(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者についての生理的情報を得るための方法であって、
a)前記被検者の皮膚の一部を照射して前記被検者の血液中で運動する赤血球（red blood cell, RBC）から部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させ、それによって位置依存性の光照射野に影響を与えるステップと、
b)第1及び第2の位置における前記位置依存性の光照射野を検出して該第1及び第2の位置における光照射野をそれぞれ表す第1及び第2のアナログ電気信号を生成するステップと、
c)前記第1及び第2のアナログ信号の間の差分を表す差分アナログ電気信号を生成するステップと、
d)前記差分アナログ電気信号又はその派生物を分析して前記差分アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定するステップと、
e)前記分析の結果から前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを導き出すステップとを含み、
前記差分アナログ信号生成ステップは
i)前記差分アナログ信号の電力の大きさと、
ii)前記第1の電気信号の電力の大きさと前記第2の電気信号の電力の大きさの平均との比が最大0.01であるように実行される方法。
【請求項２】
被検者についての生理的情報を得るための方法であって、
a)前記被検者の皮膚の一部を照射して前記被検者の血液中で運動する赤血球（red blood cell, RBC）から部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させ、それによって位置依存性の光照射野に影響を与えるステップと、
b)第1及び第2の位置における前記位置依存性の光照射野を検出して該第1及び第2の位置における光照射野をそれぞれ表す第1及び第2のアナログ電気信号を生成するステップと、
c)前記第1及び第2のアナログ信号の間の差分を表す差分アナログ電気信号を生成するステップと、
d)前記差分アナログ電気信号又はその派生物を分析して前記差分アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定するステップと、
e)前記分析の結果から前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを導き出すステップとを含み、
i)前記差分アナログ電気信号の確率的成分の電力割合と、
ii)前記第1及び第2のアナログ電気信号の確率的成分の電力割合の平均と
の比が少なくとも10である方法。
【請求項３】
前記生理的パラメータは血液凝固パラメータである、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記生理的パラメータは血液レオロジー特性である、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記生理的パラメータは生体内心拍数／脈拍数である、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記生理的パラメータは収縮期及び／又は拡張期の動脈圧値である、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記生理的パラメータはミクロン又はサブミクロンの生物粒子の濃度である、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ミクロン又はサブミクロンの粒子は生物高分子である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記生理的パラメータはミクロン又はサブミクロンの粒子の拡散係数、サイズ、又はストークス移動度である、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記分析された差分アナログ電気信号の派生物は前記差分アナログ信号を少なくとも10倍に増幅し該増幅された信号をデジタル化することによって生成されたデジタル信号である、請求項1及び2のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記分析はアナログ電子回路、デジタル電子回路、及びソフトウェアの任意の組み合わせによって実行される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記第1及び第2の位置の間の離隔距離は最低50ミクロン、最大3cmである、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記第1及び第2の位置で検出するステップは第1及び第2の光検出器によってそれぞれ実行される、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアナログ電気信号を操作することにより流体内の光散乱粒子の運動に関連するパラメータを光学的に測定する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近赤外分光法（near infrared spectroscopy, NIRS）は、光のスペクトルの可視及び近赤外線領域での吸光光度測定によって組織及び血液の検体の状態判定を可能にする、確立された非侵襲的手法である。この手法によれば、入射光が検査対象の皮膚を貫通し、反射光及び／又は透過光が測定される。任意の血液検体を定量化するには、少なくとも2つの異なる波長の光が必要である。光学的プレチスモグラフィ、パルスオキシメトリ、及び閉塞分光法は医学や生理学研究におけるNIRSの最も著名な利用例である。
【０００３】
可視光又は近赤外光は通常、いくつかの時間依存性の生理的過程の光学的発現を追跡するために用いられる。このように時間の関数である光反応を長期間測定することによって、臨床医は時間依存性の生理的過程について価値ある情報を得ることができる。
【０００４】
例えば、自然な心拍の測定された光反応は脈拍毎に変動する。そして脈波のある地点の信号を測定し別の地点の信号と比較する。それらの値の間の差は動脈血だけによるものである。パルスオキシメトリではこの現象を酸化ヘモグロビン飽和度の測定に用いる。
【０００５】
閉塞分光法では、時間依存性の光学的信号が赤血球（red blood cell, RBC）凝集過程に伴う光散乱の変化によって発生する。この光学的信号の変化がヘモグロビンやグルコースの測定に用いられる。
【０００６】
更に別の方法では、局部圧の周期的又は非周期的な変動を用いて必要な変化を起こし、それによって血液量を変動させることができる。このような変動はヘモグロビンやグルコースなど種々の血液パラメータの測定に用いられる。
【０００７】
あらゆる時間依存性の信号の処理において、測定される光学的変動は血液に関連する成分によってのみ生じるということが根本的な前提になっている。例えば、パルスオキシメトリでは、動脈血量の変化が光学的信号の変調の唯一の要因であるという見方が一般に受け入れられている。 
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、より複雑な物理的分析によって、系内の変化のみが血液に起因するものだとしても、それらの変化の測定された光学的反応は血液とその周囲の媒質の吸収特性と散乱特性との複雑な合成であることが証明されている。測定されたこれらの光学的信号に対し任意のアルゴリズム的モデル化や信号処理手順が実行されるが、組織に関連する影響を無視することはできない。従って、時間依存性の信号に関連するいずれの光学的方法も、共通点として、血液動態の変化又は血行動態の変化によって生じる光学的反応を測定することに依拠している。
【０００９】
時間依存的な方法の精度は血液の血行動態的成分を特定する能力に左右されることに留意されたい。例えば、パルスオキシメトリの特定のケースにおいて、心臓の拍動は循環する血液の血行動態を変調してせん断力の変化に係わるRBC速度の変動を引き起こす。血行動態的な血液パラメータの変動によって信号の脈拍関連の変化を光学的に識別することが可能になる。従って、血行動態的特性の測定精度の低下は所望の血液パラメータの測定精度の低下につながる。血行動態の変化から導き出せる血液パラメータとして、ヘモグロビン酸素飽和度、carohyhemoglobin（総ヘモグロビン中のHbCOの割合）、血中ヘモグロビン濃度及び／又はグルコースがあげられる。
【００１０】
また、動脈圧は一般に血行動態関連の変動から導き出されるもう一つの生理的パラメータである。収縮期圧はカフを膨らませて血行動態の変動を人為的に引き起こすことによって測定できる。収縮期圧を超える圧力がかかった場合、下流には拍動波形は現れない。この圧力の拡張点はコロトコフ音を用いて測定される場合が多い。それらの音の原因は収縮点からカフをしぼませることによって生じる血液の血行動態的特性の急激な変化に関係している。拡張点付近のこのような血行動態の変化は聴診器又は他の音響装置によって検出可能な非常に特徴的なパターンの音を生じさせる。しかしながら、このような音に関連する方法は様々な人為的な動きに非常に敏感であるため、一般にセルフチェック用に使用される自動血圧計では血圧の読み取り精度が低下してしまう。
【００１１】
以下の公開公報は該当する可能性のある背景技術であり、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる：WO 2007/144880及びWO 2007/113804。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の実施形態は、アナログ電気信号を操作することによって流体内の光散乱粒子の運動に関連するパラメータを生体外又は生体内で光学的に測定する装置及び方法に関する。いくつかの好ましい実施形態では、少なくとも部分的にコヒーレントな光（例えば、NIR光）が用いられる。
【００１３】
本発明の実施形態は、「小」粒子（例えば、赤血球、生物高分子、又はコロイドなどのミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの粒子）の運動に関する情報がコヒーレント光干渉パターンの時間変動から導き出される動的光散乱（DLS）測定に関する。種々の実施形態において、流体（すなわち、血漿などの生物流体、石油関連流体などの非生物流体、又は他の任意の流体）内の粒子（すなわち、生物粒子又は非生物粒子）の運動に関するレオロジーパラメータ、生理的パラメータ、血液凝固パラメータ、血圧又は脈拍数、若しくは他の物理的、化学的又は機械的パラメータの任意の組み合わせを導出又は測定することができる。
【００１４】
第1及び第2の位置にそれぞれ位置する第1及び第2の光検出器を用いることにより、流体内の粒子を散乱させることによって生じる光応答信号の影響を受ける位置依存性の光照射野から第1及び第2のアナログ電気信号を生成することができる。第1及び第2のアナログ電気信号はそれぞれ第1及び第2の位置における位置依存性の光照射野を表す。多くの場合、ほとんどの場合、又は全ての場合において、第1及び第2のアナログ電気信号はそれぞれ、流体内の粒子から光を散乱させることによって観察できる時間変動性の光干渉パターン以外の要因によって支配される。
【００１５】
一方、これら2つのアナログ電気信号（すなわち、「第1及び第2の」アナログ電気信号）を操作することによって、第3の、すなわち、「混成」アナログ電気信号（例えば、第1と第2のアナログ電気信号間の差分を表す「差分」電気信号）を生成することができる。この第3の電気信号については、粒子からの光の散乱によって生じた上記の時間変動性光干渉パターンの、アナログ電気信号の全電力に対する部分的寄与が第1及び第2のアナログ電気信号において観察できるものよりはるかに大きい。その意味で、まず、信号に対する、粒子からの光散乱の相対的寄与を高め、次に相対的寄与が高められたアナログ電気信号から測定パラメータを得ることが可能である。
【００１６】
このため、いくつかの実施形態においては、（例えば、第1及び第2の位置が比較的「近接」しているために）入力アナログ電気信号（すなわち、第1及び第2の位置における光照射野の測定から導き出された入力アナログ電気信号）同士が密接な相関関係を有していても、時間変動性の光干渉パターンに起因する各アナログ信号の比較的小さい成分同士は実質的に相関関係がない場合がある。
【００１７】
第3のアナログ信号を生成することにより（例えば、1つの信号からもう1つの信号を差し引くことにより）、(i)（2つの概ね等しい電気信号の間の差分を求めることは信号全体を「相殺すること」と類似しているために）その全体の電力レベルが入力アナログ電気信号の電力レベルよりはるかに弱いものの、(ii)時間変動性の光干渉パターンに起因するその部分的成分が第1の又は第2のアナログ電気信号で観察できるものよりはるかに大きいアナログ信号を取得することができる。
【００１８】
いくつかの実施形態では、第3のアナログ信号から、散乱によるコヒーレント光干渉パターンの変動に関係しない成分が部分的に、ほとんど、又は完全に「除去」されているので、流体内の粒子からの光の散乱に関係しない、かつ／又は流体内の粒子の運動に関連するパラメータを導き出すのに適当ではない電気信号成分で「信号分析回路」を埋め尽くすことなく、合成された「第3の」アナログ電気信号を増幅することができる。
【００１９】
重要性の低いこのような「不適当」な成分の例として、人為的な動きによる、環境光による、かつ／又はアナログ電気信号の規則的な変動（例えば、50HZ又は60 HZで動作する蛍光灯での光の変動）による光由来の電気信号があげられる。
【００２０】
被検者についての生理的情報を得るための方法は、a)前記被検者の皮膚の一部を照射して前記被検者の血液中で運動する赤血球（red blood cell, RBC）から、部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させ、それによって位置依存性の光照射野に影響を与えるステップと、b)第1及び第2の位置における前記位置依存性の光照射野を検出して該第1及び第2の位置における光照射野をそれぞれ表す第1及び第2のアナログ電気信号を生成するステップと、c)前記第1及び第2のアナログ信号の間の差分を表す差分アナログ電気信号を生成するステップと、d)前記差分アナログ電気信号又はその派生物(derivative)を分析して前記差分アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定するステップと、e)前記分析の結果から前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを導き出すステップとを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、前記差分アナログ信号生成ステップは、i)前記差分アナログ信号の電力の大きさと、ii)前記第1の電気信号の電力の大きさと前記第2の電気信号の電力の大きさの平均との比が最大0.2、最大0.1、最大0.05、最大0.025、最大0.01、最大0.005、又は最大0.001になるように、実行される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記生理的パラメータは、血液凝固パラメータ、血液レオロジー特性、生体内心拍数／脈拍数、収縮期及び／又は拡張期の動脈圧値、及び／又はミクロン又はサブミクロン粒子の濃度である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、前記生理的パラメータは、赤血球又は生物高分子（例えば、蛋白質又は他の任意の生物高分子）などのミクロン又はサブミクロンの生物粒子の濃度である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、前記生理的パラメータは、生物流体内の生物粒子の拡散係数、生物粒子のサイズ、又は生物粒子の移動度（すなわち、ストークス−アインシュタインの法則に完全に従う場合又は従わない場合のストークス−アインシュタイン移動度）である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、分析されたその派生物（すなわち、前記差分アナログ信号の派生物）は前記差分アナログ信号を少なくとも10倍（又は少なくとも5倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、又は少なくとも100倍)に増幅し該増幅された信号をデジタル化することによって生成されたデジタル信号である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、前記分析はアナログ電子回路、デジタル電子回路、及びソフトウェアの任意の組み合わせによって実行される。
【００２７】
前記第1及び第2の位置の間の離隔距離に明確な制限はない。いくつかの実施形態において、この離隔距離は少なくとも10、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも250ミクロン、少なくとも500ミクロン及び／又は最大10 cm、最大5 cm、最大3 cm、最大2 cm、又は最大1 cmである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、前記第1及び第2の位置における検出ステップはそれぞれ第1及び第2の光検出器によって行われる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、i)前記差分アナログ電気信号の確率的成分の電力割合と、ii)前記第1及び第2のアナログ電気信号の確率的成分の電力割合の平均、との比は少なくとも10（又は少なくとも5、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100）である。
【００３０】
被検者についての生理的情報を得るための装置は、a)前記被検者の皮膚の一部を照射して前記被検者の血液中で運動する赤血球から部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させ、それによって位置依存性の光照射野に影響を与える、部分的に又は完全にコヒーレントな光の1つ又は複数の発生源と、b)第1及び第2の位置における前記位置依存性の光照射野を検出して該第1及び第2の位置における光照射野をそれぞれ表す第1及び第2のアナログ電気信号を生成する、第1及び第2の光検出器を含む複数の光検出器と、c)前記第1及び第2のアナログ信号の間の差分を表す差分アナログ電気信号を生成する、アナログ回路を含む電子回路とを含み、前記電子回路は更に、i)前記差分アナログ電気信号又はその派生物を分析して前記差分アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定し、ii)前記分析の結果から前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを導き出す。
【００３１】
被検者についての生理的情報を得るための方法は、a)前記被検者の皮膚の一部を照射して前記被検者の血液中で運動する赤血球から部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させ、それによって位置依存性の光照射野に影響を与えるステップと、b)第1及び第2の位置における前記位置依存性の光照射野を検出して該第1及び第2の位置における光照射野をそれぞれ表す第1及び第2のアナログ電気信号を生成するステップと、c)i)前記差分アナログ電気信号の確率的成分の電力割合と、ii)前記第1及び第2のアナログ電気信号の確率的成分の電力割合の平均、との比が少なくとも10（又は少なくとも5、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100）であるように前記第1及び第2のアナログ電気信号から混成アナログ電気信号を生成するステップと、d)前記混成アナログ電気信号又はその派生物を分析して前記混成アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定するステップと、e)前記分析の結果から前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを導き出すステップとを含む。
【００３２】
被検者についての生理的情報を得るための装置は、a)前記被検者の皮膚の一部を照射して前記被検者の血液中で運動する赤血球から部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させ、それによって位置依存性の光照射野に影響を与える、部分的に又は完全にコヒーレントな光の1つ又は複数の発生源と、b)第1及び第2の位置における前記位置依存性の光照射野を検出して該第1及び第2の位置における光照射野をそれぞれ表す第1及び第2のアナログ電気信号を生成する、第1及び第2の光検出器を含む複数の光検出器と、c)i)前記差分アナログ電気信号の確率的成分の電力割合と、ii)前記第1及び第2のアナログ電気信号の確率的成分の電力割合の平均、との比が少なくとも10（又は少なくとも5、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100）になるように前記第1及び第2のアナログ電気信号から混成アナログ電気信号を生成する、アナログ回路を含む電子回路とを含み、前記電子回路は更に、A)前記差分アナログ電気信号又はその派生物を分析して前記差分アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定し、B)前記分析の結果から前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを導き出す。
【００３３】
流体内の粒子の運動に関連する情報を得るための装置は、a)部分的に又は完全にコヒーレントな光を該光の少なくとも一部が前記流体内を運動する粒子によって散乱させられるように照射することによって光応答信号を発生させる1つ又は複数の光源であって、該光応答信号は位置依存性の光照射野に寄与する光源と、b)第1及び第2の位置にそれぞれ位置する第1及び第2の光検出器を含む検出システムであって、該光検出器はそれぞれ前記第1及び第2の位置における光照射野から第1及び第2の光検出器アナログ電気信号をそれぞれ生成する検出システムと、c)前記第1及び第2のアナログ電気信号から前記第1の位置における光照射野と前記第2の位置における光照射野との差分を表す差分アナログ電気信号を生成する、アナログ回路を含む電子回路とを含み、前記電子回路は、前記差分アナログ電気信号の電力レベルが前記第1の及び／又は第2のアナログ電気信号の電力レベルより著しく低くなったとき、i) 前記アナログ差分信号又はその派生物を分析して該アナログ差分信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定し、ii)前記分析の結果からA)前記流体内の粒子の運動を表す情報、B)前記流体内の粒子の運動に関連する生理的又は生物的パラメータ、のうちの少なくとも1つを導き出す。
【００３４】
いくつかの実施形態において、前記電子回路は、デジタル回路及び／又はソフトフェアを含み、前記運動を表す情報若しくは前記生理的又は生物的パラメータの導出が少なくとも部分的には前記デジタル回路及び／又はソフトウェアによって行われるように構成される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、前記運動を表す情報若しくは前記生理的又は生物的パラメータの導出は、少なくとも部分的には前記デジタル回路及び／又はソフトウェアによって、かつアナログ回路によって行われる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、前記電子回路は更に、前記差分アナログ信号を少なくとも10（又は少なくとも5、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100）倍に増幅して増幅差分アナログ信号を取得し、前記増幅差分アナログ信号をデジタル化してデジタル化信号を取得し、前記分析と導出は前記デジタル化信号を用いてデジタルに行われる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、前記運動関連情報は以下からなる群から選択される：i)前記流体内の粒子の拡散係数、ii)前記流体内の粒子の移動度係数、iii)前記流体の粘度又は前記流体及び粒子を含む懸濁液の粘度、iv)前記流体のレオロジー特性又は前記流体及び粒子を含む懸濁液のレオロジー特性、v)粒子のサイズ、形状、又は自由度、vi)ミクロン又はサブミクロンの粒子の濃度、vii)粒子のブラウン運動の強度、viii)前記流体内の粒子の平均自由行程。
【００３８】
いくつかの実施形態において、前記電子回路は被検者の中の又は上の生物流体から生体内生物情報を導き出す。
【００３９】
いくつかの実施形態において、前記生物流体は血液、汗、及びリンパ液からなる群から選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、前記電子回路は生体外の生物流体から生物情報を導き出す。
【００４１】
いくつかの実施形態において、前記電子回路は以下のうちの少なくとも1つを導き出す：i)血液のレオロジーパラメータ、ii)血液の粒子サイズ、iii) 血液の凝固速度、iv)血液粘度、v)脈拍パラメータ、vi)血圧パラメータ、vii)赤血球（red blood cell, RBC）凝集パラメータ、viii) RBC速度。
【００４２】
いくつかの実施形態において、前記電子回路は、前記差分アナログ電気信号の電力レベルが最大で前記第1及び第2のアナログ信号の平均（若しくは最低又は最大）電力レベルの一部分であるとき、前記分析及び前記情報又はパラメータの導出を行い、前記一部分の値は最大0．1（又は最大1/5、最大1/20、最大1/50、最大1/100、又は最大1/1000）である。
【００４３】
いくつかの実施形態において、前記光検出器は基板に取り付けられる、埋め込まれる、又はエッチングされる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、d)加圧アセンブリを更に含み、該加圧アセンブリは被検者の皮膚に圧力又は力を加えることにより血流を変化させる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、前記加圧アセンブリは以下を含む：i)被検者の指の血流を圧迫するストラップ、ii)前記被検者の指の周りのストラップをきつく締めて前記血流を圧迫する気送管。
【００４６】
いくつかの実施形態において、前記加圧アセンブリは前記被検者に収縮期圧を超える圧力を加えることにより間歇的な鬱血状態を作る。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記デジタル処理部は、(i)前記デジタル化された信号の時間的自己相関分析、(ii)前記デジタル化された信号のパワースペクトル分析、のうちの少なくとも1つを実行し、前記粒子を表す運動情報及び／又は前記生物的又は生理的パラメータは前記時間的自己相関分析及び／又はパワースペクトル分析の結果から導き出される。
【００４８】
流体内の粒子の運動に関連する情報を得るための装置は、a)部分的に又は完全にコヒーレントな光を照射することによって光応答信号を発生させる1つ又は複数の光源であって、前記光応答信号は位置依存性の光照射野に寄与する光源と、b)第1及び第2の位置にそれぞれ位置する第1及び第2の光検出器を含む検出システムであって、該光検出器はそれぞれ前記第1及び第2の位置にある光照射野から第1及び第2の光検出器アナログ電気信号を生成する検出システムと、c)前記第1及び第2の光検出器アナログ電気信号から前記第1の位置における光照射野と前記第2の位置における光照射野との差分を表す差分アナログ電気信号を生成する、アナログ回路を含む電子回路とを含み、前記電子回路は、i)前記アナログ差分信号又はその派生物を分析して前記アナログ差分信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定し、ii)前記分析の結果からA)前記流体内の粒子の運動を表す情報、B)前記流体内の粒子の運動に関連する生理的又は生物的パラメータ、のうちの少なくとも1つを導き出す。
【００４９】
流体内の粒子の運動に関連する情報を得るための装置は、a)部分的に又は完全にコヒーレントな光を照射することによって光応答信号を発生させる1つ又は複数の光源であって、該光応答信号は位置依存性の光照射野に寄与する光源と、b)第1及び第2の位置にそれぞれ位置する第1及び第2の光検出器を含む検出システムであって、該光検出器はそれぞれ前記第1及び第2の位置にある光照射野から第1及び第2の光検出器アナログ電気信号を生成し、各アナログ電気信号は確率的な成分と非確率的な成分とを含み該確率的な成分と非確率的な成分の相対的電力レベルを表す確率的な部分に関連付けられている検出システムと、c)前記第1及び第2のアナログ電気信号を処理して混成アナログ信号を取得する、アナログ回路を含む電子回路であって、該混成アナログ信号の確率的な部分が前記第1及び第2のアナログ電気信号の両方の確率的な部分より少なくとも10（又は少なくとも5、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100）倍大きい電子回路とを含み、前記電子回路は、i)前記アナログ差分信号又はその派生物を分析して前記混成アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定し、ii)前記分析の結果からA)前記流体内の粒子の運動を表す情報、B)前記流体内の粒子の運動に関連する生理的又は生物的パラメータ、のうちの少なくとも1つを導き出す。
【００５０】
流体内の粒子の運動に関連する情報を得るための装置は、a)部分的に又は完全にコヒーレントな光を照射することによって光応答信号を発生させる1つ又は複数の光源であって、該光応答信号は位置依存性の光照射野に寄与する光源と、b)第1及び第2の位置にそれぞれ位置する第1及び第2の光検出器を含む検出システムであって、該光検出器はそれぞれ前記第1及び第2の位置にある光照射野から第1及び第2の光検出器アナログ電気信号を生成し、各アナログ電気信号は前記第1及び第2のアナログ電気信号の他方と相関する前記第1及び第2のアナログ電気信号の一方の一部を表す相関成分と非相関成分とを含み、相関部分は該相関成分と非相関成分の相対的電力レベルを表す検出システムと、c)前記第1及び第2のアナログ電気信号を処理して前記第1及び第2のアナログ信号との相関を表す第1及び第2の相関成分を有する混成アナログ信号を取得する、アナログ回路を含む電子回路であって、該混成アナログ信号の非相関部分は前記第1及び第2のアナログ電気信号の両方の相関部分より少なくとも10（又は少なくとも5、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100）倍大きい電子回路とを含み、前記電子回路は、i)前記アナログ差分信号又はその派生物を分析して前記混成アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動の特徴を特定し、ii)前記分析の結果からA)前記流体内の粒子の運動を表す情報、B)前記流体内の粒子の運動に関連する生理的又は生物的パラメータ、のうちの少なくとも1つを導き出す。
【００５１】
流体内の粒子の運動に関する情報を得るための方法は、a)流体内の粒子から部分的に又は完全にコヒーレントな光を散乱させて時間依存性の光照射野に影響を与えるステップと、b)2つの異なる位置における前記位置依存性の野を検出して前記第1の位置における光照射野を表す第1のアナログ信号と前記第2の位置における光照射野を表す第2のアナログ信号をそれぞれ生成するステップと、c)前記第1及び第2のアナログ信号の間の差分を表す差分アナログ信号を生成するステップと、d)前記差分アナログ信号を分析して前記差分アナログ信号によって表されるコヒーレント光干渉パターンの時間変動を取得し特徴を特定するステップと、e)前記分析の結果からi)前記流体内の粒子の運動を表す情報、ii)前記流体内の粒子の運動に関連する生理的又は生物的パラメータ、のうちの少なくとも1つを導き出すステップとを含む。
【００５２】
被検者から生理的情報を得るための装置は、a)前記被検者の標的部位に対して部分的に又は完全にコヒーレントな光を照射して該照射された標的部位から光応答信号を発生させる1つ又は複数の光源と、b)i)第1の位置において優勢な前記光応答信号を検出して第1の光検出器アナログ電気信号を生成する第1の光検出器と、ii)第2の位置において優勢な前記第2の光応答信号を検出して第2の光検出器アナログ電気信号を生成する第2の光検出器と、を含む検出システムと、c)前記第1及び第2のアナログ電気信号から前記第1の位置における前記光応答信号と前記第2の位置における光応答信号との差分を表す差分アナログ電気信号（いくつかの実施形態において、前記差分アナログ信号は前記第1の位置において優勢な光照射野と前記第2の位置において優勢な光照射野との差分を表す）を生成するアナログ電子アセンブリと、d)前記差分アナログ電気信号をデジタル化してデジタル化信号を生成するデジタイザ（すなわち、A〜Dコンバータ）と、e)前記デジタル化信号を受け取り分析して前記被検者の少なくとも1つの生理的パラメータを算定するデジタル処理部とを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、前記第2の位置は前記第1の位置から5 cm未満、2 cm未満、1 cm未満、5 mm未満、2.5 mm 未満、1 mm未満、0.5 mm未満、及び／又は少なくとも0.01 mm、少なくとも0.05 mm、少なくとも0.1 mm、又は少なくとも0.25 mmの離隔距離だけ離隔される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、前記装置はg)加圧アセンブリを更に含み、該加圧アセンブリは前記被検者の皮膚に圧力又は力を加えることにより前記標的部位の又はその近傍の血流を変化させる。
【００５５】
いくつかの実施形態において、これは血液レオロジーパラメータの測定に有用でありうる。例えば、これは収縮期圧を測定してRBCの凝集、例えば、平均粒子サイズの凝集速度を判定するのに有用でありうる−詳細について、当業者はWO 2008/053474を参照されたい。
【００５６】
いくつかの実施形態において、前記加圧アセンブリは、i)被検者の指の血流を圧迫するストラップと、ii)前記被検者の指の周りのストラップをきつく締めて前記血流を圧迫する気送管と、を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、前記加圧アセンブリは前記被検者に収縮期圧を超える圧力を加えることにより間歇的鬱血状態を作り、それによって赤血球凝固の測定を可能にする。
【００５８】
いくつかの実施形態において、前記デジタル処理部は、(i)前記差分アナログ電気信号の大きさの確率的な時間依存性の変動を検出し、(ii)検出された確率的な変動に基づいて前記少なくとも1つの生理的パラメータを算定する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、前記デジタル処理部は前記デジタル化信号から血流速度パラメータ及び／又は血液レオロジーパラメータを算定する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、前記デジタル処理部は、前記デジタル化信号から、血液粘度、血液粒子のサイズ（例えば、RBC凝集の平均などの中心的傾向）、及び血液凝固速度からなる群から選択される少なくとも1つのパラメータを算定する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、前記第1の光検出器は前記第1の位置に位置しており前記第2の光検出器は前記第2の位置に位置しており、前記第1及び第2の検出器の間の距離は前記離隔距離である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、前記第1の及び／又は第2の光検出器はそれぞれ前記第1及び第2の位置から離れたところに（例えば、少なくとも1 cm、 2 cm、又は5 cm離隔して）位置し、光学ファイバーを介してそれぞれ前記第1の及び／又は第2の位置から光を受け取る。
【００６３】
いくつかの実施形態において、前記デジタル処理部は、(i)前記デジタル化信号の時間的自己相関分析、(ii)前記デジタル化信号のパワースペクトル分析、のうちの少なくとも1つを実行し、前記少なくとも1つの生理的パラメータは前記時間的自己相関分析及び／又はパワースペクトル分析の結果に基づいて算定される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、前記アナログ電子アセンブリは、i)A)前記第1のアナログ光検出器アナログ電気信号から得られた第1の入力アナログ信号と、B)前記第2のアナログ光検出器アナログ電気信号から得られた第2の入力アナログ信号と、を受け取り、ii)前記第1及び第2の入力信号との間の差分から前記差分アナログ電気信号を生成する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、前記1つ又は複数の光源は、1つ又は複数の光学部品、例えば、前記コヒーレントな光を合焦するための部品を含む場合のある「照明装置」の一部である。
【００６６】
用いられるコヒーレントな光の波長に制限はない。いくつかの実施形態において、前記コヒーレントな光は350 nm〜2,000 nmの波長を有してもよい、例えば、可視光（例えば、赤）及び／又は近赤外線（NIR）光であってよい。
【００６７】
1つの限定されない例において、前記コヒーレントな光はread光及び血中酸素飽和度及び／又は血中ヘモグロビン濃度の測定に有用でありうる赤色光及び／又はNIR光である。
【００６８】
用いられる光検出器の種類に制限はない。1つの限定されない例において、前記第1の及び／又は第2の光検出器は電荷結合素子（charge-coupled devices, CCDs）である。
【００６９】
その強度が位置によって変動する光照射野に基づいて被検者から生理的情報を得るための方法を開示する。前記方法は、a)前記被検者の標的部位に部分的に又は完全にコヒーレントな光を照射して該照射された標的部位から光応答信号を発生させるステップであって、該光応答信号は位置依存性の光照射野に寄与するステップと、b)第1の位置において優勢な前記光照射野を検出して第1のアナログ信号を生成するステップであって、該第1のアナログ信号は第1の動的光散乱（dynamic light scattering, DLS）測定を表すDLS成分を含むステップと、c)第2の位置において優勢な前記光照射野信号を検出して第2のアナログ信号を生成するステップであって、該第2のアナログ信号は第2の動的光散乱（dynamic light scattering, DLS）測定を表すDLS成分を含み、該第2のアナログ信号のDLS成分は前記第1のアナログ信号のDLS成分と実質的に相関関係がないステップと、d)前記第1及び第2のアナログ信号を処理して処理済みアナログ信号を生成するステップであって、該処理済みアナログ信号は前記第1及び第2の動的散乱測定の組み合わせを表すDLS成分を含むステップとを含み、前記方法は、i)前記処理されたアナログ信号のDLS成分の大きさと前記処理されたアナログ信号の大きさとの高められたDLS寄与比と、ii)以下に定義される第1のDLS寄与比と第2のDLS寄与比のうちの少なくとも1つとの比が少なくとも10になるように実行される：i)前記第1のDLS寄与比は前記第1のアナログ信号のDLS成分の大きさと前記第1のアナログ信号の大きさとの比と定義され、ii)前記第2の出力比は前記第2のアナログ信号のDLS成分の大きさと前記第2のアナログ信号の大きさとの比と定義される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、前記方法は、e)前記処理済みアナログ信号をデジタル化して前記第1及び第2の動的散乱測定の組み合わせを表すデジタル信号を生成するステップと、f)前記デジタル信号を処理して少なくとも1つの生理的パラメータを算定するステップとを更に含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、前記算定は、血流速度、血液レオロジーパラメータ、血圧、心拍、血中酸素濃度、及び脈拍のうちの少なくとも1つを算定することを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、前記方法はe)前記光照射野検出ステップの前に前記標的部位の又はその近傍の血流を変化させるステップを更に含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、前記血流を変化させるステップは前記被検者に対し力又は圧力を加えることにより実行される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、前記標的部位は指部位、背中部位、脚部位、顔部位、及び腕部位からなる群から選択される位置に位置する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、前記方法は前記第1の出力比及び／又は前記第2の出力比が最大0.05になるように実行される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記第1の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の環境光成分（例えば、前記コヒーレントな光の波長などの1つ又は複数の特定の波長を有する環境光成分）が前記第2の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の環境光成分に概ね等しくなるように、実行される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記第1の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の徐々に変動する成分が前記第2の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の徐々に変動する成分に概ね等しくなるように、実行される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記第1の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の非確率的な急速に変動する構成要素が前記第2の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の非確率的な急速に変動する構成要素に概ね等しくなるように、実行される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、前記方法は、前記第1の位置において優勢な前記検出された光照射野信号の、前記少なくとも部分的にコヒーレントな光の波長における強度と前記第2の位置における前記検出された光照射野信号の、前記少なくとも部分的にコヒーレントな光の波長における強度との比が0.95と1.05との間にあるように、実行される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
図1は（WO2008/053474から転載した）1つ又は複数の血液パラメータを測定するための、DLS測定を用いるシステムの図である。
図2はアナログ電気信号A(t)を生成するためのシステムの図である。
図3A及び3Bと7A及び7Bはいくつかの実施形態に係わる少なくとも1つの血液パラメータを測定するためのルーチンのフローチャートである。
図4はいくつかの実施形態に係わる典型的なアナログ電子アセンブリ270の回路図である。
図5はコヒーレントな光源と複数の光検出器を含む、血液パラメータを測定するためのシステムの図である。
図6は被検者の指に装着された気送管を含む典型的な装置の図である。
図8は筐体の「下面」、すなわち「指と向い合う面」の図である。
図9は図6の装置の「断面図」を示す。
図10は光学ファイバーに関連する実施形態を示す。
図11A及び11Bは光検出器の2つ以上の対が配置された実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
添付の請求項は、図面を参照しながら以下の実施形態の詳細な説明を参照することによってよりよく理解されるであろう。しかしながら、実施形態の説明及び図面が特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に開示された誤り訂正処理用の方法及び装置の特徴の全てがあらゆる実装において必要とは限らないことを理解されたい。また、プロセスや方法が図示又は説明された本開示の全体を通して、方法のステップは、あるステップが先に実施された別のステップに依存することが文脈から明白ではない限り、いかなる順序で実行されてもよく又は同時に実行されてもよいことを理解されたい。本出願において使われる「であってよい」という用語は、必須を表す（すなわち、「でなければならない」という）意味ではなく、許容を表す（すなわち、「である可能性がある」という）意味で用いられる。
【００８２】
本明細書にその全体が参照により組み込まれているWO 2008/053474は、生物的パラメータを生体内測定するための装置及び方法を開示している。
【００８３】
特に、WO 2008/053474は動的光散乱法（dynamic light scattering, DLS）を用いた被検者の生体内測定に適した新しい光学的手法を開示している。DLSの効果は、血液及び血漿の粘度、血流量、動脈圧などの様々な血液関連パラメータ、並びに検体（グルコース、ヘモグロビンなど）の濃度や酸素飽和度などの他の血液化学及び血液流動学に関連するパラメータの測定に用いられる。
【００８４】
DLSは時間的スペックル分析から粒子のサイズや形状に関するデータを得るための確立された手法である。コヒーレントな光線（例えば、レーザー光線）が散乱（粗い）面に入射すると、当該面の散乱特性の時間依存性の変動及びそれによる当該面からの散乱強度（透過及び／又は反射）の時間依存性の変動が観察される。このような変動は、粒子がブラウン運動又は通常の流動を行っておりそれによって粒子間の距離が時間とともに絶えず変化していることから生じる。このような散乱光はその後、周囲の粒子による建設的な又は破壊的な干渉を受け、この強度変動には粒子の動きの時間尺度についての情報が含まれる。この散乱光は、離れた位置にある回折ゾーンにおいて、スペックルパターンの形態で検出される。レーザースペックルは、照射面の異なる部分から反射又は散乱した光によって生成される干渉パターンである。ある領域がレーザー光に照射されカメラの上で結像すると、粒状パターン又はスペックルパターンが生成される。散乱粒子が動いている場合、時間変動性のスペックルパターンが画像のピクセルごとに生成される。このパターンの強度変動には散乱粒子に関する情報が含まれる。検出された信号は、自己相関関数（autocorrelation function, ACF）法を用いて更なる分析のために増幅されデジタル化される。この手法はヘテロダイン方式又はホモダイン方式のDLSセットアップによって適用可能になる。
【００８５】
2種類の生理信号、すなわち、心臓の拍動に伴う拍動信号及び人工的になされた血流停止によって発生する閉塞後光学的信号の光学的発現の動態が生体内で測定される。光透過信号及び／又は光反射信号は生理的応答の制御手段として用いられる。この種の制御測定はDLSの反射測定と同時に実行することができる。DLSと基準の光学的信号との相互対応に対して比較分析が行われる。
【００８６】
本発明の実施形態は、光検出器から得られるアナログ信号の、「動的光散乱」に関連する、かつ／又は確率的な、かつ／又は「コヒーレント光干渉パターン」に関連する成分を（信号全体に対して）増やす手法に関する。本開示では、被検者の血管内を循環している血漿中の赤血球から光を散乱させて生体内測定を行うある特定のケースについて多くの説明がなされる。
【００８７】
しかしながらこのようなケースには限定されない。他の実施形態は、生体外測定、例えば、血漿以外の生物流体（例えば、汗、尿、リンパ液）内の粒子の測定、又は非生物流体（例えば、石油系流体又は他の非生物流体）内の非生物粒子（例えば、コロイド）の測定に関するものであってよい。
【００８８】
定義
便宜上、本明細書の文脈における種々の用語をここで説明する。本出願の当箇所又は他の箇所で明示的、暗示的を問わず定義がなされている限り、それらの定義は当技術分野の当業者によって定義された用語の用法と一致するものと理解される。更に、それらの定義はそのような用法と一致するできる限り広い意味で解釈されるべきである。
【００８９】
アナログ電気信号又は光照射野は単一の電気（又は光学的）信号の中に共に加えられた2つ以上のサブ信号を含んでいてもよい。例えば、光検出器よって検出された光照射野から得られたアナログ電気信号（すなわち、当該光照射野に寄与する流体内の粒子から散乱した散乱光）は以下の成分の合計であってよい：(i)環境光（例えば、日光）に起因する第1の成分（すなわち、アナログ電気サブ信号）、(ii)皮膚の光変調効果に起因する第2の成分、(iii)電球型蛍光灯の存在による光強度の規則的変動に起因する第3の成分、及び(iv)当該光照射野に寄与する流体内の粒子から散乱した散乱光に起因する第4の成分。アナログ電気信号の各成分又は各サブ信号は互いに異なる電力量と関連付けられている。
【００９０】
いくつかの例において、光検出器によって生成されたアナログ信号については、アナログ信号の全電力に対する環境光の相対的電力寄与は比較的高いのに対し（すなわち、第1の成分）、アナログ信号の全電力に対する流体内粒子から散乱した散乱光の相対的電力寄与は比較的低い（すなわち、第2の成分）。
【００９１】
一般に、信号とサブ信号はそれぞれ電力レベルを有する、すなわち、信号全体における信号の特定部分又はサブ信号に起因する電力レベルの割合は、サブ信号又は信号成分の「電力割合」である。前段落の例では、アナログ電気信号全体における環境光成分の電力割合は大きい（例えば、少なくとも0.1、少なくとも0.3、又は少なくとも0.5）のに対し、アナログ電気信号全体における「光散乱」成分（すなわち、第4の成分）の電力割合は比較的小さい（例えば、最大0.1、最大0.05、又は最大0.01）。
【００９２】
本発明の実施形態は「混成」信号の生成に関する。複数の入力アナログ信号から得られる「混成」信号は、当該入力アナログ信号の、乗算、加算、除算などの任意の非ゼロ又は非自明の数学的組み合わせによるものである。「混成」という語は、出力（すなわち、混成）信号が2つ以上の入力信号に関係し単一の入力に制限されないことを意味する。
【００９３】
本発明の実施形態は、光検出器（本明細書に記載された技術や他の任意の技術を含む任意の技術を用いてよい）に関する。いくつかの実施形態において、各光検出器は微小なものではなくサイズを有する。光検出器間の「距離」は重心から重心までの距離に関する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、光照射野は2つ以上の成分からなる。光が生成され反射又は散乱して（又は他の方法で変調されて）フォトンが特定の位置に導入される（又は特定の位置を通過する）度に、この光は当該特定の位置における局所的な光照射野に「寄与する」又は「影響を与える」。
【００９５】
本発明の実施形態は被検者に関連するパラメータを光学的に測定することに関する。種々の実施形態において、本被検者は人間、人間以外のほ乳類、又はほ乳類以外の温血動物（例えば、鳥）である。
【００９６】
第2の信号の電力レベルが第1の信号の電力レベルより「著しく低い」場合は常に、第2の信号の電力レベルと第1の信号の電力レベルとの比は最大0.5、最大0.3、最大0.2、最大0.1、最大0.05、又は最大0.01である。
【００９７】
本発明のいくつの実施形態は、光検出器が2つのみでかつ／又は2つの位置の光照射野を測定する特定のケースについて説明される。当業者は、このケースには限定されず、本明細書に開示された任意の説明が光検出器が3つ以上である又は3つ以上の位置において光照射野を検出するケースに関するものであってよいことを理解するであろう。従って、2つの光検出器は「少なくとも2つ」の光検出器を意味し、「2つの位置」は少なくとも2つの位置を意味する。
【００９８】
図1の説明
図1はWO2008/053474から転載したものであり、1つ又は複数の血液パラメータを測定するための、DLS測定を用いるシステムの図である。システム100は、少なくとも部分的にコヒーレントな光を生成する光源部250（例えば、レーザー）、合焦光学素子及び可能であれば集光素子も含む光学装置（図示せず）、及び光検出器260を含む検出部を備える。レーザー250（例えば、半導体レーザー）によって生成される光300の集束ビームが局所的な光源として用いられる。限定されない例において、光源部250はレーザーダイオード（650nm，5mW）又は垂直共振器面発光レーザー（vertical cavity surface emitting laser, VCSEL）であってよい。光反応、すなわち、光源部250で照射された被検者の表面14（本例では被検者の指）の局所領域から戻った反射光及び／又は透過光は、検出器によって直接、又はマルチモードのファイバー光学素子を介して、所定の距離L（限定されない例では、L＝100mm）の中で集光可能である。限定されない例において、マルチモードのファイバー光学素子は、一方の光学的入口が検出器に接続され他方がレーザーダイオードに光学的に接続されたランダム化された二又の光学ファイバーであってよい。特に、図1に示されるように、システム100は、概ね反射モード測定セットアップ内に位置する少なくとも1つのレーザーダイオードと少なくとも1つの光検出器（例えば、フォトダイオード）を備える。
【００９９】
光検出器260は空間内の位置(x0, y0, z0)に位置し、光照射野LF(x0, y0, z0)、すなわち、点(x0, y0, z0)において存在する又は優勢である光照射野を検出する。通常、光検出器260によって検出される光はいくつかの光源から発生したものである。このような光源には生物組織から反射されたかつ／又は生物組織によって散乱した(A)反射光310及び(ii)環境光が含まれるが、それらに限定されない。従って、光照射野LF(x0, y0, z0)を以下のように表すことができる：
LF(x0, y0, z0) = LFreflected(x0, y0, z0) + LFambient(x0, y0, z0) +他の項   （数式1） 
本開示の全体を通じ、LFは光照射野を表す。
【０１００】
光源部250からの光が生物組織に入射すると、(i)当該入射光の第1の部分は「ブラウン粒子」（すなわち、流体内でブラウン運動を行っている粒子、例えば、赤血球や血小板）から反射又は散乱してその大きさや強度がやがて確率的にかつ急速に変動する第1の光応答信号を生成し―この第1の信号をLFreflected_brownian(x0, y0, z0)と呼ぶ、(ii)入射光の第2の部分はブラウン粒子以外の静止した生物質から、例えば、皮膚細胞などから反射してその大きさや強度がせいぜい「徐々に」変動しかつ／又はやがて確率的に変動することはない第2の光応答信号を生成する―この第2の光応答信号をLFreflected-non-brownian(x0, y0, z0)と呼ぶ。従って、LFreflected(x0, y0, z0)は以下のように表すことができる：
LFreflected(x0, y0, z0) = LFreflecled-non-brownian(x0, y0, z0) + LFreflecled-brownian(x0, y0, z0) + 他の項   （数式2)
【０１０１】
いくつかの実施形態において、LFreflected_brownian(x0, y0, z0)は動的光散乱パラメータを表す。しかしながら、臨床的状況において、
0005785267.tif 000002
は「小さい」（例えば、0.1未満、0.01未満、又は更に小さい）。
【０１０２】
LFambient(x0, y0, z0)（数式1を参照）とLFreflected_non_brownian(x0, y0, z0)（数式2を参照）は一般に、(i)「徐々に」変動する（例えば、実質的に一定又は50HZ未満の速度で変動する)強度、又は(ii)「規則的に挙動し」非確率的な強度、を有することに留意されたい。規則的に挙動し非確率的な「急速に」変動する光信号の一例として、50HZ又は60HZで動作する電球型蛍光灯からの光があげられる。一方、「スペックルパターン光信号」LFreflected_brownian(x0, y0, z0)は、確率的にかつ急速に、すなわち、ブラウン粒子の拡散係数により少なくとも50 HZ、少なくとも100HZ、又は少なくとも200HZの速度で変動する。
【０１０３】
従って、LF(x0, y0, z0)は以下のように表すことができる：
0005785267.tif 000003
式中、(i)LFslowly_fluctuating(x0, y0, z0)は環境光LFambient(x0, y0, z0)及び／又はブラウン粒子LFreflected_non_brownian(x0, y0, z0)以外の生物組織から反射した光によるものであり、(ii)急速に（すなわち、50 HZ、100 HZ、及び／又は200 HZを超える速度で）変動するLFregular(x0, y0, z0)は環境光LFambient(x0, y0, z0)によるものであり、LFstochastic(x0, y0, z0) = LFreflected_brownian(x0, y0, z0)/である。
【０１０４】
本開示において、「徐々に変動する」とは50 HZ未満の速度で変動することを意味し、それに対して「急速に変動する」とは50 HZを超える速度（例えば、少なくとも100 HZ又は少なくとも200 HZ）で規則的に又は確率的に変動することを意味する。
【０１０５】
(i)LFstochastic(x0, y0, z0)はDLS分析を受けて1つ又は複数の血液関連パラメータを生み出す可能性のあるLF(x0, y0, z0)の一部であり、(ii)ほとんどの臨床的状況では、
0005785267.tif 000004
は比較的「小さい」（例えば、0.1未満、0.01未満、又は更に小さい）ことに留意されたい。
【０１０６】
近接して接続された2つの光検出器を備えるシステムの、図2〜4を参照した第1の説明  
図2はアナログ電気信号A(t)を生成するシステムの図であり、アナログ電気信号A(t)は1つ又は複数の光検出器によって受け取られた時間変動性の「スペックルパターン光信号」を表す比較的「大きい」成分（例えば、少なくとも0.01、少なくとも0.1、少なくとも0.2、少なくとも0.3、少なくとも0.5、又は少なくとも0.8）を含む。このアナログ信号は、ADのコンバーター又はデジタイザ204を用いてデジタル信号D(t)に変換することができる。このデジタル信号に対しデジタル回路280がWO2008/053474に記載された任意の分析法、例えば、時間的自己相関法又はパワースペクトル法を施して1つ又は複数の血液パラメータを測定してもよい。
【０１０７】
限定されない例において、このデータは22 KHzのサンプリングレートかつ16ビットの分解能で収集され、その後デジタル回路280によって分析される。
【０１０８】
図2のシステムにおいて、光は、(i)位置(x1, y1, z1)の光照射野LF(x1, y1, z1)を検出する光検出器260A、(ii)位置(x2, y2, z2)の光照射野LF(x2, y2, z2)を検出する光検出器260B、を含む複数の光検出器によって受け取られ検出される。光検出器260AはLF(x1, y1, z1)から第1のアナログ電気信号A1(t)を生成する。光検出器260BはLF(x2, y2, z2)から第2のアナログ電気信号A2(t)を生成する。アナログ電子アセンブリ270は第1及び第2のアナログ電気信号A1(t)、A2(t)を受け取り、これら2つの信号の「差分」A1(t) - A2(t)を求めてデジタル化されるアナログ電気信号A(t)を生成する。光検出器260B及び260Bは以下のように配置される：(i)これらの光検出器が
0005785267.tif 000005
であるように互いに十分近接し、(ii)これらの光検出器が急速に変動するLFstochastic(x1, y1, z1)とLFstochastic(x2, y2, z2)とが相関関係を持たないように互いに十分遠く離れている。
【０１０９】
(x1, y1, z1)と(x2, y2, z2)との離隔距離に制限はない。いくつかの実施形態において、LFstochastic(x1, y1, z1)とLFstochastic(x2, y2, z2)とが相関関係を持たないように、(x1, y1, z1)と(x2, y2, z2)とを少なくとも0.01 mm 、少なくとも0.05 mm、少なくとも0.1、少なくとも0.2 mm、少なくとも0.3 mm、少なくとも0.5 mm、又は少なくとも1 mm離隔すべきである。従って、いくつかの実施形態において、図2及び10の離隔距離Offを少なくとも0.01mm、少なくとも0.05 mm 、少なくとも0.1、少なくとも0.2mm、少なくとも0.3mm、0.5mm、又は少なくとも1mmとすべきである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、
0005785267.tif 000006
であるために、(x1, y1, z1)と(x2, y2, z2)とを最大10 cm、最大5 cm、最大3 cm、最大2 cm、最大1 cm、最大0.5 mm、最大0.25 mm、又は最大1 mm離隔すべきである。従って、いくつかの実施形態において、図2及び10の離隔距離を最大10 cm、最大5 cm、最大3 cm、最大2 cm、最大1 cm、最大0.5 mm、最大0.25、又は最大1 mmとすべきである。
【０１１１】
A(t)、すなわちA1(t) - A2(t)がLF(x1, y1, z1) - LF(x2, y2, z2)を表す場合、数式（3）を用いてA(t)を以下のように表すことができる：
0005785267.tif 000007
【０１１２】
(i)完全な等式が成り立ち、すなわち、LFslowly_fluctuating(x1, y1, z1) = LFslowly_fluctuating(x2, y2, z2)及びLFregular(x1, y1, z1) = LFregular(x2, y2, z2)であり、かつ(ii)急速に変動するLFstochastic(x1, y1, z1)とLFstochastic(x2, y2, z2)とが相関していない特殊なケースでは、その確率的成分が例えば、1/2未満、0.1未満、又は0.01未満の一部分でしかない信号A1(t)、A2(t)とは対照的に、A(t)は完全に確率的な信号（すなわち、時間変動性のスペックルパターン又はブラウン粒子からの散乱によって発生したDLS測定を表す信号）である。実際には、A(t)は何らかの非確率的な成分を含んでいてもよい。しかしながら、通常の場合、アナログ電気信号A(t)に対する非確率的な成分（すなわち、急速に変動する強度を有するスペックルパターンを生成するブラウン粒子上の散乱光によるものではない成分）の相対的寄与は、A1(t)やA2(t)に対するそれぞれの非確率的な成分の寄与より小さい。
【０１１３】
DLS寄与比の説明
以下の比を検討されたい：(i)(A)アナログ信号A1(t)の「DLS成分」（すなわち、DLS測定を表す成分、具体的には、LFstochastic(x1, y1, z1)又はLFBrownian(x1, y1, z1)を表す成分）の大きさと(B)A1(t)との間の第1のDLS寄与比、すなわち、
0005785267.tif 000008
―多くの臨床的状況において、第1のDLS比は最大0.1、最大0.05、最大0.02、最大0.01、又はそれより低い。
(ii)(A)アナログ電気信号A2(t)の「DLS成分」（すなわち、DLS測定を表す成分、具体的には、LFstochastic(x2, y2, z2)又はLFBrownian(x2, y2, z2)を表す成分）の大きさと(B)A2(t)との間の第2のDLS寄与比、すなわち、
0005785267.tif 000009
―多くの臨床的状況において、第2のDLS比率は最大0.1、最大0.05、最大0.02、最大0.01、又はそれより低い。
(iii)処理されたアナログ信号A(t)の「DLS成分」（すなわち、DLS測定を表す成分、具体的には、(i)(A)LFstochastic(x1, y1, z1)又はLFBrownian(x1, y1, z1)と(ii) LFstochastic(x2, y2, z2)又はLFBrownian(x2, y2, z2)の組み合わせを表す成分）の大きさと(B)A2(t)との間の「高められたDLS比」、すなわち、
0005785267.tif 000010
―多くの臨床的状況において、この「高められた」DLS比は第1及び第2のDLS比より高く、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.2、又は少なくとも0.5である。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、「高められたDLS寄与比」と「第1のDLS寄与比」及び／又は第2のDLS寄与比」との比は少なくとも3、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、又は少なくとも100である。
【０１１５】
この「高められた比」は任意の長さの時間、例えば、少なくとも1秒、少なくとも3秒、又は少なくとも5秒について適用されてもよい。 
【０１１６】
いくつかの実施形態において、「ブラウン」成分が大きくなるほど、「高められたDLS寄与比」と第1の及び／又は第2のDLS寄与比とのこの「比」が高くなり、処理されたアナログ信号A(t)を用いて1つ又は複数の生理的パラメータを測定することが容易になることが開示される。これによって、信号の増幅及び／又は「多数」チャネルのデジタイザの使用が不要になり「少数」チャンネルのデジタイザが使用できる場合がある。
【０１１７】
図3A及び3Bの説明
図3A及び3Bはいくつかの実施形態による少なくとも1つの血液パラメータを求めるためのルーチンのフローチャートである。ステップS401において、光（例えば、光源部250からのコヒーレントな光）が生物組織の標的部位に照射され、照射された標的部位から時間変動性の光応答信号を発生させる。ステップS405において、第1の位置(x1, y1, z1)で優勢な光照射野LF(x1, y1, z1)を測定して第1のアナログ電気信号A1(t)を生成する。ステップS409において、第2の位置(x2, y2, z2)で優勢な光照射野LF(x2, y2, z2)を測定して第2のアナログ電気信号A2(t)を生成する。ステップS413において、アナログ信号A(t) = A1(t) - A2(t)を求める。ステップS417において、このアナログ信号を（例えば、デジタイザ204を用いて）デジタル信号に変換する。ステップS421において、このデジタル信号を（例えば、WO2008/053474に開示された任意の手法、例えば、1つ又は複数の時間的自己相関法又は電力スペクトル法を用いて）分析して1つ又は複数の血液パラメータを算定する。
【０１１８】
A(t) = A1(t) - A2(t)は単純な場合を指す（多くの実施形態において、これが好ましい）ことを理解されたい。一方、A1(t)とA2(t)の内の1つ又は複数を修正することによって、例えば、A1(t)とA2(t)の内の1つ又は複数にゼロでない定数（又は任意の関数）を掛けることによって、例えば、A(t) = C1*A1(t) - C2 *A2(t)（式中、C1とC2はほぼ等しいが完全に等しくはない、例えば、最大20%、最大10%、最大5%、最大3%、最大1%、最大0.5%、又は最大0.1%の許容誤差内で等しい）のようにこの「アナログ減算」法を修正することは可能である。しかし、別の実施形態においては、A(t)の大きさがA1(t)又はA2(t)の大きさよりはるかに小さいためにA(t) = A1(t) - A2(t)によって当該アナログ信号は（完全にではないが）実質的に「打ち消される」。
【０１１９】
また、図3A及び3Bは限定的なものではない。いくつかの実施形態において、デジタル化された信号から血液パラメータ又は生理的パラメータ（又は流体内の光散乱粒子の運動に関連する他の任意のパラメータ）を導き出す代わりに、「差分」信号又は「混成」信号を分析し、かつ又はアナログ回路を用いて血液パラメータ又は生理的パラメータ（又は流体内の光散乱粒子の運動に関連する他の任意のパラメータ）を導き出すことは可能である。
【０１２０】
本開示においては、「運動に関連する」パラメータの導出及び／又は「差分」信号又は「混成」信号（又はその派生物）の分析はアナログ回路、デジタル回路、及びソフトウェア（例えば、マイクロプロセッサなどのコンピュータプロセッサによって実行されるコンピュータコード）の任意の組み合わせを用いて実行してもよい。
【０１２１】
従って、アナログ回路とデジタル回路との間に特異な「作業分割」がある図1及び2の構成は一例であり、これに限定されることを意図していない。
【０１２２】
図4はいくつかの実施形態に係わる典型的なアナログ電子アセンブリ270の回路図である。第1の光検出器260Aによって生成された光電流光電流1(t)は「第1のカスケード」演算増幅器U1によって「電流アナログ信号」光電流i(t)から「電圧アナログ信号」電圧1(t)に変換される―光電流1(t)及び電圧1(t)は図2及び3を参照して説明した「第1のアナログ信号」A1(t)の限定しない例である。
【０１２３】
第2の光検出器260Bによって生成された光電流光電流2(t)は「第1のカスケード」演算増幅器U2によって「電流アナログ信号」光電流2(t)から「電圧アナログ信号」電圧2(t)に変換される―光電流2(t)及び電圧2(t)は図2及び3を参照して説明した「第2のアナログ信号」A2(t)の限定しない例である。
【０１２４】
「第2のカスケード」演算増幅器U3は、(i)入力電圧1(t)及び入力電圧2(t)を受け取り、(ii)電圧1(t)と電圧2(t)との差分にその値がMULTである定数を掛けたものである信号MULT[電圧1(t) - 電圧2(t)]を出力する。MULT[電圧1(t) - 電圧2(t)]は図2及び3を参照して説明したA(t)の一例であることに留意されたい。
【０１２５】
図4のアセンブリは差分アナログ信号及び／又は「混成」アナログ信号を生成することが可能な装置の一例である。
【０１２６】
図5の説明
図5はコヒーレントな光源と複数の光検出器とを含む血液パラメータ測定システムの図である。光源300からの光が組織102に入射して反射光又は散乱光若しくは光応答信号310が生成され、これが光検出器260によって検出される。
【０１２７】
図5において、平均スペックルサイズ〈a〉は以下のように求められる:
0005785267.tif 000011
式中、λは光の波長、zはフォトダイオードと測定対象物との距離、dはレーザースポットの直径を表す。
【０１２８】
フォトダイオード260の動作領域Sp上のスペックルの数Nはおおよそ以下のように求められる：
0005785267.tif 000012
【０１２９】
光検出器のスペックルサイズの各要素によって生成される平均電流〈Is〉は以下のように求められる：
0005785267.tif 000013
【０１３０】
N個の電流〈Is〉によって形成される平均（DC）フォトダイオード電流〈Ip〉はキルヒホッフの電流法則に従う。各スペックル領域は同じ確率的過程を独立して実現したものであるので、これらの電流の変動（AC）部分は以下の関係によって連結される：
0005785267.tif 000014
【０１３１】
1つの要素として、〈is〉＝〈Is〉が満たされればガウスの仮説を用いることができる。(4)に(3)を代入し簡略化後に〈Ip〉＝ξWSｐ（式中、Wは光の電力フラックスである）であることを考慮することにより、〈ip〉を以下のように求めることができる：
0005785267.tif 000015
【０１３２】
すなわち、電流変動の大きさは検出器表面の平方根に比例する。この関係は光検出器が散乱光の小部分だけを集光したときに条件の中で有効であることに留意されたい。この関係を用いて信号をノイズ関係に最適化することが可能である。光検出器からの平均ショットノイズ電流〈i0〉は以下のように求められる：
0005785267.tif 000016
式中、Bは1 Hzに正規化された信号帯域幅(f2 - 0)、eは電子の電荷1.6e-19Cを表す。 
【０１３３】
(5)を(6)に分割することにより、以下の数式を得る：
0005785267.tif 000017
従って、SNR ≠ f(Sp)となり、光検出器上のパワーフラックスの平方根に比例的に依存する。
【０１３４】
図6〜8の説明：力及び／又は圧力が被検者の皮膚及び／又は組織に加えられて血流を変化させる実施形態
図6は、(i)被検者の生物組織における（例えば、被検者の指又は被検者の身体上の他の任意の位置における）血流を変化させ、(ii)上述のようにアナログ電気信号A(t)を生成する、典型的な装置の図である。そのために、図6の装置は装置筐体200に機械的に接続された気送管220及びストラップ210を備える。気送管220とストラップ210は血流を変化させる加圧アセンブリを構成する。図6の限定されない例において、気送管220及びストラップ210を備える加圧アセンブリは被検者の指の血流を変化させる。更に別の実施形態において、加圧アセンブリは被検者の背中に「負の圧力」をかけて被検者の背中の血流を変化させるある種の真空アセンブリを含む。
【０１３５】
図7Aは、被検者の生物組織（例えば、皮膚）に力及び／又は圧力を加えて血流を変化させる追加のステップS397を含むことを除き、図3Aと同様である。いくつかの実施形態において、DLS測定を行う前にこの追加のステップを実行することは、血液粘度、血液粒子サイズ、及び血液凝固速度のうちの1つ又は複数を測定することが好ましい状況において有効である。当業者は再度WO 2008/053474を参照されたい。
【０１３６】
図7Bは、被検者の生物組織（例えば、皮膚）に力及び／又は圧力を加えて血流を変化させる追加のステップS397を含むことを除き、図3Bと同様である。 
【０１３７】
図8は筐体200の「下面」、すなわち「指と向かい合う面」の図である。筐体200のこの「下側の指と向かい合う面」には、その中に光源部250及び検出器260A、260Bが配置されたくぼみ及び／又は窓がある。当業者は図6の装置の「断面図」を示す図9も参照されたい。 
【０１３８】
図10の説明―光学ファイバーに関連する実施形態   
図2の限定されない例において、光検出器260A、260Bはその値が上記のように選択される「離隔距離」Offだけ離隔される。このため、光検出器260Aは位置(x1, y1, z1)に位置し、光検出器260Bは位置(x2, y2, z2)に位置する。
【０１３９】
しかしこれには限定されない。代替の構成として、図10に示すように、光検出器260Aが(x1, y1, z1)からある距離（例えば、少なくとも1、3、5、又は10 cm）離れたところに位置し、光学ファイバー290を介して(x1, y1, z1)において優勢な光照射野の光学的信号を受け取り、かつ／又は光検出器260Bが(x2, y2, z2)からある距離（例えば、少なくとも1、3、5、又は10 cm）離れたところに位置し、光学ファイバー290を介して(x2, y2, z2)において優勢な光照射野の光学的信号を受け取る。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、図11A及び11Bに示すように、被検者の生理的パラメータをより正確に評価するために、2つ以上の対の光検出器を配置し各対の光検出器に係わる結果のある種の平均を算定してもよい。
【０１４１】
第1の追加説明
いくつかの実施形態において、粒子を移動させることによって散乱した光の時間的強度変動の相関関数G(τ)などの、収縮期圧及び拡張期圧の測定に用いられるDLS関連パラメータ(d(ln(G)/dt))の挙動は以下のように示される：
0005785267.tif 000018
（例えば、気送管210及びストラップ220を含む）加圧カフを最初の5秒間200 mmHgを超える収縮期圧まで膨らませる。次の75秒間、カフの空気圧を徐々に減少させる。それと同時にカフの下の領域でDLS測定を行う。この場合、パラメータd(Ln(G))/dtは、カフで測定された圧力が標準的な血圧測定テストを行って事前に設定された収縮期圧に等しくなるとき、その最低点に達する。更に、カフの圧力が事前に設定された収縮期圧点を超えたまさにその瞬間からパラメータd(Ln(G))/dtの値は徐々に増大し始める。従って、d(Ln(G))/dtカーブ上のこれらの2つの極点を特定することにより、収縮期圧と拡張期圧の両方を光学的に測定することができる。勿論、自己相関パラメータに数学的に関連する他の全ての関数を血圧測定に用いることができる。
【０１４２】
血流に対するDLS関連パラメータのこの独特な感度は血流の乱れの特定や鬱血の特定や検証のために用いることができる。そのために、（例えば、血管形成用の）血管内カテーテルなどの任意の医療器具をDLSを備えた光学ファイバーに連結することができる。このようなシステムは正常な血流を乱す栓や血管異常の特定に非常に有効である。 
【０１４３】
また、DLS法で測定された血液循環パラメータをバイオフィードバックという新興技術の中に固有の要素として組み込むことできる。バイオフィードバック法によって、感情状態のコントロール、心臓血管のトレーニング、リハビリテーション、その他の目的に有益な、血流などの種々の身体パラメータを制御することができる。例えば、このようなシステムを心不全からの回復中血流の制御に用いることができる。バイオフィードバック用途では、DLSを用いる測定システムを被検者の精神状態に影響を与える機能と組み合わせることができる。例えば、両耳性うなり法を用いることができる。両耳性うなりは反対側の耳から発する2つの異なる聴覚インパルスの相互作用によって生じる。両耳性うなりは聞こえないが聴覚うなりとして知覚され、理論的には周波数対応反応（frequency-following response, FFR）、すなわち、皮質電位が外的刺激の周波数に同調する又は共振する傾向を通じて特定の神経リズムに同調するために用いることができる。従って、意識管理の手法を交感神経系や副交感神経系による特定の誘導に同調するために用いることができる。より詳細には、両耳性うなりという方法を用いたバイオフィードバックシステムは、DLSによって測定される血流パラメータによって制御することができる。 
【０１４４】
第2の追加の説明
図2やその他の図に関連するいくつかの実施形態において、光検出器260A、260Bは、(i)筐体200に取り付けられてもよく、及び／又は(ii)筐体200と一体形成されてもよく、及び／又は(iii)（例えば、筐体200を用いて）互いから一定の距離のところに強固に保持されてもよいことに留意されたい。
【０１４５】
デジタル回路280又はデジタル処理部280は、CPU、揮発性又は非揮発性のメモリ、フィールドプログラマブルロジックアレイ（field programmable logic array, FPLA）エレメント、ハードワイヤードロジックエレメント、フィールドプログラマブルゲートアレイ（field programmable gate array, FPGA）エレメント、及び特定用途向け集積回路（application- specific integrated circuit, ASIC）エレメントを含むがそれらに限定されない任意のソフトウェア／コンピュータ可読コードモジュールを含んでもよい。任意の命令セットアーキテクチャを、縮小命令セットコンピュータ（reduced instruction set computer, RISC）アーキテクチャ及び／又は複合命令セットコンピュータ（complex instruction set computer, CISC）アーキテクチャを含むがそれらに限定されないデジタル回路280に用いてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、WO 2008/053474の任意の特徴又は特徴の組み合わせ（例えば、WO 2008/053474に開示された生理的パラメータを検出する特徴、WO 2008/053474に開示された任意の算定法を導入する特徴、又はWO 2008/053474に開示された他の任意の特徴）を提供してもよい。
【０１４７】
本明細書に引用された全ての参照文献は参照によりその全体が組み込まれる。参照文献の引用は当該参照文献が従来技術であると認めるものではない。
【０１４８】
上記の実施形態のいずれも、図と関連して説明された処理を実行する命令及び／又はデータをコンピュータ可読媒体上で受信、送信、又は保存することを更に含んでもよいことに更に留意されたい。一般に、コンピュータ可読媒体には、ディスクやCD-ROMなどの磁気、フラッシュ、又は光学媒体や、RAMやROMなどの揮発性又は非揮発性媒体などを含む保存媒体又はメモリ媒体、更にネットワーク及び／又はワイヤレスリンクなどの通信媒体を介して伝達される電気信号、電磁信号、又はデジタル信号などの送信媒体又は送信信号が含まれる。
【０１４９】
以上典型的な実施形態を説明してきたが、それら実施形態の種々の均等物、改変、変更、及び改善が以下に記載する請求項の範囲と趣旨から逸脱しない限り可能であることは当業者にとって明らかであろう。特に、種々の実施形態は本明細書に記載された特徴以外の特徴の組み合わせを有していてもよい。従って、請求項は上記の説明には限定されない。
【図１】
0005785267.tif 000019
【図２】
0005785267.tif 000020
【図３Ａ】
0005785267.tif 000021
【図３Ｂ】
0005785267.tif 000022
【図４】
0005785267.tif 000023
【図５】
0005785267.tif 000024
【図６】
0005785267.tif 000025
【図７Ａ】
0005785267.tif 000026
【図７Ｂ】
0005785267.tif 000027
【図８】
0005785267.tif 000028
【図９】
0005785267.tif 000029
【図１０】
0005785267.tif 000030
【図１１Ａ】
0005785267.tif 000031
【図１１Ｂ】
0005785267.tif 000032