(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化１】
0005789252.tif 000099
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗ１がＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２がＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３がＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４がＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮ原子が隣接することはなく；
Ｒ１が−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；
Ｌが−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１’が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｘが−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚ−であり、かつｚが整数１，２，３または４であり；
Ｙが非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−であり；
Ｒ２およびＲ９の各例が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ１０の各例が、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄが
【化２】
0005789252.tif 000100
式中、Ｒａの各例が、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ１２が、Ｈ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＮであるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＮであるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＮであるか；または
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉ−Ａの化合物が、式ＸＶ−Ａ：
【化３】
0005789252.tif 000101
の化合物である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎが０であり、かつＲ１’が水素、アミノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎが１であり、かつＲ１’がアミノ、アルコキシ、アルキル、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎが１であり、かつＲ１’が、ヘテロシクロアルキル、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’で置換されたアルキルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ８が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ８が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８が１つ以上のフルオロで置換されたアルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−または−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
−ＣＨ（ＣＨ３）−またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が、（Ｓ）が優勢な立体化学配置または（Ｒ）が優勢な立体化学配置を有する、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙが非存在、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−ＣＨ（Ｒ１０））ｚ−であり、ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−ある場合、Ｒ９が水素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｙが−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−または−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｗｄが下式のうちの１つであり：
【化４】
0005789252.tif 000102
式中、
Ｒａの各例が、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつ
Ｒ１２がＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｗｄが式ＸＩＩＩ：
【化５】
0005789252.tif 000103
であり、式中、
Ｒ１１がＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつ
Ｒ１２がＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｗｄが式ＸＩＶ：
【化６】
0005789252.tif 000104
であり、式中、Ｒ１２がＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１１がアミノである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１２が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１２が水素である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式ＸＶＩ−Ａ：
【化７】
0005789252.tif 000105
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＸＶＩＩＩ−Ａ：
【化８】
0005789252.tif 000106
の構造を有する、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式ＸＩＸ−Ａ：
【化９】
0005789252.tif 000107
の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式ＸＸ−Ａ：
【化１０】
0005789252.tif 000108
の構造を有する、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
以下に示す請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１１】
0005789252.tif 000109
0005789252.tif 000110
0005789252.tif 000111
0005789252.tif 000112
0005789252.tif 000113
。
【請求項２８】
以下に示す請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１２】
0005789252.tif 000114
0005789252.tif 000115
。
【請求項２９】
以下に示す請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１３】
0005789252.tif 000116
0005789252.tif 000117
。
【請求項３０】
薬学的に許容される賦形剤と請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害するための組成物であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含み、かつ該組成物は、前記ＰＩ３キナーゼと接触させられることを特徴とする、前記組成物。
【請求項３３】
前記接触が、前記組成物を前記ＰＩ３キナーゼを発現する細胞に接触させることを含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼδである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物が、第２の治療剤と組合わせて細胞に投与されることを特徴とする、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
ＰＩ３キナーゼに関連した状態を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項３７】
白血病、リンパ腫、炎症性疾患または自己免疫性疾患から選択される状態を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜29のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項３８】
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病、および肥満細胞症から選択されるものである、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記リンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫、ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）白血病／リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、およびＡＩＤＳ関連リンパ腫から選択されるものである、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記炎症性疾患または自己免疫性疾患が、狼瘡、喘息または関節リウマチである、請求項３７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その内容全体が参照により組み込まれる、２００９年５月７日に出願された米国特許仮出願第６１／１７６，４４９号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または抑制する外部シグナルにより調節され得る。刺激性または抑制性シグナルが細胞内へおよび細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが見出されている。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性疾患、代謝障害、血管および神経疾患を含めた数多くの疾患の原因であることが見出されている（非特許文献１（Ｇａｅｓｔｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４））。
【０００３】
キナーゼは重要なシグナル伝達分子のクラスをなす。キナーゼは一般に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異性を示す。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質および／またはそれ自体をリン酸化（すなわち、自己リン酸化）する酵素である。タンパク質キナーゼは一般に、その基質利用に基づき３つの主なグループ、すなわち主としてチロシン残基上の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主としてセリンおよび／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）ならびにチロシン、セリンおよび／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類することができる。
【０００４】
脂質キナーゼは、細胞内での脂質リン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素ならびに生じたリン酸化脂質および脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、細胞の増殖、移動、接着および分化を含めた多くの異なる生理学的過程において役割を果たす。特定のグループの脂質キナーゼには、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜内に含まれるまたはそれに付随する脂質のリン酸化を触媒するキナーゼが含まれる。このような酵素の例としては、ホスホイノシチド（１つまたは複数）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼおよびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒト癌において最も高度に変異している系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症および急性冠動脈症候群のような心血管系の炎症性合併症に関連する障害を含めた他の数多くの病的状態に関与する。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する、細胞内脂質キナーゼの特異な保存されたファミリーの成員である。ＰＩ３Ｋファミリーには、異なる基質特異性、発現パターンおよび調節様式を有する１５種のキナーゼが含まれる（Ｋａｔｓｏら，２００１）。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、ｐ１１０δ）は通常、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質共役受容体により活性化されてＰＩＰ３を生じ、これが例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、経路ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼにおけるような下流エフェクターと関係する。クラスＩＩおよびＩＩＩのＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介して、細胞内輸送において鍵となる役割を果たす。
【０００７】
クラスＩのＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは特に、数多くの疾患および生物学的過程に関与するとされている。ＰＩ３Ｋδは主として、白血球、例えばＴ細胞、樹状細胞、好中球、マスト細胞、Ｂ細胞およびマクロファージなどを含めた造血細胞内で発現される。ＰＩ３Ｋδは、哺乳動物の免疫系機能、例えばＴ細胞機能、Ｂ細胞活性化、マスト細胞活性化、樹状細胞機能および好中球活性などに不可欠に関与する。免疫系機能におけるその不可欠な役割により、ＰＩ３Ｋδは、望ましくない免疫応答、例えばアレルギー反応、炎症性疾患、炎症による血管新生、関節リウマチ、狼瘡のような自己免疫性疾患、喘息、肺気腫およびその他の呼吸器疾患に関連する数多くの疾患にも関与している。免疫系機能に関与するクラスＩの他のＰＩ３ＫとしてはＰＩ３Ｋγが挙げられ、これは、白血球シグナル伝達において役割を果たし、炎症、関節リウマチおよび狼瘡のような自己免疫性疾患に関与するとされている。
【０００８】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターとしては、Ａｋｔおよび哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）が挙げられる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３と結合してＡｋｔキナーゼ活性化をもたらすプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインを有する。Ａｋｔは多くの基質をリン酸化し、多様な細胞応答におけるＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの１つの重要な機能は、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機序を介してｍＴＯＲの活性を増大させることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞移動および生存を含めた広範な生物学的過程に関与するとされている。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、様々なタイプの癌で報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子と栄養シグナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養摂取、オートファジーおよびミトコンドリア機能を調節する、多機能キナーゼである。
【０００９】
他の多くのキナーゼにより仲介されるシグナル伝達経路の調節不全は、ヒト疾患発生の鍵となる因子である。良性および悪性の増殖性疾患、障害、例えばアレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症および急性冠動脈症候群のような心血管系の炎症性合併症に関連した障害などを含めた数多くの病的状態において、異常なまたは過剰なタンパク質キナーゼの活性または発現が観察されている。
【００１０】
したがって、キナーゼ、特に、ＰＩ３Ｋのような脂質キナーゼおよびｍＴｏｒのようなタンパク質キナーゼは、薬物開発の主要な標的である。本発明は、新規なクラスのキナーゼ阻害剤を提供することにより、当該技術分野における必要に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005789252.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｗ１はＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２はＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３はＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４はＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮが隣接することはなく；
Ｗ５はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；
Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；
Ｘは非存在または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚは整数１、２、３または４であり；
Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；
Ｒ２およびＲ９の各例は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ１０の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００１３】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
0005789252.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｗ１はＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２はＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３はＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４はＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮ原子が隣接することはなく；Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；Ｘは非存在または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚは整数１、２、３または４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ２およびＲ９の各例は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつＷｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
0005789252.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、
Ｗ１はＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２はＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３はＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４はＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮ原子が隣接することはなく；Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；Ｘは非存在または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚは整数１、２、３または４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ２およびＲ９の各例は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつＷｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、組成物は液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法を提供し、この方法は、ＰＩ３キナーゼを有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼはＰＩ３キナーゼδまたはＰＩ３キナーゼγである。接触させる段階は、前記ＰＩ３キナーゼを発現する細胞を接触させることをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、この方法は、第２の治療剤を細胞に投与することをさらに含む。
【００１７】
第５の態様では、本発明は、ＰＩ３キナーゼに関連した状態を治療する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３キナーゼに関連した状態は、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病による腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される。
【００１８】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であるか；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であるか；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であるか；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＮであるか；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＮであるか；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＮであるか；またはＷ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８である。
【００１９】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物の他の実施形態では、ｎは０であり、かつＲ１’は、水素、アミノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。さらに他の実施形態では、ｎは１であり、かつＲ１’はアミノ、アルコキシ、アルキルまたはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のさらに他の実施形態では、ｎは１であり、かつＲ１’はヘテロシクロアルキルまたはＮＲ’Ｒ’’で置換されているアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。
【００２０】
本発明はまた、Ｒ８が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはＮＲ’Ｒ’’である式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を提供し、ここでは、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素またはアルキルである。さらに他の実施形態では、Ｒ８は、１つ以上のフルオロで置換されているアルキルである。
【００２１】
他の実施形態では、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物は、式ＸＶ−ＡまたはＸＶ−Ｂ：
【化４】
0005789252.tif 000005
の化合物である。
【００２２】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ（Ｃ６Ｈ５）−またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。様々な実施形態において、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である場合、Ｘは、（Ｓ）が優勢立体化学配置または主として（Ｒ）立体化学配置を有する。
【００２３】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物の様々な実施形態において、Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である。いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、メチルまたはエチルである。他の実施形態では、Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。さらに他の実施形態では、ＹはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−またはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−である。
【００２４】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ−Ｙは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００２５】
本発明は、Ｗｄが、非置換であるか、またはアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびアミドからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている単環もしくは多環ヘテロアリールである、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｗｄは二環ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｗｄはピラゾロピリミジンまたはプリンである。式Ｉ−Ｂの化合物のさらなる実施形態において、Ｗｄがプリンであり、かつＸ−Ｙが−（ＣＨ（Ｒ１０））Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は水素である。
【００２６】
式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗｄは下式：
【化５】
0005789252.tif 000006
のうちの１つであり、式中、Ｒａの各例は、独立して水素またはアルキルであり；Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。他の実施形態では、Ｗｄは式ＸＩＩＩ：
【化６】
0005789252.tif 000007
の構造を有し、式中、Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。さらに他の実施形態では、Ｗｄは式ＸＩＶ：
【化７】
0005789252.tif 000008
の構造を有し、式中、Ｒ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノである。他の実施形態では、Ｒ１２は、単環ヘテロアリール、二環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。あるいは、Ｒ１２は水素である。
【００２７】
本発明の様々な実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物は、式ＸＶＩ−Ａ、式ＸＶＩＩＩ−Ａ、式ＸＩＸ−Ａまたは式ＸＸ−Ａの構造を有する：
【化８】
0005789252.tif 000009
【００２８】
参照による組込み
本明細書で挙げられる刊行物、特許、特許出願はすべて、個々の刊行物、特許、特許出願がそれぞれ参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのような程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ−Ａ：
【化５７】
0005789252.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗ１がＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２がＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３がＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４がＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮ原子が隣接することはなく；
Ｒ１が−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；
Ｌが−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１’が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｘが非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１，２，３または４であり；
Ｙが非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；
Ｒ２およびＲ９の各例が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ１０の各例が、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄがヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
式Ｉ−Ｂ：
【化５８】
0005789252.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗ１がＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２がＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３がＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４がＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮ原子が隣接することはなく；
Ｒ１が−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；
Ｌが−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；
ｎが０または１であり；
Ｒ１’が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８が、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；
Ｘが非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１，２，３または４であり；
Ｙが非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；
Ｒ２およびＲ９の各例が、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ１０の各例が、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄがヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＮであり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＮであるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＣＲ８であるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＮであり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＮであるか；
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＮであり、Ｗ４がＮであるか；また
は
Ｗ１がＣＲ５であり、Ｗ２がＣＲ６であり、Ｗ３がＣＲ７であり、Ｗ４がＣＲ８である、
項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
式Ｉ−Ａの化合物が、式ＸＶ−Ａ：
【化５９】
0005789252.tif 000012
の化合物である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
式Ｉ−Ｂの化合物が、式ＸＶ−Ｂ：
【化６０】
0005789252.tif 000013
の化合物である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
ｎが０であり、かつＲ１’が水素、アミノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
ｎが１であり、かつＲ１’がアミノ、アルコキシ、アルキル、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である、項目１または２に記載の化合物。
（項目８）
ｎが１であり、かつＲ１’が、ヘテロシクロアルキル、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’で置換されたアルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ８が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ８が水素またはアルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ８が１つ以上のフルオロで置換されたアルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１３）
−ＣＨ（ＣＨ３）−またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が、（Ｓ）が優勢な立体化学配置または（Ｒ）が優勢な立体化学配置を有する、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｙが非存在、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ９）−、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ９およびＲ１０が、独立して水素、メチルまたはエチルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物が式Ｉ−Ａの化合物である項目１５に記載の化合物であって、Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−ある場合、Ｒ９が水素である化合物。
（項目１７）
ＹがＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−またはＮ（ＣＨ３）ＣＨ２−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘ−Ｙが−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）または−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）である、項目１または２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｗｄが、非置換であるか、またはアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびアミドからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている単環式または多環式ヘテロアリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目２０）
Ｗｄが二環式ヘテロアリールである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｗｄがピラゾロピリミジンまたはプリンである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物が式Ｉ−Ｂの化合物である項目２１に記載の化合物であって、Ｗｄがプリンであり、かつＸ−Ｙが−（ＣＨ（Ｒ１０））Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９が水素である化合物。
（項目２３）
Ｗｄが下式のうちの１つであり：
【化６１】
0005789252.tif 000014
式中、
Ｒａの各例が、独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ１１がＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつ
Ｒ１２がＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｗｄが式ＸＩＩＩ：
【化６２】
0005789252.tif 000015
であり、式中、
Ｒ１１がＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつ
Ｒ１２がＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｗｄが式ＸＩＶ：
【化６３】
0005789252.tif 000016
であり、式中、Ｒ１２がＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、項目２３に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１１がアミノである、項目２３に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１２が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１２が水素である、項目２３に記載の化合物。
（項目２９）
式ＸＶＩ−Ａ：
【化６４】
0005789252.tif 000017
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
式ＸＶＩＩＩ−Ａ：
【化６５】
0005789252.tif 000018
の構造を有する、項目２６に記載の化合物。
（項目３１）
式ＸＩＸ−Ａ：
【化６６】
0005789252.tif 000019
の構造を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
式ＸＸ−Ａ：
【化６７】
0005789252.tif 000020
の構造を有する、項目２７に記載の化合物。
（項目３３）
薬学的に許容される賦形剤と項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物とを含む、組成物。
（項目３４）
液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法であって、前記ＰＩ３キナーゼを、有効量の項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
（項目３６）
前記接触の段階が、前記ＰＩ３キナーゼを発現する細胞に接触させることを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼδである、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼγである、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
第２の治療剤を細胞に投与することを含む、項目３５に記載の方法。
（項目４０）
ＰＩ３キナーゼに関連した状態を治療する方法であって、有効量の項目１〜３４のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
（項目４１）
前記状態が、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病による腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される、項目４０に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の好適な実施形態が本明細書に示され、記載されているが、こうした実施形態は単なる例として提供されるものであることが、当業者には明らかであろう。当業者には、数多くの変形物、改変物および代替物が本発明を逸脱することなく考えられるであろう。本発明に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替物を本発明の実施に使用し得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、ならびに上記特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物がその対象となることが意図される。
【００３０】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照により組み込まれる。
【００３１】
本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によりそうでないことが明記されない限り、複数形の指示対象を含む。
【００３２】
本明細書で使用される「薬剤」または「生物学的に活性な薬剤」は、生物学的、薬学的または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定的な例としては、単純なまたは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物のような様々な天然源から、スクリーニングのための化合物を得ることができる。本発明の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを、当業者は容易に理解することができる。
【００３３】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的タンパク質の活性または発現を問わず阻害することにより、その標的タンパク質の生物学的機能を惹起または増強する能力を有する化合物を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書の好適なアゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドが成員となっているシグナル伝達経路の他の成員と相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を惹起または増強する化合物も、特にこの定義内に含まれる。
【００３４】
「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は互換的に使用され、これらは、標的タンパク質の活性または発現を問わず阻害することにより、その標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。したがって、「アンタゴニスト」および「阻害剤」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書の好適なアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがその成員であるシグナル伝達経路の他の成員と相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を阻害する化合物も、特にこの定義内に含まれる。アンタゴニストにより阻害される好適な生物学的活性は、腫瘍の発生、増殖もしくは伝播または自己免疫性疾患において現れるような望ましくない免疫応答に関連する。
【００３５】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍状態の治療に有用な任意の薬剤を指す。抗癌剤の１つのクラスは化学療法剤を含む。「化学療法」は、１つ以上の化学療法薬および／または他の薬剤を、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口内もしくは吸入または坐剤形態を含めた様々な方法により癌患者に投与することを意味する。
【００３６】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語は、増殖性シグナルに従って細胞形態が変化する（例えば、大きさが増加する）細胞成長も包含する。
【００３７】
「共投与」、「〜と併用して投与される」およびそれらの文法的同等表現は、２種類以上の薬剤を、両薬剤および／またはその代謝産物が動物内に同時に存在するように、動物に投与することを包含する。共投与は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間での投与、または両薬剤が存在する１つの組成物での投与を含む。
【００３８】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、以下に定義されるように、疾患治療を含むがこれに限定されない対象とする用途をもたらすのに十分な、本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図するする用途（インビトロまたはインビボ）、または治療される対象および疾患、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって変化し得るが、当業者により容易に決定され得る。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば、血小板粘着および／または細胞移動の減少を引き起こす用量にも適用される。特定の用量は、選択された特定の化合物、従うべき投与計画、それが他の化合物と併用して投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運搬される物理的送達システムによって変化する。
【００３９】
本明細書で使用される「治療」、「治療すること」、「軽減すること」および「寛解すること」は互換的に使用される。これらの用語は、治療的有用性および／または予防的有用性を含むがこれらに限定されない有用なまたは所望の結果を得るための方法を指す。治療的有用性は、治療される基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また治療的有用性は、患者が基礎疾患にまだ罹患していることに関わらず、患者において改善が見られるように、基礎疾患に関連した１つ以上の生理的症状を根絶または寛解することにより得られる。予防的有用性に関しては、特定の疾患を発症するリスクのある患者または疾患の１つ以上の生理的症状を訴える患者に、その疾患の診断が下されていないことに関わらず、組成物を投与し得る。
【００４０】
本明細書で使用される「治療効果」は、上記のような治療的有用性および／または予防的有用性を包含する。予防効果には、疾患または状態の出現の遅延もしくは除去、疾患または状態の症状発現の遅延もしくは除去、疾患または状態の進行の緩徐化、停止もしくは逆転、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で公知の様々な有機または無機対イオンから生じる塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成され得る。塩が生じ得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が生じ得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成され得る。塩が生じ得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。塩が生じ得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される。
【００４２】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、任意のすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で公知である。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と不適合である場合を除き、本発明の治療用組成物におけるその使用が意図される。補助有効成分を組成物中に加えることもできる。
【００４３】
「シグナル伝達」は、その間に刺激性または抑制性シグナルが細胞内へまたは細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程である。シグナル伝達経路の調節因子は、同じ特定のシグナル伝達経路に位置付けられる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。調節因子は、シグナル伝達分子の活性を増強（アゴニスト）するか、または抑制（アンタゴニスト）し得る。
【００４４】
生物学的に活性な薬剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接的または相互作用的な相互作用を介して、標的シグナル伝達活性を標的外のシグナル伝達活性に比べて選択的に低下させる薬剤の能力を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「Ｂ−ＡＬＬ」という用語は、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病を指す。
【００４６】
「対象」は、哺乳動物、例えばヒトのような動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【００４７】
「放射線療法」は、実践者に公知の日常的方法および組成物を用いて、患者を放射線放出体、例えばα粒子を放射する放射性ヌクレオチド（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放出体（すなわち、β放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）など、またはＸ線、γ線および中性子を非限定的に含めた高エネルギー放射線に曝露することを意味する。
【００４８】
「プロドラッグ」は、生理条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を表すものとする。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与するときには不活性であり得るが、インビボで、例えば加水分解により、活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解性、組織適合性または遅延放出という利点をもたらす場合が多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグに関する議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、これらは共にその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。また「プロドラッグ」という用語は、上記プロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときにインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体も含むものとする。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボのいずれかで修飾を切断して親活性化合物にするように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製し得る。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基と結合した化合物が含まれ、この任意の基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときに切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例としては、アルコールまたはアセトアミドの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、活性化合物中のアミン官能基のホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
【００４９】
「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
【００５０】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象アッセイの外側で行われる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞または死細胞を使用する細胞ベースのアッセイを包含する。またインビトロアッセイは、無傷細胞を使用しない無細胞アッセイも包含する。
【００５１】
別途記述されない限り、本明細書に図示される構造は、同位体が濃縮された１種以上の原子が存在することにおいてのみ異なる化合物も含むものとする。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムに置き換わっている、また炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素に置き換わっている、示された構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００５２】
また本発明の化合物は、このような化合物を構成する１種以上の原子において、不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物を放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などで放射標識し得る。本発明の化合物の同位体変形はすべて、放射性であるか否かに関わらず本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
分子量のような物理的特性または化学式のような化学的特性に関して、本明細書で範囲が使用される場合、範囲のすべての組合せおよび部分的組合せならびにその中の特定の実施形態が含まれることが意図される。数値または数値範囲を述べる場合の「約」という用語は、述べられる数値または数値範囲が実験によるばらつき内（または統計的実験誤差の内）の近似値であることを意味し、したがって、数値または数値範囲は、例えば、述べられる数値または数値範囲の１％〜１５％の間で変動し得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｈａｖｉｎｇ」または「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」のような関連用語）は、記載されている特徴「からなる」または「から実質的になる」実施形態、例えば、任意の物質組成、組成物、方法または工程などの実施形態を含む。
【００５４】
以下の略語および用語は、全体を通して次のような意味を有する：
ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボ核酸依存性タンパク質キナーゼ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
【００５５】
本明細書で使用される略語は、その化学および生物学分野の範囲内の従来の意味を有する。
【００５６】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみで構成され、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）を指す。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「１〜１０」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子で構成され得ることを意味するが、この定義は、数値範囲が示されない「アルキル」という用語の存在も対象とする。いくつかの実施形態では、それはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられるが、決してこれらに限定されない。アルキルは残りの分子と単結合により結合し、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどがある。本明細書において特に別途記述されない限り、アルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００５７】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和または不飽和に関係なく分岐状、直鎖状または環状である。
【００５８】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみで構成され、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）を指す。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「２〜１０」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子で構成され得ることを意味する。ある実施形態では、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）。アルケニルは残りの分子と単結合により結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどがある。本明細書において特に別途記述されない限り、アルケニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００５９】
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみで構成され、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐状炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）を指す。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「２〜１０」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子で構成され得ることを意味する。ある実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）。アルキニルは残りの分子と単結合により結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどがある。本明細書において特に別途記述されない限り、アルキニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６０】
「カルボキシアルデヒド」は−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
【００６１】
「カルボキシル」は−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００６２】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００６３】
「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含み、飽和または部分不飽和であり得る、単環式または多環式ラジカルを指す。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０シクロアルキル）が含まれる。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「３〜１０」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子で構成され得ることを意味する。いくつかの実施形態では、それはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカルである。いくつかの実施形態では、それはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルラジカルである。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別途記述されない限り、シクロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ，−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６４】
「アルコキシ」は、直鎖状、分岐状、環状構造およびその組合せである１〜８個の炭素原子を含み、酸素を介して親構造と結合する、基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルを共に包含するアルキル基である。
【００６５】
「置換アルコキシ」という用語は、アルキル構成要素が置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を指す。本明細書において特に別途記述されない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が示された数の炭素原子を有し、カルボニル炭素を介して結合する、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーと結合した１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルコキシ基を共に包含するアルコキシ基である。
【００６７】
「置換アルコキシカルボニル」という用語は、その基がカルボニル官能基を介して親構造と結合する基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。本明細書において特に別途記述されない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６８】
「アシル」は、その基がカルボニル官能基を介して親構造と結合する基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を指す。いくつかの実施形態では、それは、アシルのカルボニル炭素にアシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子を加えた、すなわち、カルボニルに他の３つの環または鎖原子を加えた総数を示す、Ｃ１〜Ｃ１０アシルラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において特に別途記述されない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００６９】
「アシルオキシ」は、「Ｒ」が本明細書に記載のようなアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、それは、アシルのカルボニル炭素にアシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子を加えた、すなわち、カルボニルに他の３つの環または鎖原子を加えた総数を示す、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシラジカルである。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において特に別途記述されない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７０】
「アミノ」または「アミン」は、本明細書において特に別途記述されない限り、Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指す。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外に２つのＲａを有する場合、それらは窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員環を形成し得る。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むが、これらに限定されない。本明細書において特に別途記述されない限り、アミノ基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつこれらの部部分はそれぞれ、本明細書中に明示されるように任意に置換されていてもよい。
【００７１】
「置換アミノ」という用語は、それぞれ上記のような基−ＮＨＲａおよびＮＲａＲａのＮ−オキシドをも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより調製することができる。当業者は、ｎ−酸化を行うための反応条件を熟知している。
【００７２】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を指し、その部分自体はそれぞれ任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、それは、ラジカル中の炭素の総数にアミド（ａｍｉｄｅ）カルボニルを含むＣ１〜Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルである。アミド（ａｍｉｄｅ）の−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、それが結合している窒素と任意に一緒になって、４、５、６または７員環を形成してもよい。本明細書において特に別途記述されない限り、アミド（ａｍｉｄｏ）基は独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルに関して本明細書に記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されている。アミド（ａｍｉｄｅ）は、式（Ｉ）の化合物と結合してプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖をアミド化し得る。このようなアミド（ａｍｉｄｅ）を生成するための手順および特定の基は当業者に公知であり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９のような参照情報源において容易に見出すことができる。
【００７３】
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式である共役パイ電子系を有する環（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）を少なくとも１つ有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）を指す。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において遊離原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルから、遊離原子価を有する炭素原子から水素原子を１つ取り除くことにより誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「−イデン」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「６〜１０」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が６個の環原子、７個の環原子など、１０個以下の環原子で構成され得ることを意味する。この用語は、単環または縮合多環（すなわち、隣接する環原子の対を共有する環）基を含む。本明細書において特に別途記述されない限り、アリール部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールアルキル部分がその部分のアルキル部を介して結合する、（アリール）アルキル−ラジカルを指す。アリールおよびアルキルは本明細書に開示される通りであり、それぞれアリールおよびアルキルに対する適切な置換基として記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００７５】
「エステル」は、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される、式−ＣＯＯＲの化学的ラジカルを指す。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖をエステル化し得る。このようなエステルを生成するための手順および特定の基は当業者に公知であり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９のような参照情報源において容易に見出すことができる。本明細書において特に別途記述されない限り、エステル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７６】
「フルオロアルキル」は、上で定義される１つ以上のフルオロラジカルで置換された、上で定義されるアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部は、アルキル基に関して上で定義されるように任意に置換されていてもよい。
【００７７】
「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基またはそれらの組合せで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語はそれぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキ基を含む。
【００７８】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、任意に置換され、かつ炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組合せから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルを含む。数値範囲、例えば、鎖の全長を示すＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキルが与えられ得るが、この例ではこれは４原子の長さである。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、記された原子鎖長内にヘテロ原子中心を含む。残りの分子との結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれを介していてもよい。ヘテロアルキル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００７９】
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが、本明細書に開示される通りであり、かつそれぞれヘテロアルキルおよびアリールに対して適切な置換基として記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されている、−（ヘテロアルキル）アリールラジカルを指す。
【００８０】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、かつ単環、二環、三環または四環系であり得る、５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を指す。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「５〜１８」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子など、１８個以下の環原子で構成され得ることを意味する。名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリールラジカルから、遊離原子価を有する炭素原子から水素原子を１つ取り除くことにより誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名前に「−イデン」を加えることにより命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってよい。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（１つまたは複数）は、任意に酸化されている。１つ以上の窒素原子が存在する場合、それは任意に四級化されている。ヘテロアリールは、環（１つまたは複数）の任意の原子を介して残りの分子と結合する。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニルおよびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別途記述されない限り、ヘテロアリール部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８１】
また置換ヘテロアリールは、ピリジニルＮ−オキシドのような１つ以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系も含む。
【００８２】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載のアルキル部分と結合した本明細書に記載のヘテロアリール部分を有し、残りの分子との結合がアルキル基を介するものである部分を指す。ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書に開示される通りであり、かつそれぞれヘテロアルキルおよびアリールに対して適切な置換基として記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００８３】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、安定な３〜１８員非芳香環ラジカルを指す。本明細書に記載されるいかなる場合にも、「３〜１８」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が３個の環原子、４個の環原子など、１８個以下の環原子で構成され得ることを意味する。いくつかの実施形態では、それはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、それはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、それはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書において特に別途記述されない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合または非縮合環系を含み得る単環、二環、三環または四環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されていてよい。１つ以上の窒素原子が存在する場合、それは任意に四級化されている。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的または完全に飽和である。ヘテロシクロアルキルは、環（１つまたは複数）の任意の原子を介して残りの分子と結合し得る。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別途記述されない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２）またはＰＯ３（Ｒａ）２である１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８４】
また「ヘテロシクロアルキル」は二環系を含み、この二環系は、通常３〜７個の環原子を有する１つの非芳香環が、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を、ならびに少なくとも１つの上記ヘテロ原子を含む組合せを含有し、かつ通常３〜７個の環原子を有する他の環が、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有し、かつ芳香族ではない。
【００８５】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−部分を指し、式中、ヘテロシクロアルキル部分は炭素原子を介して酸素と結合し、酸素はこの部分を化合物と結合させるリンカーとして機能する。ヘテロシクロアルキルは本明細書に記載の通りであり、かつヘテロシクロアルキルに対して適切であると本明細書に記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【００８６】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なった化合物のことである。「立体異性体」とは、空間における原子の配置のされ方のみが異なる異性体のことである。「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体のことである。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、必要に応じてラセミ混合物を命名するために使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体のことである。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ体系に従って明記される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより明記される。絶対配置が不明な分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって（＋）または（−）と命名することができる。本明細書に記載されているある化合物は、１つ以上の不斉中心を含むため、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と命名することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびその他の立体異性体を生じ得る。本発明の化学物質、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含めた、上記可能な異性体をすべて含むものとする。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来技術を用いて分割することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび旋光分析を含むがこれらに限定されない、任意の適当な方法により分析することができ、一方の立体異性体の他方の異性体に対する優勢度を決定することができる。
【００８７】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合またはその他の幾何学的非対称中心を含み、かつ別途明記されない限り、その化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことが意図される。
【００８８】
「部分」は、分子の特定の一部分または官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子内に組み込まれているか、または分子に付随する化学物質として認められる。
【００８９】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００９０】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００９１】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００９２】
「互変異性体」とは、互変異性化により相互転換する、構造的に異なる異性体のことである。「互変異性化」は異性化の一形態であり、酸−塩基化学の一部とされる、プロトトロピーまたはプロトンシフトによる互変異性化を含む。「プロトトロピーによる互変異性化」または「プロトンシフトによる互変異性化」は、結合次数の変化、多くの場合、隣接する二重結合と単結合との置き換えを伴うプロトンの移動を含む。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中において）、互変異性体の化学平衡状態に達し得る。互変異性化の例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互転換である。互変異性化のもう１つの例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互転換である。
【００９３】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１種以上の原子において、不自然な割合の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物を放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などで放射標識し得る。本発明の化合物の同位体変形物はすべて、放射性であるか否かに関わらず本発明の範囲内に包含される。
【００９４】
「脱離基または原子」とは、反応条件下において出発物質から分割されて、特定部位での反応を促進する任意の基または原子のことである。このような基の適当な例は、別途明記されない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
【００９５】
「保護基」は、有機合成において従来それと関連する意味を有する、すなわち、化学反応が別の保護されていない反応部位上で選択的に行われ得るように、かつ選択的反応の完了後、直ちにその基が除去され得るように、多官能性化合物中の１つ以上の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。様々な保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態では、化合物中に存在する少なくとも１つのヒドロキシ基が、ヒドロキシ保護基で保護されている。同様に、アミンおよびその他の反応基が同じように保護され得る。
【００９６】
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１つ以上の分子と物理的に結合している化合物（例えば、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩から選択される化合物）を指す。「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物およびその化合物の溶媒和物ならびにそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
【００９７】
「置換されている」は、言及される基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、炭酸、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、リン酸、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホナート、尿素ならびに一および二置換アミノ基を含めたアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から個別に独立して選択される１つ以上の追加の基（１つまたは複数）で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、アミノ基の窒素と共に環を形成する、例えばモルホリノのようなアミノ基を包含する。置換基自体が置換されていてもよく、例えば、シクロアキル置換基は、１つ以上の環炭素において置換されたハロゲン化物などを有し得る。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に公知であり、上記ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓの参考文献において見出し得る。
【００９８】
「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ２）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）を指す。
【００９９】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、Ｒがそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルを指す。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲラジカルの−ＮＲＲ中のＲ基は、それが結合している窒素と一緒になって、４、５、６および７員環を形成し得る。いくつかの実施形態では、それは、スルホンアミド中の各Ｒが合計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含むＣ１〜Ｃ１０スルホンアミドである。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関して記載されている１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【０１００】
「スルホキシル」は−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
【０１０１】
「スルホナート」は、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合する）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合する）からなる群より選択される、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカルを指す。スルホナート基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関して記載されている１つ以上の置換基により、Ｒ上で任意に置換されている。
【０１０２】
置換基が、その従来の化学式により左から右への記述で明記される場合、それらはその構造を右から左へ記述して得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
【０１０３】
また本発明の化合物は、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座多形および化合物の非晶質形態を含めた、これらの化合物の結晶質および非晶質形態、ならびにそれらの混合物も含む。「結晶形態」、「多形」および「新規形態」は、本明細書において互換的に使用され得、特定の結晶質および非晶質形態が言及されない限り、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座多形および非晶質形態を含めた化合物の結晶質および非晶質形態、ならびにそれらの混合物をすべて含むものとする。
【０１０４】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」はそれぞれ、それらと共に記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどを含む。そうでないことが明記されない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。そうでないことが明記されない限り、限定試薬の各グラムに関して、溶媒１ｃｃ（またはｍＬ）が１体積当量を構成する。
【０１０５】
本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、必要に応じて適当な分離または精製方法、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィーまたはこれらの方法の組合せなどにより達成することができる。適当な分離および単離方法の具体例は、本明細書の以下の例を参照することにより得ることができる。しかし、他の同等の分離または単離方法も使用することができる。
【０１０６】
必要に応じて、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体が存在すれば、それらを当業者に公知の方法により、例えば、例えば結晶化により分離し得るジアステレオ異性体の塩もしくは複合体の形成により；例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成により；１つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化もしくは還元、次いで修飾もしくは非修飾鏡像異性体の分離；またはキラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカのようなキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより分割し得る。あるいは、特定の鏡像異性体を、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成により、または不斉変換により一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することにより、合成し得る。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物を、薬学的に許容される酸と任意に接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。本明細書に列挙される化合物の薬学的に許容される形態としては、薬学的に許容される塩、キレート、非共有結合錯体、プロドラッグおよびそれらの混合物が挙げられる。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させ、その溶液を酸で処理することにより、追加の塩、具体的には薬学的に許容される追加の塩を生成し得る。当業者は、無害な薬学的に許容される追加の塩を調製するために、様々な合成方法論を使用し得ることを理解するであろう。
【０１０８】
上記のように、本発明は、１つ以上の脂質キナーゼおよび／またはタンパク質キナーゼに対するアンタゴニストとして有用な様々な化合物を提供する。
【０１０９】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化９】
0005789252.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｗ１はＮまたはＣＲ５であり、Ｗ２はＮまたはＣＲ６であり、Ｗ３はＮまたはＣＲ７であり、Ｗ４はＮまたはＣＲ８であり、２個より多いＮ（原子）が隣接することはなく；
Ｗ５はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；
Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し；
Ｘは非存在または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚは整数１、２、３または４であり；
Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；
Ｒ２およびＲ９の各例は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ１０の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は互変異性体として存在し、このような互変異性体は本発明により意図される。
【０１１１】
本発明はまた、式Ｉ−Ａまたは式Ｉ−Ｂ：
【化１０】
0005789252.tif 000022
の構造を有する式Ｉの化合物も提供する。
【０１１２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式ＩＩ−Ａまたは式ＩＩ−Ｂ）；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式ＩＩＩ−Ａまたは式ＩＩＩ−Ｂ）；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式ＩＶ−Ａまたは式ＩＶ−Ｂ）；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式Ｖ−Ａまたは式Ｖ−Ｂ）；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＮであり（式ＶＩ−Ａまたは式ＶＩ−Ｂ）；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式ＶＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩ−Ｂ）；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式ＶＩＩＩ−Ａまたは式ＶＩＩＩ−Ｂ）；Ｗ１はＮであり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＮであるか（式ＩＸ−Ａまたは式ＩＸ−Ｂ）；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＣＲ８であるか（式Ｘ−Ａまたは式Ｘ−Ｂ）；Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＮであり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＮであるか（式ＸＩ−Ａまたは式ＸＩ−Ｂ）；またはＷ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＮであり、Ｗ４はＮであって（式ＸＩＩ−Ａまたは式ＸＩＩ−Ｂ）；これらをすべて以下に示す：
【化１１−１】
0005789252.tif 000023
【化１１−２】
0005789252.tif 000024
【０１１３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｎが０または１である−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり、かつｎが１である場合、Ｒ１は−ＳＲ１’、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ１’、−Ｃ（Ｒ３）２Ｒ１’または−ＯＲ１’である。
【０１１４】
Ｒ１’は、水素または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１’は、非置換もしくは置換アルケニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなどを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、例えば、アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ１’は、非置換もしくは置換アリール（単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルと連結された単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されず、アルキルはＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない）である。他のいくつかの実施形態では、Ｒ１’は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むがこれらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ１’としては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ１’としては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ１’が非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉの化合物も提供し、このヘテロアリールアルキルは、アルキルに連結されており、アルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない、上記単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含むがこれらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例として、エトキシメチル、メトキシメチルおよびジエチルアミノメチルを含む）である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ１’は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物の他のさらなる実施形態では、Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどを含むがこれらに限定されない、非置換または置換アルコキシである。またＲ１’は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシおよびピロリジン−３−イル−オキシを含むがこれらに限定されない、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ１’は非置換もしくは置換アミノであり、ここでは、置換アミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノおよびジブチルアミノを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミドまたは非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ１’は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１’は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素または炭酸からなる群より選択される。−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であるＲ１’も意図される。
【０１１５】
式Ｉの化合物のＲ１’はまた、Ｒ’およびＲ’’が窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環部分を形成する、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得る。このように形成される環部分は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含み得る。このように形成される環部分は、非置換もしくは置換であり、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドおよびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。非限定的なさらなる典型的な環部分は以下の通りである：
【化１２】
0005789252.tif 000025
【０１１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ１’がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する）からなる群の成員である場合、Ｒ１’は、１つ以上の以下の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’で任意に置換されている。上記置換基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸、尿素および炭酸からなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１１７】
例えば、本発明は、Ｒ１’がアルキルである場合、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換されている化合物を提供し、式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。このように形成される環部分は、非置換もしくは置換であり得る。非限定的な典型的環部分としては、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ１’がアルキルである場合、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含めたヘテロシクロアルキルで置換されている。上記へテロシクロアルキル置換基はすべて、非置換または置換であり得る。
【０１１８】
式Ｉの化合物のさらに他の例では、Ｒ１’がアルキルである場合、アルキルは、非置換もしくは置換である５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換されている。単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＬはＮ（Ｒ２）であり、式中、Ｒ２は水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ２は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
【０１２０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｒ３）２−であり、式中、Ｒ３は水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）または−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌもしくは−Ｂｒのようなハロである。さらなる実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。
【０１２１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｈ）２Ｒ１’、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｒ１’、−ＣＦ２Ｒ１’、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｒ１’、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ１’、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２Ｒ１’、−ＣＣｌ２Ｒ１’または−ＯＲ１’であり、式中、Ｒ１’は水素またはアルキルである。例えば、Ｒ１は−Ｃ（Ｈ）２−アルキルであり、式中、アルキルはヘテロシクロアルキル、アミノもしくはＮＲ’Ｒ’’で置換されており、ヘテロシクロアルキル、アミノもしくはＮＲ’Ｒ’’はこれらの部分に対する上記置換を包含する。本発明の化合物の別の例では、Ｒ１は、アルキルがイソプロピルである、−Ｏ−アルキルである。
【０１２２】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ１は−ＮＨＲ１’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ１’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ１’または−ＯＲ１’であり、式中、Ｒ１’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（非限定的な例として、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−３−イルを含む）、非置換もしくは置換単環式アリールまたは非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）である。１つの例では、Ｒ１は−Ｏ−アリール、すなわちフェノキシである。別の例では、Ｒ１は−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
【０１２３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の部分のうちの１つである：
【化１３−１】
0005789252.tif 000026
【化１３−２】
0005789252.tif 000027
【化１３−３】
0005789252.tif 000028
【０１２４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、式Ｉの化合物のコア構造の２つの６員芳香環の１つと結合している置換基であり、式中、Ｒ４は、水素または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなどを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、例えばアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルと連結された単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されず、アルキルはＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ４としては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ４としては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明はまた、Ｒ４が非置換または置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉの化合物も提供し、このヘテロアリールアルキルは、アルキルに連結されており、アルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない、上記単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例として、エトキシメチル、メトキシメチルおよびジエチルアミノメチルを含む）である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物の他のさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどを含むがこれらに限定されない、非置換または置換アルコキシである。またＲ４は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシおよびピロリジン−３−イル−オキシを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ４は非置換または置換アミノであり、ここでは、置換アミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノおよびジブチルアミノを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミドまたは非置換もしくは置換スルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素または炭酸からなる群より選択される。−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であるＲ４も意図される。
【０１２６】
式Ｉの化合物のＲ４はまた、Ｒ’およびＲ’’が窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環部分を形成する、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得る。このように形成される環部分は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含み得る。このように形成される環部分は、非置換または置換であり、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドおよびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。非限定的なさらなる典型的な環部分は以下の通りである：
【化１４】
0005789252.tif 000029
【０１２７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ４がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する）からなる群の成員である場合、Ｒ４は、１つ以上の以下の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’で任意に置換されている。上記置換基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸、尿素および炭酸からなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１２８】
例えば、本発明は、Ｒ４がアルキルである場合、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換されている化合物を提供し、式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。このように形成される環部分は、非置換または置換であり得る。非限定的な典型的環部分としては、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ４がアルキルである場合、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含めたヘテロシクロアルキルで置換されている。上記へテロシクロアルキル置換基はすべて、非置換または置換であり得る。
【０１２９】
式Ｉの化合物のさらに他の例では、Ｒ４がアルキルである場合、アルキルは、非置換もしくは置換である５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換されている。単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、かつＷ４はＣＲ８である。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、水素または非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アルケニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、例えばアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アリール（単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルと連結された単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されず、アルキルはＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない）である。他のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、単環式および二環式ヘテロアリールを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロアリールである。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７それぞれに対する単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７それぞれに対する二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、非置換または置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉの化合物も提供し、このヘテロアリールアルキルは、アルキルに連結されており、アルキルはＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない、上記単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含むがこれらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例として、エトキシメチル、メトキシメチルおよびジエチルアミノメチルを含む）である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドおよびピペラジニルを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉのさらに他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルコキシを含むがこれらに限定されない、非置換または置換アルコキシである。またＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシおよびピロリジン−３−イル−オキシを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシでもあり得る。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、非置換または置換アミノであり、ここでは、置換アミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノおよびジブチルアミノを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミドまたは非置換もしくは置換スルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素または炭酸からなる群より選択される。それぞれ独立してＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であるＲ５、Ｒ６およびＲ７も意図される。
【０１３１】
式Ｉの化合物のＲ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｒ’およびＲ’’が窒素と一緒になって３〜８個の環原子を有する環部分を形成する、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得る。このように形成される環部分は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含み得る。このように形成される環部分は、非置換または置換であり、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドおよびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。非限定的なさらなる典型的な環部分は以下の通りである：
【化１５】
0005789252.tif 000030
【０１３２】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する）からなる群の成員である場合、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、１つ以上の以下の置換基で任意に置換されている：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’。上記置換基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸、尿素および炭酸からなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１３３】
例えば、本発明は、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してアルキルである場合、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換されている化合物を提供し、式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。このように形成される環部分は、非置換または置換であり得る。非限定的な典型的環部分としては、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシドおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してアルキルである場合、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含めたヘテロシクロアルキルで置換されている。上記へテロシクロアルキル置換基はすべて、非置換または置換であり得る。
【０１３４】
式Ｉの化合物のさらに他の例では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立してアルキルである場合、アルキルは、非置換または置換である５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換されている。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７それぞれに対する単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７それぞれに対する二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ４はＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、水素また非置換もしくは置換アルキル（ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ８は、非置換もしくは置換アルケニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、例えばアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ８は、非置換もしくは置換アリール（単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アリールアルキル（アルキルと連結された単環式もしくは二環式アリールを含むが、これらに限定されず、アルキルはＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない）である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、単環式および二環式ヘテロアリールを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールＲ８としては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールＲ８としては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｒ８が非置換または置換ヘテロアリールアルキルである式Ｉの化合物も提供し、このヘテロアリールアルキルは、アルキルに連結されており、アルキルは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルを含むがこれらに限定されない、上記単環式および二環式ヘテロアリールを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換もしくは置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例として、エトキシメチル、メトキシメチルおよびジエチルアミノメチルを含む）である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ８は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシドおよびピペラジニルを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。式Ｉの化合物の他のさらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなどを含むがこれらに限定されない、非置換または置換アルコキシである。またＲ８は、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシおよびピロリジン−３−イル−オキシを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルオキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ８は非置換または置換アミノであり、ここでは、置換アミノはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノおよびジブチルアミノを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミドまたは非置換もしくは置換スルホンアミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒであるハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素または炭酸からなる群より選択される。−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であるＲ８も意図される。
【０１３６】
式Ｉの化合物のＲ８はまた、Ｒ’およびＲ’’が窒素と一緒になって、３〜８個の環原子を有する環部分を形成する、ＮＲ’Ｒ’’でもあり得る。このように形成される環部分は、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含み得る。このように形成される環部分は、非置換または置換であり、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドおよびチオモルホリニルを含むが、これらに限定されない。非限定的なさらなる典型的な環部分は以下の通りである：
【化１６】
0005789252.tif 000031
【０１３７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｒ８がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する）からなる群の成員である場合、Ｒ８は、１つ以上の以下の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’で任意に置換されている。上記置換基はそれぞれ、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸、尿素および炭酸からなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１３８】
例えば、本発明は、Ｒ８がアルキルである場合、アルキルがＮＲ’Ｒ’’で置換されている化合物を提供し、式中、Ｒ’およびＲ’’は窒素と一緒になって環部分を形成する。このように形成される環部分は、非置換または置換であり得る。非限定的な典型的環部分としては、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２、ジオキシドおよびチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ８がアルキルである場合、アルキルは、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルを含めたヘテロシクロアルキルで置換されている。上記へテロシクロアルキル置換基はすべて、非置換または置換であり得る。
【０１３９】
式Ｉの化合物のさらに他の例では、Ｒ８がアルキルである場合、アルキルは、非置換または置換である５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式ヘテロアリールで置換されている。単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ５であり、Ｗ２はＣＲ６であり、Ｗ３はＣＲ７であり、Ｗ４はＣＲ８であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素である。
【０１４１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも１つのＸまたはＹが存在する。
【０１４２】
本発明は、ＹがＮ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり、かつｚが整数１、２、３または４である、式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む）である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、非置換もしは置換ヘテロシクロアルキル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルは、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルを含むが、これらに限定されない）である。あるいは、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（非限定的な例として、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルを含む）または非置換もしくは置換単環式アリールである。例えば、Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２−、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−）、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−、または−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。いくつかの実施形態では、Ｙは−ＮＨ−である。
【０１４３】
他の実施形態では、Ｘは−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚは整数１または２である。本発明は、Ｒ１０が、水素、または非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（非限定的な典型的アルキルとしては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）、またはハロ（例えば−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒなど）である、式Ｉの化合物を提供する。さらなる実施形態では、Ｒ１０は、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリール（ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換単環式アリールである。例えば、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、または−ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）−、または−ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）−である。いくつかの実施形態では、Ｘが−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−または−ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）−である場合、不斉炭素中心は、（Ｓ）が優勢または（Ｒ）が優勢の立体化学配置である。優勢な立体異性体が、その不斉中心における２つの可能な立体異性体の総割合の約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％を超えて存在する場合、不斉炭素中心は（Ｓ）が優勢または（Ｒ）が優勢である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ｘ−Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨ−、−ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨ−、（Ｒ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＮＨ−、（Ｓ）−ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）−ＮＨ−または（Ｒ）−ＣＨ（Ｃ６Ｈ６）−ＮＨ−である。いくつかの実施形態では、Ｘ−Ｙは−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＣＨ２−または−ＮＨＣＨ２−である。
【０１４５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗｄは非置換または置換ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、Ｗｄが非置換または置換シクロアルキルである化合物を提供し、シクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｗｄは、単環式アリール（例えば、フェニル）または二環式アリール（例えば、ナフチル）であり、単環式アリールまたは二環式アリールは、非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Ｗｄは非置換または置換単環式ヘテロアリールである。非限定的な典型的単環式ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピラゾリルおよびキサゾリルである。本発明はまた、式Ｉの化合物を提供し、式中、Ｗｄは、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２、４］トリアジニルを含むがこれらに限定されない、非置換または置換二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、キノリニルＷｄ二環式ヘテロアリールは、４−キノリニルである。いくつかの実施形態では、Ｗｄ二環式ヘテロアリールは少なくとも１つのヘテロ原子を有し、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルおよびイソキノリニルを含むが、これらに限定されない。さらに、Ｗｄ二環式ヘテロアリールは少なくとも２つの窒素環原子を有し、例えばインダゾール、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、アザインドリル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリルまたはピラゾロピリミジニルなどがある。さらに他の実施形態では、Ｗｄは少なくとも３つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリール、例えばピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルなどである。あるいは、Ｗｄは少なくとも４つの窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールであり、ピラゾロピリミジニル、プリニルまたはピロロ［１，２−ｆ］［１，２、４］トリアジニルを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｗｄは、ＸＹと連結した環の中に２つのヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｗｄは、以下のもののうちの１つであり：
【化１７】
0005789252.tif 000032
式中、
Ｒａは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり；かつ
Ｒ１２はＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、Ｗｄは、以下のもののうちの１つである：
【化１８】
0005789252.tif 000033
【０１４８】
Ｗｄのいくつかの実施形態では、Ｒａは、水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換ヘテロアルキルおよび非置換または置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される成員である。
【０１４９】
Ｗｄのいくつかの実施形態では、Ｒａがアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、それはリン酸、尿素、炭酸またはそれらの組合せにより置換されている。
【０１５０】
式Ｉの化合物において、ＷｄはＲ１１により置換されていてもよく、Ｒ１１は、水素、非置換または置換アルキルおよびハロ（例えば−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒなど）からなる群の成員である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシまたは置換もしくは置換アルコキシである。Ｒ１１はまた、リン酸、非置換もしくは置換尿素または炭酸であってもよい。
【０１５１】
さらに、Ｒ１１がアルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシである場合、Ｒ１１は、リン酸、尿素または炭酸により置換されていてもよい。
【０１５２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘが、ｚが１である−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１５３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、−Ｘ−Ｙ−Ｗｄは、以下の部分のうちの１つである：
【化１９−１】
0005789252.tif 000034
【化１９−２】
0005789252.tif 000035
【化１９−３】
0005789252.tif 000036
【０１５４】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、ＷｄはＲ１２により置換されていてもよく、Ｒ１２は、水素、シアノ、ハロ、非置換もしくは置換アルケニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなどを含むが、これらに限定されない）または非置換もしくは置換アルキニル（非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、例えばアセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなどを含むが、これらに限定されない）からなる群の成員である。他の実施形態では、Ｒ１２は非置換または置換アルキル（−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含むが、これらに限定されない）である。さらに、Ｒ１２は非置換または置換アリール（単環式または二環式アリールを含むが、これらに限定されない）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は非置換または置換ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは５員環（イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルを含むが、これらに限定されない）を有する。Ｒ１２ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルを含めた６員環を有するヘテロアリールであり得る。Ｒ１２ヘテロアリールはまた、少なくとも１つの窒素環原子を有するヘテロアリールであってもよく、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾオキサゾリルまたはピラジニルを含むが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ１２ヘテロアリールは、２つの窒素環原子を有するヘテロアリールであり、非限定的な典型的ヘテロアリールとしては、ピラゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールであり、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルを含むが、これらに限定されない。さらなる実施形態では、Ｒ１２ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールであり、非限定的な典型的二環式ヘテロアリールとしては、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびピロロ［１，２−ｆ］［１，２、４］トリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ１２はまた、非置換または置換ヘテロシクロアルキルであってもよく、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは、１つの窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル（ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシドまたはカプロラクタムを含むが、これらに限定されない）である。他の実施形態では、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは、１つの酸素環原子を有するヘテロシクロアルキルであり、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはオキセタニルを含むが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは、１つの硫黄環原子を有するヘテロシクロアルキルであり、このような非限定的な典型例としては、チオモルホリニルおよびイソチアゾリジニル１，２，ジオキシドが挙げられる。さらに他の実施形態では、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは５員ヘテロシクロアルキルであり、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニルまたはイソチアゾリジニル１，２，ジオキシドピロリジニルを含むが、これらに限定されない。本発明はさらに、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルが６員ヘテロシクロアルキル（非限定的な典型的６員ヘテロシクロアルキルとしては、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルが挙げられる）であるものを提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは飽和ヘテロシクロアルキルであり、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはアゼチジニルを含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキル環と連結した不飽和部分を有するヘテロシクロアルキルであり、このような不飽和部分としては、ヘテロシクロアルキル環と連結したシアノ、イミダゾリルまたはピラゾリル部分が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、Ｒ１２ヘテロシクロアルキルは、オキソにより置換されたヘテロシクロアルキルであり、限定されるわけではないが、以下のもののうちの１つを含む：
【化２０】
0005789252.tif 000037
【０１５５】
さらに、Ｒ１２は非置換または置換シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１２は、１つのオキソにより置換されたシクロアルキル（２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチルおよび４−オキソ−シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない）である。さらに他の実施形態では、Ｒ１２は、非置換もしくは置換アミド、カルボン酸、非置換もしくは置換アシルオキシまたは非置換もしくは置換アルコキシカルボニルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ１２部分はリン酸で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ１２部分は尿素で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである場合、Ｒ１２部分は炭酸で置換されている。
【０１５７】
他の実施形態では、Ｒ１２がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミドまたはアシルオキシである場合、Ｒ１２部分は、１つ以上のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロで置換されている。アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルオキシカルボニルまたはスルホンアミドからなる群より選択される各置換基は、１つ以上のアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロ置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ＷｄのＲ１２は、以下の部分のうちの１つである：
【化２１−１】
0005789252.tif 000038
【化２１−２】
0005789252.tif 000039
【０１５９】
いくつかの実施形態では、Ｗｄは、式ＸＩＩＩ：
【化２２】
0005789252.tif 000040
のピラゾロピリミジンであり、式中、
Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ１２はアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ１２は単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ１２は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ１２はシアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｗｄは、式ＸＩＶ：
【化２３】
0005789252.tif 000041
のプリンであり、式中、
Ｒ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＶ−Ａまたは式ＸＶ−Ｂ：
【化２４】
0005789252.tif 000042
の化合物である。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＶＩ−Ａ、式ＸＶＩ−Ｂ、式ＸＶＩＩ−Ａ、式ＸＶＩＩ−Ｂ、式ＸＶＩＩＩ−Ａまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｂ：
【化２５】
0005789252.tif 000043
の化合物である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＸＩＸ−Ａ、式ＸＩＸ−Ｂ、式ＸＸ−Ａ、式ＸＸ−Ｂ、ＸＸＩ−ＡまたはＸＸＩ−Ｂ：
【化２６】
0005789252.tif 000044
の化合物である。
【０１６４】
式Ｉの化合物に対する本開示のいずれの元素およびその置換基も、任意の組合せで使用することができる。
【０１６５】
１つの態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化２７】
0005789252.tif 000045
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗｄはプリニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、インダゾリル、６−キノリニルまたはＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンであり、これらはいずれも非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘが−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、Ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨである。
【０１６６】
第２の態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化２８】
0005789252.tif 000046
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄは、以下のもののうちの１つであり：
【化２９】
0005789252.tif 000047
式中、
Ｒａは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘがｚが１である−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１６７】
第３の態様では、本発明の化合物は、式ＸＶ−Ａ：
【化３０】
0005789252.tif 000048
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつＷｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗｄはプリニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、インダゾリル、６−キノリニルまたはＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンであり、これらはいずれも非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘがｚが１である−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１６８】
第４の態様では、本発明の化合物は、式ＸＶ−Ａ：
【化３１】
0005789252.tif 000049
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄは、以下のもののうちの１つであり：
【化３２】
0005789252.tif 000050
式中、
Ｒａは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘがｚが１である−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１６９】
第５の態様では、本発明の化合物は、式ＸＶ−Ａ：
【化３３】
0005789252.tif 000051
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄは、式ＸＩＩＩまたは式ＸＩＶ：
【化３４】
0005789252.tif 000052
の部分であり、式中、
Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘがｚが１である−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１７０】
第６の態様では、本発明の化合物は、式ＸＶＩＩ−Ａ：
【化３５】
0005789252.tif 000053
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である。
【０１７１】
第７の態様では、本発明の化合物は、式ＸＩＸ−Ａ：
【化３６】
0005789252.tif 000054
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ１０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。いくつかの実施形態では、Ｘが−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１７２】
第８の態様では、本発明の化合物は、式ＸＸ−Ａ：
【化３７】
0005789252.tif 000055
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ９は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつＲ１０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＨである。
【０１７３】
第９の態様では、本発明の化合物は、式ＸＸＩ−Ａ：
【化３８】
0005789252.tif 000056
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキルまたはハロであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；かつＲ１０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。
【０１７４】
本発明の第１０の態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ｂ：
【化３９】
0005789252.tif 000057
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗｄはプリニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、インダゾリル、６−キノリニルまたはＨ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンであり、これらはいずれも非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘが−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１７５】
第１１の態様では、本発明の化合物は、式ＸＶ−Ｂ：
【化４０】
0005789252.tif 000058
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｘは、非存在であるか、または−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、かつｚが整数１、２、３もしくは４であり；Ｙは非存在、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−，−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨＲ１０）ｚ−であり；Ｒ９の各例は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ１０の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；かつ
Ｗｄは、以下のもののうちの１つであり：
【化４１】
0005789252.tif 000059
式中、
Ｒａは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗｄがプリニルであり、Ｘが−（ＣＨ（Ｒ１０））ｚであり、ｚが１であり、かつＹが−Ｎ（Ｒ９）−である場合、Ｒ９は−ＮＨ−である。
【０１７６】
第１２の態様では、本発明の化合物は、式ＸＶＩＩ−Ｂ：
【化４２】
0005789252.tif 000060
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ１１はＨ、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつＲ１２はＨ、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はアミノであり、かつＲ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’である。
【０１７７】
第１３の態様では、本発明の化合物は、式ＸＸＩ−Ｂ：
【化４３】
0005789252.tif 000061
の化合物であり、式中、
Ｒ１は−（Ｌ）ｎ−Ｒ１’であり；Ｌは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｏ−であり；ｎは０または１であり；Ｒ１’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；Ｒ２は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアルキルであり；かつＲ３の各例は、独立して水素、アルキルまたはハロであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は水素であり；Ｒ８は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはＲ’およびＲ’’が窒素と一緒になって環部分を形成するＮＲ’Ｒ’’であり；かつＲ１０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。
【０１７８】
式ＸＶＩＩ−Ａまたは式ＸＶＩＩ−Ｂの部分構造を有する本発明のさらなる典型的な化合物を開示する：
【化４４】
0005789252.tif 000062
【０１７９】
式ＸＶＩＩＩ−Ａまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｂの構造を有する本発明のいくつかの例示的化合物は、表１に記載の任意のＲ１部分および表２に記載の任意のＲ１２と組み合わせて、Ｒ８が−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３である化合物を含む。式ＸＶＩＩＩ−Ａまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｂの化合物は、Ｒ８、Ｒ１およびＲ１２の任意の組合せを含む。式ＸＶＩＩＩ−Ａまたは式ＸＶＩＩＩ−Ｂのさらなる典型的な化合物を、表４中および表２の後の段落中に示す。
【０１８０】
【表１−１】
0005789252.tif 000063
【表１−２】
0005789252.tif 000064
【表１−３】
0005789252.tif 000065
【表１−４】
0005789252.tif 000066
【０１８１】
【表２−１】
0005789252.tif 000067
【表２−２】
0005789252.tif 000068
【表２−３】
0005789252.tif 000069
【表２−４】
0005789252.tif 000070
【０１８２】
本発明の他の例示的化合物は、式ＸＸ−Ａ、式ＸＸ−Ｂまたは式ＸＸＩ−Ｂの構造を有し、ここでは、Ｒ８は、表１に記載の任意のＲ１部分、表２に記載の任意のＲ１２、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるＲ９、および−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ６Ｈ６であるＲ１０と組み合わせて、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３である。式ＸＸ−Ａおよび式ＸＸ−Ｂの化合物は、Ｒ１０、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１およびＲ１２の任意の組合せを含む。式ＸＸＩ−Ｂの化合物は、Ｒ１０、Ｒ８、Ｒ１およびＲ１２の任意の組合せを含む：
【化４５】
0005789252.tif 000071
【０１８３】
式ＸＩＸＡのさらなる典型的な化合物を、表４および以下の節に示す。
【０１８４】
本発明のさらなる典型的な化合物は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【化４６−１】
0005789252.tif 000072
【化４６−２】
0005789252.tif 000073
【化４６−３】
0005789252.tif 000074
【化４６−４】
0005789252.tif 000075
【化４６−５】
0005789252.tif 000076
【０１８５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に開示される１つ以上の機能特性を示す。例えば、１つ以上の本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼと特異的に結合する。いくつかの実施形態では、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γまたはｐ１１０δに対する本発明の化合物のＩＣ５０は、約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約１００ｐＭ未満または約５０ｐＭ未満である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物は、Ｉ型またはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つ以上の成員を、インビトロキナーゼアッセイで測定される、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭまたは１ｐＭ以下のＩＣ５０値で選択的に阻害し得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物は、ＰＩ３−キナーゼα，ＰＩ３−キナーゼβ，ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼδからなるＩ型またはクラスＩホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）の１つまたは２つの成員を選択的に阻害し得る。いくつかの態様では、一部の本発明の化合物は、他のすべてのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様では、一部の本発明の化合物は、残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害する。さらに他の態様では、一部の本発明の化合物は、残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。さらに他のいくつかの態様では、一部の本発明の化合物は、残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害する。さらに他のいくつかの態様では、一部の本発明の化合物は、残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害するか、または残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼδおよびＰＩ３−キナーゼαを選択的に阻害するか、または残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼαおよびＰＩ３−キナーゼγを選択的に阻害するか、または残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに比べて、ＰＩ３−キナーゼγおよびＰＩ３−キナーゼβを選択的に阻害する。
【０１８８】
さらに別の態様では、Ｉ型ＰＩ３−キナーゼの１つ以上の成員を選択的に阻害する阻害剤、または１つ以上のＩ型ＰＩ３−キナーゼに仲介されるシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害剤は、代わりに、所与のＩ型ＰＩ３−キナーゼに対して、他の残りのＩ型ＰＩ３−キナーゼに対するその阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，１００倍以下である５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す阻害剤を指すと理解することができる。
【０１８９】
本明細書に記載の化学物質は、本明細書の１つ以上の例示的スキームおよび／または当該技術分野で公知の技術に従って合成することができる。
【０１９０】
そうでないことが明記されない限り、本明細書に記載の反応は大気圧下で、一般的に−１０℃〜２００℃の温度範囲内で行われる。さらに、別途明記される場合を除き、反応時間および条件は近似的であることが意図され、例えば、約１〜約２４時間にわたり、約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で、ほぼ大気圧下で行われ；一晩放置して行われる反応は、平均約１６時間である。
【０１９１】
反応スキーム１：
【化４７】
0005789252.tif 000077
【０１９２】
スキーム１の段階１に関して、Ｒ８がアルキル、水素またはトリフルオロメチルを含むがこれらに限定されない式１の化合物を、例えば、化合物を亜硝酸ナトリウム、塩酸およびヨウ化カリウムで処理することにより、式２のヨード置換化合物に変換する。式２の化合物を単離する。スキーム１の段階２に関して、式２の化合物を、適当な試薬、すなわち塩化オキサリルとの反応により酸塩化物に変換して式３の化合物を形成し、これを単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム１の段階３では、式３の化合物を、メタノール処理により式４の化合物に変換する。式４の化合物を単離する。
【０１９３】
スキーム１の段階４に関して、式５のケトエステルを、還流トルエン中、酸、例えばトルエンスルホン酸、およびパラ−メトキシフェノールの存在下で式６のアミドと反応させて式７の化合物を得、これを単離するか、または次の段階で直接使用する。
【０１９４】
スキーム１の段階５に関して、式７の化合物および式４の化合物を、ジメチルホルムアミド中、例えば、酢酸パラジウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドおよび炭酸水素ナトリウムの存在下、１００℃で縮合して式８の化合物を形成し、これを単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム１の段階６では、式８の化合物を、例えば塩化ホスホリルとの反応により、式９の化合物に変換する。式９の化合物を、単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム１の段階７では、式９の化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、適当な式Ｒ１’ＯＨのアルコールとの反応により、式１０の化合物に変換する。式１０の化合物を、単離するか、または次の段階で直接使用する。あるいは、スキーム１の段階６’では、式８の化合物を、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、およびＬｇが脱離基（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴ（トルエンスルホン酸）、メシル酸などが挙げられるが、これらに限定されない）である式Ｒ１’ｇの化合物との反応により、式１０に直接変換する。
【０１９５】
スキーム１の段階８に関して、式１０の化合物を、例えば水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で処理して式１１の化合物を生成し、これを単離する。スキーム１の段階９に関しては、式１１の化合物を、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンでの処理により、式１２の化合物に変換する。式１２を、単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム１の段階１０に関して、式１２の化合物を、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下、式１３のピラゾロピリミジン化合物でアルキル化して式１４の化合物を得、これを単離する。スキーム１の段階１１に関して、式１４の化合物のピラゾロピリミジニル部分を、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒；トリフェニルホスフィン；および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、Ｒ１２−ボロン酸のような適当なボロン酸とカップリングさせて式１５の化合物を得、これを単離する。
【０１９６】
反応スキーム２：
【化４８】
0005789252.tif 000078
【０１９７】
スキーム２の段階１に関して、Ｒ８がアルキル、水素またはトリフルオロメチルを含むがこれらに限定されない式１１の化合物を、適当な試薬で酸化し、式１６の化合物を含むアルデヒドに変換し、これを単離する。スキーム２の段階２に関して、適当なグリニャール試薬、例えばメチルグリニャールを、式１６の化合物のアルデヒドに添加して式１７の化合物を得、これを単離する。スキーム２の段階３に関して、式１７の化合物を、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンでの処理により、式１８の化合物に変換する。式１８を、単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム２の段階４に関して、式１８の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式１９のプリントとの反応によりアルキル化して式２０の化合物を生成し、これを単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム２の段階５に関して、式２０の化合物を、例えば、メタノール中塩酸のような適当な脱保護試薬での処理により、式２１の化合物に変換する。式２１の化合物を単離する。
【０１９８】
反応スキーム３：
【化４９】
0005789252.tif 000079
【０１９９】
スキーム３の段階１に関して、Ｒ８がアルキル、水素またはトリフルオロメチルを含むがこれらに限定されない式９の化合物を、テトラヒドロフラン中、−７８℃で水素化アルミニウムリチウムにより処理して式２２の化合物を生成する。式２２の化合物を単離する。スキーム３の段階２に関して、式２２の化合物を、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて式２３の化合物を生成し、これを単離する。スキーム３の段階４に関して、式２３の化合物を、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、式１３のピラゾロピリミジン化合物とカップリングさせて、式２４の化合物を得る。式２４の化合物を単離する。スキーム３の段階４に関して、式２４の化合物を、ジオキセン中、密閉チューブ内で、１５０℃で加熱することにより、式２５のアミンとカップリングさせる。構造：
【化５０】
0005789252.tif 000080
を有するアミンとしては、第一級アミン，第二級アミンおよび環部分の一部である第二級アミンが挙げられる。この環部分は、ヘテロ原子環原子をさらに含んでいてもよく、かつ環部分は環原子上でさらに置換されていてもよい。反応段階４の生成物は式２６の化合物であり、これを単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム３の段階５に関して、式２６の化合物を、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒；トリフェニルホスフィン；および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、Ｒ１２−ボロン酸のような適当なボロン酸とカップリングさせて式１５の化合物を生成し、これを単離する。
【０２００】
反応スキーム４：
【化５１】
0005789252.tif 000081
【０２０１】
スキーム４の段階１に関して、Ｒ８がアルキル、水素またはトリフルオロメチルを含むがこれらに限定されない式２２の化合物を、反応スキーム３に記載の通りに合成する。化合物２２を、例えば、還流塩化メチレン中、二酸化マンガンでの処理により酸化して式２８の化合物を生成し、これを単離する。スキーム４の段階２に関して、式２８の化合物を、例えばメチルグリニャール試薬で処理して式２９の化合物を生成し、これを単離する。スキーム４の段階３に関して、式２２の化合物を、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて式３０の化合物を生成し、これを単離する。スキーム４の段階４に関して、式３０の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式１９のプリンでアルキル化して、式３１の化合物を生成する。スキーム４の段階５に関して、式３１の化合物を、ジオキセン中、密閉チューブ内で、式２５のアミン（アミン２５はスキーム３に記載の通りである）と１５０℃でカップリングさせて式３２の化合物を生成し、これを単離する。スキーム４の段階６に関して、式３２の化合物を、例えば、メタノール中塩酸のような適当な脱保護試薬での処理により、式３３の化合物に変換する。式３３の化合物を単離する。
【０２０２】
反応スキーム５：
【化５２】
0005789252.tif 000082
【０２０３】
スキーム５の段階１に関して、Ｒ８がアルキル、水素またはトリフルオロメチルを含むがこれらに限定されない式３１の化合物を、反応スキーム４に記載の通りに合成する。式３１の化合物を、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、酢酸パラジウム触媒作用によりトリブチルビニルスタンナンと反応させることにより、式３４の化合物に変換する。式３４の化合物を単離する。スキーム５の段階２に関して、式３４の化合物を、ジオキセン中、密閉チューブ内で、式２５のアミン（アミン２５はスキーム３に記載の通りである）と１５０℃でカップリングさせて式３５の化合物を生成し、これを単離する。スキーム５の段階２に関して、式３５の化合物を、例えば、メタノール中塩酸のような適当な脱保護試薬での処理により、式３６の化合物に変換する。式３６の化合物を単離する。
【０２０４】
反応スキーム６：
【化５３】
0005789252.tif 000083
【０２０５】
スキーム６の段階１に関して、Ｒ８がアルキル、水素またはトリフルオロメチルを含むがこれらに限定されない式２２の化合物を、反応スキーム３に記載の通りに合成する。式２２の化合物を、例えば、メタノール中、水素雰囲気下で、炭素上パラジウムと反応させることにより水素化分解して、式３７の化合物を生成する。式３７の化合物を単離する。スキーム６の段階２に関して、式３７の化合物を、例えば、塩化メチレン中、二酸化マンガンでの処理により酸化して、式３８の化合物を生成する（そして、これを単離する）。スキーム６の段階３に関して、式３８の化合物を、例えば、テトラヒドロフラン中、−７８℃でフェニルグリニャール試薬と反応させて、式３９の化合物を生成する（そして、これを単離する）。スキーム６の段階４に関して、式３９の化合物を、例えば四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンと反応させて式４０の化合物を生成し、これを単離する。スキーム６の段階５に関して、式４０の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、式１９のプリンでアルキル化して、式４１の化合物を生成する。式４１の化合物を単離する。スキーム６の段階６に関して、式４１の化合物を、例えば、メタノール中塩酸のような適当な脱保護試薬での処理により、式４２の化合物に変換する。式４２の化合物を単離する。
【０２０６】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、本発明は、癌、例えば急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ、ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頸部、頭部、頸部、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などを含むがこれらに限定されない、高増殖性疾患のような疾患の治療のための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成のような非癌性高増殖性疾患の治療のためのものである。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における望ましくない、過敏性の、有害な（ｈａｒｍｆｕｌまたはｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ）免疫応答に関連した疾患または状態の治療のための医薬組成物を提供する。このような望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫性疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病およびエリテマトーデスに関連するか、またはこれらを生じ得る。本発明の医薬組成物は、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を冒す疾患を含むがこれらに限定されない、他の呼吸器疾患を治療するために使用し得る。
【０２０９】
本発明はまた、哺乳動物における肝疾患（糖尿病を含む）、膵炎または腎疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病による腎疾患を含む）または疼痛の治療のための組成物も提供する。
【０２１０】
本発明はさらに、哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床の予防のための組成物を提供する。
【０２１１】
本発明はまた、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症など、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症など、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌として現れ得る、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連した疾患を治療するための組成物にも関する。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は通常、治療有効量の本発明の化合物を、有効成分またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体として提供するために製剤化する。必要に応じて、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはその配位錯体、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および増量剤を含めた担体、無菌水溶液および様々な有機溶媒を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【０２１３】
本発明の医薬組成物は、単独で、または１つ以上の他の薬剤と併用して投与し得るが、これら他の薬剤も通常、医薬組成物の形態で投与される。必要に応じて、本発明の化合物と他の薬剤（１つまたは複数）を混合して製剤化し得るか、または両成分を別々の製剤に製剤化して、それらを別々にもしくは同時に組み合わせて使用し得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供される１つ以上の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖよりも大きい。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇと等しいか、またはそれ未満である。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇよりも多い。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、１つ以上の本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇまたは１〜３ｇの範囲である。
【０２２１】
本発明による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの治療において、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および１日当たり５〜４０ｍｇの用量が、使用され得る用量の例である。典型的な用量は、１日当たり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、ならびに担当医の選好および経験によって決まる。
【０２２２】
本発明の医薬組成物は通常、有効成分（たとえば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および／または配位錯体）、ならびに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤および増量剤を含むがこれらに限定されない担体、希釈剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する。
【０２２３】
非限定的な典型的医薬組成物およびその調製法を以下に記載する。
【０２２４】
経口投与のための医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と経口投与に適した医薬賦形剤とを含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下のものを含有する、経口投与のための固体医薬組成物を提供する：（ｉ）有効量の本発明の化合物；任意で（ｉｉ）有効量の第二の薬剤；および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬賦形剤。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、（ｉｖ）有効量の第三の薬剤を含有する。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適した液体医薬組成物であり得る。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を粉末として、あるいは顆粒、溶液、あるいは水性もしくは非水性液体または水中油型乳液または油中水型液体乳液中の懸濁液中に含有する、カプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤のような個別の剤形、または液剤、またはエアロゾルスプレーとして提供し得る。こうした剤形は、任意の調剤法により調製し得るが、すべての方法は、有効成分を１つ以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。一般に組成物は、有効成分を、液体担体または微粉化した固体担体またはその両方と均一かつ完全に混合し、かつ必要であれば、製品を所望の体裁に形作ることにより調製する。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の補助成分と共に圧縮または成形することにより調製し得る。圧縮錠剤は、任意に賦形剤、例えば、限定されるわけではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤もしくは分散剤などと混合した、粉末または顆粒のような自由に流動する有効成分を、適当な機械の中で圧縮することにより調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末の混合物を、適当な機械の中で成形することにより作製し得る。
【０２２７】
本発明はさらに、有効成分を含む無水医薬組成物および剤形を包含するが、これは水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、有効期間または製剤の経時的安定性のような特性を判定するために長期保管をシミュレートする手段として、製薬技術において水（例えば、５％）を添加し得る。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製し得る。製造、包装および／または保管の間に水分および／または湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形を無水にしてもよい。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および保管し得る。したがって、無水組成物は、それが適当な方式のキットに含まれ得るように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装し得る。適当な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチックなど、単位投与容器、ブリスターパックおよびストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
有効成分は、従来の薬学的配合技術により、医薬担体と完全な混合物に混合し得る。担体は、投与で望まれる製剤の形態に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形用の組成物を調製する際に、担体として通常の薬学的媒体のいずれも使用することができ、例えば、経口液体製剤（例えば懸濁剤、液剤およびエリキシル剤など）または噴霧剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤などを使用することができ；または経口固体製剤の場合、いくつかの実施形態ではラクトースを使用せずに、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤を使用することができる。例えば、適当な担体としては、固体経口製剤では粉末、カプセルおよび錠剤が挙げられる。必要であれば、標準的な水性または非水性技術により、錠剤をコーティングすることができる。
【０２２９】
医薬組成物および剤形での使用に適した結合剤としては、コーンスターチ、バレイショデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムのような天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
本明細書に開示される医薬組成物および剤形での使用に適した増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、前ゼラチン化デンプンおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本発明の組成物に崩壊剤を用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供し得る。崩壊剤が多過ぎれば、ボトル内で崩壊し得る錠剤となり得る。少な過ぎれば、崩壊が生じるのに十分ではないことがあり得、したがって、剤形からの有効成分（１つまたは複数）の放出の速度および程度を変化させ得る。したがって、有効成分（１つまたは複数）の放出を悪く変化させるほど少な過ぎず、かつ多過ぎない十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に開示の化合物の剤形を形成し得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与様式に応じて変化してもよく、当業者には容易に認識され得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤または約１〜５重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物に使用し得る。本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用し得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、その他のデンプン、前ゼラチン化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴムまたはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用し得る滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウリアート（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾルまたはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で任意に添加し得る。
【０２３３】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、その中の必須の有効成分を、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味または着香剤、着色物質または色素、および必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤と混合し得る。
【０２３４】
錠剤は、コーティングしないか、または消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、長時間にわたって作用を維持するために、既知の技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用し得る。経口使用のための製剤は、その中で有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいはその中で有効成分が水、または油媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供し得る。
【０２３５】
本発明の医薬組成物および剤形を形成するために使用し得る界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
【０２３６】
適当な親水性界面活性剤は一般に、ＨＬＢが少なくとも１０であり得るのに対し、適当な親油性界面活性剤は一般に、ＨＬＢが１０以下であり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメーターは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油への溶解度が高いのに対し、ＨＬＢ値が高い界面活性剤は、より親水性であり、水溶液への溶解度が高い。親水性界面活性剤は一般に、ＨＬＢ値が約１０よりも高い化合物、およびＨＬＢ尺度が一般に適用されない陰イオン性、陽イオン性または双性イオン性化合物であると考えられている。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下の化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬品用および化粧品用の乳剤の製剤化を可能にするために一般的に使用されるおおよその目安に過ぎない。
【０２３７】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。適当なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸エステルの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチラート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
上記グループ内で、イオン性界面活性剤としては、例として：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸エステルの塩；カルニチン脂肪酸エステル塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチラート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【０２３９】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸エステル、カプリル酸エステル、カプリン酸エステル、ラウリン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、オレイン酸エステル、リシノール酸エステル、リノール酸エステル、リノレン酸エステル、ステアリン酸エステル、ラウリル硫酸エステル、テラセシル硫酸エステル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンのイオン化形態、ならびにそれらの塩および混合物であり得る。
【０２４０】
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルのようなポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルのようなポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの成員とポリオールとの親水性エステル転移反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチレン化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよびトリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１つの成員とポリオールとの親水性エステル転移反応生成物を挙げ得るが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであり得る。
【０２４１】
その他の親水性非イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ソイステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ショ糖モノステアラート、ショ糖モノラウラート、ショ糖モノパルミタート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール系、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系およびポロキサマーが非限定的に挙げられる。
【０２４２】
適当な親油性界面活性剤としては、単なる例として：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチレン化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの成員とポリオールとの疎水性エステル転移反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が挙げられる。このグループ内で、好適な親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれらの混合物を含むか、または植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの成員とポリオールとの疎水性エステル転移反応生成物である。
【０２４３】
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の十分な可溶化および／または溶解を確実に行うために、ならびに本発明の化合物の沈殿を最小化するために、可溶化剤を含み得る。このことは、非経口使用のための組成物、例えば注射用の組成物にとって特に重要であり得る。また、親水性薬物および／または界面活性剤のような他の成分の溶解度を増加させるか、あるいは組成物を安定または均一な溶液または分散液として維持するために、可溶化剤を添加してもよい。
【０２４４】
適当な可溶化剤の例としては、アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびそれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコールなど、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧのような、平均分子量が約２００〜約６０００のポリエチレングリコールのエーテル；アミドおよびその他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなど；エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野で公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
可溶化剤の混合物も使用し得る。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコーおよびジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適な可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０２４６】
含まれ得る可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は生物学的に許容される量に限定され得るが、これは当業者により容易に決定され得る。いくつかの場合には、例えば、薬物の濃度を最大化するために、組成物を患者に提供する前に、蒸留または留去のような従来の技術を用いて過剰な可溶化剤を除去することで、生物学的に許容される量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことが有利であり得る。したがって、可溶化剤が存在する場合、それは、薬物と他の賦形剤の総重量に基づいて、重量で１０％、２５％、５０％、１００％または約２００％までの重量比であり得る。必要に応じて、５％、２％、１％またはさらにそれ未満のような非常に少量の可溶化剤も使用し得る。通常、可溶化剤は、重量で約１％〜約１００％、より通常には、約５％〜約２５％の量で存在し得る。
【０２４７】
組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含み得る。このような添加剤および賦形剤としては、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、強壮化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味剤、着色剤、香料、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤およびそれらの混合物が非限定的に挙げられる。
【０２４８】
さらに、加工を促進するために、安定性を増強するために、またはその他の理由で酸または塩基を組成物中に組み込み得る。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。また薬学的に許容される酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も適する。またリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムのような多塩基酸塩も使用し得る。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などのような任意の好都合な薬学的に許容される陽イオンであり得る。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムを挙げ得るが、これらに限定されない。
【０２４９】
適当な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適当な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
【０２５０】
注射用の医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と注射に適した医薬賦形剤とを含有する注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分および量は、本明細書に記載の通りである。
【０２５１】
本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油またはラッカセイ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは無菌水溶液、および同様の医薬媒体を用いた、水性または油性の懸濁剤または乳剤が挙げられる。
【０２５２】
生理食塩水での水性溶液も好都合に注射に使用される。またエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（および適当なそれらの混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用し得る。例えば、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持するためのレシチンのようなコーティング剤の使用により、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持し得る。様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより、微生物の活動の阻止をもたらし得る。
【０２５３】
無菌注射用液剤は、必要量の本発明の化合物を、必要に応じて上で列挙した他の様々な成分と共に、適当な溶媒中に組み入れ、次いでろ過滅菌することにより調製する。一般に分散液剤は、滅菌した様々な有効成分を、基礎分散媒と上で列挙した成分のうち必要な他の成分とを含有する無菌媒体中に組み入れることにより調製する。無菌注射用液剤の調製のための無菌粉末剤の場合、特定の望ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらの技術では、予め滅菌ろ過した任意の追加の所望成分の溶液に由来するその成分を有効成分に加えた粉末が得られる。
【０２５４】
局所（例えば、経皮）送達用の医薬組成物
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と経皮送達に適した医薬賦形剤とを含有する、経皮送達用の医薬組成物を提供する。
【０２５５】
本発明の組成物は、局所（ｌｏｃａｌまたはｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体または液体形態の製剤、例えばゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、泡沫剤、粉末剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水液剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系液剤などに製剤化し得る。一般に高密度の担体は、ある部位を有効成分に長時間、接触させることができる。これに対し、液剤は、有効成分をより迅速に選択部位に接触させる。
【０２５６】
医薬組成物はまた、治療分子の、皮膚角質層の透過性障壁を横切る透過の促進または送達補助を可能にする化合物である、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。局所製剤の当業者に公知の上記透過促進分子は多数ある。このような担体および賦形剤の例としては、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤、（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウラート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
本発明の方法で使用するための別の典型的な製剤では、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、別の薬剤と共にまたはそれ無しで、制御された量の本発明の化合物の連続的または不連続的な浸剤をもたらし得る。
【０２５８】
医薬品送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５および第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス状またはオンデマンド送達用に構築し得る。
【０２５９】
吸入用の医薬組成物
吸入または吹送用の組成物としては、薬学的に許容される水性または有機溶媒あるいはそれらの混合物での液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適当な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。組成物は、局所または全身作用のために、経口または経鼻呼吸経路により投与するのが好ましい。好適に薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧し得る。噴霧液剤を噴霧装置から直接吸入するか、または噴霧装置を、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは、製剤を適切な方法で送達する装置から経口的または経鼻的に投与し得る。
【０２６０】
その他の医薬組成物
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、口内、直腸内、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または脊髄内投与に適した１つ以上の薬学的に許容される賦形剤からも調製し得る。このような医薬組成物のための製剤は、当該技術分野で公知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ−Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ−Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ−Ｇ編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；  ＰｒａｔｔおおよびＴａｙｌｏｒ編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，第３版，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ編，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第９版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；  ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３２版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これらはすべてその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０２６１】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達可能にする任意の方法により行い得る。こうした方法としては、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介した、または吸入を介した、経口経路、十二指腸内経路、非経口的注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む）、局所（例えば、経皮適用）、直腸内投与が挙げられる。また化合物は、脂肪内または髄腔内に投与し得る。
【０２６２】
投与する化合物の量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医師の裁量による。しかし、効果的な用量は、単回または分割投与で、一日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／（ｋｇ・日）の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日である。場合によっては、上記範囲の下限よりも低い投与量レベルで十分であり得るのに対し、例えば、一日を通した投与に対して、そのような多量の投与量をいくつかの少量の投与量に分割することにより、さらに多量の投与量を有害な副作用を全く生じずに使用し得る場合もある。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を単回投与で投与する。通常、このような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によるものとなる。しかし、必要に応じて他の経路を使用してもよい。本発明の化合物の単回投与は、急性状態の治療にも使用し得る。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を複数回投与で投与する。投与は、一日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上であり得る。投与は、およそ１月に１回、２週間に１回、１週間に１回または隔日に１回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物と別の薬剤を、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物と薬剤の投与を約７日未満の間継続する。さらに別の実施形態では、投与を約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月または１年を超える間継続する。いくつかの場合には、継続的投与を必要な長さだけ行い、維持する。
【０２６５】
本発明の薬剤の投与は、必要な長さだけ継続してよい。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超える間投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満の間投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、例えば慢性影響の治療のために、慢性的に継続して投与する。
【０２６６】
有効量の本発明の化合物は、直腸内、口内、鼻腔内および経皮経路を含めた、同様の有用性を有する任意の許容される薬剤の投与様式により、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、または吸入剤として、単回または複数回用量で投与し得る。
【０２６７】
本発明の組成物はまた、ステントのような含浸または塗布された装置、例えば、または動脈挿入円筒ポリマーを介して送達し得る。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術のような手法の後の再狭窄の予防または寛解に役立ち得る。理論に拘束されるわけではないが、本発明の化合物は、再狭窄に関与する動脈壁内の平滑筋細胞の移動および増殖を緩徐化または阻害し得る。本発明の化合物は、例えば、ステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトからまたはステントのカバーもしくは被覆からの局所送達により投与し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物をマトリックスと混合する。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、化合物をステントと結合させるのに役立ち得る。このような使用に適したポリマーマトリックスとしては、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリドのようなラクトン系のポリエステルまたはコポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリル酸系のポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリラート、ポリビニルピロリジノン）、ポリテトラフルオロエチレンのようなフッ素化ポリマーおよびセルロースエステルが挙げられる。適当なマトリックスは、非分解性であり得るるか、または時間と共に分化して、１つまたは複数の化合物を放出し得る。本発明の化合物は、様々な方法、例えば浸漬／回転塗布、噴霧塗布、浸漬塗布および／または刷毛塗りなどにより、ステント表面に塗布し得る。化合物を溶媒中に適用し、溶媒を留去することにより、ステント上に化合物の層を形成してもよい。あるいは、化合物をステント本体またはグラフト中に、例えば、マイクロチャネルまたは微細孔中に収めてもよい。埋め込む場合、化合物はステント本体から拡散して、動脈壁と接触する。このようなステントは、上記微細孔またはマイクロチャネルを含むように製造されたステントを、適当な溶媒での本発明の化合物の溶液中に浸漬し、次いで溶媒を留去することにより調製し得る。ステント表面上の余分な薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄により除去し得る。さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、ステントまたはグラフトと共有結合させ得る。インビボで分解して本発明の化合物の放出を生じる共有結合リンカーを使用し得る。このような目的には、エステル、アミドまたは無水物結合のような生体で不安定な任意の結合を使用し得る。本発明の化合物はさらに、血管形成術で使用されるバルーンから血管内に投与し得る。また、本発明の製剤の心膜または外膜適用を介した化合物の血管外投与を行って、再狭窄を減少させ得る。
【０２６８】
記載のように使用し得る様々なステント装置が、例えば、すべて参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献：米国特許第５４５１２３３号；米国特許第５０４０５４８号；米国特許第５０６１２７３号；米国特許第５４９６３４６号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第３６５７７４４号；米国特許第４７３９７６２号；米国特許第５１９５９８４号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第５８７９３８２号；米国特許第６３４４０５３号に開示されている。
【０２６９】
本発明の化合物は、種々の用量で投与し得る。化合物の薬物動態における対象間変動により、投与計画の個別化が最適治療のために必要であることが当該技術分野で公知である。本発明の化合物のための投与は、本開示を踏まえた日常的な実験により見出し得る。
【０２７０】
本発明の化合物を、１つ以上の薬剤を含む組成物で投与し、かつその薬剤が本発明の化合物よりも半減期が短い場合、その薬剤および本発明の化合物の単位投与形態を適宜調節し得る。
【０２７１】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に適した形態、無菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口的注射に適した形態、軟膏もしくはクリーム剤として局所投与に適した形態、または坐剤として直腸内投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与剤形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤と、有効成分としての本発明による化合物とを含む。さらに医薬組成物は、その他の医薬品、担体、アジュバントなどを含み得る。
【０２７２】
典型的な非経口形態としては、無菌水性溶液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液での活性化合物の液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、必要に応じて適当に緩衝し得る。
【０２７３】
本発明はまた、キットも提供する。キットは、適当に包装された本明細書に記載の１つまたは複数の本発明の化合物と、使用説明、臨床研究の考察、副作用のリストなどを含み得る資料とを含む。このようなキットは、情報、例えば科学参考文献、添付文書資料、臨床試験結果および／またはその要約なども含み得るが、これらは、組成物の作用およびまたは利点を示すまたは立証するものであるか、あるいは用量、用法、副作用、薬物相互作用または健康管理提供者に有用なその他の情報を記載したものである。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含めた実験動物を用いた研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。キットは、別の薬剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物と薬剤は、キット内に別々の容器中の別々の組成物として提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物と薬剤は、キット中の容器内に単一の組成物として提供される。使用のための適当な包装および追加の物品（例えば、液体製剤用の計量カップ、空気との接触を最小限にするためのホイル包装など）は、当該分野で公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方局員などを含めた医療従事者に提供、販売および／または推奨し得る。またキットは、いくつかの実施形態では、消費者に直接販売し得る。
【０２７４】
本発明はまた、本発明の化合物または医薬組成物を用いて、１種以上のＰＩ３キナーゼおよび／またはｍＴＯＲの機能不全に関連した疾患を含むがこれらに限定されない疾患状態を治療する方法も提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性により仲介される状態および障害の詳細な記述は、あらゆる目的でその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｄｕらの国際公開第０１／８１３４６号に記載されている。
【０２７５】
本発明はまた、哺乳動物における高増殖性疾患の治療法にも関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を前記哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、癌、例えば急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および中咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ、ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頸部、頭部、頸部、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発性癌などの治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成のような非癌性高増殖性疾患の治療に関する。
【０２７６】
本明細書に提供される治療法は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物における自己免疫性疾患を含めた炎症性障害の治療法を提供する。この方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を前記哺乳動物に投与することを含む。自己免疫性疾患の例としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。その他の障害としては、骨吸収障害および血栓症が挙げられる。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、炎症性または自己免疫性疾患の治療法は、ＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γを他のすべてのＩ型ＰＩ３キナーゼに比べて選択的に阻害する、治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含む。このようなＰＩ３Ｋ−δおよび／またはＰＩ３Ｋ−γの選択的阻害は、本明細書に記載の任意の疾患または状態の治療に有利であり得る。例えば、ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫性疾患、または喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、リウマチ関節炎、乾癬、エリテマトーデスもしくは移植片対宿主病を含むがこれらに限定されない、望ましくない免疫応答に関連した疾患を抑制し得る。ＰＩ３Ｋ−δの選択的阻害はさらに、細菌、ウイルスおよび／または真菌感染を低下させる能力の付随的な低下を伴わずに、炎症性のまたは望ましくない免疫応答の低下をもたらし得る。ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γの両方の選択的阻害は、ＰＩ３Ｋ−δまたはＰＩ３Ｋ−γの一方のみを選択的に阻害する阻害剤により得られるものよりも高い程度で、対象における炎症性応答の抑制に有利であり得る。一態様では、１つ以上の本発明の方法は、インビボでの抗原特異的抗体産生の低下において約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上、有効である。別の態様では、１つ以上の本発明の方法は、インビボでの抗原特異的ＩｇＧ３および／またはＩｇＧＭ産生の低下において約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍または約１０００倍以上、有効である。
【０２７８】
一態様では、１つ以上の本発明の方法は、関節腫脹の減少、血清抗コラーゲンレベルの低下ならびに／あるいは骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび／または炎症のような関節病態の減少を含むがこれらに限定されない、リウマチ関節炎に関連した症状の改善に有効である。別の態様では、本発明の方法は、足首の炎症の減少において、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％有効である。別の態様では、本発明の方法は、膝の炎症の減少において、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％または約７５％〜９０％有効である。さらに別の態様では、本発明の方法は、血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの低下において、少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、７５％、８０％、８６％、８７％または約９０％以上有効である。別の態様では、本発明の方法は、足首の組織病理スコアの低下において、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上有効である。さらに別の態様では、本発明の方法は、膝の組織病理スコアの低下において、約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％以上有効である。
【０２７９】
他の実施形態では、本発明は、化合物および医薬組成物を用いて、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸のための神経および筋肉を冒す疾患を含むがこれらに限定されない呼吸器疾患を治療する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気流の閉塞または制限を特徴とする気道疾患群に対する包括的用語である。この包括的用語に包含される状態は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症である。
【０２８０】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を喘息の治療に使用する。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を内毒血症および敗血症の治療にも使用し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物を接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用する。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触蕁麻疹、全身接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、皮膚が特定の物質に対して感受性である場合に、過剰の物質をその皮膚に用いた場合に生じ得る。湿疹と呼ばれることもあるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の１種であるアトピー性の皮膚疾患である。
【０２８１】
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連した疾患の治療法にも関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、前記哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患のような慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹および強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される疾患の治療のためのものである。
【０２８２】
本発明の方法に従って、本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体で治療され得る患者としては、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳癌、例えば、乳腺中の腺管組織における腺管癌、髄様癌、コロイド癌、管状癌および炎症性乳癌；卵巣における腺癌および卵巣から腹腔内に移動した腺癌のような卵巣上皮腫瘍を含めた卵巣癌；子宮癌；扁平上皮癌および腺癌を含めた子宮頸上皮における腺癌のような子宮頸癌；前立腺癌、例えば以下のもの：腺癌または骨まで移動した腺癌から選択される前立腺癌など；膵管組織における類上皮癌および膵管における腺癌のような膵臓癌；膀胱癌、例えば、膀胱における移行細胞癌、尿路上皮癌（移行細胞癌腫）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞における腫瘍、扁平上皮癌、腺癌および小細胞癌など；白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）など；骨癌；扁平上皮癌、腺癌および大細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ならびに小細胞肺癌のような肺癌；皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌、および扁平上皮癌に発達することがある皮膚状態である日光角化症など；眼網膜芽細胞腫；皮膚または眼内（眼）黒色腫；原発性肝癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状腺癌；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫のようなＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）および肝細胞癌を含めたウイルス誘発性癌；ヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；およびヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頸癌；中枢神経系癌（ＣＮＳ）、例えば、神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫）、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫および髄芽腫を含めた原発性脳腫瘍など；末梢神経系（ＰＮＳ）癌、例えば、神経線維腫およびシュワン細胞腫を含めた聴神経腫および悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫および悪性混合ミュラー腫瘍など；口腔および中咽頭癌、例えば下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および中咽頭癌など；リンパ腫、胃間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍のような胃癌；精巣癌、例えば、精上皮腫および非精巣上皮腫を含めた生殖細胞腫（ＧＣＴ）、ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含めた生殖腺間質腫など；胸腺癌、例えば胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍など；直腸癌；ならびに結腸癌を有すると診断されている患者が挙げられる。
【０２８３】
本発明はまた、哺乳動物における糖尿病の治療にも関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、前記哺乳動物に投与することを含む。
【０２８４】
さらに、本明細書に記載の化合物を用いて、挫瘡を治療し得る。
【０２８５】
さらに、本明細書に記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症を含めた動脈硬化症の治療に使用し得る。動脈硬化症は、中または大動脈の任意の硬化を述べる一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特にアテローム斑による動脈の硬化である。
【０２８６】
本発明の化合物はさらに、糸球体腎炎の治療に使用し得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または続発性の自己免疫性腎疾患である。これは無症候であるか、あるいは血尿および／またはタンパク尿を伴って見られる。数多くのタイプが認められており、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分類される。原因は感染性（細菌性、ウイルス性、寄生性病原体）、自己免疫性または傍腫瘍性である。
【０２８７】
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、変形性関節症、ブドウ膜網膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用し得る。
【０２８８】
本発明はまた、哺乳動物における心血管疾患の治療法にも関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を、前記哺乳動物に投与することを含む。心血管状態の例としては、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８９】
別の態様では、本発明は、白血球の機能を崩壊させるか、または破骨細胞の機能を崩壊させる方法を提供する。この方法は、白血球または破骨細胞を、機能を崩壊させる量の本発明の化合物と接触させる。
【０２９０】
本発明の別の態様では、対象の眼に１つ以上の本発明の化合物または医薬組成物を投与することによる眼疾患の治療のための方法が提供される。
【０２９１】
さらに、点眼、眼内注射、硝子体内注射により局所的に、または薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラントもしくはマイクロ流体装置を介して本発明の化合物を投与するための方法が提供される。いくつかの場合には、本発明の化合物を、化合物の眼内浸透率を増加させる担体または賦形剤、例えば、界面薄膜で囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油／水乳剤などと共に投与する。
【０２９２】
いくつかの場合には、コロイド粒子は、少なくとも１つのカチオン剤および少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルなどを含む。いくつかの場合には、カチオン剤は、アルキルアミン、第三級アルキルアミン、第四級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン化合物またはそれらの混合物である。いくつかの場合には、カチオン剤は、ビグアニジン塩、例えばクロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンなどまたはそれらの混合物である。いくつかの場合には、第四級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはそれらの２つ以上の混合物である。いくつかの場合には、カチオン剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウムまたはそれらの２つ以上の混合物である。いくつかの場合には、油相は、鉱油および軽質鉱油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化ダイズ油を含む水素化油；ポリオキシル−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０２９３】
本発明はさらに、キナーゼを有効量の本発明の化合物と接触させることにより、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴｏｒキナーゼ活性を調節する方法を提供する。調節は、キナーゼ活性の阻害または活性化であり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、キナーゼを溶液中の有効量の本発明の化合物と接触させることにより、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、キナーゼを、目的とするキナーゼを発現する細胞、組織、器官と接触させることにより、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、げっ歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）を含むがこれらに限定されない対象におけるキナーゼ活性を、有効量の本発明の化合物を対象内に投与することにより阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、阻害の割合は、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、キナーゼは、異なるアイソフォーム（ｉｓｏｒｆｏｒｍｓ）、例えばＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδなどを含めたＰＩ３キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ，ＶＥＧＦＲ，エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；イヌルシン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群より選択される。
【０２９５】
本発明はまた、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または標的酵素の重複するセットさえも調節することが知られている薬剤を、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と併用して使用する、併用療法のための方法も提供する。一態様では、このような治療は、相乗的または相加的治療効果を得るために、本発明の化合物と、化学療法剤、治療用抗体および放射線治療との併用を含むが、これらに限定されない。
【０２９６】
一態様では、本発明の化合物または医薬組成物は、ＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤と併用して投与した場合に、相乗的または相加的効果を示し得る。このような併用は、こうした効果が生じる場合、１つ以上のＰＩ３Ｋδ阻害剤の使用に関連して、望ましくない高レベルのＩｇＥの作用を減少させ得る。このことは特に、関節リウマチのような自己免疫性および炎症性障害（ＡＩＩＤ）の治療において有用であり得る。さらに、本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤との併用投与は、ＰＩ３Ｋ経路阻害の増強を介した相乗効果も示し得る。
【０２９７】
別の関連した態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤と、ＩｇＥの産生または活性を阻害する薬剤とを助けること含む、ＰＩ３Ｋ−に関連した疾患の併用療法を提供する。その他の典型的なＰＩ３Ｋδ阻害剤が適用可能であり、それらは、例えば米国特許第６，８００，６２０号に記載されている。このような併用療法は特に、関節リウマチを含むがこれに限定されない自己免疫性および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の治療に有用である。
【０２９８】
ＩｇＥ産生を阻害する薬剤は当該技術分野で公知であり、それらには、ＴＥＩ−９８７４，２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわち、ラパログ）、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害する他の任意の化合物のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。ＩｇＥ活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗ＩｇＥ抗体、例えば、オマリズマブおよびＴＮＸ−９０１などが挙げられる。
【０２９９】
自己免疫性疾患の治療のために、本発明の化合物または医薬組成物を、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）を含むがこれらに限定されない一般処方薬と併用して使用し得る。呼吸器疾患の治療のために、本発明の化合物または医薬組成物を、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含むがこれらに限定されない一般処方薬と併用して投与し得る。
【０３００】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患のような炎症性状態の症状を軽減するように作用する他の薬剤と共に製剤化および投与し得る。このような薬剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチンなどが挙げられる。炎症を減少させ、免疫系の活性を抑制するために、副腎皮質ステロイドが使用される。このタイプの最も一般的に処方される薬物はプレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する一部の者には非常に有効であり得る。これらは、狼瘡の皮膚および関節症状のために処方されることが最も多い。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は炎症を抑制し、かつ免疫系を抑制する傾向がある。狼瘡の症状を制御するために、他の薬剤、例えば、メトトレキサートおよびシクロスポリンが使用される。血液が急速に凝固するのを防ぐために、抗凝固剤が使用される。これらは、血小板の付着を防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマジンまで様々なものがある。
【０３０１】
別の一態様では、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖の阻害のための方法および医薬組成物にも関し、これらは、ある量の抗癌剤（例えば、化学療法剤）と併用する、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を含む。現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で公知であり、かつ本発明の化合物と併用して使用することができる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤および抗アンドロゲン剤からなる群より選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性薬および非ペプチド小分子、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンなど、ならびに多くの化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンのようなスルホン酸アルキル；ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンを含めたエチレンイミンおよびメチラメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン，Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；メトトレキサートおよび５‐フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような抗代謝産物剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ���のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標），Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。また適当な化学療法用の細胞調節剤としては、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含めた抗エストロゲン剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンのような抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンのような白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）なども挙げられる。必要に応じて、本発明の化合物および医薬組成物は、一般的に処方されている抗−抗癌剤、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）、Ｔａｘｏｌ（商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）およびＶｅｌｃａｄｅ（商標）などと併用して使用し得る。
【０３０３】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖の阻害または高増殖性疾患の治療において、化合物および医薬組成物を放射線療法と併用して使用するための方法に関する。放射線療法の行うための技術は当該技術分野で公知であり、これらの技術は本明細書に記載の併用療法で使用し得る。この併用療法での本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定し得る。
【０３０４】
放射線療法は、外部照射療法、内部放射線療法、埋め込み照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法を非限定的に含めた、いくつかの方法のうちの１つまたは方法の組合せにより行い得る。本明細書で使用される「近接照射療法」という用語は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその近くで体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質により行われる放射線療法を指す。この用語は、放射性同位元素（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、ＢＩ−２１２、Ｐ−３２およびＬｕの放射性同位体）への曝露を非限定的に含むことが意図される。本発明の細胞調節剤としての使用のための適当な放射線源は、固体および液体を共に含む。非限定的な例として、放射線源は放射性核種、例えば、固体源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線もしくは他の治療用放射線を放射するその他の放射性核種などであり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種（１つまたは複数）の溶液、例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液から作製される液体であり得るか、または放射性液体を、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０のような固体放射性核種の小粒子を含有する適当な液体のスラリーを用いて作製し得る。さらに、放射性核種（１つまたは複数）を、ゲルまたは放射性微粒子内に包埋し得る。
【０３０５】
いかなる理論にも制限されるわけではないが、本発明の化合物は、異常細胞を、そのような細胞を殺すおよび／またはその増殖を阻害する目的での放射線による治療に対して感受性を増加させ得る。したがって、本発明はさらに、哺乳動物内の異常細胞を、放射線による治療に対して感受性を増加させるための方法に関し、その方法は、異常細胞を放射線による治療に対して感受性を増加させるのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段によって決定し得る。
【０３０６】
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される、ある量の１つ以上の物質と併用して使用し得る。
【０３０７】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤のような抗血管新生剤を、本明細書の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と共に使用し得る。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４に公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願公開第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願公開第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日に公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日に公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日に公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日に公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日に公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日に公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日に公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日に公開）、国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１に出願）、欧州特許出願公開第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日に発行）、米国特許第５，８６１、５１０号（１９９９年１月１９日に発行）および欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日に公開）に記載されており、これらはすべてその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。好適なＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性がほとんどないか、または全くないものである。より好適なのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ｌｌ、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５およびＲＳ１３−０８３０である。
【０３０８】
本発明はまた、哺乳動物における心血管疾患の治療の方法および医薬組成物にも関し、この医薬組成物は、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体、またはその放射性同位元素標識誘導体、および心血管疾患の治療に使用されるある量の１つ以上の治療剤を含む。
【０３０９】
心血管疾患適用での使用のための典型的な薬剤は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチル酸、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）およびアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えばアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドグレル、血管拡張剤、例えば硝酸、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、増殖調節因子、例えばインターロイキン、トランスフォーミング増殖因子βおよび血小板由来増殖因子の同類物など、増殖因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド性および非ステロイド性の両方の抗炎症剤、ならびに血管の緊張度、機能、動脈硬化および介入後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節し得るその他の薬剤である。抗生物質も本発明に含まれる組合せまたはコーティングに含まれ得る。さらに、コーティングを用いて、血管壁内に局所的に治療剤送達を行い得る。膨潤性ポリマー内に活性薬剤を組み込むことにより、ポリマーの膨潤の際に活性薬剤が放出される。
【０３１０】
本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固体の組織バリアと共に製剤化または投与し得る。組織バリアの例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１１】
本明細書に記載の化合物と共に投与し得る薬剤としては、吸入により有効に送達される任意の適当な薬物、例えば、鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えば、クロモグリク酸、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染症剤、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニまたはフルチカゾン；鎮咳剤、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えばアミロライド；抗コリン剤、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナートまたはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが挙げられる。必要に応じて、薬剤は、塩の形態で（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として用いて、薬剤の活性および／または安定性を最大化し得ることは当業者に明らかであろう。
【０３１２】
併用療法に有用なその他の典型的な治療剤としては、上記薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺および抗甲状腺剤、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、および内分泌膵臓の薬理、石灰化および骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥなど、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節に作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経刺激剤およびアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
治療剤はまた、疼痛および炎症のための薬剤、例えばヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換により生じる脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫応答に関与する相互作用を仲介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断剤、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害剤などを含み得る。
【０３１４】
本明細書で意図されるさらなる治療剤としては、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保持に影響を与える薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症治療のための薬剤および脂質異常症治療のための薬剤が挙げられる。
【０３１５】
意図されるその他の治療剤としては、胃液酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍治療のための薬剤、胃食道逆流症治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘症に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤が挙げられる。原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および／またはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／あるいは蠕虫症の化学療法で使用される薬物。その他の薬剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロンおよび尿路感染症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリンおよびその他のβラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）コンプレックス疾患、ハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含めた抗ウイルス剤が挙げられる。
【０３１６】
本発明の化合物と併用し得る治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブのようなその他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１７】
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば免疫調節剤、免疫抑制剤、寛容原および免疫刺激剤などが本明細書の方法により意図される。さらに、血液および造血器官に作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤ならびに抗血小板薬。
【０３１８】
本発明の化合物と併用し得るさらなる治療剤は、共にその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版（Ｈａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編）または「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」のおいて見出すことができる。
【０３１９】
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤またはその他の適当な薬剤と併用して使用し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物を上記のような他の薬剤と共投与する。併用療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物は、第二の薬剤と同時にまたは分離して投与し得る。この併用投与は、２つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与および分離投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および任意の上記薬剤を、同一剤形中に一緒に製剤化して、同時に投与し得る。あるいは、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、両薬剤を別々の製剤中に存在させて、同時に投与し得る。別の代わりの方法では、本発明の化合物の後に任意の上記薬剤を投与するか、またはその逆であり得る。分離投与プロトコールでは、本発明の化合物および任意の上記薬剤を、数分間隔または数時間間隔または数日間隔で投与し得る。
【０３２０】
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法により行い得る。有効量の本発明の化合物は、直腸内、口内、鼻腔内および経皮経路を含めた、同様の有用性を有する任意の許容される薬剤の投与様式により、動脈内注射により、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、吸入剤として、またはステントのような含浸または塗布された装置、例えば、または動脈に挿入された円筒形のポリマーを介して、単回または複数回用量で投与し得る。
【０３２１】
投与する化合物の量は、治療される哺乳動物、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方医師の裁量による。しかし、効果的な用量は、単回または分割投与で、一日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／（ｋｇ・日）の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日である。場合によっては、上記範囲の下限よりも低い投与量レベルで十分であり得るのに対し、例えば、一日を通した投与に対して、そのような多量の投与量をいくつかの少量の投与量に分割することにより、さらに多量の投与量を有害な副作用を全く生じずに使用し得る場合もある。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を単回投与で投与する。通常、このような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によるものとなる。しかし、必要に応じて他の経路を使用してもよい。本発明の化合物の単回投与は、急性状態の治療にも使用し得る。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を複数回投与で投与する。投与は、一日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回または７回以上であり得る。投与は、およそ１月に１回、２週間に１回、１週間に１回または隔日に１回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物と別の薬剤を、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物と薬剤の投与を約７日未満の間継続する。さらに別の実施形態では、投与を約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月または１年を超える間継続する。いくつかの場合には、継続的投与を必要な長さだけ行い、維持する。
【０３２４】
本発明の薬剤の投与は、必要な長さだけ継続してよい。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日を超える間投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満の間投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、例えば慢性影響の治療のために、慢性的に継続して投与する。
【０３２５】
本発明の化合物を、１つ以上の薬剤を含む組成物で投与し、かつその薬剤が本発明の化合物よりも半減期が短い場合、その薬剤および本発明の化合物の単位投与形態を適宜調節し得る。
【０３２６】
以下に記載される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物の調製法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製の範囲によって決して制限されないことが理解されるべきである。以下の実施例では、別途記述されない限り、単一の不斉中心を有する分子はラセミ混合物として存在する。別途記述されない限り、２つ以上の不斉中心を有する分子は、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に公知の方法により入手し得る。
【実施例】
【０３２７】
実施例１：１−（（１−イソプロポキシ−８−メチルイソキノリン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１１３）の合成
スキーム７：１−（（１−イソプロポキシ−８−メチルイソキノリン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物１１３）の合成を記載する。
【化５４】
0005789252.tif 000084
【０３２８】
アミノ酸１０１を、５Ｎ塩酸、亜硝酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムでの処理により、反応混合物を０℃〜室温まで温め、反応物を１５時間攪拌し続けながら、ヨード酸に変換する。ヨード酸１０２を、塩化メチレン中、室温で塩化オキサリルにより処理してヨード酸塩化物１０３を得、これを室温のメタノールと反応させて、対応するメチルエステル１０４に変換する。
【０３２９】
メチルエステル１０４を、ジメチルホルムアミド中、酢酸パラジウムカップリング触媒、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸水素ナトリウムの存在下、反応スキーム１に記載の通りに合成される化合物７と１００℃でカップリングさせて、化合物１０５を生成する。化合物１０５を、２つの方法のうちの１つによりイソプロポキシイソキノリン化合物１０７に変換する。第一の方法では、化合物１０５を、還流アセトニトリル中、塩化ホスホリルで処理して１−クロロイソキノリン化合物１０６を生成し、次いで、これを水素化ナトリウム塩基の存在下でイソプロピルアルコールと反応させて、化合物１０７を生成する。あるいは、化合物１０５を、ジメチルホルムアミド中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドブの存在下、８０℃で臭化イソプロピルと反応させることにより、化合物１０７に直接変換する。
【０３３０】
化合物１０７を、水素化アルミニウムリチウムで処理してエステルを還元し、化合物１０８を生成する。化合物１０８のヒドロキシル部分を、アセトニトリル中、トリフェニルホスフィンの存在下、室温で一晩、四臭化炭素で臭素化する。ピラゾロピリミジン１１０を、ジメチルホルムアミド中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド塩基を用いて、臭化物１０９と室温でカップリングさせて、化合物１１１を生成する。化合物１１１を、ジメチルホルムアミド、エタノールおよび水の混合物中、酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、炭酸ナトリウムの存在下、ボロン酸１１２と８０℃でカップリングさせて、化合物１１３の生成物を生成する。
【０３３１】
実施例２：Ｎ−（１−（１−イソプロポキシ−８−メチルイソキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン６−アミン（化合物１１９）の合成
スキーム８：Ｎ−（１−（１−イソプロポキシ−８−メチルイソキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン６−アミン（化合物１１９）の合成を記載する。
【化５５】
0005789252.tif 000085
【０３３２】
実施例１に記載の通りに合成される化合物１０８を、還流塩化メチレン中、二酸化マンガン処理により酸化して、アルデヒド１１４を生成する。化合物１１４を、テトラヒドロフラン中、メチルグリニャール試薬と−７８℃で反応させて、化合物１１５を生成する。化合物１１５を、アセトニトリル中、室温で四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することにより、化合物１１６を得る。ブロモ化合物１１６を、水素化ナトリウム塩基を含むジメチルホルムアミド中、室温でプリン１１７によりアルキル化し、化合物１１８を生成する。化合物１１８を、メタノール中、室温で塩酸により処理することにより脱保護し、化合物１１９を生成する。
【０３３３】
実施例３：１−（（８−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物３０７）の合成
スキーム５：１−（（８−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）メチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（化合物３０７）の合成を記載する。
【化５６】
0005789252.tif 000086
【０３３４】
実施例１に記載の通りに合成されるクロロ化合物１０６を、テトラヒドロフラン中、−７８℃で水素化アルミニウムリチウムにより処理して、アルコール３０１を生成する。化合物３０１を、アセトニトリル中、室温で四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンにより処理することにより臭素化して、化合物３０２を得る。ピラゾロピリミジン１１０を、ジメチルホルムアミド中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド塩基を用いて、臭化物３０２と室温でカップリングさせて、化合物３０３を生成する。クロロ化合物３０３を、密閉チューブ内でジオキセン中、メチルピペラジン３０４と１５０℃で反応させることによりアミノ化し、化合物３０５を生成する。化合物３０５を、ジメチルホルムアミド、エタノールおよび水の混合物中、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウムの存在下、酢酸パラジウム触媒を用いて、ボロン酸１１２と８０℃でカップリングさせ、化合物３０６を生成する。
【０３３５】
実施例４：選択された化合物のＩＣ５０値。
【０３３６】
【表３−１】
0005789252.tif 000087
【表３−２】
0005789252.tif 000088
【０３３７】
【表４−１】
0005789252.tif 000089
【表４−２】
0005789252.tif 000090
【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
0005789252.tif 000093
【表４−６】
0005789252.tif 000094
【０３３８】
表４に記載されている化合物に関して、以下のＭＳデータが得られた。１：Ｃａｌｃｄ：４７７．２０；Ｆｏｕｎｄ：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；２：Ｃａｌｃｄ：４５１．１９；Ｆｏｕｎｄ：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；３：Ｃａｌｃｄ：４６９．２３；Ｆｏｕｎｄ：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；４：Ｃａｌｃｄ：５６３．２８；Ｆｏｕｎｄ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；５：Ｃａｌｃｄ：５３５．２４；Ｆｏｕｎｄ：５３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；６：Ｃａｌｃｄ：５４９．２６；Ｆｏｕｎｄ：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；７：Ｃａｌｃｄ：４８３．２５；Ｆｏｕｎｄ：４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；８：Ｃａｌｃｄ：５２１．２３；Ｆｏｕｎｄ：５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；９：Ｃａｌｃｄ：４５５．２２；Ｆｏｕｎｄ：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１０：Ｃａｌｃｄ：４３１．２４；Ｆｏｕｎｄ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１１：Ｃａｌｃｄ：４５９．２７；Ｆｏｕｎｄ：４６０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１２：Ｃａｌｃｄ：４４５．２６；Ｆｏｕｎｄ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１３：Ｃａｌｃｄ：４９７．２７；Ｆｏｕｎｄ：４９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１４：Ｃａｌｃｄ：４０３．２１；Ｆｏｕｎｄ：４０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；１５：Ｃａｌｃｄ：４１７．２３；Ｆｏｕｎｄ：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１６：Ｃａｌｃｄ：４３１．２４；Ｆｏｕｎｄ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１７：Ｃａｌｃｄ：５２０．２４；Ｆｏｕｎｄ：５２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；１８：Ｃａｌｃｄ：４５４．２３；Ｆｏｕｎｄ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１９：Ｃａｌｃｄ：４０２．２３；Ｆｏｕｎｄ：４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；２０：Ｃａｌｃｄ：４３０．２６；Ｆｏｕｎｄ：４３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；２１：Ｃａｌｃｄ：４４５．２６；Ｆｏｕｎｄ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；２２：Ｃａｌｃｄ：３８９．２０；Ｆｏｕｎｄ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；２３：Ｃａｌｃｄ：４０３．２１；Ｆｏｕｎｄ：４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；２４：Ｃａｌｃｄ：３９６．１７；Ｆｏｕｎｄ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；２５：Ｃａｌｃｄ：５４８．２８；Ｆｏｕｎｄ：５４９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；２６：Ｃａｌｃｄ：４９１．２２；Ｆｏｕｎｄ：４９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；２７：Ｃａｌｃｄ：４２５．２１；Ｆｏｕｎｄ：４２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；２８：Ｃａｌｃｄ：５３８．１９；Ｆｏｕｎｄ：５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；２９：Ｃａｌｃｄ：４８０．２０；Ｆｏｕｎｄ：４８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３０：Ｃａｌｃｄ：４１４．１９；Ｆｏｕｎｄ：４１５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３１：Ｃａｌｃｄ：４９６．１８；Ｆｏｕｎｄ：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；３２：Ｃａｌｃｄ：３６２．４３；Ｆｏｕｎｄ：３６３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３３：Ｃａｌｃｄ：３６６．１６；Ｆｏｕｎｄ：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；３４：Ｃａｌｃｄ：５１４．１９；Ｆｏｕｎｄ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；３５：Ｃａｌｃｄ：４３１．２４；Ｆｏｕｎｄ：４３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３６：Ｃａｌｃｄ：５０７．２１；Ｆｏｕｎｄ：５０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；３７：Ｃａｌｃｄ：４４１．２０；Ｆｏｕｎｄ：４４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３８：Ｃａｌｃｄ：４１７．２３；Ｆｏｕｎｄ：４１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３９：Ｃａｌｃｄ：４０１．２３；Ｆｏｕｎｄ：４０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４０：Ｃａｌｃｄ：４０４．２０；Ｆｏｕｎｄ：４０５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４１：Ｃａｌｃｄ：４１６．２４；Ｆｏｕｎｄ：４１７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４２：Ｃａｌｃｄ：４３２．２４；Ｆｏｕｎｄ：４３３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４３：Ｃａｌｃｄ：４０３．２１；Ｆｏｕｎｄ：４０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４４：Ｃａｌｃｄ：３８９．２０；Ｆｏｕｎｄ：３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋；４５：Ｃａｌｃｄ：４３１．２４；Ｆｏｕｎｄ：４３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４６：Ｃａｌｃｄ：４４５．２６；Ｆｏｕｎｄ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４７：Ｃａｌｃｄ：４４５．２２；Ｆｏｕｎｄ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；４８：Ｃａｌｃｄ：４８１．１９；Ｆｏｕｎｄ：４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；４９：Ｃａｌｃｄ：４４４．２４；Ｆｏｕｎｄ：４４５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５０：Ｃａｌｃｄ：４９４．２２；Ｆｏｕｎｄ：４９５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５１：Ｃａｌｃｄ：４５９．２７；Ｆｏｕｎｄ：４６０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５２：Ｃａｌｃｄ：４３１．２１；Ｆｏｕｎｄ：４３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５３：Ｃａｌｃｄ：４６７．１７；Ｆｏｕｎｄ：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；５４：Ｃａｌｃｄ：５０１．１３；Ｆｏｕｎｄ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；５５：Ｃａｌｃｄ：４８９．１８；Ｆｏｕｎｄ：５９０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５６：Ｃａｌｃｄ：５０３．１９；Ｆｏｕｎｄ：５０４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５７：Ｃａｌｃｄ：５１７．２１；Ｆｏｕｎｄ：５１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；５８：Ｃａｌｃｄ：５５３．１４；Ｆｏｕｎｄ：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；５９：Ｃａｌｃｄ：５００．１５；Ｆｏｕｎｄ：５０１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６０：Ｃａｌｃｄ：５０１．１３；Ｆｏｕｎｄ：５０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６１：Ｃａｌｃｄ：４８１．１９；Ｆｏｕｎｄ：４８２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６２：Ｃａｌｃｄ：４０９．１４；Ｆｏｕｎｄ：４１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６３：Ｃａｌｃｄ：３９３．１５；Ｆｏｕｎｄ：３９４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６４：Ｃａｌｃｄ：４８６．１４；Ｆｏｕｎｄ：４８７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６５：Ｃａｌｃｄ：４５３．１７；Ｆｏｕｎｄ：４５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６６：Ｃａｌｃｄ：４６１．１５；Ｆｏｕｎｄ：４６２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６７：Ｃａｌｃｄ：５３８．１４；Ｆｏｕｎｄ：５３９．２０［Ｍ］＋；６８：Ｃａｌｃｄ：４４５．１５；Ｆｏｕｎｄ：４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；６９：Ｃａｌｃｄ：４５０．１７；Ｆｏｕｎｄ：４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７０：Ｃａｌｃｄ：５０２．１７；Ｆｏｕｎｄ：５０３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７１：Ｃａｌｃｄ：３６７．１３；Ｆｏｕｎｄ：３６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７２：Ｃａｌｃｄ：４３７．１７；Ｆｏｕｎｄ：４３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７３：Ｃａｌｃｄ：４５１．１９；Ｆｏｕｎｄ：４５２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７４：Ｃａｌｃｄ：５３０．１６；Ｆｏｕｎｄ：５３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７５：Ｃａｌｃｄ：５１５．１５；Ｆｏｕｎｄ：５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；７６：Ｃａｌｃｄ：３６７．１５；Ｆｏｕｎｄ：３６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７７：Ｃａｌｃｄ：４５２．１７；Ｆｏｕｎｄ：４５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７８：Ｃａｌｃｄ：４３７．１７；Ｆｏｕｎｄ：４３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；７９：Ｃａｌｃｄ：４２１．１８；Ｆｏｕｎｄ：４２２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；８０：Ｃａｌｃｄ：５１４．１７；Ｆｏｕｎｄ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．；８１：Ｃａｌｃｄ：４７８．２０；Ｆｏｕｎｄ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；８２：Ｃａｌｃｄ：４０１．１２；Ｆｏｕｎｄ：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；８３：Ｃａｌｃｌｄ：４８６．１４；Ｆｏｕｎｄ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；８４：Ｃａｌｃｄ：５０１．１３；Ｆｏｕｎｄ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；８５：Ｃａｌｃｄ：５００．１５；Ｆｏｕｎｄ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；８６：Ｃａｌｃｄ：５００．１５；Ｆｏｕｎｄ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；８７：Ｃａｌｃｄ：４８１．１９；Ｆｏｕｎｄ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；８８：Ｃａｌｃｄ：４０７．１６；Ｆｏｕｎｄ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；８９：Ｃａｌｃｄ：４４３．１４；Ｆｏｕｎｄ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；９０：Ｃａｌｃｄ：４２１．１８；Ｆｏｕｎｄ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；９１：Ｃａｌｃｄ：４５７．１６；Ｆｏｕｎｄ：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；９２：Ｃａｌｃｄ：３９４．１４；Ｆｏｕｎｄ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；９３：Ｃａｌｃｄ：４１０．１４；Ｆｏｕｎｄ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；９４：Ｃａｌｃｄ：４８７．１３；Ｆｏｕｎｄ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；９５：Ｃａｌｃｄ：４３８．１７；Ｆｏｕｎｄ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；９６：Ｃａｌｃｄ：４５１．１６；Ｆｏｕｎｄ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
実施例５：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αおよびｐ１１０ガンマの発現および阻害アッセイ：
クラスＩＰＩ３−Ｋは、購入する（ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５αはＵｐｓｔａｔｅから、およびｐ１１０γはＳｉｇｍａから）か、既に記載されている通りに（Ｋｎｉｇｈｔら，２００４）発現させることができる。ＩＣ５０値は、脂質キナーゼ活性に関する標準的なＴＬＣアッセイ（以下に記載）またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤（２％ＤＭＳＯ最終濃度）、緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）および新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール（１００μｇ／ｍｌ）を含有する反応混合物を調製することにより行う。１０μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰを含有するＡＴＰを最終濃度１０または１００μＭになるまで加えることにより反応を開始させ、５分間、室温で進行させる。次いで、ＴＬＣ解析のために、１０５μｌの１Ｎ  ＨＣｌ、次いで１６０μｌのＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１：１）の添加により反応を終了させる。二相混合物をボルテックスし、短時間の遠心分離を行い、有機相を、ＣＨＣｌ３でプレコートしたゲルローディングピペットチップを用いて新たなチューブに移す。この抽出物をＴＬＣプレート上にスポットし、ｎ−プロパノール：１Ｍ酢酸の６５：３５溶液で３〜４時間、展開する。次いで、ＴＬＣプレートを乾燥させ、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒスクリーン（Ｓｔｏｒｍ，Ａｍｅｒｓｈａｍ）に曝露し、定量化する。各化合物に関して、試験した最高濃度（通常、２００μＭ）からの２倍希釈物である１０〜１２の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。有意な活性を示す化合物に関しては、ＩＣ５０の判定を２〜４回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
【０３４０】
ＰＩ３−Ｋ活性をアッセイするためのその他の市販のキットまたはシステムが利用可能である。市販のキットまたはシステムを用いて、ＰＩ３キナーゼα、β、δおよびγを含むがこれらに限定されないＰＩ３−Ｋの阻害剤および／またはアゴニストに関してスクリーニングすることができる。典型的なシステムは、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＰＩ３−Ｋｉｎａｓｅ（ｈｕｍａｎ）ＨＴＲＦ（商標）アッセイである。アッセイは、製造者により示される手順に従って行うことができる。簡潔には、アッセイは、ＰＩ３−Ｋの活性により形成されるＰＩＰ３産物を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）中でキナーゼ反応を行う。総反応体積は、１ウェル当たり約２０μｌである。第一段階では、各ウェルに、２０％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を２μｌ加えて、２％ＤＭＳＯ最終濃度を得る。次に、０．２５〜０．３μｇ／ｍｌキナーゼおよび１０ｕＭ  ＰＩＰ２の最終濃度になるように、１ウェル当たり約１４．５μｌのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１×反応緩衝液中で希釈）を加える。プレートを密閉し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始させるために、１０μＭ  ＡＴＰの最終濃度になるように、１ウェル当たり３．５ｕｌのＡＴＰ（１×反応緩衝液中で希釈）を加える。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートする。１ウェル当たり５μｌの停止液を加えて反応を停止させ、次いで、１ウェル当たり５μｌの検出用混合物を加える。プレートを密閉して室温で１時間インキュベートし、次いで、適当なプレートリーダーで読み取る。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を用いて、データを解析しＩＣ５０を得る。
【０３４１】
実施例６：Ａｂｌの発現および阻害
Ａｂｌキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３連でアッセイすることができる。最適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３４２】
実施例７：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
Ｈｃｋキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換え完全長Ｈｃｋに対して３連でアッセイすることができる。最適化したＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３４３】
実施例８：イヌルシン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
ＩＲ受容体キナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して３連でアッセイすることができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３４４】
実施例９：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
Ｓｒｃキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２００μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して３連でアッセイすることができる。最適化したＳｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３４５】
実施例１０：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡＫキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順に従って測定することができる。ＤＮＡ−ＰＫは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入し、ＤＮＡ−ＰＫ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、製造者の説明書に従ってアッセイすることができる。
【０３４６】
実施例：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３４７】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするためのその他のキットまたはシステムが購入可能である。例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼアッセイを用いて、本明細書に開示されるｍＴＯＲの阻害剤を試験することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色３８４ウェルマイクロタイタープレート中で行う。総反応体積は１ウェル当たり２０μｌであり、反応緩衝液組成は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ポリソルベート２０、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２および２ｍＭ  ＤＴＴである。第一段階では、各ウェルに、２０％ジメチルスルホキシド中の試験化合物を２μｌ加えて、２％ＤＭＳＯ最終濃度を得る。次に、６０ｎｇ／ｍｌの最終濃度になるように、反応液中で希釈したｍＴＯＲを１ウェル当たり８μｌ加える。反応を開始させるために、１０μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｕＭ  ＧＦＰ−４ＥＢＰ１の最終濃度になるように、１ウェル当たり１０μｌのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応緩衝液中で希釈）を加える。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートする。１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭ  ＥＤＴＡの最終濃度になるように、１ウェル当たり１０ｕｌのＴｂ−抗−ｐＴ４６  ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝液中で希釈）を加えることにより、反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ用に設定したプレートリーダーで読み取る。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を用いて、データを解析しＩＣ５０を得る。
【０３４８】
実施例１２：血管内皮増殖受容体（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の発現および阻害アッセイ
ＶＥＧＦ受容体に対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＫＤＲ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３４９】
実施例１３：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
ＥｐｈＢ４に対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５０】
実施例１４：上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＥＧＦＲキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＭＥ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＥＧＦ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５１】
実施例１５：ＫＩＴアッセイ（ＫＩＴ  Ａｓｓａｙ）の発現および阻害アッセイ
ＫＩＴキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５２】
実施例１６：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
ＲＥＴキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター）として使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５３】
実施例１７：血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＰＤＧＦＲキナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＰＤＧ受容体キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター）として使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５４】
実施例１８：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
ＦＬＴ−３キナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。最適化したＡｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター）として使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５５】
実施例１９：ＴＥＫ受容体チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
ＴＩＥ２キナーゼに対する１つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０μＭ  ＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬ  ＢＳＡを含むアッセイにおいて、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して試験することができる。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（約６回、それぞれ５〜１０分）。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
【０３５６】
実施例２０：Ｂ細胞活性化および増殖アッセイ
１つ以上の本発明の化合物がＢ細胞の活性化および増殖を阻害する能力は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが確立されている。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて９６ウェルマイクロタイタープレート中で行う。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配、次いで、ＭＡＣＳ  Ｂ  ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）を用いた磁気細胞分離により精製する。Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０ｕＭ  ｂＭＥ＋５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中に、９０μｌ、５０，０００細胞／ウェルで細胞を播く。本明細書に開示の化合物をＢ細胞培地中で希釈し、１０μｌ体積で加える。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする（０．２％ＤＭＳＯ最終濃度）。次いで、Ｂ細胞培地中に１０μｇ／ｍｌのＬＰＳまたは５μｇ／ｍｌのＦ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭと２ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ４とを含有する５０μｌのＢ細胞刺激カクテルを加える。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１５μＬの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍにおいて読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０またはＥＣ５０値を計算する。
【０３５７】
実施例２１：腫瘍細胞系増殖アッセイ
１つ以上の本発明の化合物が腫瘍細胞系増殖を阻害する能力は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて９６ウェルマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞系を、ＡＴＣＣ（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）から入手し、Ｔ７５フラスコ内で培養密度まで増殖させ、０．２５％トリプシンでトリプリン処理し、腫瘍細胞培地（（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、腫瘍細胞培地中に９０μｌ、５，０００細胞／ウェルで播く。本明細書に開示の化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、１０ｕｌの体積で加える。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１０μＬの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに加え、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍにおいて読み取り、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０値を計算する。本発明のいくつかの化合物が試験条件下において腫瘍細胞系増殖の強力な阻害剤であることを示す結果が期待される。
【０３５８】
実施例２２：インビボでの抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物は、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価することができる。
【０３５９】
パクリタキセル抵抗性腫瘍モデル
１．臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取する。
【０３６０】
本明細書に記載の化合物を、段階分けされた腫瘍を有するヌードマウスに、２日ごと×５の計画を用いて投与する。
【０３６１】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植片（変異チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル抵抗性ヒト卵巣癌モデルである。これは、感受性親Ａ２７８０系から、細胞をパクリタキセルおよびＭＤＲ逆転剤であるベラパミルと共インキュベーションすることにより得る。その耐性機序は非ＭＤＲ関連性であることが示されており、ベータ−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因する。
【０３６２】
本明細書に記載の化合物を、段階分けされた腫瘍を有するマウスに、２日ごと×５の計画を用いて投与し得る。
【０３６３】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系列から生じるＭＤＲ耐性結腸癌である。インビボでヌードマウスにおいて増殖したＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、パクリタキセルに対して非常に耐性があることが一貫して示されている。
【０３６４】
本明細書に記載の化合物を、段階分けされた腫瘍を有するマウスに、２日ごと×５の計画を用いて投与し得る。
【０３６５】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、インビボで本来パクリタキセルに耐性であるマウス線維肉腫である。
【０３６６】
本明細書に記載の化合物を、段階分けされた腫瘍を有するマウスに、２日ごと×５の計画を用いて投与し得る。
【０３６７】
１つ以上の本発明の化合物は、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または本明細書に記載のものを含めた当該技術分野で公知の他の任意のモデルにおいて、インビボで他の治療剤と併用して使用し得る。
【０３６８】
本発明のいくつかの化合物が試験条件下において腫瘍増殖の強力な阻害剤であることを示す結果が期待される。
【０３６９】
実施例２３：ミクロソーム安定性アッセイ
１つ以上の本発明の化合物の安定性は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、１つ以上の本発明の化合物の安定性をインビトロアッセイにより確認する。具体的には、マウス、ラットまたはヒトの肝臓由来ミクロソームと反応する際の１つ以上の本発明の化合物の安定性を測定する、インビトロミクロソーム安定性アッセイが確立されている。化合物とのミクロソーム反応は１．５ｍＬエッペンドルフチューブ内で行う。各チューブは、１０．０ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＰＨを０．１μＬ；２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝ミクロソームを７５μＬ；０．４μＬの０．２Ｍリン酸緩衝液および４２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含む。負の対照（ＮＡＤＰＨなし）チューブは、２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒト肝ミクロソームを７５μＬ；０．４μＬの０．２Ｍリン酸緩衝液および５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを含む。１０．０ｍＭの試験化化合物を１．０μＬ加えることにより反応を開始させる。反応チューブを３７℃でインキュベートする。０、５、１０、１５、３０および６０分の反応において、３００μＬの冷メタノールを含む新たなエッペンドルフチューブ内に試料１００μＬを回収する。試料を１５，０００ｒｐｍで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たなチューブに移す。上清中の、ミクロソームとの反応後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により測定する。
【０３７０】
実施例２４：血漿中安定性アッセイ
１つ以上の本発明の化合物の血漿中での安定性は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６を参照されたい。以下の手順はヒト血漿を用いたＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイであり；サル、イヌ、ラットおよびマウスを含めた他の種でも利用可能である。凍結したヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に２０００ｒｐｍ、４℃で１０分間、遠心分離する。一定分量の予め温めた血漿に、４００μＭの原液から本発明の化合物を加え、５μＭの試験化合物および０．５％のＤＭＳＯを含有する４００μＬ（または半減期決定用に８００μＬ）の最終アッセイ体積を得る。反応物を振盪しながら、３７℃で０分および６０分間、または半減期決定のために３７℃で０、１５、３０、４５および６０分間、インキュベートする。５０μＬのインキュベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、５分間攪拌することより混合する。試料を４℃で１５分間、６０００×ｇで遠心分離し、上清１２０μＬを清浄なチューブ内に取り出す。次いで、試料を蒸発乾固し、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる解析に供する。
【０３７１】
必要に応じて、１つ以上の対照または参照化合物（５μＭ）を試験化合物と同時に試験する：１つの化合物は低い血漿中安定性のプロポキシカイン、およびもう１つの化合物は中程度の血漿中安定性のプロパンテリンである。
【０３７２】
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で元に戻し、選択反応検出法（ＳＲＭ）を用いて（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより解析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより記録する。６０分後に残存する親化合物のゼロ時間で残存する量に対する比をパーセントで表したものを、血漿中安定性として報告する。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形領域の傾きから半減期を推定する。
【０３７３】
実施例２５：化学的安定性
１つ以上の本発明の化合物の化学的安定性を、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定する。本発明の化合物の化学的安定性を確認するための典型的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用する規定の緩衝液は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であるが、その他の適当な緩衝液を使用し得る。一定分量のＰＢＳに、１００μＭの原液から本発明の化合物を加え（二重で）、５μＭの試験化合物および１％のＤＭＳＯを含有する４００μＬの最終アッセイ体積を得る（半減期決定用には、７００μＬの総試料体積を調製する）。反応物を振盪しながら、３７℃で０分および２４時間インキュベートし；半減期決定のためには、試料を０、２、４、６および２４時間インキュベートする。インキュベーション混合物１００μＬを１００μＬのアセトニトリルに直接加え、５分間ボルテックスすることにより、反応を停止させる。次いで、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる解析まで、試料を−２０℃で保管する。必要に応じて、クロラムブシル（５μＭ）のような対照化合物または参照化合物を、対象とする本発明の化合物と同時に試験するが、それはこの化合物が２４時間で大部分が加水分解されるからである。試料を選択反応検出法（ＳＲＭ）を用いて（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより解析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを備えたバイナリＬＣポンプ、混合モード、Ｃ１２、２×２０ｍｍカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより記録する。２４時間後に残存する親化合物のゼロ時間で残存する量に対する比をパーセントで表したものを、化学的安定性として報告する。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物（％）対時間の対数曲線の最初の線形領域の傾きから半減期を推定する。
【０３７４】
実施例２６：Ａｋｔキナーゼアッセイ
限定されるわけではないがＬ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）およびマウス胚線維芽細胞を含めた、Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の構成要素を含む細胞を、通常、ウシ胎仔血清よび／または抗生物質を補充したＤＭＥＭのような細胞増殖培地で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
【０３７５】
１つ以上の本明細書に開示の化合物のＡｋｔ活性化に対する効果を比較するために、前記細胞を一晩、血清不足にし、１つ以上の本明細書に開示の化合物または約０．１％のＤＭＳＯと共に約１分〜約１時間インキュベートした後、約１分〜約１時間、インスリン（例えば、１００ｎＭ）により刺激する。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムのような界面活性剤およびプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解緩衝液中に掻爬することにより溶解させる。細胞を溶解緩衝液と接触させた後、溶液を短時間、超音波処理し、遠心分離により清澄化し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに転写し、ホスホ−ＡｋｔＳ４７３、ホスホ−ＡｋｔＴ３０８、Ａｋｔおよびβ−アクチン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する抗体を用いてイムノブロットする。
【０３７６】
実施例２７：血液中でのキナーゼシグナル伝達
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達を、ｐｈｏｓｆｌｏｗ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を用いて、血液細胞において測定する。この方法の利点は、それがもともと単一細胞アッセイであるため、母集団の平均ではなく細胞の不均質性を検出することができるという点である。これにより、他のマーカーにより規定される異なった母集団においてシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。またｐｈｏｓｆｌｏｗは、非常に定量的でもある。１つ以上の本明細書に開示の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞または末梢血単核球を抗ＣＤ３で刺激して、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を惹起する。次いで、細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リン酸化タンパク質に関して染色する。試験条件下において、本明細書に開示の阻害剤が、抗ＣＤ３仲介によるＡｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、Ｓ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を増強するということが期待される。
【０３７７】
同様に、一定分量の全血を、媒体（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）または様々な濃度のキナーゼ阻害剤と共に１５分間インキュベートした後、抗カッパ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２フラグメント）を用いて、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（二次抗体を有する抗ＣＤ３）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）を架橋するための刺激を加える。約５分および１５分後、試料を固定し（例えば、冷４％パラホルムアルデヒドを用いて）、ｐｈｏｓｆｌｏｗに使用する。当業者に公知の細胞表面マーカーに対する抗体を使用した表面染色を用いて、ＴおよびＢ細胞を区別する。次いで、ＡｋｔおよびＳ６のようなキナーゼ基質のリン酸化のレベルを、これらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体と共に固定細胞をインキュベートすることにより測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーにより解析する。
【０３７８】
１つ以上の本発明の化合物が、血液細胞における１つ以上のＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＡｋｔシグナル伝達のうちの１つ以上の成員の強力かつ選択的な阻害剤であることを示す結果が期待される。
【０３７９】
実施例２８：コロニー形成アッセイ
ｐ１９０ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞（本明細書では、ｐ１９０形質導入細胞と呼ぶ）を、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中に、様々な薬物の組合せの存在下、約３０％の血清中の組換えヒトＩＬ−７と共に約７日間播き、形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査により計数する。
【０３８０】
あるいは、ヒト末梢血単核球を、フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）患者から初期診断または再発の際に採取する。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋ＣＤ３４＋Ｂ細胞前駆細胞を増やす。一晩の液体培養後、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンドおよびエリスロポエチン）、および本開示の化合物どちらかの化合物と組み合わせた様々な濃度の既知の化学療法剤を補充したｍｅｔｈｏｃｕｌｔ  ＧＦ＋Ｈ４４３５（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に細胞を播く。１２〜１４日後に、顕微鏡によりコロニーを計数する。この方法を用いて、相加的または相乗的活性の証拠を試験することができる。
【０３８１】
本発明のいくつかの化合物が、試験条件下において、ｐ１９０形質導入細胞コロニー形成の強力かつ選択的な阻害剤であることを示す結果が期待される。
【０３８２】
実施例２９：白血病細胞に対するキナーゼ阻害剤のインビボでの効果
雌レシピエントマウスに、約４時間間隔で、それぞれ約５Ｇｙでの２回投与で、γ源から致死量の放射線を照射する。２回目の放射線投与の１時間後に、約１×１０６個の白血病細胞（例えば、Ｐｈ＋ヒトもしくはマウス細胞またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）をマウスに静脈内注射する。これらの細胞は、３〜５週齢ドナーマウス由来の約５×１０６個の正常骨髄細胞の放射線防護量と共に投与する。水中の抗生物質をレシピエントに投与し、毎日監視する。約１４日後に発病したマウスを安楽死させ、解析用にリンパ器官を回収する。白血病細胞注射の約１０日後にキナーゼ阻害剤治療を開始し、マウスが発病するか、または最大で移植後約３５日まで毎日継続する。阻害剤は口腔洗浄により投与する。
【０３８３】
約１０日目（治療前）および安楽死の際（治療後）に末梢血細胞を回収し、標識抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーにより計数する。この方法を用いて、既知の化学療法剤と併用した１つ以上の本明細書に開示の化合物の相乗効果が、試験条件下において、既知の化学療法剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ）単独での治療に比べて白血病血液細胞数を有意に減少させることを示すことができる。
【０３８４】
実施例３０：狼瘡疾患モデルマウスの治療
Ｂ細胞におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達に対抗する抑制性受容体ＦｃγＲＩＩｂを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）は、一部の狼瘡患者がＦｃγＲＩＩｂの発現または機能の低下を示すため、ヒト疾患の妥当なモデルであると考えられている（Ｓ．ＢｏｌｌａｎｄおよびＪ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ  ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：２７７−２８５）。
【０３８５】
Ｒ２ＫＯマウスは、約４〜６ヶ月齢以内に抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。これらの実験用に、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡症状を寛解することが示されている（Ｔ．Ｗｕら，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：２１８６−２１９６）。
【０３８６】
Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒのような狼瘡疾患モデルマウスを、約２ヶ月齢で、約２ヶ月間処置する。マウスに、媒体、約１０ｍｇ／ｋｇのＲＡＤ００１または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの本明細書に開示の化合物を投与する。ほぼ試験期間を通して血液および尿試料を採取し、抗核抗体（血清希釈液中）またはタンパク質濃度（尿中）を試験する。血清もＥＬＩＳＡを用いて抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡ抗体に関して試験する。６０日目に動物を安楽死させ、脾臓重量および腎臓疾患の測定用に組織を回収する。Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片において糸球体腎炎を評価する。同じエンドポイントを用いて、他の個体を治療中止後の約２ヶ月間調べる。
【０３８７】
当該技術分野において確立されているこのモデルを用いて、本明細書に開示のキナーゼ阻害剤が、狼瘡疾患モデルマウスにおいて狼瘡症状の発症を抑制するか、または遅延させ得ることを試験することができる。
【０３８８】
実施例３１：マウス骨髄移植アッセイ
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約１時間後に、初期継代ｐ１９０形質導入培養物（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５  Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載されている）由来の約１×１０６個の白血病細胞をマウスに注射する。これらの細胞は、３〜５週齢ドナーマウス由来の約５×１０６個の正常骨髄細胞の放射線防護量と共に投与する。水中の抗生物質をレシピエントに投与し、毎日監視する。約１４日後に発病したマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび／または磁気濃縮用にリンパ器官を回収する。約１０日目に治療を開始し、マウスが発病するまで、または最大で移植後約３５日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与（ｐ．ｏ．）により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約１週間以下だけ遅延させる化学療法剤の用量を特定し；対照は、媒体で治療するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが、治癒はしないことが既に示されている化学療法剤で治療する（例えば、約７０ｍｇ／ｋｇのイマチニブを１日２回）。第一段階では、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）における白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第二段階では、尾部の無い形態のヒトＣＤ４を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後解析は、脾臓由来ｈＣＤ４＋細胞の磁気ソーティング、次いで、鍵となるシグナル伝達エンドポイント：ｐＡｋｔ−Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出のための対照として、ソーティングした細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または非存在下でインキュベートした後、溶解させる。任意で、「ｐｈｏｓｆｌｏｗ」を用いて、事前にソーティングを行わずにｈＣＤ４依存性細胞においてｐＡｋｔ−Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。これらのシグナル伝達実験は、例えば、薬物治療マウスが３５日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合に特に有用である。当該技術分野で公知の方法に従って、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存プロットを作成し、統計解析を行う。ｐ１９０細胞の結果を、別々におよび累積的に解析する。
【０３８９】
１０日目の治療開始直前から始めて週１回、すべてのマウスから末梢血試料（１００〜２００μｌ）を採取する。薬物濃度測定に血漿を使用し、白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）およびシグナル伝達バイオマーカーに関して、本明細書に記載の通りに解析する。
【０３９０】
当該技術分野で公知のこの一般的なアッセイを用いて、本明細書に開示の化合物の治療有効量を白血病細胞の増殖阻害に使用し得ることを試験し得る。
【０３９１】
実施例３２：ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ  Ｔ細胞依存性Ｂ細胞活性化アッセイ
Ｔ細胞依存性抗体産生抑制における本発明の化合物の効果を試験するために、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ  Ｂ細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通りに用いる。本発明の化合物を適当な媒体（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させる。４〜１０週齢マウスに、化合物をＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ治療の約１時間前に経口投与する。Ｂ細胞活性化に対する化合物の効果を調べるために、１組のマウスを以下の表に従ってグループ分けする。
【０３９２】
【表５】
0005789252.tif 000095
【０３９３】
グループ１の４個体およびグループ２〜７の８個体を、７日目の最後の化合物投与の２時間後にＣＯ２中で安楽死させる。心臓穿刺により血液を直ちに回収し、３７℃で１時間置いて凝固させた後、４℃で一晩インキュベーションして血餅を収縮させる。翌日、デカントにより血清を回収し、３０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離する。次いで、回収した血清を後の解析のために−８０℃で凍結させる。
【０３９４】
血清試料を、本明細書に記載の通りに、ＥＬＩＳＡにより抗ＴＮＰ抗体価に関して解析する。ＴＮＰ−ＢＳＡを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中１０μｇ／ｍｌの濃度、１００μｌ／ウェルでＮｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｂマイクロタイタープレート上にコーティングする。Ｍａｘｉｓｏｒｂプレートを室温で１．５時間インキュベートし、溶液を除去する。２００μｌ／ウェルのブロッキング緩衝液（例えば、ＰＢＳ中１％のＢＳＡ）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートする。プレートを２００μｌ／ウェルのＰＢＳ０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（洗浄緩衝液）で１回洗浄する。各マウス由来の血清の１：２ブロッキング緩衝液希釈物を、マイクロタイタープレートの第一列（１）の各ウェルに加える。次いで、列１の各ウェルの血清をブロッキング緩衝液で３倍に希釈し、列２に加える。列２の各ウェルの血清をブロッキング緩衝液で３倍に希釈し、列３に加える。この手順をマイクロタイタープレートの１２列にわたって繰り返す。マイクロタイタープレートを室温で１時間インキュベートする。血清をプレートから除去し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。ブロッキング緩衝液で１：２５０に希釈した１００μｌ／ウェルのヤギ抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰを各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートする。マイクロタイタープレートから抗マウスＩｇＧ３−ＨＲＰを除去し、プレートを洗浄緩衝液で６回洗浄する。ＨＲＰ基質（２００μｌのＡＢＴＳ溶液＋３０％Ｈ２Ｏ２＋１０ｍｌのクエン酸緩衝液）を各ウェルに１００μｌ／ウェルで加え、暗所で２〜２０分間インキュベートし、４０５ｎｍでの分光測定で抗ＴＮＰ  ＩｇＧ３量を判定する。同様に、抗ＴＮＰ  ＩｇＭおよび総抗ＴＮＰ  Ａｂを、それぞれ抗マウスＩｇＭ−ＨＲＰおよび抗マウスＩｇ−ＨＲＰを用いて判定する。
【０３９５】
実施例３３：ＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎発症ラットのアッセイ
自己免疫性疾患関節炎に対する本発明の化合物の効果を調べるために、コラーゲン誘導性関節炎発症モデルを用いる。０日目に雌Ｌｅｗｉｓラットにコラーゲン注射を行う。ウシＩＩ型コラーゲンを０．０１Ｎ酢酸中の４ｍｇ／ｍｌ溶液として調製する。等体積のコラーゲンとＦｒｅｕｎｄ完全アジュバントを、乳化物質の球が水中でその形態を保持するまで手動でかき混ぜることにより乳化させる。各注射時に、ラットに３００μｌの混合物の注射を背中の３つの皮下部位に分散させて行う。
【０３９６】
毎日１２時間間隔での媒体（５％ＮＭＰ、８５％ＰＥＧ４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ）または媒体中の本発明の化合物または対照（例えば、メトトレキサート）による経口化合物投与を０日目に開始し、１６日目まで継続する。０、３、５、９〜１７日目に、ラットの重量を測定し、９〜１７日目に足首のカリパス測定を行う。１７日目に、最終的な体重を測定した後に、個体を安楽死させる。安楽死後に、血液を採取し、後肢および膝を除去する。薬物動態実験および抗ＩＩ型コラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイ用に血液をさらに処理する。後ろ足の重量測定後、膝と共に１０％ホルマリン中に保存する。次いで、足および膝を顕微鏡用に処理する。肝臓、脾臓および胸腺の重量を測定する。組織病理用に坐骨神経の試料を作製する。
【０３９７】
膝および足首関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首関節を縦方向に半分に切り、膝を前額面に沿って半分に切る。関節を処理し、包埋して、薄切し、トルイジンブルーで染色する。以下の基準に従って関節のスコアリングを行う：
膝および足首の炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織での最小限の炎症性細胞浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
４＝顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
５＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および肋軟骨下骨での最小限のパンヌス浸潤
２＝軽度の浸潤（辺縁帯において脛骨または足根骨の１／４未満）
３＝中等度の浸潤（脛骨または小足根骨の１／４〜１／３が辺縁帯において罹患）
４＝顕著な浸潤（脛骨または足根骨の１／２〜３／４が辺縁帯において罹患）
５＝重度の浸潤（脛骨または足根骨の３／４超が辺縁帯において罹患、全体構造の重度の歪み）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および肋軟骨下骨での最小限のパンヌス浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または肋軟骨下領域の１／４まで拡大）
３＝中等度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または肋軟骨下領域の１／４超１／２未満まで拡大）
４＝顕著な浸潤（脛骨または大腿骨表面の１／２〜３／４まで拡大）
５＝重度の浸潤（表面の３／４超にわたる）
軟骨損傷（足首；小足根骨を重視）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊を伴わない、最小限から軽度のトルイジンブルー染色の低下
２＝軽度＝局所的な軽度の（表層的な）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊を伴う、軽度のトルイジンブルー染色の低下
３＝中等度＝多発的な中等度（中間帯までの深さ）の軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊を伴い、小足根骨が１／２〜３／４の深さまで罹患した、中等度のトルイジンブルー染色の低下
４＝顕著＝多発的な顕著な（深部帯までの深さ）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊を伴い、１つ以上の小足根骨が全層の軟骨喪失を有する、顕著なトルイジンブルー染色の低下
５＝重度＝多発的な重度（石灰化線までの深さ）の軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊を伴う、重度の広汎性のトルイジンブルー染色の低下
軟骨損傷（膝；大腿骨顆を重視）
０＝正常
１＝最小＝明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊を伴わない、最小限から軽度のトルイジンブルー染色の低下
２＝軽度＝局所的な軽度の（表層的な）軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊を伴う、軽度のトルイジンブルー染色の低下
３＝中等度＝多発性から広汎性の中等度の（中間帯までの深さ）の軟骨細胞喪失および／またはコラーゲン破壊を伴う、中等度のトルイジンブルー染色の低下
４＝顕著＝多発性から広汎性の顕著な（深部帯までの深さ）の軟骨細胞喪失および／またはラーゲン破壊、あるいは全体またはほぼ全体が喪失した一本の大腿骨表面を伴う、顕著なトルイジンブルー染色の低下
５＝重度＝両大腿骨および／または脛骨において多発性の重度（石灰化線までの深さ）の軟骨細胞喪失および／またはラーゲン破壊を伴う、重度の広汎性のトルイジンブルー染色の低下
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小＝低倍率では容易に見られない狭い領域の再吸収、まれな破骨細胞
２＝軽度＝低倍率では容易に見えない比較的多数の領域の再吸収、比較的多数の破骨細胞、１／４未満の脛骨または足根の辺縁帯における再吸収
３＝中等度＝皮質における全層欠損を伴わない髄質骨梁および皮質骨の明白な再吸収、一部の髄質骨梁の喪失、低倍率で明白な病巣、比較的多数の破骨細胞、１／４〜１／３の脛骨または足根の辺縁帯における罹患
４＝顕著＝残りの皮質表面の外形の歪みをしばしば伴う皮質骨における全層欠損、顕著な髄質骨の喪失、多数の破骨細胞、１／２〜３／４の脛骨または足根の辺縁帯における罹患
５＝重度＝残りの皮質表面の外形の歪みをしばしば伴う皮質骨における全層欠損、顕著な髄質骨の喪失、多数の破骨細胞、３／４を超える脛骨または足根の辺縁帯における罹患、全体構造の重度の歪み
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小＝低倍率では容易に見えない狭い領域の再吸収、稀な破骨細胞
２＝軽度＝比較的多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面（中心、側方）の１／４を含む肋軟骨下骨の明らかな喪失
３＝中等度＝脛骨または大腿骨表面（中心、側方）の１／４超１／２未満を含む肋軟骨下骨の明白な再吸収
４＝顕著＝脛骨または大腿骨表面（中心、側方）の１／２以上３／４未満を含む肋軟骨下骨の明白な再吸収
４＝重度＝３／４を超える脛骨または大腿骨表面（中心、側方）を含む破壊による関節全体の歪み 
【０３９８】
体／足重量、足ＡＵＣパラメーターおよび病理組織学パラメーターの統計解析を、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定またはその他の適当なもの（事後試験を伴うＡＮＯＶＡ）を用いて、有意性を５％有意性レベルに設定して評価した。足重量およびＡＵＣの阻害パーセントは、以下の式を用いて計算した：
式：
％阻害＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝疾患対照の平均−正常の平均
Ｂ＝治療の平均−正常の平均
【０３９９】
媒体のみの対照またはメトトレキサート対照に比べて、本発明の化合物が、関節炎による経時的な足首径の増加の有意な減少、および上記炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨吸収の少なくとも１つ以上のカテゴリーにおける足首組織病理の減少を示すことを示す結果が期待される。用量依存的な膝組織病理の減少を示す結果が期待される。１つ以上の本発明の化合物が、関節炎疾患症状の治療および減少に有用であり得ることを示す結果が期待される。
【０４００】
選択された試験化合物に関して、１０、２０および６０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルにおける血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの減少を示す結果がさらに期待され、このことは、１つ以上の本発明の化合物が関節炎疾患症状の治療および減少に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の抑制にも有用であり得ることを示唆している。
【０４０１】
実施例３４：ラットで確立されるＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎のアッセイ
ラットにおいて１０日で確立されるＩＩ型コラーゲン誘導性関節炎の炎症、軟骨破壊および骨吸収の抑制における本発明の化合物の用量反応性の効果を調べるために、化合物を１日１回または１日２回で６日間、経口投与する。
【０４０２】
０日目に、雌Ｌｅｗｉｓラットを麻酔し、上記のようにコラーゲン注射を調製し、投与する。６日目に、個体を麻酔し、２回目のコラーゲン注射を行う。９日目に、正常な（疾患前）左右の足首関節のカリパス測定を行う。通常は１０〜１１日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に治療グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側疾患の証拠が見られた後に行う。
【０４０３】
実験に加える個体を選択した後、経口経路による治療を開始する。１日２回または１日１回（それぞれ、ＢＩＤまたはＱＤ）、個体に媒体、対照（Ｅｎｂｒｅｌ）または化合物の投与を行う。投与は、１〜６日目に、２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／ｋｇ（ＱＤ）の体積の経口溶液を用いて行う。関節炎確立後の１〜７日目にラットの重量を量り、足首のカリパス測定を毎日行う。７日目に最終的な体重を測定し、個体を安楽死させる。
【０４０４】
試験条件下において、１日１回投与または１日２回投与を行う選択された試験化合物では、平均足首径の経時的増加の減少を示す結果が期待される。このことは、本発明の化合物が、関節炎のような自己免疫性疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０４０５】
実施例３５：アジュバント誘導性関節炎アッセイ
ラットの髄腔内カテーテル挿入
イソフルラン麻酔したＬｅｗｉｓラット（２００〜２５０ｇ）に髄腔内（ＩＴ）カテーテルを挿入する。６日間の回復期間の後、感覚または運動異常（一般に、総数の５％未満）を除く全個体を実験に用いる。ＩＴ投与用に、１０μｌの薬物または生理食塩水、次いで１０μｌの等張食塩水をカテーテルから注入する。
【０４０６】
アジュバント関節炎および薬物処置
カテーテル挿入の数日後である０日目に、Ｌｅｗｉｓラットを尾基底部において０．１ｍｌの完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント（ＣＦＡ）により免疫化する（ｎ＝６／グループ）。薬物（例えば、１つ以上の本発明の化合物または媒体）治療を、一般には８日目に開始し、２０日目まで毎日継続する。関節炎の臨床兆候が一般に１０日目に始まり、足腫脹を水置換体積変動測定法により１日おきに判定する。
【０４０７】
１つ以上の本発明の化合物が、このアジュバント誘導性関節炎モデル系において測定される平均足体積増加の用量依存的減少を示すことを示す結果が期待される。これらの結果は、１つ以上の本発明の化合物が、本明細書に記載の１つ以上の疾患または状態の治療に有用であり得ることを示唆する。
【０４０８】
実施例３６：げっ歯類の薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を調べるために、１組の４〜１０週齢マウスを以下の表に従ってグループ分けした。
【表６】
0005789252.tif 000096
【０４０９】
本発明の化合物を、適当な媒体（例えば、５％１−メチル−２−ピロリジノン、８５％ポリエチレングリコール４００、１０％Ｓｏｌｕｔｏｒ）中に溶解させ、毎日１２時間間隔で経口投与する。最後の化合物を投与した２時間後に、全個体をＣＯ２中で安楽死させる。血液を直ちに回収し、血漿単離のために氷上に保持する。５０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により血漿を単離する。回収した血漿を薬物動態検出のために凍結する。
【０４１０】
本発明の化合物に関する吸収、分布、代謝、排出および毒性のような薬物動態パラメーターを示す結果が期待される。
【０４１１】
実施例３７：Ｂａｓｏｔｅｓｔアッセイ
Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを用いてｂａｓｏｔｅｓｔアッセイを行う。ヘパリン化全血を試験化合物または溶媒と共に、３７℃で２０分間プレインキュベートする。次いで、血液をアッセイキット刺激緩衝液（細胞を応答するように刺激するため）、次いでアレルゲン（イエダニ抽出物または草抽出物）と共に２０分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることにより、脱顆粒過程を停止させる。次いで細胞を、好塩基性顆粒球を検出するために抗ＩｇＥ−ＰＥで、およびｇｐ５３（活性化好塩基球上で発現される糖タンパク質）を検出するために抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識する。染色後、溶解溶液の添加により赤血球を溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーにより解析する。このアッセイで評価した場合、試験化合物はマイクロモル以下の範囲でアレルゲン誘導性の好塩基性顆粒球活性化を阻害する。試験条件下において、１つ以上の本発明の化合物がアレルゲン誘導性の好塩基活性化を阻害することができることを示す結果が期待される。
【０４１２】
実施例３８：ＰＩ３Ｋδ阻害剤とＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤との併用
本発明の化合物は、ＩｇＥ産生または活性を阻害する薬剤と併用して投与した場合、相乗的または相加的効果を示し得る。ＩｇＥ産生を阻害する薬剤としては、例えば、１つ以上のＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわち、ラパログ）、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤ならびにｍＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２を阻害するその他の任意の化合物が挙げられる。ＩｇＥ活性を阻害する薬剤としては、例えば、オマリズマブおよびＴＮＸ−９０１のような抗ＩｇＥ抗体が挙げられる。
【０４１３】
ＰＩ３Ｋδを阻害することができる１つ以上の本発明の化合物は、自己免疫性および炎症性疾患（ＡＩＩＤ）、例えば関節リウマチの治療において有効である。化合物のいずれかが望ましくないレベルのＩｇＥ産生を引き起こす場合、ＩｇＥ産生またＩｇＥ活性を阻害する薬剤と併用してそれを投与することを選択し得る。さらに、ｍＴＯＲ阻害剤と併用した本発明のＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋδ／γ阻害剤の投与は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害の増強を介して相乗効果も示し得る。様々なインビボおよびインビトロモデルを用いて、限定されるわけではないが（ａ）インビトロＢ細胞抗体産生アッセイ、（ｂ）インビボＴＮＰアッセイおよび（ｃ）げっ歯類コラーゲン誘導性関節炎モデルを含む、このようなＡＩＩＤの併用治療の効果を確立し得る。
【０４１４】
（ａ）Ｂ細胞アッセイ
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを通して分散させ単細胞懸濁液を作成する。脾細胞を（浸透圧ショックによる赤血球除去後に）洗浄し、抗ＣＤ４３および抗Ｍａｃ−１抗体コンジュゲートマイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）と共にインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁気カラムには不必要な細胞が保持され、残りのＢ細胞がフロースルー内に回収される。精製Ｂ細胞を、リポ多糖または抗ＣＤ４０抗体およびインターロイキン４で刺激する。刺激したＢ細胞を、ラパマイシン、ラパログまたはｍＴＯＲＣ１／Ｃ２阻害剤のようなｍＴＯＲ阻害剤を加えるかまたは加えない、媒体のみまたは化合物５３のような本発明のＰＩ３Ｋδ阻害剤で処置する。ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）のみの存在下では、ＩｇＧおよびＩｇＥ応答に対する実質的効果がほとんどまたは全くないことを示す結果が期待される。しかし、ＰＩ３ＫδとｍＴＯＲ阻害剤の存在下では、Ｂ細胞は、媒体のみで処置したＢ細胞に比べて減少したＩｇＧ応答を示すことが期待され、かつＢ細胞は、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで処置したＢ細胞に比べて減少したＩｇＥ応答を示すことが期待される。
【０４１５】
（ｂ）ＴＮＰアッセイ
マウスをＴＮＰ−ＦｉｃｏｌｌまたはＴＮＰ−ＫＨＬで免疫化し、媒体、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、例えば本発明の化合物５３、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、またはラパマイシンのようなｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤で治療する。抗原特異的血清ＩｇＥを、ＴＮＰ−ＢＳＡコートプレートおよびアイソタイプ特異的標識抗体を用いて、ＥＬＩＳＡにより測定する。このアッセイを用いて、ｍＴＯＲ阻害剤のみで治療したマウスは、媒体対照に比べて、抗原特異的ＩｇＧ３応答に対する実質的効果をほとんどまたは全く示さず、また統計的に有意なＩｇＥ応答の上昇を全く示さないことを試験することができる。またこのアッセイを用いて、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で治療したマウスは、媒体のみで治療したマウスに比べて、抗原特異的ＩｇＧ３応答の減少を示すことを試験することもできる。さらに、このアッセイを用いて、ＰＩ３Ｋδ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の両方で治療したマウスは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみで治療したマウスに比べて、ＩｇＥ応答の減少を示すことを試験することができる。
【０４１６】
（ｃ）ラットコラーゲン誘導性関節炎モデル
０日目に、雌Ｌｅｗｉｓラットを麻酔し、上記のようにコラーゲン注射を調製し、投与する。６日目に、個体を麻酔し、２回目のコラーゲン注射を行う。９日目に、正常な（疾患前）左右の足首関節のカリパス測定を行う。通常は１０〜１１日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に治療グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側疾患の証拠が見られた後に行う。
【０４１７】
実験に加える個体を選択した後に治療を開始する。媒体、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、またはラパマイシンと組み合わせたＰＩ３Ｋδ阻害剤を投与する。投与は１〜６日目に行う。関節炎確立後の１〜７日目にラットの重量を量り、足首のカリパス測定を毎日行う。７日目に最終的な体重を測定し、個体を安楽死させる。
【０４１８】
このアッセイを用いて、ＰＩ３Ｋδ阻害剤とラパマイシンを用いた併用治療が、ＰＩ３Ｋδ阻害剤のみでの治療よりも高い効果をもたらすことを試験することができる。
【０４１９】
実施例３９：腫瘍増殖阻害のための本発明の化合物の使用
細胞系
対象とする細胞系（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１および７８６−Ｏ）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手する。細胞を増殖させ、初期継代（例えば、継代３代目）で低温保存する。１アリコートをさらなる増殖に使用して、１つのＴＧＩ実験に十分な細胞を得る（継代約９代目）。
【０４２０】
動物
雌胸腺欠損ヌードマウスはＨａｒｌａｎにより提供される。マウスを４〜６週齢で受け取る。ハンドリング前の約１日〜２週間の間にすべてのマウスを順化させる。マウスをマイクロアイソレーターケージ内で飼育し、特定の無病原体条件下で維持する。マウスには、放射線照射したマウス固形飼料を餌として与え、自由摂取できるオートクレーブ水を与える。
【０４２１】
腫瘍異種移植モデル
マウスの右側腹部に０．０１〜０．５ｍｌの腫瘍細胞（約１．０×１０５〜１．０×１０８細胞／マウス）を皮下接種する。接種の５〜１０日後に、カリパスを用いて腫瘍を計測し、例えば、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕｄｙ  Ｌｏｇ）のような動物実験管理用のソフトウェアを用いて腫瘍重量を計算する。約１２０ｍｇの腫瘍サイズを有するマウスを、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒを用いて所望のグループにペアマッチする（１日目）。マウスをペアマッチする際に体重を記録する。腫瘍体積および体重の測定を１週間に１〜４回行い、少なくとも１日１回、肉眼観察を行う。１日目に、本発明の化合物および参照化合物および媒体対照を、記載の通りに強制経口投与または静注により投与する。実験の最終日に、最終投与の１〜４時間後にマウスを屠殺し、その腫瘍を回収する。腫瘍を摘出して、２つの部分に切り分ける。腫瘍の３分の１をホルマリン中で固定して、パラフィンブロック内に包埋し、腫瘍の残りの３分の２を急速凍結して−８０℃で保管する。
【０４２２】
データおよび統計解析
平均の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を以下の式：
【数１】
0005789252.tif 000097
を用いて計算する。
【０４２３】
１日目の開始サイズから退縮する腫瘍は計算から除外する。１日の腫瘍重量に比べて退縮を示す腫瘍に関して、個々の腫瘍縮小（ＴＳ）を、下式：
【数２】
0005789252.tif 000098
を用いて計算する。各グループの平均腫瘍縮小を計算して報告する。
【０４２４】
このモデルを用いて、本発明の化合物が、試験条件下で腫瘍細胞増殖、例えば、腎癌細胞増殖、乳癌細胞増殖、肺癌細胞増殖または膠芽腫細胞増殖などを阻害し得るか否かを示すことができる。
【配列表】
0005789252000001.app