(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
0005712133.tif 000026
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立して以下の官能基ｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化２】
0005712133.tif 000027
ここでＡはＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである、化合物。
【請求項２】
前記Ｒ６が水素又はメチルであり、及び前記Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｙは−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１及びＲ２がアミノ基であり、又は前記Ｒ１及びＲ２が結合している前記白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記１つ以上の対イオンＺがＮＯ３を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ５は−ＣＨ２−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ６は水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は実施例１のものである、請求項１に記載の化合物。
【化３】
0005712133.tif 000028
【請求項９】
前記化合物は実施例２のものである、請求項１に記載の化合物。
【化４】
0005712133.tif 000029
【請求項１０】
癌治療用の医薬品の製造における化学式Ｉの化合物の使用であって、
【化５】
0005712133.tif 000030
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立して以下の官能基ｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化６】
0005712133.tif 000031
ここでＡはＨ，−ＣＨ３，−ＯＣＨ３，ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、若しくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸若しくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである、使用。
【請求項１１】
前記癌が、肺癌、精巣癌、卵巣癌、頭頸部癌、白血病、及びリンパ腫からなる群より選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記Ｒ６が水素又はメチルであり、前記Ｒ１及びＲ２がアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記Ｙは−ＣＨ２−である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又は前記Ｒ１及びＲ２に結合している前記白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記１つ以上の対イオンのＺがＮＯ３を含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記Ｒ５は−ＣＨ２−である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記Ｒ６は水素である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
化学式１の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物であって、
【化７】
0005712133.tif 000032
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立して以下の官能基ｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化８】
0005712133.tif 000033
ここでＡはＨ，−ＣＨ３，−ＯＣＨ３，ＣＦ３又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸若しくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである、医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｙは−ＣＨ２−であり、前記Ｒ１及びＲ２がアミノ基であり、又はＲ１及びＲ２に結合している白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−であり、及び前記１つ以上の対イオンＺはＮＯ３を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記Ｒ５は−ＣＨ２−であり、前記Ｒ６は水素又はメチルであり、前記Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ハーセプチン（商品名）（トラスツズマブ）、リツキサン（商品名）（リツキシマブ）、ゼバリン（商品名）（イブリツモマブチウキセタン）、リンホシド（商品名）（エピラツズマブ）、グリベック（商品名）（イマチニブ）、ベキサール（商品名）（ヨード１３１トシツモマブ）、エルビタックス（商品名）（ＩＭＣ１−Ｃ２２５）、アバスチン（商品名）（ベバシズマブ）、ＶＥＧＦトラップ（商品名）（アフリバーセプト）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、イレッサ（商品名）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商品名）（エルロチニブ）、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、ＳＤ−７７８４、シレンジタイド；ペガプタニブ八ナトリウム；アルファスタチン、Ｍ−ＰＧＡ；イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）、２−メトキシエストラジオール、ＴＬＣＥＬＬ−１２、アネコルタブアセテート、α−Ｄ１４８ Ｍａｂ、ＣＥＰ−７０５５、抗Ｖｎ Ｍａｂ（ａｎｔｉ−Ｖｎ Ｍａｂ）、ＤＡＣ：抗血管新生剤（ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）、アンジオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、ＫＭ−２５５０、ＳＵ−０８７９、ＣＧＰ−７９７８７、ＹＩＧＳＲ−ステルス（Ｓｔｅａｌｔｈ）、フィブリノーゲン−Ｅ断片（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ−Ｅｆｒａｇｍｅｎｔ）、ＴＢＣ−１６３５；ＳＣ−２３６、ＡＢＴ−５６７、メタスタチン（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ）、マスピン、ＥＲ−６８２０３−００、ベネフィン（Ｂｅｎｅｆｉｎ）、Ｔｚ−９３、ＴＡＮ−１１２０、ＦＲ−１１１１４２、血小板第４因子、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、ＸＬ７８４、ＸＬ６４７、α５β３インテグリン、塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）、ＣＥＰ７０５５、ＢＣ１、ｒＢＰＩ２１、ＰＩ８８、シレンギチド（ｐＩＮＮ）、セツキシマブ（ＩＮＮ）、ＡＶＥ８０６２、ＡＳ１４０４、ＳＧ２９２、エンドスタチン、ＡＴＮ１６１、アンジオスタチン、ＺＤ６４７４、ＺＤ６１２６、ＰＰＩ２４５８、ＡＺＤ９９３５、ＡＺＤ２１７１、バタラニブ（ｐＩＮＮ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、キサントリゾール（ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚｏｌ）、ＳＰＶ５．２、ＳＤＸ１０３、ＰＸ４７８、メタスタチン（ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ）、トロポニンＩ、ＳＵ６６６８、ＯＸＩ４５０３、ｏ−グアニジン、モツポラミンＣ、ＣＤＰ７９１、アチプリモド（ｐＩＮＮ）、Ｅ７８２０、ＣＹＣ３８１、ＡＥ９４１、オグルファニド（ｐＩＮＮ）、ＣＥＰ５２１４、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２；アンジオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、Ａ６、ＫＲ ３１３７２、ＧＷ ２２８６、ＥＨＴ ０１０１、ＣＰ ８６８５９６、ＣＰ ５６４９５９、ＣＰ５４７６３２、化合物７８６０３４（グラクソ・スミスクライン社）、ＫＲＮ６３３、アンジネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）、ＡＢＴ ５１０、ＡＡＬ ９９３、ＶＥＧＩ、腫瘍壊死因子α阻害剤、ＳＵ １１２４８、ＡＢＴ５１８、ＹＨ １６、Ｓ−３ＡＰＧ、ＫＤＲ、ＧＦＢ １１６、ＣＳ７０６、コンブレタスタチンＡ４、コンドロイチン分解酵素ＡＣ、ＢＡＹＲＥＳ ２６９０、ＡＧＭ １４７０、ＡＧ１３９２５、テトラチオモリブデート、ＧＣＳ １００、ＣＶ ２４７、ＣＫＤ ７３２、イルソグラジン（ＩＮＮ）、Ｒ��１３５７７、ＷＸ ３６０、スクアラミン（ｐＩＮ）、ＲＰＩ ４６１０、ＫＬ ３１０６、ホオノキオール、ＺＫ ＣＤＫ、ＺＫ ２２９５６１、ＸＭＰ ３００、ＶＧＡ １１０２、バソスタチン、Ｆｌｋ−１、ＴＺ ９３、タムスタチン、及び、トロンボスポンジン１阻害剤からなる群より選択される一つ以上の化合物をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
化学式Ｘの化合物を製造するための方法であって、
【化９】
0005712133.tif 000034
ここで、Ｘはハロゲン基であり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立して以下の官能基ｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化１０】
0005712133.tif 000035
ここで、ＡはＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンであり、式Ｖの化合物と式ＩＶの化合物とを反応させることを含み、
【化１１】
0005712133.tif 000036
【化１２】
0005712133.tif 000037
ここで、全ての置換基は、上記で定められたとおりである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１０月２４日に出願された米国仮出願第６１／１０８，３１７号、及び２００９年５月１５日に出願された米国仮出願第６１／１７８，８３６号について、３５ＵＳＣ§§１１９（ｅ）、３６３と３７１に基づく優先権を主張し、両方の全内容は参照により全体が包含される。
【０００２】
連邦政府の委託研究又は開発に関する声明
本出願に開示される本発明のいくつかの態様は、Ｒ０１  ＣＡ  １０１８８０（ＮＩＨ／ＮＣＩ）が後援した。したがって、連邦政府は本出願に一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、特定の癌の種類に対して、試験管内及び生体内で増加した効力と有効性を示す、新規白金含有化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
シスプラチンは、抗腫瘍作用を有する無機白金剤（シス−ジアミンジクロロ白金又はシスＤＤＰ）であり、ＤＮＡ内のＧＣリッチ部位のような求核グループと結合する、極めて反応性に富む、電荷を有する、白金複合体を形成して、ＤＮＡ−タンパク質クロスリンクだけでなく、ＤＮＡストランド内とストランド間とのクロスリンクを誘発する。これらのクロスリンクは、アポトーシス及び細胞成長阻害をもたらす。
【０００５】
ＤＮＡと何らかの白金配位化合物の形成は、細胞障害性（つまり、細胞致死）活性に十分ではない。シスプラチン（すなわち、トランスＤＤＰ）の対応するトランス異性体も、ＤＮＡと配位化合物を形成するが、シスプラチンとは異なり、トランスＤＤＰは効果的な化学療法剤ではない。
【０００６】
シスプラチンは、肺癌、精巣癌、卵巣癌、様々な頭頚部癌及びリンパ腫患者に対して効果的であることが示されている。しかし、より大きな効力及びより少ない毒性を有するより良い薬剤が、常に要求される。さらに、シスプラチンが効果的でない特定の癌の種類がある。
【０００７】
以前、医療従事者は癌を治療するために、併用療法においてシスプラチンを使用していた。しかしながら、薬物が一緒に作用して、相乗作用、又は少なくとも付加的な効果を生むことを期待したが、癌を治療することは難しいことが分かった。さらに、シスプラチンによる併用療法は付加効果が見られないだけでなく、併用療法に起因する他の有害な副作用がしばしばあった。たとえ併用療法に存在する副作用が最小にされるとしても、コストと時間が掛かることが分かる。
【０００８】
いくつかの併用療法は、特定の種類の癌に対していくぶん効果的であることが判明した。使用された具体例は、病状が末期的な大腸癌患者を治療するための、シスプラチンと５−フルオロウラシルとの組み合わせである。ある研究において、９人の患者中３人の腫瘍は、それぞれ異なる時間をかけて、大きさが５０％以上減少した。しかし、シスプラチンだけは、第１相臨床試験において、大腸癌に対する効果がなかった。
【０００９】
おそらく最も深刻な欠点である、白金薬剤に対する耐性は、性格上多因子性であり、それは内在する抵抗機序を回避することができる化合物の設計を難しくする。特定の腫瘍が白金治療後の耐性を獲得する傾向がある一方で、他の型の病気は本質的に化学療法抵抗性である。例えば、世界中で癌関連の死亡率の主な原因である非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、第１世代の白金ベースの薬剤を含む、古典的な細胞障害性薬物での治療に、無反応であることで悪名高い。疾患の予後が不良であるにもかかわらず、非白金薬剤と組み合わせたシスプラチン（又はより有毒でないカルボプラチン）を含む二剤処方計画（ｄｕａｌ−ａｇｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ）は、進行したＮＳＣＬＣ患者のための、現在唯一の治療の選択肢である。この粛然たる事実は、浸襲性の癌と戦うための新規なケモタイプ（ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ）の差し迫った必要性を示す。
【００１０】
細胞のシスプラチンの取り込み
シスプラチンは一般的に、滅菌塩化ナトリウム食塩水溶液として、癌患者に静脈内投与で投与される。一旦シスプラチンが血流にあるならば、比較的高い塩化物イオンの濃度（〜１００ｍＭ）により、シスプラチンは無傷のままであると考えられている。中性の化合物は、受動的拡散又は能動的取り込みのいずれかによって細胞に入ると考えられる。細胞中で、中性のシスプラチン分子は加水分解し、そこで塩素リガンドは水分子と置換されて、正に荷電した種を産生する。加水分解は細胞で起こる。何故なら、塩化物イオンの濃度が、３〜２０ｍＭの範囲と、ずっと低いからである。
【００１１】
以下の反応は、細胞内で起こるプロセスについての仮定される機序である：
［ＰｔＩＩ（ＮＨ３）２Ｃｌ２］＋Ｈ２Ｏ→［ＰｔＩＩ（ＮＨ３）２Ｃｌ（Ｈ２Ｏ）］＋＋Ｃｌ−
［ＰｔＩＩ（ＮＨ３）２Ｃｌ（Ｈ２Ｏ）］＋＋Ｈ２Ｏ→［ＰｔＩＩ（ＮＨ３）２（Ｈ２Ｏ）２］２＋＋Ｃｌ−
【００１２】
シスプラチンは、プリン塩基上で主にＮ７窒素を介してＤＮＡと配位すると考えられる。通常、これらの窒素原子（特に、プリンのＮ７原子）はシスプラチンに自由に配位することができる。何故なら、これらは、他のどのＤＮＡ塩基とも水素結合を形成しないからである。
【００１３】
多くの種類のシスプラチンＤＮＡ配位複合体又は付加物が、形成され得る。これらで最も重要なものは、シスプラチンの２つの塩素リガンドがプリン窒素原子によってＤＮＡの同じ鎖の隣接した塩基に置換されたものである様に見え、これらの複合体は、１，２−ストランド内付加物と呼ばれる。最も一般的にこれらの付加に関与するプリン塩基はグアニンであるが、一つのグアニンと一つのアデニンとを含む付加も発生すると考えられる。通常、これらの付加物の形成は、プリンのデスタック、及びＤＮＡ螺旋がねじれる原因になる。
【００１４】
結合が、ＤＮＡ修理の機序だけでなく、ＤＮＡの複製と転写に影響を及ぼすと仮定される。シスプラチン及びトランス白金の両方のＤＮＡ複製に対する効果は、試験管内（宿主生物外の細胞抽出物を用いる）、及び生体内（宿主生物内）で研究された。機序は、すべてのポリメラーゼがＤＮＡを（例えば、複製、及び転写）処理するのを停止する、シスプラチンとＤＮＡの間の１，２ストランド内付加物を引き起こすと考えられる。
【００１５】
既知の白金化合物に対する腫瘍抵抗性の問題を解決するために、ＤＮＡを損傷する、古典的なクロスリンカーとは根本的に異なる様式で、他の白金化合物を開発する必要がある。新しい型の細胞障害性病変は、細胞ＤＮＡ修理機構を避けるか、及び／又はゲノムレベルの別の機序で癌細胞死を誘発し得る。
【００１６】
臨床的クロスリンキング薬剤とは異なり、単官能基白金がグアニン又はアデニンと結合することと、及び化合物のある部分が白金結合の部位に隣接した塩基対ステップへと挿入することの二重機序でＤＮＡを損傷する化合物を開発することが、望ましい。したがって、シスプラチンの作用を模倣しない化合物を開発することも、望ましい。
【００１７】
あるいは、固形腫瘍の幅広い範囲で、試験管内で、現在利用できる治療薬と類似の、又はそれ以上の強い細胞障害性効果を示す化合物を開発することが、望ましい。異なる遺伝子的背景のＮＳＣＬＣ細胞株に対して効果的であることを示す化合物を開発することが、望ましい。修飾は、リンカー配置、金属中心上の反応に関与しない配位子（ｓｐｅｃｔａｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ）、及び／又は分子の挿入部分について行うことができる。
【００１８】
本発明は、これまで観測されていない生物活性を導く、独特の生命錯体化学を用いた、様々な型の癌の治療に劇的な効果を有する、従来のものに代わる白金系化合物の草分け的な発見を開示する。さらに、本発明の新規に設計された化合物は、生体内で先天的抵抗型の癌の進行を減速することができる、ハイブリッド型薬剤の最初の例である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の化合物は、臨床白金剤と異なり、ＤＮＡクロスリンクを誘発しない、白金結合／挿入の二本立てのＤＮＡ結合剤である。本発明の化合物は、Ｈ４６０非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞における有効性、白血病に対する有効性、及び異種移植モデルでの効果的な腫瘍増殖阻害を含む、いくつかの異なる癌の型における、大幅に強化された細胞傷害性につながる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ヌードマウスに異種移植された、Ｈ４６０  ＮＳＣＬＣの腫瘍に対する１４ｂ（本発明の化合物）の効果を示す。無処置の対照動物（白い四角）、及び計画Ａ（黒三角）と計画Ｂ（黒丸）に従って処置したマウスについて、成長曲線を示した。
【図２】図２は、選択した原子をラベルした、本発明の化合物の１つのＸ線構造から導かれる分子構造を示す。
【図３】図３は、１ＨのＮＭＲ分光法によってモニターされた、３７℃での、１１（比較の化合物）（丸）、及び１４ａ（本発明の化合物）（三角）と、モノヌクレオチド５’−ＧＭＰとの反応の進行を示す。差し込み図は、モニターされた反応のスキームを示す。プロットされたデータは、２つの実験の平均である。
【図４】図４は、制限酵素切断阻害アッセイによってモニターされた１１（比較の化合物）、及び１４ａ（本発明の化合物）のＤＮＡ結合効率を示す。図４（Ａ）は、ＥｃｏＲＩ制限部位をハイライトした、４０塩基対プローブの配列を示す。星印は、放射性ラベルを意味する。図４（Ｂ，Ｃ）は、それぞれ、１１（比較の化合物）又は１４ａ（本発明の化合物）と共に、３７℃、薬剤対ヌクレオチド比が０．１で、表示した時間間隔でインキュベートされたＤＮＡの酵素消化についての、変性ポリアクリルアミドゲルを示す。「未切断」及び「切断」とラベルしたレーンは、夫々未消化の又は消化された、非白金化４０ｍｅｒについての対照である。「ｆ．−ｌ．」とラベルされたバンドは全長型であり、及び「ｃｌ」とラベルされたバンドは切断された１８ヌクレオチド断片である。電気泳動分離（図示せず）の前のＮａＣＮの混合物への添加と同時に消える、中間の移動度のバンドを「ｃｌ＊」とラベルし、白金修飾された切断物に帰属された。図４（Ｄ）は、全長型ついて密度的にに測定された相対的な積分バンド強度（任意の単位）に基づく、白丸によって示される１１（比較の化合物）、及び黒丸によって示される１４ａ（本発明の化合物）によるＤＮＡ損傷の結果としての、ＥｃｏＲＩ阻害の経時変化を示す。プロットされたデータは、各々の複合体についての３つの個々の実験の平均±Ｓ．Ｄ．を示す。
【図５】図５は、１１（比較の化合物）、１４ａ（本発明の化合物）、及びシスプラチンに起因するＤＮＡ損傷の検出のためのＤＮＡポリメラーゼ阻害検査法を示す。図５（Ａ）は、核酸塩基の白金化の結果として生じる、Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼによるプライマー伸張の阻害を示している、シークエンシングゲルのホスホロイメージ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅ）を示す。レーン配置（左から右に）：未処置の損傷対照（ｃｔ）;白金修飾された鋳型（底部）鎖上の配列を与える、Ｔ、Ａ、Ｇ、及びＣジデオキシ配列レーン、ここで、ゲルの上から下にかけて、５’から３’と読む;鋳型鎖上で１１（比較の化合物）、１４ａ（本発明の化合物）、及びシスプラチン（ｃｐ）によって形成された付加物によるＴａｑ  ｐｏｌ阻害下でのＰＣＲ産物を示すレーン。星印と矢印は、シスプラチン及び複合体１４ａ（本発明の化合物）の特徴的な停止部位をそれぞれ示す。図５（Ｂ）は、下線で示したシスプラチンの特徴的な損傷部位を含む２２１塩基対の制限断片の配列と、太字及び斜体で示した、複合体１４ａ（本発明の化合物）に標的とされる配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
白金薬剤に対する腫瘍耐性の問題を解決するために、古典的なクロスリンカーとは根本的に異なるＤＮＡに損傷を与える薬剤を、設計した。本明細書中に開示される化合物のアプローチの背後にある論理的根拠は、新しい型の細胞障害性損傷が細胞ＤＮＡ修理機構を回避するか、及び／又はゲノムレベルでの別の機序で癌細胞死を誘発し得ることである。プロトタイプ［ＰｔＣｌ（ｅｎ）（ＡＣＲＡＭＴＵ−Ｓ）］（ＮＯ３）２  （１）（“ＰＴ−ＡＣＲＡＭＴＵ”;ｅｎ＝エチレンジアミン、ＡＣＲＡＭＴＵ＝１−［２−（アクリジン−９−イルアミノ）エチル］−１，３−ジメチルチオ尿素）によって表わされる、白金アクリジニルチオ尿素接合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）は、この目標に向けて設計された、陽イオン性ＤＮＡ標的型複合型薬剤のクラスである。臨床的クロスリンキング薬剤とは異なり（そして、提案された機序に束縛されることなく）、本発明の化合物は、単官能基白金がグアニン又はアデニンと結合することと、及び化合物のある部分が白金結合の部位に隣接した塩基対ステップへと挿入することの二重機序で、ＤＮＡを損傷する。これらの付加物とこれらがＤＮＡ内で生じる構造上の混乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）は、シスプラチンのそれを模倣しない。このように、本発明の化合物は、伝統的なシスプラチン化合物が効果的でない、特定の癌に対して効果的である。このように、本発明の態様において、本発明の化合物と、例えばより伝統的な第一世代のシスプラチン化合物及びこれらの誘導体などの異なる機序で作用する化合物と共に使用することを含む、併用療法を使用することができることが企図され、したがって、発明の範囲内である。他の併用療法が、当業者に既知の、及び／又は以下で開示及び説明される化合物を用いて企図される。
【００２２】
その荷電特性及びＤＮＡクロスリンクの非誘導可能性、シスプラチン型複合体における抗腫瘍活性の古典的な化学的必要条件に背いている２つの特徴にも拘らず、本発明の化合物は、固形腫瘍の幅広い範囲で、試験管内で、現在利用できる治療薬と類似の、又はそれ以上の強い細胞障害性効果を示す。チオ尿素誘導体化合物の細胞障害性は、生体内で腫瘍成長の阻害に転換されなかった。この矛盾は、臨床的に役に立つ抗腫瘍活性を与えられる類似体を生み出す最終目標を掲げる、いくつかの構造−活性関係（ＳＡＲ）研究を促進した。修飾は、リンカー配置、金属中心上の反応に関与しない配位子、及び／又は分子の挿入部分に対して行われた。しかし、いずれの誘導体もチオ尿素アクリジン化合物に勝る大きな利点を示さず、そして、いくつかの修飾は化合物の水溶解度を低下させた。鋭意研究した結果、１つの化学修飾は、生体錯体化学、及びこの型の接合体の生物活性において劇的な効果を示す：すなわち、金属とインタカレーター部分を連結しているドナー原子としてのチオ尿素硫黄のアミジン窒素への置換である。新規に設計されたアミジン化合物は、生体内で先天的抵抗型の癌の進行を減速することができるこの型のハイブリッド薬剤の最初の例である。
【００２３】
本発明は、癌を治療するのに用いられることができる複数の化合物を開示する。これらのアクリジン含有白金化合物は、他の白金含有化合物では治療することができない、特に病原性癌株に対して効果的であることが示された。
【００２４】
１つの態様において、本発明の範囲内である化合物は、化学式Iによって定義される。
【化１】
0005712133.tif 000002
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立してｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化２】
0005712133.tif 000003
ここでＡはＨ，−ＣＨ３，−ＯＣＨ３、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５は直接結合、−ＮＨ−、又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチル、天然型又は非天然型アミノ酸又はペプチドであり、
Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである。
【００２５】
別の態様において、本発明の化合物は、化学式ＩＩの化合物を含む：
【化３】
0005712133.tif 000004
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立してｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化４】
0005712133.tif 000005
ここでＡはＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５は直接結合、−ＮＨ−、又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルである。
【００２６】
更なる態様において、本発明は、化学式ＩＩＩの化合物を対象とする：
【化５】
0005712133.tif 000006
ここで、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立して以下の官能基ｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化６】
0005712133.tif 000007
ここでＡはＨ，−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５は直接結合、−ＮＨ−、又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルである。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、直鎖型及び分枝型アルキレン部分を意味する。例えばＣ１〜Ｃ６アルキレン、及びＣ１〜Ｃ６アルキルは、メチレン、メチル、エチレン、エチル、プロピレン、プロピル、イソプロピレン、イソプロピル、ブチレン、ブチル、イソブチレン、イソブチル、ｔ−ブチレン、ｔ−ブチル、及び他の類似の官能基をそれぞれ含むが、これらに限定されない。さらに、化学式の一部としてＲ５を有するすべての化学式では、Ｒ５基とそれに付加するＲ７基は、１〜７の炭素原子、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、及び他の類似した部分を有する、任意の直鎖型又は分枝型アルキル基を形成することができる。
【００２８】
天然型及び非天然型アミノ酸は、天然にコードされる２１のアミノ酸ならびにこれらのアミノ酸の誘導体を含む。これらは、アラニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アルギニン、プロリン、セリン、トレオニン、セレノシステイン、バリン、トリプトファン、チロシン、ジメチルグリシン、オルニチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、カナバニン、ミモシン、５−ヒドロキシトリプトファン、Ｌ−ジヒドロキシフェニルアラニン、エフロルニチン、２−アミノイソ酪酸、ランチオニン、及びピロリジンを含む。一態様において、天然型及び非天然型アミノ酸は、ジメチルグリシン、アラニン、フェニルアラニン、及びプロリンを含む。
【００２９】
ペプチドは、２〜１０ｍｅｒの上記のアミノ酸の任意の組み合わせを意味し、任意の二つ組、三つ組、その他を含む。
【００３０】
天然型及び非天然型アミノ酸は、アミノ基又はカルボキシレート部分のいずれかによって結合することができる。
【００３１】
他の双性イオンの機能性物質が上記のアミノ酸の代わりに使われることができることが考えられ、したがって、発明の範囲内である。
【００３２】
態様のバリエーションにおいて、本発明の化合物は、実施例１（これが化合物１４ｂと同じ化合物である点に注意する）を含む。
【化７】
0005712133.tif 000008
【００３３】
態様のバリエーションにおいて、本発明の化合物は、実施例２（これが化合物１４ａと同じ化合物である点に注意する）を含む。
【化８】
0005712133.tif 000009
【００３４】
一般的な調製方法：
Ｎ−（アクリジン−９−イル）−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン（「９−アクリジン-アミン」）は、本発明の化合物を製造するのに用いることができる共通の前駆体である。
【化９】
0005712133.tif 000010
【００３５】
白金前駆体の塩素配位子は、プロピオニトリル（ＥｔＣＮ）で置換することができる。その後、１当量の９−アクリジン−アミンは、金属活性化されたＣＮ三重結合に対する付加反応を通して白金アミジン接合体を産生するために、中間体に添加される。ＰＴ−ＡＣＲＡＭＴＵ類似体の合成については、他の硝酸等価物をモノカチオニック硝酸塩に添加して、ＰＴ− ＡＣＲＡＭＴＵの二硝酸塩を模倣することができる。
【００３６】
本発明の化合物を製造するための一般的な合成方法論、及び一般的な手順を、スキーム１に示す。
【化１０】
0005712133.tif 000011
【化１１】
0005712133.tif 000012
【００３７】
スキーム１の上部は、アクリジニル白金化合物のシス及びトランス異性体の混合物を生成するための、合成スキームのための方法開発を示す。下の合成スキームは、主たる製品としてアクリジニル白金化合物のシス異性体を生成するために白金部分にアクリジニル部分を組み合わせる合成方法を示す。
【００３８】
スキーム１の上部の合成プロセスでは、テトラクロロ白金化合物Ｉａは、エチルニトリルで処理されて、ビスシスクロビスＮ−結合型プロピニル化合物３ａを生成する。アクリジニル置換基による処理は、アクリジニル白金化合物のトランス及びシス（ビスクロロ）異性体の混合物を生成する（化合物４ａと５ａ）。
【００３９】
また、スキーム1の下側の合成スキームでは、出発原料は、シスプラチナのアクリジニル化合物６ｂｃの合成を可能にする別の配位子を有するビスシスクロロ白金化合物である。この合成プロセスでは、ビスシスクロロ白金出発化合物１ｂｃを、プロピオニトリル化合物２ｂｃと反応させて、シスモノクロロモノＮ−結合プロピオニトリル化合物４ｂｃを生成する。化合物４ｂｃをその後、アクリジニル化合物と反応させて、アクリジニル白金５ｂｃを生成し、それは亜硝酸の存在下で行われる場合には、化合物６ｂｃで表されるシスアクリジニル白金塩が結果として得られる。
【００４０】
スキーム２では、６−又は７−員環を有する化合物２６を如何に製造するかが示されている。スキーム２では、ビスシスクロロ白金化合物から開始して、１つの等価物を用いてモノニトリルのエステル化合物２３を生成する。モノニトリルのエステル化合物２３に、ジアミノアクリジン基を付加して、化合物２４を生成する。酸による処置は、化合物２５で示すように対応する酸官能性を与える。最後に、化合物２６で示すような、６員環のラクトン環を生成するために、環化が起こる。
【００４１】
通常、本発明の化合物を生成するために、上記の合成スキームに従うことができる。１つの態様において、合成スキームは、化学式１の化合物を生成するのに用いることができる：
【化１２】
0005712133.tif 000013
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、もしくはそれらが結合している白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、又は、Ｒ１及びＲ２は一緒に以下の官能基ａ〜ｈのいずれかであることができ、又はＲ１及びＲ２は独立して以下の官能基ｉ〜ｍのいずれかであることができ、
【化１３】
0005712133.tif 000014
ここでＡはＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、又はＮＯ２であり、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５は直接結合、−ＮＨ−、又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである。
【００４２】
この態様のバリエーションに、以下の置換体を、以下の通りに独立して表し得る：
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり得、
Ｙは−ＣＨ２−であり得、
前記Ｒ１及びＲ２がアミノ基であり、又は前記Ｒ１及びＲ２が結合している前記白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−であり得、
対イオンＺがＮＯ３を含み、
Ｒ５は、−ＮＨ−、又は−ＣＨ２−であり得、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、そして、
Ｒ６は水素又はメチルであり得る。
【００４３】
バリエーションにおいて、一般的な合成スキームを、実施例１として示される化合物を生成するために用いることができる：
【化１４】
0005712133.tif 000015
【００４４】
別のバリエーションにおいて、上記の一般的な合成スキームを、実施例２である化合物を生成するために用いることができる：
【化１５】
0005712133.tif 000016
【００４５】
一態様において、本発明の化合物を、癌を治療するのに用いることができる。このように、一態様において、治療を必要とする患者に、有効量の化学式Ｉの化合物を投与することを含む癌を治療する方法は、本発明の範囲内である。バリエーションにおいて、癌を治療する方法は、白血病、肺癌、精巣癌、卵巣癌、様々な頭頸部癌、及びリンパ腫患者を含む。更なるバリエーションにおいて、癌を治療する方法は、白血病を含む。更なるバリエーションにおいて、癌を治療する方法は、非小細胞肺癌を含む。更なるバリエーションにおいて、癌を治療する方法は、シスプラチン耐性卵巣癌を含む。
【実施例】
【００４６】
実施例の合成及び特性評価
実施例１及び２（化合物１４ｂ及び１４a）を製造する合成手順は、下記のスキーム３で示され、下記において詳細に記載される。
【化１６】
0005712133.tif 000017
【００４７】
合成及び生成物の特性評価。
標的化合物及び中間体の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ５００及び３００ＭＨｚで動作する機器であるＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００及びＤＲＸ−５００で記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、７５．５ＭＨｚで動作する機器であるＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ３００上で記録した。化学シフト（δ）は、Ｄ２Ｏ中のサンプルについて、内部標準トリメチルシラン（ＴＭＳ）、又は３−（トリメチルシリル）−Ｌ−プロパンスルホン酸ナトリウム塩（ＤＳＳ）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる。１９５Ｐｔ  ＮＭＲスペクトルは、１０７．５ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００ＭＨｚ分光計上で記録した。水性Ｋ２［ＰｔＣｌ４］を外部標準として使用し、そして１９５Ｐｔ化学シフトは［ＰｔＣｌ６］２−に対して報告された。標的化合物（実施例１及び実施例２）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００ＭＨｚの分光計に記録されたＣＯＳＹ勾配、Ｈ検出勾配ＨＭＱＣ及びＨＭＢＣスペクトルによって、完全に特徴づけられた。基本的な分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ．）によって実行された。特記しない限り、すべての試薬は、さらに精製することなく、商業的供給源から得た状態で使用された。溶媒は、使用前に乾燥され、そして蒸留された。
【００４８】
複合体１３ａの合成（スキーム３より）。
黄色の懸濁液が無色の溶液（〜２時間）に変わるまで、複合物［ＰｔＣｌ２（ｅｎ）］（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）は、プロピオニトリル（２．７ｍＬ、過剰）と希ＨＣｌ（ｐＨ４）中で加熱還流された。溶媒を回転蒸発によって除去し、そして淡黄色の残渣を乾燥メタノール７ｍｌに溶解した。溶液をシリンジフィルターに通過させ、無色のろ液を、激しく攪拌されている乾燥ジエチルエーテル１４０ｍｌ中に直接添加し、濾別し、そして真空中で乾燥させることにより、オフホワイト微結晶沈殿物として１３ａを得た。収量：２１０ｍｇ（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ−｛Ｈ｝ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１２２．９，４８．７，４８．４，１２．３，９．２．１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−２７１１。Ａｎａｌ．（Ｃ５Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｐｔ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４９】
複合体１３ｂの合成（スキーム３より）。
この前駆体を、［ＰｔＣｌ２（ＮＨ３）２］（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル（４．２ｍＬ）から始まる１３ａと同様に合成された。収量：２９５ｍｇ（８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ。１３Ｃ−｛Ｈ｝ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１２１．９，１２．３，９．２。１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−２４６７。Ａｎａｌ．（Ｃ３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｐｔ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００５０】
１５Ｎ−ｅｎを含む複合体１３ａ’と１４ａ’（同位体濃縮１３ａと１４ａ）を、［ＰｔＣｌ２（１５Ｎ−ＥＮ）］から開始して合成した。１３ａ’：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ６．１１及び５．８６（２Ｈ，ｄのｔ，Ｃｌに対してトランス位のＮＨ２，１Ｊ（１Ｈ−１５Ｎ）＝７５Ｈｚ，３Ｊ（１Ｈ−１Ｈ）＝５．３Ｈｚ），６．０１及び５．７６（２Ｈ，ｄのｔ，Ｎに対してトランス位のＮＨ２，１Ｊ（１Ｈ−１５Ｎ）＝７５Ｈｚ，３Ｊ（１Ｈ−１Ｈ）＝５．２Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１４ａ’：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ１３．９２（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），8．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（４Ｈ，ｍ，オーバーラップ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２６（ＮＨ，１Ｈ，ｓ），５．８２及び５．５３（２Ｈ，ｄのｔ，Ｃｌに対してトランス位のＮＨ２，１Ｊ（１Ｈ−１５Ｎ）＝７４．５Ｈｚ，３Ｊ（１Ｈ−１Ｈ）＝５．０Ｈｚ及び５．１Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｄのｔ，Ｎに対してトランス位のＮＨ２，１Ｊ（１Ｈ−１５Ｎ）＝７５Ｈｚ，３Ｊ（１Ｈ−１Ｈ）＝５．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ）。
【００５１】
複合体１４ａの合成（スキーム３より）。
前駆体複合体１３ａ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中での硝酸銀（７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との反応により、その硝酸塩に変換した。ＡｇＣｌをろ過して取り除き、そして、ろ液を−１０℃まで冷やした。Ｎ−（アクリジン−９−イル）−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミン（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、それが橙赤色の溶液（〜７時間）になるまで懸濁液を攪拌した。反応混合物を冷ジクロロメタン２００ｍｌに滴下し、得られた黄色スラリーを３０分間激しく攪拌した。沈殿物を膜ろ過により回収し、一晩真空乾燥し、そして１モル当量のＨＮＯ３を含むメタノール４０ｍｌに溶解した。回転蒸発によって溶媒を除去した後、粗生成物を、熱エタノールから再結晶して、微結晶性固体として１４ａを得た。収量：１６９ｍｇ（５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ１３．９２（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ），８．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０７（４Ｈ，ｏｖｅｒｌ  ｍ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．７８（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ−｛Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ１７０．４，１５９．０，１４０．６，１３５．７，１２８．２，１２４．３，１１９．４，１１３．５，５０．１，４９．４，４９．２，４７．５，２８．０，１１．４。１９５Ｐｔ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ−２４９４。ＵＶ／Ｖｉｓ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ４１３，ε＝１０５７１。Ａｎａｌ．（Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ６Ｐｔ−Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００５２】
複合体１４ｂの合成（スキーム３より）
この類似体は、２９３ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の１３ｂ、１３２ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の硝酸銀、及び１９７ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）のＮ−（アクリジン−９−イル）−Ｎ’−メチルエタン−１，２−ジアミンから始まる１４ａについて記載されたようにして調製された。収量：３１５ｍｇ（５７％）。１Ｈ  ΝＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ１３．９３（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（４Ｈ，ｏｖｅｒｌ  ｍ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．５３（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。１３Ｃ−｛Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ１７０．３，１５９．３，１４０．８，１３５．９，１２６．５，１２４．５，１１９．６，１１３．６，５０．８，４７．８，２８．３，１１．５。１９５Ｐｔ  ΝＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ−２２６４。ＵＶ／Ｖｉｓ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ４１３，ε＝９２２４。Ａｎａｌ．（Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ６Ｐｔ−２．５Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００５３】
ＮＭＲ分光法。
一連の実験のＮＭＲスペクトルを、三重共鳴ブロードバンド逆プローブ及び温度可変装置を備えたＢｒｕｋｅｒ５００  ＤＲＸ分光器で、３７℃で収集した。反応は、２ｍＭの複合体、及び６ｍＭの５’−ＧＭＰ（１０ｍＭリン酸緩衝液、Ｄ２Ｏ、ｐＨ＊６．８）を含む、５ｍｍのＮＭＲ管中で行った。１−Ｄ１Ｈ動力学の実験は、可変遅延リストを用いた、標準Ｂｒｕｋｅｒ配置２−Ｄ実験として実施した。インクリメント１−Ｄスペクトルが全く同様に処理され、そして適切な信号が統合された。データは、ＸＷＩＮＮＭＲ  ３．６（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｅｔｔｌｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で処理した。各時点における白金錯体の濃度は、プロトンの緩和の違いを考慮して複数の信号を平均した、相対ピーク強度から推定し、そして、データはＯｒｉｇｉｎ  ７（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）を用いて方程式ｙ＝Ａ０  ｘ  ｅ−ｘ／ｔ(Ａ０＝１及びｔ−１= ｋｏｂｓ)に適合させた。２−Ｄ  ＨＭＱＣ実験も、実行した。
【００５４】
試験管内の制限酵素切断アッセイ。
４０塩基対ＤＮＡ断片の順鎖及び逆鎖は、ＩＤＴ  Ｉｎｃ．（Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ）によって合成され、そしてＨＰＬＣ精製された。順鎖は、反応緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ  ７．５，５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中で相補鎖アニーリングする前に、Ｔ４ポリヌクレオチドキナーゼ（ＥＰＩＣＥＮＴＲＥ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）及び［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いて放射性標識した。接合体１１及び１４ａは、薬剤対ヌクレオチド比０．１で、標識したプローブと３７℃でインキュベートし、そして混合物から種々の時点で回収したサンプルは、チオ尿素（薬物の５倍濃度）で、４℃で３０分間処理した。未修飾及び薬物修飾されたＤＮＡのサンプルは、６０単位のＥｃｏＲＩ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）と３７℃で４０分間、製造供給元が提供した酵素用緩衝液内で反応させた。消化又は消化されなかった断片は、ポリアクリルアミドゲル（１２％アクリルアミド、８Ｍ尿素）上で分離され、ＢｉｏＲａｄ  Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．４．１）を用いて、ＢｉｏＲａｄ  ＦＸ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ上で、定量した。
【００５５】
ＤＮＡポリメラーゼ阻害アッセイ。
プラスミドｐＳＰ７３からの２２１塩基対のＮｄｅｌ／Ｈｐａｌ制限断片を、ＰＣＲ増幅によって生成し、そして刊行されたプロトコルに従って精製した。（Ｇｕｄｄｎｅｐｐａｎａｖａｒ  ｅｔ  ａｌ、２００７）。適切量のＤＮＡ（１０μｇ／５０μＬ）を、複合体１１、１４Ａ、及びシスプラチンと共に、薬物対ヌクレオチド比０．００７５で、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中で、３７℃で２４時間インキュベートした。他のすべての操作と、このアッセイの実験条件は、以前に最適化されたプロトコル（Ｇｕｄｄｎｅｐｐａｎａｖａｒｅｔ  ａｌ．  ２００７）から採用され、それはプライマーの５’末端標識、Ｔａｑポリメラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いるダイデオキシシークエンシング及びフットプリンティング反応のＰＣＲプロトコル、並びにゲル電気泳動及び情報管理を含む。
【００５６】
細胞障害性アッセイ。
細胞毒性の研究を、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ９６水性非放射性細胞増殖アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して、標準プロトコル（Ｇｕｄｄｎｅｐｐａｎａｖａｒ  ｅｔ  ａｌ．２００６）に従って実施した。１１、１４ａ、及び１４ｂのストック溶液を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で調製し、癌細胞とのインキュベーションの前に、段階的に培地で希釈した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）中のシグモイド用量反応式を用いた、非線形曲線適合から計算した。
【００５７】
癌の治療／生体内での異種移植片の研究。
Ｈ４６０異種移植片を、両側的な皮下注射を通して、雌の無胸腺ヌードマウスで確立した。平均腫瘍体積が約１００ｍｍ３のときに、治療を開始した。担癌マウスは、腫瘍体積に応じて、それぞれ５匹の試験動物の３つのグループに無作為化された：１つのグループには、賦型剤のみを与え、１つのグループは、０．１ｍｇ／ｋｇ５ｄ／ｗ  ｘ  ２で治療し（Ａ）、そして１つのグループは０．５ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ  ｘ  ３で治療した（Ｂ）。初回投与が投与された後に、動物の重量及び腫瘍体積を測定し、１７日間記録した。腫瘍体積を、次の式を用いて決定した：Ｖ（ｍｍ３）=ｄ２  ｘ  Ｄ／２、ここでｄ及びＤはそれぞれ、腫瘍の最短と最長寸法であり、各試験動物の両方の腫瘍の合計として報告されている。研究の終了時に、すべての動物を、標準作業手順（ＳＯＰ）に従って安楽死させ、そして処分した。成長曲線の統計的分析を、ＳＡＳ  Ｐｒｏｃ  Ｍｉｘｅｄ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）中の非線形多項式ランダム係数モデルを用いて行なった。
【００５８】
本発明の化合物の、ヒト白血病細胞株ＨＬ−６０、及び非小細胞肺癌細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０における細胞毒性効果を検討した。細胞増殖アッセイの結果を、以下の表Ｉに要約する。
【表１】
0005712133.tif 000018
*細胞増殖アッセイで測定される、細胞生存度を５０％減らす化合物の濃度。細胞は、７２時間、薬物とインキュベートした。数値は、４つの実験の平均値±平均値の標準誤差である。
【００５９】
表１から分かるように、ＨＬ−６０において、本発明の化合物は、マイクロモルの範囲にあったＩＣ５０値に基づく活性を示した。全ての本発明の化合物は、Ｈ４６０細胞株に対して非常に良好な活性を示した。化合物１１を、下に示す。
【化１７】
0005712133.tif 000019
【００６０】
化合物１４ｂの抗腫瘍活性を、無胸腺ヌードマウスに移植したＨ４６０両側性腫瘍に対して評価した。複合体１４ｂを、この研究のために選択した。何故なら、複合体１４ｂは１４ａよりも生物学的な培地に幾分可溶性であったからである。複合体１４ｂは、次の投与計画に従って、腹腔内（ＩＰ）に投与した：（Ａ）０．１ｍｇ／ｋｇ、週５日、２週間連続（５ｄ／ｗ  ｘ  ２）、及び（Ｂ）０．５ ｍｇ／ｋｇ、３回分を、4日間の間隔で与える（ｑ４ｄ  ｘ  ３）。治療群及び未処理の対照動物の両方で記録された腫瘍の体積は、図１において、治療の日数に対してプロットされている。研究の終了時に、対照動物、Ａ及びＢの計画に従って治療された動物について腫瘍は、それぞれ１８３４±１６０、１７９８±３０９及び１１０２±３１９ｍｍ３（平均±ＳＥＭ）と測定された。これらのデータに基づき、低用量治療（Ａ）は、腫瘍の成長に効果がなかった。しかしながら、化合物１４ｂの最大耐量（ＭＴＤ）に近い高用量（Ｂ）での治療は、対照群と比較して、腫瘍の成長速度を顕著に遅くし（Ｐ＜０．０１）、４０％の平均最終腫瘍体積の減少につながった。
【００６１】
図１は、ヌードマウスに異種移植されたＨ４６０  ＮＳＣＬＣ腫瘍に対する１４ｂの効果を示す。成長曲線を、未治療対照動物（白四角）、スケジュールＡに従って治療したマウス（黒三角）、スケジュールＢに従って治療したマウス（黒丸）について示す。腫瘍体積の測定は０日目に開始し、そして治療は４日目に開始した。各データポイントは、５つの腫瘍体積の平均値±ＳＥＭを表す。
【００６２】
複合体１４ａ及び１４ｂは、Ｈ４６０  ＮＳＣＬＣ細胞においで非常に細胞毒性がある。これらは、ナノモル濃度範囲で、同様の効力でＨ４６０細胞増殖を阻害する、非常に限られた薬剤のうちの２つであることがわかった。シスプラチンは、Ｈ４６０細胞において一般的にマイクロモルの範囲のＩＣ５０値を有し、本発明の非古典的な化合物よりも少なくとも２０倍効力が低い。Ｈ４６０細胞における本発明の化合物の高い細胞殺害能力は、顕著な抗腫瘍活性に転換する。これは、対応する腫瘍の異種移植片における化合物１４ｂについて実証され、該薬剤はＭＴＤに近い致死用量で腫瘍の成長を鈍化させた。化合物１４ｂの高い細胞毒性能力は、腹腔内投与した場合、一般にシスプラチンに適用されるものよりも桁違いに低い用量で許容されているという事実によって説明される。本発明の新規化合物は、生体内でかなりの抗腫瘍効果を出すために高い薬物の用量を必要とする、「古典的」な一官能性錯体ｃｉｓ−［Ｐｔ（ＮＨ３）２（ピリジン）Ｃｌ］＋に比べて、大幅に改善した細胞傷害能を示す。
【００６３】
本発明の実施例において、化学式Ｉの化合物が企図される。
【化１８】
0005712133.tif 000020
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５は直接結合、−ＮＨ−、又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである。
【００６４】
一態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物の使用によって治療を必要とする個人の癌を治療する方法を開示する。
【００６５】
バリエーションにおいて、本発明の化合物は、癌、中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｉｏｌｏｍａ）、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化管（胃、大腸、十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓及び胆管（ｂｉｌｌｉａｒｙ ｄｕｃｔ））、原発性又は続発性の中枢神経系腫瘍、原発性又は続発性の脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性の白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ−細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺がん、腎臓や尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫（ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｉｔｏｍａ）、又はこれらの組み合わせなどの、異常な細胞増殖及び／又は調節不全アポトーシスの疾患を治療するために使用することができる。
【００６６】
さらなるバリエーションにおいて、本発明の化合物は、患者の中皮腫、膀胱癌、膵癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内の黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、輸卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、消化器系（大腸、胃、及び十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎の癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓及び胆管）、原発性又は続発性の中枢神経系腫瘍、原発性又は続発性の脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性の白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓又は尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系の腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽腫、又は上記の癌の１つ以上の組み合わせの治療に用いることができ、該方法は、治療に有効な量の化学式ＩＩの化合物を該患者に投与することを含む。
【００６７】
更なるバリエーションにおいて、本発明の化合物は、膀胱癌、脳癌、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、及び脾臓癌を治療するために使用することができる。
【００６８】
方法のバリエーションにおいて、癌は、肺癌、尿生殖器癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、様々な頭部及び頸部の癌、大腸癌、様々な白血病、及び様々なリンパ腫からなる群より選択され得る。
【００６９】
方法の別のバリエーションにおいて、化学式Ｉの置換基は以下のいずれかである：Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり得、ここでＲ６は水素又はＣ１〜６アルキルであり得る。バリエーションにおいて、Ｙは−ＣＨ２−であり得る。バリエーションにおいて、Ｒ１及びＲ２がアミノ基であり、又は前記Ｒ１及びＲ２が結合している前記白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−であり得る。バリエーションにおいて、対イオンＺは、ＮＯ３を含む。バリエーションにおいて、Ｒ５は−ＮＨ−又は−ＣＨ２−であり得る。バリエーションにおいて、Ｒ６は水素又はメチルであり得る。
【００７０】
別の態様において、本発明は、化学式１の化合物を含む医薬品組成物、及び薬理学的に許容される希釈剤、担体又は賦形剤を対象とする：
【化１９】
0005712133.tif 000021
ここで、Ｘはハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ニトレート、又はスルフェートであり、
Ｒ１及びＲ２はアミノ基であり、又はそれらが結合している前記白金原子と一緒に、Ｒ１及びＲ２は環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成し、ここでｖは１、２、もしくは３であり、
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ６）−であり、ここでＲ６は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は独立して、アミノ、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、又はハロゲンであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ｑは０、１、又は２であり、
Ｒ５は直接結合、−ＮＨ−、又はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
又は、Ｒ５及びＸは、それらが結合している原子と一緒に６又は７員環を形成し、ここで前記６又は７員環は、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−を有し、
Ｒ７は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、もしくはアダマンチル、又は天然型もしくは非天然型アミノ酸もしくはペプチドであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、又はアダマンチルであり、
ＹはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、そして、
Ｚは、前記化合物の電荷の平衡を保つのに十分な１つ以上の対イオンである。
【００７１】
バリエーションにおいて、医薬品組成物は以下に定める置換基を有し得る：Ｙは−ＣＨ２−であり得、Ｒ１及びＲ２がアミノ基であり、又は前記Ｒ１及びＲ２が結合している前記白金原子と一緒に−ＮＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２−であり得、そして対イオンＺはＮＯ３を含む。
【００７２】
バリエーションにおいて、医薬品組成物は以下に定める任意の置換基を有する：Ｒ５は−ＮＨ−又はＣＨ２−であり、そして、Ｒ６は水素又はメチルである。
【００７３】
更なるバリエーションにおいて、本発明は、本発明の化合物が、他のシスプラチン化合物と共に使用することができる併用療法を考える。第一世代のシスプラチン化合物は、本発明の化合物と相対的に異なる機構と作用機序を示すため、この併用療法の有効性は、強化される可能性が高い。他の抗腫瘍剤／化合物は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができることも考えられ、したがって本発明の範囲内である。本発明の化合物で使用できる抗腫瘍剤／化合物は、細胞毒性化合物だけでなく、非細胞傷害性化合物も含む。
【００７４】
具体例は、ハーセプチン（商品名）（トラスツズマブ）、リツキサン（商品名）（リツキシマブ）、ゼバリン（商品名）（イブリツモマブ  チウキセタン）、リンホシド（商品名）（エピラツズマブ）、グリベック（商品名）、及びベキサール（商品名）（ヨード１３１トシツモマブ）などの抗腫瘍剤を含む。
【００７５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗腫瘍剤／化合物は、エルビタックス（商品名）（ＩＭＣ１−Ｃ２２５）などの抗血管新生化合物、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、特異的キナーゼドメイン受容体に結合する抗体及び抗原結合領域）、ベバシズマブ又はＶＥＧＦ−ＴＲＡＰなどの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、抗体又は特異的ＶＥＧＦに結合する抗原結合領域、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体又はそのリガンド結合領域）、及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、これに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、イレッサ（商品名）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商品名）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、これ又はこれらの受容体に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、並びに抗ＴＩＥ２キナーゼ阻害剤（例えば、これに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）を含む。
【００７６】
本発明の化合物とともに使用することができる他の抗血管新生化合物／薬剤は、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗剤、抗ＴＷＡＥＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗薬）、そのリガンドへのインテグリンの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリンドメイン、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体又は抗原結合領域、並びに抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗薬（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）だけでなく、ＰＤＧＦ−ＢＢのリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、並びにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）を含む。
【００７７】
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗血管新生／抗腫瘍薬品は、以下を含む：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ）；エマキサニブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α−Ｄ１４８Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ  Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ−０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；（ｔｈｅ  ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノーゲン−Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；（ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；血管新生抑制剤（Ｔｒｉｐｅｐ，Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２−メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００（ＷＶＡＸ，ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ−１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）；ＦＲ−１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ）；血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ）；血管内皮成長因子拮抗剤(Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ)；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ），（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；ＸＬ  ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ  ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ，α５β３インテグリン，第二世代（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ ａｎｄ  Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；遺伝子治療，網膜症（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ，ＵＫ）；塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ），（Ｌｉｌｌｙ， ＵＳＡ）；ＣＥＰ  ７０５５，（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ  １（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；新生阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦ拮抗剤（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ  ２１及びＢＰＩ由来の抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ  ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉ��ｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ  ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）；ＡＳ  １４０４（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ  ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ  １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；アンジオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ  ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ  ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ  ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ  ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ  ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；遺伝子ベースのワクチン、ＶＥＧＦ−２（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ  １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ  ４７８（ＰｒｏＩＸ，ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ  ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ  ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ  ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン，血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１α阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ  ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンジオシジン（ＩｎＫｉｎｅ， ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ  ３１３７２（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ  ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ  ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ  ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ  ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ  ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ  ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２−メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，ａｎｄ  Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ  ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子α阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ，ＵＳＡ）；ＳＵ  １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ  ａｎｄ  ＳＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ  １６（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ  ａｎｄ  ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ，ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ，α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲ  キナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ，及び  Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ  １１６（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ  及び  Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ  ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ，（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ  １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ，Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ，及びＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ  １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ  １００（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＶ  ２４７（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ  ７３２（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ，血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）；ＲＧ  １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ  ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ  ４６１０（Ｓｉｍａ，ＵＳＡ）；ｈｅｐａｒａｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ  ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ホオノキオール（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，及び  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ  ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳ���）； ＶＧＡ  １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）；ＶＥＧＦ受容体調節薬（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗剤（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；ワクチン，ＦＩｋ−Ｉ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ  ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ  １（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １），（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）；及び、トロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）。
【００７８】
本発明の化合物を、特定の受容体やがん細胞を標的とするように、またそれらが様々な生体内環境における生き残ることができるように変更することができることが意図され、したがって、発明の範囲内である。例として、Ｘがカルボキシレート官能性のとき、Ｘは、デンドリマー又は他の環状糖と結合して、カルボキシレートデンドリマー又は他の糖を形成するように、変更することができる。エストロゲンなどのステロイドと組み合わせて、カルボキシレートエストロゲンのようなカルボキシレートステロイドを形成してよい。Ｘ又はこれらの化合物上の他のカルボキシレートの官能性を、葉酸を含むように、変更してよい。当業者は、本発明の化合物が、特定の受容体、細胞を標的とし、又は化合物に安定性を提供できるように、本発明の化合物にすることができる他の修飾があることを認識する。なお、本発明の化合物は、共有結合性修飾、イオン性修飾、他の化合物とキレートするための修飾、又は本発明の化合物の使用に適した他の型の相互作用（疎水性又はファンデルワールス型の相互作用など）を形成する修飾を有することができる。
【００７９】
さらなるバリエーションにおいて、本発明の化合物は、上方制御されたヌクレオチド除去修復及び他の上方制御された抵抗の機序を示す、固形腫瘍、細胞株、及び細胞株の組織に対して使用することができる。
【００８０】
以下の引用は、その全体が参照することによって包含される：
0005712133.tif 000022
0005712133.tif 000023
0005712133.tif 000024
0005712133.tif 000025
【００８１】
上記の任意の特徴は、上記の他の特徴と組み合わせることができることが意図され、従って本発明の範囲内である。また、本発明は化合物、組成物及び本発明の方法に作ることができる若干の変更を意図することを理解すべきである。いずれにしても、本発明は、添付の特許請求の範囲で定義される。
【図１】
0005712133.tif 000038
【図２】
0005712133.tif 000039
【図３】
0005712133.tif 000040
【図４】
0005712133.tif 000041
【図５Ａ】
0005712133.tif 000042
【図５Ｂ】
0005712133.tif 000043