(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応工程
【化１】
0005791825.tif 000012
を含む化合物（１１）の製造方法において、
反応工程VIIで、炭酸カリウムを添加し；
反応工程VIIIで、亜鉛粉、シアン化亜鉛、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し；
反応工程Vで、メチルアルコール及びナトリウムメトキシドを添加し；
反応工程VIで、塩化アンモニウム及び酢酸を添加し；
反応工程IXで、塩酸液又は塩酸ガスを添加する方法。
【請求項２】
化合物（９）とフルオロベンジルブロミドと炭酸カリウムのモル比は、１：１．０〜１．５：１．５〜３．０である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応工程VIIの反応溶剤は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
反応工程VIIIの反応温度は、１００〜１５０℃であり、
反応溶剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
反応工程VIIIの化合物（１０）とシアン化亜鉛とのモル比は、１：０．７〜１：１．２である請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
反応工程IXの反応溶剤は、メチルターシャルブチルエーテルである請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学合成方法に関し、特に抗血栓塞栓疾患薬リオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）を合成する重要な中間体である１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）は慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）又は肺高血圧症の治療に用いられ、その構造は以下の化学式で示される。
【化１】
0005791825.tif 000002
非特許文献１には、関連化合物の合成方法が以下の化学式で開示されている。
【化２】
0005791825.tif 000003
【０００３】
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩は、リオシグアト（Ｒｉｏｃｉｇｕａｔ）を合成する重要な中間体である。
【０００４】
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン（以下、化合物８という）の塩酸塩化合物（以下、化合物１１という）の製造について、特許文献１には、関連化合物の合成方法が以下の化学式で開示されている。
【化３】
0005791825.tif 000004
【０００５】
各反応工程の反応試薬及び収率は以下のように示される。（I）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，４−ジオキサン；（II）３−（ジメチルアミノ）アクロレイン、ＴＦＡ、前記二工程の収率は４９．９％であり；（III）アンモニア（ＮＨ３）、メチルアルコール、収率は１００％であり；（IV）無水トリフルオロ酢酸、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、収率は１００％であり；（V）ナトリウムメトキシド、メチルアルコール（ＭｅＯＨ）、収率は１００％であり；（VI）塩化アンモニウム、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、メチルアルコール、収率は７６．４％である。
【０００６】
前記特許文献１に開示された合成方法には、以下の不都合がある。原料（１）及び原料（２）は購入困難で価格が高く；反応工程（I）及び反応工程（II）の収率が比較的に低く；工程（II）以降の処理にはカラムクロマトグラフィーが必要であり；大規模生産ができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２/０１７３５１４号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，４，８５３−８６５
【０００９】
本発明は、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩（化合物１１）の製造方法を開示している。さらに、本発明は、従来の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩の製造収率が低く；大規模生産ができないという技術課題を解決することを目的とする。
【００１０】
本発明の製造方法は、以下のように示される。
本発明は、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジンを原料とし；フルオロベンジルブロミドと反応させて化合物１０を得て；前記化合物１０をシアン化亜鉛と反応させて化合物６を得て；前記化合物６をナトリウムメトキシド、塩化アンモニウム、酢酸およびメチルアルコールと反応させて化合物８を得て；前記化合物８を塩酸ガスと反応させて１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩を得る。
【００１１】
前記反応は、以下の化学式で示される。
【００１２】
【化４】
0005791825.tif 000005
【００１３】
化学式中、反応工程VIIにおいて、炭酸カリウムを添加し；
反応工程VIIIにおいて、亜鉛粉、シアン化亜鉛、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を添加し；
反応工程Vにおいて、メチルアルコール及びナトリウムメトキシドを添加し；
反応工程VIにおいて、塩化アンモニウム及び酢酸を添加し；
反応工程IXにおいて、塩酸液及び塩酸ガスを添加する。
【００１４】
化学式中の化合物９とフルオロベンジルブロミドと炭酸カリウムの三者のモル比は、１：１．０〜１．５：１．５〜３．０であることが望ましい。
【００１５】
反応工程VIIの反応溶剤は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシドであることが望ましい。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが望ましい。
【００１６】
反応工程VIIIの反応温度は１００〜１５０℃であり、反応溶剤はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）であることが望ましい。
【００１７】
反応工程VIIIの化合物１０とシアン化亜鉛とのモル比は、１：０．７〜１：１．２であることが望ましい。
【００１８】
反応工程IXの反応溶剤は、メチルターシャルブチルエーテルであることが望ましい。
【００１９】
本発明の製造方法の特徴は、以下のように示される。３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを原料とすることにより、原料を安価で容易に入手可能である。第一反応工程において、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）が作用することにより、原料である３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンをフルオロベンジルブロミドと室温で反応させて化合物１０を取得することができ、収率は７１．１６％であり；第二反応工程では、前記化合物１０をシアン化亜鉛と反応させて化合物６を得て、収率は６３．７％であり；第三反応工程では、前記化合物６をナトリウムメトキシド、塩化アンモニウム、酢酸、メチルアルコールと反応させて化合物８を得て；第四反応工程では、前記化合物８を塩酸ガスと反応させて１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−ホルムアミジン塩酸塩を得て、前記第三及び第四反応工程の総収率は９９％である。本製造方法は、原料を安価で容易に入手可能でき、総収率を大幅に向上させ、反応条件が緩やかであり、大規模生産を可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[実施例１]
化合物１０の合成は、以下の化学式で示される。
【００２１】
【化５】
0005791825.tif 000006
【００２２】
５Ｌの四つ口フラスコに、４００ｇの３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、３６９ｇのフルオロベンジルブロミド（１．９６ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、４５０ｇのＫ２ＣＯ３（３．２７ｍｏｌ、１．５ｅｑ）が溶解された４ＬのＤＭＦを添加し、室温で１０時間反応させた。ＴＬＣで完全反応を検出し、反応液を水中に流入させ、攪拌して大量の灰色固体が析出し、濾過し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で再結晶させ薄い黄色固体を４１１ｇ得て、収率は７１．１６％であった。
【００２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）。
【００２４】
化合物６の合成は、以下の化学式で示される。
【００２５】
【化６】
0005791825.tif 000007
【００２６】
１０Ｌの四つ口フラスコに、順に６２５ｇの化合物１０（１．７７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１１．８ｇの亜鉛粉（０．１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４９．１ｇのｄｐｐｆ（０．０８８５ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、１４５．６ｇのＺｎ（ＣＮ２）（１．２４ｍｏｌ、０．７ｅｑ）、２０８ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、７．５ＬのＤＭＡＣを添加し、１２０℃までに加熱し、１３時間反応させた。ＴＬＣで完全反応を検出し、１２ＬのＤＣＭを添加し、大量の水で洗浄した。水層ＤＣＭを抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して半分の溶剤を除去し、適量のシリコーン層を通過させ、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して２７２ｇの薄い黄色固体を得た。収率は６３．７％であった。
【００２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）。
【００２８】
化合物８の合成は、以下の化学式で示される。
【００２９】
【化７】
0005791825.tif 000008
【００３０】
１０Ｌの四つ口フラスコに、９１９．７ｇの化合物６（３．６４６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、７ＬのＭｅＯＨを添加し、攪拌して２９５ｇのＭｅＯＮａ（５．４６９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣで原料が既に消失し、且つ完全に中間体７に反応したことを検出し、３２９ｇのＣＨ３ＣＯ２Ｈ（５．４６９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）、２９３ｇのＮＨ４ＣＬ（５．４６９ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、加熱逆流して一夜反応させ、ＴＬＣで完全反応を検出し、温度を下げ、大量の固体を析出させ、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。取得した９８１ｇの白色固体は化合物８であり、前記化合物８は次の反応工程に直接用いた。
【００３１】
化合物１１の合成は、以下の化学式で示される。
【００３２】
【化８】
0005791825.tif 000009
【００３３】
５Ｌのメチルターシャルブチルエーテルに９８１．０ｇの化合物８（３．６４６ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加し、攪拌し、サスペンションとなり、ＨＣＬガスを約２．５時間添加し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾過して乾燥させ、１１０３．７ｇの白色固体を得た。前記二工程の総収率は９９．０％であった。純度は９９％であった。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：９．５８（ｄ，４Ｈ）；８．７７（ｔ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，１Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｔ，１Ｈ）５．９０（ｓ、２Ｈ）。
【００３５】
[実施例２]
化合物１０の合成は、以下の化学式で示される。
【００３６】
【化９】
0005791825.tif 000010
【００３７】
１Ｌの四つ口フラスコに、４０ｇの３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１６３ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、８６．２５ｇのフルオロベンジルブロミド（０．２４５ｍｏｌ、１．５ｅｑ）、４５ｇのＫ２ＣＯ３（０．３２７ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を溶解した５００ｍＬのＤＭＳＯを添加し、室温で１０時間反応させた。ＴＬＣで完全反応を検出し、濃縮した後、水の中に流入させ、攪拌して大量の灰色固体が析出し、濾過し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で再結晶させ薄い黄色固体を４０４ｇ得た。収率は６９．５％であった。
【００３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６−７．０８（ｍ，３Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）。
【００３９】
化合物６の合成は、以下の化学式で示される。
【００４０】
【化１０】
0005791825.tif 000011
【００４１】
１０Ｌの四つ口フラスコに、順に６２.５ｇの化合物１０（０.１７７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、１.１８ｇの亜鉛粉（０．０１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４.９１ｇのｄｐｐｆ（０．００８８５ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、２．５０ｇのＺｎ（ＣＮ）２（０．２１２ｍｏｌ、１．２ｅｑ）、２０.８ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｍｏｌ、０．１ｅｑ）、７５０ｍＬのＤＭＡＣを添加し、１５０℃までに加熱し、１０時間反応させる。ＴＬＣで完全反応を検出し、１ＬのＤＣＭを添加し、大量の水で洗浄した。水層ＤＣＭを抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して半分の溶剤を除去し、適量のシリコーン層に通過させ、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮して２７．２ｇの薄い黄色固体を得た。収率は６３．７％であった。
【００４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ）；５．８３（ｓ、２Ｈ）。