(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病性障害を神経弛緩剤で治療している患者において、血糖コントロールを改善する方法において使用される医薬組成物であって、
前記方法は前記医薬組成物を患者に投与することを含み、
前記医薬組成物はＳＧＬＴ２阻害剤を含み、
前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン及びダパグリフロジンからなる群から選択され、
前記神経弛緩剤はオランザピン、ハロペリドール及びクロザピンからなる群から選択される、
前記医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が、
（１）過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される１つまたは複数の状態と診断された個体であり；あるいは
（２）下記の状態：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬを超える、空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿グルコース；
（ｃ）６．５％以上の、ＨｂＡ１ｃ値の１つ、２つまたはそれを超える状態を示す個体であり；あるいは
（３）下記の状態：
（ａ）肥満、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）≧１５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド血中レベル、
（ｃ）女性患者において＜４０ｍｇ／ｄＬおよび男性患者において＜５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−コレステロール血中レベル、
（ｄ）≧１３０ｍｍ  Ｈｇの収縮期血圧および≧８５ｍｍ  Ｈｇの拡張期血圧、
（ｅ）≧１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血中グルコースレベル
の１つ、２つ、３つまたはそれを超える状態が存在する個体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
患者に対して、前記ＳＧＬＴ２阻害剤および前記神経弛緩剤を組み合わせて、または交互に、または逐次的に投与する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）神経弛緩剤および（ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤を含む、医薬組成物であって、
前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、エンパグリフロジン、カナグリフロジン及びダパグリフロジンからなる群から選択され、
前記神経弛緩剤は、オランザピン、ハロペリドール及びクロザピンからなる群から選択される、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者にＳＧＬＴ２阻害剤を投与することを含む、神経弛緩剤で治療することによって患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経弛緩剤（また抗精神病剤と称される）は、統合失調症、妄想性障害および精神病性うつ病の症状を含めた精神病の症状を変化させる薬物である。いくつかのタイプの神経弛緩薬をまた使用して、非精神病障害、例えば、トゥレット症候群およびアスペルガー症候群を治療する。２クラスの神経弛緩薬が存在する。１９５０年代に発見され、初めて使用された定型抗精神病剤、および１９７０年代に開発され、それ以来使用されている非定型抗精神病剤である。非定型神経弛緩薬は一般により有効であると見なされ、定型神経弛緩薬より副作用、例えば、錐体外路症候群（ＥＰＳ）をもたらす可能性が高くない。精神病エピソードは、過剰なドパミンと称される神経伝達物質と関連していることが研究によって示される。定型および非定型神経弛緩薬の両方は、脳におけるドパミン受容体を遮断し、ドパミンの活性を低減させ、それによって精神病を低減することによって作用する。両方のクラスの薬物は同様の方法で作用するが、定型抗精神病薬はそれらが遮断するドパミン受容体のタイプにおいてより選択的ではないことが留意されてきた。このように選択性を欠いていることは、定型神経弛緩薬によってもたらされる副作用、特に、ＥＰＳの範囲および重症度の増加に関与することが示唆されてきた。
【０００３】
神経弛緩剤は、下記の７つのクラスの薬物の群を含む。フェノチアジン（脂肪族化合物、ピペリジン、およびピペラジンにさらに分割される）、チオキサンテン（例えば、ドロペリドール）、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾオキサゼピン（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）、ベンゾイソオキサゾール（例えば、リスペリドン）。
代謝系副作用は、神経弛緩剤、特に、非定型神経弛緩剤の使用と共に観察される望ましくない副作用の１つである。これらの副作用には、グルコース調節不全、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎｅ）抵抗性、高脂血症、重量増加および高血圧症が含まれ、患者を心血管代謝障害の危険にさらし得る（例えば、Boyda et al. (2000) Trends in Pharmacological Sciences 31: 484-497を参照されたい）。
したがって、抗精神病薬治療と関連する副作用、特に、代謝系副作用を低減または回避する一方で、精神病性障害を効果的に治療することを可能にする方法、医薬品および医薬組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、真性糖尿病、および真性糖尿病の合併症を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、ＩＩ型真性糖尿病を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、重量増加を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、血糖コントロールを改善するための方法および医薬組成物を提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、高血糖を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、精神病性障害について治療されている患者において、特に、神経弛緩剤で治療されている患者において、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、緩徐化し、または遅延させるための方法および医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、このような神経弛緩剤で治療されている患者において、神経弛緩剤での治療の中断を低減または予防する方法および医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の上記および下記の記載によって、ならびに例によって、当業者には明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、神経弛緩剤で治療することによって患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法を提供することによって上記の目的および必要性に取り組み、このような方法は、例えば、神経弛緩剤と組み合わせて、または交互に、または逐次的に、ＳＧＬＴ２阻害剤を患者に投与することを含む。本発明はまた、神経弛緩剤で治療することによって患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための、例えば、神経弛緩剤と組み合わせて、または交互に、または逐次的に、ＳＧＬＴ−２阻害剤の使用を提供することによって上記の目的および必要性に取り組む。本発明はまた、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ−２阻害剤を含む医薬組成物を提供することによって、上記の目的および必要性に取り組む。
【０００７】
ＳＧＬＴ２阻害剤は、２型糖尿病を有する患者において、血糖コントロールの治療または改善のために開発されている新規なクラスの薬剤を表す。ＳＧＬＴ−２阻害剤の例は、例えば、ＷＯ０１／２７１２８、ＷＯ０３／０９９８３６、ＷＯ２００５／０９２８７７、ＷＯ２００６／０３４４８９、ＷＯ２００６／０６４０３３、ＷＯ２００６／１１７３５９、ＷＯ２００６／１１７３６０、ＷＯ２００７／０２５９４３、ＷＯ２００７／０２８８１４、ＷＯ２００７／０３１５４８、ＷＯ２００７／０９３６１０、ＷＯ２００７／１２８７４９、ＷＯ２００８／０４９９２３、ＷＯ２００８／０５５８７０、ＷＯ２００８／０５５９４０に記載されているようなグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、尿糖排泄の誘発物質として、および糖尿病の治療における医薬品として提案されている。
したがって、一実施形態において、本発明は、患者にＳＧＬＴ２阻害剤を投与することを含む、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法を提供する。
【０００８】
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化１】
0005835598.tif 000002
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される。
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである。
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、アチグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
【０００９】
別の態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式の化合物である。
【化２】
0005835598.tif 000003
【００１０】
一態様において、神経弛緩剤は、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である。
一態様において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン（またはフマル酸クエチアピン）、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
一態様において、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害は、重量増加である。
一態様において、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害は、高血糖である。
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は、糖尿病患者にＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記糖尿病患者において精神病性障害を治療するための方法を提供する。
【００１２】
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する。
一態様において、患者は、
（１）過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の１つまたは複数と診断された個体であり；あるいは
（２）下記の状態：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿グルコース；
（ｃ）６．５％以上、特に８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値
の１つ、２つまたはそれ超を示す個体であり；あるいは
（３）下記の状態：
（ａ）肥満、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）≧１５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド血中レベル、
（ｃ）女性患者において＜４０ｍｇ／ｄＬおよび男性患者において＜５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−コレステロール血中レベル、
（ｄ）≧１３０ｍｍ  Ｈｇの収縮期血圧および≧８５ｍｍ  Ｈｇの拡張期血圧、
（ｅ）≧１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血中グルコースレベル
の１つ、２つ、３つまたはそれ超が存在する個体である。
【００１３】
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化３】
0005835598.tif 000004
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される。
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである。
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
【００１４】
別の態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式の化合物である。
【化４】
0005835598.tif 000005
【００１５】
一態様において、神経弛緩剤は、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である。
一態様において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン（またはフマル酸クエチアピン）、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、高血糖の上昇を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、過体重または肥満を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、前糖尿病を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、２型真性糖尿病を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、重量増加と関連する高血圧症を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤を投与することを含む、前記患者において、神経弛緩剤での治療の中断を低減または予防するための方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、体重減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
【００１８】
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、高血糖の上昇を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、過体重または肥満を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、前糖尿病を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、ＩＩ型真性糖尿病を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
【００１９】
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、重量増加と関連する高血圧症を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのＳＧＬＴ−２阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、治療の中断を低減または予防するＳＧＬＴ−２阻害剤の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、糖尿病患者において、精神病性障害を治療するためのＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤の組合せを提供する。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明は、精神病性障害を有する患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤の組合せを提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、神経弛緩剤で患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するためのＳＧＬＴ２阻害剤を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示されている方法において使用するためのＳＧＬＴ−２阻害剤を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において開示されている方法において使用するためのＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤の組合せを提供する。
【００２１】
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化５】
0005835598.tif 000006
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される。
【００２２】
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである。
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
【００２３】
別の態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式の化合物である。
【化６】
0005835598.tif 000007
【００２４】
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、神経弛緩剤は、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である。
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン（またはフマル酸クエチアピン）、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
一態様において、上記の方法、使用、化合物または組成物において、組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤の合わせた、または同時の、または逐次の使用に適している。
【００２５】
さらなる実施形態において、本発明は、（ａ）ＳＧＬＴ２阻害剤、および（ｂ）神経弛緩剤を含む医薬組成物を提供する。
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化７】
0005835598.tif 000008
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される。
【００２６】
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである。
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ルセオグリフロジン、トホグリフロジン、イプラグリフロジン、エルツグリフロジン、またはレモグリフロジンである。
【００２７】
別の態様において、ＳＧＬＴ阻害剤は、式の化合物である。
【化８】
0005835598.tif 000009
一態様において、神経弛緩剤は、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である。
一態様において、神経弛緩剤は、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである。
一態様において、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン（フマル酸クエチアピン）、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである。一態様において、神経弛緩剤は、オランザピンである。一態様において、神経弛緩剤は、クロザピンである。
【００２８】
一態様において、組成物は、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤の合わせた、または同時の、または逐次の使用に適している。
一態様において、本明細書の上記および下記の精神病性障害は、統合失調症である。一態様において、本明細書の上記および下記の患者は、精神病性障害、例えば、統合失調症について治療されている対象である。
【００２９】
別の態様において、患者は、本発明の状況において、双極性障害Ｉ型と関連する躁病エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、双極性障害Ｉ型と関連する混合性エピソードについて治療されている対象である。１つの他の態様において、患者は、双極性障害Ｉ型と関連する躁病または混合性エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、統合失調症および双極性Ｉ型躁病と関連する急性激越について治療されている対象である。別の態様において、患者は、双極性障害Ｉ型と関連するうつ病エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、うつ病について治療されている対象である。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、真性糖尿病の合併症、例えば、白内障ならびに微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、糖尿病性足病変、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍リズム障害および血管再狭窄からなる群から選択される状態または障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法を提供し、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。特に、糖尿病性腎症の１つまたは複数の態様、例えば、過灌流、タンパク尿およびアルブミン尿を治療し、それらの進行を緩徐化し、またはそれらの発症を遅延もしくは予防し得る。「組織虚血」という用語は、糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、創傷治癒の異常および糖尿病性潰瘍を特に含む。「微小血管および大血管疾患」および「微小血管および大血管合併症」という用語は、本出願において互換的に使用される。
【００３１】
本発明の別の態様によれば、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、２型真性糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、代謝症候群、妊娠糖尿病および嚢胞性線維症と関連する糖尿病からなる群から選択される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法を提供し、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
【００３２】
本発明の別の態様によれば、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、血糖コントロールの改善のための、ならびに／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の低減のための方法を提供し、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
【００３３】
本発明の別の態様によれば、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、緩徐化し、遅延させ、または逆転させるための方法を提供し、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
【００３４】
本発明の別の態様によれば、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、体重および／もしくは体脂肪を低減し、または体重および／もしくは体脂肪の増加を予防し、または体重および／もしくは体脂肪の低減を促進するための方法を提供し、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様は、精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、インスリン感受性を維持および／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防するための方法を提供し、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
【００３５】
本発明の別の態様によると、
−  真性糖尿病を治療し、
−  真性糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療し、
−  １型真性糖尿病、２型真性糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、代謝症候群および妊娠糖尿病からなる群から選択される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療し、あるいは
−  血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を低減させ、あるいは
−  グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、緩徐化し、遅延させ、または逆転させ、あるいは
−  真性糖尿病の合併症、例えば、白内障ならびに微小血管および大血管疾患、例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群から選択される状態または障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療し、あるいは
−  体重および／もしくは体脂肪を低減し、または体重および／もしくは体脂肪の増加を予防し、または体重および／もしくは体脂肪の低減を促進し、あるいは
−  異所性脂肪の異常な蓄積によって生じる疾患または状態を予防し、緩徐化し、遅延させ、または治療し、あるいは
−  インスリン感受性を維持および／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を治療もしくは予防し、
−  精神病性障害について治療されている患者、例えば、神経弛緩剤で治療されている患者において、嚢胞性線維症と関連する糖尿病を治療する
ための医薬の製造のためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、神経弛緩剤と組み合わせて、または交互に、または逐次的に投与することを特徴とする。
本発明の別の態様によれば、本明細書の上記および下記で記載されているような治療法および予防法のための医薬の製造のための、本発明による医薬組成物の使用を提供する。
【００３６】
定義
本発明による「神経弛緩剤」または「抗精神病剤」という用語は、特に、統合失調症などの状態における妄想、幻覚または混乱した考えを含めた精神病を管理するために主に使用される、精神安定的ではあるが鎮静的ではない精神病医薬品を意味する。
【００３７】
本発明による「精神病性障害」または「精神病」という用語は、心の異常な状態を意味する。これは、「現実との接触の喪失」が関与すると記載されることが多い精神状態についての一般的な精神医学用語である。精神病という用語は、その間に幻覚および妄想および損なわれた病識が起こり得るより重度の形態の精神障害に与えられる。精神病を体験している対象は、幻覚または妄想性信念を訴え、人格変化および思考障害を示し得る。その重症度によって、これは、普通でないまたは突飛な行動、および社会的相互作用が困難なこと、および日常生活の活動を行うことの障害を伴い得る。
【００３８】
本発明による医薬組成物の「活性成分」という用語は、本発明によるＳＧＬＴ２阻害剤および／または神経弛緩剤を意味する。
ヒト患者の「肥満度指数」または「ＢＭＩ」という用語は、身長（メートル）の二乗で除した重量（キログラム）と定義され、ＢＭＩは、ｋｇ／ｍ2の単位を有する。
「過体重」という用語は、個体が２５ｋｇ／ｍ2超および３０ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する状態と定義される。「過体重」および「前肥満」という用語は、互換的に使用される。
「肥満」という用語は、個体が３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する状態と定義される。ＷＨＯの定義によると、肥満という用語は、下記のように分類し得る。「クラスＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上であるが３５ｋｇ／ｍ2未満である状態であり、「クラスＩＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ2以上であるが、４０ｋｇ／ｍ2未満である状態であり、「クラスＩＩＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ2以上である状態である。
【００３９】
「内臓肥満」という用語は、男性において１．０以上および女性において０．８以上のウエストヒップ比が測定される状態と定義される。これは、インスリン抵抗性、および前糖尿病の発症の危険性を定義する。
「腹部肥満」という用語は通常、胴囲が男性において＞４０インチまたは１０２ｃｍ、および女性において＞３５インチまたは９４ｃｍである状態と定義される。日本人の民族性または日本人患者に関して、腹部肥満は、男性において≧８５ｃｍおよび女性において≧９０ｃｍの胴囲と定義し得る（例えば、日本における代謝症候群の診断について調査委員会を参照されたい）。
「正常血糖」という用語は、対象が正常範囲内である７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）超および１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「高血糖」という用語は、対象が正常範囲超である１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
【００４０】
「低血糖」という用語は、対象が正常範囲未満、特に、７０ｍｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満またはそれどころか６０ｍｇ／ｄｌ未満の血中グルコース濃度を有する状態と定義される。
「食後高血糖」という用語は、対象が２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）超である食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
「空腹時血中グルコース異常」または「ＩＦＧ」という用語は、対象が１００〜１２５ｍｇ／ｄｌ（すなわち、５．６〜６．９ｍｍｏｌ／ｌ）の範囲、特に、１１０ｍｇ／ｄＬ超および１２６ｍｇ／ｄｌ（７．００ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の空腹時血中グルコース濃度または空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。「正常空腹時グルコース」を有する対象は、１００ｍｇ／ｄｌ未満、すなわち、５．６ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時グルコース濃度を有する。
【００４１】
「グルコース耐性異常」または「ＩＧＴ」という用語は、対象が１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）超および２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。異常なグルコース耐性、すなわち、食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度は、絶食後に７５ｇのグルコースを摂取した２時間後の、グルコースの血糖レベル（ｍｇ）／ｄＬ（血漿）として測定することができる。「正常グルコース耐性」を有する対象は、１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の食後２時間の血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する。
【００４２】
「高インスリン血症」という用語は、インスリン抵抗性を有し、正常血糖を有するかもしくは有さない対象が、＜１．０（男性について）または＜０．８（女性について）のウエストヒップ比を有するインスリン抵抗性を有さない正常な痩せた個体のそれを超えて上昇した空腹時または食後の血清または血漿インスリン濃度を有する状態と定義される。
「インスリン増感作用」、「インスリン抵抗性改善」または「インスリン抵抗性低下」という用語は、同義語であり、互換的に使用される。
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖状態を維持するのにグルコース負荷に対する正常な反応を超えた循環インスリンレベルが必要とされる状態であると定義される（Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9）。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ試験である。インスリン対グルコースの比は、合わせたインスリン−グルコース注入技術の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査した背景集団の２５ｔｈパーセンタイル未満である場合、インスリン抵抗性が見出される（ＷＨＯの定義）。クランプ試験よりむしろ骨の折れないのは、静脈内グルコース耐性試験の間に、血液中のインスリンおよびグルコース濃度を一定の時間間隔で測定し、これらからインスリン抵抗性を計算する、いわゆる最小モデルである。この方法では、肝臓および末梢のインスリン抵抗性を区別することは可能ではない。
【００４３】
さらに、インスリン抵抗性、治療に対するインスリン抵抗性を有する患者の反応、インスリン感受性および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼のおける指標である「インスリン抵抗性に対する恒常性モデルアセスメント（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」スコアをアセスメントすることによって定量化し得る（Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5）。インスリン感受性についてのＨＯＭＡ−インデックス（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、損なわれていないプロインスリン対インスリンの比（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）の決定のための方法、および正常血糖クランプ研究についてさらに参照する。さらに、血漿アディポネクチンレベルは、インスリン感受性の有望な代用としてモニターすることができる。恒常性アセスメントモデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲスコアによるインスリン抵抗性の推定は、式（Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8）：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μＵ／ｍＬ）］×［空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）／２２．５］
によって計算する。
一般に、他のパラメーターを毎日の診療において使用し、インスリン抵抗性をアセスメントする。好ましくは、例えば、上昇したトリグリセリドレベルは、インスリン抵抗性の存在と有意に相関するため、患者のトリグリセリド濃度を使用する。
【００４４】
ＩＧＴまたはＩＦＧまたは２型糖尿病の発症についての素因を有する患者は、高インスリン血症と共に正常血糖を有するものであり、定義によると、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は通常、過体重または肥満であるが、これは必ずしもそうではない。インスリン抵抗性を検出することができる場合、これは、前糖尿病が存在することの特に強い徴候である。このように、グルコース恒常性を維持するために、人は、例えば、健康な人より２〜３倍高い内因性インスリンを産生する可能性があり、これがなければ何らかの臨床症状がもたらされる。
【００４５】
膵β細胞の機能を調査する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性に関して上記の方法と同様である。β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能についてのＨＯＭＡ−インデックス（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、損なわれていないプロインスリン対インスリンの比（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、経口グルコース耐性試験もしくは食物耐性試験の後のインスリン／Ｃ−ペプチド分泌を決定することによって、または高血糖クランプ研究、および／もしくは頻繁に試料採取する静脈内グルコース耐性試験の後の最小モデリングを用いることによって（Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81）測定することができる。
【００４６】
「前糖尿病」は、また中間高血糖と称される、正常グルコース耐性（ＮＧＴ）と顕性２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）との間の中間段階を指す一般用語である。したがって、これは、３群の個体、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）単独を有する者、空腹時グルコース異常（ＩＦＧ）単独を有する者、またはＩＧＴおよびＩＦＧの両方を有する者を表す。ＩＧＴおよびＩＦＧは通常、別個の病態生理学的病因を有するが、しかしまた両方の特色を有する混合状態が患者において存在することができる。したがって、本発明の状況において、「前糖尿病」を有すると診断されている患者は、診断されたＩＧＴまたは診断されたＩＦＧまたは診断されたＩＧＴおよびＩＦＧの両方を有する個体である。米国糖尿病協会（ＡＤＡ）による定義に従って、および本発明の状況において、「前糖尿病」を有していると診断されている患者は、
ａ）＜１００ｍｇ／ｄＬ［１ｍｇ／ｄＬ＝０．０５５５５ｍｍｏｌ／Ｌ］の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度、および≧１４０ｍｇ／ｄＬ〜＜２００ｍｇ／ｄＬの範囲の２時間血漿グルコース（ＰＧ）濃度（７５ｇの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）により測定）（すなわち、ＩＧＴ）；あるいは
ｂ）≧１００ｍｇ／ｄＬ〜＜１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度、および＜１４０ｍｇ／ｄＬの２時間血漿グルコース（ＰＧ）濃度（７５ｇの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）により測定）（すなわち、ＩＦＧ）；あるいは
ｃ）≧１００ｍｇ／ｄＬ〜＜１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度、および≧１４０ｍｇ／ｄＬ〜＜２００ｍｇ／ｄＬの範囲の２時間血漿グルコース（ＰＧ）濃度（７５ｇの経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）により測定）（すなわち、ＩＧＴおよびＩＦＧの両方）
を有する個体である。
【００４７】
「前糖尿病」を有する患者は、２型糖尿病の発症の素因がある個体である。前糖尿病は、ＩＧＴの定義を、高い正常範囲内≧１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血中グルコースを有する個体を含むように拡張する（J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484）。重大な健康への脅威として前糖尿病を同定するための科学的および医学的基礎は、米国糖尿病協会および国立糖尿病消化器病腎臓病研究所によって共同で発行された「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」と表題された見解に明確に述べられている（Diabetes Care 2002; 25:742-749）。
【００４８】
「１型糖尿病」という用語は、対象が膵β細胞またはインスリンに対する自己免疫の存在下で、１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。グルコース耐性試験が行われる場合、糖尿病患者の血糖レベルは、膵臓β細胞またはインスリンに対する自己免疫の存在下で、７５ｇのグルコースを空の胃に摂取した２時間後に、２００ｍｇ超のグルコース／ｄＬ（血漿）（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）である。グルコース耐性試験において、試験を受ける患者に１０〜１２時間の絶食の後に７５ｇのグルコースを経口的に投与し、グルコースを摂取する直前、ならびにグルコースを摂取した１時間および２時間後に血糖レベルを記録する。膵β細胞に対する自己免疫の存在は、循環島細胞自己抗体［「１Ａ型真性糖尿病」］、すなわち、ＧＡＤ６５［グルタミン酸デカルボキシラーゼ−６５］、ＩＣＡ［島細胞細胞質］、ＩＡ−２［チロシンホスファターゼ様タンパク質ＩＡ−２の細胞質内ドメイン］、ＺｎＴ８［亜鉛輸送体−８］もしくは抗インスリンの少なくとも１つ；または典型的な循環自己抗体の存在を伴わない自己免疫の他の徴候［１Ｂ型糖尿病］（すなわち、膵臓生検もしくは画像診断によって検出されるような）を検出することによって観察し得る。典型的には、遺伝的素因が存在する（例えば、ＨＬＡ、ＩＮＳ  ＶＮＴＲおよびＰＴＰＮ２２）が、これは必ずしもそうではない。
【００４９】
「２型糖尿病」という用語は、対象が１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度を有する状態と定義される。血中グルコース値の測定は、通常の医学的分析における標準的手順である。グルコース耐性試験を行う場合、糖尿病患者の血糖レベルは、７５ｇのグルコースを空の胃に摂取した２時間後に、２００ｍｇ超のグルコース／ｄＬ（血漿）（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）である。グルコース耐性試験において、試験を受ける患者に１０〜１２時間の絶食の後に７５ｇのグルコースを経口的に投与し、グルコースを摂取する直前、ならびにグルコースを摂取した１時間および２時間後に血糖レベルを記録する。健康的な対象において、グルコースを摂取する前の血糖レベルは６０〜１１０ｍｇ／ｄＬ（血漿）、グルコース摂取の１時間後に２００ｍｇ／ｄＬ未満、および２時間後に１４０ｍｇ／ｄＬ未満である。２時間後に値が１４０〜２００ｍｇである場合、これは異常なグルコース耐性と見なされる。
【００５０】
「後期２型真性糖尿病」という用語は、二次薬物無効、インスリン治療の適用、ならびに微小血管および大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、または冠動脈心疾患（ＣＨＤ）への進行を伴う患者を含む。
【００５１】
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産物を指す。その決定は、当業者に周知である。真性糖尿病の治療のモニタリングにおいて、ＨｂＡ１ｃ値は、非常に重要である。その産生は血糖レベルおよび赤血球の寿命によって本質的に決まるため、「血糖の記憶」という意味でのＨｂＡ１ｃは、その前の８〜１２週間の平均血糖レベルを反映する。そのＨｂＡ１ｃ値が糖尿病の集中治療によって一貫して良好に調節されている（すなわち、試料中の総ヘモグロビンの＜６．５％）糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害から有意により良好に保護されている。例えば、メトホルミンはそれ自体、糖尿病患者において１．０〜１．５％に匹敵するＨｂＡ１ｃ値の平均的改善を達成する。ＨｂＡ１Ｃ値のこの低減は、全ての糖尿病患者において＜６．５％、好ましくは＜６％のＨｂＡ１ｃの所望の標的範囲を達成するのに十分ではない。
「不十分な血糖コントロール」または「不適切な血糖コントロール」という用語は、本発明の範囲内で、患者が６．５％超、特に、７．０％超、さらにより好ましくは７．５％超、特に８％超のＨｂＡ１ｃ値を示す状態を意味する。
【００５２】
（代謝性障害との関連で使用されるとき）「症候群Ｘ」ともまた称され、「代謝異常症侯群」ともまた称される「代謝症候群」は、基本的な特色がインスリン抵抗性である症候群の複合である（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ＡＴＰ  ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497）によると、下記の危険因子の３つ以上が存在するとき、代謝症候群の診断が行われる。
１．腹部肥満（男性において胴囲＞４０インチもしくは１０２ｃｍおよび女性において＞３５インチもしくは９４ｃｍとして定義される；または日本人の民族性もしくは日本人患者に関して、男性において胴囲≧８５ｃｍおよび女性において≧９０ｃｍとして定義される）；
２．トリグリセリド：≧１５０ｍｇ／ｄＬ
３．ＨＤＬ−コレステロールが男性において＜４０ｍｇ／ｄＬ
４．血圧が≧１３０／８５ｍｍ  Ｈｇ（ＳＢＰ≧１３０またはＤＢＰ≧８５）
５．空腹時血中グルコースが≧１００ｍｇ／ｄＬ
【００５３】
ＮＣＥＰの定義が検証されてきた（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血液中のトリグリセリドおよびＨＤＬコレステロールはまた、医学的分析における標準的方法によって決定することができ、例えば、Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
一般に使用される定義によると、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０ｍｍ  Ｈｇの値を超え、拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０ｍｍ  Ｈｇの値を超える場合、高血圧症と診断される。患者が顕在化した糖尿病を患っている場合、収縮期血圧を１３０ｍｍ  Ｈｇ未満のレベルに低減させ、拡張期血圧を８０ｍｍ  Ｈｇ未満に低下させることが現在推奨されている。
【００５４】
「妊娠糖尿病」（妊娠の糖尿病）という用語は、妊娠の間に発症し、出産直後に通常再び終わる糖尿病の形態を意味する。妊娠糖尿病は、妊娠の第２４週〜第２８週に行うスクリーニング試験によって診断される。これは通常、５０ｇのグルコース溶液の投与の１時間後に血糖レベルを測定する単純な試験である。この１時間レベルが１４０ｍｇ／ｄｌ超である場合、妊娠糖尿病が疑われる。最終的な確認は、例えば、７５ｇのグルコースによる標準的グルコース耐性試験によって得てもよい。
「ＳＧＬＴ２阻害剤」という用語は、本発明の範囲内で、ナトリウム−グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）、特に、ヒトＳＧＬＴ２に対して阻害作用を示す化合物、特に、グルコピラノシル誘導体、すなわち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。ＩＣ50として測定するｈＳＧＬＴ２に対する阻害作用は、好ましくは１０００ｎＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満である。ＳＧＬＴ２阻害剤のＩＣ50値は通常、０．０１ｎＭ超、またはさらに０．１ｎＭ以上である。ｈＳＧＬＴ２に対する阻害作用は、特に、特許出願ＷＯ２００５／０９２８７７またはＷＯ２００７／０９３６１０（２３／２４頁）（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）に記載されているように、文献において公知の方法によって決定することができる。「ＳＧＬＴ２阻害剤」という用語はまた、それぞれの結晶形態を含めた任意の薬学的に許容されるその塩、その水和物および溶媒和物を含む。
【００５５】
「治療」および「治療する」という用語は、特に、顕在化した形態の状態を既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を緩和するための対症治療、あるいは適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐化するための原因治療でよい。このように、本発明の組成物および方法は、例えば、ある期間に亘る治療的処置として、および長期治療のために使用し得る。
「予防的に治療する」、「予防治療をする」および「予防する」という用語は互換的に使用され、本明細書の上記の状態を発症する危険性がある患者の治療を含み、このように前記危険性を低減させる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１Ａ】選択した神経弛緩剤についての経口グルコース耐性試験である。
【図１Ｂ】選択した神経弛緩剤についてのグルコース曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【図２Ａ】選択したＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたオランザピンについての経口グルコース耐性試験である。
【図２Ｂ】選択したＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたオランザピンについてのグルコースＡＵＣである。
【図３Ａ】選択したＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたクロザピンについての経口グルコース耐性試験である。
【図３Ｂ】選択したＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたクロザピンについてのグルコースＡＵＣである。
【図４Ａ】選択したＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）についての経口グルコース耐性試験である。
【図４Ｂ】選択したＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）についてのグルコースＡＵＣである。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明による態様、特に、方法および使用は、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を指す。
グルコースの腎臓濾過および再取込みは、他の機序の中でも、定常状態の血漿グルコース濃度に寄与し、したがって抗糖尿病の標的としての役割を果たすことができる。腎臓の上皮細胞を通る濾過されたグルコースの再取込みは、細管中の刷子縁膜中に位置するナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介してナトリウム勾配に沿って進行する。それらの発現パターンおよびそれらの物理化学的特性が異なる少なくとも３種のＳＧＬＴアイソフォームが存在する。ＳＧＬＴ２は、腎臓においてもっぱら発現しており、一方、ＳＧＬＴ１は、他の組織、例えば、腸、結腸、骨格筋および心筋においてさらに発現している。正常血糖下で、グルコースは、腎臓においてＳＧＬＴによって完全に再吸収され、一方、腎臓の再取込み能力は、１０ｍＭ超のグルコース濃度で飽和し、糖尿をもたらす（したがって、「真性糖尿病」という概念）。この閾濃度は、ＳＧＬＴ２阻害によって減少させることができる。ＳＧＬＴ阻害剤であるフロリジンによる実験において、ＳＧＬＴ阻害は、糸球体濾液から血液へのグルコースの再取込みを部分的に阻害し、これは糖尿および引き続いて血中グルコース濃度の減少をもたらすことが示されてきた。
【００５８】
一態様において、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよび式の化合物、
【００５９】
【化９】
0005835598.tif 000010
および、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【００６０】
【化１０】
0005835598.tif 000011
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）からなる群Ｇ１、あるいは上記のＳＧＬＴ２阻害剤の１つのプロドラッグから選択される。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物およびこれらの合成の方法は、例えば、下記の特許出願：ＷＯ２００５／０９２８７７、ＷＯ２００６／１１７３６０、ＷＯ２００６／１１７３５９、ＷＯ２００６／１２０２０８、ＷＯ２００６／０６４０３３、ＷＯ２００７／０３１５４８、ＷＯ２００７／０９３６１０、ＷＯ２００８／０２００１１、ＷＯ２００８／０５５８７０、ＷＯ２０１１／０３９１０７、およびＷＯ２０１１／０３９１０８に記載されている。
【００６２】
式（Ｉ）の上記のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体において、置換基の下記の定義が好ましい。
好ましくは、Ｒ1は、クロロまたはシアノ、特に、クロロを表す。
好ましくは、Ｒ2は、Ｈを表す。
好ましくは、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す。さらにより好ましくは、Ｒ3は、シクロプロピル、エチニル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す。最も好ましくは、Ｒ3は、エチニル、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す。
好ましい式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、化合物（Ｉ．１）から（Ｉ．１１）の群から選択される。
【００６３】
【化１１】
0005835598.tif 000012
【００６４】
（表続き）
0005835598.tif 000013
【００６５】
本発明の一実施形態によると、ＳＧＬＴ２阻害剤は、上記の式（Ｉ）の化合物からなる群Ｇ１ａから選択される。さらにより好ましくは、群Ｇ１ａは、化合物（Ｉ．６）、（Ｉ．７）、（Ｉ．８）、（Ｉ．９）および（Ｉ．１１）から選択される式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体からなる。群Ｇ１ａによるＳＧＬＴ２阻害剤の好ましい例は、エンパグリフロジンともまた称される化合物（Ｉ．９）である。
【００６６】
本発明の別の実施形態によれば、ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、およびトホグリフロジン、特に、ダパグリフロジンまたはカナグリフロジンからなる群から選択される。
【００６７】
本発明によると、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体を含めた上記に一覧表示したＳＧＬＴ２阻害剤の定義はまた、それらの水和物、溶媒和物、およびその多形形態、およびそのプロドラッグを含むことを理解すべきである。好ましい化合物（１．７）に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願ＷＯ２００７／０２８８１４に記載されている。好ましい化合物（Ｉ．８）に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願ＷＯ２００６／１１７３６０に記載されている。好ましい化合物（Ｉ．９）に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願ＷＯ２００６／１１７３５９およびＷＯ２０１１／０３９１０７に記載されている。好ましい化合物（Ｉ．１１）に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願ＷＯ２００８／０４９９２３に記載されている。これらの結晶形態は、良好な溶解度特性を有し、これは、ＳＧＬＴ２阻害剤の良好なバイオアベイラビリティーを可能とする。さらに、結晶形態は物理化学的に安定的であり、したがって医薬組成物の良好な保存寿命の安定性を実現する。
【００６８】
化合物（Ｉ．９）の好ましい結晶形態（Ｉ．９Ｘ）は、１８．８４、２０．３６および２５．２１度の２θ（±０．１度の２θ）においてピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特性決定することができ、前記Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）は、ＣｕＫα1線を使用して作製する。
【００６９】
特に、前記Ｘ線粉末回折パターンは、１４．６９、１８．８４、１９．１６、１９．５０、２０．３６および２５．２１度の２θ（±０．１度の２θ）においてピークを含み、前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα1線を使用して作製する。
特に、前記Ｘ線粉末回折パターンは、１４．６９、１７．９５、１８．４３、１８．８４、１９．１６、１９．５０、２０．３６、２２．７１、２３．４４、２４．８１、２５．２１および２５．６５度の２θ（±０．１度の２θ）においてピークを含み、前記Ｘ線粉末回折パターンは、ＣｕＫα1線を使用して作製する。
【００７０】
さらに具体的には、結晶形態（Ｉ．９Ｘ）は、表１に含有されているような、角度２θ（±０．１度の２θ）においてピークを含むＣｕＫα1線を使用して作製するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。特に特徴的なのは、２０超の相対強度Ｉ／Ｉ0を有するピークである。
【００７１】
【表１】
0005835598.tif 000014
【００７２】
またさらに具体的には、結晶形態（Ｉ．９Ｘ）は、ＷＯ２００６／１１７３５９の図１に示されるように、角度２θ（±０．１度の２θ）においてピークを含むＣｕＫα1線を使用して作製するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
さらに、結晶形態（Ｉ．９Ｘ）は、約１４９℃±５℃の融点（ＤＳＣによって決定；開始温度として評価；加熱速度１０Ｋ／分）によって特徴付けられる。得られたＤＳＣ曲線は、ＷＯ２００６／１１７３５９の図２に示される。
【００７３】
本発明の範囲内で、位置感受性検出器（ＯＥＤ）を取り付けた伝送モードのＳＴＯＥ−ＳＴＡＤＩ  Ｐ−回折計、およびＸ線源としてＣｕ−アノード（ＣｕＫα１線、λ＝１，５４０５６Å、４０ｋＶ、４０ｍＡ）を使用して、Ｘ線粉末回折パターンを記録する。上記の表１において、値「２θ［°］」は、回折の角度（度）を表し、値「ｄ［Å］」は、格子面の間の特定の距離（Å）表す。ＷＯ２００６／１１７３５９の図１に示される強度は、ｃｐｓ（毎秒カウント数）の単位で示される。
実験誤差を考慮に入れるために、上記の２θ値は、±０．１度の２θ、特に、±０．０５度の２θまで正確であると考えるべきである。すなわち、化合物（Ｉ．９）の結晶の所与の試料が本発明による結晶形態であるかをアセスメントするとき、試料について実験的に観察される２θ値は、固有値の±０．１度の２θ内に入る場合、特に、固有値の±０．０５度の２θ内に入る場合、上記の固有値と同一であると考えるべきである。
融点は、ＤＳＣ８２１（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）を使用したＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって決定する。
【００７４】
一実施形態において、本発明による医薬組成物または剤形は、化合物（Ｉ．９）を含み、少なくとも５０重量％の化合物（Ｉ．９）は、本明細書の上記に定義されているようなその結晶形態（Ｉ．９Ｘ）の形態である。好ましくは、前記組成物または剤形において、少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の化合物（Ｉ．９）は、本明細書の上記に定義されているようなその結晶形態（Ｉ．９Ｘ）の形態である。
【００７５】
「ダパグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたダパグリフロジンを指す。化合物およびその合成方法は、例えば、ＷＯ０３／０９９８３６に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物および結晶形態は、例えば、特許出願ＷＯ２００８／１１６１７９およびＷＯ２００８／００２８２４に記載されている。
【００７６】
「カナグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたカナグリフロジンを指し、下記の構造を有する。
【化１２】
0005835598.tif 000015
この化合物およびその合成方法は、例えば、ＷＯ２００５／０１２３２６およびＷＯ２００９／０３５９６９に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物および結晶形態は、例えば、特許出願ＷＯ２００８／０６９３２７に記載されている。
【００７７】
「アチグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたアチグリフロジンを指し、下記の構造を有する。
【化１３】
0005835598.tif 000016
この化合物およびその合成方法は、例えば、ＷＯ２００４／００７５１７に記載されている。
【００７８】
「イプラグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたイプラグリフロジンを指し、下記の構造を有する。
【化１４】
0005835598.tif 000017
この化合物およびその合成方法は、例えば、ＷＯ２００４／０８０９９０、ＷＯ２００５／０１２３２６およびＷＯ２００７／１１４４７５に記載されている。
【００７９】
「トホグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたトホグリフロジンを指し、下記の構造を有する。
【化１５】
0005835598.tif 000018
この化合物およびその合成方法は、例えば、ＷＯ２００７／１４０１９１およびＷＯ２００８／０１３２８０に記載されている。
【００８０】
「ルセオグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたルセオグリフロジンを指し、下記の構造を有する。
【化１６】
0005835598.tif 000019
【００８１】
「エルツグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めたエルツグリフロジンを指し、下記の構造を有し、
【化１７】
0005835598.tif 000020
例えば、ＷＯ２０１０／０２３５９４に記載されている。
【００８２】
式の化合物
【化１８】
0005835598.tif 000021
は、例えば、ＷＯ２００８／０４２６８８またはＷＯ２００９／０１４９７０に記載されている。
【００８３】
「レモグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めた、レモグリフロジンおよびレモグリフロジンのプロドラッグ、特に、エタボン酸レモグリフロジンを指す。その合成方法は、例えば、特許出願ＥＰ１２１３２９６およびＥＰ１３５４８８８に記載されている。
「セルグリフロジン」という用語は、本明細書において用いられるように、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶形態を含めた、セルグリフロジンおよびセルグリフロジンのプロドラッグ、特に、エタボン酸セルグリフロジンを指す。その製造のための方法は、例えば、特許出願ＥＰ１３４４７８０およびＥＰ１４８９０８９に記載されている。
疑義を回避するために、特定のＳＧＬＴ２阻害剤に関連した上記で引用した上記の文書のそれぞれの開示は、特に参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００８４】
ＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせた本発明において有用な神経弛緩剤には、これらに限定されないが、定型および非定型抗精神病薬（フェノチアジン（脂肪族化合物、ピペリジン、およびピペラジンにさらに分割される）、チオキサンテン（例えば、ドロペリドール）、ブチロフェノン（例えば、ハロペリドール）、ジベンゾオキサゼピン（例えば、ロキサピン）、ジヒドロインドロン（例えば、モリンドン）、ジフェニルブチルピペリジン（例えば、ピモジド）を含めた）、ならびに定型抗精神病薬（ベンゾイソオキサゾール（例えば、リスペリドン）、オランザピン、クエチアピン、オサネタントおよびジプラシドンを含めた）が含まれる。
したがって、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤には、ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールが含まれる。フェノチアジンの適切な例には、クロルプロマジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、トリフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、チオリダジンおよびアセトフェナジンが含まれる。チオキサンテンの適切な例には、チオチキセンおよびクロルプロチキセンが含まれる。
【００８５】
本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤にはまた、チエノベンゾジアゼピン；ジベンゾジアゼピン；ベンゾイソオキサゾール；ジベンゾチアゼピン；イミダゾリジノン；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジンが含まれる。
本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤にはまた、トリアジン、例えば、ラモトリギン；ジベンゾオキサゼピン、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン、例えば、モリンドン；アリピプラゾールが含まれる。
本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するための適切な神経弛緩剤にはまた、ジベンズアゼピン、例えば、クロザピンが含まれる。
本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するための他の神経弛緩剤にはまた、スルピリドが含まれる。
【００８６】
本発明において使用するための特に適切な神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンおよびオサネタントから選択される群Ｇ２ａから選択される神経弛緩剤である。本発明において使用するための特に適切な神経弛緩剤は、オランザピン、クロザピン、リスペリドンおよびクエチアピンである。
【００８７】
ハロペリドールは、下記の構造を有する。
【化１９】
0005835598.tif 000022
クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎ）は、下記の構造を有する。
【化２０】
0005835598.tif 000023
【００８８】
オランザピンは、下記の構造を有する。
【化２１】
0005835598.tif 000024
リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎ）は、下記の構造を有する。
【化２２】
0005835598.tif 000025
【００８９】
クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎ）は、下記の構造を有する。
【化２３】
0005835598.tif 000026
アミスルプリド（Ａｍｉｓｕｌｐｉｒｉｄ）は、下記の構造を有する。
【化２４】
0005835598.tif 000027
【００９０】
スルピリド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄ）は、下記の構造を有する。
【化２５】
0005835598.tif 000028
【００９１】
本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するためのさらなる適切な神経弛緩剤にはまた、アセナピン、ブロナンセリン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、パリペリドン、ペリシアジン、ペロスピロン、プロマジンおよびズクロペンチキソールからなる群Ｇ２ｂから選択される神経弛緩剤が含まれる。
本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用するためのさらなる適切な神経弛緩剤はまた、上記の神経弛緩剤の２つ以上の組合せ、あるいは上記の神経弛緩剤の１つまたは複数と、１種または複数のさらなる化合物、例えば、オランザピンおよびフルオキセチンまたはペルフェナジンおよびアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｙｐｔｙｌｉｎｅ）とを含めた組合せを含む。
【００９２】
本発明の状況において使用するための選択した化合物の化学名を下記で示す（群Ｇ２）。
【００９３】
【表２】
0005835598.tif 000029
【００９４】
（表続き）
0005835598.tif 000030
【００９５】
神経弛緩剤は、ＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせて使用されるとき、薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン（ｆｌｕｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｔｈａｔｅ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフロペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンであり得ることを理解されたい。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、非塩形態で一般に使用される。
特に断りのない限り、本発明によると、本明細書の上記および下記で言及した活性剤（ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を含めた）の定義はまた、薬学的に許容されるその塩、およびそのプロドラッグ、水和物、溶媒和物および多形形態を意図してもよいことを理解すべきである。特に、本明細書において示される治療剤の用語は、それぞれの活性薬物を指す。塩、その水和物および多形形態に関して、本明細書において言及されているものを特に参照する。
【００９６】
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、群Ｇ１から選択され、神経弛緩剤は、群Ｇ２から選択される。
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、群Ｇ１から選択され、神経弛緩剤は、群Ｇ２ａから選択される。
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、群Ｇ１から選択され、神経弛緩剤は、群Ｇ２ｂから選択される。
【００９７】
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、群Ｇ１ａから選択され、神経弛緩剤は、群Ｇ２から選択される。
【００９８】
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、群Ｇ１ａから選択され、神経弛緩剤は、群Ｇ２ａから選択される。
さらなる実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、群Ｇ１ａから選択され、神経弛緩剤は、群Ｇ２ｂから選択される。
特定の実施形態において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤は、またエンパグリフロジンと称される式（Ｉ．９）の化合物である。
【００９９】
さらなる態様において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤は、下記の通りである。
【表３】
0005835598.tif 000031
【０１００】
さらなる態様において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤は、下記の通りである。
【表４】
0005835598.tif 000032
【０１０１】
さらなる態様において、本発明による組合せ、組成物、方法および使用は、組合せに関し、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤は、下記の通りである。
【表５】
0005835598.tif 000033
【０１０２】
したがって、本発明の状況において、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤は、患者において神経弛緩剤の投与からもたらされる副作用、特に、代謝系副作用を償うのに有用であり得る。一態様において、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤は、患者への神経弛緩剤の投与に起因する患者における重量増加を償うのに有用であり得る。別の態様において、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤は、患者への神経弛緩剤の投与に起因する患者における高血糖を償うのに有用であり得る。本明細書の上記に記載のように、本発明による方法の使用、または本発明による医薬組成物の投与によって、および特にその中にあるＳＧＬＴ２阻害剤の作用を考慮して、神経弛緩剤の投与による重量増加の低減がもたらされてもよく、または重量が増えず、もしくはそれどころか体重の低減がもたらされてもよい。場合によっては、特定の神経弛緩剤による治療の代謝系副作用は、体重の増加と関連する血圧の上昇、例えば、収縮期もしくは拡張期血圧、または両方の上昇であり得る。これらの場合において、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤は、患者への神経弛緩剤の投与に起因する患者における血圧（収縮期もしくは拡張期血圧、または両方）のこのような増加を償うのに有用であり得る。したがって、一態様において、本発明は、精神病性障害について治療されている患者において、重量増加と関連する高血圧症を治療、低減、予防または軽減するための方法を提供し、前記方法は、前記患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、神経弛緩剤で治療されている患者において、重量増加と関連する高血圧症を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用を提供する。
【０１０３】
さらなる態様において、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤は、このような神経弛緩剤で治療されている患者において、神経弛緩剤での治療の中断を低減または予防するのに有用であり得る。
【０１０４】
本発明の状況において、代謝性障害は、２型真性糖尿病、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、高血糖、食後高血糖、過体重、肥満、代謝症候群、妊娠糖尿病および嚢胞性線維症と関連する糖尿病を含む。本発明の状況において、代謝性障害はまた、重量増加を含む。本発明の状況において、代謝性障害はまた、前糖尿病を含む。本発明の状況において、代謝性障害はまた、重量増加と関連する高血圧症でよい。
さらなる態様において、本発明による治療または予防法は、このような治療または予防法を必要としているそれらの患者、例えば、過体重および肥満、特に、クラスＩ肥満、クラスＩＩ肥満、クラスＩＩＩ肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の１つまたは複数と診断されている神経弛緩剤で治療されている患者において有利に適している。さらに、本発明による治療または予防法は、重量増加が禁忌であるそれらの患者において有利に適している。
【０１０５】
本発明が治療または予防を必要としている患者を指すとき、これは主にヒトにおける治療および予防に関するが、本発明の方法および医薬組成物はまた、哺乳動物における獣医学においてそれ相応に使用し得る。本発明の範囲において、「患者」という用語は、成人のヒト（年齢１８歳以上）、青年期のヒト（年齢１０〜１７歳）および小児（年齢６〜９歳）を包含する。
本発明の一態様において、精神病性障害は、統合失調症である。本発明の一態様において、患者は、精神病性障害、例えば、統合失調症について治療されている対象である。
本発明の一態様において、統合失調症を有する対象における症状または精神病の重症度を、ＰＡＮＳＳスコア（陽性陰性症状評価尺度）を使用して測定する。ＰＡＮＳＳスコアは、当技術分野で周知である。
【０１０６】
本発明の一態様において、本発明による組合せ、組成物、方法または使用における患者は、下記の障害の１つについて治療されている対象である。
−  精神病、
−  急性および慢性精神病、
−  急性精神病状態、
−  大うつ病における精神病、
−  統合失調症または双極性障害における激越、
−  治療の効果がない統合失調症、
−  統合失調症における急性激越、
−  せん妄、
−  ＡＩＤＳにおけるせん妄。
【０１０７】
本発明の別の態様において、本発明による組合せ、組成物、方法または使用における患者は、うつ病について治療されている対象である。さらなる態様において、患者は、下記の障害の１つについて治療されている対象である。
−  激越性うつ病、
−  大うつ病における補助剤、
−  気分変調、
−  双極性障害、
−  双極性障害の躁病相、
−  双極性躁病。
本発明の別の態様において、本発明による組合せ、組成物、方法または使用における患者は、双極性障害Ｉ型と関連する躁病エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、双極性障害Ｉ型と関連する混合性エピソードについて治療されている対象である。１つの他の態様において、患者は、双極性障害Ｉ型と関連する躁病または混合性エピソードについて治療されている対象である。別の態様において、患者は、統合失調症および双極性Ｉ型躁病と関連する急性激越について治療されている対象である。別の態様において、患者は、双極性障害Ｉ型と関連するうつ病エピソードについて治療されている対象である。
【０１０８】
本発明のさらなる態様において、本発明による組合せ、組成物、方法または使用における患者は、精神障害または精神機能不全をもたらす下記の他の精神状態の１つについて治療されている対象である。
−  不眠、
−  そう痒、
−  前麻酔、
−  自殺行動、
−  不安、
−  外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、
−  自閉症、
−  アルコール離脱と関連する緊張および不安、
−  てんかんの神経不安、
−  重度の不安。
【０１０９】
本発明の一実施形態によると、グルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、代謝症候群および／または１型真性糖尿病もしくは２型真性糖尿病と診断されている神経弛緩剤で治療されている患者において、血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／もしくはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を低減させるための方法を提供し、本明細書の上記および下記に定義されているような神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、例えば、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与することを特徴とする。
【０１１０】
さらに、本発明による方法、使用および医薬組成物は、下記の状態の１つまたは複数を有すると診断されている神経弛緩剤で治療されている患者の治療において特に適している。
（ａ）肥満（クラスＩ、ＩＩおよび／またはＩＩＩ肥満を含めた）、内臓肥満ならびに／あるいは腹部肥満、
（ｂ）≧１５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド血中レベル、
（ｃ）女性患者において＜４０ｍｇ／ｄＬおよび男性患者において＜５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−コレステロール血中レベル、
（ｄ）≧１３０ｍｍ  Ｈｇの収縮期血圧および≧８５ｍｍ  Ｈｇの拡張期血圧、
（ｅ）≧１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血中グルコースレベル。
神経弛緩剤で治療され、かつグルコース耐性異常（ＩＧＴ）、空腹時血中グルコース異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性および／または代謝症候群と診断されている患者は、心血管疾患、例えば、心筋梗塞、冠動脈心疾患、心臓機能不全、血栓塞栓性事象を発症する危険性の増加に苦しんでいると想定される。本発明による血糖コントロールは、心血管系の危険を含めた神経弛緩剤により誘発される副作用の低減をもたらし得る。
【０１１１】
本発明による方法または医薬組成物は、神経弛緩剤、例えば、定型または非定型神経弛緩剤で治療されている２型真性糖尿病を有する患者において、本明細書の上記および下記で記載されているような疾患および／または状態の長期の治療または予防法、特に、長期の血糖コントロールにおいて特に適していてもよい。
「長期」という用語は、本明細書の上記および下記で使用する場合、１２週間より長い、好ましくは２５週間より長い、さらにより好ましくは１年より長い一定の期間内の、患者の治療または患者における投与を示す。
したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、神経弛緩剤、例えば、定型または非定型神経弛緩剤で治療されている２型真性糖尿病を有する患者において、特に、後期２型真性糖尿病を有する患者において、特に、過体重、肥満（クラスＩ、クラスＩＩおよび／またはクラスＩＩＩ肥満を含めた）、内臓肥満ならびに／あるいは腹部肥満とさらに診断されている患者において、血糖コントロールの改善、特に、長期の改善のための治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
【０１１２】
下記において、本発明による医薬組成物および方法および使用において用いるＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤の量の好ましい範囲を記載する。これらの範囲は、成人患者、特に、人間、例えば、概ね７０ｋｇの体重の人間に関して１日当たりに投与する量を指し、１日１回または２回の投与に関して、および他の投与経路に関して、および患者の年齢に関してそれに合うように適合させることができる。投与量範囲および量は、個々の活性部分について計算する。
【０１１３】
ＳＧＬＴ２阻害剤の好ましい投与量範囲は、０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば、１〜１００ｍｇ、例えば、１〜５０ｍｇ／日の範囲である。経口投与が好ましい。したがって、ＳＧＬＴ−２阻害剤のための剤形は、本明細書の上記で言及した量、特に、１〜５０ｍｇまたは１〜２５ｍｇを含み得る。特定の投与量強度（例えば、錠剤またはカプセル剤毎）は、例えば、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物、特に、化合物（Ｉ．９）である。活性成分の適用は、１日１回、２回または３回、好ましくは１日１回で行ってもよい。
エンパグリフロジンのための典型的な投与量は、１日１回で１０ｍｇおよび２５ｍｇである。ダパグリフロジンについての典型的な投与量は、１日１回で１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇ、ならびに１日２回で２．５ｍｇおよび５ｍｇである。カナグリフロジンについての典型的な投与量は、１日１回で１００ｍｇおよび３００ｍｇ、または１日２回で５０ｍｇもしくは１５０ｍｇである。
【０１１４】
神経弛緩剤についての最小投与量レベルは、薬剤の選択によって変化するが、典型的には最も強力な化合物について約０．５ｍｇ／日、またはより強力でない化合物について約２０ｍｇ／日である。神経弛緩剤についての最大投与量レベルは典型的には、最も強力な化合物について３０ｍｇ／日、またはより強力でない化合物について２００ｍｇ／日である。化合物は、１日１回から３回、好ましくは１日１回または１日２回、特に、１日１回で投与される。
【０１１５】
例示的な神経弛緩剤についての投与経路、形態および投与量範囲の例を、下記に開示する。
クロザピンは典型的には、錠剤の形態および１２．５〜９００ｍｇ／日または３００〜９００ｍｇ／日、特に、３５０〜４２０ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。
オランザピンは典型的には、錠剤の形態および５〜２５ｍｇ／日、１０〜２５ｍｇ／日または５〜２０ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。オランザピンについての典型的な投与量は、１日１回で２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇである。
ジプラシドンは典型的には、カプセル剤の形態および２０〜８０ｍｇ／１日２回または８０〜１６０ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。
リスペリドンは典型的には、溶液剤もしくは錠剤の形態および２〜１６ｍｇ／日、特に、２〜４ｍｇ／日もしくは４〜１２ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に、または長時間作用性の注射可能な形態で静脈内に投与する。フマル酸クエチアピンは典型的には、錠剤の形態で、および５０〜９００ｍｇ／日または３００〜９００ｍｇ／日の経口錠剤の投与量範囲で経口的に投与する。
【０１１６】
セルチンドールは典型的には、４〜２４ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。
ハロペリドールは典型的には、錠剤の形態および１〜１００ｍｇ／日または１〜１５ｍｇ／日、特に、５〜１５ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。
デカン酸ハロペリドールは典型的には、非経口注射によって経口的に投与する。
クロルプロマジンは典型的には、直腸坐剤によって、またはカプセル剤、溶液剤もしくは錠剤によって経口的に、または非経口注射によって、３０〜８００ｍｇ／日または２００〜５００ｍｇ／日の範囲で投与する。
フルフェナジンは典型的には、０．５〜４０ｍｇ／日または１〜５ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。デカン酸フルフェナジンは典型的には、非経口注射によって投与する。
【０１１７】
チオチキセンは典型的には、カプセル剤の形態および６〜６０ｍｇ／日または８〜３０ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。
塩酸チオチキセンは典型的には、それぞれ、溶液剤または注射剤の形態で、経口的または非経口的に投与する。
トリフルオペラジンは典型的には、２〜４０ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。
ペルフェナジンは典型的には、溶液剤または錠剤の形態および１２〜６４ｍｇ／日または１６〜６４ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。
チオリダジンは典型的には、懸濁剤、溶液剤または錠剤の形態および１５０〜８００ｍｇ／日または１００〜３００ｍｇ／日の投与量範囲で経口的に投与する。
メソリダジンは典型的には、３０〜４００ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。
【０１１８】
モリンドンは典型的には、５０〜２２５ｍｇ／日または１５〜１５０ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。塩酸モリンドンは典型的には、溶液剤の形態で経口的に投与する。
ロキサピンは典型的には、２０〜２５０ｍｇ／日または６０〜１００ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。塩酸ロキサピンは典型的には、溶液剤または注射剤の形態で経口的または非経口的に投与する。
コハク酸ロキサピンは典型的には、カプセル剤の形態で経口的に投与する。
ピモジドは典型的には、１〜１０ｍｇ／日の投与量範囲で投与する。
本発明による方法および使用において、神経弛緩剤およびＳＧＬＴ２阻害剤は、組み合わせて、または交互に、または逐次的に投与する。「組み合わせた投与」という用語は、活性成分を、同じ時に、すなわち、同時に、または本質的に同じ時に投与することを意味する。「交互の投与」という用語は、最初に、２種の活性成分、すなわち、ＳＧＬＴ２阻害剤または神経弛緩剤の１つを投与し、一定の期間後に、他の活性成分、すなわち、神経弛緩剤またはＳＧＬＴ２阻害剤を投与し、これによってこの投与スキームを１回または複数回繰り返してもよいことを意味する。第１の活性成分および第２の活性成分の投与の間の期間は、１分から１２時間の範囲でよい。組み合わせたまたは交互の投与は、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは１日１回または１日２回でよい。「逐次的」という用語は、患者に、第１の活性成分、特に、神経弛緩剤を、第１の期間において１回または複数回患者に投与し、続いて第２の活性成分、特に、ＳＧＬＴ２阻害剤を、第２の期間において１回または複数回患者に投与することを意味する。すなわち、「逐次的」という用語は、第１の期間における特に神経弛緩剤による第１の治療、それに続く第２の期間における特にＳＧＬＴ２阻害剤による第２の治療を含む。
別々または複数の剤形として、好ましくはパーツのキットとして提示される医薬組成物は、併用療法において患者の個々の治療上の必要性に柔軟に適合させるのに有用である。
【０１１９】
医薬組成物は、液体または固体形態で経口、非経口（皮下を含めた）または他の投与経路のために製剤し得る。ＳＧＬＴ２阻害剤の経口投与が好ましい。製剤は、適切な場合には、別個の投与単位で好都合に示してもよく、製剤分野で周知の方法のいずれかによって調製し得る。全ての方法は、活性成分と１種または複数の薬学的に許容される担体、例えば、液体担体または微粉化した固体担体または両方とを会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形するステップを含む。ＳＧＬＴ２阻害化合物（Ｉ．９）を含む医薬組成物の例は、本明細書においてその全体が組み込まれているＷＯ２０１０／０９２１２６に記載されている。
医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、顆粒剤、細顆粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、乾燥シロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ剤、高速溶解錠剤、経口高速分散錠剤の形態で製剤し得る。好ましくは、ＳＧＬＴ２阻害剤の医薬組成物は、錠剤の形態である。
【０１２０】
医薬組成物および剤形は好ましくは、１種または複数の薬学的に許容される担体を含む。好ましい担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され」なくてはならない。薬学的に許容される担体の例は、当業者には公知である。
医薬組成物はまた、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射もしくは持続注入による）のために製剤してもよく、単位用量形態（アンプル剤、事前充填したシリンジ、小容量注入）で、または加えた保存剤を有する複数用量容器で示してもよい。組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態をとってもよく、調合剤、例えば、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤を含有し得る。代わりに、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質なしの水と構成するための、無菌固体の無菌的単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得る粉末形態でよい。
【０１２１】
注射用製剤は、公知の製剤技術によって、例えば、滅菌水、および任意選択で、さらなる添加物、例えば、保存剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶解性助剤および／または界面活性剤などを通常含む適切な液体担体を使用して調製し、注射可能な溶液剤または懸濁剤を得ることができる。さらに、注射用製剤は、さらなる添加物、例えば、薬物（複数可）の放出を遅延させる塩、溶解度変性剤または沈殿剤を含み得る。
【０１２２】
本発明のＳＧＬＴ２阻害剤および／または本発明の神経弛緩剤の剤形、製剤および投与に対するさらなる詳細について、科学文献および／または公開された特許文献、特に、本明細書において引用したものを参照する。
医薬組成物（または製剤）は、種々の方法でパッケージし得る。一般に、分配のための物品は、適当な形態の１種または複数の医薬組成物を含有する１つまたは複数の容器を含む。錠剤は典型的には、容易な取扱い、分配および貯蔵のため、ならびに貯蔵の間の環境との長引く接触における組成物の適切な安定性を保証するため、適当な一次パッケージ中にパックされる。錠剤のための一次容器は、ボトルまたはブリスターパックでよい。
注射のための溶液剤は、典型的な適切な提示形態、例えば、バイアル、カートリッジまたは事前充填した（使い捨ての）ペン（さらにパッケージし得る）で利用可能であり得る。
物品は、このような治療用生成物の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含有し得る、治療用生成物の商業的パッケージ中に従来通りに含まれる説明書を指す、ラベルまたは添付文書をさらに含み得る。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、組成物が、本明細書の上記または下記に記載されている目的のいずれかのために使用することができることを示す。
【０１２３】
本発明によるＳＧＬＴ２阻害剤およびそのプロドラッグの製造のための方法は、当業者には公知である。有利なことには、本発明による化合物は、本明細書において上記で引用したような特許出願を含めた文献に記載されているように、合成法を使用して調製することができる。製造の方法は、ＷＯ２００６／１２０２０８およびＷＯ２００７／０３１５４８に記載されている。好ましい化合物（Ｉ．９）に関して、有利な結晶形態は、本明細書においてその全体が組み込まれている国際出願ＷＯ２００６／１１７３５９およびＷＯ２０１１／０３９１０８に記載されている。
活性成分は、薬学的に許容される塩の形態で提示し得る。活性成分または薬学的に許容されるその塩は、溶媒和物、例えば、水和物またはアルコール付加体の形態で提示し得る。
【０１２４】
上記の組合せおよび方法のいずれかは、本発明の範囲内で、当技術分野において公知の動物モデルを使用して試験し得る。
例えば、本発明による方法は、遺伝的に高インスリン性または糖尿病の動物、例えば、ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、Ｚｕｃｋｅｒ脂肪（ｆａ／ｆａ）ラットまたはＺｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪（ＺＤＦ）ラットにおいて試験することができる。さらに、本発明による方法は、実験的に誘発された糖尿病を有する動物、例えば、ストレプトゾトシンで事前処理したＨａｎＷｉｓｔａｒまたはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて試験することができる。
【０１２５】
本発明による方法および組成物の血糖コントロールに対する作用は、本明細書の上記に記載されている動物モデルにおける経口グルコース耐性試験において、単独でおよび組み合わせたＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤の単一の投与の後に試験することができる。血中グルコースの時間経過は、一晩絶食させた動物において経口グルコース負荷の後に追跡することができる。さらに、本明細書の上記に記載されている動物モデルにおいて単独でおよび組み合わせたＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤の複数の投与の後、血糖コントロールに対する作用は、血液中のＨｂＡ１ｃ値を測定することによって決定することができる。このような実験において、体重、血圧および様々な代謝マーカーをまた決定することができる。したがって、単独でおよび組み合わせたＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤の慢性投与の、体重、食物および水の摂取、血圧ならびに様々な代謝マーカーに対する作用は、動物モデルにおいて評価することができた。
本発明の範囲を制限することを意図するものではない下記の例において、本発明をさらに記載する。
【０１２６】
薬理学的例
（例１）
ＺＤＦラットにおける経口グルコース耐性試験
一晩絶食させた９週齢雄性Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪（ＺＤＦ）ラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒfa）において、経口グルコース耐性試験を行う。投与前血液試料を、尾からの採血によって得る。血中グルコースをグルコメーターで測定し、動物を血中グルコースについて無作為化する（ｎ＝５／群）。引き続いて、群に、ＳＧＬＴ−２阻害剤の存在下または非存在下で、ビヒクルまたは神経弛緩剤の単一の経口投与を与える。動物は、化合物投与の３０分後に経口グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）を受ける。グルコース負荷の３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、および１８０分後に、尾の血液で血中グルコースを測定する。グルコース変動を、反応性グルコースＡＵＣを計算することによって定量化する。データは、平均±ＳＥＭとして示す。両側非対応スチューデントｔ検定を、対照群および活性群の統計的比較のために使用する。
１つのグルコース耐性試験の実験において、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、化合物（Ｉ．９）であり、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピンまたはオサネタントである。
【０１２７】
（例２）
グルコース耐性試験の間のグルコースレベルに対する抗精神病薬の急性作用
雌性ラット（ｎ＝８／群）を、一晩の絶食の後、ＳＧＬＴ−２阻害剤の存在下または非存在下で、ビヒクル（対照）または低用量および高用量の非定型神経弛緩剤で処理する。神経弛緩剤での処理の前に、空腹時血漿グルコースを、各動物において測定する（０時）。次いで、グルコースレベルを、投与の６０分後、１８０分後および３６０分後に試験する。最後のグルコース試験の直後に、例えば、１ｇ／ｍｌ／ｋｇのグルコースの腹腔内負荷注射を与えることによって動物をグルコース耐性試験に供する。その後、グルコースレベルを、１５分毎に２時間測定する。
１つのグルコース耐性試験の実験において、ＳＧＬＴ−２阻害剤は、化合物（Ｉ．９）であり、神経弛緩剤は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピンまたはオサネタントである。
【０１２８】
（例３）
高血糖または２型糖尿病の治療
神経弛緩剤での治療を受け、かつ上昇した血中グルコースレベルまたはそれどころか顕性２型糖尿病を有する患者を、本発明による方法で治療する。患者の血中グルコースレベルを決定し、プラセボまたは異なる治療と比較したＳＧＬＴ２阻害剤の作用をアセスメントする。これは、本発明によって、長期間、例えば、３カ月から１年またはさらに１年から６年治療を受けている患者において観察することができる。例えば、空腹時グルコースおよび／またはＨｂＡ１ｃ値を観察する。
【０１２９】
（例４）
経口グルコース耐性試験
この研究の目的は、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）において、単独、または選択したＳＧＬＴ−２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン）と組み合わせた、選択した神経弛緩剤（クロザピン、オランザピン、ハロペリドール）の急性作用を評価することである。
【０１３０】
動物
Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラット（到着時の重量範囲２５０〜３００ｇ）は、Ｊａｎｖｉｅｒ（Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ  Ｓａｉｎｔ  Ｉｓｌｅ−Ｆｒａｎｃｅ、Ｆｒａｎｃｅ）から得て、２１±４℃の温度および５５±２０％の湿度で対または３匹を一緒に収容する。動物を逆相明暗サイクル（９時３０分から１７時３０分まで８時間光を消す）で維持し、この間に、部屋を赤色光で照射する。動物を収容し、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）実験の前の夜まで脂肪食および水道水に自由にアクセスさせる。
一晩絶食させた動物において、経口グルコース耐性試験を行う。投与前血液試料（ｔ０〜９０分）を、尾からの採血によって得る。血中グルコースをグルコメーターで測定し、動物を血中グルコースについて無作為化する（ｎ＝８／群）。引き続いて、群に、ＳＧＬＴ−２阻害剤の存在下または非存在下で、ビヒクルまたは神経弛緩剤の単一の経口投与を与える。動物は、化合物投与の６０分後に経口グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）を受ける。グルコース負荷の１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、および１８０分後に、尾の血液で血中グルコースを測定する。グルコース変動を、反応性グルコースＡＵＣを計算することによって定量化する。データは、平均±ＳＥＭとして示す。両側非対応スチューデントｔ検定を、対照群および活性群の統計的比較のために使用する。
【０１３１】
これらの実験において、ＳＧＬＴ−２阻害剤であるダパグリフロジン、カナグリフロジンおよびエンパグリフロジンを、単独でまたは皮下に注射される３種の異なる神経弛緩剤（オランザピン（８ｍｇ／ｋｇ、皮下）およびクロザピン（８ｍｇ／ｋｇ、皮下）は５％酢酸＋７．５％ＮａＯＨ溶液（１０Ｍ）中、またはハロペリドール（４ｍｇ／ｋｇ）は０．９％ＮａＣｌ溶液中で腹腔内に投与）と組み合わせて、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて経口（経口経路による、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（０．５％）中の５ｍｌ／ｋｇ）で試験する。
【０１３２】
クロザピン、オランザピンおよびハロペリドール、図１Ａにおいて例示するようなグルコース耐性異常。グルコースＡＵＣは、神経弛緩剤によって対照に対して有意に（ｐ＜０．００１）増加する（図１Ｂ）。図１Ｂにおいて各棒グラフの上の数字は、ＡＵＣにおける対照を超える増加の割合を表す。
別のセットの実験において、ＳＧＬＴ−２阻害剤を、神経弛緩剤と合わせる。図２Ａは、ＳＧＬＴ−２阻害剤と組み合わせたオランザピンのＯＧＴＴを例示する。試験した全てのＳＧＬＴ−２阻害剤は、オランザピン単独と比較して、ＡＵＣグルコースを有意に低減させた（図２Ｂ）。図２Ｂにおいて各棒グラフの上の数字は、ＡＵＣにおける対照を超える増加の割合を表す。
クロザピンと組み合わせたＳＧＬＴ−２阻害剤によるＯＧＴＴを、図３Ａに表す。
ＳＧＬＴ−２阻害剤は、クロザピン単独と比較して、クロザピンと合わせたときにＡＵＣグルコースを改善させる（図３Ｂ）。各棒グラフの上の数字は、ＡＵＣにおける対照を超える増加の割合を表す。
同様の作用は、ハロペリドールで観察された（図４Ａ）。しかし、ＯＧＴＴの悪化はオランザピンおよびクロザピンと比較してハロペリドールについてより明白でなかったため、グルコース耐性における改善は、ＳＧＬＴ−２阻害剤と合わせたときに、より明白でなかった（図４Ｂ）。
【０１３３】
製剤の例
当技術分野において公知の方法と同じように得てもよい製剤の下記の例は、これらの例の内容に制限することなしに、本発明をより十分に例示する役割を果たす。「活性物質」という用語は、本発明によるＳＧＬＴ−２阻害剤、特に、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ．９）の化合物またはその結晶形態（Ｉ．９Ｘ）を意味する。
活性医薬成分または活性物質、すなわち、化合物（Ｉ．９）、好ましくは結晶形態の化合物（Ｉ９．Ｘ）を、医薬組成物または剤形を製造する前に所望の粒径分布を得るために、適切なミル、例えば、ピンまたはジェットミルで粉砕する。
【０１３４】
本発明による好ましい活性医薬成分についての典型的な粒径分布値Ｘ９０、Ｘ５０およびＸ１０の例を、下記の表に示す。
【表６】
0005835598.tif 000034
【０１３５】
（例１）
１０ｍｌ毎に５０ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル剤
組成：
活性物質                        ５０．０ｍｇ
マンニトール                    ５０．０ｍｇ
注射のための水                  １０．０ｍｌまで
調製：
活性物質およびマンニトールを、水に溶解する。パッケージングの後、溶液を凍結乾燥させる。直ぐに使える溶液を生成するために、生成物を注射のための水に溶解する。
【０１３６】
（例２）
２ｍｌ毎に２５ｍｇの活性物質を含有する乾燥アンプル剤
組成：
活性物質                        ２５．０ｍｇ
マンニトール                  １００．０ｍｇ
注射のための水                    ２．０ｍｌまで
調製：
活性物質およびマンニトールを、水に溶解する。パッケージングの後、溶液を凍結乾燥させる。直ぐに使える溶液を生成するために、生成物を注射のための水に溶解する。
【０１３７】
（例３）
５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
組成：
（１）活性物質                  ５０．０ｍｇ
（２）マンニトール              ９８．０ｍｇ
（３）コーンスターチ            ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン      １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム    ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）および（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液と共に顆粒化する。（５）を、乾燥し顆粒化した材料に加える。この混合物から、錠剤をプレスする（２平面、両側上に面が刻まれ、片側上に分割用切り込みを有する）。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【０１３８】
（例４）
５０ｍｇの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
（１）活性物質                  ５０．０ｍｇ
（２）乾燥コーンスターチ        ５８．０ｍｇ
（３）マンニトール              ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム    ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
調製：
（１）を、（３）と粉砕する。この粉砕を、激しく混合しながら（２）および（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機器でサイズ３硬質ゼラチンカプセル中にパックする。
【０１３９】
（例５）
２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇの活性物質を含有する錠剤
【表７】
0005835598.tif 000035
【０１４０】
（例６）
錠剤についての製造工程
【表８】
0005835598.tif 000036
0005835598.tif 000037
【０１４１】
（例７）
他の充填剤を含有する医薬組成物
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解し、造粒液を生成する。本発明によるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、１〜４％の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約６０℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
【０１４２】
ステアリン酸マグネシウムの塊をほぐすために篩に通し、顆粒に加える。引き続いて、適切なブレンダー中で３分間の最終ブレンディングによって最終ブレンドを生成し、錠剤コアに圧縮する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を、適切なミキサー中で周囲温度にて精製水に懸濁させ、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアを約３％の重量増加までコーティング懸濁液でコーティングし、フィルムコート錠を生成する。下記の製剤の変形を得ることができる。
【０１４３】
【表９】
0005835598.tif 000038
【０１４４】
（例８）
他の崩壊剤を含有する医薬組成物
コポビドンを周囲温度で精製水に溶解し、造粒液を生成する。本発明によるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、マンニトール、アルファ化デンプンおよびトウモロコシデンプンを、適切なミキサー中でブレンドし、予備混合物を生成する。予備混合物を、造粒液で湿らせ、引き続いて顆粒化する。湿った顆粒を、適切な篩を通して篩い分けする。顆粒を、１〜４％の乾燥減量値が得られるまで流動床乾燥機中で約６０℃の吸気温度で乾燥させる。乾燥した顆粒を１．０ｍｍのメッシュサイズを有する篩を通して篩い分けする。
クロスポビドンを乾燥した顆粒に加え、５分間混合し、主要ブレンドを生成する。ステアリン酸マグネシウムの塊をほぐすために篩に通し、主要ブレンドに加える。引き続いて、適切なブレンダー中で３分間の最終ブレンディングによって最終ブレンドを生成し、１６ｋＮの圧縮力で８ｍｍの円形錠剤コアに圧縮する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび酸化鉄を、適切なミキサー中で周囲温度にて精製水に懸濁させ、コーティング懸濁液を生成する。錠剤コアを約３％の重量増加までコーティング懸濁液でコーティングし、フィルムコート錠を生成する。下記の製剤の変形を得ることができる。
【０１４５】
【表１０】
0005835598.tif 000039
錠剤硬度、脆弱性、内容物の均一性、崩壊時間および溶解特性を、本明細書の上記に記載のように決定する。
【０１４６】
（例９）
直接圧縮製剤
１．活性成分、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムと、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリエチレングリコール粉末とを、２０メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングする。
２．上記のものを高剪断ミキサー中に加え、２分間混合する。
３．ラクトースおよびコロイド状二酸化ケイ素の予備混合物（約１／１）を作製する。
４．予備混合物を２０メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
５．残りのラクトースを２０メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
６．ミキサー中で構成要素を２分間混合する。
７．ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのハンドスクリーンを通してスクリーニングし、ミキサーに加える。
８．１分３０秒間混合し、最終ブレンドを得る。
９．適切な打錠プレスでの最終ブレンドの打錠。
１０．錠剤コアの任意選択のフィルムコーティング。
【０１４７】
【表１１】
0005835598.tif 000040
【０１４８】
（例１０）
０．５ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇの活性物質を含有する錠剤
【表１２】
0005835598.tif 000041
【０１４９】
活性物質、例えば、化合物（Ｉ．９）、好ましくは結晶形態の化合物（Ｉ．９Ｘ）、ヒドロキシプロピルセルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを、ブレンダー中で混合する。この予備混合物を、ラクトース一水和物、および微結晶性セルロースの一部と混合する。このように得られたブレンドを、精製水と共に顆粒化する。複数の造粒物のサブ部分を、バッチサイズおよび使用する装置によって、必要に応じて個々の錠剤バッチのために生成し得る。
【０１５０】
造粒物を乾燥機トレイ上に排出し、乾燥させる。次いで、造粒物を粉砕する。微結晶性セルロースの残部を、（０．５ｍｇ以外の全ての強度についてコロイド状二酸化ケイ素との予備混合物として）粉砕した造粒物に加え、混合する。ステアリン酸マグネシウムを、ブレンドの一部と予備混合し、造粒物の残部中にスクリーニングし、混合する。
最終錠剤ブレンドを、錠剤機を使用して錠剤に圧縮する。完成した錠剤を、適切な容器閉鎖システムを使用してパッケージする。
【０１５１】
（例１１）
１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇの活性物質を含有する錠剤
【表１３】
0005835598.tif 000042
【０１５２】
活性物質、例えば、化合物（Ｉ．９）、好ましくは結晶形態の化合物（Ｉ．９Ｘ）を、スクリーンを通過させ、ブレンダーまたは高剪断造粒機に加える。ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをスクリーンに通過させ、薬物原料に加え、混合する。微結晶性セルロースの顆粒内部分を、高剪断造粒機中へとスクリーンを通過させ、薬物原料予備混合物と混合する。次いで、材料を造粒機中へとスクリーンを通過させ、混合することによって、ラクトースを加える。このように得られたブレンドを、精製水と共に顆粒化する。より大きなバッチのために、複数の造粒物のサブ部分を、バッチサイズおよび使用する装置によって、必要に応じて個々の錠剤バッチのために生成し得る。
【０１５３】
造粒物を乾燥機トレイ上に排出し、乾燥させる。次いで、造粒物を、ブレンダー中へとミルを通過させる。コロイド状二酸化ケイ素を、顆粒外微結晶性セルロースの一部と予備混合する。この予備混合物、続いて残りの顆粒外微結晶性セルロースを、ブレンダー中へとミルを通過させ、粉砕した造粒物と混合する。ステアリン酸マグネシウムをブレンドの部分と予備混合し、造粒物の残部へとミルを通過させ、混合する。
【０１５４】
最終錠剤ブレンドを、錠剤機を使用して錠剤に圧縮する。完成した錠剤を、適切な容器閉鎖システムを使用してパッケージする。
以下、本発明の態様を示す。
１．患者にＳＧＬＴ２阻害剤を投与することを含む、神経弛緩剤で前記患者を治療することによって前記患者において誘発される代謝性障害を予防し、進行を遅らせ、遅延させ、または治療するための方法。
２．ＳＧＬＴ２阻害剤が、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化２６】
0005835598.tif 000043
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される、上記１に記載の方法。
３．ＳＧＬＴ２阻害剤が、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである、上記２に記載の方法。
４．神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記１、２、または３に記載の方法。
５．神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記１、２、または３に記載の方法。
６．神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記１、２、または３に記載の方法。
７．神経弛緩剤での前記患者の治療により前記患者において誘発される前記代謝性障害が、重量増加である、上記１から６のいずれか１項に記載の方法。
８．神経弛緩剤での前記患者の治療により前記患者において誘発される前記代謝性障害が、高血糖である、上記１から７のいずれか１項に記載の方法。
９．前記ＳＧＬＴ−２阻害剤および前記神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する、上記１から８のいずれか１項に記載の方法。
１０．糖尿病患者にＳＧＬＴ−２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記糖尿病患者において精神病性障害を治療する方法。
１１．前記ＳＧＬＴ−２阻害剤および前記神経弛緩剤を、組み合わせて、または交互に、または逐次的に患者に投与する、上記１０に記載の方法。
１２．前記患者が、
（１）過体重、肥満、内臓肥満および腹部肥満からなる群から選択される状態の１つまたは複数と診断された個体であり；あるいは
（２）下記の状態：
（ａ）１００ｍｇ／ｄＬ超、特に１２５ｍｇ／ｄＬ超の空腹時血中グルコースまたは血清グルコース濃度；
（ｂ）１４０ｍｇ／ｄＬ以上の食後血漿グルコース；
（ｃ）６．５％以上、特に８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値
の１つ、２つまたはそれ超を示す個体であり；あるいは
（３）下記の状態：
（ａ）肥満、内臓肥満および／または腹部肥満、
（ｂ）≧１５０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリド血中レベル、
（ｃ）女性患者において＜４０ｍｇ／ｄＬおよび男性患者において＜５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−コレステロール血中レベル、
（ｄ）≧１３０ｍｍ  Ｈｇの収縮期血圧および≧８５ｍｍ  Ｈｇの拡張期血圧、
（ｅ）≧１００ｍｇ／ｄＬの空腹時血中グルコースレベル
の１つ、２つ、３つまたはそれ超が存在する個体である、上記１０または１１のいずれか１項に記載の方法。
１３．ＳＧＬＴ２阻害剤が、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化２７】
0005835598.tif 000044
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される、上記１０から１２のいずれか１項に記載の方法。
１４．ＳＧＬＴ２阻害剤が、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである、上記１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
１５．神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
１６．神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記１０から１５のいずれか１項に記載の方法。
１７．神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記１０から１６のいずれか１項に記載の方法。
１８．精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、重量減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のための方法。
１９．精神病性障害について治療されている患者にＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤を投与することを含む、前記患者において、高血糖の増加を治療、低減、予防または軽減するための方法。
２０．神経弛緩剤で治療されている患者における、体重減少、体脂肪の低減、体重増加の予防、または体重増加の軽減のためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用。
２１．神経弛緩剤で治療されている患者における、高血糖の増加を治療、低減、予防または軽減するためのＳＧＬＴ２阻害剤の使用。
２２．ＳＧＬＴ２阻害剤が、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化２８】
0005835598.tif 000045
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される、上記１８または１９に記載の方法、あるいは上記２０または２１に記載の使用。
２３．ＳＧＬＴ２阻害剤が、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである、上記１８または１９に記載の方法、あるいは上記２０または２１に記載の使用。
２４．神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記１８または１９に記載の方法、あるいは上記２０または２１に記載の使用。
２５．神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記１８または１９に記載の方法、あるいは上記２０または２１に記載の使用。
２６．神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記１８または１９に記載の方法、あるいは上記２０または２１に記載の使用。
２７．組成物が、ＳＧＬＴ２阻害剤および神経弛緩剤の合わせた、または同時の、または逐次の使用に適している、上記１８または１９に記載の方法、あるいは上記２０または２１に記載の使用。
２８．（ａ）神経弛緩剤および（ｂ）ＳＧＬＴ２阻害剤を含む、医薬組成物。
２９．ＳＧＬＴ２阻害剤が、式（Ｉ）のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体
【化２９】
0005835598.tif 000046
（式中、Ｒ1は、Ｃｌ、メチルまたはシアノを表し、Ｒ2は、Ｈ、メチル、メトキシまたはヒドロキシを表し、Ｒ3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシまたは（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシを表す）、またはそのプロドラッグからなる群から選択される、上記２８に記載の医薬組成物。
３０．ＳＧＬＴ２阻害剤が、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンである、上記２９に記載の医薬組成物。
３１．神経弛緩剤が、定型神経弛緩剤または非定型神経弛緩剤である、上記２８、２９または３０に記載の医薬組成物。
３２．神経弛緩剤が、フェノチアジン、チオキサンテン、ブチロフェノン、ジベンゾオキサゼピン、ジヒドロインドロン、ジフェニルブチルピペリジン、またはベンゾイソオキサゾールである、上記２８、２９または３０に記載の医薬組成物。
３３．神経弛緩剤が、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、ゾテピン、パリペリドンまたはオサネタントである、上記２８、２９または３０に記載の医薬組成物。
【図１Ａ】
0005835598.tif 000047
【図１Ｂ】
0005835598.tif 000048
【図２Ａ】
0005835598.tif 000049
【図２Ｂ】
0005835598.tif 000050
【図３Ａ】
0005835598.tif 000051
【図３Ｂ】
0005835598.tif 000052
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
0005835598.tif 000054