(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼用装置において、
最小の有効量の抗アレルギー性薬剤を含み、
前記眼用装置は、etafilcon Aを含む調合物から作成され、
前記抗アレルギー性薬剤は、ケトチフェン、その薬学的に許容可能な塩、および、それらの混合物からなる群から選択され、
前記抗アレルギー性薬剤の前記最小の有効量は、１０μｇ〜２５μｇであり、
前記眼用装置は、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡの塩、および前記抗アレルギー性薬剤を含む、緩衝された食塩水溶液の中で前記調合物から作成された眼用装置を１１５℃で２．５時間から１３０℃で５分間の殺菌条件下で加熱することによって調製され、前記眼用装置が、目に当該眼用装置を投与してから６０分までの間に、当該眼用装置に含まれている抗アレルギー性薬剤の１０％〜９０％までの量を放出する、眼用装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、アレルギー性結膜炎のための装置および処置に関した。
【０００２】
〔関連出願〕
本出願は、２００６年９月２９日に出願された本出願している米国特許出願第６０／８４８，３３２号からの優先権を主張する。
【０００３】
〔背景〕
アレルギー性結膜炎は、数百万の人々に影響を及ぼす目の病気である。この病気の症状としては、目のかゆみ、流涙、および腫脹を含む。この病気は、春および夏の花粉症の季節に季節的に関連することもあるが、多くの人々は、年間を通じてこの病気の症状を経験する。アレルギー性結膜炎の症状は、ヒスタミンがその受容体に結合することにより引き起こされ、媒介される。抗ヒスタミン剤は、ヒスタミンが関連するマスト細胞から放出されるのを抑えること、およびヒスタミンがその関連する受容体に結合するのを防ぐことのいずれか、または両方を行うものとして知られている医薬品の分類である。これらの薬剤は、アレルギー性結膜炎の症状を処置するのに使用されて来ており、そのような薬剤のひとつとして、フマル酸ケトチフェンがある。現在、フマル酸ケトチフェンの局所用溶液が、合衆国で販売されている。米国で承認されているフマル酸ケトチフェン調合物におけるケトチフェン濃度は、０．０２５％（０．２５ｍｇ／ｍＬ）である。その濃度では、推奨される投薬計画は、１日に２回である。フマル酸ケトチフェンの量を増やした場合、推奨される投薬回数を減らせることが知られているが、フマル酸ケトチフェンの濃度が高くなると、最初のうち目に投与したときにチクチク（sting）したり、ヒリヒリ（burn）したりすることも知られている。
【０００４】
さらに、アレルギー性結膜炎の症状は、コンタクトレンズの着用者に対しては、より大きな影響を有していることが知られている。多くのコンタクトレンズ着用者が、春および夏の花粉症の季節およびアレルゲンがピークのその他の季節の間、レンズの使用を止めている。コンタクトレンズ着用者は、アレルギー性結膜炎の症状を減らすために、局所用のケトチフェン溶液を投与することができる。しかしながら、溶液のボトルを運ぶ不便を回避することができるならば、それは有益なことであろう。加えて、より高い濃度のフマル酸ケトチフェンが刺痛および灼熱痛（burning）を引き起こし得ることが知られているので、６時間より長く続く用量で刺痛を引き起こさない量のフマル酸ケトチフェンを患者に投与することにより、アレルギー性結膜炎の症状が軽減されるならば、それは有益なことであろう。これらの利益が下記の発明により提供される。
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、ほぼ最小の有効量の抗アレルギー性薬剤を含む眼用装置を含んでいる。本明細書中で使用される「抗アレルギー性薬剤」は、アレルギー性結膜炎の症状を軽減する化学物質をさしている。作用のいかなる特定のメカニズムによっても縛られることを意図するものではないが、抗アレルギー性薬剤としては、限定されるものではないが、ヒスタミンの放出を阻害する化学物質、ヒスタミンがその受容体に結合するのを遮る化学物質、およびマスト細胞の生成を阻害する化学物質を含む。さらなる抗アレルギー性薬剤としては、限定されるものではないが、充血緩和剤、非ステロイド性抗炎症性化合物、およびステロイド性化合物を含む。特に、抗アレルギー性薬剤の例としては、限定されるものではないが、アセトメタシン（acetmetacin）、アクリバスチン（acrivastine）、アルドステロン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベクロメタゾン（beclometasone）、ベタメタゾン、ブロムフェナク（bromfenac）、ブクリジン、カルプロフェン（carprofen）、セチリジン（cetirizine）、クロロピリリン（chloropyriline）、クロロフェニラミン（chloropheniramine）、クレマスチン、クロモリン、シクリジン、シプロヘプタジン、デキサメサゾン、ジアゾリン（diazoline）、ジクロフェナク、ジフェンヒドラミン、エバスチン、エメダスチン（emedastine）、エピナスチン（epinastine）、エトドラク（etodolac）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェキソフェナジン（fexofenadine）、フルドロコルチゾン、フルルビプロフェン、フロロメタロン（flurometalone）、ヒドロキシジン、イブプロフェン、インドメタシン（indometacin）、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン（ketorolac tromethamine）、ケトチフェン、レボカバスチン（levocabastine）、レボセチリジン（levoceterizine）、ロドキサミド（lodoxamide）、ロラタジン（loratadine）、ロテプレドノール（loteprednol）、ロキソプロフェン、メドリソン（medrysone）、メピバカイン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ナブメトン、ナファゾリン、ナプロキセン、ネドクロミル、ノルアステミゾール（norastemizole）、ノルエバスチン（norebastine）、オロパタジン（olopatadine）、フェニンダミン（phenidamine）、フェニレフリン、オキサトミド（oxatamide）、オキシメタゾリン、ペミロラスト、フェニラミン、ピクマスト（picumast）、プレドニゾロン（prednisilone）、プロメタジン、リメキソロン（rimexalone）、レピリナスト、スリンダク、スプロフェン、テトラヒドロゾリン（tetrahydozoline）、テルフェナジン、チアプロフェン酸、トメチム（tometim）、トラニラスト、トリアムシノロン、トリメプラジン、トリプロリジン、ならびに、これらの薬学的に許容可能な塩、および混合物を含む。好ましい抗アレルギー性薬剤としては、アクリバスチン（acrivatine）、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、クレマスチン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、メキタジン、メトジラジン（methdialazine）、メタピリレン、ノルアステミゾール、ノルエバスチン、ピクマスト、プロメタジン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリプロリジン、ならびに、これらの薬学的に許容可能な塩、およ���混合物を含む。抗ヒスタミン剤として知られている分類の物質は、特に好ましい抗アレルギー性薬剤である。特に好ましい抗ヒスタミン剤としては、アゼラスチン、エピナスチン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸ノルケトチフェン（nor-ketotifen fumarate）、オロパタジン、およびこれらの混合物を含む。より特に好ましい抗ヒスタミン剤としては、ケトチフェン、ケトチフェンの薬学的に許容可能な塩、およびこれらの混合物を含む。
【０００６】
用語「最小の有効量」は、患者によるその使用の前に眼用装置に含有されている抗アレルギー性薬剤の重量をさしており、ここで、そのような最小の有効量は、アレルギー性結膜炎の症状を軽減する量である。最小の有効量は、特定の抗アレルギー性薬剤の効力に依存して異なってもよい。例えば、抗アレルギー性薬剤がフマル酸ケトチフェンである場合、最小の有効量は、約９μｇを超える量から約９０μｇ未満の量までの間であり、より特には、約４０μｇの量から約９μｇを超える量までの間であり、最も好ましくは約２０μｇについての量である。フマル酸ケトチフェン以外の抗アレルギー性薬剤の最小の有効量は、約９μｇを超え、かつ約９０μｇ未満のフマル酸ケトチフェン、より特には、約４０μｇから約９μｇまでの間のフマル酸ケトチフェンと同等の効力を示すか、またはより高い効き目を示す量であることが好ましい。
【０００７】
最小の有効量の抗アレルギー性薬剤は、使用者の目に眼用装置を挿入してから約５分間から約２４時間までの間、より好ましくは、約５分間から約１６時間までの間、最も好ましくは、約５分間から約１２時間までの間、アレルギー性結膜炎の症状を軽減することが好ましい。
【０００８】
本明細書中で使用される「眼用装置」は、目の中または目の上に存在する対象物をさしている。これらの装置は、視力矯正をもたらすことができるものであるか、または美容のためのものであってもよい。眼用装置としては、限定されるものではないが、ソフトコンタクトレンズ、眼内レンズ、オーバーレイレンズ（overlay lenses）、目用インサート（ocular inserts）、涙点プラグ（punctual plug）、および光学インサート（optical inserts）を含む。本発明の好ましい眼用装置は、シリコーンエラストマーまたはヒドロゲルから作製されたソフトコンタクトレンズであり、シリコーンエラストマーまたはヒドロゲルとしては、限定されるものではないが、シリコーンヒドロゲル、およびフルオロヒドロゲルを含み、リン酸基を含有するメタクリレート（すなわち、ｎが１〜４であるCH2-C(CH3)-C(O)-(CH2)n-O-P(O)(OH)2；CH2C-C(CH3)-C(O)-(CH2)2-O-P(O)(OH)-O-(CH2)2-O-C(O)-C(CH3)-CH2）、または米国特許出願公報第２００６／０１００４０８号に規定されるようなプレポリマーを含有する眼用装置を除く。ソフトコンタクトレンズ調合物は、米国特許第５，７１０，３０２号、ＷＯ９４２１６９８、ＥＰ４０６１６１、ＪＰ２００００１６９０５、米国特許第５，９９８，４９８号、米国特許第６，０８７，４１５号、米国特許第５，７６０，１００号、米国特許第５，７７６，９９９号、米国特許第５，７８９，４６１号、米国特許第５，８４９，８１１号、および米国特許第５，９６５，６３１号に開示されている。前述した参照文献は、それらの全体が参照として本明細書中に組み込まれる。本発明の特に好ましい眼用装置は、米国一般名（United States Approved Names）acofilcon A、alofilcon A、alphafilcon A、amifilcon A、astifilcon A、atalafilcon A、balafilcon A、bisfilcon A、bufilcon A、comfilcon、crofilcon A、cyclofilcon A、darfilcon A、deltafilcon A、deltafilcon B、dimefilcon A、drooxifilcon A、epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、focofilcon A、galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、hefilcon A、hefilcon B、hefilcon D、hilafilcon A、hilafilcon B、hioxifilcon B、hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilcon A、lenefilcon A、licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、lidofilcon B、lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、mesifilcon A、methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、netrafilcon A、ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、ocufilcon D、ocufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfilcon A、pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、tefilcon A、tetrafilcon A、trifilcon A、vasurfilcon、vifilcon、およびxylofilcon Aにより知られている調合物から調製される。本発明のより特に好ましい眼用装置は、genfilcon A、lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotraifilcon B、およびbalafilcon Aである。より好ましいレンズとしては、comfilcon、etafilcon A、galyfilcon A、senofilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、tetrafilcon A、vasurfilcon、vifilcon、およびpolymaconを含む。最も好ましいレンズとしては、etafilcon Aを含む。
【０００９】
さらに、本発明は、ほぼ最小の有効量の抗アレルギー性薬剤を含む眼用装置を患者に投与することを含む、アレルギー性結膜炎の症状を軽減する方法を含んでいる。眼用装置、最小の有効量、および抗アレルギー性薬剤という用語は全て、それらについて前述した意味および好ましい範囲を有する。本明細書中で使用される用語「投与すること」は、患者の目の表面上、または目の中に、本発明の眼用装置を置くことを意味している。装置が、ソフトコンタクトレンズのように、患者の目の前側表面に接触する場合には、眼用装置は、使用者の目にこの眼用装置が挿入されてから、約５分間から約２４時間までの間、より好ましくは、約５分間から約１６時間までの間、より好ましくは、約５分間から約１２時間までの間、最も好ましくは、約５分間から約１２時間を超えるまでの間、その表面に接触したままでいることが好ましい。眼用装置が、涙点プラグまたは目用インサートのように、目の中、または眼球付属器上に含まれる場合には、この装置は、少なくとも２４時間、目に接触したままでいることが好ましい。
【００１０】
さらにまた、本発明は、ほぼ最小の有効量の抗アレルギー性薬剤を含む眼用装置を作製する方法を含んでおり、この方法は、かかる抗アレルギー性薬剤を含む溶液で眼用装置を処理するステップを含み、この溶液中のかかる抗アレルギー性薬剤の量は、最小の有効量を超えている。約５００μＬから約５０００μＬまでの間の容量の溶液中、約１．０％から約１０００％までの間だけ、最小の有効量を超えていることが好ましく、好ましくは、約５００μＬから約３０００μＬまでの間の容量の溶液中、約５０％から約５００％までの間だけ、最も好ましくは、約１０００μＬの容量の溶液中、約５０％だけ、最小の有効量を超えている。
【００１１】
本明細書中で使用される、処理することとは、抗アレルギー性薬剤を含有している溶液、および眼用装置を接触させる物理的な方法を意味している。好ましくは、処理することとは、眼用装置を患者に販売する前か、あるいは送達する前に、抗アレルギー性薬剤を眼用装置に接触させる物理的な方法をさしている。眼用装置は、それらが重合された後であれば、いつ抗アレルギー性薬剤で処理されてもよい。重合とは、限定されるものではないが、モノマー、プレポリマー、希釈剤、触媒、開始剤、色味剤（tints）、ＵＶ遮断剤、抗菌剤、重合抑制剤などを含む眼用装置の成分が、熱的技術、化学的技術、および光で開始される硬化技術により反応させられて、形成ポリマー（formed polymer）を生成するプロセスをさしている。好ましい重合方法は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる米国特許第６，８２２，０１６号に開示されている光で開始される技術である。重合された眼用装置は、約５０℃を超える温度で、抗アレルギー性薬剤で処理されることが好ましい。例えば、コンタクトレンズを製造するいくつかのプロセスにおいては、重合されていないか、または部分的に重合された調合物が、２つの型半部の間に置かれるか、回転成形（spincast）されるか、または静置成形（static cast）されて、重合される。米国特許第４，４９５，３１３号；同第４，６８０，３３６号；同第４，８８９，６６４号、同第３，４０８．４２９号；同第３，６６０，５４５号；同第４，１１３，２２４号；および同第４，１９７，２６６号を参照のこと（これらの全ては、それら全体が参照により組み込まれる）。ヒドロゲルの場合、眼用装置の調合物は、多数の異なる加工ステップに供された硬化ディスクであり、これらステップとしては、重合された眼用装置をその最終のパッケージに封入する前に、重合された眼用装置を液体（例えば、水、無機塩、または有機溶液）で処理して、この重合された眼用装置を膨潤させるか、あるいは平衡化させることを含む。膨潤されていないか、あるいは平衡化されていない重合された眼用装置は、水和されていない重合された眼用装置として知られている。抗アレルギー性薬剤を、室温以下で、この「膨潤させる」か、または「平衡化させる」ステップの液体のいずれかに加えることは、本発明により企図されるような抗アレルギー性薬剤でレンズを「処理すること」とみなされる。加えて、重合された水和されていない眼用装置は、膨潤させるステップ、または平衡化させるステップの間に、抗アレルギー性薬剤と共に室温より上の温度まで加熱されてもよい。好ましい温度範囲は、約５０℃に約１５分間から、以下で説明されるようなほぼ殺菌条件までであり、より好ましくは、約５０℃から約８５℃までに約５分間である。
【００１２】
ブリスターパッケージおよび殺菌技術の例は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる下記の参照文献、すなわち、米国特許第Ｄ４３５，９６６号；同第４，６９１，８２０号；同第５，４６７，８６８号；同第５，７０４，４６８号；同第５，８２３，３２７号；同第６，０５０，３９８号，同第５，６９６，６８６号；同第６，０１８，９３１号；同第５，５７７，３６７号；および同第５，４８８，８１５号に開示されている。製造プロセスのこの部分は、眼用装置を抗アレルギー性薬剤で処理して、すなわち、抗アレルギー性薬剤をパッケージに封じ込める前の溶液に加えて、引き続き、このパッケージを殺菌する他の方法を示している。これは、眼用装置を抗アレルギー性薬剤で処理する好ましい方法である。
【００１３】
殺菌は、異なる温度および時間期間で行われても良い。好ましい殺菌条件は、約１００℃で約８時間から約１５０℃で約０．５分間までの範囲にわたる。より好ましい殺菌条件は、約１１５℃で約２．５時間から約１３０℃で約５．０分間までの範囲にわたる。最も好ましい殺菌条件は、約１２４℃で約１８分間である。
【００１４】
本発明の方法において使用される「溶液」は、水をベースとする溶液であってもよい。典型的な溶液としては、限定するものではないが、食塩水、その他の緩衝液、および脱イオン水を含む。好ましい水溶液は、脱イオン水か、または、限定するものではないが、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、またはこれらと同様のものの対応するカリウム塩を含む塩を含有する食塩水である。これらの成分は一般的に、化合して、酸およびその共役塩基（its conjugate base）を含む緩衝液を生じ、そのため、酸および塩基を加えても、ｐＨに比較的小さい変化しかもたらさない。緩衝液は、追加として、２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸（2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid）（ＭＥＳ）、水酸化ナトリウム、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）２，２’，２”ニトリロトリエタノール（2,2-bis(hydroxymethyl) 2,2',2" nitrilotriethanol）、ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸（n-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid）、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸など、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。好ましくは、溶液は、ホウ酸塩で緩衝されたか、もしくはリン酸塩で緩衝された食塩水、または、脱イオン水である。特に好ましい溶液は、約５００ｐｐｍ〜約１８，５００ｐｐｍのホウ酸ナトリウムを含有し、最も特に好ましくは、約１０００ｐｐｍのホウ酸ナトリウムを含有する。
【００１５】
抗アレルギー性薬剤が酸化崩壊に供される場合には、そのような抗アレルギー性薬剤を含有する溶液を安定化させる薬剤が加えられてもよい。そのような「酸化安定剤（oxidative stabilization agents）」としては、限定されるものではないが、ＥＤＴＡ、Dequest、Desferal、シリカ、キチン誘導体（例えば、キトサン、セルロース、およびその誘導体）、ならびにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ヘキサ（２−ピリジル）−１，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゼン（N,N,N',N',N", N"-hexa(2-pyridyl)-1,3,5-tris(aminomethyl)benzene）といったキラント（chelants）、ならびに、クラウンエーテル、ノットを含むリガンド、およびカテナン（catenands）といった特定の大環状リガンドを含む。David A. LeighらのAngew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542、およびJean-Claude ChambronらのPure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034を参照のこと。酸化安定剤は、２，２’，２”，６，６’，６”−ヘキサ−（１，１−ジメチルエチル）４，４’，４”−［（２，４，６−トリメチル−１，３，５−ベンゼントリル）−トリスメチレン］−トリフェノール（2,2',2",6,6',6"-Hexa-(1,1-dimethylethyl)4,4',4"-[(2,4,6-trimethyl-1,3,5-benzenetriyl)-trismethylene]-triphenol）（Irganox 1330）、１，３，５トリス［３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシベンジル］−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリオン（1,3,5tris[3,5-di(1,1-dimethylethyl)4-hydroxybenzyl]-1H,3H,5H-1,3,5-triazine-2,4,6-trione）、ペンタエリトリチルテトラキス［３−［３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−プロピオナート］（pentaerythrityl tetrakis[3-[3,5-di(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-propionate]）、オクタデシル−３−［３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−プロピオナート（octadecyl-3-[3,5-di(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-propionate）、トリス［２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］−ホスフィット（tris[2,4-di(1,1-dimethylethyl)-phenyl]-phosphite）、２，２’−ジ（オクタデシロキシ）−５，５’−スピロビ（１，３，２−ジオキサフォスフォリナン）（2,2'-di(octadecyloxy)-5,5'-spirobi(1,3,2-dioxaphosphorinane)）、ジオクタデシルジスルフィド、ジドデシル−３，３’−チオジプロピオナート（didodecyl-3,3'-thiodipropionate）、ジオクタデシル−３，３’−チオジプロピオナート（dioctadecyl-3,3'-thiodipropionate）、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス［３，３−ジ［３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］ブチレート］（ethylene bis[3,3-di[3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]butyrate]）、およびこれらの混合物からなる群から選択されるもののような、酸化を抑制するその他の化合物を含んでもよい。好ましい酸化安定剤は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（diethylenetriaminepentaacetic acid ）（「ＤＴＰＡ」）、または、ＣａＮａ３ＤＴＰＡ、ＺｎＮａ３ＤＴＰＡ、およびＣａ２ＤＴＰＡといったＤＴＰＡの塩である。その全体が参照により本明細書中に組み込まれる"Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions"という名称で２００６年３月１７日に出願された米国特許出願第６０／７８３，５５７号、およびこれに対応する本出願を参照のこと。したがって、本発明は、抗アレルギー性薬剤を含む眼用装置の酸化を防ぐ方法を含んでおり、この方法は、かか���眼用装置を、酸化安定剤を含む溶液で処理することを含む。溶液中の酸化安定剤の濃度は、約２．５μモル／リットル〜約５０００μモル／リットルであることが好ましく、より好ましくは、約２０μモル／リットル〜約１０００μモル／リットル、より好ましくは、約１００μモル／リットル〜約１０００μモル／リットル、最も好ましくは、約１００μモル／リットル〜約５００μモル／リットルである。
【００１６】
さらにまた、本発明は、ほぼ局在化された量の抗アレルギー性薬剤を含む眼用装置を含んでいる。ここで使用される用語、抗アレルギー性薬剤、および眼用装置は、それらについて上述した好ましい正体、および好ましい範囲を有する。
【００１７】
本明細書中で使用される用語「局在化された量（localized amount）」とは、眼用装置の分散した部分に位置づけられる抗アレルギー性薬剤の量をさしている。例えば、局在化された量は、装置の（コンタクトレンズに適用されたときの用語として用いられる）前面または後面上にあってもよく、または、その他のあらゆる領域もしくは表面にあってもよい。局在化された量は、使用者の目に置かれたときに、目の結膜に接触したままであることが好ましい。抗アレルギー性薬剤の局在化された量は、約１μｇから約２００μｇまでの間であることが好ましく、好ましくは、約１μｇから約９０μｇまでの間であり、より好ましくは、約１μｇから約５０μｇまでの間であり、最も好ましくは、約２μｇから約２０μｇまでの間である。反効果的な薬剤（anti-effective agent）は、装置に加えられてもよいコーティングまたは顔料中に抗アレルギー性薬剤を含ませることにより、装置の分散した領域に加えられてもよい。米国特許第７，１７２，２８６号；および同第６，７６７，０９７号、ＷＯ０２／０５７８３７、ＷＯ０３／０５７８３７、米国特許出願第２００２／０１３３８８９号、および同第２００３／０００００２８号を参照のこと（眼用装置に適用されてもよいコーティングおよび顔料、ならびに、そのような装置にこれと同じものを適用する方法）。
【００１８】
さらにまた、本発明は、アレルギー性結膜炎の症状を軽減する方法を含んでおり、この方法は、ほぼ局在化された量の抗アレルギー性薬剤を含む眼用装置を患者に投与することを含む。ここで使用される用語、抗アレルギー性薬剤、局在化された量、および眼用装置は、それらについて上述した好ましい正体、および好ましい範囲を有する。
【００１９】
さらにまた、本発明は、長い期間にわたって患者におけるアレルギー性結膜炎の症状を軽減する方法を含んでおり、かかる方法は、抗アレルギー性薬剤を含む投与システムを患者の目に投与することを含み、かかる投与システムは、投薬有効量（dosing effective amount）の抗アレルギー性薬剤を患者に対して放出する。用語、抗アレルギー性薬剤は、これについて上述した意味を有する。「長い期間（extended period of time）」は、投与システムに依存して、約５分間から約２４時間を超えるまでである。用語、投与システムとは、時間の経過とともに患者の目に対して含有されている抗アレルギー性薬剤を放出する、抗アレルギー性薬剤を含有する物理的な対象物をさしている。好ましい投与システムは、目の前方表面に晒されるか、目の中にあるか、または眼球付属器上にある、眼用装置である。そのような好ましい投与システムとしては、ソフトコンタクトレンズ、涙点プラグ、または目用インサートを含み、最も特には、本発明のソフトコンタクトレンズを含む。投与システムがソフトコンタクトレンズである場合、好ましい長い期間は、約１２時間を超え、より好ましくは、約１３時間から約２４時間までの間であり、最も好ましくは、約１３時間から約１８時間までの間である。投与システムが涙点プラグまたは目用インサートである場合には、好ましい期間は、約２４時間を超える。用語「投与すること」は、患者の目上または目の中に投与システムを置くことを意味する。用語「放出する」は、抗アレルギー性薬剤をその投与システムから分離し、これにより、かかる抗アレルギー性薬剤が患者の目に対して役立つようになることを意味する。眼用装置が、目の前方表面に投与される場合、投与システムが、目にその装置を投与してから約６０分までの間に、そのシステムに含有されている抗アレルギー性薬剤の約１０％から約９０％までの間の量を放出することが好ましく、より好ましくは、約３０分間で約１０％から約７０％までの間の量を放出する。投与システムが、目の外部表面に接触せず、目の他の部分に置かれる場合には、そのような投与システムは、これに含有されている抗アレルギー性薬剤を、２４時間以上の期間にわたって放出することが好ましい。用語「投薬有効量」とは、長い期間にわたってアレルギー性結膜炎の症状を軽減するのに十分な抗アレルギー性薬剤の量をさしている。この量は、抗アレルギー性薬剤の効力に依存して変わってもよい。例えば、眼用装置がケトチフェンを含有する場合、好ましい投薬の有効量は、約１μｇ未満から約２０μｇまでの間の量である。好ましい投薬の有効量は、約１μｇ未満から約２０μｇまでの間の量である。投薬有効量のケトチフェンが、約１分間から約３００分間までの間、患者の目に放出されたことが好ましい。眼用装置に含有されるケトチフェンの約１０％から約７５％までの間の量が、約６０分以内に患者の目に送達されることが特に好ましい。
【００２０】
本発明を説明するために、下記の実施例が含まれている。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。これらは、本発明を実施する方法を示唆することをだけを意味するものである。コンタクトレンズだけでなくその他の専門における有識者は、本発明を実施するその他の方法を見つけるかも知れない。しかしながら、それらの方法は、本発明の範囲内にあるものとみなされる。
【００２１】
〔実施例〕
例１
＜１０μｇおよび２５μｇのフマル酸ケトチフェンを含有する眼用装置の調製＞
１０００ｇの１０μｇ／ｍＬフマル酸ケトチフェンを調製する（“Ｋ-１０：
１．    ９．１０ｇのホウ酸
２．    １．００ｇのホウ酸ナトリウム十水化物
３．    ８．３０ｇの塩化ナトリウム
４．    ０．１０ｇのＣａ２ＤＴＰＡ
５．    ９８１．４９ｇの脱イオン水
６．    ０．０１ｇのフマル酸ケトチフェン"
この系は、溶液作成プロセスの全体を通して、室温に維持される。成分１〜６の全てが、任意の順番で加えられ、溶液が均質になるまで、磁気的または機械的な攪拌器を使用して、攪拌される。フマル酸ケトチフェンは、最後に加えられ、この混合物が、さらに３０分間、または溶液を均質にするのにかかる時間だけ、攪拌される。
【００２２】
２５μｇ／ｍＬフマル酸ケトチフェン溶液を調製するための手順は、フマル酸ケトチフェンの量（０．０１０ｇの換わりに０．０２５ｇ）、および水の量（９８１．４９ｇの換わりに９８１．４７５ｇ）を除く以外は、上述したのと同一である。
【００２３】
1-Day Acuvue（登録商標）ブランドコンタクトレンズ（etafilcon A）を、これらのパッケージから取り出し、上述した１０μｇ／ｍＬまたは２５μｇ／ｍＬのフマル酸ケトチフェン溶液を３．０ｍＬ含むガラスバイアルにパッケージし直し、それぞれＫ-レンズ１０およびＫ−レンズ２５を生成した。バイアルにＰＴＦＥコーティングされたゴム栓で封をして、１８分間１２４℃で加熱した。
【００２４】
例２
＜例１の眼用装置の臨床的な評価＞
これは、結膜の（conjunctivial）アレルゲン誘発（ＣＡＣモデル）における例１のレンズの有効性を判定するための、単一中心で二重にマスクされてランダム化されたプラセボ対照臨床試験（single-center double-masked, randomized, placebo controlled, clinical trial）であった。NetlandらのEmedastine Ophthalmic Solution 0.05% Versus Levocabastine Ophthalmic Suspension 0.05% in the Treatment of Allergic Conjunctivitis Using the Conjunctival Allergen Challenge Model, American Journal of Ophthalmology VOL.130, NO. 6, page 717-723、特に、ＣＡＣ誘発に対する陽性テストの記述についてのpage 718を参照のこと。最初の来診時（日付−２８±３）、被験者に、アレルゲンの滴定と、コンタクトレンズのフィッティングとを行った。アレルゲンの滴定の間、動物（猫）アレルゲン、草、木、または木の花粉を用いて、ＣＡＣを両側に行った。最も少ない用量で開始し、１滴（２５μＬ）の溶解されたアレルゲンを、結膜の盲管に両側について滴下した。被験者が１０分以内に反応しなかった場合、用量を増やして、陽性反応が現れるまで、最低１０分の間隔を置いて、両目に滴下することがあった。陽性ＣＡＣを、その用量のアレルゲンを受けて１０分以内の、３つの血管床（結膜の、毛様体の、および上強膜の）のうちの２つの両目における少なくともグレード２．０＋の赤み、および両目における２．０＋のかゆみ（inching）として規定した。その後、全てのＣＡＣ評価が完了した後に、承認されているＯＴＣ抗アレルギー点眼液を被験者に与え、あらゆる目のかゆみまたは赤みを除去した。その後、被験者にプラセボレンズを取り付けた。レンズの合い具合を、挿入から約３０分後に評価した。その後、一日ベース（daily basis）で使用するように指示書と共に、プラセボレンズを１週間分、被験者に支給した。
【００２５】
２回目の来診時（研究日付−１４±３）に、被験者にコンタクトレンズを用いてアレルゲンの滴定を行った。被験者に、各目に新しいセットのプラセボレンズを挿入した。その後、各目に滴下した１回目の来診時に予め決定したよりも少ない１回の用量での１滴のアレルゲン希釈液を用いて、被験者にＣＡＣを行った。１０分後、被験者がアレルゲンに対して陽性の反応（３つの血管床のうち２つの両眼について（OU）、グレード２以上の赤み、およびグレード２以上のかゆみ）を示さなかった場合には、被験者により高い用量で再度誘発させた。その後、一日着用するコンタクトレンズをさらに１週間分、被験者に支給した。
【００２６】
３回目の来診時（研究日付−７±３）に、アレルゲンの確認を行った。この来診は、未治療の比較来診としても役立てた。被験者に、各目について新しいセットのプラセボレンズを挿入した。その後、２回目の来診時に予め決定した用量の１滴のアレルゲンを用いて、被験者にＣＡＣを行い、各目に滴下したアレルギー応答を誘導させた。ＣＡＣ誘発の前、ならびに、アレルゲン滴下の３、５、および７分後に、被験者が目のかゆみを評価した。ＣＡＣ誘発の前、ならびに、アレルゲン滴下の７、１５、および２０分後に、研究者が、結膜、上強膜、および毛様体の充血、結膜水腫、ならびに粘液分泌を評価した。ＣＡＣ誘発の前、ならびに、誘発後の７、１５、および２０分後に、流涙、およびまぶたの腫脹を被験者により評価した。その後、一日着用のコンタクトレンズをさらに１週間分、被験者に支給した。
【００２７】
４回目の来診では、ＣＡＣの１２時間前に滴下したＫ−レンズ溶液の有効性を評価した。５つの処置グループ、すなわち：Ｋ-レンズ１０／プラセボ、Ｋ−レンズ２５／プラセボ、Ｋ−レンズ１０／Ｋ−レンズ１０、Ｋ−レンズ２５／Ｋ−レンズ２５、およびプラセボ／プラセボのうちの１つを被験者にランダムに割り当てた。対側性の目の被験者（Ｋ−レンズおよびプラセボ）について、Ｋ−レンズを右目および左目（OD and OS eye）の間で均衡させた。指定した溶液を含む割り当てたコンタクトレンズを挿入した後、視力検査、細隙灯生体顕微鏡検査、およびレンズの合い具合評価のための場所で、被験者を３０分間待機させた。その後、被験者を指示により診察室から退出させ、１１時間後に引き返させた。レンズ挿入から１２時間後、被験者にＣＡＣを行った。ＣＡＣ誘発の前、ならびに、アレルゲン滴下の３、５、および７分後の目のかゆみを被験者が評価した。研究者が、ＣＡＣ誘発の前、ならびに、アレルゲン滴下の７、１５、および２０分後に、結膜、上強膜、および毛様体の充血、結膜水腫、ならびに粘液分泌を評価した。ＣＡＣ誘発の前、ならびに、誘発後の７、１５、および２０分後に、流涙、およびまぶたの腫脹を被験者により評価した。その後、一日着用のコンタクトレンズをさらに２週間分、被験者に支給した。
【００２８】
５回目の来診時に、ＣＡＣの８時間前に溶液を滴下したＫ−レンズの有効性を評価した。被験者は、４回目の来診時に彼らが受け取ったのと同じ溶液中のコンタクトレンズを受け取った。指定された溶液中の割り当てられたコンタクトレンズの挿入後、視力検査、細隙灯生体顕微鏡検査、およびレンズの合い具合評価のための場所で、被験者を３０分間待機させた。その後、被験者を指示により診察室から退出させ、７時間後に引き返させた。レンズ挿入から８時間後、被験者にＣＡＣを行った。４回目の来診時に行ったのと同じアレルギーの徴候および症状の評価を、５回目の来診時に繰り返した。８０人の被験者を登録し、７９人が評価を完了した。各登録した被験者を５つの処置グループの１つにランダムに割り当てた。それらグループとは、すなわち：
・片方の目にＫ−レンズ１０、もう片方の目にプラセボレンズ（Ｎ＝３０）；または、
・片方の目にＫ−レンズ２５、もう片方の目にプラセボレンズ（Ｎ＝３０）；または、
・両方の目にＫ−レンズ１０（Ｎ＝１０）；または、
・両方の目にＫ−レンズ２５（Ｎ＝１０）
・両方の目にプラセボレンズ（Ｎ＝１０）である。
【００２９】
＜第一の効力の測定＞
誘発の三（３）、五（５）、および七（７）分後の被験者による目のかゆみの評価。誘発の七（７）、十五（１５）、および二十（２０）分後の研究者による結膜の赤みの評価。結果を表１に示す。
【００３０】
＜第二の効力の測定＞
誘発の七（７）、十五（１５）、および二十（２０）分後の研究者による毛様体および上強膜の赤み、結膜水腫、ならびに粘液分泌の評価、ならびに、被験者による流涙、およびまぶたの腫脹の評価。結果を表１に示す。
【表１】
0005758074.tif 000002
【表２】
0005758074.tif 000003
【００３１】
Ｋ−レンズ２５は、結膜のアレルゲン誘発後のかゆみについて、臨床的および統計的に有意な（＞１．０平均単位の差異）抑制を示した。
【００３２】
目のかゆみの平均スコアの差異は、結膜のアレルゲン誘発後、Ｋ−レンズ１０については１単位に迫っていた。
【００３３】
Ｋ−レンズ１０もＫ−レンズ２５も、３つの異なる血管床のいずれにおいても、目の赤みが１単位以上の平均差異を示さなかった。
【００３４】
例３
＜Ｋ−レンズ２５からのケトチフェンの放出＞
Ｋ-レンズ２５を例１のように調製し、これらのレンズをレンズ毎に約１９μｇのケトチフェンを含有するように決定した。これらのレンズを患者に分配し、図１に示すように、ある時間にわたって患者に着用させた。各レンズを、患者の目から取り出し、ピンセットを用いて、リントフリー吸取り紙で吸い取って、ガラスシンチレーションバイアルに移した。これらのレンズを、下記の方法により分析するまで、この状態（乾燥状態）で、閉じたガラスバイアル中に貯蔵した。三ミリリットル（３ｍＬ）の溶出剤Ａ（燐酸二水素カリウム６．８ｇ（6.8 g, potassium phosphate, monobasic）、脱イオン水１６５３ｍＬ、アセトニトリル３４０ｍＬ、ｏ−燐酸２．６ｍＬ（８５％水を含む）の溶液）を各バイアルに加えた。バイアルを閉じ、周囲条件で１時間、超音波処理した。レンズを取り出し、レンズ抽出液の残部のサンプル０．５０ｍＬをＨＰＬＣにより分析した（Agilent 1100 Series HPLC System、カラム：Agilent Zorbax Eclipse XDB-18, Rapid resolution HT 4.6 mm x 50 mm x 1.8μ, dector、波長：２９９ｎｍ、ＶＷ検出器ピーク幅設定：＞０．０５分、流速：１．０ｍＬ／分、ニードル洗浄溶媒：溶出剤Ｂ（燐酸二水素カリウム６．８ｇ、脱イオン水９９４ｍＬ、アセトニトリル１０００ｍＬ、トリエチルアミン２．０ｍＬ、ｏ−燐酸２．６ｍＬ（８５％水を含む）の溶液、運転時間（run time）２５分、注入量１００μＬ）。既知の量のケトチフェンを含有する参照サンプルに対する、サンプルのピーク量を比較することにより、レンズ抽出液中のケトチフェンの量を決定した。レンズから放出されたケトチフェンの割合を算出し、その割合をレンズ着用の時間量に対してプロットした。結果を図１に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】図１は、生体外でのケトチフェンの放出を図示している。
【図１】
0005758074.tif 000004