(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド又はその医薬上許される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
粉末又は溶液の形態にある、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
スルバクタム又はその医薬上許される塩が0.01gmから10gmまでの量で存在する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド又はその医薬上許される塩が0.01gmから10gmまでの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
細菌感染症を予防又は治療するための、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
感染症が一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる、請求項５項記載の医薬組成物。
【請求項７】
非経口投与の前に適合性再生希釈剤の添加により再生することが可能な粉末の形態にある、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
非経口投与の前に適合性希釈剤で希釈することが可能な凍結された組成物の形態にある、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
その組成物が非経口投与に直ぐに使用できる形態にある、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
スルバクタムがスルバクタムナトリウムとして存在する、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドが、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドのナトリウム塩として存在する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象の細菌感染症の予防又は治療に使用するための薬物を製造するための、請求項１〜４及び７〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
対象の細菌感染症の予防又は治療に使用するための薬物を製造するための、(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド又はその医薬上許される塩の使用。
【請求項１４】
スルバクタムがスルバクタムナトリウムとして存在する、請求項１２又は１３記載の使用。
【請求項１５】
トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドが、トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドのナトリウム塩であるとして存在する、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド又はその医薬上許される塩を含む、細菌感染症の予防又は治療用のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願
この出願は2011年７月26日に出願されたインド特許出願第2125/MUM/2011号の利益を主張し、その開示が本明細書に完全に再度記載されたように参照により本明細書にそのまま含まれる。本明細書に引用された特許、特許出願、及び文献を含む全ての文献が、参照によりその全体が明らかに含まれる。
発明の技術分野
本発明は抗菌性組成物及び細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ベータ-ラクタム抗生物質に対する耐性が広く広がっており、重要な関心事である。細菌がベータ-ラクタム抗生物質に対し発生したメカニズムの一つは幾つかのベータ-ラクタマーゼ酵素の生成であり、これらがベータ-ラクタム抗生物質を失活する。一般に、典型的なベータ-ラクタム抗生物質単独はこのようなベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる感染症を治療するのに有効ではないかもしれない。ベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる感染症を治療するための一つの代替案はベータ-ラクタム抗生物質とのベータ-ラクタマーゼインヒビターの同時投与による。ベータ-ラクタマーゼインヒビターは、典型的にはベータ-ラクタマーゼ酵素と結合することにより、ベータ-ラクタム抗生物質の失活を防止する。しかしながら、その組み合わせ治療でさえもがまた一層新しいESBL株により引き起こされる感染症を治療するのに有効ではないと判明しつつある。
Drawz ら（Clinical Microbiology Reviews, 2010, 23(1), 160-201 頁）はベータ-ラクタマーゼ抑制及びインヒビターの分野における開発を再考していた。Drawz らは細菌耐性を解消するために開発された種々のベータ-ラクタマーゼインヒビターを要約している。Goldら（The New England Journal of Medicine, 1996, 335(199, 1445-1453頁) はまた抗菌薬耐性の主題を再考していた。
組み合わせ治療薬にさえも応答しない一層新しい株の広範な出現が、重大な関心事になりつつある。国際的に、クレブシェラ及びE. coliにおけるESBLの流行は地理的場所に応じて30-50 ％の範囲であると推定される。ESBLについて、カルバペネム治療が今日の臨床セッティングに最も広く使用される治療である。現在、インヒビター耐性ESBLと同定される全ての株がカルベペネムにより治療されている。しかしながら、出現するESBLの幾つか（例えば、メタロベータラクタマーゼ、KPC 及びクラスD ESBLを含むもの）はカルバペネムに対してさえも一層高度の耐性を示すことが明らかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明の概要
こうして、既知の治療薬及び方法に対して耐性になりつつある感染症を治療するための新規方法を解決するようにとの要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、細菌感染症を治療又は予防するための医薬組成物及び方法が提供される。
一つの一般局面において、医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物が提供されるが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
別の一般局面において、対象の細菌感染症の予防又は治療方法が提供され、前記方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬有効量の医薬組成物を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
【０００５】
別の一般局面において、対象の細菌感染症（前記感染症は一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる）の予防又は治療方法が提供され、その方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬有効量の医薬組成物を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
別の一般局面において、対象の細菌感染症の予防又は治療方法が提供され、前記方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
別の一般局面において、対象の細菌感染症（前記感染症は一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる）の予防又は治療方法が提供され、前記方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
本発明の一つ以上の実施態様の詳細が以下の記載に示される。本発明のその他の特徴、目的及び利点は特許請求の範囲を含む以下の記載から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
例示の実施態様が今言及され、特別な言語がそれらを記載するのに本明細書中に使用されるであろう。それにもかかわらず、本発明の範囲の限定はそれにより意図されないことが理解されるべきである。本明細書に説明される本発明の特徴の変化及び更なる変更、並びに本明細書に説明される本発明の原理の付加的な適用（これらはこの開示の所有を有する当業者に生じるであろう）は、本発明の範囲内と考えられるべきである。この明細書及び特許請求の範囲に使用される、単数形 “ａ”、“an”及び“the ”はその内容が明らかにそれ以外を示さない限り、複数の言及を含む。本明細書に引用される特許、特許出願、及び文献を含む全ての参照は参考として本明細書にそのまま明らかに含まれる。
本発明者らは驚くことに医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物（そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする）が高度に耐性のESBL生成細菌に対してさえも、予期しない程に改善された抗菌効力を示すことを発見した。
本明細書に使用される“感染”という用語は対象中の、又は対象での、細菌の存在を含み、これらはその成長が抑制された場合に、対象に利益をもたらすであろう。このようなものとして、“感染”という用語は細菌の存在に言及することに加えて通常の細菌フローラ（これらは望ましくない）についても言及する。“感染”という用語は細菌により引き起こされる感染を含む。
【０００７】
本明細書に使用される“治療する”、“治療すること”又は“治療”という用語は予防目的及び／又は治療目的のために、医薬組成物、又は一種以上の医薬活性成分を含む、薬物を投与することを表す。“予防措置”という用語は未だ感染されていないが、感染を受け易く、又はそれ以外に感染の恐れのある対象を措置することを表す。“治療措置”という用語は既に感染症を患っている対象に治療を投与することを表す。本明細書に使用される“治療する”、“治療すること”又は“治療”という用語はまた(i) 細菌感染症又は細菌感染症の一種以上の症候を軽減又は排除し、又は(ii)細菌感染症もしくは細菌感染症の一種以上の症候の進行を遅延し、又は(iii) 細菌感染症もしくは細菌感染症の一種以上の症候の重度を軽減し、又は(iv) 細菌感染症の臨床発現を抑制し、又は(v) 細菌感染症の不利な症候の発現を抑制するために、付加的な医薬活性又は不活性成分とともに、又はこれらを用いずに、本明細書に説明された組成物又は一種以上の医薬活性成分を投与することを表す。
【０００８】
本明細書に使用される“医薬有効量”もしくは“治療有効量”又は“有効量”という用語は、治療効果を有し、又は対象で治療効果を生じるのに必要とされる量である、量を表す。例えば、抗生物質又は医薬組成物の治療有効量又は医薬有効量は臨床試験結果、モデル動物感染研究、及び／又はin vitro研究（例えば、寒天又はブロース培地中の）により判断し得るような所望の治療効果を生じるのに必要とされる抗生物質又は医薬組成物の量である。医薬有効量は関係する微生物（例えば、細菌）、対象の特性（例えば、身長、体重、性別、年齢及び医療履歴）、感染症の重度及び使用される医薬活性成分の特別な型を含むが、これらに限定されない、幾つかの因子に依存する。予防措置につき、治療有効量又は予防有効量は微生物（例えば、細菌）感染症を予防するのに有効である量である。
“投与”又は“投与すること”という用語は、例えば、組成物もしくはその活性成分又はその他の医薬活性成分を感染の部位に送出するのに利用できる、あらゆる適当な方法による、対象への組成物又は一種以上の医薬活性成分の送出を含む。投与の方法は種々の因子、例えば、医薬組成物の成分又は医薬活性成分もしくは不活性成分の型／性質、潜在的感染又は実際の感染の部位、関係する微生物、感染症の重度、対象の年齢及び肉体状態等に応じて変化してもよい。本発明に従って組成物又は医薬活性成分を対象に投与するための方法の幾つかの非限定例として、経口、静脈内、局所、呼吸系内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻内、エアロゾール、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼液、点耳液又は口洗浄が挙げられる。一種より多い成分（活性又は不活性）を含む医薬組成物の場合には、このような組成物を投与する方法の一つは成分（例えば、好適な単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、溶液、粉末等の形態の）を混合し、次いでその投薬形態を投与することによる。また、これらの成分は全体としての組成物が相乗効果及び／又は所望の効果を与えるような有益な治療レベルに達する限り、成分がまた別々に（同時に、又は交互に）投与されてもよい。
【０００９】
本明細書に使用される“成長”という用語は一種以上の微生物の成長を表し、微生物（例えば、細菌）の再生又は集団膨張を含む。その用語はまた微生物の生存を保つプロセスを含む、微生物の進行している代謝プロセスの維持を含む。
本明細書に使用される“有効性”という用語は対象で所望の生物学的効果を生じる治療又は組成物もしくは一種以上の医薬活性成分の能力を表す。例えば、組成物又はベータ-ラクタム抗生物質の“抗生物質有効性”という用語は対象で微生物（例えば、細菌）感染症を予防又は治療する組成物又はベータ-ラクタム抗生物質の能力を表す。
本明細書に使用される“相乗的”又は“相乗作用”という用語は薬剤の組み合わされた効果がそれらの個々の効果より大きいような２種以上の薬剤の相互作用を表す。
“本明細書に使用される“抗生物質”という用語は(i) 細菌の成長を抑制、軽減又は阻止することができ、(ii)対象で感染症を生じる細菌の能力を抑制又は低減することができ、又は(iii) 環境中で増殖し、もしくは感染性を残存する細菌の能力を抑制又は低減することができるあらゆる物質、化合物又は物質の組み合わせもしくは化合物の組み合わせを表す。“抗生物質”という用語はまた細菌の感染性又は病原性を低下し得る化合物を表す。
本明細書に使用される“ベータ-ラクタム抗生物質”という用語は抗生物質特性を有し、かつそれらの分子構造中にベータ-ラクタム核を含む化合物を表す。
本明細書に使用される“ベータ-ラクタマーゼ”という用語はベータ-ラクタム環を分解するあらゆる酵素もしくはタンパク質又はあらゆるその他の物質を表す。“ベータ-ラクタマーゼ”という用語は細菌により生成され、かつベータ-ラクタム抗生物質中のベータ-ラクタム環を部分的又は完全に加水分解する能力を有する酵素を含む。
本明細書に使用される“ベータ-ラクタマーゼインヒビター”という用語は一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素の活性を部分的又は完全に抑制し得る化合物を表す。
【００１０】
“医薬不活性成分”もしくは“担体”又は“賦形剤”という用語は化合物の投与を促進し、例えば、化合物の溶解性を増大するのに使用される化合物又は物質を表す。固体担体として、例えば、澱粉、ラクトース、リン酸二カルシウム、蔗糖、及びカオリンが挙げられる。液体担体として、例えば、滅菌水、食塩水、緩衝液、ノニオン表面活性剤、及び食用油、例えば、落花生油及びゴマ油が挙げられる。加えて、当業界で普通に使用される種々のアジュバントが含まれてもよい。これらの化合物及びその他のこのような化合物が文献、例えば、Merck Index（Merck ＆ Company, Rahway, N.J. ）に記載されている。医薬組成物中の種々の成分の混入についての考慮事項が、例えば、Gilmanら（編集）(1990); Goodman 及びGilman著“The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 第８編, Pergamon Pressに記載されている。
本明細書に使用される“対象”という用語は哺乳類を含む、脊椎動物又は非脊椎動物を表す。“対象”という用語はヒト、動物、鳥、魚、又は両生類を含む。“対象”の典型的な非限定例として、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、ブタ、子ヒツジ、ラット、マウス及びモルモットが挙げられる。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は遊離化合物の所望の薬理学的活性を有し、かつ生物学的に、又はそれ以外に望ましくないことがない所定の化合物の一種以上の塩を表す。一般に、“医薬上許される塩”は不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合う塩を表す。医薬上許される塩は当業界で公知である。例えば、S.M.Bergeら（J, Pharmaceutical Siences, 66:1-19 (1977)（本明細書に参考として含まれる））は、種々の医薬上許される塩を詳しく記載している。
本明細書に使用される“トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド”という用語はまた硫酸モノ[(1R,2S,5R)-2-(アミノカルボニル)-7-オキソ-1,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクト-6-イル]エステルとして知られている化合物を表す。“トランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド”についてのあらゆる言及はその医薬上許される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物及びそのあらゆるその他の医薬上許される誘導体を含むことが意図されている。
【００１１】
当業者は本明細書に記載された種々の化合物（例えば、スルバクタム及びベータ-ラクタマーゼインヒビターを含む）が存在することができ、それらの医薬上許される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物及びその他の医薬上許される誘導体としてしばしば使用されることを認めるであろう。それ故、本明細書に説明された化合物についての言及は、このような医薬上許される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物及びそれらのあらゆるその他の医薬上許される誘導体を含むことが意図されている。例えば、“スルバクタム”、及び“ベータ-ラクタマーゼインヒビター”という用語はそれらの医薬上許される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物及びそれらのあらゆるその他の医薬上許される誘導体を含む。
一つの一般局面において、医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬組成物が提供されるが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
別の一般局面において、対象の細菌感染症の予防又は治療方法が提供され、前記方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬有効量の医薬組成物を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
【００１２】
別の一般局面において、対象の細菌感染症（前記感染症は一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる）の予防又は治療方法が提供され、その方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を含む医薬有効量の医薬組成物を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
別の一般局面において、対象の細菌感染症の予防又は治療方法が提供され、前記方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
別の一般局面において、対象の細菌感染症（前記感染症は一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる）の予防又は治療方法が提供され、前記方法は前記対象に医薬有効量の(a) スルバクタム又はその医薬上許される塩、及び(b) 少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を投与することを含むが、そのベータ-ラクタマーゼインヒビターがスルバクタムではないことを条件とする。
【００１３】
本発明の組成物及び方法はスルバクタム又はその医薬上許される塩を使用する。所望により、スルバクタムの好適な誘導体がまた使用されてもよい。このような好適な誘導体の非限定例として、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物等が挙げられる。
本発明の組成物及び方法はまた一種以上のベータ-ラクタマーゼインヒビター又はその医薬上許される塩を使用する。所望により、ベータ-ラクタマーゼインヒビターの好適な誘導体がまた使用されてもよい。このような好適な誘導体の非限定例として、このようなベータ-ラクタマーゼインヒビターのプロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形、溶媒和物、錯体、鏡像体、付加物等が挙げられる。一般に、一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素の活性を部分的又は完全に抑制し得るあらゆる化合物が、本発明の組成物及び方法に有利に使用し得る。
或る実施態様において、本発明の組成物及び／又は方法におけるスルバクタムがスルバクタムナトリウムとして存在する。
或る実施態様において、本発明の組成物及び／又は方法におけるベータ-ラクタマーゼインヒビターがタゾバクタム、クラブラン酸及びトランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド、又はその医薬上許される塩から選ばれた少なくとも一種である。
幾つかのその他の実施態様において、本発明の組成物及び／又は方法におけるベータ-ラクタマーゼインヒビターがトランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミド、又はその医薬上許される塩である。
幾つかのその他の実施態様において、本発明の組成物及び／又は方法におけるベータ-ラクタマーゼインヒビターがトランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドのナトリウム塩である。
【００１４】
本発明の医薬組成物は種々の形態で存在し得る。或る実施態様において、医薬組成物が粉末又は溶液の形態である。
或る実施態様において、本発明の医薬組成物が非経口投与の前に適合性再生希釈剤の添加により再生し得る粉末の形態である。このような適合性再生希釈剤の非限定例として、水が挙げられる。
幾つかのその他の実施態様において、本発明の医薬組成物が非経口投与の前に適合性希釈剤で希釈し得る凍結された組成物の形態である。
幾つかのその他の実施態様において、本発明の組成物が非経口投与に直ぐに使用できる(ready to use)形態である。
【００１５】
組成物中のスルバクタム及びベータ-ラクタマーゼインヒビターの量は特別な要件に応じて変化してもよい。或る実施態様において、スルバクタムが約0.01g から約10g までの量で組成物中に存在する。幾つかのその他の実施態様において、ベータ-ラクタマーゼインヒビターが約0.01g から約10g までの量で組成物中に存在する。これらの範囲の下又は上の量がまた所望により使用されてもよい。
本発明の方法において、対象に投与し得るスルバクタム及びベータ-ラクタマーゼインヒビターの量は特別な要件に応じて変化してもよい。或る実施態様において、スルバクタムが１日当り約0.01g から約10g までの量で投与される。幾つかのその他の実施態様において、ベータ-ラクタマーゼインヒビターが１日当り約0.01g から約10g までの量で投与される。これらの範囲の下又は上の量がまた所望により投与されてもよい。
本発明の方法において、医薬組成物及び／又はその他の医薬活性成分（例えば、スルバクタム及びベータ-ラクタマーゼインヒビターの一種以上を含む）があらゆる適当な方法により投与されてもよく、その方法が組成物もしくはその成分又は活性成分を所望の部位に送出するのに利用できる。投与の方法は種々の因子、例えば、医薬組成物の成分及び活性成分の性質、潜在的又は実際の感染の部位、関係する微生物（例えば、細菌）、感染症の重度、対象の年齢及び肉体状態に応じて変化し得る。本発明に従って組成物を対象に投与する幾つかの非限定例として、経口、静脈内、局所、呼吸系内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻内、エアロゾール、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼液、点耳液又は口洗浄が挙げられる。
【００１６】
本発明の組成物は種々の投薬形態に製剤化でき、この場合、活性成分（例えば、スルバクタム及びベータ-ラクタマーゼインヒビター）が一緒に（例えば、混合物として）又は別々の成分として存在してもよい。組成物中の種々の成分が混合物として製剤化される場合、このような組成物はこのような混合物を投与することにより送出し得る。成分が混合物として来ないが、別々の成分として来る、組成物又は投薬形態の場合、このような組成物／投薬形態は幾つかの方法で投与されてもよい。一つの可能な方法では、成分が所望の比率で混合されてもよく、次いでその組成物が必要とされるように投与される。また、個々の成分（活性又は不活性）が均等混合物の投与により得られたのと同じ又は均等の治療レベル又は効果を得るように適当な比率で別々に投与されてもよい（同時又は交互に）。
同様に、本発明の方法において、活性成分（例えば、スルバクタム及びベータ-ラクタマーゼインヒビターの一種以上を含む）が要件に応じて幾つかの方法で対象に投与されてもよい。或る実施態様において、活性成分が適当な量で混合され、次いでその混合物が対象に投与される。幾つかのその他の実施態様において、活性成分が別々に投与される。本発明は活性成分薬剤が別々に投与されてもよいことを意図しているので、本発明は更に別々の医薬組成物をキット形態で合わせることを提供する。そのキットは一種以上の別々の医薬組成物を含んでもよく、夫々が一種以上の活性成分を含む。このような別々の組成物の夫々が別々の容器、例えば、びん、バイアル、シリンジ、ボックス、バッグ等中に存在してもよい。典型的には、キットが別々の成分の投与についての指示を含む。キット形態は別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で投与され、又は異なる投薬間隔で投与されることが好ましい場合に特に有利である。活性成分が別々に投与される場合、それらが同時又は逐次に投与されてもよい。
【００１７】
本発明の医薬組成物又は活性成分は種々の投薬形態に製剤化されてもよい。投薬形態の典型的な非限定例として、固体投薬形態、半固体投薬形態、液体投薬形態及びエアロゾール投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、座薬、エアロゾール、顆粒、エマルション、シロップ、エリキシル剤等が挙げられる。
一般に、本明細書に開示された医薬組成物及び方法は細菌感染症を予防又は治療するのに有益である。有利には、本明細書に開示された医薬組成物及び方法はまた一種以上の既知のベータ-ラクタム抗生物質又はそれらの既知の組成物にそれ程感受性ではなく、又は全く感受性ではないと考えられる細菌により引き起こされる感染症を予防又は治療するのに有効である。種々の抗菌薬に対して耐性を発生したことが知られているこのような細菌の幾つかの非限定例として、アシネトバクター、E. coli、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、エンテロバクター、クレブシェラ、シトロバクター等が挙げられる。本発明の組成物及び／又は方法を使用して予防又は治療し得る感染症のその他の非限定例として、皮膚感染症及び軟組織感染症、熱性好中球減少症、尿道感染症、腹部内感染症、呼吸道感染症、肺炎（病院の）、細菌髄膜炎、手術感染症等が挙げられる。
驚くことに、本発明の組成物及び方法はまた一種以上のベータ-ラクタマーゼ酵素を生成する細菌により引き起こされる細菌感染症を予防又は治療するのに有効である。このような耐性細菌を措置する本発明の組成物及び方法の能力が当業界における有意な改善に相応する。
種々の置換及び改良が本発明の範囲及び精神から逸脱しないで本明細書に開示された発明についてなし得ることは当業者に直ぐに明らかであろう。例えば、当業者は本発明が記載された一般の記載内の種々の異なる化合物を使用して実施し得ることを認めるであろう。
【実施例】
【００１８】
実施例
下記の実施例は現在最良と知られている本発明の実施態様を説明する。しかしながら、以下は本発明の原理の適用の例又は例示にすぎないことが理解されるべきである。多くの改良並びに別の組成物、方法、及び系が本発明の精神及び範囲から逸脱しないで当業者により考案し得る。特許請求の範囲はこのような改良及び用意をカバーすることが意図されている。こうして、本発明が特別に上記されたが、下記の実施例が本発明の最も実用的かつ好ましい実施態様であると現在考えられるものに関して更なる詳細を提示する。
実施例１
細菌感染症を治療する際の組成物及び方法の効力を研究した。典型的な研究では、一夜にわたって増殖された細菌培養物を適当に希釈し、本明細書に開示された組成物又は医薬活性成分の２倍希釈液を含む寒天培地に接種した。増殖又は非増殖についての観察を周囲の空気中で35±２℃で接種の16-20時間後に行なった。総合の操作を臨床及び実験の規格協会(CLSI)推奨（臨床及び実験の規格協会(CLSI)、抗菌感受性試験についての性能規格、第20回情報補遺、M 100-S20、30巻、１号、2010年）に従って行なった。その研究の結果を表１に要約する。
表１はスルバクタム及びNXL-104（ベータ-ラクタマーゼインヒビター）を単独で使用し、また互いに組み合わせて使用する活性研究の結果を詳述する。NXL-104はトランス-7-オキソ-6-(スルホオキシ)-1,6-ジアザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-2-カルボキサミドのナトリウム塩である。表１に示されたデータから見られるように、スルバクタム及びNXL-104の夫々は、単独で使用される場合、極めて高いMIC値を有し、それらの一層低い抗菌有効性を示す。ESBLインヒビタースルバクタム及びNXL-104を含む組み合わせはこれらが単独で使用された場合と較べて抗菌有効性の有意な強化を示した。見られるように、スルバクタム及びNXL-104を含む組み合わせについての総合のMIC値は単独で使用された場合に得られたMIC値よりも極めて低かった。これらの知見は更に一層予期されない。何とならば、この研究に使用された細菌株は典型的にはカルバペネムを含むベータ-ラクタム抗生物質に対し非常に高度の耐性を有するESBL株と分類され、その研究に使用された薬剤は臨床条件下でESBLインヒビターとして一般に使用され、単独の立場では抗菌活性と関連しないからである。こうして、スルバクタムと少なくとも一種のベータ-ラクタマーゼインヒビターの組み合わせが驚く程の抗菌活性をもたらし、これがセフェピム単独及びスルバクタム又はNXL-104 とのその組み合わせよりも更に優れている。
【００１９】
【表１】
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