(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005837482.tif 000264
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
0005837482.tif 000265
であり、
Ｒ2は、以下の基：
【化３】
0005837482.tif 000266
【化４】
0005837482.tif 000267
【化５】
0005837482.tif 000268
から選択され、
Ｒ3は、Ａｒ2、Ｈｅｔ1、Ｃｙｃ、Ａ、ＣＨ3又はＳ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）を表し、
Ａｒ2は、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環（ここで、該炭素環は、非置換であってもよいし、Ｚ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ4、−（ＣＨ2）ＯＲ4、−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒ4）2、ペルフルオロ−アルコキシ、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯ（ＮＲ4）2、（ＮＲ4）ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）n−複素環もしくは−Ｏ−複素環（ここで、これらの複素環は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を有する、単環式で飽和、不飽和若しくは芳香族の複素環又は二環式で飽和若しくは不飽和の複素環である）、又はＣＦ3から選択される置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく）であり、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を有する、単環式で飽和、不飽和若しくは芳香族の複素環又は二環式で飽和若しくは不飽和の複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、−ＯＲ4、−（ＣＨ2）ＯＲ4、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、−ＳＯ2（Ｒ4）2、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯ（ＮＲ4）2、（ＮＲ4）ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｃｙｃは、３〜７個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の炭素環（ここで、該炭素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−シクロアルキル、ＯＲ4、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4ＣＯＮ（Ｒ4）2、ＮＯ2、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−ＣＯＯＲ4、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−ＣＯＮ（Ｒ4）2、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4ＣＯ−アルキル、ＮＲ4ＳＯ2−アルキル、ＳＯ−アルキル及び／又はＳＯ2−アルキル（ここで、これらのアルキルは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキルである）で置換されていてもよい）であり、
Ａは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、ＯＲ4、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＦ3、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環、又はＮ（Ｒ4）2で置換されていてもよく、そして１又は２個以上の非隣接ＣＨ2基は、Ｏ、ＮＲ4、−ＣＯ−、ＮＲ4ＣＯ2−、−ＣＯ2−、−ＮＲ4ＣＯＮＲ4−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい）であるか、又はＡは、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｚは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、ＯＲ4、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＦ3、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環、又はＮ（Ｒ4）2で置換されており、そして／あるいは１又は２個以上のＣＨ2基は、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ、−ＣＯ−、ＮＲ4ＣＯ2−、−ＮＲ4ＣＯＮＲ4−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されている）であるか、又はＺは、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキレンであり、
Ｒ4は、Ｈ、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル、３〜７個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の炭素環、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ｎは、１、２、３又は４である。］
の化合物、又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項２】
式（ＩＡ）若しくは（ＩＡ’）：
【化６】
0005837482.tif 000269
【化７】
0005837482.tif 000270
［式中、Ｒ2及びＲ3は請求項１と同義である。］
の化合物、又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項３】
下記群：
【表１】
0005837482.tif 000271
【表２】
0005837482.tif 000272
【表３】
0005837482.tif 000273
【表４】
0005837482.tif 000274
【表５】
0005837482.tif 000275
【表６】
0005837482.tif 000276
【表７】
0005837482.tif 000277
【表８】
0005837482.tif 000278
【表９】
0005837482.tif 000279
【表１０】
0005837482.tif 000280
【表１１】
0005837482.tif 000281
【表１２】
0005837482.tif 000282
【表１３】
0005837482.tif 000283
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物と、必要により賦形剤及び／又は助剤とを含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物及び／又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物と、少なくとも１種の別の活性成分とを含む医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも、（ａ）有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及び／又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物、並びに（ｂ）有効量の別の医薬活性成分を含むキット又はセット。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及び／又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項８】
全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄又は臓器移植拒絶反応、及び移植片対宿主病からなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容され得る溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、
式（Ｖ）：
【化８】
0005837482.tif 000284
の化合物を、式（ＩＶ）又は（ＶＩ）：
【化９】
0005837482.tif 000285
【化１０】
0005837482.tif 000286
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である。］
の化合物と反応させる工程を含む前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩ）：
【化１１】
0005837482.tif 000287
の化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化１２】
0005837482.tif 000288
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１と同義である。］
の化合物と反応させる工程を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾールオキサジアゾール誘導体、それらの医薬としての使用、並びに多発性硬化症及びその他の疾患の治療のための、それらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005837482.tif 000002
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、Ａｒ1，Ｈｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1又は（ＣＨ2）nＨｅｔ2を表し、
Ｒ2は、Ａｒ2又はＨｅｔ1を表し、
Ｒ3は、Ａｒ1，Ａｒ2，Ｈｅｔ1，Ｈｅｔ2，Ｃｙｃ又はＡを表し、
Ｒ1がＨｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ2又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキルを表す場合には、或いはＲ1がＡｒ1を表す又はＲ2がＡｒ2，Ｈｅｔ1又はＨｅｔ2を表す場合であって、Ａｒ1及びＡｒ2が下記置換基で一置換、二置換又は三置換される場合には、Ｒ3はＣＨ3をも表し、
Ｒ1がＨｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1又は（ＣＨ2）nＨｅｔ1を表す場合には、Ｒ3はＳ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）をも表し、
Ａは、２〜１２個のＣ原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ，ＯＲ4，ＣＮ，ＣＯ2Ｒ4，ＣＦ3，３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル，Ａｒ1，Ａｒ2又はＮ（Ｒ4）2で置換されていてもよい、及び１又は２個以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2基は、Ｏ，ＮＲ4，−ＣＯ−，ＮＲ4ＣＯ2−，−ＣＯ2−，−ＮＲ4ＣＯＮＲ4−，−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい）を表すか、或いは３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表すか、或いはＨｅｔ1又はＨｅｔ2を表し、
Ｚは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上、好ましくは１〜７個の水素原子は、Ｈａｌ，ＯＲ4，ＣＮ，ＣＯ2Ｒ4，ＣＦ3，３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル，Ａｒ1，Ａｒ2又はＮ（Ｒ4）2で置換されている、及び／又は１又は２個以上、好ましくは１〜７個のＣＨ2基は、Ｏ，ＮＲ4，Ｓ，−ＣＯ−，ＮＲ4ＣＯ2−，−ＮＲ4ＣＯＮＲ4−，−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されている）を表すか、或いは３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを表し、
Ａｒ1は、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環（ここで、該炭素環は、非置換であってもよいし、Ａ，Ｈａｌ，−ＯＲ4，−ＳＯ2Ｒ4，−ＣＮ，−ＮＯ2，−Ｎ（Ｒ3）2，−ＣＯ（ＮＲ4）2，−ＯＲ4，（ＮＲ4）ＣＯＲ4，−ＣＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ4，−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2，−ＳＯ2アルキル，ＮＲ4ＳＯ2アルキル，ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ａｒ2は、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環（ここで、該炭素環は、非置換であってもよいし、Ｚ，Ｆ，Ｂｒ，Ｉ，−ＯＲ4，−（ＣＨ2）ＯＲ4，−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒ4）2，ペルフルオロ−アルコキシ，−ＳＯ2Ｒ4，−ＣＮ，−ＮＯ2，−Ｎ（Ｒ4）2，−ＣＯ（ＮＲ4）2，（ＮＲ4）ＣＯＲ4，−ＣＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ4，−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2，−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，ＮＲ4ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＨｅｔ1，−ＯＨｅｔ1，−（ＣＨ2）nＨｅｔ2及び−ＯＨｅｔ2から選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｒ3がＨｅｔ1，Ｈｅｔ2，Ａｒ1，Ａｒ2又はＣｙｃを表す場合には、或いはＲ1がＨｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1又は（ＣＨ2）nＨｅｔ1を表す場合には、Ａｒ2は、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環（ここで、該炭素環は、非置換であってもよいし、ＣＦ3で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）をも表し、
Ｈｅｔ1は、１〜４個の窒素原子及び／又は酸素原子を有する、単環式で飽和、不飽和若しくは芳香族の複素環又は二環式で飽和若しくは不飽和の複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、Ａ，Ｈａｌ，−ＯＲ4，−（ＣＨ2）ＯＲ4，ペルフルオロ−アルキル，ペルフルオロ−アルコキシ，−ＳＯ2（Ｒ4）2，ＣＮ，ＮＯ2，−Ｎ（Ｒ4）2，−ＣＯ（ＮＲ4）2，（ＮＲ4）ＣＯＲ4，−ＣＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ4，−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2，−ＳＯ2アルキル，ＮＲ4ＳＯ2アルキル，ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｈｅｔ2は、１〜４個の窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有する、単環式又は二環式で飽和、不飽和又は芳香族の複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、Ａ，Ｆ，Ｂｒ，Ｉ，−ＯＲ4，−（ＣＨ2）ＯＲ4，ペルフルオロ−アルキル，ペルフルオロ−アルコキシ，−ＳＯ2（Ｒ4）2，ＣＮ，ＮＯ2，−Ｎ（Ｒ4）2，−ＣＯ（ＮＲ4）2，（ＮＲ4）ＣＯＲ4，−ＣＯ2Ｒ4，−ＣＯＲ4，−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2，−ＳＯ2アルキル，ＮＲ4ＳＯ2アルキル，ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｃｙｃは、３〜７個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の炭素環（ここで、該炭素環は、Ｈａｌ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒ，−［Ｃ（Ｒ4）2］n−シクロアルキル，ＯＲ4，ＣＦ3，ＯＣＦ3，Ｎ（Ｒ4）2，ＮＲ4ＣＯＮ（Ｒ4）2，ＮＯ2，ＣＮ，−［Ｃ（Ｒ4）2］n−ＣＯＯＲ4，−［Ｃ（Ｒ4）2］n−ＣＯＮ（Ｒ4）2，ＮＲ4ＣＯＡ，ＮＲ4ＳＯ2Ａ，ＣＯＲ4，ＣＯ2Ｒ4，ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2，ＳＯＡ及び／又はＳＯ2Ａで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ4は、Ｈ，Ａ，Ｃｙｃ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、
ｎは、１，２，３又は４を表す。］
の化合物、又はその製薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又は医薬としての、特に、多発性硬化症及びその他の疾患を治療するための医薬としての、あらゆる比率のそれらの混合物に関する。
【０００５】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、好ましくは、スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）に対する受容体に結合している。Ｓ１Ｐは、生物活性なスフィンゴ脂質代謝産物であり、造血細胞によって分泌され、活性化血小板によって貯蔵及び放出される。Ｓ１Ｐは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに対するアゴニストとして作用する。５種のスフィンゴシン１−リン酸受容体が同定されており（Ｓ１Ｐ1，Ｓ１Ｐ2，Ｓ１Ｐ3，Ｓ１Ｐ4，及びＳ１Ｐ5，それぞれ、Ｅｄｇ１，Ｅｄｇ５，Ｅｄｇ３，Ｅｄｇ６及びＥｄｇ８という内皮分化遺伝子としても知られている）、細胞及び組織に広く分布しており、ヒト及び齧歯動物種でよく保存されている。
【０００６】
Ｓ１Ｐは、多数の細胞機能（例えば、生存，増殖及び免疫応答）に関与している。本発明の化合物は、好ましくは、Ｓ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体アゴニストとして作用し、これにより免疫抑制活性を有し、白血球トラフィッキング（trafficking）をモジュレートし、白血球を二次リンパ組織に隔離し、効率的な免疫反応に必要な細胞−細胞相互作用を阻害する。本発明はまた、そのような化合物を含有する医薬組成物、及び治療又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００７】
ＦＴＹ７２０（すなわちフィンゴリモド）は、非選択的Ｓ１Ｐ1アゴニストであり、免疫抑制活性を有し、再発寛解型多発性硬化症の処置において治療効果を示す。この化合物に関する数多くの刊行物がこれまでに刊行されている：Ｃｙｓｔｅｒ  ＪＧ  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２３：１２７−５９，２００５，Ｒｏｓｅｎ  Ｈ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ５：５６０−５７０，２００５，Ｒｏｓｅｎ  Ｈ  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２８：１０２−１０７，２００７，Ｙｏｐｐ  ＡＣ  Ｃｌｉｎ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ２０：７８８−７９５，２００６，Ｋａｐｐｏｓ  Ｌ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５５：１１２４−１１４０，２００６，Ｍａｓｓｂｅｒｇ  Ｓ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５５：１０８８−１０８９，２００６．
【０００８】
特許出願ＷＯ２００６／１３１３３６及びＷＯ２００４／０９１５０２は、免疫疾患及び関節リウマチに対して活性なその他の化合物を開示している。
【０００９】
免疫抑制物質は、さらに、広範な自己免疫及び慢性炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス，慢性関節リウマチ，１型糖尿病，炎症性腸疾患，胆汁性肝硬変，ブドウ膜炎及びその他の疾患（例えば、クローン病，潰瘍性大腸炎，水疱性類天疱瘡，サルコイドーシス，乾癬，自己免疫性筋炎，ウェゲナー肉芽腫症，魚鱗癬，グレーブス眼症，アトピー性皮膚炎及び喘息）に有用である。それらはまた、癌，リンパ腫及び白血病を治療するための化学療法レジメンの一部として有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の化合物は、選択的Ｓ１Ｐ1アゴニストであることが見出された。
したがって、本発明は、好ましくは、Ｓ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体のアゴニストである化合物、特にＳ１Ｐ3／Ｅｄｇ３受容体を上回る選択性を有する化合物を含む。Ｓ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体選択的アゴニストは、従来の治療を上回る利点を有し、白血球隔離剤（lymphocyte sequestration agent）の治療域を広げ、高用量に対する忍容性を向上させて効能を改善することができる。
【００１１】
本発明はさらに、単独で或いはその他の活性化合物又は治療と組み合わせて、血管機能を改善するための医薬の製造に関する。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、好ましくは免疫抑制剤と組み合わせて含む、キット又はセットが提供される。また、キットは、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に使用可能な誘導体，溶媒和物若しくは立体異性体，又はあらゆる比率のそれらの混合物，並びに
（ｂ）有効量の別の医薬活性成分
を別々に含む容器から構成される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
式（Ｉ）及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好適な実験条件（すなわち、反応温度，時間，試薬のモル，溶媒等）が与えられた場合、特に明記しない限り、その他の実験条件も使用可能であると理解されるべきである。最適反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒に応じて変化する可能性があるが、当業者は、慣用の最適化方法を用いて、そのような条件を決定することができる。
【００１４】
下記略語の意味は次の通りである：
ａｑ（水性），ｈ（時間），ｇ（グラム），Ｌ（リットル），ｍｇ（ミリグラム），ＭＨｚ（メガヘルツ），μＭ（マイクロモーラー），ｍｉｎ（分），ｍｍ（ミリメートル），ｍｍｏｌ（ミリモル），ｍＭ（ミリモーラー），ｍ．ｐ．(融点），ｅｑ（当量），ｍＬ（ミリリットル），μＬ（マイクロリットル），ＡＣＮ（アセトニトリル），ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン，ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル），ＣＢＺ（カルボベンゾキシ），ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム），ＣＤ3ＯＤ（重水素化メタノール）， ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル），ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン），ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド），ＤＣＭ（ジクロロメタン），ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド），ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＤＭＦ・ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール），ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド），ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド），ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル)−３−エチルカルボジイミド），ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化），ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル），Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル），ＥｔＯＨ（エタノール），ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル），ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸)，ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー），ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール），Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム），ＬＣ（液体クロマトグラフィー），ＭｅＣＮ（アセトニトリル），ＭｅＯＨ（メタノール），ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム），ＭＳ（質量分析），ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル），Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル），ＭＷ（マイクロ波），ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム），ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム），ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン），ＮＭＲ（核磁気共鳴），ＰＯＡ（フェノキシ酢酸），ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート），ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸)，ＲＴ（室温），Ｒｔ（保持時間），ＳＰＥ（固相抽出），ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート），ＴＥＡ（トリエチルアミン），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＵＶ（紫外線）。
【００１５】
Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の種類に応じて、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を合成するための異なる合成方法を選択することができる。下記スキームに記載のプロセスにおいて、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである。一般的に、式（Ｉ）及び関連する式で表される本発明のピラゾール誘導体は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質は、市販されていない場合には、標準的な合成方法によって調製することができる。下記一般的方法及び実施例に記載の方法を利用して、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製することができる。
【００１６】
スキーム１〜１２に概説されるような、式（Ｉ）及び関連する式の化合物（式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである）を調製する方法も、本発明の目的である。
【００１７】
式（Ｉ）に属する式（Ｉｆ）［式中、Ｒ1はアルキルである。］及び関連する式の化合物は、スキーム１に概説されるように、式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的には、式（Ｉｆ）の化合物は、式（ＩＩ）のビニローグアミド（vinylogous amide）を、塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール及び水の混合物）中、室温から約９０℃まで上昇する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば１時間〜８時間）、ヒドラジン（ＩＩＩ）又はヒドラジンの塩で処理することにより調製することができる。
【００１８】
【化２】
0005837482.tif 000003
【００１９】
また、いずれも式（Ｉ）に属する式（Ｉｆ）［式中、Ｒ1は芳香族である］又は式（Ｉｇ）［式中、Ｒ1はアルキルである。］及び関連する式の化合物は、スキーム２に概説されるように、式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００２０】
典型的には、式（ＩＩ）のビニローグアミドを、酸（好ましくは酢酸）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール）中、室温から約９０℃まで上昇する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば、１時間〜１８時間）、ヒドラジン（ＩＩＩ）［式中、Ｒ1は芳香族である。］又はヒドラジンの塩で処理することにより、好ましくは式（Ｉｆ）の化合物が得られる。さらに、式（ＩＩ）のビニローグアミドを、上記と同一反応条件下、ヒドラジン（ＩＩＩ）［式中、Ｒ1はアルキルである］又はヒドラジンの塩で処理することにより、好ましくは式（Ｉｇ）の化合物が得られる。
【００２１】
【化３】
0005837482.tif 000004
【００２２】
式（ＩＩＩ）［Ｒ1は上記で定義した通りである。］の化合物は、市販されているし、当業者に周知の標準的な合成方法で調製してもよい。典型的には、ＮａＢＨ3ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3を還元剤として用いて、ケトンのアルデヒドをカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルで還元的アミノ化した後、Ｂｏｃ保護基を酸分解することにより、式（ＩＩＩ）のヒドラジンの塩が得られる。
【００２３】
式（ＩＩＩ）のヒドラジン又はヒドラジン塩のうち、下記特定のヒドラジン又はヒドラジン塩：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−4−イルヒドラジン，トリフルオロアセテート
（２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン，塩酸塩
を調製する方法が、さらに詳細に実施例に記載されている。
【００２４】
また、室温から約１８０℃まで増加する温度（典型的には１８０℃）で、例えばマイクロ波反応器を用いて、約１５分間〜約２４時間の時間（好ましくは３０分間）、適当な溶媒（例えば、ＡＣＮ，ＴＨＦ，トルエン，ピリジン，ＤＭＦ又は２種の溶媒の混合物（例えば、トルエン／ＤＭＦ又はトルエン／ＡＣＮ））中、塩基（特に限定されないが、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＨ）の存在下で行われる熱分解により、式（ＩＶ）及び式（ＶＩ）［式中、Ｒ1，Ｒ3及びＲ4は上記で定義した通りである。］のエステルを、式（Ｉｆ），式（Ｉｇ）及び関連する式の化合物に直接変換することができる（スキーム３）。
【００２５】
【化４】
0005837482.tif 000005
【００２６】
また、式（Ｉｆ），式（Ｉｇ）及び関連する式の化合物は、スキーム４に概説される２工程プロトコルで得られる。
【００２７】
【化５】
0005837482.tif 000006
【００２８】
第１工程は、式（Ｖ）のアミドキシムの、式（ＶＩＩ）又は式（ＩＸ）のカルボン酸［式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである。］とのカップリングからなる。そのようなカップリングに関する一般的なプロトコルは、実施例に記載されており、そこでは、Ｏ−置換アミドキシム（ＶＩＩＩ）又は（Ｘ）を調製するための、当業者に周知の条件及び方法が用いられている。標準的なカップリング剤（特に限定されないが、例えば、ＥＤＣ，ＨＡＴＵ，ＴＢＴＵ）又は縮合剤を、塩基（例えば、ＴＥＡ，ＤＩＥＡ，ＮＭＭ）の存在下又は不存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ，ＡＣＮ，ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、約２０℃から約５０℃まで増加する温度（好ましくは室温）で、数時間（例えば、１時間〜２４時間）、使用することができる。
【００２９】
第２工程は、式（Ｉｆ），式（Ｉｇ）及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体を形成するための、Ｏ−置換アミドキシム（ＶＩＩＩ）又は（Ｘ）の環化及び脱水からなる。プロトコルは、実施例に記載されており、そこでは、オキサジアゾールを調製するための、当業者に周知の条件及び方法、例えば、室温から約１５０℃まで増加する温度（典型的には１５０℃）で、例えばマイクロ波反応器を用いて、１５分間〜２４時間の時間（好ましくは３０分間）、適当な溶媒（例えば、ＡＣＮ，ＴＨＦ，ピリジン，ＤＭＦ，又は２種の溶媒の混合物（例えば、ピリジン／ＡＣＮ））中、塩基（例えば、ＤＩＥＡ，ＴＥＡ，又はテトラブチルアンモニウムフルオリド）の存在下又は不存在下で行われる熱分解が用いられる。
【００３０】
式（Ｉ）に属する式（Ｉｈ）の化合物は、室温から約１８０℃まで増加する温度（典型的には１８０℃）で、例えばマイクロ波反応器を用いて、１５分間〜２４時間の時間（好ましくは２時間）、適当な溶媒（例えば、ＡＣＮ，ＴＨＦ，トルエン，ピリジン，ＤＭＦ又は２種の溶媒の混合物（例えば、トルエン／ＤＭＦ又はトルエン／ＡＣＮ））中、塩基（特に限定されないが、例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＨ）の存在下で行われる熱分解により、式（ＸＩ）のアミドキシムから調製することができる（スキーム５）。
【００３１】
【化６】
0005837482.tif 000007
【００３２】
式（ＸＩＩ）［式中、Ｒ2及びＲ4は上記で定義した通りである。］の化合物は、市販品であってもよいし、当業者に周知の標準的合成方法で調製してもよい。
【００３３】
また、式（Ｉｈ）及び関連する式の化合物は、スキーム６に概説される２工程プロトコルで得られる。
【００３４】
【化７】
0005837482.tif 000008
【００３５】
第１工程は、式（ＸＩ）のアミドキシムの、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸とのカップリング［式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記で定義した通りである。］からなる。そのようなカップリングに関する一般的なプロトコルは、実施例に記載されており、そこでは、Ｏ−置換アミドキシム（ＸＩＶ）を調製するための、当業者に周知の条件及び方法が用いられている。標準的なカップリング剤（特に限定されるわけではないが、例えば、ＥＤＣ，ＨＡＴＵ，ＴＢＴＵ）を、塩基（例えば、ＴＥＡ，ＤＩＥＡ，ＮＭＭ）の存在下又は不存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ，ＡＣＮ，ＴＨＦ又はＤＭＦ）中、約２０℃から約５０℃まで増加する温度（好ましくは室温）で、数時間（例えば１時間〜２４時間）、用いることができる。
【００３６】
第２工程は、式（Ｉｈ）及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体を形成するための、Ｏ−置換アミドキシム（ＸＩＶ）の環化及び脱水からなる。プロトコルは実施例に記載されており、そこでは、オキサジアゾールを調製するための、当業者に周知の条件及び方法、例えば、室温から１５０℃まで増加する温度（典型的には１５０℃）の温度で、例えばマイクロ波反応器を用いて、１５分間〜２４時間の時間（好ましくは３０分間）、適当な溶媒（例えば、ＡＣＮ，ＴＨＦ，ピリジン，ＤＭＦ，又は２種の溶媒の混合物（例えば、ピリジン／ＡＣＮ））中、塩基（例えば、ＤＩＥＡ，ＴＥＡ，又はテトラブチルアンモニウムフルオリド）の存在下又は不存在下で行われる熱分解が用いられる。
【００３７】
式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ2は上記に定義した通りである。］の化合物は、市販品であってもよいし、当業者に周知の標準的合成方法で調製してもよい。
【００３８】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りである。］は、当業者に周知の適当な相互変換反応を利用して、式（Ｉ）及び関連する式の別の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りである。］に変換することができる。典型的には、Ｒ2がベンジルアルコールである場合、スキーム７に示されるように、式（Ｉｉ）の化合物をさらに修飾して、式（Ｉｊ）の化合物に変換することができる。最初に、式（Ｉｉ）の化合物を、対応するメシル又はトシル基誘導体（Ｉｋ）に変換し、次いで、それをアミンＨＮ（Ｒ4）2と反応させ、式（Ｉｊ）の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである。］が得られる（スキーム７）。当業者に周知の条件を用いて、アルコール（Ｉｉ）を酸化して対応するアルデヒド（Ｉｍ）に変換することができ、そのような条件としては、特に限定されるものではないが、例えば、スキーム７に示すような、スワーン酸化条件、又は酸化剤としてのＭｎＯ2の使用が挙げられる。次いで、適当なアミンＨＮ（Ｒ4）2を用いて式（Ｉｍ）の化合物を還元的アミノ化することにより、式（Ｉｊ）の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである。］が得られる。
【００３９】
【化８】
0005837482.tif 000009
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りである。］は、当業者に周知の標準的合成方法によって調製することができる。第１工程は、エステル（ＸＶ）の式（ＸＶＩ）及び関連する式の化合物への変換からなり、該変換は、約２０℃から約１８０℃まで増加する温度で、例えばマイクロ波反応器を用いて、１５分間〜２４時間の時間、適当な溶媒（例えば、トルエン）中、化合物（Ｖ）［式中、Ｒ2は上記に定義した通りである。］と反応させることにより行われる（スキーム８）。第２工程は、適当な溶媒（例えばトルエン）中でのＤＭＦ・ＤＭＡ及びＰＰＴＳを用いたケトン（ＸＶＩ）の処理からなり、該処理により、式（ＩＩ）及び関連する式のビニローグアミドが形成される。
【００４１】
【化９】
0005837482.tif 000010
【００４２】
式（ＸＶＩ）のケトンのうち、下記群：
２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−フェニルエタノン
２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−ピリジン−４−イルエタノン
２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノン
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−３−メトキシアセトン
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］ブタン−２−オン
２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン
から選択されたケトンを調製する方法が、さらに詳細に実施例に記載されている。
【００４３】
式（Ｖ）の化合物［式中、Ｒ2は上記に定義した通りである。］は、市販品であってもよいし、当業者に周知の標準的合成方法で調製してもよい。典型的には、式（Ｖ）の化合物は、スキーム９に従って、溶媒又は溶媒の混合物（例えばＥｔＯＨ，水）中、２０℃から８０℃まで増加する温度（好ましくは７４℃）で、数時間（例えば、１時間〜２４時間）、対応する式（ＸＶＩＩ）の置換ベンゾニトリルの溶液にヒドロキシルアミンを添加することにより調製することができる。
【００４４】
【化１０】
0005837482.tif 000011
【００４５】
式（Ｖ）の化合物のうち、下記群：
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
Ｎ’，３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
６−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド
から選択された化合物を調製する方法が、さらに詳細に実施例に記載されている。
【００４６】
式（ＸＶＩＩ）の化合物［式中、Ｒ2は上記に定義した通りである。］は、市販品であってもよいし、当業者に周知の標準的合成方法で調製してもよい。
【００４７】
式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである。］は、当業者に周知の標準的合成方法で調製することができる。典型的には、式（ＩＶ）の化合物は、スキーム１０に従って調製することができる。第１工程は、ＤＭＦ・ＤＭＡ及びＰＰＴＳを用いたケトン（ＸＶ）の処理からなり、該処理は、適当な溶媒（例えば、トルエン）中で行われ、該処理により、式（ＸＶＩＩＩ）及び関連する式のビニローグアミドが形成される。第２工程は、ヒドラジン又はヒドラジン塩を用いた式（ＸＶＩＩＩ）のビニローグアミドの処理からなり、該処理は、Ｒ1がアルキル及び関連する式である場合には、塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール及び水の混合物）中、室温から９０℃まで増加する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば、１時間〜１８時間）行われるか、又はＲ1が芳香族の場合には、酸（好ましくは酢酸）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール）中、室温から９０℃まで増加する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば、１時間〜１８時間）行われる。
【００４８】
【化１１】
0005837482.tif 000012
【００４９】
式（ＩＶ）の化合物のうち、下記群：
エチル１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
メチル１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−（２−メチルシクロヘキシル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
メチル１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
メチル１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
メチル１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
メチル１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−（２−フェニルエチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−（シクロプロピルメチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
エチル１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
から選択された化合物を調製する方法は、さらに詳細に実施例に記載されている。
【００５０】
当業者に周知の条件を用いて、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物にさらに変換することができる。典型的には、式（ＶＩＩ）の化合物［式中、Ｒ1及びＲ3は上記に定義した通りである。］は、式（ＩＶ）のエステル［式中、Ｒ4は上記に定義した通りであり、好ましくは、Ｒ4はメチル，エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。］の加水分解により調製することができ、該加水分解は、例えば、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ，メタノール，エタノール、水、又はそれらの混合物）中で金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を用いて、又は適当な溶媒（例えば、ジオキサン，ＤＣＭ）中で酸（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）を用いて、約２０℃〜約５０℃の温度（好ましくは室温）で、数時間（例えば、１時間〜２４時間）行われる（スキーム１０）。
【００５１】
式（ＶＩＩ）の化合物のうち、下記群：
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸
１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸
から選択された化合物を調製する方法は、さらに詳細に実施例に記載されている。
【００５２】
また、Ｒ1がアルキル及び関連する式である場合、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）のビニローグアミドから調製することができ、該調製は、ヒドラジン又はヒドラジン塩を用いて、酸（好ましくは酢酸）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール）中、室温から９０℃まで増加する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば、１時間〜１８時間）行われる（スキーム１１）。
【００５３】
【化１２】
0005837482.tif 000013
【００５４】
当業者に周知の条件を用いて、式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物にさらに変換することができる。典型的には、式（ＩＸ）の化合物［式中、Ｒ1及びＲ3は上記に定義した通りである。］は、式（ＶＩ）のエステル［式中、Ｒ4は上記に定義した通りであり、好ましくは、Ｒ4はメチル，エチル又はｔｅｒｔ−ブチル基である。］の加水分解により調製することができ、該加水分解は、例えば、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ，メタノール，エタノール、水、又はそれらの混合物）中で金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム，水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を用いて、又は適当な溶媒（例えば、ジオキサン，ＤＣＭ）中で酸（例えば、ＨＣｌ又はＴＦＡ）を用いて、約２０℃〜約５０℃の温度（好ましくは室温）で、数時間（例えば、１時間〜２４時間）行われる（スキーム１１）。
【００５５】
式（ＸＶ）の化合物［式中、Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである。］は、市販品であってもよいし、当業者に周知の標準的合成方法で調製することができる。
【００５６】
式（ＸＩ）の化合物［式中、Ｒ1及びＲ3は上記に定義した通りである。］は、当業者に周知の標準的合成方法で調製することができる。典型的には、式（ＸＩ）の化合物は、スキーム１２に従って調製することができる。第１工程は、適当な溶媒（例えば、トルエン）中でのＤＭＦ・ＤＭＡ及びＰＰＴＳを用いたシアノケトン（ＸＩＸ）の処理からなり、該処理により、式（ＸＸ）及び関連する式のビニローグアミドが形成される。第２工程は、ヒドラジン又はヒドラジン塩を用いた式（ＸＸ）のビニローグアミドの処理からなり、該処理は、塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール及び水の混合物）中、室温から９０℃まで増加する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば、１時間〜１８時間）行われるか、又は、酸（好ましくは酢酸）の存在下、適当な溶媒又は溶媒の混合物（好ましくはエタノール）中、室温から９０℃まで増加する温度（典型的には８０℃）で、数時間（例えば、１時間〜１８時間）行われる。生じた式（ＸＸＩ）のピラゾール4−カルボニトリルは、ヒドロキシルアミンの添加により、式（ＸＩ）のアミドキシムに変換することができ、該変換は、溶媒又は溶媒の混合物（例えば、ＥｔＯＨ，水）中、２０℃から８０℃まで増加する温度（好ましくは７４℃）で、数時間（例えば、１時間〜２４時間）行われる。
【００５７】
【化１３】
0005837482.tif 000014
【００５８】
式（ＸＩ）の化合物のうち、下記群：
１−シクロヘキシル−Ｎ’−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシイミドアミド
から選択された化合物を調製する方法は、さらに詳細に実施例に記載されている。
【００５９】
式（ＸＩＸ）の化合物［式中、Ｒ3は上記に定義した通りである。］は、市販品であってもよいし、当業者に周知の標準的合成方法で調製することができる。
【００６０】
上記した一般的合成方法が、式（Ｉ）及び関連する式の化合物並びに／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体の取得に適用できない場合には、当業者に公知の適当な調製方法が用いられるべきである。
【００６１】
さらに別の一般的な方法によれば、当業者に周知の適当な相互変換方法を利用して、式（Ｉ）及び関連する式の化合物、例えば、特に限定されるわけではないが、式（ＩＶ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＩＸ），（ＸＩＩ），（ＸＩＩＩ），（ＸＶ），（ＸＶＩ），（ＸＶＩＩ），（ＸＩＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである。］を、式（Ｉ）及び関連する式の別の化合物、例えば、特に限定されるわけではないが、式（ＩＶ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＩＸ），（ＸＩＩ），（ＸＩＩＩ），（ＸＶ），（ＸＶＩ），（ＸＶＩＩ），（ＸＩＸ）及び（ＸＸＩ）の化合物［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は上記に定義した通りである。］に変換することができる。
【００６２】
本発明の化合物は、適当な溶媒から結晶化させることにより、又は適当な溶媒を蒸発させることにより、溶媒分子とともに単離することができる。
【００６３】
塩基性中心（basic center）を含有する、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な陰イオン塩は、常法に従って調製することができる。例えば、適当な酸を希釈せずに（neat）又は適当な溶液として用いて、遊離塩基溶液を処理し、生じた塩をろ過により、又は反応溶媒の減圧留去により、単離することができる。
【００６４】
酸性中心（acidic center）を含有する、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容可能な陽イオン塩は、常法に従って調製することができる。例えば、適当な塩基を希釈せずに（neat）又は適当な溶液として用いて、遊離酸溶液を処理し、生じた塩をろ過により、又は反応溶媒の減圧留去により、単離することができる。幾つかの場合、塩は、所望の陽イオン塩が析出する溶媒を利用して、酸溶液を陽イオン溶液（エチルヘキサン酸ナトリウム，オレイン酸マグネシウム）と混合することにより調製することができるし、濃縮及び非溶媒の添加により単離することもできる。
【００６５】
両方の種類の塩は、イオン交換樹脂法を用いて、形成又は相互変換させることができる。
【００６６】
塩基性中心を含有する、式（Ｉ）及び関連する式の化合物の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、常法に従って調製することができる。例えば、適当な酸を希釈せずに（neat）又は適当な溶液として用いて、遊離塩基溶液を処理し、生じた塩をろ過により、又は反応溶媒の減圧留去により、単離することができる。製薬学的に許容可能な塩基付加塩は、酸性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の溶液を、適当な塩基を用いて同様に処理することにより得ることができる。両方の種類の塩は、イオン交換樹脂法を用いて形成又は相互変換させることができる。
【００６７】
Ｒ1，Ｒ2及びＲ3の特性に基づいて、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を合成するための異なる合成方法を選択することができる。
【００６８】
一般的に、本発明の式（Ｉ）及び関連する式のピラゾールオキサジアゾール誘導体は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。そのような出発物質が市販されていない場合には、標準的合成技術により調製することができる。実施例に記載された一般的な方法及び手順を用いて、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製することができる。
【００６９】
一般的に、式（Ｉ）及び関連する式の個々の化合物に関する合成経路は、各分子の置換基の種類に依存するとともに、必要な中間体の入手容易性に依存するが、そのような因子は、当業者に理解されている因子である。すべての保護及び脱保護法い関しては、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，並びにＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第３版  １９９９を参照のこと。
【００７０】
使用される条件に依存するが、反応時間は一般的に数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、標準的には−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃である。
【００７１】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物はさらに、加溶媒分解又は水素化分解剤を用いた処理により、式（Ｉ）の化合物をその官能性誘導体の１種から遊離させることにより得ることができる。
【００７２】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発物質は、式（Ｉ）及び関連する式にあてはまるが、１又は２以上の遊離アミノ及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護化アミノ及び／又はヒドロキシル基を含有するものであり、好ましくは、Ｎ原子に結合するＨ原子の代わりに、アミノ保護基を有するものであり、特に、ＨＮ基の代わりに、Ｒ'−Ｎ基［式中、Ｒ'はアミノ保護基を表す。］を有するもの、及び／又は、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりに、ヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、式（Ｉ）にあてはまるが、ＣＯＯＨ基の代わりに、−ＣＯＯＲ”基［式中、Ｒ”はヒドロキシル保護基を表す。］を有するものである。
【００７３】
同一の又は異なる保護化アミノ及び／又はヒドロキシル基は、出発材料の分子中に複数存在していてもよい。存在する保護基が互いに異なる場合、通常、選択的に除去可能である。
【００７４】
「アミノ保護基」という用語は、公知の一般的用語であり、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適し、分子の他の部分で実施された所望の化学反応の後に容易に除去し得る基に関連する。そのような基の典型例としては、特に、非置換又は置換アシル，アリール，アラルコキシメチル又はアラルキル基が挙げられる。アミノ保護基は所望の反応（又は一連の反応）の後に除去されるので、それらのタイプ及びサイズは重要ではない；但し、好ましくは、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものである。「アシル基」という用語は、本発明の方法との関連において最も広い意味に理解されるべきである。この用語には、脂肪族，芳香脂肪族（araliphatic），芳香族又は複素環カルボン酸又はスルホン酸から誘導されたアシル基、特に、アルコキシカルボニル，アリールオキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基が包含される。そのようなアシル基の具体例としては、アルカノイル、例えば、アセチル，プロピオニル及びブチリル；アラルカノイル、例えば、フェニルアセチル；アロイル、例えば、ベンゾイル及びトリル；アリールオキシアルカノイル、例えば、ＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル，ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）及び２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」)，４−メトキシベンジルオキシカルボニル及びＦＭＯＣ；並びに、アリールスルホニル、例えば、Ｍｔｒが挙げられる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらにはＣＢＺ，Ｆｍｏｃ，ベンジル及びアセチルである。
【００７５】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、公知の一般的用語であり、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適し、分子の他の部分で実施された所望の化学反応の後に容易に除去し得る基に関連する。そのような基の典型例としては、上記した非置換又は置換アリール，アラルキル又はアシル基，さらには、アルキル基が挙げられる。ヒドロキシル保護基は所望の反応（又は一連の反応）の後に除去されるので、それらの特性及びサイズは重要ではない；但し、好ましくは、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の具体例としては、特に、ベンジル，４−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンゾイル，ｐ−トルエンスルホニル，ｔｅｒｔ−ブチル及びアセチルが挙げられ、これらのうちベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００７６】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、それらの官能性誘導体から遊離する。この際、用いられる保護基に応じて、例えば強酸、有利にはＴＦＡ又は過塩素酸を用いることができる他、その他の無機強酸（例えば塩酸又は硫酸）、有機強カルボン酸（例えばトリクロロ酢酸）又はスルホン酸（例えばベンゼン−又はｐ−トルエンスルホン酸）を用いることができる。追加的な不活性溶媒の使用が可能であるが、必ずしも必須ではない。好適な不活性溶媒としては、有機溶媒、例えば、カルボン酸（例えば酢酸）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、アミド（例えばＤＭＦ）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）の他、アルコール（例えばメタノール，エタノール又はイソプロパノール）及び水が挙げられる。上記溶媒の混合物も好適である。ＴＦＡは、好ましくは、さらに別の溶媒を添加することなく過剰量で用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸及び７０％過塩素酸を９：１で含む混合物の形態で用いられる。切断の際の反応温度は、有利には約０℃〜約５０℃であり、好ましくは１５℃〜３０℃（室温）である。
【００７７】
ＢＯＣ，ＯＢｕｔ及びＭｔｒ基は、例えば、ＴＦＡをジクロロメタン中で用いて、又は約３〜５Ｎ  ＨＣｌを１５〜３０℃のジオキサン中で用いて、切断することができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン，ジエチルアミン又はピペリジンの約５〜５０％溶液を１５〜３０℃のＤＭＦ中で用いて、切断することができる。
【００７８】
水素化分解的に（hydrogenolytically）除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺ，ベンジル又はそれらのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）は、例えば、触媒（例えば、パラジウム等の遷移金属触媒）存在下での水素処理によって、切断することができ、有利には、触媒は炭素等の支持体に担持される。好適な溶媒は、上記した溶媒であり、特に、アルコール（例えばメタノール又はエタノール）又はアミド（例えばＤＭＦ）である。水素化分解は、一般的には、約０〜１００℃の温度及び約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃の温度及び１〜１０ｂａｒの圧力で実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、２０〜３０℃において、メタノール中、５〜１０％Ｐｄ／Ｃにより、又は（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて、メタノール／ＤＭＦ中、Ｐｄ／Ｃにより、うまく進行する。
【００７９】
適当な不活性溶媒の具体例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン，石油エーテル，ベンゼン，トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン，１，２−ジクロロエタン，テトラクロロメタン，トリ−フルオロ−メチルベンゼン，クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−プロパノール，ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル，例えば、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル，例えば、エチレングリコールモノメチル若しくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトン又はブタノン；アミド、例えば、アセトアミド，ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸又は酢酸；エステル、例えば、酢酸エチル；あるいは上記溶媒の混合物が挙げられる。
【００８０】
エステルは、例えば、酢酸を用いて、或いはＬｉＯＨ，ＮａＯＨ又はＫＯＨの水溶液，水／ＴＨＦ溶液，水／ＴＨＦ／エタノール溶液又は水／ジオキサン溶液を用いて、０〜１００℃の温度でけん化することができる。
【００８１】
遊離アミノ基は、常法に従い、酸塩化物又は無水物を用いてアシル化することができるし、非置換又は置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、或いは、ＣＨ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができ、該反応は、有利には、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はＴＨＦ）中及び／又は塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在下、−６０℃〜＋３０℃の温度で行うことができる。
【００８２】
明細書を通じて、脱離基という用語は、好ましくは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ又は反応的に修飾された（reactively modified）ＯＨ基、例えば、活性化エステル，イミダゾリド、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−又はｐ−トリルスルホニルオキシ）を意味する。
【００８３】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化に関するこのタイプのラジカルは文献に記載されている（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的文献）。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加により、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。
【００８４】
式（Ｉ）及び関連する式には、これらの化合物の光学活性体（立体異性体），エナンチオマー，ラセミ体，ジアステレオマー並びに水和物及び溶媒和物も包含される。「化合物の溶媒和物」は、相互間引力によって形成される、化合物への不活性溶媒の付加（adduction）を意味する。溶媒和物は、例えば、モノ−又はジ−ハイドレート又はアルコラートである。
【００８５】
「製薬学的に使用可能な誘導体」という用語は、例えば、式（Ｉ）及びの化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキル又はアシル基，糖又はオリゴペプチドで修飾されており、生物中で速やかに分解されて活性な化合物を形成する、式（Ｉ）の化合物を意味する。
これらには、例えばＩｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７（１９９５）に記載されているような、本発明の化合物の生分解可能なポリマー誘導体も含まれる。
【００８６】
式（Ｉ）及び関連する式には、式（Ｉ）の化合物の混合物、例えば、２種類のジアステレオマーの混合物（例えば、割合が１：１，１：２，１：３，１：４，１：５，１：１０，１：１００又は１：１０００）も包含される.
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００８８】
【化１４】
0005837482.tif 000015
【００８９】
［式中、
Ｒ1は、Ａｒ1，Ｈｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ2を表し、
Ｒ2は、Ａｒ2，Ｈｅｔ1を表し、
Ｒ3は、Ａｒ1，Ａｒ2，Ｈｅｔ1，Ｈｅｔ2，Ｃｙｃ又はＡを表し、
Ａは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上、好ましくは１〜７個の水素原子は、Ｈａｌ，ＯＲ4，ＣＮ，ＣＯ2Ｒ4，ＣＦ3，３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル，Ａｒ1，Ａｒ2又はＮ（Ｒ4）2で置換されていてもよい、及び１又は２個以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2基は、Ｏ，ＮＲ4，−ＣＯ−，ＮＲ4ＣＯ2−，−ＣＯ2−，−ＮＲ4ＣＯＮＲ4−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−で置換されていてもよい）を表すか、又は３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキレンを表すか、又はＨｅｔ1若しくはＨｅｔ2を表し、
Ｚは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状のアルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上、好ましくは１〜７個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＲ4、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ4、ＣＦ3、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、Ａｒ1、Ａｒ2又はＮ（Ｒ4）2で置換されている、及び／又は１又は２個以上、好ましくは１〜７個のＣＨ2基は、Ｏ、ＮＲ4、Ｓ、−ＣＯ−、ＮＲ4ＣＯ2−、−ＮＲ4ＣＯＮＲ4−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置換されている）を表すか、又は３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル若しくはシクロアルキルアルキレンを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、
Ａｒ1は、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環（ここで、該炭素環は、非置換であってもよいし、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ（ＮＲ4）2、−ＯＲ4、（ＮＲ4）ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ａｒ2は、単環式又は二環式で不飽和又は芳香族の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環（ここで、該炭素環は、非置換であってもよいし、Ｚ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ4、−（ＣＨ2）ＯＲ4、−（ＣＨ2）Ｎ（Ｒ4）2、ペルフルオロ−アルコキシ、−ＳＯ2Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＲ4ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（ＣＨ2）nＨｅｔ1、−ＯＨｅｔ1、−（ＣＨ2）nＨｅｔ2及び−ＯＨｅｔ2から選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ原子及び／又はＯ原子を有する、単環式で飽和、不飽和若しくは芳香族の複素環又は二環式で飽和若しくは不飽和の複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＲ4、−（ＣＨ2）ＯＲ4、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、−ＳＯ2（Ｒ4）2、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯ（ＮＲ4）2、（ＮＲ4）ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｈｅｔ2は、１〜４個のＮ原子、Ｏ原子及び／又はＳ原子を有する、単環式又は二環式で飽和、不飽和又は芳香族の複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、Ａ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ4、−（ＣＨ2）ＯＲ4、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、−ＳＯ2（Ｒ4）2、ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＣＯ（ＮＲ4）2、（ＮＲ4）ＣＯＲ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＲ4、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル、ＮＲ4ＳＯ2アルキル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）を表し、
Ｃｙｃは、３〜７個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の炭素環（ここで、該炭素環は、Ｈａｌ、Ａ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−シクロアルキル、ＯＲ4、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｎ（Ｒ4）2、ＮＲ4ＣＯＮ（Ｒ4）2、ＮＯ2、ＣＮ、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−ＣＯＯＲ4、−［Ｃ（Ｒ4）2］n−ＣＯＮ（Ｒ4）2、ＮＲ4ＣＯＡ、ＮＲ4ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＳＯ2Ｎ（Ｒ4）2、ＳＯＡ及び／又はＳＯ2Ａで置換されていてもよい）を表し、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、好ましくはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、
ｎは、１、２、３又は４を表す。］
の化合物、又はその製薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又は医薬としての、特に多発性硬化症及びその他の疾患を治療するための医薬としての、あらゆる比率のそれらの混合物を提供する。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＡ）：
【００９１】
【化１５】
0005837482.tif 000016
【００９２】
、及び、さらに好ましくは、式（ＩＡ’）：
【００９３】
【化１６】
0005837482.tif 000017
【００９４】
［式中、Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りである。］
の化合物を提供する。
【００９５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）：
【００９６】
【化１７】
0005837482.tif 000018
【００９７】
、及びさらに好ましくは、式（ＩＢ’）：
【００９８】
【化１８】
0005837482.tif 000019
【００９９】
［式中、Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りであり、ＲZはＡ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ2（ここで、ｎ，Ａｒ1，Ｈｅｔ1は上記に定義した通りである。）を表し、さらに好ましくは、ＲZはＡ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキルを表す。］
の化合物を提供する。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＣ）：
【０１０１】
【化１９】
0005837482.tif 000020
【０１０２】
、及びさらに好ましくは、式（ＩＣ’）：
【０１０３】
【化２０】
0005837482.tif 000021
【０１０４】
［式中、Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りであり、ＲWはＡｒ1を表し、さらに好ましくは、ＲWはフェニルを表す。］
の化合物を提供する。
【０１０５】
最も好ましくは、式（ＩＣ’’）：
【０１０６】
【化２１】
0005837482.tif 000022
【０１０７】
［式中、ＲcはＨａｌ，−ＯＲ4，（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表し、Ｒ2及びＲ3は上記に定義した通りである。］
の化合物である。
【０１０８】
好ましい実施形態において、本発明はまた、式（ＩＤ）：
【０１０９】
【化２２】
0005837482.tif 000023
【０１１０】
［式中、Ｒ1及びＲ3は上記に定義した通りであり、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、Ｈ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はＺを表すか、或いはＲa及びＲbはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ＣＯ2Ｒ4，ＯＲ4又は（ＣＨ2）nＲ4（ここで、ｎ及びＲ4は上記に定義した通りである。）で置換されていてもよい複素環を表す。］
の化合物を提供する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＥ）：
【０１１２】
【化２３】
0005837482.tif 000024
【０１１３】
［式中、ＲeはＨｅｔ1又はＨｅｔ2を表し、Ｒ1及びＲ3は上記に定義した通りである。］
の化合物を提供する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＦ）：
【０１１５】
【化２４】
0005837482.tif 000025
【０１１６】
［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3は上記に定義した通りである。］
の化合物、又はその製薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩若しくは立体異性体、又はあらゆる比率のそれらの混合物、或いは多発性硬化症及びその他の疾患を治療するためのそれらの使用を提供する。
【０１１７】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は、好ましい置換基を有するほど、好ましい。
【０１１８】
Ｒ1は、好ましくは、メチル，シクロヘキシル，シクロペンチル，ｎ−プロピル，イソ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，フェニル，又は下記群：
【０１１９】
【化２５】
0005837482.tif 000026
【０１２０】
のうちの１つを表し、
Ｒ2は、好ましくは、
【０１２１】
【化２６−１】
0005837482.tif 000027
【０１２２】
【化２６−２】
0005837482.tif 000028
【０１２３】
を表し、
Ｒ3は、好ましくは、メチル，エチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−プロピル，又は下記群：
【０１２４】
【化２７】
0005837482.tif 000029
【０１２５】
のうちの１つを表す。
【０１２６】
最も好ましい化合物は、下記群から選択される：
【０１２７】
【表１−１】
0005837482.tif 000030
【０１２８】
【表１−２】
0005837482.tif 000031
【０１２９】
【表１−３】
0005837482.tif 000032
【０１３０】
【表１−４】
0005837482.tif 000033
【０１３１】
【表１−５】
0005837482.tif 000034
【０１３２】
【表１−６】
0005837482.tif 000035
【０１３３】
【表１−７】
0005837482.tif 000036
【０１３４】
【表１−８】
0005837482.tif 000037
【０１３５】
【表１−９】
0005837482.tif 000038
【０１３６】
【表１−１０】
0005837482.tif 000039
【０１３７】
【表１−１１】
0005837482.tif 000040
【０１３８】
【表１−１２】
0005837482.tif 000041
【０１３９】
【表１−１３】
0005837482.tif 000042
【０１４０】
【表１−１４】
0005837482.tif 000043
【０１４１】
【表１−１５】
0005837482.tif 000044
【０１４２】
【表１−１６】
0005837482.tif 000045
【０１４３】
【表１−１７】
0005837482.tif 000046
【０１４４】
【表１−１８】
0005837482.tif 000047
【０１４５】
【表１−１９】
0005837482.tif 000048
【０１４６】
【表１−２０】
0005837482.tif 000049
【０１４７】
【表１−２１】
0005837482.tif 000050
【０１４８】
【表１−２２】
0005837482.tif 000051
【０１４９】
【表１−２３】
0005837482.tif 000052
【０１５０】
【表１−２４】
0005837482.tif 000053
【０１５１】
【表１−２５】
0005837482.tif 000054
【０１５２】
【表１−２６】
0005837482.tif 000055
【０１５３】
【表１−２７】
0005837482.tif 000056
【０１５４】
【表１−２８】
0005837482.tif 000057
【０１５５】
アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖を意味する。アルキルとしては、例えば、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）−アルキルが挙げられる。アルキルは、好ましくは、メチル、さらに、エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル，さらに、ペンチル，１−，２−又は３−メチルブチル，１，１−，１，２−又は２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，ヘキシル，１−，２−，３−又は４−メチルペンチル，１，１−，１，２−，１，３−，２，２−，２，３−又は３，３−ジメチルブチル，１−又は２−エチルブチル，１−エチル−１−メチルプロピル，１−エチル−２−メチルプロピル，１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピルである。
【０１５６】
基Ａは、好ましくは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状アルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上、好ましくは１〜７個の水素原子は、ＯＲ4，ＣＯ2Ｒ4，ＣＦ3，３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル，Ａｒ1，Ａｒ2又はＮ（Ｒ4）2で置換されていてもよい、及び１又は２個以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2基は、Ｏ，ＮＲ4，−ＣＯ2−又は−ＣＨ＝ＣＨで置換されていてもよい。）を表す。
【０１５７】
基Ａは、最も好ましくは、エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，又はｔｅｒｔ−ブチル，さらに、（ＣＨ2）nＣＯ2（ＣＨ2）nＣＨ3，（ＣＨ2）pＣＦ3，（ＣＨ2）nＮＨシクロプロピル（ここで、ｎは上記に定義した通りであり、ｐは１，２，３，４又は５である。）を表す。
【０１５８】
Ｚは、好ましくは、２〜１２個の炭素原子を有する分岐鎖状又は直鎖状アルキル（ここで、該アルキルにおいて、１又は２個以上、好ましくは１〜７個の水素原子は、ＯＲ4，ＣＯ2Ｒ4で置換されている、及び／又は１又は２個以上、好ましくは１〜７個のＣＨ2基は、Ｏ，ＮＲ4，−ＣＯ，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ≡Ｃ−で置換されている。）を表す。
【０１５９】
Ｒ3は、好ましくは、Ａｒ1，Ａｒ2，Ｈｅｔ1，Ｈｅｔ2，Ｃｙｃ又はＡ，（Ｃ2−Ｃ6−アルキル)又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル)を表し、Ｒ1がＨｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ2，（Ｃ2−Ｃ6）アルキルである場合には，或いはＲ1がＡｒ1である又はＲ2がＡｒ2，Ｈｅｔ1又はＨｅｔ2である場合であって、Ａｒ1及びＡｒ2が本明細書に記載された置換基で一置換、二置換又は三置換されている場合には、Ｒ3はＣＨ3も表し、Ｒ1がＨｅｔ1，Ｃｙｃ，Ａ，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル，（Ｃ2−Ｃ6）アルキル，−（ＣＨ2）nＡｒ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1，（ＣＨ2）nＨｅｔ1である場合には、Ｒ3はＳ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）も表す。
【０１６０】
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【０１６１】
シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン，シクロブチルメチレン，シクロペンチルメチレン，シクロヘキシルメチレン又はシクロヘプチルメチレンである。
【０１６２】
アルキレンは、好ましくは、メチレン，エチレン，プロピレン，ブチレン，ペンチレン又はヘキシレン、さらに、分岐鎖状アルキレンである。
【０１６３】
ペルフルオロアルキルは、好ましくは、ＣＦ3である。
【０１６４】
ペルフルオロ−アルコキシは、好ましくは、ＯＣＦ3である。
【０１６５】
Ｈａｌは、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，Ｆであり、好ましくはＦ，Ｂｒ又はＣｌである。
【０１６６】
アルコキシは、基−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ3（式中、ｎは０，１，２，３又は４である。）であり、好ましくは、メトキシ又はエトキシである。
【０１６７】
カルボキシは、基−ＣＯＯＨである。
【０１６８】
カルボキシアルキルは、エステル基、好ましくはＣＯＯＭｅ又はＣＯＯＥｔである。
【０１６９】
アルキルスルホニルは、基−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【０１７０】
アシルは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、上記に定義したＡ，Ｚ，Ａｒ1，Ａｒ2，Ｈｅｔ1又はＨｅｔ2であることができる。）を表し、好ましくは、アシルは、アセチル基−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を表す。
【０１７１】
アミノは、基−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’，Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、又はＡｒ1，Ａｒ2，Ｈｅｔ1，Ｈｅｔ2，Ａ，又はＺであり、Ｒ’及びＲ’’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員複素環を形成してもよい。）を表す。
【０１７２】
アミドは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’，Ｒ’’は、独立して、水素、又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、又はＡｒ1，Ａｒ2，Ｈｅｔ1，Ｈｅｔ2，Ａ，又はＺを表し、Ｒ’及びＲ’’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員複素環を形成してもよい。）を表す。
【０１７３】
Ａｒ1は、好ましくは、フェニルを表し、該フェニルは、非置換であってもよいし、Ｒ5及び／又はＲ6から選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく；ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、Ｈａｌ，好ましくは、Ｆ，Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，アルコキシ，−（ＣＨ2）nＯＨ，ＣＦ3，−（ＣＨ2）nＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2，−（ＣＨ2）nＨｅｔ1，−（ＣＨ2）nＨｅｔ2である。
【０１７４】
Ａｒ2は、好ましくは、フェニルを表し、該フェニルは、非置換であってもよいし、Ｒ5及び／又はＲ6から選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよく；ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、Ｈａｌ，好ましくは、Ｆ，Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル，アルコキシ，−（ＣＨ2）nＯＨ，ＣＦ3，−（ＣＨ2）nＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2，−（ＣＨ2）nＨｅｔ1，−（ＣＨ2）nＨｅｔ2である。
【０１７５】
Ａｒ1又はＡｒ2が二環系である場合、Ａｒ1又はＡｒ2は１又は２個の芳香族環を含有し得る。結果として生じる非芳香族環は、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。
【０１７６】
Ａｒ1又はＡｒ2は、特に好ましくは、下記群のうちの１つを表す：
【０１７７】
【化２８】
0005837482.tif 000058
【０１７８】
［式中、Ｒ5及びＲ6は上記に定義した通りである。］
【０１７９】
さらに詳細には、Ａｒは、下記群のうちの１つである：
【０１８０】
【化２９】
0005837482.tif 000059
【０１８１】
［式中、Ｒ5，Ｒ6は上記に定義した通りであり、好ましくは、Ｒ5はＨａｌであり、Ｒ6はＨａｌ又はＨである。］
【０１８２】
さらに、Ａｒ1又はＡｒ2は、好ましくは、不飽和であるか、又は
【０１８３】
【化３０】
0005837482.tif 000060
である。
【０１８４】
Ｈｅｔ1又はＨｅｔ2は、好ましくは、単環式又は二環式で飽和、不飽和又は芳香族の、１〜３個の窒素原子を有する複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、Ｒ5及び／又はＲ6から選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい。）、或いは、二環式で飽和、不飽和又は芳香族の、１個の酸素原子、２個の窒素原子又はそれらの組合せを有する複素環（ここで、該複素環は、非置換であってもよいし、Ｒ4及び／又はＲ5から選択された置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい。）を表す。
【０１８５】
Ｈｅｔ1が二環系である場合、縮合環はいずれも芳香族ではない。
【０１８６】
Ｈｅｔ2が二環系である場合、Ｈｅｔ2は、１又は２個の芳香族環を含有し得る。結果として生じる非芳香族環は、飽和であってもよいし、不飽和であってもよい。ヘテロ原子が、芳香族環又は非芳香族環の一部であってもよい。
【０１８７】
Ｈｅｔ1又はＨｅｔ2は、好ましくは、６〜１４員環系であり、例えば、さらに置換されていてもよい、２−又は３−フリル，２−又は３−チエニル，１−，２−又は３−ピロリル，１−，２−，４−又は５−イミダゾリル，１−，３−，４−又は５−ピラゾリル，２−，４−又は５−オキサゾリル，３−，４−又は５−イソオキサゾリル，２−，４−又は５−チアゾリル，３−，４−又は５−イソチアゾリル，２−，３−又は４−ピリジル，２−，４−，５−又は６−ピリミジニルを表し、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−，−4−又は−５−イル，１，２，４−トリアゾール−１−，−３−又は−５−イル，１−又は５−テトラゾリル，１，２，３−オキサジアゾール４−又は−５−イル，１，２，４−オキサジアゾール−３−又は−５−イル，１，３，４−チアジアゾール−２−又は−５−イル，１，２，４−チアジアゾール−３−又は−５−イル，１，２，３−チアジアゾール−４−又は−５−イル，３−又は４−ピリダジニル，ピラジニル，１−，２−，３−，４−，５−，６−又は７−インドリル，インダゾリル，４−又は５−イソインドリル，１−，２−，４−又は５−ベンズイミダゾリル，１−，３−，４−，５−，６−又は７−ベンゾピラゾリル，２−，４−，５−，６−又は７−ベンズオキサゾリル，３−，４−，５−，６−又は７−ベンズイソオキサゾリル，２−，４−，５−，６−又は７−ベンゾチアゾリル，２−，４−，５−，６−又は７−ベンズイソチアゾリル，４−，５−，６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル，２−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−キノリル，１−，３−，４−，５−，６−，７−又は８−イソキノリル，３−，４−，５−，６−，７−又は８−シンノリニル，２−，４−，５−，６−，７−又は８−キナゾリニル，５−又は６−キノキサリニル，２−，３−，５−，６−，７−又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表し、さらに一層好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，１，４−ベンゾジオキサン−６−イル，２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−又は−５−イル、又は２，１，３−ベンズオキサジアゾール５−イルを表す。
【０１８８】
複素環式基は、部分的に又は完全に水素化されていてもよい。
【０１８９】
したがって、Ｈｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−，−３−，−４−又は−５−フリル，２，５−ジヒドロ−２−，−３−，−４−又は−５−フリル，テトラヒドロ−２−又は−３−フリル，１，３−ジオキソラン−４−イル，テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル，２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−又は−５−ピロリル，２，５−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−又は−５−ピロリル，１−，２−又は３−ピロリジニル，テトラヒドロ−１−，−２−又は−４−イミダゾリル，２，３−ジヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−又は−５−ピラゾリル，テトラヒドロ−１−，−３−又は−４−ピラゾリル，１，４−ジヒドロ−１−，−２−，−３−又は−４−ピリジル，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−又は−６−ピリジル，１−，２−，３−又は４−ピペリジニル，２−，３−又は４−モルホリニル，テトラヒドロ−２−，−３−又は−４−ピラニル，１，４−ジオキサニル，１，３−ジオキサン−２−，−４−又は−５−イル，ヘキサヒドロ−１−，−３−又は−４−ピリダジニル，ヘキサヒドロ−１−，−２−，−４−又は−５−ピリミジニル，１−，２−又は３−ピペラジニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−又は−８−キノリル，１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−，−４−，−５−，−６−，−７−又は−８−イソキノリル，２−，３−，５−，６−，７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニルを表すことができ、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル，３，４−メチレンジオキシフェニル，２，３−エチレンジオキシフェニル，３，４−エチレンジオキシフェニル，３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル，２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−又は−６−イル，２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−又は−７−イルを表すことができ、さらに一層好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すことができる。
【０１９０】
Ｈｅｔ1又はＨｅｔ2は、さらに詳細には、下記群のうちの１つを表す：
【０１９１】
【化３１−１】
0005837482.tif 000061
【０１９２】
【化３１−２】
0005837482.tif 000062
【０１９３】
［式中、Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は、上記に定義した通りである。］
【０１９４】
Ｃｙｃは、好ましくは、Ｈａｌ，Ａ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい４〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環を表す。
【０１９５】
さらに好ましくは、Ｃｙｃは非置換である。
【０１９６】
最も好ましくは、Ｃｙｃは、下記群から選択される：
【０１９７】
【化３２】
0005837482.tif 000063
【０１９８】
［式中、ＲeはＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルを表す。］
【０１９９】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物並びにそれらを調製するための出発材料は、さらに、それ自体が公知である文献記載の方法（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ等の標準的文献）により、反応に適した公知の反応条件下、調製することができる。すべての保護及び脱保護方法に関しては、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，並びにＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第３版  １９９９を参照のこと。
それ自体が公知の変更を加えてもよいが、ここでは詳細に述べない。
【０２００】
必要な場合には、出発材料は、反応混合物から単離されないが、式（Ｉ）の化合物に速やかに変換されるように、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。
【０２０１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための出発化合物は、一般的に公知である。但し、それらが新規である場合には、公知の方法によって調製することができる。
【０２０２】
反応は、好ましくは、不活性溶媒中で実施される。
【０２０３】
適当な不活性溶媒の具体例としては、炭化水素、例えば、ヘキサン，石油エーテル，ベンゼン，トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン，１，２−ジクロロエタン，テトラクロロメタン，クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール、例えば、メタノール，エタノール，イソプロパノール，ｎ−プロパノール，ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えば、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えば、アセトン又はブタノン；アミド、例えば、アセトアミド，ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えば、アセトニトリル；スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば、ギ酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えば、ニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば、酢酸エチル；あるいは、上記溶媒の混合物が挙げられる。
【０２０４】
本発明は、特に、上記に定義した式（Ｉ）及び関連する式の化合物（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒa及びＲbは上記に定義した通りである）の、医薬としての使用に関する。
【０２０５】
本発明は、特に、上記に定義した式（Ｉ）及び関連する式の化合物（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒa及びＲbは上記に定義した通りである。）の、多発性硬化症及び関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬製剤を調製するための使用に関する。
【０２０６】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、製薬学的に許容され得る塩の形態での、これらの化合物の使用に関し、このような塩は、種々の有機及び無機酸並びに塩基から当該技術分野で公知の方法によって誘導することができる。製薬学的に許容され得る塩の形態の式（Ｉ）の化合物は、その大部分は、常法によって調製することができる。式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基等の酸性中心を含む場合、その好適な塩は、例えば、該化合物を適当な塩基と反応させることにより、対応する塩基付加塩として形成することができ、このような塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム，水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム−又はカリウムメトキシド及びナトリウム又はカリウムプロポキシド，アルカリ金属ヒドリド（例えば、ナトリウム−又はカリウムヒドリド）；並びに種々の有機塩基（例えば、ピペリジン，ジエタノールアミン及びＮ−メチル−グルタミン，ベンザチン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，メグルミン，ベネタミン，ジエチルアミン，ピペラジン及びトロメタミン）が挙げられる。式（Ｉ）及び関連する式の化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。
【０２０７】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物が塩基性中心を含む場合、これらの化合物を製薬学的に許容され得る有機及び無機酸で処理することにより、酸付加塩を形成することができ、このような酸として、例えば、ハロゲン化水素（例えば、塩化水素，臭化水素又はヨウ化水素），その他の鉱酸及び対応するそれらの塩（例えば、硫酸塩，硝酸塩，リン酸塩等，並びにアルキル−及びモノアリール−スルホネート，例えば、エタンスルホネート，トルエンスルホネート及びベンゼン−スルホネート），並びに、その他の有機酸及び対応するそれらの塩（例えば、酢酸塩，トリフルオロ−酢酸塩，酒石酸塩，マレイン酸塩，コハク酸塩，クエン酸塩，安息香酸塩，サリチル酸塩，アスコルビン酸塩等）が挙げられる。したがって、式（Ｉ）及び関連する式の化合物の製薬学的に許容され得る酸付加塩としては、次の塩：酢酸塩，アジピン酸塩，アルギン酸塩，アルギナート，アスパラギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼン−スルホン酸塩（ベシル酸塩），重硫酸塩，亜硫酸水素塩，臭化物，酪酸塩，カンフォレート（camphorate），カンファー−スルホン酸塩，カプリル酸塩，塩化物，クロロ安息香酸塩，クエン酸塩，シクロ−ペンタン−プロピオン酸塩，ジグルコン酸塩，二水素リン酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ドデシル硫酸塩，エタンスルホン酸塩，フマル酸塩，ガラクタル酸塩（galacterate）(粘液酸由来），ガラクツロン酸，グルコヘプタノエート，グルコン酸塩，グルタミン酸塩，グリセロリン酸塩，ヘミコハク酸塩，ヘミ硫酸塩，ヘプタン酸塩，ヘキサン酸塩，馬尿酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，２−ヒドロキシ−エタン−スルホン酸塩，ヨウ化物，イセチオン酸塩，イソ酪酸塩，乳酸塩，ラクトビオン酸塩，リンゴ酸塩，マレイン酸塩，マロン酸塩，マンデル酸塩，メタリン酸塩，メタンスルホン酸塩，メチル安息香酸塩，一水素リン酸塩，２−ナフタレンスルホン酸塩，ニコチン酸塩，硝酸塩，シュウ酸塩，オレイン酸塩，パルモエート（palmoate），ペクチネート（pectinate），過硫酸塩，フェニルアセテート，３−フェニルプロピオネート，リン酸塩，ホスホン酸塩，フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。両方のタイプの塩を、好ましくはイオン交換樹脂を用いて形成又は相互転換することができる。
【０２０８】
さらに、式（Ｉ）及び関連する式の化合物の塩基性塩としては、例えば、アルミニウム，アンモニウム，カルシウム，銅，鉄（ＩＩＩ），鉄（ＩＩ），リチウム，マグネシウム，マンガン(III)，マンガン(II)，カリウム，ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。上記塩のうち、好ましい塩は、アンモニウム、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム）である。製薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される式（Ｉ）の化合物の塩としては、第１級、第２級及び第３級アミン、置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミン）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン，ベタイン，カフェイン，クロロプロカイン，コリン，Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン（ベンザチン），ジシクロヘキシルアミン，ジエタノールアミン，ジエチルアミン，２−ジエチル−アミノ−エタノール，２−ジメチル−アミノ−エタノール，エタノールアミン，エチレンジアミン，Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチル−ピペリジン，グルカミン，グルコサミン，ヒスチジン，ヒドラバミン，イソプロピルアミン，リドカイン，リシン，メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)，モルホリン，ピペラジン，ピペリジン，ポリアミン樹脂，プロカイン，プリン，テオブロミン，トリエタノールアミン，トリエチルアミン，トリメチルアミン，トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０２０９】
本発明の式（Ｉ）及び関連する式の化合物に含まれる塩基性窒素含有基は、（Ｃ1−Ｃ4）−ハロゲン化アルキル、例えば、塩化，臭化及びヨウ化メチル，塩化，臭化及びヨウ化エチル，塩化，臭化及びヨウ化イソプロピル、並びにｔｅｒｔ−塩化，臭化及びヨウ化ブチル；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフェート，例えば、ジメチル，ジエチル及びジアミルスルフェート；（Ｃ10−Ｃ18）ハロゲン化アルキル，例えば、塩化，臭化及びヨウ化デシル，塩化，臭化及びヨウ化ドデシル，塩化，臭化及びヨウ化ラウリル，塩化，臭化及びヨウ化ミリスチル、並びに塩化，臭化及びヨウ化ステアリル；並びに、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）ハロゲン化アルキル，例えば、塩化ベンジル及び臭化フェネチル等の試薬を用いて、四級化することができる。式（Ｉ）の水溶性化合物及び油溶性化合物はともにこのような塩を用いて調製することができる。
【０２１０】
上記した医薬用の好ましい塩としては、例えば、酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，ベシル酸塩，クエン酸塩，フマル酸塩，グルコン酸塩，コハク酸塩，馬尿酸塩，塩酸塩，臭化水素酸塩，イセチオン酸塩，マンデル酸塩，メグルミン，硝酸塩，オレイン酸塩，ホスホン酸塩，ピバル酸塩，リン酸ナトリウム，ステアリン酸塩，硫酸塩，スルホサリチル酸塩，酒石酸塩，チオリンゴ酸塩，トシラート及びトロメタミンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１１】
式（Ｉ）及び関連する式の塩基性化合物の酸付加塩は、常法に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、塩の形成を生じさせることにより、調製される。遊離塩基は、常法に従って、塩形態を塩基に接触させ、遊離塩基を単離することにより、再生させることができる。ある物理的性質（例えば、極性溶媒への溶解性）に関し、遊離塩基形態は、一定の点で、対応する塩形態と相違する；しかしながら、本発明において、塩は、その他の点では、それぞれの遊離塩基形態と一致する。
【０２１２】
上記のように、製薬学的に許容され得る式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、金属又はアミン、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属又は有機アミンを用いて、形成される。好ましい金属は、ナトリウム，カリウム，マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。
【０２１３】
式（Ｉ）及び関連する式の酸性化合物の塩基付加塩は、常法に従って、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を生じさせることにより、調製される。遊離酸は、常法に従って、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することにより、再生させることができる。ある物理的性質（例えば、極性溶媒への溶解性）に関し、遊離酸形態は、一定の点で、対応する塩形態と相違する；しかしながら、本発明において、塩は、その他の点では、それぞれの遊離酸形態と一致する。
【０２１４】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物が、製薬学的に許容され得る塩を形成し得るこのタイプの基を２以上含有する場合、式（Ｉ）は、複合塩（multiple salt）も包含する。典型的な複合塩の形態としては、例えば、酒石酸塩，二酢酸塩，ジフマル酸塩，ジメグルミン，二リン酸塩，二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０２１５】
上記に関連して、「製薬学的に許容可能な塩」という用語は、この文脈では、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を、その塩のうちの１つの形態で含む活性成分を意味すると解釈することができ、特に、この塩形態が、遊離形態の活性成分又は従来使用されていたその他の塩形態の活性成分と比較して、該活性成分の薬物速度論的特性を改善する場合にはそうである。活性成分の製薬学的に許容可能な塩形態は、該活性成分に、該活性成分が従来有していなかった所望の薬物速度論的特性を、初めて与えることができるし、体内における治療効果に関して該活性成分の薬効に好ましい影響を与えることができる。
【０２１６】
それらの分子構造に基づき、式（Ｉ）及び関連する式の化合物はキラルであることができるし、様々なエナンチオマー形態をとることができる。したがって、それらは、ラセミ体として又は光学活性体として存在することができる。
【０２１７】
本発明の化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は相違するので、エナンチオマーの使用が好ましい場合がある。このような場合、当業者に公知の化学的又は物理的手法あるいは合成で使用される手法によって、最終産物又は中間体をエナンチオマー化合物として分離することができる。
【０２１８】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤を用いた反応により、混合物から形成される。好適な分割剤の具体例は、光学活性な酸、例えば、Ｒ及びＳ型酒石酸，ジアセチル酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，マンデル酸，リンゴ酸，乳酸，適当なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン），又は様々な光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに固定化された、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン，三酢酸セルロース若しくは糖質のその他の誘導体，又はキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いた、クロマトグラフによるエナンチオマー分割が有利である。この目的のための好適な溶離液は、水性又はアルコール性溶媒混合物、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル（例えば、割合は８２：１５：３）である。
【０２１９】
さらに、本発明は、
少なくとも１種の別の医薬活性成分、好ましくは、多発性硬化症の治療に使用される医薬、例えば、クラドリビン又は併用される別の薬剤（例えば、ペグ化又は非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ等のインターフェロン）、及び／又は血管機能を改善する化合物と組み合わせた、あるいは、
免疫抑制剤、例えば、フィンゴリモド；シクロスポリン，ラパマイシン又はアスコマイシン，或いはそれらの免疫抑制性アナログ，例えば、シクロスポリンＡ，シクロスポリンＧ，ＦＫ−５０６，ＡＢＴ−２８１，ＡＳＭ９８１，ラパマイシン，４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロロハイドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；酢酸コルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメサゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリゾン；ドキソルビシンクロロハイドレート；エピルビシンクロロハイドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバリン酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロロハイドレート；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン，酢酸ヒドロコルチゾン，酪酸ヒドロコルチゾン，ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブＣＤ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン（prednazoline），プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド（teriflunomide）；サリドマイド；チオテパ；ピバル酸チクソコルトール；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニドヘミスクシネート；トリアムシノロンベネトニド（benetonide）；トリアムシノロンジアセテート；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体（例えばＭＨＣ，ＣＤ２，ＣＤ３，ＣＤ４，ＣＤ７，ＣＤ２５，ＣＤ２８，Ｂ７，ＣＤ４０，ＣＤ４５又はＣＤ５８）又はそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；又はその他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇ，又はその他の接着分子阻害物質、例えば、ｍＡｂｓ又は低分子量阻害物質（例えば、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニスト���と組み合わせた、
式（Ｉ）及び関連する式の化合物の使用に関する。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ，ＦＫ５０６，ラパマイシン又は４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン及びフィンゴリモドを含有する。これらの追加の医薬（例えば、インターフェロンβ）は、同時に又は順に、例えば、皮下、筋肉内又は経口経路で投与することができる。
これらの組成物は、ヒト用及び獣医用の医薬として使用することができる。
【０２２０】
実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る誘導体，溶媒和物，互変異性体，塩及び立体異性体、並びに医薬としてのあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
【０２２１】
実施形態２において、本発明は、スフィンゴシン１−リン酸関連疾患を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、実施形態１の化合物、その製薬学的に使用可能な誘導体，塩，互変異性体，溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
【０２２２】
実施形態３において、本発明は、免疫調節異常を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、実施形態１及び２のうちの１以上の化合物、その製薬学的に使用可能な誘導体，塩，互変異性体，溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
【０２２３】
実施形態４において、本発明は、免疫調節異常が、全身性エリテマトーデス，慢性関節リウマチ，１型糖尿病，炎症性腸疾患，胆汁性肝硬変，ブドウ膜炎，多発性硬化症，筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），クローン病，潰瘍性大腸炎，水疱性類天疱瘡，サルコイドーシス，乾癬，自己免疫性筋炎，ウェゲナー肉芽腫症，魚鱗癬，グレーブス眼症，喘息，骨髄、臓器移植拒否及び移植片対宿主病からなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、実施形態３の使用を提供する。
【０２２４】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満という、Ｓ１Ｐ１受容体に対する結合又は調節に関するＧＴＰγＳ中でのＥＣ５０を有する。
【０２２５】
さらに別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ1受容体シグナル伝達の阻害、活性化、制御及び／又は調節が関与する疾患を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）及び関連する式の化合物、その製薬学的に使用可能な誘導体，塩，互変異性体，溶媒和物及び立体異性体、並びにあらゆる比率のそれらの混合物の使用を提供する。
【０２２６】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患又は過剰な免疫反応が関連する症状を治療及び／又は予防するための医薬を製造するための、式（Ｉ）及び関連する式の化合物の使用を提供する。
【０２２７】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位用量剤形で投与することができる。そのような単位用量は、治療される疾患症状，投与方法並びに患者の年齢，体重及び状態に応じて、例えば、０．５ｍｇ〜３００mg，好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ，特に好ましくは５ｍｇ〜５０ｍｇの本発明の化合物を含む。また、医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位用量剤形で投与することができる。好ましい単位用量剤形は、上記したような１日用量若しくは部分的用量（part-dose）又はその対応する活性成分フラクションを含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、製薬業界で一般的に公知の方法を用いて調製することができる。
【０２２８】
医薬製剤は、所望の好適な方法，例えば、経口（例えば、口腔又は舌下），直腸，経鼻，局所（例えば、口腔，舌下又は経皮），膣内又は非経口（例えば皮下，筋肉内，静脈内又は皮内）等の方法による投与に適合させることができる。そのような製剤は、製薬業界で公知の任意の方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤又は補助剤と組み合わせることにより、調製することができる。
【０２２９】
経口投与に適した医薬製剤は、独立した単位、例えば、例えば，カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液；食用泡沫又は泡状食物；或いは水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションとして、投与することができる。
【０２３０】
したがって、例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、活性成分を、経口用の非毒性かつ製剤学的に許容可能な不活性賦形剤（例えば，エタノール，グリセロール，水等）と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、同様にして粉砕した医薬品賦形剤（例えば、デンプン又はマンニトール等の食用炭水化物）と混合することにより調製される。香味料，保存料，分散剤及び色素が同様に含有されていてもよい。
【０２３１】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成形したゼラチンカプセルを粉末混合物で充填することにより調製される。充填操作を行う前に、流動促進剤及び潤滑剤，例えば，高度に分散したケイ酸，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコール（固体形態）を粉末混合物に加えることができる。カプセル摂取後の医薬のアベイラビリティーを向上させるために、崩壊剤又は可溶化剤，例えば，寒天，炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを同様に加えてもよい。
【０２３２】
さらに、望まれる場合又は必要な場合には、適当な結合剤，潤滑剤及び崩壊剤並びに色素を同様にして混合物へ組み入れることができる。適当な結合剤としては、例えば、デンプン，ゼラチン，天然糖（例えば、グルコース又はβ−ラクトース，トウモロコシから得られた甘味料），天然及び合成ゴム（例えば、アカシア，トラガカント又はアルギン酸ナトリウム），カルボキシメチルセルロース，ポリエチレングリコール，ワックス等が挙げられる。これらの剤形で用いられる潤滑剤としては、例えば、オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウム，ステアリン酸マグネシウム，安息香酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、デンプン，メチルセルロース，寒天，ベントナイト，キサンタンゴム等が挙げられる。錠剤の製剤化は、例えば、粉末混合物を調製し、該混合物を造粒又は乾式成形し、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、得られた混合物をプレスして錠剤を得るという方法によって行われる。粉末混合物は、上記のように、適当な方法で粉砕した化合物を希釈剤又は基剤と混合し、必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース，アルギン酸塩，ゼラチン又はポリビニルピロリドン），溶解遅延剤（例えば、パラフィン），吸収促進剤（例えば、第４級塩），及び／又は吸収剤（例えば、ベントナイト，カオリン又はリン酸二カルシウム）と混合することにより調製される。粉末混合物は、結合剤（例えば、シロップ，デンプン糊，アカディア粘液（acadia mucilage）又はセルロース若しくはポリマー材料の溶液）を用いて湿潤させ、ふるいにかけてプレスすることにより造粒することができる。造粒に代えて、粉末混合物を打錠機にかけて、不均一な形状の塊を形成させ、これを粉砕して顆粒を形成することができる。錠剤の鋳型への付着を防止するために、ステアリン酸，ステアリン酸塩，タルク又は鉱油の添加により、顆粒を潤滑化することができる。次いで、潤滑化した混合物をプレスして錠剤を形成する。活性成分を、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせた後、直接プレスすることにより、造粒又は乾式プレス工程を実施することなく、錠剤を形成することができる。シェラック密封層，糖又はポリマー材料の層及びワックスのグロス層から構成される、透明又は不透明な保護層を設けることができる。異なる単位用量同士を区別するために、色素をこれらのコーティングに添加することができる。
【０２３３】
経口用液体，例えば，溶液，シロップ及びエリキシルは、所定量の化合物を含む単位用量の形態で調製することができる。シロップは、化合物を好適な香味料とともに水性溶液に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシルは、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製することができる。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより調製することができる。可溶化剤及び乳化剤，例えば，エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル，保存料，香味用添加剤，例えば，ペパーミント油，天然甘味料，サッカリン，又はその他の人工甘味料等を同様に添加することができる。
【０２３４】
経口投与用の単位用量剤形は、所望により、マイクロカプセル中にカプセル化することができる。この剤形は、放出が延長又は遅延するように、例えば、粒子材料を含有するポリマー，ワックス等をコーティング又は組み込むことにより、調製することもできる。
【０２３５】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物，その塩，溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、並びにその他の活性成分は、リポソーム送達システムの形態（例えば，小単層ベシクル，大単層ベシクル及び多重膜ベシクル）で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質（例えば，コレステロール，ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から形成させることができる。
【０２３６】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物，その塩，溶媒和物及び生理学的機能性誘導体並びにその他の活性成分は、化合物が結合したモノクローナル抗体を担体として用いて、送達することができる。化合物は、標的化医薬担体である可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、例えば、パルミトイル基で置換された、ポリビニルピロリドン，ピランコポリマー，ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール，ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられる。化合物はさらに、医薬の放出制御を達成するのに好適な生分解性ポリマー（例えば，ポリ乳酸，ポリ−ε-カプロラクトン，ポリヒドロキシ酪酸，ポリ−オルトエステル，ポリアセタール，ポリジヒドロキシピラン，ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー）に結合させることができる。
【０２３７】
経皮投与に適合する医薬製剤は、レシピエントの上皮に持続的に密着する独立したプラスター（plaster）として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に概説されるような、イオントフォレシスにより、プラスターから送達することができる。
【０２３８】
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏，クリーム，懸濁液，ローション，粉末，溶液，ペースト，ゲル，スプレー，エアロゾル又はオイルとして製剤化することができる。
【０２３９】
眼又はその他の外部組織（例えば、口及び皮膚）の治療のために、製剤は、好ましくは、局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化する場合、活性成分を、パラフィン系又は水混和性クリーム基剤とともに使用することができる。また、活性成分を、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【０２４０】
眼への局所適用に適合する医薬製剤には、活性成分が適当な担体（特に水性溶媒）中に溶解又は懸濁している点眼剤が含まれる。
【０２４１】
口腔内への局所適用に適合する医薬製剤には、ドロップ，トローチ及び洗口剤が含まれる。
【０２４２】
直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤又はかん腸剤の形態で投与することができる。
【０２４３】
経鼻投与に適合する、担体物質が固体である医薬製剤は、粒子サイズが例えば２０−５００ミクロンである粗粉末を含み、これは、鼻から吸い込まれる（snuff）様式で、すなわち、鼻の近傍に保持された粉末含有容器から、鼻道を通じて迅速に吸入されることにより投与される。担体物質として液体を有する鼻用スプレー又は点鼻剤として投与される好適な製剤には、水又は油中の活性成分が含まれる。
【０２４４】
吸入投与に適合する医薬製剤には微粒子ダスト又はミストが含まれ、これは、エアロゾル，ネブライザー又は吸入器を具備する様々なタイプの加圧型ディスペンサーによって生じさせることができる。
【０２４５】
膣内投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー，タンポン，クリーム，ゲル，ペースト，泡沫又はスプレー製剤として投与することができる。
【０２４６】
非経口投与に適合する医薬製剤としては、例えば、水性及び非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、これは、抗酸化剤，緩衝剤，静菌剤及び溶質を含有することができ、それにより、製剤を治療対象のレシピエントの血液と等張化することができる；また、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられ、これは、懸濁媒体及び増粘剤を含有することができる。製剤は、単回投与用又は複数回投与用の容器（例えば、密封アンプル及びバイアル）で投与することができるし、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもでき、この場合、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用であれば水）の添加だけが必要とされる。
【０２４７】
処方に従って調製される注射用溶液及び懸濁液は、無菌粉末，顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０２４８】
いうまでもないが、上記に特記された構成成分に加えて、製剤は、製剤の種類に応じて当業界で汎用されるその他の薬剤を含有してもよい。例えば，経口投与に好適な製剤は、香味料を含有してもよい。
【０２４９】
式（Ｉ）及び関連する式の化合物並びにその他の活性成分の治療有効量は、多数の因子，例えば，動物の年齢及び体重，治療が必要な疾患症状の正確性，その重篤度，製剤の特性及び投与方法に依存するが、最終的には、治療を行う医師又は獣医によって決定される。但し、化合物の有効量は、一般的には、１日あたり０．１〜１００ｍｇ/ｋｇ体重（レシピエント（哺乳動物））の範囲であり、特に典型的には、１日あたり１〜１０ｍｇ/ｋｇ体重の範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物における１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日用量の総量が同一である限り、１日あたり１回投与してもよいし、１日あたり数回（例えば，２，３，４，５又は６回）投与してもよい。塩又は溶媒和物の有効量、又はその生理学的機能性誘導体の有効量は、化合物それ自体の有効量の比率により決定することができる。
【０２５０】
本発明はさらに、スフィンゴシン１−リン酸関連疾患に罹患する対象を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン１−リン酸関連疾患が自己免疫疾患又は過剰に活性な免疫反応に関連する症状である方法に関する。
【０２５１】
本発明はさらに、免疫調節異常に罹患する対象を治療する方法であって、対象に式（Ｉ）の化合物を免疫調節異常の治療に有効な量で投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），全身性エリテマトーデス，慢性関節リウマチ，１型糖尿病，炎症性腸疾患，胆汁性肝硬変，ブドウ膜炎，多発性硬化症，クローン病，潰瘍性大腸炎，水疱性類天疱瘡，サルコイドーシス，乾癬，自己免疫性筋炎，ウェゲナー肉芽腫症，魚鱗癬，グレーブス眼症及び喘息からなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄若しくは臓器移植拒否又は移植片対宿主病である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、臓器又は組織の移植，移植によって引き起こされる移植片対宿主病，自己免疫症候群、例えば、リウマチ性関節炎，全身性エリテマトーデス，橋本甲状腺炎，多発性硬化症，重症筋無力症，１型糖尿病，ブドウ膜炎，後部ブドウ膜炎，アレルギー性脳脊髄炎，糸球体腎炎，感染後自己免疫疾患、例えば、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎，炎症及び過剰増殖性皮膚疾患，乾癬，アトピー性皮膚炎，接触性皮膚炎，湿疹様皮膚炎，脂漏性皮膚炎，扁平苔癬，天疱瘡，水疱性類天疱瘡，表皮水疱症，蕁麻疹，血管浮腫，血管炎，紅斑，皮膚性好酸球増加症（cutaneous eosinophilia），紅斑性狼瘡，座瘡，円形脱毛症，角結膜炎，春季結膜炎，ベーチェット病に関連するブドウ膜炎，角膜炎，ヘルペス性角膜炎，円錐角膜，角膜上皮ジストロフィー（dystrophia epithelialis corneae），角膜白斑，眼天疱瘡，モーレン潰瘍，強膜炎，グレーブス眼症，フォークト・小柳・原田症候群，サルコイドーシス，花粉アレルギー，可逆的閉塞性気道疾患，気管支喘息，アレルギー性喘息，内因性喘息，外因性喘息，ダスト喘息，慢性又は難治性（inveterate）喘息，遅発型喘息、気道過敏症，気管支炎，胃潰瘍，虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷，虚血性腸疾患，炎症性腸疾患，壊死性腸炎，熱傷に関連する腸の病変，セリアック病，直腸炎，好酸球性胃腸炎，肥満細胞症，クローン病，潰瘍性大腸炎，片頭痛，鼻炎，湿疹，間質性腎炎，グッドパスチャー症候群，溶血性尿毒症症候群，糖尿病性腎症，多発性筋炎，ギラン・バレー症候群，メニエール病，多発性神経炎（polyneuritis，multiple neuritis），単神経炎，神経根症，甲状腺機能亢進症，バセドー病，純赤血球無形成症，再生不良性貧血（aplastic anemia，hypoplastic anemia），特発性血小板減少性紫斑病，自己免疫溶血性貧血，無果粒球症，悪性貧血，巨赤芽球性貧血，赤血球形成不全，骨粗しょう症，サルコイドーシス，肺線維症，特発性間質性肺炎，皮膚筋炎，尋常性白斑，尋常性魚鱗癬，光アレルギー性過敏症，皮膚Ｔ細胞リンパ腫，慢性リンパ性白血病，動脈硬化症，アテローム性動脈硬化症，大動脈炎症候群，結節性多発動脈炎，心筋症，強皮症，ヴェグナー肉芽腫症，シェーグレン症候群，脂肪過多症，好酸球性筋膜炎，歯肉，歯周組織，歯槽骨又は歯セメント質の病変，糸球体腎炎，脱毛の阻害又は発毛の実現及び／又は毛髪の形成及び成長の促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症，筋ジストロフィー，膿皮症及びセザリー症候群，アジソン病，���全（preservation），移植又は虚血性疾患時に生じる臓器の虚血再かん流傷害，エンドトキシンショック，偽膜性大腸炎，薬物又は放射線によって引き起こされる大腸炎，虚血性急性腎不全，慢性腎不全，肺中酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症，肺癌，肺気腫，白内障，鉄沈着症，網膜色素変性，老人性黄斑変性，硝子体瘢痕（vitreal scarring），角膜アルカリ腐蝕，皮膚炎，多形滲出性紅斑，線状ＩｇＡ水疱性皮膚症及びセメント皮膚炎，歯肉炎，歯根膜炎，敗血症，膵炎，環境汚染によって引き起こされる疾患，老化，発癌，カルシノーマの転移及び高山病，ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ4放出によって引き起こされる疾患，ベーチェット病，自己免疫性肝炎，原発性胆汁性肝硬変，硬化性胆管炎，肝臓部分切除，急性肝臓壊死，毒素，ウイルス性肝炎，ショック又は無酸素症によって引き起こされる壊死，Ｂ−ウイルス肝炎，非Ａ／非Ｂ肝炎，肝硬変，アルコール性肝硬変，肝不全，劇症肝不全，遅発性肝不全，慢性肝不全急性増悪，化学治療効果の増大，サイトメガロウイルス感染，ＨＣＭＶ感染，ＡＩＤＳ，癌，老年性認知症，外傷，及び慢性細菌感染症からなる群より選択される方法に関する。
【０２５２】
本発明の化合物は、プログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ」（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（７．００  Ｒｅｌｅａｓｅ）．Ｐｒｏｄｕｃｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ：７．１０，ｂｕｉｌｄ：１５  Ｓｅｐ  ２００３）で使用される基準に基づいて命名されている。
【実施例】
【０２５３】
メチル５−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート（１６５ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅｎｏｚｚｉ，Ｇ等の方法（Ｆａｒｍａｃｏ，１９９０，４５，１６７−１８６）に従って調製した。
【０２５４】
下記実施例で示されるＨＰＬＣデータは、次のようにして得られた：
【０２５５】
方法Ａ：
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２），１００×４．６ｍｍ.（Ｐｌｕｓ  ｇｕａｒｄカートリッジ），流速２ｍＬ／分；９５：５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）から５：９５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）へのグラジエント（５分）。
【０２５６】
方法Ｂ：
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μ  Ｃ１８，１００×４．６ｍｍ．（Ｐｌｕｓ  ｇｕａｒｄカートリッジ），流速２ｍＬ／分；９５：５（［１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水溶液］：ＭｅＣＮ）から５：９５（［１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水溶液］：ＭｅＣＮ）へのグラジエント（５分）。
【０２５７】
方法Ｃ：
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μ  Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，流速１ｍＬ／分；９５：５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）から０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液へのグラジエント（３０分）。
【０２５８】
方法Ｄ：
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ５μ  Ｃ１８（２），２５０×４．６ｍｍ，流速１ｍＬ／分；９５：５（［１０ｍＭ  重炭酸アンモニウム水溶液］：ＭｅＣＮ）からＭｅＣＮへのグラジエント（３０分）。
【０２５９】
方法Ｅ：
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μ  Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，流速１ｍＬ／分；９８：２（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）から０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液へのグラジエント（２０分）。
【０２６０】
方法Ｆ：
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２），１００×４．６ｍｍ．（Ｐｌｕｓ  ｇｕａｒｄカートリッジ），流速２ｍＬ／分；９５：５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）から５：９５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）へのグラジエント（３．５分）の後、５：９５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）に維持（４分）。
【０２６１】
方法Ｇ：
ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μ  Ｃ１８，１５０×４．６ｍｍ，流速２ｍＬ／分；９５：５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）から５：９５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）へのグラジエント（３．５分）の後、５：９５（［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸水溶液］：［０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸のＭｅＣＮ溶液］）に維持（２分）。
【０２６２】
すべての方法：
典型的なインジェクション２−７μＬ，ＵＶ検出（ＨＰ又はＷａｔｅｒｓＤＡＤを利用），開始値（ｎｍ）；２１０，終了値（ｎｍ）；４００，値間隔（ｎｍ）；４．０。その他の波長トレースはＤＡＤデータから抽出。
【０２６３】
任意的なＥＬＳ検出にはＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＥＬＳ−１０００を使用。ＭＳ検出：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ  ＬＣ−ＭＳ装置。
イオン化は、化合物の種類に応じて、エレクトロスプレ（ＥＳＩ）又はＡＰＣＩである。
【０２６４】
下記実施例に示すＮＭＲデータは次のようにして得られた：1Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚ
【０２６５】
マイクロ波化学は、シングルモードマイクロ波反応器Ｓｍｉｔｈ  ＣｒｅａｔｏｒTM（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社製）又はシングルモードマイクロ波反応器ＩｎｉｔｉａｔｏｒTM  Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を用いて実施した。
【０２６６】
中間体１：２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−フェニルエタノン
【０２６７】
【化３３】
0005837482.tif 000064
【０２６８】
エチル３−オキソ−３−フェニルプロパノエート（１４ｍＬ；８０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−フルオロケミカル，６．８９ｇ；４０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）を１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、中間体１をピンク色の固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２６９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１１．６８‡（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４−８．００＊（２Ｈ，ｍ），７．９１−７．８６‡（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．７３‡（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．６３＊（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．１６（２Ｈ，ｍ），６．３２‡（１Ｈ，ｓ），４．７１＊（２Ｈ，ｓ）（ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物  ＊＝ケト型，‡＝エノ−ル型）．
【０２７０】
中間体２：２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−ピリジン−４−イルエタノン
【０２７１】
【化３４】
0005837482.tif 000065
【０２７２】
エチル３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（Ａｐｏｌｌｏ；７７２ｍｇ；４ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，３４４ｇ；２ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）／ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１５分間加熱した。この反応を３回実施し、反応混合物を合わせて後処理に供した。生じた固形物をろ別し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、中間体２をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２７３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ°８．９４−８．９０＊（２Ｈ，  ｍ），８．８２−８．７７‡（２Ｈ，ｍ），８．２８−８．１９＊（１Ｈ，ｍ），７．９８−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．７６‡（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５４（２Ｈ，ｍ），６．９４‡（１Ｈ，ｓ），５．２８＊（２Ｈ，ｓ）（ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物  ＊＝ケト型，‡＝エノ−ル型）．
ＬＣ／ＭＳ：３００（Ｍ−Ｈ）-．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．６４分（純度：９６．５％）．
【０２７４】
中間体３：Ｎ’−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２７５】
【化３５】
0005837482.tif 000066
【０２７６】
３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（Ａｐｏｌｌｏ；２．７ｇ；１５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン（５ｍＬ；７５ｍｍｏｌ）（５０％水溶液）を加え、混合物を７８℃で１８時間加熱した。ブライン（１００ｍＬ）を加え、生じた固形物をろ別し、水で洗浄し、乾燥し、中間体３を白色固形物として得た（２．６７ｇ，８３％）。
【０２７７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ°９．９１（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），７．９６−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０６（２Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：２１５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  １．８０分（純度：９９．２％）．
【０２７８】
中間体４：２−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１−ピリジン−４−イルエタノン
【０２７９】
【化３６】
0005837482.tif 000067
【０２８０】
エチル３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（Ａｐｏｌｌｏ；３８６ｍｇ；２ｍｍｏｌ）及び中間体３（２１４ｍｇ；１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）を、マイクロ波反応器中、１８０℃で４５分間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、中間体４をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２８１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ°１１．５８‡（１Ｈ，ｂｒｓ），  ８．９３−８．９０＊（２Ｈ，ｍ），８．８２−８．７５‡（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．３８‡（２Ｈ，ｍ），８．４０−８．３５＊（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．１２‡（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．０７＊（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．７０（３Ｈ，ｍ），６．４５‡（１Ｈ，ｓ），４．７１＊（２Ｈ，ｓ），３．１５‡（３Ｈ，ｓ），３．１１＊（３Ｈ，ｓ）（ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物  ＊＝ケト型，‡＝エノ−ル型）．
【０２８２】
中間体５：１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−３−メトキシアセトン
【０２８３】
【化３７】
0005837482.tif 000068
【０２８４】
メチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート（Ａｐｏｌｌｏ；０．２６ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，１７２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）／ＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で４５分間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリット（疎水性フリット）によりろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解し、多量の水で洗浄し、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、中間体５を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２８５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．７０‡（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．９６‡（１Ｈ，  ｓ），４．２６＊（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），３．４９‡（３Ｈ，ｓ），３．４６＊（３Ｈ，ｓ）（ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物  ＊＝ケト型，‡＝エノ−ル型）．
ＬＣ／ＭＳ：２６７（Ｍ−Ｈ）-．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．９８分（純度：９２．９％）．
【０２８６】
中間体６：１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］ブタン−２−オン
【０２８７】
【化３８】
0005837482.tif 000069
【０２８８】
メチル３−オキソペンタノエート（Ａｐｏｌｌｏ；０．２５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，１７２ｍｇ；１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）／ＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器中、１８０℃で４５分間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、中間体６をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０２８９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．７６‡（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９−７．７３（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２４−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．６３‡（１Ｈ，ｓ），４．１４＊（２Ｈ，ｓ），２．６６＊（２Ｈ，ｑ），２．４４‡（２Ｈ，ｑ），１．２４‡（３Ｈ，ｔ），１．１４＊（３Ｈ，ｔ）（ケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物  ＊＝ケト型，‡＝エノ−ル型）．
ＬＣ／ＭＳ：２５１（Ｍ−Ｈ）-．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．３７分（純度：９８．１％）．
【０２９０】
中間体７：エチル１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０２９１】
【化３９】
0005837482.tif 000070
【０２９２】
エチル３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（Ａｐｏｌｌｏ；３ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０９ｍＬ）に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（２．７ｍＬ；２０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（４００ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で再溶解した。この溶液を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；２．３４ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．５４ｇ；３１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を加熱して３時間還流し、エタノールを減圧留去した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、中間体７をオフホワイトの固形物として得た。
【０２９３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８０−８．７３（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２６（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８４−３．７５（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９１（２Ｈ，  ｍ），１．９０−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１８（３Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３００（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．４５分（純度：９６．３％）．
【０２９４】
中間体８：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２９５】
【化４０】
0005837482.tif 000071
【０２９６】
４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１１．０５ｇ；８３．０８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン（２７．４ｍＬ；４１５．４ｍｍｏｌ）（５０％水溶液）を加え、混合物を７４℃で１６時間加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ、溶媒を蒸発させた。残渣を多量のＥｔＯＡｃ、無水ＭｅＯＨ及び無水ＭｅＣＮで洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体８を白色固形物として得た（１３．１２ｇ；９５％）。
【０２９７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５８（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７９（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
【０２９８】
中間体９：１−シクロヘキシル−Ｎ’−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシイミドアミド
【０２９９】
【化４１】
0005837482.tif 000072
【０３００】
ステップ１：１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボニトリル
３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリル（Ａｖｏｃａｄｏ；２．２ｇ；１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（２．７ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（３７５ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（９５ｍＬ）及び水（９．５ｍＬ）に再溶解した。この溶液を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；２．２６ｇ；１５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．４６ｇ；３０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を加熱して２４時間還流し、エタノールを減圧留去した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０３０１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８５（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．３７（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７２−０．８１（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２５２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．３０分（純度：９６．３％）．
【０３０２】
ステップ２：１−シクロヘキシル−Ｎ’−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシイミドアミド
ステップ１で得られた１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボニトリル（２．３７ｇ；９．４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（１２．５ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン（３ｍＬ；４５ｍｍｏｌ）（５０％水溶液）を加え、混合物を７８℃で１８時間加熱した。ブライン（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＨを減圧留去した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、固形物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、中間体９をオフホワイトの固形物として得た（２．６ｇ，９７％）。
【０３０３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．１８（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８４−３．７４（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｓ），１．１９−１．０６（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．３５分（純度：９８．５％）．
【０３０４】
中間体１０：メチル１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３０５】
【化４２】
0005837482.tif 000073
【０３０６】
メチル３−オキソブタノエート（１．６ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（２．６５ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（３７５ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（９０ｍＬ）に再溶解した。この混合物を、（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；２．４４ｇ；１５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．４６ｇ；３０ｍｍｏｌ）の水溶液（９ｍＬ）に加えた。混合物を加熱して７時間還流し、エタノールを減圧留去した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過紙、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、中間体１０を褐色油状物として得た（３．１ｇ；８８％）。
【０３０７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），  ２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．２８分（純度：９６．２％）．
【０３０８】
中間体１１：２−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノン
【０３０９】
【化４３】
0005837482.tif 000074
【０３１０】
３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ；２００．０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，８６．１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）／アセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波によって１８０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で再溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物を１：１の石油（petrol）及びジエチルエーテルとＤＩＰＥとで粉砕（トリチュレート）し、中間体１１を淡黄色固形物として得た。
【０３１１】
ＬＣ／ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．２６分（純度：９２．６％）．
【０３１２】
中間体１２：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルヒドラジン，トリフルオロアセテート
【０３１３】
【化４４】
0005837482.tif 000075
【０３１４】
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ａｐｏｌｌｏ；９２４μＬ；１０．０ｍｍｏｌ）及びカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ；１０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に１：１の水及び酢酸（１０ｍＬ）並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ；１０．５０ｍｍｏｌ）を加えて再溶解した。混合物を室温で３時間攪拌した後、２：１の酢酸エチル／１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、中間体１２を半固体のスラリーとして得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０３１５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ４．０８−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１４（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．４３（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：１１７（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３１６】
中間体１３：（２−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン，塩酸塩
【０３１７】
【化４５】
0005837482.tif 000076
【０３１８】
表題の化合物の調製は、４−メチルシクロヘキサノン（８８４μＬ；７．２０ｍｍｏｌ）から出発した点及び２Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍＬ）を用いて点を除き、中間体１２に記載の方法に従って行い、中間体１３を白色固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０３１９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ３．０８−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．６８−０．８８（９Ｈ，ｍ），１．０４＊（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７‡（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）（ジアステレオマーの混合物として単離された化合物  ＊＝ジアステレオマー１，‡＝ジアステレオマー２）．
ＬＣ／ＭＳ：１２９（Ｍ＋Ｈ）+．
【０３２０】
中間体１４：エチル１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３２１】
【化４６】
0005837482.tif 000077
【０３２２】
イソニコチノイル酢酸エチル（Ａｐｏｌｌｏ；１．０ｇ；５．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（０．９２ｍＬ；７．０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１４ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（２０ｍＬ）に再溶解した。この溶液を、２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（６６６．７ｍｇ；５．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８７８ｍｇ；１０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を含有するエタノール（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、溶媒を減圧留去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、中間体１４を淡黄色固形物として得た（１．２５ｇ；８５％）。
【０３２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２３−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．８９分（純度：９４．３％）．
【０３２４】
中間体１５：Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド
【０３２５】
【化４７】
0005837482.tif 000078
【０３２６】
ステップ１：１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
３回同じ反応を実施し、反応物を合わせて後処理に供した。
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；５００ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ），Ｓ−Ｐｈｏｓ（９３．８ｍｇ；０．２２９ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９３．０ｍｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（３３７．０ｍｇ；２．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の脱気水：ＤＭＦ（１：９９，１１．５ｍＬ）に懸濁し、さらに超音波処理器によって１０分間脱気した。次いで、バイアルを密閉し、マイクロ波によって１５０℃で４５分間加熱した。固形物をろ別し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。残渣をクロロホルム／石油（petrol）から再結晶させ、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．３３ｇ；９１％）。
【０３２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｓ）．
【０３２８】
ステップ２：Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド
ヒドロキシルアミン（１．４ｍＬ；４６．５ｍｍｏｌ）を、ステップ１で得られた１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（１．３３ｇ；９．３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に加え、混合物を、密閉試験管中、８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムで粉砕（トリチュレート）し、中間体１５を白色固形物として得た。
【０３２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．１５（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），８．１（１Ｈ，ｓ），８．１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８４（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：１７７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝３．２４分（純度：９０．６％）．
【０３３０】
中間体１６：Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド
【０３３１】
【化４８】
0005837482.tif 000079
【０３３２】
表題の化合物の調製は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；１．０１ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体８に記載の方法に従って行い、中間体１６を褐色固形物として得た（１．１８ｇ；９６％）。
【０３３３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５０（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝８．０１Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  ９．３０分（純度：８８．３％）．
【０３３４】
中間体１７：エチル１−（２−メチルシクロヘキシル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３３５】
【化４９】
0005837482.tif 000080
【０３３６】
表題の化合物の調製は、ベンゾイル酢酸エチル（０．１４ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ）及び中間体１３（１８４．１ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体１４に記載の方法に従って行い、中間体１７を透明な油状物として得た（１０５ｍｇ；８４％）。
【０３３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．０３＆７．９７（１Ｈ，ｍ）；７．４２（３Ｈ，ｍ）；７．２５（２Ｈ，ｍ）；４．１０*＆３．４０‡（３Ｈ，ｍ）；２．２５−２．０８（１Ｈ，ｍ）；２．００−１．９０（１Ｈ，ｍ）；１．９０−１．５９（４Ｈ，ｍ）；１．３９−１．２８（２Ｈ，ｍ）；１．２０‡＆０．９０*（１Ｈ，ｍ）；１．１３（３Ｈ，ｍ）；０．７５*＆０．５６‡（３Ｈ，ｍ）（＊＝メジャー異性体，‡＝マイナー異性体）．
ＬＣ／ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．４６分（純度：９６．６％）．
【０３３８】
中間体１８：メチル１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３３９】
【化５０】
0005837482.tif 000081
【０３４０】
表題の化合物の調製は、４−メトキシ−アセト酢酸メチル（Ａｐｏｌｌｏ；３．１ｍＬ；２４ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（３．６２ｇ；２４．０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体１４に記載の方法に従って行い、中間体１８を赤色油状物として得た（５．２２ｇ；８６％）。
【０３４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８９（１Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．５０−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２５３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．６４分（純度：９９．５％）．
【０３４２】
中間体１９：エチル１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３４３】
【化５１】
0005837482.tif 000082
【０３４４】
表題の化合物の調製は、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ；０．６３ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（０．３９ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体１４に記載の方法に従って行い、中間体１９を黄色油状物として得た。
【０３４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８８（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ），２．２８−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．９２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．５２分（純度：９８．４％）．
【０３４６】
中間体２０：エチル１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３４７】
【化５２】
0005837482.tif 000083
【０３４８】
表題の化合物の調製は、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ；１．１ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．８３ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体１４に記載の方法に従って行った。反応混合物に水を加え、反応混合物から生成物を沈殿させた。生じた固形物を乾燥し、中間体２０を白色固形物として得た（１．２０ｇ；７１％）。
【０３４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８７（１Ｈ，ｓ），４．３２−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），３．９１−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ），２．１６−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ），１．６２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．２４（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．９１分（純度：９６．２％）．
【０３５０】
中間体２１：メチル１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３５１】
【化５３】
0005837482.tif 000084
【０３５２】
表題の化合物の調製は、ステップ２においてメチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート（Ａｐｏｌｌｏ；１．９５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）及びイソブチルヒドラジン塩酸塩（１．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体７に記載の方法に従って行い、中間体２１を褐色油状物として得た。
【０３５３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８９（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．２９分（純度：９３．３％）．
【０３５４】
中間体２２：メチル１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３５５】
【化５４】
0005837482.tif 000085
【０３５６】
表題の化合物の調製は、メチル５−メトキシ−３−オキソペンタノエート（５．０ｍＬ；３４．３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（５．１７ｇ；３４．３ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体１４に記載の方法に従って行い、中間体２２を黄色油状物として得た（６．７ｇ；７３％）。
【０３５７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８８（１Ｈ，ｓ），４．２２−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．０６−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．７７−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．６９分（純度：９８．８％）．
【０３５８】
中間体２３：１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸
【０３５９】
【化５５】
0005837482.tif 000086
【０３６０】
中間体２２（４２１ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ；１．８９ｍｍｏｌ）とメタノール（４．５ｍＬ）及び水（０．３９ｍＬ）との混合物を７０℃で１２時間加熱した。メタノールを減圧留去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、水層を２Ｍ  ＨＣｌ(aq)で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体２３を無色油状物として得た。
【０３６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９７（１Ｈ，ｓ），４．２４−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０５−１．８３（６Ｈ，ｍ），  １．７８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２５３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．００分（純度：９９．０％）．
【０３６２】
中間体２４：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０３６３】
【化５６】
0005837482.tif 000087
【０３６４】
表題の化合物の調製は、４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ；１ｇ；５．５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体３に記載の方法に従って行い、中間体２４を白色固形物として得た（１．１２ｇ；９４％）。
【０３６５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  ９．８６分（純度：９４．０％）．
【０３６６】
中間体２５：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０３６７】
【化５７】
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【０３６８】
４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ；１ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（１．８ｍＬ；２７ｍｍｏｌ）（５０％水溶液）を加え、混合物を７８℃で１８時間加熱した。ブライン（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＨを減圧留去した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせ、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体２５を橙色油状物として得た（１．１４ｇ；９６％）。
【０３６９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３８（２Ｈ，  ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：２１７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １０．６３分（純度：９２．０％）．
【０３７０】
中間体２６：エチル１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３７１】
【化５８】
0005837482.tif 000089
【０３７２】
表題の化合物の調製は、エチル３−オキソ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノエート（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ；１８６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；１５１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体７に記載の方法に従って行い、中間体２６を黄色油状物として得た。
【０３７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８５（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ），４．３１−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１８−１．７８（９Ｈ，ｍ），１．７９−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．２０（６Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．１２分（純度：９７．３％）．
【０３７４】
中間体２７：メチル１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３７５】
【化５９】
0005837482.tif 000090
【０３７６】
表題の化合物の調製は、メチル４−メトキシ−３−オキソブタノエート（３．９ｍＬ；３０ｍｍｏｌ）及びイソブチルヒドラジン塩酸塩（１５１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体７に記載の方法に従って行い、中間体２７を褐色油状物として得た。
【０３７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８９（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．２６（１Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．２９分（純度：９３．３％）．
【０３７８】
中間体２８：エチル１−（２−フェニルエチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３７９】
【化６０】
0005837482.tif 000091
【０３８０】
ステップ１：（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソニコチノイルアクリレート
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（７．８ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ・ＤＭＡ（５．３５ｍＬ；４０．３ｍｍｏｌ）を、イソニコチノイル酢酸エチル（６．０ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液に加え、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、表題の化合物を紫色油状物として得た（７．６８ｇ；９９．８％）。この化合物をさらに精製することなく直接使用した。
【０３８１】
ステップ２：エチル１−（２−フェニルエチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
ステップ１で得られた（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソニコチノイルアクリレート（１．８６ｇ；７．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、フェネチルヒドラジン塩酸塩（２．５８ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．８５ｇ；２２．５０ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を加熱して３時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、中間体２８を黄色油状物として得た。
【０３８２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１５（３Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ），４．１６−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７８（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．００分（純度：４６．２％）．
【０３８３】
中間体２９：エチル１−（シクロプロピルメチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３８４】
【化６１】
0005837482.tif 000092
【０３８５】
表題の化合物の調製は、（シクロプロピルメチル）ヒドラジン塩酸塩（１．８４ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体２８に記載の方法に従って行い、中間体２９を黄色固形物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，４．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．０７（４Ｈ，ｍ），０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．１８−０．１３（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．６３分（純度：５８．５％）．
【０３８６】
中間体３０：エチル１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
【０３８７】
【化６２】
0005837482.tif 000093
【０３８８】
表題の化合物の調製は、ネオペンチルヒドラジン塩酸塩（２．０８ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、中間体２８に記載の方法に従って行い、中間体３０を淡黄色固形物として得た（１．７８ｇ；８２．６％）。
【０３８９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８１（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．１４分（純度：９１．５％）．
【０３９０】
中間体３１：１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸
【０３９１】
【化６３】
0005837482.tif 000094
【０３９２】
中間体１８（１．０ｇ；４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３３６ｍｇ；８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で再溶解し、水（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、水相を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて疎水性フリットでろ過し、減圧濃縮し、中間体３１を白色固形物として得た（８００ｍｇ；８３．９％）。
【０３９３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．４０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２３（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．７７（６Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２３９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．９６分（純度：９９．５％）．
【０３９４】
中間体３２：Ｎ’，３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【０３９５】
【化６４】
0005837482.tif 000095
【０３９６】
３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５１ｇ；１２．６８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（４．０ｍＬ；６０ｍｍｏｌ）（５０％水溶液）を加え、混合物を７８℃で１８時間加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ、溶媒を蒸発させた。残渣を多量のＥｔＯＡｃ、無水ＭｅＯＨ及び無水ＭｅＣＮで洗浄し、疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、中間体３２を白色固形物として得た。
【０３９７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６０（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７８（１Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ）．
【０３９８】
中間体３３：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０３９９】
【化６５】
0005837482.tif 000096
【０４００】
ヒドロキシルアミン（５ｍＬ）を、４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２．４３ｇ；１６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、混合物を、密閉試験管中、８０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で粉砕（トリチュレート）し、中間体３３を白色固形物として得（２．９５ｇ；９９％）、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５８（１Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．７５（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．６９（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８０−２．７２（２Ｈ，ｍ）．
【０４０２】
中間体３４：６−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【０４０３】
【化６６】
0005837482.tif 000097
【０４０４】
６−アミノニコチノニトリル（Ａｌｄｒｉｃｈ；１．０２ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（２．８２ｍＬ，４２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、沈殿した固形物をろ過により回収し、中間体３４を褐色固形物として得た（１．１５ｇ，８８％）。
【０４０５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．３６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１３（２Ｈ，ｓ），５．６８（２Ｈ，ｓ）．
【０４０６】
中間体３５：ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］プロパノエート
【０４０７】
【化６７】
0005837482.tif 000098
【０４０８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート
７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７ｇ；４４．２５ｍｍｏｌ；１当量）及びＫ2ＣＯ3（７．３４ｇ；５３．１ｍｍｏｌ；１．２当量）をＣＨ3ＣＮ（２８０ｍＬ）に懸濁した。ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオネート（７．７７ｍＬ；４６．４６ｍｍｏｌ；１．０５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応が完了しなかったので、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピオネート（３．７０ｍＬ；２２．１２ｍｍｏｌ；０．５０当量）及びＫ2ＣＯ3（３．０６ｇ；２２．１２ｍｍｏｌ；０．５当量）を加え、混合物を７０℃でさらに４８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、固体残渣を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、マグネシウムで乾燥し、表題の化合物を黄色油状物として得た（１１．９ｇ；９３．９％）。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４０９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４２（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
ＵＰＬＣ／ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．３７分（純度：９６．４％）．
【０４１０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−［７−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）イル］プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（１１．８５ｇ；４１．３８ｍｍｏｌ；１当量）をＥｔＯＨ（２３７ｍＬ）に懸濁した。ヒドロキシルアミン（６．１ｍＬ；２０６．９０ｍｍｏｌ；５当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題の化合物を黄色油状物として得た。ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を超音波処理し、減圧濃縮した。このプロセスを３回繰り返し、中間体３５を帯黄色の固形物として得た（１３．２ｇ；定量）。
【０４１１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．４２（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），ＮＭＲによるＥｔＯＨ解析．
ＵＰＬＣ／ＭＳ：３２０．１．
【０４１２】
実施例１：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４１３】
【化６８】
0005837482.tif 000099
【０４１４】
マイクロ波バイアル中、メチル５−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート（１６５ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）［Ｍｅｎｏｚｚｉ，Ｇ等，Ｆａｒｍａｃｏ，１９９０，４５，１６７−１８６に記載の方法に従って調製した］をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｆｌｕｒｏｃｈｅｍ，１４４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２５分間加熱した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１５分間加熱した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、実施例１の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４１５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．３４（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．１３分（純度：９８．７％）．
【０４１６】
実施例２：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４１７】
【化６９】
0005837482.tif 000100
【０４１８】
中間体１（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（５７μＬ）及びＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．０３ｍＬ）及び（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；５４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して３時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、乾燥し、実施例２の化合物を白色固形物として得た。
【０４１９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４８（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．４２分（純度：９８．６％）．
【０４２０】
実施例３：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２１】
【化７０】
0005837482.tif 000101
【０４２２】
中間体１（１１３ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（６５μＬ）及びＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０  ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０４ｍＬ）及びフェニルヒドラジン（０．０４ｍＬ；０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して６時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、乾燥し、実施例３の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４２３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４３（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．２６分（純度：９７．５％）．
【０４２４】
実施例４：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２５】
【化７１】
0005837482.tif 000102
【０４２６】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；６５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３に記載の方法に従って行い、実施例４の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４２７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３１（７Ｈ，ｍ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．１０分（純度：９９．３％）．
【０４２８】
実施例５：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４２９】
【化７２】
0005837482.tif 000103
【０４３０】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及びo−トリルヒドラジン塩酸塩（５９ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３に記載の方法に従って行い、実施例５の化合物を黄色固形物として得た。
【０４３１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４５（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．１５（１１Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．２９分（純度：９６．０％）．
【０４３２】
実施例６：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４３３】
【化７３】
0005837482.tif 000104
【０４３４】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３に記載の方法に従って行い、実施例６の化合物を黄色固形物として得た。
【０４３５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４２（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０６−６．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．２６分（純度：９５．１％）．
【０４３６】
実施例７：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−イソブチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４３７】
【化７４】
0005837482.tif 000105
【０４３８】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及びイソブチルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；９２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３に記載の方法に従って行い、実施例７の化合物を黄色固形物として得た。
【０４３９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４１−２．３１（１Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．４０分（純度：９７．９％）．
【０４４０】
実施例８：４−［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン
【０４４１】
【化７５】
0005837482.tif 000106
【０４４２】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．３７ｍｍｏｌ）及び（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；６１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３に記載の方法に従って行い、実施例８の化合物を褐色の粘性物質として得た。
【０４４３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６８−８．６４（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．６９分（純度：９８．８％）．
【０４４４】
実施例９：４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【０４４５】
【化７６】
0005837482.tif 000107
【０４４６】
中間体４（７０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（４０μＬ）及びＰＰＴＳ（６ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、エタノール（１．２ｍＬ）に再溶解し、酢酸（０．０２ｍＬ）及び（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（３３ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１２時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例９の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４４７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６９−８．６６（２Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，  ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０６（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．２０分（純度：９９．４％）．
【０４４８】
実施例１０：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−イソプロピル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４４９】
【化７７】
0005837482.tif 000108
【０４５０】
中間体１（１１２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（６４μＬ）及びＰＰＴＳ（１１ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。この混合物を、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（Ｍａｔｒｉｘ；４１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）とエタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を加熱して３時間還流した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＤＣＭの含有量を増加させながら溶出し、実施例１０の化合物を金色の粘性物質として得た。
【０４５１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．３２分（純度：９５．４％）．
【０４５２】
実施例１１：５−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４５３】
【化７８】
0005837482.tif 000109
【０４５４】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；５６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例１１の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４５５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１０（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ），２．１２−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．１４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．８４分（純度：９６．０％）．
【０４５６】
実施例１２：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−イソブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４５７】
【化７９】
0005837482.tif 000110
【０４５８】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及びイソブチルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；４６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例１２の化合物を白色固形物として得た。
【０４５９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２８−２．１８（１Ｈ，ｍ），０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．４５分（純度：９９．５％）．
【０４６０】
実施例１３：エチル｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート
【０４６１】
【化８０】
0005837482.tif 000111
【０４６２】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及びエチル２−ヒドラジニルアセテート塩酸塩（４６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。フラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例１３の化合物を白色固形物として得た。
【０４６３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．１１（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．００分（純度：９６．５％）．
【０４６４】
実施例１４：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４６５】
【化８１】
0005837482.tif 000112
【０４６６】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．３７ｍｍｏｌ）及びプロピルヒドラジンオキサレート（６１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例１４の化合物を白色固形物として得た。
【０４６７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ａｐｐ  ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．３１分（純度：９７．６％）．
【０４６８】
実施例１５：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４６９】
【化８２】
0005837482.tif 000113
【０４７０】
マイクロ波バイアル中、メチル５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；１４５ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，１４５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、濃縮した。残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、実施例１５の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４７１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．１６（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３３９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．１７分（純度：９９．５％）．
【０４７２】
実施例１６：５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４７３】
【化８３】
0005837482.tif 000114
【０４７４】
マイクロ波バイアル中、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸（Ｆｕｌｃｒｕｍ；５５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，６２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波によって１５０℃で１５分間加熱した。この反応を２回繰り返し、反応混合物を後処理のために合わせた。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例１６の化合物を白色固形物として得た。
【０４７５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．８７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），４．３２（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．４９分（純度：９９．６％）．
【０４７６】
実施例１７：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４７７】
【化８４】
0005837482.tif 000115
【０４７８】
表題の化合物の調製は、中間体５（０．１９ｍｍｏｌ）及びイソブチルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；２４ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。フラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＤＣＭの含有量を増加させながら溶出した後、ジエチルエーテルを用いて溶出し、実施例１７の化合物を金色の粘性物質として得た。
【０４７９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．３３（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．２３分（純度：９２．９％）．
【０４８０】
実施例１８：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−エチル−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４８１】
【化８５】
0005837482.tif 000116
【０４８２】
表題の化合物の調製は、中間体６（０．３４ｍｍｏｌ）及びイソブチルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；４２ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例１８の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４８３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．１５（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３９−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．４０分（純度：９８．５％）．
【０４８４】
実施例１９：４−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン
【０４８５】
【化８６】
0005837482.tif 000117
【０４８６】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．３７ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（４６．１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例１９の化合物を金色の粘性物質として得た。
【０４８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．２１−７．１０（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３０−２．１７（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．８４分（純度：９９．１％）．
【０４８８】
実施例２０：エチル｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセテート
【０４８９】
【化８７】
0005837482.tif 000118
【０４９０】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．９５ｍｍｏｌ）及びエチルヒドラジノアセテート塩酸塩（１４６．９ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、実施例２０の化合物を白色固形物として得た。
【０４９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．１９−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．４４分（純度：９７．７％）．
【０４９２】
実施例２１：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４９３】
【化８８】
0005837482.tif 000119
【０４９４】
マイクロ波バイアル中、１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸（Ａｃｒｏｓ；６９ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，６２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波によって１５０℃で１５分間加熱した。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、実施例２１の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４９５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．１４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．０４（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．６０（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．５１分（純度：９８．５％）．
【０４９６】
実施例２２：３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０４９７】
【化８９】
0005837482.tif 000120
【０４９８】
表題の化合物の調製は、１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボン酸（Ａｃｒｏｓ；６９ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及び中間体３（７７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例２１に記載の方法に従って行い、同じ反応を２回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例２２の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４９９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．４５（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），１．７４−１．６１（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．９４分（純度：９９．１％）．
【０５００】
実施例２３：５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０５０１】
【化９０】
0005837482.tif 000121
【０５０２】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．３２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；４８．２ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例２３の化合物を白色固形物として得た。
【０５０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２１−７．１３（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｓ），１．３２−１．１７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．２１分（純度：９７．９％）．
【０５０４】
実施例２４：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−（ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０５０５】
【化９１】
0005837482.tif 000122
【０５０６】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．３２ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（５２．１ｍｇ；７０重量％水溶液；０．３２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例２４の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０５０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．６２分（純度：９８．５％）．
【０５０８】
実施例２５：４−｛１−ベンジル−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン
【０５０９】
【化９２】
0005837482.tif 000123
【０５１０】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．３２ｍｍｏｌ）及びベンジルヒドラジン二塩酸塩（６２．４ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例２５の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０５１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７９−８．７４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．８４分（純度：９６．０％）．
【０５１２】
実施例２６：４−（１−シクロヘキシル−４−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【０５１３】
【化９３】
0005837482.tif 000124
【０５１４】
表題の化合物の調製は、中間体４（０．２１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；３１．６ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例２６の化合物を白色固形物として得た。
【０５１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．６Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．６４分（純度：９８．４％）．
【０５１６】
実施例２７：５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０５１７】
【化９４】
0005837482.tif 000125
【０５１８】
表題の化合物の調製は、中間体５（０．２９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；４３．７ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例２７の化合物を白色固形物として得た。
【０５１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３，２．９Ｈｚ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０８−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５２−１．２４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．５２分（純度：９９．５％）．
【０５２０】
実施例２８：４−（１−シクロヘキシル−４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【０５２１】
【化９５】
0005837482.tif 000126
【０５２２】
マイクロ波バイアル中、中間体７（２００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，１５１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例２８の化合物を白色固形物として得た。
【０５２３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８７−８．８４（２Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．１４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．５５分（純度：９７．５％）．
【０５２４】
実施例２９：｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝メタノール
【０５２５】
【化９６】
0005837482.tif 000127
【０５２６】
マイクロ波バイアル中、中間体７（２００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁し、中間体８（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例２９の化合物を白色固形物として得た。
【０５２７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８８−８．８１（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９６−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．７５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１９（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．４１分（純度：９５．７％）．
【０５２８】
実施例３０：４−｛１−シクロペンチル−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン
【０５２９】
【化９７】
0005837482.tif 000128
【０５３０】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（Ａｐｏｌｌｏ；３４．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例３０の化合物を金色の粘性物質として得た。
【０５３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．２０−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．０７分（純度：９９．５％）．
【０５３２】
実施例３１：５−［１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０５３３】
【化９８】
0005837482.tif 000129
【０５３４】
表題の化合物の調製は、中間体１１（０．２２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；３３．１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例３１の化合物を白色固形物として得た。
【０５３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ），２．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．５２−１．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．５１分（純度：９７．２％）．
【０５３６】
実施例３２：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５３７】
【化９９】
0005837482.tif 000130
【０５３８】
表題の化合物の調製は、中間体１１（０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；２７．４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例３２の化合物を白色固形物として得た。
【０５３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３，２．９Ｈｚ），７．２７−７．１３（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５９−３．４３（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２３（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．５９（２Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．２３分（純度：９９．１％）．
【０５４０】
実施例３３：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［５−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０５４１】
【化１００】
0005837482.tif 000131
【０５４２】
表題の化合物の調製は、中間体１（０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体１２（６９．０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例３３の化合物を淡黄色固形物として得た。
【０５４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．４６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．７Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．０５分（純度：９９．５％）．
【０５４４】
実施例３４：４−［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１−（２−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン
【０５４５】
【化１０１】
0005837482.tif 000132
【０５４６】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体１３（３４．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行った。表題の化合物（実施例３４の化合物）のラセミ混合物（４３：５５）をオフホワイトの固形物として単離した。
【０５４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４−８．８４（２Ｈ，ｍ），８．２４＊＆８．３０‡（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．１５＊＆３．５５−３．４５‡（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．０２−１．３５（１Ｈ，ｍ），０．７９＊＆０．５９‡（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）（＊＝メジャー異性体，‡＝マイナー異性体）．
ＬＣ／ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．４５分（純度：９８．３％）．
【０５４８】
実施例３５：Ｎ−（２−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）シクロプロパンアミン
【０５４９】
【化１０２】
0005837482.tif 000133
【０５５０】
ステップ１：２−（４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
表題の化合物の調製は、中間体１（３．８０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシエチルヒドラジン（６９．０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得た（１．１９ｇ；８５％）。
【０５５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３６（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．４９（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），４．１２−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．４６分（純度：９８．０％）．
【０５５２】
ステップ２：２−（４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート
塩化メシル（２８０μＬ；３．６ｍｍｏｌ）を、ステップ１で得られた２−（４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（６６３ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０２μＬ；３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。試験管を密閉し、室温で一晩放置した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機フラクションを疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、表題の化合物を淡黄色固形物として得た（７８５ｍｇ；９７％）。
【０５５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１０（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．６９分（純度：９９．４％）．
【０５５４】
ステップ３：Ｎ−（２−｛４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）シクロプロパンアミン
シクロプロピルアミン（１６６．２μＬ；２．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４．６μＬ；０．３２ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた２−（４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホネート（７１．４ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を６５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。生成物をメタノールに再溶解し、ポリマー担持カルボネートとともに３時間攪拌した。ポリマービーズをろ別し、ろ液を減圧濃縮し、実施例３５の化合物を白色固形物として得た。
【０５５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３７（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６３（６Ｈ，ｍ），７．５６−７．５３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．５，３．６Ｈｚ），０．３１−０．２７（２Ｈ，ｍ），０．１１−０．０８（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１２．０３分（純度：９５．８％）．
【０５５６】
実施例３６：７−［５−（１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５５７】
【化１０３】
0005837482.tif 000134
【０５５８】
水素化ナトリウム（１１．０ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）を、中間体１６（５２．２ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、中間体１４（７１．１ｍｇ；０．２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加え、室温で１時間攪拌した。次いで、混合物を９０℃で一晩加熱した。さらに等量の水素化ナトリウムを加え（１１．０ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）、混合物を９０℃でさらに４時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例３６の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０５５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２７−２．１８（１Ｈ，ｍ），０．８１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．４２分（純度：９６．２％）．
【０５６０】
実施例３７：４−（１−イソブチル−４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【０５６１】
【化１０４】
0005837482.tif 000135
【０５６２】
表題の化合物の調製は、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，５５．７ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）及び中間体１４（７１．１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３６に記載の方法に従って行い、実施例３７の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０５６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２６−２．２２（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．２４分（純度：９９．２％）．
【０５６４】
実施例３８：５−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【０５６５】
【化１０５】
0005837482.tif 000136
【０５６６】
水素化ナトリウム（３１．５ｍｇ；０．７８８ｍｍｏｌ）を、中間体７（２２５ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）及び中間体１５（１３９ｍｇ；０．７８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で１６時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した後、５％メタノール含有ＤＣＭで溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例３８の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０５６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．４１（１Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．７３−７．６７（３Ｈ，ｍ），４．０１−３．９４（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｓ），１．２７−１．１６（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．２８分（純度：９８．４％）．
【０５６８】
実施例３９：７−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【０５６９】
【化１０６】
0005837482.tif 000137
【０５７０】
ステップ１：７−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン
マイクロ波バイアル中、中間体７（２００ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）に懸濁し、中間体１６（１４２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、ＭｅＯＨの含有量を増加させながら溶出し、７−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリンを白色固形物として得た。
【０５７１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８８−８．８４（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．９３−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），３．９７−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１３−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．２３分（純度：９７．８％）．
【０５７２】
ステップ２：７−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ステップ１で得られた７−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン（２４．６ｍｇ；０．０５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｍｇ；０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、７Ｍアンモニアメタノール溶液の含有量を増加させながら溶出した後、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例３９の化合物を白色固形物として得た。
【０５７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．０５−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．９５−４．９０（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５９（１Ｈ，ｍ）１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．２４分（純度：９６．２％）．
【０５７４】
実施例４０：５−［５−（１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］−１Ｈ−インダゾール
【０５７５】
【化１０７】
0005837482.tif 000138
【０５７６】
水素化ナトリウム（２９．４ｍｇ；０．７３５ｍｍｏｌ）を、中間体１４（１９１．３ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）及び中間体１５（１２９．５ｍｇ；０．７３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で３時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例４０の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０５７７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１３．４０（１Ｈ，ｓ），８．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．７４−７．６８（３Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４−２．０６（１Ｈ，ｍ），０．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．１４分（純度：９８．５％）．
【０５７８】
実施例４１：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０５７９】
【化１０８】
0005837482.tif 000139
【０５８０】
ステップ１：｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝メタノール
中間体７（２１０ｍｇ；０．６６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を、中間体８（１２１ｍｇ；０．６６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた後、炭酸カリウム（１００ｍｇ；０．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＩＰＡ及び水の混合物（１：１，１０ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿をろ取し、表題の化合物を黄色固形物として得（１４５ｍｇ；７３％）、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５８１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８８−８．８１（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．９６−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．７５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１９（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．４１分（純度：９５．７％）．
【０５８２】
ステップ２：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝メタノール（１．９２ｇ；４．７８ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例６４（ステップ１）に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得（１．９０ｇ；９９％）、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９８−３．８９（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．２６（３Ｈ，ｍ）．
【０５８４】
ステップ３：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．３ｍｇ；０．１３５ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ；０．１２４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１９．８ｍｇ；０．２４８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／ＤＣＭ（１ｍＬ）／酢酸（７５μＬ）混合溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例４１の化合物を白色固形物として得た。
【０５８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８６−８．８３（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．３７（４Ｈ，ｍ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．４８−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８４（３Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｓ），１．３２−１．１７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝４．４０分（純度：９７．７％）．
【０５８６】
実施例４２：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【０５８７】
【化１０９】
0005837482.tif 000140
【０５８８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ；０．５０１ｍｍｏｌ）を、実施例４１（ステップ２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１８２ｍｇ；０．４５６ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（９２．１ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）及び酢酸（７５μＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＭＳＯから再結晶し、メタノールで粉砕（トリチュレート）し、実施例４２の化合物を白色固形物として得た。
【０５８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．００−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４９−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｑ），１．９５−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．３２分（純度：９６．３％）．
【０５９０】
実施例４３：４−（１−イソブチル−４−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【０５９１】
【化１１０】
0005837482.tif 000141
【０５９２】
表題の化合物の調製は、中間体３（５８．５ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）及び中間体１４（７１．１ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例３６に記載の方法に従って行い、実施例４３の化合物を白色固形物として得た。
【０５９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８７−８．８３（２Ｈ，ｍ），８．４７−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１−７．６７（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．０４（１Ｈ，ｍ），０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．６７分（純度：９８．０％）．
【０５９４】
実施例４４：４−｛１−シクロブチル−４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ピリジン
【０５９５】
【化１１１】
0005837482.tif 000142
【０５９６】
表題の化合物の調製は、中間体２（０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロブチルヒドラジン塩酸塩（ＰｈａｒｍＬａｂ，３０．５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０に記載の方法に従って行い、実施例４４の化合物を褐色固形物として得た。
【０５９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２３−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．５９（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），１．８９−１．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１８．３０分（純度：９９．１％）．
【０５９８】
実施例４５：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝ピロリジン−３−オール
【０５９９】
【化１１２】
0005837482.tif 000143
【０６００】
表題の化合物の調製は、３−ピロリジノール（７９．４ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例４５の化合物を白色固形物として得た。
【０６０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．５），２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ），２．６３−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．８Ｈｚ），２．０５−１．８９（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．２４分（純度：９９．１％）．
【０６０２】
実施例４６：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール
【０６０３】
【化１１３】
0005837482.tif 000144
【０６０４】
水素化ナトリウム（１０．４ｍｇ；０．２６０ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，４４．８ｍｇ；０．２６０ｍｍｏｌ）及び中間体１７（８５．３ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で６．２５時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例４６の化合物を透明な粘性物質として、３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール（下記実施例４７の化合物）とともに得た。
【０６０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２９（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１０（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．５２（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．００−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．９６分（純度：９３．２％）．
【０６０６】
実施例４７：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール
【０６０７】
【化１１４】
0005837482.tif 000145
【０６０８】
表題の化合物を、３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１，２，４−オキサジアゾールの合成に関する上記反応から単離した。実施例４７の化合物を透明な粘性物質として単離した。
【０６０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２２（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．０９（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．２２（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．３３（３Ｈ，  ｍ），０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝２０．７５分（純度：８３．２％）．
【０６１０】
実施例４８：５−［１−シクロヘキシル−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０６１１】
【化１１５】
0005837482.tif 000146
【０６１２】
ステップ１：２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−１−ｏ−トリルエタノン
エチル３−オキソ−３−ｏ−トリルプロパノエート（０．４４ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，２１５ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を、１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。残渣を石油（petrol）で粉砕（トリチュレート）し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０６１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１１．６２‡（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８２−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．１２（６Ｈ，ｍ），５．９５‡（１Ｈ，ｓ），４．６８*（２Ｈ，ｓ），［２．５８，２．５５及び２．４７］（３Ｈ，ｓ）（回転異性体の混合物であるケト及びエノ−ル型の混合物として単離された化合物  ＊＝ケト型，‡＝エノ−ル型）．
ＬＣ／ＭＳ：３１５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝４．２８分（純度：９８．４％）．
【０６１４】
ステップ２：５−［１−シクロヘキシル−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ１で得られた２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−１−ｏ−トリルエタノン（１１５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（７０μＬ）及びＰＰＴＳ（１０ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で７時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（２．３ｍＬ）及び水（０．２３ｍＬ）に再溶解した。この溶液を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；５６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を加熱して７時間還流した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例４８の化合物を白色固形物として得た。
【０６１５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．０８（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．１５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｆ）  Ｒｔ  ４．９５分（純度：９９．７％）．
【０６１６】
実施例４９：（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝フェニル）メタノール
【０６１７】
【化１１６】
0005837482.tif 000147
【０６１８】
水素化ナトリウム（２９４．０ｍｇ；７．３５ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１．７７ｇ；７．００ｍｍｏｌ）及び中間体８（１．２２ｇ；７．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で１９時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例４９の化合物を白色固形物として得た。
【０６１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１６−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０９−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．８７分（純度：９７．９％）．
【０６２０】
実施例５０：５−［１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０６２１】
【化１１７】
0005837482.tif 000148
【０６２２】
水素化ナトリウム（１１ｍｇ；０．２７３ｍｍｏｌ）を、中間体１９（７２．９ｍｇ；０．２６０ｍｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，５５．７ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で２時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例５０の化合物を白色固形物として得た。
【０６２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｄ），３．６０−３．４３（３Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ），２．３６−２．２１（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５９（２Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．５８分（純度：９７．４％）．
【０６２４】
実施例５１：３−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【０６２５】
【化１１８】
0005837482.tif 000149
【０６２６】
マイクロ波バイアル中、中間体９（１９０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、安息香酸メチル（０．０９ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、乾燥し、実施例５１の化合物を白色固形物として得た。
【０６２７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．４３（８Ｈ，ｍ），４．０１−３．９１（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．１４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．９８分（純度：９８．９％）．
【０６２８】
実施例５２：３−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０６２９】
【化１１９】
0005837482.tif 000150
【０６３０】
表題の化合物の調製は、中間体９（１９０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）及びメチル２−フルオロベンゾエート（Ａｖｏｃａｄｏ；０．９４ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例５１に記載の方法に従って行った。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、実施例５２の化合物を白色固形物として得た。
【０６３１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．１９（２Ｈ，ｍ），４．０１−３．９３（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．６１分（純度：９３．６％）．
【０６３２】
実施例５３：３−［３−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル］ピリジン
【０６３３】
【化１２０】
0005837482.tif 000151
【０６３４】
表題の化合物の調製は、中間体９（１９０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）及びメチルニコチネート（１０１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例５１に記載の方法に従って行い、実施例５３の化合物を白色固形物として得た。
【０６３５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４０（３Ｈ，ｍ），４．０１−３．９２（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．１５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．２４分（純度：９９．５％）．
【０６３６】
実施例５４：｛４−［５−（１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝メタノール
【０６３７】
【化１２１】
0005837482.tif 000152
【０６３８】
水素化ナトリウム（２３１．０ｍｇ；５．７８ｍｍｏｌ）を、中間体１４（１．５０ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．９６ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で３時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例５４の化合物を白色固形物として得た。
【０６３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８５−８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，４．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｓ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．０６分（純度：９６．３％）．
【０６４０】
実施例５５：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］フェニル｝−Ｎ−メチルメタンアミン
【０６４１】
【化１２２】
0005837482.tif 000153
【０６４２】
表題の化合物の調製は、メチルアミン塩酸塩（６１．５ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例５５の化合物を白色固形物として得た。
【０６４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４−７．６０（４Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．９９−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．２７−１．１５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１３．１６分（純度：９６．１％）．
【０６４４】
実施例５６：２−（｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝アミノ）エタノール
【０６４５】
【化１２３】
0005837482.tif 000154
【０６４６】
表題の化合物の調製は、エタノールアミン（５５．７ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例５６の化合物を黄色固形物として得た。
【０６４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０−７．５１（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｓ），１．９０−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１２．９１分（純度：９６．３％）．
【０６４８】
実施例５７：３−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０６４９】
【化１２４】
0005837482.tif 000155
【０６５０】
マイクロ波バイアル中、２，５−ジフルオロ安息香酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；４８ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、中間体９（１０２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を加え、反応容器を密閉し、マイクロ波によって１５０℃で４５分間加熱した。この反応を２回実施し、反応混合物を合わせて後処理に供した。溶媒を減圧留去し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、乾燥し、実施例５７の化合物を白色固形物として得た。
【０６５１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１７（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．９２（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｆ）  Ｒｔ  ４．６３分（純度：９７．６％）．
【０６５２】
実施例５８：３−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０６５３】
【化１２５】
0005837482.tif 000156
【０６５４】
表題の化合物の調製は、中間体９（１０２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）及び３−(メチルスルホニル)安息香酸（Ａｐｏｌｌｏ；６０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例５７に記載の方法に従って行い、同じ反応を２回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例５８の化合物を白色固形物として得た。
【０６５５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），２．１４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．１３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．１８分（純度：９９．５％）．
【０６５６】
実施例５９：３−（１−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０６５７】
【化１２６】
0005837482.tif 000157
【０６５８】
表題の化合物の調製は、中間体９（１０２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ；５７ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例５７に記載の方法に従って行い、同じ反応を２回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例５９の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０６５９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），４．０１−３．９２（１Ｈ，ｍ），２．１２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｇ）  Ｒｔ  ４．９４分（純度：９７．８％）．
【０６６０】
実施例６０：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【０６６１】
【化１２７】
0005837482.tif 000158
【０６６２】
表題の化合物の調製は、中間体１０（１５７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，１２７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例５１に記載の方法に従って行い、実施例６０の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０６６３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．３２（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１４（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３５７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．１３分（純度：９９．６％）．
【０６６４】
実施例６１：Ｎ−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０６６５】
【化１２８】
0005837482.tif 000159
【０６６６】
表題の化合物の調製は、２−メチルアミノ酢酸（８１．２ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例６１の化合物を白色固形物として得た。
【０６６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．００−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．５０分（純度：９９．２％）．
【０６６８】
実施例６２：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−オール
【０６６９】
【化１２９】
0005837482.tif 000160
【０６７０】
表題の化合物の調製は、３−アゼチジノール塩酸塩（６６．６ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例６２の化合物を白色固形物として得た。
【０６７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２４−４．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０２−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．９８−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝２．２１分（純度：９９．２％）．
【０６７２】
実施例６３：（４−｛５−［１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝フェニル）メタノール
【０６７３】
【化１３０】
0005837482.tif 000161
【０６７４】
水素化ナトリウム（６５．１ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）を、中間体１９（４３４．６ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）及び中間体８（２７０．５ｍｇ；１．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で９００分間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例６３の化合物を白色固形物として得た。
【０６７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５８（２Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｇ）  Ｒｔ＝３．４７分（純度：９９．９％）．
【０６７６】
実施例６４：１−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０６７７】
【化１３１】
0005837482.tif 000162
【０６７８】
ステップ１：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
実施例４９の化合物（１．２５ｇ；３．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１２．５ｇ；４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱した後、溶媒を減圧留去した。残渣を石油／ジエチルエーテルの混合物で粉砕（トリチュレート）し、表題の化合物を白色固形物として得た（１．２２ｇ；９７％）。
【０６７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．９Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５２−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．３６分（純度：９７．７％）．
【０６８０】
ステップ２：１−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．５ｍｇ；０．５１７ｍｍｏｌ）を、ステップ１で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１７２ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）及びイソニペコチン酸（１２１．４ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（８０．７μＬ；０．１４１ｍｍｏｌ）混合溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例６４の化合物を白色固形物として得た。
【０６８１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．３４（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．２６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．９６−１．７６（８Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．６６−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｇ）  Ｒｔ＝２．３９分（純度：９６．７％）．
【０６８２】
実施例６５：Ｎ−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝−β−アラニン
【０６８３】
【化１３２】
0005837482.tif 000163
【０６８４】
表題の化合物の調製は、β−アラニン（８１．２ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行い、実施例６５の化合物を白色固形物として得た。
【０６８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０４−３．９０（３Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．９９−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．２７分（純度：９８．５％）．
【０６８６】
実施例６６：４−（４−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール５−イル｝−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン
【０６８７】
【化１３３】
0005837482.tif 000164
【０６８８】
表題の化合物の調製は、アゼチジン塩酸塩（９３．８ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例６６の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０６８９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．０２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０５−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１９（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１３．６６分（純度：９６．５％）．
【０６９０】
実施例６７：Ｎ−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）−β−アラニン
【０６９１】
【化１３４】
0005837482.tif 000165
【０６９２】
表題の化合物の調製は、β−アラニン（８３．７ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４に記載の方法に従って行い、実施例６７の化合物を白色固形物として得た。
【０６９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．３８（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９５−１．８４（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２６（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１７．２２分（純度：９８．１％）．
【０６９４】
実施例６８：１−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０６９５】
【化１３５】
0005837482.tif 000166
【０６９６】
表題の化合物の調製は、３−アゼチジンカルボン酸（９５．０ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４に記載の方法に従って行い、実施例６８の化合物を白色固形物として得た。
【０６９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３８−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．２８−３．１９（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｇ）  Ｒｔ＝２．４７分（純度：９９．５％）．
【０６９８】
実施例６９：（４−｛５−［１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝フェニル）メタノール
【０６９９】
【化１３６】
0005837482.tif 000167
【０７００】
水素化ナトリウム（０．２３ｇ；５．８８ｍｍｏｌ）を、中間体２１（１．２７ｇ；５．６０ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．９８ｇ；５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で６０分間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例６９の化合物を白色固形物として得た。
【０７０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１６−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１５．４７分（純度：９４．５％）．
【０７０２】
実施例７０：（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝フェニル）メタノール
【０７０３】
【化１３７】
0005837482.tif 000168
【０７０４】
表題の化合物の調製は、中間体２０（７９６．７ｍｇ；２．６０ｍｍｏｌ）及び中間体８（４５３．７ｍｇ；２．７３ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例６９に記載の方法に従って行い、実施例７０の化合物を白色固形物として得た（７５０ｍｇ；７０％）。
【０７０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），３．９６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４Ｈｚ），２．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．８５分（純度：９５．４％）．
【０７０６】
実施例７１：１−｛４−［５−（１−シクロヘキシル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【０７０７】
【化１３８】
0005837482.tif 000169
【０７０８】
表題の化合物の調製は、イソニペコチン酸（１１７．７ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例４２に記載の方法に従って行った。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、実施例７１の化合物を白色固形物として得た。
【０７０９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８５−８．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９９−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．１５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝２．４４分（純度：９９．１％）．
【０７１０】
実施例７２：Ｎ−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン
【０７１１】
【化１３９】
0005837482.tif 000170
【０７１２】
表題の化合物の調製は、２−メチルアミノ酢酸（８３．７ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４に記載の方法に従って行い、実施例７２の化合物を白色固形物として得た。
【０７１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．３６−３．３４（５Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５０−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝２．５９分（純度：９８．９％）．
【０７１４】
実施例７３：１−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−オール
【０７１５】
【化１４０】
0005837482.tif 000171
【０７１６】
表題の化合物の調製は、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１０３．０ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４に記載の方法に従って行い、実施例７３の化合物を透明な油状物として得た。
【０７１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３２−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．２８（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．３３分（純度：９９．０％）．
【０７１８】
実施例７４：１−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）ピロリジン−３−オール
【０７１９】
【化１４１】
0005837482.tif 000172
【０７２０】
表題の化合物の調製は、３−ピロリジノール（７６．１μＬ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４に記載の方法に従って行い、実施例７４の化合物を透明な油状物として得た。
【０７２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．２７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．１Ｈｚ），２．３７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．３５分（純度：９９．６％）．
【０７２２】
実施例７５：１−（４−｛５−［１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０７２３】
【化１４２】
0005837482.tif 000173
【０７２４】
表題の化合物の調製は、ジメチルアミン塩酸塩（７６．７ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４に記載の方法に従って行い、実施例７５の化合物を白色固形物として得た。
【０７２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１５−８．０７（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．０７−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．４７−１．２７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝４．１７分（純度：９８．４％）．
【０７２６】
実施例７６：１−（４−｛５−［１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０７２７】
【化１４３】
0005837482.tif 000174
【０７２８】
ステップ１：４−｛５−［１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例６９の化合物（９０７．４ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例６４（ステップ１）に記載の方法に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得た（８８０．０ｍｇ；９７％）。
【０７２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．３３（１Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝１９．３９分（純度：９２．４％）．
【０７３０】
ステップ２：１−（４−｛５−［１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた４−｛５−［１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール３−イル｝ベンズアルデヒド（１７０．２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）から出発した点及び３−アゼチジンカルボン酸（１０１．１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４（ステップ２）に記載の方法に従って行い、実施例７６の化合物を白色固形物として得た。
【０７３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．１３−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．４３−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．３２（１Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．３２分（純度：９９．３％）．
【０７３２】
実施例７７：Ｎ−｛４−［５−（１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシン
【０７３３】
【化１４４】
0005837482.tif 000175
【０７３４】
ステップ１：４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例５４の化合物（１．０７ｇ；２．８５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例６４（ステップ１）に記載の方法に従って行い、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．０３ｇ；９６％）。
【０７３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２９−２．２０（１Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．６３分（純度：９５．３％）．
【０７３６】
ステップ２：Ｎ−｛４−［５−（１−イソブチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシン
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（５６．０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）から出発した点及び２−メチルアミノ酢酸（２６．７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を用いた点を除き、実施例６４（ステップ２）に記載の方法に従って行い、実施例７７の化合物を白色固形物として得た（４０．０ｍｇ；８９％）。
【０７３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝２．２４分（純度：９８．９％）．
【０７３８】
実施例７８：Ｎ−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）−２−メトキシエタンアミン
【０７３９】
【化１４５】
0005837482.tif 000176
【０７４０】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１．５ｍｇ；０．５０１ｍｍｏｌ）を、実施例４１のステップ２に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１８２ｍｇ；０．４５６ｍｍｏｌ）及びメトキシエチルアミン（６８．４ｍｇ；０．９１１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７５μＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例７８の化合物を淡黄色固形物として得た。
【０７４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８５−８．８２（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２−７．３８（４Ｈ，ｍ），３．９７−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．８２−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．１３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．３３−１．１７（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．３９分（純度：９６．０％）．
【０７４２】
実施例７９：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０７４３】
【化１４６】
0005837482.tif 000177
【０７４４】
ステップ１：（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（０．２３ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）を、中間体１４（１．５ｇ；５．５０ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．９６ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で１８０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、表題の化合物を白色固形物として得た。
【０７４５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．８５−８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，４．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｓ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．０６分（純度：９６．３％）．
【０７４６】
ステップ２：４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（１．０７ｇ；２．８５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行い、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．０３ｇ；９６．８％）。
【０７４７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２９−２．２０（１Ｈ，ｍ），０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．６３分（純度：９６．８％）．
【０７４８】
ステップ３：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（９１．０ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７７μＬ；１．３５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、実施例７９の化合物を白色固形物として得た。
【０７４９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．８０−４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４０−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｓ），２．２４−２．１０（１Ｈ，ｍ），０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １２．８８分（純度：９４．１％）．
【０７５０】
実施例８０：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）ピロリジン−３−オール，ホルメート
【０７５１】
【化１４７】
0005837482.tif 000178
【０７５２】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を、実施例７９（ステップ１−２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及び３−ピロリジノール（７２．９μＬ；０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７７μＬ；１．３５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例８０の化合物を白色固形物として得た。
【０７５３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５２−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．０５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０４（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １６．９６分（純度：９８．１％）．
【０７５４】
実施例８１：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン，ホルメート
【０７５５】
【化１４８】
0005837482.tif 000179
【０７５６】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）を、実施例７９（ステップ１−２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（５６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（２４．５ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（２６μＬ；０．４５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣに供した。実施例８１の化合物を白色固形物として得た。
【０７５７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８９−３．８７（４Ｈ，ｍ），２．５１（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．１７（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．１２分（純度：９７．３％）．
【０７５８】
実施例８２：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−オール，ホルメート
【０７５９】
【化１４９】
0005837482.tif 000180
【０７６０】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）を、実施例７９（ステップ１−２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（５６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（３２．９ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（２６μＬ；０．４５ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＭＳＯに再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣに供した。実施例８２の化合物を金色の粘性物質として得た（６３．６ｍｇ；９８．５％）。
【０７６１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９９−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８１−３．７９（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １６．２９分（純度：９７．９％）．
【０７６２】
実施例８３：５−（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０７６３】
【化１５０】
0005837482.tif 000181
【０７６４】
ステップ１：メチル１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート及びメチル１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
メチル３−オキソブタノエート（１．６ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（２．６５ｍＬ；２０ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（３７５ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をＥｔＯＨ（９０ｍＬ）に再溶解した。酢酸（１．５ｍＬ）及びシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（２．２６ｇ；１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して７時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ４０＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、約１：９のメチル１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート［微量生成物］及びメチル１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート［主要生成物］の混合物を得た（１．７ｇ；５１％）。
【０７６５】
微量生成物：ＬＣ／ＭＳ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+．ＨＰＬＣ：（１５ｃｍ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿Ｓｌｏｗ＿Ｓｕｎｆｉｒｅ＿ＨＰＬＣ）  Ｒｔ＝１５．１１分．
主要生成物：ＬＣ／ＭＳ：２２３（Ｍ＋Ｈ）+．ＨＰＬＣ：（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１５．４５分．
【０７６６】
ステップ２：５−（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
マイクロ波バイアル中、ステップ１で得られたメチル１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート及びメチル１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレートの混合物（１４９ｍｇ）を、トルエン（２ｍＬ）に懸濁し、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｆｌｕｒｏｃｈｅｍ，１４４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＤＣＭの含有量を増加させながら溶出し、実施例８３の化合物を白色固形物として、５−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（下記実施例８６の化合物）とともに得た。
【０７６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．８，３．８Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝４．１６分（純度：９０．１％）．
【０７６８】
実施例８４：３−（４−（５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸
【０７６９】
【化１５１】
0005837482.tif 000182
【０７７０】
ステップ１：（４−（５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（０．２３ｇ；５．８８ｍｍｏｌ）を、中間体２７（１．２７ｇ；５．６０ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．９８ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で１時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（２５＋ＭＢｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、表題の化合物を白色固形物として得た。
【０７７１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．１６−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ  １５．４７分（純度：９４．５％）．
【０７７２】
ステップ２：４−（５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた（４−（５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（０．９１ｇ；２．６５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８に記載の方法に従って行い、表題の化合物を白色固形物として得た（８８０ｍｇ；９７．６％）。
【０７７３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．３３（１Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １９．３９分（純度：９２．４％）．
【０７７４】
ステップ３：３−（４−（５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．６ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１７０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニン（８９．１ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（８６μＬ；１．５０ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、生成物をＤＭＳＯ及び水の混合物から再結晶し、実施例８４の化合物を白色固形物として得た。
【０７７５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４３−２．３６（１Ｈ，ｍ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．３３分（純度：９４．２％）．
【０７７６】
実施例８５：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【０７７７】
【化１５２】
0005837482.tif 000183
【０７７８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を、実施例７９（ステップ１−２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（６０．８ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７７μＬ；１．３５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、ＤＣＭ中の３％ＮＨ3／ＭｅＯＨＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例８５の化合物を白色固形物として得た。
【０７７９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３−７．３８（４Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．１７（１Ｈ，ｍ），０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．８７分（純度：９９．１％）．
【０７８０】
実施例８６：５−（１−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０７８１】
【化１５３】
0005837482.tif 000184
【０７８２】
表題の化合物を、５−（１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（実施例８３）の合成に関して上記した反応物から単離した。実施例８６の化合物を白色固形物として単離した。
【０７８３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．１１−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３４５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝４．５１分（純度：９８．９％）．
【０７８４】
実施例８７：５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０７８５】
【化１５４】
0005837482.tif 000185
【０７８６】
水素化ナトリウム（１４ｍｇ；０．３４７ｍｍｏｌ）を、中間体２０（１００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ，７１ｍｇ；０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で１時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、減圧乾燥し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例８７の化合物を褐色固形物として得た。
【０７８７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），３．９８−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．５５（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ），２．１８−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．５１−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ４．４７分（純度：９９．４％）．
【０７８８】
実施例８８：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【０７８９】
【化１５５】
0005837482.tif 000186
【０７９０】
ステップ１：（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（０．１１ｇ；２．７３ｍｍｏｌ）を、中間体２０（０．８０ｇ；２．６０ｍｍｏｌ）及び中間体８（０．４５ｇ；２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に加え、１０分間攪拌した。次いで、混合物をマイクロ波によって１３０℃で６０分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を白色固形物として得た（７５０ｍｇ；７０．６％）。
【０７９１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），３．９６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．４４Ｈｚ），２．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．８５分（純度：９５．４％）．
【０７９２】
ステップ２：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
ステップ１で得られた（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（０．７１ｇ；１．７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（７．１５ｇ；４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物をセライトの小パッドでろ過し、ジオキサン及びＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を石油／ジエチルエーテルの混合物で粉砕（トリチュレート）し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た（５００ｍｇ；７０．３％）。
【０７９３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ），３．９２−３．８３（１Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．７Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．５２Ｈｚ），２．１０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ），１．５２−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．３５分（純度：９６．９％）．
【０７９４】
ステップ３：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ；０．４４０ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（５４．０ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（６９μＬ；１．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、実施例８８の化合物を褐色の粘性物質として得た。
【０７９５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３２−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５２−２．３４（５Ｈ，ｍ），２．１２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．７１−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．３６分（純度：９４．６％）．
【０７９６】
実施例８９：３−（４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸
【０７９７】
【化１５６】
0005837482.tif 000187
【０７９８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ；０．４９５ｍｍｏｌ）を、実施例７９（ステップ１−２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６８ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニン（８０．２ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７７μＬ；１．３５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例８９の化合物を白色固形物として得た。
【０７９９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８６−８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１１−２．０２（１Ｈ，ｍ），０．７５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １３．３９分（純度：９４．０％）．
【０８００】
実施例９０：５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８０１】
【化１５７】
0005837482.tif 000188
【０８０２】
マイクロ波バイアル中、中間体３０（１０３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ，８２ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（６６ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１５分間加熱した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で４時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例９０の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０８０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８６−８．８１（２Ｈ，ｍ），８．３２−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２−７．４０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝４．１０分（純度：９２．０％）．
【０８０４】
実施例９１：３−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８０５】
【化１５８】
0005837482.tif 000189
【０８０６】
マイクロ波バイアル中、中間体７（２０１ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ａｕｒｏｒａ，１６１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１５分間加熱した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１．５時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例９１の化合物を白色固形物として得た。
【０８０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８６−８．８１（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．０２−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），３．９８−３．８５（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．１７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．１５分（純度：９７．１％）．
【０８０８】
実施例９２：３−（４−ブロモフェニル）−５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８０９】
【化１５９】
0005837482.tif 000190
【０８１０】
表題の化合物の調製は、中間体７（４０１ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ａｐｏｌｌｏ，３１８ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１５に記載の方法に従って行い、実施例９２の化合物を白色固形物として得た。
【０８１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８６−８．８３（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３８（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．１７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝４．２２分（純度：９８．７％）．
【０８１２】
実施例９３：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８１３】
【化１６０】
0005837482.tif 000191
【０８１４】
水素化ナトリウム（１３ｍｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）を、中間体３０（８６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，５４．２ｍｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で４時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例９３の化合物を金色の粘性物質として得た。
【０８１５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２１−７．１０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．７５分（純度：９７．９％）．
【０８１６】
実施例９４：（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
【０８１７】
【化１６１】
0005837482.tif 000192
【０８１８】
水素化ナトリウム（２４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を、中間体２９（２７０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及び中間体８（１００ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で４時間加熱した後、さらに０．１当量の水素化ナトリウム及び中間体８を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で４時間加熱した。さらに０．１当量の水素化ナトリウム及び中間体８を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で４時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物で洗浄した。生じた固形物をろ別し、乾燥し、実施例９４の化合物を白色固形物として得た。
【０８１９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．０９（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．２８−０．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．８８分（純度：９９．５％）．
【０８２０】
実施例９５：５−（１−シクロヘキシル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８２１】
【化１６２】
0005837482.tif 000193
【０８２２】
表題の化合物の調製は、中間体７（２０１ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ；１３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１５に記載の方法に従って行い、実施例９５の化合物を白色固形物として得た。
【０８２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８８−８．８５（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．１８分（純度：９６．８％）．
【０８２４】
実施例９６：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０８２５】
【化１６３】
0005837482.tif 000194
【０８２６】
ステップ１：（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）アクリレート
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２０．１ｍｇ；０．０８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ・ＤＭＡ（１．３８ｍＬ；１０．４０ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１．６ｇ；８．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）溶液に加え、密閉試験管中、９０℃で２．５時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物を数回ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をさらに精製することなく直接使用した。
【０８２７】
ステップ２：エチル１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート
ステップ１で得られた（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）アクリレート（８０４ｍｇ；３．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を、２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（０．３９ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．５１ｇ；６．３０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を黄色油状物として得た。
【０８２８】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°７．８８（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．７，４．５Ｈｚ），２．２８−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９２（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．５２分（純度：９８．４％）．
【０８２９】
ステップ３：４−（５−（１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（６５．１ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られたエチル１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール４−カルボキシレート（４３４．６ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）及び中間体８（２７０．５ｍｇ；１．６２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波によって１３０℃で９００分間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラムで精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を白色固形物として得た。
【０８３０】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５８−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５８（２Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｇ）  Ｒｔ  ３．４７分（純度：９９．９％）．
【０８３１】
ステップ４：４−（５−（１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ３で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（０．１９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を灰色固形物として得た（１８３ｍｇ；９６．２％）。
【０８３２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．５０−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ），２．３３−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．５６（２Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ  １７．２３分（純度：９６．１％）．
【０８３３】
ステップ５：１−（４−（５−（１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ；０．５２８ｍｍｏｌ）を、ステップ４で得られた４−（５−（１−イソブチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１８２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（９７ｍｇ；０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（８６．５μＬ；０．１４４ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カラムにかけた。生成物を、３−２０％ＮＨ3／メタノール含有ＤＣＭで溶出し、実施例９６の化合物を金色の粘性物質として得た。
【０８３４】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１８−４．０９（４Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（６Ｈ，ｍ），３．５９−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５２（２Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７  Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．３１分（純度：９５．８％）．
【０８３５】
実施例９７：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０８３６】
【化１６４】
0005837482.tif 000195
【０８３７】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ；０．４４０ｍｍｏｌ）を、実施例８８（ステップ１及び２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（８０．９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（６９μＬ；１．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カラムにかけた。生成物を、０−２０％ＮＨ3／メタノール含有ＤＣＭで溶出した。残渣をアセトンから再結晶し、実施例９７の化合物を白色固形物として得た。
【０８３８】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９０−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．１９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７９（６Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．５０分（純度：９７．６％）．
【０８３９】
実施例９８：（Ｅ）−３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）アクリル酸
【０８４０】
【化１６５】
0005837482.tif 000196
【０８４１】
ステップ１：（Ｅ）−メチル３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）アクリレート
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）（２５０ｍｇ；０．７２１ｍｍｏｌ）を、実施例１２１（ステップ１）に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ；０．６８  ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。さらにＤＣＭを加え（２０ｍＬ）、混合物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、表題の化合物を白色固形物として得た（２５１ｍｇ；８７．４％）。
【０８４２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１８−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｇ）  Ｒｔ  ２０．８９分（純度：９６．９％）．
【０８４３】
ステップ２：（Ｅ）−３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）アクリル酸
ステップ１で得られた（Ｅ）−メチル３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）アクリレート（２４０ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４８ｍｇ；１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣に水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を希釈ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（２５＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例９８の化合物を白色固形物として得た。
【０８４４】
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５２−１．２０（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  Ｒｔ  ４．５１分（純度：９９．６％）．
【０８４５】
実施例９９：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８４６】
【化１６６】
0005837482.tif 000197
【０８４７】
水素化ナトリウム（１２ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）を、中間体２８（９６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，５２ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で３０時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例９９の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０８４８】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１２（５Ｈ，ｍ），６．８５−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７７（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．６４分（純度：９２．２％）．
【０８４９】
実施例１００：（４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
【０８５０】
【化１６７】
0005837482.tif 000198
【０８５１】
水素化ナトリウム（２１４ｍｇ；０．５３６ｍｍｏｌ）を、中間体３０（１４６６ｍｇ；５．１０ｍｍｏｌ）及び中間体８（８９０ｍｇ；５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で３時間加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、実施例１００の化合物を白色固形物として得た。
【０８５２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８５（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．２７分（純度：９５．８％）．
【０８５３】
実施例１０１：１−（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸，ホルメート
【０８５４】
【化１６８】
0005837482.tif 000199
【０８５５】
ステップ１：（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（２４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を、中間体２９（２７０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）及び中間体８（１００ｍｇ；１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、１０分間攪拌した。次いで、混合物をマイクロ波によって１３０℃で２４０分間加熱した。さらに０．２当量の水素化ナトリウム及びアミドキシムを加え、混合物を１３０℃で４時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、形成された懸濁液中の固形物をろ別し、ジエチルエーテル及びＤＣＭの混合液で洗浄し、減圧乾燥し、表題の化合物を白色固形物として得た。
【０８５６】
1Ｈ  ＮＭＲ：（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ°８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．０９（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．４７（２Ｈ，ｍ），０．２８−０．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．８８分（純度：９９．５％）．
【０８５７】
ステップ２：４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（７４．７ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を白色固形物として得た（７３ｍｇ；９８．３％）。
【０８５８】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．０８（１Ｈ，ｓ），８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．１５（１Ｈ，ｍ），０．５７−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．２４−０．１９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．４１分（純度：９６．９％）．
【０８５９】
ステップ３：１−（４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸，ホルメート
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８ｍｇ；０．２２０ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（７４．３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（４０．４ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（３６μＬ；０．６０ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１０１の化合物を白色固形物として得た。
【０８６０】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．２２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５３−３．４４（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．１７（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．２９−０．２５（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １２．７３分（純度：９８．６％）．
【０８６１】
実施例１０２：３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルアミノ）プロパン酸
【０８６２】
【化１６９】
0005837482.tif 000200
【０８６３】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ；０．４４０ｍｍｏｌ）を、実施例８８（ステップ１及び２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１６３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニン（７１．３ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（６９μＬ；１．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カラムにかけた。生成物を０−２０％ＮＨ3／メタノール含有ＤＣＭで溶出した。次いで、残渣をアセトンから再結晶し、実施例１０２の化合物を白色固形物として得た。
【０８６４】
1Ｈ  ＮＭＲ：（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４６−４．３７（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，６．０Ｈｚ），２．５１−２．３２（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．４７−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １５．４２８分（純度：９９．４％）．
【０８６５】
実施例１０３：５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８６６】
【化１７０】
0005837482.tif 000201
【０８６７】
水素化ナトリウム（８ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を、中間体２２（５３ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，３８ｇ；０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で２時間加熱した。さらに２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（１９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で２時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した。残渣をイソプロパノールで粉砕（トリチュレート）し、実施例１０３の化合物を白色固形物として得た。
【０８６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．１６（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．０８−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝４．２３分（純度：９５．４％）．
【０８６９】
実施例１０４：Ｎ−メチル−１−（４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタンアミン
【０８７０】
【化１７１】
0005837482.tif 000202
【０８７１】
ステップ１：（４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（２１４ｍｇ；０．５３６ｍｍｏｌ）を、中間体３０（１．４７ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）及び中間体８（８９０ｍｇ；５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（４０＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出した。残渣をジエチルエーテルで粉砕（トリチュレート）し、乾燥し、表題の化合物を白色固形物として得た。
【０８７２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°８．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８５（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．２７分（純度：９５．８％）．
【０８７３】
ステップ２：４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた（４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（３９０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を白色固形物として得た（３６７ｍｇ；９４．７％）。
【０８７４】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．０７（１Ｈ，ｓ），８．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．８５分（純度：９４．０％）．
【０８７５】
ステップ３：Ｎ−メチル−１−（４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１７８ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（６２．１ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７９μＬ；１．３８ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、ＤＣＭ中の７Ｍメタノール／アンモニアの含有量を増加させながら溶出し、実施例１０４の化合物を白色固形物として得た。
【０８７６】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４−７．３７（４Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ  １６．６７分（純度：９４．５％）．
【０８７７】
実施例１０５：１−（４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０８７８】
【化１７２】
0005837482.tif 000203
【０８７９】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例１０４（ステップ１−２）に従って得られた４−（５−（１−ネオペンチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１７８ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（９３．０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（７９μＬ；１．３８ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１０５の化合物を白色固形物として得た。
【０８８０】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２５−３．１５（１Ｈ，ｍ），０．７７（９Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．３１分（純度：９８．１％）．
【０８８１】
実施例１０６：Ｎ−メチル−１−（４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタンアミン
【０８８２】
【化１７３】
0005837482.tif 000204
【０８８３】
ステップ１：（４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
表題の化合物の調製は、中間体２８（７０７ｍｇ；２．２０ｍｍｏｌ）及び中間体８（２１９．４ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１０４（ステップ１）に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０８８４】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ），６．９５−６．９１（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．９７分（純度：９７．６％）．
【０８８５】
ステップ２：４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた（４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（１５２．５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を淡橙色固形物として得た（１５０ｍｇ；９８．９％）。
【０８８６】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．０５（１Ｈ，ｓ），８．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．１９（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．７７（４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．６６分（純度：９３．９％）．
【０８８７】
ステップ３：Ｎ−メチル−１−（４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタンアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（７４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（３５．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（３０μＬ；０．５３ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（３ｍＬ）を加えた。生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例１０６の化合物を白色固形物として得た。
【０８８８】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．１４（３Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．９４分（純度：９７．４％）．
【０８８９】
実施例１０７：３−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８９０】
【化１７４】
0005837482.tif 000205
【０８９１】
水素化ナトリウム（２０ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１２６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）及び４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ａｕｒｏｒａ，１１４ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で４時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、ＤＣＭ中のメタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例１０７の化合物を透明な粘性物質として得た。
【０８９２】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０−８．０６（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０６−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５２−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．７８分（純度：９７．６％）．
【０８９３】
実施例１０８：５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０８９４】
【化１７５】
0005837482.tif 000206
【０８９５】
表題の化合物の調製は、中間体２３（７６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ，７３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１６に記載の方法に従って行い、同じ反応を２回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２＋Ｍカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例１０８の化合物を透明な粘性物質として得た。
【０８９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４０（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３１−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．０９−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝２０．７２分（純度：９９．１％）．
【０８９７】
実施例１０９：２−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）エタノール
【０８９８】
【化１７６】
0005837482.tif 000207
【０８９９】
中間体１８（０．２７ｇ；１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、中間体３３（０．２１ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１６ｇ；１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ２０ｇカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例１０９の化合物を無色の油状物として得た。
【０９００】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８８（３Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．２４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．９３分（純度：９９．３％）．
【０９０１】
実施例１１０：１−（４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸，ホルメート
【０９０２】
【化１７７】
0005837482.tif 000208
【０９０３】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例１０６（ステップ１−２）に記載の方法で得られた４−（５−（１−フェネチル５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（７４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（３５．４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（３０μＬ；０．５３ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１１０の化合物を白色固形物として得た。
【０９０４】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．９９−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．２９分（純度：９７．９％）．
【０９０５】
実施例１１１：３−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０９０６】
【化１７８】
0005837482.tif 000209
【０９０７】
表題の化合物の調製は、中間体２３（５１ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）及び４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ａｕｒｏｒａ，５２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１６に記載の方法に従って行い、同じ反応を２回繰り返し、反応物を合わせて後処理に供し、実施例１１１の化合物を透明な粘性物質として得た。
【０９０８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．０６−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２４（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．８４分（純度：９９．８％）．
【０９０９】
実施例１１２：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−エトキシ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０９１０】
【化１７９】
0005837482.tif 000210
【０９１１】
ステップ１：エチル２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）アセテート
エチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート（１．７ｍＬ；１３．２ｍｍｏｌ）を、２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，１．１３ｇ；０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を加熱して４時間還流し、溶媒を減圧留去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｍカラムで精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、エチル２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）アセテートを得た（１．２４ｇ，７０％）。
【０９１２】
ステップ２：４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
ステップ１で得られたエチル２−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）アセテート（１．２４ｇ；４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ・ＤＭＡ（０．７９ｍＬ；５．９８ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣を水（１０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に再溶解した。混合物を室温で１８時間攪拌した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、メタノール（１６ｍＬ）、水（１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（５．３ｍＬ）の混合液に再溶解し、混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）間に分配した。混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ２５＋Ｓカラムで精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出した後、アセトン／ジエチルエーテルから再結晶し、４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールをオフホワイトの固形物として得た。
【０９１３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ７．９３−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２１（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｄ）  Ｒｔ＝１３．２０分（純度：９８．０％）．
【０９１４】
ステップ３：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（５−エトキシ−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ２で得られた４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール５−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（５０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（１ｍＬ）溶液を加熱して１時間還流した。混合物を冷却し、ヨウ化エチル（０．０１ｍＬ；０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、さらにヨウ化エチル（０．０２ｍＬ；０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で８時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過した。溶媒を減圧留去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラムで精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、実施例１１２の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０９１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８７−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ＝３．９８分（純度：９９．４％）．
【０９１６】
実施例１１３：５−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０９１７】
【化１８０】
0005837482.tif 000211
【０９１８】
水素化ナトリウム（１８．０ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を、中間体２９（２０４ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）及びＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｂｉｏｎｅｔ，９２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で８．５時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、実施例１１３の化合物を白色固形物として得た。
【０９１９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．２７−０．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）  Ｒｔ  ２１．５２分（純度：９７．４％）．
【０９２０】
実施例１１４：３−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０９２１】
【化１８１】
0005837482.tif 000212
【０９２２】
水素化ナトリウム（２０ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１２６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）及び中間体２５（１１４ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で２時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、１：１のＤＣＭ／ジエチルエーテルの含有量を増加させながら溶出し、実施例１１４を白色固形物として得た。
【０９２３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４−８．０８（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．１９（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．１８分（純度：９９．６％）．
【０９２４】
実施例１１５：（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
【０９２５】
【化１８２】
0005837482.tif 000213
【０９２６】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１４．７ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）を、中間体２３（２０２ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に加えた後、中間体８（１３３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、ピリジン（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で７５分間加熱した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加えた。生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例１１５の化合物を白色固形物として得た。
【０９２７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１−８．０９（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．０６−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５０−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．９１分（純度：９８．８％）．
【０９２８】
実施例１１６：５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０９２９】
【化１８３】
0005837482.tif 000214
【０９３０】
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３−ブロモフェネチルアミン（２．４６ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアミン（３．１８ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（２．８４ｇ；１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）及び石油（１０ｍＬ）で粉砕（トリチュレート）し、表題の化合物を淡黄色固形物として得た（２．５７ｇ；７０％）。
【０９３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５−３．５７（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０９３２】
ステップ２：１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
ステップ１で得られたＮ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．５１ｇ；０．５１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、０℃の温度条件下、硫酸（５ｍＬ）を加えた後、パラホルムアルデヒド（０．２５ｇ）を３０分かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で１６時間攪拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ５０ｇカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン及び１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの３：１混合物を黄色油状物として得た（１．１２ｇ；７１％）。
【０９３３】
混合物の主要成分に関するデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．９８−７．０７（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．８９−３．８１（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．９１（２Ｈ，ｍ）．
【０９３４】
ステップ３：２−（２，２，２−トリフルオロアセトイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル
ステップ２で得られた１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（マイナー成分である１−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンとの３：１混合物）（０．７９ｇ；２．５４ｍｍｏｌ），Ｓ−Ｐｈｏｓ（９３．８ｍｇ；０．２２９ｍｍｏｌ），Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９３．０ｍｇ；０．１０２ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（３３７．０ｍｇ；２．８７  ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、脱気水：ＤＭＦ（１：９９，１１．５ｍＬ）に懸濁し、超音波処理器で１０分間さらに脱気した。次いで、バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、１５０℃で４５分間加熱した。固形物をろ別し、溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ５０ｇカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、２−（２，２，２−トリフルオロアセトイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル及び２−（２，２，２−トリフルオロアセトイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリルの３：１混合物を黄色の油状物として得た。
【０９３５】
混合物の主要成分に関するデータ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．５９−７．２３（３Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｉ）  Ｒｔ＝３．５４分（純度：９０．７％）．
【０９３６】
ステップ４：Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシイミドアミド
ステップ３で得られた２−（２，２，２−トリフルオロアセトイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニトリル（マイナー成分である２−（２，２，２−トリフルオロアセトイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボニトリルとの３：１混合物）（０．３１ｇ；１．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。混合物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、溶媒を減圧留去し、Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシイミドアミド及びＮ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシイミドアミドの３：１混合物を淡黄色の油状物として得た（０．２５ｇ；１００％）。
【０９３７】
混合物の主要成分に関するデータ：1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６１−９．５６（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．３０−３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８７（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｉ）  Ｒｔ＝１．５１分（純度：５８．７％）．
【０９３８】
ステップ５：５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
中間体１８（０．１３ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）及びステップ４で得られたＮ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシイミドアミド（マイナー成分であるＮ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−カルボキシイミドアミドとの３：１混合物）（０．１１ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、６０％鉱油分散物である水素化ナトリウム（２３ｍｇ；０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ２０ｇカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、ＭｅＯＨの含有量を増加させながら溶出し、実施例１１６の化合物を無色の油状物として得た。
【０９３９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．２１（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９２（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．２５（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．３４分（純度：９６．３％）．
【０９４０】
実施例１１７：（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
【０９４１】
【化１８４】
0005837482.tif 000215
【０９４２】
水素化ナトリウム（２４．８ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を、中間体２６（１８１．３ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）及び中間体８（１０８ｍｇ；０．６５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物をマイクロ波によって１４０℃で１０時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例１１７の化合物を白色固形物として得た。
【０９４３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４９−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．９１（７Ｈ，ｍ），１．８５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．６４分（純度：９５．３％）．
【０９４４】
実施例１１８：３−（７−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
【０９４５】
【化１８５】
0005837482.tif 000216
【０９４６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート
中間体３１（０．１４ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）及び中間体３５（０．２０ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１５ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。ピリジン（１ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器、１５０℃で２時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ２０ｇカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエートを無色の油状物として得た。
【０９４７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），５．０５−４．９９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．４４−３．３８（３Ｈ，ｍ），２．９８−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９０（７Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．５４−１．３３（９Ｈ，ｍ），１．４０−１．２１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．７４分（純度：９９．３％）．
【０９４８】
ステップ２：３−（７−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン酸
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパノエート（５７ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、塩酸（１ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、表題の化合物（実施例１１８の化合物）をオフホワイトの固形物として得た。
【０９４９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），４．４８−４．３０（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８６（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）  Ｒｔ＝１５．４４分（純度：９３．６％）．
【０９５０】
実施例１１９：３−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニル）−５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０９５１】
【化１８６】
0005837482.tif 000217
【０９５２】
水素化ナトリウム（２０ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）を、中間体１８（１２６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）及び中間体２４（１１４ｍｇ；０．５２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で２０時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、５％メタノール含有酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例１１９の化合物を白色固形物として得た。
【０９５３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１５−８．１０（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．５０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．４６分（純度：９８．７％）．
【０９５４】
実施例１２０：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０９５５】
【化１８７】
0005837482.tif 000218
【０９５６】
ステップ１：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例１１５の化合物（１４１．５ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を白色固形物として得た（１２５ｍｇ；８８．８％）。
【０９５７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．０９（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３３−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．０６−１．８６（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ４．３９分（純度：７２．４％）．
【０９５８】
ステップ２：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ；０．３６３ｍｍｏｌ）を、ステップ１で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１２５．５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（６６．７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（６０μＬ；０．９９ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２０の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０９５９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（アセトン−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．０８−８０．６（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１−４．４１（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．５７−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．５９−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．５３分（純度：９９．３％）．
【０９６０】
実施例１２１：Ｎ−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）プロパン−２−アミン
【０９６１】
【化１８８】
0005837482.tif 000219
【０９６２】
ステップ１：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、実施例１３３（ステップ１）に記載の方法で得られた（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（３２０ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た（２８５ｍｇ；８９．４％）。
【０９６３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．３，４．９Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５２−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．９７分（純度：８９．４％）．
【０９６４】
ステップ２：Ｎ−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）プロパン−２−アミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｍｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を、４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（９５．３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（４４．３μＬ；０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（４７μＬ；０．７８ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、ＤＣＭを用いて、ＤＣＭ中の５％メタノールの含有量を増加させながら溶出し、実施例１２１の化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０９６５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１５−８．０６（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｍ），３．００−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．５０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．４６分（純度：９９．０％）．
【０９６６】
実施例１２２：３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルアミノ）プロパン−１，２−ジオール
【０９６７】
【化１８９】
0005837482.tif 000220
【０９６８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｍｇ；０．２８６ｍｍｏｌ）を、実施例１２１（ステップ１）に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（９５．３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（４４．３μＬ；０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（４７μＬ；０．７８ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（３ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、５％メタノール含有酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に再溶解し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、実施例１２２の化合物を透明な粘性物質として得た。
【０９６９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．９Ｈｚ），４．０１−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．８Ｈｚ），２．０８−１．９３（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５２−１．４０（２Ｈ，ｍ），１３８−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４４２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ  １２．１０分（純度：９５．８％）．
【０９７０】
実施例１２３：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノール
【０９７１】
【化１９０】
0005837482.tif 000221
【０９７２】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を、中間体３１（９５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に加えた後、Ｎ’，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ，６１ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ピリジン（１．５ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去し、水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例１２３の化合物を紫色の粘性物質として得た。
【０９７３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．９０分（純度：９７．９％）．
【０９７４】
実施例１２４：５−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ピリジン−２−アミン
【０９７５】
【化１９１】
0005837482.tif 000222
【０９７６】
表題の化合物の調製は、中間体３４（６４ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１１８（ステップ１）に記載の方法に従って行い、実施例１２４の化合物を白色固形物として得た。
【０９７７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１５−８．１１（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），  ５．０１（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．８９（５Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．５２−１．２５（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（１０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿ｆｏｒｍｉｃ）  Ｒｔ＝２．９５分（純度：９７．５％）．
【０９７８】
実施例１２５：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０９７９】
【化１９２】
0005837482.tif 000223
【０９８０】
ステップ１：（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
水素化ナトリウム（２４．８ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を、中間体２６（１８１．３ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）及び中間体８（１０８ｍｇ；０．６５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で１０時間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出した。表題の化合物を白色固形物として得た。
【０９８１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４９−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．０Ｈｚ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．９１（７Ｈ，ｍ），１．８５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．２２（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（ＭｅｔｈｏｄＢ）  Ｒｔ  ３．６４分（純度：９５．３％）．
【０９８２】
ステップ２：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物の調製は、ステップ１で得られた（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（１３０．２ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例８８（ステップ２）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１００ｍｇ；７７．２％）。
【０９８３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ°１０．１１（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ），４．４９−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．１Ｈｚ），２．５７−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１５−１．９０（７Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），１．４５−１．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｅ）  Ｒｔ  ２３．８５分（純度：９１．７％）．
【０９８４】
ステップ３：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．３ｍｇ；０．２７５ｍｍｏｌ）を、ステップ２で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（９９ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）及びイソニペコチン酸（６４．６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（４５μＬ；０．７５ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２５の化合物を白色固形物として得た。
【０９８５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．５５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．１１−１．７８（１１Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．６５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ２．７７分（純度：９９．２％）．
【０９８６】
実施例１２６：３−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノール
【０９８７】
【化１９３】
0005837482.tif 000224
【０９８８】
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）を、中間体３１（９５ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液に加えた後、中間体３２（６１ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ピリジン（１．５ｍＬ）を加え、混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧留去し、水（５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１２＋Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、酢酸エチルの含有量を増加させながら溶出し、実施例１２６の化合物を白色固形物として得た。
【０９８９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７，１．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５１−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３５５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ３．９２分（純度：９９．８％）．
【０９９０】
実施例１２７：２−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０９９１】
【化１９４】
0005837482.tif 000225
【０９９２】
ステップ１：４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェネチルメタンスルホネート
実施例１０９の化合物の（０．４５ｇ；１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃の温度条件下、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）及び塩化メシル（０．１４ｇ；１．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を室温で２時間攪拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ２０ｇカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェネチルメタンスルホネート（０．４２ｇ；７９％）を無色の油状物として得た。
【０９９３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１５−８．０６（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５０−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
【０９９４】
ステップ２：２−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
ステップ１で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェネチルメタンスルホネート（０．１４ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９４ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（５０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を混合物に加え、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。粗生成物である残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１２７の化合物を白色固形物として得た。
【０９９５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２８−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２５（６Ｈ，ｓ），１．９７−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．７７−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１２．６８分（純度：９７．２％）．
【０９９６】
実施例１２８：Ｎ−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェネチル）プロパン−２−アミンホルメート
【０９９７】
【化１９５】
0005837482.tif 000226
【０９９８】
表題の化合物の調製は、イソプロピルアミン（３６ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１２７（ステップ２）に記載の方法に従って行い、実施例１２８の化合物を白色固形物として得た。
【０９９９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．３８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．３７（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．０３−２．８９（５Ｈ，ｍ），１．９６−１．８３（６Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．５４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．５３分（純度：９９．０％）．
【１０００】
実施例１２９：メチル１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェネチル）ピペリジン−４−カルボキシレート
【１００１】
【化１９６】
0005837482.tif 000227
【１００２】
表題の化合物の調製は、メチルピペリジン−４−カルボキシレート塩酸塩（０．１１ｇ；０．６２ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１２７に記載の方法に従って行い、実施例１２９の化合物を白色固形物として得た。
【１００３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．４６−４．３７（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．５１（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１７−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８１（７Ｈ，ｍ），１．７８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝１３．１０分（純度：８９．７％）．
【１００４】
実施例１３０：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【１００５】
【化１９７】
0005837482.tif 000228
【１００６】
実施例１２９の化合物（４０ｍｇ；０．０７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、混合物をＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。沈殿した固形物をろ取し、実施例１３０の化合物を白色固形物として得た。
【１００７】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．０８（１Ｈ，ｓ），８．００−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．４５（２Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．３９（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２９−２．４７（９Ｈ，ｍ），２．０８−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．３９（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．２５（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．４８分（純度：９３．６％）．
【１００８】
実施例１３１：５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【１００９】
【化１９８】
0005837482.tif 000229
【１０１０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ；７．４２ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃の温度条件下、トリエチルアミン（８．４４ｍＬ；４８．５ｍｍｏｌ）を、次いで、塩化メシル（３．１３ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後、水を加え、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（８．２６ｇ；７７％）を褐色の油状物として得た。
【１０１１】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．２７−５．２０（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
【１０１２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、実施例１２３の化合物（０．１０ｇ；０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間攪拌しｔ。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機フラクションを合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｓｉ  ＩＩ  ２０ｇカラム）で精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物として得た。
【１０１３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），４．３５−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．８９（５Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．２５（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ（方法Ｃ）  Ｒｔ＝２３．０分（純度：９８．２％）．
【１０１４】
ステップ３：５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ２で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９２ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせて乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧留去し、実施例１３１の化合物を黄色の油状物として得た。
【１０１５】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．２６（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．００（４Ｈ，ｍ），２．２１−１．９１（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．２１（４Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝２．４３分（純度：９８．７％）．
【１０１６】
実施例１３２：１−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
【１０１７】
【化１９９】
0005837482.tif 000230
【１０１８】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ；０．３６３ｍｍｏｌ）を、実施例１２０（ステップ１）に記載の方法で得られた４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンズアルデヒド（１２５．５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）及び３−アゼチジンカルボン酸（６６．７ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）／酢酸（６０μＬ；０．９９ｍｍｏｌ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、実施例１３２の化合物を白色固形物として得た。
【１０１９】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５５−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．１Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５１−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．９１−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．６６−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．３１−１．２０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ  ２．４２分（純度：９８．１％）．
【１０２０】
実施例１３３：４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルオキシ）ブタン酸
【１０２１】
【化２００】
0005837482.tif 000231
【１０２２】
ステップ１：（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール
表題の化合物の調製は、中間体１８（７５７ｍｇ；３．０ｍｍｏｌ）及び中間体８（５２３．５ｍｇ；３．１５ｍｍｏｌ）から出発した点を除き、実施例１２５（ステップ１）に記載の方法に従って行った。表題の化合物を赤色の油状物として得た。
【１０２３】
1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１６−８．１１（３Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３５−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．０９−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．２５（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｂ）  Ｒｔ  ３．４７分（純度：８８．０％）．
【１０２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルオキシ）ブタノエート
ステップ１で得られた（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェニル）メタノール（８５ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（８ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（３６８ｍｇ；９．２ｍｍｏｌ）水溶液（０．６ｍＬ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（５８ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。さらにｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（１１６ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。さらにまたｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（１１６ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍカラムで精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルオキシ）ブタノエートを無色の油状物として得た。
【１０２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０３−１．８９（８Ｈ，ｍ），１．７８−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．２６（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  Ｒｔ＝４．９６分（純度：９７．７％）．
【１０２６】
ステップ３：４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルオキシ）ブタン酸
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）ベンジルオキシ）ブタノエート（４１ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、７０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、実施例１３３の化合物を無色の油状物として得た。
【１０２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０７−１．９１（８Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．２７（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  Ｒｔ＝４．４７分（純度：９６．９％）．
【１０２８】
実施例１３４：４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ブタン酸
【１０２９】
【化２０１】
0005837482.tif 000232
【１０３０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ブタノエート
実施例１２３（１２４ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１２ｍｇ；０．０３５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５６０ｍｇ；１４．０ｍｍｏｌ）水溶液（０．９ｍＬ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（８９ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）及び追加のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（１７８ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で５時間加熱した。さらに追加のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエート（１７８ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を疎水性フリットでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカラムで精製し、石油（petrol）を用いて、ＥｔＯＡｃの含有量を増加させながら溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ブタノエートを白色固形物として得た（１３９ｍｇ，８０％）。
【１０３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８１−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．２６（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｊ）  Ｒｔ＝２５．８５分（純度：９７．６％）．
【１０３２】
ステップ２：４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ブタン酸
ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（１−シクロヘキシル−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール３−イル）フェノキシ）ブタノエート（１３０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ含有ジオキサン（４ｍＬ）溶液を７０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を石油で粉砕（トリチュレート）し、実施例１３４の化合物を白色固形物として得た。
【１０３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．８９（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．２６（３Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  Ｒｔ＝４．４５分（純度：９７．２％）．
【１０３４】
実施例１３５：｛３−［５−（１−シクロヘキシル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール３−イル］−ベンジルオキシ｝−酢酸
【１０３５】
【化２０２】
0005837482.tif 000233
【１０３６】
表題の化合物の調製は、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモブタノエートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテートを用いた点を除き、実施例１３３に記載の方法に従って行った。表題の化合物を無色の油状物として単離した。
【１０３７】
ＬＣ／ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+．４２５（Ｍ−Ｈ）-．
ＨＰＬＣ（方法Ｈ）  Ｒｔ＝４．５２分（純度：９８．１％）．
【１０３８】
実施例１３６：４−｛２−シクロヘキシル−４−［３−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール５−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン
【１０３９】
【化２０３】
0005837482.tif 000234
【１０４０】
表題の化合物の調製は、中間体１８の代わりに中間体７を用いた点を除き、実施例１１９に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として単離した。
【１０４１】
ＬＣ／ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．３７分（純度：９９．４％）．
【１０４２】
実施例１３７：４−｛２−シクロヘキシル−４−［３−（４−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール５−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ピリジン
【１０４３】
【化２０４】
0005837482.tif 000235
【１０４４】
表題の化合物の調製は、中間体１８の代わりに中間体７を用いた点を除き、実施例１１４に記載の方法に従って行った。表題の化合物をオフホワイトの固形物として単離した。
【１０４５】
ＬＣ／ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）+．
ＨＰＬＣ（方法Ａ）  Ｒｔ＝３．６６分（純度：９８．２％）．
【１０４６】
実施例１５６：ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
受容体結合アッセイ：メンブランを、Ｓ１Ｐ１又はＳ１Ｐ３を発現するＣＨＯ細胞から調製し、リガンド及び３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合試験に使用した。細胞を５０ｍＭ  ＴＲＩＳ，ｐＨ７．４，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，２５０ｍＭスクロース（バッファーＡ）及び１×コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ社製）に懸濁し、４℃で、細胞破砕器（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製）を使用してＮ2減圧し、細胞を破砕した。４℃、１０００ＲＰＭで１０分間遠心した後、上清をバッファーＡに懸濁し、４℃、１９０００ＲＰＭで６０分間、再度遠心した。次いで、ペレットを１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２５０ｍＭスクロース（バッファーＢ），及び１×コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（ＥＤＴＡフリー）に懸濁し、ポッター（potter）を使用してホモジナイズした。メンブランを液体Ｎ2で急速冷凍（flash frozen）し、−８０℃で保存した。［33Ｐ］スフィンゴシン１−リン酸（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）を、ＤＭＳＯ中のテスト化合物に加えた。メンブラン及びＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）を加えて、最終容積を１００μＬとし、アッセイ濃度が２５ｐＭ又は１０ｐＭ［33Ｐ］のスフィンゴシン１−リン酸（それぞれＳ１Ｐ１又はＳ１Ｐ３に対応する濃度)，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），５ｍＭ  ＭｇＣｌ2，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，０．４％脂肪酸フリーＢＳＡ，１−５μｇ／ウェルのタンパク質及び１００μｇ／ウェルのＷＧＡ  ＳＰＡビーズを含む９６ウェルプレートを調製した。結合は、室温で６０分間、振盪器を用いて実施し、結合放射能をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターで測定した。１０００倍過剰の非標識Ｓ１Ｐの存在下で残存する放射能を差し引くことにより、特異的結合を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを使用して、結合データを分析した。
【１０４７】
３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合測定：メンブラン（１〜１０μｇタンパク質）を上記と同様に調製し、ＤＭＳＯで希釈されたテスト化合物、１８０μＬの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2，２μｇ／ウェル  サポニン，０．２％脂肪酸フリーＢＳＡ（アッセイバッファー），１４０ｍＭ  ＮａＣｌ及び１．７μＭ  ＧＤＰを含む９６ウェルＳｃｉｎｔｉプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）中でインキュベートした。２０μＬの１．５ｎＭ［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）アッセイバッファー溶液を添加して、アッセイを開始した。３０℃で６０分間、振盪器を使用してインキュベーションした後、プレートを２０００ＲＰＭで１０分間、遠心した。上清を捨て、メンブラン結合放射能をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンターで測定した。３回の試験を実施して平均値を算出し、化合物不存在下のＳ１Ｐ活性化（ｎ＝２）に対する％応答として表した。
【１０４８】
式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイで測定される、Ｓ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ１受容体に対して強力かつ選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストとしての活性によって示されるように、免疫調節剤としての有用性を有する。特に、式（Ｉ）の化合物は、上記３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイで評価される、Ｓ１Ｐ３受容体のＥＣ５０に対するＳ１Ｐ１受容体のＥＣ５０の比によって示されるように、Ｓ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ１受容体に対して選択性を示す。
下記結果が得られた。
【１０４９】
【表２−１】
0005837482.tif 000236
【１０５０】
【表２−２】
0005837482.tif 000237
【１０５１】
【表２−３】
0005837482.tif 000238
【１０５２】
【表２−４】
0005837482.tif 000239
【１０５３】
【表２−５】
0005837482.tif 000240
【１０５４】
【表２−６】
0005837482.tif 000241
【１０５５】
【表２−７】
0005837482.tif 000242
【１０５６】
【表２−８】
0005837482.tif 000243
【１０５７】
【表２−９】
0005837482.tif 000244
【１０５８】
【表２−１０】
0005837482.tif 000245
【１０５９】
【表２−１１】
0005837482.tif 000246
【１０６０】
【表２−１２】
0005837482.tif 000247
【１０６１】
【表２−１３】
0005837482.tif 000248
【１０６２】
【表２−１４】
0005837482.tif 000249
【１０６３】
【表２−１５】
0005837482.tif 000250
【１０６４】
【表２−１６】
0005837482.tif 000251
【１０６５】
【表２−１７】
0005837482.tif 000252
【１０６６】
【表２−１８】
0005837482.tif 000253
【１０６７】
【表２−１９】
0005837482.tif 000254
【１０６８】
【表２−２０】
0005837482.tif 000255
【１０６９】
【表２−２１】
0005837482.tif 000256
【１０７０】
【表２−２２】
0005837482.tif 000257
【１０７１】
【表２−２３】
0005837482.tif 000258
【１０７２】
【表２−２４】
0005837482.tif 000259
【１０７３】
【表２−２５】
0005837482.tif 000260
【１０７４】
【表２−２６】
0005837482.tif 000261
【１０７５】
【表２−２７】
0005837482.tif 000262
【１０７６】
【表２−２８】
0005837482.tif 000263
【１０７７】
実施例１５７：ｉｎ  ｖｉｖｏモデルによって評価される、Ｓ１Ｐアゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏ効能
Ｓ１Ｐアゴニストによって誘導されたリンパ球減少症のマウスモデル
雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ）（８週齢）にＳ１Ｐアゴニストを経口投与する。薬物処理の２〜１２０時間後、ヘパリン投与（１００ＩＵ／ｋｇ，ｉｐ）マウスから、イソフルラン麻酔下、心臓内又は後眼窩への穿刺により、血液をサンプリングする。Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して、白血球（リンパ球及び好中球）をカウントする。赤血球及び血小板をカウントすることにより、血液サンプリングの良否を評価する。式（Ｉ）の化合物は、上記アッセイによって試験され、その２４時間のＥＤ50は、１００ｍｇ／ｋｇ未満、さらに好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満である。
【１０７８】
ＭＯＧによって誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスモデル
ＭＯＧに対する免疫によって、９週齢の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６，Ｅｌｅｖａｇｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ）に、ＥＡＥを誘導した。マウスに、百日咳毒素（Ａｌｅｘｉｓ，３００ｎｇ／マウスのＰＢＳ溶液２００μＬ）をｉｐ投与し、ＭＯＧ３５−５５ペプチド（ＮｅｏＭＰＳ，２００μｇ／マウス）及びヒト型結核菌（０．２５ｍｇ／マウス）を完全フロインドアジュバント（ＤＩＦＣＯ）とともに含むエマルション１００μＬを背中に皮下注射した。２日後、百日咳毒素（Ａｌｅｘｉｓ，３００ｎｇ／マウスのＰＢＳ溶液２００μＬ）の追加注射をｉｐ経路で実施した。ＥＡＥ誘導後、マウスの体重を毎日測定し、神経学的障害を１５項目の臨床尺度を使用して定量化し、麻痺（尻尾，後肢及び前肢），失禁及び死を評価した。
【１０７９】
臨床スコア：
（１）尻尾
・スコア＝０    正常なマウスは、移動の際、尻尾を真っ直ぐに維持する。
・スコア＝１    尻尾の先端が弛緩し、下がる傾向にある。
・スコア＝２    尻尾が完全に弛緩し、テーブル上で引きずられる。
【１０８０】
（２）後肢
・スコア＝０    正常なマウスは、活動的に歩き回り、肢を引きずらない。
・スコア＝１    下記テストのいずれか１つが陽性である：
ａ）フリップテスト（flip test）：親指と人差指の間に尻尾を保持した状態で、動物を裏返しにして元に戻る時間を観察する。健常なマウスは直ぐに元に戻る。遅延は、後肢の脱力を示唆する。
ｂ）ワイヤーケージ最上部に置き、片側から別の側へ横断するかを観察する。片方又は両方の後肢が頻繁にワイヤー線間でスリップするとき、部分麻痺と判定される。
・スコア＝２    上記テストの両方が陽性である。
・スコア＝３    片方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、ある程度の活動は維持される；例えば、動物が、移動前の短時間、ワイヤーケージ最上部の裏側を掴んでそのままの状態を維持できる。
・スコア＝４    両方の後肢が麻痺し、移動の際に引きずられる。
【１０８１】
（３）前肢
・スコア＝０    正常なマウスは、掴むため及び移動するために前肢を活発に使用し、頭部を真っ直ぐに維持する。
・スコア＝１    歩行は可能であるが、片方又は両方の前肢の脱力により困難である。例えば、ワイヤーケージ最上部の裏側を掴むのが困難であるとき、前肢の脱力と判定される。脱力のその他の兆候は、頭部の垂れである。
・スコア＝２    片方の前肢が麻痺する（掴むことが不可能であり、マウスが麻痺した肢の周りを回る）。このとき、頭部の筋緊張がほとんど失われている。
・スコア＝３    マウスが移動できず、食物及び水を摂取できない。
【１０８２】
（４）膀胱
・スコア＝０    正常なマウスは、膀胱を完全にコントロールできる。
・スコア＝１    マウスの下半身が尿で濡れているとき、失禁と判定される。
【１０８３】
（５）死
・スコア＝１５
【１０８４】
上記カテゴリーの全てを加算し、各動物の最終的なスコアを決定する。生存する動物の最大スコアは１０である。
１２日目に（麻痺の最初の兆候）、臨床スコア及び体重減少に従って、マウスを実験群（ｎ＝１０）に階層化した。１４日目に、半治療処置（semi-curative treatment）を開始した。
【１０８５】
実施例１５８：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
乾燥粉末である式（Ｉ）の化合物を乾燥ゼラチン結合剤と混合する（重量比は約１：２）。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。打錠して、混合物から２４０−２７０ｍｇの錠剤を形成する（１錠剤あたり８０−９０ｍｇの本発明の活性化合物）。
【１０８６】
製剤２−カプセル
乾燥粉末である式（Ｉ）の化合物をデンプン賦形剤と混合する（重量比は約１：１）。混合物で２５０ｍｇカプセルを充填する（１カプセルあたり１２５ｍｇの本発明の活性化合物）。
【１０８７】
製剤３−液剤
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ），スクロース（１．７５ｇ）及びキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩を通過させた後、予め調製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液を混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ），香味料，及び色素を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて総容積を５ｍＬとする。
【１０８８】
製剤４−錠剤
乾燥粉末である式（Ｉ）の化合物を乾燥ゼラチン結合剤と混合する（重量比は約１：２）。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。打錠して、混合物から４５０−９００ｍｇの錠剤を形成する（１５０−３００ｍｇの本発明の活性化合物）。
【１０８９】
製剤５−注射剤
式（Ｉ）の化合物を、注射可能な水性媒体である緩衝化滅菌食塩水に溶解し、濃度を約５ｍｇ／ｍＬとする。