(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキサン及び白金化学療法薬剤を用いて治療された非小細胞肺癌又は肺腺癌を患う被験体において、化学療法により誘導された末梢神経障害を低減、緩和又は予防するための組成物であって、医学的に十分な投与量で前記被験体に提供される２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
【請求項２】
白金化学療法薬剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、サトラプラチンからなる群より選択される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
タキサン化学療法薬剤が、ドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、ポリグルタミン酸型パクリタキセル、リポソーマルパクリタキセルからなる群より選択される請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
投与する白金及びタキサン薬剤が、シスプラチン及びパクリタキセルである請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
非小細胞肺癌又は肺腺癌を患う被験体が、パクリタキセル及びシスプラチンを２〜４週毎に１回投与することによって治療された被験体であり、ここで、パクリタキセルの用量が１６０ｍｇ／ｍ２〜１９０ｍｇ／ｍ２の範囲、及びシスプラチンの用量が６０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲にあり、前記２〜４週毎に１回のパクリタキセル及びシスプラチンの投与が、少なくとも１回繰り返された被験体である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
非小細胞肺癌又は肺腺癌を患う被験体が、パクリタキセル及びシスプラチンを３週毎に１回投与することによって治療された被験体であり、ここで、パクリタキセルの用量が１７５ｍｇ／ｍ２であり、及びシスプラチンの用量が７５ｍｇ／ｍ２〜８５ｍｇ／ｍ２の範囲にあり、前記３週毎に１回のパクリタキセル及びシスプラチンの投与が、６サイクル繰り返された被験体である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの薬学的に許容可能な塩が、二ナトリウム塩である請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの薬学的に許容可能な塩が、一ナトリウム塩、ナトリウムカリウム塩、二カリウム塩、一カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びマンガン塩からなる群より選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート又はその薬学的に許容可能な塩の用量が、１４ｇ／ｍ２〜２２ｇ／ｍ２の範囲である請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート又はその薬学的に許容可能な塩の用量が、１８．４ｇ／ｍ２である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
被験体が、男性又は女性である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
被験体が、喫煙者又は非喫煙者である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００６年１２月１３日に提出された「化学的保護方法及び組成物（CHEMOPROTECTIVE METHODS AND COMPOSITIONS）」と題された、公開された米国特許出願第１１／６３８，１９３号の一部継続出願であり、この米国特許出願第１１／６３８，１９３号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
この分野は、医薬品及び医薬治療を含み、このような医薬品及び医薬治療としては、例えば、（i）化学的保護化合物及び化学療法剤を投与する方法；（ii）化学的保護化合物及び／又は化学療法剤を含む処方物；（iii）化合物及び／又は処方物を含む送達（delivery）装置；並びに（iv）必要とする被験体を治療するために処方物及び装置を用いる方法が挙げられる。さらに、化学療法により誘導された新規な形態（又は型）（form）の末梢神経障害を緩和又は予防するための組成物及び方法が、開示されかつ特許請求の範囲に記載される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
抗癌療法（化学療法剤の投与など）は、化学療法に関連する毒性を含む有害事象（Adverse Events）に関連する。化学療法に関連する毒性としては、例えば、神経毒性、腎毒性、耳毒性、アレルギー性又は過敏性反応、肝毒性、骨髄抑制（myelosuppression）並びに他の毒性が挙げられる。
【０００４】
化学療法に関連する毒性は、患者が受ける治療に対する潜在的な恩恵を実質的に相殺又は制限し得る。非限定的な例として、化学療法に関連する毒性は、治療の遅延、治療の中断、用量の変更、用量スケジュールの変更又は治療の完全中止さえももたらし得る。したがって、これらの有害な薬理学的影響に加えて、化学療法に関連する毒性の発生は、患者の癌の主要な治療の有効性を制限もしくは縮小し得るか、又は有効性を一斉になくし得る。化学療法の中断、遅延、用量の低減又は中止により、被験体の癌が進行する可能性があるため、患者の治療の中止、中断もしくは遅延、又は化学療法の投与量の低減は、例えば、被験体が長期間生存する機会又は癌の制御に支障をきたすかもしれない。いくつかの例において、これらの化学療法に関連する毒性が深刻であるか、及び／又は長引くので、患者にとって直ちに生命を脅かすか又は致命的であることは、十分に認識されている。
【０００５】
現在、ＦＤＡに認可された化学療法剤は、約２０の承認されたクラスが存在する。これらの分類は、特定の薬剤に共通の構造（すなわち、構造に基づくクラス）又は特定の薬剤の同定された共通の作用機序（すなわち、機序に基づくクラス）のいずれかに基づく概念であり；多くの例において、これらの分類は、異なる分類のアプローチ（different classification approach）によって同じ化合物を特定する。化学療法剤の構造に基づくクラスとしては、例えば、フルロピリミジン（fluropyrimidines）；ピリミジンヌクレオシド；プリン；葉酸拮抗剤、白金類似体；求電子アルキル化剤；アントラサイクリン（anthracyclines）／アントラセンジオン（anthracenediones）；ポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン及びホルモン類似体；酵素、タンパク質及び抗体、ビンカアルカロイド、タキサン及びエポチロンが挙げられる。
【０００６】
化学療法剤の機序に基づくクラスとしては、例えば、抗ホルモン剤；抗微小管剤（antimirotubule agent）、アルキル化剤（古典的及び非古典的）、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ウイルス薬並びに種々の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤が挙げられる。
【０００７】
タキサン化学療法剤は、とりわけ、胸部、卵巣、肺、膀胱及び食道癌を患う被験体を治療するために使用されている。代表的なタキサンは、限定することなく、例えば、タキソール（taxol）、アブラキサン（abraxane）など、及びそれらの類似体であり、それらの類似体としては、限定することなく、ポリグルタミン酸型（polyglutamylated form）パクリタキセル（ジオタックス（Xyotax）（商標））、リポソーマル（liposomal）パクリタキセル（トコソル（Tocosol）（商標））及びドセタキセル、並びにそれらの類似体及び処方物が挙げられる。しかし、タキサンの投与は、例えば、一般に、重篤な及び潜在的に生命を脅かす毒性の発生に起因して制限される。特に、タキサンの臨床的使用は、末梢神経系の毒性障害（化学療法により誘導された末梢神経障害を含む）を含む化学療法に関連する毒性に起因して、頻繁に、使用の遅延、変更又は停止（又は中止）を伴い、このような毒性障害は、しびれ、焼けつくような痛み（burning）、疼痛、感覚異常、知覚不全、知覚喪失、虚弱、麻痺、関節痛、筋痛並びに他の毒性及び有害事象（例えば、肝毒性及び骨髄抑制を含む）をもたらす。
【０００８】
白金類似体化学療法剤は、肺、頭部、頸部、卵巣、食道、膀胱、精巣及び他の癌を患う被験体を治療するために使用されている。限定されない例として、白金類似体化学療法剤に含まれる白金リガンドの価数は、白金（ＩＩ）又は白金（ＩＶ）であってもよい。本発明の白金薬剤又は白金化合物としては、限定されない様式において、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、サトラプラチン（satraplatin）、並びにそれらの誘導体が挙げられる。タキサン及び他の化学療法薬物と同様に、白金類似体は、腎毒性、骨髄抑制（bone marrow suppression）、神経毒性、悪心（又は吐き気）（nausea）、嘔吐などを含む多くの毒性に関連する。
【０００９】
アミホスチン（エチオール（Ethyol）（登録商標））及び２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムは、化学療法剤に関連する有害事象の予防及び緩和に使用するための、ＦＤＡに認可された細胞保護剤（cytoprotective agent）である。アミホスチンは、現在、シスプラチンにより誘導される腎毒性の予防を助けるために認可されている。しかし、問題として、アミホスチン投与は、悪心（又は吐き気）、嘔吐、及び深刻な低血圧などの本質的な有害な影響を増大させることが観察されており、神経毒性を低減又は予防することは明らかとなっていない。２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（メスナとしても公知である）は、オキサザホスホリン化学療法（特に、イホスファミド、及び頻度は低いもののシクロホスファミド）の投与に関連する尿路上皮管（例えば、主に、尿管、尿道及び膀胱）に対する出血毒性の予防を助けるために使用される。メスナ投与は、健康な被験体に対してさえも、種々の不都合な化学療法関連有害事象を引き起こすこと観察されており、このような有害事象としては、例えば、悪心（又は吐き気）、嘔吐、低血圧、疼痛及び下痢が挙げられる。例えば、Physicians Desk Reference（ＰＤＲ）（非特許文献１）及びAmerican Hospital Formulary Service（ＡＨＦＳ）（非特許文献２）を参照のこと。
【００１０】
化学的保護剤及び組成物並びにこの化学的保護剤及び組成物の投与方法には、未だ遭遇したことのない必要性が残っており、この必要性は、化学療法に関連する毒性を最適に低減、予防、緩和及び／又は遅延でき、かつ他の点では、被験体における化学的保護剤の安全性及び有用性を制限又は妨害するかもしれない医学的に受け入れられない有害な影響を追加も増大もさせないことである。
【００１１】
化学的保護剤、組成物及び／又はレジメ（regime）の理想的な特性としては、（i）化学療法に関連する毒性の発病（及びそのような毒性に起因して付随する治療の中断、遅延又は用量の変更）における最大限の低減、予防、緩和及び／又は遅延；（ii）抗腫瘍活性の妨害の欠如及び化学療法の細胞毒性効果に対する腫瘍脱感作の欠如；（iii）医学的に受け入れられる安全なプロファイル；（iv）化学療法に関連する毒性を低減、予防、緩和及び／又は遅延するための生化学的及び薬理学的機序の活用；並びに（v）主要な化学療法治療の用量、頻度及び／又は期間を増大させることによる化学治療指数の増大が挙げられる。化学的保護剤が、活性であるが毒性でもある化学療法薬物、組成物及び／又はレジメンの治療指数を増大することができれば、この化学的保護剤は、腫瘍奏効率の増大、腫瘍の進行に対する時間の増加及び全患者生存期間（overall patient survival）により、被験体に有意な恩恵をもたらし得る。
【００１２】
本発明者は、以前に、例えば、（i）腎毒性を予防及び低減するため（例えば、米国特許第５，７８９，０００号（特許文献１）；同第５，８６６，１６９号（特許文献２）；同第５，８６６，６１５号（特許文献３）；同第５，８６６，６１７号（特許文献４）；及び同第５，９０２，６１０号（特許文献５）を参照のこと）並びに（ii）抗新生物剤の治療指数を増大させるため（例えば、米国特許第６，０３７，３３６号（特許文献６）を参照のこと）、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート及び他のジチオエーテルの使用を開示している。２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムは、文献においてジメスナ、タボセプト（Tavocept）（登録商標）及びＢＮＰ７７８７と称されている。
【００１３】
本発明は、治療指数を維持又は増大しかつ化学療法に関連する毒性を予防及び低減しつつ、より一層の患者の安全性及び患者に対する恩恵を達成するための方法並びに組成物及び処方物、並びにこの組成物及び処方物を投与するための方法を提供する。このような毒性は、上記の特許及び特許出願に記載された毒性を含む。化学療法による患者の全体的な治療の安全性の程度を著しく増大させ、化学療法の薬理学的介入（intervention）に対する有害な生理学的応答を低減することによって、本発明の方法、組成物及び処方物は、例えば、（i）医師が化学療法剤の用量レベルを増大させて投与でき；（ii）化学療法剤をより頻繁に投与でき、すなわち、治療の間の時間間隔又は実際の治療時間を短縮でき；（iii）毒性の蓄積を予防することによって化学療法治療の回数を増やすことができ；（iv）上記（i）〜（iii）を任意に組み合わせることができ；及び／又は（v）上記（i）〜（iv）に記載されるように、患者の有益な成果に伴って、用量の変更、治療の中断もしくは遅延、又は治療の中止の事例の数を、単独で又は組み合わせて低減することができるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，７８９，０００号
【特許文献２】米国特許第５，８６６，１６９号
【特許文献３】米国特許第５，８６６，６１５号
【特許文献４】米国特許第５，８６６，６１７号
【特許文献５】米国特許第５，９０２，６１０号
【特許文献６】米国特許第６，０３７，３３６号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Physicians Desk Reference(PDR)
【非特許文献２】American Hospital Formulary Service（ＡＨＦＳ）
【発明の概要】
【００１６】
（発明の要旨）
本明細書に記載されかつ特許請求される発明は多くの属性及び実施形態を有し、このような属性及び実施形態としては、この要旨に記述又は記載又は参照されるものが挙げられるがこれらに限定されない。この要旨は、包括的であることを意図するものではなく、本明細書に記載されかつ特許請求される発明は、この要旨に規定される特徴又は実施形態によって限定されない。また、この要旨は、限定する目的ではなく単に例示の目的で包含されるものである。
【００１７】
本発明は、方法、処方物及び装置、並びに前記の使用を含む。
【００１８】
方法、処方物及び装置は、化学療法剤を受ける被験体での毒性の低減、予防、緩和、その発病の遅延、その重症度の減衰、及び／又はその消散の促進のために使用できる。
【００１９】
方法としては、化学療法剤を受けているか又は受ける予定の被験体に、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）を、その被験体に対して約０．１ｇ／分〜約２．０ｇ／分の割合で投与する方法が挙げられる。
【００２０】
他の実施形態において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約０．２ｇ／分〜約１．０ｇ／分の割合で被験体に投与される。
【００２１】
他の実施形態において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約０．７ｇ／分の割合で被験体に投与される。
【００２２】
一実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）の用量は、約４５分にわたって被験体に投与される。
【００２３】
他の実施形態において、被験体に投与される２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）の総用量は、約４ｇ／ｍ２〜約３５ｇ／ｍ２である。一の好ましい用量は、約１８．４ｇ／ｍ２である。１又はそれ以上の前記用量の前記化合物を約４５分にわたって被験体に投与することが、特に好ましい。
【００２４】
本発明はまた、化学療法剤を受ける被験体での化学療法に関連する毒性を低減し、予防し、緩和し、その発病を遅延し、その重症度を減衰し、及び／又はその消散を促進する方法であって、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）を、約０．１ｇ／分〜約４．６ｇ／分の割合で、約４ｇ／ｍ２〜約３５ｇ／ｍ２の総用量で被験体に投与する工程を含む方法を含む。約０．１ｇ／分〜約４．６ｇ／分の割合で、約１８．４ｇ／ｍ２の総用量で被験体に投与することが好ましい。約１８．４ｇ／ｍ２の総用量を約４５分にわたって約０．４ｇ／ｍ２／分の投与割合で被験体に投与することが特に好ましい。
【００２５】
他の実施形態において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約１ｍｇ／ｍＬ／分〜約５０ｍｇ／ｍＬ／分の割合で被験体に投与される。
【００２６】
本発明の他の実施形態において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約７ｍｇ／ｍＬ／分の割合で被験体に投与される。一実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約４５分にわたって被験体に投与される。他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、濃度約１００ｍｇ／ｍＬの化学的保護剤を有する処方物において被験体に投与される。さらに他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約４５分にわたって、濃度約１００ｍｇ／ｍＬの化学的保護剤を有する処方物において被験体に投与される。
【００２７】
本発明の他の態様において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約４５分間、約７ｍｇ／ｍＬ／分の割合で被験体に投与される。本発明の他の態様において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約７ｍｇ／ｍＬ／分の割合で、濃度約１００ｍｇ／ｍＬの化学的保護剤を有する処方物において被験体に投与される。本発明のさらに他の態様において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、約７ｍｇ／ｍＬ／分の割合で約４５分間、濃度約１００ｍｇ／ｍＬの化学的保護剤を有する処方物において被験体に投与される。
【００２８】
本発明はまた、化学療法剤を受ける被験体での毒性を低減し、予防し、緩和し、その発病を遅延し、その重症度を減衰し、及び／又はその消散を促進する方法であって、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）を含む組成物を被験体に投与する工程を含む方法を含み、ここで、この組成物は、正常範囲の血漿重量オスモル濃度（Osmolarity）の約０．１〜約５倍の重量オスモル濃度を有する。重量オスモル濃度は、溶媒１キログラムあたりの溶質のオスモル数（Ｏｓｍ）の単位である。本発明の他の態様において、組成物は、正常範囲の血漿重量オスモル濃度の約２〜約４倍の重量オスモル濃度を有する。本発明のさらに他の態様において、組成物は、正常範囲の血漿重量オスモル濃度の約３倍の重量オスモル濃度を有し、ここで、ヒト血漿の正常範囲は、約２８０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。
【００２９】
用量の変量、投与の割合、化学的保護剤の濃度、処方物の重量オスモル濃度、及び注入時間のうちのいずれか一つを、記載された量及び／又は範囲においてこれらの変量のうちの任意の１又はそれ以上の他の変量と組み合わせて、記載された１又はそれ以上の化学的保護剤のための組成物又は処方物又は投与方法を作製してもよい。例えば、正常範囲のヒト血漿重量オスモル濃度（これは、約２８０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である）と比較して、処方物の重量オスモル濃度を変更して被験体に投与してもよい。重量オスモル濃度は、溶媒１キログラムあたりの溶質のオスモル数の単位である。
【００３０】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートは、二ナトリウム塩である。
【００３１】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート類似体（例えば、式（Ｉ）の化合物を含む）は、二ナトリウム塩である。
【００３２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物としては、例えば、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸一ナトリウム、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸ナトリウムカリウム、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二カリウム、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸カルシウム、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸マグネシウム、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸一カリウム又は２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸マンガン；２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸アンモニウムが挙げられる。任意の所定の時点で投与されたカリウムの総用量が１００Ｍｅｑ以下であり、かつ被験体が高カリウム血症でも高カリウム血症にかかりやすい状態（例えば、腎不全）でもない場合、一般的に２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの一及び二カリウム塩並びに／又はそれらの類似体が被験体に投与される。
【００３３】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、単独で又は本明細書に記載される用量とともに、本明細書に記載の濃度範囲及び／もしくは重量オスモル濃度範囲を用いて又は用いることなく、本明細書に記載の割合及び／又は時間を用いて静脈内投与される。
【００３４】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、１日約１回〜５週毎に約１回（１週間又はそれ以下に約１回、２週又はそれ以下毎に約１回、３週又はそれ以下毎に約１回、４週又はそれ以下毎に約１回、５週又はそれ以下毎に約１回、及び合間に任意の１日又は１週間隔を含む）投与される。
【００３５】
一実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、化学療法剤の投与の結果として生じる１又はそれ以上の毒性を低減し、予防し、緩和し、その発病を遅延し、又は減衰するために利用される。このような毒性としては、例えば、神経毒性及び腎毒性が挙げられる。低減は、化学療法剤の投与の結果として生じる少なくとも１つの毒性（典型的には、観察された毒性）の低減、予防、緩和、その発病の遅延、その重症度の減衰、及び／又はその消散速度の促進を含む。
【００３６】
一実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、化学療法剤の治療サイクル間の期間を短縮するために使用される。
【００３７】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、化学療法剤の投与量を、好ましくは最大限に有用な量まで増大させるために利用される。
【００３８】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、化学療法剤の治療サイクル間の期間を短縮し、かつ投与される化学療法剤の投与量又は投与割合（例えば、ｍｇ／日もしくは週、又はｍｇ／分）を安全に増大させるために投与される。
【００３９】
一実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）は、被験体の癌の適切な治療に関する医療指示（medical indication）に基づいて、制限なく、単独の又は複数の組み合わせのいずれかの化学療法剤とともに投与される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、化学療法剤は、例えば、フルロピリミジン；ピリミジンヌクレオシド；プリンヌクレオシド；葉酸拮抗剤、白金類似体；アントラサイクリン／アントラセンジオン；エピポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン、ホルモン類似体；抗ホルモン剤；酵素、タンパク質、ペプチド、もしくはポリクローナル及びモノクローナル抗体；ビンカアルカロイド；タキサン；エポチロン；抗微小管剤；アルキル化剤；代謝拮抗物質；トポイソメラーゼ阻害剤；抗ウイルス薬；又は他の細胞毒性及び／又は細胞増殖抑制剤である。フルロピリミジンとしては、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ｓ−１、カペシタビン、フトラフール、５’デオキシフルロウリジン、ＵＦＴ、エニルウラシルなどが挙げられる。ピリミジンヌクレオシドとしては、例えば、シタラビン、デオキシシチジン、５−アザシトシン、ゲムシタビン、５−アザシトシン、５−アザデオキシシチジンなどが挙げられる。プリンヌクレオシドといては、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アロプリノール、クラドリビン及び２−クロロアデノシンが挙げられる。葉酸拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、トリメトレキサート、アミノプテリン及びメチレン−１０−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）が挙げられる。白金類似体としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、及びそれらの類似体が挙げられる。アントラサイクリン／アントラセンジオンとしては、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシンが挙げられる。エピポドフィロトキシン誘導体としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド及びテニポシドが挙げられる。カンプトテシンとしては、例えば、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９−ニトロカンプトテシン及びＴＡＳ  １０３が挙げられる。ホルモン及びホルモン類似体としては、例えば、アナストラゾール、ジエチルスチルベステロール（diethylstilbesterol）、エストラジオール、プレマリン、ラロキシフェンを含むエストロゲン及びエストロゲン類似体；プロゲステロン、ノルエチルドレル、エチステロン（esthisterone）、ジメスチステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、及びノルエチステロンを含むプロゲステロン、プロゲステロン類似体及びプロゲスチン；フルオキシメステロン、メチルテストステロン及びテストステロンを含むアンドロゲン；並びにデキサメタゾン（dexamthasone）、プレドニゾン、コルチゾール、ソルメドロールを含む副腎皮質ステロイドなどが挙げられる。抗ホルモン剤としては、例えば、（i）タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェンを含む抗エストロゲン剤；アミノグルテチミド、テストラクトン、ドロロキシフェン、アナストロゾール；（ii）ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ゴセレリンを含む抗アンドロゲン剤；（iii）フルタミド、ロイプロリド及びトリプトレリンを含む抗テストステロン剤；（iv）アミノグルテチミド及び���トタンを含む副腎ステロイド阻害剤；及びゴセレリンを含む抗黄体形成ホルモンが挙げられる。酵素、タンパク質、ペプチド、ポリクローナル及び／又はモノクローナル抗体としては、例えば、アスパラギナーゼ、セツキシマブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド、ｐｅｇ−アスパラナーゼ（pegasparanase）などが挙げられる。ビンカアルカロイドとしては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなどが挙げられる。タキサンとしては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、並びにそれらの処方物及び類似体が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ダカルバジン；プロカルバジン；テモゾラミド；チオテパ；ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、メルファランなど）；オキサザホスホリン（例えば、イホスファミド、シクロホスファミド、メホスファミド（mefosphamide）、ペルホスファミド、トロホスファミドなど）；アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）；及びニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチンなど）が挙げられる。エポチロンとしては、例えば、エポチロンＡ−Ｅが挙げられる。代謝拮抗物質としては、例えば、トムデックス及びメトトレキサート、６−メルカプトプリン、並びに６−チオグアニンが挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン、及びトポテカン、カレニテシン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、及びドキソルビシン、ダウノルビシン、並びに他の類似体が挙げられる。抗ウイルス剤としては、例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン及びジドブジンが挙げられる。モノクローナル抗体剤としては、例えば、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブなど、並びにエルロチニブなどの成長阻害剤などが挙げられる。一般には、細胞増殖抑制剤は、新生物性疾患の進行を遅らせる、機序に基づく薬剤である。
【００４１】
一実施形態において、方法は、さらに、１又はそれ以上の水分補給（hydration）工程を含む。
【００４２】
一実施形態において、方法は、さらに、１又はそれ以上の前投薬（premedication）を含む。
【００４３】
一実施形態において、方法は、さらに、１又はそれ以上の水分補給工程及び１又はそれ以上の前投薬を含む。
【００４４】
一実施形態において、方法は、被験体において１又はそれ以上の癌を治療するために実施される。他の実施形態において、被験体はヒトである。癌は、すべての癌を含み、例えば、卵巣、胸部、肺、食道、膀胱、胃、膵臓、肝臓（胆嚢及び胆管、並びにファーター膨大部（Ampulla of Vater）を含む）、精巣、胚細胞、骨、軟骨、頭部、頸部、口腔粘膜、結腸直腸領域（結腸癌を含む）、肛門、腎臓、尿路上皮、リンパ腫、中枢神経系、前立腺、子宮内膜、頸部、子宮、卵管、末梢神経系、並びに黒色腫、中皮腫、骨髄腫、白血病及びカポージ肉腫などの癌のうちの１又はそれ以上の癌を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート又はプラシーボを（１）３０分、（２）３０分及び４５分、又は（３）４５分にわたって注入した患者群の間の過敏性有害事象の数の比較を説明する。投与された化学療法剤はパクリタキセルであった。この図において、ｎ＝＃は患者の数に等しい。
【図２】図２は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを３０分、３０分及び４５分、又は４５分にわたって注入した患者群の間で、薬物関連（すなわち、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム関連）の少なくとも１つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験する患者の数、及びグレード３又はそれ以上の少なくとも１つの薬物関連有害事象（ＡＥ）を経験する患者の数の比較を示している。投与された２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの薬物濃度は、３０分にわたる注入で２００ｍｇ／ｍＬ、３０分及び４５分にわたる注入でそれぞれ２００ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ、４５分にわたる注入で１００ｍｇ／ｍＬであった。薬物関連有害事象は、グレード１〜グレード５で評価され、その有害事象の重症度（severity）又は強度に関連する（グレード１は軽症（軽度）、グレード２は中等症（中等度）、グレード３は重症（高度）、グレード４は生命を脅かす、及びグレード５は死亡する）。有害事象の十分な定義は、以下に提供される。投与された化学療法剤はパクリタキセルであった。この図において、ｎ＝＃は患者の数に等しい。
【図３】図３は、末梢神経障害質問票（ＰＮＱ（コピーライト））を利用して決定される、患者の末梢神経障害の緩和又は予防に関する日本第ＩＩＩ相臨床試験についての主要評価項目を、表形式で説明する。この結果は、「間欠性」型（form）の末梢神経障害の存在、並びにこの障害がＰＮＱ（コピーライト）を使用して測定され得るという事実を確認する。
【図４】図４は、間欠性及び蓄積性末梢神経障害からなる患者の末梢神経障害を測定するために末梢神経障害質問票（ＰＮＱ（コピーライト））及びＧＥＥ（一般化推定方程式）統計的手法を利用する利点を支持する日本第ＩＩＩ相臨床試験からのデータを説明する。
【図５】図５は、プラシーボ群と比較して、日本第ＩＩＩ相臨床試験のタボセプト（商標）又はＢＮＰ７７８７群について末梢神経障害の低減を説明し、日本第ＩＩＩ相臨床試験のタボセプト（商標）群において深刻な末梢神経障害がより低いレベルであることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（発明の詳細な説明）
定義
「骨格（scaffold）」又は「骨格（skeleton）」は、所定の式で表される分子の不変の構造部を意味する。
【００４７】
「求核剤」とは、原子核に一対の電子を供与して共有結合を形成するイオン又は分子を意味する；電子を受容する原子核は、求電子剤と呼ばれる。これは、有機化合物における炭素共有結合においてはもとより、例えば、Ｌｅｗｉｓの概念に従う酸及び塩基の形成においても存在する。
【００４８】
「薬学的に許容可能な塩」とは、ヒト投与のために安全であると認められる薬物の塩誘導体を意味する。本発明において、これらの誘導体は、無機塩及びアルカリ土類金属塩が挙げられるがこれらに限定されない種々の塩を含んでもよい。
【００４９】
「フラグメント」、「部分」、又は「置換基」は分子の可変部であり、式中においてＲｘ、Ｘ、又は他の記号などの可変記号によって示される。置換基は、以下の１以上からなるものであってもよい：
「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」とは、一般に、ｘ個〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状脂肪族炭化水素を意味する。例としては、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」（「低級アルキル」とも称される）（全部で６以下の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素で構成される）、及びＣ１−Ｃ１６アルキル（全部で１〜１６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素で構成される）などが挙げられる。本願において、用語「アルキル」は、１〜２０個の原子を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素で構成されると定義され、このアルキルは飽和であってもよいし不飽和であってもよく、また、窒素、硫黄、及び酸素などのヘテロ原子を含んでもよい；
「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」とは、「ｘ」個〜「ｙ」個の−ＣＨ２−基で形成される橋架け（bridging）部分を意味する。本発明において、用語「アルキレン」は、その両末端の炭素において２つの他の原子に結合される、全部で１〜６個の炭素原子を有する橋架け炭化水素（−ＣＨ２−）ｘ（ここで、ｘは１〜６である）で構成されると定義される；
「Ｃｘ−Ｃｙアルケニル又はアルキニル」とは、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合（アルケニル）又は三重結合（アルキニル）を有する直鎖状又は分岐鎖状炭化水素を意味する；
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを意味する；
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃｘ−Ｃｙアルキル、アリール、Ｃｘ−Ｃｙアルケニル、Ｃｘ−Ｃｙアルキニルなどである）を意味する；
「アシルオキシ」とは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃｘ−Ｃｙアルキル、アリールなどである）を意味する；
「Ｃｘ−Ｃｙシクロアルキル」とは、全部でｘ個〜ｙ個の炭素原子を有する環（単数又は複数）を有する縮合しているか又は縮合していない１以上の環からなる炭化水素環又は環系を意味し、ここで少なくとも１つの環結合は完全に飽和している；
「アリール」とは、一般に、環原子が全て炭素原子からなる縮合しているか又は縮合していない１以上の環、好ましくは１〜３個の環からなる芳香環又は環系を意味する。本発明において、用語「アリール」は、全部で５〜８個の炭素原子からなる環成分を有する縮合しているか又は縮合していない芳香環系（好ましくは全部で１〜３個の環）で構成されると定義される；
「アミン」とは、アンモニア（ＮＨ３）から１以上の水素原子がアルキル基で置換されることによって得られると考えられ得る窒素の有機錯体の一種を意味する。アミンは、１つ、２つ、又は３つの水素原子が置換されているかどうかに応じて、第一級、第二級、又は第三級である。「短鎖アミン」とは、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含むものである；
「アジド」とは、特性式Ｒ（Ｎ３）ｘを有する任意の群の錯体を意味する。Ｒは、ほぼ任意の金属原子、水素原子、ハロゲン原子、アンモニウム基、錯体［ＣＯ（ＮＨ３）６］、［Ｈｇ（ＣＮ）２Ｍ］（Ｍ＝Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｎｉ）、メチル、フェニル、ニトロフェノール、ジニトロフェノール、ｐ−ニトロベンジル、硝酸エチルなどの有機基であってもよい。アジド基は、環構造よりもむしろ鎖構造を有する；
「複素環」とは、縮合されているか又は縮合されていない１以上の環（好ましくは１〜３個の環）の環状部分であって、１つの環の少なくとも１つの原子が炭素原子ではないものを意味する。好ましいヘテロ原子としては、酸素、窒素、及び硫黄、又はこれらの原子の２以上の組み合わせが挙げられる。用語「複素環」としては、フラニル、ピラニル、チオニル、ピロリル、ピロリジニル、プロリニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサチアゾリル、ジチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、オキサジニル、チアゾリルなどが挙げられる。
【００５０】
「イミン」とは、炭素−窒素二重結合を有する窒素含有錯体の一種（すなわち、Ｒ−ＣＨ＝ＮＨ）を意味する。
【００５１】
「重量オスモル濃度（Osmolarity）」は、溶媒１キログラムあたりの溶質のオスモル数の単位である。重量オスモル濃度を計算するために、塩は、その成分イオンに解離すると仮定する。例えば、溶液中の１モルのグルコースは１浸透圧モル（osmole）であるが、溶液中の１モルの塩化ナトリウムは２浸透圧モル（１モルのナトリウム及び１モルのクロリド）である。ナトリウムイオン及びクロリドイオン（塩化物イオン）は両方とも、溶液の浸透圧に影響を及ぼす。溶液の重量オスモル濃度を決定するための等式は、Ｏｓｍ＝ΦｎＣによって与えられる。式中、Φは浸透係数であり、溶質の解離の程度を説明し；Φは０〜１の間であり、ここで、１は１００％解離を示し；ｎは分子の解離によって形成される粒子の数（例えば、グルコースでは１に等しく、ＮａＣｌでは２に等しい）であり；Ｃは溶液の重量モル濃度である。
【００５２】
「置換（された）」とは、あるフラグメント（部分）を、任意の、いくつかの又は全ての水素原子を本明細書中に示されるような部分（または複数の部分）で置換することによって修飾することをいう。水素原子を置換して置換錯体を形成するための置換基としては、ハロ、アルキル、ニトロ、アミノ（Ｎ−置換、及びＮ，Ｎジ置換アミノも含む）、スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンゾキシ、ベンゾイル、及びトリフルオロメチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書において使用されるように、「化学療法剤（chemotherapeutic agent）」又は「化学的治療剤（chemotherapy agent）」又は「抗新生物剤」とは、転移又は新生物（又は腫瘍）の成長を低減、予防、緩和、制限及び／もしくは遅延するか又は新生物のネクローシスもしくはアポトーシス又は任意の他の機構（機序）によって直接的に新生細胞を殺傷するか、あるいは、薬学的に有効な量において、新生物性疾患を有する被験体の転移又は新生物（又は腫瘍）の成長を低減、予防、緩和、制限及び／又は遅延するために使用できる薬剤をいう。化学療法剤としては、例えば、フルロピリミジン；ピリミジンヌクレオシド；プリンヌクレオシド；抗葉酸剤、白金錯体；アントラサイクリン／アントラセンジオン；エピポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン；ホルモン錯体；抗ホルモン剤；酵素、タンパク質及び抗体；ビンカアルカロイド；タキサン；抗微小管剤（antimirotubule agents）；アルキル化剤；代謝拮抗物質；トポイソメラーゼ阻害剤；抗ウイルス剤；並びに種々の細胞毒性及び細胞増殖抑制剤が挙げられる。「化学療法」とは、化学療法剤、化学的治療剤又は抗新生物剤を用いる治療をいう。
【００５４】
本明細書において用いられるように、本発明の化合物又は組成物に関して「有効な量」又は「薬学的に有効な量」とは、新生物性疾患を有する被験体において所望の生物学的、薬理学的又は治療的成果を誘導するのに十分な量をいう。その成果は、予期されるか又は観察される有害事象、毒性、障害もしくは状態の根本的な病態生理学又は病因の低減、予防、緩和、遅延、それを消散するための時間の短縮、その徴候もしくは症状の緩和、又はそれに対する医学的に有益な効果の発揮、あるいは任意の他の所望される生体系の変更であってもよい。本発明において、結果としては、一般に、化学療法に関連する毒性の低減、予防、緩和、その発病の遅延、その重症度の減衰、及び／又はその消散の促進、又はその逆転；治療の頻度及び／又は回数の増大；並びに／あるいは化学療法治療の期間の増大が挙げられるであろう。
【００５５】
本明細書において用いられるように、用語「白金薬剤」又は「白金化合物」は、分子の構造に白金リガンドを含むすべての化合物、組成物及び処方物を含む。限定されない例として、これらに含まれる白金リガンドの価数は、白金（ＩＩ）又は白金（ＩＶ）であってもよい。本発明の白金薬剤又は白金化合物としては、限定されない様式において、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、サトラプラチン、並びにそれらの類似体及び誘導体が挙げられる。
【００５６】
本明細書において用いられるように、用語「タキサン薬剤」としては、限定されない様式において、ドセタキセル又はパクリタキセル（市販のパクリタキセル誘導体であるタキソール（Taxol）（商標）及びアブラキサン（Abraxane）（商標）を含む）、ポリグルタミン酸型パクリタキセル（例えば、ジオタックス（Xyotax）（商標））、リポソーマルパクリタキセル（例えば、トコソル（Tocosol）（商標））並びにそれらの類似体及び誘導体が挙げられる。
【００５７】
本明細書において用いられるように、本発明の化合物又は組成物に関して用語「医学的に十分な投与量」とは、必要とする被験体において所望の生物学的、薬理学的又は治療的成果を誘導するのに十分な投与量をいう。
【００５８】
本明細書において使用されるように、腺癌とは、腺組織から発する癌をいう。腺組織は、ホルモンなどの放出のための物質を合成する組織で構成される。腺は、２つの一般的な群に分類することができる：（i）内分泌腺−管を介してよりもむしろ表面上へ、しばしば血流中へ、直接それらの産物を分泌する腺及び（ii）外分泌腺−管を介して、しばしば体内又はその外面の腔へ、それらの産物を分泌する腺。しかし、腺癌として分類されるために、組織又は細胞は、分泌性を有する限り、必ずしも腺の一部である必要はないことに留意されるべきである。腺癌は、胸部、結腸、肺、前立腺、唾液腺、胃、肝臓、胆嚢、膵臓（膵臓癌の９９％は管の腺癌である）、頸部、膣及び子宮が挙げられるがこれらに限定されない種々の組織並びに未知の原発性腺癌に由来し得る。腺癌は、腫瘍が生じた腺組織の場所及びその型から区別することがしばしば著しく困難である新生物である。したがって、肺において同定された腺癌は、卵巣腺癌にその起源を有し得る（又は卵巣腺癌から転移され得る）。原発部位が見出せない癌は、未知原発性癌（cancer of unknown primary）と呼ばれる。
【００５９】
本明細書において使用されるように、用語「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）」は、すべての原発性肺癌の約７５％を占める。ＮＳＣＬＣは、病理学的に、さらに腺癌、扁平上皮癌、大細胞癌及び種々の他のまれな型に特徴付けられる。臨床的に、喫煙者及び非喫煙者において観察され得るＮＳＣＬＣにおいて、重要な差異が存在する。
【００６０】
本明細書において用いられるように、用語「低減（する）（reducing）」又は「低減する（reduces）」としては、被験体が、毒性、有害な経験及び／又は有害な影響の形態で、任意の薬物関連又は化学療法関連有害事象を伴うにつれ、被験体における化学療法に関連する有害事象、症状、徴候又は状態の低減、予防、緩和、その発病の遅延、その重症度の減衰、及び／又はその消散の促進が挙げられ、被験体の全部もしくは一部における有害な症状、徴候もしくは状態のより深刻な形態の発病、又はその発生の予防、あるいは被験体におけるこのような有害な形態の症状、徴候もしくは状態の改善又は制御を含む。
【００６１】
本明細書において用いられるように、用語「有害事象（Adverse Event）」、「有害な影響（Adverse Effect）」又は「有害な経験（Adverse Experience）」としては、患者によって報告される発現又は状態（例えば、悪心（又は吐き気）（nausea）、悪寒、抑うつ、しびれ、刺痛、食欲不振、味覚不全（dysguesia）など）が挙げられる。「有害な徴候（adverse sign）」とは、患者における身体的に観察可能な状態、有害事象（例えば、触知可能な紫斑、斑状丘疹状皮疹、クモ状血管腫、クヴォステク（Chvostek）徴候、バビンスキー（Babinski）徴候、トルソー（Trousseau）徴候、弓なり緊張など）の発現である客観的所見を意味する。
【００６２】
用語「有害事象」（影響又は経験）、有害反応、及び予期せぬ有害反応についての定義は、ＷＨＯ国際医薬品モニタリングセンター（ウプサラ、スウェーデン）の３０を越える協力センターの総意によって以前に同意されている。エドワーズ，Ｉ．Ｒ．（Edwards, I.R.）ら、医薬品の薬物安全性の調和化（Harmonisation in Pharmacovigilance Drug Safety）  １０（２）：９３−１０２（１９９４）を参照のこと。ＷＨＯ協力センターからの情報提供に対して、以下の定義が同意されている：
１．有害事象（有害な影響又は有害な経験）−医薬品を投与された患者又は臨床研究被験体におけるあらゆる不都合な医学的発生であり、この治療との因果関係を有する必要はない。したがって、有害事象（ＡＥ）は、医薬品の使用と時間的に関連する、あらゆる好ましくなくかつ意図しない徴候（例えば、検査所見異常を含む）、症状又は疾患であってもよく、医薬品に関連すると考えられるか否かを問わない。
【００６３】
２．有害薬物反応（ＡＤＲ）−特に、治療用量が確立されていないかもしれないので、新たな医薬品又はその新たな使用法を用いる承認前の臨床経験において、いかなる用量に関連して起こる医薬品に対するすべての有害でかつ意図しない反応は、有害薬物反応であるとみなされるべきである。薬物関連有害事象は、グレード１〜グレード５で評価され、その事象の重症度（severity）又は強度に関連する。グレード１は軽症（軽度）、グレード２は中等症（中等度）、グレード３は重症（高度）、グレード４は生命を脅かす、及びグレード５は被験体が死亡する。
【００６４】
３．予期せぬ有害薬物反応−性質又は重症度が、適用可能な製品情報と一致しない有害反応。
【００６５】
重篤な有害事象又は有害薬物反応：重篤な有害事象（経験又は反応）は、いかなる用量が：
（１）死亡又は生命を脅かすもの。「重篤」の定義における用語「生命を脅かす」は、その事象の時に患者が死の危険性があった事象をいい；たとえより深刻であったとしても、仮定で死に至るかもしれない事象はいわないことに留意されるべきである。
（２）入院又は入院期間の延長を要するもの
（３）永続的又は重大な障害（disability）／機能不全（incapacity）に陥るもの、又は
（４）先天異常を来すもの
である、いかなる不都合な医学的発生である。
【００６６】
本明細書において用いられるように、化合物の「類似体」とは、親化合物と実質的な構造的（例えば、骨格（scaffold）又は骨格（skeleton））及び／又は機能的特徴を共有する分子をいう。例えば、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの類似体としては、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物；そのプロドラッグ；これらの化合物及び／又はプロドラッグの薬学的に許容可能な塩；並びにこれらの化合物、塩及び／又はプロドラッグの結合体（抱合体）（conjugates）、水和物又は溶媒和物；並びにこれらの化合物、塩及び／又はプロドラッグの立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体が挙げられる。
【００６７】
本明細書において用いられるように、化合物の「溶媒和物」とは、溶質（前記化合物）と溶媒との分子錯体をいう。例えば、本発明の溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物によって表される分子錯体を含んでもよく、このような分子錯体としては、例えば、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート類似体、結合体（抱合体）、水和物、プロドラッグ、多形体、並びにこれらの立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩と、１又はそれ以上の溶媒分子との分子錯体が挙げられる。このような溶媒分子は、薬学分野において一般的に使用されるものである（例えば、水、エタノールなど）。用語「水和物」は、溶媒分子が水である分子錯体をいう。
【００６８】
本明細書において用いられるように、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「式（Ｉ）の組成物（コンポジション（compositionj））」は、特に断らない限り、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート親化合物と実質的な構造的及び／又は機能的特徴を共有するすべての分子を含み、一般構造式：
Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｒ１−Ｒ２
［式中、Ｒ１は低級アルキレン（ここで、Ｒ１は、対応する水素原子が、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオで構成される群の一種で置換されていてもよい）又は
【００６９】
【化１】
0005667885.tif 000002
【００７０】
であり；
Ｒ２及びＲ４は、スルホナート又はホスホナートであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ又はスルフヒドリルであり；
ｍは、０、１、２、３、４、５又は６であり；及び
Ｘは、硫黄含有アミノ酸又は２〜１０個のアミノ酸で構成されるペプチドであるか；又は
Ｘは、対応する水素原子の代わりに低級チオアルキル（低級メルカプトアルキル）、低級アルキルスルホナート、低級アルキルホスホナート、低級アルキルスルホナート、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシで構成される群の一種である］
を有する化合物を指す式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び多形体並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体を含む。限定されない様式において、具体的には、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム（文献においてジメスナ、ＢＮＰ７７８７及びタボセプト（Tavocept）（商標）としても公知である）が、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「式（Ｉ）の組成物」に含まれる。また、限定されない様式において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの重要な代謝産物である２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（文献においてメスナとしても公知である）も、用語「式（Ｉ）の化合物」又は「式（Ｉ）の組成物」に含まれる。種々の式（Ｉ）の化合物及びそれらの合成は、例えば、公開された米国特許出願第２００５／０２５６０５５号に記載されており、この文献の開示は、言及することによりその全体が本明細書において組み入れられる。
【００７２】
本明細書において用いられるように、用語「前治療（pre-treatment）」は、１又はそれ以上の薬物の投与を含み、この投与は種々の時期に行う。このような時期としては、化学療法の少なくとも１日前、各化学療法治療の前、各化学療法治療の直前、化学療法治療とともにもしくは化学療法治療の間に同時、化学療法の直後、化学療法の後、並びに／又は当該技術分野において公知の方法にしたがう時期、及び患者の病状に基づく時期が挙げられる。
【００７３】
本明細書において用いられるように、用語「細胞増殖抑制剤」は、新生物性疾患の進行を遅らせる、機序に基づく薬剤である。
【００７４】
本明細書において用いられるように、用語「細胞毒性剤（細胞毒性薬剤）」は、新生細胞を殺傷する任意の薬剤又はプロセスである。
【００７５】
本明細書において用いられるように、「治療スケジュール時間」は、（i）１週あたりに投与される薬物の量；（ii）１週あたり体表面積１ｍ２あたりに投与される薬物の量；及び（iii）１週あたり体重１ｋｇあたりに投与される薬物の量を含む、投与時間のスケジュールにおける差違を意味する。
【００７６】
本明細書中に記載される説明及び実施形態は、本発明を完全に網羅することを意図するものではなく、開示された厳密な形式（形態）に本発明を限定することを意図するものでもない。本明細書中に記載される説明及び実施形態は、本発明の原理並びに当業者によるその応用及び実用的な用途を説明するために包含される。
【００７７】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートは、以前に、化学療法剤の効用を増強するのに有用であることが明らかとなっている。公開された米国特許出願第２００３／０２０３９６０号、公開された米国特許出願第２００３／０１３３９９４号、米国特許第５，９０２，６１０号及び米国特許第５，７８９，０００号を参照のこと。
【００７８】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又は類似体などの薬剤を投与する新たな方法は、現在、１：１無作為化での無作為二重盲検プラシーボ対照研究を含むヒト臨床試験と関連して明らかにされている。最初の盲検研究の結果は、少なくとも同じ治療指数（例えば、投与の期間及び頻度を含む規定された特定のタイムスケジュールにおいて投与された用量レベル）並びに化学療法剤の投与に関連する毒性の低減、予防、緩和及び／又は遅延を維持しながら、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートなどの化合物が、著しく、全体的な安全性を増強でき、全体的な有害事象を減少でき、過敏性に基づく有害事象を減少でき、及び有害事象の発病までの時間を増大できることを支持する。
【００７９】
臨床試験の結果は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はそれらの類似体などの化合物の約４５分にわたる約１００ｍｇ／ｍＬの濃度での投与を支持しており、以前に開示された投与方法に対して、過敏性有害事象の頻度及び重症度の実質的な減少が観察された。例えば、図１に示されるように、少なくとも１つの過敏性有害事象を有する患者の割合は、約４２％から約３０％に低下した。これらの結果は、１：１無作為化での二重盲検（double-blind）プラシーボ対照研究（placebo-controlled study）に基づいており、パクリタキセルで治療された全患者群のみならず、プラシーボを受けた患者を含む。パクリタキセルは、アナフィラキシーを含む過敏性反応及びより深刻な形態のアレルギー反応をもたらすことが知られている。パクリタキセル単独について全体的な予期される値は約４０〜４５％の過敏性反応である；しかし、過敏性反応を経験する患者の全割合において約１２％の低減（すなわち、約４２％から約３０％）が観察されたことが注目される。過敏性反応を経験する患者の割合におけるこの低減は、全体的に、このような有害反応における医学的に重要な差異を表す。このことは、観察された潜在的に重篤でかつ生命を脅かす有害事象の危険度が、研究母集団全体（すなわち、プラシーボ母集団及び２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート母集団の両方）において約２９％低減することを表す。プラシーボにより誘導される付加的な又は予期された効果は、報告された過敏性有害事象に影響を及ぼさないので、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート治療母集団でのこのような過敏性有害事象は約５７％まで低減し得る（例えば、本発明が関係する新規な投与方法を実行の前には全体で約４２％が観察され、次いで、この実行後には約３０％の発生率が観察された）。前述の計算において、約４２％は、パクリタキセルと、合計３０分にわたって２００ｍｇ／ｍＬでプラシーボ又は２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートのいずれか（すなわち、１：１又は各々約５０％）とを受けた治療母集団全体において観察又は報告された過敏性有害事象の発生率を表し；一方、約３０％は、パクリタキセルと、合計４５分にわたって１００ｍｇ／ｍＬでプラシーボ又は２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートのいずれか（すなわち、１：１又は各々約５０％）とを受けた治療母集団全体において観察及び報告された過敏性有害事象の発生率を表す。
【００８０】
図１において見出される結果と同様の結果が図２において示され、約３０分にわたる約２００ｍｇ／ｍＬの濃度での投与と比較した場合、約４５分にわたって約１００ｍｇ／ｍＬの濃度での２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの投与は、薬物に関連する（すなわち、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムに関連する）重篤な有害事象の頻度が、実質的に減少したことが観察された。１００ｍｇ／ｍＬの濃度での化合物の４５分の投与によって、母集団での薬物に関連する少なくとも１つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験する患者が、約７．６％から約５．４％に低下し、全体として約２９％低減した。また、グレード３又はそれ以上の少なくとも１つの薬物関連有害事象を経験する患者の割合は、１６．４％（３０分、２００ｍｇ／ｍＬ）から８．６％（４５分、１００ｍｇ／ｍＬ）に減少し、全体として約４７％低減した。
【００８１】
本発明は、方法、処方物及び装置を含む。方法、処方物及び装置は、化学療法剤を受ける被験体における毒性の低減、予防、緩和、その発病の遅延、その重症度の減衰、及び／又はその消散の促進のために使用され得、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体（式（Ｉ）の化合物を含む）を被験体に投与することを含む。
【００８２】
本発明は、さらに、任意に装置を用いるか又は装置内での、方法の使用及び本明細書に記載される組成物及び処方物の被験体への投与を含み、ここで、この投与は、任意の経路、用量、濃度、期間又はスケジュールによって、本明細書に記載される任意の１又はそれ以上の毒性に関連する任意の化学療法剤又は薬学的に活性な化合物（単数又は複数）の投与の前に、前記投与とともにもしくは同時に又は前記投与の後に、前記被験体において医学的に指示されるように行われる。
【００８３】
種々の化学療法剤は、本明細書に記載されかつ特許請求される方法とともに、又はその一部として使用され得る。化学療法剤としては、例えば、フルロピリミジン；ピリミジンヌクレオシド；プリンヌクレオシド；葉酸拮抗剤、白金類似体；アントラサイクリン／アントラセンジオン；エピポドフィロトキシン；カンプトテシン；ホルモン；ホルモン類似体；抗ホルモン剤；酵素、タンパク質、ペプチド又はポリクローナルもしくはモノクローナル抗体；ビンカアルカロイド；タキサン；エポチロン；抗微小管剤；アルキル化剤；代謝拮抗物質；トポイソメラーゼ阻害剤；抗ウイルス薬；あるいは別の細胞毒性及び／又は細胞増殖抑制剤が挙げられる。
【００８４】
フルロピリミジンとしては、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ｓ−１、カペシタビン、フトラフール、５’デオキシフルロウリジン、ＵＦＴ、エニルウラシルなどが挙げられる。
【００８５】
ピリミジンヌクレオシドとしては、例えば、シタラビン、デオキシシチジン、５−アザシトシン、ゲムシタビン、５−アザデオキシシチジンなどが挙げられる。
【００８６】
プリンヌクレオシドとしては、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チオグアニン、アロプリノール、クラドリビン、２−クロロアデノシンなどが挙げられる。
【００８７】
葉酸拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン−１０−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）などが挙げられる。
【００８８】
白金類似体としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金−ＤＡＣＨ、オルマプラチン、ＣＩ−９７３、ＪＭ−２１６、及びそれらの類似体が挙げられる。
【００８９】
アントラサイクリン／アントラセンジオンとしては、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンなどが挙げられる。
【００９０】
エピポドフィロトキシン誘導体としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシドなどが挙げられる。
【００９１】
カンプトテシンとしては、例えば、イリノテカン、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９−ニトロカンプトテシン、ＴＡＳ  １０３などが挙げられる。
【００９２】
ホルモン及びホルモン類似体としては、例えば、アナストラゾール、ジエチルスチルベステロール（diethylstilbesterol）、エストラジオール、プレマリン、ラロキシフェンを含むエストロゲン及びエストロゲン類似体；プロゲステロン、ノルエチルドレル、エチステロン（esthisterone）、ジメスチステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン及びノルエチステロンを含むプロゲステロン、プロゲステロン類似体及びプロゲスチン；フルオキシメステロン、メチルテストステロン及びテストステロンを含むアンドロゲン；デキサメタゾン（dexamthasone）、プレドニゾン、コルチゾール、ソルメドロールを含む副腎皮質ステロイドなどが挙げられる。
【００９３】
抗ホルモン剤としては、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、アミノグルテチミド、テストラクトン、ドロロキシフェン、アナストロゾール）；抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ゴセレリン）；抗テストステロン剤（例えば、フルタミド、ロイプロリド、トリプトレリン）；副腎ステロイド阻害剤（例えば、アミノグルテチミド及びミトタン）；及び抗黄体形成ホルモン（例えば、ゴセレリン）が挙げられる。
【００９４】
酵素、タンパク質、ペプチド、ポリクローナル及び／又はモノクローナル抗体としては、例えば、アスパラギナーゼ、セツキシマブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、インターロイキン、インターフェロン、ロイプロリド、ｐｅｇ−アスパラナーゼ（pegasparanase）などが挙げられる。
【００９５】
ビンカアルカロイドとしては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなどが挙げられる。
【００９６】
タキサンとしては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、並びにそれらの種々の処方物及び類似体が挙げられる。
【００９７】
アルキル化剤としては、例えば、ダカルバジン；プロカルバジン；テモゾラミド；チオテパ、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、メルファランなど）；オキサザホスホリン（例えば、イホスファミド、シクロホスファミド、メホスファミド（mefosphamide）、ペルホスファミド、トロホスファミドなど）；アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）；及びニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、セムスチンなど）が挙げられる。
【００９８】
エポチロンとしては、例えば、エポチロンＡ−Ｅなどが挙げられる。
【００９９】
代謝拮抗物質としては、例えば、トムデックス、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンなどが挙げられる。
【０１００】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、カレニテシン、及び種々の他の類似体が挙げられる。
【０１０１】
抗ウイルス剤としては、例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジンなどが挙げられる。
【０１０２】
モノクローナル抗体などの細胞増殖抑制剤としては、例えば、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブなどが挙げられる。
【０１０３】
式（Ｉ）とは、以下の化合物をいう：
Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｒ１−Ｒ２：
［式中
Ｒ１は、低級アルキレン（ここで、Ｒ１は、対応する水素原子が、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はアリールチオを含む群の一種で置換されていてもよい）であり；
Ｒ２はスルホナート又はホスホナートであり；
Ｘは、硫黄含有アミノ酸又は２〜１０個のアミノ酸を含むペプチド（ここで、Ｘは、対応する水素原子が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ又はヒドロキシを含む群の一種で置換されていてもよい）］。式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩、並びにそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体を含む。式（Ｉ）の化合物及びそれらの合成は、公開された米国特許出願第２００５／０２５６０５５号に記載されており、この文献の開示は、言及することによりその全体が本明細書において組み入れられる。
【０１０４】
一実施形態において、有効な量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体としては、例えば、約０．０１ｇ／ｍ２〜約１００ｇ／ｍ２の範囲が挙げられる。さらなる有効な用量としては、例えば、約０．１ｇ／ｍ２〜約９０ｇ／ｍ２；約１．０ｇ／ｍ２〜約８０ｇ／ｍ２；約４．０ｇ／ｍ２〜約７０ｇ／ｍ２；約５．０ｇ／ｍ２〜約６０ｇ／ｍ２；約１０ｇ／ｍ２〜約５０ｇ／ｍ２；約１５ｇ／ｍ２〜約２５ｇ／ｍ２；約４ｇ／ｍ２、約８ｇ／ｍ２；約１２ｇ／ｍ２；約１８ｇ／ｍ２；約２８ｇ／ｍ２；約３５ｇ／ｍ２；及び約４１ｇ／ｍ２が挙げられる。これらの範囲内の他の量を使用してもよい。
【０１０５】
一つの好ましい実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。他の好ましい実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、約４５分にわたって注入される。さらに他の好ましい実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、約４５分にわたって約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。
【０１０６】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、例えば、約０．１ｇ／分〜約４．６ｇ／分の注入割合で投与され得る。さらなる注入割合としては、例えば、約０．２ｇ／分〜約２．０ｇ／分；約０．２ｇ／分〜約４．０ｇ／分；約０．２５ｇ／分〜約３．０ｇ／分、約０．３ｇ／分〜約２．５ｇ／分；約０．３５ｇ／分〜約２．０ｇ／分；約０．４ｇ／分〜約１．５ｇ／分；約０．４５ｇ／分〜約１．４ｇ／分；約０．５ｇ／分〜約１．３ｇ／分；約０．５５ｇ／分〜約１．３ｇ／分；約０．６ｇ／分〜約１．２ｇ／分；約０．５５ｇ／分〜約１．２ｇ／分；約０．６ｇ／分〜約１．１ｇ／分；約０．６５ｇ／分〜約１．０ｇ／分が挙げられる。これらの範囲内の他の量を使用してもよい。注入割合は、体重あたりの所望の用量、被験体の体表面積（ＢＳＡ）及び注入時間に基づいて、当業者によって計算され得る。例えば、ＢＳＡ１．７ｍ２の患者において、４５分にわたって約１８．４ｇ／ｍ２の用量が注入されるとき、注入割合は約０．７ｇ／分である。
【０１０７】
他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、例えば、約１．０ｍｇ／ｍＬ／分〜約５０ｍｇ／ｍＬ／分で投与される。さらなる用量としては、例えば、約２．０ｍｇ／ｍＬ／分〜約２０ｍｇ／ｍＬ／分；約１．５ｍｇ／ｍＬ／分〜約４０ｍｇ／ｍＬ／分；約２．０ｍｇ／ｍＬ／分〜約３５ｍｇ／ｍＬ／分；約２．５ｍｇ／ｍＬ／分〜約３０ｍｇ／ｍＬ／分；約３．０ｍｇ／ｍＬ／分〜約２５ｍｇ／ｍＬ／分；約３．５ｍｇ／ｍＬ／分〜約２０ｍｇ／ｍＬ／分；約４．０ｍｇ／ｍＬ／分〜約１５ｍｇ／ｍＬ／分；約４．５ｍｇ／ｍＬ／分；約５．０ｍｇ／ｍＬ／分；約５．５ｍｇ／ｍＬ／分；約６．０ｍｇ／ｍＬ／分；約６．５ｍｇ／ｍＬ／分；約７．０ｍｇ／ｍＬ／分；約７．５ｍｇ／ｍＬ／分；約８．０ｍｇ／ｍＬ／分；約８．５ｍｇ／ｍＬ／分；約９．０ｍｇ／ｍＬ／分；約９．５ｍｇ／ｍＬ／分；約１０ｍｇ／ｍＬ／分；約１１ｍｇ／ｍＬ／分；約１２ｍｇ／ｍＬ／分；約１３ｍｇ／ｍＬ／分；及び約１４ｍｇ／ｍＬ／分が挙げられる。これらの範囲に近い他の量を利用してもよい。ｍｇ／ｍＬ／分の投与スケジュールは、体重あたりの所望の用量、被験体のＢＳＡ、注入時間及び所望の濃度に基づいて、当業者によって計算され得る。例えば、ＢＳＡ約１．７ｍ２の患者において、４５分にわたって１００ｍｇ／ｍＬの濃度で約１８．４ｇ／ｍ２の用量が注入されるとき、約７ｍｇ／ｍＬ／分である。
【０１０８】
好ましい実施形態において、投与の方法は、患者の血漿又は血清重量オスモル濃度に対して高浸透圧である組成物において２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体を投与することを含む。一実施形態において、例えば、化合物は、被験体の正常血漿又は血清重量オスモル濃度の約０．１〜約５倍の重量オスモル濃度を有する組成物において投与される。他の実施形態において、化合物は、被験体の正常血漿又は血清重量オスモル濃度の約２〜約４倍の重量オスモル濃度を有する組成物において投与される。さらに別の実施形態において、化合物は、被験体の正常血漿又は血清重量オスモル濃度の約１倍；約２倍；約３倍；約４倍；又は約５倍の重量オスモル濃度を有する組成物において投与される。ヒト血漿重量オスモル濃度の正常範囲は、約２８０ｍＯｓｍ〜約３２０ｍＯｓｍの範囲である。
【０１０９】
理論に束縛されることを望むことなく、高浸透圧の組成物は、浸透圧によって媒介される自由水クリアランスの増大によって、体内の水の腎クリアランスの増大を誘導することにより保護的腎作用（protective renal effect）を容易にし、それにより、時間単位あたりの尿量の割合、容量及び／又は頻度（すなわち、利尿）を高めると考えられている。さらに、この高浸透圧の効果は、例えば、腎細胞による薬剤の取り込み又は半透膜を介する溶質の拡散（すなわち、ル・シャトリエの拡散原理）に類似するプロセスによって媒介される腎尿細管腔における水の浸透拡散のいずれかによって、化学的保護剤（例えば、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体）の細胞への進入、逆にいえば、細胞内区画から腎尿細管腔及び集合管への自由水の放出を容易にすると考えられている。２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体はまた、エネルギー依存性の輸送機構によって腎尿細管上皮により取り込まれ、それにより、その有益な生物学的、薬学的及び医薬的効果を局所的に発揮し得る。
【０１１０】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートは、公知の化合物であり、当該技術分野において公知の方法によって製造できる。例えば、J. Org. Chem. 26:1330-1331(1961)；J. Org. Chem. 59:8239(1994)を参照のこと。さらに、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート及び他のジチオエーテルはまた、米国特許第５，８０８，１６０号、米国特許第６，１６０，１６７号及び米国特許第６，５０４，０４９号において概説されるように合成され得る。式（Ｉ）の化合物は、米国特許出願第２００５／０２５６０５５号に記載されるように製造され得る。
【０１１１】
本発明の他の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート及び／又はその類似体は、薬学的に許容可能な二ナトリウム塩である。別の実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート及び／又はその類似体は、薬学的に許容可能な塩であり、このような塩としては、例えば：（i）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸一ナトリウム；（ii）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸ナトリウムカリウム；（iii）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二カリウム；（iv）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸カルシウム；（v）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸マグネシウム；（vi）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸マンガン；（vii）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸アンモニウム；及び  （viii）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸一カリウムが挙げられる。任意の所定の時点で投与されたカリウムの総用量が１００Ｍｅｑ以下であり、かつ被験体が高カリウム血症でも高カリウム血症にかかりやすい状態（例えば、腎不全）でもない場合、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの一及び二カリウム塩並びに／又はその類似体が被験体に投与される。
【０１１２】
一実施形態において、投与の方法は、さらに、１又はそれ以上の化学療法剤を投与する工程を含む。２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体の投与は、１又はそれ以上の化学療法剤の投与の前、その投与の直前、その投与の間、その投与の直後、又はその投与の後であってもよい。
【０１１３】
化学療法剤は、当該技術分野において公知の方法を用いて調製され及び被験体に投与され得る。例えば、パクリタキセルは、米国特許第５，６４１，８０３号、同第６，５０６，４０５号及び同第６，７５３，００６号に記載の方法を用いて調製され得、そして当該技術分野において公知のように投与される（例えば、米国特許第５，６４１，８０３号、同第６，５０６，４０５号及び同第６，７５３，００６号を参照のこと）。パクリタキセルは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量での投与のために調製され得る。好ましい用量としては、約８０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２及び約１７５ｍｇ／ｍ２が挙げられる。
【０１１４】
ドセタキセルは、米国特許第４，８１４，４７０号に記載の方法を用いて調製され得、そして当該技術分野において公知のように投与される（例えば、米国特許第４，８１４，４７０号、同第５，４３８，０７２号、同第５，６９８，５８２号及び同第５，７１４，５１２号を参照のこと）。ドセタキセルは、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量での投与のために調製され得る。好ましい用量としては、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２及び約１００ｍｇ／ｍ２が挙げられる。
【０１１５】
シスプラチンは、米国特許第４，３０２，４４６号、同第４，３２２，３９１号、同第４，３１０，５１５号及び同第４，９１５，９５６号に記載の方法を用いて調製され得、そして当該技術分野において公知のように投与される（例えば、米国特許第４，１７７，２６３号、同第４，３１０，５１５号、同第４，４５１，４４７号を参照のこと）。シスプラチンは、単回投与において約３０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量又は５日間毎日１５ｍｇ／ｍ２〜約２０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量での投与のために調製され得る。好ましい用量としては、約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２及び約１００ｍｇ／ｍ２が挙げられる。
【０１１６】
カルボプラチンは、米国特許第４，６５７，９２７号に記載の方法を用いて調製され得、そして当該技術分野において公知のように投与される（例えば、米国特許第４，６５７，９２７号を参照のこと）。カルボプラチンは、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量での投与のために調製され得る。好ましい用量としては、約３００ｍｇ／ｍ２及び約３６０ｍｇ／ｍ２が挙げられる。他の用量は、製造業者の説明書に従う式を用いて計算され得る。
【０１１７】
オキサリプラチンは、米国特許第５，２９０，９６１号、同第５，４２０，３１９号、同第５，３３８，８７４号に記載の方法を用いて調製され得、そして当該技術分野において公知のように投与される（例えば、米国特許第５，７１６，９８８号を参照のこと）。オキサリプラチンは、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与のために調製され得る。好ましい用量としては、８５ｍｇ／ｍ２及び約１３０ｍｇ／ｍ２が挙げられる。
【０１１８】
他の実施形態において、方法は、１又はそれ以上のさらなる水分補給工程を含む。水分補給は、被験体への医療を容易にするために、必要とする被験体への種々の液体の投与を含む。このような水分補給は、例えば、体内の液体レベルを元に戻すか又は増大させるために役立ち得る。例えば、食塩水による水分補給としては、約１時間〜約２時間にわたって投与される約２５０ｍＬ〜約１０００ｍＬの０．９％食塩水溶液の投与が挙げられる。水分補給の他の形態としては、非経口投与用に市販されている高張（例えば、３％塩化ナトリウム）又は低張（例えば、０．４５Ｍ塩化ナトリウム又はデキストロース５％水又は乳酸リンゲル液）溶液が挙げられ、このような水分補給の他の形態は、患者の病状によって規定されるように、食塩水による水分補給の代わりに、食塩水による水分補給と組み合わせて、又は食塩水による水分補給に加えて使用されてもよい。
【０１１９】
他の実施形態において、方法は、１又はそれ以上の療法前薬剤（pre-therapy medication）を投与するさらなる工程を含む。前投薬としては、例えば、抗ヒスタミン薬、ステロイド、制吐薬（antimetic）及び５−ＨＴ３アンタゴニストが挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、例えば、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが挙げられる。ステロイドとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン及びプレドニゾンを含むコルチコステロイドが挙げられる。制吐薬としては、例えば、プロクロロペラジン、メトクロプラミド及びジメンヒドリナートが挙げられる。５−ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン及びグラニセトロンが挙げられる。他の療法前薬剤としては、例えば、ジアゼパム同種、ガバペンチン及びアミトリプチリンが挙げられる。前療法（pre-therapy）は、化学療法の少なくとも１日前に、各化学療法治療の前に、各化学療法治療の直前に、化学療法治療とともにもしくは化学療法治療の間に同時に、化学療法の直後に、化学療法の後に、並びに／又は当該技術分野において公知の方法にしたがって、及び患者の病状に基づいて投与されてもよい。
【０１２０】
一実施形態において、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、１又はそれ以上の癌の治療を必要とする被験体に投与される。被験体は、ヒトであってもよい。癌（単数又は複数）は、ヒト癌であってもよく、このような癌としては、例えば、卵巣、胸部、肺、食道、膀胱、胃、膵臓、肝臓（例えば、胆管、胆嚢及びファーター膨大部）、精巣、胚細胞、骨、軟骨、頭部、頸部、口腔粘膜、結腸直腸領域、肛門、腎臓、尿路上皮、リンパ腫、中枢神経系、前立腺、子宮内膜、頸部、子宮、卵管、末梢神経系、並びに黒色腫、中皮腫、骨髄腫、白血病及びカポージ肉腫を含む種々の他の癌のうちの１又はそれ以上の癌が挙げられる。
【０１２１】
本発明の態様はまた、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体を含む制御されたもしくは他の用量、剤形、処方物、組成物及び／又は装置、例えば、経口投与（例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、舌下吸収などによる）、注射（例えば：皮下投与、皮内投与、真皮下投与、筋内投与、デポー投与、静脈内投与又は動脈内投与）、腔内投与（例えば、胸膜腔内又は腹腔内間隙への投与）用の用量及び剤形を含み、任意のこのような投与は、例えば、非経口ボーラスを介する送達、緩慢な静脈内注射及び点滴によって、並びに輸液装置（例えば、埋込可能な輸液装置（能動型及び受動型の両方））の使用によって行われてもよい。
【０１２２】
本発明の剤形、処方物、装置及び／又は組成物は、周期的な投与のために処方されてもよい。このような周期的な投与としては、１日に少なくとも１回の投与、２日毎に少なくとも約１回、３日毎に少なくとも約１回、４日毎に少なくとも約１回、５日毎に少なくとも約１回、６日毎に少なくとも約１回、１週間に少なくとも約１回、１．５週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、２週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、２．５週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、３週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、３．５週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、４週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、５週間又はそれ以下毎に少なくとも約１回、あるいは１日〜５週の間又は５週毎に１回より多い任意の時間間隔が挙げられる。
【０１２３】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、約１００〜約２００ｍｇ／ｍＬ、又は代わりに（alternately）約６００〜約１，８００ｍＯｓｍ／Ｌで２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体を含む。
【０１２４】
本発明の方法、並びに本発明の組成物及び処方物の使用のいくつかにおいて、化学的保護剤は、化学療法剤とともに投与されてもよく、ここで、治療の期間は、少なくとも３回の連続的なクール（course）を含み、各クールは、化学療法剤（例えば、タキサン抗新生物剤）の投薬のための特定の期間及び化学療法剤の投薬の停止（休止）期間で構成される。本明細書に記載及び特許請求される本発明に関連して、化学療法剤治療は、例えば、２もしくはそれ以上の治療クール、５もしくはそれ以上の治療クール、６もしくはそれ以上の治療クール、７もしくはそれ以上の治療クール、８もしくはそれ以上の治療クール、又は９もしくはそれ以上の治療クールを含んでもよい。治療クールはまた、連続的であってもよい。化学療法剤は、パクリタキセル又はドセタキセルなどのタキサン抗新生物剤であってもよい。化学療法剤（パクリタキセル又はドセタキセルなどのタキサン抗新生物剤であってもよい）はまた、治療のコースにおいて別の化学療法剤（例えば、白金類似体抗新生物薬物）と組み合わせて投与されてもよい。白金類似体抗新生物薬物は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン又はサトラプラチンであってもよい。
【０１２５】
本発明の組成物及び処方物単独又は１もしくはそれ以上の化学療法剤との組み合わせ、並びにそれらの使用説明書は、パック又はキットの形態で含まれていてもよい。したがって、本発明は、本明細書に記載される組成物、処方物及び／又は装置を使用説明書とともに含むキットも包含する。例えば、キットは、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体並びに投与のための説明書を含んでいてもよい。キットは、さらに、１又はそれ以上の化学療法剤をそれらの使用説明書とともに含んでいてもよい。キットはまた、本明細書に記載されるような１又はそれ以上の前治療及びそれらの使用説明書をさらに含んでいてもよい。
【０１２６】
一般に、本発明の組成物及び処方物は１日１回投与され、ここで、化学療法剤は、１日〜５週間隔又は本明細書に記載されるように５週間隔の間もしくはそれより長い任意の時間で投与され、本発明の組成物及び処方物は、化学療法剤が投与されるのと同じ日（same date）に投与される。
【０１２７】
例えば、療法のクールとしては、３時間にわたって静脈内投与されるパクリタキセル（１７５ｍｇ／ｍ２）の単回投与、１時間の食塩水によるシスプラチン投与前水分補給（pre-cisplatin saline hydration）、直後に約４５分にわたって静脈内投与される（本明細書に記載の濃度及び／もしくは重量オスモル濃度を有する処方物における、並びに／又は本明細書に記載の割合で投与される）２，２’−ジチオビス−エタンスルホナートの単回投与、１時間にわたって静脈内投与されるシスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）の単回投与、及びその後１．５時間の食塩水によるシスプラチン投与後水分補給（post-cisplatin saline hydration）が挙げられる。しかし、これは一例である。本発明の方法は、ただ一つの化学療法剤（例えば、タキサン又は白金類似体化学療法剤）又は１より多い化学療法剤を用いて実施されてもよく、本発明の処方物は、これらの化学療法剤とともに使用されてもよい。
【０１２８】
本明細書に言及されるように、本発明の方法はまた、１又はそれ以上の前投薬とともに実施されてもよく、本発明の処方物はまた、これらの前投薬とともに使用されてもよい。
【０１２９】
前療法は、化学療法の少なくとも１日前に、各化学療法治療の前に、各化学療法治療の直前に、化学療法治療とともにもしくは化学療法治療の間に同時に、化学療法の直後に、化学療法の後に、並びに／又は当該技術分野において公知の方法にしたがって、及び患者の病状に基づいて投与されてもよい。前投薬は、製品の説明書にしたがって投与されてもよい。例えば、以下の実施例４も参照のこと。
【０１３０】
食塩水による水分補給としては、例えば、約１時間〜約２時間にわたって投与される約２５０ｍＬ〜約１０００ｍＬの０．９％食塩水溶液の投与が挙げられる。水分補給の他の形態としては、非経口投与用に市販されている高張（例えば、３％塩化ナトリウム）又は低張（例えば、０．４５Ｍ塩化ナトリウム又はデキストロース５％水又は乳酸リンゲル液）溶液が挙げられ、このような水分補給の他の形態は、患者の病状によって規定されるように、食塩水による水分補給の代わりに、食塩水による水分補給と組み合わせて、又は食塩水による水分補給に加えて使用されてもよい。水分補給工程は、パクリタキセルの投与の前に、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート（又はそのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）の投与の後に、シスプラチンの投与の前に、及び／又はシスプラチンの投与の後に追加されてもよい。
【０１３１】
本発明の化合物及び処方物の注射に適した剤形の例としては、静脈内注射、皮下、真皮下及び筋内投与による、単回又は複数回又は連続又は一定の投与などのボーラスを介する送達が挙げられる。これらの形態は、例えば、血管又は腹腔アクセスによりシリンジ、ペン、ジェット式注射器、及び内部又は外部ポンプを用いて注射されてもよい。シリンジは、０．３、０．５、１、２、５、１０、２５及び５０ｍＬ容量を含む種々のサイズで売られている。無針ジェット式注射器も当該技術分野において公知であり、圧縮空気を用いて微細噴霧溶液を皮膚内に注入する。ポンプも当該技術分野において公知である。ポンプは、可撓管（フレキシブルチューブ）によってカテーテルに接続し、このカテーテルは、皮膚直下の組織内に挿入される。カテーテルは、一度に数日間所定の位置に置かれたままにされる。ポンプは、適切な時間に必要量の溶液を分注するようにプログラムされる。さらに、本発明は、輸液用量送達処方物及び装置を提供し、このような処方物及び装置としては、本発明の組成物及び処方物送達用の埋込可能な輸液装置が挙げられるが、これらに限定されない。埋込可能な輸液（又は注入）装置はまた、医療用装置の膜（coating）又は部品で構成されてもよい。この医療用装置では、前記膜（coating）が、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩（又はそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物、又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）を含んだポリマーで構成されている。
【０１３２】
本発明の化合物及び処方物のための輸液装置の例としては、所望の回数の用量又は定常状態投与のための所望の割合及び量で投与される２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体を含む輸液ポンプ、及び埋込式（埋込可能な）薬物ポンプが挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物及び処方物のための埋込可能な輸液装置の例としては、活性剤が、溶液、懸濁液、あるいは生分解性ポリマー又は合成ポリマー（例えば、シリコーン、ポリプロピレン、シリコーンゴム、シラスチック（silastic）又は同様のポリマー）の内部にカプセル化されているか又はその中に分散されている任意の固形状又は液状が挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物及び処方物の送達に役立つ制御された放出薬物処方物の例が以下に見られる。例えば、スウィートマン，Ｓ．Ｃ．（Sweetman, S. C.）（編）、薬物参考文献完全版、第３３版、ファーマシューティカル  プレス、シカゴ（The Complete Drug Reference, 33rd Edition, Pharmaceutical Press, Chicago）、２４８３頁（２００２）；オウルトン，Ｍ．Ｅ．（Aulton,M.E.）（編）、薬剤学．剤形設計の科学、チャーチル  リビングストン、エジンバラ（Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone, Edinburgh）、７３４頁（２０００）；及びアンセル，Ｈ．Ｃ．（Ansel, H. C.）、アレン，Ｌ．Ｖ．（Allen, L.V.）及びポポビッチ，Ｎ．Ｇ．（Popovich, N.G.）、薬学的投与形態及び薬物送達系、第７版、リッピンコット（Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Ed., Lippincott）、６７６頁（１９９９）。薬物送達系の製造において用いられる賦形剤は、当業者に公知の様々な出版物、例えば、キービ，Ｅ．Ｈ．（Kibbe, E. H.）、薬学的賦形剤ハンドブック、第３版、アメリカン  ファーマシューティカル  アソシエーション、ワシントン（Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, Washington）、６６５頁（２０００）などに記載されている。
【０１３５】
本発明の剤形のさらなる例としては、限定はされないが、遅延型放出（ＤＲ）形態を含む改変放出（modified-release）（ＭＲ）投与形態；持続性作用（ＰＡ）形態；制御放出（controlled-release（ＣＲ））形態；拡張放出（extended-release（ＥＲ））形態；時間調節放出（timed-release（ＴＲ））形態；及び長時間作用性（ＬＡ）形態が挙げられる。たいてい、これらの用語は経口投与形態を記載するために使用されるが、これらの用語は、本明細書に記載される任意の剤形、処方物、組成物及び／又は装置に適用してもよい。これらの処方物は、薬物投与後、しばらくの間、全薬剤放出、及び／又は投与後の断続的な少量ずつ（small aliquots）での薬物放出、及び／又は送達系に制御された一定量でのゆっくりとした薬物放出、及び／又は変化しない一定割合での薬物放出、及び／又は通常の処方物よりも顕著に長い期間にわたる薬物放出の遅延及び制御に影響を与える。
【０１３６】
本発明の改変放出投与形態としては、時間、クール（又はコース）（course）、及び／又は位置に基づいた薬物放出特徴を有する投与形態（又は剤形）が挙げられる。この投与形態は、慣用の又は即時放出形態では得られない治療上又は便宜上の目的を達成するように設計されている。例えば、ボグナー，Ｒ．Ｈ．（Bogner, R. H.）、「拡張放出経口投与形態の生物学的利用能及び生物学的平衡」、ユナイテッド  ステイツ  ファーマシスト（Bioavailability and bioequivalence of extended-release oral dosage forms. U.S. Pharmacist）、２２（補遺）：３−１２（１９９７）を参照のこと。本発明の拡張放出（extended-release）投与形態（剤形）としては、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって定義されるように、溶液又は即時放出型投与形態などの慣用の剤形での投与頻度を低下させる投与形態（剤形）を含む。
【０１３７】
本発明は、非経口投与のための２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はそれらの類似体を含む拡張放出処方物を提供する。注射後の、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はそれらの類似体の作用の拡張速度（extended rate）は、下記に挙げる多くの方法において達成され得る：長期の溶解特徴を有する２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの結晶又は非結晶形態；２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの処方物がゆっくりと溶解する化学複合体；ゆっくりと吸収される担体又はベヒクル（例えば、油性として）における、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はそれらの類似体の液剤又は懸濁剤；懸濁剤中の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はそれらの類似体の粒径増大；あるいは２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はそれらの類似体のゆっくりと浸食するミクロスフェアの注射（例えば、フリース，Ｗ．（Friess, W.）、リー，Ｇ．（Lee, G.）及びグローブズ、Ｍ．Ｊ．（Groves, M. J.）、タンパク質の延長された送達のための不溶コラーゲンマトリックス（Insoluble collagen matrices for prolonged delivery of proteins.）、Pharmaceut. Dev. Technol. 1:185-193(1996)を参照のこと）。例えば、インシュリンの様々な形態の作用持続は、部分的に、その物理的形態（非結晶状又は結晶状）、添加された薬剤との錯体形成、及びその剤形（懸濁剤の液剤）に基づく。
【０１３８】
酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、グルタミン又はグルタミン酸塩緩衝剤を、最終組成物のｐＨを改変するために添加してもよい。任意に、炭水化物又は多価アルコール等張化剤（tonicifier）、並びにｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピル及びブチルパラベン並びにフェノールからなる群より選択される防腐剤を添加してもよい。注射用水、塩化ナトリウムなどの等張化剤（tonicifying agent）、並びに他の賦形剤もまた、所望により存在していてもよい。非経口投与の場合、投与部位での刺激及び疼痛を回避するために、処方物を等張又は実質的に等張にしてもよい。あるいは、非経口投与のための処方物はまた、本明細書に記載されるように、正常哺乳類血漿に対して高浸透であってもよい。
【０１３９】
用語「緩衝剤」、「緩衝溶液」及び「緩衝された溶液」は、水素イオン濃度又はｐＨに関して用いられる場合、溶質／溶媒系（特に、水溶液）が酸もしくはアルカリの添加又は溶媒での希釈又はその両方に対するｐＨの変化に抵抗する能力をいう。酸又は塩基の添加に対して小さなｐＨ変化を受ける緩衝された溶液の特徴は、弱酸及び弱酸の塩又は弱塩基及び弱塩基の塩のいずれかの存在である。前者の系の一例は、酢酸及び酢酸ナトリウムである。添加されたヒドロキシルイオンの量が、緩衝系がヒドロキシルイオンを中和する能力を越えない限り、ｐＨの変化はわずかである。
【０１４０】
本発明の実施において用いられる緩衝剤は、例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、グルタミン又はグルタミン酸塩緩衝剤のいずれかから選択され、最も好ましい緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤である。
【０１４１】
担体又は賦形剤は、本発明の組成物及び処方物の投与を容易にするために使用することもできる。担体及び賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース又はスクロースなどの様々な糖、又はデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリエチレングリコール及び生理学的に適合可能な溶媒が挙げられる。
【０１４２】
安定化剤は、本発明の処方物に含まれていてもよいが、一般に必要でないであろう。しかし、含まれている場合、本発明の実施に有用な安定化剤は、炭水化物又は多価アルコールである。多価アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、キシリトール、及びポリプロピレン／エチレングリコールコポリマー、並びに分子量２００、４００、１４５０、３３５０、４０００、６０００及び８０００の種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの化合物が挙げられる。炭水化物としては、例えば、マンノース、リボース、トレハロース、マルトース、イノシトール、ラクトース、ガラクトース、アラビノース又はラクトースが挙げられる。
【０１４３】
米国局方（United States Pharmacopeia （ＵＳＰ））には、静菌又は静真菌濃度における抗菌剤を複数回投与容器に含まれる調剤に添加しなければならないことが記載されている。抗菌剤は、皮下注射針及びシリンジを用いて内容物の一部を取り出す間又はペン型注射器などの他の送達用侵襲手段を用いる間に不注意に調剤中に持ち込まれる微生物の繁殖を予防するために、使用の際に適切な濃度で存在しなければならない。抗菌剤は、すべての他の処方成分との相溶性を保証するように評価されるべきであり、抗菌剤の活性は、ある処方物に効果的な特定の薬剤が他の処方物に効果的でなくはないことを保証するように、全処方において評価されるべきである。特定の薬剤がある処方物に効果的であるが他の処方物に効果的でないことを見出すことは、珍しいことではない。
【０１４４】
防腐剤は、共通の薬学的認識において、微生物の成長を予防又は阻害する物質であり、結果として生じる微生物による薬学的処方物の損傷を回避する目的で処方物に添加され得る。防腐剤の量は多くはないが、それにもかかわらず、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの全体的な安定性に影響を及ぼし得る。防腐剤としては、例えば、ベンジルアルコール及びエチルアルコールが挙げられる。
【０１４５】
本発明の実施における使用のための防腐剤は０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）の範囲にあってもよいが、単独で又は他との組み合わせにおける各防腐剤の好ましい範囲は、ベンジルアルコール（０．１〜１．０％）、又はｍ−クレゾール（０．１〜０．６％）、又はフェノール（０．１〜０．８％）、又はメチルパラベン（０．０５〜０．２５％）とエチルパラベンもしくはプロピルパラベンもしくはブチルパラベン（０．００５％〜０．０３％）との組み合わせである。パラベンは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。
【０１４６】
各防腐剤の詳細な記載は、「レミングトンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）」並びに薬学的剤形：非経口薬剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications）、第１巻、エイビス（Avis）ら（１９９２）に記載されている。これらの目的のために、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体は、慣用の非毒性の薬学的に許容可能な担体、補助剤（アジュバント）及びベヒクルを含む投与量単位処方物において非経口的（皮下注射、静脈内、筋内、皮内注射又は注入（点滴）技術を含む）に投与されてもよい。
【０１４７】
所望であれば、非経口処方物は、メチルセルロースなどの増粘剤で増粘されてもよい。処方物は、油中水型又は水中油型のいずれかの乳化型に調製されてもよい。任意の広範に種々の薬学的に許容可能な乳化剤を用いてもよく、このような乳化剤としては、例えば、アカシア粉末、非イオン性界面活性剤又はイオン性界面活性剤が挙げられる。
【０１４８】
適切な分散剤又は懸濁化剤を薬学的処方物に添加することが所望されてもよい。これらの分散剤又は懸濁化剤としては、例えば、合成又は天然ゴム（例えば、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）などの水性懸濁剤が挙げられる。
【０１４９】
他の成分を本発明の非経口薬学的処方物中に存在させ得ることは可能である。このような追加成分としては、湿潤剤、油剤（例えば、ゴマ油、ピーナツ油又はオリーブ油などの植物油）、鎮痛剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、張度改質剤、金属イオン、脂肪性ベヒクル、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン又はタンパク質）及び両性イオン（例えば、ベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リシン又はヒスチジンなどのアミノ酸）が挙げられる。このような追加成分は、当然ながら、本発明の薬学的処方物の全体的な安定性に不利な影響を与えるべきではない。
【０１５０】
容器及びキットは組成物の一部でもあり、成分とみなされてもよい。したがって、容器の選択は、容器の組成、並びに成分の組成及び供されるであろう治療の検討に基づく。
【０１５１】
薬学的処方物に関しては、薬学的剤形：非経口薬剤（Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications）、第１巻、第２版、エイビス（Avis）ら（編）、マルセル  デッカー，  ニューヨーク，Ｎ．Ｙ．（Mercel Dekker, New York, N.Y.）（１９９２）も参照のこと。
【０１５２】
非経口投与の適切な経路としては、筋内、静脈内、皮下、腹腔内、真皮下、皮内、関節内、鞘内などが挙げられる。粘膜送達も許容される。用量及び投与量レジメンは、体重、健康状態、疾患型（type）、及び被験体に影響を及ぼす疾患の重症度の程度に依存するであろう。
【０１５３】
拡大した薬物作用を達成する前記手段に加えて、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩（又はそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）の送達の速度および持続期間は、例えば、機械的に制御された薬物輸液ポンプの使用によって制御されてもよい。
【０１５４】
本発明は、ある程度、輸液用量送達処方物及び装置を提供し、このような処方物及び装置としては、本発明の組成物及び処方物送達用の埋込可能な輸液装置が挙げられるが、これらに限定されない。埋込可能な輸液装置は、上記の生分解性ポリマー又は合成シリコーン（例えば、シラスチック、シリコーンゴム又はそのような使用のために製造され承認された他の市販のポリマー）などの不活性物質を使用してもよい。ポリマーは、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート及び任意の賦形剤で満たされていてもよい。埋込可能な輸液（又は注入）装置はまた、医療用装置の膜（coating）又は部品で構成されてもよい。この医療用装置では、前記膜（coating）が、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩（又はそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）を含んだポリマーで構成されている。このような埋込可能な輸液装置は、米国特許第６，３０９，３８０号に開示されているように、ポリマーを含むインビボ（in vivo）で生体適合性及び生分解性又は生体吸収性又は生体腐食性溶液又はゲル溶液であって、所望の投与量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体、並びに任意の賦形剤を含む溶液で、装置をコーティングすることによって調製されてもよい。前記溶液を前記医療装置に付着するフィルムにすることで、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートを送達可能であり、埋込可能な医療用装置が形成される。
【０１５５】
埋込可能な輸液装置はまた、その全体が本明細書中に組み入れられている米国特許第６，１２０，７８９号に開示されているように、固形マトリックスを含む、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体のその場での（in situ）形成によって調製されてもよい。埋込可能な輸液装置は受動型であっても能動型であってもよい。埋込可能な能動型輸液装置は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートのリザーバ、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩（又はそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物、又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）を前記リザーバから（例えば、半透膜を通過させて）流出させる手段、及び２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩（又はそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物、又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）を前記リザーバから推進させるための駆動力で構成されてもよい。このような埋込可能な能動型輸液装置は、例えば、ＷＯ  ０２／４５７７９に開示されるように、さらに外部信号によって作動させてもよい。ここで、埋込可能な輸液装置は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩及び／又はその類似体を送達するために構成されたシステムを含み、この輸液装置は、埋込可能な輸液装置を作動させたい使用者によって操作可能な外部作動ユニットを含み、この外部作動ユニットは、閉鎖間隔が終わる前にそのような要求を拒絶するコントローラを含む。埋込可能な能動型輸液装置の例としては、埋込式（埋込可能な）薬物ポンプが挙げられる。埋込式薬物ポンプとしては、例えば、目標とする器官系、通常、脊髄又は管に挿入される付属のカテーテルを有する、小型でコンピュータ化されたプログラム可能で詰め替え可能な薬物送達系が挙げられる。例えば、メドトロニック  インク  パブリケーションズ（Medtronic Inc. Publications）：ＵＣ９６０３１２４ＥＮ  ＮＰ−２６８７、１９９７；ＵＣ１９９５０３９４１ｂ  ＥＮ  ＮＰ−２３４７  １８２５７７−１０１、２０００；ＵＣ１９９８０１０１７ａ  ＥＮ  ＮＰ３２７３ａ  １８２６００−１０１、２０００；ＵＣ２００００２５１２  ＥＮ  ＮＰ４０５０、２０００；ＵＣ１９９９００５４６ｂＥＮ  ＮＰ−３６７８ＥＮ、２０００．  メドトロニック，インク（Medtronic, Inc）、ミネアポリス，ＭＮ（Minneapolis, MN）（１９９７−２０００）を参照のこと。ポンプには、たいてい２つの引き込み口があり、その一方へ薬物が注入され得、そして、他方は、ボーラス投与又はカテーテルからの液体分析のために、カテーテルに直接接続されている。埋込式薬物輸液ポンプ（例えば、シンクロメドＥＬ（SynchroMed EL）及びシンクロメドプログラマブルポンプ（SynchroMed Programmable Pumps）；メドトロニック（Medtronic）製）は、慢性難治性疼痛治療のためのモルヒネ硫酸塩の長期の鞘内輸液；原発性又は転移性癌治療のためのフロクスウリジンの血管内への輸液；重篤な痙縮のための鞘内注射（例えば、バクロ��ェン注射）；慢性難治性疼痛治療のためのモルヒネ硫酸塩の長期の硬膜外輸液；転移性癌治療のためのドキソルビシン、シスプラチン又はメトトレキサートの長期の血管内への輸液；及び骨髄炎治療のためのクリンダマイシンの長期の静脈内への輸液などに必要とされる。このようなポンプは、所望の投与回数又は定常投与の間に所望の量で、一般的に好まれる１又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせて、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩（又はそれらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物、又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）を含む１又はそれ以上の化合物を同時に長期間にわたって輸液するために使用されてもよい。典型的な埋込式薬物輸液ポンプの１種としては（例えば、シンクロメドＥＬプログラマブルポンプ（SynchroMed EL Programmable Pump）；メドトロニック（Medtronic）製）、チタンで覆われ、概円盤状（測定において、直径８５．２ｍｍ、厚み２２．８６ｍｍ、及び重量１８５グラム）であり、容量が１０ｍＬの薬物リザーバを有し、リチウム−塩化チオニル電池で作動し、使用量によるが、使用可能年数が６〜７年であるポンプがある。ダウンロード可能なメモリは、プログラムされた薬物送達パラメータ及び算出された薬物残存量を含み、この薬物残存量を実際の薬物残存量と比較することでポンプ機能の正確性にアクセスできるが、長時間にわたる実際のポンプ機能は記録されない。ポンプは、通常、腹壁の右側又は左側に埋め込まれる。本発明において有用な他のポンプとしては、例えば、携帯用使い捨て輸液ポンプ（ＰＤＩＰ）が挙げられる。また、埋込可能な輸液装置は、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどから形成され得る小単層小胞（気胞）、大単層小胞（気胞）、及び多層小胞（気胞）などのリポソーム送達系を利用してもよい。
【０１５６】
本発明は、ある程度であるが、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び／又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体の生物学的利用能（バイオアベイラビリティ）を高めるために処方された用量送達処方物及び装置も提供する。この処方物及び装置は、上述の任意の処方物及び／もしくは装置に加えて又は組み合わせて用いてもよい。
【０１５７】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナートの生物学的利用能の増加は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び／又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体が１又はそれ以上の生物学的利用能もしくは吸収増強剤と錯体化することによって、あるいは生物学的利用能もしくは吸収増強処方物（タウロコール酸などの胆汁酸を含む）において、達成され得る。
【０１５８】
本発明はまた、ある程度であるが、生物学的利用能を高めるためのマイクロエマルジョンで、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、その薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び／又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体の処方物を規定する。マイクロエマルジョンは、下記の４つの主な成分を含む流体でかつ安定した均一な溶液である：親水性相、親油性相、少なくとも１つの界面活性剤（ＳＡ）及び少なくとも１つの共界面活性剤（ＣｏＳＡ）。界面活性剤は２つの基を有する化合物であり、第１の基は極性又はイオン性であり、水に対する親和性が大きく、そして、第２の基は長鎖又は短鎖の脂肪族鎖を含み、かつ疎水性である。著しく親水性の特性を有するこれらの化合物は、水性又は油性溶液中でミセル形成を生じることを意図する。適切な界面活性剤の例としては、モノ、ジ及びトリグリセリド並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モノ及びジエステルが挙げられる。時には「共表面活性剤」としても知られる共界面活性剤は、疎水性の特徴を有する化合物であり、マイクロエマルジョン中で水相及び油相の相互可溶化を生じることを意図する。適切な共界面活性剤の例としては、エチルジグリコール、プロピレングリコールのラウリル酸エステル、ポリグリセロールのオレイン酸エステル、及びそれに関連した化合物が挙げられる。
【０１５９】
任意のこのような用量は、本明細書に記載された任意の経路又は任意の形態によって投与されてもよい。例えば、用量は、改変放出、拡張放出、遅延型放出、ゆっくりとした放出又は繰り返し作用（repeat action）経口投与形態において送達される剤形に関して記載された特徴又は組成物を組み入れてもよい、非経口投与に適切な剤形を用いて非経口的に与えられ得る。
【実施例】
【０１６０】
以下の詳細な実施例を参照することにより、本発明をよりよく理解できるであろう。以下の実施例は、例示的なものであり、いかなる様式においても本発明又は特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１６１】
実施例１
投与のための２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液の調製
滅菌し、発熱物質を除去した（de-pyrogenated）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム（被験体への非経口投与用に製造されている）は、以下のようにして、投与のために調製できる。
【０１６２】
すべての設備及び装置が医薬品の作製における使用に適していることを確認する（以下、「調製室」）。施設が適切に滅菌され、内毒素（エンドクリン）、不純物及び汚染物が許容可能なレベルであることを確認した後、実施例１で得られた溶液を調製室に移す。調製室は、調製室の外の圧力と比較した圧力差とともに、浮遊微小粒子及び生育植物フローラ（バイアブルフローラ（viable flora））について、連続的に監視される。２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート組成物（すなわち、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム及び／又は他の薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び／又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）を溶液の形態で含む適切な大きさの滅菌容器に対して加熱ベルトを適用して、この溶液を３５〜４０℃の間で温める。溶液をこの温度で一晩放置した後、この溶液を０．６ミクロンの滅菌プレフィルタにより濾過し、次いで０．２ミクロンの滅菌フィルタにより濾過する。溶液がこれらのフィルタをすべて通過したら、このフィルタのバブルテストを行い、イソプロピルアルコール６０％及び水４０％の溶液を用いてフィルタを洗い流し、水泡のポイントが１１ｐｓｉに達するようにする。このテストに失敗した場合、新しいフィルタを用いて、バブルテストが成功するまで、濾過を繰り返さなければならない。２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム含有溶液のサンプルを取り出し、充填工程へ進む前に純度についてアッセイする。
【０１６３】
次いで、溶液をフレキシコン（Flexicon（登録商標））充填機へ移す。この充填機により、各滅菌バイアル（ガラス瓶）中に６．０ｇ±０．１ｇの溶液を分配する。その後、各バイアルに滅菌栓をして、最後に各バイアルに滅菌シールを当てて密封する（crimped）。多くのバイアルは、充填及び密封後、試験のために移動させる。充填したバイアルの数を記録し、そのバイアルを、検査のための隔離域（quarant area）へ移す。バイアルの検査後、内容物、使用説明書及び／又は安全情報に関する情報が印刷されたラベルを各バイアルに貼り付ける。各バイアルに含まれる２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム、及び／又は他の薬学的に許容可能な塩、及び／又はそれらの類似体の濃度を、ラベルに記録した。
【０１６４】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの必要量の計算は、所望の用量割合（例えば、制限はないが、１ｍ２あたり、１分あたりのグラム又はミリグラム）に基づいてなされ、医師が患者の状態を治療することによって適切に考慮される。例えば、患者の化学療法とともに２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを用いて患者を治療して毒性を低減、予防、緩和又は遅延することが必要であると医師が決定し、患者の体表面積（すなわち、許容可能な慣用の方法によって決定される）が１．７ｍ２であることが測定され、さらに、投与されるべき２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液の所望の用量割合が約６９５ｍｇ／分、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液の重量オスモル濃度が約１，６６０ｍＯｓｍ／Ｌ、全体が４５分にわたって投与されると決定される場合、薬剤師は、投与のために２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液を以下のように調製する：（i）６９５ｍｇ／分×４５分＝３１，２８０ミリグラム；（ii）次に、薬剤師は、３１，２８０ミリグラム÷２００ｍｇ／ｍＬ＝１５６．４ｍＬの２０％２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液を計算することによって、患者への投与に十分な量で、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの２０％（２００ｍｇ／ｍＬ）ストック溶液（原液）を調製する。次いで、２００ｍｇ／ｍＬのストック溶液を、種々の他の所望の濃度に希釈する。
【０１６５】
投与のために調製する場合、計算された量の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム及び／又は別の薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び／又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体は、適切に製造された２０％溶液から得られるか、あるいは水、デキストロース水、生理的食塩水、デキストロース及び食塩水、又は非経口投与用に認可されている任意の他の許容可能な希釈剤中に速やかに戻されるかのいずれかである。希釈剤は、このような投与のために設計される適切なピロゲンフリーな（発熱物質を有さない）滅菌プラスチック又はガラス容器中に、非経口注射における使用のために保存される。
【０１６６】
実施例２
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液の投与
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液を、最終重量オスモル濃度が約８３０ｍＯｓｍ／Ｌである直前の実施例１と同一の又は異なる患者に投与し、かつこの溶液を同一の用量割合でこの患者に投与することがさらに所望される場合には、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液の調剤の重量オスモル濃度の調整及び同一の調製溶液の投与は、以下のようであってもよい：（i）１５６．４ｍＬの２０％（２００ｍｇ／ｍＬ）２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液を、１５６．４ｍＬの水、デキストロース水、生理的食塩水、デキストロース及び食塩水溶液、又は非経口投与における使用のために認可されている任意の他の許容可能な滅菌希釈剤に添加し、前記投与用の適切なプラスチック又はガラス容器中に入れ；（ii）合計４５分以内（仮にこの時間が２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液注入物を被験体に投与するために実施例１において用いられた合計時間であるならば）に投与されたことを確実にするため、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液注入の割合を約２倍に増加する。
【０１６７】
実施例３
４５分にわたる１００ｍｇ／ｍＬ濃度での２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液の投与
適切に調製した２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート［例えば、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム（及び／又は別の薬学的に許容可能な塩、それらのプロドラッグ、類似体、結合体（抱合体）、水和物、溶媒和物及び／又は多形体、並びに立体異性体（ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む）及び互変異性体）］溶液（最終形態において約８３０ｍＯｓｍ／Ｌ）の投与を、適切に作成された医師の指示書に基づいて実施する。被験体は、１００ｍｇ／ｍＬの２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液を、約７ｍＬ／分の割合で合計４５分間静脈内投与される。
【０１６８】
実施例４
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液とタキサン化学療法剤との投与
乳癌と診断された患者は、パクリタキセル及び２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを用いる治療を受けた；両薬剤を、７日毎に１回、それぞれ単回の１日の静脈内注入として、別々に投与した。パクリタキセルを、１時間にわたって８０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与した。パクリタキセル投与の直後に、約１８．４ｇ／ｍ２の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを４５分にわたって静脈内投与した。患者の体表面積（ＢＳＡ）を、各患者の個人の身長及び体重データを利用する標準化計算図表及び計算を含み、このような目的のために習慣的に用いられる標準的な方法の使用に基づいて決定した。
【０１６９】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを、実施例１に記載のように調製し、２００ｍｇ／ｍＬのストック濃度でガラス瓶に入れた。
【０１７０】
用量の計算：各患者についての２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの用量及び容量を、以下の式を用いて計算した：
（１８，４００ｍｇ／ｍ２×ＢＳＡ（ｍ２））÷２００ｍｇ／ｍＬ＝各患者についての総用量（ｍＬ）。
【０１７１】
例えば、ＢＳＡが１．７６ｍ２である患者は、以下のようにして計算された総容量１６２ｍＬのストック溶液を与えられる：
（１８，４００ｍｇ／ｍ２÷２００ｍｇ／ｍＬ）×１．７６ｍ２＝９２×１．７６＝１６２ｍＬ
濃度の計算：各患者についての薬剤の最終濃度を、最終濃度１００ｍｇ／ｍＬの２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの投与に基づいて計算した。
【０１７２】
工程１：投与されるべき最終濃度についての濃度係数の計算
出発濃度（ｍｇ／ｍＬ）÷目標濃度＝Ｘ＝濃度係数
工程２：最終濃度の容量の計算
出発濃度の容量×濃度係数Ｘ＝最終総容量
例えば、患者が１６２ｍＬの２００ｍｇ／ｍＬストック溶液の用量を与えられる場合、１６２ｍＬの２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを、以下のように、等容量の静脈内投与用滅菌水に添加する：
工程１：２００ｍｇ／ｍＬ÷１００ｍｇ／ｍＬ＝２
工程２：１６２ｍＬ×２＝３２４ｍＬ（最終総容量）
割合（速度）の計算：注入割合（速度）を、４５分の注入時間に基づいて計算した。
【０１７３】
総容量＝ｍＬ／分÷総分数
例えば、総容量が３２４ｍＬである場合、割合（速度）は約７．２又は７ｍＬ／分である（すなわち、３２４ｍＬ÷４５分＝７．２ｍＬ／分）。
【０１７４】
パクリタキセルを、２５０〜５００ｃｃのＵＳＰ注射用５％デキストロース又はＵＳＰ注射用０．９％塩化ナトリウム中に希釈した。上記には８０ｍｇ／ｍ２が記載されているが、他の用量を投与してもよい。例えば、パクリタキセルを、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１７５ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２及び約１７５ｍｇ／ｍ２を含む）で投与してもよい。さらに、代替の注入時間としては、例えば、約１時間〜約２４時間が挙げられる。パクリタキセル溶液を、ラベルに記載の製造業者の説明書にしたがって調製してもよい。
【０１７５】
ＨＥＲ２陽性患者は、さらに、トラスツズマブ（trastuzumab）治療を受けてもよい。トラスツズマブを、投与に先だって、この薬物とともに供給された正確に２０ｍＬの静菌性水を用いて再構成した。得られたストック溶液は、２１ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブを含んでいた。トラスツズマブを、さらに、２５０ｃｍ３のＵＳＰ注射用０．９％塩化ナトリウムを含むポリ塩化ビニル又はポリエチレン輸液バッグに適切な量の薬物を添加することにより、投与の前に希釈した。トラスツズマブの最初の用量は４ｍｇ／ｋｇであり、９０分にわたって静脈内投与した。その後のすべてのトラスツズマブの用量は２ｍｇ／ｋｇであり、週１回、３０分にわたって投与した。トラスツズマブは、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの各用量の完了後に投与された。
【０１７６】
任意に、患者は、さらに、パクリタキセル及び／又は生理的食塩水による水分補給のための前投薬（pre-medications）を受けてもよい。前投薬としては、例えば、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン及びＨ２抗ヒスタミン薬（シメチジン、ラニチジン又はファモチジンを含む）が挙げられる。
【０１７７】
デキサメタゾンは、標準的技法／レジメンにしたがって投与してもよいが、患者におけるデキサメタゾン毒性の蓄積を回避するために、以下の漸減（taper）が推奨される。非経口投与用の１０ｍｇのデキサメタゾンを製造業者のラベルにしたがって調製し、第１週の間のパクリタキセル注入の３０分前に静脈内投与し、次いで第２週に８ｍｇを静脈内投与し、第３週に６ｍｇを静脈内投与し、第４週に３、４ｍｇを静脈内投与し、そしてその後はパクリタキセル治療が続く限り、２ｍｇを静脈内投与することができる。患者が１０ｍｇより少ないデキサメタゾン用量を与えられて任意の過敏性反応を経験する場合、すべてのさらなるパクリタキセル治療の前に、この患者に、所望に応じて次に高いデキサメタゾン用量又は他のより高い用量のデキサメタゾンを与えてもよい。
【０１７８】
静脈内へのデキサメタゾン投与が利用できない場合、上記と同一の用量で、パクリタキセル注入の４〜６時間前に投与される市販のデキサメタゾンの経口処方物を用いてもよい。商業的供給元からのプレドニゾン（predmisone）又はプレドニゾロン（prednisolone）を、以下の用量で、上述の用量のデキサメタゾンの代わりに用いてもよい：デキサメタゾン用量（プレドニゾン用量）：１０ｍｇ（６０ｍｇ）、８ｍｇ（５０ｍｇ）、６ｍｇ（４０ｍｇ）、４ｍｇ（２５ｍｇ）又は２ｍｇ（１５ｍｇ）。
【０１７９】
商業的供給元からのジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｍｇを、パクリタキセル投与の３０〜６０分前に静脈内投与してもよい。ジフェンヒドラミンは、製造業者の説明書にしたがって調製され、そして患者に投与されるべきである。
【０１８０】
以下の市販のＨ２抗ヒスタミン薬の前投薬の１つを、任意に、パクリタキセル投与の３０〜６０分前に投与してもよい：（i）静脈内（ｉ．ｖ）ラニチジン塩酸塩５０ｍｇ；（ii）静脈内（ｉ．ｖ）シメチジン塩酸塩３００ｍｇ；又は（iii）静脈内（ｉ．ｖ）ファモチジン２０ｍｇ。患者に投与されるＨ２抗ヒスタミン薬は、製造業者の説明書にしたがって調製され、そして投与されるべきである。
【０１８１】
食塩水による水分補給としては、例えば、約１時間〜約２時間にわたって投与される約２５０ｍＬ〜約１０００ｍＬの０．９％食塩水（塩化ナトリウム）溶液の投与が挙げられる。食塩水による水分補給工程は、例えば、パクリタキセルの投与前又は２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの投与後に行うことができる。
【０１８２】
実施例５
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム溶液とタキサン化学療法剤及び白金化学療法剤との投与
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート、例えば、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムは、また、タキサン化学療法剤及び白金化学療法剤の両方と併用投与してもよい。この治療レジメは、１週間に約１回行う。あるいは、この治療レジメは、２週毎に約１回、２週半毎に約１回又は３週毎に約１回行う。
【０１８３】
パクリタキセルを、１時間にわたって８０ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内投与する。約１８ｇ／ｍ２の２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを、パクリタキセル投与の直後に、４５分にわたって静脈内投与する。商業的供給元からのシスプラチンを、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの直後に、１時間にわたって静脈内投与する。シスプラチンは、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与してもよい。
【０１８４】
２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを、実施例１に記載のように調製し、ストック濃度２００ｍｇ／ｍＬでガラス瓶に入れる。用量、濃度及び注入割合は、用量約１８．４ｇ／ｍ２、濃度約１００ｍｇ／ｍＬ及び注入時間約４５分に基づいて、実施例４に記載のように計算される。
【０１８５】
任意に、患者は、パクリタキセルのための前投薬、シスプラチンのための前投薬、及び／又は食塩水による水分補給も受ける。
【０１８６】
前投薬としては、例えば、抗ヒスタミン薬、ステロイド、制吐薬及び５−ＨＴ３アンタゴニストが挙げられる。抗ヒスタミン薬としては、限定されることなく、例えば、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが挙げられる。ステロイドとしては、例えば、コルチコステロイドが挙げられ、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン及びプレドニゾンを含む。制吐薬としては、例えば、プロクロロペラジン、メトクロプラミド及びジメンヒドリナートが挙げられる。５−ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン及びグラニセトロンが挙げられる。他の前療法の薬剤としては、例えば、ジアゼパム同種（congeners）、ガバペンチン及びアミトリプチリンが挙げられる。前療法（pre-therapy）は、化学療法の少なくとも１日前に、各化学療法治療の前に、各化学療法治療の直前に、化学療法治療とともにもしくは化学療法治療の間に同時に、化学療法の直後に、化学療法の後に、並びに／又は当該技術分野において公知の方法にしたがって、及び患者の病状に基づいて投与されてもよい。前投薬は、製品の説明書にしたがって、及び実施例４に記載されるように投与されてもよい。
【０１８７】
食塩水による水分補給としては、例えば、約１時間〜約２時間にわたって投与される約２５０ｍＬ〜約１０００ｍＬの０．９％食塩水溶液の投与が挙げられる。水分補給の他の形態としては、非経口投与用に市販されている高張（例えば、３％塩化ナトリウム）又は低張（例えば、０．４５  塩化ナトリウム、又はデキストロース５％水又は乳酸リンゲル液）溶液が挙げられ、このような水分補給の他の形態は、患者の病状によって規定されるように、食塩水による水分補給の代わりに、食塩水による水分補給と組み合わせて、又は食塩水による水分補給に加えて使用されてもよい。水分補給工程は、パクリタキセルの投与の前に、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの投与の後に、シスプラチンの投与の前に、及び／又はシスプラチンの投与の後に追加されてもよい。
【０１８８】
臨床結果の考察（図１及び図２）
臨床試験の結果は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム及び／もしくはその他の薬学的に許容可能な塩、並びに／又はそれらの類似体などの化合物の約４５分にわたる約１００ｍｇ／ｍＬの濃度での投与を支持しており、３０分にわたる２００ｍｇ／ｍＬの濃度での同じ化合物の投与に対して、過敏性有害事象の頻度の実質的な減少が観察された。図１は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート又はプラシーボを（１）３０分、（２）３０分及び４５分、又は（３）４５分にわたって注入した患者群の間での過敏性有害事象の数の比較を示している。さらに、過敏性有害事象の累計、最初の過敏性有害事象までの平均時間、及び種々のタイプの過敏性有害事象も示した。図１は、少なくとも１つの過敏性有害事象を有する患者の割合が、約４２％から約３０％に低下したことを示す。これらの結果は、１：１無作為化での二重盲検（double-blind）プラシーボ対照研究（placebo-controlled study）に基づいており；パクリタキセルで治療された全患者群のみならず、プラシーボを受けた患者を含む。パクリタキセルは、有害事象（例えば、アナフィラキシーを含む過敏性反応及びより深刻な形態のアレルギー反応）をもたらすことが知られている。パクリタキセル単独について全体的な予期される値は約４０〜４５％の過敏性反応である；しかし、過敏性有害事象を経験する患者の全割合において約１２％の低減（すなわち、約４２％から約３０％）が観察された。全体的に過敏性有害事象を経験する患者の割合におけるこの低減は、研究母集団全体（すなわち、プラシーボ母集団及び２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム母集団の両方）において、観察された潜在的に重篤でかつ生命を脅かす有害事象の危険度が約２９％低減することを表す。プラシーボにより誘導される付加的な又は予期された効果は、報告された過敏性反応を生じないので、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム治療母集団でのこのような過敏性事象は約５７％まで低減し得る（例えば、本発明が関係する新規な投与方法を実行の前には全体で約４２％が観察され、次いで、この実行後には約３０％の発生率が観察された）。前述の計算において、約４２％は、パクリタキセルと、合計３０分にわたって２００ｍｇ／ｍＬでプラシーボ又は２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムのいずれか（すなわち、１：１又は各々約５０％）とを受けた治療母集団全体において観察又は報告された有害事象の発生率を表し；一方、約３０％は、パクリタキセルと、合計４５分にわたって１００ｍｇ／ｍＬでプラシーボ又は２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムのいずれか（すなわち、１：１又は各々約５０％）とを受けた治療母集団全体において観察及び報告された有害事象の発生率を表す。
【０１８９】
図２は、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムを約３０分、約３０分及び約４５分、又は約４５分にわたって注入した患者群の間で、薬物関連の少なくとも１つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験する患者の数、及びグレード３又はそれ以上の少なくとも１つの薬物関連有害事象（ＡＥ）を経験する患者の数の比較を示している。投与された薬物濃度は、約３０分にわたる注入で約２００ｍｇ／ｍＬ、約３０分及び約４５分にわたる注入でそれぞれ約２００ｍｇ／ｍＬ及び約１００ｍｇ／ｍＬ、約４５分にわたる注入で約１００ｍｇ／ｍＬであった。図１において見出される結果と同様の結果が図２において示され、約３０分にわたる約２００ｍｇ／ｍＬの濃度での投与と比較した場合、約４５分にわたって約１００ｍｇ／ｍＬの濃度での２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウムの投与は、薬物に関連する重篤な有害事象の頻度が、実質的に減少したことが観察された。約１００ｍｇ／ｍＬの濃度での化合物の４５分の投与によって、母集団での薬物に関連する少なくとも１つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験する患者が、約７．６％から約５．４％に低下し、全体として約２９％低減した。また、グレード３又はそれ以上の少なくとも１つの薬物関連有害事象を経験する患者の割合は、１６．４％（３０分、２００ｍｇ／ｍＬ）から８．６％（４５分、１００ｍｇ／ｍＬ）に減少し、全体として約４７％低減した。有害な影響（Effects）又は有害事象の十分な定義は段落［００７０］で与えられ、一部正式には（in part states）、薬物関連有害事象をグレード１〜グレード５で評価し、その効果（影響）又は事象の重症度又は強度に関連させている（グレード１は軽症（軽度）、グレード２は中等症（中等度）、グレード３は重症（高度）、グレード４は生命を脅かす、及びグレード５は死亡する）。
【０１９０】
実施例６
日本第ＩＩＩ相ＮＳＣＬＣパクリタキセル＋シスプラチン臨床試験
Ｉ．  臨床試験の目的及び方法の要約
データは、近年、化学療法薬物であるパクリタキセル及びシスプラチンを受けた、進行した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者に関し日本で実施されたタボセプト（商標）（文献においてＢＮＰ７７８７、２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホナート及びジメスナとしても公知である）の多施設二重盲検無作為プラシーボ対照第ＩＩＩ相臨床試験（本明細書において、「日本第ＩＩＩ相臨床試験」という）から明らかになった（unblinded）。
【０１９１】
日本第ＩＩＩ相臨床試験の主目的は、式（Ｉ）の化合物であるタボセプト（商標）が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者においてパクリタキセル＋シスプラチン併用療法によって誘導された末梢神経障害を予防及び／又は低減することを明らかにすることであった。
【０１９２】
以下に記載されるように、日本第ＩＩＩ相臨床試験についての臨床的主要評価項目を特別に設計して、「間欠性神経障害」と呼ばれる新たなタイプの末梢神経障害の存在を実証した。
【０１９３】
この試験に許可された患者には、過去に治療を受けていない患者を含めた（この試験の登録の３月以内において外科治療、漿膜へのピシバニールの投与、３０％もしくはそれ以下の造血骨の放射又は経口化学療法剤の治療を除いて）。
【０１９４】
末梢神経障害は、臨床的面接、実験室における検査などによって評価される主観的な症状に基づいて診断されるので、日本第ＩＩＩ相臨床試験は二重盲検試験として実施した。したがって、医師及び患者の両方による評価が非常に重要である。この試験は、タボセプト（商標）が、ＮＳＣＬＣ患者においてパクリタキセル及びシスプラチンによって誘導された末梢神経障害を予防及び／又は低減することを明らかにするように計画された。末梢神経障害を予防するための確立された療法又は薬物は存在しないので、プラシーボを対照として使用した。主要評価（primary evaluation）では、末梢神経障害の重症度は患者の報告（すなわち、主観的な症状）に基づいて評価されるので、末梢神経障害質問票（ＰＮＱ（コピーライト））を使用した。副次的評価（scondary evaluation）では、ＣＩＰＮ−２０質問票及び米国国立がん研究所−共通毒性基準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）を使用した。有害反応の発生及び重症度、発病までの時間などは、前述の方法を用いて、タボセプト（商標）で治療された患者と、プラシーボを与えられた患者との間で比較した。
【０１９５】
これらの評価を行うために、、パクリタキセル（約１６０〜１９０ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約１７５ｍｇ／ｍ２）及びシスプラチン（約６０〜１００ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約８０ｍｇ／ｍ２）による化学療法を受ける非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者（腺癌患者を含む）に、３週毎に（及び最低２サイクル繰り返して）、タボセプト（商標）（約１４〜２２ｇ／ｍ２、最も好ましくは約１８．４ｇ／ｍ２）又はプラシーボ（０．９％ＮａＣｌ）を投与した。
【０１９６】
ＩＩ．  臨床試験の結果の要約
日本第ＩＩＩ相臨床試験は、また、これまでいかなる過去の科学又は臨床試験においても報告されていなかった多くの予期せぬ生理学的結果を与えた。簡潔には、これらの予期せぬかつ新規な結果としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（i）化学療法により誘導された末梢神経障害が、「間欠性」末梢神経障害と呼ばれる全く新しい分類の末梢神経障害へ区分されること；（ii）タボセプト（商標）及び化学療法を受けるＮＳＣＬＣ患者の生存に関する医学的に重要な増大；（iii）タボセプト（商標）及び化学療法を受ける腺癌患者の生存時間における医学的に重要な増大；（iv）非小細胞肺癌患者及び腺癌患者における化学療法剤の細胞毒性活性又はアポトーシス活性の増強；（iii）非小細胞肺癌患者及び腺癌患者における生活の質を維持又は改善しながら患者の生存の増大及び／又は腫瘍の進行の遅延；並びに（vi）非小細胞肺癌患者及び腺癌患者における血液機能の維持又は刺激（例えば、ヘモグロビン、ヘマトクリット及び赤血球レベルの増大）。
【０１９７】
さらに、臨床試験母集団において、化学療法により誘導された貧血、悪心（又は吐き気）／嘔吐、疲労及び腎臓損傷における医学的に重要な低減が同時に観察された。
【０１９８】
ＩＩＩ．  末梢神経障害
用語「神経障害」は、末梢神経障害に言及するように一般的に用いられ、末梢神経（単数又は複数）の疾患を意味する。末梢神経障害は、末梢神経系の神経に対する損傷についての用語であり、これは、種々の原因から生じ得る。末梢神経障害は、それらの出現（presentation）及び起源において様々であり、神経又は神経筋接合部（neuromuscular junction）のいずれかに影響を及ぼし得る。神経筋接合部（ＮＭＪ）は、運動ニューロンの軸索終末と運動終板とのシナプス又は接合部（すなわち、筋肉の表面の至る所にある神経活動電位の開始に応答し、最終的に筋肉を収縮させる、筋繊維原形質膜の高度に興奮性の領域）である。脊椎動物において、シグナルは、神経伝達物質アセチルコリンを介して神経筋接合部を通過する。
【０１９９】
末梢神経障害の原因は、以下のように大きく分けられる：（i）遺伝的疾患（例えば、フリートライヒ（Friedreich）運動失調、シャルコー−マリー−トゥース（Charcot-Marie-Tooth）症候群など）；（ii）代謝系／内分泌（例えば、真性糖尿病、慢性腎不全、ポリフィリン病、アミロイドーシス、肝不全、甲状腺低下症など）；（iii）毒性の原因［例えば、アルコール症、薬物（フェニトイン、イソニアジド及び特定の化学療法薬物（ビンクリスチン、シスプラチン、タキサンなどが挙げられるがこれらに限定されない））、有機金属、重金属など］；（iv）炎症性疾患（例えば、ギヤン−バレー（Guillain-Barre）症候群、全身性エリテマトーシス（systemic lupus erythematosis）（ＳＬＥ）、らい病、シェーグレン（Sjogren）症候群など）；（v）ビタミン欠乏（例えば、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＥ、チアミンなど）；及び（vi）他の原因（例えば、悪性疾患、ＨＩＶ、放射線及び化学療法）。薬物により誘導される末梢神経障害の主な原因は、化学療法剤によって生じる。
【０２００】
末梢神経系の疾患の多くが、筋肉の問題（ミオパシー）と同様に現れ得ることに留意すべきであり、医師が正確に診断できるように、患者の感覚及び運動障害を評価するための非常に正確でかつ識別力のあるアプローチを開発することが重要である。末梢神経障害は（i）対称性及び全身性又は（ii）局部性（focal）及び多局部性（multifocal）のいずれであってもよく、この性質は、通常、末梢神経疾患の原因の良好な指標である。
【０２０１】
ＩＶ．  化学療法により誘導された末梢神経障害（ＣＩＰＮ）
本発明の態様は、化学療法により誘導された末梢神経障害に関係がある。化学療法により誘導された末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、癌治療を受ける多くの患者に影響を及ぼす共通でかつ重篤な臨床的問題である。この状態は、臨床医に対する診断上及び管理上の課題をもたらし、特に、末梢神経系の損傷又は機能不全を伴う合併状態又は障害を有する患者において、そうである。
【０２０２】
現在使用されている多くの化学療法剤は、重篤でかつ用量制限的なＣＩＰＮの誘導と関係している。このＣＩＰＮは、患者の日常生活の活動を妨げることによって生活の質に悪影響、そしてある場合には永久に影響を及ぼすことがあり、また、計画された化学療法の投与を直接的に妨げることがあり、これらにより、患者に対する治療の潜在的な効果に悪影響を及ぼすことがある。ＣＩＰＮの可能性のある患者の評価における主要な臨床上の目的は、日常生活の活動を含む機能障害のレベルを評価することに焦点が当てられる。これらの臨床的所見を用いて、治療を継続するか、変更するか、遅延するか、又は停止するかの医学的決定を行う。ＣＩＰＮを引き起こすことが最も一般的に報告されている薬物としては、タキサン、白金薬剤、ビンカアルカロイド、サリドマイド及びボルテゾミブが挙げられるが、これらに限定されない；しかし、ＣＩＰＮの発生に関係する多くの他の薬剤が存在する。
【０２０３】
ＣＩＰＮの診断は、末梢神経障害に関係するか又はかかりやすい潜在的な合併状態又は先行状態を有する患者において慎重に取りかからなければならず、臨床に対して診断上のジレンマを有し得るこれらの患者において、神経学的評価は、ＣＩＰＮと、末梢神経障害の他の可能性のある原因との解明及び識別に向けられるべきである。
【０２０４】
現在、ＣＩＰＮの予防、緩和又は管理のための標準的な認可された治療は存在しない。したがって、この毒性の発生は、治療の遅延、用量の変更、及び深刻な場合には、現行の形式の治療の中止をもたらすことがある。患者の治療における変更、遅延又は中止は、ＣＩＰＮの逆の症状を部分的に又は完全に軽減し得るが、このような策は、原発腫瘍の治療に悪影響を及ぼし、特に、患者の悪性度が治療に応答している場合には、そうである。ＣＩＰＮを予防又は緩和するための安全でかつ効果的な介入方法（interventions）の開発及び規制当局の許可は、癌患者にとって重要な医学的進歩であろう。
【０２０５】
医学的エビデンスの量が増大していることは、臨床試験において実質的に過少に報告されていることを強く示唆しており、このことは、ＣＩＰＮの発生率が、ＣＩＰＮの主観的性質、診断基準の欠如、及びＣＩＰＮを評価するために一般的に使用される利用可能な評点尺度での重要な制限に起因している。過少報告は、この化学療法の合併症について認可された効果的な治療が存在しないことの結果でもあり得る。信頼性及び再現性のある様式で患者の機能障害の程度を診断及び評価するという課題は、ＣＩＰＮの予防又は緩和を目的とする神経毒性化学療法又は介入（interventions）の予期される評価を含む比較臨床試験の計画及び実行においてのみならず、実際に医学的決定を行う臨床医にとって重大な検討事項である。
【０２０６】
ＣＩＰＮの臨床的発現は主観的であり、大部分は、完全に又は単に神経感覚症状として発現する；ＣＩＰＮ症状は、最も一般的には、しびれ、刺痛、「チクチクする痛み（pins and needles）」、焼けつくような痛み、感覚の減少もしくは変化、又は手足の痛みであってもよい感受性の増大などの進行性の遠位性（distal）対称性分布症状の形態で報告されている。このような所見は治療の決定のために重要であるため、主たる臨床上の目的は、日常生活の活動を妨げるＣＩＰＮに関連する症状の存在及び重症度を決定することである。ＣＩＰＮに起因する運動筋力低下（motor weakness）の症状は、頻度は低いが報告されており、存在する場合、より永続的でかつ深刻な感覚に関する所見を有する患者において観察される。
【０２０７】
ＣＩＰＮに起因する感覚障害（sensory involvement）が全くない、孤立した運動筋力低下は報告されておらず、このような知見が患者において観察される場合、ステロイドミオパシー、イートン−ランバート（Eaton-Lambert）症候群、糖尿病性運動神経障害（糖尿病性運動ニューロパシー）、活性レベルの減少を伴う悪液質（cachexia）、腫瘍随伴性運動神経障害（腫瘍随伴性運動ニューロパシー）及び顕在化された（unmasked）シャルコー−マリー−トゥース（Charcot-Marie-Tooth）（ＣＭＴ）疾患などの純粋な運動筋力低下を生じる他の条件に対する検討がなされるべきである。中には、腫瘍随伴性感覚神経障害（腫瘍随伴性感覚ニューロパシー）、糖尿病性神経障害（糖尿病性ニューロパシー）、又は毒性／代謝性神経障害（毒性／代謝性ニューロパシー）と関連する対称性遠位性神経感覚の発現と、ＣＩＰＮとを識別することが問題にされるかもしれない患者もいる。根本的な神経障害の診断的解明は、病歴の注意深い評価、及び基準となる所見に対する比較、及び新たな神経感覚所見の時間的経過によって取り組むことができ、新たな神経感覚所見では、非対称性局部性もしくは基部（又は近位）性障害又は感覚の完全な欠如が他の病因を示すことを認める。診断上のジレンマを有する最も一般的な合併条件は糖尿病性神経障害であり、この障害は非対称性又は対称性で局部性（病巣性）又はびまん性（拡散性）であってもよく、多発単神経炎として現れてもよく、及び多くの様々な臨床的出現（presentation）及びパターンを有する。糖尿病性神経障害の最も一般的な形態である遠位性対称性多発性神経障害型は、ＣＩＰＮと同様の臨床的症状及び所見を有し、これは、注意深い評価によってさらに明らかにされる。
【０２０８】
ＣＩＰＮの診断に役立つ最も一般的に観察される臨床的所見は、靴下・手袋型分布（stocking-glove distribution）において以下の感覚症状及び所見の対称性の進行性の発病である：感覚異常、知覚過敏、知覚減退及び知覚不全。これらの症状及び所見は、より一般的には、初期にはよりはっきりとした症状でつま先及び足に現れ、指及び手には遅れて現れる。感覚欠損／機能不全に冒された四肢における深部腱反射の同時の損失（通常基部（又は近位）よりも早く遠位の損失）は、より大きな神経感覚損傷に関連する重要な診断上の徴候である。減少した又は欠如した自己受容、振動、触覚、二点識別、鋭／鈍識別（sharp/dull discrimination）、温度及び触覚／疼痛を含む感覚に関する所見は、典型的には、症候的患者において靴下・手袋型分布で減少される。ＣＩＰＮ症状の発病は、通常、徐々に進行するが、中には、神経毒性化学療法の投与後に速やかに症状を発現する患者もいる。
【０２０９】
ＣＩＰＮ患者における最も重要でかつ困難な診断的評価は、患者の日常生活の活動における機能障害の程度を決定することである。なぜなら、これらの所見は単独で神経毒性治療の変更、中断又は中止の必要性を決定するからである。患者の症状の主観的性質及びＣＩＰＮによる障害の程度が、患者の悪心（又は吐き気）、疼痛及び抑うつの症状に類似していると考えることが重要であり；これらの重症度の程度及び障害のレベルの評価には、患者の協力を必要とする。したがって、臨床的アプローチは、患者の日々の管理のために、ＣＩＰＮの診断に役立つ症状を、信頼性があり簡便でかつ非侵襲的に誘出及び評価できるとともに、ＣＩＰＮの予防又は緩和のための介入（interventions）の臨床試験においてこのような方法を適用できるように行われなければならない。
【０２１０】
ＣＩＰＮの感覚症状がより深刻である場合、患者は、一般に、歩行、衣服のボタン留め（button clothing）、運転、キーボードの使用又は筆記ができないなどの日常生活の重要な活動における機能障害の症状を現す。何人かの患者からこのような情報を引き出し、この事柄の対処に取り組むために、看護師及び医療スタッフによってＣＩＰＮに起因し得る潜在的な患者の症状を監視しかつ追跡するための必要性が高まっている。
【０２１１】
多くのタイプの治療的介入（interventions）は、アミホスチン、グルタチオン、グルタミン／グルタメート、カルシウム／マグネシウム注入、神経栄養因子、ガバペンチン及びカルバマゼピンを含むＣＩＰＮ用の潜在的な神経保護剤（neuroprotective agent）として評価されている。いくつかの妥当な結果が、これらの介入（interventions）を伴う第Ｉ相及び第ＩＩ相試験から報告されているが、これらの研究のすべてがこれらの終点について十分ではないか又は非無作為化及び／もしくは非対照試験の計画を用いるので、これらのアプローチに関する最終的な結論は記載できない。ＣＩＰＮ介入（interventions）に対する経験的又は治験的アプローチは、いずれも管理の基準にはならず、さもなければＣＩＰＮの予防、緩和又は治療における恩恵のエビデンスも文書で証明されていない。さらに、これらの経験的治療の多くは、患者でのそれらの治療の有用性を制限する有害な影響に関連し、これらのアプローチにより化学療法の抗腫瘍活性を同時に妨げるかどうかは、今のところ知られていない。
【０２１２】
Ａ．  ＣＩＰＮの病因及び病態生理学
ＣＩＰＮの発生についての根本的な病態生理学的機序は、十分に解明されていない。種々の提案された機序が報告されており、様々な化学療法剤（例えば、ビンカアルカロイド、白金薬剤、サリドマイド、ボルテゾミブ及びタキサン）の投与に関連するＣＩＰＮの臨床的発現のパターン及び範囲（spectrum）において高度の類似性が存在することが明らかである。ＣＩＰＮは、一般に、軸索原形質微小管が媒介する輸送の中断、遠位軸索（ウォーラー（Wallerian））変性、及び脊髄神経節（ＤＲＧ）の感覚神経細胞体に対する直接的な損傷の結果として生じると考えられる。化学療法に対する副次的な脱髄（びまん性又は分節性）がまれに報告されており（しかし、シスプラチンでは時折観察されており、スラミン（治験薬）については報告されている）、観察される場合、典型的には、軸索及びＤＲＧに関連する病理学的所見の程度に対して副次的及び孤立性の所見である。ＣＩＰＮが、血液脳関門中に感知できるほどに分布できない化学療法剤（例えば、タキサン、白金薬剤、ビンカアルカロイド、サリドマイド及びボルテゾミブ）の投与と関連することに留意することは重要である。末端軸索変性及び軸索微小管崩壊は、ＣＩＰＮで観察される最も一般的な病理学的プロセスであり、ビンカアルカロイド、白金薬剤、タキサン、サリドマイド、スラミンなどに対する曝露に関連して報告されていている。末梢性ミエリン変性（びまん性又は分節性）は、ペルヘキシリン、ヘキサン及びアミオダロンなどの他の薬剤に関連して報告されている。脱髄（demyelination）は、ＣＩＰＮにおいてははるかに低い頻度で観察され、ミエリン損傷は、軸索微小チューブリン（microtubulin）構造の末端軸索又は崩壊に対する損傷と比較して、副次的な所見であるようである。
【０２１３】
タキサン及びエポチロンは、チューブリン解重合を妨げることによって異常なチューブリン重合を誘導することが知られているが、ビンカアルカロイドはチューブリンを解重合し；これらの薬剤のすべては、細胞の微小チューブリン構造及機能を崩壊できることが知られている。一水和白金（monohydrated platinum）は、チューブリンの重合能力を直接的に崩壊させることが実証されており、これは、チューブリン上の接近しやすいシステイン残基を含む白金−チューブリン付加体の形成により、チューブリンが変性することに起因するようである。これらの観察は、チューブリンがＣＩＰＮの病因における本質的な標的であるかもしれないことを示唆する。チューブリンは、高い細胞濃度で存在する遍在的な細胞性タンパク質であり、多数の重要な細胞性プロセス及び機能において重要な役割を果たし、このような役割としては、末梢神経の正常な生理学的機能における重要な役割が挙げられる。臨床的症状と、様々な化学的クラスの神経毒性化学療法薬物の投与に関連して観察されるＣＩＰＮの徴候との高度の類似性により、共通の根本的な機序は、神経チューブリンとの薬物相互作用によって媒介されるタキサン、白金薬剤、ビンカアルカロイド及び他の神経毒性化学療法剤の潜在的な毒性効果に関係することを示唆している。
【０２１４】
神経毒性化学療法剤にとって重要な解剖学的標的の一つは、脊髄神経節（ＤＲＧ）、並びに中枢神経系（ＣＮＳ）の外側に位置する求心性及び遠心性軸索のより大きな解剖学的部分である。例えば、マッキージ，Ｍ．Ｊ．（McKeage, M. J.）ら、核損傷は様々な白金薬物によって誘導される神経毒性と相関関係を有する（Nucleolar damage correlates with neurotoxicity induced by different platinum drugs.）、Br J Cancer 85:1219-1225(2001)を参照のこと。ＣＮＳでの血液脳関門（blood-brain barrier）と対照的に、ＤＲＧ及び末梢軸索は効率的な神経血管関門（又はバリア）（neurovascular barrier）を欠如し、高分子量化合物がＤＲＧの周辺の間隙において及び軸索フィラメントに沿ってたやすく拡散することを許容する。ＤＲＧ及び軸索への血管供給での有窓毛細血管（capillary fenestration）に加えて、タンパク質及び薬物を血液から細胞外空隙へ容易に通過させる末梢の脊髄の神経弓上の血管（peripheral epineural blood vessel）の隣接する内皮細胞間に開放性接合部（open junctions）が存在する。この血管関門の欠如は、ＤＲＧ及び末梢軸索が血漿から神経毒性薬剤に比較的妨害のない直接的曝露を許容することにより、ＣＩＰＮの発生に重要な役割を果たし得る。タンパク質結合型及び非結合型の薬物は、局所の神経上膜に直接アクセスをもたらすことができるとともに、神経束（nerve fascicles）に沿って容易に拡散でき、静水毛細血管圧勾配によって促進されるプロセスである。神経内線維束（endoneural fascicles）はまた、神経内液中の毒性物質の除去を制限するリンパを欠如し、それによって神経毒性薬剤を局所的に蓄積させる。前述の検討と一致して、検死及び実験的研究により、脳及び脊髄において白金及びタキサンが有意に低いレベルであることと比較して、ＤＲＧで白金が高濃度であること及び末梢軸索でタキサンが高濃度であることが明らかとなっている。例えば、ギル，Ｊ．Ｓ．（Gill, J. S.）及びウィンデバンク，Ａ．Ｊ．（Windebank, A. J.）、ラット神経節ニューロンでのシスプラチン誘導のアポトーシスは、細胞周期への企てられた進入と関連する（Cisplatin-induced apoptosis in rat root ganglion neurons is associated with attempted entry into the cell cycle.）、J. Clin. Invest. 101:2842-2850(1998)を参照のこと。
【０２１５】
シスプラチン及びカルボプラチン曝露は、動物モデルにおいてＤＲＧの直接的な損傷をもたらす。例えば、ベルデ  Ｅ（Verdu E）、ビルチェス  ＪＪ（Vilches JJ）、ロドリゲス  ＦＪ（Rodriguez FJ）ら、マウスでのシスプラチン誘導の神経障害の生理学的及び免疫組織化学的キャラクタリゼーション（Physiological and immunohistochemical characterization of cisplatin-induced neuropathy in mice.）、Muscle Nerve 22:329-340(1999)を参照のこと。シスプラチンは、軸索微小管構築、小胞軸索輸送（vesicular axonal transport）を実質的に妨げかつ崩壊し、そしてニューロンからの神経突起伸長を阻害することが実証されている。例えば、トゥルブ，Ａ．Ａ．（Tulub, A. A.）及びステファノフ，Ｖ．Ｅ．（Stefanov, V. E.）、シスプラチンは微小管へのチューブリン構築を停止させる。白金錯体の抗腫瘍活性の機序への新たな洞察（Cisplatin stops tubulin assembly into microtubules. A new insight into the mechanism of antitumor activity of platinum complexes.）、Int. J. Biol. Macromol. 28:191-198(2001)を参照のこと。in vitroにおいてシスプラチンに曝露されたＤＲＧニューロンは、原形質膜及び細胞内の細胞小器官の完全性（integrity）を維持しながら核凝縮、細胞収縮及び断片化を示した。これらの研究は、シスプラチン処理されたＤＲＧニューロンが、任意の検出可能な細胞死の形態学的指標が観察される前に、細胞周期に進入し続けることを実証する。シスプラチン曝露は、チューブリン機能不全及び軸索変性を直接的に引き起こすようであり、それによって、速い前向性軸索原形質輸送により影響される遠位軸索に対する養分の供給を妨げ；チューブリン及び微小チューブリン機能は、正常な軸索原形質輸送に重要である。動物モデルにおいて、カルボプラチンは、非常に類似したパターンの組織病理学的損傷（ウォーラー変性のエビデンスを有するＤＲＧ及び軸索障害）を誘導し、この障害は、シスプラチンによって誘導される中毒病理学的（toxicopathological）所見と区別できないように思われ、シスプラチン及びカルボプラチンが共通の細胞内標的に対して作用することを示唆する。例えば、スクレンシ，Ｄ．（Screnci, D.）及びマッキージ，Ｍ．Ｊ．（McKeage, M. J.）、白金神経毒性：臨床的プロファイル、実験モデル及び神経保護的アプローチ（Platinum neurotoxicity:clinical profiles, experimental models and neuroprotective approaches.）、J. Inorg. Biochem. 77:105-110(1999)を参照のこと。
【０２１６】
タキサン及びビンカアルカロイド曝露もまた、末梢神経軸索フィラメントにおける微小管構造及び機能を崩壊させることが報告されている（例えば、カバレッティ，Ｇ．（Cavaletti, G.）ら、繰り返しの静脈内投与後のラットの神経系内のパクリタキセルの分布（Distribution of paclitaxel within the nervous system of the rat after repeated intravenous administration.）、Neurotoxicology 21:389-393(2001)を参照のこと）。タキサン、シスプラチン、カルボプラチン及びビンカアルカロイドについてのＣＩＰＮの根本的な病態生理学の共通の特徴は、ある程度、薬物により誘導されたニューロン微小管の損傷又は機能不全によって影響されるようであり、実験的所見の数の増加は、神経毒性薬剤によるチューブリンの完全性及び機能の崩壊又は妨げを指摘している。チューブリンは、末梢軸索の正常な前向性（速い及び遅い）及び逆行性軸索原形質輸送において重要な役割を果たす。末梢神経の機能におけるチューブリン及び関連する輸送タンパク質（例えば、キネシン及びアクチン）の本質的な役割は、化学療法剤及び神経保護剤に関係する機序的研究に対する課題をもたらすが、ＣＩＰＮ誘導の根本的な病態生理学的機序のさらなる解明を目的とする哺乳類末梢神経モデルの開発において重要な進歩がなされている。明らかに、よりよい代替の（translational）ＣＩＰＮの臨床前モデルの開発について重要な必要性が存在する。
【０２１７】
用量制限的なＣＩＰＮの臨床的な診断上の顕著な特徴は、遠位性対称性感覚神経障害であり、この障害は、ＣＩＰＮを有する患者の約半分までにおいて、感覚に関する所見と同じ分布で運動症状及び徴候を伴う。臨床的に観察された比較的優勢な神経感覚症状（これは、ＣＩＰＮでみられる末梢運動機能の部分的又は完全なスペア（sparing）を伴う）は、いまだ病態生理学的又は薬理学的な根拠に基づいて解明されていない。
【０２１８】
以下の病理学的及び薬理学的機序は、ＣＩＰＮの神経運動（neuromotor）の臨床的出現（presentation）及び発現に対する神経感覚の優勢性を説明しようとすることが前提とされる：（i）一般に関連するＣＩＰＮを付随する神経毒性癌化学療法剤の多くは、かなりの濃度において血液脳関門を横断できず、このことは、ＣＩＰＮの病因について中心的に影響する神経毒性プロセスを大きく排除する；（ii）下位運動ニューロン神経細胞体は、脊髄の前部の灰白質（anterior gray matter）に位置し；ニューロン細胞体分布のこの位置は、血液脳関門及び脊髄（cord matter）による神経毒性薬物曝露から比較的高度に保護され、末梢運動軸索の遠心性部分のみに神経毒性化学療法に対して曝露させる；（iii）触覚、位置定め（position）、温度、圧力、振動及び腱伸長受容器（tendon stretch receptors）に対する神経感覚ニューロンの神経細胞体及び軸索は、ＤＲＧにおいてＣＮＳの外側に位置し、したがって、末梢感覚神経の解剖学的な構成部分が、神経毒性化学療法に曝露される；（iv）運動ニューロンの軸索は、より激しくミエリン化され（Ａ−α型、最大直径繊維）、このことは、より小さな直径のミエリン化（Ａ−β、γ及びδ型、並びにＢ型及びＣ型）感覚繊維に比べて、薬物により誘導される運動軸索損傷からのより大きな耐性及びスペア（sparing）をも提供し得る；並びに（v）神経運動機能の観察された相対的スペア（relative sparing）はまた、脊髄灰白質での保護された下位運動ニューロン細胞体のみならず、完全な上位運動ニューロン機能（in situ刺激）の存在によって、ある程度説明できる。
【０２１９】
びまん性又は皮節性（dermatomal）又は局部的分布、並びに特徴的な長さ依存性遠位症状及び最長の解剖学的末梢神経繊維において、ＣＩＰＮが現れないことを考慮することは重要である。この損傷／機能不全の分布は、以下のことを示唆する。すなわち、最大量のチューブリン、キネシン及びアクチン並びに他の神経タンパク質（毒性の標的であってもよい）を含むとともに、ＣＩＰＮを有する患者において観察される急性又は蓄積性神経毒性に対する感受性の観察された増大に最大長の末梢ニューロンが関与する。
【０２２０】
Ｂ．  ＣＩＰＮの臨床的な診断上の特徴
ＣＩＰＮの発病は、より典型的には徐々に進行するが、中には、神経毒性化学療法の投与後に速やかに発病するか又は散発性（すなわち、間欠性）パターンを有する患者もいる。ＣＩＰＮの診断は、腫瘍随伴性感覚神経障害、糖尿病性神経障害、又は毒性／代謝性神経障害などの混同されるかもしれない他の病因と識別されなければならない。この診断上の識別は、病歴、及び基準となる所見に対する比較、及び新たな神経感覚所見に基づき、新たな神経感覚所見では、非対称性局部性もしくは基部（又は近位）性障害又は感覚の完全な欠如が他の病因を示すことを認める。
【０２２１】
ＣＩＰＮの本質的な診断上の特徴としては、以下が挙げられる：（i）最長末梢神経セグメントの遠位性の長さ依存性障害（例えば、手袋・靴下型分布）；（ii）皮節性又は局部性のいずれかの孤立性末梢神経障害のない（involvement-absence）対称性分布（例えば、正中又は総腓骨神経）；（iii）一時的に消散又は進行し得る進行性の症状／徴候を伴う神経毒性化学療法投与後の一時性の発病（軸索障害）、又は化学療法投与直後の速やかな症状／徴候の発病（神経細胞障害）；（iv）末梢神経感覚機能不全（感覚異常、知覚不全、知覚減退及び疼痛が挙げられる）の徴候及び症状；並びに（v）感覚に関する所見と同じ臨床分布において筋萎縮を伴い得る軽症（軽度）から中等症（中等度）の運動筋力低下による運動機能の相対的スペア（relative sparing）。ＣＩＰＮの本質的な診断上の特徴は、運動症状及び所見との関係において臨床的所見として報告された感覚症状として相対的な不均衡の程度にある。出願人は、ＣＩＰＮが年齢にも依存し得るという臨床的所感及び限定されない非公表データに基づいて推測する。ＣＩＰＮは、高齢の患者で初期にかつより頻繁に現れ得る。この仮説は、いくつかの今後の無作為化研究によって支持されるかもしれない。
【０２２２】
ＣＩＰＮが疑われる患者の臨床的評価は、症状及び徴候の位置及び分布（化学療法投与に対する一時的な関係性を注目して）、並びに日常生活の活動の妨げ又は崩壊に特に注意を有する感覚症状の特徴及び重症度に主眼がおかれている。局部的反射消失（これは初めに遠位性反射に関与し、そして近位性関与に進行する）は、もし存在すれば、より進行した形態のＣＩＰＮの有益な診断上の徴候である。罹患した四肢の遠位性深部腱反射（例えば、アキレス又は腕橈骨筋）の完全な損失は、強化操作（reinforcement maneuver）を実施することによって確認できる。強化反射テストの適切な使用は、患者に深部腱反射が本当に存在しないことを決定するためのより信頼性のある手段である。症候的患者の臨床的調査は、一般に、対称性靴下・手袋型パターンにおいて、軽い触覚、二点識別、鋭／鈍（sharp/dull）、自己受容、温度及び振動の障害を示す。ＣＩＰＮ患者は、異常なロンベルク（Romberg）試験を示し、ある程度の運動失調を有するかもしれない。ロンベルク試験は、脊髄後柱（dorsal column）機能不全又は損傷及び運動筋力低下のみならず、迷路障害、小脳性障害を含む多くの病因に起因して異常となり得る。運動失調は、ＣＩＰＮに対して非特異的である；しかし、もし存在すれば、より深刻な程度の障害を示唆する。
【０２２３】
神経毒性化学療法の投与前に、事前の又は共存する病状（例えば、糖尿病、ＨＩＶ、アルコール症、腫瘍随伴性神経障害）もしくは神経毒性薬剤、栄養不足（例えば、Ｂ１２、ピリドキシン又はα−トコフェロール欠乏）又はピリドキシン中毒、神経障害の既往歴、神経毒性の前歴及び遺伝性神経障害の家族歴の同定を得るべきである。一般的に用いられる薬剤［メトロニダゾール、ミソニダゾール、コルヒチン、スルファサラジン、ニトロフラントイン、タクロリムス、ヌクレオシド類似体（ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン及びラミブジン）、ヒドララジン、フェニトイン、イソニアジド、ペルヘキシリン及びジスルフィラムが挙げられるが、これらに限定されない］は末梢神経障害の発生に関係するので、臨床医は、このような薬剤の事前の又は継続的な使用が、後に神経毒性化学療法で治療される患者の管理を複雑にすることを考慮しなければならない。
【０２２４】
神経毒性化学療法の投与前に実施された基準となる臨床神経学的評価は、患者の管理に重要である。以前から存在する神経学的症状を有する患者では、これらの患者の将来的な管理において、神経学者による臨床的評価が非常に貴重である。
【０２２５】
潜在的に神経毒性の化学療法、特にビンクリスチンの投与の前に、ＣＭＴ疾患について患者を評価することは重要であり、ＣＭＴ疾患は、通常、末端の四肢の神経及び筋肉に影響を及ぼす常染色体優性運動及び感覚障害である。Ｉ型ＣＭＴ疾患を有する患者は、幼児中期において尖足及び緩慢な進行性遠位性筋萎縮を示し、腓骨萎縮に起因して「コウノトリ様脚（stork legs）」をもたらし；手の内在筋の消耗が後に発病する。ＣＭＴ患者は、そのうえ他の神経変性疾患（例えば、フリートライヒ（Friedrich）運動失調）を有するかもしれない。臨床的に、ＣＭＴ疾患を有する患者は、深部腱反射の欠如とともに、振動、疼痛及び温度感覚を損なった靴下・手袋型分布を示すであろう。このような患者は、通常、ほぼ又は完全に正常な神経伝導速度を有しているが、試験された場合、低い振幅誘発電位を示すであろう。症候的患者での神経組織病理学は、通常、遠位軸索のウォーラー変性を示す。ＣＭＴを有する患者は、神経毒性化学療法、特にビンクリスチンに対して感受性が増大しているが、これらの患者は深刻でかつ潜在的に不可逆的な神経障害（ギヤン−バレー（Guillain-Barr'e）症候群に似た症状を呈することがある）を発生する危険があるので、このような感受性の増大は回避されなければならない。
【０２２６】
Ｃ．  ＣＩＰＮの診断上の分類
ＣＩＰＮは、診断上、神経細胞障害として頻度は低いものの、遠位性軸索障害として分類でき、中には、同時に両方の形態を現す患者もいる。遠位性軸索障害は、軸索機能及び輸送に影響を及ぼす末梢神経機能の崩壊に関係しており、末端感覚軸索の及びより低い程度で運動軸索の逆行性ウォーラー型変性をもたらす。神経細胞障害は、ＤＲＧニューロン細胞体に対する直接的な毒性損傷の結果であり；ＤＲＧ細胞体の重篤な損傷又は死とともに、結合した軸索は前向性変性を被り、軸索の破壊をもたらし、その多く又はすべてが再生不能になるかもしれない。例えば、チョードリー，Ｖ．（Chaudhry, V.）ら、前から存在する神経障害を有する患者における毒性神経障害（Toxic neuropathy in patients with preexisting neuropathy.）、Neurology 60:337-340(2003)を参照のこと。
【０２２７】
ＣＩＰＮ神経細胞障害は、神経毒性化学療法の投与後の、対称性遠位性感覚神経障害の速やかな発病によって特徴付けられる。脳神経のみならず、上位及び下位四肢の同時の障害が存在し、すべての深部腱反射が速やかにかつ完全に損失する。同上文献。
【０２２８】
患者の症状及び所見は、通常、１又は２つの治療後に非常に速く（数時間から数日以内に）生じ、より高用量の神経毒性化学療法において起こることが多い。ＣＩＰＮ神経細胞障害の感覚症状及び所見は、速やかに発病し、永続的であり；この形態のＣＩＰＮを有する患者では、緩慢に進行又は増減（waxing and waning）する症状及び徴候は明らかに存在しない。おそらくＤＲＧにおける神経細胞体の損失及び末梢軸索の前向性ウォーラー変性に起因して、患者の感覚症状は、通常、永久的である。運動筋力低下及び萎縮は、罹患した四肢において観察されるが、ＣＩＰＮ神経細胞障害は、通常、観察された感覚症状及び所見の程度に関連して運動機能を損なわない（spares）。
【０２２９】
タキサン又は白金療法の投与は、特に、高用量で、又は併用神経毒性療法を投与したとき、神経細胞障害の発生と関連している。例えば、オープンショー，Ｈ．（Openshaw, H.）ら、高用量パクリタキセル後の末梢神経障害の神経生理学的研究（Neurophysiological study of peripheral neuropathy after high-dose paclitaxel.）、Clin. Cancer Res. 10:461-467(2004)を参照のこと。
【０２３０】
遠位性軸索障害は、ＣＩＰＮの最も一般的な臨床的出現（presentation）であり、複数サイクルの治療後に通常現れる発病において進行性又は増減性であるものとして記載されることが最も多い。軸索障害型のＣＩＰＮは、感覚異常、知覚不全、焼けつくような痛み、疼痛又はしびれを伴う遠位性対称性で顕著な感覚神経障害によって特徴付けられ、この障害は、通常最初に下肢に関係し、後に靴下・手袋型分布において上肢に関係している。軸索障害の神経感覚症状は、さらなる治療によって進行することがあり、より深刻な場合には、進行性の遠位性深部腱反射の損失及び運動失調を伴う。患者の症状及び機能の妨害は、治療の間に悪化及び改善できるが、最も一般的にはさらなる治療によって進行し、最終的には、サイクル又は時間経過の間に永続的になり、治療が遅延又は中止された後でさえも進行する場合もある。神経感覚症状の増減性は、微小管機能の損傷又は崩壊からの部分的な又は一時的な回復及び／又は末端軸索のウォーラー再生に関係する。
【０２３１】
罹患した四肢における運動筋力低下及び萎縮は可変的であり、通常、罹患した患者の約半分において軽症（軽度）又は中等症（中等度）である。遠位性の虚弱（distal weakness）は、ＣＩＰＮ軸索障害を有する患者において検知され、対称性筋萎縮の徴候を伴う。この徴候は、診断上有益な所見となる。ＣＩＰＮ軸索障害に関連する運動筋力低下を有する患者において比較的よく観察されるものとしては、以下が挙げられる：（i）患者によって知覚又は報告されないが、臨床検査において観察される運動症状；（ii）通常は軽症（軽度）から中等症（中等度）であり、典型的には機能的活性を妨げない、遠位性の虚弱又は筋肉量の減少；（iii）患者によって報告される感覚症状及び異常並びに結果として生じる機能的活動の妨害（これらは、通常、運動障害よりもはるかに支障をきたす）；並びに（iv）患者の症状及び障害の進行性の悪化又は永続性に関して不安を増大させることは、患者にとって珍しいことではない。症状の進行性の漸増性パターン及び重症度、並びにＣＩＰＮ軸索障害と関連する機能の潜在的な妨害は、治療の継続によって悪化し、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サリドマイド又はタキサンなどの薬剤を用いる治療の完全中止の後に進行するかもしれない。
【０２３２】
いかなる感覚症状、欠損又は機能不全も伴わない純粋な運動神経障害は、ＣＩＰＮについて報告されていない。癌患者における孤立性運動症状及び徴候は、他の病因を示唆し、他の病因としては、腫瘍随伴性運動神経障害もしくは筋障害（ミオパシー）、ステロイドにより誘導された（近位性障害がより一般的である）かもしくは薬物により誘導された筋障害、重症筋無力症又はイートン−ランバート（Eaton-Lambert）症候群が挙げられる。合併病状（これは多くの起こり得る病因を含む）の存在に起因して、及び最も一般的には、不十分な栄養状態、毒性神経障害、悪液質又は衰弱によって悪化される全身性虚弱の存在によって、ＣＩＰＮによる運動障害が存在するかどうかを決定することは困難であるかもしれない。近位性の筋虚弱（特に、股関節部及び大腿において）を伴う対称性遠位性感覚障害／損失の潜行性の発病は、繰り返しの収縮による観察された強度の増大（促通）によって特徴付けられ、自律神経障害（例えば、発汗、頻拍）及び時おり眼障害を伴い、この発病は、イートン−ランバート筋無力症候群の重要な診断上の特徴である。イートン−ランバート筋無力症候群は、小細胞肺癌患者において最も一般的に観察され、非小細胞肺癌、リンパ腫、悪性胸腺腫、及び胸部、胃、結腸、前立腺、膀胱、腎臓又は胆嚢の癌を有する患者において報告されている。タキサン及び／又はビンカアルカロイドを用いて治療された患者において、筋萎縮を生じるのに十分な深刻でかつ永続的な筋痛が存在し、これは患者においてＣＩＰＮと共存するかもしれない。
【０２３３】
遠位性軸索障害は、白金、ビンカ及びタキサン療法を含む神経毒性化学療法のすべてのクラスについて最も一般的に報告されたＣＩＰＮの臨床的発現である。サリドマイド及びボルテゾミブＣＩＰＮの臨床的特徴は、最も一般的には、軸索障害として現れる。軸索損傷の範囲が限定されている場合、末端軸索が再生し、それにより、治療サイクルの間又は治療の遅延又は中止後に部分的な又は完全な症状の回復が現れる。
【０２３４】
Ｄ．  ＣＩＰＮに関連する臨床的問題
多くの一般的に使用される化学療法剤は、用量制限的なＣＩＰＮに関連しており、このような化学療法剤としては、タキサン（例えば、ドセタキセル、及びパクリタキセルの全処方物／誘導体）、白金薬剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）並びにビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、及び頻度は低いもののビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、スクレンシ，Ｄ．（Screnci, D.）及びマッキージ，Ｍ．Ｊ．（McKeage, M. J.）、白金神経毒性：臨床的プロファイル、実験モデル及び神経保護的アプローチ（Platinum neurotoxicity: clinical profiles, experimental models and neuroprotective approaches.）、J. Inorg. Biochem. 77:105-110(1999)を参照のこと。つい最近には、サリドマイド及びボルテゾミブの使用が、用量及び治療制限的ＣＩＰＮの発生に関連すると報告されている。
【０２３５】
化学療法を受ける患者におけるＣＩＰＮの発生率及び有病率、並びに治療後にＣＩＰＮを持続又は消散する患者の割合は知られていないが、ＣＩＰＮの発生は、種々の化学療法剤の投与に関連して様々な比較研究及び非比較研究において広範に報告されている。例えば、ローゼル，Ｒ．（Rosell, R.）ら、進行した非小細胞肺癌患者においてパクリタキセル／カルボプラチンとパクリタキセル／シスプラチンとを比較する第ＩＩＩ相無作為試験：協同多国試験（Phase III randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial.）、Ann. Oncol. 13:1539-1549(2002)を参照のこと。さらに、ＣＩＰＮに対して副次的に治療の遅延又は中止を経験する患者の割合は、臨床研究においてめったに報告されず、医学文献においてＣＩＰＮの発病までの時間、存続期間及び消散又は持続に関して十分に比較された臨床データはない。
【０２３６】
シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル（パクリタキセル含有処方物であるアブラキサン（Abraxane）、トコソル（Tocosol）及びジオタックス（Xyotax）を含む）、エポチロン及びドセタキセルなどの薬物についての以前の臨床研究のほとんどは、より大きな患者母集団を含む後の研究とは対照的に、より深刻なＣＩＰＮについて実質的に低い発生率を報告する。薬物開発の初期段階でのＣＩＰＮのこの明らかな過少報告は、ＣＩＰＮの評価及び報告のための十分に敏感でかつ信頼性のある診断上の手段が存在しなかったことにも一部起因している。他の要因としては、現在利用可能な診断方法とこれらの試験で用いた報告方法とに関連するＣＩＰＮの過少又は不十分な評価、報告された発生率及び重症度が大きく変動することが挙げられる。さらに、異なる評価方法が用いられると、ＣＩＰＮ発生率と結果との比較は、研究を困難にする。
【０２３７】
ＣＩＰＮの重要性は、１よりも多い神経毒性化合物を含む高用量で毎週の治療レジメン及び薬物併用の利用の増加に伴って、新しい神経毒性薬物の出現と利用の増加、並びに他の器官の毒性（例えば、好中球減少症）を予防又は緩和するための支持療法とともに増している。ＣＩＰＮの発生率及び重症度は、患者に投与される神経毒性薬剤の用量、スケジュール及び期間、並びに任意の合併の又は事前の症状に依存し、これらの症状は、患者をより深刻な形態のＣＩＰＮに増大した発生率でかかり易くする。タキサン及び白金薬剤などの薬剤の組み合わせを含む集学的神経毒性療法の使用により、患者の生存の改善がもたらされ、ＣＩＰＮの発生率もより多く報告されている。さらに、近年、転移性乳癌患者での毎週のタキサン療法の使用により、標準的な３週毎の治療レジメンと比較して、有意に高い客観的な腫瘍奏効率、無増悪期間（time-to-progression）及び全生存をもたらすことが報告された。例えば、セイドマン，Ａ．Ｄ．（Seidman, A. D.）ら、ＣＡＬＧＢ  ９８４０：ＨＥＲ２陽性ＭＢＣ（転移性乳癌）のためにトラスツズマブを用い、ＨＥＲ２正常ＭＢＣにおけるトラスツズマブについて無作為化した、転移性乳癌の治療における標準的な３週毎の３時間注入に対する１時間注入による毎週のパクリタキセルの第ＩＩＩ相研究（CALGB 9840: Phase III study of weekly paclitaxel via 1-hour (h) infusion versus standard 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer, with trastuzumab for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC）［要約  ＃５１２］、22:6s Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.(2004)を参照のこと。
【０２３８】
高用量かつ毎週のタキサンレジメンの使用は、ＣＩＰＮの発生率及び有病率の増大を伴い、このことはさらに、安全でかつ有効な介入（intervention）のみならず、管理及び報告のための診断的方法に対する必要性を強調する。
【０２３９】
ＩＶ．  パクリタキセル及びシスプラチンの神経毒性
末梢神経障害は、種々の臨床研究において用量制限的毒性（ＤＬＴ）であることが見出されており、効果的な化学療法は、神経障害のせいで中止されなければならなかった。臨床研究については、例えば、チョードリー，Ｖ．（Chaudry, V.）ら、タキソール及びシスプラチン併用化学療法からの末梢神経障害：臨床的及び電気物理学的研究（Peripheral neuropathy from taxol and cisplatin combination chemotherapy : clinical and electrophysical studies.）、Ann. Neurol. 35:304-311(1994)；フォン  パウェル，Ｊ．（Von Pawel, J.）ら、非小細胞肺癌患者におけるパクリタキセル及びシスプラチンの第ＩＩ相研究（Phase II study of paclitaxel and cisplatin in patients with non-small cell lung cancer.）、Semin. Oncol. 23:47-50(1996)を参照のこと。
【０２４０】
パクリタキセルにより誘導された神経障害は、１回限りの又は累積的なパクリタキセルの用量及びシスプラチンなどの神経毒性を有する他の薬物の併用投与（co-administration）に関連する。パクリタキセルにより誘導された神経障害は、（i）感覚神経障害；（ii）運動神経障害；（iii）自律神経障害；（iv）筋障害；及び（v）中枢神経障害を含む。例えば、ロビンスキー，Ｅ．Ｋ．（Rowinsky, E. K.）及びドネハワー，Ｒ．Ｃ．（Donehower, R. C.）、パクリタキセル（タキソール）（Paclitaxel(Taxol)）、N. Engl. J. Med. 332:1004-1014(1995)を参照のこと。パクリタキセルにより誘導された神経障害の症状のうち、手袋・靴下型分布を示すしびれ、疼痛、及びカウザルギー（causalgia）などの感覚（末梢）神経障害が、最も一般的に報告されている。これらの症状は、通常、治療後（すなわち、治療の２４〜７２時間後）の初期段階で生じ、治療が繰り返されるにつれて悪化し、しばしば、同時に生じる虚弱などの付随的な運動神経障害を伴って生じる。同上文献。さらに、筋痛のみならず、麻痺性イレウス（ileus）、起立性低血圧及び心臓性障害（不整脈など）などの自律神経障害も生じるかもしれない。一般に、筋痛は、投与後２〜３日で生じ、５又は６日後に消滅する。神経障害についての危険因子としては、高用量、神経毒性効果を有する他の薬物との併用投与、及び糖尿病歴又はアルコール乱用歴が挙げられる。
【０２４１】
シスプラチンにより誘導された神経障害は、シスプラチンの用量に関連し、通常、シスプラチンの累積用量が３００ｍｇ／ｍ２を越える場合に生じる。治療期間及びレジメンもまた、シスプラチンにより誘導された神経障害の発病に関連することが報告されている。例えば、モルマン，Ｊ．Ｅ．（Mollman, J. E.）、シスプラチン神経毒性（Cisplatin neurotoxicity）、N. Engl. J. Med. 322(2):126-127(1990)を参照のこと。通常、シスプラチンにより誘導された神経障害は、長期治療（４〜７月）の後に生じるが、初期治療の後でも生じ得る。神経障害の徴候及び症状は、一般に、治療期間中に生じるが、治療完了の数週間後にも生じ得る。悪化は、治療完了の後にも見られる。シスプラチンにより誘導された神経障害は、感覚末梢神経障害として報告され、運動障害（例えば、反射低下又は反射消失及び虚弱）、レールミット症候群、自律神経障害、大発作又は焦点発作、脳障害、一時的な皮質盲、球後視神経炎及び網膜損傷などの症状を伴う。例えば、デビータ，Ｖ．（DeVita, V.）ら、Cancer Principles&Practice of Oncology、第６版（２００１）を参照のこと。パクリタキセルとシスプラチンとの併用投与療法に起因する末梢神経障害の発生率は、３９％と７１％との間の範囲であり、グレード２又はより深刻な末梢神経障害の発生率が１２．５〜４２．１％であることが報告されている。例えば、サカイ、Ｈ．（Sakai, H.）ら、日本人患者における進行した非小細胞肺癌についてのパクリタキセル及びシスプラチンの第ＩＩ相研究（A phase II study of Paclitaxel plus Cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer in Japanese patients.）、Cancer Chemother. Phamacol. 48:499-503(2001)を参照のこと。
【０２４２】
シスプラチン及びパクリタキセルの同時投与は、神経毒性（例えば、末梢神経障害）の可能性を高めることが実証されており、用いた薬物用量及びスケジュールに関連する。これら２つの薬物の通常使用される投与量では、５０％を越える患者が末梢神経障害を発症し、この副作用はしばしば用量制限的である。例えば、バーガー，Ｔ．（Berger, T.）ら、パクリタキセル／シスプラチン化学療法によって誘導される神経毒性の神経学的モニタリング（Neurological monitoring of neurotoxicity induced by paclitaxel/cisplatin chemotherapy.）、Eur. J. Cancer 33:1303-1309(1997)を参照のこと。
【０２４３】
Ａ．  パクリタキセル誘導の神経障害モデルでの式（Ｉ）の化合物の阻害効果
パクリタキセル（６ｍｇ／ｋｇ）を、ラットに１日おきに５回静脈内投与し、パクリタキセルにより誘導された温度覚異常（すなわち、皮膚上に置かれた熱い（又はまれに冷たい）物体に対する反応の欠如）に対する式（Ｉ）の化合物であるタボセプト（商標）（ジメスナ；２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム）の効果を評価した。パクリタキセルの投与直後に１，０００ｍｇ／ｋｇのタボセプト（商標）を静脈内投与することによって、パクリタキセルにより誘導された温度覚異常は、２７．５〜５９．２％阻害された（有意な阻害）。１，０００及び２，０００ｍｇ／ｋｇのタボセプト（商標）によって達成された最大阻害率は、それぞれ４１．７％及び４１．５％であり、２つの用量群の間に有意な差異はなかった。
【０２４４】
週１回、５週間の１２ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルの腹腔内（ｉ．ｐ．）注入によって生じた温度覚異常に対するタボセプト（商標）の効果を評価した。パクリタキセルによって生じた温度覚異常は、パクリタキセルの投与直後に２，０００ｍｇ／ｋｇのタボセプト（商標）を静脈内（ｉ．ｖ．）注入により投与することによって有意に阻害された。１９．２〜３４．１％の阻害率が達成された。
【０２４５】
パクリタキセル（６ｍｇ／ｋｇ）を、ラットに１日おきに５回静脈内投与し、パクリタキセルによって誘導された神経伝導速度（ＮＣＶ）の低下又は減少に対するタボセプト（商標）の効果を評価した。パクリタキセルの投与直後に１，０００ｍｇ／ｋｇのタボセプト（商標）を静脈内投与したとき、パクリタキセルにより誘導されたＮＣＶの低下は、９２．２％阻害された。
【０２４６】
次いで、３０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを１日おきに（３用量）静脈内（ｉ．ｖ．）注入することによって生じた坐骨及び脛骨神経の組織病理学的異常に対するタボセプト（商標）の効果を評価した。パクリタキセルの投与直後に２，０００ｍｇ／ｋｇのタボセプト（商標）を静脈内投与することによって、坐骨及び脛骨神経の組織病理学的異常の発生率の増大が阻害された。
【０２４７】
Ｂ．  シスプラチン誘導の神経障害モデルに対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果
連続した６週間、週２回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入により投与されたシスプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）によって誘導された神経伝導速度（ＮＣＶ）の低下又は減少に対する式（Ｉ）の化合物であるタボセプト（商標）（ジメスナ；２，２’−ジチオ−ビス−エタンスルホン酸二ナトリウム）の効果を、ラットにおいて評価した。シスプラチンの投与直前に１，０００ｍｇ／ｋｇでタボセプト（商標）を静脈内投与したとき、シスプラチンによるＮＣＶの低下は、タボセプト（商標）によって有意に阻害された。シスプラチン投与開始の５週間後及び６週間後に観察されたＮＣＶの低下について、それぞれ５３．６％及び６４．７％の阻害率が得られた。
【０２４８】
Ｖ．  神経障害に対するタボセプト（商標）の仮定した作用機序
Ａ．  タボセプト（商標）がパクリタキセルにより誘導された神経障害を阻害する作用機序
パクリタキセルは、乳癌のみならず卵巣及び肺癌を含む他の癌に効果のある有用な抗悪性腫瘍剤である。しかし、手足のしびれなどの神経障害は、その用量制限的な有害な影響の一つである。タボセプト（商標）は、パクリタキセルにより誘導された神経障害モデルに対する阻害効果を示している。
【０２４９】
パクリタキセルにより誘導された神経障害は、神経細胞軸索に浸透するパクリタキセルによって誘導される微小管の過形成（hyperplasia）及び微小管の動的不安定の損失に帰因すると考えられる。前者は、例えば、モニッティ，Ａ．Ｍ．（Monitti, A. M.）ら、チャイニーズハムスター卵巣細胞における抗有糸分裂薬物に対する抵抗性は、重合化チューブリンのレベルの変化と相関関係を示す（Resistance to antimitotic drugs in Chinese hamster ovary cells correlates with changes in the level of polymerized tubulin.）、J. Biol. Chem. 266:3987-3994(1991)を参照、後者は、例えば、ジョーダン，Ｍ．Ａ．（Jordan, M. A.）ら、低濃度でのタキソールによる細胞増殖の有糸分裂性遮断及び阻害の機序（Mechanism of mitotic block and inhibition of cell proliferation by taxol at low concentrations.）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 90:9552-9556(1993)を参照のこと。細胞によって吸収されたタボセプト（商標）は、パクリタキセルが微小管に結合するのを防ぐことによって、パクリタキセルにより誘導される神経障害を阻害すると考えられる。in vitro研究から得られた結果は、タボセプト（商標）が６ｍＭでパクリタキセル（６μＭ）によって誘導されるチューブリン重合を阻害することを実証している。例えば、ハウシェール，Ｆ．（Hausheer, F.）ら、ＢＮＰ７７８７：白金及びタキサン毒性のための新規な化学的保護剤（BNP7787: A novel chemoprotecting agent for platinum and taxane toxicity.）、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 41:769(2000)を参照のこと。さらに、他のin vitro研究から得られた知見は、パクリタキセルがタボセプト（商標）又はメスナと直接的に反応しないことを示した（例えば、カバレッティ，Ｅ．（Cavalletti, E.）ら、経口及び静脈内ＢＮＰ７７８７は、ウィスターラットにおいてパクリタキセルにより媒介される神経毒性から保護する（Oral and intravenous BNP7787 protects against paclitaxel-mediated neurotoxicity in Wistar rats.）、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 40:398(1999)を参照のこと）。したがって、パクリタキセルによって誘導される微小管過形成のタボセプト（商標）による阻害は、タボセプト（商標）とパクリタキセルとの結合に帰因しないと考えられ；むしろ、微小管又はチューブリン（微小管の構成タンパク質の一つ）に対するタボセプト（商標）の何らかの効果の結果として、パクリタキセルの微小管への結合が減少すると考えられる。
【０２５０】
Ｂ．  タボセプト（商標）がシスプラチンにより誘導された神経障害を阻害する作用機序
シスプラチンは、卵巣及び肺癌を含む種々のタイプの癌を治療するために有効であるが、腎症及び神経障害などの種々の有害反応によって、その臨床的使用が阻害される。タボセプト（商標）は、シスプラチンにより誘導された種々の神経障害モデルに対して阻害効果を発揮することが示されている。
【０２５１】
シスプラチンは、細胞中のＤＮＡ鎖のアデニン及びグアニンとの結合によって細胞毒性効果を発揮するが、その活性は、細胞での形質転換の結果として得られるシスプラチンのモノアコ（monoaquo）又はモノヒドロキシ体に帰因し、シスプラチン自体には帰因しない。例えば、リード．，Ｅ．（Reed., E.）ら、白金類似体（Platinum analogues.）、Cancer Chemotherapy and Biotherapy Lippincott-Raven, Philadelphia, New York、３５７−３７８頁（１９９６）を参照のこと。静脈内投与後、タボセプト（商標）は、腎臓において速やかに吸収され、補因子として細胞内のグルタチオンを用いて細胞中でメスナに代謝される。メスナはその分子中に遊離のＳＨ基を有するので、メスナが細胞中でシスプラチンのモノヒドロキシ及びモノアコ体と結合し、それによりこれらのシスプラチン代謝産物の細胞毒性効果を防止するか、又はメスナが正常なチューブリン重合を維持することによってシスプラチンにより誘導された神経障害を阻害する。例えば、ハウシェール，Ｆ．（Hausheer, F.）ら、ＢＮＰ７７８７：白金及びタキサン毒性のための新規な化学的保護剤（BNP7787: A novel chemoprotecting agent for platinum and taxane toxicity.）、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 41:769(2000)を参照のこと。
【０２５２】
ＶＩ．  化学療法により誘導された新規な間欠性又は散発性型の神経障害
本発明の態様は、「間欠性」又は「散発性」末梢神経障害と呼ばれる新規なタイプの末梢神経障害に関する。本発明より前には、医学界は、化学療法により誘導された末梢神経障害が蓄積性又は永続性の種類（以下に規定される）のみからなると考えていたことに留意されるべきである。これまでに報告されていない、化学療法により誘導された間欠性又は散発性型の末梢神経障害は、その非持続的出現と消失とによって規定され、これに続いて、神経毒性に起因する症状及び／又は機能障害の変動的で間欠的再発現象が生じ、これらは神経毒性化学療法の投与と一時的に関係する。化学療法により誘導された間欠性の末梢神経障害は、神経障害症状及び徴候の予測不能で不規則に偶発的な出現及び消失によって特徴付けられる。永続性又は蓄積性の神経障害は、永続的及び連続的な性質の神経毒性症状及び／又は機能障害によって、間欠性又は散発性の神経障害と区別され、前記症状及び機能障害は、化学療法の投与によって一時的に観察され、かつさらに患者に投与された神経毒性化学療法の総用量及び蓄積量と関係を有する神経毒性に起因する。
【０２５３】
本発明に記載の日本第ＩＩＩ相臨床試験の主要評価項目は、化学療法により誘導された間欠性末梢神経障害が生じるか否かの仮説を試験するために詳細に設計された。理学的検査、実験室試験、及び、特に末梢神経障害質問票（ＰＮＱ（コピーライト）を用いる非常に詳細な患者評価の利用は、化学療法により誘導されたこの新規な間欠性型の末梢神経障害の同定及びキャラクタリゼーションを担った。図３に記載の結果は、日本第ＩＩＩ相臨床試験において間欠性末梢神経障害が詳細に同定及び測定されたことを示す。詳細には、図３において「Ｐ値」の列における「薬物」の行での０．１５６５の数値は、日本第ＩＩＩ相臨床試験においてタボセプト（商標）について観察された間欠性及び蓄積性末梢神経障害の低減が偶然のみに起因する確率はたった１５．６５％であることを示す。さらに、図４及び図５に記載の結果もまた、式（Ｉ）の化合物であるタボセプト（商標）が間欠性末梢神経障害を緩和及び／又は予防できるという知見を支持する。図４は、末梢神経障害質問票（ＰＮＱ（コピーライト））及び一般化推定方程式（ＧＥＥ）統計的手法を利用し、間欠性及び蓄積性末梢神経障害を評価する利点を支持するデータを提供する。図５における結果は、パクリタキセル／食塩水プラシーボ／シスプラチンレジメンを受けた非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者母集団と比較して、パクリタキセル／タボセプト（商標）／シスプラチンレジメンによって治療された非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者母集団では、深刻な（グレードＤ又はＥ）間欠性又は蓄積性末梢神経障害が約５０％低減したことを実証する。
【０２５４】
本発明より前には、医学界の中では、末梢神経障害の初期発生は、典型的には化学療法中止後約７月の間、神経毒性症状の継続を伴うと考えられていた。さらに、電気生理学的異常は、特に、治療が完了した何年も後でさえも循環中に白金残留のエビデンスが存在する場合、何年もの間、おそらくは無期限に持続すると考えられていた。例えば、ジャテマ，Ｊ．（Giatema, J.）ら、精巣癌のためのシスプラチン治療後１０年を越えて循環する血漿白金（Circulating plasma platinum more than 10 years after cisplatin treatment for testicular cancer.）、Lancet 355:1075(2000)を参照のこと。しかし、この新規な間欠型の神経障害の同定によって、末梢神経障害は、もはや連続で生じる病態生理学であるとは仮定できない。
【０２５５】
本出願に示された結果は、患者にとって極めて重要な進展を示している。その理由は、この新たな知識は、他の方法により不適切な診断及び／又は不十分な治療がなされていたかもしれない間欠性末梢神経障害患者に関して、よりよい治療の決定を医師によって可能にするからである信頼性がありかつ非常に感度が高い診断的手段であるという事実からすると、間欠性末梢神経障害を同定し治療するプロセスの一部として、末梢神経障害質問票（ＰＮＱ（コピーライト））を利用することは、臨床的に非常に重要である。
【０２５６】
本明細書において参照又は記載された全ての特許、出版物、科学論文、ウェブ・サイトなど、ならびに他の文献及び資料は、本発明の属する分野における当業者の技術レベルを示し、このような参照された文献及び資料の各々は、あたかも、言及することによりその全体がそれぞれ組み入れられるか又はその全体が本明細書に示されている場合と同じ程度で参照されることにより組み入れられる。出願人らは、いかなるこのような特許、出版物、科学論文、ウェブ・サイト、電子的に入手可能な情報、及び他の参照される資料又は文献からのいかなる及び全ての資料及び情報を本明細書に物理的に組み入れる権利を留保する。
【０２５７】
本特許の記述説明部分はまた、全ての請求の範囲を包含する。さらに、全ての請求の範囲は、全ての当初の請求の範囲ならびに任意の及び全ての優先権書類からの全ての請求の範囲を含み、言及することにより、本明細書の記述説明部分にその全体が組み入れられる。また、出願人らは任意の及び全てのそのような請求の範囲を本出願の記述説明部分または任意の他の部分に物理的に組み入れる権利を留保する。それゆえ、例えば、いかなる場合であっても、本特許は、請求項の表現が本特許の記述部分中に厳密にその通りの言葉で記載されていないという主張にもとづいて、根拠なく、その請求項に対する記述部分が与えられていないとは解釈されない。
【０２５８】
請求の範囲は法律に従って解釈される。しかし、任意の請求の範囲又はその一部の解釈が容易である又は難解であるという主張又は認識にもかかわらず、特許をもたらす出願（単数又は複数）の手続の間に任意の請求の範囲又はその一部を修正又は補正することは、いかなる場合であっても、先行技術の一部を成さない本特許の任意の及び全ての均等物に対する権利が放棄されたと解釈されない。
【０２５９】
本明細書に開示された特徴の全ては、任意の組み合わせで組み合わされてもよい。その結果、別に述べない限り、開示された特徴はそれぞれ、包括的な一連の均等物又は同様の特徴の単なる例でしかない。
【０２６０】
本発明はその詳細な説明に関連して記載されるが、前述の詳細な説明は説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の請求の範囲によって規定されるということが理解されるべきである。それゆえ、本発明の具体的な実施形態が説明を目的として、明細書に記載されてはいるが、種々の修正形態が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることは、前述から理解されるであろう。他の態様、効果、及び修正形態は以下の請求の範囲の範囲内にあり、本発明は添付の請求の範囲による場合以外は限定されない。
【０２６１】
本明細書に記載された具体的な方法及び組成物は好ましい実施形態の代表例であり模範例であり、本発明の範囲を限定すること意図するものではない。他の課題、態様、及び実施形態は本明細書を考慮することにより当業者に想起されるものであり、請求の範囲によって規定される本発明の精神に包含される。本明細書に開示された本発明に対する種々の置換及び修正形態は本発明の範囲及び精神から逸脱することなくなされることは当業者には容易に理解される。本明細書に説明的に記載された本発明は、本質的なものとして詳細に開示されていない、任意の要素（単数又は複数）又は限定（単数又は複数）がない場合において適切に実施されてもよい。それによって、例えば、本明細書中の各例、本発明の実施形態又は実施例において、用語「構成する」、「含む」、「含有する」などは、限定されることなく広く解釈されるべきである。本明細書に説明的に記載された方法及び処理（プロセス）は、異なる工程順で適切に実施されてもよく、本明細書又は請求の範囲に示される工程順に必ずしも限定されない。
【０２６２】
使用されている用語及び表現は、限定用語ではなく記述用語として用いられ、このような用語及び表現の使用には、示された及び記載された特徴及びその一部の任意の均等物を除外する意図はないが、種々の修正形態が、請求される本発明の範囲内で可能であることが認められる。それゆえ、本発明は種々の実施形態及び／又は好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されてはいるが、本明細書に開示された概念の任意の及び全ての修正形態及び変更は当業者によってなされてよく、そのような修正形態及び変更は、添付の請求の範囲によって規定される本発明の範囲内にあることが理解される。
【０２６３】
本発明は明細書中に広く一般的に記載されている。包括的な開示の範囲内にある狭義の種及びやや包括的な分類も、各々本発明の一部をなす。削除されたものが本明細書中に詳細に列挙されているか否かにかかわらず、任意の内容を種から除くという条件又は消極的な限定による本発明の包括的な記載も含まれる。
【０２６４】
文脈において特に明らかに規定されない限り、本明細書及び添付の請求の範囲において使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数形も含まれ、表現「Ｘ及び／又はＹ」は「Ｘ」又は「Ｙ」又は「Ｘ」及び「Ｙ」の両方を意味することも理解されるべきである。名詞に続く文字「ｓ」はその名詞の複数形及び単数形の両方を表す。さらに、本発明の特徴又は様態がマーカッシュ群で記載されるところでは、本発明が包含し、それによってマーカッシュ群の任意の個々の要素及び任意の下位概念の要素の形式で記載され、出願人らは、マーカッシュ群の任意の個々の要素及び任意の下位概念の要素に特に言及する出願又は請求の範囲を改訂する権利を留保するということを意図しており、このことは、当業者には明らかである。
【０２６５】
他の実施形態は以下の請求の範囲の範疇にある。本特許は、本明細書に詳細に及び／又は明確に開示された具体的な例又は実施形態又は方法に限定されると解釈されるものではない。いかなる場合であっても、本特許は、米国特許商標局のいかなる審査官又はいかなる関係者又は当局員による見解によって限定されて解釈されない。ただし、出願人らによる応答書面にこのような見解が具体的に及び無制限に又は無条件にはっきりと採用された場合には、その限りではない。
【図１】
0005667885.tif 000003
【図２】
0005667885.tif 000004
【図５】
0005667885.tif 000005
【図３】
0005667885.tif 000006
【図４】
0005667885.tif 000007