(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネジを収容するための少なくとも１つのくぼみ部（２）を有するプレートを含む、骨接合プレートのための抗感染スペーサ（１）であって、前記プレートは少なくとも１つの生体適合性材料から製造され、少なくとも１つの抗菌物質が分配され、分散されるか、または溶解され、
前記プレートが、プラスチック材料または多孔性金属材料または多孔性セラミック材料または前記材料の組み合わせから製造され、
前記プレートが、少なくとも片側において点形状または小片形状の隆起部（３）を有することを特徴とする、スペーサ（１）。
【請求項２】
少なくとも１つの十分な量および／または濃度の抗菌物質が前記生体適合性材料に含まれ、それにより、抗菌効果が少なくとも前記プレートの表面において達成され得、好ましくは抗菌効果が前記プレートの表面を超えて延びる領域において達成され得ることを特徴とする、請求項１に記載のスペーサ（１）。
【請求項３】
前記プレートが、ポリメチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートもしくはポリメチルメタクリレート−コ−スチレンからなる群からのプラスチック材料から製造され、および／または少なくとも１つの放射線不透過剤が前記プラスチック材料に含まれ、好ましくは分散され、前記放射線不透過剤は特に好ましくは、硫酸バリウム、二酸化ジルコニウム、およびタンタルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載のスペーサ（１）。
【請求項４】
前記プレートがプラスチック材料から製造され、前記プラスチック材料は、活性物質、好ましくは硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、エリトリトール、ジアンヒドログルシトール、アンヒドログルシトール、グリシンおよび／またはアラニンの放出を高める添加剤を含有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載のスペーサ（１）。
【請求項５】
前記プレートが多孔性金属を含み、好ましくは前記スペーサが多孔性金属から製造され、前記金属における孔は相互接続し、好ましくは１〜３００μｍの孔径を有し、特に好ましくは１〜１００μｍの範囲の孔径を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載のスペーサ（１）。
【請求項６】
前記多孔性金属が、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金またはクロム−コバルト鋼であることを特徴とする、請求項５に記載のスペーサ（１）。
【請求項７】
前記プレートが多孔性セラミック材料から製造され、前記孔は相互接続し、好ましくは１〜３００μｍの孔径を有し、特に好ましくは１〜１００μｍの範囲の孔径を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載のスペーサ（１）。
【請求項８】
前記多孔性セミラック材料が、酸化アルミニウム、二酸化ジルコニウム、ヒドロキシアパタイト、珪灰石またはリン酸三カルシウムであることを特徴とする、請求項１、２または７に記載のスペーサ（１）。
【請求項９】
前記抗菌物質が、抗生物質、オクテニジン二塩酸塩、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、トリクロサン、第四級アンモニウム塩、銀塩、酸化銀、銅塩もしくは酸化銅または前記物質の混合物であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のスペーサ（１）。
【請求項１０】
前記スペーサ（１）に対する前記抗菌物質の含有量が０．１〜８０％の範囲であり、０．１〜４０％の範囲が好ましく、０．１〜２０％の範囲が特に好ましいことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載のスペーサ（１）。
【請求項１１】
少なくとも１つの骨接合プレートおよび請求項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つのスペーサ（１）を含み、好ましくは、各スペーサ（１）の各くぼみ部（２）のための少なくとも１つのネジを含む、セット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネジを収容するための少なくとも１つのくぼみ部を有するプレートを含む、骨接合プレートのための抗感染スペーサ、ならびに少なくとも１つの骨接合プレートおよび少なくとも１つの前記スペーサを含むセットに関する。
【背景技術】
【０００２】
骨接合という用語は、インプラントを用いる骨折の手術的管理を指すと理解され、生体適合性金属合金から製造されたインプラントが最も頻繁に使用される。骨接合の目的は、治癒期の間、減少した骨片を機械的に固定することである。前記固定により、骨折骨の軸角度および関節位置の修復が可能となる。
【０００３】
クギ、ネジ、キルシュナー鋼線以外に、骨接合プレートが骨接合のために特に頻繁に使用される。骨接合プレートは生体適合性金属合金から製造された有孔プレートである。骨接合プレートにおける開口部は円形または楕円形の形状である。骨接合プレートは、減少した後の骨折骨の端部にネジで留められる。骨接合プレートの開口部は、ネジヘッドが少なくとも部分的にその開口部内に沈むように設計される。これに関して、骨接合プレートの少なくとも一部は骨と直接接触する。
【０００４】
骨接合プレートは、通常、両皮質（ｂｉｃｏｒｔｉｃａｌ）ネジを使用して骨片の両端にネジで留められる。しかしながら、骨接合プレートと骨との２次元接触は、接触圧が、骨膜（ｐｅｒｉｏｓｔｅｕｍ、ｂｏｎｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の壊死を引き起こす場合があるという問題がある。これは、いわゆる「制限接触プレート」（ＬＣＰ）の開発の基本となる理由であった。これらの骨接合プレートは点（スポット）または縞（ストライプ）においてのみ骨膜と接触する。このことは、骨接合プレートの接触面のサイズが減少することを意味する。その後、いわゆる「動的圧縮プレート」（ＤＣＰ）および／または「制限接触動的圧縮プレート」（ＬＣ−ＤＣＰ）が開発された。前記プレートは楕円形の開口部を含む。楕円形のネジヘッドを有するネジを使用することにより、互いに対する骨片の同時圧縮を達成しながら、ネジできつく締めることができる。現在、いわゆる「角安定性」を有する骨接合プレートが同様に利用可能である。特殊化した金属合金から製造される、これらのプレートは、ネジヘッドの真下に配置されるネジ山を有し、ネジが骨接合プレートに締め付けられる場合、ネジはプレートに対して摩耗する。したがって、骨接合プレートおよびネジはユニットを形成し、非常に安定な機械的結合が形成される。
【０００５】
抗菌物質の局所放出のためのデポーは数十年にわたって知られている。それに応じて、特許文献１はゼラチンに基づいたデポーを記載している。特許文献２は担体としてリン酸三カルシウムを利用する活性物質デポーを開示している。抗菌物質のための担体物質としてポリメチルメタクリレートは、特許文献３、特許文献４および特許文献５から公知である。活性物質の担体としてのポリメチルメタクリレートは、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｍｅｄｉｃａｌにより、ならびに「Ｈｅｒａｅｕｓ  ＰＭＭＡ−Ｋｅｔｔｅ  ｍｉｔ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ」（ゲンタマイシンを有するＰＭＭＡ鎖）およびＳｅｐｔｏｐａｌ（登録商標）のそれぞれとしてＢｉｏｍｅｔにより紹介されている。
【０００６】
骨プレートのための一般的なスペーサは特許文献６から公知であり、治療剤、ポリマー担体、および緩衝媒体を含有するコーティングを含む。コーティングは骨治癒および骨形成を誘導する。
【０００７】
公知のスペーサは抗菌効果を有さないという点で不都合である。さらに、コーティングの効果の時間は制限され、ある程度だけ制御され得る。スペーサを製造するために追加の製造工程を必要としない簡単な製造プロセスを有することも望ましい。安価な製造についての必要性が常に存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０１７０９７９Ａ２号
【特許文献２】欧州特許第００８７６６２Ａ１号
【特許文献３】独国特許第２８１５９３４Ａ１号
【特許文献４】米国特許第４，１９１，７４３号
【特許文献５】米国特許第４，１９１，７４０号
【特許文献６】欧州特許第２００５９７８Ｂ１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、これらおよび上記で特定されていない他の不都合を克服することである。特に、挿入されるスペーサの確実かつ長時間の医療効果が達成される。さらに、スペーサの製造は簡単かつ安価であるべきである。また、本発明の目的は、圧迫壊死を防ぐために、骨接合プレートと骨との間の安全な距離を確保する骨接合プレートのための抗感染スペーサを開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的は、ネジを収容するための少なくとも１つの開口部を有するプレートを含む、骨接合プレートのための抗感染スペーサであって、そのプレートは、少なくとも１つの生体適合性材料から製造され、少なくとも１つの抗菌物質が分配され、分散されるか、または溶解される、プレートにより達成される。
【００１１】
これに関して、分配または分散は、物質全体を通して延び、好ましくは物質を通して均一に延びる。これに関して、分配または分散はプレートの基礎材料の孔内に含まれてもよい。好ましくは、孔は抗菌物質を含有する物質で実質的に完全に満たされる。
【００１２】
これに関して、本発明は、生体適合性物質に含まれる少なくとも１つの十分な量および／または濃度の抗菌物質を提供でき、抗菌効果が少なくともプレートの表面において達成され得、好ましくは抗菌効果がプレートの表面を超えて延びる領域において達成され得る。
【００１３】
この手段は、抗感染スペーサが、患者に挿入される場合、ポジティブな静菌効果を有することを確実にする。
【００１４】
さらに、本発明は、少なくとも片側において点形状または小片形状の隆起部を有するスペーサを提供できる。
【００１５】
隆起部はスペーサの接触面を減少させ、それにより、骨壊死の危険性をさらに減少させる。
【００１６】
本発明はまた、円形および／または楕円形のくぼみ部を提供できる。
【００１７】
これらの形状は、特に外科手術の間でさえ簡単な取り扱いを提供する。楕円形は、その内側できつく締まるネジに対するスペーサのより強力な接続を与える。
【００１８】
本発明の特に好ましい実施形態は、スペーサが、プラスチック材料または多孔性金属材料または多孔性セラミック材料あるいは前記材料の組み合わせから製造されることにより特徴付けられ得る。
【００１９】
さらに、本発明は、ポリメチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレートもしくはポリメチルメタクリレート−コ−スチレンからなる群からのプラスチック材料から製造され、および／または少なくとも１つの放射性不透過剤がプラスチック材料に含まれ、好ましくは分散され、その放射性不透過剤は特に好ましくは、硫酸バリウム、二酸化ジルコニウム、およびタンタルからなる群から選択される、スペーサを提供できる。
【００２０】
ポリメチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート−コ−メチルアクリレート、およびポリメチルメタクリレート−コ−スチレンからなる群からのポリマーは生体適合性があり、ＰＭＭＡ骨セメントにおけるそれらの使用により実証されている。前記プラスチック材料は、射出成形または加圧成形などの慣用の成形方法によりプレートに容易に成形される。さらに、簡単な打ち抜きにより異なる形状のスペーサを生成する前記プラスチック材料のプレート材料を使用することが好適に実施可能である。プラスチック材料がそれに混合される放射性不透過剤を有し、その十分なコントラストにより放射線で十分に可視化することが特に有益である。硫酸バリウム、二酸化ジルコニウム、およびタンタルがこの目的のために特によく適している。放射性不透過剤として有機ヨウ素化合物を混合することも好適に実施可能である。導入される放射性不透過剤により、スペーサの位置を放射線手段により容易に追跡できる。
【００２１】
別の改良によれば、本発明は、プラスチック材料から製造されるスペーサを提供でき、そのプラスチック材料は、活性物質、好ましくは硫酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトール、エリトリトール、ジアンヒドログルシトール、アンヒドログルシトール、グリシンおよび／またはアラニンの放出を高める添加剤を含有する。
【００２２】
添加剤を有することにより、プラスチック材料に溶解または分散される抗菌物質の量が減少され得るか、または抗菌物質の放出が高められ得る。
【００２３】
別の特に好ましい実施形態によれば、本発明は、多孔性金属を含むスペーサを提供でき、好ましくは多孔性金属から製造されるスペーサを提供でき、金属における孔は相互接続し、好ましくは１〜３００μｍの孔径を有し、特に好ましくは１〜１００μｍの範囲の孔径を有する。
【００２４】
このことは、孔の中空スペースが、創傷滲出液または血液などの体液と接触すると、溶解され得、および／または溶解可能である抗菌物質を囲むことができることを意味する。多孔性金属から製造されたスペーサは、それらの圧縮強度が非常に高いという点で有益である。
【００２５】
本発明は、これに関して、チタン、チタン合金、タンタル、タンタル合金またはクロム−コバルト鋼である多孔性金属を提供できる。
【００２６】
前記金属は、それらの良好な生体適合性および弾性に起因して本発明に係るスペーサについての材料として十分に適している。
【００２７】
金属スペーサの代替として、本発明は多孔性セラミック材料から製造されるスペーサを提供でき、その孔は相互接続し、好ましくは１〜３００μｍの孔径を有し、特に好ましくは１〜１００μｍの範囲の孔径を有する。
【００２８】
これに関して、本発明は、酸化アルミニウム、二酸化ジルコニウム、ヒドロキシアパタイト、珪灰石またはリン酸三カルシウムである多孔性セラミック材料を提供できる。
【００２９】
セラミック材料は、特に硬く、摩耗に対して耐性がある。後者のセラミック材料は、圧力に耐性があり、生体適合性がある。
【００３０】
本発明の特に好ましく、有益な実施形態は、抗菌物質が、抗生物質、オクテニジン二塩酸塩、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、トリクロサン、第四級アンモニウム塩、銀塩、酸化銀、銅塩もしくは酸化銅または前記物質の混合物であることにより特徴付けられる。
【００３１】
抗生物質に関して、特にゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンなどのアミノグリコシド系抗生物質が好ましい。
【００３２】
前記抗生物質は、硫酸塩の形態などの容易に可溶する塩の形態、および例えば脂肪酸塩、脂肪アルコール硫酸塩またはフラボンリン酸塩などの不十分な水溶性の形態のいずれかで使用され得る。抗生物質の不十分な溶解性の塩を使用することにより、該抗生物質の遅延放出が可能となり、このことは特に好ましい。さらに前記抗生物質の塩はまた、金属およびセラミック表面に十分に付着する。
【００３３】
防腐剤物質の群に関して、オクテニジン二塩酸塩、ポリヘキサニド、クロルヘキシジン、トリクロサン、第四級アンモニウム塩、銀塩、酸化銀、銅塩および酸化銅が特に良く適している。
【００３４】
別の実施形態によれば、本発明は、スペーサ中の抗菌物質の含有量が０．１〜８０％の範囲であり、０．１〜４０％の範囲が好ましく、０．１〜２０％の範囲が特に好ましく提供できる。
【００３５】
本発明に係るスペーサの一実施形態は１つ以上のくぼみ部を有するリングワッシャである。そのリングワッシャは、複数のくぼみ部を有する孔の開いたプレートの形態で円形または楕円形であってもよいか、あるいは細長くてもよい。
【００３６】
本発明の目的はまた、少なくとも１つの骨接合プレートおよび少なくとも１つの前記スペーサを含み、好ましくは各スペーサの各くぼみ部のための少なくとも１つのネジを含む、セットにより満たされる。
【００３７】
セットの１つの利点は、骨折の治療のための手術に必要とされる全ての構成要素が一緒に提供され、互いに適合することである。
【００３８】
本発明は、材料から溶出され得る抗菌物質を含む、スペーサとしての材料の使用により、スペーサが、その他の機能だけでなく、スペーサが配置される部位、すなわち骨における感染の防止にも使用できるという驚くべき発見に基づく。抗菌剤の恒久的な放出はまた、圧迫壊死の防止を支持し、および／または圧迫壊死の兆候時のこの合併症の結果を軽減する。
【００３９】
適切に設計される場合、本発明に係るスペーサは、少なくとも数日間にわたって少なくとも１つの抗菌性の有効物質を放出でき、それにより、スペーサの少なくとも表面は細菌定着から保護される。骨膜から皮質までの遷移は特に、プレート骨接合術において感染の危険性がある。なぜなら、微生物細菌が、骨膜を通って皮質内、次いで髄質内にネジに沿って移動し得るからである。このことにより、骨炎／骨髄炎の兆候を生じる可能性があり、その慢性化（ｃｈｒｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を付随する危険性がある。本発明に係るスペーサは、特にネジが骨膜から皮質まで通過する領域を抗菌手段により保護するために使用され得る。さらに、スペーサは生体適合性があり、安価で、製造が簡単である。
【００４０】
本発明に係るスペーサは骨接合プレート以外にも使用されてもよい。創外固定器などのネジが使用される任意の他の骨接合材料において前記スペーサを使用することも可能である。
【００４１】
本発明の例示的な実施形態を４つの概略的な図面に基づいて以下に例示するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】３つのくぼみ部を有する本発明に係るスペーサの概略的な斜視図を示す。
【図２】１つのくぼみ部を有する本発明に係る代替のスペーサの概略的な斜視図を示す。
【図３】１つのくぼみ部を有する本発明に係るさらに別のスペーサの概略的な斜視図を示す。
【図４】抗菌効果を例示するために細菌叢を含むペトリ皿中の培地および本発明に係るスペーサの図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
図１は、３つのくぼみ部２を有する本発明に係るスペーサ１の概略的な斜視図を示す。スペーサ１は２．５ｍｍの厚さ、５０ｍｍの幅、および１０ｍｍの高さである。くぼみ部２は等距離であり、円形である。くぼみ部２の直径は６ｍｍである。
【００４４】
スペーサ１は多孔性チタン合金から製造され、相互接続する孔は約４０μｍの平均断面を有する。孔は、抗生物質または多抗生物質の混合物を含む物質で実質的に完全に満たされる。
【００４５】
手術の間、スペーサ１は骨接合プレートと骨との間に配置され、骨接合プレートを骨に固定するために使用されるネジはスペーサ１のくぼみ部２を通して延びる。スペーサ１は骨から一定の距離で骨接合プレートを維持する。帯状の外形（プロファイル）（図示せず）が帯状の隆起部の形態でスペーサ１の下側に提供され、それにより、スペーサ１は骨と接触する。
【００４６】
孔のサイズおよび物質自体の組成に起因して、抗生物質（複数も含む）が、挿入されたスペーサ１からゆっくりだが着実に放出される。抗生物質（複数も含む）は、患者の創傷滲出物および血液によりスペーサから溶出する。
【００４７】
図２および３は本発明に係る代替のスペーサ１の概略的な斜視図を示す。スペーサ１はリングワッシャのように円形に成形される。図２に係るスペーサ１は単一の中心の円形くぼみ部２を有する。挿入されたスペーサ１が骨と接触する複数の点形状の隆起部３がスペーサ１の表面に提供される。この手段の目的は、骨壊死を防ぐために接触表面を最小化することである。図２に係るスペーサ１は多孔性の酸化アルミニウムセラミック材料からなり、クロルヘキシジンを含む抗菌物質が、５０μｍの平均直径を有し、互いに接続される孔（相互接続する孔）内に導入される。
【００４８】
図３に係るスペーサ１は楕円形のくぼみ部２を有する。楕円形を有するくぼみ部２の目的は、スペーサ１および対応する骨接合プレートを固定する１つのネジによって、患者の骨へのスペーサ１のより強力な接続を達成することである。スペーサ１は抗菌物質を含有するプラスチック材料から作製される。さらに、プラスチック材料は、活性物質の放出を高める硫酸カルシウム二水和物を含む添加剤を含有する。
【００４９】
図４は４つの異なるペトリ皿４の培地の上面図を示し、各々３つのくぼみ部２を有する、４つの異なるスペーサ１がプラスチックリング５上に配置される。プラスチックリング５はペトリ皿４中の培地から一定の距離にスペーサ１を維持する。ペトリ皿４中の培地には、細菌増殖を支持するのに適した細菌叢６（ペトリ皿４の暗い周辺領域）が提供される。本発明に係るスペーサ１からの抗菌物質の放出により、抗菌物質が細菌増殖を抑制または防ぐ阻害領域７が生じる。
【００５０】
本発明に係る４つのスペーサは以下のように製造した：各場合、０．５ｇの活性物質を２０ｇのＰａｌａｃｏｓ  Ｒ（ｂａｔｃｈ  ｎｏ．７０３４）に加え、次いでＴｕｒｂｕｌａミキサーを使用して、サンプルを３つの磁器粉砕ビーズの存在下でプラスチックボトル中で３０分間粉砕した。次いで、これらの混合物を各々、１０ｍｌのＰａｌａｃｏｓモノマー液で混合し、各々５ｍｍの直径を有する３つのくぼみ部２を含む６５ｍｍ×１０ｍｍ×３．２の寸法を有する帯状スペーサ１を製造した。
【００５１】
以下の表は、４つの異なるスペーサ１に対する活性物質の添加を示す：
実施例                  活性物質の添加
１（上側左）        ０．５ｇの硫酸銅（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）
２（上側右）        ０．５ｇの硫酸ゲンタマイシン（Ｆｕｊｉａｎ  Ｆｕｋａｎｇ）
３（下側左）        ０．５ｇの塩酸バンコマイシン（Ａｂｂｏｔｔ）
４（下側右）        ０．５ｇのクロルヘキシジンジアセテート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）
【００５２】
スペーサ１の生物学的効果を決定するために、それらをペトリ皿４中の滅菌シリコーンゴムリング５上に置き、ＣＡＳＯ寒天をそれらの周囲に注ぎ、スペーサ１の上側は寒天から突出した。ＣＡＳＯ寒天は枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＡＴＣＣ６６３３の１０６ＣＦＵ／ｍｌの胞子懸濁液を含んだ。ＣＡＳＯ寒天上のスペーサ１を３５℃にて２０時間インキュベートした。文書化目的のために、ペトリ皿４を走査し、反転させると（図４を参照のこと）、阻害領域７が明るく見えるのに対して、細菌叢６は暗い。
【００５３】
次いで阻害領域７を走査し、その後反転させた。阻害領域７は明るい領域として見える。
【００５４】
実施例１〜４において、目立った阻害領域７を各スペーサ１の周囲で検出し、阻害領域７のサイズは、クロルヘキシジンジアセテート、ゲンタマイシン、バンコマイシン、および硫酸銅（ＩＩ）の順で減少した。
【００５５】
したがって、本発明に係る全ての４つの例示的なスペーサ１は、骨に対する骨接合プレートのためのスペーサ１として使用され得る。
【００５６】
上記および特許請求の範囲、図面、および例示的な実施形態に開示した本発明の特徴は、単独および任意の組み合わせの両方で本発明の種々の実施形態を実施するのに本質的であり得る。
【符号の説明】
【００５７】
１  スペーサ
２  くぼみ部
３  隆起部
４  ペトリ皿
５  プラスチックリング
６  細菌叢
７  阻害領域
【図１】
0005698290.tif 000002
【図２】
0005698290.tif 000003
【図３】
0005698290.tif 000004
【図４】
0005698290.tif 000005