(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）
【化１】
0005667065.tif 000056
（式中、
Ｒ1は、メチル基又はシクロプロピル環であり、及び
Ｒa及びＲbは、メチル基であり、及び
Ｒcは、水素又はメチル基である）
の化合物、又はその塩、ジアステレオマー若しくはエナンチオマー。
【請求項２】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
癌治療用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
癌に対する医薬としての使用のための、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
下記ステップ：
【化２】
0005667065.tif 000057
（ここで、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基であるか、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＯＣＦ3及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、又はＣ3−Ｃ10−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環であり、
いずれの場合にも、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、シアノ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、及び／又は
ｂ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃｎ−アルキル（ここで、ｎは１〜６である）（いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＦ3、及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される）
で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素；及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有する複素環及び／又は単環式ヘテロアリール環であり、ここで、前記基及び環は、ヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒に５〜７員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、１又は２個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって置換されてよく、及び
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素であるか、又はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換されるＣ1−Ｃ6−アルキル基である）
によって、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホン置換アニリノピリミジン誘導体、その調製のための方法、及び様々な疾患を治療するための医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の制御において重要な役割を担う酵素のファミリーであるため、阻害用小分子の開発の特に関心の高い標的である。ＣＤＫの選択的阻害剤は、癌、又は細胞増殖の撹乱により引き起こされるその他の疾患の治療のために使用することができる。
【０００３】
ピリミジン及び類似体は、例えば、殺真菌剤としての２−アニリノピリミジン（ＤＥ４０２９６５０）、又は神経学的又は神経変性疾患を治療するための置換ピリミジン誘導体（ＷＯ ９９／０２１６２）等、活性成分として既に報告されている。非常に多様なピリミジン誘導体が、ＣＤＫ阻害剤として報告されており、例えば、２−アミノ−４−置換ピリミジン（ＷＯ ０１／１４３７５）、プリン（ＷＯ ９９／０２１６２）、５−シアノピリミジン（ＷＯ ０２／０４４２９）、アニリノピリミジン（ＷＯ ００／１２４８６）及び２−ヒドロキシ−３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロポキシピリミジン（ＷＯ ００／３９１０１）がある。
【０００４】
特に、ＷＯ ０２／０９６８８及びＷＯ ０３／０７６４３７において、ピリミジン誘導体は、ＣＤＫに関する阻害効果を有することが報告されている。
【０００５】
ＷＯ ２００５／０３７８００は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、開いた（open）スルホキシミン置換アニリノピリミジン誘導体を開示する。例として、未置換であるか、又はハロゲン、特に臭素でピリミジンの５位で置換される構造が提供される。具体的に開示された構造で、５−トリフルオロメチル置換基を有するものはない。
【０００６】
ＷＯ ２００３／０３２９９７は、スルホン置換アニリノピリミジンを開示するが、ここで窒素含有基は、強制的に当該ピリミジンの位置４に提供される。本発明の化合物に最も近くなる特定の開示構造は、実施例１の構造６９２である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この従来技術から進んで、本発明の目的は、従来技術の化合物よりも強くサイクリン依存性キナーゼの活性を阻害する化合物を提供することである。さらに、当該化合物は、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ−２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）の阻害に対してより選択的であるべきである。当該化合物は、吸収性方向においては容易に透過性であるべきで、且つ流出方向においてはそれほど透過性であるべきではない。具体的には、本化合物は、化学療法耐性腫瘍細胞において強力な抗増殖効果も有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今回、一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
0005667065.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基であるか、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＯＣＦ3及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、又はＣ3−Ｃ10−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環であり、
いずれの場合にも、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、シアノ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、及び／又は
ｂ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、Ｃn−アルコキシカルボニル（いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＦ3、及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される）
で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素、及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有する複素環及び／又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒に５〜７員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、１又は２個のさらなるヘテロ原子を任意に含み、且つヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって置換されてよく、及び
Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素であるか、又はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換されるＣ1−Ｃ6−アルキル基である）
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は以下の定義に基づく。
【００１２】
Ｃn−アルキル：
ｎ個の炭素原子を有する、１価の直鎖又は分岐した飽和炭化水素基。
【００１３】
Ｃ1−Ｃ6−アルキル基には、とりわけ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メト−イルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチル−プロピル、ネオペンチル、１,１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エト−イルブチル、１−エチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、１,１−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチルがある。
好ましい基は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基が挙げられる。
【００１４】
Ｃn−アルケニル：
ｎ個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する、１価の直鎖又は分岐した炭化水素基。
【００１５】
Ｃ2−Ｃ10−アルケニル基には、とりわけ、例えば、ビニル、アリル、（Ｅ）−２−メチルビニル、（Ｚ）−２−メチルビニル、補もアリル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、（Ｅ）−ブト−１−エニル、（Ｚ）−ブト−１−エニル、ペント−４−エニル、（Ｅ）−ペント−３−エニル、（Ｚ）−ペント−３−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ペント−１−エニル、ヘキソ−５−エニル、（Ｅ）−ヘキソ−４−エニル、（Ｚ）−ヘキソ−４−エニル、（Ｅ）−ヘキソ−３−エニル、（Ｚ）−ヘキソ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキソ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキソ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキソ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキソ−１−エニル、イソプロペニル、２−メチルプロプ−２−エニル、１−メチルプロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルプロプ−１−エニル、３−メチルブト−３−エニル、２−メチルブト−３−エニル、１−メチルブト−３−エニル、３−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルブト−１−エニル、１，１−ジメチルプロプ−２−エニル、１−エチルプロプ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペント−４−エニル、３−メチルペント−４−エニル、２−メチルペント−４−エニル、１−メチルペント−４−エニル、４−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−３−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−２−エニル、（Ｅ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−４−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−３−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−２−メチルペント−１−エニル、（Ｅ）−１−メチルペント−１−エニル、（Ｚ）−１−メチルペント−１−エニル、３−エチルブト−３−エニル、２−エチルブト−３−エニル、１−エチルブト−３−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−２−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−２−エニル、（Ｅ）−３−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−３−エチルブト−１−エニル、２−エチルブト−１−エニル、（Ｅ）−１−エチルブト−１−エニル、（Ｚ）−１−エチルブト−１−エニル、２−プロピルプロプ−２−エニル、１−プロピルプロプ−２−エニル、２−イソプロピルプロプ−２−エニル、１−イソプロピルプロプ−２−エニル、（Ｅ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−プロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−２−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−１−イソプロピルプロプ−１−エニル、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロプ−１−エニル、（Ｚ）−３，３−イソプロピルプロプ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニルがある。
好ましい基は、ビニル又はアリル基が挙げられる。
【００１６】
Ｃn−アルキニル：
ｎ個の炭素原子、及び少なくとも１つの三重結合を有する、１価の直鎖又は分岐した炭化水素基。
【００１７】
Ｃ2−Ｃ10−アルキニル基には、とりわけ、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ペント−３−イニル、ペント−４−イニル、エキソ−１−イニル、エキソ−２−イニル、エキソ−３−イニル、エキソ−４−イニル、エキソ−５−イニル、１−メチルプロプ−２−イニル、２−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−３−イニル、１−メチルブト−２−イニル、３−メチルブト−１−イニル、１−エチルプロプ−２−イニル、３−メチルプロプ−４−イニル、２−メチルプロプ−４−イニル、１−メチルペント−４−イニル、２−メチルペント−３−イニル、１−メチルペント−３−イニル、４−メチルペント−２−イニル、１−メチルペント−２−イニル、４−メチルペント−１−イニル、３−メチルペント−１−イニル、２−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−３−イニル、１−エチルブト−２−イニル、１−プロピルプロプ−２−イニル、１−イソプロピルプロプ−２−イニル、２,２−ジメチルブト−３−イニル、１,１−ジメチルブト−３−イニル、１,１−ジメチルブト−２−イニル、又は３,３−ジメチルブト−１−イニルがある。
好ましい基は、エチニル、プロプ−１−イニル又はプロプ−２−イニル基が挙げられる。
【００１８】
Ｃn−シクロアルキル：
ｎ個の炭素原子を有する１価の環状炭化水素環。
【００１９】
Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。
好ましい基は、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環が挙げられる。
【００２０】
Ｃn−アルコキシ：
式−ＯＲ（Ｒ＝Ｃn−アルキル）の、直鎖又は分岐したＣn−アルキルエーテル基。
【００２１】
Ｃn−アルコキシカルボニル
Ｃn−アルコキシカルボニルは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃn−アルキルである。
規則としては、ｎが１〜６、好ましくは１〜４、及び特に好ましくは１〜３である。
例として、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル及びｎ−ヘキソキシカルボニルが言及されてよい。
【００２２】
ハロゲン
ハロゲンなる用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。好ましくはフッ素が挙げられる。
【００２３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、
Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基であるか、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＯＣＦ3及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される基があり得る。
【００２４】
好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基であるか、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＯＣＦ3及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される。
【００２５】
より好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又はＣ2−Ｃ6−アルケニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される。
【００２６】
より好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル又はＣ2−Ｃ4−アルケニル基であるか、又はＣ3−Ｃ5−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン及び／又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される。
【００２７】
特別に好ましくは、Ｒ1は、メチル基又はシクロプロピル環である。一般式（Ｉ）において、Ｒ1は、
Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、又はＣ3−Ｃ10−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環であり、いずれの場合にも、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ3Ｒ4、シアノ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、及び／又は
ｂ）Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−フェニル、Ｃn−アルコキシカルボニル（いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＦ3、及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される）
で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される基であってよい。
【００２８】
好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、又はＣ3−Ｃ10−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環であり、いずれの場合にも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、及び／又はＣ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル（いずれの場合にも、これら自身が、ハロゲン又はヒドロキシで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される）で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＦ3及び／又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで、１又は複数回、任意に置換される、Ｃ2−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、又はＣ3−Ｃ6−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環である。
【００３０】
特に好ましくは、Ｒ2は、部分式（Ｉ−R2）
【化２】
0005667065.tif 000003
（式中、
Ｒaは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、及び
Ｒb及びＲcは、各々独立に、水素、メチル又はエチル基である。
【００３１】
式（Ｉａ）は、本化合物群を集約するものである。
【００３２】
好ましくは、Ｒa及びＲbはメチル基であり、且つＲcは水素又はメチル基である。
【００３３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、
水素、及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有する複素環及び／又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒に５〜７員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、任意に１又は２個のさらなるヘテロ原子を含み、且つヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって置換されてよい。
【００３４】
好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、
水素、及び／又はＣ1−Ｃ4−アルキル基、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル基、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル及び／又はフェニル基、５又は６個の環原子を有する複素環及び／又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、
又は
Ｒ3及びＲ4は、窒素原子と一緒に５〜７員の環を形成し、当該環は、前記窒素原子に加え、任意に１個のさらなるヘテロ原子を含み、且つヒドロキシ、−ＮＲ5Ｒ6、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって置換されてよい。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ3及びＲ4は、各々独立に、水素、及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキル基、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル及び／又はフェニル基、５又は６個の環原子を有する複素環及び／又は単環式ヘテロアリール環であり、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される。
【００３６】
一般式（Ｉ）において、Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、
水素であるか、又はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ3で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換されるＣ1−Ｃ6−アルキル基であってよい。
【００３７】
好ましくは、Ｒ5及びＲ6は、各々独立に、水素、及び／又はＣ1−Ｃ3−アルキル基である。
【００３８】
好ましい下位群は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基であるか、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＯＣＦ3及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、又はＣ3−Ｃ10−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環であり、
いずれの場合にも、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、及び／又はＣ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル（いずれの場合にも、それ自身が、ハロゲン又はヒドロキシで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される）で、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換される）
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより形成される。
【００３９】
より好ましい下位群は、一般式（Ｉ）（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル基であるか、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び／又はＣ1−Ｃ6−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、又はＣ3−Ｃ6−アルキニル基であるか、又はＣ3−Ｃ7−シクロアルキル環であり、これは、ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ3、及び／又はＣ1−Ｃ3−アルコキシで、１又は複数回、任意に置換される）
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより形成される。
【００４０】
特に好ましい下位群は、一般式（Ｉａ）
【００４１】
【化３】
0005667065.tif 000004
【００４２】
（式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4−アルケニル基であるか、Ｃ3−Ｃ5−シクロアルキル又はフェニル環であり、いずれの場合にも、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、及び／又はＣ1−Ｃ3−アルキルで、１又は複数回、同様に又は異なって任意に置換され、及び
Ｒaは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基であり、及び
Ｒb及びＲcは、各々独立に、水素、メチル又はエチル基である）
の化合物、及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより形成される。
【００４３】
一般式（Ｉａ）の化合物の好ましい下位群は、化合物
（式中、
Ｒ1は、メチル基又はシクロプロピル環であり、及び
Ｒa及びＲbは、メチル基であり、及び
Ｒcは、水素又はメチル基である）
及びその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーの群から形成される。
【００４４】
本発明の化合物は、
−固形腫瘍、腫瘍転移及び血液腫瘍等の癌、特に頭部及び頚部腫瘍；肺及び気管支腫瘍；例えば、胃癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝細胞癌等の胃腸腫瘍；内分泌活性腫瘍；乳癌及び婦人科系腫瘍；例えば、腎細胞癌、膀胱（urinal bladder）癌、前立腺癌等の尿生殖器系腫瘍；皮膚腫瘍；肉腫；白血病及びリンパ腫、
−ウイルス性疾患、及び
−狭窄、動脈硬化及び再狭窄、ステント誘導性再狭窄等の心臓血管系疾患
を治療するのに適する。
【００４５】
医薬調製物を提供するための本発明の化合物の製剤は、活性成分、又は製薬技術において慣習的な賦形剤を伴う活性成分を、所望の適用形態に変換することによる、それ自体が既知の手法で行われる。
【００４６】
本明細書で使用できる賦形剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、流動促進剤、吸着剤及び吸収剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、溶解性促進剤、風味矯正剤、着色剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、浸透圧を変更するための塩、又はバッファである。
これに関し、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Lublishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照する。
【００４７】
医薬製剤は、
固形形態、例えば、錠剤、糖衣錠剤、丸薬、坐薬、カプセル、経皮系、又は
半固形形態、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、エマルション、又は
液体形態、例えば、溶液、チンキ剤、懸濁物又はエマルション、
があり得る。
【００４８】
本発明の目的のための賦形剤は、例えば、塩、糖（単糖、二糖、三糖、オリゴ糖及び／又は多糖）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂質、ワックス、油、炭化水素及びその誘導体であってよく、賦形剤が天然由来であっても、合成又は部分合成により得られるものであってもよい。
【００４９】
口中又は経口適用については、具体的には、錠剤、糖衣錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、トローチ、懸濁物、エマルション又は溶液が好ましい。
非経口適用については、具体的には、懸濁物、エマルション及び主に溶液が好ましい。
【００５０】
本発明の化合物の調製
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものであり、請求される化合物の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【００５１】
本発明の化合物は、
ａ1）式（２）のアルコールとの反応により、２,４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（１）の４位を機能化し、式（３）の中間体を形成し、
【００５２】
【化４】
0005667065.tif 000005
【００５３】
及び続く中間体（３）の反応から、５−ＣＦ3中間体（４）を形成するステップ、
【００５４】
【化５】
0005667065.tif 000006
【００５５】
あるいは、
ａ2）２,４−ジクロロ−５−トリメチルピリミジン（５）及び式（２）のアルコールの直接反応から、５−ＣＦ3中間体（４）を形成するステップ、
【００５６】
【化６】
0005667065.tif 000007
【００５７】
ｂ）式（７）のチオエーテルの酸化から、式（８）のスルホンを提供するステップ、
【００５８】
【化７】
0005667065.tif 000008
【００５９】
ｃ）式（８）の化合物を還元して、式（９）の化合物とするステップ、
【００６０】
【化８】
0005667065.tif 000009
【００６１】
ｄ）式（４）及び（９）の化合物をカップリングするステップ、
【００６２】
【化９】
0005667065.tif 000010
【００６３】
（式中、置換基Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜７のいずれかに記載される一般式（Ｉ）において与えられる意味を有する）
の少なくとも１つのステップを特徴とする方法により調製することができる。
【００６４】
本発明による化合物の調製には、随意に、例えば４位の側鎖等での保護基の導入及びその後の切断（例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994を参照）を必要とする。
【００６５】
プロセスステップ  ａ1）
２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン（１）を、塩基性条件下で式（２）のアルコールと反応させることにより、式（３）の産物の合成が可能になる（例えば、（ａ）Ｕ．  Ｌｕｃｋｉｎｇら、国際公開第２００７／０７１４５５号を参照）。水素化ナトリウムを既述のように使用することは、この合成に特に好適である。
【００６６】
窒素含有ヘテロ芳香族化合物のハロゲンをトリフルオロメチル基に置換するためには、種々の方法が原理的に利用可能である（例えば、ａ）G.E. Carr, R. D. Chambers, T. F. Holmes, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 921；ｂ）F. Cottet, M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem. 2002, 327；ｃ）F. G. Njoroge et al., J. Med. Chem 1997, 40, 4290を参照）。
【００６７】
ピリミジン（３）の５位のヨウ素をＣＦ3と置換して、式（４）の化合物を形成するために特に好適なのは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン及びＴＨＦ中で、ヨウ化銅（Ｉ）、フッ化カリウム、及び（トリフルオロメチル）トリメチルシランを既述のように使用することである。
【００６８】
プロセスステップ  ａ2）
２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（５）を、塩基性条件下で式（２）のアルコールと反応させることにより、産物（４）及び（６）の合成が可能になる。位置異性体は、一般的にクロマトグラフィーで分離することができる（例えば：（ａ）Ｔ．Ｍ．Ｃａｌｄｗｅｌｌら、国際公開第２００６／０８１３８８号、５０頁、実施例１、Ｄを参照）。水素化ナトリウムを既述のように使用することは、この合成に特に好適である。
【００６９】
プロセスステップ  ｂ）
式（７）の化合物を酸化して、式（８）のスルホンにする。チオエーテルをスルホンに変換するためには、多くの方法、例えば酸化剤である過酸化水素又は過マンガン酸カリウムを使用することが利用可能である。メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を既述のように使用することは、式（８）の化合物の合成に特に好適である。
【００７０】
プロセスステップ  ｃ）
その後芳香族ニトロ基を式（９）の化合物に還元するためには、一連の反応条件が原理的に利用可能である（例えば：R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, 411を参照）。例えば、ＴＨＦ中でラネーニッケルを使用して既述のように水素化することは、特に好適である。
【００７１】
プロセスステップ  ｄ）
式（４）の化合物を式（９）のアニリンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる（例えば、（ａ）Ｊ．Ｂｒｙａｎｔら、国際公開第２００４／０４８３４３号を参照）。
【００７２】
一般的な所見
酸化感受性であるか又は加水分解感受性である化合物との反応は全て、アルゴン下で乾燥溶媒を用いて実施した。
【００７３】
物質は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗに実装されているプログラムＡｕｔｏｎｏｍ  ２０００  Ｎａｍｅを使用して命名した。
【００７４】
【表１】
0005667065.tif 000011
【００７５】
実施例１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ］ブタン−２−オール
【００７６】
【化１０】
0005667065.tif 000012
【００７７】
１ａ）中間体の調製
化合物１．１
１−シクロプロピルスルファニル−４−ニトロベンゼン
【００７８】
【化１１】
0005667065.tif 000013
【００７９】
ＴＨＦ／ジエチルエーテル（１：１）中３．００ｇ（４０．５ｍｍｏｌ）のシクロプロパンチオール（E. Block et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3492に従って調製）４％濃度溶液を、１．７８ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％）と数回に別けて混合し、室温で３０分間撹拌した。その後、６．００ｇ（３８．７ｍｍｏｌ）の１−フルオロ−４−ニトロベンゼンの数回に別けた添加を実施した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を水に添加し、ベンゼンで抽出した（３×）。混合した有機相を蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）で精製した。これにより、４．６ｇ（２３．６ｍｍｏｌ；収率：６１％）の産物を得た。
【００８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．６１（ｍ、２Ｈ）。
【００８１】
化合物１．２
１−シクロプロパンスルホニル−４−ニトロベンゼン
【００８２】
【化１２】
0005667065.tif 000014
【００８３】
１２０ｍｌのＤＣＭ中１．００ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）の１−シクロプロピルスルファニル−４−ニトロベンゼン溶液を、２．３ｇのメタクロロ過安息香酸（最大７７％）と０℃で混合し、その後室温で４．５時間撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に撹拌しながら添加した。有機相をワットマンフィルターでろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製した。これにより、１．０７ｇ（４．７０ｍｍｏｌ；収率：９２％）の産物を得た。
【００８４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．１５  （ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、４ｈ）。
【００８５】
化合物１．３
４−シクロプロパンスルホニルフェニルアミン
【００８６】
【化１３】
0005667065.tif 000015
【００８７】
５０ｍｌのエタノール及び５０ｍｌのＴＨＦ中１．６０ｇ（７．０ｍｍｏｌ）の１−シクロプロパンスルホニル−４−ニトロベンゼン溶液を、３．２ｇのラネーニッケル（水分５０％）と混合し、大気圧下、０℃で１．５時間水素化した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、１．２８ｇ（６．５ｍｍｏｌ；収率：９２％）の産物を得た。
【００８８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ：１９８（ＥＳＩ＋）。
【００８９】
化合物１．４
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−２−オール
【００９０】
【化１４】
0005667065.tif 000016
【００９１】
３００ｍｌのＴＨＦ中４．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジオール溶液を、５．０ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル酸カリウムと室温で混合し、混合物を１５分間還流した。混合物を約５０℃に冷却し、５．３ｍｌ（４４．６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルと混合した。混合物を３時間還流し、その後室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル及び塩化ナトリウム溶液で希釈し、その後１Ｎの塩化水素溶液（１×）及び塩化ナトリウム溶液（２×）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）で精製した。これにより、３．４ｇ（１８．９ｍｍｏｌ；収率：４３％）の産物を得た。
【００９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【００９３】
化合物１．５
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−ヨードピリミジン
【００９４】
【化１５】
0005667065.tif 000017
【００９５】
５６ｍｌのジエチルエーテル中８．５５ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−２−オールを、２．０７ｇの水素化ナトリウム（５５％）と、０℃で撹拌しながら数回に別けて混合した。１０分後、氷浴を取りはずし、混合物を室温で更に３分間撹拌した。形成された懸濁物を、６５ｍｌのアセトニトリル中６．５２ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジン溶液に０℃で添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌し、その後希釈塩化ナトリウム溶液と混合した。抽出を酢酸エチル（２×）で実施した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製した。これにより、４．１２ｇ（９．８ｍｍｏｌ；収率：４１％）の産物を得た。
【００９６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）。
【００９７】
化合物１．６
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン
【００９８】
【化１６】
0005667065.tif 000018
【００９９】
１５．８ｍｌのＮＭＰ及び１５．８ｍｌのＴＨＦ中４．６６ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−ヨードピリミジン溶液を、３．８２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．９７ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）のフッ化カリウム、及び２．４７ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）トリメチルシランと室温で撹拌しながら混合した。混合物を８０℃で５．５時間撹拌した。冷却した後、混合物を、希釈塩化ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した（２×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製した。これにより、２．１７ｇ（６．０ｍｍｏｌ；収率：５４％）の産物を得た。
【０１００】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）。
【０１０１】
或いは、化合物１．６はまた、下記の手順で調製した：
６０ｍｌのジエチルエーテル及び６５ｍｌのアセトニトリル中５．００ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び５．４０ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシブタン−２−オール溶液を、１．２１ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（濃度５５％）と０℃と、３つの部分に分割して混合し、その後１５℃で９０分間撹拌した。混合物を、希釈塩化ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５）で精製した。これにより、１．６０ｇ（４．４ｍｍｏｌ；収率：１９％）の産物を得た。
【０１０２】
化合物１．７
［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アミン
【０１０３】
【化１７】
0005667065.tif 000019
【０１０４】
９．５ｍｌのアセトニトリル中７００ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び４６０ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の４−シクロプロパンスルホニルフェニルアミンを、０．４９ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、８０℃で５．５時間撹拌した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）で精製した。これにより、６４９ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ；収率：６４％）の産物を得た。
【０１０５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：５２２（ＥＳＩ＋）
【０１０６】
ｂ）最終産物の調製
１１０ｍｌのエタノール中５４１ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アミン溶液を、５４１ｍｇのパラジウム炭素（１０％）と混合し、大気圧下、室温で１時間水素化した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９８：２）で精製した。これにより、１７５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ；収率：３９％）の産物を得た。
【０１０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．０１（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ：４３２（ＥＳＩ＋）。
【０１０８】
実施例２
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ］ブタン−２−オール
【０１０９】
【化１８】
0005667065.tif 000020
【０１１０】
２ａ）中間体の調製
化合物２．１
［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］−（４−メタンスルホニルフェニル）アミン
【０１１１】
【化１９】
0005667065.tif 000021
【０１１２】
１１ｍｌのアセトニトリル中８１０ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び５５９ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミン塩酸塩（Ａｃｒｏｓ社製）を、８０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）で精製した。これにより、７７０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ；収率：６９％）の産物を得た。
【０１１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４９６（ＥＳＩ＋）
【０１１４】
ｂ）最終産物の調製
２０ｍｌのエタノール中７５０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］（４−メタンスルホニルフェニル）アミン溶液を、１５２ｍｇのパラジウム炭素（１０％）と混合し、大気圧下、室温で３０分間水素化した。混合物を、１５２ｍｇのパラジウム炭素（１０％）と再度混合し、１．５時間水素化した。更に１５２ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を添加し、混合物を１時間水素化した。最後に、１５２ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を再度添加し、混合物を１５分間水素化した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）で精製した。これにより、５１２ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ；収率：８３％）の産物を得た。
【０１１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４０５（ＥＩ＋）。
【０１１６】
実施例３
（Ｒ）−３−［２−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチルブタン２−オール
【０１１７】
【化２０】
0005667065.tif 000022
【０１１８】
３ａ）中間体の調製
化合物３．１
（Ｒ）−２−メチルブタン−２，３−ジオール
【０１１９】
【化２１】
0005667065.tif 000023
【０１２０】
２０ｍｌのＴＨＦ中１０．０ｇ（９６．１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−（＋）ラクテート溶液を、１６０ｍｌ（４８０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中３Ｎ塩化メチルマグネシウムの氷冷溶液にゆっくりと滴加した。混合物を、まずゆっくりと室温へと加熱し、その後３０分間還流した。冷却した後、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合した有機相をワットマンフィルターでろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、４．５ｇ（４３．１ｍｍｏｌ）の粗産物を得、それを更なる精製をせずに使用した。
【０１２１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝４．２１（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｍ、９Ｈ）。
【０１２２】
化合物３．２
（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルブタン２−オール
【０１２３】
【化２２】
0005667065.tif 000024
【０１２４】
８３ｍｌのジエチルエーテル中４．４０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−メチルブタン−２，３−ジオール溶液を、１．８４ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（５５％）と、０℃で撹拌しながら数回に分けて混合し、１０分間撹拌した。混合物を室温で更に３分間撹拌し、その後９７ｍｌのアセトニトリル中９．６８ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−ヨードピリミジンの氷冷溶液に添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌し、冷却した後、氷及び飽和ＮａＣｌ溶液と混合した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製した。これにより、４．９６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ；収率：４１％）の産物を得た。
【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．７３（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｑ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳ：３４３（ＣＩ＋）。
【０１２６】
化合物３．３
２−クロロ−４−［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−ヨードピリミジン）
【０１２７】
【化２３】
0005667065.tif 000025
【０１２８】
３０ｍｌのＤＣＭ中４．９６ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−ヨードピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチルブタン２−オール溶液を、２．６４ｍｌ（２９．０ｍｍｏｌ）のジヒドロピラン及び０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のピリジニウムトシレートと混合し、室温で２２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製した。これにより、５．５０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ；収率：８９％）のジアステレオマー混合物を得た。
【０１２９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、３０Ｈ）。
【０１３０】
化合物３．４
２−クロロ−４−［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−トリフルオロメチルピリミジン
【０１３１】
【化２４】
0005667065.tif 000026
【０１３２】
３．３ｍｌのＮＭＰ及び３．３ｍｌのＴＨＦ中１．００ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（Ｒ）１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−ヨードピリミジン溶液を、１．６１ｇ（８．４４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、０．４１ｇ（７．０３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウム、及び１．０４ｍｌ（７．０３ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）トリメチルシランと室温で混合した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を、希釈塩化ナトリウム溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）で精製した。これにより、０．５３ｇ（１．４３ｍｍｏｌ；収率：６１％）の産物を得た。
【０１３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝８．８４（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１５Ｈ）
【０１３４】
ｂ）最終産物の調製
２．５ｍｌのエタノール中１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−トリフルオロメチルピリミジン及び３７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、７０℃で１５０分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、３．１ｍｌのエタノールで取り出し、１２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のピリジニウムトシレートと混合した。混合物を４５℃で４時間撹拌した。冷却した後、混合物を、希釈炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）で精製した。これにより、４２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；収率：４５％）の産物を得た。
【０１３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ：４１９（ＥＩ＋）
【０１３６】
実施例４
（Ｒ）−３−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ］−２−メチルブタン−２−オール
【０１３７】
【化２５】
0005667065.tif 000027
【０１３８】
最終産物の調製
５．０ｍｌのエタノール中２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−トリフルオロメチルピリミジン及び６４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−シクロプロパンスルホニルフェニルアミンを、７０℃で２１０分間撹拌した。混合物を、１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−トリフルオロメチルピリミジンと再度混合し、７０℃で更に２１０分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、９１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ；収率：６１％）の産物を得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．２％ＮＨ3
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ５０％Ａ  ５０％Ｂ
１．００分  ５０％Ａ  ５０％Ｂ
７．５０分  ２０％Ａ  ８０％Ｂ
７．５２分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
滞留時間：４．６〜５．５分
【０１３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５６（ｂｒ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．１２（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ：４４５（ＥＩ＋）
【０１４０】
実施例５
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（４−ベンゼンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ］ブタン−２−オール
【０１４１】
【化２６】
0005667065.tif 000028
【０１４２】
５ａ）中間体の調製
化合物５．１
（４−ベンゼンスルホニルフェニル）［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］アミン
【０１４３】
【化２７】
0005667065.tif 000029
【０１４４】
１．５ｍｌのアセトニトリル中１１０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び８５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−ベンゼンスルホニルフェニルアミンを、０．０８ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、８０℃で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、１２１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ；収率：７１％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、６Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）。
【０１４６】
ｂ）最終産物の調製
５ｍｌのエタノール中１１６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の（４−ベンゼンスルホニルフェニル）［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で２．５時間水素化した。ここで、混合物を、毎回５０ｍｇ分割量のパラジウム炭素（１０％）と６回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、６３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ；収率：６５％）の産物を得た。
【０１４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、６Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８６（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４６８（ＥＳＩ＋）
【０１４８】
実施例６
（２Ｒ、３Ｒ）−３−｛２−［４−（ジフルオロメタンスルホニル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ｝ブタン−２−オール
【０１４９】
【化２８】
0005667065.tif 000030
【０１５０】
６ａ）中間体の調製
化合物６．１
［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］［４−（ジフルオロメタンスルホニルフェニル）アミン
【０１５１】
【化２９】
0005667065.tif 000031
【０１５２】
１．４ｍｌのアセトニトリル中１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び６９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−（ジフルオロメタンスルホニル）フェニルアミンを、０．０７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、８０℃で３時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、１０４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ；収率：７１％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、６Ｈ）、５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）。
【０１５４】
ｂ）最終産物の調製
５ｍｌのエタノール中１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］［４−（ジフルオロメタンスルホニル）フェニル］アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で１．５時間水素化した。ここで、混合物を、毎回１００ｍｇ分割量のパラジウム炭素（１０％）と３回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、４５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；収率：５４％）の産物を得た。
【０１５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔｒ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４４２（ＥＳＩ＋）
【０１５６】
実施例７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリルオロメチルピリミジン（triluoromethylpyrimidin）−４−イルオキシ］ブタン−２−オール
【０１５７】
【化３０】
0005667065.tif 000032
【０１５８】
７ａ）中間体の調製
化合物７．１
［４］−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）アミン
【０１５９】
【化３１】
0005667065.tif 000033
【０１６０】
１．４ｍｌのアセトニトリル中１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び７５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４−シクロペンタンスルホニルフェニルアミンを、０．０７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、８０℃で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、１１８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ；収率：７７％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１６１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）。
【０１６２】
ｂ）最終産物の調製
５ｍｌのエタノール中１１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で２．５時間水素化した。ここで、混合物を、毎回１００ｍｇ分割量のパラジウム炭素（１０％）と５回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；収率：８０％）の産物を得た。
【０１６３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４６０（ＥＳＩ＋）
【０１６４】
実施例８
（Ｒ）−２−メチル−３−｛２−［４−（プロパ−２−エン−１−スルホニル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ｝ブタン−２−オール
【０１６５】
【化３２】
0005667065.tif 000034
【０１６６】
最終産物の調製
２．６ｍｌのエタノール中１０４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−トリフルオロメチルピリミジン及び３３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−（プロパ−２−エン−１−スルホニル）フェニルアミンを、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、１２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ；収率：１０％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１６７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０１６８】
実施例９
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛２−［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ｝ブタン−２−オール
【０１６９】
【化３３】
0005667065.tif 000035
【０１７０】
９ａ）中間体の調製
化合物９．１
［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］アミン
【０１７１】
【化３４】
0005667065.tif 000036
【０１７２】
１．４ｍｌのアセトニトリル中１０３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び６８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４−（プロパン−２−スルホニル）フェニルアミンを、０．０７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、８０℃で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、１２３ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ；収率：８２％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１７３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ）：δ＝１０．５９（Ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）４．５５（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、６Ｈ）。
【０１７４】
ｂ）最終産物の調製
５ｍｌのエタノール中１１８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］［４−（プロパン−２−スルホニル）フェニル］アミン溶液を、水素雰囲気下、室温で１．５時間水素化した。ここで、混合物を、毎回５０ｍｇ分割量のパラジウム炭素（１０％）と４回に別けて混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、４３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；収率：４４％）の産物を得た。
【０１７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、６Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４３４（ＥＳＩ＋）
【０１７６】
実施例１０
（Ｒ）−２−メチル−３−｛２−［４−（プロパ−２−イン−１−スルホニル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ｝ブタン−２−オール
【０１７７】
【化３５】
0005667065.tif 000037
【０１７８】
最終産物の調製
３．６ｍｌのエタノール中１５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−［（Ｒ）−１，２−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロポキシ］−５−トリフルオロメチルピリミジン及び４７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−（プロパ−２−イン−１−スルホニル）フェニルアミンを、７０℃で２００分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。これにより、約１４７ｍｇの粗産物を得、そのうち６０ｍｇをＨＰＬＣにより精製した。これにより、３１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｑ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｔｒ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．１０（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ：４４４（ＥＳＩ＋）
【０１８０】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛２−［４−（２−ヒドロキシエタンスルホニル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルオキシ｝ブタン−２−オール
【０１８１】
【化３６】
0005667065.tif 000038
【０１８２】
１１ａ）中間体の調製
化合物１１．１
２−｛４−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼン−スルホニル｝エタノール
【０１８３】
【化３７】
0005667065.tif 000039
【０１８４】
１．４ｍｌのアセトニトリル中１０２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び６８ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノベンゼンスルホニル）エタノールを、０．０７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、８０℃で４時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、７２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ；収率：４８％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｔｒ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、３Ｈ）。
【０１８６】
ｂ）最終産物の調製
５ｍｌのエタノール中６８ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（２−｛４−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルプロポキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ］ベンゼンスルホニル｝エタノール溶液を、水素雰囲気下、室温で１時間水素化した。ここで、混合物を、毎回６８ｍｇのパラジウム炭素（１０％）と混合した。混合物をろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、２８ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ；収率：５０％）の産物を得た。
【０１８７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、１Ｈ）、４．８４（ｔｒ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４３６（ＥＳＩ＋）
【０１８８】
実施例１２
（４−メタンスルホニルフェニル）［４−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル］アミン
【０１８９】
【化３８】
0005667065.tif 000040
【０１９０】
ａ）中間体の調製
化合物１２．１
２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン
【０１９１】
【化３９】
0005667065.tif 000041
【０１９２】
２４．４ｍｌのジエチルエーテル及び２４．４ｍｌのアセトニトリル中２．００ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び１．０８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オールを、０．４８ｇの水素化ナトリウム（５５％）と０℃で撹拌しながら数回に別けて混合した。混合物を、氷浴でゆっくりと室温に暖めた。３．５時間後、混合物を、氷及び希釈塩化ナトリウム溶液と混合した。抽出を酢酸エチル（２×）で実施した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３）で精製した。これにより、０．５９ｇ（２．２ｍｍｏｌ；収率：２４％）の産物を得た。
【０１９３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．８３（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）。
【０１９４】
ｂ）最終産物の調製
２．６ｍｌのアセトニトリル中１００ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ）−５−トリフルオロメチルピリミジン及び６３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、０．１３ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、６０℃で１８時間撹拌した。冷却した後、混合物を、数滴の炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、６５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ；収率：４３％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０１９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）。
【０１９６】
実施例１３
（４−メタンスルホニルフェニル）（４−プロパ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）アミン
【０１９７】
【化４０】
0005667065.tif 000042
【０１９８】
ａ）中間体の調製
化合物１３．１
２−クロロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチルピリミジン
【０１９９】
【化４１】
0005667065.tif 000043
【０２００】
２４．４ｍｌのジエチルエーテル及び２４．４ｍｌのアセトニトリル中２．００ｇ（９．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び０．７１ｍｌ（１２．０ｍｍｏｌ）のプロパ−２−イン−１−オールを、０．４８ｇの水素化ナトリウム（５５％）と０℃で撹拌しながら数回に別けて混合した。混合物を、氷浴でゆっくりと室温に暖めた。３．５時間後、混合物を、氷及び希釈塩化ナトリウム溶液と混合した。抽出を酢酸エチル（２×）で実施した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、０．２９ｇ（１．２ｍｍｏｌ；収率：１３％）の産物を得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ  ５μ  ２５０×３０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール  ９５：５
流速：４０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤ  ２１０ｎｍ
温度：室温
滞留時間：４．８〜５．３分
【０２０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．９１（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、２Ｈ）、３．７１（ｔｒ、１Ｈ）。
【０２０２】
ｂ）最終産物の調製
１．８ｍｌのアセトニトリル中６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び４３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、０．０６ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、６０℃で１８時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、２９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ；収率：３１％）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
【０２０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｔｒ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２０４】
実施例１４
（４−メタンスルホニルフェニル）［５−トリフルオロメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミン
【０２０５】
【化４２】
0005667065.tif 000044
【０２０６】
１２．２ｍｌのジエチルエーテル及び１２．２ｍｌのアセトニトリル中１．００ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び０．６８ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−プロパノールを、０．２４ｇの水素化ナトリウム（５５％）と、０℃で撹拌しながら数回に別けて混合した。混合物を、氷浴で終夜ゆっくりと室温に暖めた。混合物を、氷及び希釈塩化ナトリウム溶液と混合した。抽出を酢酸エチルで実施した（２×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、１．５０ｇの粗産物を得た。２４．１ｍｌのアセトニトリル中１．０３ｇの粗産物及び０．５９ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、０．８７ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を、少量の炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、０．０７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０〜１分  ３０％Ｂ
１〜７．５分  ３０％〜８０％Ｂ
７．５〜７．６分  ８０％〜９９％Ｂ
７．６〜１０分  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
滞留時間：６．３〜６．７分
【０２０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｔｒ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０２０８】
実施例１５
（４−アリルオキシ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）（４−メタンスルホニルフェニル）アミン
【０２０９】
【化４３】
0005667065.tif 000045
【０２１０】
１２．２ｍｌのジエチルエーテル及び１２．２ｍｌのアセトニトリル中１．００ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び０．４１ｍｌ（５．９９ｍｍｏｌ）の２−プロペン−１−オール溶液を、０．２４ｇの水素化ナトリウム（５５％）と０℃で撹拌しながら数回に別けて混合した。混合物を、氷浴でゆっくりと終夜室温に暖めた。混合物を、氷及び希釈塩化ナトリウム溶液と混合した。抽出を酢酸エチルで実施した（２×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、１．１４ｇの粗産物を得た。２２．０ｍｌのアセトニトリル中７６ｇの粗産物及び０．５５ｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、０．８０ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を、少量の炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の産物を得た。
システム：Ｗａｔｅｒｓ社製Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％  ＨＣＯＯＨ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０〜１分  ３０％Ｂ
１〜７．５分  ３０％〜８０％Ｂ
７．５〜７．６分  ８０％〜９９％Ｂ
７．６〜１０分  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
滞留時間：６．１〜６．３分
【０２１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２１２】
実施例１６
（４−シクロヘキシルオキシ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）（４−メタンスルホニルフェニル）アミン
【０２１３】
【化４４】
0005667065.tif 000046
【０２１４】
１２．２ｍｌのジエチルエーテル及び１２．２ｍｌのアセトニトリル中１．００ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び０．６４ｍｌ（５．９９ｍｍｏｌ）のシクロヘキサノール溶液を、０．２４ｇの水素化ナトリウム（５５％）と０℃で撹拌しながら数回に別けて混合した。混合物を、氷浴でゆっくりと終夜室温に暖めた。混合物を、氷及び希釈塩化ナトリウム溶液と混合した。抽出を酢酸エチルで実施した（２×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。これにより、１．３０ｇの粗産物を得た。
１６．０ｍｌのアセトニトリル中０．６５ｇの粗産物及び０．４０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、０．８０ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を、少量の炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の産物を得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ５０％Ａ  ５０％Ｂ
１．００分  ５０％Ａ  ５０％Ｂ
７．５０分  ２０％Ａ  ８０％Ｂ
７．５２分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １６０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
滞留時間：６．２〜６．５分
【０２１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、８Ｈ）。
【０２１６】
比較化合物の調製
実施例Ｃ１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］ブタン−２−オール
【０２１７】
【化４５】
0005667065.tif 000047
【０２１８】
最終産物の調製
１０．２ｍｌのアセトニトリル中５６６ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール及び４１４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミンを、０．５２ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、６０℃で１７時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）で精製した。これにより、６７０ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ；収率：７４％）の産物を得た。
【０２１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）、１．００（ｍ、７Ｈ）。
ＭＳ：４３１（ＥＳＩ＋）
【０２２０】
実施例Ｃ２
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［２−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］ブタン−２−オール
【０２２１】
【化４６】
0005667065.tif 000048
【０２２２】
ａ）中間体の調製
実施例Ｃ２．１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オールトリフルオロ酢酸塩
【０２２３】
【化４７】
0005667065.tif 000049
【０２２４】
１３９ｍｌのアセトニトリル中７．６０ｇ（３５．０ｍｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び４．４０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−オール塩酸塩を、９．７１ｍｌ（７０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと、０℃で撹拌しながら滴下して混合した。混合物を、氷浴でゆっくりと室温に暖めた。３日後に、混合物を半濃縮塩化ナトリウム溶液に添加した。抽出を酢酸エチルで実施した（２×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、２．４９ｇ（６．５ｍｍｏｌ；収率：１９％）の産物を得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液：Ａ：Ｈ2Ｏ  Ｂ：ＭｅＣＮ
緩衝液：Ａ／０．１％  ＴＦＡ
勾配：６０％Ａ＋４０％Ｂ（２’）＿４０→７０％
Ｂ（５，５’）→９９％Ｂ（０．１’）
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤ（２００〜４００ｎｍ）  ＴＡＣ；ＭＳ−ＥＳＩ＋（１２５〜９２５ｍ／ｚ）  ＴＩＣ
温度：室温
滞留時間：３．１〜３．８分
【０２２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。
【０２２６】
ｂ）最終産物の調製
１．４ｍｌのアセトニトリル中８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オールトリフルオロ酢酸塩及び４６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミン塩酸塩を、０．０６ｍｌのジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液と混合し、５０℃で撹拌した。１９時間後、２１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オールトリフルオロ酢酸塩を再度添加し、混合物を５０℃で更に２４時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）で精製した。これにより、４２ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ；収率：４５％）の産物を得た。
【０２２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
ＭＳ：４０５（ＥＳＩ＋）
【０２２８】
実施例Ｃ３
（Ｒ）−３−［２−（４−メタンスルホニルフェニルアミノ）５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルブタン２−オール
【０２２９】
【化４８】
0005667065.tif 000050
【０２３０】
ａ）中間体の調製
化合物Ｃ３．１
（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン−２−オール
【０２３１】
【化４９】
0005667065.tif 000051
【０２３２】
２２７ｍｌのアセトニトリル中１２．４ｇ（５７．４ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び５．９０ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オールを、１５．８５ｍｌ（１１４．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンと、０℃で撹拌しながら滴下して混合した。混合物を、氷浴でゆっくりと室温に暖めた。１８時間後に、混合物を半濃縮塩化ナトリウム溶液に添加した。抽出を酢酸エチルで実施した（２×）。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、蒸発により濃縮した。その結果生じた残渣をＨＰＬＣにより精製した。これにより、６．３９ｇ（２２．５ｍｍｏｌ；収率：３９％）の産物を得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μ  １００×３０ｍｍ
溶出液Ａ：Ｈ2Ｏ／０．２％  ＮＨ3
溶出液Ｂ：アセトニトリル
勾配：０分  ９９％Ａ  １％Ｂ
１．００分  ９９％Ａ  １％Ｂ
７．５０分  １％Ａ  ９９％Ｂ
１０．００分  １％Ａ  ９９％Ｂ
流速：５０．０ｍｌ／分
検出器：ＤＡＤスキャン範囲  ２１０〜４００ｎｍ
ＭＳ  ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−、スキャン範囲  １２０〜１０００ｍ／ｚ
温度：室温
滞留時間：６．９〜８．３分
【０２３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．４５（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、９Ｈ）。
【０２３４】
ｂ）最終産物の調製
３．４ｍｌのアセトニトリル中１９９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン−２−オール及び１４６ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の４−メタンスルホニルフェニルアミン塩酸塩を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、その結果生じた残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／エタノール  ９５：５）で精製した。これにより、１５１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ；収率：５１％）の産物を得た。
【０２３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｍ、９Ｈ）。
ＭＳ：４１９（ＥＳＩ＋）
【０２３６】
実施例１７
アッセイ１：ＣＤＫ１／ＣｙｃＢキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Ｓｆ９）から精製された組換えＣＤＫ１及びＣｙｃＢ−ＧＳＴ融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ社、フライブルクから購入した。キナーゼ基質として使用されるヒストンＩＩＩＳは、Ｓｉｇｍａ社から市販されている。
【０２３７】
ＣＤＫ１／ＣｙｃＢ（２００ｎｇ／測定点）を、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2；０．１ｍＭ  Ｎａオルトバナジン酸塩；１．０ｍＭジチオトレイトール；０．５μＭアデノシントリスリン酸（ＡＴＰ、adenosine trisphosphate）；１０μｇ／測定点のヒストンＩＩＩＳ；０．２μＣｉ／測定点の33Ｐ−ガンマＡＴＰ；０．０５％  ＮＰ４０；１．２５％ジメチルスルホキシド］中で、様々な濃度（０μＭ、及び０．００１〜１０μＭの範囲内）の試験物質の存在下、２２℃で１０分間インキュベートした。反応を、ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ；ｐＨ８．０；１５μｌ／測定点）を添加することにより停止させた。
【０２３８】
各反応混合物から、１５μｌを、Ｐ３０フィルター細片（Ｗａｌｌａｃ社製）にアプライし、組み込まれなかった33Ｐ−ＡＴＰは、フィルター細片を、０．５％リン酸で３回、毎回１０分間洗浄することにより除去した。７０°で１時間フィルター細片を乾燥した後、フィルター細片をシンチレーター細片（ＭｅｌｔｉＬｅｘ（商標）Ａ、Ｗａｌｌａｃ社製）で覆い、９０℃で１時間加熱した。組み込まれた33Ｐ（基質リン酸化）の量を、ガンマ放射線測定装置（Ｗａｌｌａｃ社製）でシンチレーションを測定することにより決定した。測定データを、０％阻害（阻害剤無しでの酵素反応）及び１００％阻害（酵素以外の全アッセイ成分）に対して正規化した。ＩＣ５０値を、付属のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィッティングにより決定した。
【０２３９】
アッセイ２：ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Ｓｆ９）から精製された組換えＣＤＫ２及びＣｙｃＥ−ＧＳＴ融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ社、フライブルクから購入した。キナーゼ基質として使用したヒストンＩＩＩＳは、Ｓｉｇｍａ社から購入した。
【０２４０】
ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ（５０ｍｇ／測定点）を、アッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2；０．１ｍＭ  Ｎａオルトバナジン酸塩；１．０ｍＭジチオトレイトール；０．５μＭアデノシントリスリン酸（ＡＴＰ）；１０μｇ／測定点のヒストンＩＩＩＳ；０．２μＣｉ／測定点の33Ｐ−ガンマＡＴＰ；０．０５％  ＮＰ４０；１．２５％ジメチルスルホキシド］中で、様々な濃度（０μＭ、及び０．００１〜１０μＭの範囲内）の試験物質の存在下、２２℃で１０分間インキュベートした。反応を、ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ；ｐＨ８．０；１５μｌ／測定点）を添加することにより停止させた。
【０２４１】
各反応混合物から、１５μｌを、Ｐ３０フィルター細片（Ｗａｌｌａｃ社製）にアプライし、組み込まれなかった33Ｐ−ＡＴＰは、フィルター細片を、０．５％リン酸で３回、毎回１０分間洗浄することにより除去した。７０℃で１時間フィルター細片を乾燥した後、フィルター細片をシンチレーター細片（ＭｅｌｔｉＬｅｘ（商標）Ａ、Ｗａｌｌａｃ社製）で覆い、９０℃で１時間加熱した。組み込まれた33Ｐ（基質リン酸化）の量を、ガンマ放射線測定装置（Ｗａｌｌａｃ社製）でシンチレーションを測定することにより決定した。測定データを、０％阻害（阻害剤無しでの酵素反応）及び１００％阻害（酵素以外の全アッセイ成分）に対して正規化した。ＩＣ５０値を、付属のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィッティングにより決定した。
【０２４２】
アッセイ３：ＣＤＫ４／ＣｙｃＤキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Ｓｆ９）から精製された組換えＣＤＫ４及びＣｙｃＤ１−ＧＳＴ融合タンパク質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ社、フライブルクから購入した。ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ１（２５０ｎｇ／測定点）を、３１μｌのアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０；２．５ｍＭ  ＭｎＣｌ；０．０５ｍＭ  Ｎａオルトバナジン酸塩；１．０ｍＭジチオトレイトール；０．２５μＭアデノシントリスリン酸（ＡＴＰ）；０．５μＭビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ｂｉｏ−ＭＰＢ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）；０．０５μＣｉ／測定点の33Ｐ−ガンマＡＴＰ；０．００５％  ＮＰ４０；０．０２５％ウシ血清アルブミン；３％ジメチルスルホキシド］中で、様々な濃度（０μＭ、及び０．００１〜１０μＭの範囲内）の試験物質の存在下、２２℃で３時間インキュベートした。反応を、５０μｌの停止混合物［１００μＭ  ＡＴＰ；１０ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８．０；０．２％トリトンＸ１００；０．１２５ｍｇストレプトアビジン−ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）］を添加することにより停止させた。室温で１０分間インキュベーションした後、ＳＰＡビーズを、遠心分離（１０分；１５００ｇ）によりペレット化した。組み込まれた33Ｐ（基質リン酸化）の量を、ベータ放射線測定装置（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社製）でシンチレーションを測定することにより決定した。測定データを、０％阻害（阻害剤無しでの酵素反応）及び１００％阻害（酵素以外の全アッセイ成分）に対して正規化した。ＩＣ５０値を、付属のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィッティングにより決定した。
【０２４３】
アッセイ４：ＶＥＧＦ受容体−２キナーゼアッセイ
組換えＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ−２を、バキュロウイルス感染昆虫細胞（Ｓｆ９）から、ＧＳＴ融合タンパク質として精製した。キナーゼ基質として使用したＰｏｌｙ−（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）は、Ｓｉｇｍａ社から購入した。
【０２４４】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（９０ｎｇ／測定点）を、３０μｌのアッセイ緩衝液［４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ５．５；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2；１ｍＭ  ＭｎＣｌ2；３μＭ  Ｎａオルトバナジン酸塩；１．０ｍＭジチオトレイトール；８μＭアデノシントリスリン酸（ＡＴＰ）；０．９６μｇ／測定点のＰｏｌｙ−（Ｇｌｕ４Ｔｙｒ）；０．２μＣｉ／測定点の33Ｐ−ガンマＡＴＰ；１．４％ジメチルスルホキシド］中で、様々な濃度（０μＭ、及び０．００１〜１０μＭの範囲内）の試験物質の存在下、２２℃で１０分間インキュベートした。反応を、ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ；ｐＨ８．０；１５μｌ／測定点）を添加することにより停止させた。
【０２４５】
各反応混合物から、１５μｌを、Ｐ３０フィルター細片（Ｗａｌｌａｃ社製）にアプライし、組み込まれなかった33Ｐ−ＡＴＰは、フィルター細片を、０．５％リン酸で３回、毎回１０分間洗浄することにより除去した。７０℃で１時間フィルター細片を乾燥した後、フィルター細片をシンチレーター細片（ＭｅｌｔｉＬｅｘ（商標）Ａ、Ｗａｌｌａｃ社製）で覆い、９０℃で１時間加熱した。組み込まれた33Ｐ（基質リン酸化）の量を、ガンマ放射線測定装置（Ｗａｌｌａｃ社製）でシンチレーションを測定することにより決定した。測定データを、０％阻害（阻害剤無しでの酵素反応）及び１００％阻害（酵素以外の全アッセイ成分）に対して正規化した。ＩＣ５０値を、付属のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィッティングにより決定した。
【０２４６】
アッセイ５：増殖アッセイ
培養ヒト腫瘍細胞（ＭＣＦ７、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ２２から取得したホルモン非依存性ヒト乳癌細胞；ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト非小細胞肺癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７；ＤＵ１４５、ホルモン非依存性ヒト前立腺（prostrate）癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−８１；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ、ヒト子宮頸癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ社製、ベルリン；ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＭＤＲ、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ社製、ベルリン；Ｃａｃｏ−２、ヒト結腸癌細胞、ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−３７；Ｂ１６Ｆ１０、マウスメラノーマ細胞、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−６４７５）を、特定の細胞の成長速度に応じて、約１０００〜５０００細胞／測定点の密度で、９６穴マルチタイタープレート中の対応する２００μｌ増殖培地に播種した。２４時間後、１つのプレート（ゼロポイントプレート）の細胞を、クリスタルバイオレットで染色したが（以下を参照）、他のプレートの培地は、様々な濃度（０μＭ、及び０．００３〜３μＭの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は０．５％であった）の試験物質が添加された新しい培地（２００μｌ）と交換した。細胞を、試験物質の存在下で４日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットで細胞を染色することにより決定し、細胞は、２０μｌ／測定点の１１％グルタルアルデヒド溶液を室温で１５分間添加することにより固定した。固定した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥した。細胞を、１００μｌ／測定点の０．１％のクリスタルバイオレット溶液（ｐＨは、酢酸の添加によりｐＨ３に調整）を添加することにより染色した。染色した細胞を水で３回洗浄した後、プレートを室温で乾燥した。染料を、１００μｌ／測定点の１０％酢酸水溶液を添加することにより溶解した。５９５ｎｍの波長の吸光度を、光度測定法で決定した。測定データを、０％阻害［未処理（０μＭ）細胞］及び１００％阻害（ゼロポイントプレートの吸光度値）に対して正規化した。ＩＣ５０値を、付属のソフトウェアを使用して、４パラメーターフィッティングにより決定した。
【０２４７】
アッセイ６：透過性アッセイ
Ｃａｃｏ−２単層は、２区画間の障壁である。ここでは、細胞は、小腸細胞と同様に挙動する。活性成分は、傍細胞的又は経細胞的のいずれかで輸送され得る。ここでの輸送は、ほとんどの場合、頂端（管腔）から基底面（漿膜）へと生じる。ｐ−糖タンパク質基質の場合、基底面から頂端までの逆方向輸送も通常観察される。
【０２４８】
実験手順：透過性試験は、頂端から基底面まで及びまた基底面から頂端までの両方で実施する。そのために、１つの物質当たり２つのフィルターを使用し、インキュベーションは、水浴中３７℃で９０分間を超えて行う。試験物質及び基準物質（基準：低透過性：ＰＥＧ４０００；高透過性：クロニジン；定方向透過性：ジゴキシン）の双方向透過性に加えて、細胞単層の完全性は、経上皮耐性（ＴＥＥＲ）を決定することにより保証する。基準物質として、（ｉ）ＰＥＧ４０００を親水性マーカーとして使用する。ＰＥＧ４０００は、分子量が高いため、細胞膜又は密着結合の細孔を透過することができない。従って、ＰＥＧ４０００は、細胞単層の完全性及び密着結合の偏狭性のマーカーである。ヒトでは、ＰＥＧ４０００は吸収されない。（ｉｉ）  クロニジンは、ヒトでは完全に（１００％）吸収される物質として知られている。それらは、１００ｎｍ／ｓを超えるＰａｐｐ値を有する透過性が非常に高い物質のマーカーとして役立つ。（ｉｉｉ）ジゴキシンは、公知のＰｇｐ基質である。ジゴキシンは、頂端から基底面への低透過性を示す。逆の実験（基底面から頂端）では、Ｐａｐｐ値は、頂端区画への能動的定方向輸送の結果として、約１０倍ほどより高いはずである。
【０２４９】
評価：透過係数（Ｐａｐｐ）は、下記式に従って、供与側及び受容側の物質濃度により計算される：
Ｐａｐｐ＝（Ｖｃ  ｒｅｓ／Ａ＊Ｃｏt0,don）＊（ｄｅｌｔａ  Ｃres／ｄｅｌｔａ  Ｔ）
式中、Ｖｒｅｓ：受容側の緩衝液容積、
Ａ：フィルター面積＝１ｃｍ2、
Ｃt0,don）：時点０における供与側の物質濃度、
ｄｅｌｔａ  Ｃres／ｄｅｌｔａ  Ｔ：受容側の物質濃度の経時的な変化。
【０２５０】
透過係数Ｐａｐｐを、以下のスキームに従って使用してヒトでの吸収を推定する：
【０２５１】
【表２】
0005667065.tif 000052
【０２５２】
酵素アッセイ及び細胞アッセイの結果
【０２５３】
【表３】
0005667065.tif 000053
【０２５４】
【表４】
0005667065.tif 000054
【０２５５】
【表５】
0005667065.tif 000055
【０２５６】
酵素アッセイ及び細胞アッセイからの結論
実施例化合物１〜３は、国際公開第２００３／０３２９９７号の実施例１の構造６９２と比較して、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ１活性の２〜６倍だけより大きな阻害を示し、３〜７倍だけより大きなＣＤＫ２阻害を示す（表１）。実施例化合物１〜３は、ナノモル濃度で強力なＣＤＫ４阻害を示すが、国際公開第２００３／０３２９９７号の実施例１の構造６９２は、１０００ｎＭの濃度でもＣＤＫ４活性の最大半量阻害にまだ達していない。同時に、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ−２（ＶＥＧＦ−Ｒ２）の阻害と比較したＣＤＫ阻害に対する選択性は、実施例１〜３では明らかに増加している（ＣＤＫ阻害は、１５〜５０倍だけより大きい）が、国際公開第２００３／０３２９９７号の実施例１の構造６９２は約２倍の選択性を示すに過ぎない。細胞増殖アッセイでは、実施例化合物１〜３は、国際公開第２００３／０３２９９７号の実施例１の構造６９２よりもかなり低い濃度で５０％の増殖阻害を示す（表２、ＭＣＦ７細胞に関する実施例２を除く）。驚くべきことに、この効果は、細胞系統ＤＵ１４５、Ｃａｃｏ−２、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、及びＢ１６Ｆ１０で特に著しい（実施例化合物１〜３の抗増殖活性は、国際公開第２００３／０３２９９７号の実施例１の構造６９２と比較して、最大１３０倍とより良好である）。透過性アッセイ（表３）では、実施例化合物１〜２が、Ｃａｃｏ−２細胞層を介する良好で自由な透過性を有することが示されている。国際公開第２００３／０３２９９７号の実施例１の構造６９２は、吸収方向の透過性が非常に不良であり、流出方向の透過性が高いことを特徴とする。
【０２５７】
実施例１〜３を類似の４−Ｎ化合物（比較例Ｃ１〜Ｃ３）と直接比較すると、実施例化合物１〜３のキナーゼ選択性は、ＶＥＧＦ受容体キナーゼ−２で比較して少なくとも２倍向上することが明らかである。比較例と比べて、実施例化合物１〜２は、ＣＤＫ４阻害の向上を示し、細胞系統ＤＵ１４５及びＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲでは、２倍を超えて増加する抗増殖性効果を示す。
【０２５８】
このデータは、最も近い従来技術（国際公開第２００３／０３２９９７号）に対する、本発明による化合物（実施例１〜３）の優位性を実証する。これは、化学療法抵抗性であることが知られている細胞系統ＤＵ１４５、ＨｅＬａ−ＭａＴｕ−ＡＤＲ、及びＣａｃｏ−２において、実施例化合物の抗増殖性活性が増加したことを参照することにより特に明白に示される。