(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％のクエン酸およびＨＦＡ噴射剤を含む溶液製剤（前記％は、前記製剤の総重量に基づく重量％である）。
【請求項２】
前記チオトロピウム塩が臭化チオトロピウムである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記チオトロピウム塩が、一作動当たり、バルブ外に、１〜１０μｇのチオトロピウム塩基を供給する量で存在する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
前記チオトロピウム塩が、一作動当たり、バルブ外に、２〜６μｇのチオトロピウム塩基を供給する量で存在する、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＨＦＡ噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記製剤がさらにグリセロールを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
エタノールの量が１２〜１５％である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項８】
水の量が０．３０〜０．６０％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項９】
クエン酸の量が０．０５〜０．０８％である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】
１５％のエタノール、０．５％の水および０．０６％のクエン酸およびＨＦＡ噴射剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１】
チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％のクエン酸、ＨＦＡ噴射剤および任意に０．５〜５％のグリセロールからなる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％の有機酸、およびＨＦＡ噴射剤を含む溶液製剤（前記％は、製剤の総重量に基づく重量％である）。
【請求項１３】
前記有機酸がアスコルビン酸である、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
請求項２〜８の特徴の一以上を含む、請求項１２または１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記有機酸の量が０．０５〜０．０８％である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
１５％のエタノール、０．５％の水および０．０６％の有機酸およびＨＦＡ噴射剤を含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％の有機酸、ＨＦＡ噴射剤および任意に０．５〜５％のグリセロールからなる、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１８】
慢性閉塞性肺疾患の治療に用いられる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
キャニスタを含む加圧式定量吸入器であって、前記キャニスタが、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の溶液製剤を含む、加圧式定量吸入器。
【請求項２０】
前記キャニスタがアルミニウムからなり、その内壁がコーティングされていない、請求項１９に記載の加圧式定量吸入器。
【請求項２１】
チオトロピウム塩を安定化させるための、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％のクエン酸およびＨＦＡ噴射剤を含む溶液製剤の使用（前記％は、前記製剤の総重量に基づく重量％である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入可能な薬剤に関し、より具体的には、チオトロピウムの溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
チオトロピウムは抗コリン薬であり、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する患者の症状を軽減するために、気管支拡張薬による維持療法として知られている。チオトロピウムは、吸入用粉末あるいは吸入用溶液の形態で、スピリーバ（登録商標）として販売されている。
【０００３】
本発明は、チオトロピウムの製剤に関する。チオトロピウムは、四級アンモニウムカチオンを含み、典型的には以下の構造を有する臭化物塩として使用される。
【化１】
0005791166.tif 000002
【０００４】
緊急治療室以外で使用される吸入可能な薬剤を考案する２つの最も一般的なアプローチは、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）と加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）である。ＤＰＩの一例は、市販の吸入粉末である。前記吸入粉末は、ハードカプセル内に貯蔵された臭化チオトロピウム水和物とラクトースを含み、ハンディヘラー（登録商標）ドライパウダー吸入器を使用して投与される。しかしながら、ｐＭＤＩは、肺に臭化チオトロピウムを送達するための代替的なアプローチである。使用がより容易な傾向があるため、一般に、患者コンプライアンスはｐＭＩＤでより高い。さらに、ＤＰＩは、粉末状の活性成分のごく一部のみが肺に実際に吸入されるという欠点を有する。
【０００５】
ｐＭＤＩ製剤は、懸濁液または溶液であってもよい。ＷＯ０３／８２２５２は、懸濁液として処方される、ＨＦＡ１３４ａもしくは２２７中の臭化チオトロピウム水和物の例を提供する。溶液製剤では、活性成分は噴射剤システムに溶解され、これにより、ｐＭＤＩの分配ノズル開口部の封鎖の可能性、懸濁粒子の物理的不安定性および界面活性剤等の懸濁剤を使用する必要性等の問題を回避する。溶液製剤は、また製造もより容易である。しかしながら、溶液製剤としてのチオトロピウム塩の製剤化に関連する重大な問題は、前記活性成分が、活性成分をＨＦＡ噴射剤中に可溶化するために要求されるエタノール等の共溶媒の存在下で化学的に不安定であるということである。
【０００６】
吸入用に販売されている溶液は、ｐＭＤＩを完全に避けることによってこの問題を回避している。その代わりに、前記製品は、レスピマット（登録商標）「ソフト-ミスト・インヘラー」を利用している。前記製剤は、臭化チオトロピウム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、精製水および塩酸３．６％（ｐＨ調節用）を含む。液化噴射剤を使用する代わりに、レスピマット（登録商標）吸入器は、吸入器内のバネの作用によってミストを製造する。しかしながら、ｐＭＤＩは好ましいアプローチであり、ｐＭＤＩ製剤としてチオトロピウムを製剤化するために多くの試みが行われてきた。
【０００７】
ＷＯ９４／１３２６２は、溶液製剤を安定化する無機あるいは有機酸の使用を開示する。しかしながら、前記文献の開示は、主に、臭化イプラトロピウムを対象としており、そのアプローチをチオトロピウムに応用するためにどのように修正すべきかについては明示していない。
【０００８】
ＵＳ２００５／００５８６０６は、無機または有機酸を使用して臭化チオトロピウム溶液製剤を安定化する問題に取り組んでいる。
【０００９】
しかしながら、前記酸自体が、キャニスタの金属表面と反応する可能性があり、それが製剤中への金属塩の浸出をもたらし、それがさらに活性成分の不安定性及び／又は製剤の汚染をもたらす可能性があるため、溶液製剤を安定化するための酸の使用に対する重大な懸念が生じている。例えば、ＥＰ１６６６０２９は、活性成分の化学的不安定性に対するキャニスタの影響を最小限にするために、吸入器の内壁面がステンレススチールもしくは陽極酸化アルミニウムからなる、あるいは、内壁面が不活性の有機コーティングで覆われているｐＭＤＩ溶液製剤を開示している。さらに、ＥＰ２２０１９３４は、チオトロピウム塩、ＨＦＡ噴射剤、一以上の共溶媒および鉱酸を含むｐＭＤＩ製剤を開示している。この文献は、製剤と接触するシーリング・リングおよびガスケットについて、当該リングやガスケットの材質と酸含有製剤との有害な相互作用を回避するために、ブチルもしくはハロブチルゴムからなるシーリング・リングおよびガスケットを装着したエアロゾル缶を使用することの重要性を教示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０３／８２２５２
【特許文献２】ＷＯ９４／１３２６２
【特許文献３】ＵＳ２００５／００５８６０６
【特許文献４】ＥＰ１６６６０２９
【特許文献５】ＥＰ２２０１９３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それゆえ、当該技術分野では、化学的に安定であり、吸入器の内壁面と不利に反応しない、チオトロピウム塩のｐＭＤＩ溶液製剤に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、本発明は、チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％のクエン酸およびＨＦＡ噴射剤を含む溶液製剤（前記％は、製剤の全重量に基づく重量％である）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
この製剤は、吸入器の材質に悪影響を及ぼすことなく、活性成分に高度な化学的安定性を提供するために、エタノール、水およびクエン酸の絶対および相対量における的確な制限を提供する。
【００１４】
本発明の製剤は溶液製剤であり、したがって、当該製剤は単一の均一相である。それゆえ、前記チオトロピウム塩とクエン酸塩は、噴射剤／エタノール／水の相の中に溶解している。前記製剤は、活性成分の沈殿なく、４℃に冷却され、その後環境温度に再加熱されることができる。
【００１５】
前記製剤は溶液であるので、前記製剤は界面活性剤（懸濁液製剤中に活性成分の懸濁粒子を安定化するために使用される）の存在を必要としない。したがって、前記製剤への界面活性剤の添加は必要ではなく、それゆえ、本発明の製剤は好ましくは実質的に界面活性剤を含まない（例えば、前記製剤は、製剤の総重量に対して０．０００１重量％未満の界面活性剤を含む）。
【００１６】
前記製剤は、チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％のクエン酸およびＨＦＡ噴射剤を含む。前記％は全て、製剤の総重量（すなわち、存在する活性成分と全ての賦形剤の総重量）に対する重量％である。好ましくは、前記製剤は０．１５〜０．７５％の水を含む。
【００１７】
本発明は、チオトロピウム塩一般に適用できるが、好ましくは、本製剤は、最も一般的に使用されている塩であり、現在市場に出回っている塩である臭化チオトロピウムを含む。明細書中に示された賦形剤の好ましい量は、チオトロピウム塩として臭化チオトロピウムを使用するために、特別に、しかし排他的ではなく、設計される。
【００１８】
存在するチオトロピウム塩の量は、特定の製品のために要求されるチオトロピウムの用量によって異なる。典型的には、チオトロピウム塩（好ましくは臭化物）は、一作動あたり、バルブ外に、１〜１０μｇのチオトロピウム塩基を供給する量で存在する。一作動あたり、バルブ外に、２〜６μｇのチオトロピウム塩基が好ましい。すなわち、計量された用量（バルブから出るように計測された）中の遊離塩基当量の量である。これは、０．００４２２〜０．０２１１０重量％の臭化チオトロピウムの好ましい量に相当する。
【００１９】
前記エタノールは、好ましくはＵＳＰによる無水エタノールである。エタノールは主にチオトロピウム塩を可溶化するために存在する。好ましい実施形態において、エタノールの量は１２〜１５％である。水は好ましくはＵＳＰによる精製水である。水は好ましくは０．３０〜０．６０％で存在する。クエン酸は好ましくはＵＳＰによる無水クエン酸である。別の好ましい実施形態では、クエン酸の量は０．０５〜０．０８％である。比較的高い濃度のクエン酸は、チオトロピウム塩に要求される化学的安定性を与えると考えられる。しかしながら、水の濃度を比較的低く保つことは、クエン酸がキャニスタを劣化させることを防ぐ。
【００２０】
前記量は、同時に１２〜１５％のエタノール、０．３０〜０．６０％の水および０．０５〜０．０８％のクエン酸であれば特に好ましい。さらに好ましくは、前記成分は、約１５％のエタノール、約０．５％の水および約０．０６％のクエン酸として存在する。
【００２１】
前記製剤は、ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤も含む。このような噴射剤は当該技術分野において周知である。本発明の好ましいＨＦＡは、ＨＦＡ１３４ａ及び／又はＨＦＡ２２７である。好ましくは、ＨＦＡ１３４ａが使用される。
【００２２】
吸入器を作動すると、計量された用量の製剤が吸入器から放出される。計量された用量の製剤は、バルブステムとステムブロックを通過し、ステムブロックの分配ノズルのオリフィスを経て、マウスピース中に放出され、患者に送達される。放出の際、噴射剤は、エタノールと水の小液滴中に溶解している活性成分を残して急速に蒸発し、エタノールと水は同じくある程度蒸発する。液滴の粒径は、使用するエタノールと水の正確な量、分配ノズルのオリフィスのサイズ、噴霧力、プルーム・ジオメトリ（plume geometry）等を含む多数のファクターによって決まる。しかしながら、通常、前記液滴は直径５ミクロン未満である。いくつかの用途にとって、前記液滴サイズは、最適な肺沈着には小さすぎるかもしれない。そのようなケースでは、グリセロールが製剤に添加されてもよい。グリセロールは、エタノールより揮発性が小さく、したがって、作動の際の蒸発がより少なく、そのことによって、より大きい液滴を供給する（より大きいとは、それらがＮＧＩによる測定で、より大きい空気動力学的中央粒子径を有することを意味する）。したがって、より好ましい実施形態では、本発明の製剤はさらにグリセロールを含む。特に好ましい実施形態では、本発明の製剤は、チオトロピウム塩（好ましくは臭化物）、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％のクエン酸、ＨＦＡ噴射剤および任意でグリセロール（好ましい量は０．５〜５％）からなる。上で述べた賦形剤の好ましい量は、この実施形態に同様に適用される。
【００２３】
本発明の溶液製剤は、加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）を使用して投与されることを予定している。ｐＭＤＩは、当該術分野で周知であり、例えば、以下の文献に記載されている。
Drug Delivery to the Respiratory Tract, Eds. D. Ganderton and T. Jones, VCH Publishers, 1987, p.87-88, あるいは Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, Second Edition, Ed. M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 2002, p.476
【００２４】
ｐＭＤＩは一般的に、薬剤を含むキャニスタおよびマウスピースを有するアクチュエータ・ハウジングを有する。キャニスタは通常、計量バルブ・アセンブリを備えた圧着蓋を有するアルミニウムカップから形成される。前記計量バルブ・アセンブリは、突出型のバルブステムを備えており、当該バルブステムはアクチュエータ・ハウジング内のステムブロック内に押し込んで挿入される。
【００２５】
作動させるために、ユーザーは、キャニスタの閉端部に圧縮力をかける。計量バルブ・アセンブリの内部コンポーネントは、一般的に、装置を作動させるために、１５〜３０Ｎの圧縮力が必要とされるように負荷されたバネである。この圧縮力を受けて、キャニスタは、約２〜４ｍｍの間の量で、バルブステムに対し軸方向に動く。この程度の軸方向運動は、計量バルブを作動させ、計量された量の製剤をバルブステムを通して放出させるのに十分である。これはその後、ステムブロックの分配ノズルのオリフィスを経てマウスピース中に放出される。この時点で、装置のマウスピースを通じて吸入しているユーザーは、一回分の活性成分を受け取るだろう。
【００２６】
吸入-作動式吸入器（ブレス-作動式吸入器としても知られる）は、患者の目の中への不注意な作動を妨げるために特に好ましい。好適な吸入器は、ＷＯ９２／０９３２３、ＧＢ２２６４２３８およびＷＯ０１／９３９３３に開示されている。最も好ましくは、本発明は、ＷＯ９２／０９３２３の図３〜５を参照して記載されている吸入器を使用する。
【００２７】
本発明は、さらに、キャニスタを含む加圧式定量吸入器であって、当該キャニスタが明細書中に記載された溶液製剤を含んでいる吸入器を提供する。前記キャニスタは、上述したアクチュエータ・ハウジング中に位置する。前記キャニスタは、好ましくは、１００作動以下、好ましくは約６０作動（すなわち、一用量につき二作動ベースの一ヶ月スプレー）を含む。これは、比較的低量であり、したがって、キャニスタ内のヘッドスペースは、チオトロピウム塩が化学的に分解する増大した流れを提供する従来型のｐＭＤＩより大きい傾向がある。しかしながら、このより厳しい環境においてさえ、本発明の製剤は、要求されたレベルの化学的安定性を提供することができる。例えば、縁いっぱいの容量（brim-full-capacity）が１０ｍＬのキャニスタは、２．５〜６．３ｍＬの充てん量および７．５〜３．７ｍＬの対応するヘッドスペース容量を有することができる。バルブは、好ましくは２５〜６３μＬのバルブ、より好ましくは２５〜５０μＬのバルブである。
【００２８】
驚くべきことに、本発明の製剤は、活性成分の化学分解を低減あるいは防止することができるだけでなく、キャニスタの材質に重大な影響を及ぼさないことが見出された（以下に示す実施例２および３参照）。これは、コーティングされていないアルミニウム製キャニスタが使用でき、それにより、製剤に悪影響を及ぼすことなくｐＭＤＩのコストを減らすことができるという大きな利点を提供する。したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、ｐＭＤＩは、アルミニウムからなるキャニスタであって、その内壁がコーティングされていないキャニスタを有する。同様の安定化特性が、アスコルビン酸等の他の有機酸を使用した同様の臭化チオトロピウム製剤を使用して達成できることが予測される。
【００２９】
したがって、さらなる側面では、本発明は、チオトロピウム塩、１２〜２０％のエタノール、０．１〜１．５％の水、０．０５〜０．１０％の有機酸（好ましくはアスコルビン酸）、およびＨＦＡ噴射剤を含有する溶液製剤を提供する。なお、前記％は、製剤の総重量に基づく重量％である。
【００３０】
好ましくは、前記製剤は０．１５〜０．７５％の水を含む。これに関する他の好ましい実施形態は、従属請求項において特定される。
【００３１】
本発明は、限定を意図しない以下の実施例を参照して記載される。
【実施例】
【００３２】
実施例１（参考例）
臭化チオトロピウム溶液製剤は、ＨＦＡ１３４ａおよびエタノールのみを使用して調製された（エタノール濃度８〜１５％）。その一製剤は、０．０８％ｗ／ｗの臭化チオトロピウム、１２％ｗ／ｗのエタノールおよび８８％ｗ／ｗのＨＦＡ１３４ａからなる。前記溶液は、４℃に冷却され、その後、薬物の沈殿なく、ＣＲＴに再加熱された。臭化チオトロピウムの急速な化学分解が観察された。
【００３３】
実施例２
臭化チオトロピウム、エタノール、水およびクエン酸を合わせ、溶液が形成されるまで前記成分を混合することによって、複数バッチの溶液製剤を調製した。全ての製剤は、０．００７１％ｗ／ｗの臭化チオトロピウムおよびＨＦＡ１３４ａを含み、１００％ｗ／ｗとされた。前記溶液は、アルミニウム製キャニスタに入れられ、キャニスタはその後５０μＬのバルブで密封され、ＨＦＡ１３４ａで満たされた。バッチＨの他は全て、ＦＥＰでコーティングされたアルミニウム製キャニスタを使用した。前記賦形剤の量は、以下の表に示される。
【表１】
0005791166.tif 000003
【００３４】
三か月後、バッチＡ、Ｉ、Ｃ、ＥおよびＨのみが、継続してテストされた。結果を以下の表に示す（表中、ＣＲＴはコントロールされた室温、すなわち２５℃／６０％相対湿度を表し、ＡＣＣは、加速安定性試験条件、すなわち４０℃／７５％相対湿度を表す）。
【００３５】
【表２】
0005791166.tif 000004
【００３６】
結果は、６ヶ月後の化学分解が許容できる低いレベルであることを示す。また、バッチＥおよびＨは、本発明の製剤がコーティングされていないキャニスタ中で耐用性であることを示す、本質的に同程度の結果を示す。
【００３７】
実施例３
酸性の製剤がアルミニウム製キャニスタを腐食するかもしれないとういう重大なリスクを考慮して、バッチＨのコーティングされていないキャニスタはさらに調査された。まず、３か月後の製剤のアルミニウム含量が測定された。濃度は、毒物学的な危険を示さない１．５９ｐｐｍと記録された。次に、キャニスタは、ＳＥＭにより表面分析された。前記キャニスタから、２５ｍｍ×１５ｍｍ寸法の複数の条片が切り出され、それらの表面が、ＪＥＯＬ ８４０ ＳＥＭを用いて試験された。２つの拡大率（１００× と ２５０×)を使用して、３つの異なる位置（条片のトップ、ミドル、ボトム）からイメージを取り、未使用のキャニスタで得られた結果と比較した。前記臭化チオトロピウム製剤と共に使用されたキャニスタのダメージは観察されなかった。
【００３８】
実施例４
三つの適切な市販用の製剤は以下の通りである：
【表３】
0005791166.tif 000005
それらは、５０μＬの計量バルブから、一作動あたり、バルブ外に、６．３μｇの臭化チオトロピウムとして５．２５μｇのチオトロピウムを送達する。
【００３９】
濃縮サブ・バッチのための好適な混合プロセスは以下の通りである。
【表４】
0005791166.tif 000006
【００４０】
前記濃縮サブ・バッチをｐＭＤＩキャニスタに充填するための好適なプロセスは以下の通りである。
【表５】
0005791166.tif 000007
【００４１】
実施例５
アッセイおよび関連物質
アッセイと関連物質は、薬物製品の化学的安定性の重量な指標であり、ＡＣＣおよびＣＲＴ貯蔵条件下で、実施例４の一番目および三番目の製剤のためにモニターされた。実施例４の三番目の製剤の初期および安定性試験時のアッセイ・データ（％ｗ／ｗ）が、測定された（各時点におけるｎ＝３ユニットの平均）。製剤は、バルブが直立した配向（ＶＵ）およびバルブを下げた配向（ＶＤ）において試験された。このバッチのターゲット濃度は０．００７１％であった。結果を下記の表に示す。
【００４２】
【表６】
0005791166.tif 000008
【００４３】
実施例４の一番目の製剤５ロットも試験された。結果を下記の表に示す。
【表７】
0005791166.tif 000009
前記アッセイ・データは、製剤濃度に変化がないことを実証した。関連物質のデータはこの結果を裏付けた。
【００４４】
実施例６
送達用量の均一性（ＤＤＵ）
実施例４の一番目の製剤５バッチについて、初期と安定性試験時の、送達用量の均一性が評価された。目標送達用量は、一作動あたり４．５ｍｃｇのチオトロピウムである（アクチュエータ外）。３つのキャニスタは、それぞれの安定性コンディションの各時点で、製品寿命を通じたＤＤＵを調べるために、計測された。各キャニスタについて、１０のアクチュエータ外（ex-actuator）用量が定量された（キャニスタ寿命の初め［ＢＯＬ］に３、中間［ＭＯＬ］に４、最後［ＥＯＬ］に３）。各時点の数値平均を下記の表にまとめる（各時点におけるｎ＝３０の平均）。
【００４５】
【表８】
0005791166.tif 000010
データは、試験を行った全ての貯蔵コンディションおよび時点において、ごくわずかな変動があるだけで、ライフステージを通じて、送達用量に一貫性があることを実証する。
【００４６】
実施例７
空気力学的粒度分布
次世代インパクター（next generation impactor［ＮＧＩ - 装置Ｅ, Ｐｈ. Ｅｕｒ.］）を使用して、空気力学的粒度分布（ａＰＳＤ）が、実施例４の一番目の製剤５バッチについて、初期および安定性試験時に測定された。これらの測定は、キャニスタ寿命の最初と最後に行われた。前記方法では、測定ごとにＮＧＩ中へ２０作動した。結果は以下の通りとなった（各時点でのｎ＝６の平均）。
【００４７】
【表９】
0005791166.tif 000011
【００４８】
結果は、バッチ、貯蔵時間およびコンディションに関係なく、チオトロピウム ＨＦＡ ＢＡＩの一貫したＰＳＤ特性を示す。これは、溶液製剤のパフォーマンスと一致する。