(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアユニットとして治療活性薬および薬学的に許容される成分を含み、当該コアユニットが式１で示されるｐＨ感受性グラフト共重合体及び可塑剤で被覆されている経口投与用パルス放出組成物であって、
【化１】
0005698683.tif 000070
該式が、
ａ．ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）および不飽和官能基を有する側鎖を含むエポキシモノマーまたはジオールモノマーから選択されるモノマー（Ｃ）を含み、該モノマー（Ｃ）のエポキシ基またはジオール基が、
（ｘ）＝３９〜４５モル％、（ｙ）＝４９〜５３モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する骨格を形成する反応に用いられ、その結果、前記式Ｐを有する骨格から分岐する前記側鎖が前記不飽和官能基を含む骨格；
ｂ．アクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボン酸である酸性モノマー（Ｄ）のみから形成されるポリマーであるグラフトであり、当該グラフト共重合体の総重量の‘ｗ’重量パーセントを含み、‘ｗ’が２７〜５６％でグラフト；
を含む組成物。
【請求項２】
前記骨格が、ポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項３】
前記ジオールが、脂肪族ジオール、環状脂肪族ジオールおよび芳香族ジオールからなる群より選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項４】
前記脂肪族ジオールが、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールからなる群より選択される請求項３記載のパルス放出組成物。
【請求項５】
前記環状脂肪族ジオールが、１，４−シクロヘキサンジメタノールである請求項３記載のパルス放出組成物。
【請求項６】
前記芳香族ジオールが、テレフタル酸ビス（２−ヒドロキシエチル）である請求項３記載のパルス放出組成物。
【請求項７】
前記ジカルボン酸が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびドデカン二酸からなる群より選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項８】
前記酸無水物が、無水コハク酸および無水フタル酸から選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項９】
前記エポキシモノマーが、メタクリル酸グリシジルおよびアクリル酸グリシジルから選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項１０】
前記ジオールモノマーが、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項１１】
前記可塑剤が、フタル酸ジ−ｎ−ブチルである請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項１２】
前記治療活性薬が、抗炎症薬、心血管系薬、抗生物質、鎮痛剤および抗喘息薬からなる群より選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項１３】
前記抗炎症薬が、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナックおよびナプロキセンからなる群より選択される請求項１２記載のパルス放出組成物。
【請求項１４】
前記心血管系薬が、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、プロプラノロール、アテノロールおよびジルチアゼムからなる群より選択される請求項１２記載のパルス放出組成物。
【請求項１５】
前記抗生物質が、アンピシリンおよびセファレキシンからなる群より選択される請求項１２記載のパルス放出組成物。
【請求項１６】
前記鎮痛剤が、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、オキシコドンおよびモルヒネからなる群より選択される請求項１２記載のパルス放出組成物。
【請求項１７】
前記抗喘息薬が、アミノフィリン、テオフィリンおよびサルブタモールからなる群より選択される請求項１２記載のパルス放出組成物。
【請求項１８】
前記コアユニットが同じ治療活性薬を含む請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項１９】
前記コアユニットが異なる治療活性薬を含む請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容される成分が、充填剤、結合剤、潤滑剤および滑剤、保存剤、着色剤および香料からなる群より選択される請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２１】
前記充填剤が、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物から選択され、前記結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選択され、前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムおよびタルクから選択され、前記滑剤がアエロジルである請求項２０記載のパルス放出組成物。
【請求項２２】
前記ｐＨ感受性グラフト共重合体被覆が、前記被覆されたユニットの各々の総重量の７〜２５％である請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２３】
前記可塑剤が、前記被覆の重量のうち、請求項１のｐＨ感受性グラフト共重合体の重量の５〜３０％である請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２４】
前記治療活性薬が、前記ユニットの各々の総重量の２０〜７０％で含まれる請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容される成分が、前記ユニットの各々の総重量の２０〜６０％で含まれる請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容される成分が、前記ユニットの各々の総重量の９〜５４％の充填剤、５〜１５％の結合剤、０．５〜２％の潤滑剤および０．２〜１％の滑剤を含む請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２７】
前記ユニットが錠剤である請求項１記載のパルス放出組成物。
【請求項２８】
請求項１乃至請求項２７のいずれか１項に記載のパルス放出組成物であって、前記組成物の調整方法が、
Ｉ．前記治療活性薬および前記薬学的に許容される成分を乾燥造粒し、混合して顆粒状混合物を得る工程と、
ＩＩ．前記工程（Ｉ）で得られる前記顆粒状混合物を圧縮して錠剤とする工程と、
ＩＩＩ．前記ｐＨ感受性グラフト共重合体および前記可塑剤を溶媒混合物に溶解し、１０％溶液を得る工程と、
ＩＶ．前記工程（ＩＩ）で得られる前記錠剤を、前記工程（ＩＩＩ）で得られる前記ｐＨ感受性グラフト共重合体及び前記可塑剤の１０％溶液で被覆して、被覆錠剤を得る工程と、
Ｖ．前記工程（ＩＶ）で得られる前記被覆錠剤を乾燥して、前記経口投与用パルス放出組成物を得る工程とを含むパルス放出組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数個のユニットを含み、そのユニットの少なくとも１つがｐＨ感受性グラフト共重合体により被覆されている経口投与用パルス放出組成物に関する。該ユニットは治療活性薬と薬学的に許容される成分とを含有する。
本発明はまた、遅延時間後に治療薬をパルス放出させる医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
持続性薬物送達システムは、１日の複数回投与を回避し、薬物の毒性を低減させるので好適である。しかし、一部の事例では、例えば、薬物が急速な代謝分解を受けるため、望ましくない。この作用は薬物の放出が緩慢に起こる場合により顕著となる。同様に、吸収部位に長く留まるために副作用を惹き起こす薬物は、徐放性投与形態として提供されるべきではない。部位特異的時間制御パルス薬物送達システムはこれらの類の薬物にとって望ましいものである。
【０００３】
パルス薬物送達システムは、概日性リズムに付随する疾患の治療にも有用である。例えば、心臓停止、気管支喘息およびリウマチ性関節炎などの事例においては、発作が早朝の覚醒期間後に起こり易い。予め決められた遅延時間後に薬物を放出させる１日１回の就寝時投与は、かかる類の疾患の治療に好適である。これらの投与により、その日の早い時間帯に有効な薬物濃度を維持し、身体への薬物の連続的接触を回避することができる。
【０００４】
パルス放出薬物送達システムの殆どは貯蔵体システムであり、障壁を含む。有核薬剤からの障壁の侵食、溶解または遊離が、薬物の迅速な放出をもたらす。
【０００５】
参考文献としての国際特許出願ＷＯ９０／０９１６８には、薬物投与デバイスが開示されている。そのデバイスは、薬物を詰めた不溶性不透過性カプセルと栓で閉鎖されたカプセルの開口部を含む。栓は水性媒体と接触すると膨潤するヒドロゲルであり、所定の遅延時間後にカプセルから排出され、これにより即座に薬物を放出させる。
【０００６】
参考文献としての国際特許出願ＷＯ９１／１２７９５には、同様のデバイスが開示されている。そのデバイスは、栓として水溶性または分散性成分を含む。水性媒体と接触して、栓が遅延時間後に溶解または分散して、薬物をパルス放出する。開示されているように、該カプセルは熱可塑性ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレンなどを用いて、または、当該熱可塑性ポリマーで被覆した水溶性ポリマーを使用することにより作製された。上記のポリマーは体液に溶解せず、あるいは分解しないので、これらのポリマーに基づく送達システムは生物適合性ではない場合があり、これらのポリマーが長時間体内に存在するのは望ましくない。
【０００７】
参考文献としての米国特許出願ＵＳ４，８６５，８４９には、多層錠剤組成物が開示されており、そこには連続的なパルスでの薬物放出が請求項に記載されている。該錠剤は３層からなり、その外側の２層は障壁層により隔離されていた。薬物は崩壊力を生じ得る親水性膨潤性ポリマーを含んでなる外層に組み込まれていた。障壁層は、ゲル化可能ポリマーまたは可溶性ポリマーとその他の成分で構成されていた。外層の一方と障壁層は、水不溶性非浸透性ポリマーから構成される疎水性外被内に封入されていた。水性媒体と接触すると、外被から外れた層が即座に薬物を放出した。二度目の薬物のパルス放出は、障壁層の溶解または崩壊後に起こった。
【０００８】
参考文献としての米国特許出願ＵＳ５，３８７，４２１には、多段式薬物送達デバイスが開示された。該デバイスは、薬物の一部を組み込んだ外部貯蔵部から構成されていた。内部貯蔵部は、薬物の他の部分、浸透剤と内部圧を上昇させ得る反応薬とを組み込んでいた。内部貯蔵部は、水不溶性浸透性ポリマーで被覆されており、その開放端は栓で封止されていた。この内部貯蔵部は、内部貯蔵部の封止端が外部貯蔵部の内側に来るように外部貯蔵部の口に差し込まれていた。内部貯蔵部の排出直後に最初のパルス放出が起こり、外部貯蔵部内に存在する薬物を露出させる。水性媒体の浸透により、内部貯蔵部内に生成する浸透圧が栓を押出し、別のパルスで薬物を放出させた。内部貯蔵部に設けられる被覆の厚さは、内部貯蔵部への水性媒体浸透速度に影響を与え、それが第一のパルスと第二のパルスの間の遅延時間を決定した。
【０００９】
参考文献としての米国特許出願ＵＳ５，０１７，３８１には、複数の活性薬のユニットを順次配置して構成される調剤デバイスが開示されている。該調剤器の一端は拡張可能なユニットを含み、そのユニットは反対端に向けて活性薬ユニットを直線的に押すものであった。該ユニットは、調剤器から出て、周囲の液体にその内容物を放出した。パルス間の遅延時間は、薬物投与ユニットの長さに依存し、調剤器内の移動に影響を与えた。上記の開示に記載されているように、投与形態の製作は、多層構造を含む。このことは、投与形態の製造に特別であり高価な装置を必要とした。また、多層投与形態は、放出挙動が予測できず、またしばしば不完全な薬物放出を生じるために、その性能に信頼性がない。
【００１０】
参考文献としての定期刊行物“M.E. Sangalli, A. Maroni, A. Foppoli, L. Zema, F. Giordano and A. Gazzaniga, Journal of Controlled Release, 68, 215-223, 2000”には、ジルチアゼム塩酸塩の圧縮被覆徐放型組成物が記載されている。この組成物は、障壁として種々の粘度のヒドロキシプロピルセルロースで圧縮被覆した有核錠剤を含む。薬物放出の遅延時間は、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度と被覆の厚さが増すにつれて増大した。
【００１１】
参考文献としての定期刊行物“Shan-Yang Lin, Kung-Hsu Lin and Mei-Jane Li, Journal of Controlled Release, 70, 321-328, 2001”には、ジクロフェナックナトリウムの乾燥被覆組成物が記載されている。様々な粒径のエチルセルロースが有核錠剤に乾燥被覆されている。粒径が小さい場合に、遅延時間は長くなった。このことは、液体浸透速度を低下させるシステムがより良好に圧縮されたことに起因するものであった。種々の粒径のエチルセルロースで錠剤を被覆することにより、種々の遅延時間を持つ錠剤が得られた。
【００１２】
参考文献としての定期刊行物“M. Efentakis, S. Koligliati, and M. Vlachou, International Journal of Pharmaceutics, 311, 147-156, 2006”には、パルス放出組成物が記載されている。このシステムは、錠剤の一面のみを露出することにより非透過性ポリマーで乾燥被覆した有核錠剤を含む。錠剤の非被覆面は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレンオキシドおよびアルギン酸ナトリウムを含む親水性膨潤性ポリマーを含んでなる上面層で封をされていた。上面層の溶解／浸食により、組み込まれた薬物が放出された。薬物放出前の遅延時間は、上面層の厚さと性質に影響された。遅延時間は上面層の厚さと共に増大した。しかし、より厚い上面層を有するシステムは、パルス送達システムでは期待されない遅延時間で徐放した。
【００１３】
参考文献としての米国特許出願ＵＳ４，８７１，５４９には、Uedaらが、薬物層、膨潤ポリマー層および水不溶性浸透性ポリマー層の順の多重層で被覆した糖コアを含む多粒子パルス放出組成物について記載している。液体の浸透により膨潤層が拡大し、その結果、外層が崩壊して薬物が急速に放出された。外層の厚さは遅延時間に影響を与えた。被覆の厚さの増加と共に遅延時間が増大した。被覆ユニットの適切に組合せて混合し、それらを充填して単一のユニットとすることで、多重パルス放出システムとした。
【００１４】
参考文献としての定期刊行物“Andrei Dashevsky and Ahmad Mohamad, International Journal of Pharmaceutics, 318, 124-131, 2006”には、外側の被覆が有機溶液に代えて水性分散液の形状で塗布された同様のシステムが記載されている。遅延時間後の薬物放出速度は、膨潤性ポリマーの性質に左右された。例えば、架橋カルボキシメチルセルロースはより急速に放出した。置換度の低いヒドロキシプロピルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどは、遅延時間後に徐放した。
【００１５】
上記の開示から、粒子の適切な組合せを選択することにより、多粒子システムの場合に一連のパルスを調整できることが明らかである。しかし、所望の遅延時間を達成するには、より厚い被覆が必要である。かかる被覆が崩壊しそこなうと、体内での薬物放出が不完全となり、望ましくない。最も重要なことは、これらのタイプの時間制御ｐＨ非依存性パルス放出組成物は、胃内が空になる時間が人によって幅広く変化することが知られているので、信頼性に欠けることである。投与形態が長時間胃内に留まるならば、薬物は胃内で放出され得る。このことは、特に胃内に炎症を誘発する薬物の場合には、深刻な副作用の原因となり得る。同様に、胃の酸性ｐＨで分解を受け易い薬物は、ｐＨ非依存性パルス放出システムにより送達すべきでない。
【００１６】
ｐＨ依存性アニオン性ポリマーに基づくパルス放出組成物の場合は、中性またはアルカリ性に近いｐＨとなるまで、薬物放出が起こらない。Chenは米国特許ＵＳＰ５，２６０，０６９において、このようなｐＨ依存性多重層組成物を開示しており、この組成物は、糖シード上に被覆した薬物の内層と膨潤性ポリマー層とを含む。上記のシードは、外部層として、さらに水不溶性浸透性ポリマー、アルカリ可溶性ポリマーおよび浸透性低減剤からなる混合物により被覆されていた。組成と被覆の厚さを変えることにより、遅延時間を変化させることができた。ＵＳＰ５，５０８，０４０は、内層に膨潤性ポリマーの代わりに浸透剤を含む同様の組成物を記載していた。また、外層のアルカリ可溶性ポリマーは除かれていた。水性媒体中の浸透剤が溶解することにより、外層が崩壊し薬物が放出した。
【００１７】
参考文献としての米国特許出願ＵＳ６，６２７，２２３Ｂ２Ａには、糖球体と薬物とを含む多重パルス放出組成物が開示されている。これらの球体は、第一の障壁膜としての腸溶性ポリマーにより被覆されていた。第一の膜の上に、水不溶性ポリマーと腸溶性ポリマーとの混合物を含む第二膜の層が塗布された。多重パルス投与形態は、未被覆糖球体と膜被覆球体との混合物を含み、その被覆球体間の被覆の厚さが異なるものであった。
【００１８】
参考文献としての米国特許ＵＳＰ６，５００，４５７Ｂには、Midhaらが抗不整脈剤のパルス放出組成物を開示している。この投与形態は、薬物と内層としての膨潤性ポリマーで被覆した複数の錠剤、顆粒またはビーズを含む。外層は、水溶性ポリマー、水浸透性ポリマーもしくはアルカリ可溶性ポリマーのいずれか、またはそれらの組合せを含む。外層の厚さは、製剤の各成分で異なっていた。被覆ユニットの適切な組合せを選択することにより、一連のパルス放出プロフィールが達成され得ることが請求項されている。
【００１９】
参考文献としての定期刊行物“T.Y. Fan, S.L. Wei, W.W. Yan, D.B. Chen and J. Li, Journal of Controlled Release, 77, 245-251, 2001”には、ｐＨ依存性パルス放出組成物が開示された。薬物、膨潤剤およびその他の成分を含む有核錠は、エチルセルロースとオイドラギットＬの混合物（１：２）で被覆されており、その被覆厚は多様であった。架橋ポリビニルピロリドンをコア中の膨潤剤として使用した場合に、遅延時間は被覆厚と共に増大した。しかし、ナトリウムカルボキシメチルデンプンをコア中の膨潤剤として使用した場合に、遅延時間後に薬物の徐放が起こった。
【００２０】
参考文献としての米国特許出願ＵＳ６，５３１，１５２Ｂ１には、パルス放出組成物が開示されている。その組成物は、第一層としての水不溶性浸透性ポリマーとペクチン酸カルシウムなどの親水性金属塩の混合物で被覆したコア中に薬物と膨潤剤を含むものであった。このシステムはさらに、第二層として腸溶性ポリマーで被覆されていた。得られた投与形態は、遅延時間後に薬物のパルス放出を一回行った。上記のシステムを少し改変すると、Penhasiらが米国特許ＵＳＰ６，６３２，４５１Ｂ２に開示しているように、２回パルス薬物送達システムとなる。上記の組成物に、さらなる薬物層が第一層と第二層の間の中間層として加えられた。腸溶性被覆のために投与形態は酸性ｐＨ条件ではそのままであるが、次いで中性のｐＨ条件下に置かれた直後に、第一のパルス放出が起こることが請求された。第一層はゆっくりと液体を吸い込み、コアを膨潤させ、破裂させた。これにより、遅延時間後に第二のパルス放出が起こった。
【００２１】
上記の開示から、副作用は最少として、種々の疾患を効果的に治療するパルス放出組成物を設計する必要があることは明らかである。ｐＨ依存性パルス放出組成物は腸内領域を標的とすることが望ましい。現在入手可能な製剤の殆どは、それらを製造するために特別の高価な装置を必要とする。従って、性能を損なわずに比較的容易に製造し得るｐＨ依存性パルス放出組成物が必要とされている。本発明はかかる組成物を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の主目的は、複数のユニットを含み、少なくとも１個のユニットはｐＨ感受性グラフトポリマーで被覆されている経口投与用パルス放出組成物を提供することである。
【００２３】
本発明の別の目的は、複数のユニットを含み、各ユニットは治療活性薬および薬学的に許容される成分を含む経口投与用パルス放出組成物を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、遅延時間後に治療薬をパルス放出する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
従って、本発明は、コアユニットとして治療活性薬および薬学的に許容される成分を含み、当該コアユニットが式１で示されるｐＨ感受性グラフト共重合体及び可塑剤で被覆されている経口投与用パルス放出組成物であって、
【化１】
0005698683.tif 000002
該式が、
ａ．ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）および側鎖不飽和を含むモノマー（Ｃ）を含み、（ｘ）＝３９〜４５モル％、（ｙ）＝４９〜５３モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する骨格；
ｂ．酸性モノマー（Ｄ）のポリマーであるグラフトであり、当該グラフト共重合体の総重量の‘ｗ’重量パーセントを含み、‘ｗ’が２７〜５６％であるグラフト；
を含む組成物を提供する。
【００２６】
本発明の一実施態様においては、各ユニットが治療活性薬と薬学的に許容される成分とを含む。
【００２７】
本発明のさらに別の実施態様においては、該骨格がポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである。
【００２８】
本発明のさらに別の実施態様においては、該ジオールが脂肪族ジオール、環状脂肪族ジオールおよび芳香族ジオールからなる群より選択される。
【００２９】
本発明のさらに別の実施態様においては、該脂肪族ジオールが、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールからなる群より選択される。
【００３０】
本発明のさらに別の実施態様においては、該環状脂肪族ジオールが１，４−シクロヘキサンジメタノールである。
【００３１】
本発明のさらに別の実施態様においては、該芳香族ジオールが、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
【００３２】
本発明のさらに別の実施態様においては、該ジカルボン酸が、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸およびドデカン二酸からなる群より選択される。
【００３３】
本発明のさらに別の実施態様においては、該酸無水物が、無水コハク酸および無水フタル酸から選択される。
【００３４】
本発明のさらに別の実施態様においては、側鎖不飽和を含むモノマーが、エポキシモノマーまたはジオールモノマーである。
【００３５】
本発明のさらに別の実施態様においては、該エポキシモノマーが、メタクリル酸グリシジルおよびアクリル酸グリシジルから選択される。
【００３６】
本発明のさらに別の実施態様においては、該ジオールモノマーが、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
【００３７】
本発明のさらに別の実施態様においては、該酸性モノマー（Ｄ）がアクリル酸およびメタクリル酸から選択されるカルボン酸である。
【００３８】
本発明のさらに別の実施態様においては、該可塑剤がフタル酸ジ−ｎ−ブチルである。
【００３９】
本発明のさらに別の実施態様において、該治療活性薬は、抗炎症薬、心血管系薬、抗生物質、鎮痛剤および抗喘息薬からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明のさらに別の実施態様においては、該抗炎症薬が、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナックおよびナプロキセンなどの薬物からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明のさらに別の実施態様においては、該心血管系薬が、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、プロプラノロール、アテノロールおよびジルチアゼムからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明のさらに別の実施態様においては、該抗生物質が、アンピシリンおよびセファレキシンからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明のさらに別の実施態様においては、該鎮痛剤が、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、オキシコドンおよびモルヒネからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４４】
本発明のさらに別の実施態様においては、該抗喘息薬が、アミノフィリン、テオフィリンおよびサルブタモールからなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明のさらに別の実施態様において、複数ユニットは同じ治療活性薬を含む。
【００４６】
本発明のさらに別の実施態様において、複数ユニットは異なる治療活性薬を含む。
【００４７】
本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容される成分は、充填剤、結合剤、潤滑剤および滑剤、保存剤、着色剤、香料からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明のさらに別の実施態様において、充填剤は微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物から選択され、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから選択され、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムおよびタルクから選択され、滑剤はアエロジルである。
【００４９】
本発明のさらに別の実施態様において、該ｐＨ感受性グラフト共重合体被覆は、各被覆ユニットの総重量の７〜２５％である。
【００５０】
本発明のさらに別の実施態様において、該可塑剤は本発明のｐＨ感受性グラフト共重合体の重量の５〜３０％である。
【００５１】
本発明のさらに別の実施態様において、該治療活性薬は各ユニットの総重量の２０〜７０％を含む。
【００５２】
本発明のさらに別の実施態様において、該薬学的に許容される成分は各ユニットの総重量の２０〜６０％を含む。
【００５３】
本発明のさらに別の実施態様において、該薬学的に許容される成分は、各ユニット総重量の９〜５４％の充填剤、５〜１５％の結合剤、０．５〜２％の潤滑剤および０．２〜１％の滑剤を含む。
【００５４】
本発明のさらに別の実施態様において、該ユニットは錠剤である。
【００５５】
本発明のさらに別の実施態様において、パルス放出組成物の製造方法は、
Ｉ．治療活性薬および薬学的に許容される成分を乾燥造粒し、混合して、顆粒状混合物を得る工程と、
ＩＩ．工程（Ｉ）で得られる前記顆粒状混合物を圧縮して錠剤とする工程と、
ＩＩＩ．ｐＨ感受性グラフト共重合体および可塑剤を溶媒混合物に溶解し、１０％溶液を得る工程と、
ＩＶ．工程（ＩＩ）で得られる錠剤を、工程（ＩＩＩ）で得られるｐＨ感受性グラフト共重合体と可塑剤の１０％溶液で被覆して、被覆錠剤を得る工程と、
Ｖ．工程（ＩＶ）で得られる被覆錠剤を乾燥して、経口投与用パルス放出組成物を得る工程とを含む。
【００５６】
本発明のさらに別の実施態様においては、パルス状で、直ちにまたは遅延時間後に薬物を放出し得るパルス放出組成物が提供される。
【００５７】
本発明のさらに別の実施態様においては、１種以上の治療薬のパルス放出組成物が提供される。
【００５８】
本発明のさらに別の実施態様においては、酸性環境条件から薬物を保護し得るパルス放出組成物が提供される。
【００５９】
本発明のさらに別の実施態様においては、胃炎を回避し得るパルス放出組成物が提供される。
【発明の効果】
【００６０】
開示された製剤は、腸内領域において一般的なｐＨで、遅延時間後に治療薬をパルス放出する。
開示された製剤は、上記の放出を得るために、１種を超えるポリマーを必要としない。
開示された製剤は、１種を超える薬物をパルス状で送達することができる。
本組成物は、製剤化および嚥下が困難であるといった多層の投与形態の不利益を克服する。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１はインドメタシンを含有する製剤の連続パルス放出プロフィールを示す。
【図２】図２はアセトアミノフェンおよびジクロフェナックナトリウムを含有する製剤の連続パルス放出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明はパルス放出組成物であって、
（ａ）少なくとも１個のユニットが式１で示されるｐＨ感受性グラフト共重合体で被覆されている複数個のユニット；
【化２】
0005698683.tif 000003
（ｉ）ジオール（Ａ）、ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）および側鎖不飽和を含むモノマー（Ｃ）を含み、（ｘ）＝３９〜４５モル％、（ｙ）＝４９〜５３モル％、（ｚ）＝５〜８モル％である式Ｐ［Ａ（ｘ）Ｂ（ｙ）Ｃ（ｚ）］を有する骨格；および
（ｉｉ）酸性モノマー（Ｄ）のポリマーであるグラフトであり、当該グラフト共重合体の総重量の‘ｗ’重量パーセントを含み、‘ｗ’が２７〜５６％であるグラフト；
を含んでなる
（ｂ）治療活性薬；および
（ｃ）任意に薬学的に許容される成分；
を含む組成物を提供する。
【００６３】
骨格はポリ（エステル−エーテル）またはポリエステルである。
【００６４】
ジオール（Ａ）は、脂肪族ジオール、環状脂肪族ジオールおよび芳香族ジオールからなる群より選択される。脂肪族ジオールは、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜４００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜１０００）、ポリエチレングリコール（Ｍｎ〜２０００）、１，２−エタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−プロパンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオールおよび１，１２−ドデカンジオールからなる群より選択される。環状脂肪族ジオールは、１，４−シクロヘキサンジメタノールである。芳香族ジオールは、ビス（２−ヒドロキシエチル）テレフタレートである。
【００６５】
ジカルボン酸または酸無水物（Ｂ）は、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、無水コハク酸および無水フタル酸から選択される。
【００６６】
側鎖不飽和を含むモノマー（Ｃ）は、メタクリル酸グリシジル、アクリル酸グリシジル、トリメチロールプロパンモノメタクリレートおよびトリメチロールプロパンモノアクリレートから選択される。
【００６７】
酸性モノマー（Ｄ）は、アクリル酸およびメタクリル酸から選択される。
【００６８】
パルス放出組成物は少なくとも１種の治療薬を含み、治療薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナックおよびナプロキセンなどの抗炎症薬、ベラパミル、ニフェジピン、カプトプリル、プロプラノロール、アテノロールおよびジルチアゼムなどの心血管系薬、アンピシリンおよびセファレキシンなどの抗生物質、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、オキシコドンおよびモルヒネなどの鎮痛剤、および、アミノフィリン、テオフィリンおよびサルブタモールなどの抗喘息薬からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００６９】
パルス放出組成物はさらに、充填剤、結合剤、潤滑剤および滑剤からなる群より選択される薬学的に許容される成分を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
パルス放出組成物の経口投与形態は錠剤である。錠剤は、錠剤の総重量の２０〜７０％の範囲の治療活性薬と２０〜６０％の範囲の薬学的に許容される成分を含む。薬学的に許容される成分は、錠剤の総重量の９〜５４％の充填剤（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物）、５〜１５％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５Ｃｐｓ、ポリビニルピロリドンＫ３０）、０．５〜２％の潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、および、０．２〜１％の滑剤（例えば、アエロジル）を含有する。
【００７１】
パルス放出組成物の開発は、上記の組成物を用いる錠剤の調製とその錠剤を上記ｐＨ感受性グラフト共重合体で被覆することを含む。錠剤は、薬物の乾燥造粒などの適切な造粒方法により調製される。これに、潤滑剤および滑剤を加えて、十分に混合した。顆粒状混合物は、圧縮されて所望のサイズの錠剤、例えば、８ｍｍ径の錠剤とされた。この錠剤を、上記ｐＨ感受性グラフト共重合体（各被覆錠剤総重量の７〜２５％）で被覆した。被覆組成物は、被覆重量に対して１５％の可塑剤（例えば、フタル酸ジ−ｎ−ブチル）を含む。
【００７２】
被覆錠剤のそれぞれは、遅延時間後にパルス放出する。複数個の被覆錠剤と任意の未被覆錠剤との組合せにより、連続的なパルス放出をし得る組成物が提供される。このような組合せの一つは、治療薬が同じである一方、被覆するｐＨ感受性グラフト共重合体の組成が錠剤間で異なっている複数個の錠剤を含む。別の組合せは、治療薬が異なるが、被覆するｐＨ感受性グラフト共重合体の組成が錠剤間で同じものである複数個の錠剤を含む。この組成物は、１種を越える薬物を連続的にパルス放出する。
【００７３】
実施例においては、ジオール、二塩基酸、不飽和モノマーおよび酸性モノマーの記載のために、以下の略号を使用する。
【００７４】
１，４ＢＤ：１，４−ブタンジオール；１，６ＨＤ：１，６−ヘキサンジオール；ＥＧ：ジエチレングリコール；１，４ＣＤ：１，４−シクロへキサンジメタノール；ＢＨＥＴ：テレフタル酸ビス（２−ヒドロキシエチル）；ＳＡ：コハク酸；ＳＥＢ：セバシン酸；ＡＡ：アジピン酸；ＤＤＡ：ドデカン二酸；ＰＡ：無水フタル酸；ＧＭＡ：メタクリル酸グリシジル；ＴＭＰＭＡ：モノメタクリル酸トリメチロールプロパン；ＭＡＡ：メタクリル酸。
【００７５】
上記モノマーに基づくｐＨ感受性グラフト共重合体の合成については、本出願人の継続中の出願０４５２ＤＥＬ２００９に記載されているが、ここでは全文が参考として含まれる。
【００７６】
以下の実施例は説明のためにのみ示されるものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００７７】
（実施例１）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化３】
0005698683.tif 000004
（ただし、ＭＡＡ含量は３５ｗｔ％である）を含むジルチアゼム塩酸塩錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【００７８】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。ジルチアゼム塩酸塩、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表１に示す。
【００７９】
【表１】
0005698683.tif 000005
【００８０】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。該ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表２に示す。
【００８１】
【表２】
0005698683.tif 000006
【００８２】
（ｃ）被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解
被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。ジルチアゼム塩酸塩の累積パーセント放出を表３に示す。
【００８３】
【表３】
0005698683.tif 000007
【００８４】
（実施例２）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化４】
0005698683.tif 000008
（ただし、ＭＡＡ含量は４２ｗｔ％である）を含むジルチアゼム塩酸塩錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【００８５】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。ジルチアゼム塩酸塩、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表４に示す。
【００８６】
【表４】
0005698683.tif 000009
【００８７】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表５に示す。
【００８８】
【表５】
0005698683.tif 000010
【００８９】
（ｃ）被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解
被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。ジルチアゼム塩酸塩の累積パーセント放出を表６に示す。
【００９０】
【表６】
0005698683.tif 000011
【００９１】
（実施例３）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化５】
0005698683.tif 000012
（ただし、ＭＡＡ含量は４７ｗｔ％である）を含むジルチアゼム塩酸塩錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【００９２】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。ジルチアゼム塩酸塩、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表７に示す。
【００９３】
【表７】
0005698683.tif 000013
【００９４】
被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表８に示す。
【００９５】
【表８】
0005698683.tif 000014
【００９６】
（ｃ）被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解
被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。ジルチアゼム塩酸塩の累積パーセント放出を表９に示す。
【００９７】
【表９】
0005698683.tif 000015
【００９８】
（実施例４）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化６】
0005698683.tif 000016
（ただし、ＭＡＡ含量は３６ｗｔ％である）を含むインドメタシン錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【００９９】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。インドメタシン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表１０に示す。
【０１００】
【表１０】
0005698683.tif 000017
【０１０１】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表１１に示す。
【０１０２】
【表１１】
0005698683.tif 000018
【０１０３】
（ｃ）被覆錠剤からのインドメタシンの溶解
被覆錠剤からのインドメタシンの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。インドメタシンの累積パーセント放出を表１２に示す。
【０１０４】
【表１２】
0005698683.tif 000019
【０１０５】
（実施例５）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化７】
0005698683.tif 000020
（ただし、ＭＡＡ含量は４１ｗｔ％である）を含むインドメタシン錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１０６】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。インドメタシン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表１３に示す。
【０１０７】
【表１３】
0005698683.tif 000021
【０１０８】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表１４に示す。
【０１０９】
【表１４】
0005698683.tif 000022
【０１１０】
（ｃ）被覆錠剤からのインドメタシンの溶解
被覆錠剤からのインドメタシンの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。インドメタシンの累積パーセント放出を表１５に示す。
【０１１１】
【表１５】
0005698683.tif 000023
【０１１２】
（実施例６）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化８】
0005698683.tif 000024
（ただし、ＭＡＡ含量は３３ｗｔ％である）を含むジクロフェナックナトリウム錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１１３】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。ジクロフェナックナトリウム、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表１６に示す。
【０１１４】
【表１６】
0005698683.tif 000025
【０１１５】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表１７に示す。
【０１１６】
【表１７】
0005698683.tif 000026
【０１１７】
（ｃ）被覆錠剤からのジクロフェナックナトリウムの溶解
被覆錠剤からのジクロフェナックナトリウムの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。ジクロフェナックナトリウムの累積パーセント放出を表１８に示す。
【０１１８】
【表１８】
0005698683.tif 000027
【０１１９】
（実施例７）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化９】
0005698683.tif 000028
（ただし、ＭＡＡ含量は４２ｗｔ％である）を含むジクロフェナックナトリウム錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１２０】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。ジクロフェナックナトリウム、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表１９に示す。
【０１２１】
【表１９】
0005698683.tif 000029
【０１２２】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表２０に示す。
【０１２３】
【表２０】
0005698683.tif 000030
【０１２４】
（ｃ）被覆錠剤からのジクロフェナックナトリウムの溶解
被覆錠剤からのジクロフェナックナトリウムの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。ジクロフェナックナトリウムの累積パーセント放出を表２１に示す。
【０１２５】
【表２１】
0005698683.tif 000031
【０１２６】
（実施例８）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１０】
0005698683.tif 000032
（ただし、ＭＡＡ含量は３４ｗｔ％である）を含むテオフィリン錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１２７】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。テオフィリン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表２２に示す。
【０１２８】
【表２２】
0005698683.tif 000033
【０１２９】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表２３に示す。
【０１３０】
【表２３】
0005698683.tif 000034
【０１３１】
（ｃ）被覆錠剤からのテオフィリンの溶解
被覆錠剤からのテオフィリンの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。テオフィリンの累積パーセント放出を表２４に示す。
【０１３２】
【表２４】
0005698683.tif 000035
【０１３３】
（実施例９）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１１】
0005698683.tif 000036
（ただし、ＭＡＡ含量は４４ｗｔ％である）を含むテオフィリン錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１３４】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。テオフィリン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表２５に示す。
【０１３５】
【表２５】
0005698683.tif 000037
【０１３６】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表２６に示す。
【０１３７】
【表２６】
0005698683.tif 000038
【０１３８】
（ｃ）被覆錠剤からのテオフィリンの溶解
被覆錠剤からのテオフィリンの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。テオフィリンの累積パーセント放出を表２７に示す。
【０１３９】
【表２７】
0005698683.tif 000039
【０１４０】
（実施例１０）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１２】
0005698683.tif 000040
（ただし、ＭＡＡ含量は３４ｗｔ％である）を含むアセトアミノフェン錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１４１】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。アセトアミノフェン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表２８に示す。
【０１４２】
【表２８】
0005698683.tif 000041
【０１４３】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表２９に示す。
【０１４４】
【表２９】
0005698683.tif 000042
【０１４５】
（ｃ）被覆錠剤からのアセトアミノフェンの溶解
被覆錠剤からのアセトアミノフェンの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。アセトアミノフェンの累積パーセント放出を表３０に示す。
【０１４６】
【表３０】
0005698683.tif 000043
【０１４７】
（実施例１１）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１３】
0005698683.tif 000044
（ただし、ＭＡＡ含量は５５ｗｔ％である）を含むアセトアミノフェン錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１４８】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。アセトアミノフェン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表３１に示す。
【０１４９】
【表３１】
0005698683.tif 000045
【０１５０】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表３２に示す。
【０１５１】
【表３２】
0005698683.tif 000046
【０１５２】
（ｃ）被覆錠剤からのアセトアミノフェンの溶解
被覆錠剤からのアセトアミノフェンの溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。アセトアミノフェンの累積パーセント放出を表３３に示す。
【０１５３】
【表３３】
0005698683.tif 000047
【０１５４】
（実施例１２）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１４】
0005698683.tif 000048
（ただし、ＭＡＡ含量は４６ｗｔ％である）を含むセファレキシン一水和物錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１５５】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。セファレキシン一水和物、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表３４に示す。
【０１５６】
【表３４】
0005698683.tif 000049
【０１５７】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を当該錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表３５に示す。
【０１５８】
【表３５】
0005698683.tif 000050
【０１５９】
（ｃ）被覆錠剤からのセファレキシン一水和物の溶解
被覆錠剤からのセファレキシン一水和物の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。セファレキシン一水和物の累積パーセント放出を表３６に示す。
【０１６０】
【表３６】
0005698683.tif 000051
【０１６１】
（実施例１３）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１５】
0005698683.tif 000052
（ただし、ＭＡＡ含量は４７ｗｔ％である）を含むセファレキシン一水和物錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１６２】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。セファレキシン一水和物、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表３７に示す。
【０１６３】
【表３７】
0005698683.tif 000053
【０１６４】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表３８に示す。
【０１６５】
【表３８】
0005698683.tif 000054
【０１６６】
（ｃ）被覆錠剤からのセファレキシン一水和物の溶解
被覆錠剤からのセファレキシン一水和物の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。セファレキシン一水和物の累積パーセント放出を表３９に示す。
【０１６７】
【表３９】
0005698683.tif 000055
【０１６８】
（実施例１４）
本実施例は、被覆中にｐＨ感受性グラフト共重合体
【化１６】
0005698683.tif 000056
（ただし、ＭＡＡ含量は３４ｗｔ％である）を含むジルチアゼム塩酸塩錠剤の調製と溶解プロフィールを説明する。
【０１６９】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。ジルチアゼム塩酸塩、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表４０に示す。
【０１７０】
【表４０】
0005698683.tif 000057
【０１７１】
（ｂ）被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表４１に示す。
【０１７２】
【表４１】
0005698683.tif 000058
【０１７３】
（ｃ）被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解
被覆錠剤からのジルチアゼム塩酸塩の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。ジルチアゼム塩酸塩の累積パーセント放出を表４２に示す。
【０１７４】
【表４２】
0005698683.tif 000059
【０１７５】
（実施例１５）
本実施例では、治療薬が同じであるが、被覆したｐＨ感受性グラフト共重合体が錠剤間で異なっている、連続パルスをし得るパルス放出組成物について説明する。
【０１７６】
錠剤１：被覆がｐＨ感受性グラフト共重合体（Ａ）、すなわち
【化１７】
0005698683.tif 000060
（ただし、ＭＡＡ含有率は５７ｗｔ％である）を含む；
【０１７７】
錠剤２：被覆がｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｂ）、すなわち
【化１８】
0005698683.tif 000061
（ただし、ＭＡＡ含有率は４９ｗｔ％である）を含む；
【０１７８】
錠剤３：被覆がｐＨ感受性グラフト共重合体（Ｃ）、すなわち
【化１９】
0005698683.tif 000062
（ただし、ＭＡＡ含有率は３８ｗｔ％である）を含む。
【０１７９】
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。インドメタシン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。錠剤の組成を表４３に示す。
【０１８０】
【表４３】
0005698683.tif 000063
【０１８１】
（ｂ）被覆錠剤の調製
錠剤１、２および３を、それぞれｐＨ感受性グラフト共重合体Ａ、ＢおよびＣで被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表４４に示す。
【０１８２】
【表４４】
0005698683.tif 000064
【０１８３】
（ＩＩ）パルス放出組成物からのインドメタシンの溶解
パルス放出組成物の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。調製した錠剤ユニットを０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。インドメタシンの累積パーセント放出を表４５に示す。
【０１８４】
【表４５】
0005698683.tif 000065
【０１８５】
インドメタシンを含む製剤の連続するパルス放出プロフィールを図１に示す。
【０１８６】
（実施例１６）
本実施例では、ｐＨ感受性グラフト共重合体が同じであるが、治療薬が錠剤間で異なっている、連続パルスをし得るパルス放出組成物の調製について説明する。該ｐＨ感受性グラフト共重合体は、
【化２０】
0005698683.tif 000066
（ただし、ＭＡＡ含有率は３６ｗｔ％である）である。
【０１８７】
Ｉ．パルス放出組成物の調製
（ａ）錠剤の調製
乾燥造粒法により錠剤を調製した。アセトアミノフェン、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（５Ｃｐｓ）を乾燥造粒した。これにステアリン酸マグネシウムおよびアエロジルを加え、十分に混合した。この組成物を圧縮して錠剤とした。錠剤の直径は８．０ｍｍであった。同様に、ジクロフェナックナトリウムを含有する別の２種の錠剤を調製した。錠剤の組成を表４６に示す。
【０１８８】
【表４６】
0005698683.tif 000067
【０１８９】
（ｂ）ジクロフェナックナトリウム含有被覆錠剤の調製
ｐＨ感受性グラフト共重合体で錠剤を被覆した。ポリマーとフタル酸ジ−ｎ−ブチルをクロロホルム／メタノール溶媒混合物（７：３容量比）に溶解することにより、１０％ポリマー溶液を調製した。この溶液を上記ジクロフェナックナトリウム含有錠剤に被覆し、室温で乾燥させた。被覆錠剤の組成を表４７に示す。
【０１９０】
【表４７】
0005698683.tif 000068
【０１９１】
（ＩＩ）アセトアミノフェンおよびジクロフェナックナトリウム含有パルス放出組成物の溶解
パルス放出組成物の溶解は、ＵＳＰ（米国薬局方）の溶解装置にてパドル法により実施した。パドル回転速度は５０ｒｐｍとし、温度は３７±０．５℃に維持した。錠剤を０．１Ｎ−ＨＣｌの溶解媒体に最初の２時間接触させ、次いで、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に接触させた。アセトアミノフェンおよびジクロフェナックナトリウムの累積パーセント放出を表４８に示す。
【０１９２】
【表４８】
0005698683.tif 000069
【０１９３】
アセトアミノフェンおよびジクロフェナックナトリウムを含む製剤の連続するパルス放出プロフィールを図式として図２に示す。
【０１９４】
本発明が上記の詳細な説明例に限定されるものではなく、本発明がその本質的な特質から乖離することなく他の特定の形態にも具現化されることは、当業者にとって明らかである。従って、本発明の実施態様および実施例は、あらゆる観点で説明のためのものであって限定するものではないことが望まれる。上記の説明よりもむしろ添付の請求項を参照され、このため、請求項と等価の意味と範囲に入るすべての変更は、その中に包含されるものである。
【図１】
0005698683.tif 000071
【図２】
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