(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩から選択される化合物：
【化１】
0005670731.tif 000487
（式中、
Ｗ１はＯであり、
Ｗ2はＮＲ１３であり、
Ｗ３はＣＲ１Ｒ２およびＮＲ１４から選択され、
Ｚ１はイソキノリニル、ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジニル、ピリジニル、ピリジノ［３，２−ｄ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリジノ［２，３−ｄ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ピラジニル、チアゾリル、４−オキソ−３−ヒドロキナゾリニル、４−ヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル、チエニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニルおよびピラゾリルから選択され、
Ｚ２はフェニルであり、
Ｒ８は水素およびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアミノカルボニルオキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルおよび任意に置換されたアミノスルホニルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は任意に介在原子と結合して、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し、
Ｒ１３は水素であり、
Ｒ１４は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアミノカルボニルオキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルオキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルおよび任意に置換されたアミノスルホニルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される任意に置換された環を形成し、
Ｒ７およびＲ１０は独立に、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）、−Ｓ−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（任意に置換されたアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノカルボニル、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたカルバミノドイルおよび任意に置換されたアルキニルから選択され、
ｍは０、１、２および３から選択され、
ｎは１であり、
ｐは０、１、２および３から選択され、および
ｑは１，２、３および４から選択される）。
【請求項２】
Ｗ３がＣＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が独立に水素および任意に置換されたアルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立に水素およびメチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と共に、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と共に、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロへキシル、任意に置換されたピペリジニルおよび任意に置換されたテトラヒドロピラニルから選択される基を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と共に、ピペリジンおよびテトラヒドロピランから選択される基を形成し、そのいずれかが２‐アミノアセチルまたは２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）アセチルで任意に置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素と共に、テトラヒドロピラン、１‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピペリジン‐４‐イルおよび１‐（２‐アミノアセチル）ピペリジン‐４‐イルから選択される基を形成する、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ３がＮＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４が水素および任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１４が水素、Ｃ１−６アルキル、並びにヒドロキシ、任意に置換されたアミノおよび任意に置換されたアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１４が水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、これらのメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルは、ヒドロキシ、任意に置換されたアミノおよび任意に置換されたアルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１４が水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、これらのメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルは、１つまたは２つのヒドロキシ基で任意に置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、２‐ヒドロキシエチルおよびイソプロピルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４がメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が水素およびメチルから選択される、請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ２がＮＨ、並びにＷ３がＣＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗ２がＮＨ、並びにＷ３がＮＲ１４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｑが２である、請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが１である、請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が水素、任意に置換されたＣ１−６アルキルおよび任意に置換されたアルケニルから選択される、請求項１から請求項２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が水素および任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択される、請求項１から請求項２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が水素およびＣ１−６アルキルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−が−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ５）−であり、Ｒ５が水素、Ｃ１−６アルキル、並びに４−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ（メチル）カルバモイル、アセトアミド、アセチル、アジド、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ（式中、Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒｃは、独立に、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）であるホスファトおよびハロからなる群から選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されたＣ１−６アルキルから選択される、請求項１から請求項２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が、ヒドロキシおよびホスファトから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換され、更に任意に１つまたは２つのヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが０である、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１および２から選択され、各Ｒ７がハロおよび任意に置換されたアルキルから選択される、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ７がハロおよび任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ７がハロおよびＣ１−６アルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒ７がクロロ、フルオロおよびメチルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
−（Ｒ７）ｍが、Ｚ２と一緒に、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルおよび３−クロロ−２−フルオロフェニルから選択される基を形成する、請求項１から請求項２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｐが０、１および２から選択され、Ｒ１０がハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたアリールから選択される、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｐが０であり、Ｚ１がピリジノ［４，３−ｄ］ピリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニルから選択される、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
ｐが０であり、Ｚ１がイソキノリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、チアゾリル、チエニルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニルから選択される、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｐが０であり、Ｚ１がイソキノリン−３−イルである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｐが０であり、Ｚ１がベンゾチアゾリルである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚ１がイソキノリン−３−イル、イソキサゾル−５−イル、イソキサゾル−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イルから選択され、ｐは１および２から選択され、Ｒ１０は独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニルおよび任意に置換されたアリールから選択される、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚ１がイソキノリン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イルから選択され、ｐは１および２から選択され、各Ｒ１０は独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニルおよび任意に置換されたアリールから選択される、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｚ１がイソキノリン−３−イルであり、ｐは１および２から選択され、Ｒ１０は独立にハロである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｚ１がイソキサゾル−５−イルであり、ｐが１であり、Ｒ１０が任意に置換されたフェニルである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚ１がイソキサゾル−３−イルであり、ｐが１であり、Ｒ１０が任意に置換されたフェニルである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｚ１が１，３，４−チアジアゾル−２−イルであり、ｐが１であり、Ｒ１０が任意に置換されたフェニルである、請求項１から請求項３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ、４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ、３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ、３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ、４Ｓ）−２−（｛［２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ、４Ｒ）−２−（｛［２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−（（３Ｓ，１Ｒ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミドおよび［（４Ｓ，２Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチルジメチルホスフェート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル水素メチルホスフェート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−１−［（メトキシホスフィニル）メチル］ブチルジメチルホスフェート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチルジエチルホスフェート、（２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチルジエチルホスフェート、（３Ｓ，１Ｒ）−３−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−１−［（エトキシホスフィニル）メチル］−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ブチルジエチルホスフェート、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチルジエチルホスフェート、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル２−（ジメチルアミノ）アセテート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル２−（ジメチルアミノ）アセテート、［（２Ｒ）−３−（（４Ｒ）−２−オキソ（１，３−ジオキソラン−４−イル））−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチルヒドロキシスルホネート、Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［（（４Ｓ）−２−オキソ（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよびＮ−｛１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｎ−｛（１Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−キナゾリン−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル)メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルボキサミド、（｛（１Ｓ，３Ｒ）−１−［（Ｎ−ベンゾキサゾル−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］−３，４−ジヒドロキシブチル｝メチルアミノ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミド、［（（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛［Ｎ−（５−クロロベンゾキサゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）メチルアミノ］−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミド、Ｎ−｛１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ）−５−（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ��−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンチルジエチルホスフェート、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル二水素リン酸、［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（６−クロロベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−｛１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−［Ｎ−（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（５−フェニル（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンチルジエチルホスフェート、（３Ｓ，１Ｒ）−３−（��［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−１−［（エトキシホスフィニル）メチル］−４−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ブチルジエチルホスフェート、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル二水素リン酸、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−３，４−ジヒドロキシブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝エチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ）−５−［Ｎ−（６−クロロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝−２−ヒドロキシペンチルジエチルホスフェート、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル二水素リン酸、Ｎ−（１−［（（４Ｒ）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル））メチル］（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝エチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（｛Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−３，４−ジヒドロキシブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−｛Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイル��キシ｝−２−ヒドロキシペンチル二水素リン酸および（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチルジエチルホスフェート、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｒ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシへキシルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−メチルブチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−メチルペンチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］へキシル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−メチルへキシル｝｛［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−メチルブチル｝｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−２−メチルプロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−メチルブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（５−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（５−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（５−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（７−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（７−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（７−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（メチルエチル）カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（メチルエチル）カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−ヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−５−ヒドロキシペンチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−５−ヒドロキシペンチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシへキシルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−ヒドロキシブチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｒ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシへキシルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−ヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，４−ジフ
ルオロ−５−ヒドロキシ−５−メチルへキシルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよびＮ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−メチルブチル｝−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシルジメチルホスフェート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル二水素リン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル二水素リン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル二水素リン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシルジエチルホスフェート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシルジメチルホスフェート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル二水素リン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシルジメチルホスフェート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル二水素リン酸、（５Ｒ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシルジメチルホスフェート、（５Ｒ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチルジメチルホスフェート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２，２−ジメチルペンチル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−２，２−ジメチルペンチル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフェートおよび（４Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素リン酸、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−［（フェニルメトキシ）メチル］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−［（フェニルメトキシ）メチル］エチル｝−Ｎ−メチル［ベンジルアミノ］カルボキサミド、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル２−（ジメチルアミノ）アセテート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル２−（ジメチルアミノ）アセテート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルブタノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−メチルブタノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル２−（ジメチルアミノ）アセテート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル  （２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］へキシルヒドロキシスルホネート、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、２−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロポキシ］エチル二水素リン酸、２−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロポキシ］エチルジメチルホスフェート、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−１−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ）メチル］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、３−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−���ソキノリル））カルバモイルオキシ］プロポキシ］−２，２−ジメチルプロピル二水素リン酸、３−｛［（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル］オキシカルボニル｝プロパン酸、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、２−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロポキシ］エチル二水素リン酸、（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシプロピル二水素リン酸、Ｎ−｛１−［（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］（１Ｓ）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛１−［（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］（１Ｓ）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝−Ｎ−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド、（２Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシプロピル二水素リン酸、（２Ｓ）−３−［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシプロピル二水素リン酸、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）メチル］−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル４−ニトロベンゾエートおよび（４Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフ���ニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチルアセテート、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）｛［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［３−（４−シアノフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］へキシル二水素リン酸、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（１−メチル−５−フェニルピラゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（１−メチル−３−フェニルピラゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２，２−ジフルオロ−５−｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝ペンチル４−ニトロベンゾエート、Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−４−ヒドロキシブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−｛［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−４−ヒドロキシブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよびＮ−［（１Ｓ）−１−（｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｎ−｛（１Ｓ）−５−アミノ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−モルホリン−４−イルプロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−（４−メチルピペラジニル）プロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（４−アセチルピペラジニル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］プロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、４−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ブチル］ピペラジンカルボン酸エチル、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジニル］プロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−５−アミノ−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−［（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル］アセトアミド、Ｎ−［（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）へキシル］−２−ジアゾ−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−１−［（３−オキソピペラジニル）メチル］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−１−［（４−メチルピペラジニル）メチル］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−（モルホリン−４−イルメチル）エチル］｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（４−メチル−３−オキソピペラジニル）プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−（４−メチル−３−オキソピペラジニル）プロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−（３−オキソピペラジニル）プロピル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジニル）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジニル）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］−２−アミノアセトアミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−５，５−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−５，５−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ペンチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５，５−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ペンチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３，４−ジアミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３−ヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］−２−アミノアセトアミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、［（２Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−フルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］−２−アミノアセトアミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］−２−アミノ−
３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、［（２Ｓ）−４−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブチル］−２−アミノアセトアミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−（アミジノアミノ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］アミノアミド、Ｎ−（４−｛［（１Ｅ）−２−シアノ−１−（メチルアミノ）−２−アザビニル］アミノ｝（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、Ｎ−（４−［（（１Ｅ）−１−アミノ−２−シアノ−２−アザビニル）アミノ］（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（４−［（（１Ｅ）−１−アミノ−２−カルバモイル−２−アザビニル）アミノ］（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−｛［（１Ｚ）−１−（ジメチルアミノ）−２−シアノ−２−アザビニル］アミノ｝−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−３−アミノ−２−（｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］［４−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］［３−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］［４−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］［３−（フェニルカルボニル）フェニル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アセトアミド、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロピル］−２−アミノアセトアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロピル］−２−アミノアセトアミド、［（２Ｓ）−５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］スルホニル｝アミノ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−（スルファモイルアミノ）ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］−２，３−ジヒドロキシプロパンアミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−［（プロピルスルホニル）アミノ］ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛４−［（（１Ｅ）−２−シアノ−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝−２−アザビニル）アミノ］（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝メチルジメチルホスフェート、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）酢酸エチル、２−［（（１Ｅ）−１−｛［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］アミノ｝−２−カルバモイル−２−アザビニル）アミノ］エチル二水素リン酸、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝ペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）エチル二水素リン酸、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−カルバモイル−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−カルバモイル−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、３−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ
（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロピルジメチルホスフェート、３−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）−２，２−ジメチルプロピル二水素リン酸、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛１−［（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）メチル］（１Ｓ）−２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］カルボキサミド、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］カルバモイル｝アミノ）酢酸エチル、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］カルバモイル｝アミノ）エチルジメチルホスフェート、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボキサミド、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル］カルバモイル｝アミノ）エチル二水素リン酸、Ｎ−（（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３，３−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−カルボニルアミノ−３，３−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−（ピペラジニルカルボニルアミノ）ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−イミダゾ［５，１−ｃ］ピペラジン−７−イル−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−カルボニルアミノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−［ビス（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、２−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロピル］アミノ｝酢酸メチル、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［（２−フルオロエチル）アミノ］プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−［２−（トリフルオロメチル）（１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｃ］ピペラジン−７−イル）］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（１，２，４−トリアゾロ［５，１−ｃ］ピペラジン−７−イル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（３−メチル（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル））ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，１−ジオキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（４−メチルピペラジニル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−モルホリン−４−イルブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−ピペラジニルブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジニル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（４−アセチルピペラジニル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（３−フルオロピペリジル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛Ｎ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロピル］カルバモイルオキシ｝エチルアセテート、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（２−オキソピペラジニル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよびＮ−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロピル］−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパンアミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−ピリジノ［３，２−ｄ］ピリジン−６−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、(２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−ピリジノ［３，２−ｄ］ピリジン−６−イルカルバモイルオキシ）ペンチル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロパンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−ピリジノ［３，２−ｄ］ピリジン−６−イルカルバモイルオキシ）ペンチル］−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝メチル）ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−５−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンチルオキシ］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（１，３−ジオキソベンゾ［ｃ］アゾリン−２−イル）−１−［（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［４−（｛（１Ｅ）−２−シアノ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−アザビニル｝アミノ）（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキ��）メチル］ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）酢酸エチル、Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル］［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボキサミド、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）エチルジメチルホスフェート、２−（｛Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル］カルバモイル｝アミノ）エチル二水素リン酸、Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニ��アミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、（２Ｓ）−３−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）エチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−３−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（４−ヨード−５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−３−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−４−ヨードイソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］メチル｝エチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（｛Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）エチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミドおよびＮ−（（１Ｓ）−２−｛Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝−１−｛［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］メチル｝エチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカル��キサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ブタン酸フェニルメチル、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］ブタン酸フェニルメチル、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ブタン酸メチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタン酸フェニルメチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸、Ｎ−｛（１Ｓ）−６−ジアゾ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−６−アザ−６−へキセニル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ブタン酸、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−５−オキソへキシル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（３Ｓ）−４−［Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ブタン酸、（３Ｓ）−４−［Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］−３−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ブタン酸メチル、（２Ｒ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロパン酸メチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタン酸メチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタン酸エチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルペンタンアミド、（３Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタンアミド、（３Ｓ）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタンアミド、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタノイルアミノ］ピペリジンカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタノイル］ピペリジンカルボキシレート、（３Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタンアミド、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−Ｎ−（４−ピペリジル）ブタンアミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−ピペラジニルブトキシ］−Ｎ��（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタン酸、Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロピル｝（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタンアミド、Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ブタンアミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ジアゾ−３−フルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−５−アザ−５−ペンテニル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、（４Ｓ）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタンアミド、Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロピル｝（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタンアミド、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタノイルアミノ］ピロリジンカルボキシレート、（４Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタンアミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−オキソ−４−ピペラジニルブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝���Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタンアミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−Ｎ−ピロリジン−３−イルペンタンアミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３−カルバモイル−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝プロピル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタン酸メチル、Ｎ−（（１Ｓ）−３−アミジノ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝プロピル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−４−（エチルアミノ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−イミノブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサン酸、（５Ｓ）−５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−
５−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサン酸、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ジアゾ−３，３−ジフルオロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−５−アザ−５−ペンテニル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−ピペラジニルブトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−ピペラジニルブトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、（５Ｒ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタン酸メチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（５−フェニル（１，３，４−チアジアゾル−２−イル））カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−���−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−オキソ−４−ピペラジニルブトキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタン酸、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソ−４−ピペラジニルブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−オキソ−４−ピペラジニルブチル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝メチルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−｛Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（１−メチル−５−フェニルピラゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（１−メチル−３−フェニルピラゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−［Ｎ−（４−メチル−３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ヘキサン酸メチル、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］−５−ジアゾ−５−アザ−５−ペンテニル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−５−ジアゾ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−５−アザ−５−ペンテニル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイルアミノ］エチル二水素リン酸、３−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイルアミノ］−２，２−ジメチルプロピル二水素リン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタンアミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタンアミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタンアミド、（４Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタンアミド、Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタンアミド、２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイルアミノ］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３−カルバモイル−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝プロピル）｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（４Ｓ）−５−（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンタン酸メチル、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−５−（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバ
モイルオキシ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、Ｎ−（（１Ｓ）−４−オキソ−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝−４−ピペラジニルブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソ−４−ピペラジニルブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、Ｎ−（（１Ｓ）−４−オキソ−１−｛［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝−４−ピペラジニルブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、２−｛４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイル］ピペラジニル｝エチル二水素リン酸、２−｛４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイル］ピペラジニル｝エチルジメチルホスフェート、（４Ｓ）−５−（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンタン酸、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンタン酸メチル、（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンタン酸メチル、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンタン酸メチル、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンタノイル］−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボキシレート、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−メチルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイル］ピペラジン−２−カルボン酸メチル、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペラジニル］−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンタノイル］−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジンカルボキシレート、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−［（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジニル］−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジニル］（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−イミダゾ［２，１−ｃ］ピペラジン−７−イル−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル）ペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−イミダゾル−２−イルブトキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝ペンタン酸メチル、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（１−メチルイミダゾル−４−イル）プロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−イミダゾル−４−イルプロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（２−ピリジル）プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝ペンタノイル］ピペラジンカルボキシレート、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−イミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イル−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］プロピル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−４−（７−｛Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−（７−｛Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］プロピル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ブチル］イミダゾ［５，１−ｃ］ピペラジン−７−カルボキシレート、（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ペンタンアミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−３−（４−ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］プロピル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（メチルエチル）ピペラジニル］−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（９−オキサ−３，６−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−３−イル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−メチルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−｛［１−ベンジルイミダゾル−２−イル］メチル｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−［（１−メチルイミダゾル−２−イル）メチル］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル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（４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル））−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、（３Ｓ）−３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ブタンアミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−イミダゾル−４−イルプロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルメチル）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−５−ジアゾ−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−アザ−５−ペンテニル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−５−ジアゾ−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）−５−アザ−５−ペンテニル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イルメチル）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（メチルエチル）ピペラジニル］−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（メチルエチル）ピペラジニル］−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（メチルエチル）ピペラジニル］−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−メチルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）｝−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］プロピル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−４−（４−エチルピペラジニル）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソ−４−（４−プロピルピペラジニル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−［４−（２−メチルプロピル）ピペラジニル］−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−３−（３−メチル（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル））プロピル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（メチルエチル）ピペラジニル］−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−メチルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−メチルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、［５−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−５−（（３Ｓ）−３−メチルピペラジニル）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−５−（（２Ｓ）−２−メチルピペラジニル）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［５−（（２Ｒ）−２−メチルピペラジニル）（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−５−（３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジニル）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−シクロプロピルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（４−シクロブチルピペラジニル）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−５−（３，３−ジメチルピペラジニル）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミドおよび［（２Ｓ）−５−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジニル］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−メチル（３−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、Ｎ−（４，５−ジメチル（１，３−チアゾル−２−イル））［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−メチル（１，３−チアゾル−２−イル））カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−メチル（２−ピリジル））カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝エチル）カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（４−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−メチル（１，３，４−チアジアゾル−２−イル））カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−フェニル（１，３，４−チアジアゾル−２−イル））カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−エチル（１，３，４−チアジアゾル−２−イル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）］カルバモイルオキシ｝エチル）カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−メチルイソキサゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−シアノ（２−ピリジル））カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−フルオロ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４−メチル（２−ピリジル））カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（２−ピリジル）カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−フェニル（２−ピリジル））カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−ビニル（２−ピリジル））カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−エチル（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−（５−エチル（２−ピリジル））（２−｛Ｎ−メチル［ベンジルアミノ］カルボニルアミノ｝エトキシ）カルボキサミド、Ｎ−［２−（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）エチル］｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、６−｛［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝ピリジン−３−カルボン酸メチル、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（１−フェニルピラゾル−３−イル）カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−フェニル（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル））カルボキサミド、Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾル−３−イル］［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、Ｎ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、Ｎ−ベンゾイミダゾル−２−イル［２−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、６−｛［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝ピリジン−３−カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−｛Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）（２−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−アセチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−｛Ｎ−［５−（ヒドロキシエチル）（２−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−｛Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）（２−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）  エトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（Ｎ−ベンゾチアゾル−６−イルカルバモイルオキシ）エチル］｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−［２−（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）エチル］｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−キノキサリン−２−イルカルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾチアゾル−２−イル）［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［６−（メチルスルホニル）ベンゾチアゾル−２−イル］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾル−２−イル］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾル−２−イル］カルボキサミド、２−｛［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝ベンゾチアゾル−６−カルボン酸エチル、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（６−メトキシベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４−メトキシベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジクロロベンゾチアゾル−２−イル）［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（１，３−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボキサミド、２−｛［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝ベンゾチアゾル−６−カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−（３−ピリジル）（１，３，４−チアジアゾル−２−イル））カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（５−（４−ピリジル）（１，３，４−チアジアゾル−２−���ル））カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（３−ジアゾ−３−アザ−３−プロペニルオキシ）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［２−（トリメチルアミノ）エトキシ］エチル｝カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（６−メチル−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イル））カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］−Ｎ−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］メチルアミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、［２−（Ｎ−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−ベンゾキサゾル−２−イル［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾチアゾル−２−イル）［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）
メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（４−ヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバモイルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−（８−ヒドロピロロ［１，２−ｅ］ピリミジン−３−イル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−（メチルエチル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−エチル−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−（メチルエチル）カルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、２−クロロ−３−｛［（Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル、（｛［２−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２，５−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−フルオロ−４−メチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−シアノ−４−メチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（４，５−ジメチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（４，５−ジメチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−ブロモ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、３−｛［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝イソキノリン−５−カルボン酸メチル、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ−ピリジノ［２，３−ｄ］ピリジン−７−イルカルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−｛Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）（３−イソキノリル）］カルバモイルオキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（８−ブロモ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛２−［Ｎ−（５−アセチル（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、３−｛［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝イソキノリン−５−カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（Ｎ−ピリジノ［３，２−ｄ］ピリジン−６−イルカルバモイルオキシ）エチル］カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（８−シアノ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−（６−ブロモ（３−イソキノリル））［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、３−｛［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝イソキノリン−６−カルボン酸メチル、Ｎ−（７−ブロモ（３−イソキノリル））［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボキサミド、メチル  ３−｛［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］カルボニルアミノ｝イソキノリン−７−カルボキシレート、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−｛Ｎ−［７−（ヒドロキシメチル）（３−イソキノリル）］カルバモイルオキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−（２−｛Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）（３−イソキノリル）］カルバモイルオキシ｝エチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、４−クロロ−３−｛［（Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル、（｛［２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルカルボキサミド、［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）（３−イソキノリル）］カルボキサミドおよび［２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）（３−イソキノリル）］カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ブトキシ］−Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−メチルブトキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−メチルブトキシ］−Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４−メチルペンチルオキシ］−Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルボキサミド、［（２Ｒ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］プロピル｝−Ｎ−メチル｛［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド、Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブタ−３−エニル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブタ−３−エニル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンタ−４−エニルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンタ−４−エニルオキシ］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブタ−３−エニル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブタ−３−エニル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、［３−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−メチルプロピル］−Ｎ−メチルカルボキサミドおよび｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）−１−メチルプロピル］カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］（４−｛［Ｎ−（１−エチル（４−ピペリジル））カルバモイルオキシ］メチル｝（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル））カルボキサミド、Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］（４−｛［Ｎ−（４−メチル−２−フェニル（１，３−チアゾル−５−イル））カルバモイルオキシ］メチル｝（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル））カルボキサミド、｛１−（２−アミノアセチル）−４−［（Ｎ−（２−チエニル）カルバモイルオキシ）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［２−（４−｛Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−｛［Ｎ−（４−メチル（２−チエニル））カルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジル）−２−オキソエチル］カルボキサミド、（１−（２−アミノアセチル）−４−｛［Ｎ−（５−ブロモ（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］メチル｝（４−ピペリジル））−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］カルボキサミド、（１−（２−アミノアセチル）−４−｛［Ｎ−（４−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝（４−ピペリジル））−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、（１−（２−アミノアセチル）−４−｛［Ｎ−（５−フェニル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］メチル｝（４−ピペリジル））−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、（１−（２−アミノアセチル）−４−｛［Ｎ−（５−メチル（２−ピリジル））カルバモイルオキシ］メチル｝（４−ピペリジル））−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、（１−（２−アミノアセチル）−４−｛［Ｎ−（５−フェニル（１，３，４−チアジアゾル−２−イル））カルバモイルオキシ］メチル｝（４−ピペリジル））−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、｛１−（２−アミノアセチル）−４−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］（４−ピペリジル）｝−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、（１−（２−アミノアセチル）−４−｛［Ｎ−（６−メチルベンゾチアゾル−２−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝（４−ピペリジル））−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミド、［１−（２−アミノアセチル）−４−（｛Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ベンゾチアゾル−２−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）（４−ピペリジル）］−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルボキサミドおよびＮ−（２−アミノエチル）（４−｛Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］カルバモイル｝−４−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ピペリジル）カルボキサミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
４−アミノ−Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２，２−ジメチルブタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルペンタ−４−エンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−４，５−ジヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−５−ヒドロキシ−２−メチルペンタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−メチルブタンアミド、４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、４−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、５−アミノ−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルペンタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−６−ヒドロキシ−２−メチルヘキサンアミド、５−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルペンタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルペンタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−メチルブタンアミド、２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アセチルアミノ｝メチル）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−メチルブタンアミド、２−［（２−アミノアセチルアミノ）メチル］−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−メチルブタンアミド、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−メチルブタンアミド、４−アミノ−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−２−メチルブタンアミド、４−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ｝−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、４−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、４−（２，３−ジヒドロキシプロパノイルアミノ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルブタンアミド、６−アミノ−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルヘキサンアミド、６−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−２−メチルヘキサンアミド、Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−２−｛２−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］エチル｝−５，６−ジヒドロキシ−２−メチルヘキサンアミドおよび２−｛２−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−４−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−メチルブタンアミド、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
薬学的に許容可能な担体および請求項１から請求項６１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６３】
組成物が錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁物、坐薬およびエーロゾルから選択される形態に調剤されている、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
哺乳動物の平滑筋ミオシンまたは非筋肉ミオシン関連の疾患を治療または改善するための医薬組成物の製造に用いられる化合物であって、前記疾患が、高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支収縮病、緑内障、失禁、過敏性腸症候群、早期陣痛、食道運動障害、卒中、クモ膜下出血、月経前痙攣、および勃起不全である、請求項１から請求項６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
哺乳動物の気道壁リモデリング関連の疾患を治療または改善するための医薬組成物の製造に用いられる請求項１から請求項６１のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年８月１５日に提出された米国特許出願番号６０／９６５，０２０の利益を主張するものであり、参照として本出願に援用する。
【０００２】
本発明は、平滑筋ミオシンおよび／または非筋肉ミオシンを調節するある種の化学物質、医薬組成物、および平滑筋ミオシンおよび／または非筋肉ミオシンに関連する疾患および症状(conditions)を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ミオシンはあらゆる筋肉および筋肉細胞に存在する。ヒト細胞に存在する１０種類のミオシンのうち、ミオシン２は骨格筋、心筋および平滑筋の収縮に関与している形態であると考えられている。ミオシン２は、細胞質ミオシンとしても知られる非筋肉ミオシンに存在するアイソフォームでもある。非筋肉ミオシンは真核生物の細胞のあらゆる場所に存在しており、一方、筋肉のミオシンは一般的に平滑筋細胞に存在している。
【０００４】
ミオシン２は、他の９種類のミオシンとはアミノ酸組成および全体構造の点で有意に異なっている。ミオシン２は、サブフラグメント１またはＳ１と呼ばれる二つの球状ヘッド領域から成り、それらは長いα‐ヘリックス・コイルド・コイルのテールにより互いに結合している。ミオシンの蛋白質分解は、蛋白質分解の条件次第で、Ｓ１または重鎖メロミオシン（ＨＭＭ、トランケート・テールを有する二つのヘッドを持った形態）を生成する。Ｓ１はＡＴＰアーゼおよびその分子のアクチン結合特性を含む。Ｓ１はインビトロでアクチン・フィラメントを動かすのに十分であることが証明されおり、従って、その分子の運動領域である可能性が高い。
【０００５】
種々の組織から得られるミオシン２アイソフォームは数多くの生物学的特性の点で異なっているが、二つの対の軽鎖（約２０および１７ｋＤａ）と非共有結合的に結合している二つの重鎖（約２００ｋＤａ）の二量体として、同じ基本的な構造を共有している。二つの球状アミノ末端ヘッドは、テールを形成するカルボキシ末端のα‐ヘリックス・コイルド・コイルにより結合されている。テールはミオシン分子からフィラメントを構築する際の反応に関係していると考えられており、ヘッドはアクチン活性化Ｍｇ＋２−ＡＴＰアーゼ活性を有するものと考えられている。各ミオシンのヘッドは、三つのプロテアーゼ感受性部位により、約２５、５０および２０ｋＤａのペプチドに分けることができる。アミノ末端２５ｋＤａ‐５０ｋＤａの接合部はＡＴＰ結合部位に近く、一方、アクチン結合領域は５０ｋＤａ−２０ＫＤａの接合部に近い。
【０００６】
Ｓ１は、触媒領域として知られる球状アクチン結合／ヌクレオチド結合部位から成っている。この領域はそのカルボキシ末端でα‐ヘリックスに結合しており、α‐ヘリックスは各約２０ｋＤａの二つの軽鎖をその周りに巻きつけている。このＳ１の軽鎖結合領域はレバーアームとして知られている。卒中前の状態から卒中後の状態に移行した時点で、レバーアームは、ヌクレオチド結合部位の近くの触媒領域で、支点の周りに約９０度振動すると考えられている。「パワーストローク」はＡＴＰの加水分解により駆動される。
【０００７】
ミオシン分子の他端は、双極性厚フィラメントへのミオシン分子の自己構築に関係しているα‐ヘリックス・コイルド・コイルのテールである。これらの厚フィラメントはより薄いアクチン・フィラメントの間に嵌合しており、二つのフィラメント・システムは、筋肉の収縮の際に互いに摺動し合う。このフィラメント摺動メカニズムは、ミオシン・ヘッドの配座変更が関係しており、ＡＴＰ加水分解を通して薄いアクチン・フィラメントに沿った移動が行われると考えられている。非筋肉のミオシンも同様に行動するが、平滑筋のミオシンと比較して遅い速度で摺動することが分かっている。
【０００８】
ヒト平滑筋のミオシンの完全なｃＤＮＡが記載されている。ヒト平滑筋のミオシンの配列は、触媒Ｓ１部位においてヒト心筋と５２％同一である。例えば、特許文献１を参照の事。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際出願公開第ＷＯ０３／１４３２３号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
平滑筋ミオシンおよび／または非筋肉ミオシンを調節するある種の化学物質、医薬組成物、および平滑筋ミオシンおよび／または非筋肉ミオシンに関連する疾病および症状の治療方法を提供する。
【００１１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005670731.tif 000002
（式中、
Ｗ１およびＷ2はＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３およびＯから独立に選択されるが、但し、Ｗ１およびＷ2の少なくとも１つはＮＲ１３であり、
Ｗ３はＣＲ１Ｒ２、ＮＲ１４およびＯから選択され、
Ｚ１はヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルから選択され、
Ｚ２はアリール、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアミノカルボニルオキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルおよび任意に置換されたアミノスルホニルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は任意の介在原子と任意に結合して、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各事象について独立に、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアミノカルボニルオキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルオキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘ
テロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルおよび任意に置換されたアミノスルホニルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される任意に置換された環を形成し、
またはＲ１およびＲ５の１つの事象は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し、
またはＲ１４およびＲ５の１つの事象は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
またはＷ１がＮＲ１３の場合、Ｒ１３およびＲ１は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
またはＷ１がＮＲ１３の場合、Ｒ１３およびＲ５の１つの事象は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７およびＲ１０は独立に、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、スルフィニル、スルファニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノカルボニル、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたカルバミノドイルおよび任意に置換されたアルキニルから選択され、
ｍは０、１、２および３から選択され、
ｎは０、１、２、３および４から選択され、
ｐは０、１、２および３から選択され、および
ｑは１，２、３および４から選択される）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化学物質が提供される。
【００１２】
担体、補助剤および賦形剤から選択される薬学的に許容可能な少なくとも１つのビヒクルと一緒に、本願記載の少なくとも１つの化学物質を含む医薬組成物も提供される。
【００１３】
平滑筋ミオシンまたは非筋肉ミオシン関連の１つまたはそれ以上の疾患の治療方法も提供される。治療方法には、治療上有効な量の、本願提供の少なくとも１つの化学物質を投与するステップ、または担体、補助剤および賦形剤から選択される薬学的に許容可能な少なくとも１つのビヒクルと一緒に、本願記載の少なくとも１つの化学物質を含む医薬組成物を投与するステップが含まれる。
【００１４】
哺乳動物の気道壁再構築関連の疾患を治療または改善する方法も提供され、この方法には、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の、本願提供の少なくとも１つの化学物質を投与するステップが含まれる。
【００１５】
他の態様および実施形態は、以下の詳細な説明から当業者には明らかであろう。
【００１６】
本願明細書で使用される場合、以下の単語や句は、使用される文脈から他の内容が示される場合を除いて、一般的に以下に示される意味を持つものとする。
【００１７】
以下の省略形や用語は、本願明細書全体に亘って以下の意味を有する。
【表１−１−１】
0005670731.tif 000003
0005670731.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本願で使用される場合、ある化学式において二度以上の可変部が生じた場合、各回の定義は他の各回の定義から独立している。
【００１９】
二つの文字またはシンボルの間にはないダッシュ（「‐」）は、置換基の接合点を示すのに用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素を通して結合している。
【００２０】
「任意の」または「任意に」と言う用語は、以後に記載される出来事または情況が起きるかもしれないし起きないかもしれないことを意味しており、この記載には、出来事または情況が生じる場合もそうでない場合も含まれる。例えば、「任意に置換されたアルキル」には、以下に定義される「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方が含まれる。１つまたはそれ以上の置換基を有する任意の基に関しては、立体的配置として非現実的、合成的に不可能および／または本来的に不安定であるような置換基または置換のパターンはかかる基には導入されない。この点は当業者には理解されるであろう。
【００２１】
本願明細書で使用する場合、「ＡＴＰアーゼ」と言う用語は、ＡＴＰを加水分解できる酵素を意味する。ＡＴＰアーゼは、ミオシンのような分子モーターを構成する蛋白質を含む。
【００２２】
「アルキル」には、表示数の炭素原子（普通１から２０の炭素原子、例えば１から８の炭素原子、例えば1から６の炭素原子）を有する直鎖および側鎖が含まれる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルには、１から６の炭素原子からなる直鎖および側鎖のアルキルが含まれる。特定の炭素数を有するアルキル残基が言及された場合、それには、その炭素数を有する直鎖および側鎖アルキルが含まれる。従って、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルが含まれ、「プロピル」には、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。「低級アルキル」は、１から６の炭素を有するアルキル基を意味する。アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−へキシル、３−メチルペンチルなどが含まれる。アルキレンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同じ残基を意味するが、二つの結合箇所を有している。アルキレン基は、通常、２から２０の炭素原子（例えば、２から８の炭素原子、例えば、２から６の炭素原子）を有している。例えば、Ｃ０アルキレンは１つの共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。
【００２３】
「アルケニル」は、側鎖または直鎖の不飽和アルキル基を意味し、親アルキルの隣接した炭素原子から１つの水素原子を除去することにより導かれる少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を有している。その基は、二重結合の周りにｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置を有している。典型的なアルケニル基には、限定されないが、エテニル、プロペニル（プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イルなど）、ブテニル（ブテ−１−エン−１−イル、ブテ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブテ−２−エン−１−イル、ブテ−２−エン−１−イル、ブテ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イルなど）などが含まれる。アルケニル基は、ある実施形態では２から２０炭素原子を有し、別の実施形態では２から６の炭素原子を有する。「低級アルケニル基」は、２から６の炭素を有するアルケニル基を意味する。
【００２４】
「アルキニル」は、側鎖または直鎖の不飽和アルキル基を意味し、親アルキルの隣接した炭素原子から二つの水素原子を除去することにより導かれる少なくとも１つの炭素‐炭素三重結合を有している。典型的なアルキニル基には、限定されないが、エチニル、プロピニル（プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）、ブチニル（ブチ−１−イン−１−イル、ブチ−１−イン−３−イル、ブチ−３−イン−１−イルなど）などが含まれる。アルキニル基は、ある実施形態では２から２０炭素原子を有し、別の実施形態では３から６の炭素原子を有する。「低級アルキニル基」は、２から６の炭素を有するアルキニル基を意味する。
【００２５】
「シクロアルキル」は、非芳香族炭素環式環を示し、通常３から７の炭素原子を有している。環は飽和していてもよいし、１つまたはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有していてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへキセニル、並びにノルボルナンなどの橋かけ環基およびケージド環基などが含まれる。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合している、表示数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシなどが含まれる。アルコキシ基は、通常、酸素ブリッジによって結合している１から７の炭素原子を有している。「低級アルコキシ」は、１から６の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
【００２７】
「モノおよびジアルキルカルボキサミド」には、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂの式の基が含まれる（式中、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素および表示数の炭素数を有するアルキル基から選択される。但し、ＲａおよびＲｂの両方が水素になることはない）。
【００２８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基、(アリール)−Ｃ（Ｏ）−基、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−基および（へテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（式中、基はカルボニル官能基を通して親構造に結合しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本願明細書に記載の通りである）。アシル基は表示数の炭素原子を有しており、ケト基の炭素が表示数の炭素原子に含まれている。例えば、Ｃ２アシル基は、化学式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００２９】
「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００３０】
「カルボキシ（Ｃａｒｂｏｘｙ）」および／または「カルボキシ（ｃａｒｂｏｘｙ）」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を意味する。
【００３１】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を通して結合している、（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の化学式を有する基を意味する（式中、アルコキシ基は表示数の炭素原子を有している）。従って、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その基の酸素を通してカルボニルリンカーに結合している、１から６の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３２】
「アジド」は、−Ｎ３基を意味する。
【００３３】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００３４】
「モノおよびジ（アルキル）アミノ」には、二級および三級のアルキルアミノ基が含まれ、アルキル基は本願明細書で定義される通りであり、表示数の炭素原子を有している。アルキルアミノ基の結合箇所は窒素上にある。モノおよびジ（アルキル）アミノ基の例には、エチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチル−プロピル−アミノが含まれる。
【００３５】
「アミノカルボニル」と言う用語は、−ＣＯＮＲｂＲｃ基を意味し、
（式中、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシから選択され、
Ｒｃは、独立に、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と共に、任意に置換された５から７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキル環には、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２の追加のヘテロ原子が任意に含まれ、
各置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１つまたはそれ以上の置換基で、独立に置換される）。
【００３６】
「アリール」には、６員の炭素環式芳香族環（例えば、ベンゼン）、少なくとも１つの環が炭素環および芳香族である二環式環系（例えば、ナフタレン、インダン、テトラリン）、および少なくとも１つの環が炭素環および芳香族である三環式環系（例えば、フルオレン）が含まれる。
【００３７】
例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５から７員のへテロシクロアルキル環に縮合する、６員の炭素環式芳香族環を含む。環の１つだけが炭素環式芳香族環である、かかる縮合した二間式環系では、結合箇所は炭素環式芳香族環であっても、ヘテロシクロアルキル環であってもよい。自由原子価を有する炭素原子から水素原子を１つ除去することにより、名前の最後に「イル」を持つ一価の多環式炭化水素基から導かれる二価の基は、対応する一価の基の名前に「イデン」を付け加えて命名される。例えば、二つの結合箇所を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。しかし、アリールは、以下に別個に定義されるヘテロアリールは含まないし、如何なる形でもそれと重複することはない。従って、１つまたはそれ以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合する場合、その結果生じる環系は、本願明細書で定義されるヘテロアリールであり、アリールではない。
【００３８】
「アリールオキシ」と言う用語は、−Ｏ−アリール基を意味する。
【００３９】
「アラルキル」と言う用語は、アルキルアリール基を意味する。
【００４０】
「カルバミミドイル」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を意味する。
【００４１】
「置換カルバミミドイル」は、−Ｃ（＝ＮＲｅ）−ＮＲｆＲｇを意味し、
（式中、
Ｒｅは、独立に、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
ＲｆおよびＲｇは、独立に、水素、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択されるが、
但し、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇのうち少なくとも１つは水素ではなく、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、各々、１つまたはそれ以上（例えば、最高５、例えば最高３）の水素原子が、以下から独立に選択される置換基により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを意味する：−Ｒａ、−ＯＲｂ、任意に置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ2Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ2Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、任意に置換されたアシル（−ＣＯＲｂなど）、任意に置換されたアルコキシカルボニル（ＣＯ2Ｒｂなど）、アミノカルボニル（ＣＯＮＲｂＲｃなど）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ2Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、スルファニル（ＳＲｂなど）、スルフィニル（−ＳＯＲａなど）およびスルホニル（−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲｂＲｃなど）、
式中、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいは、
ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、および
任意に置換された各基は、置換されないか、あるいは以下から独立に選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３）の置換基で独立に置換される：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００４２】
「ハロ」と言う用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、「ハロゲン」と言う用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００４３】
「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲン原子（許容可能なハロゲン原子の最高数）で置換された、特定の数の炭素原子を有する上記定義のアルキルを意味する。ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【００４４】
「ヘテロアリール」には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１から４、ある実施形態では１から３）のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５から７員の芳香族単環式環、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１から４、ある実施形態では１から３）のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子は芳香族環に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたはそれ以上（例えば、１から５、ある実施形態では１から４）のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも１つのヘテロ原子は芳香族環に存在する、三環式ヘテロシクロアルキル環が含まれる。
【００４５】
例えば、ヘテロアリールには、５から７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合した５から７員のヘテロシクロアルキル芳香族環が含まれる。環の１つだけが１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む、かかる縮合した二環式ヘテロアリール環においては、結合箇所はいずれの環であってもよい。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えている場合、かかるヘテロ原子は互いに隣接し合うことはない。ある実施形態では、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２以下である。ある実施形態では、芳香族ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えることはない。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、（優先度を割り当てた結合位置１から数えて）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリダジニル、チアゾリル、キノリニル、ピラゾリルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリール基の他の例には、限定されないが、イソキノリニル、イソキサゾール−３−イルおよびイソキサゾール−５−イルが含まれる。自由原子価を有する原子から水素原子を１つ除去することにより、名前の最後に「イル」を持つ一価のヘテロアリール基から導かれる二価の基は、対応する一価の基の名前に「イデン」を付け加えて命名される。例えば、二つの結合箇所を有するピリジル基は、ピリジリデンと呼ばれる。ヘテロアリールは、本願明細書で定義されるアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは含まないし、それらと重複することもない。
【００４６】
置換ヘテロアリールにも、１つまたはそれ以上のオキシド（−Ｏ―）置換基で置換された環系が含まれる（例えば、ピリジニルＮオキシド）。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１−３のヘテロ原子に加えて、少なくとも２つの炭素原子を含む（並びに前記ヘテロ原子のうち少なくとも１つを有する種々の組み合わせ）、通常３から７の環原子からなる非芳香族単環を意味する。環は飽和されていてもよいし、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有していてもよい。適切なヘテロシクロアルキル基には、例えば（優先度を割り当てた結合位置１から数えて）、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジルおよび２，５−ピペリジニルが含まれる。モルホリニル基も企図されており、その中には（酸素を優先度１に割り当てて数えて）、２−モルホリニルおよび３−モルホリニルが含まれる。置換へテロシクロアルキルは、１つまたはそれ以上のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ―）置換基で置換された環系も含む（例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モノホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル）。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」は、二環式環系も含み、１つの非芳香族環は、通常３から７の環原子からなり、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１−３のヘテロ原子に加えて、少なくとも２つの炭素原子を含み（並びに前記ヘテロ原子のうち少なくとも１つを有する種々の組み合わせ）、もう１つの環は、通常３から７の環原子からなり、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１−３のヘテロ原子を任意に含むが、芳香族ではない。
【００４９】
本願明細書で使用する場合、「調節」と言う用語は、本願明細書記載の化学物質の不在における活性と比較して、化学物質の存在における直接または間接の応答の結果として生じる活性の変化を意味する。前記変化は活性の増大の場合もあれば、活性の減少の場合もあり、標的と化合物の直接の相互作用によって生じる場合もあるし、あるいは標的の活性に影響を与える１つまたはそれ以上の要因と化合物との相互作用によって生じる場合もある。例えば、化学物質の存在が、標的と直接結合することにより、あるいは標的の活性を増大または減少させるように別の要因を（直接または間接に）誘引することにより、あるいは細胞または生物体に存在する標的の量を（直接または間接に）増大または減少させることにより、標的の活性を増大または減少させる場合がある。
【００５０】
「スルファニル」と言う用語には、−Ｓ−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基、−Ｓ−（任意に置換されたアリール）基、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）基および−Ｓ−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）基が含まれる。
【００５１】
「スルフィニル」と言う用語には、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアリール）基、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）基、−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）基および−Ｓ（Ｏ）−（任意に置換されたアミノ）基が含まれる。
【００５２】
「スルホニル」と言う用語には、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）基、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアリール）基、−Ｓ−（任意に置換されたヘテロアリール）基、−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたヘテロシクロアルキル）基および−Ｓ（Ｏ2）−（任意に置換されたアミノ）基が含まれる。
【００５３】
本願明細書で使用する場合、「置換された」と言う用語は、指定された原子または基上の１つまたはそれ以上の水素を、表示された基からの選択で置換することを意味する。但し、当該指定された原子の通常の原子価は超えないものとする。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）の場合、その原子上の２つの水素が置換される。置換体および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体を導く場合にのみ容認される。安定した化合物または安定した構造と言う用語は、反応混合物からの単離に耐え得るほどに十分強靭であり、以後の試薬の調剤が少なくとも実用的な価値を有していることを意味する。別の記載がない限り、置換基はコア構造に付して命名されることは理解されるべきである。例えば、（シクロアルキル）アルキルが置換基候補として挙げられている場合、この置換基のコア構造への結合箇所はアルキル部分にある。
【００５４】
「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールと言う用語は、別の明示的な定義がない限り、各々、１つまたはそれ以上（例えば、最高５、例えば最高３）の水素原子が、以下から独立に選択される置換基により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを意味する：−Ｒａ、−ＯＲｂ、任意に置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ2Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＨ2）ＮＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＲｂＣ（ＮＨ2）Ｎ（ＣＮ）、および−ＮＲｃＳＯ2Ｒａ）、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、任意に置換されたアシル（−ＣＯＲｂなど）、任意に置換されたアルコキシカルボニル（ＣＯ2Ｒｂなど）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＲｂＲｃなど）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ2Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（ＳＲｂなど）、スルフィニル（−ＳＯＲａなど）およびスルホニル（−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲｂＲｃなど）、
式中、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、任意任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいは、
ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、および
任意に置換された各基は、置換されないか、あるいは以下から独立に選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３）の置換基で独立に置換される：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５５】
「置換されたアシル」と言う用語は、（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基、（置換されたシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基、（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−基、（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−基、および（置換されたヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その基はカルボニル官能基を通して親構造に結合しており、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、各々、１つまたはそれ以上（例えば、最高５、例えば最高３）の水素原子が、以下から独立に選択される置換基により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを意味する：−Ｒａ、−ＯＲｂ、任意に置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ2Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ2Ｒａ）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、任意に置換されたアシル（−ＣＯＲｂなど）、任意に置換されたアルコキシカルボニル（ＣＯ2Ｒｂなど）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＲｂＲｃなど）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ2Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（ＳＲｂなど）、スルフィニル（−ＳＯＲａなど）およびスルホニル（−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲｂＲｃなど）、
式中、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、任意任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいは、
ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、および
任意に置換された各基は、置換されないか、あるいは以下から独立に選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３）の置換基で独立に置換される：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５６】
「置換されたアルコキシ」と言う用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシ（すなわち−Ｏ−（置換されたアルキル））を意味し、「置換されたアルキル」と言うのは、１つまたはそれ以上（例えば、最高５、例えば最高３）の水素原子が、以下から独立に選択される置換基により置換されているアルキルを意味する：−Ｒａ、−ＯＲｂ、任意に置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ2Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ2Ｒａ）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、任意に置換されたアシル（−ＣＯＲｂなど）、任意に置換されたアルコキシカルボニル（ＣＯ2Ｒｂなど）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＲｂＲｃなど）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ2Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（ＳＲｂなど）、スルフィニル（−ＳＯＲａなど）およびスルホニル（−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲｂＲｃなど）、
式中、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、任意任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいは、
ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、および
任意に置換された各基は、置換されないか、あるいは以下から独立に選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３）の置換基で独立に置換される：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５７】
いくつかの実施形態では、置換されたアルコキシ基は「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（任意に置換されたアルキレン）−（任意に置換されたアルコキシ）であり、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ３などの基およびポリエチレングリコールや−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｘＣＨ３などのグリコールエーテルの残基を含む（式中、ｘは２から２０の整数（例えば、２から１０、例えば、２から５）である）。別の置換されたアルコキシ基はヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ2（ＣＨ2）ｙＯＨである（式中、ｙは１から１０の整数（例えば、１から４）である）。
【００５８】
「置換されたアルコキシカルボニル」と言う用語は、（置換されたアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その基はカルボニル官能基を通して親構造に結合しており、置換された（アルキル）と言うのは、１つまたはそれ以上（例えば、最高５、例えば最高３）の水素原子が、以下から独立に選択される置換基により置換されているアルキルを意味する：−Ｒａ、−ＯＲｂ、任意に置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ2Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ2Ｒａ）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、任意に置換されたアシル（−ＣＯＲｂなど）、任意に置換されたアルコキシカルボニル（ＣＯ2Ｒｂなど）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＲｂＲｃなど）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ2Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（ＳＲｂなど）、スルフィニル（−ＳＯＲａなど）およびスルホニル（−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲｂＲｃなど）、
式中、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、任意任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいは、
ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、および
任意に置換された各基は、置換されないか、あるいは以下から独立に選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３）の置換基で独立に置換される：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５９】
「置換されたアミノ」と言う用語は、−ＮＨＲｄ基または−ＮＲｄＲｅ基を意味し、Ｒｄは、ヒドロキシ、ホルミル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたカルバミミドイル、アミノカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから選択され、Ｒｅは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、各々、１つまたはそれ以上（例えば、最高５、例えば最高３）の水素原子が、以下から独立に選択される置換基により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを意味する：−Ｒａ、−ＯＲｂ、任意に置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ2Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ2Ｒａ）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、任意に置換されたアシル（−ＣＯＲｂなど）、任意に置換されたアルコキシカルボニル（ＣＯ2Ｒｂなど）、アミノカルボニル（−ＣＯＮＲｂＲｃなど）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ2Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（ＳＲｂなど）、スルフィニル（−ＳＯＲａなど）およびスルホニル（−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯ2ＮＲｂＲｃなど）、
式中、Ｒａは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、アルキル、任意任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒｃは水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいは、
ＲｂおよびＲｃおよびそれらが結合する窒素は、任意に置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し、および
任意に置換された各基は、置換されないか、あるいは以下から独立に選択される１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３）の置換基で独立に置換される：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）(フェニル)、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ(フェニル)、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、および、
任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、フルフィニルおよびフルホニルは本願明細書に定義される通りである。
【００６０】
「置換されたアミノ」と言う用語は、前述された−ＮＨＲｄ基および−ＮＲｄＲｄ基のＮ−オキシドも意味する。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより調製できる。Ｎ−酸化を行う反応条件は当業者には周知である。
【００６１】
「ホスファト」と言う用語は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃを意味する（式中、Ｒｂは、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され、Ｒｃは、独立に、水素および任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）。いくつかの実施形態では、ＲｂおよびＲｃは水素である。
【００６２】
式Ｉの化合物は、限定されないが、式Ｉの化合物の光学異性体、ラセミ体およびそれらの他の混合物を含む。その場合、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー（すなわち光学的に活性な形態）は、不斉合成またはラセミ体の分割により得られる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来の方法により達成できる。更に、式Ｉの化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ形およびＥ形（またはｃｉｓ形およびｔｒａｎｓ形）が含まれる。式Ｉの化合物が種々の互換異性体の形で存在する場合、本願明細書に記載の化学物質は、その化合物のすべての互換異性体を含む。
【００６３】
本願明細書に記載の化学物質には、限定されないが、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能なすべての形態も含まれる。本願明細書で使用される場合、薬学的に許容可能な化学物質の形態には、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、結晶形（多形体および包接体を含む）、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよびそれらの混合物が含まれる。ある実施形態では、本願明細書記載の化学物質は、薬学的に許容可能な塩の形である。従って、「化学物質（単数）」および「化学物質（複数）」には、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物も含まれる。
【００６４】
「薬学的に許容可能な塩」には、限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩、並びに、有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および酢酸塩やＨＯＯＣ−（ＣＨ）−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０から４）などのアルカノエートなどの塩が含まれる。同様に、薬学的に許容可能な陽イオンには、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれる。
【００６５】
更に、式Ｉの化合物が酸付加塩の形で得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することにより得られる。反対に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に薬学的に許容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより生成してもよい。当業者は、薬学的に許容可能な無毒な付加塩の調製に使用できる種々の合成方法を認識している。
【００６６】
上述したように、プロドラッグも化学物質の範疇に入る。例えば式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体などである。「プロドラッグ」と言う用語には、患者に投与された場合、例えばプロドラッグの新陳代謝によって式Ｉの化合物になる任意の化学物質が含まれる。プロドラッグの例には、限定されないが、アセテート、ホルメート、ホスフェート、ベンゾエート、および式Ｉの化合物の官能基（アルコール基、アミン基など）の同様な誘導体が含まれる。
【００６７】
「溶媒和物」と言う用語は、溶媒と化合物の相互作用により形成される化学物質を意味する。適切な溶媒和物は、薬学的に許容可能な水和物などの溶媒和物であり、一水和物およびヘミ水和物がそれに含まれる。
【００６８】
「キレート」と言う用語は、二箇所（またはそれ以上の箇所）において化合物と金属イオンが配位結合することにより形成される化学物質を意味する。
【００６９】
「非共有結合複合体」と言う用語は、ある化合物と別の分子との相互作用により形成される化学物質であり、その化合物と分子との間には共有結合は形成されない。複合体形成は、例えば、ファンデルヴァール相互作用、水素結合、および静電気的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により行われる。
【００７０】
「有効成分」と言う用語は、生物学的に活性な化学物質を示すのに使用される。ある実施形態では、「有効成分」は薬学的な有用性を持つ化合物である。有効成分は、例えば、抗癌剤であってもよい。
【００７１】
「有意の」と言う用語は、スチューデントのｔ検定（ｐ＜０．０５）などの統計学的有意性の標準パラメーターテストにおいて、統計学的に重要で検出可能な任意の変化を意味する。
【００７２】
本願明細書記載の化学物質の「治療上有効量」と言う用語は、症状の改善、病状進行の緩慢化、疾病の予防など、治療上の恩恵を提供するため、ヒトまたはヒト以外の患者に投与された場合の有効量を意味する。
【００７３】
「治療」または「治療する」と言う用語は、患者の病気の治療を意味し、それには以下の内容が含まれる。
ａ）病気の予防、すなわち、病気の臨床症状の進行停止、
ｂ）病気の阻止、
ｃ）臨床症状の進行の緩慢化または抑止、
ｄ）病気の除去、すなわち、臨床症状の緩解。
【００７４】
「患者」とは、治療、観察または実験の対象である、または対象となる哺乳動物などの動物を意味する。本願明細書記載の方法は、ヒトの治療にも獣医学的用途にも有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、いくつかの実施形態では、患者はヒトであり、いくつかの実施形態では、患者はネコとイヌから選択される。
【００７５】
式Ｉの化合物：
【化２】
0005670731.tif 000005
（式中、
Ｗ１およびＷ2はＣＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３およびＯから独立に選択されるが、但し、Ｗ１およびＷ2の少なくとも１つはＮＲ１３であり、
Ｗ３はＣＲ１Ｒ２、ＮＲ１４およびＯから選択され、
Ｚ１はヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルから選択され、
Ｚ２はアリール、ヘテロアリールおよびへテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ８は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアミノカルボニルオキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルおよび任意に置換されたアミノスルホニルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は任意の介在分子と任意に結合して、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各事象について、独立に水素、ヒドロキシ、カルボキシ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアミノカルボニルオキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニルオキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノカルボニルおよび任意に置換されたアミノスルホニルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は一緒になって、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される任意に置換された環を形成し、
またはＲ１およびＲ５の１つの事象は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成し、
またはＲ１４およびＲ５の１つの事象は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
またはＷ１がＮＲ１３の場合、Ｒ１３およびＲ１は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
またはＷ１がＮＲ１３の場合、Ｒ１３およびＲ５の１つの事象は、任意の介在原子と任意に結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ７およびＲ１０は独立に、水素、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アジド、ニトロ、カルボキシ、スルフィニル、スルファニル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアミノカルボニル、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたカルバミノドイルおよび任意に置換されたアルキニルから選択され、
ｍは０、１、２および３から選択され、
ｎは０、１、２、３および４から選択され、
ｐは０、１、２および３から選択され、および
ｑは１，２、３および４から選択される）
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化学物質が提供される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、キノリニル、イソキノリニル、ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジノ［３，４−ｄ］ピリジニル、ピリジニル、ピリジノ［３，２−ｄ］ピリジニル、８−ヒドロピロロ［１，２−ｅ］ピリミジニル、イソキサゾリル、８−ヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリジノ［２，３−ｄ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ピラジニル、チアゾリル、４−オキソ−３−ヒドロキナゾリニル、４−ヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、１，３−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル、チエニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾル、ピペリジニルおよびピラゾリルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、イソキノリン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イルから選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｚ２は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ２は、フェニル、ナフチルおよびインダニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ２はフェニルである。
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＣＲ１１Ｒ１２である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は共に水素である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＮＲ１３である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素および低級アルキルから選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＯである。
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｗ２はＣＲ１１Ｒ１２である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は共に水素である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｗ２はＮＲ１３である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素および低級アルキルから選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｗ２はＯである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｗ１はＯであり、Ｗ２はＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｗ３はＣＲ１Ｒ２である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および任意に置換されたアルキルから選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素および低級アルキルから選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素およびメチルから選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されたシクロアルキルおよび任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択される基を形成する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニル、および任意に置換されたテトラヒドロピラニルから選択される基を形成する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に、ピペリジンおよびテトラヒドロピラン（そのいずれかは、任意に、２−アミノアセチルまたは２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチルで置換されている）から選択される基を形成する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に、テトラヒドロピラン、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル、および１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イルから選択される基を形成する。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｗ３はＮＲ１４である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、低級アルキル、並びにヒドロキシ、ハロ、任意に置換されたアミノ、および任意に置換されたアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、低級アルキル、並びにヒドロキシ、任意に置換されたアミノ、および任意に置換されたアルコキシから選択される１つまたは２つの基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルは、ヒドロキシ、任意に置換されたアミノ、および任意に置換されたアルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルは、１つまたは２つのヒドロキシ基で任意に置換される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，２−ジフルオロエチルおよびイソプロピルから選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよびイソプロピルから選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチルおよびエチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はメチルである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素および低級アルキルから選択される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、水素およびメチルから選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ｑは３である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ｑは２である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ｑは１である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、水素、任意に置換された低級アルキルおよび任意に置換されたアルケニルから独立に選択される。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、水素および任意に置換された低級アルキルから独立に選択される。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、並びに任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノカルボニル、アシル、ハロおよびアジドから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、並びに任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノカルボニル、アシル、およびアジドから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、並びに４−（低級アルキル）ピペリジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ（メチル）カルバモイル、アセトアミド、アセチルおよびアジドから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよび４−メチルペンチルから選択され、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよび４−メチルペンチルの各々は、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ（メチル）カルバモイル、アセトアミド、アセチルおよびアジドから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意に置換される。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ５は、独立に、水素、エチル、２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル、ベンジルオキシメチル、イソブチル、イソプロピル、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシ−３−オキソプロピル、４−アミノブチル、４−アジドブチル、４−ヒドロキシブチル、４−メトキシ−４−オキソブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３−アミノプロピル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、（ジメチルアミノ）メチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル、３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル、３−ヒドロキシブチル、４−アセトアミドブチル、４−ヒドロキシペンチルおよび４−オキソペンチルから選択される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ６は、独立に、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ６は、独立に、水素および低級アルキルから選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、各事象について、各Ｒ６は水素である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、水素、低級アルキル、並びに４−（低級アルキル）ピペリジン−１−イル、オキソピペラジン−１−イル、モルホリノ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ（メチル）カルバモイル、アセトアミド、アセチル、アジド、ホスファト（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2）およびハロから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換された低級アルキルから選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、ヒドロキシおよびホスファト（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2）から選択される１つ、２つまたは３つの基で置換された低級アルキルである。いくつかの実施形態では、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2で置換され、更に任意に１つまたは２つのヒドロキシ基で置換された低級アルキルである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、任意に置換されたヘテロアリールで置換された低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたイミダゾル−４−イル、任意に置換されたイミダゾル−２−イル、任意に置換されたピリジン−２−イル、任意に置換された１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、任意に置換されたイソキサゾル−５−イル、任意に置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イルまたは任意に置換された４−ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルで置換された低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、低級アルキル基で任意に置換されたイミダゾル−４−イル、低級アルキル基で任意に置換されたイミダゾル−２−イル、低級アルキル基で任意に置換されたピリジン−２−イル、低級アルキル基で任意に置換された１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、低級アルキル基で任意に置換されたイソキサゾル−５−イル、低級アルキル基で任意に置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イルまたは低級アルキル基で任意に置換された４−ヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルで置換された低級アルキルである。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ−は−ＣＨ2ＣＨ（Ｒ５）−であり、式中、Ｒ５は、任意に置換されたアミノカルボニルで置換された低級アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換された低級アルキルであり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換された５−７員のへテロシクロアルキル環または任意に置換された８−１２員の二環式ヘテロシクロアルキル環（各々、酸素、硫黄および窒素から選ばれた追加のヘテロ原子を任意に含む）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換された低級アルキルであり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換された４−ピペラジニル、任意に置換された１，４−ジアザペルヒドロエピニルおよび任意に置換された４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルから選ばれる環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換された低級アルキルであり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、任意に置換された４−ピペラジニル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換された低級アルキルであり、式中、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキルおよびハロ置換低級アルキルから選ばれる１つまたは２つの基で任意に置換された４−ピペラジニル環を形成する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｗ２はＮＨであり、Ｗ１はＯであり、Ｗ３はＣＲ１Ｒ２である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｗ２はＮＨであり、Ｗ１はＣＨ2であり、Ｗ３はＮＲ１４である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｗ２はＮＨであり、Ｗ１はＯであり、Ｗ３はＮＲ１４である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ｍは０である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ｍは１および２から選択され、各Ｒ７はハロおよび任意に置換されたアルキルから選択される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はハロおよび任意に置換された低級アルキルから選択される。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ７はハロおよび低級アルキルから選択される。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ７はクロロ、フルオロおよびメチルから選択される。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、−（Ｒ７）ｍは、それが結合しているＺ２と一緒に、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロ−４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフロロフェニルおよび３−クロロ−２−フルオロフェニルから選択される基を形成する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、ｎは１および２から選択される。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素および任意に置換された低級アルキルから選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、各Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびヒドロキシメチルから選択される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はヘテロアリールであり、ｐは０．１および２から選択され、Ｒ１０はハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルおよび任意に置換されたアリールから選択される。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はヘテロアリールであり、ｐは０．１および２から選択され、Ｒ１０はハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニルおよび任意に置換されたアリールから選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキノリニルであり、ｐは１であり、Ｒ１０はハロである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は６−フルオロイソキノリン−３−イルである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はピリジン−２−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０はハロおよび任意に置換された低級アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はピリジン−２−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０はハロおよびトリフルオロメチルから選ばれる。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾル−３−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は任意に置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾル−３−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０はフェニルおよびハロフェニルから選ばれる。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾル−５−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は任意に置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾル−５−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０はフェニルおよびハロフェニルから選ばれる。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｚ１は２，７−ナフチリジニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニルから選択される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｚ１はイソキノリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、キノリニル、チアゾリル、チエニルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニルから選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｚ１はイソキノリン−３−イルである。いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｚ１はベンゾ［ｄ］チアゾリルである。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、ｐは０であり、Ｚ１は２，７−ナフチリジン−３−イルである。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキノリン−３−イル、イソキサゾル−５−イル、イソキサゾル−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イルから選択され、ｐは１および２から選択され、各Ｒ１０は、独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニルおよび任意に置換されたアリールから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキノリン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、チアゾル−５−イル、チエン−２−イルおよびピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イルから選択され、ｐは１および２から選択され、各Ｒ１０は、独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニルおよび任意に置換されたアリールから選択される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立に、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換された低級アルケニルおよび任意に置換されたフェニルから選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ビニルおよびフェニルから選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキノリン−３−イルであり、ｐは１および２から選択され、各Ｒ１０は独立にハロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキノリン−３−イルであり、ｐは１および２から選択され、各Ｒ１０はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキノリン−３−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０はフルオロである。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾル−５−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は任意に置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾル−５−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は１つまたは２つのハロ基で任意に置換されたフェニルから選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾール−３−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は任意に置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１はイソキサゾール−３−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は１つまたは２つのハロ基で任意に置換されたフェニルから選択される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は１，３，４−チアジアゾル−２−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は任意に置換されたフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１は１，３，４−チアジアゾル−２−イルであり、ｐは１であり、Ｒ１０は１つまたは２つのハロ基で任意に置換されたフェニルから選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、−（Ｒ１０）ｐは、Ｚ１と一緒に、３−フェニルイソキサゾル−５−イル、５−フェニルイソキサゾル−３−イル、６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、５−ビニルピリジン−２−イル、６−フロオロイソキノリン−３−イル、５−フロオロイソキノリン−３−イル、７−フロオロイソキノリン−３−イル、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５−フェニルピリジン−２−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾル−５−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イルおよび４−メチルチオフェン−２−イルから選択される基を形成する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、−（Ｒ１０）ｐは、Ｚ１と一緒に、６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル、４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル、５−ビニルピリジン−２−イル、６−フロオロイソキノリン−３−イル、５−フロオロイソキノリン−３−イル、７−フロオロイソキノリン−３−イル、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル、５−フェニルピリジン−２−イル、４−メチル−２−フェニルチアゾル−５−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イルおよび４−メチルチオフェン−２−イルから選択される基を形成する。
【０１７０】
更に、式ＩＩの化合物から選択される少なくとも１つの化学物質：
【化３】
0005670731.tif 000006
およびその薬学的に許容可能な塩が提供される（式中、Ｗ１、Ｗ2、Ｗ３、Ｚ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式Ｉの化合物で記載した通りである）。
【０１７１】
更に、式ＩＩＩの化合物から選択される少なくとも１つの化学物質：
【化４】
0005670731.tif 000007
およびその薬学的に許容可能な塩が提供される（式中、Ｚ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、ｍおよびｐは、式Ｉの化合物で記載した通りである）。
【０１７２】
更に、以下から選択される少なくとも１つの化学物質：
【０１７３】
【表１−１−２】
0005670731.tif 000008
【０１７４】
【表１−２】
0005670731.tif 000009
【０１７５】
【表１−３】
0005670731.tif 000010
【０１７６】
【表１−４】
0005670731.tif 000011
【０１７７】
【表１−５】
0005670731.tif 000012
【０１７８】
【表１−６】
0005670731.tif 000013
【０１７９】
【表１−７】
0005670731.tif 000014
【０１８０】
【表１−８】
0005670731.tif 000015
【０１８１】
【表１−９】
0005670731.tif 000016
【０１８２】
【表１−１０】
0005670731.tif 000017
【０１８３】
【表１−１１】
0005670731.tif 000018
【０１８４】
【表１−１２】
0005670731.tif 000019
【０１８５】
【表１−１３】
0005670731.tif 000020
【０１８６】
【表１−１４】
0005670731.tif 000021
【０１８７】
【表１−１５】
0005670731.tif 000022
【０１８８】
【表１−１６】
0005670731.tif 000023
【０１８９】
【表１−１７】
0005670731.tif 000024
【０１９０】
【表１−１８】
0005670731.tif 000025
【０１９１】
【表１−１９】
0005670731.tif 000026
【０１９２】
【表１−２０】
0005670731.tif 000027
【０１９３】
【表１−２１】
0005670731.tif 000028
【０１９４】
【表１−２２】
0005670731.tif 000029
【０１９５】
【表１−２３】
0005670731.tif 000030
【０１９６】
【表１−２４】
0005670731.tif 000031
【０１９７】
【表１−２５】
0005670731.tif 000032
【０１９８】
【表１−２６】
0005670731.tif 000033
【０１９９】
【表１−２７】
0005670731.tif 000034
【０２００】
【表１−２８】
0005670731.tif 000035
【０２０１】
【表１−２９】
0005670731.tif 000036
【０２０２】
【表１−３０】
0005670731.tif 000037
【０２０３】
【表１−３１】
0005670731.tif 000038
【０２０４】
【表１−３２】
0005670731.tif 000039
【０２０５】
【表１−３３】
0005670731.tif 000040
【０２０６】
【表１−３４】
0005670731.tif 000041
【０２０７】
【表１−３５】
0005670731.tif 000042
【０２０８】
【表１−３６】
0005670731.tif 000043
【０２０９】
【表１−３７】
0005670731.tif 000044
【０２１０】
【表１−３８】
0005670731.tif 000045
【０２１１】
【表１−３９】
0005670731.tif 000046
【０２１２】
【表１−４０】
0005670731.tif 000047
【０２１３】
【表１−４１】
0005670731.tif 000048
【０２１４】
【表１−４２】
0005670731.tif 000049
【０２１５】
【表１−４３】
0005670731.tif 000050
【０２１６】
【表１−４４】
0005670731.tif 000051
【０２１７】
【表１−４５】
0005670731.tif 000052
【０２１８】
【表１−４６】
0005670731.tif 000053
【０２１９】
【表１−４７】
0005670731.tif 000054
【０２２０】
【表１−４８】
0005670731.tif 000055
【０２２１】
【表１−４９】
0005670731.tif 000056
【０２２２】
【表１−５０】
0005670731.tif 000057
【０２２３】
【表１−５１】
0005670731.tif 000058
【０２２４】
【表１−５２】
0005670731.tif 000059
【０２２５】
【表１−５３】
0005670731.tif 000060
【０２２６】
【表１−５４】
0005670731.tif 000061
【０２２７】
【表１−５５】
0005670731.tif 000062
【０２２８】
【表１−５６】
0005670731.tif 000063
【０２２９】
【表１−５７】
0005670731.tif 000064
【０２３０】
【表１−５８】
0005670731.tif 000065
【０２３１】
【表１−５９】
0005670731.tif 000066
【０２３２】
【表１−６０】
0005670731.tif 000067
【０２３３】
【表１−６１】
0005670731.tif 000068
【０２３４】
【表１−６２】
0005670731.tif 000069
【０２３５】
【表１−６３】
0005670731.tif 000070
【０２３６】
【表１−６４】
0005670731.tif 000071
【０２３７】
【表１−６５】
0005670731.tif 000072
【０２３８】
【表１−６６】
0005670731.tif 000073
【０２３９】
【表１−６７】
0005670731.tif 000074
【０２４０】
【表１−６８】
0005670731.tif 000075
【０２４１】
【表１−６９】
0005670731.tif 000076
【０２４２】
【表１−７０】
0005670731.tif 000077
【０２４３】
【表１−７１】
0005670731.tif 000078
【０２４４】
【表１−７２】
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【０２４５】
【表１−７３】
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【０２４６】
【表１−７４】
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【０２４７】
【表１−７５】
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【０２４８】
【表１−７６】
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【０２４９】
【表１−７７】
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【０２５０】
【表１−７８】
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【０２５１】
【表１−７９】
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【０２５２】
【表１−８０】
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【０２５３】
【表１−８１】
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【０２５４】
【表１−８２】
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【０２５５】
【表１−８３】
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【０２５６】
【表１−８４】
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【０２５７】
【表１−８５】
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【０２５８】
【表１−８６】
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【０２５９】
【表１−８７】
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【０２６０】
【表１−８８】
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【０２６１】
【表１−８９】
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【０２６２】
【表１−９０】
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【０２６３】
【表１−９１】
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【０２６４】
【表１−９２】
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【０２６５】
【表１−９３】
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【０２６６】
【表１−９４】
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【０２６７】
【表１−９５】
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【０２６８】
【表１−９６】
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【０２６９】
【表１−９７】
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【０２７０】
【表１−９８】
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【０２７１】
【表１−９９】
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【０２７２】
【表１−１００】
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【０２７３】
【表１−１０１】
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【０２７４】
【表１−１０２】
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【０２７５】
【表１−１０３】
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【０２７６】
【表１−１０４】
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【０２７７】
【表１−１０５】
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【０２７８】
【表１−１０６】
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【０２７９】
【表１−１０７】
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【０２８０】
【表１−１０８】
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【０２８１】
【表１−１０９】
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【０２８２】
【表１−１１０】
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【０２８３】
【表１−１１１】
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【０２８４】
【表１−１１２】
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【０２８５】
【表１−１１３】
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【０２８６】
【表１−１１４】
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【０２８７】
【表１−１１５】
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【０２８８】
【表１−１１６】
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【０２８９】
【表１−１１７】
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【０２９０】
【表１−１１８】
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【０２９１】
【表１−１１９】
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【０２９２】
【表１−１２０】
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【０２９３】
【表１−１２１】
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【０２９４】
【表１−１２２】
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【０２９５】
【表１−１２３】
0005670731.tif 000130
【０２９６】
【表１−１２４】
0005670731.tif 000131
【０２９７】
【表１−１２５】
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【０２９８】
【表１−１２６】
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【０２９９】
【表１−１２７】
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【０３００】
【表１−１２８】
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【０３０１】
【表１−１２９】
0005670731.tif 000136
【０３０２】
【表１−１３０】
0005670731.tif 000137
【０３０３】
【表１−１３１】
0005670731.tif 000138
およびその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０３０４】
更に、以下：
Ｎ−｛（１Ｓ）−５−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ペンチル｝｛［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−３，４−ジヒドロキシブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］ペンチル］−２−アミノアセトアミド、
（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシペンチル二水素ホスフェート、
Ｎ−［（４Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］プロピル］−２−アミノアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（Ｎ−ピリジノ［４，３−ｄ］ピリジン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝−４−オキソ−４−ピペラジニルブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−（４−［（（１Ｅ）−１−アミノ−２−カルバモイル−２−アザビニル）アミノ］（１Ｓ）−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］カルバモイルオキシ｝メチル）ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（５Ｓ）−５−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−６−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ヘキシル二水素ホスフェート、
［（２Ｓ）−５−アミノ−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）ペンチルオキシ］−Ｎ−（５−クロロ（２−ピリジル））カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフロロ−１−｛［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素ホスフェート、
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素ホスフェート、
Ｎ−｛（１Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］ブチル｝｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４Ｓ）−４−（｛［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素ホスフェート、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルオキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル）カルボキサミド、
（４Ｓ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル））カルバモイルオキシ］−２，２−ジメチルペンチル二水素ホスフェート、
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−｛［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］メチル｝ブチル）｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）ペンチル二水素ホスフェート、
（４Ｓ，２Ｒ）−４−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５−［Ｎ−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルバモイルオキシ］ペンチル二水素ホスフェート、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンゾチアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）メチル］−４−オキソ−４−ピペラジニルブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポシキ）メチル］−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）プロポキシ］−２−ヒドロキシプロピル二水素ホスフェート、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｃ］ピペラジン−７−イル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−イミダゾル−４−イルプロポキシ］−Ｎ−（６−フルオロ（３−イソキノリル）カルボキサミド、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−３−（２−ピリジル）プロポキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−ピペラジニルペンチルオキシ］−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イル］カルボキサミド、
［（２Ｓ）−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）−５−［４−（メチルエチル）ピペラジニル−５−オキソペンチルオキシ］−Ｎ−（３−イソキノリル）カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（４−メチルピペラジニル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（２−メチル（４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル））−４−オキソブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）メチル］−４−（２−オキソピペラジニル）ブチル｝｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−３，３−ジフルオロ−１−（｛Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルバモイルオキシ｝メチル）ブチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピペラジン−３−イルメチル）−２−（Ｎ−（３−イソキノリル）カルバモイルオキシ）エチル］｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボキサミド、および
［（２Ｓ）−３−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−２−（｛［（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）プロポキシ］−Ｎ−［３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、
およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つの化学物質が提供される。
【０３０５】
任意に置換された出発化合物および他の反応物の多くは、（例えばアルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から）商業的に入手可能である。あるいは、一般的に使用されている合成法を用いて当業者により容易に調製可能である。
【０３０６】
本願明細書記載の化学物質は、当業界周知の技術を用いて、商業的に入手可能な出発物質および試薬から容易に合成可能である。例えば、本願明細書記載の化学物質は、実施例および反応スキームを参照し、以下に記載の方法で調製可能である。
【０３０７】
別の記載がない限り、本願明細書記載の反応は、大気圧下、一般的に−１０℃から２００℃の温度範囲で行われる。更に、実施例で使用されている場合、あるいは特別の記載がある場合を除き、反応時間および条件は概算が企図されている。例えば、約大気圧下において、約−１０℃から約１１０℃の温度範囲で、約１６時間から約２４時間にわたって行われるなどである。終夜行われる反応は、平均約１６時間である。限定試薬の各グラムについては、溶媒の１ｃｃ（またはｍＬ）は容積当価量を構成する。
【０３０８】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」は、それぞれ、それらと関連付けて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する（これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンなどが含まれる）。別の記載がない限り、本願明細書記載の反応に使用される溶媒は不活性な有機溶媒である。別の記載がない限り、限定試薬の各グラムについては、溶媒の１ｃｃ（またはｍＬ）は容積当価量を構成する。
【０３０９】
本願明細書記載の化合物および中間体の単離および精製は、必要に応じて、任意の適切な分離または精製方法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、あるいはこれらの方法の組み合わせを用いて実行できる。適切な分離および単離の具体的な例は、以下に記載の実施例を参照することにより理解される。しかし、他の同等の分離および単離方法も使用可能である。
【０３１０】
必要ならば、（Ｒ）および（Ｓ）異性体は、当業者に周知の方法で分割してもよい。例えば、その方法には、再結晶などで分離可能なジアステレオ異性体塩または錯体の形成、再結晶、ガス液体または液体クロマトグラフィーなどで分離可能なジアステレオ異性体誘導体の形成、鏡像異性体特異的な試薬による１つの鏡像異性体の選択的反応（例えば、酵素的酸化または還元、次いで、修飾および非修飾鏡像異性体の分離）、キラル環境におけるガス液体または液体クロマトグラフィー（例えば、結合キラルリガンドを含むシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下で）などが含まれる。上記の分離方法の１つを使って目的の鏡像異性体を別の化学物質に変える場合、目的の鏡像異性体を遊離させるためには追加の工程が必要になる場合があることは理解されるであろう。あるいは、特定の光学異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒および／または溶媒を用いて、不斉合成することにより、または不斉変換により１つの鏡像異性体をもう１つの鏡像異性体に変えることにより合成してもよい。
【０３１１】
本願明細書記載の化学物質は、平滑筋細胞および／または非筋肉細胞に関係する種々の適用に有用であるかもしれない。ある実施形態では、当該化学物質は平滑筋ミオシンの阻害に使用される。当該化学物質は、平滑筋ミオシンへの結合、および／またはその活性の阻害に有用であるかもしれない。ある実施形態では、平滑筋ミオシンはヒトである。但し、当該化学物質は、他の有機体（例えば、他の哺乳動物）の平滑筋ミオシンへの結合、および／またはその活性の阻害にも使用できるかもしれない。
【０３１２】
ある実施形態では、当該化学物質は非筋肉ミオシンの阻害に使用される。当該化学物質は、非筋肉ミオシンへの結合、および／またはその活性の阻害に有用であるかもしれない。ある実施形態では、非筋肉ミオシンはヒトである。但し、当該化学物質は、他の有機体（例えば、他の哺乳動物）の非筋肉ミオシンへの結合、および／またはその活性の阻害にも使用できるかもしれない。
【０３１３】
本願明細書記載の化学物質は、平滑筋および／または非筋肉ミオシンに関連する病状の治療に使用できる。本願明細書記載の化学物質により治療可能な病状には、限定されないが、高血圧、喘息、失禁、慢性閉塞性肺疾患、早期陣痛などが含まれる。ある症例では、細胞は異常な状態ではないが、治療を必要とする場合もあることは理解されている。本願明細書記載の化学物質により治療可能な他の病状には、限定されないが、全身性高血圧、慢性心疾患、片頭痛および狭心症の外来治療、肺高血圧、周術期高血圧、高血圧緊急症、脳血管性出血後の脳血管痙攣、狭心症（非定型的狭心症を含む）の院内治療、および／または急性心疾患が含まれる。治療可能な別の病状には、限定されないが、気管支痙攣、喘息、心血管、脳血管および末梢血管性の疾病、脳血管性出血後の血管痙攣、勃起不全、胃腸運動性障害（例えば、過敏性腸症候群）、過活動膀胱／腹圧性尿失禁、早期陣痛が含まれる。
【０３１４】
従って、ある実施形態では、本願明細書記載の化学物質は、これらの疾患または症状のいずれか１つを患っている、または患う可能性の高い細胞に適用される、あるいはそういう個人に投与される。
【０３１５】
より具体的には、本願明細書記載の化学物質は、異常筋緊張亢進、または過収縮、または全身、心臓、肺循環における血管平滑筋および微小循環系平滑筋に関連する疾患または症状の治療に有用である場合がある。例えば、全身性高血圧、悪性高血圧、高血圧性発症、２次性高血圧、肺高血圧、肺梗塞、狭心症、心筋梗塞、ショック状態による微小循環系不全、およびヒトまたは動物の体の他の場所または器官に生じる梗塞などである。本願明細書記載の化学物質で治療可能な他の疾患または症状には、括約筋を含む胃腸平滑筋の痙攣（例えば、胃痙攣、幽門痙攣、炎症や結石または寄生虫の刺激により生じる胆管、膵管、尿管の痙攣）、子宮や輸卵管などの他の内臓器官の痙攣、気管・気管支樹平滑筋および横隔膜筋の痙攣（例えば、種々の喘息、無呼吸、呼吸困難、横隔膜痙攣）、および胃、腸および結腸、胆管、膵管などを含む消化管平滑筋の痙攣、尿路平滑筋の痙攣が含まれる。
【０３１６】
更に、本願明細書記載の化学物質は、妊娠中の陣痛の制御、管理および操作にも使用可能である。この方法は、治療しなければ早期出産または流産を導く可能性のある早期自然分娩の阻止、および子宮胎児外科中の外科的に引き起こす分娩の阻止に特に有用である。この方法は、陣痛が予定通りに起きない妊娠において、正常な出産のため陣痛を誘引する必要がある場合にも、分娩を引き起こす方法として有用である。
【０３１７】
更に、本願明細書記載の化学物質は、「気道壁リモデリング」の治療にも使用できる。気道壁リモデリングは、気道壁肥大および気道閉塞で特徴付けられる疾患または病状関連の症状であり、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などのある種の呼吸器系疾患を患っている患者の狭い気道で生じる。
【０３１８】
本願明細書が提供する化学物質、組成物および方法によって治療可能なかかる病状には、限定されないが、緑内障および他の眼科関連の適応症も含まれる。より具体的には、本願明細書記載の化学物質は、緑内障関連の疾患または症状の治療に有用な場合があり、その中には、眼内圧亢進、眼房水の流動性の減少、視神経損傷が含まれる。本願明細書記載の化学物質、組成物および方法によって治療可能な他の疾患または症状には、眼内高血圧も含まれる。
【０３１９】
ミオシンは、ＡＴＰ加水分解を利用して力を得る。ＡＴＰ加水分解の増大は、筋肉収縮の力または速度の増大に対応している。ミオシンＡＴＰアーゼの活性は、アクチンの存在下、１００倍を超えて刺激される。従って、ＡＴＰ加水分解の測定は、ミオシンの酵素活性だけでなく、アクチンフィラメントとの相互作用も測定することになる。かかる活性のアッセイにはヒト由来の平滑筋ミオシンが用いられるが、他の有機体由来のミオシンを使用してもよい。ミオシン結合におけるカルシウムの制御的役割のモデル系を利用してもよい。
【０３２０】
インビトロでのＡＴＰ加水分解速度は平滑筋ミオシンの増強活性に関連しており、それは、例えば、米国特許第６，４１０，２５４に記載されているように、ＡＤＰまたはホスフェートの生産を測定することにより決定できる。ＡＤＰ生産の測定は、ＡＤＰ生産をＮＡＤＨ酸化と関連付け（例えば、酵素ピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素を使用）、例えば、吸光度または蛍光を用いてＮＡＤＨレベルを測定することによっても可能である（Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ，Ｐ．，Ｎａｔｕｒｅ  １７８（Ｐａｒｔ  ４５３４）：６３２−６３４（１９５６）；Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９７０年１月；６（１）：３１−４０）。ホスフェートの生産の測定は、プリンヌクレオシドホスホリラーゼを用いてホスフェートの生産をプリン類似体の分解と関連付け、吸光度（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９２年６月１日；８９（１１）：４８８４−７）または蛍光（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  １９９０年３月１日；２６６（２）：６１１−４）の変化を測定することにより可能である。単一の測定が行なわれてもよいが、蛋白質の活性の絶対反応速度を測定するため、同一の試料に関して異なる時間帯に複数の測定を行ってもよい。かかる複数の測定は、特に酵素と類似の吸光または蛍光特性を有している試験化合物の存在下において、高い特異性をもたらすことになる。
【０３２１】
試験化合物はマルチウェルプレートを使い、化合物を個々にウェルに載せるか混合物の形で試験することにより、高度な並行アッセイを行うことができる。次に、標的蛋白質複合体、共役酵素、基質を含むアッセイ成分およびＡＴＰをウェルに加え、プレートの各ウェルの吸光度または蛍光を測定する。
【０３２２】
１つの方法では、３８４ウェルプレートの形式および２５μＬの反応容量を使用する。ピルビン酸キナーゼ／乳酸脱水素酵素が結合した酵素系（Ｈｕａｎｇ  ＴＧおよびＨａｃｋｎｅｙ  ＤＤ．(１９９４)  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６９（２３）：１６４９３−１６５０１）を使用して、各ウェルのＡＴＰ加水分解速度を測定する。当業者には理解されているように、アッセイ成分は緩衝液および試薬に添加される。本願記載の方法では動力学的測定が可能なので、インキュベーション期間を最適化し、バックグラウンドに対する適切な検出シグナルを得ることができる。アッセイの信号対雑音比を増大させるため、ＡＴＰ加水分解の動力学的アッセイは、リアルタイムで行われる。
【０３２３】
平滑筋ミオシンの選択性は、１つまたはそれ以上の上記アッセイにおいて、他のミオシンで置換し、得られた結果と心筋等価物を用いて得られた結果を比較することにより測定してもよい。
【０３２４】
本願明細書記載の方法により平滑筋ミオシンモジュレーターとして同定された化学物質は、更に効能スクリーニング試験を行ってもよい（例えば、ニワトリの砂嚢などから得られる透過処理平滑筋の細片を用いるスクリーニング）。カルシウム感受性平滑筋の細片は、ニワトリの砂嚢を切断し、それを１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で処理することにより、外因性の化合物が透過可能な細片が作成できる（Ｂａｒｓｏｔｔｉ，  ＲＪら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９８７年５月；２５２（５Ｐｔ１）：Ｃ５４３−５４）。かかる細片は、５０％グリセロール中、−２０℃で、数週間保存できるので、筋肉細片のバッチ毎に複数の実験を行うことが可能である。実験は、２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．０）、５．５ｍＭのＡＴＰ、７ｍＭのＭｇＣｌ2，５５ｍＭのＫＣｌ、１μＭカルモジュリンおよび１０ｍＭのＲＧＴＡの溶液を用いて行われる。遊離のカルシウムは、ＭＡＸＣｈｅｌａｔｏｒの計算に従い、種々の量のＣａＣｌ2を添加することによりコントロールされる（Ｐａｔｔｏｎら、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．３５／５  ｐｐ．４２７−４３１，２００４）。等尺性張力は、等尺性筋線維装置を用いて測定する。データ獲得には、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＰＣ１−ＭＩＯ−１６Ｅ−４、１６チャンネル、１２ビットＡ／Ｄボードを備えたＡｕｒｏｒａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ４００Ａトランスデューサーを使用する。化学的に覆われたニワトリ線維は、低濃度のカルシウム溶液（ｐＣａ８）に浸されると弛緩するが、浸漬溶液の遊離カルシウムがｐＣａ５に増大すると、等尺性張力が生じる。かかる線維は、高濃度と低濃度のカルシウム浸漬溶液に交互に浸すことにより、収縮と弛緩を繰り返すことができる。
【０３２５】
化合物は、ニワトリ筋線維細片の収縮を妨げる能力についてまず試験する。弛緩した線維を化合物でプレインキュベートし、その後化合物を含む高濃度カルシウム溶液に移すことにより行われる。次に、化合物は、収縮している線維を弛緩させる能力について試験する。高濃度カルシウム溶液中で既にインキュベートされている線維に、化合物を添加することにより行われる。阻止効果が可逆的であり、化合物は平滑筋ミオシンを変性させたり、その他修復不可能な損傷を加えたりすることがないことを確認するため、ウォッシュアウト実験を行う。
【０３２６】
化学物質は、治療上効果的な用量、例えば、上述された病状を治療するのに十分な用量で投与される。一般的に、一日の用量は、体重当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、体重当たり約０．１０から約１０ｍｇ／ｋｇ、または体重当たり約０．１５から１ｍｇ／ｋｇである。従って、７０ｋｇの人に投与する場合、用量範囲は約３．５から７０００ｍｇ／日、例えば、約７から約７００ｍｇ／日または約１０から約１００ｍｇ／日である。投与される活性化学物質の量は、勿論、治療される被験者および病状、疾患の重篤度、投与方法およびスケジュール、および処方医師の判断に依存する。例えば、経口投与の用量範囲は、約７０から約７００ｍｇ／日であり、静脈投与の場合の投与範囲は、約７００から約７０００ｍｇ／日である。活性薬剤は、それぞれ、長期的および短期的血漿半減期から選択してもよい。
【０３２７】
本願明細書記載化学物質およびその薬学的に許容可能な塩の投与は、同様な有用性を持つ薬剤に許容されている任意の投与モードによって行うことができる。例えば、限定されないが、経口、皮下、静脈内、経鼻、局所的、経皮的、舌下、粘膜内、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、直腸内、眼内（眼内注射を含む）がそれに含まれる。経口、局所、非経口および眼内投与は、本願記載の多くの適応症の治療に一般的に使用されている。
【０３２８】
薬学的に許容可能な組成物には、固体、半固体、液体およびエアロゾルなどの用量形態、具体的には、例えば、カプセル、粉末、液体、懸濁液、座薬、エアロゾルなどが含まれる。当該化学物質は、持続性または徐放性用量形態でも投与できる。例えば、予め定められた速度で、長期的および／または一定時刻の反復投与を行う方法には、デポ剤注射、浸透圧ポンプ、丸薬、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、ドロップなどが含まれる。組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投薬形態で提供してもよい。
【０３２９】
化学物質は単独で投与してもよいし、従来の医薬担体など（例えば、マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、ショ糖、炭酸マグネシウムなど）と組み合わせて投与してもよい。医薬組成物は、必要に応じて、無毒の補助成分、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミン）を少量含んでもよい。一般的に、目的の投与モード次第であるが、医薬組成物は、本願明細書記載の化学物質を少なくとも１つ、重量％で、約０．００５％から約９５％、例えば、約０．５％から約５０％含んでもよい。かかる用量形態の実際の調製方法は、当業者には周知または明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルバニア州イーストン）を参照の事。医薬組成物は医薬製剤とも呼ばれる。
【０３３０】
更に、当該化学物質は、他の薬剤、製薬用薬剤、補助剤などと同時投与してもよいし、医薬組成物にはそれらを含むことができる。
【０３３１】
ある実施形態では、組成物は丸薬または錠剤の形であり、活性成分と一緒に、１つまたはそれ以上の希釈剤（ラクトース、ショ糖、リン酸二カルシウムなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、および結合剤（澱粉、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体など）を含む。別の固体用量形では、粉末、ｍａｒｕｍｅ、溶液または懸濁物（例えば、炭酸プロピレン、野菜油、トリグリセリド中）をゼラチンカプセルで包んでもよい。
【０３３２】
液体医薬組成物は、例えば、少なくとも１つの化学物質および担体（例えば、水、塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中の１つまたはそれ以上の任意の医薬補助剤を溶解、分散などして調製し、溶液または懸濁液を形成してもよい。注射可能物は、従来の形態、すなわち液状溶液または懸濁液として、乳化液として、あるいは注射する前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形として調製してもよい。かかる非経口組成物に含まれる化学物質の割合は、その特定の性質、並びに当該化学物質の活性および被験者のニーズに極めて依存する。しかし、活性成分の割合は、溶液中約０．０１％から約１０％の範囲である。組成物が固体であり、その後上記割合まで希釈される場合は、それより多くても構わない。ある実施形態では、組成物には、活性薬剤が溶液中約０．２％から約２％含まれる。
【０３３３】
すくなくとも１つの化学物質を含む組成物は、眼内（眼内注射、眼周囲注射および眼球後部注射および灌流を含む）に投与してもよい。眼内に投与する場合、滅菌組成物は通常水溶液である。保存条件下でｐＨのずれが生じるのを防ぐため、適切な緩衝液系を加えてもよい。眼内外科手術中に投与する場合（球後部注射または眼周囲注射および眼内灌流または注射など）、バランス塩灌流溶液を使用する必要があるかもしれない。複数回投与形で使用する場合は、使用中に微生物汚染が生じるのを防ぐため、防腐剤を使用する必要があるかもしれない。
【０３３４】
少なくとも１つの化学物質を含む組成物は、目薬、洗眼液、クリーム、軟膏、ゼリーおよびスプレーとして局所的に投与してもよい。目薬または洗眼液として投与する場合、活性成分は、通常、適切な担体（通常、滅菌した水性溶媒）に溶解または懸濁される。保存条件下でｐＨのずれが生じるのを防ぐため、適切な緩衝液系を加えてもよい。複数回投与形で使用する場合は、使用中に微生物汚染が生じるのを防ぐため、防腐剤を使用する必要があるかもしれない。
【０３３５】
少なくとも１つの化学物質を含む組成物は、エアロゾルとして、あるいはネブライザー用の溶液として、あるいは吸入用の微細粉末として、単独、またはラクトースのような不活性担体と組み合わせて、呼吸管に投与してもよい。組成物の粒子の直径は、通常、５０ミクロン未満、例えば、１０ミクロン未満である。
【０３３６】
本願明細書記載の医薬組成物および当該組成物の使用説明書を含む包装された医薬組成物は、平滑筋ミオシンまたは非筋肉ミオシン関連の疾患を患っている患者を治療するのに(使用される)。本願明細書記載の包装された医薬組成物は、高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患喘息、気管支収縮病、緑内障および他の眼の適応症、失禁その他の膀胱機能不全、過敏性腸症候群、早期陣痛、食道運動障害、卒中、クモ膜下出血、月経前痙攣、勃起不全、並びに平滑筋ミオシンおよび／または非筋肉ミオシン関連の他の急性および慢性疾患および症状から選択される、平滑筋ミオシン関連の疾患を患っている患者を治療するのにも使用される。
【０３３７】
哺乳動物の平滑筋ミオシンまたは非筋肉ミオシン関連の疾患を治療または改善する方法であり、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効量の、本願明細書記載の少なくとも１つの化学物質を投与するステップを含む方法も提供される。
【０３３８】
いくつかの実施形態では、本願明細書記載の平滑筋ミオシンまたは非筋肉ミオシン関連の疾患を治療または改善する方法は、高血圧、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮病、緑内障および他の眼の適応症、失禁その他の膀胱機能不全、過敏性腸症候群、早期陣痛、食道運動障害、卒中、クモ膜下出血、月経前痙攣、勃起不全、並びに平滑筋ミオシンおよび／または非筋肉ミオシン関連の他の急性および慢性疾患および症状から選択される疾患の治療に使用される。
【０３３９】
哺乳動物の気道壁リモデリング関連の疾患を治療または改善する方法であり、それを必要とする哺乳動物に、治療上有効量の、本願明細書記載の少なくとも１つの化学物質を投与するステップを含む方法も提供される。
【０３４０】
一般的に、本願明細書記載の化学物質を平滑筋ミオシン結合のスクリーニング方法に使用する場合、平滑筋ミオシンを支持体に結合させ、少なくとも１つの化学物質をアッセイに添加する。あるいは、化学物質を支持体に結合させ、平滑筋ミオシンを添加してもよい。新規な結合剤の対象となる種々のクラスの化合物には、特異抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。特に関心があるのは、ヒト細胞への毒性の低い候補薬剤をスクリーニングアッセイすることである。当該目的には、種々のアッセイ方法が使用できる。例えば、インビトロ標識蛋白質／蛋白質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、蛋白質結合イムノアッセイ、機能アッセイ（リン酸化アッセイなど）などがそれに含まれる（例えば、米国特許第６，４９５，３３７を参照の事）。
【実施例】
【０３４１】
以下の実施例は、本発明の使用方法を更に詳細に記載するものである。これらの実施例は例証として示したものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【０３４２】
（実施例１：６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボニルアジド）
【化５】
0005670731.tif 000139
【０３４３】
【化６】
0005670731.tif 000140
３−フルオロ−ＤＬ−フェニルアラニン（１００ｇ）の濃塩酸（１．０Ｌ）懸濁液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％、４００ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、３．５時間攪拌し、その後室温まで冷却し、一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を濾液と合わせると、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が得られた。これはそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １９６．１
【０３４４】
【化７】
0005670731.tif 000141
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸のメタノール（５００ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ2（５０ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を１時間、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまで還流した。混合液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）の混合液に溶解した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルが油状物として得られた（９２ｇ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２１０．１
【０３４５】
【化８】
0005670731.tif 000142
キシレン（５Ｌ）中の６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（９２ｇ）と硫黄（４２ｇ、３当量）の混合液を１５０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮すると、粗混合物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５０％−１００％勾配）で精製すると、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステルが淡黄色の固体として得られた（２７ｇ、３工程で２４％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２０６．１
【０３４６】
【化９】
0005670731.tif 000143
エタノール（５００ｍＬ）中の６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（２７ｇ）とヒドラジン（４２ｇ、１０当量）溶液を２時間還流した。反応混合液を高真空下で濃縮してヒドラジンを除去し、得られた残渣をエタノールで粉砕すると、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸ヒドラジドが淡黄色の固体として得られた（２２．８ｇ、８４％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２０６．１
【０３４７】
【化１０】
0005670731.tif 000144
ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）と水（１Ｌ）中の６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボン酸ヒドラジド懸濁液に、水（１００ｍＬ）中のＮａＮＯ2（１１．４ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液を０−５℃で滴加した。混合液を０−５℃で１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（５．７ｇ、８５ｍｍｏｌ、０．５当量）溶液を更に添加し、反応液を０−５℃で３時間、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまで、攪拌した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、高真空下に乾燥させると、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボニルアジドが淡黄色の固体として得られた（２１．３ｇ、８９％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２１７．１
【０３４８】
（実施例２：ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニルアジドの調製）
【化１１】
0005670731.tif 000145
【０３４９】
【化１２】
0005670731.tif 000146
エタノール（２００ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボン酸エチル（１０ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン（１５．５ｇ、４８２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌し、高真空下で濃縮してヒドラジンを除去した。得られた残渣をエタノール（４０ｍＬ）で粉砕すると、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボヒドラジド（９．３ｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １９４．０
【０３５０】
【化１３】
0005670731.tif 000147
ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）と水（２００ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボヒドラジド（９．３ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ2（６．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液を０−５℃で滴加した。混合液を０−５℃で２時間、そして室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニルアジド（９．０ｇ、９２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２０５．１
【０３５１】
（実施例３：イソキノリン−３−カルボニルアジドの調製）
【化１４】
0005670731.tif 000148
【０３５２】
【化１５】
0005670731.tif 000149
エタノール（１００ｍＬ）中のイソキノリン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン（１７．１ｇ）を添加した。反応混合物を３０分還流し、高真空下で濃縮してヒドラジンを除去した。得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）で粉砕すると、イソキノリン−３−カルボヒドラジドが得られた（８．６ｇ、８６％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １８８．１
【０３５３】
【化１６】
0005670731.tif 000150
ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２３０ｍＬ）と水（１Ｌ）中のイソキノリン−３−カルボヒドラジド（４３ｇ、０．２３ｍｏｌ）懸濁液に、水（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２３．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）溶液を０−５℃で滴加した。混合液を０−５℃で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完結していないことを示した。水（６０ｍＬ）中の別のＮａＮＯ2（１１．９ｇ、０．１１５ｍｏｌ）溶液を添加し、反応混合物を０−５℃で、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示すまで、攪拌した。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、高真空下で乾燥させると、イソキノリン−３−カルボニルアジドが得られた（４２．７ｇ、９３．８％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １９９．２
【０３５４】
（実施例４：５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボニルアジドの調製）
【化１７】
0005670731.tif 000151
【０３５５】
【化１８】
0005670731.tif 000152
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の３−フルオロ−アセトフェノン（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＮａＨ（８．８ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で１０分かけて、２度に分けて添加し、２０分後にシュウ酸ジエチル（２９．８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その混合液を１５分攪拌し、氷と飽和ＮＨＣｌ2溶液（５００ｍＬ）の混合液に注いだ。混合液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＰＡｃ，０％−４０％勾配）で精製すると、４−（３−（フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルが茶色の固体として得られた（３０ｇ、６３％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３９．０
【０３５６】
【化１９】
0005670731.tif 000153
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の４−（３−（フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（３０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃で１時間攪拌した。その混合液を８０ｍＬまで濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄すると、５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチルが得られた（２５．８ｇ、８７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３６．０
【０３５７】
【化２０】
0005670731.tif 000154
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（２５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ヒドラジン（１０．５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合液を８０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボヒドラジドが得られた（２０ｇ）。濾液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、目的の生成物が得られた（２．５ｇ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２２２．０
【０３５８】
【化２１】
0005670731.tif 000155
水（２０００ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｎ、１０１ｍＬ、２，０当量）中の５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボヒドラジド（２２．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ、２当量）懸濁液に、０℃で、水（１００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１３．９ｇ、２０２ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液を添加した。懸濁液を室温で１６時間攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固体を高真空下で乾燥させると、５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボニルアジドが黄色固体として得られた（２０ｇ、８５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １７９．０
【０３５９】
（実施例５：３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニルアジドの調製）
【化２２】
0005670731.tif 000156
【０３６０】
【化２３】
0005670731.tif 000157
３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸メチル（文献、Ｔ．Ｔ．  Ｄａｎｇ，  Ｕ．  Ａｌｂｒｅｃｈｔ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｌａｎｇｅｒ，  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ２００６，  Ｎｏ．  １５、２５１５−２５２の方法に従って調製、または３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボン酸を塩化チオニルとメタノールで処理することにより調製）（５．５５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヒドラジン（９６０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を１時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させると、３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボヒドラジドが得られた（５．６ｇ、定量）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２２２．０
【０３６１】
【化２４】
0005670731.tif 000158
水（８０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３９．２ｍＬ、２．０当量）中のヒドラジド（４．３３ｇ、１９．６ｍＬ、１．０当量）懸濁液に、０℃で、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液を添加した。懸濁液を室温で１６時間攪拌した。次に、沈殿物を濾過し、ｐＨ７になるまで水で洗浄した。沈殿物を高真空下で乾燥させると、３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニルアジドがオフホワイトの固体として得られた（４．０ｇ、８８％）。
【０３６２】
（実施例６：３−フェニルイソキサゾール−５−カルボニルアジドの調製）
【化２５】
0005670731.tif 000159
【０３６３】
【化２６】
0005670731.tif 000160
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−フェニルイソキサゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＢＴＵ（２．２８ｇ、６ｍｍｏｌ、１．２当量）、次にナトリウムアジド（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。この混合物を室温で３０分攪拌し、濃縮し、それから水（４０ｍＬ）を添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、３−フェニルイソキサゾール−５−カルボニルアジドが得られた（０．６５ｇ、６０％）。ＬＲＭＳ（Ｍ−１８＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １８７．１
【０３６４】
（実施例７：（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩の調製）
【化２７】
0005670731.tif 000161
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２４．３ｇ、０．６４３ｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴＦＡ（４８ｍＬ、０．６４３ｍｏｌ）を徐々に添加した。添加が完了したら、混合液を０℃で約２０分攪拌した。次に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を０℃でその混合液に徐々に添加した。出発物質がＬＣＭＳで全く観察されなくなるまで、混合物を０℃から室温まで攪拌した。溶媒の半分を除去し、それから１０％ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を、０℃で、残渣に徐々に添加した。混合物を温め、ホウ素錯体がＬＣＭＳで全く観察されなくなるまで加熱還流した。混合物をジエチルエーテルで抽出した。水溶液をＮａＯＨ（３Ｎ）を用いてｐＨ８−１０になるまで塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、約３００ｍＬまで濃縮した。得られた溶液に、ＨＣｌ（４Ｎ、５０ｍＬ）を徐々に添加した。白い固体が沈殿したので濾過で回収すると、（２−クロロ−３−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩が得られた（２１ｇ、８４％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １６０．１
【０３６５】
（実施例８：４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメートの調製）
【化２８】
0005670731.tif 000162
窒素雰囲気下、５リットルの３口丸底フラスコに、４−ニトロフェニルクロロフォルメート（１２６．３ｇ、６２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０００ｍＬ）を添加し、氷浴で０℃に冷却した。反応溶液に、２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（１００．０ｇ、６２７ｍｍｏｌ）溶液、次に固体の炭酸ナトリウム（１５５．０ｇ、１４６０ｍｍｏｌ）を一度に迅速に添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳを用いて出発物質の消費およびニトロフェニル中間体の存在を確認した。反応混合物を室温まで温め、約２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、白色の固体が得られた。この固体を６００ｍＬのＤＣＭで再溶解し、４０℃に加熱して全ての物質を溶解した。この溶液を０℃の氷浴で冷却すると、結晶が得られた。その結晶を回収し、真空乾燥させると、４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメートが得られた（１５０ｇ、７５％）。
【０３６６】
（実施例９：（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル−６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２９】
0005670731.tif 000163
【０３６７】
【化３０】
0005670731.tif 000164
ＴＨＦ（９１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノペント−４−エン酸（１００ｇ、０．８７ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２Ｎ、４５５ｍＬ）および水（２２５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（１９９ｇ、０．９１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分攪拌した。反応混合物を濃縮して、大半のＴＨＦを除去した。その水溶液を２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ（２Ｎ、約２６０ｍＬ）を用いて、０℃で、ｐＨ３−４まで酸性化した。混合液をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬｘ３）で抽出し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（１８５ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ２３８．２
【０３６８】
【化３１】
0005670731.tif 000165
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（１６６ｇ、０．７７ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２１４ｍＬ）溶液に、０−５℃で、クロロギ酸メチル（７１．２ｍＬ、０．９３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分攪拌し、濾過してＴＥＡ塩を除去した。濾液に、０−５℃で、少量の水中のＮａＢＨ４（６０ｇ、１．５４ｍｏｌ）溶液を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物を濃縮して大半のＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を水、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イルカルバメート（１６５ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２０２．１
【０３６９】
【化３２】
0005670731.tif 000166
ＤＣＭ（３Ｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イルカルバメート（１６５ｇ、０．８２ｍｏｌ）とイミダゾール（７２．５ｇ、１．０７ｍｏｌ）溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（１３５．４ｇ、０．９ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（Ｌ）に溶解し、水とブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イルカルバメート（２２２．０ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３１６．２
【０３７０】
【化３３】
0005670731.tif 000167
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イルカルバメート（９５ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＭｅｌ（４６．７ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウムを添加した。反応液を０℃で３時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示した。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して大半のＤＭＦを除去してから、残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４で乾燥させた。上記工程を、更に１２７ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イルカルバメートで繰り返した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル（メチル）カルバメートが得られた（１２０ｇ、４工程で４０％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３０．２
【０３７１】
【化３４】
0005670731.tif 000168
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル（メチル）カルバメート（３．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を真空乾燥させると、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）ペント−４−エン−１−オールが塩酸塩として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １１６．２
【０３７２】
【化３５】
0005670731.tif 000169
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．２８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン塩酸塩（２．２２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．３８ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０分攪拌した。この反応溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メチルアミノ）ペント−４−エン−１−オール塩酸塩（１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．３８ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（２．５６ｇ、８２％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３０１．２
【０３７３】
【化３６】
0005670731.tif 000170
（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（２．０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）の溶液に、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボニルアジド（１．５８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペント−４−エニル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２．５０ｇ、７７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８９．１
【０３７４】
【化３７】
0005670731.tif 000171
ＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペント−４−エニル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．９ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、オスミウムテトロキシド（４６．８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌した。反応をＬＣ／ＭＳでモニターし、更にオスミウムテトロキシド（４６．８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（５ｇ）と重炭酸ナトリウム（５ｇ）を反応液に添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。次に、固体を濾過で除去した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．９ｇ、９３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２３．２
【０３７５】
（実施例１０：（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチル−６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化３８】
0005670731.tif 000172
【０３７６】
【化３９】
0005670731.tif 000173
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２５ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（０．４１６ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＡＰ（０．１１７ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液に、ジメチルクロロホロホスフェート（０．１０３ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分攪拌後、更にジメチルクロロホロホスフェート（０．１０３ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３，水およびブラインで洗浄し、濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６３１．２
【０３７７】
【化４０】
0005670731.tif 000174
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．１５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＴＭＳＩ（０．１６２ｍＬ、１，１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で添加した。室温で１０分攪拌後、反応をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＴＦＡ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、目的の生成物が得られた。その生成物をメタノールと水（２：１）の混合液に溶解し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。溶媒を除去した。この手順を繰り返すことにより、（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチル−６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（９８ｍｇ、６４％）が塩酸塩として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６０３．０
【０３７８】
（実施例１１：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化４１】
0005670731.tif 000175
【０３７９】
【化４２】
0005670731.tif 000176
トルエン（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノエート（１．０６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボニルアジド（６６１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合液を１００℃未満に１時間加熱し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−メチル４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（４００ｍｇ）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５３５．２
【０３８０】
【化４３】
0005670731.tif 000177
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（４００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、１．５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、それからＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１−３に酸性化した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタン酸（３４０ｍｇ、８７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２１．２
【０３８１】
【化４４】
0005670731.tif 000178
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタン酸（８３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＢＴＵ（７２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート（５９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＩＥＡ（８３μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、５５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６８９．３
【０３８２】
【化４５】
0005670731.tif 000179
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。混合液を一晩攪拌し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含んでいる画分を合わせ、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機溶液にＨＣｌ（４Ｎ）を添加した。次にその溶液を濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（３５ｍｇ、６５％）が塩酸塩として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８９．２
【０３８３】
（実施例１２：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−ヒドロキシへキシルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化４６】
0005670731.tif 000180
【０３８４】
【化４７】
0005670731.tif 000181
水（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）溶液に、水（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、２．５当量）溶液を０℃で滴加した。Ｂｏｃ２Ｏ（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を３回に分けて添加した。混合液を室温まで温め、１時間攪拌した。有機溶媒を除去した。水溶液をエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。その溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨを３−４に調整した。その溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸（２３．５ｇ、９０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １７６．１
【０３８５】
【化４８】
0005670731.tif 000182
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシ−６−オキソヘキサン酸（２３．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．２、ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。その溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸イソブチル（１２．２ｍＬ、９３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。その溶液を３０分攪拌した。沈殿物を濾別した。濾液を０℃まで冷却し、水（３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（６．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ、２当量）懸濁液を１度に滴加した。反応液を１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサノエート（２０ｇ、９０％）が無色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １６２．１
【０３８６】
【化４９】
0005670731.tif 000183
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシヘキサノエート（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（７．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次に、ＴＢＳ−Ｃｌ（８．２５ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を３回に分けて滴加した。反応は３０分で完結した。その反応溶液に、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）とブライン（３００ｍＬ）を添加した。有機層を更にブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサノエート（１５．９ｇ、９２％）が無色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２７６．１
【０３８７】
【化５０】
0005670731.tif 000184
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサノエート（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ヨードメタン（１７ｇ、１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ＮａＨ（６０％、２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を３回に分けて添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合液に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサノエート（１５．５ｇ、定量）が無色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２９０．１
【０３８８】
【化５１】
0005670731.tif 000185
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサノエート（６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４８ｍＬ、３当量）を徐々に添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノエート（４．４ｇ、定量）が無色の油状物として（得られた）。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １７６．２
【０３８９】
【化５２】
0005670731.tif 000186
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノエート（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＤＩ（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応は３０分で完結した。ＤＣＭを除去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製すると、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−メトキシ−６−オキソヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（５．１ｇ、８５％）が無色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ３９２．１
【０３９０】
【化５３】
0005670731.tif 000187
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−メトキシ−６−オキソヘキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート（１．６１ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。その溶液を室温まで温め、１５分攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のイソキノリン−３−アミン（０．９４ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を添加した。その溶液を一晩攪拌した。ＤＣＭを除去し、残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサノエート（１．４ｇ、５８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４４６．２
【０３９１】
【化５４】
0005670731.tif 000188
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサノエート（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）を滴加した。その溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去すると、（Ｓ）−メチル６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−５−（メチルアミノ）ヘキサノエート（１．８ｇ、９４％）が黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３４６．２
【０３９２】
【化５５】
0005670731.tif 000189
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．４当量）溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）を、０℃、窒素雰囲気下で滴加した。その混合液を０℃で３０分攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−５−（メチルアミノ）ヘキサノエート（０．２３、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を添加した。その混合液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを除去した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−メチル５−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサノエート（０．１８ｇ、５６％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５３１．２
【０３９３】
【化５６】
0005670731.tif 000190
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３ｍＬ、４当量）を滴加した。反応液を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチした。混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−ヒドロキシヘキシルイソキノリン−３−イルカルバメートが白色の固体１０（４０ｍｇ、５３％）として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０３．５
【０３９４】
（実施例１３：（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（ホスホノオキシ）ヘキシルイソキノリン−３−イルカーバメートの調製）
【化５７】
0005670731.tif 000191
【０３９５】
【化５８】
0005670731.tif 000192
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサノエート（１．４５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合液をＨＣｌ（１．０Ｎ）でｐＨ約３に酸性化した。その混合液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、（Ｓ）−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサン酸が得られた。それはそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０１．３
【０３９６】
【化５９】
0005670731.tif 000193
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ヘキサン酸（約２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液に、クロロギ酸イソプロピル（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴加した。室温で２０分攪拌後、その混合液を濾過し、水（２．０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液へ移した。得られた混合液を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃ、その後、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−ヒドロキシヘキシルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．５８ｇ、２工程で５２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８７．３
【０３９７】
【化６０】
0005670731.tif 000194
無水ジクロロメタン中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−ヒドロキシヘキシルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、５当量）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液に、ジメチルホスホリルクロリド（０．１８ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。室温で４５分攪拌後、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（ジメトキシホスホリルオキシ）ヘキシルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２８ｇ、９３％）が得られた。それはそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５９５．３
【０３９８】
【化６１】
0005670731.tif 000195
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（ジメトキシホスホリルオキシ）ヘキシルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＴＭＳＩ（０．２８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で添加した。室温で１５分攪拌後、反応をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を５滴添加し、有機溶媒を除去した。この手順を繰り返すことにより、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−６−（ホスホノオキシ）ヘキシルイソキノリン−３−イルカーバメート（０．１６ｇ、５７％）が塩酸塩として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６７．２
【０３９９】
（実施例１４：（Ｓ）−３−（２−アミノアセトアミド）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカーバメートの調製）
【化６２】
0005670731.tif 000196
【０４００】
【化６３】
0005670731.tif 000197
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）に、ＭｓＣｌ（０．５５ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３０分攪拌した。その混合液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。このＤＭＦ溶液にＮａＮ３（１．２５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を８０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。その混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗成生物をシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１．５ｇ、２工程で７３％）が得られた。
【０４０１】
【化６４】
0005670731.tif 000198
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。その混合液を３０分攪拌した。次に、Ｍｅｌ（１．０ｍＬ、９．８（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート）を添加した。混合液を更に２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１．８ｇ）が得られた。それを精製せずに使用した。
【０４０２】
【化６５】
0005670731.tif 000199
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１．８ｇ（粗）、４．９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。その混合液をオートクレーブ反応器へ移し、４５ｐｓｉの水素を導入し、一晩攪拌した。固体を濾別し、濾液にＣｂｚＣｌ（０．８３ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。反応混合液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２．２ｇ）が得られた。それを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）ｍ／ｚ  ２３９．１
【０４０３】
【化６６】
0005670731.tif 000200
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２．２ｇ、約４．３９ｍｍｏｌ）に、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボニルアジド（１．１６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合液を１００℃で１時間加熱した。混合液を１／４まで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１．５ｇ、４工程で５８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２７．３
【０４０４】
【化６７】
0005670731.tif 000201
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。その混合液を１時間攪拌し、濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解した。このＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロギ酸塩および２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン溶液を予め攪拌して添加した。反応混合液を一晩攪拌した。混合液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１．３ｇ、７５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１２．２
【０４０５】
【化６８】
0005670731.tif 000202
ＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１．３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．３５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を１５分攪拌した。ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加し、さらに１５分攪拌を続けた。混合液を濃縮し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、ｐＨ９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、粗製の油状物が得られた。それをＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解した。このＤＭＦ溶液に、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．３６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．７７ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１時間攪拌した。粗生成物を濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセトアミド）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．９１ｇ、７８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６３５．２
【０４０６】
【化６９】
0005670731.tif 000203
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセトアミド）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．８７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。その混合液を１時間攪拌した。混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。有機溶媒を減圧除去すると、（Ｓ）−３−（２−アミノアセトアミド）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカーバメート（７３０ｍｇ、９３％）が塩酸塩として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５３５．２
【０４０７】
（実施例１５：（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメートの調製）
【化７０】
0005670731.tif 000204
【０４０８】
【化７１】
0005670731.tif 000205
ＮＭＰ（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノン酸（１０．０ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ）、１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボン酸エチル（９．０４ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）混合液をマイクロ波反応管に入れ、１５０℃で３０分加熱した。その混合液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、油状物が得られた。それをトルエンに溶解させた。このトルエン溶液にパラホルムアルデヒド、ＰＴＳＡおよび分子篩（３Å）を添加し、混合液を１５０℃で２０分加熱した。その混合液をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ベンジル４（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．６ｇ、２工程で７６％）が得られた。
【０４０９】
【化７２】
0005670731.tif 000206
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．６ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１３．６ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。このＴＨＦ溶液に、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｍＬ、３４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、更にＴＥＡ（１２．０ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分攪拌した。沈殿物を濾別し、濾液を水（１．０ｍＬ）中のＮａＢＨ４懸濁液に０℃で添加し、混合液を室温で３０分攪拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完結を示していた。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）を用いてｐＨ３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ベンジル５（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（５．０１ｇ、４５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３９７．３
【０４１０】
【化７３】
0005670731.tif 000207
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル５（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（５．０１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。混合物をオートクレーブ反応器へ移し、５０ｐｓｉの水素を導入し、一晩攪拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮すると、（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．２ｇ、９７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２６３．１
【０４１１】
【化７４】
0005670731.tif 000208
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン塩酸塩（６２６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７６ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、２−クロロ−３−フルオロベンジルアミンの完全な消費をＴＬＣが示すまで、混合液を室温で攪拌した。次に、その混合液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ペンチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合液を一晩攪拌し、濃縮し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（４０１ｍｇ、４７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４４８．３
【０４１２】
【化７５】
0005670731.tif 000209
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．２７ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を１００℃で２時間加熱し、それから濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（１５０ｍｇ、８０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ６５８．２
【０４１３】
【化７６】
0005670731.tif 000210
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（９１ｍｇ、７６％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０６．１
【０４１４】
（実施例１６：（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル２，７−ナフチリジン−３−イルカルバメートの調製）
【化７７】
0005670731.tif 000211
【０４１５】
【化７８】
0005670731.tif 000212
公表されている手順（Ｅ．  Ｂａｒｂｕら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｏｎｓ，  Ｖｏｌ．  ６，  Ｎｏ．  １，  ２０００，  ２５−２８）に従い、それを少し修正することにより、３−シアノ−４−ピコリンから１−クロロ−２,７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを調製した。
【０４１６】
【化７９】
0005670731.tif 000213
１−クロロ−２,７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合液を１０分還流した。その混合液を濾過し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、２,７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２６５ｍｇ、７２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２０３．０
【０４１７】
【化８０】
0005670731.tif 000214
２,７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．２０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）およびエタノールの混合液を２時間還流し、それから濃縮乾固した。得られた残渣を２ＮのＨＣｌ（１．３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）および水と混合し、氷浴で冷却した。この混合液に、ＮａＮＯ２（１７８ｍｇ、１ｍＬの水中、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合液を０℃で１時間攪拌した。次に、その混合液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。このＤＣＭ溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、２,７−ナフチリジン−３−カルボニルアジド（２４４ｍｇ、９５％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｎａ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １７２．１
【０４１８】
【化８１】
0005670731.tif 000215
２,７−ナフチリジン−３−カルボニルアジド（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１,３−ジオキソイソインドリル−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を１００℃で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をヒドラジン（０．２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を用いて、室温で１時間処理した。濃縮し、アセトニトリル、水および０．１％ＴＦＡの混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル２，７−ナフチリジン−３−イルカルバメートがＴＦＡ塩として得られた（２８ｍｇ、５３％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８９．１
【０４１９】
（実施例１７：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−）ペンチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバメートの調製）
【化８２】
0005670731.tif 000216
窒素雰囲気下にあるトルエン（４３ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノエート（４．３４ｍｍｏｌ）を油浴で１００℃に加熱した。トルエン（１５ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボニルアジド（９７３ｍｇ、１．０当量）のスラリーを少しずつ３０分かけて添加した。反応を１００℃で３０分持続した。溶媒を真空除去し、残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてフラッシュクロマトグラフィーに供すると、（Ｓ）−メチル５−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエートが黄色の固体として得られた（２．３５ｇ、定量）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５２３．５
【０４２０】
【化８３】
0005670731.tif 000217
１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（２．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、４．４ｍＬ、２当量）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液をＨＣｌ（１Ｎ、約１０ｍＬ）でｐＨ約３に酸性化した、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。少量の試料（３０ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０−１００％ＡＣＮ）で精製すると、（Ｓ）−５−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタン酸が白色の固体として得られた（８ｍｇ）。残りをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ＝５０７．４
【０４２１】
【化８４】
0005670731.tif 000218
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタン酸（約４．４１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（８２０ｍｇ、１当量）、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、１．５当量）およびＨＢＴＵ（２．００ｇ、１．２当量）を添加した。一晩攪拌して反応を進行させ、粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中５−１００％ＡＣＮ）で精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた（８０１ｍｇ、２工程で２７％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝６９９．４
【０４２２】
【化８５】
0005670731.tif 000219
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバモイルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、３０分攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中２０−１００％ＡＣＮ）で精製し、濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−）ペンチルベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イルカルバメートがオフホワイトの固体として得られた（４３０ｍｇ、７１％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５７７．１
【０４２３】
（実施例１８：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化８６】
0005670731.tif 000220
【０４２４】
【化８７】
0005670731.tif 000221
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３０．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２３．１ｇ、３４０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（４２．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌し、濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（５０ｇ、８３．７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３０．２
【０４２５】
【化８８】
0005670731.tif 000222
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン−２−オン（４８．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３０．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合液を０℃で３０分攪拌し、次にＣｂｚ−Ｃｌ（４０．４ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合液を室温で一晩攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮して少量とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（７０ｇ、９１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−４４）ｍ／ｚ  ３２０．２
【０４２６】
【化８９】
0005670731.tif 000223
ＴＨＦ（２１４ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（３９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、１０７．４ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、濃縮乾固し、ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＨＢＴＵ（４８．９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（２４ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３．３ｇ、５６．５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ−４４）ｍ／ｚ  ５５０．３
【０４２７】
【化９０】
0005670731.tif 000224
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７．３ｍＬ、１１７．６ｍｍｏｌ）溶液に、固体の水素化ナトリウム（６０％、３．５ｇ、８８．２ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加した。混合液を０−５℃で３０分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。その混合液を高真空下で濃縮して、大半のＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）に溶解した。有機混合液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４ｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ５６４．３
【０４２８】
【化９１−１】
0005670731.tif 000225
エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２１．５ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）に、水素（５０ｐｓｉ）を導入した。得られた混合液を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（メチルアミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４３０．３
【０４２９】
【化９１−２】
0005670731.tif 000226
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（メチルアミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）溶液に、４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメート（１２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４．３ｇ、３工程で６２．４％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ６１５．３
【０４３０】
【化９２】
0005670731.tif 000227
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、３４．２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解した。有機混合液を２％クエン酸、ＮａＯＨ（０．２Ｎ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．１ｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４  ５０１．２
【０４３１】
【化９３】
0005670731.tif 000228
トルエン（１１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（４．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃で３０分攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．８ｇ、７２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ６７１．３
【０４３２】
【化９４】
0005670731.tif 000229
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２２ｇ、３２，８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＤＣＭの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製した。画分を濃縮し、水（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨ８−９に中和し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１４ｇ、７５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ５７１．１
【０４３３】
（実施例１９： （Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化９５】
0005670731.tif 000230
【０４３４】
【化９６】
0005670731.tif 000231
アセトン（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（６１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（４滴、約０．２ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌した。この混合液に、固体のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加し、得られた混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＨＣＯＯＨ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。画分を回収し、濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機混合液をＮａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（５４０ｍｇ、８２％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１３．３
【０４３５】
（実施例２０：イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピルエステルの調製）
【化９７】
0005670731.tif 000232
【０４３６】
【化９８】
0005670731.tif 000233
０℃に冷却したジクロロメタン（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−ソルケタル（１．８５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および２,６−ルチジン（２．４７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）混合液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．１４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、濃縮すると、トリフルオロメタンスルホン酸２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメチルエステルが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０４３７】
【化９９】
0005670731.tif 000234
ＴＨＦ中のｂｏｃ−Ｄ−セリノール（１．３３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．３７８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を０℃で５時間攪拌し、次に、トリフルオロメタンスルホン酸２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメチルエステルを０℃で５時間かけて徐々に添加した。添加が完了したら、反応液を室温まで温め、２時間攪拌した。２時間後、反応混合液を０℃まで冷却し、４ｍＬの水を添加した。次に、反応混合液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を１ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮すると、黄色の油状物が得られた。それをヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、［２−ベンジルオキシ−１−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油状物として得られた（１．３９ｇ、７２％）。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２９６．１
【０４３８】
【化１００】
0005670731.tif 000235
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［２−ベンジルオキシ−１−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．１９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を０℃で１度に添加した。反応液を０℃で５時間攪拌し、次にＭｅｌ（１．３６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合液を０℃で３時間攪拌した。その時点で、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。次に有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮すると、［２−ベンジルオキシ−１−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、９６％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３１０．１
【０４３９】
【化１０１】
0005670731.tif 000236
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［２−ベンジルオキシ−１−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。その混合液をオートクレーブ反応器へ移し、５５ｐｓｉの水素を導入し、攪拌した。１．５時間後、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。反応混合液をセライトを通して濾過し、減圧濃縮すると、［１−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８７５ｇ、９５％）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２２０．２
【０４４０】
【化１０２】
0005670731.tif 000237
トルエン（２００ｍＬ）中の［１−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシメチル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（２．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合液を１００℃で１時間加熱し、それから濃縮した。ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−プロピルエステル（２．９ｇ、５０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３９０．２
【０４４１】
【化１０３】
0005670731.tif 000238
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−プロピルエステル（２．９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ）を０℃で添加した。混合液を２時間攪拌し、減圧濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（６．６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）に再溶解した。このＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．３３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）溶液を予め攪拌して添加した。２時間攪拌することにより、反応混合液を２４℃まで徐々に温めた。その混合液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピルエステル（１．１ｇ、２工程で４５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５３５．１
【０４４２】
（実施例２１：イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２−ヒドロキシ−３−ホスホノオキシ−プロポキシ）プロピルエステルの調製）
【化１０４】
0005670731.tif 000239
【０４４３】
【化１０５】
0005670731.tif 000240
無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピルエステル（１．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）混合液に、０℃でジエチルクロロホロホスフェート（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１０分攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。反応をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）でクエンチした。次に、混合液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−プロピルエステル（６０１ｍｇ、４７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６７１．２
【０４４４】
【化１０６】
0005670731.tif 000241
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−［３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−プロピルエステル（０．６０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（１．４３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で４．５時間攪拌後、反応をＥｔＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＴＦＡ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２−ヒドロキシ−３−ホスホノオキシ−プロポキシ）−プロピルエステル（３９６ｍｇ、７３％）が得られた。ＬＲＭＳ［Ｍ−Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ６１３．５
【０４４５】
【化１０７】
0005670731.tif 000242
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２−ヒドロキシ−３−ホスホノオキシ−プロポキシ）−プロピルエステル（０．１５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）溶液に、０．１ＭのＮａＯＨ（１２．８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した（注意：ｐＨが８を超えないように慎重に観察した）。０℃で１時間攪拌後、溶媒を除去し、得られた残渣を４ｍＬの水に溶解した。次にその溶液をドライアイス浴で凍結させ、それを高真空下に置いて全ての水分を除去すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−３−（２−ヒドロキシ−３−ホスホノオキシ−プロポキシ）プロピルエステル二ナトリウム塩（４１０ｍｇ）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１３．５
【０４４６】
（実施例２２：イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンチルエステルの調製）
【化１０８】
0005670731.tif 000243
【０４４７】
【化１０９】
0005670731.tif 000244
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（２０ｇ、０．１７４ｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（１７．７ｇ、０．２６０ｍｏｌ）、次にＴＢＤＭＳＣ１（２７．５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。その反応溶液に、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（３９．５ｇ）が淡黄色の油状物として得られた。それをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ  （Ｍ＋Ｈ＋）  ｍ／ｚ  ２３０．１
【０４４８】
【化１１０】
0005670731.tif 000245
ＣＨ３ＣＮ（５７０ｍＬ）中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン（３９．５ｇの粗物質、１７３．７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４１．７ｇ、０．２３８ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を２４℃で１４時間攪拌した。有機溶媒を除き、得られた油状物をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．９ｇ、２工程で８９％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３０．１
【０４４９】
【化１１１】
0005670731.tif 000246
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．２、０．１５２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中３０％、１２ｍＬ）を添加し、２４℃で攪拌した。１時間後、ＬＣＭＳ分析は反応の完結を示していた。次に反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタン酸メチルエステル（４６．８ｇ、８５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２６２．２
【０４５０】
【化１１２】
0005670731.tif 000247
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イルカルバメート（２０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅｌ（６．２２ｍＬ，９９．７ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３．１ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を０℃で２時間攪拌し、更に２時間、１０℃で温めた。その時点で、ＬＣＭＳ分析は反応の完結を示していた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２Ｌ）でクエンチした。次に水を添加して固体を溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル（メチル）カルバメート（１６．９ｇ、８１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３０．２
【０４５１】
【化１１３】
0005670731.tif 000248
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル（メチル）カルバメート（９１．０ｇ、２４２．６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＴＭＳＯＴｆ（８７．８ｍＬ、４８５．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を１時間攪拌し、それから飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に注いだ（注意：塩を溶解させるため、水（７００ｍＬ）を添加した）。次に有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（３００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８４．５ｍＬ、４８５．２ｍｍｏｌ）に溶解した。このＴＨＦ溶液に、予め攪拌したＴＨＦ（１．１Ｌ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（５６．３ｇ、２７９．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（４６．５ｇ、２９１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０．７ｍＬ、２９１．１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。２時間攪拌し、反応混合液を徐々に２４℃まで温めた。その時点で、ＬＣＭＳ分析は反応の完結を示していた。混合液を減圧濃縮し、ヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル（７３．１ｇ、２工程で６５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ４６１．１
【０４５２】
【化１１４】
0005670731.tif 000249
ＴＨＦ（４５０）ｍＬ中の５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル（２１．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６８．４ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応液を２４℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をトルエンに溶解し、イソキノリン−３−カルボニルアジドのトルエン溶液に１００℃で添加した。反応混合液を１００℃で１時間加熱し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、４−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−ペンタン酸メチルエステル（１６．８ｇ、７１％）が無色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５１７．１
【０４５３】
【化１１５】
0005670731.tif 000250
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−ペンタン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（ヘプタン中１Ｍ、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応液を−７８℃で２時間攪拌し、その時点で更にＤｉＢＡＬ−Ｈの一定部分（ヘプタン中１Ｍ、１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−７８℃で２時間攪拌し、それからＮａＢＨ４（０．３３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。更に２時間攪拌することにより、その反応液を徐々に−２０℃に温め、それからＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。次に反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−ヒドロキシ−ペンチルエステルが無色の油状物として得られた（２．１ｇ、７４％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８９．１
【０４５４】
【化１１６】
0005670731.tif 000251
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のデス−マーチンペリオジナン（２．４０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−ヒドロキシ−ペンチルエステル（２．４０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１ＮのＮａ２Ｓ２Ｏ３（各４０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間攪拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣はイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−オキソ−ペンチルエステルであった（２．３７ｇ、粗製）。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８７．１
【０４５５】
【化１１７】
0005670731.tif 000252
無水ＤＣＥ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−オキソ−ペンチルエステル（２．３７ｇ、粗製の混合物、４．９２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．５７３ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３時間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．１７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を１度に添加し、それから１０ｍＬのＤＣＥを添加した。混合液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、反応混合液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルとＴＦＡ緩衝液を含む水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。精製した画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンチルエステルが遊離塩基として得られた（１．４３ｇ、５１％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５７１．３
【０４５６】
（実施例２３：イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７−イル）−ペンチルエステルの調製）
【化１１８】
0005670731.tif 000253
【０４５７】
【化１１９】
0005670731.tif 000254
無水ＤＣＥ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−オキソ−ペンチルエステル（７５ｍｇ、粗製混合物、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、トリアゾロピペラジンＨＣｌ塩（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で５分攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。そのスラリーを室温で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、反応混合液を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（５,６−ジヒドロ−８Ｈ−［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジン−７−イル）−ペンチルエステルが得られた（３０ｍｇ、３０％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５９５．２
【０４５８】
（実施例２４：イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンチルエステルの調製）
【化１２０】
0005670731.tif 000255
【０４５９】
【化１２１】
0005670731.tif 000256
無水ＤＣＥ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−オキソ−ペンチルエステル（０．８ｇ、粗製の混合物、１．６４ｍｍｏｌ）溶液に、２４℃で、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加した。２４℃で１０時間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．０５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を１度に添加した。そのスラリーを２４℃で２時間攪拌し、メタノールでクエンチし、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−ペンチルエステル（０．２５ｇ、２５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６３１．２
【０４６０】
【化１２２】
0005670731.tif 000257
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）中のイソキノリン−３−イル−カルバミン酸５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−ペンチルエステル（０．２５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、クロロアセチルクロリド（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌後、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、得られた残渣を３ｍＬのＭｅＯＨに再溶解し、０℃で、ＭｅＯＨ（０．１０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを用いて処理した。混合液を０℃で２時間攪拌し、それから固体のＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ）を添加した。０℃で更に２時間攪拌後、反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。得られた有機混合液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＴＦＡ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。精製した画分を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去すると、イソキノリン−３−イル−カルバミン酸２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−５−（２−オキソ−ピペラジン−１−イル）−ペンチルエステル（３７ｍｇ、１７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５７１．２
【０４６１】
（実施例２５：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１２３】
0005670731.tif 000258
【０４６２】
【化１２４】
0005670731.tif 000259
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパン酸（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）溶液に、０−５℃で、ＬＡＨ（２Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０−５℃で３０分攪拌し、２時間加熱還流した。その反応混合液を０−５℃に冷却し、水（０．８ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を室温で３０分攪拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（４００ｍｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １５６．１
【０４６３】
【化１２５】
0005670731.tif 000260
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール（３．９２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、２工程で１９％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３５６．５
【０４６４】
【化１２６】
0005670731.tif 000261
トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液に、６−フルオロ−イソキノリン−３−カルボニルアジド（１７４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃で３０分攪拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、７１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５４４．２
【０４６５】
【化１２７】
0005670731.tif 000262
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｎ、２．５５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメート（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（３５ｍｇ、１３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２９．５
【０４６６】
（実施例２６：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（ピリジン−２−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１２８】
0005670731.tif 000263
【０４６７】
【化１２９】
0005670731.tif 000264
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート（１．０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で３０分攪拌し、２時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、水（０．３２ｍＬ）、ＮａＯＨ（３Ｎ、０．３２ｍＬ）および水（０．９６ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を室温で３０分攪拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮すると、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（５１０ｍｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０４６８】
【化１３０】
0005670731.tif 000265
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（３．９３ｍｍｏｌ）溶液に、４−ニトロフェニル２−クロリド−３−フルオロベンジルカーバメート（１．２９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解した。有機混合溶液をＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬｘ３）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル尿素（２５０ｍｇ、２工程で１８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３５２．２
【０４６９】
【化１３１】
0005670731.tif 000266
トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）−１−メチル尿素（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（１４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を冷却し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（ピリジン−２−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（２７７．４ｍｇ、７５％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２２．１
【０４７０】
（実施例２７：（Ｓ）−５−（２−アミノアセトアミド）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１３２】
0005670731.tif 000267
【０４７１】
【化１３３】
0005670731.tif 000268
ＮＭＰ（４０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（１０．０ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ）および１,３−ジオキソイソインドリン−２−カルボン酸エチル（９．０４ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管中、１５０℃で３０分加熱した。混合液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機混合液を水（１００ｍＬｘ２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、油状物が得られた。それをトルエンに再溶解した。得られた溶液に、パラホルムアルデヒド、ＰＴＳＡおよび分子篩（３Ａ）を添加し、混合液をマイクロ波反応管中、１５０℃で２０分加熱した。反応混合液をエーテル（８００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製すると、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．６ｇ、２工程で７６％）が得られた。
【０４７２】
【化１３４】
0005670731.tif 000269
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル４−（３−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−オキソオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．６ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ２ＳｉＨ（１３．６ｍＬ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を一晩攪拌し、減圧濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、０℃で、クロロギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｍＬ、３４．０８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１２．０ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌した。沈殿物を濾別し、濾液を水（１．０ｍＬ）中のＮａＢＨ４懸濁液に０℃で添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。反応混合液をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製すると、（Ｓ）−ベンジル５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（５．０１ｇ、４５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３９７．３
【０４７３】
【化１３５】
0005670731.tif 000270
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（５．０１ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。混合液をオートクレーブ反応器へ移し、水素（５０ｐｓｉ）を導入し、室温で一晩攪拌した。その混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮すると、（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−４−メチルアミノ）ペンチル）イソインドリン（３．２ｇ、９７％）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２６３．１
【０４７４】
【化１３６】
0005670731.tif 000271
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．８９ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）溶液に、２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１．２４ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．９ｍＬ、２３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０分攪拌した。反応混合液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−４−メチルアミノ）ペンチル）イソインドリン（２．０５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。その混合液を濃縮し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（４０１ｍｇ、４７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４４８．３
【０４７５】
【化１３７】
0005670731.tif 000272
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および６−フルオロイソキノリン−３−カルボニルアジド（１５２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１時間加熱した。反応混合液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（４００ｍｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１８．２
【０４７６】
【化１３８】
0005670731.tif 000273
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解した。得られた溶液を濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（３０５ｍｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０６．２
【０４７７】
【化１３９】
0005670731.tif 000274
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（６３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３０分攪拌した。その混合液を濾過し、濾液をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（６−フルオロ−イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−ペンチルエステル（１０５ｍｇ、８３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ６６３．２
【０４７８】
【化１４０】
0005670731.tif 000275
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（６−フルオロ−イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸（Ｓ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ）−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−ペンチルエステル（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、ＤＣＭに再溶解した。ＤＣＭ層をＫ２ＣＯ３（２Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−５−（２−アミノアセトアミド）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（７１ｍｇ、７９％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６３．２
【０４７９】
（実施例２８：（Ｓ，Ｅ）−５−（２−カルバモイルグアニジノ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１４１】
0005670731.tif 000276
【０４８０】
【化１４２】
0005670731.tif 000277
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および６−フルオロイソキノリン−３−カルボニルアジド（１５２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１時間加熱した。反応混合液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（４００ｍｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１８．２
【０４８１】
【化１４３】
0005670731.tif 000278
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解した。その混合液を濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（３０５ｍｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ      ５０６．２
【０４８２】
【化１４４】
0005670731.tif 000279
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジフェニルシアノカルボンイミデート（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で４時間攪拌した。その混合液を減圧濃縮すると、（Ｓ，Ｚ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６５０．２
【０４８３】
【化１４５】
0005670731.tif 000280
マイクロ波反応器を用い、７Ｎアンモニア・メタノール溶液（１．０ｍＬ）中の（Ｓ，
Ｚ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（（シアノイミノ）（フェノキシ）メチルアミノ）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、粗製、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で２０分加熱した。混合液を濾過し、濾液をアセトニトリルと水（０．１％ＴＥＡ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。その混合液を濃縮し、アセトニトリルと水の混合液を用いてもう一度ＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ，Ｅ）−５−（２−カルバモイルグアニジノ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１８ｍｇ、２５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５９１．２
【０４８４】
（実施例２９：（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル５−クロロピリジン−２−イルカルバメートの調製）
【化１４６】
0005670731.tif 000281
【０４８５】
【化１４７】
0005670731.tif 000282
トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−１−メチル尿素（４８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリン酸（３３９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＰＰＡ（０．４６ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃で２時間加熱し、濃縮乾固した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル５−クロロピリジン−２−イルカルバメート（２８０ｍｇ、純度８０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６０２．２
【０４８６】
【化１４８】
0005670731.tif 000283
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンチル５−クロロピリジン−２−イルカルバメート（２８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液にＮＨ２ＮＨ２（０．１３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で２時間攪拌した。その混合液を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解した。得られた溶液を濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル５−クロロピリジン−２−イルカルバメート（１６２ｍｇ、７３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４７２．２
【０４８７】
（実施例３０：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートおよび（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１４９】
0005670731.tif 000284
【０４８８】
【化１５０】
0005670731.tif 000285
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル（メチル）カルバメート（１０．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）溶液に、２，６−ルチジン（４．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）、次にＴＭＳＯＴｆ（７．５ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を真空乾燥させると、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メチルペント−４−エン−２−アミンが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２３０．２
【０４８９】
【化１５１】
0005670731.tif 000286
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（７．６９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン塩酸塩（６．０９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．９ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０分攪拌した。反応混合液をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メチルペント−４−エン−２−アミン（３１．９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解した。有機混合液をＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬｘ３）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−１−（１−（−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（１０．０８ｇ、７６％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４１５．２
【０４９０】
【化１５２】
0005670731.tif 000287
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−（−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（５．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、３２．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分攪拌した。その混合液を部分的に濃縮し、濾過した。濾液をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（２．０ｇ、７７％）が白色の固体として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３０１．２
【０４９１】
【化１５３】
0005670731.tif 000288
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（１．７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（１．２４ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を冷却し、固体を濾別した。その固体をトルエンで洗浄し、高真空下で乾燥させると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペント−４−エニルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．５０ｇ、７７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４７１．１
【０４９２】
【化１５４】
0005670731.tif 000289
ＴＨＦ（４８ｍＬ）および水（１２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペント−４−エニルイソキノリン−３−イルカルバメート（１．９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．３６ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）およびオスミウムテトロオキシド（１０３．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この混合液に亜硫酸ナトリウム（３ｇ）を添加し、得られた混合液を２時間攪拌した。次いで固体を濾過で除去した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（０．５Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２９６ｍｇ、１５％）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１８．３ｍｇ、９％）および１ｇの混合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０５．２
【０４９３】
（実施例３１：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化１５５】
0005670731.tif 000290
【０４９４】
【化１５６】
0005670731.tif 000291
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルクロロホロホスフェート（０．３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１０分攪拌後、混合液をＥｔＯＨでクエンチした。得られた混合液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジエトキシホスホリルオキシ）−４−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（３１０ｍｇ、９５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６４１．２
【０４９５】
【化１５７】
0005670731.tif 000292
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジエトキシホスホリルオキシ）−４−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．８７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間攪拌後、反応液を水およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）でクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＨＣＯＯＨ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２１２ｍｇ、５７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８５．５
【０４９６】
【化１５８】
0005670731.tif 000293
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌後、混合液を濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイル）ペンチルリン酸ナトリウム（２３５ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８５．５
【０４９７】
（実施例３２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートおよび（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１５９】
0005670731.tif 000294
【０４９８】
【化１６０】
0005670731.tif 000295
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（７．０４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンジルアミン（４．２６ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．２ｍＬ、７５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分攪拌した。その反応溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メチルペント−４−エン−アミン（３１．９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解した。有機混合液をＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬｘ３）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−３−（２，３−ジフロロベンジル）−１−メチル尿素（６．８ｇ、４９％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３９９．２
【０４９９】
【化１６１】
0005670731.tif 000296
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−３−（２，３−ジフロロベンジル）−１−メチル尿素（３．４５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分攪拌した。その混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（２．５ｇ、定量）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２８５．２
【０５００】
【化１６２】
0005670731.tif 000297
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（２．５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（２．４６ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を冷却し、半分の量に濃縮し、ヘキサンおよびＤＣＭを添加すると、沈殿物が得られた。その混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄すると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペント−４−エニルイソキノリン−３−イルカルバメート（３．４２ｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４５５．２
【０５０１】
【化１６３】
0005670731.tif 000298
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペント−４−エニルイソキノリン−３−イルカルバメート（３．４２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびオスミウムテトロキシド（２５４．２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。この混合液に、亜硫酸ナトリウム（３ｇ）を添加し、混合液を２時間攪拌した。次に固体を濾過で除去した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨＣｌ（０．５Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濾過し、部分的に濃縮した。その混合液を濾過し、固体を回収し、乾燥させると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートおよび（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１ｇ）が１：２の割合で得られた。濾液を濃縮し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１４ｍｇ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１０ｍｇ）および両物質の混合物（３００ｍｇ）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８９．２
【０５０２】
（実施例３３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化１６４】
0005670731.tif 000299
【０５０３】
【化１６５】
0005670731.tif 000300
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２，３−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２４５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ジメチルクロロホロホスフェート（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、更にジメチルクロロホロホスフェート（０．２７ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を３０分攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ），飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリル）−４−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５９７．２
【０５０４】
【化１６６】
0005670731.tif 000301
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＭＳＩ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分攪拌後、反応液をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＨＣＯＯＨ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、７０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６９．２
【０５０５】
【化１６７】
0005670731.tif 000302
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（２，３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、３．６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌後、混合液を濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウム（１００．１ｍｇ、９３％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６９．５
【０５０６】
（実施例３４：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化１６８】
0005670731.tif 000303
【０５０７】
【化１６９】
0005670731.tif 000304
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．６１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ジメチルクロロホロホスフェート（０．１３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌後、更にジメチルクロロホロホスフェート（０．６６ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を３０分攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。その混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ），飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１６１ｍｇ、２２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５９７．２
【０５０８】
【化１７０】
0005670731.tif 000305
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＩ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１０分攪拌後、反応液をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＨＣＯＯＨ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２−クロロ−３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（７０ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６９．２
【０５０９】
【化１７１】
0005670731.tif 000306
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（（２，３−フルオロベンジル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、３．６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌後、混合液を濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウム（８０ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６９．５
【０５１０】
（実施例３５：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートおよび（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１７２】
0005670731.tif 000307
【０５１１】
【化１７３】
0005670731.tif 000308
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の粗（２Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．０ｇ）の溶液をＴＬＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ３５４（２０Ｘ２０ｃｍ）プレートにかけ、ＤＣＭとメタノール（２０：１）の混合液で展開した。上層を回収し、メタノール（５０ｍＬ）中で１０分攪拌した。濾過後、濾液を濃縮すると、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．０１ｇ、１４．３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２３．２。下層について同じ処理を行うと、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２７ｍｇ、３８．６％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２３．２
【０５１２】
（実施例３６：（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化１７４】
0005670731.tif 000309
【０５１３】
【化１７５】
0005670731.tif 000310
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（６．６６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンジルアミン（４．０４ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７．５ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０分攪拌した。その反応溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（メチルアミノ）ペンタノエート（２８．８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に再溶解した。有機混合液をＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬｘ３）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（９．７ｇ、３工程で７６％）が油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４４５．２
【０５１４】
【化１７６】
0005670731.tif 000311
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（９．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５．４．０ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−メチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（６．８４ｇ、粗製）が白色の固体として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３３１．２
【０５１５】
【化１７７】
0005670731.tif 000312
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（２．２３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（１．３３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製すると、（Ｓ）−メチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（２．４８ｇ、２工程で７３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０１．２
【０５１６】
【化１７８】
0005670731.tif 000313
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２０分攪拌した。その混合液を水（０．１２ｍＬ）、ＮａＯＨ（３Ｎ、０．１２ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ）でクエンチし、得られた懸濁液を室温で３０分攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．５２ｇ、５５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４７３．２
【０５１７】
（実施例３７：（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化１７９】
0005670731.tif 000314
【０５１８】
（方法Ａ）
【化１８０】
0005670731.tif 000315
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．５２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ジメチルクロロホロホスフェート（０．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分攪拌後、反応混合液をＭｅＯＨでクエンチした。その混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、ＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（６２６ｍｇ、９８％）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８１．２
【０５１９】
【化１８１】
0005670731.tif 000316
アセトニトリル（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（５３１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＩ（０．５０ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１０分攪拌後、反応液をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＨＣＯＯＨ緩衝液）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２６１ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５５３．５
【０５２０】
【化１８２】
0005670731.tif 000317
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２６１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、９．２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌後、その混合液を濃縮すると、（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウム（２６０ｍｇ、８８％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８５．５
【０５２１】
（方法Ｂ）
【化１８３】
0005670731.tif 000318
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノエート（４０ｇ、０．１１１ｍｏｌ）に、０℃で、ＬｌＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、５６．０ｍＬ、０．１１２ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間攪拌した。その反応混合液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で徐々にクエンチした。得られた混合液を室温で一晩攪拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を追加のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート（３９．５ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３５６．４．２
【０５２２】
【化１８４】
0005670731.tif 000319
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノエート（１１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５０ｍＬ、１．６６２ｍｏｌ）溶液に、０℃で、アセチルクロリド（１５０ｍＬ、３３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌した、溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機混合液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルアセテート（３９．６ｇ、９５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）ｍ／ｚ  ２７６．２
【０５２３】
【化１８５】
0005670731.tif 000320
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルアセテート（４８．２ｇ、０．１２４ｍｏｌ）およびＭｅｌ（２３．２ｍＬ、０．３７２ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、９．９ｇ、０．２４８ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合液を０℃で２時間半攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。その反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルアセテート（５１ｇ、粗製）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）ｍ／ｚ  ２９０．２
【０５２４】
【化１８６】
0005670731.tif 000321
ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンチルアセテート（０．１２４ｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２Ｎ、９３ｍＬ、０．１８６ｍｏｌ）を室温で添加した。反応液を室温で２時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。その反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（３７．９ｇ、８８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）ｍ／ｚ  ２４８．２
【０５２５】
【化１８７】
0005670731.tif 000322
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノエート（３７．９ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）溶液に、２，６−ルチジン（２５．３ｍＬ、２１８．４ｍｍｏｌ）、次にＴＭＳＯＴｆ（２９．６ｍＬ、１６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機混合液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（メチルアミノ）ペンタン−１−オールが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２４８．２
【０５２６】
【化１８８】
0005670731.tif 000323
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール（１０９．２ｍｍｏｌ）溶液に、４−ニトロフェニル２，３−ジフルオロベンジルカルバメート（４３．７２ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解した。有機混合液をＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬｘ３）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシペンタン−２−イル）−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチル尿素（３５．１ｇ、７６％）が淡黄色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４１７．２
【０５２７】
【化１８９】
0005670731.tif 000324
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシペンタン−２−イル）−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチル尿素−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（６．１ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラゾール（アセトニトリル中０．３４Ｍ、１７２．０ｍＬ，５８．６４ｍｍｏｌ）、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（９．３ｍＬ、２９．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この混合液に、ＭＣＰＢＡ（７０％、７．３ｇ、２９．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｎａ２ＳＯ３でクエンチした。混合液を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機混合液をＮａＯＨ（１Ｎｘ２）、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチルホスフェート（４．１ｇ、５４％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−２ｔＢｕ）ｍ／ｚ  ４９１．２
【０５２８】
【化１９０】
0005670731.tif 000325
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチルホスフェート（４．１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（Ｘ２）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンチルホスフェート（２．５２ｇ、６１％）が無色の油状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−２ｔＢｕ）ｍ／ｚ  ３８３．０
【０５２９】
【化１９１】
0005670731.tif 000326
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンチルホスフェート（２．５２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（１．２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサン（０．１％ＴＥＡ緩衝液）の混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−メチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（１．９５ｇ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６６５．２
【０５３０】
【化１９２】
0005670731.tif 000327
ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノエート（１．６５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ／水中６Ｎ、８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で３０分攪拌した。その混合液をほとんど乾固状態まで濃縮し、０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いてｐＨを２に調整した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させると、（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ホスホノオキシ）ペンチル（１．３７ｇ、９９．８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５５３．５
【０５３１】
【化１９３】
0005670731.tif 000328
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、９０．７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌後、その混合液を濃縮すると、（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウム（２．１５ｇ、７９％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５５３．５
【０５３２】
（実施例３８：（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−２，２−ジメチルペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化１９４】
0005670731.tif 000329
【０５３３】
【化１９５】
0005670731.tif 000330
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（３．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびインドメタン（１．７４ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を−７６℃で添加した。−７６℃で４時間攪拌後、反応混合液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中のインドメタン（１．８６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を更に添加した。得られた混合液を−７６℃で４時間攪拌し、室温まで温め、室温で４日間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた混合液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機混合液を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−３，３，６，６−テトラメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（３．１ｇ、７３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １８４．１
【０５３４】
【化１９６】
0005670731.tif 000331
メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３，６，６−テトラメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌し、濃縮乾固し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解した。得られた溶液に、イミダゾール（１．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（２．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。その混合液を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（３．１ｇ、７１．２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２５８．３
【０５３５】
【化１９７】
0005670731.tif 000332
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（３．１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２５８．２  
【０５３６】
【化１９８】
0005670731.tif 000333
ＴＨＦ（２７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ、１５．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、１０％のクエン酸でｐＨ６−７に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（２．５ｇ、９１．７％）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２７６．２    
【０５３７】
【化１９９】
0005670731.tif 000334
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸イソブチル（１．１ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加した。反応混合液を０−５℃で１５分攪拌し、濾過した。濾液へ水（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）懸濁液を０−５℃で添加した。その反応混合液を０−５℃で３０分攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート（２．０ｇ、８３．１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）ｍ／ｚ  ２６２．２
【０５３８】
【化２００】
0005670731.tif 000335
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート（１．２３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．７９ｍＬ）およびアセチルクロリド（０．３８６ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンチルアセテート（１．３６ｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３１８．２
【０５３９】
【化２０１】
0005670731.tif 000336
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチルペンチルアセテート（３．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機混合液を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチルペンチル（０．９５ｇ、粗製）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ２０４．１
【０５４０】
【化２０２】
0005670731.tif 000337
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−ヒドロキシ−２,２−ジメチルペンチル（３．２７ｍｍｏｌ）溶液に、６−フルオロイソキノリン−３−カルボニルアジド（０．８３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１００℃で３０分攪拌し、冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−２,２−ジメチルペンチルアセテート（１．５ｇ、３工程で９３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４９２．５
【０５４１】
【化２０３】
0005670731.tif 000338
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−２,２−ジメチルペンチルアセテート（１．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｎ、１９ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１．１ｇ、５３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５３５．５
【０５４２】
【化２０４】
0005670731.tif 000339
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシ−４,４−ジメチルペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．４５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルクロロホロホスフェート（０．７２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３０分攪拌後、反応混合液に、更にジメチルクロロホロホスフェート（０．１０３ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１６７ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液をＬＣ／ＭＣでモニターした。反応が完結した時点で、混合液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４,４−ジメチルペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２８０ｍｇ、５２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６４３．６  
【０５４３】
【化２０５】
0005670731.tif 000340
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジメトキシホスホリルオキシ）−４,４−ジメチルペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．８４８ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分攪拌後、反応液をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４,４−ジメチル−５−(ホスホノオキシ)ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（３４０ｍｇ、７１．１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１５．５  
【０５４４】
【化２０６】
0005670731.tif 000341
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４,４−ジメチル−５−(ホスホノオキシ)ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（３４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、１０．８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を０℃で１０分攪拌後、濃縮した。残渣を少量の水に溶解し、凍結乾燥すると、（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−２，２−ジメチルペンチルリン酸ナトリウム（３４３ｍｇ、９４．１％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１５．５
【０５４５】
(実施例３９：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホロブロミデートの調製)
【化２０７】
0005670731.tif 000342
滴下漏斗および温度計を備えた５００ｍＬ３口フラスコに、カーボンテトラブロマイド（１６．５８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．１４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。２０％ｗ／ｗＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を激しく攪拌しながら添加し、次にジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイト（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合液の温度が２５℃を超えないように、添加速度をコントロールした。ホスファイト添加後、混合液を室温で更に３時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、分離させた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、室温で濃縮した。溶媒を除去後、残渣を更に１時間真空乾燥させると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホロブロミデートが無色の油状物として得られた（２３．５ｇ、８６％）。
【０５４６】
（実施例４０：１−((２Ｓ，４Ｒ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル)−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素の調製）
【化２０８】
0005670731.tif 000343
【０５４７】
（方法Ａ）
【化２０９】
0005670731.tif 000344
２Ｌの３口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１９．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を加え、氷浴中で０℃に冷却した。この混合液に、２，３−ジフルオロベンジルアミン（１４．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を１度に添加した。反応混合液を０℃で５分攪拌し、次に、ＬＣ／ＭＳまたはＴＬＣを用いて、出発物質の消費とニトロフェニル中間体の存在を確認した。その混合液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ブテ−３−エニル］−メチル−アミン（７６ｍｍｏｌ）溶液を１度に添加し、次にＤＩＥＡ（３１．７ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を約２時間かけて室温まで温めた。溶媒を除去した。粗製物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配を用いて、粗製の油状物をシリカゲルで精製すると、（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチル尿素（２６．１ｇ、７０％）が白色の固体として得られた。
【０５４８】
【化２１０】
0005670731.tif 000345
ｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）の混合液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）２Ｐｙｒ（３６１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（１５１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＦｅＣＮ６（４０．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合液を室温で２時間攪拌し、それから０℃まで冷却した。その混合液に、１００ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１：１）中の（Ｓ）−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−３−（２−クロロ    −フルオロベンジル）−１−メチル尿素（１７．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）懸濁液を添加し、その反応液を０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏ（３０．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、その反応液を室温で３０分攪拌した。その混合液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、水（２５０ｍＬｘ２）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルで精製すると、１−((２Ｓ，４Ｒ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル)−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（１０．１ｇ、５５％）が無色の油状物として得られた。
【０５４９】
【化２１１】
0005670731.tif 000346
ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の１−((２Ｓ，４Ｒ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル)−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（４．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１２．４５ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．０５０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１時間後、反応液を室温まで温め、更に２時間半攪拌した。次に、その粗反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（３５０ｍＬ）水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次にその溶液を濃縮すると、１−((Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４９０．１
【０５５０】
【化２１２】
0005670731.tif 000347
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の上記粗製１−((Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次にその溶液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル尿素（２．３ｇ、２工程で６１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３７５．１
【０５５１】
（方法Ｂ）
【化２１３】
0005670731.tif 000348
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペント−４−エン酸（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６５℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳで反応が完結するまで、反応液を３時間攪拌した。その反応液を０℃に冷却し、水（７．６ｍＬ）を添加し、４分攪拌し、次にＮａＯＨ（３Ｎ、７．６ｍＬ）および第２の部分の水（２３ｍＬ）を添加した。白色の沈殿物を濾過（ＥｔＯＡｃ洗浄）によって除去し、濾液を濃縮すると、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）ペント−４−エン−１−オールが透明粘性油状物として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０５５２】
【化２１４】
0005670731.tif 000349
ＴＨＦ（３１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メチルアミノ）ペント−４−エン−１−オール（約９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７．８ｍＬ）溶液を周囲温度下で攪拌し、ニトロフェノールカルバメート（１８．８ｇ、９３ｍｍｏｌ）を１度に添加し、更にＤＩＥＡ（３２．４ｍＬ）を添加した。反応液をＬＣ／ＭＳで反応が完結したと思えるまで４０分攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると、(Ｓ)−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（１−ヒドロキシペント−４−エン−２−イル）−１−メチル尿素（１６．９ｇ、２工程で５２％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３０１．０
【０５５３】
【化２１５】
0005670731.tif 000350
乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに、水（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８．５ｇ）溶液を加え、ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を添加し、更にＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（１３．６ｍｇ、０．０２当量）、（ＤＨＱＤ）２Ｐｙｒ（３６３ｍｇ、０．０２当量）およびＫ３ＦｅＣＮ６（２０．３ｇ、３当量）を添加した。大半の固体が溶解するまで(約３０分)、混合液を周囲温度下で攪拌した。その混合液を０℃まで冷却し、基体（６．２ｇ、１当量）を１度に添加した。反応液を４℃で２４時間攪拌した。その混合液を室温まで温め、水（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をアセトンに溶解し、ＰＴＳＡ（４００ｍｇ）を添加した。その反応液を３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３（５ｇ）を添加し、混合液を１時間攪拌した。その混合液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）にかけると、ジアステレオマーの混合体が得られた。それをＢｕＯＡｃで再結晶させると、３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル尿素（１．３ｇ、１７％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ３７５．１
【０５５４】
（実施例４１：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２１６】
0005670731.tif 000351
【０５５５】
（方法Ａ）
【化２１７】
0005670731.tif 000352
０℃のＴＨＦ中の１−((Ｓ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（１１．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（２３ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。反応は３０分で完結した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、３％クエン酸（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、更に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮すると、３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル尿素が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３７５．４
【０５５６】
【化２１８】
0005670731.tif 000353
トルエン（２００ｍＬ）中の３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル尿素（８．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）混合液に、アシルアジド（４．３５ｇ、２２ｍｍｏｌ、１当量）を１００℃で少しずつ添加した。混合液を１００℃で３０分攪拌し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（７．６ｇ、６４％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５４５．１
【０５５７】
（方法Ｂ）
【化２１９】
0005670731.tif 000354
５００ｍＬ３口丸底フラスコに、磁気攪拌機、加熱マントル、設定ポイントコントローラー、サーモウェル、熱電対および窒素バブラーを備え付けた。そのフラスコに、３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル尿素（１５．７ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（２７ｇ、２．０当量）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１４１ｍＬ）を加えた。混合液を約５５度に温め、アミド（７．６ｇ、１．０５当量）を少しずつ添加した。反応液を１時間攪拌した。その反応液を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を添加してクエンチした。有機相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を水とブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留溶媒をＤＣＭおよびヘキサン（３ｘ）から共沸で除去すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（２５．３ｇ）が固体として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５４５．１
【０５５８】
（実施例４２：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムおよび（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸カリウムの調製）
【化２２０】
0005670731.tif 000355
【０５５９】
【化２２１】
0005670731.tif 000356
０℃のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（７．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、３５ｍＬ）を滴加した。その溶液を室温まで加温し、２時間攪拌した。溶媒を除去した。次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。Ｅｔ３ＮでｐＨを８に調整した。沈殿物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。目的の生成物が６．１ｇ白色の固体として得られた。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣで精製すると、目的の生成物が０．４ｇ得られた。合わせた生成物は、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（６．５ｇ、９２％）であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０５．１
【０５６０】
【化２２２】
0005670731.tif 000357
−２０℃の無水ピリジン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．５ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリルブロマイド（５．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下で滴加した。反応は５分で完結した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ピリジンＨＢｒ塩を濾別し、濾液を濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６９７．２
【０５６１】
【化２２３】
0005670731.tif 000358
０℃のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、８ｍＬ、２０当量）を滴加した。混合液を３０分攪拌し、濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を添加してｐＨを３−４に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した。次に白色の固体を濾過し、水とＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥すると、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．４ｇ、２工程で８６％）。が白色の粉末として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８５．５
【０５６２】
【化２２４】
0005670731.tif 000359
０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート溶液に、ＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ、１６ｍＬ、２当量）を滴加した。その溶液を０℃で１時間攪拌し、濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムが白色の固体（定量）として得られた。その固体は、ＥｔＯＨで粉砕し、次にＥｔＯＨ／水（６：１）から再結晶することにより、結晶化できた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８５．５
【０５６３】
【化２２５】
0005670731.tif 000360
０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記ホスホン酸（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＫＯＨ溶液（０．５Ｎ、１３．６ｍＬ、２当量）を滴加した。その溶液を１時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＨで粉砕し、次にＥｔＯＨ／水（６：１）から再結晶すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸カリウムが結晶形として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｋ＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８５．５
【０５６４】
（実施例４３：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化２２６】
0005670731.tif 000361
【０５６５】
【化２２７】
0005670731.tif 000362
−３０℃の無水ピリジン（１２ｍＬ）およびジクロロメタン（３６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（４．７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリルブロマイド（７．８８ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。反応が完結するまで、反応混合液を−３０℃で７５分激しく攪拌した。次にＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で粉砕した。ピリジンＨＢｒ塩を濾別し、濾液を濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０５６６】
【化２２８】
0005670731.tif 000363
０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗（２Ｓ，４Ｒ）−５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）−２−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ジヒドロキシペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、１６ｍＬ、１９２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合液を３０分攪拌し、濃縮した。残渣を５０ｍＬの水に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を添加して、ｐＨを３−４に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合液を室温で１時間攪拌した。次に、白色の固体を濾過し、水とＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．８５ｇ）が白色の粉末として得られた（４．９５ｇ、２工程で８９％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６７．５
【０５６７】
【化２２９】
0005670731.tif 000364
０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．８５ｇ）溶液に、ＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ、２０．０７ｍＬ、２当量）を滴加した。その溶液を０℃で１時間攪拌し、濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムが白色の固体として得られた（３．０８ｇ、定量）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６７．５。その固体は、ＥｔＯＨで粉砕し、次にＥｔＯＨ／水（６：１）から再結晶することにより、結晶化できた。
【０５６８】
（実施例４４：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２３０】
0005670731.tif 000365
【０５６９】
【化２３１】
0005670731.tif 000366
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．８９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．５５ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）、次にＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で３０分攪拌し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。有機混合液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次に残渣をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＮａＮ３（１．２５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合液を８０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。混合液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１．５ｇ、２工程で７３％）が得られた。
【０５７０】
【化２３２】
0005670731.tif 000367
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合液を室温で３０分攪拌し、それからＭｅｌ（１．０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を更に２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応の完結を示していた。混合液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬＸ２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１．８ｇ、粗製）が得られた。それを精製せずに使用した。
【０５７１】
【化２３３】
0005670731.tif 000368
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１．８ｇ、約４．９０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。その混合液をオートクレーブ反応器へ移し、水素（４５ｐｓｉ）を導入し、室温で一晩攪拌した。固体を濾別した。濾液にＣｂｚＣｌ（０．８３ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２２ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を室温で３０分攪拌した。その反応混合液を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機混合液をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．２ｇ、粗製）が得られた。それを精製せずに使用した（２．２ｇ、粗製）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋−Ｂｏｃ）ｍ／ｚ  ２３９．１
【０５７２】
【化２３４】
0005670731.tif 000369
トルエン（２０ｍＬ）中の［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（２．２ｇ粗混合物、４．９０ｍｍｏｌ）溶液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（１．１６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合液を１００℃で１時間加熱した。混合液を１／４の量になるまで濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４工程で５８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２７．３
【０５７３】
【化２３５】
0005670731.tif 000370
ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−プロピル］カルバミン酸ベンジルエステル（４．５８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２２．５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を室温で２時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。有機混合液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、イソキノリン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルアミノ−プロピルエステル（３．５９ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４０９．２
【０５７４】
【化２３６】
0005670731.tif 000371
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の粗イソキノリン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルアミノ−プロピルエステル（９．０ｍｍｏｌ）溶液に、４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメート（２．８５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解した。有機混合液をＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬＸ３）、ＨＣｌ（０．５Ｎ、５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、イソキノリン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−プロピルエステル（３．８ｇ、２工程で７１％）が白色の泡状物として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５９４．２
【０５７５】
【化２３７】
0005670731.tif 000372
ＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中のイソキノリン−３−イルカルバミン酸（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−１−メチル−ウレイド］−プロピルエステル（１．３ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．３３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を室温で１５分攪拌し、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合液を更に１５分攪拌し、濃縮乾固し、エーテル（３０ｍＬ）とＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、ｐＨ９に塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮すると、（Ｓ）−３−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（２．７ｇ）が淡黄色の泡状固体として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４６０．１
【０５７６】
【化２３８】
0005670731.tif 000373
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合液を室温で３０分攪拌した。溶媒を除去した。得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、その混合液をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（１３０ｍｇ、２工程で５６％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２４．２
【０５７７】
（実施例４５：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）プロピル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメートの調製）
【化２３９】
0005670731.tif 000374
【０５７８】
【化２４０】
0005670731.tif 000375
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を添加した。得られた混合液をオートクレーブに移し、水素（４５ｐｓｉ）を導入した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３１７．２
【０５７９】
【化２４１】
0005670731.tif 000376
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（５．１ｍｍｏｌ）溶液に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．６８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．６７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ４８１．２
【０５８０】
【化２４２】
0005670731.tif 000377
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中の［（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ）を添加した。反応混合液をオートクレーブに移し、水素（５０ｐｓｉ）を導入した。その混合液を室温で２０時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８１ｇ、９３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ３９１．２
【０５８１】
【化２４３】
0005670731.tif 000378
トルエン（８．０ｍＬ）中の［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピル］−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液に、３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−カルボニルアジド（３１７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を冷却し、濃縮した。残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、｛（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾル−５−イルカルバモイルオキシ］−プロピル｝−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ５９５．２
【０５８２】
【化２４４】
0005670731.tif 000379
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の｛（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−イソキサゾル−５−イルカルバモイルオキシ］−プロピル｝−（２，２−ジフルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。その混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、４−ニトロフェニル２−クロロ−３−フルオロベンジルカルバメート（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合液を０℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（２，２−ジフルオロエチルアミノ）プロピル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメート（１３５ｍｇ、２工程で３９％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５５９．２
【０５８３】
（実施例４６：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−５−オキソペンチルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２４５】
0005670731.tif 000380
【０５８４】
【化２４６】
0005670731.tif 000381
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−(イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ)ペンタノエート（２２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｎ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濃縮すると、（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−(イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ)ペンタノエートが得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０３．２
【０５８５】
【化２４７】
0005670731.tif 000382
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−(イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ)ペンタノエート（０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩を添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌し、濾過し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（２−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−５−オキソペンチルイソキノリン−３−イルカルバメート（１８２．１ｍｇ、２工程で６８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６２２．２
【０５８６】
（実施例４７：（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２４８】
0005670731.tif 000383
【０５８７】
【化２４９】
0005670731.tif 000384
（Ｓ）−（＋）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（７．５ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（ＤＭＰ）（５０ｍＬ）の混合液に、カンホスルホン酸（７５３ｍｇ、触媒）を添加した。その混合液を２時間還流し、真空濃縮した。次に新たなＤＭＰ（５０ｍＬ）を添加し、混合液を一晩還流した。濃縮後得られた残渣を予め充填したシリカゲルカラム(ｐｒｅ−ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｃｏｌｕｍｎ)（ヘキサンおよび酢酸エチル）で精製すると、（Ｓ）−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５−（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オンが淡黄色の油状物として得られた（４．０ｇ、４０％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １５６．２
【０５８８】
【化２５０】
0005670731.tif 000385
−７８℃のジイソプロピルアミン（５８．２ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴＨＦ（６００ｍＬ）の混合液に、ｎＢｕＬｉ（３９．１ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．９当量）（１０Ｍ）の溶液を徐々に添加し、得られ溶液を４０分攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５−（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（３２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。得られた淡黄色の混合液を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮＦＳｉ（８４．４ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．３当量）溶液を添加後、反応液を−５５℃を下回る温度で１時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合液を室温まで温めた。ＴＨＦを真空除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離後、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、橙色の残渣が得られた。それをシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オンおよび（５Ｓ）−２，２−（７ａＳ）−６−フルオロ−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オンが油様の固体として得られた（２０．０ｇ、５５．８％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １７４．２
【０５８９】
（５Ｓ）−２，２−（７ａＳ）−６−フルオロ−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（２０．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を２度目の同じフッ素化処理に供すると、（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（１５．０ｇ、６８．２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １９２．２
【０５９０】
【化２５１】
0005670731.tif 000386
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３，３−ジメチル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（１．３５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）溶液に、氷水浴下で、ジオキサン（２．６５ｍＬ、４Ｎ）中のＨＣｌを添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合液を濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間攪拌した。その反応混合液を濃縮すると、粗混合物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．８０ｇ、７５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １５２．２
【０５９１】
【化２５２】
0005670731.tif 000387
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２８．９ｇ、０．１９１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．２ｍＬ、０．３８２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１．７ｇ、０．０９５５ｍｏｌ）混合液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８３．４ｇ、０．３８２ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を２時間攪拌し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（２００ｍＬ）で希釈し、シアン化カリウム（３．６ｇ、０．０９５５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、得られた残渣をＤＣＭと水の間に分配した。層を分離後、水層を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２，２−ジフルオロペンタノエート（４４．１ｇ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ４０６．４
【０５９２】
【化２５３】
0005670731.tif 000388
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２，２−ジフルオロペンタノエート（４６．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＭｅｌ（１５．０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）の混合液に、水素化ナトリウム（６０％、７．２ｇ、０．１８ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を０℃で３時間攪拌すると、ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して大半のＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）に溶解した。有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２，２−ジフルオロペンタノエート（４２ｇ、８８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ４２０．４
【０５９３】
【化２５４】
0005670731.tif 000389
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−２，２−ジフルオロペンタノエート（４２．０ｇ、０．１０６ｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（７９．３ｍＬ、２Ｍ、０．１５９ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。反応混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。層を分離後、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（３５．３ｇ、９０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ３９２．４
【０５９４】
【化２５５】
0005670731.tif 000390
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（３５．３ｇ、０．０９５６ｍｏｌ）およびリチジン（２２．２ｍＬ、０．１９１ｍｏｌ）混合液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１９．３ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示していた。その反応混合液を濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウムアジド（６２．１ｇ、０．９５６ｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で一晩攪拌した。その反応溶液をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。層を分離後、水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−４，４−ジフルオロペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（０．０９５６ｍｏｌ、１００％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ４１７．４
【０５９５】
【化２５６】
0005670731.tif 000391
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）−４，４−ジフルオロペンタン−２−イル（メチル）カルバメート（９５．６ｍｍｏｌ）溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２４０ｍＬ、０．５９６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を減圧乾燥すると、（Ｓ）−５−アジド−４，４−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オールが塩酸塩として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  １９５．３
【０５９６】
【化２５７】
0005670731.tif 000392
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アジド−４，４−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール塩酸塩（９５．６ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３３．３ｍＬ、０．１９１ｍｏｌ）溶液に、Ｏ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）カルバメート（３４．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（Ｓ）−１−（５−アジド−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（２５．４ｇ、７０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３８０．４
【０５９７】
【化２５８】
0005670731.tif 000393
（Ｓ）−１−（５−アジド−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（２５．４ｇ、０．０６６９ｍｏｌ）およびトルエン（５００ｍＬ）の溶液に、６−フルオロイソキノリン−３−カルボニルアジド（１７．４ｇ、０．０８０３ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で２時間攪拌し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（Ｓ）−５−アジド−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２５．０ｇ、８４．７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６８．５
【０５９８】
【化２５９】
0005670731.tif 000394
（Ｓ）−５−アジド−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（２５．０ｇ、０．０４４１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３．９ｇ、０．０５２９ｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（５３ｍＬ、２Ｎ、０．１０６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌し、約２００ｍＬまで濃縮した。次いで、水（２００ｍＬ）を添加した。得られた混合液（ｐＨ＜４）をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、そのＥｔＯＡｃ溶液を廃棄した。残りの水溶液をＮａＯＨ（２Ｎ）を添加することによりｐＨ＞８に調整し、ＤＣＭ（２００ｍＬＸ３）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（１２．１ｇ、５０．７％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５４２．５
【０５９９】
（実施例４８：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２６０】
0005670731.tif 000395
【０６００】
【化２６１】
0005670731.tif 000396
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩（２０ｇ、０．０３８６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．９０ｍＬ、０．０５７９ｍｏｌ）混合液に、クロロギ酸イソブチル（６．０５ｍＬ、０．０４６３ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合液を１時間攪拌し、濾過してＴＥＡ塩を除去した。濾液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．１９ｇ、０．０５７９ｍｏｌ）溶液を０−５℃で添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。その反応混合液を濃縮して大半のＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層は水、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（１０ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ３４６．１  
【０６０１】
【化２６２】
0005670731.tif 000397
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−ヒドロキシブタノエート（４．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）とトルエン（１００ｍＬ）の混合液に、イソキノリン−３−カルボニルアジド（２．９４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ブタノエート（３．６ｇ、５８．９％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４９４．１
【０６０２】
【化２６３】
0005670731.tif 000398
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ブタノエート（１．８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合液を水素（１２ｐｓｉ）下で１時間攪拌した。その混合液を濾過し、濃縮し、得られた残渣を真空乾燥すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−３−（メチルアミノ）ブタノエート（１．３ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３６０．１
【０６０３】
【化２６４】
0005670731.tif 000399
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）−３−（メチルアミノ）ブタノエート（１．３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）混合液に、Ｏ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）カルバメート（１．７８ｇ、０．００５４７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ブタノエート（１．１ｇ、５５．３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５４５．１
【０６０４】
【化２６５】
0005670731.tif 000400
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ブタノエート（０．８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その混合液を濃縮し、得られた残渣を真空乾燥すると、（Ｓ）−３−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ブタン酸（１．３ｇ）が得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４８９．１
【０６０５】
【化２６６】
0005670731.tif 000401
（Ｓ）−３−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−（イソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）ブタン酸（１．４７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合液に、ＤＩＥＡ（０．５１２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．６６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で１０分攪拌し、２−アミノメチルピラジン（０．１９２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で３０分攪拌した。その混合液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−オキソ−４−（ピラジン−２−イルメチルアミノ）ブチルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．６５ｇ、７６．２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８０．１
【０６０６】
【化２６７】
0005670731.tif 000402
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−オキソ−４−（ピラジン−２−イルメチルアミノ）ブチルイソキノリン−３−イルカルバメート（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合液に、ホスホリルクロリド（０．５１４ｍＬ、０．００５６１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮した。得られた残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／０．１％ＨＣＯＯＨを含む水）で精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（０．２７ｇ、４３％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６２．１
【０６０７】
【化２６８】
0005670731.tif 000403
（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。得られた混合液を水素（１２ｐｓｉ）下で５時間攪拌した。その混合液を濾過し、濃縮した。得られた残渣を調製用ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／０．１％ＨＣＯＯＨを含む水）で精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピルイソキノリン−３−イルカルバメート（３５ｍｇ、３５％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６６．１
【０６０８】
（実施例４９：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメートの調製）
【化２６９】
0005670731.tif 000404
【０６０９】
【化２７０】
0005670731.tif 000405
（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．４０ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２７６ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合液に、イソシアナト酢酸エチル（０．１０８ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を３０分還流し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製すると、（Ｓ）−エチル１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル）−４−メチル−３，１０−ジオキソ−２，４，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−オエート（０．４０ｇ、８０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６３５．６
【０６１０】
【化２７１】
0005670731.tif 000406
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（（６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバモイルオキシ）メチル）−４−メチル−３，１０−ジオキソ−２，４，９，１１−テトラアザトリデカン−１３−オエート（０．４０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム（１．５７ｍＬ、２Ｍ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を０℃で１０分攪拌した。その反応液にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）ペンチル６−フルオロイソキノリン−３−イルカルバメート（０．３４ｇ、９１％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）ｍ／ｚ  ５９３．６
【０６１１】
（実施例５０：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメートの調製）
【化２７２】
0005670731.tif 000407
【０６１２】
【化２７３】
0005670731.tif 000408
１００℃のトルエン（２０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル尿素（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、３−フェニルイソキサゾール−５−カルボニルアジド（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その溶液を１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．４２ｇ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５６１．１
【０６１３】
【化２７４】
0005670731.tif 000409
０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロピル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＣｌ／ジオキソラン（４Ｎ、３ｍＬ）を添加した。混合液を室温まで温め、１時間攪拌し、濃縮し、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合液を用いるシリカゲルカラムで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．３５ｇ、９６％、白色の固体）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５２１．１
【０６１４】
（実施例５１：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウムの調製）
【化２７５】
0005670731.tif 000410
【０６１５】
【化２７６】
0005670731.tif 000411
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロキシペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（０．２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、４．０当量）混合液に、ジエチルクロロホロホスフェート（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。反応液をＥｔＯＨを用いて５分でクエンチし、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を濃縮し、得られた残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジエトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（５６ｍｇ、２０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６５７．１
【０６１６】
【化２７７】
0005670731.tif 000412
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（ジエトキシホスホリルオキシ）−４−ヒドロキシペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）混合液に、ＴＭＳＩ（０．１１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で添加した。室温で１０分攪拌後、反応をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、得られた残渣をアセトニトリルと水（０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む）の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。生成物の画分を濃縮し、メタノールと水（２：１）の混合液に溶解し、次いでＨＣｌ（１，４−ジオキサン、２ｍＬ）を添加した。その混合液を濃縮すると、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（４８ｍｇ、９４％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６０１．５
【０６１７】
【化２７８】
0005670731.tif 000413
０℃の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４−ヒドロキシ−５−（ホスホノオキシ）ペンチル３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバメート（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）混合物に、ＮａＯＨ（０．１Ｎ、１．６ｍＬ、２．０当量）を滴加した。混合液を室温で１時間攪拌し、それから濃縮すると、（２Ｒ，４Ｓ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−２−ヒドロキシ−５−（３−フェニルイソキサゾル−５−イルカルバモイルオキシ）ペンチルリン酸ナトリウム（５５ｍｇ、定量）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−２Ｎａ＋３Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６０１．５
【０６１８】
（実施例５２：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメートの調製）
【化２７９】
0005670731.tif 000414
【０６１９】
【化２８０】
0005670731.tif 000415
０℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノエート（４１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびルチジン（１９ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合液に、ＴＭＳＯＴｆ（２３．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。その溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに使用した。
【０６２０】
【化２８１】
0005670731.tif 000416
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２４．２２ｇ、１２０ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（１９．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（４６ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０分攪拌した。反応混合液をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（メチルアミノ）ペンタノエート（３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（２３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ、１，１当量）溶液に添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ブライン（４００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（３２．６ｇ、６５％）が帯黄色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ４６１．１
【０６２１】
【化２８２】
0005670731.tif 000417
ジオキサン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノエート（５．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ、３４．５ｍＬ、３当量）を滴加した。その溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに使用した。
【０６２２】
【化２８３】
0005670731.tif 000418
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタン酸（４．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＢＴＵ（５．６９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．７９ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（５．２１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）を順次添加した。反応は１５分で完結した。エーテル（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）をその反応混合液に添加した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンとＥｔＯＡｃの混合液を用いてシリカゲルカラムで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、６８％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６１５．２
【０６２３】
【化２８４】
0005670731.tif 000419
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＣｌ（２Ｎ、０．６８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応をクエンチするため、ＮａＨＣＯ３（１．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。その塩を濾別し、濾液を濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、定量）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５０１．２
【０６２４】
【化２８５】
0005670731.tif 000420
１００℃のトルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニルアジド（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その溶液を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ７０５．１
【０６２５】
【化２８６】
0005670731.tif 000421
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、０．９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメート（０．２ｇ、９２％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６０５．１
【０６２６】
（実施例５３：（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イルカルバメートの調製）
【化２８７】
0005670731.tif 000422
【０６２７】
【化２８８】
0005670731.tif 000423
１００℃のトルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−ヒドロキシペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボニルアジド（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合液を１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、６０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ７０５．１
【０６２８】
【化２８９】
0005670731.tif 000424
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−（５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イルカルバモイルオキシ）ペンタノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、０．９ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。その溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をアセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。溶離液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化した。有機層を乾燥し、濃縮すると、（Ｓ）−２−（３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−５−オキソ−５−（ピペラジン−１−イル）ペンチル５−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−３−イルカルバメート（０．１８ｇ、９０％）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ６０５．１  
【０６２９】
（実施例５４：（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメートの調製）
【化２９０】
0005670731.tif 000425
【０６３０】
【化２９１】
0005670731.tif 000426
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．６２ｇ、８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロベンジルアミン（１．２７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液を添加した。得られた混合液を室温で２０分攪拌し、（Ｓ）−５−アジド−４，４−ジフルオロ−２−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（２．７８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合液に添加した。得られた混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−１−（５−アジド−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（２．６ｇ、８６％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ３８０．１
【０６３１】
【化２９２】
0005670731.tif 000427
１００℃のトルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−アジド−４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−３−（２−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−メチル尿素（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液に、３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−カルボニルアジド（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合液を１００℃で１時間攪拌した。その混合液を濃縮し、アセトニトリルと水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）−５−アジド−２−（３−（２−クロロ−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメート（０．３３ｇ、７１％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５８４．１
【０６３２】
【化２９３】
0005670731.tif 000428
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アジド−２−（３−（２−クロロ−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメート（０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）混合液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。混合液をオートクレーブ反応器へ移し、１０ｐｓｉの水素を導入し、１０分攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をアセトニトリルと０．１％ＴＦＡを含む水の混合液を用いてＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。溶離液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮すると、（Ｓ）−５−アミノ−２−（３−（２−クロロ−フルオロベンジル）−１−メチルウレイド）−４，４−ジフルオロペンチル３−（３−フルオロフェニル）イソキサゾル−５−イルカルバメート（０．１８ｇ、５４％）が白色の固体として得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ  ５５８．１
【０６３３】
（実施例５５）
スクリーニングアッセイは、ピルビン酸キナーゼおよび以下の試薬を含む乳酸脱水素酵素結合ＡＴＰアーゼアッセイを用いて行った：ＰＩＰＥＳカリウム（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（３ｍＬ）、ＫＣｌ（１００ｍＬ）、ＡＴＰ（０．１５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍＬ）、ＮＡＤＨ（０．５ｍＭ）、ＰＥＰ（１．５ｍＭ）、ピルベートキナーゼ（４Ｕ／ｍＬ）、乳酸脱水素酵素（８Ｕ／ｍＬ）および消泡剤（５０ｐｐｍ）（濃度は最終アッセイ濃度を表す）。ｐＨは２２℃で水酸化カリウムを添加して６．８０に調整した。リードオプティマイゼーションアッセイは、以下の試薬を含む更に感受性の高いピルビン酸キナーゼ／ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ／ピルビン酸オキシダーゼ結合ＡＴＰアーゼアッセイを用いて行った：ＰＩＰＥＳカリウム（１２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＬ）、ＫＣｌ（１００ｍＭ）、ＡＴＰ（０．１５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．０５ｍｇ／ｍＬ）、リン酸カリウム（２ｍＭ）、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（０．１ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４Ｕ／ｍＬ）、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ（０．５Ｕ／ｍＬ）、ピルビン酸オキシダーゼ（０．５Ｕ／ｍＬ）および消泡剤（５０ｐｐｍ）（濃度は最終アッセイ濃度を表す）。ｐＨは２２℃で水酸化カリウムを添加して７．００に調整した。
【０６３４】
このアッセイに特異的な蛋白質成分は、ニワトリ砂嚢平滑筋ミオシン・サブフラグメント１である。これは、過剰の１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて心臓または骨格のアクチンに化学的に架橋したものである。アッセイに用いられる架橋した平滑筋ミオシンの正確な濃度は、滴定を行い、望ましいＡＴＰ加水分解速度を達成することにより、経験的に決定される。濃度は、活性分子画分の多様性の故に、各蛋白質調製によって異なっている。
【０６３５】
化合物用量応答アッセイは、まず試験化合物の希釈系列を調製することにより行われる。各試験化合物には、ＰＩＰＥＳカリウム、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＡＴＰ，ＢＳＡ、リン酸カリウム、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ、ＲＥＰ、架橋形成平滑筋アクトミオシン（サブフラグメント１）、消泡剤および水を含有するアッセイ混合物が含まれている。アッセイは、ＰＩＰＥＳカリウム、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＢＳＡ、リン酸カリウム、ピルビン酸キナーゼ、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ、ピルビン酸オキシダーゼ、消泡剤および水を含有する等量の溶液を添加することにより開始する。ＡＴＰ加水分解は、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄの蛍光（４８０ｎｍで励起、６１５ｎｍで発光）を測定することによりモニターする。得られた用量応答曲線は、４パラメーター方程式であるｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（（Ｔｏｐ＋Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（（ＩＣ５０／Ｘ）＾Ｈｉｌｌ）））に適合させる。ＩＣ５０は、ＡＴＰアーゼ活性が用量応答曲線のＴｏｐとＢｏｔｔｏｍの中間である濃度として定義される。
【０６３６】
本願明細書記載の化学物質の中には、ＩＣ５０が１０μＭ未満（例えば１μＭ未満）の成分も存在する。
【０６３７】
（実施例５６）
本願明細書記載の手順と同様な手順を用いて、以下の表の化合物を合成し試験した。
【０６３８】
【表２−１】
0005670731.tif 000429
【０６３９】
【表２−２】
0005670731.tif 000430
【０６４０】
【表２−３】
0005670731.tif 000431
【０６４１】
【表２−４】
0005670731.tif 000432
【０６４２】
【表２−５】
0005670731.tif 000433
【０６４３】
【表２−６】
0005670731.tif 000434
【０６４４】
【表２−７】
0005670731.tif 000435
【０６４５】
【表２−８】
0005670731.tif 000436
【０６４６】
【表２−９】
0005670731.tif 000437
【０６４７】
【表２−１０】
0005670731.tif 000438
【０６４８】
【表２−１１】
0005670731.tif 000439
【０６４９】
【表２−１２】
0005670731.tif 000440
【０６５０】
【表２−１３】
0005670731.tif 000441
【０６５１】
【表２−１４】
0005670731.tif 000442
【０６５２】
【表２−１５】
0005670731.tif 000443
【０６５３】
【表２−１６】
0005670731.tif 000444
【０６５４】
【表２−１７】
0005670731.tif 000445
【０６５５】
【表２−１８】
0005670731.tif 000446
【０６５６】
【表２−１９】
0005670731.tif 000447
【０６５７】
【表２−２０】
0005670731.tif 000448
【０６５８】
【表２−２１】
0005670731.tif 000449
【０６５９】
【表２−２２】
0005670731.tif 000450
【０６６０】
【表２−２３】
0005670731.tif 000451
【０６６１】
【表２−２４】
0005670731.tif 000452
【０６６２】
【表２−２５】
0005670731.tif 000453
【０６６３】
【表２−２６】
0005670731.tif 000454
【０６６４】
【表２−２７】
0005670731.tif 000455
【０６６５】
【表２−２８】
0005670731.tif 000456
【０６６６】
【表２−２９】
0005670731.tif 000457
【０６６７】
【表２−３０】
0005670731.tif 000458
【０６６８】
【表２−３１】
0005670731.tif 000459
【０６６９】
【表２−３２】
0005670731.tif 000460
【０６７０】
【表２−３３】
0005670731.tif 000461
【０６７１】
【表２−３４】
0005670731.tif 000462
【０６７２】
【表２−３５】
0005670731.tif 000463
【０６７３】
【表２−３６】
0005670731.tif 000464
【０６７４】
【表２−３７】
0005670731.tif 000465
【０６７５】
【表２−３８】
0005670731.tif 000466
【０６７６】
【表２−３９】
0005670731.tif 000467
【０６７７】
【表２−４０】
0005670731.tif 000468
【０６７８】
【表２−４１】
0005670731.tif 000469
【０６７９】
【表２−４２】
0005670731.tif 000470
【０６８０】
【表２−４３】
0005670731.tif 000471
【０６８１】
【表２−４４】
0005670731.tif 000472
【０６８２】
【表２−４５】
0005670731.tif 000473
【０６８３】
【表２−４６】
0005670731.tif 000474
【０６８４】
【表２−４７】
0005670731.tif 000475
【０６８５】
【表２−４８】
0005670731.tif 000476
【０６８６】
【表２−４９】
0005670731.tif 000477
【０６８７】
【表２−５０】
0005670731.tif 000478
【０６８８】
【表２−５１】
0005670731.tif 000479
【０６８９】
【表２−５２】
0005670731.tif 000480
【０６９０】
【表２−５３】
0005670731.tif 000481
【０６９１】
【表２−５４】
0005670731.tif 000482
【０６９２】
【表２−５５】
0005670731.tif 000483
【０６９３】
【表２−５６】
0005670731.tif 000484
【０６９４】
【表２−５７】
0005670731.tif 000485
【０６９５】
【表２−５８】
0005670731.tif 000486
【０６９６】
本発明は特定の実施形態に関して記載されているが、発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われてもよいし、等価物が代わりに用いられてもよいことは、当業者には理解されるべきである。更に、特定の状況、素材、素材の組成、プロセス、プロセスの工程または諸々の工程が本発明の目的、趣旨および範囲に合うように、多くの修正を加えることができる。かかる修正はすべて、本願明細書に添付の特許請求の範囲内に含まれる。