(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との組合せ剤であって、疼痛の処置用であり、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルとジクロフェナクとの比率が５：１〜１０：１重量部である、前記組合せ剤。
【請求項２】
請求項１に記載の組合せ剤と適当な担体または賦形剤とを含む、疼痛の処置用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、VR-1介在障害の処置に使用するための、バニロイド受容体(VR-1、TRPV1またはカプサイシン受容体)アンタゴニストと非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(例えばCOX-2阻害剤)との組合せ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO2004056394は、VR-1アンタゴニストとNSAID(例えばCOX-2阻害剤)との組合せ剤を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記出願は、NSAIDの必要とされる治療量を低下させ、これにより如何なる副作用の傾向も低下させるという上記組合せにおけるVR-1アンタゴニストの能力を開示する。上記出願は、上記2種の成分の間で共同的または相乗的効果が達成された、如何なる組合せ剤も開示していない。従って、副作用が最小となる低下した用量で有効な処置を与える改善された治療剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、バニロイドVR-1アンタゴニストとNSAID(例えばCOX-2阻害剤)との所定の比率の組合せが、驚くべきことに相乗的な様式で相互作用し、VR-1介在障害(例えば疼痛)の処置およびそれに関連した症状の緩和において特に有益な効果を与えることを見出した。当該薬剤は、同時に、逐次的にまたは別個に投与することができる。この相乗作用は、各化合物に必要であると予想された用量を低下させ、副作用を低下させ、そして当該化合物の臨床的有用性を向上させることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
非ステロイド性抗炎症性薬剤(NSAIDS)は、疼痛に関連した病態の処置およびそれに関連した症状の緩和に既に使用されている。しかしながら、特に消化器びらんおよび腎臓障害のような顕著な副作用が、それらの用途を制限している。本発明の組合せ剤は、特に有益であると考えられる。なぜなら、本発明の組合せ剤は、治療有用性を傷つけることなく、障害(例えば疼痛)に関連した病態およびそれらに関連した症状を大きく緩和することができるからである。
【０００６】
本発明の組合せ剤は、VR-1受容体アンタゴニストと組み合わせて低用量のNSAIDSを使用することにより、疼痛に関連した病態およびそれらに関連した症状の、高用量のNSAIDSを単独投与した場合と同じレベルの緩和の達成を容易にし、そしてNSAIDの使用に関連した顕著な副作用の危険性を低下させることができる。
【０００７】
本発明の組合せ剤は、適当には亜最大(sub-maximal)量のバニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはNSAID(例えばCOX-2阻害剤)を含み得る。このような組成物が、疼痛およびそれらに関連した病態に対して有益な効果を与えることが示される。
【０００８】
本明細書中に使用される場合、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはNSAID(例えばCOX-2阻害剤)の「亜最大量」という用語は、British National Formulary(BNF), British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)のような文献中に記載または言及されているように、当該活性剤の適切な単独用量よりも低い量を意味する。適切な亜最大用量は、当該活性剤についての適切な単独用量の100%未満、典型的には5-95%の範囲内、例えば、当該活性剤についての適切な単独用量の75%、80%、90%または95%である。
【０００９】
特に、最大用量のバニロイド受容体VR-1アンタゴニストの存在下での、亜最大投薬量の使用によるNSAID(例えばCOX-2阻害剤)の用量の低下もまた、NSAIDの使用に関連した副作用の低下に有益である。
【００１０】
同様に、VR-1アンタゴニストに関連した潜在的な副作用、例えば高熱(Gavva et al., J Neurosci. Vol 27, No 13 pp3366-3374, 2007)は、相乗的用量のNSAID(例えばCOX-2阻害剤)と組み合わせて亜最大投薬量のVR-1アンタゴニストを使用することにより、低下し得る。
【００１１】
薬効は、種々の急性および慢性体性疼痛前臨床モデル、例えば、これらに限定されないが、急性炎症性疼痛についてのカラギーナンモデル(Guilbaud G. & Kayser V. Pain 28 (1987) 99-107)、急性および慢性炎症性疼痛についてのFCAモデル(完全フロインドアジュバント)(Hay et al., Neuroscience Vol 78, No 3 pp843-850, 1997)、または神経障害性疼痛についてのCCIモデル(慢性狭窄障害)(Bennett, G. J. & Xie. Y. K. (1988) Pain, 33: 87-107)を使用して評価することができる。内臓痛に対する効果は、前臨床モデル、例えば、からし油モデル(Laird et al., Pain Vol 92, No 3 pp335-342)、化学的または機械的誘発炎症性内臓痛覚過敏モデル(Burton and Gebhart Brain Res Vol 672, No 1-2 pp77-82)またはストレス誘発内臓痛覚過敏モデル(Schwetz et al., Vol 286, No 4 ppG683-691)を使用して評価することができる。
【００１２】
従って、第一の局面として、本発明は、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との相乗的組合せ剤を提供する。
【００１３】
処置に対する言及には、確立された症状の予防および緩和が含まれることが意図される。
【００１４】
別の本発明の局面によれば、VR-1介在障害(例えば、疼痛)の処置用およびそれに関連する症状の緩和用医薬の製造のための、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはその薬学的に許容される誘導体との相乗的組合せ剤における、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体の使用が提供される。
【００１５】
他の本発明の局面として、VR-1介在障害(例えば、疼痛)の処置用およびそれに関連する症状の緩和用医薬の製造のための、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体との相乗的組合せ剤における、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはその薬学的に許容される誘導体の使用が提供される。
【００１６】
VR-1アンタゴニストとしての生物学的活性を有する化合物は、VR-1介在障害の処置および/または予防、特に炎症要素を有する慢性疼痛(例えばリウマチ性関節炎)；骨痛および関節痛(骨関節炎)；術後疼痛または歯の疼痛(例えば第三臼歯抜歯後の)を含む外傷性疼痛、乳房切除後の疼痛および捻挫または骨折に関連した疼痛；筋骨格疼痛、例えば線維筋痛症；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性または慢性緊張型頭痛、群発性頭痛、顎関節痛および上顎洞痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷および特にそれに関連した原発性痛覚過敏；深部内臓痛、例えば心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、腹痛、婦人科痛、例えば月経困難および分娩痛；痔；泌尿生殖器に関連した疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛；神経傷害および/または神経系に影響を与える疾患に関連した慢性疼痛、例えばヘルペス後の神経痛に関連した神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、切断(「幻肢痛」)、神経絞扼および腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎、反射性交感神経ジストロフィーおよび他の慢性神経傷害；複合性局所疼痛症候群；舌痛または口腔灼熱症候群；中枢神経系疼痛、例えば脊椎または脳幹損傷による疼痛、多発性硬化症または発作；痛風；瘢痕疼痛；癌に関連した疼痛(しばしば癌性疼痛と呼ばれる)；ウイルス(例えばHIV)誘発性神経障害に関連した疼痛、アルコール中毒および麻薬乱用；日焼けまたはUV火傷、VR1アゴニスト(例えばカプサイシン、酸、催涙ガス、有害な熱またはコショウ・スプレー)への曝露、ヘビ、クモまたは昆虫の咬傷およびクラゲの刺傷に関連した疼痛の処置または予防に有用であることが示されている。
【００１７】
本発明に従って使用されるVR-1アンタゴニストは、消化器過敏症、内臓痛および/または運動応答変化(電解質/水分泌を含む)に関連した障害、例えば機能性腸障害および機能性消化器障害[過敏性腸症候群(IBS)、機能性胃腸障害、胸やけ、非びらん性逆流疾患、偽性腸閉塞、機能性腹部膨満および機能性腹痛を含む]；胃食道逆流疾患および嘔吐を含む内臓過敏症に関連した他の状態、食道炎、術後内臓痛、術後イレウス、内臓平滑筋痙攣、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、慢性便秘、下痢、早期満腹、心窩部痛、悪心、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状(burbulence)、便失禁、便意切迫および直腸過敏症、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、膵炎およびヒルシュスプルング病を含む消化器障害の処置に有用である。
【００１８】
本発明に従ってVR-1アンタゴニストによって処置される尿失禁(「UI」)または過活動膀胱は、切迫性UI、腹圧性UI、切迫性/腹圧性混合型UI、神経因性UI、膀胱排尿筋反射亢進(神経因性排尿筋活動亢進)、排尿筋不安定(特発性排尿筋活動亢進)、膀胱弾力性減退、尿道括約筋弱体化、尿路閉塞、間質性膀胱炎、腎炎、ブドウ膜炎、知覚性尿意切迫、運動性尿意切迫、夜間尿および膀胱関連内臓痛を含む障害および症状の範囲を含む広い意味の用語である。
【００１９】
VR-1アンタゴニストはまた、活動亢進性、炎症性または閉塞性気道疾患(喘息、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺または気道疾患(COPDまたはCOAD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性気管支炎、塵肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、羽毛肺、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺、綿肺；アレルギー性鼻炎、例えば季節性および通年性鼻炎、並びに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎；突発性咳嗽あるいは呼吸器疾患、例えばCOPD、喘息、嚢胞性線維症、癌または胃腸障害、例えば胃食道逆流に関連した咳嗽を含む)の治療のための薬剤として有用である。
【００２０】
VR-1アンタゴニストはまた、炎症性皮膚障害、例えば乾癬および湿疹、または非特定の由来の掻痒；接触性皮膚炎および過敏症；クローン病、潰瘍性大腸炎およびギランバレー症候群を含む自己免疫性または炎症性疾患；多発性化学物質過敏症；神経学的疾患、例えば不安症、パニック障害、鬱病、統合失調症、認知症、パーキンソン病およびアルツハイマー病；脱毛；糖尿病；肥満および肥満関連疾患において；鎮痙剤として、例えば消化器または子宮の痙攣の処置に；敗血症ショックの治療のために、例えば抗血液量減少剤および/または抗血圧低下剤として；脳浮腫において、治療上有益であり得る。
【００２１】
本発明に記載のVR-1アンタゴニストとNSAIDとの相乗的組合せ剤は、特に疼痛を処置または予防するための鎮痛剤として有用である。それらは、疼痛を感じている疼痛保有者(host)(典型的にはヒト)の病態を改善するために使用することができる。それらは、患者における疼痛を軽減するために使用することができる。従って、本発明の組合せ剤は、急性疼痛、例えば筋骨格疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛(例えばリウマチ性関節炎(RA)および骨関節炎(OA)、神経障害性疼痛(例えばヘルペス後神経痛(PHN)、三叉神経神経痛、糖尿病に関連した神経障害および交感神経依存性疼痛)および癌に関連した疼痛および線維筋痛症を処置するための鎮痛剤として使用することができる。本発明の組合せ剤はまた、偏頭痛および/または偏頭痛に関連した疼痛、緊張型頭痛および群発性頭痛および機能的腸障害(例えば過敏性腸症候群)に関連した疼痛、非心臓性胸痛および非潰瘍性消化不良の処置または予防に使用することができる。VR-1アンタゴニストとNSAID(例えばCOX-2阻害剤)との相乗的組合せ剤はまた、UIおよび炎症を伴う疾患、例えば炎症性気道障害および胃食道逆流疾患の処置における特定の用途を有し得る。
【００２２】
本発明の適当な生理学的に許容される塩には、無機酸と形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩および硫酸塩、有機酸と形成された酸付加塩、例えば、酒石酸塩(tatrate)、マレイン酸、フマル酸塩、コハク酸塩およびスルホン酸塩が含まれる。
【００２３】
適当なバニロイド受容体(VR-1)アンタゴニストには、以下の公報(それらの全体は、引用により本明細書中に包含される。)中に見出される実施例および一般的に記載されたものが含まれるが、これらに限定されない：
同時係属GB特許出願GB 0303464.2、GB 0305291.7、GB 0305290.9、GB 0305165.3、GB 0305426.9、GB 0305285.9、GB 0305163.8およびGB 0316554.5；US 20030158188；US 20030158198；US 20040157845；US 20040157849；US 20040209884；US 20050009841；US 20050080095；US 20050085512；WO 02008221；WO 02030956；WO 02072536；WO 02076946；WO 02090326；WO 03006019；WO 03014064；WO 03022809；WO 03029199；WO 03049702；WO03053945；WO03055484；WO03055484；WO 03055848；WO 03062209；WO 03066595；WO 03068749；WO 03070247；WO 03074520；WO 03080578；WO 03093236；WO 03095420；WO 03097586；WO 03097670；WO 03099284；WO 04002983；WO 04007459；WO 04007495；WO 04011441；WO 04014871；WO 04024710；WO 04028440；WO 04029031；WO 04029044；WO 04033435；WO 04035533；WO 04035549；WO 04046133；WO 04052845；WO 04052846；WO 04054582；WO 04055003；WO 04055004；WO 04056774；WO 04058754；WO 04072020；WO 04072069；WO 04074290；WO 04078101；WO 04078744；WO 04078749；WO 04089877；WO 04089881；WO 04096784；WO 04099177；WO 04100865；WO 04103281；WO 04108133；WO 04110986；WO 04111009；WO 05003084；WO 05004866；WO 05007646；WO 05007648；WO 05007652；WO 05009977；WO 05009980；WO 05009982；WO 05009987；WO 05009988；WO 05012287；WO 05014580；WO 05016915；WO 05016922；WO 05030753；WO 05030766；WO 05032493；WO 05033105；WO 05035471；WO 05028445；WO 05033105；US 2005080095；WO 05040121；WO 05051390；US 20050277643；US-7015233；WO 06031852；WO 06033620；WO 06033620；WO 06038041；WO 06047279；WO 06038041；WO 06038871；WO 06038871；WO 06042289；WO 06044527；WO 06047492；WO 06045498；US-7037927；US 20060100460；US 20060100245；US 20060111337；WO 2006058338；WO 2006062981；US 20060128689；WO 2006063178；US 20060128704；US 20060128755；US 20060135505；US 20060128704；WO 2006065872；WO 2006065646；US 7067553(B2)；WO 2006068593；WO 2006068592；WO 2006068618；US 7071335；US 20060148814(A1)；WO 2006071538；WO 2006072736；WO 2006076646(A2)；WO 2006078907(A1)；WO 2006078992(A2)；WO 2006081388(A2)；WO 2006080821；US 2006089311(A1)；US 2006183745；WO 2006093832(A2)；US 20060194805(A1)；US 2006205773(A1)；WO 2006095263(A1)；WO 2006094627(A2)；WO 2006097817(A1)；WO 2006098554；WO 2006101318；WO 2006101321；WO 2006102645；WO 2006100520；WO 2006103503；WO 2006105971；US 20060235036；WO 2006111346；US 20060240097；US 20060241296；WO 2006115168；WO 2006122250；US 2006120481(A2)；US 2006122200(A1)；WO 2006122769；WO 2006122770；WO 2006122771(A2)；WO 2006122772(A2)；WO 2006122773(A1)；WO 2006122776(A1)；WO 2006122777(A2)；WO 2006122799(A1)；WO 2006124753(A2)；US 20060270682(A1)；US 20060270682(A1)；WO 2006125276(A1)；WO 2006136245(A1)；WO 2007009798(A2)；WO 2007010383(A1)；WO 2007010138(A2)。
【００２４】
例示的なVR1アンタゴニストには、国際特許出願公開番号WO 02/076946(Novartis AG)に一般的におよび具体的に開示された化合物が含まれる。該出願は、遊離塩基または酸付加塩形の式(I):
【化１】
0005755879.tif 000002
〔式中、
R1およびR2は、一体となって-NH-C(SR6)=N-C(O)-、-NR7-C(R8)=N-C(O)-、-N=C(SR9)-NR10-C(O)-、-NR11-X-NR12C(O)-、-NH-X-NH-、-NH-X-N=C(R13)-、-NH-X-NH-CH2-、-N=Z-NH-、-N=Z-NH-CH2-、-N=Z-NH-C(O)-および-N=Z-N=C(R14)-｛式中、Xは、C(O)、C(S)またはC(O)-C(O)であり；Zは、NまたはCR15であり；R6は、C1-C4アルキルであり；R7およびR8は、互いに独立して、水素、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルであるか、または隣接原子と一体となって5または6員のヘテロ環を形成し；R9およびR10は、一体となってC1-C4アルキレンであり；R11は、水素；C1-C4アルキル；C(O)OC1-C4アルキルで置換されたC1-C4アルキル；またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり；R12は、水素、NH2；C1-C4アルキル；またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり；R13は、水素、ハロゲン、NH2またはC1-C4アルコキシであり；R14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；R15は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはSCH2C(O)OC(CH3)3である。｝であり；
R3は、水素；OH；CN；C1-C6アルキル；フェニル；またはC(O)OC1-C4アルキルであり；
R4は、水素；ハロゲン；NH2；CN；C1-C6アルキル；OHで置換されたC1-C6アルキル；フェニル；OH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されたフェニル；ベンジル；OHで置換されたベンゾイル；またはC(O)OC1-C6アルキル；5または6員の芳香族または脂肪族ヘテロ環であり；
R5は、水素；OH；NH2；ハロゲン；C1-C6アルキル；ハロベンジルで置換されたC1-C6アルキル；C3-C6シクロアルキル；フェニル；ピリジニル；NHC1-C4アルキル；またはN=CHN(C1-C4アルキル)2である。〕
の化合物(ただし、式Ｉの化合物はピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンおよび6-クロロ-2-メチル-4-オキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジンではない。)を開示している。好ましい化合物は、実施例1、2、1.1-1.5、2.1-2.16および3.1-3.6、特に実施例2と言及されている。
【００２５】
さらなる例示的なVR1アンタゴニストには、国際特許出願公開番号WO2005120510に一般的におよび具体的に開示された化合物が含まれる。該出願は、バニロイドアンタゴニストとして、遊離塩基または塩形の式(II):
【化２】
0005755879.tif 000003
〔式中、
R1は、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ-(C1-C6アルキル)アミノであり；
各R2は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、シアノまたは基-C(=O)-R2a(式中、R2aはC1-C6アルキルである。)であり；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、シアノ、-C(=O)H、フェニル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルコキシカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシまたは(C1-C6アルキルカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシであり；
R4は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、基
【化３】
0005755879.tif 000004
または基
【化４】
0005755879.tif 000005
｛式中、R4aはC1-C6アルキルまたはハロゲン置換C1-C6アルキルである。｝、
または基
【化５】
0005755879.tif 000006
｛式中、R4bはベンジルまたはフェニルエチルである。｝
であり；
R5は水素またはヒドロキシであり；
mは1または2である。〕
の化合物、そして可能であれば、酸付加塩形を開示している。好ましい化合物は、実施例1ないし28および実施例29.1ないし29.54、特に実施例29.31と言及されている。
【００２６】
さらなる適当なバニロイド受容体(VR-1)アンタゴニストは、(2R)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチル-N-[4-トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例20、WO 02/08221)およびN-(2-ブロモフェニル)-N'-[((R)-1-(5-トリフルオロメチル-2-ピリジル)ピロリジン−3-イル)]ウレア(実施例1、WO 03/022809)である。
【００２７】
好ましい本発明の局面において、7-tert.-ブチル-6-(4-クロロフェニル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンおよび4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルから選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはその薬学的に許容される誘導体との相乗的組合せ剤が提供される。
【００２８】
上記特許出願は、バニロイドVR-1アンタゴニストに関して記載し、それらの適当な製造方法およびそれらの投与のための適当な用量の両方を開示している。
【００２９】
本発明による使用に適当なNSAIDSには、ナプロキセン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デックスケトプロフェン、チアプロフェン酸、アザプロパゾン、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、ケトロラック、メフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、トルフェナム酸、オキサプロジン、イブプロフェンおよびCOX-2選択的阻害化合物(本明細書中、「COX-2阻害剤」と称する。)が含まれる。
【００３０】
本発明は、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストを有する当該分野で既知の任意の化合物と、特にCOX-2阻害活性を有する当該分野で既知の任意の化合物とを組み合わせた、相乗的組合せ剤の使用に関する。
【００３１】
種々のCOX-2阻害剤は、当該分野において記載され、例えば以下の特許出願に記載されているものである:
AU9719132 CA2164559 CA2180624 EP-799823 EP-846689 EP-863134 FR2751966 GB2283745 GB2319772 GB2320715 JP08157361 US5510368 US5681842 US5686460 US5776967 US5783597 US5824699 US5830911 US5859036 US5869524 W094/13635 W094/20480 W094/26731 W095/00501 W0952/1817 W096/03385 W096/03387 W096/06840 W096/09293 W096/09304 W096/13483 W096/16934 W096/19462 W096/19463 W096/19469W096/21667 W096/23786 W096/24584 W096/24585 W096/25405 W096/26921 W096/31509 W096/36617 W096/36623 W096/37467 W096/37469 W096/38418 W096/38442 W096/40143 W097/03953 W097/09977 W097/13755 W097/13767 W097/14691 W097/16435 W097/25045 W097/25046 W097/25047 W097/25048 W097/27181 W097/28120 W097/28121 W097/30030 W097/34882 W097/36863 W097/37984 W097/38986 W097/40012 W097/46524 W097/46532 W098/03484 W098/04527 W098/06708 W098/06715 W098/07425 W098/11080 W098/15528 W098/21195 W098/22442 W098/28292 W098/29382 W098/41511 W098/41516 W098/43966 W098/45294 W098/46594 W098/46611 W098/47890 W098/51667 W098/57924 W099/01455 W099/05104 W099/10331 W099/10332 W099/11605 W099/12930 W099/14194 W099/14195 W099/14205 W099/15505 ZA9704806 ZA9802828(これらの全ては、本明細書中に完全に記載されているように、引用により本明細書中に包含される。)。上記特許出願は、COX-2阻害剤に関して記載し、それらの適当な製造方法およびそれらの投与のための適当な用量の両方を開示している。
【００３２】
本発明による使用に適当なCOX-2阻害剤には、2-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ]-5-メチルフェニル(ルミラコキシブ)、2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン、CDC-501、セレコキシブ、COX-189、4-(2-オキソ-3-フェニル-2、3-ジヒドロオキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、CS-179、CS-502、D-1367、ダルブフェロン、DFP、DRF-4367、エトドラク、フロスリド、JTE-522(4-(4-シクロヘキシル-2-メチル-5-オキサゾリル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド)、L-745337、L-768277、L-776967、L-783003、L-791456、L-804600、メロキシカム、MK663(エトリコキシブ)、ニメスリド、NS-398、パレコキシブ、1-メチルスルホニル-4-(1,1-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)シクロペンタ-2,4-ジエン-3-イル)ベンゼン、4-(1,5-ジヒドロ-6-フルオロ-7-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-(2)-ベンゾチオピラノ(4,3-c)ピラゾール-1-イル)ベンゼンスルホンアミド、4,4-ジメチル-2-フェニル-3-(4-メチルスルホニル)フェニル)シクロブテノン、4-アミノ-N-(4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)-チアゾール-2-イル)-ベンゼンスルホンアミド、1-(7-tert-ブチル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-5-ベンゾ-フラニル)-4-シクロプロピルブタン-1-オン、Pharmaprojects No. 6089(Kotobuki Pharmaceutical)、ロフェコキシブ、RS-113472、RWJ-63556、S-2474、S-33516、SC-299、SC-5755、バルデコキシブ、UR-8877、UR-8813、UR-8880が含まれる。
【００３３】
本発明による使用に好ましいCOX-2阻害剤には、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ,4-(4-シクロヘキシル-2-メチル-5-オキサゾリル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(JTE-522)、MK663、ニメスリド、フロスリド、DFPおよび2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンおよびそれらの生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。
【００３４】
本発明による使用により好ましいCOX-2阻害剤は、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチル-5-オキサゾリル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(JTE-522)および2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンおよびそれらの生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３５】
本発明による使用に特に好ましいCOX-2阻害剤は、ルミラコキシブ(Prexige)およびその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３６】
本発明による使用に特に好ましいCOX-2阻害剤は、2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンおよびその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。薬学的に許容される誘導体として特に興味深いものは、ベンゼンスルホンアミド官能基において変性されて得られた、代謝的に不安定なベンゼンスルホンアミドである。アシル化ベンゼンスルホンアミド誘導体が特に興味深い。
【００３７】
本発明による使用にとりわけ好ましいCOX-2阻害剤は、ロフェコキシブおよびその生理学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
【００３８】
本発明の他の局面によれば、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチル-5-オキサゾリル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(JTE-522)および2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンから選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との相乗的組合せ剤が提供される。
【００３９】
本発明の他の局面によれば、7-tert.-ブチル-6-(4-クロロフェニル)-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンおよび4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルから選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、4-(4-シクロヘキシル-2-メチル-5-オキサゾリル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド(JTE-522)および2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジンから選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との相乗的組合せ剤が提供される。
【００４０】
本発明による使用のための化合物は、同時にまたは逐次的に投与することができ、そして投与が逐次的である場合、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはNSAID(例えばCOX-2阻害剤)のいずれかを最初に投与することができる。
投与が同時である場合、該組合せ剤は、同じか、または異なる医薬組成物のいずれかの状態で投与することができる。
【００４１】
本発明による使用のための化合物は、原料として投与することができるが、しかしながら、有効成分は、好ましくは医薬製剤の形態で与えられる。
【００４２】
有効成分は、別々の製剤として、または単一に組み合わせた製剤として使用することができる。同じ製剤中に組み合わせた場合、2種の化合物は安定で、かつ、互いに、そして製剤の他の成分と適合性でなければならないであろう。従って、上記で定義された組合せを薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬製剤は、さらなる本発明の局面を構成する。別々に製剤化される場合、それらは、任意の便利な製剤で、便利には当該分野においてこのような化合物について既知の様式で、提供され得る。
【００４３】
従って、さらなる本発明の局面において、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体と、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはその薬学的に許容される誘導体とを含む相乗的組合せ剤と、適当な担体または賦形剤とを含み、任意の便利な経路で投与用に製剤化された医薬組成物が提供される。
【００４４】
特許出願および特許を含む上記の刊行物は、各々の刊行物が本明細書中に具体的にかつ完全に記載されているように、引用により本明細書中に包含される。
【００４５】
最も適当な経路は、例えばレシピエントの状態および障害に依存し得るが、上記製剤には、経口、非経腸(例えば注射またはデポータブレットにより皮下、例えばデポーにより皮内、髄腔内、筋肉内および静脈内を含む)、直腸および局所(経皮、頬側および舌下を含む)に適当なもの、または吸入または吹き入れ(insufflation)投与による投与に適当な形態が含まれる。該製剤は、便利には単位投薬形態で存在し得、そして薬学分野で周知の任意の方法によって製造することができる。全ての方法には、上記化合物(「有効成分」)と、一以上の補助成分を構成する担体とを組み合わせる工程が含まれる。一般に、該製剤は、有効成分と、液体担体または細かく分割した固体担体またはその両方とを、均一かつ密接に組み合わせ、次いで、所望により、該生成物を所望の製剤に成形する。好ましくは、このような組成物は経口投与用に製剤化される。
【００４６】
上記の2種の有効成分を独立して投与する場合、それぞれ異なる手段により投与され得る。
【００４７】
経口投与に適当な製剤は、それぞれ所定量の有効成分を含有する別々の単位、例えばカプセル、カシェ剤または錠剤(例えば、特に小児投与用の、チュアブル錠剤)として、粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして存在し得る。
有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在し得る。
【００４８】
タブレットは、圧縮または成型により、所望により一以上の補助成分と共に、製造することができる。圧縮錠剤は、適当な機械中で、粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を、所望により他の常套の賦形剤、例えば、結合剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液、ポリビニルピロリドン)またはヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロース、充填剤(例えば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール)、滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム)または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)と混合して、圧縮することより製造することができる。成型錠剤は、適当な機械中、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末化化合物の混合物を成型することにより製造することができる。該錠剤は、所望により被覆するか、刻み目を入れることができ、そして含有される有効成分の遅延または制御された放出を与えるように製剤化することができる。該錠剤は、当該分野で周知の方法に従って被覆することができる。
【００４９】
あるいは、本発明の化合物は、経口液体製剤、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形態に製剤化し得る。さらに、これらの化合物を含有する製剤は、使用前に水または他の適当なビヒクルと再構成するための乾燥製剤として存在し得る。このような液体製剤は、常套の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、分画ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸を含有し得る。このような製剤はまた、坐薬、例えば、常套の坐薬基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐薬として処方し得る。
【００５０】
非経腸投与用製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液が含まれ、これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および該製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有する。水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁化剤および濃化剤を含有し得る。
【００５１】
該製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルの状態で存在し得、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵し得る。即時注射溶液および懸濁液は、上記種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
【００５２】
直腸投与用製剤は、常套の担体、例えばカカオバター、硬質脂肪またはポリエチレングリコールを有する坐薬として存在し得る。
【００５３】
口腔内、例えば頬側にまたは舌下に局所投与するための製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントのような風味付付けされた基剤中に有効成分を含むロゼンジ、そしてゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような基剤中に有効成分を含むトローチが含まれる。
【００５４】
表皮への局所投与のために、該化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして、または経皮パッチとして製剤化することができる。
【００５５】
該化合物はまた、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植(例えば皮下にまたは筋肉内に)または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、該化合物は、適当なポリマー材料または疎水性材料(例えば、許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【００５６】
経鼻投与のために、本発明の化合物は、例えば液体スプレーとして、粉末剤として、または点滴剤の形態で、使用することができる。
【００５７】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えば、1,1、1,2-トリフルオロエタン(HFA 134A)および1,1、1,2、3,3,3-ヘプタプロパン(HFA 227)、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量は、計量された量を送達するためのバルブを与えることにより決定することができる。吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物と、適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物とを含有するように製剤化することができる。
【００５８】
特に上記した成分に加えて、該製剤は、問題の製剤の種類に関して当該分野で常套の他の剤を含み得る。例えば、経口投与に適当なものは、香味料を含み得る。
【００５９】
本明細書に記載される処置が、確立された疾患または症状の処置に加えて、予防にまで拡張されることは、当業者に理解されよう。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、常套の技術によって製造することができる。同じ製剤中で組み合わせる場合、例えば、バニロイド VR-1アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを、所望の場合、適当な賦形剤と共に、一緒に混合することができる。錠剤は、例えば、このような混合物の直接圧縮によって製造することができる。カプセルは、例えば、適当な充填機を使用して、適当な賦形剤と一緒に混合したものをゼラチンカプセルに充填することによって、製造することができる。
【００６１】
本発明の組成物は、所望の場合、有効成分を含有する一以上の単位投薬形態を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイスの状態で存在し得る。該パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含む。該化合物が二つの別々の組成物として投与されることが意図される場合、これらは、例えば、ツインパックの形態で存在し得る。
【００６２】
医薬組成物はまた、単一のパッケージ、通常、ブリスターパックの状態で、処置の全過程を含有する「患者パック」の状態で、患者に対して処方することができる。
【００６３】
患者パックは、薬剤師が医薬供給物バルクから患者用の医薬給付分を分ける伝統的な処方に対して、通常、伝統的処方に欠けているパッケージ挿入物（添付文書）を、それが患者パックに同封されているため、常に患者が利用できるという利点を有する。パッケージ挿入物の内容が、医師の指示に対する患者コンプライアンスを改善することが示される。
【００６４】
患者を本発明の正確な使用に導くパッケージ挿入物を含む単一の患者パックまたは各組成物の患者パックを用いる本発明の組合せ剤の投与は、本発明の所望のさらなる特徴である。
【００６５】
さらなる本発明の局面によれば、本発明の組合せ剤の少なくとも1種の有効成分および本発明の組合せ剤の使用に関する指示を含有する情報挿入物を含む患者パックが提供される。
【００６６】
別の本発明の局面によれば、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはそれらの薬学的に許容される誘導体と、NSAID(例えばCOX-2阻害剤)またはそれらの薬学的に許容される誘導体との別々の投与のための併合物を含むダブルパックが提供される。
【００６７】
処置における使用に必要とされる本発明の化合物の量は、処置される病態の性質および患者の年齢および状態によって変動し、そして最終的には担当医師または獣医の判断により決定される。しかしながら、一般に、成人を処置するために用いられる用量は、典型的には、0.02ないし5000 mg/日、好ましくは1ないし1500 mg/日の範囲内である。該所望の用量は、便利には、単独用量として、または適当な間隔で投与される分割した用量、例えば、1日当たり2つ、3つ、4つまたはより分割した用量として、存在し得る。本発明の製剤は、有効成分を0.1ないし99%の間、便利には錠剤およびカプセルについて30ないし95%の間、液体製剤について3ないし50%の間で含有し得る。
【００６８】
単一投薬形態の本発明の組合せ剤は、任意の哺乳動物対象、好ましくはヒトに対する投与に適当である。投与は、1日当たり1回(o.d.)、2回(b.i.d.)または3回(t.i.d.)、適当には2回(b.i.d.)または3回(t.i.d.)、より適当には2回(b.i.d.)、最も適当には1回(o.d.)であり得る。
【００６９】
従って、さらなる本発明の局面において、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(適当にはCOX-2阻害剤)またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物との相乗的組合せ剤を、1日当たり1回、2回または3回、適当には2回または3回、より適当には2回、最も適当には1回投与することを含む、哺乳動物対象における疼痛の治療的、予防的または緩和的処置方法が提供される。
【００７０】
一以上の成分の間の相乗的相互作用を決定するために、該効果のための最適範囲および該効果のための各成分の絶対用量範囲は、処置が必要な患者に対する異なるw/w比率範囲および用量にわたる成分の投与によって確実に測定することができる。ヒトについて、患者に対する臨床研究の実施の複雑さおよび費用は、相乗効果についての第一次モデルとしてのこの試験形態の使用を事実上不可能にする。しかしながら、ある種における相乗効果の観察により、他の種における効果を予測することができ、そして本明細書に記載されるように、相乗効果を測定するための動物モデルが存在し、このような研究の結果を使用して、薬物動態学的/薬動力学的方法を適用することにより、他の種において必要とされる有効量と血漿濃度との比率範囲並びに絶対用量および血漿濃度を予測することもできる。動物モデルとヒトにおいて見られる効果との間の確立された相関関係は、動物における相乗効果が、急性または慢性炎症誘発痛覚過敏または異痛測定(例えば、ラットにおける肢底内CFA誘発機械的痛覚過敏)を使用して示され得ることを示唆する。このようなモデルにおけるプラトー効果のため、それらの値は、神経障害性疼痛患者において、用量を節約する利点を導く相乗効果に関して最もよく評価される。神経障害性疼痛の処置に使用される既存の薬剤が部分的応答のみを示す他のモデルは、相乗的に作用して2種の成分の最大耐性用量で高められた最大効力を生じさせる組合せ剤の可能性を予測するのにより適当である。
【００７１】
従って、さらなる本発明の局面として、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(適当にはCox-2阻害剤)またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを、w/wの組合せ範囲(これは、相乗的相互作用を同定するために最初に使用される非ヒト動物モデル、好ましくはラットモデルで観察された絶対範囲に対応する)で含むヒト投与用相乗的組合せ剤が提供される。適当には、ヒトにおける比率範囲は、1:50ないし50:1、1:50ないし20:1、1:50ないし10:1、1:50ないし1:1、1:20ないし50:1、1:20ないし20:1、1:20ないし10:1、1:20ないし1:1、1:10ないし50:1、1:10ないし20:1、1:10ないし10:1、1:10ないし1:1、1:1ないし50:1、1. 1ないし20:1および1:1ないし10:1重量部から選択される非ヒト範囲に対応する。より適当には、該ヒト範囲は、1:10ないし20:1重量部の相乗的非ヒト範囲に対応する。好ましくは、該ヒト範囲は、約1:1ないし10:1重量部の非ヒト範囲に対応する。
【００７２】
ヒトについて、幾つかの疼痛実験モデルをヒトにおいて使用して、動物において相乗効果が立証された薬剤が、その相乗効果と適合するヒトにおける効果も有することを示すことができる。この目的に適合し得るヒトモデルの例には、UVB暴露後の炎症性痛覚過敏(Wilgus TA et al. (2002) Adv Exp Med Biol. 507, pp85-92)、心臓/カプサイシンモデル(Petersen, K. L. & Rowbotham, M. C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516)、皮内カプサイシンモデル(Andersen, O. L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jsesn, T. S. & Arendt-Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62)、反復性カプサイシン外傷の使用を含むもの(Witting, N., Svesson, P., ArendtNielsen, L. & Jensen, T. S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12)および加重または終末応答(Curatolo, M. et al. (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530)が含まれる。これらのモデルを用いて、疼痛強度または痛覚過敏領域の主観評価を、終点として使用することができ、あるいは電気生理学的に依存するより客観的な終点または画像化技術(例えば、機能的磁気共鳴画像)を用いることができる(Bornhovd, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336)。このようなモデルの全ては、客観的な有効性確認の証拠を必要とし、その後、それらが動物研究において観察された組合せ剤の相乗効果を支持するヒトにおける証拠を与えると決定することができる。
【００７３】
ヒトにおける本発明について、適当なバニロイド受容体VR-1アンタゴニスト：NSAID(適当にはCox-2阻害剤)の比率範囲は、1:50ないし50:1、1:50ないし20:1、1:50ないし10:1、1:50ないし1:1、1:20ないし50:1、1:20ないし20:1、1:20ないし10:1、1: 20ないし1:1、1:10ないし50:1、1:10ないし20:1、1:10ないし10:1、1:10ないし1:1、1:1ないし50:1、1:1ないし20:1および1:1ないし10:1、より適当には1:10ないし20:1、好ましくは1:1ないし10:1重量部から選択される。
【００７４】
相乗効果のための各成分の最適用量は、動物モデルにおいて開示された方法に従って決定することができる。しかしながら、ヒトにおいて(疼痛の実験モデルにおいてさえも)、組合せの各成分の治療関連用量の全てにおいて、完全な暴露応答関係を決定するための研究に関する費用は非常に高くなり得る。少なくとも最初に、動物において最適な相乗効果を与える用量から推定されている用量で、相乗効果と一致する効果が観察され得るかどうか、見積もることが必要であり得る。動物からヒトへの用量のスケーリングにおいて、相対体重/体表面積、各成分の相対吸収、分布、代謝および排泄並びに相対血漿タンパク質結合のような因子を考慮する必要があり、これらの理由から、ヒト(および患者)について予測された最適な用量比率は、動物において最適であると示された用量比率と同じでない可能性がある。しかしながら、上記2つの用量比率の間の関係は、動物およびヒトの薬物動態学の分野における当業者によって理解され、計算することができる。動物の効果とヒトの効果との間の橋渡しを確立するのに重要なことは、動物研究において使用された各成分について得られた血漿濃度である。なぜなら、これらは、ヒトにおいて効力を与えると予想される各成分の血漿濃度に関連するためである。特にこれらの成分のいずれかまたは両方が、予めヒトにおいて研究されている場合、薬物動態学的/薬動力学的モデリング(アイソボログラム、相互作用インデックスおよび応答表面モデリングのような方法を含む)およびシミュレーションは、ヒトにおける相乗的用量比率を予測するのに役立ち得る。
【００７５】
動物またはヒトにおいて観察され、決定された任意の相乗効果が、薬物動態学的相互作用のみに起因するかどうかを確かめることが重要である。例えば、他方の化合物による一方の化合物の代謝阻害は、薬動力学的相乗効果の誤った印象を与えるだろう。バニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびNSAIDを用いる動物研究において、該化合物が相乗的疼痛相互作用を誘発する用量で投与された場合、血液サンプルを繰り返し採取することで、該薬剤の既知の薬物動態学的特性に従って、如何なる薬物動態学的相互作用の証拠も存在しないことが示される。このことは、疼痛に関する相乗効果が薬動力学的であって、これらの剤の各々が、それらの各々の受容体および/または標的酵素と相互作用した後に生じることを立証する。
【００７６】
従って、さらなる本発明の局面によれば、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(適当にはCox-2阻害剤)またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを含むヒト投与用相乗的組合せ剤が提供される。ここで、各成分の用量範囲は、相乗的相互作用を同定するために最初に使用された非ヒト動物モデル(好ましくはラットモデル)で観察された絶対相乗的範囲に対応する。適当には、ヒトにおけるバニロイド受容体VR-1アンタゴニストの用量範囲は、ラットにおける用量範囲1ないし20 mg/kg、より適当には1ないし10 mg/kgに対応し、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびNSAID(適当にはCox-2阻害剤)についての対応する用量範囲は、0.1ないし10 mg/kg、より適当には0.1ないし1 mg/kgである。
【００７７】
適当には、ヒトに使用するためのバニロイド受容体VR-1アンタゴニストの用量は、1ないし1200 mg、1ないし500 mg、1ないし100 mg、1ないし50 mg、1ないし25 mg、500ないし1200 mg、100ないし1200 mg、100ないし500 mg、50ないし1200 mg、50ないし500 mgまたは50ないし100 mg、適当には50ないし500 mg(b.i.d.またはt.i.d.、適当にはt.i.d.)から選択される範囲内であり、そしてNSAID(適当にはCox-2阻害剤)の用量は、1ないし500 mg、1ないし200 mg、1ないし100 mg、1ないし50 mg、1ないし25 mg、10ないし100 mg、10ないし50 mgまたは10ないし25 mg、適当には10ないし100 mg(b.i.dまたはt.i.d)から選択される範囲内である。
【００７８】
本発明の組合せ剤のバニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびNSAID(適当にはCox-2阻害剤)の治療効果を与えるのに必要とされる血漿濃度範囲は、処置される種および使用される成分に依存することは当業者には明らかである。標準PK/PDおよび相対成長方法を使用して、動物モデルにおいて観察された血漿濃度値から、異なる種(特にヒト)における予測投与計画を推定することができる。従って、さらなる本発明の局面として、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびNSAID(適当にはCox-2阻害剤)を含むヒト投与用相乗的組合せ剤が提供される。ここで、各成分の血漿濃度範囲は、相乗的相互作用を同定するために最初に使用された非ヒト動物モデル(好ましくはラットモデル)で観察された絶対範囲に対応する。
【００７９】
相乗効果を達成するのに必要とされる絶対用量が、バニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびNSAID(適当にはCox-2阻害剤)の標的組織に対する暴露および効力に依存することは当業者には明らかである。これは種の間で変動し得るため、本発明の組合せ剤の間で観察される相乗的濃度は、あるいは、組み合わせて最大治療効果を導く、単独で投与した場合の各成分の亜最大：最大用量比率によって表され得る。例えば、齧歯動物種において得られたデータに基づいて、ヒトにおいて最大治療効果を達成するための相乗的投与計画は、最大治療効果に対してy%の治療効果を導くNSAID濃度と組み合わせた、最大治療効果に対してx%の治療効果を導くバニロイド受容体VR-1アンタゴニスト濃度として定義することができる。
【００８０】
標準PK/PDおよび相対成長方法を使用して、動物モデルにおいて観察された血漿濃度値を推定して、異なる種(特にヒト)における値を推測することができる。従って、さらなる本発明の局面として、バニロイド VR-1アンタゴニストとNSAID(適当にはCox-2阻害剤)とを含むヒト投与用相乗的組合せ剤が提供される。ここで、各成分の血漿濃度範囲は、相乗的相互作用を同定するために最初に使用された非ヒト動物モデル(好ましくはラットモデル)で観察された絶対範囲に対応する。
【００８１】
従って、別の本発明の局面は、バニロイド VR-1アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、NSAID(適当にはCox-2阻害剤)またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを含む相乗的組合せ剤を提供する。ここで、該成分の血漿濃度範囲は、バニロイド VR-1アンタゴニストについて20 μg/mlまでのCmax値およびNSAID(例えばCOX-2阻害剤)について4 g/mlまでのCmax値、より適当には0.005 g/mlないし4 g/mlのCmax値を含む。
【００８２】
バニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびCOX-2阻害剤が投与される用量は、患者の年齢および状態並びに投与頻度および経路に依存し、最終的には担当医師の判断により決定される。有効成分は、便利には単位用量形態で存在し得る。
【００８３】
バニロイド受容体VR-1アンタゴニストおよびNSAID(例えばCOX-2阻害剤)は、ヒト(約70 kg体重)への投与に関して、便利には、該化合物が治療上有効であると当該分野で教示されている通常の範囲内の用量で投与され得る。
【００８４】
例えば、本発明による使用のために提案されるバニロイド受容体VR-1アンタゴニストの用量は、0.1 mgないし2 g、好ましくは1 mgないし2 g、より好ましくは1 mgないし500 mg/単位用量(遊離塩基の重量としての表記)である。該単位用量は、単独で、または分割した用量で、例えば、1ないし4時間/日で投与することができる。
【００８５】
例えば、本発明による使用のために提案されるNSAID(例えばCOX-2阻害剤)の用量は、0.001ないし500 mg、好ましくは0.01ないし100 mg、最も好ましくは0.05ないし50 mg、例えば0.5ないし25 mg/単位用量(遊離塩基の重量としての表記)である。該単位用量は、単独で、または分割した用量で、例えば、1ないし4時間/日で投与することができる。
【実施例】
【００８６】
〔実施例1〕
適当なVR-1化合物は、式(I)で定義されたものであり、それらを製造するための合成スキームと共に、公開番号WO 02/076946に具体的に開示されている。
【００８７】
〔実施例2〕
さらなる適当なVR-1化合物は、式(II)で定義されたものであり、それらを製造するための合成スキームと共に、公開番号WO2005120510に具体的に開示されている。
【００８８】
〔生物学的データ〕
バニロイド受容体VR-1アンタゴニスト(4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル)が、NSAID(ジクロフェナク)との組合せで、相乗的に挙動して急性炎症性疼痛を好転させるかどうかを決定するための実験を、雄Wistar Hanラット(180ないし200 g)において行った。
【００８９】
機械的痛覚過敏を、完全フロインドアジュバント(FCA)を肢底内に注射した後、くさび形プローブ(面積1.75 mm2)を備えた無痛覚計(analgesymeter)(Ugo-Basile)および180 gのカットオフ閾値を使用して、後肢に適用された上昇する圧刺激に対する肢引っ込め閾値を測定することにより決定した。終点を、疼痛応答(身もだえ、発声または脚引っ込め)の最初の徴候として取った。肢引っ込め閾値を、ビヒクルまたは試験化合物の経口投与前にナイーブ動物において測定した。痛覚過敏の阻害を、式:
【数１】
0005755879.tif 000007
に従って計算した。
【００９０】
4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルおよびジクロフェナク(痛覚過敏評価の1時間前に与えた)の経口投与に対する用量応答曲線を、ラットにおいて、25 μlのFCA投与の4時間後に決定した(図1)。これらの2つの曲線から、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルとジクロフェナクとの組合せ用量についてのシミュレーションした用量応答曲線を生成した(Tallarida et al (Life Sci 61: 417-425；図2参照)に記載された方法に従って)。次いで、実験を行ってシミュレーションで使用した組合せ用量から用量応答曲線を確立した。シミュレーションされた曲線に対して、該用量応答曲線の左側へのシフトが見られた場合、正の相乗効果は明らかである。
【００９１】
試験した組合せ剤は、(4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル対ジクロフェナク)1:1、1:10、10:1、1:20、20:1および5:1であった。正の相乗効果が10:1および5:1(5:1の実験について図3参照)の用量の組合せで観察され、両方の場合に、相乗効果がANCOVA p=<0.05で確認された。試験した他の組合せ剤は全て、相乗効果を生じさせなかった。
【００９２】
【表１】
0005755879.tif 000008
図1: 肢底内FCA注射により誘発された急性機械的痛覚過敏のバニロイド受容体VR-1アンタゴニストまたはジクロフェナク単独の経口投与による好転
ここで、VR-1試験化合物は、VR-1アンタゴニスト、4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルを指す。
【００９３】
【表２】
0005755879.tif 000009
図2: 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリル(VR-1試験化合物)とジクロフェナクとの組合せ剤の、ラットにおける急性機械的痛覚過敏の阻害に関する理論的効果
【００９４】
【表３】
0005755879.tif 000010
図3: 4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルとジクロフェナクとの1:1、10:1および5:1の比率の組合せ用量のラットにおける急性炎症性痛覚過敏の阻害に関する効果を示すグラフ。
単独用量の場合の4-(7-ヒドロキシ-2-イソプロピル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ベンゾニトリルおよびジクロフェナクに対する実験的用量応答曲線から誘導された理論曲線も同様に示す。
【００９５】
また、本発明は、遊離塩基または酸付加塩形の式(I):
【化６】
0005755879.tif 000011
〔式中、
R1およびR2は、一体となって-NH-C(SR6)=N-C(O)-、-NR7-C(R8)=N-C(O)-、-N=C(SR9)-NR10-C(O)-、-NR11-X-NR12C(O)-、-NH-X-NH-、-NH-X-N=C(R13)-、-NH-X-NH-CH2-、-N=Z-NH-、-N=Z-NH-CH2-、-N=Z-NH-C(O)-および-N=Z-N=C(R14)-｛式中、Xは、C(O)、C(S)またはC(O)-C(O)であり；Zは、NまたはCR15であり；R6は、C1-C4アルキルであり；R7およびR8は、互いに独立して、水素、C1-C4アルキル、C3-C8シクロアルキルであるか、または隣接原子と一体となって5または6員のヘテロ環を形成し；R9およびR10は、一体となってC1-C4アルキレンであり；R11は、水素；C1-C4アルキル；C(O)OC1-C4アルキルで置換されたC1-C4アルキル；またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり；R12は、水素、NH2；C1-C4アルキル；またはC1-C4アルキルで置換されたフェニルであり；R13は、水素、ハロゲン、NH2またはC1-C4アルコキシであり；R14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、NH2、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；R15は、水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはSCH2C(O)OC(CH3)3である。｝であり；
R3は、水素；OH；CN；C1-C6アルキル；フェニル；またはC(O)OC1-C4アルキルであり；
R4は、水素；ハロゲン；NH2；CN；C1-C6アルキル；OHで置換されたC1-C6アルキル；フェニル；OH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6アルコキシで置換されたフェニル；ベンジル；OHで置換されたベンゾイル；またはC(O)OC1-C6アルキル；5または6員の芳香族または脂肪族ヘテロ環であり；
R5は、水素；OH；NH2；ハロゲン；C1-C6アルキル；ハロベンジルで置換されたC1-C6アルキル；C3-C6シクロアルキル；フェニル；ピリジニル；NHC1-C4アルキル；またはN=CHN(C1-C4アルキル)2である。〕
の化合物(ただし、式Ｉの化合物はピリド[3,2-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンおよび6-クロロ-2-メチル-4-オキソ-ピリド[3,2-d]ピリミジンではない)；および
遊離形または塩形の式(II):
【化７】
0005755879.tif 000012
〔式中、
R1は、C1-C6アルキル、(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、(C1-C6アルキル)アミノまたはジ-(C1-C6アルキル)アミノであり；
各R2は、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、ハロゲン置換C1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキル、シアノまたは基-C(=O)-R2a(式中、R2aはC1-C6アルキルである。)であり；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、シアノ、-C(=O)H、フェニル、(C3-C6シクロアルキル)C1-C6アルコキシ、(C1-C6アルコキシカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシまたは(C1-C6アルキルカルボニルアミノ)C1-C6アルコキシであり；
R4は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、(C1-C6アルキル)アミノ、基
【化８】
0005755879.tif 000013
または基
【化９】
0005755879.tif 000014
｛式中、R4aはC1-C6アルキルまたはハロゲン置換C1-C6アルキルである。｝、
または基
【化１０】
0005755879.tif 000015
｛式中、R4bはベンジルまたはフェニルエチルである。｝
であり；
R5は水素またはヒドロキシであり；
mは、1または2である。〕
の化合物から選択されるVR-1受容体アンタゴニストと、
アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アルクロフェナク、アミノピリン、アスピリン、ベノリラート、ベンジドアミン、ベルモプロフェン、p-ブロモアセトアニリド、ブフェキサマク、ブマジゾン、アセチルサリチル酸カルシウム、クロルテノキサジン、クリダナク、ジプロセチル、ジピロン、エピリゾール、イブプロフェン、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、p-ラクトフェネチド、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、モラゾン、ナプロキセン、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、フェナセチン、フェノコール、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、ピペブゾン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、サルアセトアミド、サリチルアミドO-酢酸、サリチル酸、テトランドリン、チノリジン、ビス(アセチルサリチル酸)アルミニウム、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、エテルサレート、イソフェゾラク、ニフェナゾン、フェニカルバジドおよびフェノピラゾンから選択される解熱剤との組合せ剤を提供する。
【００９６】
一態様において、上記で定義された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アルクロフェナク、アミノピリン、アスピリン、ベノリラート、ベンジドアミン、ベルモプロフェン、p-ブロモアセトアニリド、ブフェキサマク、ブマジゾン、アセチルサリチル酸カルシウム、クロルテノキサジン、クリダナク、ジプロセチル、ジピロン、エピリゾール、イブプロフェン、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、p-ラクトフェネチド、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、モラゾン、ナプロキセン、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、フェナセチン、フェノコール、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、ピペブゾン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、サルアセトアミド、サリチルアミドO-酢酸、サリチル酸、テトランドリン、チノリジン、ビス(アセチルサリチル酸)アルミニウム、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、エテルサレート、イソフェゾラク、ニフェナゾン、フェニカルバジドおよびフェノピラゾンから選択される解熱剤との組合せ剤が提供される。
【００９７】
さらなる態様において、上記で定義された式(II)の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アルクロフェナク、アミノピリン、アスピリン、ベノリラート、ベンジドアミン、ベルモプロフェン、p-ブロモアセトアニリド、ブフェキサマク、ブマジゾン、アセチルサリチル酸カルシウム、クロルテノキサジン、クリダナク、ジプロセチル、ジピロン、エピリゾール、イブプロフェン、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、p-ラクトフェネチド、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、モラゾン、ナプロキセン、5'-ニトロ-2'-プロポキシアセトアニリド、フェナセチン、フェノコール、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、ピペブゾン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、サルアセトアミド、サリチルアミドO-酢酸、サリチル酸、テトランドリン、チノリジン、ビス(アセチルサリチル酸)アルミニウム、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、エテルサレート、イソフェゾラク、ニフェナゾン、フェニカルバジドおよびフェノピラゾンから選択される解熱剤との組合せ剤が提供される。
【００９８】
さらに、本発明は、VR-1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体と、上記で規定された解熱剤またはその薬学的に許容される誘導体とを、薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００９９】
別の本発明の局面によれば、VR-1介在障害(例えば、疼痛)の処置用およびそれに関連する症状の緩和用医薬の製造のための、VR-1受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される誘導体および上記で規定された解熱剤またはその薬学的に許容される誘導体の使用が提供される。
【０１００】
適当な本発明の局面として、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される誘導体およびWO2005120510に具体的に開示された好ましい化合物は、二型糖尿病；一型糖尿病；心血管疾患；高血圧；癌(大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、食道癌、乳癌、前立腺癌、子宮癌、腎臓癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、甲状腺癌、肝臓癌、頚部癌、卵巣癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されない)；生殖器障害(多嚢胞性卵巣症候群(PCO)、不妊症およびインポテンスまたは勃起不全を含むが、これらに限定されない)から選択される肥満および肥満関連障害の処置に有用である。肥満および関連疾患の処置におけるバニロイドアンタゴニストの使用は、WO2006007851に記載されている。
【０１０１】
他の本発明の局面は、上記で定義された式(II)の化合物またはその薬学的に許容される誘導体と、5HT(セロトニン)トランスポーター阻害剤、NE(ノルエピネフリン)トランスポーター阻害剤、グレリン抗体、グレリンアンタゴニスト、H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/インバースアゴニスト、MCH1R(メラニン凝集ホルモン1R)アンタゴニスト、MCH2R(メラニン凝集ホルモン2R)アゴニスト/アンタゴニスト、NPY1(神経ペプチドY Y1)アンタゴニスト、NPY2(神経ペプチドY Y2)アゴニスト、NPY5(神経ペプチドY Y5)アンタゴニスト、レプチン、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト、CCK-A(コレシストキニン-A)アゴニスト、CNTF(毛様体神経栄養因子)、CNTF誘導体、GHS(成長ホルモン分泌促進物質受容体)アゴニスト、5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、Mc3r(メラノコルチン3受容体)アゴニスト、Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、トピラメート、Phytopharm化合物57、ACC2(アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2)阻害剤、β3(ベータアドレナリン受容体3)アゴニスト、FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤、甲状腺ホルモン、Bアゴニスト、UCP-1(脱共役タンパク質1)、2または3アクティベーター、アシル-エストロゲン、グルココルチコイドアンタゴニスト、110 HSD-1(11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1)阻害剤、リパーゼ阻害剤、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、グルコーストランスポーター阻害剤およびホスフェートトランスポーター阻害剤からなる群から選択される抗肥満剤との組合せ剤を提供する。
【０１０２】
本発明の一態様として、上記で規定された抗肥満剤との組合せでの、WO2005120510に具体的に開示された化合物が提供される。