(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の単量体が開環重合することにより形成される重合体であって，
0005719286.tif 000026
ここで，Ｒ１はアシル基であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はメチル基又はＣＨ２ＯＲ１” であり；
ここで，Ｒ１”はＲ１に対して定義されたと同義であり，Ｒ１およびＲ１”は同じであっても異なっていてもよい重合体。
【請求項２】
請求項１に記載の重合体であって，Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊１で示される基であり，Ｒ＊１はＣ１−６アルキル基であり，Ｒ１”は，−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊２で示される基であり，Ｒ＊２はＲ＊１と同一でも異なってもよく，Ｃ１−６アルキル基である重合体。
【請求項３】
請求項２に記載の重合体であって，Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で示される基であり，Ｒ３は，−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３で示される基である重合体。
【請求項４】
請求項２に記載の重合体であって，Ｒ１は，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で示される基であり，Ｒ３は，メチル基である重合体。
【請求項５】
請求項１から請求項４の何れかに記載の重合体であって，
当該重合体は以下に記載した構造式を有する線状重合体であり，
0005719286.tif 000027
ｎは１から６０の間の数であり，
前記線状重合体の終端部（＊で示される部位）はＯＨである重合体。
【請求項６】
請求項１から請求項４の何れかひとつに記載の重合体であって，当該重合体は以下の構造式を有する環状重合体であり，
0005719286.tif 000028
ｎは１と６０の間の数である，重合体。
【請求項７】
請求項５に記載の線状重合体と，請求項６の環状重合体の混合物を含むポリマー材料。
【請求項８】
請求項１〜４の何れか一つに記載の重合体であって，
前記重合体は式（Ｉ）で示されるラクトン化合物と第２のラクトンの共重合体であり，
前記第２のラクトンは，ラクチド，グリコライド，カプロラクトン，バレロラクトン，ブチロラクトン又はトリメチレンカーボネートである環状カーボネートから選択される重合体。
【請求項９】
請求項８に記載の重合体であって，前記重合体は以下の構造式によって表現される共重合体であり，
0005719286.tif 000029
前記共重合体内のモル比率ｘは０．５％と２０％との間の数であり，モル比率ｙは８０％と９９．５％の間の数である，重合体。
【請求項１０】
請求項８又は請求項９に記載の重合体であって，前記重合体はランダム共重合体である重合体。
【請求項１１】
請求項１から請求項４，又は請求項８の何れかひとつに記載の重合体であって，前記重合体は式（Ｉ）のラクトン化合物の重合化から形成された重合体バックボーンと，さらに前記ラクトン化合物の上に存在する官能基に結合された第２の重合体を含むグラフト共重合体である重合体。
【請求項１２】
請求項１から請求項４の何れかの（Ｉ）のラクトン化合物の重合化のための方法であって，当該方法は式（Ｉ）のラクトン化合物を金属開始剤にさらし，開環重合化反応を生じさせる工程を含む方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって，前記開始剤は錫（ＩＩ）アルコキシド錯体と，錫（ＩＩ）カーボネート錯体＋アルコール（例えばＳｎ（ＩＩ）オクタノエイトおよびアルコールの２個の等価物又はジオール基の１個の等価物（例えばメタノ−ル，ベンジル  アルコール，ブタネジオール，又はＳｎ（ＯＢｕ）２））；（リガンド（ホモレプテイック錯体）を備えた，および備えていない錯体を含む）亜鉛アルコキシド錯体；アルミニュウム  アルコキシド錯体；チタンアルコキシド錯体；ジルコニウムアルコキシド錯体，アルカリ土類アルコキシド錯体，イットリウムアルコキシド錯体，ランタン  アルコキシド錯体；およびカルシュウム  アルコキシド錯体を含むが，これらに限定されない物質から選択されたルイス酸金属アルコキシド錯体である方法。  
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって，前記開始剤は式Ｓｎ（ＯＲ）２の錫アルコキシド開始剤又は式ＬＺｎＯＲの亜鉛アルコキシド錯体の何れかであり，ここでＲはアルキル基又はアルキルアリール基であり，そして，Ｌは亜鉛配位リガンドである方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって，前記亜鉛アルコキシド錯体は式（Ｌ）の亜鉛配位リガンドを含み，
0005719286.tif 000030
ここで，Ｒａは水素，アルキル基（例えばｔＢｕ，Ｍｅ），アルコキシ基（例えばＯＭｅ），ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ），ＮＯ２，ＮＨ２，アルキルアミン又はジアルキルアミン（例えばＮＭｅ２）；それぞれのＲｂは独立して，水素，アルキル基（例えばＭｅ，Ｅｔ，ｉＰｒ），アルキルアリール基（例えばベンジル）又はアリール基（例えばフェニル基）である方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって，ＲａはｔＢｕであり，さらにそれぞれのＲｂはＭｅである方法。
【請求項１７】
請求項１５又は請求項１６に記載の方法であって，前記開始剤は式ＬＺｎＯＥｔで示される亜鉛エトキシド錯体である方法。     
【請求項１８】
請求項１２から請求項１７の何れかに記載の方法であって，前記重合化は穏やかな条件，すなわち塩素化溶媒（例えばＣＤＣｌ３），エ−テル溶媒（例えばＴＨＦ）又は芳香族溶媒（例えばトルエン）中において，ラクタン化合物の濃度が０．５Ｍから２Ｍであり，２５から１００°Ｃの温度下において実行されるか，又は前記重合化が溶媒の存在しない条件のもと２５から１００°Ｃで実行される方法。     
【請求項１９】
請求項１２から請求項１８の何れかに記載の方法であって，前記方法は式（Ｉ）のラクトン化合物と，第２のラクトン化合物又は環状カーボネートとの混合物を金属開始剤にさらし，開環重合化反応を生じさせランダム共重合体を生産する工程を含む，方法。  
【請求項２０】
請求項１２から請求項１８の何れかに記載の方法であって，式（Ｉ）のラクトン化合物の混合物を金属開始剤にさらし，第２のラクトン化合物又は環状カーボネートの添加に続いて，開環重合化反応を生じさせブロック共重合体を生産する方法。
【請求項２１】
請求項１２から請求項２０の何れかに記載の方法によって生産される重合体。
【請求項２２】
請求項１から請求項６，請求項８〜請求項１１のいずれかに定義された重合体を含む，パッケージング物質，ファイバー，又は劣化可能な縫合糸，ドレッシング，インプラント，又はステントといった医療デバイス，線維工学のためのマトリクス，薬剤供給のための賦形剤，又は生態系に分解される包装用物質のための衝撃緩衝材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な炭水化物ラクトン系官能化脂肪族ポリエステル及びそれから形成された共重合体，更に再生可能な資源からこれらを作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
再生可能資源，特にバイオマス（生物学的資源から誘導される物質）は，多くの応用における使用において，例えば，化学的および重合物の生産用の租物質としての使用のための石油化学物質の魅力的代替物である。再生可能資源は，石油化学供給，価格，環境へのインパクト，及び持続可能性についての問題点を克服することが求められる。更に，生体由来物は，しばしば生体適合性があり，生体吸収可能であり，さらに生体消化可能である。そのような生体由来の物質の例は，バイオマス，例えばコ−ン又はショ糖ビ−トから誘導される乳酸の開環重合化によって製造されるポリ乳酸塩である。乳酸塩は良好な機械的及び物理的特質を有し，専門化された医薬品のみならず，パッケージング物質を製造する際に使用され得る。かくして，乳酸塩は，重合体の生産のための石油化学製品の使用のためにより環境的に健全で且つ持続可能な代替物としてのバイオマスの潜在能力に脚光を浴びせることとなる。しかしながら，乳酸塩は高いガラス転移温度（Ｔｇ）を有し，さらに化学的官能基を欠いており，その結果疎水性で劣化が遅く，これがその応用を限定し，更に廃棄を複雑化する。又，乳酸塩を適用する際，乳酸塩はその高い結晶度，脆弱性，全体の吸収の欠如，及び熱的安定性を有するため適切ではない場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
官能化された脂肪族ポリエステルを用いることで，有用な乳酸塩を特定する可能性が広がった。しかしながら，官能化された脂肪族ポリエステルは，現在広く入手可能でない。官能化されたラクトンの環開重合化は，その工程を良く制御できるため，官能化された脂肪族はポリエステルの作製のために有益であると考えられる方法である。官能化されたラクトンの作製及び重合化に取り組む以前の報告は，錯体，マルチステップラクトン合成，および適度な収率によって，妨げられてきた。また，これらの以前の試みにおいては，ラクトン単量体環状歪は重合体を生産するには不十分であった。これらの例において，官能化されたラクトン単量体は，高い歪環に共重合化され，結果的に得られる共重合体における官能化された基の一体化は低い（マルシンシノ−バ−ベナブディラフ等，保護されたＤ−グルコニック酸で位置３で置換された１，４−ジオキサン−２，５−ダイオンズに関するバイオマクロ分子２００１，２，１２７９−１２８４；クマ−ル等，テトラ−メチル−Ｄ−グルコノ−１，６ラクトンに関するマクロ分子２００２，３５，６８３５−６８４４；及びピニ−ラ等，Ｄ−キシロ−スから誘導された環状カーボネート単量体に関する炭水化物Ｒｅｓ．２００３，３３８，５４９−５５５）。更に，再生可能な資源から誘導された官能化されたラクトンの開環重合化の例はほとんど存在しない。
【０００４】
カーボネート１，５ラクトンは再生可能な資源，低価格及び安全（低毒性）から誘導される開環重合化のための魅力的な単量体としての潜在能力を有している。しかしながら，それらの重合化への言及は非常に限定されている。１９２７年，ハワ−スは，わずかなアセチル塩化物を含む密封した容器内で数週間の間放置された時，トリ−Ｏ−Ｄ−アラビノ−１，５−ラクトンが「ポリメライド」と名付けられた見かけ上アモルファスマスである固体を形成すべく反応したことを観察した（ドリュウ，Ｈ．Ｄ．Ｋ．等，化学学会誌報  １９２７，７７５−７７９）。１０年の後，スタ−チおよび金属錯体によって触媒化された開環重合体から生産されたテトラ（２−，３−，４−，６−）置換Ｄ−ブルコノラクトンの生産物が報告された（ＪＰ  ２００２１６７４３０）。両者のリポ−トにおいて，生産物の特徴は限定されている。また，最近の仕事はテトラ（２−，３−，４−，６−）置換Ｄ−ブルコノラクトンへの限定を強調した。特定的にテトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコノラクトンを重合化する試みは成功せず，その代わりに３量体の生産によくても導かれた（ハイダ−およびウイリアムズ重合体学会誌報．  ２００８，４６（８，２８９１−２８９６）。また，多くの金属錯体（例えば亜鉛又はアルミニュウム化合物に基づく金属錯体）は，重合化へと言うよりむしろラクトンの分解に導いた。錫触媒を用いた時のみ３量体が獲得され，さらに３量体の生産物が亜鉛種の存在の下で安定していなかった。テトラ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコノラクトンは，金属錯体の存在の下で分解されることも判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
それ故，この技術分野において，低いガラス転移温度を有すると共に，急速に劣化可能である重合体の生産を可能にする再生可能な資源からの生体由来のポリマーの生産のための改善されたプロセスを提供する必要が生ずる。従って，本発明は容易に入手可能な炭水化物から生産できると共に，制御された開環重合化反応により得ることが可能であり，生体由来の重合体として有用である官能化されたポリエステル又は共重合体を形成する官能化されたラクトン化合物を提供する。
【０００６】
従って，最初の側面において本発明は，単量体から形成される重合体（ポリマー）を提供するもので，ここで各単量体は式（Ｉ）のラクトン化合物を含む。
【０００７】
【化１】
0005719286.tif 000002
【０００８】
式（Ｉ）
ここで，Ｒ１は水素，アルキル，ハロアルキル，アシル，エステル，アリール，ヘテロアリール，アルキルアリール，アルキルへテロアリール，シリル，スルフォニル，薬剤分子又はペプチドから選択され；
Ｒ２は水素又はＯＲ１’であり；
Ｒ３はメチル又はＣＨ２ＯＲ１”であり；
ここで，Ｒ１’およびＲ１”は双方ともＲ１に対して定義されたと同一の基から選択されるものであり，さらにＲ１，Ｒ１’およびＲ１”はそれぞれ同じであっても異なってもよい。
【０００９】
好ましくは，アルキルはＭｅ，Ｅｔ又はｉＰｒである；アルキルアリールはベンジルである；アシルは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＦ３である；エステルはＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ又はＣ（Ｏ）ＯＣ１５Ｈ１１（Ｆｍｏｃ）；アリールはフェニルである；シリルはＳｉＭｅ３である；スルフォニルはトシル（Ｃ７Ｈ７ＳＯ２）である。
【００１０】
好ましくは，Ｒ３がメチルであるとき，Ｒ２はＯＲ１’でない。
【００１１】
好ましい実施の態様において，Ｒ２は水素であり，Ｒ３がは−ＣＨ２ＯＲ１”である。好ましくは，Ｒ１およびＲ１”はアシルである；より好ましくは，Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である；Ｒ２は水素及びＲ３は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００１２】
他の好ましい実施の態様においては，Ｒ２は水素であり，更にＲ３はメチルである。好ましくは，Ｒ１はアシルである。より好ましくは，Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００１３】
なお他の好ましい実施の態様においては，Ｒ２，はＯＲ１’およびＲ３は−ＣＨ２ＯＲ１”である。好ましくは，Ｒ１，Ｒ１’およびＲ１”はアシルである。より好ましくは，Ｒ１，Ｒ１’およびＲ１”は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００１４】
式１のラクトン単量体間で生ずる重合化反応は，線状重合体と環状ポリマー（マクロサイクル）との双方の形成に繋がることが出来る平衡反応であってもよい。本発明のラクトン化合物の重合化が一度平衡状態に達すると重合体に対する単量体の％転化率に依存して環状体線状の正確な比率で，混合物内の線状重合体の比率よりも環状重合体の比率が大きいことが決定された。線状重合体及び環状重合体は，溶媒を用いた分留により分離することが可能である。このことは沈殿物としての環状重合体の単離を可能とする。
【００１５】
かくして，好ましい実施の態様においては，前記重合体は環状重合体と線状重合体の混合物として提供され，ここで前記線状重合体及び環状重合体はそれぞれ以下の構造式を有する。
【００１６】
【化２】
0005719286.tif 000003
【００１７】
ここでｎは１と６０の間の数であり，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記で定義したと同じであり，星印（＊）によって示される線状重合体の端末はＯＨ又はＯＲであり，Ｒはアルキル又はアルキルアリールである。前記ＯＲ末端基は重合化プロセスにおいて使用される重合化開始剤によって提供され，前記重合体を形成するようにしてもよい。
【００１８】
より好ましい実施の態様においては，前記混合物は（重量％で）線状重合体より環状重合体のより大きな比率を含む。
【００１９】
好ましくは，前記重合体は平均分子量Ｍｎが７００から１３，０００である。他の実施の態様においては，前記重合体は，７００から８００のＭｎを有するオリゴマー生産物である。
【００２０】
他の実施の態様においては，本発明は単離された環状重合体を提供する。この環状重合体に対しては，ｎは好ましくは３と２４の間の数（例えば７）である。
【００２１】
他の実施の態様においては，本発明は以下の式の前記線状重合体を提供する。
【００２２】
【化３】
0005719286.tif 000004
【００２３】
ここでｎは１から６０の数であり，好ましくは３から６０の数である。
【００２４】
環状重合体は低いガラス転移温度を有する傾向があり，さらに（可塑剤としての）他の重合体との配合の為に好適である。
【００２５】
前記開環重合化はよく制御される。このことは重合化の度合いと狭い多分散系指数（ＰＤＩｓ）でＭｎ（分子量）における観測された線形的増加によって実証された。制御された重合化は，それがＭｎの正確な予測を可能にするため生体由来の重合体の応用及び前記重合化反応の化学量論からの重合体の性質にとって重要である。
【００２６】
本発明の重合体はホモポリマーであってもよく，ここでこのホモポリマーは単量体から誘導され，この各単量体は式（Ｉ）の乳酸塩化合物である。そうでなければ，前記重合体は前記式（Ｉ）の１個又はそれ以上の乳酸塩及び１個又はそれ以上の単量体から形成される共重合体であってもよい。
【００２７】
かくして，更に異なる実施の態様においては，本発明の前記重合体は，本発明の乳酸塩化合物，及び好ましくはラクチド，グリコライド，カプロラクトン，バレロラクトン，ブチロラクトン及びトリメチレン，カーボネートから選択された公知の乳酸塩又は環状カーボネートから形成された共重合体である。好ましくは，前記共重合体はブロックコ−ポリ（エステル）又はランダムコ−ポリ（エステル）である。
【００２８】
前記共重合体は以下の式によって表現することが出来る。
【００２９】
【化４】
0005719286.tif 000005
【００３０】
ここでモル分率ｘは０．５％から２０％の間にあり，モル分率ｙは８０％から９９．５％の間にあり，さらにＲ１，Ｒ２，およびＲ３は本発明の第１の側面に関して定義されたものと同一である。
【００３１】
前記共重合体はランダム共重合体（すなわちｘとｙの繰り返し単位のランダムな繰り返しによって製造される）又は（架橋されたホモポリマーサブユニットすなわちｘ単量体を含むサブユニットとｙ単量体を含むサブユニットを含む）ブロック共重合体であってもよい。
【００３２】
好ましくは，重合体は本明細書で定義されたように式（１）のラクトン化合物，およびラクトン酸塩（Ｒ−ラクトン酸塩），さらにラセミ体−ラクトン酸塩，より好ましくはＳ−ラクトン酸塩又はｒａｃ−ラクトン酸塩から形成された共重合体である。
【００３３】
【化５】
0005719286.tif 000006
【００３４】
ここで前記ランダム共重合体内のモル分率ｘは０．５％と２０％との間に存在し，モル分率ｙは８０％と９９．５％の間に存在する。ここでＲ１，Ｒ２およびＲ３は本発明の第１の側面について前記で定義され，さらに又＊によって表現される共重合体の終端はオキソ（ｏｘｏ）端（末端）におけるＯＨ（前記したような構造式の右手側の端）にあり，ＯＲはカーボネート末端にあり，ここでＲはアルキル又はアルキルアリールである。前記ＯＲ末端基は重合化プロセスにおいて使用される重合化開始剤によって提供され，前記重合体を形成してもよい。好ましくは，前記共重合体はランダム共重合体である。
【００３５】
前記共重合体内の全体の単量体繰り返し率すなわちｘプラスｙの総計は好ましくは少なくとも２０，例えば２０から７４０である。
【００３６】
好ましくは，前記共重合体のＭｎは１０，０００から１００，０００である。
【００３７】
好ましくは，前記共重合体内のラクトン化合物のロ−ディングは（重量）で２５％に達する。より好ましくは，前記共重合体内のラクトン化合物のロ−ディングは２０％から２５％である。このロ−ディングは前記共重合体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの積分によって，特定的に，例えば第２のラクトン又は環状カーボネートからのピ−クで環状開放ラクトンから生ずる重合体の各ピ−クの積分値を除算することによって決定することが出来る。
【００３８】
更に異なる実施の態様において，本発明は本発明のラクトン化合物の重合化から形成された重合体バックボーン，および前記ラクトン単量体上に存在する官能基に接合された第２の重合体を含むグラフト共重合体を提供する。このグラフト共重合体は，たとえばグラフト  コポリエステル，グラフト  コポリ（エステル−アクリレート），又はグラフト  コポリ（エステル  ペプチド）であってもよい。
【００３９】
前記第２のラクトンが乳酸塩である前記で記述した共重合体の実施の態様の特徴は，グリコライド，カプロラクトン，バレロラクトン，ブチロラクトン又は環状カーボネート，好ましくはトリメチレンカーボネートから選択されたラクトンで前記式（Ｉ）のラクトン化合物の共重合体にも適用される。
【００４０】
第２の側面では，本発明は前記式（Ｉ）のラクトン化合物の重合化のためのプロセスを提供し，ここでこのプロセスは前記式（Ｉ）のラクトン化合物を金属の開始剤にさらし，次いで開環重合体反応を生じさせる。
【００４１】
ある好適な実施の態様においては，前記開始剤配位挿入構造を経由して前記ラクランの環状開放を引き起こすことによって重合化を開始するルイス酸性金属アルコキシド錯体である。このラクトンは前記ルイス酸性金属アルコキシド錯体を配位づけして，前記カルボニル炭素におけるラクトンを活性化すると共に攻撃する錯体となる。アシル結合の開烈は次いでサイクルが再開始できる新たな金属アルコシド種の環状開放および生成となる。好ましくは，前記開始剤は錫（ＩＩ）アルコキシド錯体および錫（ＩＩ）カルボキシレ−ト錯体＋アルコール（例えばＳｎ（ＩＩ）オクタノエ−トおよびアルコールの２個の等価物又はジオール基の１個の等価物（例えば，メタノ−ル，ベンジル  アルコール，ブタネ  ジオール〕又はＳｎ（ＯＮａ）２）；亜鉛アルコキシド錯体（リガンドを含む錯体およびリガンドを含まない錯体（ホモレプテック錯体）；アルミニウム  アルコキシド錯体；チタン  アルコキシド錯体；ジルコ二ウム  アルコキシド錯体；アルカリ土類アルコキシド錯体；イットリウムアルコキシド錯体；ランタンアルコキシド錯体；およびカルシウム  アルコキシド錯体から構成される基から選択される。
【００４２】
好ましくは，開始剤は，例えば式Ｓｎ（ＯＲ）２の錫アルコシド開始剤又は式ＬＺｎＯＲの錫アルコシド錯体であり，ここでＲはアルキル又はアルキルアリールであり，更にＬは亜鉛配位リガンドである。好ましくは，Ｒはエチル，イソプロピル，ブチル，メチル又はベンジルである。かくして，前記亜鉛アルコシド錯体は，例えば亜鉛エトキシド，亜鉛イソプロポキシド，亜鉛メソキシド，又は亜鉛ベンジロキシドを含むことが出来る。より好ましくは，前記亜鉛アルコキシド錯体は式ＬＺｎＯＲであり，ここでこの式のＲはアルキルであり，さらにＬは亜鉛配位リガンドである。
【００４３】
【化６】
0005719286.tif 000007
【００４４】
ここでＲａは水素，アルキル（例えばｔＢｕ，Ｍｅ），アルコキシ（例えば，ＯＭｅ），ハロゲン（例えばＦ，Ｃｌ，Ｂｒ），ＮＯ２，ＮＨ２，アルキラミン，又はジアルキラミン（例えばＭＭｅ２）であり；更に各Ｒｂは独立的に水素，アルキル（例えばＭｅ，Ｅｔ，ｉＰｒ），アルキルアリール（例えばベンジル）又は（例えばフェニル）である。
【００４５】
好ましくは，ＲａはｔＢｕであり，そして前記におけるそれぞれのＲｂはＭｅである。
【００４６】
より好ましくは，前記開始剤は式ＬＺｎＯＥｔを有する亜鉛エトキシド錯体であり，好ましくはここでＬは前記に示す式を有する。
【００４７】
好ましくは，前記重合体化開始剤は前記重合体のカルボニル基に隣接した，この重合体の末端基を提供し，前記開始剤によって提供される−Ｃ（Ｏ）ＯＲ，ＯＲで前記重合体を終端させる。
【００４８】
好ましくは，前記重合化は，穏やかな条件の下で，すなわち２５から１００°Ｃの温度において塩素化溶媒（例えばＣＤＣｌ３），エ−テル溶媒（例えばＴＨＦ）又は芳香族溶媒（例えばトルエン）内のラクトン化合物の濃度０．５Ｍから２Ｍで行われる。そうでなければ，前記重合化は溶媒の存在なしで２５から１００°Ｃで実施されてもよい。
【００４９】
好ましくは，前記重合化は２５°ＣでＣＤＣｌ３におけるラクトン化合物１Ｍ濃度で実行される。
【００５０】
有益的には，穏やかな重合化条件の使用は商業的なプロセスにとって有益であり，低いエネルギ−入力を要すると共に，取り扱いおよびサンプリングの容易さも促進する。また，穏やかな重合化条件は厳しい条件で観察されるであろうよりも重要なことであるが重合体のより少ない劣化となる。また，前記重合化は平衡反応であるため，より高いＭｎの重合体は低い温度を使用して可能である。最後に，例えばここで使用される穏やかな条件は高感度な分子（例えば薬剤，ペプチド，細胞成長因子）の一体化を可能にする。前記重合化が厳しい条件を要求した場合，この重合化は前記重合体構造式の中で有用ではあるが高感度の分子を含むように実行可能ではないであろう。
【００５１】
好ましい実施の態様においては，式（Ｉ）のラクトン単量体の分子量をベ−スとして，その比率は，開始剤が１３０：１から２０：１であり，好ましくは１３０：１から３０：１であり，また好ましくは７０：１から２０：１であり，より好ましくは６５：１から３０：１である。
【００５２】
好ましい実施の態様においては，前記プロセスは式（Ｉ）のラクトン化合物および第２のラクトン化合物，又は環状カーボネートを金属開始剤に露出させ，さらに共重合化を生じさせることである。
【００５３】
好ましくは，共重合化の前記プロセスは，式（Ｉ）のラクトン化合物の混合物を第２のラクトン化合物又は環状カーボネートを用いて提供し，この混合物を金属開始剤に露出させ，開環重合体反応を生じさせてランダムな共重合体を生産することからなる。好ましくは，前記ラクトン化合物は（ラクチド，グリコライド，カプロラクトン，バレロラクトン，ブチロラクトンから選択される。好ましくは，前記環状カーボネートはトリメチレンカーボネートである。好ましくは，第２のラクトン化合物はラクチド（Ｒ−ラクチド，Ｓ−ラクチド，メソ−ラクチド（Ｒ，Ｓ−ラクチド）又はｒａｃ−ラクチド，より好ましくはＳ−ラクチド又はｒａｃ−ラクチド）である。
【００５４】
他の好ましい実施の態様においては，共重合化のための前記プロセスは式（Ｉ）のラクトン化合物を金属開始剤に露出させ，ブロック共重合体を生産すべく第２のラクトン化合物，又は環状カーボネートの添加に続いて開環重合化反応を生じさせることからなる。好ましくは，前記第２のラクトン化合物はラクチド，グリコライド，カプロラクトン，バレロラクトン，ブチロラクトンから選択される。好ましくは，前記環状カーボネートはトリメチレンカーボネートである。好ましくは，前記第２のラクトン化合物はラクチド（Ｒ−ラクチド，Ｓ−ラクチド，メソ−ラクチド（Ｒ，Ｓ−ラクチド）又はｒａｃ−ラクチド，より好ましくはＳ−ラクチド又はｒａｃ−ラクチド）である。
【００５５】
前記重合化プロセスが共重合化であるところでは，好ましい実施の態様において，式（Ｉ）のラクトン単量体，すなわち第２のラクトン又は環状カーボネートのモル比率が１：１から１：１０００である。
【００５６】
好ましい実施の態様において，式（Ｉ）のラクトン化合物は，以下に示すように，発明の第３の側面のプロセスに従って生産される。
【００５７】
本発明は上述した重合プロセスによって生産される重合体を包含する。
【００５８】
第３の側面において，本発明は上述したような式（Ｉ）のラクトン化合物を提供する。このラクトン化合物は，容易に入手可能な生物学的資源（炭水化物）から生産可能であり，かくして本発明のラクトン及び重合体はバイオ物質（生物学的資源から誘導された物質）であり得る。
【００５９】
第４の側面において，本発明は式（Ｉ）のラクトン化合物の作製のためのプロセスを提供し，このプロセスは：
ａ）式ＩＩのテトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−Ｄ−グルコノラクトンを塩基と反応させ，式ＩＩＩａ又は式ＩＩＩｂの化合物を形成する。
【００６０】
【化７】
0005719286.tif 000008
【００６１】
ｂ）さらに，任意で，ＩＩＩａの化合物を塩基と反応させＩＶの化合物を形成してもよい。
【００６２】
【化８】
0005719286.tif 000009
【００６３】
ｃ）水素添加分解により，式ＩＩＩａ又はＩＶの化合物を還元し，式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００６４】
【化９】
0005719286.tif 000010
【００６５】
ここでＲ１，Ｒ１’，Ｒ１”，Ｒ２およびＲ３は，本発明の第１の側面に関して定義されたと同様であり，更にＲはＲ１に対して定義されたと同様である。
【００６６】
工程  ａ）において二重脱離反応は式（ＩＩＩａ）の化合物に達するように生ずる可能性があり，又は単一の脱離が式（ＩＩＩｂ）の化合物に達するよう生ずることが出来る。単一又は二重の脱離が生ずるか否かは塩基の強度を制御することによって制御可能である。より穏やかな塩基の使用は，脱離反応が１つの基にのみ生ずることを確実にする。
【００６７】
前記任意の工程  ｂ）は式（Ｉ）の望ましい化合物において，Ｒ３がメチルであるところで実行される。この工程は，好ましくは，式ＩＩＩａの化合物をさらし，第３の脱離を生じさせるために過剰期間，塩基を過剰にする。
【００６８】
かくして，ある実施の態様においては，式（Ｉ）のラクトン化合物の作成のためのプロセスが提供され，ここでＲ３は−ＣＨ２ＯＲ１”であり，さらにＲ２は水素であり，このプロセスは：
ａ）  式ＩＩのテトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−Ｄ−グルコノラクトンを塩基と反応させ式ＩＩＩａの化合物を形成し；
ｂ）  水素添加分解による式ＩＩＩａの化合物を還元し，式Ｉの化合物を形成する工程を含み，ここでＲ３は−ＣＨ２ＯＲ１”であり，さらにＲ２は水素である。
【００６９】
択一的な実施の態様においては，式（Ｉ）のラクトン化合物の作成のためのプロセスが提供され，ここでＲ３はメチルであり，さらにＲ２は水素であり，このプロセスは：
ａ）  式ＩＩのテトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−Ｄ−グルコノラクトンを塩基と反応させ，式ＩＩＩａの化合物を形成し；
ｂ）  式ＩＩＩａの化合物をさらに塩基と反応させ，式ＩＶの化合物を形成し；
ｃ）  水素添加分解による式ＩＶの化合物を還元し，式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含み，ここでＲ３はメチルであり，さらにＲ２は水素である。
【００７０】
好ましくは，前記工程ｂ）は式ＩＩＩａの化合物を露出させ，延長された期間塩基を過剰化する。好ましくは，各工程ａ）およびｂ）は単一の反応工程に短縮され，ここで式ＩＩＩａの化合物は本来の場所における中間物として形成されるが，しかしながら単離されない。
【００７１】
さらに他の択一的な実施の態様においては，式（Ｉ）のラクトン化合物の作成のためのプロセスが提供され，ここでＲ３は−ＣＨ２ＯＲ１”であり，さらにＲ２は−ＣＨ２ＯＲ１’であり，このプロセスは：
ａ）  式ＩＩのテトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−Ｄ−グルコノラクトンを穏やかな塩基と反応させ式ＩＩＩｂの化合物を形成し；
ｂ）  水素添加分解による式ＩＩＩｂの化合物を還元し，式Ｉの化合物を形成する工程を含み，ここでＲ３は−ＣＨ２ＯＲ１”であり，さらにＲ２−ＣＨ２ＯＲ１’である。
【００７２】
好ましい実施の態様においては，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂおよびＩＶの化合物を形成すべく実行された前記脱離工程は溶媒を用いて，又は溶媒を用いることなく，塩基の存在の下で実行される。好ましくは，この塩基はトリメチルアミン又はピリジンである。溶媒が存在するところでは好ましくは，それはメチレン塩化物である。
【００７３】
好ましくは，水素添加分解はＨ２，Ｐｄ／Ｃ触媒および溶媒の存在の下で実行される。この溶媒は好ましくはエチル酢酸塩である。
【００７４】
上述したプロセスはそのまま適用され，さらにラクトンの高い収率を導く。このことは多くの工程をしばしば含み，非常に低い全体の収率を有し，さらに前記ラクトンの困難で低い算出純化を含んでいる従来の合成法に対して有益である。また以前に官能化された重合体は再生可能な資源から共通に製造されていなかった。このプロセスは，まさに２個の反応工程を要求し，その双方は＞９０％に導くことが出来る。さらに，ラクトン化合物の純化はそのまま適用される。加えて，前記Ｄ−グルコノラクトン  開始物質は，比較的廉価で再生可能な資源（グルコ−ス）から誘導される。
【００７５】
好ましい実施の態様においては，式ＩＩのテトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−グルコノラクトンはＤ−グルコノラクトンから誘導される。好ましくは，前記プロセスは更に式Ｒ*Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ*（例えば酢酸無水物）の化合物でＤ−グルコノラクトンのアセチル化反応によって，グルコノラクトンから式ＩＩの前記テトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−グルコノラクトンを作製する工程を更に有し，ここでＲ*はアルキル，ハロアルキル，アリール又はヘテロアリールであり，好ましくはアルキル又はハロアルキルであり，より好ましくはアルキルである。好ましくは式Ｒ*Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ*の化合物を備えたＤ−グルコノラクトンの反応は，式ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ又はＩＶの化合物を形成すべく実行された前記脱離工程で単一反応工程へ短縮され，この単一反応工程ではＤ−グルコノラクトンが塩基の存在下で式Ｒ*Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ*の化合物と反応して式ＩＩＩの化合物を生成する。本発明の目的のために，反応工程の短縮化は連続的な反応工程と共に結合して実施され，各反応工程によって生産される化合物の単離を避ける。有益には，単一反応工程へのアセチル化および脱離の短縮はかなり収率を増加させる。
【００７６】
それ故，好ましい実施の態様では，式（Ｉ）のラクトン化合物の作製のためのプロセスが提供され，ここでＲ１，Ｒ１’およびＲ１”はアシルであり，このプロセスは：
ａ）  Ｄ−グルコノラクトンを塩基の存在下で式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１の化合物と反応させ，中間的な本来の場所のテトラ−Ｏ−置換（Ｒ）−グルコノラクトンを経由して式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を形成し；
ｂ）  付随的に更に式ＩＩＩａの化合物を塩基と反応させＩＶの化合物を形成し；
ｃ）  水素添加分解による式ＩＩＩａ又はＩＶの化合物を還元し，式（Ｉ）の化合物を形成する工程を備えている。
【００７７】
本発明のある実施の態様においては，前記プロセスは，式ＩＶの化合物の生産物に続く更なる工程を要求し前記望ましいラクトン化合物を生産する。ある実施の態様においては，前記の望ましいＲ１がベンジルであるところでは，ベンジルは水素添加分解条件の下でへき開されて，その結果付加的な置換基交換工程が要求されるであろう。加えて，Ｒ１が水素であるところでは，置換基のデプロテクション／脱離の工程は要求され，前記のラクトン化合物に達するであろう。このことは置換基たとえばエステル（例えばｔ−Ｂｏｃ，  Ｆｍｏｃ）又はスルフォニル（トシル）にとって実効可能である。
【００７８】
他の好ましい実施の態様では，前記プロセスは式（Ｉ）の官能化されたラクトン上にペプチド又は薬剤分子を一体化する工程を含んでいる。このことは（Ｒ１＝Ｈを生産する）Ｒ１置換基の除去，そして次いで薬剤／ペプチドを用いた反応によるか，又はそれを前記のラクトンへ取り付けるか，又は前記ラクトン化合物上に存在する置換基の１つを用いた前記薬剤／ペプチドの反応によって達成可能である。
【００７９】
第５の側面で，本発明はバイオ物質（生物学的資源から誘導される物質）の生産のための発明の前記第１の側面に係る重合体の使用を提供する。好ましくは，発明の重合体（又はそれから誘導されるバイオ物質）はパッケージング物質，又はファイバーとして使用する場合は，この重合体は（又は生物物質）は医療用の応用のための使用も可能であり，この応用においては劣化可能で官能化された物質が好ましい；例えば劣化可能な縫合，ドレッシング，ステントおよびインプラントであり，前記重合体は組織工学のためのマトリックスとしての使用，又は薬剤供給のための賦形剤としての使用も可能である。本発明は従来の生体分解可能なパッケージング物質のためのインパクトモディファイア−として本発明の重合体（特に共重合体）の使用もまた提供する。
【００８０】
第６の側面で，本発明はそれ故パッケージング物質，劣化可能な縫合等の医療デバイス，ドレッシング，ステント又はインプラント，組織工学のためのマトリクス，又は発明の第１の側面に係る重合体を含む薬剤供給のための賦形剤を提供する。
【００８１】
発明の側面の各々のすべての特徴は，発明の他の側面に適用可能である。
【００８２】
本発明は色々なやり方で実施可能であり，更に多数の特定の実施の態様が例によって記述され添付図面を参照して，本発明を例示する。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は本発明のラクトン化合物のＸ−線結晶構造ａ）（酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３）；及びｂ）６−メチル−２−オクソ−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル酢酸塩を示す。
【図２】図２は酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】図３は酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３のＣＯＳＹスペクトルを示す。
【図４】図４はＣＤＣｌ３における酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３の１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５】図５は酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３のＤＥＰＴ−１３５スペクトルを示す。
【図６】図６は酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３のＨＭＱＣスペクトルを示す。
【図７】図７は酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル３のＮＯＥＳＹスペクトルを示す。
【図８】図８はポリ（酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル）４の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９】図９はポリ（酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−パピラン−２−イルメチル  エステル）４の１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０】図１０はポリ（酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル）４のＭＡＬＤＩ質量スペクトルを示す。このスペクトルはジソラノル  マトリックスおよびＬｉＣｌ添加物を使って得られた。このスペクトルは６０％の転化率で，開始剤：化合物３の１：１００ロ−ディングするために得られた。開放円は，環状重合体を表し，さらに開放三角形はカルボキシル酸およびハイドロキシル基で末端が覆われた線形の鎖を表す。
【図１１】図１１はポリ（酢酸５−アセトキシ−６−オクソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル）４のためのＳＥＣのトレ−スを示す。このトレ−スは重合体（保留時間：８００から１０００秒）および単量体（１１００秒）に基づく信号を示している。重合体化条件：［３］０＝１Ｍ，［ＬＺｎＯＥｔ］０＝０．０１Ｍ，ＣＨ２Ｃｌ２，２５°Ｃ．ＳＥＣ条件：ＣＨＣｌ３，１ｍＬｍｉｎ−１，２個の混合したＢカラム，ポリスチレン標準
【図１２】図１２は開始剤の種々のロ−ディングにおける化合物３から化合物４への％転化率対時間のプロットを示す。
【図１３】図１３は重合化の度合い（ＤＰ）対Ｍｎのプロットを示す。
【図１４】図１４は化合物３のランダム共重合体（ＲＰ１）とＣＤＣｌ３におけるＳ−ラクチド（反応条件２５°Ｃ，ＴＨＦ）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
用語“comprises：含む”は，“includes  among  other  things（他のものも含まれる）”を意味するものとして採用され，そして“consist  only  of（のみからなる）”として構成されるべきではない。
【００８５】
本明細書において使用される用語“アルキル”は真っ直ぐな又は分岐した鎖であるアルキル基を意味し，好ましくは１から６の炭素原子を有する。特定的には“Ｃ１−６アルキル”の例は，メチル，エチル，ｎ−プロピル−，イソ−プロピル，ｎ−ブチル，イソ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，１，１−ジメチルプロピル，１，２−ジメチルプロピル，２，２−ジメチルプロピル，１−エチルプロピル，ｎ−ヘキシル，１−エチル−２−メチルプロピル，１，１，２−トリメチルプロピル，１−エチルブチル，１−メチルブチル，２−メチルブチル，１，１−ジメチルブチル，１，２−ジメチルブチル，２，２−ジメチルブチル，１，３−ジメチルブチル，２，３−ジメチルブチル，２−エチルブチル，２−メチルペンチル，３−メチルペンチル等を含むがこれらに限定されるものではない。
【００８６】
本明細書で使用される用語“ハロアルキル”は１から３のハロゲン原子で置換された上述したようなアルキル基を意味する。特定的には，“Ｃ１−６ハロアルキル基の例は，フルオロメチル，ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，フルオロエチル，ジフルオロエチル，トリフルオロエチル，クロロメチル，ブロモメチル，ヨ−ドメチル等を含むがこれらに限定されるものではない。
【００８７】
本明細書で使用される用語“ハロゲン原子”はフッ素原子，塩素原子，臭素原子，イオジン原子等，好ましくはフッ素原子又は塩素原子，より好ましくはフッ素原子を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される用語“アルコキシ”は前記で定義したような“アルキル”に結合されているオキシ基を意味する。特定的には，“Ｃ１−６アルコキシ基”の例は，メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソ−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソ−ブトキシ，ｓｅｃ−ブトキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシ，ｎ−ペンチロキシ，イソ−ペンチロキシ，ｓｅｃ−ペンチロキシ，ｎ−ヘキシロキシ，イソ−ヘキシロキシ，１，１−ジメチルプロポキシ，１，２−ジメチルプロポキシ，２，２−ジメチルプロポキシ，２−メチルブトキシ，１−エチル−２−メチルプロポキシ，１，１，２−トリメチルプロポキシ，１，１−ジメチルブトキシ，１，２−ジメチルブトキシ，２，２−ジメチルブトキシ，２，３−ジメチルブトキシ，１，３−ジメチルブトキシ，２−エチルブトキシ，２−メチルペンチロキシ，３−メチルペンチロキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は，上述したようなアルキル基で置換されるアミノ基を意味する。本明細書で使用される用語「ジアルキルアミノ」は，上述したような２個のアルキル基で置換されるアミノ基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される用語「アリール」は，好ましくは６個から１４個の原子によって構成されたアルキル基を意味し，さらにモノ環状基，バイ環状基，トリ環状基等を含む。特定的には，アリールの例はフェニル，インディニル，ナフチル等の濃縮環状基を含む。好ましくは，アリールはフェニルである。
【００９１】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は，１個又はそれ以上の環状基原子はＯ，Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子であるモノ環状，バイ環状，又はトリ環状系を意味する。好ましくは，ヘテロアリールは５から７であり，好ましくは，５から６の器官のモノ環状環，例えばピロ−リル，ピリジル，ピリダジニル，ピリミディミル，ピラジニル，トリアゾリル，テトラゾリル，ピラゾリル，イミダゾリル，チニ−ル，フリル，ピラニル，チアゾリル，イソチアゾリル，イソクサゾリル，フラザニル，オクサゾリル，オクサデアゾリル，ピラゾロオクサゾリル，イミダゾチアゾリル，フロピロ−リル，ピリドオクサジニル等である。
【００９２】
本明細書で使用される用語「アルキルアリール」および「アルキルへテロアリール」すべて前記で定義したように，アリール又はへテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用される用語「アシル」は構造式−Ｃ（Ｏ）Ｒ*を有する基を意味し，ここでＲ*は前記で定義したようにアルキル，ハロアルキル，アリール，又はヘテロアリールである。好ましくは，Ｒ*はアルキル，ハロアルキル，アリール，ヘテロアリール，アルキルアリール，アルキルへテロアリールを意味する。より好ましくは，Ｒ*はアルキル，又はハロアルキルである。最も好ましくは，Ｒ*はアルキルである。
【００９４】
本明細書で使用される用語「エステル」は，構造式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ*を有する基を意味し，Ｒ*は前記で定義したようである。ある実施の態様では，エステルは１ＢｕＯＣＯ又はＦｍоｃであっても良い。
【００９５】
本明細書で使用される用語「スルフォニル」は構造式−Ｓ（Ｏ）２Ｒ*を有する基を意味し，ここでＲ*は前記で定義したようである。
【００９６】
本明細書で記載されるアリール基，アルキル基，ヘテロアルキル基の各々は，Ｃ１−６，アルキル，ニトロ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，およびハロゲンから独立に選択された１個又はそれ以上の置換基で非置換されるか，置換されても良いことが理解されるべきである。
【００９７】
本発明の炭水化物ラクトンは，スキ−ム１によって表現される商業的に入手可能なＤ−グルコノラクトンから単純で，高い収率の工程で作製可能である。工程ａ）では，Ｄ−グルコノラクトン１は酢酸アンハイドライドおよび塩基で反応によって定量的に化合物２に転化される。化合物２は次いで水素添加分解によって，再び定量的（＞９５％）の収率で生産されたラクトン３に還元される。このラクトンは，開環重合化反応において，次いで重合化される。これはスキ−ム１において示される。
【００９８】
【化１０】
0005719286.tif 000011
【００９９】
スキ−ム１：３の合成およびその４への開環重合化，試薬と条件：ａ）Ａｃ２Ｏ，ピリジン，８０°Ｃ，１ｈ，９５％．ｂ）Ｈ２（５０ｂａｒ），Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ，７５°Ｃ，２４ｈ，９５％．ｃ）ＬＺｎＯＥｔ，ＣＤＣｌ３（３の１Ｍ溶液），２５°Ｃ，４８ｈ
【０１００】
本発明は次の非限定的実施例を参照して，以下例示されるであろう。
【０１０１】
（物質）
亜鉛エソキサイド錯体（ＬＺｎＯＥｔ）は作製され，そして文献（ウイリアムズ，Ｃ．Ｋ．等アメリカ化学学会誌報，２００３，１２３，１１３５０）に従って使用された。ジエチル  エ−テルはナトリウムエチル酢酸からの蒸留によって乾燥され，そしてｄ−クロロホルムはカルシュウム水素化物から蒸留により乾燥された。全ての他の試薬および薬剤は，アルドリッヒ化学カンパニ−から購入され，そして受理されたように使用された。全ての操作は，シェレンクライン上又はＭＢｒａｕｎ窒素充填グロ−ブボックス内のいずれかで乾燥窒素雰囲気の下で，実行された。  
【０１０２】
（測定）
ＮＭＲスペクトルはブルクナ−ＡＶ４００およびＡＶ５００測定機器により得られた。ＣＤＣｌ３はＮＭＲ溶媒および参照化合物として使用された。基本的な分析は，ロンドン  ハロウェ−Ｒｄのロンドン首都大学のステファンボイヤ−氏によって行われた。ＳＥＣ測定は，２個の重合体ラブ混合Ｄカラムと溶離剤としての１  ｍｌｍｉｎ−１の流速におけるＴＨＦを用いて重合体ラブＳＥＣ６０測定機器により達成された。狭い分子量ポリスチレン標準が前記測定を較正するために用いられた。
【０１０３】
例１−酢酸５−アセトキシ−６−オクサ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチルエステル（３）
酢酸アンハイドライド及びピリジンを用いて反応により定量的に３−アセトキシ−６−アセトキシメチル−ピラン２−ワン（２）へのＤ−グルコノラクトン（１）の転化
Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（６．００ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）は，１時間８０°Ｃにおける酢酸アンハイドライド（２０ｍＬ）および無水ピリジンを用いて掻き混ざる。この混合物は砕かれた氷（４００ｍＬ）に降り注がれ，そしてＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出される。この組み合わされた有機層は，氷で冷やされた水（２×２００ｍＬ），次いで乾燥され（ＭｇＳＯ４，更に濾過された。この溶液は活性化された炭素で処理され，濾過され，さらに濃縮された。この生産物は，真空中で乾燥され，そしてイエロ−シロップ（７．３０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ，９６％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）d：７．１０（１Ｈ，ｄ，３ＪＨ−Ｈ＝７．０９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，３ＪＨ−Ｈ＝７．１６Ｈｚ，Ｈ−４），４．８６（２Ｈ，ｓ，Ｈ−６，Ｈ−６’），２．３３，２．１５（２×３Ｈ），２×ｓ，ＣＯＣＨ３）ｐｐｍ
【０１０４】
３−アセトキシ−６−アセトキシメチル−ピラン２−ワン（２）を還元して，酢酸５−アセトキシ−６−オキソ−テトラハイドロ−ピラン２−イルメチル  エステル３の生産
３−アセトキシ−６−アセトキシメチル−ピラン２−ワン２（４．８０ｍｇ，２１．２ｍｍｏｌ）は，エチル酢酸塩（５０ｍＬ）内で分解され，Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に続いてパ−反応器に添加された。この混合物は水素の下で（５×１０６Ｐａ）かき混ぜられ，さらに１日間７５°Ｃまで加熱された。この生産物はセライトを介して濾過され，そして濃縮され色なしのシロップ（４．８３ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，９９％）を産出した。この粗生産物は，ジメチルエ−テルから繰り返された再結晶化によって純化され，次いで真空中で乾燥され，ホワイト結晶（２．４４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，５０％）を産出した。
Ｍ．ｐｔ．９３．５−９４．５°Ｃ，Ｃ１０Ｈ１４Ｏ６ためのＡｎａｌ．Ｃａｌｃｄ：Ｃ，５２．１７％；Ｈ，６．１３％判明；Ｃ，５２．１１％；Ｈ，６．１７％．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d：５．４４（１Ｈ，ｄｄ，３ＪＨ−Ｈ＝１７．０８Ｈｚ，３ＪＨ−Ｈ＝８．５５Ｈｚ，Ｈ−２），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，２ＪＨ−Ｈ＝１２．１３Ｈｚ，３ＪＨ−Ｈ＝３．５４Ｈｚ，Ｈ−６），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，２ＪＨ−Ｈ＝１２．１６，３ＪＨ−Ｈ＝６．３２Ｈｚ，Ｈ−６’），２．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．０７−１．８８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４，Ｈ−４’）ｐｐｍ．１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５Ｈｚ，ＣＯＣｌ３）d：１７０．６，１６９．８，１６８．６（２×ＣＯＣＨ３，Ｃ−１），７４．９（Ｃ−５），６５．９（Ｃ−２），６４．９（Ｃ−６），２２．７，２２．４（Ｃ−３，Ｃ−４），２０．７（２×ＣＯＣＨ３）ｐｐｍ．ｍ／ｚ（ＣＩ−アンモニアガス）：２４８［Ｍ＋ＮＨ４＋］．［a］Ｄ＝０°（ＣＨＣｌ３，１０ｍｇ／ｍＬ）．ＩＲ（パラフィン）u：２９５９，１７６６，１７３２，１４５７，１３７７，１３４８，１０９９，１０５９，１０３６，９７６ｃｍ−１．
【０１０５】
上述した水素添加分解反応ジアステレオ選択性であり，化合物３のシンエナンチオマ−だけを産出した。この化合物３は特定の回転の欠如によって及びＸ−線結晶学によって確立されたラセミック混合物として単離された。この化合物３のＸ−線結晶構造はボ−トコンフォメ−ションにおける炭水化物環状構造を示す（参照図１）。この船型は３ＪＨＨ値およびＨ−２とＨ−５との間のＮＯＥＳＹ  ＮＭＲスペクトルにおける強い相関性によって確認されるように溶液内で維持される（図２，図３および図７）。
【０１０６】
実施例２  酢酸５−アセトキシ−６−オキソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル（３）の重合化によりポリ（酢酸−５−アセトキシ−６−オキソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イル−メチル  エステル）（４）を生産すること
単量体３（０．１３８ｇ，０．６ｍｍｏｌ，１  ｅｑ）がＣＤＣｌ３（０．０４５ｍｌ）内で分解され，さらに開始剤原液（０．０１ｅｑ  ＣＤＣｌ３において，下記に記述した構造式を有するインジケ−タ−ＬＺｎＯＥｔの０．０４Ｍ溶液の０．０１５ｍＬ）に続いてヤングのタップ菅内に添加された。
【０１０７】
【化１１】
0005719286.tif 000012
【０１０８】
前記重合化は１時間毎に１Ｈ  ＮＭＲによって監視された。３に対しては５．４５ｐｐｍ更に４に対しては５．００ｐｐｍで前記Ｈ−２信号の積分によって，また更に３に対しては４．６５ｐｐｍ４に対しては５．１４ｐｐｍでＨ−５信号の積分によって，パ−セント転化率が決定された。前記重合化が平衡に達した後，４はジエチルエ−テル（３×３０ｍＬ）内の繰り返された沈殿物によって純化され，さらに真空中で乾燥させられた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d：５．１４（１Ｈ，ｂｓ，Ｈ−５），５．００（１Ｈ，Ｈ−２），４．２８−４．０５（２Ｈ，Ｈ−６），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２，０９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），１．８９（２Ｈ，Ｈ−３），１．７２（２Ｈ，Ｈ−４）ｐｐｍ．１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１７１．２−１６９．４（Ｃ＝Ｏ），７１．９−７１．４（Ｃ−２），７０．２−７０．１（Ｃ−５），６５．６−６４．４（Ｃ−６），２６．６−２６．２（Ｃ−３，Ｃ−４），２０．９−２０．５（３×ＣＯＣＨ３）ｐｐｍ．
【０１０９】
前記した開環重合体は単一のサイトの亜鉛開始剤（ＬＺｎＯＥｔ）で開始させられた。これらの重合化は２５°ＣでＣＤＣｌ３における３の１Ｍ濃度での穏やかな条件の下で行われた。
【０１１０】
前記各重合化は１Ｈ  ＮＭＲスペクトル法によって監視され，ここで資源の移行および拡大が観察された（化合物３に対しては図２から図７，さらに重合体４に対しては図８および図９）。前記１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲはアタクティック重合体が形成されることを示す，Ｃ−１のための多重で重なった信号を示す。このことは同じ開始剤を使ってｒａｃ−乳酸塩の作製と合致している。パ−セント転化率は，Ｈ−２およびＨ−５に割り当てられた共鳴を積分することによって決定された。しかしながら，重合体４は１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける末端基の共鳴を示さない。前記ＭＡＬＤＩ質料スペクトルは，主たる生産物が環状重合体であることを示す（図１０）。カルボキシリック酸およびハイドロキシル末端基を備えた線状ポリエステルの主用でない比率も存在する。このアセテ−ト側基は，前記重合化が延長された期間の間平衡において放置されない限り，エステル化交換反応を受けることはない。前記ＳＥＣ測定（図１１）は重合体の形成に適合するが，しかしながら環状重合体に従って期待される（表１）よりも低いＭｎを与える。
【０１１１】
【表１】
0005719286.tif 000013
【０１１２】
（表１）
化合物３の重合化のための測定  ａ）重合化条件はＬＺｎＯＥｔ（１  ｅｑ）  ＣＤＣｌ３，２５°Ｃ，［３］０＝１Ｍ；  ｂ）３および４のためのＨ−２およびＨ−５に基づく各信号の規格化された積分により，転化率は１ＨＮＭＲスペクトルにより決定された；  ｃ）ＴＨＦにおけるＳＥＣ対ポリスチレン標準によって決定された；  ｄ）１Ｈ  ＮＭＲから誘導された重合化の度合いから計算された（値）：Ｍｎ（ｃａｌｃ．）＝［（２３０×ＤＰ］．
【０１１３】
前記重合化は平衡反応（図１２）であり，そして表１は化合物３の転化および重合化の度合い（ＤＰ）は，開始剤ＬＺｎＯＥｔのロ−ディングと共に変化する。前記高度な開始剤のロ−デングにおいて，重合化の度合いは約６０に増加するが，前記開始剤濃度においては更なる減少を伴い，ＤＰは一定に維持される。
【０１１４】
前記重合化は，極めて緩慢であり，平衡に達するに２日を要する。同じ開始剤は，類似の条件で乳酸塩を重合化するのに数分を要する。重合化の低いレ−ト対分子内エステル化交換反応は環状形成を支持することが可能である。いかなる場合も，開環重合体が１個以上の置換基でバレロラクトン誘導体のために通常支持されないので，化合物３は少しでも重合化することは著しい（カルザ−ス，Ｗ．Ｈ．等，アメリカ化学学会誌報，１９３２，７６１−７７２）。理論により拘束されたいと言う願いなしで，環状重合体を形成する化合物３の通常でないボ−トコンフォメ−ションおよび／又は化合物３の傾向は，重合化を可能にすることに貢献することが提案されている。開環重合化はＤＰと共にＭｎにおける線形的増加および狭い多分散指数によって，例示されるようにうまく制御される。制御された重合化は，Ｍｎの正確な予測および重合化反応の化学量論的側面からの重合体の性質を可能にすると言う理由で，重合体の応用にとって重要である。
【０１１５】
ポリエステル４は，ポリラクタイドよりも有意味的に親水性である。このポリエステル４はそれに水が添加された際，膨張し約３３°の水接触角度４を有する。それがアモルファスエラストマ−である場合には，前記ＤＳＣは溶融温度，さらに１７°Ｃのガラス転移温度を有さない（図１３）。しかしながら，この重合体は熱的に安定で，ＴＧＡは劣化が２５０°Ｃで開始することを示す。
【０１１６】
実施例３−６−メチル−２−オキソ−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル  アセテ−ト（４．２５）
【化１２】
0005719286.tif 000014
【０１１７】
（ａ）Ａｃ２Ｏ，ピリジン，８０°Ｃ，１ｈ，９０％；（ｂ）Ｐｄ／Ｃ（５％），Ｈ２，Ｅｔ３Ｎ，７０％．
【０１１８】
３−アセトキシ−６−アセトキシメチル−ピラン−２−ワン（２．２）
：Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（６．００ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）は，１時間，８０°Ｃで酢酸無水塩（２０ｍＬ）および無水ピリジン（２０ｍＬ）で掻き混ぜられた。この混合物は砕かれた氷（４００ｍＬ）に降り注がれ，そしてＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出される。この組み合わされた有機溶媒は，氷で冷やされた水（２×３００ｍＬ）で洗浄され，次いで乾燥され（ＭｇＳＯ４），更に濾過された。この溶液は活性化された炭素で処理され，濾過され，さらに濃縮された。この生産物は，真空中で乾燥され，そしてダ−クイエロ−シロップ（７．３０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ，９６％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）d：７．１０（１Ｈ，ｄ，３ＪＨ−Ｈ＝７．０９Ｈｚ，Ｈ−３），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，３ＪＨ−Ｈ＝７．１６Ｈｚ，Ｈ−４），４．８６（２Ｈ，ｓ，Ｈ−６，Ｈ−６‘），２．３３，２．１５（２×３Ｈ，ＣＯＣＨ３），ｐｐｍ．ｍ／ｚ（ＣＩ−アンモニアガス）：２４４［Ｍ＋ＮＨ４＋］．
【０１１９】
酢酸５−アセトキシ−６−オキソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル（２．３）：
３−アセトキシ−６−アセトキシメチル−ピラン−２−ワン（２．２）（４．８０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）が，エチルアセテ−ト（５０ｍＬ）内で分解され，更にＰｄ／Ｃ（５％，０．２ｇ）に続いてパ−反応器に添加された。この混合物は水素下で（５×１０６Ｐａ）かき混ぜられ更に４時間７５°Ｃまで加熱された。この生産物はセライトを介して濾過され，さらに前記溶媒は真空中で濾過された。色無しのシロップが得られた（４．８３ｇ，２１．００ｍｍｏｌ，９９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  d  ８．４５（１Ｈ，ｄｄ，３ＪＨ−Ｈ＝１７．０８Ｈｚ，３ＪＨ−Ｈ＝  ８．５５Ｈｚ，Ｈ−２），４．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，２ＪＨ−Ｈ＝１２．１３Ｈｚ，３ＪＨ−Ｈ＝３．５４Ｈｚ，Ｈ−６），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，２ＪＨ−Ｈ＝１２．１６，３ＪＨ−Ｈ＝６．３２Ｈｚ，Ｈ−６’），２．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．０７−１．８８（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，Ｈ−４，Ｈ−４’）ｐｐｍ．１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１７０．６，１６９．８，１６８．６（２×ＣＯＣＨ３，Ｃ−１），７４．９（Ｃ−５），
６５．９（Ｃ−２），６４．９（Ｃ−６），２２．７，２２．４（Ｃ−３，Ｃ−４），２０．７（２×ＣＯＣＨ３，）ｐｐｍ．ＣＩ（ＮＨ４＋）：２４８（１００％），３０６（３０％），４７８（２０％）．ｍ／ｚ（ＣＩ−アンモニアガス）：２４８［Ｍ＋ＮＨ４＋］．［a］Ｄ＝０°（ＣＨＣｌ３，１０ｍｇ／ｍＬ）．Ａｎａｌ．Ｃ１０Ｈ１４Ｏ６のためのＣａｌｃｄ：Ｃ，５２．１７；Ｈ，６．１３．判明した：Ｃ，５２．１１；Ｈ，６．１７．
【０１２０】
６−メチル−２−オキソ−テトラハイドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアセテ−ト（４．２５）：
酢酸５−アセトキシ−６−オキソ−テトラハイドロ−ピラン−２−イルメチル  エステル（２．３）（２．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）がエチルアセテ−ト（５０ｍＬ）の中で分解され，更にＰｄ／Ｃ（５％，０．２ｇ）およびトリエチルアミン（４．３ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）に続いてパ−反応器に添加された。この混合物は水素下（５×１０６Ｐａ）の下でかき混ぜられ，更に１日間５０°Ｃで加熱された。この生産物はセライトを介して濾過され，更に前記溶媒は真空下で除去された。この粗生産物はＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）内で分解され，更に水（３×２００ｍＬ）を用いて洗浄された。この溶媒は除去されて，さらに結果として得られる生産物は真空中で乾燥させられた。この結果的に得られるシロップは５０°Ｃで真空の下で昇華されホワイト結晶（１．２０ｇ，７．０ｍｍｏｌ，７０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３，）d  ５．４６（１Ｈ，ｄｄ，３ＪＨ−Ｈ＝１０．５６Ｈｚ，３ＪＨ−Ｈ＝８．８７Ｈｚ，Ｈ−２），４．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３），２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ３），２．１２−２．００（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），２．００−１．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），１．８８−１．７５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４‘）１．４２，３Ｈ，ｄ，３ＪＨ−Ｈ＝６．２２Ｈｚ，Ｈ−６）ｐｐｍ．１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d  １６９．９，１６９．６（ＣＯＣＨ３，Ｃ−１），７４．２（Ｃ−５），６６．０（Ｃ−２），２７．８（Ｃ−４），２３．０（Ｃ−３），２１．０（Ｃ−６），２０．８（ＣＯＣＨ３）ｐｐｍ．ｍ／ｚ（ＣＩ−アンモニアガス）：１９０［Ｍ＋ＮＨ４＋］．Ａｎａｌ．Ｃ８Ｈ１２Ｏ４のためのＣａｌｃｄ：Ｃ，５５．８１：Ｈ，７．０２．判明した：Ｃ，５５．８１；Ｈ−７．０５．
【０１２１】
単量体４．２５の開環重合体（ＲＯＰ）：
【０１２２】
【化１３】
0005719286.tif 000015
【０１２３】
（ａ）ＲＯＰ開始剤，例えばＬＺｎＯＥｔ，ＲＴ，ＣＤＣｌ３又はＳｎ（ＯＢｕ）２，８０°Ｃ
【０１２４】
ＲＴにおけるＣＤＣｌ３内のＬＺｎＯＥｔを用いた単量体４．２５のＲＯＰ：
【０１２５】
【表２】
0005719286.tif 000016
【０１２６】
４．２５のＲＯＰは種々の条件で調査された。亜鉛開始剤を使用すると，オリゴメトッリク生産物を産出した。各反応が著しくより遅いにもかかわらず，Ｓｎ（ＯＢｕ）２が開始剤として使用される際，類似の結果が得られた。単量体のロ−ディングおよび転化は前記Ｍｎに影響を与えず，すべての重合体は類似のＭｎ，即ち約７００から８００を示した。
【０１２７】
約８０°Ｃでトルエンにおける開始剤としてのＳｎ（ＯＢｕ）２を用いた単量体４．２５の重合化
【０１２８】
【表３】
0005719286.tif 000017
【０１２９】
実施例４−ランダム  コ−ポリ（３−ラクチド）の作製
【０１３０】
【化１４】
0005719286.tif 000018
【０１３１】
化合物３（０．１１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＬ−ラクチド（０．２１６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）は，かき混ぜ器でオ−ブン乾燥アンプルの中に添加された。乾燥されたトルエン（１．５ｍＬ）に続いて（Ｓｎ（ＯＢｕ）２の原液（０．５ｍＬ，トルエン内で０．０４Ｍ，０．０２ｍｍｏｌ）が添加された。前記アンプルは封止され，更にかき混ぜで８０°Ｃまで加熱された。化合物３の重合体への転化率は８０％に達し，そして（Ｓ−ラクチドとしても言及され得る）Ｌ−ラクチドの転化率は（１Ｈ  ＮＭＲ分光計によって判断されるように）約９８％であった。前記重合化はエ−テル内で沈殿している付加されたウエットＣＨＣｌ３（２ｍＬ）によって停止させた。この重合体は繰り返された溶解および沈殿（３ｘ）によって純化され，そして真空の下で乾燥されホワイトソリッド（０．２１ｇ，６３．４％）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），d：５．０−５．３（２１６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ，Ｈ−２，Ｈ−５）；４．０−４．４（４５Ｈ，ｍ，Ｈ−６，Ｈ−６’）；２．１２−２．２２（６２Ｈ，ｄ，ＣＯＣＨ３）；２．０４−２．１２（６８Ｈ，ｄ，ＣＯＣＨ３）；１．６０−２．０５（１０１Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ｈ−３’，Ｈ−４，Ｈ−４’）；１．４５−１．６０（５９０Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ３），０．９１−０．９７（６Ｈ，ｔ，ＣＨ３（ＣＨ２）３）ｐｐｍ．ＧＰＣ（ＣＨＣｌ３，１ｍＬ／分）Ｍｎ＝１０７４０，ＰＤｌ＝１．３８．
【０１３２】
実施例５  重合体（３）とＬＺｎＯＥｔを用いたＳ−ラクチドのランダム  コポリマーの作製
【０１３３】
【化１５】
0005719286.tif 000019
【０１３４】
（ａ）２５°Ｃ，ＴＨＦ，ＬＺｎＯＥｔ（収率，５６％−８８％）．
【０１３５】
化合物３（０．１１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＳ−ラクチド（０．２１６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）がかき混ぜ器を備えたオ−ブン乾燥バイアル内に添加された。ＬＺｎＯＥｔ（０．５ｍＬ，ＴＨＦ内の０．０４Ｍ，０．０２ｍｍｏｌ）の原液は，乾燥させられたＴＨＦ（１．５ｍＬ）に続いて添加された。この溶液はＮ２の下でかき混ぜられ，グロ−ブボックスから溶液を取り出すと共に，余剰のジエチルエ−テルに注ぎ込まれることによって約１５分間の後消失させられた。これらの純化工程は，開始剤としてのＳｎ（ＯＢｕ）２を用いた実験と同じであった。
【０１３６】
化合物３，（ＴＨＦ内の）１Ｍ  Ｓ−ラクチド（ＬＡ）原液およびＬＺｎＯＥｔ開始剤（Ｚｎ）原液（０．０２５Ｍ）が前記したような反応プロセスにおいて使用され種々のコポリマーＲＰ１，ＲＰ２，ＲＰ３，ＲＰ４およびＰＳＬＡ（ポリＳ−ラクチド）を生産した。
【０１３７】
【表４】
0005719286.tif 000020
【０１３８】
かくして，ラクトンを有する重合体：１００：２００から１０：２９０の反応混合物におけるラクチドロ−ディングは，これらの範囲の外側のロ−ディングを備えたコポリマーも本発明によって製造可能であり，更に包含されることが認識されるけれども，生産されることが理解される。ＲＰ１のために得られる前記１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは以下のようであった。：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），d：４．９−５．６（ｍ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ，Ｈ−２，Ｈ−５）；４．０−４．４（ｍ，Ｈ−６，Ｈ−６’）；２．１２−２．２２（ｓ，ＣＯＣＨ３）；２．０４−２．１２（ｍ，ＣＯＣＨ３）；１．６０−２．０５（ｍ，Ｈ−３，Ｈ−３’，Ｈ−４，Ｈ−４’）；１．４５−１．６０（ｄ，ＣＨＣＨ３）ｐｐｍ．分子量（Ｍｎ＝３３８５０，ＰＤＩ＝１．５１）はＧＰＣ（ＣＨＣｌ３，１ｍＬ／分）によって試験された。
【０１３９】
前記純化されたコポリマー（図１４に示されるＲＰ１のための代表例）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは，単量体の重合化の相対比率と一致した反応化学量論に基づいて期待されたよりも３から誘導する繰り返し単位のより低いロ−ディング，および粗い１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。環状開放型の３およびＳ−ラクチドの相対的なロ−ディングは，（環状開放型３におけるＣ−６の上の２個のプロトンに基づく）４．０ｐｐｍから４．５ｐｐｍの重合体ピ−クおよび（環状開放型の３における各Ｓ−ラクチド単位毎の２個のメチンプロトンおよびＨ−２さらにＨ−５に基づく）４．９ｐｐｍから５．５ｐｐｍの重合体ピ−クを積分することによって計算された。表２は前記コポリマーにおける前記単量体（３：Ｓ−ラクチド）と環状開放型３の究極的なロ−ディングとの開始比率を示す。
【０１４０】
【表５】
0005719286.tif 000021
【０１４１】
表２  コポリマー（Ｐ（１−ｒ−ＳＬＡ）のための特徴デ−タ（ａ）室温で，ＴＨＦにおけるＬＺｎＯＥｔによって開始された３およびＳ−ラクチドの共重合化，［Ｓ−ラクチド］＋［３］＝１Ｍ．（ｂ）開始剤への単量体のロ−ディング．（ｃ）（環状開放型３，Ｈ−６およびＨ−６’）４．０ｐｐｍから４．５ｐｐｍの重合体ピ−クの積分値を（コポリマーピ−ク，２個のラクチド上のメチン，環状開放型３のＨ−２およびＨ−５）４．９ｐｐｍから５．５ｐｐｍの重合体のピ−クによって除算することによって決定されるコポリマーにおける環状開放型のモル比．（ｄ）前記モル比から計算されるコポリマーにおける環状開放型３のモル比．（ｅ）ポリスチレン標準を用いたＧＰＣ（ＣＨＣｌ３）によって測定されたＭｎ．（ｆ）コポリマーの多分散指数。
【０１４２】
上述のプロセスは，ｒａｃ−ラクチド（Ｒ−ラクチドおよびＳ−ラクチドの混合物）を用いで実施される。結果として得られるコポリマーのためのデ−タとしては，光学的性質のためのデ−タ以外のデ−タがＳ−ラクチドコポリマーのそれと同じであった。
【０１４３】
（熱的性質）
差分走査型カロリ−メ−タ（ＤＳＣ）および熱的比重分析（ＴＧＡ）を使用してコポリマー（ＲＰ）を特徴づけた。
【０１４４】
化合物３のホモポリマーのガラス転移温度は，フォクスおよびフロリ−関係式を用いて決定された（フォクスおよびフロリ−，ＰＪ，応用物理学会誌報，２１，５８１（１９５０））。不定分子量ためのＴｇ（∞）ガラス転移温度は，３０２．８Ｋであり，それは２９．６°Ｃである。前記ホモポリマーは完全にアモルファスであり，そして融点を有さない。
【０１４５】
コポリマーのガラス転移温度は，以下のフォクス方程式に従う：
【０１４６】
【数１】
0005719286.tif 000022
【０１４７】
ここで，Ｔｇ，ａはホモポリマーａのガラス転移温度であり；Ｔｇ，ｂは，ホモポリマーｂのガラス転移温度であり；ｗａは単量体ｗａは単量体の重量部での重量部であり；ｗｂは単量体ｂの重量部である。この場合，ホモポリマーａは化合物３のホモポリマーであり，Ｔｇ，ａ（∞）は２９．６°Ｃ（３０２．８Ｋ）である；ホモポリマーｂはＰＳＬＡであり，Ｔｇ，ｂ（∞）は５７．８°Ｃ（３３１．１Ｋ）であり，このＴｇ，ｂ（∞）は前記各ポリマーに対する条件と同じ条件の下でＲＳＬＡホモポリマー（単量体：開始剤，３００：１）を測定することによって決定され，その値はＰＳＬＡ  Ｔｇに対しての文献値と良く一致する。
【０１４８】
【表６】
0005719286.tif 000023
【０１４９】
表３−ＤＳＣによって測定された前記Ｔｇおよび前記ランダムコポリマーＲＰ（１−ＳＬＡ）ａに対するフォックス方程式から計算されたＴｇ．  （ａ）前記ＤＳＣ測定は３回の加熱および冷却サイクルにおいて行われた。各サンプルは１０°Ｃ／分において２００°Ｃまで加熱され，１０°Ｃ／分における−４０°Ｃまで冷却された。第２および第３のサイクルは同じスペクトルを与えた。このデ−タは前記第２の加熱サイクルから得られた。  （ｂ）前記Ｔｇは前記ランダムコポリマーＲＰ（１−ＬＡ）のための前記フォックス方程式から計算される；  （ｃ）前記コポリマーのための測定されたＴｇ．（ｄ）前記コポリマーのためのＴｍ（融点温度）．
【０１５０】
上述したランダムコポリマーは，Ｓ−ＬＡと共にカーボネートラクトンの２５重量％まで一体化する。前記ポリマーへのカーボネートラクトンのロ−ディングはＮＭＲスペクトルの積分によって推定され得る。この分子量は，ＧＰＣによって推定されるように１０，０００から１００，０００までの間で変化する。これらのコポリマーはカーボネートラクトン単量体のロ−ディングに依存して３０°Ｃから６０°Ｃの範囲で調節可能なガラス転移温度を示す。低いロ−ディングにおいてマイクロファ−ジ分離は，Ｓ−ＬＡブロックのための融点温度がなお観察されるため生ずるものであると確信される。カーボネートラクトンのロ−ディングが２０％を超過すると，前記各コポリマーは完全にアモルファス物質である。前記カーボネートラクトンは前記コポリマーの劣化率を修正する；カーボネート部分が増加するにつれて，前記劣化率が増加する。このことは２個の因子，すなわち１）減少したガラス転移温度および増加した結晶度，さらに２）増加した疎水性に関する。
【０１５１】
（コポリマーの劣化）
脂肪族ポリエステルへのカーボネートの一体化は劣化率を修正すべく作用する。ＰＳＬＡは緩慢に劣化することが良く知られており，このことはある応用に対して問題となり得る。更にまた，（例えばパッケージング又は広い生化学的応用のための）ＰＬＡの固体サンプルは，少しでも劣化を進行させるためにガラス転移温度（５６°Ｃ）以上であることが必要である。劣化が産業上の複合条件の下で，さらに家庭的な複合化を用いることなく実際に生ずるだけであるように，ＰＬＡ応用およびマ−ケッテイングのためのある意味のある問題を生成する。生物学的な応用に対して，より早いＰＬＡ劣化は恩恵があり得る応用も又存在する。
【０１５２】
Ｓ−ラクチドを備えたコポリマーへの３の一体化は，それが物質の疎水性（水の吸い上げ）を増加させるにつれてポリラクチドに比べて劣化率を増加させる。また，前記コポリマーは水の吸い上げをさらに容易化すると共に前記劣化率を増加させるであろう減少したＴｇおよびＴｍ対ＰＳＬＡを有する。ＲＰ１−ＲＰ４およびＰＳＬＡの劣化は，これが前記各サンプルのＭｎの変化の本来の場所における決定を可能にすると共に，前記コポリマーの完全な消費の明確な表示を与えるにつれてＧＰＣを用いて監視された。前記コポリマーはＴＨＦ内で分解され，さらに前記コポリマーは，ＴＨＦで分解され，そしてリン酸塩で緩衝された生理的食塩溶液（ＰＢＳ，０．９％ＮａＣｌ内の２４  ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および１６  ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４，ｐＨ＝７．４，０．１ｍＬ）が前記各サンプルに添加された。この各サンプルはＧＰＣによって規定通り監視された。
【０１５３】
ＰＬＡ（ポリラクチド）の劣化は，適切な有機溶媒におけるＰＬＡを分解すること及び水を添加することによって生体内環境をシュミレ−トする中性的条件下で達成できる。自動的な触媒機構が生じないことを確かにするために（劣化生産物自体は酸性であるため），ＰＢＳ緩衝剤が添加される。リウ等は，ＰＬＡに対して時刻ｔ（Ｘｔ）における重合化の数値的平均度合いが重合化の開始度合い（Ｘ０），時間および式３による劣化率定数（ｋｘ）に関連され得る（リウ等，ポリマー．劣化．安定化．  ２００６，９１，３２５９−３２６５）を示した。
【０１５４】
【数２】
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【０１５５】
ここでＸ０は開始時刻における重合体の重合化の数値的平均度合いであり；Ｘｔは時刻ｔにおける数値的平均度合いであり；ｋｘは劣化率定数である。
前記３式を用いて使用された種々のコポリマーおよび線形の勾配のためにｌ｛（Ｘｔ−１）／Ｘｔ｝対時間のプロットが成されて−ｋｘを決めた。
【０１５６】
【表７】
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【０１５７】
（表４−コポリマーの劣化  ）
（ａ）ＲＯＰにおいて使用される開始剤への単量体のロ−ディング．（ｂ）前記コポリマーにおける環状開放型３のモル分率は，４．０ｐｐｍから４．５ｐｐｍへの重合体ピ−ク（環状開放型３，Ｈ−６およびＨ−６‘）の積分値を４．９ｐｐｍから５．５ｐｐｍへの重合体ピ−ク（コポリマーピ−ク，ラクチド上２個のメチンプロトン，環状開放型３のＨ−２およびＨ−５）を除算することによって決定される。（ｃ）モル比から計算される前記コポリマーにおける環状開放型３の重量比．コポリマー（ｄ）標準としてポリスチレンを用いたＧＰＣ（ＣＨＣｌ３）によって測定されたＭｎ．（ｅ）勾配からのｋｘ．
【０１５８】
前記コポリマーにおける３の量が増加するにつれて（重合体ＲＰ４からＲＰ１に移行するにつれて），劣化率は増加する。Ｓ−ラクチド（ＰＳＬＡ）のホモポリマーは最も遅い劣化率を有する。構成成分変化させることによって，前記コポリマーの劣化を制御する能力は，例えば，薬剤供給／制御されたリリ−スにおける潜在的使用範囲を有し，ＰＬＡよりもより急速に劣化可能な賦形剤を開発する必要性がある。
【０１５９】
本明細書で記述された現在的に好ましい実施の態様への種々の変化および修正は当業者にとって明らかあることが認識されるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱することなく成され得るそのような変化および修正は，本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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