(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）：
【化１】
0005667044.tif 000124
［式中、
R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、ハロゲン原子、メチル又はC2−アルキニル基であり、ここでR1及びR2の少なくとも１つはハロゲン原子であり；
R3は、個々において、ハロゲン原子であり；
qは、１、２又は３の整数であり；
R4は、水素原子であり；
R5は、-C(=O)NH2基であり；
Xは、-0-であり；
R6は、-(CH2)n-Yであり；
Yは、アリール又はヘテロアリール基であり、前記アリール又はヘテロアリール基は-(CH2)oY’基により置換され、前記-(CH2)oY’基の個々において：
oは、０であり；そして
Y’は独立して：
*-NRd1Rd2基であり、ここでRd1及びRd2は下記の通りであり、但し、
**Rd1及びRd2の１つがHである場合、Rd1及びRd2の他の１つはHでもC1-C6−アルキルでもなく、そして
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず；又は
*-NRaS(=O)2Rb基であり、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6−アルキルではなく；
nは、個々において、独立して、０、１、２、３又は４の整数であり；
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり；
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、１又は複数回、任意に置換され；
Rcは、個々において、独立して、水素原子、-C(=O)Re、-S(=O)2Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(=O)(ORf)2基により、１又は複数回、任意に置換され；
Rd1、Rd2は、個々において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、-C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され；又は
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、-C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は10−員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRd3、Ｏ又はＳにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び／又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
Rd3は、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル又はシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−ハロアルキル又はC1-C6−アルコキシ基により１又は複数回、任意に置換され；
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり；
Rfは、水素原子、-C(=O)Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2基により１又は複数回、任意に置換され；
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり；又は
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は10−員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRa、Ｏ又はＳにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び／又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含む］
で表わされる化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物。
【請求項２】
下記化合物：
｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-カルバミド酸 tert- ブチルエステル;
2-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-｛3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ｝-4-フルオロ-6-[(4- ヨードフェニル)アミノ]ベンズアミド;
2-｛3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ｝-4-フルオロ-6-[(4-ヨード-2- メチルフェニル)アミノ]ベンズアミド;
6-｛3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ｝-3,4-ジフルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
｛3-[2-カルバモイル-4,5,6-トリフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝- カルバミド酸tert-ブチルエステル;
2-｛3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ｝-3,4,5-トリフルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-[3-(3,3-ジメチル-ウレイド)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(4-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
｛3-[3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-2-カルバモイル-5-フルオロ-フェノキシ]-フェニル｝-カルバミド酸 tert-ブチルエステル;
2-[3-[[(プロピルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-(3-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-(3-ビス-メタンスルホニルアミノフェノキシ)-ベンズアミド;
2-[3-(1,1-ジオキソ-1λ6-イソチアゾリジン-2-イル)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-[[(アミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(モルホリン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-(3-シクロプロパンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(3-シクロペンタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(3-ジエチルスルファモイル-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(ピロリジン-1-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-[3-[[(メチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-(3-シクロブタンスルホニルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(1H-イミダゾール-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-[3-[[(ジ-2-メトキシエチルイルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド;
2-[3-(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
チオフェン-3-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
[1,2,3]チアジアゾール-4-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
フラン-3-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
イソキサゾール-5-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
2-[3-(シクロブタンカルボニル-アミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
1H-ピラゾール-3-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
3-メチル-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
3-メチルイソキサゾール-4-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
イソキサゾール-3-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
N-｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-イソニコチンアミド;
2-[3-(2-クロロ-プロパン-2-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 ｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-アミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-(3-イソブチリルアミノ-フェノキシ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-｛3-[(1-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-フェノキシ｝-ベンズアミド;
2-［5-（1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-1λ6-チオフェン-3-スルホニルアミノ）-ピリジン-3-イルオキシ］-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[5-(1H-イミダゾール-4-スルホニルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ]-ベンズアミド;
4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-(3-｛[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル]アミノ｝フェノキシ)ベンズアミド;
4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-6-(3-｛[(2-メトキシエチル)スルホニル]アミノ｝フェノキシ)ベンズアミド;
2-[3-(2,3-ジヒドロキシ-プロパン-1-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-[3-[[(プロピルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
2-｛3-[(ジメチルスルファモイル)アミノ]フェノキシ｝-6-[(4-エチニル-2-フルオロフェニル)アミノ]-3,4,5-トリフルオロベンズアミド;
6-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)-アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミド;
から成る群から選択される化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物。
【請求項３】
下記化合物：
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[4-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-フェノキシ]-ベンズアミド、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物。
【請求項４】
下記一般式Ia：
【化２】
0005667044.tif 000125
［式中、R6aは保護基Boc又はアセタールを担持するR6であり、そしてR1、R2、R3、R5、R6、X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される中間体化合物と、酸とを反応せしめ、下記一般式I：
【化３】
0005667044.tif 000126
［式中、R1、R2、R3、R5、R6、 X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される化合物を得る段階を含んで成る、請求項１に記載の一般式（I）の化合物の調製方法。
【請求項５】
下記一般式Ib：
【化４】
0005667044.tif 000127
［式中、R6aは保護基Boc又はアセタールを担持するR6であり、そしてR1、R2、R3、R6、X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される中間体化合物と、酸とを反応せしめ、下記一般式Ic：
【化５】
0005667044.tif 000128
［式中、R6aは保護基Boc又はアセタールを担持するR6であり、そしてR1、R2、R3、R6、 X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される化合物を得る段階を含んで成る、請求項１に記載の一般式（I）の化合物の調製方法。
【請求項６】
下記一般式If：
【化６】
0005667044.tif 000129
［式中、R6aは保護基Boc又はアセタールを担持するR6であり、そしてR1、R3、R5、R6、X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される中間体化合物と、保護解除剤とを反応せしめ、下記一般式Ig：
【化７】
0005667044.tif 000130
［式中、R1、R3、R5、R6、 X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される化合物を得る段階を含んで成る、請求項１に記載の一般式（I）の化合物の調製方法。
【請求項７】
下記一般式Iu：
【化９】
0005667044.tif 000131
［式中、R1、R2、R3、R5、X及びqは請求項１に記載の通りである］で表される中間体化合物と、下記式bb：
【化１０】
0005667044.tif 000132
［式中、Rbは請求項１に記載の通りである］で表される塩化スルホニル
とを反応せしめる、下記一般式Iv：
【化１１】
0005667044.tif 000133
［式中、R1、R2、R3、R5、X、Rb及びqは請求項１に記載の通りである］で表される化合物を得る段階を含んで成る、請求項１に記載の一般式（I）の化合物の調製方法。
【請求項８】
請求項１又は２に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物、及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が治療的有効量で存在する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの追加の活性化合物をさらに含んで成る、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記追加の化合物が、抗−超増殖剤、抗−脈管形成剤、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、抗−代謝物、DNA−挿入抗生物質、増殖因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答調整剤、又は抗−ホルモンである、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
容器、請求項８〜11のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び哺乳類における疾病又は病状を処理するために医薬組成物を用いるための説明書を含んで成るパッケージされた医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１又は２に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物を含んで成る、細胞におけるマイトゲン細胞外キナーゼ酵素の阻害のための組成物。
【請求項１４】
前記細胞が哺乳類細胞である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
哺乳類における超増殖性疾患又は異常細胞増殖を阻害するための医薬の調製のためへの請求項１又は２に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物の使用。
【請求項１６】
前記超増殖性疾患が癌である、請求項15に記載の使用。
【請求項１７】
前記癌が、乳癌、気道癌、脳癌、生殖器官癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝臓癌、皮膚癌、頭及び頸部癌、内分泌系癌、又は固形腫瘍の遠隔転移である、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
前記癌が、肉腫、メラノーマ又は血液学的悪腫である、請求項16に記載の使用。
【請求項１９】
前記血液学的悪腫が、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
哺乳類における脈管形成疾患を処理するための薬剤の調製への請求項１又は２に記載の化合物、或いはその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物又は溶媒化合物の使用。
【請求項２１】
前記超増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、アテローム硬化症、リウマチ様関節炎、慢性痛、神経因性疼痛、変形性関節炎、良性前立腺肥大、眼の超増殖性疾患である、請求項20に記載の使用。
【請求項２２】
前記眼の超増殖性疾患が、カタラクタ、結膜上皮細胞超有糸分裂又は杯状細胞過形成である、請求項21に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載され、そして定義されるような一般式（I）の置換されたフェノキシベンズアミド化合物、前記化合物の調製方法、前記化合物を含んで成る医薬組成物及び組合せ、及び疾病、特に超増殖性及び/又は脈管形成性疾患の処理又は予防のための医薬組成物の製造のためへの前記化合物の単独の剤としての又は他の活性成分との組合せでの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、組織の異常増殖に起因する疾病である。一定の癌は、局部組織中に侵入し、そしてまた、遠隔器官に転移する能力を有する。この疾病は広範囲の種類の異なった器官、組織及び細胞型に進行することができる。従って、用語“癌”とは、多くの異なった疾病の集成として言及される。
【０００３】
4.4百万以上の人々が、2002年、乳癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌又は前立腺癌として診断されており、そして2.5百万以上の人々がそれらの破壊的疾病により死亡している（Globocan 2002 Report）。アメリカ合衆国のみにおいては、1.25百万以上の新規癌及び500,000以上の癌からの死亡が2005年において予測された。それらの新規癌の大部分は、結腸癌（約100,000）、肺癌（約170,000）、乳癌（約210.000）及び前立腺癌（約230,000）であることが予測された。癌の発生率及び有病率の両者は次の10年、約15％以上、上昇することが予測され、これは1.4％の平均伸び率を反映する［１］。
【０００４】
累積する証拠は、癌が、腫瘍遺伝子及び主要サプレッサー遺伝子の発現及び/又は機能に影響を及ぼす細胞ゲノムの変更が、通常細胞増殖、分化及びプログラムされた細胞死（アポプトーシス）を調節するシグナルの伝達に、究極的には影響を及ぼす、“シグナリング病”として思い描かれ得ることを示唆する。ヒト癌において異常調節されるシグナリング経路の解明が上昇する数の機構に基づく治療剤の企画をもたらして来た［２］。ヒト悪性腫瘍のための治療手段としてのシグナルトランスダクション阻害が、“分子−標的化”治療の新時代を告げる、慢性骨髄性白血病（CML）及び消化管間質腫瘍（GIST）の処理についてGleevecの開発により例示されるように、最近、著しいく成功して来た［３−５］。
【０００５】
マイトゲン−活性化されたタンパク質キナーゼ（MAPK）モジュールは、増殖、分化及び生存性に種々の細胞外刺激を連結するシグナルトランスダクションカスケードに沿ってのキー統合点である。過去20年以上にわたっての科学研究が、明確な分子及び機能的特徴を有する５種の異なったMAPKサブファミリー［細胞外シグナル−調節されたキナーゼERK-1/2、 c-Jun-N-末端キナーゼ（JNK）、p38キナーゼ、ERK-3/4及びERK-5］を包含することが現在わかっている、この経路の非常に詳細な分子分析を導いて来た［６−８］。一定のサブファミリー、例えばp38ファミリーは、炎症性及び退行性疾患において治療標的物になるが、RasからERK-1/2に進行するMARKカスケード（ペプチド成長因子により開始される主要マイトゲン経路）が、異なったタイプのヒト癌の分子療法のための主要標的物として出現し始めている［9−11］。
【０００６】
MAPK経路は、アポプトーシス刺激に対する高められた増殖及び耐性をもたらす、遺伝的及び後成的変化の結果として、多くのヒト腫瘍において異常活性化される。特に、Rasの突然変異誘発された腫瘍遺伝子形が、結腸癌の50％及び膵臓癌の90％以上で見出される［12］。最近、BRAF突然変異が悪性メラノーマの60％以上で見出された「13」。それらの突然変異は、構成的に活性化されたMAPK経路をもたらす。さらに、一定の受容体チロシンキナーゼの突然変異活性化の過剰発現がまた、Raf-MEK-ERK経路の高められた活性化を導くことができる。
【０００７】
Raf/MEK/ERKカスケードのモジュール性質は、MERにより調節されるクロスオーバー点で低い多面性になる［14］。ERK-1/2以下のMEKのための基質は同定されていない。リン酸化されたERKは、MER活性の生成物であり、そして従って、癌細胞及び腫瘍組織におけるその検出は、MEK阻害の直接的測定を提供する。ERKの二元的にリン酸化された及び活性化された形に対して特異的な抗体の利用性とカップリングされた、ERK1/2のためのMEKの選択性は、抗癌薬剤開発のための魅力的標的物にMEKをする。さらに、MEK活性化がマトリックスミネラリゼーションを調節し（Blood 2007, 40,68）それにより、MEK活性の調節がまた、組織ミネラリぜーションにより引き起こされるか又はその異常調節に付随する疾病の処理、より特定には、骨ミネラリゼーションにより引き起こされるか又はその異常調節に付随する疾病の処理のためのにも提供できることが最近、示されている。
【０００８】
第１世代MEKインヒビター、すなわちPD98059［15］及びU0126［16］は、ATPと競争するようには思えず、そして従って、MEK上に明白な結合部位をたぶん有し；それらの化合物は、生物学的活性がERK1/2の結果と考えるために、インビトロ及びインビボでモデルシステムにおいて広く使用されて来た。第２世代MEK1/2インヒビター、すなわちPD184352（現在、CI-1040と呼ばれる）は、低ナノモル範囲でIC50、増強された生物利用能を有し、そしてまた、アロステリック非ATP−競争機構を通して作動するように思える［17］。CI-1040による経口処理は、マウスモデルにおいて結腸癌増殖をインビボで阻害することが示されており［18］、そしてこの化合物は、不十分な効能のために、結果的に失敗した、ヒトにおける第１/II期臨床学的試験において評価された［19］。
【０００９】
さらなるアロステリックMEKインヒビターが最近、診療所に登録されているが、しかし限界、例えば不良な暴露プロフィール、制限された効能及び/又は毒性問題を有することが見出された。小分子MEKインヒビターが、アメリカ特許公開番号2003/0232869号、2004/0116710号、2003/0216420号、及びアメリカ特許出願番号10/654, 580号及び10/929, 295号（それらの個々は引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００１０】
多くの追加の特許出願、例えばアメリカ特許第5,525,6625号；WO 98/43960号; WO 99/01421号; WO 99/01426号; WO 00/41505号; WO 00/41994号; WO 00/42002号; WO 00/42003号; WO 00/42022号; WO 00/42029号; WO 00/68201号; WO 01 /68619号; WO 02/06213号; WO 03/077914号; WO 03/077855号; WO 04/083167号; WO 05/0281126号; WO 05/051301号; WO 05/121142号; WO 06/114466号; WO 98/37881号; WO 00/35435号; WO 00/35436号; WO 00/40235号; WO 00/40237号; WO 01 /05390号; WO 01 /05391号; WO 01 /05392号; WO 01 /05393号; WO 03/062189号; WO 03/062191号; WO 04/056789号; WO 05/000818号; WO 05/007616号; WO 05/009975号; WO 05/051300号; WO05/051302号; WO 05/028426号; WO 06/056427号; WO 03/035626号; 及び WO 06/029862号が、過去数年に出現した。
【００１１】
技術的進歩にもかかわらず、癌治療剤及び抗癌化合物についての必要性が残っている。より特定には、調和のとれた能力−性質プロフィールを有する構造的に新規のMEKインヒビターについての必要性が残っている。有能なMEK阻害と適合できるものとして、これまで開示されていない構造モチーフを組み込む新規MEKインヒビターを同定することが特に所望される。それらの構造モチーフがMEK能力の改良及び/又は化合物性質（例えば、物理−化学低、薬力学及び薬物動力学的性質）の調節を、さらに可能にする場合、特に好ましい。
【００１２】
本発明の化合物は有能で且つ選択的MEKインヒビターであることが現在見出されている。本発明の化合物は、フェニル足場の６−位に、追加の特異的に置換された側鎖を有する、１−置換された−２−フェニルアミノ−フェニル足場から誘導される。この発見は、公開されたフェニル−足場−由来のMEKインヒビターの調査及びこれまでの構造−活性関係の分析として驚くべきことであり（Haile Tecle/Pfizer Global Research: "MEK inhibitors", presented at Drew University, 15th June 2006を参照のこと）、このことは、フェニル−足場に基づくMEKインヒビターにおいて、より大きな６−置換基が高いMEK阻害能力を達成するために有害であることを示唆した。本発明の化合物は、有能なMEKインヒビターであり、そしてMEK−ERK経路の活性化を阻害する。本明細書に記載される化合物及び組成物、例えばその塩、代謝物、溶媒化合物、塩の溶媒化合物、水和物、プロドラッグ、例えばエステル、多形体及び立体異性体形は、抗−増殖活性を示し、そして従って、超増殖に関連する疾患の予防又は処理のために有用である。
【発明の概要】
【００１３】
発明の記載：
従って、本発明は、下記一般式（I）：
【００１４】
【化１】
0005667044.tif 000002
【００１５】
［式中、R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル又は-CN基であり、ここでR1及びR2の少なくとも１つはハロゲン原子であり；
R3は、個々において、独立してハロゲン原子、C1-C4−アルキル又は-CN基であり；
ｑは、0、1、2又は3の整数であり；
R4は、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり；
R5は-C(=O)R7、-C(=O)OR7、-C(=O)N(R7)(R8)、-NHC(=O)R7、-S(=O)2R7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NR7R8、 -NO2、-CN、又は下記式：
【００１６】
【化２】
0005667044.tif 000003
【００１７】
（式中、Z1、Z2、Z3及びZ4の個々は、独立して-CH-、-C(C1-C6-アルキル)- 、-C(=O)-、-S-、-O-、-N-又は-NHであり、その結果、Z1、 Z2、 Z3及びZ4の少なくとも１つは-N-又は-NH-である）で表される基であり；
Xは、-O-、-NH-、-N(C1-C6-アルキル)-、-S-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-C(=O)O-又は -C(=O)NH-であり；
R6は、-(CR152)n-(CR15(OR11))-(CR152)m-R9又は-(CH2)n-Yであり；
Yは、下記ａ）、又はｂ）、又はｃ）であり、ここで
ａ）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１又は複数の-(CH2)oY’基により置換され、前記-(CH2)oY’基の個々において、
-oは0の整数であり；そして
-Y’は独立して、下記の通りであり：
【００１８】
* C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、又は    
*-ORC’基、その個々の出現において、RC’は独立して下記の通りであり；
**-C(=O)Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**-S(=O)2Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基、ここでC1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、お互い独立して、下記により１又は複数回、任意に置換され：
***ハロゲン原子、又は
***-OH、又は
***アリール基、又は
***-ORf基、ここでRfは下記に定義される通りであり、又は
***-NRd1Rd2基、ここでRd1及びRd2は下記に定義される通りであり、又は
***-OP(=O)(ORf)2基、ここでRfは下記に定義される通りであり；又は
*-NRd1Rd2基、但し、
**Rd1及びRd2の１つがHで有る場合、Rd1及びRd2の他の１つはHでも又はC1-C6−アルキルでもなく、そして
【００１９】
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず；又は
*-NRaS(=O)2Rb基、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6-アルキルではなく；又は
*-S(=O)2Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり、但し、Rbが-NRd1Rd2である場合：
**Rd1及びRd2は両者ともHではなく、
**Rd1がHである場合、Rd2はC1-C6−アルキルではなく、
**Rd1及びRd2は両者ともC1-C6−アルキルであることはなく、又は
*-C(=O)Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり；又は
【００２０】
ｂ）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１又は複数の-(CH2)oR14基により置換され、前記-(CH2)oR14基の個々において、
-oは1又は２の整数であり；そして
- R14は下記に定義される通りであり；又は
【００２１】
ｃ）は、C2-C10−アルケニル又はC5-C10−シクロアルケニル基であり、前記C2-C10−アルケニル又はC5-C10−シクロアルケニル基は１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され、ここでo及びR14は下記に定義される通りであり；
R7及びR8は独立して、水素原子、-N(R12)(R13)、-OH、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル、-CF3、-O-(CH2)n-(CH(OR11))-(CH2)m-R9、-0-(CH2)n-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、１又は複数のハロゲン原子、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により任意に置換され；
R9及びR10は独立して、-OH、 -C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、-NRd1Rd2又は-N(R12)(R13)であり；
【００２２】
R11、R12及びR13は独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され；又は
R12及びR13は、それらが結合されるN原子と共に、任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含んで成り、任意には１又は複数の-C(=O)-又は-S(=O)2基を含んで成り、そして１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換される、5-、 6-又は7−員の複素環式環を形成し；
【００２３】
R14は、個々の出現において、独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-ORc、-NRd1Rd2、-CN、-NHS(=O)2H、-NRaS(=O)2Rb、-S(=O)2Rb 又は -C(=O)Rb基であり；
R15は、個々の出現において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり、ここで少なくとも１つのR15基はC1-C6−アルキルであり；
nは、個々において、独立して、0、 1、2、 3又は4の整数であり；
mは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり；そして
oは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり；
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり；
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、１又は複数回、任意に置換され；
【００２４】
Rcは、個々において、独立して、水素原子、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、 アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(=O)(ORf)2基により、１又は複数回、任意に置換され；
Rd1、 Rd2、 Rd1、 Rd2は、個々において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され；又は
【００２５】
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRd3、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数のニ重結合を含み；
【００２６】
Rd3は、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル又はシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−ハロアルキル又はC1-C6−アルコキシ基により１又は複数回、任意に置換され；
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり；
【００２７】
Rfは、水素原子、-C(=O)Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2基により１又は複数回、任意に置換され；
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり；又は
【００２８】
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRa、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数のニ重結合を含み；
【００２９】
但し、
X-R6は、(O又はNH)-(CH2)r-Rrではなく、ここでRrはNRS1RS2であり、r=1-4, そしてRs1、 Rs2は独立して、水素、C1-C8−アルキルであり、又はそれらが結合される窒素と共に、１つの酸素原子、又は１つの硫黄原子、又は１つのNH又はN−C1-C8−アルキル基を任意には含む３〜10員の環式環を形成する］で表される化合物、又はその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物、溶媒化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
【００３０】
特定の態様によれば、本発明は、
R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、ハロゲン原子、メチル又はC2−アルキニル基であり、ここでR1及びR2の少なくとも１つはハロゲン原子であり；
R3が、個々において、ハロゲン原子であり；
qが、1,2又は3の整数であり；
R4が、水素であり；
R5が、-C(=O)R7 又は-C(=O)N(R7)(R8)基であり；
Xが、-O-であり；
R6が、-(CR152)n-(CR15(OR11))-(CR152)m-R9又は-(CH2)n-Yであり；
Yが、下記ａ）、又はｂ）、又はｃ）であり、ここで
【００３１】
ａ）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１又は複数の-(CH2)oY’基により置換され、前記-(CH2)oY’基の個々において、
-oは0の整数であり；そして
-Y’は独立して、下記の通りであり：
* C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルコキシアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、又は
*-ORC’基、その個々において、RC’は独立して下記の通りであり；
**-C(=O)Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**-S(=O)2Re基、ここでReは下記に定義され、又は
**C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基、ここでC1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、お互い独立して、下記により１又は複数回、任意に置換され：
【００３２】
***ハロゲン原子、又は
***-OH、又は
***アリール基、又は
***-ORf基、ここでRfは下記に定義される通りであり、又は
***-NRd1Rd2基、ここでRd1及びRd2は下記に定義される通りであり、又は
***-OP(=O)(ORf)2基、ここでRfは下記に定義される通りであり；又は
*-NRd1Rd2基、但し、
**Rd1及びRd2の１つがHで有る場合、Rd1及びRd2の他の１つはHでも又はC1-C6−アルキルでもなく、そして
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず；又は
*-NRaS(=O)2Rb基、ここでRa及びRbは下記に定義する通りであり、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6-アルキルではなく；又は
【００３３】
*-S(=O)2Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり、但し、Rbが-NRd1Rd2である場合：
**Rd1及びRd2は両者ともHではなく、
**Rd1がHである場合、Rd2はC1-C6−アルキルではなく、
**Rd1及びRd2は両者ともC1-C6−アルキルではなく、又は
*-C(=O)Rb基、ここでRbは下記に定義される通りであり；又は
ｂ）は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１又は複数の-(CH2)oR14基により置換され、前記-(CH2)oR14基の個々の出現において、
-oは1又は２の整数であり；そして
【００３４】
- R14は下記に定義される通りであり；又は
ｃ）は、C2-C10−アルケニル又はC5-C10−シクロアルケニル基であり、前記C2-C10−アルケニル又はC5-C10−シクロアルケニル基は１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され、ここでo及びR14は下記に定義される通りであり；
R7及びR8は独立して、水素原子、-N(R12)(R13)、-OH、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル、-CF3、-O-(CH2)n-(CH(OR11))-(CH2)m-R9、-0-(CH2)n-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、１又は複数のハロゲン原子、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により任意に置換され；
R9及びR10は独立して、-OH、 -C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、-NRd1Rd2又は-N(R12)(R13)であり；
R11、R12及びR13は独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され；又は
【００３５】
R12及びR13は、それらが結合されるN原子と共に、任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含んで成り、任意には１又は複数の-C(=O)-又は-S(=O)2基を含んで成り、そして１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換される、5-、 6-又は7−員の複素環式環を形成し；
R14は、個々において、独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-ORc、-NRd1Rd2、-CN、-NHS(=O)2H、-NRaS(=O)2Rb、-S(=O)2Rb 又は -C(=O)Rb基であり；
R15は、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり、ここで少なくとも１つのR15基はC1-C6−アルキルであり；
【００３６】
nは、個々において、独立して、0、 1、2、 3又は4の整数であり；
mは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり；そして
oは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり；
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり；
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、１又は複数回、任意に置換され；
【００３７】
Rcは、個々の出現において、独立して、水素原子、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、 アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(=O)(ORf)2基により、１又は複数回、任意に置換され；
Rd1、 Rd2、 Rd1、 Rd2は、個々において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され；又は
【００３８】
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRd3、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００３９】
Rd3は、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル又はシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−ハロアルキル又はC1-C6−アルコキシ基により１又は複数回、任意に置換され；
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり；
Rfは、水素原子、-C(=O)Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2基により１又は複数回、任意に置換され；
【００４０】
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり；又は
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRa、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
但し、
X-R6は、(O又はNH)-(CH2)r-Rrではなく、ここでRrはNRS1RS2であり、r=1-4であり, そしてRs1、 Rs2は独立して、水素、C1-C8−アルキルであり、又はそれらが結合される窒素と共に、１つの酸素原子、又は１つの硫黄原子、又は１つのNH又はN−C1-C8−アルキル基を任意には含む３〜10員の環式環を形成する、、一般式（I）の化合物、又はその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物、溶媒化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
【００４１】
さらに特定の態様によれば、本発明は、
R1及びR2は、同じであっても又は異なっていても良く、そして独立して、ハロゲン原子、メチル又はC2−アルキニル基であり、ここでR1及びR2の少なくとも１つはハロゲン原子であり；
R3が、個々の出現において、ハロゲン原子であり；
qが、1,2又は3の整数であり；
R4が、水素原子であり；
R5が、-C(=O)NH2基であり；
Xが、-0-であり；
R6が、-(CH2)n-Yであり；
【００４２】
Yが、アリール又はヘテロアリール基であり、前記アリール又はヘテロアリール基は-(CH2)oY’基により置換され、前記-(CH2)oY’基の個々において：
-o-は、０の整数であり；そして
Y’は独立して：
*-NRd1Rd2基であり、Rd1及びRd2は下記の通りであり、但し、
**Rd1及びRd2の１つがHである場合、Rd1及びRd2の他の１つはHでもC1-C6−アルキルでもなく、そして
**Rd1及びRd2は同時にC1-C6−アルキルであることはできず；又は
*-NRaS(=O)2Rb基であり、但し、
**RaがHである場合、RbはC1-C6−アルキルではなく；
【００４３】
R7及びR8は独立して、水素原子、-N(R12)(R13)、-OH、-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル、-CF3、-O-(CH2)n-(CH(OR11))-(CH2)m-R9、-0-(CH2)n-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、１又は複数のハロゲン原子、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により任意に置換され；
R9及びR10は独立して、-OH、 -C1-C6−アルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、-NRd1Rd2又は-N(R12)(R13)であり；
【００４４】
R11、R12及びR13は独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルはお互い独立して、１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換され；又は
R12及びR13は、それらが結合されるN原子と共に、任意には１又は複数の追加のヘテロ原子を含んで成り、任意には１又は複数の-C(=O)-又は-S(=O)2基を含んで成り、そして１又は複数の-(CH2)oR14基により任意に置換される、5-、 6-又は7−員の複素環式環を形成し；
【００４５】
R14は、個々において、独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6−アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-ORc、-NRd1Rd2、-CN、-NHS(=O)2H、-NRaS(=O)2Rb、-S(=O)2Rb 又は -C(=O)Rbであり；
R15は、個々の出現において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり、ここで少なくとも１つのR15基はC1-C6−アルキルであり；
nは、個々において、独立して、0、 1、2、 3又は4の整数であり；
mは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり；そして
oは、個々において、独立して、0、 1、又は2の整数であり；
Raは、個々において、独立して、水素原子又はC1-C6−アルキル基であり；
Rbは、個々において、独立して、-OH、-ORc、-SRc、-NRd1Rd2、C1-C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であり、ここでC1-C6−アルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アルコキシ基により、１又は複数回、任意に置換され；
【００４６】
Rcは、個々の出現において、独立して、水素原子、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、 アリール、-ORf、-NRd1Rd2又は-OP(=O)(ORf)2基により、１又は複数回、任意に置換され；
【００４７】
Rd1、 Rd2、 Rd1、 Rd2は、個々の出現において、お互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C(=O)Re、 -S(=O)2Re又は-C(=O)NRg1Rg2基であり、ここでC1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-OH又はアリール、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2
基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換され；又は
【００４８】
Rd1及びRd2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、C1-C6−アルキル、-NRg1Rg2、-ORf、 -C(=O)Re、-S(=O)2Re又は-OP(=O)(ORf)2基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRd3、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００４９】
Rd3は、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル又はシクロアルキルはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−ハロアルキル又はC1-C6−アルコキシ基により１又は複数回、任意に置換され；
Reは、-NRg1Rg2、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、C1-C6−アルコキシ、アリール又はヘテロアリール基であり；
【００５０】
Rfは、水素原子、-C(=O)Re、C1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり、ここでC1-C6−アルキル、C1-C6−ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはお互い独立して、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルコキシ、アリール又は-NRg1Rg2基により１又は複数回、任意に置換され；
Rg1、Rg2はお互い独立して、水素原子、C1-C6−アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基であり；又は
【００５１】
Rg1及びRg2は、それらが結合される窒素原子と共に、ハロゲン原子、-OH、C1-C6−アルキル、C1-C6−アルコキシ基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に置換される、3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-、 9-又は10-員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてその炭素主鎖は、NH、NRa、O又はSにより、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして-C(=O)-、-S(=O)-及び/又は-S(=O)2-基により、同じ手段で又は異なって、１又は複数回、任意に中断され、そして任意には、１又は複数の二重結合を含み；
【００５２】
但し、
X-R6は、(O又はNH)-(CH2)r-Rrではなく、ここでRrはNRS1RS2であり、r=1-4であり, そしてRs1、 Rs2は独立して、水素、C1-C8−アルキルであり、又はそれらが結合される窒素と共に、１つの酸素原子、又は１つの硫黄原子、又は１つのNH又はN−C1-C8−アルキル基を任意には含む３〜10員の環式環を形成する、一般式（I）の化合物、又はその互変異体、立体異性体、生理学的に許容できる塩、水和物、溶媒化合物、代謝物又はプロドラッグに関する。
【００５３】
本発明は、前記一般式（I）の化合物の本発明のいずれかの態様内でのいずれかのサブ−コンビネーションに関することが理解されるべきである。
より特定には、本発明は、下記のテキストの実施例セクションに開示する一般式（I）の化合物を保護する。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
定義：
用語“アルキル”とは、炭素及び水素原子のみから成り、炭素及び水素原子のみを含み、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、そして単結合により分子の残りに結合される、直鎖又は枝分れ鎖の炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、n−ブチル、n−ペンチル及び１，１−ジメチルエチル（tert−ブチル）を言及する。
【００５５】
用語“アルケニル”とは、炭素−炭素二重結合を含み、そして２〜10個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖であり得る脂肪族炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル及び２−ブテニルを言及する。
【００５６】
用語“アルキニル”とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、そして２〜12個の炭素原子を有する（約２〜10個までの範囲で炭素原子を有する基が現在、好ましい）、直鎖又は枝分れ鎖のヒドロカルボニル基、例えばエチニルを言及する。
【００５７】
用語“アルコキシ”とは、分子の残りに酸素結合を通して結合される、本明細書において定義されたようなアルキル基を示す。それらの基の代表的例は、メトキシ、及びエトキシである。
【００５８】
用語“アルコキシアルキル”とは、アルキル基に酸素結合を通して結合される、本明細書において定義されたようなアルコキシ基を示し、ここで前記酸素結合は次に、分子の残りの安定した構造の創造をもたらすアルキル基からのいずれかの炭素で主構造体に結合される。それらの基の代表的な例は、-CH2OCH3, 又は-CH2OC2H5である。
【００５９】
用語“シクロアルキル”とは３〜12個の炭素原子の非芳香族の単環又は多環式環システム、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを示し、そして多環式シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基結合環状基又はスピロニ環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルを包含する。
【００６０】
用語“シクロアルキル”とは、C3-C12シクロアルキル基、より特定には、示される環サイズの飽和シクロアルキル基を意味するものとして、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシル基を意味するものとして；及びまた、C−主鎖に１又は複数のニ重結合を含む不飽和シクロアルキル基、例えばC3-C10シクロアルケニル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル又はシクロデセニル基を意味するものとして、ここで分子の残りへの前記シクロアルキル基の結合が、ニ重又は単結合に供給され得；及びまた、お互い独立して、C1-C6アルキル基及び/又はハロゲン及び/又はORf基及び/又はNRg1Rg2基により１又は複数回、任意に置換される飽和又は不飽和シクロアルキル基を意味するものとして;例えば２−メチル−シクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロブチル基、３−ヒドロキシシクロペンチル基、３−ヒドロキシシクロヘキシル基、３−ジメチルアミノシクロブチル基、３−ジメチルアミノシクロペンチル基、又は４−ジメチルアミノシクロヘキシル基を意味するものとして理解されるべきである。
【００６１】
用語“シクロアルキルアルキル”とは、安定した構造体の創造をもたらす、アルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造体にまた結合される、アルキル基に直接結合される３〜８個の範囲で炭素原子を含む環状環−含有基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルを意味する。
【００６２】
用語“アリール”とは、６〜14個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニル（任意には、さらにC1−C6アルキル基及び/又はハロゲン原子により置換される）を意味する。
【００６３】
用語“アリールアルキル”とは、分子の残りの安定した構造の創造をもたらすアルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造体に結合される、本明細書において定義されたようなアルキル基に直接結合される、本明細書において定義されたようなアリール基、例えば-CH2C6H5、-C2H5C6H5を意味する。
【００６４】
用語“複素環式環”とは、炭素原子、及び窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択された１〜５個のヘテロ原子から成る安定した３〜15員の環基を言及する。本発明のためには、複素環式環基は、融合された、架橋された又はスピロ環システムを包含する、単環式、ニ環式又は三環式システムであり得、そして前記複素環式環基における窒素、リン、炭素、酸素又は硫黄原子は任意には、種々の酸化状態に酸化され得る。さらに、窒素原子は任意には四級化され得；そして環基は部分的に又は完全に飽和化され得る（すなわち、複素芳香族又はヘテロアリール芳香族）。
【００６５】
そのような複素環式環基の例は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アセピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、チアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキソホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル及びイソクロマニル。
【００６６】
用語“ヘテロシクロアルキル”とは、示される数の環原子を特徴とする、上記で定義されるようなC3-C10シクロアルキル基を意味するものとして、ここで１又は複数の環原子はヘテロ原子、例えばNH、NRd3、 O、 S又は基、例えばC(O)、 S(O)、 S(O)2であり、又は特にことわらなければ、Cn-シクロアルキル基（ここで、nは3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10の整数である）において、１又は複数の炭素原子が前記へテロ原子又は前記基により置換され、Cnシクロヘテロアルキル基が得られ；及びまた、C-主鎖に１又は複数のニ重結合を含む不飽和ヘテロシクロアルキル基を意味するものとして、ここで分子の残りへの前記へテロシクロアルキル基の結合がニ重又は単結合に提供され；及びまた、お互い独立して、C1-C6アリキル基、及び/又はハロゲン、及び/又はORf基及び/又はNRg1Rg2基により、１又は複数回、任意に置換される飽和又は不飽和へテロシクロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。
【００６７】
前記Cnシクロヘテロアルキル基は例えば、C3-ヘテロシクロアルキルとして表される３員のヘテロシクロアルキル、例えばオキシラニル（C3）を言及する。ヘテロシクロアルキルの他の例は、オキセタニル（C4）、アジリジニル（C3）、アゼチジニル（C4）、テトラヒドロフラニル（C5）、ピロリジニル（C5）、モルホリニル（C6）、ジチアニル（C6）、チオモルホリニル（C6）、ピペリジニル（C6）、テトラヒドロピラニル（C6）、ピペラジニル（C6）、トリチアニル（C6）、ホモモルホリニル（C7）、ホモピペラジニル（C7）及びキヌクリジニル（C8）であり；前記シクロへテロアルキル基はまた、例えば４−メチルピペラジニル、３−メチル−４−メチルピペラジン、３−フルオロ−４−メチルピペラジン、４−ジメチルアミノピペリジニル、４−メチルアミノピペリジニル、４−アミノピペリジニル、３−ジメチルアミノピペリジニル、３−メチルアミノピペリジニル、３−アミノピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、３−メチルアミノピロリジニル、３−アミノピロリジニル又はメチルモルホリニルも意味する。
【００６８】
用語“ヘテロアリール”とは、任意にはさらにC1-C6アルキル基及び/又はハロゲン原子により置換される芳香族である、本明細書において定義されたような複素環式環基を言及する。ヘテロアリール環基は、安定した構造の創造をもたらす、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造体に結合され得る。
【００６９】
複素環式環基は、安定した構造の創造をもたらす、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造体に結合され得る。
【００７０】
用語“ヘテロアリールアルキル”とは、アルキル基に直接結合される、本明細書において定義されたようなヘテロアリール環基を言及する。ヘテロアリールアルキル基は、安定した構造の創造をもたらすアルキル基からのいずれかの炭素原子で主構造体に結合され得る。
【００７１】
用語“ヘテロシクリル”とは、本明細書において定義されたような複素環式環基を言及する。ヘテロシクリル環基は、安定した構造の創造をもたらすいずれかのヘテロ原子又は炭素原子で主構造体に結合され得る。  
【００７２】
用語“ヘテロシクリルアルキル”とは、アルキル基に直接結合される、本明細書において定義されたような複素環式環基を言及する。ヘテロシクリルアルキル基は、安定した構造の創造をもたらすアルキル基における炭素原子で主構造体に結合され得る。
【００７３】
用語“カルボニル”とは、二重結合により分子の炭素原子に結合される酸素原子を言及する。
用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及びヨウ素の基を言及する。
【００７４】
本明細書において使用される場合、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、用語“１又は複数回”とは、“1, 2, 3, 4又は5回、特に1, 2, 3又は４回、より特定には、１，２又は３回、さらにより特定には、１又は２回”を意味するものとして理解される。
【００７５】
用語、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒化合物及び同様のものの複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒化合物又は同様のものもまた意味する。
【００７６】
本発明の化合物は、所望する種々の置換基の位置及び性質に依存して、１又は複数の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（R）又は（S）形状で存在することができ、単一の不斉中心の場合、ラセミ混合物をもたらし、そして複数の不斉中心の場合、ジアステレオマー混合物をもたらす。ある場合、不斉性はまた、所定の結合、例えば特定化合物の２つの置換された芳香族環に隣接する中心結合の周りでの制限された回転のために、存在することもできる。
【００７７】
環上の置換基はまた、シス又はトランス形のいずれかで存在することができる。すべてのそのような形状（鏡像異性体及びジアステレオマーを包含する）は本発明の範囲内に包含することが意図される。好ましい化合物は、より所望の生物学的活性を生成するそれらの化合物である。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体、又はラセミ又はジアステレオマー混合物はまた、本発明の範囲内に包含される。そのような材料の精製及び分離は、当業界において知られている標準技法に達成され得る。
【００７８】
光学異性体は、従来の方法に従ってラセミ混合物の分解により、例えば光学的活性の酸又は塩基を用いてのジア立体異性塩の形成又は共有ジアステレオマーの形成により得られる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンフォスルホン酸である。ジア立体異性体の混合物が、当業界において知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの物理的及び/又は化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。
【００７９】
次に、光学的活性の塩基又は酸が、前記分離されたジアステレオマー塩から開放される。光学異性体の種々の分離方法は、鏡像異性体の分離を最大にするために最適に選択された従来の誘導体化を伴って又は伴わないで、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を包含する。適切なキラルHPLCカラムは、多くの中で、Diacel, 例えばChiracel OD 及びChiracel  OJにより製造される。誘導体化を伴って又は伴わないでの酵素分離もまた有用である。本発明の光学的活性化合物は、同様に、光学的活性の出発材料を用いて、キラル合成により得られる。
【００８０】
本発明はまた、本明細書に開示されるような化合物の有用な形、例えば例のすべての化合物の医薬的に許容できる塩、同時沈殿物、代謝物、水和物、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。用語“医薬的に許容できる塩”とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機又は有機酸付加塩を言及する。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。医薬的に許容できる塩は、１つの塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、琥珀酸及びクエン酸の塩を形成するために、塩基として機能する主化合物と、無機又は有機酸とを反応せしめることにより得られるそれらの塩を包含する。
【００８１】
医薬的に許容できる塩はまた、主化合物が酸として機能し、そして例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及びコリン塩を形成するために適切な塩基と反応せしめられるそれらを包含する。当業者はさらに、本発明の化合物の酸付加塩が、前記化合物と、適切な無機又は有機酸とを、多くの既知方法のいずれかにより反応せしめることにより調製され得ることを認識することであろう。他方では、本発明の酸性化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知方法により、本発明の化合物と適切な塩基とを反応せしめることにより調製される。
【００８２】
本発明の化合物の代表的な塩は、当業者において良く知られている手段により、無機又は有機酸又は塩基から形成される従来の非毒性塩及び第四アンモニウム塩を包含する。例えば、そのような酸付加塩は次のものを包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【００８３】
塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、及び有機酸、例えばジシクロヘキシルアミン及びN−メチル−D−グルカミンとのアンモニウム塩を包含する。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル又はブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル又はジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジル及びフェネチル、及び他のもののような剤により四級化され得る。
【００８４】
本発明のための溶媒化合物は、固体状態での溶媒及び本発明の化合物の複合体である。典型的な溶媒化合物は、本発明の化合物とエタノール又はメタノールとの複合体を包含するが、但しそれらだけには限定されない。水和物は、溶媒が水である特定の形の溶媒化合物である。
【００８５】
本発明の化合物の製造方法：
一般分離方法：
本発明の態様に使用される化合物の調製に使用される特定の方法は、所望する特定の化合物に依存する。特定置換基の選択としてのそのような因子は、本発明の特定化合物の調製における経路において役割を演じる。それらの因子は、当業者により容易に理解される。
【００８６】
本発明の化合物は、既知化学反応及び方法の使用により調製され得る。それにもかかわらず、次の一般分離方法が、本発明の化合物の合成においてリーダーを助けるために提供され、そしてより詳細な特定の例が、実施例を記載する実験セクションにおいて下記に提供される。
【００８７】
本発明の化合物は、従来の化学方法に従って、及び/又は下記に開示されるように、市販の又は通常の従来方法に従って生成できる出発材料から製造され得る。化合物の調製のための一般的方法が下記に与えられ、そして代表的化合物の調製が例に特別に例示される。
【００８８】
本発明の化合物の合成、及び本発明の化合物の合成に包含される中間体の合成に使用され得る合成変換は、当業者に知られているか、又は入手できる。合成変換の収集は、次の編集に見出され得る：
【００８９】
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New
York (1999);
F. A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
【００９０】
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982); 
B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991 );
A. R. Katritzky; CW. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; CW. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); 及び
C. Hansch; P. G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press: Oxford, UK (1990)（個々は、引用により本明細書に組み込まれる）。
【００９１】
さらに、合成方法及び関連するトピックの再考は、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyを包含する。さらに、合成変換のデータベースは、CAS OnLine又はSciFinderのいずれかを用いて調査され得るChemical Abstracts、Spotfireを用いて調査され得るHandbuch der Organischen Chemie (Beilstein)、及びREACCSを包含する。
【００９２】
反応スキーム：
次のスキームは、本発明の一般式（I）の化合物への一般合成路を示し、そして制限的ではない。次の段落に一般的に記載される転換は、例えば試薬の反応性及びそれらのそれぞれの溶解度特性に依存して、異なった反応温度で及び異なった溶媒において実施され得ることが理解される必要がある。より特定には、一定の転換が適切な沸点の溶媒下で過熱を必要とする。特定の場合、反応混合物の加熱は、電子レンジを用いることにより達成され得る。ある場合、添加剤、例えば塩基、相移行触媒又はイオン性液体が、反応ターンオーバーオーダー加熱特徴を改良するために反応条件を改変するために使用され得る。
【００９３】
スキーム１〜８に例示されるような転換の順序は、種々の手段で改変され得る。従って、スキーム１〜８に例示される転換の順序は制限を意図するものではない。さらに、例えば残基R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R7 又は Raの置換基の相互転換が、例示される転換の前及び/又は後、達成され得る。それらの改変は、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元又は酸化、ハロゲン化、金属化、置換、又は当業者に知られている他の反応であり得る。それらの転換は、置換基の相互転換を可能にする官能基を導入するそれらの転換を包含する。適切な保護基及びそれらの導入及び切断は、当業者に良く知られている（例えば、適切な保護基及びそれらの導入及び切断は、当業者に良く知られている（例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。
【００９４】
反応スキーム１は、式（I）の化合物の１つの一般調製方法を例示する。電子−吸引R5置換基を担持する式（II）の２，６−ジフルオロフェニル誘導体が、式（III ）のアニリン及び塩基と反応せしめられ、式（IV）のアミン中間体が形成される。この中間体が、アルコールR6aOH［式（V）、式中、X＝O］、チオールR6aSH［式（V）、式中、X＝S］又はアミンR6aNH2［式（V）、式中、X＝NH］と反応せしめられ、式（Ia）の生成物が形成される。この化合物は任意には、酸、例えばHCl又はTFAを用いて、その保護基（アセタール又はBoc）から放され、式（I）の最終生成物が形成される。
【００９５】
【化３】
0005667044.tif 000004
【００９６】
スキーム１：一般式（I）（式中、R1、R2、R3、R5、R6、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りであり、そしてR6a基はR6基の任意に保護された形、例えばBac−保護基又はアセタールを担持するR6基を表す）の化合物の調製のための一般方法。
【００９７】
反応スキーム２は、式（I）の化合物の調製のための追加の一般方法を示す。電子−吸引R5置換基を担持する式（II）の２，６−ジフルオロフェニル誘導体が、塩基の存在下で、アルコールR6aOH［式（V）、式中、X=O］、チオールR6aSH［式（V）、式中、X=S］、又はアミンR6aNH2［式（V）、式中、X＝NH］と反応せしめられ、式（VI）の中間体が形成される。この中間体が、塩基の存在下で式（III ）のアニリンと反応せしめられ、式（Ia）の生成物が形成される。この化合物は任意には、酸、例えば塩酸を用いて、その保護基（例えば、アセタール又はBoc）から放され、式（I）の最終生成物が形成される。
【００９８】
【化４】
0005667044.tif 000005
【００９９】
スキーム２：一般式（I）（式中、R1、R2、R3、R5、R6、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りであり、そしてR6a基はR6基の任意に保護された形、例えばBac−保護基又はアセタールを担持するR6基を表す）の化合物の調製のための一般方法。
【０１００】
反応スキーム３は、式（I）の化合物の調製のための１つのさらなる好ましい一般方法を示す。電子−吸引R5置換基を担持する式（II）の２，６−ジフルオロフェニル誘導体が、塩基の存在下で、式（III ）のアニリンと反応せしめられ、式（IV）の生成物が形成される。アニリン官能基の保護は、式（VII）の生成物を生成し、式中、PGは適切な保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Boc）基、ベンジルオキシカルボニル基又はその誘導体、又はアセチル基又はその誘導体を示す。適切な保護基試薬及びそれらの導入は、当業者に良く知られている（例えば、T. W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照のこと）。この生成物は、続いて、式（V）の化合物を、塩基の存在下で反応せしめられ、生成物（VIII ）が形成される。
【０１０１】
この化合物は任意には、例えば酸、例えば塩酸又はTFA、又は塩基、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムエタノレート又は水酸化リチウムを用いて、協調された又は段階的態様で、その保護基から放され、式（I）の最終生成物が形成される。この一般方法のより特定の適用においては、式（VII）及び（VIII ）の化合物におけるR5基及びPG基が、５−又は６−員の環を形成することができる。例えば、式（IV）におけるR5基がカルボン酸を表す場合、パラホルムアルデヒドとの反応が、R6aXH基との反応の後、例えばポリマー結合グリセロール及び塩酸との反応により切断され得るベンゾキサジンに導くことができ、それにより式（Ia）（式中、R5はカルボン酸を表す）の化合物が得られる。
【０１０２】
【化５】
0005667044.tif 000006
【０１０３】
スキーム３：一般式（I）（式中、R1、R2、R3、R5、R6、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りであり、そしてR6a基はR6基の任意に保護された形、例えばBac−保護基又はアセタールを担持するR6基を表し、そしてPGは適切な保護基、例えばBoc基又はベンジルオキシカルボニル基又はその誘導体、又はアセテート又はその誘導体である）で表される化合物の一般的調製方法。
【０１０４】
反応スキーム４は、式（Id）の化合物［式（I）、式中、R5＝C(O)NH2］の調製のためのより特定の方法を示す。スキーム１〜３に記載ようにして調製された、式（Ib）［式（Ib）、式中、R5＝CN］のニトリルが、式（Ic）［式（Ia）、式中、R5＝C(O)NH2］のその対応するアミド誘導体に転換される。この転換のための適切な条件は、塩基の存在下での過酸化水素による処理を包含するが、但しそれだけには限定されない。（化合物（Ic）は任意には、酸、例えばHCl又はTFAを用いて、その保護基（アセタール又はBoc）から放され、式（Id）の最終生成物が形成される。
【０１０５】
【化６】
0005667044.tif 000007
【０１０６】
スキーム４：一般式（Id）（式中、R1、R2、R3、R6、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りであり、そしてR6a基はR6基の任意に保護された形、例えばBac−保護基又はアセタールを担持するR6基を表す）の化合物の調製のためのより特異的な方法。
【０１０７】
反応スキーム５は、式（Ig）の化合物［式（I）、式中、R2＝エチニル］の調製のための一般的方法を示す。スキーム１〜４に記載のようにして調製された、式（Ie）［式（Ia）、式中、R2＝ヨード］の中間体が、溶媒、例えばDMF中、触媒量のPd触媒、例えばPdCl2(PPh3)2、触媒量のヨウ化銅の存在下でエチンと反応せしめられ、式（If）［式（Ia）、式中、R2＝エチニル］のその対応するアルキン誘導体が形成される。他方では、モノトリアルキルシリル−保護されたアセチレン、例えばトリメチルシリル（TMS）アセチレンが、上記条件下でSonograshira型カップリングに使用され得、続いて例えばメタノール中、テトラブチルアンモニウム弗化物又は炭酸カリウムによる処理により、トリアルキルシリル基が切断される。他方では、Sonograshira型カップリングにおいて塩基としてテトラブチルアンモニウム弗化物を用いることにより、TMSアセチレンのカップリング及びTMS基の切断が、ワンポット転換において達成され得る。
【０１０８】
アルキン及びトリアルキルシリルアルキンによる（ヘテロ）アリールハロゲン化物の遷移金属−触媒されたカップリングは、当業者に良く知られている（例えば、(a) Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874; (b) Negishi, E.-i., Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979を参照のこと; (c) Eur. J. Org. Chem. 2005, 20, 4256; (d) J. Org. Chem. 2006, 71, 2535 及び そこにおける引例; (e) Chem. Commun. 2004, 17, 1934も参照のこと）。
【０１０９】
種々のパラジウム−触媒/助触媒/リガンド/塩基/溶媒の組合せが、科学文献に公開されており、それらは、両カップリングパラメーター上への広い追加の官能基組を可能にするために、必要とされる反応条件の微調節を可能にする（上記に引用される再考における引例を参照のこと）。さらに、例えば亜鉛アセチリド、アルキルマグネシウム塩又はアルキニルトリフルオロボレート塩を用いる、最近開発された方法がこの方法の範囲をさらに広くする。化合物（If）は任意には、酸、例えばHCl又はTFAを用いて、その保護基（アセタール又はBoc）から放され、式（Ig）の最終生成物が形成される。さらに、記載される方法は、追加のアルキン基質、例えばC1-C6アルキンに適用され得る。
【０１１０】
【化７】
0005667044.tif 000008
【０１１１】
スキーム５：式（If）の化合物を得るために、適切なアルキンと反応せしめられる一般式（Ie）のヨウ化物のカップリングによる一般式（Ig）の化合物の一般的調製方法（式中、R1、R2、R3、R5、R6、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りであり、そしてR6a基はR6基の任意に保護された形、例えばBac−保護基又はアセタールを担持するR6基を表す）：
【０１１２】
反応スキーム６は、式（Ii）の化合物［式（I）、式中、R5＝C(O)NHR7］の調製のための１つの一般方法を示す。スキーム１〜５に記載のようにして調製された式（Ic）［式（Ia）、式中、R5＝C(O)NH2］の中間体が、アルキル化試薬と反応せしめられ、式（Ih）[ 式中、R5＝C(O)NHR7］のその対応するN−アルキルアミド誘導体が形成される。この化合物は任意には、酸、例えばHCl又はTFAを用いて、その保護基（アセタール又はBoc）から放され、式（Ii）の最終生成物が形成される。
【０１１３】
【化８】
0005667044.tif 000009
【０１１４】
スキーム6：一般式（Ii）（式中、R1、R2、R3、R6、R7、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りであり、そしてR6a基はR6基の任意に保護された形、例えばBac−保護基又はアセタールを担持するR6基を表す）の化合物の調製のための一般方法。
【０１１５】
反応スキーム７は、式（In）の化合物の一般的調製方法を示す。スキーム１に記載のようにして調製された式（Im）の中間体が、プロモーター、例えばDNAPの存在下で、及び適切な溶媒、例えばアセトン下で、ジヒドロキシル化剤、例えばオスミウムテトラオキシドと反応せしめられ、式（In）のその対応するビスヒドロキシ誘導体が、最終化合物として形成される。同様に、ニ重結合がさらに、アルキル基又はシクロアルケニル環の一部により置換されている、式（Im）の化合物の類似体が、酸化された炭素原子が追加のアルキル基を担持する式（In）の化合物の類似体に導く、記載されるジヒドロキシル化条件に適用され得る。他方では、当業者に知られているような不斉ジヒドロキシル化条件が、対掌体選択性態様でスキーム７に示される一般的転換を達成するために使用され得る。
【０１１６】
【化９】
0005667044.tif 000010
【０１１７】
スキーム７：一般式（In）（式中、R1、R2、R3、R5、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りである）の化合物の調製のための一般方法。
【０１１８】
反応スキーム８は、式（It）の化合物の調製のための１つの追加の特定方法を示す。上記方法により調製された式（Ir）の中間体が、任意には、塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルとの反応により、その対応するメタンスルホネート（メシレート）に転換される。続いて、式（Ir）のこのメシレートは、一般式（IX）のアミンと、現場又は単離の後、反応せしめられ、式（It）の化合物が得られる。続く求核性置換反応のためのアルコールを活性化する他の手段、例えばパラ−トルエンスルホネート（トシレート）又はニトロ−フェニルスルホネートへの転換は、当業者に知られている。
【０１１９】
【化１０】
0005667044.tif 000011
【０１２０】
スキーム８：一般式（It）（式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、X及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りである）の化合物の調製のための一般方法。
【０１２１】
反応スキーム９は、式（Iv）の化合物の調製のための１つの追加の特異的方法を示す。上記方法により調製された式（Iu）の中間体が、任意には適切な塩基の存在下で、適切な塩化スルホニルと反応せしめられ、式（Iv）の化合物が得られる。
【０１２２】
【化１１】
0005667044.tif 000012
【０１２３】
スキーム９：一般式（Iv）（式中、R1、R2、R3、R5、X、Rb及びqは、本発明の記載及び請求項に定義される通りである）の化合物の調製のための一般方法。
【０１２４】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１又は複数の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。それらの化合物は、その必要な患者への投与により、所望する薬理学的効果を達成するために利用され得る。本発明のための患者は、特定の病状又は疾病のための処理の必要な哺乳類、例えばヒトである。従って、本発明は、医薬的に許容できるキャリヤー、及び医薬的有効量の本発明の化合物又はその塩から成る医薬組成物を包含する。医薬的に許容できるキャリヤーは好ましくは、活性成分の効果的活性と一致する濃度で患者に対して比較的非毒性で且つ無毒性であり、その結果、キャリヤーに関連するいずれかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわないキャリヤーである。
【０１２５】
化合物の医薬的有効量は好ましくは、処理される特定の病状に対する結果を生成するか、又はそれに対する影響を発揮するその量である。本発明の化合物は、いずれかの効果的な従来の投与単位形、例えば即座の、持効性及び調節された開放性調製物を用いて、経口的、非経口的に、局部的に、鼻腔内、眼動脈、光学的に、舌下、直腸、腔内及び同様にして、当業界において良く知られている医薬的に許容できるキャリヤーと共に投与され得る。
【０１２６】
経口投与に関しては、化合物は、固形又は液体調製物、例えばカプセル、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶融物、粉末、溶液、懸濁液又はエマルジョンに配合され得、そして医薬組成物の製造について当業界において知られている方法に従って調製され得る。固形単位投与形は、例えば界面活性剤、滑剤及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含む通常のハード又はソフト−シェルゼラチン型のものであるカプセルであり得る。
【０１２７】
もう１つの態様においては、本発明の化合物は、従来の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロース及びコーンスターチ、並びに結合剤、例えばアカシア、コーンスターチ又はゼラチン、投与に続いて錠剤の分解及び溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーゴム、トラガカントゴム、アカシア、錠剤粒状化の流れを改良し、そして錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の付着を防げるための滑剤、例えばタルク、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム又は亜鉛、顔料、着色剤、及び錠剤の美的品質を増強し、そしてそれらを患者により許容できるようにするための風味剤、例えばペパーミント、ヒメコウジ油、又はチェリー風味剤と共に錠剤化され得る。
【０１２８】
経口液体投与形への使用のための適切な賦形剤は、医薬的に許容できる界面活性剤、沈殿防止剤又は乳化剤を伴って又は伴わないで、リン酸ニカルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを包含する。種々の他の材料が、被膜として存在することができるか、又は投与単位の物理的形を変性するために存在することができる。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、セラック、糖又は両者により被覆され得る。
【０１２９】
分散性粉末及び顆粒は、水性懸濁液の調製のために適切である。それらは、分散又は湿潤剤、沈殿防止剤及び１又は複数の保存剤との混合物で活性成分を供給する。適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤は、上記においてすでに言及されたそれらにより例示される。追加の賦形剤、例えば上記に記載されるそれらの甘味剤、風味剤及び着色剤もまた存在することができる。
【０１３０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形でも存在することができる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は、（１）天然に存在するガム、例えばアカシアガム及びトラガカントガム、（２）天然に存在するホスファチド、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来するエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンはまた、甘味剤及び風味剤も含むことができる。
【０１３１】
油状懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油において、又は鉱油、例えば液体パラフィンにおいて活性成分を懸濁することにより配合され得る。油状懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。懸濁液はまた、１又は複数の保存剤、例えばエチル又はn−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート；１又は複数の着色剤；１又は複数の風味剤；及び１又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含むことができる。
【０１３２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースにより配合され得る。そのような配合物はまた、粘滑剤、及び保存剤、例えばメチル及びピロピルパラベン、及び風味剤及び着色剤も含むことができる。
【０１３３】
本発明の化合物はまた、医薬的に許容できる界面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤、沈殿防止剤、例えばペクチン、カルボマ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、又は乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加を伴って又は伴わないで、無菌液体、又は液体、例えば水、塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、又はアセチル化された脂肪酸グリセリドの混合物であり得る医薬キャリヤーと共に、好ましくは生理学的に許容できる希釈剤中、本発明の化合物の注射用投与形として、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑液包内、筋肉内又は腹腔内投与され得る。
【０１３４】
本発明の非経口配合物に使用され得る油の例は、石油、動物、植物又は合成起源のそれら、例えばピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸を包含する。適切な脂肪酸エステルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。
【０１３５】
適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩を包含し、そして適切な洗剤はカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物、及びアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルフェート、及びスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば酸化脂肪アミン、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又は酸化エチレン又は酸化プロピレンコポリマー；及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミン−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、並びに混合物を包含する。
【０１３６】
本発明の非経口組成物は典型的には、溶液中、約0.5〜約25重量％の活性成分を含むであろう。保存剤及び緩衝液もまた、都合良く使用され得る。注射の部位での刺激を最少にするか又は排除するために、そのような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水−親油平衡（HLB）を有する非イオン性界面活性剤を含むことができる。そのような配合物における界面活性剤の量は、約５〜約15重量％の範囲である。界面活性剤は、上記HLBを有する単一成分であり得るか、又は所望するHLBを有する複数の成分の混合物であり得る。
【０１３７】
非経口配合物に使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノオレエート、及び酸化プロピレン及びプロピレングリコールの縮合により形成される、疎水性塩基と酸化エチレンとの高分子量アダクトである。
【０１３８】
医薬組成物は、無菌の注射用水性懸濁液の形で存在することができる。そのような懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び沈殿防止剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；天然に存在するホスファチドであり得る分散又は湿潤剤、例えばレシチン、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを用いて、既知方法に従って配合され得る。
【０１３９】
無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中、無菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る希釈剤及び溶媒は例えば水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このためには、いずれかのブランドの不揮発性油、例えば合成モノ又はジグリセリドが使用され得る。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射用製剤の調製に使用され得る。
【０１４０】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐薬の形でも投与され得る。それらの生成物は、通常の温度で固体であるが、しかし直腸温度で液体であり、そして従って、薬物を開放するために直腸において溶融する適切な非刺激性賦形剤と共に薬物を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１４１】
本発明の方法に使用されるもう１つの配合物は、経皮投与装置（“パッチ”）を使用する。そのような経皮用パッチは、調節された量で本発明の化合物の連続した又は断続的注入を提供するために使用され得る。医薬剤の供給のための経皮用パッチの構成及び使用は、当業界において良く知られている（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に発行されたアメリカ特許第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、医薬剤の連続した、拍動性の又は要求投与のために構成され得る。
【０１４２】
非経口投与のための調節された開放性の配合物は、当業界において知られている。リポソーム性、ポリマー微小球体及びポリマーゲル配合物を包含する。
【０１４３】
機械的供給装置を通して患者に医薬組成物を導入することが所望され、又は必要である。医薬剤の供給のための機械的供給装置の構成及び使用は当業界において良く知られている。脳に直接、薬物を投与するための直接的技法は通常、血液−脳バリヤーをバイパスするために患者の心室システム中への薬物供給カテーテルの配合を包含する。身体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために使用される１つのそのような移植できる供給システムは、19991年4月30日に発行されたアメリカ特許第5,011,472号に記載されている。
【０１４４】
本発明の組成物はまた、必要により又は所望により、一般的にキャリヤー又希釈剤として言及される他の従来の医薬的に許容できる配合成分も含むことができる。適切な投与形でのそのような組成物を調製するための従来の方法が利用され得る。そのような成分及び方法は、次の引例に記載されるそれらを包含する（それらの引例の個々は引例により本明細書に組み込まれる）：Powell, M. F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349;及びNema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
【０１４５】
その意図された投与路のための組成物を配合するために使用され得る、通常使用される医薬成分は、次のものを包含する：
酸性化剤（例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
アルカリ化剤（例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１４６】
吸着剤（例は、粉末化されたセルロース及び活性炭を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
エアロゾル推進薬（例は、二酸化炭素、CCI2F2、F2CIC-CCIF2 及びCCIF3を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
空気置換剤（例は、窒素及びアルゴンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１４７】
抗菌性保存剤（例は、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
抗微生物性保存剤（例は、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンズエトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチノロサールを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１４８】
酸化防止剤（例は、アスコルビン酸、アスコルビルパラミテート、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ亜硫酸水素ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１４９】
結合材料（例は、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５０】
緩衝剤（例えば、メタリン酸カリイウム、リン酸ニカリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム・二水和物を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５１】
キャリング剤（例は、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤及び注射用静菌水を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５２】
キレート化剤（例は、エデト酸ニナトリウム及びエデト酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
着色剤（例は、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメル及び酸化第三鉄レッドを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５３】
透明化剤（例は、ベントナントを包含するが、但しそれだけには限定されない）；
乳化剤（例は、アカシア、セトマクロゲルセチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５４】
カプセル化剤（例は、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
風味剤（例は、アニス油、ケイ皮油、ココア、メンソール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
保湿剤（例は、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５５】
研和剤（例は、鉱油及びグリセリンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
油（例は、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油及び植物油を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
軟膏基材（例は、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ香軟膏を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５６】
浸透増強剤（経皮供給）（例は、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、一価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテルケトン及びウレアを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５７】
可塑剤（例は、ジエチルフタレート及びグリセロールを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
溶媒（例は、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射のための無菌水及び洗浄のための無菌水を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５８】
硬化剤（例は、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
坐薬基材（例は、ココアバター及びポリエチレングリコール（合成物）を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１５９】
界面活性剤（例は、塩化ベンズアルコニウム、ノノキシノール10、オキシトキシノール9、ポリソルベート80、ラクリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６０】
沈殿防止剤（例は、寒天、ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーガム（veegum）を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６１】
甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
錠剤抗−付着剤（例は、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６２】
錠剤結合剤（例は、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋性ポリビニルピロリドン及びプレゲル化された澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６３】
錠剤及びカプセル希釈剤（例えば、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微晶性セルロース、粉末化されたセルロース、沈殿された炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及び澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６４】
錠剤被覆剤（例は、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート及びセラックを包含するが、但しそれらだけには限定されない）：
【０１６５】
錠剤直接圧縮賦形剤（例は、ニ塩基性リン酸カルシウムを包含するが、但しそれだけには限定されない）；
錠剤崩壊剤（例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋されたポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート及び澱粉を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６６】
錠剤滑沢剤（例は、コロイド状シリカ、トウモロコシ澱粉及びタルクを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
錠剤滑剤（例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６７】
錠剤/カプセル不透明剤（例は、二酸化チタンを包含するが、但しそれだけには限定されない）；
錠剤研磨剤（例は、カーヌバ（carnuba）ワックス及び白蝋を包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
増粘剤（例は、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
【０１６８】
等張剤（例は、デキストロース及び塩化ナトリウムを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；
粘土上昇剤（例は、アルギン酸、ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントを包含するが、但しそれらだけには限定されない）；及び
【０１６９】
湿潤剤（例は、ヘプタデカエチレンオキしセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートを包含するが、但しそれらだけには限定されない）。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、次の通りに示され得る：
無菌IV溶液：本発明の所望する化合物の5mg/ml溶液を、無菌の注射用水を用いて製造することができ、そして必要なら、pHを調節する。その溶液を、無菌５％デキストロースにより１〜２mg/mlに、投与のために希釈し、そして約60分間にわたってIV注入として投与する。
【０１７１】
IV投与のための凍結乾燥された粉末：無菌製剤を、（i）凍結乾燥された粉末としての100〜1000mgの本発明の所望する化合物、（ii）32〜327mg/mlのクエン酸ナトリウム、及び（iii）300〜3000mgのデキストラン40により調製することができる。配合物を、無菌の注射用塩溶液又はデキストロース５％により、10〜20mg/mlの濃度に再構成し、これをさらに、塩溶液又はデキストロース25％により0.2〜0.4mg/mlに希釈し、そして15〜60分間にわたってIVポーラス又はIV注入により投与する。
【０１７２】
筋肉内懸濁液：次の溶液又は懸濁液を、筋肉内注射のために調製することができる：
50mg/mlの本発明の所望する水不溶性化合物
5mg/mlのナトリウムカルボキシメチルセルロース  
4mg/mlのTWEEN80
9mg/mlの塩化ナトリウム
9mg/mlのベンジルアルコール。
【０１７３】
ハードシュルカプセル：多数のユニットカプセルを、100mgの粉末化された活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マグネシウムにより、標準のツーピースハードゼラチンカプセルの個々を充填することにより調製する。
【０１７４】
ソフトゼラチンカプセル：消化できる油、例えば大豆油、綿実油、又はオリーブ油中、活性成分の混合物を調製し、そして容積式ポンプにより、溶融されたゼラチン中に注入し、100mgの活性成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、そして乾燥する。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬混合物を調製する。
【０１７５】
錠剤：多数の錠剤を、従来の方法により調製し、その結果、用量単位は、100mgの活性成分、0.1mgのコロイド状ニ酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微晶性セルロース、11mgの澱粉及び98.8mgのラクトースである。適切な水性及び非水性被膜が嗜好性を高め、品質及び安定性を改良し、そして吸収を遅延するために適用され得る。
【０１７６】
即時開放性錠剤/カプセル：それらは従来の及び新規方法により製造された固形経口投与形である。それらのユニットは、薬剤の即時溶解及び供給のために水なしで経口的に取られる。活性成分は、液体含有成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤において混合される。それらの液体は、凍結乾燥及び固相抽出技法により、固形錠剤又はカプレに固化される。薬剤化合物は、粘弾性及び熱弾性糖ポリマー又は泡だった成分と共に圧縮され、水の必要性なしに、即時開放のために意図された多孔性マトリックスが生成される。
【０１７７】
超−増殖性疾患の処理方法：
本発明はまた、哺乳類超−増殖性疾患を処理するためへの本発明の化合物及びその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖及び/又は細胞分裂を阻害し、阻止し、低め、そしてアポプトシスを生成する。この方法は、その必要な哺乳類、例えばヒトに疾病を処理するのに効果的である一定の本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒化合物又はエステルを投与することを含んで成る。超−増殖性疾患は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺過形成（BPH）、固形腫瘍、例えば乳、気道、脳、生殖器官、消化官、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭及び頸部の癌、甲状腺、副甲状腺及びそれらの遠隔転移、それらの疾病はまた、リンパ腫、肉腫及び白血球も包含する。
【０１７８】
乳癌の例は、侵襲性動管性癌、侵襲性小葉癌、現象導管性癌及び現状小葉癌を包含するが、但しそれらだけには制限されない。
気道の癌の例は、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫を包含するが、但しそれらだけには制限されない。
【０１７９】
脳癌の例は、脳幹及び視床下部グリオーム、小脳及び脳星状細胞腫、髄芽腫、脳室上皮腫、並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
男性生殖器官の腫瘍は、前立腺及び精巣癌を包含するが、但しそれらだけには制限されない。女性生殖器官の腫瘍は、子宮内膜、頸部、卵巣、膣及び陰門癌、及び子宮肉腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８０】
消化官の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
尿路の腫瘍は、膀胱、ペニス、腎臓、腎孟、輸尿管、尿道及びヒト乳頭腎癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８１】
眼の癌は、眼球内メラノーマ及び網膜胚種細胞腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
肝臓癌の例は、原発性幹細胞癌（繊維層状変異体を有するか又は有さない肝細胞癌）、担菅癌（肝内胆管癌）、及び混合された肝細胞胆管細胞癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８２】
皮膚癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚癌、及び非メラノーマ皮膚癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
頭及び頸部癌は、喉頭、下咽頭、口頭癌及び扁平上皮細胞を包含するが、但しそれらだけには限定されない。リンパ腫は、AIDＳ−関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、Burkittリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８３】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉脂、悪性繊維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨肉腫性白血病及びヘアリー細胞白血病を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８４】
それらの疾患は、ヒトにおいて十分に特徴づけられており、そしてまた、他の哺乳類においても類似する病因学を伴って存在し、そして本発明の医薬組成物を投与することにより処理され得る。
本明細書を通して言及される場合、用語“処理する”又は“処理”は、例えば疾病又は障害、例えば癌を攻撃し、軽減し、減じ、除去し、改良し、等を行うために患者の管理又は保護として、従来使用される。
【０１８５】
キナーゼ障害の処理方法
本発明はまた、異常マイトゲン細胞外キナーゼ活性に関連する疾患、例えば、卒中、心臓麻痺、肝腫、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性繊維症、異種移植片拒否反応の症状、敗血症ショック又は喘息（但し、それらだけには限定されない）の処理方法も提供する。
【０１８６】
有効量の本発明の化合物が、上記背景セクションに言及されるそれらの疾患（例えば癌）を処理するために使用され得る。それにもかかわらず、そのような癌及び他の疾病は、キナーゼと疾患との間の作用の機構及び/又は関係にもかかわらず、本発明の化合物により処理され得る。
【０１８７】
用語“異常キナーゼ活性”又は“異常チロシンキナーゼ活性”とは、キナーゼをコードする遺伝子又はそれをコードするポリペプチドのいずれかの異常発現又は活性を包含する。そのような異常活性の例は、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性の又は過剰活性のキナーゼが活性を生成する突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加、等を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０１８８】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物、例えばその塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒化合物、プロドラッグ（例えば、エステル）、及びジアステレオマー形を投与することを含んで成る、キナーゼ活性、特にホスホチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞（例えば、インビトロで）、又は哺乳類対象、特に処理の必要なヒト患者の細胞において阻害され得る。
【０１８９】
脈管形成性患者の処理方法
本発明はまた、過剰及び/又は異常脈管形成に関連する疾患及び疾病の処理方法も提供する。
【０１９０】
脈管形成の不適切な及び異所性発現は、生物にとって有害であり得る。多くの病理学的状態は、異質血管の増殖に関連している。それらは例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症及び未熟網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、加齢性網膜黄斑部変性（AMD; Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. ScL 1996, 37, 855を参照のこと）、新血管性緑内障、乾癬、水晶体後方線維増殖症、血管線維腺、炎症、リウマチ様関節炎（RA）、再狭窄、ステント再狭窄、人工血管再狭窄、等を包含する。
【０１９１】
さらに、癌性及び新生組織に関連する高められた血液供給が増殖を刺激し、急速な腫瘍の拡大及び転移を導く。さらに、腫瘍における新規血管及びリンパ管の増殖は、反逆細胞のための逃げ道を提供し、癌の転移及び続く広がりを刺激する。従って、本発明の化合物は、例えば血管形成を阻害し、そして/又は減じることにより；脈管形成に関与する内皮細胞増殖又は他のタイプの細胞増殖を阻害し、阻止し、減じ、低め、等により、そしてそのような細胞型の細胞死亡又はアポプトシスを引き起こすことにより、前述の脈管形成障害のいずれかを処理し、そして/又は妨げるために利用され得る。
【０１９２】
用量及び投与
超−増殖性疾患及び脈管形成性疾患の処理のために有用な化合物を評価するために既知標準の実験技法に基づいて、哺乳類における上記で同定された病状の処理の決定のための標準毒性試験により及び標準薬理学的アッセイにより、及びそれらの病状を処理するために使用される既知薬剤の結果との比較により、本発明の化合物の効果的用量が個々の所望する徴候の処理について容易に決定され得る。それらの病状の1つの処理に投与されるべき活性成分の量は、使用される特定の化合物及び用量単位、投与路、処理期間、処理される患者の年齢及び性別、及び処理される病状の性質及び程度の考慮に従って広く変化することができる。
【０１９３】
投与されるべき活性成分の合計量は一般的に、約0.001mg/kg/日〜約200mg/kg体重/日、及び好ましくは約0.01mg/kg〜約20mg/kg体重/日の範囲であろう。臨床学的に有用な投与スケジュールは、１日当たり１〜３度〜４週当たり１度の投与であろう。さらに、患者が一定期間、薬物を投与されない“薬物休日”は、薬理学的効果と耐容性との間の全体のバランスのために有効であり得る。単位投与量は、約0.5mg〜約1500mgの活性成分であり、そして１日当たり１又は複数回、又は１日当たり１度以下、投与され得る。注射、例えば静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射並びに注射技法の使用による投与のための平均の毎日の用量は、0.01〜200mg/kg合計体重であろう。
【０１９４】
平均の毎日の直腸投与レジメは好ましくは、0.01〜200mg/kg合計体重であろう。合計の毎日の膣投与レジメは好ましくは、0.01〜200mg/kg合計体重であろう。平均の毎日の局部レジメは好ましくは、0.1〜200mgであり、これは１日当たり１〜４回に分けて投与される。経皮濃度は好ましくは、0.01〜200mg/kgであり、これは毎日の用量を維持するために必要とされる。平均の毎日の吸入投与レジメは好ましくは、0.01〜100mg/kg合計体重である。
【０１９５】
もちろん、個々の患者のための特定の開始及び連続投与レジメは、出席する診断医により決定されるような病状の性質及び重症性、使用される特定化合物の活性、患者の年齢及び一般的状態、投与路、薬物の排泄速度、薬物の組合せ、及び同様のものに従って変化するであろう。所望する処理態様、及び本発明の化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステル、又は組成物の投与数は、従来の処理試験を用いて、当業者により確認され得る。
【０１９６】
組合せ療法
本発明の化合物は、単独の医薬剤として、又は所望しない副作用を引き起こさない、１又は複数の他の医薬剤と組合して、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、既知の抗−超−増殖剤、又は他の指示薬、及び同様のも、並びにそれらの混合物及び組み合わせと組合され得る。他の指示薬は、抗−脈管形成剤、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、抗−代謝物、DNA−挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生物学的応答モデファイアー又は抗−ホルモンを包含するが、但しそれらだけには制限されない。
【０１９７】
追加の医薬剤は、アルデスロイキン（aldesleukin）、 アレンドロン酸（alendronic acid）、 αフェロン、 アリトレチノイン（alitretinoin）、アロプリノール、 アロプリム（aloprim）、 アロキシ（aloxi）、 アルトレタミン（altretamine）、アミノグルテチミド、 アミフォスチン（amifostine）、 アムルビシン（amrubicin）、アムサクリン、 アナストロゾール（anastrozole）、 アンズメット（anzmet）、 アラネスピ（aranesp）、 アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、 アロマシン（aromasin）、 5-アザシチジン、アザチオプリン、 BCG又はtice BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメサゾンリン酸ナトリウム、 ベキサロテン（bexarotene）、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、 ボルテゾミブ（bortezomib）、ブスルファン、カルシトニン、 カンパス（campath）、カペシタビン、カルボプラチン、 カソデックス（casodex）、 セフェゾン（cefesone）、 セルモロイキン（celmoleukin）、 セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、 クラドリビン（cladribine）、クロドロン酸（clodronic acid）、シクロホスファミド、シタラビン、 ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン、 ダウノキソム（DaunoXome）、 デカドロン（decadron）、 リン酸デカドロン（decadron phosphate）、 デルエストロゲン（delestrogen）、 デニロイキンジフチトキシ（denileukin diftitox）、 デポ−メドロール（depo-medrol）、 デスロレリン（deslorelin）、 デキサラゾキサン（dexrazoxane）、ジエチルスチルベストロール、 ジフルカン（diflucan）、ドセタクセル、 ドキシフルリジン（doxifluridine）、ドキソルビシン、ドロナビノール、 DW-166HC、 エリガード（eligard）、 エリテク（elitek）、 エレンス（ellence）、 エメンド（emend）、エピルビシン、 エポエチンα（epoetin alfa）、 エポゲン（epogen）、 エプタプラチン（eptaplatin）、 エルガミソール（ergamisol）、 エストラセ（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、 エチニルエストラジオール、 エチオール（ethyol）、エチドロン酸、 エトポフォス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール（ fadrozole）、 ファルストン（farston）、フィルグラスチン、 フィナステリド（finasteride）、
【０１９８】
フリグラスチン（fligrastim））、フロクシウリジン、フルコナゾール、 フルダラビン（fludarabine）、 5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、 5-フロロウラシル(5-FU)、フルオキシメステロン、 フルタミド（flutamide）、 フォルメスタン（formestane）、 フォステアビン（fosteabine）、 フォテムスチン（fotemustine）、 フルベストラン（fulvestrant）、ガンマガード、 ゲムシタビン（gemcitabine）、 ゲムツズマブ（gemtuzumab）、 グリーベック（gleevec）、 グリアデル（gliadel）、 ゴセレリン（goserelin）、 グラニセトロン（granisetron） HCI、 ヒストレリン（histrelin）、 ヒカムチン（hycamtin）、 ヒドロコルトン（hydrocortone）、 エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro- hydroxynonyladenine）、ヒドロキシ尿素、 イブリルモマブチウキセタン（ibritumomab tiuxetan）、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−α、 インターフェロン−α2、 インターフェロンα-2A、 インターフェロンα-2B、 インターフェロンα-n1 、 インターフェロンα-n3、 インターフェロンβ、 インターフェロンγ-1a、 インターフェロン-2、イントロンA、 イレサ（iressa）、 イリノテカン（irinotecan）、 キトリル（kytril）、レンチナン硫酸塩、 レトロゾール（letrozole）、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、 レボホリン酸カルシウム塩、 レボトロイド（levothroid）、 レボキシル（levoxyl）、 ロムスチン（lomustine）、 ロニダミン（lonidamine）、 マリノール（marinol）、メクロエタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロン酢酸、メゲストロールアセテート、メルファラン（ melphalan）、 メネスト（menest）、 6-メルカプトプリン、メスナ（ Mesna）、メトトレキセート、メトビックス（ metvix）、 ミルテフォシン（miltefosine）、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、 モドレナール（Modrenal）、ミオセト（ Myocet）、ネダプラチン、 ネウラスタ（neulasta）、 ネウメガ（neumega）、 ネウポゲン（neupogen）、 ニルタミド（nilutamide）、ノルバデックス、 NSC-631570、 OCT-43、 オクトレチド（octreotide）、オンダンセトロンHCI、オラプレド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタクセル、 ペジアプレド（pediapred）、
【０１９９】
ペガスパルガーゼ（pegaspargase）、 ペガシス（Pegasys）、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンHCI、 ピラルビシン（pirarubicin）、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニソロン、プレドニソン、 プレマリン（premarin）、プロカルバジン、 プロクリト（procrit）、 ラルチトレキセド（raltitrexed）、 レビフ（rebif）、レニウム-186エチドロネート、 リツキシマブ（rituximab）、ロフェロン-A、ロムルチド、 サラゲン（salagen）、 サンドスタチン（sandostatin）、サルグラモスチム（ sargramostim）、セムスチン、 シゾフィラン（sizofiran）、 ソブゾキサン（sobuzoxane）、ソル・メドロール、スパルフォシック酸（ sparfosic acid）、幹細胞療法、ストレプトゾシン、ストロンチウム-89 塩酸塩、 シントロイド（synthroid）、タモキシフェン、 タムスロシン（tamsulosin）、 タソネルミン（tasonermin）、 タストラクトン（tastolactone）、キソテレ、 テセロイキン（teceleukin）、 テモゾロミド（temozolomide）、テニポシド、テストステロンプロピオネート、 テストレド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、 チルドロン酸（tiludronic acid）、 トポテカン（topotecan）、 トレミフェン（toremifene）、 トシツモマブ（tositumomab）、 トラスツズマブ（trastuzumab）、 トレオスルファン（treosulfan）、トレチノイン、 トレキサル（trexall）、 トリメチルメラミン、トリメトレキサート、 トリプトレリンアセテート（triptorelin acetate）、 トリプトレリンpamoate （triptorelin pamoate）、 UFT、ウリジン、 バルルビシン（valrubicin）、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、 ビンデシン（vindesine）、 ビノレルビン（vinorelbine）、 ビルリジン（virulizin）、 ジネカード（zinecard）、 ジノスタチンスチマラメル（zinostatin stimalamer）、 ゾフラン（zofran）、 ABI-007、 アコルビフェン（acolbifene）、 アクチムン（actimmune）、 アフィニタク（affinitak）、アミノプテリン、 アルゾキシフェン（arzoxifene）、 アソプリスニル（asoprisnil）、 アタメスタン（atamestane）、 アタラセンタン（atrasentan）、 ソラフェニブ（sorafenib）、 アバスチン（avastin）、
【０２００】
CCI-779、 CDC-501 、 セレブレキシ（celebrex）、 セツキシマブ（cetuximab）、 クリスナトール（crisnatol）、シプロテロン酢酸、 デシタビン（decitabine）、 DN-101 、ドキソルビシン-MTC、 dSLIM、 ズタステリド（dutasteride）、 エドテカリン（edotecarin）、 エフロミチン（eflomithine）、 エグザテカン（exatecan）、 フェンレチニド（fenretinide）、ヒスタミンニ塩酸塩、 ヒストレリンヒドロゲル移植体（histrelin hydrogel implant）、ホルミウム-166 DOTMP、 イバンドロン酸（ibandronic acid）、 インターフェロンγ、 イントロン- PEG、 イグザベピロン（ixabepilone）、スカシガイヘモシアニン、 L-651582、 ランレチド（lanreotide）、 ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、リーブラ、 イオナファルニブ（Ionafarnib）、 ミプロキシフェン（miproxifene）、 ミノドロネート（minodronate）、 MS-209、 リポソームMTP-PE、 MX-6、 ナファレリン（nafarelin）、 ネモルビシン（nemorubicin）、 ネオバスタット（neovastat）、 ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン（ oblimersen）、 onco-TCS、 オシデム（osidem）、パクリタクセルポリグルタメート、パミドロネートジナトリウム、 PN-401 、 QS-21 、クアゼパム、 R- 1549、 ラロキシフェン（raloxifene）、 ランピルナーゼ（ranpirnase）、 13-シス -レチノイン酸、 サトラプラチン（satraplatin）、 セオカルシトール（seocalcitol）、 T- 138067、 タルセバ（tarceva）、 タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンα1 、 チアゾフリン（tiazofurine）、 チピファニブ（tipifarnib）、 チラパザミン（tirapazamine）、 TLK-286、 トレミフェン（toremifene）、トランスMID-107R、 バルスポダル（valspodar）、 バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ（ vatalanib）、 ベルトレポルフィン（verteporfin）、ビンフルニン、 Z-100、 ゾレドロン酸（zoledronic acid）、又はそれらの組合せであり得る。
【０２０１】
組成物に添加され得る任意の抗−超−増殖剤は、引用により本明細書に組込まれるthe 11th Edition of the Merck Index, (1996)における癌化学療法薬物法に列挙される化合物、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、 コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、 5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、 イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロエタミン、 6-メルカプトプリン、 メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、 トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０２０２】
本発明の組成物と共に使用するために適切な他の抗−超−増殖剤は、引用により本明細書に組み込まれる、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)における新生疾患の処理に使用されることが認識されているそれらの化合物、例えばアミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’, 2’−ジフルオロロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシラリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、メトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート（PALA）、プロカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプオピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０２０３】
本発明の組成物と共に使用するために適切な他の抗−増殖剤は、他の抗癌剤、例えばエポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカンを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０２０４】
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組合しても投与され得る。癌又は他の脈管形成性疾患の処理のために及び本発明の組成物と共に使用するために適切なそのようなタンパク質治療剤は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：インターフェロン（例えば、インターフェロンα、β又はγ）、超作動性モノクローナル抗体、ツエンビンゲン（Tuebingen）、TRP-１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Colostrinin）、抗−FAP抗体、YH-16、ゲムツズマベ（gemtuzumab）、インフリキシマブ（infliximab）、セツキシマブ（cetuximab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニレウキンジフチトキシ（denileukin diftitox）、リツキシマブ（rituximab）、チモシンα１、ベバシズマブ（bevacizumab）、メカセルミン（mecasermin）、メカセルミンリンファベート（mecasermin rinfabate）、オプレルベキン（oprelvekin）、ナタリズマブ（natalizumab）、rhMBL、MFE-CP1+ ZD- 2767-P、ABT-828、BrbB2−特異的イムノトキシン、SGN-35、MT-103、リンファベート（rinfabate）、AS-1402、B43-ゲニステイン（genistein）、L-19基材の放射性免疫治療剤、AC-9301、NY-ESO-1ワクチン、IMC-1C11、 CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、アビスクミン（aviscumine）、MDX−1307、Her-2ワクチン、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、エンドスタチン（Endostatin）、ボロシキシマブ（volociximab）、PRO−1762、レキサツムマブ（lexatumumab）、SGN-40、ペルツズマブ（pertuzumab）、EMD-273063、L19-IL-2融合タンパク質、PRX-321, CNTO-328、MDX-214、チガポチド（tigapotide）、CAT-3888、ラベソズマブ（labetuzumab）、α−粒子放出放射性同位結合のリンツズマブ（lintuzumab）、EM-1421、超急性ワクチン、ツコツズマブ（tucotuzumab）、セルモロイキン（celmoleukin）、ガリキンマブ（galiximab）、HPV-16-E7、 Javelin−前立腺癌、Javelin-メラノーマ、MY-ESO-1ワクチン、EGFワクチン、CYT-004-MelQbG10、WT１ペプチド、オレゴボマブ（oregovomab）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザルツムマブzalutumumab（）、シントレデキンベスドトキシ（cintredekin besudotox）、WX-G250、アルブフェロン（Albuferon）、アフリベルセプト（aflibercept）、デノスマブ（denosumab）、
【０２０５】
ソクチン、CTP-37、エフングマブ（efungumab）又は131 l-chTNT-1 /B。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ムロモナブ−CD3（muromonab-CD3）、アブシキシマブ（abciximab）、エドレコロマブ（edrecolomab）、ダクリズマブ（daclizumab）、ゲンツズマブ（gentuzumab）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、イブリツモマブ（ibritumomab）、セツキシマブ（cetuximab）、ベビシツマブ（bevicizumab）、エファリズマブ（efalizumab）、アダリムマブ（adalimumab）、オマリズマブ（omalizumab）、ムロモマブ−CD3（muromomab-CD3）、リキシマブ（rituximab）、ダクリズマブ（daclizumab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、パリビズマブ（palivizumab）、バシリキシマブ（basiliximab）及びインフリキシマブ（infliximab）。
【０２０６】
一般的に、本発明の化合物又は組成物と組合しての細胞毒性及び/又は細胞増殖抑制剤の使用は、
（１）単独での剤の投与に比較して、腫瘍の増殖を低めるか、又は腫瘍を排除することにおいて良好な効能を生成するよう、
（２）投与される化学療法剤の少ない量の投与を提供するよう、
（３）単独剤の化学療法及び一定の他の組合された療法に関して観察されるよりも、少ない有害な薬理学的合併症を有する患者において十分に許容される化学療法処理を提供するよう、
【０２０７】
（４）哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なった癌タイプの処理を提供するよう、
（５）処理された患者間で高い応答速度を提供するよう、
（６）標準の化学療法処理に比較して、処理された患者間で長い生存時間を提供するよう、
（７）腫瘍進行のための長い時間を提供するよう、そして/又は
（８）他の癌剤組合せがアンタゴニスト効果を生成する既知実例に比較して、単独で使用される剤の効能及び耐容性結果と少なくとも同じくらい良好なそれらの結果を生成するよう、作用するであろう。
【０２０８】
放射線に対して細胞を増感する方法：
本発明の明白な態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処理の前、本発明の化合物による細胞の処理は、細胞を、本発明の化合物によるいずれの処理も不在下にある細胞よりも、DNA損傷及び細胞死に対して、より敏感にする。１つの観点においては、細胞は少なくとも１つの本発明の化合物により処理される。
【０２０９】
従って、本発明はまた、従来の放射線療法と組合して、１又は複数の本発明の化合物が投与される、細胞の殺害方法も提供する。
【０２１０】
本発明はまた、細胞死に対して細胞を、より敏感にする方法も提供し、ここで前記細胞は、細胞死を引き起こすか又は誘発するために、細胞の処理の前、１又は複数の本発明の化合物により処理される。１つの観点においては、細胞が１又は複数の本発明の化合物により処理された後、細胞は、正常細胞の機能を阻害するか、又は細胞を殺害するためにDNA損傷を引き起こすために、少なくとも１つの化合物、又は少なくとも１つの方法、又はその組合せにより処理される。
【０２１１】
１つの態様においては、細胞は、少なくとも１つのDNA損傷剤により細胞を処理することにより殺害される。すなわち、細胞死に対して細胞増感するために、１又は複数の本発明の化合物により細胞を処理した後、その細胞は、殺害するために少なくとも１つのDNA損傷剤により処理される。本発明においては有用なDNA損傷剤は、化学療法剤（例えば、シスプラチニウム）、イオン化放射線（X−線、紫外線）、発癌性物質及び変異誘発物質を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【０２１２】
もう１つの態様においては、細胞は、DNA損傷を引き起こすか又は誘発するために少なくとも１つの方法により細胞を処理することにより殺害される。そのような方法は、細胞シグナル化経路が活性化される場合、DNA損傷をもたらすその経路の活性化、細胞シグナル化経路が阻害される場合、DNA損傷をもたらすその経路の阻害、及び細胞における生化学変化（この変化DNA損傷をもたらす）の誘発を包含するが、但しそれらだけには限定されない。非制限的例によれば、細胞におけるDNA修復経路が阻害され得、それにより、DNA損傷の修復を妨げ、そして細胞におけるDNA損傷の異常蓄積をもたらす。
【０２１３】
本発明の１つの観点においては、本発明の化合物は、細胞におけるDNA損傷の放射線又は他の誘発の前、細胞に投与される。本発明のもう１つの観点においては、本発明の化合物は、細胞におけるDNA損傷の放射線又は他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のさらなるもう１つの観点においては、本発明の化合物は、DNA損傷の放射線又は他の誘発の直後、細胞に投与される。
【０２１４】
もう１つの観点においては、細胞はインビトロで存在する。もう１つの態様においては、細胞はインビボで存在する。
もう１つの観点によれば、本発明は、本明細書に記載のような段階を含んで成る、本発明の化合物の調製方法を保護する。
実験の詳細及び一般的方法：
【０２１５】
略語及び頭字語
当業界における有機化学者により使用される略語の総覧は、The ACS Style Guide (第３版) 又は the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに存在する。前記覧に含まれる略語及び有機化学者により使用されるすべての略語は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に従って同定される。
【０２１６】
より特定には、次の略語がこの開示を通して使用される場合、それらは次の意味を有する：
Ac2O                  無水酢酸
CAN                   アセトニトリル
AcO (or OAc)          アセテート 
anhyd                 無水 
aq                    水性
Ar                    アリール 
atm                  大気
ATP                  アデノシン三リン酸
b.i.d.               １日2度
Biotage              シリカゲルクロマトグラフィーシステム、Biotage lnc.
【０２１７】
Bn                    ベンジル 
bp                    沸点 
Bz                    ベンジル
BOC                   tert-ブトキシカルボニル 
n-BuOH                ｎ-ブタノール
t-BuOH                tert-ブタノール 
t-BuOK                カリウム tert-ブトキシド
calcd                 計算された
Cbz                   カルボベンジルオキシ
CDI                   カルボニルジイミダゾール
CD3OD                 メタノール-d4
Celite（商標）        珪藻土濾剤, Celite（商標）Corp.
【０２１８】
CI-MS                 化学イオン化質量分光法
13C NMR               炭素-13核磁気共鳴
Conc                  濃度 
DCC                   ジシクロヘキシルカルボジイミド 
DCE                   ジクロロエタン
DCM                   ジクロロメタン
Dec                   分解
DIBAL                 ジイソブチルアルミニウム水酸化物
DMAP                  4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン
DME                   １，2−ジメトキシエタン
DMF                   N，N-ジメチルホルムアミド 
【０２１９】
DMSO                  ジメチルスルホキシド
DTT                   ジチオトレイトール
E                     形状
e.g.                  例えば
El                    電子衝撃
ELSD                  蒸発光散乱検出器
eq                    当量
ERK                   細胞外シグナル−調節されたキナーゼ
ESI                   電子スプレイイオン化
ES-MS                 エレクトロスプレー質量スペクトル
【０２２０】
Et al.                など
EtOAc                 酢酸エチル
EtOH                  エタノール(100%)
EtSH                  エタンチオール
Et2O                  ジエチルエーテル
Et3N                  トリエチルアミン
GC                    ガスクロマトグラフィー
GC-MS                 ガスクロマトグラフィー-質量分光法
h                     時間 
1H NMR                陽子核磁気共鳴
HCｌ                  塩酸
HEPES                4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸
【０２２１】
Hex                  ヘキサン
HMPA                 ヘキサメチルホスホラミド
HMPT                 ヘキサメチルリン酸トリアミド
HPLC                 高性能液体クロマトグラフィー
IC50                 50％阻害のために必要とされる薬物濃度
i.e.                 すなわち
insol                不溶性
IPA                  イソプロピルアミン
IR                   赤外線
J                    結合定数(NMR分光)
LAH                  リチウムアルミニウム水素化物
【０２２２】
LC                   液体クロマトグラフィ
LC-MS                液体クロマトグラフィ-質量分光
LDA                  リチウムジイソプロピルアミド
MAPK                 マイトゲン-活性化されたタンパク質キナーゼ
MeCN                 アセトニトリル
MEK                  MAPK/ERKキナーゼ
MHz                  メガヘルツ 
min                  分 
μL                  マイクロリッター 
mL                   ミリリッター 
μM                  マイクロモル濃度 
【０２２３】
mp                   融点
MS                   質量スペクトル、質量分光測定
Ms                   メタンスルホニル 
m/z                  質量電荷比
NBS                  N-ブロムスクシンイミド
nM                   ナノモル濃度
NMM                  4-メチルモルホリン 
obsd                 観察された 
P                    ページ
PBS                  リン酸緩衝液
【０２２４】
PP                   ページ
PdCI2dppf            [1 , 1 '-ビス(ジフェニルホスフィノ) フェロセン] ジクロロ
パラジウム(ll)
Pd(OAc)2             酢酸パラジウム
pH                   水素イオン濃度の負の対数
pK                   平衡定数の負の対数
pKa                  結合のための平衡定数の負の対数
PS-DIEA              ポリスチレン結合されたジイソプロピルエチルアミン 
q                    カルテット(nmr)
qt                   クインテット
Rf                   遅延因子(TLC) 
【０２２５】
RT                  保持時間(HPLC) 
rt                  室温
TBAF                テトラ-n-ブチルアンモニウム弗化物
TBST                tweenを有するトリス緩衝塩溶液
TEA                 トリエチルアミン
THF                 テトラヒドロフラン
TFA                 トリフルオル酢酸
TFFH                フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム ヘキサフルオロホスフェート
【０２２６】
TLC                 薄層クロマトグラフィ
TMAD                N,N,N', N'-テトラメチルエチレンジアミン 
TMSCI               塩化トリメチルシリル
Ts                  p-トルエンスルホニル
v/v                 容積容積比 
w/v                 重量容積比 
w/w                 重量重量比
Z                   形状。
【０２２７】
次の例において報告される％収率は、最低モル量で使用された出発化合物に基づかれる。空気及び湿気感受性液体及び溶液は、注射器又はカニューレを通して移され、そしてゴム状隔壁を通して反応容器中に導入される。市販の試薬及び溶媒はさらに精製しないで使用した。用語“減圧下で濃縮される”とは、約15mmのHgでBuchi回転蒸発器の使用を言及する。すべての温度は、℃で修正しないで報告される。薄層クロマトグラフィー（ILC）が、予備被覆されたガラス支持シリカゲル60A  F−254 250μmプレート上で実施された。
本発明の化合物の構造は、１又は複数の次の方法を用いて確かめられた。
【０２２８】
NMR
NMRスペクトルが、個々の化合物のために得られ、そして示される構造と一致した。
通常の一次元NMR分光法は、400MHz Varian（商標）Mercury−プラススペクトロメーター上で実施された。サンプルは重水素化された溶媒に溶解された。化学シフトは、ppm規模で記録され、そして適切な溶媒シグナル、例えば1H NMRスペクトルについてDMSO−d6について2.49ppm、CD3CNについて1.93ppm、CD3ODについて3.30ppm、CD2Cl2について5.32ppm及びCDCl3について7.26ppmを参照された。
【０２２９】
GC/MS
電子衝撃質量分析スペクトル（EI−MS）は、Hewlett Packard 6890ガスクロマトグラフィー及びJ＆W HP-5カラム（0.25μMの被膜：30m×0.32mm）を備えたHewlett Packard 5973質量分光計により得られた。イオン源は、250℃で維持され、そしてスペクトルは、スキャン当たり0.34秒で50−550amuからスキャンされた。
【０２３０】
LC/MS
特にことわらない限り、すべての保持時間は、LC/MSから得られ、そして分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレイ質量スペクトル（LC/MS）は次の１つを用いて得られ；四元ポンプ、254nmで設定された可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム（2.1×30mm、3.5μm）、Gilson自動サンプラー、及びエレクトロスプレイイオン化を備えたFinnigan LCQイオントラップ質量分光計を備えたHewlett-Packard 1100 HPLC。スペクトルを、源におけるイオンの数に従って種々のイオン時間を用いて、120−1200amuからスキャンした。溶離剤は、A：0.02%TFAと共に水中、２％アセトニトリル、及びB:0.018%TFAと共にアセトニトリル中、２％水であった。1.0ml/分の流速での3.5分間にわたっての10％B〜95％Bのグラジエント溶出が、0.5分の初期保持及び0.5分の95％Bでの最終保持により使用された。合計実行時間は6.5分であった。
【０２３１】
分離用HPLC：
分離用HPLCを、典型的には、２種のGilson322ポンプ、Gilson215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器及びC-18カラム（例えば、YMC Pro20×150mm、120A）を備えたGilson HPLCシステムを用いて、逆相態様で実施した。グラジエント溶出を0.1%TFAと共に水として溶媒A、及び0.1%とTFA共にアセトニトリルとして溶媒Bを用いて行った。溶液としてのカラム中への注入に続いて、化合物は典型的には、混合された溶媒グラジエント、例えば溶媒A中、10−90％溶媒Bにより、25ml/分の流速で15分間にわたって溶出した。所望する生成物を含む画分を、254又は220nmでのUVモニターにより集めた。
【０２３２】
分離用MPLC：
分離用中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）を、標準のシリカゲル“フラッシュクロマトグラフィー”技法（例えば、Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）により、又はシリカゲルカートリッジ及び装置、例えばBiotago Flashシステムを用いることにより実施した。種々の溶出溶媒を、実験プロトコールに記載のようにして使用した。
本発明が良好に理解され得るよう、次の例が示される。それらの例は、単なる例示目的のためであり、そして本発明の範囲を制限するものではない。本明細書に言及されるすべての出版物は、引例により本明細書に組み込まれる。
【０２３３】
一般方法：
次の段階においては、本発明のキー中間体及び化合物の合成のための詳細な一般方法が記載される。
一般方法Ia（GP1a）：C6側鎖の導入（条件A）：
それぞれ６フルオロベンゼンをTHFに溶解し、そしてアルコールR6aOH（1.01当量）［式（III ）、式中、X＝O］、チオールR6aSH（1.01当量）［式（III ）、式中、X＝S］、又はアミンR6aNH2（1.01当量）［式（III ）、式中、X＝NH］を添加した。この混合物を水素化ナトリウム（2.01当量）により処理し、そして室温で48時間、撹拌した。その反応混合物を氷上に注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２３４】
一般方法1b（GP1b）：C6側鎖の導入（条件B）：
それぞれ６フルオロベンゼンをDMFに溶解し、炭酸セシウム（１〜４当量）を添加し、そして混合物をRTで30分間、撹拌した。次に、分子篩を添加し、続いてDMF中、アルコールR6aOH（1.2当量）［式（III ）、式中、X＝O］、チオールR6aSH（1.2当量）［式（III ）、式中、X＝S］、又はアミンR6aNH2（1.2当量）［式（III ）、式中、X＝NH］を添加した。その混合物を、密封された圧力管において、２〜48時間、撹拌した。エチルメチルケトンを添加し、そしてその混合物を1/2濃縮ブラインにより２時間、洗浄した。組合された有機層を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２３５】
一般方法1c（GP1c）：C6側鎖の導入（条件C）：
それぞれ６フルオロベンゼンをTHFに溶解し、KtOBu（１〜２当量）を、添加し、そしてその混合物をRTで30分間、撹拌した。次に、DMF中、アルコールR6aOH（1.2当量）［式（III ）、式中、X＝O］、チオールR6aSH（1.2当量）［式（III ）、式中、X＝S］、又はアミンR6aNH2（1.2当量）［式（III ）、式中、X＝NH］の溶液を添加した。その混合物を70℃で１〜24時間、撹拌した。その混合物を、1/2濃縮ブラインと酢酸エチルとの間に分け、そして酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２３６】
一般方法２（GP2）：C2側鎖の導入：
１当量の２−フルオロフェニル基質及び1.5当量の２，４-ニ置換されたベンゼンアミンを無水THFに溶解した。-60℃に冷却した後、２〜３当量のカリウムtert−ブトキシドを添加し、そしてその混合物をこの温度で30分間、撹拌した。その混合物を室温に暖め、そして出発材料の完全な消費まで撹拌した。次に、その混合物を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２３７】
一般方法３（GP3）：ベンゾニトリルの加水分解：
ベンゾニトリルをDMSOに溶解し、そして3Mの水酸化ナトリウム水溶液（1.1当量）を添加した。その混合物を63℃に加熱し、そして過酸化水素溶液（水性、30％、10〜80当量）をゆっくり添加した。その混合物を65℃（浴温度）で２時間、及び次に、TLC又はLCMS分析がターンオーバーを示さなくなるまで、室温でさらに、撹拌した。その反応混合物を氷水上に注ぎ、そして酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２３８】
一般方法4a（GP4a）：保護基（BOC基）の切断：
１当量のBoc−保護された基質を、ジクロロメタンに懸濁し、そして過剰のTFA（５〜20当量）により処理した。続いて、その混合物を、出発材料の完全な消費まで、室温で撹拌した。その混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液（1M、水性）を添加した。相分離の後、有機相を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２３９】
一般方法4b（GP4b）：保護基（アセトニド）の切断：
１当量のアセトニド−保護された基質をTHFに溶解した。次に、塩酸（水性；37％）を添加し、そしてその溶液を、出発材料の完全な消費まで、室温で撹拌した。その混合物を濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２４０】
一般方法５（GP5）：スルファミドの調製：
それぞれのアミンをDCMに溶解し、そして続いて、N−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン（1.2当量）により処理した。その溶液を60分間、０℃に冷却し、それぞれの塩化スルファモイル（1.1当量）により処理し、そして0℃で30分間及び次に室温で、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、撹拌した。任意には、追加の同等の塩基及び試薬を添加し、完全なターンオーバーを達成した。形成される懸濁液を濾過し、沈殿物をDCMにより洗浄し、そして次に、乾燥し、純粋な標的化合物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２４１】
一般方法６（GP6）：スルホンアミドの調製：
それぞれのアミンをジクロロメタンに溶解し、そして1.2当量のピリジンを添加した。任意には、ジクロロメタンをDMFにより置換し、そしてピリジンをN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミンにより置換した。その混合物を、10分間3℃に冷却し、その後、1.05当量のそれぞれの塩化スルホニルを添加した。その混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。任意には、追加の同等の塩基及び試薬を添加し、完全なターオーバーを達成した。反応混合物をDCMにより希釈、1/2濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、そして水性相をDCMにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２４２】
一般方法７（9P7）：ウレアの調製：
それぞれのアミン（１当量）をDMFに溶解し、そして続いて、1.2当量のトリエチルアミン及び1.2当量のそれぞれの塩化カルバモイルにより処理した。その反応混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。任意には、追加の同等のアミン及び塩化カルバモイルを添加し、完全なターンオーバーを達成した。続いて、その反応混合物を水により急冷し、DCMにより抽出し、組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により、標的化合物を得た。
【０２４３】
一般方法8a（GP8a）:アミドの調製：
それぞれのアミン（１当量）をDCMに溶解し、そしてN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン（1.2当量）により処理した。0℃に冷却した後、それぞれの塩化カルボニル酸（1.01当量）を添加し、そしてその混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。その懸濁液を濾過し、沈殿物をDCMにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、粗標的化合物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２４４】
一般方法8b（GP8b）：アミドの調製：
それぞれのアミン（１当量）をDMFに溶解した。DMF中、N−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン（1.3当量）、HATU（1.3当量）及びそれぞれのカルボン酸（1.3当量）の溶液を添加した。その混合物を室温で12時間、撹拌した。得られる反応混合物を分離用HPLCにより調製した。
【０２４５】
一般方法９（GP9）：ジフェニルアミンのBOC保護：
ジフェニルアミン誘導体（１当量）をアルゴン下でTHFに溶解し、そしてDMAP（0.28当量）及びジ−tert−ブチルジカルボネート（1.56当量）を添加した。その混合物を濃縮し、粗標的化合物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２４６】
一般方法10（GP10）：ジフェニルアミンの保護解除：
それぞれのBOC保護されたジフェニルアミン（１当量）を、DCMに溶解し、次にTFA（20当量）を添加した。その混合物を、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌し、そして次に濃縮した。残渣をエチルメチルケトンと1Mの水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。次に水性層をエチルメチルケトンにより２度、抽出した。組合せた有機層を1/2濃縮ブラインにより洗浄し、シリコーンフィルターを用いて乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２４７】
一般方法11a（GP11a）: Sonogashiraカップリング（条件A）：
それぞれのヨード−アニリン中間体（１当量）、ビス［（1、2、4、５−エタ）−1、５−ジフェニル−1.4−ペンタジエン−３−オン］−パラジウム（0.0004当量）、ヨウ化銅（I）（0.004当量）、及びトリフェニル−ホスフィン（0.2当量）を、圧力管中に計量し、そしてトリエチルアミンを添加した。N2により３度、フラッシュした後、トリメチルシリルアセチレン（６当量）を添加し、圧力管を密封し、そして得られる懸濁液を激しく60℃で３時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル（１：１）に再溶解し、そしてNH2−カラム上で濾過した（ヘキサン/酢酸エチル  50：50〜0：100〜純粋メタノール）。濾液を濃縮し、シリル化されたエチル化合物を得た。
【０２４８】
一般方法11b（GP11ｂ）：Sonogashiiraカップリング（条件B）：
それぞれのヨード−アニリン中間体（１当量）を、それぞれのアルキン（1.5当量）、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（Pd(PPh3)2Cl2）(0.5当量)及びTHF中、テトラ−N−ブチルアンモニウム弗化物の1M溶液（５当量）と共に、THFに溶解した。次に、その混合物を電子レンジ（600W；最大６バール）において110℃で40分間、反応せしめた。粗反応混合物を、分離用HPLCに提供し、純粋な標的化合物を得た。
【０２４９】
一般方法12（GP12）：トリメチルシリルアルキンの脱シリル化：
THF（1gのアルキル当たり約10ml）中、それぞれの（トリメチルシリル）アルキンの溶液に、THF（１当量）中、テトラ−N−ブチルアンモニウム弗化物の１M溶液を添加し、そして得られる混合物を、その反応が完結するまで（典型的には約３時間）、室温で撹拌した。
生成物を、水による希釈により単離し、例えば酢酸エチルにより抽出し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した（必要なら）。
【０２５０】
一般方法13（GP13）：C6側鎖のビスヒドロキシル化：
アルケンを、アセトン（アルケン1mモル当たり60〜70ml）及び水（アセケン1mモル当たり10〜11ml）に溶解し、N−メチル−モルホリノ−N−オキシド（1.01〜1.9当量）を添加し、そしてその混合物を＋3℃に冷却した。オスミウムテトラオキシド溶液（ｔ―BuOH中、2.5重量％、0.037〜0.1当量）を添加し、そしてその混合物を氷浴において40分間、そして次に、TLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。任意には、追加の同等のN−メチル−モルホリノ−N−オキシド及びオスミウムテトラオキシドを添加し、完全なターンオーバーを達成した。反応混合物を濃縮し、水及び酢酸エチルを添加し、そして有機層を、酢酸エチルにより3度、抽出した。組合された有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてこれを任意には、さらに、フラッシュカラムクロマトグラフィー、粉砕、又は分離用HPLC精製により精製した。
【０２５１】
一般方法14（GP14）：メタンスルホネート（メシレート）形成：
それぞれのアルコール（１当量）をNMPに溶解し、メタンスルホニル塩化物（1.1当量）及びコリジン（10当量）により0℃で処理し、そしてTLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、この温度で維持した。粗反応混合物の分離用HPLC精製により、標的化合物を得た。他方では、その粗材料を、続く置換反応に、さらに精製しないで使用した。
【０２５２】
一般方法15（GP15）：メタンスルホネート（メシレート）置換：
１当量のメシレート（GP14により調製されたような）を、DMF（100mgのメシレート当たり2ml）に溶解し、20当量のそれぞれの求核物質、例えばアミンにより処理し、そしてTLC又はLCMS分析が最終ターンオーバーを示すまで、室温で撹拌した。粗反応混合物の分離用HPLC精製により、標的化合物を得た。
【０２５３】
典型的にHPLC条件：（“HPLC条件A”）：
装置：Waters ZQ 2000シングルクワッドMS検出を備えたAnalytical Waters UPLCシステム Acquity
カラム：Aquity BEH C18 2.1 x 50 1.7μm
条件：温度60℃；検出波長214nm；流速0.8ml/分
溶離剤A：水中、0.1％蟻酸、B：ACN中、0.1％蟻酸；個々の場合、Bに基づいてのグラジエント：１％：99％（1.6’）〜99％（0.4’）:1％（0.1’）
【０２５４】
典型的なHPLC条件：（“HPLC条件B”）：
装置：Waters ZQ 2000シングルクワッドMS検出を備えたAnalytical Waters UPLCシステム Acquity
カラム：Aquity BEH C18 2.1 x 50 1.7μm
条件：温度60℃；検出波長214nm；流速0.8ml/分
溶離剤A：水中、0.1％蟻酸、B：ACN；個々の場合、Bに基づいてのグラジエント：１％：99％（1.6’）〜99％（0.4’）:1％（0.1’）
【０２５５】
典型的なHPLC条件：（“HPLC条件C”）：
装置：Knauer K-2501 UV 検出器を備えたAnalytical Gilson HPLC システム (ポンプ P 580, 液体ハンドラー215)
カラム：Chiralpak IC 5μ 150 x 4.6 mm
条件：温度25℃；検出速度210nm；流速1.0ml/分
溶離剤：ヘキサン/エタノール（１：１）
溶液：1mg/mlのエタノール
注入：5μl
【０２５６】
中間体1.1：
2-[2-((R)-2,2-ジエチル-[1 ,3]ジオキソラン-4-イル)-エトキシ]-4,6-ジフルオロ- ベンゾニトリルの調製：
【化１２】
0005667044.tif 000013
【０２５７】
GP1aに類似して、5gの2, 4, 6−トリフルオロベンゾニトリル（31.83mモル、１当量、市販）及び4.45mlの２−（（R）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エタノール（31.83mモル１当量；市販）を、150mlのTHFに溶解し、2.78gの水素化ナトリウム（62.66mモル；２当量）により処理し、そして室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、50mlの水中に注ぎ、そしてそれぞれ100mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより２度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、5.21g（57.79％の収率、18.39mモル）の所望する生成物を得た。
【０２５８】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 6.52 - 6.57 (m, 2 H); 4.30 - 4.36 (m, 1 H); 4.10 - 4.23 (m, 3 H); 3.67 (dd, 1 H); 2.11 - 2.20 (m, 1 H); 2.00 - 2.08 (m, 1 H); 1.42 (s, 3 H); 1.35 (s, 3 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 284。
【０２５９】
中間体2.1：
N'-[3-(2-シアノ-3,5-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-N,N-ジメチル-スルファミドの調製：
【化１３】
0005667044.tif 000014
【０２６０】
GP1aに類似して、430mgの2、4、６−トリフルオロベンゾニトリル（2.74mモル、１当量；市販）及び596mgのN’−３−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジメチル−スルファミド（2.76mモル、1.01当量：市販）を、25mlのTHFに溶解し、240mgの水素化ナトリウム（5.51mモル、2.01）当量）により処理し、そして室温で48時間、撹拌した。反応混合物を100mlの氷水に注ぎ、そしてそれぞれ70mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、1.06gの粗生成物を得た。濃縮物をFlashMasterカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル  ０〜20％）により精製し、810mg（84％の収率、2.29mモル）の所望する生成物を得た。
【０２６１】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.19 (s, 1 H); 7.45 (dd, 1 H); 7.43 (dd, 1 H); 7.13 (ddd, 1 H); 7.01 (dd, 1 H); 6.92 (dd, 1 H); 6.74 (ddd, 1 H); 2.72 (s, 6H)。 
MS (ESI): [M+H]+ = 354。
【０２６２】
中間体2.2：
[3-(2-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェノキシ)-フェニル]-酢酸 tert-ブチルエステルの調製：
【化１４】
0005667044.tif 000015
【０２６３】
GP1に類似して、3.7gの２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（23.6mモル、１当量；市販）及び5gの［３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（23.9mモル、1.01当量；市販）を、63mlのTHFに溶解し、0℃に冷却し、そして2.08gの水素化ナトリウム（47.56mモル、2.02当量）により処理し、そして室温で17時間、撹拌した。その反応混合物を、40mlの氷水上に注ぎ、そしてそれぞれ100mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、9.6gの粗生成物を得た。その濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル99/1〜50/50）により精製し、5.72g（70％の収率、16.5mモル）の所望する生成物を得た。
【０２６４】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.57 (s, 1 H); 7.39 - 7.28 (m, 4 H); 6.80 (ddd, 1 H); 6.62 (ddd, 1 H); 1.43 (s, 9H)。 
MS (ESI): [M+H]+ = 347。
【０２６５】
次の中間体2.3〜2.17を、一般方法1aを適用することにより、前述の中間体化合物に類似して調製した。
【０２６６】
【表１】
0005667044.tif 000016
【０２６７】
【表２】
0005667044.tif 000017
【０２６８】
【表３】
0005667044.tif 000018
【０２６９】
中間体3.1：
2,4-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンゾニトリルの調製：
【化１５】
0005667044.tif 000019
GP2に類似して、２，４，６−トリフルオロ−ベンゾニトリル（6.37mモル；１当量：市販）及び2.26gの２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（9.55mモル；1.5当量；市販）を、100mlのTHFに溶解した。その混合物を-65℃に冷却し；2.14gのカリウムtert−ブトキシド（19.1mモル、３当量；市販）を添加した。その混合物をこの温度で35分間、及び室温でさらに21時間、撹拌した。その混合物を、120mlの氷水中に撹拌し、そして酢酸エチル（それぞれ100ml）により３度、抽出した。組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、4.137gの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）により精製し、646mg（27.13％の収率；1.73mモル）の標的化合物を得た。
【０２７０】
中間体4.1：
2-(2-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステルの調製：
【化１６】
0005667044.tif 000020
【０２７１】
GP9に類似して、205mgの２，４−ジフルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾニトリル（0.55mモル；１当量）を、アルゴン下でTHFに溶解し、そして19mgのDMAP（0.16mモル；0.28当量）及び186mgのジ−tert−ブチルジカーボネート（0.85mモル；1.56当量）を添加した。その混合物を室温で20時間、撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（5gのSi−カラム、ヘキサン/酢酸エチル100/0〜70/30を用いる）により精製し、253mg（97％の収率、0.53mモル）の所望する生成物を得た。
【０２７２】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 7.77 (br. d, 1 H); 7.56 - 7.66 (m, 2 H); 7.25 (br. d, 1 H); 7.17 (t, 1 H); 1.36 (s, 9 H)。
【０２７３】
中間体4.2：
[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェノキシ)-2-シアノ-5-フルオロ-フェニル]-(2- フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステルの調製：
【化１７】
0005667044.tif 000021
【０２７４】
500mgの2-(2-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステル（1.05mモル、１当量）及び412mgのCs2CO3（1.27mモル、1.2当量）を、5.5mlのDMFに溶解し、そして5.5mlのDMFに溶解された、265mgの（３−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（1.27mモル、1.2当量）により処理した。得られる混合物を50℃で16時間、撹拌した。抽出操作により、少画分のニ重置換の生成物及び部位異性体の混合物として所望する標的化合物を含む粗生成物を得た。この混合物をさらに精製しないで次に使用した。
MS (LC-MS): [M+H]+ = 663。
【０２７５】
中間体4.3及び4.4：
2-(3-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンゾニトリル 及び 2-(3-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンズアミドの調製：
【化１８】
0005667044.tif 000022
【０２７６】
中間体4.2の調製からの粗反応混合物200mgを、2mlのジオキサンに溶解し、そして2.5mlの4NのHCl（ジオキサン中）により処理した。得られる混合物を室温で一晩、撹拌した。LCMS分析は、両Boc基の完全な除去、及びニトリル基のアミドへの部分加水分解を示した。抽出作業、濃縮及び残渣のクロマトグラフィー処理により、部位異性体の混合物としての中間体4.3（28％の収率）及び部位異性体の混合物としての中間体4.4（37％の収率）を得た。部位異性体混合物をさらに、HPLCにより分離した。
【０２７７】
29mgの単離された中間体4.3（0.063mモル、１当量）を、0.75mlのDMSOに溶解し、そして22μlの3NのNaoH溶液及び0.52mlのH2O2溶液により処理し、そして65℃で２時間、撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、そして水により洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮し、19mgの中間外4.4（1.5：1.0部位異性体混合物）を得た。この部位異性体を、HPLCによりこの段階で、又は続く転換の後、分離した。
MS (LC-MS) [M+H]+ = 482。
【０２７８】
中間体4.5：
2-(3-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミドの調製：
【化１９】
0005667044.tif 000023
【０２７９】
GP4aに類似して、163mgの｛３−[２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェノキシ]−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.28mモル）を、ジクロロメタンに懸濁し、0.29mlのTFA（3.78mモル、13当量）を添加し、そしてその混合物を室温で４時間、撹拌した。その反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液（1M、水性）を添加した。相分離の後、有機相を濃縮し、129mg（96％、0.27mモル）の所望する生成物を得、これはさらなる精製を必要としなかった。
【０２８０】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.23 (s, 1 H); 7.84 (sbr, 1 H); 7.77 (sbr, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.47 (dbr, 1 H); 7.21 (dd, 1 H); 7.04 (dd, 1 H); 6.53 (dbr, 1 H); 6.42 (dbr, 1 H); 6.31 -6.26 (m, 2 H); 6.07(dd, 1 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 482。
【０２８１】
次の中間体4.6〜4.8を、求核性出発材料として、（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル又は５−アミノ−ピリジン−３−オールを使用し、続いて酸Boc分離により、上記一般方法に類似して調製した。
【０２８２】
【表４】
0005667044.tif 000024
【０２８３】
次の中間体5.1〜5.14を、それぞれのアニリンによる弗素の求核性置換（GP2）及び任意には続くニトリル加水分解（GP3）により、上記及び下記方法に類似して調製した。
【０２８４】
【表５】
0005667044.tif 000025
【０２８５】
【表６】
0005667044.tif 000026
【０２８６】
【表７】
0005667044.tif 000027
【０２８７】
【表８】
0005667044.tif 000028
【０２８８】
【表９】
0005667044.tif 000029
【０２８９】
中間体6.1：
｛2-シアノ-3-[3-(3,3-ジエチル-ウレイド)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル｝-(2- フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステルの調製：
【化２０】
0005667044.tif 000030
【０２９０】
GP1aに類似して、100mgの｛2-シアノ-3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)- (2- フルオロ-4-ヨード-フェニル)-カルバミド酸 tert-ブチルエステル（0.21mモル、１当量）及び39.14mgのN’−（３−ヒドロキシフェニル）−N, N−ジフェニルスルファミド（0.22mモル、1.03当量；市販）を、5mlのTHFに溶解し、そして24.84mgの水素化ナトリウム（0.57mモル；2.7当量）により処理し、そして室温で27時間、撹拌した。その反応混合物を、20mlの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ30mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、160mgの粗生成物を得た。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、53mg（40.2％の収率、0.085mモル）の所望する。
【０２９１】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 8.49 (s, 1 H); 7.83 (dd, 1 H); 7.64 (dbr, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.42 (dd, 1 H); 7.34 (dd, 1 H); 7.22 (dd, 1 H); 7.09 (dd, 1 H); 6.77 (dbr, 2 H); 2.93 (s, 6H); 1.43 (s, 9H)。
MS (ESI) [M+H]+= 635。
【実施例】
【０２９２】
例1.0：
N’−[３−[２−シアノ−５−フルオロ−３−[（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ]フェノキシ]フェニル]−N, N−ジメチルースルファミドの調製：
【化２１】
0005667044.tif 000031
【０２９３】
GP2に類似して、410mgのN’−[３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル]−N, N−ジメチル−スルファミド（1.16mモル、１当量）及び413mgの２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（1.74mモル、1.5当量：市販）を、20mlのTHFに溶解した。−60℃への冷却後、393mgのカリウムtert−ブトキシドを添加し、そしてその混合物をこの温度で30分間、撹拌した。この混合物を室温にゆっくり暖め、そして室温でさらに22時間、撹拌した。次にその混合物を濃縮し、そして精製し（FlashMasterカラムクロマトグラフィー、ヘキサン/酢酸エチル0−30％）、354mgの所望する生成物を得た。
【０２９４】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.15 (s, 1 H); 8.84 (s, 1 H); 7.75 (dd, 1 H); 7.58 (ddd, 1 H); 7.40 (dd, 1 H); 7.15 (dd, 1 H); 7.08 (ddd, 1 H); 6.96 (dd, 1 H); 6.87 (ddd, 1 H); 6.28 (ddd, 1 H); 6.18(dd, 1 H); 2.72 (s, 6H)。 
MS (ESI): [M+H]+ = 571。
【０２９５】
例1.1：
｛3-[2-シアノ-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-カルバミド酸 tert- ブチルエステルの調製：
【化２２】
0005667044.tif 000032
【０２９６】
GP2に類似して、500mgの [３−（２−シアノ−３，５−ジフルオロ-フェノキシ）-フェニル]−酢酸tertブチルエステル（1.44mモル、１当量）及び513mgの２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンアミン（2.17mモル、1.5当量：市販）を、13mlのTHFに溶解した。３℃への冷却後、486mg(4.33mモル、３当量)のカリウムtert−ブトキシドを添加し、そしてその混合物をこの温度で30分間、撹拌した。この混合物を室温にゆっくり暖め、そして室温でさらに20時間、撹拌した。
【０２９７】
162mg（1.44mモル、１当量）のカリウムtert−ブトキシドの添加の後、その混合物を室温で、さらに２時間、撹拌した。反応混合物を30mlの氷水上に注ぎ、そして30mlの酢酸エチルを添加した。水性相をそれぞれ40mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。組合された有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、750mgの粗生成物を得た。その濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル 90/1〜60/40）により精製し、406g（50％の収率、0.72mモル）の所望する生成物を得た。
【０２９８】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.54 (s, 1 H); 8.77 (s, 1 H); 7.69 (dd, 1 H); 7.53 (dbr, 1 H); 7.34 - 7.24 (m, 3 H); 7.11 (dd, 1 H); 6.75 (ddd, 1 H); 6.21 (ddd, 1 H); 6.07 (dd, 1 H); 1.43 (s, 9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 564。
次の例化合物1.2〜1.11を、一般方法２に類似して調製した：
【０２９９】
【表１０】
0005667044.tif 000033
【０３００】
【表１１】
0005667044.tif 000034
【０３０１】
【表１２】
0005667044.tif 000035
【０３０２】
例2.0：
｛3-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-カルバミド酸 tert- ブチルエステルの調製：
【化２３】
0005667044.tif 000036
【０３０３】
GP3に類似して、386mgの｛3-[2-シアノ-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル｝-カルバミド酸 tert- ブチルエステル（0.69mモル、１当量）を、4.8mlのDMSOに溶解し、そして0.24mlの3Mの水酸化ナトリウム水溶液（0.72mモル、10〜80当量）を添加した。その混合物を63℃に加熱し、そして1.85mlの過酸化水素溶液（水性、30％）を、20分間にわたって添加した。その混合物を65℃（浴温度）で、さらに２時間、撹拌した。その反応混合物を、175mlの氷水上に注いだ。300mlの酢酸エチルを添加し、そして相を分離した。水性相を、150mlの酢酸エチルにより、もう１度、抽出した。組合された有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。濃縮物を、FlashMasterカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/  99/1〜60/40）により精製し、169mg（42％の収率、0.29mモル）の所望する生成物を得た。
【０３０４】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.46 (s, 1 H); 9.12 (s, 1 H); 7.83 (sbr, 2 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.47 (dbr, 1 H); 7.30 - 7.17 (m, 4 H); 6.65 (ddd, 1 H); 6.54 (dbr, 1 H); 6.06(dd, 1 H); 1.42 (s, 9H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 582。
【０３０５】
例化合物2.1：
2-[3-[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4- ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミドの調製：
【化２４】
0005667044.tif 000037
【０３０６】
GP3に類似して、210mgのN’−[３−[２−シアノ−５−フルオロ−３−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ]フェノキシ]フェニル]−N, N−ジメチル−スルファミド（0.37mモル、１当量）を、３mlのDMSOに溶解し、そして0.14mlの3Mの水酸化ナトリウム水溶液（0.41mモル、1.1当量）を添加した。その混合物を63℃に加熱し、そして0.8mlの過酸化水素溶液（水性、30％）を、1.5時間にわたって添加した。その混合物を65℃（浴温度）で、さらに２時間、及び室温で18時間、撹拌した。その反応混合物を、80mlの氷水上に注ぎ、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、402mgの粗生成物を得た。濃縮物を、FlashMasterカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル  ０〜50％）により精製し、94mg（43％の収率、0.16mモル）の所望する生成物を得た。
【０３０７】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 10.05 (s, 1 H); 9.08 (s, 1 H); 7.90 (sbr, 1 H); 7.87 (sbr, 1 H); 7.70 (dd, 1 H); 7.52 (ddd, 1 H); 7.33 (dd, 1 H); 7.25 (dd, 1 H); 7.00 (ddd, 1 H); 6.94 (dd, 1 H); 6.75 (ddd, 1 H); 6.61 (ddd, 1 H); 6.16(dd, 1 H); 2.71 (s, 6H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 589。
【０３０８】
次の例化合物2.2〜2.15を、それぞれのニトリルにGP3を適用することにより例化合物2.0及び2.1に類似して調製した。
【０３０９】
【表１３】
0005667044.tif 000038
【０３１０】
【表１４】
0005667044.tif 000039
【０３１１】
【表１５】
0005667044.tif 000040
【０３１２】
【表１６】
0005667044.tif 000041
【０３１３】
次の化合物2.16〜2.17を、出発材料として、それぞれのアニリンを用いることにより例化合物2.1に類似して調製した。
【０３１４】
【表１７】
0005667044.tif 000042
【０３１５】
次の例化合物2.18〜2.20を、それぞれの高く弗素化された出発材料を用いることにより、例化合物2.1に類似して調製した。
【０３１６】
【表１８】
0005667044.tif 000043
【０３１７】
次の例化合物3.1〜3.3を、上記の通りにして調製された、それぞれの保護された基質にGP4a（又は当業者に知られているような他の標準の保護解除条件）を適用することにより調製した。
【０３１８】
【表１９】
0005667044.tif 000044
【０３１９】
例4.1：
2- (3,3 -ジオキソ-2，3-ジヒドロ-3λ6-ベンゾ[1，3]オキサチオール-5-イルオキシ)-4-フルオロ-6- (2-フルオロ-4-ヨード- フェニルアミノ)-ベンズアミドの調製：
【化２５】
0005667044.tif 000045
【０３２０】
2- (3,3 -ジオキソ-2，3-ジヒドロ-3λ6-ベンゾ[1，3]オキサチオール-5-イルオキシ)-4-フルオロ-6- (2-フルオロ-4-ヨード- フェニルアミノ)-ベンズアミドを、上記一般方法を適用することにより、28％の収率で調製した。
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 8.94 (s, 1 H); 7.89 (sbr, 1 H); 7.87 (sbr, 1 H); 7.70 (d, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.52-7.45 (m, 2 H); 7.37 (d, 1 H); 7.20 (dd, 1 H); 6.53 (dd, 1 H); 6.06 (dd, 1 H); 5.38 (s, 2H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 559。
次の例化合物4.2〜4.38を、上記及び下記方法を適用することにより調製した：
【０３２１】
【表２０】
0005667044.tif 000046
【０３２２】
【表２１】
0005667044.tif 000047
【０３２３】
【表２２】
0005667044.tif 000048
【０３２４】
【表２３】
0005667044.tif 000049
【０３２５】
【表２４】
0005667044.tif 000050
【０３２６】
【表２５】
0005667044.tif 000051
【０３２７】
【表２６】
0005667044.tif 000052
【０３２８】
【表２７】
0005667044.tif 000053
【０３２９】
【表２８】
0005667044.tif 000054
【０３３０】
【表２９】
0005667044.tif 000055
【０３３１】
【表３０】
0005667044.tif 000056
【０３３２】
【表３１】
0005667044.tif 000057
【０３３３】
【表３２】
0005667044.tif 000058
【０３３４】
【表３３】
0005667044.tif 000059
【０３３５】
【表３４】
0005667044.tif 000060
【０３３６】
【表３５】
0005667044.tif 000061
【０３３７】
例化合物5.1：
2-｛2-[2-カルバモイル-5-フルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェノキシ]-エチル｝- ピペリジン- 1 -カルボン酸 ジメチルアミドの調製：
【化２６】
0005667044.tif 000062
【０３３８】
GP7に類似して、150mgの４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−（２−ピペリジン−２−イル−エトキシ）−ベンズアミド（0.3mモル）を、4.5mlのDMFに溶解し、そして続いて50μlのトリエチルアミン（1.2当量）及び33mlのジメチルカルバモイル塩化物（1.2当量）により処理した。反応混合物を室温で16時間、撹拌し、水により急冷し、DCMにより抽出し、組合された有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー処理により、標的化合物を得た。
【０３３９】
1H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz): 9.70 (s, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.72 (s, 1 H); 7.63 (dd, 1 H); 7.44 (d, 1 H); 7.18 (t, 1 H); 6.41 (d, 2 H); 3.93 - 4.02 (m, 2 H); 3.85 - 3.92 (m, 1 H); 2.92 (t, 1 H); 2.59 (s, 6 H); 2.11 - 2.19 (m, 1 H); 1.85 - 1.94 (m, 1 H); 1.48 - 1.62 (m, 5 H); 1.26 - 1.36 (m, 1 H)。[溶媒シグナルにより不明確にされた１つの陽子] 
MS (ESI): [M+H]+ = 573。
【０３４０】
例化合物5.2：
2-[3-[[(プロピルアミノ)スルホニル]アミノ]フェノキシ]-4-フルオロ-6-[(2-フルオロ-4- ヨードフェニル)アミノ]-ベンズアミドの調製：
【化２７】
0005667044.tif 000063
【０３４１】
GP5に類似して、422mgの２−（３−アミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（0.88mモル；１当量）を、17.54mlのDCMに溶解し、そして続いて、180μlのN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン（1.05mモル；1.2当量）により処理した。その溶液を0℃に60分間、冷却し、152.04mgのプロピルスルファモイル塩化物（0.96mモル；1.1当量）により処理し、そして0℃で30分間、及び室温で３時間、撹拌した。反応は完結されなかったので、さらに0.3当量のN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン及び0.2当量のプロピルスルファモイル塩化物を添加し、そしてその混合物を室温で48時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、そして白色結晶をDCMにより洗浄し、そして乾燥し、469mgの純粋な標的化合物（89％の収率、0.78mモル）を得た。
【０３４２】
1H-NMR (d6-DMSO; 300 MHz): 9.80 (s, 1 H); 9.10 (s, 1 H); 7.85 (sbr, 1 H); 7.82 (sbr, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.51 -7.44 (m, 2 H); 7.28 (dd, 1 H); 7.20 (dd, 1 H); 6.95 (dd, 1 H); 6.90 (dd, 1 H); 6.71 (dd, 1 H); 6.53 (ddd, 1 H); 6.00 (dd, 1 H); 2.74 (dt, 2H); 1.32 (q, 2 H); 0.71 (t, 3 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 603。
【０３４３】
例化合物5.3：
2-(3-アセチルアミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミドの調製：
【化２８】
0005667044.tif 000064
【０３４４】
GP8に類似して、96.25mgの2-(3-アミノ-フェノキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-ベンズアミド（0.2mモル；１当量）を、5mlのDCMに溶解し、41.08μlのN−エチル−N, N−ジイソプロピルアミン（0.24mモル；1.2当量）により処理した。0℃への冷却の後、0.014mlの塩化アセチル（0.2mモル；1.01当量）を添加し、その混合物を、3℃で１時間及び室温で23時間、撹拌した。懸濁液を濾過し、そして沈殿物をDCMにより洗浄し、そして乾燥し、65mgの純粋な標的化合物（62％の収率、0.12mモル）を得た。
【０３４５】
1H-NMR (d6-DMSO; 400 MHz): 10.02 (s, 1 H); 9.09 (s, 1 H); 7.85 (sbr, 1 H); 7.83 (sbr, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.47 (dbr, 1 H); 7.38 (sbr, 1 H); 7.33-7.25 (m, 2 H); 7.21 (dd, 1 H);  6.73 (ddd, 1 H); 6.56 (dbr, 1 H); 6.11 (dd, 1 H); 1.99 (t, 3 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 524。
【０３４６】
次の例化合物5.4〜5.89を、GP5（スルファミドについて）、GP6（スルホンアミドについて）、GP7（ウレアについて）又はGP8a及び8b（アミドについて）を、それぞれのアミンに適用することにより、例5.1a〜5.4に類似して調製した。
【０３４７】
【表３６】
0005667044.tif 000065
【０３４８】
【表３７】
0005667044.tif 000066
【０３４９】
【表３８】
0005667044.tif 000067
【０３５０】
【表３９】
0005667044.tif 000068
【０３５１】
【表４０】
0005667044.tif 000069
【０３５２】
【表４１】
0005667044.tif 000070
【０３５３】
【表４２】
0005667044.tif 000071
【０３５４】
【表４３】
0005667044.tif 000072
【０３５５】
【表４４】
0005667044.tif 000073
【０３５６】
【表４５】
0005667044.tif 000074
【０３５７】
【表４６】
0005667044.tif 000075
【０３５８】
【表４７】
0005667044.tif 000076
【０３５９】
【表４８】
0005667044.tif 000077
【０３６０】
【表４９】
0005667044.tif 000078
【０３６１】
【表５０】
0005667044.tif 000079
【０３６２】
【表５１】
0005667044.tif 000080
【０３６３】
【表５２】
0005667044.tif 000081
【０３６４】
【表５３】
0005667044.tif 000082
【０３６５】
【表５４】
0005667044.tif 000083
【０３６６】
【表５５】
0005667044.tif 000084
【０３６７】
【表５６】
0005667044.tif 000085
【０３６８】
【表５７】
0005667044.tif 000086
【０３６９】
【表５８】
0005667044.tif 000087
【０３７０】
【表５９】
0005667044.tif 000088
【０３７１】
【表６０】
0005667044.tif 000089
【０３７２】
【表６１】
0005667044.tif 000090
【０３７３】
【表６２】
0005667044.tif 000091
【０３７４】
【表６３】
0005667044.tif 000092
【０３７５】
【表６４】
0005667044.tif 000093
【０３７６】
【表６５】
0005667044.tif 000094
【０３７７】
【表６６】
0005667044.tif 000095
【０３７８】
【表６７】
0005667044.tif 000096
【０３７９】
【表６８】
0005667044.tif 000097
【０３８０】
例化合物5.90：
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-（3-イソブチリルアミノ-フェノキシ)-ベンズアミドの調製：
【化２９】
0005667044.tif 000098
【０３８１】
240mgの２−（３−アミノ−フェノキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（0.5mモル、１当量）を、5mlのEtOAcに溶解し、そして続いて、0.27mlのN−メチルモルホリン（2.5mモル、５当量）、0.42mlのT3P（0.6mモル、1.2当量）及び43μlのイソプロピルカルボン酸（0.52mモル、1.05当量）により処理した。得られる混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物をEtOAcにより希釈し、NaHCO3水溶液により急冷し、乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を粉砕し、232mg（84％の収率）の純粋生成物を、白色固形物として生成した。
【０３８２】
1H-NMR: (d6-DMSO, 400 MHz) 9.91 (s, 1 H); 9.11 (s, 1 H); 7.84 (br s, 2 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.47 (dd, 1 H); 7.42 (t, 1 H); 7.35 (br d, 1 H); 7.28 (t, 1 H); 7.21 (t, 1 H); 6.73 (ddd, 1 H); 6.56 (dd, 1 H); 6.12 (dd, 1 H); 2.53 (sept, 1 H); 1.04 (d, 6 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 552。
【０３８３】
次の例化合物5.91〜5.105を、GP5（スルファミドについて）、GP6（スルホンアミドについて）、GP7（ウレアについて）又はGp8a及び8b（アミドについて）を、それぞれのアミンに適用することにより、例化合物5.1a〜5.4に類似して調製した。
【０３８４】
【表６９】
0005667044.tif 000099
【０３８５】
【表７０】
0005667044.tif 000100
【０３８６】
【表７１】
0005667044.tif 000101
【０３８７】
【表７２】
0005667044.tif 000102
【０３８８】
【表７３】
0005667044.tif 000103
【０３８９】
【表７４】
0005667044.tif 000104
【０３９０】
例化合物6.1：
2-(3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-ペンチルオキシ)-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)- ベンズアミドの調製：
【化３０】
0005667044.tif 000105
【０３９１】
GP13に類似して、４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−（４−メチル−ペント−３−エニルオキシ）−ベンズアミド（0.074mモル、１当量）を、アセトンに溶解し、そして0.75mlの水を添加し、懸濁液を形成した。19mgのN−メチル−モルホリノ−N−オキシド（0.14mモル、1.9当量）を添加し、そしてその混合物を＋3℃に冷却した。10μlのオスミウムテトラオキシド溶液（tert−ブタノール中、2.5重量％）を添加し、そして混合物を氷浴において40分間、室温で20時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、10mlの水及び酢酸エチルを添加し、そして有機層を、酢酸エチルにより３度、抽出した。有機層をブラインにより１度、洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、39mgの粗生成物を得、これはさらなる精製を必要としなかった。
【０３９２】
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz): 10.05 (s, 1 H); 7.78 (sbr, 1 H); 7.73 (sbr, 1 H); 7.63 (dd, 1 H); 7.45 (ddd, 1 H); 7.19 (dd, 1 H); 6.45 (dd, 1 H); 6.40 (dd, 1 H); 4.64 (d, 1 H); 4.16 (s, 1 H); 4.13 (dd, 2 H); 3.35 - 3.25 (m, 1 H); 2.04 (m, 1H); 1.58 (m, 1H); 1.05 (s, 3H); 1.00 (s, 3H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 516。
【０３９３】
次の例化合物6.2〜6.11を、それぞれのオレフィンから例化合物6.1及びGP13に類似して調製した。
【０３９４】
【表７５】
0005667044.tif 000106
【０３９５】
【表７６】
0005667044.tif 000107
【０３９６】
【表７７】
0005667044.tif 000108
【０３９７】
【表７８】
0005667044.tif 000109
【０３９８】
例化合物7.0：
2-((R)-3,4-ジヒドロキシ-ブトキシ)-4-フルオロ-6-[2-フルオロ‐4-(4-ヒドロキシ-ブト-1-イニル)-フェニルアミノ]- ベンズアミドの調製：
【化３１】
0005667044.tif 000110
【０３９９】
GP11bに類似して、２−（（R）−３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（0.1mモル；１当量）を、0.5mlのTHFに溶解した。次に、0.375mlのTHF中、10.51mgのブト−３−イン−１−オール（0.15mモル；1.5当量）を添加し、続いて417μlのTHF中、3.51mgのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（Pd(PPh3)2Cl2）(0.005mモル；0.5当量)及びTHF（0.5mモル；５当量）中、テトラ−N−ブチルアンモニウム弗化物の1M溶液130.73mgを添加した。次に、その混合物を、電子レンジ（600W；最大６バール）において110℃で40分間、反応せしめた。粗反応混合物を直接、分離用HPLCに提供し、31.4mg（74.69％の収率；0.075mモル）の純粋標的化合物を得た。
【０４００】
tR = 0.93 (HPLC 条件A); MWcalc = 420.4; MWfound = 421。
次の例化合物7.1〜7.3を、TMS−アセチレン又はフェニルアセチレンとのそれぞれのヨウ化物基質のSonogashiraカップリング、任意には、続くTMS保護解除により、上記例に類似して調製した。
【０４０１】
【表７９】
0005667044.tif 000111
【０４０２】
【表８０】
0005667044.tif 000112
【０４０３】
例化合物8.1：
（R）−４−[２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェノキシ]−ヒドロキシ−ブチルエステルの調製：
【化３２】
0005667044.tif 000113
【０４０４】
GP14に類似して、1.1gの２−（（R）−３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−４−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド（2.3mモル、１当量）を、23mlのNMPに溶解し、そして0.2mlの塩化メタンスルホニル（2.53mモル、1.1当量）及び3.04mlのコリジン（23mモル、10当量）により0℃で処理し、そしてこの温度で一晩、維持した。粗反応混合物の分離用HPL精製により、標的化合物を得た。
MS (ESI): [M+H]+ = 557。
【０４０５】
例化合物8.2：
4-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-[（R）-3-ヒドロキシ-4-（2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-ブトキシ]-ベンズアミドの調製：
【化３３】
0005667044.tif 000114
【０４０６】
GP15に類似して、１当量のメタンスルホン酸（R）−４−[２−カルバモイル−５−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェノキシ]−２−ヒドロキシ−ブチルエステルを、DMF（300mgのメシレート当たり6ml）に溶解し、そして20当量のヒドロキシエチルアミンにより処理し、そして最終反応がターンオーバーするまで（LCMSによる）、撹拌した。分離用HPLC精製により、分析的に純粋な標的化合物を得た。
tR = 1.07 (HPLC 条件 A); MWcalc = 521.3; MWfound = 522。
【０４０７】
次の例化合物8.3及び8.4を、記載される反応条件に他の市販のアミンを適用することにより、例化合物8.2に類似して調製した。
【０４０８】
【表８１】
0005667044.tif 000115
【０４０９】
次の例化合物9.1を、６−及び２−フルオロ置換基の段階的置換、続くニトリル加水分解及び最終アセトニド分解により、それぞれの２，６−ジフルオロベンゾニトリルから出発して、前述の方法を適用することにより合成した。
【０４１０】
【表８２】
0005667044.tif 000116
【０４１１】
次の例化合物10.1〜10.8を、i)アミド形成、ii)Suzukiカップリング、エポキシ化及び続く求核性エポキシド開環、iv)アルキル化、v)アセトニド切断、vi)エステル形成、vii)酸化ジオール切断、及びviii)保護基切断を包含する、前述の例化合物からの標準転換により合成した。
【０４１２】
【表８３】
0005667044.tif 000117
【０４１３】
【表８４】
0005667044.tif 000118
【０４１４】
【表８５】
0005667044.tif 000119
【０４１５】
例化合物11.1：
2-[3-(3,3-ジメチル-ウレイド)-フェノキシ]-4-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨード- フェニルアミノ)-ベンズアミドの調製：
【化３４】
0005667044.tif 000120
【０４１６】
GP10に類似して、45mgの｛２−カルバモイル−３−[３−（３，３−ジメチル−ウレイド）−フェノキシ]−５−フルオロ−フェニル｝−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（0.071mモル；１当量）を、2mlのDCMに溶解し、そして0.11mlのTFAのTFA（1.42mモル；20当量）を添加した。混合物を室温で12時間、撹拌し、そして次に濃縮した。残渣を、10mlのエチルメチルケトンと5mlの1M水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。水性相を、エチルメチルケトン（それぞれ10ml）により、2度、抽出した。組合された有機層を10mlの1/2濃縮ブラインにより洗浄し、シリコーンフィルターを通して乾燥し、そして濃縮し、56.4mgの粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、6.39mg（16.31％の収率；0.012mモル）の生成物を得た。
【０４１７】
1H-NMR: (d6-DMSO, 300 MHz) 9.17 (s, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 7.84 (sbr, 1 H); 7.81 (sbr, 1 H); 7.66 (dd, 1 H); 7.47 (dbr, 1 H); 7.30 - 7.18 (m, 4 H); 6.65 (dbr, 1 H); 6.54 (dbr, 1 H); 6.07 (dd, 1 H); 2.87 (s, 6 H)。
MS (ESI): [M+H]+ = 553。
【０４１８】
生物学的評価：
本発明の化合物の使用は、例えば下記インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのインビトロの活性により示され得る。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床学的設定における抗腫瘍活性との間の連鎖は、当業界において十分に確立されている。例えば、タキソール（Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35）、タキソテレ（Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339）及びトポイソメラーゼインヒビター（Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93）の治療使用は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により示されている。
【０４１９】
本発明の化合物の活性の例は、当業界において十分に知られている、インビトロ、エキソビボ及びインビボアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を示すためには、次のアッセイが使用され得る。
【０４２０】
生物学的アッセイ：
アッセイ１：
MEK生化学アッセイ：DELFIA：
DELFIA  MEKキナーゼアッセイを用いて、MEKインヒビターの活性をモニターした。キナーゼ反応を、20nMのGST-MEK、20nMのHis-Raf及び100nMのビオチニル化されたERK1（最終濃度）と共に、70μlのキナーゼ反応緩衝液（50mMのHEPES, pH7.5、5mMのNaF、5mMのグリセロホスフェート、1mMのバナジン酸ナトリウム10mMのMgCl2、1mMのDTT及び1％（v/v）DMSO）を、最初に混合することにより、96−ウェルマイクロ滴定プレートにおいて実施した。
【０４２１】
次に1 [μ]M、0.3 μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、 0.001μM、0.0003μM及び0μMの最終濃度を有する化合物を添加し、用量応答阻害曲線を生成した。キナーゼ反応を、20μlのATP（100μMの最終濃度）を添加することにより開始した。２時間のインキュベーションの後、反応を、20μlの0.5MのEDTAの添加により停止した。次に、100μlの反応混合物を、96ウェルストレプタビジンプレート（カタログ番号15120, Pierce Inc. Rockford, IL）に移し、そして続いて２時間インキュベートした。ビオチニル化された基質ERK1を集めた後、プレートをTBSTにより洗浄した。
【０４２２】
ホスホ-p44/42 MAPK (カタログ番号91065, Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)に対する抗体を添加し、そしてリン酸化された基質に結合した。その後、ユーロピウムラベルされた抗−マウス抗体（カタログ番号AD0124, Wallac Inc, Turku, Finland）と共にインキュベーション、続く洗浄段階を実施した。増強溶液を添加し、ユーロピウムイオンを溶液中に解離し、ここでそれらのイオンは、増強溶液中の化合物と高い蛍光キレートを形成した。個々のサンプルの蛍光は、キナーゼ活性に比例し、そしてVICT0R5 装置 (Wallac Inc.)上で計数した。データ分析を、IC50分析のためのAnalyze5ソフトウェアを用いて実施した。
【０４２３】
アッセイ２：
MEK1活性化キナーゼアッセイ：
キナーゼCot1は、その活性化ループをリン酸化することにより、MEK1を活性化する。MEK1のこの活性化に対する本発明の化合物の阻害活性を、次の段階に記載されるHTRFアッセイを用いて定量化した。
【０４２４】
昆虫細胞（SF21）において発現され、そしてNi−NTA親和性クロマトグラフィーにより精製された、ヒトCot1のN−末端His6−標識された組換えキナーゼドメイン（アミノ酸30−397、Milliporeから購入された、カタログ番号14−703）を、キナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、未活性C- 末端His6−標識されたGST-MEK1融合タンパク質（Milliporeカタログ番号14−420）を使用した。
【０４２５】
アッセイのために、DMSO中、試験化合物の100倍濃縮溶液50nlをピペットで、黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）中に添加し、アッセイ緩衝液[50 mM トリス/HCl pH 7.5、 10 mMの MgCl2、 2 mM のジチオトレイトール、0.01% (v/v) lgepal CA 630 (Sigma)、5 mM のβ-ホスホ-グリセロール]中、24nMのGST-MEK1及び166.7μMのアデノシン三リン酸（ATP）の溶液３μlを添加し、そしてその混合物を22℃で10分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始の前、GST-MEK1への試験化合物のプレ−結合を可能にした。
【０４２６】
次に、キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中、Cot1の溶液2μlの添加により開始し、そしてその得られる混合物を22℃で20分間インキュベートした。アッセイ中のCot1の濃度を、酵素ロットの活性に依存して調節し、そして直線範囲でアッセイを有するよう選択し、典型的な酵素濃度は、約２ng/μlの範囲あった（5μlアッセイ体積での最終濃度）。反応を、EDTA水溶液（100 mMの HEPES/NaOH pH 7.5中、100 mM のEDTA、 500 mM のKF、0.2 % (w/v)の ウシ血清アルブミン）中、HTRF検出試薬（13 nM 抗GST-XL665 [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, France]、1 nM のEu-クリプテートラベルされた抗-ホスホ-MEK 1 /2 (Ser217/221 ) [#61 P17KAZ, Fa. Cis Biointernational]）の溶液5μlの添加により停止した。
【０４２７】
得られる混合物を、22℃で2時間インキュベートし、抗−GST-XL665及びEu−クリプテートラベルされた抗−ホスホ−MEK1/2抗体へのリン酸化されたGST-MEK1の結合を可能にした。続いて、Ser217/Ser221−リン酸化された基質の量を、Eu−クリプテート−ラベルされた抗−ホスホ−MEK抗体から抗−GST−XL665への共鳴エネルギートランスファーの測定により評価した。従って、350nmでの励起の後、620nm及び665nmでの蛍光放射を、HTRFリーダー、例えばRubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)又はViewlux (Perkin-Elmer)により測定した。665nm及び622nmでの放射の比率が、リン酸化された基質の量についての測定として取られた。
【０４２８】
データを標準化した（インヒビターなしでの酵素反応＝0％阻害、酵素を有さないすべての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜１nMの範囲の異なった濃度（20 μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、 82 nM、 27 nM、 9.2 nM、 3.1 nM 及び1 nM、100倍原液のレベルで一連の１：３希釈度で、アッセイの前、調製された一連の希釈溶液）で、個々の濃度について二重反復値を伴って、同じマイクロタイタープレート上で試験し、そしてIC50値を内部ソフトウェアーを用いて、４パラメーター適合により計算した。
【０４２９】
次の代表的例化合物は、このアッセイにおいて、1μM以下のIC50を示す：
2.1 ; 2.16; 2.17; 2.18; 2.19; 2.20; 4.5; 4.9; 4.17 〜 4.23; 4.25; 4.27; 4.33; 4.34; 4.37; 5.2; 5.3; 5.7; 5.24; 5.30 〜5.34; 5.36〜 5.39; 5.41 ; 5.48; 5.49; 5.66 〜 5.69; 5.75 〜5.84; 5.93 〜 5.95; 6.1 〜 6.6; 7.2 〜 7.4; 10.6; 10.7; 10.8。
【０４３０】
次の代表的例化合物は、次のようなIC50を示す：
【０４３１】
【表８６】
0005667044.tif 000121
【０４３２】
【表８７】
0005667044.tif 000122
【０４３３】
アッセイ３：
ホスホERK機械的アッセイ：
A375及びColo205細胞を、96−ウェル組織培養プレートにおける、10％FBSにより補充されたRPMI1640増殖培地に、ウェル当たり25,000細胞でプレートした。細胞を、37℃で、５％CO2を含む、加湿されたインキュベーターにおいて一晩インキュベートした。次の日、アッセイプレートを調製するために、抗−ウサギMeso- Scale Discovery (MSD)プレート (カタログ番号L41 RA- 1 , Meso-Scale Discovery, Gaithersburg, MD)を、室温で１時間、100μlの５％MSDブロッキング緩衝液によりブロックし、この後、それらを200μlのTBST緩衝液により３度、洗浄した。
【０４３４】
2.5％MSD  Blocker A-TBSTに1:200で希釈されたホスホ−ERKウサギポリクローナル抗体（カタログ番号9101 , Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を、個々のウェルに添加し（25μl）、そして次にプレートを室温で１時間、振盪下でインキュベートした。次にプレートをリン酸緩衝溶液（PBS）により１度、洗浄し、そして細胞溶解物を受ける準備をした。アッセイプレートの調製を続けながら、試験化合物を、前日からの細胞−含有プレートのウェルに添加し、10％FBS、0.1％ウシ血清アルブミン（BSA）及び0.03％DMSOを含むRPMI1640培地に連続的に希釈し、そしてプレートを37℃で1.5時間インキュベートした。このインキュベーションの後、化合物−処理されたプレートを、PBSにより３度、洗浄し、30μlのBio-Rad溶解緩衝液（カタログ番号98601 , Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA）に溶解し、そして次に、氷上での30分間、振盪した。
【０４３５】
次に、溶解物を、ホスホ−ERK被覆されたMSDプレートに負荷し、そしてプレートを4℃で一晩インキュベートした。次の日、プレートをTBSTにより３度、洗浄し、そして25μlの１：3000希釈された全ERKモノクローナル抗体（カタログ番号610123, BD Biosciences, San Diego, CA）をプレートに添加し、次に振盪下で室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを、前記TBSTにより３度、洗浄し、そして１：1000に希釈された、25μlのMSDスルホ−標識抗−マウス抗体（カタログ番号R32AC-5）を、個々のウェル中に添加した。プレートを振盪下で室温に１時間インキュベートし、次にTBSTにより４度、洗浄した。プレートの読み取りの直前、150μlのMSD  Read緩衝液Tを添加し、そしてプレートを、MSD装置上ですぐに読取った。データ分析を、IC50分析についてのAnalyze5ソフトウェアを用いて実施した。
【０４３６】
アッセイ４：
機械的pERKアッセイについての他の条件：
腫瘍細胞系におけるERK1/2リン酸化の測定のために、単一Mesoscale Discovery (MSD) アッセイを用いる。このアッセイは、サンドイッチイムノアッセイのように構築される。連続的に希釈されたMEKインヒビター化合物により処理された異なった腫瘍細胞系から生成された細胞溶解物を、MSDプレート上に負荷した。サンプルに存在するリン酸化されたERK1/2は、作業電極表面上に固定された捕獲抗体に結合する。サンドイッチを、固定されたホスホ−ERK1/2に検出抗体を結合することにより完結した。この検出抗体を、電気−化学発光化合物によりラベルする。
【０４３７】
プレート電極への電圧の適用が、抗体−ホスホERK1/2サンドイッチ複合体を通して電極表面へのラベルの結合を引き起こし、光を放す。放出された光の測定は、サンプルに存在するリン酸化されたERK1/2の量の定量的決定を可能にする。詳細には、ホスホERKシグナルの測定のための線状範囲を、異なった細胞数を滴定することにより、アッセイに使用されるあらゆる細胞系について決定すべきである。最終アッセイのために、あらかじめ決定された細胞数を、96ウェルプレートに接種する。接種の24時間後、細胞を、連続的に希釈されたアロステリックMEKインヒビター化合物により1.5時間、処理し、その後、細胞を溶解し、そしてその溶解物をMSDアッセイプレートに移す。捕獲抗体へのリン酸化されたERKの結合段階が室温での３時間の代わりに4℃で一晩、実施され、より良好なシグナル強度に導くことにおいて、製造業者のプロトコールを変更した。
【０４３８】
A375又はColo205細胞を、96ウェル組織培養プレートにおける、10％FBS（Biochrom #S0410）(A375)により補充された50μlのDMEM増殖培地（Biochrom FG 0435）に、それぞれ、10％FBS（Biochrom #S0410）、10mMのHEPES（Biochrom L1613）、4.5g/lのグルコース及び1mMのピルビン酸ナトリウム(Biochrom L0473) (Colo-205)により補充されたRPMI増殖培地（Biochrom FG1215）に、ウェル当たり45000個の細胞でプレートした。細胞を、5％CO2を含む加湿されたインキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベートした。
【０４３９】
Mesoscale Discovery (MSD) (# K111 DWD)アッセイによるホスホ−ERKを、その製造業者の推薦に従って実施した。手短には、そのプロトコールは次の通りであった：
細胞接種の後日、アッセイプレートを調製するために、MSDを150μlのMSDブロッキングの緩衝液により、室温で１時間、ブロックし、この後、それらを、150μlのトリス洗浄緩衝液により４度、洗浄した。アッセイプレートの調製の進行の間、試験化合物を、前日からの細胞含有プレートのウェルに添加し、10％FBS及び0.1％DMSOを含むそれぞれの増殖培地により連続的に希釈し、そしてプレートを37℃で1.5〜2時間インキュベートした。
【０４４０】
このインキュベーションの後、培地を吸引し、細胞を50μlの溶解緩衝液に溶解し、そして次に4℃で30分間、振盪した。次に、25μlの溶解物を、ブロックされたMSDプレート上に負荷し、そしてプレートを4℃で一晩インキュベートした。次の日、プレートをトリス洗浄緩衝液により4度、洗浄し、そして25μlの検出抗体溶液をプレートに添加し、次に振盪下で室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、プレートを、トリス洗浄緩衝液により４度、洗浄し、150μlのMSD読み取り緩衝液Tを添加し、そしてプレートをすぐに、MSD装置上で読取った。データ分析を、IC50分析について内部ソフトウェアを用いて実施した。
【０４４１】
アッセイ５：
インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
本発明の化合物を試験するために使用される付着性腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega（Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001 , 15(13), 26, 及び Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81 -88）により開発されたCell Titre-Gloと呼ばれる読み出し装置を包含する。
【０４４２】
A375及びColo205細胞を、96−ウェル組織培養プレートにおける、10％FBSにより補充されたRPMI1640増殖培地に、ウェル当たり3,000細胞でプレートした。細胞を、37℃で、５％CO2を含む、加湿されたインキュベーターにおいて一晩インキュベートした。次の日、試験化合物をウェルに添加し、10％FBS及び0.03％DMSOを含むRPMI1640培地に連続的に希釈し、そしてプレートを37℃で72時間インキュベートした。細胞密度の評価を、個々のウェルに、150μlのCell Titer Glo試薬（カタログ番号G7572, Promega, Madison Wl）の添加、続く室温での10分間のローター上でのプレートのインキュベーション、及び次に、Victor3装置上での発光の読み取りにより、異なった時点（投与後、0〜72時間）で行った。データ分析を、IC50分析のためのAnalyze5ソフトウェアを用いて実施した。
【０４４３】
アッセイ６：
A375細胞におけるインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ（細胞力価増殖[CTG]アッセイ）：
A375細胞[ヒト悪性メラノーマ細胞、ATCC＃CRL−1619、変異体BRAF V600Eを発現する]を、96ウェル黒−透明底組織培養プレート（Costar 3603 black/clear底）に、100μl/ウェルのDMEM培地(Biochrom; FG0435; +3,7g/L odium 炭酸水素塩; + 4,5g/L D-グルコース)、10％ウシ胎児血清（FBS）及び安定グルタミンに、3000細胞/ウエルの密度でプレートし、そして37℃でインキュベートした。時点0決定のために別のプレートにおけるシスターウェルにプレートした。すべてのプレートを37℃で一晩インキュベートした。
【０４４４】
時点0プレートを記録する：シスタープレートにおける時点0ウェルにウェル当たり67μlのCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液）を添加し；プレートをオービタルシェーカー上で２分間、混合し、細胞溶解を確かめ、10分間インキュベートし、VICTOR3（Perkin Elmer）上で発光を読取る。細胞接種の24時間後、50μlの培地により希釈された試験化合物を、0.4％の最終DMSO濃度で一連の希釈溶液における試験された化合物の活性に依存して、10μMほどの高さから300pMほどの低い最終濃度範囲で添加する。細胞を、試験化合物の添加の後、37℃で72時間インキュベートした。
【０４４５】
次に、Promega Cell Titer Glo Luminescent（商標）アッセイキットを用いて、酵素ルシフェラーゼ及びその基質、すなわちルシフェリン混合物を含む、100μlの溶解緩衝液を、個々のウェルに添加し、そして暗室において室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化した。サンプルを、発光プロトコールを用いて、VICTOR3（Perkin Elmer）上で読取った。細胞増殖における％変化率を、ゼロ点プレート（＝0％）の消光及び未処理（OμM）細胞（＝100％）の消光に対して測定値を標準化することにより計算した。IC50値を、会社自体のソフトウェアを用いて、４−パラメーター適合により決定した。
他方では、細胞増殖を、クリスタルバイオレット（CV）染色により測定した：
【０４４６】
アッセイ７：
培養されたヒトA375細胞を、96−ウェルマルチタイタープレートにおける、200μlの増殖培地（10％FBS及び2mMのグルタミンを含むDMEM/HAMS F12 (Biochrom; FG4815)において、1500細胞/測定点の密度でプレートした。24時間後、プレート（ゼロプレート）からの細胞を、クリスタルバイオレットにより染色し（下記参照のこと）、そして他のプレートにおける培地を、試験物質が種々の濃度（0μM、及び0.3nM〜30μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％であった）で添加されている新鮮な培地（200μl）により交換した。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。
【０４４７】
細胞増殖を、クリスタルバイオレットにより細胞を染色することにより決定し：細胞を、室温で15分間、11％グルタルアルデヒド溶液20μlを測定点当たりに添加することにより固定した。固定された細胞を水により３度、洗浄した後、プレートを室温で乾燥した。細胞を、0.1％クリスタルバイオレッド溶液（pHは酢酸の添加によりpH3に調節されている）100μlを、測定点当たり添加することにより染色した。染色された細胞を水により３度、洗浄した後、プレートを室温で乾燥した。色素を、測定点当たり100μlの10％酢酸溶液を添加することにより溶解し、そして消光を595nmの波長での光度測定により決定した。細胞増殖における％変化率を、ゼロ点プレート（＝0％）の消光及び未処理（OμM）細胞（＝100％）の消光に対して測定値を標準化することにより計算した。IC50値を、会社自体のソフトウェアを用いて、４−パラメーター適合により決定した。
【０４４８】
さらなる癌細胞系の増殖のインビトロ阻害を、前述の方法に類似して測定できる。典型的なさらなる腫瘍細胞系についての詳細は下記に与えられる：
【０４４９】
【表８８】
0005667044.tif 000123
【０４５０】
アッセイ８：
インビボ効能研究：段階的ヒト異種移植片モデル：
鉛化合物のインビボ抗腫瘍活性を、ヒトBRAF変異体メラノーマ及び結腸癌の異種移植片モデルを用いて、マウスにおいて評価した。雌の無胸腺NCRヌードマウスに、American Type Culture Collection (ATCC, Maryland)から得られたヒトメラノーマ（LOX）、又はヒト結腸（Colo205）癌系のいずれかを皮下移植した。腫瘍が約100mgのサイズに達した場合、処理を開始した。化合物を、経口投与し、そしてPEG/水（それぞれ80％/20％）において新たに調製した。マウスの一般的健康をモニターし、そして死亡率を毎日、記録した。腫瘍の寸法及び体重を、処理の第１日に開始して、週２度、記録した。動物を、Bayer IACUCガイドラインに従って、安楽死した。20％以上の致死率及び20％の体重低下を生成する処理は、“毒性”として見なされた。
【０４５１】
腫瘍増殖を、週３度、電子キャリパにより測定し、そして腫瘍重量（mg）を次の式に従って計算した：[長さ（mm）×幅(mm)2]/2。抗腫瘍効能を、腫瘍増殖阻害の機能として決定した。TGIを次の式を用いて、測定の日に計算した：（100−処理された腫瘍の平均値（T）/対照腫瘍の平均値（C）×100）＝％T/C。計算に使用される対照は、“未処理の対照”又は“ビークル”のいずれかであり、それらはデータの最も保守的な代表を提供する。50％以上の又は50％のTGIを示す化合物は、活性的であるとして見なされる。統計学的有意性は、片側（one-tailed）又は両側（two-tailed）検定のいずれかを用いて決定される。試験された化合物は、LOX及びColo205モデルの両者において、有意な用量−依存性腫瘍増殖阻害を示した。
【０４５２】
本発明の化合物を、１又は複数の上記アッセイ方法を用いて、活性について試験した。
当業者は、前述の情報及び当業界において入手できる情報を用いて、本発明をその十分な程度まで利用できると思われる。当業者は、本発明が、本明細書に設定されるように本発明の範囲内での開示される構造体、材料、組成物及び方法に対する変動を伴って実施され得、そしてその変動は本発明の範囲内であるものとして見なされることを理解するであろう。例に記載される化合物は本発明の代表であり、そして本発明の範囲は例の範囲により制限されないことが理解されるであろう。上記に示される表題はガイドとして見なされ、ここで一定の情報が出願に見なされ得るが、しかしそのような表題に対する情報が見出され得る出願における唯一の源であることを意図するものではない。上記に引用されるすべての出版物及び特許は引用により本明細書に組み込まれる。
【０４５３】
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