(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化１】
0005657834.tif 000011
（ａ）  塩基およびプロトン性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
【化２】
0005657834.tif 000012
（ｂ）  溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程、
【化３】
0005657834.tif 000013
（ｃ）  式（Ｖ）の化合物中のシリル保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、製造方法。
【請求項２】
工程（ａ）で使用される塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドおよびナトリウムエトキシドから選択される１つまたは複数である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ａ）で使用されるプロトン性溶媒が、Ｃ1-Ｃ6アルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）で使用されるプロトン性溶媒が、イソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）で使用される溶媒が、非極性非プロトン性溶媒、塩素系溶媒、または、非極性非プロトン性溶媒と塩素系溶媒との混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
非極性非プロトン性溶媒が、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンから選択される１つまたは複数である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩素系溶媒が、クロロホルム、メチレンジクロリド、エチレンジクロリドおよびクロロベンゼンから選択される１つまたは複数である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
シリル保護基の脱保護が、メタノール-水-ＨＣｌを用いてなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化４】
0005657834.tif 000014
（ａ）  水酸化カリウムおよびイソプロパノールの存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
【化５】
0005657834.tif 000015
（ｂ）  トルエンとメチレンジクロリドとの混合物の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程、
【化６】
0005657834.tif 000016
（ｃ）  式（Ｖ）の化合物中のシリル保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトライド化合物の改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライドは、公知の抗菌剤のファミリーである。１４員のマクロライドであるエリスロマイシンＡは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｅｒｙｔｈｒａｅｕｓから１９５２年に単離された。治療薬として使用されているマクロライドの例は、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシン（アザライド）である。ケトライドは、マクロラクトン環内に存在するＬ−クラジノース部分の代わりに３位においてケト官能基が存在することを特徴とする、半合成の１４員環マクロライド誘導体である。テリスロマイシンおよびセスロマイシンはケトライドの例である。
米国特許第４，３３１，８０３号は、エリスロマイシンの６−Ｏ−メチル誘導体すなわちクラリスロマイシンを開示している。米国特許第４，３４９，５４５号は、ロキシスロマイシンを開示している。アザライドアジスロマイシンは、米国特許第４，５１７，３５９号において開示されている。テリスロマイシンは、欧州特許出願公開第６８０９６７号および対応する米国特許第５，６３５，４８５号およびBioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9(21), 3075-3080において記載されている。別のケトライドセスロマイシン（ＡＢＴ７７３）は、国際公開第９８／０９９７８号、およびJ. Med. Chem. 2000, 43, 1045において開示されている。
マクロライドおよびケトライド化合物が広い分野で抗菌化合物として幅広く利用されていることを鑑みて、これらの化合物の開発が非常に注目されている。以上のように、これらの化合物は、それらの合成および精製を困難にする、様々な不斉中心を有する複雑な化学化合物である。そのような状況で、驚いたことに本願発明者は、より高い収率と純度でこれらの化合物を合成する効率的な方法を発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
一つの包括的な態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【化１】
0005657834.tif 000002
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細が以下の説明において記述される。本発明の
他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明で明らかになるだろう。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
以下に例示的な実施形態を言及し、かつ、本願明細書では特定の用語を使用して同一のものを説明するが、本発明の範囲の限定を意図するものではないと理解すべきである。本願明細書に示す本発明の特徴の変更や更なる修正、本願明細書に示すような本発明の基本的原理の更なる応用については、当該分野の当業者及び本開示を有する当業者であれば思いつくであろうが、それらは本発明の範囲に含むものと理解される。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されているように、単数形（「a」、「an」、「the」）は、明らかに記載されていないかぎり、複数のものを含むことに留意しなければならない。
【０００５】
１つの包括的な態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化２】
0005657834.tif 000003
（ａ）  塩基およびプロトン性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
【化３】
0005657834.tif 000004
（ｂ）  溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程、
【化４】
0005657834.tif 000005
（ｃ）  式（Ｖ）の化合物中のシリル保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、製造方法を提供する。
【０００６】
＜式（ＩＶ）の化合物＞
概して、式（ＩＶ）の化合物は、塩基およびプロトン性溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、製造される。
【化５】
0005657834.tif 000006
【０００７】
この反応では、幅広い種類の塩基を使用しうる。塩基は、有機塩基でも無機塩基でもよい。典型的な、限定されない無機塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムから選択される１つまたは複数が挙げられる。典型的な、限定されない有機塩基の例としては、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドが挙げられる。この反応は、典型的にプロトン性溶媒の存在下で行われる。典型的な、限定されないプロトン性溶媒の例としては、Ｃ1-Ｃ6アルコールから選択される１つまたは複数が挙げられる。好適には、限定されないＣ1-Ｃ6アルコールの例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールから選択される１つまたは複数が挙げられる。
【０００８】
＜式（Ｖ）の化合物＞
式（Ｖ）の化合物は、溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドと反応させることで得られる。
【化６】
0005657834.tif 000007
【０００９】
反応は、典型的に溶媒の存在下で行われる。好適な、限定されない溶媒の例としては、非極性非プロトン性溶媒、塩素系溶媒、および、非極性非プロトン性溶媒と塩素系溶媒との混合物が挙げられる。典型的な、限定されない非極性溶媒の例としては、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンから選択される１つまたは複数が挙げられる。典型的な、限定されない塩素系溶媒の例としては、クロロホルム、メチレンジクロリド、エチレンジクロリドおよびクロロベンゼンから選択される１つまたは複数が挙げられる。
式（Ｖ）の化合物は、シリル保護基を含む。式（Ｉ）の化合物は、このシリル保護基を除去することで得られる。典型的には、このような除去は、様々な脱保護試薬の存在下で行われる。１つの包括的な、限定されない方法において、シリル保護基の脱保護は、メタノール-水-ＨＣｌを用いてなされる。
【００１０】
その他の包括的な態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化７】
0005657834.tif 000008
（ａ）  水酸化カリウムおよびイソプロパノールの存在下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る工程、
【化８】
0005657834.tif 000009
（ｂ）  トルエンとメチレンジクロリドとの混合物の存在下で、式（ＩＶ）の化合物をＮ−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィドと反応させて、式（Ｖ）の化合物を得る工程、
【化９】
0005657834.tif 000010
（ｃ）  式（Ｖ）の化合物中のシリル保護基を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む、製造方法を提供する。
【００１１】
当該分野の当業者にとっては、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本願明細書に開示されている発明に対して、置換の変更や修正が可能であることは容易に明らかであろう。例えば、当業者であれば、記載された包括的記載の中で様々な異なる化合物を使って本発明の実施が可能であることはわかるであろう。
【実施例】
【００１２】
以下の実施例は、現時点で最もよくわかっている発明の実施形態を示すものである。しかしながら、以下の実施例は、本発明の原理を単に例示するか、その原理の応用を示すものと理解するべきである。当該分野の当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、数多くの修正や、組成物、方法及びシステムの他の選択肢を考案することができる。添付の請求項の範囲は、そうした修正や改変を包含するものである。前記においては本発明の特定性を説明したが、以下の実施例は、本発明の最も実践的かつ好適な実施形態と現時点で考えられているものに関して更に詳細を提示する。
【００１３】
（実施例１）  式（ＩＶ）の化合物の合成
１Ｋｇの式（ＩＩ）の化合物を５Ｌのイソプロパノールに溶解した。この溶液に、０．０３Ｋｇの１８−Ｃｒｏｗｎ−６、０．０９Ｋｇの水酸化カリウム、および、０．５５Ｋｇの式（ＩＩＩ）の化合物を続けて添加した。３０〜４５℃で反応が終了するまで反応混合物を撹拌し、室温に冷却した。反応物を５Ｌのメチレンクロリドで希釈し、水および５％のブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を５Ｌのメタノールに入れて、４５〜５０℃に温めた。１Ｌの水をゆっくりとその溶液に添加した。反応した塊を約１５℃にゆっくりと冷却し、０．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して回収し、メタノール：水（１：１）で洗浄し、乾燥させて、１Ｋｇ（８１％）の式（ＩＶ）の化合物を得た（ＨＰＬＣによる純度  ＞９９％）。
【００１４】
（実施例２）  式（Ｉ）の化合物の合成
０．３４ＫｇのＮ−クロロスクシンイミドを含む７Ｌのトルエン：メチレンクロリド（４：３）の混合物の懸濁液に、−５〜−１０℃で、ゆっくりと０．１６Ｋｇのジメチルスルフィドを添加した。懸濁液を−５〜−１０℃で０．５時間撹拌した。式（ＩＶ）の化合物の溶液（８Ｌのトルエン中に溶解した１Ｋｇ）を、−１０℃で、ゆっくりと添加した。反応した塊を１．５時間撹拌し、０．２９Ｋｇのトリエチルアミンで急冷した。反応した塊を０℃に温めて、１５分間撹拌した。次いで、反応した塊を水、４％の重炭酸ナトリウム水、および、水で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、残渣を３Ｌのメタノールに入れた。２Ｌの約２ＮのＨＣｌを該メタノール溶液に添加した。反応した塊を約３５℃で反応が終了するまで撹拌した。反応した塊を２Ｌの水で希釈し、３Ｌのトルエンで２回洗浄した。２Ｌのメタノールを該塊に加えて、０．１Ｋｇの活性炭で０．５時間処理した。炭を濾過で取り除き、濾液のｐＨを希ＮａＯＨ水溶液で９に合わせた。得られた沈殿物をろ過し、４Ｌの水：メタノールで洗浄した。ここで、湿った固体を５０℃で１５分間、５Ｌのメタノールで処理し、次いで２５℃に冷却し、０．５時間撹拌した。白い固体生成物を濾過で回収した。湿った物質を乾燥させて、０．７５Ｋｇの式（Ｉ）の化合物を得た（ＨＰＬＣによる純度  ＞９５％）。