(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形であって、
（ａ）ＣｕＫα1線を用いる透過モードでの粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ角［°］で、６．７±０．２、１３．２±０．２、１７．６±０．２、１９．１±０．２、２０．０±０．２、２１．４±０．２、２２．５±０．２の特徴的な反射；及び
（ｂ）近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いるＦＴ（フーリエ変換）ラマンスペクトルにおいて、３０５０±２ｃｍ-1、２９２９±２ｃｍ-1、２８８７±２ｃｍ-1、１６０５±２ｃｍ-1、１２９３±２ｃｍ-1、１０４２±２ｃｍ-1での特徴的なシグナル、
の少なくとも１つの特性を有する、上記結晶形。
【請求項２】
請求項１に記載の、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形と、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
心房不整脈又は睡眠関連呼吸障害の処置のための、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
活性薬剤を更に含んでなる、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形を含んでなる薬剤。
【請求項６】
心房不整脈又は睡眠関連呼吸障害を処置する薬剤の製造のための、請求項１に記載の２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形の使用。
【請求項７】
睡眠関連呼吸障害が睡眠時無呼吸である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形の製造方法であって、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを、メタノール、エタノール、メタノール／水、エタノール／水、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及び塩化メチレンから成る群より選択される溶媒中室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；
（ｂ）この懸濁液を室温に維持して、上記結晶形を形成させる工程と；
（ｃ）上記結晶形の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される溶媒中室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；
（ｂ’）この懸濁液を０℃〜４５℃の温度に維持して、上記結晶形を形成させる工程と；
（ｃ’）上記結晶形の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをアセトン中に室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；
（ｂ’’）この懸濁液を１５℃〜４０℃の温度に維持して、上記結晶形を形成させる工程と；
（ｃ’’）上記結晶形の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’’’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをエタノールに溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ’’’）この溶液を０℃の温度に急速冷却する工程と；
（ｃ’’’）上記結晶形の析出物を単離する工程；
を含んでなる、上記方法。
【請求項９】
２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの精製方法であって、請求項１に記載の２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形が得られる、結晶化工程を含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形形態（polymorphic forms）及び溶媒和物、それらの製造方法及びそれらの使用、特に薬剤の製造のための使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
式Ｉ：
【化１】
0005698226.tif 000002
の２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドは、ＡＶＥ０１１８とも呼ばれ、そして本明細書ではまた、“化合物Ｉ”と省略されるが、該化合物は、例えば、特許文献１、２及び３に記載されている公知の医薬活性化合物である。しかしながら、前記化合物の多形形態、又は結晶形態及び溶媒和物についてのデータはこの先行技術には開示されていない。
【０００３】
多形（polymorphism）は、１つより多い形態又は結晶構造で存在する単一化合物の特質である。異なる多形は同じ分子式を共有している別個の固体を表すが、それにもかかわらず多形は、それぞれ別個の物理特性を有しうる。単一化合物では、それぞれの形態が、溶解性プロフィールが異なること、熱力学的安定性が異なること、結晶挙動が異なること、ろ過性が異なること、融点温度が異なること、及び／又はＸ線回折ピークが異なることなどの、物理特性が異なっておりかつ別個である様々な多形形態を生じうる。異なる多形形態の物理的特性における相違は、固体における隣接する分子の配向の相違および分子間相互作用から生じる。化合物の多形形態は、Ｘ線回折によって、そして、例えば、赤外分光法、又はラマン分光法などの他の方法によって識別することができる。こうした記載は同様に、溶媒和物、すなわち、溶媒を含む固体の付加化合物にも適用される。
【０００４】
しかしながら、当技術分野の当業者によって認められているように、公知の化合物の新規な固体の多形形態又は溶媒和物の存在は予測することはできない。結晶相の存在あるいは溶媒和物の存在も、多形形態の数も予測することができない。また、結晶化が起こり特定の形態が生じる条件、及び多形形態及び溶媒和物の特性も予測することはできない。各多形と溶媒和物の溶解性、及び安定性、並びにその結果使用及び保存に対する適合性などの特性が変わりうるので、多形の存在を確認することは、保存安定性の向上、あるいは溶解性のプロフィールの予測可能性を有する医薬を提供するのに必須のことである。従って、すべての多形形態を含めて、薬物物質の固体状態形態をすべて究明することは、望ましいことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ ０１／２５１８９
【特許文献２】ＵＳ ６５３１４９５
【特許文献３】ＷＯ ２００７／１２４８４９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、この発明の目的は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの新規な固体形態、特に、好都合な特性プロフィールを有し、あるいはこの化合物を製造する際に有用である形態を提供することにある。この目的は、多形１、多形２、多形３、クロロホルム溶媒和物、トルエン溶媒和物及び１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物、並びにその任意の混合物から成る群より選択される、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形形態及び溶媒和物を提供することによって解決され、該多形形態及び溶媒和物は、例えば、安定性、溶解性、処理可能性（processability）、吸湿性、流動性、ろ過性又は晶析速度（crystallization rate）に関して好都合な特性を有している。上記に言及した文書、ＷＯ ０１／２５１８９、ＵＳ ６５３１４９５、ＵＳ ２００７／００４３０９１及びＷＯ ２００７／１２４８４９中に記載されている、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの結晶形は、本明細書中では多形４と指定されている。
【０００７】
この発明の文脈では、多形、多形形態、溶媒和物などは、常に２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形、多形形態又は溶媒和物を意味している。“多形（polymorph）”及び“相（phase）”という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。この発明の多形形態及び溶媒和物を特徴付けるのに使用されているデータはすべて、下記に提供されている実施例中で説明されているようにして得られた。
【０００８】
この発明の一局面は、多形１（polymorph 1）、多形２（polymorph 2）、多形３（polymorph 3）及びその任意の混合物から成る群より選択される、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドに関するものである。
【０００９】
この発明の別の局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形１に関し、該多形１は下記の少なくとも１つの特性を有する：
（ａ）ＣｕＫα1線を用いる透過モード（transmission mode）での粉末Ｘ線ディフラクトグラム（diffractogram）において、２θ角［°］で、６．７±０．２（強度：中程度（medium））、１３．２±０．２（中程度）、１７．６±０．２（中程度）、１９．１±０．２（中程度）、２０．０±０．２（強い）、２１．４±０．２（強い）、２２．５±０．２（中程度）の特徴的な反射(reflection)；及び／又は
（ｂ）近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いるＦＴ（フーリエ変換（Fourier-Transformation））ラマンスペクトルにおいて、３０５０±２ｃｍ-1、２９２９±２ｃｍ-1、２８８７±２ｃｍ-1、１６０５±２ｃｍ-1、１２９３±２ｃｍ-1、１０４２±２ｃｍ-1での特徴的なシグナル(signals)。
【００１０】
本発明の一実施態様では、多形１は、上記特性（ａ）を有し、別の実施態様では上記特性（ｂ）を有し、別の実施態様では、上記特性（ａ）及び（ｂ）の双方を有する。更なる実施態様では、多形１はまた、１つ又はそれ以上の次の特徴によって特徴付けられる。
【００１１】
多形１はまた、透過モードでＣｕＫα1線を用いて得られた図１に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００１２】
多形１はまた、近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いて得られた、図８、１２及び１６に示されているＦＴラマンスペクトルによって特徴付けられうる。
【００１３】
多形１はまた、その融解特性によって特徴付けられることができ、例えば、１１５．５±１℃（加熱速度 １０℃／分）のＤＳＣ開始温度（DSC onset temperature）を有する融点がある。
【００１４】
多形１はまた、単結晶構造解析によって決定されたその結晶パラメータによって特徴付けられうる。多形は、非対称単位中に１つの分子を含有する単斜晶系空間群Ｐ２1／ｃで結晶化する（ｚ＝４，ａ＝１１．３１±０．０１Å，ｂ＝８．４４±０．０１Å、ｃ＝２６．８６±０．０１Å、β＝１０１．８０±０．０１°、Ｖ＝２５１０．５Å3、ρ＝１．２６９Ｍｇｍ-3；室温）。
【００１５】
結晶構造内では、分子は分子内水素結合Ｎ−Ｈ…Ｏ＝Ｃを形成し、そしてこの複数の分子はまた、こうした分子を結晶のｂ軸に沿った鎖に連結する分子間水素結合を形成する。
【００１６】
多形１はまた、そのＤＳＣサーモグラム（thermogram）又はそのＤＶＳ水蒸気収着及び脱着等温線(DVS water vapor sorption and desorption isotherms)によって特徴付けられる。
【００１７】
多形１は、９０℃未満で、従って室温でも熱力学的に安定である。それゆえ、他の公知の多形と比較して、この多形は、高い安定性が望まれるときに特に適している。９０℃未満の様々な環境で別の公知の相に変換するリスクがなく保存することができるのは、この多形のみである。それゆえ、多形１は、改善された安定性、特に保存安定性を有する薬剤及び医薬組成物の製造に特に適している。
【００１８】
この発明の別の局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形２に関し、該多形２は少なくとも１つの下記特性を有する：
（ａ）ＣｕＫα1線線を用いる透過モードでの粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ角［°］で、６．３±０．２（強度：中程度）、８．７±０．２（中程度）、１２．６±０．２（中程度）、１６．４±０．２（強い）、１７．３±０．２（中程度）、１９．３±０．２（中程度）、１９．８±０．２（中程度）の特徴的な反射；及び／又は
（ｂ）近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いるＦＴ（フーリエ変換）ラマンスペクトルにおいて、３０５４±２ｃｍ-1、２９４６±２ｃｍ-1、１６０４±２ｃｍ-1、１２９４±２ｃｍ-1、１０４４±２ｃｍ-1での特徴的なシグナル。
【００１９】
本発明の一実施態様では、多形２は、上記特性（ａ）を有し、別の実施態様では上記特性（ｂ）を有し、別の実施態様では、上記特性（ａ）及び（ｂ）の双方を有する。更なる実施態様では、多形２はまた、１つ又はそれ以上の次の特徴によって特徴付けられる。
【００２０】
多形２はまた、透過モードでＣｕＫα1線を用いて得られた図２に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００２１】
多形２はまた、近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いて得られた、図９、１３及び１７に示されているＦＴラマンスペクトルによって特徴付けられうる。
【００２２】
多形２はまた、その融解特性によって特徴付けられることができ、例えば、１１７．２±１℃（加熱速度 １０℃／分）のＤＳＣ開始温度を有する融点がある。
【００２３】
多形２はまた、粉末Ｘ線回折パターンの指標とすることによって決定されたその格子定数によって特徴付けられる（単斜晶系、ａ＝８．７５±０．０１Å、ｂ＝２７．９６±０．０１Å、ｃ＝１１．０９±０．０１Å、β＝１０２．２６±０．０１゜、Ｖ＝２６５１．２Å３（室温））。
【００２４】
多形２はまた、そのＤＳＣサーモグラム又はそのＤＶＳ水蒸気収着及び脱着等温線によって特徴付けられる。
【００２５】
多形２は、任意の温度で準安定である。他の多形と比較して有利な点は、その溶解性がより高いことである。
【００２６】
この発明の別の局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形３に関し、該多形３は少なくとも１つの下記特性を有する：
（ａ）ＣｕＫα1線線を用いる透過モードでの粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ角［°］で、９．０±０．２（中程度）、１５．５±０．２（中程度）、１６．８±０．２（中程度）、２０．３±０．２（中程度）、２１．０±０．２（強い）、２５．６±０．２（中程度）の特徴的な反射；及び／又は
（ｂ）近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いるＦＴ（フーリエ変換）ラマンスペクトルにおいて、３０４７±２ｃｍ-1、２９３５±２ｃｍ-1、１６０１±２ｃｍ-1、１２９３±２ｃｍ-1、１０４２±２ｃｍ-1での特徴的なシグナル。
【００２７】
本発明の一実施態様では、多形３は、上記特性（ａ）を有し、別の実施態様では上記特性（ｂ）を有し、別の実施態様では、上記特性（ａ）及び（ｂ）の双方を有する。更なる実施態様では、多形３はまた、１つ又はそれ以上の次の特徴によって特徴付けられる。
【００２８】
多形３はまた、透過モードでのＣｕＫα1線を用いて得られた図３に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００２９】
多形３はまた、近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いて得られた、図１０、１４及び１８に示されているＦＴラマンスペクトルによって特徴付けられうる。
【００３０】
多形３はまた、その融解特性によって特徴付けられることができ、例えば、１２１．７±１℃（加熱速度１０℃／分）のＤＳＣ開始温度を含む融点がある。
【００３１】
多形３はまた、単結晶構造解析によって決定されたその結晶パラメータによって特徴付けられうる。多形は、単斜晶系空間群Ｐ２1／ｃで結晶化する（ｚ＝４、ａ＝８．８１±０．０１Å、ｂ＝１５．２４±０．０１Å、ｃ＝２０．１１±０．０１Å、β＝１０２．２２±０．０１゜、Ｖ＝２６３７．７Å3、ρ＝１．２０８Ｍｇｍ-3；室温）。
【００３２】
多形３はまた、そのＤＳＣサーモグラム（thermogram）又はそのＤＶＳ水蒸気収着及び脱着等温線によって特徴付けられる。
【００３３】
多形３は、９０℃を超えて１２２℃までが最も熱力学的に安定である。９０℃未満でようやく準安定になる。多形３は高温ですでに結晶化することによって容易に得ることが可能であり、そして粗化合物Ｉの単離、及び精製に適している。
【００３４】
この発明は更に、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形４（polymorph 4）に関し、該多形４は少なくとも１つの下記特性を有する：
（ａ）ＣｕＫα1線を用いる透過モードでの粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ（２シータ）角［°］で、６．４±０．２（強度：中程度）、１２．０±０．２（中程度）、１３．６±０．２（強い）、１８．５±０．２（中程度）、１８．９±０．２（強い）、２１．７±０．２（中程度）、２２．４±０．２（中程度）、２７．２±０．２（中程度）の特徴的な反射；及び／又は
（ｂ）近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いるＦＴ（フーリエ変換）ラマンスペクトルにおいて、３０５５±２ｃｍ-1、２９２３±２ｃｍ-1、１６０６±２ｃｍ-1、１０４４±２ｃｍ-1での特徴的なシグナル。
【００３５】
一実施態様では、多形４は、上記特性（ａ）を有し、別の実施態様では上記特性（ｂ）を有し、別の実施態様では、上記特性（ａ）及び（ｂ）の双方を有する。更なる実施態様では、多形４はまた、１つ又はそれ以上の次の特徴によって特徴付けられる。
【００３６】
多形４はまた、透過モードでのＣｕＫα1線を用いて得られた図４に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００３７】
多形４はまた、近赤外レーザー（λ＝１０６４ｎｍ）を用いて得られた、図１１、１５及び１９に示されているＦＴラマンスペクトルによって特徴付けられうる。
【００３８】
多形４はまた、その融解特性によって特徴付けられることができ、例えば、１１８．２±１℃（加熱速度１０℃／分）のＤＳＣ（示差走査熱測定）開始温度を有する融点がある。
【００３９】
多形４はまた、単結晶構造解析によって決定されたその結晶パラメータによって特徴付けられうる。多形は、非対称単位中、１つの分子を有する三斜晶系空間群Ｐ−１で結晶化する（ｚ＝２、ａ＝８．３８±０．０１Å、ｂ＝１１．１５±０．０１Å、ｃ＝１３．９７±０．０１Å、α＝７９．４０±０．０１゜、β＝８５．１９±０．０１゜、γ＝８６．５５±０．０１゜、Ｖ＝１２７７．１３Å3、ρ＝１．２４７Ｍｇｍ-3；室温）。
【００４０】
結晶構造内では、分子は分子内及び分子間水素結合Ｎ−Ｈ…Ｏ＝Ｃを形成する。この分子間水素結合によって、この分子は結晶のａ軸に沿った鎖に連接される。
【００４１】
多形４はまた、そのＤＳＣサーモグラム又はそのＤＶＳ（動的水蒸気収脱着測定装置：dynamic vapour sorption）水蒸気収着及び脱着等温線によって特徴付けられうる。
【００４２】
多形４は、約９０℃の狭い温度範囲で熱力学的に安定であるよう見える。この範囲より上、及び下では、他の公知の多形類がより安定である。しかしながら、多形４は、室温で安定である多形１と比較してより早い、従ってより容易な結晶化プロセスで得ることができる。従って、多形４の製造方法は、未精製の化合物Ｉを早く、容易に処理し、そして好都合な方法で精製するのに特に適している。
【００４３】
更に、この発明は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドのクロロホルム溶媒和物、トルエン溶媒和物及び１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物に関するものである。
【００４４】
本発明によるクロロホルム溶媒和物は、透過モードでのＣｕＫα1線を用いる、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ角［°］で、８．７±０．２（強度：中程度）、１６．１±０．２（中程度）、１６．４±０．２（中程度）、１７．１±０．２（強い）、１９．９±０．２（中程度）、２０．４±０．２（強い）、２１．９±０．２（強い）の特徴的な反射を示す。
【００４５】
一実施態様では、このクロロホルム溶媒和物はまた、透過モードでのＣｕＫα1線を用いて得られた図５に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００４６】
母液は別として、このクロロホルム溶媒和物は、単に中程度に安定であり、そして多形２に変換し始める。従って、この発明の更なる局面は、例えば、このクロロホルム溶媒和物を高温及び／又は減圧などのクロロホルムの喪失を容易にする条件に付すことによる、多形２を製造するための化合物Ｉのクロロホルム溶媒和物の使用に関する。
【００４７】
クロロホルム溶媒和物中のクロロホルムと化合物Ｉのモル比は、ワークアップ手順などの調製の詳細に応じて変化しうる。本発明の一実施態様では、クロロホルムの含有量は、約１．１〜約０．１、別の実施態様では、約１．１〜約０．５、別の実施態様では、約１〜約０．５、別の実施態様では約１、別の実施態様では、約０．８モル当量のクロロホルムであり、後者のクロロホルムの含有量は、短期間乾燥させたクロロホルム溶媒和物の試料の重量の喪失に相当し、これは熱重量分析（ＴＧＡ）によって決まる。
【００４８】
本発明によるトルエン溶媒和物は、透過モードでのＣｕＫα1線を用いる、粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ角［°］で、８．２±０．２（強度：強い）、１５．０±０．２（強い）、１６．３±０．２（中程度）、１８．２±０．２（中程度）、２１．３±０．２（中程度）、２１．６±０．２（中程度）、２１．９±０．２（強い）、２２．１±０．２（中程度）、２２．５±０．２（中程度）、２６．７±０．２（中程度）の特徴的な反射を示す。
【００４９】
一実施態様では、このトルエン溶媒和物はまた、透過モードでのＣｕＫα1線を用いて得られた図６に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００５０】
温度分解粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ及びＴＧＡによれば、このトルエン溶媒和物は、約８０℃〜約１１０℃の温度範囲でこの溶媒を失い、多形４に変換する。従って、この発明の更なる局面は、多形４を製造するためのトルエン溶媒和物の使用に関する。
【００５１】
トルエン溶媒和物中のトルエンと化合物Ｉのモル比は変化しうる。本発明の一実施態様では、トルエンの含有量は、約１．１〜約０．１、別の実施態様では、約１．１〜約０．３、別の実施態様では、約１〜約０．３、別の実施態様では、約０．７〜約０．３、別の実施態様では約０．５モル当量のトルエンであり、後者のトルエンの含有量は、トルエン溶媒和物の試料の重量の喪失に相当し、これは熱重量分析（ＴＧＡ）によって決まる。
【００５２】
本発明による１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物は、ＣｕＫα1線を用いる透過モードでの粉末Ｘ線ディフラクトグラムにおいて、２θ角［°］で、８．４±０．２（強度：中程度）、１５．２±０．２（中程度）、１７．９±０．２（中程度）、２１．６±０．２（中程度）、２２．０±０．２（強い）、２６．４±０．２（中程度）の特徴的な反射を示す。
【００５３】
一実施態様では、この１，２−ジクロロベンゼンク溶媒和物はまた、透過モードでのＣｕＫα1線を用いて得られた図７に示されているパターンのようなその粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられうるが、この場合、図に描かれている反射の強度並びに上記に特定された反射の強度は、必須条件ではなく、変化することがありえ、そしてそれは本発明の別の実施態様に相当しうる。
【００５４】
１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物は、この溶媒和物Ｉの形で、これを再結晶化することによって化合物Ｉの精製で使用することができる。従って、この発明の更なる局面は、化合物Ｉを精製するための化合物Ｉの１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の使用に関する。
【００５５】
１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物中の１，２−ジクロロベンゼンと化合物Ｉのモル比は、変化しうる。本発明の一実施態様では、１，２−ジクロロベンゼンの含有量は、約１．１〜約０．１、別の実施態様では、約１．１〜約０．３、別の実施態様では、約１〜約０．３、別の実施態様では、約０．７〜約０．３、別の実施態様では、約０．５モル当量の１，２−ジクロロベンゼンであり、後者の１，２−ジクロロベンゼンの含有量は、1Ｈ−ＮＭＲ分光法によって１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の試料で決まる。
【００５６】
この発明の別の局面は、この発明による２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの、多形形態１、２、３及び４より選択される多形形態又は多形形態の混合物の、医薬又は薬剤としての使用に関する。本発明の一実施態様は、多形形態１、２、及び３より選択される１つの多形形態、又は多形形態１、２及び３のうちの少なくとも１つを含んでなる多形形態の混合物の医薬又は薬剤としての使用に関する。この発明の更なる局面は、この発明による２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形形態１、２、３及び４より選択される少なくとも１つの多形形態と、１つ又はそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、すなわち希釈剤及び他の補助剤のような不活性物質を含んでなる医薬組成物に関する。本発明の一実施態様では、医薬組成物は、多形形態１、２及び３のうちの少なくとも１つを含んでなる。ヒト医薬及び獣医薬で薬剤としての化合物Ｉを使用する際に用いることができる医薬組成物は、通例、約０．００１％〜約９０％（重量）、特に、約０．００１％〜約１０％（重量）、例えば、約０．０５％〜約５％（重量）のパーセントで、そして単位投与あたり、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に、約１ｍｇ〜約７５０ｍｇの量で化合物Ｉの多形又は複数の多形を含んでいるが、医薬組成物の種類、及び特定の場合の他の詳細に応じて、このパーセント及び量は、示されているパーセント及び量から逸脱することがありうる。
【００５７】
通例、適切な賦形剤は、当技術分野の当業者によって知られている。希釈剤、又は担体物質は、最終生成物が患者又は医師による投与及び投与量のための適切な形態及び容量を持つような、製薬学的に許容され、かつ医薬組成物のかさ容積を増加させるのに適している任意の化合物である。希釈剤の例には、水、植物油脂、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、スターチなど、及びその組み合わせがある。所望の特性プロフィールを達成し、及び／又はその製造を補助するための医薬組成物中に存在することができる他の補助剤の例には、抗粘着剤、結合剤（例えば、アカシア・ゴム、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチ、スクロース、ポリエチレングリコールなど）、緩衝塩、コーティング剤（例えば、セルロース、合成ポリマー、シェラック、多糖類など）、崩壊剤（例えば、スターチ、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、寒天、グアールのようなガムなど）、矯味・矯臭剤及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤（例えば、タルク、シリカ、ステアリン酸マグネシウムなど）、保存剤（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル及びセレニウム、メチオニン、システイン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、収着剤、甘味料、湿潤剤などがあり、例えば、ゼラチン、カゼイン、レシチン、アカシア・ゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、ソルビタンエステル（sorbitan esters）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスファート（phosphates）、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース誘導体、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどを含み、並びにその任意の組み合わせがある。
【００５８】
本発明による医薬組成物は、化合物 Iの所望の使用における投与量及び投与に適した任意の形態を有することができ、例えば、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、注入・注射可能な溶液(injectable solution)、懸濁液、軟膏、散剤、錠剤、ピル、ハードカプセル又はソフトカプセル、口内錠(lozenge)などでありうる。この医薬組成物は、例えば、経口的、バッカル、直腸、非経口、静脈内、皮下、鼻内、局所的、吸入によって、あるいは眼又は経皮的ルートによって、特に経口的、静脈内又は鼻内に投与することができ、好ましい投与は特定の場合に左右される。対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを処置する際に使用され、そして所望の治療的又は予防的な結果を得るために有効な、本発明による１つ又はそれ以上の多形の形態の化合物Ｉを用いる投与量は、変化し、特定の場合の詳細に鑑みて医師によって決定される。当技術分野で知られているように、投与量は、例えば、処置される状態の重篤度、全体的な健康、投与ルート、体重、性別、食事、投与時間及びルート、所望の処置の持続期間、吸収及び排泄速度、他の薬物との組み合わせなどの様々なファクターに左右される。本発明による化合物Ｉの多形又は複数の多形の総一日用量は、単回投与でも、あるいは分割投与で患者に投与してもよい。
【００５９】
この発明の一実施態様では、本発明による化合物Ｉの多形若しくは複数の多形、又はそれらを含んでなる医薬組成物は、心房不整脈、例えば、心房細動又は心房粗動、及び／又は睡眠関連呼吸障害、例えば、睡眠時無呼吸、例えば、中枢性睡眠時無呼吸又は閉塞性睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、いびき、中枢性呼吸駆動障害（disrupted central respiratory drive）、上気道抵抗症候群及び小児の突然死から成る群より選択される睡眠関連呼吸障害、特に閉塞性睡眠時無呼吸の、治療及び予防を含む処置に使用される。術後低酸素症、無呼吸、筋肉関連呼吸障害、長期人工呼吸療法後の呼吸障害、高山に順応する間の呼吸障害、低酸素症及び高二酸化炭素血症を伴う急性及び慢性肺障害のような他の呼吸障害が、本発明による化合物Ｉの多形若しくは複数の多形、又はそれらを含んでなる医薬組成物で処置することができる。
【００６０】
閉塞性睡眠時無呼吸は、上気道経路の収縮がある場合に、上気道経路への吸入の過程で隔膜及び胸筋によって発生する吸気圧の低下によって起こる。上気道経路の収縮した解剖学的状態は、肥満（脂肪増加症）及び解剖学的素因、例えば、下顎後退症の場合に存在する。この素因を有するヒトでは、上気道経路筋構造の筋構造を拡張させる緊張（tone）は常に、破壊を防止するために健康なヒトと比較して増加しなければならない。舌下神経によって支配されている舌のベース（base）の筋肉、おとがい舌筋は、上気道経路の拡張筋のうちで最も重要である。上気道経路の筋緊張は、覚醒状態においてまだ呼吸障害を防止するのに十分高いが、吸気圧の減少に対してあまりにも低いような睡眠状態においてはこの筋緊張は大幅に低下する。この不均衡によって吸入の間に上気道経路の破壊（閉塞性無呼吸）がもたらされる。上気道経路の収縮が高く、かつ組織圧が同様に高い場合には、破壊は呼気の間、すなわち圧力の低下がない場合でさえ起こりうる。化合物Ｉによる上気道経路の筋緊張の増加によって閉塞性無呼吸を防止することができる。
【００６１】
いびきは、上気道経路の空気の流れに関連した振動によって発生する。これは、上気道経路が過度に狭くなり、同時に上気道経路の不十分な筋緊張を伴う場合に起こり、それゆえ、閉塞性睡眠時無呼吸と密接な病理生理学的関係を有する。従って、いびきはある程度、閉塞性睡眠時無呼吸の前兆と見なされうる。それゆえ、化合物Ｉによる上気道経路の筋緊張の増加は、いびき及び閉塞性睡眠時無呼吸の双方を防止することができる。中枢性無呼吸は、呼吸調節の中枢性破壊によって引き起こされる。これらは化合物Ｉの同時に起こる呼吸促進作用によって防止することができる。
【００６２】
従って、この発明の更なる局面は、睡眠関連呼吸障害または心房不整脈を、治療し及び予防することを含んで、処置する薬剤を製造するための、本発明による２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形形態又は複数の多形形態の混合物の使用に関する。特に好ましい実施態様では、この睡眠関連呼吸障害は、睡眠時無呼吸であり、好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸である。
【００６３】
本発明の一実施態様では、本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの更なる活性薬剤、特に心房不整脈及び／又は睡眠関連呼吸障害の、治療及び予防を含む、処置する活性薬剤を含んでなる。
【００６４】
本発明の一実施態様によれば、本発明によるこの医薬組成物は、化合物Ｉの多形１を含む。別の実施態様によれば、これには化合物Ｉの多形１が、化合物Ｉの多形２及び／又は化合物Ｉの多形３及び／又は化合物Ｉの多形４と組み合わせて含有され、例えば、化合物Ｉの多形１を化合物Ｉの多形３と組み合わせるか、又は化合物Ｉの多形１を化合物Ｉの多形４と組み合わせる。本発明の別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、化合物Ｉの多形３を含む。別の実施態様によれば、これには、化合物Ｉの多形３が、化合物Ｉの多形１及び／又は化合物Ｉの多形２及び／又は化合物Ｉの多形４と組み合わせて含有され、例えば、化合物Ｉの多形３は、多形４と組み合わせる。
【００６５】
この発明の別の局面は、本発明による多形形態及び溶媒和物の製造方法に関する。更なる局面では、この発明は、上記に記載の２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形１、多形２、多形３、多形４、クロロホルム溶媒和物、トルエン溶媒和物又は１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物が得られる結晶化工程を含む、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの精製方法に関する。前記方法は、好ましくは、下記に説明する多形１、多形２、多形３、多形４、クロロホルム溶媒和物、トルエン溶媒和物又は１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の製造することを含んでなる。
【００６６】
通例、本発明の多形形態及び溶媒和物は、化合物Ｉの溶液から、又は化合物Ｉの懸濁液から、又は固体の化合物Ｉから出発して、化合物Ｉを結晶化又は再結晶化することによって得ることができる。化合物Ｉの溶液、又は化合物Ｉの懸濁液は、化合物Ｉの化学合成の終期で得てもよいし、又はそれは予め合成した粗化合物Ｉを溶解するか、又は懸濁することによって得てもよい。“粗化合物Ｉ（crude compound I）”という用語は、化合物Ｉの任意の形態を含み、例えば、化学合成から直接得られた物質、別個の多形形態、又は溶媒和物、又は多形形態及び／又は溶媒和物の混合物があり、こうしたものはその結晶特性の関連では特徴付けられない可能性があり、そして別個の多形形態又は溶媒和物に、あるいは別の異なる多形形態又は溶媒和物に変換しうる。より詳しくは、本発明の多形形態及び溶媒和物は、
（ａ）化合物Ｉの溶液又は懸濁液を、例えば、適切な溶媒中に粗化合物Ｉを溶解又は懸濁することによって［上記において、化合物Ｉの溶液は通例、透明な溶液であり、そして所望によりろ過される］提供することと、
（ｂ）溶液又は懸濁液を維持し、加熱し、冷却し及び／又は濃縮し、及び／又は、撹拌などのかき混ぜを行うか、若しくは行わずに、１つ又はそれ以上の更なる溶媒を加えて、所望の別個の多形又は溶媒和物の結晶析出物を形成させるか、あるいは所望の別個の多形形態又は溶媒和物を形成させることと、
及び
（ｃ）個別の多形又は溶媒和物を単離すること
によって得ることができる。
【００６７】
化合物Ｉの多形形態及び溶媒和物を製造する方法は、一般に行なわれている装置を用い、そして標準的な手順によって行なうことができる。例えば、工程（ｂ）における溶液又は懸濁液を濃縮するには、大気圧又は減圧で一部又は全部の溶媒を留去させることによって行なうことができる。工程（ｃ）における多形又は溶媒和物を単離するには、ろ過又は真空ろ過又は遠心分離などの一般に行われている任意の技法によって行うことができる。単離はまた、例えば、高温及び／又は減圧を適用することによって、例えば、室温程度、すなわち、約１８℃〜約２５℃、例えば、約２０℃、又は約４０℃で、中程度の減圧で、乾燥することを含みうる。
【００６８】
好ましい実施態様では、この溶液又は懸濁液は、工程（ａ）又は工程（ｂ）において結晶化又は多形変換を促進するためにシーディング(seed)できる。シーディングは、好ましくは少量の所望の多形又は溶媒和物、例えば、多形１又は多形２又は多形３又は多形４を用いて行なわれる。
【００６９】
この発明の一局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形１の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを、メタノール、エタノール、メタノール／水、エタノール／水、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及び塩化メチレンから成る群より選択される溶媒中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；（ｂ）この懸濁液を、多形１の結晶を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日間のように約１日〜約５０日間、約室温で維持する工程と；
（ｃ）多形１の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される溶媒中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；
（ｂ’）この懸濁液を、約０℃〜約４５℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃、より好ましくは約２０℃の温度で、多形１の結晶を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日間のように約１日〜約５０日間、維持する工程と；
（ｃ’）多形１の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをアセトン中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；
（ｂ’’）この懸濁液を、約１５℃〜約４０℃の温度で、多形１の結晶を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日間のように約１日〜約５０日間、維持する工程と；
（ｃ’’）多形１の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’’’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをエタノール中に、好ましくは約６０℃〜約７０℃の温度に加熱しながら、溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ’’’）この溶液を、好ましくは、撹拌しながら、約０℃の温度に急速冷却する工程と；
（ｃ’’’）多形１の析出物を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００７０】
好ましい実施態様によれば、この懸濁液は、好ましくは工程（ｂ）、（ｂ’）、（ｂ’’）又は（ｂ’’’）の間に、多形１の結晶を用いてシーディングすることができる。
【００７１】
この発明の更なる局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形２の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをクロロホルム中約室温で懸濁させて、懸濁液を得る工程と；
（ｂ）この懸濁液を、約室温で、化合物Ｉのクロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日間のように約１日〜約５０日間、維持する工程と；
（ｃ）この析出物を単離する工程と；
（ｄ）この析出物を約２０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約室温で、又は約６０℃〜約１００℃の温度で、多形２を形成させるのに十分な期間、例えば、温度が室温である場合には、約２８日間のように約１日〜５０日間、維持する工程と；
（ｅ）多形２を単離する工程；
又は
（ａ’）好ましくは、約６０℃の温度に加熱しながら、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをクロロホルムに溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ’）化合物Ｉのクロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、好ましくは撹拌しながら約１時間、この溶液を約０℃の温度に急速冷却する工程と；
（ｃ’）この析出物を単離する工程と；
（ｄ’）この析出物を、約２０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約室温で、又は約６０℃〜約１００℃の温度で、多形２を形成させるのに十分な期間、例えば、温度が室温である場合には、約２８日間のように約１日〜５０日間、維持する工程と；
（ｅ’）多形２を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００７２】
好ましい実施態様によれば、この懸濁液又は溶液は、好ましくは、工程（ｂ）、又は（ｂ’）の間に、化合物Ｉのクロロホルム溶媒和物を用いてシーディングすることができる。
【００７３】
この発明の更なる局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形３の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを酢酸ブチル中、例えば、約室温又は約５５℃〜約６５℃の温度で、溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ）この溶液を、高温、例えば、約５５℃〜約６５℃で、及び減圧、例えば、約２００ミリバール〜約２０ミリバールの圧力で、酢酸ブチルを蒸発させることによって濃縮する工程、及び／又は、多形３の結晶の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約１時間〜約４時間、例えば、約０℃の温度に、冷却する工程と；
（ｃ）多形３を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００７４】
結晶化条件に応じて、この方法において、多形３は、別の多形、例えば、多形１又は多形４と一緒に得ることができる。好ましい実施態様によれば、この溶液は、好ましくは工程（ｂ）の間に、多形３の結晶を用いてシーディングすることができる。
【００７５】
この発明の更なる局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの多形４の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを、アセトン、酢酸ブチル及びアセトニトリルから成る群より選択された溶媒中、アセトンの場合には、約５５℃〜約７０℃、好ましくは約５５℃〜約６０℃、より好ましくは約５６℃の温度で、酢酸ブチル又はアセトニトリルの場合には、好ましくは、約６０℃〜約７０℃、より好ましくは約６５℃の温度で、溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ）この溶液を、例えば、バッチサイズに応じて、約１０分にわたって、又は約３０分にわたって、約−５℃〜約５℃の温度に急速冷却し、そしてこれをこの温度で、例えば、約０℃で、多形４の結晶の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、撹拌しながら約１時間、維持する工程と；
（ｃ）多形４の析出物を単離する工程；
又は
（ａ’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを水／メタノール、エタノール、アセトン及びアセトニトリルから成る群より選択される溶媒中［水／メタノール、エタノール及びアセトニトリルの場合には、約５５℃〜約７０℃、好ましくは、約６５℃の温度で］、溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ’）この溶液を［水／メタノール、エタノール及びアセトニトリルの場合には、約５５℃〜約７０℃、好ましくは、約６５℃の温度で］、溶媒を一部又は全部蒸発させることによって濃縮する工程、及び／又は、多形４の結晶の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約２０時間のように約１０時間〜３０時間、約５℃〜約１５℃、好ましくは、約１０℃の温度に徐々に冷却する工程と；
（ｃ’）多形４のこの析出物を単離する工程；
又は
（ａ’’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをメタノールに溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ’’）ジイソプロピルエーテルを、例えば、約室温で撹拌しながら、この溶液に加えて、多形４の結晶の析出物を形成させる工程と；
（ｃ’’）多形４のこの析出物を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００７６】
好ましい実施態様によれば、この溶液は、多形４の結晶を用いて、好ましくは、工程（ｂ）、（ｂ’）又は（ｂ’’）の間にシーディングすることができる。
【００７７】
あるいは、多形４は、ＷＯ ０１／２５１８９、ＵＳ ６５３１４９５、ＵＳ ２００７／００４３０９１及びＷＯ ２００７／１２４８４９中に記載されているように製造することができる。
【００７８】
この発明の更なる局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドのクロロホルム溶媒和物の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを約室温でクロロホルム中に懸濁して、懸濁液を得る工程と；
（ｂ）この懸濁液を、約室温で、クロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日間のように約１日〜約５０日間、維持する工程と；
（ｃ）クロロホルム溶媒和物のこの析出物を単離する工程；
又は
（ａ’）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを、好ましくは、約６０℃の温度に加熱しながら、クロロホルムに溶解して、溶液を得る工程と；
（ｂ’）この溶液を、クロロホルム溶媒和物の析出物を形成させるのに十分な期間、例えば、好ましくは、撹拌しながら、約１時間、約０℃に急速冷却する工程と；
（ｃ’）クロロホルム溶媒和物の析出物を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００７９】
好ましい実施態様によれば、この懸濁液又は溶液は、好ましくは工程（ｂ）、又は（ｂ’）の間に、化合物Ｉのクロロホルム溶媒和物を用いてシーディングすることができる。
【００８０】
この発明の更なる局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドの１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを１，２−ジクロロベンゼン中約室温で懸濁して、懸濁液を得る工程と；
（ｂ）この懸濁液を、１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日のように約１日〜約５０日間、約室温に維持する工程と；
（ｃ）１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物のこの析出物を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００８１】
好ましい実施態様によれば、この懸濁液は、好ましくは工程（ｂ）の間に、化合物Ｉの１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物を用いてシーディングすることができる。
【００８２】
この発明の更なる局面は、２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドのトルエン溶媒和物の製造方法であって、
その方法が、
（ａ）２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドをトルエン中約室温で懸濁して、懸濁液を得る工程と；
（ｂ）この懸濁液を、トルエン溶媒和物を形成させるのに十分な期間、例えば、約２８日のように約１日〜約５０日間、約室温に維持する工程と；
（ｃ）トルエン溶媒和物のこの析出物を単離する工程；
を含んでなる、前記方法に関する。
【００８３】
好ましい実施態様によれば、この懸濁液は、好ましくは工程（ｂ）の間に、化合物Ｉのトルエン溶媒和物を用いてシーディングすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉの多形１の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［°］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図２】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉの多形２の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［゜］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図３】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉの多形３の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［゜］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図４】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉの多形４の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［゜］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図５】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉのクロロホルム溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［゜］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図６】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉのトルエン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［゜］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図７】室温でＣｕＫα1線を行ない透過モードで測定した、化合物Ｉの１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターン（ｘ軸：回折角２シータ（２θ）［゜］；ｙ軸：相対強度［最大反射に対する％］）を示す。
【図８】化合物Ｉの多形１の波数範囲３５００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図９】化合物Ｉの多形２の波数範囲３５００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１０】化合物Ｉの多形３の波数範囲３５００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１１】化合物Ｉの多形４の波数範囲３５００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１２】化合物Ｉの多形１の波数範囲３２００〜２８００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１３】化合物Ｉの多形２の波数範囲３２００〜２８００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１４】化合物Ｉの多形３の波数範囲３２００〜２８００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１５】化合物Ｉの多形４の波数範囲３２００〜２８００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１６】化合物Ｉの多形１の波数範囲１７００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１７】化合物Ｉの多形２の波数範囲１７００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１８】化合物Ｉの多形３の波数範囲１７００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【図１９】化合物Ｉの多形４の波数範囲１７００〜２００ｃｍ-1のＦＴラマンスペクトラム（ｘ軸：波数［ｃｍ-1］；ｙ軸：強度［任意単位］）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
実施例
２’−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドは、“化合物 I”と略記する。
【００８６】
本発明による多形及び溶媒和物の形成
次の例は、この発明の多形及び溶媒和物の形成を実施例によって説明している。出発物質としての粗化合物Ｉの製造方法は、例えば、ＷＯ ０１／２５１８９、ＵＳ ６５３１４９５及びＷＯ ２００７／１２４８４９から当技術分野の当業者に知られている。減圧下での乾燥は、約０．２バールの圧力で行なわれた。
【００８７】
多形１の形成
（ａ）１．００３ｇの化合物Ｉを、６５℃で１．８６ｍｌのエタノールに溶解した。この溶液の温度を、連続的に撹拌しながら０℃に急速に低下させた。約１時間の撹拌後、析出物を真空ろ過によって単離し、減圧下、室温で終夜乾燥した。
（ｂ）４５ｇの化合物Ｉ（多形４）を３５ｍｌのエタノール中で懸濁し、少量の多形１でシーディングし、そして室温で終夜撹拌した。この固体を翌日、真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。収量：純多形１（４０ｇ）。
（ｃ）０．２１３ｇの化合物Ｉ（多形４）を、０．６ｍｌのイソプロパノール中で懸濁し、少量の多形１でシーディングし、そして室温で４週間、密封容器中で撹拌した。この固体を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。
【００８８】
多形２の形成
（ａ）１．００３ｇの化合物Ｉを沸騰温度で０．９４ｍｌのクロロホルムに溶解した。連続的に撹拌しながら、この溶液の温度を急速に０℃に低下させた。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で終夜乾燥した。
（ｂ）０．２０２ｇの化合物Ｉ（多形４）を、０．５ｍｌのクロロホルム中で懸濁し、そして室温で４週間、密封容器中で撹拌した。この固体を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。
【００８９】
多形３の形成
最後の合成工程から得られた粗化合物Ｉの黄色溶液４０４．２ｇを、６０℃の温度、１４５〜４０ミリバールの圧力で、ロータリーエバポレーター中で濃縮すると、１２２．４ｇの黄色の懸濁液が得られた。化合物Ｉは濃縮の間に、結晶化した。撹拌が容易であるこの懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、次いで０℃〜２℃の温度に冷却し、そして更に２．５時間撹拌した。化合物Ｉを吸引・ろ別し、５℃の温度を有する酢酸ブチルで２回、吸引フィルター上で洗浄し、そして２０時間、真空乾燥キャビネット（vacuum cabinet drier）中、窒素で覆いながら、４０℃で乾燥した。２１．２ｇの白色のかさのある微細な結晶固体が得られ、これは、一部に多形４を有するが、圧倒的に多形３から構成されていた。
【００９０】
多形４の形成
（ａ）０．２０７ｇの化合物Ｉを、６５℃で０．４ｍｌのエタノールに溶解し、そして６５℃で連続的に撹拌しながら、溶媒を開放容器から蒸発させた。
（ｂ）０．２１８ｇの化合物Ｉを、６５℃で６．３ｍｌの酢酸ブチルに溶解した。続いて、この溶液が入っている容器を、この溶液を連続的に撹拌しながら、０℃である周囲環境においた。１時間後、析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
（ｃ）０．２２３ｇの化合物Ｉを、約５６℃で０．５ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液の温度を、連続的に撹拌しながら２０時間以内で徐々に１０℃に低下させた。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
（ｄ）０．２３１ｇの化合物Ｉを、約６５℃で０．４ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液が入っている容器を急速に０℃の周囲環境に置いた。この溶液を、結晶化が行なわれるまで約１時間撹拌した。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
（ｅ）０．２１３ｇの化合物Ｉを約５６℃で０．５ｍｌのアセトンに溶解した。この溶液が入っている容器を、急速に０℃の周囲環境に置いた。この溶液を、結晶化が行なわれるまで約１時間撹拌した。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
（ｆ）０．２１５ｇの化合物Ｉを、約６５℃で０．４ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液の温度を、連続的に撹拌しながら２０時間以内で１０℃に低下させた。この析出物を真空ろ過によって単離し、そして減圧下で終夜、室温で乾燥した。
【００９１】
１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の形成
０．２２０ｇの化合物Ｉ（多形４）を、０．６ｍｌの１，２−ジクロロベンゼン中に懸濁した。この溶液を４週間、室温で、密閉容器中で撹拌した。懸濁液中に存在する固体を真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で乾燥した。
【００９２】
クロロホルム溶媒和物の形成
（ａ）１．００３ｇの化合物Ｉ（多形４）を、沸騰温度で０．９４ｍｌのクロロホルムに溶解し、そして連続的に撹拌しながら急速に０℃に冷却した。結晶化後、懸濁液中に存在する析出物は、クロロホルム溶媒和物から構成されていた。
（ｂ）０．２０２ｇの化合物Ｉ（多形４）を、０．５ｍｌのクロロホルム中で懸濁した。この懸濁液を、４週間、室温で撹拌した。この懸濁液中に存在する固体は、クロロホルム溶媒和物から構成されていた。
【００９３】
トルエン溶媒和物の形成
０．２０６ｇの化合物Ｉ（多形４）を、１．２０ｍｌのトルエン中に懸濁した。この懸濁液を、４週間、室温で撹拌した。この懸濁液中に存在する固体を、真空ろ過によって単離し、そして減圧下、室温で終夜乾燥した。
【００９４】
分析方法及び操作条件
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折はすべて、ＣｕＫα1線を用いて、Stoe Stadi-P透過型回折計を用いて行なわれた。室温粉末回折の場合には、線形位置有感検出器（linear position sensitive detectors）が使用され、一方、温度分解ＸＲＰＤ（temperature-resolved XRPD）の場合には、イメージプレート位置有感検出器（image plate position sensitive detectors）（IP-PSDs）が使用された。別途述べない限り、粉末Ｘ線回折は室温で行なわれた。乾燥試料はフラット調製の形で検討し、他方、懸濁液は水晶ガラス毛細管中で検討した。この測定データを評価し、そしてSoftware WinXPOW V1.1でプロットした。化合物Ｉの相１、２、３及び４並びにクロロホルム溶媒和物、トルエン溶媒和物及び１，２−ジクロロベンゼン溶媒和物の観察された粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、図（Figure）１〜７に表示した。゜（度）単位での２θ（２シータ）角及び特徴的反射の相対強度が、上記に特定化され、そこでは反射の相対強度が最強の反射の強度の７５％より多い場合、あるいはそれ自体が最強の反射である場合には、“強い（strong）”と称し、そして最強の反射の強度の２０％と７５％の間である場合には、“中程度（medium）”と称する。
【００９５】
温度分解粉末Ｘ線ディフラクトグラムでは、化合物Ｉの相１、２、３及び４は、上記の固体−固体転移を示さずに融解するということが示された。
【００９６】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定はすべて、Mettler DSC822e (module DSC822e/700/109/414935/0025)を用いて行なわれた。それとは異なると指摘しない限り、４０μｌの密封されたふた及びくぼみを有するＡｌるつぼ(アルミニウムるつぼ)が使用された。測定はすべて、５０ｍＬ／分の窒素ガスフローの中で行なわれた。別途指示しない限り、加熱速度は１０℃／分であった。温度及び加熱フローを、インジウム融解ピーク基準によって較正した。この測定データはsoftware STARe V6.1で評価した。
【００９７】
ＤＳＣ実験では、化合物Ｉの４個の多形１、２、３及び４をすべて加熱すると、それらの上述の固体−固体転移を示さない融解が観察された。次の融点が、１０℃／分の加熱速度で上述の融点温度まで、相１、２、３及び４の試料を加熱することによって決定された。
【００９８】
【表１】
0005698226.tif 000003
【００９９】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
水蒸気収着・脱着等温線（Moisture sorption/desorption isotherms）をSurface Measurement Systems社からのＤＶＳ−１で記録した。２サイクルを２５℃で行ない、そこで相対湿度を段階的に増加させ、引き続いて再び低下させ、そして試料の重量を測定した。データをsoftware DVSWin V. 2.15で評価した。化合物Ｉの相１、２、３及び４の試料で、相対湿度の関数としての以下の水吸収（重量パーセント単位）が測定された。
【０１００】
【表２】
0005698226.tif 000004
【０１０１】
ラマン分光法
ラマンスペクトルを、１．５Ｗ ＮＩＲ−レーザー（NIR-Laser）（Ｎｄ：ＹＡＧ；λ＝１０６４ｎｍ）及び窒素冷却Ｄ４１８−Ｔ ＮＩＲ−検出器（nitrogen-cooled D418-T NIR-Detector）を備えたＦＴ−ラマン分光装置（RFS100/S, Bruker）で記録した。このスペクトルを評価し、そしてsoftware OPUS V. 4.2でプロットした。観察された化合物Ｉの相１、２、３及び４の、ラマンスペクトルは図８〜１９に表示した。特徴的なシグナルの波数（ｃｍ-1単位）は上記に明記されている。
【０１０２】
結晶構造
化合物Ｉの相１、３及び４の結晶構造は、Ｘ線単結晶構造解析によって決定された。単結晶Ｘ線回折データは、５０ｋＶ／１２０ｍＡで操作し、微小焦点０．５×５ｍｍ2に調整された、ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸエリアディテクター（SMART APEX area detector）及びモリブデンＫα回転陽極発生器（molybdenum Kα rotating anode generator）を備えた、ブルカーＡＸＳ ３サークル回折計（Bruker/AXS three circle diffractometer）によって室温で回収した。相１及び相３は、非対称単位中、１つの分子を有する単斜晶系空間群Ｐ２1／ｃで結晶化し、他方、相４は、非対称単位中に１つの分子を含有する三斜晶系空間群Ｐ−１で結晶化する。相３の単位胞（unit cell）が粉末Ｘ線回折パターンのインデクセーション（indexation）によって決定された（室温で測定した）。単位胞のデータは、表１に与えられている。
【０１０３】
【表３】
0005698226.tif 000005
【０１０４】
マチュレーション（熟成：maturation）実験
０℃〜８０℃の温度領域でのマチュレーション実験（スラリー変換（slurry conversion））によって化合物Ｉの複数の多形の相対的安定性が検討された。
【０１０５】
マチュレーション実験（ａ）〜（ｄ）を、多形１と４の１：１混合物から出発して、指定の条件下で行なった。
【０１０６】
（ａ）この相の混合物をエタノール中に懸濁した。６０℃で２日間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
（ｂ）この相の混合物を酢酸ブチル中に懸濁した。６０℃で２日間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
（ｃ）この相の混合物を１−ペンタノール中に懸濁した。８０℃で４時間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
（ｄ）この相の混合物を１−オクタノール中に懸濁した。８０℃で４時間この懸濁液を撹拌した後、この固体を速やかに真空ろ過によって単離した。
【０１０７】
マチュレーション実験（ａ）〜（ｄ）では、すべて、この固体は相１に完全に変換した。
【０１０８】
マチュレーション実験（ｅ）〜（ｐ）を、多形４から出発して、懸濁液を指定の条件下で撹拌し、そして真空ろ過によって固体を単離することによって行なわれた。
【０１０９】
（ｅ）１．３ｍｌの水／メタノール（１：１）中の０．２０８ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｆ）１．０ｍｌの水／エタノール（１：１）中の０．２０９ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｇ）１．４ｍｌのアセトン中の０．２３８ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｈ）０．９ｍｌのメチルエチルケトン中の０．２１８ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｉ）０．７ｍｌの酢酸エチル中の０．２１８ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｊ）０．７ｍｌの酢酸ブチル中の０．２０７ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｋ）０．７ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．２０４ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｌ）０．４ｍｌの１，４−ジオキサン中の０．２０８ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｍ）０．７ｍｌのアセトニトリル中の０．２０４ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｏ）０．７ｍｌのジクロロメタン中の０．３５２ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
（ｐ）０．６ｍｌ中の０．２２３ｇの化合物Ｉのマチュレーションを、室温で４週間にわたって行なった。７日後、試料を少量の多形１及び多形２でシーディングした。
【０１１０】
マチュレーション実験（ｅ）〜（ｐ）ではすべて、純多形１が生じた。
【０１１１】
更に、多形１、２及び４から成る相の混合物から出発するマチュエーション実験を、０℃、２０℃及び４０℃で同様に行なった。こうした実験によって、すべて、純多形１が生じた。
【０１１２】
行なったマチュレーション実験によって、公知の多形の間では、相１が、検討温度範囲内で熱力学的に最も安定であることが証明された。
【図１】
0005698226.tif 000006
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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