(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の鼻道の感染による鼻副鼻腔炎を治療するための医薬組成物であって、２ｍｇ／ｍｌ以下の濃度でｒｈＣＣ１０を含む、鼻腔内粘膜に投与される、医薬組成物。
【請求項２】
患者の感染による鼻ポリープの成長もしくは再成長を防止または遅くするための医薬組成物であって、２ｍｇ／ｍｌ以下の濃度でｒｈＣＣ１０を含む、鼻腔内粘膜に投与される、医薬組成物。
【請求項３】
患者の慢性または再発性細菌性副鼻腔感染症を治療または予防するための医薬組成物であって、２ｍｇ／ｍｌ以下の濃度でｒｈＣＣ１０を含む、鼻腔内粘膜に投与される、医薬組成物。
【請求項４】
患者の感染による副鼻腔の痛みを治療するための医薬組成物であって、２ｍｇ／ｍｌ以下の濃度でｒｈＣＣ１０を含む、鼻腔内粘膜に投与される、医薬組成物。
【請求項５】
投与されるｒｈＣＣ１０の量が、１日に１．５μｇ〜１．５ｍｇとなるように投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
投与されるｒｈＣＣ１０の量が、１日に１．１ｍｇ未満となるように投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
投与されるｒｈＣＣ１０の量が、１日に０．７５μｇ〜６５０μｇとなるように投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与されるｒｈＣＣ１０の量が、１日に０．５μｇ〜３７０μｇとなるように投与される、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１日に３回投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１日に２回投与される、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
滴下注入、洗浄、スワブアプリケータ、またはスプレーによって鼻道に投与される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗生物質、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、粘液溶解薬、鎮痛薬、局所作用血管収縮薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ステロイド、鼻用賦形剤、または任意のこれらの組合せと併用投与される、請求項１から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｐＨ４．０〜８．０の０．６５％塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム、フェニルカルビノール、リン酸一ナトリウム、および塩化ベンザルコニウム中に２５０μｇ／ｍｌの濃度でｒｈＣＣ１０を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｒｈＣＣ１０が、医薬組成物の形態で１日に最大４回、１鼻孔当たり２０μｇ〜５０μｇの用量で投与される、請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物と、鼻道の表面へのｒｈＣＣ１０の局所適用を可能にする圧迫スプレーボトル、ポンプ作動式スプレー装置、定量噴霧鼻用アクチュエータ、シリンジ型滴下注入装置、鼻用スワブアプリケータ、または「ネティポット」洗浄装置と、を含む薬物−装置組合せ構成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連文献の相互参照
本願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる２００８年５月１３日に出願した米国仮特許出願第６１／０５２，８６１号の利益および優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、患者の鼻道の空気の流れの障害を減少させ、副鼻腔感染を一掃し、および副鼻腔の痛みを軽減する方法に関する。詳細には、本発明は、患者の鼻性鼻炎、副鼻腔炎、および鼻ポリープを治療する方法ならびにこれらの方法に有用な組成物に関する。より詳細には、本発明は、鼻腔内投与される組換えヒトＣＣ１０を用いた上記の治療方法およびこれらの治療方法に有用な組換えヒトＣＣ１０の組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
クララ細胞「１０ｋＤａ」タンパク質（ＣＣ１０）またはウテログロビン（ＵＧ）は、いくつかの粘膜上皮および上皮起源の他の器官によって産生される小さいホモ二量体の分泌タンパク質である（Mukherjee、1999）。ＣＣ１０は、７０のアミノ酸残基の２つの同一のサブユニットからなり、各サブユニットは、Ｃｙｓ３と６９’との間および３’と６９との間の２つのジスルフィド結合によって逆平行方向に接合された「４つのヘリックスバンドル」二次構造モチーフを備えている（Matthews、1994; Morize、1997）。２つのジスルフィド結合を含むホモ二量体は、その主要な形態である細胞外活性型と思われる。ヒトでは、肺がＣＣ１０の産生の主な部位であり、いくつかの他の器官が、このタンパク質をコードするｍＲＮＡを少量合成する（Singh、1987; Sandmoller、1994）。ＣＣ１０は、他のタンパク質、受容体、および細胞型との様々な相互作用について特徴が明らかにされてきた抗炎症性の免疫調節タンパク質である（Mukherjee、2007、Mukherjee、1999、およびPilon、2000を参照）。低レベルのＣＣ１０タンパク質またはｍＲＮＡが、喘息（Lensmar、2000; Shijubo、1999; Van Vyve、1995）、肺炎（Nomori、1995）、閉塞性細気管支炎（Nord、2002）、サルコイドーシス（Shijubo、2000）、ならびに再発性副鼻腔炎および鼻ポリープを伴う慢性鼻炎の患者（Liu, 2004）を含むある程度の炎症によって特徴付けられた多数の臨床症状の様々な組織および流体試料で見出されている。肺上皮細胞、すなわち内因性ＣＣ１０の体内の主な供給源は、これらの症状で悪影響を受け、消耗し、または除去さえされる場合も多い（Shijubo、1999）。実際、ＣＣ１０は、特定のセットの非繊毛呼吸上皮細胞および関連構造の発生に必要な自己分泌および／または内分泌であると思われる（Castro、2000）。したがって、ＣＣ１０の欠乏が、炎症および／または症状の原因または結果であるかが未だに分かっていない。
【０００４】
鼻道内の空気の流れの障害、ならびに副鼻腔の痛みおよび圧迫感は、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、および鼻ポリープに苦しんでいるヒトにおける重大な病的状態の原因であることが知られている。鼻性鼻炎は、鼻咽頭腔（nasopharygeal cavity）における鼻道および副鼻腔の炎症である。アレルギー性と非アレルギー性の２種類の鼻炎が存在する。非アレルギー性鼻炎は、ウイルス、細菌、または他の感染、吸入した化学種または他の刺激物への曝露によるものであり、特発性の場合もあるが、アレルギー性鼻炎は、吸入したアレルゲンへの曝露によるものである。アレルギー性鼻炎は、樹木や草の花粉に対するアレルギーなどの季節性であるか、またはイエダニや一般的なカビに対するアレルギーなどの通年性である。鼻炎は、数時間、数日、または数週間に渡る痒み、くしゃみ、および鼻汁による軽度の季節性の不快感から、再発性の細菌感染に関連する場合が多い、痛みを伴う消耗性の慢性副鼻腔の炎症まで重症度に幅がある。細菌感染の存在下での慢性副鼻腔の炎症は、時には慢性副鼻腔炎（「ＣＲＳ」）と呼ばれることもある。ＣＲＳは、気道上皮および副鼻腔組織の不可逆性リモデリングおよび瘢痕をもたらす。鼻組織のこれらの永久変化は、ウイルスおよび細菌の両方の感染と戦う能力の低下ならびに吸入したアレルゲンおよび刺激物を排除する能力の低下により、さらに重い炎症反応、さらに深刻なリモデリングおよび線維症、さらに重度または持続的な感染が起こる悪循環をもたらす。理論的には、炎症は、感染がなければ可逆的であり、刺激物、病原体、またはアレルゲンが局所組織から除去されるとすぐに消失するはずである。したがって、季節性または軽度の鼻炎からＣＲＳへの移行は、通年性アレルゲンへの慢性曝露および／または炎症を起こした鼻および副鼻腔の組織の再発性細菌感染に大きく起因し、元の鼻炎の刺激（アレルゲンまたは刺激物）が無くなって長い時間が経過しても感染が持続する。実際、慢性鼻炎をもたらす通年性アレルギーの患者は、炎症反応がアレルゲン−刺激反応から感染−刺激反応に移行すると、再発性細菌感染（副鼻腔炎）に罹患する場合が多い。これらは、重度の持続性鼻副鼻腔炎ＣＲＳ疾患に罹患した、最も重度の病的状態の患者である。慢性鼻炎は、アレルギー性または非アレルギー性にかかわらず、呼吸を障害し、睡眠を妨げ、そして繰り返される細菌性副鼻腔感染に罹りやすくする鼻道の過度の粘液の産生および腫れを引き起こす。副鼻腔の痛みおよび圧迫感は、この疾患の重大な病的状態を引き起こす。細菌感染は、急性または慢性にかかわらず、これらの症状を悪化させる。最も重度の場合、鼻ポリープが、鼻の気道で成長し、鼻の気道を徐々に塞ぐ。これらのポリープは、副鼻腔切除手術によってのみ除去することができる副鼻腔組織の非悪性増殖物である。鼻ポリープの患者は、除去するたびにポリープが再び成長して、定期的に副鼻腔切除術を受けなければならない場合もある。
【０００５】
しかし、鼻ポリープの有るまたは無い鼻炎、特に慢性鼻炎および鼻副鼻腔炎の患者ならびに慢性または再発性細菌性副鼻腔感染の患者において、ｒｈＣＣ１０が炎症を緩和できるか否か、およびその用量は解明されていなかった。実際、以下に示すように、近年の研究は、既知の一般的に使用されている用量では、ｒｈＣＣ１０が有効でないことを示している。
【０００６】
季節性アレルギーによる鼻の炎症および鼻炎を抑制する鼻腔内のｒｈＣＣ１０の効果を評価するための近年の第２相臨床試験では、ｒｈＣＣ１０の治療により、プラセボと比較して、６つの有効性指標の１つで症状の有意な悪化がもたらされた（Widegrenら、2009）。残りの５つの有効性指標については、ｒｈＣＣ１０とプラセボとの間に違いがなかったが、すべてはプラセボが優れている傾向にあった。ｒｈＣＣ１０は、鼻吸引のピークの流れの改善（増加）および空気アレルゲンの投与によって引き起こされる鼻漏の緩和においてプラセボよりも劣っていた。表１は、各治療期間の最後の３日間（５日目〜７日目）の間に測定された、プラセボを摂取した患者の結果に対するｒｈＣＣ１０を摂取した同じ患者の結果の比較を示している。
【０００７】
【表１】
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【０００８】
この概念実証試験は、季節性アレルギー性鼻炎のこの鼻アレルゲン曝露モデルにおいて、７日間に渡って１日１回投与されたｒｈＣＣ１０の全体的な有効性を実証することに失敗した。２００μＬに溶解した１．１ｍｇのｒｈＣＣ１０の１日１回の鼻腔内投与は、プラセボと比較して、アレルゲン誘導性の朝の症状、曝露後の症状、または晩の症状に良い影響を与えなかった。高いＰＮＩＦは、より多くの空気の流れを反映し、低いＰＮＩＦは、制限された空気の流れを示す。朝および晩のＰＮＩＦは、ｒｈＣＣ１０によって影響されなかったが、曝露後のＰＮＩＦは、プラセボと比較してｒｈＣＣ１０の治療によりやや減少したが、この減少は統計的有意ではなかった。プラセボ群で達した症状のスコアおよびＰＮＩＦのレベルは、このモデルで経時的に記録した値に非常に近かった。好酸球陽イオンタンパク質、ミエロペルオキシダーゼ、およびα２−マクログロブリンのレベルを含む鼻洗浄液中の炎症マーカーも同様であり、ｒｈＣＣ１０は、プラセボと比較してこれらのマーカーの減少を一切仲介しなかった。このモデルでは、コルチコステロイドが、朝の症状、曝露後の症状、および晩の症状ならびに鼻洗浄液中の炎症マーカー（Ahlstrom-Emanuelssonら、2002 & 2007）を抑制し、抗ヒスタミン剤が、曝露後の症状のみを軽減すること（Korsgrenら、2007）が実証された。したがって、この用量、投与計画、鼻腔内投与の量およびスプレー方法を用いると、ｒｈＣＣ１０は、６つすべての臨床結果の指標または鼻洗浄液中の３つすべての炎症マーカーにおける抗アレルギー、抗炎症効果を示さなかった。
【０００９】
現在、殆どの鼻性鼻炎および鼻副鼻腔炎は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、非ステロイド系抗炎症薬（「NSAIDS」）および様々な非薬理的鼻用スプレー、および洗浄液などの市販薬および処方薬で治療される。クロム点鼻薬、口腔用抗ヒスタミン剤、およびロイコトリエン受容体拮抗薬は、症状を治療するが、２、３時間の症状の除去にすぎない。オキシメタゾリン点鼻薬は、鼻道の開存に非常に有効であるが、過度の使用は、「リバウンド効果」をもたらし、有効性が急速に低下して症状が悪化する。これらの種類の薬物の副作用には、特に、咽頭炎、鼻組織の乾燥、および便秘が含まれる。
【００１０】
さらに、副鼻腔炎は、典型的には口腔用の抗生物質で治療される。抗生物質は、副作用の弱いものから強いものまであり、副作用には、便秘や他の消化の問題、頭痛、めまい、発疹、肝臓毒性、腎臓毒性、および膀胱毒性、筋肉および関節の痛みなどが含まれ得る。また、抗生物質は、特に、抗生物質を繰り返し摂取しなければならず、最終的にその抗生物質に対してアレルギーを持つようになる再発性副鼻腔炎の患者で過敏性反応を引き起こすことがある。抗生物質に対する過敏性反応は、アレルギーの兆候や前兆なしに起こることがあり、突然、致命的となることがある。
【００１１】
重度および／または慢性の鼻副鼻腔炎疾患の場合、医師は、現在、炎症を軽減するが数週間または数カ月の連続的な治療後に有効性が失われる場合が多い鼻用のコルチコステロイドを処方する。口腔用のコルチコステロイドもまた、有効であるが、長期に渡って使用すると多数の望ましくない副作用が起きる。例えば、成人では、高血圧症および発作を含む心血管合併症は、コルチコステロイド使用の主な副作用である。小児では、コルチコステロイドは、正常な成長および発達を阻害する。すべての患者で、コルチコステロイドは、患者の免疫機能を低下させ、あらゆる種類の感染（細菌、ウイルス、真菌など）に罹りやすくする。したがって、安全が、鼻性鼻炎、特に慢性副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性または再発性細菌性副鼻腔感染、それらに関連した病的状態、および他の同様の状態を治療、予防、または治癒するために使用される薬物および複合薬の選択における主な考慮事項である。
【００１２】
鼻炎、副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎を治療するために薬物を鼻腔内投与することができるいくつかの製剤、装置、および方法が存在する。鼻道および副鼻腔への薬物の局所鼻腔内投与の１つの方法では、スプレーボトルまたはスプレーポンプ装置内の液体製剤が使用され、液体製剤が小さい開口に通過されてエアロゾルに変換され、各鼻孔内の鼻腔の前側部分にスプレーされる。
【００１３】
上述の装置によって生成される粒度は、鼻咽頭腔（nasopharygeal cavity）の内側を覆っている鼻粘膜への薬物の送達および局所堆積を最大化する５μｍ〜１０μｍの範囲である。鼻粘膜は、鼻咽頭腔の鼻道および副鼻腔における湿った上皮の上に位置する通常は薄い粘膜の層からなる。鼻孔内にスプレーされる５μｍ〜１０μｍの粒子の殆どが、鼻咽頭腔の前側部分の非繊毛上皮に衝当する。鼻粘膜の衝当部位に堆積されると、薬物は、粘膜全体に行き渡り、薬物および粘膜が飲み込まれる咽頭に向かって押す鼻咽頭腔の前側３分の２に位置する繊毛および繊毛上皮細胞の作用によって様々な速度で除去され得る。鼻腔内に堆積される薬物の局所作用は、送達される粒度、製剤、および除去速度に左右される。これらの因子は、局所送達の有効性、ならびに鼻咽頭粘膜および上皮が薬物に曝露されてから除去されるまでの時間の長さに影響を与える。
【００１４】
鼻腔内投与される薬物の局所作用はまた、送達時の鼻粘膜および組織の状態に左右される。例えば、鼻道が厚い粘膜によって塞がれている場合は、薬物の局所送達は、不可能ではないにしても非常に困難である。
【００１５】
したがって、重度の副作用なしに、長期に渡って気道の閉塞、副鼻腔の痛みおよび不快感を緩和する作用物質およびその作用物質の正しい用量を見出すことが重要な課題である。したがって、より効果的または持続的な新規の作用物質およびその製剤、ならびに特に慢性疾患の患者へのその投与および投与計画の要求が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記は、本発明によって達成される目的の包括的なリストを提供する。
【００１７】
本発明の主な目的は、ｒｈＣＣ１０を用いて、鼻ポリープの有るまたは無い患者の鼻性鼻炎、副鼻腔炎、特に慢性鼻炎および鼻副鼻腔炎を治療、治癒、または予防することにある。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、ｒｈＣＣ１０を用いて、慢性鼻炎、副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎に関連した痛みおよび副鼻腔の圧迫感を緩和することにある。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、ｒｈＣＣ１０を用いて、鼻性鼻炎または副鼻腔炎の患者がより良質の睡眠を得ることを可能にすることにある。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、鼻腔内滴下注入、鼻洗浄によって、またはスプレー装置の使用を伴う鼻腔内エアロゾルとして患者にｒｈＣＣ１０を投与することにある。
【００２１】
本発明のさらなる目的は、上記の目的を達成し、かつ免疫応答を有意に抑制しない、そして有害事象の頻度または重症度を高めない、安全で忍容性が良好なｒｈＣＣ１０の有効量の範囲を提供することにある。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、ｒｈＣＣ１０をエアロゾル、ゲル、または液体として鼻咽頭腔（nasopharygeal cavity）に効果的に投与できる薬物−装置組合せを提供することにある。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、使い捨てスワブアプリケータ（swab applicator）を用いた、局所投与および持続放出のためのゲルまたはクリームでの適用のために、薬理学的に許容される特定の鼻用賦形剤に含められたｒｈＣＣ１０の製剤を提供することにある。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、スプレーポンプまたはスクイーズボトルを用いた、局所投与および堆積のための５μｍ〜１０μｍの粒度範囲のエアロゾルとしての適用のために、薬理学的に許容される特定の鼻用賦形剤に含められたｒｈＣＣ１０の製剤を提供することにある。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、複数回使用されるスプレーポンプディスペンサー、定量吸入器（ＭＤＩ）、またはスクイーズボトル装置を用いた、局所投与および堆積のための５μｍ〜１０μｍの粒度範囲のエアロゾルとしての適用のために、薬理学的に許容される特定の鼻用賦形剤に含められたｒｈＣＣ１０の製剤を提供することにある。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、１回または複数回使用されるスプレーポンプディスペンサー、定量吸入器（ＭＤＩ）、またはスクイーズボトル装置を用いた、経肺投与および堆積のための１μｍ〜５μｍの粒度範囲のエアロゾルとしての適用のために、薬理学的に許容される特定の鼻用賦形剤に含められたｒｈＣＣ１０の製剤を提供することにある。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、単回または多回投与用シリンジ装置内の注入物としての適用のために、薬理学的に許容される特定の鼻用賦形剤に含められたｒｈＣＣ１０の製剤を提供することにある。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、「ネティポット（neti pot）」または同様の重力流洗浄装置を用いた鼻洗浄液中の注入物としての適用のために、薬理学的に許容される特定の鼻用賦形剤に含められたｒｈＣＣ１０の製剤を提供することにある。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、鼻咽頭腔における他の薬物の投与部位での局所炎症反応によって引き起こされる痛み、刺激、および不快感の緩和のために、薬理学的に許容される鼻用賦形剤としてｒｈＣＣ１０自体を提供することにある。
【００３０】
本発明のさらなる目的は、鼻咽頭腔に投与される、または鼻咽頭腔を介して投与される他の薬物のバイオアベイラビリティを促進するために薬理学的に許容される鼻用賦形剤としてｒｈＣＣ１０自体を提供することにある。
【００３１】
本発明のさらなる目的は、鼻腔内投与のために他の薬物との複合製剤中の活性成分としてｒｈＣＣ１０を提供することにある。
【００３２】
用語「薬理学的に許容される」は、有害効果をもたらさないか、または既知であって規制当局が許容する、または許容できる有害効果をもたらす製剤または賦形剤の組合せを特徴付けることを意図する。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
これらおよび他の目的、特徴、および利点は、鼻ポリープを伴うまたは伴わない鼻性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、およびＣＲＳを治療、治癒、または予防するために適切な間隔での所定の用量範囲または単回投与でｒｈＣＣ１０を投与することによって達成される。さらに、慢性鼻炎患者に対して、ｒｈＣＣ１０は、適切な間隔での所定の用量範囲または単回投与で投与される場合に慢性鼻炎の治療、治癒、または予防にさらに大きな利点を提供する。したがって、鼻の炎症、鼻炎、鼻性鼻炎、慢性鼻炎、副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎の治癒、治療、または予防に効果がないと思われたｒｈＣＣ１０が、驚くべきことに、実際は本発明に従って使用すると有効であることを見出した。
【００３４】
これらおよび他の目的、特徴、および利点はまた、副鼻腔の痛みおよび圧迫感、副鼻腔の不快感による不眠、慢性鼻炎、鼻副鼻腔炎、および鼻ポリープの成長または再成長の１つ以上を患者が示す場合、適切な間隔での所定の用量範囲または単回投与でｒｈＣＣ１０を投与することによって達成される。
【００３５】
これらおよび他の目的、特徴、および利点はまた、血小板の凝集を阻害しない、風邪またはインフルエンザなどにおける免疫応答を抑制しない、またはあらゆる有害事象の頻度もしくは重症度を増加させないように、ｒｈＣＣ１０を投与することによって達成される。
【００３６】
本発明の特定の態様では、ｒｈＣＣ１０は、重度の鼻性鼻炎、鼻性副鼻腔炎、特に慢性副鼻腔炎、および／または鼻ポリープを治療、治癒、または予防するために、１日に１．５μｇ〜１．１ｍｇの範囲の各鼻孔間でほぼ等分された単回投与で、または１日に合計するとこの用量範囲を達成する多回投与で鼻腔内に投与される。別の態様では、１日に１．５μｇ〜１．１ｍｇの範囲のｒｈＣＣ１０の鼻腔内量又は各鼻孔間でほぼ等分された量を、重度の鼻性鼻炎、鼻性副鼻腔炎、再発性副鼻腔炎を伴う慢性鼻炎、特に鼻副鼻腔炎、および／または鼻ポリープを治療、治癒、または予防するために適切な間隔で繰り返すことができる。本発明のさらに別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、７日間、１０日間、１４日間、または２１日間連続して毎日鼻腔内投与される。
【００３７】
本発明のさらに別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、１日に０．５μｇ〜３７０μｇの範囲の各鼻孔間でほぼ等分された鼻腔内投与で、約８時間の間隔で１日に３回投与される。本発明のさらに別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、１日に０．７５μｇ〜６５０μｇの範囲の各鼻孔間でほぼ等分された鼻腔内投与で、約１２時間の間隔で１日に２回投与される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、まず、３日間、１日に０．５μｇ〜３７０μｇの範囲の各鼻孔間でほぼ等分された鼻腔内投与で、約８時間の間隔で１日に３回、次いで、１日に０．５μｇ〜３７０μｇの範囲の各鼻孔間でほぼ等分された鼻腔内投与で、約１２時間の間隔で１日に２回、次いで、１日に０．５μｇ〜３７０μｇの範囲の各鼻孔間でほぼ等分された鼻腔内投与で１日に１回、漸減式に投与される。本発明のさらに別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、上記の態様に従うが、合計して約１５ｎｇ〜約１０ｍｇの範囲となる単回または多回投与で鼻腔内投与される。
【００３９】
鼻腔内投与であるかないかにかかわらず、ｒｈＣＣ１０は、限定されるものではないが、鼻腔内または全身コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、COX-2阻害剤を含む）、鎮痛薬、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、クロム溶液、鼻洗浄、生理食塩水鼻洗浄、およびホメオパシー療法を含む他の標準的な鼻炎および副鼻腔炎の治療の前または後に、これらの治療と組み合わせて、または単独で投与することができる。
【００４０】
別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、適用部位における望ましくない局所炎症を引き起こすことがある、もしくは引き起こすことがない、または望ましくない局所炎症を他の方法で誘発する、もしくは誘発することがある他の薬物の鼻組織への局所送達または全身吸収のための局所鼻送達または適用を促進するために、賦形剤および／または局所抗炎症剤、および／または局所免疫抑制剤として用いることができる。したがって、ｒｈＣＣ１０は、鼻送達に関連した不快感を緩和または回避するために他の薬物の賦形剤として用いることができる。
【００４１】
別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、賦形剤として、または局所送達もしくは全身送達のために他の薬物の鼻腔内投与によって引き起こされる炎症を緩和するために用いることができる。
【００４２】
加えて、ｒｈＣＣ１０は、鼻への適用に適した粘度および鼻咽頭腔の局所分布プロフィールを得るために、水溶液、懸濁液（鼻用界面活性賦形剤を含む）、またはゲル（例えば、ヒドロキシメチルセルロースを利用するヒドロゲルなど）として製剤することができる。同様に、ｒｈＣＣ１０は、抗生物質または他の抗菌剤、生理食塩水鼻洗浄、充血除去剤、粘液溶解薬、ＬＴＲＡ、β作動薬、気管支拡張剤など他の活性成分と組み合わせて製剤することができる。
【００４３】
別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、鼻用スプレー圧迫ボトル、定量吸入器、またはスプレーポンプ装置内に充填される水溶液として製剤される。さらに別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、鼻用シリンジ型適用装置、定量吸入器、または他の鼻用適用装置内に充填される界面活性剤の懸濁物質として製剤される。さらに、さらなる別の態様では、ｒｈＣＣ１０は、ヒドロゲルまたは他の形態の人工粘液中に製剤され、１回の用量が、鼻腔内投与のために使い捨て鼻用スワブ装置に設けられる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、鼻性鼻炎および副鼻腔炎、特に再発性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープを伴うヒトの慢性鼻性鼻炎を治療、治癒、または予防するためのｒｈＣＣ１０投与の臨界用量および時期に関する。ｒｈＣＣ１０は、好ましくは、それぞれが参照によりその全容が本明細書に組み入れられる、Ｅｘ．Ａ＆Ｂとして本明細書に添付された米国特許出願公開第２００３−０１０９４２９号および同第２００３−０２０７７９５号に記載されているプロセス、または医薬品グレード（FDAの要求を満たす）のｒｈＣＣ１０を生産する任意の他のプロセスによって得られる。本発明の実施形態のｒｈＣＣ１０は、他の鼻腔内、肺、または全身治療を用いて、用いずに、その前、またはその後で投与することができる。
【００４５】
用量
好ましくは、鼻性鼻炎、副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープの治療または予防では、ｒｈＣＣ１０は、各鼻孔に１日に１回〜３回を７日間〜１４日間、その後の１４日間は１日おきに、そしてその後は必要に応じて鼻腔内に投与される。より好ましくは、ｒｈＣＣ１０は、患者が副鼻腔の痛みおよび圧迫感を感じ始めたらすぐに投与される。
【００４６】
詳細を後述する所望の結果を達成するために、以下の実施形態で説明する投与方法について述べる。
【００４７】
一実施形態では、約１．５μｇ〜約１．５ｍｇの用量範囲に等しいｒｈＣＣ１０を単回または多回投与することができる。別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、毎日この用量範囲で投与することができる。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、少なくとも連続７日間、毎日この用量範囲で投与することができる。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、少なくとも連続１４日間、毎日この用量範囲で投与することができる。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、連続して３０日間、１日おきにこの用量範囲で投与することができる。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、連続して１０日間毎日、漸減する用量で投与することができ、この漸減する用量は、最初の３日間の各投与での高用量、次の３日間の各投与での中間用量、および最後の４日間の各投与での低用量を含む。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、１日に最大３回、約８時間毎に、この用量範囲または漸減する用量で投与することができる。
【００４８】
別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０の上記の用量を患者の鼻腔内に投与することができる。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０の上記の用量を、鼻腔内滴下注入によって、または鼻道へのゲルもしくはクリームの堆積によってエアロゾルとして患者に投与することができる。さらなる実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、上記の方法に従って、経口もしくは鼻腔用の充血除去剤、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、粘液溶解薬、去痰薬、粘液抑制剤、界面活性剤、気管支拡張剤、血管収縮剤、副鼻腔鎮痛薬、または他の典型的な治療の前、最中、または後で投与することができる。さらに別の実施形態では、ｒｈＣＣ１０を、上記の方法に従って、患者の鼻性鼻炎、鼻性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、または鼻ポリープを治療または予防するために投与することができる。
【００４９】
ｒｈＣＣ１０の用量および上記の適用方法は、治療する疾患の重症度、患者の健康全体、および急性疾患または慢性疾患のいずれかが治療されるかによって１日１回、１日に２回以上、１日３回、１日おき、または漸減式に投与することができる。例えば、疾患の状態が重症であればあるほど、疾患を効果的に治療するためにはより多量のｒｈＣＣ１０が必要である。例えば、鼻性鼻炎、鼻性副鼻腔炎、または鼻ポリープの悪化を防止するための慢性疾患の維持療法の場合は、低用量が使用される。医師は、必要に応じて、患者の症状および治療に対する応答に基づいて、本発明の実施形態に記載されたパラメータおよび用量の範囲内で、用量、製剤、および適用方法を監視し調節することができることを理解されたい。
【００５０】
製剤
ｒｈＣＣ１０は、例えば、スプレーボトル、スプレーポンプ、または洗浄液内の液体製剤の使用によって、局所鼻上皮に直接適用すると最も効果的である。したがって、時には、ｒｈＣＣ１０を鼻上皮に効果的に適用する前に、即効性の局所粘液溶解薬、抗ヒスタミン剤、および／または充血除去剤、ならびに鼻道を開存させるための暖かい湿った空気の吸引、顔に温湿布をすること、および塩水での鼻の洗浄などの物理的な方法を使用する必要がある。
【００５１】
鼻腔内滴下注入は、液体製剤またはゲル製剤に含められたｒｈＣＣ１０を用いて達成できるｒｈＣＣ１０を投与する別の方法である。ゲル剤形は、１回分のｒｈＣＣ１０が綿棒で塗られる鼻局所領域にこのｒｈＣＣ１０が長く維持されることによって長期間に渡る良好な局所投与の利点を提供するが、液体剤形は、正常な鼻の排出動作による滴下注入後の部分的な飲み込みにより、大幅に短い局所曝露および少ない局所投与となり得る。しかし、「ネティポット」型の装置を用いた鼻洗浄による液体剤形の鼻腔内滴下注入は、ゲル製剤の局所適用よりも、投与量が、鼻組織および副鼻腔の広い面積に渡って迅速に行き渡るという利点を与える。
【００５２】
ｒｈＣＣ１０は、鼻腔内送達のためにいくつかの鼻用賦形剤と共に製剤化することができる。これらには、薬物のｐＨを調節する賦形剤、溶解性を維持するために薬物を緩衝する賦形剤、微生物の増殖および／または移動を防止するための防腐剤または強化防腐剤として作用する賦形剤、薬物の張度、溶解性、または粘度を調節する賦形剤、薬物の進入または浸透（全身送達）を促進する賦形剤、薬物の局所バイオアベイラビリティおよび半減期を変更する（粘度を増加させる）賦形剤、毒性を低減する賦形剤、不溶性薬物を懸濁する賦形剤、および製剤の味を変更する賦形剤が含まれる。表２は、ｒｈＣＣ１０の鼻腔内製剤の例示的な賦形剤およびそれらの機能の限定目的ではないリストを含む。１つの賦形剤または賦形剤の組合せのいずれを用いても、鼻腔内投与用のｒｈＣＣ１０を製剤化することができる。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
また、ｒｈＣＣ１０は、鼻腔内投与用に他の薬物、人工粘液、または他の活性成分と組み合わせて製剤することもできる。鼻腔内投与用にｒｈＣＣ１０と共に製剤できる薬物には、限定されるものではないが、局所または全身抗菌剤（抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤）、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、去痰薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、気管支拡張剤、β２アドレナリン作動性受容体作動薬、局所作用血管収縮剤（例えば、オキシメタゾリン）、抗炎症剤、および鎮痛剤が含まれる。局所効果または全身効果を得るために鼻腔内投与用にｒｈＣＣ１０と共に製剤できるさらに他の薬剤には、抗炎症剤、β２アドレナリン作動性受容体作動薬、抗癌剤、血管新生阻害剤、抗線維化剤、免疫調節剤、ワクチン、代謝製剤、鎮痛薬、神経弛緩剤、麻酔薬、抑うつおよび他の精神病（メンタルヘルス）のための作用物質、依存抑制剤、ホメオパシー薬剤、漢方薬、ビタミン、およびミネラルなどが含まれる。
【００５５】
ｒｈＣＣ１０は、親水性および疎水性化学種、核酸および核酸類似体、タンパク質およびペプチド、糖質、脂質、およびリン脂質などを含め、殆どの反応しない化学種および薬物と混合可能である。セクレトグロビン（secretoglobin）は、上皮細胞における物質の輸送に大きく関与し、ｒｈＣＣ１０は、鼻道による他の薬物の送達を促進するのに理想的に適している。また、ｒｈＣＣ１０は、例えば、投与時に「灼熱感」を引き起こす化学療法剤および薬物などの他の薬物の投与部位での痛みを伴う局所的な鼻の応答を抑制する賦形剤として使用することができる、局所抗炎症剤として作用することができる。
【００５６】
ｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与に関連した薬効に関する重要なパラメータは、ｒｈＣＣ１０自体の濃度である。ｒｈＣＣ１０濃度の高すぎる（すなわち、２ｍｇ／ｍｌよりも高い）製剤は、上記の背景技術に記載されているように、臨床結果から分かるように効果ゼロまたは有害効果さえも示した。ｒｈＣＣ１０製剤は、５．６ｍｇ／ｍｌであり、患者の鼻孔に直接適用した（Widegrenら、2009）。逆に、ｒｈＣＣ１０の濃度が２５０μｇ／ｍｌ〜２６２μｇ／ｍｌである実施例４では、臨床上の利点が得られた。無関係の実験では、重度の低酸素症の早産のラムを、気管支内注入による投与によってｒｈＣＣ１０の５．５ｍｇ／ｍｌ製剤を用いて体重１ｋｇ当たり５ｍｇで処理すると、３／４の動物が、薬物投与の４時間以内に呼吸不全で死に、プラセボで処理した４匹の動物は１匹も死ななかった（未発表、Ikegami, M.、Cincinnati大学）。対照的に、ｒｈＣＣ１０の同じ製剤を２ｍｇ／ｍｌに希釈し、挿管された早産のラムに気管支内注入によって投与すると、動物は、プラセボと比較して、薬物摂取による様々な利点を示した（Miller、2005a、2005b、2007; Shashikant、2005）。どの特定の理論に拘束されることなく、この現象は、ｒｈＣＣ１０の極めて広範囲の水和に関連し得る。すなわち、ＣＣ１０に配位される水分子の数は平均的なタンパク質よりも多い。粘膜および他の体液への高濃度のＣＣ１０の投与は、「サブトラクション」、すなわち局所流体からの水分の喪失をもたらし、これにより局所脱水、および局所生物学的環境における物質間の平衡における有害な混乱が起こる。別法または前述の内容と組み合わせて、ＣＣ１０の急性の局所的な過剰は、ＣＣ１０の存在に対する細胞および組織の脱感作をもたらすことがあり、薬理効果が向上するのではなく薬物の有効性が効果的に減少する。場合によっては、特定の代謝産物またはメディエーターに関与する経路または一連の経路のフィードバック阻害が、実際に、低用量の代謝産物またはメディエーターで観察され得る逆効果（活性化対抑制および逆も同様）となり得る。鼻腔内投与、気管内投与、または他の局所／局所性投与によって鼻および他の粘膜表面に投与されるｒｈＣＣ１０製剤のカットオフは、２ｍｇ／ｍｌであり、これよりも高いと、ｒｈＣＣ１０が効果的ではなく有害とさえなり得る。
【００５７】
以下の詳細な実施例は、実施形態の例示である。当然のことながら、これらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００５８】
アレルギー性鼻炎患者に対するｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与
ｒｈＣＣ１０は、それぞれが参照によりその全容が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００３−０１０９４２９号および同第２００３−０２０７７９５号に記載されているプロセス（Claragen, Inc.、College Park、MD）によって大腸菌で生産し、精製した。試験用のタンパク質は、組換えヒトＣＣ１０ホモ二量体の９８％を超える純度の溶液として用意した。各バッチの生物学的活性を、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００２−０１６９１０８号に記載されている独自の分泌ＰＬＡ２阻害アッセイを用いて比較した。
【００５９】
鼻アレルゲン曝露モデルでは、既知のアレルゲンに対する既知の季節性アレルギーの患者に、連続して７日間、鼻咽頭腔内にアレルゲン溶液を滴下注入した。安全上のリスクを最小限にするために、滴下注入するアレルゲンの量を、７日間の曝露期間に渡って４つの主な結果のパラメータを用いて定量される軽度の局所アレルギー応答を誘発するように各患者で注意深く調整した。これらのパラメータには、（１）鼻の症状の全スコア、（２）ピーク鼻呼気流、（３）鼻洗浄液中のバイオマーカーの定量、および（４）ヒスタミン曝露に対する応答が含まれる。
【００６０】
樹木花粉に対して季節性アレルギーの合計３５人の患者に対して、スウェーデンのＬｕｎｄにあるＬｕｎｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌにて、ｒｈＣＣ１０対プラセボのプラセボ対照無作為化盲交差鼻アレルゲン曝露試験（placebo-controlled, randomized, blinded, cross-over nasal allergen challenge study）を行った。この試験の目的は、アレルギー性鼻炎の患者における組換えヒトＣｌａｒａ  Ｃｅｌｌ  １０ｋＤａ（ｒｈＣＣ１０）タンパク質の鼻腔内投与の安全性、許容性、および効果を決定することにあった。ｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与が、鼻アレルゲン曝露によって引き起こされる鼻性鼻炎の症状を緩和できるか否かを調べることである。
【００６１】
ｒｈＣＣ１０の非存在下での鼻アレルゲン曝露に対する患者の応答をまず測定し、基準データを記録した。合計３９人の患者を、試験に含めるためにスクリーニングした。すべての患者は、年齢が１８〜５０歳で、肥満指数（BMI）が１８ｋｇ／ｍ２〜２８ｋｇ／ｍ２であり、少なくとも過去２年の間、カバノキおよび／またはオオアワガエリ花粉誘発季節性アレルギー性鼻炎であり、その他は健康な男性対象であった。各患者は、少なくとも１つの空気アレルゲン（例えば、オオアワガエリまたはカバノキ花粉）に対して特異的ＩｇＥが上昇するか、または少なくとも１つの皮膚プリックテスト（SPT）で陽性であり、各患者は、アレルゲンによって引き起こされた症状を示し、対応する特異的ＩｇＥの上昇または陽性ＳＰＴを示した。対象がネコおよびイヌに曝露されない条件下でのネコおよび／またはイヌ感受性を除く、通年性アレルギー（例えば、慢性鼻炎）を持つ場合、これらの対象を試験から除外した。また、対象は、試験の開始前の２週間の間に他の鼻疾患（例えば、鼻の構造的な異常、鼻副鼻腔炎、または鼻ポリープ）または任意の上気道感染がある場合、登録の４週間以内に、グルココルチコステロイド、β２アドレナリン作動性受容体作動薬、もしくは任意の他の抗炎症性薬物の鼻腔内、吸引、もしくは全身投与で治療を受けている、または治療を既に受けた場合、あるいは登録前の過去１カ月以内に細菌もしくは真菌感染している場合は除外した。患者の特徴および基準データの要約を表２に示す。
【００６２】
【表３】
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【００６３】
患者を、まず樹木花粉アレルゲンに対する応答についてスクリーニングして、個々の患者の応答に基づいて調整される曝露期間中に投与されるアレルゲンの量を決定した。耳、鼻、および咽の検査ならびにバイタルサインを含む物理的検査を行った。次いで、少なくとも５回のくしゃみおよび／または鼻詰まりまたは鼻漏の症状のいずれかについて０〜３のスケールに対して少なくとも２の症状スコアをもたらすアレルゲン用量を確立するために鼻アレルゲン曝露を行った。鼻漏は、鼻粘膜からの分泌物と定義され、典型的には水様である。すべてのアレルゲン投与は、病院スタッフによってクリニックで行われた。各個人に対して、症状を引き起こす許容される繰り返し可能なアレルゲン用量を鼻の連続曝露について推定するために、すべての対象で滴定法を行った。皮膚プリックテストで最も有意な膨疹反応を誘発するアレルゲン（カバノキまたはオオアワガエリ花粉）を、鼻用滴定のために選択した。増加する用量のアレルゲン（Alutard（登録商標）、ALK、Denmark）を、鼻スプレー装置を用いて１０分間隔で投与した。スプレー装置は、１回の作動で１００μｌを送達し、一吹きが、各鼻孔内にスプレーされると、１鼻孔当たり１００、３００、１０００、および３０００ＳＱ単位の有効量となった。この操作は、患者が、少なくとも５回のくしゃみおよび／または鼻詰まりまたは鼻水の症状のいずれかについて０〜３のスケールに対して少なくとも２以上の症状スコアで急性に反応するまで続けた。この効果をもたらせるアレルゲン用量を、第１および第２の治療期間中の毎日のアレルゲン連続曝露のために選択した（例えば、コホート）。各患者に投与されるアレルゲンの種類および量を表３に示す。
【００６４】
【表４】
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【００６５】
この試験は、花粉のない冬場に行われた。試験は、医師および患者がｒｈＣＣ１０またはプラセボを摂取したか否かを知らないという点で盲検およびプラセボ対照試験であった。試験は、患者がｒｈＣＣ１０治療群またはプラセボ治療群のいずれかに無作為に割り当てられたという点で無作為であった。試験は、各患者が、３〜５週間のウォッシュアウト期間によって分離された２つの７日のコホートで治療されたという点で交差設計であった。各患者は、ｒｈＣＣ１０を摂取したコホートおよびプラセボを摂取したコホートを構成した。患者は、治療期間中の患者の鼻および副鼻腔の不快感を緩和するために、必要に応じて、いくつかの種類の非ステロイド系の薬物を摂取することを許可された。鎮痛薬（アスピリンは含むがイブプロフェンは含まない）および抗生物質は許可され、重度のアレルギー症状の場合は、Ｃｌａｒｉｔｙｎ（登録商標）（Claritin（商標））１０ｍｇが許可され、クリニックによって提供された。
【００６６】
試験作用物質、プラセボ、およびｒｈＣＣ１０を、クリニックの医師および患者が識別できるように数字が貼られた１０ｍＬガラスバイアルに入れた。鍵は、病院の薬局に保管され、医師が患者を治療するためにバイアルの情報が必要な有害事象の場合にのみ、医師に各バイアルの識別が知らされた。Ｖａｌｏｉｓ  Ｐｈａｒｍ（France）によって製造された使い捨て医療用鼻スプレー装置を、投与の直前に臨床現場で１０ｍＬバイアルに接続した。この装置は、ポンプ（VP7/100S 18PH）、アクチュエータ（PR147）、およびキャップ（B25/A）から構成されていた。プラセボは、滅菌した非緩衝０．９％塩化ナトリウムから構成されていた。ｒｈＣＣ１０は、濃度５．６ｍｇ／ｍｌの滅菌非緩衝０．９％塩化ナトリウムに溶解した。プラセボおよびｒｈＣＣ１０は共に、容易に識別できない透明で無色無臭の液体とした。各治療期間中の連続した合計７日間の治療で毎日、総量１００μｌのプラセボまたはｒｈＣＣ１０を、各患者の各鼻孔に投与した。すべてのアレルゲンおよび試験作用物質の投与は、病院スタッフによってクリニックで行われた。ｒｈＣＣ１０の１日の合計用量は、１日当たり１．１ｍｇであり、各鼻孔に１００μｌの用量、または１鼻孔当たり０．５６ｍｇでエアロゾルスプレーとして単回投与した。ｒｈＣＣ１０は、アレルゲンの投与の１５分〜３０分前に投与した。
【００６７】
これらの結果を以下の通り測定した。
【００６８】
１．鼻症状の合計スコア（TNSS）
鼻詰まり、鼻漏、およびくしゃみ／鼻の痒みを含む鼻の症状は、朝の試験薬物の投与の前に毎日患者によって得点が付けられ、記録された（前の１２時間の間の症状を格付けしたが、試験薬物投与後の最初の１５分は可能な症状を無視した）。ＴＮＳＳは、各アレルゲンの曝露の１５分後に記録した。加えて、症状は、晩に得点を付けた（投与直後の症状を除く、前の１２時間の間の症状を再び反映した）。症状には、０＝症状無し、１＝軽度の症状、２＝中程度の症状、３＝重度の症状に基づいてそれぞれ得点を付けた。これらのスコアを加えて、０〜９の範囲の各時点の合計スコアを得た。各アレルゲン曝露期間の最後の３日の朝の記録、アレルゲン曝露の１０分後の記録、および晩の記録の鼻症状の平均スコアを統計分析に用いた。
【００６９】
２．ピーク鼻呼気流（PNIF）
ＰＮＩＦは、朝の薬物摂取前、アレルゲン曝露の１０分後、および晩に患者が測定した。測定は、顔面マスクを備えたＰＩＦメータ（Clements-Clarke、Harlow、U.K.）を用いて行った。患者は、測定の際は起立し、両手でマスクを顔にぴったりと取り付け、口を閉じて鼻から呼吸した。患者は、値を記録し、装置を３０の読みに戻し、この手順をさらに２回繰り返した。この３回の測定の最も高い値を毎日記録した。鼻の症状のスコアと同様に、各アレルゲン曝露期間の最後の３日の各時点のＰＮＩＦの記録を、統計分析に用いた。
【実施例２】
【００７０】
薬物の同時投与
プラセボ群およびｒｈＣＣ１０群の両方の合計１０人の患者が、プロトコールの間に患者の不快感およびアレルギー症状を治療するために救急薬が必要であった。表５から分かるように、抗炎症剤、アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド（Flutide）、およびオキシメタゾリンを含む、鼻腔内の症状を緩和するための様々な局所および全身薬物が摂取された。
【００７１】
【表５】
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【００７２】
ロラタジンは、鎮痛作用のない抗ヒスタミン剤であり、パラセタモールは、鎮痛剤であり、解熱フルチカゾンは、コルチコステロイド抗炎症剤であり、オキシメタゾリンは、選択性α−１作用薬および部分α−２作用薬局所充血除去剤（selective alpha-1 agonist and partial alpha-2 agonist topical decongestant）であり、エバスチンは、鎮痛作用のないＨ１抗ヒスタミン剤である。これらの患者は、ｒｈＣＣ１０と同時のこれらの他の作用物質の同時投与の結果として有意なＡＥを一切受けなかったため、これらの薬物とｒｈＣＣ１０の併用は、安全であり、薬理学的に許容される。
【実施例３】
【００７３】
ｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与の安全性および忍容性
この概念の実証のための安全性評価の一部として、ヒト有害事象（AE）および重度の有害事象（SAE）におけるｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与を監視し、記録し、報告した。臨床研究者は、ＡＥまたはＳＡＥの基準および定義を満たす事象の検出および文書化に対して責任を有した。ＡＥは、有害事象が薬物と因果関係にあると見なされるか否かについての試験薬物の使用に関連した一時的な臨床試験または対象におけるあらゆる有害な医療事態である。この試験では、事前に存在する状態（すなわち、ＡＥ記録期間が開始される前に存在し、かつ事前の治療の医療履歴／物理的な試験形態に書き留められる障害）は、この状態が悪化するか、またはＡＥ記録期間中の発症の頻度が増加しないかぎり、ＡＥとして記録しなかった。重度の有害事象は、任意の用量で、（１）死に至る、（２）生命を脅かす、（３）入院または既に入院している場合は入院の長期化を必要とする、（４）身体障害／就労不能になる、（５）先天異常／出産異常である、（６）重要な他の医療事象（ＯＭＥ）である、および（７）グレード４のすべての検査所見であるあらゆる有害医療事態と定義した。試験薬物の最初の用量を摂取したときに始まり、試験薬物の停止の２週間後に終了するＡＥ記録期間は通院する（追跡調査来院）。
【００７４】
ＳＡＥは、試験中に起きなかった。全体として、合計１５の有害事象が、プラセボ治療群およびｒｈＣＣ１０治療群の両方の対象で報告された。すべてのＡＥは、軽度の重症度と格付けされた。各群では、１５のＡＥのうちの１１が、試験薬物に対する関連性について評価不能と格付けされ、各群における１５のＡＥのうちの４が、試験薬物に関連している可能性が低いと格付けされた。プラセボを摂取する各患者のＡＥの要約を表６に示し、ＡＥの時点でｒｈＣＣ１０を摂取する患者のＡＥの要約を表７に示す。
【００７５】
【表６】
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【００７６】
【表７】
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【００７７】
したがって、ｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与が、連続して７日間、１．１ｍｇの分割用量、１鼻孔当たり０．５６ｍｇでエアロゾルとして１日１回投与された場合、ヒトでは安全性であり、忍容性が良好であることが分かった。
【実施例４】
【００７８】
慢性鼻炎および再発性副鼻腔炎（別名、慢性副鼻腔炎）の患者に対するｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与
ｒｈＣＣ１０の１１ｍｇ（２ｍｌ）のアリコートを、リン酸二ナトリウムおよび一ナトリウム、およびフェニルカルビノール（保存剤）と塩化ベンジルコニウム（保存剤）、または０．１％チメロゾール（thimerosol）（これも、保存剤）を含有する０．６５％滅菌生理食塩水４２ｍｌを含む軟質プラスチック噴射ボトルに添加して、２５０μｇ／ｍｌのｒｈＣＣ１０溶液を得た。患者は、薬物を排出する開口が鼻孔内に維持されるようにボトルのアプリケータ端部を鼻に挿入し、押圧と吸引を同時に行ってｒｈＣＣ１０を自己投与した。ボトルが迅速に圧迫され、鼻アプリケータ端部の上部の小さいピンホールから液体が押し出されるときに単純なエアロゾルが形成される。送達される量および用量は、加えられる圧迫および力の速さによって決まる。典型的には、ｒｈＣＣ１０  ６．６μｇ〜１３１μｇに一致する２５μｌ〜５００μｌの範囲の量を排出する。圧迫が強ければ強いほど多くの量が送達され、鼻道が洗浄され、用量の一部は、飲み込まれるか、または数分の間、気管支内に流れ得る。
【００７９】
この例では、ｒｈＣＣ１０を、再発性細菌性副鼻腔感染を伴う、通年性アレルギーに起因する、慢性副鼻腔炎による偶発性および／または慢性の副鼻腔の痛みに苦しんでいる患者に投与した。患者の病歴には、（１）過去６年間に副鼻腔感染のために年に２回〜１２回、抗生物質が処方された、（２）過去６年間に鼻腔内コルチコステロイドが処方され、必要に応じて摂取した、および（３）副鼻腔の痛み、鼻および胸の詰まりを緩和し、患者が一晩中眠れるように、非処方鎮痛薬、充血除去剤、および抗ヒスタミン剤を毎日摂取したことが含まれる。ｒｈＣＣ１０は、以下の用量、投与計画、製剤、および薬物−装置組合せで、患者にとって有用な代替および補助療法であった。
【００８０】
初めの投与計画では、患者は、３日間、１日に３回、１鼻孔当たり２回噴射する噴射ボトルからｒｈＣＣ１０を自己投与する３日間前から、痛みを伴う感染性副鼻腔感染に苦しんでいた。この方法を用いた１日の合計摂取用量は、平均７０ｋｇの患者で１日に体重１ｋｇ当たり１．１μｇ〜２２．５μｇに一致する合計７８．６μｇ〜１，５７２μｇ（１鼻孔当たり３９．３μｇ〜７８６μｇ）の範囲であった。次いで、患者は、２日間、１日に２回（平均７０ｋｇの患者で１日に体重１ｋｇ当たり７４９ｎｇ〜１４．６μｇに一致する１日に合計５２．４μｇ〜１，０２４μｇ（１鼻孔当たり２６．２μｇ〜５１２μｇ））、次いで２日間、１日に１回（平均７０ｋｇの患者で１日に体重１ｋｇ当たり３７４ｎｇ〜７．５μｇに一致する１日に合計２６．２μｇ〜５２４μｇ）と用量を漸減した。ｒｈＣＣ１０の鼻腔内の漸減投与計画の１週間後、患者は使用を中止した。患者の副鼻腔の痛み、鼻炎、および気管支炎の症状（鼻詰まり、くしゃみ、咳、気道閉塞、および胸の詰まり）、ならびに不眠症が、治療の開始から２４時間以内に消失し、ｒｈＣＣ１０の最後の投与から少なくとも６週間は元に戻らなかった。ｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与は、鼻粘膜のある程度の乾燥が起きたが、患者にとって安全であり忍容性が良好であった。
【実施例５】
【００８１】
再発性副鼻腔炎を予防するための患者へのｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与
第２の投与計画では、患者は、初めに副鼻腔の痛みを感じて１２時間以内に、朝と晩の１日に２回、実施例４の製剤およびスプレーボトルのｒｈＣＣ１０を摂取した。副鼻腔の痛みは、強力な広域スペクトル抗生物質（例えば、レバクイン（Levaquin））で１４日間治療し、治療中に痛みは軽減されたが抗生物質の終了から４日以内に元に戻った、細菌性副鼻腔感染の再発に関連していた。便秘および過敏性大腸、胸痛、めまい、四肢の一過性の麻痺および刺痛、極度の日焼け、およびあざができやすくなることを含め、抗生物質に関連した周知の副作用が患者に起きた。結果として、医師は、抗生物質のさらなる使用を中止するように患者に助言した。次いで、患者は、市販の充血除去剤と共にｒｈＣＣ１０を使用して、再発性副鼻腔感染に関連した症状を治療した。最初の投与から２４時間以内に、鼻の痛みおよび鼻詰まりが消失した。患者は、ｒｈＣＣ１０を１週間、１日に２回、次いで１週間、１日に１回に減らして投与して治療を終了した。細菌感染は、ｒｈＣＣ１０での鼻腔内の治療後、少なくとも６週間は再発しなかった。
【実施例６】
【００８２】
維持のためのｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与
季節性または通年性アレルギーおよび空気アレルゲンへの曝露から起きる場合が多い副鼻腔の痛みおよび感染を予防するためにｒｈＣＣ１０を用いた維持療法も可能である。最大２カ月半の間、５００μｇ／ｍｌを超えない（好ましくは２５０μｇ／ｍｌを超えない）製剤濃度で、体重１ｋｇ当たり３７４ｎｇ〜７．５μｇに一致する合計２６．２μｇ〜５２４μｇの用量で、１鼻孔に１回または複数回の作動で与えるｒｈＣＣ１０の毎日の鼻腔内投与は、慢性鼻炎の症状、鼻副鼻腔炎、鼻および胸の詰まり、副鼻腔の感染および痛み、ならびに不眠症を安全に制御し、抗生物質、鎮痛薬（アスピリン、イブプロフェンなどのNSAIDS）、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、および睡眠薬が必要なくなるであろう。
【００８３】
これらの方法、製剤、用量、投与計画、および薬物−装置組合せを用いると、ｒｈＣＣ１０は、慢性鼻炎および細菌性副鼻腔感染（別名、慢性副鼻腔炎）に関連した症状の緩和に有効であった。重度または再発性副鼻腔感染のさらに別の場合では、いくつかの他の抗生物質（アモキシシリン、ジスロマック（Zithromax）、ビアキシン（Biaxin）など）を用いて細菌の増殖を抑制すると共に、ｒｈＣＣ１０が痛みおよび症状を緩和した。軽度の感染で、重度の痛みを伴う感染を予防するためには、抗生物質を用いずにｒｈＣＣ１０を用いて、抗生物質に関連した負の副作用を患者から排除する。ｒｈＣＣ１０、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、および抗生物質との間の潜在的な相互作用に関連した有害事象は存在しない。したがって、市販の充血除去剤および抗ヒスタミン剤、ならびに鼻性副鼻腔炎に対して一般に処方される抗生物質は、全く使用しないか、または中程度から重度の鼻の症状を緩和するためにｒｈＣＣ１０と共に安全に使用した。
【実施例７】
【００８４】
コルチコステロイド治療抵抗性で抗生物質が効かない急性副鼻腔感染の治療のためのｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与
患者は、痛み、圧迫感、睡眠障害、起立時の血圧の低下、および歩行不能によって特徴付けられた重度の進行中の副鼻腔感染に苦しんでいた。患者は、空気アレルゲン（季節性または通年性）に対してアレルギーがなく、感染は、季節性アレルゲンが存在しない１月に起きた。副鼻腔感染の診断および重症度は、ＣＴスキャンによって評価した。ｒｈＣＣ１０を摂取する前に、患者は、抗生物質を５週間服用し（アモキシシリンを５００ｍｇ／日で１０日間、次いでオウグメンチンを４ｇ／日で３週間）、鼻腔内コルチコステロイド治療を１０日間受けた（プロピオン酸フルチカゾン）。これらの治療にもかかわらず、患者は、相当な痛み、副鼻腔全体の圧迫感、および顔面浮腫（腫れ）が残ったままであった。ｒｈＣＣ１０を摂取する直前は、患者の鼻中隔の両側は、濃い赤色であり、容易に目に見える拡張した毛細血管を含み、重度の局所炎症の存在を示していた。リン酸二ナトリウムおよび一ナトリウム、フェニルカルビノール（保存剤）、および塩化ベンジルコニウム（保存剤）を含有する０．６５％生理食塩水に溶解した２５０μｇ／ｍｌのｒｈＣＣ１０溶液を、１鼻孔当たり約２０μｇ〜５０μｇの用量で各鼻孔内にスプレーとして鼻腔内に単回投与した。ｒｈＣＣ１０の鼻腔内単回投与を受けた約１２時間後に、患者の鼻中隔は、正常なくすんだ紫色で、拡張した毛細血管は見当たらず、強い局所抗炎症効果を示していた。患者は、１日に２回のｒｈＣＣ１０の服用を７日間続け、副鼻腔の痛みおよび圧迫感の症状の緩和を示した。ｒｈＣＣ１０の投与計画は、３日間の１日２回の１鼻孔当たり２回の噴射から、３日間の１日２回の１鼻孔当たり１回の噴射、そして３日間の１日１回の１鼻孔当たり１回の噴射に漸減するものであった。患者は、この計画を４日間続けた。しかし、５日目に、患者が、鼻スプレーで到達させるのに困難な篩骨洞に強い痛みが残っていることに気付いた。その後、ｒｈＣＣ１０の篩骨洞領域の表面への到達を増加させるために、洗浄技術によって同じ計画でｒｈＣＣ１０を投与した。この洗浄法では、合計用量２５０μｇのｒｈＣＣ１０（すなわち、２５０μｇ／ｍｌ溶液１ｍｌ）を、標準的な市販の鼻洗浄液１１８ｍｌ（１／２カップ、４液量オンス）に添加した。患者は、ｒｈＣＣ１０製剤が副鼻腔内に３〜５分間留まるように、頭を後に傾けた仰臥位で洗浄を受けた。次いで、患者は、鼻をかむことにより洗浄液を流出させて排出できるように上半身を起こした。洗浄液は、２日間、１日２回、次いで３日間、１日１回投与を行って終了した。ｒｈＣＣ１０の最初の投与から２１日後にＣＴスキャンを行うと、瘢痕、上皮の肥厚、または他の残りの閉塞の形跡が一切なく、副鼻腔感染の完全な消散が明らかになった。ｒｈＣＣ１０製剤は、アレルギーではなく細菌感染によって引き起こされた強力な抗炎症反応を媒介した。ｒｈＣＣ１０はさらに、鼻腔内コルチコステロイドの形の標準的な抗炎症療法が失敗した場合に、抗炎症反応を媒介した。また、ｒｈＣＣ１０は、細菌感染の除去を促進し、細菌感染が、追加の抗生物質を使用することなく消散した。最終的に、ｒｈＣＣ１０は、瘢痕、線維症、および典型的にはこのような重度の感染に付随する上皮の肥厚を回避して、鼻上皮��完全な回復を介在した。
【実施例８】
【００８５】
ｒｈＣＣ１０の鼻腔内製剤
ｒｈＣＣ１０の鼻腔内送達は、例えば、通年性アレルギー、感染、またはある種の他の形態の急性もしくは慢性の上部呼吸器刺激による上部呼吸器（鼻および副鼻腔および上気道）の炎症および線維症を治療する際に有用である。ｒｈＣＣ１０は、例えば、３．９〜８．５の広範なｐＨ値、および広範な塩濃度（例えば、０．１％〜４％）、ならびに様々なアルコール／水混合物（例えば、０．１％〜９０％エタノール）の様々な水溶液に溶解性である。したがって、ｒｈＣＣ１０は、限定されるものではないが、例えば、液体エアロゾルの自己投与用の用量制御ができない単純な噴射ボトル、液体エアロゾルの自己投与用のポンプ作動式または圧力式キャニスター定量噴霧装置、自己投与用の推進剤駆動乾燥粉末または液体エアロゾル定量噴霧装置、鼻道への局所送達用のゲル付き鼻用スワブ、ならびに意識のあるまたは意識のない患者への任意または強制投与のための副鼻腔洗浄用および深い局所投与用の薬物充填シリンジを含め、様々な鼻腔内排出装置に使用できる溶解性および安定性の特性を有する。
【００８６】
上記に基づいて、鼻性鼻炎、特に非アレルギー性鼻炎、鼻性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープを安全に治療、治癒、および予防するのに有効なｒｈＣＣ１０の投与量の臨界範囲を見出した。したがって、本発明は、鼻性鼻炎、特に非アレルギー性鼻炎、鼻性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、および鼻ポリープの症状の治療に有効であり、このためこれらの症状に苦しんでいる小児および成人患者の重大な病的状態を軽減するが、危険な副作用を一切引き起こさない、安全で忍容性が良好な、ｒｈＣＣ１０の鼻腔内投与に基づいた療法を提供する。