(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解ヒアルロン酸亜鉛、及びアセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩を含む外用組成物。
【請求項２】
アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩の乾燥重量に換算した１重量部に対して、分解ヒアルロン酸亜鉛を、乾燥重量に換算して、0.001〜1000重量部含む請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
分解ヒアルロン酸亜鉛中の分解ヒアルロン酸の重量平均分子量が100kDa以下である請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
分解ヒアルロン酸亜鉛が、その1g当たり50〜130mgの亜鉛を含有する分解ヒアルロン酸亜鉛である請求項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
【請求項５】
分解ヒアルロン酸亜鉛の含有量が、組成物の全量に対して、乾燥重量で、0.0001〜20重量％である請求項１〜４の何れかに記載の外用組成物。
【請求項６】
アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩の含有量が、組成物の全量に対して、乾燥重量に換算して、0.0001〜10重量％である請求項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
【請求項７】
分解ヒアルロン酸亜鉛中の分解ヒアルロン酸の重量平均分子量が0.1kDa以上である請求項１〜６の何れかに記載の外用組成物。
【請求項８】
アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩の重量平均分子量が、ヒアルロン酸換算で、1〜100万である請求項１〜７の何れかに記載の外用組成物。
【請求項９】
アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩におけるアセチル基の置換数が２〜４である請求項１〜８の何れかに記載の外用組成物。
【請求項１０】
ｐＨが４〜７である、請求項１〜９の何れかに記載の外用組成物。
【請求項１１】
アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩を含む外用組成物に、分解ヒアルロン酸亜鉛を共存させる、外用組成物の使用感を改善する方法。
【請求項１２】
使用感が肌なじみ又はサラサラ感である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧品、医薬部外品、又は医薬品として使用される外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸は、グルクロン酸とＮ‐アセチルグルコサミンからなるムコ多糖類であり、生体内では細胞や線維間を埋める接合物質として真皮に多量に存在し、表皮にも存在する。ヒアルロン酸は高い保水性と粘弾性を有しているため（非特許文献１）、保湿剤などとして皮膚外用剤に広く用いられている。
しかし、ヒアルロン酸は曳糸性が強いため、少量を配合しただけでも特有のネバネバとした滑り感を与え、商品特性によっては受け入れ難いものとなる。特許文献１は、アセチルヒアルロン酸が、ヒアルロン酸の高い曳糸性などの欠点を改善しながら、優れた皮膚柔軟化作用を有することを教えている。
しかし、アセチルヒアルロン酸を配合した外用剤は、肌なじみ、及び使用感の点でより一層満足できるものが望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第３５５７０４４号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Fragrance journal No.2,30(1990)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩を含み、使用感が良好な外用組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容できるその塩と、分解ヒアルロン酸亜鉛とを組み合わせて配合することにより、肌なじみが良く、さらっとした良好な使用感の外用組成物が得られることを見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の外用組成物を提供する。
項１．  分解ヒアルロン酸亜鉛、及びアセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩を含む外用組成物。
項２．  アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩の乾燥重量に換算した１重量部に対して、分解ヒアルロン酸亜鉛を、乾燥重量に換算して、0.001〜1000重量部含む項１に記載の外用組成物。
項３．  分解ヒアルロン酸亜鉛中の分解ヒアルロン酸の重量平均分子量が100kDa以下である項１又は２に記載の外用組成物。
項４．  分解ヒアルロン酸亜鉛が、その1g当たり50〜130mgの亜鉛を含有する分解ヒアルロン酸亜鉛である項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
項５．  分解ヒアルロン酸亜鉛の含有量が、組成物の全量に対して、乾燥重量で、0.0001〜20重量％である項１〜４の何れかに記載の外用組成物。
項６．  アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩の含有量が、組成物の全量に対して、乾燥重量に換算して、0.0001〜10重量％である項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の外用組成物は、アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩を含むにもかかわらず、肌なじみが良く、サラサラした良好な使用感を示す。
また、アセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩を含むことにより、保湿作用、皮膚柔軟化作用を有し、分解ヒアルロン酸亜鉛を含むことにより、保湿作用、肌のキメを整え、皮膚のバリア機能を回復させる作用を有する。
従って、化粧品や医薬外用剤として、皮膚バリア機能の改善、皮膚の保湿、肌荒れ改善、皮膚柔軟化等のために好適に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の外用組成物は、分解ヒアルロン酸亜鉛、及びアセチルヒアルロン酸又は薬学的に許容されるその塩(以下、「塩」と略称することがある)を含む外用組成物である。
【０００９】
分解ヒアルロン酸亜鉛
＜構成＞
本発明において「ヒアルロン酸亜鉛」とは、ヒアルロン酸を構成するカルボキシル基に由来するカルボキシルイオン（ＣＯＯ−）と亜鉛イオン（Ｚｎ２+）との相互作用により形成される会合物（複合体）をいう。具体的には、通常、ヒアルロン酸中のカルボキシルイオン2個に対して亜鉛イオン１個が相互作用した構造を有することができる。
分解ヒアルロン酸亜鉛は、1ｇ当たりの亜鉛含有量が約50〜130mgであることが好ましく、約55〜100mgであることがより好ましく、約60〜80mgであることがさらにより好ましい。上記範囲であれば、使用感が十分に良い組成物が得られ、また肌を保湿し、肌のキメを整えてバリア機能を向上させる作用が十分に得られる。さらに、上記範囲であれば、ヒアルロン酸と亜鉛との安定な会合物となり、これらの効果を安定して得ることができる。ここで、分解ヒアルロン酸亜鉛1ｇ当たりの亜鉛含有量は、キレート滴定法によって測定された値である。キレート滴定法は、例えば、日本薬局方（第十五改正）医薬品各条の硫酸亜鉛水和物（C-4675〜4678）に記載されている。
【００１０】
＜製造方法＞
分解ヒアルロン酸亜鉛は、例えば、分解ヒアルロン酸又はその塩の水溶液と、亜鉛化合物の水溶液とを混合することにより、又は亜鉛化合物を含む含水媒体中に分解ヒアルロン酸又はその塩を分散させることにより、調製できる。混合に当たり、亜鉛化合物は、分解ヒアルロン酸又はその塩と当量または過剰量用いればよい。分解ヒアルロン酸亜鉛の調製方法は、例えば、ヨーロッパ特許第413016号公報に詳細に記載されている。
分解ヒアルロン酸は、高分子ヒアルロン酸を分解して、低分子化したものであればよく、例えば、塩酸のような酸の存在下で加水分解することにより、ヒアルロニダーゼなどの酵素を用いて処理することにより、又は超音波や剪断によって物理的に切断することにより、調製できる。また、ヒアロオリゴ（キユーピー（株））などの市販品を購入することもできる。
分解ヒアルロン酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。亜鉛化合物としては、例えば、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、炭酸亜鉛および酸化亜鉛等の無機亜鉛、酢酸亜鉛、蟻酸亜鉛およびラウリン酸亜鉛等の有機亜鉛が挙げられる。
高分子ヒアルロン酸は、鶏冠や、臍の緒、眼球、皮膚、及び軟骨などの動物組織、ストレプトコッカス属微生物などのヒアルロン酸生産微生物、動物細胞もしくは植物細胞の培養物から抽出、回収することができる。また、市販品を購入することもできる。
【００１１】
＜重量平均分子量＞
本発明で使用する分解ヒアルロン酸の分解の程度は特に限定されないが、分解ヒアルロン酸の重量平均分子量は、約100kDa以下が好ましく、約20kDa以下がより好ましく、約10kDa以下がさらにより好ましい。また、分解ヒアルロン酸の重量平均分子量は、約0.1kDa以上が好ましく、約1kDa以上がより好ましく、約5kDa以上がさらにより好ましい。
上記範囲であれば、肌を保湿し、肌のキメを整えてバリア機能を向上させる作用が十分に得られる。また、上記範囲の重量平均分子量を有する分解ヒアルロン酸を用いれば、十分に低粘度で、肌なじみがよく、ベタツキのないサラサラした使用感の組成物が得られる。
本発明において、重量平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定される値である。その条件は、カラム：TSKgel GMPWXL  7.8mm×30cm（東ソー（株）製）、カラム温度：40℃付近の一定温度、検出器：示差屈折率計、移動相：0.2mol／L  NaCl、流量：0.3mL／分、注入量：100μL、標準物質：プルラン標準品（STANDARD P-82、昭和電工（株）製）である。
【００１２】
＜動粘度＞
分解ヒアルロン酸亜鉛は、1％水溶液の動粘度が約0.3〜5mm2/sであることが好ましく、約0.5〜2mm2/sであることがより好ましく、約1〜1.5mm2/sであることがさらにより好ましい。上記範囲の動粘度を有する分解ヒアルロン酸亜鉛を用いれば、皮膚に塗布した際に、角質に浸透し易い組成物が得られる。
分解ヒアルロン酸亜鉛の動粘度は、ウベローデ粘度計（柴田科学器械工業株式会社製）を用いて測定することができる。この際、流下秒数が200〜1000秒になるような係数のウベローデ粘度計を選択する。また、測定は30℃の恒温水槽中で行ない、温度変化がないようにする。ウベローデ粘度計により測定された前記水溶液の流下秒数と、ウベローデ粘度計の係数との積により、動粘度（単位：mm2/s）を求めることができる。
【００１３】
＜組成物中の含有量＞
組成物中の分解ヒアルロン酸亜鉛の含有量は、組成物の全量に対して、乾燥重量で、約0.0001重量％以上が好ましく、約0.001重量％以上がより好ましく、約0.01重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、肌なじみ及びサラサラ感の改善効果が十分に得られる。また、肌を保湿し、肌のキメを整えてバリア機能を向上させる作用が十分に得られる。
また、組成物中の分解ヒアルロン酸亜鉛の含有量は、組成物の全量に対して、乾燥重量で、約20重量％以下が好ましく、約10重量％以下がより好ましく、約1重量％以下がさらにより好ましい。ヒアルロン酸亜鉛による着色(例えば黄色)のない組成物となる。また、上記範囲であれば、組成物中にヒアルロン酸亜鉛を容易に溶解させることができる。
【００１４】
アセチルヒアルロン酸又はその塩
アセチルヒアルロン酸はヒアルロン酸がアセチル化したものであり、好ましくはヒアルロン酸の水酸基がアセチル化したものである。ヒアルロン酸は構成単位（２糖）あたり４個の水酸基を有しており、アセチルヒアルロン酸としては、アセチル基の置換数が２〜４のものが好ましい。この範囲であれば、曳糸性が十分に改善され、また優れた皮膚柔軟作用を有するものとなる。
アセチルヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩等を挙げることができる。中でも、アルカリ金属塩が好ましく、ナトリウム塩がより好ましい。
【００１５】
また、アセチルヒアルロン酸またはその塩の重量平均分子量は特に制限されないが、ヒアルロン酸換算で、約１〜１００万が好ましい。
アセチルヒアルロン酸又はその塩は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
アセチルヒアルロン酸又はその塩は、公知の方法、例えば粉末状ヒアルロン酸を無水酢酸溶媒に懸濁しさらに濃硫酸を加えて反応させる方法で製造できる。また、アセチルヒアルロン酸又はその塩は市販品（例えば、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（（株）資生堂））を購入することができる。
【００１６】
組成物中のアセチルヒアルロン酸又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、乾燥重量で、約0.0001重量％以上が好ましく、約0.001重量％以上がより好ましく、約0.01重量％以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、十分な保湿作用及び皮膚柔軟作用などが得られる。
また、組成物中のアセチルヒアルロン酸又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、乾燥重量で、約10重量％以下が好ましく、約5重量％以下がより好ましく、約1重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、肌なじみが良く、サラサラした優れた使用感の組成物となる。また、上記範囲であれば、組成物中にアセチルヒアルロン酸を容易に溶解させることができる。
【００１７】
＜分解ヒアルロン酸亜鉛とアセチルヒアルロン酸又はその塩との比率＞
分解ヒアルロン酸亜鉛(乾燥重量に換算した値)の含有量は、アセチルヒアルロン酸又はその塩(乾燥重量に換算した値)の含有量の１重量部に対して、約0.001重量部以上が好ましく、約0.01重量部以上がより好ましく、約0.1重量部以上がさらにより好ましい。上記範囲であれば、肌なじみが良く優れた使用感の組成物となり、また、肌を保湿し、肌のキメを整えてバリア機能を向上させる作用が十分に得られる。
また、分解ヒアルロン酸亜鉛(乾燥重量に換算した値)の含有量は、アセチルヒアルロン酸又はその塩(乾燥重量に換算した値)の含有量の１重量部に対して、約1000重量部以下が好ましく、約100重量部以下がより好ましく、約10重量部以下がさらにより好ましい。また、上記範囲であれば、組成物中にヒアルロン酸亜鉛を容易に溶解させることができる。
【００１８】
組成物の特性
本発明の外用組成物のｐHは、皮膚外用剤のｐHとして通常用いられる範囲であればよいが、中でも、約4〜7が好ましく、約4.5〜6.5がより好ましい。上記ｐH範囲であれば、皮膚刺激がない。
【００１９】
製剤形態
本発明の外用組成物は、分解ヒアルロン酸亜鉛、及びアセチルヒアルロン酸又はその塩を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の皮膚外用組成物とすることができる。
【００２０】
医薬品用の皮膚外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。中でも、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、エアゾール剤が好ましく、クリーム剤、乳剤、ゲル剤がより好ましい。
医薬部外品又は化粧品用の皮膚外用組成物とする場合も、上記の医薬品と同様の形態にすることができる。また、それ以外にも、スティック剤や、不織布に薬液を含浸させたシート剤等が挙げられる。中でも、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、シート剤が好ましく、クリーム剤、乳剤、ゲル剤がより好ましい。
クリーム剤、乳剤のように、油性基剤と水性基剤とを含む場合は、Ｗ／Ｏ型でもよく、Ｏ／Ｗ型でもよいが、Ｏ／Ｗ型が好ましい。
水を含まない基剤の場合は、軟膏剤や、上記説明した多価アルコール、及び／又はグリコールエーテルを基剤として含む液剤が好ましい。
【００２１】
医薬部外品又は化粧品用の皮膚外用組成物とする場合の用途としては具体的には、化粧水、乳液、ジェル、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、マスク、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ひげそり剤、ボディーシャンプー、シャンプー、リンス、トリートメントのような洗浄用化粧料；リップクリーム、口紅などの口唇用化粧料；ファンデーション、マスカラなどのメイクアップ化粧料；除毛剤；浴用剤などが挙げられる。
【００２２】
＜基剤又は担体＞
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル（トリオクタノイン）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなトリ脂肪酸グリセリド；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。
【００２３】
中でも、炭化水素(特に、α−オレフィンオリゴマー、スクワラン、軽質流動パラフィン、流動パラフィン)、トリ脂肪酸グリセリド(特に、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル)、シリコーン油(特に、メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン)、エステル類(特に、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット)、多糖類(特に、デキストリン、マルトデキストリン)、グリコールエーテル（特に、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、多価アルコール、水が好ましく、多価アルコールがより好ましい。
中でも、油性基剤又は担体と水とを含む製剤である場合の好ましい油性基剤又は担体は、スクワラン、トリ脂肪酸グリセリド等である。
【００２４】
＜添加剤＞
また、本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品又は医薬外用剤に添加される公知の添加剤、例えば界面活性剤、増粘剤、保存剤、pH調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。添加剤は、1種を単独で、又は2種以上を組み合わせて使用できる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸のようなグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
【００２５】
中でも、グリセリン脂肪酸類(特に、モノステアリン酸グリセリル)、ポリグリセリン脂肪酸類(特に、モノステアリン酸ポリグリセリル)、硬化ヒマシ油誘導体(特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類(特に、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）)、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル(特に、ポリオキシエチレンセチルエーテル)、シリコーン系界面活性剤（特に、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン）が好ましい。
【００２６】
保存剤、防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。中でも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノールが好ましい。
【００２７】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。中でも、コハク酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２８】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２９】
着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
パール光沢付与剤としては、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。中でも、ジステアリン酸エチレングリコールが好ましい。
添加剤は1種を単独で又は2種以上を組み合わせて使用できる。
【００３０】
＜その他の有効成分＞
また、本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。
有効成分の具体例として、化粧品や医薬外用剤の成分として一般に使用される、例えば、抗酸化成分、老化防止成分、抗炎症成分、美白成分、細胞賦活化成分、ビタミン類、血行促進成分、保湿成分、DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、抗糖化成分、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、ヒドロキノン配糖体及びそのエステル類などが挙げられる。
【００３１】
抗酸化成分としては、植物（例えば、ブドウ、オタネニンジン、コンフリー等）に由来する成分；プロアントシアニジン、アスコルビン酸及びその誘導体、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネイン、亜硫酸水素ナトリウム、スーパーオキサイドジスムターゼ、ヒポタウリン、アスタキサンチン、トコフェロール又はその誘導体、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
【００３２】
老化防止成分としては、加水分解大豆タンパク、カイネチン、レチノール、レチノイン酸、レチナール又はそれらの誘導体などのレチノイド類等が挙げられる。
【００３３】
抗炎症成分としては、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分；アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、ε-アミノカプロン酸などが挙げられる。
【００３４】
美白成分としては、例えば、アスコルビン酸又はその誘導体、ハイドロキノン及びその誘導体、ルシノール、コウジ酸、エラグ酸、フィチン酸、ブチルレゾルシノール、パントテン酸又はその誘導体、トラネキサム酸、システイン、ビタミンE又はその誘導体などや、美白作用を有する植物成分（例えば、植物エキス）が挙げられる。
【００３５】
細胞賦活化成分としては、植物（例えば、ビルベリー）に由来する成分；ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類；チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；フラボノイド、アラントイン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなどが挙げられる。
【００３６】
ビタミン類としては、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、等のビタミンＢ２類；ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビルなどのビタミンＣ類（アスコルビン酸及びその誘導体）；チアミン塩酸塩、等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００３７】
血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
【００３８】
保湿成分としては、植物（例えば、チガヤ）に由来する成分；アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンのようなアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、ゼラチン、エラスチンのようなタンパク質やペプチド、その加水分解物；グリセリン、1,3-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリンなどの多価アルコール；ソルビトールのような糖アルコール；レシチン、水素添加レシチンのようなリン脂質；ヒアルロン酸（高分子型ないしは天然型、以下、保湿成分について同様。）、ヒアルロン酸ナトリウム、カチオン化ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチンのようなムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素のようなＮＭＦ由来成分；ポリグルタミン酸；ＭＰＣポリマー（例えば、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）等）等のリン脂質極性基を有する高分子；ポリオキシプロピレンメチルグルコシド；トリメチルグリシン（ベタイン）；ヒドロキシエチルウレア；アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体；ソルビトールなどが挙げられる。
【００３９】
DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分としては、動物（例えば、アルテミア）に由来する成分；植物（例えば、キャッツクロー）に由来する成分；DNA、DNA塩、RNA、RNA塩等の核酸成分が挙げられる。
【００４０】
抗糖化成分としては、例えば、植物エキス（例えば、ブドレジャアキシラリス葉エキス）又は月見草エキス、アムラーの果実、果汁又はそれらの抽出物（特開2006-028090、特開2006-62989号等）；Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、加水分解カゼイン（以上、特開2001-039816）；加水分解性タンニン（特開平9-40519号）；カルノシン、（以上、「美容のための最新皮膚診断マニュアル」、フレグランスジャーナル社、2006年8月15日発行）などが挙げられる。
【００４１】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００４２】
アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００４３】
その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４４】
使用方法
本発明の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、１日数回、適量を皮膚に塗布すればよい。
本発明の外用組成物は、肌を保湿し、バリア機能を改善し、肌質を改善する効果があるため、肌のキメが乱れ、即ちバリア機能が破綻している又は破綻し易い敏感肌の人に好適に使用できる。また、本発明の外用組成物は、保湿作用、皮膚柔軟作用を有するため、乾燥肌の人、肌荒れしている人に好適に使用できる。また、これらの皮膚トラブルの予防のため、正常な肌を有する人も好適な使用対象となる。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明を、実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（Ａ）分解ヒアルロン酸亜鉛の調製
200mLビーカーに、酢酸亜鉛二水和物（（CH3CO2）2Zn・2H2O）を3gと清水50mLを投入し、溶解させた。酢酸亜鉛二水和物が完全に溶解した後、その溶液にエタノールを100mL投入し、撹拌しながら液温が40℃となるように加熱した。40℃達温後、撹拌しながら加水分解ヒアルロン酸（平均粒子径約230μm、ヒアロオリゴ、キユーピー社製）5gをタンクに投入し、原料ヒアルロン酸粉末が分散状態となるよう40℃の温度条件下で60分間攪拌した。
反応終了後、15分間静置し、上澄みの酢酸亜鉛含有含水エタノールをデカンテーションにより除去することにより、沈殿物を得た。得られた沈殿物に、90％(v/v)エタノールを110mL加え、未反応の亜鉛を除去する目的で10分間撹拌した後、15分間静置し、上澄みの90％含水エタノールをデカンテーションにより除去した。この操作を５回繰り返した。得られた沈殿物（残留物）を60℃で真空乾燥させて、加水分解ヒアルロン酸亜鉛を得た。得られた加水分解ヒアルロン酸亜鉛の1w/v％水溶液の動粘度は1.2mm2/sであり、1g当たりの亜鉛含有量は72.2mgであった。
【００４６】
（Ｂ）分解ヒアルロン酸の重量平均分子量の測定
加水分解ヒアルロン酸0.3ｇに移動相を加え100ｍLの溶液を調製した。溶液20ｍLに移動相40ｍLを加え、メンブレンフィルターでろ過し、試料溶液を調製した。同様に、各プルラン標準品0.15ｇを用いて、標準溶液を調製した。サイズ排除クロマトグラフィー（カラム：TSKgel GMPWXL  7.8mm×30cm（東ソー（株）製）、カラム温度：40℃付近の一定温度、検出器：示差屈折率計、移動相：0.2mol／L  NaCl、流量：0.3mL／分、注入量：100μL、標準物質：プルラン標準品（STANDARD P-82、昭和電工（株）製）により、加水分解ヒアルロン酸の重量平均分子量は約8,000Daであることを確認した。
【００４７】
（Ｃ）使用感の評価
（Ａ）で調製した分解ヒアルロン酸亜鉛0.5重量％、及びアセチルヒアルロン酸ナトリウム（アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム（（株）資生堂）（アセチル基による置換度２．６〜３．８個（４個の水酸基がアセチル基に置換されている度合い）、平均分子量１０万前後）0.5重量％を含み、pH5.56に調整した実施例製剤、並びに、加水分解ヒアルロン酸（キユーピー社製、ヒアロオリゴ）0.5重量％、及びアセチルヒアルロン酸ナトリウム0.5重量％を含み、pH5.44に調整した比較例製剤を調製した。
5人の被験者（手の皮膚が正常である２５〜３０歳の女性）が、各製剤を約0.1g手に塗布し、肌なじみ、及びサラサラ感を評価した。サラサラ感は塗布直後及び10分後に、心地よいサラサラ感があるか否かを評価した。各評価項目について、１〜10の10段階で評価した。各数値が高いほど評価が高いことを示す。
【００４８】
結果を以下の表１に示す。
【表１】
0005763953.tif 000002
分解ヒアルロン酸に比べて分解ヒアルロン酸亜鉛を、アセチルヒアルロン酸ナトリウムと組み合わせる方が、肌なじみ、及びサラサラ感が強く、優れた使用感が得られた。
【００４９】
以下に、本発明の外用組成物の処方例を示す。各成分の含有量の単位は、重量％である。
処方例1  化粧水
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.5%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.5％
トラネキサム酸                                                      2%
ジプロピレングリコール                                              5.0%
濃グリセリン                                                        2.0%
PEG-80水添ヒマシ油                                                  0.1%
メチルパラベン                                                      適量
エチルヘキシルグリセリン                                            0.2%
カプリル酸グリセリル                                                0.2%
コハク酸                                                            適量
コハク酸2Na                                                        適量
ポリエチレングリコール1540                                          1.0%
精製水                                                              残量
【００５０】
処方例２  乳液
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.1%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.2％
アスコルビン酸グルコシド                                            3%
１，３−ブチレングリコール                                          10.0%
濃グリセリン                                                        5.0%
ヒアルロン酸ナトリウム                                              0.2%
ソルビトール                                                        0.3%
リン酸アスコルビルマグネシウム                                      0.05%
1,2-ペンタンジオール                                                2.0%
1,2-ヘキサンジオール                                                1.0%
トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリル                            4.0%
スクワラン                                                          8.0%
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                                0.3%
キサンタンガム                                                      0.1%
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体                            0.15%
モノステアリン酸POEグリセリル                                       0.6%
ステアリン酸グリセリル                                              0.6%
ステアリルアルコール                                                1%
水酸化ナトリウム                                                    適量
精製水                                                              残量
【００５１】
処方例３  クリーム
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.3%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.5％
1,3-プロパンジオール                                                10.0%
アスコルビン酸エチル                                                2%
δトコフェロール                                                    3%
加水分解ダイズタンパク                                              0.5%
トコフェロール                                                      0.1%
βアルブチン                                                        3.0%
オクタンジオール                                                    2.0%
デシレングリコール                                                  1.0%
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                                  10.0%
ワセリン                                                            5.0%
ベヘニルアルコール                                                  2.0%
セタノール                                                          2.0%
αオレフィンオリゴマー                                              5.0%
ステアリン酸ポリグリセリル-10                                       2.0%
ステアリン酸グリセリル                                              1.0%
カルボキシビニルポリマー                                            0.4%
ポリアクリル酸Na                                                    0.1%
トリエタノールアミン                                                適量
精製水                                                              残量
【００５２】
処方例4  泡洗顔
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.01%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.05％
イソプレングリコール                                                10.0%
ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム                          0.5%
グリセリン                                                          5.0%
ソルビトール                                                        7.0%
フェノキシエタノール                                                0.3%
カプリン酸グリセリル                                                0.1%
ココイルグルタミン酸Na                                              2.0%
ココイルアラニンNa                                                  1.0%
コカミドDEA                                                         0.5%
クエン酸                                                            適量
精製水                                                              残量
【００５３】
処方例５  クレンジング
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.1%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.05%
リン酸アスコルビルナトリウム                                        0.5%
ジプロピレングリコール                                              25.0%
グリセリン                                                          5.0%
トリイソステアリン酸PEG20グリセリル                                5.0%
イソステアリン酸PEG20グリセリル                                    5.0%
POEヤシ油脂肪酸グリセリル                                           3.0%
1,2-ヘキサンジオール                                                2.0%
エチルヘキシルグリセリン                                            0.5%
コハク酸                                                            適量
コハク酸2Na                                                         適量
精製水                                                              残量
【００５４】
処方例６  リップ
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.3%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.3%
2-[4-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル  2%
ワセリン                                                            30%
重質流動イソパラフィン                                              10%
リンゴ酸ジイソステアリル                                            20%
1,2-ペンタンジオール                                                0.5%
エチルヘキシルグリセリン                                            0.3%
ポリエチレンワックス                                                3.0%
マイクロクリスタリンワックス                                        5.0%
ラノリン                                                            25%
パラフィンワックス                                                  5.0%
パルミチン酸デキストリン                                            2.5%
精製水                                                              残量
【００５５】
処方例7  ファンデーション
分解ヒアルロン酸亜鉛                                                0.1%
アセチルヒアルロン酸ナトリウム                                      0.5%
酸化チタン                                                          10%
酸化鉄                                                              適量
デカメチルシクロペンタシロキサン                                    20%
1,3-ブチレングリコール                                              10%
パラメトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル                                5.0%
2-[4-(ジエチルアミノ)-2-ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル  3%
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                                  5.0%
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体                            0.1%
エデト酸ナトリウム                                                  0.05%
ラウリルPEG-9ポリジメチルシロキシエチルジメチコン                  2.0%
疎水化処理タルク                                                   5.0%
疎水化処理マイカ                                                   5.0%
酸化防止剤                                                         適量
デシレングリコール                                                 1.0%
精製水                                                             残量
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明の外用組成物は、アセチルヒアルロン酸又はその塩、及び分解ヒアルロン酸亜鉛を含み、肌なじみが良く良好な使用感の組成物である。また、保湿作用、皮膚柔軟作用、肌のキメを整え、皮膚のバリア機能を回復させる作用を有する。従って、化粧品、医薬部外品、医薬外用剤などとして有用な組成物である。