(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を調製するための方法であって、
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程と、
（ｂ）選択的に、前記混合物から前記水素化触媒を除去する工程と、
（ｃ）Ｌ−酒石酸を前記混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程と、
（ｄ）前記溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程と、
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
を有する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｆ）前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程と、
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程と、
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程と
を有するものである、方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、前記単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有するものである、方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法において、前記水素化触媒は白金触媒である、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、前記白金触媒は５％Ｐｔ−Ｃである、方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法において、前記白金触媒は酸化白金（ＩＶ）である、方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法において、前記アルコール溶媒はエタノールおよびメタノールの混合物である、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記アルコール溶媒は２：１〜３：１（ｖ／ｖ）の比率のエタノールおよびメタノールの混合物である、方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法において、工程（ａ）は周囲温度で行われるものである、方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の方法において、前記白金触媒は工程（ｂ）においてろ過により除去されるものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年５月３日出願の米国仮出願番号第６０／９２７，３５６号の利益を主張するものであり、その全体が本明細書中で参照により援用されるものである。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、様々な医薬品の合成において有用な出発物質である。例えば、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いることにより、多くのＨ３受容体リガンドを調製することができる。この理由から、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製するための費用効果の高い経路の開発に大きな関心が寄せられている。しかし、これまで開発されてきた手順は、費用の高い出発物質を使用するか、または多くの面倒な合成工程が必要である。
【０００３】
Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．&  Ｄｅｖ．，２００５，９，４５−５０）は、Ｌ−酒石酸の存在下でのラセミの２−メチルピロリジンの分別結晶法による（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の調製を開示している。ラセミの２−メチルピロリジンは、約＄２０／グラムを要する。
【０００４】
Ｖａｎ  ｄｅ  Ｋｕｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１９９４，１１３，２６７−２７７）は、２−メチルピロリン（約＄５／グラム）からの（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩および（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の４工程合成を開示している。しかしながら、この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある。第１に、この方法は、３つの中間体の調製が必要であり、そのうちの２つは、単離されなければならない。さらに、この方法は、氷酢酸および過剰な３７％塩酸水溶液を真空中で除去することによる、中間体ＨＣｌ塩の単離が必要であり、その単離は、時間がかかり、高価で、腐食性である。その上、その合成は、水酸化カリウムから２回連続的なフラッシュ蒸留を行うことによって中間体を単離する必要がある。
【０００５】
Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００６，６２，４５８４−４５８９
）は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノールからの（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩の４工
程合成を開示している。この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある。第１に、この
方法は、３つの異なる合成中間体の調製および単離が必要である。第２に、この方法では
、環境的に有害な溶媒のジクロロメタン、ならびに腐食性の気体の塩酸およびリン酸を使
用する。第３に、この方法は、高価なヨウ化リチウム（約＄１３／グラム）を使用する。
さらに、得られる塩酸塩は、非常に吸湿性である。
Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，４３３６−４３
３８）は、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンからの（Ｒ）−２−メチルピロリジンベンゼンスル
ホネートの４工程合成を開示している。この方法は、いくつかの理由で不都合な点がある
。第１に、この方法は、３つの別個の合成中間体の調製および単離が必要である。第２に
、この方法では、腐食性の試薬（例えば、リン酸、三フッ化ホウ素エーテラート、水酸化
ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびＳｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標））
を使用する。
短時間、安全で安価、そして商業的に拡張可能であり、複数の合成中間体を単離する必
要なく行うことができる、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製する方法
が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】  フランス特許出願公開明細書第１  ３８３  ７８４号
【特許文献２】  国際公開第ＷＯ２００４／０２４７０７号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】  Ｋｕｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｏｎｉｃｋｅｌ（ＩＩ）ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｃｏｕｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｒｙｌ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｉｒａｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ａｓ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｋｈａｒａｓｃｈ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９９４，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，１１３（５）：２６７−２７７．
【非特許文献２】  ＥＴＩＥＮＮＥ，ＡＮＤＲＥ  ｅｔ  ａｌ："Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ"ＢＵＬＬＥＴＩＮ  ＤＥ  ＬＡ  ＳＯＣＩＥＴＥ  ＣＨＩＭＩＱＵＥ  ＤＥ  ＦＲＡＮＣＥ，１９６９，（１０），３７０４−１２．
【非特許文献３】  ＳＡＫＵＲＡＩ，ＲＵＭＩＫＯ  ｅｔ  ａｌ："Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＤＣＲ）ｏｆ（Ｒ）−ａｎｄ（Ｓ）−２−Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ  ｂｙ（Ｒ，Ｒ）−Ｔａｒｔａｒｉｃ  Ａｃｉｄ"ＣＲＹＳＴＡＬ  ＧＲＯＷＴＨ  &  ＤＥＳＩＧＮ，２００６，６（７），１６０６-１６１０．
【非特許文献４】  Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＡＢＴ−２３９，２００６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６２：４５８４−４５８９
【非特許文献５】  Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  Ｆａｃｉｌｅ  ａｎｄ  Ｓｃａｌｅａｂｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＡＢＴ−２３９，Ａ  Ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｉｄ  Ｈ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，２００９，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  &  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００５，９：４５−５０
【非特許文献６】  Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｉｃｉｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  （Ｒ）−２Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ，２００６，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．：４３３６−４３３８．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、驚いたことに、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩および（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が、いかなる合成中間体も単離する必要なく、非腐食性の試薬を用いて安価な２−メチルピロリンから２工程で調製され得ることを見出した。１つの実施形態において、本発明は（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；および
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程
を包含する。
好ましくは、水素化触媒は、白金触媒である。好ましくは、白金触媒は、酸化白金（ＩＶ）である。より好ましくは、白金触媒は、５％Ｐｔ−Ｃである。
【０００９】
好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。
【００１０】
好ましくは、工程（ａ）は、周囲温度において行われる。
【００１１】
好ましくは、白金触媒が、工程（ｂ）において濾過によって除去される。
【００１２】
好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有する
選択的に、上記方法は、さらに以下の工程：
（ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（ｇ）その再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程
を包含する。
【００１３】
選択的に、上記方法は、単離されて再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含する。
【００１４】
好ましくは、上記方法は、調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を医薬組成物、好ましくはＨ３受容体リガンド、好ましくは６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化１】
0005698887.tif 000002
【００１５】
に変換する工程をさらに包含する。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化２】
0005698887.tif 000003
【００１７】
を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２）（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程；および
（３）（Ｒ）−２−メチルピロリジンを６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと、（Ｒ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で反応させる工程
を包含する。
【００１８】
好ましくは、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、以下の工程：
（ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを１，３−ジハロプロパンと、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、またそれを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（ｂ）１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンをグリオキサル酸と、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、またそれを生成するのに十分な条件下で接触させる工程
によって調製される。
【００１９】
本発明はまた、（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（ｃ）Ｄ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（ｄ）その溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；および
（ｅ）その結晶性（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程
を包含する。
【００２０】
好ましくは、水素化触媒は、白金触媒である。好ましくは、白金触媒は、酸化白金（ＩＶ）である。より好ましくは、白金触媒は、５％Ｐｔ−Ｃである。 
好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。
【００２１】
好ましくは、工程（ａ）は、周囲温度において行われる。
【００２２】
好ましくは、白金触媒は、工程（ｂ）において濾過により除去される。
【００２３】
好ましくは、単離された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅの光学純度を有する。
【００２４】
選択的に、上記方法は、以下の工程：
（ｆ）単離された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（ｇ）再結晶化された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含する。
【００２５】
選択的に、上記方法は、単離されて再結晶化された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含する。
【００２６】
選択的に、上記方法は、調製された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩をＨ３受容体リガンド、好ましくは、６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化３】
0005698887.tif 000004
【００２７】
に変換する工程をさらに包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
「約」とは、ある範囲の値±特定の値の１０％のことを指し；例えば、句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち、４５〜５５を含む。
【００２９】
「アルコール溶媒」とは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールまたはＣ１−Ｃ６アルキルアルコールの混合物のことを指す。
【００３０】
「商業的スケール」とは、少なくとも約５００グラムの単一バッチのことを指す。
【００３１】
「結晶化する」とは、結晶を形成させることを指す。
【００３２】
「Ｈ３受容体リガンド」とは、アンタゴニスト、アゴニストまたは部分的アゴニストとしてヒスタミンＨ３受容体と相互作用する化合物のことを指す。
【００３３】
「不均一触媒」とは、アルコール溶媒に可溶性でない水素化触媒のことを指す。
【００３４】
「均一触媒」とは、アルコール溶媒に可溶性である水素化触媒のことを指す。
【００３５】
「水素化触媒」とは、２−メチルピロリンと水素との反応を触媒することにより２−メチルピロリジンを形成するのに適した組成物のことを指す。
【００３６】
「単離する」とは、混合物からある成分（例えば、試薬または生成物）を分離することを指す。
【００３７】
「光学純度」とは、エナンチオマーの混合物中の１つのエナンチオマーの比率のことを指し、鏡像体過剰率（％ｅｅ）として表され、それは、（｜Ｒ−Ｓ｜／（Ｒ＋Ｓ））＊１００％と定義され、ここで、ＲおよびＳは、Ｒ＋Ｓ＝１となるようなエナンチオマーのそれぞれの割合である。
【００３８】
「医薬品」とは、ヒトにおいて疾患、状態または障害を処置するために用いることができる化合物または組成物のことを指す。
【００３９】
「白金触媒」とは、白金を含む水素化触媒のことを指す。
【００４０】
「精製する」とは、化合物の純度を上昇させることを指す。
【００４１】
「純度」とは、混合物中の１つの成分の重量パーセンテージのことを指す。
【００４２】
「溶液」とは、少なくとも部分的に溶解された物質を含み；そして溶解していない（例えば、固体）物質を含みうる、溶媒のことを指す。
【００４３】
本明細書中で参照されるすべての刊行物は、すべての目的でそれらの全体が参照により援用される。
【００４４】
説明
本発明は、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための方法を提供し、その方法は、以下の工程：
（ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程； 
（ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；および
（ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程
を包含する。
【００４５】
工程（ａ）
工程（ａ）では、アルキルアルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中で２−メチルピロリンを水素化する。この水素化反応において使用される２−メチルピロリンは、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入してもよい。本方法の重要な利点は、２−メチルピロリンが、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンの生成に使用される他の出発物質よりも高価でない点である。
【００４６】
本反応において使用される水素化触媒は、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入してもよい。その水素化触媒は、均一触媒または不均一触媒でありうる。水素化触媒の例としては、白金触媒が挙げられるが、これに限定されない。白金触媒の例としては、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、酸化白金（ＩＶ）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。均一触媒の例としては、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ウィルキンソン触媒）、ならびに米国特許第４，５８１，４１７号、同第４，６３１，３１５号および同第５，６７０，４３７号に開示されている触媒が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、水素化触媒は、酸化白金（ＩＶ）である。より好ましくは、水素化触媒は、５％Ｐｔ−Ｃである。
【００４７】
本反応に使用されるアルコール溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールまたはＣ１−Ｃ６アルキルアルコールの混合物である。Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールを含む。好ましくは、アルコール溶媒は、メタノールを含む。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約０．５：１〜約１０：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約１：１〜約５：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。より好ましくは、アルコール溶媒は、エタノールとメタノールとの、約２．４：１（ｖ／ｖ）の比での混合物である。
アルコール溶媒は、工程（ａ）の反応混合物中に任意の適当な量で存在しうる。好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）を構成する。より好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）を構成する。より好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）を構成する。より好ましくは、アルコール溶媒は、反応混合物の少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）を構成する。特に、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールは、酢酸よりも容易に反応混合物から除去される。さらに、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルコールは、非腐食性である。
【００４８】
水素化反応において使用される水素（Ｈ２）は、水素雰囲気中で反応を行うことなどによって、気体として反応混合物に加えられてもよいし、Ｈ２ＰｔＣｌ６またはＲｈＣｌ３をＮａＢＨ４で処理することなどによってインサイチュで発生させてもよい（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｓｉｖａｓａｎｋａｒａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６２，８４，２８２８を参照のこと）。ある特定の実施形態では、この水素化反応は、気体状の水素を反応混合物に加えることによって行われる。好ましい実施形態では、この水素化は、気圧より高い状態で行われる。ある特定の実施形態では、この反応は、水素をインサイチュで発生させることによって行われる。
【００４９】
水素化反応は、任意の適当な温度において行われうる。好ましくは、この反応は、周囲温度で行われる。
本方法の長所は、水素化反応が、非腐食性のアルキルアルコール溶媒中で行われる点である。本方法の別の長所は、水素化反応の生成物（すなわち、２−メチルピロリジン）が、中間体塩などの中間体の調製または単離の必要がなく、直接得られる点である。
【００５０】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、随意の工程である。工程（ｂ）では、水素化触媒は、水素化反応混合物から除去される。好ましくは、水素化触媒は、工程（ａ）の後に水素化反応混合物から除去される。好ましくは、特に、水素化触媒が不均一触媒であるとき、工程（ｂ）は、工程（ｄ）の前に行われる。水素化触媒の除去に適した方法としては、濾過、デカントおよび遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、水素化触媒は、濾過によって除去される。水素化触媒は、一般に、貴金属ベースのものであるが、本方法の長所は、水素化触媒が、混合物から除去され、リサイクルされて、その後の水素化反応において再使用されうる点である（例えば、ＵＳ５，５５４，３５３（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；ＥＰ１７３９１０４Ａ１（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）；Ｓｅｔｔｙ−Ｆｉｃｈｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃａｔ．Ａ：Ｃｈｅｍ．，１９９９，１４４（１），１５９−１６３を参照のこと。
【００５１】
工程（ｃ）
工程（ｃ）では、Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸を上記水素化反応混合物に溶解することにより、溶液を形成する。所望の生成物が、（Ｒ）−２−メチルピロリジンである場合、Ｌ−酒石酸を使用する。所望の生成物が、（Ｓ）−２−メチルピロリジンである場合、Ｄ−酒石酸を使用する。本方法において使用されるＬ−酒石酸またはＤ−酒石酸は、商業的供給源（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．；Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入してもよい。
【００５２】
好ましくは、工程（ｃ）において形成される溶液は、均一である。その溶液が均一でない（例えば、溶解されていない粒子を含む）場合、好ましくは、その溶液を加熱して溶解を促進する。
【００５３】
本方法の長所は、水素化反応において調製された２−メチルピロリジンを、酒石酸を加える前に反応混合物から単離する必要がない点である。これにより、本方法は、従来技術の方法よりも簡便で、速く、安価かつ無駄が少なくなる。
【００５４】
工程（ｄ）
工程（ｄ）では、工程（ｃ）において調製された溶液から、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化する。工程（ｃ）においてＬ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が結晶化される。工程（ｃ）においてＤ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が結晶化される。任意の適当な方法を用いることにより、その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が結晶化されうる。ある特定の実施形態では、その溶液を加熱して溶解を促進し、次いで、冷却することにより、結晶化が誘導される。
【００５５】
工程（ｅ）
工程（ｅ）では、結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する。工程（ｃ）においてＬ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が結晶化され、工程（ｅ）において単離される。工程（ｃ）においてＤ−酒石酸が加えられる場合、工程（ｄ）ではその溶液から（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が結晶化され、工程（ｅ）において単離される。結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の単離に適した方法としては、濾過、デカントおよび遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない。本方法の長所は、単純な濾過によって生成物を単離することができる点である。好ましくは、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、濾過によって単離される。単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩は、いくらかの（Ｓ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を含む可能性があり、単離された（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、いくらかの（Ｒ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を含む可能性がある（それらは、単離された生成物の光学純度を低下させる）ことが理解される。好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも４０％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも５０％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも５５％ｅｅという光学純度を有する。
【００５６】
随意の追加工程
（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を調製するための本方法は、安価かつ非腐食性の試薬および溶媒を利用し、０℃〜２５℃の温度において都合よくかつ安価に行うことができ、ただ１つの中間体化合物の調製を必要とするだけであり、合成中間体の単離が必要なく、触媒のリサイクルが可能であり、そして単純な濾過によって単離され、次いでその後の方法において使用されうる生成物をもたらすという点で有利である。
【００５７】
単離された生成物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジン遊離塩基の酒石酸付加塩である。所望であれば、その塩を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジン遊離塩基に変換してもよい。得られた遊離塩基は、当該分野で公知の手法を用いて単離されうる。好ましくは、その遊離塩基は、インサイチュで生成され、単離せずに次の合成工程において使用されうる。本明細書中に記載される方法は、単離された２−メチルピロリジン遊離塩基と、反応混合物においてインサイチュで生成された２−メチルピロリジン遊離塩基の両方に適用可能である。
【００５８】
従って、ある特定の実施形態では、本方法は、以下の工程：単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含する。この反応における使用に適した塩基としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。この反応における使用に適した溶媒としては、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２−メチルピロリジン遊離塩基は、当業者に公知の手順を用いて、イオン交換樹脂を使用し、対応する酒石酸塩から生成されうる。
【００５９】
好ましくは、調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩、（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩、（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、少なくとも５０％ｅｅという光学純度を有する。これは、主要なエナンチオマーが、その混合物の７５％を構成し、主要でないエナンチオマーが、その混合物の２５％を構成することを意味する（５０％ｅｅ＝（（０．７５−０．２５）／（０．７５＋０．２５）＊１００％）。この純度のレベルは、その後の合成方法において試薬として使用される生成物にとって十分であることが多い。例えば、５０％ｅｅという光学純度を有する（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が、追加の立体中心を有する化合物を調製するために使用されるとき、上記反応は、ジアステレオマーの混合物をもたらし、（Ｓ）−２−メチルピロリジンから形成された主要でないジアステレオマーは、（Ｒ）−２−メチルピロリジンから形成された主要なジアステレオマーの通常の精製において除去されうる。
【００６０】
より高レベルの光学純度が望まれる場合、得られた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化してもよい。ゆえに、ある特定の実施形態では、本方法は、以下の工程：
（ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（ｈ）選択的に、工程（ｆ）および（ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【００６１】
工程（ｆ）
工程（ｆ）では、工程（ｅ）において単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化する。単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の再結晶化に適した方法としては、単離された酒石酸塩を適当な溶媒に溶解し、次いで、その溶液を冷却することにより結晶化を促進する方法が挙げられるが、これに限定されない。適当な再結晶化溶媒としては、アルコール溶媒が挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約１：１〜約５：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約７０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約１：１〜約５：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。より好ましくは、再結晶化溶媒は、少なくとも約９０％（ｖ／ｖ）のエタノールおよびメタノールを約２：１〜約３：１（ｖ／ｖ）の比で含むアルコール溶媒である。
【００６２】
工程（ｇ）
工程（ｇ）では、再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する。再結晶化された酒石酸塩の単離に適した方法としては、濾過、デカントおよび遠心分離が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、濾過によって単離される。
【００６３】
工程（ｅ）において単離された酒石酸塩を工程（ｆ）および（ｇ）に従って単一の再結晶化進行に供することにより、好ましくは、少なくとも８０％ｅｅという光学純度を有する、単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩がもたらされる。より好ましくは、工程（ｇ）において単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも８５％ｅｅという光学純度を有する。８５％ｅｅという光学純度は、主要なエナンチオマーが、混合物の９２％超を構成し、主要でないエナンチオマーが、混合物の８％未満を構成することを意味し（８４％ｅｅ＝（（０．９２５−０．０７５）／（０．９２５＋０．０７５）＊１００％）、この光学純度は、その後の合成方法において使用するために十分な純度であることが多い。
【００６４】
工程（ｈ）
より高い光学純度が望まれる場合、再結晶化の進行（すなわち、工程（ｆ）および（ｇ））を１回以上繰り返すことにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の光学純度を上昇させてもよい。再結晶化を２回行った後、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、好ましくは、少なくとも９０％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離され再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも９３％ｅｅという光学純度を有する。再結晶化を３回行った後、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、好ましくは、少なくとも９５％ｅｅという光学純度を有する。より好ましくは、単離され再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、少なくとも９７％ｅｅという光学純度を有する。再結晶化を４回行った後、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩は、好ましくは、少なくとも９８％ｅｅという光学純度を有する。
【００６５】
遊離塩基
選択的に、本方法は、単離され再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る工程をさらに包含しうる。この反応における使用に適した塩基としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。この反応における使用に適した溶媒としては、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、当業者に公知の手順を用いて、イオン交換樹脂を使用し、対応する酒石酸塩から、２−メチルピロリジン遊離塩基が生成されうる。
【００６６】
得られた遊離塩基は、当該分野で公知の手法を用いて単離されうる。好ましくは、遊離塩基は、インサイチュで生成され、単離せずに次の合成工程において使用されうる。本明細書中に記載される方法は、単離された２−メチルピロリジン遊離塩基と、反応混合物においてインサイチュで生成された２−メチルピロリジン遊離塩基との両方に適用可能である。
【００６７】
追加の化合物
本発明は、（Ｒ）−および（Ｓ）−２−メチルピロリジンならびにそれらのそれぞれの酒石酸塩を調製する便利な方法を提供することに加えて、２−メチルピロリジンを他の化合物、特に、薬学的に有用な化合物に組み込むための方法も提供する。工程（ｅ）、（ｇ）または（ｈ）の後に得られた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩が用いられうる。ある特定の実施形態では、変換における最初の工程は、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩の塩の形態を塩基またはイオン交換樹脂と反応させることによって、対応する遊離塩基の形態（すなわち、それぞれ（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジン）に変換することでありうる。次いで、この（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、単離されるか、またはインサイチュで調製されるかに関わらず、当該分野で公知のいくつかの薬学的化合物、例えば、ヒスタミン−３受容体リガンドを調製するために使用されうる。
【００６８】
例えば、前述の方法によって調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、式（Ｉ）のＨ３受容体アンタゴニストおよび／もしくはインバースアゴニスト：
【００６９】
【化４】
0005698887.tif 000005
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に変換され得、ここで、
Ｒ１は、
【００７０】
【化５】
0005698887.tif 000006
であり；そして
Ｒ２は、
【００７１】
【化６】
0005698887.tif 000007
である。
【００７２】
２−メチルピロリジンから式（Ｉ）の化合物を調製するために適した方法は、ＷＯ２００７／００９７４１に記載されており、前述の方法に従って調製される（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンの使用に適応されうる。例えば、２ブタノンに溶解された１，１ジメチルエチル４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートの溶液が提供されうる。炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよび（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンの遊離塩基が加えられ、その混合物を、８０℃で２４時間加熱しうる。次いで、その反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配させうる。有機相を乾燥させ、濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、適切な画分を併せ、濃縮することにより、式（ＩＩ）のＢＯＣ保護されたアミン：
【００７３】
【化７】
0005698887.tif 000008
が得られ得、ここで、Ｒ２は、
【００７４】
【化８】
0005698887.tif 000009
である（すなわち、化合物１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（２Ｒ−メチル−１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートまたは１，１−ジメチルエチル４−（４−｛［３−（２Ｓ−メチル−１−ピロリジニル）プロピル］オキシ｝フェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレート）。次いで、式（ＩＩ）の化合物におけるＢＯＣ保護基が、除去される（例えば、トリフルオロ酢酸との反応によって）ことにより、式（ＩＩＩ）のアミン：
【００７５】
【化９】
0005698887.tif 000010
が形成され得、ここで、Ｒ２は、
【００７６】
【化１０】
0005698887.tif 000011
である。次いで、式（ＩＩＩ）のアミンは、４−シアノ安息香酸、４−（１−アゼチジニルカルボニル）安息香酸、２，４−ジフルオロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボン酸、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、２，３−ジフルオロ安息香酸、２，５−ジフルオロ安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸および３，４−ジフルオロ安息香酸から選択されるカルボン酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が形成されうる。
【００７７】
式（ＩＩ）のＢＯＣ保護されたアミンの調製において使用される１，１−ジメチルエチル−４−｛４−［（３−クロロプロピル）オキシ］フェニル｝−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートは、４−［（フェニルメチル）オキシ］アニリンを塩化クロロアセチルと反応させ、次いで２−アミノエタノールと反応させることによって調製されうるＮ２−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝グリシンアミドのＢＯＣ保護によって調製されうる１，１−ジメチルエチル−（２−ヒドロキシエチル）［２−オキソ−２−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝アミノ）エチル］カルバメートを塩化メタンスルホニルと反応させることによって調製されうる１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレートの触媒的水素化分解によって調製されうる１，１−ジメチルエチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−ピペラジンカルボキシレートを１−ブロモ−３−クロロプロパンと反応させることによって調製されうる。
【００７８】
ＢＯＣに対する代替物として、当該分野で公知の他の窒素保護基を使用してもよい。適当な窒素保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１に記載されている。
【００７９】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【００８０】
【化１１】
0005698887.tif 000012
を調製するための方法に関し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、上に示されたとおり定義され、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を式Ｉの化合物に変換する工程
を包含する。
【００８１】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【００８２】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００８３】
【化１２】
0005698887.tif 000013
を調製するための方法に関し、ここで、Ｒ１およびＲ２は、上に示されたとおり定義され、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；
（１ｆ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得る工程；
（２）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンを式（Ｉａ）の保護されたアミン
【００８４】
【化１３】
0005698887.tif 000014
（ここで、ＰＧは、保護基である）と反応させることにより、式（ＩＩ）の保護されたアミン
【００８５】
【化１４】
0005698887.tif 000015
【００８６】
を形成する工程；
（３）式（ＩＩ）の保護されたアミンから保護基を除去することにより、式（ＩＩＩ）のアミン
【００８７】
【化１５】
0005698887.tif 000016
を形成する工程；および
（４）４−シアノ安息香酸、４−（１−アゼチジニルカルボニル）安息香酸、２，４−ジフルオロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、４−フルオロ安息香酸、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸、３，５−ジメチル−４−イソキサゾールカルボン酸、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、２，３−ジフルオロ安息香酸、２，５−ジフルオロ安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸および３，４−ジフルオロ安息香酸から選択されるカルボン酸を式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を形成する工程を包含する。
【００８８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【００８９】
好ましくは、保護基は、ＢＯＣである。
【００９０】
ヒスタミン−３受容体リガンド活性を示す別の化合物は、２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。この化合物を調製するための方法の１つは、ＵＳ２００５／０２５６１２７に記載されている。
【００９１】
６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを、有機塩基の存在下において任意の適当なトリフルオロメタンスルホン酸試薬で処理することにより、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルを得ることができる。適当なトリフルオロメタンスルホン酸試薬の例は、例えば、トリフルオロメタンスルホニル酸無水物、塩化トリフルオロメタンスルホニル、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、トリフルオロメタンスルホニル−１−−Ｈ−イミダゾール、トリフルオロメタンスルホニル酸アニリド、トリフルオロメタンスルホニル酸−２−ニトロフェニルエステル、トリフルオロメタンスルホニル酸−４−ニトロフェニルエステルである。有機塩基の例は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ルチジン、ピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。
【００９２】
この反応は、任意の適当な有機溶媒中で達成されうる。適当な溶媒の例は、ＣＨ２Ｃｌ２、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）およびトルエンである。この反応はまた、無機塩基が使用される二相性反応において行われうる。例えば、適当な無機塩基は、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨなどである。好ましい溶媒は、トルエンである。典型的には、この反応は、低温での二相性反応において、例えば、トルエンおよび３０％リン酸カリウムの使用において、達成される。この反応に対する好ましい温度範囲は、約−５℃〜約０℃である。
【００９３】
トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルは、ビニルトリフルオロボレート試薬との反応を介して２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンに変換される。適当なビニルトリフルオロボレート試薬は、例えば、ビニルトリフルロルホウ酸カリウム、２−ビニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ビニルボロン酸ジブチルである。その試薬は、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルに対して、約１．０モル当量〜約１．５モル当量の量で使用される。典型的には、この反応は、極性有機溶媒、例えば、アルコールおよび塩基性溶液、例えば、金属炭酸塩溶液中で行われる。好ましい溶媒は、エタノールである。この反応のために使用されうる他の溶媒の例は、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、メタノールおよび他の適当なアルコールである。金属炭酸塩は、好ましくは、炭酸セシウムである。あるいは、他の塩、例えば、Ｎａ２ＣＯ３およびＫ３ＰＯ４も使用することができる。この反応のための金属炭酸塩の量は、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルに対して、約２モル当量〜約４モル当量である。この反応は、パラジウム触媒および有機アミノ塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなど）の存在下において達成される。この反応のためのパラジウム触媒の例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２およびＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいパラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００９４】
２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを、ｎ−ブチルリチウムを用いて生成された（Ｒ）−２−メチルピロリジンアニオンで処理することにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンを得てもよい。ＵＳ２００５／０２５６１２７に記載されている方法は、前述の方法に従って（Ｒ）−および／または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを調製することによって、改善されうる。次いで、２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを、ｎ−ブチルリチウムを用いて生成された（Ｒ）−２−メチルピロリジンアニオンまたは他の任意の適当な塩基と反応させることにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２Ｒ−メチル−ピロリジンを得てもよい。２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを、ｎ−ブチルリチウムを用いて生成された（Ｒ）−２−メチルピロリジンアニオンで処理することにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンを得てもよい。好ましくは、約１．２〜約２．５モル当量の（Ｒ）−２−メチルピロリジンがこの反応のために使用される。この反応は、典型的には、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｅｔ２ＯおよびＤＭＥ中で達成される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。ｎ−ブチルリチウムを（Ｒ）−２−メチルピロリジンのＴＨＦ溶液に、制御された形式で、典型的には滴下で、加える。この溶液に、２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンのＴＨＦ溶液を加える。あるいは、２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンのＴＨＦ溶液を（Ｒ）−２−メチルピロリジンおよびｎ−ブチルリチウムの溶液に加えることも適当である。この反応は、室温より低い温度、典型的には、約０℃〜約−２０℃の範囲の温度において達成される。約０．３〜約０．７モル当量のｎ−ブチルリチウムが、２−ブロモ−６−ビニルナフタレン化合物に対して用いられる。得られる化合物は、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンである。
【００９５】
次いで、その１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−
２−メチル−ピロリジンを２Ｈ−ピリダジン−３−オンと反応させることにより、所望の
２−｛６−［２−（（Ｒ）２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン
−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン化合物を得てもよく、それをさらに処理する
ことにより、適当な塩を調製することができる。この反応は、塩基の存在下において、２
Ｈ−ピリダジン−３−オン、８−ヒドロキシキノリン、銅触媒を用いて達成される。約１
．０〜約１．５モル当量の（２Ｈ）−ピリダジン−３−オンが、１−［２−（６−ブロモ
−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対して用いら
れる。銅触媒は、任意の適当な銅触媒、例えば、銅（Ｉ）触媒でありうる。この反応に適
した触媒の例としては、銅（０）粉末、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、
酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、酸
化銅（ＩＩ）または酢酸銅（ＩＩ）が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい銅触
媒は、塩化銅（Ｉ）である。約０．０２〜約１．０モル当量の銅触媒が、１−［２−（６
−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対し
て用いられる。この反応に適したリガンドの例としては、ｐ−ジメチルアミノピリジン、
ピリジン、３−ピコリン、４−ピコリン、８−ヒドロキシキノリン、７−メチル−８−ヒ
ドロキシキノリン、７−ｎ−プロピル−８−ヒドロキシキノリン、１，１０−フェナント
ロリンおよび２，２’−ジピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいリ
ガンドは、８−ヒドロキシキノリンであり、これは、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレ
ン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対して約０．０２〜約２
．０モル当量の量で用いられる。好ましくは、上記塩基は、金属炭酸塩または金属アルコ
キシド、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、これは、１−［２−（６
−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンに対し
て約１．０〜約２．０モル当量の量で用いられる。この反応は、高温において、極性有機
溶媒中で達成される。適当な溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、３−ピコリン、４−
ピコリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい溶媒は、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）である。典型的には、この反応は、窒素雰囲気下において達成され、反応
混合物は、約１００℃〜約１６０℃の温度に加熱される。この反応は、典型的には、約１
０〜約４８時間で達成されうる。その反応が完了し、２５℃に冷却されると、非水混和性
溶媒、例えば、酢酸エチルを加える。その有機溶液は、ブライン水溶液、例えば、２５％
ＮａＣｌ溶液または他の適当な塩溶液で数回洗浄される。その有機溶液を乾燥させ、乾燥
するまで濃縮することにより、生成物が得られる。
【００９６】
あるいは、２−（６−｛２−［（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン活性薬剤は、２００３年１０月２２日出願のＵＳ７，１５３，８８９の、少なくとも例えば、一般的な手順および実施例３１に記載されている手順、または安定な活性薬剤を提供するための他の任意の適当な手順に従って調製されうる。簡潔には、例えば、ＢＨ３−ＴＨＦを用いて６−ブロモ−２−ナフトエートを還元することにより、対応するアルコールが得られる。６−ブロモ−ナフタレン−２−イル−メタノールを３（２Ｈ）−ピリダジノン、銅粉末および塩基で処理することにより、２−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ナフタレン−２−イル−］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られ、これを、トシレートなどのスルホネートを用いて活性化する。前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従い、随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで、そして（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るために（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させて調製された（Ｒ）２−メチルピロリジンが提供され、上記スルホネートを前記（Ｒ）−２−メチルピロリジンと反応させることにより、２−（６−｛（２Ｒ）２−メチル−１−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−ナフタレン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが得られる。
【００９７】
従って、本発明の１つの実施形態は、２−｛６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを調製する方法に関し、その方法は、以下の工程：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルを２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンに変換する工程；
（３ｂ）ｎ−ブチルリチウムの存在下において２−ブロモ−６−ビニル−ナフタレンを（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンと反応させることにより、１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２Ｒ−メチル−ピロリジンまたは１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２Ｓ−メチル−ピロリジンを得る工程；および
（３ｃ）１−［２−（６−ブロモ−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２−メチル−ピロリジンを２Ｈ−ピリダジン−３−オンと反応させることにより、２−｛６−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ナフタレン−２−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る工程
を包含する。
【００９８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を再結晶化させる工程
；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を単離する工程；
および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【００９９】
さらに、トリフルオロ−メタンスルホン酸６−ブロモ−ナフタレン−２−イルエステルは：６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを提供すること；および６−ブロモ−ナフタレン−２−オールを適当なトリフルオロメタンスルホン酸試薬と反応させることによって得てもよい。
本発明の方法を用いて生成されうる例示的な化合物としては：
【０１００】
【化１６】
0005698887.tif 000017
【０１０１】
【化１７】
0005698887.tif 000018
【０１０２】
が挙げられる。
【０１０３】
ＷＯ２００５／１１７８６５にも、以下の一般式ＩＩＩ−Ａの２−メチル−ピロリジニル部分：
【０１０４】
【化１８】
0005698887.tif 000019
を含むヒスタミン−３−受容体リガンドが記載されており、ここで、Ａは：
【０１０５】
【化１９】
0005698887.tif 000020
から選択され、ここで：
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルであり；
ｔは、１または２であり；
Ｒ４は、水素または低級アルキルであり
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ８であり、ここで、Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ６は、低級アルキルであり；
ｓは、０、１または２であり；および
Ｒ７は、低級アルキルである。
【０１０６】
式ＩＩＩ−Ａの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。
【０１０７】
【化２０】
0005698887.tif 000021
【０１０８】
カルボン酸とアミンとの結合は、文献において広く説明されており、その手順は、当業者に公知である（文献に説明されている、そのような反応をもたらす反応条件については、例えば：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９を参照のこと）。前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従い（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得ることによって調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンと、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を結合させることによって、それぞれのアミドに便利に変換されうる。任意の適当なカップリング剤を使用することにより、この変換をもたらすことができる。例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのようなカップリング試薬は、そのような変換をもたらすために同様に良好に使用されうる。
【０１０９】
使用される溶媒が、反応または関与する試薬に対して有害作用を有さず、少なくともある程度その試薬を溶解することができるのであれば、その使用される溶媒の性質について特定の制限はない。適当な溶媒についての例としては：ＤＭＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ＴＨＦなどが挙げられる。典型的には、塩基は、カップリング剤とともに用いられる。この段階において使用される塩基の性質には特定の制限はなく、このタイプの反応において通常使用される任意の塩基が、本明細書中でも同様に使用されうる。そのような塩基の例としては、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。この反応は、幅広い温度において起き得、正確な反応温度は、本発明にとって重大でない。周囲温度から還流まで加熱する反応を行うことが好都合である。多くの因子、特に、反応温度および試薬の性質に応じて、その反応に必要な時間もまた、大きく変化することがある。しかしながら、通常、０．５時間から数日という期間が、アミド誘導体を得るのに十分である。
【０１１０】
（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンを調製するための１つの例示的な手順は、以下のとおりである。６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと、２．３ｍＬのＮ−エチルジイソプロピルアミンと、前述の手順に従って調製された（Ｒ）または（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンとの混合物を１０ｍＬのＤＭＦ中に調製し、室温で１６時間撹拌する。次いで、その混合物を乾燥するまで濃縮し、５０ｍＬの酢酸エチル、３０ｍＬの水および２０ｍＬのＮａＨＣＯ３  ａｑ．（１０％）を加える。次いで、その水相を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層をシリカにおけるカラムクロマトグラフィで精製しうる。その生成物画分を乾燥するまで濃縮し、２０ｍＬのジエチルエーテル／ヘプタン１／１で２回倍散し、残渣を５０℃の真空下で乾燥させうる。本明細書中に記載される方法に従って調製された（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いてこの方法を実施することにより、（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２Ｒ−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンまたは（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−（２Ｓ−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンが得られ、次いでこれを用いることにより、ヒスタミン−３−受容体リガンドが生成されうる。
【０１１１】
ヒスタミン−３−受容体リガンドを作製するために、前述の（Ｒ）または（Ｓ）中間体を式ＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上記のとおり定義される）のアルコールと反応させることにより、エーテルを形成する。エーテルの合成は、文献において広く説明されており、その手順は、当業者に公知である（文献に説明されている、そのような反応をもたらす反応条件については、例えば：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９を参照のこと）。この変換は、当業者に公知であり、広く報告されている（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄａｖｉｄ  Ｌ．Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９９２），４２，３３５−６５６）いわゆる「光延反応」において通常使用される反応条件を用いることによってもたらされうる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、ジクロロメタンなどのような、上記のような変換において通常使用される溶媒中で、トリアルキルホスフィン（例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなど）およびジエチル−アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（選択的に、ポリマー結合型）、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのようなジアゾ化合物を使用する条件。使用される溶媒が、反応または関与する試薬に対して有害作用を有さず、少なくともある程度その試薬を溶解することができるのであれば、その使用される溶媒の性質について特定の制限はない。この反応は、幅広い温度において起き得、正確な反応温度は、本発明にとって重大でない。周囲温度から還流までが一般に適切である。多くの因子、特に、反応温度および試薬の性質に応じて、反応に必要な時間もまた、大きく変化することがある。しかしながら、通常、０．５時間から数日という期間が、所望の化合物を得るのに十分である。
【０１１２】
代替として、以下の合成アプローチを使用してもよい。
【０１１３】
【化２１】
0005698887.tif 000022
【０１１４】
スキーム２に示されるように、出発アルコールＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上に記載したとおりである）を、光延反応条件下においてメチルエステルと反応させた後、そのエステルを切断する。次いで、中間に形成された酸を、前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従い（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得ることにより、調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンと結合させることにより、所望の化合物に到達する。適当なカップリング剤および適当なカップリング条件は、上に記載されている。
【０１１５】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：
【０１１６】
【化２２】
0005698887.tif 000023
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式のカルボン酸：
【０１１７】
【化２３】
0005698887.tif 000024
を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドナフトールを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記アミドナフトールを式ＨＯ−Ａ（ここで、Ａは、上に記載されたとおりである）のアルコールと、対応するアミドエーテルを得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１１８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物：
【０１１９】
【化２４】
0005698887.tif 000025
を調製するための方法に関する他の実施形態、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式のエステルナフトール：
【０１２０】
【化２５】
0005698887.tif 000026
を式ＨＯ−Ａ（ここでＡは、上に記載されたとおりである）のアルコールと、対応するエステルエーテルを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記エステルエーテルを（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドエーテルを得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１２１】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０１２２】
本発明の方法を用いて調製することができる特に好ましい化合物としては：
（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−ナフタレン−２−イル｝−メタノン；
［６−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
［６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ−）ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；および
［６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
が挙げられる。
【０１２３】
本明細書中に記載される方法に従って生成される（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンから調製されうる別の群の化合物は、ＵＳ２００８／００２７０４１Ａ１に開示されている。詳細には、その出願に開示されているのは、一般式ＩＶの化合物
【０１２４】
【化２６】
0005698887.tif 000027
およびその薬学的な塩であり；
ここで：
Ｒ１は、
【０１２５】
【化２７】
0005698887.tif 000028
であり、
ＸおよびＸａは、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＯまたはＮＲ１５であり；
Ｒ２は、
【０１２６】
【化２８】
0005698887.tif 000029
【０１２７】
であり、ここで：
ＸおよびＸａが、両方ともＣＨであるとき、Ｒ２は、Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してメタまたはパラであり；そして
ＸまたはＸａのいずれかが、Ｎであるとき、Ｒ２は、Ｙ−（ＣＨＲ４）ｍ−Ｒ１基に対してパラであり；
各Ｒ３は：
独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４であるか；または
Ｒ３が、Ｒ２に対してオルトであり、Ｒ２が、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖｉ）または（ｉｘ）であるとき、Ｒ３およびＲ１４は、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成し得；ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ２７であるか；または
Ｒ３が、Ｒ２に対してオルトであり、Ｒ２が、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成しうるか；または
Ｒ３が、Ｒ２に対してオルトであり、Ｒ２が、（ｖｉｉｉ）であるとき、Ｒ３およびＲ１３ｂは、一緒になって−（ＣＨ２）ｓ−、−ＣＨ２Ｚ−、−ＺＣＨ２−、−ＺＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ２ＣＨ２Ｚ−を形成しうるか；または
Ｒ３が、Ｘａに対してオルトであり、Ｒ２が、Ｒ３に対してオルト、かつＸａに対してメタであるとき、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって：
【０１２８】
【化２９】
0005698887.tif 000030
を形成し得；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ２１であり、ここでそのアルキル基は、選択的に、１〜３個のＲ２０基で置換され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７またはＣＯ２Ｒ２７であり、ここで、そのアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、選択的に、１〜３個のＲ２０基で置換され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシル、Ｓ（＝Ｏ）ｙ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３ｃおよびＲ１４ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ１３およびＲ１４は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか；またはＲ１３ｂおよびＲ１４、もしくはＲ１３および１４ａ、もしくはＲ１３ｂおよび１４ａ、もしくはＲ１３ｃおよびＲ１４ａは、それらが接続している炭素原子と一緒になって、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するか；またはＲ１３およびＲ１３ａ、もしくはＲ１４およびＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環を形成するが；ただし、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１３ｂとＲ１４、Ｒ１３とＲ１４ａ、Ｒ１３ｂとＲ１４ａ、Ｒ１３ｃとＲ１４ａ、Ｒ１３とＲ１３ａ、およびＲ１４とＲ１４ａとの１対だけが、それらが接続しているか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環を形成し；そして、その縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニルまたはシクロアルキル環は、選択的に、１〜３個のＲ２０基で置換され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、ＣＯ２Ｒ２５であり；
各存在におけるＲ２０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル、アリールアルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１またはＳ（Ｏ）ｑＲ２１であり；
各Ｒ２１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２３およびＲ２４の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールから選択されるか、またはＲ２３およびＲ２４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、選択的に＝Ｏで置換される３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；
Ｒ２６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；
Ｒ２７ は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１が窒素原子を介して結合するとき、ｍは、１、２、３、４または５であり、そしてＲ１が炭素原子を介して結合するとき、ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｑは、０、１または２であり；
ｓは、１，２または３であり；および
ｙは、０、１または２である。
【０１２９】
本発明の２−メチルピロリジンの調製方法を用いて調製されうる上記のような化合物の特定の例としては：
２−メチル−６−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−クロロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２，６−ジメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン； 
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−チオフェン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン； 
５−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−（２−フルオロ−エチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メチル−４−｛３−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン；
２−イソプロピル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ベンゾニトリル；
２−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリミジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛６−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピリジン−３−イル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−４−エン−２−オン；
４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５，５−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン  ラセミ体；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジアステレオマー；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジアステレオマー；
６−｛（Ｒ）−２−メチル−４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−メチル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−ピリジン−３−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
３−メチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−オン；
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−エチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
８−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］シンノリン−３−オン；
６−｛２−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛２−フルオロ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン； 
８−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−５，６−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］シンノリン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［（Ｒ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛３，５−ジブロモ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
２−メトキシメチル−５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛２−メチル−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４−メトキシ−２−メトキシメチル−５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−メトキシ−２−メトキシメチル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン単一異性体；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン単一異性体；
６−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン； 
および
６−シクロプロピル−２−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１３０】
これらのうち好ましいのは、以下：
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
４，４−ジメチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの１つのジアステレオマー；
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの１つのジアステレオマー； 
５−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
またはそれらの立体異性体、立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物である。
【０１３１】
前述のもののうち特に好ましいのは、化合物６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンまたはその立体異性体、立体異性体の混合物もしくは薬学的に許容可能な塩である。この化合物は、上に記載された方法に従って調製される（Ｒ）−２−メチルピロリジンから調製されうる。スキーム３は、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを調製するための例示的な方法を示している。
【０１３２】
【化３０】
0005698887.tif 000031
【０１３３】
スキーム３によれば、工程１では、ＣＨ３ＣＯＣＨ３中の１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンと３−ブロモ−１−クロロプロパンとの混合物を６５℃に一晩加熱する。その混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥するまで濃縮する。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。真空下で乾燥するまで濃縮することにより、生成物が得られる。
【０１３４】
工程１からの生成物とグリオキサル酸一水和物との混合物を１００℃の１５ｍＬの酢酸中で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その残渣に水を加え、ｐＨ８になるまで濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えながら０℃に冷却する。この混合物に、水和ヒドラジンを加え、１時間１００℃に加熱する。得られた固体を濾過し、水で洗浄してもよい。その粗材料をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィで精製してもよい。
【０１３５】
アセトニトリル中の、工程２からの生成物と、Ｋ２ＣＯ３と、１００ｍｇのＮａＩと、Ｒ−２−メチルピロリジン塩酸塩との混合物を２日間、８０℃に加熱する。次いで、その反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮する。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。その残渣を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ：２−アミノプロパン中の９５％ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１０％ＭｅＯＨ：２−アミノプロパン中の９０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ勾配クロマトグラフィで精製することによって生成物を得てもよい。その生成物の遊離塩基を、ＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＨ中の０．５Ｎ  ＨＣｌを加えた後、溶媒を蒸発させ、ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏから結晶化させることによって、ＨＣｌ塩に変換してもよい。
【０１３６】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
【０１３７】
【化３１】
0005698887.tif 000032
特に（Ｒ）−または（Ｓ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、を調製するための方法に関し、
ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンを１，３−ジハロプロパンと、１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；
（３ｂ）その１−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−エタノンをグリオキサル酸と、６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを生成するのに十分な時間にわたり、それを生成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｃ）その６−［４−（３−ハロ−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応する（Ｒ）−または（Ｓ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１３８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０１３９】
より一般的には、式Ｖの化合物：
【０１４０】
【化３２】
0005698887.tif 000033
に、前述の方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン塩酸塩、Ｋ２ＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ中のＮａＩを提供し、そして生成物を回収することによって、前述の方法を、ＵＳ２００８／００２７０４１Ａ１に記載されている化合物の調製に適用してもよい。
【０１４１】
本発明のさらなる実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
【０１４２】
【化３３】
0005698887.tif 000034
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンまたは（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＩＶの化合物に変換する工程
を包含する。
【０１４３】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０１４４】
これらの方法に従って生成されうる例示的な化合物としては、（Ｒ）−または（Ｓ）−６−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【０１４５】
【化３４】
0005698887.tif 000035
が挙げられる。好ましくは、その化合物は、６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【０１４６】
本明細書中に記載される方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジンを用いて調製されうるヒスタミン−３−受容体リガンドのさらなる群は、ＷＯ２００６／０５９７７８に記載されている。これらの化合物は、一般式ＶＩの化合物：
【０１４７】
【化３５】
0005698887.tif 000036
およびその薬学的な塩を包含し；
ここで、Ｙは、（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジンであり；
各Ｒ１は、独立して、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基もしくはハロ−低級アルコキシ−低級アルキル基を表しており；
ｐは、０〜４の整数を示し；
Ｒ２は、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基もしくはハロ−低級アルコキシ−低級アルキル基を表しているか、または
Ｒ２は、以下の式の基、
【０１４８】
【化３６】
0005698887.tif 000037
を表しており、ここで、Ａは、式（ＩＩＩ−１）または式（ＩＩＩ−２）の化合物
【０１４９】
【化３７】
0005698887.tif 000038
を表しており、ここで、Ｒ３は、水素原子、または選択的に低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されるシクロアルキル基を表しており、そしてＲ４は、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルキル基またはハロ−低級アルコキシ−低級アルキル基を表しており；
ｍは、０または１を示し；ｎは、０、１または２を示し；そして
Ｘ１〜Ｘ４は、各々独立して、選択的に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換される炭素原子を表している。
【０１５０】
本明細書中に記載される方法に従って調製されうるこの群内の、具体的に開示される化合物としては：
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン；および
１−メチル−４−｛４−［３−（（２Ｒ）−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−２（１Ｈ）−ピリドン
が挙げられる。
【０１５１】
そのような化合物は、式（ＶＩ）の中間体化合物（ここで、Ｙは、Ｃｌである）を提供し、その化合物を、前述の方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン、Ｋ２ＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ中のＮａＩと反応させ、そしてその生成物を、ＵＳ２００８／００２７０４１Ａ１の化合物について上に記載したように回収することによって調製されうる。
【０１５２】
従って、本発明の他の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：
【０１５３】
【化３８】
0005698887.tif 000039
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）式ＶＩの化合物（ここで、Ｙは、Ｃｌである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミドを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１５４】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０１５５】
２−メチルピロリジン部分を含むヒスタミン−３−受容体リガンドを記載しているなおも別の出願は、ＷＯ２００７／１０５０５３である。この出願は、以下の式ＶＩＩの化合物：
【０１５６】
【化３９】
0005698887.tif 000040
の調製を記載しており、ここで、
Ａは、（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジンであり；
Ｚ、Ｙ、Ｑ、Ｘは、独立して、窒素または炭素であり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ、５〜６員のアリール、５〜６員のヘテロアリール、ヒドロキシル、メチレンヒドロキシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ４Ｒ５およびＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ここで、ｐは、１または２であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して：
水素；１〜４個のハロゲンで選択的に置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；ＯＨ、１〜４個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、ハロゲンで選択的に置換され、かつ１〜２個のハロゲンで選択的に置換される（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシで選択的に置換される（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ６−Ｃ１０）アリール基で選択的に置換され、かつ１〜３個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で選択的に置換される５〜１０員のヘテロアリール；（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（Ｃ６−Ｃ１４）アリール；（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで選択的に置換される−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基で選択的に置換される３〜８員のヘテロシクロアルキル；１つ以上の（Ｃ１−Ｃ２）アルキルで選択的に置換される（Ｃ６−Ｃ１４）アリールスルホニル；５〜１０員のヘテロアリール；および（Ｃ６−Ｃ１４）アリール−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル（ここで、各（Ｃ０−Ｃ４）アルキルおよび各（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンは、１〜４個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで選択的に置換される）からなる群から選択される置換基で選択的に置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基からなる群から選択されるか；または選択的に、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環中の前記窒素から少なくとも２つの原子によって隔てられている前記複素環式環の炭素のうちの１つは、選択的に、ＯまたはＮＲ６で置換され、ここで、Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして、前記複素環式環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはヒドロキシルで選択的に置換され；
Ｒ７は、水素であるか；
または選択的に、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合するＺ、Ｙ、ＱおよびＸを含む環における２つの隣接原子と一緒になって、５または６員の複素環式環を形成し；ここで、前記複素環式環中の前記窒素から少なくとも２つの原子によって隔てられている前記複素環式環の炭素のうちの１つは、選択的に、ＯまたはＮＲ８によって置換され；ここで、Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１５７】
スキーム４は、式ＶＩＩの基本構造を有する化合物を調製するための方法を図示しており、ここで、Ａ、Ｒ３、Ｙ、Ｑ、ＺおよびＸは、上記のとおり定義される。以下のスキーム４を参照すると、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＥなどの溶媒中において、−５℃〜室温の範囲の温度、好ましくは、ほぼ室温で、式（Ｉ−Ｂ）のブロモ−テトラロン化合物を、上に記載した方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）２−メチルピロリジン、およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３などの適当な還元剤で処理することによって調製され、それにより、所望の式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物を得ることができる。この反応に適した他の還元剤としては、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの溶媒中のＮａＣＮＢＨ３またはＮａＢＨ４が挙げられる。この変換に適した他の条件としては、室温で、４ÅモレキュラーシーブおよびＴＥＡなどの塩基の存在下におけるＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＥ中で、式（Ｉ−Ｂ）の対応するテトラロンを、本発明の手順に従って調製される（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理した後、ＮａＢＨ４またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）で処理することが挙げられる。
【０１５８】
次いで、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドなどの適当なパラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどのアルカリ塩基の適当な水溶液の存在下、およびジメトキシエタンなどの溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは、約９０℃において、化合物ＩＩＩ−Ｂを式（ＩＶ−Ａ）の適切に置換されたボロン酸で処理することにより、式（Ｖ−Ａ）の所望の化合物を得ることができる。この変換に適した他の条件としては、３０℃〜１１０℃の範囲の温度、好ましくは、およそ還流温度において、エタノール／水混合物中で、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物および式（ＩＶ−Ａ）の適切に置換されたボロン酸をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムで処理することにより、式（Ｖ−Ａ）の対応する化合物を得ることが挙げられる。
【０１５９】
【化４０】
0005698887.tif 000041
【０１６０】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１６１】
【化４１】
0005698887.tif 000042
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）６−ハロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）上記アミドを以下の式のボロン酸
【０１６２】
【化４２】
0005698887.tif 000043
（ここで、変数は、上に記載したとおりである）と、式ＶＩＩの化合物を得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１６３】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０１６４】
スキーム５は、式ＶＩＩの基本構造を有する化合物を調製するための代替の方法を図示しており、ここで、Ｒ３は、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｙ、Ｚ、ＱおよびＸは、上記のとおり定義される。スキーム５を参照すると、臭化物（ＩＩＩ−Ｃ）と式（ＶＩ−Ａ）の適当なボロン酸試薬との結合をスキーム４において上に記載したように行うことにより、式（ＶＩＩＩ）の所望の化合物を生成することができる。式（ＶＩＩ）の対応するｔ−ブチルエステル誘導体を室温において塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸で処理することにより、対応するカルボン酸が得られる（示さず）。ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩなどの適当なカップリング試薬、ならびにトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下において、上記カルボン酸を式ＮＨＲ４Ｒ５のアミンで処理することにより、式（ＩＸ）の所望の化合物を生成することができる。
【０１６５】
【化４３】
0005698887.tif 000044
【０１６６】
あるいは、式（ＩＸ）の化合物は、塩化メチレンなどの溶媒中で、上記カルボン酸および適当なアミンを、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することによっても調製されうる。
【０１６７】
他の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１６８】
【化４４】
0005698887.tif 000045
を調製するための方法であり、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）１−（６−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンまたは１−（６−ハロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンを、以下の式のボロン酸
【０１６９】
【化４５】
0005698887.tif 000046
（ここで、変数は、上に記載したとおりである）と、以下の式の化合物：
【０１７０】
【化４６】
0005698887.tif 000047
を得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程；および
以下の式の化合物
【０１７１】
【化４７】
0005698887.tif 000048
をアミンと、式ＶＩＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１７２】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０１７３】
これらの方法に従って調製されうる化合物の特定の例としては：（Ｓ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン；
（Ｒ，Ｒ）−３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ピリジン；
（Ｒ，Ｒ）−３［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド；および
（Ｓ，Ｒ）３−［６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
が挙げられる。
【０１７４】
ＷＯ２００６／０６６１９７に記載されている化合物もまた、本発明の（Ｒ）−および（Ｓ）２−メチルピロリジンの合成を用いることにより、一層容易に調製されうる。ＷＯ２００６／０６６１９７は、以下の式ＶＩＩＩ−ＡおよびＩＸ−Ａの化合物：
【０１７５】
【化４８】
0005698887.tif 000049
ならびにそれらの薬学的な塩、ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物および薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを記載しており；
ここで、
Ｌは、−Ｏ−であり、ｎは、１または２であるか；またはＬは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは、０または１であり；
Ｒ１は、−Ｈであるか、またはＣ１−６アルキルＣ３−７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１−６アルキルもしくは−ＣＯＯベンジルであり、各々選択的に、Ｒａで一置換、二置換または三置換され；
ここで、Ｒａは、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−４アルキルまたはハロで選択的に置換されるフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルから選択され；ここで、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；２つのＲ４置換基は、一緒になって、メチレンまたはエチレンを形成し得；
Ｍは、０、１または２であり；
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ａｒ１は：
ａ）Ｒｊで選択的に一置換、二置換または三置換され、かつ、フルオロ、−（ＣＨ２）２−３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−または−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（ＣＨ２）−で選択的に一置換または二置換される−ＯＣ１−４アルキレンＯ−で、隣接炭素上において選択的に二置換される、フェニル；（ここで、Ｒｊは、
１）−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、ハロで選択的に一置換、二置換または三置換される−ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ３−６アルケニル、トリメチルシリルで選択的に置換される−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＣ３−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１−６アルキルおよび−ＣＯＯＣ３−７シクロアルキル；
（ここで、ＲｋおよびＲｌは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲｍおよびＲｎは、各々独立して、−Ｈもしくは−Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎは、それらが結合している窒素と一緒になって、>Ｏ、>Ｓ（Ｏ）０−２、>ＮＨおよび>ＮＣ１−６アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個の二重結合を有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員の複素環式環を形成する）；
２）−Ｇ−Ａｒ２（ここで、Ｇは、結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａｒ２は、フェニルであるか、または５もしくは６個の環原子を有し、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１．４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換される最大１個のさらなる炭素原子を有する、単環式の芳香族炭化水素基である（各々、選択的に、Ｒｐで一置換、二置換または三置換され；ここで、Ｒｐは：−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される置換基であり；
ＲｑおよびＲｒは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ２−６アルケニルから選択される））；および
３）>Ｏ、>Ｓ（Ｏ）０−２、>ＮＨおよび>ＮＣ１−６アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子メンバーを有し、０または１個のカルボニルメンバーを有する、４〜８員の飽和または部分飽和の複素環式環（前記環は、選択的に、Ｒｐで一置換、二置換または三置換される）；
からなる群から選択される）、
ｂ）２つの隣接炭素環メンバーにおいて３員の炭化水素部分（この部分は、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換される最大１個のさらなる炭素原子を有する）と縮合されることにより、縮合５員芳香族環を形成する、フェニルまたはピリジル（その縮合環は、選択的に、Ｒｔで一置換、二置換または三置換され；ここで、Ｒｔは：−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル．−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される置換基であり；
ＲｕおよびＲｖは、各々独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである）；
ｃ）２つの隣接環メンバーにおいて、４員の炭化水素部分（この部分は、−Ｎ＝で置換される１または２個の炭素原子を有する）と縮合されることにより、縮合６員芳香族環を形成する、フェニル（その縮合環は、選択的に、Ｒｔで一置換、二置換または三置換される）；
ｄ）選択的にＲｔで一置換、二置換または三置換される、ナフチル；
ｅ）５個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、>Ｏ、>Ｓ、>ＮＨまたは>Ｎ（Ｃ１−４アルキル）で置換される１つの炭素原子を有し、−Ｎ＝で選択的に置換され、Ｒｊで選択的に一置換または二置換され、そして２つの隣接炭素原子において選択的にベンゾ縮合される（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）かまたはピリド縮合される（ｐｙｒｉｄｏｆｕｓｅｄ）、最大１個のさらなる炭素原子を有する、単環式芳香族炭化水素基（ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は、選択的に、Ｒｔで一置換、二置換または三置換される）；および
ｆ）６個の環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝で置換され、Ｒｊで選択的に一置換または二置換され、そして２つの隣接炭素原子において選択的にベンゾ縮合されるかまたはピリド縮合される、１または２個の炭素原子を有する、単環式芳香族炭化水素基（ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は、選択的に、Ｒｊで一置換または二置換される）；
からなる群から選択される、アリール環またはヘテロアリール環である。
【０１７６】
これらの化合物は、例えば、スキーム６に従って、調製されうる。
【０１７７】
【化４９】
0005698887.tif 000050
【０１７８】
スキーム６を参照すると、式Ａ１、Ａ２およびＡ５の試薬は、市販されているか、または公知の方法に従って調製される。アセトニトリルなどの溶媒中、適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨ）を用い、触媒のＫＩまたはＮａＩの有りまたは無しにおいて、３−５ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体Ａ１をアルコールＡ２とＷｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成プロトコルに従って反応させることにより、エーテルＡ３を形成する。あるいは、Ａ２が、ブロミド置換基の代わりに保護されたヒドロキシルを含む場合、光延条件下で式Ａ３のエーテルを調製してもよい。化合物Ａ３のアルデヒド官能性の還元的アミノ化によって、式Ａ４の化合物がもたらされる。そのアルデヒドを、プロトン酸またはルイス酸などの活性化剤を加えて、または加えずに、そして適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３またはＮａＨＢ（ＯＡｃ）３）を用いて、適当なＲ１含有アミンで処理する。好ましい条件としては、メタノール中のＮａＢＨ４が挙げられる。アミンＡ４を、アルファ−ハロケトンＡ５を用いてアルキル化することにより、ケトンＡ６を形成することは、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの第三級アミン塩基の存在下において達成される。テトラヒドロイソキノリンＡ７を生成するための環化は、ＤＣＭなどの溶媒の有りまたは無しにおいて、適当なプロトン酸またはルイス酸（例えば、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４またはＢＦ３＊ＯＥｔ２）への曝露によって、テトラヒドロイソキノリニウム塩に環化をもたらすことを含む。好ましい条件は、ＤＣＭ中の、ニート（ｎｅａｔ）ＭＳＡまたはＭＳＡである。その中間体塩を、酸性メタノール媒質中で、ＮａＣＮＢＨ３などの標準的な還元剤を用いて還元してもよい。あるいは、まず、ケトンＡ６を、ＮａＢＨ４を含む公知の方法によって、対応するアルコールに還元してもよい。その中間体アルコールをＤＣＭ中のＭＳＡで処理することにより、環状種Ａ７が得られる。最後に、化合物Ａ７における付属の第一アルコール基を、適切な脱離基（例えば、メシレートまたはブロミド）を形成する活性化の後、その脱離基を、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで置換することによって、対応するアミンＡ９に変換してもよい。その置換は、触媒のＫＩまたはＮａＩの有りまたは無しにおいて、ｎ−ＢｕＯＨなどの極性溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて行われうる。あるいは、アミンＡ９は、上記アルコールの酸化および得られるアルデヒドの還元的アミノ化を介して調製してもよい。
【０１７９】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＩＸ−Ａ）の化合物：
【０１８０】
【化５０】
0005698887.tif 000051
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【０１８１】
【化５１】
0005698887.tif 000052
（ここで、変数は、上に記載したとおりである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＶＩＩＩ−ＡまたはＩＸ−Ａの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０１８２】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
あるいは、２−メチルピロリジン含有化合物をスキーム７に従って調製してもよい。
【０１８３】
【化５２】
0005698887.tif 000053
【０１８４】
スキーム７を参照すると、まず、式Ａ３のエーテルを、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、スキームＡに記載したように選択的に保護された対応するアミンＢ１に変換しうる。次いで、スキームＡにおけるような還元的アミノ化プロトコルを用いて、ベンズアルデヒドＢ１をジアミンＢ２（ここで、Ｑは、（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジニルである）に変換しうる。ケトンＢ３を形成するためのアルキル化および式Ａ１２の化合物を得るための環化を、スキーム６について示したように行う。
【０１８５】
本発明の他の実施形態は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）および（ＩＸ−Ａ）の化合物を調製するための方
法に関し、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【０１８６】
【化５３】
0005698887.tif 000054
（ここで、変数は、上に記載したとおりである）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；
（３ｂ）そのアミンを式ＶＩＩＩ−ＡまたはＩＸ−Ａの化合物に変換する工程
を包含する。
【０１８７】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
本発明の方法を用いて作製されうる例示的な化合物は、４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンである。
【０１８８】
本発明の方法は、ＷＯ０６／０７８７７５に記載されているような以下の式ＸおよびＸＩの化合物：
【０１８９】
【化５４】
0005698887.tif 000055
およびそれらの薬学的に許容可能な塩の調製においても有用であり、ここで：
ｎは、２、３、４または５であり、
Ｒは、Ｒ３−アリール、Ｒ３−ヘテロアリール、Ｒ３−シクロアルキル、Ｒ３−ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＳＲ４または−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ５であり；
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｒ６−フェニルもしくは
【０１９０】
【化５５】
0005698887.tif 000056
であるか；またはＲ１は、Ｒ６−フェニルもしくは
【０１９１】
【化５６】
0005698887.tif 000057
であり、Ｒ２は、Ｈであるか；またはＲ１およびＲ２は、独立して、Ｒ６−フェニルおよびからなる群から選択され；そしてＸは、−Ｏ−または−Ｓ−であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【０１９２】
【化５７】
0005698887.tif 000058
を形成し；そしてＸは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ７であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＨ、アルコキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｒ３−アリールまたはＲ３−アリールアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＯＲ１３およびハロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、−ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキルであり；そして
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−ＣＯ）Ｒ１３である；
式ＸおよびＸＩの化合物は、以下のスキーム８に従って調製されうる。
【０１９３】
【化５８】
0005698887.tif 000059
【０１９４】
スキーム８を参照すると、化合物１をアニリン誘導体２と、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒中、好ましくは、ジオキサン中、この反応をもたらすのに十分な温度、好ましくは、５０〜１５０℃において、反応させることにより、化合物３を得る。化合物３のニトロ基を、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル）、好ましくは、ラネーニッケルの存在下において、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中、好ましくは、メタノールまたはエタノール中で、水素ガスを用いてアミン４に還元する。当業者に周知の他の還元方法も適当である。
【０１９５】
化合物４の第１級アミンを、ＤＥＣおよびＨＯＢＴなどのカップリング剤の存在下において、適当な溶媒（例えば、エーテル、ＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２）中、好ましくは、ＣＨ２Ｃｌ２中で、カルボン酸と反応させることによってアシル化することにより、化合物５を得る。あるいは、上記アミンを、塩基の存在下において酸塩化物によってアシル化することができる。酢酸中の化合物５を、環化が起きるのに十分な時間にわたって加熱する。工程５では、保護基がＸ基上に存在する場合、この時点でそれを除去する。Ｘ＝Ｏ、ＮまたはＳに適した保護基およびそれらを除去するための方法は、ＧｒｅｅｎのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見られる。化合物６を、適当な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、アセトン中で、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３の存在下、０〜６５℃の温度において、α，ω−ジハロアルカンと反応させることにより、化合物７を得る（ここで、Ｙは、ハロである）。
【０１９６】
適当な溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、ＣＨ３ＣＮ中の化合物７の溶液を、第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなど）、好ましくは、ＤＩＰＥＡで処理した後、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理する。次いで、この反応物を、０〜１００℃の温度で加熱することにより、化合物８を得る。
【０１９７】
あるいは、以下のスキーム９を続けることができる。
【０１９８】
【化５９】
0005698887.tif 000060
【０１９９】
スキーム９を参照すると、文献において知られている化合物９をα，ω−ジハロアルカンと、適当な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、アセトン中で、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３の存在下、０〜６５℃の温度において、反応させることにより、化合物１０を得る。適当な溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、ＣＨ３ＣＮ中の化合物１０の溶液を第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなど）、好ましくは、ＤＩＰＥＡで処理した後、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理する。次いで、この反応物を、０〜１００℃の温度で加熱することにより、化合物１１を得る。
【０２００】
代替として、その化合物は、以下のスキーム１０に従って作製することができる。
【０２０１】
【化６０】
0005698887.tif 000061
【０２０２】
スキーム１０を参照すると、化合物１２をα，ω−ジハロアルカンと、適当な溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、アセトン中において、塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、好ましくは、Ｋ２ＣＯ３の存在下、０〜６５℃の温度において反応させることにより、化合物１３を得る（ここで、Ｙは、ハロである）。適当な溶媒（例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦ、エーテルなど）中、好ましくは、ＣＨ３ＣＮ中の化合物１３の溶液を、第三級アミン塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡなど）、好ましくは、ＤＩＰＥＡで処理した後、本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで処理する。次いで、この反応物を、０〜１００℃の温度で加熱することにより、化合物１４を得る。化合物１４のニトロ基を、適当な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２またはラネーニッケル）、好ましくは、ラネーニッケルの存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）中、好ましくは、メタノールまたはエタノール中においてＨ２ガスを用いて、アミン１５に還元する。当業者に周知の他の還元方法も適当である。
【０２０３】
なおもスキーム１０を参照すると、化合物１５を１６と、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジオキサン）中、好ましくは、ジオキサン中で、この反応をもたらすのに十分な温度、好ましくは、５０〜１５０℃において、反応させることにより、化合物１７を得る。化合物１７のニトロ基をアミンに還元し、続いて化合物１８に還元する。適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテルなど）中のアミン１８を、０〜１００℃の温度、好ましくは、２５〜７５℃において、チオカルボニルジイミダゾール（Ｑ＝Ｓ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ｑ＝Ｏ）のいずれかで処理することにより、化合物１９を得る。
【０２０４】
適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中の１９の溶液を、０〜１００℃、好ましくは、２５〜７５℃の温度において、Ｋ２ＣＯ３などの塩基およびアルキル化剤Ｒ４Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであるか、またはメシレートもしくはスルホネートである）で処理することにより、２０を得る。
【０２０５】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物：
【０２０６】
【化６１】
0005698887.tif 000062
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）その（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＸまたはＸＩの化合物に変換する工程
を包含する。
【０２０７】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０２０８】
ＷＯ２００７／０９９４２３に記載されている以下の式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の化合物：
【０２０９】
【化６２】
0005698887.tif 000063
またはそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の方法に受け入れられ、ここで、
Ｒ３は、最大３個のフッ素原子で選択的に置換される、（Ｃ１−６）−アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−６）−アルキルまたは（Ｃ３−７）−シクロアルキル、（Ｃ１−６）−アルコキシルまたは（Ｃ３−７）−シクロアルコキシル（選択的に、最大３個のフッ素原子で置換される）、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、（ＣＲ６Ｒ９）ｍ−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｐ−Ｂであり、ここで、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素と一緒になって、３〜１０員の単環式または二環式の環系を形成し；
Ｂは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される最大３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたは１−４ジアゼピン）またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）−アリール、（Ｃ１−６アルキル）−ヘテロアリールから選択されるか；または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜１０員の単環式または二環式の環系（例えば、アゼピン、ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリン）を形成するが、ただし、ＮＲ１２Ｒｌ３は、ＮＨ２ではなく；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
ｐは、０〜３である。
【０２１０】
これらの化合物は、以下のスキーム１１に示される一般的な手順によって調製されうる。
【０２１１】
【化６３】
0005698887.tif 000064
【０２１２】
スキーム１１を参照すると、一般式ＩＩのケトン（ここで、そのヒドロキシル（−ＯＨ）基は保護されていない）を、本発明において調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンと反応させることにより、一般式ＩＩＩのアミノ−フェノールが生成される。この変換は、当業者にとって利用可能な方法および手順の１つ以上を用いて達成されうる。例えば、クロロホルムまたはジクロロメタンのような不活性な非プロトン性溶媒中、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）またはチタンイソプロポキシドのようなルイス酸試薬の存在下において、式ＩＩのケトンと２−メチルピロリジンとを併せることにより、水の除去を介して中間体イミンが生成されうる。あるいは、トルエンのような溶媒中、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下においてＩＩおよび２−メチルピロリジンの溶液を還流すること（ただし、ディーン−スタークトラップまたは活性化モレキュラーシーブを用いることによって水を除去する）を用いることによってもまた、中間体イミンが効率的に生成されうる。次いで、このイミンをインサイチュで、またはその単離後の別個の工程において、アミノ−フェノール中間体ＩＩＩに変換しうる。これは、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦまたはジオキサンのような反応不活性溶媒中で、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのようなホウ素試薬を用いて、Ｃ＝Ｎ二重結合の還元によって達成されうる。あるいは、上記イミンを、触媒水素化条件を用いて、例えば、水素ガス（Ｈ２）およびラネーニッケル（ＲａＮｉ）、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のような適当な金属触媒または同様の触媒を使用し、メタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中、約２０℃から使用される溶媒の沸点までの範囲の温度、および水素ガスの約１〜５気圧の範囲の圧力において、還元することができる。この変換に対する他の関連する例は、文献に見られる。
【０２１３】
なおもスキーム１１を参照すると、式ＩＩＩの中間体に存在するフェノール性ＯＨ基を、経路ｂにおいて示すような塩基の存在下、および反応不活性溶媒中で、一般式Ｒ５−Ａの試薬（ここで、Ｒ５は、先に定義したとおりであり、Ａは、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、メシレート（すなわち、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−ＯＭｓ）またはトシレート（すなわち、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ５または−ＯＴｓ）を含む脱離基である）を用いたＩＩＩのアルキル化によって、一般式Ｉのエーテル生成物に変換することができる。適当な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどが挙げられ、炭酸セシウムが、好ましい。適当な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＴＨＦなどが挙げられ、ＤＭＳＯが好ましい。
【０２１４】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０２１５】
【化６４】
0005698887.tif 000065
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【０２１６】
【化６５】
0005698887.tif 000066
を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、対応するアミンフェノールを形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）そのアミンフェノールをアルコールと、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物を得るのに十分な時間にわたり、それを得るのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０２１７】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０２１８】
一般式ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１２に示される経路を介しても調製されうる。
【０２１９】
【化６６】
0005698887.tif 000067
【０２２０】
スキーム１２を参照すると、一般式ＩＩのフェノール性ケトンは、当業者に一般に公知の方法によってエーテルに変換されうる（経路ｃ．）。例えば、フェノールＩＩを、スキーム１の経路ｂについて記載したように、塩基の存在下において一般式Ｒ５−Ａの試薬と反応させることにより、一般式ＩＶのケトンを生成することができる。あるいは、一般式ＶＩＩのケトン（ここで、Ｌ１は、適当な脱離基（すなわち、Ｆ、−ＯＭｓなど）である）を適当な塩基の存在下、不活性な溶媒中で一般式Ｒ５−ＯＨの試薬と反応させることにより、一般式ＩＶの中間体を生成してもよい（経路ｅ．）。次いで、そのように得たケトンＩＶを、スキーム１１において先に記載したような還元的アミノ化条件を用いて、一般式Ｉの所望の生成物に変換しうる（経路ｄ．）。いくつかの状況では、はじめに、メタノールのような溶媒中で、ＮａＢＨ４などの還元剤を用いることによって、中間体ケトンＩＶを一般式Ｖの対応するベンジリックアルコールに変換し（経路ｆ．）、次いで、ベンジリックアルコールＶを活性化する（経路ｇ．）ことにより、式ＶＩの中間体（ここで、Ｌ２は、脱離基（例えば、ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｃｌ）である）を生成し、そして最後に、その脱離基ｗを、前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従って（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンで置換し、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得る（経路ｈ．）こともまた有益でありうる。
【０２２１】
従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０２２２】
【化６７】
0005698887.tif 000068
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【０２２３】
【化６８】
0005698887.tif 000069
を式Ｒ５−ＬＧの化合物（ここで、ＬＧは、脱離基である）と、以下の式の化合物
【０２２４】
【化６９】
0005698887.tif 000070
を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程；および
（３ｂ）以下の式の化合物
【０２２５】
【化７０】
0005698887.tif 000071
を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０２２６】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
本発明の方法を用いて調製されうる例示的な化合物は、１−｛３−［１−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−インダン−５−イルオキシ］−プロピル｝アゼパンである。
【０２２７】
本発明の方法は、ＷＯ２００７／０９４９６２に記載されている化合物などの化合物、例えば、式ＸＩＶおよびＸＶの化合物
【０２２８】
【化７１】
0005698887.tif 000072
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を調製するためにも適しており、ここで、
Ｘは、ＯまたはＮＲ７であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、Ｓから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−５）アルキルから選択される群の０〜２個であり；
Ｒ４およびＲ６は、独立して、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル−（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−５）アルキル、アミド、（Ｃ１−５）アルキル−アリールおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−８）アルキル、アリール、（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−５）アルキルおよび（Ｃ１−５）アルキル−アリールからなる群から選択されるか、
または
Ｒ５およびＲ４およびそれらが結合している原子は、５〜６員の縮合飽和炭素環または１０員の縮合二環式環系、例えば、
【０２２９】
【化７２】
0005698887.tif 000073
を形成するか、
または
Ｒ５およびＲ６およびそれらが結合している原子は、５〜６員の縮合飽和炭素環または１０員の縮合二環式環系、例えば、
【０２３０】
【化７３】
0005698887.tif 000074
を形成するか、
または
Ｒ５およびＲ４およびそれらが結合している原子は、６員の芳香族環が縮合している５〜６員の縮合飽和炭素環、例えば、
【０２３１】
【化７４】
0005698887.tif 000075
を形成するか、
または
Ｒ５およびＲ６およびそれらが結合している原子は、６員の芳香族環が縮合している５〜６員の縮合飽和炭素環、例えば、
【０２３２】
【化７５】
0005698887.tif 000076
を形成するか、
または
Ｒ５およびＲ６およびそれらが結合している原子は、縮合ベンゾチオフェン環系または縮合ベンゾフラン環系、例えば、
【０２３３】
【化７６】
0005698887.tif 000077
を形成し、ここで、Ｘは、ＮＲ７であり、Ｒ７およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、２つの窒素を含有する環を形成する（ここで、ｙは、０である（ピペラジン）か、またはｙは、１であり（ホモピペラジン）、Ｒ１は、先に定義したとおりである）。
【０２３４】
２−メチルピロリジン基を有する上記の化合物は、以下のスキームに従って調製されうる。本発明に従って調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを、当該分野で公知の条件下で、１，３−ジクロロプロパンと反応させることにより、（Ｒ）−または（Ｓ）−１−（３−クロロ−プロピル）−２−メチル−ピロリジンを生成することができ、それは、以下のスキームにおけるように使用されうる。
【０２３５】
【化７７】
0005698887.tif 000078
【０２３６】
【化７８】
0005698887.tif 000079
【０２３７】
【化７９】
0005698887.tif 000080
【０２３８】
【化８０】
0005698887.tif 000081
【０２３９】
【化８１】
0005698887.tif 000082
【０２４０】
【化８２】
0005698887.tif 000083
【０２４１】
【化８３】
0005698887.tif 000084
【０２４２】
従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物：
【化８４】
0005698887.tif 000085
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンまたは１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンに変換する工程；および
（３ｂ）１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｒ）−２−メチル−ピロリジンまたは１−（３−ハロ−プロピル）−（Ｓ）−２−メチル−ピロリジンを式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物に変換する工程
を包含する。
【０２４３】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０２４４】
本発明の方法に従って調製されうる例示的な化合物としては：
３−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
５−メチル−２−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
１−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−メチル−１−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル）｝−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール；および
３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン
が挙げられる。
【０２４５】
本明細書中に示されるような２−メチルピロリジンを調製する方法から恩恵を受けうるさらなる化合物としては、ＷＯ２００７／０４８５９５に記載されている式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物：
【０２４６】
【化８５】
0005698887.tif 000086
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられ；
ここで、Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたはであり；
Ａ２は、酸素または硫黄であり；
Ｒ２ａは、水素、アリール、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルカルボキシ、Ｃ１−６−アルキルアシル、Ｃ１−６−アルキルアルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ１−６−アルキルウレイド、Ｃ１−６−アルキルカルバメート、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ３−８−シクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−８−アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであるか；
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に連結して、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキルまたはオキソ基を形成し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｌ１は、−（Ｏ）ｖ−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍ−（ＣＨ２）ｚであり；
Ｒ９ａは、水素または非置換Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ９ｂは、Ｃ１−６−アルキルアリールまたは非置換Ｃ１−８アルキルであり；
ｎは、０、１または２に等しい整数であり；
ｔは、２、３または４に等しい整数であり；
ｗは、２、３または４に等しい整数であり；
ｖは、０または１に等しい整数であり；
ｍは、０または１に等しい整数であり；および
ｚは、０、１、２または３に等しい整数である。
【０２４７】
ＷＯ２００６／１０３０４５（その全体がすべての目的で本明細書中に援用される）に記載されている化合物などの同様の化合物もまた、本発明の方法に従って調製されうる。
【０２４８】
上に記載した化合物は、スキーム２０に従って調製されうる。
【０２４９】
【化８６】
0005698887.tif 000087
ここで、Ｒ３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、Ｙ１は、ＩまたはＢｒである。
【０２５０】
これらの反応は、溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはトルエン）中、塩基（例えば、リン酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブチル酸ナトリウム）の存在下、２５℃〜１２０℃の範囲の温度、不活性雰囲気下（アルゴンまたは窒素）において、１，２−ジアミン（例えば、ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）などのリガンド、ホスフィン（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル）またはアミノ酸（例えば、グリシン）と関連する触媒（例えば、ヨウ化銅または酢酸パラジウム）を用いて行われうる。あるいは、この反応は、Ｋｌａｐａｒｓ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７４２１に記載されている方法に従って行われうる。
【０２５１】
スキーム２０に示される式ＩａおよびＩｂの化合物は、本発明の方法に従って調製される（Ｒ）または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、スキーム２１に従って調製されうる。
【０２５２】
【化８７】
0005698887.tif 000088
【０２５３】
これらの反応は、溶媒としてアセトニトリルまたはアセトン中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下において行われうるか、または当業者に公知の任意の従来の方法に従って行われうる。
【０２５４】
従って、本発明の１つの実施形態は、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物：
【０２５５】
【化８８】
0005698887.tif 000089
を調製するための方法に関し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）以下の式の化合物
【０２５６】
【化８９】
0005698887.tif 000090
（ここで、Ｙ１は、
【０２５７】
【化９０】
0005698887.tif 000091
である）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンのいずれかと、式ＸＶＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０２５８】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０２５９】
あるいは、以下のスキーム２２が実行され得、ここで、２−メチルピロリジンアルコキシを、前述の工程（ａ）〜（ｅ）に従って（随意の工程（ｆ）〜（ｈ）有りまたは無しで）調製された（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンから調製し、そして（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンが得られるか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより、（Ｓ）−２−メチルピロリジンが得られ、次いで、それをハロ−アルコキシなどの試薬と反応させる。
【０２６０】
【化９１】
0005698887.tif 000092
【０２６１】
スキーム２２に示される反応は、Ｐｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，７２１に記載されている方法に従って、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウムまたは銅ベースの触媒の存在下において、行われうる。
【０２６２】
従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物：
【０２６３】
【化９２】
0005698887.tif 000093
を調製するための方法を包含し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを対応する２−メチルピロリジニルアルキル−ＯＨに変換する工程；
（３ａ）以下の式の化合物：
【０２６４】
【化９３】
0005698887.tif 000094
（ここで、Ｙ１は、
【０２６５】
【化９４】
0005698887.tif 000095
である）を（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジニルアルキル−ＯＨのいずれかと、式ＸＶＩの化合物を形成するのに十分な時間にわたり、それを形成するのに十分な条件下で接触させる工程
を包含する。
【０２６６】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０２６７】
本発明の方法に従って調製されうる例示的な化合物としては：
１−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピルピペリジン；
２−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール；
１−イソプロピル−４−［３−（４−｛４−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペラジン；
４−メチル−１−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピル］ピペリジン；
２−メチル−１−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピルイピペリジン；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（４−｛３−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール；
１−シクロペンチル−４−［３−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）プロピルイピペラジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）ブチル］ピロリジン−３−アミン；
１−［２−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）エチル］−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３−オキサゾール；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−フェニルアミン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３−オキサゾール；
４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−［３−（４−［４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル）フェノキシ）プロピル）アゼパン；
１−（３−｛４−［４−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）メチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェノキシ｝プロピル）ピペリジン；
（２Ｒ）−４−メチル−２−｛［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ペンタン−１−オール；
Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］シクロペンタンアミン；
１−［４−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）ブチル］アゼパン；
１−［２−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）エチル］アゼパン；
Ｎ−（１，３−ジメチルブチル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロアリン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−プロピルアミン；
１−［（２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
２−メチル−１−［４−（４−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝フェノキシ）ブチル］ピペリジン；
７，８−ジメチル−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１−アザスピロ［４．４］ノナン；
Ｎ−（２−フリルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］アミン；Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−プロピルアミン；
１−［（２−［４−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イルアセチル］ピペリジン；
１−［２−（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール；
４−ベンジル−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−シクロペンチル−４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルピペラジン；
４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］モルホリン；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン；
１−シクロペンチル−４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペラジン；
４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール；
１−［（２−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−Ｎ−プロピル−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
４−［（ベンジルアミノ）メチル］−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート；
４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝−Ｎ−プロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−シクロペンチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
１−シクロペンチル−４−［４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］ピペラジン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−［３−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−オキサゾール；
４−｛（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル｝モルホリン；
４−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
４−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
１−シクロペンチル−４−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペラジン；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−プロピルアミン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシイフェニル−１，３−オキサゾール５−イル）メチル］アミン；
１−［（２−｛３−メトキシ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−｛（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］シクロペンタンアミン；
１−［（５−ブロモ−２−１４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
１−｛［２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル−メチル｝ピペリジン；
１−｛［２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−メチル］ピペリジン；
４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］モルホリン；
１−［２−（２−｛４−［２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］ピペリジン；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−２−オン；
（５Ｓ）−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−｛３−クロロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
２−｛３−ブロモ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド；（４ａＲ，８ａＳ）−２−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］デカヒドロイソキノリン；
２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４−｛［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾール；
４−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）アセチ］モルホリン；
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）−アセチル］アゼパン；
（５Ｓ）−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
２−メチル−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン；
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール４−イル）メチル］アミン；
Ｎ−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチルピリジン−３−アミン；
４−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］モルホリン；
４−（｛（２Ｓ）−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−イル｝メチル）モルホリン；
１−［（２−｛２−フルオロ−４−｛３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−［（２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
４−［（４−メチル−２−｛６−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］ピリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル｝モルホリン；
１−（２−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−｛（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−｛｛４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イルイカルボニル］ピペリジン；
４，４−ジフルオロ−１−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ］フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル｝カルボニル）ピペリジン；
４−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）カルボニル］モルホリン；
４−｛［４−メチル−２−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
４−｛［メチル−２−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］カルボニル｝モルホリン；
１−［（２−｛２−メチル−４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］ピペリジン；および
１−［（４−メチル−２−｛４−［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン
が挙げられる。
【０２６８】
ＷＯ２００８／００５３３８に記載されているような式ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸの化合物：
【０２６９】
【化９５】
0005698887.tif 000096
およびそれらの薬学的に許容可能な塩もまた、本発明の方法を用いて一層容易に調製され得；
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１−４−アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキレニルおよびヘテロアリールオキシ−Ｃ１−４−アルキレニルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２の各々は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボキサミド、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルウレイル、アミノ、アリール、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される、１、２、３、４または５個の置換基で選択的に置換され；ここで、各Ｃ１−８アルキルは、ヒドロキシルでさらに置換され得；ヒドロキシでさらに置換され得；
Ｊは、−ＣＨ２ＣＨ２−または１，２−Ｃ３−７−シクロアルキレニル基であり、その各々が、選択的に、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボキサミド、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
そして
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４−アルキレニル、アリールオキシ−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキレニルおよびヘテロアリールオキシ−Ｃ１−４−アルキレニルからなる群から選択され、Ｒ８およびＲ９の各々は、選択的に、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボキサミド、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３，４または５個の置換基で置換される；
（Ｒ）および（Ｓ）２−メチルピロリジンを調製する本発明の方法を用いることにより、上で述べた化合物を一層容易に調製することができる。（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンは、本発明に従い、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジンを得るか、または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と反応させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを得ることにより、調製され得る。以下のスキームは、そのように調製された２−メチルピロリジンの使用を示している。
【０２７０】
【化９６】
0005698887.tif 000097
【０２７１】
ここで、ＬＧ１、ＬＧ２、ＸおよびＹは、各々独立して、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどであり、Ｒ１５は、Ｃ１−８アルキルである。
【０２７２】
【化９７】
0005698887.tif 000098
【０２７３】
ここで、ＬＧ１、ＬＧ２、ＸおよびＹは、各々独立して、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどであり、Ｒ１５は、Ｃ１−８アルキルである。
【０２７４】
【化９８】
0005698887.tif 000099
【０２７５】
ここで、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどである。
【０２７６】
【化９９】
0005698887.tif 000100
【０２７７】
ここで、Ｘは、脱離基、例えば、ハロゲン、トリフレートなどである。
【０２７８】
【化１００】
0005698887.tif 000101
【０２７９】
ここで、ＬＧ３は、脱離基（例えば、スルホネート、トリフレート、ハロゲンなど）であり、Ｚは、ハロゲンである。
【０２８０】
【化１０１】
0005698887.tif 000102
【０２８１】
ここで、ＬＧ３は、脱離基（例えば、スルホネート、トリフレート、ハロゲンなど）であり、Ｚは、ハロゲンである。
【０２８２】
従って、本発明の他の実施形態は、式（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物：
【０２８３】
【化１０２】
0005698887.tif 000103
を調製するための方法を包含し、ここで、変数は上で示したとおりであり、その方法は：
（１ａ）アルコール溶媒および水素化触媒を含む混合物中において２−メチルピロリンを水素化する工程；
（１ｂ）選択的に、その混合物から水素化触媒を除去する工程；
（１ｃ）Ｌ−酒石酸またはＤ−酒石酸をその混合物に溶解することにより、溶液を形成する工程；
（１ｄ）その溶液から（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を結晶化させる工程；
（１ｅ）その結晶性（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（２ａ）その（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｒ）−２−メチルピロリジン遊離塩基を形成する工程、またはその（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を塩基と接触させることにより（Ｓ）−２−メチルピロリジンを形成する工程；
（３ａ）（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルピロリジンを式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物に変換する工程
を包含する。
【０２８４】
この方法は、選択的に、以下の工程：
（１ｆ）単離された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を再結晶化させる工程；
（１ｇ）再結晶化された（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩または（Ｓ）−２−メチルピロリジンＤ−酒石酸塩を単離する工程；および
（１ｈ）選択的に、工程（１ｆ）および（１ｇ）を繰り返す工程
をさらに包含しうる。
【０２８５】
本発明の方法に従って生成されうる例示的な化合物としては：
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミド；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メチル−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−チオモルホリン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−イソプロポキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］ビフェニル−４−スルホン酸（２−フェノキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルアミド；
２−メチル−１−｛２−［４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−ピロリジン；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−エチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
１−｛２−［４’−（アゼチジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロブチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸プロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ジエチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェニルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロペンチルアミド；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−モルホリン；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−３−オール；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−イル）−メタノール；
１−｛２−［４’−（アジリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−２−メチル−ピロリジン；
２−（メトキシメチル）−１−（４’−（２−（２−メチルピロリジン−１−３，１）エチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−３−オール；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
４’−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸エチルアミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド；
４’−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸アセチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸３，４−ジクロロ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
プロピオン酸２−（１−（４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル；
酢酸２−（アセチル−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルメチルエステル；
プロピオン酸２−（メチル−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−アミノ）−エチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メトキシエチル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンズヒドリルアミド；
２−メチル−７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−フェニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソブチル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
７−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４，５］オキサチアゼピン１，１−ジオキシド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル］−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（３−フェニルプロピル）−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
３−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸フェネチルアミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（２−エトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
１−（４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
３−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノール−プロピオン酸メチルエステル；
４−エトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イル）−メタノール；
３−メトキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−イル）−エタノール；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−アミド；
（１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−２−イル）−メタノール；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド；
４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホン酸ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミド；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピルエステル；
１−｛４’−｛２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸；
６，７−ジメトキシ−２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４−メトキシ−１−｛"２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；
４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−２−オン；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチリ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸イソプロピルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
３，５−ジメチル−４−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル）−モルホリン；
プロピオン酸１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル−ピロリジン−３−イルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル）−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−オール；．
プロピオン酸２−メチル−２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−プロピルエステル；
２−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニルアミノ｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−ヒドロキシ−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン；および
４−メトキシメチル−１−｛４’−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ビフェニル−４−スルホニル｝−ピペリジン
が挙げられる。
【０２８６】
実施例
方法およびプロトコル
ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）による（Ｒ）−２−メチルピロリジンのキラル純度の測定
【表１】
0005698887.tif 000104
【実施例１】
【０２８７】
５％Ｐｔ−Ｃを用いた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の合成
５％Ｐｔ−Ｃ（２５０ｍｇ，触媒）と、無水エタノール（６２ｍＬ）と、メタノール（２６ｍＬ）との混合物中、周囲温度で１６時間、５５ｐｓｉにおいて、２−メチルピロリン（２．５０ｇ，３０．１２ｍｍｏｌ）を水素化した。ガスクロマトグラフィ解析は、出発物質の９３．７％が生成物に変換されたことを示した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）で濾過し、その濾液を、Ｌ−酒石酸（３．８０ｇ，２５．３２ｍｍｏｌ）とともにスターバーの入った２５０ｍＬの一首丸底フラスコに入れた。溶液が得られるまで、その混合物を２５℃に加熱した。種結晶として、確実な（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（１０．０ｍｇ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、次いで、１時間風乾することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が得られた（３．５５ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ，５０．１％）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、５５％ｅｅ、全体で９３％の純度を示した。
【実施例２】
【０２８８】
酸化Ｐｔ（ＩＶ）を用いた（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の合成
酸化白金（ＩＶ）（２５０ｍｇ，触媒）と、無水エタノール（６２ｍＬ）と、メタノール（２６ｍＬ）との混合物中、周囲温度で５時間、５５ｐｓｉにおいて、２−メチルピロリン（２．５０ｇ，３０．１２ｍｍｏｌ）を水素化した。ガスクロマトグラフィ解析は、出発物質の９８．３％が生成物に変換されたことを示した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）で濾過し、その濾液を、Ｌ−酒石酸（３．８０ｇ，２５．３２ｍｍｏｌ）とともにスターバーの入った２５０ｍＬの一首丸底フラスコに入れた。溶液が得られるまで、その混合物を２５℃に加熱した。種結晶として、確実な（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（１００．０ｍｇ）を加え、その混合物を２５℃で８時間撹拌した。その混合物を周囲温度まで冷却し、さらに１６時間撹拌した。その混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固体を濾過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、１時間風乾することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩が得られた（２．８５ｇ，１２．１２ｍｍｏｌ，４０．３％）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、４９．２％ｅｅ、全体で７５％の純度を示した。
【実施例３】
【０２８９】
（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩の再結晶化
一般的な再結晶手順：実施例１において得られた生成物の一部（２．７１ｇ）を、無水エタノール（３８ｍＬ）およびメタノール（１６ｍＬ）とともにスターバーの入った１００ｍＬの一首丸底フラスコに入れた。その混合物を、６０℃に加熱して溶液を形成し、次いで、周囲温度に冷却した。種結晶として、確実な（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩（２．５０ｍｇ）を加え、その混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、０℃（氷浴）でさらに２時間撹拌した。固体を濾過し、２９ｉｎ．Ｈｇの窒素を流しながら１時間、６０℃の真空オーブン内で乾燥させることにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．８０ｇ，６６．４％回収）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、８４．９％ｅｅ、全体で９３％の純度を示した。
【０２９０】
得られた固体（１．７９ｇ）を、２５ｍＬの無水エタノールおよび１１ｍＬのメタノールを用いて上記の一般的な再結晶化手順に従ってさらに分割することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．７０ｇ，９５．５％回収）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、９３．４％ｅｅ、全体で９７％の純度を示した。
【０２９１】
得られた固体（１．６９ｇ）を、２４ｍＬの無水エタノールおよび１０ｍＬのメタノールを用いて上記の一般的な再結晶化手順に従ってさらに分割することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．５８ｇ，９３．５％回収）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、９６．７％ｅｅ、全体で９８％の純度を示した。
【０２９２】
得られた固体（１．５７ｇ）を、シーディングを行わず、得られた結晶を４時間乾燥させることを除いて、２２．５ｍＬの無水エタノールおよび９．５ｍＬのメタノールを用いて、上記の一般的な再結晶化手順に従ってさらに分割することにより、（Ｒ）−２−メチルピロリジンＬ−酒石酸塩を得た（１．４９ｇ，９４．９％回収，６．３３４ｍｍｏｌ，２−メチルピロリンからの全体で２１．０％の収率）。キラルガスクロマトグラフィ解析は、９８．４％ｅｅ、全体で９９％の純度を示した。
【０２９３】
当業者が認識するように、上記の教示に鑑みて、本発明の数多くの改変および変更が可能である。ゆえに、添付の請求項の範囲内において、本発明が本明細書中に明確に記載されているものとは別の方法で実施され得ること、および本発明の範囲がそのような変更のすべてを包含すると意図されることが理解される。