(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタノール溶媒和物及び水和物である（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶。
【請求項２】
ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも３つの２θ値が：１０．１、１１．１、１７．６、２０．０及び２０．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも４又は５つの２θ値が：１０．１、１１．１、１７．６、２０．０及び２０．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
ＣｕＫα放射を使用して測定される２θ値が９．６、１０．１、１０．８、１１．１、１３．８、１４．６、１５．２、１６．７、１７．３、１７．６、１８．２、２０．０、２０．５、２０．８、２２．１、２３．５、２５．８、２７．５、３０．５及び３５．０であるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのメタノール溶媒和物及び水和物（アナモレリンメタノール溶媒和物及び水和物）の製造方法であって、次の工程：
（ａ）（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（アナモレリン遊離塩基）を、メタノールに懸濁し、
（ｂ）次いで水を添加し、
（ｃ）析出した結晶を２０％（ｖ／ｖ）〜８０％（ｖ／ｖ）メタノールを含むメタノールと水との混合物で洗浄し、及び
（ｄ）該結晶化アナモレリンメタノール溶媒和物及び水和物を単離すること
を含む、前記製造方法。
【請求項６】
請求項５に記載の製造方法によって得られた結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのメタノール溶媒和物及び水和物（アナモレリンメタノール溶媒和物及び水和物）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００４年６月２９日に出願された米国仮出願第６０／５８３,７５７号に基づく優先権を主張する。上記出願の全体の教示は、参照によって援用するものとする。
本発明は、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
成長ホルモンは、成長及び代謝を含め、いくつかの複合的な生理学的過程の制御に大きく関わっている。成長ホルモンは、代謝過程、例えば、蛋白質合成及び遊離脂肪酸動員の刺激に多大な影響を及ぼすこと及び炭水化物から脂肪酸代謝へのエネルギー代謝の変換をもたらすことが知られている。成長ホルモンが不足すると、多数の深刻な内科的疾患、例えば、低身長症が生じ得る。
【０００３】
下垂体からの成長ホルモンの放出は、多数のホルモン及び神経伝達物質によって直接的に又は間接的に制御される。成長ホルモン放出は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）によって刺激され、そしてソマトスタチンによって抑制され得る。この両方の場合において、該ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は、主として、下垂体内に局在する特定の受容体を介して仲介される。また、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物も記載されてきた。例えば、アルギニン、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（１−Ｄｏｐａ）、グルカゴン、バソプレシン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン性受容体アゴニスト及び合成ヘキサペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド）が、下垂体に直接作用するか或いは視床下部からのＧＨＲＨ及び／又はソマトスタチンの放出に作用するか、のいずれかによって内因性成長ホルモンを放出させる。
【０００４】
これまでに、哺乳動物内で成長ホルモンのレベルを増加させるために所定の化合物を使用することが提案されている。例えば、米国特許第６,３０３,６２０号及び６,５７６,６４８号（これらの全内容は、参照によって援用するものとする）には、次の化学構造：
【化１】
0005718286.tif 000002
を有する化合物：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドが開示されており、該化合物は、試験管内での通常の実験条件下で下垂体細胞に直接作用してそこから成長ホルモンを放出させる。この成長ホルモン放出化合物は、特に成長ホルモンの分泌が下垂体レベルでどのように調節されているのかについて理解するためのユニークな研究道具として試験管内で利用できる。さらに、この成長ホルモン放出化合物を哺乳動物に生体内で投与して内因性成長ホルモン放出を増加させることもできる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６３０３６２０号明細書
【特許文献２】米国特許第６５７６６４８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概略
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドは結晶化できることが分かった。９９面積パーセントを超える純度を有する少なくとも４種の結晶形が生成された。（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのこれらの結晶形は、内因性成長ホルモンの放出を増大させるために使用できる医薬組成物として有用であることが予期される。
【０００７】
一具体例では、本発明は、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。
【０００８】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約：１０．１、１１．１、１７．６、２０．０及び２０．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が上に列挙した群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約：９．６、１７．３、１８．２、２２．１及び２３．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【０００９】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約：１７．０、１９．４、２１．５、２６．２及び３３．３よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が上に列挙した群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約：９．３、２３．３、２０．４、２２．９及び２３．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００１０】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約１９．２、２０．１、２３．０、２６．２及び２７．０よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が上に列挙した群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約：１６．３、２１．４、２４．０、２９．８及び３１．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００１１】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約１０．２、１１．２、１８．７、２０．６及び２３．４よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が上に列挙した群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ又は少なくとも２つの２θ値が約９．９、１３．８、１４．３、１６．７及び１９．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００１２】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つの２θ値が１０．１、１７．０、２０．６及び２３．０よりなる群から選択され、且つ、随意に、ＣｕＫα放射を使用して測定される第２の追加の２θ値が約：１７．６、１９．２、２３．０、２３．４、２６．２及び３３．３又は随意にＣｕＫα放射を使用して測定される第２の追加の２θ値が９．５、１６．７、１７．５、１７．９、２０．０、２１．５、２３．５、２３．９及び２７．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。
【００１３】
さらに、本発明は、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの製造方法に関するものである。該方法は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドと溶媒とを混合させ、該溶媒から該結晶を沈殿させ、そして該結晶を単離することを含む。具体例では、該溶媒はメタノールと水の混合物である。さらなる具体例では、該溶媒は、４０％（ｖ／ｖ）メタノール〜６０％（ｖ／ｖ）メタノールを含む。さらなる具体例では、本発明は、上記の方法によって製造された結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。
【００１４】
さらに、本発明は、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの製造方法である。該方法は、｛１−［（１Ｒ）−２−］（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−３−インドリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルと溶媒及び酸とを混合させる工程を含む。該方法は、該混合物を中和させ、該溶媒から結晶を沈殿させ、そして該結晶を分離することをさらに含む。一具体例では、該溶媒はメタノールであり、そして該混合物は、水酸化カリウムと水の混合物によって中和される。別の具体例では、該酸はメタンスルホン酸である。さらに別の具体例では、本発明は、上記の方法によって製造された結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。
【００１５】
さらに、本発明は、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド及び少なくとも１種の薬学的に許容できるキャリヤー又は希釈剤を含む医薬組成物に関するものである。
【００１６】
さらに、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含むものに関する。
【００１７】
本発明は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶多形であって、それぞれがより安定であり、且つ、この化合物の非晶形と比較して有利な製造特性を有するものを提供する。これらの結晶形は純度が高いため、これらのものは、製剤の処方にしばしば要求されるさらに厳格な薬事規制及び規格を満たすことができる。さらに、本発明の多形体は、溶媒中への懸濁が容易であり、容易に乾燥及びろ過されるので、それ自体が大規模生産に適する。さらに、これらの結晶形は、特化した保存条件を必要とすることなく長期間にわたって安定である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】例１に記載された方法によって製造された結晶形Ａ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドについての特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θで表す回折角）である。
【図２】例２に記載された方法によって製造された結晶形Ｂ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドについての特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（°）で表す回折角）である。
【図３】例５に記載された方法によって製造された結晶形Ｄ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドについての特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（°）で表す回折角）である。
【図４】例８に記載された方法によって製造された結晶形Ｃ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドについての特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２θ（°）で表す回折角）である。
【図５】例８に記載されるような形態Ｃ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドについての特徴的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の前記目的及び他の目的、特徴及び利点は、次の本発明の好ましい具体例のさらに詳しい説明から明らかであろう。添付した図面で例示するときには、同様の符号は、異なる図面を通して同一の要素を指す。これらの図面は、必ずしも縮尺通りではなく、その代わりに本発明の原理を例示することに重点が置かれている。
【００２０】
本発明は、次の構造式：
【化２】
0005718286.tif 000003
の結晶化化合物に関する。
【００２１】
式Ｉの化学名は、１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドであるが、これは、２−アミノ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［−３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（（１Ｈ−３−インドリル）メチル）−２−オキソエチル］−２−メチルプロピオンアミドの均等物である。
【００２２】
好ましい具体例では、式Ｉの化合物は、式Ｉにおいて星印（*）で示される不斉炭素で（Ｒ）立体配置を有する。示された不斉炭素で（Ｒ）立体配置を有する式Ｉの化合物の化学名は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド：
【化３】
0005718286.tif 000004
である。
【００２３】
結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドは、特に除外しない限り、その水和物を含むことを理解すべきである。好ましい具体例では、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドは、二水和物の形態にある。本明細書において使用するときに、「二水和物」とは、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのそれぞれの分子が約２個の水分子と会合した場合をいう。本明細書において使用するときに、「一水和物」とは、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのそれぞれの分子が１個の水分子と会合した場合をいう。
【００２４】
本明細書において使用するときに、「結晶形」とは、非常に規則的な化学構造を有する固形物質をいう。ある化合物が溶液又はスラリーから再結晶するときに、このものは様々な空間格子配列で結晶化することができ（「多形性」と呼ばれる特性）、この様々な結晶形を、個々に、「多形体」という。所定の物質の多形体は同一の化学組成を有するが、これらのものは、溶解性と分離性、真密度、融点、結晶形、圧密挙動、流動性及び／又は固体状態の安定性のような１以上の物性に関して互いに異なり得る。
【００２５】
薬剤の多形性挙動は、薬学及び薬理学において極めて重要なものである。多形体によって示される物性の相違は、保存性、圧縮性及び密度（処方物及び製品を製造する際に重要である）並びに分解速度溶液（生物学的利用能を決定する際に重要な因子）のような製薬上のパラメーターに影響を与える。安定性の相違は、化学反応性の変化（例えば、所定の剤形が一方の多形体である場合に他方の多形体である場合よりも迅速に変色するような、異なった酸化）若しくは機構変化（例えば、動力学的に有利な多形体が熱力学的に安定な多形体に転化するときにタブレットが保存中に崩壊する）又はその両方（例えば、１種の多形体のタブレットが高い湿度でさらに崩壊しやすい）に起因し得る。さらに、該結晶の物性は、加工処理する際に重要になり得る：例えば、ある種の多形体は、溶媒和物を形成しやすく又は不純物をなくすように除去し且つ洗浄することが困難になる可能性がある（すなわち、粒子の形状及び粒度分布が一方の多形体と他方の多形体との間で異なり得る）。
【００２６】
ある種の特定の具体例では、本発明は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶多形体に関するものである。ここで説明したこのような４種の結晶多形体を結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと示すが、これらは、それらの個々のＸ線粉末回折パターンによって区別できる。本発明の結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、無水の形態並びに水和された形態及び溶媒和された形態で存在することができ、それらの全てが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００２７】
一具体例では、これらの多形体のＸ線粉末回折パターンは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計でＣｕＫα放射を使用して測定される。この装置は、高精度焦点Ｘ線管を備えている。この管の電圧及びアンペア数をそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定した。発散スリット及び散乱スリットを１°に設定し、そして受信スリットを０．１５ｍｍに設定する。回折した電磁波をＮａＩシンチレーション検出器で検出する。２．５から４０°２θまで３°／分（０．４秒／０．０２°間隔）でのθ−２θ連続スキャンを使用する。珪素基準物を分析して該装置の配置をチェックする。試料を、珪素インサートを有するアルミニウムホルダー内に置くことによって分析のために調製した。試料の高さの差のため、ピーク位置内でのいくらかのシフトが生じ得る。ここで定義するように、２θ位置は、±０．２°の誤差を有する。さらに、例えば粒度及び結晶密度のような試料の相違のため、ピーク位置内でいくらかのシフトが生じ得る。
【００２８】
特定の具体例では、本発明は、例１に記載されるように溶液からの緩やかな蒸発によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ａであって、２θ、ｄ間隔及び相対強度によって表される次のＸ線粉末回折パターン（図１にも示している）を特徴とするものに関する：
【００２９】
【表１−１】
0005718286.tif 000005
【表１−２】
0005718286.tif 000006
【００３０】
表１：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ａについてのピークデータの一覧表である。
【００３１】
別の具体例では、本発明は、例２に記載されるように溶液からの緩やかな蒸発によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｂであって、２θ、ｄ間隔及び相対強度によって表される次のＸ線粉末回折パターン（図２にも示している）を特徴とするものに関する：
【表２】
0005718286.tif 000007
【００３２】
表２：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｂについてのピークデータの一覧表である。
【００３３】
別の具体例では、本発明は、例３に記載されるように溶液からの緩やかな蒸発によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｃに関する。
【００３４】
別の具体例では、本発明は、例５に記載されるように溶液からの緩やかな蒸発によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｄであって、２θ、ｄ間隔及び相対強度によって表される次のＸ線粉末回折パターン（図３にも示している）を特徴とするものに関する：
【表３−１】
0005718286.tif 000008
【表３−２】
0005718286.tif 000009
【００３５】
表３：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｄについてのピークデータの一覧表である。
【００３６】
さらに、本発明は、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの製造方法であって、非晶質（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化を含むものに関する。一具体例では、該方法は、概して、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを生じさせる条件下で溶媒又はスラリーから溶質を結晶化することを含む。
【００３７】
従って、例えば、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドは、該非晶形を溶媒溶液又は溶媒スラリーから結晶化させることによって製造できる。一具体例では、非晶質（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの溶媒溶液又はスラリーは、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドと溶媒とを混合させることによって形成される。
【００３８】
別の好ましい具体例では、非晶質（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの溶媒溶液は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを溶媒に溶解させることによって形成される。
【００３９】
好適な溶媒は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドがここに記載された方法によって結晶化できるようなものである。好適な溶媒の例としては、メタノールと水の混合物が挙げられる。
【００４０】
最も好ましい具体例では、該溶媒は、例えば、５％〜９５％（ｖ／ｖ）メタノール、２０％〜８０％（ｖ／ｖ）メタノール、好ましくは４０％〜６０％（ｖ／ｖ）メタノールを含有するメタノールと水の混合物である。
【００４３】
一具体例では、該溶媒は、高温に加熱できる。本明細書において使用するときに、「高温」とは、例えば、４０℃〜１００℃、５０℃〜８０℃又は好ましくは６５℃〜７５℃のような周囲温度よりも高いことをいう。別の具体例では、該溶媒は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドと溶媒とを混合させる前に高温に加熱される。別の具体例では、該溶媒は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドと溶媒とを混合した後に高温に加熱される。
【００４４】
一具体例では、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを溶媒から沈殿させる。一具体例では、沈殿は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの溶媒溶液を、該溶媒の容量を減少させることにより濃縮することで誘導される。該溶媒は、例えば、溶媒の蒸発によって減少できる。別の具体例では、沈殿は、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの溶媒溶液を冷却させることによって誘導できる。
【００４５】
別の具体例では、沈殿は、該溶液を急冷することによって、又は該溶液を徐冷することによって誘導できる。特定の具体例では、沈殿は、該溶液を約０．２℃／時間〜約２０℃／時間、好ましくは約１℃／時間〜約１０℃／時間を範囲とする速度で約２０℃にゆっくりと冷却させることによって誘導できる。好ましい具体例では、該溶液を、初期の高温から６０℃まで２０℃／時間の速度で冷却し、次いで６０℃から５℃／時間の速度で、次いで４５℃から周囲温度まで１５℃／時間の速度で冷却させる。該温度及び冷却速度は、溶媒の選択及びその容量に応じて適切に決定できる。本発明の目的上、周囲温度とは、約２０℃〜約２５℃である。
【００４６】
一具体例では、沈殿した結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドが溶媒から単離される。本明細書において使用するときに、用語「単離された」には、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドであって、このものを製造した媒体中に含まれる物質のような他の物質から分離されたものが含まれるものとする。一具体例では、この単離された結晶は、該結晶を得た又は製造した源からの化学物質又は汚染溶媒を実質的に含まない。一具体例では、該結晶は、溶媒のろ過によって溶媒から単離される。好ましい具体例では、該結晶形は、該結晶の沈殿後に溶媒をろ過することによって該溶媒から単離される。
【００４７】
一具体例では、単離された結晶は、例えば、メタノール／水混合物で洗浄され、そしてオーブン内で乾燥される。該結晶は、好ましくは、約周囲温度〜約７０℃の間、好ましくは約４０℃〜約６０℃の温度のオーブン内で乾燥される。好ましくは、該乾燥は、減圧下で行う。
【００４８】
さらなる具体例では、所望の多形体の「種晶」を該溶媒に添加して該溶媒中での特定の多形体の形成を促進させる。一具体例では、非晶質（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを該溶媒に添加し、そして冷却を開始した後に、該溶媒に所望の多形体の結晶を播種する。別法として、該溶媒を非晶質の（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドで飽和させてから該種晶を添加することができる。
【００４９】
一具体例では、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドは、１−［（１Ｒ）−２−］（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−３−インドリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから形成される。１−［（１Ｒ）−２−］（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−３−インドリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル上のｔ−ブトキシカルボニル基を酸の存在下に除去して遊離アミンを形成させる。一具体例では、この酸は、トリフルオル酢酸、弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸又は硫酸である。好ましい具体例では、該酸はメタンスルホン酸である。ｔ−ブトキシカルボニル基を除去したら、該混合物を、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム又は炭酸カリウムのような塩基を使用して中和させる。好ましい具体例では、該混合物を、水と、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム又は炭酸カリウムのような塩基との混合物で中和させる。該結晶化方法のうち他の部分は上記のように実施される。
【００５０】
一具体例では、本発明は、上記の方法によって製造された結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。この結晶化の方法を変更すると、例えば、粒度及び結晶密度の変化を含め、結晶の変化が生じ得るが、これは、例えばピーク分裂のような結晶形間でのＸＲＰＤパターンの変化を生じさせ得る。このような方法によって生じた結晶も本発明に包含される。
【００５１】
一具体例では、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｃは、例４又例６に記載された方法によって製造できるが、その際に、異なるＸＲＰＤスペクトルは、結晶形Ｃ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化よりも例３に記載されるようにその溶液からの緩やかな蒸発によって生成される。
【００５２】
ここで使用するときに、「緩やかな蒸発」とは、結晶化されるべき化合物を有するその溶液又はスラリーからの溶媒又は溶媒混合物の大気条件下又は不活性雰囲気下での蒸発を意味する。
【００５３】
一具体例では、本発明は、例４に記載された方法によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｃである。
【００５４】
一具体例では、本発明は、例６に記載された方法によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｃである。一具体例では、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｃは一水和物である。好ましい具体例では、（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形Ｃは二水和物である。
【００５５】
別の具体例では、本発明は、例８に記載された方法によって製造された結晶形Ｃ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの二水和物であって、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計でＣｕＫα放射を使用して測定された次のＸ線粉末回折パターン（図４にも示している）を特徴とするものに関する。試料をＳｉゼロ−リターンミクロ試料ホルダー上に置く。管の電圧及びアンペア数をそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡにセットする。発散スリット及び分散スリットを１°に設定し、そして受信スリットを０．３０ｍｍに設定する。θ−２θ連続スキャンを２°／分で３．０〜４５°２θまで行い、ここで、サンプリングピッチは０．０２ｄｅｇであり、プリセット時間は０．６０秒である。そのＸ線粉末回折パターンは、２θ、ｄ間隔及び相対強度によって表される：
【表４】
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【００５６】
表４：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド二水和物の結晶形Ｃについてのピークデータの一覧表である。
【００５７】
別の具体例では、結晶形Ｃ二水和物は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）又は当業者に知られている任意の他の方法によって特徴付けられ得る。
【００５８】
一具体例では、本発明は、結晶形Ｃ（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド二水和物であって、６８．５℃に中心がある広い吸熱、その後、１１０℃で始まり、１１６．８℃でピークとなる融解吸熱を示す示差走査熱量測定分析（図５）を特徴とするものに関する。
【００５９】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１０．１、１１．１、１７．６、２０．０及び２０．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：９．６、１７．３、１８．２、２２．１及び２３．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００６０】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１７．０、１９．４、２１．５、２６．２及び３３．３よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：９．３、２３．３、２０．４、２２．９及び２３．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００６１】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１９．２、２０．１、２３．０、２６．２及び２７．０よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１６．３、２１．４、２４．０、２９．８及び３１．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００６２】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約１０．２、１１．２、１８．７、２０．６及び２３．４よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。さらに別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：９．９、１３．８、１４．３、１６．７及び１９．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化化合物である。
【００６３】
別の具体例では、本発明は、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は少なくとも４つの２θ値が約：１０．１、１７．０、２０．６及び２３．０よりなる群から選択され、且つ、随意に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも２つ、少なくとも３つ又は少なくとも４つの追加の２θ値が１７．６、１９．２、２３．０、２３．４、２６．２及び３３．３よりなる群から選択され、又は、随意に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ又は少なくとも９つの追加の２θ値が約：９．５、１６．７、１７．５、１７．９、２０．０、２１．５、２３．５、２３．９及び２７．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドである。
【００６４】
さらに、本発明の（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形は、医薬組成物として有用である。
【００６５】
一具体例では、本発明は、ここに記載されるような結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドと、少なくとも１種の薬学的に許容できるキャリヤー又は希釈剤とを含む医薬組成物である。
【００６６】
本発明の多形体を含有する医薬組成物は、米国特許第６,５７６,６４８号に記載されるように、慣用技術によって製造できる。該特許文献の全内容は、参照によって援用するものとする。
【００６７】
別の具体例では、本発明は、活性成分としての本発明の多形体を、薬学的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関するものである。
【００６８】
使用される製剤キャリヤー又は希釈剤は、慣用されている固体又は液体キャリヤーであることができる。本発明の医薬組成物のキャリヤー、希釈剤、調製物、組成物、投与量及び投与方法は米国特許第６,５７６,６４８号に記載された通りである。これらの全内容は、参照によって援用するものとする。
【００６９】
本発明の化合物は、生体内で内因性成長ホルモンを放出することができる能力を有することが予期される。そのため、該化合物は、成長ホルモンが不足したヒト又は高齢の患者又は家畜のような血漿中成長ホルモンレベルの増加が必要な状態の治療に使用できる。
【００７０】
従って、一具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物であって、活性成分としての本発明の多形体を、薬学的に許容できるキャリヤー又は希釈剤と共に含むものに関する。
【００７１】
一具体例では、該哺乳動物は、ヒト、イヌ、ネズミ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ又はヤギである。好ましい具体例では、哺乳動物はヒトである。
【００７２】
さらに、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に治療に有効な量の本発明の多形体を投与することを含む方法である。
【００７３】
ここで使用するときに、「治療に有効な量」とは、治療効果又は予防効果を得るために好適な活性成分量をいい、これは細胞培養液又は実験動物において標準的な薬学的手順によって決定できる。
【００７４】
一具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。
【００７５】
別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１０．１、１１．１、１７．６、２０．０及び２０．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。さらに別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：９．６、１７．３、１８．２、２２．１及び２３．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与する方法である。
【００７６】
別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１７．０、１９．４、２１．５、２６．２及び３３．３よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。さらに別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：９．３、２３．３、２０．４、２２．９及び２３．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。
【００７７】
別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１９．２、２０．１、２３．０、２６．２及び２７．０よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。さらに別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：１６．３、２１．４、２４．０、２９．８及び３１．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。
【００７８】
別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約１０．２、１１．２、１８．７、２０．６及び２３．４よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与すること含む方法である。さらに別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が上記の群から選択され、且つ、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ又は少なくとも５つの２θ値が約：９．９、１３．８、１４．３、１６．７及び１９．８よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを投与することを含む方法である。
【００７９】
別の具体例では、本発明は、哺乳動物の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、該哺乳動物に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ又は少なくとも４つの２θ値が約：１０．１、１７．０、２０．６及び２３．０よりなる群から選択され、且つ、随意に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも２つ、少なくとも３つ又は少なくとも４つの追加の２θ値が１７．６、１９．２、２３．０、２３．４、２６．２及び３３．３よりなる群から選択され、又は、随意に、ＣｕＫα放射を使用して測定される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ又は少なくとも９つの追加の２θ値が約：９．５、１６．７、１７．５、１７．９、２０．０、２１．５、２３．５、２３．９及び２７．５よりなる群から選択されるＸ線粉末回折パターンを有する、治療に有効な量の結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド投与することを含む方法である。
【００８０】
当業者には、ヒトの成長ホルモンの現在の用途及び使用可能性が多種多様であり且つ多数存在することは周知である。従って、本発明の多形体は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的で投与でき、このときにこれは成長ホルモン自体と同様の効果又は用途を有するであろう。本発明の多形体は、例えば、高齢者における成長ホルモン放出の刺激、グルココルチコイドの代謝副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、急性疲労症候群及び待機手術後の筋肉欠損の治療、免疫系の刺激、創傷治癒の促進、骨折修復の促進、複雑骨折修復の促進、例えば、仮骨延長術、骨折続発性消耗症の治療、成長遅延の治療、腎不全又は機能不全によって生じる成長遅延の治療、心筋症の治療、慢性肝疾患に関連する消耗症の治療、血小板減少症の治療、クローン病に関連する成長遅延の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する消耗症の治療、移植に関連する合併症の治療、生理学的低身長症（成長ホルモンが欠損した子供及び慢性疾患に関連する低身長症を含む）の治療、肥満及び肥満に関連する成長遅延の治療、食欲不振の治療、プラダー・ウィリー症候群及びターナー症候群に関連する成長遅延の治療；部分的成長ホルモン非感受性症候群患者の成長速度の増加、熱傷患者の回復促進及び入院期間の短縮；子宮内成長遅延、骨格形成異常、腎皮質機能亢進及びクッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス状態にある患者における成長ホルモンの置換、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、鬱病、アルツハイマー病、遅延創傷治癒及び心理社会的剥奪の治療、肺機能不全及び人工呼吸器依存状態に関連する異化作用の治療；心不全又は関連する血管機能不全の治療、心臓機能障害の治療、心筋梗塞の治療又は予防、血圧の低下、心室機能障害に対する保護又は再かん流イベント予防；慢性透析成人の治療；大手術後の蛋白質異化反応の減衰、癌又はＡＩＤＳのような慢性疾患による悪液質及び蛋白質欠損の低減；高インスリン血症（膵島細胞症を含む）の治療、排卵誘発のためのアジュバント療法；胸腺発生の刺激及び加齢による胸腺機能の低下の予防、免疫不全患者の治療；筋肉減少症の治療、ＡＩＤＳに関連する消耗症の治療；虚弱高齢者における筋力、機動力、皮膚厚みの維持、代謝恒常性及び腎臓恒常性の改善、骨芽細胞の刺激、骨再形成及び軟骨成長；食糧摂取量の調節；コンパニオンアニマルにおける免疫系の刺激及びコンパニオンアニマルにおける老化性疾患の治療、家畜成長の促進及びヒツジの羊毛成長の刺激、家畜におけるミルク生産量の増加、メタボリック症候群（症候群Ｘ）の治療、哺乳動物（例えばヒト）におけるインスリン抵抗性（ＮＩＤＤＭを含む）の治療、心臓におけるインスリン抵抗性の治療、睡眠の質の改善並びにレム睡眠の高度な増加及びレム潜時の減少による老齢の相対的低ソマトトロピン症の補正、低体温症の治療、老化に関連する薄弱の治療、うっ血性心不全の治療、股関節部骨折の治療、低Ｔ４／Ｔ８細胞比を有する個人における免疫不全症の治療、筋萎縮症の治療、高齢者における筋骨格障害の治療、蛋白質キナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の増強、肺機能全体の改善、睡眠障害の治療、ぜんそくに関連した成長遅延の治療、若年性関節リウマチに関連した成長遅延の治療並びに嚢胞性線維症に関連した成長遅延の治療に有用であることが予期される。
【００８１】
随意に、本発明の医薬組成物は、本発明の多形体を、異なる活性を有する１種以上の化合物、例えば、抗生物質又は他の薬理活性物質と共に含むことができる。
【００８２】
本発明の多形体の製薬学的用途のほかに、このものは、成長ホルモン放出の調節を研究するための有用な試験管内ツールであり得る。
【００８３】
また、本発明の多形体は、下垂体の成長ホルモン放出能を評価するための有用な生体内ツールでもあり得る。例えば、該多形体をヒトに投与する前及び投与した後に得られた血清試料を成長ホルモンについて検定することができる。それぞれの血清試料中における成長ホルモンの比較から、患者の下垂体の成長ホルモン放出能力が直接判断されよう。
【００８４】
本発明の多形体を商業的に重要な動物に投与してそれらの成長速度及び成長の程度を増加させ、またミルク生産量を増加させることができる。
【００８５】
本発明の多形体のさらなる使用は、ＧＨＲＰ（２若しくは６）、ＧＨＲＨ及びそのアナログ、成長ホルモン及びそのアナログ又はＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２を含むソマトメジンのような他の分泌促進薬との併用である。
【００８６】
本発明を実施例によってさらに具体的に説明する。
【実施例】
【００８７】
例１：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化（結晶形Ａ）
０．０１０３ｇの（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドをガラス瓶中のメタノール（０．１ｍＬ）に溶解させた。次いで、該ガラス瓶を１個の穴が開けられたＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）（熱可塑性フィルム）で覆った。次いで、該溶媒を周囲条件下で蒸発させた。Ｘ線回折パターンは、該化合物が結晶性であることを示した（図１）。
【００８８】
例２：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化（結晶形Ｂ）
０．０１２４ｇの（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドをガラス瓶中のメタノール：水（２：１）混合物（０．１５ｍＬ）に溶解させた。次いで、該ガラス瓶を１個の穴が開けられたＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）（熱可塑性フィルム）で覆った。次いで、該溶媒を周囲条件下で蒸発させた。Ｘ線回折パターンは、該化合物が結晶性であることを示した（図２）。
【００８９】
例３：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化（結晶形Ｃ）
０．１００３ｇの（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドをガラス瓶中のメタノール（２ｍＬ）に添加した。該混合物を清浄な瓶にろ過した。次いで、該ガラス瓶を１個の穴が開けられたＰＡＲＡＦＩＬＭ（登録商標）（熱可塑性フィルム）で覆った。次いで、該溶媒を周囲条件下で蒸発させた。（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのＸＲＰＤ分析から、該分子が結晶性であることが示された［データは示さない］。
【００９０】
例４：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化（結晶形Ｃ）
｛１−［（１Ｒ）−２−］（３Ｒ）−３−ベンジル−３−（Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルヒドラジノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１Ｈ−３−インドリルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチルエチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４．７２ｋｇ）をメタノール（５Ｌ／ｋｇ）に溶解させ、そして５５±５℃に加熱した。メタンスルホン酸（１．５当量）を、５５±５℃の温度を維持しつつ、４５分にわたって滴下で添加した。添加が完了した後に、そのバッチ温度を上昇させ、そして６０±５℃に維持した。反応の進行をＨＰＬＣを使用して監視した。脱保護の完了と同時に、該バッチを７０±５℃に加熱し、そして水酸化カリウム（３当量）水溶液（５Ｌ／ｋｇのＢｏｃ保護化合物）を、該温度を維持しつつ、２時間にわたって滴下で添加した。次いで、この熱を該容器から取り除き、そして該バッチを２２℃にまで４１時間にわたり冷却させた。該バッチをろ過し、そして該ケークを５０％水性メタノール、次いで水で洗浄した。次いで、このフィルターのケークを水に５０±５℃で２４時間にわたり懸濁し、ろ過し、そして水で洗浄した。このフィルターのケークを再度水に５０±５℃で１７時間にわたり懸濁し、ろ過し、そして水で洗浄した。次いで、該生成物をトレイ上に載せ、そして減圧下において７０±５℃で乾燥させた。結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの最終収量は、３．２５ｋｇ（８１％）であり、ＨＰＬＣで９９．８面積％の純度を有していた。この生成物の水分をカールフィッシャー法を使用して２つの別個の測定で決定したところ、２．４％及び３．２％であったが、これは、該試料が一水和物の形態にあることを示している。別の具体例では、フィルターのケークを精製水中に５０±５℃で２４時間にわたり懸濁し、再度ろ過し、そして精製水で洗浄する工程、またスラリー／ろ過／洗浄方法を反復する工程を省略することができる。
【００９１】
例５：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（結晶形Ｄ）の製造
１５ｇの結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを例４に記載された方法によって製造したが、ただし、フィルターのケークを水に５０±５℃で再懸濁させる工程を省略し、しかも生成物を真空オーブン内において室温で乾燥させた。この試料を７６ｍＬ（５容量）の水を有する容器に充填した。該混合物を一晩（１６時間）穏やかに撹拌しつつ５０℃に加熱した。まだ温かい混合物をワットマン＃１ろ紙でろ過し、水（１５ｍＬ；１容量）で洗浄し、そして真空オーブン内において６０℃で５４時間にわたって乾燥させ、次いで７０℃で１２０時間にわたって乾燥させた。Ｘ線回折パターンは、該化合物が結晶性であることを示した（図３）。
【００９２】
例６：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶化（結晶形Ｃ）の結晶化
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド非晶質物をメタノール（５Ｌ／ｋｇ）に懸濁し、そして該混合物を撹拌しつつ６５℃に加熱した。次いで、水（４Ｌ／ｋｇ）を、温度を６５℃から６８℃の間に維持しつつゆっくりと添加した。添加が完了した後に、該混合物を６０℃に２０℃／時間の速度で冷却し、次いで６０℃から４５℃まで５℃／時間で冷却し、次いで４５℃から周囲温度まで１５℃／時間の速度で冷却させた。結晶をろ過し、そしてメタノール−水（５：４  １．５Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
このプロトコールを使用して、９９．３面積％の純度を有するほぼ１７５ｇの（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを、追跡可能な条件下で、粗（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（ほぼ９０面積％）から単離した。
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドのＸＲＰＤ分析から、該分子が結晶性であることが示された［データは示さない］。ＫＦ分析から、該試料は２．１％の水を含有することが示された。ＯＶＩの結果から、該生成物は１．９％のメタノールを含有することが示された。
【００９３】
例７：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（結晶形Ｃ）の吸湿性の研究
例４に開示された方法によって製造された（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（結晶形Ｃ）（一水和物）の吸湿性を、動的蒸気収着分析（ＤＶＳ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して評価した。
動的蒸気収着分析（ＤＶＳ）
該試料を、Ｈｉｄｅｎ  ＩＧＡｓｏｒｐ蒸気収着分析器を使用して分析した。それぞれの試料を試料皿に置き、そして乾燥窒素流れ中で２時間にわたり２５℃で乾燥にさらした。これによって、分析される試料が分析の開始前に一定の重量であることが保証された。次いで、該試料を２５．０℃で分析した。吸着等温線を１０〜９０％ＲＨの間で１０％の刻み幅で測定した。脱着等温線を８５〜０％ＲＨの間で刻み幅１０％で測定した。これらの等温線が完成した後に、該試料のそれぞれを減量曲線が漸近線に達するまで又は４時間にわたって１２５℃に加熱した。
熱重量分析（ＴＧＡ）
該試料をＭｅｔｔｌｅｒ８５ｌe熱重量分析器を使用して分析した。試料をるつぼの中で秤量した。該試料を３０℃から３００．０℃まで１０．００℃／分の上昇で空気パージしつつ加熱した。
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドは、初めは２．５重量％の結合水を含有していた（ＴＧＡ分析によって示された）。結合水をＴＧＡサーモグラムでの段階的変化によって同定した。ＤＶＳ分析から、吸着等温線測定中に、試料が３５％ＲＨで６重量％含有するまで水を絶え間なく吸着したことが示されたが、これは安定な二水和物が存在することを示す。最高で９０％ＲＨまで、いかなる他の有意な追加の吸着も観察されなかった。脱着等温線測定中に、二水和物の結晶形が３０％ＲＨを切るまで観察され、その後水分の脱離が生じた。
結論として、ＤＶＳの結果は、該二水和物が３５％の相対湿度を超えると形成されたことを示している。
【００９４】
例８：（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（結晶形Ｃ）二水和物の製造並びに（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（結晶形Ｃ）一水和物及び（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（結晶形Ｃ）二水和物のキャラクタリゼーション
例４の方法によって製造された１ｇの結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド（一水和物）をペトリ皿上に均一に広げ、そして乾燥器内において飽和ＢａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ溶液で２．５日間にわたり平衡させた。この環境内での相対湿度は〜９０％であった。二水和物への転化は、平衡前後の試料重量測定によって確認した。次いで、出発原料（一水和物）及び二水和物をＤＳＣで分析し、そしてＫＦで分析した。ＸＲＰＤを実行し、水分収着が該出発原料の結晶格子を変化させたどうかを調査した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計でＣｕＫα放射を使用して測定した。試料をＳｉゼロ−リターンミクロ試料ホルダー上に置いた。管の電圧及びアンペア数をそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡにセットした。発散スリット及び分散スリットを１°に設定し、そして受信スリットを０．３０ｍｍに設定した。θ−２θ連続スキャンを、２°／分で３．０〜４５°２θまで、０．０２ｄｅｇのサンプリングピッチ及び０．６０秒のプリセット時間で行った。
示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）
試料を、Ｍｅｔｔｌｅｒ８２ｌｅ示差走査熱量計ＤＳＣを使用して分析した。該試料を天秤皿中で秤量し、穴の空いた蓋で覆い、次いで圧着した（密封した）。分析条件は、窒素パージしながら１０℃／分の上昇で３０〜３００．０℃であった。
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド一水和物のＸＲＰＤ分析から、該分子は結晶性であることが示された。ＤＳＣ分析によって、１０９．５℃から始まり、ピーク値が１１６．４℃である吸熱転位が示された。この幅のある始まりは、該材料の脱水によるものと考えられる。ＫＦ分析から、該試料は２．４％の水を含有することが示された。これは、０．８又は〜１の水／試料の平均モル比に相当するところ、これは該化合物が一水和物であることを示す。
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジド二水和物のＸＲＰＤの結果から、該分子が結晶性であり（図４）、しかも一水和物出発原料に類似するパターンを示すことが示された。ＤＳＣ分析から、水の喪失による６８．５℃に中心がある広い吸熱、その後、１１０℃で始まり（onset）、１１６．８℃でピーク（peak）となる融解吸熱が示された（図５）。ＫＦ分析から、該試料は５．６％の水を含有することが示された。これは、１．７又は〜２．０の水／試料の平均モル比に相当するところ、これは該化合物が二水和物であったことを示している。
ＸＲＰＤの結果から、一水和物及びその二水和物の両方が結晶性であり、しかも同様の粉末パターンを示すことが示された。ＤＳＣ及びＫＦ結果から、該一水和物からの二水和物の形成が確認された。
【００９５】
例９：結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの安定性
結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドを二重のプラスチック袋中に置き、窒素ブランケット下で閉じ、そして小型ファイバーボード容器内に置き、外観、含水量、純度及び結晶性を様々な条件下で１２ヶ月の期間にわたり３ヶ月毎に試験した。
この試験の結果を表５に示している。
（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの純度及び含水量を、１２ヶ月の安定性試験の前、その間及びその後に、それぞれＨＰＬＣ及びＫＦを使用して分析した。表５から明らかなように、結晶化（３Ｒ）−１−（２−メチルアラニル−Ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの純度は１２ヶ月後でもさほど変化がなかった。カールフィッシャー分析から、含水量が３．２％から１２ヶ月後にはほぼ６％に増加したことが分かった。
【００９６】
【表５】
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【００９７】
表５は、１２ヶ月安定性試験である。
【００９８】
均等
本発明を、その好ましい具体例を参照しながら具体的に示し且つ説明してきたが、当業者であれば、特許請求の範囲に包含される発明の範囲から逸脱することなく、その実施形態及び細部に様々な変更をなし得ることを理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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