(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
0005657578.tif 000300
[式中、Ｒ２はヒドロキシであり、
Ｒ３は水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹはＯであり、
ＺはＣＨであり、
ｎは１であり、
Ａは
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（７）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
[(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩。
【請求項３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩。
【請求項４】
請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有してなる医薬。
【請求項５】
ＧＰＲ４０介在シグナルを活性化するための請求項４記載の医薬。
【請求項６】
糖尿病または肥満症の予防・治療剤である請求項４記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＰＲ４０受容体活性化作用を有する新規な縮合環化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体アゴニストとして、以下の化合物が報告されている。
（１）ＷＯ２００９／０５８２３７には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【０００３】
【化１】
0005657578.tif 000002
【０００４】
（２）ＷＯ２００９／０５４４２３には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【０００５】
【化２】
0005657578.tif 000003
【０００６】
（式中、L1及びL3は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し、L2は、O又はNHを示し、R1は、-H又はC1-6アルキルを示し、R2は、式(II)又は式(III)の基を示し、
【０００７】
【化３】
0005657578.tif 000004
【０００８】
L4は、CH又はNを示し、A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキル)、G2群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアミノ、-H又は-R3を示し(但し、AとBのうち少なくとも一方は、-H及び-R3以外の基を示す)、R3は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン又は-O-(C1-6アルキル)を示し、R4は、G1群より選択される1つ以上の基で置換されたC1-6アルキルを示し、nは、1又は2を示し、G1群は、-NHCO2RZ、-NH2、-NHCORZ、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-NHSO2RZ、1-5個のC1-6アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-4-イル、-OH、-OCORZ、-ORZ、-CO2RZ、-CO2H、-CONHRZ及び-CON(RZ)2からなる群を示し、G2群は、-CO2RZ及び-RZからなる群を示し、RZは、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C1-6アルキル)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルを示す。）
（３）ＷＯ２００９／０５４３９０には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【０００９】
【化４】
0005657578.tif 000005
【００１０】
（式中、R1は、
【００１１】
【化５】
0005657578.tif 000006
【００１２】
を示し、R2は、-H又は-低級アルキルを示し、R3は、同一又は互いに異なって、(保護されていてもよいOH)で置換されていてもよい低級アルキル又は-ハロゲンを示し、nは、1又は2を示し、R4は、(保護されていてもよいOH)で置換されている低級アルキルを示し、L1は、CH又はNを示し、L2は、-O-又は-NH-を示し、L3はCH又はNを示し、L4はCH又はNを示す。）
（４）ＷＯ２００８／０６６０９７には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００１３】
【化６】
0005657578.tif 000007
【００１４】
（式中、R1:-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロ環基、低級アルキレン-RA、-C(O)RB、-CO2RB又は-S(O)pRB；ただし、R1における低級アルキレン、アリール及びへテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい；RA：シクロアルキル、アリール、へテロ環基、-S(O)pRO、-S(O）p-アリール、-S(O)p-へテロ環基、-C(O)RO、-C(O）-アリール、-C(O)-へテロ環基、-CO2RO、-ORO、-0-アリール、-0-へテロ環基、-N(RO)2、-N(RO)-アリール、-N(RO)-へテロ環基、-C(0R0)(アリール)２、-C(O)N(RO）-シクロアルキル又は-C(O)N(RO）-アリール；ただし、RAにおけるアリール及びへテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい；RB：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロ環基、低級アルキレン−シクロアルキル、低級アルキレン−アリール、低級アルキレン−へテロ環基、低級アルキレン-ORO、低級アルキレン-0-アリール又は低級アルキレン-S(O)2NH2；ただし、RBにおけるアリール及びへテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい；R0：-H又は低級アルキル：n及びp：同一又は互いに異なって、0、1又は2；J:-C(R6)(R7)-、-0-又は-S-；R2、R3、R6及びR7：同一又は互いに異なって、-H、ハロゲン、低級アルキル、-ORO、又は、アリール；ただし、R2及びR3、R3及びR6、並びに、R6及びR7はそれぞれ一体となって、低級アルキレンを形成していてもよい；R4:-H又は低級アルキル；X：単結合、-CH-、-(CH2)2-、-0-、-S-、-S(O)-又は-S(O)2-；Y：-CH-又は-C(0)-；Z：C(-*)、C(R8)、N又はN(O)；ただし、Zにおける＊は、Lへの結合を意味する；X1及びX2：同一又は互いに異なって、C(R9)、N又はN(O)；X3及びX4：同一又は互いに異なって、C(R10)、N又はN(O)；R5：低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-ORO又は-0-ハロゲノ低級アルキル；R8、R9及びR1O：同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-ORO又は-0-ハロゲノ低級アルキル；ただし、R6及びR1Oは一体となって、低級アルキレン、-0-低級アルキレン又は低級アルキレン-0-を形成していてもよい；L:-0-低級アルキレン、低級アルキレン-0-、-N(R11)-低級アルキレン、低級アルキレン-N(R11)-、-0-低級アルキレン-0-、-N(R11)-低級アルキレン-N(R11)-、-0-低級アルキレン-N(R11)-又は-N(R11)-低級アルキレン-0-；R11：-H、低級アルキル又は-C(O)RO。)
【００１５】
（５）ＷＯ２００７／１２３２２５には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００１６】
【化７】
0005657578.tif 000008
【００１７】
（式中、R1:-H、ハロゲン、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORZ、-S-RO又は-O-ハロゲノ低級アルキル；R0：低級アルキル；RZ：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル；L:*-低級アルキレン-O-、*-低級アルキレン-N(RZ)−又は*-CON(RZ)-；ただし、Lにおける＊はA環への結合を示す；A環：べンゼン、ピリジン、チオフェン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、ピリミジン又はテトラヒドロキノリン；B環：べンゼン又はピリジン；R2：それぞれ同一若しくは互いに異なって、-ハロゲン、-R0、ハロゲノ低級アルキル、-ORZ、-S-R0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-アリール又はオキソ；n:0、1又は2；R3：-ハロゲン、-R0、-ハロゲノ低級アルキル、-O-R0、-S-R0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-X-（置換されていてもよいフェニル）又は-X-（置換されていてもよいへテロアリール）；X：単結合、0、S又はN(RZ）；R4:-H又は低級アルキル；あるいは、R1とR4が一体となって低級アルキレンを形成していてもよい。)
【００１８】
（６）ＷＯ２００８／０５４６７５には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００１９】
【化８】
0005657578.tif 000009
【００２０】
（式中、Aは、-CH2-、-CF2-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(=O)-および-CH(OH)-からなる群より選択され;Bは、-CH2-、-CH2CH2-および-CH(CH3)-からなる群より選択され;あるいは、-A-B-は、-N(R6)C(=O)-および-C(=O)N(R6)-からなる群より選択されるか、-A-B-は、結合して、O、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5員へテロ芳香環を形成する２つの原子を示し、該5員へテロ芳香環は、ハロゲン、CH3、CF3、-OCH3および-OCF3から独立して選択される1-3個の基で置換されていてもよく;Xは、=C(R4)-および=N-から選択され;Yは、=C(R5)-および=N-から選択され;但し、XおよびYは両方とも=N-であることはなく;ヘテロ環は、O、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員の飽和または部分飽和の単環式複素環であり;ヘテロアリールは、O、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員の単環式へテロ芳香環であり;R1、R2、R3、R4およびR5は、独立してH、ハロゲン、-CN、-NO2、-C1-C6アルキル、-OC1-C6アルキル、-SC1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(=O)C1-C6アルキル、-N(R6)S(O)2C1-C6アルキル、-C(O)H、-C(=O)OH、-C(=0)0C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)N(R6)(R6)、フェニルCH=CHC(=O)-、フェニルC(=O)CH=CH-、-C(=O)フェニル、-C(=O)ナフチル、-C(=O)複素環、複素環、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群より選択され;-C1-C6アルキル、および-OC1-C6アルキル、-SC1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-N(R6)C(=O)C1-C6アルキル、-N(R6)S(O)2C1-C6アルキル、-C(=0)0C1-C6アルキルおよび-C(=0)C1-C6アルキルのアルキル基は、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく、-OH、1-5個のハロゲンで置換されていてもよい-0C1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキル、-C(=O)C1-C3アルキル、-OC(O)C1-C3アルキル、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)0C1-C6アルキル、-NHS(O)2CH3、-N(R6)(R6)、複素環、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、フェニルおよびナフチルから独立して選択される1-2個の基で置換されていてもよく;R1、R2、R3、R4およびR5のいずれかとして、またはR1、R2、R3、R4およびR5の置換基としてのフェニルCHOHC(O)-のフェニル、フェニルC(=O)CH=CH-のフェニル、-C(=O)フェニル、-C(=O)ナフチル、-C(=O)複素環、複素環、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、フェニルおよびナフチルは、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3アルキル、-C(=0)C1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキルおよび-0C1-C3アルキルから独立して選択される1-4個の置換基で置換されていてもよく、-C1-C3アルキル、-OC1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキルおよび-C(O)C1-C3アルキル置換基は、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく;必要に応じて、置換基R1およびR2の対は、一緒に、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-および-CH=CH-CHOH-から選択される3-または4-炭素架橋基を示し、R1およびR2の位置で縮合シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環を形成し、該架橋基は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3アルキル、-0C1-C3アルキル、-SC1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキル、-CF3および-OCF3から独立して選択される1-3個の基で置換されていてもよく;各R6は、Hおよび-C1-C6アルキルからなる群より独立して選択され;R7は、Hおよび-C1-C3アルキルからなる群より選択され;R8は、H、-OH、1-3個のハロゲンで置換されていてもよい-C1-C3アルキルおよび1-3個のハロゲンで置換されていてもよく1個の-C(O)OR1O基で置換されていてもよい-0C1-C3アルキルからなる群より選択され;R9およびR1Oは、Hおよび-C1-C6アルキルからなる群より独立して選択され、-C1-C6アルキルは、1-5個のハロゲンで置換されていてもよい。）
【００２１】
（７）ＷＯ２００７／１３６５７３には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００２２】
【化９】
0005657578.tif 000010
【００２３】
（式中、Arは、フェニル、ナフチル、O、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員単環式へテロ芳香族基、およびO、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員へテロ芳香環と縮合したフェニル環を含むベンゾへテロ芳香族基からなる群より選択され；Arは、フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびO、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員へテロ芳香環から独立して選択される1-2個の芳香族基で置換されていてもよく、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-C(=O)H、-C(=O)OH、C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-NR13R14、-C(=O)N(R13)(R14)、-S(O)2NR13R14および-OC3-6シクロアルキルから独立して選択される1-5個の置換基で置換されていてもよく、(a)全ての場合において、C1-6アルキルは、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく、-OHおよび1-5個のハロゲンで置換されていてもよい-OC1-4アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、(b)全ての場合において、C3-6シクロアルキルは、ハロゲンおよびCH3から独立して選択される1-2個の置換基で置換されていてもよく、(c)芳香族置換基フェニル、フェノキシ、ベンジルおよびO、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員へテロ芳香環は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-C(=O)H、-C(=O)OH、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-OC(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、NR13R14、-C(O)N(R13)(R14)、-S(O)2NR13R14および-O(CH2)q(O、NおよびSから独立して選択される1-2個のヘテロ原子を有する4-6員へテロ環)から独立して選択される1-5個の基で置換されていてもよく、全ての場合において、C1-6アルキルは、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく、-OHおよび1-5個のハロゲンで置換されていてもよい-OC1-4アルキルから選択される１個の基で置換されていてもよく、O、NおよびSから独立して選択される1-2個のヘテロ原子を有する4-6員へテロ環は、ハロゲン、CH3およびCF3から独立して選択される1-2個の基で置換されていてもよく;Xは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-、-OCR1OR11-、-SCR1OR11-、-NR5CR10R11-、-CR1OR11O-、-CRlOR11S-、-CRlOR11NR5-および-CR6R7CR8R9O-からなる群より選択され;Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-、-C(=O)-、-CR6R7-、-OCR6R7-、-SCR6R7-および-CR6R7CR8R9-からなる群より選択され；Zは、-C(=O)ORl2、-C(=O)NR13R14および5-テトラゾリルからなる群より選択され;R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは、それぞれ1-3個のハロゲンで置換されていてもよく;R4は、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-C(=O)H、-C(=O)OH、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-SC1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-NR13R14、-C(=O)N(R13)(R14)および-S(O)2NR13R14からなる群より選択され、全ての場合において、C1-6アルキルは、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく;R5、Rl3およびRl4は、H、C1-5アルキル、-C(=O)C1-5アルキルおよび-S(O)2C1-5アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、全ての場合において、C1-5アルキルは、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく;R6、R7、R8、R9、R1OおよびR11は、H、ハロゲン、-OHおよび1-5個のハロゲ���で置換されていてもよいC1-3アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され;R12は、Hおよび1-5個のハロゲンで置換されていてもよいC1-7アルキルからなる群より選択され;pは、0-3の整数;qは、0または1。）
【００２４】
（８）ＷＯ２００６／０８３７８１には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００２５】
【化１０】
0005657578.tif 000011
【００２６】
（式中、Aは、-CH-および-N-からなる群より選択され;Bは、-S-、-O-、-NH-、-C(=O)-および-CH2-からなる群より選択され;Dは、-C(=O)、-C(=S)-、-C(=NH)-、-O-および-NH-からなる群より選択され;WおよびZは、-CH2-、-CF2-、-CH2CH2-および-CH2CH2CH2-から独立して選択され、WおよびZの一方は、-O-、-C(=O)、-NR6-、-S-、-S(O)-および-S(0)2Sから選択されてもよく；Yは、=CH-および=N-から選択され;ヘテロ環は、O、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員の飽和または部分飽和の単環式複素環であり；ヘテロアリールは、O、NおよびSから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を有する5-6員の単環式へテロ芳香環であり;R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立してH、ハロゲン、-CN、-NO2、-C1-C6アルキル、-OC1-C6アルキル、-SC1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-N(R6)(R6)、-N(R6)C(=O)C1-C6アルキル、-N(R6)S(O)2C1-C6アルキル、-C(O)H、-C(=O)OH、-C(=0)0C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C6アルキル、-C(=O)N(R6)(R6)、-C(=O)フェニル、-C(=O)ナフチル、-C(=O)複素環、複素環、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、フェニルおよびナフチルからなる群より選択され;-C1-C6アルキル、および-OC1-C6アルキル、-SC1-C6アルキル、-S(O)2C1-C6アルキル、-N(R6)C(=O)C1-C6アルキル、-N(R6)S(O)2C1-C6アルキル、-C(=0)0C1-C6アルキルおよび-C(=0)C1-C6アルキルのアルキル基は、1-5個のハロゲンで置換されていてもよく、-OH、1-5個のハロゲンで置換されていてもよい-0C1-C3アルキル、-CF3、-S(O)2C1-C3アルキル、-C(=O)C1-C3アルキル、-OC(O)C1-C3アルキル、-NHC(=0)CH3、-NHC(=0)0C1-C6アルキル、-NHS(O)2CH3、-N(R6)(R6)、複素環、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、フェニルおよびナフチルから独立して選択される1-2個の基で置換されていてもよく;R1、R2、R3およびR4のいずれかとして、またはR1、R2、R3およびR4の置換基としての-C(=O)フェニル、-C(=O)ナフチル、-C(=O)複素環、複素環、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、フェニルおよびナフチルは、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、-OH、-C1-C3アルキル、-C(=0)C1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキルおよび-0C1-C3アルキルから独立して選択される1-4個の置換基で置換されていてもよく、-C1-C3アルキル、-OC1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキルおよび-C(O)C1-C3アルキル置換基は、1-3個のハロゲンで置換されていてもよく;必要に応じて、(R1- R2)、(R2-R1)、(R2-R3)、(R3-R2)、(R3-R4)および(R4-R3)から選択されるオルト置換基の１つの対は、結合して、3-5原子の長さの２価の架橋基を形成し、該２価の架橋基は、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-OCH2CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-および-SCH2CH2-から選択され、該２価の架橋基は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3アルキル、-0C1-C3アルキル、-SC1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキル、-CF3および-OCF3から独立して選択される1-3個の置換基で置換されていてもよく;あるいは、オルト置換基R1-R2の対は、4-炭素鎖-CH=CH-CH=CH-によって結合し、R1およびR2の位置で縮合フェニル環を形成し、あるいは、-CH=CH-CH=N-、-N=CH-CH=CH-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、-CH2CH2CH2C(=O)-および-C(=O)CH2CH2CH2-から選択される4-原子鎖によって結合し、R1およびR2の位置で縮合ピリジニル環または縮合シクロヘキサノン環を形成してもよく、該縮合フェニル環、縮合ピリジニル環および縮合シクロヘキサノン環は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3アルキル、-0C1-C3アルキル、-SC1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキル、-CF3および-OCF3から独立して選択される1-3個の置換基で置換されていてもよく；あるいは、オルト置換基R1-R2の対は、-CH=CHO-、-OCH=CH-、-CH=CH-S-、-SCH=CH-、-CH=CHN(R6)-、-N(R6)CH=CH-、-CH2CH2C(=O)-および-C(=O)CH2CH2-から選択される3-原子鎖によって結合し、R1およびR2の位置でフェニル環に縮合した５員環を形成してもよく、該縮合５員環は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3アルキル、-0C1-C3アルキル、-SC1-C3アルキル、-S(O)2C1-C3アルキル、-CF3および-OCF3から独立して選択される1-3個の置換基で置換されていてもよく；R6は、Hおよび-C1-C6アルキルからなる群より選択される。）
【００２７】
（９）ＷＯ２００８／００１９３１には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００２８】
【化１１】
0005657578.tif 000012
【００２９】
（式中、R1は、R6-SO2-(R6は置換基)または置換されていてもよい1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基;Xは、結合または２価の炭化水素基;R2およびR3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基;R4およびR5は、同一または異なって、 ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;環Aは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環;環Bは、5-から7-員環;Yは、結合またはCH2;Rは、置換されていてもよいヒドロキシ基。）
【００３０】
（１０）ＷＯ２００５／０８７７１０には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００３１】
【化１２】
0005657578.tif 000013
【００３２】
（式中、Arは置換されていてもよい環状基（但し、該環状基は4-ピペリジニル基でない）を、環Bは置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール環またはオキサノール環でない）を、Vは結合手または主鎖の原子数が1ないし3個のスペーサー（但し、-N=N-を除く）を、Wは結合手またはC1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキレン基を、XおよびXaは同一または異なって、それぞれCHまたはNを、Yは0またはCR6R7(R6およびR7は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、R7はR1aと結合して4-8員環を形成する）を、R1およびR1aは同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基またはC1-6アルコキシ基を、R2は水素原子、C1-6アルキル基または置換されていてもよいアシル基を、R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子を、R5は置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。但し、Wが結合手であるとき、環Bは置換されていてもよいべンゼン環縮合非芳香環（但し、該環はテトラヒドロキノリン環でない）を示す。)
【００３３】
（１１）ＷＯ２００５／０６３７２５には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００３４】
【化１３】
0005657578.tif 000014
【００３５】
（式中、XはSまたはOを、R1およびR2は同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、R1およびR2は互いに結合して、それらが結合する炭素原子と共に環を形成し、Eは-W1-N(R5)-W2-、-W1-CH(R6)-0-W2-、-W1-0-CH(R6)-W2-、-W1-S(0)n-W2-または-W1-CH(R6)-W2-（W1及びW2は同一または異なって、結合手または置換されていてもよいC1-3アルキレン基を、R5およびR6は置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよい炭化水素基を、nは1または2を示す。但し、XがSである場合、R5およびR6はC1-6アルキル基でない。）を、環S1は置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換基をそれぞれさらに有していてもよいべンゼン環またはピリジン環を、R3およびR4は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を、R9およびR10は同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルコキシ基を、Rは置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基を示す。)
（１２）ＷＯ２００５／０６３７２９には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００３６】
【化１４】
0005657578.tif 000015
【００３７】
（式中、R1、R3、R4およびR5は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基；R2はハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい複素環基；R10およびR11、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはC1-6アルコキシ基；Eは、結合、置換されていてもよいC1-4アルキレン基、-W1-0-W2-、-W1-S-W2-または-W1-N(R6)-W2-(W1およびW2は、同一または異なって、それぞれ結合または置換されていてもよいC1-3アルキレン基、およびR6は、水素原子、置換されていてもよいアシル基または置換されていてもよい炭化水素基)；環S1は、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基をさらに有していてもよいベンゼン環；およびRは、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基；但し、R1およびR3は、同時に水素原子ではない。）
（１３）ＷＯ２００４／１０６２７６には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００３８】
【化１５】
0005657578.tif 000016
【００３９】
（式中、Arは置換されていてもよい環状基を、環Aはさらに置換されていてもよい環（但し、該環はチアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよびピラゾールでない）を、XaおよびXbは独立して、結合手または主鎖の原子数が1ないし5個のスペーサーを、XcはO、S、SOまたはS02を、
【００４０】
【化１６】
0005657578.tif 000017
【００４１】
は
【００４２】
【化１７】
0005657578.tif 000018
【００４３】
を、環Bは5ないし7員環を、Xdは結合手、CHまたはCH2を、……は、Xdが結合手またはCH2であるとき単結合を、XdがCHであるとき二重結合を、R1は置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。ただし、(i）環Aがべンゼンであるとき、Arで示される環状基はキノリニル基でなく、(ii)環Bが5ないし7員芳香環であるとき、環Aで示される環はチオフェンまたはフランでなく、(iii）環Bがべンゼンであるとき、環Aで示される環は5員芳香族複素環でなく、(iv)環Bがシクロへキサンであるとき、Xdは結合手でない。）
（１４）ＷＯ２００４／０４１２６６には、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとして以下の化合物が記載されている。
【００４４】
【化１８】
0005657578.tif 000019
【００４５】
（式中、環Aは置換されていてもよいべンゼン環を、環Rは置換されていてもよいフェニレン基を、Xaはアルキレン基以外のスペーサーを、pおよびqはそれぞれ置換されていてもよい炭素数0ないし4の炭素鎖を、Raは水素原子または置換基を示す。）
その他、ＧＰＲ４０受容体アゴニストでない化合物として、以下の化合物が報告されている。
（１５）ＷＯ２００５／００９９７５には、ＭＥＫインヒビターとして以下の化合物が記載されている。
【００４６】
【化１９】
0005657578.tif 000020
【００４７】
（式中、Wは、
【００４８】
【化２０】
0005657578.tif 000021
【００４９】
；Qは、-0-R3、-NH2、-NH[(CH2)kCH3]または-NH[0(CH2)kCH3]（-NH2は、メチルおよび-NR9R9aから独立して選択される１および２個の置換基で置換されていてもよく、-NH[(CH2)kCH3]および-NH[0(CH2)kCH3]基の-(CH2)kCH3部分は、-OH、-NR9R9a、C1-6アルキルおよびC3-C12シクロアルキルから独立して選択される１および３個の置換基で置換されていてもよい）；Zは、-NH2、-NH[(CH2)kCH3]または-NH[0(CH2)kCH3]（-NH2は、メチルおよび-NR9R9aから独立して選択される１および２個の置換基で置換されていてもよく、-NH[(CH2)kCH3]および-NH[0(CH2)kCH3]基の-(CH2)kCH3部分は、-OHおよび-NR9R9aから独立して選択される１および３個の置換基で置換されていてもよい）；R1は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-C12シクロアルキル、-(CR10R11)q(C6-C10アリール)または-(CR10R11)q(4-10員複素環)；R1は、-COOH、-COOR14、-COR9、-(CR10R11)q(C6-C10アリール)、-(CR10R11)q(4-10員複素環)、-S02R11、-SO2NR12R13、-OH、-OR14、シアノ、ハロ、-NR9R9aおよび-NR9CO(R11)からなる群より選択される１および３個の置換基で置換されていてもよく；R2は、水素、塩素、フッ素またはメチル；R3は、C1-6アルキル；R4は、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、C1-6アルキル、C2-4アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)-C3-6シクロアルキル、シアノ、-0-(C1-4アルキル)、-S-(C1-2アルキル)、-SOCH3、-SO2CH3、-SO2NR6R7、-C≡C-(CH2)nNH2、-C≡C-(CH2)nNHCH3、-C≡C-(CH2)nN(CH3)2、-C≡C-CH20CH3、-C=C(CH2)nOH、-C=C-(CH2)nNH2、-CHCHCH2OCH3、-CHCH-(CH2)nNHCH3、-CHCH-(CH2)nN(CH3)2、-(CH2)pCO2R6、-C(0)C1-3アルキル、-C(0)NHCH3、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCH3、-(CH2)mN(CH3)2、-(CH2)mOR6、-CH2S(CH2)t(CH3)、-(CH2)pCF3、-C≡CCF3、-CH=CHCF3、-CH2CHCF2、-CH=CF2、-(CF2)vCF3、-CH2(CF2)nCF3、-(CH2)tCF(CF3)2、-CH(CF3)2、-CF2CF(CF3)2または-C(CF3)3（C1-6アルキルおよびC2-6アルキニルは、-OHおよびC1-6アルキルから独立して選択される１および３個の置換基で置換されていてもよい）；R5は、水素またはフッ素；R6およびR7は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチル；R9aおよびR9は、それぞれ独立して水素またはC1-6アルキル；kは0-3；mは1-4；nは1-2；pは0-2；tは0-1；vは1-5。）
（１６）ＷＯ２００４／０１４３８２および（１７）ＷＯ２００３／０６３７９４には、ＩｇＥ／ＩｇＧ受容体モジュレーターとして以下の化合物が記載されている。
【００５０】
【化２１】
0005657578.tif 000022
【００５１】
（式中、L1およびL2は、それぞれ互いに独立して、直接結合およびリンカーからなる群より選択され;R2は、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C3-C8)シクロアルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよいシクロヘキシル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい3-8員シクロへテロアルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C5-C15)アリール、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよいフェニルおよび同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい5-15員へテロアリールからなる群より選択され;R4は、水素、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C3-C8)シクロアルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよいシクロヘキシル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい3-8員シクロへテロアルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C5-C15)アリール、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよいフェニルおよび同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい5-15員へテロアリールからなる群より選択され;R5は、R6、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C1-C6)アルキル、同一または異なる１個以上のW基で置換されていてもよい(C1-C4)アルカニル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C2-C4)アルケニルおよび同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C2-C4)アルキニルからなる群より選択され;各R6は、水素、電気陰性基、-ORd、-SRd、(C1-C3)ハロアルキルオキシ、(C1-C3)パーハロアルキルオキシ、-NRcRc、ハロゲン、(C1-C3)ハロアルキル、(C1-C3)パーハロアルキル、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rd、-S(0)2Rd、-S(0)20Rd、-S(O)NRcRc;-S(0)2NRcRc、-OS(O)Rd、OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-OC(O)Rd、-SC(O)Rd、-OC(O)ORd、-SC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-SC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-SC(NH)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRcおよび-[NHC(NH)]nNRcRc、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C5-C10)アリール、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよいフェニル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい(C6-C16)アリールアルキル、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい5-10員へテロアリールおよび同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい6-16員へテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され; R8は、Ra、Rb、同一または異なる１個以上のRaまたはRbで置換されたRa、同一または異なる１個以上のRaまたはRbで置換された-ORa、-B(ORa)2、-B(NRcRc)2、-(CH2)m-Rb、-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRa(Rb)2、-O-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb、-S-(CHRa)m-Rb、-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb、-O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb、-NH-(CH2)m-Rb、-NH-(CHRa)m-Rb、-NH[(CH2)mRb]、-N[(CH2)mRb]2、-NH-C(O)-NH-(CH2)m-Rb、-NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRbおよび-NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rbからなる群より選択され;各Raは、水素、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4-C11)シクロアルキルアルキル、(C5-C10)アリール、フェニル、(C6-C16)アリールアルキル、ベンジル、2-6員へテロアルキル、3-8員シクロへテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4-11員シクロへテロアルキルアルキル、5-10員へテロアリールおよび6-16員へテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され;各Rbは、=O、-ORd、(C1-C3)へテロアルキルオキシ、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(O)Rd、-S(0)2Rd、-S(0)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、-OS(O)2ORd、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-C(O)NRcRc、-C(NH)NRcRc、-C(NRa)NRcRc、-C(NOH)Ra、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRcRc、-OC(NH)NRcRc、-OC(NRa)NRcRc、-[NHC(O)]nRd、-[NRaC(O)]nRd、-[NHC(O)]nORd、-[NRaC(O)]nORd、-[NHC(O)]nNRcRc、-[NRaC(O)]nNRcRc、-[NHC(NH)nNRcRcおよび-[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群より独立して選択される適切な基;各Rcは、独立して保護基またはRa、あるいは、各Rcは、それが結合する窒素原子と一緒になって5-8員シクロへテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、１個以上の同一または異なるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、１個以上の同一または異なるRaまたは適切なRb基で置換されていてもよく;各Rdは、独立してRa;各mは、独立して1-3の整数;各nは、独立して0-3の整数；但し(1)Llが直接結合であり、R6が水素である場合、R2は3,4,5-トリ(C1-C6)アルコキシフェニルではなく;(2)LlおよびLがそれぞれ直接結合であり、R2が置換されたフェニルであり、R6が水素である場合、R5は、シアノまたは-C(O)NHR（Rは水素または(C1-C6)アルキル）以外であり;(3)LlおよびL2がそれぞれ直接結合であり、R2およびR4がそれぞれ独立して置換されたまたは置換されていないピロールまたはインドールである場合、RおよびR4は環炭素原子を介して分子の残部に結合しており；(4)化合物は、下式
【００５２】
【化２２】
0005657578.tif 000023
【００５３】
（式中、Reは(C1-C6)アルキル;RfおよびRgは互いに独立して、同一または異なる１個以上のR8基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖(C1-C6)アルキル;R8は上記の通り。）の化合物ではない。）
【００５４】
しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５５】
本発明は、ＧＰＲ４０受容体活性化作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病などの予防・治療薬として有用な新規縮合環化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００５６】
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの薬物動態が良好であり、従って、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【００５７】
すなわち、本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：
【００５８】
【化２３】
0005657578.tif 000024
【００５９】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ＸはＣＨ２（ここで、Ｒ１がＸと共に置換されていてもよい環を形成していてもよい）であり、
ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ｎは１ないし３から選ばれる整数であり、
Ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、または
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。]
で表される、化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）；
〔１Ａ〕式（Ｉ）：
【００６０】
【化２４】
0005657578.tif 000025
【００６１】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ＸはＣＨ２（ここで、Ｒ１がＸと共に置換されていてもよい環を形成していてもよい）であり、
ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ｎは１ないし３から選ばれる整数であり、
Ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、または
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。]
で表される、化合物またはその塩；
〔２〕Ｒ１がＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ１がＸと共に置換されていてもよい環を形成していてもよい）である上記〔１〕もしくは〔１Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔３〕式（ＩＩ）：
【００６２】
【化２５】
0005657578.tif 000026
【００６３】
[式中、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ｎは１ないし３から選ばれる整数であり、
Ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、または
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。]
で表される、上記〔１〕記載の化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある。）；
〔３Ａ〕式（ＩＩ）：
【００６４】
【化２６】
0005657578.tif 000027
【００６５】
[式中、Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ｎは１ないし３から選ばれる整数であり、
Ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、または
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。]
で表される、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕もしくは〔１Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔４〕Ｒ２がヒドロキシである上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔５〕Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルである上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔６〕ＹがＯである上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔７〕ＺがＣＨである上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔８〕ｎが１である上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
【００６６】
〔９〕Ａが
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（７）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｄ）４ないし７員の複素環基、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリミジニル）である、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、もしくは〔８〕記載の化合物またはその塩；
〔１０〕Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、
Ａが
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（７）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｄ）４ないし７員の複素環基、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリミジニル）である、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕もしくは〔９〕記載の化合物またはその塩；
【００６７】
〔１１〕Ａが
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（７）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
〔１２〕Ａが
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｃ）５または６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリミジニル）である、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩；
【００６８】
〔１３〕[(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
〔１４〕[(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
〔１５〕[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
〔１６〕[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
〔１７〕[(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
〔１８〕上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１３〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
〔１９〕上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１３〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔２０〕ＧＰＲ４０介在シグナルを活性化するための上記〔１９〕記載の医薬；
〔２１〕糖尿病または肥満症の予防・治療剤である上記〔１９〕記載の医薬；
〔２２〕上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１３〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含んでなる、ＧＰＲ４０介在シグナルを活性化する方法；
〔２３〕上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１３〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含んでなる、糖尿病または肥満症の予防または治療方法；
〔２４〕ＧＰＲ４０介在シグナルを活性化する医薬を製造するための、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１３〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
〔２５〕糖尿病または肥満症の予防または治療剤を製造するための、上記〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕、〔５〕、〔６〕、〔７〕、〔８〕、〔９〕、〔１０〕、〔１１〕、〔１２〕、〔１３〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１６〕、〔１７〕、〔１Ａ〕もしくは〔３Ａ〕記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００６９】
本化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用なものとなり得る。
【００７０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００７１】
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」などが挙げられる。
【００７２】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００７３】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられる。
【００７５】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００７６】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００７７】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
【００７８】
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」、「置換されていてもよい複素環−オキシ」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」などが挙げられる。
【００７９】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００８０】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
【００８１】
本明細書中の「複素環−オキシ」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシが挙げられる。該複素環−オキシの好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
【００８３】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
【００８４】
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」、「置換されていてもよい複素環−チオ」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ」などが挙げられる。
【００８５】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが挙げられる。
【００８６】
本明細書中の「複素環−チオ」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプトが挙げられる。該複素環−チオの好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
【００８７】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
【００８８】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
【００８９】
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えば、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１−トリアゾリル、２−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）などの芳香族複素環基；
例えば、ピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００９０】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなどが挙げられる。
【００９１】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００９２】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが挙げられる。
【００９４】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイルなどが挙げられる。
【００９５】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００９６】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００９７】
本明細書中の「含窒素複素環−カルボニル」としては、特に断りのない限り、例えば、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなどが挙げられる。
【００９８】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
【００９９】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
【０１００】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
【０１０１】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルなどが挙げられる。
【０１０３】
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【０１０４】
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【０１０５】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル」でモノ−又はジ−置換されたアミノが挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０１０６】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール」でモノ−又はジ−置換されたアミノが挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
【０１０７】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル」でモノ−又はジ−置換されたアミノが挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
【０１０８】
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル」及び上記「Ｃ６−１４アリール」で置換されたアミノが挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
【０１０９】
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル」及び上記「Ｃ７−１６アラルキル」で置換されたアミノが挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
【０１１０】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１１１】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１１２】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３−８シクロアルキル」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１１３】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１１４】
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが挙げられる。
【０１１５】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイルが用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
【０１１６】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイルが用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
【０１１７】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイルが挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイルなどが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（7）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
（8）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（9）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（10）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（11）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（12）Ｃ３−８シクロアルキル；
（13）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（14）Ｃ１−６アルキルチオ；
（15）Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
（16）Ｃ１−６アルキルスルホニル；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（19）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル；
（20）Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
（21）カルバモイル；
（22）チオカルバモイル；
（23）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（24）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
（25）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル；
（26）カルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（27）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（29）複素環−オキシ；
（30）スルファモイル；
（31）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
（32）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルケニル」、「Ｃ２−６アルキニル」、「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−６アルキルチオ」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１１９】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環−オキシ」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」、「置換されていてもよい複素環−チオ」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（7）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（8）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（13）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
（14）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（15）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（16）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（17）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（18）Ｃ３−８シクロアルキル；
（19）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（20）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
（21）Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
（22）Ｃ１−６アルキルスルホニル；
（23）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（24）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（25）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル；
（26）Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
（27）カルバモイル；
（28）チオカルバモイル；
（29）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（30）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
（31）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル；
（32）スルファモイル；
（33）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
（34）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
（35）カルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（36）複素環−オキシ；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３−８シクロアルキル」、「Ｃ６−１４アリール」、「Ｃ７−１６アラルキル」、「複素環基」、「複素環−オキシ」、「Ｃ６−１４アリールオキシ」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」、「複素環−チオ」、「Ｃ６−１４アリールチオ」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１２０】
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（2）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（3）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（4）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；
（5）置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（7）置換されていてもよいアシル；
（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾーリル）；
（9）スルファモイル；
（10）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
（11）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ」が２個の置換基で置換されたアミノである場合、これら置換基は同一でも異なっていてもよく、また、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【０１２１】
本明細書中の「置換されていてもよいアシル」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ７、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−ＣＯ−ＮＲ７ａＲ８ａ及び−ＣＳ−ＮＲ７ａＲ８ａ［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
【０１２２】
Ｒ７ａおよびＲ８ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【０１２３】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキルなどが挙げられる。置換基が２個存在する場合、これら置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１２４】
「置換されていてもよいアシル」の好適な例としては、
ホルミル；
カルボキシル；
カルバモイル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；
含窒素複素環−カルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル；
チオカルバモイル；
スルファモイル；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル；
などが挙げられる。
【０１２５】
以下に、式（Ｉ）および（ＩＩ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシを示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」および「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」は、上述の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」の置換基として例示した中から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシの場合、Ｒ１はＸと共に置換されていてもよい環を形成していてもよい。Ｒ１とＸが環を形成する場合としては、例えば、
【０１２６】
【化２７】
0005657578.tif 000028
【０１２７】
が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、Ｘと共に置換されていてもよい環を形成していてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、より好ましくは、Ｘと共に置換されていてもよい環を形成していてもよいメチル、Ｘと共に置換されていてもよい環を形成していてもよいエチルまたはＸと共に置換されていてもよい環を形成していてもよいメトキシである。Ｒ１は、特に好ましくはＸと共に
【０１２８】
【化２８】
0005657578.tif 000029
【０１２９】
を形成する。すなわち、化合物（Ｉ）は、好適な実施態様において、式（ＩＩ）：
【０１３０】
【化２９】
0005657578.tif 000030
【０１３１】
で表される化合物（化合物（ＩＩ））である。
Ｒ２は、置換されていてもよいヒドロキシである。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいヒドロキシ」は、Ｃ１−６アルキル、複素環−オキシ、Ｃ６−１４アリールオキシおよびＣ７−１６アラルキルオキシから選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシである。
Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシである。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」は、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」の置換基として上述した中から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、好ましくはハロゲン原子である。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキルである。
ＸはＣＨ２である。ここで、ＸはＲ１と共に置換されていてもよい環を形成していてもよく、このような環としては、例えば、上述したものが挙げられる。
Ｘは、好ましくはＲ１と共に
【０１３２】
【化３０】
0005657578.tif 000031
【０１３３】
を形成する。
ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯである。
Ｙは、好ましくはＯである。
Ｚは、ＣＨまたはＮである。
Ｚは、好ましくはＣＨである。
ｎは、１ないし３から選ばれる整数である。
ｎは、好ましくは１である。
Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、または
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａで示される「４ないし１３員の環状基」とは、４ないし１３員の環状炭化水素基および４ないし１３員の複素環基が挙げられる。
当該「環状炭化水素基」としては、例えば、４から１３個の炭素原子から構成される脂環式炭化水素基、６から１４個の炭素原子から構成される芳香族炭化水素基などが挙げられる。
当該「脂環式炭化水素基」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、Ｃ３−６シクロアルケニル（例、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、Ｃ５−１４シクロアルカジエニル（例、２，４−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル）、インダニル、アダマンチルなどが挙げられる。
当該「芳香族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル）などが挙げられる。好ましくは、フェニルである。
当該「複素環基」としては、上述したものが挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チエニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、ベンズイミダゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、イミダゾ［2,3-a］ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、フロ[2,3-b]ピリジル、フロ[3,2-b]ピリジル、インドリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルである。
【０１３４】
Ａで示される「置換されていてもよいアミノ」およびＡで示される「４ないし１３員の環状基」の置換基として示される「置換されていてもよいアミノ」は、上述の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」の置換基として例示した中から選ばれる１ないし２個の置換基で置換されていてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａで示される「４ないし１３員の環状基」の置換基として示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、および「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」は、上述の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ」の置換基として例示した中から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ａで示される「４ないし１３員の環状基」の置換基として示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、「置換されていてもよい４ないし７員の複素環基」、および「置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ」は、上述の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環−オキシ」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」、「置換されていてもよい複素環−チオ」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ」の置換基として例示した中から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０１３５】
Ａは、好ましくは、
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよい(好ましくは、ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよい)Ｃ１−６アルキル、
（３）置換基されていてもよい(好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールまたは複素環基で置換されていてもよい)Ｃ１−６アルコキシ、
（４）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（５）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。
Ａは、より好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
（ｃ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
（４）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
（７）（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
（ｉｉ）オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、フリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル）、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｄ）４ないし７員の複素環基（例、モルホリノ、ピロリジニル）、および
（ｅ）４ないし７員の複素環−オキシ（例、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、または、５または６員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル）である。
【０１３６】
別の好適な実施態様では、Ａは、好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、エチル、ｎ−プロピル）、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノおよびＣ１−６アルキルスルホニル（例、メシル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−６アルキル（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、または
（ｃ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）、
（４）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）置換されていてもよいヒドロキシ（例、ヒドロキシ、メトキシ）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メシル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（６）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
（ｉｉｉ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、
（ｖｉ）メシル、
（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）およびオキソから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（例、フリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ）、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基（例、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、イソオキサゾリル）、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ（例、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基（例、フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル）
である。
【０１３７】
Ａは、より好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
（ｃ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
（７）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基（例、フリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル）、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｄ）４ないし７員の複素環基（例、モルホリノ、ピロリジニル）、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ（例、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（例、チエニル、ピリミジニル）である。
【０１３８】
Ａは、さらに好ましくは、
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
（ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
（７）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基（例、フリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル）、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ（例、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１３９】
または、Ａは、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、および
（ｃ）５または６員の複素環基（例、モルホリノ、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（例、チエニル、ピリミジニル）である。
【０１４０】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ−１］
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＸがＣＨ２であり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよい(ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよい)Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていてもよい(ハロゲン原子、メシル、アリールまたは複素環基で置換されていてもよい)Ｃ１−６アルコキシ、
（４）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（５）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である、化合物(Ｉ)。
【０１４１】
［化合物Ａ−２］
Ｒ１がＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子または１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）であり、
ＸがＣＨ２であり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、ｎ−プロピル）、および
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、または
（ｃ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）ハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）、
（４）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）置換されていてもよいヒドロキシ（例、ヒドロキシ、メトキシ）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メシル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
（６）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）メシル、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル）、および
（ｉｖ）複素環基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ）、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ）、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基（例、フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル）
である、化合物（Ｉ）。
【０１４２】
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１がＸと共に
【０１４３】
【化３１】
0005657578.tif 000032
【０１４４】
を形成し（すなわち、化合物（ＩＩ）であり）、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよい(ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよい)Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていてもよい(ハロゲン原子、メシル、アリールまたは複素環基で置換されていてもよい)Ｃ１−６アルコキシ、
（４）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（５）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である、化合物(Ｉ)。
【０１４５】
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１がＸと共に
【０１４６】
【化３２】
0005657578.tif 000033
【０１４７】
を形成し（すなわち、化合物（ＩＩ）であり）、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子であり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（ａ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、
（ｂ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、エチル、ｎ−プロピル）、
（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、シアノおよびＣ１−６アルキルスルホニル（例、メシル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−６アルキル（例、メチル）から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（例、ピリジル、ピリミジニル）
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ、または
（ｃ）（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
（ｉｉｉ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、
（ｖｉ）メシル、
（ｖｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、および
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）およびオキソから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（例、フリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル）
から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ）、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基（例、モルホリノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、イソオキサゾリル）、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ（例、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基（例、フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル）
である、化合物（Ｉ）。
【０１４８】
［化合物Ｂ−３］
Ｒ１がＸと共に
【０１４９】
【化３３】
0005657578.tif 000034
【０１５０】
を形成し（すなわち、化合物（ＩＩ）であり）、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｃ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（７）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（ｄ）４ないし７員の複素環基、および
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリミジニル）である、化合物（Ｉ）。
【０１５１】
［化合物Ｂ−４］
Ｒ１がＸと共に
【０１５２】
【化３４】
0005657578.tif 000035
【０１５３】
を形成し（すなわち、化合物（ＩＩ）であり）、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（ｂ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、
（５）Ｃ１−６アルコキシ、
（６）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（７）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル、およびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、化合物（Ｉ）。
【０１５４】
［化合物Ｂ−５］
Ｒ１がＸと共に
【０１５５】
【化３５】
0005657578.tif 000036
【０１５６】
を形成し（すなわち、化合物（ＩＩ）であり）、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、および
Ａが
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｃ）５または６員の複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンズイミダゾリル、または、５または６員の芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、ピリミジニル）である、化合物（Ｉ）。
【０１５７】
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１がＸと共に
【０１５８】
【化３６】
0005657578.tif 000037
【０１５９】
を形成し、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、
Ａが
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよい(ハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよい)Ｃ１−６アルキル、
（３）置換されていてもよい(ハロゲン原子、メシル、アリールまたは複素環基で置換されていてもよい)Ｃ１−６アルコキシ、
（４）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（５）置換されていてもよい４ないし７員の複素環−オキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である、化合物(Ｉ)。
【０１６０】
［化合物Ｃ−２］
Ｒ１がＸと共に
【０１６１】
【化３７】
0005657578.tif 000038
【０１６２】
を形成し、
Ｒ２がヒドロキシであり、
Ｒ３が水素原子またはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯであり、
ＺがＣＨであり、
ｎが１であり、
Ａは、より好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
（ｃ）（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、
（３）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
（４）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ（例、ジメチルアミノ）、
（５）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
（６）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル）、
（７）（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、および
（ｉｉ）オキソ
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、フリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル）、および
（８）Ｃ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｄ）４ないし７員の複素環基（例、モルホリノ、ピロリジニル）、および
（ｅ）４ないし７員の複素環−オキシ（例、ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、または、５または６員の芳香族複素環基（例、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル）である。
【０１６３】
［化合物Ｄ］
・[(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
・[(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
・[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
・[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩；
・[(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩。
【０１６４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１６５】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【０１６６】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１６７】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１６８】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１６９】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１７０】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【０１７１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１７２】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１７３】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１７４】
以下に、化合物（Ｉ）またはその塩の製造法を説明する。
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同義を示す。反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものが挙げられる。
【０１７５】
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
【０１７６】
化合物（Ｉ）（下式（１ａ）および（１ｂ）で表わされる化合物（それぞれ化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）と略す））は、例えば、以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１７７】
【化３８】
0005657578.tif 000039
【０１７８】
＜工程１＞化合物（５）は、化合物（７ａ）と化合物（８ａ）を反応させることにより製造することができる。
工程１において、Ｌ１は脱離基を、ＶはＣＨ、またはＲ１と共に環を形成する炭素原子を、Ｒ２’は置換基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ（例えば、Ｃ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ）およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）、アシルオキシ（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などが挙げられる。
化合物（５）は、化合物（７ａ）と化合物（８ａ）を還元アミノ化反応（例えば、第４版実験化学講座、第２０巻、２８２−２８４、３６６−３６８頁（日本化学会編）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３巻、２８９７−２９０４頁、１９７１年；
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１３５頁、１９７５年などに記載）に付すことにより製造することができる。
当該還元アミノ化反応では、化合物（７ａ）と化合物（８ａ）の脱水反応によって生成したイミン体を、還元反応に付すことにより、化合物（５）を得る。
脱水反応は、モレキュラーシーブズなどの脱水剤、またはｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などを系中に加えるか、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋなどを用いて、系中で生成する水を除去するか、あるいはこれらを組み合わせることにより促進される。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。当該還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルスズなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、ピコリン−ボラン錯体などのボラン錯体；ヘキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。
当該還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（７ａ）１モルに対し、それぞれ通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（７ａ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
また、当該還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。当該触媒の使用量は、化合物（７ａ）に対し、通常約５〜約１０００重量％、好ましくは約１０〜約３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。水素源の使用量は、化合物（７ａ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
当該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類、それらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（８ａ）の使用量は、化合物（７ａ）１モルに対し、通常約０．２〜約５モル、好ましくは約０．５〜約２モルである。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
【０１７９】
＜工程２＞化合物（６）は、化合物（７ｂ）と化合物（８ｂ）を反応させることにより製造することができる。
工程２において、Ｌ２はヒドロキシもしくは脱離基を、Ｐ１はアシルを、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ２の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様なものが挙げられる。
Ｐ１で示されるアシルとしては、例えばトリフルオロアセチル、トリクロロアセチルなどのカルボニル；２−ニトロベンゼンスルホニル、４−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニルなどが挙げられる。
（ｉ）Ｌ２がヒドロキシの場合、化合物（６）は、化合物（７ｂ）と化合物（８ｂ）を光延反応（例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１−２７頁、１９８１年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３６巻、６３７３−６３７４頁、１９９５年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３８巻、５８３１−５８３４頁、１９９７年などに記載）に付すことにより製造することができる。当該反応では、化合物（７ｂ）と化合物（８ｂ）を、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常５分〜１００時間、好ましくは３０分〜７２時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物（８ｂ）の使用量は、化合物（７ｂ）１モルに対し、約０．５〜５モル、好ましくは約０．９〜２モルである。
当該アゾジカルボキシラート類およびホスフィン類の使用量は、それぞれ化合物（８ｂ）１モルに対し、約１〜５モル、好ましくは約１〜２モルである。
（ｉｉ）Ｌ２が脱離基の場合、化合物（６）は、化合物（７ｂ）と化合物（８ｂ）を塩基の存在下に反応させることにより製造できる。
当該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、２，６−ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（８ｂ）の使用量は、化合物（７ｂ）１モルに対し、約０．８〜１０モル、好ましくは約０．９〜２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（８ｂ）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モルである。
反応時間は通常１０分〜１２時間、好ましくは２０分〜６時間である。反応温度は通常−７０〜２５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
【０１８０】
＜工程３＞化合物（６）は、化合物（５）と化合物Ｐ１−Ｌ３を反応させることによっても製造することができる。
工程３において、Ｌ３は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
脱離基Ｌ３としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様なものが挙げられる。
化合物（６）は、自体公知の方法、例えば、化合物（５）と化合物Ｐ１−Ｌ３を、塩基存在下に反応させることにより製造することができる。
当該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。
反応温度は通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
化合物Ｐ１−Ｌ３の使用量は、化合物（５）１モルに対し、約０．５〜５モル、好ましくは約１〜３モルである。
当該塩基の使用量は、化合物（５）１モルに対し、約０．５〜１０モル、好ましくは約１〜５モルである。
【０１８１】
＜工程４＞化合物（３）は、化合物（５）と金属あるいは有機金属試薬と反応させることによって製造することができる。
工程４において、Ｍ１は金属（例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、カリウム、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウムなどを示し、これらは錯体化していてもよい）を、その他の記号は前記と同義を示す。
化合物（３）は、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２８９−２９３頁（有機ホウ素化合物の調製）、３１３−３１７頁（有機スズ化合物の調製）、３３８−３４０頁（有機ケイ素化合物の調製）、２００４年に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
Ｍ１が例えば、ホウ素の場合、化合物（５）を、遷移金属触媒と塩基存在下、ビス(ピナコラート)ジボロン、ピナコールボランなどの有機ホウ素試薬と反応させる。
当該遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。当該遷移金属触媒の使用量は、化合物（５）１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。当該反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）雰囲気下あるいは気流中で反応を行うことが好ましい。当該反応は、遷移金属触媒に対して約１〜５０モル、好ましくは約１〜２０モルのホスフィン配位子を共存させると反応を有利に進めることができることがある。当該ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテルなどが挙げられる。
当該塩基としては、例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸アルカリ金属；リチウムフェノキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシドなどのアルカリ金属フェノキシド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
当該有機ホウ素試薬の使用量は、化合物（５）１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モルである。また、当該塩基の使用量は、化合物（５）１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モルである。
反応温度は−１０℃〜２５０℃、好ましくは０℃〜２００℃である。
反応時間は化合物（５）、有機金属試薬、遷移金属触媒、配位子、塩基又は溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
【０１８２】
＜工程５＞化合物（１ｂ）は、化合物（３）と化合物Ａ−Ｌ４を反応させることによって製造することができる。
工程５において、Ｌ４は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ４の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様なものが挙げられる。
化合物（３）と化合物Ａ−Ｌ４との反応は、通常塩基の存在下に行う。当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムアミド類などが挙げられる。
当該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテルなどのエーテル類；例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類；例えば、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類など；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホリルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
当該反応は、一般に遷移金属触媒を用いて促進させることができる。当該遷移金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム（II）など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（０）、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル（II）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（II）など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム（III）など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（II）など〕、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。当該遷移金属触媒の使用量は、化合物Ａ−Ｌ４１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。当該反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）雰囲気下あるいは気流中で反応を行うことが好ましい。当該反応は、反応を有利に進めるために、上記遷移金属触媒に対し、別途ホスフィンなどの配位子を共存させてもよい。例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,４’,６’-トリイソプロピルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどが挙げられる。当該配位子の使用量は、遷移金属触媒１当量に対して、通常１ないし５０当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
化合物Ａ−Ｌ４の使用量は、化合物（３）１モルに対し、約０．１〜１０モル、好ましくは約０．５〜２モルである。また、塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モルである。
反応温度は−１０℃〜２５０℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は化合物（３）、化合物Ａ−Ｌ４、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
【０１８３】
＜工程６＞化合物（１ｂ）は、化合物（５）と化合物Ａ−Ｍ２を、工程５で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
工程６において、Ｍ２は金属（例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、カリウム、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウムなどを示し、これらは錯体化していてもよい）を、その他の記号は前記と同義を示す。
【０１８４】
＜工程７＞化合物（４）は、化合物（６）と化合物Ａ’−ＮＨ２を反応させることにより製造することができる。
工程７において、Ａ’は置換基を有していてもよい芳香環基あるいは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを、その他の記号は前記と同義を示す。
Ａ’で示される置換基を有していてもよい芳香環基あるいは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルとしては、例えば、４−メチルピリジン−２−イル、２−ピリミジニル、ベンジルなどが挙げられる。
化合物（６）と化合物Ａ’−ＮＨ２との反応は、通常塩基の存在下に行う。当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムアミド類などが挙げられる。
当該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテルなどのエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホリルアミド；水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。
当該反応は、一般に遷移金属触媒を用いて促進させることができる。当該遷移金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム（II）など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（０）、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル（II）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（II）など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム（III）など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（II）など〕、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。当該遷移金属触媒の使用量は、化合物Ａ−Ｌ４１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。当該反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。当該反応は、反応を有利に進めるために、上記遷移金属触媒に対し、別途ホスフィンなどの配位子を共存させてもよい。例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’,４’,６’-トリイソプロピルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどが挙げられる。当該配位子の使用量は、遷移金属触媒１当量に対し、通常１ないし５０当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
化合物Ａ’−ＮＨ２の使用量は、化合物（６）１モルに対し、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜５モルである。また、当該塩基の使用量は、化合物Ａ’−ＮＨ２１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モルである。
反応温度は−１０℃〜２５０℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は化合物（６）、化合物Ａ’−ＮＨ２、金属触媒、塩基又は溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
【０１８５】
＜工程８＞化合物（２）は、化合物（４）と化合物Ｒ４−Ｌ５を反応させることにより製造することができる。
工程８において、Ｒ４は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを、Ｌ５は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｒ４で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルとしては、例えば、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、メトキシエチルなどが挙げられる。
Ｌ５の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様なものが挙げられる。
化合物（２）は、自体公知の方法、例えば、化合物（４）と化合物Ｒ４−Ｌ５を塩基存在下に反応させることにより製造することができる。
当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。
反応温度は通常−３０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
化合物Ｒ４−Ｌ５の使用量は、化合物（４）１モルに対し、約０．５〜２０モル、好ましくは約１〜１０モルである。
【０１８６】
＜工程９＞化合物（２）は、化合物（６）と化合物Ａ−Ｍ２を、工程５で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
工程９において、各記号は前記と同義を示す。
【０１８７】
＜工程１０＞化合物（２）は、後述する反応式３の方法に従って反応させることにより製造することができる。
【０１８８】
＜工程１１＞化合物（１ｂ）は、化合物（２）のＰ１を脱離させることによっても製造することができる。
化合物（２）の保護基Ｐ１の除去は、自体公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９８０）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.、３６巻、６３７３−６３７４頁、１９９５年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.、３８巻、５８３１−５８３４頁、１９９７年、有機合成化学協会誌、５９巻、７７９−７８９頁、２００１年などに記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。保護基Ｐ１の除去には、例えば、酸、塩基などを使用する方法などが挙げられる。
【０１８９】
＜工程１２＞化合物（１ａ）は、化合物（１ｂ）もしくは化合物（２）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
工程１２において、各記号は前記と同義を示す。
当該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法に従って行われる。
当該酸としては、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。当該酸および塩基の使用量は、化合物（１ｂ）もしくは化合物（２）１モルに対し、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
当該加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；メタノール、エタノール、２−プロピルアルコールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；水などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分〜１００時間、好ましくは１０分〜２４時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
反応式１で用いられる化合物（７ａ）、（７ｂ）、Ｐ１−Ｌ３、Ａ−Ｌ４、Ａ−Ｍ２、Ａ’−ＮＨ２、およびＲ４−Ｌ５は、市販品として購入できるものか、あるいは、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
例えば、化合物（５）のうち、Ｒ１とＸの置換基で形成される環が５員環である化合物（５−１）は、例えば、反応式２で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
反応式２において、各記号は前記と同義を示す。
【０１９０】
【化３９】
0005657578.tif 000040
【０１９１】
＜工程１３＞化合物（５−１）は、化合物（７ａ−１）と化合物（８ａ）との脱水反応によって生成したイミン体を、Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ反応に付すことにより製造することができる。
化合物（７ａ−１）と化合物（８ａ）から調製されるイミン体の合成は、工程１で例示した化合物（７ａ）と化合物（８ａ）との脱水反応と同様にして行うことができる。
Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ反応は、通常ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムと塩基とから調製したジメチルスルホキソニウムメチリドを用い、常法に従って行われる。当該ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムとしては、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、臭化トリメチルスルホキソニウム、塩化トリメチルスルホキソニウムなどが挙げられる。また、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムの代わりに、ハロゲン化トリメチルスルホニウムを用いることができる。当該ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムまたはハロゲン化トリメチルスルホニウムの使用量は、化合物（７ａ−１）１モルに対し、通常約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モルである。
当該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げられる。当該塩基の使用量は、化合物（７ａ−１）１モルに対し、通常約１〜１０モル、好ましくは約１〜５モルである。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常５分〜１００時間、好ましくは１０分〜７２時間である。反応温度は通常−２０℃〜２００℃、好ましくは−１０℃〜１００℃である。
例えば、反応式１で示された化合物（２）のうち、Ａがベンゾイミダゾール環である化合物（２−１）あるいは化合物（２−２）は、例えば、反応式３で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０１９２】
【化４０】
0005657578.tif 000041
【０１９３】
＜工程１０Ａ＞化合物（１０）は、化合物（６）と化合物（９）を、工程７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
工程１０Ａにおいて、Ｒ５は水素、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル）、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ）、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、置換基を有していてもよいアリール（例：フェニル、ナフチル）、あるいは置換基を有していてもよい４ないし７員の複素環基（例：２−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５−メチルフラン−２−イル）を、Ｒ６はハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（例：メチル、エチル、トリフルオロメチル）、置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ（例：メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニルプロポキシ）、置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ（例：メチルチオ、エチルチオ）、置換基を有していてもよいアミノ（例：ジメチルアミノ、ピペリジニル、モルホリニリル）、置換基を有していてもよいアリール（例：フェニル）、置換基を有していてもよい４ないし７員の複素環基（例：２−テトラヒドロフラニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５−メチルフラン−２−イル）、あるいは置換基を有していてもよい４ないし７員の複素環−オキシ（例：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）から選ばれる０ないし４個の置換基を、その他の記号は前記と同義を示す。
【０１９４】
＜工程１０Ｂ＞化合物（１２）は、化合物（６）と化合物（１１）を、工程７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
工程１０Ｂにおいて、各記号は前記と同義を示す。
【０１９５】
＜工程１０Ｃ＞化合物（１４）は、化合物（６）と化合物（１３）を、工程７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
工程１０Ｃにおいて、各記号は前記と同義を示す。
【０１９６】
＜工程１０Ｄ＞化合物（１４）は、化合物（１５）と化合物（１６）を、工程７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることによっても製造することができる。
工程１０Ｄにおいて、Ｌ６は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ６の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様なものが挙げられる。
【０１９７】
＜工程１０Ｅ＞化合物（１２）は、化合物（１４）から製造することができる。
工程１０Ｅにおいて、各記号は前記と同義を示す。
化合物（１２）から化合物（１４）への変換は、自体公知の方法、例えば、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、９５−９７頁、１９９６年に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。当該置換基の変換には、例えば、工程１で例示した水素添加反応などが挙げられる。
【０１９８】
＜工程１０Ｆ＞化合物（１０）は、化合物（１２）と化合物（１７）を反応させることによっても製造することができる。
工程１０Ｆにおいて、Ｌ７はヒドロキシもしくは脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ７の脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ（例：アセトキシ、トリフルオロアセトキシ）、芳香族複素環基（例：１Ｈ−イミダゾール−１−イル）などが挙げられる。
（ｉ）Ｌ７がヒドロキシの場合、化合物（１０）は、化合物（１２）と化合物（１７）を縮合剤を用いて直接縮合することにより製造することができる。
当該縮合剤としては、例えば，ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）などが挙げられる。
当該縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（１７）の使用量は、１モルの化合物（１２）に対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
当該縮合剤の使用量は、化合物（１２）１モルに対し、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて、適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより、反応効率を向上させることができる。
また当該縮合反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）−ピリジンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
これらの縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（１２）１モルに対し、それぞれ、通常０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃であり、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜６０時間である。
（ｉｉ）Ｌ７が脱離基の場合、当該反応は、通常塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
当該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどのアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水；などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
なお、溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下で反応を行うこともできる。
化合物（１７）の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
当該塩基の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常−３０℃〜１２０℃であり、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．５〜３０時間である。
【０１９９】
＜工程１０Ｇ＞化合物（２−１）は、化合物（１０）から製造することができる。
工程１０Ｇにおいて、各記号は前記と同義を示す。
化合物（２−１）は、自体公知の方法、例えば、化合物（１０）を、酸存在下で反応させることによって製造することができる。
当該酸としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類；塩酸などの鉱酸類；ポリリン酸などが挙げられる。
当該反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分〜１５０時間、好ましくは１０分〜４８時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【０２００】
＜工程１０Ｈ＞化合物（２−１）は、化合物（１２）と化合物（１８）を反応させることによって製造することができる。
工程１０Ｈにおいて、Ｒ７は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｒ７で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどが挙げられる。
化合物（１２）と化合物（１８）の反応は、通常反応に不活性な溶媒を用いて行われる。
反応に不活性な溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロピルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
また、必要に応じて、酢酸やｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いることにより反応効率を向上させることができる。
反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０℃〜８０℃である。
反応時間は通常５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
【０２０１】
＜工程１０Ｉ＞化合物（２０）は、化合物（１２）と化合物（１９）を反応させることによって製造することができる。
工程１０Ｉにおいて、Ｗは酸素もしくは硫黄原子を、Ｌ８は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ８で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ（例：メトキシ、エトキシ、トリクロロメトキシ）、芳香族複素環基（例：１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）などが挙げられる。
【０２０２】
＜工程１０Ｊ＞化合物（２−２）は、化合物（２０）と化合物（Ｒ８−Ｌ９）を、工程８で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることによって製造することができる。
工程１０Ｊにおいて、Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを、Ｌ９は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｒ８で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ベンジルなどが挙げられる。
Ｌ９の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様のものが挙げられる。
上記反応式３で用いられる化合物（９）、化合物（１１）、化合物（１３）、化合物（１６）、化合物（１７）、化合物（１８）、化合物（１９）および化合物Ｒ８−Ｌ９は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
例えば、反応式１で示された化合物（８ａ）および化合物（８ｂ）は、例えば、反応式４で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２０３】
【化４１】
0005657578.tif 000042
【０２０４】
＜工程１４＞化合物（２２）は、化合物（２１）と化合物（Ｒ９−Ｌ１０）を反応させることによって製造することができる。
工程１４において、Ｒ９は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルを、Ｌ１０は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｒ９で示される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニルとしては、例えば、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニルなどが挙げられる。
Ｌ１０の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様のものが挙げられる。
化合物（２２）は、自体公知の方法、例えば、化合物（２１）と化合物Ｒ９−Ｌ１０を、塩基存在下に反応させることにより製造することができる。
当該塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類などが挙げられる。
当該反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ピリジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。
反応温度は通常−８０〜１００℃、好ましくは−３０〜５０℃である。
化合物Ｒ９−Ｌ１０の使用量は、化合物（２１）１モルに対し、約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モルである。
【０２０５】
＜工程１５＞化合物（８ａ）は、化合物（２２）から製造することができる。
化合物（８ａ）は、例えば、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、３８６−３８７頁、２００４年に記載の方法あるいはそれに準じた方法に従って製造することができる。
【０２０６】
＜工程１６＞化合物（８ｂ）は、化合物（８ａ）と化合物（Ｐ１−Ｌ１１）から、工程３で例示した方法またこれに準じた方法に従って反応させることによって製造することができる。
工程１６において、Ｌ１１は脱離基を、その他の記号は前記と同義を示す。
Ｌ１１の脱離基としては、脱離基Ｌ１で記載したものと同様のものが挙げられる。
上記反応式４で用いられる化合物（２１）、化合物Ｒ９−Ｌ１０および化合物Ｐ１−Ｌ１１は、市販品として容易に入手でき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。例えば、[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルは、WO2008/001931に従って製造することができる。
化合物（１ｂ）あるいは（２）の合成において、合成順序は反応式１で示したものに限定されず、例えば、反応式５で示すように、適宜工程を入れ替えて行ってもよい。
反応式５において、各記号は前記と同義を示す。
【０２０７】
【化４２】
0005657578.tif 000043
【０２０８】
＜工程１７＞化合物（１ｂ）は、化合物（２３−１）と化合物（２２）を、工程７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることによっても製造することができる。
＜工程１８＞化合物（１ｂ）は、化合物（２３−２）と化合物（８ａ）を、工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることによっても製造することができる。
＜工程１９＞化合物（２）は、化合物（２３−３）と化合物（８ｂ）を、工程２で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることによっても製造することができる。
上記反応式５で用いられる化合物（２３−１）、化合物（２３−２）および化合物（２３−３）は、先に例示した反応を適用し、さらに置換基の導入や官能基の変換反応、保護基の保護・脱保護など自体公知の方法に従って製造することができる。
【０２０９】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０２１０】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる本化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ, １４Ｃ, ３５Ｓ, １２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０２１１】
化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また溶解性が高く、毒性（例、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＭＣＶ、血小板数、白血球数、血中網状赤血球数、白血球分類などの血液学的パラメータ；総蛋白、アルブミン、Ａ／Ｇ比、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＡＬＰ、ＣＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、カルシウム、無機リン、レチノール（ビタミンＡ）などの血液生化学的パラメータに対する影響）が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用（ＣＹＰ阻害作用）、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０アゴニストとして有用である。
【０２１２】
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
【０２１３】
具体的には、本発明化合物は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
【０２１４】
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
【０２１５】
さらに、本発明化合物は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、大血管障害、糖尿病性壊疽）、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病および肥満型糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
【０２１６】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
【０２１７】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０２１８】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
【０２１９】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０２２０】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
【０２２１】
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
【０２２２】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０２２３】
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０.０１ないし約３０mg／kg体重、好ましくは約０．１ないし約２０mg／kg体重、更に好ましくは約１ないし約２０mg／kg体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
【０２２４】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
【０２２５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【０２２６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０２２７】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０２２８】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０２２９】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【０２３０】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０２３１】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【０２３２】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０２３３】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０２３４】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０２３５】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０２３６】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０２３７】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
【０２３８】
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０２３９】
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
【０２４０】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０２４１】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid  ethyl esters 90)）等が挙げられる。
【０２４２】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
【０２４３】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０２４４】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
【０２４５】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０２４６】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
【０２４７】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
【０２４８】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０２４９】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
【０２５０】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
【０２５１】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
【０２５２】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
【０２５３】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
【０２５４】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【０２５５】
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
【０２５６】
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）などである。
【０２５７】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０２５８】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
【０２５９】
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【０２６０】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ ないし約 35 ℃ を示す。% は、収率は mol/mol% を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積% を、その他は重量% を示す。プロトンNMRスペクトルで、OH や NH プロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：  シングレット（singlet）
d：  ダブレット（doublet）
t：  トリプレット（triplet）
q：  クァルテット（quartet）
m：  マルチプレット（multiplet）
br：  ブロード（broad）
J：  カップリング定数（coupling constant）
Hz：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3：  重クロロホルム
DMSO-d6：  重ジメチルスルホキシド
1H NMR：  プロトン核磁気共鳴
以下の参考例および実施例において、マススペクトル (MS)、核磁気共鳴スペクトル (NMR)および融点は以下の装置により測定した。
MS測定機器：ウォーターズ社  ZMD、ウォーターズ社  ZQ2000またはアジレント社Agilent G6100 series。イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron  Spray Ionization： ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社  Varian Gemini 200 (200 MHz)、Varian Gemini 300 (300 MHz)、ブルカー・バイオスピン社  AVANCE 300。
本明細書中、融点 (mp) は、例えば、エスアイアイ・ナノテクノロジーズ株式会社製示差走査熱量測定装置EXSTER6000 (DSC6200)あるいは微量融点測定器 (Buchi、B-545型) 等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
【０２６１】
参考例１  [(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２６２】
[(3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (41.6 g, 200 mmol) のピリジン (400 mL) 溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (40.4 mL, 240 mmol) を滴下し、室温で終夜攪拌した。減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、1 M 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、[(3S)-6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (67.3 g) を油状物として得た。得られた油状物 (67.3 g) とベンゾフェノンイミン (46.5 mL, 277 mmol) 及び炭酸セシウム (194 g, 594 mmol) のテトラヒドロフラン (660 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (5.44 g, 5.94 mmol) と 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (6.87 g, 11.9 mmol) を加え、80 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮して、茶色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン (400 mL) 溶液に、3 M 塩酸 (330 mL, 990 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した後、水層を水酸化ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、油状物を得た。得られた油状化合物にジイソプロピルエーテル (10 mL) 及びヘプタン (50 mL) を加えて結晶化させ、ろ過及びヘプタンを用いた洗浄により、表題化合物 (20.6 g、収率 50%) を白色固体として得た。
MS m/z 208 (M + H)+。
【０２６３】
参考例２  [(3S)-6-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２６４】
[(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (3.00 g, 14.5 mmol) のピリジン (24 mL) 溶液に氷冷下、塩化 2-ニトロベンゼンスルホニル (3.92 g, 15.9 mmol) を加え、室温で 16 時間攪拌した。減圧濃縮によりピリジンを除去した後、1 M 塩酸及び酢酸エチルを加えた。不溶物をセライトろ過した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製して、黄色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで粉砕し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (4.86 g、収率 86%) を黄色固体として得た。
MS m/z 393 (M + H)+。
【０２６５】
参考例３  [(3S)-6-{[(3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２６６】
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド (85.5 g, 425 mmol) と [(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (88.1 g, 425 mmol) のトルエン (425 mL) 溶液を、室温で終夜攪拌した。反応液を、減圧濃縮して、表題化合物 (収率 100%) を橙色固体として得た。
MS m/z 390 (M + H)+。
【０２６７】
参考例４  {(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２６８】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム (187g, 850 mmol) のジメチルスルホキシド (1.0 L) 溶液(15〜20℃) に窒素気流下、水素化ナトリウム (50〜72 % 油性、25.0 g) をゆっくり加え、15〜20℃で１時間攪拌した。ここに [(3S)-6-{[ (3-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)メチリデン]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (425 mmol) のジメチルスルホキシド (500 mL) 溶液をゆっくり滴下し (15〜20℃)、2 時間攪拌した。その後、反応液に塩化アンモニウム水溶液 (100 mL) を加え、酢酸エチルで希釈し、室温で撹拌した。反応液を水ならびに飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 85:15〜75:25) で精製して、表題化合物 (118.0 g、収率 69%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.3, 5.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.5, 6.1 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 9.8, 4.2 Hz), 4.68-4.84 (2H, m), 5.20-5.31 (1H, m), 6.08-6.16 (2H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
【０２６９】
参考例５  {(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２７０】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (118.0 g, 292 mmol) とトリエチルアミン (44.3 g, 438 mmol) のテトラヒドロフラン (730 mL) 溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸無水物 (73.5 g, 350 mmol) を滴下した (5〜10℃)。反応液を5〜10℃で1 時間攪拌した後、減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液を重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 85:15〜70:30) で精製して、表題化合物 (145.0 g、収率 99%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.64 (1H, m), 2.66-2.83 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.77-3.89 (1H, m), 4.18-4.34 (1H, m), 4.59-4.86 (3H, m), 5.91-6.04 (1H, m), 6.36-6.49 (1H, m), 6.56-6.73 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 6.86-7.13 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m)。
【０２７１】
参考例６  [(3S)-6-{[(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２７２】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (10.3 g) を HPLC により分割し、表題化合物 (4.5 g, >99％d.e.,回収率 87%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.65 (1H, m), 2.66-2.82 (1H, m), 3.64-3.93 (4H, m), 4.16-4.36 (1H, m), 4.58-4.86 (3H, m), 5.91-6.02 (1H, m), 6.34-6.50 (1H, m), 6.56-7.15 (3H, m), 7.28-7.41 (2H, m)。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相: ヘキサン/イソプロピルアルコール (容積比: 90/10)
流速: 80 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 30 ℃
保持時間: 35 min
【０２７３】
参考例７  [(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２７４】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (10.3 g) を HPLC により分割し、表題化合物 (4.38 g, 99.8％d.e., 回収率 85%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.65-2.82 (1H, m), 3.60-3.94 (4H, m), 4.14-4.38 (1H, m), 4.54-4.87 (3H, m), 5.89-6.07 (1H, m), 6.35-6.49 (1H, m), 6.56-7.18 (3H, m), 7.28-7.45 (2H, m)。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相: ヘキサン/イソプロピルアルコール (容積比: 90/10)
流速: 80 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 30 ℃
保持時間: 43 min
【０２７５】
あるいは {(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (145 g) に、ジイソプロピルエーテル（1.0 L）を加え、95 ℃ で 1 時間攪拌した。その後、放冷したところ白色固体が析出し、それをろ過した。得られた固体をジイソプロピルエーテル（1.0 L）を用いて再結晶操作を行ったところ、表題化合物 (40.6 g, 99.9%d.e.)が白色固体として得られた。得られた結晶を、単結晶自動Ｘ線構造解析装置R-AXIS RAPID(理学電機製、測定温度：−１７３℃）を用いて、表題化合物の絶対配置を、Ｓ，Ｓと決定した。
【０２７６】
参考例８  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２７７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (200 mg, 0.400 mmol) と(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン (98.5 μL, 0.800 mmol) 及び炭酸セシウム (261 mg, 0.800 mmol) のトルエン (2 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.7 mg, 0.016 mmol) と 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (18.5 mg, 0.032 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (168 mg、収率 79%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 535 (M + H)+。 
【０２７８】
参考例９  [(3S)-6-{[(3S)-7-(ピペリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２７９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (200 mg, 0.400 mmol) とピペリジン (79.3 μL, 0.800 mmol) 及び炭酸セシウム (261 mg, 0.800 mmol) のトルエン (2 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.7 mg, 0.016 mmol) と (R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (19.9 mg, 0.032 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (67.5 mg、収率 33%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 505 (M + H)+。 
【０２８０】
参考例１０  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2,6-ジメチル-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２８１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (6.00 g, 12.0 mmol) と[4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸 (3.02 g, 14.4 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (18.0 mL, 36.0 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (439 mg, 0.480 mmol) とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (788 mg, 1.92 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、黄色油状物 (7.65 g) を得た。得られた油状物 (7.65 g) のメタノール (40 mL) 溶液に 10% 塩化水素含有メタノール溶液 (3.8 mL) を加え、40 ℃ で2 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕して [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (6.47 g) を白色固体として得た。得られた白色固体(3.00 g, 5.54 mmol) と 4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メチル (1.94 g, 7.20 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (18 mL) 溶液に、りん酸三カリウム (1.76 g、8.31 mmol) を加え、80 ℃ で 3 時間撹拌した。その後、4-メチルベンゼンスルホン酸 [(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メチル (448 mg) とりん酸三カリウム (470 mg) を追加し、80 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜20:80) で精製して、表題化合物 (2.92 g、収率 82%) を白色固体として得た。
MS m/z 639 (M + H)+。
【０２８２】
参考例１１  {(3S)-6-[{7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２８３】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (2.00 g, 4.00 mmol) と 2-ニトロアニリン (607 mg, 4.40 mmol) 及びりん酸三カリウム (1.70 g, 8.00 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (183 mg, 0.200 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (191 mg, 0.400 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜67:33) で精製して、橙色固体 (2.26 g) を得た。得られた固体 (2.26 g) をメタノール (20 mL) 及びテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、226 mg) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 5 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (1.97 g、収率 93%) を黄色固体として得た。
MS m/z 528 (M + H)+。
【０２８４】
参考例１２  [(3S)-6-{[7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２８５】
{(3S)-6-[{7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.97 g, 3.73 mmol) と無水酢酸 (2.82 mL, 29.9 mmol) の酢酸 (12 mL) 溶液を 130 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) 及び HPLC により精製して、表題化合物 (1.52 g、収率 74%) を白色固体として得た。
MS m/z 552 (M + H)+。
【０２８６】
参考例１３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２８７】
[(3S)-6-{[7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.51 g) を HPLC により分割し、表題化合物 (647 mg, 回収率 86%) を白色固体として得た。
MS m/z 552 (M + H)+。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK IC (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン (容積比: 500/500/1)
流速: 60 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 40 ℃
保持時間: 11.4 min (>99%)
【０２８８】
参考例１４  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２８９】
[(3S)-6-{[7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.51 g) を HPLC により分割し、表題化合物 (684 mg, 回収率 90%) を固体として得た。
MS m/z 552 (M + H)+。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALPAK IC (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン (容積比: 500/500/1)
流速: 60 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 40 ℃
保持時間: 13.8 min (98%)
【０２９０】
参考例１５  {(3S)-6-[{(3R)-7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２９１】
[(3S)-6-{[(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.00 g, 2.00 mmol) と 2-ニトロアニリン (304 mg, 2.20 mmol) 及びりん酸三カリウム (849 mg, 4.00 mmol) のトルエン (10 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (91.6 mg, 0.100 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (95.3 mg, 0.200 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、橙色非晶性粉末 (1.19 g) として得た。得られた非晶性粉末 (1.19 g) をメタノール (10 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、120 mg) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 2 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (973 mg、収率 92%) を白色固体として得た。
MS m/z 528 (M + H)+。
【０２９２】
参考例１６  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２９３】
{(3S)-6-[{(3R)-7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (300 mg, 0.569 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) 溶液を氷冷し、塩化プロパノイル (59.6 μL, 0.682 mmol) を滴下した。反応液を室温で 20 分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (2 mL) 溶液を 140 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、表題化合物 (231 mg、収率 72%) を白色固体として得た。
MS m/z 566 (M + H)+。
【０２９４】
参考例１７  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０２９５】
{(3S)-6-[{(3R)-7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (300 mg, 0.569 mmol) とテトラエトキシメタン (357 μL, 1.71 mmol) の酢酸 (3 mL) 溶液を 60 ℃ で 30 分撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、表題化合物 (284 mg、収率 86%) を無色油状物として得た。
MS m/z 582 (M + H)+。
【０２９６】
参考例１８  {(3S)-6-[{(3R)-7-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２９７】
[(3S)-6-{[(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.00 g, 2.00 mmol) と 5-フルオロ-2-ニトロアニリン (343 mg, 2.20 mmol) 及びりん酸三カリウム (849 mg, 4.00 mmol) のトルエン (10 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (91.6 mg, 0.100 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (95.3 mg, 0.200 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (1.16 g、収率 100%) を橙色非晶性粉末として得た。
MS m/z 574 (M - H) -。
【０２９８】
参考例１９  {(3S)-6-[{(3R)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０２９９】
{(3S)-6-[{(3R)-7-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (2.00 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、120 mg) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 2 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (935 mg、収率 86%) を淡桃色固体として得た。
MS m/z 546 (M + H)+。
【０３００】
参考例２０  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３０１】
参考例１６と同様にして、{(3S)-6-[{(3R)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (300 mg, 0.550 mmol) 及び塩化プロパノイル (57.6 μL, 0.660 mmol) から表題化合物 (249 mg、収率 78%) を白色固体として得た。
MS m/z 584 (M + H)+。
【０３０２】
参考例２１  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３０３】
参考例１７と同様にして、{(3S)-6-[{(3R)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (300 mg, 0.550 mmol) 及びテトラエトキシメタン (345 μL, 1.65 mmol) から表題化合物 (281 mg、収率 85%) を白色固体として得た。
MS m/z 600 (M + H)+。
【０３０４】
参考例２２  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３０５】
参考例１５と同様にして、[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (500 mg, 1.00 mmol) 及び 2-ニトロアニリン (152 mg, 1.10 mmol) から表題化合物 (553 mg、収率 100%) を桃色結晶として得た。
MS m/z 528 (M + H)+。
【０３０６】
参考例２３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３０７】
参考例１６と同様にして、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (160 mg, 0.303 mmol) 及び塩化プロパノイル (31.8 μL, 0.364 mmol) から表題化合物 (177 mg、収率 100%) を白色固体として得た。
MS m/z 566 (M + H)+。
【０３０８】
参考例２４  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３０９】
参考例１７と同様にして、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (160 mg, 0.303 mmol) 及びテトラエトキシメタン (190 μL, 0.909 mmol) から表題化合物 (163 mg、収率 92%) を白色固体として得た。
MS m/z 582 (M + H)+。
【０３１０】
参考例２５  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３１１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (5.00 g, 10.0 mmol) と 5-フルオロ-2-ニトロアニリン (1.87 g, 12.0 mmol) 及び りん酸三カリウム (4.25 g, 20.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (458 mg. 0.500 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (476 mg, 1.00 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、赤黒色油状物 (6.63 g) として得た。得られた油状物 (6.63 g) をメタノール (50 mL) 及びテトラヒドロフラン (25 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、1.15 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 5 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、表題化合物 (4.94 g、収率 91%) を紫色固体として得た。
MS m/z 546 (M + H)+。
【０３１２】
参考例２６  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３１３】
参考例１６と同様にして、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (160 mg, 0.293 mmol) 及び塩化プロパノイル (30.7 μL, 0.352 mmol) から表題化合物 (147 mg、収率 80%) を白色固体として得た。
MS m/z 584 (M + H)+。
【０３１４】
参考例２７  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３１５】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (3.00 g, 5.50 mmol) とテトラエトキシメタン (3.45 mL, 16.5 mmol) の酢酸 (28 mL) 溶液を 80 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物(2.49 g、収率 75%) を淡黄色固体として得た。
MS m/z 600 (M + H)+。
【０３１６】
参考例２８  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３１７】
参考例１８と同様にして、[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (300 mg, 0.600 mmol) 及び 4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン (115 mg, 0.660 mmol) から表題化合物 (370 mg、収率 100%) を橙色油状物として得た。
MS m/z 592 (M - H)-。
【０３１８】
参考例２９  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３１９】
参考例１９と同様にして、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.600 mmol) から表題化合物 (302 mg、収率 89%) を紫色油状物として得た。
MS m/z 564 (M + H)+。
【０３２０】
参考例３０  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３２１】
参考例１６と同様にして、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (151 mg, 0.267 mmol) 及び塩化プロパノイル (28.0 μL, 0.321 mmol) から表題化合物 (130 mg、収率 81%) を無色油状物として得た。
MS m/z 602 (M + H)+。
【０３２２】
参考例３１  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３２３】
参考例１７と同様にして、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (151 mg, 0.267 mmol) 及びテトラエトキシメタン (168 μL, 0.802 mmol) から表題化合物 (98.6 mg、収率 60%) を淡桃色固体として得た。
MS m/z 618 (M + H)+。 
【０３２４】
参考例３２  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３２５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (5.00 g, 10.0 mmol) と 2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン (2.09 g, 12.0 mmol) 及びりん酸三カリウム (4.25 g, 20.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (459 mg, 0.500 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (477 mg, 1.00 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (5.41 g、収率 91%) を橙色油状物として得た。
MS m/z 592 (M - H)-。
【０３２６】
参考例３３  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３２７】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (5.41 g, 9.12 mmol) をメタノール (50 mL) とテトラヒドロフラン (25 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、1.08 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 4 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜20:80) で精製して、表題化合物 (4.50 g、収率 88%) を黒色固体として得た。
MS m/z 564 (M + H)+。
【０３２８】
参考例３４  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３２９】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (3.50 g, 6.21 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (31 mL) 溶液を氷冷し、塩化プロパノイル (0.651 mL, 7.45 mmol) を滴下した。反応液を室温で 1 時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (20 mL) 溶液を 130 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、表題化合物 (3.72 g、収率 100%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 602 (M + H)+。
【０３３０】
参考例３５  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３３１】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (2.25 g, 4.00 mmol) とテトラエトキシメタン (2.51 mL, 12.0 mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液を 60 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) 及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、表題化合物 (1.87 g、収率 76%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 618 (M + H)+。
【０３３２】
参考例３６  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３３３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (5.00 g, 10.0 mmol) と 3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン (2.09 g, 12.0 mmol) 及びりん酸三カリウム (4.25 g, 20.0 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (458 mg, 0.500 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (477 mg, 1.00 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (6.64 g、収率 100%) を赤橙色油状物として得た。
MS m/z 592 (M - H)-。
【０３３４】
参考例３７  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３３５】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (10.0 mmol) をメタノール (50 mL) とテトラヒドロフラン (25 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、1.33 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 4 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製した後、ヘキサン−トルエンを用いて粉砕し、表題化合物(4.49 g、収率 80%) を淡橙色固体として得た。
MS m/z 564 (M + H)+。
【０３３６】
参考例３８  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３３７】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (122 mg, 0.216 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (1 mL) 溶液を氷冷し、塩化プロパノイル (22.6 μL, 0.259 mmol) を滴下した。反応液を室温で 30 分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (1 mL) 溶液を 140 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、表題化合物 (106 mg、収率 82%) を無色油状物として得た。
MS m/z 602 (M + H)+。
【０３３８】
参考例３９  {(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３３９】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (150 mg, 0.275 mmol) とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸 (37.6 mg, 0.289 mmol) のテトラヒドロフラン (1.4 mL) 溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (63.3 mg, 0.330 mmol) と 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (50.5 mg, 0.330 mmol) を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (1.4 mL) 溶液を 130 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜30:70) で精製して、表題化合物 (106 mg、収率 60%) を淡黄色固体として得た。
MS m/z 640 (M + H)+。
【０３４０】
参考例４０  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３４１】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (3.00 g, 5.32 mmol) とテトラエトキシメタン (3.35 mL, 16.0 mmol) の酢酸 (27 mL) 溶液を 60 ℃ で 3 時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製した後、ヘキサンを用いて粉砕し、表題化合物(2.04 g、収率 62%) を淡橙色固体として得た。
MS m/z 618 (M + H)+。 
【０３４２】
参考例４１  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３４３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (150 mg, 0.300 mmol) と 5-メトキシ-2-ニトロアニリン (55.5 mg, 0.330 mmol) 及びりん酸三カリウム (127 mg, 0.600 mmol) のトルエン (1.5 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (13.7 mg, 0.015 mmol) とジシクロヘキシル[2',4',6'-トリ(プロパン-2-イル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (14.3 mg, 0.030 mmol) を加え、100 ℃ で 終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (181 mg、収率 100%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 588 (M + H)+。
【０３４４】
参考例４２  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-メトキシフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３４５】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.300 mmol) をメタノール (1.5 mL) とテトラヒドロフラン (0.8 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、36.0 mg) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 3 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、表題化合物 (133 mg、収率 79%) を淡茶色油状物として得た。
MS m/z 558 (M + H)+。
【０３４６】
参考例４３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３４７】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-メトキシフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (133 mg, 0.238 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (1.2 mL) 溶液を氷冷し、塩化プロパノイル (25.0 μL, 0.286 mmol) を滴下した。反応液を室温で 30 分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸 (1 mL) を加え、 140 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、表題化合物 (101 mg、収率 71%) を無色油状物として得た。
MS m/z 596 (M + H)+。 
【０３４８】
参考例４４  {(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(プロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３４９】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (160 mg, 0.293 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (1.5 mL) 溶液を氷冷し、塩化 2-メチルプロパノイル (37.5 mg, 0.352 mmol) を滴下した。反応液を室温で 20 分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (1 mL) 溶液を 140 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮により酢酸を除去した後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、表題化合物 (134 mg、収率 76%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 598 (M + H)+。
【０３５０】
参考例４５  {(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３５１】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (150 mg, 0.275 mmol) とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(37.6 mg, 0.289 mmol) のテトラヒドロフラン (1.4 mL) 溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (63.3 mg, 0.330 mmol) と 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (50.5 mg, 0.330 mmol) を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (1.4 mL) 溶液を 130 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜30:70) で精製して、表題化合物 (106 mg、収率 60%) を淡黄色固体として得た。
MS m/z 640 (M + H)+。
【０３５２】
参考例４６  {(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３５３】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (150 mg, 0.275 mmol) と5-メチルフラン-2-カルボン酸(36.4 mg, 0.289 mmol) のテトラヒドロフラン (1.4 mL) 溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩 (63.3 mg, 0.330 mmol) と 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (50.5 mg, 0.330 mmol) を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (1.4 mL) 溶液を 130 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、表題化合物 (116 mg、収率 66%) を淡黄色油状物として得た。
MS m/z 636 (M + H)+。
【０３５４】
参考例４７  {(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３５５】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (150 mg, 0.275 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (1.4 mL) 溶液を氷冷し、塩化 5-メチルイソオキサゾール-3-カルボニル (48.0 mg, 0.330 mmol) を滴下した。反応液を 0 ℃ で 20 分攪拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸 (1 mL) 溶液を 120 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、表題化合物 (104 mg、収率 60%) を白色固体として得た。
MS m/z 637 (M + H)+。 
【０３５６】
参考例４８  {(3S)-6-[{7-[(4-メチル-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３５７】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.63 g、3.26 mmol)、4-メチル-2-ニトロアニリン (0.545 g、3.58 mmol) 及びリン酸三カリウム (1.38 g、6.52 mmol) のトルエン (15 ml) 混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.149 g、0.163 mmol) 及び 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (0.155 g、0.326 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 13 時間かき混ぜた。反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-40:60) で精製して、表題化合物 (1.68 g、収率 90%) を赤茶色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 572 (M + H)+。
【０３５８】
参考例４９  {(3S)-6-[{7-[(2-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３５９】
{(3S)-6-[{7-[(4-メチル-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.68 g、2.94 mmol) をメタノール (10 mL) 及びテトラヒドロフラン (5 mL) の混合溶液に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、0.3 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 21 時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 20:80-70:30) で精製して、表題化合物 (1.38 g、収率 87 %) を黄色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 542 (M + H)+。
【０３６０】
参考例５０  [(3S)-6-{[7-(2,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３６１】
(3S)-6-[{7-[(2-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.38 g, 2.55 mmol) 及び無水酢酸 (2 mL、21.2 mmol) の酢酸 (8 mL) 溶液を 24 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60-100:0)、次いで分取HPLCで精製して、表題化合物 (1.09 g、収率 76 %) を淡黄色泡状物として得た。
MS m/z 566 (M + H)+。
【０３６２】
参考例５１  {(3S)-6-[{7-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３６３】
参考例４８と同様にして、{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル及び 5-フルオロ-2-ニトロアニリンから表題化合物を茶色粘稠性油状物として得た。収率 97%。
MS (ESI-) m/z 574 (M - H)-。
【０３６４】
参考例５２  {(3S)-6-[{7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３６５】
{(3S)-6-[{7-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.676 g、1.175 mmol) をメタノール (4 mL) 及びテトラヒドロフラン (2 mL) の混合溶液に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、0.2 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 22 時間かき混ぜた。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 20:80-70:30) で精製して、表題化合物 (0.483 g、収率 75 %) を紫色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 546 (M + H)+。
【０３６６】
参考例５３  [(3S)-6-{[7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３６７】
{(3S)-6-[{7-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.478 g、0.876 mmol) 及び無水酢酸 (1 mL、10.6 mmol) の酢酸 (4 mL) 溶液を 24 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:60-100:0)、次いで分取HPLCで精製して、表題化合物 (0.434 g、収率 87 %) を黄色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 570 (M + H)+。
【０３６８】
参考例５４  [(3S)-6-{[(3S)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び[(3S)-6-{[(3R)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３６９】
[(3S)-6-{[7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを下記の高速液体クロマトグラフィー条件で精製して、鏡像体過剰率が 99.9% の [(3S)-6-{[(3S)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.309 g、収率 43%) 及び鏡像体過剰率が 99.8% の[(3S)-6-{[(3R)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.317 g、収率 44%) を得た。
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム: CHIRALCEL OJ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: n-ヘキサン/エタノール (容積比: 20/80)
流速: 30 mL/min
検出: UV (220 nm)
温度: 30 ℃
【０３７０】
参考例５５  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３７１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.200 g、0.400 mmol)、5-フルオロピリジン-2-アミン (53.8 mg、0.480 mmol) および炭酸セシウム (0.261 g、0.800 mmol) のトルエン (4 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.6 mg、0.0160 mmol) および 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(18.5 mg、0.0320 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜65:35) で精製して、表題化合物 (0.186 mg、収率 88%) を茶色の油状物として得た。
MS m/z 532 (M + H)+。
【０３７２】
参考例５６  4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)モルホリン
【０３７３】
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン (3.00 g、21.0 mmol) とモルホリン (15 mL) の混合溶液をマイクロウェーブ (Biotage InitiatorTM 60) を用いて210 ℃ で 10 分間攪拌した。反応液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (3.74 g、収率 92%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.29 (6H, s), 3.67-3.87 (8H, m), 6.30 (1H, s)。
【０３７４】
参考例５７  4-(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)モルホリン
【０３７５】
4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)モルホリン (10.7 g、55.6 mmol) の酢酸エチル (80 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (10.1 g、55.6 mmol) を室温で加えた後、5 分間加熱還流した。反応液を 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (14.7 g、収率 97%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (6H, s), 3.69-3.81 (8H, m)。
【０３７６】
参考例５８  (4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ボロン酸
【０３７７】
4-(5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)モルホリン (14.7 g、54.0 mmol) のテトラヒドロフラン (140 mL) 溶液に n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、35.4 mL、56.7 mmol) を -78 ℃ で滴下した。反応液を同温で 40 分間かき混ぜた後、ホウ酸トリイソプロピル (24.8 mL、108 mmol) を加え、室温まで昇温させた後、5 時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、4 時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生成した沈殿をろ取、乾燥して、表題化合物 (7.42 g、収率 58%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (6H, s), 3.52-3.73 (8H, m), 8.19 (2H, s)。
【０３７８】
参考例５９  [(3S)-6-{[(3S)-7-(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３７９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.450 g、0.900 mmol)、 (4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ボロン酸 (0.256 g、1.08 mmol) を 2 M 炭酸ナトリウム水溶液(1.08 mL) およびトルエン (6 mL) の混合溶液に懸濁させ、アルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (32.9 mg、0.0360 mmol) および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (60.9 mg、0.144 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (0.551 g、収率 100%) を淡黄色の油状物として得た。
MS m/z 613 (M + H)+。
【０３８０】
参考例６０  4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン
【０３８１】
2-クロロ-4,6-ジメチルピリミジン (2.00 g、14.0 mmol)、ピロリジン (4 mL) およびトリエチルアミン (1.96 mL、14.0 mmol) のエタノール (10 mL) 溶液をマイクロウェーブを用いて 150 ℃ で 10 分間攪拌した。反応液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (2.20 g、収率 88%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.01 (4H, m), 2.29 (6H, s), 3.51-3.65 (4H, m), 6.23 (1H, s)。
MS m/z 178 (M + H)+。
【０３８２】
参考例６１  5-ブロモ-4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン
【０３８３】
4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン (2.20 g、12.4 mmol) のクロロホルム (10 mL) 溶液に N-ブロモスクシンイミド (2.25 g、12.4 mmol) を室温で加えた後、5 分間加熱還流した。反応液を 1 M 水酸化ナトリウムで希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜75:25) で精製して、表題化合物 (3.00 g、収率94%) を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.88-2.01 (4H, m), 2.45 (6H, s), 3.46-3.58 (4H, m)。
MS m/z 256 (M + H)+。
【０３８４】
参考例６２  (4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)ボロン酸
【０３８５】
5-ブロモ-4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン (1.52 g、5.93 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、3.89 mL、6.23 mmol) を -78 ℃ で滴下した。反応液を同温で 40 分間かき混ぜた後、ホウ酸トリイソプロピル (2.72 mL、11.9 mmol) を加え、室温まで昇温させた後、5 時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、4 時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (0.766 g、収率 58%) を白色の固体として得た。
MS m/z 222 (M + H)+。
【０３８６】
参考例６３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３８７】
参考例５９と同様にして、[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルと (4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)ボロン酸から表題化合物を淡黄色の非晶性粉末として得た。収率 96%。
MS m/z 597 (M + H)+。
【０３８８】
参考例６４  [(3S)-6-{[(3S)-7-アニリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３８９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.170 g、0.339 mmol)、アニリン (57.0 mL、0.0270 mmol) および炭酸セシウム (0.221 g、0.678 mmol) のトルエン(4 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (12.4 mg、0.0140 mmol) および 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (15.7 mg、0.0270 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.167 mg、収率 96%) を黄色の固体として得た。
MS m/z 513 (M + H)+。
【０３９０】
参考例６５  {(3S)-6-[{(3S)-7-[エチル(フェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３９１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-アニリノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.167 g、0.325 mmol) とヨウ化エチル (51.0 μg、0.488 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、15.6 mg、0.390 mmol) を 0 ℃ で加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜75:25) で精製して、表題化合物 (71.9 mg、収率 41%) を淡黄色の油状物として得た。
MS m/z 541 (M + H)+。
【０３９２】
参考例６６  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０３９３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (7.00 g、14.0 mmol)、4-メチルピリジン-2-アミン (1.82 g、16.8 mmol) および炭酸セシウム (9.12 g、28.0 mmol) のトルエン (60 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.513 g、0.560 mmol) および 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (0.648 g、1.12 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をろ別し、トルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (1.98 g、収率27%) を黄色の油状物として得た。
MS m/z 528 (M + H)+。
【０３９４】
参考例６７  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０３９５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (200 mg、0.400 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン(64.8 mg、0.480 mmol) および炭酸セシウム (390 mg、1.20 mmol) のトルエン (4 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.6 mg、0.0160 mmol) および 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(18.5 mg、0.0320 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をろ別し、トルエンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (181 mg、収率82%) を黄色の油状物として得た。
MS m/z 555 (M + H)+。
【０３９６】
参考例６８  7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン
【０３９７】
7-ブロモ-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン (0.521 g、2.45 mmol)、O-メチルヒドロキシアンモニウム クロリド (0.306 g、3.67 mmol) および酢酸ナトリウム (0.301 g、3.67 mmol) のメタノール(12 mL) 混合溶液を 10 時間加熱還流した後、室温で 16 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0:〜80:20) で精製して、7-ブロモ-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン O-メチルオキシム (0.468 g、収率 79%) を黄色の固体として得た。上で得られた 7-ブロモ-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン O-メチルオキシム (0.468 g、1.93 mmol) のテトラヒドロフラン (9 mL) 溶液にボラン−テトラヒドロフラン溶液 (1 M、5.80 mL、5.80 mmol) を室温でゆっくりと滴下した後、窒素雰囲気下、3 時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷水をゆっくりと加えた後、1 M 塩酸を加え、80 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応液を放冷し、28％ アンモニア水溶液を加え、溶液をアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣(0.402 g) をジエチルエーテル (4 mL) に溶解し、4 M 塩酸−酢酸エチル溶液 (0.480 mL) をゆっくりと加えた。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン塩酸塩 (0.434 g) をベージュ色の固体として得た。上で得られた固体を、28％ アンモニア水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.366 g、収率 89%) を黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (2H, br s), 4.05-4.16 (1H, m), 4.58-4.72 (2H, m), 6.78-6.87 (1H, m), 7.28-7.38 (2H, m)。
【０３９８】
参考例６９  (3S)-7-(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン
【０３９９】
(2R)-{[(3,5-ジニトロフェニル)カルボニル]アミノ}(フェニル)エタン酸 (0.181 g、0.524 mmol) をアセトニトリル (38.5 mL) に溶解させ、 7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン (0.112 g、0.524 mmol) のメタノール (10 mL) 溶液を加えた。混合溶液を室温で 1 時間静置し、さらに冷蔵庫で 1 時間静置した。析出した塩をろ取し、40 ℃で 1 時間減圧乾燥して、(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミニウム (2R)-{[(3,5-ジニトロフェニル)カルボニル]アミノ}(フェニル)エタン酸塩 (0.120 g、回収率 41%、鏡像体過剰率96.3%d.e.) を白色の固体として得た。
(分析条件)
カラム: CHIRALCEL OD-RH (DF005) 4.6 mm ID × 150 mm L (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相: 50 mM KPF6(pH 2、TFA)/アセトニトリル (容積比: 850/150)
流速: 1 mL/min
検出: UV (220 nm)
濃度: 0.25 mg/mL (水/アセトニトリル = 85/15)
温度: 30 ℃
注入量: 10 μL
上で得られた(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミニウム (2R)-{[(3,5-ジニトロフェニル)カルボニル]アミノ}(フェニル)エタン酸塩 (0.117 g、0.208 mmol) とトリエチルアミン (0.290 mL、2.08 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル (0.0580 mL、0.250 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 0.1 M 塩酸溶液、続いて飽和重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチルの粗生成物 (0.102 g) を白色の固体として得た。得られた [(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチルの粗生成物 (0.102 g)、(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ボロン酸 (59.2 mg、0.250 mmol) を 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.250 mL) およびトルエン (4 mL) の混合溶液に懸濁させ、アルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (7.62 mg、0.00833 mmol) および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (14.1 mg、0.0330 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜65:35) で精製して、[(3S)-7-(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル (79.1 mg、収率 89% (2 工程)) を無色の油状物として得た。上で得られた [(3S)-7-(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル (79.1 mg、0.185 mmol) をトルエン(2 mL) に懸濁し、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加えた。反応液を室温で 30 分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (58.5 mg、収率 97%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.24 (2H, br s), 3.60-3.76 (8H, m), 3.99 (1H, dd, J = 8.3, 5.3 Hz), 4.50-4.67 (2H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz)。
【０４００】
参考例７０  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-クロロピリミジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４０１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.300 g、0.6 mmol)、5-クロロピリミジン-2-アミン (0.093 g、0.72 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (22 mg、0.024 mmol)、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン (27.8 mg、0.048 mmol) および炭酸セシウム（391 mg、1.2 mmol）のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.146 g、収率 44%) を淡黄色の固体として得た。
MS m/z 549 (M + H)+。
【０４０２】
参考例７１  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４０３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.300 g、0.6 mmol)、4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル (0.098 g、0.72 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (22 mg、0.024 mmol)、 4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン (27.8 mg、0.048 mmol) および炭酸セシウム（391 mg、1.2 mmol）のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.160 g、収率 48%) を固体として得た。
MS m/z 556 (M + H)+。
【０４０４】
参考例７２  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４０５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.300 g、0.6 mmol)、4-アミノベンゾニトリル (0.0851 g、0.72 mmol) 、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (22 mg、0.024 mmol)、4,5-ビス（ジフェニルホスフィノ）-9,9-ジメチルキサンテン (27.8 mg、0.048 mmol) および炭酸セシウム (391 mg、1.2 mmol) のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、 105 ℃ で 終夜攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.316 g、収率 98%) を固体として得た。
MS m/z 538 (M + H)+。
【０４０６】
参考例７３  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(3-シアノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４０７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.400 g、0.8 mmol)、3-アミノベンゾニトリル (0.113 g、0.72 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (29 mg、0.032 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (37 mg、0.064 mmol) および炭酸セシウム（521 mg、1.6 mmol）のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、 105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (0.331 g、収率 77%) を油状物として得た。
MS m/z 538 (M + H)+。
【０４０８】
参考例７４  [(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０４０９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.400 g、0.8 mmol)、ピリジン-3-アミン (90.4 mg、0.96 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (29 mg、0.032 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (37 mg、0.064 mmol) および炭酸セシウム (521 mg、1.6 mmol) のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、 105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜50:50) で精製して、表題化合物 (0.289 g、収率 70%) を油状物として得た。
MS m/z 514 (M + H)+。
【０４１０】
参考例７５  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４１１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.400 g、0.8 mmol)、6-メチルピリジン-3-アミン (104 mg、0.96 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (29 mg、0.032 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (37 mg、0.064 mmol) および炭酸セシウム (521 mg、1.6 mmol) のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、 105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜50:50) で精製して、表題化合物 (0.219 g、収率 42%) を油状物として得た。
MS m/z 528 (M + H)+。
【０４１２】
参考例７６  {(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４１３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.400 g、0.8 mmol)、6-フルオロピリジン-3-アミン (107 mg、0.96 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (29 mg、0.032 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (37 mg、0.064 mmol) および炭酸セシウム (521 mg、1.6 mmol) のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、 105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜50:50) で精製して、表題化合物 (0.263 g、収率 62%) を油状物として得た。
MS m/z 532 (M + H)+。
【０４１４】
参考例７７  [(3S)-6-{[(3S)-7-{[2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０４１５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.0 g, 2.0 mmol)、3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン (1.0 g, 2.0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (91 mg, 0.1 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1’,1’-ビフェニル (95 mg, 0.2 mmol)、リン酸三カリウム (849 mg, 4.0 mmol) をトルエン (10 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で終夜攪拌した。放冷した後に、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、セライトパッドを用いてろ過した後に、ろ液を濃縮した。残渣をトルエンを用いて洗浄したところ、黄色固体 (700 mg, 収率 53%) が得られた。得られた固体をエタノール (40 mL)-水 (10 mL) に懸濁させた後に、還元鉄 (2.2 g, 40 mmol)、塩化アンモニウム (2.1 g, 40 mmol) を加え 90 ℃ で 4 時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加えた後に、セライトパッドを用いてろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製したところ、表題化合物を淡黄色固体 (580 mg, 収率 87%) として得た。
MS m/z 634 (M + H)+。
【０４１６】
参考例７８  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０４１７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-{[2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (317 mg, 0.5 mmol)を N,N-ジメチルアセトアミド (10 mL)に溶解させた後に、塩化プロパノイル (56 mg, 0.6 mmol) を加え、30 分間攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物に酢酸 (10 mL) を加え、90 ℃ で終夜攪拌した。酢酸を減圧下で留去した後に、重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。残留物にメタノール (10 mL)、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、100 mg) を加え、水素雰囲気下で 1 時間攪拌した。触媒をセライトパッドを用いてろ過した後に、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製したところ、表題化合物を白色固体 (260 mg, 収率 89%) として得た。
MS m/z 582 (M + H)+。
【０４１８】
参考例７９  {(3S)-6-[{(3S)-7-[2-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４１９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (130 mg, 0.22 mmol)、メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル (59 mg, 0.33 mmol)、炭酸カリウム (61 mg, 0.45 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に懸濁させ、80 ℃ で2 時間攪拌した。放冷した後に、飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製して、表題化合物 (95 mg, 収率 76%) を無色固体として得た。
MS m/z 664 (M + H)+。
【０４２０】
参考例８０  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2-エチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０４２１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (130 mg, 0.22 mmol)、p-トルエンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (98 mg, 0.33 mmol)、炭酸カリウム (61 mg ,0.45 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に懸濁させ、80 ℃ で2 時間攪拌した。放冷した後に、飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製して、表題化合物 (110 mg, 収率 83%) を無色固体として得た。
MS m/z 702 (M + H)+。
【０４２２】
参考例８１  {(3S)-6-[{(3S)-7-[6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４２３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(195 mg, 0.8 mmol)、5-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン (400 mg, 0.8 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (37 mg, 0.04 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1’,1’-ビフェニル (38 mg, 0.08 mmol)、リン酸三カリウム (340 mg, 1.6 mmol) をトルエン (5 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で終夜攪拌した。放冷した後に、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製して、油状物 (640 mg) を得た。得られた化合物をエタノール (30 mL)、水 (5 mL)および酢酸 (5 mL)に懸濁させた後に、還元鉄 (440 mg, 7.8 mmol)、塩化カルシウム (870 mg, 7.8 mmol) を加え 60 ℃ で 2 時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、揮発性成分を減圧下で留去した後に酢酸エチルを加え抽出、重曹水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製したところ、表題化合物を油状化合物 (210 mg, 収率 40%) として得た。
MS m/z 658 (M + H)+。
【０４２４】
参考例８２  {(3S)-6-[{(3S)-7-[2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０４２５】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[6-(ベンジルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (210 mg, 0.40 mmol) にメタノール (20 mL)、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、50 mg)を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒をろ過した後に、ろ液を濃縮した。得られた残渣 (150 mg)、メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(59 mg, 0.33 mmol)、炭酸カリウム (61 mg ,0.45 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に懸濁させ、60 ℃ で 3 時間攪拌した。放冷した後に、飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜0:100) で精製して、表題化合物 (150 mg, 収率 62%) を淡黄色固体として得た。
MS m/z 650 (M + H)+。
【０４２６】
参考例８３  2-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０４２７】
2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1.57 g、10.0 mmol) のピリジン (30 mL) 溶液に、窒素雰囲気下、0 ℃ でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (2.02 mL、12.0 mmol) を滴下した後、室温まで昇温して 0.5 時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで希釈後、1 規定塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100-25:75) で精製して、トリフルオロメタンスルホン酸 2-クロロ-3-ホルミルフェニル (2.65 g、収率 92%) を無色油状物として得た。本品 (2.65 g、9.18 mmol)、2,6-ジメチルフェニルボロン酸(1.65 g、11.0 mmol) 及びリン酸三カリウム (3.90 g、18.4 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL) 及び水 (10 mL) の混合溶液に溶解させ、酢酸パラジウム(II) (62 mg、0.275 mmol) 及び 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (0.226 g, 0.551 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃ で 21 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル及び水を加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100-15:85) で精製し、得られた固体を酢酸エチル−ヘプタンで洗浄して、無色結晶を (0.393 g) を得た。また、母液を分取HPLCで精製して、無色結晶 (0.292 g) を得た。合計 0.685 g (収率31%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00 (6H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J= 7.5, 1.9 Hz), 10.58 (1H, d, J= 0.8 Hz)。
【０４２８】
参考例８４  2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド
【０４２９】
3-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド (1.12 g、5.57 mmol)、2,6-ジメチルフェニルボロン酸 (1.00 g、6.69 mmol) 及びリン酸三カリウム (3.55 g、16.7 mmol) のトルエン (30 mL) 及び水(6 mL) 溶液に、酢酸パラジウム(II) (38 mg、0.167 mmol) 及び 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (0.137 g、0.334 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 17 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル及び水を加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100-20:80) で精製して、表題化合物 (1.18 g、収率 94%) を茶色油状物として得た。
MS (ESI-) m/z 225 (M - H)-。
【０４３０】
参考例８５  3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル
【０４３１】
3-ブロモ-2-メチル安息香酸 (3.23 g、41.6 mmol) のメタノール (15 mL) 懸濁液に、濃硫酸(1.60 mL、30.0 mmol) を室温で滴下した後、反応液を 50 ℃ で 20 時間加熱した。反応液を減圧濃縮後、残留物をジエチルエーテルで希釈し、水、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100-25:75) で精製して、表題化合物 (3.20 g、収率 93%) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.63 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.06-7.13 (1H, m), 7.67-7.75 (2H, m)。
【０４３２】
参考例８６  3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル安息香酸メチル
【０４３３】
参考例８４と同様にして、2-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル及び 1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから表題化合物を無色結晶として得た。収率 83%。
MS m/z 295 (M + H)+。
【０４３４】
参考例８７  {3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルフェニル}メタノール
【０４３５】
3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル安息香酸メチル (2.18 g、7.41 mmol) をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解させ、窒素雰囲気下、0 ℃ で 1.5 M 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 (14.8 mL、22.2 mmol) を滴下し、16 時間かき混ぜた。反応液に硫酸ナトリウム 10 水和物 (7.15 g、22.2 mmol) を加え、室温で 2 時間かき混ぜた。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90-50:50) で精製して、表題化合物 (1.82 g、収率 92%) を無色油状物として得た。
MS m/z 267 (M + H)+。
【０４３６】
参考例８８  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０４３７】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.548 g、1.40 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (0.713 g、2.81 mmol) 及び酢酸カリウム (0.482 g、4.91 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (7 mL) 溶液に、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム (31 mg、0.042 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 15 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル及び水を加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-40:60) で精製して、表題化合物を黄色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 438 (M + H)+。
【０４３８】
参考例８９  5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-オール
【０４３９】
2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピリミジン (13.5 g、109 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (200 mL) 溶液に、N-ブロモスクシンイミド (20.3 g、114 mmol) を少量ずつ加え、室温で 3 日間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、加熱した。懸濁液を冷却後ろ取し、エタノールで洗浄して、表題化合物 (11.9 g、収率 54%) を暗灰色結晶として得た。
MS m/z 203 (M + H)+。
【０４４０】
参考例９０  5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン
【０４４１】
5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン-2-オール (2.03 g、10.0 mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム (3.05 g、20.0 mmol)、及び炭酸カリウム (1.73 g、12.5 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 及び水 (3 mL) の混合溶液に加え、窒素雰囲気下、100 ℃ で 16 時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル及び水を加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 0:100-20:80) で精製して、表題化合物 (0.516 g、収率 20%) を黄色油状物として得た。
MS m/z 253 (M + H)+。
【０４４２】
参考例９１  [4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸
【０４４３】
WO2008/001931 にしたがって表題化合物を合成した。収率91%。
【０４４４】
参考例９２  4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
【０４４５】
参考例８４と同様にして、3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル及び [4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸から表題化合物を黄色油状物として得た。収率 94%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.80 (2H, s), 7.14-7.20 (1H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz)。
【０４４６】
参考例９３  4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル
【０４４７】
4'-(メトキシメトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル (4.14 g、13.2 mmol) のメタノール(60 mL) 溶液に、5-10% 塩化水素/メタノール溶液 (6 mL) を滴下し、室温で 16 時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を飽和重曹水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-40:60) で精製して、表題化合物 (3.40 g、収率 96%) を無色粘稠性油状物として得た。
MS m/z 271 (M + H)+。
【０４４８】
参考例９４  2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カルボン酸メチル
【０４４９】
4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル (1.24 g、4.59 mmol) 及びWO2008/001931にしたがって合成した 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (1.41 g、4.82 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (0.761 g、5.50 mmol) を加え、窒素雰囲気下、80 ℃ で 28 時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 30:70-70:30) で精製して、表題化合物 (1.59 g、収率 89%) を無色油状物として得た。
MS m/z 391 (M + H)+。
【０４５０】
参考例９５  {2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール
【０４５１】
参考例８７と同様にして、2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-カルボン酸メチルから表題化合物を無色結晶として得た。収率 87%。
MS m/z 363 (M + H)+。
【０４５２】
参考例９６  3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
【０４５３】
3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル(300 mg, 1.29 mmol) と (2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)ボロン酸 (402 mg, 2.57 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (1.29 mL, 2.58 mmol) のトルエン (6.5 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (47.3 mg, 0.0516 mmol) とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (84.7 mg, 0.206 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜90:10) で精製して、表題化合物 (354 mg、収率 100%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.64 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.39-7.50 (1H, m), 7.83-7.92 (1H, m)。
【０４５４】
参考例９７  [3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロフェニル]メタノール
【０４５５】
[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロ]安息香酸メチル  (354 mg, 1.29 mmol) のテトラヒドロフラン (6.5 mL) 溶液に、氷冷下、ジイソブチルアルミニウム水素化物 (1.5 M トルエン溶液、3.44 mL, 5.16 mmol) を加え、1 時間攪拌した。硫酸ナトリウム 10 水和物 (1.66 g, 5.16 mmol) をゆっくりと加え、30 分室温で攪拌した後、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜67:33) で精製して、表題化合物 (311 mg、収率 100%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (1H, t, J = 6.2 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.64 (1H, s), 7.11-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, td, J = 7.1, 2.1 Hz)。
【０４５６】
参考例９８  3-{[2-(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}-2-メチル安息香酸メチル
【０４５７】
N-(2-アミノフェニル)アセトアミド (750 mg, 5.0 mmol)、 3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(1.1 g, 5.0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (230 mg, 0.25 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (290 mg, 0.5 mmol)、炭酸セシウム (3.2 g, 10 mmol) をトルエン (25 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 4 時間攪拌した。放冷した後に、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製したところ、表題化合物が淡黄色固体 (410 mg, 収率 27%) として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.05 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.85-7.42 (8H, m), 9.60 (1H, s)。
【０４５８】
参考例９９  [2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル]メタノール
【０４５９】
3-{[2-(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}-2-メチル安息香酸メチル (410 mg, 1.37 mmol) を酢酸 (15 mL) に溶解させ、100 ℃ で終夜攪拌した。放冷した後に、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解させた後に、0 ℃ で水素化アルミニウムリチウム (6.9 mmol, 260 mg) を加え、室温で 30 分間攪拌した。硫酸ナトリウム 10 水和物を加えた後に、酢酸エチルを加え、セライトパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製し、表題化合物 (300 mg, 収率 86%) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.77 (3H, s), 2.28 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.10-7.31 (3H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.2 Hz)。
【０４６０】
参考例１００  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル][(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０４６１】
[2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)フェニル]メタノール (150 mg, 0.6 mmol)、 [(3S)-6-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (280 mg, 0.72 mmol) ならびにトリフェニルホスフィン (240 mg, 0.9 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に 2.2 M アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液 (0.41 mL, 0.9 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後に、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製して、表題化合物 (350 mg, 収率 93%) を固体として得た。
MS m/z 627 (M + H) +。
【０４６２】
参考例１０１  2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル
【０４６３】
2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル
【０４６４】
4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン (830 mg, 5.0 mmol) ならびに酢酸 (300 mg, 5.0 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中に溶解させた後に、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (2.3 g, 6.0 mmol) および N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.3 g, 10 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製したところ、油状物 (1.6 g) が得られた。この生成物、 3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(1.1 g, 5.0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (230 mg, 0.25 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (290 mg, 0.5 mmol)、炭酸セシウム (3.2 g, 10 mmol) をトルエン (50 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で終夜攪拌した。放冷した後に、飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出し、抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。揮発性成分を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製したところ、2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル (140 mg, 収率 40%) ならびに 2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル (140 mg, 収率 40%) がそれぞれ淡黄色オイルとして得られた。
2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.02 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.54-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz)。
2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.02 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.00-8.08 (2H, m)。
【０４６５】
参考例１０２  3-{[2-(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}-2-フルオロ安息香酸メチル
【０４６６】
参考例９８と同様にして、3-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチル (1.17 g, 5.0 mmol) より表題化合物 (180 mg, 収率 12%) を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.03 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.00-7.29 (6H, m), 7.44-7.51 (2H, m), 9.65 (1H, s)。
【０４６７】
参考例１０３  2-フルオロ-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【０４６８】
3-{[2-(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}-2-フルオロ安息香酸メチル (180mg, 0.6 mmol) の酢酸 (20 mL) 溶液を 100 ℃ で終夜攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製したところ、表題化合物 (130 mg, 収率 76%) が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.49 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.10-8.18 (1H, m)。
【０４６９】
参考例１０４  3-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４７０】
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.32 g, 6.0 mmol)、3-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (826 mg, 5.0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (230 mg, 0.25 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)ジフェニル エーテル (269 mg, 0.5 mmol)、リン酸三カリウム (3.2 g, 15 mmol) をトルエン (25 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、110 ℃ で 3 時間攪拌した。放冷した後に、飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製したところ、表題化合物 (1.4 g, 収率 77%) が淡黄色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.16 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 6.68 (1H, ddd, J = 9.7, 7.3, 2.8 Hz), 7.31-7.86 (3H, m), 8.26 (1H, dd, J = 9.5, 6.1 Hz), 9.60 (1H, s)。
【０４７１】
参考例１０５  3-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４７２】
3-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (1.4 g, 4.6 mmol) をメタノール (50 mL) に懸濁させた後に、酸化白金 (227 mg, 1 mmol) を加え、水素雰囲気下、室温で終夜間攪拌した。酸化白金を、セライトパッドを用いてろ過した後に、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜30:70) で精製したところ、表題化合物 (880 mg, 収率 69%) が、淡黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.32 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 10.5, 2.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.26 (1H, m)。
【０４７３】
参考例１０６  3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０４７４】
3-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (880 mg, 3.20 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (20 mL) 溶液に、アセチルクロリド (299 mg, 3.81 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物を酢酸 (20 mL) 中に溶解させ、得られた溶液を 120 ℃ で 2 日間攪拌した。放冷後、減圧下で揮発性成分を留去し、得られた残渣を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (850 mg, 収率 89%) が固体として得られた。
MS m/z 299 (M + H)+。
【０４７５】
参考例１０７  3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４７６】
1-ブロモ-2-ニトロベンゼン (15.0 g, 74.2 mmol)、3-アミノ-2-メチル安息香酸メチル(11.2 g, 67.5 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (2.47 g, 2.7 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)ジフェニルエーテル (2.90 g, 5.4 mmol)、リン酸三カリウム (43 g, 203 mmol) をトルエン (300 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で終夜攪拌した。放冷した後に、酢酸エチル−ヘキサン (1:1) 溶液で希釈し、シリカパッドを用いてろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をメタノール (300 mL) 中に懸濁させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、5000 mg) を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒をセライトパッドを用いてろ過した後に、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜40:60) で精製したところ、表題化合物(18.4 g, 収率 96%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.50-6.62 (3H, m), 6.72-6.82 (2H, m), 6.83-6.91 (1H, m), 7.00-7.11 (2H, m)。
【０４７７】
参考例１０８  3-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０４７８】
3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル(513 mg, 2.0 mmol) ならびにテトラエトキシメタン (1.15 g, 6.0 mmol) を酢酸 (10 mL) 中、60 ℃ で 1 時間攪拌した。放冷した後に、揮発性成分を減圧下で留去した後に、重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜40:60) で精製したところ、表題化合物 (460 mg, 収率 74%) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.46-4.64 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.53 (2H, dd, J = 10.0, 7.8 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.93-7.99 (1H, m)。
【０４７９】
参考例１０９  3-[(2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４８０】
参考例１０７と同様に、1-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロベンゼンを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.15 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.33-6.41 (2H, m), 6.45 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94-7.02 (2H, m)。
【０４８１】
参考例１１０  3-[(2-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４８２】
参考例１０７と同様に、1-ブロモ-4-メチル-2-ニトロベンゼンを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.67 (2H, br s), 6.36 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 6.44-6.52 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.96-7.05 (2H, m)。
【０４８３】
参考例１１１  3-[(2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４８４】
参考例１０７と同様に、1-ブロモ-6-メチル-2-ニトロベンゼンを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.97 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.09-6.15 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86-6.95 (3H, m)。
【０４８５】
参考例１１２  3-[(2-アミノ-3-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４８６】
参考例１０７と同様にして、1-ブロモ-3-メチル-2-ニトロベンゼンを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.13 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.46-6.54 (2H, m), 6.61 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.97-7.09 (2H, m)。
【０４８７】
参考例１１３  3-[(2-アミノ-5-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０４８８】
参考例１０７と同様にして、芳香族ハロゲン化物として 2-ヨード-4-メトキシ-1-ニトロベンゼンを用いて表題化合物 (収率 79%) を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.33 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.45-6.50 (1H, m), 6.60-6.73 (3H, m), 7.04-7.16 (2H, m)。
【０４８９】
参考例１１４  3-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０４９０】
3-[(2-アミノ-5-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (573 mg, 2 mmol) の酢酸 (10 mL)-無水酢酸 (5 mL) 溶液を 100 ℃ で終夜攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:20〜20:80) で精製したところ、表題化合物 (620 mg, 収率 99%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 7.50-7.67 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz)。
【０４９１】
参考例１１５  3-(2,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０４９２】
参考例１０７，１１４と同様にして表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.01 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.65 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.66 (3H, m), 8.01 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz)。
【０４９３】
参考例１１６  3-[5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチル
【０４９４】
3-[(2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (1.15 g, 4.0 mmol) をトリフルオロ酢酸 (10 mL) に懸濁させた後に、無水トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え、60 ℃ で 2 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (1.5 g, 収率 〜100%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.00 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56-7.63 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
【０４９５】
参考例１１７  2-メチル-3-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【０４９６】
3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル(1.02 g, 4.0 mmol) ならびにジ-1H-イミダゾール-1-イルメタンチオン (1.07 g, 6.0 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL) 中に混合し、室温で 1 時間攪拌した。重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜60:40) で精製したところ、表題化合物 (1.2 g, 収率 〜100%) を油状物として得た。
【０４９７】
参考例１１８  2-メチル-3-[2-(メチルスルファニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル
【０４９８】
2-メチル-3-(2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)安息香酸メチル (298 mg, 1 mmol)、炭酸カリウム (276 mg, 2 mmol)、ヨウ化メチル (284 mg, 2 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に懸濁させ、60 ℃ で 1 時間攪拌した。放冷した後に、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜40:60) で精製したところ、表題化合物 (290 mg, 収率 69%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.03 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11-7.28 (2H, m), 7.53-7.69 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz)。
【０４９９】
参考例１１９  3-{2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチル安息香酸メチル
【０５００】
参考例１１８と同様の手法により、ハロゲン化アルキルとして1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンを用いて表題化合物 (収率 〜100%) を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.93 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.51-4.66 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.20 (1H, m), 7.22-7.29 (1H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz)。
【０５０１】
参考例１２０  2-メチル-3-[(2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]安息香酸メチル
【０５０２】
3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル(513 mg, 2.0 mmol)、(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (255 mg, 2.2 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (422 mg, 2.2 mmol) ならびに 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (367 mg, 2.4 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中で混合し、室温で終夜攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:20〜20:80) で精製したところ、表題化合物 (610 mg, 収率 69%) を得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.40-1.56 (1H, m), 1.64-1.87 (2H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.36-3.45 (1H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.27-4.36 (1H, m), 6.57 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.03-7.22 (6H, m), 7.89-7.98 (1H, m), 9.08 (1H, s)。
【０５０３】
参考例１２１  2-メチル-3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)安息香酸メチル
【０５０４】
3-[(2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (270 mg, 1 mmol) およびトリメトキシメタン (313 mg, 3 mmol) を酢酸 (10 mL) 中に混合し、60 ℃ で 3 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、重曹水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜60:40) で精製したところ、表題化合物 (310 mg, 収率 〜100%) が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.86 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73（1H, d, J = 6.4 Hz), 7.96-8.01 (1H, m), 8.23 (1H, s)。
【０５０５】
参考例１２２  3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０５０６】
3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル(541 mg, 2.0 mmol) を N,N-ジメチルアセトアミド (10 mL) に溶解させた後に、塩化プロパノイル (222 mg, 2.4 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物を酢酸 (20 mL) 中に溶解させ、得られた溶液を 110 ℃ で終夜攪拌した。放冷後、揮発性成分を留去した後に、重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ表題化合物 (550 mg, 収率 94%) が固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.25 (3H, m), 1.98-2.01 (3H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.27 (2H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.64-7.71 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz)。
【０５０７】
参考例１２３  3-[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチル
【０５０８】
3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル(540 mg, 2.0 mmol)、メトキシ酢酸 (180 mg, 2.2 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (422 mg, 2.2 mmol) ならびに 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (367 mg, 2.4 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中に懸濁させ、室温で終夜攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜60:40) で精製したところ、油状物 (380 mg) が得られた。得られた化合物を酢酸 (10 mL) 中、110 ℃ で終夜攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した。残渣を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ表題化合物 (250 mg, 収率 89%) が油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.00 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.35-4.42 (1H, m), 4.46-4.52 (1H, m), 6.90-6.97 (1H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.74-7.79 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m)。
【０５０９】
参考例１２４  3-(6-クロロ-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０５１０】
N-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)プロパンアミド(788 mg, 3.0 mmol) ならびに3-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (496 mg, 3.0 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (110 mg, 0.12 mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)ジフェニル エーテル (129 mg, 0.24 mmol)、リン酸三カリウム(1.91 g, 9.0 mmol) をトルエン (30 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、110 ℃ で 5 日間攪拌した。放冷した後に、飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜60:40) で精製し得られた固体を、酢酸 (10 mL) 中に溶解させ 110 ℃ で終夜攪拌した。その後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜40:60) で精製したところ、表題化合物を油状物 (360 mg, 収率 36%) として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.26 (3H, m), 2.01 (3H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.55-7.75 (3H, m), 8.02 (1H, s)。
【０５１１】
参考例１２５  3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０５１２】
参考例１２２と同様に、 3-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.15 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.96 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.96-7.06 (1H, m), 7.37-7.52 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz)。
MS m/z 313 (M + H)+。
【０５１３】
参考例１２６  [3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルフェニル]メタノール
【０５１４】
3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル (10 g, 32 mmol) のテトラヒドロフラン (300 mL) 溶液に水素化リチウムアルミニウム (2.43 g, 64 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。硫酸ナトリウム 10 水和物を加えた後に、酢酸エチルを加え、セライトパッドを用いてろ過した。ろ液を濃縮した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜10:90) で精製したところ表題化合物 (7.9 g, 収率 87 %) が油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.92 (3H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.93-7.24 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-7.74 (2H, m)。
MS m/z 285 (M + H)+。
【０５１５】
参考例１２７  3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンズアルデヒド
【０５１６】
[3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルフェニル]メタノール (6.8 g, 23.4 mmol) のアセトニトリル (200 mL) 溶液にデス-マーチン試薬 (12.2 g, 28.7 mmol) を 0 ℃ で加え、室温で 30 分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製し、表題化合物 (5.5 g, 収率 83%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.57-7.65 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 4.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 10.38 (1H, s)。
MS m/z 283 (M + H)+。
【０５１７】
参考例１２８  {(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０５１８】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (13.2 g, 33.8 mmol)、トリエチルアミン (6.8 g, 67.6 mmol) をテトラヒドロフラン (150 mL) に溶解させた後に、トリフロオロ酢酸無水物 (852 mg, 40.6 mmol) を 0 ℃ で加え 1 時間攪拌した。反応液を重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。揮発性成分を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製したところ、表題化合物 (13.5 g, 収率 82%) が油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.20 (3H, s), 2.57-2.68 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.70-3.89 (1H, m), 4.21-4.33 (1H, m), 4.73 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.75 (1H, s), 7.00-7.12 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz)。
【０５１９】
参考例１２９  {(3S)-6-[(3-{[2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０５２０】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (4.08 g, 8.41 mmol)、3-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン (1.87 g, 7.65 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (347 mg, 0.38 mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1’,1’-ビフェニル (367 mg, 0.77 mmol)、リン酸三カリウム (3.25 g, 15.3 mmol)をトルエン (40 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で終夜攪拌した。放冷した後に、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水を用いて洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜60:40) で精製したところ、油状物 (4.04 g, 収率 80%) が得られた。得られた油状物をエタノール (30 mL)-水 (5 mL)-酢酸 (5 mL) に懸濁させた後に、還元鉄 (3.43 g, 61.5 mmol)、塩化カルシウム (6.82 g, 61.5 mmol) を加え 70 ℃ で 2 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、酢酸エチルで抽出、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。揮発性成分を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したところ、表題化合物 (2.5 g, 収率 53 %) が油状物として得られた。
【０５２１】
参考例１３０  [(3S)-6-{[3-(2-エトキシ-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５２２】
{(3S)-6-[(3-{[2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.23 g, 2.0 mmol)、テトラエトキシメタン (883 mg, 6.0 mmol) を酢酸 (10 mL) 中に溶解し、60 ℃ で 2 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後、重曹水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後に揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣をメタノール (30 mL) に懸濁させた後にパラジウム−カーボン (300 mg) を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を除去した後、ろ液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:20〜20:80) で精製し、表題化合物 (810 mg, 収率 66%) を固体として得た。
【０５２３】
参考例１３１  [(3S)-6-{[3-(2-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５２４】
{(3S)-6-[(3-{[2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.23 g, 2.0 mmol) を N,N-ジメチルアセトアミド (20 mL) に溶解させた後に、塩化プロパノイル (222 mg, 2.4 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、重曹水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後に、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣に酢酸 (20 mL) を加え 90 ℃ で終夜攪拌した。その後、減圧下で揮発性成分を留去した後、重曹水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。揮発性成分を減圧下で留去して得られた残渣をメタノール (40 mL) に懸濁させた後に、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、200 mg) を加え、水素雰囲気下で 3 時間攪拌した。触媒を除去した後、ろ液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜20:80) で精製し、表題化合物 (880 mg, 収率 78 %) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.21 (3H, m), 1.49-1.55 (3H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.73-3.86 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.69-4.79 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64-6.71 (2H, m), 6.92 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.20-7.42 (4H, m), 9.75 (1H, s)。
【０５２５】
参考例１３２  3-ブロモ-2,4-ジメチルベンズアルデヒド
【０５２６】
2-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン (5.00 g、27.0 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液に、ジクロロ(メトキシ)メタン (2.69 mL、29.7 mmol) と四塩化チタン (5.96 mL、54.0 mmol) のジクロロメタン(20 mL) 溶液を -78 ℃ でゆっくりと滴下した後、反応液を室温まで昇温し、4 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜85:15) で精製して、表題化合物 (5.03 g、収率87%) を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.50 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 10.22 (1H, s)。
【０５２７】
参考例１３３  1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
【０５２８】
3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.314 g、1.41 mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム (0.259 g、1.70 mmol) および 18-クラウン-6 (74.7 mg、0.283 mmol) のアセトニトリル (8 mL) 混合溶液を 2 時間加熱還流した。反応液を塩化アンモニウム溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.428 g、収率 100%) をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (12H, s), 2.33 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.13 (1H, t, J = 59.1 Hz)。
MS m/z 273 (M + H)+。
【０５２９】
参考例１３４  3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-2,4-ジメチルベンズアルデヒド
【０５３０】
実施例１８４と同様にして、3-ブロモ-2,4-ジメチルベンズアルデヒドと8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エンから表題化合物を黄色の油状物として得た。収率 86%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.24-2.37 (5H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.01-4.07 (4H, m), 5.34-5.41 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.26 (1H, s)。
【０５３１】
参考例１３５  3-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2,4-ジメチルベンズアルデヒド
【０５３２】
3-ブロモ-2,4-ジメチルベンズアルデヒド (0.919 g、4.31 mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン (0.865 g、6.04 mmol) および炭酸セシウム (4.22 g、12.9 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.158 g、0.173 mmol) および2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (0.215 g、0.345 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、110 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜85:15) で精製して、表題化合物 (0.128 g、収率 11%) を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.89 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.08-3.26 (4H, m), 4.02 (4H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.23 (1H, s)。
MS m/z 276 (M + H)+。
【０５３３】
参考例１３６  2-メチル-3-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル
【０５３４】
3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル(1.13 g、4.40 mmol) のトリフルオロ酢酸(10 mL) とトリフルオロ酢酸無水物 (2 mL) の混合溶液を加熱還流下、16 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製して、表題化合物 (1.44 g、収率98%) を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.34-7.52 (4H, m), 7.94-8.00 (1H, m), 8.09-8.16 (1H, m)。
MS m/z 335 (M + H)+。
【０５３５】
参考例１３７  2-メチル-3-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンズアルデヒド
【０５３６】
2-メチル-3-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル (1.44 g、4.31 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (1.6 M、6.74 mL、10.8 mmol) を0 ℃ で滴下した。反応液を同温で 1.5 時間攪拌した後、硫酸ナトリウム 10 水和物 (3.48 g、10.8 mmol) をゆっくりと加え、さらに室温で 1.5 時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、{2-メチル-3-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]フェニル}メタノールを無色油状物の粗生成物 (1.51 g) として得た。上で得られた {2-メチル-3-[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]フェニル}メタノール (0.444 g、1.45 mmol) のアセトニトリル (7 mL) 溶液に 0 ℃ で Dess-Martin 試薬 (0.738 g、1.74 mmol) をゆっくりと加えた。反応液を室温で 40 分間攪拌した後、重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに 10 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、得られた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.296 g、収率 67%) を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 6.94-7.02 (1H, m), 7.36-7.50 (2H, m), 7.54-7.67 (2H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 10.39 (1H, s)。
MS m/z 305 (M + H)+。
【０５３７】
参考例１３８  3-(2-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０５３８】
参考例１２２と同様にして、3-[(2-アミノフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチルと塩化シクロプロパンカルボニルから表題化合物を紫色の油状物として得た。収率 95%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.05 (2H, m), 1.25-1.35 (2H, m), 1.52-1.64 (1H, m), 2.22 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11-7.29 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz)。
MS m/z 307 (M + H)+。
【０５３９】
参考例１３９  3-(2-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンズアルデヒド
【０５４０】
参考例１３７と同様にして、3-(2-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルから表題化合物を黄色の油状物として得た。収率 81% (2 工程)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95-1.06 (2H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.50-1.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00-8.09 (1H, m), 10.41 (1H, s)。
MS m/z 277 (M + H)+。
【０５４１】
参考例１４０  [(3S)-6-{[2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５４２】
WO2006/046593 に従って合成した 2-(ジメトキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (1.14 g、3.69 mmol) および [(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.765 g、3.69 mmol) を酢酸 (0.634 mL、11.1 mmol) およびアセトニトリル (16 mL) に溶解させ、0 ℃ で水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.57 g、7.39 mmol) を加えて、0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜67:33) で精製して、[(3S)-6-{[2-(ジメトキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.51 g) を黄色の油状物として得た。上で得られた [(3S)-6-{[2-(ジメトキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.51 g、3.01 mmol) の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、0 ℃ でトリエチルアミン(0.630 mL、4.52 mmol) およびトリフルオロ酢酸無水物(0.511 mL、3.62 mmol) を順次加えた。反応液を室温まで昇温し、4 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、[(3S)-6-{[2-(ジメトキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの粗生成物 (1.83 g) を黄色の油状物として得た。上で得られた [(3S)-6-{[2-(ジメトキシメチル)-3-(メトキシメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.83 g、3.07 mmol) のアセトン (10 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸 1 水和物 (0.817 g、4.29 mmol) を加え、室温で 16 時間攪拌した。反応液を重曹水溶液と食塩水の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (1.53 g、収率81% (3 工程)) を橙色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (1H, dd, J = 16.8, 9.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.82-3.98 (1H, m), 4.33 (1H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz), 4.83 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.23 (2H, br s), 6.44 (1H, dd, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.97 (1H, s), 12.70 (1H, s)。
MS m/z 504 (M - H)-。
【０５４３】
参考例１４１  [(3S)-6-{[3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５４４】
[(3S)-6-{[2-ホルミル-3-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.53 g、3.03 mmol) をメタノール(10 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素 (50% 含水品、1.5 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 16 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (1.36 g、収率 91%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.05 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 16.3, 8.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.81-3.92 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.1, 6.4 Hz), 4.79 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.96 (2H, s), 6.41-6.50 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.28 (1H, m)。
【０５４５】
参考例１４２  [(3S)-6-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５４６】
[(3S)-6-{[3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.36 g、2.77 mmol) のピリジン (8 mL) 溶液に、0 ℃ でトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (1.17 mL、6.91 mmol) を滴下した。反応液を室温で 4 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に 1 M 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1 M 塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜65:35) で精製して、表題化合物 (1.53 g、収率89%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.80-3.96 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 9.3, 6.6 Hz), 4.81 (1H, t, J = 9.3 Hz), 5.02 (2H, br s), 6.40-6.48 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
MS m/z 622 (M - H)-。
【０５４７】
参考例１４３  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５４８】
実施例１８４と同様にして、[(3S)-6-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルと (6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ボロン酸から表題化合物を黄色の油状物として得た。収率 100%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.82 (3H, s), 2.53-2.66 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.80-3.95 (5H, m), 4.26-4.35 (1H, m), 4.80 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.89-5.10 (2H, m), 6.49-6.60 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
MS m/z 638 (M + H)+。
【０５４９】
参考例１４４  [(3S)-6-{[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５５０】
実施例１８４と同様にして、[(3S)-6-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルと (6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸から表題化合物を無色の油状物として得た。収率 95%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (3H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.81-3.95 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.26-4.36 (1H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 4.91-5.10 (2H, m), 6.49-6.62 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.36 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
MS m/z 583 (M + H)+。
【０５５１】
参考例１４５  3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
【０５５２】
2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (2.81 g、15.1 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液に臭素の水溶液 (1.89 M、8.00 mL、15.1 mmol) を滴下し、室温で 30 分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物 (2.90 g、収率 73%) をベージュ色の固体として得た。
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-7.11 (1H, m), 7.34-7.43 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 8.17-8.24 (1H, m)。
【０５５３】
参考例１４６  4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)モルホリン
【０５５４】
2,5-ジブロモ-3-メチルピリジン (3.00 g、12.0 mmol) とモルホリン (15 mL) の混合溶液をマイクロウェーブを用いて 210 ℃ で 10 分間攪拌した。反応液を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜75:25) で精製して、表題化合物 (3.13 g、収率100%) を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.08-3.17 (4H, m), 3.79-3.88 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.6 Hz)。
【０５５５】
参考例１４７  (5-メチル-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ボロン酸
【０５５６】
アルゴン雰囲気下、マグネシウム (0.324 g、13.4 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 懸濁溶液に 1,2-ジブロモエタン(0.2 mL) を滴下して、1 分間攪拌した後、 4-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)モルホリン (3.12 g、12.1 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液を 70 ℃ でゆっくりと滴下した。滴下が終了した後、反応液を 70 ℃ で 30 分間攪拌した。続いて、反応液を 0 ℃ に冷却し、ホウ酸トリメチル (2.03 mL、18.2 mmol) をゆっくりと滴下した。反応液を室温で 1.5 時間攪拌した後、1 M 塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄して、表題化合物 (2.04 g、収率 76%) を淡黄色の固体として得た。
MS m/z 223 (M + H)+。
【０５５７】
参考例１４８  4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン
【０５５８】
2,5-ジブロモピリジン (20.0 g、84.4 mmol)、モルホリン(106 mL) および酸化銅（Ｉ）(0.181 g、1.23 mmol) の混合物をアルゴン雰囲気下、3 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、表題化合物 (15.9 g、収率 78%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.36-3.50 (4H, m), 3.71-3.87 (4H, m), 6.53 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
MS m/z 243 (M + H)+。
【０５５９】
参考例１４９  (6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ボロン酸
【０５６０】
参考例１４７と同様にして、4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリンから表題化合物を淡黄色の固体として得た。収率 59%。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.41-3.54 (4H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78-7.93 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.3 Hz)。
【０５６１】
参考例１５０  4-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)モルホリン
【０５６２】
参考例１４６と同様にして、5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジンとモルホリンから表題化合物を白色の固体として得た。収率 80%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42-3.50 (4H, m), 3.78-3.86 (4H, m), 7.39 (1H, dd, J = 12.1, 2.3 Hz), 8.03-8.09 (1H, m)。
【０５６３】
参考例１５１  (5-フルオロ-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ボロン酸
【０５６４】
参考例１４７と同様にして、4-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)モルホリンから表題化合物を茶色の固体として得た。収率 39%。
MS m/z 227 (M + H)+。
【０５６５】
参考例１５２  [(3S)-6-{[3-(5-フルオロ-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５６６】
実施例１８４と同様にして、[(3S)-6-{[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルと (5-フルオロ-6-モルホリン-4-イルピリジン-3-イル)ボロン酸から表題化合物を淡黄色の油状物として得た。収率 72%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (3H, s), 2.54-2.66 (1H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 3.51-3.61 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.81-3.92 (5H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 4.81 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s)。
【０５６７】
参考例１５３  3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸エチル
【０５６８】
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸 (8.00 g、57.5 mmol) および濃硫酸 (4 mL) のエタノール (160 mL) およびトルエン (40 mL) 混合溶液をDean-Stark を用いて 16 時間加熱還流した。反応液を 1/4 程度まで減圧濃縮した後、重曹水をゆっくりと加え、反応液を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜75:25) で精製して、表題化合物 (5.12 g、収率53%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.34-7.46 (2H, m), 8.30 (1H, dd, J = 4.2, 1.9 Hz), 10.77 (1H, s)。
MS m/z 168 (M + H)+。
【０５６９】
参考例１５４  3-(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ)ピリジン-2-カルボン酸エチル
【０５７０】
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボン酸エチル (5.12 g、30.6 mmol)、2-ブロモプロピオン酸エチル (4.77 mL、36.8 mmol) および炭酸カリウム (8.47 g、61.3 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 混合溶液を 90 ℃で16 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製して、表題化合物 (6.01 g、収率73%) を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.17-4.26 (2H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.77 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.22-7.29 (1H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 8.31-8.35 (1H, m)。
MS m/z 268 (M + H)+。
【０５７１】
参考例１５５  2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-オール
【０５７２】
3-(2-エトキシ-1-メチル-2-オキソエトキシ)ピリジン-2-カルボン酸エチル (6.01 g、22.5 mmol) のトルエン (45 mL) 溶液にナトリウムエトキシド (1.91 g、28.1 mmol) を加え、16 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水 (160 mL) で希釈し、酢酸を加えて酸性にした。続いて、飽和重曹水および 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加えて中性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで洗浄して、表題化合物 (1.45 g、収率 43%) を茶色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz)。
【０５７３】
参考例１５６  トリフルオロメタンスルホン酸 2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-イル
【０５７４】
2-メチルフロ[3,2-b]ピリジン-3-オール (0.483 g、3.24 mmol) のピリジン (8 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.820 mL、4.86 mmol) を 0 ℃ で滴下した。反応液を室温まで昇温し 16 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜65:35) で精製して、表題化合物 (0.466 g、収率 51%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58 (3H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz)。
MS m/z 282 (M + H)+。
【０５７５】
参考例１５７  2-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-3(2H)-オン
【０５７６】
水素化ナトリウム(60% 油性、6.68 g、0.167 mol) の 1,2-ジメトキシエタン (100 mL) 懸濁溶液に乳酸エチル (16.0 mL、0.140 mol) を 0 ℃ で 20 分かけて滴下した。反応液を室温で 30 分間攪拌した後、2-クロロニコチン酸エチル (10.0 g、53.9 mmol) を室温で 10 分かけて加えた。反応液を 80 ℃ まで昇温し、16 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を水に溶解させ、トルエンで洗浄した後、酢酸を加えて、酸性条件下、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (4.50 g、収率 56%) を赤色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (3H, d, J = 7.2 Hz), 4.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, dd), 8.04 (1H, dd, J = 7.4, 2.1 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.9, 2.3 Hz)。
MS m/z 150 (M + H)+。
【０５７７】
参考例１５８  酢酸2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-3-イル
【０５７８】
2-メチルフロ[2,3-b]ピリジン-3(2H)-オン (4.50 g、30.2 mmol) のテトラヒドロフラン (40 mL) とメタノール (20 mL) の混合溶液に、0 ℃で水素化ホウ素ナトリウム (1.14 g、30.2 mmol) を加え、同温で45 分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、粗 2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-3-オール (3.30 g) を黄色の油状物として得た。上で得られた粗 2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-3-オール (3.30 g、21.8 mmol) をピリジン (30 mL) に溶解させ、無水酢酸(30 mL、318 mmol) を室温で加えた。反応液を16 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (3.20 g、収率 55% (2 工程)) を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44-1.56 (3H, m), 2.09 (3H, s), 4.76-4.90 (1H, m), 5.82-6.17 (1H, m), 6.84-6.93 (1H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.16-8.23 (1H, m)。
MS m/z 194 (M + H)+。
【０５７９】
参考例１５９  2-メチルフロ[2,3-b]ピリジン
【０５８０】
酢酸 2-メチル-2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジン-3-イル (3.13 g、16.2 mmol) にポリリン酸(30 g) を加え、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、氷をゆっくりと加え、続いて 28% アンモニア水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (2.15 g、収率 100%) を茶色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (3H, d, J = 1.1 Hz), 6.38 (1H, q, J = 1.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz)。
【０５８１】
参考例１６０  3-ブロモ-2-メチルフロ[2,3-b]ピリジン
【０５８２】
2-メチルフロ[2,3-b]ピリジン (0.504 g、3.79 mmol) のジクロロメタン (4 mL) 溶液を -15 ℃に冷却し、臭素 (0.638 mL、13.3 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温で 6 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を 1 M 水酸化ナトリウムで希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜75:25) で精製して、表題化合物 (0.432 g、収率 54%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52 (3H, s), 7.22-7.29 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz)。
【０５８３】
参考例１６１  {(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０５８４】
4-ブロモインダン-1-オン (1.00 g、4.74 mmol) および [(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.03 g、4.97 mmol) のメタノール (10 mL)、酢酸(1 mL) およびテトラヒドロフラン (2 mL) の混合溶液に 0 ℃ でボラン-2-ピコリン錯体 (0.640 g、5.69 mmol) を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、1 M 塩酸水溶液と酢酸エチルを加え、30 分間攪拌した。続いて炭酸ナトリウムをゆっくりと加え、反応液を中性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜75:25) で精製して、表題化合物 (1.75 g、収率92%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-1.99 (1H, m), 2.48-2.66 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 2.80-2.96 (1H, m), 2.96-3.13 (1H, m), 3.67-3.85 (4H, m), 3.94 (1H, br s), 4.24 (1H, dd, J = 9.3, 5.9 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.15-6.23 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz)。
MS m/z 402 (M + H)+。
【０５８５】
参考例１６２  {(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０５８６】
{(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.75 g、4.35 mmol) とトリエチルアミン (0.910 mL、6.53 mmol) の混合溶液 を 0 ℃ に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物 (0.738 mL、5.23 mmol) をゆっくりと滴下した。反応液を室温まで昇温した後、1.5 時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜70:30) で精製して、表題化合物 (1.51 g、収率70%) を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.08 (1H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.02-3.18 (1H, m), 3.69-3.91 (4H, m), 4.31-4.43 (1H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.13 (1H, q, J = 7.0 Hz), 6.33 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.23-7.33 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54-7.60 (1H, m), 9.50 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
【０５８７】
参考例１６３  {(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルの光学活性体 (A)
【０５８８】
{(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.33 g) を分取 HPLC により分割して、表題化合物 (0.633 g、回収率 96%、鏡像体過剰率99.9%d.e.) を淡黄色の油状物として得た。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALCEL OJ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: ヘキサン/イソプロピルアルコール (容積比: 90/10)
流速: 80 mL/min
検出: UV (254 nm)
温度: 30 ℃
保持時間: 7.6 min (面積比: 99.90%)
【０５８９】
参考例１６４  {(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルの光学活性体 (B)
【０５９０】
{(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.33 g) を分取 HPLC により分割して、表題化合物 (0.609 g、回収率 92%、鏡像体過剰率99.9%d.e.) を淡黄色の油状物として得た。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム: CHIRALCEL OJ (ダイセル化学工業株式会社製)
移動層: ヘキサン/イソプロピルアルコール (容積比: 90/10)
流速: 80 mL/min
検出: UV (254 nm)
温度: 30 ℃
保持時間: 9.9 min (面積比: 99.90%)
【０５９１】
参考例１６５  {(3S)-6-[{4-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０５９２】
{(3S)-6-[(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.51 g、3.04 mmol)、5-フルオロ-2-ニトロアニリン (0.522 g、3.34 mmol) およびリン酸三カリウム (1.29 g、6.08 mmol) をトルエン (20 mL) に懸濁させ、アルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.139 g、0.152 mmol) および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (0.145 g、0.304 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜70:30) で精製して、表題化合物 (1.64 g、収率94%) を茶色の非晶性粉末として得た。
MS m/z 572 (M - H)-。
【０５９３】
参考例１６６  {(3S)-6-[{4-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０５９４】
{(3S)-6-[{4-[(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.64 g、2.86 mmol) をメタノール (15 mL) およびテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解させ、10% パラジウム−炭素(50% 含水品、0.4 g) を加えて水素雰囲気下 (風船圧)、室温で 4 時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物 (1.47 g、収率 95%) を紫色の非晶性粉末として得た。
MS m/z 544 (M + H)+。
【０５９５】
参考例１６７  [(3S)-6-{[4-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５９６】
{(3S)-6-[{4-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.300 g、0.552 mmol) の酢酸 (4 mL) および無水酢酸 (2 mL) の混合溶液を 16 時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、飽和重曹水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜0:100) で精製して、表題化合物 (0.315 g、収率 100%) を淡黄色の油状物として得た。
MS m/z 568 (M + H)+。
【０５９７】
参考例１６８  [(3S)-6-{[4-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０５９８】
{(3S)-6-[{4-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.590 g、1.30 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (5 mL) 溶液を 0 ℃ に冷却し、塩化プロピオニル(0.114 mL、1.30 mmol) をゆっくりと加えた。反応液を室温で 5 時間攪拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。続いて、残渣を酢酸 (8 mL) に溶解し、加熱還流下、16 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜20:80) で精製して、表題化合物 (0.617 mg、収率 98%) を淡赤色の非晶性粉末として得た。
MS m/z 582 (M + H)+。
【０５９９】
参考例１６９  [(3S)-6-{[4-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０６００】
{(3S)-6-[{4-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.567 g、1.04 mmol) およびテトラエトキシメタン (0.654 mL、3.13 mmol) を酢酸 (6 mL) に溶解し、60 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製して、表題化合物 (0.553 g、収率 89%) を淡黄色の非晶性粉末として得た。
MS m/z 598 (M + H)+。
【０６０１】
参考例１７０  3-(2-エチル-7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０６０２】
参考例１６８と同様にして、3-[(2-アミノ-6-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチルから表題化合物を紫色の油状物として得た。収率 82%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.95 (3H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.37-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz)。
MS m/z 309 (M + H)+。
【０６０３】
参考例１７１  {(3S)-6-[{3-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-メチルベンジル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０６０４】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.380 g、0.781 mmol)、5-フルオロピリジン-2-アミン (0.105 g、0.938 mmol) および炭酸セシウム (0.509 g、1.56 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (28.6 mg、0.0310 mmol) および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (36.2 mg、0.0630 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜65:35)、続いて分取 HPLC (水:アセトニトリル = 60:40〜0:100) で精製して、表題化合物(0.243 g、収率 60%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.6, 8.7 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.77-3.94 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.4, 6.4 Hz), 4.78 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.99 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.38-6.57 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01-7.16 (2H, m), 7.17-7.33 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
MS m/z 518 (M + H)+。
【０６０５】
参考例１７２  3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール
【０６０６】
5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール (1.50 g、10.1 mmol) のジクロロメタン (30 mL) 溶液に臭素 (1.69 g、10.6 mmol) のジクロロメタン(3 mL) 溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温で 6 時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜75:25) で精製して、表題化合物 (1.95 g、収率85%) を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (3H, s), 6.82-6.95 (1H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 8.06 (1H, br s)。
【０６０７】
参考例１７３  3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-1-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-1H-インドール
【０６０８】
3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール (1.05 g、4.59 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (14 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、0.220 g、5.51 mmol) を 0 ℃ でゆっくりと加え、同温で 40 分間攪拌した後、さらに WO2007/018314 に従って得られた 4-メチルベンゼンスルホン酸 3-(メチルスルホニル)プロピル (1.48 g、5.05 mmol) を 0 ℃ でゆっくりと加えた。反応液を室温で 16 時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜20:80) で精製して、表題化合物 (0.837 g、収率 55%) を赤色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.38 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.12-7.27 (2H, m)。
MS m/z 348 (M + H)+。
【０６０９】
参考例１７４  [(3S)-6-{[3-(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)-2-メチルベンジル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０６１０】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (4.06 g、8.35 mmol)、 (4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)ボロン酸 (2.38 g、10.0 mmol) を 2 M 炭酸ナトリウム水溶液(10.0 mL) およびトルエン (50 mL) の混合溶液に懸濁させ、アルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.306 g、0.334 mmol) および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (0.565 g、1.34 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (3.63 g、収率73%) を白色の非晶性粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (3H, s), 1.93 (6H, s), 2.56 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 15.9, 4.9 Hz), 3.71 (3H, s), 3.73-3.91 (9H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.1, 6.8 Hz), 4.76 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.02 (2H, s), 6.37 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11-7.23 (2H, m)。
MS m/z 599 (M + H)+。
【０６１１】
参考例１７５  3-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル
【０６１２】
3-[(2-アミノ-5-フルオロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (2.0 g、7.29 mmol) とテトラエチルオルトカーボネート (4.23 g, 22 mmol) の 酢酸 (20 mL) 溶液を 60 ℃ で 3 時間攪拌した。溶媒を濃縮し、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜75:25) で精製して、表題化合物 (1.92 g、収率 80%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.52-4.64 (2H, m), 6.51-6.54 (1H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m)。
MS m/z 329 (M + H)+。
【０６１３】
参考例１７６  [3-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルフェニル]メタノール
【０６１４】
水素化リチウムアルミニウム (2.0 M テトラヒドロフラン溶液、4.5 mL、9.0 mmol)を 3-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル (1.92 g、5.83 mmol) の テトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に 0 ℃ で滴下し、0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮して、表題化合物 (1.80 g、収率 quant.) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.01 (3H, s), 3.00 (1H, br), 4.50-4.61 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.51-6.55 (1H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m)。
【０６１５】
参考例１７７  2-メチル-3-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸メチル
【０６１６】
1-ブロモ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (8.1 g、30 mmol)、3-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (4.13 g、25 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (800 mg、0.87 mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (942 mg、1.75 mmol) およびりん酸三カリウム (15.9 g、75 mmol) のトルエン (100 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜30:70) で精製して、表題化合物 (8.0 g、収率90%) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.55 (1H, s)。
【０６１７】
参考例１７８  3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-メチル安息香酸メチル
【０６１８】
2-メチル-3-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸メチル (8.0 g、22.5 mmol) とパラジウム−炭素 (1.0 g) のメタノール (300 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物 (7.3 g、収率 quant.) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.45 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.91 (3H, s), 5.28 (1H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43-7.46 (1H, m)。
【０６１９】
参考例１７９  2-メチル-3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸メチル
【０６２０】
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-2-メチル安息香酸メチル (7.3 g、22.5 mmol) と (2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボン酸 (2.79 g、24 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(5.18 g、27 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (4.13 g、27 mmol) のアセトニトリル (200 mL) 溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:20〜50:50) で精製して、表題化合物 (9.22 g、収率97%)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.75-1.84 (1H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.73-3.89 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.45-4.49 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.99-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.67 (1H, s)。
【０６２１】
参考例１８０  2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}安息香酸メチル
【０６２２】
2-メチル-3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸メチル(9.22 g、21.8 mmol) とポリりん酸 (18 g) を 130 ℃ で17 分間攪拌した。反応容器を室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜75:25) で精製して、表題化合物 (5.76 g、収率65%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.89-2.00 (1H, m), 2.12-2.17 (3H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.79-4.91 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.38-7.56 (3H, m), 8.07-8.10 (1H, m), 8.13 (1H, s)。
【０６２３】
参考例１８１  (2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}フェニル)メタノール
【０６２４】
水素化リチウムアルミニウム (2.0 M テトラヒドロフラン溶液、8.5 mL、17 mmol)を 2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}安息香酸メチル (5.76 g、14.2 mmol) の テトラヒドロフラン (250 mL) 溶液に 0 ℃ で滴下し、 0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.39 g、収率 quant.) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.83-2.02 (4H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.30-2.56 (1H, m), 3.69-3.87 (3H, m), 4.76-4.88 (3H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.16-7.46 (3H, m), 7.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, s)。
【０６２５】
参考例１８２  2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンズアルデヒド
【０６２６】
(2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}フェニル)メタノール (1.58 g、4.2 mmol) のアセトニトリル (25 mL) 溶液に、デス―マーチンペルヨージナン(2.0 g、4.7 mmol) を 0 ℃ で加え、0 ℃ で 0.5 時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:20〜50:50) で精製して、表題化合物 (0.866 g、収率 55%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.91-2.00 (1H, m), 2.11-2.30 (5H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.46-7.67 (3H, m), 8.03-8.07 (1H, m), 8.13 (1H, s), 10.36-10.38 (1H, m)。
【０６２７】
参考例１８３  2-メチル-3-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}安息香酸メチル
【０６２８】
2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (5.0 g、22.5 mmol)、 3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル (4.81 g、21 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (800 mg、0.87 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル (834 mg、1.75 mmol) およびりん酸三カリウム（9.34 g、44 mmol）のトルエン (140 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 98:2〜90:10) で精製して、表題化合物 (8.19 g、収率quant.) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.31-7.43 (2H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 8.12-8.13 (1H, m), 9.33 (1H, s)。
【０６２９】
参考例１８４  3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-2-メチル安息香酸メチル
【０６３０】
2-メチル-3-{[2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}安息香酸メチル (8.19 g、22.1 mmol) とパラジウム−炭素 (1.0 g) のメタノール (500 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物 (7.25 g、収率 quant.) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.90 (3H, s), 5.07 (1H, s), 6.57-6.61 (1H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.06-7.16 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.30-7.32 (1H, m)。
【０６３１】
参考例１８５  2-メチル-3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}安息香酸メチル
【０６３２】
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}-2-メチル安息香酸メチル (7.15 g、21 mmol) と (2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボン酸 (2.44 g、21 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.79 g、25 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(3.83 g、25 mmol) のアセトニトリル (150 mL) 溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:20〜50:50) で精製して、表題化合物 (8.1 g、収率88%) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.56-1.67 (1H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.40-3.47 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.37-4.41 (1H, m), 5.60 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96-7.00 (1H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.83 (1H, s)。
【０６３３】
参考例１８６  2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}安息香酸メチル
【０６３４】
2-メチル-3-{[2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}安息香酸メチル(8.1 g、18.48 mmol) とポリりん酸 (16 g) を 130 ℃ で15 分間攪拌した。反応容器を室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜80:20) で精製して、表題化合物 (6.81 g、収率88%)を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.89-2.00 (1H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.49-2.61 (1H, m), 3.74-3.91 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.75-4.88 (1H, m), 6.85-6.88 (1H, m), 7.08-7.11 (1H, m), 7.36-7.55 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.05-8.08 (1H, m)。
【０６３５】
参考例１８７  (2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}フェニル)メタノール
【０６３６】
水素化リチウムアルミニウム (2.0 M テトラヒドロフラン溶液、10 mL、20 mmol)を 2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}安息香酸メチル (6.83 g、16.2 mmol) の テトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に 0 ℃ で滴下し、 0 ℃で 1 時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮して、表題化合物 (5.55 g、収率 87%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.83-2.03 (4H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 2.46-2.52 (1H, m), 3.72-3.88 (2H, m), 3.94-3.99 (1H, m), 4.82 (2H, s), 4.84-4.86 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08-7.32 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.73 (1H, s)。
【０６３７】
参考例１８８  2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンズアルデヒド
【０６３８】
(2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}フェニル)メタノール (1.0 g、2.55 mmol) のアセトニトリル(10 mL) 溶液に、デス―マーチンペルヨージナン (1.23 g、2.9 mmol) を 0 ℃ で加え、0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、表題化合物 (0.530 g、収率 53%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.90-1.99 (1H, m), 2.11-2.30 (5H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.78-3.86 (2H, m), 4.79-4.90 (1H, m), 6.86-6.89 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.48-7.67 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.03-8.07 (1H, m), 10.36-10.39 (1H, m)。
【０６３９】
参考例１８９  3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０６４０】
1-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロベンゼン (15 g、68.2 mmol)、3-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (9.58 g、58 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (800 mg、0.87 mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (942 mg、1.75 mmol) およびりん酸三カリウム（38.2 g、180 mmol）のトルエン (200 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜85:15) で精製して、表題化合物 (18.4 g、収率quant.) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.68-6.72 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 9.20 (1H, s)。
【０６４１】
参考例１９０  3-[(2-アミノ-4-フルオロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０６４２】
3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (18.4 g、60.5 mmol) とパラジウム−炭素 (0.5 g) のメタノール (700 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して、表題化合物 (16.4 g、収率 99%) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 3.89 (5H, s), 5.03 (1H, s), 6.39-6.57 (3H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.26 (1H, m)。
【０６４３】
参考例１９１  3-[(4-フルオロ-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０６４４】
3-[(2-アミノ-4-フルオロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (16.40 g、59.8 mmol)、(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボン酸 (6.97 g、60.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (13.8 g、72 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(11.0 g、72 mmol) のアセトニトリル (300 mL) 溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜70:30) で精製して、表題化合物 (20.71 g、収率 93%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.55 (1H, m), 1.70-1.79 (1H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.15-2.77 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.25-3.32 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.34-4.38 (1H, m), 5.31 (1H, s), 6.49-6.51 (1H, m), 6.80-6.86 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 8.06-8.11 (1H, m), 8.95 (1H, br s)。
【０６４５】
参考例１９２  3-{5-フルオロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチル安息香酸メチル
【０６４６】
3-[(4-フルオロ-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (20.7 g、55.6 mmol) とポリりん酸 (41 g) を 130 ℃ で 20 分間攪拌した。反応器を室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜75:25) で精製して、表題化合物 (11.5 g、収率59%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-1.96 (1H, m), 2.04-2.23 (5H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 3.77-3.91 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.73-4.86 (1H, m), 6.77-6.82 (1H, m), 6.94-7.00 (1H, m), 7.37-7.55 (3H, m), 8.04-8.07 (1H, m)。
【０６４７】
参考例１９３  3-{5-フルオロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルベンズアルデヒド
【０６４８】
水素化リチウムアルミニウム (2.0 M テトラヒドロフラン溶液、17 mL、34 mmol)を 3-{5-フルオロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチル安息香酸メチル (11.54 g、32.6 mmol) のテトラヒドロフラン (250 mL) 溶液に 0 ℃ で滴下し、0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮して、油状物を得た。
得られた油状物のアセトニトリル(300 mL) 溶液に、デス―マーチンペルヨージナン (14.4 g、34 mmol) を 0 ℃ で加え、0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜60:40) で精製して、表題化合物 (6.78 g、収率64%、2 工程) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.83-1.98 (1H, m), 2.00-2.29 (5H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 4.76-4.88 (1H, m), 6.77-6.83 (1H, m), 6.94-7.01 (1H, m), 7.47-7.65 (3H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 10.35-10.39 (1H, m)。
【０６４９】
参考例１９４  3-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０６５０】
1-ブロモ-4-クロロ-2-ニトロベンゼン (14.2 g、60.0 mmol)、3-アミノ-2-メチル安息香酸メチル (8.26 g、50 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (1.6 g、1.74 mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル (1.88 g、3.48 mmol) およびりん酸三カリウム (31.8 g、150 mmol) のトルエン (200 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、105 ℃ で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜50:50) で精製して、表題化合物 (15.7 g、収率98%) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.25-7.42 (3H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.29 (1H, br s)。
【０６５１】
参考例１９５  3-[(4-クロロ-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル
【０６５２】
3-[(4-クロロ-2-ニトロフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (15.7 g、49.0 mmol)、還元鉄 (13.96 g、250.0 mmol) および 塩化カルシウム (2.77 g、25.0 mmol) のエタノール (700 mL) と水 (85mL)懸濁液を 95 ℃で 7 時間攪拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して、固体を得た。この固体を水で洗浄し、減圧乾燥し、固体(14.0 g) として得た。得られた固体 (14.0 g) と(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボン酸 (6.15 g、53.0 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (11.11 g、58 mmol) および 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物 (8.88 g、58 mmol) のアセトニトリル(200 mL) 溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜80:20) で精製して、表題化合物 (17.1 g、収率90%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54-1.63 (1H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.19-2.31 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.41-3.47 (1H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 5.62 (1H, s), 6.67-6.70 (1H, m), 6.98-7.10 (3H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, s)。
【０６５３】
参考例１９６  3-{5-クロロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチル安息香酸メチル
【０６５４】
3-[(4-クロロ-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチル (17.1 g、44.0 mmol) とポリりん酸 (33 g) を 130 ℃ で 20 分間攪拌した。反応容器を室温に冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜75:25) で精製して、表題化合物 (13.2 g、収率81%) を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.89-1.98 (1H, m), 2.10-2.24 (5H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 3.76-3.91 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.74-4.87 (1H, m), 6.78-6.82 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.36-7.54 (2H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 8.05-8.08 (1H, m)。
【０６５５】
参考例１９７  3-{5-クロロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルベンズアルデヒド
【０６５６】
水素化リチウムアルミニウム (2.0 M テトラヒドロフラン溶液、20 mL、40 mmol)を 3-{5-クロロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチル安息香酸メチル (13.2 g、35.6 mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に 0 ℃ で滴下し、0 ℃ で 0.5 時間攪拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧濃縮して、固体を得た。
得られた固体のアセトニトリル(200 mL) 溶液に、デス―マーチンペルヨージナン (15.3 g、36 mmol) を 0 ℃ で加え、0 ℃ で 1 時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で30 分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜75:25) で精製して、表題化合物 (8.7 g、収率72%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.88-1.98 (1H, m), 2.09-2.27 (5H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.76-3.84 (2H, m), 4.77-4.89 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 7.17-7.27 (1H, m), 7.47-7.65 (2H, m), 7.82-7.83 (1H, m), 8.01-8.05 (1H, m), 10.35-10.38 (1H, m)。
【０６５７】
実施例１  [(3S)-6-{[(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６５８】
【化４３】
0005657578.tif 000044
【０６５９】
[(3S)-6-{[(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (60.0 mg, 0.120 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (360 μL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (48.8 mg、収率 100%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61 (1H, dd, J = 17.0, 9.5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.72-3.86 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 9.5, 4.2 Hz), 4.68-4.84 (2H, m), 5.26 (1H, dd, J= 7.2, 4.2 Hz), 6.10-6.19 (2H, m), 6.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.24-7.34 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz)。 
MS m/z 390 (M + H)+。 
【０６６０】
実施例２  [(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６６１】
【化４４】
0005657578.tif 000045
【０６６２】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (60.0 mg, 0.120 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (360 μL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (52.3 mg、収率 100%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.61 (1H, dd, J = 17.0, 9.5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 3.72-3.86 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 9.8, 4.2 Hz), 4.69-4.85 (2H, m), 5.26 (1H, dd, J= 7.4, 4.0 Hz), 6.09-6.17 (2H, m), 6.81 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz)。 
MS m/z 390 (M + H)+。 
【０６６３】
実施例３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６６４】
【化４５】
0005657578.tif 000046
【０６６５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (200 mg, 0.400 mmol)、(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)ボロン酸 (74.8 mg, 0.480 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.600 mL, 1.20 mmol) のトルエン (2 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.7 mg, 0.016 mmol) と ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (26.3 mg, 0.064 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、無色油状物 (230 mg) を得た。得られた油状物 (230 mg) のテトラヒドロフラン (2.7 mL) およびメタノール (1.35 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.30 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (114 mg、収率 61%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, br s), 2.44 (3H, br s), 2.53-2.72 (1H, m), 2.73-2.91 (1H, m), 3.79 (1H, br s), 4.20-4.35 (1H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 4.73 (2H, d, J= 8.3 Hz), 5.20 (1H, br s), 6.14 (2H, br s), 6.74 (1H, br s), 6.86-7.11 (2H, m), 7.13-7.41 (2H, m)。
MS m/z 422 (M + H)+。 
【０６６６】
実施例４  [(3S)-6-({(3S)-7-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６６７】
【化４６】
0005657578.tif 000047
【０６６８】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (168 mg, 0.315 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液(945 μL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (89.7 mg、収率 67%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.27 (6H, m), 2.38 (2H, td, J = 10.9, 4.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 16.7, 9.5 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.40-3.54 (2H, m), 3.71-3.96 (3H, m), 4.26 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 9.5, 3.8 Hz), 4.67-4.78 (2H, m), 5.13 (1H, dd, J = 7.2, 3.8 Hz), 6.07-6.16 (2H, m), 6.76-6.82 (1H, m), 6.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-7.03 (2H, m)。
MS m/z 425 (M + H)+。
【０６６９】
実施例５  [(3S)-6-{[(3S)-7-(ピペリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６７０】
【化４７】
0005657578.tif 000048
【０６７１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(ピペリジン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(67.5 mg, 0.134 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (401 μL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (32.2 mg、収率 61%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.63 (2H, m), 1.68-1.83 (4H, m), 2.59 (1H, dd, J= 16.7, 9.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J= 16.7, 5.3 Hz), 2.99-3.17 (4H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.3, 6.2 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.5, 3.8 Hz), 4.64-4.79 (2H, m), 5.13 (1H, dd, J = 7.2, 3.8 Hz), 6.05-6.15 (2H, m), 6.78-6.92 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz)。
MS m/z 395 (M + H)+。 
【０６７２】
実施例６  [(3S)-6-{[(3R)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６７３】
【化４８】
0005657578.tif 000049
【０６７４】
[(3S)-6-{[(3R)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (200 mg, 0.400 mmol)、WO2008/001931 にしたがって合成した {2,6-ジメチル-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸 (229 mg, 0.800 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.600 mL, 1.2 mmol) のトルエン (1.3 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.7 mg, 0.016 mmol) とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (26.3 mg, 0.064 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、淡黄色油状物 (209 mg) を得た。得られた油状物 (209 mg) の酢酸エチル (1.7 mL) 溶液に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (65%、120 mg、0.453 mmol) を加え、0 ℃ で 30 分撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、無色油状物 (157 mg) を得た。得られた油状物 (157 mg) のテトラヒドロフラン (1.5 mL) およびメタノール (0.75 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (714 μL) を加え、室温 で 3 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (111 mg、収率 50%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.27-2.41 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J= 16.7, 9.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J= 16.7, 5.3 Hz), 2.96 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.10-6.20 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.94-7.06 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz)。 
MS m/z 552 (M + H)+。
【０６７５】
実施例７  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６７６】
【化４９】
0005657578.tif 000050
【０６７７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (2.00 g, 4.00 mmol)、{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸 (1.72 g, 6.00 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (6.00 mL, 12.0 mmol) のトルエン (13 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (147 mg, 0.160 mmol) とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (263 mg, 0.640 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、黄色油状物 (2.75 g) として得た。上記で得られた油状物 (2.75 g) の酢酸エチル (20 mL) 溶液に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (65%、1.45 g、5.46 mmol) を加え、0 ℃ で 1 時間撹拌した。その後反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、黄色固体 (1.59 g) を得た。得られた黄色固体 (1.59 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) およびメタノール(7.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液(7.22 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると淡い黄色固体が得られた。これを酢酸エチル−ヘプタンから再結晶して、表題化合物 (1.16 g、収率 52%) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26-2.43 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.96 (3H, s), 3.19-3.33 (2H, m), 3.73-3.88 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.23-4.41 (2H, m), 4.63-4.83 (2H, m), 5.22 (1H, dd, J= 7.2, 4.5 Hz), 6.10-6.23 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.94-7.09 (3H, m), 7.32-7.43 (1H, m)。 
MS m/z 552 (M + H)+。 
元素分析値  C30H33NO7S として
計算値: C, 65.32; H, 6.03; N, 2.54。
実験値: C, 65.13; H, 5.98; N, 2.29。
融点 169 ℃。
【０６７８】
実施例８  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2,6-ジメチル-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６７９】
【化５０】
0005657578.tif 000051
【０６８０】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2,6-ジメチル-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (2.92 g, 4.58 mmol) のメタノール (23 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.90 g, 13.7 mmol) を加え、50 ℃ で 3 時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮すると油状化合物が得られた。これをテトラヒドロフラン (30 mL) およびメタノール (15 mL) に溶解させ 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (13.7 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると白色固体が得られた。これをエタノール−水から再結晶して、表題化合物 (1.63 g、収率 67%) を淡灰色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81-2.13 (7H, m), 2.22-2.64 (4H, m), 2.78 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.68-3.90 (2H, m), 3.94-4.18 (2H, m), 4.19-4.37 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 9.8, 7.2 Hz), 4.75 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.11-5.26 (1H, m), 6.02-6.16 (2H, m), 6.59-6.74 (2H, m), 6.89-7.06 (3H, m), 7.19-7.38 (2H, m)。
MS m/z 529 (M + H)+。
元素分析値  C31H32N2O6 として
計算値: C, 70.44; H, 6.10; N, 5.30。
実験値: C, 70.34; H, 6.12; N, 5.30。
融点 161 ℃。
【０６８１】
実施例９  [(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)オキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６８２】
【化５１】
0005657578.tif 000052
【０６８３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (6.00 g, 12.0 mmol)、 [4-(メトキシメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]ボロン酸 (3.02 g, 14.4 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (18.0 mL, 36.0 mmol) のトルエン (40 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (439 mg, 0.480 mmol) とジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (788 mg, 1.92 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、黄色油状物 (7.65 g)を得た。得られた油状物 (7.65 g) のメタノール (40 mL) 溶液に 10% 塩化水素含有メタノール溶液 (3.8 mL) を加え、40 ℃ で2 時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕して白色固体 (6.47 g) を得た。得られた固体 (2.00 g)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール (480 mg, 4.06 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (1.26 g, 4.81 mmol) のテトラヒドロフラン (19 mL) 溶液にアゾジカルボン酸ジエチル (40% トルエン溶液、2.19 mL, 4.81 mmol) を加えた。室温で 2 時間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジエチル (2.19 mL) とトリフェニルホスフィン (1.26 g) を追加し、さらに 1 時間攪拌した。さらにアゾジカルボン酸ジエチル (2.19 mL) とトリフェニルホスフィン (1.26 g)を加え 10 分間攪拌した後に、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、白色固体 (1.86 g) を得た。得られた固体 (1.86 g) の酢酸エチル (15 mL) 溶液に、氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (65%、1.50 g、5.65 mmol) を加え、室温で 3 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜30:70) で精製して、白色固体 (1.57 g) を得た。得られた固体 (1.57 g) のテトラヒドロフラン (15 mL) およびメタノール (7.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (7.01 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると白色固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルで粉砕した後、酢酸エチル−ヘプタンから再結晶して、表題化合物 (911 mg、収率 44%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07 (6H, d, J = 9.0 Hz), 2.27-2.71 (5H, m), 2.81 (1H, dd, J = 16.6, 5.3 Hz), 2.88-3.04 (2H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.74-3.88 (1H, m), 4.23-4.42 (2H, m), 4.62-4.83 (3H, m), 5.17-5.31 (1H, m), 6.09-6.21 (2H, m), 6.69 (2H, s), 6.95-7.11 (3H, m), 7.32-7.44 (1H, m)。
MS m/z 564 (M + H)+。
融点 176 ℃。
【０６８４】
実施例１０  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６８５】
【化５２】
0005657578.tif 000053
【０６８６】
[(3S)-6-{[(3R)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (684 mg, 1.24 mmol) のテトラヒドロフラン (7.8 mL) およびメタノール (3.9 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.72 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (485 mg、収率 89%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38-2.54 (4H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.21-4.31 (1H, m), 4.57-4.67 (1H, m), 4.76-4.88 (1H, m), 5.34-5.45 (1H, m), 6.13-6.27 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-7.33 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz), 12.30 (1H, br s)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【０６８７】
実施例１１  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６８８】
【化５３】
0005657578.tif 000054
【０６８９】
[(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (231 mg, 0.408 mmol) のテトラヒドロフラン (2.6 mL) およびメタノール (1.3 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.22 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (159 mg、収率 86%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, q, J = 7.5 Hz), 2.39-2.47 (1H, m), 2.60-2.77 (3H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.18-4.29 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.73-4.84 (1H, m), 5.33-5.45 (1H, m), 6.15-6.27 (3H, m), 6.92-7.26 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 12.31 (1H, br s)。
元素分析値  C27H25N3O4として
計算値: C, 71.19; H, 5.53; N, 9.22。
実験値: C, 71.32; H, 5.65; N, 9.07。
MS m/z 456 (M + H)+。
【０６９０】
実施例１２  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６９１】
【化５４】
0005657578.tif 000055
【０６９２】
[(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (284 mg, 0.489 mmol) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) およびメタノール (1.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.47 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (207 mg、収率 90%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.55-3.68 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.18-4.28 (1H, m), 4.54 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.71-4.90 (1H, m), 5.32-5.43 (1H, m), 6.16-6.29 (3H, m), 6.90-7.03 (2H, m), 7.04-7.19 (3H, m), 7.38 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.33 (1H, br s)。
MS m/z 472 (M + H)+。
【０６９３】
実施例１３  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６９４】
【化５５】
0005657578.tif 000056
【０６９５】
[(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(249 mg, 0.427 mmol) のテトラヒドロフラン (2.6 mL) およびメタノール (1.3 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.28 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (172 mg、収率 85%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, q, J = 7.5 Hz), 2.39-2.49 (1H, m), 2.59-2.77 (3H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.62 (1H, td, J = 8.9, 1.5 Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 5.33-5.44 (1H, m), 6.13-6.26 (3H, m), 6.79-6.90 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz), 7.01-7.17 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz), 12.31 (1H, br s)。
MS m/z 474 (M + H)+。
【０６９６】
実施例１４  [(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０６９７】
【化５６】
0005657578.tif 000057
【０６９８】
[(3S)-6-{[(3R)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(281 mg, 0.468 mmol) のテトラヒドロフラン (3.0 mL) およびメタノール (1.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.40 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (193 mg、収率 84%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38-2.49 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.54-3.69 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.18-4.35 (1H, m), 4.53 (2H, q, J= 6.9 Hz), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.70-4.97 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 6.13-6.31 (3H, m), 6.74-6.90 (1H, m), 6.93-7.03 (2H, m), 7.08 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 12.32 (1H, br s)。
MS m/z 490 (M + H)+。 
【０６９９】
実施例１５  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７００】
【化５７】
0005657578.tif 000058
【０７０１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (647 mg, 1.17 mmol) のテトラヒドロフラン (7.3 mL) およびメタノール (3.7 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.51 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液に 1 M 塩酸及び、10% クエン酸水溶液を加え、飽和重曹水で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (369 mg、収率 71%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.46 (4H, m), 2.66 (1H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz), 3.52-3.70 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 4.19-4.32 (1H, m), 4.63 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.74-4.88 (1H, m), 5.31-5.47 (1H, m), 6.11-6.28 (3H, m), 6.91-7.28 (5H, m), 7.42 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57-7.66 (1H, m), 12.32 (1H, br s)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【０７０２】
実施例１６  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７０３】
【化５８】
0005657578.tif 000059
【０７０４】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (369 mg、0.836 mmol) の水 (4 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.836 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (286 mg、収率 74%) を淡茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (1H, dd, J = 15.1, 10.2 Hz), 2.29-2.45 (4H, m), 3.49-3.65 (1H, m), 4.08 (1H, t, J= 7.9 Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.80 (1H, q, J= 7.9 Hz), 5.32-5.44 (1H, m), 6.04-6.23 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.27 (4H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.58-7.67 (1H, m)。
MS m/z 442 (M + H)+(フリー体として)。
【０７０５】
実施例１７  [(3S)-6-{[(3S)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７０６】
【化５９】
0005657578.tif 000060
【０７０７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (100 mg、0.218 mmol) の水 (1.1 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.218 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られ、これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (96.8 mg、収率 92%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (1H, dd, J = 14.9, 10.0 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 2.40 (3H, d, J = 5.7 Hz), 3.47-3.65 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J= 9.4, 4.5 Hz), 4.61 (1H, t, J= 8.9 Hz), 4.73-4.87 (1H, m), 5.30-5.44 (1H, m), 6.08 (1H, dd, J = 8.1, 6.6 Hz), 6.12-6.21 (2H, m), 6.81-6.98 (2H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７０８】
実施例１８  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７０９】
【化６０】
0005657578.tif 000061
【０７１０】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.303 mmol) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.909 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (77.7 mg、収率 56%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, q, J = 7.5 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 2.59-2.79 (3H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.63 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.74-4.85 (1H, m), 5.32-5.46 (1H, m), 6.14-6.28 (3H, m), 6.92-7.26 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.68 (1H, m), 12.31 (1H, br s)。 
MS m/z 456 (M + H)+。
【０７１１】
実施例１９  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７１２】
【化６１】
0005657578.tif 000062
【０７１３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (77.7 mg、0.171 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.171 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られたため、これをアセトニトリルを用いて粉砕し、表題化合物 (61.9 mg、収率 76%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, q, J = 7.8 Hz), 1.85-1.99 (1H, m), 2.20-2.33 (1H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 4.01-4.11 (1H, m), 4.18-4.29 (1H, m), 4.59 (1H, t, J= 8.9 Hz), 4.73-4.85 (1H, m), 5.32-5.44 (1H, m), 6.02-6.21 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98-7.28 (4H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
MS m/z 456 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７１４】
実施例２０  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７１５】
【化６２】
0005657578.tif 000063
【０７１６】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (163 mg, 0.280 mmol) のテトラヒドロフラン (1.8 mL) およびメタノール (0.9 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.839 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (90.6 mg、収率 69%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 16.2, 5.7 Hz), 3.55-3.67 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.18-4.27 (1H, m), 4.54 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.74-4.88 (1H, m), 5.33-5.42 (1H, m), 6.16-6.26 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.04-7.18 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.5 Hz), 12.34 (1H, br s)。
MS m/z 472 (M + H)+。
【０７１７】
実施例２１  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７１８】
【化６３】
0005657578.tif 000064
【０７１９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (90.6 mg、0.192 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.192 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られ、これをアセトニトリルを用いて粉砕し、表題化合物 (93.5 mg、収率 99%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.40 (3H, m), 1.91-2.09 (1H, m), 2.32 (1H, dd, J= 15.0, 4.7 Hz), 3.47-3.63 (1H, m), 4.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.17-4.30 (1H, m), 4.47-4.67 (3H, m), 4.70-4.89 (1H, m), 5.28-5.43 (1H, m), 6.01-6.23 (3H, m), 6.84-7.20 (5H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.6 Hz)。
MS m/z 472 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７２０】
実施例２２  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７２１】
【化６４】
0005657578.tif 000065
【０７２２】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(147 mg, 0.253 mmol) のテトラヒドロフラン (1.6 mL) およびメタノール (0.8 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.758 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (99.3 mg、収率 83%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, q, J = 7.5 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 2.58-2.77 (3H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.20-4.29 (1H, m), 4.63 (1H, t, J= 8.7 Hz), 4.73-4.86 (1H, m), 5.32-5.44 (1H, m), 6.14-6.26 (3H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz), 7.01-7.17 (2H, m), 7.43 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz), 12.31 (1H, br s)。
MS m/z 474 (M + H)+。
【０７２３】
実施例２３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７２４】
【化６５】
0005657578.tif 000066
【０７２５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (93.8 mg、0.198 mmol) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) およびアセトニトリル (2.0 mL) 混合溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.198 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られ、これをアセトニトリルを用いて粉砕し、表題化合物 (87.3 mg、収率 89%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, q, J = 7.7 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 15.0, 10.0 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.0, 4.4 Hz), 2.62-2.78 (2H, m), 3.46-3.62 (1H, m), 4.07 (1H, t, J= 8.0 Hz), 4.19-4.30 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.79 (1H, q, J= 9.3 Hz), 5.30-5.43 (1H, m), 6.02-6.21 (3H, m), 6.78-6.97 (2H, m), 7.00-7.17 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.7 Hz)。
MS m/z 474 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７２６】
実施例２４  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７２７】
【化６６】
0005657578.tif 000067
【０７２８】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(2.49 g, 4.15 mmol) のテトラヒドロフラン (26 mL) およびメタノール (13 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (12.4 mL) を加え、50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (2.00 g、収率 99%) を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 2.61-2.72 (1H, m), 3.54-3.69 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.25 (1H, br s), 4.53 (2H, q, J= 6.8 Hz), 4.63 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.70-4.97 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 6.13-6.28 (3H, m), 6.82 (1H, br s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.52 (2H, m), 12.32 (1H, br s)。
MS m/z 490 (M + H)+。
【０７２９】
実施例２５  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７３０】
【化６７】
0005657578.tif 000068
【０７３１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (1.70 g、3.47 mmol) のテトラヒドロフラン (18 mL) およびアセトニトリル (18 mL) 混合溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.47 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られ、これをメタノール−アセトニトリルから再結晶して、表題化合物 (1.30 g、収率 73%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 15.1, 9.8 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 14.7, 4.9 Hz), 3.44-3.63 (1H, m), 4.07 (1H, t, J = 8.7 Hz), 4.16-4.32 (1H, m), 4.47-4.66 (3H, m), 4.70-4.96 (1H, m), 5.30-5.41 (1H, m), 6.02-6.22 (3H, m), 6.74-7.13 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.54 (2H, m)。
元素分析値  C27H23N3O5FNa として
計算値: C, 63.40; H, 4.53; N, 8.22。
実験値: C, 63.28; H, 4.30; N, 8.19。
MS m/z 490 (M + H)+(フリー体として)。
融点 300 ℃ 以上。
【０７３２】
実施例２６  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７３３】
【化６８】
0005657578.tif 000069
【０７３４】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(130 mg, 0.215 mmol) のテトラヒドロフラン (1.4 mL) およびメタノール (0.7 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.646 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物 (89.1 mg、収率 84%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.29 (3H, m), 2.36-2.46 (1H, m), 2.58-2.79 (3H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.63 (1H, td, J = 9.1, 1.9 Hz), 4.72-4.87 (1H, m), 5.32-5.44 (1H, m), 6.11-6.26 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.67-7.78 (1H, m)。
MS m/z 492 (M + H)+。
【０７３５】
実施例２７  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７３６】
【化６９】
0005657578.tif 000070
【０７３７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (89.1 mg、0.181 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.181 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (82.2 mg、収率 88%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.35 (3H, m), 1.90-2.06 (1H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.49-3.65 (1H, m), 3.98-4.17 (1H, m), 4.18-4.36 (1H, m), 4.51-4.69 (1H, m), 4.71-4.90 (1H, m), 5.29-5.45 (1H, m), 5.99-6.28 (3H, m), 6.88-7.01 (1H, m), 7.04-7.21 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.67-7.82 (1H, m)。
MS m/z 492 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７３８】
実施例２８  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７３９】
【化７０】
0005657578.tif 000071
【０７４０】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(98.6 mg, 0.160 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.479 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物 (100 mg、収率 100%) を淡紫色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.46 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.75-2.86 (1H, m), 3.73-3.87 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J= 9.3, 5.9 Hz), 4.44 (1H, dd, J= 9.7, 4.4 Hz), 4.60 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.71-4.84 (2H, m), 5.31 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.14-6.21 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 9.8, 7.2 Hz), 6.99-7.12 (2H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J= 10.6, 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J= 7.6 Hz)。
MS m/z 508 (M + H)+。
【０７４１】
実施例２９  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７４２】
【化７１】
0005657578.tif 000072
【０７４３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.160 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.160 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (80.9 mg、収率 95%) を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98 (1H, dd, J = 15.1, 9.8 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 3.46-3.62 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.17-4.36 (1H, m), 4.48-4.66 (3H, m), 4.68-4.94 (1H, m), 5.29-5.41 (1H, m), 5.98-6.23 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01-7.15 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 11.1, 7.3 Hz)。
MS m/z 508 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７４４】
実施例３０  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７４５】
【化７２】
0005657578.tif 000073
【０７４６】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(3.72 g, 6.19 mmol) のテトラヒドロフラン (40 mL) およびメタノール (20 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (18.6 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (2.44 g、収率 80%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.37-2.47 (1H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 9.1, 6.8 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.3, 5.5 Hz), 4.62 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.86 (1H, t, J= 8.5 Hz), 5.33-5.45 (1H, m), 6.16-6.30 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.19-7.33 (1H, m), 7.42-7.57 (3H, m), 12.30 (1H, br s)。
MS m/z 492 (M + H)+。
【０７４７】
実施例３１  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７４８】
【化７３】
0005657578.tif 000074
【０７４９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (2.00 g、4.07 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) およびアセトニトリル (30 mL) 混合溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4.07 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られ、これをアセトニトリルを用いて粉砕した後、メタノール−アセトニトリルから再結晶して、表題化合物 (1.10 g、収率 53%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.93 (1H, dd, J = 15.1, 10.2 Hz), 2.27 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.44-3.58 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 9.0, 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.85 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.32-5.45 (1H, m), 6.07-6.21 (3H, m), 6.91 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.20-7.32 (1H, m), 7.45-7.56 (3H, m)。
MS m/z 492 (M + H)+ (フリー体として)。
元素分析値  C27H22N3O4F2Na として
計算値: C, 63.16; H, 4.32; N, 8.18。
実験値: C, 63.10; H, 4.33; N, 8.06。
融点 300 ℃ 以上。
【０７５０】
実施例３２  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７５１】
【化７４】
0005657578.tif 000075
【０７５２】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(1.87 g, 3.02 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (9.07 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (1.35 g、収率 88%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, td, J = 7.1, 3.6 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.3, 8.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 3.52-3.68 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.16-4.29 (1H, m), 4.45-4.67 (3H, m), 4.74-4.90 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 6.15-6.27 (3H, m), 6.95 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11-7.24 (1H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 12.11-12.49 (1H, m)。
MS m/z 508 (M + H)+。
【０７５３】
実施例３３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７５４】
【化７５】
0005657578.tif 000076
【０７５５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-6,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (1.10 g、2.17 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) およびアセトニトリル (15 mL) 混合溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.17 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られたため、アセトニトリルを用いて粉砕し、メタノール−アセトニトリルから再結晶して、表題化合物 (803 mg、収率 70%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, td, J = 7.2, 3.4 Hz), 1.96 (1H, dd, J = 15.1, 9.8 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 3.45-3.60 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 8.1 Hz), 4.17-4.29 (1H, m), 4.46-4.65 (3H, m), 4.81 (1H, dt, J= 13.3, 8.6 Hz), 5.30-5.42 (1H, m), 6.06-6.21 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.11-7.25 (1H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.43-7.52 (2H, m)。
MS m/z 508 (M + H)+ (フリー体として)。
元素分析値  C27H22N3O5F2Na として
計算値: C, 61.25; H, 4.19; N, 7.94。
実験値: C, 61.01; H, 4.25; N, 7.98。
融点 300 ℃ 以上。
【０７５６】
実施例３４  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７５７】
【化７６】
0005657578.tif 000077
【０７５８】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(106 mg, 0.177 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.531 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (89.1 mg、収率 100%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.41 (3H, m), 2.55-2.89 (4H, m), 3.74-3.89 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 9.3, 5.9 Hz), 4.37-4.49 (1H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.34 (1H, td, J = 7.5, 4.7 Hz), 6.13-6.21 (2H, m), 6.51-6.63 (1H, m), 6.76 (1H, td, J = 10.0, 2.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06-7.17 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 492 (M + H)+。
【０７５９】
実施例３５  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７６０】
【化７７】
0005657578.tif 000078
【０７６１】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.177 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.177 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (76.1 mg、収率 84%) を白色固体として得た
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, q, J = 7.7 Hz), 1.99 (1H, dd, J = 14.9, 10.0 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 15.1, 4.5 Hz), 2.64-2.80 (2H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 4.08 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.20-4.31 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.73-4.87 (1H, m), 5.31-5.44 (1H, m), 6.01-6.22 (3H, m), 6.70-6.82 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 492 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７６２】
実施例３６  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７６３】
【化７８】
0005657578.tif 000079
【０７６４】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(2.04 g, 3.30 mmol) のテトラヒドロフラン (21 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (9.91 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (1.48 g、収率 88%) を淡桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J = 16.3, 5.3 Hz), 3.55-3.69 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.17-4.32 (1H, m), 4.49-4.68 (3H, m), 4.70-4.98 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 6.14-6.30 (3H, m), 6.74 (1H, br s), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.14 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.32 (1H, br s)。
MS m/z 508 (M + H)+。
【０７６５】
実施例３７  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７６６】
【化７９】
0005657578.tif 000080
【０７６７】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エトキシ-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (1.48 g、2.92 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) およびアセトニトリル (20 mL) 混合溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.92 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮すると固体が得られた。これをアセトニトリルを用いて粉砕しメタノール−アセトニトリルから再結晶して、表題化合物 (1.07 g、収率 69%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.97 (1H, dd, J = 15.0, 10.0 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 3.45-3.60 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.18-4.33 (1H, m), 4.50-4.65 (3H, m), 4.70-4.94 (1H, m), 5.30-5.41 (1H, m), 6.01-6.22 (3H, m), 6.68-6.80 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 508 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７６８】
実施例３８  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７６９】
【化８０】
0005657578.tif 000081
【０７７０】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(101 mg, 0.169 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.507 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (86.0 mg、収率 100%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.39 (3H, m), 2.55-2.89 (4H, m), 3.72-3.89 (4H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 6.2 Hz), 4.36-4.47 (1H, m), 4.71-4.84 (2H, m), 5.27-5.39 (1H, m), 6.13-6.20 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J = 15.6, 2.4 Hz), 6.85-6.93 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.52 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
MS m/z 486 (M + H)+。
【０７７１】
実施例３９  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７７２】
【化８１】
0005657578.tif 000082
【０７７３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2-エチル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.169 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.169 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (63.8 mg、収率 74%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.28 (3H, m), 2.00 (1H, dd, J = 15.1, 9.8 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 2.58-2.74 (2H, m), 3.46-3.62 (1H, m), 3.70 (3H, d, J= 2.6 Hz), 4.02-4.12 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.61 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.80 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.31-5.44 (1H, m), 6.07-6.22 (3H, m), 6.50 (1H, dd, J= 17.7, 2.3 Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.32-7.44 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
MS m/z 486 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７７４】
実施例４０  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(プロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７７５】
【化８２】
0005657578.tif 000083
【０７７６】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(プロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (134 mg, 0.223 mmol) のテトラヒドロフラン (1.4 mL) およびメタノール (0.7 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.670 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (116 mg、収率 100%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.41 (6H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.7, 9.5 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 17.0, 5.3 Hz), 2.91-3.08 (1H, m), 3.74-3.89 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.5, 6.1 Hz), 4.36-4.47 (1H, m), 4.72-4.82 (2H, m), 5.29-5.39 (1H, m), 6.12-6.22 (2H, m), 6.65-6.78 (1H, m), 6.94-7.07 (2H, m), 7.07-7.16 (1H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.9, 4.7 Hz)。
MS m/z 488 (M + H)+。
【０７７７】
実施例４１  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(プロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７７８】
【化８３】
0005657578.tif 000084
【０７７９】
[(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(プロパン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.223 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.238 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (93.3 mg、収率 82%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.30 (6H, m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J = 15.1, 4.5 Hz), 2.88-3.07 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 3.97-4.13 (1H, m), 4.16-4.31 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.70-4.86 (1H, m), 5.31-5.46 (1H, m), 6.04-6.23 (3H, m), 6.72-7.21 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 4.7 Hz)。
MS m/z 488 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７８０】
実施例４２  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７８１】
【化８４】
0005657578.tif 000085
【０７８２】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (106 mg, 0.165 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.495 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (89.5 mg、収率 100%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.93 (4H, m), 2.25-2.46 (2H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.87-3.02 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.53-3.68 (1H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.56-4.67 (1H, m), 4.71-4.87 (1H, m), 5.33-5.45 (1H, m), 6.10-6.28 (3H, m), 6.74-6.88 (1H, m), 6.96 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.02-7.19 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.63-7.73 (1H, m)。
MS m/z 530 (M + H)+。
【０７８３】
実施例４３  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７８４】
【化８５】
0005657578.tif 000086
【０７８５】
[(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.165 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.165 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (78.0 mg、収率 86%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.05 (5H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.82-3.05 (2H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 3.98-4.14 (1H, m), 4.15-4.33 (1H, m), 4.50-4.67 (1H, m), 4.68-4.88 (1H, m), 5.28-5.45 (1H, m), 5.97-6.27 (3H, m), 6.71-6.99 (2H, m), 6.99-7.24 (2H, m), 7.36-7.60 (2H, m), 7.61-7.78 (1H, m)。
MS m/z 530 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７８６】
実施例４４  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７８７】
【化８６】
0005657578.tif 000087
【０７８８】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (116 mg, 0.182 mmol) のテトラヒドロフラン (1.2 mL) およびメタノール (0.6 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.545 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (99.7 mg、収率 100%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24-2.32 (3H, m), 2.32-2.46 (2H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 4.07-4.27 (2H, m), 4.56-4.86 (2H, m), 5.29-5.45 (1H, m), 6.09-6.25 (5H, m), 6.79-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.20 (2H, m), 7.40 (1H, t, J= 6.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.68-7.77 (1H, m)。
MS m/z 526 (M + H)+。
【０７８９】
実施例４５  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７９０】
【化８７】
0005657578.tif 000088
【０７９１】
[(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.182 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.182 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (85.5 mg、収率 86%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (1H, dd, J = 15.0, 10.0 Hz), 2.24-2.39 (4H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 4.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.11-4.28 (1H, m), 4.54-4.86 (2H, m), 5.28-5.43 (1H, m), 6.06 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.10-6.24 (4H, m), 6.80-6.97 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.67-7.77 (1H, m)。
MS m/z 526 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７９２】
実施例４６  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７９３】
【化８８】
0005657578.tif 000089
【０７９４】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (104 mg, 0.164 mmol) のテトラヒドロフラン (1.0 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.492 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物 (76.2 mg、収率 88%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38-2.47 (4H, m), 2.58-2.76 (1H, m), 3.54-3.69 (1H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.57-4.87 (2H, m), 5.30-5.41 (1H, m), 6.10-6.25 (3H, m), 6.65-6.72 (1H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 7.17-7.29 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.80-7.92 (1H, m)。
MS m/z 527 (M + H)+。
【０７９５】
実施例４７  [(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０７９６】
【化８９】
0005657578.tif 000090
【０７９７】
[(3S)-6-({(3S)-7-[6-フルオロ-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (76.2 mg、0.145 mmol) の水 (1.0 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.145 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (68.1 mg、収率 86%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (1H, dd, J = 14.9, 4.7 Hz), 2.45 (3H, s), 3.47-3.68 (2H, m), 3.97-4.27 (2H, m), 4.54-4.88 (2H, m), 5.26-5.43 (1H, m), 5.97-6.34 (3H, m), 6.62-6.77 (1H, m), 6.87-7.16 (3H, m), 7.17-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.83-7.98 (1H, m)。
MS m/z 527 (M + H)+ (フリー体として)。
【０７９８】
実施例４８  [(3S)-6-({(3S)-7-[4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０７９９】
【化９０】
0005657578.tif 000091
【０８００】
参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの 0.20 M トルエン溶液 (500 μL、100 μmol)、トリフェニルホスフィンの 0.40 M トルエン溶液 (500 μL、200 μmol）、およびシクロプロパンメタノールの 0.30 M トルエン溶液 (500 μL、150 μmol) を混合し、室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル (38 μL、200μmol) を添加したのち16 時間攪拌した。酢酸エチル (3.5 mL)−2％炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 mL) により、中和・抽出操作を行い、有機層を上層フェーズセップチューブ（和光純薬製）により分取した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をDMSO−メタノール (1：1) (1 mL) に溶かし、分取 HPLC にて精製したのち、溶媒を留去することにより、アルキルオキシ中間体の精製物を得た。得られたアルキルオキシ中間体をテトラヒドロフラン−メタノール (1：1) (0.5 mL) に溶解し、2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、室温で16 時間攪拌した。1 M 塩化アンモニウム水溶液 (2.0 mL) を加え、更にメタノールを加えて残渣を完全に溶解し、分取 HPLC にて精製することにより表題化合物 (13.3 mg、収率 27%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.39 (2H, m), 0.57-0.73 (2H, m), 1.20-1.36 (1H, m), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.53-2.62 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.72-3.89 (3H, m), 4.21-4.40 (2H, m), 4.62-4.80 (2H, m), 5.17-5.29 (1H, m), 6.09-6.24 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.92-7.12 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
MS m/z 486 (M + H)+。
【０８０１】
実施例４９  [(3S)-6-({(3S)-7-[4-(2-メトキシエトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８０２】
【化９１】
0005657578.tif 000092
【０８０３】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 2-メトキシエタノールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.58 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.45 (3H, s), 3.71-3.86 (3H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 4.21-4.39 (2H, m), 4.61-4.79 (2H, m), 5.17-5.25 (1H, m), 6.08-6.19 (2H, m), 6.70 (2H, s), 6.92-7.07 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
MS m/z 490 (M + H)+。
【０８０４】
実施例５０  [(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８０５】
【化９２】
0005657578.tif 000093
【０８０６】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び N,N-ジメチルエタノールアミンから表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.38-2.93 (8H, m), 2.95-3.11 (2H, m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.12-4.34 (4H, m), 4.61 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 7.0, 4.4 Hz), 6.00-6.13 (2H, m), 6.67 (2H, s), 6.91-7.05 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m)。
MS m/z 503 (M + H)+。
【０８０７】
実施例５１  [(3S)-6-({(3S)-7-[4-(フラン-2-イルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８０８】
【化９３】
0005657578.tif 000094
【０８０９】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及びフルフリルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.51-2.65 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.72-3.87 (1H, m), 4.17-4.41 (2H, m), 4.61-4.81 (2H, m), 4.99 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.11-6.18 (2H, m), 6.34-6.47 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.92-7.08 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.45 (1H, s)。
MS m/z 512 (M + H)+。
【０８１０】
実施例５２  [(3S)-6-({(3S)-7-[2,6-ジメチル-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８１１】
【化９４】
0005657578.tif 000095
【０８１２】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 3-ピリジンメタノールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.52-2.64 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.74-3.89 (1H, m), 4.22-4.39 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.77 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.09 (2H, s), 5.22 (1H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 6.10-6.20 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.93-7.07 (3H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
MS m/z 523 (M + H)+。
【０８１３】
実施例５３  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８１４】
【化９５】
0005657578.tif 000096
【０８１５】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリドンから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.98-2.10 (8H, m), 2.34-2.47 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.69 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.73-3.86 (1H, m), 4.11 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.09-6.19 (2H, m), 6.59-6.68 (2H, m), 6.92-7.06 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 543 (M + H)+。
【０８１６】
実施例５４  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(ピリジン-3-イル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８１７】
【化９６】
0005657578.tif 000097
【０８１８】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 3-ピリジンプロパノールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02-2.19 (8H, m), 2.59 (1H, dd, J = 16.7, 9.5 Hz), 2.73-2.92 (3H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 3.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.23-4.40 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.77 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 7.0, 4.4 Hz), 6.11-6.21 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.90-7.08 (3H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.44-8.57 (2H, m)。
MS m/z 551 (M + H)+。
【０８１９】
実施例５５  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８２０】
【化９７】
0005657578.tif 000098
【０８２１】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリドンから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.10 (10H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.7, 4.9 Hz), 3.46 (4H, q, J = 7.4 Hz), 3.71-3.85 (1H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.20-4.37 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.21 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.08-6.18 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.92-7.05 (3H, m), 7.31-7.37 (1H, m)。
MS m/z 557 (M + H)+。
【０８２２】
実施例５６  [(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[2-(2-フルオロフェニル)エトキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８２３】
【化９８】
0005657578.tif 000099
【０８２４】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 2-フルオロフェネチルアルコールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 16.7, 9.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.13 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.69-3.85 (1H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.22-4.38 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 9.5, 7.6 Hz), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.09-6.18 (2H, m), 6.67 (2H, s), 6.89-7.13 (5H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.27-7.37 (2H, m)。
MS m/z 554 (M + H)+。
【０８２５】
実施例５７  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８２６】
【化９９】
0005657578.tif 000100
【０８２７】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピペラジンから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.40-2.57 (4H, m), 2.65-2.85 (9H, m), 2.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.69-3.88 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.20-4.35 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 9.5, 7.6 Hz), 4.76 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 7.0, 4.4 Hz), 6.06-6.18 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.90-7.06 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.3 Hz)。
MS m/z 558 (M + H)+。
【０８２８】
実施例５８  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８２９】
【化１００】
0005657578.tif 000101
【０８３０】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 3-(メチルメルカプト)プロパン-1-オールから表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00-2.12 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.54-2.74 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.72-3.86 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20-4.38 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 7.2, 4.2 Hz), 6.10-6.19 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.92-7.06 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz)。
MS m/z 520 (M + H)+。
【０８３１】
実施例５９  [(3S)-6-{[(3S)-7-{4-[2-(アゼパン-1-イル)エトキシ]-2,6-ジメチルフェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８３２】
【化１０１】
0005657578.tif 000102
【０８３３】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び N-(2-ヒドロキシエチル)ヘキサメチレンイミンから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.74 (4H, m), 1.76-1.91 (4H, m), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.47 (1H, dd, J = 15.9, 9.1 Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 3.09-3.18 (4H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.71-3.86 (1H, m), 4.21-4.33 (4H, m), 4.61 (1H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 6.6, 4.4 Hz), 5.99-6.13 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.88-7.04 (3H, m), 7.28-7.36 (1H, m)。
MS m/z 557 (M + H)+。
【０８３４】
実施例６０  [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-{2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８３５】
【化１０２】
0005657578.tif 000103
【０８３６】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 2-(2-ジメチルアミノエトキシ)エタノールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.46 (1H, dd, J = 15.9, 9.1 Hz), 2.56 (6H, s), 2.68 (1H, dd, J = 16.3, 5.3 Hz), 2.86-2.97 (2H, m), 3.70-3.87 (5H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.62 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.76 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.18 (1H, dd, J = 7.2, 4.5 Hz), 6.04-6.14 (2H, m), 6.67 (2H, s), 6.89-7.04 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz)。
MS m/z 547 (M + H)+。
【０８３７】
実施例６１  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８３８】
【化１０３】
0005657578.tif 000104
【０８３９】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾールから表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.7, 4.9 Hz), 3.69-3.84 (1H, m), 4.20-4.38 (2H, m), 4.61-4.78 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.21 (1H, dd, J = 7.0, 4.4 Hz), 6.08-6.18 (3H, m), 6.74 (2H, s), 6.91-7.06 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.7 Hz)。
MS m/z 527 (M + H)+。
【０８４０】
実施例６２  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８４１】
【化１０４】
0005657578.tif 000105
【０８４２】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び N-(2-ヒドロキシエチル)モルホリンから表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.7, 9.5 Hz), 2.63-2.70 (4H, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.70-3.83 (5H, m), 4.14 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.21-4.37 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 9.7, 7.4 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 7.4, 4.4 Hz), 6.08-6.16 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.87-7.06 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.3 Hz)。
MS m/z 545 (M + H)+。
【０８４３】
実施例６３  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８４４】
【化１０５】
0005657578.tif 000106
【０８４５】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 3-メチル-3-オキセタンメタノールから表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.73-3.87 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.23-4.38 (2H, m), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59-4.81 (4H, m), 5.22 (1H, dd, J = 7.0, 4.4 Hz), 6.10-6.22 (2H, m), 6.72 (2H, s), 6.93-7.08 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 5.7 Hz)。
【０８４６】
実施例６４  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2,6-ジメチル-4-[3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]フェニル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８４７】
【化１０６】
0005657578.tif 000107
【０８４８】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 3-モルホリノプロパノールから表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.09 (8H, m), 2.52 (1H, dd, J = 16.6, 8.7 Hz), 2.58-2.78 (7H, m), 3.70-3.85 (5H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.20-4.29 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 4.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 6.03-6.14 (2H, m), 6.67 (2H, s), 6.90-7.05 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz)。
MS m/z 559 (M + H)+。
【０８４９】
実施例６５  [(3S)-6-({(3S)-7-[4-(シクロペンチルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８５０】
【化１０７】
0005657578.tif 000108
【０８５１】
実施例４８と同様にして、参考例１０を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及びシクロペンタンメタノールから表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.46 (2H, m), 1.52-1.70 (4H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.29-2.46 (1H, m), 2.54-2.71 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 16.6, 5.3 Hz), 3.73-3.89 (3H, m), 4.20-4.39 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 4.74 (1H, t, J = 9.0 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 6.10-6.19 (2H, m), 6.63-6.75 (2H, m), 6.92-7.12 (3H, m), 7.28-7.39 (1H, m)。
MS m/z 514 (M + H)+。
【０８５２】
実施例６６  [(3S)-6-({7-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０８５３】
【化１０８】
0005657578.tif 000109
【０８５４】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.323 g、0.800 mmol)、1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.327 g、1.20 mmol) 及びリン酸三カリウム (0.340 g、1.60 mmol) のトルエン (4 mL) 及び水 (1 mL) 混合溶液に、酢酸パラジウム(II) (0.018 g、0.080 mmol) 及び 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (0.033 g、0.080 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 22 時間かき混ぜた。反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-40:60) で精製して、表題化合物 (0.276 g、収率 74 %) を淡黄色粘稠性油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.03 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.1, 5.9 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.7, 4.2 Hz), 4.68-4.78 (2H, m), 5.18-5.28 (1H, m), 6.10-6.19 (2H, m), 6.95-7.39 (5H, m)。
MS m/z 470 (M + H)+。
【０８５５】
実施例６７  [(3S)-6-({7-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８５６】
【化１０９】
0005657578.tif 000110
【０８５７】
[(3S)-6-({7-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.272 g、0.579 mmol) のメタノール(1.2 mL) 及びテトラヒドロフラン (1.2 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶かした。その溶液を 1 M 塩酸で中和し、析出した固体をろ取後、乾燥して、表題化合物 (0.231 g、収率 88%) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.55-2.68 (1H, m), 2.74-2.87 (1H, m), 3.73-3.87 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.2, 6.0 Hz), 4.41 (1H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 4.68-4.80 (2H, m), 5.24 (1H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 6.11-6.20 (2H, m), 6.96-7.41 (5H, m)。
MS (ESI-) m/z 454 (M - H)-。
【０８５８】
実施例６８  [(3S)-6-{[7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０８５９】
【化１１０】
0005657578.tif 000111
【０８６０】
{(3S)-6-[(7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.555 g、1.37 mmol)、o-アミノアセトアニリド (0.309 g、2.06 mmol) 及び炭酸セシウム(0.280 g、2.75 mmol) のトルエン (8 ml) 混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.063 g、0.069 mmol) 及び 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (0.079 g、0.137 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 18 時間かき混ぜた。反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 40:100-100:0) で精製して、表題化合物 (56.3 mg、収率 9%) を茶色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49-2.61 (4H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.37-4.48 (1H, m), 4.70-4.84 (2H, m), 5.26-5.39 (1H, m), 6.13-6.20 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.16-7.31 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J= 7.2, 0.8 Hz), 7.71-7.76 (1H, m)。
MS m/z 456 (M + H)+。
【０８６１】
実施例６９  [(3S)-6-{[7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８６２】
【化１１１】
0005657578.tif 000112
【０８６３】
実施例６７と同様にして、[(3S)-6-{[7-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率 66%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 and 2.55 (3H, s), 2.57-2.69 (1H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.37-4.49 (1H, m), 4.70-4.85 (2H, m), 5.27-5.38 (1H, m), 6.12-6.21 (2H, m), 7.01-7.16 (3H, m), 7.17-7.32 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【０８６４】
実施例７０  [(3S)-6-{[7-(2,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８６５】
【化１１２】
0005657578.tif 000113
【０８６６】
[(3S)-6-{[7-(2,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.101 g、0.179 mmol) のメタノール (0.5 mL) 及びテトラヒドロフラン (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、50 ℃ で2 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶かした。その溶液を 1 M 塩酸で中和し、析出した固体をろ取後、乾燥して、表題化合物 (56.4 mg、収率 69%) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 2.52 (3H, d, J = 5.7 Hz), 2.57-2.69 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 4.32 (1H, dd, J = 9.3, 6.2 Hz), 4.36-4.48 (1H, m), 4.70-4.84 (2H, m), 5.27-5.37 (1H, m), 6.12-6.20 (2H, m), 6.93-7.14 (4H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.56 (1H, s)。
MS m/z 456 (M + H)+。
【０８６７】
実施例７１  [(3S)-6-{[7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８６８】
【化１１３】
0005657578.tif 000114
【０８６９】
実施例７０と同様にして、[(3S)-6-{[7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率 76%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.57-2.69 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.77-3.90 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.44 (1H, td, J = 10.2, 4.5 Hz), 4.73-4.85 (2H, m), 5.28-5.40 (1H, m), 6.13-6.22 (2H, m), 6.78 (1H, ddd, J = 13.1, 8.5, 2.7 Hz), 6.96-7.16 (3H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【０８７０】
実施例７２  [(3S)-6-{[(3S)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８７１】
【化１１４】
0005657578.tif 000115
【０８７２】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.305 g、0.536 mmol) のメタノール(2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、表題化合物 (0.206 g、収率 84%) を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.37-2.51 (4H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.58-4.67 (1H, m), 4.75-4.87 (1H, m), 5.33-5.44 (1H, m), 6.15-6.26 (3H, m), 6.86 (1H, ddd, J= 11.5, 9.0, 2.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J= 8.1, 2.4 Hz), 7.01-7.17 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 12.31 (1H, br s)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【０８７３】
実施例７３  [(3S)-6-{[(3R)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８７４】
【化１１５】
0005657578.tif 000116
【０８７５】
[(3S)-6-{[(3R)-7-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.314 g、0.551 mmol) のメタノール (2 mL) 及びテトラヒドロフラン (4 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1 M 塩酸で弱酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をエタノール−水で洗浄して、表題化合物 (0.257 g、定量的) をオフホワイト色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38-2.50 (4H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 3.55-3.69 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.26 (1H, ddd, J = 9.4, 4.7, 1.7 Hz), 4.62 (1H, td, J = 9.0, 1.5 Hz), 4.75-4.87 (1H, m), 5.34-5.44 (1H, m), 6.14-6.26 (3H, m), 6.85-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.42-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【０８７６】
実施例７４  [(3S)-6-({(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８７７】
【化１１６】
0005657578.tif 000117
【０８７８】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.186 g、0.351 mmol) とヨウ化n-プロピル (89.0 mg、0.526 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、16.8 mg、0.421 mmol) を 0 ℃で加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.125 g) を淡黄色油状物として得た。上で得られた混合物 （0.125 g） のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.787 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.109 g、収率 67%、2 工程) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.55-1.74 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.71-3.89 (3H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 9.7, 4.4 Hz), 4.64-4.82 (2H, m), 5.21 (1H, dd, J = 7.6, 4.2 Hz), 6.09-6.19 (2H, m), 6.27 (1H, dd, J = 9.3, 3.6 Hz), 6.90-7.20 (4H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 3.4 Hz)。
MS m/z 464 (M + H)+。
【０８７９】
実施例７５  [(3S)-6-({(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０８８０】
【化１１７】
0005657578.tif 000118
【０８８１】
[(3S)-6-({(3S)-7-[(5-フルオロピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (75.7 mg、0.163 mmol) の水 (1 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.163 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (75.7 mg、収率 95%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47-1.64 (2H, m), 1.98 (1H, dd, J = 15.0, 10.0 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 15.0, 4.7 Hz), 3.45-3.63 (1H, m), 3.68-3.85 (2H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.19-5.34 (1H, m), 6.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.06-6.29 (3H, m), 6.84-7.03 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.42 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
MS m/z 464 (M + H)+(フリー体として)。
【０８８２】
実施例７６  {(3S)-6-[{(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０８８３】
【化１１８】
0005657578.tif 000119
【０８８４】
(3S)-7-(4,6-ジメチル-2-モルホリン-4-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン (55.7 mg、0.171 mmol)、参考例１を得る過程で得られた [(3S)-6-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (63.9 mg、0.188 mmol) および炭酸セシウム (0.167 g、0.512 mmol) のトルエン(3 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (6.25 mg、0.00683 mmol) および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (6.51 mg、0.0140 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、表題化合物 (69.8 mg、収率 79%) を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.50-2.61 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.6, 6.0 Hz), 3.56-3.77 (12H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.67-4.78 (1H, m), 5.21-5.34 (1H, m), 6.09-6.24 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93-7.02 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
【０８８５】
実施例７７  [(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８８６】
【化１１９】
0005657578.tif 000120
【０８８７】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (3.90 g、6.37 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (19.1 mL) を加え、50 ℃ で 3 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜0:100) で精製した後、メタノールで結晶化させた。得られた結晶をエタノール−水から再結晶して、表題化合物 (2.26 g、収率 71%) を白色の結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.53-3.76 (9H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.67-4.78 (1H, m), 5.22-5.35 (1H, m), 6.06-6.24 (3H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.31 (1H, br s)。
MS m/z 503 (M + H)+。
融点: 168 ℃。
元素分析値  C28H30N4O5として
計算値: C, 66.92; H, 6.02; N, 11.15。
実験値: C, 66.84; H, 6.12; N, 11.08。
【０８８８】
あるいは{(3S)-6-[{(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (67.8 mg、0.131 mmol) のテトラヒドロフラン (1.5 mL) およびメタノール (0.75 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.394 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸 (0.394 mL) で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル:メタノール = 90:10:0〜0:100:0〜0:85:15) で精製した後、残渣をメタノール−ヘキサンで結晶化して、表題化合物 (32.5 mg、収率 49%) を淡黄色の結晶として得た。
【０８８９】
実施例７７−１  [(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の水和物
【０８９０】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (2.24 g、3.66 mmol) のテトラヒドロフラン (14 mL) およびメタノール (7 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液(11.0 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルで結晶化させて、第一晶 (1.10 g) を得た。母液を濃縮後、得られた固体をメタノールで粉砕し、固体をろ取後、乾燥して、第二晶 (0.460 g) を得た。さらに、同様の操作を繰り返し、第三晶 (0.109 g) を得た。第一晶から第三晶までを合わせてエタノールから再結晶して、表題化合物(1.30 g、収率 71%) を淡黄色の結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.53-3.76 (9H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.62 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.67-4.78 (1H, m), 5.22-5.35 (1H, m), 6.06-6.24 (3H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.31 (1H, br s)。
MS m/z 503 (M + H)+。
融点: 133 ℃。
元素分析値  C28H30N4O5・0.5 H2Oとして
計算値: C, 65.74; H, 6.11; N, 10.95。
実験値: C, 65.79; H, 6.18; N, 10.96。
【０８９１】
実施例７７−２  [(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８９２】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.191 g、0.312 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (1 mL) 混合溶液に1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.937 mL) を加え、50 ℃で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 90:10〜20:80) で精製して、表題化合物 (0.122 g、収率 78%) を白色の非晶性粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.6, 5.3 Hz), 3.71-3.90 (9H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 9.6, 4.3 Hz), 4.64-4.80 (2H, m), 5.23 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 6.10-6.21 (2H, m), 6.93-7.07 (3H, m), 7.32-7.40 (1H, m)。
MS m/z 503 (M + H)+。
【０８９３】
実施例７８  [(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０８９４】
【化１２０】
0005657578.tif 000121
【０８９５】
[(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(モルホリン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (87.3 mg、0.174 mmol) の水 (1 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.174 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物(90.2 mg、収率 99%) をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-2.13 (7H, m), 2.33 (1H, dd, J = 14.8, 4.9 Hz), 3.47-3.60 (1H, m), 3.60-3.78 (8H, m), 4.07 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.20-5.33 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.08-6.20 (2H, m), 6.87-7.01 (2H, m), 7.03-7.10 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 503 (M + H)+(フリー体として)。
【０８９６】
実施例７９  [(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０８９７】
【化１２１】
0005657578.tif 000122
【０８９８】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(4,6-ジメチル-2-ピロリジン-1-イルピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (1.45 g、2.43 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) およびメタノール (5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (7.28 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノールで結晶化させた後、得られた結晶をメタノールから再結晶して、表題化合物 (0.908 g、収率 77%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91-2.01 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.6, 5.3 Hz), 3.54-3.66 (4H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.2, 5.8 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 9.6, 4.3 Hz), 4.64-4.80 (2H, m), 5.23 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 6.10-6.19 (2H, m), 6.93-7.07 (3H, m), 7.31-7.37 (1H, m)。
MS m/z 487 (M + H)+。
融点: 169 ℃。
元素分析値  C28H30N4O4・0.2H2O として
計算値: C, 68.61; H, 6.25; N, 11.43。
実験値: C, 68.67; H, 6.27; N, 11.36。
【０８９９】
実施例８０  [(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９００】
【化１２２】
0005657578.tif 000123
【０９０１】
[(3S)-6-({(3S)-7-[4,6-ジメチル-2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸(0.105 mg、0.215 mmol) のメタノール (1 mL) 溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.251 mL) を加えた。室温で 1 分間攪拌した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (99.6 mg、収率 91%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.13 (11H, m), 2.34 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 3.42-3.65 (5H, m), 4.01-4.22 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.71 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.18-5.35 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.09-6.19 (2H, m), 6.87-7.09 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
MS m/z 487 (M + H)+(フリー体として)。
【０９０２】
実施例８１  [(3S)-6-({(3S)-7-[エチル(フェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９０３】
【化１２３】
0005657578.tif 000124
【０９０４】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[エチル(フェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (71.9 mg、0.133 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) およびメタノール (0.5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.399 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて残渣を溶解し、1 M 塩酸 (0.266 mL) をゆっくりと加えた。得られた沈殿をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物 (54.3 mg、収率 95%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 5.3 Hz), 3.66-3.85 (3H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 9.6, 4.3 Hz), 4.62-4.77 (2H, m), 5.17 (1H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 6.06-6.16 (2H, m), 6.68-6.78 (3H, m), 6.89 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08-7.22 (4H, m)。
MS m/z 429 (M - H)-。
【０９０５】
実施例８２  [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９０６】
【化１２４】
0005657578.tif 000125
【０９０７】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (1.98 g、3.75 mmol) とヨウ化n-プロピル (0.549 mL、5.63 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、0.180 g、4.50 mmol) を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (1.76 g) を白色の非晶性粉末として得た。上で得られた混合物 (1.76 g) のテトラヒドロフラン (14 mL) およびメタノール (7 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (9.25 mL) を加え、50 ℃で2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 100:0〜70:30) で精製し、90% エタノール−水で結晶化させて、表題化合物 (1.23 g、収率 71%、2 工程) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 16.7, 9.1 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.3, 5.7 Hz), 3.53-3.69 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 4.62 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.5 Hz), 5.22-5.35 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.10-6.25 (3H, m), 6.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.88-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 5.3 Hz), 12.32 (1H, br s)。
MS m/z 460 (M + H)+。
融点: 146 ℃。
元素分析値  C27H29N3O4として
計算値: C, 70.57; H, 6.36; N, 9.14。
実験値: C, 70.47; H, 6.34; N, 9.06。
【０９０８】
実施例８３  [(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９０９】
【化１２５】
0005657578.tif 000126
【０９１０】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.176 g、0.422 mmol)、ピリジン-2-アミン (39.7 mg、0.422 mmol) および炭酸セシウム (0.229 g、0.704 mmol) のトルエン(4 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (12.9 mg、0.0140 mmol) および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (16.3 mg、0.0280 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜65:35) で精製して、[(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (49.5 mg、収率 27%) および [(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (15.0 mg、収率 10%) をそれぞれ茶色の油状物として得た。上で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (15.0 mg、0.0360 mmol) のテトラヒドロフラン (0.5 mL) およびメタノール (0.25 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.108 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて残渣を溶解し、1 M 塩酸 (0.108 mL) をゆっくりと加えた。得られた沈殿をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物 (13.1 mg、収率 90%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.59 (1H, dd, J = 16.2, 8.3 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.74-3.91 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.0, 6.4 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.8, 4.1 Hz), 4.68-4.82 (2H, m), 5.17-5.26 (1H, m), 6.04-6.17 (2H, m), 6.70-6.86 (2H, m), 6.88-7.00 (1H, m), 7.03-7.15 (2H, m), 7.50-7.61 (2H, m), 8.03-8.13 (1H, m)。
MS m/z 404 (M + H)+。
【０９１１】
実施例８４  [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９１２】
【化１２６】
0005657578.tif 000127
【０９１３】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.203 g、0.487 mmol)、4-メチルピリジン-2-アミン (52.6 mg、0.487 mmol) および炭酸セシウム (0.264 g、0.811 mmol) のトルエン (4 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (14.9 mg、0.0160 mmol) および4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(18.8 mg、0.0320 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜65:35) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (55.5 mg、収率 26%) および [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (24.9 mg、収率 14%) をそれぞれ茶色の油状物として得た。上で得られた [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (24.9 mg、0.0580 mmol) のテトラヒドロフラン (0.5 mL) およびメタノール (0.25 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.173 mL) を加え、50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えて残渣を溶解し、1 M 塩酸をゆっくりと加えて中和した。得られた沈殿をろ取し、水で洗浄後、乾燥して、表題化合物(21.3 mg、収率 88%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.28 (3H, s), 2.52 (1H, dd, J = 16.4, 9.6 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz), 3.71-3.86 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.0, 6.4 Hz), 4.46 (1H, dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 4.70-4.80 (2H, m), 5.21 (1H, dd, J = 7.2, 4.1 Hz), 6.10-6.18 (2H, m), 6.57-6.64 (2H, m), 6.89-7.10 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.7 Hz)。
MS m/z 418 (M + H)+。
【０９１４】
実施例８５  [(3S)-6-({(3S)-7-[プロピル(ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９１５】
【化１２７】
0005657578.tif 000128
【０９１６】
実施例８３を得る過程で得られた[(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.310 g、0.604 mmol) と ヨウ化n-プロピル (154 mg、0.906 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、29.0 mg、0.725 mmol) を 0 ℃ で加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜60:40) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[プロピル(ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[プロピル(ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.143 g) を無色油状物として得た。上で得られた混合物 (0.143 g) のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (4 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.934 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、[(3S)-6-({(3S)-7-[プロピル(ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.140 g、収率 52%、2 工程) を淡黄色の油状物として得た。上で得られた [(3S)-6-({(3S)-7-[プロピル(ピリジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.140 g、0.314 mmol) のメタノール (1 mL) 溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.314 mL) を加え、室温で 1 分間攪拌した。その後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (132 mg、収率 90%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.69 (2H, m), 1.99 (1H, dd, J = 15.1, 10.2 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 15.3, 5.1 Hz), 3.47-3.63 (1H, m), 3.70-3.89 (2H, m), 4.07 (1H, dd, J = 8.9, 7.3 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 9.4, 4.9 Hz), 4.61 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.72 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.19-5.35 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.06-6.27 (3H, m), 6.54-6.64 (1H, m), 6.86-7.03 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.22-7.43 (2H, m), 8.05-8.16 (1H, m)。
MS m/z 446 (M + H)+(フリー体として)。
【０９１７】
実施例８６  [(3S)-6-{[(3S)-7-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９１８】
【化１２８】
0005657578.tif 000129
【０９１９】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル （0.181 g、0.327 mmol） のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.980 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、[(3S)-6-{[(3S)-7-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.152 g、収率 100%) を淡黄色の固体として得た。上で得られた [(3S)-6-{[(3S)-7-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (0.152 g、0.342 mmol) のメタノール(1 mL) 溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.342 mL) を加え、室温で 1 分間攪拌した。その後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (97.3 mg、収率 61%) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (1H, dd, J = 15.1, 10.2 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 3.46-3.69 (3H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 4.15-4.31 (3H, m), 4.61 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.70-4.81 (1H, m), 5.19-5.31 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.09-6.20 (2H, m), 6.45 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 6.58-6.72 (2H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.86-6.98 (2H, m), 7.08-7.23 (2H, m)。
MS m/z 443 (M - H)- (フリー体として)。
【０９２０】
実施例８７  [(3S)-6-{[(3S)-7-{[4-(メチルスルホニル)フェニル](プロピル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９２１】
【化１２９】
0005657578.tif 000130
【０９２２】
[(3S)-6-{[(3S)-7-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.300 g、0.600 mmol)、4-(メチルスルホニル)アニリン (123 mg、0.720 mmol) および炭酸セシウム (0.585 g、1.80 mmol) のトルエン (4 mL) 溶液をアルゴン置換した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (22.0 mg、0.0240 mmol) および 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(27.8 mg、0.0480 mmol) を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、100 ℃ で 16 時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜40:60) で精製して、[(3S)-6-{[(3S)-7-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを含む混合物 (0.161 g) を黄色の固体として得た。上で得られた固体 (0.161 g) とヨウ化n-プロピル (69.4 mg、0.408 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、13.1 mg、0.327 mmol) を 0 ℃ で加え、室温で 1.5 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取 HPLC で精製して、[(3S)-6-{[(3S)-7-{[4-(メチルスルホニル)フェニル](プロピル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルと [(3S)-6-{[(3S)-7-{[4-(メチルスルホニル)フェニル](プロピル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (96.7 mg) を黄色の油状物として得た。上で得られた混合物 （96.7 mg） のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.459 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、食塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、黄色の油状物 (84.6 mg) を得た。上で得られた油状物 (84.6 mg) のメタノール (1 mL) 溶液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液(0.162 mL) を加え、室温で 1 分間攪拌した。その後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮して、表題化合物 (73.4 mg、収率 23% (4 工程)) を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.98 (1H, dd, J = 15.0, 10.0 Hz), 2.32 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 2.50 (3H, s), 3.44-3.72 (3H, m), 4.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 4.61 (1H, t, J = 9.1 Hz), 4.72 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.21-5.35 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.07-6.20 (2H, m), 6.69 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.87-7.05 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
MS m/z 523 (M + H)+(フリー体として)。
【０９２３】
実施例８８  [(3S)-6-({(3S)-7-[(5-クロロピリミジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９２４】
【化１３０】
0005657578.tif 000131
【０９２５】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-クロロピリミジン-2-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.146 g、0.266 mmol) とヨウ化n-プロピル (62.0 mg, 0.399 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、12.8 mg、0.319 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(5-クロロピリミジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(5-クロロピリミジン-2-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.098 g) を固体として得た。上で得られた混合物 （0.098 g） のテトラヒドロフラン (5 mL) およびメタノール (5 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.078 g、収率 61%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.30 (3H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.67-4.76 (2H, m), 5.20-5.23 (1H, m), 5.94 (2H, br s), 6.13-6.16 (2H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.23 (2H, s)。
【０９２６】
実施例８９  [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９２７】
【化１３１】
0005657578.tif 000132
【０９２８】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.160 g、0.288 mmol) と ヨウ化エチル (67.3 mg, 0.43 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、13.8 mg、0.35 mmol) を加え、室温で 20 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-シアノ-2-フルオロフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.085 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 (0.085 g) のテトラヒドロフラン (5 mL) およびメタノール (5 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.058 g、収率 43%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.65 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.77-3.84 (3H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 4.62-4.77 (2H, m), 5.17-5.21 (1H, m), 6.02 (2H, br s), 6.16-6.20 (2H, m), 6.82-6.92 (2H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.17-7.28 (3H, m)。
【０９２９】
実施例９０  [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-シアノフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９３０】
【化１３２】
0005657578.tif 000133
【０９３１】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.316 g、0.59 mmol) とヨウ化エチル (138 mg, 0.88 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、28 mg、0.71 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと[(3S)-6-({(3S)-7-[(4-シアノフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.140 g) を固体として得た。上で得られた混合物 (0.140 g) のテトラヒドロフラン (5 mL) およびメタノール (5 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、表題化合物 (0.100 g、収率 37%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 (1H, br s), 2.57-2.65 (1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.70-3.79 (3H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36-4.41 (1H, m), 4.69-4.77 (2H, m), 5.23-5.25 (1H, m), 6.14-6.17 (2H, m), 6.60-6.69 (2H, m), 6.94-7.01 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【０９３２】
実施例９１  [(3S)-6-({(3S)-7-[(3-シアノフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９３３】
【化１３３】
0005657578.tif 000134
【０９３４】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(3-シアノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.156 g、0.29 mmol) とヨウ化エチル (69 mg, 0.44 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、14 mg、0.36 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(3-シアノフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと[(3S)-6-({(3S)-7-[(3-シアノフェニル)(エチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.057 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 (0.057 g) のテトラヒドロフラン (5 mL) およびメタノール (5 mL) 混合溶液に 2 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、白色固体が沈殿として得られた。得られた白色固体を減圧乾燥後、表題化合物 (0.042 g、収率 32%、2 工程) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.50-2.66 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.65-3.80 (4H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.45-4.47 (1H, m), 4.67-4.78 (2H, m), 5.23-5.27 (1H, m), 6.19-6.25 (2H, m), 6.85-6.86 (2H, m), 6.93-7.03 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
【０９３５】
実施例９２  [(3S)-6-({(3S)-7-[(3-シアノフェニル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９３６】
【化１３４】
0005657578.tif 000135
【０９３７】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(3-シアノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.331 g、0.616 mmol) とヨウ化n-プロピル (126 mg, 0.74 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、37 mg、0.924 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(3-シアノフェニル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと[(3S)-6-({(3S)-7-[(3-シアノフェニル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.100 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 （0.100 g） のテトラヒドロフラン (10 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液を濃縮し、1 M 塩酸で中和した後、固体が沈殿として得られた。得られた固体を水で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物 (0.084 g、収率 29%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.77-3.82 (1H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36-4.41 (1H, m), 4.69-4.78 (2H, m), 5.22-5.26 (1H, m), 6.15-6.18 (2H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 6.94-7.02 (3H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.17-7.30 (3H, m), 12.52 (1H, br s)。
MS m/z 470 (M + H)+。
【０９３８】
実施例９３  [(3S)-6-({(3S)-7-[プロピル(ピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９３９】
【化１３５】
0005657578.tif 000136
【０９４０】
[(3S)-6-{[(3S)-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.289 g、0.56 mmol) とヨウ化n-プロピル (116 mg, 0.68 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、33.6 mg、0.84 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 85:15〜50:50) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[プロピル(ピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[プロピル(ピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.105 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 (0.105 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮し、1 M 塩酸で中和した後、固体が沈殿として得られた。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物(0.042 g、収率 17%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.64-1.69 (2H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.32-4.40 (1H, m), 4.67-4.72 (2H, m), 5.05 (2H, br s), 5.17-5.21 (1H, m), 6.10-6.13 (2H, m), 6.94-7.12 (5H, m), 7.24-7.26 (1H, m), 7.93-7.97 (2H, m)。
MS m/z 446 (M + H)+。
【０９４１】
実施例９４  [(3S)-6-({(3S)-7-[(6-メチルピリジン-3-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９４２】
【化１３６】
0005657578.tif 000137
【０９４３】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-メチルピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.219 g、0.42 mmol) とヨウ化n-プロピル (85 mg, 0.5 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、25.2 mg、0.63 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 85:15〜50:50) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-メチルピリジン-3-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(6-メチルピリジン-3-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.063 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 （0.063 g） のテトラヒドロフラン (10 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮し、1 M 塩酸で中和した後、固体が沈殿として得られた。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物(0.024 g、収率 12%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.55 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.76-3.81 (1H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.34-4.39 (1H, m), 4.64-4.73 (2H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 5.34 (2H, br s), 6.12-6.14 (2H, m), 6.91-7.11 (4H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.90-7.91 (1H, m)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【０９４４】
実施例９５  [(3S)-6-({(3S)-7-[(6-フルオロピリジン-3-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９４５】
【化１３７】
0005657578.tif 000138
【０９４６】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.263 g、0.495 mmol) と ヨウ化n-プロピル (100 mg, 0.59 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、30 mg、0.74 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95: 5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(6-フルオロピリジン-3-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(6-フルオロピリジン-3-イル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.103 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 (0.103 g) のテトラヒドロフラン (10 mL) およびメタノール (10 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (4 mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮し、 1 M 塩酸で中和した後、固体が沈殿として得られた。得られた固体を減圧乾燥し、表題化合物 (0.078 g、収率 32%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.62-1.70 (2H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.77-3.83 (1H, m), 4.24-4.30 (1H, m), 4.36-4.40 (1H, m), 4.66-4.77 (2H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 6.14-6.17 (2H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 6.91-7.01 (3H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.57 (1H, s), 12.48 (1H, br s)。
MS m/z 464 (M + H)+。
【０９４７】
実施例９６  [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-シアノフェニル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９４８】
【化１３８】
0005657578.tif 000139
【０９４９】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノフェニル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.403 g、0.75 mmol) とヨウ化n-プロピル (153 mg, 0.9 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60% 油性、45 mg、1.125 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、{(3S)-6-[{(3S)-7-[(4-シアノフェニル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルと [(3S)-6-({(3S)-7-[(4-シアノフェニル)(プロピル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルの混合物 (0.20 g) を油状物として得た。上で得られた混合物 （0.20 g） のテトラヒドロフラン (5 mL) およびメタノール (5 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液を濃縮し、1 M 塩酸で中和した後、固体が沈殿として得られた。得られた固体を水で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物 (0.16 g、収率 45%、2 工程) を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65-1.72 (2H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.69-4.78 (2H, m), 5.21-5.24 (1H, m), 6.13-6.15 (2H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.0), 12.49 (1H, br s)。
【０９５０】
実施例９７  [(3S)-6-({(3S)-7-[2-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９５１】
【化１３９】
0005657578.tif 000140
【０９５２】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[2-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (95 mg, 0.14 mmol)をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1規定塩酸水溶液 (1 mL) を加えた。飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ、白色固体 (76 mg, 収率 〜100%)を得た。得られた固体 (55 mg, 0.1 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解させた後に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 mL) を加えた。揮発性成分を減圧下で留去したところ固体が析出し、表題化合物 (50 mg) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.28 (3H, m), 1.95 (1H, dd, J = 14.9, 10.0 Hz), 2.29 (1H, dd, J = 14.9, 5.1 Hz), 2.65-2.77 (2H, m), 3.53 (1H, br s), 4.03-4.11 (1H, m), 4.19-4.28 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.79 (1H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 5.13 (2H, q, J = 9.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.05-6.21 (3H, m), 6.73 (1H, dd, J = 19.4, 7.7 Hz), 6.90 (2H, dd, J = 15.6, 8.1 Hz), 7.06-7.17 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
MS m/z 554 (M + H)+ （フリー体として）。
【０９５３】
実施例９８  [(3S)-6-{[(3S)-7-{2-エチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９５４】
【化１４０】
0005657578.tif 000141
【０９５５】
[(3S)-6-{[(3S)-7-{2-エチル-4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル](トリフルオロアセチル)アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル(110 mg, 0.16 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1 M 塩酸水溶液 (1 mL)を加えた。飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ、白色固体 (96 mg, 収率 〜100%) を得た。得られた固体 (59 mg, 0.1 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解させた後に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 mL) を加えた。揮発性成分を減圧下で留去したところ固体が析出し、表題化合物 (46 mg) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.29 (m, 3 H), 2.01-2.14 (m, 1 H), 2.17-2.29 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.30-3.40 (3H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 4.07 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.18-4.27 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.72-4.85 (1H, m), 5.32-5.42 (1H, m), 6.06-6.22 (3H, m), 6.64 (1H, dd, J = 20.0, 7.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02-7.17 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz)。
MS m/z 592 (M + H)+ （フリー体として）。
【０９５６】
実施例９９  [(3S)-6-({(3S)-7-[2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【０９５７】
【化１４１】
0005657578.tif 000142
【０９５８】
{(3S)-6-[{(3S)-7-[2-メチル-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}(トリフルオロアセチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (150 mg, 0.24 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1 M 塩酸水溶液 (1 mL) を加えたところ白色固体が析出し、得られた固体を集めた (110 mg, 0.17 mmol)。その固体 (74 mg, 0.12 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解させた後に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.12 mL) を加えた。揮発性成分を減圧下で留去したところ固体が析出し、表題化合物 (75 mg) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.15 (1H, m), 2.34-2.45 (4H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 9.5, 4.5 Hz), 4.56-4.87 (4H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 6.05-6.21 (3H, m), 6.71 (1H, t, J = 2.8 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.57 (2H, m)。
MS m/z 540 (M + H)+ （フリー体として）。
【０９５９】
実施例１００  [(3S)-6-{[(2-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９６０】
【化１４２】
0005657578.tif 000143
【０９６１】
2-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (0.184 g、0.750 mmol)、[(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.155 g、0.750 mmol)、及び酢酸 (0.086 mL、1.50 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液を、窒素雰囲気下、室温で2 時間かき混ぜた。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.397 g、1.50 mmol) を加えて更に 3 時間かき混ぜた。反応液を水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-30:70) 及び分取HPLCで精製して、表題化合物 (0.294 g、収率90%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99 (6H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.69-3.82 (4H, m), 4.18-4.29 (2H, m), 4.47 (2H, s), 4.71 (1H, t, J= 8.9 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.25-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz)。
MS m/z 436 (M + H)+。
【０９６２】
実施例１０１  [(3S)-6-{[(2-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９６３】
【化１４３】
0005657578.tif 000144
【０９６４】
[(3S)-6-{[(2-クロロ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.290 g、0.665 mmol) のメタノール (1.3 mL) 及びテトラヒドロフラン (2.6 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.3 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 20:80-80:20) で精製し、得られた油状物をメタノール (1.3 mL) 及びテトラヒドロフラン (2.6 mL) 混合溶液に溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.3 mL) で処理後、減圧濃縮した。残留物を水に溶解させ、1 規定塩酸で中和することで析出した固体をろ取後、乾燥して、表題化合物 (0.233 g、収率 83%) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.99 (6H, s), 2.54-2.66 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 6.0 Hz), 4.47 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.18-7.25 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz)。
MS m/z 422 (M + H)+。
【０９６５】
実施例１０２  [(3S)-6-{[(2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９６６】
【化１４４】
0005657578.tif 000145
【０９６７】
2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド (0.453 g、2.00 mmol)、[(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.414 g、2.00 mmol)、及び酢酸 (0.343 mL、6.00 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液を、窒素雰囲気下、室温で2 時間かき混ぜた。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.397 g、1.50 mmol) を加えて更に 3 時間かき混ぜた。反応液を水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90-50:50) で精製して、表題化合物 (0.714 g、収率 86%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (6H, s), 2.48-2.59 (1H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.71 (4H, s), 4.09 (1H, s), 4.22 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.40 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.24-6.30 (2H, m), 6.58 (1H, br s), 6.90-7.00 (3H, m), 7.11-7.25 (4H, m)。
MS m/z 418 (M + H)+。
【０９６８】
実施例１０３  [(3S)-6-{[(2-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９６９】
【化１４５】
0005657578.tif 000146
【０９７０】
[(3S)-6-{[(2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.265 g、0.635 mmol)、メタノール (0.031 mL、0.762 mmol) 及びトリブチルホスフィン (0.253 mL、1.02 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液をかき混ぜ、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (0.256 g、1.02 mmol) を加え、窒素雰囲気下、室温で 3 時間かき混ぜた。反応液にヘキサン (5 mL) を加え、析出した不溶物をろ別して、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-30:70) で精製して、表題化合物 (0.252 g、収率 92%) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (6H, s), 2.48-2.59 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.69-3.82 (4H, m), 4.15 (1H, br s), 4.22 (1H, dd, J= 9.1, 6.1 Hz), 4.36 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.16-6.23 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.07-7.14 (3H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J= 7.4, 1.7 Hz)。
MS m/z 432 (M + H)+。
【０９７１】
実施例１０４  [(3S)-6-{[(2-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９７２】
【化１４６】
0005657578.tif 000147
【０９７３】
[(3S)-6-{[(2-メトキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.248 g、0.575 mmol) のメタノール (1.2 mL) 及びテトラヒドロフラン (2.4 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.2 mL) を加え、50 ℃ で 2 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶かした。その溶液を 1 M 塩酸で中和し、析出した固体をろ取後、乾燥して、表題化合物 (0.217 g、収率 90%) を無色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (6H, s), 2.53-2.65 (1H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.71-3.83 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 4.36 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.17-6.25 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.15-7.22 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz)。
MS m/z 418 (M + H)+。
【０９７４】
実施例１０５  [(3S)-6-({[2',6'-ジメチル-2-(1-メチルエトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９７５】
【化１４７】
0005657578.tif 000148
【０９７６】
実施例１０３と同様にして、[(3S)-6-{[(2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 2-プロパノールから表題化合物を無色油状物として得た。収率 88%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.10 (6H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.69-3.82 (4H, m), 4.17-4.26 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.15-6.22 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【０９７７】
実施例１０６  [(3S)-6-({[2',6'-ジメチル-2-(1-メチルエトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９７８】
【化１４８】
0005657578.tif 000149
【０９７９】
実施例１０４と同様にして、[(3S)-6-({[2',6'-ジメチル-2-(1-メチルエトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率 88%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.10 (6H, s), 2.54-2.65 (1H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 4.38 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.16-6.23 (2H, m), 6.93-7.01 (2H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.32 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz)。
MS m/z 446 (M + H)+。
【０９８０】
実施例１０７  [(3S)-6-{[(2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９８１】
【化１４９】
0005657578.tif 000150
【０９８２】
実施例１０１と同様にして、[(3S)-6-{[(2-ヒドロキシ-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率 46%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (6H, s), 2.53-2.65 (1H, m), 2.73-2.84 (1H, m), 3.72-3.83 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J = 9.1, 6.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.24-6.32 (2H, m), 6.90-7.01 (3H, m), 7.10-7.25 (4H, m)。
MS m/z 404 (M + H)+。
【０９８３】
実施例１０８  [(3S)-6-({3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９８４】
【化１５０】
0005657578.tif 000151
【０９８５】
{3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルフェニル}メタノール (0.133 g、0.500 mmol)、[(3S)-6-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.196 g、0.500 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (0.210 g、0.800 mmol) のテトラヒドロフラン (4 mL) 溶液に、室温で 40% アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液 (0.317 mL、0.800 mmol) を加え、窒素雰囲気下、5 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 20:80-60:40) で精製して、黄色泡状物を得た。本品及びメルカプト酢酸 (0.070 mL、1.00 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に水酸化リチウム 1 水和物(0.084 g、2.00 mmol) を加え、室温で 3 時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-40:60) で精製して、表題化合物 (0.155 g、収率 68%、2 工程) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.49-2.60 (1H, m), 2.70-2.79 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.94 (1H, br s), 4.23 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 4.29 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98-7.39 (4H, m)。
MS m/z 456 (M + H)+。
【０９８６】
実施例１０９  [(3S)-6-({3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９８７】
【化１５１】
0005657578.tif 000152
【０９８８】
実施例１０４と同様にして、[(3S)-6-({3-[1-(ジフルオロメチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率 75%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 4.22-4.33 (3H, m), 4.74 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.15 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01-7.44 (4H, m)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【０９８９】
実施例１１０  {(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【０９９０】
【化１５２】
0005657578.tif 000153
【０９９１】
3-ブロモ-2-メチル安息香酸メチル(2.29 g、10.0 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解させ、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム (0.285 g、7.50 mmol) を少量ずつ加えて、窒素雰囲気下、2 時間かき混ぜた。反応液に硫酸ナトリウム 10 水和物 (2.42 g、7.50 mmol) を加え、室温で 2 時間かき混ぜた。不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体をヘプタン−酢酸エチルから再結晶して、3-ブロモ-2-メチルベンジルアルコール (1.76 g、収率 88%) を無色結晶として得た。本品 (0.943 g、4.69 mmol) をアセトニトリル (25 mL) に溶解させ、氷冷下、デス−マーチン試薬 (2.39 g、5.63 mmol) を少量ずつ加えて、室温で 0.5 時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた無色油状物、[(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.972 g、4.69 mmol)、及び酢酸 (0.537 mL、9.38 mmol) のアセトニトリル (25 mL) 溶液を、窒素雰囲気下、室温で0.5 時間かき混ぜた。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (1.99 g、9.38 mmol) を加えて更に 12 時間かき混ぜた。反応液を水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 5:95-40:60) で精製して、表題化合物 (1.59 g、収率 87%、2 工程) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 2.48-2.59 (1H, m), 2.68-2.78 (1H, m), 3.68-3.83 (4H, m), 3.89 (1H, br s), 4.18-4.30 (3H, m), 4.71 (1H, t, J= 9.1 Hz), 6.07-6.16 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz)。
MS m/z 390 (M + H)+。
【０９９２】
実施例１１１  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９９３】
【化１５３】
0005657578.tif 000154
【０９９４】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (0.312 g、0.800 mmol)、6-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン (0.180 g、1.20 mmol) 及び炭酸セシウム (0.521 g、1.60 mmol) のトルエン (8 mL) 混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (0.037 g、0.040 mmol) 及び 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (0.046 g、0.080 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃ で 21 時間かき混ぜた。反応液に水及び酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 10:90-50:50) で精製して、表題化合物 (0.310 g、収率 84%) を黄色泡性物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.60-3.89 (6H, m), 3.95 (1H, br s), 4.19-4.36 (5H, m), 4.72 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.12-6.20 (2H, m), 6.40 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.12-7.29 (3H, m)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【０９９５】
実施例１１２  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【０９９６】
【化１５４】
0005657578.tif 000155
【０９９７】
実施例１０４と同様にして、[(3S)-6-{[2-メチル-3-(6-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物をベージュ色粉末として得た。収率 84%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.31-2.48 (1H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 3.60-3.88 (3H, m), 4.13-4.36 (5H, m), 4.63-4.75 (1H, m), 6.12-6.19 (2H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11-7.31 (3H, m)。
MS m/z 446 (M + H)+。
【０９９８】
実施例１１３  [(3S)-6-({3-[2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【０９９９】
【化１５５】
0005657578.tif 000156
【１０００】
参考例８４と同様にして、[(3S)-6-{[2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル及び 5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジンから表題化合物を無色油状物として得た。収率 15% (2 工程)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.49-2.60 (1H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 3.69-3.84 (4H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J= 9.0, 5.9 Hz), 4.27-4.34 (2H, m), 4.72 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.14 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.92-7.00 (2H, m), 7.22-7.79 (3H, m)。
MS m/z 484 (M + H)+。
【１００１】
実施例１１４  [(3S)-6-({3-[2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１００２】
【化１５６】
0005657578.tif 000157
【１００３】
[(3S)-6-({3-[2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.102 g、0.211 mmol) のメタノール (0.5 mL) 及びテトラヒドロフラン (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、50 ℃ で 1.5 時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶かした。その溶液を 1 M 塩酸で中和し、析出した固体を分取HPLCで精製して、表題化合物 (29.0 mg、収率 29%) を燈色非晶性粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 3.72-3.85 (1H, m), 4.21-4.35 (3H, m), 4.74 (1H, t, J= 8.9 Hz), 6.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.20 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 6.91-7.03 (2H, m), 7.22-7.79 (3H, m)。
MS m/z 470 (M + H)+。
【１００４】
実施例１１５  [(3S)-6-({3-[2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸カルシウム
【１００５】
【化１５７】
0005657578.tif 000158
【１００６】
[(3S)-6-({3-[2-(ジフルオロメトキシ)-4,6-ジメチルピリミジン-5-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (0.328 g、0.678 mmol) のメタノール (1.5 mL) およびテトラヒドロフラン (3 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.3 mL) を加え、室温で 1 時間かき混ぜた。反応液を 1 M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を分取HPLCで精製して、油状物を得た。その油状物を水に溶解させ、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.515 mL) で処理し、次いで 1 M 塩化カルシウム水溶液 (0.262 mL) を加えて析出した固体をろ取して、表題化合物 (0.147 g、収率 44%) をベージュ色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 (3H, s), 2.03-2.21 (7H, m), 2.34-2.47 (1H, m), 3.51-3.65 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 8.5, 7.5 Hz), 4.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.90-6.04 (2H, m), 6.09 (1H, dd, J= 8.1, 1.5 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31-7.40 (1H, m), 7.47-8.02 (1H, m)。
元素分析値  C25H24F2N3O4S・0.5 Ca2+・1.5 H2O として
計算値: C, 58.24; H, 5.28; N, 8.15。
実験値: C, 58.33; H, 5.25; N, 8.04。
【１００７】
実施例１１６  {(3S)-6-[({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【１００８】
【化１５８】
0005657578.tif 000159
【１００９】
実施例１０８と同様にして、{2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メタノール及び[(3S)-6-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルから表題化合物を淡黄色油状物として得た。収率 98% (2 工程)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.30-2.41 (2H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.24-3.32 (2H, m), 3.69-3.83 (4H, m), 3.89 (1H, br s), 4.09-4.17 (2H, m), 4.19-4.31 (3H, m), 4.72 (1H, t, J= 8.9 Hz), 6.13-6.22 (2H, m), 6.65 (2H, s), 6.92-6.98 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m)。
MS m/z 552 (M + H)+。
【１０１０】
実施例１１７  {(3S)-6-[({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸
【１０１１】
【化１５９】
0005657578.tif 000160
【１０１２】
実施例１０１と同様にして、{(3S)-6-[({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メチル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルから表題化合物をベージュ色結晶として得た。収率 73%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.92 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.30-2.42 (2H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.24-3.33 (2H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.22-4.31 (3H, m), 4.73 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.14-6.23 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.93-7.01 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m)。
MS m/z 538 (M + H)+。
【１０１３】
実施例１１８  (3-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)酢酸エチル
【１０１４】
【化１６０】
0005657578.tif 000161
【１０１５】
3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルから参考例１２６および参考例１２７と同様の操作を経て合成した 3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンズアルデヒド (0.268 g、1.00 mmol)、WO2006/083612 に記載の方法に従って合成した (3-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)酢酸エチル (0.242 g、1.10 mmol)、及び酢酸(0.114 mL、2.00 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 及びテトラヒドロフラン (10 mL) 混合溶液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.424 g、2.00 mmol) を加え、室温まで昇温して 12 時間かき混ぜた。反応液を水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン = 50:50-100:0 続いてメタノール:酢酸エチル= 0:100-10:90) で精製して、表題化合物 (0.246 g、収率 52%) を黄色粘稠性油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69-1.85 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.32-2.52 (5H, m), 2.74-2.91 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J = 15.5, 4.2 Hz), 3.43-3.57 (1H, m), 3.95 (1H, br s), 4.07-4.21 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96-7.05 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 4.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
MS m/z 473 (M + H)+。
【１０１６】
実施例１１９  (3-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)酢酸
【１０１７】
【化１６１】
0005657578.tif 000162
【１０１８】
実施例１０４と同様にして、(3-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル)酢酸エチルから表題化合物を無色粉末として得た。収率 67%。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.77 (1H, m), 1.95 (3H, s), 2.34-2.53 (4H, m), 2.61-2.72 (1H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.39-3.52 (1H, m), 4.20 (1H, br s), 4.42 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 6.93-7.06 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
MS m/z 445 (M + H)+。
【１０１９】
実施例１２０ [(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０２０】
【化１６２】
0005657578.tif 000163
【１０２１】
[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロフェニル]メタノール(311 mg, 1.29 mmol)、 [(3S)-6-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (455 mg, 1.29 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (677 mg, 2.58 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液にアゾジカルボン酸ジエチル (40% トルエン溶液、1.52 mL, 3.87 mmol) を加えた。室温で 3 時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜50:50) で精製して、淡黄色固体 (1.05 g) を得た。得られた固体 (1.05 g) とメルカプト酢酸 (179 μL) の N,N-ジメチルホルムアミド (6.5 mL) 溶液に、水酸化リチウム 1 水和物 (217 mg、5.16 mmol) を加え、室温 で 2 時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜70:30) で精製して、表題化合物 (356 mg、収率 65%) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 16.2, 9.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.4, 5.3 Hz), 3.68-3.82 (4H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 4.35-4.44 (2H, m), 4.70 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.12-6.21 (2H, m), 6.65 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.14-7.22 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 7.2, 2.0 Hz)。
MS m/z 426.2 (M + H)+。
【１０２２】
実施例１２１  [(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０２３】
【化１６３】
0005657578.tif 000164
【１０２４】
[(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-フルオロベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (356 mg, 0.836 mmol) のテトラヒドロフラン (5.2 mL) およびメタノール (2.6 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.51 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水に溶解させ、0 ℃ に冷やした。ここにゆっくりと 1 M 塩酸を加えると固体が得られた。これをろ過した後、蒸留水で洗い、表題化合物 (301 mg、収率 87%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.32 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 9.3 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 5.2 Hz), 3.64-3.80 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 4.38 (2H, s), 4.67 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.09-6.19 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03-7.13 (1H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m)。
MS m/z 412 (M + H)+。
【１０２５】
実施例１２２  [(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０２６】
【化１６４】
0005657578.tif 000165
【１０２７】
{(3S)-6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (150 mg, 0.384 mmol)、(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)ボロン酸 (120 mg, 0.769 mmol) 及び 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (0.576 mL, 1.15 mmol) のトルエン (2 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (10.5 mg. 0.012 mmol) と ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン (18.9 mg, 0.046 mmol) を加え、100 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に戻し、セライトろ過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 95:5〜67:33) で精製して、表題化合物 (140 mg、収率 86%) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.3, 5.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.73-3.83 (1H, m), 3.91 (1H, br s), 4.23 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.27 (2H, s), 4.72 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.13-6.22 (2H, m), 6.50 (1H, s), 6.95 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23-7.34 (1H, m)。
MS m/z 422 (M + H)+。
【１０２８】
実施例１２３  [(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０２９】
【化１６５】
0005657578.tif 000166
【１０３０】
[(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (140 mg, 0.331 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) およびメタノール (1 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.994 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸留水に溶解させ、0 ℃ に冷やした。ここにゆっくりと 1 M 塩酸を加えると固体が得られた。これをろ過した後、蒸留水で洗い、表題化合物 (115 mg、収率 85%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.60 (1H, dd, J = 16.8, 9.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 16.6, 5.3 Hz), 3.71-3.85 (1H, m), 4.21-4.31 (3H, m), 4.73 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.11-6.23 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.17 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.27-7.33 (1H, m)。
MS m/z 408 (M + H)+。
【１０３１】
実施例１２４  [(3S)-6-{[3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０３２】
【化１６６】
0005657578.tif 000167
【１０３３】
実施例１７８で得た [(3S)-6-{[3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (348 mg, 0.735 mmol) のテトラヒドロフラン (4.6 mL) およびメタノール (2.3 mL) 混合溶液に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.21 mL) を加え、50 ℃ で 1 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸で中和した後、蒸留水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮すると固体が得られた。これをヘキサン−酢酸エチルを用いて粉砕し、表題化合物 (279 mg、収率 83%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.55-2.72 (3H, m), 2.82 (1H, dd, J = 16.7, 5.3 Hz), 3.75-3.89 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 9.5, 6.1 Hz), 4.36 (2H, s), 4.76 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.12-6.25 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.17 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【１０３４】
実施例１２５  [(3S)-6-{[3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【１０３５】
【化１６７】
0005657578.tif 000168
【１０３６】
[(3S)-6-{[3-(2-エチル-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (220 mg、0.479 mmol) の水 (2.4 mL) 懸濁液に、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.479 mL) を加え、室温で攪拌した。不溶物が溶解した後、アセトニトリルを加えて減圧濃縮し、表題化合物 (225 mg、収率 98%) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84 (3H, s), 1.95 (1H, dd, J = 14.7, 10.2 Hz), 2.29 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 2.53-2.64 (2H, m), 3.44-3.60 (1H, m), 4.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.26 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.58 (1H, t, J = 8.7 Hz), 5.91-6.18 (3H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45-7.56 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+(フリー体として)。
【１０３７】
実施例１２６  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０３８】
【化１６８】
0005657578.tif 000169
【１０３９】
[(3S)-6-{[2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル][(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (350 mg, 0.56 mmol)、2 M 水酸化リチウム (1.1 mL) ならびにスルファニル酢酸 (103 mg, 1.1 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中に混合し、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製したところ、無色固体として表題化合物 (35 mg, 収率 14%) が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  1.84 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 3.55-3.69 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 9.1, 6.4 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.11-6.19 (2H, m), 6.89 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.11-7.30 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
【１０４０】
実施例１２７  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０４１】
【化１６９】
0005657578.tif 000170
【１０４２】
[(3S)-6-{[2-メチル-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (35 mg) をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.1 mL) を加え、室温で3時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1 M 塩酸水溶液 (0.8 mL) を加えた。飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ、白色固体が得られた。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンを用いて結晶化処理を行ったところ、表題化合物 (20 mg, 収率 59%) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.36-2.44 (1H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 4.05-4.14 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.02-6.18 (3H, m), 6.85-6.94 (2H, m), 7.11-7.30 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 428 (M + H)+。
【１０４３】
実施例１２８  [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０４４】
【化１７０】
0005657578.tif 000171
【１０４５】
2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル (140 mg, 0.40 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に水素化リチウムアルミニウム (31 mg, 0.80 mmol) を加え、0 ℃ で 1 時間攪拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加えた後に、酢酸エチルを加え、セライトパッドを用いてろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 50:50〜0:100) で精製したところ {2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]フェニル}メタノール (99 mg, 0.31 mmol) が淡黄色油状物として得られた。得られた化合物のアセトニトリル (5 mL) 溶液にデス-マーチン試薬(147 mg, 0.47 mmol) を 0 ℃ で加え、室温で 1 時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣、 [(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (96 mg, 0.47 mmol) および酢酸 (0.5 mL) のアセトニトリル (5 mL) 溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (263 mg, 1.24 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 70:30〜20:80) で精製し、表題化合物 (96 mg, 収率 61%) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.58-3.68 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 9.0, 6.4 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.12-6.19 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50-7.59 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz)。
【１０４６】
実施例１２９  [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０４７】
【化１７１】
0005657578.tif 000172
【１０４８】
実施例１２８と同様にして、2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル (140 mg)より表題化合物 (67 mg, 48%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  1.84 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.56-3.69 (4H, m), 4.07-4.16 (1H, m), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.00-6.21 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 8.01 (1H, s)。
【１０４９】
実施例１３０  [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０５０】
【化１７２】
0005657578.tif 000173
【１０５１】
[(3S)-6-({2-メチル-3-[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (96 mg, 0.19 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 mL) を加え、室温で 4 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1 M 塩酸水溶液 (2.0 mL) を加えた。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (60 mg) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (3H, s), 2.31-2.45 (4H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.01-6.23 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, s), 7.30-7.47 (2H, m), 7.55 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
MS m/z 496 (M + H)+。
【１０５２】
実施例１３１  [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０５３】
【化１７３】
0005657578.tif 000174
【１０５４】
[(3S)-6-({2-メチル-3-[2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (67 mg, 0.13 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 mL) を加え、室温で 4 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1 M 塩酸水溶液 (2.0 mL) を加えた。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (60 mg) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3H, s), 2.24-2.40 (4H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.02-6.17 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 8.01 (1H, s)。
MS m/z 496 (M + H)+。
【１０５５】
実施例１３２  [(3S)-6-{[2-フルオロ-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０５６】
【化１７４】
0005657578.tif 000175
【１０５７】
実施例１２８と同様に、 2-フルオロ-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)安息香酸メチルより表題化合物(収率 76%) を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.39 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.65-2.76 (1H, m), 3.56-3.68 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.37 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.28 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.36-7.44 (1H, m), 7.50-7.67 (3H, m)。
【１０５８】
実施例１３３  [(3S)-6-{[2-フルオロ-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０５９】
【化１７５】
0005657578.tif 000176
【１０６０】
[(3S)-6-{[2-フルオロ-3-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (145 mg, 0.32 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) ならびにメタノール (2 mL) に溶解させた後に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 mL) を加え、室温で 2 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、1 M 塩酸水溶液 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (130 mg, 収率 94%) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.46 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 3.53-3.66 (1H, m), 4.06-4.14 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.26 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.49-7.68 (3H, m), 12.30 (1H, br s)。
MS m/z 432 (M + H)+。
【１０６１】
実施例１３４  [(3S)-6-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０６２】
【化１７６】
0005657578.tif 000177
【１０６３】
3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチル (850 mg, 2.85 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解させ、0 ℃ で水素化アルミニウムリチウム (216 mg, 5.70 mmol) を加えた後に、室温で 30 分間攪拌した。硫酸ナトリウム10水和物を加えた後に、酢酸エチルを加え、セライトパッドを用いてろ過した。ろ液を濃縮したところ白色固体 (730 mg) が得られた。得られた残渣 (270 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液にデス-マーチン試薬 (636 mg, 1.5 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣 (300 mg)、 [(3S)-6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (255 mg, 1.23 mmol) および酢酸 (0.5 mL) のアセトニトリル (10 mL) 溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (947 mg, 4.47 mmol) を加え、室温で 2 時間攪拌した。重曹水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル = 80:30〜20:80) で精製し、表題化合物 (300 mg, 収率 61%) を得た。
MS m/z 460 (M + H)+。
【１０６４】
実施例１３５  [(3S)-6-{[3-(5-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０６５】
【化１７７】
0005657578.tif 000178
【１０６６】
参考例１０４，１０５，１０６ならびに実施例１３４と同様にして、1-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロベンゼンより表題化合物を合成した。
MS m/z 460 (M + H)+。
【１０６７】
実施例１３６  [(3S)-6-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０６８】
【化１７８】
0005657578.tif 000179
【１０６９】
[(3S)-6-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (300 mg, 0.65 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) ならびにメタノール (5 mL) に溶解させた後に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、50 ℃ で1 時間攪拌した。水 (10 mL) を加えた後に、揮発性成分を減圧下で留去した。得られた残渣に 1 M 塩酸水溶液 (4.0 mL) を加えたところ、表題化合物 (180 mg, 収率 62%) が白色固体として析出し、それを集めた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.34-2.44 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.02-6.18 (3H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 18.7, 2.5 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.9, 4.7 Hz)。
MS m/z 446 (M + H)+。
【１０７０】
実施例１３７  [(3S)-6-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【１０７１】
【化１７９】
0005657578.tif 000180
【１０７２】
[(3S)-6-{[3-(6-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸 (100 mg, 0.22 mmol) を水 (5 mL) に懸濁させた後に 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.22 mL) を加え、さらにアセトニトリル (20 mL) を加えた。揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (100 mg, 収率 97%) が白色固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.85 (3H, s), 1.93 (1H, dd, J = 14.9, 10.0 Hz), 2.23-2.32 (4H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.57 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.96-6.03 (2H, m), 6.10 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.10 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 4.9 Hz)。
【１０７３】
実施例１３８  [(3S)-6-{[3-(5-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０７４】
【化１８０】
0005657578.tif 000181
【１０７５】
[(3S)-6-{[3-(5-フルオロ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (600 mg, 1.3 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) ならびにメタノール (5 mL) に溶解させた後に 8 M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、50 ℃ で1 時間攪拌した。水 (10 mL) を加えた後に、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣に 1 M 塩酸水溶液 (4.0 mL) を加えたところ、表題化合物 (490 mg, 収率 85%) が白色固体として析出し、それを集めた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34-2.44 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.02-6.17 (3H, m), 6.83-6.94 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 9.7, 2.5 Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.35-7.53 (3H, m)。
MS m/z 446 (M + H)+。
【１０７６】
実施例１３９  [(3S)-6-{[3-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０７７】
【化１８１】
0005657578.tif 000182
【１０７８】
実施例１３４と同様にして 3-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
MS m/z 472 (M + H)+。
【１０７９】
実施例１４０  [(3S)-6-{[3-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０８０】
【化１８２】
0005657578.tif 000183
【１０８１】
[(3S)-6-{[3-(2-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (220 mg, 0.47 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) ならびにメタノール (5 mL) に溶解させた後に 8 規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、室温で終夜攪拌した。水 (10 mL) を加えた後に、揮発性成分を減圧下で留去した。残渣に 1 M 塩酸水溶液 (4.0 mL) を加えたところ、表題化合物 (75 mg, 収率 35%) が析出し、それを集めた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94 (3H, s), 2.36-2.46 (1H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.48-4.64 (3H, m), 6.03-6.18 (3H, m), 6.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42-7.53 (2H, m)。
MS m/z 458 (M + H)+。
【１０８２】
実施例１４１  [(3S)-6-{[3-(2-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０８３】
【化１８３】
0005657578.tif 000184
【１０８４】
実施例１３９と同様にして、表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.92 (3H, s), 2.51-2.60 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 3.58-3.68 (4H, m), 4.07-4.14 (4H, m), 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.10-6.19 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.13-7.20 (1H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
【１０８５】
実施例１４２  [(3S)-6-{[3-(2-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０８６】
【化１８４】
0005657578.tif 000185
【１０８７】
実施例１４０と同様にして、[(3S)-6-{[3-(2-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルより表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.92 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 2.56-2.65 (1H, m), 3.51-3.64 (1H, m), 4.03-4.13 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.59 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.02-6.17 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
MS m/z 444 (M + H)+。
【１０８８】
実施例１４３  [(3S)-6-({3-[5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１０８９】
【化１８５】
0005657578.tif 000186
【１０９０】
実施例１３４と同様に、 3-[5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチルより表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.82 (3H, s), 2.52-2.60 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.57-3.70 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.5 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.10-6.20 (2H, m), 6.86-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.34-7.47 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz)。
【１０９１】
実施例１４４  (3S)-6-({3-[5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１０９２】
【化１８６】
0005657578.tif 000187
【１０９３】
実施例１３６と同様にして、[(3S)-6-({3-[5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.82 (3H, s), 2.34 (1H, dd, J = 16.1, 9.3 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 16.1, 5.5 Hz), 3.52-3.63 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.10-6.16 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.33-7.46 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz)。
MS m/z 512 (M + H)+。
【１０９４】
実施例１４５  {(3S)-6-[(2-メチル-3-{2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【１０９５】
【化１８７】
0005657578.tif 000188
【１０９６】
参考例１０３および実施例１３４と同様に、 2-メチル-3-[(2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル)アミノ]安息香酸メチルより表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  1.75-1.93 (4H, m), 2.01-2.23 (2H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.66-2.77 (1H, m), 3.59-3.76 (6H, m), 4.11 (1H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 4.28 (2H, br s), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.72-4.88 (1H, m), 6.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.11-6.21 (2H, m), 6.86-6.93 (2H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.0 Hz)。
【１０９７】
実施例１４６  {(3S)-6-[(2-メチル-3-{2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸
【１０９８】
【化１８８】
0005657578.tif 000189
【１０９９】
実施例１３６と同様にして、{(3S)-6-[(2-メチル-3-{2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルより表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.73-2.47 (8H, m), 2.57-2.71 (1H, m), 3.51-3.77 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.28 (2H, br s), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.70-4.92 (1H, m), 6.00-6.20 (3H, m), 6.86-6.97 (2H, m), 7.17-7.41 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
MS m/z 484 (M + H)+。
【１１００】
実施例１４７  {(3S)-6-[(2-メチル-3-{2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸
【１１０１】
【化１８９】
0005657578.tif 000190
【１１０２】
実施例１４６と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  1.76-2.29 (6H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.53-3.77 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J = 4.2 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.71-4.89 (1H, m), 6.00-6.17 (3H, m), 6.86-6.96 (2H, m), 7.18-7.31 (3H, m), 7.32-7.42 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.8 Hz)。
MS m/z 484 (M + H)+。
【１１０３】
実施例１４８  [(3S)-6-{[3-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１０４】
【化１９０】
0005657578.tif 000191
【１１０５】
参考例１０６および実施例１３４と同様にして、3-[(2-アミノ-4-メトキシフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチルおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  0.92-1.11 (4H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.91 (3H, s), 2.51-2.59 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 3.56-3.69 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.11-6.18 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.27-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47-7.52 (1H, m)。
【１１０６】
実施例１４９  [(3S)-6-{[3-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１０７】
【化１９１】
0005657578.tif 000192
【１１０８】
実施例１３６と同様にして、[(3S)-6-{[3-(2-シクロプロピル-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルより表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.93-1.13 (4H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.90 (3H, s), 2.38-2.47 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J = 16.4, 5.7 Hz), 3.53-3.66 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.09 (1H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 4.29 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.14 (2H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 6.76 (2H, d, J = 1.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 12.28 (1H, br s)。
MS m/z 484 (M + H)+。
【１１０９】
実施例１５０  [(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１１０】
【化１９２】
0005657578.tif 000193
【１１１１】
参考例１１４および実施例１３４と同様にして、3-[(2-アミノ-4-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.83 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m), 2.65-2.76 (1H, m), 3.56-3.72 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.14 (2H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.24 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.33-7.51 (3H, m)。
【１１１２】
実施例１５１  [(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１１３】
【化１９３】
0005657578.tif 000194
【１１１４】
実施例１３６と同様にして、[(3S)-6-{[3-(2,5-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルより表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.83 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.38-2.48 (4H, m), 2.58-2.69 (1H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 4.27 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.10-6.19 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.34-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.0 Hz), 12.28 (1H, s)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【１１１５】
実施例１５２  [(3S)-6-{[3-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１１６】
【化１９４】
0005657578.tif 000195
【１１１７】
参考例１１４および実施例１３４と同様にして、3-[(2-アミノ-3-メチルフェニル)アミノ]-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.54-2.60 (4H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 3.57-3.67 (4H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.06 (1H, s), 6.11-6.19 (2H, m), 6.65-6.71 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-7.08 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.53 (1H, m)。
【１１１８】
実施例１５３  [(3S)-6-{[3-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１１９】
【化１９５】
0005657578.tif 000196
【１１２０】
実施例１３６と同様に、 [(3S)-6-{[3-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルより表題化合物 (収率 80％) を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.69 (1H, m), 3.54-3.65 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 4.29 (2H, br s), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.10-6.18 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 12.28 (1H, s)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【１１２１】
実施例１５４  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１２２】
【化１９６】
0005657578.tif 000197
【１１２３】
実施例１３４と同様にして、2-メチル-3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)安息香酸メチルを用いて、表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84-1.89 (6H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.57-3.70 (4H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.01 (1H, s), 6.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.20 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30-7.39 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 6.5, 2.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.17 (1H, s)。
【１１２４】
実施例１５５  [(3S)-6-{[2-メチル-3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１２５】
【化１９７】
0005657578.tif 000198
【１１２６】
実施例１３６と同様に、 [(3S)-6-{[2-メチル-3-(7-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)ベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを用いて表題化合物 (収率64％)を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84-1.88 (6H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.28 (2H, br s), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.00 (1H, s), 6.09-6.14 (1H, m), 6.16-6.21 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.19 (1H, s), 12.27 (1H, s)。
MS m/z 428 (M + H)+。
【１１２７】
実施例１５６  [(3S)-6-{[3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１２８】
【化１９８】
0005657578.tif 000199
【１１２９】
実施例１３４と同様に、 3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.27 (3H, m), 1.82 (3H, s), 2.53-2.63 (3H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.57-3.68 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.12-6.18 (2H, m), 6.88 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.11-7.30 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
【１１３０】
実施例１５７  [(3S)-6-{[3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１３１】
【化１９９】
0005657578.tif 000200
【１１３２】
実施例１３６と同様に、 [(3S)-6-{[3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82 (3H, s), 2.42 (1H, dd, J = 16.6, 9.0 Hz), 2.53-2.68 (3H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.10-6.18 (2H, m), 6.90 (2H, dd, J = 15.4, 7.5 Hz), 7.11-7.30 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.47-7.52 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 12.34 (1H, br s)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【１１３３】
実施例１５８  [(3S)-6-{[3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸ナトリウム
【１１３４】
【化２００】
0005657578.tif 000201
【１１３５】
実施例１３７と同様にして、[(3S)-6-{[3-(2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸より表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.82 (3H, s), 1.96 (1H, dd, J = 14.9, 10.0 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.1, 4.9 Hz), 2.54-2.63 (2H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.98-6.13 (3H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 7.12-7.29 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz)。
【１１３６】
実施例１５９  [(3S)-6-{[3-(2,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１３７】
【化２０１】
0005657578.tif 000202
【１１３８】
実施例１３４と同様に、 3-(2,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.7, 6.4 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.15 (2H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.66 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.46-7.53 (2H, m)。
【１１３９】
実施例１６０  [(3S)-6-{[3-(2,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１４０】
【化２０２】
0005657578.tif 000203
【１１４１】
実施例１３６と同様にして[(3S)-6-{[3-(2,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを用いて表題化合物 (収率86%)を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.84 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.32-2.46 (4H, m), 2.62 (1H, dd, J = 16.4, 5.5 Hz), 3.54-3.65 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.09-6.19 (2H, m), 6.66 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46-7.54 (2H, m)。
MS m/z 442 (M + H)+。
【１１４２】
実施例１６１  [(3S)-6-{[3-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１４３】
【化２０３】
0005657578.tif 000204
【１１４４】
実施例１３４と同様に、 3-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.85 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 3.60-3.64 (4H, m), 3.67 (3H, s), 4.11 (1H, dd, J = 9.1, 6.4 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.15 (2H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47-7.54 (2H, m)。
【１１４５】
実施例１６２  [(3S)-6-{[3-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１４６】
【化２０４】
0005657578.tif 000205
【１１４７】
実施例１３６と同様に、 [(3S)-6-{[3-(6-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを用いて表題化合物 (収率 52％) を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.85 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.37-2.47 (1H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.09 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.29 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.11-6.18 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47-7.54 (2H, m)。
MS m/z 458 (M + H)+。
【１１４８】
実施例１６３  [(3S)-6-({3-[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１４９】
【化２０５】
0005657578.tif 000206
【１１５０】
実施例１３４と同様に、 3-[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.83 (3H, d, J = 3.8 Hz), 2.52-2.60 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.56-3.69 (4H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.03-6.07 (1H, m), 6.11-6.20 (2H, m), 6.85-6.97 (2H, m), 7.12-7.30 (3H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.61-7.79 (1H, m)。
【１１５１】
実施例１６４  [(3S)-6-({3-[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１５２】
【化２０６】
0005657578.tif 000207
【１１５３】
実施例１３６と同様に、 [(3S)-6-({3-[2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.82 (3H, s), 2.38-2.47 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J = 16.4, 5.5 Hz), 3.16 (3H, s), 3.53-3.65 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 4.1 Hz), 4.35-4.51 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.04 (1H, s), 6.11-6.17 (2H, m), 6.89-6.97 (2H, m), 7.22-7.32 (3H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 12.27 (1H, s)。
MS m/z 458 (M + H)+。
【１１５４】
実施例１６５  [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-(メチルスルファニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１５５】
【化２０７】
0005657578.tif 000208
【１１５６】
実施例１３４と同様に、 2-メチル-3-[2-(メチルスルファニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.86 (3H, s), 2.53-2.59 (1H, m), 2.63-2.75 (4H, m), 3.57-3.68 (4H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.11-6.19 (2H, m), 6.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.11-7.28 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
【１１５７】
実施例１６６  [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-(メチルスルファニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１５８】
【化２０８】
0005657578.tif 000209
【１１５９】
実施例１３６と同様に、 [(3S)-6-({2-メチル-3-[2-(メチルスルファニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]ベンジル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチルより表題化合物 (収率53%)を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.87 (3H, s), 2.28-2.40 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J = 16.1, 5.5 Hz), 2.69 (3H, s), 3.50-3.66 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.08-6.18 (2H, m), 6.89 (2H, dd, J = 13.1, 7.8 Hz), 7.10-7.29 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
MS m/z 460 (M + H)+。
【１１６０】
実施例１６７  {(3S)-6-[(3-{2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【１１６１】
【化２０９】
0005657578.tif 000210
【１１６２】
実施例１３４と同様に、 3-{2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.79 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.57-3.66 (4H, m), 4.10 (1H, dd, J = 8.7, 6.4 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.53-4.64 (3H, m), 6.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.09-6.18 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12-7.51 (9H, m)。
【１１６３】
実施例１６８  {(3S)-6-[(3-{2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸ナトリウム
【１１６４】
【化２１０】
0005657578.tif 000211
【１１６５】
{(3S)-6-[(3-{2-[(4-クロロベンジル)スルファニル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}-2-メチルベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル (120 mg, 0.21 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) ならびにメタノール (5 mL) に溶解させた後に8規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、40 ℃ で 2 時間攪拌した。水(10 mL) を加えた後に、揮発性成分を減圧下で留去したところ、表題化合物 (140 mg) が白色固体として析出し、それを集めた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.79 (3H, s), 1.87-2.00 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.30 (2H, s), 3.49 (1H, br s), 3.99-4.07 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.58-4.60 (1H, m), 5.95-6.02 (2H, m), 6.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.84-6.91 (2H, m), 7.11-7.28 (3H, m), 7.31-7.53 (6H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
【１１６６】
実施例１６９  {(3S)-6-[(2-メチル-3-{5-メチル-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチル
【１１６７】
【化２１１】
0005657578.tif 000212
【１１６８】
実施例１４５と同様にして表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.76-1.90 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.39-2.45 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.65-2.76 (1H, m), 3.56-3.74 (6H, m), 4.11 (1H, dd, J = 8.9, 6.6 Hz), 4.26 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.68-4.85 (1H, m), 6.04 (1H, s), 6.10-6.20 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.43-7.54 (2H, m)。
【１１６９】
実施例１７０  {(3S)-6-[(2-メチル-3-{5-メチル-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸
【１１７０】
【化２１２】
0005657578.tif 000213
【１１７１】
実施例１３６と同様に、 {(3S)-6-[(2-メチル-3-{5-メチル-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ベンジル)アミノ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル}酢酸メチルを用いて表題化合物 (収率87%)を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.70-2.20 (6H, m), 2.35-2.47 (4H, m), 2.63 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.51-3.76 (4H, m), 4.09 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.27 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.68-4.86 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.10-6.18 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.44-7.54 (2H, m)。
MS m/z 498 (M + H)+。
【１１７２】
実施例１７１  [(3S)-6-{[3-(6-クロロ-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル
【１１７３】
【化２１３】
0005657578.tif 000214
【１１７４】
実施例１３４と同様に、 3-(6-クロロ-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチル安息香酸メチルを用いて表題化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.25 (3H, m), 1.83 (3H, s), 2.53-2.63 (3H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.57-3.69 (4H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.59 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.11-6.18 (2H, m), 6.87-6.93 (2H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
【１１７５】
実施例１７２  [(3S)-6-{[3-(6-クロロ-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸
【１１７６】
【化２１４】
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【１１７７】
[(3S)-6-{[3-(6-クロロ-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸メチル (310 mg, 0.63 mmol) をテトラヒドロフラン (4 mL) ならびにメタノール (4 mL)に溶解させた後に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.9 mL) を加え、室温で 4 時間攪拌した。揮発性成分を減圧下で留去した後に、 1 M 塩酸水溶液 (1.9 mL) を加えたところ、表題化合物 (230 mg, 収率 77%) が白色固体として析出し、それを集めた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.18-1.27 (3H, m), 1.83 (3H, s), 2.30 (1H, s), 2.37-2.48 (1H, m), 2.53-2.71 (2H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.28 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.60 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.09-6.19 (2H, m), 6.87-6.96 (2H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.22-7.32 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.48-7.54 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz)。
MS m/z 476 (M + H)+。
【１１７８】
実施例１７３  [(3S)-6-{[3-(6-クロロ-2-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}-2㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫藩뢅菣袃菣Ꚃ菣ઠ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔶㔷㠷琮晩㸢〰㔰㔶㔷㠷琮晩ꃂ〰㈰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†嬠㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴶ苣궃菣ⶭⴲ苣膃菣ⶫ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩₸㤨‵杭‬⸰′浭汯 苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ⠠‵䱭 룤ꮁ럦袐臣膀‱⁍냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦₲〨㈮洠⥌銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀룦Ꞝ룤ꞁ迦몙胦邈裥銂闧뮎臣龁臣鎁苣膀ꇨ財賥袐觧₩㤨‵杭‬迥螎㤠┶ 臣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ黦몇臣膀臣貂苣蚛苣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸱㜱ㄭ㈮‶㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㠮″㌨ⱈ猠Ⱙㄠ㤮‷ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ⸵ⰱ㤠㠮䠠⥺‬⸲ㄳ⠠䠱‬摤‬⁊‽㔱ㄮ‬⸴‹穈Ⱙ㈠㔮ⴲ⸲ㄶ⠠䠱‬⥭‬⸳㌵⠠䠱‬牢猠Ⱙ㐠〮ⴰ⸴〱⠠䠱‬⥭‬⸴㜲⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㌮䠠⥺‬⸴㠵⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㠠㤮䠠⥺‬⸵㜹㘭〮‴㈨ⱈ洠Ⱙ㘠ㄮ‰ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠ㄮ‬⸱‷穈Ⱙ㘠㠮ⴴ⸶㐹⠠䠲‬⥭‬⸷〲㜭㌮′㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㌮‹ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‷穈Ⱙ㜠㔮′ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷′穈Ⱙ㜠㘮‹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‷穈芀戼㹲䴊⁓⽭⁺㜴‶䴨⬠䠠㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾閃菣벃뷤ꢁ臣ꚁ芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ₔ嬠㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴲ苣膃菣ⶫⴵ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣馃菣뢂菣嶫苣龃菣綎㈭㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫藩뢅菣膃菣ફ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔶㔷㠷琮晩㸢〰㔰㔶㔷㠷琮晩ꃂ〰㈰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†迥莀뻤醼볯銼臣袂臣龮雦设볯鎼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀ⴳ⡛ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴲ菣膃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣誂ꇨ財賥袐觧銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸱㠱ㄭ㈮‴㌨ⱈ洠Ⱙㄠ㠮′㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㔮ⴲ⸲ㄶ⠠䠳‬⥭‬⸲㘶㈭㜮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㔮ⴸ⸳㘶⠠䠴‬⥭‬⸳㤷⠠䠳‬⥳‬⸴ㄱ⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰹ㘠㘮䠠⥺‬⸴㜲⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㜮䠠⥺‬⸶㔰⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ㤮䠠⥺‬⸶ㄱ㘭ㄮ‸㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㜮ⴳ⸶㈸⠠䠲‬⥭‬⸶㤸⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㠠〮䠠⥺‬⸷㤱㜭㈮‷㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㌮‷ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‸穈Ⱙ㜠㐮ⴵ⸷ㄵ⠠䠱‬⥭胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼†⡛匳⴩ⴶ孻ⴳ㈨ꢂ菣ꮃ㔭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩સ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔶㔷㠷琮晩㸢〰㔰㔶㔷㠷琮晩ꃂ〰㈰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼���隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣貐꟦ꮁ胣₁⡛匳⴩ⴶ孻ⴳ㈨ꢂ菣ꮃ㔭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩ꆃ菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁꇨ財賥袐觧₩躏軧㦇┰銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎†⸱〲⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㘮䠠⥺‬⸱㈸⠠䠳‬⥳‬⸲㘳㈭㐮‶ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㔮ⴲ⸲㤶⠠䠳‬⥭‬⸳㐵㌭㘮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㜮‹㌨䠠Ⱐ猠Ⱙ㐠〮‹ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㤮‬⸶‶穈Ⱙ㐠㈮‷㈨ⱈ搠‬⁊‽⸴‹穈Ⱙ㐠㘮‰ㄨⱈ琠‬⁊‽⸹‱穈Ⱙ㘠〮‴ㄨⱈ猠Ⱙ㘠〮ⴸ⸶㜱⠠䠲‬⥭‬⸶㈷㘭㠮′㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㤮′ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸‰穈Ⱙ㜠ㄮⴸ⸷㤲⠠䠲‬⥭‬⸷㜳⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㜠㘮䠠⥺‬⸷㔴㜭㔮‱ㄨⱈ洠Ⱙㄠ⸲㜲⠠䠱‬牢猠芀戼㹲䴊⁓⽭⁺㜴′䴨⬠䠠㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ₖ嬠㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴲ苣袃苣랂㘭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩ꆃ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘵㜵㜵⸸楴≦〾〰㘵㜵㜵⸸楴쉦゠〰ㄲ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 芏胨设볯邼볯ꪁ苣뎁臣龮雦设볯鎼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀ⴳ⡛ⴲ苣龃菣ⶎⴵ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴲ菣膃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣ꢔ臣ꚁꇨ財賥袐觧銂郥邈臣龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸱ㄳ⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㜠〮䠠⥺‬⸱㐹⠠䠳‬⥳‬⸲㈵㈭㔮‹ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㘮ⴶ⸲㔷⠠䠱‬⥭‬⸳㜵㌭㘮‹㜨ⱈ洠Ⱙ㐠ㄮ‰ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㤠〮‬⸶‴穈Ⱙ㐠㈮‷㈨ⱈ搠‬⁊‽⸵‷穈Ⱙ㐠㐮ⴳ⸴㐶⠠䠳‬⥭‬⸶㔰⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ㤮䠠⥺‬⸶ㄱ㘭ㄮ‸㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㌮‱ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲‶穈Ⱙ㘠㜮‶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㜮‬⸲‶穈Ⱙ㘠㠮‹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷‹穈Ⱙ㜠㈮ⴱ⸷㜲⠠䠱‬⥭‬⸷ㄳ㜭㐮‷㌨ⱈ洠芀戼㹲䴊⁓⽭⁺〵′䴨⬠䠠㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ₗ嬠㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴲ苣袃苣랂㘭ꆃ菣궂苣⶷䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩સ䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔶㔷㠷琮晩㸢〰㔰㔶㔷㠷琮晩ꃂ〰㈰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯銼臣貐꟦ꮁ胣₁⡛匳⴩ⴶ孻ⴳ㈨ꢂ菣궂苣⶷ⴶ菣袃苣랂ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣馃菣뢂菣嶫苣龃菣綎㈭㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫藩뢅菣膃菣銂铧蒁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ⠠迥螎㜠┸ 苣袐裦鞁臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ���‱㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷‰穈Ⱙㄠ㤮‵㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㌮‸ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶ⰳ㤠ㄮ䠠⥺‬⸲〶⠠䠱‬摤‬⁊‽㘱㌮‬⸵‷穈Ⱙ㌠㔮ⴳ⸳㐶⠠䠱‬⥭‬⸳㜶⠠䠳‬⥳‬⸴㠰⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰷ㘠㠮䠠⥺‬⸴㜲⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㌮䠠⥺‬⸴㌴㐭㘮‴㌨ⱈ洠Ⱙ㘠〮ⴳ⸶㜱⠠䠳‬⥭‬⸶ㄳ⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㈠㌮䠠⥺‬⸶㘷⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰷ㈠㜮䠠⥺‬⸶ㄹ⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㠠〮䠠⥺‬⸷ㄲ㜭㈮‷ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㌮ⴱ⸷㠴⠠䠳‬⥭胣㲂牢ਾ卍洠稯㐠㠸⠠⁍‫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼†⡛匳⴩ⴶ孻ⴳ㈨ꢂ菣ꮃ㘭閃菣ꪂ菣ⶭ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩ꆃ菣ꮃ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㘵㜵㜵⸸楴≦〾〰㘵㜵㜵⸸楴쉦゠〰㈲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 †ⴳ㈨ꢂ菣ꮃ㘭閃菣ꪂ菣ⶭ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃⠠⸵‵Ⱨㄠ⸹㠴洠潭⥬臣膀嬠㌨⥓㘭ꊂ菣躃㈭㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫藩뢅菣膃菣₫㐨㐮朠‬ㄲ㐮″浭汯 臣袂臣ꊅ藩₸㐨洠⥌꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣₫㈨〰洠⥌뚺뛦ꮁ菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃⠠㈱㌮朠‬㠵㐮‴浭汯 苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣₧′駦鎖铦貋臣龁胣趇鯦뒰臣貸蟩鞁藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣붊蟥늶苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣貾臣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣銂铧蒁臣뺹蟧貾胣꺏駧Ꞁ裦蚈苣鮸鳥许臣馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣₼颃苣떂菣㪳藩뢅苣膃菣₫‽〷㌺鲀〱㤺⤰ꞁ닧붣臣膀ꇨ財賥袐觧₩㜨ㄮ朠‬迥螎㜠┷ 苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸱㐳⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㔮䠠⥺‬⸱㈹⠠䠳‬⥳‬⸲㜴㈭㘮‹㌨ⱈ洠Ⱙ㈠㜮‵ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶ⰶ㔠㌮䠠⥺‬⸳㜶㌭㠮‶㐨ⱈ洠Ⱙ㐠〮″ㄨⱈ戠⁲⥳‬⸴㐲⠠䠱‬摤‬⁊‽⸹ⰴ㘠〮䠠⥺‬⸴㔳⠠䠲‬⥳‬⸴㌷⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㠠㤮䠠⥺‬⸶ㄱ㘭㈮‴㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㔮‸ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㔮‬⸲‴穈Ⱙ㘠㤮ⴴ⸷㘰⠠䠲‬⥭‬⸷㜱⠠䠱‬Ɽ䨠‽⸷‵穈Ⱙ㜠㌮‶ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‷穈Ⱙ㜠㔮‵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷‵穈Ⱙ㜠㜮‱ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㤮‬⸴‷穈芀戼㹲䴊⁓⽭⁺㜴‴䴨⬠䠠㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ₙ嬠㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴲ苣膃菣ⶫⴶ菣ꮃ苣궃ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣馃菣뢂菣嶫苣龃菣綎㈭㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫藩뢅⠠剴ⰱ琠㉒਩䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㔶㔷㠷琮晩㸢〰㔰㔶㔷㠷琮晩ꃂ〰㈰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†嬠㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴲ苣膃菣ⶫⴶ菣ꮃ苣궃ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣馃菣뢂菣嶫苣龃菣綎㈭㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫���뢅菣膃菣₫ㄨ〴‰杭 苣薶蟨貕뗦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ苣ꦃ菣蚈觥₲뢻룤視裥늉 苣財臣膀剴‱㘨〴洠Ⱨ☠瑧㤻⸹┹⹤⹥ 臣覂臣ꮁ剴′㘨〴洠Ⱨ㤠⸹┵⹤⹥ 臣鞾苣貂臣芀뻥覂苣龁賥袐觧銂臣貂臣貂胣龮雦设볯鞼볯ꢁ郥颧臣鞁臣ꊂ菣ꮂ菣ꂊ냦蚈꟨銂ꇨ蒁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣袐裦鞁臣芀戼㹲⠊ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꆝ믤⦶戼㹲ꮂ菣ꂃ›䡃剉䱁䅐⁋䍉†肃苣뮂菣隌귥ꖷꗦꪠ볥骼ꓧ붣㰩牢ਾ꟧開뇥㪤貺藩隌苧ꂴꆃ苣躃菣ꮃ릮ꧧ钯›㔶㌯⤵戼㹲膵胩㪟㔠‰䱭洯湩戼㹲鲤蟥㪺唠⁖㈨〲渠⥭戼㹲ꦸ뫥㪦㌠‵蓢㲃牢ਾ뿤膌駦鎖›剴‱⸴‵業Ɱ琠㉒㔠㜮洠湩戼㹲嬊㌨⥓㘭笭㍛⠭ⴲ苣膃菣ⶫⴶ菣ꮃ苣궃ㄭⵈ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣膃菣馃菣뢂菣嶫苣龃菣綎㈭㌬뢂菣覃菣ⶭⴱ菣뎃苣閃菣뎃㌭ꒂ菣嶫藩뢅⠠剴⤱戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠ㆴ㈮‱㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷‴穈Ⱙㄠ㠮‴㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㌮ⴸ⸲㠴⠠䠱‬⥭‬⸲㈵㈭㘮‸㌨ⱈ洠Ⱙ㌠㔮ⴳ⸳㜶⠠䠱‬⥭‬⸴〱⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰹ㘠㘮䠠⥺‬⸴㠲⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㔠㌮䠠⥺‬⸴〶⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㠠㤮䠠⥺‬⸶㈰㘭ㄮ‹㌨ⱈ洠Ⱙ㘠㘮‹ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㤮‬⸲‵穈Ⱙ㘠㤮′ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸″穈Ⱙ㜠〮ⴱ⸷ㄱ⠠䠱‬⥭‬⸷㘲㜭㌮‱ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㌮‹ㄨⱈ琠‬⁊‽⸷‶穈Ⱙ㜠㐮ⴷ⸷㈵⠠䠱‬⥭‬⸷㜶⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰷ㐠㤮䠠⥺‬㈱㈮‷ㄨⱈ戠⁲⥳胣㲂牢ਾ卍洠稯㐠〶⠠⁍‫⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂牢ਾ⡛匳⴩ⴶ孻ⴳ㈨ꢂ菣ꮃ㘭閃菣ꪂ菣ⶭ䠱馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫㈭ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃꊂ菣躃⵽ⰲⴳ苣銃菣궃ㄭ馃菣뺂菣ꦃ菣ⶳⴳ苣ꮃꊅ藩₸琨㉒㰩牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎⸱ㄲ⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㐮䠠⥺‬⸱㐸⠠䠳‬⥳‬⸲㘳㈭㐮‶ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㔮ⴲ⸲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