(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005785089.tif 000098
［式中、
下付き文字ｎは、０〜２の整数であり；
各Ｒ１は、存在する場合、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は、各々、独立して、Ｈ、−Ｒａ、−ＸＲａ、−ＸＮＲａＲｂ、−ＸＮＨＣＯＮＲａＲｂ、−ＸＮＨＣＯＲａ、−Ｘ−Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＸＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｃ１は、フェニル及びキノリニルからなる群から選択され、ここで、各々は、場合により、１〜３個のＲ４置換基で置換され；
Ｃ２は、ピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、及びオキサゾールからなる群から選択され、ここで、各々は、場合により、１〜２個のＲ５置換基で置換され；
Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルの各々は、場合により、１〜２個のＲ６置換基で置換され；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々において、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、又は同一の窒素原子に結合する場合、その窒素原子と一緒になって、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４員、５員又は６員環を形成し；各Ｒｃは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの脂肪族及び環状部分は、場合により、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、カルボキシアルキルエステル、カルボン酸、ヘテロアリール、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル基でさらに置換され；ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の該ヘテロシクロアルキル部分は、場合により、オキソで置換され；場合により、２つのＲ４置換基が隣接する原子上にある場合、一緒になって、環メンバーとして炭素原子及び酸素原子を有する縮合した５又は６員環を形成し；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−Ｘ−ＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され；ここで、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、又は同一の窒素原子に結合する場合、その窒素原子と一緒になって、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５又は６員環を形成し；各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの脂肪族及び環状部分は、場合により、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、カルボキシアルキルエステル、カルボン酸、ヘテロアリール、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル基でさらに置換され；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｘ−ＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ及び−Ｘ−ＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｘは、Ｃ１−４アルキレン連結基又は式−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ−を有する連結基であり、ここで、下付き文字ｍ及びｐは、０〜５の整数であり、ｍ＋ｐは０〜６であり、ここで、Ｘのメチレン部分のいずれかは、場合により、１又は２個のメチル基で置換される］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは鏡像異性的に濃縮された変形体。
【請求項２】
Ｘは、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｘは、独立して、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択され；及び
各Ｘは、独立して、ＣＨ２及びＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ３は、各々が場合により１〜３個のＲ６置換基で置換されるＣ３−８アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるフェニル及びキノリニルからなる群から選択され；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、チアゾール、及びピラゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びフェニル基は、場合により１〜２個のＲ６置換基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるフェニル及びキノリニルからなる群から選択され；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるオキサゾール、チアゾール及びピラゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、各々が場合により１〜２個のＲ６置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるフェニル及びキノリニルからなる群から選択され；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるチアゾール及びピラゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、各々が場合により１〜２個のＲ６置換基で置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるキノリニルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、及びオキサゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃ１は、１〜３個のＲ４置換基で場合により置換されるキノリニルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、チアゾール、及びピラゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ１は、１〜３個のＲ４置換基で場合により置換されるフェニルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、及びオキサゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ１は、１〜３個のＲ４置換基で場合により置換されるフェニルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、チアゾール、及びピラゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは０である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは１であり、Ｒ１はメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２及びＲ３の各々は水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎは０であり、Ｒ２及びＲ３の各々は水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎは０であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチル、エチル、−ＸＲａ、−ＸＮＲａＲｂ、−ＸＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は下記：
【化２】
0005785089.tif 000099
からなる群から選択され、ここで、破線は化合物の残り部分への結合点を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ４は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、クロロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、オキサゾリル及びピリジルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ５は、存在する場合、メチル、フルオロ、クロロ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ６は、存在する場合、メチル、フルオロ、クロロ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
下記の構造：
【化３】
0005785089.tif 000100
を有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは水和物。
【請求項２３】
下記：
【化４】
0005785089.tif 000101
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは水和物。
【請求項２４】
下記の構造：
【化５】
0005785089.tif 000102
を有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは水和物。
【請求項２５】
下記：
【化６】
0005785089.tif 000103
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは水和物。
【請求項２６】
鏡像異性的に濃縮されている、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
下記：
【化７】
0005785089.tif 000104
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩若しくは水和物。
【請求項２８】
下記：
【化８】
0005785089.tif 000105
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
下記：
【化９】
0005785089.tif 000106
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
下記：
【化１０】
0005785089.tif 000107
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳動物における疾患又は障害を治療するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記疾患又は障害は、癌、炎症及び神経又は前駆／幹細胞障害からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ケモカインＩ−ＴＡＣ又はＳＤＦ−１のＣＸＣＲ７受容体への結合を阻害するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
試料中の増加レベルのＣＸＣＲ７を検出するための方法であって、
（ａ）増加レベルのＣＸＣＲ７を有することが疑われる試料を、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の放射線標識した又は検出可能な形態と接触させ、
（ｂ）該試料に存在するＣＸＣＲ７に結合した化合物レベルを決定し、該試料中のＣＸＣＲ７の増加レベルを決定し；並びに
（ｃ）工程（ｂ）において決定されたレベルと対象試料とを比較し、増加レベルのＣＸＣＲ７が該試料中に存在するかどうかを決定する
ことを含む方法。
【請求項３６】
前記化合物が放射線標識されている、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００８年１１月４日に出願された米国仮出願第６１／１１１，２５１、及び２００９年６月２２日に出願された米国仮出願第６１／２１９，３４１の利益を主張するものであり、それらの開示内容は参照により本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府支援による研究及び開発によってなされた発明の権利に対する陳述
利用なし。
【０００３】
コンパクトディスクに提供された「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリスト付属物への参照
下記に添付。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、ＳＤＦ−１ケモカイン（ＣＸＣＬ１２ケモカインとしても知られている）又はＩ−ＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１としても知られている）のケモカイン受容体ＣＸＣＲ７への結合を阻害する新規化合物及び医薬組成物に関する。これらの化合物は、腫瘍細胞増殖、腫瘍形成、腫瘍血管新生、転移、炎症性疾患、例えば、限定されないが、関節炎、腎炎症性障害及び多発性硬化症、不適切な血管新生の状態の予防、例えば、限定されないが、創傷治癒、ＨＩＶ感染の治療、並びに幹細胞分化及び動員障害の治療に有用である（また、同時係属のＵＳＳＮ１０／９１２，６３８及び１１／０５０，３４５も参照されたい）。
【０００５】
ケモカインは、細胞骨格再配列、内皮細胞への強固な付着、及び指向性遊走を誘導し、細胞の活性化及び増殖にも影響しうる、小さいサイトカイン様タンパク質のスーパーファミリーである。ケモカインは、特定の解剖学的部位への細胞の様々なサブセットの特定のホーミングを誘導するために、細胞表面タンパク質と協調的に作用する。
【０００６】
多数のグループによる早期の研究努力から、転移及び腫瘍成長におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４の役割が示されている。Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，４１０：５０−５６（２００１）は、乳癌細胞は、転移の過程において、白血球輸送を調節しているものなどのケモカイン仲介性メカニズムを用いることを示した。腫瘍細胞は別個の非ランダムパターンの機能的活性ケモカイン受容体を発現する。ＣＸＣＲ４を通じてのシグナル伝達はアクチン重合及び仮足形成を仲介し、走化性及び侵襲性反応を誘導する。加えて、乳癌転移の主要部位を代表する器官（リンパ節、骨髄、及び肺など）はＣＸＣＲ４受容体リガンドの最も豊富な供給源である。
【０００７】
免疫不全マウスを用いて、ＭｕｌｌｅｒらはＣＸＣＲ４に結合することが知られている抗体でマウスを治療することにより、注入したヒト乳癌細胞の転移を低減することに成功した。彼らの知見は、乳癌転移は患者をＣＸＣＲ４アンタゴニストで治療することにより低減しうることを示唆している。
【０００８】
Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，“ＣＸＣＲ４  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，”Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２：３１０６−３１１２（２００２）は、ヒトリンパ腫細胞を注入した免疫不全マウスを抗ＣＸＣＲ４抗体で治療し、腫瘍体積の縮小並びに生存延長を示した。彼らはその知見が、患者をＣＸＣＲ４アンタゴニストで治療することにより腫瘍体積を縮小しうることを意味すると解釈した。
【０００９】
より最近の試験は、もう一つのケモカイン受容体であるＣＸＣＲ７も癌の治療における候補として可能性があることを示唆している。ＣＸＣＲ７は正常細胞よりも形質転換細胞において優先的に発現され、いくつかのヒト癌で発現が検出可能である。インビトロ試験から、ＣＸＣＲ７発現細胞の増殖はＣＸＣＲ７のアンタゴニストによって阻害されうることが明らかにされている。マウスにおけるインビボ試験では、ＣＸＣＲ７アンタゴニストが腫瘍形成及び腫瘍成長を阻害しうることが示されている。
【００１０】
ＣＸＣＲ７の潜在的重要性が、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉらによって明らかにされた腫瘍体積縮小の別の解釈によって示されている。この縮小は明らかに抗体仲介性クリアランスの結果であって、当初考えられていた抗ＣＸＣＲ４抗体の結果ではないと考えられる。抗体仲介性クリアランスにおいて、リンパ腫細胞の細胞表面上のタンパク質を認識するいかなる抗体も抗ＣＸＣＲ４抗体によるものと同じ効果を有していたと思われる。残念ながら、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉらの試験は、観察された腫瘍反応が抗体仲介性クリアランスによるものか、又はＣＸＣＲ４との相互作用の結果であるかについては不確定である。
【００１１】
しかし、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉらが用いたリンパ腫細胞はＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ７の両方を発現することが今や公知である。ＳＤＦ−１はＣＸＣＲ４の唯一のリガンドである。ＳＤＦ−１及びＩ−ＴＡＣはいずれもＣＸＣＲ７に結合する。抗ＳＤＦ−１抗体を用いて、ＣＸＣＲ７のアンタゴニストは腫瘍負荷減少及び生存率上昇を引き起こすことが明らかにされている。ＳＤＦ−１はＣＸＣＲ４の唯一のリガンドであるため、ＳＤＦ−１の抗ＳＤＦ−１抗体による中和はＣＸＣＲ４の抗ＣＸＣＲ４抗体による中和と等価であると予想される。しかし、抗ＳＤＦ−１抗体を用いての実験は腫瘍負荷の部分的縮小及び生存率上昇しか示さなかった。その結果、持続活性は第二のリガンドであるＩ−ＴＡＣのＣＸＣＲ７との相互作用によると思われるため、ＣＸＣＲ７が標的となる可能性がある。
【００１２】
最近まで、腫瘍細胞増殖、腫瘍成長、及び転移におけるＣＸＣＲ７の重要性は不明であった。今日、最近の証拠は、特定のＣＸＣＲ７アンタゴニストが癌の成長及び拡散を防止する能力を示すことに向けられ、並びに発現パターンがＣＸＣＲ７受容体の限られた組織分布を示している。
【００１３】
さらに、最近になって、ＣＸＣＲ７は特定の遺伝的に多岐にわたるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、特にＨＩＶ−２−ＲＯＤ、Ｘ４−向性単離ウイルスの補助受容体として役立ちうることが判明した（Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，（２０００）７４：６１９−６２６；Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ；原稿Ｍ５０８２３４２００として２００５年８月１７日に発行）。
【００１４】
さらに、ＳＤＦ−１は造血前駆細胞及び幹細胞の動員において役割を有することが記載されており、特にＣＸＣＲ４受容体を有する細胞の、骨髄を含む特定の造血組織への動員が記載されている（Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，（２０００）９７：３３５４−３３６０；国際公開公報第２００５／０００３３３号、その開示は参照により本明細書に援用される）。最近の試験は、ＣＸＣＲ７受容体が幹細胞動員プロセスにおいても部分的に役割を果たしている可能性を示唆している。
【００１５】
前述したことを考慮すると、ＣＸＣＲ７受容体に特異的に結合することができる化合物は、そのような相互作用から利益を受けうる疾患及び他の生物学的状態を治療するのに有用であることが明らかである。本発明は、そのような化合物並びに医薬組成物及び関連する治療法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一局面では、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
0005785089.tif 000002
【００１８】
を有する化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物又はＮ酸化物を提供する。種々の基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３及び下付き文字ｎ）は、発明の詳細な説明において説明されている。
【００１９】
本明細書において提供される化合物は、ＣＸＣＲ７への結合、及びＣＸＣＲ７活性に少なくとも部分的に依存する疾患の治療に有用である。したがって、本発明は、更なる局面において、１以上の上記された化合物とともに、医薬として許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００２０】
更なる局面では、本発明は、本明細書においてさらに検討される種々の疾患を治療するための方法を提供し、このような治療を必要とする対象に、疾患を治療するのに十分な期間、上記製剤の治療的に有効な量の化合物を投与することを含む。
【００２１】
さらなる別の局面では、本発明は、個体における疾患を診断するための方法を提供する。これらの方法において、本明細書に提供される化合物は、対象に標識された形態で投与され、その後、ＣＸＣＲ７の存否を決定するために画像診断される。関連した局面では、疾患を診断する方法は、本明細書に提供される標識された化合物と組織又は血液試料とを接触させ、試料中のＣＸＣＲ７の存在、不存在、又はその量を決定することによって実施される。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１Ａ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｂ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｃ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｄ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｅ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｆ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｇ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｈ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図１Ｉ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ａ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｂ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｃ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｄ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｅ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｆ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｇ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｈ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｉ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｊ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｋ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｌ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｍ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｎ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｏ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｐ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｑ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｒ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｓ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｔ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｕ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｖ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｗ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図２Ｘ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ａ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｂ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｃ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｄ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｅ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｆ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｇ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【図３Ｈ】実施例に例示された方法、又は実施例中の方法に関連した方法によって製造された本発明の化合物の構造及び活性を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ｉ．略語と定義
「アルキル」なる用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、指定の数の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８は１から８個の炭素を意味する）を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。簡潔のために、アルキルなる用語はハロアルキル基も含む。「アルケニル」なる用語は、一つ又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一つ又は複数の三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、並びに高級同族体及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」なる用語は、示された数の環原子（例えば、Ｃ３−６シクロアルキル）を有し、完全飽和であるか、又は環頂点の間に１つだけ二重結合を有する炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどの二環式及び多環式炭化水素環を意味することにもなる。「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含み、ここで窒素及び硫黄原子は任意で酸化されてもよく、窒素原子は任意で４級化されてもよい、シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルは単環式、二環式又は多環式環系であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジンなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は分子の残部に環炭素又はヘテロ原子を通じて結合されうる。
【００２４】
「アルキレン」なる用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示される、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有し、本発明においては１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、一般には４個以下の炭素原子を有する、短鎖アルキル又はアルキレン基である。同様に、「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和型を意味する。
【００２５】
本明細書において用いられる、本明細書に示す任意の化学構造中の一重、二重又は三重結合を横切る波線
【００２６】
【化２】
0005785089.tif 000003
【００２７】
は、一重、二重又は三重結合の分子の残部への結合点を表す。
【００２８】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）なる用語は、それらの通常の意味で用いられ、分子の残部にそれぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して結合しているアルキル基を意味する。加えて、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成することもできる。したがって、−ＮＲａＲｂと表される基にはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどが含まれることになる。
【００２９】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、それら自体で、又は別の置換基の一部として、特に記載がないかぎり、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことになる。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことになる。
【００３０】
「アリール」なる用語は、特に記載がない限り、単環式又は縮合若しくは共有結合している多環式環（３つの環まで）である、多不飽和、典型的には芳香族炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含み、ここで窒素及び硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は任意で４級化されていてもよい、アリール基（又は環）を意味する。ヘテロアリール基は分子の残部にヘテロ原子を通じて結合されうる。アリール基の非限定例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる一方で、ヘテロアリール基の非限定例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが含まれる。前述のアリール及びヘテロアリール環系それぞれの置換基は下記の許容される置換基の群より選択される。
【００３１】
「アリールアルキル」なる用語は、アリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味する。同様に、「ヘテロアリール」なる用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ピリジルメチル、チアゾリルエチルなど）を含むことを意味する。
【００３２】
前述の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの態様において、示された基の置換及び無置換型の両方を含む。それぞれの型の基にとって好ましい置換基を以下に示す。
【００３３】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は下記から選択される様々な基でありうる：ゼロから（２ｍ'＋１）（ｍ'は置換基における炭素原子の総数である）の範囲の数の−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、−ＣＮ及び−ＮＯ２。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立に水素、無置換Ｃ１−８アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、無置換Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ若しくはＣ１−８チオアルコキシ基、又は無置換アリール−Ｃ１−４アルキル基を意味する。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、これらは窒素原子と一緒になって３−、４−、５−、６−、又は７員環を形成することもできる。例えば、−ＮＲ'Ｒ''には１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが含まれることになる。
【００３４】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は多様で、一般には下記から選択される：ゼロから芳香環系の結合可能な原子価総数までの範囲の数の−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、−ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、−Ｓ（Ｏ）Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、−Ｎ３、過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び過フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ここでＲ'、Ｒ''及びＲ'''は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、無置換アリール及びヘテロアリール、（無置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、並びに無置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから独立に選択される。他の適切な置換基には、炭素原子１〜４個のアルキレン連結鎖で環原子に結合されている前述のアリール置換基それぞれが含まれる。
【００３５】
アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で任意で置き換えられてもよく、ここでＴ及びＵは独立に−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−又は一重結合であり、ｑは０から２の整数である。又は、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で任意で置き換えられてもよく、ここでＡ及びＢは独立に−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'−又は一重結合であり、ｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の一重結合の１つは二重結合で任意で置き換えられてもよい。又は、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔの置換基で任意で置き換えられてもよく、ここでｓ及びｔは独立に０から３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−  Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'−である。−ＮＲ'−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'−の置換基Ｒ'は水素又は無置換Ｃ１−６アルキルから選択される。
【００３６】
本明細書において用いられる「ヘテロ原子」なる用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことになる。
【００３７】
本明細書において用いられる「前駆細胞」及び「幹細胞」なる用語は、相互互換的に使用される。「前駆細胞」及び「幹細胞」は、特定の刺激に反応して、分化した細胞系列を形成することができる細胞を意味し、例えば、限定されないが、造血細胞、間葉細胞、上皮細胞、又は骨髄細胞が挙げられる。前駆／幹細胞の存在は、例えば、ＣＦＵ−ＧＭ（コロニー形成単位、顆粒球−マクロファージ）；ＣＦＵ−ＧＥＭＭ（コロニー形成単位、多分化能）；ＢＦＵ−Ｅ（バースト形成単位、赤芽球）；ＨＰＰ−ＣＦＣ（コロニー形成細胞、高増殖能）；又は公知のプロトコルを用いて培養中に得ることができる他の型の分化コロニーを含む様々な型のコロニー形成単位を形成する、試料中の細胞の能力によって評価することができる。造血前駆／幹細胞は、多くの場合、ＣＤ３４陽性である。しかし、いくつかの幹細胞はこのマーカーを含まない。これらのＣＤ３４＋細胞は、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）を用いて評価することができ、このようにして、それらの存在は、この技術を用いて、試料中において評価され得る。あるいは、このような細胞は、ｃ−ｋｉｔ受容体（ＣＤ１１７）の存在、系統特異的マーカー（例えば、マウスにおけるＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＮＫ１．１、Ｂ２２０、ＴＥＲ−１１９、及びＧｒ−１、並びにヒトにおけるＣＤ３、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ５６）の不存在についてＦＡＣＳによって評価され得る。
【００３８】
「医薬として許容される塩」なる用語は、本明細書に記載の化合物上に見られる特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸又は塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むことになる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の塩基と、ニート又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬として許容される無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。医薬として許容される有機塩基から誘導される塩の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級及び三級アミンの塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性型を十分な量の所望の酸と、ニート又は適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９参照）。本発明の特定の具体的化合物は、塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性官能基の両方を含む。
【００３９】
化合物の中性型は、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を通常の様式で単離することにより、再生してもよい。化合物の親型は様々な塩型と、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的性質が異なるが、それ以外は本発明の目的のために塩は化合物の親型と等価である。
【００４０】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こし、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグはエクスビボ環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を含む経皮パッチレザバー中に入れると、本発明の化合物にゆっくり変換することができる。
【００４１】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和型並びに水和型を含む溶媒和型で存在しうる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と等価で、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は多結晶又は無定形型で存在してもよい。一般に、すべての物理的な型は本発明によって企図される使用のために等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４２】
本発明の特定の化合物は不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。すなわち、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）はすべて、本発明の範囲に含まれることが意図される。いくつかの態様では、本発明の化合物は、鏡像異性的に富んだ形態で存在し、ここで、特定の鏡像異性体に対して鏡像異性体の過剰な量は既知の方法によって計算される。また、鏡像異性的に富んだ形態の調製は当該技術分野において周知であり、例えば、クロマトグラフィー又はキラル塩形成を介してキラル分割を用いて達成され得る。なおさらに、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の一つ又は複数で非天然の比率の原子同位体を含んでいてもよい。したがって、いくつかの態様において、本発明の化合物は、同位体に富んだ形態で存在する。同位体の非天然の比率は、問題となっている１００％の原子からなる量に対して、自然に見出された量からの範囲として定義されてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体、あるいはデゥートリウム（２Ｈ）又は炭素−１３（１３Ｃ）などの非放射性同位体を取り込んでもよい。このような同位体変種は、この応用とともに他に記載されたものに対して追加の用途を与え得る。例えば、本発明の化合物の同位体変種は、例えば、限定されないが、診断及び／若しくは画像試薬、又は細胞毒性／放射性毒性治療約として追加の用途を見出すことができる。さらに、本発明の化合物の同位体変種は、治療中の増大された安全性、耐容性又は効率に寄与し得る改変された薬物動態的特徴及び薬力学的特徴を有することができる。本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかないかに関わらず、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４３】
「ＣＸＣＲ７」は「ＲＤＣ１」又は「ＣＣＸＣＫＲ２」とも呼ばれ、７回膜貫通ドメイン推定Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を意味する。ＣＸＣＲ７イヌ相同分子種は最初１９９１年に同定された。Ｌｉｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：５６９−５７２（１９８９）参照。イヌ配列はＬｉｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１８（７）：１９１７（１９９０）に記載されている。マウス配列は、例えば、Ｈｅｅｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４７：３６４−３７０（１９９８）に記載されている。ヒト配列は、例えば、Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：４９８６−４９９０（１９９１）に記載されており、これは誤ってタンパク質を血管作用性小腸ペプチドの受容体と記載している。「ＣＸＣＲ７」は配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、又は配列番号１０と実質的に類似であるか、又はその保存的に改変された変異体である配列を含む。
【００４４】
ＩＩ．概説
本発明の化合物はＣＸＣＲ７受容体へのリガンドの結合を阻害することができ、癌、特に固形腫瘍癌及びリンパ腫を含む様々な疾患の治療において有用である。最近、ＣＸＣＲ７へのリガンド結合の阻害が動物モデルにおける関節リウマチの重症度を軽減することが明らかにされた。
【００４５】
ＩＩＩ．本発明の態様
Ａ．化合物
本発明は、一局面において、式Ｉ：
【００４６】
【化３】
0005785089.tif 000004
【００４７】
を有する化合物、又はその医薬として許容される円、水和物若しくはＮ酸化物を提供し、ここで、下付き文字ｎは、０〜２の整数であり；各Ｒ１は、存在する場合、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から独立して選択され；Ｒ２及びＲ３は、各々、独立して、Ｈ、−Ｒａ、−ＸＲａ、−ＸＮＲａＲｂ、−ＸＮＨＣＯＮＲａＲｂ、−ＸＮＨＣＯＲａ、−Ｘ−Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＸＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択されるメンバーであるか、又は一緒になってオキソである。
【００４８】
さらに、Ｃ１は、単環式又は縮合二環式アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、該ヘテロアリール基は、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し；該アリール及びヘテロアリールは、場合により、１〜３個のＲ４置換基で置換される。
【００４９】
Ｃ２は、ベンゼン、複素環式芳香族化合物、シクロアルカン、及びヘテロシクロアルカンからなる群から選択される単環式４員、５員、６員又は７員環であり、ここで、該複素環式芳香族化合物及びヘテロシクロアルカン環は、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ及びＳから選択さえる１〜３のヘテロ原子を有し；ここで、該単環式Ｃ２環の各々は、場合により、１〜３個のＲ５置換基で置換される。
【００５０】
Ｃ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、該ヘテロシクロアルキル基又はその部分は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロアリール基は、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、各Ｃ３は、場合により、１〜３個のＲ６置換基で置換される。
【００５１】
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｃ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ及び−Ｘ−ＣＯＮＲａＲｂからなる群から選択される。
【００５２】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々において、各Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、又は同一の窒素原子に結合する場合、その窒素原子と一緒になって、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４員、５員又は６員環を形成し；各Ｒｃは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃの脂肪族及び環状部分は、場合により、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、カルボキシアルキルエステル、カルボン酸、ヘテロアリール、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル基でさらに置換され；ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の該ヘテロシクロアルキル部分は、場合により、オキソで置換され；場合により、２つのＲ４置換基が隣接する原子上にある場合、一緒になって、環メンバーとして炭素原子及び酸素原子を有する縮合した５又は６員環を形成する。
【００５３】
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｆ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＲｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＯＲｄ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−Ｘ−ＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され；ここで、Ｒｄ及びＲｅは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルアルキル、及び４〜６員のヘテロシクロアルキルから選択され、又は同一の窒素原子に結合する場合、その窒素原子と一緒になって、環メンバーとして、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する５又は６員環を形成し；各Ｒｆは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆの脂肪族及び環状部分は、場合により、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、メチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、カルボキシアルキルエステル、カルボン酸、ヘテロアリール、及び４〜６員のヘテロシクロアルキル基でさらに置換される。
【００５４】
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇ、−ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｘ−ＣＯ２Ｒｇ、−Ｘ−ＣＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ及び−Ｘ−ＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、各Ｒｇ及びＲｈは、独立して、水素、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルから選択され；各Ｒｉは、独立して、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８ハロアルキルからなる群から選択される。
【００５５】
各Ｘは、Ｃ１−４アルキレン連結基又は式−（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ−を有する連結基であり、ここで、下付き文字ｍ及びｐは、０〜５の整数であり、ｍ＋ｐは０〜６であり、ここで、該アルキレン基又はメチレン基は、場合により、１又は２個のメチル基で置換される。あるグループの態様では、各Ｘは、独立して、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−からなる群から選択される。別のグループの態様では、各Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される。
【００５６】
多数の態様が本発明において提供される。
（Ａ）あるグループの態様では、Ｃ１は、場合により、１〜３個のＲ４置換基で置換されるフェニルである。別のグループの態様では、Ｃ１は、場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるピリジルである。さらに別のグループの態様では、Ｃ１は、場合により、１〜３個のＲ４置換基で置換されるナフチルである。なお別のグループの態様では、Ｃ１は、場合により、１〜３個のＲ４置換基で置換されるキノリニル、ベンゾフラニル及びベンゾピラゾリルからなる群から選択される縮合二環式ヘテロアリールである。
【００５７】
他に選択される態様は、（Ａ）において示された態様のいずれかのうちにあるか、又は式Ｉと関連している。
（Ｂ）あるグループの態様では、Ｃ２は、場合により、各々が場合により１〜３個のＲ５置換基で置換される、チアゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、及びオキサゾールからなる群から選択される単環式５員複素環式芳香族環である。他の態様では、Ｃ２は、各々が場合により１〜３個のＲ５置換基で置換されるシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンからなる群から選択される。なお他の態様では、Ｃ２は、各々が場合により１〜３個の置換基で置換されるベンゼン及びピリジンからなる群から選択される。
【００５８】
なお他に選択される態様は、（Ａ）、（Ｂ）において示された態様のいずれかのうちにあるか、又は式Ｉと関連している。
（Ｃ）あるグループの態様では、Ｃ３は、各々が場合により１〜３個のＲ６置換基で置換されるＣ１−８アルキル及びＣ３−８シクロアルキルからなる群から選択される。他の態様では、Ｃ３は、各々が場合により１〜３個のＲ６置換基で置換されるフェニル及びフェニル−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択される。なお他の態様では、Ｃ３は、各々が場合により１〜３個のＲ６置換基で置換される、４〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【００５９】
本発明の１つの特定グループの態様では、Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるフェニル、ピリジル及びキノリニルからなる群から選択され；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール及びベンゼンからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロアルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニル基は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される。
【００６０】
別の特定グループの態様では、Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるフェニル及びキノリニルからなる群から選択され；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるオキサゾール、チアゾール及びピラゾールからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、各々が場合により１〜２個のＲ６置換基で置換されるフェニルである。
【００６１】
なお別の特定グループの態様では、Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるピリジルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール及びベンゼンからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロアルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される。
【００６２】
Ｃ１は、各々が場合により１〜３個のＲ４置換基で置換されるキノリニルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール及びベンゼンからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロアルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される。
【００６３】
Ｃ１は、１〜３個のＲ４置換基で場合により置換されるフェニルであり；Ｃ２は、各々が場合により１〜２個のＲ５置換基で置換されるピロリジン、ピペリジン、チアゾール、ピラゾール、オキサゾール及びベンゼンからなる群から選択され；並びに、Ｃ３は、Ｃ３−８アルキル、シクロアルキル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルからなる群から選択され、ここで、該シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びフェニル基の各々は１〜２個のＲ６置換基で場合により置換される。
【００６４】
なお他に選択される態様は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）において示された態様のいずれかのうちにあるか、又は式Ｉと関連している、又は特定グループの態様のいずれかのうちである：
（ａ）下付き文字ｎは０である；
（ｂ）ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり；
（ｃ）ｎは１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２及びＲ３の各々は水素であり；
（ｄ）ｎは０であり、Ｒ２及びＲ３の各々は水素であり；
（ｅ）ｎは０であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチル、エチル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択されれ；並びに
（ｆ）Ｒ２は水素であり、Ｒ３は下記：
【００６５】
【化４】
0005785089.tif 000005
【００６６】
からなる群から選択され；
ここで、破線は、該化合物の残部への結合点を指す。
【００６７】
なお他に選択される態様は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）において示された態様のいずれかのうちにあるか、又は式Ｉと関連している、又は特定グループの態様及び選択された態様のいずれかのうちでありる：
（ｇ）各Ｒ４は、存在する場合、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、２−フルオロイソプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、メトキシ、クロロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、オキサゾリル及びピリジルからなる群から選択され；
（ｈ）各Ｒ５は、存在する場合、メチル、フルオロ、クロロ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択され；
（Ｉ）各Ｒ６は、存在する場合、メチル、フルオロ、クロロ、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
【００６８】
また、本発明は、各（ｇ）、（ｈ）及び（ｉ）からの選択が、式Ｉに対して提供された骨格と一緒にる態様、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）について提供された態様、特定の群の態様、及び選択された態様（ａ）〜（ｆ）に指向される。
【００６９】
１つの選択された態様では、化合物は、下記：
【００７０】
【化５】
0005785089.tif 000006
【００７１】
である。
【００７２】
他の選択された態様では、化合物は、下記：
【００７３】
【化６】
0005785089.tif 000007
【００７４】
から選択される。
【００７５】
なお他の選択された態様では、化合物は、下記：
【００７６】
【化７】
0005785089.tif 000008
【００７７】
から選択される。
【００７８】
なお他の選択された態様では、化合物は、下記：
【００７９】
【化８】
0005785089.tif 000009
【００８０】
からなる群から選択される。
【００８１】
他の選択された態様では、化合物は、下記：
【００８２】
【化９】
0005785089.tif 000010
【００８３】
から選択される。
【００８４】
なお別の選択された態様では、化合物は、下記：
【００８５】
【化１０】
0005785089.tif 000011
【００８６】
である。
【００８７】
なお他の選択された態様では、化合物は、下記：
【００８８】
【化１１】
0005785089.tif 000012
【００８９】
から選択される。
【００９０】
なお他の選択された態様では、化合物は、下記：
【００９１】
【化１２】
0005785089.tif 000013
【００９２】
から選択される。
【００９３】
選択された態様の各々において、示された化合物は、医薬として許容される塩又は水和物の形態で存在してもよい。
【００９４】
なおさらに、立体化学なしに示された化合物について、本発明はまた、各々の化合物のキラル形態、並びに示された化合物の鏡像異性的に富んだ形態に指向される。鏡像異性的に富んだ形態は、当該技術分野において実施されている周知の方法に従って、例えば、キラル塩形態を用いたキラル分割によって、キラルクロマトグラフィーを用いて調製することができる。いくつかの態様では、鏡像異性的に富んだ形態の鏡像体過剰率は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％以上である。なお他の態様では、７０％、８０％、９０％、９５％以上である鏡像異性的に富んだ形態が提供される。
【００９５】
化合物の製造
本発明のある種の化合物は、後述されるように以下の方法論に従って調製することができる。また、化合物は、本書面の実施例部に概要される合成手段において示されるように調製することもできる。さらに、本発明の化合物の製造において有用なある種の中間体化合物の合成を以下に記載する。
【００９６】
【化１３】
0005785089.tif 000014
【００９７】
スキームＩでは、置換されたブロモ又はヨードベンゼンは、遷移金属触媒を用いてＢＯＣホモピペラジンとカップリングされる。次に、ＢＯＣ保護基は、酸性条件下で除去される。所望の製造物は、得られたアミンから求核置換又は還元アルキル化反応を介して得ることができる。
【００９８】
【化１４】
0005785089.tif 000015
【００９９】
スキーム２では、置換アニリンをＳｋｒａｕｐ条件に共し、キノリン中間体を得て、次に、それは、遷移金属触媒を用いて、およそ誘導化されたホモピペラジンとカップリングされ得る。
【０１００】
【化１５】
0005785089.tif 000016
【０１０１】
スキーム３では、およそ誘導化されたホモピペラジンは、ＳＮＡｒ機構を介して、置換ニトロベンゼンと反応させる。
【０１０２】
【化１６】
0005785089.tif 000017
【０１０３】
スキーム４は、アルデヒドは、チタン（ＩＶ）テトラメトキシドによって促進される修飾されたＭａｎｎｉｃｈ手法下でホモピペラジン誘導体と反応させる。次に、得られた中間体を加水分解し、アミンにカップリングされて、所望の化合物を得る。
【０１０４】
【化１７】
0005785089.tif 000018
【０１０５】
スキーム５では、修飾されたＳｔｒｅｃｋｅｒ反応を採用して、アルデヒドを対応するα−ヒドロキシメチルエステルに変換し、次に、メタンスルホン酸無水物で処理される。ホモピペラジン誘導との置換反応を行い、得られた中間体を加水分解し、アミンにカップリングされて、所望の化合物を得る。
【０１０６】
【化１８】
0005785089.tif 000019
【０１０７】
スキーム６では、アミン中間体を反応性水素化物で還元し、対応するアミン類似体を得る。
【０１０８】
【化１９】
0005785089.tif 000020
【０１０９】
スキーム７では、ヒドロキシル置換されたキノリン中間体を塩基性条件下でＸ’−Ｌ−ＣＯ２Ｒ（Ｘ’＝脱離基、Ｌ＝アルキレンリンカー、Ｒ＝Ｍｅ又はＥｔ）と反応させる。ＢＯＣ保護基を酸性条件下で除去後、ホモピペラジン誘導体の遊離塩基を還元的アルキル化反応に共する。得られたエステル中間体を加水分解し、アミンにカップリングされて、所望の化合物を得る。
【０１１０】
Ａ．組成物
前述の化合物に加えて、ヒト及び動物におけるＣＸＣＲ７活性を調節するための組成物は、典型的には薬学的担体又は希釈剤を含む。
【０１１１】
本明細書において用いられる「組成物」なる用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物、並びに規定の量の規定の成分の組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。「医薬として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、その受容者に対して無害でなくてはならないことを意味する。
【０１１２】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位用量剤形で都合よく提供してもよく、薬学及び薬物送達の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。すべての方法は活性成分を一つ又は複数の補助成分を構成する担体と混合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体担体若しくは微粒子固体担体又は両方と均質かつ密接に混合し、次いで、必要があれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。医薬組成物において、活性対象化合物が疾患の過程又は状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【０１１３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した剤形、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤及び米国特許出願第２００２−００１２６８０号に記載の自己乳化剤、硬又は軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、口腔パッチ、経口ゲル、チューイングガム、咀嚼錠、発泡散剤並びに発泡錠であってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物製造の技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は薬学的にエレガントで美味な製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料、抗酸化剤及び保存剤からなる群より選択される一つ又は複数の物質を含んでいてもよい。錠剤は活性成分を、錠剤製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばPVP、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチン又はアカシア、並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングしていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間の持続作用を提供するための公知の技術により、腸溶若しくはそれ以外でコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。錠剤は、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に記載の技術によりコーティングしてもよい。
【０１１４】
経口使用用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒質、例えば落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されているゼラチン軟カプセルとして提供してもよい。加えて、乳剤を油などの水不混和性成分と共に調製し、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧなどの界面活性剤で安定化することもできる。
【０１１５】
水性懸濁剤は活性材料を、水性懸濁剤製造に適した賦形剤との混合物で含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁剤は、一つ又は複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、又はｎ−プロピル、一つ又は複数の着色料、一つ又は複数の着香料、及びスクロース又はサッカリンなどの一つ又は複数の甘味料を含んでいてもよい。
【０１１６】
油性懸濁剤は活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。前述したものなどの甘味料、及び着香料を加えて、美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存しうる。
【０１１７】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び一つ又は複数の保存剤との混合物で提供する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤はすでに前述したものによって例示される。その他の賦形剤、例えば、甘味、着香及び着色料も含まれていてもよい。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は水中油乳剤の形であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物でありうる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、並びに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってもよい。乳剤は甘味及び着香料も含んでいてもよい。
【０１１９】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤してもよい。そのような製剤は粘滑剤、保存剤並びに着香及び着色料も含んでいてもよい。経口液剤は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧ及び界面活性剤との組み合わせで調製することができる。
【０１２０】
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形であってもよい。この懸濁剤は、前述の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。用いてもよい許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油を溶媒又は懸濁媒として通常用いる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製において有用である。
【０１２１】
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そのような材料にはカカオ脂及びポリエチレングリコールが含まれる。加えて、化合物は液剤又は軟膏により眼内送達を介して投与することができる。さらに、本発明の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどにより達成することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁剤などを用いる。本明細書において用いられる局所適用は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むことになる。
【０１２２】
本発明の化合物は、標的指向性薬物担体として適切なポリマーである担体に結合されていてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生体分解性ポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーである担体に結合されていてもよい。ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材料、人工器官などの成型品に形成してもよい。
【０１２３】
Ａ．使用法
いかなる特定の理論にも縛られたくはないが、本発明の化合物及び組成物はＳＤＦ−１及び／又はＩ−ＴＡＣのＣＸＣＲ７受容体への結合を阻害することにより治療効果を提供すると考えられる。したがって、本発明の化合物及び組成物は、ＳＤＦ−１及び／又はＩ−ＴＡＣのＣＸＣＲ７受容体への結合阻害が治療効果を提供する、哺乳動物における疾患又は障害の治療又は予防において用いることができる。
【０１２４】
一つの態様において、ケモカインＳＤＦ−１及び／又はＩ−ＴＡＣのＣＸＣＲ７受容体への結合を阻害する好ましい方法は、一つ又は複数の前述の化合物をＣＸＣＲ７受容体を発現する細胞と、これらのケモカインのＣＸＣＲ７受容体への結合を阻害するのに十分な期間接触させることを含む。
【０１２５】
一部の実施形態においては、本発明の化合物及び組成物は癌にかかっている対象に投与される。いくつかの場合においては、ＣＸＣＲ７調節物質は、癌、例えば、癌腫、神経膠腫、中皮腫、メラノーマ、リンパ腫、白血病（急性リンパ性白血病を含む）、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、グリア芽腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌、及びバーキットリンパ腫、頭部癌及び咽頭癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、胆嚢癌、小腸癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、睾丸癌、子宮頸癌、膣癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎癌、膵臓内分泌線癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（他の癌の場合には、ＣＡＮＣＥＲ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ（ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ １９９７を参照））、さらに、アルツハイマー病及び多発性硬化症等の脳及びニューロンの機能不全、腎臓機能不全、関節リウマチ、心臓同種移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、糸球体腎炎、接触性皮膚炎、炎症性腸疾患、大腸炎、乾癬、再かん流傷害、及び、本明細書に記載されている他の疾患及び疾病を治療するために投与される。ある態様では、対象は、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病又はＡＩＤＳ関連原発性滲出液リンパ腫を患っていない。
【０１２６】
本発明はさらに、本発明の化合物及び組成物を投与することにより、それを必要とする任意の対象における血管形成の減少を含む。例えば、ＣＸＣＲ７を本発明の化合物に接触させることによるＣＸＣＲ７活性の低減、それによる血管形成の低減は、腫瘍、特に固形癌の形成、増殖及び／又は転移を抑制するために有用である。調節されたＣＸＣＲ７及び血管形成に関連する態様の説明は、例えば、米国特許出願第１１／０５０，３４５号に記載されている。
【０１２７】
不要又は問題のある血管形成を含む他の疾患には、関節リウマチ、乾癬、眼の血管由来の疾病、例えば、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、後水晶体線維増殖症、ルベオーシス、オスラー−ウェバー症候群、心筋血管形成、血小板新血管形成、毛細血管拡張症、血友病関節、血管線維腫、腸の接着を含む、内皮細胞過剰又は異常な刺激の疾病、クローン病、乾癬、湿疹、及び強皮症等の皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、年齢に関係する黄斑変性症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、創傷肉芽形成及び肥厚性瘢痕、つまり、ケロイド、及び猫引っかき病及び潰瘍（ヘリコバクターピロリ）等の病理学的な帰結としての血管形成を有する疾病が含まれ、さらに、本発明の抗体で治療可能である。血管由来の抑制剤を、接着、特に観血療法又は腹腔鏡手術及び熱傷収縮後に生じる接着等の、腹腔内又は骨盤の接着を防ぐ又は抑制するために使用可能である。血管形成抑制剤を使用することで有利に取り扱われるべき他の条件は、移植後の瘢痕化の発生の予防を含む、肝硬変、急性呼吸促迫症候群後の肺線維症又は他の新生児肺線維症、一時的な人工装具の埋め込み、及び脳及び硬膜の間の手術後の接着を含む。子宮内膜症、ポリープ症、心臓肥大、及び、肥満症も、血管形成抑制によって治療してもよい。これらの疾患は、子宮筋腫、前立腺肥大、及びアミロイド症等の他のタイプの通常の組織のサイズの増大又は成長を含むことがある。本発明の化合物及び組成物は、本明細書中に記載される疾患又は疾病のいずれかのために予防学的に又は治療的に利用してもよい。
【０１２８】
本発明の化合物及び組成物によるＣＸＣＲ７活性の低減は、さらに、疾患の宿主を有効に治療するために、新血管形成を防ぐために使用することができる。このため、例えば、血管形成の低下を、血管の疾患（例えば、血管腫及び動脈硬化プラーク内の毛細血管増殖）、筋肉疾病（例えば、心筋血管形成、心筋梗塞又は平滑筋内の血管形成）、関節（例えば、関節炎、血友病関節等）、及び血管形成に関わる他の疾患の治療の一部として使用可能である。血管形成の促進は、さらに、創傷、骨折、及び火傷、炎症性の疾病、虚血性心疾患、及び末梢血管疾病の治癒等のさらなる血管新生を必要とする疾病の様々な生理学的なプロセス及び治療の進展に役立つことができる。
【０１２９】
本発明の化合物及び組成物は、創傷治癒を向上させるためにも使用することができる。本発明を特定の作用メカニズムに制限することを意図することなく、ＣＸＣＲ７の拮抗作用によって、内因性リガンドを、代わりにより低い親和性の受容体に結合させることで、創傷治癒を向上させるということであり得る。例えば、ＳＤＦ−１はＣＸＣＲ７及びＣＸＣＲ４の両方に結合するが、より低い親和性を有するＣＸＣＲ４に結合する。同様に、Ｉ−ＴＡＣは、Ｉ−ＴＡＣがＣＸＣＲ７に結合するよりも低い親和性でＣＸＣＲ３に結合する。これらのリガンドのＣＸＣＲ７への結合を防ぐことによって、ＣＸＣＲ７抑制因子は、リガンドを他の受容体に結合させることが可能であり、これによって、創傷治癒を向上し得る。このため、創傷治癒を向上させるためのＣＸＣＲ７の拮抗作用は、アゴニストによってＣＸＣＲ７活性を刺激することによって創傷治癒を向上させるのとは異なるメカニズムによって媒介され得る。
【０１３０】
新血管形成に関連する疾患及び症状の治療とは別に、血管形成抑制を、新血管形成に関連する通常の生理的状態の発生を調節又は防ぐために使用可能である。このため、例えば本発明の方法は、受胎調節として使用可能である。本発明によると、卵巣又は子宮内膜内のＣＸＣＲ７活性の低減は、排卵、受精卵の着床、胎盤形成等に関連する新血管形成を減少させることができる。
【０１３１】
血管形成の抑制剤は、さらに他の治療的な用途がある。例えば、本発明の化合物及び組成物は、以下の目的に利用され得る。
（ａ）脂肪組織切除及び肥満症治療。例えば、Ｋｏｌｏｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０（６）：６２５−６３２（２００４）を参照。
（ｂ）子癇前症の治療。例えば、Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０（７）：６７２−６８３（２００４），Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１（５）：６４９−６５８（２００３）を参照。
（ｃ）心臓血管疾病の治療。例えば、Ｍａｒｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７：Ｈ４５８−Ｈ４６３（２００４）、Ｒｅｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０９：１２９２−１２９８（２００４）を参照。
【０１３２】
癌の治療法
より具体的には、本発明は癌の治療法も提供する。癌の好ましい治療法は、一つ又は複数の前述の化合物（又はその塩）の治療的有効量を癌患者に癌を治療するのに十分な期間投与する段階を含む。
【０１３３】
治療のために、本発明の組成物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）、吸入噴霧、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路で投与してもよく、それぞれの投与経路に適した、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及び賦形剤を含む適切な用量単位製剤で、単独又は一緒に製剤してもよい。
【０１３４】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他の種のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯類又はマウスを含むが、それらに限定されるわけではない、哺乳動物を治療することができる。しかし、方法は、鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実施することができる。
【０１３５】
本発明の組成物が癌を治療するのに有用であることを示す標準のインビボアッセイには、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，ａｎ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇ，ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｒ  ａｎｔｉ−ＣＤ２０  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａ  ＮＯＤ／ＳＣＩＤ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ，Ｎｏ．１，Ｖｏｌ．９６，ｐｐ．２８２−８７（１  Ｊｕｌｙ  ２０００）；Ｐｅｎｇｎｉａｎ，Ｌ．，Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｔｉｅ２．ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９５，ｐｐ．８８２９−３４（Ｊｕｌｙ  １９９８）；及びＰｕｌａｓｋｉ，Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ａｕｒｅｕｓ  Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ  Ｂ  Ｓｕｐｅｒａｎｔｉｇｅｎ，Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｃｌａｓｓ  ＩＩ，ａｎｄ  ＣＤ８０  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｏｄｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６０，ｐｐ．２７１０−１５（Ｍａｙ  １５，２０００）が含まれる。
【０１３６】
ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療又は予防において、適切な用量レベルは一般に１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇとなり、これを１回又は複数回で投与することができる。好ましくは、用量レベルは１日に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは１日に約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇである。適切な用量レベルは１日に約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ、１日に約０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ、又は１日に約０．１から約５ｍｇ／ｋｇであってもよい。この範囲内で、用量は１日に０．００５から０．０５、０．０５から０．５又は０．５から５．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与では、治療する患者の症状に応じた用量調節のために、組成物は好ましくは１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形で提供する。化合物は１日に１から４回、好ましくは１日に１又は２回の用法で投与してもよい。
【０１３７】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベル及び投与頻度は変動することがあり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝上の安定性及び作用期間、対象の年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康、性別及び食事、並びに投与の様式及び時間、排出速度、薬物の併用や、治療を受けている対象の特定の状態の重症度を含む様々な因子に依存することが理解されると考えられる。
【０１３８】
本発明の化合物及び組成物は、癌及びＣＸＣＲ７シグナル伝達に関連する疾患又は状態を予防及び治療するための関連する有用性を有する他の化合物及び組成物と併用することができる。そのような他の薬物は、そのために一般に用いられる経路及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時又は逐次に投与してもよい。本発明の化合物又は組成物を一つ又は複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物又は組成物に加えて、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物又は組成物に加えて、一つ又は複数の他の活性成分又は治療薬も含むものが含まれる。本発明の化合物又は組成物と、別々又は同じ医薬組成物中のいずれで投与するにせよ、併用しうる他の治療薬の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：シスプラチン、パクリタキセル、メトトレキセート、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、チオテパ、ロムスチン、セムスチン、５−フルオロウラシル及びシタラビン。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いると思われる。したがって、例えば、本発明の化合物を第二の抗癌剤と併用する場合、本発明の化合物と第二の薬剤との重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との併用も一般に、前述の範囲内となるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０１３９】
炎症の治療法
さらに、本発明の化合物及び組成物は炎症の治療において有用であり、本発明の化合物による癌又は炎症の治療の前、後又は同時に治療を必要としうる治療上の有用性を有する他の化合物及び組成物と併用することができる。したがって、炎症性腸疾患、関節リウマチ、骨関節症、乾癬性関節炎、多関節関節炎、多発性硬化症、アレルギー疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息、並びに前述の病状を含む、炎症又は自己免疫障害、状態及び疾患などの、興味対象の状態又は疾患を予防又は治療するための、併用法及び組成物も本発明の成分である。
【０１４０】
例えば、炎症若しくは自己免疫病、又は例えば関節炎に関連する骨損失の治療又は予防において、本発明の化合物及び組成物を、オピエートアゴニストなどの抗炎症又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素阻害剤若しくは酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤と共に、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物と共に用いてもよい。同様に、本発明の化合物及び組成物を前述の鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト（例えばラニチジン）、シメチコン、水酸化アルミニウム又はマグネシウムなどの相乗因子；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシネタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデスオキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静又は非鎮静抗ヒスタミン薬と共に投与してもよい。
【０１４１】
前述のとおり、本発明の化合物及び組成物を、本発明の化合物及び組成物が有用である疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において用いられる他の薬物との併用で用いてもよい。そのような他の薬物は、そのために一般に用いられる経路及び量で、本発明の化合物又は組成物と同時又は逐次に投与してもよい。本発明の化合物又は組成物を一つ又は複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物又は組成物に加えて、そのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物又は組成物に加えて、一つ又は複数の他の活性成分又は治療薬も含むものが含まれる。本発明の化合物又は組成物と、別々又は同じ医薬組成物中のいずれで投与するにせよ、併用しうる他の治療薬の例には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニソン、プレニソロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、ブデソニド、トリアムシノロン、サルメテロール、サルメテロール、サルブタモール、フォルメテロールなどのコルチコステロイド；（ｃ）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））及び他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、並びにミコフェノール酸、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））などの免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）非ステロイド性抗喘息薬（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン）、サリチラート（例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン）及びピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））及びロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））などのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ  ＩＶ）の阻害薬；（ｉ）オーラノフィン及び金チオグルコースなどの金化合物；（ｊ）エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））；（ｋ）オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））及びインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））などの抗体療法薬；（ｌ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＸ３ＣＲ１及びＣＸＣＲ６の他のアンタゴニスト；（ｍ）ワセリン及びラノリンなどの潤滑剤及び皮膚軟化薬、（ｎ）角質溶解薬（例えば、タザロテン）、（ｏ）ビタミンＤ３誘導体、例えば、カルシポトリエン又はカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））、（ｐ）ＰＵＶＡ、（ｑ）アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、（ｒ）エトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））及びイソトレチノイン並びに（ｓ）インターフェロンβ−１β（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロン（β−１α（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃａｐｏｘｓｏｎｅ（登録商標））、糖質コルチコイド（例えば、プレドニソロン）及びシクロホスファミドなどの多発性硬化症治療薬（ｔ）メトトレキセートなどのＤＭＡＲＤＳ（ｕ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ；ヒドロキシクロロキン；Ｄ−ペニシラミン；アザチオプリン、６−メルカプトプリン及びメトトレキセートなどの代謝拮抗薬；ヒドロキシ尿素などのＤＮＡ合成阻害剤並びにコルヒチンなどの微小管崩壊剤。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いると思われる。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の化合物とＮＳＡＩＤとの重量比は一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との併用も一般に、前述の範囲内となるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効用量を用いるべきである。
【０１４２】
前駆／幹細胞動員を誘導する方法
さらに、本発明の化合物及び組成物は、国際公開公報第０５／０００３３３号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載の方法及びプロトコルを用いての、前駆／幹細胞分化及び動員障害の治療のために有用でありうる。改善されるか、又はそれ以外の利益を受ける可能性がある典型的な状態には、再生不良性貧血、白血病、薬物誘導性貧血、及び化学療法又は放射線療法による造血不足などの造血障害が含まれる。さらに、本発明の化合物及び組成物は、免疫抑制治療中及びその後の移植の成功を増強する際、並びにより効率的な創傷治癒及び細菌感染治療を行う際に用いることができる。さらに、本発明の化合物及び組成物は、場合により、国際公開公報第０５／０００３３３号（あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載される方法及びプロトコルに従った本発明の化合物を用いて、前駆／幹細胞を動員させ、したがって、前駆／幹細胞動員が効率的であるか又は望まれる障害若しくは状態を治療又は改善するために有用であり得る。改善されるか、又はそれ以外の利益を受ける可能性がある状態には、例えば、再生不良性貧血、白血病、薬物誘導性貧血、及び化学療法又は放射線療法による造血不足などの造血障害が含まれる。さらに、本発明の化合物及び組成物は、免疫抑制治療中及びその後の移植の成功を増強する際、並びにより効率的な創傷治癒及び細菌感染治療を行う際に用いることができる。場合により、本発明の化合物の投与後、及び前駆／幹細胞動員後、動員された細胞を含む血液を回収し、場合により、動員された細胞を精製し、場合により、増殖させ、所望の場合、同一のヒト又は第２のヒト（例えば、合致したドナー）に再導入される。
【０１４３】
多数の異なるタイプの細胞を所望により動員することができる。ある態様では、造血前駆細胞（ＨＳＣ）は、本発明の化合物又は組成物の投与後に動員され、場合により、回収され、他の血液成分から精製される。場合により、ＨＳＣ動員は、１以上の顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、あるいはＡＭＤ３１００（１，１−［１，４−フェニレンビス（メチレン）］ビス［１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン］オクトヒドロボロミド二水和物）又はその塩、ラセミ体、若しくは異性体と併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の投与によって誘導される。
【０１４４】
ある態様では、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）は、本発明の化合物又は組成物の投与後に動員され、場合により、回収され、他の血液成分から精製される。場合により、ＥＰＣ動員は、１以上の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦアゴニスト（限定されないが、ＶＥＧＦアゴニスト抗体を含む）、あるいはＡＭＤ３１００又はその塩、ラセミ体、若しくは異性体と併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の投与によって誘導される。
【０１４５】
ある態様では、間葉幹細胞（ＭＳＣ）又は間質前駆細胞（ＳＰＣ）は、本発明の化合物又は組成物の投与後に動員され、場合により、回収され、他の血液成分から精製される。場合により、このような動員は、１以上のＧ−ＣＤＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦアゴニスト（限定されないが、ＶＥＧＦアゴニスト抗体を含む）、あるいはＡＭＤ３１００又はその塩、ラセミ体、若しくは異性体と併用して、本発明の少なくとも１つの化合物の投与によって誘導される。
【０１４６】
前駆又は幹細胞を動員するために、適切な用量レベルは、一般に１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．００１から１００ｍｇとなり、これを１回又は複数回で投与することができる。化合物は１回用量、静脈内若しくは経皮投与のような経時的用量、又は複数回用量で投与してもよい。本発明の化合物は、細胞培養物を調製するためのエクスビボ治療プロトコルで用いることもでき、これは次いで対象の血球を補充するために用いる。エクスビボ治療は末梢血若しくは骨髄から、又は合致したドナーの同種移植片から得た自己細胞で行うことができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、前駆／幹細胞の活性化、増殖又は動員を誘導する他の化合物及び組成物を併用することができる。上記したものに加えて、これらには、限定されないが、Ｆｍｓ観覧チロシンキナーゼ３リガンド（Ｆｌｔ３リガンド）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、インターロイキン７（ＩＬ−７）、インターロイキン２０（ＩＬ−２０）、スチール因子（ＳＦ）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＤＦ）が挙げられ、要求され得る治療的有用性、あるいは前駆／幹細胞の動員前、その後又はそれと同時に、要求され、又は治療からの利益を提供され得る。したがって、組み合わせ方法及び組成物はまた、対象とする状態又は疾患を予防又は治療するために本発明の要素である。
【０１４８】
ＣＸＣＲ７と関連した疾患及び障害を診断する方法
具体的には、本発明の化合物は、標識された形態（例えば、放射線標識された形態）で調製され、例えば、癌の診断に使用することができる。ＣＸＣＲ７に結合する本発明の標識された化合物（例えば、アンタゴニスト又はアゴニスト）は、哺乳動物対象中のＣＸＣＲ７のレベルを決定するために使用され得る。一部の実施形態においては、ＣＸＣＲ７調節物質は癌にかかっている対象に投与される。いくつかの場合においては、標識された化合物は、癌、例えば、癌腫、神経膠腫、中皮腫、メラノーマ、リンパ腫、白血病、腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、グリア芽腫、白血病、リンパ腫、前立腺癌、及びバーキットリンパ腫、頭部癌及び咽頭癌、結腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝胆道癌、胆嚢癌、小腸癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌、睾丸癌、子宮頸癌、膣癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎癌、膵臓内分泌線癌、カルチノイド癌、骨癌、皮膚癌、網膜芽腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（他の癌の場合には、ＣＡＮＣＥＲ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ（ＤｅＶｉｔａ，Ｖ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ １９９７を参照））の発症、さらに、アルツハイマー病及び多発性硬化症等の脳及びニューロンの機能不全、腎臓機能不全、関節リウマチ、心臓同種移植片拒絶、アテローム性動脈硬化症、ぜんそく、糸球体腎炎、接触性皮膚炎、炎症性腸疾患、大腸炎、乾癬、再かん流傷害、及び、本明細書に記載されている他の疾患及び疾病の発症を診断するために投与される。ある態様では、対象は、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病又はＡＩＤＳ関連原発性滲出液リンパ腫を患っていない。ＣＸＣＲ７は、多くの場合、癌細胞に発現するが、非癌細胞には発現しないので、癌を患っている危険性のある対象にＣＸＣＲ７のアゴニストを投与することが典型的には望ましい。
【０１４９】
ある態様では、磁気共鳴映像法（「ＭＲＩ」）、陽電子放出型断層撮影法（「ＰＥＴ」）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影（「ＳＰＥＣＴ」）などの直接的な方法が生体中のＣＸＣＲ７生体分布を評価するために利用可能である。これらの化合物の各々は、その化合物が適切な核特性を有する原子を含む場合に、生体内で適切に標識された化合物（一般にはＣＸＣＲ７に結合する）の分布を検出することができる。ＭＲＩは常磁性核を検出する；ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは放射性核の崩壊に由来する粒子の放出を検出する。
【０１５０】
ＰＥＴを伴う方法について、適切な陽電子放出核種を取り込むことが必要である。治療薬を標識するために適切である陽電子放出同位元素は相対的に少ない。炭素同位元素である１１Ｃは、ＰＥＴ用に使用されているが、２０．５分という短い半減期を有する。したがって、合成及び使用のための施設は、典型的には、前駆体の１１Ｃの出発材料が生じる場合には、サイクロトロンに近い。別の有用な同位体である１８Ｆは半減期が１１０分である。これは、精製のため、及びヒト又は動物対象への投与のために、放射線標識されたトレーサーに組み込むために十分な時間を与える。他の同位体は、さらに短い半減期を有する。１３Ｎは半減期が１０分であり、１５Ｏは半減期がさらに短く２分である。しかしながら、両方の放出は１１Ｃの放出よりエネルギー的であるが、ＰＥＴ研究はこれらの同位体を用いて実施されてきた（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｏｓｂｙ  Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，１９９２，Ｋ．Ｆ．Ｈｕｂｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２参照）。
【０１５１】
ＳＰＥＣＴ画像化は、γ放出である同位体トレーサーを採用する。有用な同位体の範囲はＰＥＴよりも大きいが、ＳＰＥＣＴによる画像化は、低い３次元解像度を与える。しかしながら、ある場合には、ＳＰＥＣＴは、化合物結合、局在及びクリアランス速度についての臨床的に重要な情報を得るために用いられる。ＳＰＥＣＴ画像化のための１つの有用な同位体は１２３Ｉであり、１３．３時間の半減期を有するγ放出である。１２３Ｉで標識された化合物は、製造場所から約１０００マイルまで出荷することができ、又は同位体自体は施設内合成のために輸送され得る。８５％の同位体放出は、１５９ＫｅＶ光子であり、現在使用中のＳＰＥＣＴ計測器によって容易に測定される。他の水素同位体はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ画像化、又は従来のトレーサー標識に用いることができる。これらには、有用な半減期及び放出特性を有すものとして、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び７８Ｂｒが含まれる。
【０１５２】
上記を考慮して、本発明は、腫瘍、臓器、又は組織を画像化するための方法を提供し、この方法は、
（ａ）このような画像化を必要とする対象に、式Ｉの化合物の放射線標識された又は検出可能な形態を投与し；及び
（ｂ）該化合物が該対象に濃縮された場所を決定するために該化合物を検出する
ことを含む。
【０１５３】
さらに、本発明は、ＣＸＣＲ７の増加レベルを検出するための方法を提供し、この方法は、
（ａ）ＣＸＣＲ７の増加レベルを有することが疑われる試料と、式Ｉの化合物の放射線標識された又は検出可能な形態とを接触させ；
（ｂ）該試料中に存在ＣＸＣＲ７に結合した化合物のレベルを測定し、該試料中に存在するＣＸＣＲ７のレベルを決定し；及び
（ｃ）工程（ｂ）で決定されたレベルと対照試料とを比較し、増加レベルのＣＸＣＲ７が試料中に存在するかどうかを決定する
ことを含む。
【０１５４】
本明細書に記載された治療方法と同様に、標識された化合物の投与は、評価されるべき組織との最終的な接触に化合物を導入するために通常使用される経路のいずれかによってなされ、当業者に周知である。１を超える経路は特定の組成物を投与するために用いることができるが、特定の経路は、多くの場合、別の経路よりも即時的であり、効果的な寝台を提供することができる。
【実施例】
【０１５５】
ＩＶ．実施例
下記の実施例は請求される発明を例示するために示すものであり、これを限定するものではない。
【０１５６】
下記で用いる試薬及び溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの商業的供給元から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器で記録した。重要なピークをＴＭＳに相対的に示し、次の順で表示する：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）及びプロトン数。質量分析の結果は電荷に対する質量の比で示し、続いて各イオンの相対量を括弧内に示す。実施例において、最も一般的な原子同位体を含むＭ＋Ｈ（又はＭ−Ｈ）イオンに対して一つのｍ／ｅ値を報告する。すべての場合に同位体パターンは予想される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析はＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で、試料送達のためにＨＰ１１００ＨＰＬＣを用いて行った。通常、分析物をメタノールに０．１ｍｇ／ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共に質量分析計に注入し、１００から１５００ダルトンを走査した。すべての化合物を、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル／水を用い、ポジティブＥＳＩモードで分析することができた。以下に示す化合物は、送達系としてアセトニトリル／水中２ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃを用い、ネガティブＥＳＩモードでも分析することができた。
【０１５７】
実施例及び本発明の説明を通して、以下の略語を用いる：ｒｔ、室温；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＬＣ−ＭＳＤ、液体クロマトグラフィー／質量選択検出器；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー／質量分析計；Ｐｄ２ｄｂａ３、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＫＨＭＤＳ、ヘキサメチルジシラザンカリウム；ＥＳ、エレクトロスプレー；ｓａｔ．、飽和。
【０１５８】
本発明の範囲内の化合物は、当業者には公知の様々な反応を用いて、下記のとおりに合成することができる。当業者であれば、本発明の標的化合物を合成するために代替法を用いてもよく、本文書内に記載のアプローチは網羅的なものではなく、興味対象の化合物への広く適用可能で、実用的な経路を提供するものであることを理解すると考えられる。
【０１５９】
本特許において請求される特定の分子は異なる鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在することができ、これらの化合物のすべてのそのような変異体が請求される。
【０１６０】
本文書において主要な化合物を合成するために用いる実験法の詳細な説明により、それらを同定する物理的データ並びにそれらに関連する構造描写により記載される分子が得られる。
【０１６１】
当業者であれば、有機化学の標準的後処理法において、酸及び塩基がしばしば用いられることも理解すると思われる。本特許内で記載される実験法において、親化合物が必要な固有の酸性度又は塩基性度を有する場合、それらの塩が生成される場合もある。
【０１６２】
実施例１
１−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン
工程１：４−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６３】
【化２０】
0005785089.tif 000021
【０１６４】
４ｍＬのＤＭＥ中の１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（４３３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（３１３．７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．４当量）及びアリルクロロ［１，３−（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（Ｎｏｌａｎ触媒、１１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）の混合物を圧縮窒素ガスを用いて５分間脱気した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通してろ過した。ろ過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０〜１００％のＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製し、蒸発及び真空中で乾燥させ、表題化合物を黄色味を帯びた液体（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
工程２：１−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，４］ジアゼパンＨＣｌ塩
【０１６６】
【化２１】
0005785089.tif 000022
【０１６７】
３００ｍｇの４−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン中の１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌに溶解させた。混合物を室温にて２時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物（２７０ｍｇ）を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
工程３：１−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン
【０１６９】
【化２２】
0005785089.tif 000023
【０１７０】
１ｍＬのＤＭＦ中の４−クロロメチル−２−フェニルチアゾール（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）−［１，４］ジアゼパンＨＣｌ塩（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６１９ｍｇ、５当量）の混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製し、蒸発及び真空中で乾燥させ、表題化合物を淡褐色の固体（５０ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (d, 2H, J = 8.0 Hz ), 7.39 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.42 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz ), 3.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.98 (m, 2H)。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
実施例２
１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン
工程１．４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７２】
【化２３】
0005785089.tif 000024
【０１７３】
２−ヨード−３−メトキシピリジン（３５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ−ホモピペラジン（０．４１０ｍＬ、２．０９ｍＬ）、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）にトルエン（１．５ｍＬ）を添加した。この懸濁液にナトリウムｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間６５℃に加熱した。混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液をＨ２Ｏ、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、残渣をシリカ上で精製し、表題化合物（３３５ｍｇ）をダーク油として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
工程２．１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン二塩酸塩
【０１７５】
【化２４】
0005785089.tif 000025
【０１７６】
４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、次にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。これを１５時間撹拌し、濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
工程３．１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン
【０１７８】
【化２５】
0005785089.tif 000026
【０１７９】
４−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−チアゾール（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）、次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカ上で精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）、生成物をえた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.94 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.2 Hz), 6.66 (dd, 1H, J = 4.8, 7.6 Hz), 3.93 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 2.98 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.04 (quin., 2H, J = 5.9 Hz)。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例３
６−エチル−８−［４−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン
工程１：２−ブロモ−４−エチルフェニルアミン
【０１８１】
【化２６】
0005785089.tif 000027
【０１８２】
４−エチルフェニルアミン（１．００ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１当量）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、氷浴に置いた。次に、ＮＢＳ（１．３４ｇ、１当量）を小分けしてその溶液に添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）を添加し、混合物をろ過した。ろ過物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
工程２：８−ブロモ−６−エチルキノリン
【０１８４】
【化２７】
0005785089.tif 000028
【０１８５】
４．５ｍＬのメタンスルホン酸中の２−ブロモ−４−エチルフェニルアミン（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、プロパン−１，２，３−トリオール（１．８４ｇ、２．５当量）、ＦｅＳＯ４（０．０６７ｇ、０．３０当量）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１．１３ｇ、０．６３当量）の混合物を１３５℃で３時間加熱し、次に、室温に冷却した。２ＮのＮａＯＨ水溶液（約４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製し、表題化合物を黒色の固体として得た（１．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
工程３：４−（６−エチルキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化２８】
0005785089.tif 000029
【０１８８】
５．５ｍＬのＤＭＥ中の８−ブロモ−６−エチルキノリン（１．３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０４当量）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１．０６ｇ、１．０当量）の混合物を圧縮窒素ガスを用いて５分間脱気した。混合物にｔ−ＢｕＯＫ（０．８３ｇ、１．４当量）を添加した。さらに２分間の脱気後、アリルクロロ［１，３−（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ、０．０２当量）を添加し、得られた混合物を一晩６０℃に加熱し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通してろ過した。ろ過物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製し、表題化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
工程４：８−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−６−エチルキノリン二塩酸塩
【０１９０】
【化２９】
0005785089.tif 000030
【０１９１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（６−エチルキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に容器し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１．０ＭのＨＣｌを混合物に添加した。室温にて１時間撹拌後、混合物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
工程５：６−エチル−８−［４−（２−フェニルチアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン
【０１９３】
【化３０】
0005785089.tif 000031
【０１９４】
５ｍＬのＤＭＦ中の８−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−６−エチルキノリン二塩酸塩（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、４−クロロメチル−２−フェニルチアゾール（０．２１ｇ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５当量）の混合物を６０℃に３時間加熱し、次に、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、５％〜４０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＥｔＯＡｃ中の５％〜１０％を用いて繰り返し、表題化合物を淡褐色の固体として得た（０．２２ｇ）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.65 (dd, 1H, J = 1.8 and 4 Hz), 8.04 (dd. 1H, J = 1.5 and 8.4 Hz), 7.91 (m, 1 H), 7.90 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.41 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 4 and 8 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.57 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 3.11 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 5.3 Hz ), 2.72 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.10 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例４
６−イソプロピル−８−｛４−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−キノリン塩酸塩
【０１９６】
工程１：１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−１−オール
【０１９７】
【化３１】
0005785089.tif 000032
【０１９８】
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（７７９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中に溶解し、氷浴に冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、４．５ｍＬ）を滴下した。１．５時間後、反応混合物を周囲温度まで温めた。ＴＬＣ（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）はアルデヒド出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（２×）。ＥｔＯＡｃ層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（６３１ｍｇ、６９％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.85 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.79 (dd, 1H, J = 12, 5.6 Hz), 2.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。MS (ES) m/z 203.1 (M+H+)。
【０１９９】
工程２：１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−１−オン
【０２００】
【化３２】
0005785089.tif 000033
【０２０１】
１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−１−オール（６３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。４０分後、ＴＬＣ（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）は出発物質と生成物の混合物を示した。追加のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、ＴＬＣは生成物への更なる変換を示さなかった。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１×）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を無色の固体として得た（４８７ｍｇ、７８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 3.13 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。MS (ES) m/z 201.0 (M+H+)。
【０２０２】
工程３：６−イソプロピル−８−｛４−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−キノリン塩酸塩
【０２０３】
【化３３】
0005785089.tif 000034
【０２０４】
１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロパン−１−オン（９７．４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び８−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−イソプロピルキノリン（１３１ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を合わせて、トルエン（２×２ｍＬ）から蒸発により乾燥させた。混合物を無水ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に溶解し、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に、約−２０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ）を一度に添加した。次に、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を周囲温度に４時間かけて温め、１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）によりクエンチした。曇った懸濁液をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ層をブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の４％〜６％のＭｅＯＨ）により精製した。精製した生成物をＭｅＯＨ（約０．５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。透明な溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を黄色の固体として得た（２７ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ10.20-9.85 (m, 1H), 8.83-8.65 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.30-8.15 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.33 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.32-7.22 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.15-3.49 (m, 5H), 3.26-3.00 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.26 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.89-0.83 (m, 3H)。MS (ES) m/z 454.2 (M+H+)。
【０２０５】
実施例５
７−メトキシ−８−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン
工程１：Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−プロピルタン−１，２−ジアミン塩酸塩
【０２０６】
【化３４】
0005785089.tif 000035
【０２０７】
１０ｍＬのＤＭＦ中のＢＯＣ−ホモピペラジン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモ−１−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１．１６ｇ、１当量）、炭酸セシウム（１．７ｇ、１当量）の混合物を６０℃に７２時間かけて加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。有機層をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜４０％酢酸エチル（ヘキサン中））に供し、４−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２５％）を得て、次に、ジオキサン中の５０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌで２時間処理した。その後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
工程２：１−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン
【０２０９】
【化３５】
0005785089.tif 000036
【０２１０】
４−（クロロメチル）−２−フェニル−１，３−チアゾール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ−プロピルエタン−１，２−ジアミン塩酸塩（工程１からの全部、１当量）、及び炭酸ナトリウム（３００ｍｇ、２当量）を５ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁させた。混合物を４５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加した。有機層をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ（酢酸エチル中））に供し、１−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン（２５０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
工程３：３−メトキシ−２−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フェニルアミン
【０２１２】
【化３６】
0005785089.tif 000037
【０２１３】
５０ｍＬの酢酸エチル中の１−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）−４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン（２５０ｍｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を水素６５ｐｓｉにてＰａｒｒシェーカーに１６時間供した。５％を超えるＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、反応をさらに１６時間継続した。セライトを通してろ過し、次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ（酢酸エチル中））により、３−メトキシ−２−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フェニルアミン（２１０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
工程４：７−メトキシ−８−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］キノリン
【０２１５】
【化３７】
0005785089.tif 000038
【０２１６】
２ｍＬのメタンスルホン酸中の３−メトキシ−２−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フェニルアミン（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、３−ニトロフェニルスルホン酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．６５当量）、ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（７．５ｍｇ、０．０５当量 ）及びグリセロール（１２２ｍｇ、２．５当量）の混合物を１３０℃にて２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、１０ＮのＮａＯＨにｐＨを約１０に中和した。酢酸エチルを塩化し、セライトを通してろ過した。有機層を逆相クロマトグラフィーに供した。所望の生成物を含む合わせた画分を蒸発して、アセトニトリルを除去し、飽和した重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルを用いて抽出し、純水な表題化合物を得た（１３０ｍｇ、５６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.85 (dd, 1H, J = 4.1, 2 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 7.8, 2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.50 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H, J = 7.8, 4.1 Hz), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H)。MS (ES) m/z 431.1 (M+H+)。
【０２１７】
実施例６
７−メチル−８−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］キノリン
【０２１８】
【化３８】
0005785089.tif 000039
【０２１９】
表題化合物は、実施例５の合成で使用されたのと同じ順番に従って調製した。最終化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０〜１００％酢酸エチル（ヘキサン中））により精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.85 (dd, 1H, J = 4, 2 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.49 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz), 7.24 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.80-3.20 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H)。MS (ES) m/z 415.1 (M+H+)。
【０２２０】
実施例７
７−クロロ−８−［４−（２−フェニルチアゾール−５−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン
【０２２１】
【化３９】
0005785089.tif 000040
【０２２２】
表題化合物を実施例５の合成で使用されたのと同じ順番に従って調製した。最終化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％酢酸エチル（ヘキサン中））にょり精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.87 (dd, 1H, J = 4.2, 2 Hz), 8.10 (dd, 1H, J = 7.9, 2 Hz), 7.94 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H, J = 7.9, 4.2 Hz), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 2H)。 MS (ES) m/z 435.1 (M+H+)。
【０２２３】
実施例８
（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
工程１：２−モルホリノチアゾール−４−カルバルデヒド
【０２２４】
【化４０】
0005785089.tif 000041
【０２２５】
ｐ−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−ブロモチアゾル−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のスラリーに１分かけてモルホリン（１．３６ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に１時間加熱し（ＴＬＣによってモニターされる、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１）、室温に冷却する。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、固体の残渣をろ過により取り出し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、２０〜７５％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）を用いて精製し、表題化合物を淡褐色の固体として得た（７８０ｍｇ、７５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.82 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.56 (t, 4H, J = 4.8 Hz)。MS (ES) m/z 199.1 (M+ H+)。
【０２２６】
工程２：８−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン
【０２２７】
【化４１】
0005785089.tif 000042
【０２２８】
ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍＬ）中の７−ヒドロキシキノリン（５９．０ｇ、０．４０６ｍｏｌ）の撹拌された溶液に、内部温度を０〜５℃に保ちながら、ＡｃＯＨ（１２０ｍｌ）中の臭素（２２．９ｍｌ、０．４４４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を２時間、０〜５℃で撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥っせ、８−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン（６５ｇ、７６％）を得た。
【０２２９】
工程３：８−ブロモ−７−メトキシキノリン
【０２３０】
【化４２】
0005785089.tif 000043
【０２３１】
アセトン（５００ｍＬ）中の８−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン（６５ｇ、０．２９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０ｇ、０．８７ｍｏｌ）、及びヨウ化メチル（８２ｇ、０．５８ｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。次に、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ過物を濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、水（３００ｍＬ×２）及び生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサン（１：１）中で再結晶させ、８−ブロモ−７−メトキシキノリン（４０ｇ）を得た。
【０２３２】
工程４：８−［１，４］ジアゼパン−１−イル−７−メトキシ−キノリン
【０２３３】
【化４３】
0005785089.tif 000044
【０２３４】
８−ブロモ−７−ヒドロキシキノリン（１２６ｇ、０．４８８ｍｏｌ）、ホモピペラジン（２１０ｇ、２．０ｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１９．８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７５．６ｇ、０．７８６ｍｏｌ）の混合物を９００ｍＬのトルエン中に懸濁させ、窒素ガスを１時間パージした。このベンジリデンアセトンジパラジウム（０）（９．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１時間パージし、窒素下で４時間、加熱還流し、室温まで冷却し、注意深く、水中の２０％ＡｃＯＨの１３００ｍＬで希釈し、１００ｇのセライトを通してろ過した。セライトパッドを水中の２０％ＡｃＯＨ（１Ｌ×２）及び酢酸エチル（１Ｌ×１）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１Ｌ×４）で抽出し、ｐＨを１０〜１１にＮａＯＨ（１０Ｎ、５００ｍＬ）で調整し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２とｉＰｒＯＨの混合物（８０：２０、１Ｌ×２及び０．５Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機相を生理食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物を得た（９８ｇ）。
【０２３５】
工程５：（±）−メチル３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパノエート
【０２３６】
【化４４】
0005785089.tif 000045
【０２３７】
磁気スターラーを備えた３５ｍＬのシンチレーションバイアルに２−モルホリノチアゾール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、８−（［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−７−メトキシキノリン（２６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＭｅ）４（２３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び１，２−ＤＣＥ（６ｍＬ）を充填した。懸濁液を５０℃に２０分間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル（１−メトキシビニルオキシ）−ジメチルシラン（２３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をＤＣＭ（約３０ｍＬ）中の２０％ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の２〜１５％ＭｅＯＨを用いて精製し、表題化合物を薄黄色の泡状物として得た（３８０ｍｇ、７４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (dd, 1H, J = 1.2 and 4 Hz), 8.01(dd, 1H, J = 2 and 8 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 4 and 8 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (t, 4H, J = 4.8 Hz ), 3.69 (s, 3H), 3.51 (t, 4H, J = 5.2 Hz ), 3.43 (t, 4H, J = 4.8 Hz ), 3.08-2.82 (m, 5H), 2.32-1.90 (m, 3H)。MS (ES) m/z 512.2 (M+ H+)。
【０２３８】
工程６：（±）−メチル３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパン酸
【０２３９】
【化４５】
0005785089.tif 000046
【０２４０】
磁気スターラーを備えた３５ｍＬのシンチレーションバイアルに（±）−メチル３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパノエート（３８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を充填した。得られた懸濁液を室温で一晩（１８時間、ＬＣ−ＭＳ／ＴＬＣでモニターされる）撹拌した。２ＮのＨＣｌ（約１ｍＬ）を添加し、ｐＨを７にし、混合物を０．５％ＮＨ４ＯＨ水溶液を含むＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、真空中で乾燥させ、薄黄色の固体として表題化合物を得た（２８０ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
工程７：（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
【０２４２】
【化４６】
0005785089.tif 000047
【０２４３】
（±）−メチル３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパン酸（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及び２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは完全な反応を示した（ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．３）。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨを用いて精製し、薄黄色の固体として表題化合物を得た（６０ｍｇ、５３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.00 (br s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J = 1.6 and 4 Hz), 8.05(d, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 4 and 8 Hz), 6.46 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, 4H, J = 4.8 Hz ), 3.58 (m, 2H), 3.52 (t, 2H, J = 5.6 Hz ), 3.40 (t, 4H, J = 4.8 Hz ), 3.22 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.64 (br, 1H), 2.62 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.53 (br s, 4H), 2.45 (br s, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (br s, 4H)。MS (ES) m/z 594.3 (M+ H+)。
【０２４４】
実施例９
（±）−３−［１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
工程１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−メトキシ−１−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２４５】
【化４７】
0005785089.tif 000048
【０２４６】
磁気スターラーを備えた３５ｍＬのシンチレーションバイアルにＮ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、８−（［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−７−メトキシキノリン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＭｅ）４（４００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び１，２−ＤＣＥ（１０ｍＬ）を充填した。懸濁液を５０℃に１５分間加熱した。ｔｅｒｔ−ブチル（１−メトキシビニルオキシ）−ジメチルシラン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物をＤＣＭ（約３０ｍＬ）中の２０％ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通してろ過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨを用いて精製し、表題化合物を淡褐色の泡状物として得た（４００ｍｇ、４０％）：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.83 (dd, 1H, J = 1.2 and 4 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 2 and 8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 4 and 8 Hz), 4.11 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 2.95-2.78 (m, 5H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.37 (dd, 1H, J = 6 and 14.8 Hz), 2.15 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30-1.10 (m, 3H)。MS (ES) m/z 527.6 (M+ H+)。
【０２４７】
工程２：（±）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］プロパン酸
【０２４８】
【化４８】
0005785089.tif 000049
【０２４９】
磁気スターラーを備えた３５ｍＬのシンチレーションバイアルに（±）−ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−メトキシ−１−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を充填した。得られた懸濁液を４０℃で一晩（１８時間）撹拌した。２ＮのＨＣｌ（約３ｍＬ）を添加し、ｐＨを７にし、混合物を０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、真空中で乾燥させ、表題化合物を薄黄色の泡状物として得た（３５０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５１３．５  Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５０】
工程３：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−オキソ−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２５１】
【化４９】
0005785089.tif 000050
【０２５２】
（±）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］プロパン酸（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及び２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（２５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間各派し、ＨＡＴＵ（７６１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは完全な反応を示した（ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６０９．７）。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨを用いて精製し、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（４８０ｍｇ、５０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.81 (dd, 1H, J = 1.6 and 4 Hz), 8.03 (dd, 2H, J = 1.6 and 8 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 4 and 8 Hz), 4.12 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51 (m, 4H), 3.38 (m, 3H), 3.20-2.80 (m, 4H), 2.70-2.40 (m, 5H), 2.24 (m, 1H), 1.98 (br,1 H), 1.80-1.55 (m, 11H), 1.46 (s, 9H), 1.34-1.16 (m, 3H)。MS (ES) m/z 609.7 (M+ H+)。
【０２５３】
工程４：（±）−３−［１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
【０２５４】
【化５０】
0005785089.tif 000051
【０２５５】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］エチルアミノ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは完全な反応を示した（ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．６）。混合物を濃縮し、真空中で乾燥させ、中間体の塩酸塩を得た（３００ｍｇ、定量的）。
【０２５６】
前工程で得られた化合物（８５ｍｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１０分間撹拌後、シクロペンタンカルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは反応の完了を示した（ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．７）。１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨを用いて精製し、表題化合物を薄黄色の油状物として得た（１０ｍｇ、１２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.81 (dd, 1H, J = 1.6 and 4 Hz), 8.02 (dd, H, J = 1.6 and 8 Hz), 7.88 (br, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4 and 8.4 Hz), 4.65 (br s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.37 (m, 3H), 3.20-2.80 (m, 7H), 2.70-2.40 (m, 7H), 2.24 (m, 1H), 1.98 (br s,1 H), 1.80-1.50 (m, 15H), 1.34-1.16 (m, 3H)。MS (ES) m/z 605.7 (M+ H+)。
【０２５７】
実施例１０
（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
工程１：４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸エチルエステル
【０２５８】
【化５１】
0005785089.tif 000052
【０２５９】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５３ｍｇ、１．２９ｍｏｌ、１当量）及び２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１５２ｇ、１．３１ｍｏｌ、１．０２当量）を混合し、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成物（１９７ｇ、８９％収率）を暗褐色の油状物として得た。
【０２６０】
工程２：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２６１】
【化５２】
0005785089.tif 000053
【０２６２】
４−ジメチルアミノ−２−オキソ−ブタ−３−エン酸エチルエステル（１９５ｇ、１．１４ｍｏｌ）及びヒドラジン二塩酸塩（１１９．７ｇ、１当量）をＥｔＯＨ（１Ｌ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。固体を水で３回洗浄し、乾燥させた。ろ過物を密度の高い油状物にまで濃縮し、撹拌したＥｔＯＡＣ（２００ｍＬ）とともにフラスコ中に滴下した。得られた固体をろ過し、少量のＥｔＯＡｃでリンスした。ろ過された固体を合わせて、生成物を得た（６２ｇ、３９％収率）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６３】
工程３：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０２６４】
【化５３】
0005785089.tif 000054
【０２６５】
ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２３．１ｇ、１６５ｍｍｏｌ）に２−ヨードプロパン（３３．０ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮａＯＥｔ（エタノール中２１％、６５．０ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この溶液を１６時間加熱還流した。次に、反応を室温まで冷却した。ＡｃＯＨ（１０．５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を溶液に添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１Ｈ  ＮＭＲにより９８：２の位置異性体を含む生成物（２８．７０ｇ、９６％）を茶色の油状物として得た。
【０２６６】
工程４：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール
【０２６７】
【化５４】
0005785089.tif 000055
【０２６８】
ＴＨＦ（６７８ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４１．１ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２２６ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を２０分かえてこの溶液に滴下した。反応を１時間撹拌し、この時点でエステル出発物質はＬＣＭＳによって検出されなかった。Ｈ２Ｏ（８．５８ｍＬ）を反応物に滴下し、次に１５％ＮａＯＨ（８．５８ｍＬ）を滴下し、その後Ｈ２Ｏ（８．５７ｍＬ）を添加した。次に、セライトを溶液に添加し、これを一晩撹拌した。その後、混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキを洗浄して、全ての生成物を取り出した（ＥｔＯＡｃで１回、次に９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで２回、その後１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで２回、さらにＭｅＯＨで１回）。次に、溶媒を濃縮して、固体と油状物の混合物を得た。油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトを通してろ過し、次に濃縮した。得られた油状物は、約１：１の生成物とアルミニウム複合生成物の混合物であった。油状物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、１５％ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、この溶液を３時間、激しく撹拌した。相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（６×２００ｍｌ）、次に２：１のＣＨＣｌ３：ｉＰｒｏＯＨ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をさらに精製せずに実施した。
【０２６９】
工程５：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【０２７０】
【化５５】
0005785089.tif 000056
【０２７１】
上記反応からの（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノールにＣＨ２Ｃｌ２（１．１０Ｌ）を添加した。次に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４４ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を室温で撹拌した。１時間後、さらにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１６．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１時間撹拌し、その時点で出発物質はＬＣＭＳによってもはや検出できなかった。反応混合物をセライトを通してろ過した。次に、ろ過物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）、続いてブライン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、粗生成物をＩＳＣＯに装填して乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、精製されあ生成物（１８．８ｇ、６１％）を淡黄色の油状物として得た。
【０２７２】
工程６：（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０２７３】
【化５６】
0005785089.tif 000057
【０２７４】
１，２−ジクロロエタン（３９ｍＬ）をホモピペラジン（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びアルデヒド（１．０７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を５５℃に加熱し、均一になるまで撹拌した。新たに砕かれたＴｉ（ＯＭｅ）４（１．６１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間５５℃で撹拌した。次に、溶液を真空下で濃縮した。得られた茶色の油状物を１，２−ジクロロエタン（３９ｍＬ）に溶解し、シリルケテンアセタール（２．０４ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃に加熱し、１５時間撹拌した。次に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。これを５分間撹拌し、次にセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ過物を分液ロートに移し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機物にＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）を添加し、生成物をＨ２Ｏで２回抽出した。合わせた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で１回洗浄し、その後、Ｅｔ３Ｎ（７．０ｍＬ）を添加した。次に、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物（１．６８８ｇ、４８％収率）を茶色の油状物として得た。
【０２７５】
工程７：（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］プロパン酸
【０２７６】
【化５７】
0005785089.tif 000058
【０２７７】
磁気スターラーを備えた３５ｍＬのシンチレーションバイアルに（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロパン酸（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ溶液（６ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を充填した。得られた懸濁液を４０℃にて一晩（１８時間）撹拌した。２ＮのＨＣｌ（約３ｍＬ）を添加してｐＨを７に合わせ、混合物を０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、真空中で乾燥させ、表題化合物（３６０ｍｇ、８２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
工程８：（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
【０２７９】
【化５８】
0005785089.tif 000059
【０２８０】
（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロパン酸（２２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌し、続いてＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間後、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣは反応の完了を示した（ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３４．６）。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０．５％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の２〜５％ＭｅＯＨを用いて精製し、表題化合物（２３０ｍｇ、８６％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (br, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 and 8.0 Hz), 6.16 (s, 1H), 4.52 (septet, 1H, J = 6.8 Hz ), 4.34 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 4H), 3.20-2.80 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.54 (br s, 4H), 2.20 (br s, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (br s, 4H), 1.47 (d, 6H, J = 6.8 Hz)。MS (ES) m/z 534.6 (M+ H+)。
【０２８１】
実施例１１
（＋）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド及び（−）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
【０２８２】
【化５９】
0005785089.tif 000060
【０２８３】
工程１（分割）：５ｍＬのアセトン中の（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−プロパン酸メチルエステルの１：２塩及びジ−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸（１．０ｇ）を６０℃に加熱し、次に室温に冷却した。１２時間後、混合物をろ過し、０．４ｇの固体を得て、それを８ｍＬのＤＣＭに再び溶解した。３．６ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を室温にて一晩放置し、ろ過して、０．３ｇの固体を得た。それを７．５ｍＬのＤＣＭに再び溶解した。１．５ｍＬのＥｔＯＡｃを添加後、混合物を室温にて一晩放置し、ろ過して、０．２５ｇの固体を得た。キラルカラム（ＲｅｇｉｓＣｅｌｌ、カタログ＃７８４１０４）を用いたＨＰＬＣ分析は＞３０：１の２つの鏡像体の比を示した。主要な異性体は、流速１ｍＬ／分で０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン中の１０％ｉＰｒＯＨを用いた場合によりゆっくりと抽出された。飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で最終の塩を中和し、ＥｔｏＡｃで抽出し、濃縮により遊離塩基を得た。
【０２８４】
同様の手法は、（±）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル及びジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の１：１塩を用いて実施された。最初の分割サイクルは、溶媒としてＤＣＭ／トルエンの１：１．２混合物を用いた。主要な異性体は、流速１ｍＬ／分で０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン中の１０％ｉＰｒＯＨを用いた場合にＲｅｇｉｓＣｅｌｌキラルカラム（カタログ＃７８４１０４）上で迅速に溶出された。
【０２８５】
工程２：実施例１に記載された加水分解及びアミド形成手法に従って、工程１で得られた２つの遊離塩基から表題化合物を別々に得た。
【０２８６】
実施例１２
（±）−３−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
【０２８７】
工程１：４−（クロロメチル）−２−シクロプロピルチアゾール
【０２８８】
【化６０】
0005785089.tif 000061
【０２８９】
ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミド（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のスラリーにＰ２Ｓ５（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１００℃にて２時間加熱し（ＴＬＣでモニターされる、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１）、室温に冷却される。上清を捨て、濃縮して、中間体のチオアミド（６ｇ、５６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １０２．１（Ｍ＋Ｈ＋））。これをアセトン（１００ｍＬ）中に懸濁させ、１，３−ジクロロアセトン（７．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）で充填した。混合物を８時間加熱還流し（ＴＬＣでモニターされる、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１）、室温に冷却し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２〜１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物（８．０ｇ、７９％）を薄茶色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.02 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。MS (ES) m/z 174.1 (M+ H+)。
【０２９０】
工程２：２−シクロプロピルチアゾール−４−カルバルデヒド
【０２９１】
【化６１】
0005785089.tif 000062
【０２９２】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−２−シクロプロピルチアゾール（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（１．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を一晩１００℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の２〜５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物（１．０ｇ、３８％）を薄茶色の油状物として得て、冷蔵室中で一晩放置して固化させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.16 (m, 2H)。MS (ES) m/z 154.1 (M+ H+)。
【０２９３】
工程３：（±）−３−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパンアミド
【０２９４】
【化６２】
0005785089.tif 000063
【０２９５】
表題化合物は、実施例８に記載の一般的な手法に従って、淡黄色の固体として生成された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.81 (dd, 1H, J = 2.0 and 4.0 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 1.2 and 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 and 8.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 4.39 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.54 (br s, 4H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.79 (br s, 4H), 1.13 (m, 2H), 1.04 (m, 2H)。MS (ES) m/z 549.5 (M+ H+)。
【０２９６】
実施例１３
（±）−３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−３−［４−（７−メトキシ−キノリン−８−イル）−［１，４］−ジアザパン−１−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
工程１：（±）−３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−チゾール−４−イル］−３−［４−（７−メトキシ−キノリン−８−イル）−［１，４］ジアザパン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０２９７】
【化６３】
0005785089.tif 000064
【０２９８】
１，２−ジクロロエタン（１．０２ｍｌ）を８−［１，４］ジアザパン−１−イル−７−メトキシキノリン（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−カルバルデヒド（８２４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を５５℃に加熱し、均一になるまで撹拌した。次に、新たに砕かれたＴｉ（ＯＭｅ）４（１．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で１時間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル−（１−メトキシ−ビニロキシ）−ジメチル−シラン（１．０２ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で１８時間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、続いて飽和したＮａＨＣＯ３水溶液、次に１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。その後、この混合物を５分撹拌し、セライトを通してろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。次に、ろ過物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（９９：１〜９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ））上で精製し、生成物を得た（６６０ｍｇ、３８％収率）。
【０２９９】
工程２：（±）−３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロピオン酸
【０３００】
【化６４】
0005785089.tif 000065
【０３０１】
工程１の生成物（６６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（２．５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＭｅＯＨ（２．１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて３時間撹拌し、次に濃縮した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２及び水に取り出し、次にＡｃＯＨで酸性にし、ｐＨを４にした。ＮＨ４ＯＨを添加してｐＨを９にし、次にこの水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物を得て、さらに精製せずに使用した。
【０３０２】
工程３：（±）−３−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０３０３】
【化６５】
0005785089.tif 000066
【０３０４】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を工程２の生成物（３０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に添加し、Ｎ−メチルピペラジ（０．０８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、反応物を２時間室温にて撹拌した。その後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×５０ｍＬ）、次にブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（９９：１〜９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２：（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ））により精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、生成物（１２２ｍｇ、３４％収率）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.84 (dd, 1H, J = 1.4, 4.2 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 4.2, 8.2 Hz), 6.44 (s, 1H), 4.35 (bs, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.67-3.45 (m, 7H), 3.24-2.78 (m, 8H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.10 (m, 5H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 2H)。MS (ES) m/z 594.5 (M+ H+)。
【０３０５】
実施例１４
（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノ−４−イル−チアゾール−４−イル）−１−ピロリジン−１−プロパン
工程１：（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノ−４−イル−チアゾール−４−イル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【０３０６】
【化６６】
0005785089.tif 000067
【０３０７】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（±）−メチル３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノチアゾール−４−イル）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］プロパン酸（０．３５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間室温にて撹拌した。次に、水でクエンチした。混合物をｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：２）／飽和したＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を分別し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０．２〜０．６％ＮＨ４ＯＨの勾配溶出を用いたクロマトグラフィーにより精製し、（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノ−４−イル−チアゾール−４−イル）−１−ピロリジン−１−プロパン−１−オン（０．３５５ｇ、６４％）を黄色の固体として得た。
【０３０８】
工程２：（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノ−４−イル−チアゾール−４−イル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン
【０３０９】
【化６７】
0005785089.tif 000068
【０３１０】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．４０ｍｌ、１Ｍ／トルエン）を室温にてＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノ−４−イル−チアゾール−４−イル）−１−ピロリジン−１−プロパン−１−オン（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。次に、ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（１：２）／飽和したＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を分別し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０．２〜１％ＮＨ４ＯＨの勾配溶出を用いたクロマトグラフィーにより精製し、（±）−３−［４−（７−メトキシキノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−イル］−３−（２−モルホリノ−４−イル−チアゾール−４−イル）−１−ピロリジン−１−プロパン（９ｍｇ）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.84 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.8 Hz ), 7.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.20 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (m, 5H), 3.4-3.55 (m, 8H), 2.8-3.1 (m, 4H), 2.4-2.6 (m, 6H), 1.9-2.2 (m, 8H); LC/MS (ES) [M+H] + m/z 537.5。
【０３１１】
実施例１５
１−（２−｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノロン−７−イルオキシ｝−アセチル）−アゼチジン−３−カルボン酸
工程１：６−メチル−７−メトキシキノリン
【０３１２】
【化６８】
0005785089.tif 000069
【０３１３】
最小量のジオキサンを用いて、３−メトキシ−４−メチルアニリン（５．００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）は、１４５〜１５５℃の内部温度に加熱された１００ｍＬの丸底フラスコ中のナトリウムｍ−ニトロベンゼンスルホネート（６．６２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ＭｓＯＨ（２０ｍＬ）、及びＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加された。次に、グリセロール（１０．７５ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）は、１４５〜１５５℃の内部温度を維持しながら追加ロートを介して滴下された。添加後、反応物を１５０℃の油浴中でＬＣＭＳが完了を示すまで撹拌した（４〜６時間）。室温まで冷却後、氷（２０ｇ）を添加し、次に、溶液は、４０℃未満の内部温度を維持するような速度で１０ＮのＮａＯＨ（ＭｓＯＨと同じ当量に計算される）を用いて中和された。濃い懸濁が添加後に出現し、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をセライトパッドを介してろ過し、不溶性の黒色粒子を除去し、次に、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（５．０ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
工程２：８−ブロモ−７−メトキシ−６−メチルキノリン
【０３１５】
【化６９】
0005785089.tif 000070
【０３１６】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６−メチル−７−メトキシキノリン（３．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＮＢＳ（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３時間６０℃にて撹拌し、ＬＣＭＳによりモニターした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過した。有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（２．９ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
工程３：４−（７−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１８】
【化７０】
0005785089.tif 000071
【０３１９】
工程２の生成物（１．６６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と［１，４］−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジにより１４０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０．８ｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
工程４：（８−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチルキノリン−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
【０３２１】
【化７１】
0005785089.tif 000072
【０３２２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（７−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｃａ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．２３５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて５時間撹拌した。ＬＣＭＳが完了を示した後、反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、蒸発させ、所望の生成物のＨＣｌ塩を得て、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２０％のｉＰｒＯＨに溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、遊離塩基（０．４ｇ、８０％）を得たＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３４４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
工程５：｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−酢酸エチルエステル
【０３２４】
【化７２】
0005785089.tif 000073
【０３２５】
ＤＣＥ（５ｍｌ）中の（８−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチルキノリン−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（３００．８ｍｇ、１．７５）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて３時間撹拌した。次に、反応物をＤＣＥ（２０ｍｌ）で希釈し、ろ過し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
工程６：｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−酢酸
【０３２７】
【化７３】
0005785089.tif 000074
【０３２８】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアザパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２ＮのＮａＯＨ（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて３時間撹拌した。次に、溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、混合溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２：ｉＰｒＯＨの８０：２０）で抽出し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体（３００ｍｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
工程７：１−（２−｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０３３０】
【化７４】
0005785089.tif 000075
【０３３１】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−酢酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−アゼチジンカルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（３５．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２２２ｍｌ）の混合物を室温にて２時間撹拌した。水性処理後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体（７０ｍｇ、５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
工程８：１−（２−｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−アゼチジン−３−カルボン酸
【０３３３】
【化７５】
0005785089.tif 000076
【０３３４】
１−（２−｛６−メチル−８−［４−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−アセチル）−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中の２ＮのＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）で加水分解した。加水分解が完了した後、２ＮのＨＣｌ（約０．１５ｍＬ）を添加してｐＨを７にし、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）中の２０％ｉＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（４５ｍｇ、６６％）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.75 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.14 (dd, 1H, J = 1.6 and 8.4 Hz), 7.78 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.35 (q, 1H, J = 4.4 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.40 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 4.31 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 4.08 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 2.88 (s, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.92(m, 2H)。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ５５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例１６
４−（８−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−６−メチルキノリン−７−イルオキシ）−ブタン酸
工程１：４−［７−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−６−メチルキノリン−８−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３３６】
【化７６】
0005785089.tif 000077
【０３３７】
４−（７−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びメチル４−ブロモブチレート（６８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×５０ｍＬ）、次にブラインで洗浄した。その後、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。
【０３３８】
工程２：４−（８−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−メチルキノリン−７−イルオキシ）−酪酸メチルエステル
【０３３９】
【化７７】
0005785089.tif 000078
【０３４０】
工程１の生成物をＭｅＯＨ（１８．８ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１８．８ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、次に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この溶液を飽和したＮａＨＣＯ３、次にブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（１．３０ｇ、９６％収率）を油状物として得た。
【０３４１】
工程３：４−（８−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−６−メチルキノリン−７−イルオキシ）−酪酸メチルエステル
【０３４２】
【化７８】
0005785089.tif 000079
【０３４３】
工程２の生成物（３．６３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（７．２６ｍＬ）に溶解し、次に２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−カルバルデヒド（７７１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。溶液を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをさらに精製せずに実施した。
【０３４４】
工程４：４−（８−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−６−メチルキノリン−７−イルオキシ）−酪酸
【０３４５】
【化７９】
0005785089.tif 000080
【０３４６】
工程３の生成物（３．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．９ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（６．５４ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）を添加した。この溶液を３時間撹拌し、次に濃縮した。その後、粗生成物を逆相カラム（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）上で精製し、合わせた生成物画分をＮＨ４ＯＨを用いて塩基性にし、ｐＨを９とし、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。その後、合わせた有機物を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.70 (dd, 1H, J = 1.4, 4.2 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 1.4, 8.2 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H, J = 4.4, 8.0 Hz), 6.71 (s, 1H), 4.12-4.05 (m, 4H), 4.05-3.82 (m, 4H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H)。MS (ES) m/z 540.5 (M+ H+)。
【０３４７】
実施例１７
６−イソプロピル−８−［４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン；塩酸塩
工程１：８−ブロモ−６−キノリン
【０３４８】
【化８０】
0005785089.tif 000081
【０３４９】
４．５ｍＬのメタンスルホン酸中の２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン（１．７２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、プロパン−１，２，３−トリオール（１．８４ｇ、２．５当量）、ＦｅＳＯ４（０．０６７ｇ、０．３０当量）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（１．１３ｇ、０．６３当量）の混合物を１３５℃で３時間加熱し、次に室温に冷却した。２ＮのＮａＯＨ水溶液（約４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、硫酸マグネシウム上乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５％〜２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物（１．３ｇ、６５％）を暗褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
工程２：４−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−［１，４］−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５１】
【化８１】
0005785089.tif 000082
【０３５２】
５．５ｍＬのＤＭＥ中の８−ブロモ−６−イソプロピル−キノリン（１．３８ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０４当量）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（１．０６ｇ、１．０当量）を圧縮窒素ガスを用いて５分間脱気した。この混合物にｔ−ＢｕＯＫ（０．８３ｇ、１．４当量）を添加した。さらに２分間の脱気後、アリルクロロ［１，３−（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）（Ｎｏｌａｎ触媒、６１ｍｇ、０．０２当量）を添加し、得られた混合物を６０℃に一晩加熱し、次に室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通してろ過した。ろ過物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５％〜２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物（１．３ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
工程３：８−（［１，４］−ジアゼパン−１−イル−６−イソプロピル−キノリン二塩酸塩
【０３５４】
【化８２】
0005785089.tif 000083
【０３５５】
４−（６−イソプロピル−キノリン−８−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌを混合物に添加した。室温にて１時間撹拌後、混合物を乾燥するまで濃縮し、表題化合物（１．２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
工程４：６−イソプロピル−８−［４−（２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−キノリン
【０３５７】
【化８３】
0005785089.tif 000084
【０３５８】
５ｍＬのＤＭＦ中の８−［１，４］−ジアゼパン−１−イル−６−イソプロピル−キノリン二塩酸塩（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール（０．２１ｇ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５当量）を６０℃に３時間加熱し、次に室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（約７０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和したＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）及びブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中の５％〜４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。ＥｔＯＡｃ中の５％〜１０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを繰り返し、表題化合物（０．２２ｇ、５０％）を淡褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, d6- CD3OD) δ8.66 (dd, 1H, J = 1.8 and 4 Hz), 8.07 (dd. 1H, J = 1.5 and 8.4 Hz), 7.91 (m, 1 H), 7.90 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.41 (m, 3H),  7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J = 4.0 and 8.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J =1.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J =1.6 Hz), 3.90 (s, 2H),  3.71 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.11 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J = 7.2 Hz)。MS (ES) m/z 443.2 (M+ H+)。
【０３５９】
実施例１８
下記の表中の化合物を上記されるように調製した。特性データを各々について示す。
【０３６０】
【表１−１】
0005785089.tif 000085
【０３６１】
【表１−２】
0005785089.tif 000086
【０３６２】
【表１−３】
0005785089.tif 000087
【０３６３】
生物学的実施例１
前述の化合物がＣＸＣＲ７へのケモカイン結合の有用な調節物質であることを示すために、複数の濃度の化合物をインビトロでスクリーニングして、ＣＸＣＲ７受容体からＳＤＦ−１を置換する能力を決定した。ＩＣ５０値の決定、試薬及び細胞の項（下記参照）に詳述するとおり、１２５Ｉ−標識したＳＤＦ−１存在下でＣＸＣＲ７受容体を発現する細胞と混合した。次いで、複数の濃度で化合物が標識ケモカインをＣＸＣＲ７受容体部位から置換する能力を、スクリーニング法により決定した。
【０３６４】
有効な調節物質であると考えられる化合物は、５マイクロモル濃度（μＭ）未満であるが＞５００ｎＭの濃度（＋）、より好ましくは＞１００ｎＭから≦５００ｎＭの濃度（＋＋）で、少なくとも５０％のＳＤＦ−１をＣＸＣＲ７受容体から置換することができた。現在のところ、特に好ましい化合物は１００ｎＭ以下の濃度（＋＋＋）で少なくとも５０％のＳＤＦ−１をＣＸＣＲ７受容体から置換することができた。これらの基準を満たす例示的化合物を下記の図１、２及び３に再掲する。化合物はすべて前述の実施例に記載のとおり、又は容易に入手可能な出発原料を代わりに用いての関連する方法により調製した。
【０３６５】
１．ＩＣ５０値の決定
試薬と細胞
１２５Ｉ−標識ＳＤＦ−１はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）から購入した。ＭＣＦ−７（腺癌；乳腺）細胞株はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手するか、又は／並びに加湿インキュベーター内、５％ＣＯ２／空気混合物、３７℃で、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（ＨｙＣｌｏｎｅ  Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）及びウシインスリン（０．０１ｍｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加したＤＭＥＭ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）中で培養した。ＣＸＣＲ７を形質移入したＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓを下記のとおりに生成した。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓヒト乳癌細胞株はＡＴＣＣから購入し、ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ培地中で培養した。ＣＸＣＲ７をコードする遺伝子の完全コーディング配列（ａ．ｋ．ａ．ＣＸＣＲ７、ｈＲＤＣ１）をＭＣＦ−７細胞から、μＭＡＣｓ  ｍＲＮＡ単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ）を用いて単離した。ＤＮＡ混入物を、ＲＮｅａｓｙカラム（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）によるＤＮアーゼ消化により除去し、ｃＤＮＡをＧｅｎｅＡｍｐ  ＲＮＡ  ＰＣＲ  Ｃｏｒｅ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて生成した。ｃＤＮＡ試料のＰＣＲをＴａｑ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｉｎｃ．）及び５’及び３’Ｎｏｔ  Ｉ部位を有するｈＲＤＣ１プライマー（ｈＲＤＣ１Ｆ  ５’−ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＡＴＧＧＡＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＴＣＧＡＣＴ−３’（配列番号１１）、ｈＲＤＣ１Ｒ  ５’−ＧＡＡＴＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＴＴＴＧＧＴＧＣＴＣＴＧＣＴＣＣＡＡＧ−３’ （配列番号１２））を用いて実施した。Ｎｏｔ  Ｉ消化ＰＣＲ生成物をＮｏｔ  Ｉ消化ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に連結し、確認した配向及び配列についてスクリーニングした。次いで、Ｍａｘｉｐｒｅｐ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｉｎｃ．）により細菌の終夜培養物からプラスミドＤＮＡを単離した。プラスミドＤＮＡ（１０μｇ）をＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓ細胞に加え、細胞をＧｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ（Ｂｉｏｒａｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）により電気穿孔（０．２２ｋＶ、９６０ｕＦ）した。電気穿孔の４８時間後、細胞を選択培地（６００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８）に移した。
【０３６６】
結合分析
標的化合物を試験して、ＭＣＦ−７及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞上のＣＸＣＲ７部位に結合する能力を評価した。Ｄａｉｒａｇｈｉ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ．，ＨＨＶ８−ｅｎｃｏｄｅｄ  ｖＭＩＰ−Ｉ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｇａｇｅｓ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＣＲ５．Ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９  Ｊｕｌ  ３０；２７４（３１）：２１５６９−７４及びＧｏｓｌｉｎｇ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌ−  ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ａｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ＥＬＣ，ＳＬＣ，ａｎｄ  ＴＥＣＫ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００  Ｍａｒ  １５；１６４（６）：２８５１−６に記載のろ過プロトコルを用いての効率最大化放射性リガンド結合を用いた。
【０３６７】
これらのアッセイにおいて、ＭＣＦ−７及び／又はＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞を標的化合物で調べ、これらの化合物が１２５Ｉ放射能標識ＳＤＦ−１を置換する能力を、Ｄａｉｒａｇｈｉ及びＧｏｓｌｉｎｇに記載のプロトコルを用いて評価した。標的化合物を示された濃度までプレートに加え、次いで細胞と共にインキュベートした後、放射能標識ケモカイン（１２５Ｉ  ＳＤＦ−１）を加えて、結合培地（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．１に調節）中、４℃で３時間反応させた。次いで、すべてのアッセイを４℃で３時間、緩やかに撹拌しながらインキュベートした。すべての結合アッセイでインキュベーション後、反応物をＰＥＩ処理したＧＦ／Ｂガラスフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ）上に細胞回収器（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて吸引し、二回洗浄（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．１に調節）した。シンチラント（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ  １０、Ｐａｃｋａｒｄ）をウェルに加え、フィルターをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション計数器で計数した。データをＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ａ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ（登録商標）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を用いてプロットした。
【０３６８】
経内皮移動アッセイ：
本発明の化合物は、経内皮移動アッセイにおける細胞の移動を阻害するそれらの能力によってさらに評価され得る。このアッセイでは、ケモカイン供給源に向かう内皮細胞の層を介して移動する細胞の能力を分析する。このアッセイの一例において、１００，０００個のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｌｏｎｚａから利用可能）は、５μｍのフィルター孔サイズを有するトランスウェル培養ディッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）の上部チャンバーに置かれる。培地を添加し、５％ＣＯ２、３７℃にて一晩、インキュベーター中にプレートを置く。ＨＵＶＥＣが一晩フィルターに接着し、単層を形成した後、ケモカイン（例えば、ＳＤＦ−１、最終濃度１０ｎＭ）を含む培地を下部チャンバーに添加する。次に、５００，０００個のＮＣ−３７細胞（ＡＴＣＣから利用可能）を試験化合物の存在下又は不存在下で上部チャンバーに添加し、プレートをインキュベーターに３時間から一晩戻す。種々の濃度を異なるウェルに添加し、用量応答を作製してもよい。このインキュベーションの終わりに、上部チャンバーを取り除き、下部チャンバー中の細胞を定量する。例えば、Ｃｙｑｕａｔｎ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ）などの蛍光色素で標識し、適切なプレートリーダー上で蛍光を定量することによって細胞を定量することができる。データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてプロットすることができる。化合物の有効性は、下部チャンバーへのこれらの細胞の移動を阻害する能力として測定される。
【０３６９】
インビトロ有効性
ａ）破壊性関節炎のウサギモデル
ウサギＬＰＳ研究は、本質的にはＰｏｄｏｌｉｎら（同節）に記載されるように実施することができ、雌性ニュージーランドウサギ（約２キログラム）は、両膝の関節内にＬＰＳ（１０ｎｇ）で処理された。対象の化合物（例えば、１％メトセル中に調合される）又はビヒクル（１％メトセル）を５ｍｌ／ｋｇ用量容積で２回（関節内へのＬＰＳ注射２時間前と関節内へのＬＰＳ注射の４時間後）経口投薬する。ＬＰＳ注射の１６時間後、膝を洗浄し、細胞数をカウントする。この処置の有益な効果は、膝関節の炎症した滑液に補充された炎症細胞数の減少によって決定される。対象化合物による処置は、補充された炎症細胞の有意な減少をもたらす。
【０３７０】
ｂ）コラーゲン誘導の関節炎のラットモデルにおける対象化合物の評価
１７日の進行性ＩＩ型コラーゲン関節炎研究を行い、関節炎誘導の臨床的くるぶし腫脹に対する対象化合物の効果を評価することができる。ラットコラーゲン関節炎は、多発性関節炎の実験モデルであり、多数の抗関節炎剤の臨床前試験に幅広く用いられている（Ｔｒｅｎｔｈａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１４６（３）：８５７−８６８（１９７７），Ｂｅｎｄｅｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２７：１３４−１４２（１９９９），Ｂｅｎｄｅｌｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．４２：４９８−５０６（１９９９）参照）。このモデルの顕著な特徴は、頑強な容易に測定可能な多発性関節炎の信頼できる発病と進行、パンヌス形成と軽度から中程度の骨吸収関連した顕著な軟骨破壊、及び骨膜骨である。
【０３７１】
雌性ルイスラット（約０．２キログラム）をイソフランで麻酔し、この１７日研究の０日と６日に、尾の基部と背中の２箇所に２ｍｇ／ｍＬウシＩＩ型コラーゲンを含むフロイント不完全アジュバントを注射する。有効用量で０日から１７日まで皮下的に対象化合物を毎日投薬する。足関節径のキャリパー測定を行い、くるぶし腫脹の減少を有効性の測定として行う。
【０３７２】
（ｃ）創傷治癒のマウスモデルにおける対象化合物の評価
創傷治癒研究では、ＩＣＲ誘導の雄性マウス（２４±２ｇ）を用いる。試験期間中、動物を個別に個々のケージに入れる。ヘキソバルビタール（９０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）麻酔下、各動物の肩と背中領域の毛を剃る。鋭いパンチ（ＩＤ１２ｍｍ）を適用し、肉性被層及び付着組織を含む皮膚を取り出す。試験化合物又はビヒクルは、各々、連続１０日間、１日１回、皮膚損傷の直後に局所投与される。陽性対照、例えば、Ａ２アデノシン受容体アゴニスト（ＣＧＳ−２１６８０；１０μｇ／マウス）はまた、実験経過全体で毎日局所投与されてもよい。創傷領域を透明なプラスチックシートにトレースし、第１、３、５、７、９及び１１日にイメージアナライザー（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｖｉｓｔａ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０）の使用により測定される。創傷の封鎖率（％）を計算し、創傷の半封鎖時間（ＣＴ５０）を測定し、Ｇｒａｐｈ−Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いた線形回帰によって分析される。対になっていないストゥーデントｔ検定は、各測定時間点で、処理された群とビヒクル群との間の比較について適用することができる。差異は、統計有意であると考えられ、Ｐ＜０．０５レベルである。
【０３７３】
（ｄ）肺癌腫のマウスモデルにおける対象化合物の評価
動物の多数の腫瘍モデルは当該技術分野において知られ、対象化合物を評価するために使用可能である。例えば、肺癌腫の異種移植片研究では、Ａ５４９腫瘍断片（３０〜４０ｍｇ）をヌードマウスの皮下空隙に移植する。腫瘍は、マウスがこの研究に登録され、処置が開始される時点で、大きさにして約１５０ｍｇ（１００〜２００ｍｇの間）まで増殖される。対象化合物又はビヒクル対象でマウスを処理する。陽性対象としてメルファランを含むことができる（９ｍｇｋ／投薬、ｉｐ投与、Ｑ４Ｄｘ３）。２次元でキャリパーを用いて週に２回腫瘍を測定し、扁長楕円についての式（ａ×ｂ２／２）を用いて腫瘍塊に変換する。式中、ａは長径であり、ｂは短径であり、単位密度と仮定する（１ｍｍ３＝１ｍｇ）。また、体重は、化合物投薬の任意の悪影響を評価するために週に２回測定されてもよい。腫瘍活性は、ビヒクル処理された対照群と比較して、処理群の腫瘍増殖における遅延によって評価される。
【０３７４】
検証
前述のスクリーニング法のいずれかによって対照であると初期に特定された化合物は、見掛けの活性をインビボで評価するためにさらに試験され得る。好ましくは、このような研究は適切な動物モデルを用いて行われる。このような方法の基本フォーマットは、ヒト用の疾患モデルとして利用する動物に対する初期スクリーニング中に特定されたリード化合物を投与し、次に、疾患（例えば、癌、心筋梗塞、創傷治癒、炎症性疾患又はＣＸＣＲ７に関連した他の疾患）が実際に調節され、及び／又は疾患若しくは状態が改善されたかどうかを決定することを伴う。検証研究において利用された動物モデルは、一般に、任意の種の動物である。適切な動物の具体例には、限定されないが、霊長類、マウス、ラット及びゼブラフィッシュが挙げられる。
【０３７５】
配列表
配列番号１：ＣＸＣＲ７コード配列
【化８４】
0005785089.tif 000088
【０３７６】
配列番号２：ＣＸＣＲ７アミノ酸配列
【化８５】
0005785089.tif 000089
【０３７７】
配列番号３：ＣＸＣＲ７．２コード配列
【化８６】
0005785089.tif 000090
【０３７８】
配列番号４：ＣＸＣＲ７．２アミノ酸配列
【化８７】
0005785089.tif 000091
【０３７９】
配列番号５：ＣＸＣＲ７．３コード配列
【化８８】
0005785089.tif 000092
【０３８０】
配列番号６：ＣＸＣＲ７．３アミノ酸配列
【化８９】
0005785089.tif 000093
【０３８１】
配列番号７：ＣＸＣＲ７．４コード配列
【化９０】
0005785089.tif 000094
【０３８２】
配列番号８：ＣＸＣＲ７．４アミノ酸配列
【化９１】
0005785089.tif 000095
【０３８３】
配列番号９：ＣＸＣＲ７．５コード配列
【化９２】
0005785089.tif 000096
【０３８４】
配列番号１０：ＣＸＣＲ７．５アミノ酸配列
【化９３】
0005785089.tif 000097
【０３８５】
当業者であれば、提供する説明、図、及び実施例から、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の様々な態様に改変及び変更を加えうることを認識する。
【０３８６】
本明細書において言及されるすべての特許、特許出願、刊行物及び提示は，その全体が参照により本明細書に援用される。本明細書において引用される任意の文献と本明細書の教示との間のいかなる矛盾も後者を支持して解決されることになる。同様に、当技術分野において認められている語句の定義と本明細書において示される語句の定義との間のいかなる矛盾も後者を支持して解決されることになる。
【図１Ａ】
0005785089.tif 000108
【図１Ｂ】
0005785089.tif 000109
【図１Ｃ】
0005785089.tif 000110
【図１Ｄ】
0005785089.tif 000111
【図１Ｅ】
0005785089.tif 000112
【図１Ｆ】
0005785089.tif 000113
【図１Ｇ】
0005785089.tif 000114
【図１Ｈ】
0005785089.tif 000115
【図１Ｉ】
0005785089.tif 000116
【図２Ａ】
0005785089.tif 000117
【図２Ｂ】
0005785089.tif 000118
【図２Ｃ】
0005785089.tif 000119
【図２Ｄ】
0005785089.tif 000120
【図２Ｅ】
0005785089.tif 000121
【図２Ｆ】
0005785089.tif 000122
【図２Ｇ】
0005785089.tif 000123
【図２Ｈ】
0005785089.tif 000124
【図２Ｉ】
0005785089.tif 000125
【図２Ｊ】
0005785089.tif 000126
【図２Ｋ】
0005785089.tif 000127
【図２Ｌ】
0005785089.tif 000128
【図２Ｍ】
0005785089.tif 000129
【図２Ｎ】
0005785089.tif 000130
【図２Ｏ】
0005785089.tif 000131
【図２Ｐ】
0005785089.tif 000132
【図２Ｑ】
0005785089.tif 000133
【図２Ｒ】
0005785089.tif 000134
【図２Ｓ】
0005785089.tif 000135
【図２Ｔ】
0005785089.tif 000136
【図２Ｕ】
0005785089.tif 000137
【図２Ｖ】
0005785089.tif 000138
【図２Ｗ】
0005785089.tif 000139
【図２Ｘ】
0005785089.tif 000140
【図３Ａ】
0005785089.tif 000141
【図３Ｂ】
0005785089.tif 000142
【図３Ｃ】
0005785089.tif 000143
【図３Ｄ】
0005785089.tif 000144
【図３Ｅ】
0005785089.tif 000145
【図３Ｆ】
0005785089.tif 000146
【図３Ｇ】
0005785089.tif 000147
【図３Ｈ】
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【配列表】
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