(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
0005755409.tif 000054
Ｒ０はＨ又はＯＨを表し；
Ｒ１はアルコキシを表し；
Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表し；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは、基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ又は二核複素環系Ｄを表し；
Ｂは、１又は２個のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表し；
Ｄは、基
【化２】
0005755409.tif 000055
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）
又は基、
【化３】
0005755409.tif 000056
を表す。
【請求項２】
式ＩＰの化合物でもある、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化４】
0005755409.tif 000057
式中、
Ｒ１はアルコキシを表し；
Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表し；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ又は二核複素環系Ｄを表し；
Ｂは、１又は２個のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表し；
Ｄは、基、
【化５】
0005755409.tif 000058
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｕ及びＷがＮを表し、ＶがＣＨを表し、Ｒ２がＨ又はＦを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｕ及びＶがＣＨを表し、ＷがＮを表し、Ｒ２がＨ又はＦを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｕ及びＶがＮを表し、ＷがＣＨを表し、Ｒ２がＨを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
ＵがＮを表し、ＶがＣＨを表し、ＷがＣＲａを表し、Ｒ２がＨを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物；又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
以下から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の一つの塩：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ピリド［３，２-ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（２，５-ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
８−［２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２-メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
［８−（２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２-メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（Ｅ）-（２，５-ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（Ｅ）-（２，５-ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１-（６-メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン。
【請求項９】
以下から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はこれらの化合物の一つの塩：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ピリド［３，２-ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２-（６-メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ-ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
［８−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
［８−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（Ｅ）-（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（Ｅ）-（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（Ｅ）-（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３-（Ｅ）-（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１-（６-メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１-（６-メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール。
【請求項１０】
医薬としての、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１つの薬学的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
細菌感染症の予防又は治療のための医薬を製造するための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−（１−アミノ−エチル）−シクロヘキシルアミン誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症)の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
【０００３】
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp.、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−S. aureusは、β-ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−S. pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β-ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−P.aeruginosaは、s−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Enterobacteriacea及びPseudomonas aeruginosa等の多剤耐性グラム陰性株の出現が着実に増大しており、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp.又はC. difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。従って、A. baumannii、ESBL-産生 E. coli及びKlebsiella属のような多剤耐性グラム陰性桿菌、並びにPseudomonas aeruginosa(非特許文献１)を克服する新しい抗菌剤に対する強い医学的な要望がある。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
【０００６】
特許文献１は、中でも、一般式（Ａ１）の化合物を開示する。
【化１】
0005755409.tif 000002
式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５の一つはＮであり、一つはＣＲｌａであり、残りはＣＨであるか、又はＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５の一つはＣＲｌａであり、残りはＣＨであり；
Ｒｌ及びＲｌａは、特に水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択されることができるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５がＣＲｌａ又はＣＨであるときは、Ｒ１は水素ではなく；
ｎは０又は１であり、ＡＢは、特にＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９基を表すことができ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立に、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；置換されていてもよいヒドロキシ、アミノ若しくはアミノカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；又はアミノ基が、（Ｃ１−６）アルキル若しくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アミノスルホニルから選択され；又はＲ６及びＲ８が一緒になって結合を表し、Ｒ７及びＲ９が上記の意味を有し；
Ｒ２は水素であることができ、そして
Ｒ４は、Ｒ５２が、置換されていてもよい二環式炭化水素又は複素環系（Ａ）である基、−Ｕ−Ｒ５２であることができ；
【化２】
0005755409.tif 000003
式（Ａ）中、各環は４個までのヘテロ原子を含み、環（ａ）及び（ｂ）の少なくとも一つは芳香族であり、
Ｘｌは、芳香族環の部分であるときはＣ又はＮであり、非芳香族環の一部であるときはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ若しくはＣＲ１４であり、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
Ｘ３及びＸ５は、独立にＮ又はＣであり；
Ｙｌは、０〜４原子のリンカー基であり、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、各原子は、独立にＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ及びＣＲ１４から選択され、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、Ｙ２の各原子は、独立にＮ、ＮＲ１３、０、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ及びＣＲ１４から選択され、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
各Ｒ１３は、特に水素であることができ；
Ｒ１４及びＲ１５の各々は、特に水素であることができ；
各ｘは、独立に０、１又は２であり；
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり；
Ｒ４はまた、基、−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａであることもでき、基、Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａは、特にＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ又はＣＯＣＨ＝ＣＨであることができ、Ｘ４ａは、特に、ハロゲン原子から選択される、１〜３個の置換基により置換されたフェニルであることができ；
式（Ａ１）の化合物は抗菌剤として使用できる。
【０００７】
特許文献２は、中でも、一般式（Ａ２）の化合物を開示する。
【化３】
0005755409.tif 000004
式中、
環（ｘ）及び（ｙ）は、共に芳香族であることができ、
Ｚ１は、３原子のリンカー基であることができ、各原子は、独立にＮ及びＣＨから選択されることができ、
Ｚ２は、３原子のリンカー基であることができ、各原子は、独立にＮ及びＣＨから選択されることができ、
Ｚ３はＣＨであることができ、
Ｚ４及びＺ５は共に炭素原子であることができ、
ｎは０又は１であり、ＡＢは、特にＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立に、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；置換されていてもよいヒドロキシ、アミノ若しくはアミノカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；又はアミノ基が、（Ｃ１−６）  アルキル若しくは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい（Ｃ１−６）アミノスルホニルから選択され；又はＲ６及びＲ８が一緒になって結合を表し、Ｒ７及びＲ９が上記の意味を有し；
Ｒ２は水素であることができ、そして
Ｒ４は、ＵがＣＨ２であることができ、Ｒ５２が、置換されていてもよい二環式炭化水素又は複素環系（Ａ）である基、−Ｕ−Ｒ５２であることができ、
【化４】
0005755409.tif 000005
式（Ａ）中、各環は４個までのヘテロ原子を含み、環（ａ）及び（ｂ）の少なくとも一つは芳香族であり、
Ｘｌは、芳香族環の部分であるときはＣ又はＮであり、非芳香族環の一部であるときはＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ若しくはＣＲ１４であり、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
Ｘ２は、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ若しくはＣＲ１４であり、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
Ｙｌは、０〜４原子のリンカー基であり、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、各原子は、独立にＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ及びＣＲ１４から選択され、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６原子のリンカー基であり、芳香族若しくは非芳香族環の部分であるときは、Ｙ２の各原子は、独立にＮ、ＮＲ１３、０、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ及びＣＲ１４から選択され、非芳香族環の部分であるときは、加えてＣＲ１４Ｒｌ５であってもよく；
各Ｒ１３は、特に水素であることができ；
Ｒ１４及びＲ１５の各々は、特に水素であることができ；
各ｘは、独立に０、１又は２であり；
Ｕは、ＣＯ、ＳＯ２又はＣＨ２であり；
Ｒ４はまた、基、−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａであることもでき、基、Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａは、特にＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ又はＣＯＣＨ＝ＣＨであることができ、Ｘ４ａは、特に、ハロゲン原子から選択される、１〜３個の置換基により置換されたフェニルであることができ；
式（Ａ２）の化合物は抗菌剤として使用できる。
【０００８】
特許文献３は、式（Ａ３）の抗菌化合物を開示する。
【化５】
0005755409.tif 000006
式中、
Ｒ１は、特にアルコキシ基を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のそれぞれは、独立に窒素原子又はＣＲ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基又はヘテロアルキルオキシ基を表し；
Ａは、特にアルキレン鎖又はヘテロアルキレン鎖を表し；
Ｒ３は、特に下記の基を表し、
【化６】
0005755409.tif 000007
式中、
Ｎは０であることができ（その場合、基Ｒ４は存在しない。）、そして
Ｒ５は、特に式−Ｙ−Ｃｙの基であることができ、Ｙは、特にＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレン基であり、Ｃｙは、特に置換されていてもよいフェニル又はヘテロアリール基であり；
ここで、
−アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよく、１〜２０個の炭素原子を含み、アルキル基の１又は２以上の水素原子を置換した１又は２以上のハロゲン原子を含んでもよく；
−ヘテロアルキル基／ヘテロアルキレン鎖は、１又は２以上の炭素原子が、１又は２以上のヘテロ原子で置換された、直鎖又は分岐鎖アルキル基／アルキレン鎖を意味し、ヘテロ原子は、それぞれ独立に、特に酸素、窒素及び硫黄原子から選択され；
−ヘテロアリール基は、１又は２以上の環から成り、５〜１４の環原子を含み、これらの環原子の１又は２以上が、それぞれ独立に、特に酸素、窒素及び硫黄原子から選択される（特に）芳香族基と理解され、当該芳香族基は、未置換であってもよく、特に、ハロゲン原子、ＯＨ及びＮＨ２からそれぞれ独立に選択される置換基によって置換されていてもよい。
【０００９】
しかしながら、本出願において定義された式Ｉの化合物の特定の実施例は、特許文献１、特許文献２又は特許文献３において教示されていないことに注意すべきである。
【非特許文献１】Clinical Infectious Diseases（2006)；42657-68
【特許文献１】国際公開公報第０３／０８７０９８号
【特許文献２】国際公開公報第２００４／００２９９２号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／０３５５６９号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、特定のアミノエチルシクロヘキシル誘導体は、種々のグラム陽性及び陰性両方の多剤耐性菌、及び特にP.aeruginosa及びAcinetobacter属に対して顕著な有効性を示す、特に有用な抗菌剤であることが見出された。
【００１１】
本発明の種々の態様を以下に示す：
【００１２】
ｉ）  本発明は、第一に、式Ｉのアミノエチルシクロヘキシル誘導体、及び式Ｉの化合物の塩に関する。
【化７】
0005755409.tif 000008
式中、
Ｒ０はＨ又はＯＨを表し；
Ｒ１はアルコキシを表し；
Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表し；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは、基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ又は二核複素環系Ｄを表し；
Ｂは、１又は２個のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表し；
Ｄは、基
【化８】
0005755409.tif 000009
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）
又は基、
【化９】
0005755409.tif 000010
を表す。
【００１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１４】
立体異性体の相対配置は、以下のように表される：例えば、ｔｒａｎｓ−（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オンは、ｔｒａｎｓ−（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン又はｔｒａｎｓ−（４Ｓ，５Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン又はこれらの二つの立体異性体の混合物を意味する。
【００１５】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００１６】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルコキシ」という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が、１〜４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である、アルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニル基の代表的な例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００２０】
式
【化１０】
0005755409.tif 000011
において、Ａが基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表す場合には、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ基の末端のＣＨがＣＨ２基に結合していることを特に意味する。
【００２１】
さらに、原子の近傍に付された記号「*」は、分子の残りの部分に対する、基の結合点を意味するために用いられる。例えば：
【化１１】
0005755409.tif 000012
は、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル基を意味する。
【００２２】
ii)   特に、本発明は、式ＩＣＥの化合物でもある、式Ｉの化合物及び式ＩＣＥの化合物の塩に関する。
【化１２】
0005755409.tif 000013
式中、
Ｒ０はＨ又はＯＨを表し；
Ｒ１はアルコキシ（特に、メトキシ）を表し；
Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＨ又はＦ（そして、特にＦ）を表すか、又は
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表し；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ又は二核複素環系Ｄを表し；
Ｂは、置換基がハロゲン原子（特にフッ素原子）である二置換フェニル基、特に２，５−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｄは、基、
【化１３】
0005755409.tif 000014
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）又は基、
【化１４】
0005755409.tif 000015
を表す。
【００２３】
iii)  さらに、本発明は、式ＩＰの化合物でもある、態様ｉ）に定義された式Ｉの化合物及び式ＩＰの化合物の塩に関する。
【化１５】
0005755409.tif 000016
式中、
Ｒ１はアルコキシを表し；
Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表し；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ又は二核複素環系Ｄを表し；
Ｂは、１又は２個のハロゲン原子により置換されたフェニル基を表し；
Ｄは、基、
【化１６】
0005755409.tif 000017
（式中、
ＺはＣＨ又はＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【００２４】
iv)   態様iii)の特定の変形によれば、本発明は、式ＩＣＥＰの化合物でもある、式ＩＰの化合物、及び式ＩＣＥＰの化合物の塩に関する。
【化１７】
0005755409.tif 000018
式中、
Ｒ１はアルコキシ（特に、メトキシ）を表し；
Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＦを表すか、
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表し；
ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表し；
Ａは、基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂ又は二核複素環系Ｄを表し；
Ｂは、２個のハロゲン原子（特にフッ素原子）に置換されたフェニル基、特に２，５−ジフルオロフェニル基を表し；
Ｄは基、
【化１８】
0005755409.tif 000019
（式中、ＺはＣＨ又はＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す。
【００２５】
ｖ）  式Ｉ又はＩＰの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシを表す；
−Ａが基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表し、Ｂが１又は２個のフッ素原子により置換されたフェニル基（特に、２個のフッ素原子により置換されたフェニル基、特に２，５−ジフルオロフェニル）を表し、又はＡは、二核複素環系Ｄを表し、Ｄは基、
【化１９】
0005755409.tif 000020
（式中、ＺはＮを表し、
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す；
−Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＦを表すか、
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表す；
−ＲａはＣＨ２ＯＨ又はアルコキシカルボニルを表す。
【００２６】
ｖｉ）      式Ｉ又はＩＰのより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−Ｒ１がメトキシ又はエトキシを表す；
−Ａが基、ＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表し、Ｂが２，５−ジフルオロフェニルを表すか、又はＡが二核複素環系Ｄを表し、Ｄが基、
【化２０】
0005755409.tif 000021
（式中、ＺはＮを表し、そして
ＱはＯ又はＳを表す。）を表す；
−Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＦを表すか、
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表すか、又は
ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒ２はＨを表す；
−ＲａがＣＨ２ＯＨを表す。
【００２７】
ｖｉｉ）    式Ｉ又はＩＰの特に好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する化合物である：
−Ｒ１がメトキシを表す；
−Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル（特に、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）を表す；
−Ｕ及びＷはＮを表し、ＶはＣＨを表し、Ｒ２はＨ又はＦを表すか、又は
Ｕ及びＶはＣＨを表し、ＷはＮを表し、Ｒ２はＦを表すか、
Ｕ及びＶはＮを表し、ＷはＣＨを表し、Ｒ２はＨを表す。
【００２８】
ｖｉｉｉ）  本発明の一つの態様によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、ＡがＣＨ＝ＣＨ−Ｂを表すような化合物である。
【００２９】
ｉｘ）      本発明の別の態様によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ａが二核複素環系Ｄを表すような化合物である。
【００３０】
ｘ）  態様ｉｘ）の変形の一つによれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｄが基、
【化２１】
0005755409.tif 000022
（式中、ＺはＣＨ又はＮ（特にＮ）であり、
ＱはＯ又はＳである。）
を表すような化合物である。
【００３１】
ｘｉ）      態様ｉｘ）の別の変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｄが基、
【化２２】
0005755409.tif 000023
を表すような化合物である。
【００３２】
ｘｉｉ）    本発明のさらに別の態様によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ０がＨを表すような化合物である。これらの化合物を、以下、「式ＩＨの化合物」と呼ぶ。
【００３３】
ｘｉｉｉ）  本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ０がＯＨを表すような化合物である。これらの化合物を、以下、「式ＩＯＨの化合物」と呼ぶ。
【００３４】
ｘｉｖ）    本発明の第一の主たる変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｕ及びＷがＮを表し、ＶがＣＨを表し、Ｒ２がＨ又はＦを表すような化合物である。
【００３５】
ｘｖ）      本発明の第二の主たる変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｕ及びＶがＣＨを表し、ＷがＮを表し、Ｒ２がＨ又はＦ（特にＦ）を表すような化合物である。
【００３６】
ｘｖｉ）    本発明の第三の主たる変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、Ｕ及びＶがＮを表し、ＷがＣＨを表し、Ｒ２がＨを表すような化合物である。
【００３７】
ｘｖｉｉ）  本発明の第四の主たる変形によれば、式Ｉ又はＩＰの化合物は、ＵがＮを表し、ＶがＣＨを表し、ＷがＣＲａを表し、Ｒ２がＨを表すような化合物である。
【００３８】
ｘｖｉｉｉ）      態様ｘｖｉｉ）の式Ｉ又はＩＰの化合物は、好ましくは、ＲａがＣＨ２ＯＨを表すような化合物である。
【００３９】
ｘｉｘ）    一般的に、Ｕ及びＷがＮを表し、ＶがＣＨを表し、Ｒ２がＨ又はＦを表すか、又はＵ及びＶがＣＨを表し、ＷがＮを表し、Ｒ２がＦを表すか、又はＵ及びＶがＮを表し、ＷがＣＨを表し、Ｒ２がＨを表す式Ｉ又はＩＰの化合物が好ましい。
【００４０】
ｘｘ）      シクロヘキシル環の１及び４位の二つの非水素置換基がｔｒａｎｓ配置であり、アミノ及びヒドロキシ基が、構造Ｉａに示すようにｓｙｎ配置である式Ｉ又は式ＩＣＥの化合物が特に好ましい。
【化２３】
0005755409.tif 000024
【００４１】
換言すれば、Ｒ０がＨであり、ＮＨ２基を保持する炭素原子が（Ｓ）絶対配置である式Ｉ又は式ＩＣＥの化合物、又はＲ０がＯＨであり、ＮＨ２基を保持する炭素原子が（Ｒ）絶対配置であり、ＯＨ基を保持する炭素原子が（Ｒ）絶対配置である式Ｉ又は式ＩＣＥの化合物が特に好ましい。
【００４２】
ｘｘｉ）    また、シクロヘキシル環の１及び４位の二つの非水素置換基がｔｒａｎｓ配置であり、アミノ基を保持する炭素の立体化学が、構造ＩａＰに示すようなものである式ＩＰ又は式ＩＣＥＰの化合物が特に好ましい。
【化２４】
0005755409.tif 000025
【００４３】
換言すれば、ＮＨ２基を保持する炭素原子が（Ｓ）絶対配置である、式ＩＰ又は式ＩＣＥＰの化合物が特に好ましい。
【００４４】
ｘｘｉｉ）  さらに、Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルである式Ｉの化合物（とりわけ、Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル又は２−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ビニルである、そして特に、Ａが３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル又は３−オキソ−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである式Ｉの化合物）が特に好ましい。
【００４５】
ｘｘｉｉｉ）      式Ｉの以下の化合物が好ましい：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
８−［２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
［８−（２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００４６】
ｘｘｉｖ）  式Ｉの以下の化合物もまた好ましい：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
［８−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
［８−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００４７】
ｘｘｖ）    式Ｉの以下の化合物が特に好ましい：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
［８−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
［８−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
ｔｒａｎｓ−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール；
及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００４８】
ｘｘｖｉ）  態様ｘｘｖ）の特定の変形によれば、式Ｉの以下の化合物が好ましい：
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
８−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
８−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル；
［８−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
［８−（（２Ｓ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｃｉｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
ｃｉｓ−６−（｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン；
及びそれらの塩（特に薬学的に許容される塩）。
【００４９】
式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
【００５０】
本発明のこれらの化合物（すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｖｉ）の化合物）は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E.faecium、E.casseliflavus、S.epidermidis、S.haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp.による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S.aureus、S.haemolyticus、E.faecalis、E.faecium、E.duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S.epidermidis、S.haemolyticus等）、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute colony streptococci）、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp.、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp.による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S.aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci;Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenes、H.influenzae、又はListeria spp.による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium tuberculosis、M.leprae、M.paratuberculosis、M.kansasii、又はM.cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp.による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp.による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
【００５１】
本発明の式Ｉの化合物（すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｖｉ）の化合物）は、さらに、例えばE.coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp.、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseriameningitidis、C.difficile、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Corynebacterium spp.、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【００５２】
本発明の式Ｉの化合物（すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｖｉ）の化合物）は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【００５３】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【００５４】
式Ｉの化合物（すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｖｉ）の化合物）又はこれらの薬学的に許容される塩は、疾病、細菌感染、特に、上記のリストで言及した細菌によって引き起こされるもの、の予防又は治療に適しており、そして／又はそのための医薬の製造のために使用することができる。
【００５５】
従って、本発明の一側面は、本発明の式Ｉの化合物（すなわち、態様ｉ）〜ｘｘｖｉ）の化合物）、又はこれらの薬学的に許容される塩の、細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための使用に関する。
【００５６】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【００５７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、組成物、製剤にも関する。
【００５８】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００５９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs"、Int. J. Pharm.（1986）、33、201-217を参照してもよい。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【００６１】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition（2005)、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノスの投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６２】
式Ｉの化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６３】
本発明の別の側面は、薬剤的に活性な量の式Ｉの誘導体、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における感染症の予防又は治療方法に関する。
【００６４】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【００６５】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式ＩＰ、式ＩＣＥ、式ＩＣＥＰ、式Ｉａ又は式Ｉａｐの化合物に準用され、その逆も同様である。
【００６６】
式Ｉの化合物は、本発明に従って、下記の方法によって製造することができる。
【００６７】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
A. baumannii                  Acetinobacter baumannii
Ａｃ                          アセチル
ＡｃＯＨ                      酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα                １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、Ｋ３Ｆ                                  （ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ                １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２                                           Ｏ
ＡＩＢＮ                      アゾビスイソブチロニトリル
Ａｌｌｏｃ                    アリルオキシカルボニル
ａｑ．                        水性
Ｂｏｃ                        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．                        ｂｒｏａｄ
ｎ−ＢｕＬｉ                  ｎ−ブチルリチウム
C. difficile                   Clostridium difficile
Ｃｂｚ                        ベンジルオキシカルボニル
１，２−ＤＣＥ                １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＤＥＡＤ                      アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ                      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ                    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＡ                      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ                    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                      ４−ジメチルアミノピリジン
１，２−ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                      ジフェニルリン酸アジド
E. coli                       Escherichia coli
E. faecalis                   Enterococcus faecalis
E. faecium                    Enterococcus faecium
ＥＡ                          酢酸エチル
ＥＳＩ                        電子スプレーイオン化
ｅｔｈｅｒ                    ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ                      エタノール
Ｆｍｏｃ                      ９−フルオロメチルカルボニル
ＨＡＴＵ                      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，                               Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフル                              オロホスフェート
Ｈｅｘ                        ｎ−ヘキサン
Ｈｅｐｔ                      ｎ−ヘプタン
ＨＭＰＴ                      ヘキサメチル亜リン酸トリアミド
Ｈ２Ｏ２                       過酸化水素
ＨＶ                          高真空条件
ＫＨＭＤＳ                    ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＤＡ                        リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ                  ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＭＣＰＢＡ                    メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                      アセトニトリル
ＭｅＯＨ                      メタノール
ＭＳ                          質量分析法
Ｍｓ                          メタンスルホニル
ＮＢＳ                        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｏｒｇ．                      有機
P. aeruginosa                 Pseudomonas aeruginosa
Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ  木炭上パラジウム又は木炭上ジヒドロキシパラジウム
Ｐｈ                          フェニル
ＰＴＳＡ                      ｐａｒａ−トルエンスルホン酸
ｑｕａｎｔ．                  定量的
Ｒｆ                          保持係数
ｒｔ                          室温
S. aureus                     Staphylococcus aureus
S. pneumoniae                 Streptococcus pneumoniae
ｓａｔ．                      飽和した
ＳｉＯ２                      シリカゲル
ＴＢＡＦ                     フッ化テトラ-ブチルアンモニウム
ＴＥＡ                       トリエチルアミン
Ｔｆ                         トリフリル（＝トリフルオロメタンスルホニル）
ＴＦＡ                       トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                       テトラヒドロフラン
Ｔｓ                         トシル（＝トルエンスルホニル）
ｐ−ＴｓＣｌ                 ｐａｒａ−トルエンスルホニルクロリド
【００６８】
一般的反応技術
・    アミン保護：
１．１．    アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃのようなカーバメートとして保護される。これらは、アミンを、アリル、フルオレニルメチル若しくはクロロギ酸ベンジル、又はＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより得られる。
【００６９】
１．２．    これらはまた、炭酸ナトリウム又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。また、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒドの存在下、還元的アミノ化を通じて得ることができる（下記、セクション７を見よ。）。
【００７０】
１．３．    これらはまた、炭酸ナトリウム若しくはＴＥＡ等の塩基の存在下、塩化アセチルとの反応を通じて、又は酢酸ナトリウムの存在下、無水酢酸との反応を通じて、Ｎ−アセチル誘導体として保護することもできる。
【００７１】
１．４．    さらに、アミンは、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中における、ＴＥＡ又はＮａＯＨ等の塩基の存在下での、−１０°Ｃと４０°Ｃの間での、それらの２−ニトロ−又は４−ニトロ−フェニルスルホニルクロリドとの反応により、スルホンアミドとして保護することもできる。
【００７２】
１．５．    アミン保護基を導入するさらに他の戦略は、(protecting groups in Organic Synthesis、3rd Ed（1999)、494-653；T.W. Greene、P.G.M. Wuts;（出版社：John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
【００７３】
２    アミンの脱保護：
２．１      ベンジルカーバメートは、貴触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護することができる。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＥＡ等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０°Ｃと５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で除くことができる。
【００７４】
２．２      Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２）上での水素化分解により、脱保護される。
【００７５】
２．３      Ｎ−アセチル保護基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ又はａｑ．ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ中ＮａＯＨ等の塩基性条件下、又はＴＨＦ中ａｑ．ＨＣｌ等の酸性条件下で除去される。
【００７６】
２．４．    Ｆｍｏｃ保護基は、ＤＭＦ中の希釈モルホリン又はピペリジン等の温和な塩基性条件下で除去される。
【００７７】
２．５．    ２−又は４−ニトロ−フェニルスルホンアミドは、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ＤＭＦ中のチオフェノールを用いて脱保護することができる(Tetrahedron Lett.（1995)、36、6373を見よ。)。
【００７８】
２．６．    さらに、アミン保護基を除く一般的方法は、protecting groups in Organic Synthesis、3rd Ed（1999)、494-653；T.W. Greene、P.G.M. Wuts;（出版社：John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
【００７９】
３．  Ｌｅｕｋａｒｔ反応：
反応は、ギ酸又はトルエン又はキシレン等の不活性高沸点溶媒中で、６０℃と１２０℃の間で行われる。得られたＮ−ホルムアミド中間体は、次に、ａｑ．ＨＣｌ等の酸性媒体中、２０℃と５０℃の間で、加水分解される。
【００８０】
４．  ニトロ基の還元:
そのような反応に使用され得る代表的な還元剤は：
４．１．    ＣｏＣｌ２又はＮｉＣｌ２等の存在下におけるＬＡＨ又はＮａＢＨ４等のアルカリ金属水素化物、又は酸性媒体（ＨＣｌ又はＡｃＯＨ）中における鉄又は亜鉛等の金属；又は
４．２．    ラニーニッケル上の水素、又は木炭上パラジウム又は酸化白金等の貴金属触媒上の水素若しくはギ酸アンモニウム；
である。
アルミニウムアマルガム、硫酸第一鉄等のさらなる試薬を用いてもよい。
【００８１】
５．  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応：
アルコールを、O. Mitsunobu、in Synthesis（1981)、1に概説されているように、酸性媒体中ＮａＮ３から生成するフタルイミド又はアジ化水素等の異なる求核試薬と、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル又はジイソプロピル（ＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ）の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＤＭＥ等の溶媒中で、−２０℃と６０℃の間にて、反応させる。塩基性アミンの特定の場合には、反応は、対応する２−又は４−ニトロ−フェニルスルホンアミドと行われる；続いて、上記段落２．４に記載したように、遊離アミンを解放する。反応はまた、ポリマー支持トリフェニルホスフィンを用いて行ってもよい。
【００８２】
６．  メシレート、トシレート又はトリフレートの形成：
アルコールを、ピリジン、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の乾燥非プロトン性溶媒中、ＴＥＡ等の塩基の存在下、−３０℃と５０℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。トリフレート又はメシレートの場合には、Ｔｆ２Ｏ又はＭｓ２Ｏを用いることもできる。
【００８３】
７．  還元的アミノ化：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水  共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒の代表は、トルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＭｅＯＨ−ＤＣＥ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨＣＮ３，又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃と１１０℃の間、好ましくは０℃と６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる(Tetrahedron（2004)、60、7899-7906)。
【００８４】
８．  エステルのカルボン酸への変換:
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中で、０℃と８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔｅｒｔ−ブチルである場合には、加水分解はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃と５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる戦略、及びそれらを除去する一般的な方法は、protecting groups in Organic Synthesis 3rd Ed；1999、369−441；T.W.Greene、P.G.M. Wuts;（出版社：John Wiley and Sons、Inc.、New York、N.Y.)に記載されている。
【００８５】
９．  Ｃｕｒｔｉｕｓ反応：
カルボン酸とジフェニルリン酸アジドの反応は、トルエン等の不活性溶媒中、５０℃と１１０℃の間で行われる。得られたイソシアネートは、ベンジル、アリル又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコールにより、ｉｎ  ｓｉｔｕでトラップされ、対応するＣｂｚ、Ａｌｌｏｃ又はＢｏｃカーバメートを与える。また、イソシアネートは水で加水分解され、対応する第一アミンを与える。この反応に関するさらなる詳細は、T. Shioiri；Compendium of Organic Synthesis（1991)、6、795−828で得ることができる。
【００８６】
10    ニトロアルドール反応及び離脱:
アルデヒドとニトロ誘導体との反応は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中、０℃と６０℃の間にて、酢酸アンモニウム、ＴＢＡＦ又はナトリウムメチラート等の塩基性触媒の存在下で行われる(Tetrahedron. Lett.（1996)、37、987)。第二工程において、中間体、ニトロアルドール化合物は、水の脱離により、又はアルコールの、チオニルクロリドとの反応による、その対応するクロリド変換、若しくはその対応するメシレートへの変換、続く、ナトリウムメチラート等の塩基による処理の後、その対応するニトロアルカン誘導体に変換される。さらなる詳細は、Tetrahedron（2001)、915-945に記載されている。
【００８７】
１１．      Ｈｅｃｋ反応：
不飽和ハライド又はトリフレートを、アルカン及びトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は酢酸ナトリウム等の強塩基、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムクロリド又は酢酸パラジウム（ＩＩ）等のオルガノパラジウム触媒と、ＤＭＦ等の溶媒中で反応させる。リガンドは、トリフェニルホスフィン又はＢＩＮＡＰである。さらなる詳細は、R. F. Heck、Org. React.（1982)、27、345-390又はA. de Meijere、F. E. Meyer、Jr.、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.（1994)、33(23-24)、2379-2411で得ることができる。
【００８８】
式ＩＨの化合物の製造:
一般的製造方法:
式ＩＨの化合物は、本発明に従って、
ａ）  「一般的反応技術」の２．に記載された方法により、式ＩＩＨの化合物を脱保護することにより、
【化２５】
0005755409.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、
１．  Ｒ３は、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｄ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｂはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄは、２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表し、Ｒ４は水素を表す（そのような式ＩＩの化合物を、以下、「式ＩＩａの化合物」と呼ぶ。）；又は
２．  Ｒ３は、水素を表し、Ｒ４はＣＯＯＲｅ、ＣＯＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｇは２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表す（そのような式ＩＩの化合物を、以下、、「式ＩＩｂの化合物」と呼ぶ。）；又は
３．  Ｒ３は、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｄ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｂはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄは、２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表し、Ｒ４は、ＣＯＯＲｅ、ＣＯＲｆ、ＳＯ２Ｒｇ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｅはｔｅｒｔ−ブチル、アリル又はベンジルであり、Ｒｆは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｇは２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルを表す（そのような式ＩＩの化合物を、以下、「式ＩＩｃの化合物」と呼ぶ。））；又は
【００８９】
ｂ）  式ＩＩＩＨの化合物
【化２６】
0005755409.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素又は、ａ）２に定義したアミノ保護基である。）をギ酸アンモニウム（この反応は、好ましくは、「一般的反応技術」の３．に記載した条件を用いて行われる。）又は酢酸アンモニウム、ヒドロキシアミン、アルキル若しくはベンジルヒドロキシアミンと、ＬｉＡｌＨ４又は水素化ホウ素ナトリウム等のヒドリド試薬の存在下で反応させ、
場合によっては、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより；
又は、
【００９０】
ｃ）  式ＩＶＨの化合物
【化２７】
0005755409.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素又は、ａ）２に定義したアミノ保護基である。）を、「一般的反応技術」の４．に記載した方法の一つに従って還元し；
場合によっては、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより；
又は、
【００９１】
ｄ）  式ＶＨの化合物
【化２８】
0005755409.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素、又はａ）２に定義したアミノ保護基である。）を、「一般的反応技術」の段落４．１に記載した方法の一つに従って還元し；
場合によっては、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより；
又は
【００９２】
ｅ）  式ＶＩＨの化合物
【化２９】
0005755409.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素、又はａ）２に定義したアミノ保護基である。）を、「一般的反応技術」の段落４．１に記載した方法の一つに従って還元し；
場合によっては、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより；
又は
【００９３】
ｆ）  式ＶＩＩＨの化合物を
【化３０】
0005755409.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ４は水素、又はａ）２に定義したアミノ保護基を表す。）を、アジ化ナトリウム又はフタルイミドと反応させ、続いて、それぞれ、水の存在下におけるＰＰｈ３との反応により、アジドをアミンに変換し、又はヒドラジン、メチルヒドラジン又３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミン等のアルキルアミンとの反応により、フタルイミドを対応するアミンに変換し、反応は、「一般的反応技術」の５．に記載したように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、又は「一般的反応技術」の６．に記載したように、式ＶＩＩの化合物のアルコール官能基の、メシレート、トリフレート又はトシレートへの変換後に行われ、
場合によっては、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、保護基を除去することにより（この場合、保護基Ｒ４も反応の間に除去されるかもしれない−例えば、Ｒ４がＣｂｚである場合に、水素化分解工程を用いれば、それは除去されるだろう）；又は
【００９４】
ｇ）  式ＶＩＩＩＨの化合物を
【化３１】
0005755409.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３はａ）１に定義したアミノ保護基である。）式ＩＸの化合物と、
ＡＣＨ２ＮＨ２
ＩＸ
（式中、Ａは式Ｉにおける場合と同様である。）「一般的反応技術」の７．に記載したように、還元的アミノ化条件で反応させ、
なお存在する場合には、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、アミノ保護基Ｒ３を除去することにより；又は
【００９５】
ｈ）  式ＸＨの化合物を
【化３２】
0005755409.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ及びＷは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３はａ）１に定義したアミノ保護基である。）式ＸＩの化合物
ＡＣＨＯ
ＸＩ
（式中、Ａは、式Ｉにおける場合と同様である。）と、「一般的反応技術」の７．に記載したように、還元的アミノ化条件で反応させ、
なお存在する場合には、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、アミノ保護基Ｒ３を除去することにより；又は
【００９６】
ｉ）  式ＸＩＩＨの化合物
【化３３】
0005755409.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ及びは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３はａ）１に定義したアミノ保護基である。）を、「一般的反応技術」の６．に記載したように、式ＸＩＩの化合物のアルコール官能基を活性化し、又は２−ニトロ−又は４−ニトロ−フェニルスルホンアミドとしての式ＩＸのアミンを活性化し、そして「一般的反応技術」の５．に記載された条件下での塩基性アミンに対する反応の後、式ＩＸの化合物と反応させ、
なお存在する場合には、「一般的反応技術」の２．に記載された方法を用いて、アミノ保護基Ｒ３を除去することにより；又は
【００９７】
ｊ）  式ＩＩＨｅｓｔの化合物
【化３４】
0005755409.tif 000035
（式中、ＵはＮを表し、ＶはＣＨを表し、ＷはＣＲａを表し、Ｒａはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ２はＨを表し、Ｒ１及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３及びＲ４はａ）１．、ａ）２．又はａ）３における場合と同様である。）を、ＤＩＢＡＨ又はＬｉＡｌＨ４等のヒドリド試薬による還元により、その対応するヒドロキシメチル誘導体に変換し、続いて保護基を除去することにより、
製造することができる。
【００９８】
上記方法の変形ｄ）及びｅ）に関しては、別報として、式Ｖ及びＶＩの化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００３）、７３４５に記載されているように、ａｑ．ＴＨＦ中のＮａＢＨ４を用いて二重結合を還元することにより、それらの対応する式ＩＶの飽和ニトロ誘導体に還元することができることに留意すべきである。このニトロ誘導体を、「一般的反応技術」の段落４．１に記載されている方法の一つに従って還元することにより、式Ｉの化合物にさらに変換することができる。
【００９９】
続いて、上記の一般的製造方法に従って得られた式ＩＨの化合物は、必要に応じて、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換される。
【０１００】
遊離アミン基を有する炭素における制御された立体化学を持つ式ＩＨの化合物は、カンファー−スルホン酸等のキラル酸による結晶化により二つのエナンチオマーを分離することにより、キラルカラム上でラセミ混合物を分離することにより、又はアミンから得られたカーバメートジアステレオマー及びクロロギ酸（−）−メンチル等のキラルクロロギ酸エステルの、結晶化又は非キラルカラムによる分離により得ることができる。化合物はまた、上記方法の変形ｆ）に記載したように、ヒドロキシ基を有する炭素における立体化学が制御されている、後記の式ＩＩ−１７の化合物から、又は式ＩＩＩＨの化合物又はその対応するオキシム若しくはイミンの、例えばChem. Rev.（1993)、93、763に概説されているキラルボロン試薬を用いたエナンチオ選択的還元によっても得ることができる。
【０１０１】
種々の合成中間体の製造：
式ＩＩＨの化合物の製造
式ＩＩａの中間体は、下記のスキーム１に要約したように得ることができる。
【化３５】
0005755409.tif 000036
【０１０２】
スキーム１において、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ３は式ＩＩａにおける場合と同様であり、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒｈはアルキル又はベンジルであり、Ｒｊはアルキル又はベンジルである。
【０１０３】
式ＩＩａの化合物は、式ＩＩ−２のケトンの式ＩＸのアミンによる還元的アミノ化、式ＩＩ−４のアルコールの式ＩＸのアミンによる置換、又はそれぞれ式ＡＣＨ２Ｈａｌのハロゲン化合物（式中、Ｈａｌは臭素又はヨウ素等のハロゲンである。）又は式ＸＩのアルデヒドによる、式ＩＩ−６のアミンのアルキル化又は還元的アミノ化を通じて得ることができる（スキーム１）。式ＩＩ−４のアルコールの置換は、アルコールのそのメシレートへの変換（「一般的反応技術」の６．を見よ。）及び、当該メシレートのＮａＩとの反応後の、その対応するヨウ化物への任意の変換後に行うことができる；また、式ＩＩ−４のアルコールは、（「一般的反応技術」の５．において、塩基性アミンに対して説明したように）式ＩＸのアミン由来の２−又は４−ニトロ−フェニルスルホンアミドと反応させることができる。式ＩＩ−６のアミンのアルキル化は、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の溶媒中で行うことができる。式ＩＩ−６のアミン誘導体はまた、式Ｉ−４のアルコールから、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアジ化水素を用いた反応（「一般的反応技術」の５．を見よ。）、続くＰＰｈ３／水による還元により得ることができる。さらに、これらは、式ＩＩ−２のケトンから、酢酸アンモニウム又はベンジルアミンによる還元的アミノ化（「一般的反応技術」の７．を見よ。）、及び後者の場合においては続く水素化工程により得ることができる。
【０１０４】
式ＩＩ−２のケトンは、式ＩＩ−１のケタールから、下記のように得ることができる。式ＩＩ−１のケタールのエステル官能基の脱保護（「一般的反応技術」の８．を見よ。）の後、得られた酸を、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応又はその変形（「一般的反応技術」の９．を見よ。）を用いて、対応する保護アミンに変換し、最後に、ｋｅｔａｌ基を、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ又はアセトン等のａｑ．ｏｒｇ．溶媒中のＰＴＳＡのような温和な酸性処理により除去する。反応は、ＩＲ１２０等のポリマー支持試薬を用いて行うこともできる。
【０１０５】
式ＩＩ−４のアルコールは、式ＩＩ−３の対応するニトロ誘導体から、以下に詳述するように得ることができる。式ＩＩ−３のニトロ誘導体は、カーバメート、Ｎ−ベンジル又はＮ−アセチル誘導体として保護されている（「一般的反応技術」の１．を見よ。）、対応する飽和アミンに還元される（「一般的反応技術」の４．を見よ。）。ＯＡｃ保護基がなお存在する場合には、続いてＭｅＯＨ中ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３又はＴＨＦによる処理により除かれる。また、式ＩＩ−４のアルコールは、式ＩＩ−２の対応するケトン誘導体から、ＮａＢＨ４等のヒドリド試薬による還元により得ることができる。
【０１０６】
式ＩＩ−６のアミン誘導体は、式ＩＩ−５のエステル誘導体から、対応する酸への連続加水分解、続くＣｕｒｔｉｕｓ反応、続く中間体イソシアネートの水による加水分解の後に得られる（「一般的反応技術」の９．を見よ。）。
【０１０７】
式ＩＩ−１のケタールは、以下のスキーム２に要約するように得ることができる。
【化３６】
0005755409.tif 000037
【０１０８】
スキーム２において、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒｋはアルキル又はベンジルを表す。
【０１０９】
式ＩＩ−１のケタールは、式ＩＩ−８のアセテート誘導体のアニオンの、式ＩＩ−７のブロモメチル誘導体との反応により得られる（スキーム２）。式ＩＩ−８のアセテート誘導体は、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ等の有機塩基により、乾燥非極性溶媒中、−７０℃と−３０℃の間で生成する。これらの誘導体は、ＷＯ２００６／０４６５５２（Ｕ＝Ｎ）又はＷＯ２００６／０９３２５３（Ｗ＝Ｎ）に記載されているように、ＮＢＳ又は臭素での処理による、対応するメチル誘導体の臭素化、又はＷＯ２００６／０３２４６６又はＷＯ２００６／０２１４４８に従って得られた対応するアルデヒドの、ＮａＢＨ４等のボロヒドリド試薬での、それらのベンジルアルコールへの還元、続く、ＰＢｒ３での反応による、それらの対応するブロモ誘導体への変換により製造される。また、式ＩＩ−１のケタールは、ＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中における、−７８℃と−３０℃の間における、エステル誘導体ＩＩ−９のＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ等の有機塩基との反応により生じたアニオンの、式ＩＩ−４のブロモ誘導体（ＵＳ５，５３６，７２５に従って製造。）に対する反応により得ることができる。式ＩＩ−９のエステル誘導体は、トリエチルホスフォノアセテートアニオンの必要なアルデヒドとの反応（例えば、J. Am. Chem. Soc.（1961)、83、1733に従って）、続くＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での触媒的水素化から成る２段階工程において得ることができる。また、式ＩＩ−９のエステル誘導体は、式ＩＩ−１１の誘導体
【０１１０】
【化３７】
0005755409.tif 000038
【０１１１】
（式中、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｌ１はＯＳＯ２ＣＦ３又はハロゲン（好ましくは、ヨウ素又は臭素）である。）及び適宜なアクリル酸誘導体に関するＨｅｃｋ反応（「一般的反応技術」の１１．を見よ。）、続く貴触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）上での触媒的水素化を用いて得ることができる。
【０１１２】
式ＩＩ−３の中間体は下記スキーム３に要約されるように製造することができる。
【化３８】
0005755409.tif 000039
【０１１３】
スキーム３において、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りである。
【０１１４】
式ＩＩ−３のニトロ誘導体は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体等のＰｄ（０）触媒及びAngew. Chem. Int. Ed.（2000)、3122に記載されたジフェニルホスフィノ安息香酸ベースのキラルリガンドを用いた、パラジウム触媒不斉アリル位アルキル化を介して、１，４−ジアセトキシ−２−シクロヘキセン（式ＩＩ−１３の化合物；ＷＯ２００３／０５１８８７に従って製造。）と式ＩＩ−１２のニトロ誘導体との反応により得ることができる（スキーム３）。
式ＩＩ−１２のニトロ誘導体は、タンデムニトロアルドール及び対応するアルデヒドとニトロメタンの脱離反応（「一般的反応技術」の１０．を見よ。）、続く、前記の方法を用いた還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ上水素化）を用いて得ることができる。
【０１１５】
式ＩＩｂの中間体は下記スキーム４に要約されるように製造することができる。
【化３９】
0005755409.tif 000040
【０１１６】
スキーム４において、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ４は水素又は式ＩＩｂの化合物におけるようなアミノ保護基を表し、ＲｍはＯＨ、ＯＳＯ２Ｒｎ又はＩを表し、ＲｎはＭｅ、ｔｏｌｙｌ又はＣＦ３を表す。
【０１１７】
式ＩＩｂの化合物は、「一般的製造方法」の変形ｆ）又はｇ）におけるような、式ＩＩ−１４又はＩＩ−１５のニトロ誘導体の還元、又は式ＩＩ−１６のケトンの還元的アミノ化（「一般的反応技術」の７．を見よ。）又は式ＩＩ−１７のアルコールのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアジドによる置換（「一般的反応技術」の５．を見よ。）、続くＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化により得ることができる（スキーム４）。
【０１１８】
式ＩＩ−１４の化合物は、式ＩＩ−２０のアルデヒドの、式ＩＩ−１９のニトロ誘導体とのニトロアルドール反応（「一般的反応技術」の１０．を見よ。）により得ることができる。続いて、後者の誘導体は、対応する式ＩＩ−１８のアルコール（Ｒｍ＝ＯＨ）から、その対応する式ＩＩ−１８のメシレート、トシレート又はトリフレート（Ｒｍ＝ＯＳＯ２Ｒｎ；Ｒｎ＝Ｍｅ、ｔｏｓｙｌ又はＣＦ３）への変換、アセトン等の極性溶媒中における、２０℃と８０℃の間での、ＮａＩとの反応（Ｒｍ＝Ｉである、式ＩＩ−１８の化合物）及びＴＨＦ、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ等の極性溶媒中における、２０℃と８０℃の間での、ＴＥＡ又は尿素等の塩基の存在下における、亜硝酸との反応の後に得ることができる。
【０１１９】
式ＩＩ−１５の化合物は、式ＩＩ−１２のニトロ誘導体による、式ＩＩ−２２のケトンのタンデムニトロアルドール脱離反応により得ることができる（「一般的反応技術」の１０．を見よ。）。式ＩＩ−２２の化合物は、前記した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（式ＩＩ−２１の化合物）の式ＩＸのアミンとの還元的アミノ化反応（「一般的反応技術」の７．を見よ。）、続く、酸性媒体中でのケタールの脱保護（例えば、希釈ＡｃＯＨ又は塩酸）そして最後に、アミン官能基のＢｏｃ又はＣｂｚ基（好ましくは、Ｂｏｃ；「一般的反応技術」の段落１．１を見よ。）による保護により得ることができる。
【０１２０】
式ＩＩ−１６の化合物は、Ｓｗｅｒｎ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン反応又は過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(Synthesis（1994)、7、639-66)を用いたＬｅｙ酸化等の通常の酸化手順を用いた、対応するアルコールＩＩ−１７の酸化により、又はＷＯ２００６／０３２４６６に記載された式ＩＩ−２３のアルキン誘導体の水和により、得ることができる。
【０１２１】
式ＩＩ−１７のアルコールの可能な製造経路を、下記のスキーム５に要約する。
【化４０】
0005755409.tif 000041
【０１２２】
スキーム５において、Ｌ１はＯＳＯ２ＣＦ３又はハロゲン原子（好ましくは、Ｂｒ又はＣｌ）であり、Ｒ４は式ＩＩｂの化合物における場合と同じアミノ保護基であり（特にＣｂｚ又はＢｏｃ）、ＸはＣＲ２であり、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１２３】
式ＩＩ−１７の化合物は、化合物ＩＩ−３０から、式ＩＸのアミンによる還元的アミノ化により、得ることができる（「一般的反応技術」の７．を見よ。）（スキーム５）。式ＩＩ−２５の中間体は、前記式ＩＩ−１１の化合物及び式ＩＩ−２４の末端アルキン誘導体から得ることができる。式ＩＩ−２４のアルキン及び式ＩＩ−１１の４−トリフルオロメタンスルホン酸塩（Ｌ１＝ＯＳＯ２ＣＦ３）は、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃〜１００℃において、触媒量のパラジウム塩、ＴＥＡ等の有機塩基及び触媒量の銅誘導体（通常、ヨウ化銅）を用いて、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下でカップリングさせることができる(Sonogashira、K. in Metal-Catalyzed reactions、Diedrich、F.、Stang、P.J.、Eds；Wiley-VCH：New York 1998を見よ。)。得られた式ＩＩ−２５のアルキンを、Siegel、S. et al. in Comprehensive Organic Synthesis、B. M. Trost、I. Fleming、Eds；Pergamon Press：New York（1991)、vol. 8、p. 417-470により概説された方法を用いて水素化し、式ＩＩ−２６のアルカンを形成させることができる。式ＩＩ−２６の（Ｅ）−アルカンは、Chem. Rev.（1994)、94、2483に記載されたように、水／２−メチル−２−プロパノール混合物中で、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ混合物で処理することにより、対応する式ＩＩ−２７のキラルｃｉｓ−ジオール誘導体に変換することができる。誘導の感度は、混合物中に含まれるキラルリガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベースリガンドであるか、又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベースリガンドであるかによる。式ＩＩ−２７のキラルｃｉｓ−ジオールは、ＴＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下において、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより、又は、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中で、−７８℃と５０℃の間に渡る範囲の温度にて、好ましくは、０℃と２０℃の間に渡る範囲の温度にて、カルボニルジイミダゾールで処理することにより、対応する式ＩＩ−２８の環状カーボネートに変換することができる。式ＩＩ−２８の環状カーボネートは、続いて、ＥＡ等の溶媒中における、水素の存在下での、Ｐｄ／Ｃ等の触媒系を用いた水素化分解により、式ＩＩ−２９のホモベンジル性アルコールに変換することができる。さらに、式ＩＶ−７の中間体は、続く、式ＩＩ−３０の化合物を得るための保護基Ｒ４の除去（「一般的反応技術」の２．を見よ。）、還元的アミノ化（「一般的反応技術」の７．を見よ。）及び保護基Ｒ４の再導入（「一般的反応技術」の１．を見よ。）により、式ＩＩ−１７の化合物に変換することができる。
【０１２４】
式ＩＩ−２４のアルキン誘導体は、下記のスキーム６に示すように製造することができる。
【化４１】
0005755409.tif 000042
【０１２５】
スキーム６において、Ｒ４は、式ＩＩｂにおいて定義した通りのアミノ保護基（特に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ）である。
【０１２６】
式ＩＩ−２４のアルキン誘導体は、一般的に、式ＩＩ−３１の適宜なアルコール（例えば、Ｒ４がＢｏｃであるもの。）から得ることができ（スキーム６）、それらは、まず、例えば、Moffat−Swern(Synthesis（1981)、165を見よ。)又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン(J. Am. Chem. Soc.（1991)、113、7277を見よ。)酸化プロトコルを用いて、式ＩＩ−３２のアルデヒドに変換することができる。アルデヒドは、Tetrahedron Letters(1972)、3769に記載のＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓプロトコル（ｇｅｍ−二臭化物の形成、続いてｎ−ＢｕＬｉによる処理）を用い、又はジメチル−２−オキソプロピルホスホネートジアゾ誘導体（いわゆるＯｈｉｒａの試薬、Synth. Comm.（1989)、19、561)若しくはSynlett（2003)、59 and Synlett（1996)、521に記載のジメチルジアゾメチルホスホネートを用いて、対応するアルキンに変換される。
【０１２７】
式ＩＩ−２６の（Ｅ）−アルカンを得るために使用し得る別の反応を下記スキーム７に示す。
【化４２】
0005755409.tif 000043
【０１２８】
スキーム７において、Ｒ’は１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又はベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｒ４は式ＩＩｂの化合物における場合と同じアミノ保護基（特に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ）であり、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１２９】
従って、式ＩＩ−２６の化合物は、Blakemore、P.R in J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 1（2002)、2563-2585により概説されているように、１，２−ＤＭＥ、ＤＭＦ又はトルエン等の溶媒中、ＫＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳの存在下における、−７８℃と０℃の間での反応の後、式ＩＩ−２０のアルデヒド誘導体及び式ＩＩ−３３のスルホンから、（Ｅ）−異性体として得ることができる（スキーム７）。式ＩＩ−３３のスルホンは、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール又はベンゾチアゾール−２−チオールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング（「一般的反応技術」の５．を見よ。）を介して、対応する式ＩＩ−３１のアルコール誘導体から得ることができる（スキーム６を見よ。）。中間体スルフィドを形成するための別経路には、式ＩＩ−３１のアルコールの、例えば、トシレート、トリフレート又はメシレートとしての活性化が必要である（「一般的反応技術」の６．を見よ。）。一度活性化されれば、式ＩＩ−３１のアルコールは、ＮａＩ又はＫＩと、アセトン中、０℃と６５℃の間の範囲の温度で反応でき、対応するヨウ化物を形成する。後者は、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールのアルキル化剤として作用する。アルキル化反応は、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等の無機塩基の存在下、ＥｔＯＨ等の溶媒中、−２０℃と７０℃の間の範囲の温度にて行われる。さらに、得られた中間体スルフィド誘導体は、対応する式ＩＩ−３３のスルホンに酸化された。ＤＣＭ等の溶媒中のＭＣＰＢＡ、ａｑ．ＭｅＯＨ等の溶媒中のｏｘｏｎｅ(R)（Tetrahedron Lett.（1981)、22、1287を見よ。）又はＥｔＯＨ中モリブデン酸アンモニウム四水和物の存在下におけるａｑ．過酸化水素（J. Org. Chem.（1963)、28、1140を見よ。)等、広範な酸化剤がそのような反応を行うために使用することができる。
【０１３０】
式ＩＩ−２６の（Ｅ）−アルカンへのさらなる経路を、下記スキーム８に示す。
【化４３】
0005755409.tif 000044
【０１３１】
スキーム８において、Ｌ１はＯＳＯ２ＣＦ３又はハロゲンであり、Ｒ４は式ＩＩｂの化合物における場合と同じアミノ保護基（特に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ）であり、ＸはＣＨを表し、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１３２】
この経路に従って、式ＩＩ−１１の４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体（Ｌ１＝ＯＳＯ２ＣＦ３）を、式ＩＩ−２４の末端アルキン誘導体（スキーム５を見よ。）由来の式ＩＩ−３４のオルガノスタナンとカップリング（スキーム８）させ、式ＩＩ−２６の（Ｅ）−アルカンを生成させることができる。実際、J. Org. Chem.（1990)、55、1857に記載されているように、トリブチルスズヒドリド及び触媒量のパラジウム塩又はモリブデン錯体を用いた、式ＩＩ−２４のアルキン誘導体のヒドロスタンニル化反応により、ビニルスタナン中間体のＥ：Ｚ混合物が生成する。ビニルスタナンは、式ＩＩ−１１の４−トリフルオロメタンスルホネート誘導体と、(J. Am. Chem. Soc.（1987)、109、5478に記載されているように)Ｓｔｉｌｌｅカップリング条件下で反応する。代表的な反応条件は、ＤＭＦ又はジオキサン等の溶媒中における、０℃と１００℃の間の範囲の温度、より好ましくは、２０℃と８０℃の間の範囲の温度での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム（０）供給源、ＬｉＣｌ及び２，６−ジメチル−４−メチルフェノール等のラジカルスカベンジャーである。反応は、通常、（Ｅ）−ビニルスタナンを用いることにより、より速く進行するため、式ＩＩ−２６の（Ｅ）−アルカンを、通常、高い異性体純度で得ることができる。
【０１３３】
式ＩＩ−２９の化合物を得るための別の製造方法を、下記のスキーム９に要約する。
【化４４】
0005755409.tif 000045
【０１３４】
スキーム９において、Ｌ２はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、Ｌｉ又はＫであり、Ｒ４は式ＩＩｂの化合物における場合と同じアミノ保護基（特に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ）であり、ＸはＣＲ２であり、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１３５】
スキーム９に示すように、ＩＩ−２９の化合物は、式ＩＩ−３６のアルデヒド誘導体を、エーテル又はＴＨＦ等の乾燥溶媒中で、０℃と６０℃の間にて、式ＩＩ−３５のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（Ｌ２＝ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ）と反応させ、又はＴＨＦ又はエーテル等の溶媒中で、−７８℃と２０℃の間にて、式ＩＩ−３５のリチウム又はカリウム誘導体（Ｌ２Ｌｉ、Ｎａ又はＫ）と反応させることにより得ることもできる。
【０１３６】
式ＩＩｃの中間体は、下記スキーム１０に要約するように得ることができる。
【化４５】
0005755409.tif 000046
【０１３７】
スキーム１０において、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ３及びＲ４は式ＩＩｃにおいて定義した通りのアミノ保護基（特に、Ｃｂｚ又はＢｏｃ）であり、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒｈはアルキル又はベンジルであり、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。
【０１３８】
式ＩＩｃの化合物は、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応又はその変形（「一般的反応技術」の９．を見よ。）を用いて、対応する式ＩＩ−３７のエステルを、対応する保護アミン誘導体に変換することにより、得ることができる（スキーム１０）；反応を止めるために水を用いる場合には、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応後に、アミン保護工程を行う（「一般的反応技術」の１．を見よ。）。式ＩＩ−３７のエステルは、式ＩＩ−１の中間体から、ケタールの酸性脱保護、続く、前記式ＩＸのアミンによる還元的アミノ化（「一般的反応技術」の７．を見よ。）及びアミン官能基のカーバメート（例えば、Ｂｏｃ又はＣｂｚ）、Ｎ−ベンジル誘導体又はＮ−アセチル誘導体としての保護（「一般的反応技術」の１．を見よ。）により得ることができる。式ＩＩ−３７の化合物は、（式ＩＩ−１の化合物の形成のために記載された方法に従って、式ＩＩ−７の化合物を出発物質として；スキーム１０）式ＩＩ−７のブロモ誘導体を、式ＩＩ−３７−１のエステルと反応させることによっても得ることができる。式ＩＩ−３７−１の中間体は、式ＩＩ−８のケタールの脱保護、続く式ＩＸの化合物（ＡＣＨ２ＮＨ２）による還元的アミノ化（「一般的反応技術」の７．を見よ。）及び第二アミンの最終的な保護（「一般的反応技術」の１．を見よ。）により得ることができる。
【０１３９】
式ＩＩＩＨの化合物の製造
式ＩＩＩＨの中間体は前記式ＩＩ−１６の中間体である（スキーム４を見よ。）。
【０１４０】
式ＩＶＨの化合物の製造
式ＩＶＨの中間体は、式Ｖの化合物又は式ＶＩＨの化合物を出発物質として、既に「一般的製造方法」に記載したように製造することができる。
【０１４１】
式ＶＨの化合物の製造
式ＶＨの中間体は前記式ＩＩ−１５の中間体である（スキーム４を見よ。）。
【０１４２】
式ＶＩＨの化合物の製造
式ＶＩＨの中間体は前記式ＩＩ−１４の中間体である（スキーム４を見よ。）。
【０１４３】
式ＶＩＩＨの化合物の製造
式ＶＩＩＨの中間体は前記式ＩＩ−１７の中間体である（スキーム３を見よ。）。
【０１４４】
式ＶＩＩＩＨの化合物の製造
式ＶＩＩＩＨの中間体は前記式ＩＩ−２の中間体である（スキーム１を見よ。）。
【０１４５】
式ＸＨの化合物の製造
式ＸＨの中間体は前記式ＩＩ−６の中間体である（スキーム１を見よ。）。
【０１４６】
式ＸＩＩＨの化合物の製造
式ＸＩＩＨの中間体は前記式ＩＩ−４の中間体である（スキーム１を見よ。）。
【０１４７】
式ＩＩＨｅｓｔの化合物の製造
式ＩＩＨｅｓｔの中間体は、式ＩＩＨの化合物と同じ経路で得ることができる。
【０１４８】
キノリン出発物質の製造、［１，５］−ナフチリジン及びキノキサリン誘導体：
必要なキノリン出発物質、式ＩＩ−７、ＩＩ−１１、ＩＩ−２０又はＩＩ−３５の［１，５］−ナフチリジン及びキノキサリン誘導体は、下記の文献的手順に従って製造される。
【０１４９】
Ｕ＝Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＨ及びＲ２がＨ；Ｕ＝Ｖ＝Ｎ、Ｗ＝ＣＨ及びＲ２がＨ；Ｕ＝Ｗ＝Ｎ、Ｖ＝ＣＨ及びＲ２がＦ又はＷ＝Ｎ、Ｕ＝Ｖ＝ＣＨ及びＲ２がＦである、式ＩＩ−７の化合物は、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ等の溶媒中における、ＮａＢＨ４等のヒドリド試薬を用いた、既知の対応する式ＩＩ−２０のアルデヒドの還元、続くＤＭＦ等の溶媒中における、０℃と６０℃の間における、ＰＢｒ３との反応により得ることができる。
【０１５０】
Ｕ＝Ｖ＝Ｎ及びＲ２＝Ｈである式ＩＩ−１１の化合物は、対応するフェノール誘導体（Ｌ１はＯＳＯ２ＣＦ３又はハロゲンの代わりにＯＨである。）の反応により得ることができる。このフェノール誘導体は、前記したように、ＰＢｒ３を用いて、ＷＯ２００４／００２４９０に従って製造することができる。
【０１５１】
Ｗ＝Ｎ及びＲ２がＦである式ＩＩ−２０のアルデヒドは、既知の対応する式ＩＩ−３８のキノリン誘導体
【化４６】
0005755409.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｕ及びＶは式Ｉにおいて定義した通りである。）から、ＬＤＡ又はｎ−ＢｕＬｉ等のアルキルリチウムのような強有機塩基により生成するアニオンの、J. Org. Chem.（1980)、45、1514に記載されているような、−７８℃と−２０℃における、ＤＭＦとの反応を通じて得ることができる。
【０１５２】
Ｌ２がＭｇＢｒである式ＩＩ−３５の化合物は、対応する式ＩＩ−７の誘導体から、エーテル等の乾燥溶媒中における、０℃と６０℃の間における、マグネシウムとの反応により製造することができる。
【０１５３】
式ＩＯＨの化合物の製造：
一般的製造方法：
本発明に従う式式ＩＯＨの化合物は、
ａ）  「一般的反応技術」の２．に記載した方法に従い、式ＩＩＯＨの化合物
【化４７】
0005755409.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは、式Ｉにおける場合と同様であり、Ｒ３は、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＲｃ、ＳＯ２Ｒｄ又はベンジル等のアミノ保護基を表し、Ｒｂはｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル又は９−フルオレニルメチルであり、Ｒｃは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒｄは２−ニトロ−フェニル又は４−ニトロ−フェニルである。）を脱保護することにより；又は
【０１５４】
ｂ）  式ＩＩＩＯＨの化合物
【化４８】
0005755409.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＡは式Ｉの通りである。）を、ＬｉＯＨ又はＢａ（ＯＨ）２等の無機塩基で処理することにより製造することができる。
【０１５５】
遊離アミン及びヒドロキシ基を有する炭素において立体化学が制御された式ＩＯＨの化合物は、カンファー−スルホン酸等のキラル酸による結晶化により二つのジアステレオマーを分離することにより、キラルカラム上でジアステレオマー混合物を分離することにより、又はアミンから得られたカーバメートジアステレオマー及びクロロギ酸（−）−メンチル等のキラルクロロギ酸エステルの、結晶化又は非キラルカラムによる分離により得ることができる。
【０１５６】
種々の合成中間体の製造:
式ＩＩＯＨの化合物の製造
式ＩＩＯＨの中間体は、下記スキーム１１に要約されるように製造することができる。
【化４９】
0005755409.tif 000050
【０１５７】
スキーム１１において、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義した通りであり、Ｒ４はＢｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基であり、Ｒ３はＦｍｏｃ等のアミノ保護基であり、Ｒｋはメチル又はエチル等の低級アルキルを表す。
【０１５８】
−８０℃と−４０℃の間での、ＬｉＨＭＤＳ等の強有機塩基の式ＩＩＩ−１のエステル（ＷＯ００／２４７１７に従って製造。）に対する作用により得られたアニオンは、式ＩＩ−２０のアルデヒドと反応し、式ＩＩＩ−２のヒドロキシエステルを生成する。このエステルは、けん化により、対応する酸に変換でき、２０℃と１００℃の間におけるＤＰＰＡとのさらなる反応により、式ＩＩＩ−３のオキサゾリジノンを与える。ＬｉＯＨ又はＢａ（ＯＨ）２等の無機塩基によるさらなる処理により、対応するアミノアルコールが形成され、それを保護することにより、式ＩＩＩ−４の中間体を与える。保護基Ｒ４の選択的除去により式ＩＩＩ−５の化合物が得られ、それは、「一般的反応技術」の７．に記載したように、式ＸＩのアルデヒド（上記参照）による還元的アミノ化の後、式ＩＩＯＨの化合物に変換することができる。
【０１５９】
式ＩＩＩＯＨの化合物の製造
式ＩＩＩＯＨの中間体は、下記スキーム１２に要約されるように製造することができる。
【化５０】
0005755409.tif 000051
【０１６０】
スキーム１２において、Ｒ１、Ｕ、Ｖ及びＷは式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ＸはＣＲ２を表し、Ｒ２は式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｒｋはメチル又はエチル等の低級アルキルを表す。
【０１６１】
−８０℃と−４０℃の間での、ＬｉＨＭＤＳ等の強有機塩基の式ＩＩ−８のエステルに対する作用により得られたアニオンは、式ＩＩ−２０のアルデヒドと反応し、式ＩＩＩ−６のヒドロキシエステルを生成する。このエステルは、けん化により、対応する酸に変換でき、２０℃と１００℃の間におけるＤＰＰＡとのさらなる反応により、式ＩＩＩ−７のオキサゾリジノンを与える。ケタール保護基は酸性処理下で除去することができ、得られたケトンは、「一般的反応技術」の７．に記載されたように、酢酸アンモニウムによる還元的アミノ化に付され、式ＩＩＩ−５のアミン誘導体を与え、これは、次に「一般的反応技術」の７．に記載したように、式ＸＩのアルデヒド（上記参照）による還元的アミノ化に付すことができ、式ＩＩＩＯＨの化合物を与える。
【０１６２】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例】
【０１６３】
全ての温度は、℃で表す。非キラル相に関する全ての分析及び調製ＨＰＬＣ検査は、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いて行われる。
【０１６４】
製造Ａ：    （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール：
Ａ．ｉ．    （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸  エチルエステル：
ＮａＨ（１．１３ｇ、６０％、オイル中に分散、２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、トリエチルホスフォノアセテート（５．６ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２０分、撹拌した。２，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（３．３４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３分後、１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍｌ）を添加し、混合物をＥＡ（１５０ｍｌ）で希釈した。二相を分離し、水相をＥＡ（２ｘ１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し（１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＳｉＯ２でクロマトグラフにかけ（Ｈｅｘ−ＥＡ  １９−１）、表題のエステル（５．０ｇ、収率１００％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．０３（ｍ、２Ｈ）；６．５２（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６５】
Ａ．ｉｉ．  （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール：
０℃に冷やした中間体Ａ．ｉ（５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＢＡＨ（Ｈｅｘ中１Ｍ、６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、同温で４０分撹拌した。水（６ｍｌ）を添加し、混合物を３０分撹拌した。固形物をろ過し、エーテルで完全に洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、表題のアルコール（４．０ｇ、収率９８％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．１、５．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．００（ｔｄ、Ｊ＝４．６、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９５−６．８７（ｍ、１Ｈ）；６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．４５（ｔｄ、Ｊ＝５．３、１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．３８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．６３（ｓ、１Ｈ）。
【０１６６】
Ａ．ｉｉｉ．      （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール：
中間体Ａ．ｉｉ（１．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＣＭ中１５ｗｔ％、２０ｍｌ）の溶液をｒｔにて添加した。混合物をｒｔで３時間撹拌した。濃縮乾固後、残渣をＳｉＯ２でクロマトグラフにかけ（Ｈｅｘ−ＥＡ  ９−１）、表題のアルデヒド（１．０６ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８−７．８１（ｍ、１Ｈ）；７．７９（重複  ｄｄ、Ｊ＝１．４、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）；６．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６７】
実施例１：６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１．ｉ．    トルエン−４−スルホン酸  ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル：
ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．０６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中の氷冷溶液に、ＴＥＡ（８．５ｍｌ、２ｅｑ．）及びｐ−ＴｓＣｌ（７ｇ、１．２ｅｑ．）を添加した。続いて、混合物をｒｔにて、一晩撹拌した。ＤＭＡＰ（１ｇ）を添加し、反応を２時間進行させた。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加した。さらに、有機相を飽和ＣｕＳＯ４（２ｘ１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び塩水で洗浄した。続いて、有機相を濃縮乾固した。得られた固形物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥した。表題のトシレートを白色の固体（１１．７ｇ、収率９９％）の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
１．ｉｉ．  ｔｒａｎｓ−（４−ヨードメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉ（１１．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＩ（１３．７ｇ、３ｅｑ．）を添加した。溶液を６０℃にて、一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水中に取り、ろ過し、固形物を水で完全に洗浄した。固形物を集め、ＨＶ下で乾燥し、表題のヨウ化物を白色の固体（１０．２ｇ、収率９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
１．ｉｉｉ．      ｔｒａｎｓ−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルスルファニルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（５．８４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６５ｍｌ）中の溶液に、粉末ＫＯＨ（２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流下にて１時間撹拌した。次に、中間体１．ｉｉ（１０．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩、還流撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣を水中に再懸濁し、ろ過し、水で洗浄し、一定の重量になるまで乾燥した（１１．１５ｇ、収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：７．６６（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）；６．７０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；３．１８（ｍ、１Ｈ）；１．８２−１．７５（ｍ、４Ｈ）；１．５８（ｍ、１Ｈ）；１．３６（ｓ、９Ｈ）；１．３６−１．０１（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、m/z):３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
１．ｉｖ．  ｔｒａｎｓ−［４−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルフォニルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉｉｉ（１１．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６５ｍｌ）中の溶液に、撹拌下、ｒｔにて、モリブデン酸アンモニウム七水和物（４．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の３０％  ａｑ．Ｈ２Ｏ２（３８ｍｌ）中の溶液を添加した。反応液をｒｔで３時間、撹拌した後、７５℃で１時間加熱した。減圧下、溶媒を注意深く除き、固形物を水で希釈し、ろ過し、水で洗浄した。表題のスルホンを一定の重量になるまでさらに乾燥した（１１．０ｇ、収率９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３−７．４９（ｍ、５Ｈ）；４．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；４．３０（ｍ、１Ｈ）；３．６０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、１Ｈ）；２．０６−１．９６（ｍ、４Ｈ）；１．３６（ｓ、９Ｈ）；１．２８−１．０４（ｍ、４Ｈ）。
【０１７１】
１．ｖ．    ｛４−［（Ｅ）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−ビニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｉｖ（１４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）（１４ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（６．５６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＭＥ（１５０ｍｌ）中の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１００ｍｌ、トルエン中０．５Ｍ、４９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間に渡って、滴下した。反応混合物を、この温度で１時間、撹拌した後、ｒｔに温めた。さらに１時間撹拌した後、反応を塩水（７５ｍｌ）で止めた。二相を分離し、水相をＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＨｅｐｔ−エーテル（１−１、３００ｍｌ）中で粉砕し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥し、表題の化合物をベージュ色の粉末（９．２５ｇ、収率７３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２−７．４９（ｍ、３Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）；６．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１５．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；２．２２（ｍ、１Ｈ）；２．１９−２．１０（ｍ、２Ｈ）；２．００−１．９５（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．４８−１．３４（ｍ、２Ｈ）；１．３０−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
１．ｖｉ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｖ（９．２５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホンアミド（２．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びＡＤ−ｍｉｘα（３７ｇ）を添加した。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（３６ｇ）を少しずつ添加した。２０分撹拌した後、二相をデカントした。水相をＥＡ（１５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ＥＡ〜ＥＡ−ＭｅＯＨ  ９：１）、表題のジオールをベージュ色の固体（６．８６ｇ、収率６８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）；５．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｔｄ、Ｊ＝２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；２．０９−１．９６（ｍ、２Ｈ）；１．８４−１．７６（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｍ、１Ｈ）；１．３７（ｓ、９Ｈ）；１．２３−０．９３（ｍ、３Ｈ）。
【０１７３】
１．ｖｉｉ  ｔｒａｎｓ−｛４−［（４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｖｉ（６．８６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の氷冷溶液に、ピリジン（７．９３ｍｌ、９８．５ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（２．４９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応をこの温度で３０分、続いてｒｔで３０分撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、二相をデカントした。水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で１回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物をオレンジ色の泡状物（６．８１ｇ、収率９４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．０９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；１．８８−１．６８（ｍ、５Ｈ）；１．３８（ｓ、９Ｈ）；１．１８−１．１３（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
１．ｖｉｉｉ      ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｖｉｉ（３．７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）のＥＡ（５０ｍｌ）中の溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（吸湿、１．８ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈した。触媒をろ過により除き、ろ液を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７、０．３％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含有。）、表題の化合物を白色の固体（１．９ｇ、収率５６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．３７（ｍ、１Ｈ）；４．２３（ｍ、１Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｍ、１Ｈ）；３．４０−３．２０（ｍ、３Ｈ）；２．１１−１．９１（ｍ、４Ｈ）；１．４４（ｓ、９Ｈ）；１．４０−１．１５（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、m/z):４０２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７５】
１．ｉｘ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体１．ｖｉｉｉ（１．９ｇ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）中の溶液を、ｒｔで１５分、撹拌した。溶媒を真空除去し、白色の乳濁液が形成されるまで、残渣を２Ｎ  ＮａＯＨ中に溶解した。水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３ｘ１００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をアセトン（２５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中に取り、０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ３（０．８ｇ）及びＣｂｚ−Ｃｌ（０．７５ｍｌ）を添加した。混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を真空除去した。得られた固形物をろ過し、水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、表題の化合物を白色の固体（１．５５ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ  １Ｈ）；７．３７−７．２８（ｍ  ５Ｈ）；７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ  １Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；４．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｍ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；１．９３−１．７６（ｍ、４Ｈ）；１．２２−１．１０（ｍ、５Ｈ）。
【０１７６】
１．ｘ．    Ｔｒａｎｓ−｛４−［２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アセチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
０℃に冷やした、中間体１．ｉｘ（３．０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ、３ｅｑ．）を滴下した。次に、三酸化硫黄ピリジン錯体（２．７ｇ、４８％、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８．５ｍｌ）中の混合物を滴下した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、水を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に取った。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）、表題のケトンを黄色がかった固体（１．４５ｇ、収率４８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５−７．２６（ｍ、５Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；４．９８（ｓ、２Ｈ）；４．３２  ｓ、２Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；２．５３（ｍ、１Ｈ）；１．６７（ｍ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、２Ｈ）；１．３９−１．１３（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
１．ｘｉ．  （ＲＳ）−ｔｒａｎｓ−｛４−［１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体１．ｘ（１．４５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（６．５ｇ、２５ｅｑ．）と水素化ホウ素ナトリウム（０．２５１ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで一晩撹拌してから、濃縮乾固した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１５０ｍｌ）の間で分画した。相を分離し、水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１でもう一度抽出した。合わせた有機相ををＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７、０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含有。）表題ののアミンを白色の固体（１．０４ｇ、収率７１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７８】
１．ｘｉｉ．      （ＲＳ）−［ｔｒａｎｓ−１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｘｉ．（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、２ｅｑ．）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応をｒｔで３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣をＨｅｐｔ中で粉砕した。固体をろ過し、ＨＶ下で乾燥し、表題の化合物（１．０５ｇ）を白色の固体として得た。後者をＥＡ（６０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に取り、４５℃に温め、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（加湿、０．５ｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気下で１時間、撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固し、さらにＨＶ下で乾燥して、表題のアミンを白色の固体（０．７８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
１．ｘｉｉｉ．    ＲＳ）−（ｔｒａｎｓ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｘｉｉ（０．７８３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の１，２−ＤＣＥ（３５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．４１７ｇ、１．１ｅｑ）及びモレキュラー・シーヴ３−（７．８ｇ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．６ｇ）を一度に添加した。反応液を０℃で４０分撹拌し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２０ｍｌ）で希釈した。混合物をろ過し、固形物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、３００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７、０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含有。）、表題の化合物を白色の固体（０．９３ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）（主回転異性体）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；３．７０（重複  ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；２．７４（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；１．９５−１．７９（ｍ、５Ｈ）；１．３５（ｍ、１Ｈ）；１．１３（ｓ、９Ｈ）；１．１２−１．００（ｍ、５Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
１．ｘｉｖ．      （１Ｒ）−（ｔｒａｎｓ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（１Ｓ）−（ｔｒａｎｓ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解した中間体１．ｘｉｉｉ（０．０５ｇ）を出発物質として、Ｃｈｉｒａｌｐｋ  ＡＤ  ４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍカラムを周囲温度にて使用したキラルＨＰＬＣによる分離の後、両エナンチオマー（それぞれ０．０２３ｇ）を光学的に純粋に得た。使用した溶出液はＥｔＯＨ（０．１％のジエチルアミンを含有。）−Ｈｅｘ（９０−１０）混合物であり、流速は０．８ｍｌ／分であった。以下中間体１．ｘｉｖ．ａと呼ばれる、最初に溶出したエナンチオマーは、１３．１１分後に溶出した（２１０ｎｍの波長で記録された最大強度）。
以下中間体１．ｘｉｖ．ｂと呼ばれる、２番目に溶出したエナンチオマーは、２１．２３分後に溶出した（２１０ｎｍの波長で記録された最大強度）。
【０１８１】
１．ｘｖ．  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１．ｘｉｖ．ａ（０．０２３ｇ）のＴＦＡ（８ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて２５分、撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍｌ）中に取った。混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２００ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をエーテル中で粉砕し、表題のアミンを灰白色の固体（０．０１８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
実施例２：  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
２    実施例２の化合物を得るために使用された異なる製造方法
方法Ａ：
中間体１．ｘｉｖ．ｂ（０．０２３ｇ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖに記載された手順を用いて、表題のエナンチオマーを灰白色の固体（０．０１８ｇ）として得た。化合物をエーテル中で粉砕した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
方法Ｂ：
２．Ｂ．ｉ．      メタンスルホン酸（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル  エステル：中間体１．ｉｘ（１．３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の氷冷混合物に、ＴＥＡ（０．８３ｍｌ、２ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（０．０３６ｇ、０．１ｅｑ．）及びＭｓＣｌ（０．３ｍｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。反応液を０℃で１５分、続いてｒｔで１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加した。二相をデカントし、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９７−３）、表題のメシレート（１．５ｇ、収率９７％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
２．Ｂ．ｉｉ．    ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アジド−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２．Ｂ．ｉ（１．４８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．６ｇ）を添加した。混合物を８０℃で３時間、撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をエーテル（４ｘ７５ｍｌ）で抽出した。エーテル相を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  ４−１）、中間体５．ｖ．を含有する（１５〜２０％）表題の化合物（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８５】
２．Ｂ．ｉｉｉ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ベンジルエステル：
中間体２．Ｂ．ｉｉ（１．１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ３（１．１ｇ、１．８ｅｑ．）を添加した。混合物を６０℃で２時間、加熱した。水（２０ｍｌ）を添加した。次に、反応混合物を１５分撹拌し、ｒｔに冷却し、揮発成分を真空除去した。残渣をＥＡ−ＭｅＯＨ（９−１、２００ｍｌ）で抽出した。有機相を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィーにかけ（７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７  ０）、表題の化合物を白色の固体（０．６２ｇ、収率５９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ、５Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；４．５９（ｍ、１Ｈ）；４．０５（ｓ、３Ｈ）；３．５９−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．１２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）；１．４７−１．１３（ｍ、７Ｈ）。
【０１８６】
２．Ｂ．ｉｖ．    （１Ｓ）−（ｔｒａｎｓ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２．Ｂ．ｉｉｉ（０．６２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉ及び１．ｘｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（０．４６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）として得た。表題の化合物の光学異性体過剰率は６７％であった。主エナンチオマー（０．１２０ｇ）は、実施例１、工程１．ｘｉｖの手順を用いて得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、m/z):５７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
２．Ｂ．ｖ．      ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
すべての点において中間体１．ｘｉｖ．ｂと同一である、中間体６．ｉｖ（０．１２０ｇ）を出発物質として、表題のエナンチオマー（０．０９８ｇ）を、実施例１、工程１．ｘｖに記載された手順を用いて、灰白色の固体として得た。化合物をエーテル中で粉砕した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
実施例３：  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
３．ｉ．    ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  メチルエステル：
−７８℃に冷却した、ｔｒａｎｓ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）−酢酸  メチルエステル（１．８０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ；ＷＯ２０００／０２４７１７に従って製造。）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．１ｍｌ）を１０分に渡って滴下した。得られた溶液を、ドライアイス浴中で１．５時間撹拌し、温度を−４０℃とした。反応液を再び−７８℃に冷却し、６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（３．３５ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）を固体（２ｍｌのＴＨＦも、リンスのために添加した。）として素早く添加し、撹拌を−７８℃で１．５時間継続した。Ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）及びＥＡ（５０ｍｌ）を添加した。二相を分離し、水相をＥＡ（５０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機相を塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィーにかけ（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  １−１〜１−４）、表題の化合物を薄黄色の固体（２．６８ｇ、収率８８％）として得た。化合物を、１０％の出発アルデヒドが混じった、（ｓｙｎ，ａｎｔｉ）−異性体の１−１混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８９】
３．ｉｉ．  ｔｒａｎｓ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸：
中間体３．ｉ（３ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水  ２／２／１（３５ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５８７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、反応が完結するまで、５０℃で撹拌した。反応溶液を真空濃縮し、残渣を水（３５ｍｌ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（４０ｍｌ）の間で分画した。水相のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌを添加して６−７に調整した。相を分離し、水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１（６ｘ４０ｍｌ）で６回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固体残渣をエーテル中で粉砕し、ろ過した。エーテル（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥した後、表題の化合物を白色の固体（１．５７ｇ）として得た。化合物を、（ｓｙｎ，ａｎｔｉ）−異性体の１−１混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
３．ｉｉｉ．      ｔｒａｎｓ−｛４−［（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−４−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉｉ（１．５７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．５４０ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．８５４ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。懸濁液を４５分で８５℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）及びＥＡ（２５ｍｌ）を添加した。二相を分離し、水相をＥＡ（２ｘ２５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにかけ（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  ３−１〜１−０）、最初に表題の（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−異性体（０．４９５ｇ、ＥＡ−Ｈｅｐｔ  ３−１中でＲｆ＝０．２０）を灰白色の固体として、次に（４Ｓ＊，５Ｒ＊）−異性体を灰白色の固体（０．５２９ｇ、ＥＡ−Ｈｅｐｔ  ３−１中でＲｆ＝０．１３）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；７．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．３６（重複  ｍ、１Ｈ）；４．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；２．９１（ｍ  １Ｈ）；１．５７−１．４４（ｍ、２Ｈ）；１．３５−１．２１（ｍ、３Ｈ）；１．２８（ｓ、９Ｈ）；０．９６（ｍ、１Ｈ）；０．７１−０．６１（ｍ、２Ｈ）；１．４５（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９１】
３．ｉｖ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：中間体３．ｉｉｉ（０．６３２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４ｍｌ）及び水（９ｍｌ）中の溶液に、水酸化バリウム８水和物（０．７０６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ａｑ．残渣をＤＣＭ−ＭｅＯＨ混合物（９−１；３０ｍｌ）中に取った。二相を分離し、水相を３回（３ｘ３０ｍｌ）抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＶ下で乾燥後、表題のアミノアルコールを黄色がかった固体として得た。固形物をＨｅｐｔ中で粉砕し、ろ過し、高真空下で乾燥して、表題のアミノ酸（０．４６６ｇ、収率７８％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９２】
３．ｖ．    ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体３．ｉｖ（０．４６０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．４４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、次にＦｍｏｃ−Ｃｌ（９８％、０．３９６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ｒｔにて激しく撹拌しながら添加した。反応を５時間継続した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をろ過した。黄色の固体を水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥し、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．７８７ｇ、純度８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６３９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９３】
３．ｖｉ．  ［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル：
中間体３．ｖ（０．７８８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４．５ｍｌ）中の溶液をｒｔで１５分撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）とＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、１０ｍｌ）の間で分画した。１Ｍ  ＮａＯＨの添加により、ｐＨを１３に調整した。水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１；５ｘ１０ｍｌ）で５回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を黄色のガム（０．６３５ｇ、純度７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９４】
３．ｖｉｉ．      （（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル：
中間体３．ｖｉ（０．６３５ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順に従って、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．２７７ｇ、収率４４％）として得た。化合物はクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７、０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含有。）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９５】
３．ｖｉｉｉ．    ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体３．ｖｉｉ（０．２７７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．６ｍｌ）中の溶液に、ピペリジン（収率９９％、０．４６２ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで、４５分撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完結を示した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して（１％  ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１、次に１％  ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ６−１）、表題の化合物を灰白色の泡状物（０．１２９ｇ、収率６８％）として得た。化合物をｓｙｎ−ａｎｔｉ異性体の３．５−１混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９６】
実施例４：  ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
４．ｉ．    ［１−ｔｒａｎｓ−｛（ＲＳ）−４−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．ｘｉｉ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（製造Ａを見よ、０．０４６ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（０．１０３ｇ、収率７４％）として得た。化合物はクロマトグラフィーで精製した（７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７  ０）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
４．ｉｉ．  ｔｒａｎｓ−｛４−［（ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体４．ｉ（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（０．０３５ｇ、収率４２％）として得た。化合物はエーテル中での破砕により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
実施例５：  ８−［（２ＲＳ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
５．ｉ．    ８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メトキシ−キノリン：
８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン（ＷＯ２００４／０２９９２の記載に従って製造、７１．０９ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．６Ｌ）中の氷冷溶液にＮＢＳ（５３．０ｇ、１．１１ｅｑ．）を添加した。混合物を５時間撹拌し、温度を徐々に室温に到達させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（６ｘ５００ｍｌ）、塩水（４ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＨＶ下で乾燥し、表題の臭化物を明茶色の固体（８９．３７ｇ、収率９７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２−７．２９（ｍ、３Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．３４（ｓ、２Ｈ）；４．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
５．ｉｉ．  ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−５−（Ｅ）−スチリル−キノリン：
中間体５．ｉ．（５９．７６ｇ、１７３．６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−フェニルビニル  ボロン酸（２５．６９ｇ、１ｅｑ．）のジオキサン（３２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１．２ｇ、２２５．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を、一晩、１００℃に加熱した。Ｒｔに冷却後、ＥＡ（８００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）及び１０％  ＮａＨＳＯ４（３００ｍｌ）を添加した。二相をデカントし、水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をエーテル中で粉砕し、ろ過し、ＨＶ下で乾燥して、表題の化合物を白色の固体（６２ｇ、収率９７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５３（ｍ、５Ｈ）；７．４３−７．２７（ｍ、６Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．３９（ｓ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２００】
５．ｉｉｉ．      ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルバルデヒド：
中間体５．ｉｉ（２４．１ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）中の溶液に、ＮＭＯ（１５．８４ｇ、２ｅｑ．）及びオスミウム酸カリウム二水和物（０．７２５ｇ、３ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物をｒｔにて一晩撹拌した。１０％  ＮａＨＳＯ３（２ｘ２５０ｍｌ）及び１０％  ＮａＨＳＯ４（２５０ｍｌ）で処理した後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題ののジオールを泡状物（２５．７ｇ）として得た。後者をアセトン（４００ｍｌ）中に取り、水浴を用いて４０℃近辺の温度で温め、過ヨウ素酸ナトリウム（３４．２３ｇ、１６０．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中の溶液で処理した。混合物を同温で３０分温め、水（７００ｍｌ）を添加し、揮発成分を真空除去した。水相をＤＣＭ（５００ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。得られた残渣を水中に注ぎ、ろ過し、水で数回リンスし、ＨＶ下で乾燥して、表題のアルデヒドを暗色の固体（１８．９３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．１（ｓ、１Ｈ）；９．４８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５５（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
５．ｉｖ．  ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸：
中間体５．ｉｉｉ（２０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（５００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に、２−メチル−２−ブテン（２００ｍｌ）並びに亜塩素酸ナトリウム（７７ｇ、１０ｅｑ．、純度８０％）及びリン酸二水素ナトリウム（７５．２７ｇ、８ｅｑ．）の水（３００ｍｌ）中の溶液を添加した。反応をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍｌ）及びＥＡ（２００ｍｌ）で希釈した。二相をデカントし、水相をＥＡ（２００ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の酸を白色の固体（１６．０ｇ、収率７５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３０（ｍ、３Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．４２（ｓ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０２】
５．ｖ．    ８−ベンジルオキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体５．ｉｖ（１５．８ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）のベンゼン（４５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍ、３０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応液をｒｔで、４５分撹拌し、（過剰の試薬を破壊するのに十分な）ＡｃＯＨを添加した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＥＡ（２ｘ２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物を白色の固体（１５．８ｇ、収率９５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ、２Ｈ）；７．４４−７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．１８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．４０（ｓ、２Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０３】
５．ｖｉ．  ８−ヒドロキシ−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体５．ｖ（１５．８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）のＥＡ（３８０ｍｌ）中の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（３．０３ｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒をろ過により除き、ろ液を減圧下で蒸発させた。ＨＶ下で乾燥した後、表題の化合物を白色の固体（１０．８４ｇ、収率９５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；９．１８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．０６（ｓ、３Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０４】
５．ｖｉｉ．      ２−メトキシ−８−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体５．ｖｉ（１０．８４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（７．７６ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（１８．２７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（１５０ｍｌ）の間で分画した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をシリカ（ＤＣＭ）を通してろ過し、トリフレート（２１．８９ｇ）を、副生成物が混じった灰白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
５．ｖｉｉｉ．    ２−メトキシ−８−（Ｅ）−スチリル−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体５．ｖｉｉ（理論的には４６．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、そして工程５．ｉｉの手順を用いて、表題の（Ｅ）−アルカンを黄色がかった固体（１５．４ｇ）として得た。粗物質を、Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ４−１を溶出液として用い、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィーで精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０６】
５．ｉｘ．  ８−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
反応を８０℃にて行ったことを除いては、実施例１、工程１．ｖｉの手順を用いて、中間体５．ｖｉｉｉ（１５．４ｇ、純度８６％）を出発物質として、表題のジオールを黄色がかった固体（１０．３ｇ、収率７０％）として得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  ２−１）にて精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０−７．１８（ｍ、３Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．０４−７．０１（ｍ、２Ｈ）；６．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．６１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．０２（ｍ、１Ｈ）；４．７４（ｂｒ  ｓ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０２０７】
５．ｘ．    ８−ホルミル−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
４５℃に温めた、中間体５．ｉｘ（１０．３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１７０ｍｌ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１５ｇ、２．５ｅｑ．）の水（６０ｍｌ）中の溶液を添加した。混合物を同温で４０分撹拌した。揮発成分を真空除去し、残渣を水（３００ｍｌ）中に取り、ろ過し、固形物を水で洗浄し、ＨＶ下で乾燥して、表題ののアルデヒド（７．０ｇ、収率９７％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４１（ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．１４（ｓ、３Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０８】
５．ｘｉ．  （Ｅ）−８−［２−ｔｒａｎｓ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−ビニル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体１．ｉｖ（１１．１７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及び中間体５．ｘ（６．５ｇ、１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｖ．の手順を用いて、表題の（Ｅ）−アルカンを白色の固体（３．５６ｇ、収率３０％）として得た。粗製物質はＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）；６．５１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１６．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．４１（ｍ、１Ｈ）；４．１２（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；３．４８（ｍ、１Ｈ）；２．２６（ｍ、１Ｈ）；２．１４−２．１１（ｍ、２Ｈ）；２．０１−１．９７（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｓ、９Ｈ）；１．４８−１．３５（ｍ、２Ｈ）；１．３０−１．１７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
５．ｘｉｉ．      ８−［ｒａｃ−２−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
実施例１、工程１．ｖｉ（ＡＤ−ｍｉｘβを用いた不斉ジヒドロキシ化、収率９８％）、工程１．ｖｉｉ（カーボネートの形成、ｑｕａｎｔ．）、工程１．ｖｉｉｉ（５０℃、１日間の水素化分解、収率５４％）、工程１．ｉｘ（Ｂｏｃ脱保護、Ｃｂｚの導入、収率７０％）、工程１．ｘ（アルコールの酸化、収率８０％）、工程１．ｘｉ（５０℃、６時間の還元的アミノ化、収率８０％）、工程１．ｘｉｉ（Ｂｏｃ形成及びＣｂｚの水素化分解、収率５５％）に記載された順序に従って、中間体５．ｘｉ（３．５６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、化合物（０．４７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を灰色の固体として製造した。必要に応じて、粗製中間体を適宜な溶媒混合物を用いて、クロマトグラフィーにて精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  主回転異性体δ：９．０３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．７１−３．５９（ｍ、３Ｈ）；２．７６（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ、５Ｈ）；１．３５（ｍ、１Ｈ）；１．１２（ｓ、９Ｈ）；１．１２−０．９８（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
５．ｘｉｉｉ．    ８−（（２ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体７．ｘｉｉ（０．４７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．１９０ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物（０．４０２ｇ、収率６４％）を白色の固体として得た。化合物はクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１  ０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ）で精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１１】
５．ｘｉｖ．      ８−［（２ＲＳ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体５．ｘｉｉｉ（０．０４２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（０．０２７ｇ、収率７７％）として得た。化合物はクロマトグラフィー（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．０７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、１Ｈ）；７．２２（ｔｄ、Ｊ＝４．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｍ、１Ｈ）；６．６０（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；６．５０（ｔｄ、Ｊ＝４．８、１５．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；２．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．３４（ｍ、１Ｈ）；１．９９−１．８７（ｍ、４Ｈ）；１．７５（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．１０（ｍ、５Ｈ）；０．９８−０．９２（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
実施例６：  ［８−（（２ＲＳ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール：
６．ｉ．    ８−［（２ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔｒａｎｓ−（４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−エチル］−２−メトキシ−キノリン−５−カルボン酸  メチルエステル：
中間体５．ｘｉｉｉ（０．３６２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．１６５ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（０．１４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩続けた。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９−１、２０ｍｌ）で１回抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＨＶ下で乾燥し、さらに精製することなく使用した。表題のの化合物を灰白色の固体（０．４６１ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：７１０．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１３】
６．ｉｉ．  ｛４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体６．ｉ（理論的には０．５９ｍｍｏｌ）のエーテル（６．２ｍｌ）中の氷冷溶液に、ＤＩＢＡＨ（ヘキサン中１Ｍ、１．８５ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この温度で、ＤＩＢＡＨ（１．８５ｍｌ）を添加し、反応をｒｔで３０分継続した。水（０．４ｍｌ）を添加した。反応液を４０分撹拌し、混合物をエーテル（１５ｍｌ）で希釈し、固形物をろ過した。ろ液を濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製し、表題のアルコールを白色の泡状物（０．２７８ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１４】
６．ｉｉｉ．      ［８−（（２ＲＳ）−２−アミノ−２−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−２−メトキシ−キノリン−５−イル］−メタノール：
中間体６．ｉｉ（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．０１７ｇ、収率９８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｔｄ、Ｊ＝４．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｔｄ、Ｊ＝４．８、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．２３（ｍ、１Ｈ）；４．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；３．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．３５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．３３（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９０（ｍ、４Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．４８−１．０８（ｍ、５Ｈ）；０．９９−０．８９（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
実施例７：  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
７．ｉ．    （３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−メタノール：
０℃に冷却した、３−メトキシ−キノキサリン−５−カルバルデヒド（ＷＯ２００６／０３２４６６に記載のように製造、５．０ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の懸濁液に、撹拌下、ＮａＢＨ４（１．１ｇ）を一度に添加した。反応混合物をｒｔに温め、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を添加した。澄んだ溶液が得られた。混合液をさらにｒｔで３０分、さらに撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、揮発成分を真空除去した。残渣をろ過し、水で洗浄した。固形物をＨＶ下で乾燥し、表題のアルコールを茶色の固体（４．８ｇ、収率９５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）；７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）；５．２２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．０４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１６】
７．ｉｉ．  ８−ブロモメチル−２−メトキシ−キノキサリン：
中間体７．ｉ（４．８ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中の溶液に、撹拌下、ｒｔにて、三臭化リン（２．６ｍｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。反応液を３０分撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。固形物をろ過し、水で完全に洗浄し、ＥＡ（２００ｍｌ）中に取った。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＳｉＯ２パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固して、表題の化合物（５．５ｇ、収率８６％）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
７．ｉｉｉ．      （ＲＳ）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
−７８℃に冷却した、ＤＩＰＡ（４．４ｍｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、ＢｕＬｉ（２．３Ｎ、１３ｍｌ）を添加した。混合物をこの温度で５分撹拌した後、０℃に温めた。混合物を１５分撹拌した後、−７８℃に冷却した。５分後、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−酢酸  エチルエステル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２００５）、７、４１８５に記載のように製造；４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、内部温度を−７４℃に保ちながら、３５分に渡って滴下した。溶液を、この温度より低い温度で９０分撹拌した。中間体７．ｉｉ（５．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＴ（５ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を、内部温度を−４５℃に保ちながら添加した。−７８℃に冷却した後、混合物を４５分に渡って徐々に−２０℃に温め、１０％  ａｑ．ＮａＨＳＯ４（１００ｍｌ）を添加した。二相を分離し、水相をＥＡ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ２−１）にかけ、表題の化合物を黄色がかった油状物（１．０ｇ、収率１２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．１１（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、４Ｈ）；３．９３−３．８４（ｍ、２Ｈ）；３．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、７．５、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）；１．８６−１．４９（ｍ、８Ｈ）；０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１８】
７．ｉｖ．  （ＲＳ）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−３−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−プロピオン酸：
中間体７．ｉｉｉ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加した。混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、揮発成分を真空除去した。残渣を水（２０ｍｌ）及びエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で２回希釈した。水相のｐＨを、１Ｍ  ＨＣｌの添加により４〜５に調整した。水相をＥＡ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の酸を無色の泡状物（０．６６５ｇ、収率７１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｓ、４Ｈ）；３．７２（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝４．２、６．９、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；１．８５−１．７３（ｍ、４Ｈ）；１．６４−１．５０（ｍ、４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
７．ｖ．    （ＲＳ）−［１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｉｖ（０．６６５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）及び２−メチル−２−プロパノール（３ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．３ｍｌ）及びＤＰＰＡ（０．４３ｍｌ）を添加した。混合物をｒｔで５分撹拌した後、９０℃に加熱した。２時間後、塩化銅（Ｉ）（０．０３ｇ）を添加した。反応液をさらに２時間、加熱下に置いた。反応混合物をｒｔに冷却し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及びＥＡ（３０ｍｌ）を添加した。二相を分離し、水相をＥＡ（２ｘ５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）にかけ、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンを黄色がかった固体（０．５６ｇ、収率７０％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
７．ｖｉ．  （ＲＳ）−［２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｖ（０．５６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の溶液を６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）及びＥＡ（５０ｍｌ）の間で分画した。水相をＥＡ（５０ｍｌ）で１回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題のケトンを茶色の固体（０．５ｇ、収率９９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２１】
７．ｖｉｉ．（ＲＳ）−［（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）−１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｖｉ（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉの手順を用いて、表題のアミンを灰白色の固体として得た。化合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ６−１）により精製し、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として回収した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２２】
７．ｖｉｉｉ．    ａ．（ＲＳ）−（２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−１−｛ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｂ．（ＲＳ）−（２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−１−｛ｃｉｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体７．ｖｉｉを出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順を用いて、表題の化合物を得た。粗製物質をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製し、最初にｃｉｓ−異性体（０．０７０ｇ、収率１６％）を、次にｔｒａｎｓ−異性体（白色の固体、０．２５ｇ、収率６０％）を得た。
中間体７．ｖｉｉｉ．ａ（ｔｒａｎｓ−異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体７．ｖｉｉｉ．ａ（ｃｉｓｓ−異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
７．ｉｘ．  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体７．ｖｉｉｉ．ａ（０．０５１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体として得た（０．０３ｇ、収率７１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
実施例８：  ６−（ｃｉｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体７．ｖｉｉｉ．ｂ（０．０６５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体として得た（０．０４３ｇ、収率８０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２５】
実施例９：  ６−（ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１．ｘｉｉ（０．０９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０４４ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉ（還元的アミノ化、０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７を用いたクロマトグラフィーによる精製）及び１．ｘｖ（脱保護）の手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．０３５ｇとして得た。化合物をエーテル中で粉砕した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．５６（ｓ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０−７．５０（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．４２（ｍ、１Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．９０（ｍ、４Ｈ）；１．７４（ｍ、１Ｈ）；１．３０−１．１０（ｍ、６Ｈ）；０．９８（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２６】
実施例１０：      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１０．ｉ．  （３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール：
−７０℃に冷却した、ＤＩＰＡ（１４．７ｍｌ、１０４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、４２ｍｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で１０分撹拌した後、０℃に温めた。反応混合物を１５分撹拌した後、再び−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（８５ｍｌ＋２０ｍｌリンス）中３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン（ＦＲ２００４／０１１０５に記載のように製造、１８．４８ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で４時間撹拌した。ＤＭＦ（１２．９ｍｌ、１６６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。濁った混合物が５分後に清澄になった。２０分後、反応混合物をｒｔに温め、１０％  ＮａＨＳＯ４（４０ｍｌ）を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整した。水相をＥＡ（２ｘ２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  １−１）にかけ、表題のアルデヒド（１１．８３ｇ）を黄色の油状物として得た。後者をＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）に取り、ＮａＢＨ４（０．８０８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、反応混合物をｒｔに温め、水（１４０ｍｌ）を添加し、揮発成分を真空除去した。残渣をろ過し、水で洗浄した。残渣をＥＡ（２ｘ２００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機相を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＥＡ−Ｈｅｐｔ  １−１〜４−１）にかけ、出発物質（３．４７ｇ）、次に表題のアルコール（４．０２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を灰白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７０（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２０８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
１０．ｉｉ．      ４−ブロモメチル−３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン：
中間体１０．ｉ（３．９４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉｉの手順に従って、表題の臭化物（４．１１ｇ、収率８０％）を得た。化合物はクロマトグラフィー。（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  ２−１）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：８．７６（ｓ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．１４（ｓ、２Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２８】
１０．ｉｉｉ．    ［（１ＲＳ）−１−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１０．ｉｉ（４．０９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉｉｉ〜７．ｖｉｉ［エステルアルキル化（収率５５％）、けん化（収率７４％）、Ｃｕｒｔｉｕｓ減成（収率２４％）、ケタールの加水分解（ｑｕａｎｔ．）及びアミンの形成（収率４２％）］の手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．２７４ｇ）として得た。必要に応じて、適宜な溶出液を用いて、粗製反応混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。アミンをｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２９】
１０．ｉｖ．      ａ．（１ＲＳ）−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｂ．（１ＲＳ）−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−ｃｉｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１０．ｉｉｉ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｖｉｉｉに記載の手順を用いて、表題のｔｒａｎｓ−化合物を灰白色の固体（０．０７６ｇ、収率５７％）として得た。ｔｒａｎｓ−化合物はクロマトグラフィー（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。ｃｉｓ−異性体（白色の固体；０．０３ｇ；収率２７％）もまた、クロマトグラフィーの間に回収された（最初に溶出する異性体）。
中間体１０．ｉｖ．ａ（ｔｒａｎｓ−異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体１０．ｉｖ．ｂ（ｃｉｓ−異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３０】
１０．ｖ．  ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１０．ｉｖ．ａ（０．０７７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用い、表題の化合物を灰白色の泡状物（０．０２９ｇ、収率４５％）として得た。化合物はＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）で精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．６４（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．１３（ｍ、１Ｈ）；２．９０（ｍ、１Ｈ）；２．８０（ｍ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．８５（ｍ、４Ｈ）；１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．２９−１．１０（ｍ、６Ｈ）；１．０２（ｍ、１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３１】
実施例１１：      ｃｉｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１０．ｉｖ．ｂ（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の泡状物（０．０２２ｇ、収率８８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
実施例１２：      ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
１２．ｉ．  ａ．［（１ＲＳ）−１−ｔｒａｎｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びｂ．［（１ＲＳ）−１−ｃｉｓ−｛４−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１０．ｉｉｉ（０．０７５２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（０．０３３ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例７、工程７．ｖｉｉｉの手順を用いて、表題のｔｒａｎｓ−化合物を灰白色の固体（０．０５０ｇ、収率４９％）として得た。化合物はクロマトグラフィー（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。ｃｉｓ−異性体（０．０３３ｇ、収率３２％、白色の固体）もまた、クロマトグラフィーの間に回収された（最初に溶出する異性体）。
中間体１２．ｉ．ａ（ｔｒａｎｓ−異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体１２．ｉ．ｂ（ｃｉｓ−異性体）：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
１２．ｉｉ．      ｔｒａｎｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体１２．ｉ．ａ（０．０４８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．０３４ｇ、収率８５％）として得た。化合物はＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）で精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３４】
実施例１３：      ｃｉｓ−｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−［３−（Ｅ）−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−アミン：
中間体１２．ｉ．ｂ（０．０３１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．０１９ｇ、収率７５％）として得た。化合物はＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
実施例１４：      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
１４．ｉ．  ８−ブロモメチル−７−フルオロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン：
３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（ＷＯ２００６／０３２４６６に記載のように製造、４．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉ及び７．ｉｉの手順を用いて、表題の臭化物（５．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８７（ｓ、１Ｈ）；８．３２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）；５．０９（ｓ、２Ｈ）；４．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０２３６】
１４．ｉｉ．      ［（１ＲＳ）−１−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１４．ｉ（５．４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉｉｉ〜７．ｖｉｉ［エステルアルキル化（収率６３％）、けん化（収率８２％）、Ｃｕｒｔｉｕｓ減成（収率８３％）、ケタールの加水分解（ｑｕａｎｔ．）及びアミンの形成（収率５３％）］の手順を用いて、表題の化合物を白色の固体（１．６ｇ）として得た。必要に応じて、粗製反応混合物を、適宜な溶出液を用いて、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。アミンをｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．９９（ｍ、１Ｈ）；４．１１（ｓ、３ｘ０．４Ｈ）；４．１０（ｓ、３ｘ０．６Ｈ）；３．９０（ｍ、１Ｈ）；３．４９−３．１７（ｍ、３Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．０２−１．８２（ｍ、４Ｈ）；１．７４−１．４８（ｍ、３Ｈ）；１．３６−１．００（ｍ、３Ｈ）；１．１２（ｓ、９ｘ０．６Ｈ）；１．１１（ｓ、９ｘ０．４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
１４．ｉｉｉ      ａ．（１ＲＳ）−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ  ブチルエステル及びｂ．（１ＲＳ）−（２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−１−ｃｉｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔブチルエステル：
中間体１４．ｉｉ（０．４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｖｉｉｉの手順を用いて、表題のｔｒａｎｓ−化合物を白色の固体（０．３２ｇ、収率５６％）として得た。ｔｒａｎｓ−化合物はクロマトグラフィー（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。ｃｉｓ−異性体（ガラス状の固体；０．２ｇ；収率３５％）もまた、クロマトグラフィーの間に回収された（最初に溶出する異性体）。
【０２３８】
中間体１４．ｉｉｉ．ａ（ｔｒａｎｓ−異性体）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：（主回転異性体）：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）；８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．４８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．０３（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｓ、２Ｈ）；３．７０（重複  ｍ、１Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．３６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；３．００（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）；２．３１（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ、４Ｈ）；１．３９（ｍ、１Ｈ）；２．１７−０．８９（ｍ、５Ｈ）；１．０７（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３９】
中間体１４．ｉｉｉ．ｂ（ｃｉｓ−異性体）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（主回転異性体）：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．６９（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｍ、１Ｈ）；３．６７（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．９７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；２．６４（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．３５（ｍ、９Ｈ）；１．０６（重複  ｍ、１Ｈ）；１．０５（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
１４．ｉｖ．      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１４．ｉｉｉ．ａ（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．２３ｇ、収率８６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．８１（ｓ、１Ｈ）；８．７３（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．００（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｓ、２Ｈ）；３．５０（ｓ、２Ｈ）；３．２０（ｍ、１Ｈ）；２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）；２．３０（ｍ、１Ｈ）；２．００−１．８０（ｍ、３Ｈ）；１．７７−１．７２（ｍ、２Ｈ）；１．３１−０．９８（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
実施例１５：      ｃｉｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体１４．ｉｉｉ．ｂ（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．１２ｇ、収率７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
実施例１６：      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
１６．ｉ．  （ｔｒａｎｓ−（２ＲＳ）−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１０．ｉｉｉ（０．０７９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．０３７ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉの手順を用いて、表題のｔｒａｎｓ−化合物を灰白色の固体（０．０５２ｇ、収率４７％）として得た。化合物はクロマトグラフィー（０．７％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９３−７）で精製した。ｃｉｓ−異性体（０．０１８ｇ、収率１６％、白色の固体）もまた、クロマトグラフィーの間に回収された（最初に溶出する異性体）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
１６．ｉｉ．      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１６．ｉ．（０．０４８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖの手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった固体（０．０３１ｇ、収率７８％）として得た。化合物はＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ６−１）で精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
実施例１７：      ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
１７．ｉ．  ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステル：
−７８℃に冷却した、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−酢酸  エチルエステル（３．６ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８．１ｍｌ）を添加した。得られた溶液を−４０℃で１時間撹拌し、続いて−７８℃に再冷却した。６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（３．５６ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ；ＷＯ２００６／０３２４６６に従って製造。）を少しずつ添加し、撹拌を−７８℃で３０分継続した。ａｑ．ＮＨ４Ｃｌの添加により反応混合物をクェンチした。二相を分離し、水相をＥＡで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ−ＥＡ  １−２(R)ＥＡ）にかけ、表題の化合物のジアステレオマーの１：１混合物を、薄黄色の油状物（４．４４ｇ、収率６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４５】
１７．ｉｉ．      ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−３−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピオン酸：
中間体１７．ｉ（５．２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の２：２：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１００ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（３．１４ｇ、７４．９２ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。得られたオレンジ色の溶液を濃縮した。残渣を水及びエーテルで希釈し、水相をエーテルでもう一度洗浄し、水相のｐＨを３Ｍ  ＨＣｌの添加により４に調整した。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で４回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣を、ろ過により得られた固形物と合わせ、濃縮乾固して、表題の化合物のジアステレオマーの１：１混合物を、無色の固体（４．４６ｇ、収率９２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４６】
１７．ｉｉｉ      ４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−８−イル）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体１７．ｉｉ（４．４６ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中の懸濁液に、ＴＥＡ（１．８ｍｌ、１２．６２ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．０ｍｌ、１２．６２ｍｍｏｌ）をｒｔにて添加した。懸濁液を８５℃に加熱し、混合物を清澄な溶液とした。反応を３０分続けた。ｒｔに冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥＡを添加した。二相を分離し、水相をＥＡで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。これにより沈殿物が形成され、それをろ過した。残渣を濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（１０００：２５：２  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけ、両ジアステレオマーをそれらのラセミ体として得た。溶出すべき最初の化合物は（４Ｒ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）異性体（１．４８ｇ、無色の固体）であり、続いて（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）異性体（１．０３ｇ、無色の固体）が溶出した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
１７．ｉｖ．      （４Ｒ＊，５Ｒ＊）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体１７．ｉｉｉ（（４Ｒ，５Ｒ）及び（４Ｓ，５Ｓ）異性体、１．０３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中の溶液を、７０℃に４時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、水相を９−１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の中間体を黄色の固体（０．９２ｇ、収率１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
１７．ｖ．  ｔｒａｎｓ−（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体１７．ｉｖ（０．９２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（７ｍｌ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（５．１９ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３３９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。ＤＣＭ（８０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ）を添加した。二相を分離し、水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で１２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（１０００：２００：１６  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけ、表題の中間体を薄黄色の固体（０．４７ｇ、収率５１％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４９】
１７．ｖｉ．      ｔｒａｎｓ−（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体１７．ｖ（８５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）及び１，２−ＤＣＥ（４ｍｌ）中の溶液に、３A  モレキュラー・シーヴ（１ｇ）及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒド（４３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３０分継続した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）を添加した。固形物をろ過し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄した。Ａｑ．ＮＨ４ＯＨを添加し、相を分離した。水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０００：５０：４  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけ、表題の中間体を無色の固体（８８ｍｇ、収率７２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５０】
１７．ｖｉｉ．    ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体１７．ｖｉ（７５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の１：１  水／ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（６９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間加熱した。水を添加し、混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０００：１００：８、続いて１０００：２００：１６  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけ、表題の中間体を無色の固体（２４ｍｇ、収率３４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．１， ０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、４Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．１０（ｍ、１３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５１】
実施例１８：      ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
１８．ｉ．  ｔｒａｎｓ−（４Ｒ＊，５Ｒ＊）−４−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体１７．ｖ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）及び１，２−ＤＣＥ（１ｍｌ）中の溶液に、３A  モレキュラー・シーヴ（１０．５ｇ）及び３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−プロペナール（２１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３０分継続した。ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）を添加した。固形物をろ過し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で洗浄した。Ａｑ．ＮＨ４ＯＨを添加し、相を分離した。水相をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０００：５０：４  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけ、表題の中間体を無色の固体（３４ｍｇ、収率５９％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５２】
１８．ｉｉ．      ｔｒａｎｓ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−アミノ−２−｛４−［（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−アリルアミノ］−シクロヘキシル｝−１−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−エタノール：
中間体１８．ｉ（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の１：１  水／ジオキサン（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ（４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で４時間そして、８０℃で一晩加熱した。追加のＫＯＨ（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃で５時間継続した。水を添加し、混合物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０００：１００：８、続いて１０００：２００：１６  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）にかけ、表題の化合物を無色の固体（５ｍｇ、収率５３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
実施例１９：      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
１９．ｉ．  ６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸  エチルエステル：
６−メトキシ−キノリン−４−カルボン酸（ＵＳ５，３３８，８５１に従って製造；４３．８ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２１５ｍｌ）中の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（９９％；６０．２ｇ、４３１．２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１９．４ｍｌ、２３７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を、ＥＡ（１．５Ｌ）及び水（６００ｍｌ）の間で分画した。有機相を塩水（２ｘ３００ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、紫色の固体（３７．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、 ９．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；１．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５４】
１９．ｉｉ．      （６−メトキシ−キノリン−４−イル）−メタノール：
中間体１９．ｉ（３７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）及びエタノール（１４５ｍｌ）中の溶液に、ｒｔにて、ＮａＢＨ４（２４．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応液をｒｔで４０分撹拌した後、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、揮発成分を真空除去した。固形物をろ過し、水（５００ｍｌ）、続いてＨｅｐｔ（５００ｍｌ）で洗浄した。ＨＶ下で乾燥した後、表題の化合物をピンク色の固体（１６．８ｇ、収率５５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５５】
１９．ｉｉｉ．    ４−ブロモメチル−６−メトキシ−キノリン：
中間体１９．ｉｉ（１６．８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉｉ．の手順に従って、表題の臭化物を茶色の固体（１４．５４ｇ、収率６５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．０， ９．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．１７（ｓ、２Ｈ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
１９．ｉｖ．      ［（１ＲＳ）−１−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１９．ｉｉｉ（５．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例７、工程７．ｉｉｉ〜７．ｖｉｉ［エステルアルキル化（収率４８％）、けん化（収率９１％）、Ｃｕｒｔｉｕｓ減成（収率４１％）、ケタールの加水分解（ｑｕａｎｔ．）及びアミンの形成（収率５９％）］の手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．４３１ｇ）として得た。必要に応じて、適宜な溶出液を用いて、粗製反応混合物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。アミンをｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５７】
１９．ｖ．  （１ＲＳ）−（２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１９．ｉｖ（０．４３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．２１０ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉ．の手順を用い、表題の化合物を黄色がかった固体（０．５４８ｇ、収率９１％）として得た。化合物はクロマトグラフィー（０．５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  １９−１）で精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６１．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５８】
１９．ｖｉ．      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−１−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体１９．ｖ（０．５４８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖ．の手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．２３ｇ、収率８６％）として得た。ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）の後、ｔｒａｎｓ−化合物を純粋な異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８−７．２９（ｍ、３Ｈ）；６．８８−６．８３（ｍ、３Ｈ）；４．５０（ｓ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．６２（ｓ、２Ｈ）；３．３０−３．１５（部分的に重複  ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．７０（ｍ、１Ｈ）；２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．９７−１．８４（ｍ、３Ｈ）；１．７３（ｍ、１Ｈ）；１．８８−１．１９（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；１．２５−１．１３（ｍ、２Ｈ）；１．０５−０．９６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５９】
実施例２０：      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
２０．ｉ．  （１ＲＳ）−（２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−ｔｒａｎｓ−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１９．ｉｖ（０．２０１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルバルデヒド（０．１１４ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉ．の手順に従って、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．２０３ｇ、収率６６％）として得た。粗製反応混合物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）で精製し、純粋なｔｒａｎｓ−異性体を得た。ｃｉｓ−異性体は廃棄した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６０】
２０．ｉｉ．      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体２０．ｉ（０．２０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖ．の手順を用いて、表題の化合物を黄色がかった泡状物（０．１１８ｇ、収率７１％）として得た。化合物をエーテル中で粉砕した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６１】
実施例２１：      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
２１．ｉ．  （２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１−｛４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１９．ｉｖ（０．２０１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（０．１０１ｇ、１．１ｅｑ．）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｉｉｉ．の手順に従って、表題の化合物を灰白色の固体（０．１４５ｇ、収率５１％）として得た。粗製反応混合物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）で精製し、純粋なｔｒａｎｓ−異性体を得た。ｃｉｓ−異性体は廃棄した。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
２１．ｉｉ．      ｔｒａｎｓ−６−（｛４−［（１ＲＳ）−アミノ−２−（６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体２１．ｉ（０．１４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１、工程１．ｘｖ．の手順を用いて、表題の化合物を灰白色の固体（０．０３ｇ、収率２５％）として得た。ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（１％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９−１）の後、ｔｒａｎｓ−化合物を純粋な異性体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
発明化合物の薬学的特性
インビトロアッセイ
実験方法：
これらのアッセイは、“方法for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically、4th ed.；Approved standard：NCCLS Document M7−A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova、PA、USA,1997”の記載に従って実施した。ＮＣＣＬＳガイドライン(National Committee for ClinicalLaboratory Standards. 方法 for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＢＢＬ）中で、最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）を測定した。試験培地のｐＨは、７．２〜７．３であった。
【０２６４】
結果：
上記の全実施例を、Ａｃｅｔｉｎｏｂａｃｔｅｒ及びＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌を含む種々の細菌に対して試験した。
【０２６５】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８株に対して試験した場合、実施例の化合物は０．０３１ｍｇ／ｌ〜４ｍｇ／ｌの範囲のＭＩＣｓを示し、平均値は約０．４ｍｇ／ｌであった。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  Ａ１１２４株に対して試験した場合、実施例の化合物は０．１２５ｍｇ／ｌ〜２ｍｇ／ｌの範囲のＭＩＣｓを示し、平均値は約０．６３ｍｇ／ｌであった。Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ  Ｔ６４７４株に対して試験した場合、実施例の化合物は０．１２５ｍｇ／ｌ〜３２ｍｇ／ｌの範囲のＭＩＣｓを示し、平均値は約１１ｍｇ／ｌであった。
【０２６６】
下の表に、典型的な抗菌試験の結果を示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）：
【表１】
0005755409.tif 000052
【０２６７】
さらに、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  Ａ７９８に関し、以下の結果が得られた(ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す）:
【表２】
0005755409.tif 000053