(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005763057.tif 000211
［式中、Ａは、ＣＲ３であり；
ＢおよびＤは、ＣＲ１５であり；
一方のＲ１が、ハロゲンであり、そして、他方のＲ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、該アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７またはフェニルで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｒ４は、−ＮＨ２であり、Ｒ５は、不存在であるか、または、
Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであって、ハロゲン、オキソまたは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてよいものであり；または
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）で置換されていてよいものであり；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であって、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはオキソで置換されていてよいものであり、ここにおいて、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＮＲａＲｂまたはＯＲａで置換されていてよく、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂまたは−ＮＲａＲｂであり；そして
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、ハロゲンまたはオキソで置換されていてよいものであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成する］の化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈであり、そして、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ３は、０、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造：
【化２】
0005763057.tif 000212
を有する式Ｉの部分が、
【化３】
0005763057.tif 000213
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクリル、フェニル、５〜６員ヘテロアリールであって、Ｒ１０で置換されていてよいものであり、そしてここにおいて、Ｒ１０は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、
【化４】
0005763057.tif 000214
【化５】
0005763057.tif 000215
【化６】
0005763057.tif 000216
【化７】
0005763057.tif 000217
【化８】
0005763057.tif 000218
【化９】
0005763057.tif 000219
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下：
【化１０】
0005763057.tif 000220
【化１１】
0005763057.tif 000221
【化１２】
0005763057.tif 000222
【化１３】
0005763057.tif 000223
【化１４】
0005763057.tif 000224
【化１５】
0005763057.tif 000225
【化１６】
0005763057.tif 000226
【化１７】
0005763057.tif 000227
【化１８】
0005763057.tif 000228
【化１９】
0005763057.tif 000229
【化２０】
0005763057.tif 000230
【化２１】
0005763057.tif 000231
【化２２】
0005763057.tif 000232
【化２３】
0005763057.tif 000233
【化２４】
0005763057.tif 000234
【化２５】
0005763057.tif 000235
【化２６】
0005763057.tif 000236
【化２７】
0005763057.tif 000237
【化２８】
0005763057.tif 000238
【化２９】
0005763057.tif 000239
【化３０】
0005763057.tif 000240
【化３１】
0005763057.tif 000241
【化３２】
0005763057.tif 000242
【化３３】
0005763057.tif 000243
【化３４】
0005763057.tif 000244
【化３５】
0005763057.tif 000245
【化３６】
0005763057.tif 000246
【化３７】
0005763057.tif 000247
【化３８】
0005763057.tif 000248
【化３９】
0005763057.tif 000249
【化４０】
0005763057.tif 000250
【化４１】
0005763057.tif 000251
【化４２】
0005763057.tif 000252
【化４３】
0005763057.tif 000253
【化４４】
0005763057.tif 000254
【化４５】
0005763057.tif 000255
【化４６】
0005763057.tif 000256
【化４７】
0005763057.tif 000257
【化４８】
0005763057.tif 000258
【化４９】
0005763057.tif 000259
【化５０】
0005763057.tif 000260
【化５１】
0005763057.tif 000261
【化５２】
0005763057.tif 000262
【化５３】
0005763057.tif 000263
【化５４】
0005763057.tif 000264
【化５５】
0005763057.tif 000265
【化５６】
0005763057.tif 000266
【化５７】
0005763057.tif 000267
【化５８】
0005763057.tif 000268
【化５９】
0005763057.tif 000269
【化６０】
0005763057.tif 000270
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項９】
薬剤として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
乾癬または炎症性腸疾患を処置する薬剤として用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
免疫学的疾患の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、式iii：
【化６１】
0005763057.tif 000271
（式中、Ｘは、ハロゲンまたは脱離基である）
を有する化合物と、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５（式中、Ｙは、Ｈであるまたは不存在である）を有する化合物とを、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下で反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロス・リファレンス
本出願は、すべての目的のために本明細書中にそのまま援用される２００９年６月１１日出願の米国仮出願第６１／１８６，３２２号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の恩典を主張する。
【０００２】
ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤である式Ｉの化合物、並びにこれら化合物を含有する組成物、および哺乳動物細胞のin vitro、in situおよびin vivo診断または処置が含まれるがこれに制限されるわけではない使用方法。
【背景技術】
【０００３】
サイトカイン経路は、炎症および免疫の多くの側面を含めた広範囲の生体機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含めたヤーヌス（Janus）キナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型およびII型サイトカイン受容体と会合し且つサイトカインシグナル伝達を調節する細胞質プロテインキナーゼである。コグネイト受容体とのサイトカイン連係（engagement）は、受容体関連ＪＡＫの活性化を引き起こし、そしてこれが、シグナル伝達分子・転写アクチベーター（signal transducer and activator of transcription）（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫで媒介されるチロシンリン酸化をもたらし、そして最終的に、特定の遺伝子セットの転写活性化をもたらす（Schindler et al., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、広い遺伝子発現パターンを示すが、ＪＡＫ３発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロ二量体として機能性であり、結果として、二つ以上のタイプのＪＡＫキナーゼが、通常、サイトカイン受容体複合体と関連している。異なったサイトカイン受容体複合体に関連した特定のＪＡＫは、多くの場合、遺伝学的研究によって確かめられ、そして他の実験的証拠によって確証された。
【０００４】
ＪＡＫ１は、最初、新規なキナーゼについてのスクリーニングにおいて識別された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的および生化学的研究は、ＪＡＫ１が、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、ＩＬ−２およびＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的に且つ物理的に関連しているということを示した（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナリングの欠損ゆえに、周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の特性決定は、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４およびＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの決定的な役割を示した。ＩＬ−６経路に標的指向するヒト化単クローン性抗体（Tocilizumab）は、最近、European Commission により、中等〜重症の関節リウマチの処置用に承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
生化学的および遺伝学的研究は、ＪＡＫ２と、一本鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３およびインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーとの会合を示した（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。これと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２のキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）に関連している。
【０００６】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体中に存在するγコモンサイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。ＪＡＫ３は、リンパ系細胞の発生および増殖に決定的であり、ＪＡＫ３の突然変異は、重症の複合免疫不全（ＳＣＩＤ）を引き起こす（O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球を調節する場合のその役割に基づいて、ＪＡＫ３およびＪＡＫ３で媒介される経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶および関節リウマチ）の標的とされた（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００７】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697)。これと一致して、ＴＹＫ２を欠損したヒト由来の一次細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３シグナリングに欠陥がある。ＩＬ−１２およびＩｌ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットに標的指向する完全ヒト単クローン性抗体（Ustekinumab）は、最近、European Commission により、中等〜重症のプラーク乾癬の処置用に承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92; Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３経路に標的指向する抗体は、クローン病（Crohn’s Disease）を処置するための臨床試験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【発明の概要】
【０００８】
一つの態様は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
0005763057.tif 000002
【００１０】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中に定義の通りである）
を有する化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩を包含する。
別の態様は、医薬組成物であって、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルを包含する医薬組成物を包含する。
【００１１】
別の態様は、患者のJanusキナーゼ活性の阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる方法を包含する。その方法は、患者に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１２】
別の態様は、患者のＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる方法を包含する。その方法は、患者に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
【００１３】
別の態様は、患者の免疫学的疾患を処置する方法を包含する。その方法は、患者に治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する。
別の態様は、療法で用いるための式Ｉの化合物を包含する。
【００１４】
別の態様は、免疫学的疾患を処置する場合に用いるための式Ｉの化合物を包含する。
別の態様は、炎症性疾患を処置する場合に用いるための式Ｉの化合物を包含する。
別の態様は、乾癬または炎症性腸疾患を処置する場合に用いるための式Ｉの化合物を包含する。
【００１５】
別の態様は、免疫学的疾患の処置用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を包含する。
別の態様は、乾癬または炎症性腸疾患の処置用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を包含する。
【００１６】
別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、式iii：
【００１７】
【化２】
0005763057.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｘは、ハロゲンまたは脱離基である）
を有する化合物と、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５（式中、Ｙは、Ｈであるまたは不存在である）を有する化合物とを、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下で反応させることを含む方法を包含する。
【００１９】
別の態様は、Janusキナーゼ活性の阻害に応答する疾患または障害を処置するキットを包含する。そのキットは、式Ｉの化合物を含む第一医薬組成物および使用取扱説明書を包含する。
【００２０】
別の態様は、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患または障害を処置するキットを包含する。そのキットは、式Ｉの化合物を含む第一医薬組成物および使用取扱説明書を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
ここで、特定の態様を詳細に論じ、それらの実施例を、添付の構造および式で詳しく説明する。本発明を、列挙される態様と一緒に記載するが、本発明は、請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含されてよい代替物、変更および均等物をすべて包含するものである。当業者は、本発明の実施に用いうると考えられる本明細書中に記載のものに類似のまたは同等の方法および材料を理解するであろう。
【００２２】
定義
「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分枝状鎖一価炭化水素基を意味し、ここにおいて、アルキル基は、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例において、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ３である。Ｃ０という用語は、結合を意味する。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチルおよび１−オクチルが含まれる。
【００２３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝状鎖一価炭化水素基を意味し、ここにおいて、アルケニル基は、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で独立して置換されていてもよく、そして「シス」および「トランス」配向、または或いは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。一例において、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニルおよびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を含む直線または分枝状の一価炭化水素基を意味し、ここにおいて、アルキニル基は、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例において、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６またはＣ２−Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニルおよびブタ−３−イニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２５】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和または部分不飽和炭化水素環基を意味し、ここにおいて、シクロアルキル基は、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０またはＣ５−Ｃ１０である。他の例において、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ６またはＣ５−Ｃ６である。別の例において、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが含まれる。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの典型的な配置には、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系が含まれるが、これに制限されるわけではない。典型的な架橋二環式シクロアルキルには、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００２６】
「アリール」は、環状芳香族炭化水素基であって、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で独立して置換されていてよいものを意味する。一例において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）である。別の例において、アリール基は、Ｃ６−Ｃ９である。別の例において、アリール基は、Ｃ６アリール基である。アリールには、縮合した非芳香族または部分飽和環と一緒に芳香環を含む二環式基が含まれる。アリール基例には、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが含まれるが、これに制限されるわけではない。一例において、アリールには、フェニルが含まれる。一つの態様において、アリール上の任意の置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ベンジルオキシ、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたは指定される他の基より選択される。これら置換基中の一つまたはそれを超えるメチン（ＣＨ）および／またはメチレン（ＣＨ２）基は、順次、上に示されているものと同様の基で置換されていてよい。「置換フェニル」という用語の例には、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル等のようなモノ−またはジ（ハロ）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体等のようなモノ−またはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−または４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル、２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等のようなモノ−またはジ（低級アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−または４−トリフルオロメチルフェニル；４−カルボキシフェニルのようなモノ−またはジカルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フェニル基；３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ−またはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護ヒドロキシメチル）フェニル；２−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護アミノメチル）フェニルなどのモノ−またはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護アミノメチル）フェニル；または３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ−またはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。更に、「置換フェニル」という用語は、二置換フェニル基であって、置換基が、異なった、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等であるもの；更には、三置換フェニル基であって、置換基が、異なった、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノであるもの；および四置換フェニル基であって、置換基が、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノなどの異なっているものである。具体的な置換フェニル基には、２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル基、３，４−ジエトキシフェニル基、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル基、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環も、置換アルキル基と同様に、本明細書中に指定されるいずれかの、例えば、１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いられ、（ｉ）飽和または部分不飽和の環状基（すなわち、環中に一つまたはそれを超える二重結合および／または三重結合を有する）（「ヘテロシクロアルキル」）、または（ii）芳香族環状基（「ヘテロアリール」）を意味し、各々場合において、少なくとも一つの環原子は、窒素、酸素、リンおよび硫黄より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクリル基は、下記の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてもよい。一つの態様において、ヘテロシクリルには、１〜９個の炭素環員（Ｃ１−Ｃ９）を有する単環または二環が含まれ、残りの環原子は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択されるヘテロ原子である。他の例において、ヘテロシクリルには、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５またはＣ４−Ｃ５を有する単環または二環が含まれ、残りの環原子は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択されるヘテロ原子である。別の態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより独立して選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有する３〜７員環または３〜６員環が含まれる。他の例において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより独立して選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有する単環式３員、４員、５員、６員または７員環が含まれる。別の態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより独立して選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有する二環式または多環式のまたは架橋した４員、５員、６員、７員、８員および９員環系が含まれる。二環系の例には、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］または［６，６］系が含まれるが、これに制限されるわけではない。架橋環系の例には、［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］および［４．１．０］配置で、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれるが、これに制限されるわけではない。別の態様において、ヘテロシクリルには、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰより選択される１〜４個のヘテロ原子を有するスピロ基が含まれる。ヘテロシクリル基は、炭素連結した基またはヘテロ原子連結した基であってよい。「ヘテロシクリル」には、シクロアルキル基に縮合したヘテロシクリル基が含まれる。
【００２８】
典型的なヘテロシクリル基には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。環原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルである。本明細書中のヘテロシクリル基は、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で独立して置換されていてよい。複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に、Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; および J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 に記載されている。
【００２９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族炭素環式基であって、少なくとも一つの環原子が、窒素、酸素および硫黄より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるものを意味する。ヘテロアリール基は、本明細書中に記載の一つまたはそれを超える置換基で置換されていてもよい。一例において、ヘテロアリール基は、１〜９個の炭素環原子を含有する（Ｃ１−Ｃ９）。他の例において、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５またはＣ４−Ｃ５である。一つの態様において、典型的なヘテロアリール基には、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有する５〜６員環または単環式芳香族５員、６員および７員環が含まれる。別の態様において、典型的なヘテロアリール基には、９個までの炭素原子を有する縮合環系であって、少なくとも一つの芳香環が、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される一つまたはそれを超えるヘテロ原子を含有するものが含まれる。「ヘテロアリール」には、アリール基、シクロアルキル基または他のヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３０】
特定の態様において、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基は、Ｃ結合している。例としてであって、制限するものではなく、炭素結合したヘテロシクリルには、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位；ピリダジンの３位、４位、５位または６位；ピリミジン２位、４位、５位または６位；ピラジンの２位、３位、５位または６位；フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位；オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位；イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位；アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位；キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位；またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位での結合配置が含まれる。（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）。
【００３１】
特定の態様において、ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基は、Ｎ結合している。例としてであって、制限するものではなく、窒素結合したヘテロシクリル基またはヘテロアリール基には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位；イソインドールまたはイソインドリンの２位；モルホリンの４位；およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位での結合配置が含まれる。
【００３２】
「脱離基」という用語は、化学反応の第一反応物の一部分であって、化学反応の第二反応物によって第一反応物から置き換えられるものを意味する。脱離基の例には、ハロゲン原子およびスルホニルオキシ基が含まれるが、これに制限されるわけではない。スルホニルオキシ基例には、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシレート基）およびトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））およびアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシレート基）およびｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシレート（nosylate）基））が含まれるが、これに制限されるわけではない。脱離基の追加の例は、当業者に周知である。
【００３３】
「処置する」および「処置」には、治療的処置も、予防または防止処置も含まれ、ここにおいて、その目的は、癌または炎症の発生または拡大などの望ましくない生理学的変化または障害を妨げることまたは遅延させる（減少させる）ことである。本発明の目的について、有益なまたは望まれる臨床結果には、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または一時的緩和、検出可能であれ検出不能であれ（部分的であれ全体であれ）、寛解および持続性寛解が含まれるが、これに制限されるわけではない。「処置」は、処置を与えられてないとしても、期待される生存と比較して生存を延長することを意味することもありうる。処置を必要としているものには、状態または障害を既に有するもの、更には、状態または障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異によって）、または状態または障害が妨げられるべきであるものが含まれる。
【００３４】
「治療的有効量」という句は、（ｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態または障害を処置するまたは妨げる；（ii）特定の疾患、状態または障害の一つまたはそれを超える症状を減弱する、改善するまたは排除する；または（iii）特定の疾患、状態または障害の一つまたはそれを超える症状の開始を妨げるまたは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療的有効量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを減少させる；末梢器官中への癌細胞浸潤を阻止する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは、停止させる）；腫瘍転移を阻止する（すなわち、ある程度遅らせる、好ましくは、停止させる）；腫瘍成長をある程度阻止する；および／または癌に関連した一つまたはそれを超える症状をある程度軽減することができる。その薬物が、成長を妨げるおよび／または既存の癌細胞を死滅させることができる程度に、それは、細胞分裂抑制性および／または細胞傷害性であってよい。癌療法について、効力は、例えば、疾患進行への時間（time to disease progression）（ＴＴＰ）を評価することおよび／または反応率（ＲＲ）を決定することによって測定することができる。免疫学的疾患の場合、治療的有効量は、アレルギー性障害、自己免疫および／または炎症性疾患（例えば、乾癬または炎症性腸疾患）の症状、または急性炎症性反応（例えば、喘息）の症状を低減するまたは軽減するのに十分な量である。いくつかの態様において、治療的有効量は、Ｂ細胞の活性または数を有意に低減するのに十分な本明細書中に記載の化学物質の量である。
【００３５】
「バイオアベイラビリティー」という用語は、患者に投与されるある一定量の薬物の全身利用可能性（すなわち、血中／血漿レベル）を意味する。バイオアベイラビリティーは、投与された剤形から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および全量（程度）双方の測定値を示す絶対用語である。
【００３６】
本明細書中で用いられる「炎症性障害」は、過度のまたは未調節の炎症性反応が、過度の炎症症状、宿主組織損傷または組織機能喪失をもたらすいずれかの疾患、障害または症候群を意味することがありうる。「炎症性障害」は、更に、白血球の流入および／または好中球走化性によって媒介される病理学的状態を意味する。
【００３７】
本明細書中で用いられる「炎症」は、組織の傷害または破壊によって引き起こされる局所性防御応答を意味し、それは、有害物質および傷害された組織双方を破壊する、希釈するまたは遮断する（wall off）（隔離する（sequester））のに役立つ。炎症は、特に、白血球の流入および／または好中球走化性と関連している。炎症は、病原性生物およびウイルスでの感染によることがありうるし、心筋梗塞または卒中後の外傷または再灌流、異種抗原への免疫応答および自己免疫応答などの非感染性手段によることがありうる。したがって、式Ｉ化合物での処置に従う炎症性障害は、特異的防御系の反応並びに非特異的防御系の反応に関連した障害を包含する。
【００３８】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を意味する。特異的防御系の応答によって生じる炎症の例には、異種抗原への古典的応答、自己免疫疾患、およびＴ細胞によって媒介される遅延型過敏応答が含まれる。慢性炎症性疾患、充実性移植組織および臓器、例えば、腎臓および骨髄移植片の拒絶反応、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症性反応の追加の例である。
【００３９】
本明細書中で用いられる「非特異的防御系」は、免疫記憶が不能である白血球（例えば、顆粒球およびマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を意味する。少なくとも一部分は非特異的防御系の反応によって生じる炎症の例には、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器傷害症候群などの状態に関連した炎症；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を含む皮膚病；急性化膿性髄膜炎、または卒中などの他の中枢神経系炎症性障害；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘発毒性が含まれる。
【００４０】
本明細書中で用いられる「自己免疫疾患」は、組織傷害が、生体の自己構成成分への体液性または細胞媒介性応答に関連しているいずれかの障害群を意味する。
本明細書中で用いられる「アレルギー性疾患」は、アレルギーによって生じるいずれかの症状、組織損傷または組織機能喪失を意味する。本明細書中で用いられる「関節炎疾患」は、いろいろな病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とするいずれかの疾患を意味する。本明細書中で用いられる「皮膚病」は、いろいろな病因に起因する皮膚の炎症を特徴とするいずれかの大ファミリーの皮膚疾患を意味する。本明細書中で用いられる「移植片拒絶反応」は、臓器または細胞（例えば、骨髄）などの移植された組織に対して向けられるいずれかの免疫反応であって、移植された組織および周囲組織の機能喪失、痛み、腫脹、白血球増加および血小板減少を特徴とするものを意味する。本発明の治療的方法には、炎症性細胞活性化に関連した障害の処置方法が含まれる。
【００４１】
「炎症性細胞活性化」は、炎症性細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球および好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞および内皮細胞が含まれるがこれに制限されるわけではない）中における増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原または自己抗体が含まれるがこれに制限されるわけではない）による誘発；可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイドまたは血管作用性アミンが含まれるがこれに制限されるわけではない）の生産；または新しいまたは増加数のメディエーター（主要組織適合（histocompatability）抗原または細胞接着分子が含まれるがこれに制限されるわけではない）の細胞表面発現を意味する。これら細胞中におけるこれら表現型の一つまたは組み合わせの活性化が、炎症性障害の開始、永続または悪化の原因となりうるということは、当業者に理解されるであろう。
【００４２】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、「非ステロイド性抗炎症薬」の頭字語であり、そして鎮痛作用、解熱作用を有する（意識を損なうことなく、上昇した体温を低下させるおよび痛みを軽減する）、そしてより高い用量では、抗炎症作用を有する（炎症を減少させる）治療薬である。「非ステロイド性」という用語は、（広範囲の他の作用の中でも）類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用を有するステロイド類からこれら薬物を区別するのに用いられる。鎮痛薬としてのＮＳＡＩＤは、それらが非麻薬性であるという点で異例である。ＮＳＡＩＤには、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが含まれる。ＮＳＡＩＤは、通常は、痛みおよび炎症が存在している急性または慢性の状態の処置用に必要とされる。ＮＳＡＩＤは、概して、次の状態、すなわち、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、炎症および組織傷害による軽症〜中等症痛、発熱、腸閉塞および腎疝痛の症状軽減に必要とされる。大部分のＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用して、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）双方のイソ酵素を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体、細胞リン脂質二重層からホスホリパーゼＡ２によって誘導される）からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（特に）炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）およびバルデコキシブ（valdecoxib）が含まれる。
【００４３】
「癌」および「癌性」という用語は、典型的に、未調節の細胞成長を特徴とする、哺乳動物の生理学的状態を意味するまたは記載する。「腫瘍」は、一つまたはそれを超える癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ系悪性疾患が含まれるが、これに制限されるわけではない。このような癌のより具体的な例には、扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平癌を含めた肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含めた胃性癌または胃癌、膵臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーム、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌腫、腎臓癌または腎性癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝性癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫並びに頭頸部癌が含まれる。
【００４４】
「化学療法薬」は、ある一定の障害、例えば、癌または炎症性障害の処置に有用な物質である。化学療法薬の例には、Erlotinib（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Genentech, Inc./OSI Pharm.）、Trastuzumab（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標），Genentech, Inc.）；ベバシズマブ（bevacizumab）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Genentech, Inc.）；Rituximab（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標），Genentech, Inc./Biogen Idec, Inc.）、Bortezomib（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Millennium Pharm.）、Fulvestrant（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），AstraZeneca）、Sutent（ＳＵ１１２４８，Pfizer）、Letrozole（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Novartis）、Imatinib メシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Novartis）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Novartis）、Oxaliplatin（Eloxatin（登録商標），Sanofi）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、Leucovorin、Rapamycin（Sirolimus，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Wyeth）、Lapatinib（ＧＳＫ５７２０１６，Glaxo Smith Kline）、Lonafarnib（ＳＣＨ６６３３６）、Sorafenib（ＢＡＹ４３−９００６，Bayer Labs）および Gefitinib（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），AstraZeneca）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Sugen）；チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン（piposulfan）などのアルキルスルホネート類；ベンゾドパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドパ（meturedopa）およびウレドパ（uredopa）などのアジリジン類；アルトレタミン（altretamine）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミンを含めたエチレンイミン類およびメチラメラミン類（methylamelamines）；アセトジェニン類（acetogenins）（特に、ブラタシン（bullatacin）およびブラタシノン（bullatacinone））；カンプトテシン（合成類似体トポテカン（topotecan）を含めた）；ブリオスタチン（bryostatin）；カリスタチン（callystatin）；ＣＣ−１０６５（その合成類似体アドゼレシン（adozelesin）、カルゼレシン（carzelesin）およびビゼレシン（bizelesin）を含めた）；クリプトフィシン類（cryptophycins）（具体的には、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（dolastatin）；ズオカルミシン（duocarmycin）（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含めた）；エロイテロビン（eleutherobin）；パンクラチスタチン（pancratistatin）；サルコジクチイン（sarcodictyin）；スポンジスタチン（spongistatin）；クロラムブシル（chlorambucil）、クロルナファジン（chlornaphazine）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン（mechlorethamine）、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド（trofosfamide）、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ホテムスチン（fotemustine）、ロムスチン、ニムスチン（nimustine）およびラニムスチン（ranimnustine）などのニトロソ尿素類；抗生物質であって、エンジイン（enediyne）抗生物質［例えば、カリシェアミシン（calicheamicin）、特に、カリシェアミシンγ１ＩおよびカリシェアミシンωＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）��ダインミシンＡ（dynemicin A）を含めたダインミシン；クロドロネート（clodronate）などのビスホスホネート類；エスペラミシン（esperamicin）；並びにネオカルジノスタチン（neocarzinostatin）発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団］、アクラシノマイシン類（aclacinomysins）、アクチノマイシン、オースラマイシン（authramycin）、アザセリン（azaserine）、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン（carminomycin）、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモミシニス（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン（epirubicin）、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（nogalamycin）、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピュロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン（streptonigrin）、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス（ubenimex）、ジノスタチン（zinostatin）、ゾルビシンなどのもの；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン（denopterin）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート（trimetrexate）などの葉酸類似体；フルダラビン（fludarabine）、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン（cytarabine）、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン（calusterone）、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（testolactone）などのアンドロゲン類；アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、マイトタン（mitotane）、トリロスタンなどの抗アドレナル類（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）などの葉酸補充物；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）；アミノレブリン酸；エニルウラシル（eniluracil）；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビスアントレン（bisantrene）；エダトラキサート（edatraxate）；デホファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン（diaziquone）；エルホルニチン（elfornithine）；エリプチニウムアセテート（elliptinium acetate）；エポチロン（epothilone）；エトグルシド（etoglucid）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン（lentinan）；ロニダイニン（lonidainine）；メイタンシンなどのメイタンシノイド類（maytansinoids）およびアンサミトシン類；ミトグアゾン（mitoguazone）；ミトザントロン；モピダンモル（mopidanmol）；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン（pentostatin）；フェナメト（phenamet）；ピラルビシン（pirarubicin）；ロソキサントロン（losoxantrone）；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジン；プロカルバジ��；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン（razoxane）；リゾキシン（rhizoxin）；シゾフィラン（sizofiran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン（triaziquone）；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（verracurin A）、ロリジンＡ（roridin A）およびアングイジン（anguidine））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン（mannomustine）；ミトブロニトール；ミトラクトール（mitolactol）；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Cremophor 不含）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作済みナノ粒子製剤（American  Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois）およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドキセタキセル（doxetaxel）；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル（chloranbucil）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ジェムシタビン（gemcitabine））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン（cisplatin）およびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン（vinorelbine））；ノバントロン（novantrone）；テニポシド（teniposide）；エダトレキサート（edatrexate）；ダウノマイシン（daunomycin）；アミノプテリン；キセロダ（xeloda）；イバンドロネート（ibandronate）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチン酸などのレチノイド類；カペシタビン；および上のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸および誘導体芽含まれる。
【００４５】
「化学療法薬」の定義に更に含まれるのは、（ｉ）抗エストロゲン類および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍へのホルモン作用を調節するまたは阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含めた）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（trioxifene）、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）およびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（toremifine citrate））を含めたもの；（ii）副腎におけるエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤であって、例えば、４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロールアセテート（megestrol acetate））、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン（exemestane）；Pfizer）、ホルメスタニイ（formestanie）、ファドロゾール（fadrozole）、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（vorozole））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール（letrozole）；Novartis）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール（anastrozole）；AstraZeneca）などのもの；（iii）抗アンドロゲン類であって、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、ロイプロリド（leuprolide）およびゴセレリン（goserelin）などのもの；並びにトロキサシタビン（troxacitabine）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（iv）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）リピドキナーゼ阻害剤；（vi）アンチセンスオリゴヌクレオチド、具体的には、異常な細胞増殖に関与するシグナリング経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ralf およびＨ−Ｒａｓなどのもの；（vii）ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））などのリボザイム；および（viii）遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ix）抗血管新生薬；（ｘ）ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）（トシリズマブ（tocilizumab））および（xi）上のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸および誘導体である。
【００４６】
本発明のJanusキナーゼ阻害剤と組み合わせた物質として治療的可能性を有するヒト化単クローン性抗体には、アレムツズマブ（alemtuzumab）、アポリズマブ（apolizumab）、アセリズマブ（aselizumab）、アトリズマブ（atlizumab）、バピノイズマブ（bapineuzumab）、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（bivatuzumab mertansine）、カンツズマブメルタンシン（cantuzumab mertansine）、セデリズマブ（cedelizumab）、セルトリズマブペゴル（certolizumab pegol）、シドフシツズマブ（cidfusituzumab）、シドツズマブ（cidtuzumab）、ダクリズマブ（daclizumab）、エクリズマブ（eculizumab）、エファリズマブ（efalizumab）、エプラツズマブ（epratuzumab）、エルリズマブ（erlizumab）、フェルビズマブ（felvizumab）、フォントリズマブ（fontolizumab）、ジェムツズマブオゾガミシン（gemtuzumab ozogamicin）、イノツズマブオゾガミシン（inotuzumab ozogamicin）、イピリムマブ（ipilimumab）、ラベツズマブ（labetuzumab）、リンツズマブ（lintuzumab）、マツズマブ（matuzumab）、メポリズマブ（mepolizumab）、モタビズマブ（motavizumab）、モトビズマブ（motovizumab）、ナタリズマブ（natalizumab）、ニモツズマブ（nimotuzumab）、ノロビズマブ（nolovizumab）、ヌマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ（ocrelizumab）、オマリズマブ（omalizumab）、パリビズマブ（palivizumab）、パスコリズマブ（pascolizumab）、ペクフシツズマブ（pecfusituzumab）、ペクツズマブ（pectuzumab）、ペルツズマブ（pertuzumab）、ペクセリズマブ（pexelizumab）、ラリビズマブ（ralivizumab）、ラニビズマブ（ranibizumab）、レスリビズマブ（reslivizumab）、レスリズマブ（reslizumab）、レシビズマブ（resyvizumab）、ロベリズマブ（rovelizumab）、ルプリズマブ（ruplizumab）、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、シプリズマブ（siplizumab）、ソンツズマブ（sontuzumab）、タカツズマブテトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タゾシズマブ（tadocizumab）、タリズマブ（talizumab）、テフィバズマブ（tefibazumab）、トシリズマブ（tocilizumab）、トラリズマブ（toralizumab）、トラスツズマブ（trastuzumab）、ツコツズマブセルモロイキン（tucotuzumab celmoleukin）、ツクシツズマブ（tucusituzumab）、ウマビズマブ（umavizumab）、ウルトキサズマブ（urtoxazumab）、ウステキヌマブ（ustekinumab）、ビシリズマブ（visilizumab）、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された排他的にヒト配列のリコンビナント完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５，Wyeth Research and Abbott Laboratories）が含まれる。
【００４７】
本出願において用いられる「プロドラッグ」という用語は、親薬物と比較して患者への有効性が少ないまたは腫瘍細胞に細胞傷害性であり、そしてより活性な親形へと酵素的にまたは加水分解で活性化されるまたは変換されることが可能である薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体の形を意味する。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) および Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985) を参照されたい。本発明のプロドラッグには、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは置換されていてよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンおよび他の５−フルオロウリジンプロドラッグであって、より活性な細胞傷害性のフリーな薬物へと変換することができるものが含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明において用いるためのプロドラッグ形へと誘導体化することができる細胞傷害性薬物の例には、上記の化学療法薬が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００４８】
「リポソーム」は、一つまたはそれを超える脂質、リン脂質および／または界面活性剤から構成されるビヒクルであって、哺乳動物への薬物（式Ｉの化合物および場合により、化学療法薬など）の送達に有用であるものを意味する。リポソームの成分は、生体膜の脂質配置と同様な二層形成物でありうる。
【００４９】
「添付文書」という用語は、治療的製品の商業包装中に慣例的に包含される取扱説明書であって、このような治療的製品の使用に関する適応、使用法、投薬量、投与、禁忌および／または警告を含有するものを意味するのに用いられる。
【００５０】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーに重ね合わせることができない性質を有する分子を意味し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を意味する。
【００５１】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。立体異性体には、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等が含まれる。
【００５２】
「ジアステレオマー」は、二つまたはそれを超えるキラリティー中心を有する立体異性体であって、その分子が互いに鏡像でないものを意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的性質、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析法下で分離することができる。
【００５３】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
本明細書中で用いられる立体化学の定義および慣例は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；および Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 にしたがう。多くの有機化合物は、光学活性な形で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する場合、ＤおよびＬまたはＲおよびＳという接頭辞を用いて、分子の絶対配置をその一つまたは複数のキラル中心について示す。ｄおよびｌまたは（＋）および（−）という接頭辞は、その化合物による平面偏光の回転の符号を示すのに用いられ、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを意味している。（＋）またはｄを接頭辞として付けられている化合物は、右旋性である。ある一定の化学構造について、これら立体異性体は、それらが互いに鏡像であるということを除いて同一である。特定の立体異性体は、鏡像異性体と称することもでき、そしてこのような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と称される。５０：５０の鏡像異性体混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、それは、化学反応または過程において立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じることがありうる。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性がない二つの鏡像異性種の等モル混合物を意味する。
【００５４】
「互変異性体」または「互変異性形」という用語は、異なったエネルギーを有する構造異性体であって、低エネルギー障壁によって相互変換可能であるものを意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移行による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００５５】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる塩」という句は、式Ｉ〜式VIIの化合物の薬学的に許容しうる有機塩または無機塩を意味する。典型的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、１，１’−メチレンビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれるが、これに制限されるわけではない。薬学的に許容しうる塩は、アセテートイオン、スクシネートイオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定にするいずれかの有機または無機部分であってよい。更に、薬学的に許容しうる塩は、その構造中に二つ以上の荷電原子を有していてよい。多数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部分である状況は、多数の対イオンを有することがありうる。したがって、薬学的に許容しうる塩は、一つまたはそれを超える荷電原子および／または一つまたはそれを超える対イオンを有することがありうる。
【００５６】
「溶媒和化合物」は、一つまたはそれを超える溶媒分子および式Ｉ〜式VIIの化合物の会合または複合体を意味する。溶媒和化合物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが含まれるが、これに制限されるわけではない。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００５７】
「保護基」または「Ｐｇ」という用語は、特定の官能基をブロックするまたは保護するのに一般的に用いられる置換基であって、化合物上の他の官能基を反応させるもの意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックするまたは保護する、アミノ基に結合した置換基である。適するアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするまたは保護する、ヒドロキシ基の置換基を意味する。適するヒドロキシ保護基には、アセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするまたは保護する、カルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基およびそれらの使用の概説については、T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999；および P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003 を参照されたい。
【００５８】
「患者」という用語は、ヒト患者および動物患者を包含する。「動物」という用語は、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食用動物、動物園動物、海生動物、鳥類および他の類似の動物種が含まれる。
【００５９】
「薬学的に許容しうる」という句は、その物質または組成物が、製剤および／またはそれで処置されている哺乳動物を含む他の成分と化学的におよび／または毒物学的に相溶性であるべきであるということを示す。
【００６０】
「本発明の（一つおよび複数の）化合物」および「式Ｉの化合物」、「式Ｉ〜式VIIの化合物」という用語には、特に断らない限り、式Ｉ、式IIａ、式IIｂ、式IIｃ、式IIｄ、式IIｅ、式IIｆ、式IIｇ、式IIｈ、式IIｉ、式IIｊ、式IIｋ、式IIｌ、式IIIａ、式IIIｂ、式IIIｃ、式IIIｄ、式IIIｅ、式IIIｆ、式IVａ、式IVｂ、式Ｖ、式Ｖａ、式Ｖｂ、式VIａ、式VIｂ、式VIｃ、式VIｄ、式VIIａ、式VIIｂ、式VIIｃおよび／またはVIIｄの化合物、およびそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）およびプロドラッグが含まれる。特に断らない限り、本明細書中に示されている構造は、同位体が豊富な一つまたはそれを超える原子の存在だけが異なる化合物を包含することも意味する。例えば、一つまたはそれを超える水素原子が、ジュウテリウムまたはトリチウムで置き換えられている、または一つまたはそれを超える炭素原子が、１３Ｃ−または１４Ｃに富む炭素で置き換えられている式Ｉ、式IIａ、式IIｂ、式IIｃ、式IIｄ、式IIｅ、式IIｆ、式IIｇ、式IIｈ、式IIｉ、式IIｊ、式IIｋ、式IIｌ、式IIIａ、式IIIｂ、式IIIｃ、式IIIｄ、式IIIｅ、式IIIｆ、式IVａ、式IVｂ、式Ｖ、式Ｖａ、式Ｖｂ、式VIａ、式VIｂ、式VIｃ、式VIｄ、式VIIａ、式VIIｂ、式VIIｃおよび／またはVIIｄの化合物は、本発明の範囲内である。
【００６１】
Janusキナーゼ阻害剤化合物
一つの態様において、式Ｉの化合物およびその医薬製剤であって、Janusキナーゼの阻害に応答する疾患、状態および／または障害の処置に有用であるものを提供する。
【００６２】
別の態様において、式Ｉの化合物およびその医薬製剤であって、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患、状態および／または障害の処置に有用であるものを提供する。
別の態様は、式Ｉ：
【００６３】
【化３】
0005763057.tif 000004
【００６４】
［式中、Ａは、ＣＲ３またはＮであり；
ＢおよびＤは、独立して、ＣＲ１５またはＮであり、ここにおいて、ＢおよびＤは、同時にＮであることはなく；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはなく、そしてここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７またはフェニルで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、不存在、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであって、ハロゲン、オキソまたは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてよいものであり；または
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）で置換されていてよいものであり；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であって、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはオキソで置換されていてよいものであり、ここにおいて、このフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＮＲａＲｂまたはＯＲａで置換されていてよく、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂまたは−ＮＲａＲｂであり；そして
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであって、ハロゲンまたはオキソで置換されていてよいものであり；または
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成する］
を有する化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００６５】
別の態様は、式Ｉ：
【００６６】
【化４】
0005763057.tif 000005
【００６７】
［式中、Ａは、ＣＲ３またはＮであり；
ＢおよびＤは、独立して、ＣＨまたはＮであり、ここにおいて、ＢおよびＤは、同時にＮであることはなく；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはなく、そしてここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７またはフェニルで置換されていてよく；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、不存在、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであって、ハロゲン、オキソまたは−ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてよいものであり；または
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであって、Ｒ１０で置換されていてよいものであり；または
Ｒ８およびＲ９は、独立して、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１１Ｒ１２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）で置換されていてよいものであり；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成し；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であって、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはオキソで置換されていてよいものであり；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成する］
を有する化合物、それらの立体異性体または薬学的に許容しうる塩を包含する。
【００６８】
式Ｉの一つの態様において、Ａは、ＣＲ３である。式Ｉの別の態様において、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢおよびＤは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎである。式Ｉの別の態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＨである。
【００６９】
特定の態様において、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢおよびＤは、ＣＲ１５である。特定の態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＲ１５である。特定の態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、ＣＲ１５であり、そしてＤは、Ｎである。
【００７０】
式Ｉの一つの態様において、Ａは、Ｎである。式Ｉの一つの態様において、Ａは、Ｎであり、そしてＢおよびＤは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎである。式Ｉの別の態様において、ＡおよびＢは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＨである。
【００７１】
特定の態様において、Ａは、Ｎであり、そしてＢおよびＤは、ＣＲ１５である。特定の態様において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＲ１５である。特定の態様において、Ａは、Ｎであり、Ｂは、ＣＲ１５であり、そしてＤは、Ｎである。
【００７２】
式Ｉの一つの態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。式Ｉの別の態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして他方のＲ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよい。式Ｉの別の態様において、一方のＲ１は、ハロゲンであり、そして他方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよい。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ＦまたはＣｌである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、Ｃｌである。
【００７３】
式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよい。
【００７４】
式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＯＣＨ２フェニルであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨではあり得ない。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨではあり得ない。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＦ３または−ＣＨ３である。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨではあり得ない。
【００７５】
式Ｉの一つの態様において、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、エテニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−（エチニル）ＣＨ２ＯＨ、ピラゾリル、−ＳＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。式Ｉの一つの態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯＣＨ３である。式Ｉの一つの態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはエチルである。式Ｉの一つの態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＦまたはＣｌである。式Ｉの一つの態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈである。式Ｉの一つの態様において、Ｒ２は、独立して、ＣｌまたはＦである。
【００７６】
式Ｉの一つの態様において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である。式Ｉの別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である。式Ｉの別の態様において、Ｒ４は、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である。式Ｉの別の態様において、Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である。式Ｉの別の態様において、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式Ｉの別の態様において、Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。式Ｉの別の態様において、Ｒ４は、−ＮＨ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【００７７】
特定の態様において、Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である。特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
【００７８】
式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく；そしてＲ４は、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＨ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＯＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＳＨ、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である。
【００７９】
式Ｉの一つの態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＤおよびＢは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ａは、Ｎであり、そしてＤおよびＢは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、ＡおよびＢは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、ＡおよびＤは、Ｎであり、そしてＢは、ＣＨである。
【００８０】
式Ｉの一つの態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＤおよびＢは、ＣＲ１５である。
式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく、Ａは、ＣＲ３であり、そしてＤおよびＢは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく、Ａは、ＣＲ３であり、Ｂは、ＣＨであり、そしてＤは、Ｎである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく、Ａは、Ｎであり、そしてＤおよびＢは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく、ＡおよびＢは、Ｎであり、そしてＤは、ＣＨである。式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−ＮＲ６Ｒ７であり、ここにおいて、このアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９またはフェニルで置換されていてよく、ＡおよびＤは、Ｎであり、そしてＢは、ＣＨである。
【００８１】
式Ｉの別の態様において、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ５が不存在であり、そしてＢおよびＤの一方がＮであり、他方がＣＨである場合、次の構造：
【００８２】
【化５】
0005763057.tif 000006
【００８３】
を有する式Ｉの部分は、
【００８４】
【化６】
0005763057.tif 000007
【００８５】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、次の構造：
【００８６】
【化７】
0005763057.tif 000008
【００８７】
を有する式Ｉの部分が、
【００８８】
【化８】
0005763057.tif 000009
【００８９】
である場合、次の構造：
【００９０】
【化９】
0005763057.tif 000010
【００９１】
を有する式Ｉの部分は、次の
【００９２】
【化１０】
0005763057.tif 000011
【００９３】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、次の構造
【００９４】
【化１１】
0005763057.tif 000012
【００９５】
を有する式Ｉの部分が、
【００９６】
【化１２】
0005763057.tif 000013
【００９７】
である場合、次の構造：
【００９８】
【化１３】
0005763057.tif 000014
【００９９】
を有する式Ｉの部分は、次の
【０１００】
【化１４】
0005763057.tif 000015
【０１０１】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢがＣＨであり、ＤがＮであり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４が−ＮＨ−である場合、Ｒ５は、次の構造
【０１０２】
【化１５】
0005763057.tif 000016
【０１０３】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢおよびＤがＣＨであり、一方のＲ１が、Ｆまたは−ＯＣＨ３であり、他方のＲ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３がＨである場合、−Ｒ４−Ｒ５は、次の構造
【０１０４】
【化１６】
0005763057.tif 000017
【０１０５】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢおよびＤがＣＨであり、またはＢがＣＨであり且つＤがＮであり、一方のＲ１が−ＣＨ３であり、他方のＲ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＣｌであり；Ｒ５が不存在である場合；Ｒ３は、次の構造
【０１０６】
【化１７】
0005763057.tif 000018
【０１０７】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢおよびＤがＣＨであり、一方のＲ１がＣｌであり、他方のＲ１がＨであり；Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり；Ｒ５が不存在である場合；Ｒ２は、次の構造
【０１０８】
【化１８】
0005763057.tif 000019
【０１０９】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢおよびＤがＣＨであり、一方のＲ１が−ＯＨであり、他方のＲ１がＨであり；Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり；Ｒ５が不存在である場合；Ｒ２は、次の構造
【０１１０】
【化１９】
0005763057.tif 000020
【０１１１】
以外であり、ここにおいて、波線は、式Ｉ中の結合点である。
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢおよびＤがＣＨであり、一方のＲ１がＦであり、他方のＲ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ４が、ＨまたはＣｌであり；Ｒ５が不存在である場合；Ｒ３は、３−クロロピリジン−２−イル以外である。
【０１１２】
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢがＣＨであり、ＤがＮであり；一方のＲ１がＣｌであり；Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり；Ｒ５が不存在である場合；他方のＲ１は、Ｈ以外である。
【０１１３】
式Ｉの別の態様において、ＡがＣＲ３であり、ＢがＮであり；ＤがＣＨであり、一方のＲ１が−ＣＨ３であり、他方のＲ１がＨであり；Ｒ２およびＲ３がＨであり；Ｒ５が不存在である場合；Ｒ４は、ＯＨ以外である。
【０１１４】
式Ｉの別の態様において、化合物は、式IIａ〜式IIｌ：
【０１１５】
【化２０】
0005763057.tif 000021
【０１１６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１４は、独立して、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）であって、それらの立体異性体および薬学的に許容しうる塩を含めたものより選択される。
【０１１７】
式IIａ〜式IIｌの一つの態様において、Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはない。式IIａ〜式IIｌの一つの態様において、一方のＲ１は、Ｃｌであり、他方のＲ１は、Ｈまたはハロゲンである。
【０１１８】
式Ｉの別の態様において、化合物は、式IIIａ〜式IIIｆ：
【０１１９】
【化２１】
0005763057.tif 000022
【０１２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１４は、独立して、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）であって、それらの立体異性体および薬学的に許容しうる塩を含めたものより選択される。
【０１２１】
式IIIａ〜式IIIｆの一つの態様において、Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはない。式IIIａ〜式IIIｆの一つの態様において、一方のＲ１は、Ｃｌであり、他方のＲ１は、Ｈまたはハロゲンである。
【０１２２】
式Ｉの一つの態様において、化合物は、式IVａ〜式IVｂ：
【０１２３】
【化２２】
0005763057.tif 000023
【０１２４】
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、そしてＲ３およびＲ５〜Ｒ１４は、独立して、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）、それらの立体異性体または薬学的に許容しうる塩より選択される。
【０１２５】
式Ｉの別の態様において、化合物は、式Ｖ：
【０１２６】
【化２３】
0005763057.tif 000024
【０１２７】
（式中、ｎは、０、１、２または３であり、そしてＲ１〜Ｒ１４は、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩より選択される。式Ｖの一例において、Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはない。例えば、化合物は、式Ｖａ：
【０１２８】
【化２４】
0005763057.tif 000025
【０１２９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１４は、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩より選択される。式Ｖａの例において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。式Ｖａの別の例において、Ｒ１は、ハロゲンであり、そしてＲ２およびＲ３は、水素である。式Ｖａの別の例において、Ｒ１は、ハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、そしてＲ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。
【０１３０】
別の例において、化合物は、式Ｖｂ：
【０１３１】
【化２５】
0005763057.tif 000026
【０１３２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ６〜Ｒ１４は、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩より選択される。式Ｖｂの例において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。式Ｖｂの別の例において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。式Ｖｂの別の例において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、Ｒ１０は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよく、そしてＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＮＲａＲｂである。
【０１３３】
式Ｉの別の態様において、化合物は、式VIａ〜式VIｄ：
【０１３４】
【化２６】
0005763057.tif 000027
【０１３５】
（式中、ｎは、０、１、２または３であり、そしてＲ１〜Ｒ１４は、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）、それらの立体異性体または薬学的に許容しうる塩より選択される。
【０１３６】
式VIａ〜式VIｄの態様において、Ｒ５は、３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
別の態様は、式VIIａ〜式VIIｄ：
【０１３７】
【化２７】
0005763057.tif 000028
【０１３８】
（式中、ｎは、０、１、２または３であり、そしてＲ１〜Ｒ１５は、式Ｉのいずれかの態様に定義の通りである）を有する化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩を包含する。式VIIの一例において、ＤおよびＢは、独立して、ＣＲ１５である。別の例において、ＤおよびＢは、独立して、ＣＲ１５であり、そしてＲ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはない。別の例において、ＤおよびＢは、独立して、ＣＲ１５であり、Ｒ１は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨであることはなく、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨまたは−ＮＨ２であり、Ｒ４は、−ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、そしてＲ１０は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。
【０１３９】
別の態様において、式Ｉ〜式IIIおよび式Ｖ〜式VI中において、次の構造：
【０１４０】
【化２８】
0005763057.tif 000029
【０１４１】
を有する式Ｉの部分、または次の構造：
【０１４２】
【化２９】
0005763057.tif 000030
【０１４３】
を有する式IIａ〜式IIｌ、式Ｖ〜式Ｖａまたは式VIａ〜式VIｂの部分、または次の構造：
【０１４４】
【化３０】
0005763057.tif 000031
【０１４５】
を有する式IIIａ〜式IIIｂの部分は、次：
【０１４６】
【化３１】
0005763057.tif 000032
【０１４７】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式III中の結合点である。別の態様において、このような部分は、次：
【０１４８】
【化３２】
0005763057.tif 000033
【０１４９】
より選択される。
別の態様において、式Ｉ〜式VI中において、次の構造：
【０１５０】
【化３３】
0005763057.tif 000034
【０１５１】
を有する式Ｉの部分、または次の構造：
【０１５２】
【化３４】
0005763057.tif 000035
【０１５３】
を有する式IIａ〜式IIｌ、式Ｖ〜式Ｖａまたは式VIａ〜式VIｂの部分、または次の構造：
【０１５４】
【化３５】
0005763057.tif 000036
【０１５５】
を有する式IIIａ〜式IIIｂの部分、または次の構造：
【０１５６】
【化３６】
0005763057.tif 000037
【０１５７】
を有する式IVａ〜式IVｂの部分は、次：
【０１５８】
【化３７】
0005763057.tif 000038
【０１５９】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式VI中において、次の構造：
【０１６０】
【化３８】
0005763057.tif 000039
【０１６１】
を有する式Ｉの部分、または次の構造：
【０１６２】
【化３９】
0005763057.tif 000040
【０１６３】
を有する式IIａ〜式IIｌ、式Ｖ〜式Ｖａまたは式VIａ〜式VIｂの部分、または次の構造：
【０１６４】
【化４０】
0005763057.tif 000041
【０１６５】
を有する式IIIａ〜式IIIｂの部分、または次の構造：
【０１６６】
【化４１】
0005763057.tif 000042
【０１６７】
を有する式IVａ〜式IVｂの部分は、次：
【０１６８】
【化４２】
0005763057.tif 000043
【０１６９】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IIおよび式Ｖ〜式VI中において、次の構造：
【０１７０】
【化４３】
0005763057.tif 000044
【０１７１】
を有する式Ｉの部分、または次の構造：
【０１７２】
【化４４】
0005763057.tif 000045
【０１７３】
を有する式IIａ〜式IIｌ、式Ｖ〜式Ｖａまたは式VIａ〜式VIｂの部分は、次：
【０１７４】
【化４５】
0005763057.tif 000046
【０１７５】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式II中の結合点である。
特定の態様において、Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＣＨ２フェニル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３であり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨではあり得ない。
【０１７６】
特定の態様において、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。
特定の態様において、Ｒ２は、Ｈである。
特定の態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈまたはハロゲンである。
【０１７７】
特定の態様において、Ｒ２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
特定の態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈまたは−ＮＲ８Ｒ９である。
特定の態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈまたは−ＯＲ８である。
【０１７８】
特定の態様において、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３である。
【０１７９】
別の態様において、式Ｉ〜式VI中において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ３は、独立して、０、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。別の態様において、式Ｉ〜式VI中において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、フェニル、−ＳＲ８、−ＯＲ９、−ＣＦ３または−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９である。別の態様において、式Ｉ〜式VI中において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、エテニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−（エチニル）ＣＨ２ＯＨ、ピラゾリル、−ＳＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＦ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の態様において、式Ｉ〜式VI中において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、メチル、エチル、エテニル、ピラゾリル、−ＳＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【０１８０】
特定の態様において、Ｒ３は、Ｈである。
特定の態様において、Ｒ３は、ハロゲンである。特定の態様において、Ｒ３は、Ｆ、ＣｌまたはＩである。
【０１８１】
特定の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、エテニル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３である。
【０１８２】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、１−ヒドロキシエチルまたは１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
【０１８３】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨシクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、モルホリニル、ピロリジノニルまたは−ＣＨ２モルホリニルである。
【０１８４】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＣＦ３である。
【０１８５】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮであって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＣＮである。
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＮＯ２である。
【０１８６】
特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、ここにおいて、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）であって、１〜３個のハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）モルホリニルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペリジニル）である。
【０１８７】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＣＯ２Ｈである。
【０１８８】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＭｅ２である。
【０１８９】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＮＨＣＯＭｅである。
【０１９０】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１９１】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【０１９２】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、モルホリニル、ピロリジノニル、オキサゾリジノニルまたは−ＣＨ２モルホリニルである。
【０１９３】
特定の態様において、Ｒ３は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロアリール）であって、１〜３個のＲ１０で置換されていてよいものである。特定の態様において、Ｒ３は、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。
【０１９４】
特定の態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、メチル、エチル、エテニル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨシクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２シクロプロピル、−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２モルホリニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペリジニル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、モルホリニル、ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、−ＣＨ２モルホリニル、ピラゾリルまたはトリアゾリルである。
【０１９５】
特定の態様において、Ｒ４は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７−である。特定の態様において、Ｒ４は、Ｈである。特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨ２、−ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−である。特定の態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１９６】
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここにおいて、Ｒ５は、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。
【０１９７】
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、Ｒ５は、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、sec−ブチルであって、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよいものである。一つの態様において、Ｒ５は、シクロプロピルであって、ハロゲン、ＣＨ２ＯＨ、メチル、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＦ３またはＣ（Ｏ）ＯＨで置換されていてよいものである。一例において、Ｒ５は、２−フルオロシクロプロパ−１−イルである。一例において、Ｒ５は、３−フルオロシクロブタ−１−イルである。
【０１９８】
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０１９９】
【化４６】
0005763057.tif 000047
【０２００】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２０１】
【化４７】
0005763057.tif 000048
【０２０２】
【化４８】
0005763057.tif 000049
【０２０３】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２０４】
【化４９】
0005763057.tif 000050
【０２０５】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２０６】
【化５０】
0005763057.tif 000051
【０２０７】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５は、３〜７員ヘテロシクリルであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジアゼパニル、オキセタニルまたはピロリジニルであり、ここにおいて、Ｒ５は、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、ピリミジノニルまたはジヒドロオキサゾリルであり、ここにおいて、Ｒ５は、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。
【０２０８】
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２０９】
【化５１】
0005763057.tif 000052
【０２１０】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IVおよび式VI中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２１１】
【化５２】
0005763057.tif 000053
【０２１２】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５は、フェニルであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。別の態様において、Ｒ５は、フェニルであって、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよいものである。
【０２１３】
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２１４】
【化５３】
0005763057.tif 000054
【０２１５】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５は、５〜６員ヘテロアリールであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここにおいて、Ｒ５は、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、キノリニル、イソキノリニルであり、ここにおいて、Ｒ５は、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよい。
【０２１６】
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５は、ピリジニルであって、Ｒ１０で置換されていてよいものであり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、ピリジニルであって、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよいものであり、そしてここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。
【０２１７】
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２１８】
【化５４】
0005763057.tif 000055
【０２１９】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５は、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、Ｒ１０で置換されていてよいものであり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。一例において、Ｒ５は、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、１個、２個または３個のＲ１０で置換されていてよいものであり、そしてここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。
【０２２０】
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２２１】
【化５５】
0005763057.tif 000056
【０２２２】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２２３】
【化５６】
0005763057.tif 000057
【０２２４】
【化５７】
0005763057.tif 000058
【０２２５】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５は、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルであり、ここにおいて、Ｒ５は、Ｒ１０で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、ここにおいて、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３で置換されていてよい。
【０２２６】
別の態様において、式Ｉ〜式IV中において、Ｒ５または−Ｒ５−（Ｒ１０）ｎは、次：
【０２２７】
【化５８】
0005763057.tif 000059
【０２２８】
より選択され、ここにおいて、波線は、式Ｉ〜式IV中の結合点である。
別の態様において、式Ｉ〜式VII中において、Ｒ１０は、３〜９員ヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてよいものである。一例において、Ｒ１０は、アゼチジニル、オキセタニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニルまたはピロリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルまたはアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてよいものである。一例において、Ｒ１０は、モルホリニルであって、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものである。
【０２２９】
別の態様において、式Ｉ〜式VII中において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものである。
【０２３０】
別の態様において、式Ｉ〜式VII中において、Ｒ１０は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２であって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものである。
【０２３１】
特定の態様において、Ｒ１０は、ハロゲンである。特定の態様において、Ｒ１０は、フルオロである。
特定の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）または−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）で置換されていてよいものである。
【０２３２】
特定の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
特定の態様において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１３Ｒ１４またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成する。
【０２３３】
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であって、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、フェニルまたはオキソで置換されていてよいものであり、ここにおいて、このフェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、−ＮＲａＲｂまたはＯＲａで置換されていてよい。
【０２３４】
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
特定の態様において、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成する。
【０２３５】
特定の態様において、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂまたは−ＮＲａＲｂである。
【０２３６】
特定の態様において、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＮＲａＲｂである。
特定の態様において、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＮＯ２または−ＮＨ２である。
【０２３７】
特定の態様において、Ｒ１５は、独立して、ＨまたはＦである。
特定の態様において、Ｒ１５は、独立して、Ｈである。
特定の態様において、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、ハロゲンまたはオキソで置換されていてよいものである。
【０２３８】
特定の態様において、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員ヘテロシクリルであって、ハロゲン、オキソまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてよいものを形成する。
【０２３９】
別の態様において、式Ｉ中において、Ａは、ＣＲ３であり；ＢおよびＤは、ＣＨであり；Ｒ１は、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり、ここにおいて、双方のＲ１が同時にＨではあり得ないし；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルであって、−ＯＲ１１または−ＣＮで置換されていてよいものであり；Ｒ４は、−ＮＨ−、-ＮＨＣ（Ｏ）−、-ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−または−-ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−であり；そしてＲ５は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニルまたはフェニルである。
【０２４０】
別の態様は、実施例１〜６１８より選択される化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩を包含する。別の態様は、実施例１〜１１、実施例１４〜２０、実施例２２、実施例２４、実施例２６〜５４、実施例５６、実施例５８〜６５、実施例６８〜７０、実施例７２、実施例７４〜８０、実施例８２〜１６５、実施例１６８、実施例１７３〜１８５、実施例１８８〜１９６および実施例１９８〜６１８より選択される化合物、その立体異性体または薬学的に許容しうる塩を包含する。
【０２４１】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有してよいので、したがって、異なった立体異性形で存在してよい。式Ｉ〜式VIIの化合物のすべての立体異性形であって、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物が含まれるがこれに制限されるわけではないものは、本発明の一部分を形成するものである。更に、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉ〜式VIIの化合物が、二重結合または縮合環を包含する場合、シス形およびトランス形双方、並びに混合物は、本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体および位置異性体の混合物双方、例えば、ピリミジニル環およびピラゾリル環のＮ酸化によって生じるもの、または式Ｉ〜式VIIの化合物のＥ形およびＺ形（例えば、オキシム部分）、も本発明の範囲内である。
【０２４２】
本明細書中に示されている構造において、いずれか特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、立体異性体はすべて、本発明の化合物として考えられ且つ包含される。立体化学が、特定の立体配置を示す実線くさび形または破線で指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され且つ定義される。
【０２４３】
本発明の化合物は、非溶媒和の形で、更には、水、エタノール等のような薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和の形で存在してよく、請求の範囲によって定義される本発明は、溶媒和および非溶媒和双方の形を包含するものである。
【０２４４】
ある態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、異なった互変異性形で存在してよく、このような形はすべて、請求の範囲によって定義されるように、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形」という用語は、異なったエネルギーを有する構造異性体であって、低エネルギー障壁によって相互変換可能であるものを意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移行による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【０２４５】
本発明は、更に、式Ｉ〜式VIIを有する同位体標識化合物を包含するが、それらは、一つまたはそれを超える原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているということを除いて、本明細書中に引用されているものと同一である。指定のいずれか特定の原子または元素の同位体はすべて、本発明の範囲内に包含される。式Ｉ〜式VIIの化合物中に包含することができる典型的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体であって、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが含まれる。式Ｉ〜式VIIを有する特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質の組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造および検出可能性の容易さについて有用である。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、増加したin vivo半減期または減少した投薬要件）によって生じる特定の治療的利点を与えることができるので、いくつかの状況において好適でありうる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放射性同位体は、基質受容体占有を調べる陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。式Ｉ〜式VIIを有する同位体標識化合物は、概して、本明細書中の下のスキームおよび／または実施例に開示されているものに類似の次の手順により、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることによって製造することができる。
【０２４６】
Janusキナーゼ阻害剤化合物の合成
式Ｉ〜式VIIの化合物は、本明細書中に記載の合成経路によって合成することができる。特定の態様において、当化学技術分野において周知の方法を、本明細書中にある説明にに加えてまたはそれに照らして用いることができる。出発物質は、概して、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）などの市販元から入手可能であるし、または当業者に周知の方法を用いて容易に製造される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlinの補遺を含めたもの（Beilsteinオンラインデータベースによっても利用可能）またはComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に概括的に記載されている方法によって製造される）。
【０２４７】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、単独に、または式Ｉ〜式VIIを有する少なくとも２、例えば、５〜１，０００の化合物、または１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造することができる。式Ｉ〜式VIIの化合物のライブラリーは、当業者に知られている手順により、組み合わせ「分割・混合（split and mix）」アプローチによって、または溶液相かまたは固相化学を用いた多重パラレル合成によって製造することができる。したがって、本発明のもう一つの側面により、式Ｉ〜式VIIを有する少なくとも２化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に許容しうる塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
【０２４８】
本発明の化合物の製造において、中間体の遠く離れた官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護は、必要であることがありうる。このような保護への要求は、遠く離れた官能基の性状および製造方法の条件に依存して変動するであろう。適するアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護への要求は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０２４９】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、本明細書中に詳しく説明されている一般的な方法を用いて製造することができる。
詳しく説明する目的のために、下に示されている反応スキーム１〜７は、式Ｉ〜式VIIの化合物並びに不可欠な中間体を合成する経路を与える。個々の反応工程のより詳細な説明については、下の実施例部分を参照されたい。当業者は、式Ｉ〜式VIIの化合物を合成するのに、他の合成経路が利用可能でありうるし且つ用いることができるということを理解するであろう。特定の出発物質および試薬が、それらスキーム中に示され且つ下で論じられているが、他の出発物質および試薬も、いろいろな誘導体および／または反応条件を与える代用に利用可能でありうる。更に、下記の方法によって製造される多くの化合物は、本開示に照らして、当業者に周知の慣用的な化学を用いて更に修飾することができる。
【０２５０】
【化５９】
0005763057.tif 000060
【０２５１】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム１に示されるように合成することができる。例えば、商業的に入手可能な化合物である４−アミノピリジン（１−１）およびカルボン酸（１−２）を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）を用いて互いにカップリングさせて、アミド（１−３）を生じることができる。或いは、４−アミノピリジン（１−１）を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムで処理後、生のままかまたは希薄溶液としての酸塩化物（１−４）と反応させて、アミド（１−３）を生じることができる。更に、４−アミノピリミジン（１−５）を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムで処理後、生のままかまたは希薄溶液としての酸塩化物（１−４）と反応させて、ピリミジンアミド（１−６）を生じることができる。
【０２５２】
【化６０】
0005763057.tif 000061
【０２５３】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム２に示されるように合成することができる。例えば、４−ヨードカルボン酸（２−１）は、塩化チオニル中で還流することによって、酸塩化物（２−２）へと変換することができる。次に、その酸塩化物（２−２）を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において４−アミノピリジンにカップリングさせて、アミド（２−３）を生じることができる。次に、そのアミド（２−３）中のヨウ化物基を、当業者に知られている化学を用いて、多数の他の官能基へと変換することができる。例えば、ヨウ化物（２−３）は、ＤＭＦ中のシアン化第一銅と反応させることによって、ニトリル（２−４）へと変換することができる。ヨウ化物（２−３）は、更に、パラジウムで触媒されるSuzuki反応によって、ボレートまたはボロン酸にカップリングさせて、いろいろな異なった化合物（２−５）（Ｒ３が、フェニルまたは置換フェニル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるものを含めた）を生じることができる。
【０２５４】
【化６１】
0005763057.tif 000062
【０２５５】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム３に示されるように合成することができる。例えば、４−アミノ−２−ブロモピリジン（３−１）を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いて酸塩化物（３−２）とカップリングさせて、アミド（３−３）を生じることができる。そのブロモアミド（３−３）を、濃アンモニア水と一緒に２００℃で加熱することによって、アミン（３−５）へと変換することができる。或いは、ブロモアミド（３−３）は、パラジウムで触媒されるBuchwaldカップリング反応によって、アミンアミド（３−５）へと変換することができる。そのアミンアミド（３−５）は、ピリジンなどの溶媒中において酸塩化物と反応させることによって、アミド（３−４）へと変換することができる。ブロモアミド（３−３）は、更に、パラジウムで触媒されるカップリング反応によって、直接的にアミド（３−４）へと変換することができる。同様に、ブロモアミド（３−３）を、Buchwaldカップリング条件を用いてアミンとカップリングさせて、アミン（３−６）を生じることができる。
【０２５６】
【化６２】
0005763057.tif 000063
【０２５７】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム４に示されるように合成することができる。例えば、４−アミノ−２−クロロピリミジン（４−１）を、ＤＭＦ中の酸塩化物（４−２）とカップリングさせて、クロロアミド（４−３）を生じることができる。クロロアミド（４−３）は、パラジウムで触媒されるBuchwald反応によって、アミン（４−４）へと変換することができる。或いは、クロロアミド（４−３）は、パラジウムで触媒されるカップリング反応によって、アミド（４−５）へと変換することができる。
【０２５８】
【化６３】
0005763057.tif 000064
【０２５９】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム５に示されるように合成することができる。例えば、商業的に入手可能なヘテロアリールアミン（５−１）（例えば、４−アミノピリジンおよび４−アミノピリミジン）を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムで処理後、生のままかまたは希薄溶液としての酸塩化物（１−４）と反応させて、アミド（５−２）を生じることができる。
【０２６０】
【化６４】
0005763057.tif 000065
【０２６１】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム６に示されるように合成することができる。例えば、４−ヨードカルボン酸（２−１）は、塩化チオニル中で還流することによって、酸塩化物（２−２）へと変換することができる。次に、その酸塩化物（２−２）を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下においてヘテロアリールアミン（５−１）（例えば、４−アミノピリジンまたは４−アミノピリミジン）にカップリングさせて、アミド（６−１）を生じることができる。次に、そのアミド（６−１）中のヨウ化物基を、当業者に知られている化学を用いて、多数の他の官能基へと変換することができる。例えば、ヨウ化物（６−１）は、ＤＭＦ中のシアン化第一銅と反応させることによって、ニトリル（６−２）へと変換することができる。ヨウ化物（６−１）は、更に、パラジウムで触媒されるSuzuki反応によって、ボレートまたはボロン酸にカップリングさせて、いろいろな異なった化合物（６−３）を生じることができる。
【０２６２】
【化６５】
0005763057.tif 000066
【０２６３】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、反応スキーム７に示されるように合成することができる。例えば、ハロゲン化ヘテロアリールアミン（７−１）（例えば、４−アミノ−２−ブロモピリジン）を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムを用いて酸塩化物（１−４）とカップリングさせて、アミド（７−２）を生じることができる。そのアミド（７−１）は、パラジウムで触媒されるBuchwaldカップリング反応によって、アミン（７−３）へと変換することができる。同様に、アミド（７−１）は、パラジウムで触媒されるBuchwaldカップリング反応によってアミドにカップリングさせて、（７−４）などの生成物を生じることができる。
【０２６４】
適当な官能基が存在する場合、いろいろな式を有する化合物またはそれらの製造に用いられるいずれかの中間体は、一つまたはそれを超える標準的な合成法により、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応または開裂反応を用いて、更に誘導体化することができるということは理解されるであろう。具体的な置換アプローチには、慣用的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリングの手順が含まれる。
【０２６５】
もう一つの例において、第一級アミン基または第二級アミン基は、アシル化によって、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’）へと変換することができる。アシル化は、適当な酸塩化物との反応により、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適する溶媒中において；または適当なカルボン酸との反応により、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）などの適するカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適する溶媒中において達成することができる。同様に、アミン基は、適当な塩化スルホニルとの反応により、トリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適する溶媒中において、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’または−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基へと変換することができる。第一級または第二級アミン基は、適当なイソシアネートとの反応により、トリエチルアミンなどの適する塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適する溶媒中において、尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”または−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）へと変換することができる。
【０２６６】
アミン（例えば、−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元によって、例えば、接触水素化により、例えば、金属触媒、例えば、炭素などの支持体上のパラジウムの存在下における水素を用いて、酢酸エチルまたはアルコール、例えば、メタノールなどの溶媒中において得ることができる。或いは、その変換は、化学的還元によって、例えば、金属、例えば、スズまたは鉄を用いて、塩酸などの酸の存在下において行うことができる。
【０２６７】
もう一つの例において、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）の還元により、例えば、接触水素化によって、例えば、金属触媒、例えば、炭素などの支持体上のパラジウム、またはRaneyニッケルの存在下の水素を用いて、エーテルなどの溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル中において、適当な温度、例えば、約−７８℃〜溶媒の還流温度で得ることができる。
【０２６８】
もう一つの例において、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、該当するアジ化アシル（−ＣＯＮ３）への変換、Curtius転位および得られたイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって得ることができる。
【０２６９】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、還元的アミノ化により、アミンおよびボロヒドリド、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、ハロゲン化炭化水素などの溶媒、例えば、ジクロロメタン、またはエタノールなどのアルコール中において、必要な場合、酢酸などの酸の存在下、ほぼ周囲温度で、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”））へ変換することができる。
【０２７０】
もう一つの例において、アルデヒド基は、WittigまたはWadsworth-Emmons反応の使用により、適当なホスホランまたはホスホネートを、当業者に知られている標準条件下で用いて、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）へと変換することができる。
【０２７１】
アルデヒド基は、エステル基（−ＣＯ２Ｅｔなど）またはニトリル（−ＣＮ）の還元により、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを、トルエンなどの適する溶媒中において用いて得ることができる。或いは、アルデヒド基は、アルコール基の酸化により、当業者に知られているいずれか適する酸化剤を用いて得ることができる。
【０２７２】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性状に依存して、酸または塩基で触媒される加水分解によって、該当する酸基（−ＣＯ２Ｈ）へと変換することができる。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸で触媒される加水分解は、例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって、または水性溶媒中の塩酸などの無機酸での処理によって達成することができる。
【０２７３】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適当なアミンとの反応により、ＨＡＴＵなどの適するカップリング剤の存在下、ジクロロメタンなどの適する溶媒中において、アミド（ＣＯＮＨＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ”）へと変換することができる。
【０２７４】
もう一つの例において、カルボン酸は、該当する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換後、Arndt-Eistert合成により、一つの炭素（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）で同族体化することができる。
【０２７５】
もう一つの例において、−ＯＨ基は、該当するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）またはアルデヒド（−ＣＨＯ）から、還元により、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの複合金属水素化物を、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中において用いて、またはメタノールなどの溶媒中でナトリウムボロヒドリドを用いて生じることができる。或いは、アルコールは、該当する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元により、例えば、水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で用いて、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中でボランを用いることによって、製造することができる。
【０２７６】
アルコール基は、当業者に知られている条件を用いて、脱離基であって、ハロゲン原子またはアルキルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基などのもの、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基へと変換することができる。例えば、アルコールを、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中において塩化チオニルと反応させて、該当する塩化物を生じることができる。塩基（例えば、トリエチルアミン）を、その反応に用いることもできる。
【０２７７】
別の例において、アルコール基、フェノール基またはアミド基は、フェノールまたはアミドとアルコールとを、テトラヒドロフランなどの溶媒中において、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピルまたはジメチルなどの活性化剤の存在下でカップリングすることによって、アルキル化することができる。或いは、アルキル化は、適する塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン後、アルキルハライドなどのアルキル化剤の引き続きの添加によって達成することができる。
【０２７８】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基での処理により、場合により、低温で、例えば、約−７８℃で、テトラヒドロフランなどの溶媒中においてハロゲン−金属交換を行った後、求電子試薬でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを求電子試薬として用いることによって導入することができる。或いは、芳香族ハロゲン置換基は、金属（例えば、パラジウムまたは銅）で触媒される反応を行って、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基またはアミノ置換基を導入することができる。用いることができる適する手順には、Heck、Suzuki、Stille、BuchwaldまたはHartwigによって記載されたものが含まれる。
【０２７９】
芳香族ハロゲン置換基は、アミンまたはアルコールなどの適当な求核試薬との反応にしたがって求核置換を行うこともできる。好都合には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下において高温で行うことができる。
【０２８０】
分離方法
各々の典型的なスキームにおいて、反応生成物を、互いにおよび／または出発物質から分離することは、好都合でありうる。各々の工程または一連の工程からの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技法により、所望の均一度へ分離されるおよび／または精製される（以下、分離される）。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを必要とする。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高速、中速および低速液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模分析；擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、並びに、小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を含めたかなり多数の方法を必要とすることがありうる。
【０２８１】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するように、またはそれ以外にはそれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を必要とする。このような試薬には、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換基剤等のような吸着剤または吸収剤が含まれる。或いは、それら試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
【０２８２】
適当な分離方法の選択は、必要とされる材料の性状に依存する。例えば、蒸留および昇華の場合の沸点および分子量；クロマトグラフィーの場合の極性官能基の存在または不存在；多相抽出の場合の酸性および塩基性基剤中の材料の安定性等。当業者は、所望の分離を達成すると考えられる技法を適用するであろう。
【０２８３】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によるなどの当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違を基準として、それらの個々のジアステレオ異性体へと分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたは Mosher's 酸塩化物などのキラル助剤）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして個々のジアステレオ異性体を該当する純粋な鏡像異性体へ変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。更に、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部分と考えられる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０２８４】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に不含の鏡像異性体は、ラセミ混合物の分割により、光学活性な分割剤（resolving agents）を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いて得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物でのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離；（２）キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換；および（３）実質的に純粋なまたは豊富化された立体異性体の直接的にキラル条件下での分離を含めたいずれか適する方法によって分離し且つ単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照されたい。
【０２８５】
ジアステレオマー塩は、ブルチン、キニン、エフェドリン、ストリキニン、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のような鏡像異性体として純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を有する不斉化合物との反応によって形成することができる。それらジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離について、カンフルスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などのキラルカルボン酸またはスルホン酸の添加は、ジアステレオマー塩の形成を引き起こすことができる。
【０２８６】
或いは、分割される基質を、キラル化合物の一つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物と、メンチル誘導体などの鏡像異性体として純粋なキラル誘導体化試薬とを反応させた後、ジアステレオマーの分離および加水分解を行って、純粋なまたは豊富化された鏡像異性体を生じることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステルであって、メンチルエステル、例えば、塩基の存在下の（−）メンチルクロロホルメート、または Mosher エステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）などを作り、そして二つのアトロプ異性の鏡像異性体またはジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを必要とする。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーにより、アトロプ異性のナフチルイソキノリンの分離方法にしたがって分離し且つ単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、二つの鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。豊富化されたまたは精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するのに用いられる、旋光および円二色性などの方法によって区別することができる。
【０２８７】
式Ｉ〜式VIIの化合物の位置異性体、例えば、Ｅ形およびＺ形、およびそれらの合成のための中間体は、ＮＭＲおよび分析ＨＰＬＣなどの特性決定方法によって認めることができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い場合の特定の化合物について、ＥおよびＺ異性体は、例えば、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
【０２８８】
生物学的評価
従来の研究は、ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２の単離されたキナーゼドメインが、in vitroキナーゼ検定においてペプチド基質をリン酸化するということを示した（Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）。ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２の触媒として活性なキナーゼドメインは、ヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２キナーゼドメインをエンコードしている組換えバキュロウイルス発現ベクターを感染させたＳＦ９昆虫細胞の抽出物から精製した（GenBank 配列受託番号Ｐ２３４５８の番号付けによるＪＡＫ１アミノ酸残基Ｎ８５２−Ｄ１１５４；GenBank 配列受託番号ＮＰ ００４９６３．１の番号付けによるＪＡＫ２アミノ酸残基Ｄ８１２−Ｇ１１３２；GenBank 配列受託番号Ｐ５２３３３の番号付けによるＪＡＫ３アミノ酸残基Ｓ７８３−Ｓ１１２４；および GenBank 配列受託番号Ｐ２９５９７の番号付けによるＴＹＫ２アミノ酸残基Ｎ８７３−Ｃ１１８７）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、ヒトＪＡＫ３タンパク質由来のペプチド基質のリン酸化の定量化（Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）を含めた、多数の直接的および間接的方法によって測定することができる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３またはＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip技術（実施例を参照されたい）を用いてＪＡＫ３由来ペプチドのリン酸化を監視することによってin vitroで測定した。
【０２８９】
本発明の化合物の、Janusキナーゼ活性および活性化を阻害する能力について（一次検定）および成長している細胞への生物学的作用について（二次検定）、本明細書中に記載のように調べる。適当なJanusキナーゼ活性および活性化検定（実施例Ａおよび実施例Ｂを参照されたい）において１０μＭ未満（好ましくは、５μＭ未満、より好ましくは、１μＭ、最も好ましくは、０．５μＭ）のＩＣ５０を有する、および適当な細胞検定（実施例Ｃを参照されたい）において２０μＭ未満（好ましくは、１０μＭ未満、より好ましくは、５μＭ、最も好ましくは、１μＭ）のＥＣ５０を有する化合物は、Janusキナーゼ阻害剤として有用である。
【０２９０】
Janus キナーゼ阻害剤化合物の投与
本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、特定の細胞および組織においてＩ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２および／またはＩＬ−２３シグナリングを減少させる、ブロックするおよび／または妨害するのに有用である。本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼを過発現する細胞中においてＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するのに有用である。より大まかに、それら化合物は、ＴＹＫ２キナーゼを過発現する疾患、例えば、自己免疫疾患または炎症性疾患の処置に用いることができる。
【０２９１】
別の態様は、患者のJanusキナーゼ活性の阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる方法を包含する。その方法は、患者に治療的有効量の式Ｉ〜式VIIの化合物を投与する工程を包含する。
【０２９２】
別の態様は、患者のＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる方法を包含する。その方法は、患者に治療的有効量の式Ｉ〜式VIIの化合物を投与する工程を包含する。
【０２９３】
別の態様は、療法で用いるための式Ｉ〜式VIIの化合物を包含する。
別の態様は、免疫学的疾患を処置する場合に用いるための式Ｉ〜式VIIの化合物を包含する。
【０２９４】
別の態様は、炎症性疾患を処置する場合に用いるための式Ｉ〜式VIIの化合物を包含する。
別の態様は、乾癬または炎症性腸疾患を処置する場合に用いるための式Ｉ〜式VIIの化合物を包含する。
【０２９５】
別の態様は、免疫学的疾患の処置用の薬剤の製造における式Ｉ〜式VIIの化合物の使用を包含する。
別の態様は、乾癬または炎症性腸疾患の処置用の薬剤の製造における式Ｉ〜式VIIの化合物の使用を包含する。
【０２９６】
一つの態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、Janusキナーゼ活性の阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる治療的有効量で患者に投与するが、この化合物は、一つのJanusキナーゼ活性を阻害する場合に、他のJanusキナーゼ活性を各々阻害するよりも少なくとも１５倍、或いは、１０倍、或いは、５倍またはそれを超えて選択的である。
【０２９７】
一つの態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる治療的有効量で患者に投与するが、この化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する場合に、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３キナーゼ活性を阻害するよりも少なくとも５倍、或いは、１０倍またはそれを超えて選択的である。
【０２９８】
一つの態様において、疾患または状態は、癌、卒中、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した状態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、ＣＮＳ障害または骨髄増殖性障害である。
【０２９９】
一つの態様において、疾患または状態は、癌である。
一つの態様において、疾患または状態は、骨髄増殖性障害である。
一つの態様において、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０３００】
一つの態様において、癌は、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、尿生殖路、セミノーマ、食道、喉頭、胃性、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞状癌、黒色腫、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆道、腎臓、骨、骨髄性障害、リンパ系障害、毛様細胞、頬腔および咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎性、前立腺、外陰部、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン病または白血病である。
【０３０１】
一つの態様において、心臓血管疾患は、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞またはうっ血性心不全である。
一つの態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病および脳虚血、および外傷、グルタメート神経毒性または低酸素による神経変性疾患である。
【０３０２】
一つの態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎または遅延型過敏反応である。
一つの態様において、炎症性疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎または遅延型過敏反応である。
【０３０３】
一つの態様において、自己免疫疾患は、狼瘡または多発性硬化症である。
本発明の化合物による薬物誘発性免疫抑制の評価は、誘発性関節炎の齧歯類動物モデルおよび治療的または予防的処置などのin vivo機能試験を用いて行って、疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）および遅延型過敏性（ＤＴＨ）を評価することができる。感染に対する宿主防御または腫瘍抵抗性のネズミモデル（Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995）を含めた他のin vivoシステムは、認められる免疫抑制の性状または機構を解明すると考えることができる。それらin vivo試験システムは、免疫反応能の評価について十分に確立されたin vitroまたはex vivo機能検定によって補完されうる。これら検定は、マイトジェンまたは特異的抗体に応答したＢまたはＴ細胞増殖、ＢまたはＴ細胞または不死化ＢまたはＴ細胞系における一つまたはそれを超えるJanusキナーゼ経路を介するシグナリングの測定、ＢまたはＴ細胞シグナリングに応答した細胞表面マーカーの測定、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、マスト細胞活性、マスト細胞脱顆粒、マクロファージ食作用または殺活性、および好中球の酸化的バーストおよび／または走化性を含んでよい。これら試験各々には、特定のエフェクター細胞（例えば、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン生産の決定が包含されてよい。それらin vitroおよびex vivo検定は、リンパ系組織および／または末梢血を用いた前臨床および臨床双方の試験に適用することができる（House RV. “Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology” (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. “Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro” (1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29）。
【０３０４】
ヒト関節炎を模擬する自己免疫機構を用いたコラーゲン誘発性関節炎（Collagen-Induced Arthritis）（ＣＩＡ）６週詳細研究；ラットおよびマウスモデル（実施例６８）。コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の最も一般的に用いられる動物モデルの一つである。関節炎症は、ＣＩＡを有する動物に発生するが、ＲＡの患者において認められる炎症に強く似ている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）をブロックすることは、まさにそれが、ＲＡ患者の処置において極めて効果的な療法であるように、ＣＩＡの効果的な処置である。ＣＩＡは、Ｔ細胞および抗体（Ｂ細胞）双方によって媒介される。マクロファージは、疾患発生中に組織損傷を媒介することにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（Complete Freund's Adjuvant）（ＣＦＡ）中に乳化したコラーゲンで動物を免疫感作することによって誘発される。それは、ＤＢＡ／１マウス系統において最も一般的に誘発されるが、その疾患は、Lewisラットにも誘発することができる。
【０３０５】
Ｂ細胞が、自己免疫疾患および／または炎症性疾患の病因に不可欠な役割を果たしているという十分な証拠が存在する。Rituxanなどの、Ｂ細胞を消耗するタンパク質基剤治療薬は、関節リウマチなどの自己抗体駆動炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477）。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球および好酸球を含めた白血球における初期活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血検定（実施例６９）は、表面ＩｇＭとヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭとを架橋することによって活性化されるヒト全血中のＢリンパ球によるＣＤ６９の生産を阻害する化合物の能力を決定する。
【０３０６】
Ｔ細胞依存性抗体応答（T-cell Dependent Antibody Response）（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性作用を研究する必要がある場合の免疫機能試験の予測検定である。ヒツジ赤血球（Sheep Red Blood Cells）（ＳＲＢＣ）を抗原として用いるＩｇＭプラーク形成細胞（IgM-Plaque Forming Cell）（ＰＦＣ）検定は、現在のところ、広く承認されている且つ妥当な標準試験である。ＴＤＡＲは、米国毒性学プログラム（US National Toxicology Program）（ＮＴＰ）データベース（M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）に基づいたマウスの成体暴露免疫毒性検出について極めて予測可能な検定であることが証明された。この検定の有用性は、それが、免疫応答のいくつかの重要な成分を包含する全体論的測定であるということに由来する。ＴＤＡＲは、次の細胞区分：（１）マクロファージまたは樹状細胞などの抗原提示細胞；（２）応答の発生並びにアイソタイプスイッチにおける臨界的プレーヤーであるＴヘルパー細胞；および（３）最終的エフェクター細胞であり且つ抗体生産に関与するＢ細胞の機能に依存する。いずれか一つの区分において化学的に誘発される変化は、ＴＤＡＲ全体に有意の変化を引き起こすことがありうる（M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108）。通常は、この検定は、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡ（R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175）としてかまたはプラーク（または抗体）形成細胞検定（L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227）として行って、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出する。選ばれた抗原は、全細胞（例えば、ヒツジ赤血球）かまたは可溶性タンパク質抗原である（T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135）。
【０３０７】
式Ｉ〜式VIIの化合物は、処置される疾患または状態に適当ないずれかの経路によって投与することができる。適する経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含めた）、経皮、直腸内、鼻内、局所（口腔内および舌下を含めた）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内が含まれる。局部免疫抑制処置について、それら化合物は、灌流することまたはそれ以外には移植片と阻害剤とを移植前に接触させることを含めた病変内投与によって投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態で変動してよいということは理解されるであろう。式Ｉ〜式VIIの化合物を経口投与する場合、それは、薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に、丸剤、カプセル剤、錠剤等として処方することができる。式Ｉ〜式VIIの化合物を非経口投与する場合、それは、下に詳述されるように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと一緒に、そして注射可能単位剤形で処方することができる。
【０３０８】
ヒト患者を処置する用量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの式Ｉ〜式VIIの化合物であってよい。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの式Ｉ〜式VIIの化合物であってよい。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝および排泄を含めた薬物動態学的および薬力学的性質に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）またはしばしば、それを超えて投与することができる。更に、毒性因子は、投薬量および投与計画に影響することがありうる。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤または錠剤は、指定の期間に毎日またはしばしば、それより少なく摂取することができる。投与計画は、多数のサイクルの療法について繰り返してよい。
【０３０９】
Janusキナーゼ阻害剤化合物の医薬製剤
別の態様は、医薬組成物であって、式Ｉ〜式VIIの化合物および薬学的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルを包含する医薬組成物を包含する。
【０３１０】
一つの態様において、医薬組成物は、更に、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経親和性因子、心臓血管疾患処置用薬、肝臓疾患処置用薬、抗ウイルス薬、血液障害処置用薬、糖尿病処置用薬または免疫不全障害処置用薬より選択される追加の治療薬を包含する。
【０３１１】
一つの態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、医薬製剤中に、Janusキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で、薬学的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルと存在する。
【０３１２】
一つの態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、医薬製剤中に、ＴＹＫ２キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で、薬学的に許容しうる担体、アジュバントまたはビヒクルと存在する。
【０３１３】
一つの態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、医薬製剤中に、Janusキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在し、しかも一つのJanusキナーゼ活性を阻害する場合に、他のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３および／またはＴｙｋ−２活性を各々阻害するよりも少なくとも１５倍、或いは、１０倍、または５倍またはそれを超えて選択的である。
【０３１４】
一つの態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、医薬製剤中に、ＴＹＫ２キナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在し、しかもＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する場合に、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３活性を阻害するよりも少なくとも５倍、或いは、１０倍またはそれを超えて選択的である。
【０３１５】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって製造される。適する担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、それには、炭水化物、ロウ、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油剤、溶媒、水等のような物質が含まれる。用いられる具体的な担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段および目的に依存するであろう。溶媒は、概して、当業者が、哺乳動物に投与するのに安全（ＧＲＡＳ）とみなす溶媒に基づいて選択される。概して、安全な溶媒は、水などの無毒性水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の無毒性溶媒である。適する水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物が含まれる。それら製剤は、更に、一つまたはそれを超える緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、および薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の上質な提示を与えるまたは医薬製品（すなわち、薬剤）の製造を助ける他の既知の添加剤を包含してよい。
【０３１６】
それら製剤は、慣用的な溶解手順および混合手順を用いて製造することができる。例えば、薬物物質（すなわち、本発明の化合物、またはシクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体などのその安定な形の化合物）を、適する溶媒中に、上記の一つまたはそれを超える賦形剤の存在下において溶解させる。本発明の化合物は、典型的に、薬物の容易に制御可能な投薬量を与える且つ処方計画での患者の同意を可能にする医薬剤形へと製剤化される。
【０３１７】
適用のための医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するのに用いられる方法に依存して、いろいろな方法で包装することができる。概して、分配用製品には、医薬製剤を中に付着している適当な形の容器が含まれる。適する容器は、当業者に周知であり、それには、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等のような材料が含まれる。その容器は、更に、包装の内容物への不注意な接近を妨げる改ざん防止集成装置（tamper-proof assemblage）を包含してよい。更に、容器は、容器の内容物を記載するラベルを上に付着している。そのラベルは、更に、適当な警告を包含してよい。
【０３１８】
式Ｉ〜式VIIの化合物の医薬製剤は、いろいろな経路および投与タイプについて製造することができる。所望の純度を有する式Ｉ〜式VIIの化合物は、薬学的に許容しうる希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.）と、微粉末の凍結乾燥製剤または水溶液の形で混合されてよい。製剤は、生理学的に許容しうる担体、すなわち、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに無毒性である担体と一緒に、周囲温度、適当なｐＨおよび所望の純度で混合することによって導くことができる。製剤のｐＨは、主に、化合物の具体的な使用および濃度に依存するが、約３〜約８であってよい。酢酸緩衝液中のｐＨ５の製剤は、適する態様である。
【０３１９】
ある態様において、医薬組成物中で用いるための式Ｉ〜式VIIの化合物は、実質的に無菌である。その化合物は、普通は、固形組成物として貯蔵されるであろうが、凍結乾燥製剤または水性液剤も許容しうる。
【０３２０】
本発明の医薬組成物は、十分な医療慣例と一致する様式、すなわち、量、濃度、予定、経過、ビヒクルおよび投与経路で処方される、投薬されるおよび投与されるであろう。この場合の考察因子には、処置されている具体的な障害、処置されている具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、物質の送達部位、投与方法、投与の予定、および医療実務者に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考察によって決定されるであろうし、そして障害を予防する、改善するまたは処置するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主に毒性である量未満である。
【０３２１】
一般的な提案として、用量ごとに非経口投与される阻害剤の初期薬学的有効量は、１日に患者体重の約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内で、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【０３２２】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに無毒性であり、それには、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含めた酸化防止剤；保存剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースまたはデキストリンを含めた単糖類、二糖類および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／またはＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン界面活性剤が含まれる。活性な医薬成分は、更に、例えば、コアセルベーション技法または界面重合によって製造されるマイクロカプセル、例えば、コロイド性ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノパーティクルおよびナノカプセル）またはマクロエマルジョンの、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に閉じ込められていてよい。このような技法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
【０３２３】
徐放性製剤を製造することができる。徐放性製剤の適する例には、式Ｉ〜式VIIの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスであって、造形品、例えば、薄膜またはマイクロカプセルの形であるマトリックスが含まれる。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニルコポリマー、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射可能ミクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０３２４】
in vivo投与に用いられる製剤は、無菌であるべきであるが、それは、滅菌濾過メンブランによる濾過によって容易に得られる。
それら製剤には、本明細書中に詳述される投与経路に適するものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で与えられてよく、当薬学技術分野において周知のいずれかの方法によって製造することができる。技法および処方は、概して、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。このような方法は、活性成分と、一つまたはそれを超える補助成分を構成する担体とを会合させる工程を包含する。概して、それら製剤は、活性成分と、液状担体または微粉固形担体または双方とを、一様に且つ密に会合させた後、必要ならば、製品を造形することによって製造される。
【０３２５】
経口投与に適する式Ｉ〜式VIIの化合物の製剤は、所定量の式Ｉ〜式VIIの化合物を各々含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの不連続単位として製造することができる。
【０３２６】
圧縮錠剤は、適する機械において、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤または分散助剤と混合されていてよい、粉末または顆粒などのさらさらした形の活性成分を圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、適する機械において、不活性液状希釈剤で給湿した粉末活性成分の混合物を成形することによって製造することができる。それら錠剤は、コーティングされていてもよいしまたは刻みをつけられていてもよく、場合により、活性成分をそこから緩慢放出または制御放出するように製剤化される。
【０３２７】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油状懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤は、経口使用に製造することができる。経口使用を予定した式Ｉ〜式VIIの化合物の製剤は、医薬組成物の製造について当該技術分野に知られているいずれかの方法にしたがって製造することができ、このような組成物は、口当たりのよい製剤を与えるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた一つまたはそれを超える物質を含有してよい。錠剤の製造に適する無毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は、許容しうる。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたる持続作用を与えるマイクロカプセル封入を含めた既知の技法によってコーティングされていてよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を単独でまたはロウと一緒に用いることができる。
【０３２８】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染のために、それら製剤は、好ましくは、一つまたは複数の活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤で処方される場合、活性成分は、パラフィンかまたは水混和性の軟膏基剤と一緒に用いることができる。或いは、活性成分は、水中油クリーム基剤を含むクリーム剤で処方することができる。
【０３２９】
所望ならば、クリーム基剤の水性相には、多価アルコール、すなわち、二つまたはそれを超えるヒドロキシル基を有するアルコールであって、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含めた）およびそれらの混合物などのものが含まれてよい。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患部位を介する活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を包含してよい。このような皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０３３０】
本発明の乳剤の油状相は、既知の成分から既知の方式で構成されてよい。その相は、乳化剤（それ以外には、エマルジェント（emulgent）として知られる）だけを含んでいてよいが、それは、望ましくは、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪または油、または脂肪および油双方との混合物を含んでよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として働く親油性乳化剤と一緒に包含される。油および脂肪双方を包含することも好適である。総合すると、一つまたは複数の安定化剤を含むまたは不含の一つまたは複数の乳化剤は、いわゆる乳化性ロウを構成し、そして油および脂肪と一緒のロウは、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、それが、クリーム製剤の油状分散相を形成する。本発明の製剤に用いるのに適するエマルジェントおよびエマルジョン安定化剤には、Tween（登録商標）６０、Span（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０３３１】
本発明の水性懸濁剤は、活性物質を、水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物中に含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；および分散助剤または湿潤剤であって、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキルオキシド（例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド）と脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などのものが含まれる。水性懸濁剤は、更に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの一つまたはそれを超える保存剤、一つまたはそれを超える着色剤、一つまたはそれを超える着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの一つまたはそれを超える甘味剤を含有してよい。
【０３３２】
式Ｉ〜式VIIの化合物の医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油脂性懸濁剤などの滅菌注射可能製剤の形であってよい。この懸濁剤は、上に挙げられた適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術にしたがって製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、１，３−ブタンジオール中の溶液などの、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってよいし、または凍結乾燥粉末として製造されてよい。用いることができる許容しうるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油は、好都合には、溶媒または懸濁用基剤として用いることができる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの無刺激不揮発性油も、用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸は、同様に、注射可能製剤に用いることができる。
【０３３３】
単位剤形を生じるように担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した持効性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）であってよい適当な且つ好都合な量の担体物質と配合される約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有してよい。医薬組成物は、投与用に容易に測定可能な量を与えるように製造することができる。例えば、静脈内注入を予定した水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適する容量の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットルにつき約３〜５００μｇの活性成分を含有してよい。
【０３３４】
非経口投与に適する製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を予定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射用液剤；および懸濁化剤および増粘剤を包含してよい水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。
【０３３５】
眼への局所投与に適する製剤には、活性成分が、適する担体、特に、活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁している点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に、０．５〜２０％、好都合には、０．５〜１０％、具体的には、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０３３６】
口内の局所投与に適する製剤には、活性成分を、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；および適する液状担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０３３７】
直腸投与用の製剤は、坐剤として、例えば、カカオ脂またはサリチラートを含む適する基剤と一緒に与えることができる。
肺内または鼻投与に適する製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズ（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロン等のようなミクロン増分で０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを含めた）を有し、それは、肺胞嚢に達するように、鼻道を介する急速吸入または口を介する吸入によって投与される。適する製剤には、活性成分の水性または油状液剤が含まれる。エアゾルまたは乾燥粉末投与に適する製剤は、慣用法にしたがって製造することができ、下記のようなＨＩＶ感染の処置または予防にこれまで用いられた化合物などの他の治療薬と一緒に送達することができる。
【０３３８】
膣内投与に適する製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームまたは噴霧製剤として与えることができる。
【０３３９】
それら製剤は、単位用量または多数回容量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中に包装されていてよく、そして使用直前に、注射用の滅菌液状担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵されてよい。即席注射用液剤および懸濁剤は、前に記載の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から製造される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書中の上に引用されるような１日用量または単位１日部分用量（unit daily sub-dose）、またはその適当な画分の活性成分を含有するものである。
【０３４０】
本発明は、更に、獣医学用組成物であって、上に定義の少なくとも一つの活性成分を、そのための獣医学用担体と一緒に含む獣医学用組成物を提供する。獣医学用担体は、その組成物を投与する目的に有用な物質であり、そしてそれ以外には不活性であるまたは当獣医学技術分野において許容しうる且つ活性成分と相溶性である固体、液体または気体物質であってよい。これら獣医学用組成物は、非経口、経口またはいずれか他の所望の経路によって投与することができる。
【０３４１】
組み合わせ療法
式Ｉ〜式VIIの化合物は、免疫学的障害（例えば、乾癬または炎症）または高増殖性障害（例えば、癌）などの、本明細書中に記載の疾患または障害の処置用に、単独でまたは他の治療薬との組み合わせで用いることができる。特定の態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、医薬組み合わせ製剤中で、または組み合わせ療法としての投薬計画において、抗炎症性または抗高増殖性を有するまたは炎症、免疫応答障害、または高増殖性障害（例えば、癌）を処置するのに有用である第二治療的化合物と組み合わせる。その第二治療薬は、ＮＳＡＩＤまたは他の抗炎症薬であってよい。第二治療薬は、化学療法薬であってよい。医薬組み合わせ製剤または投薬計画の第二治療薬は、好ましくは、式Ｉ〜式VIIの化合物に、それらが互いに悪影響を与えないように相補的活性を有する。このような化合物は、好適には、組み合わせ中に、予定の目的に有効である量で存在する。一つの態様において、本発明の組成物は、式Ｉ〜式VIIの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物または薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療薬との組み合わせで含む。
【０３４２】
別の態様は、したがって、患者のJanusキナーゼの阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる方法であって、その患者に、治療的有効量の式Ｉ〜式VIIの化合物を投与することを含み、そして更に、第二治療薬を投与することを含む方法を包含する。
【０３４３】
別の態様は、したがって、患者のＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患または状態を処置するまたはその重症度を減少させる方法であって、その患者に、治療的有効量の式Ｉ〜式VIIの化合物を投与することを含み、そして更に、第二治療薬を投与することを含む方法を包含する。
【０３４４】
組み合わせ療法は、同時または逐次的計画として投与することができる。逐次的に投与する場合、その組み合わせは、二回またはそれを超える投与で投与することができる。組み合わせ投与には、別々の製剤または単一医薬製剤を用いた共投与；およびどちらかの順序での逐次投与であって、好ましくは、双方の（またはすべての）活性剤が、それらの生物学的活性を同時にはたらかせる時間が存在する逐次投与が含まれる。
【０３４５】
いずれか上の共投与される物質に適する投薬量は、現在用いられているものであるが、新たに識別された物質および他の化学療法または処置の組み合わせ作用（共力作用）ゆえに、低減することがありうる。
【０３４６】
組み合わせ療法は、「共力作用」を与えることができるので、「共力作用薬」を証明する、すなわち、活性成分を一緒に用いた場合に達成される作用は、それら化合物を別々に用いることによって生じる作用の合計より大である。共力作用は、活性成分を、（１）組み合わせの単位投薬量製剤で共処方し且つ同時に投与するまたは送達する場合；（２）別々の製剤として交互にまたは平行して送達する場合；または（３）いくつか他の計画による場合に得ることができる。交互療法で送達する場合、共力作用は、それら化合物を、例えば、別々のシリンジの異なった注射によって逐次的に投与するまたは送達する場合に得ることができる。概して、交互療法の際に、有効投薬量の活性成分は各々、逐次的に、すなわち、連続的に投与するが、組み合わせ療法では、有効投薬量の二つまたはそれを超える活性成分を、一緒に投与する。
【０３４７】
療法の具体的な態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物または薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグは、本明細書中に記載のものなどの他の治療薬、ホルモン性薬または抗体薬と組み合わせてよいし、更には、外科的療法および放射線療法と組み合わせてよい。本発明による組み合わせ療法は、したがって、少なくとも一つの式Ｉ〜式VIIの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和化合物、代謝産物または薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの投与、および少なくとも一つの他の癌処置方法または免疫学的障害方法の使用を含む。一つまたは複数の式Ｉ〜式VIIの化合物および一つまたは複数の他の薬学的に活性な免疫学的物質または化学療法薬の量、および投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ療法作用を達成するために選択されるであろう。
【０３４８】
Janus キナーゼ阻害剤化合物の代謝産物
別の態様は、投与された式Ｉ〜式VIIの化合物のin vivo代謝生成物を包含する。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル、酵素的開裂等によって生じることができる。
【０３４９】
代謝産物生成物は、典型的に、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を製造し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大）で、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒトなどの動物に非経口投与し、代謝を十分な時間行わせ（典型的に、約３０秒〜３０時間）、そしてその変換生成物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって識別される。これら生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープを結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、慣用的な方式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。概して、代謝産物の分析は、当業者に周知の慣用的な薬物代謝研究と同様に行われる。変換生成物は、それらがそれ以外にin vivoで見出されない限りは、式Ｉ〜式VIIの化合物の治療的投薬について診断検定において有用である。
【０３５０】
製造方法および製品
別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法を包含する。その方法は、
（ａ）式ｉ：
【０３５１】
【化６６】
0005763057.tif 000067
【０３５２】
（式中、Ｘは、独立して、水素、ハロゲンまたは脱離基であり、そしてＢおよびＤは、式Ｉについて定義の通りである）
を有する化合物と、式ii：
【０３５３】
【化６７】
0005763057.tif 000068
【０３５４】
（式中、Ｚは、ハロゲンまたは脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、式Ｉについて定義の通りである）
を有する化合物とを反応させて、式iii：
【０３５５】
【化６８】
0005763057.tif 000069
【０３５６】
を有する化合物を製造すること；そして
（ｂ）場合により、式iiiの化合物と、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５（式中、Ｙは、Ｈであるまたは不存在である）を有する化合物とを、式Ｉ：
【０３５７】
【化６９】
0005763057.tif 000070
【０３５８】
を有する化合物を形成するのに十分な条件下で反応させることを包含する。
一つの例において、式iiiの化合物を、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と、塩基性条件下において、例えば、アミン（例えば、アンモニア、またはトリエチルアミンまたはトリメチルアミンなどのアルキルアミン）の存在下で反応させる。もう一つの例において、式iiiの化合物を、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と、塩基性条件下において高温（例えば、約５０℃より高い、或いは、約５０〜２５０℃の範囲内）で反応させる。一つの例において、ＸがＢｒである式iiiの化合物を、アンモニアと、約５０〜２５０℃の範囲内の高温で反応させて、Ｒ４が−ＮＨ２であり且つＲ５が不存在である式Ｉの化合物を形成する。
【０３５９】
別の例において、式iiiの化合物を、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と、遷移金属で触媒されるカップリング条件下において、例えば、銅、パラジウム、白金（またはそのいくつかの組み合わせ）触媒の存在下で反応させる。一つの例において、式iiiの化合物を、式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と、パラジウム（II）塩の存在下において、場合により、ホスフィンまたはビスホスフィンリガンドの存在下で反応させる。
【０３６０】
別の例において、Ｘがハロゲン（例えば、Ｂｒ）である式iiiの化合物を、ＹがＨであり、Ｒ４が、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−または−（Ｃ０−Ｃ１アルキル）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−である式Ｙ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と、パラジウム（II）塩（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）の存在下、場合により、ホスフィンまたはビスホスフィンリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が、式Ｉのいずれかの態様に定義されている式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下（例えば、場合により、カーボネート塩基などの塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下）で反応させる。
【０３６１】
別の態様は、Janusキナーゼの阻害に応答する疾患または障害を処置するキットを包含する。そのキットは、
（ａ）式Ｉ〜式VIIの化合物を含む第一医薬組成物；および
（ｂ）使用のための取扱説明書
を包含する。
【０３６２】
別の態様において、キットは、更に、
（ｃ）化学療法薬を包含する第二医薬組成物
を包含する。
【０３６３】
一つの態様において、取扱説明書は、それら第一および第二医薬組成物の、それを必要としている患者への同時、逐次的または別々の投与のための取扱説明書を包含する。
一つの態様において、第一および第二組成物は、別々の容器中に入っている。
【０３６４】
一つの態様において、第一および第二組成物は、同じ容器中に入っている。
用いるための容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。それら容器は、ガラスまたはプラスチックなどのいろいろな材料から形成されてよい。容器は、状態を処置するのに有効である式Ｉ〜式VIIの化合物またはその製剤を包含し、そして滅菌出入口を有してよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内用液剤バッグまたはバイアルであってよい）。容器は、少なくとも一つの式Ｉ〜式VIIの化合物を含む組成物を包含する。ラベルまたは包装インサートは、その組成物が、癌などの選ばれた状態を処置するのに用いられるということを示している。一つの態様において、ラベルまたは包装インサートは、式Ｉ〜式VIIの化合物を含む組成物を、障害を処置するのに用いることができるということを示している。更に、ラベルまたは包装インサートは、処置される患者が、過活性なまたは不規則なキナーゼ活性を特徴とする障害を有するものであるということを示すことができる。ラベルまたは包装インサートは、更に、その組成物を用いて、他の障害を処置することができるということを示すことができる。
【０３６５】
製品は、（ａ）式Ｉ〜式VIIの化合物が中に入っている第一容器；および（ｂ）第二医薬製剤が中に入っている第二容器を含んでよく、ここにおいて、第二医薬製剤は、化学療法薬を含む。本発明のこの態様における製品は、更に、第一および第二化合物が、卒中、血栓または血栓障害のリスクがある患者を処置するのに用いることができるということを示している包装インサートを含んでよい。或いは、または更に、製品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容しうる緩衝液を含む第二（または第三）容器を更に含んでよい。それは、更に、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針およびシリンジを含めた、商業用および使用者の見地から望まれる他の材料を含んでよい。
【０３６６】
本発明を詳しく説明するために、次の実施例を包含する。しかしながら、これら実施例が、発明を制限することがなく、しかも単に、発明を実施する方法を示唆するものであるということは理解されるはずである。当業者は、記載の化学反応が、式Ｉ〜式VIIの他の化合物を製造するのに容易に適応することができるし、そして式Ｉ〜式VIIの化合物を製造する別の方法は、本発明の範囲内であるということを理解するであろう。例えば、本発明により具体的に示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、妨害する基を適当に保護することによって、記載のもの以外の当該技術分野におにいて知られている他の適する試薬を利用することによって、および／または反応条件の常套修飾を行うことによって首尾よく行うことができる。或いは、本明細書中に開示されているまたは当該技術分野において知られている他の反応は、本発明の他の化合物を製造する適用性を有すると理解されるであろう。
【実施例】
【０３６７】
生物学的実施例
式Ｉ〜式VIIの化合物は、Janusプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／トレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの活性をモジュレーションする能力についてin vitroおよびin vivoで検定することができる。in vitro検定には、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学検定および細胞に基づく検定が含まれる。別のin vitro検定は、キナーゼに結合する式Ｉ〜式VIIの化合物の能力を定量するが、式Ｉ〜式VIIの化合物を結合前に放射性標識し、式Ｉ〜式VIIの化合物／キナーゼ複合体を単離し、そして結合した放射性標識の量を決定することによって；かまたは式Ｉ〜式VIIの化合物を、既知の放射性標識リガンドと一緒にインキュベートする競合実験を行うことによって測定することができる。これらおよび他の有用なin vitro検定は、当業者に周知である。
【０３６８】
ある態様において、式Ｉ〜式VIIの化合物は、チロシンキナーゼ活性、例えば、Janusプロテインキナーゼ（例えば、ＴＹＫ２）活性、追加のセリン／トレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御する、モジュレーションまたは阻害するのに用いることができる。したがって、それらは、新しい生物学的試験、検定の開発におよび新しい薬理物質の探索に用いるための薬理標準として有用である。
【０３６９】
実施例Ａ
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２阻害検定プロトコール
単離されたＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いて、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端上に蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１  Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）のリン酸化を監視することによって測定した。実施例１〜６１８の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物は、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そして１．５ｎＭのＪＡＫ１、０．２ｎＭの精製ＪＡＫ２または１ｎＭの精製ＴＹＫ２酵素、１００ｍＭのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij−３５、１．５ｕＭのペプチド基質、２５ｕＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを含有する５０ｕＬキナーゼ反応に、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応を、３８４ウェルポリプロピレン微量滴定プレート中において２２℃で３０分間インキュベート後、２５ｕＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の完了後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip ３０００を製造者の規格書にしたがって用いて、全ペプチド基質の分数として決定した。次に、Ｋｉ値を、Morrison 密着結合モデルを用いて決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０３７０】
実施例Ｂ
ＪＡＫ３阻害検定プロトコール
単離されたＪＡＫ３キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip 技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いて、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端上に蛍光標識されたＪＡＫ３由来ペプチド（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２  Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）のリン酸化を監視することによって測定した。実施例１〜６１８の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物は、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そして５ｎＭ精製ＪＡＫ３酵素、１００ｍＭのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij−３５、１．５ｕＭペプチド基質、５ｕＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを含有する５０ｕＬキナーゼ反応に、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応を、３８４ウェルポリプロピレン微量滴定プレート中において２２℃で３０分間インキュベート後、２５ｕＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのHepes ｐＨ７．２、０．０１５％のBrij−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって止めて、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の完了後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip ３０００を製造者の規格書にしたがって用いて、全ペプチド基質の分数として決定した。次に、Ｋｉ値を、Morrison 密着結合モデルを用いて決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０３７１】
実施例Ｃ
細胞による薬理学検定
化合物１〜６１８の活性は、Janusキナーゼ依存性シグナリングを測定するように設計されている、細胞による検定で決定した。化合物を、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、そしてＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany）と一緒に、９６ウェル微量滴定プレート中において、ＲＰＭＩ基剤中に１０５個細胞／ウェルの最終細胞密度および０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度、３７℃で１時間インキュベートした。次に、化合物に媒介されるＳＴＡＴ５リン酸化への作用を、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造者のプロトコルにしたがって用いて、インキュベート済み細胞の溶解産物中で測定し、そしてＥＣ５０値を決定した。或いは、連続希釈した化合物を、ＮＫ９２細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）に、９６ウェル微量滴定プレート中において、ＲＰＭＩ基剤中に１０５個細胞／ウェルの最終細胞密度および０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。次に、ヒト組換えＩＬ−１２（R&D systems; Minneapolis, MN）を、１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、ＮＫ９２細胞および化合物が入っている微量滴定プレートに加え、そしてそれらプレートを、３７℃で１時間インキュベートした。次に、化合物に媒介されるＳＴＡＴ４リン酸化への作用を、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造者のプロトコルにしたがって用いて、インキュベート済み細胞の溶解産物中で測定し、そしてＥＣ５０値を決定した。
【０３７２】
実施例１〜１１、実施例１４−２０、実施例２２、実施例２４、実施例２６〜５４、実施例５６、実施例５８〜６５、実施例６８〜７０、実施例７２、実施例７４〜８０、実施例８２〜１６５、実施例１６８、実施例１７３〜１８５、実施例１８８〜１９６および実施例１９８〜６１８の化合物を、上の検定で調べたところ、ＴＹＫ２阻害について約３．５μＭ未満のＫｉ値を有することが判明した。具体的には、次の実施例を、上の検定で調べたところ、ＴＹＫ２阻害について、括弧内に与えられている該当するＫｉ値（μＭ）を有することが判明した：実施例２（０．８５）、実施例３（０．７２）、実施例４（０．３８）、実施例６（０．８５）、実施例１１（０．６５）、実施例１７（０．３６）、実施例７６（０．２２）、実施例８４（０．００５）（１０μＭ濃度の化合物で測定したＴＹＫ２活性の１００％阻害）、実施例１１５（０．５７）、実施例１５６（０．９９）、実施例１７８（０．００５）、実施例２３８（０．４５）、実施例２４３（０．０１９）、実施例２５６（０．００２）、実施例２６０（０．０２７）、実施例２６３（０．０２４）、実施例２６４（０．０１０）、実施例２７１（０．８１）、実施例２７２（０．１９）、実施例２８１（０．０９３）、実施例３１５（０．００８）、実施例３２０（０．０５２）、実施例３５０（０．０６２）、実施例３８０（０．００３５）、実施例４０６（０．００３６）、実施例４１５（０．０００５）、実施例４１６（０．０００６）、実施例４９５（０．００１５）、実施例５３４（０．００１８）、実施例５５１（０．００３３）、実施例５７２（０．０８０）、実施例５７９（０．０００６）および実施例６０８（０．１４）。次の化合物を、上の検定で調べたところ、ＴＹＫ２阻害について３．５μＭより大のＫｉ値を有することが判明した：２，６−ジクロロ−Ｎ−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）−ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０μＭ濃度の化合物で測定したＴＹＫ２活性の約５．７％阻害）。
【０３７３】
製造例
略語
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡ  ジエチルアミン
ＤＩＰＡＤ  アザ−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＣｌ  塩酸
ＨＭ−Ｎ  Isolute（登録商標）ＨＭ−Ｎは、改変形の珪藻土である
ＩＭＳ  工業用変性アルコール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン
ＮａＨ  水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＯＥ  核オーバーハウザー効果
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｒｐＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｉ−ＳＰＥ  プレパックIsolute（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ  プレパックＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
一般的な実験条件
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、本明細書中に詳しく説明される一般的な方法を用いて製造することができる。具体的には、２，６−ジクロロ安息香酸、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸、２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸、３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸、２−ブロモ安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−クロロ−５−フルオロ安息香酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸、ｏ−トルイル酸、３，５−ジクロロイソニコチン酸、４−アミノ−２−ブロモピリジン、４−アミノピリジン、４−アミノ−６−クロロピリミジン、４−アミノ−２−クロロピリミジン、シクロプロパンカルボン酸、シクロプロパンカルボン酸クロリド、２−メチルシクロプロパンカルボン酸、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、trans−１，２−シクロプロピルジカルボン酸、２，２−ジメチルシクロプロピルカルボン酸、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸は、Aldrich（St. Louis, MO）より購入した。cis−および trans−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸は、Oakwood Products（West Columbis, SC）より購入した。３，５−ジフルオロイソニコチン酸は、Frontier Scientific（Logan,UT）より購入した。試薬および溶媒を含めたすべての商用化学薬品は、受け取った状態のまま用いた。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、周囲温度において、Varian Unity Inova（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）分光計を用いて、三重共鳴５ｍｍプローブで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに相対するｐｐｍで表している。次の略語を用いた：ｂｒ＝幅広シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
【０３７５】
保持時間（ＲＴ）および関連質量イオンを決定する高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）は、次の方法の一つを用いて行った。
方法Ａ：ダイオードアレイ検出器を含む Hewlett Packard ＨＰ１１００ＬＣシステム
に連結した Waters Micromass ＺＱ四重極型質量分析計で行った実験。このシステムは、Higgins Clipeus ５ミクロンＣ１８、１００ｘ３．０ｍｍカラムおよび１ｍｌ／分の流速を用いる。初期溶媒系は、最初に０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）の後、続いて１４分間にわたって、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系は、更に５分間一定に保持した。
【０３７６】
方法Ｂ：ダイオードアレイ検出器を含む Hewlett Packard ＨＰ１１００ＬＣシステムおよび１００位置オートサンプラーに連結した Waters Platform ＬＣ四重極型質量分析計で、Phenomenex Luna Ｃ１８（２）３０ｘ４．６ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流速を用いて行った実験。溶媒系は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初の０．５０分間の後、続いて１４分間にわたって、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系は、更に０．５０分間一定に保持した。
【０３７７】
マイクロ波実験は、単一モード共鳴器および動的フィールドチューニング（dynamic field tuning）を用いる Biotage Initiator ６０ＴＭを用いて行った。４０〜２５０℃の温度を達成することができるし、３０ｂａｒまでの圧力に達することができる。
【０３７８】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、次の一つの条件下において、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで監視するＵＶ検出器、およびＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００ａｍｕを走査する質量分析で、本発明のいろいろな化合物を分析した。方法Ａ：カラム：Chiralpak ＡＤ−Ｈ、４．６Ｘ１００ｍｍ、５．０ｍｍ；移動相：（Ａ）２０％メタノール＋０．１％トリエチルアミン、（Ｂ）ＣＯ２；圧力１２０Ｂａｒ；流速：３ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。方法Ｂ：カラム：Chiralpak ＩＣ、４．６Ｘ１００ｍｍ、５．０ｕｍ；移動相：（Ａ）３０％イソプロパノール＋０．１％トリエチルアミン、（Ｂ）ＣＯ２；圧力１２０Ｂａｒ；流速３ｍＬ／分；オーブン温度４０℃。
【０３７９】
実施例１
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０３８０】
【化７０】
0005763057.tif 000071
【０３８１】
５ｍＬの無水ＤＭＦ中の２，４，６−トリクロロ安息香酸（２２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（１４１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４６ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を、真空中で蒸発乾固させ、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（７２ｍｇ，収率：２４％）を得た。
1HNMR: (CD3OD-d4, 400 MHz): δ 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８２】
実施例２
Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド
【０３８３】
【化７１】
0005763057.tif 000072
【０３８４】
工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−４−アミン（０．７４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（０．３１ｇ，７．８２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）の冷却（０℃）混合物に加えた。得られた混合物を、０℃で２０分間撹拌後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．８２ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応を、０℃で４時間撹拌後、氷水（２０ｍＬ）上に注いだ。沈澱を集め、濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、沈澱と一緒にして、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．０ｇ，収率：７４％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64- 7.54 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８５】
工程２
手順Ａ
ステンレス鋼製管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．５ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）および水中の濃アンモニア（ｗ／ｗ３８％，２０ｍＬ）を入れた。その管を密封し、そして混合物を、オートクレーブ中において２００℃に５時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物（０．５３ｇ，収率：４３％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.71 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59- 7.45 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H)。ＬＣＭＳ  ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３８６】
別の手順Ｂ
２０ｍＬマイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（３４６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１．６ｍｇ，１００μｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（DavePhos，７８．７ｍｇ，２００μｍｏｌ）を入れた。その管を、Ｎ２（３ｘ）で排気し且つ充填し戻した。次に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。管を密封し、１００℃で５時間加熱した。反応を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈した。１０分間撹拌後、１ＮのＮａＯＨ溶液を、混合物がｐＨ＝１２になるまで加えた。その混合物を、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物（２８２ｍｇ，６４．５％収率）を得た。
【０３８７】
実施例３
２，６−ジクロロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０３８８】
【化７２】
0005763057.tif 000073
【０３８９】
４−アミノピリミジン（０．１６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（０．１７ｇ，４．２５ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）の冷却（０℃）混合物に加えた。得られた混合物を、Ｎ２下において０℃で２０分間撹拌後、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．３ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、その反応を、氷水（２０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、所望の生成物（３８ｍｇ，収率１０％）を得た。
1HNMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ11.73(s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55- 7.47 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６７．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９０】
実施例４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０３９１】
【化７３】
0005763057.tif 000074
【０３９２】
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．２１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos，７１ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）が入っている２５ｍＬマイクロ波用管を、Ｎ２（３ｘ）で、脱気後、充填した。得られた混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ，５０〜８０，１０分）によって精製して、所望の生成物（５６．４ｍｇ，収率：２５％）を得た。
1HNMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ11.26 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61- 7.50 (m, 4H), 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (q, J = 1.6, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９３】
実施例５
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０３９４】
【化７４】
0005763057.tif 000075
【０３９５】
Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（２４０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、０℃で２０分間撹拌後、チオフェン−２−カルボニルクロリド（１１３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、２３℃に加温し、窒素下で一晩撹拌した。翌日、水（１ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ，５０〜８０，１０分）によって精製して、所望の生成物（７２．６ｍｇ，収率：２２％）を得た。
1HNMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.38 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62- 7.51 (m, 4H), 7.22 (t, J = 4.4 Hz, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：４１４．３［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【０３９６】
実施例６
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０３９７】
【化７５】
0005763057.tif 000076
【０３９８】
１０ｍｌマイクロ波用管に、Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、２−メチルプロパンアミド（４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos，１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その管を、Ｎ２で３回脱気し且つ充填した。次に、得られた混合物を、１００℃に一晩加熱した。翌日、その混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮乾固し、得られた濃厚油状物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（Gemini，３ｘ１０ｃｍ，勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨを含む５〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０分間にわたる）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ，４９％収率）を得た。
1HNMR: (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 1.1 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３５２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３９９】
実施例７
２−ブロモ−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０４００】
【化７６】
0005763057.tif 000077
【０４０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（２８２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６２４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で２４時間加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とに分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物をオフホワイト固体（１４１ｍｇ，３０％収率）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.47 (m, 5H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０２】
実施例８
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボキサミド
【０４０３】
【化７７】
0005763057.tif 000078
【０４０４】
１−ブタノール（１ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（実施例７）（２４．０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（４４．４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、５０℃で６時間加熱した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，３ｘ１０ｃｍ，勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨを含む５〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０分間にわたる）によって精製して、所望の生成物（１７ｍｇ，６９．４％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.5, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.46 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４０５】
実施例９
２，６−ジクロロ−４−ヨード−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４０６】
【化７８】
0005763057.tif 000079
【０４０７】
工程１
４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（１００ｇ，０．５６ｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１４６ｇ，０．７３ｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５Ｌ）中に溶解させ、その混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（２２０ｇ）を得、それを、更に精製することなく用いた。
【０４０８】
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルカルバミン酸 tert−ブチル（２２０ｇ，粗製）および２，６−ジメチルピリジン（７８ｇ，０．７３ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．０Ｌ）中に溶解させた。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７４ｇ，０．６２ｍｏｌ）を、−７８℃で滴下し、その混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（４０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１９６ｇ，収率：８４％）を得た。
1H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ 7.51 (s, 2H), 6.60 (brs, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０４０９】
工程２
ＭｅＯＨ（１１２ｍＬ）およびＤＭＦ（２２４ｍＬ）中の４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１４ｇ，３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｐ（１．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８４ｇ，３．４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９．６ｍＬ）の混合物を、一酸化炭素（１０ａｔｍ）の雰囲気下で一晩還流した。反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（８０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（６．５ｇ，収率：６０％）を得た。
1H NMR (CDCl３, 400 MHz) δ 7.40 (s, 2H), 6.56 (brs, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０４１０】
工程３
Ｈ２ＳＯ４／ＥｔＯＡｃ（３Ｎ，２０ｍＬ）中の４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（６５ｇ，０．４９ｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を集めて、４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（６０ｇ，収率：９２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.40 (brs, 3H), 6.61 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。
【０４１１】
工程４
４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（１０４ｇ，０．１４ｍｏｌ）を、濃塩酸（８８４ｍＬ）に加え、その混合物を冷却した（−５℃）。水（３１２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５５．２ｇ，０．８ｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌しながら滴下して、反応温度を−５℃〜０℃の範囲内に維持した。３０分後、混合物を濾過し、そして濾液を、水（２００ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３５２．３ｇ，２．１２ｍｏｌ）の冷却（０℃）且つ機械的撹拌溶液に加えた。その混合物を、室温に加温し、一晩撹拌した。反応を、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、有機相を分離した。水性相を、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸メチル（１４０ｇ，収率９０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 7.70 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
【０４１２】
工程５
２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸メチル（４６ｇ，０．１４ｍｏｌ）を、ピリジン（１３８０ｍＬ）および水（２３０ｍＬ）中に溶解させた。ヨウ化リチウム（３７．２ｇ，０．２８ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を、１３０℃で３０時間加熱した。反応を減圧下で濃縮した。残留物を、２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｎ−メチルモルホリン（５ｍＬ）中に溶解させ、再度濃縮した。残留物を、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸（３９ｇ，収率：８８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.26 (brs, 1H), 7.99 (s, 2H)。
【０４１３】
工程６
塩化チオニル（２０ｍＬ）を、２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸（１．５ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を、窒素下において加熱して５時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、その混合物を、再度減圧下で濃縮して、残留する塩化チオニルを除去した。残留物を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、これを、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノピリジン（０．５３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｍＬ，９．４６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。添加を完了後、その混合物を、窒素下において室温で一晩撹拌した。その反応を、氷水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ，収率：９７％）を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ11.14 (s, 1H), 8.47 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１４】
実施例１０
２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４１５】
【化７９】
0005763057.tif 000080
【０４１６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（０．１７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波の照射下において１５０℃で１時間加熱した。反応完了後、混合物を、Celite を介して濾過し、そして酸性ＨＰＬＣ（ＹＭＣ，１５０ｍｍｘ３０ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ、１０〜５０、１７分）によって精製して、所望の生成物（２５．４ｍｇ，収率：２３％）を得た。
1HNMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ11.95 (s, 1H), 8.74 (br, 2H), 8.33 (s, 2H), 7.97 (2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４１７】
実施例１１
２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４１８】
【化８０】
0005763057.tif 000081
【０４１９】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ-２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下においてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波の照射下において１６０℃で３０分間加熱した。反応完了後、混合物を、Celite を介して濾過し、そして分取塩基性ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、５０〜８０、１０分）によって精製して、所望の生成物（２３．８ｍｇ，１７％収率）を得た。
1HNMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ11.19 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.07 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４２０】
式Ｉ〜式VIIを有する追加の典型的な化合物である、下の表１に示される実施例１２〜２２３は、上記の方法にしたがって製造し、特性決定し、そしてJanusキナーゼの阻害について上の方法にしたがって調べ、次の構造および該当する名称を有する（ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA）。
【０４２１】
【表１】
0005763057.tif 000082
【０４２２】
【表２】
0005763057.tif 000083
【０４２３】
【表３】
0005763057.tif 000084
【０４２４】
【表４】
0005763057.tif 000085
【０４２５】
【表５】
0005763057.tif 000086
【０４２６】
【表６】
0005763057.tif 000087
【０４２７】
【表７】
0005763057.tif 000088
【０４２８】
【表８】
0005763057.tif 000089
【０４２９】
【表９】
0005763057.tif 000090
【０４３０】
【表１０】
0005763057.tif 000091
【０４３１】
【表１１】
0005763057.tif 000092
【０４３２】
【表１２】
0005763057.tif 000093
【０４３３】
【表１３】
0005763057.tif 000094
【０４３４】
【表１４】
0005763057.tif 000095
【０４３５】
【表１５】
0005763057.tif 000096
【０４３６】
【表１６】
0005763057.tif 000097
【０４３７】
【表１７】
0005763057.tif 000098
【０４３８】
【表１８】
0005763057.tif 000099
【０４３９】
【表１９】
0005763057.tif 000100
【０４４０】
【表２０】
0005763057.tif 000101
【０４４１】
【表２１】
0005763057.tif 000102
【０４４２】
【表２２】
0005763057.tif 000103
【０４４３】
【表２３】
0005763057.tif 000104
【０４４４】
【表２４】
0005763057.tif 000105
【０４４５】
【表２５】
0005763057.tif 000106
【０４４６】
【表２６】
0005763057.tif 000107
【０４４７】
【表２７】
0005763057.tif 000108
【０４４８】
【表２８】
0005763057.tif 000109
【０４４９】
【表２９】
0005763057.tif 000110
【０４５０】
【表３０】
0005763057.tif 000111
【０４５１】
【表３１】
0005763057.tif 000112
【０４５２】
実施例２２４
４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルカルバミン酸イソプロピル
【０４５３】
【化８１】
0005763057.tif 000113
【０４５４】
３ｍｌのピリジン中のクロロギ酸イソプロピル（０．０６６ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、更に３０分間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物を白色固体（０．０２５ｇ，収率：１９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 11.17 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.40  (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 1.25 (t, J = 5.5 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４５５】
実施例２２５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−イソプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４５６】
【化８２】
0005763057.tif 000114
【０４５７】
１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）中の２−イソシアナトプロパン（０．０５０ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．０４７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物を白色固体（０．０２５ｇ，収率：４１％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.02 (d, J= 5.5 Hz, 1H). 7.51 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 1.14 (t, J = 6.5 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４５８】
実施例２２６
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４５９】
【化８３】
0005763057.tif 000115
【０４６０】
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．１２０ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（０．０４０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．０４０ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で５０分間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celite を介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物を白色固体（１５ｍｇ，１２％収率）として得た。
1H NMR(500 MHz, MeOH-d4): δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 6.95(t, J = 5.0 Hz, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６１】
実施例２２７
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４６２】
【化８４】
0005763057.tif 000116
【０４６３】
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルピリミジン（０．０５６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．０５０ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２８ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で３時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物を白色固体（１９ｍｇ，収率：１２％）として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4):  δ 8.88 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 4 H), 6.85(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６４】
実施例２２８
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４６５】
【化８５】
0005763057.tif 000117
【０４６６】
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．２５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（０．１９ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．８１ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．１０４ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で３時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体（２２ｍｇ，収率：８％）として得た。
1H NMR(500 MHz, MeOH-d4):  δ 8.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 4 H), 6.77 (s, 1H), 2.44 (s, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４６７】
実施例２２９
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（オキサゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４６８】
【化８６】
0005763057.tif 000118
【０４６９】
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．３０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、２−アミノオキサゾール（０．１１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７８ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．０９６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で３時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物を黄色固体（２６ｍｇ，収率：９％）として得た。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.2 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz,  2H), 7.52(t, J= 3.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.03 (s, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７０】
実施例２３０
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４７１】
【化８７】
0005763057.tif 000119
【０４７２】
工程１
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．１５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡＤ（０．３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．４２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を、２５℃で３時間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝６／１）によって精製して、４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４５ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 4H)。
【０４７３】
工程２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の上の４−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４５ｇ）に、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０４５ｇ）を加えた。反応容器を排気し且つＨ２（３ｘ）を充填した。反応を、Ｈ２（１．１ＫＰａ）下において室温で一晩撹拌した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝６／１の後、１／１）によって精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１７ｇ，２工程で７８％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.17 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７４】
工程３
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．０８３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０４８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．０２８ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で３時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物を白色固体（２６ｍｇ，収率：２５％）として得た。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.49 -3.45 (m, 2H), 1.95 - 1.91 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７５】
実施例２３１
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（６−イソプロピル−２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４７６】
【化８８】
0005763057.tif 000120
【０４７７】
工程１
チオ尿素（１．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を、１．６ｍＬの水中に７０℃で溶解させた。４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（２．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、空気に開放して１０５℃で１時間加熱して、残っているメタノールをすべて沸騰除去した。室温に冷却後、水（６．６ｍＬ）を加えた後、６ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。白色沈澱を、濾過によって集め、水および１ＮのＨＣｌで洗浄して、６−イソプロピル−２−メルカプトピリミジン−４−オールを白色固体（１．５ｇ，収率：４６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ12.34 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７８】
工程２
クロロ酢酸（２２ｇ，０．２３ｍｏｌ）および６−イソプロピル−２−メルカプトピリミジン−４−オール（１０ｇ，５９ｍｍｏｌ）を、水（１５０ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を、６時間還流した。濃ＨＣｌ（０．３６ｍＬ）を、注意深く加え、その反応を、１２時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮して、６−イソプロピルピリミジン−２，４−ジオール（９．０ｇ，収率：１００％）を得、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４７９】
工程３
オキシ塩化リン（４０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（４ｍＬ）および６−イソプロピルピリミジン−２，４−ジオール（１０ｇ，６７ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して６時間還流した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、氷水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，４−ジクロロ−６−イソプロピルピリミジンを油状物（９．０ｇ，収率：８９％）として得た。この粗製物質を、更に精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８０】
工程４
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−イソプロピルピリミジン（９．２ｇ，４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２日間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ｒｐＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＝８０／２０／１）によって精製して、２−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−４−アミン（１．１ｇ，１３％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO- d6): δ 7.24 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８１】
工程５
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．２５ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−４−アミン（０．１６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．００８ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１３０℃で２時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝２０／８０〜３０／７０）によって精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（３７０ｍｇ，収率：９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８２】
工程６
エタノール（２ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−クロロ−６−イソプロピルピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．０５０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を含むマイクロ波用管に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）および１−（メチルスルホニル）ピペラジン（０．１８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射下において１４０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ，４６％収率）を得た。
1H NMR((500 MHz, DMSO- d6): δ 11.05 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.95 -3.91 (m, 4H), 3.17 - 3.14 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８３】
実施例２３２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４８４】
【化８９】
0005763057.tif 000121
【０４８５】
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．１２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．０４５ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．０３１ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３１ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で１時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中とし、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ，収率：２４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H). 9.16 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８６】
実施例２３３
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４８７】
【化９０】
0005763057.tif 000122
【０４８８】
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−２−アミン（４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos，４ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）が入っている２５ｍＬマイクロ波用管を、Ｎ２（３ｘ）で、脱気後、充填した。次に、得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１３０℃で３０分間照射した。混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ）で希釈し、Celiteを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、５０〜８０％、１０分）によって精製して、所望の生成物（３７７ｍｇ，収率：４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 - 8.01 (m, 3H), 7.70 - 7.48 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.01 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４８９】
実施例２３４
４−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルアミノ）安息香酸
【０４９０】
【化９１】
0005763057.tif 000123
【０４９１】
工程１
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（０．５０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル（０．３１ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９４ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos，１７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）が入っている２５ｍＬマイクロ波用管を、Ｎ２（３ｘ）で、脱気後、充填した。次に、その混合物を、１２０℃で３０分間加熱後、ジオキサン（２０ｍＬ）で希釈した。その反応を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、５０〜８０％、１０分）によって精製して、４−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルアミノ）安息香酸エチル（５００ｍｇ，収率：８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6, 1H), 7.96 - 7.76 (m, 4H), 7.57 (ddd, J= 16.0, 9.0, 4.2, 4H), 6.92 (dd, J = 5.6, 1.6, 1H), 4.27 (q, J = 7.1, 2H), 1.31 (t, J = 7.1, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４９２】
工程２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルアミノ）安息香酸エチル（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＮのＬｉＯＨ溶液（２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、ＨＣｌ（２Ｎ，２ｍＬ）を用いてｐＨ＝３〜４に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１０）によって精製して、所望の生成物（４４０ｍｇ，収率：９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.7, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 5H), 7.67 - 7.43 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 5.7, 1.6, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４９３】
実施例２３５
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４９４】
【化９２】
0005763057.tif 000124
【０４９５】
工程１
ＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロ安息香酸（３３７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら一晩加熱後、室温に冷却した。その反応を、減圧下で濃縮して、所望の酸塩化物中間体を定量的収率で得た。この物質を、精製することなく次の工程に用いた。
【０４９６】
工程２
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−アミノピリジン（２９６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を注意深く加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌後、再度０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、前の工程による酸塩化物の溶液を、その混合物に徐々に加えた。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌後、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（３９０ｍｇ，収率：６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４９７】
工程３
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（７６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、Xantphos（２３．３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中において窒素雰囲気下、１４０℃で１時間加熱した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（４６．５ｍｇ，収率：５９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.35 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０４９８】
実施例２３６
２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０４９９】
【化９３】
0005763057.tif 000125
【０５００】
工程１
ＣＣｌ４（４Ｌ）中の２−アミノテレフタル酸ジメチル（５００ｇ，２．３９ｍｏｌ）の６０℃溶液に、ＮＣＳ（９５７ｇ，７．１７ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。固体を、ジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機溶液を、１ＮのＮａＯＨ（２ｘ３Ｌ）、水（３Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−３，５−ジクロロテレフタル酸ジメチル（６４５ｇ，収率：９７％）を赤色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.04 (s, 2 H), 7.77 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０１】
工程２
ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−アミノ−３，５−ジクロロテレフタル酸ジメチル（２００ｇ，０．７２ｍｏｌ）の室温溶液に、亜硝酸イソアミル（２４０ｍＬ）を徐々に加えた。混合物を、還流しながら３時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、石油−ジエチルエーテル（５０：１）で溶離して精製して、２，６−ジクロロテレフタル酸ジメチル（１８７ｇ，収率：９８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.86 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 8.00 (s, 2 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０２】
工程３
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２，６−ジクロロテレフタル酸ジメチル（１８６ｇ，７０７ｍｍｏｌ）の室温溶液に、水（６００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２９．７ｇ，７４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で４８時間撹拌し、減圧下で濃縮して、６００ｍＬの容量とした。残留物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、そして１ＮのＨＣｌ（８００ｍＬ）で酸性にした。得られた沈澱を、濾過によって集め、真空中で乾燥させて、３，５−ジクロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（７２ｇ，収率：４１％）を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ3.90 (s, 3 H), 7.92 (s, 2 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０３】
工程４
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（７２ｇ，２８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）の室温溶液に、クロロギ酸エチル（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２０分間撹拌し、濾過した。その濾液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２８ｇ，２９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、石油−ジエチルエーテル（５：１）で溶離して精製して、４−カルバモイル−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（５７ｇ，収率：８０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.90 (s, 3 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (s, 2 H), 8.28 (s, 1 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０４】
工程５
ジオキサン（４００ｍＬ）中の４−カルバモイル−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（５７ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（４６ｍＬ）およびピリジン（４６ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、石油−ジエチルエーテル（１０：１）で溶離して精製して、２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸メチル（３２ｇ，収率：６１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.91 (s, 3 H), 7.95 (s, 2 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０５】
工程６
ピリジン（１．５Ｌ）中の２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸メチル（１６０ｇ，６９４ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ＬｉＩ（１８６ｇ，１．３９ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流しながら２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、２ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で処理し、得られた沈澱を、濾過によって集めた。固体を、ＤＭＦおよび水から再結晶させて、２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸（１１０ｇ，収率：７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.18 (s, 2 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０６】
工程７
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸（３２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら一晩加熱後、室温に冷却した。その混合物を、減圧下で濃縮して、酸塩化物中間体を定量的収率で得た。この物質を、精製することなく次の工程に用いた。
【０５０７】
工程８
乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−アミノピリジン（２９５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を注意深く加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌後、再度０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、前の工程による酸塩化物の溶液を、その混合物中に徐々に加えた。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌後、氷水（２０ｍｌ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（３８９ｍｇ，７０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０８】
工程９
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（７４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、Xantphos（２３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中において窒素雰囲気下で１４０℃に１時間加熱した。その混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ，収率：６５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H)。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５０９】
実施例２３７
Ｎ−（５−アミノ−２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド
【０５１０】
【化９４】
0005763057.tif 000126
【０５１１】
工程１
２００ｍｌフラスコに、４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，６−ジメチルピリミジン（１．４２ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５２８ｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．４００ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４５ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で２分間脱気後、１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、反応を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（０．３４８ｇ，収率：２３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１２】
工程２
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（０．３４８ｇ，１．３３７ｍｍｏｌ）の窒素下冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（０．０６４ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を一度に加えた。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２２０ｕＬ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を、室温で３．５時間撹拌後、水（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリジン−４−イル）ベンゾアミド（０．５７ｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１３】
工程３
乾燥エタノール（８ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−５−ニトロピリジン−４−イル）ベンゾアミド（０．０５７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（０．０１５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（活性炭粉末上１０％、５０％湿潤水）を、Ｎ２下において室温で一度に加えた。得られた混合物を、Ｈ２バルーン下で６０分間撹拌した。混合物を、Celiteで濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（９．８ｍｇ，収率：１８％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):  δ10.2 (d, J = 24.6Hz, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.17 (d, J = 28.7Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１４】
実施例２３８
２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イルアミノ）−３−ニトロピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５１５】
【化９５】
0005763057.tif 000127
【０５１６】
工程１
ＮａＨ（０．４６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（１．００ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に一度に加えた。混合物を、２０分間撹拌後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイルクロリド（０．６８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で４時間撹拌後、氷水（２０ｍＬ）上に注いだ。得られた沈澱を、濾過によって集めた後、濾液を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、前に集めた沈澱と一緒にし、その物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（０．５ｇ，収率：２３％）を得た。
【０５１７】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．６［Ｍ＋Ｈ＋］
工程２
Ｎ−（２−クロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミン（４３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos，４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）が入っている２５ｍＬマイクロ波用管を、Ｎ２（３ｘ）で、脱気後、充填した。次に、混合物を、マイクロ波反応器中において１６０℃で２時間照射後、ジオキサン（２０ｍＬ）で希釈した。反応を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、５０〜８０、１０分）によって精製して、所望の生成物（４ｍｇ，収率：５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５１８】
実施例２３９、実施例２４０、実施例２４１および実施例２４２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５１９】
【化９６】
0005763057.tif 000128
【０５２０】
工程１
アセトン（２ｍＬ）中の２−メチルシクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、クロロギ酸エチル（８１０ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を、０℃で１．５時間続けた後、１Ｎ水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応を、室温で３時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３：７）によって精製して、２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（４１０ｍｇ，収率：８４％）を得た。
【０５２１】
工程２
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（１５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、XantPhos（１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１６０℃で２時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ，３８％収率）を、４つの立体異性体の混合物として得た。これら鏡像異性体は、下記のように分離することができた。
【０５２２】
四つの鏡像異性体の混合物（約２２０ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０）によって分離して、第一溶離ピーク（５０ｍｇ）を生じたが、それは、ＮＯＥによってトランス立体配置として帰属した。
＞９９％ｅｅ（１２．７８分、ＡＳ−Ｈカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、２５分）。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 0.72 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５２３】
残りの立体異性体を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＡＳ−Ｈカラム、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０）によって分離して、三つの残りの鏡像異性体を得た。
【０５２４】
第一溶離ピーク、２５ｍｇは、ＮＯＥによってトランス立体配置として帰属した。
＞９９％ｅｅ（１０．１３分、ＡＳ−Ｈカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、２５分）。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H,), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.95 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５２５】
第二溶離ピーク、３０ｍｇは、ＮＯＥによってシス立体配置として帰属した。
＞９９％ｅｅ（１３．１７分、ＡＳ−Ｈカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、２５分）。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H,), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.95 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５２６】
第三溶離ピーク、３５ｍｇは、ＮＯＥによってシス立体配置として帰属した。
＞９９％ｅｅ（１８．６１分、ＡＳ−Ｈカラム、ｎ−ヘキサン／エタノール（０．１％ＤＥＡ）＝９０：１０、２５分）。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 0.72 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５２７】
実施例２４３および実施例２４４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−クロロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−クロロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５２８】
【化９７】
0005763057.tif 000129
【０５２９】
工程１
アクリル酸tert−ブチル（３２ｇ，０．２５ｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（３１８ｇ，３ｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（０．７５ｇ，０．００５０ｍｏｌ）および５０％水性ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を、４５〜５０℃で８時間撹拌した。その混合物を、水（４００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水性層を、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を蒸留して、２，２−ジクロロシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルを無色油状物（１６ｇ，収率：３０％）として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3,): δ 2.48 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０５３０】
工程２
２，２−ジクロロシクロプロパンカルボン酸 tert−ブチル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（１．６８ｇ，５．７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０ｍｇ）の混合物を、９０℃に１時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして蒸留して、シスおよびトランスの混合物の２−クロロ−１−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチル（２２０ｍｇ，収率：２６％）を得た。
【０５３１】
工程３
トルエン（１ｍＬ）中の２−クロロシクロプロパンカルボン酸 tert−ブチル（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５．４ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１．５時間還流後、室温に冷却した。２．５ＮのＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水性層を、１ＮのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ１へ調整後、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロシクロプロパンカルボン酸（６０ｍｇ粗製）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。この物質を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０５３２】
工程４
乾燥ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、２−クロロシクロプロパンカルボン酸（６６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４４ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波反応器中において１１０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０５３３】
第一溶離ピーク、２５ｍｇ、１２％収率は、ＮＯＥによってシス立体配置として帰属した（実施例２４３）。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５３４】
第二溶離ピーク、６２ｍｇ、３０％収率は、ＮＯＥによってトランス立体配置として帰属した（実施例２４４）。
1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５３５】
実施例２４５および実施例２４６
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５３６】
【化９８】
0005763057.tif 000130
【０５３７】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（２８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、trans−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＩＣ，２０％メタノール＋０．１％ＴＥＡ、５分）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０５３８】
第一溶離ピーク、３．４ｍｇ、９．２％収率。
＞９９％ｅｅ（０．６５分、Chiralpak ＩＣ、２０％メタノール＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.14 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.75 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５３９】
第二溶離ピーク、３．３ｍｇ、９％収率。
＞９９％ｅｅ（０．７４分、Chiralpak ＩＣ、２０％メタノール＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.99 - 4.75 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.23 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５４０】
実施例２４７および実施例２４８
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５４１】
【化９９】
0005763057.tif 000131
【０５４２】
工程１
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１４１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（３２５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３９ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９５１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で６時間加熱後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ）によって精製して、trans−２−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１３２ｍｇ，６７％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.14 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.25 (dt, J = 8.0, 5.4 Hz, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５４３】
工程２
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の trans−２−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（５０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、クロロギ酸エチル（１８ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。次に、水（０．１ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１７ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で加え、撹拌を３０分間続けた。反応を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＡＤ−Ｈ、２５％メタノール＋０．１％ＴＥＡ、２５分）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０５４４】
第一溶離ピーク、６．９ｍｇ、１４％収率。
＞９８％ｅｅ（２．７０分、Chiralpak ＡＤ−Ｈ、２５％メタノール＋０．１％ＴＥＡ、５分）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 11.3, 5.6 Hz, 1H), 3.27 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.01 - 0.92 (m, 1H), 0.82 - 0.75 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５４５】
第二溶離ピーク、６．７ｍｇ、１４％収率。
＞９９％ｅｅ（３．２０分、Chiralpak ＡＤ−Ｈ、２５％メタノール＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.44 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 1.47 (tt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.83 - 0.74 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５４６】
実施例２４９および実施例２５０
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリジン−２−イルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸
【０５４７】
【化１００】
0005763057.tif 000132
【０５４８】
工程１
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．４１ｇ，５ｍｍｏｌ）および３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（２．２４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間加熱した。その反応を室温に冷却し、沈澱した白色固体を濾過によって集めて、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（１．２８ｇ，収率：６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.42 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.55 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 1.69 (ddt, J = 20.6, 8.1, 4.2 Hz, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５４９】
工程２
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（１３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＬｉＯＨ溶液（１Ｍ，２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。水性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２へ酸性にし、得られた沈澱を、濾過によって集めた。その沈澱を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＡＤ−Ｈ、３５％エタノール＋０．１％ＴＥＡ、６分）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０５５０】
第一溶離ピーク、４３ｍｇ、３０％収率。
＞９９％ｅｅ（０．５６分、Chiralpak ＡＤ−Ｈ、３５％エタノール＋０．１％ＴＥＡ、３分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H), 1.40 (dt, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５５１】
第二溶離ピーク、６４１ｍｇ、２９％収率。
＞９９％ｅｅ（０．６６分、Chiralpak ＡＤ−Ｈ、３５％エタノール＋０．１％ＴＥＡ、３分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 5.5, 1.8 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 15.9, 8.5 Hz, 1H), 1.39 (td, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 1.16 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５５２】
実施例２５１および実施例２５２
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５５３】
【化１０１】
0005763057.tif 000133
【０５５４】
イソプロパノール（０．７７ｍＬ）および水（０．１３ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリジン−４−イル）ベンズアミド（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＩＣ、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、１０分）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０５５５】
第一溶離ピーク、１０ｍｇ、３０％収率。
＞９９％ｅｅ（２．１９分、Chiralpak ＩＣ、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 15.2, 9.7 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 0.98 (td, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５５６】
第二溶離ピーク、１１ｍｇ、３１％収率。
＞９９％ｅｅ（２．８８分、Chiralpak ＩＣ、３０％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.08 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 0.98 (td, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５５７】
実施例２５３および実施例２５４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５５８】
【化１０２】
0005763057.tif 000134
【０５５９】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（６０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）、cis−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１１１ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で１２時間加熱後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。その反応を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＩＣ、３５％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５ｍｉｎ）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０５６０】
第一溶離ピーク、２２ｍｇ、２８％収率。
＞９９％ｅｅ（０．６１分、Chiralpak ＩＣ、３５％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６１】
第二溶離ピーク、２１ｍｇ、２７％収率。
＞９９％ｅｅ（０．８７分、Chiralpak ＩＣ、３５％ＩＰＡ＋０．１％ＴＥＡ、５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 5.04 - 4.77 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６２】
実施例２５５
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５６３】
【化１０３】
0005763057.tif 000135
【０５６４】
工程１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−４−アミン（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の窒素下溶液に、ＮａＮ３（２．０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．７ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１１０℃に１０時間加熱後、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。その反応を濾過後、濾液を、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アジドピリジン−４−アミン（１．５ｇ，収率：８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６５】
工程２
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ安息香酸（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において加熱して３０分間還流した。その反応を、減圧下で濃縮して、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（９００ｍｇ，９３％収率）を得、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０５６６】
工程３
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−アジドピリジン−４−アミン（５００ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１７８ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１．８ｇ，７．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その反応を、２５℃に加温し、撹拌を３０分間続けた。反応を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、Ｎ−（２−アジドピリジン−４−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（１８０ｍｇ，収率：１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６７】
工程４
エタノール（５ｍＬ）中のＮ−（２−アジドピリジン−４−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流しながら１時間加熱後、室温に冷却した。反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、水（１０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（８２ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６８】
工程５
ピリジン（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，４，６−トリクロロベンズアミド（８２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下冷却（０℃）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（４１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温に温め、一晩撹拌後、水（１５ｍＬ）でクエンチした。反応を、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ，１７％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 2 H), 7.49 - 7.47 (m, 2H) 1.78 (s, 1H), 0.88 - 0.86 (m, 2H), 0.81 -0.78 (m, J= 9.5 Hz, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５６９】
実施例２５６
２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５７０】
【化１０４】
0005763057.tif 000136
【０５７１】
工程１
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−４−シアノ安息香酸（１．１５ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩還流後、室温に冷却した。その反応を、減圧下で濃縮して、定量的収率の所望の酸塩化物中間体を得た。この物質を、更に精製することなく用いた。
【０５７２】
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−アミノピリジン（０．９１２ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（０．４２４ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を一度に加えた。その混合物を、室温で３０分間撹拌後、再度０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上記酸塩化物の溶液を、徐々に加えた後、反応を室温で１時間撹拌した。混合物を、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（１．１８ｇ，５９％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７３】
工程２
Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（７４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（３４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、Xantphos（２３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中において窒素雰囲気下で１４０℃に１時間加熱した。その混合物を、Celiteを介して濾過後、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ，収率：４０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ11.28 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 0.81 - 0.79 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７４】
実施例２５７
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンズアミド
【０５７５】
【化１０５】
0005763057.tif 000137
【０５７６】
工程１
ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨード安息香酸（６５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において加熱して一晩還流後、室温に冷却した。その反応を、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−４−ヨードベンゾイルクロリド（７０ｍｇ，１００％収率）を得た。
【０５７７】
工程２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードベンゾイルクロリド（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１０分間撹拌後、２−ブロモピリジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２５℃に徐々に加温し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）でクエンチし、飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜３：１）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−ヨードベンズアミド（４０ｍｇ，４０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７８】
工程３
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−ヨードベンズアミド（３．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１２ｍｌ）およびＰｄ２（ＰＰｈ３）４（２２２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、Ｎ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−ビニルベンズアミド（２．２ｇ，収率：９２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 2 H), 6.61 (m, 1 H), 5.86 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 11.0 Hz, 1 H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５７９】
工程４
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−ビニルベンズアミド（２３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．０ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）、Xantphos（７．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中において窒素雰囲気下で１４０℃に１時間加熱した。その混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）−４−ビニルベンズアミド（１０ｍｇ，収率：４３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.26 (s, 1H), 7. 99 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1 H), 7.37 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.86(m, 1H), 5.47 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.09 -1.05 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８０】
工程５
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）−４−ビニルベンズアミド（７５０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）およびＤＣＭ（２８ｍＬ）の溶液中に溶解させた。得られた混合物を、−７８℃に冷却し、その溶液中にＯ３を７分間通気し、Ｎ２を１０分間通気後、Ｍｅ２Ｓ（１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温に徐々に加温し、２０分間撹拌した。その混合物を、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）−４−ホルミルベンズアミド（０．７０ｇ，収率：８６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８１】
工程６
無水メタノール（１ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１２１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ・ＨＣｌ（１０３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１１４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）−４−ホルミルベンズアミド（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で９時間撹拌後、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１０時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を、水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄後、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ，３１％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ8.31 (s, 1 H), 8.24 (s, 1H), 7.60 (m, 1 H), 7.48 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 1.91 (m, 1H), 1.02 - 0.98 (m, 2H), 0.94 - 0.90 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８２】
実施例２５８および実施例２５９
２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２，６−ジクロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５８３】
【化１０６】
0005763057.tif 000138
【０５８４】
マイクロ波用管に、cis−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（０．０４５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−４−シアノベンズアミド（０．１６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４５ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．０３５ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で１時間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、cis−フルオロ混合物を白色固体（４０ｍｇ，２４％収率）として得た。次に、そのcis−フルオロ混合物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＩＣ、１５％メタノール、５分）によって精製して、次のような二つの純粋な鏡像異性体を得た。
【０５８５】
第一溶離ピーク。
＞９９％ｅｅ（保持時間１．１２分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.32 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (dtd, J= 10.2, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.63 (dtd, J = 23.2, 6.7, 3.7 Hz, 1H), 1.16 (ddt, J = 12.4, 9.0, 6.2 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８６】
第二溶離ピーク。
＞９９％ｅｅ（保持時間１．３１分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.93 (dtd, J = 10.2, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H), 1.16 (ddt, J = 12.4, 9.1, 6.3 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５８７】
実施例２６０
２，６−ジクロロ−Ｎ１−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド
【０５８８】
【化１０７】
0005763057.tif 000139
【０５８９】
工程１
ジクロロメンタン中の２，６−ジクロロテレフタル酸（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（６２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、減圧下で濃縮して、粗製２，６−ジクロロ−４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸を得、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ14.35 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。
【０５９０】
工程２
ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−（ジメチルカルバモイル）安息香酸（６５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱して一晩還流後、室温に冷却した。その混合物を、減圧下で濃縮して、粗製２，６−ジクロロ−４−（ジメチルカルバモイル）ベンゾイルクロリド（７０ｍｇ，収率：１００％）を得、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０５９１】
工程３
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−アミノピリジン（４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を一度に加えた。その混合物を、室温に３０分間加温後、再度０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、前の工程による酸塩化物（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、徐々に加え、室温で更に３０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）でクエンチした。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜３／１）によって精製して、Ｎ１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド（４０ｍｇ，４０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５９２】
工程４
マイクロ波用管に、Ｎ１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルテレフタルアミド（８４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、Xantphos（２３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．２ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で５分間脱気後、マイクロ波反応器中において１４０℃で６０分間照射した。冷却後、その反応を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＭＦ中に溶解させ、そして分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（５０ｍｇ，５８％収率）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ8.30 -8.22 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.99 -0.88 (m, 4H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０５９３】
実施例２６１および実施例２６２
２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０５９４】
【化１０８】
0005763057.tif 000140
【０５９５】
工程１
スターバーを装備したオートクレーブに、２，５−ジブロモ−１−クロロ−３−フルオロベンゼン（３．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（５２ｍｍｏｌｅ，７．２５１ｍＬ，５．２６４ｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）クロリド（５２０μｍｏｌｅ，４２５ｍｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）を入れ、窒素で１０分間脱気した。次に、その容器を密封し、ＣＯを充填して４００ｐｓｉとした。反応混合物を、１１０℃で撹拌しながら１０時間加熱した。反応混合物を、Celiteを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−６−フルオロテレフタル酸ジメチルを無色油状物として得、それは、高真空中で凝固した（１．７７ｇ，収率：６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．０。
【０５９６】
工程２
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロテレフタル酸ジメチル（２．７８４ｇ，１１．３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（１２．４ｍｍｏｌ，１２．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。その反応を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、水（１０ｍＬ）中に懸濁させた。その水溶液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３へ酸性にした。得られた白色沈澱を、濾過によって集め、水およびエーテルで洗浄し、高真空中で乾燥させて、３−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を白色固体（２．５２ｇ，収率：９６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．０。
【０５９７】
工程３
トルエン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２．５３７ｇ，１０．９ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、塩化チオニル（１３０．９ｍｍｏｌｅ，９．５３６ｍＬ，１５．５７２ｇ）を加えた。その混合物を、９０℃で４時間加熱後、室温に冷却した。反応を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。次に、ＮＨ３ガスを、その溶液に１０分間通気後、混合物を、減圧下で濃縮して、４−カルバモイル−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチルをオフホワイト固体（２．９ｇ）として得、それを、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 10.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２３２．０。
【０５９８】
工程４
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−カルバモイル−２−クロロ−６−フルオロ安息香酸メチル（２．５２７ｇ，１０．９ｍｍｏｌｅ）の室温懸濁液に、ピリジン（３８．２ｍｍｏｌｅ，３．０２ｇ）を加えた後、無水トリフルオロ酢酸（５．０４ｇ，２４．０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。その反応を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ安息香酸メチルを白色固体（１．９５３ｇ，収率：８４％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 1.1 Hz 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９９】
工程５
ピリジン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ安息香酸メチル（１．９５３ｇ，９．１４３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ヨウ化リチウム（２．４５ｇ，１８．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を、１１５℃で３時間加熱した。その反応を、減圧下で濃縮し、得られた固体を、ＥｔＯＡｃで摩砕した。その固体を、水中に溶解させ、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ４へ酸性にした。その水溶液を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー［０〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％ギ酸）／ＤＣＭ］によって精製して、２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ安息香酸を白色固体（１．６１６ｇ，収率：８９％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２００．０。
【０６００】
工程６
塩化チオニル（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロ安息香酸（４４３ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流しながら３時間加熱し、室温に冷却した。その混合物を、減圧下で濃縮して、白色固体としての粗製２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロベンゾイルクロリドとし、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０６０１】
工程７
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−２−ブロモピリジン（３４６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロベンゾイルクロリド（４８４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温まで加温し且つ１６時間撹拌した。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロベンズアミドをオフホワイト固体（３７９ｍｇ，収率：５３％）として得た。
【０６０２】
工程８
マイクロ波用管に、Ｎ−（２−ブロモピリジン−４−イル）−２−クロロ−４−シアノ−６−フルオロベンズアミド（６８１ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、cis−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（２１８ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、XantPhos（０．１１１ｇ，１９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および１，２−メトキシエタン（３ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で１分間脱気後、マイクロ波反応器中において１３０℃で０．５時間照射した。その混合物を、室温に冷却し、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、キラルＳＦＣ（Chiralpak ＡＳ−Ｈ、１５％メタノール、１２分）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０６０３】
第一溶離ピーク、２９０ｍｇ、４０％収率。
＞９９％ｅｅ（１．０３分、Chiralpak ＡＳ−Ｈ、１５％メタノール、２．５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 5.6, 1.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.79 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.16 (ddt, J = 12.6, 9.3, 6.3 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６０４】
第二溶離ピーク、２８８ｍｇ、４０％収率。
＞９９％ｅｅ（１．２３分、Chiralpak ＡＳ−Ｈ、１５％メタノール、２．５分）。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.33 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 5.6, 1.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.78 (m, 1H), 2.21 (dt, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.64 (dtd, J = 23.3, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 1.16 (ddt, J = 12.4, 9.0, 6.3 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６０５】
実施例２６３および実施例２６４
２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−シクロプロパンカルボキサミドピリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−シクロプロパンカルボキサミドピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０６０６】
【化１０９】
0005763057.tif 000141
【０６０７】
工程１
ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−フルオロピリジン−４−アミン（１．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．１ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出後、合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製してＮ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．２ｇ，収率：４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.8, 1H), 8.41 (d, J = 5.4, 1H), 8.21 (dd, J = 6.7, 5.4, 1H), 7.77 - 7.33 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６０８】
工程２
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で３０分間還流し、０．２５ｇのＮａ２ＣＯ３を加えた後、還流しながら加熱を１時間続けた。混合物を室温に冷却した。固体を濾過によって集め、ＣＨ２Ｃｌ２およびエーテルで洗浄後、真空下のオーブン中で乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．３ｇ，収率：９５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 - 7.97 (m, 2H), 7.70 - 7.29 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６０９】
工程３
プロピルニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロピリジン−Ｎ−オキシド−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．３ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＢｒ３（２．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で一晩還流した。その混合物を、室温に冷却し、そして飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１０）によって精製して、二つの所望の生成物であるＮ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドおよびＮ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドを混合物（３：１比率，１．１５ｇ，収率：７３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］および３６５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１０】
工程４
Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドおよびＮ−（２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドの混合物（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミド（６１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos，６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）が入っている２５ｍＬマイクロ波用管を、Ｎ２（３ｘ）で、脱気し且つ充填した。得られた混合物を、１４０℃で２０分間照射し、室温に冷却し、そしてジオキサン（２０ｍＬ）で希釈した。その反応を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Gemini，２００ｍｍｘ２５ｍｍ，勾配：ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、５０〜８０％、１０分）によって精製して、二つの所望の生成物を得た。
【０６１１】
第一溶離ピーク、２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−シクロプロパンカルボキサミドピリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例２６４）、５６ｍｇ、２３％収率。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.26 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.14 (d, J = 39.5, 2H), 7.55 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.00 - 0.65 (m, 5H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１２】
第二溶離ピーク、２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロ−２−シクロプロパンカルボキサミドピリジン−４−イル）ベンズアミド（実施例２６３）、２３ｍｇ、１１％収率。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 10.83 (d, J = 22.7, 1H), 8.99 (d, J = 6.1, 1H), 8.33 (d, J = 2.3, 1H), 7.69 - 7.45 (m, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 0.94 - 0.70 (m, 5H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１３】
実施例２６５
２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−フルオロピリジン−４−イル）ベンズアミド
【０６１４】
【化１１０】
0005763057.tif 000142
【０６１５】
工程１
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−アミン（２００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６５．５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下において室温で一度に加えた。次に、反応混合物を、１５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｕＬ）中の２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３２０ｕＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を、室温で１０分間撹拌後、水（３０ｍＬ）中に注いだ。混合物を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ベンズアミド（２６０ｍｇ，収率：５４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１６】
工程２
マイクロ波用管に、２，４，６−トリクロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）ベンズアミド（７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（４２．８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、XantPhos（１４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、Ｎ２で２分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で３５分間照射後、室温に冷却した。混合物を、Celiteを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Gilson ＧＸ２８１，Shim-pack ＰＲＣ−ＯＤＳ  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍｘ２，勾配：ＣＨ３ＣＮ／１０ｍｍ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（７．５ｍｇ，収率：９．２％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.08 (s, 1H), 10.83 (d,  1H), 9.00 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 1.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 0.82 (t, J = 6.1 Hz, 4H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６１７】
実施例２６６
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［３−（３−メトキシプロピル）ウレイド］−ピリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０６１８】
【化１１１】
0005763057.tif 000143
【０６１９】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（１３８μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌後、３−メトキシプロピルアミン（１２３μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン：０％〜１００％勾配）によって精製して、所望の化合物（１０５ｍｇ，収率：２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.09 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.19 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７，３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
実施例２６７
２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［３−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイド］ピリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０６２１】
【化１１２】
0005763057.tif 000144
【０６２２】
工程１
ピリジン（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（１３８μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、水、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体（４２１ｍｇ）を得、それを、精製することなく次の工程に用いた。
【０６２３】
工程２
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、工程１より単離された固体（１２５ｍｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６８μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１時間撹拌後、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびピリジン（１００μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１８時間続けた後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ：０％〜１００％勾配）によって精製して、所望の化合物を白色固体（７０ｍｇ，収率：６０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.10 (br s, 1H), 9.23 (br, s, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２４】
実施例２６８および実施例２６９
trans−およびcis−２，６−ジクロロ−Ｎ−｛２−［３−（３−ヒドロキシシクロブチル）ウレイド］ピリジン−４−イル｝ベンズアミド
【０６２５】
【化１１３】
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【０６２６】
工程１
ピリジン（４ｍＬ）中の（３−ヒドロキシシクロブチル）カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１８０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（１１６μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン：０％〜５０％勾配）によって精製して、安息香酸３−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブチルエステルを白色固体（２６２ｍｇ，収率：９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ］＋
工程２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の安息香酸３−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロブチルエステル（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、安息香酸３−アミノシクロブチルエステルを無色油状物（６２ｍｇ，収率：９４％）として得た。
【０６２７】
主なジアステレオ異性体（８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 4.93-4.85 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H)
微少ジアステレオ異性体（２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.06-8.01 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.41-5.35 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H)。
【０６２８】
工程３
ピリジン（５ｍＬ）中のＮ−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−２，６−ジクロロ−ベンズアミド（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（１３８μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、水、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体（４２１ｍｇ）を得、精製することなく次の工程に用いた。
【０６２９】
工程４
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、工程１より単離された固体（１２５ｍｇ）の溶液に、安息香酸３−アミノシクロブチルエステル（６０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）およびピリジン（１００μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％勾配のＥｔＯＡＣ／シクロヘキサン）によって精製して、安息香酸３−｛３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イル］ウレイド｝シクロブチルエステルを白色固体（３４ｍｇ，収率：２３％）として得た。
【０６３０】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の安息香酸３−｛３−［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）ピリジン−２−イル］ウレイド｝シクロブチルエステル（３４ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（０．１０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ）によって精製して、標題化合物を白色固体（１８ｍｇ，収率：６７％）として得た。
【０６３１】
主なジアステレオ異性体（８５％）。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4):δ 8.14 (dd, J = 5.8, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 2.77 - 2.76 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
微少ジアステレオ異性体（１５％）。1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4): 8.14 (dd, J = 5.8, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 4H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
実施例２７０
４−（６−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸
【０６３３】
【化１１４】
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【０６３４】
工程１
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−アミン（１．２９５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ，３０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散物）を一度に加えた。その混合物を、０℃で１０分間撹拌後、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（２．３０４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、室温に加温し且つ窒素下で一晩撹拌した。混合物を、氷水でクエンチし、得られた沈澱を濾過によって集めた。その固体を、水で、次に１：１のエーテル／ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（１．９５ｇ，収率：６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６３５】
工程２
マイクロ波用管中のＮ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド（３０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸エチル（０．３３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｍｍｏｌｅ，９２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１５ｍｍｏｌ，８７ｍｇ）および炭酸セシウム（２．０ｍｍｏｌｅ；６５２ｍｇ）の混合物を、Ｎ２（２ｘ）で、排気し、充填し戻した。次に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。その管を密封し、そしてマイクロ波中において１３０℃で１５分間加熱した。混合物を、Celiteを介して濾過して、ＥｔＯＡｃを用いてすすぎ洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（６−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチルをオフホワイト固体（０．２７９ｇ，収率：６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６３６】
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（６−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸エチル（０．２７９ｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、３ＮのＬｉＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、６０℃で１２時間加熱した。ＴＨＦを、減圧下で除去した。残留物を、水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３．０へ酸性にした。沈澱した白色固体を、濾過によって集め、水で洗浄し、高真空中で乾燥させて、４−（６−（２，６−ジクロロベンズアミド）ピリミジン−４−イルアミノ）安息香酸（０．２４ｇ，収率：９２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.52 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H)。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０６３７】
式Ｉ〜式VIIを有する追加の典型的な化合物である、下の表２および表３に示される実施例２７１〜６１８は、上記の方法にしたがって製造し、特性決定し、そしてJanusキナーゼの阻害について上の方法にしたがって調べ、次の構造および該当する名称を有する（ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA）。
【０６３８】
【表３２】
0005763057.tif 000147
【０６３９】
【表３３】
0005763057.tif 000148
【０６４０】
【表３４】
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【０６４１】
【表３５】
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【０６４２】
【表３６】
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【０６４３】
【表３７】
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【０６４４】
【表３８】
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【０６４５】
【表３９】
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【０６４６】
【表４０】
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【０６４７】
【表４１】
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【０６４８】
【表４２】
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【０６４９】
【表４３】
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【０６５０】
【表４４】
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【０６５１】
【表４５】
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【０６５２】
【表４６】
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【０６５３】
【表４７】
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【０６５４】
【表４８】
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【０６５５】
【表４９】
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【０６５６】
【表５０】
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【０６５７】
【表５１】
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【０６５８】
【表５２】
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【０６５９】
【表５３】
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【０６６０】
【表５４】
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【０６６１】
【表５５】
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【０６６２】
【表５６】
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【０６６３】
【表５７】
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【０６６４】
【表５８】
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【０６６５】
【表５９】
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【０６６６】
【表６０】
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【０６６７】
【表６１】
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【０６６８】
【表６２】
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【０６６９】
【表６３】
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【０６７０】
【表６４】
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【０６７１】
【表６５】
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【０６７２】
【表６６】
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【０６７３】
【表６７】
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【０６７４】
【表６８】
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【０６７５】
【表６９】
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【０６７６】
【表７０】
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【０６７７】
【表７１】
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【０６７８】
【表７２】
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【０６７９】
【表７３】
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【０６８０】
【表７４】
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【０６８１】
【表７５】
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【０６８２】
【表７６】
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【０６８３】
【表７７】
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【０６８４】
【表７８】
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【０６８５】
【表７９】
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【０６８６】
【表８０】
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【０６８７】
【表８１】
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【０６８８】
【表８２】
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【０６８９】
【表８３】
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【０６９０】
【表８４】
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【０６９１】
【表８５】
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【０６９２】
【表８６】
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【０６９３】
【表８７】
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【０６９４】
【表８８】
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【０６９５】
【表８９】
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【０６９６】
【表９０】
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【０６９７】
【表９１】
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【０６９８】
【表９２】
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【０６９９】
【表９３】
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【０７００】
【表９４】
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【０７０１】
【表９５】
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【０７０２】
すべての目的について本明細書中にそのまま援用される、２００９年６月１１日出願の米国特許出願第６１／１８６，３２２号を具体的に参照する。本発明を、ある程度具体的に記載し且つ詳しく説明してきたが、本開示が、単に例として行われたということ、および組み合わせおよび配列部分の多数の変更を、請求の範囲に定義のように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者が行うことができるということは理解される。
【配列表】
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