(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下から選択される化合物：
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロフェニル−３−トリフルオロメチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジクロロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−シクロブチルメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
２−（７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
２−（７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−｛７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−｛７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−｛７−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（３，４，６−トリメチル−５，７−ジオキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（３，４，６−トリメチル−５，７−ジオキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下から選択される化合物：
Ｎ−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；及び
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド；
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
次式：
【化３】
0005657638.tif 000124
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物から選択される１以上の化合物と、１以上の薬学的に許容しうる賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物とを含む医薬組成物。
【請求項５】
対象におけるＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の予防又は治療に使用するための組成物であって、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項６】
疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択されるＴＲＰＡ１機能に関連する疾患又は症状の症候の予防又は治療に使用するための請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
慢性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、ＣＯＰＤ、咳、又は喘息に関連する疾患又は症状の症候の予防又は治療に使用するための請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００９年３月２３日出願の印国特許出願第６６５／ＭＵＭ／２００９号；２００９年９月２３日出願の印国特許出願２２１１／ＭＵＭ／２００９号；２００９年９月２３日出願の印国特許出願２２１２／ＭＵＭ／２００９号；２００９年１２月１５日出願の印国特許出願２８９１／ＭＵＭ／２００９号；２００９年１２月１５日出願の印国特許出願２８９２／ＭＵＭ／２００９号；２００９年４月２１日出願の米国仮出願第６１／１７１，３５５号；２００９年１０月１５日出願の米国仮出願第６１／２５１，９４４号；２００９年１０月２０日出願の米国仮出願第６１／２５３，２６３号；２０１０年１月１２日出願の米国仮出願第６１／２９４，４６３号；及び２０１０年２月１日出願の米国仮出願第６１／３００，２４１号の利益を主張し、これらは全て、参照することにより本願に援用するものとする。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容体電位型アンキリン１（ＴＲＰＡ１）活性を有する縮合ピリミジンジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容体電位型（ＴＲＰ）チャネル又は受容体は、痛みの受容体である。ＴＲＰチャネルは、ＴＲＰＣ（カノニカル）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）、ＴＲＰＡ（アンキリン、ＡＮＫＴＭ１）、及びＴＲＰＮ（ＮＯＭＰＣ）ファミリーという７つのサブファミリーに分類されている。ＴＲＰＣファミリーは、配列の機能的類似性に基づいて、（ｉ）ＴＲＰＣ１、（ｉｉ）ＴＲＰＣ２、（ｉｉｉ）ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ６、ＴＲＰＣ７、及び（ｉｖ）ＴＲＰＣ４、ＴＲＰＣ５の４つのサブファミリーに分類することができる。現在、ＴＲＰＶファミリーには６つのメンバーが存在する。ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６は、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、又はＴＲＰＶ４よりも、互いにより密接に関連している。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３と最も密接に関連しており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２とより密接に関連している。ＴＲＰＭファミリーには、８つのメンバーが存在する。構成メンバーとしては、以下が挙げられる：最初に発見されたＴＲＰＭ１（メラスタチン又はＬＴＲＰＣ１）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６１６又はＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈａＫ２）、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７又はＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（ＴＲＰ−ｐ８又はＣＭＲ１）、ＴＲＰＭ５（ＭＴＲ１又はＬＴＲＰＣ５）、及びＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４１又はＬＴＲＰＣ４）。ＴＲＰＭＬファミリーは、ムコリピンからなり、ＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）、及びＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）を含む。ＴＲＰＰファミリーは、６回膜貫通ドメインを有すると予測されているチャネル及び１１回膜貫通ドメインを有するチャネルの２群からなる。ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２）は、全て、６回膜貫通ドメインを有すると予測されている。ＴＲＰＰ１（ＰＫＤ１、ＰＣ１）、ＰＫＤ−ＲＥＪ、及びＰＫＤ−１Ｌ１は、全て、１１回膜貫通ドメインを有すると考えられている。哺乳類のＴＲＰＡファミリーの唯一のメンバーは、ＡＮＫＴＭ１である。
【０００４】
ＴＲＰＡ１は、侵害受容性ニューロンで発現すると考えられている。神経系の侵害受容性ニューロンは、末梢の損傷を知覚し、痛みシグナルを伝達する。ＴＲＰＡ１は、膜に結合しており、ヘテロ二量体電位開口型チャネルとして作用している可能性が高い。特定の二次構造を有し、そのＮ末端には、バネ状構造を形成すると思われる多数のアンキリンリピートが並んでいると考えられている。ＴＲＰＡ１は、低温（１７℃で活性化される）、刺激性の天然化合物（例えば、カラシ、シナモン、及びニンニク）、及び環境刺激を含む様々な有害刺激によって活性化される（非特許文献１）。有害化合物は、システインの共有結合修飾を通じてＴＲＰＡ１イオンチャネルを活性化して、共有結合付加体を形成する。組織の炎症／傷害中に産生される様々な内因性分子が、ＴＲＰＡ１受容体の病理学的活性因子として同定されている。これらとしては、炎症中に生じる酸化ストレスにより産生される過酸化水素、細胞内脂質の過酸化産物であるアルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ、及び炎症／アレルギー反応中にＰＧＤ２から産生されるシクロペンテノンプロスタグランジン１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。また、ＴＲＰＡ１は、末梢末端における組織の傷害中に放出されるブラジキニン（ＢＫ）により、受容体依存的に活性化される。
【０００５】
ＴＲＰＡ１と他のＴＲＰ受容体との違いは、ＴＲＰＡ１のリガンド結合が何時間も持続し、それによって、生理学的応答（例えば、疼痛）が長時間に亘って長引くという点である。したがって、求電子物質を解離させるために、有効なアンタゴニストが必要とされている。
【０００６】
特許文献１〜６には、疼痛及び関連する状態の治療の標的としてＴＲＰチャネルが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  ＬＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４５；５４１−５４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
急性疼痛及び慢性疼痛の両方を治療するためのより優れた鎮痛剤を見出し、様々な神経因性及び侵害受容性の疼痛状態の治療法を開発するために、ＴＲＰＡ１によって調節される疾患、症候、及び／又は障害のより有効且つ安全な治療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005657638.tif 000002
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する
（式中、
Ｚ１は、ＮＲａ又はＣＲａであり；
Ｚ２は、ＮＲｂ又はＣＲｂであり；
Ｚ３は、Ｎ又はＣであるが、
但し、Ｚ２がＣＲｂである場合、Ｚ１及びＺ３の両方が同時には窒素ではなく、
各出現時において、Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択されるか、
或いは、Ｒａ及びＲｂのいずれかは存在せず；
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｒ３は、水素、置換又は非置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され；
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり；
Ｕは、置換又は非置換アリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；並びにピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく：
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１１】
１つの実施形態によれば、式（Ｉａ）：
【化２】
0005657638.tif 000003
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され；
Ｕは、置換又は非置換アリール；チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される置換又は非置換５員複素環；並びにピリミジン、ピリジン、及びピリダジンからなる群より選択される置換又は非置換６員複素環から選択され；
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか；
或いは、Ｕ及びＶは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている３〜７員飽和又は不飽和環を共に形成してもよく；
各出現時において、Ｒａ及びＲｂは、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され；
各出現時において、Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より選択され；
各出現時において、「ｍ」及び「ｎ」は、独立して、０以上且つ２以下から選択される）。
【００１２】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００１３】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素、ハロゲン（例えば、臭素）、アルキル（例えば、メチル）、又はアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノメチル又はジエチルアミノメチル）である式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１４】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒｂが、水素であるか、又は例えば、メチル等のアルキルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素であるか、又は例えば、メチル等のアルキルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１６】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕが、置換又は非置換複素環、好ましくは、チアゾール又はイソチアゾールである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。
【００１７】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｖが、置換又は非置換アリール、好ましくは、フェニルである式（Ｉａ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３）、シクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、又はシクロペンチルメトキシ）、及び置換又は非置換アリールアルコキシ（例えば、トリフルオロメチルベンジルオキシ）から選択される。
【００１８】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｂ）：
【化３】
0005657638.tif 000004
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂは、上記定義の通りである）。
【００１９】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｃ）：
【化４】
0005657638.tif 000005
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂは、上記定義の通りである）。
【００２０】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２１】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素又はアルキル（例えば、メチル）である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２２】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒｂが、水素である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２３】
更に別の実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素又はアルキル（例えば、メチル）である式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２４】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕが、置換又は非置換複素環、好ましくは、チアゾールである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。
【００２５】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｖが、置換又は非置換アリール、好ましくは、フェニルである式（Ｉｃ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、又はハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【００２６】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｄ）：
【化５】
0005657638.tif 000006
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｕ、及びＶは、上記定義の通りである）。
【００２７】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２８】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が、アルキル、好ましくは、メチルである式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００２９】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒｂが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは、メチルである式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００３０】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」は、置換又は非置換５員複素環、好ましくは、チアゾール又はイソオキサゾールである式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。
【００３１】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｖ」が、置換又は非置換アリール、好ましくは、フェニルである式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける置換基は、１以上であってもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、シアノ、アルキル（例えば、ｔ−ブチル又はイソブチル）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、及びハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【００３２】
更に別の実施形態によれば、具体的には、Ｕ及びＶが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、任意で置換されている縮合環系を共に形成する式（Ｉｄ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、前記縮合環系は、ベンゾチアゾールであり、任意の置換基は、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）である。
【００３３】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｅ）：
【化６】
0005657638.tif 000007
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｕ、及びＶは、上記定義の通りである）。
【００３４】
１つの実施形態によれば、式（Ｉｆ）：
【化７】
0005657638.tif 000008
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｕ、及びＶは、上記定義の通りである）。
【００３５】
以下の実施形態は、本発明を例証するものであって、例示される特定の実施形態に特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３６】
１つの実施形態によれば、具体的には、Ｒ１及びＲ２が、メチルである式（Ｉｆ）で表される化合物が提供される。
【００３７】
別の実施形態によれば、具体的には、Ｒａが、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（Ｉｆ）で表される化合物が提供される。
【００３８】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｕ」が、置換又は非置換５員複素環、好ましくは、チアゾール又はイソオキサゾールである式（Ｉｆ）で表される化合物が提供される。
【００３９】
更に別の実施形態によれば、具体的には、「Ｖ」が、置換又は非置換アリール、好ましくは、フェニルである式（Ｉｆ）で表される化合物が提供される。この実施形態では、フェニルにおける１以上の置換基は、同一であっても異なっていてもよく、且つ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、シアノ、アルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルコキシ［例えば、ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又はＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３］、シクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロブチルメトキシ）、及びハロアルコキシ（例えば、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、又はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）から選択される。
【００４０】
本特許出願に記載される方法によって測定したとき、ＴＲＰＡ１活性に関して２５０ｎＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）で表される化合物が、特に意図される。
【００４１】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）で表される化合物は、構造に関して、本明細書に記載される分類の化学構造から予測することができる全ての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び薬学的に許容しうる塩を含むことを理解すべきである。
【００４２】
別の態様によれば、本特許出願は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を含むことが好ましい。本特許出願に記載される化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００４３】
本明細書に記載される化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の調節であって、様々な疾患状態に関連する調節に有用と考えられる。
【００４４】
別の態様によれば、本特許出願は、ＴＲＰＡ１受容体の阻害を引き起こすのに有効な量の本明細書に記載される１以上の化合物を対象に投与することにより、それを必要としている対象においてＴＲＰＡ１受容体を阻害する方法を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
定義
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を含む。
【００４６】
用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１個〜８個の炭素原子を含み、且つ一重結合によって残りの分子と結合する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等である。用語「Ｃ１−６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を指す。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４７】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、且つ２個〜約１０個の炭素原子を含む直鎖であっても分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を指し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルケニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、且つ２個〜約１２個の炭素原子を含む（２個〜約１０個の炭素原子を含む基が好ましい）直鎖又は分岐鎖ヒドロカルビル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、及びブチニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００４９】
用語「アルコキシ」は、コア構造に結合している酸素原子に結合する直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５０】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合により１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル又はアルコキシを意味し、ここで、アルキル及びアルコキシは、上に定義された通りである。用語「ハロ」は、本明細書において用語「ハロゲン」と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。「ハロアルキル」の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、１−ブロモエトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、３個〜約１２個の炭素原子を含む非芳香族単環系又は多環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等である。多環シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基、架橋環式基、又はスピロ二環式基、例えば、スピロ（４，４）ノン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指す。シクロアルキルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中の任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。シクロアルキルアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５３】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルで置換されるアルコキシを意味し、ここで、「アルコキシ」及び「シクロアルキル」は、（最も広い態様又は好ましい態様のいずれかにおいて）上に定義された通りである。シクロアルキルアルコキシ基の例としては、シクロプロピルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、１−シクロプロピルプロポキシ、２−シクロプロピルプロポキシ、３−シクロプロピルプロポキシ、１−シクロプロピル−ブトキシ、２−シクロプロピル−ブトキシ、３−シクロプロピル−ブトキシ、４−シクロプロピル−ブトキシ、シクロブトキシメトキシ、１−シクロブチルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、１−シクロブチルプロポキシ、２−シクロブチルプロポキシ、３−シクロブチルプロポキシ、１−シクロブチルブトキシ、２−シクロブチルブトキシ、３−シクロブチルブトキシ、４−シクロブチルブトキシ、シクロペンチルメトキシ、１−シクロペンチルエトキシ、２−シクロペンチルエトキシ、１−シクロペンチルプロポキシ、２−シクロペンチルプロポキシ、３−シクロペンチルプロポキシ、１−シクロペンチルブトキシ、２−シクロペンチルブトキシ、３−シクロペンチルブトキシ、４−シクロペンチルブトキシ、シクロヘキシルメトキシ、１−シクロヘキシルエトキシ、２−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロヘキシルプロポキシ、２−シクロヘキシルプロポキシ、及び３−シクロヘキシルプロポキシ等が挙げられる。「シクロアルキルアルコキシ」は、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルコキシであることが好ましい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルキルアルコキシ基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５４】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む３個〜約８個の炭素原子を含む環含有基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニル等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのシクロアルケニル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５５】
用語「アリール」は、縮合していてもよい１個、２個、又は３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味する。前記環が縮合している場合、前記環のうちの１個は、完全に不飽和でなければならず、縮合した環は、完全に飽和であっても、部分的に不飽和であっても、又は完全に不飽和であってもよい。用語「縮合」は、第１の環と共通の２個の隣接する原子を有する（即ち、共有する）第２の環が存在する（即ち、結合している又は形成される）ことを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と同義である。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、及びビフェニル等の芳香族基を包含する。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５６】
用語「アリールアルキル」は、上に定義されたアルキル基に直接結合している上に定義されたアリール基を指し、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５又は−Ｃ２Ｈ４Ｃ６Ｈ５等である。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５７】
用語「複素環」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環式基を指す。本発明の目的のために、複素環式基は、単環式、二環式、又は三環式環系であってもよく、これは、縮合、架橋、又はスピロ環系を含んでいてもよく、前記複素環式基における窒素、リン、炭素、酸素、又は硫黄原子は、任意で様々な酸化状態に酸化されてもよい。更に、前記窒素原子は、任意で四級化されてもよく；前記環式基は、部分的に又は完全に飽和していてもよい（即ち、複素環又はヘテロアリール）。かかる複素環式基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、及びイソクロマニル等が挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全ての複素環式基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」は、上に定義された複素環式基を指す。ヘテロシクリル環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００５９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している複素環式基を指す。前記ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロシクリルアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式基を指す。ヘテロアリール環式基は、安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリール基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００６１】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール環式基を指す。前記ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造を生じさせるアルキル基中における任意の炭素原子で主構造に結合してもよい。特に異なる規定のない限り、本明細書に記載される全てのヘテロアリールアルキル基は、置換されていてもされていなくてもよい。
【００６２】
特に規定しない限り、用語「置換」とは、本明細書で使用するとき、以下の置換基のうちの任意の１以上又は任意の組み合わせによる置換を指す：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ハロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換ハロアルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニルアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、置換又は非置換複素環、置換又は非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’ＣＯＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯＲｙ’、−Ｎ（Ｒｘ’）ＳＯ２Ｒｙ’、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ’）Ｒｙ’）、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）Ｒｙ’、−ＮＲｘ’Ｃ（Ｓ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＳＯＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＳＯ２ＮＲｘ’Ｒｙ’、−ＯＲｘ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−ＯＲｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘ’Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＮＲｙ’Ｃ（Ｏ）Ｒｚ’、−Ｒｘ’ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ’Ｒｚ’、−Ｒｘ’Ｃ（Ｏ）Ｒｙ’、−Ｒｘ’ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ’、−ＳＲｘ’、−ＳＯＲｘ’、−ＳＯ２Ｒｘ’、及び−ＯＮＯ２（式中、Ｒｘ’、Ｒｙ’、及びＲｚ’は、独立して、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、或いは置換又は非置換複素環から選択される）。
【００６３】
状態、障害、又は症状の「治療」又は「治療する」という用語は、（ａ）前記状態、障害、又は症状に罹患しているか又は罹患しやすい可能性があるが、未だ記状態、障害、又は症状の臨床症候又は潜在性の症候を経験していないか、又は示していない対象において前記状態、障害、又は症状の臨床症候が現れるのを防ぐか又は遅延させること；（ｂ）前記状態、障害、又は症状を阻害すること、即ち、疾患の発現、又はその少なくとも１つの臨床症候若しくは潜在性の症候の発現を阻止するか又は低減すること；或いは、（ｃ）疾患を軽減すること、即ち、前記状態、障害、若しくは体調、又はその臨床症候若しくは潜在性の症候のうちの少なくとも１つを後退させることを含む。
【００６４】
用語「対象」は、哺乳類（特に、ヒト）、並びに家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜動物（野生動物等）等の他の動物を含む。
【００６５】
「治療有効量」とは、状態、障害、又は症状を治療するために対象に投与されたとき、かかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、治療される対象の年齢、体重、健康状態、及び応答性に依存して変化する。
【００６６】
本特許出願に記載される化合物は、塩を形成してもよい。この特許出願の一部を形成する薬学的に許容しうる塩の非限定的な例としては、無機塩基に由来する塩、有機塩基の塩、キラル塩基の塩、天然アミノ酸の塩、及び非天然アミノ酸の塩等が挙げられる。
【００６７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）で表される化合物を含む本発明の特定の化合物は、立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）で存在することができる。本発明は、これら立体異性体の形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体等）及びその混合物を含む。本発明の化合物の様々な立体異性体の形態は、当該技術分野において公知である方法によって互いに分離することができるか、又は立体特異的合成若しくは不斉合成によって所定の異性体を得ることができる。本明細書に記載される化合物の互変異性体の形態及び混合物も考えられる。
【００６８】
医薬組成物
本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤（薬学的に許容しうる担体又は希釈剤等）とを含む。前記医薬組成物は、対象（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を阻害するのに十分な量の本明細書に記載される化合物を含むことが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）で表される化合物の阻害活性は、以下に記載するアッセイによって測定することができる。
【００６９】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる賦形剤（担体又は希釈剤等）と結合してもよく、担体で希釈されてもよく、或いは、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入されてもよい。
【００７０】
前記医薬組成物は、当該技術分野において公知である技術によって調製することができる。例えば、活性化合物を、担体と混合してもよく、担体で希釈してもよく、或いは、アンプル、カプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態であってよい担体内に封入してもよい。担体が希釈剤として機能する場合、前記担体は、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体物質であってもよい。前記活性化合物は、例えば、サシェ等の粒状固体容器に吸着させてもよい。
【００７１】
前記医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、又は局所塗布用製品等の従来の形態であってもよい。
【００７２】
治療方法
本発明の化合物及び医薬組成物を投与して、ＴＲＰＡ１の阻害によって治療可能な任意の障害、症状、又は疾患を治療することができる。例えば、本発明の化合物及び医薬組成物は、ＴＲＰＡ１受容体の活性に媒介されるか又は関連する以下の疾患、症状、及び障害の治療又は予防に好適である：疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後痛、関節リウマチ痛、変形性関節症痛、背痛、内臓痛、癌痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性障害、食道炎、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎、火傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃十二指腸潰瘍、及び掻痒。治療効果とＴＲＰＡ１阻害との関係は、例えば、Ｓｔｏｒｙ  ＧＭ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，２００３，１１２，８１９−８２９；ＭｃＭａｈｏｎ  ＳＢ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ  ＪＮ，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１２３−１１２５；Ｖｏｏｒｈｏｅｖｅ  ＰＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６，１２４，１１６９−１１８１；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ  Ｕ，Ｎｉｅｍｅｙｅｒ  ＢＡ  ａｎｄ  Ｆｌｏｃｋｅｒｚｉ  Ｖ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００４，９６，４７−５４；Ｄａｙｎｅ  ＹＯ，Ａｌｂｅｒｔ  ＹＨ  ＆  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｘ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００７，１１（３），３９１−４０１及びこれらに引用されている参照文献に説明されている。
【００７３】
疼痛は、急性であっても慢性であってもよい。急性疼痛は、通常、自制内であるが、慢性疼痛は、３ヶ月間又はそれ以上持続し、且つ患者の人格、ライフスタイル、機能、及び全体的なＱＯＬを著しく変化させる場合がある（Ｋ．Ｍ．Ｆｏｌｅｙ，Ｐａｉｎ，ｉｎ  Ｃｅｃｉｌ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；Ｊ．Ｃ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｆ．Ｐｌｕｍ（ｅｄｓ．），２０ｔｈ  ｅｄ．，１９９６，１００−１０７）。疼痛の知覚は、任意の数の物理的刺激又は化学的刺激によって誘発される場合があり、この有害な刺激に対する応答を媒介する感覚ニューロンは、「侵害受容器」とも呼ばれる。侵害受容器は、化学的、機械的、熱的、及びプロトン（ｐＨ＜６）モダリティを含む広範囲に亘る有害刺激によって活性化される一次感覚求心性（Ｃ線維及びＡδ線維）ニューロンである。侵害受容器は、損傷を受けた身体部分を知覚し、応答する神経である。侵害受容器は、組織の炎症、差し迫っている傷害、又は実際の傷害を伝える。活性化されると、侵害受容器は、（末梢神経及び脊髄を介して）脳に疼痛信号を伝達する。
【００７４】
慢性疼痛は、侵害受容性疼痛又は神経因性疼痛のいずれかに分類することができる。侵害受容性疼痛は、組織傷害誘導性疼痛及び関節炎に関連する疼痛等の炎症性疼痛を含む。神経因性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系の感覚神経に対する損傷により引き起こされ、異常な体性感覚処理によって維持される。疼痛は、典型的には、非常に限局性であり、一定であり、且つ鈍い持続的な痛み又はずきずきする痛みを伴うことが多い。内臓痛は、内部器官に関連する侵害受容性疼痛の一種である。内臓痛は、間欠性であり、それ程限局性ではない傾向がある。侵害受容性疼痛は、通常、一過性であり、これは、組織の損傷が治癒すれば、疼痛は、典型的には、回復することを意味する（関節炎は、一過性ではないという点で注目に値する例外である）。
【００７５】
調製の一般的方法
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、及び（Ｉｆ）で表される化合物、並びに特定の実施例に記載される化合物を含む本明細書に記載される化合物は、例えば、スキーム１〜１２に記載される反応スキームを用いて、当業者に公知の技術によって調製することができる。更に、以下のスキームにおいて、特定の酸、塩基、試薬、カップリング試薬、溶媒等に言及する場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング試薬等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。例えば、温度、反応時間、又はこれらの組み合わせ等の反応条件の変更は、本発明の一部として想定される。一般的な反応スキームを用いることにより得られる化合物は、純度が不十分であってもよい。これら化合物は、例えば、好適な比で様々な溶媒を用いて、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、又はアルミナカラムクロマトグラフィー等の当該技術分野において公知である有機化合物の精製法のいずれかによって精製することができる。可能性のある立体異性体も全て、本発明の範囲内であると想定される。
【００７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉａ−１）で表される２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドを合成するためのアプローチをスキーム１に示す。Ｒ１及びＲ２がアルキル（例えば、メチル、エチル）である、式（１）で表される出発置換ウラシル誘導体は、市販されているか、又は当該技術分野において公知の方法に従って１，３−ジアルキル尿素と無水酢酸との反応によって、若しくは一置換尿素とアセト酢酸エチルとの縮合によって調製することができる（Ｅｇｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，１０７１−１０７３；Ｓｅｎｄａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７２，６，４０４−４０８）。一般式（２）で表されるニトロ誘導体は、硫酸と発煙硝酸との混合物を用いて式（１）で表されるウラシル誘導体をニトロ化し、次いで、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中でＤＭＦ−ジメチルアセタールと縮合させることにより調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）中で水素雰囲気下にて１０％Ｐｄ−Ｃを用いて式（２）で表される化合物を還元的に環化させることにより、一般式（３）で表される化合物を得る。好適な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、一般式（４）で表される適切な求電子物質［Ｏｈｋｕｂｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（９），１４９７−１５０４に記載の通り、ハロアセチルハロゲン化物及び適切な置換アミンから調製される］を用いて式（３）で表される化合物をアルキル化することにより、一般式（Ｉａ−１）で表される化合物を得る。
【化８】
0005657638.tif 000009
【００７７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉａ−２）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム２に示す。Ｔｓｕｐａｋ，Ｅ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，１９９４，３０（９），１０７７−１０８２に記載の通り、式（５）で表される好適なアミン［式中、Ｒ及びＲ’は、アルキル（例えば、メチル、エチル）である］及びホルムアルデヒドを用いることにより、一般式（３）で表される化合物を式（６）で表される化合物に変換する。或いは、オキシ塩化リンとジメチルホルムアルデヒドとの混合物を用いて式（３）で表される化合物をホルミル化して式（７）で表される化合物を得、次いで、式（５）で表される好適なアミンを用いてホルミル基を還元的にアミノ化することにより、中間体（６）を調製してもよい。好適な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、一般式（４）で表される適切な求電子物質を用いて式（６）で表される化合物をアルキル化することにより、一般式（Ｉａ−２）で表される化合物を得る。
【化９】
0005657638.tif 000010
【００７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉａ−３）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム２に示す。好適な還元系（例えば、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸）を用いて式（７）で表されるホルミルピロールを脱酸素化することにより、式（８）で表されるメチルピロールを得る。好適な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、一般式（４）で表される適切な求電子物質を用いて式（８）で表される化合物をアルキル化することにより、一般式（Ｉａ−３）で表される化合物を得る。
【００７９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉａ−４）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム３に示す。好適なハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素）を用いて式（３）で表される化合物をハロゲン化することにより、式（９）で表される対応するハロゲン化化合物を得る。好適な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３）の存在下で、一般式（４）で表される適切な求電子物質を用いて式（９）で表される化合物をアルキル化することにより、一般式（Ｉａ−４）で表される化合物を得る。
【化１０】
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【００８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉａ−５）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム４に示す。Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｌ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９７５，１２，７１１−７１６及びＫａｗａｈａｒａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８５，３３（１１），４７４０−４７４８に記載の通り、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で式（１０）で表される５−アミノ−１，３−ジメチルウラシルを臭化プロパルギルと反応させ、次いで、高温で中間体（１１）を環化させることにより、式（１２）で表される１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンを調製することができる。一般式（４）で表される適切な求電子物質を用いて式（１２）で表される化合物をアルキル化することにより、一般式（Ｉａ−５）で表される化合物を得る。
【化１１】
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【００８１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉｂ−１）で表される２，４−ジオキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドを合成するためのアプローチをスキーム５に示す。式（１）で表されるウラシル誘導体をホルミル化し［Ｓｅｎｄａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，１９７１，９１，１３７２］、次いで、形成されたホルミル誘導体を臭素化することにより、式（１３）で表されるホルミル誘導体を調製することができる。好適な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中で式（１９）で表されるアミンを用いて式（１３）で表されるホルミル誘導体を環化させ［Ｓｅｎｄａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７８，４６３−４６５に記載の通り］、次いで、好適なハロゲン化試薬（例えば、酢酸中Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｂｒ２）を用いてハロゲン化することにより、一般式（１４）で表されるハロピロールを得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下で、式（１４）で表されるハロピロールを式（１５）で表されるアリルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより、式（１６）で表されるアリルピロールを得る［手順は、Ｋｏｔｈａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００５，１２，１８７７−１８９０に記載されている鈴木−宮浦カップリングと同様である］。当該技術分野において公知の方法［例えば、Ｐｏｓｔｅｍａ，Ｍ．Ｈ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，４７４８−４７５４］によって、式（１６）で表されるアリルピロールを対応するアルデヒドに変換することができる。文献で周知の酸化方法によって、形成されたアルデヒドを更に酸化して、一般式（１７）で表される対応するカルボン酸を得ることができる。標準的なアミドカップリング法を用いてカルボン酸（１７）と式（１８）で表される適切なアミンとをカップリングさせて、一般式（Ｉｂ−１）で表される化合物を得る。
【化１２】
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【００８２】
Ｒａがアルキル基であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉｃ−１）で表される２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドを合成するための一般的なアプローチをスキーム６に示す。式（２０）で表される６−クロロウラシル誘導体を式（２１）で表されるアミノエステルと反応させ、次いで、環化させることにより、式（２２）で表されるピロリジノンを得る［類似の手順が、Ｅｄｓｔｒｏｍ，Ｅ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０６９−５０７６に記載されている］。無水トリフル酸を用いるか、又はヒドラジン、次いで、ヨウ素を用いて、式（２２）で表されるピロリジノンを式（２３）（式中、Ｘは、ハロゲンである）で表されるハロピロールに変換することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒の存在下で、式（２３）で表されるハロピロールを式（１５）で表されるアリルボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより、式（２４）で表されるアリルピロールを得る。式（２４）で表されるアリルピロールを対応するアルデヒドに変換し、次いで、文献で周知の酸化方法によって、形成されたアルデヒドを更に酸化して、一般式（２５）で表される対応するカルボン酸を得ることができる。標準的なアミドカップリング法を用いることによって、式（２５）で表されるカルボン酸と式（１８）で表される適切なアミンとをカップリングさせて、一般式（Ｉｃ−１）で表される化合物を得る。
【化１３】
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【００８３】
一般式（Ｉｃ−１）で表される化合物を合成するための別のアプローチをスキーム７に記載する。式（２６）で表される市販の６−アミノウラシル誘導体をクロロアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させることにより、ピロール誘導体を得（Ｎｏｅｌｌ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９６４，３４−４１に記載の通り）、これを適切なアルキル化剤（ＲａＸ）を用いてアルキル化して、式（２７）で表される化合物を得る。塩化オキサリルを用い、次いで、形成された酸塩化物を無水プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール）と反応させて、式（２７）で表される化合物を一般式（２８）で表されるα−ケトエステルに変換し、ことができる。トリフルオロ酢酸の存在下で、トリエチルシランを用いて一般式（２８）で表されるα−ケトエステルを脱酸素化することにより、一般式（２９）で表されるエステルを得る［類似の手順が、Ｈａｎ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４３９８−４４１５に記載されている］。式（２９）で表されるエステルを酸加水分解することにより、式（２５）で表される対応するカルボン酸を得る。標準的なアミドカップリング法を用いることにより、式（２５）で表されるカルボン酸と式（１８）で表される適切なアミンとをカップリングして、一般式（Ｉｃ−１）で表される化合物を得る。
【化１４】
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【００８４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉｄ−１）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム８に示す。公知の手順に従って式（２０）で表される６−クロロ−１，３−ジアルキルウラシルのハロゲンをヒドラジン水和物で置換することにより容易に調製される、公知の６−ヒドラジノ−１，３−ジメチルウラシル（３０）から合成を出発させる。無水酢酸を用いて式（３０）で表される化合物を環化させることにより、式（３１）で表されるピラゾールを得る。脱アセチル化し、次いで、硫酸ジメチルを用いてピラゾール（３１）を選択的にＮ−アルキル化することにより、式（３３）で表される化合物を得る（Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ．１９５８，６１５，４２−４７）。還流条件下にて、強塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で、式（３３）で表される化合物と炭酸ジメチルとを反応させることにより、式（３４）で表されるエステルを得る。酸水溶液を用いてエステル（３４）を加水分解することにより、式（３５）で表される所望のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンジオン酢酸を得る。標準的なアミドカップリング法を用いることにより、式（３５）で表される化合物と式（１８）で表されるそれぞれのアミンとをカップリングさせて、一般式（Ｉｄ−１）で表される化合物を得る。
【化１５】
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【００８５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム９に示す。容易に入手可能な式（３６）で表される１，３−ジアルキルバルビツール酸から合成を出発させる。報告されている手順（Ｓｉｎｇｈ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，３４２−３４４）に従って、Ｒ１及びＲ２がメチルである式（３７）で表される公知の６−クロロ−５−ホルミル−１，３−ジメチルウラシルを調製する。メタノール中で６−クロロ−５−ホルミル−１，３−ジメチルウラシル（３７）とヒドロキシルアミンとを反応させ、次いで、オキシ塩化リンを用いて脱水することにより、式（３８）で表される６−クロロ−５−シアノ−１，３−ジメチルウラシルを得る。好適な塩基の存在下で、式（３９）で表されるアルキルヒドラジンを用いて式（３８）で表される化合物を環化させることにより、式（４０）で表されるアミノピラゾールを得る。アミノピラゾール（４０）をジアゾ化し、次いで、銅ハロゲン化物（臭化銅又はヨウ化銅等）を用いてハロゲン置換することにより、式（４１）（式中、Ｘは、ハロゲンである）で表されるハロゲン化物誘導体を得る。Ｋｏｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００５，１２，１８７７−１８９０に記載の通り、式（４１）で表されるアリールハロゲン化物と式（１５）で表されるアリルボロン酸ピナコールエステルとを鈴木−宮浦カップリングさせることにより、式（４２）で表されるアリルピラゾールを得る。文献で周知の酸化的開裂法によって、これを式（４３）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル酢酸に変換することができる。標準的なアミドカップリング法を用いることにより、式（４３）で表されるカルボン酸と式（１８）で表されるそれぞれのアミンとをカップリングさせることにより、一般式（Ｉｅ）で表される化合物を得ることができる。
【化１６】
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【００８６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｕ、及びＶが本明細書に定義される通りである、一般式（Ｉｆ−１）で表される化合物を合成するためのアプローチをスキーム１０に示す。記載されるアプローチは、Ｐａｐｅｓｃｈ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６５，３０，１９９−２０３に記載のアプローチと同様である。式（１）で表されるピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをニトロ化し、次いで、還元することにより、式（４４）で表される化合物を調製した（Ｅｇｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，１２，１０７１−１０７３）。ジアゾ化し、次いで、塩基（例えば、ＮａＯＨ）を用いてその場環化させることにより、式（４４）で表される化合物を式（４５）で表される化合物に変換した。好適な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ等）及び好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等）の存在下で、式（４）で表される好適な２−ハロ−アセトアミドを用いて式（４５）で表される化合物をアルキル化することにより、一般式（Ｉｆ−１）で表される化合物を得る。
【化１７】
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【００８７】
本発明の化合物の合成に必要な式（５３）で表される２−ハロアセトアミド（式中、ＲＺは、アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、及びアリールアルコキシから選択され、「ｐ」は、０〜５から選択される）は、当業者に公知の方法に従って調製することができる（Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５０，７２，３７２２−３７２５；Ｏｈｋｕｂｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９５，４３（９），１４９７−１５０４）。したがって、トリエチルアミン又はピリジン等の好適な塩基の存在下で、臭化ブロモアセチルを用いてアリール、ヘテロアリール、又はアリールアルキルアミンをアシル化することにより、一般式（５３）で表されるＮ−置換ブロモアセトアミドを得る（スキーム１１）。
【００８８】
アニリン誘導体であるアリールアルキルアミン及び２−アミノ−４−アリールチアゾール（５２）は、幾つか市販されている。二置換及び三置換アリールアミノチアゾールの多くは、適切なアリールアルキルケトンから調製した。市販されていないアリールアルキルケトンは、スキーム１１に示すように対応する安息香酸から調製した。スキーム１１に示す通り、式（４６）で表される置換安息香酸を対応するアセトフェノンに３段階で変換した。この方法では、無水ジクロロメタン中にて、触媒量のＤＭＦの存在下で、塩化オキサリルを用いて、酸（４６）を対応する酸塩化物（４７）に変換した。或いは、この変換は、過剰の塩化チオニルを用いて実施してもよい。トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリドで処理することにより、酸塩化物（４７）を対応するワインレブアミド（４８）に変換した。ヨウ化メチルマグネシウムをワインレブアミド（４８）に添加することにより、式（４９）で表されるアセトフェノン誘導体を得る。更に、スキーム１１に記載の通り、一又は二置換フェノール（５０）から市販されていないアリールアルキルケトンを調製した。この方法では、無水酢酸を用いてフェノール（５０）をアセチル化し、次いで、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下で、形成されたエステルをフリース転位させることにより、一般式（５１）で表される対応するヒドロキシアセトフェノンを得る。好適な塩基（例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３）及び好適な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中にて、好適なアルキルハロゲン化物を用いて一般式（５１）のヒドロキシアセトフェノンをアルキル化することにより、一般式（４９）で表されるアセトフェノン誘導体を得る。
【００８９】
エタノール中ヨウ素の存在下で、チオ尿素と反応させることにより、式（４９）で表されるアリールアルキルケトンを式（５２）で表される２−アミノチアゾールに１段階で変換する。この変換は、Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，３７２２；及びＮａｉｋ，Ｓ．，Ｊ．；Ｈａｌｋａｒ，Ｕ．Ｐ．，ＡＲＫＩＶＯＣ，２００５，ｘｉｉｉ，１４１−１４９に記載されている変換と同様である。或いは、酢酸中にて式（４９）で表される化合物と臭素とを反応させてアルファハロ誘導体を得、これを、還流条件下でＴＨＦ中にてチオ尿素と反応させて式（５２）で表される化合物を得ることにより、式（５２）で表される２−アミノチアゾールを調製することができる。好適な塩基（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）の存在下で、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中にて、臭化ブロモアセチルを用いてアシル化することにより、式（５２）で表される化合物を式（５３）で表される２−ブロモ−Ｎ−チアゾリルアセトアミドに変換する。
【化１８】
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【００９０】
スキーム１２に示すように、式（５５）で表される５−アリール−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンを調製した。酢酸中で式（４９）（式中、Ｒｚ及び「ｐ」は、スキーム１１に定義された通りである）で表されるアセトフェノンと臭素とを反応させて、アルファブロモ中間体を得、これを、還流条件下でアセトニトリル中にてアセチルグアニジンと反応させることにより、式（５４）で表される化合物を得る。好適な溶媒を用いて、触媒量の濃硫酸の存在下で、（５４）を脱アセチル化させることにより、式（５５）で表される所望の５−アリール−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンを得た（これは、Ｔｈｏｍａｓ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，７２９９−７３０５に報告されている手順と同様である）。
【化１９】
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【００９１】
本発明に記載される中間体及び実施例は、下記手順を用いて調製される。しかし、これら中間体及び実施例は、本発明の範囲内である別のアプローチによって調製することもできることを理解されたい。
【００９２】
実験
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に示す有機相と水相とに反応混合物を分配し、層を分離し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾取し、溶媒留去することを含む。精製は、特に言及しない限り、一般的に、移動相として好適な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。様々な溶出剤系の使用を括弧内に示す。文章中では以下の略記を用いる、ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｍ．Ｐ．：融点；Ｊ：単位がＨｚであるカップリング定数；ＲＴ又はｒｔ：室温（２２℃〜２６℃）；Ａｑ．：水溶液；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量。
【００９３】
中間体１
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：
【化２０】
0005657638.tif 000021
工程１  １，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル：濃Ｈ２ＳＯ４（７．０ｍＬ）と発煙ＨＮＯ３（７．０ｍＬ）との混合物を０℃〜５℃に冷却し、１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．５ｇ、２２．７０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した。同温度で２時間撹拌した後、前記反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１．３０ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９８．３０（Ｍ−Ｈ）。
【００９４】
工程２  １，３−ジメチル−６−［２−（ジメチルアミノ）ビニル］−５−ニトロウラシル：工程１の中間体である１，３，６−トリメチル−５−ニトロウラシル（０．６０ｇ、３．０１２ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５３ｇ、４．４４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間後、前記反応混合物にジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、茶色がかった固体として０．４５ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９８（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
工程３  １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：工程２の中間体（０．４０ｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を添加し、混合物を室温で水素雰囲気下にて２時間撹拌した。前記混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で十分洗浄した。濾液を回収し、蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として０．１２０ｇの所望の化合物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８０．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
中間体２
１，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２１】
0005657638.tif 000022
工程１  ５−アミノ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：１，３−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、１０．８０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）撹拌溶液に、水素雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５００ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。前記反応混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮して、１．５ｇの生成物を得た。
【００９７】
工程２  １，３−ジメチル−５−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：工程１の中間体（１．４ｇ、９．０２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタンとメタノールとの１：１混合物（２８ｍＬ）撹拌溶液に、臭化プロパルギル（１．４ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、５００ｍｇの生成物を得た。
【００９８】
工程３  １，３，６−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：工程２の中間体（５００ｍｇ、２．５８７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で４０時間還流させた。過剰の溶媒を留去し、得られた残渣を、クロロホルム中５％メタノールを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２００ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
中間体３
１，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２２】
0005657638.tif 000023
工程１  １，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド：５℃〜１０℃の温度で、オキシ塩化リン（１．８４ｍＬ，２０．０８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と混合した。次いで、中間体１（６００ｍｇ、３．３４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を９５℃で２時間保持し、冷却し、氷（１０ｇ）に注いだ。形成された沈殿物を濾取し、水から再結晶化させて、オフホワイトの固体として３００ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），１３．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
工程２  １，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の撹拌及び冷却（−１０℃）溶液に、トリエチルシラン（２９４ｍｇ、２．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、工程１の中間体（１５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温に昇温し、更に１時間撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。２層を分離した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液留去し、オフホワイトの固体として１１０ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
中間体４
７−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２３】
0005657638.tif 000024
中間体１（５００ｍｇ、２．８００ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、臭素（４３０ｍｇ、２．７００ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を撹拌しながら滴下し、その後、水（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を更に２０分間撹拌し、２体積の冷水で希釈した。３時間後、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色の固体として４００ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
中間体５
７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２４】
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５０％ジメチルアミン（０．４ｍＬ）の混合物に、酢酸（０．４ｍＬ）及び３８％ホルムアルデヒド（０．４ｍＬ）を添加し、その後、中間体１（０．４ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間還流させ、次いで、９０℃で２０分間保持した。前記反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。２層を分離した。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液留去し、粗生成物を得、それをアセトニトリルから再結晶化させて、白色の固体として９７ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２３７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
中間体６
７−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【化２５】
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ジエチルアミン（５２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）撹拌溶液に、中間体３の工程１（１５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、室温のトリアセトキシホウ酸水素ナトリウム（２３０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後、過剰の溶媒を留去し、得られた粗生成物を、クロロホルム中１％メタノールを用いることによりカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１３０ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
中間体７
（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸
【化２６】
0005657638.tif 000027
工程１  １，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）−ジオン：クロロアセトアルデヒドジメチルアセタール（２６．０ｇ、２０８．７１７ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）撹拌溶液に、濃塩酸（４ｍＬ）を室温で添加し、均質な溶液が得られるまで反応混合物を略沸点で撹拌した。次いで、酢酸ナトリウム（８．０ｇ、９７．５２５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、得られた混合物を、９０℃の水（１００ｍＬ）中６−アミノ−１，３−ジメチルウラシル（２０．０ｇ、１２８．９０７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６．０ｇ、１９５．０５１）からなる撹拌溶液に添加した。全ての固体物質が溶解し、次いで、１０分後、沈殿物が形成され始めた。反応混合物を同温度で更に３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、アセトン（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を６５℃のオーブンで乾燥させて、オフホワイトの固体として７．８１ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），１１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８０．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
工程２  ７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン：水酸化ナトリウム（３．４ｇ、８４．８３０ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）撹拌溶液に、室温の工程１の中間体（７．６ｇ、４２．４１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。硫酸ジメチル（１０．７ｇ、８４．８３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、更に４時間撹拌した。固体が沈殿したら、それを濾取し、水で洗浄した。得られた粗固体を、クロロホルム中３％メタノールを用いることによりカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として５．４ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
工程３  メチルオキソ（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：十分撹拌した塩化オキサリル（１．６ｇ、１２．９３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、工程２の中間体（１．０ｇ、５．１７６ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、残渣を再度ジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れた。反応混合物を−１０℃に冷却し、１０分間〜１５分間に亘って無水メタノール（１０ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を真空下で留去した。得られた残渣をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）飽和溶液で塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒留去後に得られた粗生成物を、クロロホルム中５％メタノールを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の固体として１．１ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
工程４  メチル（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート：トリエチルシラン（３６４ｍｇ、３．１３３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）撹拌溶液に、工程３の中間体（２５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくり添加した。得られた混合物を室温にゆっくり昇温した。室温で一晩撹拌した後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）飽和溶液で中和した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加した後、２層を分離した。酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた粗生成物を、石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１４７ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，８Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
工程５  （１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸：工程４の中間体（１３０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）と濃塩酸（４ｍＬ）との混合物を、２時間６０℃で加熱した。過剰の塩酸を減圧下で留去し、得られた残渣を、クロロホルム中５％メタノールを用いることにより、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として９４ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，８Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），１２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
中間体８
２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸
【化２７】
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工程１  ６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：１，３−ジメチルバルビツール酸（２０．０ｇ、１２８．０９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）撹拌溶液に、外的冷却条件においてオキシ塩化リン（８０ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで、反応物を室温にゆっくり昇温した。３時間還流させた後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（３５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、クロロホルム中５％酢酸エチルを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡茶色の固体として２１ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
工程２  ６−ヒドラジノ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：イソプロピルアルコール（２８０ｍＬ）中の工程１の中間体（１７ｇ、９７．３４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（１１９ｍＬ）との混合物を１時間還流させた。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を濾取し、メタノール（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として８．１ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
工程３  １−アセチル−３，５，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン：無水ピリジン（７８ｍＬ）中の工程２の中間体（８．０ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（４０ｍＬ）との混合物を３時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化した。得られた固体を濾取し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として６．９ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
工程４  ３，５，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン：工程３の上記中間体（６．９ｇ、２９．２１１ｍｍｏｌ）を１０分間１Ｎの水酸化ナトリウム（６９ｍＬ）中で還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、２時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、乾燥させて、オフホワイトの固体として５．１ｇの所望の生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＦ３ＣＯ２Ｄ）：δ  ３．０５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】
工程５  ２，３，５，７−テトラメチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン：工程４の中間体（５．２ｇ、２６．７７ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（５２ｍＬ）溶液を硫酸ジメチル（５．２ｍＬ）に添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として３．８５ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
工程６  メチル（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセテート：工程５の中間体（３．８ｇ、１８．２４ｍｍｏｌ）の炭酸ジメチル（９１ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４．５ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱して、一晩還流させた。前記反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中で粉砕し、得られた固体を濾取して、白色の固体として５．５ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．３７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，５Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
工程７  （２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸：ジオキサン（９．３ｍＬ）中の工程６の中間体（１．０ｇ、３．７５５ｍｍｏｌ）と６ＮのＨ２ＳＯ４（９．３ｍＬ）との混合物を還流温度で２時間撹拌して、均質な淡黄色の溶液を得た。この溶液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、得られた固体を濾取して、白色の固体として３３０ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ＤＭＳＯ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１２．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）及び１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０１１６】
中間体９
４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化２８】
0005657638.tif 000029
工程１  ５−アミノ−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：５−ニトロ−１，３，６−トリメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．２ｇ、２０．０８４ｍｍｏｌ）のメタノールとトルエンとの１：１混合物（２００ｍＬ）撹拌懸濁液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で水素雰囲気下にて一晩撹拌した。次いで、混合物をセライト濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で十分洗浄した。濾液を回収し、蒸発させて、粘性の残渣を得、次いで、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として４．１ｇの生成物を得た。
【０１１７】
工程２  ４，６−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン：工程１の中間体（４．０ｇ、２３．６３４ｍｍｏｌ）の氷（２４ｇ）と濃ＨＣｌ（５ｍＬ）との混合物撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．４２ｇ、２０．５８０ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた懸濁液を１０℃未満で３０分間撹拌した。この段階で形成された固体を濾過により除去し、温度を１０℃未満に維持することにより、連続的に撹拌しながら２０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に濾液をゆっくり添加した。添加後、塩基性溶液を濾過し、塩酸（５ＮのＨＣｌ）で中和した。分離した沈殿物を濾取し、乾燥させて、暗橙色の固体として３００ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
中間体１０
３，４，６−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化２９】
0005657638.tif 000030
中間体９に記載の通り、６−エチル−１，３−ジメチル−５−ニトロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３．５ｇ、１６．２７９ｍｍｏｌ）から２段階で表題化合物を調製して、白色の固体として１１０ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１１．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１９３．３１（Ｍ−Ｈ）。
【０１１９】
中間体１１
４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【化３０】
0005657638.tif 000031
工程１  Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝アセトアミド：２−ブロモ−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）撹拌溶液に、アセチルグアニジン（２．３８ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、一晩還流させた。減圧下で溶媒留去し、水で希釈し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、溶媒留去後に得られた残渣を、クロロホルム中２％メタノールを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として１．１５ｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，３Ｈ），１１．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
工程２  ４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン：工程１の中間体（１．１ｇ、３．８２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム飽和溶液を添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒留去後に得られた残渣を、クロロホルム中５％メタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２９０ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，３Ｈ），１１．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
２−ハロＮ−チアゾリルアセトアミド誘導体を調製するための一般的手順
適切なチアゾールアミン（１．０当量）及びピリジン（１．２当量）のジクロロメタン（５体積）撹拌及び冷却（０℃）溶液に、５分間に亘って臭化ブロモアセチル（１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温に昇温し、次いで、室温で更に２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。溶媒留去後に得られた残渣を、石油エーテル中５％〜１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として所望の生成物を得た。
【０１２２】
選択した２−ブロモ−Ｎ−チアゾリルアセトアミド中間体についての構造情報及び特性評価データを表１〜３に示す。
【表１】
0005657638.tif 000032
【表２】
0005657638.tif 000033
【表３】
0005657638.tif 000034
【０１２３】
２−アミノ−４−アリールチアゾールを調製するための一般的手順
方法１
アセトフェノン誘導体（１．０当量）の氷酢酸（５体積）溶液に０℃の液体臭素（１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。前記反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を無水ＴＨＦ（１０体積）に溶解させ、チオ尿素（２．０当量）を添加し、一晩還流させた。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を１ＮのＨＣｌで処理して、アミンの塩を形成させた。沈殿した塩を濾取した。次いで、前記塩をＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理して、アミンを再生成させた。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。減圧下で溶媒留去して、２−アミノ−４−アリール−チアゾール誘導体を得た。
【０１２４】
方法２
アセトフェノン誘導体（１．０当量）、チオ尿素（２．０当量）、及びヨウ素（１．０当量）の無水エタノール（５体積）溶液を２４時間還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して、ヨウ素を除去した。酢酸エチル溶液を１ＮのＨＣｌで処理し、沈殿した塩を濾取した。上記方法１に記載の通り遊離アミンを再生成させた。
【０１２５】
適切なアリールアルキルケトンから出発して、方法１又は方法２のいずれかによって全ての２−アミノ−４−アリールチアゾール誘導体を調製した。選択した中間体についての構造情報及び特性評価データを表４〜５に示す。
【表４】
0005657638.tif 000035
【表５】
0005657638.tif 000036
【０１２６】
実施例３３、６５、及び８４の調製に用いられる５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−アミンは、Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。また、実施例６６の調製に用いられる５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンも、Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。
【実施例】
【０１２７】
本発明の化合物を調製する方法を更に例示するために、以下に実施例を開示する。
【０１２８】
実施例を調製するための一般的手順
方法Ａ：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ）中ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンジオン（中間体１〜６、１．０当量）又はピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンジオン（中間体９〜１０、１．０当量）とＮａＨ（１．５当量）との撹拌混合物に、０℃の２−ブロモ−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−２−イルアセトアミド（１．１当量）を添加し、反応混合物を室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物を一晩８０℃に加熱した。この時間後、前記反応混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム中２％メタノールを用いることによりシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して生成物を得た。
【０１２９】
方法Ｂ：
（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（中間体７、１．０当量）又は２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）酢酸（中間体８、１．０当量）の１，２−ジクロロエタン撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（０．３当量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）を添加し、混合物を１０分間〜１５分間室温で撹拌した。次いで、適切なアミン（１．０当量）を添加し、混合物を同温度で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒留去し、得られた残渣をメタノールで希釈し、３０分間室温で撹拌した。分離した固体を濾取した。イソプロパノール又はメタノールから再結晶化させることにより固体生成物を更に精製して所望の生成物を得た。
【０１３０】
実施例１
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３１】
0005657638.tif 000037
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１１１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例２
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３２】
0005657638.tif 000038
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１２８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３２（ｍ，２Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．１６（Ｍ−Ｈ）。
【０１３２】
実施例３
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３３】
0005657638.tif 000039
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１２８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，３Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例４
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３４】
0005657638.tif 000040
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（３０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（８０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例５
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
【化３５】
0005657638.tif 000041
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（２，３，４−トリクロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１３４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３７ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例６
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（２−メチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３６】
0005657638.tif 000042
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（２−メチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例７
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３７】
0005657638.tif 000043
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１４０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．４１［Ｍ−Ｈ］。
【０１３７】
実施例８
Ｎ−｛［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化３８】
0005657638.tif 000044
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２９ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０１（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例９
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロフェニル−３−トリフルオロメチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化３９】
0005657638.tif 000045
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロフェニル−３−トリフルオロメチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５００．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例１０
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４０】
0005657638.tif 000046
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（４５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１２５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例１１
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４１】
0005657638.tif 000047
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（５．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（２９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例１２
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４２】
0005657638.tif 000048
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（３０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．２０［Ｍ−Ｈ］。
【０１４２】
実施例１３
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４３】
0005657638.tif 000049
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０８（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例１４
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４４】
0005657638.tif 000050
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１６０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．８５−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０８（ｍ，２Ｈ），１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例１５
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４５】
0005657638.tif 000051
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１７６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６２６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例１６
Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化４６】
0005657638.tif 000052
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（３３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１１ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，３Ｈ），１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例１７
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４７】
0005657638.tif 000053
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３９ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．２４−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．５６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０２．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例１８
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４８】
0005657638.tif 000054
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８２−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２０−６．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例１９
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジクロロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化４９】
0005657638.tif 000055
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（４５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジクロロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３５ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９０−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例２０
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化５０】
0005657638.tif 000056
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−３，５−ジフルオロ−［４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１７０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，４Ｈ），１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６０６．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例２１
２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化５１】
0005657638.tif 000057
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（３３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，３Ｈ），１２．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６０６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例２２
Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５２】
0005657638.tif 000058
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１３ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（４５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），  ７．８５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，３Ｈ），１２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例２３
Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５３】
0005657638.tif 000059
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１（５０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１５８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７２．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例２４
Ｎ１−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５４】
0005657638.tif 000060
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０１（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例２５
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５５】
0005657638.tif 000061
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１２４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例２６
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５６】
0005657638.tif 000062
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３３ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例２７
Ｎ−［４−（４−シクロブチルメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５７】
0005657638.tif 000063
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−シクロブチルメトキシ−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１２９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８２−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例２８
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５８】
0005657638.tif 000064
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０４（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８６（ｍ，３Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例２９
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化５９】
0005657638.tif 000065
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１４０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として７０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０８（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），１２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６４．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例３０
Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６０】
0005657638.tif 000066
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−５−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として６５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，３Ｈ），１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例３１
Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６１】
0005657638.tif 000067
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１２４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０６（ｓ，９Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例３２
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６２】
0005657638.tif 000068
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１２９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として８５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：１．０４（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例３３
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（１，３，６−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６３】
0005657638.tif 000069
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体２（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］アセトアミド（１１１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．２６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例３４
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６４】
0005657638.tif 000070
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０１（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例３５
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化６５】
0005657638.tif 000071
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体３（５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として９０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．２９（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２−８．００（ｍ，４Ｈ），１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
実施例３６
２−（７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化６６】
0005657638.tif 000072
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（９７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０１（ｓ，９Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５９４．１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６６】
実施例３７
２−（７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化６７】
0005657638.tif 000073
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体４（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．１７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，３Ｈ），１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例３８
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−｛７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド
【化６８】
0005657638.tif 000074
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体５（４０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（７７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ＤＭＳＯ  ｐｅａｋ），３．７１（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６−８．０１（ｍ，４Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３９．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例３９
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−｛７−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド
【化６９】
0005657638.tif 000075
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体５（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０１（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ＤＭＳＯ  ｐｅａｋ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７５．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例４０
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−｛７−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド
【化７０】
0005657638.tif 000076
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体６（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（８６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ＤＭＳＯ  ｐｅａｋ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３−８．０２（ｍ，４Ｈ），１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例４１
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７１】
0005657638.tif 000077
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（７４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体７（８０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（８４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２−８．０２（ｍ，４Ｈ），１２．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例４２
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７２】
0005657638.tif 000078
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（９１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体７（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）と４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１８ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）１．０１（ｓ，９Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，５Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例４３
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７３】
0005657638.tif 000079
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（９１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体７（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例４４
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３，７−トリメチル−２，４−ジオキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
【化７４】
0005657638.tif 000080
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（９１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体７（１００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）と４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１２３ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）３．２１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，５Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５４４．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例４５
Ｎ−［４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化７５】
0005657638.tif 000081
１，２ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（１８１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）と４−（４−イソブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１８３ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として３２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），１１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例４６
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化７６】
0005657638.tif 000082
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２０８ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例４７
Ｎ−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化７７】
0005657638.tif 000083
１，２−ジクロロエタン（７．９ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（１８２ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）と４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１９３ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１３．４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），１１．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例４８
Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化７８】
0005657638.tif 000084
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２４３ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として７５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．２９（ｍ，２Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例４９
Ｎ−｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化７９】
0005657638.tif 000085
１，２ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（１８１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）と４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２０６ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１４ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），１１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例５０
Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８０】
0005657638.tif 000086
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２１０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例５１
Ｎ−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８１】
0005657638.tif 000087
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２１０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例５２
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８２】
0005657638.tif 000088
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２１０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例５３
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８３】
0005657638.tif 000089
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２６０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３０（ｍ，２Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例５４
Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８４】
0005657638.tif 000090
１，２−ジクロロエタン（９．９ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（２５９ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．８６−８．０５（ｍ，４Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例５５
Ｎ−｛４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８５】
0005657638.tif 000091
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２６０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例５６
Ｎ−｛４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８６】
0005657638.tif 000092
１，２−ジクロロエタン（９．９ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２６０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例５７
Ｎ−｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８７】
0005657638.tif 000093
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２６０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として８０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．４４（ｍ，１Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例５８
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８８】
0005657638.tif 000094
１，２ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２７５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例５９
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化８９】
0005657638.tif 000095
１，２ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（１８１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）と４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２２０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として１６ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４９，３．５０（２ｓ，６Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），１１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例６０
Ｎ−｛４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９０】
0005657638.tif 000096
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２７５ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として９０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例６１
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９１】
0005657638.tif 000097
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２５８ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．８６−７．９２（ｍ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例６２
Ｎ−｛４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９２】
0005657638.tif 000098
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２７７ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，１Ｈ），１２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例６３
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９３】
0005657638.tif 000099
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９．６９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２７９ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１２２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）：δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例６４
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９４】
0005657638.tif 000100
１，２−ジクロロエタン（９．９ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２７３ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例６５
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９５】
0005657638.tif 000101
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（２２８ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例６６
Ｎ−［５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化９６】
0005657638.tif 000102
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中ＥＤＣＩ塩酸塩（４５８ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１２．１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体８（２５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）と５−（トリフルオロメトキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２３４ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２００ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ｂ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例６７
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化９７】
0005657638.tif 000103
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（１５０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３２８ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例６８
２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド
【化９８】
0005657638.tif 000104
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），７．８４−８．０２（ｍ，５Ｈ），１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９８】
実施例６９
Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化９９】
0005657638.tif 000105
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１０７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０１．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例７０
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１００】
0005657638.tif 000106
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１６７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例７１
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０１】
0005657638.tif 000107
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中ＮａＨ（３６ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（１００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２８９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３８ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３８（ｍ，１Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例７２
Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０２】
0005657638.tif 000108
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），１２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例７３
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０３】
0005657638.tif 000109
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（１３０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（３０２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、白色の固体として７３ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
更に溶出して、３０ｍｇのＮ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミドを得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．１０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
実施例７４
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０４】
0005657638.tif 000110
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−（３，５−ジフルオロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１６２ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例７５
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０５】
0005657638.tif 000111
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１７５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例７６
Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０６】
0005657638.tif 000112
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジフルオロ−４−（３−メチルブトキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として３５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１９．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例７７
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０７】
0005657638.tif 000113
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−イソブトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（１８０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例７８
Ｎ−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０８】
0005657638.tif 000114
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（１５０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アセトアミド（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５２ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例７９
Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１０９】
0005657638.tif 000115
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（８０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２１９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として６５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（ｓ，９Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５１．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例８０
Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１１０】
0005657638.tif 000116
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（７０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−フルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２０３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．９１（ｍ，４Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例８１
Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１１１】
0005657638.tif 000117
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（３３ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（１００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−｛４−［４−（シクロブチルメトキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（２７８ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として５５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７８−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例８２
Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（３，４，６−トリメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１１２】
0005657638.tif 000118
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１０（５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（３，５−ジフルオロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１１８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として１９ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０１（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５３３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例８３
Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（３，４，６−トリメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１１３】
0005657638.tif 000119
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１０（５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［４−（３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）フェニル）］−１，３−チアゾール−２−イル｝アセトアミド（１２７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として２５ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例８４
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（４，６−ジメチル−５，７−ジオキソ−４，５，６，７，−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセトアミド
【化１１４】
0005657638.tif 000120
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中ＮａＨ（２０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体９（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−３−イル］アセトアミド（１４４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて、オフホワイトの固体として４０ｍｇの生成物を得ることにより、一般的手順（方法Ａ）に従って表題化合物を調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例８５
Ｎ−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−（２，５，７−トリメチル−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド
【化１１５】
0005657638.tif 000121
４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（中間体１１）（１０４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）−無水トルエン（４ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体８の工程６（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、４８時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒留去し、得られた残渣を、クロロホルム中２％メタノールを用いてＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として２３ｍｇの生成物を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，３Ｈ），１１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：４８０．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
薬理学的活性
（ａ）Ｔｏｅｔｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３，７３，４８７−４９８．（ｂ）ＭｃＮａｍａｒａ  Ｃ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，１３５２５−１３５３０に記載されている、変更された手順に従って本発明の実施例をＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングする。化合物のスクリーニングは、当業者に公知の他の方法及び手順によって実施することもできる。
【０２１７】
４５カルシウム取り込みアッセイを用いたＴＲＰＡ１アンタゴニストのスクリーニング
ＴＲＰＡ１受容体の活性化阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）によって誘導される放射性カルシウムの取り込み阻害として測定した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍＭの原液を調製し、次いで、０．１％のＢＳＡ及び１．８ｍＭのＣａＣｌ２を含む普通培地を用いて所望の濃度に希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％（ｖ／ｖ）であった。１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液、４００μｇ／ｍＬのＧ−４１８を含むＦ−１２  ＤＭＥＭ培地中で、ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を増殖させた。実験日に１ウェル当たり約５０，０００細胞となるように、アッセイの２４時間前に前記細胞を９６ウェルプレートに播種した。１０分間試験化合物で前記細胞を処理し、次いで、３分間最終濃度３０μＭのＡＩＴＣ及び５μＣｉ／ｍＬの４５Ｃａ２＋を添加した。前記細胞を洗浄し、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％のデオキシコレート、及び０．１％のＳＤＳを含有するバッファを用いて溶解させた。液体シンチレータを添加した後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔで溶解物の放射活性を測定した。試験アンタゴニストの不在下で得られた最大反応の百分率として、濃度反応曲線をプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて非線形回帰分析によって濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０２１８】
上記アッセイ手順を用いて、調製した化合物を試験し、得られた結果を表６及び７に示す。選択した実施例についてのＩＣ５０（ｎＭ）の詳細と共に、１．０μＭ及び１０．０μＭの濃度における阻害率も表中に示す。化合物のＩＣ５０（ｎＭ）値を表６及び７に記載し、表中、「Ａ」は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０値が５０．０１ｎＭ〜１００．０ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０値が１００．０ｎＭ超であることを示す。
【表６】
0005657638.tif 000122
【表７】
0005657638.tif 000123