(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基質（１２）内に治療薬剤を送達する注入カテーテル（１）であって、少なくとも１つの、開口遠位端を有するルーメン（１４）と基質内に延在可能な湾曲送達部材（２）とを備え、該少なくとも１つのルーメン（１４）は基質外部に位置するときに該湾曲送達部材（２）を誘導する働きをし、該送達部材（２）は遠位開口部（２２）を有する中空針を備え、該中空針は形状記憶機能を有する材料であって、その遠位先端（４）に少なくとも２つ開口部（６）を有し、該遠位先端（４）は２％から２０％の開口表面積を有し、該遠位先端（４）は遠位ゾーン（１０）と近位ゾーン（８）とを含み、
注入カテーテル（１）は、湾曲送達部材（２）の遠位先端（４）の遠位ゾーン（１０）の開口部（６）の比表面積が、湾曲送達部材（２）の遠位先端（４）の近位ゾーン（８）の開口部の比表面積よりも大きく、
基質内に配置されるとき送達部材（２）は湾曲状になり、
基室内における湾曲送達部材（２）の貫通深さがその曲率により制御され、湾曲送達部材の曲率は、注入カテーテル（１）が基室に置かれた場合にルーメン（４）の中心を通る縦軸と、前記湾曲送達部材（２）が基室内に配置された後に遠位開口部（２２）の中心を通る縦軸との角度によって画定され、６０°から１２０°の間の角度である
ことを特徴とする、注入カテーテル。
【請求項２】
前記遠位先端の遠位ゾーン（１０）と近位ゾーン（８）の比表面積は、０．０１ｍｍ2／ｍｍから０．２５ｍｍ2／ｍｍであることを特徴とする、請求項１に記載の注入カテーテル。
【請求項３】
前記比表面積は、開口部（６）の平均表面積の増大によって、近位ゾーン（８）と遠位ゾーン（１０）の間で増大することを特徴とする、請求項１または２に記載の注入カテーテル。
【請求項４】
前記比表面積は、前記開口部の総表面積の増大によって、近位ゾーン（８）と遠位ゾーン（１０）の間で増大することを特徴とする、請求項１または２に記載の注入カテーテル。
【請求項５】
前記比表面積は、前記開口部（６）の密度の増加によって、近位ゾーン（８）と遠位ゾーン（１０）の間で増大することを特徴とする、請求項１または２に記載の注入カテーテル。
【請求項６】
前記湾曲送達部材（２）の曲率は、注入カテーテル（１）が基室に置かれた場合にルーメン（４）の中心を通る縦軸と、前記湾曲送達部材（２）が基室内に配置された後に遠位開口部（２２）の中心を通る縦軸との角度によって画定され、８０°から１２０°の間の角度であることを特徴とする、請求項１から５の何れか１項に記載の注入カテーテル。
【請求項７】
前記湾曲送達部材（２）の曲率は、注入カテーテル（１）が基室に置かれた場合にルーメン（４）の中心を通る縦軸と、前記湾曲送達部材（２）が基室内に配置された後に遠位開口部（２２）の中心を通る縦軸との角度によって画定され、８５°から１００°の間の角度であることを特徴とする、請求項１から５の何れか１項に記載の注入カテーテル。
【請求項８】
湾曲送達部材（２）の基質（１２）への貫通の深さの制御は、形状記憶機能を有する湾曲部材、ストッパを備えた部材、あるいは超音波またはその他の放射線検出可能技術によって検出可能な部材からなる群の一つによってなされることを特徴とする、請求項１から５の何れか１項に記載の注入カテーテル。
【請求項９】
注入カテーテルの近位先端に注入圧力を制御するポンプをさらに備えることを特徴とする、請求項１から８の何れか１項に記載の注入カテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注入カテーテルの分野に関する。より詳細には、本発明は基質に治療薬剤を送達する注入カテーテルおよび基質に治療薬剤を注入する工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は、世界中で主な死亡原因の１つである。心臓発作や心筋梗塞は、心臓への不可逆的な損傷を考えると、即死あるいは比較的高い罹患率をもたらす可能性がある。よってこれらの疾患の予防と治療は重要課題であり、心障害のケアと治療を改善するために、幾多の臨床的取り組みが行われている。
【０００３】
再生医療は、例えば心臓などの臓器の機能障害を減らす現在の研究法の１つである（Ｓｈｅｒｍａｎ氏，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｂａｓｉｃ  Ａｐｐｌ．  Ｍｙｏｌ．  １３（１）  １１−１４）。これは、装置による治療溶液の臓器への直接的な注入に関係するものである。このような治療は有望であるが、いくらかの最適化を必要とする。制限の１つは、臓器の多孔性により、臓器に注入される治療溶液の残留率が低いことである。心筋の場合、使用される注入方法によってこの残留率は変化するが、５から１０％である（Ｂａｒｔｕｎｅｋ氏等、Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００９年）。よって、この低い残留率は、これらの治療溶液の非最適な効率を意味している。さらに、発明者によって行われた比較試験中に、Ｂｉｏｓｅｎｓｅ−Ｗｅｂｓｔｅｒによって開発された先行技術装置であるＭｙｏｓｔａｒ（登録商標）の評価が行われ、１グラムあたり約２５，０００マイクロスフェアの残留率が示された（図８およびその説明を参照のこと）。この残留レベルは治療薬剤の送達にとって最適なものではなく、著しく改善させることができる。
【０００４】
治療溶液は一般に、例えば注入カテーテルなどの、その構造が注入の効率や品質に直接影響を与える医療装置を用いて投与される。Ｈｅｌｄｍａｎ氏等のＣｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：Ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃellular Cardiology, ２００８年, ４４, ４７３頁から４７６頁には、注入の種類（心外膜、心内膜、冠内または静脈内）に応じたいくつかの投与装置の欠点が記載されている。心内膜注入の範囲では、心筋の穿孔のリスクが強調される、というのもそのような合併症は患者を死に至らせる可能性があるからである。
【０００５】
欧州特許第１３０１２２８号明細書は、心臓向けの配置装置を開示している。この装置は注入カテーテルであり、心筋と接触する先端の面の１つには穴が設けられている。よって細胞物質はこの穴を通して心筋内に放出することができる。しかしながら細胞物質は、その拡散を助けない心筋内の正確に隔離された個所に注入される。さらに先端が引き抜かれると、細胞物質の内のいくらかが心室内に放出される可能性がある。心臓組織内への残留率の低さと心筋の穿孔のリスクに加え、隔離された個所への注入は浮腫の形成を促進させることがある。
【０００６】
米国特許第２００７／００５０１８号明細書は、先端に規則的な開口（７３４）を持つ曲り部材（３１０）の取り付けられた中空挿入管（４１０）を備えた直接注入カテーテル装置を開示している。これらの部材は挿入管を心筋に固定するために使用され、それによって心筋の穿孔リスクの一部を低減させる。この部材上に配置された規則的な穴は、治療溶液を低速で注入させる役目を持つ。しかしながらこの提案された装置では、注入圧と心筋内での治療溶液の分散を制御することができない。
【０００７】
国際公開第０１／４５５４８号パンフレットは、遠位部の孔を通って移動する液体上に液圧インピーダンスの傾きを生成する多孔質の遠位部を備えた、直線状の注射針を開示している。注射針は手術器具に連結させることができる。液圧インピーダンスを有する液体の送達を達成するために、多孔質の遠位部は何れの場合も５０％から８５％の範囲の多孔性を持っている。しかしながら、２０％よりも高い多孔性を持つ針は、生体組織のような基質内で満足な配置を提供するには剛性が欠ける可能性がある。さらに注射針には基質の穿孔を回避し、送達中に注射針を基質に固定させるための手段が設けられている。よって、特に拍動する心筋では、このような注射針では液体の送達を適切に行うことができない。さらに注入流量は１秒間に０．１ｃｃから２ｃｃの範囲である。このような注入流量は、細胞膜が損傷を受けるため、細胞を含む治療薬剤の注入には適切でない。
【０００８】
よって、カテーテルの針が引き抜かれる際の治療薬剤の損失と基質の穿孔のリスクをさらに最小限に抑えると共に、基質内への治療薬剤の残留を最大にしながら、基質に治療薬剤を分散するとともに治療薬剤を基質に送達することのできる注入カテーテルが必要である。また、注入部位の浮腫のリスクをさらに抑えながら基質に治療薬剤を送達することのできる注入カテーテルも必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第１３０１２２８号明細書
【特許文献２】米国特許第２００７／００５０１８号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／４５５４８号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｈｅｒｍａｎ氏，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｎｏｎｓｕｒｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，Ｂａｓｉｃ  Ａｐｐｌ．  Ｍｙｏｌ．  １３（１）  １１−１４
【非特許文献２】Ｂａｒｔｕｎｅｋ氏等、Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００９年
【非特許文献３】Ｈｅｌｄｍａｎ氏等、Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：Ｓｐｅｃｉａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃellular Cardiology, ２００８年, ４４, ４７３頁から４７６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、従来技術の不利な点や欠点の全てまたはいくつかを克服し、従来装置には想定されていない他の利点を提供する。
【００１２】
本発明の第１の態様によれば、基質内に治療薬剤を送達する注入カテーテルが提供される。この注入カテーテルは１つまたは複数のルーメンと１つの湾曲送達部材とから成り、この１つまたは複数のルーメンは、基質の外側へ送達部材を誘導する働きをし、この送達部材はその遠位先端に開口部を備え、この遠位先端は遠位ゾーンと近位ゾーンとから成り、この注入カテーテルは、遠位ゾーンの開口部の比表面積が近位ゾーンの開口部の比表面積よりも大きいことを特徴とする。この近位ゾーンと遠位ゾーンとの間で増大する比表面積により、治療薬剤の基質への最適な分散によって、より多くの治療薬剤の基質への残留が可能となる。
【００１３】
本発明の第２の態様によれば、本発明による注入カテーテルによって基質に治療薬剤を送達する工程が提供される。この工程には、前記注入カテーテルの遠位先端を基質の表面に置くステップ；前記１つまたは複数のルーメン内の前記湾曲送達部材をスライドさせ、それを基質内に延在させるステップ；および前記湾曲送達部材によって治療薬剤を基質に注入するステップが含まれる。 
【００１４】
別の態様によれば、本発明は、治療薬剤を基質に送達する本発明による注入カテーテルの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】本発明の特定の実施形態による注入カテーテルの概略図を示す。
【図１Ｂ】本発明の特定の実施形態による送達部材の断面図を示す。
【図２】遠位方向に増大する表面を有する、スリットを備えた送達部材の図を示す。
【図３】遠位方向に増大する直径を有する、円形の開口部を備えた送達部材の図を示す。
【図４】遠位方向に増大する表面を有する、菱形の開口部を備えた送達部材の図を示す。
【図５】遠位方向に増大する表面を有する、長方形の開口部を備えた送達部材の図を示す。
【図６】スリット状の開口部を備えた送達部材の図を示す。
【図７】異なる開口部の密度を持つ２つのゾーンで構成された送達部材の概略図を示す。
【図８】注入部位における基質内の治療薬剤のモデル溶液の残留容量を示すグラフである。マイクロスフェアは種々の医療装置によって注入された。
【図９】３つの注入カテーテルの注入部位における、ＧＦＰ細胞のグラムあたりの残留を示すグラフである。
【図１０】遠位方向に増大する直径を有する、７つの円形の開口部を備えた送達部材の図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で使用する「カテーテル」という用語は、流体の注入または引き抜きを可能にしたり、または経路を開いたままにするために導管、体腔、静脈または動脈に挿入する管状の医療装置のことを指す。
【００１７】
「ルーメン」という用語は、導管、体腔、静脈または動脈への第２部材の挿入や液体の注入を容易にする、中空の管状部材の開口部または内部空間のことを指す。
【００１８】
本明細書で使用する「送達部材」という用語は、遠位開口部と「ルアーロック」とも呼ばれるキャップを適合させることのできる近位開口部とを有する管を指す。このキャップは、送達部材の近位開口部を確実に閉じる働きをする。
【００１９】
「比表面積」という用語は、送達部材の長さの単位に対する送達部材の遠位先端の所定ゾーンに在る開口部の表面積の合計を指す。以後、比表面積は、送達部材の長さmmあたりの開口部mm2で表される。
【００２０】
基質の厚さはＥである。図１Ａを参照するに、湾曲送達部材２は、当該送達部材のＰ点に応じて変化する深さまで基質１２を貫通する。当該Ｐ点と基質の表面との間の最短距離は深さＤである。最大深さＤｍａｘはＰｍａｘ点にあり、ここで距離Ｄは最大である。「貫通深さ」という用語は、パーセンテージで表される最大深さＤｍａxと基質Eの厚さとの間の関係を指す。
【００２１】
図１Ａは、湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。注入カテーテル１は基質１２上に置かれ、ルーメン１４を備えており、その中には送達部材２が配置される。送達部材２の遠位先端４は、少なくとも片側に開口部６を備える。送達部材は湾曲している。遠位先端４は近位ゾーン８と遠位ゾーン１０とを備える。この遠位ゾーン１０は、少なくとも１つの開口部６を含む。この遠位ゾーン１０は、近位ゾーン８よりも遠位開口部２２に近いのであれば、遠位先端４沿いのどこでも配置することができる。遠位開口部２２は、本発明による開口部６であるとは考えられない。遠位ゾーン１０と近位ゾーン８とは同一寸法である。遠位先端４の長さは、遠位開口部２２に一番近い開口部とこの遠位開口部２２から一番離れた開口部との間の距離に相当する。遠位先端は３センチを超えてはならない。
【００２２】
図１Ｂは、遠位先端４の高さでの湾曲送達部材２の切断図を示す。この湾曲送達部材は内径ＩＤと外径ＯＤとを有する。この送達部材は開口部６を備える。開口部６は外表面２４と内表面２６とを有する３次元形状であり、高さＨまで延在する。本発明で使用する「表面」という用語は、開口部６の外表面２４を指す。この開口部は内表面２６を持ち、この内表面は外表面２４と同じでも、外表面より大きくても、または小さくてもよい。本発明に記載の開口部の形状は、送達部材２の外表面２４の高さでの形状である。
【００２３】
第１の態様によれば、本発明は基質に治療薬剤を送達する、１つまたは複数のルーメン１４と湾曲送達部材２とを備えた注入カテーテル１に関するものであり、この１つまたは複数のルーメンは、基質１２の外側へ湾曲送達部材２を誘導する働きをし、湾曲送達部材２はその遠位先端４に開口部６を備え、遠位先端４は遠位ゾーン１０と近位ゾーン８とを備え、注入カテーテル１は、湾曲送達部材２の遠位先端４の遠位ゾーン１０内の開口部６の比表面積が、湾曲送達部材２の遠位先端４の近位ゾーンの開口部６の比表面積よりも大きいことを特徴とする。近位ゾーン８と遠位ゾーン１０との間で増大する開口部６の比表面積により、治療薬剤の基質内への制御された分配を確立することが可能となり、これによって、治療薬剤が基質内により多く残留することとなる。この湾曲送達部材は、その遠位先端に複数の開口部を備える。開口部の数は２から１００の間、好適には２から５０の間、そしてより好適には２から２０の間で変化してもよい。開口部の数は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０、あるいは、値は、上述の値のうちの何れか２つによって設定された範囲に含まれる。好適には、注入カテーテルは１つのルーメンを備えることができる。送達部材２がカテーテルルーメン１４に含まれる場合、送達部材はほぼまっすぐな形状に維持される。基質の中に配置されると、送達部材２は湾曲状になる。
【００２４】
一実施形態では、遠位先端４の遠位ゾーン１０と近位ゾーン８の開口部６の比表面積は０．０１ｍｍ２／ｍｍから０．２５ｍｍ２／ｍｍ、およびより好適には、０．０１５ｍｍ２／ｍｍから０．１ｍｍ２／ｍｍであってもよい。
【００２５】
好適な実施形態では、比表面積は、湾曲送達部材２の遠位先端４の近位ゾーン８と遠位ゾーン１０の間の開口部６の平均表面積の増大によって、近位ゾーン８と遠位ゾーン１０の間で増大する。「平均表面積」という用語は、当該ゾーン内の開口部６の表面積合計を、当該ゾーン内、すなわち、湾曲送達部材２の遠位先端４の近位ゾーン８または遠位ゾーン１０内の開口部６の数で割ったものを指す。好適には、開口部６の平均表面積は０．００１ｍｍ２から０．０６ｍｍ２であってもよい。より好適には、開口部６の平均表面積は、０．００７ｍｍ２から０．０２ｍｍ２でもよい。
【００２６】
別の好適な実施形態では、比表面積は、近位ゾーン８と遠位ゾーン１０の間の開口部６の密度の増加により、近位ゾーン８と遠位ゾーン１０の間で増大する。「密度」という用語は、所定ゾーン、すなわち、近位ゾーン８または遠位ゾーン１０内の湾曲送達部材２の表面積ｍｍ２あたりの開口部の数を指す。よって、遠位ゾーン１０と近位ゾーン８内の開口部６の密度は、０．０４開口部／ｍｍ２から２５  開口部／ｍｍ２とすることができる。
【００２７】
別の好適な実施形態では、近位ゾーン８と遠位ゾーン１０内の開口部６の密度と平均表面積の増加により、近位ゾーン８と遠位ゾーン１０の間で比表面積が増大する。
【００２８】
別の好適な実施形態では、開口部６の総表面積の増加によって、近位ゾーン８と遠位ゾーン１０の間で比表面積が増大する。開口部の総表面積とは、例えば、遠位ゾーン１０や近位ゾーン８などの当該ゾーン内の各開口部６の表面積の合計を指す。例えば近位ゾーン８や遠位ゾーン１０などのゾーン内の開口部の総表面積は、０．００１ｍｍ２から１．５ｍｍ２とすることができる。これらの遠位ゾーン１０と近位ゾーン８では、開口部の表面積は規則的であってもよく、遠位ゾーン１０の開口部の比表面積が近位ゾーン８の開口部よりも大きいという条件で、ゾーンの全体または一部において遠位方向に増減する。
【００２９】
好適な実施形態では、開口部６は、長円形、四角形、円形、長方形、三角形、楕円形などの様々な形状とすることができ、またはスリット形、菱形、螺旋状とすることもできる。開口部６は、湾曲送達部材２の遠位先端４の全ての面に沿ってどこにでも配置することができる。さらに開口部は、直径１０から６０μｍの細胞を通すことができる。
【００３０】
別の好適な実施形態では、注入カテーテル１は、送達部材の基質への貫通深さを制御する手段も含む。この制御手段の存在により、基質の穿孔のリスクに関する問題を回避することが可能になった。よって、この制御手段は、制御されたやり方で、基質の厚さの２５％から７５％の間に貫通深さを維持することを可能にする。よって治療薬剤を全く安全に基質に注入することができる。
【００３１】
具体的には、貫通深さを制御する手段は、形状記憶機能を有する湾曲部材、ストッパを備えた部材、または超音波または例えば蛍光透視法などの放射線検出可能技術によって検出可能な部材でもよい。その構成を考えると、本発明による注入カテーテルは、基質にかなりの距離まで貫通し、治療薬剤で処理される基質の表面を事実上増やす。治療薬剤と接触する基質の表面が増えることにより、基質内の薬剤の吸収率が増え、治療薬剤の基質への全体的な残留に影響を与える。
【００３２】
好適には、貫通深さを制御する手段は、形状記憶機能を有する湾曲部材である。具体的には、形状記憶機能を有するこの湾曲部材は、その遠位先端４の開口部６を含む湾曲送達部材２であってもよく、遠位先端４は遠位ゾーン１０と近位ゾーン８とを含み、湾曲送達部材２は、遠位ゾーン１０の開口部６の比表面積が近位ゾーン８の開口部６の比表面積よりも大きいことを特徴とする。よって、湾曲送達部材２の基質への貫通深さは、その曲率によって制御される。湾曲送達部材２の曲率は、注入カテーテルが基質上に置かれた場合にルーメンの中心を通る縦軸と、湾曲送達部材２が基質内に配置された後に遠位開口部２２の中心を通る縦軸との角度によって画定される。好適には、この角度は６０°から１２０°、より好適には８０°から１２０°とすることができる。具体的には、この角度は８５°から１００°とすることもできる。好適には、遠位先端４の曲率は一定している。
【００３３】
あるいは、貫通深さを制御する手段は、図示しないストッパを備えた部材であってもよい。具体的には、ストッパを備えた部材は、湾曲送達部材２であってもよい。よって湾曲送達部材２にはその近位先端に配置されたストッパを備えて、基質へのその貫通深さを決めるようにしてもよい。
【００３４】
あるいは、貫通深さを制御する手段は、超音波または例えば蛍光透視法などの放射線検出可能技術によって検出可能な部材であってもよい。具体的には、この検出可能部材はその遠位先端４に開口部６を含む湾曲送達部材２であってもよく、この遠位先端４は遠位ゾーン１０と近位ゾーン８を含み、湾曲送達部材２は、遠位ゾーン１０の開口部６の比表面積が近位ゾーン８の開口部６の比表面積よりも大きいことを特徴とする。
【００３５】
好適な実施形態によれば、注入カテーテルは、治療薬剤の送達中に湾曲送達部材が外れることを防ぐ固定手段を備えることができる。この固定手段は湾曲送達部材とすることができる。
【００３６】
送達部材は後退可能とすることができる。送達部材は、ルアーロックの遠位に位置するバネによる反対の力により、ルアーロックの周囲に配置された押しボタンに力のかかってない場合には後退することができる。
【００３７】
好適な実施形態によれば、湾曲送達部材２は中空針または貫通部材の周囲に置かれたスリーブであってもよい。湾曲送達部材は、２０ゲージから３４ゲージ、好適には２５ゲージから３２ゲージの外径であってもよい。よって、この送達部材の外径は、０．１８４ｍｍから０．９０８ｍｍであってもよい。好適には、この送達部材の外径は、０．２３５ｍｍから０．５１４ｍｍであってもよい。一般に、この送達部材の内径は０．０８２６ｍｍから０．６０３ｍｍ、好適には０．１０８ｍｍから０．２６０ｍｍであってもよい。送達部材の長さは、その遠位開口部２２から近位先端までが１００ｃｍ以上であってもよい。例えば、送達部材の長さは約１２０ｃｍであってもよい。基質を貫通する送達部材の断面の内径および外径は均一であってもよい。
【００３８】
好適な実施形態によれば、湾曲送達部材２の遠位先端４の開口部６の総表面積は、０．００２ｍｍ２から３．０ｍｍ２であってもよい。「遠位先端４の開口部６の総表面積」という用語は、送達部材の遠位先端に含まれる各開口部の表面積の合計を指す。より好適には、遠位先端４の開口部６の総表面積は０．２ｍｍ２ から３．０２ｍｍであり、最も好適には０．３ｍｍ２から２．０ｍｍ２であってもよい。あるいは、遠位先端４の開口部６の総表面積は０．０２ｍｍ２ から３．０ｍｍ２であってもよい。開口部のこれらの平均表面積値のお蔭で、治療薬剤は基質内で規則的に分配され、基質内に治療薬剤がより良く分散されて、注入部位の高さでの浮腫の形成を回避することができる。
【００３９】
好適な実施形態によれば、湾曲送達部材２は中空針であってもよい。この中空針は基質１２に貫通するための鋭くとがった先端を備えてもよい。この中空針は形状記憶機能を有する材料であってもよい。「形状記憶機能を有する材料」という用語は、その初期形状を記憶し、変形した後もその形状に戻る能力を持つ材料を指す。形状記憶機能を有する材料は、ニッケルおよびチタン合金、銅基、コバルト基、クロム基または鉄基合金であってもよい。好適には、形状記憶機能を持つ材料は、例えばニチノールなどのニッケルチタン合金であってもよい。ニッケルチタン合金はまた、銅、イオン、ニオブ、パラジウム、プラチナを少量含んでいてもよい。好適な実施形態によれば、中空針の遠位先端は開口部を含む。好適には、中空針の遠位先端は、０．５％から３０％の開口表面積を持つ。より好適には、中空針の遠位先端は、２％から２０％の開口表面積を持つ。「開口表面積」とう用語は、送達部材の遠位先端の総表面積と比較した開口部の総表面積の割合に相当する。このような開口表面積によって、本発明による注入カテーテルの最適な使用が可能になる。この中空針は基質への治療薬剤の導入を最大にしながら、基質に貫通できるのに十分な剛性を保つ。２０％を超えると、針は剛性を失い、基質内で針が十分に配置できなくなる。２％を下回ると、開口部の小さな比表面積によって治療薬剤の制御された分配ができず、基質内の残留が最小になる。
【００４０】
別の好適な実施形態によれば、送達部材は穿孔部材の周囲に置かれたスリーブであってもよい。この穿孔部材は基質に穴を開け、スリーブを基質内に誘導する働きをする。この穿孔部材は、上述の様な形状記憶機能を有する材料であってもよい。この構成では、開口部はスリーブの遠位先端に位置する。よってスリーブの遠位先端は、上述の湾曲送達部材２の遠位先端４に等しい。このスリーブは、ポリマー材料、複合材料、金属または合金製であってもよい。例えば、このスリーブは、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトンまたはステンレススチール製であってもよいが、それらに限定されない。好適には、このスリーブは２％よりも大きい開口表面積を持つことができる。より好適には、このスリーブは２％から５０％の開口表面積を持つことができる。よってこのスリーブは、２０％よりも大きい開口表面積を持つことができる。実際には、その構造のお蔭で、送達部材が穿孔部材に置かれたスリーブである場合、２０％よりも大きい開口表面積を有する送達部材の剛性不足に関連する不利点は回避される。
【００４１】
注入カテーテルは、治療薬剤の注入圧力を制御するポンプを備えていてもよい。ポンプの存在によって、注入カテーテルの近位先端で一定の圧力を維持することが可能となる。注入中の一定の圧力と送達部材の遠位先端にある開口部を通した治療薬剤の制御された分配によって、注入点の高さでの浮腫のリスクを最小限に抑え、制限し、そして回避することさえも可能になる。さらに、カテーテルを通る治療薬剤の注入流量は高すぎてはならない。よって、好適な実施形態によれば、注入流量は１分あたり６ｍｌ未満、好適には３ｍｌ未満とすることができる。
【００４２】
別の好適な実施形態によれば、開口部の比表面積は直線的に増やしてもよい。好適には、遠位先端の開口部の分配は均一であってもよい。「均一」という用語は、２つの開口部の間隔が同じであることを指す。２つの開口部の間隔は、これら２つの開口部の中心と中心の間を求める。
【００４３】
第２の態様によれば、本発明は、本発明による注入カテーテルによって基質に薬剤を送達する工程に関し、下記のステップを含むことを特徴とする：
基質１２の表面に注入カテーテル１の遠位先端４を置くステップ；
注入カテーテル１の湾曲送達部材２をルーメン１４内に滑らせ、それを基質１２内に配置するステップ；および
湾曲送達部材２を通して基質１２内に治療薬剤を注入するステップ。
【００４４】
好適な実施形態によれば、注入カテーテルは治療薬剤の注入圧を制御するポンプを備えることができる。このポンプの存在によって、湾曲送達部材の遠位先端で一定の圧力を維持することが可能になる。好適な実施形態によれば、治療薬剤を送達するためにカテーテルの近位先端上のポンプによって与えられる圧力は、治療薬剤の湾曲送達の間はほぼ一定である。注入の一定した圧力と治療薬剤の制御された分配によって、注入点の高さにおける浮腫のリスクを最小限に抑え、制限し、そして回避することさえも可能になる。さらに、カテーテルを通る治療薬剤の注入流量は高すぎてはならない。よって、好適な実施形態によれば、注入流量は１分間あたり６ｍｌ未満であり、好適には１分間あたり３ｍｌ未満である。注入流量は一定であってもよい。
【００４５】
別の好適な実施形態によれば、治療薬剤は１ｍｌにつき２０秒から３分の間に送達される。
【００４６】
別の好適な実施形態によれば、本発明の工程は、送達部材２の基質１２への貫通深さを制御するステップも含むことができる。好適には、貫通深さは基質１２の厚さの２５％から７５％の間であってもよい。基質への貫通深さの制御によって、基質の穿孔リスクに関連する問題を回避することが可能となる。こうすることによって治療薬剤は基質へ全く安全に注入することができる。
【００４７】
別の好適な実施形態によれば、本発明による送達の工程で使用される送達部材は、その遠位先端に開口部を備える。この遠位先端は遠位ゾーンと近位ゾーンとを含み、送達部材は遠位先端の遠位ゾーンの比表面積が、遠位先端の近位ゾーンの比表面積よりも大きいことを特徴とする。これらの近位ゾーンと遠位ゾーンとの間で増大する開口部の比表面積により、基質内で治療薬剤の制御された分配を行わせることが可能となり、このことによって、治療薬剤は基質により良く残留することとなる。好適な実施形態によれば、遠位先端の遠位ゾーンと近位ゾーンの比表面積は、０．０１ｍｍ２／ｍｍから０．２５ｍｍ２／ｍｍとすることができる。
【００４８】
好適な実施形態によれば、開口部の平均表面積は、送達部材の遠位先端の近位ゾーンと遠位ゾーンの間で増大させることができる。好適には、開口部の平均表面積は０．００１ｍｍ２から０．０６ｍｍ２の間であってもよい。より好適には、開口部の平均表面積は０．００７ｍｍ２から０．０２ｍｍ２の間であってもよい。別の好適な実施形態によれば、開口部の密度は近位ゾーンと遠位ゾーンの間で増大してもよい。よって、遠位ゾーンと近位ゾーン内の開口部の密度は、０．０４開口部／ｍｍ２から２５開口部／ｍｍ２とすることができる。
【００４９】
好適な実施形態によれば、送達部材の遠位先端の開口部の総表面積は、０．００２ｍｍ２から３．０ｍｍ２とすることができる。「総表面積」という用語は、送達部材の遠位先端に含まれる各開口部の表面積の合計のことを指す。より好適には、遠位先端の開口部の総表面積は、０．２ｍｍ２から３．０ｍｍ２とすることができ、最も好適には、０．３ｍｍ２から２．０ｍｍ２とすることができる。あるいは、遠位先端４の開口部６の総表面積は０．０２ｍｍ２から３．０ｍｍ２とすることができる。治療薬剤と接触する基質の表面積が増えることにより、基質内への薬剤の吸収率を向上させることができ、それによって治療薬剤の基質内への全体的な残留に影響を与える。
【００５０】
別の好適な実施形態によれば、開口部６は長円形、四角形、円形、長方形、三角形、楕円形などの様々な形状とすることができ、またスリット形、菱形、螺旋状とすることもできる。これらの開口部は、送達部材の遠位先端の面上のいたる所に配置させることができる。
【００５１】
送達部材の基質への貫通深さは、形状記憶機能を持つ湾曲部材、ストッパを備えた部材、あるいは超音波または例えば蛍光透視法などの放射線検出可能な技術によって検出可能な部材によって制御することができる。
【００５２】
好適には、貫通深さは形状記憶機能を持つ湾曲部材によって制御することができる。具体的には、形状記憶機能を持つ湾曲部材は、その遠位先端の面の少なくとも１つに開口部を含む送達部材であってもよく、これらの開口部は、針の遠位先端の少なくとも一部分に遠位方向に増大する特定表面積を有することを特徴とする。よって、基質内の送達部材の貫通深さは、それ自身の曲率によって制御される。湾曲送達部材２の曲率は、注入カテーテルが基質上に置かれた時にルーメンの中心を通る縦軸と、この湾曲送達部材２が基質に配置された後に遠位開口部２２の中心を通る縦軸との角度によって画定される。好適には、この角度は６０°から１２０°、より好適には８０°から１２０°とすることができる。具体的には、この角度は８５°から１００°とすることもできる。好適には、遠位先端４の曲率は一定であってもよい。
【００５３】
あるいは、貫通深さはストッパを備えた部材によって制御してもよい。具体的には、ストッパを備えた部材は、その遠位先端の面の内の少なくとも１つの開口部を含む送達部材であってもよく、この開口部は、送達部材の遠位先端の少なくとも一部に遠位方向に増大する比表面積を有することを特徴とする。よって、この送達部材は、その近位先端に配置されたストッパを備えて、基質への貫通深さを決める。
【００５４】
あるいは、貫通深さは超音波または放射線検出技術（例えば、Ｘ線、蛍光透視法または磁気共鳴イメージング）によって検出可能な部材によって制御してもよい。具体的には、この検出可能な部材は、その遠位先端の面の少なくとも１つに開口部を備えた送達部材であってもよく、この開口部は、送達部材の遠位先端の少なくとも１つの一部に遠位方向に増大する比表面積を有することを特徴とする。
【００５５】
好適な実施形態によれば、本発明による工程に使用される送達部材は、針または穿孔部材の周囲に置かれたスリーブであってもよい。送達部材が針の場合、この針は０．５％から３０％、好適には２％から２０％の開口表面積を有してもよい。加えてこの針は、上記に定める形状記憶機能付きの材料であってもよい。あるいは、送達部材は穿孔部材の周りに置かれるスリーブでもよい。穿孔部材は基質に穴をあけ、スリーブを基質内に誘導する働きをする。この穿孔部材は、上記に定める形状記憶機能を持つ材料であってもよい。このスリーブはポリマー材料、複合材料、金属または合金製であってもよい。例えばこのスリーブは、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトンまたはステンレススチール製であってもよいが、それらに限定されない。好適には、スリーブは２％よりも大きい開口表面積であってもよい。より好適には、スリーブは２％から５０％の開口表面積であってもよい。よってスリーブは、２０％よりも大きい開口表面積であってもよい。実際には、その構造のお蔭で、送達部材が穿孔部材に置かれたスリーブの場合、２０％よりも大きい開口表面積を有する送達部材の剛性不足に関連する不利点は回避される。送達部材が穿孔部材の周りに置かれたスリーブの場合、本発明による工程は、治療薬剤を基質に注入する前に穿孔部材を引き抜くステップを含むこともできる。
【００５６】
第３の態様では、本発明は、治療薬剤を基質に送達する本発明による注入カテーテルの使用に関する。好適な実施形態では、基質は臓器であってもよい。好適には、基質は心筋、肝臓、腎臓、膵臓、脊髄または脳であってもよい。より好適には、基質は心筋であってもよい。好適な実施形態では、治療薬剤は基質に治療効果を持つ成分を含む溶液であってもよい。例えば、治療薬剤は、細胞または例えばプロテインなどの高分子、成長ホルモン、麻薬、天然または合成微粒子またはナノ粒子を含む溶液であってもよいが、それらに限定されない。例えば、治療薬剤として使用される細胞は、直径が１０〜６０μｍであってもよい。あるいは、治療薬剤は周知のどんな薬剤でもよい。好適には、治療薬剤は細胞または幹細胞を含む溶液である。
【００５７】
［実施例］
本明細書で使用する用語および記載は説明の目的のみのものであり、制限するものではない。当業者は、特に指定のない限り、全ての用語が最も広い意味において理解されなければならない下記の特許請求の範囲およびその同等物に記載の発明の趣旨および範囲において、多くの変形が可能であることを理解するであろう。
【００５８】
図２は、本発明の一実施形態による、遠位方向に増大する表面を有する開口部６を備えた湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。湾曲送達部材２は中空針１６である。開口部は遠位方向に増大する表面を有するスリット状である。
【００５９】
図３は、本発明の一実施形態による、遠位方向に増大する直径を有する円形開口部６を備えた湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。湾曲送達部材は中空針１６である。
【００６０】
図４は、本発明の一実施形態による、遠位方向に増大する表面を有する菱形の開口部６を備えた湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。湾曲送達部材２は中空針１６である。
【００６１】
図５は、本発明の一実施形態による湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。湾曲送達部材２は穿孔部材１８の上に置かれたスリーブ２０である。このスリーブ２０は、表面が遠位方向に増大する傾斜した長方形の開口部６を備える。
【００６２】
図６は、本発明の一実施形態による湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。湾曲送達部材２は穿孔部材１８の上に置かれたスリーブ２０である。このスリーブ２０はスリット状の開口部６を含む。
【００６３】
図７は、本発明の一実施形態による湾曲送達部材２の遠位先端４の概略図を示す。湾曲送達部材２は、遠位先端が密度の異なる開口部を有する２つのゾーンを含む開口部６を備えた中空針１６である。開口部６の密度は遠位方向に増大する。近位ゾーン８の開口部６の比表面積は、遠位ゾーン１０の開口部６の比表面積よりも小さい。
【００６４】
図１０は、遠位方向に増大する直径を有する７つの円形開口部を備えた送達部材の遠位先端の概略図を示す。開口部６ａから６ｇは、湾曲送達部材２の遠位端４に配置されている。開口部の大きさ（ここでは直径）は、６ａから６ｇにかけて直線的に増大し、それぞれ１００μｍ、１０７μｍ、１１４μｍ、１２１μｍ、１２７μｍ、１３３μｍおよび１４０μｍである。送達部材の曲率は約９０°である。貫通深さは約３．０ｍｍである。近位ゾーン８は、穴６ａ、６ｂおよび６ｃを備える。遠位ゾーン１０は、穴６ｅ、６ｆおよび６ｇを備える。遠位先端の長さは約４ｍｍである。近位ゾーンと遠位ゾーンの長さは各々１．１３３ｍｍである。近位ゾーンの開口表面積の合計は０．０２７ｍｍ２である。近位ゾーンの比表面積は０．０２４ｍｍ２／ｍｍである。遠位ゾーンの開口表面積の合計は０．０４１９ｍｍ２である。遠位ゾーンの比表面積は０．０３７ｍｍ２／ｍｍである。
【００６５】
［比較例１］
図８は、マイクロスフェアが心臓に注入される部位のマイクロスフェアの残留を示すグラフである。マイクロスフェアは３つの異なる注入カテーテルによって注入された。第１カテーテルＡはＭｙｏｓｔａｒ（登録商標）送達装置で、送達部材として、その遠位先端にたった１つの開口部を含む真っ直ぐな中空針を含む。第２カテーテルＢは本発明による注入カテーテルである。カテーテルＢは送達装置として、その遠位先端が径方向に配置される５つの開口部を含む中空針を備える。円形の開口部は、遠位方向に増大する直径を有する。針は湾曲状である。ルーメンの中心を通る縦軸と遠位開口部の中心を通る縦軸との角度は約９０°である。別の実施形態では、この角度は約１００°であってもよい。第３カテーテルＣ（コルクスクリュー）は、送達部材として、コルクスクリュー状の中空針を含む。針はその遠位先端に５つの円形開口部を含み、その各々は直径０．１ｍｍである。図８はマイクロスフェアの残留容量を示すグラフである。残留は、使用される注入カテーテルによる、基質１グラム当たりに残留したマイクロスフェア（／１０３）の数で表される。この例では、基質は心筋である。使用したマイクロスフェアは直径１５μｍのプラスチックボールである。
【００６６】
試験は生体外で豚の心筋に関して行った。心臓をＰｈｙｓｉｏＨｅａｒｔ装置（ＨｅｍｏＬａｂ，オランダ、アイントホーフェン)に取り付けた。この装置は心臓蘇生を可能にし、グルコースを含む酸素化された血液を灌流させながら心臓を数時間規則的に鼓動させる（１分あたり８０から１１０の脈拍）。注入カテーテルの遠位先端を基質の表面に置き、注入カテーテルの送達部材をルーメン内に滑らせ、基質内に配置した。マイクロスフェア溶液を注入した。マイクロスフェアは標準治療薬剤のモデルとして使用した。マイクロスフェアの溶液（５００万のマイクロスフェアを含む２ｍｌ）を一定の速度で１分間注入した。
【００６７】
カテーテルＡを使うと、基質１グラムあたりの残留率は３０．１０３マイクロスフェアを超えなかった。これは、１グラム当たりの残留率が１８．１０３マイクロスフェアである注入カテーテルＣで得られた残留よりも僅かに多い。注入カテーテルＢのお蔭で、本発明によれば、基質１グラムあたりの残留マイクロスフェアは、１０５．１０3 マイクロスフェアを達成した。隔離された組織内の残留率はおよそ３０％である。本発明による注入カテーテルのお蔭で、基質への治療薬剤の残留は明らかに向上した。
【００６８】
［比較例２］
本比較例は、１つの市販カテーテル（Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＢＤＳ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社によって供給されるＭｙｏｓｔａｒ）と本発明による２つの注入カテーテルとを比較することを目的とする。本研究は、豚の心筋に残留する蛍光細胞の評価を基に行った。全ての豚は、左の開胸術で心臓が露出された後、前部左心室壁に１回の経皮注射を受けた。各豚の左心室には、０．５ｍｌあたり５千万細胞（ベルギー、シャルルロア、Ｔｒａnsgenic  Ｓｅｒｖｉｃｅによる提供）の注射が１回行われた。細胞はＧＦＰ（ＧＦＰは緑色蛍光タンパク質を表す）でラベルした。実験は下記の手順で行われた：
T0の１時間半前:前投薬
T0の１時間１５分前:身体検査と心電図
T0の１時間前:麻酔
T0の３０分前:左開胸術
T0:前部左心室に１回の経皮注射
T0の1時間後:採血、安楽死
安楽死後、心臓を切除し、注入部位（前部左中心室壁）の心外膜表面から採取した組織試料を分析した。分析は、組織内に残留したＧＦＰでラベルした細胞を、蛍光活性化セルソータ（ＦＡCS）を使って数えることによって行った。処置中、不整脈は観察されず、全ての豚は生存していた。
【００６９】
３つのカテーテルを比較し、下記の様な構成だった：
・カテーテルＤは、まっ直ぐな針を持ち、横穴のないＭｙｏｓｔａｒだった。
・カテーテルＥは、本発明によるカテーテルだった。ニチノール針は１００°の湾曲遠位先端を持ち、４つの横穴を備える。
・カテーテルＦは、本発明によるカテーテルだった。ニチノールワイヤーは１００°の湾曲遠位先端とその上に配置された４つの横穴を含むポリイミド被覆とを備える。
【００７０】
組織サンプルの分析によって、注入部位の細胞の残留測定ができた。表１は、注入部位で回収された組織のＦＡＣＳ分析から得られた平均結果を示す。図９は、試験した注入カテーテル１グラムあたりのＧＦＰ細胞数を示すグラフである。
【００７１】
【表１】
0005698731.tif 000002
【００７２】
これらのデータは、本発明の注入カテーテルが心筋への細胞の残留を驚くほどに、そして劇的に向上させていることをはっきりと示している。この向上はここに記載する様に、遠位方向の比表面積を増大させることによって提供される。
【図１Ａ】
0005698731.tif 000003
【図１Ｂ】
0005698731.tif 000004
【図２】
0005698731.tif 000005
【図３】
0005698731.tif 000006
【図４】
0005698731.tif 000007
【図５】
0005698731.tif 000008
【図６】
0005698731.tif 000009
【図７】
0005698731.tif 000010
【図８】
0005698731.tif 000011
【図９】
0005698731.tif 000012
【図１０】
0005698731.tif 000013