(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005808869.tif 000070
Ｉ
［式中、
実線／破線の
0005808869.tif 000071
は、単結合もしくは二重結合を示し；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の０個、１個、または２個がＮであり；
Ｙ１およびＹ２は、独立に、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ３は、ＣまたはＮであり；
Ｙ４は、ＣＲ６、ＮまたはＮＨであり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の１個または２個がＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択され；
Ｒ７は、構造：
0005808869.tif 000072
0005808869.tif 000073
（式中、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、シクロプロピル、オキセタン−３−イルから選択され；
Ｚは、ＣＲ９またはＮであり；ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択される］
から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
0005808869.tif 000074
Ｉａ
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
0005808869.tif 000075
Ｉｂ
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造：
0005808869.tif 000076
を有する式Ｉｃ〜Ｉｈから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、かつＸ３がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、かつＸ３がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ３がＮである、Ｘ１およびＸ２がＮである、または、Ｘ２およびＸ３がＮである、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２がＣＲ２であり、かつ、Ｒ２がＦである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ３がＣＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ４がＣＲ６であり、かつ、Ｒ６がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
表２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤を含有する薬学的組成物。
【請求項１６】
治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を組み合わせる工程を含む、薬学的組成物を作製するための方法。
【請求項１８】
治療上有効な量の請求項１５に記載の前記薬学的組成物を含む、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼに起因する疾患または障害を治療するための医薬。
【請求項１９】
前記疾患または障害が、免疫障害である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
前記免疫障害が、関節リウマチである、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記疾患または障害が、全身および局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症状群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２２】
前記疾患または障害が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ）、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｓ）、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞種、口腔癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫（ｖｉｌｌｏｕｓ  ｃｏｌｏｎ  ａｄｅｎｏｍａ）から選択される癌である、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２３】
抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法薬、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２４】
ａ）請求項１５に記載の第１の薬学的組成物
を含む、ブルトン型チロシンキナーゼに起因する状態を治療するためのキット。
【請求項２５】
免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼに起因する疾患または障害を治療する際に医薬として使用するための、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１５に記載の薬学的組成物の使用であって、前記医薬がブルトン型チロシンキナーゼを阻害する、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、連邦規則法典第３７巻§１．５３（ｂ）に基づいて出願した非仮出願であり、参照により全文が本明細書に援用される２０１１年１１月３日出願の米国特許仮出願第６１／５５５，３９６号の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、炎症、免疫、および癌を含むブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）によって媒介される障害を治療するための化合物、より具体的にはＢｔｋ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、インビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断のための、あるいは哺乳類細胞、または関連する病状の治療のための化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト酵素の最大のファミリーであるプロテインキナーゼは、５００種類を優に超えるタンパク質を包含する。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞の発生ならびに成熟Ｂ細胞の活性化、シグナル伝達、および生存の調節因子である。
【０００４】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するＢ細胞シグナル伝達は、広範囲の生物学的アウトプットをもたらすことができ、それは次にＢ細胞の発生段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさおよび持続時間は、正確に調節されなければならない。異常なＢＣＲ媒介性シグナル伝達は、調節不全のＢ細胞活性化および／または病原性自己抗体の形成の原因となり得、複数の自己免疫および／または炎症性疾患を引き起こす。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、Ｂ細胞の成熟不全、免疫グロブリン産生低下、Ｔ細胞依存性免疫応答不全およびＢＣＲ刺激による持続的カルシウムサインの顕著な減衰に関連している。アレルギー障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患におけるＢｔｋの役割に関する証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルにおいて確立されている。例として、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の標準的なネズミ前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損症は、疾患の進行の顕著な寛解をもたらすことが示された。さらに、Ｂｔｋ欠損マウスは。発展性のコラーゲン誘発性関節炎に対して抵抗性であり得、ブドウ状球菌誘発性関節炎に対して低感受性であり得る。数多くの証拠が、自己免疫および／または炎症性疾患の発病におけるＢ細胞および体液性免疫機構の役割を裏付けている。Ｂ細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質系治療薬（例えばリツキサンなど）は、いくつかの自己免疫および／または炎症性疾患の治療のアプローチを代表する。Ｂ細胞活性化におけるＢｔｋの役割のために、Ｂｔｋの阻害剤は、Ｂ細胞に媒介される病原活性（例えば自己抗体産生など）の阻害剤として有用であり得る。Ｂｔｋはまた、破骨細胞、肥満細胞および単球においても発現し、これらの細胞の機能に重要であることが示されている。例として、マウスにおけるＢｔｋ欠損症は、ＩｇＥに媒介される肥満細胞活性化の障害（ＴＮＦ−αおよびその他の炎症性サイトカインの放出の顕著な減少）を伴い、ヒトにおけるＢｔｋ欠損症は、活性化した単球によるＴＮＦ−α産生の大幅な減少を伴う。
【０００５】
よって、Ｂｔｋ活性の阻害は、アレルギー障害および／または自己免疫および／または炎症性疾患、例えば、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、および喘息などの治療に有用であり得る（Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ７（１）：４１−５０；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  ３３８（１）：１５４−１６３）。その上、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されている；よって、Ｂｔｋ活性の阻害は、癌、ならびにＢ細胞リンパ腫、白血病、およびその他の血液悪性腫瘍の治療に有用であり得る。さらに、破骨細胞機能におけるＢｔｋの役割を考えると、Ｂｔｋ活性の阻害は、骨障害、例えば骨粗しょう症などの治療に有用であり得る。具体的なＢｔｋ阻害剤が報告されている（Ｌｉｕ（２０１１）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ３９（１０）：１８４０−１８４９；米国特許第７８８４１０８号、国際公開第２０１０／０５６８７５号；米国特許第７４０５２９５号；米国特許第７３９３８４８号；国際公開第２００６／０５３１２１号；米国特許第７９４７８３５号；米国特許出願公開第２００８／０１３９５５７号；米国特許第７８３８５２３号；米国特許出願公開第２００８／０１２５４１７号；米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３３号；ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００３４号「ＰＹＲＩＤＩＮＯＮＥＳ／ＰＹＲＡＺＩＮＯＮＥＳ，ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＵＳＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」、２０１１年８月３１日出願；ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００１３号「ＰＹＲＩＤＡＺＩＮＯＮＥＳ，ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＭＡＫＩＮＧ，ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＵＳＥ  ＴＨＥＲＥＯＦ」、２０１１年８月３１日出願；米国特許出願第１３／１０２７２０号「ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＡＺＡ−ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」、２０１１年５月６日出願）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７８８４１０８号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１０／０５６８７５号公報
【特許文献３】米国特許第７４０５２９５号明細書
【特許文献４】米国特許第７３９３８４８号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０５３１２１号
【特許文献６】米国特許第７９４７８３５号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００８／０１３９５５７号明細書
【特許文献８】米国特許第７８３８５２３号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８／０１２５４１７号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３３号明細書
【特許文献１１】国際出願ＵＳ２０１１／０５００３４号明細書
【特許文献１２】国際出願ＵＳ２０１１／０５００１３号明細書
【特許文献１２】米国特許出願第１３／１０２７２０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄｉ  Ｐａｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ７（１）：４１−５０
【非特許文献２】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  ３３８（１）：１５４−１６３
【非特許文献３】Ｌｉｕ（２０１１）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ３９（１０）：１８４０−１８４９
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、概して、式Ｉの、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）調節活性をもつ二環式ピペラジン化合物に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物は、構造：
0005808869.tif 000002
Ｉ
を有し、それにはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容可能な塩が含まれる。様々な置換基は、本明細書下文に定義される。
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、または賦形剤を含有する薬学的組成物である。薬学的組成物は、第２の治療剤をさらに含むことができる。
【００１１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせることを含む薬学的組成物を作製するための方法である。
【００１２】
本発明には、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼに媒介される疾患または障害をもつ患者に投与することを含む、疾患または障害を治療する方法が含まれる。
【００１３】
本発明には、ブルトン型チロシンキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットが含まれ、それは：ａ）式Ｉの化合物を含む第１の薬学的組成物；およびｂ）使用説明書を含む。
【００１４】
本発明には、医薬として用いるための、かつ、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患から選択され、かつブルトン型チロシンキナーゼに媒介される疾患または障害を治療する際に使用するための式Ｉの化合物が含まれる。
【００１５】
本発明には、免疫障害、癌、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害および神経疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用が含まれ、該医薬はブルトン型チロシンキナーゼを媒介する。
【００１６】
本発明には、式Ｉの化合物を作成する方法が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１ａ】６−クロロ−８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  １０１ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１の調製を示す図である。
【図１ｂ】３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１ｇおよび２，６−ジブロモ−４−フルオロベンジルアセテート  １０１ｊで出発する、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌの調製を示す図である。
【図２】４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １０２ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）イペラジン（ｉｐｅｒａｚｉｎｅ）−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０２の調製を示す図である。
【図３】２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４−フルオロ−６−（１−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １０３ｇで出発する、５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−｛（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）｝フェニル］−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−６−オン  １０３の調製を示す図である。
【図４】８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  １０４ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０４の調製を示す図である。
【図５】６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １０５ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０５の調製を示す図である。
【図６】４−（６−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １０６ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０６の調製を示す図である。
【図７】２−（５−フルオロ−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（２−オキソプロピル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０７ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０７の調製を示す図である。
【図８】（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド  １０８ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０８の調製を示す図である。
【図９】２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロベンゼンアミン  １０９ａで出発する、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−７−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０９の調製を示す図である。
【図１０】２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４−フルオロ−６−（９−オキソ−４，４−ジメチル−１，１０ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル）ベンジルアセテート  １１０ｇおよび６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンで出発する、１０−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン  １１０の調製を示す図である。
【図１１】（４−フルオロ−２−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテート  １０３ｇおよび６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミンで出発する、５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−６−オン  １１１の調製を示す図である。
【図１２】（４−フルオロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリン（ｔｒｉｎｅ）−５−イル｝−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテートおよび６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミンで出発する、５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ−［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−６−オン  １１２の調製を示す図である。
【図１３】（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝−４−フルオロ−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテート  １１３ｊおよび６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンで出発する、１０−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−９−オン  １１３の調製を示す図である。
【図１４】（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１４ｅおよび６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミンで出発する、２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １１４の調製を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
例となる実施態様の詳細な説明
これから本発明の特定の実施態様への言及を詳細に行う。その例は付随する構造および式に説明される。本発明は列挙される実施態様と併せて説明されるが、それらが本発明をそれらの実施態様に限定することを意図するものでないことは当然理解される。それに反して、本発明は、すべての代替形態、変更形態、および等価物を網羅することを意図し、それらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲の中に含まれる。当業者は、本明細書に記載されるものに類似または等価な多くの方法および材料を理解し、それらは本発明の実践において使用することができ得る。本発明は、記載される方法および材料に決して限定されない。万一、援用される文献、特許、および同様の材料の１以上が本願と異なるかまたは矛盾する場合には、限定されるものではないが、定義された用語、用語の使用法、記載される技術、または同様のものを含め、本願が支配する。別に定めのない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の方法および材料を、本発明の実践または試験において使用することができるが、適した方法および材料は、下に記載される。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参照文献は、参照によりその全文が本明細書に援用される。本願において使用される命名法は、別に指定のない限り、ＩＵＰＡＣ系命名法に基づく。
【００１９】
定義
置換基の数を示す場合、「一又は複数の」という用語は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換まで、すなわち、置換基による１つの水素の置き換えから最大すべての水素の置き換えまでの範囲をさす。用語「置換基」は、親分子の水素原子と置き換わった原子または原子団を示す。用語「置換された」は、特定基が一又は複数の置換基を有することを示す。任意の基が複数の置換基を有する可能性があり、考えられる様々な置換基が提供される場合、それらの置換基は、独立に選択され、同じである必要はない。用語「非置換の」は、特定基が置換基を有していないことを意味する。用語「場合によって置換されている」は、特定基が、置換されていないか、または考えられる置換基の群から独立に選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「一又は複数の」は、１つの置換基から可能な限り最大数の置換まで、すなわち、置換基による１つの水素の置き換えから最大すべての水素の置き換えまでを意味する。
【００２０】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和の直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基をさし、ここで、アルキル基は、場合によって、下に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキル基は１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等々が挙げられる。
【００２１】
本明細書において用いられる用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基をさし、ここで、アルキレン基は、場合によって、下に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキレン基は１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキレン基の例としては、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等々が挙げられる。
【００２２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖もしくは分枝鎖一価炭化水素基をさし、ここで、アルケニル基は、場合によって、本明細書に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく「シス型」および「トランス型」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。例としては、限定されるものではないが、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【００２３】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基をさし、ここで、アルケニレン基は、場合によって、本明細書に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「シス型」および「トランス型」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。例としては、限定されるものではないが、エチレニレンまたはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状または分枝状の一価炭化水素基をさし、ここで、アルキニル基は、場合によって、本明細書に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。例としては、限定されるものではないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等々が挙げられる。
【００２５】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖状または分枝状の二価炭化水素基をさし、ここで、アルキニレン基は、場合によって、本明細書に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。例としては、限定されるものではないが、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等々が挙げられる。
【００２６】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」および「シクロアルキル」は、単環として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）を有するかまたは二環として７〜１２個の炭素原子を有する一価非芳香族の飽和または部分不飽和環をさす。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列され得、９個または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配列され得る。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。単環式炭素環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が挙げられる。カルボシクリル基は、場合によって、本明細書に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されている。
【００２７】
用語「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」として例示的構造で表される。アリールには、飽和、部分不飽和環と縮合した芳香環を含む二環式基、または芳香族炭素環式環が含まれる。典型的なアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリール基は、場合によって、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で独立に置換されている。
【００２８】
用語「アリーレン」とは、親芳香環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を取り除くことにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリーレン基は、「Ａｒ」として例示的構造で表される。アリーレンには、飽和、部分不飽和環と縮合した芳香環を含む二環式基、または芳香族炭素環式環が含まれる。典型的なアリーレン基としては、限定されるものではないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導される基が挙げられる。アリーレン基は、場合によって、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００２９】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」は、本明細書では同義的に用いられ、３〜約２０個の環原子からなり、これらの少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和または部分不飽和の（すなわち、環内に一又は複数の二重結合および／または三重結合を有する）炭素環式基をさし、ここで、１個または複数個の環原子は、場合によって、下に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されている。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であり得、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系である。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章および第９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在まで）、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻および第２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環基が飽和、部分不飽和環、または芳香族の炭素環式もしくは複素環式環と縮合している基も含まれる。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−３−オン、ピロリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、Ｓ−ジオキソチオモルホリン−４−イル、アゾカン−１−イル、アゼチジン−１−イル、オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ（ａｚａｂｉｃｙｃｏ）［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられる。スピロ部分もまたこの定義の範囲内に含まれる。２個の環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例はピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書における複素環基は、場合によって、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基で独立に置換されている。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」は、５員環、６員環または７員環の一価芳香族基をさし、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（少なくとも一方の環は芳香族である）を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によって、本明細書に記載される一又は複数の置換基で独立に置換されている。
【００３１】
複素環またはヘテロアリール基は、結合可能な場所に炭素（炭素結合）、または窒素（窒素結合）により結合され得る。例として、限定されるものではないが、炭素により結合される複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２位、３位、４位、５位もしくは６位に、ピリダジンの３位、４位、５位もしくは６位に、ピリミジンの２位、４位、５位もしくは６位に、ピラジンの２位、３位、５位もしくは６位に、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位もしくは５位に、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２位、４位もしくは５位に、イソキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３位、４位もしくは５位に、アジリジンの２位もしくは３位に、アゼチジンの２位、３位もしくは４位に、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位に、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位もしくは８位に結合される。
【００３２】
例として、限定されるものではないが、窒素により結合される複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位に、イソインドールまたはイソインドリンの２位に、モルホリンの４位に、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位に結合される。
【００３３】
用語「治療する」および「治療」は治療的処置をさし、この場合、その目的は、関節炎または癌の発生または拡大などの望ましくない生理学的変化または障害を遅延させる（減少させる）ことである。本発明の目的において、有益なまたは望まれる臨床結果には、限定されるものではないが、検出できるか否かに関係なく、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩慢化、疾患状態の改善または一時的緩和、および寛解（部分寛解・完全寛解を問わない）が含まれる。用語「治療」はまた、治療を受けていない場合の予想生存期間と比較した生存期間の延長も意味し得る。治療を必要とする人には、前記状態または障害をもつ人が含まれる。
【００３４】
「治療上有効な量」という語句は、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減弱する、改善するもしくは消失させる、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発現を妨げるもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、医薬の治療上有効な量は、癌細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小する；末梢器官への癌細胞浸潤を阻止する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；腫瘍転移を阻止する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは、停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻止する；および／または癌に関連する１つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。医薬が増殖を妨げおよび／または既存の癌細胞を死滅させることができる程度に、それは細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であってよい。癌療法では、効力は、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【００３５】
本明細書において用いられる「炎症性障害」とは、過剰または無制御の炎症応答が過剰な炎症症状、宿主組織損傷または組織機能喪失をもたらすあらゆる疾患、障害または症候群をさし得る。また、「炎症性障害」は、白血球の流入および／または好中球走化性により媒介される病理学的状態もさす。
【００３６】
本明細書において用いられる「炎症」とは、組織の傷害または破壊によって引き起こされる局所的防御応答をさし、それは、有害物質および傷害を受けた組織の双方を破壊し、希釈しまたは隔てる（隔離する）働きをする。炎症は、特に、白血球の流入および／または好中球走化性と関連している。炎症は、病原生物およびウイルスの感染の結果によって、さらに、心筋梗塞または卒中後の外傷または再灌流、外来抗原に対する免疫応答、および自己免疫応答などの非感染性手段からも起こり得る。したがって、式Ｉの化合物での治療の影響を受けやすい炎症性障害は、特異的防御系の反応ならびに非特異的防御系の反応に関連した障害を包含する。
【００３７】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に対して反応する免疫系の構成要素をさす。特異的防御系の応答によって生じる炎症の例としては、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、およびＴ細胞によって媒介される遅延型過敏応答が挙げられる。慢性炎症性疾患、固形移植組織および臓器、例えば、腎臓および骨髄移植片の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。
【００３８】
本明細書において用いられる用語「非特異的防御系」は、免疫記憶能力のない白血球（例えば、顆粒球およびマクロファージ）によって媒介される炎症性障害をさす。少なくとも一部は、非特異的防御系の反応によって生じる炎症の例としては、成人（急性）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）または多臓器傷害症候群などの状態に関連した炎症；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性要素を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎、または卒中などの他の中枢神経系炎症性障害；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘発毒性が挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられる「自己免疫疾患」とは、組織傷害が、自己体成分に対する体液性応答または細胞性応答に関連している障害群のいずれをもさす。
【００４０】
本明細書において用いられる「アレルギー性疾患」とは、アレルギーによって生じるあらゆる症状、組織損傷または組織機能喪失をさす。本明細書において用いられる「関節炎疾患」とは、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とするあらゆる疾患をさす。本明細書において用いられる「皮膚炎」とは、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする大きな皮膚疾患群のいずれをもさす。本明細書において用いられる「移植片拒絶反応」とは、臓器または細胞（例えば、骨髄）などの移植された組織に対して向けられた、移植組織および周囲組織の機能喪失、疼痛、腫脹、白血球増加ならびに血小板減少を特徴とするあらゆる免疫反応をさす。本発明の治療的方法には、炎症細胞活性化に関連する障害の治療のための方法が含まれる。
【００４１】
「炎症細胞活性化」とは、炎症細胞（限定されるものではないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球および好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞および内皮細胞を含む）における、増殖性細胞応答の刺激（限定されるものではないが、サイトカイン、抗原もしくは自己抗体を含む）による誘発、可溶性メディエーター（限定されるものではないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイドもしくは血管作用性アミンを含む）の産生、または新しいもしくは増加した数のメディエーター（限定されるものではないが、主要ヒストコンパタビリティー抗原（ｍａｊｏｒ  ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｔｉｇｅｎｓ）もしくは細胞接着分子を含む）の細胞表面発現をさす。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つまたは組合せの活性化が炎症性障害の開始、永続または増悪の原因となり得るということは当業者に理解されるであろう。
【００４２】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、「非ステロイド系抗炎症薬」の頭字語であり、ＮＳＡＩＤは、鎮痛・解熱作用（上昇した体温を低下させ、痛みを和らげるが、意識障害を引き起こさない）を有し、また、より高い用量では、抗炎症作用（炎症を軽減する）を有する治療薬である。用語「非ステロイド系」は、（広範囲の作用の中でも特に）類似のエイコサノイド抑制性抗炎症作用を有するステロイド薬とこれらの医薬を区別するために用いられる。鎮痛薬としてのＮＳＡＩＤは非麻薬性であるという点で異例である。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、イブプロフェンおよびナプロキセンが挙げられる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛および炎症が生じている急性または慢性の状態の治療に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般的に、次の状態：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、炎症および組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛の症状緩和に適応される。大部分のＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の両方のイソ酵素を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体はホスホリパーゼＡ２によって細胞リン脂質二重層から誘導される）からのプロスタグランジンおよびトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは、（中でも特に）炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブが挙げられる。
【００４３】
用語「癌」は、一般に無制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物における生理学的状態をさすまたは説明する用語である。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病またはリンパ系悪性腫瘍が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平細胞癌（例えば、上皮扁平細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺扁平癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎部癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝部癌、肛門癌腫、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００４４】
「血液悪性腫瘍（Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ、英国用法では“Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ”  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」は、血液、骨髄およびリンパ節を冒す癌の種類である。それら３つは免疫系を通じて密接に関連しているため、それら３つのうちの１つを冒す疾患は残る２つも冒すことになることが多い：リンパ腫はリンパ節の疾患であるが、それは多くの場合骨髄へ広がり、血液を冒す。血液悪性腫瘍は悪性新生物（「癌」）であり、それらは一般的に、血液学および／または腫瘍学の専門医によって治療される。「血液学／腫瘍学」が内科の単一副専門分野であるセンターもあれば、それらを別部門とみなしている（外科腫瘍医および放射線腫瘍医もいる）センターもある。すべての血液学的障害が悪性（「癌性」）であるわけではなく；これらの他の血液状態は、血液病専門医によって管理されることもある。血液悪性腫瘍は、２つの主要な血液細胞系譜：骨髄細胞株およびリンパ系細胞株のいずれかに由来することが考えられる。骨髄細胞株は、通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージおよび肥満細胞を産生し；リンパ系細胞株は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および血漿細胞を産生する。リンパ腫、リンパ性白血病および骨髄腫はリンパ系に由来するが、一方、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに骨髄増殖性疾患は骨髄由来である。白血病には、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭＯＬ）および小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が含まれる。リンパ腫には、ホジキンリンパ腫（全４つのサブタイプ）および非ホジキンリンパ腫（全サブタイプ）が含まれる。
【００４５】
「化学療法薬」は、作用機序に関係なく、癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法薬群としては、限定されるものではないが：アルキル化剤、代謝拮抗物質、紡錘体毒である植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光感作物質およびキナーゼ阻害剤が挙げられる。化学療法薬には、「標的療法」および従来の化学療法に使用される化合物が含まれる。化学療法薬の例としては：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩファーマ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ−アベンティス）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、ファイザー）、シスプラチン（シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ番号４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・オンコロジー（米国ニュージャージー州プリンストン））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、シェリング・プラウ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））およびドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ならびにラパマイシンが挙げられる。
【００４６】
化学療法薬のさらなる例としては：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開第２００７／０４４５１５号）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ，アストラゼネカ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（ホリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ  ６６３３６、シェリング・プラウ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、ジョンソン＆ジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォールフリー）、パクリタキセルのアルブミン改変型ナノ粒子製剤（アメリカン・ファーマシューティカル・パートナーズ（米国イリノイ州シャンバーグ））、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ  ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ワイス）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、カンホスファミド（ｃａｎｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパおよびシクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（その合成類似体であるアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンを含���）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）などのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；ジネミシン、ジネミシンＡ；クロドロナートなどのビスホスホナート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの副腎皮質抑制剤；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍ��ｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、ロシュ）；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００４７】
「化学療法薬」の定義にさらに含まれるのは：（ｉ）抗エストロゲン薬および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）などの、腫瘍へのホルモン作用を調節するまたは阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフィンシトラート（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））を含めたもの；（ｉｉ）副腎でのエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；ファイザー）、ホルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）などのもの；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどのもの；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）などのプロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関係しているシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ  Ｉｎｃ．）などのもの；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤などのリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子療法ワクチンなどのワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）などのトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）などの血管新生阻害剤；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸および誘導体である。
【００４８】
「化学療法薬」の定義にさらに含まれるのは、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体医薬コンジュゲートであるゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）などの治療抗体である。
【００４９】
本発明のＢｔｋ阻害剤との組合せで化学療法薬としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては：アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ（ａｓｅｌｉｚｕｍａｂ）、アトリズマブ、バピノイズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ（ｃｅｄｅｌｉｚｕｍａｂ）、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ（ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ（ｍｏｔｏｖｉｚｕｍａｂ）、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ（ｎｏｌｏｖｉｚｕｍａｂ）、ヌマビズマブ（ｎｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ（ｐａｓｃｏｌｉｚｕｍａｂ）、ペクフシツズマブ（ｐｅｃｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ペクツズマブ（ｐｅｃｔｕｚｕｍａｂ）、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ（ｒａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ、レスリビズマブ（ｒｅｓｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、レシビズマブ（ｒｅｓｙｖｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シプリズマブ、ソンツズマブ（ｓｏｎｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タドシズマブ（ｔａｄｏｃｉｚｕｍａｂ）、タリズマブ、テフィバズマブ（ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、トシリズマブ、トラリズマブ（ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ  ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ツクシツズマブ（ｔｕｃｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、ウマビズマブ（ｕｍａｖｉｚｕｍａｂ）、ウルトキサズマブおよびビジリズマブが挙げられる。
【００５０】
「代謝物」とは、特定の化合物またはその塩の体内での代謝を通じて生成される産物である。化合物の代謝産物は、当技術分野で公知のルーチン技法を用いて同定することができ、それらの活性を、本明細書に記載されるような試験を用いて決定することができる。このような産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素的切断などによって生じ得る。したがって、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００５１】
用語「添付文書」は、適応症、用法、用量、投与、禁忌および／またはこのような治療薬の使用上の注意についての情報が記載されている、治療薬の商用包装に慣例上封入される使用説明書をさすために用いられる。
【００５２】
用語「キラル」は、自らの鏡像と重ね合わせることができない性質を有する分子をさし、一方で、用語「アキラル」は、自らの鏡像と重ね合わすことができる分子をさす。
【００５３】
用語「立体異性体」は、同一化学構造を有するが、原子または基の空間配置が異なる化合物をさす。
【００５４】
用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有する立体異性体をさし、これらの分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手法の下で分離し得る。
【００５５】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である、化合物の２つの立体異性体をさす。
【００５６】
本明細書において用いられる立体化学の定義および規則は、一般的に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を有する場合があり、そのため、異なる立体異性形が存在し得る。限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性形が本発明の一部を構成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性型で存在する、つまり、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際に、接頭語のＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（単数または複数）についての分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭語のｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の表れを示すために使用され、（−）または１は化合物が左旋性であることを意味する。接頭語として（＋）またはｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ぶこともでき、このような異性体の混合物は多くの場合エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がなかった場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性のない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物をさす。エナンチオマーは、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）などのキラル分割法によりラセミ混合物から分割することができる。分割されたエナンチオマーのキラル中心における配置の割り当ては、暫定的であり、例示目的で表１の構造で示されるが、立体化学の決定はＸ線結晶学的データなどを待つ。
【００５７】
用語「互変異性体」または「互変異性形」は、低エネルギー障壁によって相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をさす。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００５８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を示す。薬学的に許容可能な塩には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容可能な」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、および／またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合するものでなければならないことを示している。
【００５９】
用語「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸「メシラート」、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸（salicyclic acid）などの脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択される有機酸を用いて形成される薬学的に許容可能な塩を示す。
【００６０】
用語「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、有機塩基または無機塩基を用いて形成される薬学的に許容可能な塩を示す。許容される無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂などの、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【００６１】
「溶媒和物」とは、１種または複数種の溶媒分子と本発明の化合物の会合体または複合体をさす。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられる。
【００６２】
用語「ＥＣ５０」は、５０％有効濃度であり、インビボで特定の効果の最大値の５０％を得るのに必要な特定の化合物の血漿中濃度を示す。
【００６３】
用語「Ｋｉ」は、阻害定数であり、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを用いて測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）へと対数変換可能であり、これにより、値が高くなるほど効力が指数関数的に高くなることが示される。
【００６４】
用語「ＩＣ５０」は、５０％阻害濃度であり、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）へと対数変換可能であり、これにより、値が高くなるほど効力が指数関数的に高くなることが示される。ＩＣ５０値は、絶対値ではないが、実験条件、例えば、使用される濃度に依存し、チェン−プルソフ式を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）へと変換可能である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７３）２２：３０９９）。他の阻害率パラメーター、例えば、ＩＣ７０、ＩＣ９０なども算出することができる。
【００６５】
用語「この発明の化合物」および「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」には、式Ｉの化合物および立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグが含まれる。
【００６６】
式Ｉの化合物を含む、本明細書に示されるすべての式または構造は、そのような化合物の水和物、溶媒和物および多形、ならびにそれらの混合物を表すことも意図する。
【００６７】
式Ｉの化合物を含む、本明細書に示されるすべての式または構造は、非標識型だけでなく同位体標識型の化合物を表すことも意図する。同位体標識された化合物は、１個または複数個の原子が、選択される原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという点を除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出技術もしくは画像化技術、例えば、医薬もしくは基質の組織内分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線治療において有用であり得る。本発明の重水素標識または置換治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝・薬物動態）特性を有することができる。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝的安定性の増大によるある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ研究またはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに入手しやすい同位体標識試薬を使用することによって、下に記載される、スキームにまたは実施例および調製に開示されている手順を行うことにより調製することができる。さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、代謝的安定性の増大によるある種の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長または必要用量の減少または治療係数の改善をもたらすことができる。これに関連する重水素は式（Ｉ）の化合物における置換基と考えられることは理解される。このようなより重い同位体、具体的には、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定めることができる。本発明の化合物では、特定の同位体として具体的に示されていない原子はその原子の任意の安定同位体を表すことが意図される。特に断りのない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に示されていない場合、その位置には水素がその天然存在度同位体比で存在すると理解される。したがって、本発明の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に示された原子は重水素を表すことが意図される。
【００６８】
二環式ピペラジン化合物
本発明は、Ｂｔｋキナーゼによって調節される疾患、状態および／または障害の治療において有用である可能性のある、式Ｉａ〜Ｉｈを含む式Ｉの二環式ピペラジン化合物、およびその医薬製剤：
0005808869.tif 000003
Ｉ
またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、式中：
実線／破線の
0005808869.tif 000004
は、単結合もしくは二重結合を示し；
Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり；
Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであり；
Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の０個、１個、または２個がＮであり；
Ｙ１およびＹ２は、独立にＣＨおよびＮから選択され；
Ｙ３は、ＣまたはＮであり；
Ｙ４は、ＣＲ６、ＮまたはＮＨであり；
ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の１個、または２個がＮであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ならびに場合によりＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、１−ヒドロキシシクロプロピル、イミダゾリル、ピラゾリル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イル、およびアゼチジン−１−イルから選択され；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択されるか；
あるいは、２つのＲ５基は、３員、４員、５員、もしくは６員の炭素環または複素環を形成し；
あるいは、Ｒ５基およびＲ８基は、３員、４員、５員、もしくは６員の炭素環または複素環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ７は、以下の構造：
0005808869.tif 000005
0005808869.tif 000006
（式中、波線は結合部位を示す）から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジン−３−イル、オキセタン−３−イル、およびモルホリン−４−イルから選択され；
Ｚは、ＣＲ９またはＮであり；ここで、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００６９】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、式Ｉａ−Ｉｈの化合物が含まれる：
0005808869.tif 000007
【００７０】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ２であり、かつＸ３がＣＲ３であるものが含まれる。
【００７１】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＮであり、かつＸ３がＣＲ３であるものが含まれる。
【００７２】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、かつＸ３がＮであるものが含まれる。
【００７３】
式Ｉの化合物の例となる実施態様は、Ｘ１およびＸ３がＮである、Ｘ１およびＸ２がＮである、または、Ｘ２およびＸ３がＮである：から選択される。
【００７４】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｒ４が−ＣＨ２ＯＨであるものが含まれる。
【００７５】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｘ２がＣＲ２であり、かつＲ２がＦであるものが含まれる。
【００７６】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｘ１およびＸ３がＣＨであるものが含まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物の例となる実施態様には、Ｙ４がＣＲ６であり、かつＲ６がＣＨ３であるものが含まれる。
【００７８】
本発明の式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することができ、そのため異なる立体異性形で存在することができる。限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物などのその混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性形は、本発明の一部をなすことが意図される。
【００７９】
その上、本発明は、シス−トランス（幾何）異性体および立体配座異性体を含む、すべてのジアステレオマーを包含する。例として、式Ｉの化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス−形、ならびにその混合物は本発明の範囲の中に包含される。
【００８０】
本明細書中で示される構造において、特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合は、すべての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含められる。特定の立体配置を表す黒色の楔形または破線によって立体化学が明示されている場合、その立体異性体は、そのように明示され定義される。
【００８１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに、水、エタノール等々などの薬学的に許容可能な溶媒による溶媒和形態で存在してよく、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００８２】
また、本発明の化合物は、様々な互変異性型で存在することもでき、すべてのそのような形態が本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」とは、低いエネルギー障壁によって相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体をさす。例として、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体は、一部の結合電子の再編成による相互変換を含む。
【００８３】
生物学的評価
式Ｉの化合物の酵素活性（またはその他の生物活性）の阻害剤としての相対効果は、各々の化合物が予め定めた程度まで活性を阻害する濃度を求めることおよび次にその結果を比較することによって確立することができる。一般に、好ましい定量は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の定量は、当技術分野で公知の従来技法を用いて達成することができる。一般に、ＩＣ５０は、一連の濃度の研究中の阻害剤の存在下で所与酵素の活性を測定することにより定量され得る。次に、実験によって得た酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性（阻害剤の不在下の活性と比較）を示す阻害剤の濃度を、ＩＣ５０値とする。同様に、その他の阻害濃度は、活性を適切に定量することによって決定することができる。例として、一部の設定では、９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０などを確立することが望ましいことがある。
【００８４】
式Ｉの化合物を、標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイにより試験した（実施例９０１）。
【００８５】
式Ｉの化合物を試験するために使用することのできる標準的な細胞Ｂｔｋキナーゼアッセイの一般的な手順は、ラモス細胞Ｂｔｋアッセイである（実施例９０２）。
【００８６】
標準的な細胞Ｂ細胞増殖アッセイを用いて、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製したＢ細胞を用いて式Ｉの化合物を試験することができる（実施例９０３）。
【００８７】
標準的なＴ細胞増殖アッセイを用いて、Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製したＴ細胞を用いて式Ｉの化合物を試験することができる（実施例９０４）。
【００８８】
ＣＤ８６阻害アッセイは、８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製した全マウス脾細胞を用いて、式Ｉの化合物に対してＢ細胞活性の阻害について行うことができる（実施例９０５）。
【００８９】
Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイは、培養中の生存Ｂ−ＡＬＬ細胞の数を測定するために式Ｉの化合物に対して行うことができる（実施例９０６）。
【００９０】
ＣＤ６９全血アッセイは、表面ＩｇＭとヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭとの架橋によって活性化されたヒト全血中のＢリンパ球によるＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を定量するために、式Ｉの化合物に対して行うことができる（実施例９０７）。ＣＤ６９は、リンパ球遊走およびサイトカイン分泌に関与するＩＩ型のＣ型レクチンである。ＣＤ６９の発現は、白血球活性化および転写活性化を通じて起こるその迅速な誘導の最も初期の利用可能な指標の一つを表す。（Ｖａｚｑｕｅｚ  ｅｔ  ａｌ（２００９）Ｊｏｕｒ．  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９，２００９，ｄｏｉ：１０．４０４９／ｊｉｍｍｕｎｏｌ．０９００８３９）。選択的Ｂｔｋ阻害剤による抗原受容体刺激の濃度依存性阻害は、リンパ球活性化マーカーＣＤ６９の細胞表面発現を誘導する（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  １０７（２９）：１３０７５−１３０８０）。よって、選択的Ｂｔｋ阻害剤によるＣＤ６９阻害は、特定のＢ細胞障害の治療効力と相関している可能性がある。ＣＤ６９Ｈｕ血液  ＦＡＣＳ  ＩＣ７０値は、表１および２中の例となる式Ｉの化合物について示される。
【００９１】
式Ｉの例となる化合物の細胞障害活性または細胞分裂阻害活性は、細胞培養液において増殖性の哺乳類腫瘍細胞株を確立すること、式Ｉの化合物を添加すること、細胞を約６時間〜約５日の期間培養すること；および、細胞生存力を測定すること：により測定することができる（実施例９０８）。細胞に基づくインビトロアッセイは、生存力、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞毒性（ＥＣ５０）、およびアポトーシス誘導（カスパーゼ活性化）を測定するために使用され、血液悪性腫瘍および固形腫瘍に対する臨床的有効性を予測するのに有用であり得る。
【００９２】
式Ｉの化合物と化学療法薬との組合せのインビトロ効力は、実施例９０８の細胞増殖アッセイ；プロメガ社（米国ウィスコンシン州マディソン）より市販されているＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイによって測定することができる。この均質アッセイ法は、甲虫目ルシフェラーゼの組換え発現に基づき（米国特許第５５８３０２４号；米国特許第５６７４７１３号；米国特許第５７００６７０号）、代謝活性のある細胞の指標である、存在するＡＴＰの定量化に基づいて培養中の生存細胞の数を定量する（Ｃｒｏｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈ．  １６０：８１−８８；米国特許第６６０２６７７号）。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、９６または３８４ウェル形式で行って、それを自動化されたハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）で処理しやすくした（Ｃｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ（１９９５）ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ６：３９８−４０４）。均質アッセイ手順は、単一の試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）を、血清添加培地で培養した細胞に直接加えることを伴う。細胞の洗浄、培地の除去および複数のピペット工程は必要でない。このシステムは、試薬を添加し混合して１０分後に３８４ウェル形式でわずか１５細胞／ウェルを検出する。
【００９３】
均質な「添加−混合−測定」形式は、細胞溶解、および、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの生成をもたらす。ＡＴＰの量は、培養中に存在する細胞の数に正比例する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイは、ルシフェラーゼ反応により生じる「グロー型」の発光シグナルを生成し、それは用いる細胞種および培地に応じて通常５時間を超える半減期を有する。生存細胞は、相対発光単位（ＲＬＵ）に反映される。基質である甲虫ルシフェリンは、ＡＴＰのＡＭＰへの同時変換および光子の生成と同時に、組換えホタルルシフェラーゼにより酸化的に脱炭酸される。半減期が延長されることにより、試薬注入器を使用する必要性がなくなり、複数のプレートの連続的またはバッチモードの処理に対する柔軟性がもたらされる。この細胞増殖アッセイは、様々なマルチウェル形式（例、９６または３８４ウェル形式）とともに使用することができる。データは、ルミノメーターまたはＣＣＤカメラ撮像装置によって記録することができる。発光のアウトプットは、経時的に測定された相対光単位（ＲＬＵ）として提示される。
【００９４】
式Ｉの例となる化合物の抗増殖性有効性および化学療法薬との併用は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（実施例９０８）により、特定の血液腫瘍細胞株に対して測定される。ＥＣ５０値は、試験化合物および組合せに対して確立される。
【００９５】
表１および２中の例となる式Ｉの化合物は、本発明の方法に従って作成し、特徴づけ、そしてＢｔｋの阻害について試験したものであり、以下の構造および対応する名称を有する（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン９．０．１、およびＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ、バージョン１１．０、ケンブリッジソフト社、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）。２以上の名称が１つの式Ｉの化合物または中間体に関連づけられている場合、化学構造が化合物を定義するものとする。
【００９６】
0005808869.tif 000008
0005808869.tif 000009
0005808869.tif 000010
0005808869.tif 000011
0005808869.tif 000012
【００９７】
0005808869.tif 000013
0005808869.tif 000014
0005808869.tif 000015
【００９８】
式Ｉの化合物の投与
本発明の化合物は、治療される状態に適切などんな経路によって投与されてもよい。適した経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療には、化合物は、病巣内投与によって投与されてよく、それには灌流またはあるいは移植前に移植片と抑制剤とを接触させることが含まれる。好ましい経路が、例として、レシピエントの状態によって変動する可能性のあることは、当然理解される。化合物が経口投与される場合には、それは薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして処方されてよい。化合物が非経口投与される場合には、それは、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルとともに、かつ、下に詳述されるように、単位用量で注射可能な形態に処方されてよい。
【００９９】
ヒト患者を治療する用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇに及ぶ式Ｉの化合物であり得る。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍの化合物であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排出を含む、薬物動態および薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはそれよりも頻繁に投与されてよい。その上、毒性係数が投薬量および投与計画に影響を及ぼすこともある。経口投与する場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤を毎日またはそれよりも少ない頻度で指定された期間、経口摂取すればよい。この投与計画は、いくつかの治療サイクルの間繰り返してもよい。
【０１００】
式Ｉの化合物による治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、Ｂｔｋキナーゼに関連する細胞の異常な増殖、機能または行動から起こり、よって上に定義されるような本発明の化合物のそれへの投与を含む方法によって治療され得る疾患または障害、例えば、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経疾患などに罹患しているヒトまたは動物患者を治療するために有用である。癌に罹患しているヒトまたは動物患者も、上に定義されるような本発明の化合物のそれへの投与を含む方法によって治療され得る。患者の状態を、それによって改善または回復することができる。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、哺乳類の細胞、器官、または関連する病状、例えば、全身または局所炎症、関節リウマチなどの免疫炎症性疾患、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症状群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬などのインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断または治療に、かつ、一般的な関節保護作用に有用であり得る。
【０１０２】
また、本発明の方法には、関節炎疾患などの疾患、例えば、関節リウマチ、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、脊椎炎など；ベーチェット病；敗血症、敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、および毒素性ショック症候群；敗血症、心的外傷、または出血に続発する多臓器損傷症候群；眼障害、例えばアレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、および甲状腺関連眼疾患など；好酸球性肉芽腫；肺または呼吸器の障害、例えば喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症性疾患（例、慢性閉塞性肺疾患）、ケイ肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、および肺の酸素毒性など；心筋、脳、または四肢の再灌流傷害；嚢胞性線維症などの線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；自己免疫疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、一部の形態の糖尿病、およびレイノー症状群など；ならびに、移植拒絶障害、例えばＧＶＨＤおよび同種移植片拒絶など；慢性糸球体腎炎；炎症性腸疾患、例えば慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性腸炎など；炎症性皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、またはじんま疹など；感染に起因する発熱および筋肉痛；中枢もしくは末梢神経系の炎症性疾患、例えば髄膜炎、脳炎、および軽症の外傷に起因する脳もしくは脊髄損傷など；シェーグレン症状群；白血球の血管外漏出を伴う疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介性疾患；血液量減少性ショック；Ｉ型糖尿病；急性および遅延型過敏症；白血球悪液質および転移に起因する疾患状態；熱傷：顆粒球輸血関連症候群；ならびにサイトカイン誘導性毒性を治療することも含まれる。
【０１０３】
また、本発明の方法には、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌（ｃｅｒｖｉｘ）、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽腫、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ）、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｓ）、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆道癌、腎臓癌、膵癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ）、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞種、口腔癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓および肝内胆管癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓および腎盂癌、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｃｅｒｖｉｘ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄性白血病、口腔咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸腺腫（ｖｉｌｌｏｕｓ  ｃｏｌｏｎ  ａｄｅｎｏｍａ）から選択される癌を治療することも含まれる。
【０１０４】
本発明の方法は、再灌流傷害、すなわち、組織または器官が虚血期間とそれに続く再灌流を経験する状況から生じる傷害、にあるかまたは再灌流傷害に供され得る被験体を治療する際に有用性を有することができる。用語「虚血」とは、動脈血の流入の閉塞に起因する局所の組織貧血をさす。一過性虚血の後の再灌流は、特徴的に好中球の活性化および患部での血管内皮を通る遊出をもたらす。活性化好中球の蓄積は、次に、反応性酸素代謝物の生成をもたらし、これが関与する組織または器官の構成成分を損傷する。この「再灌流傷害」という現象は、一般に血管の発作（全般的および局所虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血もしくは梗塞、臓器移植、および脳血管攣縮などの状態に関連している。説明するために、再灌流傷害は、心臓バイパス手順の終わりに、または心停止の間に生じ、この時心臓は、ひとたび血液を受け取ることを妨げられ、再灌流を始める。Ｂｔｋ活性の阻害は、このような状況において再灌流傷害損傷の量の低減をもたらし得ると期待される。
【０１０５】
医薬製剤
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置に使用するために、通常、標準的な薬務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含む薬学的組成物が提供される。
【０１０６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適した担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性のポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物への投与が安全（ＧＲＡＳ）であると当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的には、安全な溶媒は水などの無毒の水性溶媒および水に可溶性または混和性である他の無毒の溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ３００）などおよびそれらの混合物が挙げられる。また、製剤は、一又は複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および医薬（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の外観をよくするまたは医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための他の公知の添加剤も含むことができる。
【０１０７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または本化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成剤との錯体）を、上記の賦形剤の一又は複数の存在下で適した溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、容易に制御可能な医薬の投薬量を提供し、患者が規定の治療計画を順守できる医薬投与形に製剤化される。
【０１０８】
適用のための薬学的組成物（または製剤）は、医薬を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。一般的には、分配用物品には、その中に医薬製剤が適切な形態で入れられている容器が含まれる。適した容器は当業者に周知であり、それには例えば、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等々などの材料が含まれる。また、容器は、包装の内容物への不注意な接触を防止するための不正開封防止構成を備えていてもよい。さらに、容器には、容器内容物が記載されているラベルが貼られている。また、そのラベルには適切な注意事項が付記されていてもよい。
【０１０９】
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路および種類に向けて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、場合により、凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液として、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤または安定剤と混合してもよい（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．  Ｅｄ．）。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨおよび所望の純度で、生理学上許容される担体、すなわち、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することにより行うことができる。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であってよい。酢酸バッファー中、ｐＨ５での製剤化が適した実施態様である。
【０１１０】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤または水溶液として保存することができる。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物は、適正な医療行為と矛盾しない様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、治療過程、ビヒクルおよび投与経路で、製剤化、投薬および投与される。これに関連して考慮する因子としては、治療される特定の障害、治療を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュールおよび医師に知られている他の因子が挙げられる。投与される化合物の「治療上有効な量」は、そのような考慮事項によって管理され、過剰増殖性障害を改善または治療するために必要な最小限の量である。
【０１１２】
一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の、用量あたりの初期の医薬上有効な量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、すなわち、１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．１〜２０ｍｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１３】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに無毒であり、リン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が含まれる。また、活性医薬品成分は、例えば、コアセルベーション技術によりまたは界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中またはマクロエマルジョン中に封入してもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．  Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１１４】
式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適した例としては、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形物、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（ＵＳ  ３７７３９１９）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なマイクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマーおよびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１１５】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位投与形で与えることができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。技術および製剤は、一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、有効成分と、一又は複数の補助成分に相当する担体とを会合させる工程を包含する。一般的には、製剤は、有効成分と、液体担体または微細固体担体またはそれらの両方とを、均一かつ密に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。
【０１１６】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、所定量の式Ｉの化合物を各々含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として調製することができる。圧縮錠は、適した機械において、場合により、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合されている、粉末または顆粒などの自由流動性形態の有効成分を圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、適した機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた有効成分粉末の混合物を成形することによって作成することができる。錠剤は、場合により、コーティングまたは刻み目を施すことができ、場合により、錠剤から有効成分の緩慢な放出または制御放出が得られるように製剤化される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤は、経口使用用に調製することができる。経口使用を目的とする式Ｉの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造について当技術分野に知られているいずれかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有してよい。錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容可能な賦形剤と混合した有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、素錠であってよいし、またはマイクロカプセル封入を含む公知の技術によってコーティングを施して、胃腸管内での崩壊および吸着を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続作用を与えてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料は単独でまたはワックスとともに用いることができる。
【０１１７】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療では、製剤は、好ましくは、有効成分（単数または複数）を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として適用される。軟膏剤で製剤化される場合、有効成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリーム剤で製剤化することもできる。所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）ならびにそれらの混合物を含んでよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患部位を通じての有効成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むものである。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。相は単に乳化剤をむだけであってもよいが、望ましくは、それは少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油の一方との、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤とともに含められる。また、油および脂肪の両方を含めることも好ましい。まとめると、一又は複数の安定剤を含むまたは含まない一又は複数の乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、ワックスは油および脂肪ともに、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤および乳剤安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１８】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムなどの懸濁化剤、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁剤は、一又は複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤、および一又は複数の甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【０１１９】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は、無菌の注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上に述べた適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術に従って製剤化されてよい。また、無菌の注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などであってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水溶液がある。その上、無菌の硬化油を溶媒または懸濁媒質として慣用的に用いてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの無刺激硬化油を用いてもよい。その上、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能物質の調製において同様に使用することができる。
【０１２０】
担体材料と組み合わせて単一剤形を作成することのできる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例として、ヒトへの経口投与を目的とする持続放出型製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）に変動し得る適切かつ便宜な量の担体材料と配合されたおよそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。薬学的組成物は、投与のために簡単に測定できる量を与えるように調製することができる。例として、静脈内注入を目的とする水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適した容量の注入が行えるように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの有効成分を含有することができる。
【０１２１】
非経口投与に適した製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性無菌懸濁剤が含まれる。
【０１２２】
また、眼への局所投与に適した製剤には、有効成分が適した担体、特に、有効成分のための水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、このような製剤中に、約０．５〜２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１２３】
口内の局所投与に適した製剤には、香味付けがなされた基剤、通常は、スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適した液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤が含まれる。
【０１２４】
直腸投与用の製剤は、例えば、ココア乳脂またはサリチル酸塩を含む適した基剤を含む坐剤として与えることができる。
【０１２５】
肺内投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズ（０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどのようなミクロン増分で０．１〜５００ミクロンの間の範囲内の粒子サイズを含む）を有し、肺胞嚢に達するように、鼻道からの急速吸入によりまたは口からの吸入により投与される。適した製剤には、有効成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾール投与または乾燥粉末投与に適した製剤は、慣用法によって調製することができ、下に記載されるような障害の治療または予防においてこれまで使用されている化合物などのその他の治療薬とともに送達することができる。
【０１２６】
経膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提示することができる。
【０１２７】
製剤は、単位用量または多用量型の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに詰めることができ、使用直前に、注射用の無菌液体担体、例えば水、の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席注射液剤および懸濁剤は、上記の種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書上文に列挙したような一日量もしくは一日量の分割単位、またはその適切な分率の有効成分を含有する製剤である。
【０１２８】
本発明はさらに、上に定義される少なくとも１つの有効成分を獣医学用担体とともに含むことから獣医学用である組成物を提供する。獣医学用担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、その他の点で不活性であるかまたは獣医学分野において許容されかつ有効成分と適合する固体、液体または気体の材料であってよい。これらの獣医学用組成物は、非経口的に、経口的に、または任意のその他の所望の経路によって投与されてよい。
【０１２９】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独で、あるいは、本明細書に記載される疾患または障害、例えば炎症または過剰増殖性障害（例、癌）の治療のためのその他の治療薬と組み合わせて用いることができる。ある種の実施態様では、式Ｉの化合物は、医薬組合せ製剤または併用療法としての投薬計画において、抗炎症性または抗過剰増殖性を有するか、あるいは炎症、免疫応答障害、または過剰増殖性障害（例、癌）を治療するのに有用な、追加の第２の治療化合物と組み合わされる。この追加の治療薬は、抗炎症薬、免疫調節薬、化学療法薬、アポトーシス−エンハンサー、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、肝疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、および免疫不全障害を治療するための薬剤であってよい。この第２の治療薬は、ＮＳＡＩＤ抗炎症薬であってよい。この第２の治療薬は、化学療法薬であってよい。医薬組合せ製剤または投薬計画のこの第２の化合物は、好ましくはそれらが相互に有害な影響を及ぼさないように、式Ｉの化合物に相補的な活性を有する。そのような化合物は、意図する目的に効果的な量で組合せ製剤中に適切に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療薬と組み合わせて含む。
【０１３０】
併用療法は、同時または連続的な投与計画として投与されてよい。順次投与される場合には、組合せ製剤は、２回またはそれ以上の投与で投与されてよい。併用投与には、別々の製剤または単一の医薬製剤を用いる同時投与、およびいずれかの順序での連続投与が含まれ、その際、両方（またはすべての）活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい
【０１３１】
上記の同時投与される薬剤のいずれかに適した投薬量は、現在使用されているものであり、新しく同定された薬剤およびその他の治療薬または治療の併用作用（相乗作用）に応じて低下させてもよい。
【０１３２】
併用療法は「相乗作用」をもたらすことができ、「相乗的である」ことが証明される。すなわち、複数の有効成分が一緒に使用された場合に達成される効果は、それらの化合物を別々に使用することで生じる効果の合計よりも大きい。相乗作用は、有効成分が：（１）同時に処方され投与されるか、または組み合わされた単位投薬製剤で同時に送達される場合；（２）別々の製剤として交互にまたは並行して送達される場合；あるいは（３）何らかのその他の投与計画による場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗作用は、化合物が、例えば、別々のシリンジ、別々の丸剤もしくはカプセル剤、または別々の輸液中の異なる注入によって順次投与または送達される場合に達成されてよい。一般に、交互療法の間、各々の有効成分の効果的な投薬量は、順次、すなわち連続的に投与されるが、併用療法では、２またはそれ以上の有効成分の効果的な投薬量は、一緒に投与される。
【０１３３】
治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載されるものなどのその他の治療薬、ホルモン薬または抗体薬と組み合わせてもよいし、同様に外科的療法および放射線療法と組み合わせてもよい。よって本発明に従う併用療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与、ならびに少なくとも１つのその他の癌の治療方法の使用を含む。式（Ｉ）の一又は複数の化合物およびその他の一又は複数の薬学的に活性な治療薬の量、ならびに投薬の相対的なタイミングは、所望の併用治療の効果を実現するために選択されることになる。
【０１３４】
式Ｉの化合物の代謝物
また、本発明の範囲内には、本明細書に記載される式Ｉのインビボ代謝産物が含まれる。そのような産物は、例として、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等々から生じることがある。したがって、本発明には、その代謝産物を生じるのに十分な時間、本発明の化合物と哺乳動物とを接触させることを含むプロセスにより生じる化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝物が含まれる。
【０１３５】
代謝産物は、一般に、本発明の化合物の放射性標識（例、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体を調製し、それを検出可能な用量（例、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどに非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（一般に約３０秒〜３０時間）置き、かつ、その変換産物を尿、血液またはその他の生体試料から単離することにより同定される。これらの産物は標識されているので容易に単離される（その他の産物は代謝物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行う。代謝産物は、それらがインビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１３６】
製造品
本発明のもう一つの実施態様では、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含有する製造品、または「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを含む容器を含む。キットは、容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書をさらに含んでよい。用語「添付文書」は、適応症、用法、用量、投与、禁忌および／またはそのような治療薬の使用上の注意についての情報が記載されている、治療薬の商用包装に慣例上封入される使用説明書をさすために用いられる。適した容器としては、例として、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが挙げられる。容器はガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されてよい。容器は、状態を治療するために効果的な式Ｉの化合物またはその製剤を保持することができ、かつ、無菌のアクセスポートを有してよい（例として、容器は皮下注射針で孔をあけることのできるストッパーを有する静脈用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は式Ｉの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が選択される状態、例えば癌などを治療するために使用されることを示す。その上、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が障害、例えば過剰増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛または神経外傷性の疾患もしくはイベントなどを有する患者であることを示してもよい。一実施態様では、ラベルまたは添付文書は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖に起因する障害を治療するために使用され得ることを示す。また、ラベルまたは添付文書は、その他の障害を治療するために組成物を使用することができることを示してもよい。あるいは、または加えて、製造品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などを含む第２の容器をさらに含んでよい。それは、その他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的および使用者の見地から望ましいその他の材料をさらに含んでよい。
【０１３７】
キットは、式Ｉの化合物および、存在する場合、第２の医薬製剤の投与のための指示書をさらに含んでよい。例として、キットが式Ｉの化合物を含む第１の組成物および第２の医薬製剤を含む場合、キットは、第１および第２の薬学的組成物のそれを必要とする患者への同時、順次または別々の投与のための指示書をさらに含んでよい。
【０１３８】
もう一つの実施態様では、キットは、式Ｉの化合物の固体経口形態、例えば錠剤またはカプセル剤などの送達に適している。そのようなキットには、好ましくはいくつかの単位投薬量が含まれる。そのようなキットには、意図する使用順序に向けられた投薬量を有するカードを含めることができる。そのようなキットの一例は、「ブリスター包装」である。ブリスター包装は、包装業界において周知であり、医薬単位剤形の包装に広く使用されている。必要に応じて、例として数字、文字、またはその他のマークの形態で、またはこれらの投薬量が投与され得る治療スケジュールの日を示す、カレンダーの挿入によって、記憶の補助を提供することができる。
【０１３９】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物が含まれている第１の容器；および場合によって（ｂ）第２の医薬製剤が含まれている第２の容器を含むことができ、この第２の医薬製剤は、抗過剰増殖活性をもつ第２の化合物を含む。あるいは、または加えて、キットは、薬学的に許容可能な緩衝液、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などを含む第３の容器をさらに含んでよい。それは、その他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的および使用者の見地から望ましいその他の材料をさらに含んでよい。
【０１４０】
キットが式Ｉの組成物および第２の治療剤を含む特定のその他の実施態様では、キットは、分割された瓶または分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）などの別々の組成物を含有するための容器を含んでよいが、別々の組成物は、単一の分割されていない容器に含められてもよい。一般に、キットは、別々の構成成分の投与のための指示書を含む。キットの形態は、別々の構成成分が異なる剤形（例、経口および非経口）で投与されることが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方する医師が組合せの個別の構成成分の容量設定を望む場合に特に有利である。
【０１４１】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、特に本明細書に含まれる説明を考慮して、化学分野において周知のプロセス、および、その各々が参照により明示的に本明細書に援用される、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９７，ｅ．ｇ．  ｖｏｌｕｍｅ  ３；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（９）：１９１０−１６，（１９８５）；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４１：１０５２−６０，（１９５８）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０（１２）：１３２８−３１，（１９９０）：に記載されるその他の複素環のためのプロセスに類似のプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発物質は、通常、アルドリッチ・ケミカルズ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販の供給源より入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例、一般に、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．  １−２３，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−２００６ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（補遺を含む）に記載される方法により調製される（また、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）。
【０１４２】
式Ｉの化合物、必要な試薬および中間体を合成する際に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は、当技術分野で公知であり、それには、例として、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ  ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；および  Ｌ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその以降の版に記載されるものが挙げられる。
【０１４３】
式Ｉの化合物は、１つずつ調製してもよいし、あるいは、少なくとも２個、例として５〜１，０００個の化合物、または１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製してもよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法によるか、あるいは、液相または固相化学のいずれかを用いる複数の平行合成により、当業者に公知の手順によって調製されてよい。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１４４】
図面および実施例において、式Ｉの化合物を調製するための例となる方法が提供される。当業者は、式Ｉの化合物を合成するためにその他の合成経路を使用することもできることを理解するであろう。具体的な出発物質および試薬が図面および実施例において示され考察されているが、多様な誘導体および／または反応条件を得るためにその他の出発物質および試薬に容易に置き換えることができる。その上、記載される方法により調製された例となる化合物の多くは、当業者に周知の従来化学を用いて、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物を調製する際、中間体の遠隔官能性（例、第一級または第二級アミン）の保護が必要であることがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能性の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。適したアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明には、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１４６】
式Ｉの化合物の調製に有用な試験手順、中間体および試薬は、参照によりその全文が本明細書に援用される、２０１１年５月６日出願の米国特許出願第１３／１０２７２０号、「ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＡＺＡ−ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」、に見出すことができる。
【０１４７】
図１〜１４は、式Ｉの化合物１０１−１１５の、より詳細には実施例１０１−１１４に記載される、例となる実施態様の合成を説明するものであり、その他の式Ｉの化合物の調製に有用であり得る。
【０１４８】
一般的な準備手順
一般手順：鈴木カップリング
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【０１４９】
鈴木型カップリング反応は、式Ｉの化合物およびＡ−３などの中間体の環を結合する炭素−炭素結合を形成するために有用である（Ｓｕｚｕｋｉ（１９９１）Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ６３：４１９−４２２；Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ（１９７９）Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９５（７）：２４５７−２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ（１９９９）Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ５７６：１４７−１６８）。鈴木カップリングは、ヘテロアリールハロゲン化物、例えばＢ−２またはＢ−４などと、Ａ−１またはＡ−２などのボロン酸との、パラジウムに媒介されるクロスカップリング反応である。例として、Ｂ−２は、約１．５当量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と合し、水および等容積のアセトニトリル中１モル溶液として約３当量の炭酸ナトリウムに溶解させることができる。触媒量、またはそれよりも多い量の低原子価パラジウム試薬、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを添加する。一部の例では、水層のｐＨを調節するために酢酸カリウムが炭酸ナトリウムの代わりに使用される。次に、反応物を約、圧力下、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ（スウェーデン、ウプサラ））中で１０〜３０分間約１４０〜１５０℃に加熱する。内容物を酢酸エチル、または別の有機溶媒で抽出する。有機層の蒸発後、ホウ素エステルＡ−１は、シリカで、または逆相ＨＰＬＣにより精製されてよい。置換基は、定義される通りであるか、あるいはその保護された形態または前駆体である。同様に、臭化物中間体Ｂ−４は、ボロニル化（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｅｄ）されてＡ−２を得ることができる。
【０１５０】
Ｂ−２およびＡ−２の、またはＡ−１およびＢ−４の鈴木カップリングにより、式Ｉの化合物または中間体Ａ−３が得られる。ボロン酸エステル（または酸）（１．５当量）Ａ−１またはＡ−２、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０５当量）などのパラジウム触媒を、ハロ中間体（１当量）Ｂ−２またはＢ−４の、アセトニトリルおよび１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（アセトニトリルと等容積）中の混合物に添加する。反応混合物をマイクロ波中で約１５分間約１５０℃に加熱する。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了した時を示す。水を混合物に添加し、沈殿生成物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ａ−３を得る。置換基は、定義される通りであるか、あるいはその保護された形態または前駆体である。
【０１５１】
多様なパラジウム触媒を鈴木カップリング工程中に使用することができる。様々な低原子価、Ｐｄ（ＩＩ）およびＰｄ（０）触媒を鈴木カップリング反応で使用することができ、それには、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ  ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、Ｃｌ２Ｐｄ［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｃｌ２Ｐｄ（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（フリル）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＭｅＰｈ２）２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、Ｃｌ２Ｐｄ［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびカプセル化触媒Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）３０、Ｐｄ  ＥｎＣａｔ（商標）ＴＰＰ３０、およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０（米国特許出願公開第２００４／０２５４０６６号）が含まれる。
【０１５２】
一般手順：ブッフバルト反応
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【０１５３】
ブッフバルト反応は、６−ブロモ中間体Ｂ−１をアミノ化するのに有用である（Ｗｏｌｆ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ（２００４）Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  １０：４２３；Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｊｏｕｒ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１６：５９６９−５９７０）。ＤＭＦ中のハロ中間体Ｂ−１の溶液に、適切なアミンＲ５−ＮＨ２（２００モル％）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０モル％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５モル％）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、ＣＡＳ登録番号１６１２６５−０３−８、１０モル％）を添加する。反応を圧力下、マイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ（スウェーデン、ウプサラ））中で約３０分間、約１１０℃に加熱する。得られる溶液を真空濃縮してＢ−２を得る。その他のパラジウム触媒およびホスフィンリガンドも有用であり得る。
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【０１５４】
Ｎ−ヘテロアリールアミド中間体Ｂ−４も、ブッフバルト条件下で、環状アミド中間体（Ｒ７）、例えば、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１ｇおよびヘテロアリールジブロミドＢ−３などによって調製することができる。
【０１５５】
分離方法
式Ｉの化合物を調製する方法では、反応生成物を相互に、かつ／または出発物質から分離することが有利であり得る。各々の工程または一連の工程の目的生成物は、当技術分野で一般的な技法によって所望の程度の均質性まで分離および／または精製される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例として：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析用；擬似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技法を含むいくつかの方法を含むことができる。
【０１５６】
別の種類の分離方法は、目的生成物、未反応出発物質、反応副生成物、または同類のものと結合するかまたは別の方法で分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを伴う。そのような試薬には、活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体、または同類のものなどの吸着剤または吸収剤が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、抗体などの結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルなどの選択的キレート剤、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）、または同類のものであってよい。分離の適切な方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または不在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性等々によって決まる。
【０１５７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換すること（例、加水分解すること）によって分離することができる。また、一部の本発明の化合物は、アトロプ異性体（例、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１５８】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いるジアステレオマーの形成などの方法を用いて、ラセミ混合物の分解により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．  Ｈ．，（１９７５）Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶またはその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）直接キラル条件下での実質的に純粋であるかまたは富化された立体異性体の分離：を含む、任意の適した方法により分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，」  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照されたい。
【０１５９】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等々などのエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、酸性の官能性、例えばカルボン酸およびスルホン酸などを有する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離には、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸などの添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１６０】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質をキラル化合物の１個の鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成する（Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．  ３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体などと反応させ、それに続いてジアステレオマーの分離および加水分解によって純粋または富化鏡像異性体を得ることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例、（−）メンチルクロロホルメートを塩基の存在下で、またはラセミ混合物のモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．（１９８２）４７：４１６５）を作成し、２つのアトロプ異性鏡像異性体またはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に続く順相および逆相クロマトグラフィーにより分離および単離することができる（国際公開第９６／１５１１１号）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離することができる（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，（１９９０）５１３：３７５−３７８）。富化または精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子をもつその他のキラル分子を区別するために使用される方法に、例えば旋光度および円偏光二色性などよって区別することができる。
【実施例】
【０１６１】
実施例１０１ａ  ６−クロロ−８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  １０１ａ
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３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（Ｈ２Ｏ中５０％、１２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の混合物を、５０℃で一晩加熱した。次に、それを室温まで冷却し、濃縮させた。アセトン（３０ｍＬ）を残留物に添加し、得られる混合物を２時間急速に撹拌した。得られる固体を濾過により回収し、乾燥させて１０１ａを黄色の固体として得た（１０．０ｇ、８９％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）
【０１６２】
実施例１０１ｂ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン  １０１ｂ
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１０１ａ（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を、窒素下１２時間、１００℃で加熱した。次にそれを濾過し、真空蒸発させた。残留物を、１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムにより精製して、１０１ｂを緑色の固体として得た（１．５ｇ、４４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４３。
【０１６３】
実施例１０１ｃ  ２，２，２−トリクロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノン  １０１ｃ
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マグネチックスターラー、凝縮器および窒素入口を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール（３．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、トリクロロアセチルクロライド（１３．５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）を装入した。溶液を８５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、収率１００％（６．５０ｇ）の１０１ｃを黒色の半固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
実施例１０１ｄ  ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  １０１ｄ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０１ｃ（６．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ）を装入した。溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率１００％（４．８０ｇ）の１０１ｄを褐色の固体として得た：融点７０〜７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １９４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
実施例１０１ｅ  １−（シアノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  １０１ｅ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した１２５ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０１ｄ（５．７６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を装入した。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル（１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（４５０ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率５５％（３．８０ｇ）の１０１ｅを黄色の半固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
実施例１０１ｆ  １−（２−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  １０１ｆ
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２００ｍＬパール反応器ボトルを窒素でパージし、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、乾重１．２８ｇ）、１０１ｅ（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、１２％塩酸（６．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（６０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）を装入した。ボトルにパール水添器を取り付け、排気し、水素ガスを５０ｐｓｉの圧力まで装入し、６時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトルの中に装入した。珪藻土濾過剤（セライト（登録商標）５２１、４．０ｇ）を添加し、混合物を、セライト５２１のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（５ｍＬ）でトリチュレートして、収率７１％（１．７１ｇ）の１−（２−アミノエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル  １０１ｆを白色固体として得た：融点１０２〜１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ，２Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
実施例１０１ｇ  ３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１ｇ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０１ｆ（１．８０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（１．５５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）を装入した。混合物を５５℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率４２％（６０５ｍｇ）の１０１ｇを白色固体として得た：融点２０７〜２０９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】
実施例１０１ｈ  ２，６−ジブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド  １０１ｈ
１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の−３５℃で冷却した無水トルエン（３００ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（８４ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）の溶液を、内部温度を−２５℃よりも低く維持しながら３０分にわたって添加した。透明な褐色の溶液が得られ、撹拌を１．５時間−２５℃で継続した。次に、無水ＤＭＦ（３４ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ）を、３０分の時間にわたり添加した。反応混合物を１０℃（室温）まで１時間にわたって温め、この温度で１．５時間撹拌した。次にそれを３．０Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、それに続いて酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１〜２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｈを白色固体として得た（２０ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）
【０１６９】
実施例１０１ｉ（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール  １０１ｉ
１０１ｈ（２０ｇ、７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（１０℃）で４時間撹拌し、ＴＬＣは、出発材料が消失したことを示した。反応をＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ、１Ｍ）によってクエンチし、大部分のＥｔＯＨが蒸留されるまで真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルによって抽出した（５００ｍＬ×３）。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（５０：１〜２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｉを白色固体として得た（１５ｇ、７５％）。ＭＳ：［Ｍ−ＯＨ］＋２６７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）
【０１７０】
実施例１０１ｊ  ２，６−ジブロモ−４−フルオロベンジルアセテート  １０１ｊ
１０１ｉ（２０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（８．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８．３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消失したことを示した。反応を真空で蒸発させ、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５０：１〜２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｊを白色固体として得た（２０ｇ、８７％）。ＭＳ：［Ｍ−Ｏａｃ］＋２６７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
実施例１０１ｋ  ２−ブロモ−４−フルオロ−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １０１ｋ
マグネチックスターラーを装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１０１ｇ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１０１ｊ（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）を装入した。系を排気した後、Ｎ２を再び充満させた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｋを白色固体として得た（５．２ｇ、６０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）
【０１７２】
実施例１０１ｌ  ４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌ
マグネチックスターラーを装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１０１ｋ（３．８ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、（ＰｉｎＢ）２（１１ｇ、４３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を装入した。系を排気した後、Ｎ２を再び充満させた。還流冷却器をフラスコに取り付け、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を５：１石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１ｌを黄色の固体として得た（３．２ｇ、７７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３。
【０１７３】
実施例１０１  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１
２５ｍＬの密封管に、１０１ｂ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、１０１ｌ（４２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に懸濁されたＰｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を装入した。混合物を、マイクロ波照射下で１時間、１４０℃で加熱した。次にそれを蒸発させ、残留物を、１０：１  塩化メチレン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムにより精製して粗生成物を得、それを１：４  水／ＣＨ３ＣＮ中、０．３％のＮＨ４ＨＣＯ３で溶離する逆相Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによりさらに精製して、１０１を黄色の固体として得た（１５０ｍｇ、２８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋６２１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．５，４Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７１（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
実施例１０２ａ  ４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０２ａ
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マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  １０１ａ（３．７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を装入した。キサントホス（３１２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４９４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下５時間、１００℃で加熱した。この後、反応を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、１００：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムで精製して、１０２ａ（１．８ｇ、７８％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２９。
【０１７５】
実施例１０２ｂ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン  １０２ｂ
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化合物１０２ａ（１．７５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、室温で５時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、１０２ｂ（１．２ｇ、８１％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２９。
【０１７６】
実施例１０２ｃ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン  １０２ｃ
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１０２ｂ（０．７７３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．１８９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および塩化亜鉛／Ｅｔ２Ｏ（３．５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の混合物を、５０〜６０℃で５時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、５：１ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０２ｃ（２００ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５。
【０１７７】
実施例１０２  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）イペラジン（ｉｐｅｒａｚｉｎｅ）−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０２
１０２ｃ（１８０ｍｇ、０．４６８ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１ｌ（２２５ｍｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波中で１４０℃で１時間加熱した。次に、固体を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の固体を得、それを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１０２を白色固体として得た（３６ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９１（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．８６（ｔ，Ｊ＝９，１Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３０（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０１７８】
実施例１０３ａ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド  １０３ａ
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マグネチックスターラーを装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（８０ｍＬ）、およびＤＭＦ（６０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を装入し、０℃に冷却した。得られる溶液に、塩化オキサリル（２．３１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、反応を室温まで温め、２時間撹拌した。この後、反応を減圧下で濃縮乾固した。得られる白色の固体を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．６１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を次に添加した。添加が完了した後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を水（１００ｍＬ）、それに続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、収率８８％の１０３ａ（３．２９ｇ）を白色固体として得た：融点３６〜３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２６．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７９】
実施例１０３ｂ  ３−クロロ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン  １０３ｂ
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マグネチックスターラーを装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、１０３ａ（２．７０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）を装入し、溶液をアセトン／氷浴で−１０℃まで冷却した。ＴＨＦ中ビニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ溶液（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られる反応混合物を、０℃で４時間撹拌した。この後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と２Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、それに続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。得られる残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製により、収率２９％（８０４ｍｇ）の１０３ｂを灰白色固体として得た：融点５７〜５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８０】
実施例１０３ｃ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン  １０３ｃ
0005808869.tif 000031
マグネチックスターラーを装備した５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１０３ｂ（８００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）および９８％硫酸（８ｍＬ）を装入した。９５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を氷（５０ｇ）の中に注ぎ、得られる懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０３ｃを収率４７％（３２０ｍｇ）で灰白色固体として得た：融点７５〜７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８４（ｍ，４Ｈ）
【０１８１】
実施例１０３ｄ  ５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−３（２Ｈ）−オンオキシム  １０３ｄ
0005808869.tif 000032
機械撹拌機および窒素入口を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５７３ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を装入した。混合物を氷浴を用いて０℃まで冷却した。酢酸ナトリウム（６７７ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。この後、１０３ｃ（３１９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を濃縮し、得られる残留物を、水（１０ｍＬ）でトリチュレートした。得られる固体を回収し、４５℃の真空炉で乾燥させて、収率８４％（２８７ｍｇ）の１０３ｄを灰白色固体として得た：融点１７３〜１７４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２０８．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
実施例１０３ｅ  ３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン  １０３ｅ
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還流冷却器、マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１０３ｄ（２８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１５ｇ）を装入した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られる混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空炉で乾燥させて、収率７５％（２１５ｍｇ）の１０３ｅを灰白色固体として得た：融点２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．６２（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．８４（ｍ，４Ｈ）．  ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２０８．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
実施例１０３ｆ  ２−ブロモ−４−フルオロ−６−（１−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １０３ｆ
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１０３ｅ（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンジルアセテート  １０１ｊ（１４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の溶液を、窒素下１５時間、１００℃で加熱した。濾過後、濾液を真空蒸発させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するフラッシュカラムにより精製して、１０３ｆ（５ｇ、収率７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４５２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝３，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）
【０１８４】
実施例１０３ｇ  ２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４−フルオロ−６−（１−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １０３ｇ
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１０３ｆ（３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサ−ボロラン）（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＫ（３．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１５時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、真空蒸発させ、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するフラッシュカラムにより精製して、１０３ｇ（２．５ｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋５００
【０１８５】
実施例１０３  ５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−｛（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）｝フェニル］−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−６−オン  １０３
化合物１０１について記載される手順に従って、１０３ｇ（４９９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、６−クロロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン  １０１ｂ（３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて１０３を白色固体として得た（２２０ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６３８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．０，４Ｈ），２．８５−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．０，４Ｈ），２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ）
【０１８６】
実施例１０４ａ  ８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  １０４ａ
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を１５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、アセトン（７５ｍＬ）で洗浄して、１０４ａを黄色の固体として得た（６．０ｇ、７１％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３４。
【０１８７】
実施例１０４ｂ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １０４ｂ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、１０４ａ（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（９２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を１５時間加熱還流した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４ｂを黄色の固体として得た（１．４ｇ、７０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４４。
【０１８８】
実施例１０４  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０４
密封管に、１０４ｂ（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌ（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ、０．１当量、０．０８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（６８ｍｇ、０．３当量、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２０ｍｇ、２当量、１．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、混合物を１３０℃で１４時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、ジクロロメタン／−メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４（１００ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．３４−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６９（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
実施例１０５ａ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １０５ａ
化合物１０４ｂについて記載される手順に従って、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  １０４ａ（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１０５ａを白色固体として得た（２９６ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６。
【０１９０】
実施例１０５  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０５
化合物１０４について記載される手順に従って、１０５ａ（３８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌの鈴木反応により、１０５を黄色の固体として得た（６０ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０４（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．４７（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６９（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
実施例１０６ａ  ４−（６−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １０６ａ
６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、および４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下で１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空で乾燥させて粗生成物を得、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、１０６ａを白色固体として得た（８００ｍｇ、５０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４。
【０１９２】
実施例１０６ｂ  ６−ブロモ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン  １０６ｂ
１０６ａ（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、１０６ｂを淡黄色の液体として次の工程のための精製を行わずに得た（２１０ｍｇ、９７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
【０１９３】
実施例１０６ｃ  ６−ブロモ−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン  １０６ｃ
１０６ｂ（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（２２０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０６ｃ（２００ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８。
【０１９４】
実施例１０６ｄ  ４−フルオロ−２−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １０６ｄ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、１０６ｃ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌ（３８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を装入した。キサントホス（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この後、反応を室温まで冷却し、それを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離するフラッシュカラムで精製して、１０６ｄ（２００ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６４。
【０１９５】
実施例１０６  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０６
１０６ｄ（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１０６（４５ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６２２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０−  ２．４５（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例１０７ａ  ２−（５−フルオロ−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−（２−オキソプロピル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０７ａ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の、１、４−ジオキサン（６０ｍＬ）、６−ブロモ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌ（１４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を装入した。系を排気し、Ｎ２を再び充満させた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、１０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０７ａ（１５０ｍｇ、７０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．４。
【０１９７】
実施例１０７  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０７
１００ｍＬ一口丸底フラスコに、ＴＨＦ／ｉＰＡ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／２ｍＬ）およびＬｉＯＨ（８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）中の、１０７ａ（１５０ｍｇ、０．２１ｍｏｌ）を撹拌しながら装入した。この混合物を、５０℃で０．５時間撹拌した。次に、２０ｍＬ  Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の固体を得、それを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１０７を白色固体として得た（７４ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝  ２．５，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．３５（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝３．０，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，４Ｈ）
【０１９８】
実施例１０８ａ（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド  １０８ａ
３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタナミン（７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水に注入した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合した有機層を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ＰＥ（１：２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１０８ａ（１０ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６２。
【０１９９】
実施例１０８ｂ（Ｅ）−Ｎ’−（３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシホルムイミドアミド  １０８ｂ
１０８ａ（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、合した有機相を水で洗浄した。次にそれを減圧下で濃縮して１０８ｂ（２ｇ、８０％）を得、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５０。
【０２００】
実施例１０８ｃ  ８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン  １０８ｃ
１０８ｂ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、合した有機相を水で洗浄した。それを減圧下で濃縮して１０８ｃ（２５０ｍｇ、５０％）を得、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５０。
【０２０１】
実施例１０８ｄ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン  １０８ｄ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した２５ｍＬ一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）、１０８ｃ（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（２５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を装入した。キサントホス（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。この後、反応を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０８ｄ（２５０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６。
【０２０２】
実施例１０８ｅ  ４−フルオロ−２−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １０８ｅ
４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌ（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１０８ｄ（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１００ｍｇ）、およびＮａＯＡｃ（５０ｍｇ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の混合物を、密封管中で２時間１１０℃で加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０８ｅ（２５０ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６。
【０２０３】
実施例１０８  ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０８
１０８ｅ（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ／ＴＨＦ（１：１、３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１０８（１１０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ  ＝３．０，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５５−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．３２（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），２．６０−２．３８（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
実施例１０９ａ  ２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロベンゼンアミン  １０９ａ
４−クロロ−２−ニトロベンゼンアミン（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモ−スクシンイミド（６．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の混合物を一晩加熱還流した。それを室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１０９ａを黄色の固体として得た（８．１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ）
【０２０５】
実施例１０９ｂ  ３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン  １０９ｂ
１０９ａ（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中の溶液に、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１０９ｂを暗赤色の液体として得た（４．３ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｂｓ，４Ｈ）
【０２０６】
実施例１０９ｃ  ４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １０９ｃ
１０９ｂ（４．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）の中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１０９ｃを褐色の固体として得た（３．５ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）
【０２０７】
実施例１０９ｄ  ４−ブロモ−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １０９ｄ
１０９ｃ（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、得られる混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（４：１〜１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９ｄを白色固体として得た（１．４ｇ、３８％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４５／２４７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
実施例１０９ｅ  ６−クロロ−１−メチル−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン  １０９ｅ
マグネチックスターラーを装備したマイクロ波バイアルに、１０９ｄ（４８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３９０ｍｇ  １．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１９３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を装入した。懸濁液に５分間窒素を通気させた後、反応を一晩１２０℃で加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１５ｍＬ、２：１）の混合物で洗浄して、１０９ｅを黄色の固体として得た（７２０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．７１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．０，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝５．０，４Ｈ）
【０２０９】
実施例１０９    ２−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−７−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０９
マグネチックスターラーを装備したマイクロ波バイアルに、１０９ｅ（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｌ（５４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を装入した。懸濁液に５分間窒素を通気させた後、反応を１１０℃で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、  １０９を白色固体として得た（７１ｍｇ、１４％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．３８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．１８−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．０，４Ｈ），２．６１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝４．０，４Ｈ），１．７９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７１（ｍ，２Ｈ）
【０２１０】
実施例１１０ａ  ３−（２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル  １１０ａ
0005808869.tif 000036
以下の２つの手順を、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔ．，２９（４），４７１−４９８から採用した。マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した５００ｍＬ一口丸底フラスコに、ベンゼン（２４０ｍＬ）中２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エンカルバルデヒド（３８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液に、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン（８４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘキサン（２Ｌ）でトリチュレートして、ＰＰｈ３副生成物から生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、１００％ヘキサン−１：１  ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率３７％（２０ｇ）の１１０ａを得た。
【０２１１】
実施例１１０ｂ  ５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル  １１０ｂ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１１０ａ（１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液に、アジ化ナトリウム（９．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を７５℃まで加熱し、８時間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、１００％ヘキサン−１：１  ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率３７％（５．７ｇ）の１１０ｂを得た。
【０２１２】
実施例１１０ｃ  １−（シアノメチル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル  １１０ｃ
0005808869.tif 000038
マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、ＤＭＦ（５７ｍＬ）中の１１０ｂ（６．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液に、ＮａＨ（鉱油中８０％分散体、１．２６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、室温で９０分間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル（２．９４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４時間撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率９５％（７ｇ）の１１０ｃを得た。
【０２１３】
実施例１１０ｄ  １−（２−アミノエチル）−５，５−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロ−ペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル塩酸塩  １１０ｄ
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５００ｍＬパール反応器ボトルを窒素でパージし、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、乾重２．０ｇ）、１１０ｃ（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１２％塩酸（９．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８０ｍＬ）およびエタノール（５２ｍＬ）を装入した。ボトルにパール水添器を取り付け、排気し、５０ｐｓｉの圧力まで水素ガスを充填し、６時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトルの中に装入した。セライト５２１（１０．０ｇ）を添加し、混合物を、セライト５２１のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗残留物１１０ｄを、さらなる精製を行わずに次の工程に送った。
【０２１４】
実施例１１０ｅ  ４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン  １１０ｅ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、粗１１０ｄ（約１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（６．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１２０ｍＬ）を装入した。混合物を、５５℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分液した。溶液を濾過した。固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄して、８５０ｍｇの目的生成物１１０ｅを得た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でほぼ濃縮乾固した。溶液を濾過し、固体（１．４４ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄した。合した固体を真空乾燥させて、収率６１％（２．３ｇ）の１１０ｅを得た。
【０２１５】
実施例１１０ｆ  ２−ブロモ−４−フルオロ−６−（９−オキソ−４，４−ジメチル−１，１０ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル）ベンジルアセテート  １１０ｆ
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密封管にマグネチックスターラーを装備し、１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）中の１１０ｅ（７４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンジルアセテート  １０１ｊ（２．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を装入した。溶液に３０分間窒素を通気させた後、キサントホス（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。この後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られる残留物を、１００％ヘキサン−１００％酢酸エチルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率５６％（９１０ｍｇ）の１１０ｆを得た。
【０２１６】
実施例１１０ｇ  ２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−４−フルオロ−６−（９−オキソ−４，４−ジメチル−１，１０ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］−ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル）ベンジルアセテート  １１０ｇ
化合物１１０ｇは、１１０ｆ（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２とのビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）、６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を用いることを除いて、１０３ｇと同じ手順を用いて合成した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト５２１のパッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮乾固して、１１０ｇ（定量的収量）を黒色の油状物質として得、それを直接次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例１１０  １０−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−９−オン  １１０
６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン  １０２ｃ（３００ｍｇ、０．７７７ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／１ｍＬ）中の懸濁液に、１１０ｇ（３８５ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０ｍｇ、０．０７７７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２２０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（５１０ｍｇ，１．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下１５時間、１２０℃で撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を濃縮して、黄色の固体を得、それを逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、１１０を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率１５％）。  ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．５，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）
【０２１８】
実施例１１１  ５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−６−オン  １１１
マグネチックスターラーを装備した密封管に、（４−フルオロ−２−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテート  １０３ｇ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １０８ａ（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２５ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次に、混合物を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１１１（５９ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝４．０，４Ｈ）
【０２１９】
実施例１１２  ５−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ−［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−６−オン  １１２
マグネチックスターラーを装備した密封管に、（４−フルオロ−２−｛６−オキソ−８−チア−４，５−ジアザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７），３−トリエン−５−イル｝−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １０５ａ（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２５ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１１２（２６ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，４Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．５，２Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．５０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，４Ｈ）
【０２２０】
実施例１１３ａ  ３，３−ジメチルシクロペンタノン  １１３ａ
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マグネチックスターラー、添加漏斗および窒素入口を装備した１Ｌ三口丸底フラスコを窒素でパージし、エーテル（２００ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５４．４６ｇ、０．２８６ｍｏｌ）を装入した。混合物を０℃まで冷却し、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、３５７．５ｍＬ、０．５７２ｍｏｌ）を１．５時間にわたり反応混合物に滴下し、０℃でさらに２時間撹拌した。この後、３−メチルシクロペンタ−２−エノン（２５ｇ、０．２６０ｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）中溶液を１．５時間にわたり滴下した。次に、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物（３００ｇ）の中に注いだ。得られる混合物を３０分間撹拌した。この後、混合物を濾過し、エーテル（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、減圧下で蒸留して収率７０％（２０．５ｇ）の３，３−ジメチルシクロペンタノン  １１３ａを無色の液体として得た：沸点５０〜５５℃（１０ｍｍＨｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １１３．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２２１】
実施例１１３ｂ  ５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル  １１３ｂ
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マグネチックスターラー、還流冷却器、添加漏斗および窒素入口を装備した５００ｍＬ三口丸底フラスコを窒素でパージし、ＤＭＦ（９．４９ｇ、０．１００ｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を装入した。反応混合物を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（１４．１ｇ、０．０９２０ｍｏｌ）を３０分にわたって反応に滴下した。ひとたびこの添加が完了すると、反応を室温まで温め、１時間撹拌した。この後、１１３ａ（１１．２ｇ、０．１００ｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液を１時間にわたって滴下した。次に、反応を還流で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、砕氷（４００ｍＬ）と酢酸ナトリウム（１００ｇ、１．２２ｍｏｌ）との混合物の中に注いだ。得られる混合物を４５分間撹拌した。この後、水層を分離し、塩化メチレン（２×５００ｍＬ）で抽出した。次に、合した有機層を水（２×２００ｍＬ）、それに続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物２−クロロ−４，４−ジメチルシクロペンタ−１−エンカルバルデヒドを得、それを機械撹拌機、還流冷却器および窒素入口を装備した５００ｍＬ三口丸底フラスコの中に入れた。塩化メチレン（２００ｍＬ）、２−メルカプト酢酸エチル（１１．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）を次に添加した。次に、反応混合物を還流で６時間撹拌した。この後、反応を室温まで冷却し、濃縮して濃厚な橙色の残留物とした。エタノール（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０．０ｇ、０．２０７ｍｏｌ）を添加し、反応を１２時間加熱還流した。次に、反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して得られる残留物をエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１３ｂを収率３４％（７．７０ｇ）で無色の液体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２５．１
【０２２２】
実施例１１３ｃ  ５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸  １１３ｃ
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マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコ中、１１３ｂ（４．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および水酸化リチウム（８５４ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０℃で４時間撹拌した。この後、反応を室温まで冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ１．５に酸性化し、その後酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、水（２×１００ｍＬ）、それに続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、乾燥剤を濾過により分離した。得られる濾液を蒸発させた後、１１３ｃを収率９１％（３．２ｇ）で白色固体として得た：融点１７０〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ  １９５．０
【０２２３】
実施例１１３ｄ  ５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸  １１３ｄ
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マグネチックスターラー、還流冷却器、および凝縮器の上に設置したバブラーを装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、１１３ｃ（２．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、塩化チオニル（４．０９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を装入した。混合物を１時間加熱還流した後、４５℃ロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させた。得られる酸塩化物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈した。
【０２２４】
マグネチックスターラーを装備した別の２５０ｍＬ三口丸底フラスコ中で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（２０ｍＬ）に窒素下で溶解し、溶液を氷／水浴中で０℃まで冷却した。酸塩化物の溶液を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水の１：１混合物（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させて、収率９３％（２．６０ｇ）の１１３ｄを淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）
【０２２５】
実施例１１３ｅ  ３−クロロ−１−（５，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン  １１３ｅ
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マグネチックスターラーを装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、１１３ｄ（２．４１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を装入した。この溶液を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍビニルマグネシウムブロミド（１１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、反応温度を−６０℃よりも低く保って添加した。反応混合物を、−１３〜−７℃で２時間撹拌した後、３０分にわたって室温まで温めた。反応を再び−７０℃まで冷却し、エーテル中の塩化水素の２Ｍ溶液（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を−１０℃の冷凍庫で一晩貯蔵した。この後、混合物をロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させ、得られる残留物を水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）とに分液した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させて、粗１１３ｅ（２．８６ｇ、１１８％）を褐色の油状として、約７５％の純度（ＮＭＲによる）で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝６．９Ｈｚ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）
【０２２６】
実施例１１３ｆ  ６，６−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロジシクロペンタ［ｂ，ｄ］チオフェン−３（５Ｈ）−オン  １１３ｆ
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マグネチックスターラーを装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、粗１１３ｅ（２．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ（定量的収量を推定））および９８％硫酸を装入した。反応混合物を９０℃の油浴で一晩加熱した。反応混合物を氷／アセトン浴の中に入れ、リン酸水素二カリウム（１０５ｇ、０．６０３ｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）中の冷（５℃）溶液を一度に添加した。得られる混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）とともに振盪し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで減圧下で蒸発させた。得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８０：２０  ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１１３ｆを収率３７％で２工程にわたって（６８３ｍｇ）非晶性の褐色の固体として得た：融点６０〜６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．９２−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０７．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２２７】
実施例１１３ｇ  ６，６−ジメチル−１，２，６，７−テトラヒドロジシクロペンタ［ｂ，ｄ］チオフェン−３（５Ｈ）−オン  １１３ｇ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した２５０ｍＬ一口丸底フラスコに、塩酸ヒドロキシルアミン（６８８ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８１２ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を装入し、混合物を室温にて３０分間。この後、１１３ｆの溶液（６８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応を室温で１４時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応が完了していなかったので、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５８時間、撹拌を継続した。この後、混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗１１３ｇを定量的収量（７３０ｍｇ）で黄色の半固体として得、それを精製を行わずに次の工程で使用した：融点１２２〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（主要異性体）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２２８】
実施例１１３ｈ  ６，６−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン  １１３ｈ
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還流冷却器、機械撹拌機および窒素入口を装備した１００ｍＬ三口丸底フラスコに、１１３ｇ（７００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２５ｇ）を装入した。反応混合物を、８０℃で１３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。この後、混合物を０℃まで冷却し、内部温度を１０〜４５℃に保ちながら水（５０ｍＬ）を注意深く滴下した。混合物を９０：１０  塩化メチレン／メタノール（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を９０：１０  塩化メチレン／メタノール（５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９５：５  塩化メチレン／メタノール）により精製して、６，６−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン  １１３ｈを収率９０％（６３０ｍｇ）で非晶性の灰白色の固体として得た：融点２０５〜２０７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５１（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２２２．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２２９】
実施例１１３ｉ（２−ブロモ−６−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝−４−フルオロフェニル）メチルアセテート  １１３ｉ
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１１３ｈ（２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンジルアセテート（１０１ｊ）（８．８ｇ、２７．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の混合物を、窒素下１５時間、１００℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾過されたものを真空蒸発させた。残留物を、１：１  酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカル（ｓｉｌｉｃａｌ）−ゲルカラムで精製して、１１３ｉを黄色の固体として得た（３ｇ、７１％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４６６。
【０２３０】
実施例１１３ｊ（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−１０−イル｝−４−フルオロ−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテート  １１３ｊ
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１１３ｉ（３ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＫ（３．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空蒸発させた後、残留物を、１：２  酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシリカル（ｓｉｌｉｃａｌ）−ゲルカラムにより精製して、１１３ｊを黄色の固体として得た（２．５ｇ、７６％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋５１４。
【０２３１】
実施例１１３  １０−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−７−チア−１０−アザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−１（８），２（６）−ジエン−９−オン  １１３
実施例１１２の手順に従って、６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンと１１３ｊとを反応させて、１１３を収率１３％で得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６９５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．０，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３，９，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２，９，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ），４．６０−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２．５，６Ｈ）
【０２３２】
実施例１１４ａ  ２−ブロモ−４−クロロニコチンアルデヒド  １１４ａ
−７０℃で冷却した無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロピリジン（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピル−アミド（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）の溶液を５分間にわたって添加し、−７０℃でさらに１時間撹拌した。無水ＤＭＦ（１．３ｇ）を３分間にわたって導入し、混合物をさらに３０分間撹拌した。次にそれを飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合した有機層を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および減圧下で蒸発させた。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４ａを黄色の固体として得た（９００ｍｇ、４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１１４ｂ  ４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアルデヒド  １１４ｂ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、１１４ａ（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １０１ｇ（６６５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を９０℃で５時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４ｂを黄色の固体として得た（１．２ｇ、５０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３０。
【０２３４】
実施例１１４ｃ  ２−（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １１４ｃ
１１４ｂ（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、１０℃の水素化ホウ素ナトリウム（３８０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。次に、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１４ｃを黄色の固体として得た（９００ｍｇ、９０％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
【０２３５】
実施例１１４ｄ（４−クロロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１４ｄ
１１４ｃ（９００ｍｇ、２．７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９００ｍｇ、９．０ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に、塩化アセチル（６００ｍｇ、６．０ｍｏｌ）を室温で撹拌しながら滴下し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４ｄを白色の固体として得た（９５０ｍｇ、９４％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。
【０２３６】
実施例１１４ｅ（２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １１４ｅ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、１１４ｄ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（１．６ｇ、２．０当量、５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２３２ｍｇ、０．２当量、０．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（７３５ｍｇ、３当量、７．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を６５℃まで１４時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物をＰＥ／ＥＡ＝３／１（１０ｍＬ）により洗浄して、１１４ｅを黄色の固体として得た（９５０ｍｇ、８７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３。
【０２３７】
実施例１１４  ２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １１４
密封管に、６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １０５ａ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１１４ｅ（２００ｍｇ、１．０当量、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．１当量、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４０ｍｇ、０．２当量、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、２当量、１．０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、混合物を１３０℃で１４時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られる残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、逆相分取ＨＰＬＣでさらに精製して、１１４（１３ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７０（ｍ，２Ｈ）
【０２３８】
実施例１１５ａ  ４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１５ａ
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５−ブロモ−２−ニトロピリジン（３０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１Ｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０ｇ、２９６ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で一晩撹拌した。冷却した後、それを水（２Ｌ）に注入した。沈殿した固体を回収し、真空下で乾燥させた。次にそれを２０：１  石油エーテル／酢酸エチル、その後塩化メチレンで溶離するフラッシュカラムによりさらに精製して、１１５ａを黄色の固体として得た（１７ｇ、３７％）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９。
【０２３９】
実施例１１５ｂ  ４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １１５ｂ
５００ｍＬ瓶を窒素でパージし、１１５ａ（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、１．０ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）を装入した。それを排気し、水素ガスを充填し、１６時間室温で撹拌した。次に、水素を排気し、窒素を瓶に充填した。触媒をセライトのパッドによる濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１１５ｂ（２．７ｇ、９７％）を得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９
【０２４０】
実施例１１５ｃ（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸塩  １１５ｃ
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１０１ｂの手順に従い、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  １０４ａ（１．４４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、および１１５ｂ（９０５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で出発して、１１５ｃを黄色の固体として得た（２．２ｇ、８０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．２
【０２４１】
実施例１１５ｄ（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン臭化水素酸塩  １１５ｄ
オートクレーブに、１１５ｃ（１．６０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を装入した。それを１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して黒色の油状物質を得た。この油状物質をメタノール（３０ｍＬ）／ジクロロメタン（３０ｍＬ）／石油エーテル（９０ｍＬ）で再結晶化して、１１５ｄを黄色の固体として得た（１．１ｇ、６５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．１
【０２４２】
実施例１１５ｅ（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １１５ｅ
（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン臭化水素酸塩  １１５ｄ（１．０５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（４８３ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（９１４ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４２１ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１４時間加熱し、減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を残留物に添加し、得られる混合物をジクロロメタン（％  Ｘ  ３０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、４０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１５ｅを黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、２２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１
【０２４３】
実施例１１５（Ｓ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（８−（５−（２−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピリジン−２−イル）−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン  １１５
密封管に、１１５ｅ（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１４ｅ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、水（１滴）、およびジオキサン（９ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を１３０℃で１６時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、４０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、逆相分取ＨＰＬＣでさらに精製して、１１５（３１ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），  ３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例１１６ａ  ４−ブロモ−６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １１６ａ
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４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １０９ｃ（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（２．７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１６ａを褐色の固体として得た（４．２ｇ、７７％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．０
【０２４５】
実施例１１６ｂ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン  １１６ｂ
マグネチックスターラーを装備したマイクロ波バイアルに、１１６ａ（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３９０ｍｇ  １．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装入した。懸濁液に１０分間窒素を通気させた後、反応を１２０℃で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（１５ｍＬ、２：１）で洗浄して、１１６ｂを黄色の固体として得た（７２０ｍｇ、８５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２
【０２４６】
実施例１１６ｃ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン  １１６ｃ
１１６ｂ（７２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。アンモニア水を添加することにより、混合物のｐＨを７に調節した。次にそれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１６ｃを褐色の固体として得た（５００ｍｇ、９３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１
【０２４７】
実施例１１６  ２−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［７−［［５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン  １１６
マグネチックスターラーを装備したマイクロ波バイアルに、１１６ｃ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｋ（５４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装入した。懸濁液に１０分間窒素を通気させた後、密閉バイアルを１１０℃で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１１６を白色固体として得た（５２ｍｇ、１０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６３．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４５（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，４Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．６８（ｍ，４Ｈ）
【０２４８】
実施例１１７ａ  ６−クロロ−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン  １１７ａ
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６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．４３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（ＳＥＭＣｌ、ＣＡＳ登録番号７６５１３−６９−４、４．９１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で１．０時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、３：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７ａ（５．１ｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３００．１
【０２４９】
実施例１１７ｂ  ６−クロロ−２−ヨード−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン  １１７ｂ
１１７ａ（２．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｉ２（４．０ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１．９１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の混合物に、亜硝酸イソアミル（４．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．０時間加熱還流し、室温まで冷却した。反応混合物を、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分液した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、３：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｂ（２．０２ｇ、４９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．０
【０２５０】
実施例１１７ｃ  １−（４−ニトロフェニル）ピペラジン１１７ｃ
１１７ｂ（３．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮して、１１７ｃ（２．４ｇ、９９％）を黄色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０８。
【０２５１】
実施例１１７ｄ  １−（４−ニトロフェニル）−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン１１７ｄ
１１７ｃ（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（２．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１．１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で５時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。それをジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、４：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｄ（１．６５ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６４。
【０２５２】
実施例１１７ｅ  ４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アニリン  １１７ｅ
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２５０ｍＬ丸底フラスコを窒素でパージし、１１７ｄ（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤、７５０ｍｇ）、およびエタノール（６０ｍＬ）を装入した。フラスコを排気し、水素ガスを充填し、室温で１５時間撹拌した。次に、水素を排気し、窒素をフラスコに充填した。触媒をセライトのパッドによる濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１１７ｅ（１．２ｇ、９０％）を得、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３４
【０２５３】
実施例１１７ｆ  ２−ヨード−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  １１７ｆ
１１７ｂ（２．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１１７ｅ（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール（３０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を真空蒸発させた。残留物を、３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｆ（１．８２ｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６０８．１
【０２５４】
実施例１１７ｇ  ４−フルオロ−２−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １１７ｇ
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マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１１７ｆ（６０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １０１ｋ（４８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を２時間加熱還流した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１７ｇを黄色の固体として得た（６００ｍｇ、７２％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋８３６．５
【０２５５】
実施例１１７ｈ  ４−フルオロ−２−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １１７ｈ
１１７ｇ（５５０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（６ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮して、粗１１７ｈを黄色の固体として得（１４０ｍｇ、３０％）、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．４
【０２５６】
実施例１１７  ２−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［６−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン  １１７
１１７ｈ（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にそれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１１７（８５ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．４５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，８Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２５７】
実施例１１８ａ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン  １１８ａ
マグネチックスターラーを装備したマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール  １１６ａ（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３９０ｍｇ  １．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装入した。懸濁液に１０分間窒素を通気させた後、反応を１２０℃で一晩加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒（１５ｍＬ、２：１）で洗浄して、１１８ａを黄色の固体として得た（７２０ｍｇ、８５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２
【０２５８】
実施例１１８ｂ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］  イミダゾール−４−アミン  １１８ｂ
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１１８ａ（７２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。アンモニア水を添加することにより、混合物のｐＨを７に調節した。次にそれをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、１１８ｂを褐色の固体として得た（５００ｍｇ、９３％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１
【０２５９】
実施例１１８  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［７−［［５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン  １１８
マグネチックスターラーを装備したマイクロ波バイアルに、１１８ｂ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１４ｅ（５４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装入した。懸濁液に１０分間窒素を通気させた後、密閉バイアルを１１０℃のマイクロ波の下で１時間照射した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１１８を白色固体として得た（５０ｍｇ、１５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，５Ｈ），１．７９  −１．７０（ｍ，４Ｈ）
【０２６０】
実施例１１９ａ  ｛４−フルオロ−２−［６−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝プリン−２−イル］−６−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝フェニル｝酢酸メチル  １１９ａ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した５０ｍＬ一口丸底フラスコに、（４−フルオロ−２−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メチルアセテート  １０３ｇ（２８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−ヨード−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  １１７ｆ（３６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１９ａ（３０７ｍｇ、６０％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋８５３．４
【０２６１】
実施例１１９ｂ  ｛４−フルオロ−２−［６−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−６−｛６−オキソ−８−チア−５−アザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−１（９），２（７）−ジエン−５−イル｝フェニル｝酢酸メチル  １１９ｂ
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１１９ａ（３０７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で７に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、１１９ｂ（１５０ｍｇ、６０％）を得、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．４
【０２６２】
実施例１１９  ２−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［６−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］フェニル］−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾチオフェノ［２，３−ｃ］ピリジン−１−オン  １１９
１１９ｂ（１５０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にそれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１１９（８５ｍｇ、５８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，６Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５１（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，５Ｈ）。
【０２６３】
実施例１２０ａ  ５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸メチル  １２０ａ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した５００ｍＬ丸底フラスコを窒素でパージし、５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸（３０．４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３００ｍＬ）を装入した。氷浴を用いて溶液を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（２８．０ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３０分にわたって室温まで温め、５時間撹拌した。この後、得られる溶液を濃縮して褐色の固体を得た。この固体を無水メタノール（４００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５７ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それをさらに２時間室温で撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物を塩化メチレン（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られる残留物をヘキサン（２００ｍＬ）で滴定して、１２０ａを収率５８％（１９．１ｇ）の白色固体として得た：融点７２〜７４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １８０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２６４】
実施例１２０ｂ  ３−（シアノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸メチル  １２０ｂ
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添加漏斗、温度計を装備した５００ｍＬ三口丸底フラスコに、１２０ａ（６．７０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、ヨードアセトニトリル（１２．５ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（５．２０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２５０ｍＬ）を装入した。過酸化水素（３５％、１８．２ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、水浴を用い、室温でシリンジポンプによって１時間の時間をかけて混合物に滴下した。硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（２〜３当量）を、反応混合物の色が暗赤色になるまで、温度を２５℃〜３５℃の間に保つために少量ずつ反応混合物に添加した。反応が完了していないことをＴＬＣが示す場合、それよりも多くの過酸化水素（２〜３当量）およびそれよりも多くの硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１〜２当量）を、反応が完了するまで同じ方法で添加した。その後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７８％（６．４０ｇ）の１２０ｂを黄色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．２３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），  ３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２１９．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
実施例１２０ｃ  ３−（２−アミノエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸メチル塩化水素塩  １２０ｃ
３−（シアノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドリジン−２−カルボン酸メチル  １２０ｂを、室温で一晩、塩化水素の存在下、エタノールおよび酢酸エチル中５０ｐｓｉの水素下、白金系酸化物触媒で水素化して、１２０ｃ（３８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を得、それを次の工程に使用した。
【０２６６】
実施例１２０ｄ  ３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１（２Ｈ）−オン  １２０ｄ
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マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコを窒素でパージし、１２０ｃ（上記の通り調製、推定１．７４ｍｍｏｌ（定量的収量を推定））、ナトリウムエトキシド（３５４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を装入した。混合物を、５５℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分液した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率６７％（２２０ｍｇ）の１２０ｄを白色固体として得た：融点１９５〜１９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７６（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）；（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  １９１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０２６７】
実施例１２０ｅ  ２−ブロモ−４−フルオロ−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］−インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １２０ｅ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）、２，６−ジブロモ−４−フルオロベンジルアセテート（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、１２０ｄ（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を装入した。得られる混合物に３０分間窒素を通気させた後、キサントホス（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。この後、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分液し、濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、２：１  石油エーテル／酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムで精製して、１２０ｅ（４２１ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ）
【０２６８】
実施例１２０ｆ  ４−フルオロ−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート  １２０ｆ
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マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した１００ｍＬ一口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）、１２０ｅ（１０００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（６７６ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を装入した。混合物に１０分間窒素を通気させた後、それを９０℃で３時間加熱した。次にそれを濾過し、濾液を真空で蒸発させて、１２０ｆ（１．２ｇ、１０８％）を黒色の油状物質として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４８３．２
【０２６９】
実施例１２０ｇ  ４−フルオロ−２−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−２−イル）−６−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １２０ｇ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１２０ｆ（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ヨード−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  １１７ｆ（６０４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を装入した。系を排気し、Ｎ２を再び充満させた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｇ（４６０ｍｇ、６６％）を緑色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋８３６．４。
【０２７０】
実施例１２０ｈ  ４−フルオロ−２−（６−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル）−６−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−２（１Ｈ）−イル）ベンジルアセテート  １２０ｈ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した５０ｍＬ一口丸底フラスコに、１２０ｇ（３５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（９２５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を装入した。反応混合物を８０℃で１７時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、３０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０ｈ（２４０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．３。
【０２７１】
実施例１２０  ２−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［６−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］フェニル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−１−オン  １２０
１２０ｈ（２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（８ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０℃１．５時間で撹拌した。それを蒸発させ、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２０（１１６ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５７（ｍ，６Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．８９−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７２】
実施例１２１ａ  ６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン  １２１ａ
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還流冷却器を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン  １０１ａ（２６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（３２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を１００℃で一晩加熱した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を１：５０  メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２１ａを橙色の固体として得た（２９０ｍｇ、６６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．１。
【０２７３】
実施例１２１  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［８−［［５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン  １２１
マイクロ波バイアルに、１２１ａ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１４ｅ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および水（０．１ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、反応混合物を、マイクロ波照射下で１時間、１３０℃で撹拌した。次にそれを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して１２１（６６ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４６．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ  ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，ｕｎｄｅｒｎｅａｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ，２Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０２７４】
実施例１２２ａ（４−（８−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル）メチルアセテート  １２２ａ
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密封管に、６−クロロ−Ｎ−（５−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン  １０８ｄ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１４ｅ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および水（０．２ｍＬ）を装入した。混合物を１４０℃で０．５時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空蒸発させた。残留物を、２０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２２ａ（２００ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６８９．３。
【０２７５】
実施例１２２  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［８−［［５−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジル］アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン  １２２
１２２ａ（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のｉ−プロパノール／ＴＨＦ（１：１、３．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を、４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。それを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２２（７０ｍｇ、３８％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６４７．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
実施例１２３ａ（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−フルオロ−６−［６−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝プリン−２−イル］フェニル）メチルアセテート  １２３ａ
マグネチックスターラーおよび還流冷却器を装備した２５ｍＬ一口丸底フラスコに、２−ヨード−Ｎ−（４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  １１７ｆ（３６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−３−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−５−フルオロフェニル｝ボロン酸  １１０ｇ（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）を装入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュの後、混合物を１００℃で２時間加熱した。次にそれを室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られる残留物を、２０：１  ジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３ａを黄色の固体として得た（２００ｍｇ、３５％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋８５０．４。
【０２７７】
実施例１２３ｂ（２−｛４，４−ジメチル−９−オキソ−１，１０−ジアザトリシクロ［６．４．０．０２，６］ドデカ−２（６），７−ジエン−１０−イル｝−４−フルオロ−６−［６−（｛４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］フェニル）メチルアセテート  １２３ｂ
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１２３ａ（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮して粗１２３ｂを黄色の固体として得（１６０ｍｇ、９０％）、それをさらなる精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．４
【０２７８】
実施例１２３  ３−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−［６−［４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］フェニル］−７，７−ジメチル−１，２，６，８−テトラヒドロシクロペンタ［３，４］ピロロ［３，５−ｂ］ピラジン−４−オン  １２３
１２３ｂ（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ｉ−プロパノール（５：３、８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）で希釈した。次にそれを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１２３（４０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋６７８．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．２８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ，８Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例１２４ａ（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １２４ａ
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機械撹拌機、添加漏斗および窒素入口を装備した３Ｌ三口丸底フラスコを窒素でパージし、３−ニトロピラゾール−５−カルボン酸（２８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４２０ｍＬ）を装入し、氷／アセトン浴を用いて−５℃まで冷却した。ホウ素−ＴＨＦ錯体溶液（１．０Ｍ、５３５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を、５℃よりも低い内部反応温度を維持する速度で添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応を室温で１８時間撹拌した。この後、氷／アセトン浴を用いて反応を−５℃まで冷却し、水（７０ｍＬ）および４Ｎ塩酸（７０ｍＬ）を添加し、ホウ素錯体をピラゾールで破壊するために、反応を還流で１時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して約３０ｍＬの体積とした。酢酸エチル（１７５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １２４ａを収率９４％（２４．０ｇ）で淡黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １４４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２８０】
実施例１２４ｂ（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール  １２４ｂ
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機械撹拌機および温度調節器を装備した１Ｌ三口丸底フラスコを窒素でパージし、１２４ａ（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）、および炭酸セシウム（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を装入し、１０４℃で５分間加熱した。次に、氷／アセトン浴を用いて反応混合物を０℃まで冷却し、ジブロモエタン（３２９ｇ、１．７５ｍｏｌ）を少量ずつ添加した（発熱なし）。反応を、０℃で１時間、次に室温で４時間撹拌した。この後、ＫＨ２ＰＯ４（４０ｇ）の水（４００ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（４５０ｍＬ）を添加し、水層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、収率８６％（３７．５ｇ）の粗１２４ｂを橙色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８５（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２４９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
実施例１２４ｃ  １−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２４ｃ
マグネチックスターラー、窒素入口および還流冷却器を装備した５００ｍＬ三口丸底フラスコを窒素でパージし、１２４ｂ（３７．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１６０ｍＬ）を装入した。氷／アセトン浴を用いて反応を−５℃まで冷却し、三臭化リン（４０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。冷却浴を除去し、反応を還流で２時間撹拌した。この後、反応を−５℃まで冷却し、８．５のｐＨに達するまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の残留物を得、それを穏やかに加熱して塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解した。ヘキサン（約２０ｍＬ）を添加すると、溶液は濁った。固体の沈殿が生じるまで混合物を加熱し、塩化メチレン（９ｍＬ）を添加すると、溶液は透明になった。溶液を室温まで放冷し、４時間後、得られる結晶を真空濾過により回収した。濾過ケーキを塩化メチレン：ヘキサン（２×２０ｍＬ）の氷冷１：２  混合物で洗浄して、１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１９．７ｇ）を得た。合した濾液を蒸発させ、この手順を再び実施してさらに９．７０ｇの１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモ−メチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを得た。固体を合し、高真空下で１８時間乾燥させて、収率５７％（２６．０ｇ）の１−（２−ブロモエチル）−５−（ブロモメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  １２４ｃを白色の結晶として得た：融点９５〜９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０２８２】
実施例１２４ｄ  ５−メチル−２−ニトロ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  １２４ｄ
マグネチックスターラーおよび窒素入口を装備した１Ｌ一口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、１２４ｃ（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン溶液（１１３ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を装入し、室温で７２時間撹拌した。この後、反応を減圧下で濃縮乾固し、得られる固体を酢酸エチル（７５ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）の混合物とともに撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を、１０％炭酸カリウム水溶液（７５ｍＬ）、それに続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１２４ｄを収率９７％（５．７０ｇ）で黄色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １８３．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２８３】
実施例１２４ｅ  ５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン  １２４ｅ
５００ｍＬパール反応器ボトルを窒素でパージし、１０％  パラジウム炭素（５０％湿潤、乾重８００ｍｇ）および１２４ｄ（４．００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）中の溶液を装入した。ボトルをパール水添器に取り付け、排気し、４５ｐｓｉの圧力まで水素ガスを充填し、２時間振盪した。この後、水素を排気し、窒素をボトルの中に充填した。セライト５２１（１．０ｇ）を添加し、混合物を、セライト５２１のパッドに通して濾過した。濾過ケーキをエタノール（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮乾固させて、収率９９％の１２４ｅ（３．３１ｇ）を橙色の固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３４（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １５３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８４】
実施例１２４ｆ  ６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １２４ｆ
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実施例１０４ｂに記載される手順に従って、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン  １０４ａ、１．４３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および１２４ｅ（９００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）で出発して、１２４ｆを黄色の固体として得た（８００ｍｇ、４４％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．１
【０２８５】
実施例１２４ｇ  ６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン  １２４ｇ
オートクレーブに、１２４ｆ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ））およびＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）を装入した。それを１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黒色の油状物質を得た。この油状物質をメタノール（３０ｍＬ）／ジクロロメタン（３０ｍＬ）／石油エーテル（９０ｍＬ）から再結晶化させて１２４ｇを黄色の固体として得た（６００ｍｇ、６６％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．１
【０２８６】
実施例１２４  ２−［３−（ヒドロキシメチル）−４−［８−［（５−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−ピリジル］−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン  １２４
実施例１２３に記載される手順に従って、１２４ｇ（９００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３−（アセトキシメチル）−２−（１−オキソ−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）ピリジン−４−イルボロン酸  １１４ｅ（１．０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で出発して、１２４を白色固体として得た（１４７ｍｇ、１０％）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
実施例９０１  生化学的Ｂｔｋアッセイ
式Ｉの化合物を試験するために使用することができる標準的な生化学的Ｂｔｋキナーゼアッセイの一般化された手順は以下の通りである。１Ｘ細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液（２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、２ｍＭ  ジチオトレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、０．５μＭ  プロメガＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、および０．０１％ＢＳＡを含有する、マスターミックスマイナスＢｔｋ酵素を調製する。１Ｘ細胞シグナル伝達キナーゼ緩衝液、０．５μＭ  ＰＴＫビオチン化ペプチド基質２、０．０１％  ＢＳＡ、および１００ｎｇ／ウェル（０．０６ｍＵ／ウェル）Ｂｔｋ酵素を含有する、マスターミックスプラスＢｔｋ酵素を調製する。Ｂｔｋ酵素を以下の通り調製する：Ｃ末端Ｖ５および６ｘ  Ｈｉｓタグを含む全長ヒト野生型Ｂｔｋ（受託番号ＮＭ−００００６１）を、このエピトープタグ付けされたＢｔｋを有するバキュロウイルスを作成するために、ｐＦａｓｔＢａｃベクターにサブクローニングする。バキュロウイルスの生成は、インビトロジェン社のその公開されているプロトコール「Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系」（カタログ番号１０３５９−０１６および１０６０８−０１６）に詳述される説明書に基づいて行う。３代継代ウイルスを用いてＳｆ９細胞を感染させて組換え型Ｂｔｋタンパク質を過剰発現させる。次に、Ｂｔｋタンパク質をＮｉ−ＮＴＡカラムを用いて均質に精製する。最終タンパク質調製物の純度は、高感度Ｓｙｐｒｏ−Ｒｕｂｙ染色に基づいて９５％超である。２００μＭ  ＡＴＰの溶液を水中で調製し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。１．２５μＬの量の５％ＤＭＳＯ中の化合物を９６ウェルハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレートに移す。化合物を１つずつ、１１ポイント用量応答性曲線（出発濃度は１０μＭ；１：２希釈）で試験する。１８．７５μＬの量のマスターミックスマイナス酵素（陰性対照として）およびマスターミックスプラス酵素を９６ウェルハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレート中の適切なウェルに移す。５μＬの２００μＭ  ＡＴＰを、最終ＡＴＰ濃度を４０μＭとするために９６ウェルハーフエリアＣｏｓｔａｒポリスチレンプレート中のその混合物に添加する。反応を室温で１時間インキュベートさせる。３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ、および１ｎＭ  ＰＴ６６Ａｂを含有するパーキン・エルマー  １Ｘ検出緩衝液で反応を停止させる。励起フィルター３３０ｎｍ、発光フィルター６６５ｎｍ、および第２の発光フィルター６１５ｎｍを用い、パーキン・エルマー  Ｅｎｖｉｓｉｏｎによって時間分解蛍光を用いてプレートを読み取る。その後、ＩＣ５０値を計算する。あるいは、Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎアッセイを用いて、そのリン酸化ペプチド生成物の定量化によってＢｔｋ活性を評価することができる。ペプチド産物上のフルオレセインと検出抗体上のテルビウムとの間に起こるＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）は、ペプチドのリン酸化を低下させるＢｔｋの阻害剤の添加によって減少する。２５ｕＬの最終反応体積で、Ｂｔｋ（ｈ）（０．１ｎｇ／２５ｕｌ反応）を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０���ＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、０．２ｍＭのＮａＶＯ４、０．０１％のＢＳＡ、および０．４ｕＭのフルオレセインポリ−ＧＡＴとともにインキュベートする。２５ｕＭ（ＡＴＰのＫｍ）までＡＴＰを添加することにより反応を開始させる。室温で６０分間のインキュベートションの後、６０ｍＭのＥＤＴＡ中２ｎＭのＴｂ−ＰＹ２０検出抗体の終濃度を室温で３０分間添加することにより反応を停止させる。検出は、３４０ｎＭの励起ならびに４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの発光を用いるパーキン・エルマー  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで定量する。例となるＢｔｋ阻害のＩＣ７０値を表１および２に示す。
【０２８８】
実施例９０２  ラモス細胞Ｂｔｋアッセイ
式Ｉの化合物を試験するために使用することができる標準的な細胞のＢｔｋキナーゼアッセイの別の一般化された手順は、以下の通りである。ラモス細胞を、０．５×１０７細胞／ｍｌの密度で試験化合物の存在下３７℃で１時間インキュベートする。次に、１０μｇ／ｍｌの抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ）２とともに３７℃で５分間インキュベートすることにより細胞を刺激する。細胞をペレット化し、溶解し、透明溶解液でタンパク質アッセイを実施する。各試料の等量のタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、Ｂｔｋ自己リン酸化を評価するために抗ｐｈｏｓｐｈｏＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃３５３１；Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ、カタログ番号２２０７−１）またはｐｈｏｓｐｈｏＢｔｋ（Ｔｙｒ５５１）抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃５５８０３４）、あるいは、各溶解液中のＢｔｋの総量を制御するための抗Ｂｔｋ抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃６１１１１６）のいずれかによるウエスタンブロッティングに供する。
【０２８９】
実施例９０３  Ｂ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物を試験するために使用することができる標準的な細胞のＢ細胞増殖アッセイの一般化された手順は、以下の通りである。Ｂ細胞を、Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０−０９０−８６２）を用いて８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製した。試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、２．５×１０５精製マウス脾臓Ｂ細胞とともに３０分間インキュベートした後、１００μｌの最終体積中、１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、カタログ番号１０２２−０１）を添加する。２４時間のインキュベートションの後、１μＣｉ３Ｈ−チミジンを添加し、プレートをさらに３６時間インキュベートした後、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取込みアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃  ＲＰＮＱ  ０１３０）の製造業者のプロトコールを用いて回収する。ＳＰＡビーズに基づく蛍光をマイクロベータカウンター（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０、パーキン・エルマー）で計数する。
【０２９０】
実施例９０４  Ｔ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物を試験するために使用することができる標準的なＴ細胞増殖アッセイの一般化された手順は、以下の通りである。Ｔ細胞を、Ｐａｎ  Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０−０９０−８６１）を用いて８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製した。試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、３７℃で９０分間、１０μｇ／ｍｌの各々の抗ＣＤ３（ＢＤ  ＃５５３０５７）および抗ＣＤ２８（ＢＤ  ＃５５３２９４）抗体を予め塗布した透明平底プレート中の１００μｌの最終体積中、２．５×１０５精製マウス脾臓Ｔ細胞とともにインキュベートする。２４時間のインキュベートションの後、１μＣｉ３Ｈ−チミジンを添加し、プレートをさらに３６時間インキュベートした後、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取込みアッセイ系（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃  ＲＰＮＱ  ０１３０）の製造業者のプロトコールを用いて回収する。ＳＰＡビーズに基づく蛍光をマイクロベータカウンター（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０、パーキン・エルマー）で計数する。
【０２９１】
実施例９０５  ＣＤ８６阻害アッセイ
式Ｉの化合物を試験するために使用することができるＢ細胞活性の阻害の標準的なアッセイの一般化された手順は、以下の通りである。全マウス脾細胞を、赤血球溶解（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５５８９９）により８〜１６週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの脾臓から精製した。試験化合物を０．５％ＤＭＳＯに希釈し、透明平底プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３０７２）中の２００μｌの最終体積中、１．２５×１０６脾細胞とともに３７℃で６０分間インキュベートする。次に、１５μｇ／ｍｌのＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１５−００６−０２０）の添加により細胞を刺激し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間のインキュベートションの後、細胞を円錐底の透明な９６ウェルプレートに移し、１２００×ｇ×５分間での遠心分離によりペレット化する。細胞を、ＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３１４２）により予めブロッキングし、その後ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３７８５）、ＣＤ８６−ＰＥ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３６９２）、および７ＡＡＤ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５１−６８９８１Ｅ）で三重染色する。細胞をＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒで選別し、ＣＤ１９＋／７ＡＡＤ−集団にゲートをかける。ゲートをかけた集団でのＣＤ８６表面発現のレベルを、試験化合物濃度に対して測定する。
【０２９２】
実施例９０６  Ｂ−ＡＬＬ細胞生存アッセイ
以下は、生存細胞の数を測定するためにＸＴＴ読み出し情報を用いる標準的なＢ−ＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）細胞生存研究の手順である。このアッセイを用いて、培養液中でのＢ−ＡＬＬ細胞の生存を阻害する能力について、式Ｉの化合物を試験することができる。使用することのできる１つのヒトＢ細胞急性リンパ芽球性白血病株は、ＳＵＰ−Ｂ１５、ＡＴＣＣより入手可能なヒトＰｒｅ−Ｂ細胞ＡＬＬ株である。
【０２９３】
ＳＵＰ−Ｂ１５ｐｒｅ−Ｂ−ＡＬＬ細胞を、複数の９６ウェルマイクロタイタープレートの１００μｌのイスコフ培地＋２０％ＦＢＳ中に５×１０５細胞／ｍｌの濃度で播種する。次に、試験化合物を最終濃度０．４％のＤＭＳＯとともに加える。細胞を３７℃で５％ＣＯ２とともに最大３日間インキュベートする。３日後、細胞を１：３に分割して、試験化合物を含有する新鮮な９６ウェルプレートに入れ、さらに最大３日増殖させる。２４時間ごとに、５０ｕｌのＸＴＴ溶液を反復した９６ウェルプレートの１つに添加し、製造業者の説明書に従って２、４および２０時間で吸光度読み取り値を得る。次に、アッセイの線形範囲（０．５〜１．５）内のＤＭＳＯだけで処理した細胞のＯＤによって得た読み取り値を得、化合物で処理したウェル中の生存細胞の百分率をＤＭＳＯだけで処理した細胞と比較して評価する。
【０２９４】
実施例９０７  ＣＤ６９全血アッセイ
ヒト血液を、以下の制限：１週間無投薬の非喫煙者をもつ健常なボランティアから得る。血液（８種の化合物を試験する約２０ｍＬ）を、静脈穿刺によりヘパリンナトリウムを含むバキュテイナ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ、ＤｉｃｋｉｎｓｏｎおよびＣｏ．）管に採取する。
【０２９５】
ＤＭＳＯ中１０ｍＭの式Ｉの化合物の溶液を、１００％ＤＭＳＯに１：１０希釈し、次に、１０点用量反応曲線のために、１００％ＤＭＳＯ中の３倍段階希釈によって希釈する。化合物をＰＢＳにさらに１：１０希釈した後、各化合物の５．５μｌのアリコートを２ｍＬの９６ウェルプレートに二重反復で添加し；５．５μｌのＰＢＳ中１０％ＤＭＳＯを対照および非刺激ウェルとして添加する。ヒト全血−ＨＷＢ（１００μｌ）を各ウェルに添加する。混合後、プレートを３７℃で、５％ＣＯ２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｌの５００μｇ／ｍｌ溶液、最終５０μｇ／ｍｌ）を混合しながら各ウェルに添加し（非刺激ウェルは除く）、プレートをさらに２０時間インキュベートする。２０時間のインキュベートションの終わりに、試料を蛍光標識抗体とともに３７℃で、５％ＣＯ２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。補償調整（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｓ）および初期電圧設定のための誘導対照、非染色および単染色を含むこと。次に、試料をＰｈａｒＭ  Ｌｙｓｅ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）で製造業者の説明書に従って溶解する。次に、ＬＳＲＩＩ機でのＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＨＴＳ  ９６ウェルシステムで行うのに適した９６ウェルプレートに試料を移す。取得データおよび平均蛍光強度値を、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＤＩＶＡソフトウェアを用いて得る。結果は最初にＦＡＣＳ分析ソフトウェア（Ｆｌｏｗ  Ｊｏ）により解析する。試験化合物の阻害濃度（ＩＣ５０、ＩＣ７０、ＩＣ９０など）は、抗ＩｇＭによって刺激したＣＤ２０陽性でもあるＣＤ６９細胞の陽性率を、例として５０％低下させる濃度として定義する（非刺激バックグラウンドに対する８つのウェルの平均の減算後の８つの対照ウェルの平均）。ＩＣ７０値は、Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５によって、非線形回帰曲線当てはめを用いて計算され、表１および２に示される。
【０２９６】
実施例９０８  インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の有効性は、以下のプロトコールを用いる細胞増殖アッセイによって測定される（Ｍｅｎｄｏｚａ  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６２：５４８５−５４８８）。試薬およびプロトコールを含むＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイは、市販されている（プロメガ社（米国ウィスコンシン州マディソン）、技術告示ＴＢ２８８）。このアッセイは、化合物の細胞に入り細胞増殖を阻害する能力を評価する。このアッセイの原理は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬の添加によって細胞溶解およびルシフェラーゼ反応による発光シグナルの発生がもたらされる均質アッセイに存在するＡＴＰを定量化することによる、存在する生存細胞の数の定量に基づく。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。
【０２９７】
Ｂ細胞リンパ腫細胞株のパネル（ＢＪＡＢ、ＳＵＤＨＬ−４、ＴＭＤ８、ＯＣＩ−Ｌｙ１０、ＯＣＩ−Ｌｙ３、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２）を、３８４ウェルプレートの通常の増殖培地に播種し、連続希釈ＢＴＫ阻害剤またはＤＭＳＯ単独を各ウェルに添加した。細胞生存力を、９６時間のインキュベートションの後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ）によって評価する。データは、ＤＭＳＯ処理対照細胞に対するＢＴＫ阻害剤処理細胞における相対細胞生存率として提示される。データポイントは、各用量レベルの四重反復の平均である。エラーバーは平均からのＳＤを表す。
【０２９８】
手順：１日目−細胞プレート（３８４ウェル黒、透明底、マイクロクリア、Ｆａｌｃｏｎ製＃３５３９６２蓋付ＴＣプレート）に播種、細胞を収集、３日間アッセイのために１０００細胞／５４μｌ／ウェルで細胞を３８４ウェル細胞プレートに播種する。細胞培養液：ＲＰＭＩまたはＤＭＥＭ高グルコース、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、Ｐ／Ｓ。３７℃、５％ＣＯ２でＯ／Ｎインキュベートする。
【０２９９】
２日目−薬物を細胞、化合物希釈液、ＤＭＳＯプレート（９ポイント用に１：２段階希釈）に添加し、９６ウェルプレートの２列目に２０μｌの化合物を１０ｍＭで添加する。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎを用いて全９ポイントに対して、プレート全体にわたって１：２段階希釈を行う（１０μｌ＋２０μｌ  １００％ＤＭＳＯ）。Ｎｕｎｃ製培地プレート９６ウェル円錐底ポリプロピレンプレート（カタログ番号２４９９４６）（１：５０希釈）。１４７μｌの培地をすべてのウェルに添加する。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅを用いて、３μｌのＤＭＳＯ＋化合物をＤＭＳＯプレートの各ウェルから培地プレートの各対応ウェルに移す。
【０３００】
細胞、細胞プレート（１：１０希釈）に薬剤を添加し、６μｌの培地＋化合物を直接細胞に添加する（既に細胞上に５４μｌの培地がある）。頻繁に開けないインキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。
【０３０１】
５日目−プレートを展開し、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ緩衝液を室温で解凍する。細胞プレートを３７℃から移動させ、室温と約３０分間平衡させる。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ緩衝液をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ基質（瓶から瓶へ）添加する。３０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬（プロメガ、カタログ番号Ｇ７５７２）を各ウェルの細胞に添加する。プレートシェーカーの上に約３０分間置く。Ａｎａｌｙｓｔ  ＨＴプレートリーダーで発光を読み取る（１ウェルあたり０．５秒）。
【０３０２】
細胞生存率アッセイおよび併用アッセイ：細胞を３８４ウェルプレートに１０００−２０００細胞／ウェルで播種して１６時間置いた。２日目に、９６ウェルプレートのＤＭＳＯ中で９つの１：２段階希釈化合物希釈物を作成する。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅロボット（Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて化合物をさらに増殖培地に希釈する。次に、希釈した化合物を３８４ウェル細胞プレートの四つ組のウェルに添加し、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートする。４日後、生存細胞の相対数を、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（プロメガ）を製造業者の説明書に従って用いて発光により測定し、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）で読み取る。ＥＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）４．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ）を用いて計算する。式Ｉの化合物および化学療法薬を、すべてのアッセイにおいて、同時にまたは（一方から他方までの間）４時間空けて添加する。
【０３０３】
さらなる例となるインビトロ細胞増殖アッセイには、以下の工程が含まれる：
１．約１０４細胞を培地中に含有する細胞培養の１００μｌのアリコートを、３８４ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れる。
２．培地を含み細胞を含まない対照ウェルを調製する。
３．化合物を実験ウェルに添加し、３〜５日間インキュベートする。
４．プレートを約３０分間室温に平衡化させる。
５．各ウェル中に存在する細胞培養液の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加する。
６．内容物をオービタルシェーカーで２分間混合して細胞溶解を誘導する。
７．プレートを室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを安定化させる。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告する。
【０３０４】
前述の発明は、理解を明確にする目的で図および例としていくらか詳細に説明されているが、この説明および例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。したがって、すべての適した変更形態および等価物が、以降の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあるとみなされてよい。本明細書において引用されるすべての特許および科学文献の開示は、参照によりその全文が明示的に援用される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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