＸ−２はベースラインレベルで存在しており、炎症反応のためのプロスタグランジン合成において重要な役割を担っていると報告されている。これらのプロスタグランジンが体内に炎症を引き起こすことが知られている。したがって、ＣＯＸ−２酵素を阻害することによってこれらのプロスタグランジンの合成を止めれば、炎症及びその関連する病態を治療できる。ＣＯＸ−３は、グリコシレーション依存性のシクロオキシゲナーゼ活性を有する。マウスのＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２とイヌＣＯＸ−３活性との比較では、本酵素（ＣＯＸ−３）はアセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、ジピロンなどの鎮痛剤／解熱剤によって選択的に阻害され、いくつかの非ステロイド系抗炎症薬によって強力に阻害されることが示されている。したがって、ＣＯＸ−３の阻害が、痛みやあるいは熱を減少させるこれらの薬剤による主要な中心機構を表しているかもしれない。ＣＯＸ−２阻害薬（Ｃｏｘｉｂ’ｓ）の開発以前の報告では、ＣＯＸ−1酵素の阻害物質は胃潰瘍を引き起こすが、ＣＯＸ−２とＣＯＸ−３酵素の選択的な阻害物質には、この機能がないため、安全であるとされてきた。しかし、最近の報告では、選択的なＣＯＸ−２阻害薬（ＣＯＸＩＢ’ｓ）は、心血管リスクに関連していることが示されている。したがって、心血管リスク及びＣＯＸ−１の阻害による胃潰瘍の発症のないＣＯＸ−２阻害は安全であることが示されている。
【００２２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、３’５’環状ヌクレオチドを５’ヌクレオシド一りん酸に代謝し、その結果、ｃＡＭＰの二次メッセンジャー活性を停止させる酵素群である。特定のホスホジエステラーゼであるホスホジエステラーゼ−４（“ＰＤＥ  ＩＶ”としても知られている“ＰＤＥ４”）は、高親和性で、ｃＡＭＰ特異的なタイプＩＶ  ＰＤＥであり、新規の抗喘息化合物及び抗炎症化合物の開発の可能性のあるターゲットとして注目された。ＰＤＥ４は少なくとも４つのイソ酵素として存在することが知られており、それぞれ異なった遺伝子によってコードされている。４つの公知のＰＤＥ４遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー及び／又は炎症性の反応において様々な役割を担っていると考えられている。したがって、ＰＤＥ４、特に有害な反応を起こす特定のＰＤＥ４アイソフォームの阻害は、アレルギーや炎症の病態に有益に作用できると考えられる。ＰＤＥ４活性を阻害する化合物及び組成物を投与することによってリウマチ様関節炎のの治療方法を提供することは望ましいことである。
【００２３】
ＰＤＥ４阻害物質の使用についての主要な懸案事項は、特許文献５、特許文献６、特許文献７、及び特許文献８で記載されているように、いくつかの候補化合物で認められた嘔吐の副作用である。また、望ましくない副作用の重症度の範囲が広いことが様々な化合物で認められることが記載されている。上記の特許や引用文献で記載されているように治療用のＰＤＥ４阻害物質の研究には大きな関心がある。
【００２４】
先行技術:
Ｉ）特許文献９は式（ＩＩａ）の新規化合物を開示する。
【００２５】
【化２】
0005704924.tif 000003
【００２６】
（式中、
【００２７】
【化３】
0005704924.tif 000004
【００２８】
は、
【００２９】
【化４】
0005704924.tif 000005
【００３０】
【化５】
0005704924.tif 000006
【００３１】
のいずれかを表す。Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５である。各Ｒ１とＲ２は独立して−Ｙ又は−Ｚ−Ｙを表し、各Ｒ３とＲ４は互いに独立して−Ｙ−Ｚを表すか、Ｒ３は水素基である。但し、Ｒ４が置換アリール、置換アリールメチル又は置換アリールエチル基ではなく、各Ｚが独立して任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである場合、Ｙは独立して水素、ハロ基、シアノ基、ニトロ基などである。Ｒ５は独立して水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルなどである。各Ｒ１１とＲ１２は独立して任意に置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。）
これらの化合物の例を式（ｌｌｂ）に示す。
【００３２】
【化６】
0005704924.tif 000007
【００３３】
ＩＩ）特許文献１０は式（Ｉ）の新規ピリミジンを開示する。
【００３４】
【化７】
0005704924.tif 000008
【００３５】
（式中、Ｒ１は、水素、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルーＳー（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルーＳＯー（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルーＳＯ２ー（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシー（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジヒドロキシー（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルとナフチルとアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるアリールである。Ｒ２とＲ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、及びフェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素原子と共に互いに結合して、任意に置換されたアゼチジノ、ピロリジン、ピペリジノ、ピペラジノ、及びモルホリノから選択される環状基を形成する。Ｒ４は水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェニル、ナフチル又はフリルであって、フェニル、ナフチル及びフリルは任意に置換されていてもよい。Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル又はフリルである。）
【００３６】
ＩＩＩ）特許文献１１及び特許文献１２は式（ＩＩｅ）の新規化合物を開示する。
【００３７】
【化８】
0005704924.tif 000009
【００３８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して−Ｙ−Ｚであり、好ましくは、Ｒ２は水素基、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ基、ヒドロキシ基、アミノ基などであり、Ｚは独立して、結合、アルキル、アルケニルなどであり、Ｙは独立して、水素基、ハロ基、ニトロ基である。Ｒ２０は独立して（１）アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル基、アリール、ヘテロアリールである。Ｒ２１は独立して、水素基、Ｒ２０である。Ｒ２２は独立して、水素、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールである。）
【００３９】
ＩＶ）特許文献１３は式（Ｉ）の新規化合物を開示する。
【００４０】
【化９】
0005704924.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は互いに異なって、独立して水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロ基又はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換もしくは非置換の基を表す。Ａは以下の式のピリミジン誘導体を表す。
【００４２】
【化１０】
0005704924.tif 000011
【００４３】
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一又は互いに異なって、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロ基又はアルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換もしくは非置換の基を表す。このピリミジン基は炭素又は窒素原子を介してフェニル環に結合できる。）
【００４４】
Ｖ）特許文献１４は以下の一般構造のＰＤＥ  ＩＶ阻害物質の三置換アリール誘導体を説明する。
【００４５】
【化１１】
0005704924.tif 000012
【００４６】
（式中、Ｙはハロゲン又はＯＲ１であり、Ｒ１は置換された又は非置換のアルキルである。Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は水素又はアルキルである。Ｒ２は置換された又は非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルケニルである。Ｒ３は水素、ハロゲン又はＯＲ９であり、Ｒ９は水素又は置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルコキシアルキル又はアルカノイル、ホルミルカルボキサミド、チオカルボキシアミドである。Ｒ４及びＲ５は、同一又は互いに異なって、各々が−（ＣＨ３）ｎＡｒであり、Ａｒは一環もしくは二環のアリール基又は一環もしくは二環のヘテロアリール基であり、ｎは０から３の整数である。Ｒ６は水素又は置換もしくは非置換のアルキルである。Ｒ７は水素又は置換もしくは非置換のアルキルである。）
【００４７】
ＶＩ）特許文献１５はＰＤＥ  ＩＶ阻害物質である以下の一般構造のトリアリールエタン誘導体を説明する。
【００４８】
【化１２】
0005704924.tif 000013
【００４９】
（式中、Ｌは水素又は置換もしくは非置換のアルキルもしくはアリールを表す。Ａ及びＢは、互いに独立して、単結合もしくは二重結合により互いに結合した置換もしくは非置換の炭素を表す。Ｄは、酸素又は置換もしくは非置換の窒素である。Ｑは置換もしくは非置換のアリールである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、水素、ハロ基、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシなどを表す。）
【００５０】
ＶＩＩ）特許文献１６はＰＤＥ４阻害物質である８−アリールキノリン化合物を説明する。
【００５１】
【化１３】
0005704924.tif 000014
【００５２】
（式中、Ｓ１、Ｓ２及びＳ３は互いに独立して水素、ハロ基、ヒドロキシ、置換された又は非置換のアルキル、アルコキシなどを表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して水素、ハロゲン、置換された又は非置換のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、置換された又は非置換のスルファンアミドなどを表す。Ａは置換された又は非置換の炭素を表す。）
【００５３】
ＶＩＩＩ）特許文献１７は以下の他のＰＤＥ４阻害物質を説明する。
【００５４】
【化１４】
0005704924.tif 000015
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は互いに独立して置換された又は非置換のヒドロキシ、アルコキシなどを表し、Ｒ３は置換された又は非置換のフェニル又はアリールなどを表す。）
【００５６】
ＩＸ）特許文献１８は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β及びＩＬ−６などのサイトカインが関与する疼痛、炎症及び免疫疾患の治療に使用される式（Ｉ）の新規複素環化合物を開示する。
【００５７】
【化１５】
0005704924.tif 000016
【００５８】
（式中、Ａはアリールから選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｂはアリール又はピリジルから選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｂがアリール又はピリジルであるとき、Ｒはアリール、ヘテロアリール基から選択される置換された又は非置換の基を表す。該ヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジン、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなど、アリールオキシ及びモルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チアゾリジンなどのヘテロシクリル基から選択できる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン、又は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５９】
【特許文献１】国際公開番号ＷＯ０２／０７４２９８  Ａｌ号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，００４，８１３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５２７，５４６号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１６６，１３７号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６２２，９７７号明細書
【特許文献６】国際公開番号ＷＯ９９／５０２６２号パンフレット
【特許文献７】米国特許第６，４１０，５６３号明細書
【特許文献８】米国特許第５，７１２，２９８号明細書
【特許文献９】米国特許第６，４２０，３８５号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，７２８，７０４号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，４２０，３８５号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，４１０，７２９号明細書
【特許文献１３】米国特許第７，３１７，０１４号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，６２２，９７７号明細書
【特許文献１５】国際公開番号ＷＯ９９／５０２６２号パンフレット
【特許文献１６】米国特許第６，４１０，５６３号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，７１２，２９８号明細書
【特許文献１８】国際公開番号ＷＯ２００７／０８３１８２号パンフレット
【非特許文献】
【００６０】
【非特許文献１】Ｍｏｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，８３，４４４−５５，１９８９
【非特許文献２】Ｈａｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２１，２５７５−７９，１９９１；Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，２，２４４−７，１９８９
【非特許文献３】Ａｒｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，３８，１５１−６０，１９９５
【非特許文献４】Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｃｌｉｎ  Ｔｈｅｒ，２１，７５−８７，１９９９
【非特許文献５】Ｌｕｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，３４，７４３−６０，２０００
【非特許文献６】Ｌｋｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７８，５，１１９８−１２０４，１９９１
【非特許文献７】Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２２．２８１９−２４，１９９２
【非特許文献８】Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５５，３８２，１９９０
【非特許文献９】Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０，１３０９，１９９２
【非特許文献１０】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．５，５１７−５３１，１９９４
【非特許文献１１】Ｂｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１１，２５３，１９９２
【非特許文献１２】Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８，２４４，１９９２
【非特許文献１３】Ｋａｋａｚｕ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９９，９４，２１４９−２１５５
【非特許文献１４】Ｃｏｌｐａｅｒｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．２００２，１３，４３１−４３７
【非特許文献１５】Ｂｅｒｒｅｂｉ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５２，６６７−６７２
【非特許文献１６】Ｐａｒｒｏｎｃｈｉ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９７，１５０，８２３−８３２
【非特許文献１７】Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９７，１１２，１１６９−１１７８
【非特許文献１８】Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＯＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３，３８，１８０−１８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００６１】
目的
本発明者らは、ＴＮＦ−α阻害物質に通常関連するどんな副作用もないＴＮＦ−αの阻害による主要なサイトカイン阻害剤作用の特定と、新規低分子抗癌剤を特定するための研究に焦点を合わせた。本発明者らの絶え間ない努力は式（Ｉ）の新規複素環化合物に帰着した。その誘導体は炎症、癌及び免疫疾患の治療に有用である。特に本発明の化合物はＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１２などのサイトカインが関与する免疫疾患及び炎症の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害物質として有用であり、ＰＤＥ４が関与する疾患の治療に有用である。また本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性及び慢性骨髄性白血病、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血性細胞障害、膵β細胞崩壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、骨吸収疾患、虚血再潅流傷害、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱、及び感染による筋肉痛の治療にも有用である。
【課題を解決するための手段】
【００６２】
概要
式（Ｉ）の新規複素環化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多形体、溶媒和物、薬学的に許容できる塩、薬剤組成物、代謝物及びプロドラッグについて説明する。
【００６３】
【化１６】
0005704924.tif 000017
【００６４】
（式中、Ａは置換された又は非置換のアリール基を表す。Ｂはアリール又はピリジルから選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｘは炭素又は窒素を表す。Ｒはアジド、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−ＯＳＯ２Ｒ’及びヘテロシクリル基から選択される置換された又は非置換の基を表し、Ｒ’は、アルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基から選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン並びにアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクリルスルホニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン並びにアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン並びにアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｒ４はヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン並びにアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。）
【発明を実施するための形態】
【００６５】
式（Ｉ）の新規複素環化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多形体、溶媒和物、薬学的に許容できる塩、組成物、代謝物及びそのプロドラッグについて説明する。
【００６６】
【化１７】
0005704924.tif 000018
【００６７】
式中、Ａは置換された又は非置換のアリール基を表す。Ｂはアリール又はピリジルから選択される置換された又は非置換の基を表す。Ｘは炭素又は窒素原子を表す。Ｒはアジド；ハロゲン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどの直鎖又は分岐のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのアルコキシ基；ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのハロアルキル基；アセチル、プロパノイルなどのアシル基；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどのシクロアルキル基；アミノ；ヒドラジン；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アシルアミノ、プロパノイルアミノなどのアシルアミノ基；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのアルキルスルホニル基；アルキルスルフィニル；アリールスルホニル；アリールスルフィニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アルコキシアルキル；スルファモイル；フェニル、ナフチルなどのアリール基；ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどのヘテロアリール基；アリールオキシ；−ＯＳＯ２Ｒ’；及びモルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジン−４−オン、ピロリジンピロール−２，５−ジオン、チアゾリジン、１−オキシド−チアゾリジン、１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジンなどのヘテロシクリル基から選択される置換された又は非置換の基を表し、該ヘテロシクリル基は、置換された又は非置換のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、（−ＣＨ２−アリール）、アルキルヘテロアリール、（−ＣＨ２−ヘテロアリール）、置換されたアリールカルボニル（−ＣＯ−Ａｒ）、ヘテロアリールカルボニル（−ＣＯ−ヘテロアリール）、ヘテロアリールチオカルボニル（−ＣＳ−ヘテロアリール）、シクロアルキルカルボニル（−ＣＯ−シクロアルキル）、シアノアルキル、−Ｏ−メチルオキシム、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ハロアシル、−ＳＯ２Ｃｌ、ホルミル、ヒドロキサム酸及び他の置換された又は非置換のヘテロシクリル基から独立して選択される置換基で任意に置換されており、該ヘテロシクリル基は炭素又は窒素原子を介してピリミジン環に結合している。Ｒ’はアルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基から選択される置換された又は非置換の基を表す。
【００６８】
Ｒ１は、水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールから選択される置換された又は非置換の基；フェノキシ及びナフトキシから選択されるアリールオキシ基；ＭｅＣＯＯ−、ＥｔＣＯＯ−及びＰｈＣＯＯ−などのアシルオキシ基；アミノ；ヒドラジン；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アシルアミノ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；アルキルチオ；アルコキシカルボニル；アルコキシアルキル；スルファモイル；−ＳＯ２ＮＨＮＨ２；−ＳＯ２Ｃｌ；カルボン酸及びその誘導体を表す。
【００６９】
Ｒ２は水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。
【００７０】
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸及びその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。
【００７１】
Ｒ４は、水素；ヒドロキシ；ニトロ；ホルミル；アジド；ハロゲン；アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ２ＮＨＮＨ２、−ＳＯ２Ｃｌ、カルボン酸とその誘導体から選択される置換された又は非置換の基を表す。
【００７２】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ’基は、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；尿素；アジド；アミノ；イミノ−１−フェニルブタノン；アセトアミド、ベンズアミドなどのアミド基；チオアミド；ヒドラジン；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどの直鎖又は分岐のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどのアルコキシ基；ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどのハロアルキル基；アセチル、プロパノイル、ベンゾイルなどのアシル基；トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどのハロアルコキシ基；シクロプロピル、シクロブチルなどのシクロアルキル基；トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルなどのハロアシル基；アシルオキシアシル；ヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アシルアミノ；フェノキシ、ナフトキシなどのアリールオキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル；アルキルスルホニル；ハロアルキルスルホニル；−ＳＯ２Ｃｌ；アリールスルホニル；アルキルスルフィニル；アリールスルフィニル；チオアルキル；チオアリール；スルファモイル；アルコキシアルキル基；ヒドロキサム酸、ヒドロキサマート、エステル、アミド、酸ハロゲン化物などのカルボン酸とその誘導体から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、これらの置換基はさらにヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルキル及びアリール基から選択される置換基によって任意に置換され、同様にこの置換基はさらにハロゲン及びアルキルによって任意に置換される。
【００７３】
薬学的に許容できる塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのアルカリ金属塩；Ｃａ、Ｍｇなどのアルカリ土類金属塩；ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルフォリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンハイドロキシエチルピペリジンなどの有機塩基の塩、アンモニウム又は置換されたアンモニウム塩及びアルミニウム塩が含まれる。また塩にはグリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジンなどのアミノ酸塩も含まれる。塩には適切な酸付加塩を含むことができ、それらは硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、過塩素酸塩、ほう酸塩、ヒドロハライド塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロりん酸塩、ケトグルタル酸塩などである。薬学的に許容できる溶媒和物は水和物又はアルコールなど他の溶媒の結晶を含むことができる。
【００７４】
アナログという用語には、親構造体とは１つ以上のＣ，Ｎ，Ｏ又はＳ原子が異なる化合物が含まれる。したがって、親構造体のＮ原子の１つがＳ原子に置換された化合物は前者のアナログである。
【００７５】
立体異性体という用語には、原子が空間に配置される方法が互いに異なっているが、化学式と構造が同じである異性体が含まれる。立体異性体には鏡像体とジアステレオ異性体が含まれる。
【００７６】
互変異性体という用語には、平衡状態で化合物が容易に相互転換できる異性体が含まれる。エノールケト互変異性は、ひとつの例である。
【００７７】
多形体という用語には、化学的に同じ構造を有する結晶学的に異なった型の化合物が含まれる。
【００７８】
薬学的に許容できる溶媒和物という用語には、溶質化合物の分子又はイオンと溶媒分子の組み合わせが含まれる。
【００７９】
誘導体という用語は、式（Ｉ）の化合物、そのアナログ、互変異性型、立体異性体、多形体、水和物、薬学的に許容できる塩又は薬学的に許容できる溶媒和物から、酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化など１つ以上の機能群を変換する簡単な化学プロセスによって得られた化合物について言及する。
【００８０】
一度説明された用語は、本願明細書を通じて同様の意味がそれに適用される。
【００８１】
代表的化合物は以下を含む:
１．Ｎ−（｛４−［４−アミノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
２．４−｛４−アミノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３．４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロライド；
４．４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５．４−｛４−（メチルアミノ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
６．Ｎ−［（４−｛４−（メチルアミノ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル］アセトアミド；
７．４−｛４−ヒドラジノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホノヒドラジド；
８．４−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホノヒドラジド；
９．Ｎ−［（４−｛４−ヒドラジノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル］アセトアミド；
１０．４−｛４−ヒドラジノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
１１．４−ヒドラジノ−５−フェニル−６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１２．４−ヒドラジノ−５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１３．５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドラジノ−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１４．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−［５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アセトヒドラジド；
１５．Ｎ’−［５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アセトヒドラジド；
１６．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−［５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アセトヒドラジド；
１７．Ｎ−［（４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル］アセトアミド；
１８．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルナフタレンスルホナート；
１９．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−３−クロロプロパン−１−スルホナート；
２０．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート；
２１．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホナート；
２２．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−メチルベンゼンスルホナート；
２３．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−ニトロベンゼンスルホナート；
２４．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホナート；
２５．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル  チオフェン−２−スルホナート；
２６．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−フルオロベンゼンスルホナート；
２７．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−フルオロベンゼンスルホナート；
２８．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−（ジメチルアミノ）プロパンスルホナート；
２９．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３０．４−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３１．４−［５−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３２．Ｎ−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３３．４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３４．４−｛４−（モルホリン−４イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３５．５−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３６．４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−｛４−［（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３７．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３８．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２―フロイル）ピペラジン−１−イル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３９．Ｎ−メチル−４−｛４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４０．４−｛５−［４−フルオロフェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４１．４−｛６−［４−フルオロフェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４２．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛４−［（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４３．５，６−ジフェニル−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４４．５−［４−フルオロフェニル］−４−［４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４５．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４６．４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−６−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４７．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−｛４−［（５−ニトロ−２−チエニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４８．４，５−ジフェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４９．４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５０．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５１．３−［４−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５２．３−［５−（３−アミノスルホニルフェニル）］−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５３．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５４．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５５．３−［４−フェニル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５６．３−［６−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５７．３−［６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）］−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５８．３−［６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）］−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５９．エチル−１−［５−（３−アミノスルホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
６０．３−［４−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６１．エチル １−［６−フェニル−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−カルボキシレート；
６２．４−［６−フェニル−５−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］モルフォリン；
６３．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６４．（３Ｒ）−１−［６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール；
６５．エチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボキシレート；
６６．４−［４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６７．５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６８．４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６９．４−［５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルバルデヒド；
７０．１’−［５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１，４’−ビピペリジン；
７１．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
７２．３−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
７３．５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
７４．５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
７５．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
７６．１−［５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
７７．５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
７８．３−［４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
７９．３−［４−［４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８０．３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８１．５−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
８３．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド；
８４．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８５．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８６．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８７．３−［４−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８８．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
８９．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９０．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２，６−ジメチルピペラジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９１．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９２．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９３．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９４．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（チオモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９５．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９６．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
９７．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
９８．３−［４−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）−６−フェニル−ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
９９．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１００．３−｛４−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１０１．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１０２．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［３−メチル−４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１０３．３−（６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（ピリジン−２−イル−メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルベンゼンスルホンアミド；
１０４．３−（６−（４−フルオロフェニル）−［４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１０５．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１０６．３−（６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１０７．３−［４−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１０８．３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（１−オキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１０９．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１１０．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１１１．４−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペラジン−１−スルホニルクロライド；
１１２．３−（４−［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１１３．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１１４．３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１１５．３−｛４−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１１６．３−［６−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１１７．３−［６−｛４−［２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１１８．３−［６−｛４−［５−（ニトロ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１１９．３−［６−｛４−［５−（アミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−［４−フルオロフェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１２０．４−［５−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１２１．Ｎ−（｛３−［４−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
１２２．４−フルオロフェニル−５−（３−プロピオニルアミノスルホニルフェニル）−６−（［４−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１２３．１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１２４．４−［４−（メトキシアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１２５．１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド；
１２６．メチル−３−メトキシ−４−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエート；
１２７．３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミド；
１２８．４−｛［５−（４−フルオロフェニル）−６（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，３−ジメトキシベンズアミド；
１２９．５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カーボンニトリル；
１３０．エチル−５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Η−ピラゾール−４−カルボキシレート；
１３１．５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カーボンニトリル；
１３２．３−ｔ−ブチル−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
１３３．４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１３４．３−［４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１３５．エチル−５−アミノ−１−［５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
１３６．４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−６−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン；
１３７．５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド；
１３８．（３Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１，３−ジオン−３−｛［５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ヒドラゾン｝；
１３９．Ｎ−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−メトキシベンズアミド；
１４０．Ｎ−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−フルオロベンズアミド；
１４１．Ｎ−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１４２．エチル−５−アミノ−１−［５−フェニル−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
１４３．５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１４４．５−アミノ−Ｎ−（４，５−ジメチルフェニル）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１４５．１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Η−ピラゾール−５−イル｝尿素；
１４６．４−［４−（メチルチオ）フェニル］−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１４７．５−フェニル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１４８．３−［４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１４９．３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１５０．３−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１５１．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（｛３−［６−フェニル−４−（４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
１５２．３−［４−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１５３．５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１５４．４，５−ジフェニル−６−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１５５．４−［５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル］モルホリン；
１５６．２−クロロ−４−フルオロ−５−（｛４−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）安息香酸；
１５７．２−クロロ−４−フルオロ−５−（｛４−［６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）安息香酸ナトリウム塩；
１５８．４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１５９．４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−フェニル−６−［４−（（４−クロロフェニル）フェニル−メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１６０．エチル  ４−［５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
１６１．ｔ−ブチル  ４−［５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
１６２．６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−４−（４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１６３．６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−４−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１６４．６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−４−（４−（ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１６６．６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
１６７．３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１６８．３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１６９．１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
１７１．Ｎ−（｛３−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
１７２．３−［４−（１−オキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１７３．３−｛６−フェニル−４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１７４．３−［４−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
１７５．Ｎ−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
１７６．５−フェニル−６−（４−メチルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
１７７．１−［６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−オン；
１７８．３−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
１７９．３−［６−フェニル−４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１８０．３−（４−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
１８１．６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−４−［４−（２−プロピルペンタノイル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１８２．Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メチルフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン；
１８３．４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１８４．４−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１８５．３−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；及び、
１８９．６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン。
【００８２】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。
【００８３】
【化１８】
0005704924.tif 000019
【００８４】
式中、Ｂはピリジンを表し、Ｒはハロゲン原子を表す。これらは、式（Ｉａ）の化合物を変換することで製造できる。式中、すべての符号は前に定義された通りである。
【００８５】
【化１９】
0005704924.tif 000020
【００８６】
式（Ｉａ）の化合物は、発明者らのＰＣＴ／ＩＢ０３／０１２８９に記載された手段で製造される。
【００８７】
式（Ｉａ）の化合物の変換は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテルなど又はその混合物などの溶媒の存在下又は非存在下で、触媒量のジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの存在下又は非存在下で、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化りん、五塩化リンなどのハロゲン化剤を用いて実施する。反応は、２〜１２時間の範囲で２０℃から還流温度の範囲の温度で実施する。
【００８８】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。
【００８９】
【化２０】
0005704924.tif 000021
【００９０】
式中、Ｂはピリジンを表し、Ｒはアジド、ヒドラジン又は置換されたヒドラジンを表す。これらは式（Ｉｂ）の化合物を変換することで製造できる。式中、すべての符号は前に定義された通りである。
【００９１】
【化２１】
0005704924.tif 000022
【００９２】
式（Ｉｂ）の化合物の変換は、ＬｉＮ３，ＮａＮ３，トリアルキル  シリルアジドなどの金属アジド又はヒドラジン水和物又は置換されたヒドラジンの１つ以上の等価物の存在下で実施できる。その反応は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ジフェニルエーテルなど又はその混合物などの溶媒の存在下で実施できる。その反応は、溶媒の常温から還流温度の範囲の温度で実施でき、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は０．５〜１８時間の範囲とすることができる。
【００９３】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。
【００９４】
【化２２】
0005704924.tif 000023
【００９５】
式中、Ｒは置換された又は非置換のヘテロシクリル基を表し、他の符号は前に定義された通りである。これらは式（Ｉｂ）の化合物を変換することで製造できる。式中、すべての符号は前に定義された通りである。
【００９６】
【化２３】
0005704924.tif 000024
【００９７】
式（Ｉｂ）の化合物は、発明者らのＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載された手段で製造される。
【００９８】
式（Ｉｂ）の化合物の変換は、モルホリン、ピペラジン、ベンジルピペラジン、ピペリジンなどの適切なヘテロシクリル又は保護されたヘテロシクリル基を用いて実施する。これらのヘテロシクリル基はさらに、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジフェニルエーテル、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など又はその混合物などの適切な溶媒の存在下もしくは非存在下で、又はニート反応で、ヘテロアリール、ベンジル、アルキルヘテロアリール、フロ酸、チオフェンカルボン酸、ピラジンカルボン酸などの他のカルボン酸で置換できる。反応は、無機化合物もしくは有機酸を用いて酸性条件下で、又は塩基性条件下で、すなわち、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水酸化物、アルカリ金属とアルカリ土類金属のアルキル及びアルコキシドで実施できる。反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ＢＩＮＡＰ，ＥＤＣＩ，ＨＯＢＴ，トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰの存在下で、又は相間移動触媒、すなわち、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム（ａｌｉｑｕａｔ３３６（商品名））などを使用することにより実施できる。通常、反応は、還流状態への冷却下で実施する。最終生成物は、クロマトグラフ法を使用するか、又は再結晶によって精製する。反応は、２〜２０時間の範囲で実施できる。
【００９９】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。
【０１００】
【化２４】
0005704924.tif 000025
【０１０１】
式中、Ｒは−ＯＳＯ２Ｒ’を表し、他の全ての符号は上に定義された通りであり、式（Ｉａ）の化合物を変換することで製造できる。式中、すべての他の符号は前に定義された通りである。
【０１０２】
【化２５】
0005704924.tif 000026
【０１０３】
式（Ｉａ）の化合物は、発明者らのＰＣＴ／ＩＢ０３／０１２８９に記載された手段で製造される。
【０１０４】
式（Ｉａ）の化合物の変換は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジフェニルエーテル、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸など又はその混合物などの適切な溶媒の存在下もしくは非存在下で、又はニート反応で、ナフタリン塩化スルホニル、ナフタリンスルホン酸、フェニルスルホン酸、フェニル塩化スルホニル、チオフェン塩化スルホニル、チオフェンスルホン酸、プロピル塩化スルホニル、プロピルスルホン酸、クロロプロピルスルホニルクロライドなどの適切なヘテロシクリル又はアリール又はアルキル塩化スルホニル又はスルホン酸を用いて実施する。反応は、無機化合物もしくは有機酸を用いて酸性条件下で、又は塩基性条件下で、すなわち、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、水酸化物、アルカリ金属とアルカリ土類金属のアルキル及びアルコキシドで実施できる。反応は、相間移動触媒、すなわち、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、塩化トリカプリルイルメチルアンモニウム（ａｌｉｑｕａｔ３３６（商品名））などの存在下で実施できる。通常、反応は、還流状態への冷却下で実施する。最終生成物は、クロマトグラフ法を使用するか、又は再結晶によって精製する。反応は、２〜２０時間の範囲で実施できる。
【０１０５】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はＳＯ２Ｃｌを表し、他の全ての符号は前に定義された通りである。式（Ｉｃ）の化合物の反応が含まれ、式中、全ての符号は前に定義された通りである。Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４のいずれかがクロロスルホン酸で処理される水素を表し、−ＳＯ２Ｃｌによって置換される。これはモノ置換／ジ置換の両方の可能性がある。
【０１０６】
【化２６】
0005704924.tif 000027
【０１０７】
クロロスルホン酸と式（Ｉｃ）の化合物の反応は、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルムなどの溶媒、又はその混合物の存在下又は溶媒の非存在下で実施できる。その反応は０℃から還流温度の範囲で、２〜２４時間の範囲で実施できる。
【０１０８】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は−ＳＯ２ＮＨＣＨ３，−ＳＯ２ＮＨＮＨ２を表し、他の全ての符号は前に定義された通りである。式（Ｉｄ）の化合物の反応が含まれ、式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は−ＳＯ２Ｃｌを表し、全ての他の符号は前に定義された通りである。メチルアミン、適切なアルキルアミン、ヒドラジン水和物又は置換ヒドラジンが用いられる。
【０１０９】
【化２７】
0005704924.tif 000028
【０１１０】
アルキルアミン又は適切なヒドラジンと式（Ｉｄ）の化合物との反応はアセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコールなど、又はその混合物などの溶媒の存在下又は非存在下で実施できる。その反応は０℃から還流温度の範囲で、２〜２４時間の範囲で実施できる。
【０１１１】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。
【０１１２】
【化２８】
0005704924.tif 000029
【０１１３】
式中、Ｒは置換された又は非置換のヘテロアリール基を表し、全ての他の符号は前に定義された通りである。これらは、式（Ｉｅ）の化合物を変換することにより製造できる。式中、全ての符号は前に定義された通りである。
【０１１４】
【化２９】
0005704924.tif 000030
【０１１５】
式（Ｉｅ）の化合物と、１−メトキシエチリデンマロノニトリル、エチル−２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート、エトキシメチレンマロノニトリル、ピバロイルニトリル、アセチルアセトン、１−エトキシエチリデンマロノニトリルなどの試薬との反応は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール溶媒、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素化溶媒、又はトルエンなどの炭化水素溶媒中で、０℃から２００℃の範囲で、０．５〜２４時間で実施できる。このようにして得られた複素環化合物のいくつかは、さらに、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの塩素化溶媒中で、０〜１００℃の範囲で、０．５〜２４時間、置換された又は非置換の塩化ベンゾイルなどのアシル又はアロイルハライドと反応させる。
【０１１６】
式（Ｉｅ）の化合物と、アセチルアセトン、フェニルトリフルオロアセチルアセトンなどの１，３−ジケトンとの反応は、エタノール、メタノールなどのアルコール溶媒中で、０〜１５０℃の範囲で、０．５〜２４時間で実施した。
【０１１７】
本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の新規複素環化合物の製造方法が提供される。
【０１１８】
【化３０】
0005704924.tif 000031
【０１１９】
式中、Ｒは以下を表す。
【０１２０】
【化３１】
0005704924.tif 000032
【０１２１】
式中、Ｒ５とＲ６は独立して水素、アルキル、ハロ基などを表し、他の符号は前に定義された通りである。これらは、式（Ｉｅ）の化合物を変換することにより製造できる。式中、全ての符号は前に定義された通りである。
【０１２２】
【化３２】
0005704924.tif 000033
【０１２３】
化合物（Ｉｅ）は対応する環状無水物及び溶媒を用いて、室温又はそれ以上の温度で処理した。無水物は、メチルマレイン酸無水物、ジメチルマレイン酸無水物、ジクロロマレイン酸無水物などから選択される。溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどから選択される。温度は室温から１００℃の範囲である。
【０１２４】
薬学的に許容できる塩は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム、消石灰、水酸化マグネシウムなどの１〜１０当量の塩基と式（Ｉ）の化合物を、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で反応させることにより製造される。また溶媒の混合物も使用できる。ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルフォリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン、グアニジンなどの有機塩基、アンモニウム又は置換アンモニウム塩、アルミニウム塩。グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニンなどのアミノ酸がアミノ酸塩の製造に使用できる。あるいは、酸付加塩が適用される場合は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸などの酸を用いた処理によって、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中で製造される。また溶媒の混合物も使用できる。
【０１２５】
本発明の化合物には、互変異性体として存在する群が含まれることに注意すべきである。本明細書では、１つの形態を命名し、説明し、表示し、及び／又は、クレームするが、そのような名前、説明、表示、及び／又は、クレームにはすべての形態が本質的に含まれる。
【０１２６】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、反応物質の単一の鏡像体を可能な限りの工程で使用することによって、又は、単一の鏡像体の試薬又は触媒の存在下で反応を実施することによって、又は、通常の方法によって立体異性体の混合物を分割することによって製造できる。好ましい方法のいくつかには、微生物分解；マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸などのキラル酸で形成されたジアステレオマー塩を適用する場合にはその分割；ブルシン、キナアルカロイド、それらの誘導体などのキラル塩基の使用が含まれる。
【０１２７】
また、本発明では、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが想定される。プロドラッグとは、加水分解、代謝などのｉｎ  ｖｉｖｏでの生理的な作用によって本発明の化合物へと化学的に変換される活性化物又は非活性化物である。このプロドラッグは患者に投与される。プロドラッグの製造と使用に関する適合性と技術は当業者に周知である。
【０１２８】
本発明の一部を形成する一般的式（Ｉ）の化合物の様々な多形体は、異なった条件下における式（Ｉ）の化合物の結晶化によって製造できる。例えば、一般的に使用される異なる溶媒の使用又は再結晶化のためのそれらの混合物、異なった温度での結晶化、様々な冷却モード、結晶化の間の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲である。化合物の加熱又は溶解後、徐々に又は急速に冷却すると、一つは多形体を得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、又は他の同様の技術によって検出できる。
【０１２９】
本発明の一部を形成する薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物を、水、メタノール、エタノール及びアセトン／水、ジオキサン／水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水などの溶媒の混合物、好ましくは水に溶解するという一般的な方法や、異なった結晶化技術を用いた再結晶によって製造できる。
【０１３０】
本発明は、上記で定義する一つ以上の一般式（Ｉ）の化合物、その誘導体、アナログ、互変異性体、立体異性体、多形体、水和物、代謝物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、薬学的に通常用いられるキャリアーと併用される薬学的に許容される溶媒、希釈剤などを含む薬剤組成物を提供し、炎症、関節炎、疼痛、発熱、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、炎症性腸症候群、胃腸潰瘍、虚血性心疾患を含む循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、虚血性細胞障害、特に脳卒中による脳傷害、及びフリーラジカルに関連する他の病理学的な疾患の治療に有用である。
【０１３１】
薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などの普通の形状とすることができ、適切な固形又は液体のキャリア又は希釈液中に香料、甘味料などを含むことができる。また注射可能な溶液又は懸濁液を形成するために適切な無菌媒体中に含むこともできる。当技術分野で公知の工程で組成物を製造できる。組成物中の活性成分の量は、７０重量％未満とすることができる。このような組成物は、通常、活性物質を１〜２５重量％、好ましくは１〜１５重量％含み、組成物の残りは、薬学的に許容しうるキャリア、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
【０１３２】
薬学的に許容しうる適切なキャリアーには、固形の賦形剤又は希釈剤、無菌水又は有機溶液が含まれる。活性化合物は、上で説明する所望の用量範囲の提供に十分な量でこの薬剤組成物中に存在する。したがって、経口投与のためには、その組成物は、カプセル、タブレット、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成する適当な固形又は液体キャリヤー、又は希釈剤と併用できる。薬剤組成物は、必要であれば、香料、甘味料、賦形剤などの追加成分を含むことができる。非経口投与のためには、その組成物は、注射可能な溶液又は懸濁液を形成するために無菌の水又は有機媒体と併用できる。例えば、水溶性の薬学的に許容できる化合物の酸付加塩、アルカリ又はアルカリ土類金属の水溶液と同様に、胡麻油又はピーナッツ油の溶液、プロピレン・グリコール水溶液などが使用できる。この方法で製造された注射液は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内に投与できる。ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
【０１３３】
本発明の薬剤組成物は、潰瘍を起こさずにＴＮＦ−α，ＩＬ−１β，ＩＬ−６レベル，ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−２活性を低下させるのに効果的である。したがって、本発明の薬剤組成物は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、骨吸収疾患、及び骨粗鬆症の治療に有効である。また、本発明の薬剤組成物は、虚血性心疾患、虚血性細胞障害、虚血再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、発熱、及び感染による筋肉痛の治療に有効である。また、本発明の薬剤組成物は、癌、急性及び慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、及び膵β細胞崩壊の治療に有効である。その上、本発明の薬剤組成物は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、Ｉ型及びＩＩ型の糖尿病を含む疾病の治療に有用である。
【０１３４】
一般的に、患者の特定の病態を治療するための効果的な用量は、病状や病気の症状又は兆候を軽減するための治療中に医師によって迅速に決定され、調整される。一般的に、効果的な結果を得るためには、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性物質を毎日の投与するのが適当である。１日用量は単回で投与するか、又は何回かに分けて投与できる。いくつかの場合、個々の反応によって、最初に処方された１日用量から増量又は減量する必要があるかもしれない。通常、調剤薬には、１投与当たり約０．２〜５００ｍｇの式Ｉの活性物質、及び／又は、その薬学的に活性のある塩、又は溶媒和物が含まれる。
【０１３５】
また、本発明の化合物は単一の活性化薬剤として投与できるが、１つ以上の本発明の化合物又は他の薬物と組み合わせて使用することもできる。併用して投与する場合、それらの薬剤を同時又は異なった時間に投与する別々の組成物として製剤化してもよいし、それらの薬剤を単一の組成物として投与することもできる。
【０１３６】
「治療上有効な量」又は「有効量」という用語は、この治療が必要とされる哺乳動物への単独又は他の療法との組み合わせで投与されるときに、以下で定義するように、有効治療に十分な式Ｉの化合物又は混合物の量を示す。より詳細には、それは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β，ＩＬ−６などのサイトカインを低下させるのに十分な量、及び自己免疫疾患、炎症、免疫疾患及び癌を治療するのに十分な量である。
【０１３７】
本明細書に使用される「動物」という用語には、すべての哺乳動物、特にヒトが含まれる。本明細書では、その動物は治療が必要な対象又は患者も示す。治療上の有効な量は、治療される対象及び病状、対象の体重及び年齢、病状の重篤性、選択された具体的な式Ｉの化合物、投与レジメン（投与タイミング、投与方法など）によって変化し、当業者は容易にそのすべてを決定できる。
【０１３８】
「治療」又は「治療すること」という用語は、哺乳動物の疾病のすべての治療を意味する。それには、ａ）疾病を予防すること、すなわち、疾病の臨床的症状が発症しないようにすること、ｂ）疾病を抑制すること、すなわち、臨床的症状の発症を遅くするか、又は停止させること、及び／又は、ｃ）疾病を軽減すること、すなわち、臨床的症状の軽減することが含まれる。
【０１３９】
以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特性を容易に確かめることができ、その趣旨と範囲から逸脱することなく、様々な用法と病状にそれを適合させるために、本発明の様々な変更や修正を行うことができる。
【０１４０】
本発明のさらに別の実施形態において、癌、乾癬、腸疾患、関節炎、ＴＮＦアルファ、及び喘息やＣＯＰＤなどのＰＤＥ４が関与する疾患など様々な疾患モデルに関連するｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの実験で選択された化合物の生物活性データを表Ｉ〜ＸＶに示す。選択された化合物の臨床実験は更に進行中である。
【０１４１】
本発明は、以下の実施例によって示される。実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を制限するものと考えるべきでない。当業者にとって明白な変化や変更は、添付の特許請求の範囲で定義された本発明の範囲と本質的事項に含まれることが意図される。
【実施例】
【０１４２】
＜製造１＞
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンの製造
【０１４３】
【化３３】
0005704924.tif 000034
【０１４４】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解した４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順に従い製造、５．５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）溶液をアンモニアガスでパージし、０−１０℃で３０時間攪拌し続けた。反応の完了後に、ＴＨＦを真空で完全に蒸留し、水（１００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合成した有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（３．６ｇ，収率８７．７９％）を得た。
上記の手順によって、以下の化合物を製造した。なお、墨付き括弧内が表１、３、５、７、８、１１、１３、１６、１７に記載の「Ex.」は、「実施例」、「Structure」は「構造」、「Analytical Data」は「分析データ」であり、表２は、表１の続き、表６は、表５の続き、表９及び１０は、表８の続き、表１２は、表１1の続き、表１４及び１５は、表１３の続きである。
【０１４５】
【表１】
0005704924.tif 000035
【０１４６】
【表２】
0005704924.tif 000036
【０１４７】
［実施例３］
４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロライドの合成
【０１４８】
【化３４】
0005704924.tif 000037
【０１４９】
クロロスルホン酸溶液（６０５ｍｍｏｌ，４０．４ｍｌ）に、４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順に従い製造、５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、添加が完了するまで、０℃で攪拌しながらゆっくりと加えた。ＴＬＣで完了が確認できるまで、反応混合物を３２℃でさらに攪拌した。次に、生成した反応物を砕いた氷上で激しく攪拌しながらゆっくりと注ぎ、得られた固形物をろ過し、水（１００ｍｌ）でよく洗浄し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合成した有機層を塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチルピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロライドを得た（２．７５ｇ，収率６５．５９％，ＨＰＬＣによる純度９８．１７％）；ｍ．ｐ：２０７−２１０℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．０１（ｓ，３Ｈ），７．５１１−７．５１５（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｔ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１３（ｄ，１Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：１５５７，１５２４；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．６（Ｍ＋）。
【０１５０】
［実施例４］
４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０１５１】
【化３５】
0005704924.tif 000038
【０１５２】
４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロライド（実施例３に記載の手順に従い製造、０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した溶液に、０−１０℃で攪拌しながら、メチルアミン溶液（０．０８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を加えた。１５分攪拌後に、ＴＬＣで反応の完了を確認した。次に、溶媒を減圧下で蒸留し、得られた固形物をろ過し、冷水で十分に洗浄し、表題の化合物を得た（０．４４６ｇ，収率９０．１％，ＨＰＬＣによる純度９８．１％）．ｍ．ｐ：２２６−２３０℃．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０９−２．１０（ｄ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．５４−７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．８８（ｄ，２Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３３５，１５６２  ａｎｄ  １５３０；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．１（Ｍ＋＋１）。
実施例４に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１５３】
【表３】
0005704924.tif 000039
【０１５４】
【表４】
0005704924.tif 000040
【０１５５】
［実施例７］
４−｛４−ヒドラジノ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホノヒドラジドの合成
【０１５６】
【化３６】
0005704924.tif 000041
【０１５７】
エタノール（１０ｍｌ）に懸濁した４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロライド（実施例３に記載の手順に従って製造、１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（０．１９５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０−１０℃で攪拌しながら加えた。溶媒として酢酸エチルとヘキサンを用いるＴＬＣで反応の完了を確認するまで、同じ温度で３時間攪拌を続けた。再現した固形物をろ過し、エタノール（５ｍｌ）と最終的にヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、所望の化合物を得た（０．９ｇ，収率９１．５６％，ＨＰＬＣによる純度９４．４９％）；ｍ．ｐ．２０３−２０６０Ｃ．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．４４−７．４６（ｄ，３Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７７（ｄ，３Ｈ），８．３３ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５３，１５８１，１５６７；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ＋＋ｌ）。
実施例７に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１５８】
【表５】
0005704924.tif 000042
【０１５９】
【表６】
0005704924.tif 000043
【０１６０】
［実施例１４］
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−［５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アセトヒドラジドの合成
【０１６１】
【化３７】
0005704924.tif 000044
【０１６２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドラジノ−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（実施例７に記載の手順に従い製造、０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、実施例１３）溶液に、−４０℃で攪拌しながら、トリフルオロ酢無水物（０．２２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒として酢酸エチルとヘキサン（３：７）を用いるＴＬＣで反応の完了を確認するまで、同じ温度で３０分間攪拌を続けた。次に、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、所望の化合物を得た（０．３４ｇ，収率５３．３％，ＨＰＬＣによる純度９７％）；ｍ．ｐ．２４０−２４２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１７−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．４９−８．５０（ｄ，２Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３６７８，３３９５，３２０８  ａｎｄ  １７４２；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ＋＋１）。
実施例１４に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１６３】
【表７】
0005704924.tif 000045
【０１６４】
［実施例１７］
Ｎ−［（４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル］アセトアミドの合成
【０１６５】
【化３８】
0005704924.tif 000046
【０１６６】
４−｛４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９７に記載の手順に従い製造、０．５ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ）及び塩化アセチル（０．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を３０℃で攪拌した。同条件下で４時間攪拌後、ＴＬＣで反応の完了を確認した。次に、得られた物質を氷上に注ぎ、実施例１４の記載の手順によって表題の化合物を得た（０．２５２ｇ，４６．４１％，ＨＰＬＣによる純度９８．８２％）；ｍ．ｐ．：２３０−２３５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８−７．８２（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３１５０，１７２０  ａｎｄ  １５２５；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．７（Ｍ＋）。
【０１６７】
［実施例１８］
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル  ナフタレンスルホナートの合成
【０１６８】
【化３９】
0005704924.tif 000047
【０１６９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０１２８９に記載の手順に従い製造、０．１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解したナフタレン−１−スルホニルクロライド（０．０８６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、混合物を１０分間攪拌した。次に、ピリジン（０．０４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、３７℃でさらに６時間攪拌を続けた。真空下でジクロロメタンを除去し、生成した混合物を水−酢酸エチル（１：１，１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて表題の化合物を得た（０．０９６ｇ，収率６７％）；ｍ．ｐ．２０４−２０６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｄｄ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．８６（ｄ，２Ｈ），７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５．１  （Ｍ＋＋ｌ）。
実施例１８に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１７０】
【表８】
0005704924.tif 000048
【０１７１】
【表９】
0005704924.tif 000049
【０１７２】
【表１０】
0005704924.tif 000050
【０１７３】
［実施例２９］
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
【０１７４】
【化４０】
0005704924.tif 000051
【０１７５】
トルエン（５０ｍｌ）に懸濁したＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４４３ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ラセミ型−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジナフチル（０．１５１ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を３７℃で攪拌しながら加えた。１０分間の攪拌後、生成した溶液を、トルエン（８０ｍｌ）に懸濁したＮ−ベンジルピペラジン（２．５１ｍｌ，１４．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順に従い製造、５ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．５３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に攪拌しながら加えた。次に、反応混合物を６時間還流し、ろ過した。得られた固形物を、酢酸エチルで十分に洗浄し、生成した有機層を順次、水（３×１００ｍｌ）と塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、表題の化合物を得た（５．５ｇ，収率８２．２１％）。
【０１７６】
＜製造２＞
方法Ａ：
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
【０１７７】
【化４１】
0005704924.tif 000052
【０１７８】
無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５ｇ，９ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら加えた。その後、クロロギ酸１−クロロエチル（１．３５ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら上記に加え、さらに３７℃で５時間攪拌を続けた。次に、ジクロロメタンを蒸発させて乾燥し、生成した物質にメタノール（２０ｍｌ）を液滴で加え、６０℃で３時間還流した。反応混合物を氷上に注ぎ、ろ過し、得られた固形物をヘキサン（１００ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、表題の化合物を得た（４ｇ，収率９５．９％）。
【０１７９】
方法Ｂ：
【０１８０】
【化４２】
0005704924.tif 000053
【０１８１】
ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順に従って製造された４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−トリフルオロメチルピリミジン（４．０ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）で溶解した溶液に、ピペラジン（４．１２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を３７℃で攪拌しながら加えた。２時間後ＴＬＣで反応の完了を確認し、反応混合液を氷上に注ぎ、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、表題の化合物を得た（３．５ｇ，収率７６．２５％，ＨＰＬＣによる純度１００％）；ｍ．ｐ：１６０−１６２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（ｄ６）δ：２．５（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，９Ｈ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＩＲ  ｃｍ−１（ＫＢｒ）：３３０４，３０５８  ａｎｄ  １５５９；ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋＋１）。
製造２に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１８２】
【表１１】
0005704924.tif 000054
【０１８３】
【表１２】
0005704924.tif 000055
【０１８４】
＜製造３＞
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの製造
【０１８５】
【化４３】
0005704924.tif 000056
【０１８６】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（製造２に記載の手順に従い製造、０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェン−２−カルボン酸（０．１４９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を３７℃で攪拌しながら加え、１０分後にＥＤＣＩ（０．１４９ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．０２３ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、ＴＥＡ（０．１７９ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）を生成した透明溶液に加え、１８時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を、順次、水、１０％重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィ（０．４％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、表題の化合物を得た（０．１２ｇ，収率４８．６％）；ｍ．ｐ．：１８９−１９４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．４１（ｔ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｔ，４Ｈ），７．０２−７．７７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ＋＋１）。
製造３に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１８７】
【表１３】
0005704924.tif 000057
【０１８８】
【表１４】
0005704924.tif 000058
【０１８９】
【表１５】
0005704924.tif 000059
【０１９０】
［実施例４５］
６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル  メチル）ピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
【０１９１】
【化４４】
0005704924.tif 000060
【０１９２】
ジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解した６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（製造２に記載の手順に従い製造、０．２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．１４４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を３７℃で攪拌しながら加えた。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６４ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分後に酢酸（０．１ｍｌ）を加えた。同じ条件下で反応混合物を３６時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル：水（１：１，１００ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発で得られた固形物を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン、（０．５：９９．５）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た（０．１１ｇ，収率４５．６％），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２８（ｔ，２Ｈ），１．３３−１．３８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．７４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４．５９（Ｍ＋＋１）。
実施例４５に記載の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１９３】
【表１６】
0005704924.tif 000061
【０１９４】
［実施例４８］
４，５−ジフェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
【０１９５】
【化４５】
0005704924.tif 000062
【０１９６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順に従い製造、０．５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ピリジン−２−イル  ピペラジン（０．１０７ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（０．２ｇ）を２８℃で攪拌しながら加えた。反応混合物を４時間攪拌し、ＴＬＣで反応の完了を確認し、それを氷上に注いだ。このように得られた固形物をろ過し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、上記の固形物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題の化合物を得た（０．４８ｇ，収率６９．６６％，ＨＰＬＣによる純度９９．８％）．ｍ．ｐ．１６５−１６７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（ｓ，８Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｔ，１Ｈ），８．１４−８．１５（ｄ，１Ｈ）；ｌＲ  ｃｍ−１（ＫＢｒ）：３４３６，２８３９，１５９１  ａｎｄ  １５５７；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋＋１）。
上記の手順によって、以下の化合物を製造した。
【０１９７】
【表１７】
0005704924.tif 000063
【０１９８】
＜製造４＞
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド  ハイドロクロライド［実施例５０のハイドロクロライド］及び４−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド  ハイドロクロライド［実施例３０］の製造
【０１９９】
ステップ１：
３−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホニルクロライド及び４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホニルクロライドの製造
【０２００】
【化４６】
0005704924.tif 000064
【０２０１】
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｇ，０．０８５ｍｏｌ）を冷クロロスルホン酸（２００ｍｌ、３．０ｍｏｌ）に加え、反応混合物を４８時間室温で攪拌した。次に、それを破砕した氷（〜３ｋｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム（７％、１０００ｍｌ）と食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。蒸発後に得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、純粋なパラ及びメタの置換塩化スルホニルを得た。一方、メタとパラの異性体の混合物を含む粗生成物は、特に明記しない限り、下記の実施例で使用した。
３−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホニルクロライド：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９０−７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，１Ｈ）．
４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホニルクロライド：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｄ，２Ｈ），８．１１−８．１３（ｄ，２Ｈ）
【０２０２】
ステップ２ａ：
３−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【０２０３】
【化４７】
0005704924.tif 000065
【０２０４】
塩化スルホニル基は、ジクロロメタンで物質を溶かすことによって、冷条件下（０−５℃）でアンモニアガスを用いて処理することによりスルホンアミド基に変換される。次に、反応混合物を水（１００ｍｌ）と食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させ表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋＋１）。
【０２０５】
ステップ２ｂ：
４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造。
【０２０６】
【化４８】
0005704924.tif 000066
【０２０７】
同様に、今度はＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順に従って４−［６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドを４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンから製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋）。
【０２０８】
［実施例５０］
３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２０９】
【化４９】
0005704924.tif 000067
【０２１０】
アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した３−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（上記の製造４のステップ２ａに記載の手順に従い製造、０．１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液をピペラジン（０．１０４ｇ，１．２０３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を、水と食塩水で洗浄し、蒸発させ、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ＋＋１）。
上記の手順により以下の化合物を製造した。下記墨付き括弧内の表２２〜３５に記載される、「purity」は「純度」、「Ethylacetate:Hexanes」は「酢酸エチル：ヘキサン」、「Dichloromethane」は「ジクロロメタン」、「Chloroform」は「クロロホルム」である。
【０２１１】
【表１８】
0005704924.tif 000068
【０２１２】
【表１９】
0005704924.tif 000069
【０２１３】
【表２０】
0005704924.tif 000070
【０２１４】
【表２１】
0005704924.tif 000071
【０２１５】
【表２２】
0005704924.tif 000072
【０２１６】
【表２３】
0005704924.tif 000073
【０２１７】
【表２４】
0005704924.tif 000074
【０２１８】
【表２５】
0005704924.tif 000075
【０２１９】
【表２６】
0005704924.tif 000076
【０２２０】
【表２７】
0005704924.tif 000077
【０２２１】
［実施例９９］
３−［６−（４−フルオロフェニル）−４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２２２】
【化５０】
0005704924.tif 000078
【０２２３】
アセトニトリル（５ｍｌ）に溶解した６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液にクロロエチルモルフォリン（０．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０−８０℃で５時間還流した。次に、反応スラリーを水に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、精製は行わず、さらに変換させるための所望の化合物を得た。
【０２２４】
ピリミジン（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）にクロルスルホン酸（１０ｍｌ、０．１５０ｍｏｌ）を氷水中で加えた。反応混合物を室温で２８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、精製は行わず、さらに変換させるための所望の化合物を得た。
【０２２５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解したクロロスルホニル誘導体（０．５ｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液を、アンモニアパージ設定によりアンモニアガスで３０分間パージした。反応スラリーを水に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、所望の固形物（０．３７９ｇ、７８．６％）を得た。Ｒｆ０．５１（酢酸エチル：ヘキサン，７：３）；ＨＰＬＣ（純度）：９４．６％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（ｓ，４Ｈ），２．６１−２．６３（ｔ，２Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．５７（ｔ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．１（Ｍ＋＋１）。
【０２２６】
［実施例１００］
３−｛４−［４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２２７】
【化５１】
0005704924.tif 000079
【０２２８】
ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解したアミン（０．１ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液にアクリロニトリル（０．０１６ｍｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応スラリーを室温で１８時間攪拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて得られた固形物を、ジクロロメタンにメタノールの勾配（０−１％）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。収量０．０５ｇ（４５％），Ｒｆ０．５２（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９：１）；ＨＰＬＣ（純度）：９６．１％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３５（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．１（Ｍ＋＋１）。
上記の手順により、以下の化合物を製造した。
【０２２９】
【表２８】
0005704924.tif 000080
【０２３０】
【表２９】
0005704924.tif 000081
【０２３１】
［実施例１０７］
３−［４−（１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−３−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２３２】
【化５２】
0005704924.tif 000082
【０２３３】
メタノール（３ｍｌ）に、３−［４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を混合した混合物に水（６ｍｌ）に溶解したオキソン（０．５１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを室温で２７時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて得られた固形物を、ヘキサンに酢酸エチルの勾配（０−２５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。収量０．１４ｇ（６５．７％），Ｒｆ０．６５（酢酸エチル：ヘキサン（７：３）；ＨＰＬＣ（純度）：９８．７％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８６（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｔ，２Ｈ），７．１６−７．１９（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋＋１）。
【０２３４】
【表３０】
0005704924.tif 000083
【０２３５】
以下の化合物の製造は、ジクロロメタン（溶媒）中の塩基（トリエチルアミン）の存在下で、対応する酸塩化物を用いたアミンを処理する周知の手順によって実施し、通常の検査と精製により所望の化合物を得た。実施例１１３はｏ−メチルヒドロキシルアミンと塩基を用いたケトンの処理によって得た後、通常の検査及び精製を行った。
【０２３６】
【表３１】
0005704924.tif 000084
【０２３７】
【表３２】
0005704924.tif 000085
【０２３８】
［実施例１１４］
３−｛６−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−メチル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２３９】
【化５３】
0005704924.tif 000086
【０２４０】
クロロホルム（５ｍｌ）に溶解したヒドラジン（０．１５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水シトラコン酸（０．０９７ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で１８時間攪拌した。次に、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（３×２５ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンにメタノールの勾配（０−１．５％）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。収量０．０７ｇ（３８．２％），Ｒｆ０．４４（ジクロロメタン：メタノール（９：１）；ＨＰＬＣ（純度）：８９．２％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１０（ｓ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．０（Ｍ＋＋１）。
上記の手順で以下の化合物を製造した。
【０２４１】
【表３３】
0005704924.tif 000087
【０２４２】
［実施例１１６］
３−［６−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２４３】
【化５４】
0005704924.tif 000088
【０２４４】
ステップ１：
１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジンの製造
【０２４５】
【化５５】
0005704924.tif 000089
【０２４６】
ピペラジン（１．２ｇ、１３．７７ｍＭ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）と共に２時間加熱した。次に、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させ、所望の生成物を得た。
【０２４７】
ステップ２：
３−［６−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【０２４８】
【化５６】
0005704924.tif 000090
【０２４９】
ピリジン（２ｍｌ）に溶解した３−［６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン（０．３ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を、２滴の濃縮塩酸を含む破砕した氷に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、蒸発させた。３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた粗生成物のカラムクロマトグラフィー精製によって表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８．８（Ｍ＋）。
【０２５０】
［実施例１１７］
３−［６−｛４−［２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２５１】
【化５７】
0005704924.tif 000091
【０２５２】
ステップ１：
２，４−ジメトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジンの製造
【化５８】
0005704924.tif 000092
【０２５３】
アセトニトリル（５ｍｌ）で中でピペラジン（１．２３ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を６−クロロ−２，４−ジメトキシピリミジン（０．５ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で６時間攪拌した。次に、反応混合物を氷水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させ、所望の化合物を得た。
【０２５４】
ステップ２：
３−［６−｛４−［２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【０２５５】
【化５９】
0005704924.tif 000093
【０２５６】
ピリジン（１．５ｍｌ）に溶解した３−［６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を２，４−ジメトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．０８１ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８時間攪拌した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させ、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８８（ｓ，６Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．８（Ｍ＋）。
【０２５７】
［実施例１１８］
３−［６−｛４−［５−（ニトロ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２５８】
【化６０】
0005704924.tif 000094
【０２５９】
ステップ１：
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンの製造
【０２６０】
【化６１】
0005704924.tif 000095
【０２６１】
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中で、２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．３ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）をピペラジン（０．６４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を３０分間攪拌した。次に、反応混合物を氷水（２５ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させ、生成物を得た。
【０２６２】
ステップ２：
３−［６−｛４−［５−（ニトロ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミドの製造
【０２６３】
【化６２】
0005704924.tif 000096
【０２６４】
ピリジン（２ｍｌ）に溶解した３−［６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液を１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．０７５ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、１１時間攪拌した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いた溶出）による精製で表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５８５．８（Ｍ＋）。
【０２６５】
［実施例１１９］
３−［６−｛４−［５−（アミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−［４−フルオロフェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミドの合成
【０２６６】
【化６３】
0005704924.tif 000097
【０２６７】
３−［６−｛４−［５−（ニトロ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−４−［４−フルオロフェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１．５ｍｌ）に加え、そこにスズ（ＩＩ）塩化物二水和物（０．１４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。溶媒の蒸発により所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋＋１）．
【０２６８】
［実施例１２０］
４−［５−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
【０２６９】
【化６４】
0005704924.tif 000098
【０２７０】
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．０８７ｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍｌ）で処理し、反応混合物を６０−６５℃で２時間加熱した。次に、反応混合物にジイソプロピルエーテル（２ｍｌ）を添加し、沈殿させた。上で得られた固形物（０．１１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に入れ、スズ（ＩＩ）塩化物二水和物（０．１２３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をそれに加えた。さらに、１１時間攪拌し、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。重炭酸ナトリウムによる中和後、有機層を蒸発させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製で表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：１．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５．１（Ｍ＋＋１）。
【０２７１】
［実施例１２１］
Ｎ−（｛３−［４−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝スルホニル）アセトアミドの合成
【０２７２】
【化６５】
0005704924.tif 000099
【０２７３】
３−［４−｛４−（５−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を塩化アセチル（０．３５ｍｌ）で処理し、反応混合物を４０時間攪拌した。次に、それを破砕した氷に注ぎ、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６０１．１（Ｍ＋＋１）。
上で説明した手順で以下の化合物を製造した。
【０２７４】
【表３４】
0005704924.tif 000100
【０２７５】
［実施例１２３］
１−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸の合成
【０２７６】
【化６６】
0005704924.tif 000101
【０２７７】
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解したエチル  １−｛５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（０．４ｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（０．０３６ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間攪拌した。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、希塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。有機層の蒸発により所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．０（Ｍ＋＋１）。
【０２７８】
［実施例１２４］
４−［４−（メトキシアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
【０２７９】
【化６７】
0005704924.tif 000102
【０２８０】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した１−｛５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（０．１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２７ｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００８ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間の攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄した。有機層の蒸発により所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１１．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５．１（Ｍ＋＋１）。
上記の手順により、以下の化合物を製造した。
【０２８１】
【表３５】
0005704924.tif 000103
【０２８２】
［実施例１２６］
メチル  ３−メトキシ−４−（｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）ベンゾエートの合成
【０２８３】
【化６８】
0005704924.tif 000104
【０２８４】
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、バニリン酸メチル（０．４２３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（７ｍｌ）を室温で２時間攪拌し、次に、反応混合物を６時間還流した。さらに、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とバニリン酸エステル（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、還流をさらに４時間続けた。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出し、食塩水で洗浄した。有機層の蒸発により所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６．８（Ｍ＋＋１）。
【０２８５】
［実施例１２７］
３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミドの合成
【０２８６】
【化６９】
0005704924.tif 000105
【０２８７】
ステップ１：
４−ヒドロキシ−Ｎ−３−ジメトキシベンズアミドの製造
【０２８８】
【化７０】
0005704924.tif 000106
【０２８９】
ジクロロメタン（８ｍｌ）中でバニリン酸（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．５ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３７ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を２時間攪拌した。次に、反応混合物を冷水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層の蒸発で得られた粗生成物を１．５％メタノール／ジクロロメタンを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物を得た。
【０２９０】
ステップ２：
３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミドの製造
【０２９１】
【化７１】
0005704924.tif 000107
【０２９２】
アセトニトリル（３ｍｌ）に懸濁した３−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ），４−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメトキシベンズアミド（０．１０２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２時間加熱して還流した（６５℃）。次に、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、塩水で洗浄した。有機層の蒸発で得られた粗生成物を、２％メタノール／ジクロロメタンを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）．１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５９３（Ｍ＋＋１）。
上記の手順で以下の化合物を製造した。
【０２９３】
【表３６】
0005704924.tif 000108
【０２９４】
［実施例１２９］
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カーボンニトリルの合成
【０２９５】
【化７２】
0005704924.tif 000109
【０２９６】
１−メトキシエチリデンマロノニトリル（０．１７ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）（無水酢酸を用いて、加熱によりマロノニトリルとオルト酢酸トリメチルから製造）を、４−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と共に、メタノール（６ｍｌ）中で６０−６５℃で一晩加熱した。反応混合物から分離した固形物をろ過し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９７（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ＋＋１）。
【０２９７】
［実施例１３０］
エチル  ５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成
【０２９８】
【化７３】
0005704924.tif 000110
【０２９９】
メタノール（６ｍｌ）中で、エチル  ２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（０．３ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）と４−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を６０−６５℃で一晩加熱した。反応混合物から分離した固形物をろ過し、イソプロピルアルコール（５ｍｌ）で洗浄し、所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．２５（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１７（ｑ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋＋１）。
上記の手順により、以下の化合物を製造した。なお、墨付き括弧内が表３７に記載の「Ex.」は、「実施例」、「Structure」は「構造」、「Analytical Data」は「分析データ」であり、表３８及び３９は、表３７の続きである。
【０３００】
【表３７】
0005704924.tif 000111
【０３０１】
【表３８】
0005704924.tif 000112
【０３０２】
【表３９】
0005704924.tif 000113
【０３０３】
［実施例１４３］
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【０３０４】
【化７４】
0005704924.tif 000114
【０３０５】
ステップ１：
２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−Ｎ−フェニルアクリルアミドの製造
【０３０６】
【化７５】
0005704924.tif 000115
【０３０７】
２−シアノ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１．０ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（１．１３ｇ，２８．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を用いて冷条件下で処理し、１５分間攪拌した。二硫化炭素（０．９ｍｌ、１５．６５ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、さらに冷条件下で１５分間攪拌した。同じ冷条件下でヨウ化メチル（２．２２ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を上記に加え、室温で一晩攪拌した。次に、反応混合物を希塩酸（５ｍｌ）を用いて酸性化し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層の蒸発により油性の粗生成物を得た。
【０３０８】
ステップ２：
５−アミノ−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
【０３０９】
【化７６】
0005704924.tif 000116
【０３１０】
メタノール（６ｍｌ）に溶解した４−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）溶液を２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（０．５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）と共に６０−６５℃で一晩加熱した。分離した固形物をろ過し、イソプロピルアルコール（３ｍｌ）で洗浄し、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｓ，３Ｈ），６．９６−７．５７（ｍ，１５Ｈ），７．２５−７．３０（２Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．８６（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７．１（Ｍ＋＋１）。
前記の手順で以下の化合物を製造した。
【０３１１】
【表４０】
0005704924.tif 000117
【０３１２】
［実施例１４５］
ｌ−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素の合成
【０３１３】
【化７７】
0005704924.tif 000118
【０３１４】
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した３−ｔ−ブチル−１−［５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２３ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）の存在下で２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（０．０５６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、上記に水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物を１．５％酢酸エチル／ヘキサンを用いた溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｓ，９Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，８Ｈ），８．４３−８．４４（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），１０．５２（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋）。
【０３１５】
［実施例１４６］
４−［４−（メチルチオ）フェニル］−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
【０３１６】
【化７８】
0005704924.tif 000119
【０３１７】
４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の手順により製造、０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をテトラキストリフェニルパラジウム（０）（０．０６８ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（水０．６ｍｌに０．１６ｇ）、４−（メチルチオ）ベンゼンボロン酸（０．１６８ｇ，１ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）と共に窒素環境下で一晩加熱し、還流した。反応混合物を希塩酸１０ｍｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗生成物をエーテルで粉砕し、ろ過し、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ＋＋１）。
上記の手順で以下の化合物を製造した。
【０３１８】
【表４１】
0005704924.tif 000120
【０３１９】
以下に、本発明の化合物の有効性を調べるために用いる薬理学的評価を説明する。
【０３２０】
≪シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価≫
本発明の化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏでＣＯＸ−２の阻害を示した。実施例で示す化合物のＣＯＸ−２の阻害活性は以下の方法で調べた。
【０３２１】
≪ヒト全血での評価≫
ヒト全血は、ＣＯＸ−２に特異的な阻害物質などの抗炎症剤化合物について、生化学的有効性を研究するために適したタンパク及び細胞に富んだ環境を備えている。研究では、正常ヒト血液にＣＯＸ−２酵素が含まれていないことを示した。このことは、正常血液ではＣＯＸ−２阻害物質がプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の産生に影響を及ぼさないという観察に相関している。これらの阻害物質は、血液でＣＯＸ−２産生を引き起こすリポポリサッカライド（ＬＰＳ）とヒト血液のインキュベーション後にのみ作用を示した。
【０３２２】
健常人男性ボランティアから、静脈穿刺によってナトリウムヘパリンを含むチューブの中に新鮮血液を集めた。対象者は、少なくとも血液採取前の７日間に見かけの炎症状態がなく、ＮＳＡＩＤｓを服用しなかった者とした。血液はＣＯＸ−Ｉを不活性化するために、前もってアスピリン（０時間の濃度：１２μｇ／ｍｌ）とｉｎ  ｖｉｔｒｏで６時間インキュベートした。次に、テスト化合物（各濃度）又は溶媒を血液に添加し、その血液をＬＰＳＢ：４（１０μｇ／ｍｌ）で活性化させ、３７℃の恒温槽でさらに１８時間インキュベートした。血液を遠心分離したのち、血漿を分離し、−８０℃で保管した（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，２７１，１７０５，１９９４；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，７５６３，１９９９）。血漿中のＰＧＥ２は、製造元（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＵＳＡ）によって概説された手順に従って、ケイマンＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。ＰＧＥ２阻害の主な結果を表Ｉに示す。表Ｉ中、「Ex.」は「実施例」（表ＩＩ〜ＸＶｂも同様）、「%PEG-2 Inhibition in hWBA」は、「ヒト全血アッセイにおけるＰＥＧ２阻害（％）」である。
【０３２３】
表Ｉ
【表４２】
0005704924.tif 000121
【０３２４】
表中、ＮＡは活性なしを示し、ＮＤは測定をしていないことを示す。
【０３２５】
≪ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−２酵素に基づく評価≫
ＣＯＸ−Ｉ及びＣＯＸ−２酵素に基づく評価は、精製された組換えＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２酵素によるプロスタグランジンの産生におけるテスト化合物の阻害作用を調べるために実施した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，２６９２−２６９６，１９９１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  １５，１１６−１２０，１９９２）。この評価では、ＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２のいずれかによるアラキドン酸（基質）からのプロスタグランジン産生を阻害するテスト化合物の活性を測定した。これは、再現性の良好な特異的なＣＯＸ阻害を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイであった。
【０３２６】
アラキドン酸は、テスト化合物の存在下又は非不在下でＣＯＸ１／ＣＯＸ−２によりＰＧＨ２（中間生成物）に変換される。その反応は３７℃で実施し、２分後に、１Ｍ  ＨＣｌを加え反応を停止した。中間生成物であるＰＧＨ２はＳｎＣｌ２還元によって安定なプロスタノイド産物であるＰＧＦ２αに変換された。反応で産生されたＰＧＦ２αの量はテスト化合物のＣＯＸ阻害活性に反比例していた。プロスタノイド産物は、すべての主要なプロスタグランジンに結合する特定の抗体を広範に用いた酵素免疫測定法（ＥＩＡ）によって、製造元（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＵＳＡ）が概説した手順に従って、ケイマンＥＬＩＳＡキットを用いて定量化した。代表的な阻害結果を表ＩＩに示す。表ＩＩ中、「% Inhibition in rEnzyme Assey」は、「酵素アッセイにおける阻害（％）」である。
【０３２７】
表ＩＩ
【表４３】
0005704924.tif 000122
【０３２８】
≪ヒト末梢血単核球のＴＮＦ−αのｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定≫
この評価は、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）でのＴＮＦα産生におけるテスト化合物の効果を検討する。化合物のヒトＰＢＭＣでのＴＮＦα活性を阻害する能力を調べた。ＰＢＭＣはＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ＣＰＴ（商標）（細胞調製採血チューブ，ＢＤ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を使用した（健康なボランティアの）血液から単離し、ＲＰＭＩ培地で懸濁した（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．５２，５９３−５９８，２００３）。テスト化合物は、前もって、ＰＢＭＣ（５０万／インキュベーションウェル）と共に３７℃で１５分間インキュベートし、リポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｂ４；１μｇ／ｍｌ）を用いて５％ＣＯ２下、３７℃で１８時間活性化した。細胞培養液中のＴＮＦ−αレベルは、製造元（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＵＳＡ）の手順に従った９６穴形式で実施する酵素免疫法を用いて測定した。代表的なＴＮＦα阻害の結果を表ＩＩＩａに示す。表ＩＩＩａ中、「TNF-α  Inhibition (%) at」は、「TNF-α阻害（％）」である。
【０３２９】
表ＩＩＩａ
【表４４】
0005704924.tif 000123
【０３３０】
≪ヒト全血中のＴＮＦ−αのｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定≫
この評価は、ヒト全血でのＴＮＦα産生におけるテスト化合物の効果を明らかにする。化合物の全血液のＴＮＦ−α活性を阻害する能力を調べた。
【０３３１】
健康成人ボランティアのヘパリン化血液を集め、ＲＰＭＩ１６４０不完全培地で希釈した（１：５希釈）。希釈血液はすぐに、９６穴プレートに１ウェルあたり１７０ｕｌずつ分注した。対照と共に異なった濃度の薬物２０ｕｌをそれぞれのウェルに加えた。プレートを３７℃のサーモミキサーで４００ｒｐｍ、６０−７０分間インキュベートした。インキュベート後、１０ｕｌのＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｂ４由来）を、終濃度１ｕｇ／ウェルになるように加えた。プレートを再度３７℃のサーモミキサーで４００ｒｐｍ、１２０分間インキュベートし、その後、合計の活性化時間が４時間になるように３７℃のＣＯ２インキュベーター中にさらに２時間放置した。底のペレットを乱さないように血漿を慎重に集め、−２０℃で保管した。そして、ＴＮＦ−αレベルをＲ＆Ｄシステム  ＥＬＩＳＡキットｄｕｏｓｅｔ  ｋｉｔ（ＤＹ２１０）を用いて測定した。代表的なＴＮＦ−α阻害の結果を表ＩＩＩｂに示す。表ＩＩＩｂ中、「TNF-α  Inhibition (%) at」は、「TNF-α阻害（％）」である。
【０３３２】
表ＩＩＩｂ
【表４５】
0005704924.tif 000124
【０３３３】
≪インターロイキン６（ＩＬ−６）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定≫
この評価は、ヒトＰＢＭＣでのＩＬ−６産生におけるテスト化合物の効果を明らかにする（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．５２，５９３−５９８，２００３）。化合物のヒトＰＢＭＣのＩＬ−６活性を阻害する能力を調べた。ＰＢＭＣはＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  ＣＰＴ（商標）細胞調製採血チューブ（ＢＤ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いた血液から単離し、ＲＰＭＩ培地で懸濁した。テスト化合物は、ＰＢＭＣ（５０万／インキュベーションウェル）と共に、前もって３７℃で１５分間インキュベートし、リポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ：Ｂ４；１μｇ／ｍｌ）を用いて５％ＣＯ２下、３７℃で１８時間活性化した。細胞培養液中のＩＬ−６レベルは、製造元（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＵＳＡ）の手順に従った９６穴形式で実施する酵素免疫法を用いて測定した。代表的な阻害の結果を表ＩＶに示す。表ＩＶ中、「IL-6 Inhibition (%)」は、「IL-6阻害（％）」である。
【０３３４】
表ＩＶ
【表４６】
0005704924.tif 000125
【０３３５】
表Ｖ：ＩＬ−１２阻害
【表４７】
0005704924.tif 000126
【０３３６】
≪ラットのカラゲナン誘導足浮腫試験≫
カラゲナン足浮腫試験をＷｉｎｔｅｒらの記載するように実施した（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１１１，５４４，１９６２）。雄性のウィスター系ラットを各群で体重が均等になるよう選択した。そのラットに水だけを与えて１８時間絶食させた。０．２５％カルボキシメチルセルロース及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む溶媒に懸濁したテスト化合物をそのラットに経口投与した。対照群のラットには溶媒のみを投与した。１時間後に、ラットの右後肢の足底下表面に０．９％生理食塩水で溶解した１％カラゲナンを０．１ｍｌ注射した。肢の容積をカラゲナン注射の前及び３時間後にデジタルプレチスモグラフを用いて測定した。薬物を投与した動物の肢の膨張の平均値を対照動物と比較した。抗炎症活性は、対照群と比較した浮腫の抑制割合として表した（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，４３（Ｉ），１，４４−５０，１９９３）。浮腫抑制の代表的な結果を表ＶＩに示す。表ＶＩ中、「Inhibition of edema (%) at 5mg/kg」は、「5mg/kg投与時の浮腫抑制（％）」である。
【０３３７】
表ＶＩ
【表４８】
0005704924.tif 000127
【０３３８】
≪潰瘍誘発活性≫
潰瘍形成における化合物の役割を評価するために、動物を屠殺し、胃を取り出し、１％のホルマリンで洗浄した。動物（雄性ウィスター系ラット２００ｇ）に水だけを与えて１８時間絶食させ、テスト化合物を均一の懸濁液になるように０．５％Ｔｗｅｅｎ８０及び０．２５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）溶液で懸濁した。テスト化合物の経口投与４時間後に、すべての動物を頸椎脱臼によって屠殺した。胃を慎重に解剖し、滅菌された生理食塩水で充填し、６％ホルマリン溶液で包埋（固定）した。最終的に胃を縦に切断し、潰瘍病変をコンピューター化した立体顕徴鏡で観測した。テスト化合物の投与群と溶媒投与群を比較した。選択した投与量：５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ（Ｍａｒｃｏ  Ｒｏｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９２；２４０９−２４２１．）潰瘍の発生頻度の代表的な結果を表ＶＩＩに示す。表ＶＩＩ中、「Ulcer Incidence at 5mg/kg」は、「5mg/kg投与時の潰瘍発生率」である。
【０３３９】
表ＶＩＩ
【表４９】
0005704924.tif 000128
【０３４０】
≪ラットのアジュバント関節炎における阻害作用≫
化合物の活性を、Ｔｈｅｉｓｅｎ−Ｐｏｐｐらの方法（Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，４２，５０−５５，１９９４）に従ったラットのアジュバント関節炎モデルにおいて評価した。６〜７週間目のウィスター系ラットの重量を測定し、印を付け、群［関節炎を誘導しない陰性対照群（非アジュバント対照群）、溶媒投与関節炎対照群、テスト化合物投与関節炎群］に分けた。アジュバント誘導関節炎は、ミネラルオイルで懸濁したウシ型結核死菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ．Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ，  ＤＩＦＣＯ）０．１ｍｌ（５ｍｇ／ｍｌ）を右後肢の足底下領域に注射することによって誘導した（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４，７１４，１９９８）。各群の体重と肢の容積をいくつかの日数で測定した（０，４，１４，２１日目）。テスト化合物又は溶媒の経口投与をアジュバント注射後に開始（０日目）し、２１日間続けた（前投与群）。後投与群では、テスト化合物又は溶媒の経口投与を１４日目に開始し２１日目まで続けた。２１日目に体重と両後肢の容積を測定した。脾臓及び胸腺の重量を測定した。さらに、脛骨足根関節の完全性を評価するために両後肢のレントゲン写真を取った。病理組織学的な評価を行うために、膝関節の下の後肢を切断し、１％のホルマリン生理食塩水で固定した。実験の終了時に、血清サンプルの炎症性メディエーターを分析した。また、胃の病変の有無を観察した。
【０３４１】
時間における反復測定二元配置分散分析（投与と時間）を、体重と肢の容積の変化率（％）に適用した。投与群と溶媒対照群の効果を比較するために事後のＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定を実施した。一元配置分散分析を胸腺と脾臓重量に適用し、続いて、投与群と溶媒対照群の効果を比較するためにＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ検定を実施した。４、１４、２１日目の肢容積の阻害率の用量反応曲線は、非線形最小二乗回帰分析を用いて４母数ロジスティック関数によって当てはめた。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、溶媒対照と比較して５０％減少する濃度を４パラメータ方程式からの補間を差し引いた値として定義した。
【０３４２】
≪ＴＮＦ−α阻害測定のためのマウスのＬＰＳ誘導敗血症≫
マウスのＬＰＳ誘導敗血症モデルはＬｅｓ  ｓｅｋｕｔらの方法（Ｊ  Ｌａｂ  Ｃｌｉｎ  Ｍｅｄ  １９９４；１２４，８１３−２０）によって実施した。雌性のＳｗｉｓｓアルビノマウスを選択し、体重を各群で均等化した。マウスに水だけを与え、２０時間絶食させた。０．２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に０．５％のＴｗｅｅｎ８０を含む溶媒で懸濁したテスト化合物をマウスに経口投与した。対照マウスには溶媒だけを投与した。経口投与の３０分後、マウスの腹腔内にりん酸緩衝液に溶解した５００μｇのリポポリサッカライド（Ｅ．ｃｏｌｉ，ＬＰＳ：Ｂ４シグマ製）を注射した。ＬＰＳ投与９０分後に、逆眼窩血脈洞穿刺により採血した。血液サンプルを４℃で一晩保管した。４℃で４０００ｒｐｍ、１５分間遠心分離し、血清サンプルを集めた。血清サンプルは、すぐに市販のマウスＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてＴＮＦ−αを分析し、製造元の使用説明書に従って評価を行った。ＴＮＦ−α阻害の代表的な結果を表ＶＩＩＩに示した。表ＶＩＩＩ中、「TNF-α  Inhibition (%) at 50mg/kg」は、「50mg/kg投与時のTNF-α阻害（％）」である。
【０３４３】
表ＶＩＩＩ
【表５０】
0005704924.tif 000129
【０３４４】
表ＶＩＩＩの続き
【表５１】
0005704924.tif 000130
【０３４５】
表ＩＸ  マウス敗血症モデルでのＴＮＦα阻害のＥＤ５０測定
【表５２】
0005704924.tif 000131
【０３４６】
表ＩＸ中、「Mice Sepsis」は、「マウス敗血症」である。
【０３４７】
≪ＩＢＤ−ＤＳＳモデルにおける阻害活性≫
ＤＳＳ誘発結腸炎試験はＡｘｅｌｓｓｏｎら（１９９８）の方法に従って実施した。この試験には７−８週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスを選択した。マウスの大腸炎は、１日目から６日目までＤＳＳ（２％）を含む飲料水を与えることによって誘発した。マウスには、０．２５％カルボキシメチルセルロースと０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む溶媒に懸濁したテスト化合物を１日目から６日目まで投与した。対照動物には溶媒のみを投与した。体重と疾病の活動係数を実験期間中、毎日記録した。６日間の投与後に動物を屠殺し、大腸の重量と長さを記録した。代表的な結果を表Ｘに示す。表Ｘ中、「IBD-DSS Model % Inhibition of DAI at 50mg/kg」は、「IBD-DSS モデルにおける50mg/kg投与時のDAI 阻害（％）」である。
【０３４８】
表Ｘ
【表５３】
0005704924.tif 000132
【０３４９】
≪乾癬モデルにおける阻害活性≫
マウスのオキサゾロン誘導皮膚炎は文献に記載されているように実施した。この試験には７−８週齢で２０−２５ｇの雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを選択した。マウスには、オキサゾロン（１５％）を１日目から６日目まで剃毛した腹部に感作した。７日目に耳へオキサゾロン（２％）を塗布することによって誘引した。テスト化合物は、７日目のオキサゾロン塗布１５分後、６時間後に耳に局所的に塗布した。オキサゾロン塗布後２４時間の耳の厚みを測定し、耳を麻酔下で切除し重量を測定した。代表的な結果を表ＸＩに示す。表ＸＩ中、「Psoriasis-acute-Oxazolone induced dermatitis % inhibition」は、「急性乾癬（オキサゾロン誘導皮膚炎）の抑制（％）」、「Ear Wt」は、「耳の重量」、「Ear Thick」は、「耳の厚さ」である。
【０３５０】
表ＸＩ
【表５４】
0005704924.tif 000133
【０３５１】
≪乾癬モデルにおける阻害活性≫
マウスのＴＰＡ誘導皮膚炎は、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０７，２５３−２５９，  ２００５に記載されたプロトコルを用いて実施した。Ｂａｌｂ／ｃマウスを実験の開始前５−７日間実験室条件下で馴化した。それらを体重に基づきランダムに各群に分けた。厚み測定器を用いて動物のベースライン時の両耳の厚さを測定した。各マウスに２．５μｇのＴＰＡを含む２０μｌ溶液を使い捨てのチップを用いてマイクロピペッターで塗布した。テスト化合物は、耳の両側の外側表面と内側表面に局所的に塗布した。すなわち、ＴＰＡ（２０μｌ）又は対照としてのアセトン塗布３０分後、６時間後、２４時間後に左右の耳に塗布した。耳の厚さは６時間後、２４時間後に測定し、重量は麻酔下で耳を切除し測定した。代表的な結果を表に示す。表ＸＩ中、「Psoriasis-acute-TPA induced dermatitis % inhibition」は、「急性乾癬（TPA誘導皮膚炎）の抑制（％）」、「Ear Wt」は、「耳の重量」、「Ear Thick」は、「耳の厚さ」である。
【０３５２】
表ＸＩ
【表５５】
0005704924.tif 000134
【０３５３】
≪喘息とＣＯＰＤのためのＬＰＳ誘導好中球モデル≫
ウィスター系ラットのＬＰＳ誘導好中球モデルは、ＰｕＩｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ＆  Ｔｈｅｒ  １７，３，１３３−１４０，２００４に記載されたプロトコルを用いて実施された。雄性ウィスター系ラットを実験の開始前５−７日間実験室条件下で馴化した。それらを体重に基づきランダムに各群に分けた。正常群を除いて、すべての動物をＬＰＳ  １００μｇ／ｍｌで４０分間曝露した。ＬＰＳ曝露の１時間半前に０．２５％カルボキシメチルセルロースを含む溶媒に懸濁したテスト化合物をラットに投与した。ＬＰＳ曝露４時間後にＢＡＬを実施し、総細胞数の測定及びＤＬＣを行い、対照及び標準薬物と比較した。好中球の阻害率を算出した。表ＸＩＩ中、「LPS induced neutrophilia % inhibition at 10 mg/kg」は、「10 mg/kg  投与時のＬＰＳ誘導好中球阻害（％）」である。
【０３５４】
表ＸＩＩ
【表５６】
0005704924.tif 000135
【０３５５】
≪抗癌スクリーニング≫
実験薬物について３つの細胞株におけるＧＩ５０、ＴＧＩ及びＬＣ５０値の抗癌活性スクリーニングを行った（各化合物５濃度を使用）。細胞株は１０％のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭで維持した。９６穴マイクロプレートの１００μＭ中に細胞を播種し、３７℃，５％ＣＯ２、９５％空気、１００％相対湿度で２４時間培養した。プレートにＨＣＴ１１６細胞を５０００個／ウェル、ＮＣＩＨ４６０細胞を５０００個／ウェル、Ｕ２５１細胞を１００００個／ウェル、ＭＤＡＭＢ２３１細胞を５０００個／ウェル播種した。また、化合物の添加前（Ｔ０）の生存率を明らかにするために、これらの細胞株を別のプレートに播種した。
【０３５６】
≪試験薬の添加≫
２４時間のインキュベーション後、試験薬を９６穴プレートに加えた。各プレートには上記の細胞株の１つが含まれ、殺細胞標準で適切に希釈をした４つの異なった化合物の５つの濃度（０．０１，０．１，１，１０及び１００μＭ）並びにコントロールウェル（処理なし）が３連で含まれている。化合物は、薬物を添加する日に２０ｍＭの保存液になるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、−２０℃で凍結した。これらの２０ｍＭの保存液を完全培地で連続希釈し、培地中に１００μＬの薬物溶液を作製し、終濃度０．０１，０．１，１，１０及び１００μＭとなるよう細胞に３連で加えた。抗癌活性が立証されており、よく使用されている標準薬はドキソルビシンとＳＡＨＡである。
【０３５７】
≪終点測定≫
細胞を化合物と共に４８時間インキュベートした後、１０μＬの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ）溶液を各ウェルに加え、遮光下、３７℃，５％ＣＯ２、９５％空気、１００％相対湿度で培養を継続した。４時間後に、ウェルの内部を慎重に吸引し、各ウェルに１５０μＬのＤＭＳＯを加えた。ＤＭＳＯでのホルマザン結晶の溶解を確実にするためプレートを攪拌し、５７０ｎｍで吸収を測定した。
【０３５８】
≪ＧＩ５０、ＴＧＩ、及びＬＣ５０の算出≫
増殖率は対照及びゼロ測定ウェル（Ｔ０：化合物を添加する前の生存）に対する各化合物濃度の割合で計算する。テストウェルのＯＤ値が細胞株の測定値Ｔ０よりも大きければ、増殖率は、（テスト−ゼロ）／（対照−ゼロ）×１００である。
テストウェルのＯＤ値が細胞株の測定値Ｔ０よりも小さければ、増殖率は、（テスト−ゼロ）／ゼロ×１００である。
【０３５９】
試験薬物濃度に対する増殖率％をプロットしたとき、ＧＩ５０は５０％まで増殖率を低下させる濃度であり、ＴＧＩは１００％まで増殖率を低下させる濃度であり、ＬＣ５０は１５０％まで増殖率を低下させる濃度である。増殖率の代表的な結果を表ＸＩＩＩに示す。
【０３６０】
表ＸＩＩＩ
【表５７】
0005704924.tif 000136
【０３６１】
≪ＰＤＥ４活性≫
ＰＤＥ４阻害は次の文献の評価手順に従って測定した（Ｃｏｒｔｉｚｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０８：５６２−５６８．）。評価手順には以下の条件が含まれる。
細胞源：ヒトＵ９３７細胞
基質：１．０１μＭ［３Ｈ］ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
溶媒：１％ＤＭＳＯ
プレインキュベーション時間／温度：２５℃で１５分
インキュベーション時間／温度：２５℃で２０分
インキュベーションバッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２
定量方法：［３Ｈ］アデノシンの定量
有意基準：≧最大刺激又は阻害の５０％
結果は表にまとめ、表ＸＩＶａ及び表ＸＩＶｂに示す。表ＸＩＶａ中、「PDE4 inhibition at 10μM (%)」は、「10μM におけるPDE4 阻害（％）」である。表ＸＩＶｂ中、「PDE4 inhibition IC50(nm)」は、「PDE4 阻害 IC50(nm)」である。
【０３６２】
表ＸＩＶａ
【表５８】
0005704924.tif 000137
【０３６３】
＊この評価は純粋なＰＤＥ４Ｂ酵素（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて実施した。
【０３６４】
表ＸＩＶｂ
【表５９】
0005704924.tif 000138
【０３６５】
表ＸＶａと表ＸＶｂには、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２及びＩＬ−６などに対して共通に阻害効果を示すことが開示されている化合物が含まれる。表ＸＶｂ中、「Arthritis」は、「関節炎」、「Psoriasis Ear thickness」は、「乾癬  耳の厚さ」、「Cancer cell lines」は、「癌  細胞株」である。
【０３６６】
表ＸＶａ
【表６０】
0005704924.tif 000139
【０３６７】
【表６１】
0005704924.tif 000140
表ＸＶｂ