(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）0.5mgから2mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；
（b）剤形の8重量％を超える濃度から60重量％の濃度で存在する、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるイオン性崩壊剤；ならびに
（c）剤形の1重量％から20重量％の濃度で存在する、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤
を含み、非イオン性崩壊剤を含まない、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形。
【請求項２】
イオン性崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項３】
イオン性崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項４】
イオン性崩壊剤がポラクリリンカリウムである、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項５】
イオン性崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとポラクリリンカリウムの組み合わせである、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項６】
イオン性崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムとポラクリリンカリウムの組み合わせである、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項７】
イオン性崩壊剤が、剤形の10重量％から50重量％の濃度である、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項８】
親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の2重量％から15重量％の濃度であり、且つ0.7g/cm3以下の密度を有する、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項９】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの40重量％を超える量が7分未満で溶液中に溶解する、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項１０】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの少なくとも75重量％が15分未満で溶液中に溶解する、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項１１】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、15分未満で溶液中に溶解する、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項１２】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1％ SDSの媒質中に置いた場合に、1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、15分未満で溶液中に溶解する、請求項1記載の薬学的剤形。
【請求項１３】
女性に性交後に第一の投与がされ、および該第一の投与の12時間以内に第二の投与がされるように用いられることを特徴とする、以下を含み、非イオン性崩壊剤を含まない、緊急避妊を必要としている女性を処置するための口腔内崩壊性固体薬学的剤形：
（a）0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；
（b）剤形の8重量％を超える濃度から60重量％の濃度で存在する、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるイオン性崩壊剤；ならびに
（c）剤形の1重量％から20重量％の濃度で存在する、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤。
【請求項１４】
女性に性交後に投与されるように用いられることを特徴とする、以下を含み、非イオン性崩壊剤を含まない、緊急避妊を必要としている女性を処置するための口腔内崩壊性固体薬学的剤形：
（a）1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；
（b）剤形の8重量％を超える濃度から60重量％の濃度で存在する、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるイオン性崩壊剤；ならびに
（c）剤形の1重量％から20重量％の濃度で存在する、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤。
【請求項１５】
以下を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置するための治療パッケージ：
（a）請求項1記載の1つまたは複数の非発泡性の口腔内崩壊性固体剤形；
（b）適切な容器；および
（c）それを必要としている女性に薬学的剤形を投与することを指示するラベル。
【請求項１６】
クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるイオン性崩壊剤ならびに0.5mgから2mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを混合して初期混合物を形成する段階；
初期混合物に、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を加えて最終混合物を形成する段階；ならびに
最終混合物を圧縮して薬学的剤形を生成する段階；
を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するための方法であって、
該薬学的剤形は、非イオン性崩壊剤を含まず、
前記イオン性崩壊剤が、剤形の8重量％を超える濃度から60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の1重量％から20重量％の濃度で存在する、
方法。
【請求項１７】
イオン性崩壊剤が、剤形の10重量％から50重量％の濃度である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の2重量％から15重量％の濃度であり、且つ0.7g/cm3以下の密度を有する、請求項16記載の方法。
【請求項１９】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの40重量％を超える量が7分未満で溶液中に溶解する、請求項16記載の方法。
【請求項２０】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの少なくとも75重量％が15分未満で溶液中に溶解する、請求項16記載の方法。
【請求項２１】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、15分未満で溶液中に溶解する、請求項16記載の方法。
【請求項２２】
剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1％ SDSの媒質中に置いた場合に、1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、15分未満で溶液中に溶解する、請求項16記載の方法。
【請求項２３】
非ポリマー性の水溶性担体を初期混合物に加える段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２４】
着香剤、または剤形の0.1重量％から5重量％の流動促進剤（glidant）を最終混合物に加える段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
【請求項２５】
滑沢剤を最終混合物に加える段階をさらに含む、請求項16記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロゲスチンを含む非発泡性の口腔内崩壊性（orally disintegrating）固体薬学的剤形、ならびに該剤形を製造する方法および該剤形をそれを必要としている女性の状態を処置するために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
緊急避妊は一般には性的行為の後（性交後）または望まれない媒精後、特に無防備性交後の女性に対する避妊措置の適用を意味すると理解される。緊急避妊ピル（ECP）および子宮内器具（IUD）は緊急避妊の現在利用可能な形態である。これらの方法はいずれも排卵または受精、およびおそらくは未分化胚細胞（胚）の受精後の着床を防止するよう作用する。
【０００３】
現在利用可能なECPは、緊急避妊薬（EC）としても公知で、定型的または通常の毎日服用する経口避妊ピルで見られるのと同じステロイド化合物（エストロゲンおよびプロゲスチン、またはプロゲスチン単剤）を高用量で含む。プロゲスチン単剤法はレボノルゲストレル（合成プロゲストゲン）を性交後72時間以内に0.75mgを12時間あけて2回（例えば、Plan B(登録商標)）または1.5mgを1回の用量で用いる。組み合わせまたはヤツペ法はエチニル-エストラジオール（0.1mg）およびレボノルゲストレル（0.5mg）の両方を性交後72時間以内に12時間あけて2回用いる。 ミフェプリストン法は大量の抗プロゲスチンであるミフェプリストンを、着床の前または後のいずれで用いるかに応じて、ECPとして、または堕胎薬として用いる。緊急避妊法はVon Hertzen, H. et al., Lancet, 352:428-432 (1988)（非特許文献1）; Ho, P. C. et al., Human Reproduction, 8(3):389-392 (1993)（非特許文献2）; 米国特許出願公開第2005/0032755号（特許文献1）; 国際公開公報第2007/000056号（特許文献2）; およびVon Hertzen, H. et al., Lancet, 360:1803-1810 (2002)（非特許文献3）に記載されている。加えて、通常の組み合わせまたはプロゲスチン単剤経口避妊ピルの高用量の適応外使用も、緊急避妊のために利用可能である。
【０００４】
合成プロゲストゲンであるレボノルゲストレルは、避妊薬としてエストロゲンとの組み合わせで一般に用いられ、緊急避妊薬として単剤で用いることもできる。レボノルゲストレルは月経障害、子宮内膜症を処置するため、およびプロゲステロン置換療法のためにも用いられる。
【０００５】
緊急避妊のためのレボノルゲストレル単剤を含む薬学的製剤およびレボノルゲストレル単剤の使用法は、米国特許出願公開第2005/0032755号（特許文献1）に記載されている。レボノルゲストレル単剤を含む薬学的製剤は、CN1634077（特許文献3）に記載されている。
【０００６】
通常の固体剤形は、そのような剤形を飲み込むのが困難な成人の処置には望ましくないことがある。加えて、多数の成人患者は嚥下障害を患っており、そのような剤形を飲み込むのが困難である。特に緊急避妊のためには、迅速かつ一貫した作用開始、高いバイオアベイラビリティ、および持続活性を有する剤形を投与することも望ましい。迅速な作用開始は非経口注射によって達成し得るが、これは多くの患者にとって容認できず、臨床環境外では難題を提起することもある。液体シロップはこの目的のためには適切であり得るが、取り扱いおよび正確な用量での投与が難しいこともある。多くの活性薬剤が長期間にわたって液体中では不安定でもある。したがって、水なしで口中で崩壊する口腔内崩壊性剤形が、その広範な患者の容認性および投与の容易さのために望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第2005/0032755号
【特許文献２】国際公開公報第2007/000056号
【特許文献３】CN1634077
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Von Hertzen, H. et al., Lancet, 352:428-432 (1988)
【非特許文献２】Ho, P. C. et al., Human Reproduction, 8(3):389-392 (1993)
【非特許文献３】Von Hertzen, H. et al., Lancet, 360:1803-1810 (2002)
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、（a）約0.5mgから約2.0mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；（b）イオン性崩壊剤；および（c）親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形に関するものであり、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００１０】
いくつかの態様において、イオン性崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、イオン性崩壊剤は剤形の約10重量％から約50重量％の濃度である。
【００１１】
いくつかの態様において、親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、クロスポビドン、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様において、親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は剤形の約2重量％から約15.0重量％の濃度である。
【００１２】
いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの40重量％を超える量が約7分未満で溶液中に溶解する。
【００１３】
いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの少なくとも75重量％が約15分未満で溶液中に溶解する。
【００１４】
いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、約15分未満で溶液中に溶解する。
【００１５】
いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1％ SDSの媒質中に置いた場合に、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、約15分未満で溶液中に溶解する。
【００１６】
本発明はまた、女性に第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を性交後に投与する段階；および第一の剤形投与の約12時間以内に、女性に第二の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を投与する段階を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置する方法に関するものであり、ここで第一および第二の剤形はそれぞれ、（a）約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；（b）イオン性崩壊剤；および（c）親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を含み、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００１７】
本発明はまた、女性に口腔内崩壊性固体薬学的剤形を性交後に投与する段階を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置する方法に関するものであり、前記口腔内崩壊性固体薬学的剤形は、（a）約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；（b）イオン性崩壊剤；および（c）親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を含み、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００１８】
本発明はまた、緊急避妊を必要としている女性を処置するための治療パッケージに関するものであり、該パッケージは、（a）本発明の1つまたは複数の非発泡性の口腔内崩壊性固体剤形；（b）適切な容器；および（c）それを必要としている女性に薬学的固体剤形を投与することを指示するラベルを含む。
【００１９】
本発明はまた、イオン性崩壊剤および約0.5mgから約2mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを混合して初期混合物を形成する段階；初期混合物に親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を加えて最終混合物を形成する段階；ならびに最終混合物を圧縮して薬学的剤形を生成する段階を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するためのプロセスに関するものであり、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００２０】
いくつかの態様において、前記プロセスは、剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの少なくとも75重量％が約15分未満で溶液中に溶解することを含む。いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、約15分未満で溶液中に溶解する。いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1％ SDSの媒質中に置いた場合に、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、約15分未満で溶液中に溶解する。いくつかの態様において、前記プロセスは、剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの40重量％を超える量が約7分未満で溶液中に溶解することを含む。他の態様において、前記プロセスは非ポリマー性の水溶性担体を初期混合物に加える段階を含み得る。他の態様において、前記プロセスは着香剤、甘味剤、または流動促進剤（glidant）を最終混合物に加える段階を含み得る。いくつかの態様において、前記プロセスは滑沢剤を最終混合物に加える段階を含み得る。
[本発明101]
(a)約0.5mgから約2mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン;
(b)イオン性崩壊剤;および
(c)親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤
を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形であって、
前記イオン性崩壊剤が、剤形の8重量%を超える濃度から約60重量%の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の約1重量%から約20重量%の濃度で存在する、
薬学的剤形。
[本発明102]
イオン性崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明103]
イオン性崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明104]
イオン性崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明105]
イオン性崩壊剤がポラクリリンカリウムである、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明106]
イオン性崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとポラクリリンカリウムの組み合わせである、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明107]
イオン性崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムとポラクリリンカリウムの組み合わせである、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明108]
イオン性崩壊剤が、剤形の約10重量%から約50重量%の濃度である、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明109]
親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、デンプン、クロスポビドン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明110]
親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の約2重量%から約15重量%の濃度である、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明111]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの40重量%を超える量が約7分未満で溶液中に溶解する、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明112]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの少なくとも75重量%が約15分未満で溶液中に溶解する、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明113]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量%が、約15分未満で溶液中に溶解する、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明114]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1% SDSの媒質中に置いた場合に、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量%が、約15分未満で溶液中に溶解する、本発明101記載の薬学的剤形。
[本発明115]
女性に第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を性交後に投与する段階;および
第一の剤形投与の約12時間以内に、女性に第二の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を投与する段階
を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置する方法であって、
第一および第二の剤形がそれぞれ、
(a)約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン;
(b)イオン性崩壊剤;および
(c)親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤
を含み、
前記イオン性崩壊剤が、剤形の8重量%を超える濃度から約60重量%の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の約1重量%から約20重量%の濃度で存在する、
方法。
[本発明116]
女性に口腔内崩壊性固体薬学的剤形を性交後に投与する段階
を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置する方法であって、
前記口腔内崩壊性固体薬学的剤形が、
(a)約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン;
(b)イオン性崩壊剤;および
(c)親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤
を含み、
前記イオン性崩壊剤が、剤形の8重量%を超える濃度から約60重量%の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の約1重量%から約20重量%の濃度で存在する、
方法。
[本発明117]
以下を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置するための治療パッケージ:
(a)本発明101記載の1つまたは複数の非発泡性の口腔内崩壊性固体剤形;
(b)適切な容器;および
(c)それを必要としている女性に薬学的剤形を投与することを指示するラベル。
[本発明118]
イオン性崩壊剤および約0.5mgから約2mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを混合して初期混合物を形成する段階;
初期混合物に親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を加えて最終混合物を形成する段階;ならびに
最終混合物を圧縮して薬学的剤形を生成する段階;
を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するための方法であって、
前記イオン性崩壊剤が、剤形の8重量%を超える濃度から約60重量%の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の約1重量%から約20重量%の濃度で存在する、
方法。
[本発明119]
イオン性崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明118記載の方法。
[本発明120]
イオン性崩壊剤が、剤形の約10重量%から約50重量%の濃度である、本発明118記載の方法。
[本発明121]
親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、セルロース化合物、デンプン、クロスポビドン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明118記載の方法。
[本発明122]
親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤が、剤形の約2重量%から約15重量%の濃度である、本発明118記載の方法。
[本発明123]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの40重量%を超える量が約7分未満で溶液中に溶解する、本発明118記載の方法。
[本発明124]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで界面活性剤含有媒質中に置いた場合に、プロゲスチンの少なくとも75重量%が約15分未満で溶液中に溶解する、本発明118記載の方法。
[本発明125]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量%が、約15分未満で溶液中に溶解する、本発明118記載の方法。
[本発明126]
剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1% SDSの媒質中に置いた場合に、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量%が、約15分未満で溶液中に溶解する、本発明118記載の方法。
[本発明127]
非ポリマー性の水溶性担体を初期混合物に加える段階をさらに含む、本発明118記載の方法。
[本発明128]
着香剤、甘味剤、または流動促進剤(glidant)を最終混合物に加える段階をさらに含む、本発明118記載の方法。
[本発明129]
滑沢剤を最終混合物に加える段階をさらに含む、本発明118記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するプロセスを表す、プロセスの流れ図を示す図である。
【図２】製剤4（黒丸）、製剤5（白丸）、製剤6（白三角）、製剤7（黒三角）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（×）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【図３】製剤3（黒丸）の溶解プロファイルを製剤4（白丸）、製剤5（白三角）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒三角）と比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。レボノルゲストレルの溶解速度に対する、非イオン性崩壊剤のクロスポビドンNFの効果を、イオン性崩壊剤のポラクリリンカリウムおよびクロスカルメロースナトリウムと比較している。
【図４】製剤5（黒丸）の溶解プロファイルを製剤8（白丸）およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒三角）と比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【図５】製剤1（黒丸）、製剤9（白丸）、製剤10（白三角）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒三角）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【図６】製剤8（白丸）、製剤11（白三角）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒三角）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【図７】製剤6（白丸）、製剤12（白三角）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒三角）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【図８】製剤5（白丸）、製剤8（白三角）、製剤11（黒三角）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒星）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【図９】製剤7（黒丸）、製剤14（白丸）、およびPOSTINOR(登録商標)-2（黒三角）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。薬物放出に対する、1価のカチオンがない場合の効果を示している。
【図１０】製剤16（白丸）、製剤17（黒菱形）、製剤8（黒星）、基準物質（白三角）、および基準物質（黒三角）の溶解プロファイルを比較するグラフ表示である。溶解プロファイルは0.1N HCl中0.1％ SDSの媒質中、パドル速度75rpmで調べた。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、水を摂取する必要なく口中で固体剤形の迅速な崩壊を引き起こす賦形剤の組み合わせと、プロゲスチンとを含み、それを必要としている被験者が容易に嚥下し得る、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形に関する。本発明の薬学的剤形はプロゲスチンの効果的な吸収および高いバイオアベイラビリティを提供し、緊急避妊を必要としている女性を処置するために特に有用である。
【００２３】
非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形
本発明は、（a）約0.5mgから約2.0mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；（b）イオン性崩壊剤；および（c）親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形に関するものであり、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００２４】
本明細書において用いられる「口腔内崩壊性」剤形とは、「舌の上に置いた場合に、迅速に、通常はほんの数秒以内に崩壊する」固体剤形を意味する。加えて、「口腔内崩壊性」とは、剤形が被験者の口腔内に置かれた後に、その構造的完全性を失い、それにより水なしで容易に嚥下し得る粒状、粘稠、または液体組成物を形成することを意味し得る。「崩壊性」とは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2003)に一般に記載されているとおり、本発明の剤形が完全性を失って、顆粒、凝集物、または粒子を形成することも意味し、この文献の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００２５】
いくつかの態様において、本発明の剤形はヒト被験者の口腔内で水を摂取することなく約60秒以内、約45秒以内、約30秒以内、約15秒以内、約10秒以内、または約5秒以内に崩壊する。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形はヒト被験者の口腔内で水なしで約5秒から約60秒、約5秒から約45秒、約5秒から約30秒、約5秒から約15秒、約5秒から約10秒、または約5秒から約8秒で崩壊する。
【００２６】
本明細書において用いられる「固体薬学的剤形」とは、錠剤、カシェ剤、フィルム剤、散剤、糖衣錠、またはゼラチン硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤を意味する。いくつかの態様において、本発明の剤形は錠剤である。本明細書において用いられる「錠剤」なる用語は、コーティングされていてもいなくても、すべての形状およびサイズの圧縮された薬学的剤形を意味する。剤形は口腔内崩壊性錠剤である。本発明の固体剤形は実質的に堅い構造を有し、機械的に安定で強いものであり得る。単位用量は個別に投与される薬学的組成物の量である。
【００２７】
本発明の薬学的剤形の正味の重量は約20mgから約1000mg、約20mgから約500mg、約30mgから約480mg、約30mgから約360mg、約30mgから約240mg、約30mgから約180mg、約30mgから約150mgであり得る。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形の重量は約30mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約180mg、約240mg、約360mg、または約480mgである。
【００２８】
プロゲスチンの単位用量が変動するのにつれて、薬学的剤形の重量も比例的に増減し得る（すなわち、「用量比例」剤形）。いくつかの態様において、プロゲスチンの用量は変動するが、薬学的剤形の重量は一定である（すなわち、「用量同型（dose-similar）」剤形）。用量同型錠剤は、高用量のプロゲスチンを小さい錠剤を用いて送達することができるため、特に有用であり得る。本明細書において用いられる「小さい錠剤」の剤形とは、重量が約100mg以下、約80mg以下、約40mg以下、または約30mg以下の剤形を意味する。
【００２９】
本発明の薬学的剤形は、剤形の約0.05重量％から約10重量％、約0.05重量％から約7.5重量％、約0.05重量％から約3.0重量％、約0.05重量％から約2.0重量％、約0.07重量％または約1.7重量％の濃度のレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含み得る。
【００３０】
本開示の全体を通して、パーセンテージ、比率、コーポレーション（corporation）などの表現はすべて、特に記載がないかぎり「重量による」ものである。本明細書において用いられる「重量による（重量）」は「質量による（質量）」なる用語と同義語で、本明細書において規定される比率またはパーセンテージが、体積、厚さ、または他の尺度ではなく、重量に従って行われることを示す。
【００３１】
本明細書において用いられる「約」なる用語は、パーセンテージまたは他の数量と共に用いる場合、そのパーセンテージまたは他の数量のプラスまたはマイナス10％を意味する。例えば、「約80％」なる用語は、80％プラスまたはマイナス8％を含むことになる。
【００３２】
本明細書において用いられる「プロゲスチン」は、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、ならびに以下に限定されないが、例えば塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、およびコハク酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩を含む、その塩、ならびにそれらの組み合わせを含む。したがって、本明細書において用いられる「レボノルゲストレル」なる用語はそのような形態すべてを企図する。
【００３３】
レボノルゲストレルの化学名は[18,19-ジノルプレグナ-4-エン-20-イン-3-オン-13-エチル-17-ヒドロキシ-,(17α)-(-)-]の合成プロゲステロンである。レボノルゲストレルは下記の化学構造を有する。
0005649305.tif 000002
【００３４】
いくつかの態様において、本発明の剤形において用いるレボノルゲストレルは微粉化することができる。本明細書において用いられる「微粉化」とは、組成物の粒子が直径わずか数ミクロン以下の粒子に縮小されていることを意味する。例えば、微粉化レボノルゲストレルとは、レボノルゲストレル粒子が直径わずか数ミクロン以下であるようにサイズ縮小されていることを意味する。
【００３５】
いくつかの態様において、本発明の経口剤形は約0.5mgから約2mgのレボノルゲストレルと等価の量のプロゲスチンを含む。いくつかの態様において、本発明の経口剤形は約0.5から約1.5mg、約0.5mg、約0.75mgまたは約1.5mgのレボノルゲストレルと等価の量のプロゲスチンを含む。
【００３６】
前述の用量値はレボノルゲストレルについてであり、異なるプロゲスチンを用いる場合、相対的効力または活性に基づく量の調節を行うことができる。様々なプロゲスチンの間の効力の相関が公知である。例えば、EP 0 253 607を参照されたく、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、避妊法において、0.050mgのレボノルゲストレルは約0.175mgの酢酸ノルエチンドロン、約0.050mgのデソゲストレル、約0.050mgの3-ケトデソゲストレル、約0.035mgのゲストデン、または約0.100mgのノルゲストレルとほぼ等価である。レボノルゲストレルの代わりにノルゲストレルを用いる場合、その濃度はレボノルゲストレルの2倍であることを理解すべきである。ノルゲストレル（dl-ノルゲストレル）は光学活性異性体のラセミ混合物であるが、レボノルゲストレルはノルゲストレルにおいて存在する光学活性異性体の1つである。
【００３７】
プロゲスチンの等価の濃度はインビトロまたはインビボアッセイ法を用いてもとめることができる。例えば、Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999); およびLundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001)を参照されたく、これらにおいては様々なプロゲスチンの相対効力がインビトロおよびインビボの両方の試験アッセイを用いて比較されている。同様に、例えば、Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supplement (October 2000), pp. 2-6も参照されたい。これらの文書はそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００３８】
例えば、プロゲスチンの等価換算（equivalency）を表1に示す。
【００３９】
（表１）プロゲスチンの等価換算表
0005649305.tif 000003
*等価換算：0.10mgのdl-ノルゲストレル＝約0.15mgのノルエチンドロン
【００４０】
本発明において用いるのに適したプロゲスチンには、例えば、プロゲステロン、酢酸クロルマジノン、ノルエチンドロン、酢酸シプロテロン、酢酸ノルエチンドロン、デソゲストレル、レボノルゲストレル、ドロスピレノン、トリメゲストン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン、エトノゲストレル、ゲストデン、ならびに他の天然および/または合成ゲスターゲンなどのプロゲステロン活性を有する天然および合成化合物が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切なプロゲスチンのプロドラッグも本発明のレジメンにおいて用いることができる。
【００４１】
「プロドラッグ」なる表現は、公知の直接作用薬物の誘導体を意味し、この誘導体は薬物と比べて増強された送達特徴および治療的価値を有し、酵素的または化学的プロセスによって活性薬物に変換される。二酢酸エチノジオールはインビボにおいてノルエチンドロンに変換され、本発明において用いることができるプロゲスチンプロドラッグの一例である。プロゲスチンプロドラッグのその他の例には、ノルゲスチメート（ノルエルゲストロミンとしても知られる17-デアセチルノルゲスチメートにインビボにおいて変換される）、デソゲストレル（エトノゲストレルとしても知られる3-ケトデソゲストレルにインビボにおいて変換される）、および酢酸ノルエチンドロン（ノルエチンドロンにインビボにおいて変換される）が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４２】
本発明の薬学的剤形は、水中での崩壊のための発泡を必要とすることはないが、代わりに口腔内での崩壊を促進するためにイオン性崩壊剤に依拠する。
【００４３】
いくつかの態様において、イオン性崩壊剤は親水性かつ非水溶性である。本発明と共に用いるのに適した親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー（例えば、SOLUTAB(登録商標), Blanver Farmoquimica, Ltda., Cotia, Brazil; AC-DI-SOL(登録商標), FMC Corp., Philadelphia, PA; およびVIVASOL(登録商標), J. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co. KG Ltd., Rosenberg, Germanyとして入手可能なクロスカルメロースナトリウム）；デンプンの架橋誘導体（例えば、PRIMOJEL(登録商標), Campina Nederland Holding B.V., Zaltbommel, Netherland Antilles; およびEXPLOTAB(登録商標), Edward Mendell Co., Inc., Carmel, NYとして入手可能なデンプングリコール酸ナトリウム）；メタクリル酸およびジビニルベンゼンのコポリマー（例えば、AMBERLITE(登録商標) IRP64として入手可能なポラクリレックス樹脂、およびAMBERLITE(登録商標) IRP88として入手可能なポラクリリンカリウム、Rohm and Haas, Philadelphia, PA）；スチレンおよびジビニルベンゼンのスルホン化コポリマー（例えば、AMBERLITE(登録商標) IRP69として入手可能なポリスチレンスルホン酸ナトリウム、およびDUOLITE(登録商標) AP143として入手可能なコレスチラミン樹脂、Rohm and Haas, Philadelphia, PA）；ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４４】
本発明の剤形において親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム）を用いることによって、プロゲスチンは、遅くて不完全な薬物放出をもたらす非イオン性崩壊剤（例えば、クロスポビドン）を用いるよりも迅速かつ完全な薬物放出を有することが明らかにされている。
【００４５】
いくつかの態様において、イオン性崩壊剤は本発明の薬学的剤形中に剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％、約9重量％から約60重量％、約9重量％から約50重量％、約9重量％から約40重量％、約9重量％から約35重量％、約9重量％から約30重量％、約9重量％から約25重量％、約15重量％から約50重量％、約15重量％から約40重量％、約15重量％から約35重量％、約15重量％から約30重量％、約20重量％から約50重量％、約20重量％から約45重量％、約20重量％から約40重量％、約20重量％から約35重量％、約20重量％から約30重量％、約10重量％、約15重量％、約19重量％、約20重量％、約25重量％、約27重量％、または約30重量％の濃度で存在する。
【００４６】
本発明の薬学的剤形は親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤をさらに含む。いくつかの態様において、親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤には希釈剤および/または結合剤が含まれる。いくつかの態様において、親水性で非水溶性の非イオン性希釈剤および/または結合剤は本発明の剤形の圧縮および/または崩壊の少なくとも1つを促進し得る。いかなる特定の理論にも縛られることなく、多くの賦形剤は圧縮後に圧密化（compaction）を受け、これは混合物に通常関連する自由体積を減らすことが多く、高い密度および低い自由体積を有する圧縮組成物を生じる。圧縮剤形の自由体積および/または空隙率を低下させることは、典型的には、例えば、口腔内での崩壊の速度を低下させる。したがって、圧縮後に高い空隙率および/または自由体積を保持する希釈剤および/または結合剤の選択は、投与後に本発明の剤形に水が効率的に浸透し、迅速に崩壊することを確実にする助けとなり得る。自由体積および/または空隙率は賦形剤の密度に関係し、したがって本発明と共に用いるのに適した結合剤および/または希釈剤はそれらの密度に基づいて選択することができる。いくつかの態様において、本発明と共に用いるのに適した希釈剤および結合剤は約0.7g/cm3以下、約0.6g/cm3以下、または約0.5g/cm3以下の密度を有し得る。
【００４７】
本発明と共に用いるのに適した希釈剤および結合剤には、繊維状および/または多孔性構造を有する賦形剤も含まれる。特に、繊維状および多孔性両方の希釈剤および結合剤は、固体剤形の構造的完全性を増す一方で剤形に多孔性構造を与えるために、本発明と共に用いることができる。
【００４８】
いくつかの態様において、本発明と共に用いるのに適した親水性で非水溶性の非イオン性希釈剤および結合剤は吸湿性であり得る。これは、崩壊を促進するために水が剤形に吸い上げられることを確実にする助けとなり得る。本発明と共に用いるのに適した希釈剤および結合剤には、非水溶性セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロースおよび粉末セルロース）、水分散性セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルヒドロキシエチルセルロース）、水分散性ポリマー（例えば、N-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびポリエチレングリコール）、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、デキストロース、二酸化ケイ素、無機賦形剤、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００４９】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は親水性で非水溶性の非イオン性希釈剤および/または結合剤を剤形の約1重量％から約20重量％、約1重量％から約15重量％、約1重量％から約10重量％、約1重量％から約7重量％、約3重量％から約20重量％、約3重量％から約15重量％、約3重量％から約10重量％、約3重量％から約8重量％、約3重量％から約7重量％、約5重量％から約20重量％、約5重量％から約15重量％、約5重量％から約10重量％、約3重量％、約4重量％、約5重量％、約6重量％、または約10重量％の濃度で含む。
【００５０】
いくつかの態様において、本発明と共に用いる親水性で非水溶性の非イオン性結合剤または希釈剤は微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、吸い上げ能力を有し、それにより接触後の水の剤形への浸透を促進する、親水性で非水溶性の賦形剤であり、平均粒径が約20μmから約200μmの範囲のいくつかの等級で市販されている（例えば、EMCOCEL(登録商標), Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, NJ; およびAVICEL(登録商標), FMC Corp., Philadelphia, PA）。本発明と共に用いるのに適した微結晶セルロースは約0.28g/cm3から約0.34g/cm3の見かけ密度および約0.35g/cm3から約0.48g/cm3のタップ密度を有し得る。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は微結晶セルロースを剤形の約1重量％から約20重量％、約1重量％から約15重量％、約1重量％から約10重量％、約1重量％から約7重量％、約3重量％から約20重量％、約3重量％から約15重量％、約3重量％から約10重量％、約3重量％から約8重量％、約3重量％から約7重量％、約5重量％から約20重量％、約5重量％から約15重量％、約5重量％から約10重量％、約3重量％、約4重量％、約5重量％、約6重量％、または約10重量％の濃度で含む。
【００５１】
本発明の剤形中に多量の微結晶セルロースが含まれると、剤形から溶液中へのプロゲスチン放出の速度および程度が低下するようであることが明らかにされている。
【００５２】
本発明の剤形は1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含むこともできる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比に見合う、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の可能性がある合併症なしにヒトおよび動物の組織との接触に適した賦形剤、化合物、材料、および/または組成物を意味する。いくつかの態様において、「賦形剤」なる用語は、レボノルゲストレルと組み合わせて、それを必要としている被験者に投与するのに適した固体剤形を提供するために有用な物質を意味する。加えて、当業者であれば、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., The Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, London, UK and Washington, DC (2006)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st Ed. (2005)に挙げられているものを含む、薬学的に許容される賦形剤を本発明において用い得ることを理解すると思われ、これらの参照文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００５３】
有用な薬学的に許容される賦形剤には、圧縮する乾燥組成物に良好な流動および圧縮特性を付与するものが含まれる。本発明と共に用いるのに適した薬学的に許容される賦形剤および添加剤には、非ポリマー性水溶性の担体；崩壊剤；結合剤；無機賦形剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；着香剤；およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００５４】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は非ポリマー性の水溶性担体を含む。本明細書において用いられる「水溶性」とは、25℃で水10に対し少なくとも1の割合の溶解性（すなわち、少なくとも10重量％の水溶性）を有する賦形剤を意味する。本明細書において用いられる「非ポリマー性」とは、約10反復単位以下を含む構造を有する分子およびオリゴマー担体（すなわち、10以下のグリコシド残基を含む炭水化物）を意味する。いくつかの態様において、非ポリマー性の水溶性担体は約500ダルトン以下の分子量を有する。いくつかの態様において、非ポリマー性の水溶性担体は約-200J/gから約200J/gの溶解熱を有する。いくつかの態様において、非ポリマー性の水溶性担体は非還元糖（すなわち、グリコシドヒドロキシル基を持たない糖またはメイラード型反応において塩基性窒素官能基と反応することができない糖）を含む。
【００５５】
本発明と共に用いるのに適した非ポリマー性の水溶性担体には、アラビノース、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、ガラクトース、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール（例えば、Merck KGaA, Darmstadt, Fed. Rep. Germanyから市販されているPARTECK(登録商標) M-200、ならびにRoquette America Inc., Keokuk, IAから市販されているPEARLITOL(登録商標) SD-200、SD-300およびSD-400）、ソルビトール、スクロース、タガトース、トレハロース、キシリトール（例えば、Roquette America Inc., Keokuk, IAから市販されているXYLISORB(登録商標) 300）、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる「イノシトール」とは、イノシトールの主な栄養活性型のミオイノシトールを含む、イノシトールの異性体の任意のものを意味する。
【００５６】
非ポリマー性の水溶性担体は本発明の薬学的剤形中に剤形の約1重量％から約10重量％、約3重量％から約10重量％、約3重量％から約7重量％、約1重量％から約90重量％、約20重量％から約60重量％、約30重量％から約60重量％、約40重量％から約60重量％、約20重量％から約50重量％、約30重量％から約50重量％、約40重量％から約50重量％、約42重量％、または約46重量％の濃度で存在する。
【００５７】
いくつかの態様において、本発明の剤形はコロイド状二酸化ケイ素（例えば、CAB-O-SIL(登録商標), Cabot Corp., Boston, MA; およびAEROSIL(登録商標), Degussa AG, Frankfurt, Germany）を含む。コロイド状二酸化ケイ素はコロイドシリカ、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、およびヒュームド二酸化ケイ素（silicon dioxide fumed）としても公知である。いくつかの態様において、コロイド状二酸化ケイ素は本発明の薬学的剤形中に剤形の約0.1重量％から約5重量％、約0.1重量％から約4重量％、約0.1重量％から約3重量％、約0.2重量％から約5重量％、約0.2重量％から約2重量％、約0.3重量％から約1.5重量％、約0.5重量％、約0.75重量％、約1重量％；約1.2重量％、約1.5重量％、または約2重量％の濃度で存在する。
【００５８】
コロイド状二酸化ケイ素は流動促進剤として機能し得る。本明細書において用いられる「流動促進剤」とは、粉末組成物の流動特性を改善することができる賦形剤を意味する。本発明と共に用いるのに適した流動促進剤の非限定例には、二酸化ケイ素、タルク、およびそれらの組み合わせの様々な型が含まれる。いくつかの態様において、流動促進剤は本発明の薬学的剤形中に剤形の0.1重量％から約5重量％の濃度で存在する。
【００５９】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は無機賦形剤をさらに含む。本発明と共に用いるのに適した無機賦形剤には、リン酸塩（例えば、リン酸カルシウム）、硫酸塩（例えば、硫酸カルシウム）、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミニウム、ベントナイト、シリカゲル）、ヒドロタルサイト、金属水酸化物（例えば、水酸化アルミニウム）、金属酸化物（例えば、二酸化チタン）、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、無機賦形剤は本発明の薬学的剤形の分散を促進することができる。いかなる特定の理論にも縛られることなく、無機賦形剤は吸湿性で、水と接触するとそれ自体もより小さい粒子に崩壊し得るため、分散を促進することができる。したがって、無機賦形剤が本発明の剤形中に存在する場合、親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤の濃度を下げることができる。例えば、本発明の剤形中の親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤を、無機賦形剤に、剤形中の親水性で非水溶性の崩壊剤の約50重量％まで1対1で置き換えることができる。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形中の無機賦形剤の濃度は、剤形中の親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤の濃度によって決定することができる。例えば、親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤と無機賦形剤との比は重量比で約100：1から約1：1、約50：1から約1：1、約20：1から約4：1、または約10：1から約5：1であり得る。いくつかの態様において、本発明と共に用いるのに適した非水溶性賦形剤は崩壊剤およびケイ酸カルシウム（RXCIPIENTS(登録商標) FM1000, J.M. Huber Corp., Edison, NJ）の組み合わせを含む。本発明と共に用いるためのケイ酸カルシウムの様々な形には、例えば、CaSiO3、Ca2SiO4、およびCa3SiO5が含まれ得る。
【００６０】
いくつかの態様において、本発明の剤形は圧縮により製造し、圧縮剤形であり得る。「圧縮された（圧縮）」とは、加圧下で圧密化された（compacted）混合物または組成物を意味する。圧縮組成物は圧縮前の組成物よりも高い密度を有する。圧縮組成物は圧縮前の組成物とは異なる形状を有することもある。本発明の剤形は当技術分野において公知の任意の圧縮法によって調製することができる。
【００６１】
いくつかの態様において、非ポリマー性の水溶性担体、親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤、希釈剤および結合剤などの親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を、本発明の剤形の物理的完全性を最適化するために選択することができる。いかなる特定の理論にも縛られることなく、本発明の圧縮剤形の耐久性および堅固さは、剤形を調製するために用いる賦形剤の圧密指数（compaction index）を用いて推定することができる。本明細書において用いられる「圧密指数」とは、16/32''の鋳型および平面パンチを用い、1000 lbsの加圧下で500mgの粉末の圧密化により調製した固体の塊の破壊に必要とされる力（キロポンド、kp）を意味する。硬度が低い剤形を得るために、剤形を調製するために用いる混合物は少なくとも約5kp/500mg/1000 lbsの圧密指数を有し得る。いかなる特定の理論にも縛られることなく、圧密指数は圧縮固体剤形における粒子相互作用の指標として用いることができる。例えば、乾燥混合物の圧縮は通常、混合物内の粒子内相互作用に著しい影響を及ぼし、下記の組み合わせに関与し得る：
（i）粒子間のより密接な接触および空気の排除；
（ii）粒子の整列および連動；
（iii）破壊およびより小さい粒子の生成をきたす圧力および剪断力の発生；
（iv）粒子の形状を変え得る粒子の弾性および可塑性変形；ならびに
（v）特に長期保存の間の隣接する粒子間の化学結合。
【００６２】
いくつかの態様において、本発明の剤形は下記からなる群より選択される-CHCOOH官能基を有する賦形剤をさらに含む：酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、そのナトリウムおよびカリウム塩、ならびにそれらの組み合わせ。いくつかの態様において、-CHCOOH官能基を有する賦形剤は本発明の剤形中に剤形の約0.1重量％から約5重量％の濃度で存在する。
【００６３】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は滑沢剤をさらに含む。本明細書において用いられる「滑沢剤」とは、乾燥組成物の表面（例えば、混合容器、圧縮鋳型および/またはパンチの表面）への付着を防止し得る賦形剤を意味する。滑沢剤は実質的に均質な粉末内の粒子間摩擦を軽減し、圧縮後に鋳型の穴からの圧縮剤形の放出を助けることができる。本発明と共に用いるのに適した滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム（例えば、PRUV(登録商標), Sohne GmbH & Co., Rosenberg, Germany）、硬化植物油、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはそれらの組み合わせである。
【００６４】
いくつかの態様において、滑沢剤は本発明の剤形中に剤形の約0.1重量％から約10重量％、約0.1重量％から約6重量％、約0.1重量％から約5重量％、約0.1重量％から約4重量％、約0.1重量％から約3重量％、約0.1重量％から約2重量％、または約2重量％未満の濃度で存在する。いくつかの態様において、ステアリン酸マグネシウムは本発明の剤形中に剤形の約0.1重量％から約3重量％、約0.2重量％から約2重量％、約0.3重量％から約3重量％、約0.3重量％から約1.5重量％、約0.6重量％、約0.7重量％、約0.75重量％、約0.8重量％、約1重量％、または約1.5重量％の濃度で存在する。いくつかの態様において、ステアリルフマル酸ナトリウムは本発明の剤形中に約0.1重量％から約10重量％、約0.2重量％から約5重量％、約0.5重量％から約3重量％、約0.6重量％、約0.7重量％、約0.75重量％、約0.8重量％、約1重量％、約1.5重量％、または2重量％の濃度で存在する。
【００６５】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は甘味剤をさらに含む。本発明と共に用いるのに適した甘味剤は甘い味を有し、水溶性（例えば、水約10に対し少なくとも1の割合の甘味剤を溶解することができる）である。本発明と共に用いるのに適した天然および人工甘味剤の非限定例には、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、アルチターム、アスパルテーム、サイクラミン酸およびその塩（例えば、サイクラミン酸ナトリウム）、ジヒドロカルコン、エリスリトール、フルクトース、グルコース、グリセルリチン酸塩（glycerrhizinate）、ラクトース、マルトデキストリン、マンニトール、モネリン、ネオテーム、パラチノース、レブロース（rebulose）、ソルビトール、ステビオシド、スクラロース、スクロース、タウマチン、キシリトール、およびそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、本発明と共に用いるための甘味剤はサッカリン、スクラロース、アスパルテーム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００６６】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は実質的に糖を含まない（すなわち「無糖」）。「無糖」とは、口腔内で容易に糖に変換され得る複合糖質および/または多糖を実質的に含まない薬学的剤形も意味し得る。無糖薬学的剤形はカロリー値低下、齲蝕および他の歯科衛生問題の減少を提供することができ、糖の摂取を制御しようと努める被験者（例えば、糖尿病被験者）への投与のために好ましい。本発明と共に用いるのに適した無糖甘味剤には、サッカリンおよびその塩（例えば、サッカリンナトリウム）、アセスルファムカリウム、アルチターム、アスパルテーム、サイクラミン酸およびその塩（例えば、サイクラミン酸ナトリウム）、ジヒドロカルコン、グリセルリチン酸塩（glycerrhizinate）、モネリン、ネオターム、サッカリン、ステビオシド、スクラロース、タウマチン、糖アルコール（例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、エリスリトール、ラクチトール、およびソルビトール）、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００６７】
いくつかの態様において、甘味剤は本発明の薬学的剤形中に剤形の0.0005重量％から約10重量％、0.0005重量％から約10重量％、約0.001重量％から約10重量％、約0.1重量％から約10重量％、または約0.1重量％から約5重量％の濃度で存在する。いくつかの態様において、薬学的剤形はアスパルテームを剤形の約1重量％から約10重量％、約2重量％から約6重量％、約2重量％、約3重量％、約4重量％、約5重量％、または約6重量％の濃度で含む。
【００６８】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は着香剤をさらに含む。本明細書において用いられる「着香剤」とは、薬学的剤形の味を改善するため、または不快な味を遮蔽するためにそれらに加えることができる天然または人工香料を意味する。着香剤は、望まれる場合には、特定の薬剤と適合性の特定の香味混合物を生成するために組み合わせることができる。本発明と共に用いるのに適した着香剤には、キイチゴ、イチゴ、サクランボ、アーモンド、柑橘類、バニラ、バニラクリーム、ミント、スペアミント、ウィンターグリーン、ブドウ、ココナツ、チョコレート、メントール、甘草、バタースコッチ、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。本発明と共に用いるのに適した柑橘類着香剤には、オレンジ、タンジェリン、レモン、ライム、レモン-ライム、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるわけではない。着香剤は本発明の薬学的剤形中に剤形の約0.01重量％から約20重量％、約0.1重量％から約20重量％、約0.1重量％から約10重量％、約0.1重量％から約4重量％、約0.5重量％から約5重量％、約0.5重量％から約2重量％、約0.65重量％、約0.7重量％、約0.75重量％、約0.8重量％、または約0.85重量％の濃度で存在し得る。
【００６９】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は着色剤をさらに含む。「着色剤」とは、薬学的剤形の色または外観を強調または改変するためにこれらに加えることができる物質を意味する。着色剤は薬学的剤形にコードまたは識別子（すなわち、製造者または用量を示すため）として加えることもできる。米国食品医薬品局（「FDA」）によって「一般に安全と考えられる」として公知で、したがって菓子製造販売において一般に用いられる、またはそれ以外にFDAにより薬学的製剤における使用が認められている、任意の型の着色剤（すなわち、「天然色素」および/またはF.D.&C.色素などの「人工色素」）を本発明と共に用いることができる。
【００７０】
本発明の薬学的剤形は、調製、包装および保存中にそれらを安定にする硬度を有する。本明細書において用いられる「硬度」とは、薬学的剤形を割る、砕く、またはひびを入れるのに必要とされる力の程度を意味する。硬度はキログラム/mm2（kg/mm2）、ポンド/in2（psi）、パスカル（Pa）、ニュートン/m2（N/m2）、キロポンド（kp）、モールス（mohls）の単位または任意の単位で記載することができる。薬学的剤形の硬度は、例えば、錠剤硬度試験器を用いて測定することができる。
【００７１】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は「低い」硬度（すなわち、約3kp以下の硬度）を有する。錠剤の硬度は、例えば、錠剤硬度試験器を用いて測定することができる。いかなる特定の理論にも縛られることなく、そのような低い硬度は本発明の薬学的剤形中への水の浸透を増強し、それらの分散を促進することができる。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は約0.1kpから約5kp、約0.1kpから約3kp、約0.1kpから約2kp、約0.1kpから約1kp、約0.3kpから約5kp、約0.3kpから約3kp、約0.3kpから約2kp、約0.3kpから約1kp、約0.5kpから約5kp、約0.5kpから約3kp、約0.5kpから約2kp、約0.5kpから約1kp、約0.7kpから約5kp、約2kp、または約1kpの硬度を有する。
【００７２】
本発明の薬学的剤形は発泡剤を用いることなく崩壊を起こす。崩壊時間および速度を調べるための適切な方法には、USP崩壊試験器、自動崩壊試験器（例えば、Erweka America Corp., Annandale, NJから入手可能）またはテクスチャー分析器（例えば、Texture Technologies Corp., Scarsdale, NYから入手可能）の使用、および例えば、El-Arini, S.K. and Clas S.D., "Evaluation of disintegration testing of different fast dissolving tablets using the texture analyzer," Pharm. Dev. Technol. 7:361-371 (2002)に記載の方法が含まれ、この参照文献の内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。崩壊時間を調べるためのもう一つの適切な方法は、水の入ったビーカー中に製剤を入れ、崩壊時間および速度を測定することである。
【００７３】
いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は水中で発泡することなく約60秒以内、約45秒以内、約30秒以内、約20秒以内、約15秒以内、約10秒以内、または約8秒以内に崩壊する。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は
水中で発泡することなく約5秒から約60秒、約5秒から約45秒、約5秒から約30秒、約5秒から約15秒、約5秒から約10秒、または約5秒から約8秒で崩壊する。
【００７４】
本発明の薬学的剤形は良好な「食感」も有する。本明細書において用いられる「食感」とは、剤形が崩壊した後の口腔内の粗粒子または細片の存在を意味する。食感は崩壊後に残っている錠剤の塊の大きさに関連し、患者のコンプライアンスを維持するのに重要なパラメーターであり得る。本発明の口腔内崩壊性固体剤形の食感を測定するのに適した方法には、プラシーボ製剤を志願被験者に投与する段階、およびテクスチャー分析器を用いる段階を含む、盲検的スクリーニングの使用が含まれる。テクスチャー分析器を用いて、剤形の厚さ（h）と剤形中への水または液体の浸透距離（d）との間の差（Δ）として食感を測定する。食感はΔの値が最小化されると改善する。
【００７５】
本明細書において用いられる「溶解」とは、それによってレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンが薬学的剤形から溶液中に移動するプロセスを意味する。いくつかの態様において、本発明の剤形に含まれるレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも約75重量％、少なくとも約80重量％、少なくとも約90重量％、または少なくとも約95重量％が界面活性剤含有媒質に、パドル速度75rpmで約15分以内に溶解する。いくつかの態様において、本発明の剤形に含まれるレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも約75重量％から少なくとも約100重量％が界面活性剤含有媒質に、パドル速度75rpmで約15分以内に溶解する。いくつかの態様において、本発明の剤形に含まれるレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン約40重量％よりも多くが界面活性剤含有媒質に、パドル速度75rpmで約7分以内に溶解する。溶解速度を調べるのに適した方法は、USP法IIに従う（FDA, 1997, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry:  Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, August 1997、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
【００７６】
いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで水900mL中5ppm Tween 80の媒質中に置いた場合に、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、約15分未満で溶液中に溶解する。いくつかの態様において、剤形をUSP法IIに従い75rpmで0.1N HCl中0.1％ SDSの媒質中に置いた場合に、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンの少なくとも75重量％が、約15分未満で溶液中に溶解する。
【００７７】
プロゲスチンおよびその代謝物のインビボにおける濃度、ならびに薬物動態パラメーターを、本発明の薬学的剤形の投与後に被験者の血漿を採取することによりもとめることができる。本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形はすぐれたバイオアベイラビリティを有する。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形は、実質的に等価の用量のプロゲスチンを含む伝統的経口剤形（例えば、経口錠剤または経口液剤）と実質的に等価のバイオアベイラビリティを有する（すなわち、本発明の薬学的剤形は実質的に等価のAUCinfを有する）。本明細書において用いられる「AUCinf」とは、最終濃度を排出の速度常数に基づき基準線に外挿した、濃度時間曲線下面積を意味する。
【００７８】
剤形を調製するためのプロセス
本発明はまた、イオン性崩壊剤および約0.5mgから約2mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを混合して初期混合物を形成する段階；初期混合物に親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を加えて最終混合物を形成する段階；ならびに最終混合物を圧縮して薬学的剤形を生成する段階を含む、非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するためのプロセスに関するものであり、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００７９】
いくつかの態様において、剤形は、非ポリマー性の水溶性担体をスクリーン（#20メッシュスクリーンを用いて）に通し、高剪断混合器中で混合することにより調製することができる。レボノルゲストレルと等価のプロゲスチンおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および/またはポラクリリンカリウム）を加え、続いて高剪断混合器中で混合することもできる。次いで、着香剤および甘味剤、結合剤、ならびに流動促進剤を加え、混合し、ふるいにかけ（#20メッシュスクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻すこともできる。滑沢剤を合わせ、ふるいにかけ（#30メッシュスクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中でさらに混合することもできる。得られた混合物を圧縮して口腔内崩壊性錠剤とすることもできる。大量生産を促進するために、レボノルゲストレルと等価のプロゲスチン口腔内崩壊性薬学的剤形に特異的な製剤および製造法が開発された。本発明の薬学的剤形を、乾燥混合プロセスと、続いて直接圧縮を用いて製造する。圧縮前は、本発明の乾燥組成物は、組成物を自動装置で用いることを可能にする粘着性を有する流動性の滑らかな粉末である。
【００８０】
処置方法
本発明はまた、女性に第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を性交後に投与する段階；および第一の剤形投与の約12時間以内に、女性に第二の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を投与する段階を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置する方法に関するものであり、ここで第一および第二の剤形はそれぞれ、
（a）約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；
（b）イオン性崩壊剤；および
（c）親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤
を含み、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００８１】
本発明はまた、女性に口腔内崩壊性固体薬学的剤形を性交後に投与する段階を含む、緊急避妊を必要としている女性を処置する方法に関するものであり、前記口腔内崩壊性固体薬学的剤形は、
（a）約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン；
（b）イオン性崩壊剤；および
（c）親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤
を含み、ここで前記イオン性崩壊剤は、剤形の8重量％を超える濃度から約60重量％の濃度で存在し、かつ前記親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤は、剤形の約1重量％から約20重量％の濃度で存在する。
【００８２】
「処置する」および「処置」なる用語は、治療的処置および予防、維持、または防止手段の両方を意味し、ここで目的は、望ましくない生理的状態を防止するか、または有益もしくは望ましい臨床結果を得ることである。処置は、過度のレベルの副作用なしに、臨床上著しい反応を誘発することを含む。
【００８３】
「緊急避妊」なる用語は、性交後に用いることができる受胎調節の方法を意味する。緊急避妊は緊急受胎調節、緊急性交後避妊、および性交後避妊としても公知である。本発明の薬学的剤形を性交の直後、または約12時間以内、約24時間以内、約36時間以内、約48時間以内、約60時間以内、もしくは約72時間以内に投与することができる。いくつかの態様において、本発明の薬学的剤形を性交の約84時間以内、約96時間以内、約108時間以内、約120時間以内に投与することができる。
【００８４】
いくつかの態様において、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を緊急避妊を必要としている女性に投与することができ、次いで第二の用量を女性に、性交後（または性的行為もしくは望まれない媒精の後）約96時間以内、性交後約72時間以内、性交後約48時間以内、または性交後約24時間以内に投与することができる。例えば、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を緊急避妊を必要としている女性に投与し、第二の用量を同じ女性に、第一の用量投与後約36時間以内、約24時間以内、または約12時間以内に投与し、すべての用量を性交後約96時間以内、性交後約72時間以内、性交後約48時間以内、または性交後約24時間以内に投与する。
【００８５】
いくつかの態様において、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を女性に性交直後に投与することができ、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む第二の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形の投与後約12時間以内に投与することができる。いくつかの態様において、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を女性に性交後約72時間以内に投与することができ、約0.75mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む第二の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を第一の口腔内崩壊性固体薬学的剤形の投与後約12時間以内に投与することができる。いくつかの態様において、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む口腔内崩壊性固体薬学的剤形を女性に性交直後に投与することができる。いくつかの態様において、約1.5mgのレボノルゲストレルと等価のプロゲスチンを含む口腔内崩壊性固体薬学的剤形を女性に性交後約72時間以内に投与することができる。
【００８６】
本発明の薬学的剤形を単剤または他の薬剤および薬学的組成物と共に投与することができる。いくつかの態様において、本発明は緊急避妊を必要としている女性を本発明のレボノルゲストレルと等価のプロゲスチン薬学的剤形で処置する方法に関する。
【００８７】
本明細書において用いられる「投与すること」とは、それを必要としている被験者の口腔（すなわち、舌、頬粘膜、舌下粘膜など）と本発明の薬学的剤形とを物理的接触下に置くことを意味する。
【００８８】
以下の処理条件およびパラメーターの例は本発明を例示するために示すものであって、本発明の範囲または趣旨に対する限定であると解釈されるべきではない。
【００８９】
実施例
実施例1
レボノルゲストレルを含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表2に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【００９０】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよび/またはポラクリリンカリウム）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【００９１】
（表２）本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000004
【００９２】
製剤4〜7（クロスポビドンなし）の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（Postinor）（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤4〜7の溶解プロファイルを表3および図2に示す。
【００９３】
（表３）製剤4〜7およびポスティノールの溶解プロファイル
0005649305.tif 000005
【００９４】
製剤4〜7の硬度を測定した。加えて、USP崩壊試験器で崩壊時間を測定した。製剤4〜7の硬度および崩壊時間を表4に示す。
【００９５】
（表４）USP崩壊試験器による製剤4〜7の崩壊時間
0005649305.tif 000006
【００９６】
比較実施例1
レボノルゲストレルおよび非水溶性の非イオン性崩壊剤（クロスポビドン）を含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表5に示す成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【００９７】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性の非イオン性崩壊剤（クロスポビドン）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性の非イオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【００９８】
（表５）非イオン性崩壊剤のクロスポビドンを有する非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000007
【００９９】
製剤3（レボノルゲストレルおよびクロスポビドン）ならびに製剤4（レボノルゲストレルおよびポラクリリンカリウム）および5（レボノルゲストレルおよびクロスカルメロースナトリウム/ポラクリリンカリウム）の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤3〜5の溶解プロファイルを表6および図3に示す。
【０１００】
（表６）製剤3に対する製剤4または製剤5：イオン性崩壊剤のポラクリリンカリウムおよびクロスカルメロースナトリウムと比較した、溶解速度に対する非イオン性崩壊剤のクロスポビドンNFの効果
0005649305.tif 000008
【０１０１】
実施例2
レボノルゲストレルを含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表7に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【０１０２】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムおよびポラクリリンカリウム）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【０１０３】
（表７）本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000009
【０１０４】
製剤5および製剤8の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤5および8の溶解プロファイルを表8および図4に示す。
【０１０５】
（表８）製剤5、製剤8、およびポスティノールの溶解プロファイルの比較
0005649305.tif 000010
【０１０６】
製剤5および8の硬度を測定した。加えて、USP崩壊試験器で崩壊時間を測定した。製剤5および8の硬度および崩壊時間を表9に示す。
【０１０７】
（表９）USP崩壊試験器による製剤5および8の崩壊時間の比較
0005649305.tif 000011
【０１０８】
実施例3
レボノルゲストレルおよび非水溶性の非イオン性崩壊剤（クロスポビドン）を含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表10に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【０１０９】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性の非イオン性崩壊剤（クロスポビドン）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性の非イオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【０１１０】
（表１０）レボノルゲストレルと非水溶性の非イオン性崩壊剤であるクロスポビドンとを有する非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000012
【０１１１】
製剤1（クロスポビドン）、製剤9（クロスポビドンおよびポラクリリンカリウム）および製剤10（クロスポビドンおよびサッカリンナトリウム）の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤1、9、および10の溶解プロファイルを表11および図5に示す。
【０１１２】
（表１１）製剤1、製剤9、製剤10、およびポスティノールの溶解プロファイルの比較
0005649305.tif 000013
【０１１３】
製剤9および10の硬度を測定した。加えて、水の入ったビーカー中に製剤を入れ、製剤の崩壊時間を測定することにより、崩壊時間を測定した。製剤9および10の硬度および崩壊時間を表12に示す。
【０１１４】
（表１２）ビーカーの水における製剤9および10の崩壊時間の比較
0005649305.tif 000014
【０１１５】
実施例4
レボノルゲストレルを含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表13に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【０１１６】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【０１１７】
（表１３）本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000015
【０１１８】
製剤8（レボノルゲストレル/クロスカルメロースナトリウム/ポラクリリンカリウム）および製剤11（レボノルゲストレル/クロスカルメロースナトリウム）の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤8および11の溶解プロファイルを表14および図6に示す。
【０１１９】
（表１４）製剤8、製剤11、およびポスティノールの溶解プロファイルの比較
0005649305.tif 000016
【０１２０】
製剤6（レボノルゲストレル/デンプングリコール酸ナトリウム/ポラクリリンカリウム）および製剤12（レボノルゲストレル/デンプングリコール酸ナトリウム）の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤6および12の溶解プロファイルを表15および図7に示す。
【０１２１】
（表１５）製剤6、製剤12、およびポスティノールの溶解プロファイルの比較
0005649305.tif 000017
【０１２２】
実施例5
レボノルゲストレルを含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表16に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【０１２３】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムおよび/またはポラクリリンカリウム）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【０１２４】
（表１６）本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000018
【０１２５】
製剤5（レボノルゲストレル/クロスカルメロースナトリウム/ポラクリリンカリウム）、製剤8（レボノルゲストレル/クロスカルメロースナトリウム/ポラクリリンカリウム）および製剤11（レボノルゲストレル/クロスカルメロースナトリウム）の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤5、8、および11の溶解プロファイルを表17および図8に示す。
【０１２６】
（表１７）製剤5、8、11、およびポスティノールの溶解プロファイル
0005649305.tif 000019
【０１２７】
実施例6
レボノルゲストレルを含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表18に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【０１２８】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。製剤7については、レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（ポラクリリンカリウム）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄した。製剤14については、親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤も加えず、薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄することもしなかった。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【０１２９】
（表１８）本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000020
【０１３０】
製剤7および製剤14の溶解プロファイルを、水900mL中5ppm Tween 80の媒質中、パドル速度75rpmで調べた。ポスティノール（POSTINOR(登録商標)-2, Schering）と比較した製剤7および14の溶解プロファイルを表19および図9に示す。
【０１３１】
（表１９）製剤7、製剤14、およびポスティノールの溶解プロファイル
0005649305.tif 000021
【０１３２】
実施例7
レボノルゲストレルを含む本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を、表20に記載する成分を用いて、図1に概略を示すプロセスにより調製した。
【０１３３】
剤形は、非ポリマー性の水溶性担体（マンニトールおよびキシリトール）を高剪断混合器中でスクリーン（#20メッシュハンドスクリーンを用いて）に通し、チョッパーをオンにして低速で混合することにより調製した。レボノルゲストレルおよび少なくとも1つの親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムおよびポラクリリンカリウム）を加え、続いてチョッパーをオフにして低速で混合した。薬物容器を親水性で非水溶性のイオン性崩壊剤で洗浄した。次いで、着香剤（イチゴ香料）および甘味剤（アスパルテーム）、結合剤（微結晶セルロース）、ならびに流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素）を加え、混合し、ふるいにかけ（#20スクリーンを用いて）、さらに混合するために高剪断混合器に戻した。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムおよびステアリルフマル酸ナトリウム）を合わせ、ふるいにかけ（#30スクリーンを用いて）、混合物に加え、続いて高剪断混合器中、チョッパーをオフにして低速でさらに混合した。得られた混合物を、剤形を調製するための9/32''の平面で端を面取りした器具を用いて圧縮し、錠剤とした。
【０１３４】
（表２０）本発明の非発泡性の口腔内崩壊性固体薬学的剤形を調製するために用いた成分およびその量
0005649305.tif 000022
【０１３５】
製剤16、製剤17、および製剤18の溶解プロファイルを、0.1N HCl中0.1％ SDS（ドデシル硫酸ナトリウム）の媒質中で調べた。2つの基準物質（1.5mgレボノルゲストレル錠）と比較した製剤16、17、および18の溶解プロファイルを表21および図10に示す。
【０１３６】
（表２１）製剤16、製剤17、製剤18、および2つの基準物質（1.5mgレボノルゲストレル錠）の溶解プロファイル
0005649305.tif 000023
【０１３７】
製剤16および17の硬度を測定した。加えて、USP崩壊試験器で崩壊時間を測定した。製剤16および17の硬度および崩壊時間を表22に示す。
【０１３８】
（表２２）USP崩壊試験器による製剤16および17の硬度および崩壊時間の比較
0005649305.tif 000024
【０１３９】
実施例8
実施例7からの製剤16の安定性を、組成物の定量的分析により試験した。組成物をまず調製直後に分析し、次いで、空気中60℃の温度で1、2、および6週間ならびに40℃/75％ RH（相対湿度）で6週間の加速保存条件下に置いた。保存後、各試料中に存在するレボノルゲストレルの総量（アッセイ、％）および回収率（回収(％)）をもとめるための測定を行った。結果を表23に示す。
【０１４０】
（表２３）製剤16の安定性データ
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【０１４１】
本明細書に記載する様々な態様または選択可能なものはすべて、任意およびあらゆる変形物において組み合わせることができる。本発明をそのいくつかの態様に関して特に示し、記載してきたが、当業者であればそれらは例示のために示しているだけで、限定的なものではなく、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更をその中に行い得ることを理解するであろう。したがって、本発明の外延および範囲は前述の例示的態様のいずれによっても限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ規定されるべきである。
【０１４２】
学術誌の記事もしくは要約、公開されたもしくは対応する米国もしくは外国の特許出願、発行されたもしくは外国の特許、または任意の他の文書を含む、本明細書において引用されるすべての文書は、引用文書中のすべてのデータ、表、図、および文章を含むそれぞれの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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