(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折が１０．９°±０．２°、１２．５°±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２シータピークを含む、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態。
【請求項２】
結晶形態が、２５℃および相対湿度９０％で保存されるとき、１．６％未満の水を含む無水形態である、請求項１に記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態。
【請求項３】
赤外スペクトルが３３５８．７＋／−２ｃｍ−１、２２２３．７＋／−２ｃｍ−１、１６４２．２＋／−２ｃｍ−１、１４３３．４＋／−２ｃｍ−１、８１８．４＋／−２ｃｍ−１および７７１．２＋／−２ｃｍ−１のピークを示す、請求項１に記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態。
【請求項４】
１面積％未満の総不純物を含む、請求項１に記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態。
【請求項５】
０．５面積％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む、請求項１に記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態。
【化１】
0005712139.tif 000006
【請求項６】
結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの調製方法であって、
ａ）２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの濃度が２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化を許容するのに十分な濃さである、適切な塩素化炭化水素中の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液を提供する工程；
ｂ）工程ａ）の溶液からの２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化が生じるのに十分な量および速度で貧溶媒としてのエーテル、脂肪族または芳香族炭化水素を添加する工程；並びに
ｃ）２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態を単離する工程、
を含む方法。
【請求項７】
エーテルが対称性または非対称性Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテルおよびペンタンまたはヘキサンからの脂肪族炭化水素から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
０．１面積％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの酸付加塩の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の使用。
【化２】
0005712139.tif 000007
【請求項９】
医薬組成物の製造における、請求項１から５のいずれかに記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態、前記結晶形態の調製方法および医薬組成物の製造における前記結晶形態の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アログリプチン、即ち、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルは以下に示される一般式（Ａ）を有し、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が活性を有する疾患状態の治療、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２２９７  ｆｆまたはＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００８，３３，７  ｆｆにおいてＪｕｎ  Ｆｅｎｇ、Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｚｈａｎｇ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｗａｌｌａｃｅ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｇｗａｌｔｎｅｙらによって開示される糖尿病の治療に用いるための、現在開発中のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。この市販形態は２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの安息香酸塩、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩であることが意図される。
【０００３】
【化１】
0005712139.tif 000002
アログリプチンの調製は、例えば、ＷＯ２００５／０９５３８１およびＷＯ２００７／０３５６２９に開示されている。ＷＯ２００７／０３５３７２は安息香酸アログリプチンの非晶質形態および結晶多形を開示する。ＷＯ２００５／０９５３８１によると、おそらくは２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルのＴＦＡ塩である灰色粉末が反応混合物から得られる。
【０００４】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態は引用される文献に従って入手可能にはなっていない。
【０００５】
結晶多形はある分子に対する異なる結晶形態の出現に関連する現象である。異なる結晶構造を有し、並びに融点、ＸＲＰＤスペクトルおよびＩＲスペクトルのような物理的特性が変化する同じ分子には幾つかの異なる結晶形態が存在し得る。従って、これらの結晶多形は、この結晶を構築する化合物の分子式を共有する異なる固体形態ではあるが、これらは異なる有利な物理的特性を有することがあり、この物理的特性は薬剤物質を加工および／または製造する能力、例えば、流動性、並びに薬剤製品を加工および／または製造する能力、例えば、流動性に加えて、薬剤製品安定性、溶解特性およびバイオアベイラビリティに対する直接効果を有し得る。
【０００６】
先端技術、例えば、ＷＯ２００７／０３５６２９によると、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルは、２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩から出発する合成法の後、好ましくは、付加塩、例えば、塩酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはトシレートとして単離される。記述される調製方法は、一般には、一般式（Ｂ）の二量体副生物の生成につながり、これは所望の生成物から除去することが困難である。
【０００７】
【化２】
0005712139.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９５３８１号
【特許文献２】国際公開第２００７／０３５６２９号
【特許文献３】国際公開第２００７／０３５３７２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｕｎ  Ｆｅｎｇ、Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｚｈａｎｇ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｗａｌｌａｃｅ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｇｗａｌｔｎｅｙら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，２２９７  ｆｆ
【非特許文献２】Ｊｕｎ  Ｆｅｎｇ、Ｚｈｉｙｕａｎ  Ｚｈａｎｇ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｗａｌｌａｃｅ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．Ｇｗａｌｔｎｅｙら  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００８，３３，７  ｆｆ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル酸付加塩を調製するための改善された方法、特に、同時に低コストでの大規模生産に適するものでありながら、一般式（Ｂ）の二量制服生物を効率的に除去する方法に対する要求が存在する。
【００１１】
本発明は遊離塩基の形態にあるアログリプチンの結晶形態に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一実施形態において、本発明は２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に言及する。
【００１３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｘ線粉末回折が１０．９°±０．２°、１２．５°±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２シータピークを含み、並びに／または赤外線スペクトルが３３５８．７＋／−２ｃｍ−１、２２２３．７＋／−２  ｃｍ−１、１６４２．２＋／−２ｃｍ−１、１４３３．４＋／−２ｃｍ−１、８１８．４＋／−２ｃｍ−１および７７１．２＋／−２ｃｍ−１のピークを示す、結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルに関する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを調製するための方法であって、
ａ）適切な塩素化炭化水素中の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液を提供する工程であって、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの濃度が２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化を許容するのに十分な濃さである工程；
ｂ）工程ａ）の溶液からの２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化を生じるのに十分な量および速度で貧溶媒としてのエーテル、脂肪族または芳香族炭化水素を添加する工程；並びに
ｃ）２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態を単離する工程、
を含む方法に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、０．１％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの酸付加塩の製造における、請求項１から６のいずれかに記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の使用に関する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、０．１％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩に関する。
【００１７】
本発明の他の目的、特徴、利点および態様は以下の説明から当業者には明らかになるであろう。しかしながら、この説明および以下の具体的な例が、本発明の好ましい実施形態を示しているものの、説明だけのために示されることは理解されるべきである。開示される発明の範囲内の様々な変化および変更は、説明を読むことから、および本開示の他の部分を読むことから、当業者には容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１から得られる結晶性アログリプチン遊離塩基（２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル）のＸ線粉末回折パターン。
【図２】実施例１から得られる結晶性アログリプチン遊離塩基（２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル）の赤外線スペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は結晶形態にある２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルに関する。
【００２０】
本発明者らは、驚くべきことに、結晶性アログリプチン遊離塩基を発見および同定しており、これが保存上安定で、アログリプチンから特定の不純物を除去する非常に有用なツールであることを見出している。これらの特性は重要であり、医薬配合物におけるアログリプチン遊離塩基の付加塩の望ましい使用およびこれらの産業規模での調製に有利であることがわかる。
【００２１】
アログリプチン、即ち、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルは一般式（Ａ）を有する：
【００２２】
【化３】
0005712139.tif 000004
本発明は、結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル、特に、結晶形態が無水形態であるものに関する。
【００２３】
本発明の文脈において、「無水形態」は、特に、２５℃および相対湿度９０％で保存したとき、１．６％未満の水を含む形態を意味する。従って、さらなる態様によると、本発明は、結晶形態が２５℃および相対湿度９０％で保存したときに１．６％未満の水を含む無水形態である、上に開示される２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に関する。
【００２４】
本発明者らは、驚くべきことに、本発明の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態が低吸湿性であること、例えば、非吸水性であり、保存に非常に適することを見出している。保存時に、いかなる理論によっても束縛されることを望むことなしに部分的には水の取り込みによって生じるものと考えられる、望ましくない生成物または分解生成物の形成を回避できることが観察されている。
【００２５】
本発明の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態は低吸湿性であり、例えば、５０％の相対湿度、２５℃で６０分間保存したときに僅か約０．４％ｗ／ｗの水取り込みが観察され、結晶性塩基を相対湿度約９０％、２５℃で６０分間保存したときに僅か約１．６％ｗ／ｗの水取り込みが見出される。これらの実験においては、湿度を段階的に上昇／低下させた。相対湿度０％から出発して、１時間毎に湿度レベルを１０％相対湿度だけ上昇させた。重量の増加／損失を連続的に記録した。示される値は示される相対湿度レベルでの１時間の保存期間の最後での値を表す。
【００２６】
この水は、例えば６０％以下の相対湿度での保存により、容易に失われる。２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを極端に高い相対湿度に晒すとき、結晶構造の変化も水和形態の形成も観察されない。
【００２７】
従って、本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基は、一般式（Ａ）の化合物を技術的に非常に好ましい方法で単離する可能性を提供し、保存および輸送に適する形態として役立つ。従って、本発明は、アログリプチンの保存または輸送形態としての本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基の使用にも関する。
【００２８】
本発明は本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基の商業規模バッチが充填された保存容器にも関する。本発明によると、あらゆる適切な保存容器、例えば、箱またはバッグを用いることができる。商業規模バッチは本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基１ｇから１００ｋｇ、特に、５ｇから５０ｋｇ、特に、１０ｇから２０ｋｇの範囲であり得る。従って、本発明は、本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基の商業規模バッチが充填された保存バッグ、例えば、５ｇから５０ｋｇ、特に、１０ｇから２０ｋｇの本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基が充填されたプラスチックまたはアルミニウムバッグにも関する。本発明は、本発明の保存容器、特に、保存バッグが搭載された保存パレット、例えば、Ｅｕｒｏパレット（Ｅｕｒｏ−ｐａｌｌｅｔ）にも関する。
【００２９】
本発明の結晶性アログリプチン遊離塩基は自由流動性であり、例えば濾過により、容易に単離される。結晶の大部分は、顕微鏡下で検査するとき、約４から３０μｍ、例えば、約１０から３０μｍの粒子径のものである。
【００３０】
一般式（Ａ）の塩基性中間体の単離が、まず第１塩、例えば、塩酸塩−腐食特性を有する−または、例えば、トリフルオロ酢酸塩―環境的に許容され得ない化学種―を生成した後、第１単離塩を薬物製品として使用しようとする最終塩に変換する従来技術の方法よりも、非常に純粋な２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたは安息香酸塩のようなこれらの酸付加塩を生成するための簡潔な方法を可能にし、およびこの生成が産業規模では煩雑である手順、例えば、カラムクロマトグラフィーを用いる必要なしに進行することが本発明のさらなる利点である。
【００３１】
さらに、結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルは、例えば周囲温度以下で、化学的に安定であり、例えば、周囲温度で４ヶ月間保存されたサンプルは、例えばＨＰＬＣにより、測定されたときに分解を示さない。
【００３２】
本発明の新規結晶性アログリプチン遊離塩基は、例えば、典型的なＸ線粉末回折パターン、赤外スペクトルまたは融点によって特徴付けることができる。これらの特徴の各々はこれ自体でアログリプチン遊離塩基の結晶形態を明確に定義し、同定するが、これらは互いに組み合わせることもできる。
【００３３】
従って、さらなる実施形態によると、本発明は、Ｘ線粉末回折が１０．９°±０．２°、１２．５°±０．２°、１８．０±０．２°、１９．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２シータピークを含む、上に開示される２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に向けられる。
【００３４】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの好ましい結晶形態のＸ線粉末回折図を図１に示す。
【００３５】
別の実施形態によると、本発明は、赤外スペクトルが３３５８．７＋／−２ｃｍ−１、２２２３．７＋／−２ｃｍ−１、１６４２．２＋／−２ｃｍ−１、１４３３．４＋／−２ｃｍ−１、８１８．４＋／−２ｃｍ−１および７７１．２＋／−２ｃｍ−１のピークを示す、上に開示される２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に向けられる。
【００３６】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の赤外スペクトルを図２に示す。
【００３７】
好ましい結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルは、さらに、薬局方モードにおいて１．０℃／分の加熱速度で４０％透過の閾値を有する、自動モードのＢｕｃｈｉ−５４５機器を用いて測定するとき、１２７．５℃±２℃の融点によって特徴付けることができる。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも７５％、好ましくは、少なくとも８０％の結晶過度を有する結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルに関する。
【００３９】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化によって、反応混合物からの高純度での式（Ａ）の化合物を単離することができる。
【００４０】
本発明に記載のアログリプチン遊離塩基の結晶形態は、これを高純度で調製することができるというさらなる利点を有する。従って、さらなる実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣによって実行可能な方法で測定されるとき、特に、実験の部において開示され、並びに安定性および純度試験の下に開示される方法によって測定されるとき、１％未満の総不純物（面積％）、好ましくは、０．０５面積％から０．５面積％の総不純物、特に、０．０６面積％から０．２面積％の総不純物を含む本発明の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に向けられる。
【００４１】
さらなる実施形態によると、それ故に本発明は、１％未満の総不純物を含む、上で開示される２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に向けられる。
【００４２】
特に、本発明者らは、本発明により、一般式（Ｂ）の二量体副生物を容易に分離することが可能であることを見出している。従って、さらなる実施形態によると、本発明は、ＨＰＬＣにより実験の部（安定性および純度試験）において開示される方法によって測定されるとき、０．５面積％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物、より好ましくは０．００１面積％から０．２面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、特に０．００２面積％から０．１面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、特に０．００５面積％から０．０７面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む、上に開示される２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に向けられる。
【００４３】
さらなる実施形態によると、それ故に本発明は、０．５％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む、上に開示される２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態に向けられる。
【００４４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明に記載のアログリプチン遊離塩基の結晶形態は一般式（Ｂ）の二量体不純物を本質的に含まない。
【００４５】
さらに、本発明に記載のアログリプチン遊離塩基の結晶形態は、ＨＰＬＣによって測定されるとき０．５面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、より好ましくは０．００１面積％から０．２面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、特に０．００２面積％から０．１面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、特に０．００５面積％から０．１面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはこれらの酸付加塩、例えば、安息香酸塩の調製にこれを用いることができるというさらなる利点を有する。さらなる好ましい実施形態によると、本発明に記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはこれらの酸付加塩、例えば、安息香酸塩は上述のレベルの一般式（Ｂ）の二量体不純物を含み、特に、一般式（Ｂ）の二量体不純物を本質的に含まない。
【００４６】
従って、一実施形態によると、本発明は、０．１％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの酸付加塩の製造における、本発明に記載の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の使用に関する。
【００４７】
本発明は本発明のアログリプチンの結晶形態の調製方法にも向けられる。本発明によると、アログリプチンの結晶形態は適切な溶媒からのアログリプチン遊離塩基の結晶化を含む方法によって得ることができる。
【００４８】
従って、本発明は、結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの調製方法であって、
ａ）好ましくは、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの濃度が２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化を許容するのに十分な濃さである、塩素化炭化水素中の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液を提供する工程；
ｂ）工程ａ）の溶液からの２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化が生じるのに十分な量および速度で、貧溶媒としてのエーテル、例えば、対称性または非対称性Ｃ２−Ｃ５アルキルエーテル、特に、ジイソプロピルエーテル、ジメチルエーテルおよびメチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテルから選択されるエーテル、または脂肪族炭化水素、特に、ペンタン、ヘキサンもしくはヘプタンを添加する工程；並びに
ｃ）２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態を単離する工程、
を含む方法に向けられる。
【００４９】
特に、本発明は、結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの調製方法であって、
ａ）２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの濃度が２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化を許容するのに十分な濃さである、適切な塩素化炭化水素中の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液を提供する工程；
ｂ）工程ａ）の溶液からの２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化が生じるのに十分な量および速度で貧溶媒としてのエーテル、脂肪族または芳香族炭化水素を添加する工程；並びに
ｃ）２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態を単離する工程、
を含む方法に関する。
【００５０】
本発明による方法は工程ａ）、ｂ）およびｃ）を含む。
【００５１】
工程ａ）によると、塩素化炭化水素、好ましくは、ジクロロメタン中の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液が提供される。
【００５２】
本発明によると、いずれかの適切な塩素化炭化水素、特に、ジクロロメタンを溶媒として用いることができる。工程ｂ）によると、エーテルおよび脂肪族または芳香族炭化水素から選択される適切な貧溶媒を添加する。本発明によると、いずれかの適切なエーテルまたは脂肪族もしくは芳香族炭化水素を用いることができる。
【００５３】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液は水溶液または水および有機溶媒中の一般式（Ａ）の化合物の溶液の抽出によって提供することができ、この有機溶媒は、例えば、２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジンまたはこれらの塩と塩素化炭化水素、好ましくは、ジクロロメタンとの反応からの反応混合物を、例えば、起源とする。
【００５４】
好ましい実施形態においては、２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）ベンゾニトリルおよび（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジンまたはこれらの塩、例えば、塩酸（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジンを、Ｃ１−Ｃ４アルコールおよび水の混合液、好ましくは、イソプロパノールおよび水の混合液、最も好ましくは、約１０：１（ｖ／ｖ）から２：１（ｖ／ｖ）の比の、好ましくは、約３：１（ｖ／ｖ）から５：１（ｖ／ｖ）の比の、より好ましくは、約４：１（ｖ／ｖ）の比の混合液中、塩基、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩、例えば、Ｎａ−ＨＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３の存在下で反応させる。
【００５５】
好ましくは、反応混合物は次に真空下で濃縮し、このアルカリ性混合物を水および塩素化炭化水素、好ましくは、ジクロロメタンの混合液中で分配する。次いで、この混合物を好ましくは濾過し、層を分離する。適宜、アルカリ性水層を塩素化炭化水素、好ましくは、ジクロロメタンでさらに抽出する。適宜生成物含有有機相を乾燥剤の助けを借りて乾燥させる。可能性のある不溶性物質または乾燥剤を除去するために有機相を好ましくは濾過した後、濃縮する。この濃縮工程は結晶化を許容するのに十分な濃さである２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの濃度まで行い、例えば、少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）の生成物を含む残渣、特に、７０％から９０％（ｗ／ｗ）の生成物を含む残渣が好ましい。
【００５６】
この代わりに、一般式（Ａ）の油または固体化合物を塩素化炭化水素、好ましくは、ジクロロメタンに溶解することにより、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの溶液を提供することができる。
【００５７】
次に、この溶液に貧溶媒エーテル、特に、対称性または非対称性Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、ジメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテル、または貧溶媒脂肪族炭化水素、特に、直鎖脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサンもしくはヘプタンまたはこれらの混合液を、徐々に、撹拌しながら２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶化が生じるような速度で、特に、滴下により添加し、線形添加は５分から数時間、好ましくは、約１５分から１時間以内に達成する。好ましい溶媒／貧溶媒系は溶媒としてのジクロロメタンおよび貧溶媒としてのジイソプロピルエーテル、メチル．−ｔｅｒｔ．ブチルエーテルまたはヘキサンもしくはヘプタンまたはこれらの混合液である。２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを含む溶液は結晶化工程に先立って乾燥させることができるが、乾燥工程は重要ではない。高収率での結晶化に適する２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの濃度は、例えば、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）の生成物を含む溶液であり、例えば、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の生成物、例えば、７０％から９０％の生成物の濃度が好ましい。
【００５８】
本発明に記載の適切な溶媒にはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンが含まれる。
【００５９】
本発明の方法の工程ｂ）によると、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルを溶液から結晶化する。
【００６０】
結晶化過程の温度は重要ではなく、例えば、約０℃から溶媒または溶媒混合液の沸点の温度を適用することができる。
【００６１】
次に、溶液の冷却によって結晶化を誘導することができる。結晶化手順に種子が存在していてもよい。冷却手順は、溶液または懸濁液を、好ましくは、約−２０℃から約１０℃の温度、より好ましくは、約−２０℃から約０℃の温度まで冷却することによって行うことができる。好ましくは、冷却は、例えば、数時間以内または、例えば、約１０から１２０分以内で徐々に行う。
【００６２】
さらなる実施形態によると、上に開示される貧溶媒、例えば、エーテル、例えば、対称性または非対称性Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、ジメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ．ブチルエーテルまたはヘキサンもしくはヘプタンを添加することによって結晶化を誘導することができる。適宜、種子を添加して結晶化を誘導することができる。
【００６３】
用いられる貧溶媒の量は体積基準で存在する溶媒の量の約２から１００倍、好ましくは、体積基準で存在する溶媒の量の５から２０倍の量である。
【００６４】
好ましくは、濃縮された溶液に貧溶媒をほぼ周囲温度から約４０℃、例えば、約１５℃から４０℃で撹拌しながら添加する。貧溶媒の添加の後、この混合物を氷浴内で、例えば、約５°から−２０℃、例えば、約５℃から０℃に冷却し、結晶化を完了させることができる。適宜、結晶性生成物を含む懸濁液にさらなる貧溶媒を添加することができる。
【００６５】
従って、一実施形態によると、本発明は、工程ｂ）が貧溶媒を溶液に添加して結晶化を達成することを含む、上に開示される結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの調製方法に向けられる。
【００６６】
さらなる実施形態によると、本発明は、貧溶媒がエーテルおよび脂肪族炭化水素の群から選択される、上で開示される結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの調製方法に向けられる。
【００６７】
従って、さらなる実施形態によると、本発明は、エーテルが対称性または非対称性Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテルおよびペンタンまたはヘキサンからの脂肪族炭化水素より選択される、上に開示される結晶性２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの調製方法に向けられる。
【００６８】
本発明によると、上述の方法を組み合わせて結晶化を誘導することも可能である。
【００６９】
工程ｃ）によると、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態を単離する。
【００７０】
本発明によると、結晶性生成物は通常の方法、例えば、吸引による濾過によって単離することができる。結晶性生成物は通常の方法、例えば、風乾、窒素流の下での乾燥または真空乾燥によって乾燥させることができる。
【００７１】
本発明の方法はさらなる工程を含むこともできる。
【００７２】
高品質の２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルは、公知方法により、望ましい酸付加塩、例えば、望ましい医薬的に許容し得る塩、例えば、安息香酸に容易に変換することができる。
【００７３】
従って、さらなる実施形態によると、本発明は、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの付加塩の製造における２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の使用に向けられる。
【００７４】
別の実施形態によると、本発明は、医薬組成物の製造における２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態の使用に向けられる。
【００７５】
本発明に記載のアログリプチン遊離塩基の結晶形態を用いることにより、少量の不純物のみを含み、特に、少量の一般式（Ｂ）の二量体不純物のみを含む、アログリプチンの付加塩、例えば、安息香酸塩を得ることが可能である。
【００７６】
従って、本発明は、ＨＰＬＣによって測定されるときに０．１面積％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物、例えば、０．０５面積％未満、例えば、０．０２％未満、特に、０．００１面積％から０．２面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、特に、０．００２面積％から０．１面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物、特に、０．００５面積％から０．１面積％、０．００５面積％から０．０８面積％、０．００５面積％から０．０６面積％、０．００５面積％から０．０４面積％の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩にも向けられる。
【００７７】
従って、本発明は、０．１％未満の一般式（Ｂ）の二量体不純物を含む、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩に向けられる。
【００７８】
最後に、本発明は、特に糖尿病を治療するための、２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルの結晶形態を含む医薬組成物に向けられる。
【００７９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【００８０】
（実施例）
Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）はＸ線粉末回折計Ｄ−８（ＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ）で収集した：
シータ・シータ・ゴニオメーター、サンプルチャージャー
標的：銅、Ｋα１＋Ｋα２λ＝１．５４０６Ａ
平行ビーム光学系（受容ソーラー・スリット：０．０７ｍｍ）
シンチレーションカウンター、標準サンプルホルダー
データ収集：４０ｋＶ、４０ｍＡ、２−４０°シータ／２シータ、０．０１ステップ、２秒
外部ｄ間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）標準
ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０Ａ（ケイ素粉末）
得られた生成物の結晶化度％は粉末Ｘ線回折図に基づいて決定した。結晶化度％は式
結晶化度％＝１００＊Ｅ／（Ｅ＋Ｆ）
で算出した。
【００８１】
Ｅ＝結晶性物質の量を表す、回折図内のピークの積分によって得られるピーク面積
Ｆ＝非結晶性物質の量を表す、ピークおよび背景の間の面積
面積計算は５−４０°２シータの間で行った。この間隔において見出される最小強度値を不変背景値と定義し、面積「不変背景値」＊３５（１°２シータに数値計算の数値１を与えた）を有する矩形を５から４０°２シータの間隔の面積Ｆから差し引いた。
【００８２】
赤外スペクトル（ＩＲ）は、周囲条件で解像度４ｃｍ−１を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ分光計を備えるＭＫＩＩ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（商標）Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲ（全反射減衰）セルで収集した。スペクトルを収集するため、スパチュラ先端量のサンプルを粉末形態のダイヤモンドの表面に塗布した。次に、サンプルをサファイアアンビルでダイヤモンドに押しつけ、スペクトルを記録した。清浄ダイヤモンドのスペクトルを背景スペクトルとして用いた。波数値の典型的な精度は約±２ｃｍ−１の範囲である。従って、１７１６ｃｍ−１に現れる赤外ピークは、標準条件下、大部分の赤外分光計で、１７１４から１７１８ｃｍ−１に現れ得る。
【実施例１】
【００８３】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−ｃ１−イルメチル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−３−アミノピペリジン×２ＨＣｌ（０．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．７０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）の混合物を５分間撹拌した。次に、２−プロパノール（４ｍｌ）および６−クロロ−２−（２−シアノベンジル）−３−メチルウラシル（０．９３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を水性混合物に添加した。次いで、この混合物を約７０℃の浴温度で４０時間撹拌した。その後、真空下での蒸留により、２−プロパノールの大部分を反応混合物から除去した。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸で２回（２５および１０ｍｌ）抽出した。酸性水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で洗浄し、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３を添加することによってｐＨを約７．５に調整した。次に、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回（２５および１５ｍｌ）抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、約２ｍｌの体積まで濃縮した。この残渣に撹拌しながら約３０分以内にジエチルエーテル（５ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度（約２２℃）でさらに４時間撹拌した。濾過によって結晶を単離し、真空中で一晩乾燥させた。
【００８４】
収量：０．８０ｇ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  １．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ＡＢ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（Ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（Ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
ＨＰＬＣ純度：９９．８％；一般式（Ｂ）の二量体不純物：０．０６面積％（ＨＰＬＣ条件は安定性および純度試験を参照）
％は面積％を定義する（実行時間０から２０分のＨＰＬＣクロマトグラムにおいて不純物のピーク面積をピークの総面積で割って１００倍したものであり、見かけの注入ピークは、まったく存在しない場合には、無視される。）
【実施例２】
【００８６】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−ｃ１−イルメチル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−３−アミノピペリジン×２ＨＣｌ（３．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７．２８ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２Ｏ（４ｍｌ）中、２０℃で５分間撹拌した。２−プロパノール（１６ｍｌ）および６−クロロ−２−（２−シアノベンジル）−３−メチルウラシル（４．３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を水性混合物に添加した。この反応混合物を７０℃の浴温度で８９時間撹拌した。２−プロパノールの大部分を真空下で混合物から除去した。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。この混合物を濾過して層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌで２回（１００および５０ｍｌ）抽出した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出し、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３で中和した。次に、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回（１００および５０ｍｌ）抽出した。有機溶液を濾過し、真空下で濃縮した。この油性残渣に周囲温度（約２０℃）で撹拌しながら約５分以内にジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、撹拌しながら生成物の結晶化を開始させた。この懸濁液をさらに２時間撹拌した後、濾過によって結晶を単離し、真空下で一晩乾燥させた。
【００８７】
収量：３．５５ｇ
【実施例３】
【００８８】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−ｃ１−イルメチル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−３−アミノピペリジン．２ＨＣｌ（０．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．７０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）の混合物を５分間撹拌した。次に、２−プロパノール（４ｍｌ）および６−クロロ−２−（２−シアノベンジル）−３−メチルウラシル（０．９３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を水性混合物に添加した。次いで、この混合物を約７０℃の浴温度で４０時間撹拌した。続いて、真空下での蒸留により２−プロパノールの大部分を反応混合物から除去した。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸で２回（２５および１０ｍｌ）抽出した。酸性水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で洗浄し、撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３を添加することによってｐＨを約７．５に調整した。次に、この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回（２５および１５ｍｌ）抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、約２ｍｌの体積まで濃縮した。この残渣に室温で約２０分以内に撹拌しながらｎ−ヘキサン（５ｍｌ）を添加した。溶液から結晶が沈殿し、この懸濁液を周囲温度（約２２℃）で４時間撹拌した。その後、濾過によって結晶を単離し、ｎ−ヘキサン（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で一晩乾燥させた。
【００８９】
収量：０．８７ｇ
含水率（ＫＦ）：０．２５％
【実施例４】
【００９０】
２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−ｃ１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩
３．４０ｇの２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−ｃ１−イルメチル］−ベンゾニトリルおよび１．２２ｇの安息香酸の混合物を２００ｍｌのエタノール中、７０℃で１時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却した後、冷蔵庫内に約３６時間保持した。濾過によって結晶を単離し、真空下、５０℃で８時間乾燥させた。
【００９１】
ＨＰＬＣ純度：９９．９％、一般式（Ｂ）の二量体不純物：検出されず、即ち、この濃度は少なくとも０．０５面積％未満であった。
【００９２】
安定性および純度試験：
ＨＰＬＣ条件：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１シリーズ
カラム：ＹＭＣ−Ｐｒｏ  Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ、Ｓ−５μｍ、１２０Ａ
溶離液：移動相Ａ：水１０００ｇ中に３．８８４ｇのアミドスルホン酸；移動相Ｂ：水２５０ｇおよびアセトニトリル５８８ｇ中に３．８８４ｇのアミドスルホン酸。
【００９３】
２２０ｎｍの波長での測定；注入容積７μｌ、オーブン温度４０℃、流速１．０ｍｌ／分
サンプル調製：約１０ｍｇのアログリプチン遊離塩基の結晶形態のサンプルを１０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、この溶液を水で２５ｍｌまで充填する。
【００９４】
実行時間２０分
勾配：
【００９５】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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