(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品として許容可能な媒材中に、有効量の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド又はその化粧品として許容可能な塩を含み、必要に応じて個人の皮膚に局所適用されるように用いられることを特徴とするヒトの皮膚に効果を与えるための組成物。
【請求項２】
前記１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドが、一般式（Ｉ）の構造を有する、
（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は、独立して、水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、結合；炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基；炭素数１〜２０の芳香族炭化水素基；又は炭素数１〜２０のヘテロアリール基を表し、
Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ，−ＯＲ；−ＮＨ２；−ＮＨＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）３＋；−Ｎ（Ｒ）−ＯＨ；−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ）２；−Ｏ−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−Ｒ；−Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝Ｎ−Ｒ；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）２；−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）２；−ＳＨ；−ＳＲ；−ＣＮ；−ＮＣ；−ＣＨＯ；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２−；−ＣＯ２Ｒ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２；−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−ＣＨＯ；−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｏ−Ｒ；−Ｏ−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｒ，−ＳＣＮ；−ＮＣＳ；−ＮＳＯ；−ＳＳＲ；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２−Ｒ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−Ｒ；−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２；−Ｏ−ＳＯ３−；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ；−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ；−ＮＯ；−ＮＯ２；−ＮＯ３；−Ｏ−ＮＯ；−Ｏ−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ２−Ｒ；−Ｎ（Ｃ２Ｈ４）；−Ｓｉ（−Ｒ）３；−ＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ３；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−ＰＲ２；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２；＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＲ；炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基；炭素数１〜２０の芳香族炭化水素基；又は炭素数１〜２０のヘテロアリール基；から選択され、
Ｒは、それぞれ独立して、水素原子、又は飽和した、部分的に飽和した、若しくは芳香族の炭素数１〜２０の炭化水素基若しくはそれらのハロ誘導体であり、
フェニル環にともに結合しているＲ１−５は任意に、環において窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む、置換された五員環又は六員環のヘテロアリール環を形成し、
フェニル環にともに結合している、２つの隣接する基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、五員環又は六員環の脂肪環又は芳香環を形成し（任意に１又は２以上のＲ１０基で置換され、及び任意に環において酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む））
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化１】
0005808673.tif 000015
【請求項３】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４及びＲ５は、水素原子を表す、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ３は、−ＯＲ基を表す、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３は、−ＯＣＨ３を表す、
ことを特徴とする請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ７及びＲ８は、水素原子を表す、
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ６は、（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ）基である、
（Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、トルイル、又はベンジルからなる群より選択される）
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ６は、（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ６Ｈ５）基である、
ことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ６は、（−ＳＯ２−Ｒ）基である、
（Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、トルイル、又はベンジルからなる群より選択される）
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｒ６は、（−ＳＯ２−ＣＨ３）基である、
ことを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記効果が、下記（ａ）〜（ｐ）
（（ａ）小じわ又はしわを治療、低減、及び／若しくは抑制する、
（ｂ）皮膚の毛穴のサイズを小さくする、
（ｃ）皮膚の厚み、ふくらみ、及び／若しくは張りを改善する、
（ｄ）皮膚の柔らかさ、及び／若しくは柔軟性を改善する、
（ｅ）皮膚のトーン、輝き、及び／若しくは透明度を改善する、
（ｆ）プロコラーゲン及び／若しくはコラーゲンの生成を改善する、
（ｇ）エラスチンの維持及び再構築を改善する、
（ｈ）皮膚のきめを改善し、及び／若しくは再組織化を促進する、
（ｉ）皮膚バリアを修復し、及び／若しくはその機能を改善する、
（ｊ）皮膚の凹凸を改善する、
（ｋ）皮膚の艶及び／若しくは明るさを修復する、
（ｌ）皮膚の必須栄養素及び／若しくは構成要素を補充する、
（ｍ）更年期により劣化した皮膚の外観を改善する、
（ｎ）皮膚の潤いを改善する、
（ｏ）皮膚の弾性及び／若しくは弾力性を向上させる、又は、
（ｐ）皮膚のたるみを治療し、低減させ、及び／若しくは抑制する）
からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記効果は、小じわ又はしわの治療、低減、及び／又は抑制である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記効果は、皮膚のたるみの治療、低減、及び／又は抑制である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドが、下記構造式又はその化粧品として許容可能な塩を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化２】
0005808673.tif 000016
【請求項１５】
前記１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドが、下記構造式又はその化粧品として許容可能な塩を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【化３】
0005808673.tif 000017
【請求項１６】
化粧品として許容可能な媒材中に、有効量の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド又はその化粧品として許容可能な塩を含み、しわ及び／又は小じわの程度を低減させるのに十分な期間、必要に応じて個人の皮膚のしわ及び／又は小じわに局所適用されるように用いられることを特徴とするしわ及び／又は小じわを治療するための組成物。
【請求項１７】
化粧品として許容可能な媒材中に、０．０００１重量％から２５重量％の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する化粧品組成物。
【請求項１８】
前記化粧品として許容可能な媒材は、油中水滴型エマルション又は水中油滴型エマルションを含む、
ことを特徴とする請求項１７に記載の化粧品組成物。
【請求項１９】
前記１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドが、下記構造式又はその化粧品として許容可能な塩を有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の化粧品組成物。
【化４】
0005808673.tif 000018
【請求項２０】
前記１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドが、下記構造式又はその化粧品として許容可能な塩を有する、
ことを特徴とする請求項１７に記載の化粧品組成物。
【化５】
0005808673.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、皮膚への局所適用のための１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する組成物、及び皮膚に効果を提供する該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
デスモグレインは、膜貫通タンパク質のファミリーであり、細胞接着（組織内の細胞が結合される）に重要な役割を果たしている。皮膚において、それらはデスモソームに重要な成分である。デスモソームは、上皮細胞とある他のタイプの細胞との間の細胞−細胞接着複合体である。それらは、ケラチン中間径フィラメントに結合することにより、ケラチノサイトに機械的完全性を提供する。デスモグレインは、隣接する皮膚細胞を接着させる接着剤を形成し、皮膚を正常に保つ。デスモグレイン１及び３は両方とも、重層扁平上皮において発現している。デスモグレイン１は、上皮の分化した上層において顕著に発現しており、デスモグレイン３はほとんどが、基底層及び基底層直上で見られる。デスモグレインの異なる発現パターンは、上皮の機能の調節にとって重要である。動物モデルにおいてデスモグレイン１及び３の発現パターンが変化することにより、ケラチノサイの増殖及び皮膚のバリア機能に障害が生じる。デスモグレインを促進することで、ケラチノサイト間の固着及び接着が亢進され、その結果、皮膚が丈夫になり、及びしわが少なくなる効果が得られるであろうことが予想される。
【０００３】
コラーゲンは、体の主要な構造タンパク質であり、強固なトリプルへリックスで互いに巻き付かれた３つのタンパク質鎖からなる。この特異な構造により、コラーゲンはスチールよりも強い引張強度を有する。体内のタンパク質の約３３％がコラーゲンである。このタンパク質は、組織及び器官を支え、これらの構造体を骨につなげる。実際に、骨はまた、カルシウム及びリンといった、あるミネラルと組み合わされたコラーゲンからなる。コラーゲンは、細胞の周囲の構造的な足場を提供するのに重要な役割を有し、細胞の形態及び分化を支える一助となっている。それは、鋼棒がコンクリートブロックを強化するのと同じである。メッシュ様のコラーゲンネットワークが細胞を結合させ、及び支持となる枠組み又は環境を提供する。そこでは、細胞が成長し及び機能し、並びに組織及び骨が修復される。
【０００４】
コラーゲンは、繊維芽細胞により作られる。それは、真皮に存在する特殊化した皮膚細胞である。繊維芽細胞はまた、エラスチン（皮膚に復元力を与えるタンパク質）及びグルコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）といった、他の皮膚の構造タンパク質を作る。ＧＡＧｓは、真皮の水分を保つ基質を作り出す。皮膚の構造タンパク質の生成の信号を送る又はそれを生成させるために、繊維芽細胞は膜外に特殊な形態のレセプターを有している。それは結合部位として機能しており、マッチングする形状のシグナル分子が適合し得る。レセプターに正しい組み合わせのシグナル分子（線維芽細胞増殖因子、又はＦＧＦｓと称される）が結合すると、繊維芽細胞はコラーゲンを生成し始める。コラーゲンの促進により、皮膚は強度、耐久性、及びなめらかさ、ふくらみの外観が与えられる。
【０００５】
デルマトポンチンは、細胞外マトリックスのタンパク質成分であり、主として皮膚におけるコラーゲン繊維の表面に存在している。デルマトポンチンは細胞−マトリックス相互作用及びマトリックス集合（コラーゲン繊維形成）に重要な役割を果たすと考えられている。デルマトポンチンノックアウトマウスを用いた研究により、皮膚の弾性及びコラーゲン蓄積におけるデルマトポンチンの関与が確認され、野生型のマウスに比して、デルマトポンチンノックアウトマウスでは、皮膚の弾性係数は５７％低下し、コラーゲン含量は４０％低下したことが報告された（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．， “Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｅｒｍａｔｏｐｏｎｔｉｎ  ｃａｕｓｅｓ  ａｂｎｏｒｍａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｆｉｂｒｉｌｌｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００２  Ｓｅｐ；１１９（３）：６７８−８３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、コラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンの生成を促進するための新しい組成物及び方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、有効量の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含む化粧品組成物でコラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンの生成を促進することにより、皮膚のしわといった老化のサインを治療し、改善させ、及び／又は抑制することを含む、皮膚の全体の外観を向上させることである。
【０００８】
前述の記載は、直面している技術の課題の特性をより良く理解するために単に提示されているにすぎず、いかなる態様においても先行技術に含まれると理解されるべきではなく、いかなる参照の引用についても本出願に対する“先行技術”を構成するというように理解されるべきではない。
【０００９】
前述の目的および他の目的を踏まえて、驚くべきことに、１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドは、コラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンの生成を促進することができ、それゆえ内因性の老化及び皮膚の光老化の種々のサインに有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一観点において、皮膚の審美上の外観を向上させるための化粧品組成物が提供される。それは、化粧品として許容可能な媒材中に、コラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンの亢進に有効な量の、一般式Ｉの構造を有する１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する。
【００１１】
【化１】
0005808673.tif 000002
【００１２】
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，及びＲ７は独立して水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基である。
【００１３】
Ｒ９は、それぞれ独立して、結合（すなわち、Ｒ９が無い）、又は（ｉ）炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素ラジカル；（ｉｉ）炭素数１〜２０の芳香族炭化水素ラジカル；（ｉｉｉ）炭素数１〜２０のヘテロアリールラジカルのうちの１つを表す。
【００１４】
Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ，−ＯＲ；−ＮＨ２；−ＮＨＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）３＋；−Ｎ（Ｒ）−ＯＨ；−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ）２；−Ｏ−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−Ｒ；−Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝Ｎ−Ｒ；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）２；−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）２；−ＳＨ；−ＳＲ；−ＣＮ；−ＮＣ；−ＣＨＯ；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２−；−ＣＯ２Ｒ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２；−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−ＣＨＯ；−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｏ−Ｒ；−Ｏ−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｒ，−ＳＣＮ；−ＮＣＳ；−ＮＳＯ；−ＳＳＲ；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２−Ｒ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−Ｒ；−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２；−Ｏ−ＳＯ３−；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ；−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ；−ＮＯ；−ＮＯ２；−ＮＯ３；−Ｏ−ＮＯ；−Ｏ−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ２−Ｒ；−Ｎ（Ｃ２Ｈ４）；−Ｓｉ（−Ｒ）３；−ＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ３；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−ＰＲ２；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２；＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＲ；炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素ラジカル；炭素数１〜２０の芳香族炭化水素ラジカル；炭素数１〜２０のヘテロアリールラジカル；から選択される。
【００１５】
Ｒは、それぞれ独立して、水素原子、又は飽和した、部分的に飽和した、若しくは芳香族の炭素数１〜２０の炭化水素ラジカル（それらのハロ誘導体及びペルハロ誘導体を含む）である。
【００１６】
２つの隣接する基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５（フェニル環にともに結合している）は、五員環又は六員環の脂肪環又は芳香族環を形成してもよい（任意に１又は２以上のＲ１０基で置換され、及び任意に環において酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む）。いくつかの実施態様において、Ｒ１−５（フェニル環にともに結合している（フラグメントＡｒＲ１−５））は任意に、環において窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む、置換された五員環又は六員環のヘテロアリール環を形成する。
【００１７】
また、１又は２以上の皮膚の老化のサインを治療する方法が提供される。該方法は、コラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンの亢進に有効な量の、一般式Ｉによる１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを必要に応じて皮膚に局所適用することを含む。
【００１８】
本発明の他の観点において、ヒトの皮膚における小じわ若しくはしわ又はたるみを治療し、改良させ、及び／又は抑制する方法が提供される。該方法は、コラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンの亢進に有効な量の、一般式Ｉによる１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する組成物を、必要に応じて皮膚に局所適用する（しわ又は小じわに直接適用することを含む）ことを含む。
【００１９】
本発明のこれらの観点及び他の観点は、下記の詳細な記載及び添付する図面を参照するで、より良く理解されるだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で用いられるすべての用語は、特に他に言及がない限り、それらの通常の意味を有するものと意図される。
【００２１】
本発明は、局所適用のための組成物を提供する。該組成物は、皮膚の老化のサインを治療し、改善させ、改良させ、及び／又は抑制するための、有効量の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド又は関連化合物を含有する。このような皮膚の老化のサインは、限定されることなく下記を含む。
（ａ）小じわ又はしわを治療、低減、及び／若しくは抑制する。 
（ｂ）皮膚の毛穴のサイズを小さくする。 
（ｃ）皮膚の厚み、ふくらみ、及び／若しくは張りを改善する。 
（ｄ）皮膚の柔らかさ、及び／若しくは柔軟性を改善する。 
（ｅ）皮膚のトーン、輝き、及び／若しくは透明度を改善する。 
（ｆ）プロコラーゲン及び／若しくはコラーゲンの生成を改善する。 
（ｇ）エラスチンの維持及び再構築を改善する。 
（ｈ）皮膚のきめを改善し、及び／若しくは再組織化を促進する。 
（ｉ）皮膚バリアを修復し、及び／若しくはその機能を改善する。 
（ｊ）皮膚の凹凸を改善する。 
（ｋ）皮膚の艶及び／若しくは明るさを修復する。 
（ｌ）皮膚の必須栄養素及び／若しくは構成要素を補充する。 
（ｍ）老化及び／若しくは更年期により劣化した皮膚の外観を改善する。 
（ｎ）皮膚の潤いを改善する。 
（ｏ）皮膚の弾性及び／若しくは弾力性を向上させる、並びに／又は、 
（ｐ）皮膚のたるみを治療し、低減させ、及び／若しくは抑制する。 
【００２２】
実際には、本発明の組成物は、治療の必要に応じて皮膚に適用される。それは、前述の特性のいずれかが不足若しくは喪失している皮膚、又は前述の皮膚の特性のいずれかを改善することで利益がもたらされる皮膚である。
【００２３】
ある好ましい実施態様において、本発明の組成物及び方法は、皮膚における小じわ及び／又はしわの抑制、治療、及び／又は改良の方向に意図される。この場合において、組成物は治療の必要に応じて皮膚に適用される。この場合の皮膚は、しわ及び／又は小じわを有する皮膚を意味する。好ましくは、該組成物は、小じわ及び／又はしわに直接適用される。該組成物及び方法は、限定されることなく顔、首、及び／又は手の皮膚を含む、皮膚の表面における小じわ及び／又はしわを治療するのに適する。
【００２４】
コラーゲン及び／又はエラスチン繊維の喪失に関連する皮膚のコンディションを治療するための化粧品組成物は、化粧品として許容可能な媒材中に、コラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンを亢進するのに有効な、ある量の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する。これらのコラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチン亢進剤は、一般式（Ｉ）の構造を有し得る。
【００２５】
【化２】
0005808673.tif 000003
【００２６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，及びＲ７は独立して、水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基である。一実施態様において、フェニル環の置換基のうち少なくとも一つにおいて、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，及びＲ５は、（−Ｒ９−Ｒ１０）基である。他の実施態様において、Ｒ３は（−Ｒ９−Ｒ１０）基であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，及びＲ５は水素原子であり（フェニル環はパラ位で置換されている）、Ｒ１は（−Ｒ９−Ｒ１０）基であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，及びＲ５は水素原子であり（フェニル環はオルト位で置換されている）、又はＲ２は（−Ｒ９−Ｒ１０）基であり、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，及びＲ５は水素原子である（フェニル環はメタ位で置換されている）。
【００２７】
一実施態様において、Ｒ７及び／又はＲ８は水素原子を表す。他の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は独立して水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基を表す（Ｒ９は典型的には無く、Ｒ１０は好ましくは低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、典型的にはメチルである）。Ｒ６は水素原子でもよいが、通常は（−Ｒ９−Ｒ１０）基である。一般式（Ｉ）によるいくつかの実施態様において、Ｒ６，Ｒ７，及びＲ８のうち少なくとも一つは（−Ｒ９−Ｒ１０）基を表す。他の実施態様において、Ｒ６は（−Ｒ９−Ｒ１０）基を表し、Ｒ７及びＲ８は独立して水素原子又は低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等）、典型的にはメチルを表す。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は、それぞれ独立して、結合（すなわち、Ｒ９が無い）、又は（ｉ）炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素ラジカル（置換された又は置換されていない分枝鎖、直鎖、又は環状部分、アルキル部分、アルケニル部分（例えば、ビニル、アリル等）、及びアルキニル部分といった、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素ラジカル、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素ラジカル、又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素ラジカルを含む）；（ｉｉ）炭素数６〜２０の芳香族炭化水素ラジカル（置換された又は置換されていないアリール（例えばフェニル）、アルキル−アリール（例えばベンジル）、アリール−アルキル、及び同様物といった、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素ラジカル、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素ラジカル、又は炭素数６の芳香族炭化水素ラジカルを含む）；（ｉｉｉ）環において酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む炭素数１〜２０のヘテロアリールラジカル（ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、及び同様物といった、炭素数１〜１２のヘテロ芳香族ラジカル、炭素数１〜８のヘテロ芳香族ラジカル、及び炭素数１〜６のヘテロ芳香族ラジカルを含む）のうちの１つを表す。
【００２９】
いくつかの実施態様において、Ｒ９は１又は２以上において無い（１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドのフェニル基又は窒素原子に直接結合しているＲ１０の結合を表す）。他の実施態様において、Ｒ９は、それぞれ独立して、結合（すなわち、Ｒ９は無い）、又は−（ＣＨ２）ａ−の構造の直鎖アルキル部分（“ａ”は１から６の整数であり、例えば、−ＣＨ２−（メチレン），−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，若しくはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む）；−Ｃ（ＣＨ３）２−，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−，−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−，−Ｃ６Ｈ４−，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−；−（ＣＨ２）ａＯ−又は−Ｏ（ＣＨ２）ａ−の一般構造の直鎖アルコキシ部分（“ａ”は１から６の整数であり、例えば、−ＣＨ２Ｏ−若しくは−ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含む）；−Ｏ（ＣＨ２）ａＯ−（“ａ”は上述と同様である）；若しくは−（ＣＨ２）ｂＯ（ＣＨ２）ｃ−，−（ＣＨ２）ｂＳ（ＣＨ２）ｃ−，若しくは−（ＣＨ２）ｂＮＲ（ＣＨ２）ｃ−の構造の部分（“ｂ”及び“ｃ”は独立して０（ゼロ）から６の整数であり、Ｒは上述と同様である）から選択される基を表す。
【００３０】
Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ，−ＯＲ；−ＮＨ２；−ＮＨＲ；−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）３＋；−Ｎ（Ｒ）−ＯＨ；−Ｎ（→Ｏ）（Ｒ）２；−Ｏ−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−Ｒ；−Ｎ（Ｒ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ＝Ｎ−Ｒ；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ）２；−Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＲ）−Ｎ（Ｒ）２；−ＳＨ；−ＳＲ；−ＣＮ；−ＮＣ；−ＣＨＯ；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２−；−ＣＯ２Ｒ；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−Ｒ；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈ；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２；−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２；−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２；−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ２；−（Ｃ＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−ＣＨＯ；−Ｎ（Ｒ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｏ−Ｒ；−Ｏ−（Ｃ＝ＮＲ）−Ｒ，−ＳＣＮ；−ＮＣＳ；−ＮＳＯ；−ＳＳＲ；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２；−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ）２；−ＳＯ２−Ｒ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ；−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ；−Ｎ（Ｒ）−ＳＯ２−Ｒ；−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２；−Ｏ−ＳＯ３−；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ；−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ；−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ；−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ；−ＮＯ；−ＮＯ２；−ＮＯ３；−Ｏ−ＮＯ；−Ｏ−ＮＯ２；−Ｎ３；−Ｎ−Ｒ２；−Ｎ（Ｃ２Ｈ４）；−Ｓｉ（−Ｒ）３；−ＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ３；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ；−ＰＲ２；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２；−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２；＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＲ；炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素ラジカル（置換された又は置換されていない分枝鎖、直鎖、又は環状部分、アルキル部分、アルケニル部分（例えば、ビニル、アリル等）、及びアルキニル部分といった、炭素数１〜１２の脂肪族炭化水素ラジカル、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素ラジカル、又は炭素数１〜６の脂肪族炭化水素ラジカルを含む）；炭素数６〜２０の芳香族炭化水素ラジカル（置換された又は置換されていないアリール（例えばフェニル）、アルキル−アリール（例えばベンジル）、アリール−アルキル、及び同様物といった、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素ラジカル、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素ラジカル、又は炭素数６の芳香族炭化水素ラジカルを含む）；又は環において酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む炭素数１〜２０のヘテロアリールラジカル（ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、及び同様物といった、炭素数１〜１２のヘテロ芳香族ラジカル、炭素数１〜８のヘテロ芳香族ラジカル、及び炭素数１〜６のヘテロ芳香族ラジカルを含む）から選択される。
【００３１】
Ｒは、それぞれ独立して、水素原子、又は飽和した、部分的に飽和した、若しくは芳香族の、炭素数１〜２０の炭化水素ラジカル、炭素数１〜１２の炭化水素ラジカル、炭素数１〜８の炭化水素ラジカル、若しくは炭素数１〜６の炭化水素ラジカルである。各々任意に、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子といった１又は２以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、Ｒは、置換された又は置換されていない分枝鎖、直鎖、又は環状の炭素数１〜２０のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アリール−アルキル、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリール−アリール、二環式アルキル、アリール、又はヘテロアリールラジカル、及びそれらの組み合わせから選択される。前述のラジカルは、いかなる分子により置換されてもよく、それには、例えば、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、カルボキサミド、ニトロ、アゾ、アルコキシル、アルキル、アルキルイミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルコキシ、及びこれらの組み合わせが含まれる。Ｒは、例えば、それぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、又は同様物であってもよく、それにはハロ誘導体及びペルハロ誘導体が含まれる。いくつかの実施態様において、Ｒは、水素原子、メチル、エチル、フェニル、又はベンジル、最も典型的にはメチル又はフェニルである。
【００３２】
一般式（Ｉ）において、フェニル環にともに結合している２つの隣接する基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、五員環又は六員環の脂肪環又は芳香族環を形成し得る、とさらに理解される。それは、任意に１又は２以上のＲ１０基で置換され、及び任意に環において酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む。いくつかの実施態様において、フェニル環にともに結合している２つの隣接する基Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、フェニル環に融合された複素環を形成してもよい。複素環は、芳香族であってもよく、部分的に飽和されていてもよく、又は完全に飽和されていてもよく、それには、限定されることなく、四員環（アゼチジン、オキセタン、チエタン等）、五員環（ピロール、ピロリジン、フラン、オキソラン、チオフェン、チオラン、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ジチアゾール、テトラゾール等）、及び六員環（ピペリジン、ピリジン、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジチアン、ジオキサン、ジオキシン、モルホリン、キノリン等）が含まれる。
【００３３】
さらに、窒素原子は任意にＮ−オキシドに酸化されていてもよく、又は、数例を挙げると、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、及びジアミル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）で四級化され得る。
【００３４】
一般式（Ｉ）による一実施態様において、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７及びＲ８は、一般式（Ｉａ）に示されるように、水素原子を表す。
【００３５】
【化３】
0005808673.tif 000004
【００３６】
Ｒ３及びＲ６は、上述の通り、独立して、水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は−ＯＲ基（すなわち、Ｒ９は無く、Ｒ１０が−ＯＲである）である。Ｒは、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、又はベンジル、並びにトリフルオロメチルといったハロ誘導体及びペルハロ誘導体を表す。一実施態様において、Ｒ３は−ＯＲ基であって、Ｒは一般式（Ｉｂ）で示されるように、フェニル環のパラ位におけるメトキシ基を規定するメチルを表す。
【００３７】
【化４】
0005808673.tif 000005
【００３８】
Ｒ６は、上述の通り、水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基である。好ましくは、Ｒ６は水素原子又は（−Ｒ９−Ｒ１０）基であり、Ｒ９は無く、Ｒ１０は（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒの構造のアシル基（Ｒは前述の通り規定されるが、典型的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、トルイル、又はベンジル（好ましくはフェニル）から選択される）、及び（ｉｉ）−ＳＯ２−Ｒ基（Ｒは前述の通り規定されるが、典型的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、トルイル、又はベンジル（好ましくはメチル）から選択される）から選択される。
【００３９】
特定の実施態様において、化粧品組成物は、好ましくは油中水滴型エマルション又は水中油滴型エマルションである化粧品として許容可能な媒材中に、下記構造を有する１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド、又はその化粧品として許容可能な塩を約０．０００１重量％〜約９０重量％含有する。
【００４０】
【化５】
0005808673.tif 000006
【００４１】
他の特定の実施態様において、化粧品組成物は、好ましくは油中水滴型エマルション又は水中油滴型エマルションである化粧品として許容可能な媒材中に、下記構造を有する１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド、又はその化粧品として許容可能な塩を約０．０００１重量％〜約９０重量％含有する。
【００４２】
【化６】
0005808673.tif 000007
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物は、ピペラジン環における１つの立体中心、及びラクタム環における１つの立体中心を含む。これらの立体中心の各々は、Ｒ又はＳの立体配置であってもよい。したがって、一般式（Ｉ）による化合物は、これらの２つのキラル中心に対して、純粋な（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、若しくは（Ｓ，Ｓ）のジアステレオマーとして存在し得、又は２若しくは３以上のジアステレオマーの混合物を含み得る。“純粋な”とは、特定のジアステレオマーが、一般式（Ｉ）の化合物の全重量中、少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、又は少なくとも９９重量％を構成する、という意味である。
【００４４】
本発明は、化粧品として又は薬学的に許容可能な（例えば、毒性がない、及び／又は刺激性がない）塩の使用を包含する。本発明における化合物の塩の例は、アルカリ金属の塩（例えば、ナトリウム及びカリウム）；アルカリ土類金属の塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム）；アミンの塩（例えば、モノエタノールアミン）；無機酸塩（例えば、塩酸及び硫酸）；及び有機酸塩（例えば、クエン酸及び酢酸）を含む。好ましくは、塩酸塩である。
【００４５】
本発明による化粧品組成物は、局所適用のための種々の形態で作られ得、一般式（Ｉ）による１又は２以上の化合物を、約０．０００１重量％〜約９０重量％含有し、好ましくは約０．００１重量％〜約２５重量％含有し、より好ましくは約０．０１重量％〜約１０重量％含有する。該組成物は、有効量の一般式（Ｉ）による１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの化合物を含有し、これは、局所適用された場合に皮膚の一定の領域のコラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチンを亢進するのに十分な量という意味である。
【００４６】
該組成物は、特に局所適用のための、例えば、ローション、クリーム、乳液（ｓｅｒｕｍ）、スプレー、エアロゾル、ケーキ（ｃａｋｅ）、軟膏、エッセンス、ゲル、ペースト、パッチ、ペンシル、ウェットティッシュ（ｔｏｗｅｌｅｔｔｅ）、マスク、スティック、フォーム、エリキシル剤、濃縮物、及び同様物といった、種々の製品の形態で作られ得る。好ましくは、該組成物は、ローション、クリーム、軟膏、又はゲルとして作られる。
【００４７】
該組成物は、化粧品として許容可能な媒材を含み得る。このような媒材は、皮膚への適用に適した技術において公知であるいかなる形態をもとり得、水；植物油；鉱物油；オクタルパルミテート、イソプロピルミリステート及びイソプロピルパルミテートといったエステル；ジカプリルエーテル及びジメチルイソソルバイドといったエーテル；エタノール及びイソプロパノールといったアルコール；セチルアルコール、セチアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びビフェニルアルコールといった脂肪族アルコール；イソオクタン、イソドデカン、及びイソヘキサデカンといったイソパラフィン；シクロメチコン、ジメチコン、ジメチコンクロスポリマー、ポリシロキサン、及びそれらの誘導体、好ましくは有機修飾された誘導体といったシリコーン油；鉱物油、ペトラタム、イソエイコサン、及びポリイソブテンといった炭化水素油；プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコールといったポリオール；ビーズワックス及び植物性ワックスといったワックス；又は前述の組み合わせ若しくは混合物を含み得る。
【００４８】
該媒材は、水相、油相、アルコール、シリコーン相、又はこれらの混合物を含み得る。化粧品として許容可能な媒材はまた、エマルションを含有し得る。適切なエマルションの限定されない例示としては、油中水滴型エマルション、水中油滴型エマルション、水中シリコーン型エマルション、シリコーン中水滴型エマルション、水中ワックス型エマルション、水／油／水三相のエマルション、又はクリーム、ゲル、若しくはマイクロエマルションの特性を有する同様物が挙げられる。該エマルションは、非イオン性、アニオン性、又は両性の界面活性剤といった、乳化剤を含み得る。
【００４９】
エマルションの油相は好ましくは、１又は２以上の有機化合物を有し、それには、エモリエント；保湿剤（例えば、プロピレングリコール、及びグリセリン）；ビーガム又はヒドロキシアルキルセルロースといった増粘剤を含む他の水分散性成分又は水溶性成分；高分子量のポリアクリル酸（すなわち、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４）といったゲル化剤；及びこれらの混合物が含まれる。該エマルションは、該組成物中に存在する種々の成分を乳化することのできる１又は２以上の乳化剤を有していてもよい。
【００５０】
油相での使用に適する化合物は、限定されることなく、植物油；オクチルパルミテート、イソプロピルミリステート、及びイソプロピルパルミテートといったエステル；ジカプリルエーテルといったエーテル；セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びビフェニルアルコールといった脂肪族アルコール；イソオクタン、イソドデカン、及びイソヘキサデカンといったイソパラフィン；ジメチコン、環状シリコーン、及びポリシロキサンといったシリコーン油；鉱物油、ペトラタム、イソエイコサン、及びポリイソブテンといった炭化水素油；天然ワックス又は合成ワックス；並びに同様物を含む。適切な疎水性炭化水素油は、飽和型若しくは不飽和型であってもよく、脂肪族化合物の特性を有していてもよく、直鎖若しくは分岐していてもよく、又は脂環若しくは芳香環を含んでいてもよい。油を含有する相は、単一の油又は異なる油の混合物からなっていてもよい。
【００５１】
炭化水素油は、６−２０の炭素原子を有するもの、より好ましくは１０−１６の炭素原子を有するものを含む。代表的な炭化水素は、デカン、ドデカン、テトラデカン、トリデカン、及び炭素数８−２０のイソパラフィンを含む。パラフィン炭化水素は、ＩＳＯＰＡＲＳの商標名のもとでエクソン社から購入可能であり、及びパルメチル社から購入可能である。加えて、Ｐｅｒｍｅｔｈｙｌ  ９９ＡＴＭの商標名のもとでパルメチル社により製造されている炭素数１２のイソパラフィン（イソドデカン）といった、炭素数８−２０のパラフィン炭化水素もまた、適切であるといえる。イソヘキサデカン（Ｐｅｒｍｅｔｈｙｌ  ＲＴＭの商標名を有する）といった、購入可能な種々の炭素数１６のイソパラフィンもまた、適切である。好ましい揮発性炭化水素の例は、例えばＰｅｒｍｅｔｈｙｌ−９９Ａ（プレスパース社）を含むイソドデカン及びイソデカンといったポリデカン、並びにエクソンケミカル社から購入可能なＩｓｏｐａｒシリーズといった炭素数７−８から炭素数１２−１５のイソパラフィンを含む。代表的な炭化水素溶媒は、イソドデカンである。
【００５２】
油相は、１又は２以上のワックスを含み得、それには例えば、米ぬかワックス、カルナバワックス、オーリクリーワックス、カンデリラワックス、モンタンワックス、サトウキビワックス、オゾケライト、ポリエチレンワックス、フィッシャー−トロプシュワックス、ビーズワックス、マイクロクリスタンワックス、シリコーンワックス、フッ素化ワックス、及びこれらの混合物が含まれる。
【００５３】
乳化剤には限定されることなく、乳化ワックス、乳化多価アルコール、ポリエーテルポリオール、ポリエーテル、ポリオールのモノ−エステル又はジ−エステル、エチレングリコールモノ−ステアレート、グリセリンモノ−ステアレート、グリセリンジ−ステアレート、シリコーン含有乳化剤、大豆ステロール、セチルアルコールといった脂肪族アルコール、ステアリン酸といった脂肪酸、脂肪酸塩、及びこれらの混合物が含まれる。好ましい乳化剤には、大豆ステロール、セチルアルコール、ステアリン酸、乳化ワックス、及びこれらの混合物が含まれる。本発明の組成物において用いられ得る他の特定の乳化剤には、数例を挙げると、限定されることなく、ソルビタンエステル；ポリグリセリル−３−ジイソステアレート；ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタンモノオレアート；グリセロールモノステアレート及びグリセロールモノオレアートといったグリセロールエステル；ポリオキシエチレンオクチルフェノール及びポリオキシエチレンノニルフェノールといったポリオキシエチレンフェノール；ポリオキシエチレンセチルエーテル及びポリオキシエチレンステアリルエーテルといったポリオキシエチレンエーテル；ポリオキシエチレングリコールエステル；ポリオキシエチレンソルビタンエステル；ジメチコンコポリオール；ポリグリセリル−３−ジイソステアレートといったポリグリセリルエステル；グリセリルラウレート；ステアレス−２、ステアレス−１０、及びステアレス−２０のうちの１又は２以上が含まれる。付加的な乳化剤は、ＩＮＣＩ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００６年）において提供される。この内容は、参照によって本出願に取り込まれる。
【００５４】
これらの乳化剤は典型的には、組成物中、約０．００１重量％から約１０重量％の量、具体的には約０．０１重量％から約５重量％の量、より好ましくは１重量％未満の量で存在する。
【００５５】
油相は、１又は２以上の揮発性及び／又は非揮発性シリコーン油を含み得る。揮発性シリコーンは、環状及び直鎖の揮発性ジメチルシロキサンシリコーンを含む。一実施態様において、揮発性シリコーンは、シクロジメチコンを含み得、それには、テトラマー（Ｄ４）、ペンタマー（Ｄ５）、及びヘキサマー（Ｄ６）のシクロメチコン、又はこれらの混合物が含まれる。特に、揮発性シクロメチコン−ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチル−シクロテトラシロキサン、及びデカメチル−シクロペンタシロキサンが言及され得る。適切なジメチコンは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２００（商標名）Ｆｌｕｉｄの名称でダウコーニングから購入可能であり、それは０．６５から６００，０００センチストークス又はそれ以上の範囲の粘度を有する。適切な非極性の揮発性液体シリコーン油は、米国特許４，７８１，９１７号明細書に記載され、この内容のすべてにおいて参照により本明細書に取り込まれる。付加的な揮発性シリコーンマテリアルは、Ｔｏｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｖｏｌａｔｉｌｅ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｆｌｕｉｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ”，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ，９１：２７−３２（１９７６）に記載され、この内容のすべてにおいて参照により本明細書に取り込まれる。直鎖状揮発性シリコーンは概して、２５℃で約５センチストークス未満の粘度を有し、一方で、環状シリコーンは、２５℃で約１０センチストークス未満の粘度を有する。種々の粘度の揮発性シリコーンの例は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２００，Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２４４，Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２４５，Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３４４，及びＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３４５（ダウコーニング社）；ＳＦ−１２０４及びＳＦ−１２０２  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｆｌｕｉｄｓ（Ｇ．Ｅ．シリコーン社），ＧＥ  ７２０７及び７１５８（ジェネラルエレクトリック社）；並びにＳＷＳ−０３３１４（ＳＷＳシリコーンズ社）を含む。直鎖状揮発性シリコーンは、数例を挙げると、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、及びドデカメチルペンタシロキサンといった低分子量のポリジメチルシロキサン化合物を含む。
【００５６】
非揮発性シリコーン油は典型的には、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアルキルアリールシロキサン、及びこれらの混合物を含む。ポリジメチルシロキサンは、好適な非揮発性シリコーン油である。非揮発性シリコーン油は典型的には、２５℃で約１０センチストークスから約６０，０００センチストークス、好ましくは約１０センチストークスと約１０，０００センチストークスとの間、より好ましくは約１０センチストークスと約５００センチストークスとの間の粘度を有し；大気圧で２５０℃より高い沸点を有する。限定されない例示は、ジメチルポリシロキサン（ジメチコン）、フェニルトリメチコン、及びジフェニルジメチコンを含む。揮発性及び非揮発性シリコーン油は任意に、数例を挙げると、アルキル、アリール、アミン基、ビニル、ヒドロキシル、ハロアルキル基、アルキルアリール基、及びアクリレート基といった種々の官能基で置換され得る。
【００５７】
シリコーン中水滴型エマルションは、例えば、ポリジオルガノシロキサン−ポリオキシアルキレンブロックコポリマーといった非イオン性界面活性剤（乳化剤）（米国特許４，１２２，０２９号明細書に記載されるものを含み、この内容は参照により本明細書に取り込まれる）で乳化され得る。これらの乳化剤は概して、ポリジオルガノシロキサン骨格（典型的にはポリジメチルシロキサン）を含み、それは−（ＥＯ）ｍ−及び／又は−（ＰＯ）ｎ−（ＥＯはエチレンオキシであり、ＰＯは１，２−プロピレンオキシである）を含む側鎖を有し、側鎖は典型的には水素又は低級アルキル基（例えば、炭素数１〜６、典型的には炭素数１〜３）でキャップ又は末端修飾されている。他の適切なシリコーン中水滴型乳化剤は、米国特許６，６８５，９５２号明細書に記載され、この内容は参照により本明細書に取り込まれる。購入可能なシリコーン中水滴型乳化剤は、３２２５Ｃ及び５２２５Ｃ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＩＤ（商標名）（ダウコーニング社）；ＳＩＬＩＣＯＮＥ  ＳＦ−１５２８（ジェネラルエレクトリック社）；ＡＢＩＬ  ＥＭ  ９０及びＥＭ  ９７（ゴールドシュミットケミカル社（ホープウェル、バージニア））；並びにＳＩＬＷＥＴシリーズの乳化剤（ＯＳＩスペシャルティーズ社（ダンブリー、コネチカット））を含む。
【００５８】
シリコーン中水滴型乳化剤の例は、限定されることなく、ジメチコンＰＥＧ１０／１５クロスポリマー、ジメチコンコポリオール、セチルジメチコンコポリオール、ＰＥＧ−１５ラウリルジメチコンクロスポリマー、ラウリルメチコンクロスポリマー、シクロメチコン及びジメチコンコポリオール、ジメチコンコポリオール（及び）カプリリック／カプリックトリグリセリド、ポリグリセリル−４  イソステアレート（及び）セチルジメチコンコポリオール（及び）ヘキシルラウレート、並びにジメチコンコポリオール（及び）シクロペンタシロキサンを含む。好適なシリコーン中水滴型乳化剤の例は、限定されることなく、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ジメチコン（商標名５２２５Ｃ，ダウコーニング），ＰＥＧ／ＰＰＧ−１９／１９ジメチコン（商標名ＢＹ２５−３３７，ダウコーニング），セチル  ＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／１ジメチコン（商標名Ａｂｉｌ  ＥＭ−９０，ゴールドシュミットケミカル社），ＰＥＧ−１２ジメチコン（商標名ＳＦ  １２８８，ジェネラルエレクトリック社），ラウリル  ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８メチコン（商標名５２００  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＡＩＤ，ダウコーニング社），ＰＥＧ−１２ジメチコンクロスポリマー（商標名９０１０及び９０１１  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  ｂｌｅｎｄ，ダウコーニング社），ＰＥＧ−１０ジメチコンクロスポリマー（商標名ＫＳＧ−２０，信越社），並びにジメチコンＰＥＧ−１０／１５クロスポリマー（商標名ＫＳＧ−２１０，信越社）を含む。
【００５９】
シリコーン中水滴型乳化剤は典型的には、組成物中、約０．００１重量％から約１０重量％の量、具体的には約０．０１重量％から約５重量％の量、より好ましくは１重量％未満の量で存在する。
【００６０】
エマルションの水相は、エタノール、イソプロパノール、及び同様物といった低級アルコールを含む、１又は２以上の付加的な溶媒を含み得る。揮発性溶媒はまた、ブチルアセテート若しくはエチルアセテートといった化粧品として許容可能なエステル；アセトン若しくはエチルメチルケトンといった化粧品として許容可能なケトン；又は同様物であってもよい。
【００６１】
油含有相は典型的には、エマルションの全重量に基づき、約１０重量％から約９９重量％、好ましくは約２０重量％から約８５重量％、より好ましくは約３０重量％から約７０重量％を構成し、水相は典型的には、エマルションの全重量に基づき、約１重量％から約９０重量％、好ましくは約５重量％から約７０重量％、より好ましくは約２０重量％から約６０重量％を構成する。水相は典型的には、約２５重量％から約１００重量％、より好ましくは約５０重量％から約９５重量％を構成する。
【００６２】
組成物は、リポソームを含み得る。リポソームは、他の添加剤若しくは物質を含んでいてもよく、及び／又は投与後ある部位により特異的に到達するように若しくは留まるように修飾されていてもよい。
【００６３】
組成物は任意に、当業者にとって明らかである、他の化粧用活性剤及び添加剤を含んでいてもよく、それには限定されることなく、フィラー、乳化剤、抗酸化剤、界面活性剤、膜形成剤、キレート剤、ゲル化剤、増粘剤、エモリエント、保湿剤、モイスチャー剤、ビタミン、ミネラル、粘度及び／又はレオロジー変性剤、サンスクリーン、角質溶解剤、レチノイド、ホルモン化合物、α−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、抗抗酸菌剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、脂質化合物、抗アレルギー剤、Ｈ１又はＨ２抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗刺激剤、抗腫瘍剤、免疫系賦活剤、免疫系抑制剤、抗にきび剤、麻酔剤、消毒剤、防虫剤、皮膚冷却化合物、皮膚保護剤、皮膚浸透亢進剤、剥脱剤（ｅｘｆｏｌｌｉｅｎｔ）、潤滑剤、香料、着色料、脱色剤（ｄｅｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、脱色剤（ｈｙｐｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、防腐剤、安定化剤、薬剤、光安定化剤、サンスクリーン、並びにこれらの混合物が含まれる。前述に加えて、本発明の化粧品組成物は、皮膚疾患の治療のための他の化合物を含んでいてもよい。
【００６４】
着色剤は、例えば、有機及び無機顔料、並びに真珠光沢剤を含み得る。適切な無機顔料は、限定されることなく、酸化チタン、酸化ジルコニウム、及び酸化セリウム、並びに酸化亜鉛、酸化鉄、酸化クロム、及びフェリックブルーを含む。適切な有機顔料は、バリウム、ストロンチウム、カルシウム、及びアルミニウムレーキ、並びにカーボンブラックを含む。適切な真珠光沢剤は、酸化チタン、酸化鉄、又は天然の顔料で被覆されたマイカを含む。
【００６５】
種々のフィラー及び付加的な成分が加えられ得る。フィラーは通常、組成物の全重量に基づき、約０重量％から約２０重量％の量で、好ましくは約０．１重量％から約１０重量％の量で存在する。適切なフィラーは、限定されることなく、シリカ、処理されたシリカ、タルク、ステアリン酸亜鉛、マイカ、カオリン、Ｏｒｇａｓｏｌ（商標名）といったナイロン粉末、ポリエチレン粉末、テフロン（商標名）、スターチ、窒化ホウ素、Ｅｘｐａｎｃｅｌ（商標名）（ノーベルインダストリー社）といったコポリマーミクロスフェア、Ｐｏｌｙｔｒａｐ（商標名）（ダウコーニング社）及びシリコーン樹脂マイクロビーズ（Ｔｏｓｐｅａｒｌ（商標名）（東芝社）、並びに同様物を含む。
【００６６】
本発明の一実施態様において、組成物は、限定されることなく、植物、角質溶解剤、落屑剤（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、ケラチノサイト増殖亢進剤、コラゲナーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、脱色剤、抗炎症剤、ステロイド、抗にきび剤、抗酸化剤、サリチル酸又はサチリル酸塩、チオジプロピオン酸又はそのエステル、終末糖化産物（ＡＧＥ）阻害剤といった付加的な皮膚活性剤を含み得る。
【００６７】
特定の実施態様において、組成物は、例えば、植物抽出物、エッセンシャルオイル、又は植物自体といった少なくとも１つの付加的な植物を含み得る。適切な植物は、限定されることなく、アビエスピンドロー（Ａｂｉｅｓ  ｐｉｎｄｒｏｗ），アセンヤクノキ（Ａｃａｃｉａ  ｃａｔｅｃｈｕ），アモロファファルスカンパニュラツス（Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓ），アノゲイサスラティフォリア（Ａｎｏｇｅｉｓｓｕｓ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ），アスムンダジャポニカ（Ａｓｍｕｎｄａ  ｊａｐｏｎｉｃａ），アザディラチタ  インディカ（Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ  ｉｎｄｉｃａ），ハナモツヤクノキ（Ｂｕｔｅａ  ｆｒｏｎｄｏｓａ），ハナモツヤクノキ（Ｂｕｔｅａ  ｍｏｎｏｓｐｅｒｍａ），ヒマラヤシダー（Ｃｅｄｒｕｓ  ｄｅｏｄａｒａ），デリススカンデンスベンス（Ｄｅｒｒｉｓ  ｓｃａｎｄｅｎｓ  Ｂｅｎｔｈ），アンマロク（Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ），ベンガルボダイジュ（Ｆｉｃｕｓ  ｂｅｎｇｈａｌｅｎｓｉｓ），カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ），ハルンガナマダガスカリエンシス（Ｈａｒｕｎｇａｎａ  ｍａｄａｇａｓｃａｒｉｅｎｓｉｓ），カナムグラ（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｓｃａｎｄｅｎｓ），ナナミノキ（Ｉｌｅｘ  ｐｕｒｐｕｒｅａ  Ｈａｓｓｋ），イヌララセモサ（Ｉｎｎｕｌａ  ｒａｃｅｍｏｓａ），リグスティクムキアングシオング（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｃｈｉａｎｇｘｉｏｎｇ），リグスティクムルキドゥム（Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｌｕｃｉｄｕｍ），クスノハガシワ（Ｍａｌｌｏｔｕｓ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ），Ｍｅｌｉｃｏｐｅ  ｈａｙｅｓｉｉ（メリコペハイエシー）、ミサキノハナ（Ｍｉｍｕｓｏｐｓ  ｅｌｅｎｇｉ），ヤエヤマアオキ（Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ），ワサビノキ（Ｍｏｒｉｎｇａ  ｏｌｅｉｆｅｒａ），ナリンギクレヌラタ（Ｎａｒｉｎｇｉ  ｃｒｅｎｕｌａｔａ），キョウチクトウ（Ｎｅｒｉｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ），スベリヒユ（Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  ｏｌｅｒａｃｅａ），ポーツラカサティバ（Ｐｏｒｔｕｌａｃａ  ｓａｔｉｖａ），オランダビユ（Ｐｓｏｒａｌｅａ  ｃｏｒｙｌｉｆｏｌｉａ），サピンダスララク（Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋ），シロゴチョウ（Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄａｆｌｏｒａ），ステノローマクサーナ（Ｓｔｅｎｏｌｏｍａ  ｃｈｕｓａｎａ），Ｔａｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ，ビビタキ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｂｅｌｌｅｒｉｃａ），トマト糖脂質（ｔｏｍａｔｏ  ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ）からの抽出物、及びそれらの混合物を含む。
【００６８】
組成物は、抗老化効果を有する付加的な活性成分を含有し得る。このような組み合わせにより相乗効果が得られることが期待されるからである。典型的な抗老化成分は、限定されることなく、数例を挙げると、植物（例えば、ツルハナモツヤクノキ（Ｂｕｔｅａ  Ｆｒｏｎｄｏｓａ）抽出物）；チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及びそのエステル；レチノイド（例えば、オール−トランスレチノイン酸，９−シスレチノイン酸，フィタン酸、及びその他）；ヒドロキシ酸（α−ヒドロキシ酸及びβ−ヒドロキシ酸），サリチル酸及びサリチル酸塩；角質除去剤（例えば、グリコール酸，３，６，９−トリオキサウンデカン二酸等），エストロゲン合成酵素促進化合物（例えば、カフェイン及び誘導体）；５α−リダクターゼ活性阻害作用を有する化合物（例えば、リノレン酸、リノール酸、フィナステライド、及びこれらの混合物）；バリア機能促進剤（例えば、セラミド、グリセリド、コレステロール、及びこれらのエステル、α−ヒドロキシ脂肪酸、ω−ヒドロキシ脂肪酸、及びこれらのエステル等）；コラゲナーゼ阻害剤；並びにエラスターゼ阻害剤を含む。
【００６９】
典型的なレチノイドは、限定されることなく、レチノイン酸（例えば、オール−トランス又は１３−シス）及びそれらの誘導体，パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール及びレチノールプロピオナートといったレチノール（ビタミンＡ）及びそれらのエステル、並びにそれらの塩を含む。
【００７０】
他の実施態様において、本発明の局所用組成物はまた、皮膚浸透促進剤、エモリエント、皮膚プランパー、オプティカルディフューザー、サンスクリーン、角質除去剤、及び抗酸化剤のうちの１又は２以上を含んでいてもよい。
【００７１】
エモリエントは、皮膚の滑らかさを向上させ、小じわ及び粗いしわの外観を低減させる機能的効果を提供する。例は、イソプロピルミリステート、ペトロラタム、イソプロピルラノレート、シリコーン（例えば、メチコン、ジメチコン）、油、鉱物油、脂肪酸エステル、又はこれらの混合物を含む。エモリエントは好ましくは、組成物の全重量の約０．１重量％から約５０重量％存在し得る。
【００７２】
皮膚プランパーは、皮膚のコラーゲン促進剤として機能する。適切かつ好ましい皮膚プランパーの例は、パルミトイルオリゴペプチドである。他の皮膚プランパーは、コラーゲン及び／又は他のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の促進剤である。皮膚プランパーが存在する場合、組成物の全重量の約０．１重量％から約２０重量％を構成し得る。
【００７３】
オプティカルディフューザーは、皮膚表面の視覚を変化させる粒子であり、それにより、例えば線及びしわを視覚的にぼやかし和らげることができる。本発明において用いられ得るオプティカルディフューザーの例は、限定されることなく、窒化ホウ素、マイカ、ナイロン、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン粉末、絹雲母、シリカ、シリコーン粉末、タルク、テフロン、二酸化チタン、酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含む。オプティカルディフューザーが存在する場合、組成物の全重量の約０．０１重量％から約２０重量％で存在し得る。
【００７４】
ダメージを与える紫外線光から皮膚を保護するためのサンスクリーンがまた、含まれ得る。好ましいサンスクリーンは、オクトクリレン、アボベンゾン（Ｐａｒｓｏｌ  １７８９）、オクチルメトキシシナメート、オクチルサリチレート、オキシベンゾン、ホモサレート、ベンゾフェノン、しょうのうの誘導体、酸化亜鉛、及び二酸化チタンといった、ＵＶＢ及びＵＢＡの広範囲における保護が可能なものである。サンスクリーンが存在する場合、組成物の約０．０１重量％から約７０重量％を構成し得る。
【００７５】
適切な角質除去剤は、例えば、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、オキソ酸、オキソ二酸、並びにエステル、無水物、及び塩といったそれらの誘導体を含む。適切なヒドロキシ酸は、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、２−ヒドロキシアルカン酸、マンデル酸、サリチル酸、及びこれらの誘導体を含む。好適な角質除去剤は、グリコール酸である。角質除去剤が存在する場合、組成物の約０．１重量％から約８０重量％を構成し得る。
【００７６】
抗酸化剤はとりわけ、環境の外的因子から皮膚を保護するために、皮膚からフリーラジカルを捕捉するように機能する。本発明において用いられ得る抗酸化剤の例は、アスコルビン酸及びその誘導体／エステル；α−ヒドロキシ酸；β−カロテン；カテキン、クルクミン；フェルラ酸誘導体（例えば、フェルラ酸エチル、フェルラ酸ナトリウム）；没食子酸誘導体（例えば、没食子酸プロピル）；リコペン；還元酸；ロスマリン酸；タンニン酸；テトラヒドロクルクミン；トコフェロール及びその誘導体；尿酸；又はこれらの混合物といったフェノール性ヒドロキシ基を有する化合物を含む。他の適切な抗酸化剤は、グルタチオン、リポ酸、チオグリコール酸、及び他のスルフヒドリル化合物といった、還元型又は非還元型での、１又は２以上のチオール基（−ＳＨ）を有するものである。抗酸化剤は、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、又は硫黄を含む他の無機塩及び酸といった、無機物でもよい。本発明の組成物は、抗酸化剤を、組成物の全重量の好ましくは約０．００１重量％から約１０重量％、より好ましくは約０．０１重量％から約５重量％含有し得る。
【００７７】
他の通常の添加剤は、トコフェロール及びアスコルビン酸といったビタミン；アスコルビルモノパルミテートといったビタミン誘導体；ヒドロキシアルキルセルロースといった増粘剤；ゲル化剤；ベントナイト、スメクタイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム及びケイ酸リチウムマグネシウムといった構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；ＥＤＴＡといった金属キレート剤；酸化亜鉛及び二酸化チタンといった顔料；着色料；エモリエント；並びに保湿剤を含む。
【００７８】
組成物は、例えば有機過酸化物又は無機過酸化物を含む、強力な酸化作用を有する成分を本質的に含まないのが好ましい。“本質的に含まない”とは、（該成分が）存在する量では、１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドのコラーゲンＩ、デスモグレイン、及び／又はデルマトポンチン亢進活性に測定可能な影響を与えるほどではないことを意味する。いくつかの実施態様において、該成分は、１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの量に対して、モルベースで１重量％未満含まれる。
【００７９】
一実施態様において、１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する本発明の組成物は、約１と約８との間のｐＨを有し得る。ある実施態様において、該組成物のｐＨは、酸性であり、すなわち、７．０未満、好ましくは約２と約７との間、より好ましくは約３．５と約５．５との間である。
【００８０】
本発明は、好ましくは化粧品として許容可能な媒材中に、１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する組成物を、局所適用することにより、老化した皮膚を治療する方法を提供する。該組成物は、老化の皮膚科学的なサインを低減させ、改良させ、改善させ、又は抑制するのに十分な期間、罹患部位に適用される。この方法は具体的には、皮膚の光老化及び内因性の老化のサインを治療するのに有用である。
【００８１】
概して、コンディション及び／又は審美上の外観における改善は、年齢による老化、光老化、ホルモンによる老化、及び／又は化学線による老化の皮膚科学的なサインを低減させる；線及び／又はしわの外観を抑制及び／又は低減させる；顔の線及びしわ、頬、額のしわ、眉間のしわ、目の上及び口の周りの横じわ、マリオネットライン、並びに特に深いしわ又は折り目の外観を低減させる；線及び／又はしわの外観及び／又は深さを抑制、低減、及び／又は減少させる；眼窩下の線及び／又は眼窩周囲の線の外観を改善させる；目尻のしわの外観を低減させる；皮膚、具体的には老化した皮膚を若返らせ、及び／又は再生させる；皮膚の脆弱性を低減させる；グリコサミノグリカン及び／又はコラーゲンの喪失を抑制及び／又は改善させる；エストロゲンのアンバランスの影響を改善させる；皮膚萎縮を抑制する；色素過剰を抑制し、低減させ、及び／又は治療する；皮膚の変色を最小化する；皮膚のトーン、輝き、明るさ、及び／又はこわばりを改善させる；皮膚のたるみを抑制し、低減させ、及び／又は改良する；皮膚の硬さ、張り（ｐｌｕｍｐｎｅｓｓ）、柔軟性、及び／又は柔らかさを改善する；プロコラーゲン及び／又はコラーゲン生成を改善させる；皮膚のきめを改善させ、及び／又は再組織化を促進する；皮膚のバリア修復及び／又は機能を改善させる；皮膚の凹凸の外観を改善させる；皮膚の光沢及び／又は輝きを回復させる；疲労及び／又はストレスの皮膚化学的なサインを最小化する；環境的なストレスに耐える；老化及び／又は更年期により減少した皮膚の成分を補充する；皮膚細胞間のコミュニケーションを改善させる；細胞増殖及び／又は増加を促進する；老化及び／又は更年期により減少した皮膚細胞の代謝を促進する；細胞の老化を遅らせる；皮膚の湿潤を向上させる；皮膚の厚さを強化させる；皮膚の弾性及び／又は弾力性を増加させる；剥離を促進する；微小循環を改善させる；セルライト形成を減少及び／又は抑制する；並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００８２】
特定の理論に縛られるものではないが、本発明の組成物は、コラーゲンを促進することで、及び／又はデスモグレインの促進を介してケラチノサイト間の細胞−細胞接着を向上させることで、皮膚の審美上の外観を向上させ、及び改善させると考えられる。
【００８３】
組成物は典型的には、所望の抗老化作用が得られるのに必要な期間、毎日１回、２回、又は３回皮膚に適用される。治療レジメンは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、又は少なくとも１２週間、毎日適用することを含み得る。長期間の治療レジメンもまた、期待される。
【００８４】
１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの活性成分は、“個人の必要に応じて”局所適用される。この個人とは、皮膚のダメージ又は老化の、目に見えるサインを低減する利益を受ける個人を意味する。特定の実施態様において、１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの成分は、薬学的に、生理学的に、化粧品として、及び皮膚化学的に許容可能な媒材、希釈剤、又はキャリア中に提供され、組成物は、皮膚のコンディション及び審美上の外観を改善させるのに有効な量で、皮膚の罹患部位に局所適用され、及び罹患部位に留まるように適用される。
【００８５】
一実施態様において、小じわ及びしわを治療する方法は、必要に応じて個人の皮膚に１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドを含有する本発明の組成物を局所適用することを含み、例えば、小じわ及び／若しくはしわの程度を低減させ、又は新しい小じわ及び／若しくはしわの形成を抑制若しくは阻害するのに十分な量及び期間で、小じわ及び／若しくはしわに直接的に局所適用する。小じわ及びしわの形成又は外観に対する組成物の効果は、定性的に（例えば目視により）、又は定量的に（例えば顕微鏡又はコンピューターによるしわの形態の評価（例えば、皮膚の単位領域あたりのしわの数、深さ、長さ、面積、容積、及び／又は幅）により）、評価され得る。この実施態様は、手、腕、足、首、胸、及び額を含む顔の皮膚におけるしわの治療を含む。
【００８６】
本発明の組成物は、必要に応じて個人のひ薄化した皮膚に該組成物を局所適用することによる、ひ薄化した皮膚の治療にも有用であることが期待される。“ひ薄化した皮膚”の意味には、年齢による老化、更年期、又は光によるダメージに起因してひ薄化した皮膚が含まれる。いくつかの実施態様において、該治療は男性のひ薄化した皮膚を対象とし、一方、他の実施態様においては、該治療は更年期前又は更年期後の女性のひ薄化した皮膚を対象とする。皮膚のひ薄化は、男性と女性とで年齢により異なり、特に女性において年齢の段階により異なると考えられている。
【００８７】
本発明の方法は、老化を未然に防ぐように予防的に利用され得、（対象として）皮膚の老化のサインを呈していない患者、通常２５歳以下の個人を含む。該方法はまた、通常２５歳以上の患者においていったん現れた老化のサインを改善し、又は治療し得る。
【実施例１】
【００８８】
（コラーゲンＩの促進） 
ヒト皮膚線維芽細胞（カスケードバイオロジック社）を、９６−ｗｅｌｌ組織培養プレート中の培地（ＤＭＥＭ，５％ＦＢＳ，１％Ｌ−Ｇｌｕｔ，及び１％抗生物質）で培養した。３７℃で２４時間インキュベートした。その後、細胞を培地中に希釈された試験活性物で処理し、３７℃で４８時間インキュベートした。培養液を収集し、プロコラーゲン１の存在を評価した。プロコラーゲン１のレベルを、タカラからのＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｔｙｐｅ−１  Ｃ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＥＩＡ  Ｋｉｔ、タカラバイオ社）を用いて（その使用説明書に従って）評価した。５μｇ／ｍＬの１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドで処理した繊維芽細胞では、コントロールに比して、コラーゲン合成が７５．４％増加した。
【実施例２】
【００８９】
（デスモグレインの促進） 
正常ヒトケラチノサイトを、９６−ｗｅｌｌ組織培養プレート中の、増殖添加剤を加えたＥｐｉｌｉｆｅ培地（カスケードバイオロジック社）で培養した。細胞を、１０％ＣＯ２下の加湿した３７℃のインキュベーター内で２４時間、培地中に希釈されたテストマテリアル又はジメチルスルホキシドのビヒクルコントロールで処理した。インキュベート後、各プレートから培地を取り除き、１００μＬの溶解バッファーを各々のウェルに加え、３０分間１０％ＣＯ２下の加湿した３７℃のインキュベーター内に置いた。インキュベート後、フリーザープレートに細胞を収集し、分析まで−８０℃のフリーザーに置いた。処理後のデスモグレイン３（ＤＳＧ３）のｍＲＮＡの変化を、パノミックスＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ多重分析（分枝ＤＮＡ技術を用いている）を用いて分析した。各エンドポイントのｍＲＮＡの増加（％）は、コントロールの抽出物のテスト結果を比較することにより算出した。
【００９０】
０．０００５％の濃度の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドで処理したケラチノサイトでは、２４時間後、デスモグレイン１の発現が９５％増加した。得られた結果は、アッセイした３サンプルの平均であり、ｐ＜０．０５で統計的に有意であった。０．００００５％のテストマテリアルでの処理では、デスモグレイン１発現に統計的に有意な増加は見られなかった。
【実施例３】
【００９１】
（デルマトポンチン生成の促進） 
正常ヒト皮膚繊維芽細胞を適切な培地を含有する９６−ｗｅｌｌ組織培養プレートで培養した。細胞を、１０％ＣＯ２下の加湿した３７℃のインキュベーター内で２４時間、培地中に希釈された１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドのテストマテリアルで処理した。インキュベート後、各プレートから培地を取り除き、１００μＬの溶解バッファーをウェルに加え、３０分間１０％ＣＯ２下の３７℃のインキュベーター内に置いた。インキュベート後、フリーザープレートに細胞を収集し、分析まで−８０℃のフリーザーに置いた。処理後のデルマトポンチンのｍＲＮＡの変化を、パノミックスＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ多重分析（分枝ＤＮＡ技術を用いている）を用いて分析した。デルマトポンチンのｍＲＮＡ増加割合を、そのテスト結果をビヒクルコントロールのテスト結果と比較することにより算出した。０．０００５％又は０．００００５％の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドで処理した繊維芽細胞では、各々デルマトポンチンのｍＲＮＡレベルにおいて６２％及び４３％の促進が見られた。報告された全結果において、ｐ＜０．０５で統計的に有意であった。
【実施例４】
【００９２】
（典型的な製剤） 
有効量の１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの活性剤を含有するスキンケア製品の典型的な製剤を、表１に示す。
【００９３】
【表１】
0005808673.tif 000008
【００９４】
製剤１−４は、小じわ及びしわといった光老化及び／又は内因性の老化のサインを抑制し、治療し、及び／又は低減するように、顔の皮膚を含む皮膚に局所適用される。該製剤は、１又は２以上の皮膚老化のサインの臨床的に測定可能な減少を提供するのに十分な回数で皮膚に局所適用され、典型的には１週間、２週間、又は３週間から約８週間又はそれ以上（長期治療を含む）、毎日１日１回、２回、又は３回の治療が含まれる。
【実施例５】
【００９５】
（典型的な化合物の合成） 
以下のピラジン−２−カルボン酸からの典型的な１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの合成を、下記のスキームに示す。表２は、プロセスのスループットを示す。プロセスは、２−３ｋｇのスケールにおいてステージ４まで良好に最適化される。ステージ５，６，７，及び８は、３５０ｇのスケールにおいて最適化される。
【００９６】
【化７】
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【００９７】
【表２】
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【００９８】
（化合物１の合成） 
あらかじめ冷却されたメタノール（２４９００ｍＬ，３Ｖｏｌ）を、−５℃から０℃（温度は−５℃から２５℃に上がった）でＮａＯＭｅ（３６８３ｇ，６８．２ｍｏｌ，１．８ｅｑｕｉｖ）に加えた。これに、メタノール（４１５００ｍＬ，５Ｖｏｌ）中のＬ−オルニチンメチルエステル塩酸塩（８３００ｇ）の溶液を、温度を０℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を２時間撹拌し、１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。反応終了後、１Ｈ  ＮＭＲで示されるように、ＭＴＢＥ（５００００ｍＬ，６Ｖｏｌ）を、温度を０℃未満に維持しながら、該反応混合物に加えた。スラリーを３０分間撹拌し、セライトベッドでろ過し、ＭｅＯＨ（２×２０００ｍＬ）中の５０％ＭＴＢＥで洗浄した。固形の固まり（ＴＨＦ（２×２０００ｍＬ）と共沸混合される）となるように湯温を３０−３５℃に維持しながら、ろ液を高真空（１ｍｍ）下で濃縮した。所望の生成物は、淡黄色の固体（４３２０ｇ，１００％）であり、最終生成物は１Ｈ  ＮＭＲにより特定された（不純物は特に見られかった）。
【００９９】
（化合物５の合成） 
５Ｌの三口丸底フラスコにメタノール（１８００ｍＬ）を室温で加えた。化合物２（３００ｇ，１．３６９ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を室温とした。反応混合物を−２℃に冷却し、温度を−５℃から−２℃に維持しながら（加える時間は１時間）、メタノール中の２５重量％ＮａＯＭｅ溶液（５３２．３ｍＬ，２．４６ｍｏｌ，１．８ｅｑｕｉｖ）に加えた。反応混合物を−５℃から−２℃で２時間撹拌し、１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。温度を５−１０℃に維持しながら、ＭＴＢＥ（１８００ｍＬ，６Ｖｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。スラリーをセライトベッドでろ過した（ろ過はゆっくりと行い、１時間かけた）。ろ液の全量は３６００ｍＬであり、減圧下（回転蒸発器、湯温３０℃）で３００ｍＬに濃縮した。この溶液を塩生成反応に用いた。
【０１００】
５Ｌの三口丸底フラスコにＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ，１２００ｍＬ，７ｖｏｌ）を室温で加えた。化合物４（１６９．８６ｇ，１．３６９ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）を室温とした。化合物４は室温で部分的に溶解し、４０−４５℃に加熱すると透明な溶液となった。化合物３（容量３００ｍＬ）を１５分以上３０℃とし、発熱が観察された（３０℃から４４℃）。スラリーを室温で３時間撹拌し、ＭＴＢＥ（２０００ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分以上５−１０℃に冷却し、ろ過した。固体をＭＴＢＥ（２０００ｍＬ）中でスラリーとし、室温で１５分間撹拌した。スラリーをろ過し、真空下で乾燥させ、白色固体（２４０ｇ，８６％）として化合物７を得た。単離された塩の１Ｈ  ＮＭＲでは、アミン（３）及び酸（４）の５８：４２の比率が示された。
【０１０１】
（化合物６の合成） 
１００Ｌのジャケット形反応器に１−メチル−２−ピロリジノン（２２Ｌ）を室温で入れた。その後、化合物５（２．７ｋｇ，１１．３４ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）を加え、室温（いくらかの発熱が観察され、温度は２５℃から３０℃に上昇した）に維持しつつ、ＨＯＢｔ（３４５ｇ，２．２５ｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）、次いでＥＤＣ・ＨＣｌ（２．７ｋｇ，１４．０ｍｏｌ，１．２５ｅｑｕｉｖ）を少しずつ加えた。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、ＨＰＬＣ及びＥＬＳＤでモニターした。スターティングマテリアルは観察されなかった。ＭｅＯＨ（５．４Ｌ）、次いでＭＴＢＥ（２１Ｌ）を室温で加え、温度を５−１０℃に維持しつつ、３０分間撹拌した。固体をろ過し、ＭＴＢＥ（１２Ｌ）で洗浄した。生成物を真空オーブンで乾燥させた。
【０１０２】
（化合物７の合成） 
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（５）（２．６ｋｇ，純度９９％（ＨＰＬＣによる））及びＰｄ（ＯＨ）２（５２０ｇ）を５０Ｌの反応器に入れ、エタノール（３９Ｌ，１５ｖｏｌ）を加えた。混合物に２回窒素パージを行い、１２時間、水素雰囲気下（８０ｐｓｉ）、７０℃で撹拌した。ＴＬＣ（５０：５０  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）分析で、生成物の生成が示された（スターティングマテリアルは観察されなかった）。反応混合物を室温に冷やし、セライトベッドでろ過した。セライトベッドをＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０）（２×１９．５Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粘度を有する液体（ｔｈｉｃｋ  ｌｉｑｕｉｄ）として生成物を得た。これに塩化メチレン（１０ｖｏｌ）を加え、４５℃減圧下で残留エタノールと置換した。塩化メチレン（２×５ｖｏｌ）を加え、４５℃減圧下で残留溶媒と置換した。オフホワイト色の固体（２．８５ｋｇ）として生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは一致しており、ＥＬＳＤにより４％エタノール及び９４％の純度が示された。生成物はその後、乾燥され得た。
【０１０３】
（化合物８の合成） 
化合物８の合成は、３５０．０ｇ（６）のスケールで行った。 
【０１０４】
【表３】
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【０１０５】
メタノール（１．０ｖｏｌ）及び塩化メチレン（１４ｖｏｌ）中の化合物６（３５０ｇ，１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に、０−５℃で６時間以上かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｖｏｌ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９ｅｑｕｉｖ）の溶液を滴下した。反応の進展をＴＬＣ及びＥＬＳＤによりモニターした。滴下終了後、スターティングマテリアルは観察されなかった。反応混合物にブライン溶液（４００ｍＬ，５ｖｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、その後水層を分離し、塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出した。１５％クエン酸溶液（７ｖｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。水層を分離し、３ＮのＮａＯＨ溶液（５ｖｏｌ）で塩基性とし、その後塩化メチレン（３０ｖｏｌ）で抽出した。有機層をブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、およそ１０ｖｏｌに濃縮し、溶液（ＫＦ０．１％）を次の工程に投入した。８の収率は、少ないアリコートのＬＯＤ分析に基づき、５１．５％とされた。モノＢｏｃ保護はまた、水中で最適化され得る。
【０１０６】
（化合物９の合成） 
【表４】
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【０１０７】
塩化メチレン中の化合物８の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を１０分間０−５℃で撹拌し、その後３０分間以上かけて４−メトキシベンゾイルクロリドを滴下した。反応の進展をＴＬＣによりモニターし、１時間後、スターティングマテリアルは観察されなかった。反応混合物に１５％クエン酸溶液（５ｖｏｌ）を加え、有機層を分離し、１ＮのＮａＯＨ溶液（５ｖｏｌ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、およそ２ｖｏｌに濃縮し、その後５ｖｏｌのＩＰＡｃを加えた。溶液を再びおよそ２ｖｏｌに濃縮した（サンプルをＯＶＩ分析した）。最後に、透明な溶液（ＫＦ分析を行った）を３ｖｏｌのＩＰＡｃ（全量５ｖｏｌ，１．７５Ｌ）で希釈し、次の工程に投入した。溶液の収率は、定量とされた。
【０１０８】
（化合物１０の合成） 
【表５】
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【０１０９】
前工程からの化合物９の溶液に、ジオキサン（２．５ｅｑｕｉｖ）中の５ＭのＨＣｌを１０℃でゆっくりと加え、スラリーを１４時間室温で撹拌した。反応の進展をＴＬＣ及びＨＰＬＣによりモニターし、ＨＰＬＣにより１１％のスターティングマテリアルが示された（反応混合物はスラリーであり、分析は正確ではないかもしれない）。混合物を２ｖｏｌのＩＰＡｃで希釈し、１時間撹拌した。固体をろ過し、ＩＰＡｃで洗浄した。湿重量は５１５ｇであった（ＮＭＲ分析により４０％のＩＰＡｃを含有していた）。収率は３工程（Ｂｏｃ保護，ベンゾイル化及び脱保護）で５０％であった。
【０１１０】
（化合物１１（１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド）の合成）
典型的な１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミドの合成は、４５．０ｇのスケールで行われた。
【０１１１】
【表６】
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【０１１２】
ジクロロメタン（１０ｖｏｌ）中の化合物１０（４５．０ｇフリーベース（ｆｒｅｅｂａｓｅ），０．１２５ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の溶液に、トリメチルアミン（２５．４ｇ，０．２５ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、１０分間０−５℃で反応混合液を撹拌し、その後メシルクロリド（１．１ｅｑｕｉｖ）を滴下した。滴下終了後、反応混合液を１時間撹拌した（反応の進展をＴＬＣ及びＨＰＬＣによりモニターした）。反応をスターティングマテリアルの残量が＜２％となった時点で終了させた。反応混合液を飽和重炭酸塩溶液（２２５ｍＬ，５ｖｏｌ）で急冷し、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥及び濃縮してオフホワイト色の固体として化合物１１（１−アロイル−Ｎ−（２−オキソ−３−ピペリジニル）−２−ピペラジンカルボキサミド）（４０．０ｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは一致しており、ＨＰＬＣにより９５．５％の純度が示された。化合物１０のＨＣｌ塩がスケールアップ反応に用いられ得る。
【０１１３】
本明細書に記載された特許出願及び公報を含む全ての参照は、各々個々の公報、特許、又は特許出願が全ての目的のためにその全てにおいて参照により取り込まれるよう具体的及び個別に示唆される場合と同様に、その全体において及び全ての目的のために参照により本明細書に取り込まれる。この発明の多くの改良及び変形が、本技術分野における当業者にとって明らかであるように、本発明の精神及び範囲を逸脱することなくなされ得る。本明細書に記載された特定の実施態様は、例示のために提供されたにすぎず、本発明は、特許請求の範囲に記載された用語のみに制限されず、それは特許請求の範囲に記載されたものの同等物の全範囲についても同様である。