(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換えヒストンＨ１．３及び／又はその治療上有効なヒストンセグメントを含む、血小板減少症の治療処置のための組成物。
【請求項２】
完全な短縮されていないＨ１．３サブタイプを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組換えヒストンＨ１．３の治療上有効なセグメントを含む、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
静脈投与用の溶液である、請求項１から３いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
血液疾患によって生じる血小板減少症の治療処置のために使用される、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
血液疾患の治療処置中又はその後の血小板減少症の治療処置のために使用される、請求項１から４いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
白血病によって生じる血小板減少症の治療処置のために使用される、請求項１から４いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記白血病が急性脊髄性白血病である請求項７記載の組成物。
【請求項９】
末梢血中の血小板の数を増加させることにより、白血病によって生じる血小板減少症の治療処置のために使用される、請求項１から４いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
原発疾患によって生じる血小板減少症の治療のために使用され、該治療が前記原発疾患を治療するのに有効ではないことを特徴とする、請求項１から４いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
原発疾患によって生じる命にかかわる血小板減少症の予防的治療に使用され、該治療が前記原発疾患を治療するのに有効ではないことを特徴とする、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
末梢血中の血小板の数を増加させる、請求項１から１１いずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
前記血液疾患の治療処置が化学療法である請求項６記載の組成物。
【請求項１４】
化学療法後における末梢血中の血小板の数を増加させる請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記組換えヒストンＨ１．３及び／又はその治療上有効なヒストンセグメントが、週３回、患者の体表面積当たり３７．５ｍｇ／ｃｍ２の用量で、０．９％ＮａＣｌ溶液中４時間に亘り静脈投与されることを特徴とする、請求項１−１４いずれか１項記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｈ１サブタイプ及び／又はその治療上有効なセグメントの少なくとも１つのヒト組換えヒストン、特に治療用のヒストンＨ１．３の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌、例えば白血病の治療のためのヒト組換えヒストンＨ１サブタイプに基づく治療上活性な物質の使用は、Reiner Classらにより、非特許文献１の記事とヨーロッパ特許出願９８９１９２５４．７に開示されている。
【０００３】
子牛の胸腺からのヒストンＨ１とＨ２Ａ／Ｈ２Ｂフラクションの、通常の及び放射線照射したラット中における造血幹細胞（ＣＴＵ−Ｓ）への作用は、Semia O.V.らによって非特許文献２に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Reiner Class et al., Am. J. Clin. Oncol. （CCT）vol.19 No.5, 1996
【非特許文献２】Semia O. V. et al., Radiatsionnaia Biologiia, Radioccolologiia 34 (4-5), 1994, Luj-Oct
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
例えば急性脊髄性白血病のような複雑な病理学的条件では、白血病の化学療法治療によってさえも増強される血小板減少症であることがしばしば観察される。しかしながら、血小板減少症は、また、他の原因でも観察される。血小板減少症は命を脅かす内部出血に至るので、血小板減少症の原因と思われる種々の病理学的徴候に対する治療が特別な困難を伴って行なわれている。
【０００６】
従って本発明の目的は、血小板減少症を誘導する基本的な徴候の治療の成功を実質的に向上するためにも、血小板減少症の治療に使用できる活性物質を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、血小板減少症の治療のために、とりわけ欠陥のある幹細胞の分化又は弱体化した巨核球の増殖の結果としての血小板減少症の治療のために、少なくとも１つのヒト組換えヒストン（特に、Ｈ１サブタイプの少なくとも１つのヒストン）及び／又はその治療上有効なセグメントに基づく活性物質を使用することによってこの目的を達成することができた。
【０００８】
これは特に血液疾患の付随的徴候としての血小板減少症に適用される。
【０００９】
更に、血液疾患、特に急性の脊髄の白血病の治療のための薬物治療の間又はその後、血小板減少症の治療のために本発明の治療方法を採用することが可能である。
【００１０】
驚くべきことに、本発明のこの活性物質は、一方で白血病のような血液疾患の治療に有効な結果を示すとともに、他方で血液疾患に関連づけられる血小板減少症の治療にも有効な結果を示すことが可能であった。
【００１１】
かくして、白血病の衰退と血小板の増加の両方に注目することが、１つのそして同じ活性物質で可能であった。
【００１２】
ヒト組換えヒストン Ｈ１．３で患者にも治療の試行結果を実感させることができ、多数のＡＭＬ患者の癌細胞を著しく減少させ、同時に実質的な血小板の産生を増加させることが可能となった。そのため患者の治療の見通しを実質的に改善することができた。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｈ１．３による治療開始後の日数と血小板の数を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１４】
試行結果は次のようにして再現することができる。即ち、この場合に使用した活性物質は、ヒト組換えヒストン Ｈ１．３を基準にして、体表面積の３７．５ｍｇ／ｃｍ２の濃度で、約４時間の期間で週３回静脈内に０．９％ＮａＣｌ溶液で投与した。
【００１５】
血小板減少症の患者に体表面積あたり３７．５ｍｇ／ｃｍ２の濃度で、０．９％ＮａＣｌ溶液で投与した本発明の活性物質の効果は、添付した図に示している。
【００１６】
末梢血の血小板は、縦座標で０から４０×１０９の数値である。本発明の活性物質での３週間の治療は横座標に示す。最初の治療の前の患者に対して測定した血小板のカウントは約８×１０９と大きく減少している。次いで、１注入あたりそれぞれの場合に４時間で１週間に３回の点滴注入が行なわれ、第１週の第１日、第３日及び第５日に第１から第３の注入を行い、第２週の第８日、第１０日及び第１２日に第４から第６の注入を行い、そして第３週の第１５日、第１７日及び第１９日に第７から第９の注入を行った。最初の注入から２９日後に、血小板のカウントを抑制する測定値（a control measurement）が本発明の活性物質の更なる注入なしに起こった。その後のＦＵ１の時になって、患者は、本発明の活性物質の１回の供給さえもなしに、約３４×１０９の殆ど平常の血小板カウントで退院した。この値は貯蔵血液を供給する必要がない状態である。患者は、血小板カウントが自身で更に改善されなかったか、又は低下しなかったかどうか、治療の続行の可能性を調べるため補充検査に参加することを求められた。補充検査の結果はここには示していない。
【００１７】
添付のグラフは、第２週の最初から第３週の治療の終了まで、治療の第５日の後に血小板カウントのジャンプがあり、次いで引き続く治療の第８日から第１９日まで血小板カウントの連続的な増加があり、更に第２９日と本発明の活性物質の追加の注入なしで患者のその後の退院の日（ＦＵ１）に、最初の対比検査で血小板カウントの更にゆっくりした増加があり、そして最終的に測定された血小板カウントは、既に述べたように約３２．５×１０９であった。
【００１８】
本発明は、ヒト組換えヒストン Ｈ１．３の使用に限定されない。Ｈ１サブタイプの密接した関連性から、当業者が、本発明の活性物質の基礎原料として、他のヒト組換えＨ１サブタイプを活性物質として採用することは自明である。
【００１９】
ヒト組換えヒストン Ｈ１．３での血小板減少症の患者の治療の成功に従って、ＡＭＬ白血病の付随的徴候として、他の組換えＨ１サブタイプを単独で又は本発明に従った組み合せで、代替品として採用することもまた、当業者にとって特に自明なものである。
【００２０】
本発明の活性物質は、好ましくはヒストンタンパク質の完全な短縮しないサブタイプからなる。しかし、この場合に必要としたような特別な発明的貢献なしに、専門知識と経験に基づき直接なしうるところの治療上有効なセグメントを探索することもまた、当業者には自明なものである。それ故、このような治療上有効なヒストンセグメントは、ここに開示した発明の教えるところと均等の範囲にあるものである。
【００２１】
本発明は更に、経験によれば最終的に血小板減少症をもたらし得る、命を脅かすような又は初期の原発疾患があるときに、たとえ、白血病とは違って、本発明の活性物質がこの原発疾患に有効でないとしても、本発明の活性物質を、命を脅かすような血小板減少症に対して予防的に使用するという治療上の教示を開示する。
【図１】
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