(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005667086.tif 000161
［式中、
Ｒ１は、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＡ２、Ａ＊、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、−ＣＯＯＲＴ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＴ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲＴ、−ＣＯＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ；  −ＳＯ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯＡ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ａｒ＊、Ｈｅｔを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ３、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＳＡ、ＯＡ、ＯＨ、−ＳＯＡ、−ＳＯ２Ａ、−ＯＣＯ−Ａ、−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＮＡ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＮＡ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＴ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＡ、−（ＣＨ２）ｐＨｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２を表し、
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲＴ、ＮＲＴを表し、
Ｒ３は下記の基：
【化２】
0005667086.tif 000162
から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ペルフルオロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＡ２、Ａ、−ＮＨ−Ａ、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ａ、−ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、−ＣＯＯＲＴ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＴ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＲＴ、−ＣＯＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ；  −ＳＯ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯＡ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２Ａ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ａｒ、Ｈｅｔを表し、
ＲＴは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔを表し、
Ａｒは、６〜１４個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ペルフルオロアルキル、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＡ、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＡ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＴで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はＯＨ及び上記置換基のいずれかで二置換又は三置換されており、
Ａｒ＊は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ペルフルオロアルキル、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＡ、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＡ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＴで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はＯＨ及び上記置換基のいずれか１つ又は２つで二置換又は三置換されており、
Ｈｅｔは、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式又は二環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であって、置換されておらず、又は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ペルフルオロアルキル、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＡ、−ＮＨＳＯ２Ａ、−ＮＨＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＡ、Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−Ｎ（Ｈ）１−ｑＡｑＣＯＮ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＣＯＯＡ、−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−ＳＯ２Ｈｅｔ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲＴ、−ＣＯＣＨ３で一置換、二置換若しくは三置換されており、
ｍは０、１又は２であって；
ｐは０、１、２、３又は４であって；
ｑは０又は１であって；
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又はＮ（Ｒ６）２で置換されてもよく、かつ、１〜７個の隣接していないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６又はＳにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基で置換されてもよく、あるいは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
Ａ＊は、２〜１２個のＣ原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又はＮ（Ｒ６）２で置換されてもよく、かつ、１〜７個の隣接していないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６又はＳにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基で置換されてもよく、あるいは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＡ；  ＣＨ２ＮＨ２である］
で表される化合物、及びその医薬として許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項２】
式（Ｉ’）
【化３】
0005667086.tif 000163
［式中、
Ｒ２は請求項１で定義され、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ又はＣＨ２を表し、
Ｂは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又は１つの結合を表し、
Ｗは、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＡを表し、
Ｙは１又は２であって、
Ｒａ、Ｒｂは、互いに独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯＡ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍを表し、
ｍ及びｐは請求項１で定義され、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又はＮ（Ｒ６）２で置換されてもよく、かつ、１〜７個の隣接していないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６又はＳにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基で置換されてもよく、あるいは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す］
で表される化合物、及びその医薬として許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項３】
式（Ｉ’’）
【化４】
0005667086.tif 000164
［式中、
Ｒ２は請求項１で定義され、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ又はＣＨ２を表し、
Ｂは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又は単結合（ａ  ｂｏｎｄ）表し、
Ｗは、Ｈ、Ａ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍ、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＡを表し、
Ｙは１又は２であって、
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−（ＣＨ２）ｐＯＨ、−（ＣＨ２）ｐＯＡ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｈ）２−ｍ（Ａ）ｍを表し、
Ｌは、Ｈ又はＡを表し、
ｍ及びｐは請求項１で定義され、
Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＯＯアルキル又はＮ（Ｒ６）２で置換されてもよく、かつ、１〜７個の隣接していないＣＨ２−基が、Ｏ、ＮＲ６又はＳにより、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基で置換されてもよく、あるいは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表す］
で表される化合物、及びその医薬として許容される溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物。
【請求項４】
下記式１〜６７から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【表１−１】
0005667086.tif 000165
【表１−２】
0005667086.tif 000166
【表１−３】
0005667086.tif 000167
【表１−４】
0005667086.tif 000168
【表１−５】
0005667086.tif 000169
【表１−６】
0005667086.tif 000170
【表１−７】
0005667086.tif 000171
【表１−８】
0005667086.tif 000172
【請求項５】
医薬として使用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
ホスホイノシチド３−キナーゼの活性を制御するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項７】
多発性硬化症、癌又は自己免疫疾患を予防及び／又は治療するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェゲナー肉芽腫、魚鱗癬、骨髄又は臓器移植拒絶又は移植片体宿主疾患、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、リウマチ熱、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円形脱毛症、角結膜炎、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、肺癌、発癌現象、癌の転移及び高山病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、パーキンソン症からなる群から選択される疾患を予防及び／又は治療するための、又はヒスタミン又はロイコトリエリン−Ｃ４放出を阻害するための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
以下の個別のパック：
（ａ）有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその医薬として有用な溶媒和物及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物、並びに
（ｂ）有効量の更なる医薬活性成分
からなるキット。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、多発性硬化症の治療に使用される１つ以上の更なる医薬と組み合わせられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、１つ以上の更なる免疫調節剤と組み合わせられる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１はＣＯ２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨ、Ｒ２はＨａｌ又はＨ、そしてＲ３は請求項１に記載されたものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を生産する方法であって、Ｒ１はＣＯ２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨ、Ｒ２はＨａｌ又はＨ、そしてＲ３は請求項１に記載されたものである中間体Ｍ
【化５】
0005667086.tif 000173
を、Ｅ及びＲ４が請求項１で定義されるアミン（ＶＩＩ）
【化６】
0005667086.tif 000174
と反応させる工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
Ｒ１はＣＯ２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨ、Ｒ２はＨａｌ又はＨ、そしてＲ３は請求項１に記載されたものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を生産する方法であって、モルホリンを、Ｒ１はＣＯ２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨ、Ｒ２はＨａｌ又はＨ、そしてＲ３は請求項１に記載されたものである中間体Ｍ
【化７】
0005667086.tif 000175
と反応させる工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)及び関連する式で表される化合物、それらの医薬としての使用、及びそれらの自己免疫疾患、炎症性障害、多発性硬化症及び他の癌等の疾患を治療するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、細胞増殖、細胞生存、血管形成、膜輸送、グルコース輸送、神経突起慎重、膜ラッフリング、スーパーオキシド形成、アクチン再編成及びケモタキシス(Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657)のシグナルにおいて、重要な役割を果たす。
【０００３】
PI3Kという用語は脂質キナーゼのファミリーに用いられ、哺乳類においては8つのPI3Kが同定され、これらは構造及び基質特異性に従い3つのサブファミリーに分けられる。
【０００４】
PI3KのクラスIグループは、クラスIA及びクラスIBの2つのサブグループを有する。
【０００５】
クラスIAは、85kDaの制御ユニット(Srcホモロジー2（SH2)ドメインと他のタンパク質のホスホチロシン残基とを介するタンパク質-タンパク質相互作用に寄与する)ドメイン及び110kDaの触媒サブユニットで構成され、チロシンキナーゼの下流のセカンドメッセンジャーシグナルを生じることにより、細胞の代謝、成長、増殖、分化、運動性及び生存を制御する、ヘテロダイマー脂質キナーゼのファミリーである。このクラスには、3つの触媒フォーム(p110α、p110β及びp110δ)及び5つの制御アイソフォーム(p85α、p85β、p55γ、p55α及びp50α)が存在する。
【０００６】
クラスIBは、ヘテロダイマーGタンパク質のGタンパク質bgサブユニットにより刺激される。クラスIBの唯一の特定されたメンバーは、PI3Kγである(p110γ触媒サブユニットと101kDaの制御タンパク質p101との複合体)。
【０００７】
クラスIAのPI3Kは、α、β及びγアイソフォームを有し、それらは約170kDaで、C末端のC2ドメインの存在により特徴付けられる。
【０００８】
クラスIIIのPI3Kは、ホスファチジルイノシトール特異的3-キナーゼを含む。
【０００９】
進化的に保存されたアイソフォームp110α及びβは全体的に発現しているが、δ及びγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞及び内皮細胞において、より特異的に発現している(Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602)。それらの発現は、細胞及び組織の種類、刺激、並びに疾患の背景に依存して、誘導的に制御される場合もある。
【００１０】
PI3Kは、リン脂質シグナリングに関与する酵素であって、増殖因子、細胞分裂、インテグリン(細胞間相互作用)、ホルモン、サイトカイン、ウイルス及び神経伝達物質等の様々な細胞外シグナルに応答して、また他のシグナル分子、例えば低分子量GTPアーゼ、キナーゼ又はホスファターゼ等による、細胞内相互制御(最初のシグナルが幾つかの経路を並行して活性化し、それらの経路が次のステップで細胞内シグナルイベントによりPI3Kに至るシグナルを伝達する場合、クロストークという）により、活性化される。ホスファチジルイノシトール(PtdIns)は、真核細胞中の細胞内イノシトール脂質の基本的な構成材料であって、D-ミオ-イノシトール-1-リン酸がリン酸基でジアシルグリセロールと結合して形成される。PtdInsのイノシトール頭基(head group)は、5つのヒドロキシ基を有しており、それらの3つが、異なる組み合わせで細胞内でリン酸化されることが確認されている。PtdIns及びそのリン酸化誘導体は、まとめてイノシトールリン脂質又はホスホイノシチド(PI)と呼ばれる。真核細胞では、8種類のPIが確認されている(Vanhaesebroeck et al., 2001, above)。PIは全て膜内に存在し、キナーゼ、ホスファターゼ及びリパーゼの基質である。
【００１１】
インビトロでは、PI3Kは、3つの異なる基質のイノシトール環の3-ヒドロキシル基をリン酸化する。当該基質はホスファチジルイノシトール(PtdIns)、ホスファチジルイノシトール-4-リン酸(PI(4)P)、及びホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PI(4,5)P2)であって、それぞれ、ホスファチジルイノシトール3-一リン酸(PI(3)P)、ホスファチジルイノシトール3,4-ビスリン酸(PI(3,4)P2)、及びホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸(PI(3,4,5)P3)という3つの脂質産物を生じる。
【００１２】
クラスI PI3Kの好ましい基質は、PI(4,5)P2である。クラスII PIKは、PI(4)P及びPI(4,5)P2よりも、PtdInsが基質として一層好ましい。クラスIII PI3Kは、インビボでPtdInsのみ基質となり、細胞内でのPI(3)Pの生産の殆どに寄与すると考えられる(Vanhaesebroeck et al., 2001、上記)。
【００１３】
ホスホイノシチド細胞内シグナル経路は、シグナル分子(細胞外リガンド、刺激、受容体の分割、ヘテロ受容体による相互活性化（例えば受容体チロシンキナーゼ))が、細胞膜に埋め込まれたGタンパク質結合型膜貫通受容体との結合で始まり、PI3Kの活性化に至る。
【００１４】
活性化したPI3Kは、膜のリン脂質PI(4,5)P2をPI(3,4,5)P3に変換し、これが更に、5'-特異的ホスホイノシチドホスファターゼにより、他の3'リン酸化形態に変換される場合もあるため、PI3K酵素活性は、直接又は間接的に、細胞内シグナル伝達のセカンドメッセンジャーとして機能する、2つの3'-ホスホイノシチドサブタイプの生産を引き起こす(Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79)。
【００１５】
PtdInsの作用のリン酸化産物のセカンドメッセンジャーとしての役割は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞の運動性、細胞移動、ケモタキシス、浸潤、細胞骨格際変性、細胞の形状変化、小胞輸送、及び代謝経路等に必須な、様々なシグナル伝達経路に関与する(Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57)。ケモタキシス-化学誘引物質(ケモカインともいう)の濃度勾配に向かう細胞の指向性の運動は、炎症/自己免疫性、神経変性、血管新生、浸潤/転移及び創傷治癒等、疾患における多くの重要な過程に関与している(Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6))。
【００１６】
従って、PI3-キナーゼの活性化は、細胞増殖、分化、移動及びアポトーシス等の様々な細胞の応答に関与すると考えられている(Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05)。
【００１７】
現在の生化学の研究において、クラスI PI3K(例えばクラスIBアイソフォームPI3Kγ)は二方向特異的(dual-specific)キナーゼ酵素であること、即ち脂質キナーゼ活性(ホスホ-イノシチドのリン酸化)及びタンパク質キナーゼ活性の両方を呈することが判明している。なぜなら、それらは、自己リン酸化も含めて、細胞内制御メカニズムにおいて、他のタンパク質を基質としてリン酸化を誘導できるからである。
【００１８】
PI3Kは、白血球の活性化の多くの側面に関与すると考えられている。p85関連PI3キナーゼの活性は、抗原に応答したT細胞の活性化のための重要な共刺激分子であるCD28の細胞質ドメインと物理的に結合することが示されている。これらの効果は、重要なT細胞増殖因子であるインターロイキン-2(IL-2)を含む、多くの遺伝子の転写の増大と繋がる(Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16)。CD28が突然変異してPI3-キナーゼとの相互作用が延長されるようになると、初期のIL-2の生産が不調となることから、PI3-キナーゼが、T細胞活性化において重要な役割を果たすことが示唆される。
【００１９】
PI3Kが重要な役割を果たす細胞のプロセスとして、アポトーシス抑制、アクチン骨格の再編成、心筋の成長、インスリンによるグリコーゲン合成の刺激、TNFaにより誘導される好中球のプライミング及びスーパーオキシド生産、並びに白血球の移動及び内皮細胞との接着が挙げられる。
【００２０】
PI3Kγは、様々なG(i)共役受容体を通じて炎症シグナルを中継し(Laffargue et al., 2002,  Immunity 16(3) 441-51)、マスト細胞の機能、白血球、サイトカイン、ケモカインアデノシン、抗体、インテグリン、集合因子、増殖因子、ウイルス又はホルモン等(Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-10)の刺激の中核をなすことが判明している。
【００２１】
LY294002及びウォルトマンニン(Wortmannin)(後述する)の2つの化合物は、PI3キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は非特異的PI3K阻害剤であるため、それらはクラスI PI3-キナーゼの4つのメンバーを区別しない。
【００２２】
ウォルトマンニンの各クラスI PI3-キナーゼに対するIC50値は1〜10nMの範囲内で、LY294002のこれらの各PI3-キナーゼに対するIC50値は約15〜20μMで(Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507)、また、CK2タンパク質キナーゼに対しては5〜10μM、そしてホスホリパーゼの活性に若干の阻害活性を有する。
【００２３】
ウォルトマンニンは、PI3Kの触媒ドメインに共有結合することによりPI3K活性を不可逆的に阻害する真菌代謝物である。ウォルトマンニンによるPI3K活性の阻害は、細胞外の因子に対するPI3K以下の細胞応答を潰す(Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64)。ウォルトマンニンの実験において、造血系列の細胞、特に好中球、単球、及び他の種類の白血球において、PI3K活性が、急性及び慢性の炎症に関与する非記憶性免疫応答の多くに関与していることが示されている。
【００２４】
ウォルトマンニンを用いた研究に基づき、PI3-キナーゼの機能は、G-タンパク質連結受容体を通じての白血球シグナリングの幾つかの側面においても要求されることが証明される(上述のThelen et al., 1994)。更に、ウォルトマンニン及びLY294002は、好中球の移動及びスーパーオキシドの放出をブロックすることが示されている。
【００２５】
幾つかの結果は、PI3K阻害剤、例えばLY294002は、幾つかの細胞毒性薬剤(例えばパクリタキセル)のインビボ抗腫瘍活性を増大させられることを示唆している(Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948)。
【００２６】
しかしながら、これらの化合物の多くは、PI3Kの様々なアイソフォームを区別しないため、これらの現象に具体的にいずれのPI3Kアイソフォームが関与しているのかは、依然として不明確である。疾患への応用に依存して、PI3Kアイソフォームの選択性の程度の変動は関心を引くので、酵素のファミリーの個別のメンバーに対する特異的阻害は、各酵素の機能を解析するための有効な道具を提供する。
【００２７】
P110δは、白血球等の造血系を起源とする細胞に優勢に発現している。
【００２８】
PI3Kのp110触媒サブユニットのdアイソフォームの役割を評価するために、PI3Kδ-ヌルマウスが近年開発され(Jou et al., 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591)、それらの特異的な免疫的形質が充分に特徴付けられている(Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204)。これらの実験は、PI3K-ヌル動物が生存可能で、PI3Kδの欠損が、B-細胞抗原特異的受容体の複合体の機能の非常に特異的な喪失を引き起こすが、サイトカイン受容体の複合体を通じてのシグナリングは影響を受けないことを示す(上記Jou et al., 2002)。
【００２９】
また、マスト細胞中のPI3Kのp110δアイソフォームの不活性化は、幹細胞因子誘導性のインビトロ増殖、接着及び移動の障害、並びにアレルゲン-IgE誘導性の脱顆粒及びサイトカイン放出の阻害を引き起こすことも示されている。P110δの不活性化によりマウスのアナフィラキシーアレルギー反応が起こらなくなることから、p110δが、アレルギー及びマスト細胞関連の疾患の治療介入の標的となることを示唆する(Ali. et al., 2004, Nature, 431, 1007-1010)。
【００３０】
マスト細胞は、神経系(例えば多発性硬化症)、皮膚、関節及び循環器、腸及び泌尿器における様々な炎症性疾患に関与し得る特異な免疫細胞として登場する(Theoharides et al., 2004, J. of Neuroimmunology, 146, 1-12)。
【００３１】
幾つかの広く流行している疾患におけるPI3Kの高度な関連性は、各アイソザイムの機能を十分に特徴付けるための、PI3Kアイソザイムの選択的阻害剤を含む阻害剤の開発の必要性を強調する。
【００３２】
近年、PI3K阻害剤：チアゾール誘導体(WO 2005/021519;及びWO 04/078754)、チアゾリジン誘導体(WO 2004/007491及び WO 2004/056820)、及びキナゾリノン誘導体(WO 03 /035075)が開発された。
【００３３】
特定の置換パターンを有するピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体が研究されている。EP1277738は、2,6及び7位が置換された4-モルホリノ-ピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体が、癌を治療するためのPI3Kの阻害に関与することを記載している。これらの化合物の選択性に関しては、何ら示唆が提供されていない。WO2008/023161は、MTOR阻害剤としての、メチルモルホリノピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体を提供する。特許WO2006/069805は、中枢神経系の障害及び自己免疫疾患の治療のための、2,4,6及び/又は7位が置換されたピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体を開示する。WO 2006/087229は、自己免疫疾患及び中枢神経系の障害、及び心臓血管系の疾患に対して作用する、2,4,6-三置換ピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体を提供する。他の様々なピリド[3,2-d]誘導体が、WO2008/009076、WO2008/077651及びWO 2009/003669に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は、2,6及び8位が置換され、Pi3K調節因子として使用される、モルホリノ[3,2−d]ピリミジン誘導体の使用を提供する。
【００３５】
発明の概要
本発明の一つの側面において、ピリドピリミジン化合物が提供される。
【００３６】
本発明の他の側面において、ホスホイノシチド-3-キナーゼ、PI3K、例えば、PI3Kアルファ又はPI3Kガンマ又はPI3Kデルタ又はPI3Kベータに関連する障害の治療及び/又は予防に適したピリミドピリミジン化合物が提供される。
【００３７】
本発明の他の側面において、哺乳類、特にヒトの病態における、ホスホイノシチド-3-キナーゼ、PI3Kの活性又は機能を、調節、特に阻害することができる、ピリドピリミジン化合物が提供される。
【００３８】
本発明の他の側面において、自己免疫、炎症性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、移植、精子の運動性、赤血球の損傷、移植片の拒絶、肺の損傷、呼吸器疾患及び虚血状態から選択される障害を治療及び/又は予防するための方法が提供される。
【００３９】
本発明の他の態様において、1つ以上の式(I)の化合物を含み、好ましくは免疫調節剤と組み合わせられた、キット又はセットが提供される。あるいは、当該キットは、以下の個別のパック：
(a)有効量の式(I)の化合物及び/又はその医薬として有用な誘導体、溶媒和物及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物、並びに
(b)有効量の更なる医薬活性成分
からなる。
【００４０】
本発明の他の態様において、ピリドピリミジン化合物を合成するプロセスが提供される。
【００４１】
発明の詳細な説明
一つの態様において、本発明は、式(I)：
【化１】
0005667086.tif 000002
[式中、
R1は、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NA2、A*、-NH-A、-NH-(CH2)p-A、-SO-A、SO2-A、-COORT、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-SRT、-COA、-CO-Het、-CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m、SO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqSOA、N(H)1-qAqSO2A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、Ar*、Hetを表し、
R2は、H、Hal、CF3、A、Ar、Het、SA、OA、OH、-SOA、-SO2A、-OCO-A、-N(H)2-m(A)m、-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-ORT、-NH-(CH2)p-OA、-(CH2)pHet、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-O(CH2)pORT、-N(RT)2を表し、
Eは、O、S、CHRT、NRTを表し、
R3は、Ar、Hetを表し、
R4は、H、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NA2、A、-NH-A、-NH-(CH2)p-A、-SO-A、SO2-A、-COORT、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-SRT、-COA、-CO-Het、-CO-N(H)2-m(A)m; -SO-N(H)2-m(A)m、SO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqSOA、N(H)1-qAqSO2A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-CO-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、Ar、Hetを表し、
RTは、H、A、Ar、Hetを表し、
Arは、6〜14個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はOH及び上記置換基のいずれかで二置換又は三置換されており、
Ar*は、6〜14個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、又はOH及び上記置換基のいずれか1つ又は2つで二置換又は三置換されており、
Hetは、1、2、3又は4個のN、O及び/又はS原子を有する単環式又は二環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であって、置換されておらず、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されており、
mは0、1又は2であって；
pは0、1、2、3又は4であって；
qは0又は1であって；
Aは、1〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
A*は、2〜12個のC原子を有する分岐又は直鎖アルキルであって、1個以上、好ましくは1〜7個のH原子が、Hal、Ar、Het、OR6、-CN、-COOアルキル又はN(R6)2で置換されてもよく、かつ、1個以上、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2-基が、O、NR6又はSにより、及び/又は-CH=CH-又は-C≡C-基で置換されてもよく、あるいは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを表し；
R6は、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OA; CH2NH2である]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物を提供する。
【００４２】
第二の態様において、本発明は、式(I')
【化２】
0005667086.tif 000003
[式中、
R2は上記で定義され、
Xは、CO、CS又はCH2を表し、
Bは、O、N、S、SO、SO2又は1つの結合を表し、
Wは、H、A、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-OAを表し、
Yは1又は2であって、
Ra、Rbは、互いに独立して、H、OH、OA、Hal、-(CH2)pOH、-(CH2)pOA、-(CH2)p-N(H)2-m(A)mを表し、
m、p及びAは上記で定義される]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物に関する。
【００４３】
他の態様において、本発明は、式(I'')
【化３】
0005667086.tif 000004
[式中、
R2、Ra、X、B、W及びyは上記で定義され、
LはH又はAを表し、
Aは上記で定義される]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物に関する。
【００４４】
他の態様において、本発明は、式(I''’)
【化４】
0005667086.tif 000005
[式中、
R2、Ra及びRbは上記で定義され、
U、V及びZは、互いに独立してCH、O、S又はNであって、
‐‐‐‐は、単結合又は二重結合であって、
Qは、H、Hal、CF3、(C1-C8)アルキル、SA、OA、OH、-SOA、-SO2A、-OCO-A、-N(H)2-m(A)m、-NH-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-NA-(CH2)p-ORT、-NH-(CH2)p-OA、-(CH2)pHet、-(CH2)p-ORT、-(CH2)p-NRTであって、
RT、A、m及びpは上記で定義される]
で表される化合物、及びその医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらをあらゆる比率で含有する混合物に関する。
【００４５】
上記及び下記で、Meはメチル基を指し、Etはエチル基を指す。
【００４６】
式(I)及び関連する式は、当該式(I)の複数の化合物の混合物、例えば2つのジアステレオマーの混合物、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100又は1:1000の比率の混合物をも包含する。
【００４７】
これらは、特に好ましくは、複数の立体異性体化合物の混合物である。
【００４８】
「アルキル」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子を有する炭素鎖を表す。アルキルは、好ましくは、メチル、更にエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、更にまたペンチル、1-、2-又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチル-プロピル、1-エチル-プロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチルブチル、1-エチル-1-メチル-プロピル、1-エチル-2-メチル-プロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリ-メチルプロピル、更に好ましくは、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は1,1,1-トリフルオロ-エチルを表す。
【００４９】
「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」は、3〜12個の炭素原子を含む環状アルキルを表す。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ-ヘキシル又はシクロヘプチルを表す。
【００５０】
「シクロアルキルアルキレン」又は「シクロアルキルアルキレン基」は、炭素鎖を介して他の分子と結合した、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、又は18個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロ-ヘキシルメチレン又はシクロヘプチルメチレンを表す。
【００５１】
「アルキレン」又は「アルキレン基」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有する二価炭素鎖である。アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン、更には分岐鎖アルキレンを表す。
【００５２】
「ペルフルオロアルキル」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、全ての炭素原子がFで置換されているものを表し、好ましくはCF3を表す。
【００５３】
「フルオロアルキル」は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有するアルキル鎖であって、1個以上の水素原子がF原子で置換されているものを表す。
【００５４】
Halは、Cl、Br、I、Fを表し、好ましくはF、Cl、又はBrを表す。
【００５５】
「アルコキシ」又は「アルコキシ基」は、分岐鎖又は直鎖であって、好ましくは-O-(CH2)p-CH3基で表され、pは上記で定義したものである。最も好ましくは、アルコキシは、メトキシ又はエトキシである。
【００５６】
「カルボキシ」又は「カルボキシ基」は、-COOH基を表す。
【００５７】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシ基」は、-OH基を表す。
【００５８】
「カルボキシアルキル」は、エステル基、好ましくはアルキルエステル、例えばCOOMe又はCOOEtを表す。
【００５９】
「スルホニル」又は「スルホニル基」は、-SO2-基を表す。
【００６０】
「アルキルスルホニル」は、-SO2-アルキル基、好ましくはメチルスルホニル又はエチルスルホニルを表す。
【００６１】
「アシル」は、-C(O)R基を表し、Rは、上記で定義されたA、Ar、Hetであることができる。好ましくは、アシルはアセチル(-C(O)CH3)を表す。
【００６２】
「アミノ」又は「アミノ基」は、-NR'R''基を表し、R'、R''は、それぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、Ar、Het又はAである。R'及びR''は、それらが結合する窒素原子と共に、任意でHet基を形成することができる。R'及びR''は、それらが結合する窒素原子と共に、好ましくは、N、O及びSの群から選択される1、2、3、4個のヘテロ原子を有する、5員不飽和又は芳香族ヘテロ環を形成する。
【００６３】
「アルキルアミン」は、-(CH2)p-NR’R’’基を表し、R'、R''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ar、Het又はAであって、pは上記で定義したものである。R'及びR''は、それらが結合する窒素原子と共に、任意でHet基を形成することができる。R'及びR''は、それらが結合する窒素原子と共に、好ましくは、N、O及びSの群から選択される1、2、3、4個のヘテロ原子を有する、5員不飽和又は芳香族ヘテロ環を形成する。
【００６４】
「アミド」は、-C(O)NR’R’’基を指し、R'、R''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、Ar、Het又はAであって、R'及びR''は、それらが結合する窒素原子と共に、任意でHet基を形成することができる。R'及びR''は、それらが結合する窒素原子と共に、好ましくは、N、O及びSの群から選択される1、2、3、4個のヘテロ原子を有する、5員不飽和又は芳香族ヘテロ環を形成する。
【００６５】
Arは、好ましくは、6〜14個の炭素原子を有する、単環又は二環、芳香族炭素環を表し、置換されておらず、又は1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、アミノ、CONH2,-NHCOA、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Hetで一置換、二置換又は三置換される。
【００６６】
より好ましくは、Arは、置換されておらず、又は：
【化５】
0005667086.tif 000006
で表され、Ra及びRbは、互いに独立して、Ar、Het、OA又はAを表す。Raは、好ましくは、OA、-SO2NHA、-SO2N(H)2-m(A)m、NHSO2A、又は-SO2-A、NHAを表し、そしては、好ましくは-CH2OH、F、Cl or CF3を表す。
【００６７】
他の好ましい態様において、Raは、OA又はCH2OHからなる群から選択され、そしてRbは、F、Cl又はCF3からなる群から選択される。
【００６８】
特に、式(I)の化合物は、好ましい置換基を多く有するものほどより好ましい。
【００６９】
Hetは、好ましくは、1、又は2個のN及び/又はO原子を有する単環式又は二環式の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環であって、置換されておらず、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、ペルフルオロアルキル、A、OA、OH、NH2、COH、CONH2、-NHCOA、-NHSO2A、-NHSO2-N(H)2-m(A)m、N(H)1-qAqCOA、N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m、-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m、-COOA、-SO2A、-SO2N(H)2-m(A)m、-SO2Het、-(CH2)p-N(H)2-m(A)m、-(CH2)p-ORTで一置換、二置換若しくは三置換されている。
【００７０】
Hetは、最も好ましくは、以下の基：
【化６】
0005667086.tif 000007
の1つを表す。
【００７１】
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物を提供し、R2は、以下の基：
H、Cl、-Me、-NMe(CH2)2OMe、-NMe(CH2)2OH、-NH(CH2)2OMe、-NH(CH2)2OH、-N(Me)2、-NHMe、-O(CH2)2OMe、-NMe(CH2)2NMe2、SO2Me、メトキシフェニル、又は以下の基
【化７】
0005667086.tif 000008
の1つを表す。
【００７２】
好ましい態様において、R3は、以下の基：
【化８】
0005667086.tif 000009
の1つを表す。
【００７３】
他の好ましい態様において、R1は、COORTを表し、RTは上記で定義したものである。あるいは、R1はH、A又はArをも表す。
【００７４】
最も好ましくは、本発明は、下記の群から選択される式(I)の化合物に関する。
【表１−１】
0005667086.tif 000010
【表１−２】
0005667086.tif 000011
【表１−３】
0005667086.tif 000012
【表１−４】
0005667086.tif 000013
【表１−５】
0005667086.tif 000014
【表１−６】
0005667086.tif 000015
【表１−７】
0005667086.tif 000016
【表１−８】
0005667086.tif 000017
【表１−９】
0005667086.tif 000018
【００７５】
本発明の化合物の合成
式（I)のピリドピリミジン化合物は、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製されてもよい。典型的な、又は好ましい実感条件が提示されている場合、特段の言及が無い限り、他の実験条件も使用することができることを認識されたい。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって変化してもよいが、そのような条件は、ルーチンの最適化手順を使用して、当業者により決定され得る。
【００７６】
以下の略記は、それぞれ下記の用語を意味する：ACN(アセトニトリル)、aq.(水性)、Boc(tert-ブトキシカルボニル)、br s(ブロードシグナル)、cHex（シクロヘキサン)、CuTC(チオフェン-2-カルボン酸銅(I))、d(ダブレット)、DCM（ジクロロメタン)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMA(ジメチルアセタミド)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、EA(酢酸エチル)、eq.(当量)、ES(電子スプレーイオン化)、EtOH(エタノール)、Et2O(ジエチルエーテル)、HPLC(高性能液体クロマトグラフィー)、L(リットル)、LC(液体クロマトグラフィー)、m(メートル)、MeOH(メタノール)、mg(ミリグラム)、min(分)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、mm(ミリメートル)、μm(マイクロメートル)、mmol(ミリモル)、MS(マススペクトロメトリー)、NMR(核磁気共鳴)、PE(石油エーテル)、Ph(フェニル)、RT(保持時間)、sat.(飽和)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、s(シングレット)、t(トリプレット)、UV(紫外線)。
【００７７】
E、R1、R2、R3及びR4の性状に依存して、式(I)の化合物の合成には、異なる合成手段が選択されてもよい。下記のスキーム中に示されたプロセスにおいて、E、R1、R2、R3及びR4は、本明細書中の上記で定義したものである。
【００７８】
一般に、本発明の式(I)のピリドピリミジン化号物は、容易に入手可能な出発材料から調製されてもよい。そのような出発材料が市販されていない場合、それらは標準的な合成技術により調製される場合もある。本明細書の実施例で記載される一般的な方法及び手順は、式(I)の化合物を調製するのに採用される場合もある。
【００７９】
一般に、R3、R4及びEが上記で定義したものである式(Ia)の化合物は、スキーム1に記載されるように、R3、R4及びEが上記で定義したもので、R2がF、Cl、Br又はI、好ましくはClである対応する式(Ib)の化合物を、A及びmが上記で定義したものである式N(H)3-mAmのアミン、又はその塩と、反応させることにより、調製されることができる。当該反応は、TEA又はDIEA等の塩基の存在下又は非存在下で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、THF、ジオキサン又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-20℃〜約200℃、好ましくは100℃〜200℃の範囲の温度で実施される。マイクロ波又は公知の加熱装置を使用することができる。当該反応は、好ましくは、数分間〜数時間、より好ましくは1〜4時間実施される。最も好ましくは、スキーム1の反応は、マイクロ波を放射して、水中で、DIEAの存在下、170℃で、数分間〜数時間実施される。
【００８０】
【化９】
0005667086.tif 000019
【００８１】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式(Ia)の化合物を調製するのに使用できる。
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-ジメチルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エチルアミノ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-ジメチルアミノ-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(1H-インドール-4-イル)-8-メチルアミノ-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(1H-インドール-4-イル)-8-(2-メトキシ-エチルアミノ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(1H-インドール-5-イル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-ジメチルアミノ-4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-ジメチルアミノ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(2-メトキシ-エチルアミノ)-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(ジメチルアミノ)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(ジメチルアミノ)-4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(ジメチルアミノ)-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(ジメチルアミノ)-4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-(ジメチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
4-(3-シアノフェニル)-8-(ジメチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-4-フェニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【００８２】
一般に、R3、R4、A及びEが上記で定義したものである式(Ic)の化合物は、スキーム2に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がF、Cl、Br又はI、好ましくはClである対応する式(IIa)の誘導体を、AO-Na、又は他の塩と反応させることにより調製できる。当該反応は、TEA又はDIEA等の塩基の存在下又は非存在下、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、THF、ジオキサン、DMF又はそれらの混合物中等の溶媒中で実施されてもよい。当該反応は、約-20℃〜約200℃、好ましくは100℃〜200℃の範囲の温度で、マイクロ波又は公知の加熱装置を使用して実施される。当該反応は、好ましくは、数時間〜数日間、より好ましくは約10〜20時間実施される。最も好ましくは、当該反応は、DMF中、120℃、約16時間、AO-Naと共に実施される。
【００８３】
【化１０】
0005667086.tif 000020
【００８４】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（Ic)の化合物を調製するのに使用できる。
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【００８５】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したものである式(Id)の化合物は、スキーム3に記載のように、R3、R4、E及びAが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルである対応する式(IIb)の化合物を加水分解することにより調製できる。この反応は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、THF、ジオキサン、又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-20℃〜約120℃、好ましくは20℃〜50℃の範囲の温度で、限定されないが、LiOH、NaOH又はKOH等の試薬を使用して実施される。当該反応は、好ましくは、数時間〜数日間、より好ましくは約10〜20時間実施される。最も好ましくは、当該加水分解は、THF/水中、室温、約14時間、NaOHと共に実施される。
【００８６】
【化１１】
0005667086.tif 000021
【００８７】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（Id)の化合物を調製するのに使用できる。
4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(2-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イル-8-(1-ナフチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【００８８】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したものである式(Ie)の化合物は、スキーム4に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルである対応する式(IIc)の化合物を加水分解することにより調製できる。この反応は、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、THF、ジオキサン、又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-20℃〜約120℃、好ましくは20℃〜50℃の範囲の温度で、限定されないが、LiOH、NaOH又はKOH等の試薬を使用して実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間〜数日間、より好ましくは約10〜20時間実施される。最も好ましくは、当該加水分解は、THF/水中、室温、約14時間、NaOHと共に実施される。
【００８９】
【化１２】
0005667086.tif 000022
【００９０】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（Ie)の化合物：
4-(3-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
を調製するのに使用できる。
【００９１】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、R2がハロゲン、好ましくはClである式(Ib)の化合物は、スキーム5に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がハロゲン、好ましくはClである対応する式(IIa)の化合物を加水分解することにより調製できる。この反応は、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、THF、ジオキサン、又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-20℃〜約120℃、好ましくは20℃〜100℃の範囲の温度で、限定されないが、LiOH、NaOH又はKOH等の試薬を使用して実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは約1〜5時間実施される。最も好ましくは、当該加水分解は、THF/MeOH/水の混合物中、LiOHを使用して実施される。
【００９２】
【化１３】
0005667086.tif 000023
【００９３】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（I-b)の化合物を調製するのに使用できる。
8-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
8-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4-フェニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【００９４】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、R2がSO2A、好ましくはSO2Meである式(If)の化合物は、スキーム6に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がハロゲン、好ましくはClである対応する式(IIa)の化合物が、SNAr、その後の酸化2つの工程を経ることにより調製できる。第一の工程は、AS-Na又はASH等の試薬を使用して、DMF、ジオキサン、又はそれらの混合物等の溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、約-20℃〜約120℃、好ましくは50℃〜100℃の範囲の温度で実施されてもよい。この反応は、好ましくは数時間、より好ましくは5〜20時間行われる。最も好ましくは、SNArは、密封したチューブ内で、DMF中のMeS-Naを使用して行われる。酸化は、タングステン酸ナトリウム等の触媒の存在下、DCM、MeOH又はエタノール等の触媒中、約-20℃〜約120℃、好ましくは0℃〜50℃の範囲の温度で、m-CPBA、過酸化水素等の試薬を使用して実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは2〜5時間実施される。最も好ましくは、当該酸化は、MeOH中、タングステン酸ナトリウムの存在下、過酸化水素を使用して実施される。
【００９５】
【化１４】
0005667086.tif 000024
【００９６】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（If)の化合物を調製するのに使用できる。
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【００９７】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、R2がA、好ましくはメチルである式(Ig)の化合物は、スキーム7に記載のように、R2がBr、I、Cl、好ましくはClである式(Ib)の化合物を、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2又はPdCl2(ACN)2等のパラジウム供給源の存在下、式A-B(OH)2のアルキルボロン酸又は式A-Zn-Xの有機亜鉛とクロスカップリング反応をさせることにより、調製することができる。この反応は、THF、ジオキサン、トルエン、EtOH、DMF又はDMA又はそれらの混合物中等の溶媒中、約20℃〜約100℃、好ましくは60℃〜100℃の範囲の温度で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは約10〜20時間実施される。最も好ましくは、当該反応は、ジオキサン中、約80℃、約16時間、Me-ZnCl及びPd(PPh3)4を使用して実施される。
【００９８】
【化１５】
0005667086.tif 000025
【００９９】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（Ig)の化合物を調製するのに使用できる。
4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【０１００】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、R2が4-アシルピペラジン、好ましくは4-アセチルピペラジンである式(Ih)の化合物は、スキーム8に記載のように、R2がピペラジンである式(Ia)の化合物を、塩化アシル又は酸無水物と反応させることにより、調製することができる。この反応は、DCM、THF、ジオキサン、DMF又はDMA又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-20℃〜約100℃、好ましくは0℃〜40℃の範囲の温度で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは約10〜20時間実施される。最も好ましくは、当該反応は、DCM中、約20℃、約18時間、塩化アセチルを使用して実施される。
【０１０１】
【化１６】
0005667086.tif 000026
【０１０２】
好ましくは、前記方法は、以下から選択される式（Ig)の化合物を調製するのに使用できる。
8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【０１０３】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、Aが好ましくはメチル又はエチルである式(IIb)の化合物は、スキーム9に記載のように、Aが上記で定義したもの好ましくはメチル又はエチルで、R2がBr、I、Cl、好ましくはClである式(IIa)の化合物を、式Formula Ar-B(OH)2のアリールボロン酸、式Ar-B(OA)2のアリールボロン酸エステル、又は式Ar-SnA3のアリールスタンナンとクロスカップリング反応をさせることにより、調製することができる。この反応は、Pd(PPh3)4,、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2又はPdCl2(ACN)2等のパラジウム供給源の存在下で実施されてもよい。また、この反応は、THF、ジオキサン、トルエン、EtOH、DMF又はDMA又はそれらの混合物中等の溶媒中、TEA、DIEA、Cs2CO3、K2CO3等の塩基の存在下、約50℃〜約150℃、好ましくは70℃〜120℃の範囲の温度で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは約2〜6時間実施される。最も好ましくは、当該反応は、ジオキサン中、約90℃、約4時間、Ar-B(OH)2、Cs2CO3及びPd(PPh3)4を使用して実施される。
【０１０４】
【化１７】
0005667086.tif 000027
【０１０５】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、Aが好ましくはメチル又はエチルである式(IIc)の化合物は、スキーム10に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がCl、Br、又はI、好ましくはClである式(IIa)の化合物を還元することにより調製出来る。この還元は、Pd/C等のパラジウム供給源、及び水素又は水素の供給源、例えば蟻酸、蟻酸アンモニウム、シクロヘキサジエンを使用して、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、酢酸エチル、又はそれらの混合物等の溶媒中、約0℃〜約120℃、好ましくは室温〜100℃の範囲の温度で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数分〜数時間、より好ましくは30分〜2時間実施される(スキーム7)。最も好ましくは、当該反応は、沸騰エタノール中、Pd/C及びHCOONH4を使用して実施される。
【０１０６】
【化１８】
0005667086.tif 000028
【０１０７】
一般に、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、R2がBr、I、Cl、好ましくはClで、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルである式(IIa)の化合物は、スキーム11に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がBr、I、Cl、好ましくはClである式(IIIa)の化合物を、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2又はPdCl2(ACN)2等のパラジウム供給源の存在下、式Ar-B(OH)2のアリールボロン酸又は式Het-B(OH)2のヘテロアリールボロン酸とクロスカップリング反応をさせることにより、調製することができる。この反応は、CuTC等の銅塩の存在下、THF、ジオキサン、トルエン、EtOH、DMF又はDMA又はそれらの混合物中等の溶媒中、約20℃〜約100℃、好ましくは40℃〜70℃の範囲の温度で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは、例えばOrg. Lett. 2002, 4, 979-81に記載されるように、約6〜20時間実施される。最も好ましくは、当該反応は、ジオキサン中、約55℃、約16時間、Ar-B(OH)2又はHet-B(OH)2、CuTC、Pd(PPh3)4を使用して実施される。
【０１０８】
【化１９】
0005667086.tif 000029
【０１０９】
あるいは、R3、R4、及びEが上記で定義したもので、R2がBr、I、Cl、好ましくはClで、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルである式(IIa)の化合物は、スキーム12に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がBr、I、Cl、好ましくはClである式(IVa)の化合物を、式(VII)のアミン、又はその塩と反応させることにより調製できる。この反応は、TEA又はDIEA等の塩基の存在下、THF、ジオキサン、DMF、DMA、ACN又はそれらの混合物中等の溶媒中、-20℃〜100℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲の温度で実施されてもよい。当該反応は、好ましくは、数時間、より好ましくは、1〜3時間実施される。最も好ましくは、EがOでR4がHである式（IIa)の化合物は、ACN中、DIEAの存在下、室温、約1時間、モルホリンを使用して調製される。
【０１１０】
【化２０】
0005667086.tif 000030
【０１１１】
一般に、R4、及びEが上記で定義したもので、Aが好ましくはメチル又はエチルで、R2がCl、Br、I、好ましくはClである式(IIIa)の化合物は、スキーム13に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がBr、I、Cl、好ましくはClである式(V)の化合物を、式(VII)のアミン、又はその塩と反応させることにより調製できる。この反応は、TEA又はDIEA等の塩基の存在下、THF、ジオキサン、DMF、DMA、ACN又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-20℃〜約100℃、好ましくは約0℃〜40℃の範囲の温度で、数時間、好ましくは、10〜20時間実施されてもよい。最も好ましくは、EがOでR4がHである式（IIIa)の化合物は、ACN中、DIEAの存在下、室温、約12時間、モルホリンを使用して調製されてもよい。
【０１１２】
【化２１】
0005667086.tif 000031
【０１１３】
一般に、R2がBr、I、Cl、好ましくはClで、A及びR3が上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルである式(IVa)の化合物は、スキーム14に記載のように、Aが上記で定義したもの、好ましくはメチル又はエチルで、R2がBr、I、Cl、好ましくはClである式(V)の化合物を、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2又はPdCl2(ACN)2等のパラジウム供給源の存在下、式Ar-B(OH)2のアリールボロン酸又は式Het-B(OH)2のヘテロアリールボロン酸とクロスカップリング反応をさせることにより、調製することができる。この反応は、CuTC等の銅塩の存在下、THF、ジオキサン、トルエン、EtOH、DMF又はDMA又はそれらの混合物中等の溶媒中、約20℃〜約100℃、好ましくは40℃〜70℃の範囲の温度で、数時間、好ましくは約10〜20時間実施されてもよい。最も好ましくは、当該反応は、ジオキサン中、約55℃、約16時間、Ar-B(OH)2又はHet-B(OH)2、CuTC、及びPd(PPh3)4を使用して実施される。
【０１１４】
【化２２】
0005667086.tif 000032
【０１１５】
式(V)の化合物は、スキーム15に記載のように、式(VI)の化合物を、Aが上記で定義したものである式(A-SH)のチオール又はその塩と反応させることにより調製できる。当該反応は、TEA又はDIEA等の塩基の存在下、THF、ジオキサン、DCM、DCE、ACN、DMF、DMA又はそれらの混合物中等の溶媒中、約-40℃〜約40℃、好ましくはー20℃〜10℃の範囲の温度で、数時間、好ましくは約1〜5時間実施されてもよい。最も好ましくは、当該反応は、DCM中、約-10℃、約3時間実施される。
【０１１６】
【化２３】
0005667086.tif 000033
【０１１７】
R2がClである式（VI)の化合物は、J. Org. Chem. 1979, 44, 435-440に記載されるように、5-アミノウラシル及びジカルボン酸ジメチルアセチレンから出発する3つの工程で調製できる(スキーム16)。
【０１１８】
【化２４】
0005667086.tif 000034
【０１１９】
更なる一般的プロセスにおいて、式(I)の及び任意の副次的な式(subformulae)の化合物は、当業者に周知の相互変換技術を採用して、他の式(I)及び任意の副次的な式の化合物に変換できる。
【０１２０】
他の好ましい態様において、R1がCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2がHal又はH、R3がSA、Ar又はHetである式(I)の化合物は、R1がCO2(C1-C8)アルキル又はH、R2がHal又はH、R3がSA、Ar又はHetである中間体Mを、モルホリン、又はE及びR4が上記で定義したもので、好ましくはモルホリンであるアミン(VII)と反応させることにより取得されてもよい。
【０１２１】
【化２５】
0005667086.tif 000035
【０１２２】
式(I)および関連する式の化合物、並びにそれらを調製するための出発材料は、周知の方法により調製され、当該方法は文献に記載されており(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等)、当該反応に適した公知の反応条件下で実施される。全ての保護及び脱保護の方法は、Philip J. Kocienskiの"Protecting Groups”、Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、及びTheodora W. Greene and Peter G. M. Wutsの"Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【０１２３】
出発材料としてそれ自体が公知の異型化合物(variant)を利用することもできるが、ここでは詳細を記載しない。
【０１２４】
必要に応じて、出発材料は、反応混合物から単離せずにその場で(in situ)形成されてもよいが、その場合、式(I)の化合物に即座に変換される。
【０１２５】
式(I)及び関連する式の化合物を調製するための出発化合物は、一般に公知である。それらが新規である場合であっても、公知の方法により調製できるものである。
【０１２６】
前記反応は、好ましくは、不活性溶媒中で実施される。
【０１２７】
適切な不活性溶媒の例として、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール, iso-プロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)又はジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又は者エチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム);ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセタミド、ジメチルアセタミド、又はジメチルホルムアミド(DMF)；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)；ジスルフィド炭素；カルボン酸、例えば蟻酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、又は以上の溶媒の混合物が挙げられる。
【０１２８】
他の側面において、本発明は、幾つかの式(I)の化合物の混合物、好ましくは2〜10個、より好ましくは2又は3個の式(I)の化合物の混合物に関する。他の態様において、本発明は、式(I)の化合物の、異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、及び幾何異性体を包含する場合もある。また、本発明は、式(I)の化合物の、異性体、例えば立体異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、及び幾何異性体の混合物をも包含する。
【０１２９】
更なる側面において、本発明は、式(I)の化合物の、医薬として許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体を提供する。
【０１３０】
従って、本発明は、特に、上記で定義される式(I)及び関連する式の化合物の医薬としての使用に関する。
【０１３１】
従って、本発明は、特に、上記で定義される式(I)及び関連する式の化合物の、多発性硬化症、癌及び関連する障害を予防及び/又は処置する医薬製剤を調製するための使用に関する。
【０１３２】
前記式(I)及び関連する式の化合物は、最終的な非塩形態で使用できる。一方、本発明は、当該技術分野で公知の手順による、有機及び無機の酸及び塩基に由来し得るこれらの化合物の医薬として許容される塩の形態での使用にも関する。式(I)の化合物の医薬として許容される塩の形態は、殆どの場合、既知の方法により調製される。式I及び関連する式の化合物がカルボキシル基等の酸性点(acidic center)を含有する場合、その適切な塩の一つは、当該化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより形成される。そのような塩基として、例えば、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム等；アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウム若しくはカリウムメトキシド及びナトリウム若しくはカリウムプロポキシド、アルカリ水素化物、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム；並びに様々な有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルタミン、ベンザチン(benzathine)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン(benethamine)、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミン等が挙げられる。式(I)及び関連する式の化合物のアルミニウム塩も同様に包含される。式(I)及び関連する式の化合物が塩基性点(basic center)を含有する場合、これらの化合物を、医薬として許容される有機及び無機酸で処理することにより形成できる。そのような酸として、有機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩酸、臭化水素又はヨウ化水素、他の鉱酸及び関連する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩若しくはリン酸塩等、並びにアルキル及びモノアリールスルホン酸、例えばエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸、並びに他の有機酸及びそれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。従って、医薬として許容される式I及び関連する式の化合物の酸付加塩として、以下のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシレート(besylate))、重硫酸塩(bisulfate)、亜硫酸水素塩(bisulfite)、臭化物、酪酸塩、カンファー塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテラート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表すものではない。いずれの種類の塩も、好ましくはイオン交換樹脂技術を使用して、形成され、又は相互変換されてもよい。
【０１３３】
さらに、本発明の式(I)及び関連する化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。上述した塩のうち、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウム等のアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属塩が好ましい。医薬として許容される有機無毒性塩基から得られる、式Ｉの化合物の塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミンが含まれ、また天然に存在する置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン(Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン)、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）も含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。
【０１３４】
塩基性窒素含有基を含む本発明の式(I)及び関連する式の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1-Ｃ4）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；硫酸ジ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；ハロゲン化（Ｃ10-Ｃ18）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1-Ｃ4）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を用いて四級化することができる。式Iの水溶性および油溶性のいずれの化合物も、このような塩を用いて調製することができる。
【０１３５】
上述した好ましい医薬塩として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
【０１３６】
式Ｉ及び関連する化合物の塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、既知の方法で塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、既知の方法で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒での溶解性等の幾つかの物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが；本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
【０１３７】
上記のように、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１３８】
式I及び関連する式の酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させ、既知の方法で塩の形成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、既知の方法で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と幾つかの点において異なるが；本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
【０１３９】
式(I)及び関連する式の化合物が、この種類の医薬として許容される塩を形成することができる、２つ以上の基を含有する場合、本発明は、複数塩（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓａｌｔｓ）も包含する。典型的な複数塩形態として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
【０１４０】
上述したことに関して、本関連における「医薬として許容される塩」という用語は、式(I)及び関連する式の化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態、または従前に用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態的特性を付与する場合を意味すると解釈されることが分かる。活性成分の医薬として許容される塩形態は、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することもでき、身体におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対して正の影響をさらに有することができる。
【０１４１】
「離脱基」という用語は、試薬を用いて容易に切断、加水分解又は置換される、原子又は原子の集団を示す。好ましい離脱基は、ハロゲン、アルキルスルホナート、アリールスルホナート、アルコラート又は活性化エステルである。
【０１４２】
「還元剤」という語句は、電子を供与することが出来る試薬を示す。好ましい還元剤は、ボラン、カテコールボラン、銅ヒドリド、銅（低原子価)、クロミウム(低原子価)、デカボラン、DIBAL-H、ジボラン、ジエチル1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル3,5-ピリジンジカルボキシレート、ジイソブチルアルミニウム水素化物、ジメチルスルフィドボラン、DMSB、Fe、ホルムアルデヒド、蟻酸、ハンチエステル(Hantzsch Ester)、ヒドラジン、水素、インジウム(低原子価)、鉄、イソプロパノール、LAH、リチウム、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムテトラヒドリドアルミネートLiBH4、マグネシウム、マンガン、3-メルカプトプロピオン酸、3-MPA、ネオジミウム(低原子価)、ニッケル、ニッケルボロヒドリド、ニオブ（低原子価)フェニルシラン、PMHS、ポリメチルヒドロシロキサン、カリウム、2-プロパノール、Red-Al、ロンガリット(Rongalite)、サマリウム(低原子価)、シラン、ナトリウム、ナトリウムビス（2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ストロンチウム、テトラメチルジシロキサン、錫ヒドリド、チタン(低原子価)、TMDSO、トリブチルスタンナントリブチル錫ヒドリド、トリクロロしラン、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリフェニル、トリエチルシラン、トリス(トリメチルシリル)シランTTMSS、亜鉛である。
【０１４３】
「プロドラッグ誘導体」又は「プロドラッグ」は、アルキル若しくはアシル基、糖又はオリゴペプチドで修飾され、それらが体内で迅速に開裂して活性成分を形成する、式(I)の化合物を意味すると解釈される。
【０１４４】
また、これらは、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)等に記載される、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【０１４５】
それらの分子の構造のために、式(I)及び関連する式の化合物はキラルであることができ、そのため、様々な鏡像異性体の形態で存在することができる。従って、それらは、ラセミ体又は光学活性形態で存在することができる。
【０１４６】
本発明の化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬的活性が異なる場合があるため、鏡像異性体を使用するのが望ましい場合がある。これらの場合、最終生産物、又は中間体の段階で、当業者に公知の、又はこのような合成で採用される化学的又は物理的尺度により、鏡像異性体化合物が分離される。
【０１４７】
ラセミアミンの場合、光学活性分解剤(optically active resolving agent)と反応させることにより、混合物からジアステレオ異性体が形成される。適切な分解剤の例として、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN保護アミノ酸(例えばNベンゾイルプロリン又はNベンゼンスルホニルプロリン)、又は様々な光学活性カンファースルホン酸のR型及びS型が挙げられる。また、光学活性分解剤(例えばジニトロベンジルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、又は他の炭化水素の誘導体、又はキラル誘導体化されたメタクリレートポリマーをシリカゲルに不動化したもの)を活用するクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分解も有利である。この目的における適切な溶出剤は、水性又はアルコール性溶媒混合物であって、例えば82:15:3のヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリル等である。
【０１４８】
更に、本発明は、ホスホイノシチド3-キナーゼの障害に関連する疾患の予防及び/又は治療用の医薬を製造するための式(I)の化合物の使用に関する。
【０１４９】
また、本発明は、式(I)の化合物の、多発性硬化症、癌、自己免疫疾患及び関連する障害の予防及び/又は治療用の医薬を製造するための式(I)の化合物の使用に関する。
【０１５０】
また、本発明は、前記疾患が、筋萎縮性側策硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェゲナー肉芽腫、魚鱗癬、骨髄又は臓器移植拒絶又は移植片体宿主疾患、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、円形脱毛症、角結膜炎、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、肺癌、発癌現象、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエリン-C4放出により引き起こされる疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、パーキンソン症からなる群から選択される疾患の予防及び/又は治療用の医薬を製造するための式(I)の化合物の使用に関する。
【０１５１】
更に、本発明は、式(I)及び関連する式の化合物の、1つ以上の更なる医薬活性成分、好ましくは多発性硬化症の治療に使用される医薬、例えばクラドリビン又は他の助剤、例えばインターフェロン、例えばペグインターフェロン又は非ペグインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータ及び/又は血管の機能を改善する化合物と組み合わせて、又は免疫調整剤、例えばフィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシン又は明日子マイシン、又はそれらの免疫抑制アナログ、例えばし黒スポリンA、シクロスポリンG、FK-506、ABT-281、ASM981、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；15-デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベータメタゾン；酢酸ベータメタゾン；ジプロピオン酸ベータメタゾン；リン酸ベータメタゾンソディーク(sodique)；吉草酸ベータメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロルハイドレート；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾル；酢酸コルチゾン；コルチバゾル；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンソディーク；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリゾン；ドキソルビシンクロルハイドレート；エピルビシンクロルハイドレート；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピルビン酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサン酸フルオコルトロン；ピルビン酸フルオロコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；ゲムシタビンクロルハイドレート；ハルシノニド；ハイドロコルチゾン、酢酸ハイドロコルチゾン、安息香酸ハイドロコルチゾン、ヘミコハク酸ハイドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニソロン；酢酸メチルプレドニソロン；ヘミコハク酸メチルプレドニソロン；ミソプロストール；ムロモナブ-cd3；ミコフェノール酸モフェティル；酢酸パラメタゾン；プレドナゾリン；プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンソディーク；リン酸プレドニゾロンソディーク；プレドニゾン；プレドニリデン；リファムピシン；リファムピシンソディーク；タクロリムス；サリドマイド；チオテパ；ピルビン酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；トリアムシノロンジアセテート；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45またはCD58又はそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；又���他の免疫調整化合物、例えばCTLA41G、又は他の接着分子阻害剤、例えばmAbs又は低分子量阻害剤、例えば選択アンタゴニスト及びVLA-4アンタゴニスト等と組み合わせての使用に関する。好ましい組成物は、シクロスポリンA、FK506、ラパマイシン又は40-(2--ヒドロキシ)エチル-ラパマイシン及びフィンゴリモドを含む。これらの更なる医薬、例えばインターフェロンベータ等は、皮下、筋肉内又は経口経路等により、同時に、又は連続的に投与されてもよい。更に、本発明は、式I及び関連する式の化合物の、1つ以上の更なる医薬活性成分、好ましくは癌の治療に使用される医薬と組み合わせての使用に関し、ここで抗腫瘍化合物は、関連分野の当業者に周知のものの中から選択される。これらの化合物は、ヒト用の医薬及び獣医用の医薬として使用できる。
【０１５２】
医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば、治療される状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、または医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上述したように、日用量または部分用量、または活性成分の対応するその一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般に知られているプロセスを用いて調製することができる。
【０１５３】
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口（口腔または舌下を含めて）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含めて）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めて）の方法による投与に適合することができる。このような製剤は、医薬分野で知られているすべての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）または補助剤（複数可）と組み合わせることによって調製することができる。
【０１５４】
経口投与用に適合した医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、粉末剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡（ｅｄｉｂｌｅ ｆｏａｍ）または泡状フード（ｆｏａｍ ｆｏｏｄ）、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの独立単位として投与することができる。
【０１５５】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の無毒性で医薬として許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様の様式で粉砕した医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物など、例えば、デンプンまたはマンニトールなどを混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
【０１５６】
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、これを成形されたゼラチン殻に充填することによって製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態でのポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども、カプセル剤が摂取された後の薬物の有効性を改善するために、同様に加えることができる。
【０１５７】
さらに、所望の場合または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適当な結合材として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントなど、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、全混合物を圧縮することによって製剤化され、錠剤を得る。粉末混合物は、適当な様式で粉砕した化合物を、希釈剤または上述した塩基、および任意選択により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、吸収促進剤、例えば、四級塩など、および／または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などと湿潤させ、圧縮してふるいを通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物は、錠剤成形機を通すことができ、非均一形状の塊が得られ、これらは、分解されることによって顆粒を形成する。顆粒は、錠剤成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで潤滑化された混合物は、圧縮されて錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与量単位を区別することができるようにするために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【０１５８】
経口液体、例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤などは、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与量単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適当な香味を含む水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体を用いて調製される。懸濁液は、無毒性媒体中に化合物を分散させることによって製剤化できる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリン、もしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【０１５９】
経口投与用の投与量単位製剤は、必要に応じてマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマーおよびワックスなどでの、粒子材料のコーティングまたは包埋などによって、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【０１６０】
式(Ｉ)及び関連する式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体は、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどの、リポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
【０１６１】
式(Ｉ)及び関連する式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として用いて送達することができる。この化合物は、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。この化合物はさらに、薬物の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１６２】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）の一般用語に記載されている、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【０１６３】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉末剤、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油剤として製剤化することができる。
【０１６４】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療については、製剤は、局所軟膏剤またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームを得るように製剤化することができる。
【０１６５】
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、この点眼剤では、活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【０１６６】
口内の局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ、香錠および口内洗浄剤を包含する。
【０１６７】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１６８】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる様式で、すなわち鼻の近くに維持された粉末を入れた容器から鼻腔を通る急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
【０１６９】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状粉塵またはミストを包含し、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
【０１７０】
膣投与に適合した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１７１】
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与でき、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保管することができる。
【０１７２】
処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１７３】
言うまでもなく、特に上述した成分に加えて、製剤は、個々の種類の製剤に関して、当技術分野で通常である他の剤を含むこともでき；したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
【０１７４】
式(I)及び関連する式の化合物、ならびに他の有効成分の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含めて、多くの要因に依存し、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば、大腸癌または乳癌の治療のための、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単一用量として、または通常、合計の日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩または溶媒和物または生理的官能性誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。
【０１７５】
更に、本発明は、PI3K関連障害に罹患した対象を治療する方法に関し、当該方法は、当該対象に、医薬として有効な量の式I及び関連する式の化合物を投与する工程を含む。本発明は、好ましくは、前記PI3K関連障害が、自己免疫疾患、又は過剰に活性化した免疫応答若しくは癌に伴う症状である、前記方法に関する。更に、本発明は、免疫制御の異常に罹患した対象を治療する方法に関し、当該方法は、当該免疫制御の異常を治療するのに有効な量の式(I)及び関連する式の化合物を対象に投与する工程を含む。好ましくは、本発明は、前記免疫制御の異常が、自己免疫性又は慢性免疫疾患であって：筋萎縮性側策硬化症(ALS)、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性天疱瘡、類肉腫症、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーヴズ眼症および喘息からなる群から選択されるものである、前記方法に関する。更に本発明は、前記免疫制御の異常が、骨髄若しくは臓器移植の拒絶反応又は移植片体宿主疾患である、前記方法に関する。更に、本発明は、前記免疫制御の異常が：臓器または組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、リウマチ様関節炎を含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後性糸球体腎炎を含む感染後性自己免疫疾患、炎症性および過増殖性の皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、水疱性表皮剥離症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、?瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴズ眼症、フォークト・小柳・原田症候群、類肉腫症、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性または常習性の喘息、遅発性喘息および気道過剰応答、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸管病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞過剰増殖、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球生成不全、骨粗鬆症、類肉腫症、線維性肺、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚型Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性動脈周囲炎、心筋症、強皮症、ヴェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球��筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防止すること、または、発毛をもたらすこと、ならびに／または、発毛および毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患のときに生じる臓器の虚血−再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素または薬物によって引き起こされる中毒症、肺ガン、肺気腫、白内障、鉄症、色素性網膜症、老人性黄斑変性、ブドウ膜瘢痕形成、角膜のアルカリ火傷、皮膚炎多形性紅斑、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、ガン発生、ガン腫の転移、および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性型での急性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、ガン、老人性認知症、外傷、ならびに慢性的細菌感染からなる群から選択される、前記方法に関する。
【０１７６】
好ましい式(I)及び関連する式の化合物のPI3Kとの結合のIC50は、約5μM未満、好ましくは約1μM未満、そして尚もより好ましくは約0.100μM未満である。
【０１７７】
式(I)及び関連する式の化合物は、下記の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製されてもよい。典型的な、又は好ましい実験条件(即ち反応温度、時間、試薬や溶媒の分子量等)が示されている場合であっても、特段の言及が無い限りは、他の実験条件を使用することも出来ることは、明白である。最適な実験条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒により変化してもよいが、そのような条件は、当業者が、日常的な最適化手順を使用して決定することが出来る。
【０１７８】
一般に、式(I)及び関連する式の任意の化合物の個々の合成経路は、個々の分子の特定の置換基、及び必要な中間体の入手の容易さに依存しており；それらの要素は、当業者にとって明白である。
【０１７９】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させて、結晶化により、溶媒分子と結び付いたものとして単離することができる。塩基性中心を有する式(I)及び関連する式の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、既存の方法により調製されてもよい。例えば、遊離塩基の溶液を、原液の(neat)、又は適切な溶液中の適切な酸で処理し、そして得られた塩を、濾過により、又は真空中での溶媒の蒸発により単離する。医薬として許容される塩基付加塩は、酸性中心を有する式(I)及び関連する式の化合物の溶液を適切な塩で処理する、上記と類似の方法により取得されてもよい。いずれの種類の塩も、イオン交換樹脂技術を使用して、形成され、又は相互変換され得る。
【０１８０】
以下の幾つかの実施例により本発明を例示するが、これらは、本発明の範囲を限定するものとみなされることを意図しない。
【実施例】
【０１８１】
本発明の化合物の命名は、ACD/Name Version 7.0ソフトウェアを使用して行われている。
【０１８２】
以下の実施例の記載中で使用される市販の出発材料は、特段の記載が無い限り、Sigma-Aldrich-Flukaから購入したものである。しかしながら、特定の試薬：3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸(Combiblock)、インドール-4-ボロン酸(Combiblock)、3-メトキシメチル-フェニルボロン酸(Frontier)は、他の製造者から購入した。
【０１８３】
下記実施例で得られたNMR、HPLC及びMSデータは、下記装置に書き込まれる。
NMR:Bruker DPX-300 MHz又は400 MHz、内部参照として重水素化溶媒の残留信号を使用する。
HPLC:(Method A)カラムAtlantis C18 (5 μm 4.6x75mm)、条件:溶媒A (0.1%TFA含有H2O)、溶媒B(ACN)、勾配5% B 〜100% B 8分間、UV検出。(Method B)カラムWaters XBridge C8 (3.5 μm 4.6x50 mm)、条件:溶媒A (0.1% TFA含有H2O)、溶媒B (0.05% TFA含有ACN)、勾配5% B〜100% B 8分間、UV検出。
LC/MS: (Method A) カラムXBridge C8 (3.5 μm 4.6x50 mm), 条件:溶媒A (0.1%TFA含有H2O)、溶媒B (0.1%TFA含有ACN)、勾配5% B〜100% B 8分間、UV検出。
MS(ESポジティブ及びネガティブモード)。(Method B)カラムWaters BEH C18 (1.7 μm 2.1x50 mm)、条件:溶媒A (10 mM酢酸アンモニウム水溶液+ 5% ACN)、溶媒B(ACN)、勾配5%B〜100% B 8分間。 MS (ESポジティブ及びネガティブモード)。
【０１８４】
マイクロ波化学は、単一モードマイクロ波リアクターのPersonal Chemistry製Emrys(商標)Optimiserを用いて実施される。
【０１８５】
質量トリガー調製HPLCは、他の記述が無い限りは、Sunfire Prep C18 OBDカラム19x100 mm 5 μmを備えた、Waters製質量指向自動精製Fractionlynxシステムを用いて実施される。全てのHPLC精製は、ACN/H2O又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)の勾配を用いて実施された。
【０１８６】
一般的手順A
4-メチルチオ-ピリド[3,2-d]ピリミジン誘導体(1 eq.)、ボロン酸(2 eq.)、CuTC(2 eq.)及びPd(PPh3)4(0.05〜0.1eq.)無水脱気ジオキサン中懸濁物を、窒素中、55℃、16時間で攪拌した。そして当該反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をDCM中に取り、10％重炭酸ナトリウム、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。
【０１８７】
中間体1：ジメチル (2E)-2-[(2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)アミノ]ブト-2-エンジオアート(enedioate)
【化２６】
0005667086.tif 000036
5-アミノウラシル (275 g, 2.16 mol)の無水メタノール(5.5L)懸濁物中に、室温で、ジメチルアセチレンジカルボキシレート(344 g, 2.42 mol)を滴下した。添加終了後、当該混合物を室温で24時間攪拌した。沈殿物を濾過し、MeOH(500mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて、黄色の固体として、標記化合物を得た(430g、74％)。
LC/MS (Method A) : RT 0.87 min (純度：96％). MS (ES-) : 267.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
【０１８８】
中間体2：メチル 2,4,8-トリオキソ-1,2,3,4,5,8-ヘキサヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシラート
【化２７】
0005667086.tif 000037
中間体1(50g、0.182mol)のDowtherm（登録商標）A(1L)中懸濁物を、1時間再還流した。沈殿物を濾過し、PE(1L)で洗浄し、真空中で乾燥させた。当該粗産物をＤＭＦ(200mＬ)でスラリー化し、不溶性材料を濾過で回収して、褐色の固体として標記化合物を得た。
LC/MS (Method A) : RT 0.77 min (purity : 83%). MS (ES-) : 235.8. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 11.57 (br s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
【０１８９】
中間体3：メチル 2,4,8-トリクロロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化２８】
0005667086.tif 000038
中間体2(10 g, 42.2 mmol)のオキシ塩化リン(250mL)懸濁物中に、室温で、N,N-ジエチルアニリン(10 mL)を滴下した。添加終了後、当該混合物を18時間再還流し、そして真空中でca. 50mLとなるまで濃縮した。残留物を氷/水(1L)上に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、褐色の化合物として標記化合物(10g、81％)を得た。
LC/MS (Method A) : RT 1.52 min (purity : 87%). MS (ES+) : 293.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
【０１９０】
中間体4: メチル 2,8-ジクロロ-4-(メチルチオ)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化２９】
0005667086.tif 000039
中間体3(5 g, 17 mmol)の無水ジクロロメタン (150 mL)懸濁物中に、ナトリウムチオメトキシド(1.2g、17 mmol)を、複数回に分けて、-10℃で15分かけて添加した。当該反応混合物を-10℃で3時間攪拌し、そして水(2mL)を添加して滴定した。沈殿物をろ過し、水(2x100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。当該粗生産物をメタノール(100mL)でスラリー化して、これを濾過し、乾燥させて、褐色の固体として、標記化合物を得た。当該化合物は更なる精製をせずに使用された。
LC/MS (method A) : RT = 2.45 min (purity : 83%). MS (ES+) : 305.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 4.07 min (purity : 96%).
【０１９１】
中間体5:メチル 8-クロロ-4-(メチルチオ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３０】
0005667086.tif 000040
中間体4(5.0 g, 16 mmol)及びDIEA (5.73 mL, 33 mmol)のACN (150 mL)懸濁物中に、0℃で10分間かけてモルホリン(1.54 mL, 17.6 mmol)を添加し、当該反応混合物を、更に12時間攪拌した。沈殿物をろ過し、冷却エタノール(20mL)で洗浄し、乾燥させて、褐色の固体として、標記化合物(5g、85％)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.88 min (purity : 98%). MS (ES+) : 355.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 4.10-4.45 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 4H), 2.60 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 5.58 min (purity : 98%).
【０１９２】
中間体6：メチル 8-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３１】
0005667086.tif 000041
一般的手順Aに従い、中間体4 (500 mg, 1.64 mmol), 3-メトキシベンゼンボロン酸(500 mg, 3.3 mmol), CuTC (627 mg, 3.3 mmol)及びPd(PPh3)4 (95 mg, 0.08 mmol)を、ジオキサン(20mL)中で反応させた。MeOH中での粉砕(trituration)により精製して、褐色の固体として、粗ジクロロ誘導体を得た。当該固体をＡＣＮ(15mＬ)中に懸濁し、そしてモルホリン(358 mg, 4.11 mmol)を滴下した。当該反応混合物を室温で1時間攪拌して、これを真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、sat. aq. NH4Cl及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム脱水し、真空中で濃縮して、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method B) : RT = 1.70 min (purity : 98%). MS (ES+) : 415.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1H), 8.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (br s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (br t, J = 4.8 Hz, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 4.98 min (purity : 98%).
【０１９３】
中間体7：メチル 4-(3-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３２】
0005667086.tif 000042
EtOH(20mL)中に、中間体6(100 mg, 0.24 mmol)、蟻酸アンモニウム(304 mg, 4.82 mmol) 及び5% pd/C (20 mg)を混合し、これを60分間再還流で攪拌した。当該反応混合物をCelite（登録商標）の短プラグを通して濾過し、得られた黄色の溶液を、真空中で濃縮した。固体の残留物をDCM中に取り、MnO2 (5 g)を添加した。得られた混合物を50℃で3時間、続いて室温で15時間攪拌した。当該懸濁物をCelite（登録商標）の短プラグを通して濾過し、当該溶液を真空中で濃縮した。残留物をMeOH中に懸濁し、60℃で5分間攪拌し、室温に戻した後、沈殿物を濾過により回収して、黄色の固体として、標記化合物(67mg、73％)を得た。
LC/MS (method B) : RT = 1.49 min (purity : 98%). MS (ES+) : 381.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (br t, J = 4.7 Hz, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 3.98 min (purity : 97%).
【０１９４】
中間体8：メチル 8-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３３】
0005667086.tif 000043
一般的手順Aに従い、中間体5(2 g, 5.6 mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.54 g, 11 mmol), CuTC (2.13 g, 11mmol)及びPd(PPh3)4 (0.51 g, 0.4 mmol)を、ジオキサン(100mL)中で反応させた。これをカラムクロマトグラフィーで精製して(CHCl3/MeOH, 9/1)、黄色の固体として標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.79 min (purity : 96%). MS (ES+) : 400.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 5.33 min (purity : 96%).
【０１９５】
中間体9 : 8-クロロ-4-(4-ヒドロキシ -フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化３４】
0005667086.tif 000044
中間体8(1.0 g, 2.5 mmol)のメタノール/THF/水の混合物(3/2/1, 30 mL)の溶液に、水酸化リチウム(0.18 g, 7.5 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%aq.クエン酸で中和した。当該水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.95 g, 98%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.56 min (purity : 91%). MS (ES+) : 387.1.
【０１９６】
中間体10 : メチル 4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３５】
0005667086.tif 000045
EtOH(20mL)中に、中間体8 (0.1 g, 0.24 mmol)、蟻酸アンモニウム(0.31 g, 4.9 mmol)及び10% Pd/C (10 mg)を混合し、これを24時間再還流で攪拌した。Celite（登録商標）の短プラグを通して濾過した後、当該溶液を真空中で濃縮し、残留物をEt2Oで洗浄して、黄色の固体として、標記化合物(74 mg, 84%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.18 min (purity : 96%). MS (ES+) : 367.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (J = 8.8 Hz, 2H),  3.97-3.93 (m, 4H), 3.91 (S, 3H), 3.73-3.72 (m, 4H).
【０１９７】
中間体11: メチル8-クロロ-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３６】
0005667086.tif 000046
一般的手順Aに従い、中間体5 (5.0 g, 14.1 mmol), 3-ヒドロキシ フェニルボロン酸(3.89 g, 28.2 mmol), CuTC (5.37 g, 28.2 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.15 g, 0.7 mmol)をジオキサン (300 mL)中で反応させた。これをカラムクロマトグラフィーで精製(CHCl3/MeOH, 9/1)して、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.78 min (purity : 91%). MS (ES+) : 401.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H) 4.10-3.90 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.75 min (purity : 99%).
【０１９８】
中間体12 : メチル 8-クロロ-4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３７】
0005667086.tif 000047
一般的手順Aに従い、中間体5(2 g, 5.6 mmol), 3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.74 g, 11 mmol), CuTC (2.13 gm, 11 mmol)及びPd(PPh3)4 (0.51 g, 0.4 mmol) を、ジオキサン (100 mL)中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(n-ヘキサン/酢酸エチル、1/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.02 min (purity : 97%). MS (ES+) : 419.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.4, 9.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 5.03 min (purity : 96%).
【０１９９】
中間体13 : 8-クロロ-4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ -フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化３８】
0005667086.tif 000048
中間体12(1.0 g, 2.4 mmol)のメタノール/THF/水(3/2/1, 30 mL)の混合物溶液に、水酸化リチウム(0.17 g, 7.2 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間かっく反した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20% aq. クエン酸で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.75 g, 78%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.34 min (purity : 99%). MS (ES+) : 405.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H).
【０２００】
中間体14 : メチル 8-クロロ-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化３９】
0005667086.tif 000049
一般的手順Aに従い、中間体5(5 g, 14.1 mmol), インドール-4-ボロン酸(4.53 g, 28.2 mmol), CuTC (5.37 g, 28.2 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmol)を、ジオキサン (300 mL)中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3/MeOH, 9/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.08 min (purity : 99%). MS (ES+) : 423.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H),  6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 5.11 min (purity : 97%).
【０２０１】
中間体15 :8-クロロ-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化４０】
0005667086.tif 000050
中間体14(1.0 g, 2.3 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.19 g, 7.4 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.95 g, 98%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.40 min (purity : 98%). MS (ES+) : 409.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (br s, 1H), 11.35 (s, 1H) 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.42 min (purity : 99%).
【０２０２】
中間体16 : メチル 8-クロロ-4-(1H-インドール-5-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化４１】
0005667086.tif 000051
一般的手順Aに従い、中間体5(4 g, 11 mmol), インドール-5-ボロン酸(3.6 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)を、ジオキサン (200 mL)中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3/MeOH, 9/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.21 min (purity : 98%). MS (ES+) : 423.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.41 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 5.22 min (purity : 98%).
【０２０３】
中間体17 : 8-クロロ-4-(1H-インドール-5-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化４２】
0005667086.tif 000052
中間体16(1.2 g, 2.8 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.2 g, 8.5 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(1 g, 86%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.48 min (purity : 93%). MS (ES+) : 409.9.
【０２０４】
中間体18 : メチル 8-クロロ-4-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート 
【化４３】
0005667086.tif 000053
一般的手順に従い、中間体5(5 g, 14 mmol), 4-(ヒドロキシ メチル)-フェニルボロン酸(4.28 g, 28.2 mmol), CuTC (5.37 g, 28.2 mmol), 及びPd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmol) を、ジオキサン (300 mL)中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3/MeOH, 9/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.58 min (purity : 98%). MS (ES+) : 415.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37-8.35 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H),  4.06-3.96 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.55 min (purity : 96%).
【０２０５】
中間体19 : 8-クロロ-4-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化４４】
0005667086.tif 000054
中間体18(1.0 g, 2.4 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.17 g, 7.2 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.7 g, 72%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.89 min (purity : 96%). MS (ES+) : 400.8.
【０２０６】
中間体20 : メチル 8-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【化４５】
0005667086.tif 000055
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 3-(ヒドロキシメチル) フェニルボロン酸(3.4 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)を、ジオキサン (200 mL)中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(CHCl3/MeOH, 9/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.55 min (purity : 95%). MS (ES+) : 414.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35-8.33 (m, 2H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.54 min (purity : 97%).
【０２０７】
中間体21 : 8-クロロ-4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化４６】
0005667086.tif 000056
中間体20 (1.0 g, 2.4 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.17 g, 7.2 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.85 g, 87%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.82 min (purity : 94%). MS (ES+) : 400.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.40 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 3.83 min (purity : 94%).
【０２０８】
中間体22 : メチル 8-クロロ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート 
【化４７】
0005667086.tif 000057
一般的手順Aに従い、中間体5 (5 g, 14.1 mmol), 3-メトキシメチル-フェニルボロン酸(4.68 g, 28.2 mmol), CuTC (5.37 g, 28.2 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.15 g, 1 mmol)  を、ジオキサン (300 mL)中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.32 min (purity : 92%). MS (ES+) : 428.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38-8.36 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.32 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 5.32 min (purity : 95%).
【０２０９】
中間体23 : 8-クロロ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化４８】
0005667086.tif 000058
中間体22 (1.2 g, 2.7 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.2 g, 8.3 mmol) を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.95 g, 83%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.82 min (purity : 94%). MS (ES-) : 412.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.60 (br s, 1H), 8.33-8.28 (m, 3H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00-3.99 (m, 4H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 4.49 min (purity : 91%).
【０２１０】
中間体24 : 8-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化４９】
0005667086.tif 000059
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 5-フルオロ-2-ヒドロキシ フェニルボロン酸(3.49 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)をジオキサン (200 mL) 中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(n-ヘキサン/酢酸エチル, 2/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.40 min (purity : 90%). MS (ES+) : 419.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65-7.62 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.98-6.94 (dd, J = 4.8, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 6.52 min (purity : 93%).
【０２１１】
中間体25 : 8-クロロ-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化５０】
0005667086.tif 000060
標記化合物は、中間体２４を出発材料として、中間体２３で記載される手順を行うことにより調製された。
LC/MS (method A) : RT = 1.89 min (purity : 96%). MS (ES+) : 404.8.
【０２１２】
中間体26 : 8-クロロ-4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化５１】
0005667086.tif 000061
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 3-フルオロ-2-ヒドロキシ フェニルボロン酸(3.49 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)を、ジオキサン (200 mL) 中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1/1)で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.28 min (purity : 98%). MS (ES+) : 419.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 6.32 min (purity : 98%).
【０２１３】
中間体27 : 8-クロロ-4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化５２】
0005667086.tif 000062
中間体26 (1.0 g, 2.4 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)中に、水酸化リチウム(0.2 g, 4.8 mmol)を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.96 g, 99%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.48 min (purity : 92%). MS (ES+) : 405.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.69 (s, 1H), 11.04, (s, 1H, s), 8.38 (s, 1H, s), 7.64-7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.47 min (purity : 93%).
【０２１４】
中間体28 : 8-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化５３】
0005667086.tif 000063
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 2-ヒドロキシ フェニルボロン酸(3.08 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)を、ジオキサン (200 mL) 中で反応させた。ACN中、続いてEt2O中での粉砕による精製で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.24 min (purity : 100%). MS (ES+) : 400.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 5.21 min (purity : 100%).
【０２１５】
中間体29 : 8-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化５４】
0005667086.tif 000064
標記化合物は、中間体２８を出発材料として、中間体２３で記載される手順を行うことにより調製された。
LC/MS (method A) : RT = 4.37 min (purity : 96%). MS (ES+) : 387.0.
【０２１６】
中間体30 : 8-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化５５】
0005667086.tif 000065
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 3-フルオロ-4-ヒドロキシ フェニルボロン酸(3.49 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)を、ジオキサン (200 mL) 中で反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製(n-ヘキサン/酢酸エチル, 1/1)で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.96 min (purity : 94%). MS (ES+) : 419.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 8.58-8.56 (dd, J = 2.0, 11.5 Hz, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.12-7.08 (t, J = 8.9 Hz, 1H) 3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.97 min (purity : 95%).
【０２１７】
中間体31 : 8-クロロ-4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化５６】
0005667086.tif 000066
標記化合物は、中間体３０を出発材料として、中間体２３で記載される手順を行うことにより調製された。
LC/MS (method A) : RT = 1.71 min (purity : 99%). MS (ES+) : 404.8.
【０２１８】
中間体32 : 8-クロロ-4-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化５７】
0005667086.tif 000067
一般的手順Aに従い、中間体5 (2 g, 5.6 mmol), 4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル フェニルボロン酸(1.9 g, 11 mmol), CuTC (2.13 g, 11 mmol)及びPd(PPh3)4 (0.51 g, 0.4 mmol)を、ジオキサン (100 mL) 中で反応させた。ACN中での粉砕による精製で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.71 min (purity : 95%). MS (ES+) : 433.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (dd, J = 2.0, 5.4 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 4.71 min (purity : 99%).
【０２１９】
中間体33 : 8-クロロ-4-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化５８】
0005667086.tif 000068
標記化合物は、中間体３２を出発材料として、中間体２３で記載される手順を行うことにより調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.97 min (purity : 84%). MS (ES+) : 419.0.
【０２２０】
中間体34 : 8-クロロ-4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化５９】
0005667086.tif 000069
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 4-フルオロ-2-ヒドロキシ フェニルボロン酸(3.49 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)を、ジオキサン (200 mL) 中で反応させた。冷却エタノール中での粉砕による精製で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 5.52 min (purity : 98%). MS (ES+) : 419.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (m, 4H).
HPLC (Method A) : RT = 6.50 min (purity : 98%).
【０２２１】
中間体35 : 8-クロロ-4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化６０】
0005667086.tif 000070
標記化合物は、中間体３４を出発材料として、中間体２３で記載される手順を行うことにより調製された。
LC/MS (method A) : RT = 4.60 min (purity : 99%). MS (ES+) : 405.0.
【０２２２】
中間体36 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化６１】
0005667086.tif 000071
実施例9の化合物(100 mg; 0.26 mmol), 1-Boc-ピペラジン(241 mg; 1.29 mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (0.09 mL; 0.52 mmol)のTHF (3 mL)中の混合物及び水(2 mL)を、130℃で16時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物を水に取って、1M HClでpH2に酸性化した。当該溶液をEAで洗浄し、沈殿が生じるまでアセトニトリルを添加した。濾過で固体を回収し、Et2Oで洗浄して、赤色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 1.90 min (purity : 88%).
【０２２３】
中間体37 : 8-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルエステル
【化６２】
0005667086.tif 000072
一般的手順Aに従い、中間体5 (4 g, 11 mmol), 4-ヒドロキシ-2-メチル フェニルボロン酸(3.4 g, 22 mmol), CuTC (4.26 g, 22 mmol)及びPd(PPh3)4 (1.02 g, 0.8 mmol)  を、ジオキサン (200 mL) 中で反応させた。ACN、続いてEt2O中での粉砕による精製で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.81 min (purity : 97%). MS (ES+) : 414.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.3, 6.0 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 5.82 min (purity : 94%).
【０２２４】
中間体38 : 8-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化６３】
0005667086.tif 000073
中間体37 (1.0 g, 2.4 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 30 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.2 g, 4.8 mmol) を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物(0.95 g, 98%)を得た。
LC/MS (method A) : RT = 4.11 min (purity : 95%). MS (ES+) : 400.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.42 (s, 1H), 9.78, (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.01-3.99 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 4.13 min (purity : 97%).
【０２２５】
中間体39 : メチル 8-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4-フェニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート 
【化６４】
0005667086.tif 000074
一般的実施例Aに従い、中間体5 (250 mg, 0.7 mmol), フェニルボロン酸(129 mg, 1.1 mmol), CuTC (269 mg, 1.4 mmol)及びPd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 mmol)を、ジオキサン (9 mL) 中で反応させた。MeOHからの結晶化による精製で、黄色の固体として、標記化合物(200 mg, 74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 - 8.37 (m, 2H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 4H). 
HPLC (Method B) : RT = 4.99 min (purity : 67%).
【０２２６】
中間体40 : メチル 8-クロロ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート 
【化６５】
0005667086.tif 000075
一般的手順に従い、中間体5 (250 mg, 0.7 mmol), 3,5-ジフルオロフェニルボロン酸(167 mg, 1.1 mmol), CuTC (269 mg, 1.4 mmol)及びPd(PPh3)4 (41 mg, 0.04 mmolを、ジオキサン (9 mL) 中で反応させた。MeOHからの結晶化による精製で、黄色の固体として、標記化合物(200 mg, 74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.55 (tt, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 5.06 min (purity : 100%).
【０２２７】
中間体41 : 8-クロロ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化６６】
0005667086.tif 000076
中間体40 (200 mg; 0.48 mmol)及び1M NaOH (4.7 mL, 4.7 mmol)のTHF (5 mL)中の混合物を、室温で3時間攪拌した後、1M HClでpH2に酸性化した。これをDCMで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、黄色の固体として、標記化合物(188 mg, 97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.60 - 13.32 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 7.56 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.79 - 3.73 (m, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 4.30 min (purity : 98%).
【０２２８】
中間体42: メチル 8-クロロ-4-(3-シアノフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボキシレート 
【化６７】
0005667086.tif 000077
一般的手順Aに従い、中間体5 (200 mg, 0.56 mmol), 3-シアノフェニルボロン酸(124 mg, 0.85 mmol), CuTC (215 mg, 1.13 mmol)及びPd(PPh3)4 (33 mg, 0.03 mmol)を、ジオキサン (7 mL) ) 中で反応させた。MeOHからの再結晶化による精製で、黄色の固体として、標記化合物(194 mg, 84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 4.83 min (purity : 83%).
【０２２９】
中間体43: 8-クロロ-4-(3-シアノフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化６８】
0005667086.tif 000078
中間体42 (194 mg; 0.47 mmol)及び1M NaOH (5 mL, 5 mmol)のTHF (10 mL)中の混合物を、室温で4時間攪拌した後、1M HClでpH2に酸性化した。これをDCMで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮して、黄色の固体として、標記化合物(174 mg, 93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.60 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.71-8.67 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 4H), 3.78-3.75 (m, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 3.93 min (purity : 93%).
【０２３０】
実施例1 : 8-クロロ-4-(3-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化６９】
0005667086.tif 000079
水酸化リチウム(46 mg, 1.93 mmol)を中間体6 (200 mg, 0.48 mmol)のTHF (10 mL)溶液に添加し、更に水 (10 mL)を添加し、当該混合物を、室温で3時間攪拌した。前記THFを真空中で蒸発させ、残留物を水で希釈した。5M HClでpHを2に調整し、その産物を、DCMで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。残留物をACNに懸濁し、50℃で10分間攪拌し、これを室温に戻した後濾過して、黄色の固体として、標記化合物(182 mg, 94%)を得た。
LC/MS (method B) : RT = 0.90 min (purity : 100%). MS (ES+) : 401.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 4.02 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (br t, J = 4.6 Hz, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 4.16 min (purity : 98%).
【０２３１】
実施例2 : 4-(3-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７０】
0005667086.tif 000080
中間体7 (65 mg, 0.17 mmol)及びNaOH (34 mg, 0.85 mmol)を(5 mL)及びTHF (5 mL)中に混合し、これを室温で15時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、DCMで洗浄した。pHを2に調整し、その産物をDCMで抽出した(2x)。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウムで脱水して、真空中で濃縮した。残留物をACN中に懸濁し、60℃で10分間攪拌した後、室温に戻した。沈殿物を濾過で回収し、乾燥させて、黄色の固体として、標記化合物(50mg、80％)を得た。
LC/MS (method B) : RT = 0.78 min (purity : 99%). MS (ES+) : 367.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.34 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (br t, J = 4.6 Hz, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 3.28 min (purity : 99%).
【０２３２】
実施例3 : 4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７１】
0005667086.tif 000081
中間体9 (0.1 g, 0.25 mmol)及びN-(2-メトキシ エチル)メチルアミン(34 mg, 0.38 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL)中に混合し、170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.50 min (purity : 97%). MS (ES+) : 440.0.
【０２３３】
実施例4 : 8-ジメチルアミノ-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７２】
0005667086.tif 000082
中間体9 (0.12 g, 0.31 mmol)及び塩酸ジメチルアミン(39 mg, 0.47 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL)中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.32 min (purity : 99%). MS (ES+) : 395.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.27 (s, 6H).
HPLC (Method A) : RT = 2.88 min (purity : 91%).
【０２３４】
実施例5 : 4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エチルアミノ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７３】
0005667086.tif 000083
中間体9 (0.12 g, 0.31 mmol)及び2-メトキシエチルアミン(35 mg, 0.46 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.11 min (purity : 99%). MS (ES+) : 426.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94-3.93 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
【０２３５】
実施例6 : 4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７４】
0005667086.tif 000084
0℃で、ナトリウムの小片(21 mg, 0.9 mmol)を2-メトキシエタノール(1mL)に添加し、当該反応混合物を室温で30分間攪拌した。得られた透明な溶液を中間体8(0.12 g, 0.31 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)溶液に添加して、当該反応混合物を、120℃で16時間攪拌した。真空中での濃縮後、残留物を水(5mL)に取り、20％クエン酸水溶液で中和し、そして酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機相をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製(CHCl3/MeOH, 9/1)して、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.00 min (purity : 96%). MS (ES+) : 426.7
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br s, 1H), 8.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.74-3.70 (m, 4H), 3.36 (s, 3H).
HPLC (Method A) : RT = 3.99 min (purity : 94%).
【０２３６】
実施例7 : 8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７５】
0005667086.tif 000085
中間体9 (0.12 g, 0.31 mmol)及び2-アミノ エタノール  (28 mg, 0.46 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.82 min (purity : 95%). MS (ES+) : 412.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (br s, 1H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H).
HPLC (Method A) : RT = 4.05 min (purity : 92%).
【０２３７】
実施例8 : 4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７６】
0005667086.tif 000086
中間体10 (0.1 g, 0.27 mmol)のメタノール/THF/水混合物(3/2/1, 12 mL)溶液に、水酸化リチウム(0.02 g, 0.54 mmol) を添加した。当該反応混合物を90℃で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)に溶解し、20%クエン酸水溶液で中和した。そして水相を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、一まとめにされた有機相を、水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウムで脱水して、蒸発後、黄色の固体として、標記化合物を得た。
【０２３８】
実施例9 : 8-クロロ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７７】
0005667086.tif 000087
3-ヒドロキシベンゼンボロン酸(238 mg, 1.73 mmol), 中間体4 (500 mg, 1.64 mmol), CuTC (627 mg, 3.29 mmol)及びPd(PPh3)4 (95 mg, 0.08 mmol)のジオキサン (20 mL)混合物を、50℃で6時間攪拌した。当該溶液を5％クエン酸で希釈し、DCM( 2x)で抽出した。一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そしてCelite（登録商標）の短パッドを通して濾過した。真空中で濃縮した後、残留物をEt2Oで洗浄して、褐色の固体として、粗ジクロロピリドピリミジン誘導体を得た。当該固体をＡＣＮ(15mＬ)中に懸濁し、これにモルホリン(358 mg, 4.11 mmol)を添加した。当該反応混合物を室温で16時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、DCMと5％クエン酸水溶液との間で分割させた(partitionned)。水相をDCMで抽出し、一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、これを真空中で濃縮した。残留物をシリカの短プラグを通して濾過し、DCM中のMeOHの量を増大させて溶出液として用いて、黄色の固体として、粗エステルを得た。当該固体をジオキサン (10 mL)中に取り、5M NaOH水溶液(5 mL, 25 mmol)を添加して、得られた混合物を、室温で14時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、pHを5N HClで酸性にし、そして化合物をDCM(3x)で抽出した。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM/MeOH 99/1〜90/1)、更にACN中での粉砕により、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method B) : RT = 0.84 min (purity : 100%). MS (ES+) : 387.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 4H)
HPLC (Method B) : RT = 3.56 min (purity : 98%).
【０２３９】
実施例10 : 4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７８】
0005667086.tif 000088
実施例9 (0.1 g, 0.25 mmol)及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(34 mg, 0.38 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL)中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.96 min (purity : 98%). MS (ES+) : 440.0
【０２４０】
実施例11 : 4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化７９】
0005667086.tif 000089
0℃で、ナトリウムの小片(21 mg, 0.9 mmol)を2-メトキシエタノール(1mL)に添加し、当該反応混合物を室温で30分間攪拌した。得られた透明な溶液を中間体11 (0.12 g, 0.31 mmol)のジメチルホルムアミド (3 mL)溶液に添加して、当該反応混合物を、120℃で16時間攪拌した。真空中での濃縮後、残留物を水(5mL)に取り、20％クエン酸水溶液で中和し、そして酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機相をブライン(2x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製(CHCl3/MeOH, 9/1)して、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.27 min (purity : 99%). MS (ES+) : 427.0.
【０２４１】
実施例12 : 8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８０】
0005667086.tif 000090
実施例9(0.1 g, 0.25 mmol)及び2-アミノエタノール(24 mg, 0.38 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL)中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.46 min (purity : 99%). MS (ES+) : 412.0
【０２４２】
実施例13 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(2-メトキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８１】
0005667086.tif 000091
中間体11 (170 mg, 0.42 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸(97 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol)及び炭酸セシウム(415 mg, 1.27 mmol)のジオキサン (3 mL)懸濁物を、90℃で4時間攪拌した。当該反応混合物を、DCMと5％クエン酸水溶液との間で分割させた。水相をDCMで抽出し、一まとめにした有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、Celite（登録商標）の短プラグを通して濾過し、これを真空中で濃縮した。残留物をTHF(2mL)中に取り、1M NaOH水溶液(2 mL)を添加した。当該反応混合物を、室温で14時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、pHを1M HClで酸性にし、そして化合物をDCM(2x)で抽出した。一まとめにした有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)により、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method B) : RT = 1.18 min (purity : 85%). MS (ES+) : 459.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 0.7, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 0.7, 2.5, 8.0 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 4H).
HPLC (Method B) : RT = 4.06 min (purity : 100%).
【０２４３】
実施例14 : 4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８２】
0005667086.tif 000092
中間体13 (0.12 g, 0.29 mmol)及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(39 mg, 0.44 mmol)をDIEA(1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.24 min (purity : 100%). MS (ES+) : 457.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.80-77 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88-3.80 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H).
【０２４４】
実施例15 : 4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-メトキシ-エトキシ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８３】
0005667086.tif 000093
0℃で、ナトリウムの小片(20 mg, 0.85 mmol)を2-メトキシエタノール(1mL)に添加し、当該反応混合物を室温で30分間攪拌した。得られた透明な溶液を中間体12(0.12 g, 0.28mmol)のDMF(3 mL)溶液に添加して、当該反応混合物を、120℃で16時間攪拌した。真空中での濃縮後、残留物を水(5mL)に取り、20％クエン酸水溶液で中和し、そして酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。有機相をブライン(2x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製(CHCl3/MeOH, 9/1)して、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.63 min (purity : 96%). MS (ES+) : 444.9.
【０２４５】
実施例16 : 4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８４】
0005667086.tif 000094
中間体13 (0.1 g, 0.24 mmol)及び2-アミノエタノール(22 mg, 0.37 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.77 min (purity : 98%). MS (ES+) : 429.9.
【０２４６】
実施例17 : 8-ジメチルアミノ-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８５】
0005667086.tif 000095
中間体15 (0.1 g, 0.24 mmol), ジメチルアミンヒドロキシド(29 mg, 0.24 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.10 min (purity : 99%). MS (ES+) : 419.0.
【０２４７】
実施例18 : 4-(1H-インドール-4-イル)-8-メチルアミノ-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８６】
0005667086.tif 000096
中間体15 (0.1 g, 0.24 mmol)及び塩酸メチルアミン(24 mg, 0.36 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.93 min (purity : 97%). MS (ES+) : 405.0.
【０２４８】
実施例19 : 4-(1H-インドール-4-イル)-8-(2-メトキシ-エチルアミノ)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８７】
0005667086.tif 000097
中間体15 (0.12 g, 0.29 mmol)及び2-メトキシエチルアミン (33 mg, 0.44 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.10 min (purity : 98%). MS (ES+) : 449.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.83 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94-3.93 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).
【０２４９】
実施例20 : 8-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８８】
0005667086.tif 000098
中間体15 (0.1 g, 0.24 mmol)及び2-(メチル アミノ)エタノール(27 mg, 0.36 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.78 min (purity : 97%). MS (ES+) : 449.1.
【０２５０】
実施例21 : 4-(1H-インドール-5-イル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化８９】
0005667086.tif 000099
中間体17 (0.1 g, 0.24 mmol)及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(32 mg, 0.36 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.34 min (purity : 99%). MS (ES+) : 463.1.
【０２５１】
実施例22 : 4-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-8-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９０】
0005667086.tif 000100
中間体19  (0.1 g, 0.25 mmol)及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミン(33 mg, 0.37 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.78 min (purity : 98%). MS (ES+) : 454.0.
【０２５２】
実施例23 : 8-ジメチルアミノ-4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９１】
0005667086.tif 000101
中間体21 (0.1 g, 0.25 mmol)及び塩酸ジメチルアミン (30 mg, 0.37 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.64 min (purity : 98%). MS (ES+) : 409.9.
【０２５３】
実施例24 : 8-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９２】
0005667086.tif 000102
中間体21 (0.1 g, 0.25 mmol)及び2-(メチル アミノ)エタノール (28 mg, 0.37 mmol)をDIEA(1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.40 min (purity : 98%). MS (ES+) : 440.0.
【０２５４】
実施例25 : 8-ジメチルアミノ-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９３】
0005667086.tif 000103
中間体23 (0.12 g, 0.29 mmol)及び塩酸ジメチルアミン(36 mg, 0.43 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL)中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.13 min (purity : 99%). MS (ES+) : 423.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (br s, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87-3.86 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 6H).
【０２５５】
実施例26 : 8-(2-メトキシ-エチルアミノ)-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９４】
0005667086.tif 000104
中間体23 (0.1 g, 0.24 mmol)及び2-メトキシエチルアミン (27 mg, 0.36 mmol)をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.15 min (purity : 97%). MS (ES+) : 454.0.
【０２５６】
実施例27 : 8-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９５】
0005667086.tif 000105
中間体23 (0.1 g, 0.24 mmol)及び2-(メチル アミノ)エタノール(27 mg, 0.36 mmol) をDIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.86 min (purity : 94%). MS (ES+) : 454.0.
【０２５７】
実施例28 : 8-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-(3-メトキシメチル-フェニル)-2-モルホリン-4-イル-ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９６】
0005667086.tif 000106
中間体23 (0.1 g, 0.24 mmol), 2-アミノエタノール (22 mg, 0.36 mmol)を、DIEA (1 mL)及び水(0.5 mL) 中で混合し、これを170℃で2時間攪拌した。2つの相を分離し、水相を真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いてEt2Oによる洗浄で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 2.79 min (purity : 99%). MS (ES+) : 440.0.
【０２５８】
実施例29 : 8-(ジメチルアミノ)-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９７】
0005667086.tif 000107
標記化合物は、中間体２５及び塩酸ジメチルアミンを出発材料として、実施例１５で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.29 min (purity : 97%). MS (ES+) : 414.1.
【０２５９】
実施例30 : 4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９８】
0005667086.tif 000108
標記化合物は、中間体２５及び塩酸メチルアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.19 min (purity : 99%). MS (ES+) : 400.1.
【０２６０】
実施例31 : 4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化９９】
0005667086.tif 000109
標記化合物は、中間体２５及び2-メトキシエチルアミンを出発材料として、実施例２６で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.33 min (purity : 94%). MS (ES+) : 444.2.
【０２６１】
実施例32 : 8-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１００】
0005667086.tif 000110
標記化合物は、中間体２５及びN,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.78 min (purity : 96%). MS (ES+) : 471.1.
【０２６２】
実施例33 : 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０１】
0005667086.tif 000111
標記化合物は、中間体２７及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.31 min (purity : 99%). MS (ES+) : 457.9.
【０２６３】
実施例34 : 8-(ジメチルアミノ)-4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０２】
0005667086.tif 000112
標記化合物は、中間体２７及び塩酸ジメチルアミンを出発材料として、実施例１５で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.12 min (purity : 98%). MS (ES+) : 414.1.
【０２６４】
実施例35 : 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０３】
0005667086.tif 000113
標記化合物は、中間体２７及び塩酸ジメチルアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.00 min (purity : 97%). MS (ES+) : 400.1.
【０２６５】
実施例36 : 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０４】
0005667086.tif 000114
標記化合物は、中間体２７及び2-メトキシエチルアミンを出発材料として、実施例26で記載される手順を行うことにより、褐色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.19 min (purity : 97%). MS (ES+) : 444.2.
【０２６６】
実施例37 : 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０５】
0005667086.tif 000115
標記化合物は、中間体２７及び2-(メチルアミノ)エタノールを出発材料として、実施例27で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.80 min (purity : 99%). MS (ES+) : 443.9.
【０２６７】
実施例38 : 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０６】
0005667086.tif 000116
標記化合物は、中間体２７及び2-アミノエタノールを出発材料として、実施例28で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.76 min (purity : 98%). MS (ES+) : 429.9.
【０２６８】
実施例39 : 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０７】
0005667086.tif 000117
工程１：4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルチオ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
中間体26中間体26 (155 mg, 0.37 mmol)のDMF (5 mL)溶液にナトリウムチオメトキシド(78 mg, 1.1 mmol)を添加し、当該反応混合物を、密封したチューブ中、115℃で16時間攪拌した。当該溶液をDCMで希釈し、sat. aq. NH4Cl、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。残留物を冷却ACNで洗浄して、黄色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 1.97 min (purity : 98%). MS (ES+) : 417.0.
工程2：4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
0℃で、4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルチオ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 (104 mg, 0.25 mmol)及びタングステン酸ナトリウム2水和物(250 mg, 0.07 mmol)のメタノール (5 mL)溶液に、30分かけて30％過酸化水素(1mL)を添加し、得られた混合物を、室温で3時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をDCM中に取り、sat. aq. NH4Cl、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(DCM中のMeOHの量を増大させる)で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
LC/MS (method A) : RT = 3.75 min (purity : 98%). MS (ES+) : 449.1.
【０２６９】
実施例40 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０８】
0005667086.tif 000118
標記化合物は、実施例９及び塩酸メチルアミンを出発材料として、実施例18で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.64 min (purity : 99%). MS (ES+) : 381.9.
【０２７０】
実施例41 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１０９】
0005667086.tif 000119
標記化合物は、中間体11を出発材料として、中間体10及び実施例8で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.12 min (purity : 97%). MS (ES+) : 352.9.
【０２７１】
実施例42 : 8-(ジメチルアミノ)-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１０】
0005667086.tif 000120
標記化合物は、中間体２９及び塩酸ジメチルアミンを出発材料として、実施例１５で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.08 min (purity : 97%). MS (ES+) : 395.9.
【０２７２】
実施例43 : 8-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１１】
0005667086.tif 000121
標記化合物は、中間体２９及びN,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.56 min (purity : 94%). MS (ES+) : 453.0.
【０２７３】
実施例44 : 8-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１２】
0005667086.tif 000122
標記化合物は、中間体２９及び2-アミノエタノールを出発材料として、実施例２８で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.75 min (purity : 97%). MS (ES+) : 412.0.
【０２７４】
実施例45 : 4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１３】
0005667086.tif 000123
標記化合物は、中間体３０及びナトリウムチオメトキシドを出発材料として、実施例３９で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.44 min (purity : 96%). MS (ES+) : 449.1.
【０２７５】
実施例46 : 4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１４】
0005667086.tif 000124
標記化合物は、中間体１９及び2-メトキシエチルアミンを出発材料として、実施例２６で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.64 min (purity : 97%). MS (ES+) : 440.0.
【０２７６】
実施例47 : 4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１１５】
0005667086.tif 000125
標記化合物は、中間体２１及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミンを出発材料として、実施例２２で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.81 min (purity : 100%). MS (ES+) : 454.0.
【０２７７】
実施例48 : 8-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１６】
0005667086.tif 000126
標記化合物は、中間体２１及び2-アミノエタノールを出発材料として、実施例２８で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.33 min (purity : 100%). MS (ES+) : 426.0.
【０２７８】
実施例49 : 8-(ジメチルアミノ)-4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１７】
0005667086.tif 000127
標記化合物は、中間体３３及び塩酸ジメチルアミンを出発材料として、実施例１５で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.81 min (purity : 97%). MS (ES+) : 428.1.
【０２７９】
実施例50 : 4-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１８】
0005667086.tif 000128
標記化合物は、中間体３３及び2-(メチルアミノ)エタノールを出発材料として、実施例２７で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.52 min (purity : 97%). MS (ES+) : 457.9.
【０２８０】
実施例51 : 4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１１９】
0005667086.tif 000129
標記化合物は、中間体３５及びN-(2-メトキシエチル)メチルアミンを出発材料として、実施例２２で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.44 min (purity : 91%). MS (ES+) : 458.2.
【０２８１】
実施例52 : 8-(ジメチルアミノ)-4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２０】
0005667086.tif 000130
標記化合物は、中間体３５及び塩酸ジメチルアミンを出発材料として、実施例１５で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.28 min (purity : 94%). MS (ES+) : 414.1.
【０２８２】
実施例53 : 4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２１】
0005667086.tif 000131
標記化合物は、中間体３５及び塩酸メチルアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.15 min (purity : 98%). MS (ES+) : 400.1.
【０２８３】
実施例54 : 4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２２】
0005667086.tif 000132
標記化合物は、中間体３５及び2-メトキシエチルアミンを出発材料として、実施例２６で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.34 min (purity : 91%). MS (ES+) : 443.9.
【０２８４】
実施例55 : 4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１２３】
0005667086.tif 000133
標記化合物は、中間体２4及びナトリウムチオメトキシドを出発材料として、実施例３９で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.83 min (purity : 97%). MS (ES+) : 449.1.
【０２８５】
実施例56 : 4-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-8-(メチルスルホニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２４】
0005667086.tif 000134
標記化合物は、中間体１２及びナトリウムチオメトキシドを出発材料として、実施例３９で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 3.57 min (purity : 93%). MS (ES+) : 448.7.
【０２８６】
実施例57 : 8-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-(1H-インドール-4-イル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２５】
0005667086.tif 000135
標記化合物は、中間体１５及びN,N,N'-トリメチルエタン-1,2-ジアミンを出発材料として、実施例１８で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.42 min (purity : 93%). MS (ES+) : 476.0.
【０２８７】
実施例58 : 8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-4-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２６】
0005667086.tif 000136
標記化合物は、中間体３８及び2-(メチルアミノ)エタノールを出発材料として、実施例２７で記載される手順を行うことにより、黄色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.57 min (purity : 97%). MS (ES+) : 440.0.
【０２８８】
実施例59 : 4-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-8-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２７】
0005667086.tif 000137
標記化合物は、中間体３８及び2-(メチルアミノ)エタノールを出発材料として、実施例２７で記載される手順を行うことにより、橙色の固体として調製された。
LC/MS (method A) : RT = 2.97 min (purity : 92%). MS (ES+) : 443.9.
【０２８９】
実施例60 : 8-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１２８】
0005667086.tif 000138
0℃で、中間体36 (30 mg, 0.07 mmol)のDCM (10 mL)溶液に、塩化アセチル(5.4 mg; 0.07 mmol)を滴下し、当該反応混合物を、室温で18時間攪拌した。当該溶液を、水とDCMとの間で分割させて、2つの相に分けた。有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、これを真空中で濃縮した。残留物をTHF及び1M NaOHの混合物中に取り、室温で1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水相を1M HClで中和した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、橙色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 2.62 min (purity : 95%). MS (ES+) : 479.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.89-3.60 (m, 16H), 2.07 (s, 3H), 6.15-5.02 (m, 2H). 
【０２９０】
実施例61 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１２９】
0005667086.tif 000139
実施例9 (130 mg; 0.34 mmol), 1-(メチルスルホニル)ピペラジン(276 mg; 1.68 mmol)及びN,N-ジエチルエタンアミン (170 mg; 1.68 mmol)を、THF (3 mL)及び水(3 mL)中で混合し、これを110℃で48時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をEA中に取り、クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、更に真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(EA/EtOH/AcOH, 90/10/1)で、橙色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 3.09 min (purity : 96%). MS (ES+) : 515.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.91-3.87 (m, 4H), 3.80-3.76 (m, 8H), 3.40-3.37 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 4.30-4.20 (m, 2H). 
【０２９１】
実施例62 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-8-メチル-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１３０】
0005667086.tif 000140
実施例9 (30 mg; 0.08 mmol), Pd(PPh3)4 (4.5 mg)及び2M メチル塩化亜鉛(0.16 mL, 0.31 mmol)をTHF (5 mL)中で混合し、80℃で16時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物をEAとクエン酸水溶液との間で分割させて、2つの相に分けた。水相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(EA/EtOH/AcOH, 90/10/1)で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 4.00 min (purity : 87%). MS (ES+) : 367.0.
【０２９２】
実施例63 : 4-(3-ヒドロキシフェニル)-2-モルホリン-4-イル-8-(1-ナフチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１３１】
0005667086.tif 000141
実施例9 (145 mg; 0.37 mmol), 1-ナフチルボロン酸(142 mg; 0.82 mmol), 炭酸セシウム(489 mg; 1.50 mmol)及びPd(PPh3)4 (87 mg; 0.07 mmol)をDMF (4 mL)中で混合し、これを150℃で1時間攪拌し(マイクロ波加熱)、そして真空中で濃縮した。残留物をEAとクエン酸水溶液との間で分割させて、2つの相に分けた。水相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮した。EA/Et2Oから沈殿させて、黄色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 4.38 min (purity : 96%). MS (ES-) : 477.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.23-8.00 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.44 (m, 9H), 7.06-7.01 (m, 1H), 3.56-3.32 (m, 8H). 
【０２９３】
実施例64 : 8-クロロ-2-モルホリン-4-イル-4-フェニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１３２】
0005667086.tif 000142
中間体39 (200 mg; 0.52 mmol)及び1M NaOH (5.2 mL, 5.2 mmol)をTHF (4 mL)中で混合し、これを室温で3時間攪拌し、そして1M HClでpH2に酸性化した。DCMで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体として標記化合物(183 mg, 95%)を得た。
HPLC (Method B) : RT = 4.16 min (purity : 96%). MS (ES+) : 370.9
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.52 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H). 
【０２９４】
実施例65 : 4-(3,5-ジフルオロフェニル)-8-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１３３】
0005667086.tif 000143
中間体41 (176 mg; 0.43 mmol), N-(2-メトキシエチル)メチルアミン (46 mg; 0.52 mmol)を水(10 mL)及びN-エチルジイソプロピルアミン (0.15 mL; 0.87 mmol)中で混合し、これを170℃で3時間攪拌し(マイクロ波加熱)、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー (DCM中のMeOHの量を増大させる)、続いて質量トリガー調製HPLCによる精製で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 3.18 min (purity : 98%). MS (ES+) : 460.0
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.79 - 12.51 (m, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H). 
【０２９５】
実施例66 : 4-(3-シアノフェニル)-8-(ジメチルアミノ)-2-モルホリン-4-イルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸 
【化１３４】
0005667086.tif 000144
中間体43 (122 mg; 0.31 mmol)及び40% ジメチルアミン (3.00 mL; 23.90 mmol)の混合物を150℃で5分間攪拌し(マイクロ波加熱)、そして真空中で濃縮した。質量トリガー調製HPLCによる精製で、黄色の固体として、標記化合物を得た。
HPLC (Method B) : RT = 2.67 min (purity : 100%). MS (ES+) : 405.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.32 (s, 6H). 
【０２９６】
実施例67 : 8-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-モルホリン-4-イル-4-フェニルピリド[3,2-d]ピリミジン-6-カルボン酸
【化１３５】
0005667086.tif 000145
中間体43 (150 mg; 0.4 mmol), 1-メタンスルホニル-ピペラジン(531 mg; 3.24 mmol)及びトリエチルアミン (0.11 mL; 0.81 mmol)をTHF (5 mL)及び水(5 mL)中で混合し、これを105℃で16時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物を0.5M NaOH中に取り、DCMで洗浄し、1M HClでpH2に酸性化した。DCMで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として標記化合物(40 mg, 20 %)を得た。
HPLC (Method B) : RT = 3.62 min (purity : 98%). MS (ES+) : 499.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.99-7.96 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 4H), 3.97-3.69 (m, 12H), 3.42-3.38 (m, 4H), 2.80 (s, 3H). 
【０２９７】
実施例68：生物学アッセイ
PI3Kにより誘導される脂質のリン酸化を阻害する本発明の化合物の効率は、以下の結合アッセイにおいて試験されてもよい。本アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA, Amersham)と、高い親和性及び特異性でリン脂質と結合するネオマイシン（ポリカチオン性抗生物質)の性質とを組み合わせたものである。シンチレーション近接アッセイは、微弱な放射性アイソトープ(例えば3H, 125I, 33P)の性質に基づく。ネオマイシンで被覆されたSPAビーズは、ネオマイシンとの特異的な結合を介して、組換えPI3K及び放射性ATPと一緒のウェル中でインキュベーションしてリン酸化された脂質基質をSPAビーズに結合させることにより、放射性リン脂質の検出を可能とする。
【０２９８】
10μlの式(I)の試験化合物を含む96ウェルMTP(10％DMSO中に溶解；試験化合物濃度は、100, 25, 5.0, 1.25, 0.312, 0.078, 0.0195, 0.00488, 0.00122及び0.0003μM)に、下記のアッセイコンポーネント：1)脂質ミセル10μL、2)キナーゼ緩衝剤20mL(HEPES中[33P]γATP152μM/300 nCi, MgCl2 2.5 mM, DTT 2.5 mM, Na3VO4 25μM、pH7.4)、及び3)10μL(100ng)ヒト組換えGST-PI3K(Hepes中40mM、pH7.4、エチレングリコール4％) を添加する。室温で、穏やかに振動させながら、120分間インキュベーションした後、250 μgのネオマイシン被覆PVT SPAビーズ, ATP 60 mM及びEDTA 6.2 mMを含有するPBS溶液200μLを加えて反応を停止させる。穏やかに振動させながら、60分間質温でインキュベーションして、リン脂質をネオマイシン-SPAビーズに結合させる。ネオマイシン被覆PVT SPAビーズを5分間1500xgで沈殿させた後、Wallac MicroBeta (商標)プレートカウンター中でシンチレーションカウントを行って、放射性PtdIns(3)Pを定量する。
【０２９９】
下記表Iに示した数値は、PI3KについてのIC50(μM)、PI3Kの作用を50％阻害するのに必要な量を指す。この数値は、ピリドピリミジン化合物がPI3Kに対して強力な阻害活性を有することを示す。
【０３００】
本発明の化合物の阻害活性の例を、下記表Iに示す。
【表２−１】
0005667086.tif 000146
【表２−２】
0005667086.tif 000147
【表２−３】
0005667086.tif 000148
【表２−４】
0005667086.tif 000149
【表２−５】
0005667086.tif 000150
【表２−６】
0005667086.tif 000151
【表２−７】
0005667086.tif 000152
【表２−８】
0005667086.tif 000153
【表２−９】
0005667086.tif 000154
【表２−１０】
0005667086.tif 000155
【表２−１１】
0005667086.tif 000156
【表２−１２】
0005667086.tif 000157
【表２−１３】
0005667086.tif 000158
【表２−１４】
0005667086.tif 000159
【表２−１５】
0005667086.tif 000160
【０３０１】
実施例６９：医薬製剤の調製
製剤１-錠剤
式(I)の化合物の乾燥粉末を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑剤として添加する。当該混合物を、タブレットプレス中で、240〜270mgの錠剤(錠剤あたり本発明の化合物80〜90mg)に成形する。
【０３０２】
製剤２-カプセル
式(I)の乾燥粉末を、澱粉希釈剤と、約１：１の重量比で混合する。当該混合物を、250mgのカプセルに封入する(カプセルあたり本発明の活性成分125mg)。
【０３０３】
製剤３−液体
式(I)の化合物(1250mg)、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)を混合し、No.10メッシュU.S.篩に通し、そして予め調製しておいた微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg)水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を水に希釈し、攪拌しながら添加する。そして、合計の体積が5mLとなるのに充分な量の水を加える。
【０３０４】
製剤４−錠剤
式(I)の化合物の乾燥粉末を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、滑剤として添加する。当該混合物を、タブレットプレス中で、450〜900mgの錠剤(錠剤あたり本発明の化合物150〜300mg)に成形する。
【０３０５】
製剤5-注射剤
式(I)の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射可能な水性媒体に、約5mg/mLの濃度で溶解する。