(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）、
0005712580.tif 000026
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法において、
下記式一般式（II）、
0005712580.tif 000027
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ２はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ２はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基を表す。）
で表される５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類を脱メチル化して、
下記一般式（III）、
0005712580.tif 000028
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ４はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ４はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ５は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基を表す。）
で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類とする工程と、
前記一般式（III）で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類を脱アシル化して、前記一般式（I）で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類を得る工程とを備え、
前記５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類の脱アシル化において、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、又は、イットリウムトリフラート（Ｙ（ＯＴｆ）３））を触媒として使用することを特徴とする５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項２】
前記５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類の脱メチル化において、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）を触媒として使用する請求項１に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項３】
前記脱アシル化する工程において、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）を触媒として使用する請求項１または２に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（II）のＲ３が、下記一般式（IV）、
0005712580.tif 000029
（式中、ｍは０〜５の整数を表し、Ｒ６はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｍが２以上の場合、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表されるフェニルエチル基である化合物を、下記一般式（V）、
0005712580.tif 000030
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に０〜５の整数を表し、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上の場合、Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表される化合物を還元反応させて得る工程を備える請求項１〜３のうち何れか一項に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（V）で表される化合物を、下記一般式（VI）、
0005712580.tif 000031
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に０〜５の整数を表し、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ９はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上の場合、Ｒ１０はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表される化合物を環化反応させて得る工程を備える請求項４に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（VI）で表される化合物を、下記式（VII）、
0005712580.tif 000032
で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールの両方のアセチル基と、下記一般式（VIII）、
0005712580.tif 000033
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１１はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２または３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表されるベンズアルデヒド化合物とを、アルドール縮合反応させて得る工程を備える請求項５に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（II）のＲ３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である化合物を、下記一般式（IX）、
0005712580.tif 000034
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１２はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２または３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表しｎが２以上の場合、Ｒ１２はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ１３は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す。）
で表される化合物を環化反応させて得る工程を備える請求項１〜３のうち何れか一項に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【請求項８】
前記一般式（IX）で表される化合物を、下記式（VII）、
0005712580.tif 000035
で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールのいずれかのアセチル基と、下記一般式（VIII）、
0005712580.tif 000036
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１１はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２または３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表されるベンズアルデヒド化合物とを、アルドール縮合反応させて得る工程を備える請求項７に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法に関し、詳しくは、短工程で効率的に５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類を製造することができる５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法に関する。
【０００２】
生薬混合物の確認試験法の一つとして、その抽出液等を解析し、構成生薬を区別し得る成分を同定し、その成分に基づいて構成生薬を確認する方法が用いられている。高いレベルの安全性やロット間のばらつきの少なさが求められる医療分野や食品分野においては、そのような成分を迅速で正確な構成生薬の確認試験及び純度試験の標準品として運用・供給するために、その成分の効率的な製造方法が求められている。
【０００３】
漢方薬に使用されているキク科の植物であるガイヨウも、その成分の効率的な製造方法が求められている構成生薬の一つである。ガイヨウに限らず、漢方薬に使用される生薬においては、日本と中国や韓国等の諸外国とでそれぞれ独自に漢方医療が発達してきた背景もあり、日本と諸外国とで呼称や上位分類が同じであっても下位分類が異なるものが多く、更に効能まで異なることもあり、目的の生薬と類似植物とを区別する高度な分析方法が求められていた。また、近年の消費者の食や医療の安全性の意識の高まりに伴い、生薬の種類及び産地を正確に把握する必要があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今日まで、生薬ガイヨウ（Artemisia princepsまたはArtemisia montana）と類似植物（Artemisia argyi等）とを区別し得る成分は特定されていない。ガイヨウの確認試験及び純度試験の標準品として運用・供給するための、当該成分の同定は勿論、その効率的な製造方法の確立が急務となってきている。
【０００５】
そこで本発明の目的は、ガイヨウの確認試験及び純度試験の標準品として運用・供給するための、短工程で効率的に生薬ガイヨウを区別し得る成分を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、生薬ガイヨウ（Artemisia princepsまたはArtemisia montana）と類似植物（Artemisia argyi等）の抽出成分の分析を行い、類似植物のみに特徴的に認められる成分を単離精製し、解析した結果、そのうちの二つの成分が５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類であるオイパチリン（Ｅｕｐａｔｉｌｉｎ）とジャセオシジン（Ｊａｃｅｏｓｉｄｉｎ）であることを明らかにした。
【０００７】
オイパチリンについては、その製造方法について、文献（Horie et al. Yakugaku Zasshi, 105(3), 232-239(1985)）に報告されている。しかし、文献のオイパチリンの合成方法では、中間体であるフラボン骨格を有する５，６，７‐トリヒドロキシフラボン類の６位をメトキシ基に置換し、５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類とするのに７工程もかかり、出発物質から数えると１０工程以上と工程数が多いため、特に大量製造においては非効率的であり、人的コストや設備投資の負担が大きい合成方法であった。また、同じ５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類のジャセオシジンの合成方法はこれまで報告されていない。
【０００８】
前記オイパチリン及びジャセオシジンは、抗炎症効果を有することが報告されている（Min et al. J Ethnopharmacol. 125(3),497-500(2009)）。また、他の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボンとしては、免疫活性化効果やαグルコシダーゼ活性等を有するオロキシンＡ（特開２００１−３９８７５、特表２００９−５２７５４１）などが知られている。効率的に５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類を合成することができれば、これらの有用物質を低コストで提供することも可能となる。
【０００９】
本発明者は、５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造において、５及び７位へのヒドロキシ基及び６位のメトキシ基の選択的な導入に技術的な課題があることに着目して、更に、鋭意検討した結果、特定の部位にアシル基を有する５，６，７‐トリメトキシフラボン類を脱メチル化することにより、選択的に５及び７位にヒドロキシ基を導入することが可能となり、前記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法は、下記の［１］〜［８］である。
【００１１】
［１］下記一般式（I）、
0005712580.tif 000002
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法において、
下記式一般式（II）、
0005712580.tif 000003
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ２はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ２はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ３は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基を表す。）
で表される５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類を脱メチル化して、
下記一般式（III）、
0005712580.tif 000004
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ４はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表す。ｎが２以上の場合、Ｒ４はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ５は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基を表す。）
で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類とする工程と、
前記一般式（III）で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類を脱アシル化して、前記一般式（I）で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類を得る工程とを備え、
前記脱アシル化する工程において、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、又は、イットリウムトリフラート（Ｙ（ＯＴｆ）３））を触媒として使用することを特徴とする５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
［２］前記５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類の脱メチル化において、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）を触媒として使用する［１］に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【００１３】
［３］前記脱アシル化する工程において、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）を触媒として使用する［１］または［２］に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【００１４】
［４］前記一般式（II）のＲ３が、下記一般式（IV）、
0005712580.tif 000005
（式中、ｍは０〜５の整数を表し、Ｒ６はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｍが２以上の場合、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表されるフェニルエチル基である化合物を、下記一般式（V）、
0005712580.tif 000006
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に０〜５の整数を表し、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上の場合、Ｒ８はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表される化合物を還元反応させて得る工程を備える［１］〜［３］のうち何れかに記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【００１５】
［５］前記一般式（V）で表される化合物を、下記一般式（VI）、
0005712580.tif 000007
（式中、ｎ及びｍはそれぞれ独立に０〜５の整数を表し、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ９はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、ｍが２以上の場合、Ｒ１０はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表される化合物を環化反応させて得る工程を備える［４］に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【００１６】
［６］前記一般式（VI）で表される化合物を、下記式（VII）、
0005712580.tif 000008
で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールの両方のアセチル基と、下記一般式（VIII）、
0005712580.tif 000009
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１１はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２または３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表されるベンズアルデヒド化合物とを、アルドール縮合反応させて得る工程を備える［５］に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【００１７】
［７］前記一般式（II）のＲ３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である化合物を、下記一般式（IX）、
0005712580.tif 000010
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１２はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２または３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１２はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、Ｒ１３は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表す。）
で表される化合物を環化反応させて得る工程を備える［１］〜［３］のうち何れか一項に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【００１８】
［８］前記一般式（IX）で表される化合物を、下記式（VII）、
0005712580.tif 000011
で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールのいずれかのアセチル基と、下記一般式（VIII）、
0005712580.tif 000012
（式中、ｎは０〜５の整数を表し、Ｒ１１はヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基、又は、炭素数２または３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基を表し、ｎが２以上の場合、Ｒ１１はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。）
で表されるベンズアルデヒド化合物とを、アルドール縮合反応させて得る工程を備える［７］に記載の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、フラボン類の５及び７位へのヒドロキシ基、及び、６位へのメトキシ基の容易な導入を実現し、短工程で効率的に５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類を製造することができる５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００２１】
［５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法］
＜５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類の脱メチル化＞
本発明の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法は、前記一般式（I）で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法において、前記一般式（II）で表される５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類を脱メチル化して、前記一般式（III）で表される５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類とする工程（Ａ）を備えることを特徴とするものである。
【００２２】
前記一般式（I）中のＲ１で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、イソブチル等が挙げられる。
【００２３】
前記一般式（I）中のＲ１で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、第二ブトキシ、第三ブトキシ等が挙げられる。
【００２４】
前記一般式（II）中のＲ２で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。
【００２５】
前記一般式（II）中のＲ３で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、前記一般式（I）中のＲ１のアルキル基と同じ基が挙げられる。
【００２６】
前記一般式（II）中のＲ３で表される置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基としては、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられ、その置換基としては、ヒドロキシ基、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基等が挙げられる。前記炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。
【００２７】
前記一般式（III）中のＲ４で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。
【００２８】
前記一般式（III）中のＲ５で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、前記一般式（I）中のＲ１のアルキル基と同じ基が挙げられる。
【００２９】
前記一般式（III）中のＲ５で表される置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基としては、前記一般式（II）中のＲ３で表される置換基を有していてもよい炭素数７〜９のフェニルアルキル基と同じ基が挙げられる。
【００３０】
本願発明の脱メチル化の方法は、前記一般式（II）で表される化合物の５及び７位が選択的に脱メチル化される限り、特に限定されるものではなく、Paige R. Brooksらの方法（Paige R. Brooks et al.;"Boron Trichloride/Tetra-n-Butylammonium Iodide: A Mild, Selective Combination Reagent for the Cleavage of Primary Alkyl Aryl Ethers"; J. Org. Chem, vol. 64, No. 26, 1999; pp. 9719-9721）により行うことができる。例えば、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）や三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を触媒、ジクロロメタンを溶媒として使用し、アルゴン雰囲気下、氷点下の温度で反応させる方法が挙げられる。触媒として三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）を使用する場合には、その使用量を減量するために、ヨウ化テトラｎ‐ブチルアンモニウム（ｎ‐Ｂｕ４ＮＩ）を併用してもよい。
【００３１】
また、脱メチル化前の一般式（II）で表される化合物のｎ、Ｒ２及びＲ３と、それらに対応する脱メチル化後の一般式（III）で表される化合物のｎ、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ同じであってもよいし、本願発明の脱メチル化の工程（Ａ）の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００３２】
＜５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシ‐８‐アシルフラボン類の脱アシル化＞
本願発明の５，７‐ジヒドロキシ‐６‐メトキシフラボン類の製造方法において、前記一般式（I）で表される化合物を得るために、脱メチル化の工程（Ａ）で得られた前記一般式（III）で表される化合物を脱アシル化する工程（Ｂ）を備えるのが好ましい。
【００３３】
本願発明の脱アシル化の工程（Ｂ）の触媒のうち好適なものとしては、トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）やイットリウムトリフラート（Ｙ（ＯＴｆ）３）が挙げられる。また、これまで文献上の報告例はないが、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）を触媒として使用してもよい。その中でも、スケールアップ時の収率の点から、スカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）を触媒として使用することがより好ましい。
【００３４】
本願発明の脱アシル化の工程（Ｂ）の好適な反応溶媒としては、一般に知られているものを使用することができ、１，２‐ジクロロエタン、アセトニトリル及びトルエン等が挙げられるが、１，２‐ジクロロエタンが好ましい。また、反応は加熱還流であり、好ましい温度は５０℃〜１００℃である。
【００３５】
脱アシル化前の一般式（III）で表される化合物のｎ及びＲ４と、それらに対応する脱アシル化後の一般式（I）で表される化合物のｎ及びＲ１は、それぞれ同じであってもよいし、本願発明の脱アシル化の工程（Ｂ）の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００３６】
＜５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類の製造１＞
本願発明の脱メチル化の工程（Ａ）で脱メチル化する前記一般式（II）で表される５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類であって、前記一般式（II）中のＲ３が前記一般式（IV）で表されるフェニルエチル基である化合物は、前記一般式（V）で表される化合物を還元反応させて得ることができる。還元反応の方法は特に制限されないが、水素雰囲気下、酢酸エチルとメタノールを溶媒としてパラジウム炭素を使用する方法等、一般的な水素添加法で行えばよい。
【００３７】
前記一般式（IV）中のＲ６で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。
【００３８】
前記一般式（V）中のＲ７及びＲ８で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。
【００３９】
還元反応前の一般式（V）で表される化合物のｎ及びＲ７並びにｍ及びＲ８と、それらに対応する還元反応後の一般式（II）で表される化合物のｎ及びＲ２並びに一般式（IV）で表される基のｍ及びＲ６とがそれぞれ同じであってもよいし、還元反応の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００４０】
前記一般式（V）で表される化合物を、前記一般式（VI）で表される化合物を環化反応させて得ることができる。環化反応の方法は特に制限されないが、ＤＭＳＯを溶媒として、ヨウ素を使用する方法、Ｐｄ触媒を使用した還元法（Bull. Chem. Soc., 47(10), 2526-2528(1994)）等が挙げられる。
【００４１】
前記一般式（VI）中のＲ９及びＲ１０で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数２〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基としては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。
【００４２】
前記一般式（VI）中のＲ９及びＲ１０で表される炭素原子数２〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシアルコキシ基としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、及び、エトキシメトキシ等が挙げられる。
【００４３】
環化反応前の一般式（VI）で表される化合物のｎ及びＲ９並びにｍ及びＲ１０と、それらに対応する環化反応後の一般式（V）で表される化合物のｎ及びＲ７並びにｍ及びＲ８とがそれぞれ同じであってもよいし、環化反応の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００４４】
前記一般式（VI）で表される化合物は前記式（VII）で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールの両方のアセチル基と、前記一般式（VIII）で表されるベンズアルデヒド化合物とを、アルドール縮合反応させて得ることができる。アルドール縮合反応の方法は特に制限されないが、メタノールを溶媒として、ナトリウムメトキシドを使用する方法、ジクロロメタンを溶媒として、ホウ素エノラートを使用する方法、ＴＨＦを溶媒としてリチウムエノラートあるいはケイ素エノラートを使用する方法（向山アルドール反応）等が挙げられる。
【００４５】
前記一般式（VII）で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールは、Igarashi et al，Chem. Pharm. Bull. 53(9) 1088-1091 (2005)に記載の方法で、３，４，５‐トリメトキシフェノールをアセチル化して得ることができる。アセチル化の方法は特に制限されないが、ニトロメタンを溶媒として、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を使用する方法、無水酢酸とＬｅｗｉｓ酸（ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌ、（ＣＨ３）３Ａｌ、（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣｌ、ＢＣｌ３等）を使用する方法等が挙げられる。
【００４６】
前記一般式（VIII）中のＲ１１で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基はとしては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。また、アルコキシアルコキシ基としては、前記一般式（VI）中のＲ９及びＲ１０と同じ基が挙げられる。
【００４７】
アルドール縮合反応前の一般式（VIII）で表される化合物のｎ及びＲ１１と、それらに対応するアルドール縮合反応後の一般式（VI）で表される化合物のｎ及びｍ並びにＲ９及びＲ１０とがそれぞれ同じであってもよいし、アルドール縮合反応の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００４８】
＜５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類の製造２＞
また、本願発明の脱メチル化の工程（Ａ）で脱メチル化する前記一般式（II）で表される５，６，７‐トリメトキシ‐８‐アシルフラボン類であって、前記一般式（II）中のＲ３が炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐鎖のアルキル基である化合物は、前記一般式（IX）で表される化合物を環化反応して得ることができる。環化反応の方法は特に制限されないが、ＤＭＳＯを溶媒として、ヨウ素を使用する方法、Ｐｄ触媒を使用した還元法（Bull. Chem. Soc, 47(10), 2526-2528(1994)）等が挙げられる。
【００４９】
前記一般式（IX）中のＲ１２で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、及び、炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ基はとしては、それぞれ前記一般式（I）中のＲ１のそれらと同じ基が挙げられる。また、アルコキシアルコキシ基としては、前記一般式（VI）中のＲ９及びＲ１０と同じ基が挙げられる。
【００５０】
前記一般式（IX）のＲ１３で表される炭素原子数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、前記一般式（I）中のＲ１のアルキル基と同じ基が挙げられる。
【００５１】
環化反応前の一般式（IX）表される化合物のｎ及びＲ１２並びにＲ１３と、それらに対応する環化反応後の一般式（II）で表される化合物のｎ及びＲ２並びにＲ３とがそれぞれ同じであってもよいし、環化反応の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００５２】
前記一般式（IX）表される化合物を、前記式（VII）で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールのいずれかのアセチル基と、前記一般式（VIII）で表されるベンズアルデヒド化合物とを、アルドール縮合反応させて得ることができる。アルドール縮合反応の方法は特に制限されないが、メタノールを溶媒として、ナトリウムメトキシドを使用する方法、ジクロロメタンを溶媒として、ホウ素エノラートを使用する方法、ＴＨＦを溶媒としてリチウムエノラートあるいはケイ素エノラートを使用する方法（向山アルドール反応）等が挙げられる。
【００５３】
アルドール縮合反応前の一般式（VIII）で表される化合物のｎ及びＲ１１と、それらに対応するアルドール縮合反応後の一般式（IX）で表される化合物のｎ及びＲ１２とがそれぞれ同じであってもよいし、アルドール縮合反応の結果、又は、その副次的な効果の結果、異なっていてもよい。また、アルドール縮合反応前の一般式（VII）で表される化合物のアルドール縮合未反応のアセチル基のメチルと、それに対応するアルドール縮合反応後の一般式（IX）で表される化合物のＲ１３とがそれぞれ同じであってもよいし、アルドール縮合反応の副次的な効果の結果、異なっていてもよい。
【００５４】
また、前記式（VII）で表される２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールは、Igarashi et al，Chem. Pharm. Bull. 53(9) 1088-1091 (2005)に記載の方法で、３，４，５‐トリメトキシフェノールをアセチル化して得ることができる。アセチル化の方法は特に制限されないが、ニトロメタンを溶媒として、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）を使用する方法、無水酢酸とＬｅｗｉｓ酸（ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、（Ｃ２Ｈ５）３Ａｌ、（ＣＨ３）３Ａｌ、（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣｌ、ＢＣｌ３等）を使用する方法等が挙げられる。
【実施例】
【００５５】
［実験例１］
オイパチリンの製造方法  
【００５６】
［実験例１−１］
２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールと３，４‐ジメトキシベンズアルデヒドとのアルドール縮合反応
0005712580.tif 000013
２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノール（２．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と３，４‐ジメトキシベンズアルデヒド（３．１４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、２８％ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）のメタノール（４．２５ｍＬ）とメタノール（１７ｍＬ）の混合溶液に溶解して、８０℃で４時間撹拌した。その反応液に、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を添加した。その水層を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後、粗精製物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）、得られた化合物１−１を真空下、室温で一時間乾燥した。収量は４．６７ｇ（収率は９７．４％）であった。
【００５７】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ:3.89 (3H, s), 3.93 (12H, s), 3.99 (6H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.13 (2H,d, J = 1.9Hz), 7.20 (2H, dd, J = 1.9, 8.3Hz), 7.36 (2H, d, J = 15.8Hz), 7.62(2H, d, J = 15.8Hz), 13.48 (1H, s);
13C-NMR (CDCl3,100MHz), δ: 192.94, 158.22, 157.01, 151.53,149.23, 145.15, 138.38, 127.80, 125.12, 123.28, 115.08, 111.10, 110.21, 61.91,61.34, 55.98, 55.91; 
ESI-MS m/z: +ESI 587 [M+Na]+, 565 [M+H]+,-ESI 563 [M-H]-. HRESI-MS m/z: 587.1887 (Calcd for C31H32O10Na:587.1893).
【００５８】
［実験例１−２−１］
化合物１−１の環化反応
0005712580.tif 000014
化合物１−１（４．６７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）とヨウ素（１０５．５ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１３ｍｌ）に溶解し、１８０℃で４５分間撹拌した。その反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ａｑ）を添加し、その水層をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）で抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン／ヘキサンによって再結晶化し、化合物１−２を薄黄色の固体として得た。得た化合物１−２を真空下、一時間乾燥した。収量は４．２５ｇ（収率は９１．０％）であった。
【００５９】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ:3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.02 (3H,s), 4.05 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.7, 8.5Hz), 7.01 (1H, d, J =15.8Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 8.5Hz), 7.23 (1H, d, J= 2.2Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.9, 8.5Hz), 7.43 (1H, d, J = 15.8Hz);
13C-NMR (CDCl3, 100MHz), δ:191.21, 176.88, 161.36, 155.10, 154.35, 151.98, 151.87, 150.26, 149.38, 149.17,146.75, 143.72, 126.94, 125.77, 123.59, 123.48, 119.66, 119.15, 115.16, 111.13,109.98, 108.57, 106.79, 62.38, 62.13, 61.65, 56.02, 56.01, 55.94, 55.75, 53.40;
ESI-MS m/z: +ESI 585 [M+Na]+, 563 [M+H]+, -ESI561 [M-H]-. HRESI-MS m/z: 585.1738 (Calcd for C31H30O10Na:585.1737).
【００６０】
［実験例１−２−２〜１−２−３］
環化反応の反応条件を下記表１に記載のように変えた以外は、前記実験例１−２−１と同様に反応を行った。化合物１−２の収率を下記表１に示す。
【００６１】
【表１】
0005712580.tif 000015
【００６２】
［実験例１−３］
化合物１−２の還元反応
0005712580.tif 000016
化合物１−２（４．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム炭素（Ｐｄ‐Ｃ）（６００ｍｇ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解したものとメタノール（６０ｍＬ）との混合液を、水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。触媒をセライトでろ過した後、ろ過液を真空下で濃縮し、化合物１−３の粗精製物を粘性油状物質として得た。粗精製物をヘキサン‐クロロホルムによって再結晶化して、化合物１−３を薄黄色の固体として得た。収量は３．３９ｇ（収率は８０．２％）であった。更に、ろ過液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１→酢酸エチルのみ）、化合物１−３を薄黄色の固体として得て、真空下、室温で一時間乾燥した。収量は１７６．６ｍｇ（収率は４．２％）であった。総収率は８４．２％であった。
【００６３】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ:3.03 (2H, t, J =7.3Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s),3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.01 (6H, s), 6.58 (1H, s), 6.69-6.71(3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.25-7.28 (2H, m); 
13C-NMR (CDCl3, 100MHz), δ:200.88, 176.70, 161.24, 154.62, 154.45, 151.96, 149.56, 149.22, 148.82, 147.41,143.36, 133.00, 132.42, 120.21, 120.10, 119.56, 115.19, 111.69, 111.20, 111.18,108.61, 106.73, 62.32, 62.05, 61.62, 56.05, 55.95, 55.82, 55.73, 46.59, 29.38;
ESI-MS m/z: +ESI 587 [M+Na]+, 565 [M+H]+, -ESI563 [M-H]-. HRESI-MS m/z: 587.1883 (Calcd for C31H32O10Na:587.1893).
【００６４】
［実験例１−４−１］
化合物１−３の脱メチル化
0005712580.tif 000017
化合物１−３（１．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラｎ‐ブチルアンモニウム（ｎ‐Ｂｕ４ＮＩ）（２．４７ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３３．３ｍＬ）に溶解した−７８℃の混合物に、１ｍｏｌ／Ｌ三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）のジクロロメタン溶液（６．６５ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、５分間で滴下した。反応混合物を室温まで温めながら５時間撹拌し、その後、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮した。沈殿物をジクロロメタン‐エタノールによって再結晶化し、化合物１−４を濃灰色の固体として得た。得た化合物１−４を真空下、５０℃で一時間乾燥した。収量は１．０１ｇ（収率は７０．９％）であった。
【００６５】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.06 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.8Hz),3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.50 (1H,d, J = 8.5Hz), 6.63 (1H, s), 6.73-6.82 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.20(1H, dd, J = 2.2, 8.5Hz), 14.15 (1H, s), 14.54 (1H, s); 
13C-NMR (CDCl3, 100MHz),δ: 202.83, 182.08, 165.14, 164.25, 158.80, 154.75,152.55, 149.42, 149.06, 147.54, 133.38, 131.71, 120.70, 120.57, 120.38, 111.82,111.44, 110.90, 109.20, 106.14, 104.67, 103.06, 60.67, 55.98, 55.90, 55.79,47.95, 29.60;
ESI-MS m/z:+ESI 559 [M+Na]+, 537 [M+H]+, -ESI 535 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 559.1589 (Calcd for C29H28O10Na:559.1580).
【００６６】
［実験例１−４−２〜１−４−４］
脱メチル化の反応条件を下記表２に記載のように変えた以外は、前記実験例１−４−１と同様に反応を行った。化合物１−４の収率を下記表２に示す。
【００６７】
【表２】
0005712580.tif 000018
【００６８】
［実験例１−５−１］
化合物１−４の脱アシル化
0005712580.tif 000019
化合物１−４（１００．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）とスカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（４６．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタン（１．７ｍＬ）に溶解した室温の混合物に水（７０μＬ）を添加し、それを密封したチューブ内で２４時間還流した。その反応液に、炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、その水層をジクロロメタンで抽出した。一体化した有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、残渣をＯＤＳでクロマトグラフィーにかけ（３５〜４０％アセトニトリル溶液）、得られたオイパチリンを真空下、室温で一時間乾燥した。収量は５５．１ｍｇ（収率は８５．６％）であった。
【００６９】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.64(1H, s), 6.97 (1H, d, J = 0.7Hz), 7.13 (1H, dd, J = 0.7, 8.7Hz), 7.56 (1H, d,1.5Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 0.7, 1.5, 8.5Hz), 13.04 (1H, brs);
13C-NMR (DMSO-d6, 100MHz),δ: 182.17, 163.34, 157.30, 152.71, 152.41, 152.11,148.99, 131.35, 122.92, 119.98, 111.65, 109.41, 104.11, 103.34, 94.35, 59.33,55.83, 55.7;
ESI-MS m/z:+ESI 367 [M+Na]+, 345 [M+H]+, -ESI 343 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 367.0806 (Calcd for C18H16O7 Na:367.0794).
【００７０】
［参考例１−５−２、実験例１−５−３、１−５−４］
脱アシル化反応において、添加物及び時間を下記表３に記載のように変えた以外は、前記実験例１−５−１と同様に反応を行った。オイパチリンの収率を下記表３に示す。
【００７１】
【表３】
0005712580.tif 000020
【００７２】
［実験例２］
ジャセオシジンの製造方法  
【００７３】
［実験例２−１］
２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールと３‐メトキシ‐４‐（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドとのアルドール縮合反応
0005712580.tif 000021
２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノール（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と３‐メトキシ‐４‐（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（７３９．７ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に融解した室温のものに、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．８５ｍＬ）を添加して、その混合物を６時間還流した。その反応液に水を添加し、酢酸で中和した。その水層を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後、粗精製物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：２→２：１）、モノアルドール体である化合物２−１とジアルドール体である化合物２−１’を得た。得られた化合物２−１及び２−１’を真空下、室温で一時間乾燥した。化合物２−１の収量は８１１．１ｍｇ（収率は４８．７％）、化合物２−１’の収量は４６８ｍｇ（収率は２０．１％）であった。
【００７４】
得られた化合物のデータは下記の通り。
［化合物２−１］
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ:2.67 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.27 (2H,s), 7.07 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.09-7.16 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 15.8Hz),13.30 (1H, s);
13C-NMR (CDCl3, 100MHz), δ:203.24, 192.79, 157.86, 157.64, 157.10, 149.81, 148.91, 145.18, 138.00, 129.37,122.93, 116.84, 115.72, 112.77, 110.71, 95.17, 61.78, 61.31, 61.09, 56.35,55.96, 32.40;
ESI-MS m/z: +ESI 469 [M+Na]+, 467 [M+H]+, -ESI445 [M-H]-. HRESI-MS m/z: 469.1489 (Calcd for C23H26O9Na:469.1475).
［化合物２−１’］
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.52 (6H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (6H, s), 3.99(6H, s), 5.28 (4H, s), 7.14-7.17 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.61 (1H,d, J = 15.8Hz), 13.40 (1H, s).
【００７５】
［実験例２−２］
化合物２−１の環化反応とヒドロキシ化
0005712580.tif 000022
化合物２−１（８１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解した室温のものに、ヨウ素（５８．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８０℃で１５分間撹拌した。その反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、その水層を酢酸エチルで抽出した。一体化した有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後、粗精製物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→２：１→酢酸エチルのみ）、化合物２−１の環化反応物であり、メトキシメチル基がヒドロキシ基に変換された化合物２−２を得た。得た化合物２−２を真空下、室温で一時間乾燥した。収量は３５０．９ｍｇ（収率は４８．２％）であった。
【００７６】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.64 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.01(3H, s), 4.08 (3H, s), 6.17 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.5Hz),7.30 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.35 (1H, dd, J = 1.9, 8.5Hz);
13C-NMR (CDCl3, 100MHz),δ: 198.87, 176.81, 161.44, 154.65, 154.62, 149.54,149.01, 146.90, 143.45, 123.04, 120.48, 120.25, 115.04, 108.34, 106.58, 62.32,62.04, 61.60, 56.02, 32.64;
ESI-MS m/z: +ESI423 [M+Na]+, 401 [M+H]+, -ESI 399 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 423.1048 (Calcd for C21H20O8Na:423.1056).
【００７７】
［実験例２−３−１］
化合物２−２の脱メチル化
0005712580.tif 000023
化合物２−２（２４０．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）に溶解した−７８℃の混合物に、１ｍｏｌ／Ｌの三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）のジクロロメタン溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、５分間で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。その後、撹拌した反応液を４時間かけて−１０℃まで徐々に温めた。その反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を添加し、その水層をジクロロメタンで抽出した。一体化した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン／エタノールによって再結晶化して、化合物２−３を薄黄色の固体として得た。得た化合物２−３を真空下、室温で３０分間乾燥した。収量は１４２．４ｍｇ（収率は６３．７％）であった。
【００７８】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.93 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.99 (1H, s), 6.05(1H, s), 6.65 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.41(1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz), 14.15, (1H, s), 14.48 (1H, s); 
13C-NMR (CDCl3, 100MHz),δ: 201.24, 181.93, 165.44, 163.88, 158.79, 154.66,150.44, 131.32, 122.16, 120.89, 115.78, 109.44, 105.68, 104.45, 103.28, 60.45,55.91, 33.29; 
ESI-MS m/z:+ESI 395 [M+Na]+, 373 [M+H]+, -ESI 371 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 395.0747 (Calcd for C19H16O8Na:353.0743).
【００７９】
［実験例２−３−２］
脱メチル化の反応条件を下記表４に記載のように変えた以外は、前記実験例２−３−１と同様に反応を行った。化合物２−３の収率を下記表４に示す。
【００８０】
【表４】
0005712580.tif 000024
【００８１】
［実験例２−４］
化合物２−３の脱アシル化
0005712580.tif 000025
化合物２−３（１１８．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とスカンジウムトリフラート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（７２．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を１，２‐ジクロロエタン（２．７ｍＬ）に溶解した混合物に水（０．１１ｍＬ）を添加し、２４時間還流した。その反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、その水層をジクロロメタンで抽出した。一体化した有機層を塩性溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後、残渣をＯＤＳでクロマトグラフィーにかけ（３０％アセトニトリル）、ジャセオシジンを薄黄色の固体として得た。得られたジャセオシジンを真空下、室温で３０分間乾燥した。収量は６５．６ｍｇ（収率は６７．１％）であった。
【００８２】
得られた化合物のデータは下記の通り。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.75 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.62 (1H, s), 6.89(1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.56 (2H, m), 13.08 (1H, m); 
13C-NMR (DMSO-d6, 100MHz),δ: 182.14, 163.69, 157.33, 152.72, 152.40, 150.71,148.01, 131.34, 121.53, 120.32, 115.74, 110.19, 104.03, 102.73, 94.31, 59.93,55.95; 
ESI-MS m/z:+ESI 353 [M+Na]+, 331 [M+H]+, -ESI 329 [M-H]-.HRESI-MS m/z: 353.0639 (Calcd for C17H14O7Na:353.0637).
【００８３】
実験例１−４−１〜１−４−４、及び、実験例２−３に示されるように、本願発明の８位にアシル基を導入した５，６，７‐トリメトキシフラボン類を脱メチル化することによって、５位及び７位のメトキシ基を選択的にヒドロキシ基に置換できることがわかった。
【００８４】
脱メチル化で使用した触媒の一つである三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）は、取扱いに注意を要する毒物であるが、ヨウ化テトラｎ‐ブチルアンモニウム（ｎ‐Ｂｕ４ＮＩ）を用いることによって収率を維持したままＢＣｌ３の減量が可能となった（実験例１−４−１）。このＢＣｌ３を用いた反応は、反応後にエタノールを添加し、ＢＣｌ３を分解した後、反応混合物を濃縮し、析出した目的物を濾取するといった簡便な操作方法で目的物を得ることができる利点を有することがわかった。
【００８５】
また、脱アシル化工程の検討で見出したスカンジウム触媒Ｓｃ（ＯＴｆ）３によるレトロフリーデルクラフト反応は、現在文献上の報告例はなく、興味深い知見が得られた（実験例１−５−１、１−５−３及び２−４）。
【００８６】
本願発明の８位にアシル基を導入した５，６，７‐トリメトキシフラボン類を脱メチル化する工程を含む、前記実験例１の工程によれば、出発物質である２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールから全５工程という少ない工程でオイパチリンを合成できることがわかった。また前記工程から最も収率の良い工程を選択することで、全収率約５０％という高い効率で、２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールからオイパチリンを合成できることがわかった。また、本願発明の８位にアシル基を導入した５，６，７‐トリメトキシフラボン類を脱メチル化する工程を含む、前記実験例２の工程によれば、２，６‐ジアセチル‐３，４，５‐トリメトキシフェノールから全４工程という少ない工程でジャセオシジンを合成できることがわかった。また、全収率１０％で、３，４，５‐トリメトキシフェノールからジャセオシジンを合成することができた。