(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の薬学的活性物質を経口投与するための固体圧縮制御放出組成物であって、
（ａ）中に薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団を含む第１の層と、
（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層であって、前記第１の層に隣接している第２の層と、
（ｃ）前記第１の層、前記第２の層、または前記第１の層と前記第２の層との両方に配置された高吸収性材料であって、高吸収性材料が存在する少なくとも１つの層の４％〜５０％（ｗ／ｗ）を構成し：
（Ｉ）ジビニルグリコールで架橋されたアクリル酸ポリマー、ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸ポリマー、およびそれらの混合物からなる群から選択されるか；
（ＩＩ）１グラムの架橋されたアクリル酸ポリマーが少なくとも３０ｍＬの水を吸収することを特徴とする架橋されたアクリル酸ポリマーを含むか；または
（ＩＩＩ）その自重に基づいて少なくとも１５倍の水を吸収することを特徴とする架橋されたアクリル酸ポリマーを含む；
高吸収性材料と、
（ｄ）前記第１の層、前記第２の層、または前記第１の層と前記第２の層との両方に配置された放出制御剤と、
を含み、
（ｅ）前記組成物の硬さは２００Ｎ〜４００Ｎであり、
（ｉ）前記組成物が無傷の状態で水性溶媒に曝された場合、前記第２の層に配置された薬学的活性物質が、最初に、前記第１の層に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出され、
（ｉｉ）前記組成物が破砕されて２ｍＬの水性溶媒または組成物の高吸収性材料の１０〜１５倍超過の重量の水性溶媒に曝された場合、前記組成物が前記水性溶媒の全てを吸収し、膨潤して、前記微粒子を捕捉するハードゲルを形成し、その際、前記ハードゲル、前記放出制御剤および前記微粒子が、前記微粒子内に配置された少なくとも前記薬学的活性物質の放出を制御し、
（ｉｉｉ）組成物を破砕して、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、１００ｒｐｍで３０分間３７℃で攪拌しながら９００ｍＬの水に曝した場合、組成物が破砕され破壊される前に初めから組成物中に存在する薬学的活性物質の５０重量％未満が水中に放出される、
組成物。
【請求項２】
項目（ｉｉ）において、前記組成物が破砕されて２ｍＬの水性溶媒または組成物の高吸収性材料の３０倍の水性溶媒に曝された場合、前記組成物が前記水性溶媒の全てを吸収し、膨潤して、前記微粒子を捕捉するハードゲルを形成し、その際、前記ハードゲル、前記放出制御剤および前記微粒子が、前記微粒子内に配置された少なくとも前記薬学的活性物質の放出を制御する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記高吸収性材料が、前記第１の層内に配置されている、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記高吸収性材料が、前記第２の層内に配置されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第２の層に配置された薬学的活性物質が、放出制御微粒子の第２の集団に存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１の層に存在する薬学的活性物質と前記第２の層に存在する薬学的活性物質とが同じである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１の層に存在する薬学的活性物質と前記第２の層に存在する薬学的活性物質とが異なる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記第１の層に存在する薬学的活性物質が、少なくとも６時間にわたって放出される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記第１の層に存在する薬学的活性物質が、少なくとも１２時間にわたって放出される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第１の層に存在する薬学的活性物質が、少なくとも２４時間にわたって放出される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記放出制御剤が、アセテートサクシネート、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギネート、ガム類、ポリメタクリレート、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ポリメチルビニルエーテルと無水マロン酸との共重合体、ポリメチルビニルエーテルとマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルとの共重合体、ゼイン、およびこれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第１の層、前記第２の層、または前記第１の層と第２の層との両方が、さらに、希釈剤、滑沢剤、流動化剤、またはこれらの混合物を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の層が、さらに崩壊剤を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、さらに、前記第１の層と前記第２の層とを封入するコーティングを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記コーティングが、放出制御コーティングである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記放出制御コーティングが、放出制御剤を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記放出制御剤が、アセテートサクシネート、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギネート、ガム類、ポリメタクリレート、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体、ポリメチルビニルエーテルと無水マロン酸との共重合体、ポリメチルビニルエーテルとマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルとの共重合体、ゼイン、およびこれらのいずれかの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記放出制御微粒子が、放出制御フィルムでコーティングされている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記放出制御フィルムが、ポリメタクリレート、セルロース、セルロース誘導体、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記セルロース誘導体が、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、およびセルロースアセテートトリメリテートからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ポリメタクリレートが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートのポリマー混合物を含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記微粒子の平均直径が、１μｍから１０００μｍの範囲である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記微粒子の平均直径が、３００μｍから８００μｍの範囲である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記微粒子の平均直径が、７００μｍである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記微粒子の平均直径が、１μｍから４００μｍの範囲である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記微粒子の平均直径が、１０μｍから２００μｍの範囲である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記微粒子の平均直径が、１００μｍである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
項目（ｉｉｉ）において、初めから前記組成物中に存在する前記薬学的活性物質の２５重量％未満が、前記水中に放出される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物を破砕し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において１００ｒｐｍで３０分間３７℃で攪拌しながら９００ｍＬの６０％（ｖ／ｖ）エタノール含有水溶液に曝した場合、前記組成物が破壊される前に初めから前記組成物中に存在する前記薬学的活性物質の５０重量％未満が、前記水溶液中に放出される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
初めから前記組成物中に存在する前記薬学的活性物質の２５重量％未満が、前記水中に放出される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、カプセル、カプレット、丸剤、または圧縮錠剤の形態である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記第１の層または前記第２の層に存在する前記薬学的活性物質の少なくとも１つが、乱用され得る薬物である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記薬物が、オピオイド鎮痛薬、催眠剤、抗不安薬、または呼吸促進薬である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
薬学的活性物質の放出を制御するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記薬学的活性物質を必要とする個体に経口投与される、組成物。
【請求項３５】
前記高吸収性材料が、ポリカルボフィルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記高吸収性材料が、ポリカルボフィルカルシウムである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記高吸収性材料が、カルボマー単独重合体タイプＡである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記高吸収性材料が、カルボマー単独重合体タイプＢである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、同時係属中の米国仮特許出願第６１／１３８，０９２号（２００８年１２月１６日出願）の利益および優先権を主張し、参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、少なくとも１種類の薬学的活性物質を送達するための放出制御製剤に関し、より具体的には、本発明は、二分または破砕されて様々な媒体に曝された場合でも、少なくとも１種類の薬学的活性物質の放出制御特性を維持する、誤用を防止する放出制御製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬物送達の分野では著しい開発が進められてきたが、乱用されやすい薬物（例えば、オピオイド鎮痛薬）に対する懸念が依然としてある。更に、このような薬物を故意にまたは偶発的に誤用する正当な患者の数は深刻な医学的問題を表している。特に、放出制御製剤を使用する場合、投薬頻度の減少を促すために放出制御製剤には通常比較的多量の薬学的活性物質が組み込まれているため、患者のリスクが高くなり得る。しかし、放出制御製剤により利便性の増大がもたらされ、有害事象プロファイルが改善されることも多いが、何らかの方法で、例えば、錠剤を偶発的に噛み砕く、もしくはすりつぶす、もしくは他に損傷を与える、またはアルコールと一緒に摂取することなどにより放出制御機構が損なわれた場合、深刻な問題が生じ得る。このような状況では、薬学的活性物質が即時放出された後、薬学的活性物質が全１日量まで迅速に吸収されると、場合によっては致命的な結果が起こり得る。
【０００４】
特定の薬物の乱用および誤用に対処するため、例えば、抑止（deterrent）製剤、アゴニスト／アンタゴニスト製剤、およびプロドラッグ製剤の使用を含む、多くの手法が試みられてきたが、これらの手法の商業化は今日まであまり行われていない。
【０００５】
抑止製剤は、カプサイシン、催吐剤、またはナイアシンなどの有害物質を含有する製剤である。その目的は、摂取前に製剤が破砕されるか、または他の方法で損傷を受けた場合、痛みを伴う反応または他の不快な反応を与えることにより故意の乱用を防止することである。例えば、米国特許出願公開第２００３／００６８３７０号、同第２００３／００６８３９２号および同第２００７／００２０１８８号は、オピオイド鎮痛薬を含有する投薬量に、嫌悪薬剤（例えば、苦味剤、刺激物または催吐剤）を組み込むことを記載している。嫌悪薬剤は、乱用者が剤形に不正に手を加え、その後、手を加えた剤形を吸入または注入する意欲をそぐ。このような製剤では、錠剤に偶発的に損傷を与えてしまう正当な使用者に対するこのような添加剤の潜在的リスクに対して対処がなされていない。
【０００６】
アンタゴニスト製剤は、治療薬の阻害剤（アンタゴニスト）を含有する。製剤が破砕された場合、阻害剤は、薬学的活性物質の作用を妨げるか、またはそれと逆の作用をし、それによって、医療外の用途での効果を低減するか、またはなくすことを意図したものである。例えば、ペンタゾシンの非経口的乱用を抑止するため、ナロキソンがペンタゾシンと組み合わせられている（Talwin（登録商標）、Sanofi-Winthropにより販売）。ナロキソンは、オピオイド受容体へのペンタゾシンの結合を遮断することを意図したものである。同様に、ナロキソンは、ブプレノルフィン含有製剤（Temgesic（登録商標）、Reckitt & Colmanにより販売）に添加されてきた。さらに、オピオイド受容体アンタゴニストであるナルトレキソンは、モルヒネ含有製剤（Embeda（登録商標）、King Pharmaceuticals,Inc.により販売）に添加されてきた。しかし、阻害剤は消化管を普通に通過する間に放出され得るため、このような手法では正当な患者が不要な薬物に暴露され、場合によっては効果的な治療を妨げ得ると理解される。これらの製剤は、効果的な阻害を達成できる（即ち、意図された受容者で効果的な阻害が誘発されるように、アゴニストとアンタゴニストの生物学的利用能、薬物動態および相対的親和性を適合させることができる）ようになっている。米国特許第３，７７３，９５５号および同第３，９６６，９４０号は、例えば、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの組み合わせを含有する製剤を記載しており、その中で、アンタゴニストは、混合物が経口投与された場合には治療効果を妨げないが、乱用者により破砕された形態で非経口投与された場合には、無痛覚、多幸感、または身体的依存を妨げる。
【０００７】
プロドラッグ製剤は、生体内での代謝により、例えば、消化管に見られる酵素によってプロドラックから活性薬物に変化することに依るものである。これらの製剤は薬物の静脈内投与または経鼻投与による多幸感を防止することができるが、それらは経口投与後に起こり得る中毒（例えば、アルコール中毒）に関連する問題に対処していない。
【０００８】
既存の技術にはこのような制限があるため、薬学的活性物質を含有する製剤の意図的な乱用および偶発的な誤用のリスクを低減できる、誤用を予防する放出制御製剤が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一部には、組成物が、切断された（例えば、二分された）または破砕された後でも製剤内に配置された少なくとも１種類の薬学的活性物質の放出制御を可能にする経口剤形である、薬物送達プラットフォームを形成することができるという知見に基づく。本プラットフォームは、誤用（故意または偶発的のいずれかであるが、どちらの場合も害を引き起こす）、乱用され得る、および／または治療指数が狭い薬学的活性物質の投与に特に有用である。有害な誤用または乱用が起こり得る薬剤には、例えば、鎮痛薬（例えば、オピオイド鎮痛薬）、催眠剤、抗不安剤、中枢神経系（ＣＮＳ）興奮剤および呼吸促進剤が含まれる。治療指数が狭い薬物の例には、テオフィリン、炭酸リチウム、およびジゴキシンが含まれる。
【００１０】
一態様では、本発明は、少なくとも１種類の薬学的活性物質を経口投与するための固体組成物（経口剤形）を提供する。本組成物は、（ａ）中に少なくとも１種類の薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団を含む第１の層；（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層；および（ｃ）第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方に配置された高吸収性材料を含む。別の態様では、本発明は、少なくとも１種類の薬学的活性物質を経口投与するための固体組成物（経口剤形）を提供する。本組成物は、（ａ）高吸収性材料と、中に少なくとも１種類の薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団とを含む第１の層；および（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層を含む。
【００１１】
前述の各態様では、組成物が無傷の状態で（intact)水性環境に曝された場合、第２の層に配置された薬学的活性物質は、最初に、第１の層に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出される。少なくとも１種類の薬学的活性物質は、長時間（例えば、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間）にわたって無傷の状態の製剤から放出される。特定の実施形態では、少なくとも１種類の薬学的活性物質の少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％が無傷の状態の製剤から実質的に即時に（例えば、３０分以内に）放出されることが防止されている。
【００１２】
さらに、組成物が破砕されて水性環境に曝された場合、高吸水性材料が膨潤して、微粒子を捕捉する硬質のハードゲルを形成し、微粒子は実質的に無傷の状態を維持する。そのため、微粒子自体によって付与される放出制御特性に加えて、ハードゲルは、その組成に応じて、中に配置された少なくとも１種類の薬学的活性物質の放出を制御することができる。誤用の仕方に応じて、本発明の組成物は誤用者にとって不快な経験をもたらし、薬学的活性物質の抽出を困難にし、および／または用量ダンピングを防止する。例えば、破砕されて鼻孔から吸い込まれた場合、高吸収性材料は、不快な経験をもたらすハードゲルを形成する。さらに、破砕されて抽出媒体に曝された場合、高吸収性材料は抽出媒体を全部吸収することができる。得られるゲルは、注射針を通して押し出すことが困難となり得る。さらに、破砕されて投与された場合、微粒子、または微粒子とゲルの組み合わせによって、薬学的活性物質の放出制御が維持され、用量ダンピングの可能性が低くなるか、またはなくなる。特定の実施形態では、少なくとも１種類の薬学的活性物質の少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％が製剤から実質的に即時に（例えば、３０分以内に）放出されることが防止されている。そのため、本発明の組成物は、製剤が破壊または破砕された場合でも、様々なｐＨの水、アルコール（例えば、エタノール）、および別の媒体中における用量ダンピングを防止する。
したがって、一態様では、本発明は、少なくとも１種類の薬学的活性物質を経口投与するための固体組成物であって、（ａ）中に薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団を含む第１の層と、（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層と、（ｃ）前記第１の層、前記第２の層、または前記第１の層と前記第２の層との両方に配置された高吸収性材料とを含み、（ｉ）前記組成物が無傷の状態で水性環境に曝された場合、前記第２の層に配置された薬学的活性物質が、最初に、前記第１の層に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出され、（ｉｉ）前記組成物が破砕されて水性環境に曝された場合、前記高吸水性材料が膨潤して、前記微粒子を捕捉するハードゲルを形成し、その際、前記ハードゲル、前記微粒子、または前記ハードゲルと前記微粒子との両方が、前記微粒子内に配置された少なくとも前記薬学的活性物質の放出を制御する、組成物を提供する。
さらに、一態様では、本発明は、少なくとも１種類の薬学的活性物質を経口投与するための固体組成物であって、（ａ）高吸収性材料と、中に薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団とを含む第１の層と、（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層とを含み、（ｉ）前記組成物が無傷の状態で水性環境に曝された場合、前記第２の層に配置された薬学的活性物質が、最初に、前記第１の層に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出され、（ｉｉ）前記組成物が破砕されて水性環境に曝された場合、前記高吸水性材料が膨潤して、前記微粒子を捕捉するハードゲルを形成し、その際、前記ハードゲル、前記微粒子、または前記ハードゲルと前記微粒子との両方が前記微粒子内に配置された少なくとも前記薬学的活性物質の放出を制御する、組成物を提供する。
【００１３】
第１の層に存在する薬学的活性物質と第２の層に存在する薬学的活性物質は、同じであってもよい。あるいは、それらは異なってもよく、第１の薬学的活性物質が第１の層の微粒子中に存在し、第２の異なる薬学的活性物質が第２の層に存在するようになっていてもよい。さらに、第１の層は、別の薬学的活性物質をさらに含んでもよく、該物質は遊離した形態であっても、または微粒子内に存在してもよい。さらに、第２の層に配置される薬学的活性物質は、任意選択により放出制御微粒子の第２の集団に存在してもよい。
【００１４】
本組成物は多層であり、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの異なる層を含んでもよい。一実施形態では、第１の層は第２の層に隣接している。このようなものとして、２つの層が２層（bilayer）組成物を形成してもよい。別の実施形態では、本組成物は第３の層を含み、該第３の層は、第１の層に隣接していても、第２の層に隣接していてもよく、または第１の層と第２の層の間に配置される。
【００１５】
第２の層に存在する少なくとも１種類の薬学的活性物質は、最初に（例えば、水性環境に曝された後、最初の１５分以内にまたは最初の３０分以内に）、第１の層の薬学的活性物質より速い速度で放出される。これは、多くの手法で達成することができる。例えば、第１の層の薬学的活性物質は放出制御微粒子中に配置されるが、それに対して第２の層の薬学的活性物質は放出制御微粒子内に存在してもいなければ、他の方法で放出制御微粒子と結合してもいない。さらに、第１の層は第１の放出制御マトリックスを含んでもよく、それに対して第２の層は即時放出マトリックスを含んでもよい。あるいは、第１の層が第１の放出制御マトリックスを含んでもよく、それに対して第２の層が第２の異なる放出制御マトリックスを含み、この場合、第１の放出制御マトリックスは、第２の放出制御マトリックスよりも遅い放出速度（release kinetics）を有する。個々の剤形は、送達される１種類または複数種類の薬学的活性物質、および各薬学的活性物質に望ましい放出プロファイルに応じて変わるであろうことを理解されたい。
【００１６】
本発明の実施には、様々な高吸収性材料を使用することができる。高吸収性材料は高分子であってもよく、例えば、多糖類、多糖類誘導体、および合成ポリマーを含み得る。例示的なポリマーには、例えば、デンプングラフト共重合体、架橋（cross-linked)カルボキシメチルセルロース誘導体、架橋ヒドロキシプロピルジスターチホスフェート、加水分解(hydrolyzed)デンプンアクリロニトリルグラフト共重合体、および、中和(neutralized)デンプンアクリル酸グラフト共重合体、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、ポリビニル酢酸、ポリビニルホスホン酸、ポリビニルスルホン酸、イソブチレン−無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カラゲーナン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリビニルアミン、ポリジアリルジメチルアンモニウムヒドロキシド、ポリアクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ポリアミノプロパノールビニルエーテル、ポリアリルアミン、キトサン、ポリリジン、ポリグルタミン、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい実施形態では、高吸収性材料はポリカルボフィルである。
【００１７】
高吸収性材料は、高吸収性材料が存在する層（例えば、第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方、または任意選択の第３の層）の約１％〜約７０％（ｗ／ｗ）、または、高吸収性材料が存在する層（例えば、第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方、または任意選択の第３の層）の約４％〜約５０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。
【００１８】
前述のように、第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方は、さらに放出制御剤を含んでもよい。例示的な放出制御剤には、例えば、アセテートサクシネート、ポリビニル誘導体、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギネート、ガム類（例えば、キサンタンガム）、ポリメタクリレート、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、ポリメチルビニルエーテルと無水マロン酸の共重合体、ポリメチルビニルエーテルとマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルとの共重合体、ゼイン、およびこれらのいずれかの混合物が含まれる。さらに、第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方は、さらに、希釈剤（diluent)、滑沢剤、流動化剤、またはこれらの混合物を含んでもよい。第２の層は、さらに崩壊剤を含んでもよい。無傷の状態の組成物が水性環境に曝された場合、第１の層の崩壊剤が第１の層の崩壊を引き起こし、それによって高吸収性材料が早計に膨潤してハードゲルを形成し得るため、崩壊剤は、好ましくは、第１の層から除外される。
【００１９】
本組成物は、さらに、第１の層と第２の層を封入するコーティングを含んでもよいと理解されたい。コーティングは非機能性（美的コーティング）であってもよく、または機能性コーティングであってもよい。例示的な機能性コーティングには、放出制御コーティング（例えば、腸溶性コーティングなどの遅延放出コーティング）、防湿層（moisture barrier）、または味マスキングフィルムが含まれる。放出制御コーティングは放出制御剤を含んでもよく、および／または、放出制御フィルムコーティングであってもよい。
したがって、一態様では、本発明は、少なくとも１種類の薬学的活性物質を経口投与するための固体組成物であって、（ａ）中に薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団を含む第１の層と、（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層と、（ｃ）前記第１の層、前記第２の層、または前記第１の層と前記第２の層との両方に配置された高吸収性材料と、（ｄ）前記第１の層と前記第２の層の両方を封入するコーティングとを含み、（ｉ）前記組成物が無傷の状態で水性環境に曝された場合、前記第２の層に配置された薬学的活性物質が、最初に、前記第１の層に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出され、（ｉｉ）前記組成物が破砕されて水性環境に曝された場合、前記高吸水性材料が膨潤して、前記微粒子を捕捉するハードゲルを形成し、その際、前記ハードゲル、前記微粒子、または前記ハードゲルと前記微粒子との両方が、前記微粒子内に配置された少なくとも前記薬学的活性物質の放出を制御する、組成物を提供する。
【００２０】
第１の層に存在し、任意選択により第２の層にも存在する放出制御微粒子は、中に配置された薬学的活性物質の放出を制御する放出制御剤（例えば、コントラミド（CONTRAMID）（登録商標）の商標名でLabopharm,Inc.,（Laval,Canada）から販売されている架橋高アミロースデンプン）、および／または放出制御コーティングまたはフィルムを含んでもよい。微粒子の平均直径は、約１μｍ〜約１０００μｍの範囲である。微粒子は、サイズが小さく曲率半径が大きいため、製剤が例えば通常の錠剤破砕機でまたはスプーン間でまたは乳棒と乳鉢で破砕される場合でも、破砕され難い。一実施形態では、微粒子の平均直径は、約２００μｍ〜約９００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍの範囲である。特定の状況下では微粒子の平均直径は約７００μｍである。別の実施形態では、放出制御微粒子の平均直径は、約１μｍ〜約４００μｍ、約５μｍ〜約３００μｍ、または約１０μｍ〜約２００μｍの範囲である。微粒子の平均直径は、約１００μｍであってもよい。第１の層、および任意選択により第２の層にも含まれる放出制御微粒子は、１種類以上の放出制御フィルムでコーティングされてもよい。
【００２１】
本発明の組成物は特定の性質を有する。例えば、特定の実施形態では、組成物を破砕して、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、１００ｒｐｍで３０分間３７℃で攪拌しながら９００ｍＬの水に曝した場合、組成物が破砕され破壊される前に初めから組成物中に存在する薬学的活性物質の約５０重量％未満、または任意選択により約２５重量％未満が水中に放出される。代わりに、またはさらに、本組成物を破砕して、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプ１装置内で、１００ｒｐｍで３０分間３７℃で攪拌しながら９００ｍＬの６０％（ｖ／ｖ）エタノール含有水溶液に曝した場合、組成物が破壊される前に初めから組成物中に存在する薬学的活性物質の約５０重量％未満、または任意選択により約２５重量％未満が、水溶液中に放出される。
【００２２】
本発明の経口剤形は、カプセル、カプレット、丸剤、または圧縮錠剤の形態であってもよいと理解されたい。
【００２３】
別の態様では、本発明は、哺乳動物、例えば、ヒトへの薬学的活性物質の放出を制御する方法を提供する。本方法は、薬学的活性物質を必要とする個体に、本明細書に記載の放出制御組成物の１つ以上を経口投与することを含む。
【００２４】
本発明の前述のおよび他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に示すような以下の好ましい実施形態の説明から明らかになるであろう。対応する図面において、同様の参照符号を有する要素は、共通する特徴を識別するものである。図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、それよりもむしろ本発明の原理を例示することに重点が置かれている。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】例示的な誤用を予防する放出制御組成物の概略図である。図１Ａおよび図１Ｂでは、組成物はコーティングされていない２層であり、図１Ｃおよび図１Ｄでは、組成物はコーティングされた２層である。図１Ａおよび図１Ｃでは、薬学的活性物質を含有する放出制御微粒子が第１の層（図１Ａおよび図１Ｃ）内に配置されており、同じであっても異なってもよい薬学的活性物質が２層組成物の第２の層内に配置されている。図１Ｂおよび図１Ｄでは、２層組成物の第２の層は薬学的活性物質を含有する微粒子も含み、この薬学的活性物質は第１の層内に配置された微粒子中の薬学的活性物質と同じであっても異なってもよい。
【図２】コーティングが機能性コーティングであること、例えば、放出制御フィルム、放出制御剤、および放出制御微粒子のうちの１つ以上によって達成可能な放出制御コーティングであることを除き、図１Ｃおよび図１Ｄに示されているものと類似の例示的な誤用を予防する放出制御製剤の概略図である。図２Ａでは、薬学的活性物質を含有する放出制御微粒子は第１の層内に配置されており、図２Ｂでは、放出制御微粒子は第１の層と第２の層の両方に存在する。
【図３】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置での無傷の状態の本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図３Ａ）およびアセトアミノフェン（図３Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図３Ａは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１２時間（−△−）、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１２時間（−●−）、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間（−■−）、および４０％エタノール中（−▼−）におけるオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルを示す。図３Ｂは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１２時間（−△−）、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１２時間（−●−）、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間（−■−）、および４０％エタノール中（−▼−）におけるアセトアミノフェンの放出プロファイルを示す。
【図４】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置でのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中における３ロットの本発明の例示的放出制御製剤の半錠（図４Ａ）および４分の１錠（図４Ｂ）からのオキシコドンＨＣｌのインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【図５】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置でのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中における、３ロットの本発明の例示的放出制御製剤の半錠（図５Ａ）および４分の１錠（図５Ｂ）からのアセトアミノフェンのインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【図６】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置での破砕された本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図６Ａ）およびアセトアミノフェン（図６Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図６Ａは、酸性にしたリン酸カリウム水溶液（ｐＨ３．０）（−□−）、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）（−▲−）、塩基性にしたリン酸カリウム水溶液（ｐＨ１０．０）（−◇−）、水（−●−）、２０％エタノール（−▽−）、および４０％エタノール（−◆−）中におけるオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルを示す。図６Ｂは、酸性にしたリン酸カリウム水溶液（ｐＨ３．０）（−□−）、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）（−▲−）、塩基性にしたリン酸カリウム水溶液（ｐＨ１０．０）（−◇−）、および水（−●−）中におけるアセトアミノフェンの放出プロファイルを示す。
【図７】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置での無傷の状態の本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図７Ａ）およびアセトアミノフェン（図７Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図７Ａは、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１２時間（−●−）、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１２時間（−△−）、および０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間（−■−）におけるオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルを示す。図７Ｂは、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１２時間（−●−）、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１２時間（−△−）、および０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間（−■−）におけるアセトアミノフェンの放出プロファイルを示す。
【図８】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置での破砕された本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図８Ａ）およびアセトアミノフェン（図８Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図８Ａは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）（−△−）、および０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）（−●−）中におけるオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルを示す。図８Ｂは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）（−△−）、および０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）（−●−）中におけるアセトアミノフェンの放出プロファイルを示す。
【図９】オキシコドンＨＣｌ（２０ｍｇ）／アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を含有するコーティングされた２層の実施形態のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフであり、オキシコドンの放出を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置で１００ｒｐｍで１２時間、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間、測定した。
【図１０】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置での無傷の状態の本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図１０Ａ）およびアセトアミノフェン（図１０Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図１０Ａは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるオキシコドンＨＣｌ（−●−）の放出プロファイルを示す。図１０Ｂは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中におけるアセトアミノフェン（−●−）の放出プロファイルを示す。
【図１１】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置での破砕された本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図１１Ａ）およびアセトアミノフェン（図１１Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図１１Ａは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）（−●−）中におけるオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルを示し、図１１Ｂは、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）（−●−）中におけるアセトアミノフェンの放出プロファイルを示す。
【図１２】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩ装置での酸性にした水（ｐＨ３．５）中における４種類の無傷の状態の本発明の例示的放出制御製剤からのメチルフェニデートのインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１３】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置でのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中における３種類の無傷の状態の本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図１３Ａ）およびアセトアミノフェン（図１３Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１４】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置でリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ１．２（−●−）、ｐＨ６．８（−□−）およびｐＨ１０（−▼−））中、水（−▲−）中、および４０％エタノール（−◆−）中で測定した破砕された本発明のコーティングされていない例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図１４Ａ）およびアセトアミノフェン（図１４Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１５】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置で測定した完全なおよび二分された本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（図１５Ａ）およびアセトアミノフェン（図１５Ｂ）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。図１５Ａは、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中における完全な錠剤（−■−）、４０％エタノール中における完全な錠剤（−◆−）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中における二分された錠剤（−●−）、および４０％エタノール中における二分された錠剤（−△−）中のオキシコドンＨＣｌの放出プロファイルを示す。図１５Ｂは、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中における完全な錠剤（−■−）、４０％エタノール中における完全な錠剤（−◆−）、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中における二分された錠剤（−●−）、および４０％エタノール中における二分された錠剤（−△−）中のアセトアミノフェンの放出プロファイルを示す。
【図１６】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置で酸性媒体（ｐＨ１．２）中で１時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間測定した無傷の状態の本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（−●−）およびアセトアミノフェン（−○−）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【図１７】Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置で脱イオン水中で測定した破砕された本発明の例示的放出制御製剤からのオキシコドンＨＣｌ（−●−）およびアセトアミノフェン（−○−）のインビトロ溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、一部には、医薬組成物を他の放出制御組成物よりも意図的な乱用や偶発的な誤用が起こりにくくすると共に、有害な添加剤、有効成分アンタゴニスト、およびプロドラッグ等を含まない放出制御プラットフォームを製造することが可能であるという知見に基づく。錠剤を飲み込みやすくするために患者または介護者が錠剤を半分に割る場合に起こり得るように二分された（２つに割られた）場合でも、本製剤は放出制御特性を維持する。破砕された場合でも、組成物内に含有される微粒子が実質的に無傷の状態を維持し、放出制御特性を保つため、本発明の組成物は用量ダンピングを防止する。破砕された製剤は、ハードゲルの形成のため注射器で容易に静脈内投与することができず、破砕されて経鼻投与された場合、それらは不快な感覚を引き起こす臭いがする。
【００２７】
一態様では、本発明は、（ａ）中に薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団を含む第１の層；（ｂ）中に薬学的活性物質が配置されている第２の層；および（ｃ）第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方に配置された高吸収性材料（例えば、ポリカルボフィル）を含む放出制御多層組成物を提供する。別の態様では、本発明は、（ａ）高吸収性材料（例えば、ポリカルボフィル）と、中に少なくとも１種類の薬学的活性物質が配置されている複数の放出制御微粒子とを含む第１の層を含む放出制御多層組成物を提供する。第２の層は、第１の層の微粒子中に存在する薬学的活性物質と同じであっても異なってもよい薬学的活性物質を含む。本発明の各態様では、第１の層と第２の層を非機能性コーティングまたは機能性コーティングのいずれかで封入してもよい。組成物が破砕された場合でも、微粒子は実質的に無傷の状態を維持し、中に配置された薬学的活性物質の放出を制御し、用量ダンピングを防止する。本明細書で使用する場合、「用量ダンピング（dose dumping)」の用語は、製剤中の薬学的活性物質の少なくとも８０％が３０分以内に放出される（製剤を即時放出製剤と特徴付けるのに使用され得る規格）、薬学的活性物質の非制御放出を意味するものと理解される。
【００２８】
図１および図２は、本発明の経口投与製剤の特定の実施形態を示す。各例示的製剤は、第１の層２０と第２の層３０を有する２層組成物１０を含有する。各製剤中、第１の層は、薬学的活性物質を含む複数の放出制御微粒子４０を含有する。各製剤の第２の層は、第１の層の微粒子中に存在する薬学的活性物質と同じであっても異なってもよい第２の薬学的活性物質５０を含有する。第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方のいずれかが、高吸収性材料を含有してもよい。図１Ｂおよび図１Ｄでは、第２の層も、第１の層１０に配置された微粒子４０と同じであっても異なってもよい放出制御微粒子４０’を含有する。図１Ａおよび図１Ｂに示す実施形態では、２層はコーティングされていないが、図１Ｃおよび図１Ｄに示す実施形態では、２層はコーティング、例えば、非機能性（美的）コーティングに封入されている。図２Ａおよび図２Ｂに示す実施形態は、コーティング６０が機能性コーティングであること以外、図１Ｃおよび図１Ｄに示すものと類似している。図示するように、コーティングは、放出制御フィルムによって画定される放出制御コーティングであるか、または放出制御剤および／または放出制御微粒子４０”（放出制御微粒子４０”は、第１の層２０に配置された放出制御微粒子４０または第２の層３０に配置された任意選択の放出制御微粒子４０’と同じであっても異なってもよい）を含有するコーティングである。図１および図２に示す各実施形態では、微粒子は、錠剤が無傷の状態であるか、または損傷している（例えば、二分または破砕することにより）かにかかわらず、有効成分の放出を制御する。さらに、各図に示されている原理は、３層以上を含む多層剤形中に存在し得ると理解されたい。
【００２９】
一実施形態では、第１の層２０は放出制御層であり、この中で微粒子４０は長時間にわたり製剤からの薬学的活性物質の放出制御を可能にする。層２０は、放出制御マトリックスを含むまたは画定することもできる。層２０、層３０、または層２０と３０の両方に配置されてもよい高吸収性材料は、薬学的活性物質の放出速度を遅くすることもでき、水性媒体と接触した時の膨潤が最小限になる。しかし、組成物が破砕された場合、露出する高吸収性材料の表面積が大きくなり、高吸収性材料は、水性溶媒と接触した時、迅速に膨潤してハードゲルを形成する。
【００３０】
一実施形態では、第２の層３０は、第２の薬学的活性物質５０の迅速な崩壊と放出を可能にする即時放出層（immediate release layer)である。薬剤５０は、薬剤４０と同じであっても異なってもよい。第２の層は微粒子４０’を含有してもよく、微粒子４０’は、その中に配置された薬学的活性物質の放出を、薬剤５０の放出と比較して遅延させる。別の実施形態では、組成物１０は、微粒子４０”を含有するコーティング６０を有してもよい。
【００３１】
通常の使用では、圧縮多層組成物１０は、第１の層２０、第２の層３０、または第１の層２０と第２の層３０の両方にある高吸収性材料が水性溶媒を吸収することが防止されるように、例えば、約１００Ｎ〜約５００Ｎの範囲の硬さを有する。そのため、組成物は、水性溶媒と合わせた場合でも、高吸収性材料の大部分が膨潤して多層組成物の完全性を損なうことが防止されるように、十分な完全性を維持する。さらに、得られる硬さによって、組成物が破砕し難くなる。水性溶媒と合わせられた場合、溶媒は、第１の層２０と第２の層３０の両方に徐々に浸透し、第２の層３０に存在する薬学的活性物質は、最初に、第１の層２０の微粒子中に存在する薬学的活性物質よりも速く放出される。本明細書で使用する場合、「最初に放出される」の用語は、組成物が水性溶媒に曝された後、１５分以内または３０分以内に少なくとも１種類の薬学的活性物質が放出されることを指す。しかし、破砕されて水性溶媒に曝された場合、高吸収性材料が膨潤し、微粒子を封入する硬質のゲルを形成する。微粒子は、中に配置された薬学的活性物質の放出を制御するための主要な機構であると理解されたい。しかし、微粒子によって付与される放出制御特性に加えて、微粒子の周囲に形成する硬質のハードゲルも組成物の他の成分と共に放出制御特性を付与し得る。
【００３２】
１種類またはそれより多くの（例えば、２種類、３種類、４種類またはそれより多くの）薬学的活性物質を送達するために本明細書に記載の組成物を使用できることが考えられる。図１および図２に示す全ての実施形態に関して、例えば、第１の層２０の微粒子４０が、第２の層３０に存在する薬学的活性物質５０と同じ薬学的活性物質を含有し得ると理解されたい。そのため、このような２層組成物は、所望の放出プロファイル（例えば、第２の層３０から最初に迅速に放出された後、第１の層２０から後でそれよりゆっくりと放出される）の形成を可能にする。あるいは、第１の層の微粒子４０中に存在する薬学的活性物質は、第２の層の遊離した薬学的活性物質５０と異なってもよい。例えば、第１の層の微粒子４０中の薬学的活性物質はオキシコドンであってもよく、それに対して第２の層３０の遊離した薬学的活性物質５０はアセトアミノフェンであってもよい。さらに、第２の層の同じ薬学的活性物質（例えば、アセトアミノフェン）が第１の層に遊離した（即ち、微粒子中に含まれてもいなければ、微粒子と結合してもいない）形態で存在してもよいと理解されたい。このような例を実施例１および２に示すが、第１の層の微粒子はオキシコドンを含有し、アセトアミノフェンは第１の層と第２の層の両方に遊離した形態で存在する。
【００３３】
さらに、図１および図２に示す２層では、第１の層２０が放出制御マトリックスを含有または画定してもよく、それに対して第２の層３０が即時放出マトリックスを画定してもよいことを企図している。あるいは、第１の層２０と第２の層３０が両方とも２つの異なる放出制御マトリックスを含有または画定してもよい。さらに、組成物は、非機能性もしくは美的コーティング（図１Ｃおよび１Ｄを参照）、または機能性コーティング（図２Ａおよび図２Ｂを参照）をさらに含有してもよい。しかし、どのような１種類または複数種類の薬学的活性物質が放出されるか、および、各薬剤に対してどのような放出プロファイルが望ましいかに応じて、組成は変わり得ると理解されたい。
【００３４】
無傷の状態の組成物の場合、水性環境（例えば、少なくとも１０％（ｖ／ｖ）の水を含有する溶液）に曝されると、第２の層に配置された薬学的活性物質は、最初に（例えば、水性溶媒に曝された後、１５分以内または３０分以内に）、第１の層に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出される。少なくとも１種類の薬学的活性物質が、無傷の状態の製剤から長時間（例えば、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間）にわたって放出される。特定の実施形態では、抽出媒体、例えば、水、ｐＨ１．２〜６．８の範囲の水溶液、および様々なエタノール媒体（例えば、２０％エタノール含有水、４０％エタノール含有水、６０％エタノール含有水、または８０％エタノール含有水、および１００％エタノール）に曝された場合、少なくとも１種類の薬学的活性物質の少なくとも５０％、好ましくは６０％、更に好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％が無傷の状態の組成物から実質的に即時に（例えば、３０分以内に）放出されることが防止されている。
【００３５】
患者が錠剤を飲み込みやすくするために錠剤を半分に割る場合に起こり得るように、本発明の経口剤形が二分、例えば、軸方向に二分された場合、第１の層および／または第２の層は損傷を受け、より多くの高吸収性材料が露出する。しかし、第１の層の硬さのため、少量の高吸収性材料しか膨潤せず、二分された錠剤の得られる部分はその完全性を維持する。そのため、本発明の組成物の二分された部分は、薬学的活性物質の放出特性が、無傷の状態の組成物と実質的に同じである。これらの原理を、例えば、実施例１および図３〜５に示すが、高吸収性材料は第１の層に配置されている。さらに、二分された場合でも、本発明の製剤は、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間にわたる薬学的活性物質の放出を可能にする。特定の実施形態では、抽出媒体、例えば、水、ｐＨ１．２〜６．８の範囲の水溶液、および様々なエタノール媒体（例えば、２０％エタノール含有水、４０％エタノール含有水、６０％エタノール含有水、または８０％エタノール含有水、および１００％エタノール）に曝された場合、少なくとも１種類の薬学的活性物質の少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％が製剤から実質的に即時に（例えば、３０分以内に）放出されることが防止されている。
【００３６】
本発明の経口剤形が、破砕された（例えば、製剤を少なくとも１０個またはそれ以上の小片に割る市販の丸剤破砕機を用いて）後、水性環境に曝された場合、高吸収性材料は迅速に（例えば、約３０秒以内に）膨潤し、微小粒子を捕捉するハードゲルを形成する。一部にはそれらのサイズが小さい（曲率半径が大きい）ため、微小粒子は破砕プロセスに耐え、実質的に無傷の状態を維持する。破砕された組成物が鼻孔に吸い上げられ、鼻孔内でゲルの形成が起こった場合、ハードゲルは不快な経験をもたらす。このプロセスには、血流中への有効成分の吸収に必要な鼻汁が高吸収性材料に吸収され、この経路による中毒を防止するという利点がある。同様に、薬学的活性物質を抽出するために組成物が破砕されて水性環境に曝された場合、コアの高吸収性材料は抽出媒体を吸収することができるため、投与のための抽出媒体がほとんどまたは全く残らない。さらに、このプロセスで形成されるハードゲルは、注射針で吸い上げることも、押し出すこともできない。
【００３７】
放出制御コーティングを有する組成物の場合、コーティングは破砕により損傷を受けることがある。しかし、微粒子は依然として薬学的活性物質の放出制御を可能にし、薬学的活性物質が製剤から実質的に即時に放出されることを防止し（即ち、微粒子は薬学的活性物質の放出を制御し）、ゲルが形成して微粒子を捕捉する。例えば、少なくとも１種類の薬学的活性物質の少なくとも５０％、好ましくは６０％、より好ましくは７０％、さらにより好ましくは８０％が製剤から実質的に即時に（例えば、３０分以内に）放出されることが防止されている（実施例１で論じられる図６Ａを参照）。そのため、本発明の組成物は、製剤が破壊または破砕された場合でも、水、２０％エタノール、４０％エタノール、および６０％エタノール中での用量ダンピングを防止する。
【００３８】
特定の実施形態では、本発明の組成物を破砕し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、１００ｒｐｍで３０分間３７℃で攪拌しながら９００ｍＬの水に曝した場合、組成物が破砕される前に初めから製剤中に存在する少なくとも１種類の薬学的活性物質の約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、または約２０重量％未満が水中に放出される。他の特定の実施形態では、本発明の製剤を破砕し、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、１００ｒｐｍで３０分間３７℃で攪拌しながら９００ｍＬの６０％（ｖ／ｖ）エタノール含有水溶液に曝した場合、組成物が破壊される前に初めから製剤中に存在する少なくとも１種類の薬学的活性物質の約５０重量％未満、約４５重量％未満、約４０重量％未満、約３５重量％未満、約３０重量％未満、約２５重量％未満、または約２０重量％未満が水溶液中に放出される。
【００３９】
本発明の製剤の各構成成分について以下の項で論じる。
【００４０】
Ａ．多層構成成分に関する検討事項
多層は、２つ、３つ、４つまたはそれより多くの異なる層を含んでもよいと理解されたい。一実施形態では、多層は２層であり、第１の層と第２の層が互いに隣接している。別の実施形態では、組成物は第３の層を含んでもよく、第３の層は第１の層に隣接していても、第２の層に隣接していても、第１の層と第２の層の間に配置されていてもよい。
【００４１】
第１の層は、中に少なくとも１種類の薬学的活性物質が配置されている放出制御微粒子の第１の集団を含む。第２の層には、第１の層に配置された微粒子中の薬学的活性物質と同じであっても異なってもよい薬学的活性物質が配置されている。第１の層、第２の層、第１の層と第２の層の両方、または任意選択の第３の層は、高吸収性材料を含んでもよい。第２の層に配置された薬学的活性物質は、最初に、第１の層の微粒子内に配置された薬学的活性物質より速い速度で放出される。これは、少なくとも１種類の薬学的活性物質を第１の層で微粒子中に含有するが第２の層では含有しないことを含む、多くの様々な方法で達成することができる。さらに、第１の層は放出制御剤を含んでもまたは放出制御マトリックスを画定してもよく、それに対して第２の層は即時放出マトリックスを画定してもよい。あるいは、第１の層と第２の層が両方とも放出制御剤を含んでもまたは放出制御マトリックスを画定してもよいが、薬学的活性物質が最初に第２の層から第１の層より速い速度で放出されるように、それぞれの組成を選択してもよい。
【００４２】
本明細書で使用される「高吸収性材料」の用語は、溶媒を吸収し、例えば、１ｇの材料が少なくとも３０ｍＬ、より好ましくは５０ｍＬの溶媒を吸収し、溶媒を吸収すると膨潤して、水和ゲル（ヒドロゲル）を形成する任意の材料を意味するものと理解される。一般に、有用な高吸収性材料は、水性媒体（例えば、水）に曝された場合、その自重に基づいて１０〜１５倍超過の、例えば少なくとも３０倍より多くの、より好ましくは５０倍より多くの水を吸収する。特定の実施形態では、高吸収性材料はポリマーである。
【００４３】
高吸収性材料は、多糖類誘導体または架橋高分子電解質から製造されてもよい。多糖類高吸収剤には、デンプングラフト共重合体、架橋カルボキシメチルセルロース誘導体、加水分解デンプンアクリロニトリルグラフト共重合体、および中和デンプンアクリル酸グラフト共重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。架橋高分子電解質は、カルボキシル基、スルホン酸基、硫酸基、亜硫酸基、リン酸基、アミン基、イミン基、アミド基、第四級アンモニウム基、またはこれらの混合物などの官能基を含有してもよい。高分子電解質ポリマーの例には、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミドメチルプロパンスルホン酸、ポリビニル酢酸、ポリビニルホスホン酸、ポリビニルスルホン酸、イソブチレン-無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、カラゲーナン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリビニルアミン、ポリジアリルジメチルアンモニウムヒドロキシド、ポリアクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ポリアミノプロパノールビニルエーテル、ポリアリルアミン、キトサン、ポリリジン、ポリグルタミン、およびこれらの共重合体または混合物の塩または部分塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
例示的な高吸収性材料は、ポリカルボフィル、ポリカルボフィルカルシウム、ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、およびこれらの混合物からなる群から選択されるポリマーを含むことができる。ポリカルボフィルは、大量の水を吸収し保持することができる高吸収性ポリマーである。ポリカルボフィルは、ジビニルグリコールで架橋された高分子量のアクリル酸ポリマーであり、Lubrizol Corporation（OH, USA）によりノベオン（NOVEON）（登録商標）AA-1の商標名で販売されている。１ｇのポリカルボフィルは約６２ｇの水を吸収できることが分かっている。ポリカルボフィルは安定であり、通常の条件下では加水分解も、酸化も受けない。ポリカルボフィルのカルシウム塩（ポリカルボフィルカルシウム）を使用することもでき、Lubrizol Corporation（OH, USA）からノベオン（NOVEON）（登録商標）CA-1またはCA-2の商標名で市販されている。他の例示的な高吸収性材料には、例えば、Lubrizol Corporation（OH, USA）から入手可能な、例えばペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋したアクリル酸ポリマーであるカーボポール（Carbopol）（登録商標）71 G（カルボマー単独重合体タイプＡ）、カーボポール（Carbopol）（登録商標）971P（カルボマー単独重合体タイプＡ）、カーボポール（Carbopol）（登録商標）974（カルボマー単独重合体タイプＢ）が含まれる。
【００４５】
高吸収性材料は、２つの機能を付与する。第１に、高吸収性材料（例えば、ポリカルボフィル）を含有する組成物が破砕されて、非経口注入用の溶媒（例えば、水）と合わせられた場合、高吸収性材料は迅速に水を吸収し、膨潤してハードゲルを形成し、このようにして注入を防止する。さらに、加えられる溶媒の量によっては、溶媒が全て吸収され得るため、投与できる残留溶媒が残らない。第２に、組成物が破砕されて鼻孔に吸い込まれた場合、高吸収性材料は鼻孔内の液体を吸収し、高吸収性材料の膨潤が起こる。膨潤は不快感を引き起こすだけでなく、製剤内に配置された薬物が迅速に（例えば、３０分未満で）放出されることを防止する。
【００４６】
一般に、第１の層における高吸収性材料の割合は、第１の層の約１％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは第１の層の約２％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲である。さらに、第１の層における高吸収性材料は、無傷の状態の最終組成物の約３％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは無傷の状態の最終組成物の約４％（ｗ／ｗ）〜約１４％（ｗ／ｗ）、より好ましくは無傷の状態の最終組成物の約４％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００４７】
例示的な放出制御微粒子の組成およびその製造方法については、下記のＣ項に記載する。高吸収性材料および微粒子の他に、第１の層は任意選択により、放出制御マトリックスをさらに含むまたは画定する。さらに、状況に応じて、第２の層は、任意選択により、即時放出マトリックスまたは放出制御マトリックスのいずれかをさらに含むまたは画定する。
【００４８】
好適な放出制御マトリックスを形成するのに使用することができる材料には、例えば、アセチルサクシネート、ポリビニル誘導体（例えば、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸ビニルとビニルピロリドンの共重合体、酢酸ビニルとクロトン酸の共重合体、ポリビニルピロリドン）、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、多糖類（例えば、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギネート、ガム類（例えば、キサンタンガム）、ポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体、およびメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体を含む）、ポリメチルビニルエーテルと無水マロン酸の共重合体、ポリメチルビニルエーテルとマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルの共重合体、ゼイン、およびこれらの混合物が含まれる。
【００４９】
即時放出マトリックスを形成するのに使用できる材料としては、例えば、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム（一塩基性、二塩基性および／または三塩基性）、ラクトース、スクロース、デキストリンなどの糖類、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンなどのスーパー崩壊剤が含まれると理解されたい。
【００５０】
さらに、第１の層と第２の層は、例えば、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース）、滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油）、流動化剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素およびタルク）、着色剤（dye）（例えば、酸化鉄）および充填剤（例えば、ラクトース、アルファ化デンプン、デキストリン、マルトース、リン酸カルシウム（一塩基性、二塩基性および／または三塩基性）、微結晶性デンプン）の１つ以上を含む他の賦形剤および製造助剤を含んでもよい。
【００５１】
さらに、第２の層は、任意選択により、第２の層の崩壊を促進するための崩壊剤を含む。しかし、水性媒体に曝された時、第１の層が崩壊して高吸収性材料の大部分が曝されるリスクを最小限に抑えるため、崩壊剤は典型的には第１の層には含まれない。第１の層は、水性環境に曝されても、無傷の状態を維持することが好ましい。有用な崩壊剤には、例えば、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、およびクロスカルメロースが含まれる。
【００５２】
Ｂ．コーティングに関する検討事項
項Ａに記載の多層組成物は、さらに、コーティング（例えば、図１Ｃおよび図１Ｄに示すような非機能性（美的）コーティングまたは機能性コーティング（例えば、図２Ａおよび図２Ｂに示すような放出制御コーティング））を含んでもよいと理解されたい。通常の使用では、コーティングは、依然として、多層を封入し、高吸収性材料の膨潤を最小限に抑えるのに役立ち得る硬質の網状構造を提供する。
【００５３】
例示的な非機能性コーティングには、例えば、Innovative Material Technologies製の水性シェラック分散体であるマーコート（MARCOAT） 125（登録商標）、FMC Biopolymers製のエチルセルロースの水性分散体であるアクアコート（AQUACOAT）（登録商標）、BASF製のメタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体であるコリコート（KOLLICOAT）（登録商標）、Aqualon製のヒドロキシプロピルセルロースであるクルーセル（KLUCEL）（登録商標）、Roquette製の加工エンドウ豆デンプンをベースにする水性フィルムコーティング系であるライコート（LYCOAT）（登録商標）、信越化学工業（株）製のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであるAQOAT（登録商標）（HPMCAS）、および、全てColorcon（PA,USA）製であるオパドライ（OPADRY）（登録商標）、オパドライ（OPADRY） TM（登録商標）、オパドライ（OPADRY） FX（登録商標）、オパラックス（OPALUX）（登録商標）、オパグロス（OPAGLOS）（登録商標）、エトセル（Ethocel）（登録商標）10,45,100cps（エチルセルロース）が含まれる。
【００５４】
しかし、コーティングは機能性コーティングであってもよいと理解されたい。換言すれば、コーティングは、例えば、組成物内に配置された薬剤の放出制御（放出遅延など）、防湿層、および味マスキングフィルムを含み得る、美的外観を超えた機能を付与する。
【００５５】
放出制御コーティングは、抽出媒体のｐＨが変化する時（例えば、製剤が通常の炭酸飲料と合わさるとき）、薬物の放出に抵抗することができる。さらに、放出制御コーティングは、アルコール飲料のアルコール含有率を超えるレベルで抽出媒体中にアルコールが存在する場合でも、薬物の放出に抵抗することができる。
【００５６】
特定の実施形態では、放出制御コーティングは放出制御剤を含む。代わりに、またはさらに、コーティングは放出制御フィルムである。例示的な放出制御剤およびフィルムコーティングは、アセチルサクシネート、ポリビニル誘導体（例えば、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸ビニルとビニルピロリドンの共重合体、酢酸ビニルとクロトン酸の共重合体、ポリビニルピロリドン）、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、多糖類（例えば、加工デンプン、架橋高アミロースデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースおよびセルロース誘導体（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポロキサマー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールアルギネート、ガム類（例えば、キサンタンガム）、ポリメタクリレート（例えば、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体、およびメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体を含む）、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体、ポリメチルビニルエーテルと無水マロン酸の共重合体、ポリメチルビニルエーテルとマロン酸またはそのエチル−、イソプロピル−、ｎ−ブチルエステルとの共重合体、ゼイン、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。
【００５７】
放出制御フィルムコーティングポリマーの他の例には、メチルセルロース、エチルセルロース（例えば、FMC Corp.製のアクアコート（Aquacoat）（登録商標）タイプ）、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース（例えば、信越化学工業（株）製のPharmacoat（登録商標）タイプ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはメチルカルボキシメチルセルロース、アクリルポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、または、塩化ビニルとビニルアルコールと酢酸ビニルの三元共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例えば、信越化学工業（株）製のHPタイプ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例えば、信越化学工業（株）製のAqoat）、セルロースアセテートフタレート（例えば、FMC Corp.製のアクアコート（Aquacoat） CPD、またはEastman Chemical製のC-A-P NF）、ポリビニルアセテートフタレート（例えば、Colorcon製のシュアテリック（Sureteric））、カルボキシメチルエチルセルロース、およびメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体（例えば、Degussa/Evonik Industries製のオイドラギット（Eudragit）、またはBASF製のコリコート（Kollicoat）、またはColorcon製のアクリル−Eze（Acryl-Eze）、またはEastman Chemical製のイーストアクリル（Eastacryl））が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
例えば、コリドン（Kollidon）（登録商標）SR（ポリ酢酸ビニル（８部、ｗ／ｗ）とポリビニルピロリドン（２部、ｗ／ｗ）からなる粉末）とをキサンタンガムと組み合わせて使用してもよい。コリドン（Kollidon）（登録商標）SRは、BASF（ON,Canada）から入手可能である。あるいは、コーティングは、例えば、Degussa/Evonik Industries（NJ,USA）から入手可能なオイドラギット（Eudragit）（登録商標）L30D 55であってもよい。さらに、望ましい放出速度に応じて、同じ放出制御剤とコーティングを下記のＣ項に記載の微粒子内に配置してもよく、または微粒子にコーティングしてもよいと理解されたい。
【００５９】
例示的な防湿層には、例えば、オパドライ（OPADRY）（商標）Aqueous Moisture Barrier（AMB）、高性能オパドライ（OPADRY） II（Colorcon（PA,USA））が含まれる。
【００６０】
例示的な味マスキングフィルムには、例えば、オパドライ（OPADRY）（商標）（Colorcon（PA,USA））が含まれる。
【００６１】
さらに、コーティングは、増粘剤(例えば、キサンタンガム、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびスクロース誘導体)、滑沢剤(例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸)、流動化剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素およびタルク)、および着色剤(例えば、酸化鉄)の１つ以上を含むことができる。さらに、コーティングは可塑剤を含んでもよい。可塑剤の例には、セタノール、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、コハク酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、ヒマシ油、クロロブタノール、コロイド状二酸化ケイ素、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、コハク酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジオクチル、グリセリン、グリセロールトリブチレート、グリセロールトリアセテート、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、硬化植物油、レシチン、ロイシン、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリソルベート、シリコーン、ステアリン酸、タルク、二酸化チタン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸亜鉛、およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）等が含まれるが、これらに制限されるものではない。
【００６２】
さらに、コーティングは、目的とする薬学的活性物質を含有する放出制御微粒子を含んでもよい。例示的な放出制御微粒子の組成およびその製造方法については、次の項に記載する。
【００６３】
Ｃ．放出制御微粒子に関する検討事項
図１および図２に示すように、本発明の組成物は、多層組成物の少なくとも１つの層内（図１Ａ、図１Ｃおよび図２Ａを参照）、多層組成物の２つの層内（図１Ｂ、１Ｄおよび２Ｂを参照）、または放出制御コーティング内（図２Ａおよび図２Ｂを参照）に放出制御微粒子が配置されている。
【００６４】
放出制御微粒子は薬学的活性物質を含有し、その中に配置された薬学的活性物質の放出制御を容易にする。選択された構成に応じて、製剤は、長時間にわたって、例えば、少なくとも６時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間にわたって薬学的活性物質を放出することができる。
【００６５】
放出制御粒子は様々な形態を取ることができるが、それらには、（ｉ）放出制御特性を有すること、および（ｉｉ）製剤が通常の丸剤破砕機等で破砕される場合でも破砕され難いサイズを有すること、を含む多くの共通した特徴がある。微粒子は、コアとコーティングを有してもよく、これらのどちらかが、または両方とも放出制御特性を付与する。
【００６６】
微粒子のコアは、薬学的活性物質、並びに、例えば、球形化剤(spheronizing agent)、可塑剤、および放出制御剤の１つ以上を含む様々な賦形剤を含んでもよい。例示的な球形化剤には、例えば、微結晶性セルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびリン酸二カルシウム二水和物が含まれる。微結晶性セルロースが好ましく、FMC BioPolymer（DE,USA）からアビセル（Avicel）（登録商標）PHlOlの商標名で市販されている。微結晶性セルロースは、湿潤時に可塑性で凝集性の塊を形成するが、これは球形の顆粒をうまく製造するのに望ましい。微結晶性セルロースは、分子スポンジのように水を吸収することによって球形化プロセスを助け、押出中の湿潤粉末塊の結合および潤滑を助けるものと考えられる。球形化プロセス中、微結晶性セルロースのミクロフィブリルに捕捉された水分は押出物に可塑性を加え、押出によって得られる短い円形の押出物を球形のペレットに変化させることを助ける。様々なグレードの微結晶性セルロースが市販されており、押出−球形化に適した好ましいグレードは、アビセル（Avicel）（登録商標）PH 101であるが、その理由は、粒度が小さく、充填密度が低く、保水性が高いからである。
【００６７】
さらに、微粒子のコアは可塑剤を含有してもよい。例示的な可塑剤には、例えば、IMTech（PA,USA）から入手可能なプラスアクリル（Plasacryl）（登録商標）、およびMorflex（NC,USA）から入手可能なクエン酸トリエチルが含まれる。
【００６８】
さらに、微粒子のコアは、任意選択により、薬学的活性物質の放出を制御する放出制御剤を含有してもよい。例示的な放出制御剤は、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、キサンタンガム、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましい実施形態では、放出制御賦形剤には、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、薬学的活性物質の放出を制御する架橋高アミロースデンプンであるデンプン誘導体が含まれる。架橋高アミロースデンプンは、オキシ塩化リンで架橋されていてもよく、および／またはヒドロキシプロピル側鎖を含有してもよい。特定の実施形態では、好適な放出制御剤は、Labopharm, Inc.（Laval,Canada）からコントラミド（CONTRAMID）（登録商標）の商標名で市販されている。コントラミド（CONTRAMID）（登録商標）賦形剤の合成は、米国特許第６，６０７，７４８号に記載されている。
【００６９】
薬学的活性物質を含有する微粒子のコアは、例えば、湿式造粒法および押出−球形化を含む様々な方法で調製することができる。湿式造粒法の際、微粒子は、例えば、流動層ローター造粒機を使用して調製される。湿潤造粒プロセスは、例えば、（ｉ）粉末を湿らせて、湿潤顆粒を形成する工程；（ｉｉ）湿潤顆粒をタンブリングまたは球形化する工程；および（ｉｉｉ）得られる製造物を乾燥させる工程を含む。あるいは、ペレットは押出−球形化によって製造されてもよく、これには、再現性が高く、スケールアップが容易であり、費用効率が高いという利点があり、実質的に完全な球形微粒子が製造される。押出−球形化は、例えば、（ｉ）一般に結合剤を含有する水溶液または有機溶液で粉末ブレンドを湿らせて、湿式押出に適した均質な湿塊を形成する工程；（ｉｉ）湿塊を押出して、均一な形状とサイズの円筒状の押出物を形成する工程;および（ｉｉｉ）例えば、高速回転円板で押出物をより小さい微粒子に分割して、丸め、球体を形成する球形整粒機（spheronizer）を使用して湿潤押出物を球形化する工程を含む。
【００７０】
微粒子のコアは、錠剤形成中において破壊されることなく圧縮下で変形するのに十分な柔軟性のある放出制御コーティングでコーティングすることができる。好適な放出制御剤については前項に記載している。一実施形態では、放出制御コーティングは、ポリメタクリレート（例えば、Degussa/Evonik Industries（NJ,USA）から入手可能なオイドラギット（Eudragit）（登録商標）RS）を含む。特に有用なオイドラギット（Eudragit）（登録商標）RS3ODグレードは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとトリメチルアンモニオエチルメタクリレートの１：２：０．１（ｗ／ｗ）の比のポリマー混合物の水性分散体（３０％ｗ／ｗ）である。オイドラギット（Eudragit）（登録商標）RSグレードは、徐放性製剤用の水不溶性フィルムコーティングを形成するように設計されている。Eudragit（登録商標）RSグレードは、透過性が低く、柔軟性の高いフィルムコーティングを形成する。別の有用なコーティング材料には、Degussa/Evonik Industries（NJ,USA）から入手可能なEudragit（登録商標）RL30D 55が含まれる。別の放出制御コーティングは、Surelease（登録商標）の商標名で販売されているエチルセルロースを含む。別の放出制御コーティングには、BASF Fine Chemicalsから入手可能なコリコート（Kollicoat）（登録商標）SRが含まれる。一方法では、微粒子のコアは、ボトムスプレーを備えた流動層コーターを使用してコーティングされる。
【００７１】
得られる粒子の平均直径は、その組成や製造方法に応じて、約１μｍ〜約１０００μｍの範囲である。特定の実施形態では、微粒子の平均直径は、約２００μｍ〜約９００μｍ、または約３００μｍ〜約８００μｍである。特定の実施形態では、得られる微粒子の平均直径は約７００μｍである。他の特定の実施形態では、微粒子の平均直径は、約１μｍ〜約４００μｍ、約５μｍ〜約３００μｍ、または約１０μｍ〜約２００μｍである。特定の実施形態では、得られる微粒子の平均直径は約１００μｍである。
【００７２】
Ｄ．薬学的活性物質
本明細書に記載の組成物は、１種類以上の薬学的活性物質の送達に使用できると理解されたい。特定の実施形態では、放出制御微粒子は１種類以上の薬学的活性物質を含有してもよい。さらに、本発明の組成物は多くの異なる微粒子を含有してもよく、微粒子の１つの集団が１種類の薬学的活性物質を含有し、微粒子の別の集団が第２の異なる薬学的活性物質を含有してもよいと理解されたい。さらに、微粒子中に薬学的活性物質の１種類以上が存在してもよく、それに対して、他の１種類以上の薬学的活性物質が組成物内に遊離した（即ち、微粒子内に配置されてもいなく、または微粒子と結合してもいない）形態で存在してもよいと理解されたい。
【００７３】
多くの薬学的活性物質は、本明細書に記載の製剤を使用して送達されることにより利益を得ることができる。Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act（１９７０年）の第ＩＩ編であるControlled Substance Act（ＣＳＡ）は、現行の連邦法の下で規制されている全ての物質を、その物質の医薬としての価値、有害性、および乱用または常用癖の可能性に基づいて５つの一覧表のうち１つに分類している。本発明の製剤は、好ましくは、一覧表ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの薬物として分類された薬物を送達するのに使用される。同様に、薬物の放出を制御することが有利などのような薬物も本発明の製剤に組み込むことができるが、本明細書に記載の製剤は、例えば、ＣＮＳ興奮剤および呼吸促進剤、鎮痛薬(例えば、オピオイド鎮痛薬)、催眠剤、抗不安剤、および治療指数が狭い薬剤の送達に特に有用である。本発明の目的では、薬学的活性物質は、薬学的活性物質の塩、エステル、およびプロドラッグを包含することが意図されている。
【００７４】
例示的なオピオイド鎮痛薬には、例えば、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジプレノルフィン、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニル、レボα−アセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、ペチジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール塩酸塩、またはこれらの混合物が含まれる。
【００７５】
オピオイド鎮痛薬を含有する特定の実施形態では、固体組成物は、第２の異なる薬学的活性物質としてアセトアミノフェンをさらに含んでもよい。組成物の所望の特性に応じて、アセトアミノフェンは第１の層、第２の層、または第１の層と第２の層の両方に含まれてもよい。特定の製剤では、アセトアミノフェンは高濃度では毒性を有することが一般に知られていることから、特定の使用者には、アセトアミノフェンの迅速な放出が、組成物を破砕することに対する更なる抑止力の役割を果たし得ると考えられるため、アセトアミノフェンは微粒子内には含まれない。
【００７６】
例示的な催眠薬には、例えば、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアゼピンが含まれる。例示的なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロプラゾラム、メキサゾラム、およびニトラゼパム等が含まれるが、これらに限定されるものではない。例示的な非ベンゾジアゼピンには、バルビツレート（例えば、ブトバルビトン、フェノバルビトン、またはアミロバルビトン）、クロルメチアゾール、エスゾピクロン、ラメルテオン、ザレプロン、ゾピクロン、およびゾルピデム等が含まれるが、これらに制限されるものではない。
【００７７】
例示的な抗不安剤には、アンフェタミン、ブスピロン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、デスアルキルフルラゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、ペンチレンテトラゾール、プラゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラム）等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
例示的なＣＮＳ興奮剤および呼吸促進剤には、キサンチン類（例えば、カフェインおよびテオフィリン）、アンフェタミン類（例えば、アンフェタミン、ベンズフェタミン塩酸塩、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン硫酸塩、レバンフェタミン、レバンフェタミン塩酸塩、メタンフェタミンおよびメタンフェタミン塩酸塩）、並びに、種々の興奮薬、例えば、メチルフェニデート、メチルフェニデート塩酸塩、モダフィニル、ペモリン、シブトラミン、およびシブトラミン塩酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
治療指数が狭い薬学的活性物質には、例えば、アミオダロン、アムホテリシン、カルバマゼピン、クロザピン、ジゴキシン、ジソピラミド、炭酸リチウム、ミノキシジル、フェニトイン、プリミドン、プロカインアミド、キニジン、テオフィリン、バルプロ酸、およびワーファリンが含まれる。
【００８０】
乱用防止製剤中に存在する薬学的活性物質の量は、通常の錠剤で必要とされる治療量によって決まると理解されたい。一般に、各薬学的活性物質は、重量で約０．５ｍｇ〜約９００ｍｇ、重量で約１ｍｇ〜約７００ｍｇ、重量で約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約ｌｍｇ〜約４００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、および、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で存在する。しかし、実際の投薬量は、個々の薬学的活性物質およびその提案された用途によって決まると理解されたい。
【００８１】
本明細書に記載の無傷の状態の組成物は、製剤の分野の当業者に既知の技術を使用して製造できると理解されたい。放出制御錠剤の例示的な製造手順を実施例１に記載する。しかし、他の方法を使用して本発明の製剤を製造できると理解されたい。
【００８２】
特定の実施形態では、製剤の硬さは、約１００Ｎ〜約５００Ｎ、または約１５０Ｎ〜約４００Ｎ、または約２００Ｎから約４００Ｎ、または約３００Ｎ〜約４００Ｎの範囲である。特定の実施形態では、製剤の硬さは、約１３０Ｎ〜約２８０Ｎ、約１３０Ｎ〜約２１０Ｎ、約１３０Ｎから約１９５Ｎ、約１５０Ｎ〜約２５０Ｎ、約１５０Ｎ〜約２００Ｎ、約１５０Ｎ〜約１８０Ｎ、約１６０Ｎ〜約１９５Ｎ、約１６０Ｎ〜約１８０Ｎ、約１８０Ｎ〜約２３０Ｎ、約２００Ｎ〜約２５０Ｎ、約２００Ｎ〜約２６０Ｎ、約２０５Ｎ〜約２８０Ｎ、約２１０Ｎ〜約２５０Ｎ、または約２１０Ｎ〜約２３０Ｎである。
【００８３】
特定の実施形態では、例えば、オキシコドンとアセトアミノフェンを含有する経口剤形は、前述の範囲のうちの１つ以上に入る硬さを有してもよい。
【００８４】
本組成物は、製造された場合、薬学的活性物質（例えば、疼痛管理のためのオピオイド鎮痛薬）を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに、薬学的活性物質を投与するために使用することができる。正確な投薬量は、症状、年齢、体重、治療される疾患の重症度に応じて変わり、当業者に既知の通常の実験により最適化できると理解されたい。
【実施例】
【００８５】
本発明の実施は、以下の実施例からさらに十分に理解されるであろう。但し、それらは単に説明の目的で本明細書に記載され、決して本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
【００８６】
実施例１−例示的なオキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠
この実施例は、例示的な誤用防止錠剤およびその製造方法について記載する。本組成物は、アセトアミノフェン（６５０ｍｇ）とオキシコドンＨＣｌ（２５ｍｇ）の混合物を含む。オキシコドンは、中程度〜中重度の疼痛の治療に使用される薬物であり、誤用される可能性があり、誤用による過剰な暴露により有害な副作用が起こり得る。この錠剤は、非機能性（美的）コーティングを有する２層コアを有する。この実施例では、放出制御層内に高吸収性材料が配置されている。錠剤の処方を表１に記載し、製剤の各構成成分の製造をこの実施例の次の項に記載する。
【００８７】
【表１】
0005667575.tif 000002
【００８８】
実施例全体を通して、コンパップ（COMPAP）（登録商標）（Mallinckrodt,Inc.）は、アセトアミノフェンとアルファ化デンプンの混合物を含む圧縮成形可能な組成物であり、組成物中のアセトアミノフェンのパーセンテージは、コンパップ（COMPAP）（登録商標）のバッチによってわずかに変わり得る。このばらつきを補償するために、圧縮成形される賦形剤のブレンド中のコンパップ（COMPAP）（登録商標）の量を変える。錠剤の重量を維持するため、微結晶性セルロースの量をそれに対応して変更する。さらに、微粒子内に含有されるオキシコドンまたは他の有効成分の量は変わり得るため、微粒子の量を調整して薬物含有量を一定に保つことができる。
【００８９】
Ａ．オキシコドン微粒子の製造
表２に記載の構成成分（オイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクを除く）を混合することにより、微粒子を製造した。得られた混合物を押出および球形化し、得られた微粒子をオイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクで、ボトムスプレーを備えた流動層コーター内でコーティングした。錠剤のコアは２層であった。オキシコドン含有微粒子は２層の徐放層に組み込まれ、それに対してアセトアミノフェンは、遊離した形態であり微粒子に組み込まれていないコンパップ（COMPAP）（登録商標）として、即時放出層（rapid release layer)および徐放層（slow release layer）の両方に存在した。
【００９０】
【表２】
0005667575.tif 000003
【００９１】
Ｂ．２層の製造
コンパップ（COMPAP）（登録商標）とオキシコドン含有微粒子とを含有する第１の層（放出制御層）の組成、およびコンパップ（COMPAP）（登録商標）（アセトアミノフェンを含む）を含有する第２の層の組成を表１に示す。２層は、各層の構成成分を混合した後、材料を打錠機で圧縮成形し、約２１０Ｎの硬さを有する錠剤を形成することによって調製した。
【００９２】
Ｃ．美的コーティング
パンコーティング機を使用し、２層錠を表３に記載のオパグロス（Opaglos）成分を使用する美的コーティングでコーティングし、最終コーティング錠を形成した。
【００９３】
【表３】
0005667575.tif 000004
【００９４】
得られた錠剤のインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１２時間、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１２時間、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間、および４０％エタノール中で測定した。図３Ａに示すように、オキシコドンの放出プロファイルは、試験したｐＨ範囲にわたって実質的に同じであった。さらに、図３Ｂに示すように、アセトアミノフェンの放出特性も試験したｐＨ範囲にわたって実質的に同じであった。
【００９５】
３つのロットの錠剤のインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で測定した。オキシコドンの放出に対する錠剤の二分化または四分化の影響を図４Ａ（半錠）および図４Ｂ（４分の１錠）に示す。アセトアミノフェンの放出に対する錠剤の二分化または四分化の影響を図５Ａ（半錠）および図５Ｂ（４分の１錠）に示す。部分錠は１２時間放出制御を維持し、用量ダンピングの証拠は認められなかった。
【００９６】
通常の錠剤破砕機を使用して、破砕された錠剤を調製する。破砕された錠剤のインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において様々な条件下で測定した。図６Ａは、塩基性にしたリン酸カリウム水溶液（ｐＨ１０．０）、リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）、および酸性にしたリン酸カリウム水溶液（ｐＨ３．０）、水、２０％エタノール含有水、および４０％エタノール含有水中におけるオキシコドンの放出速度を示す。オキシコドンの放出制御はすべての条件下で維持され、用量ダンピングの証拠は認められなかった。図６Ｂはアセトアミノフェンの放出速度を示し、これはオキシコドンの放出速度と比較して制御されていない。放出の増大により、肝毒性の可能性がある破砕された粉末の注入または経鼻吸入の抑止が可能となる。破砕後にアセトアミノフェンが完全に隔離されると、このような抑止は可能にならないであろう。
【００９７】
破砕された錠剤は、水に曝された場合、例えば、２１秒以内に迅速にゲルを形成した。破砕された錠剤を、表４に示す液体１０ｍＬに曝した。得られた混合物を振盪機で１２０分間撹拌した後、１５分間放置してゲルと液体の分離が起こるかどうかを調べた。
【００９８】
【表４】
0005667575.tif 000005
【００９９】
表４に示すように、水性溶媒が４０％エタノールを含有した場合または水性媒体のｐＨが３〜１０の範囲であった場合、粘稠なゲルが形成した。ゲルは固体と上清に分離しなかったため、組成物から溶出し得たオキシコドンまたはアセトアミノフェンの量を測定するための分析に供し得る液体は存在しなかった。＊
【０１００】
破砕された錠剤の静脈内または経鼻投与の効果をシミュレートするため、錠剤を破砕し、図５に示すように水道水または４０％エタノール含有水２ｍＬと混合した。どちらの場合もハードゲルが形成した。ハードゲルから液体を抽出して分析するため、注射器の先端に脱脂綿フィルタを配置し、強力な吸引下で少量の液体を抽出した。抽出物のオキシコドン含有率とアセトアミノフェン含有率を分析した。
【０１０１】
【表５】
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【０１０２】
結果から、抽出物中にオキシコドンは検出されなかったが、水と４０％エタノールの両方に極微量のアセトアミノフェンが存在した。
【０１０３】
ゲル破壊時の有効成分放出量を測定するために、水、酸性にしたリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ３．０）、または４０％エタノール含有水のいずれか１００ｍＬに、破砕された錠剤を加えた。１分間激しく撹拌することによって、得られたゲルを破壊した。表６に示すように、１５、３０および６０秒における混合物のオキシコドン含有率およびアセトアミノフェン含有率を評価した。
【０１０４】
【表６】
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【０１０５】
これらの結果からアセトアミノフェンが迅速に放出されることが示されるが、高用量のアセトアミノフェンは肝毒性があることが知られているため、行われ得る静脈内または経鼻投与が抑止され得る。アセトアミノフェンと異なり、破砕後のオキシコドンの放出が最小限になるように、オキシコドンは錠剤処方に微粒子として存在する。
【０１０６】
実施例２−例示的なオキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠
この実施例は、オキシコドンＨＣｌ（２０ｍｇ）およびアセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を含有する１日２回服用する錠剤の製造および試験について記載する。２層錠は、オキシコドンＨＣｌとおよびコントラミド（Contramid）（登録商標）を含有しかつ腸溶解性コーティングでコーティングされた微粒子を含有する。しかし、得られた２層は、非機能性（美的）コーティングで封入された。高吸収性材料は徐放層に配置した。
【０１０７】
錠剤の処方を表７に記載し、製剤の各構成成分の製造はこの実施例の次の項に記載する。
【０１０８】
【表７】
0005667575.tif 000008
【０１０９】
Ａ．オキシコドン微粒子の製造
表８に記載の最初の４つの構成成分を混合することにより、微粒子を製造した。得られた混合物を押出および球形化し、ボトムスプレーを備えた流動層コーター内で得られた微粒子を残りの４つの賦形剤（オイドラギット（Eudragit） NE 30D、タルク、オイドラギット（Eudragit） L30D-55、クエン酸トリエチル）でコーティングした。オイドラギット（Eudragit） L30D-55コーティングでコーティングされた微粒子は、低ｐＨ（ｐＨ１〜３など）で溶解に耐え、オキシコドンの放出を防止する。コーティングはより高いｐＨで溶解するが、錠剤が破砕された場合のコーティングの機械的除去は最小限である。コーティングは、無傷の状態の錠剤および破砕された錠剤の両方において、低ｐＨでのオキシコドンの放出を防止する。
【０１１０】
錠剤のコアは２層とした。オキシコドン含有微粒子は２層の徐放層に組み込まれ、それに対して遊離した形態であり微粒子に組み込まれていないコンパップ（COMPAP）（登録商標）としてのアセトアミノフェンは、即時放出層および徐放層の両方に存在した。
【０１１１】
【表８】
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【０１１２】
Ｂ．２層の製造
コンパップ（COMPAP）（登録商標）およびオキシコドン含有微粒子を含有する第１の層（放出制御層）の組成、およびアセトアミノフェンを含有する第２の層の組成を表７に示す。２層は、各層の構成成分を混合した後、材料を打錠機で圧縮成形し、約２３０Ｎの硬さを有する錠剤を形成することによって調製した。
【０１１３】
Ｃ．美的コーティング
パンコーティング機を使用することにより、得られた２層を表９に記載のオパグロス（Opaglos）成分でコーティングし、最終コーティング錠を形成した。
【０１１４】
【表９】
0005667575.tif 000010
【０１１５】
得られた錠剤のインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、酸（ｐＨ１．２）中で１２時間、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１２時間、および酸（ｐＨ１．２）中で１時間に続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間、測定した。無傷の状態の錠剤について放出速度を測定した。図７Ａに示すように、オキシコドンの放出プロファイルは、低ｐＨでは少なくとも１時間、放出の遅延を示す。図７Ｂに示すように、アセトアミノフェンの迅速な放出も見られた。半錠と４分の１錠（データ不示）では、実施例１に類似の放出速度が見られた。
【０１１６】
得られた錠剤のインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、酸（ｐＨ１．２）中で１時間、およびリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１時間、破砕された錠剤について測定した。図８Ａに示すように、オキシコドンの放出プロファイルは、低ｐＨでは少なくとも１時間、放出の遅延を示す。図８Ｂに示すように、アセトアミノフェンの比較的速い放出が見られた。
【０１１７】
実施例３−例示的なオキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠
この実施例は、オキシコドンＨＣｌ（２０ｍｇ）とアセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を含有する錠剤（ＢＩＤ）の製造および試験について記載する。この錠剤は、腸溶性放出制御コーティング（即ち、オイドラギット（Eudragit） L30D55）で囲まれた２層コアを含有する。しかし、微粒子は、放出制御コーティングを有していなかった。徐放層には高吸収性材料が配置されている。
【０１１８】
表１０に記載の構成成分（オイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクを除く）を混合することにより、微粒子を製造した。得られた混合物を押出および球形化し、得られた微粒子をオイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクで、ボトムスプレーを備えた流動層コーター内でコーティングした。
【０１１９】
【表１０】
0005667575.tif 000011
【０１２０】
２層であったコアの組成を表１１に記載する。オキシコドンを含有する微粒子は２層の徐放層に組み込まれたが、それに対してアセトアミノフェンは、遊離した形態であり微粒子中に組み込まれていないコンパップ（COMPAP）（登録商標）として、即時放出層および徐放層の両方に存在した。
【０１２１】
【表１１】
0005667575.tif 000012
【０１２２】
２層のコアは、各層の構成成分を混合した後、材料を打錠機で圧縮成形することによって調製された。２層錠の硬さは、１９０〜２３０ニュートンの範囲であった。次いで、パンコーティング機を使用することによって、得られた２層コアをオイドラギット（Eudragit） L30D55でコーティングした。得られたコーティングは、オイドラギット（Eudragit） L30D 55を８２ｍｇ含有し、それは錠剤の重量の８％であった。
【０１２３】
得られた錠剤のインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、２０ｄｐｍで、０．１Ｍの塩酸（ｐＨ１．２）中で１時間インキュベートした後、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間インキュベートして測定した。図９に示す結果から、０．１Ｍの塩酸中でインキュベートしたとき錠剤からオキシコドンは放出されなかったが、１時間後に緩衝液をリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）に変更すると、オキシコドンは制御して放出されたことが示される。
【０１２４】
実施例４−例示的なオキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠
この実施例は、オキシコドンＨＣｌ（２０ｍｇ）およびアセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を含有する錠剤（ＢＩＤ）の製造および試験について記載する。この錠剤は２層コアを含み、放出制御層には高吸収性材料（カーボポール（Carbopol） 71G）および脂質（コンプリトール（Compritol） 888 ATO）が存在する。脂質は、低ｐＨで膨潤し、それによってオキシコドンＨＣｌの放出を最小限に抑えるように設計されている。２層コアの組成を表１２に記載し、製剤の各構成成分の製造をこの実施例の次の項に記載する。
【０１２５】
【表１２】
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【０１２６】
Ａ．オキシコドン微粒子の製造
表１３に記載の構成成分（オイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクを除く）を混合することにより、微粒子を製造した。得られた混合物を押出および球形化し、得られた微粒子をボトムスプレーを備えた流動層コーターにおいてオイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクでコーティングした。
【０１２７】
【表１３】
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【０１２８】
Ｂ．２層の製造
錠剤のコアは２層とした。オキシコドン含有微粒子は２層の徐放層に組み込まれたが、それに対して遊離した形態であり微粒子に組み込まれていないコンパップ（COMPAP）（登録商標）としてのアセトアミノフェンは、即時放出層および徐放層の両方に存在した。
【０１２９】
コンパップ（COMPAP）（登録商標）（アセトアミノフェンを含有する）およびオキシコドン含有微粒子とを含有する第１の層（放出制御層）の組成、およびコンパップ（COMPAP）（登録商標）を含有する第２の層の組成を表１２に示す。２層は、各層の構成成分を混合した後、材料を打錠機（Manesty（UK））で圧縮成形し、約１５０Ｎの硬さを有する錠剤を形成することによって調製した。
【０１３０】
Ｃ．美的コーティング
パンコーティング機を使用することにより、得られた２層を表１４に記載のオパグロス（Opaglos）成分を使用する美的コーティングでコーティングし、最終コーティング錠を得た。
【０１３１】
【表１４】
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【０１３２】
得られた錠剤のインビトロ放出特性をＵ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で測定した。放出速度は無傷の状態の錠剤について測定した。図１０Ａに示すように、放出制御層中にコンプリトール（Compritol）を含む錠剤中のオキシコドンの放出プロファイルは、類似の条件下における実施例２の無傷の状態の錠剤に関するｐＨ６．８でのデータなどの、オキシコドン粒子上に腸溶性コーティングを有する錠剤と同等であった（図７Ａ）。同様に、図１０Ｂに示すアセトアミノフェンに関する放出速度は、実施例２のものと類似していた（図７Ｂ）。
【０１３３】
得られた錠剤のインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、酸（ｐＨ１．２）中で測定した。図１１Ａに示すように、コンプリトール（Compritol）を含む錠剤中のオキシコドンの放出プロファイルは、同じ条件下における実施例２の処方の破砕された錠剤（図８Ａ）よりもオキシコドンの放出が大きいことを示した。しかし、オキシコドンの用量ダンピングは見られなかった。破砕された錠剤からのアセトアミノフェンの放出に関する実施例２（図８Ｂ）と比較して、アセトアミノフェンは、コンプリトール（Compritol）を含有する破砕された錠剤からは、さほど速く放出されなかった（図１１Ｂ）。
【０１３４】
実施例５−例示的な放出制御メチルフェニデート製剤
この実施例は、１２時間放出制御２層製剤中にメチルフェニデートを含有する錠剤の製造および試験について記載する。この錠剤はコーティングされていないが、美的または機能性（腸溶性などの）コーティングが塗布されてもよい。徐放層内には高吸収性材料が配置されている。錠剤の処方を表１５に記載し、製剤の各構成成分の製造をこの実施例の次の項に記載する。
【０１３５】
【表１５】
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【０１３６】
Ａ．メチルフェニデート微粒子の製造
表１６に記載の組成を有するメチルフェニデートの微粒子を、押出・微小球形化プロセスを使用して製剤化した。
【０１３７】
【表１６】
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【０１３８】
メチルフェニデート塩酸塩とMCC アビセル（Avicel） PH 101を混合機内で３分間、低剪断条件で混合した。次いで、乾燥ブレンドを同じ混合機内で撹拌しながら、押出に適した均質な湿塊が得られるまで徐々に水を加えることにより濡らした。次いで、直径０．６ｍｍの穴と固定押出間隙を有するドームダイを備えたLaboratory Multigranulator extruder model MG-55（LCI,Inc.（NC,USA）製）を使用して、その湿塊を一定速度（４５ｒｐｍ）で押し出した。次いで、Marumerizer Model QJ-230T（LCI,Inc.（NC,USA）製）を使用して、押出物を一定速度（１８００ｒｐｍ）で球形化した。含水量が約２％に達するまで湿潤微粒子を流動層（Glatt,GPGC-1）内で４５℃で乾燥させた。次いで、得られた微粒子を流動層コーティングにより、破砕され難いが腸溶性コーティングではないフィルムであるオイドラギット（Eudragit） RS30D（登録商標）を含有するコーティング溶液を使用してコーティングした。
【０１３９】
Ｂ．２層の製造
メチルフェニデート微粒子（即時放出性）を含有する第１の層（即時放出層）、およびメチルフェニデート微粒子（放出制御）を含有する第２の層（徐放層）の組成を表１５に示す。２層は、各層の構成成分を混合した後、打錠機を使用して材料を圧縮成形し、約２５０Ｎの硬さを有する錠剤を形成することによって調製した。
【０１４０】
４ロットの錠剤のメチルフェニデートのインビトロ放出特性を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩ装置において、酸性にした水（ｐＨ３．５）中で評価した。無傷の状態の錠剤について放出速度を測定した。図１２に示すように、用量ダンピングは見られなかった。最初の１時間において約１５％のメチルフェニデートが放出し、１２時間までメチルフェニデートの準ゼロ次（quasi-zero order）の放出速度が続いた。
【０１４１】
実施例６−例示的なオキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠
この実施例は、オキシコドンＨＣｌ（２０ｍｇ）とアセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を含有する２層錠の調製について説明する。一方の層はアセトアミノフェンを含有する即時放出層であり、他方の層はオキシコドンＨＣｌ微粒子とアセトアミノフェンを含む徐放層である。この実施例では、即時放出層に高吸収性材料が配置されている。
【０１４２】
完全な錠剤の処方を表１７に記載する。
【０１４３】
【表１７】
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【０１４４】
Ａ．即時放出層の製造
コンパップ（COMPAP）（登録商標）と表１８に記載の即時放出層の成分をＶブレンダー内でブレンドし、後の錠剤調製段階のために取っておいた。
【０１４５】
【表１８】
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【０１４６】
Ｂ．オキシコドンＨＣｌ微粒子の製造
表１９に記載の最初の４つの成分（オキシコドンＨＣｌを含む）の湿塊を押出し、球形化し、乾燥させ、篩い分けしてコーティングされていない微粒子を得た。次いで、その微粒子を、オイドラギット（Eudragit） NE 30Dおよびタルクのポリマー溶液でコーティングした後、オイドラギット（Eudragit） L30D-55、クエン酸トリエチルおよびタルクのポリマー溶液でコーティングした。次いで、コーティングされた微粒子をコロイド状二酸化ケイ素と混合し、４０℃のオーブンで１８時間硬化させた。
【０１４７】
【表１９】
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【０１４８】
Ｃ．徐放層の製造
オキシコドンＨＣｌ微粒子および表２０に記載の徐放層の成分をＶブレンダー内でブレンドした。
【０１４９】
【表２０】
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【０１５０】
Ｄ．錠剤の製造
ブレンドされた即時放出層とブレンドされた徐放層をロータリー式２層錠剤用Picolla 11−ステーションプレスで圧縮成形し、カプレット形の錠剤を得た。得られた錠剤の特徴を表２１に要約する。
【０１５１】
【表２１】
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【０１５２】
得られたコーティングされていない錠剤のインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、２０ｄｐｍで、２５０ｍＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で測定した。３バッチの無傷の状態の錠剤について１２時間、放出速度を測定した。図１３Ａおよび図１３Ｂに示すように、オキシコドンＨＣｌおよびアセトアミノフェンの放出プロファイルは、それぞれ、３つのサンプル全体で実質的に同じであった。
【０１５３】
図１４Ａに示すように、破砕されたコーティングされていない錠剤からのオキシコドンＨＣｌのインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、リン酸カリウム水溶液（ｐＨ１．２、６．８および１０）中、水中、および４０％エタノール中で測定した。様々な媒体中に１０％未満のオキシコドンＨＣｌが放出された。図１４Ｂに示すように、破砕されたコーティングされていない錠剤からのアセトアミノフェンのインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、リン酸カリウム水溶液（ｐＨ１．２、６．８および１０）中、水中、および４０％エタノール中で測定した。水溶液（ｐＨ１．２）中には１時間で５０％未満のアセトアミノフェンが放出され、他の媒体中には１時間で２０％未満のアセトアミノフェンが放出された。
【０１５４】
完全な錠剤と二分された錠剤（半錠）からのオキシコドンＨＣｌおよびアセトアミノフェンのインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、２０ｄｐｍで、２５０ｍＬのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ６．８）中で測定した。二分された錠剤（半錠）からのオキシコドンＨＣｌおよびアセトアミノフェンのインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、４０％エタノール中でも測定した。オキシコドンの放出に対する錠剤の二分化の影響を図１５Ａに示すが、図１５Ａは完全な錠剤と半錠の放出プロファイルを示している。アセトアミノフェンの放出に対する錠剤の二分化の影響を図１５Ｂに示すが、図１５Ｂは完全な錠剤と半錠の放出プロファイルを示している。半錠と完全な錠剤は、概して類似の放出特性を示した。４０％エタノール中におけるオキシコドンとアセトアミノフェンの放出は、完全な錠剤からの方が二分された錠剤からよりも遅かった。
【０１５５】
破砕されたコーティングされていない錠剤の誤用防止特性を、水道水、４０％エタノール、およびリン酸カリウム水溶液（ｐＨ１．２、６．８および１０）中への簡単な抽出により調べた。結果を表２２に記載する。全ての媒体中でオキシコドンの放出は十分制御されたが、緩衝液（ｐＨ１．２および６．８）ではアセトアミノフェンの放出の増加が見られた。
【０１５６】
【表２２】
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【０１５７】
実施例７−例示的なオキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン錠
この実施例は、オキシコドンＨＣｌ（２０ｍｇ）およびアセトアミノフェン（６５０ｍｇ）を含有する２層錠の調製について説明する。一方の層はアセトアミノフェンを含有する即時放出層であり、他方の層はオキシコドンＨＣｌ微粒子およびアセトアミノフェンを含有する徐放層である。徐放層には高吸収性材料が配置されている。錠剤の処方を表２３に記載する。
【０１５８】
【表２３】
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【０１５９】
Ａ．即時放出層の製造
表２３に記載のコンパップ（COMPAP）（登録商標）と即時放出層の成分をＶブレンダー内でブレンドし、後の錠剤調製段階のために取っておいた。
【０１６０】
Ｂ．徐放層の製造
実施例６の手順に従ってオキシコドンＨＣｌ微粒子を調製した。表２３に記載の微粒子と徐放層の成分をＶブレンダー内でブレンドした。
【０１６１】
Ｃ．錠剤の製造
ブレンドされた即時放出層とブレンドされた徐放層をロータリー式２層錠剤用Picolla 11−ステーションプレスで圧縮成形し、カプレット形の錠剤を得た。得られた錠剤の特徴を表２４に要約する。
【０１６２】
【表２４】
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【０１６３】
得られた無傷の状態の２層錠のオキシコドンＨＣｌおよびアセトアミノフェンのインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩＩＩ装置において、酸媒体（ｐＨ１．２）中で１時間、続いてリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中で１１時間、測定した。結果を図１６に要約するが、図１６から、アセトアミノフェンの薬物放出の方がオキシコドンの放出より速いと理解されたい。
【０１６４】
得られた破砕された２層錠のオキシコドンＨＣｌおよびアセトアミノフェンのインビトロ放出速度を、Ｕ．Ｓ．Ｐ．タイプＩ装置において、９００ｍＬの脱イオン水中で、１００ｒｐｍで６０時間測定した。結果を図１７に要約するが、図１７から、オキシコドンの薬物放出の方がアセトアミノフェンの放出よりずっと遅いと理解されたい。
【０１６５】
参照による援用
本明細書で参照する各特許および科学文献の開示内容全体が、あらゆる目的で、参照により援用される。
【０１６６】
同等物
本発明をその好ましい実施態様により説明してきたが、本発明は、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、その広範な態様を包含することを意図していると理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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