(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩。
【化１】
0005808820.tif 000183
（式中、
Ｒ1は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素、１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを表すか、または、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキレン環もしくは４〜６員ヘテロシクロアルキレン環（これら２種の環は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｒdは、水素、Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｍは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−｛これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＯＣ1-3アルキル［後の７種のアルキル基は、フルオロ、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣ1-2アルキル（このアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール［この２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（この２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていていてもよい｝、またはアリール、ヘテロアリール｛この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−アリール、−ＳＣ1-3アルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の４種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＯＨまたはフルオロで置換されていてもよいＣ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ7およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（後の４種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つもしくは複数の置換基によって、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい１つもしくは複数のＣ1-3アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または４〜１０員のヘテロシクロアルキル基（この基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾールに結合されており、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−またはＣ4-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−［これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-5アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＯＣ4-6ヘテロシクロアルキル、−ＳＣ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-3アルキル（後の９種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ4-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2［後の７種の基は、フルオロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-5シクロアルキル（後の５種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ａは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルキニル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-3アルキル−（これら６種の基で、アルキル−、アルキニル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル（後の４種の基で、アルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、またはアリール、ヘテロアリール［これら２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基で、アルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、またはアリール、ヘテロアリール［これら２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、またはＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す）
【請求項２】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9が、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルを表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｍが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−（これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、
またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または
【化２】
0005808820.tif 000184
［これらの基のすべては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル（これらのアルキル基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、またはアゼチジニル−、ピロリジニル−、チアゾリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化３】
0005808820.tif 000185
（これら複素環基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を経由してベンゾイミダゾール核に結合されている）を表し；
Ｒ10およびＲ11が、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、またはＣ4-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＳＣ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-3アルキル（後の５種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
フェニル−Ｃ0-1アルキル−、イミダゾリル−Ｃ0-1アルキル−、トリアゾリル−Ｃ0-1アルキル−（これら３種の基は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12が、独立に、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−（後の３種の基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、または
フェニル［ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉａの化合物である請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
0005808820.tif 000186
（式中、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、
またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または
【化５】
0005808820.tif 000187
［これらの基のすべては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル（これらのアルキル基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ａは、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-3アルキル−（これらの基で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルキル（後の２種の基は、１つもしくは複数の−ＯＨ、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、またはアゼチジニル−、ピロリジニル−、チアゾリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化６】
0005808820.tif 000188
（これらの複素環基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾール核に結合されている）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、またはＣ4-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＳＣ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-3アルキル（後の５種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
フェニル−Ｃ0-1アルキル−、イミダゾリル−Ｃ0-1アルキル−、トリアゾリル−Ｃ0-1アルキル−（これら３種の基は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−（後の３種の基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、または
フェニル［ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す）
【請求項８】
Ａが、フェニル−Ｃ0-2アルキル−、ピリジル−Ｃ0-1アルキル−、ピリミジニル−Ｃ0-1アルキル−、チエニル−Ｃ0-1アルキル−、チアゾリル−Ｃ0-1アルキル−、チアジアゾリル−Ｃ0-1アルキル−、イソオキサゾリル−Ｃ0-1アルキル−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、ピペリジン−４−イル（これらの基で、アルキル−またはシクロアルキル−およびピペリジン−４−イル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルまたはヘテロアリール部分はＲ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14が、独立に、フルオロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、エチル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（１つまたは複数のフッ素または塩素原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15が、独立に、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2-4アルキル（−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3を表す、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｍが、
【化７】
0005808820.tif 000189
【化８】
0005808820.tif 000190
から選択される基を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが、
【化９】
0005808820.tif 000191
【化１０】
0005808820.tif 000192
【化１１】
0005808820.tif 000193
から選択される基を表す、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉｂの化合物である請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】
0005808820.tif 000194
（式中、
Ｒ1は、フルオロ、クロロを表し；
Ｒ2は、フルオロ、クロロを表し；
Ｒ6は、水素、ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、ｔｅｒｔ−ブチル、
【化１３】
0005808820.tif 000195
を表し；
Ｍは、
【化１４】
0005808820.tif 000196
【化１５】
0005808820.tif 000197
から選択される基を表し；
Ａは、
【化１６】
0005808820.tif 000198
から選択される基を表し；
Ｌは、
【化１７】
0005808820.tif 000199
【化１８】
0005808820.tif 000200
から選択される基を表す）
【請求項１２】
【化１９】
0005808820.tif 000201
0005808820.tif 000202
0005808820.tif 000203
0005808820.tif 000204
0005808820.tif 000205
0005808820.tif 000206
0005808820.tif 000207
0005808820.tif 000208
0005808820.tif 000209
0005808820.tif 000210
0005808820.tif 000211
0005808820.tif 000212
0005808820.tif 000213
0005808820.tif 000214
0005808820.tif 000215
0005808820.tif 000216
0005808820.tif 000217
0005808820.tif 000218
0005808820.tif 000219
0005808820.tif 000220
0005808820.tif 000221
0005808820.tif 000222
0005808820.tif 000223
0005808820.tif 000224
0005808820.tif 000225
0005808820.tif 000226
0005808820.tif 000227
を含む群から選択される、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
生理学的に許容される塩である請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物、またはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患、および／または随伴状態の治療および／または予防において使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害薬である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患および炎症性／侵害受容性疼痛などの随伴状態を治療および／または予防するための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
限定はされないが、リウマチ様疾患（例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎）、内臓系の疾患（例えば、炎症性腸症候群）、自己免疫疾患（例えば、エリテマトーデス）、肺疾患（喘息およびＣＯＰＤのような）をはじめとする、本質的に炎症性である多くの急性および慢性の疾患／障害が存在する。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害薬を用いる最近の治療は効果的であるが、胃腸および心血管での副作用が蔓延することを示すことが多い。改善された副作用プロフィールを有しつつ同等の有効性を示す新たな治療選択肢が強く求められている。
ｍＰＧＥＳ阻害薬は、ＰＧＥ2の産生を下記のようなより特異的な方式で遮断するので、このような改善された副作用プロフィールを示す可能性がある。
【０００３】
ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬は、ＣＯＸ酵素の一方または双方のアイソフォームを阻害することを通して炎症および疼痛を減弱する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、２種の形態で存在し、その１つは、多くの細胞および組織中で構成的に発現され（ＣＯＸ−１）、もう１つは、ほとんどの細胞および組織において炎症応答の間にサイトカインなどの炎症促進性刺激によって誘導される（ＣＯＸ−２）。ＣＯＸは、アラキドン酸を不安定な中間体であるプロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）に代謝する。ＰＧＨ2は、さらに、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＤ2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ2をはじめとする他のプロスタグランジンに代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は、炎症促進作用を含む明白な生理学的および病態生理学的活性を有することが知られている。特にＰＧＥ2は、強力な炎症促進性メディエーターであることが知られており、また、発熱、炎症および疼痛を誘導することが知られている。したがって、ＰＧＥ2の形成を阻害することを考慮して、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症薬）および「コキシブ（ｃｏｘｉｂ）」（選択的ＣＯＸ−２阻害薬）をはじめとする多くの薬物が開発された。これらの薬物は、主としてＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２の阻害によって作用し、それによってＰＧＥ2の形成を低下させる。
しかし、ＣＯＸの阻害は、その阻害がＰＧＨ2のすべての下流代謝産物（その一部は有益な特性を有することが知られている）の形成低下をもたらすという欠点を有する。このため、ＣＯＸの阻害によって作用する薬物は、有害な生物学的作用を引き起こすことが知られ／疑われている。
【０００４】
例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的阻害は、胃腸での副作用を引き起こし、血小板および腎機能に影響を及ぼす可能性がある。コキシブによるＣＯＸ−２の選択的阻害でさえ、このような胃腸での副作用を低減するとはいえ、心血管の問題を引き起こすと考えられる。
それゆえ、炎症性疾患の上記副作用を引き起こさない代替治療は、臨床において実際に有益であろう。とりわけ、ＰＧＨ2の炎症促進性メディエーターＰＧＥ2への変換を好ましくは選択的に阻害する薬物は、他の有益なアラキドン酸代謝産物の形成を付随して低下させることなしに、炎症応答を低下させると予想することができる。したがって、このような阻害は、前述の望ましくない副作用を軽減すると予想される。
【０００５】
プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）は、ＰＧＨ2をＰＧＥ2に変換することができる。２種のミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）および１種のサイトゾルプロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が記載されている。例えば炎症中に、ｍＰＧＥＳ−１はＣＯＸ−２に近接して連結され、かつ双方の酵素が上向き調節されることが提唱されている。したがって、ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害し、それによってＰＧＥ2の形成を低下させる能力のある薬剤は、おそらく、炎症、ならびにより一般的には急性および慢性の疼痛状態を治療するのに有益であろう。
ｍＰＧＥＳ−１阻害活性を有するベンゾイミダゾールおよびイミダゾピリジン誘導体が、国際公開第２０１０／０３４７９６号、同２０１０／０３４７９７号、同２０１０／０３４７９８号、同２０１０／０３４７９９号中に開示されている。
国際公開第２０１０／１００２４９号には、その中のアリール基が特定の側鎖を持つ、広範な部類の様々な２−アリールアミノベンゾイミダゾールが記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の化合物は、細胞をベースにしたアッセイにおいて生物学的活性が高められていることによって、国際公開第２０１０／１００２４９号の化合物に優る。
酵素アッセイで測定した場合にｍＰＧＥＳ−１酵素に対して同様の親和性を有する化合物でも、細胞をベースにしたアッセイにおいて異なる有効性を有することがある。
細胞をベースにした薬理学的アッセイからのデータは、酵素アッセイからのデータに比較して、治療有効濃度／用量のより優れた予想および見積もりを可能にすると考えられる。本発明の化合物は、双方のアッセイにおいて高い有効性を示す。結果として、それらの化合物は、おそらくインビボでの使用により適していると思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩を提供する：
【化１】
0005808820.tif 000002
ここで、
Ｒ1は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素、１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを表すか、または、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキレン環もしくは４〜６員ヘテロシクロアルキレン環（これら２種の環は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し；
【０００８】
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｒdは、水素、Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｍは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−｛これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＯＣ1-3アルキル［後の７種のアルキル基は、フルオロ、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣ1-2アルキル（このアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール［この２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（この２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、または
アリール、ヘテロアリール｛この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−アリール、−ＳＣ1-3アルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］｝を表し；
【０００９】
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の４種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＯＨまたはフルオロで置換されていてもよいＣ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｒ7およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（後の４種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つもしくは複数の置換基によって、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい１つもしくは複数のＣ1-3アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；
【００１０】
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または４〜１０員のヘテロシクロアルキル基（この基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾールに結合されており、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−またはＣ4-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−［これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-5アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＯＣ4-6ヘテロシクロアルキル、−ＳＣ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-3アルキル（後の９種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
【００１１】
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ4-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2［後の７種の基は、フルオロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-5シクロアルキル（後の５種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
【００１２】
Ａは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルキニル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-3アルキル−（これら６種の基で、アルキル−、アルキニル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル（後の４種の基で、アルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、またはアリール、ヘテロアリール［これら２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
【００１３】
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基で、アルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、またはアリール、ヘテロアリール［これら２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、またはＣ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００１４】
別法として、本発明は、式Ｉの化合物、またはその塩、とりわけその生理学的に許容される塩を提供し：
ここで、
Ｒ1は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキル（後の３種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
【００１５】
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素、１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-3アルキルを表すか、または、双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキレン環、もしくは４〜６員ヘテロシクロアルキレン環（これら２種の環は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を形成し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｒdは、水素、Ｃ1-3アルキルを表し；
【００１６】
Ｍは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−｛これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、−ＯＣ1-3アルキル［後の７種のアルキル基は、フルオロ、ＯＨ、−ＣＮ、ＯＣ1-2アルキル（このアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、アリール、ヘテロアリール［この２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（この２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていていてもよい］から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい｝、または
アリール、ヘテロアリール｛この２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ0-2アルキル−アリール、−ＳＣ1-3アルキル（これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい｝を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（後の４種の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ7およびＲ9は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（後の４種の基で、アルキルおよびシクロアルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つもしくは複数の置換基によって、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい１つもしくは複数のＣ1-3アルキル基によって置換されていてもよい）を表し；
【００１７】
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、または４〜１０員のヘテロシクロアルキル基（この基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾールに結合されており、かつ１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−、またはＣ4-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-4アルキル−［これら３種の基は、フルオロ、−ＯＨ、ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-5アルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−ＯＣ4-6ヘテロシクロアルキル（後の６種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］または
アリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
【００１８】
各Ｒ12は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ2、＝Ｏ、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ4-5ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2［後の６種の基は、フルオロ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-5シクロアルキル（後の５種の基は、フルオロ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-4アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-4アルキル−［これら２種の基は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｏ−（後の４種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
【００１９】
Ａは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルキニル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-3アルキル−（これら６種の基で、アルキル−、アルキニル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル（後の４種の基で、アルキル部分は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）、またはアリール、ヘテロアリール［これら２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［後の２種の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（後の２種のアルキル基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル［これらのアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００２０】
第２実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
【００２１】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7およびＲ9は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、メチルを表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9は、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
ＲaおよびＲbは、水素を表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表す。
【００２２】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または
【化２】
0005808820.tif 000003
［これらの基のすべては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル（これらのアルキル基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００２３】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］を表す。
【００２４】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（後の２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表す。
【００２５】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ａは、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-3アルキル−（これらの基で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15は、ハロ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルキル（後の２種の基は、１つもしくは複数の−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
【００２６】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ａは、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−（これらの基で、アルキル−またはシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す。
【００２７】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、またはアゼチジニル−、ピロリジニル−、チアゾリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化３】
0005808820.tif 000004
（これら複素環基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を経由してベンゾイミダゾール核に結合されている）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、またはＣ4-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＳＣ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-3アルキル（後の５種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］、または
フェニル−Ｃ0-1アルキル−、イミダゾリル−Ｃ0-1アルキル−、トリアゾリル−Ｃ0-1アルキル−（これら３種の基は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−（後の３種の基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、または
フェニル［ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００２８】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、またはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化４】
0005808820.tif 000005
（これら複素環基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、上記の基は、窒素原子を経由してベンゾイミダゾール核に結合されている）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12は、独立に、フルオロ、＝Ｏ、Ｃ1-4アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、または
フェニル［ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物を含み：
【化５】
0005808820.tif 000006
ここで、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル［後の２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
【００３０】
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、
またはフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、または
【化６】
0005808820.tif 000007
［これらの基のすべては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、Ｃ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル（これらのアルキル基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
Ａは、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ0-3アルキル−（これらの基で、アルキル−、シクロアルキル−およびヘテロシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-5アルキル（後の２種の基は、１つもしくは複数の−ＯＨ、または１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
【００３１】
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、またはアゼチジニル−、ピロリジニル−、チアゾリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、ピペラジニル−、または
【化７】
0005808820.tif 000008
（これらの複素環基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、上記の基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾール核に結合されている）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、またはＣ4-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら４種の基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−ＳＣ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｓ（Ｏ）2Ｃ1-3アルキル（後の５種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
フェニル−Ｃ0-1アルキル−、イミダゾリル−Ｃ0-1アルキル−、トリアゾリル−Ｃ0-1アルキル−（これら３種の基は、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ12は、独立に、フルオロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−（後の３種の基は、フルオロまたは−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい）、または
フェニル［ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物を含み：
ここで、
Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ2は、水素、ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（後の２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（これらの基は、炭素または硫黄原子を経由して−ＮＨ−部分の窒素に結合されている）を表し；
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］を表し；
Ａは、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ0-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−（これら３種の基で、アルキル−またはシクロアルキル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリール部分は、Ｒ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15は、独立に、ハロ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し；
【００３３】
Ｌは、−ＮＨ2、−ＮＨＲ10、−ＮＲ10Ｒ11、またはアゼチジニル−、ピロリジニル−、ピペリジニル−、モルホリニル−、または
【化８】
0005808820.tif 000009
（これらの複素環基のすべては、１つまたは複数の置換基Ｒ12で置換されていてもよく、かつフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環に縮合環化されていてもよく、上記の基は、窒素原子を通してベンゾイミダゾール核に結合されている）を表し；
Ｒ10およびＲ11は、独立に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−［これら２種の基は、フルオロ、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい］、または
アリール−Ｃ0-1アルキル−［ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｏ−（後の２種の基は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表し；
各Ｒ12は、独立に、フルオロ、＝Ｏ、Ｃ1-4アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、または
フェニル［ハロ、Ｃ1-3アルキル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい］を表す。
【００３４】
別の実施形態において、一般式ＩまたはＩａの中で、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ａは、フェニル−Ｃ0-2アルキル−、ピリジル−Ｃ0-1アルキル−、ピリミジニル−Ｃ0-1アルキル−、チエニル−Ｃ0-1アルキル−、チアゾリル−Ｃ0-1アルキル−、チアジアゾリル−Ｃ0-1アルキル−、イソオキサゾリル−Ｃ0-1アルキル−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-1アルキル−、ピペリジン−４−イル（これらの基で、アルキル−またはシクロアルキル−およびピペリジン−４−イル部分は、Ｒ14から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルまたはヘテロアリール部分はＲ15から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ14は、独立に、フルオロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、エチル（１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、フェニル（１つまたは複数のフッ素または塩素原子で置換されていてもよい）を表し；
各Ｒ15は、独立に、フルオロ、クロロ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、Ｃ2-4アルキル（−ＯＨまたは１つもしくは複数のフッ素原子で置換されていてもよい）、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2Ｆ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3を表す。
【００３５】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｒ6は、水素、ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、ｔｅｒｔ−ブチル、
【化９】
0005808820.tif 000010
を表す。
【００３６】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｌ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｍは、
【化１０】
0005808820.tif 000011
【化１１】
0005808820.tif 000012
から選択される基を表す。
【００３７】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ａは、
【化１２】
0005808820.tif 000013
から選択される基を表す。
【００３８】
別の実施形態において、一般式Ｉの中で、Ａ、Ｍ、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒa、Ｒbは、前記実施形態のいずれかにおいて定義されたのと同様の意味を有し、かつ
Ｌは、
【化１３】
0005808820.tif 000014
【化１４】
0005808820.tif 000015
から選択される基を表す。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物を含み：
【化１５】
0005808820.tif 000016
ここで、
Ｒ1は、フルオロ、クロロを表し；
Ｒ2は、フルオロ、クロロを表し；
Ｒ6は、水素、ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、ｔｅｒｔ−ブチル、
【化１６】
0005808820.tif 000017
を表し；
【００４０】
Ｍは、
【化１７】
0005808820.tif 000018
【化１８】
0005808820.tif 000019
から選択される基を表し；
【００４１】
Ａは、
【化１９】
0005808820.tif 000020
から選択される基を表し；
【００４２】
Ｌは、
【化２０】
0005808820.tif 000021
【化２１】
0005808820.tif 000022
から選択される基を表す。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物を含み、ここで
Ｒ1は、フルオロ、クロロを表し；
Ｒ2は、水素、フルオロ、クロロを表し；
Ｒ6は、水素、ＣＨ3を表し；
Ｍは、
【化２２】
0005808820.tif 000023
から選択される基を表し；
【００４４】
Ａは、
【化２３】
0005808820.tif 000024
から選択される基を表し；
【００４５】
Ｌは、
【化２４】
0005808820.tif 000025
から選択される基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
使用される用語および定義
一般的定義：
本明細書中で明確に定義されない用語は、その開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に付与するであろう意味を有するものとする。しかし、本明細書中で使用する場合、そうでないことを特記しない限り、以下の用語は、指示した意味を有し、かつ以下の約束ごとを守る。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に記され、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基の場合、最後に示された下位基が、そのラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3アルキル−」は、アリール基がＣ1-3アルキル基に結合されており、そのアルキル基が、核に、または該置換基が結合される基に結合されていることを意味する。
本発明の化合物が、化学名の形式で、および式として示される場合、なんらかの矛盾があれば、式が優先するものとする。
定義されるような核分子に連結されている結合を指摘するために、下位式中で星印を使用することができ、例えば、シクロプロピルメチル−基は、次の図で表される：
【化２５】
0005808820.tif 000026
【００４７】
互変異性体／立体化学／溶媒和物／水和物：
特記しない限り、明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、付与された化学式または名称は、互変異性体（例えば、１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、３Ｈ−ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同一であると考えることができる）、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそのラセミ化合物、さらには個々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、さらにはその薬学的に許容される塩をはじめとする塩、および例えば遊離化合物の溶媒和物をはじめとする水和物などのその溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含するものとする。
【００４８】
塩：
本明細書中で、句「薬学的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症なしに、人類および動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合った、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形について言及するために採用される。
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を調製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。例えば、このような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２'−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２'，２''−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンジアミノ四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラカリン酸（galacaric acid）、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチン酸（glutantic acid）、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンを用いて形成することができる（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm.S ci.,(1977), 66, 1-19を参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはこれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。上記以外の、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も本発明の一部を構成する。
【００４９】
ハロゲン：
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００５０】
アルキル：
用語「Ｃ1-nアルキル」（ここで、ｎは２〜ｎの整数である）は、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式で飽和の分枝状または直鎖状炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-5アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００５１】
アルキニル：
用語「Ｃ2-nアルキニル」（ここで、ｎは３〜ｎの整数である）は、少なくとも２個の炭素原子を有する、「Ｃ1-nアルキル」についての定義中で規定されたような基（この基の少なくとも２つの炭素原子は三重結合によって互いに結合されている）に対して使用される。
【００５２】
シクロアルキル：
用語「Ｃ3-nシクロアルキル」（ここで、ｎは３を超える整数である）は、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環、二環、三環または四環式の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ3-7シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、縮合、架橋およびスピロ環系を包含する。シクロアルキルラジカルは、さらに、フェニル環に、または５〜６員ヘテロアリール環、例えば、チエニル−、ピロリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−もしくはピラジニル環に縮合されていてもよい。
【００５３】
さらに、用語「シクロアルキル」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の任意の原子への共有結合ではなく、シクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない：
【化２６】
0005808820.tif 000027
【００５４】
ヘテロシクロアルキル：
用語「４−ｎ員ヘテロシクロアルキル」（ここで、ｎは４を超える整数である）は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ここで，ｒ＝０、１または２である）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、４〜ｎ個の環原子からなる、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル環系は、さらに、フェニル、または５〜６員ヘテロアリール環（チエニル−、ピロリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、イソオキサゾリル−、イミダゾリル−、ピラゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、ピリジニル−、ピリミジニル−、ピラジニル−またはピリダジニル環など）に縮合されていてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」は、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。
【００５５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、アリールまたはヘテロアリール部分の原子への共有結合ではなく、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない：
【化２７】
0005808820.tif 000028
【化２８】
0005808820.tif 000029
【００５６】
アリール：
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、単独で、または別のラジカルと組み合わされて、６個の炭素原子を含有する炭素環式の芳香族単環式基を意味し、その基は、さらに、第２の５または６員の芳香族、飽和または不飽和の炭素環式基に縮合されていてもよい。用語「アリール」には、芳香族部分の任意の原子への共有結合を介して結合され得る、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。
【００５７】
ヘテロアリール：
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｒ（ここで，ｒ＝０、１または２である）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環または多環式の環系を意味し、ここで、ヘテロ原子の少なくとも１つは芳香環の部分であり、該芳香環は、さらに、第２の５または７員の芳香族、飽和または不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性形態を包含すると解釈される。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、次の例示構造を包含し、該例示構造は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分の原子への共有結合ではなく、ヘテロアリール環の任意の原子への共有結合を介して結合され得るので、ラジカルとして描かれてはいない：
【化２９】
0005808820.tif 000030
【化３０】
0005808820.tif 000031
【００５９】
調製方法
本発明の化合物は、当業者に周知である技術により、例えば、以後および実験の部に記載のように、または国際公開第２０１０／０３４７９６号、同２０１０／０３４７９７号および同２０１０／１００２４９号中に記載の方法と同様に調製することができる。本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は、例えば、次のスキームＡ〜Ｃにより実施することができる。
【００６０】
スキームＡ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りである）
【化３１】
0005808820.tif 000032
フェニレンジアミンＸとチオイソシアネートＸＩとの間の反応（ステップａ）は、当業者に公知の標準的条件下で、例えば、国際公開第２０１０／０３４７９６号または同２０１０／１００２４９号に記載の方法と同様に、ジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）および／またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒の存在下で実施することができる。反応は、例えばＣＨ3−Ｉ、またはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、またはその塩、例えば塩酸塩）もしくはＮ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などのカルボジイミドをベースにした化合物のような環化ステップを促進する適切な試薬の存在下で、あるいはアミン塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、好ましくは実施することができる。反応は、０〜２００℃の間、好ましくは室温〜１００℃の間の任意の適切な温度で進行することができる。ステップａは、チオ尿素中間体ＸＩＩａおよび／またはＸＩＩｂを単離して段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。
【００６１】
別法として、式Ｉの化合物は、スキームＢにより合成することができる。
スキームＢ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧacidは、カルボン酸官能基の保護基である）：
【化３２】
0005808820.tif 000033
保護基ＰＧacidは、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のような当業者に周知で文献既知の、カルボン酸の保護基、例えばＣ1-5−アルキル−、アリル−、またはベンジル基である。
ステップａ）は、スキームＡに記載のように実施できるが、ＸＩＩＩ中に非保護カルボン酸部分が存在するなら、添加物（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドなど）の存在下で実施することもできる。
ステップｂ）は、既知の鹸化条件下で、例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦもしくはジオキサン中で水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、またはＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いて実施することができる。
ステップｃ）でのアミド形成は、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリルのようなさらなるインサイチュでの活性化剤、または最新のその他の活性化剤を用いて実施することができる。
【００６２】
該カップリング反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの、または最新のおよび例えばHouben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, p 425ff中に記載のその他の適切な塩基の存在下で、好ましくは実施することができる。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、またはこれらの溶媒の混合物中で、０〜１００℃の間の任意の適切な温度で実施することができる。
ＰＧacidがメチルまたはエチル基であるなら、ＸＩＶのＩへの変換は、ワンポット法で、ヘキサン、ジオキサン、ＴＨＦ中で、例えばトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムを用いて２０〜８０℃で実施することもできる。
【００６３】
別法として、式Ｉの化合物はスキームＣにより合成することができる。
スキームＣ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である）：
【化３３】
0005808820.tif 000034
ＸＶ中の保護基ＰＧaminoは、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のような当業者に周知で文献既知の、アミノ基の保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、エトキシカルボニル−、メトキシカルボニル−、アリルオキシカルボニル−、またはトリフルオロメチルカルボニル基である。
ステップａ）は、スキーム１に記載のように実施することができる。
ステップｄ）において、ＸＶＩ中のＰＧaminoは、当業者に周知であり、後に例示される技術により除去することができる。例えば、ＸＶＩを、例えば、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4溶液、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｐｄ炭素（Ｐｄ／Ｃ）、トリメチルシリルヨージドなどの適切な薬剤（保護基によって決まる）、または"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のようなその他の条件を使用して脱保護することができる。このステップのための適切な補助溶媒は、０〜１００℃の間の任意の適切な温度の、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはこれらの溶媒の混合物である。
ステップｅ）でのアミド形成は、酸であるＨＯ−Ｗ−Ｍ、およびＰＰＡ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＣＤＩ、ＣＴＩ、１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミン、塩化オキサリルのようなさらなるインサイチュの活性化剤、もしくは最新のその他の活性化剤を、スキームＢのステップｃと同様に用いて、または対応する酸クロリドＣｌ−Ｗ−Ｍを類似の条件下でさらなるインサイチュの活性化剤なしに直接用いて実施することができる。
【００６４】
カップリング反応は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰなどの塩基、または最新のおよび例えばHouben-Weyl, "Methods in Organic Synthesis", Vol. E22a, p 425ff中に記載のその他の適切な塩基の存在下で、好ましくは実施される。カップリング反応は、適切な溶媒、例えば、ＤＣＭ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ中で、またはこれらの溶媒の混合物中で実施することができる。
【化３４】
0005808820.tif 000035
構成ブロックＸＩおよびＸＶ（ここで、可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基）の合成は、当業者に公知であり、実験の部に詳細にまたは国際公開第２０１０／１００２４９号中に例示されているスキームＤによる標準的反応条件を採用している。
【００６５】
スキームＤ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である）
【化３５】
0005808820.tif 000036
ステップｆ）は、標準的文献法により、例えば１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン、Ｏ，Ｏ'−ジ−２−ピリジルチオカーボネート、１，１'−チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いて、またはチオホスゲンを用いて、例えばＤＣＭ、ジオキサンもしくはＤＭＦのような溶媒中で、ＤＭＡＰまたはＴＥＡのような塩基を任意選択で添加して０〜１５０℃の間の温度で実施することができる。
【００６６】
構成ブロックＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩは、スキームＥにより調製することができる。
スキームＥ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＰＧaminoは、ベンジル性アミノ基の保護基である）：
【化３６】
0005808820.tif 000037
ステップｇ）におけるアミド形成は、化合物ＸＶＩＩを合成するにはステップｃ）もしくはステップｅ）と同様にして、または化合物ＸＶＩＩＩを合成するにはアミノ基を保護するための一般的な試薬、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルもしくはクロロギ酸アリルを"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中に記載のような標準的な反応条件下で使用して実施することができる。
前駆体ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩＩａ中のニトロ基は、ステップｈ）で、文献既知の還元条件下で、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＴＨＦ中、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／ＣもしくはＲａＮｉの存在下で、場合によってはＨＣｌの存在する酸性条件下での水素化（好ましくは１〜５バール）により、またはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を使用することによって、または文献、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順により還元することができる。このステップのための適切な溶媒は、例えば、０〜１００℃の間の任意の適切な温度の、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはこれらの溶媒の混合物である。
【００６７】
構成ブロックＸＩＸおよびＸＸは、スキームＦ〜Ｈにより調製することができる。
スキームＦ（ＲaおよびＲbは水素原子であり、その他の可変基は、すべて請求項１で定義される通りである）：
【化３７】
0005808820.tif 000038
ステップｉ）は、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨのような適切な溶媒中でＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2もしくはＲａＮｉのような触媒を用い、場合によっては添加物としてＨＣｌもしくはＮＨ3を使用する０〜６０℃の間の温度での水素化（１〜５バール）により、またはＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨのような適切な溶媒中、ＬｉＡｌＨ4もしくはＢＨ3含有試薬を文献既知の条件下で用いる還元により実施することができる。
ステップｊ）は、ステップｅ）について記載のアミドカップリング条件下で、カップリングの相手としてＮＨ3を使用して実施することができ、例えば、ＴＨＦ中の１−クロロ−２−メチル−プロペニル−ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。
ステップｋ）は、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, p.432-433中に編集されるように、ＬｉＡｌＨ4またはＢＨ3含有試薬を文献既知の条件下で使用して、好ましくはＬｉＡｌＨ4をＴＨＦ中で０〜８０℃で用いて実施することができる。
【００６８】
別法として、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、国際公開第２０１０／１００２４９号に記載のように、またはスキームＧにより調製することができる。
スキームＧ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りである）：
【化３８】
0005808820.tif 000039
ステップｋ）は、ＸＸＩＶを試薬ＸＸＶと、濃Ｈ2ＳＯ4またはＦ3ＣＳＯ3Ｈ中、０〜１５０℃の間、好ましくは２０〜８０℃の間の温度で混合することによって実施することができる。
ステップｌ）は、対応する窒素保護基のための文献既知の脱保護法、例えば、フタルイミドのヒドラジンでの処理、あるいはＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ中のＮａＯＨのような塩基を２０〜８０℃の間の温度で使用する、またはＨＣｌ水溶液もしくはジオキサン中ＨＣｌを２０〜８０℃の間の温度で使用する酸性条件下でのアミド結合の開裂を利用して実施することができる。
【００６９】
別法として、化合物ＸＩＸおよびＸＸは、スキームＨにより調製することができる。
スキームＨ（Ｒb＝Ｈ、可変基は、すべて、請求項１で定義される通りである）：
【化３９】
0005808820.tif 000040
ステップｍ）は、ＸＸＸをＨＯ−ＮＨ2と、適切な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦ中で、場合によっては添加物としてＨＣｌを使用し、０〜６０℃の間の温度で混合して実施することができる。
ステップｎ）は、文献既知の還元条件を適用して、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＴＨＦ中、Ｐｄ／ＣもしくはＲａ−Ｎｉの存在下で、場合によっては触媒としてＨＣｌもしくはＨＯＡｃを使用する、好ましくは１〜５バールのＨ2圧での水素化により、またはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を使用することによって、または文献、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順により実施することができる。
【００７０】
ステップｏ）は、文献既知の還元条件を適用して、例えば、アンモニアもしくはアンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）およびボラン試薬、例えばＮａＢＨ3ＣＮ、ＢＨ3−ＴＨＦ−錯体もしくはＢＨ3−ＳＭｅ2−錯体を水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦもしくはこれらの混合物中、緩衝化された条件、好ましくは５〜９の間のｐＨで使用して、または、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ，もしくはＴＨＦ中で、触媒としてＰｄ／ＣもしくはＲａ−Ｎｉを使用し、場合によっては共触媒としてＨＣｌもしくはＨＯＡｃを使用する水素化を採用して、または、文献、例えば国際公開第２０１０／１００２４９号もしくはR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順により実施することができる。
【化４０】
0005808820.tif 000041
構成ブロックＸおよびＸＩＩＩの合成は、実験の部またはスキームＩ中に記載のように実施することができ、ここで、Ａ、Ｌ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、請求項１で定義される通りの意味を有し、ＰＧacidは、前記のような文献既知のカルボン酸保護基であり、ＬＧは、芳香環上の脱離基（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニル基）である。個々のステップは、当業者に周知の標準的な文献法、例えば、国際公開第２０１０／０３４７９６号、同２０１０／０３４７９７号または同２０１０／１００２４９号に記載の方法と同様にして実施することもできる。
【００７１】
スキームＩ（可変基は、すべて、請求項１で定義される通りであり、ＬＧは、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣＦ3（ＳＯ3）のような脱離基である）
【化４１】
0005808820.tif 000042
ステップｐは、構成ブロックＸＸＸＩＩまたはＸＸＸＩＩＩの、アミンＬ−Ｈまたはその適切な塩との、文献既知の反応条件を使用する芳香族置換反応によって実施することができる。例えば、反応は、構成ブロックＸＸＸＩＩまたはＸＸＸＩＩＩ（ここで、ＬＧは、好ましくはフルオロまたはクロロ置換基である）を、適切な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、またはこれらの溶媒の混合物中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下で、０〜１８０℃の間の任意の適切な温度で採用して実施することができる。反応は、マイクロ波オーブン中、好ましくは８０〜１７０℃の間の温度で実施することもできる。
別法として、反応は、Ｐｄ触媒の存在下で実施することもでき、この場合、ＸＸＸＩＩまたはＸＸＸＩＩＩ中の好ましいＬＧ基は、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルである。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、またはこれらの溶媒の混合物中で、適切な塩基、例えばＫ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡの存在下で、好ましくは０〜１２０℃の間の温度で使用することができる。
ステップｑ）では、ＸＸＸＩＶまたはＸＸＸＶ中のニトロ基を、文献既知の還元条件下で、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、もしくはＴＨＦ、またはこれらの混合物中、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケル（Ｒａ／Ｎｉ）の存在下での、場合によってはＨＣｌの存在する酸性条件下での水素化（好ましくは１〜５バール）により、あるいはＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｆｅ粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液を使用することによって、あるいは文献、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)中に記載の手順によりアミノ基に還元することができる。このステップのための適切な溶媒は、０〜１００℃の間の任意の適切な温度の、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、またはこれらの溶媒の混合物である。
【００７２】
生物学的アッセイ
ｍＰＧＥＳタンパク質の産生
組換えヒトｍＰＧＥＳ−１を発現するＲｏｓｅｔｔａ大腸菌からのミクロソームは、下記のようにして得ることができる：
アンピシリン（５０μｇ／ｍＬ）およびクロラムフェニコール（３４μｇ／ｍＬ）を含む５ｍＬのＬＢ培地に凍結培養物からの細菌を接種する。２００ｒｐｍ、３７℃で８時間インキュベートする。その後、アンピシリンおよびクロラムフェニコールを含有する５００〜１０００ｍＬのＬＢ培地に５ｍＬの培養物を接種し、０．８〜１．０のＯＤ６４０まで増殖させる。誘導前に、培養物を＋４℃まで冷やす。培養物を４００μＭの最終濃度のＩＰＴＧで誘導する。タンパク質を、２００ｒｐｍで振盪しながら１８〜２３℃の室温で一夜発現させる。
翌日に次のステップを実施することができる：
１．細胞を、２５０ｍＬの遠心フラスコ中、７０００ｒｐｍで１５分間スピンダウンする（Ｂｅｃｋｍａｎｎ  Ｃｏｕｌｔｅ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−Ｅ遠心機）
２．２５０ｍＬの培養物からのペレットを１２．５ｍＬのホモジナイズ用緩衝液に溶解する
３．（１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ  ｐＨ８、０．２５ｍＭスクロース、２．５ｍＭ  ＧＳＨ、５０ｍＬの緩衝液につき１錠のプロテアーゼ阻害剤）
４．細胞を、７５０Ｗの超音波発生機の４８％振幅で５×１０秒間の超音波処理で崩壊させる
５．２．５ｍＬのＭｇＣｌ2（１００ｍＭ）およびＤＮアーゼ１２．５μＬ（０．８ｍｇ／ｍＬ）を添加し、氷上で３０分間インキュベートする
６．細菌破片を７０００ｒｐｍで１５分間スピンダウンし、上清液を貯蔵する
７．上清液中のタンパク質含有膜を、４℃、１２００００×ｇで２時間の超遠心によって単離する（Ｓｏｒｖａｌｌ  Ｔ８８０ローター）。
８．上清液を廃棄し、ペレットを２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、ＫＨ2ＰＯ4およびＫ2ＨＰＯ4緩衝液）中に超音波処理（５×１０秒、５０Ｗ超音波発生機を３０％で）によって溶解し、酵素を等分し、アリコートを−８０℃で貯蔵する。
【００７３】
各実験を実施する前に、酵素のアリコートを解凍し、次いで、それを、２．５ｍＭ  ＧＳＨを含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、ＫＨ2ＰＯ4およびＫ2ＨＰＯ4緩衝液）中に溶解することができる。
【００７４】
ｍＰＧＥＳ−１酵素アッセイ
このアッセイの目的は、試験化合物のｍＰＧＥＳ−１酵素に対する親和性を測定することである。
ＧＳＨ（０．１モル／Ｌのリン酸塩（Ｐｈｏｓｐｈａｔ）緩衝液（ｐＨ７．４）中に溶解された２．５ミリモル／Ｌの還元型Ｌ−グルタチオン）を含有する緩衝液中の組換えヒトｍＰＧＥＳ−１含有ミクロソーム懸濁液の４７μＬ（およそ０．５μｇタンパク質／ウェル）を、３８４ウェルプレート中に分注した後、１μＬの試験化合物を添加し、室温で２５分間インキュベートする。酵素反応は、無水ジグライムに溶解された２μＬのＰＧＨ２（最終濃度２μＭ）を添加することによって開始される。６０秒後に、反応を、ＦｅＣｌ2を含有する停止用溶液（１０μＬの０．０７４モル／Ｌ  ＦｅＣｌ2）を添加することによって終結させる。サンプルを、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で１：２５に希釈する。１０μＬの希釈サンプルを３８４ウェルの小容量プレートに移送する。形成されたＰＧＥ2の量を定量するために、ＰＧＥ2の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出を、Ｃｉｓｂｉｏからの市販キットを使用し、製造業者の推奨に従って実施した。このＨＴＲＦをベースにしたアッセイは、詳細に説明されている（Goedken et al., J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625参照）。簡潔には、希釈サンプルを５μＬのＰＧＥ2−ｄ２複合体および５μＬの抗ＰＧＥ2クリプテート複合体と混合する。プレートの一夜にわたるインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートレーダーを使用して蛍光を測定する。
ユーロピウムクリプテート（最大励起波長＝３０７ｎｍ、最大発光波長＝６２０ｎｍ）およびｄ２−ＰＥＧ2（最大励起波長＝６２０ｎｍ、最大発光波長＝６５５ｎｍ）の蛍光を測定する。
特異的ＨＴＲＦの度合は、３２０ｎｍの励起パルスでの６２０ｎｍでの発光強度に対する６６５ｎｍでの発光強度の比率として測定される。定量用プレートは、また、ＨＴＲＦの比率値からＰＧＥ2濃度を計算するための較正曲線として、様々な濃度のＰＧＥ2を有するウェルも含有する。
【００７５】
すべてのｍＰＧＥＳ酵素アッセイから、バックグラウンドを控除し、従来のソフトウェアを用いる非線形回帰でＩＣ50を計算する。
【００７６】
【表１−１】
0005808820.tif 000043
【００７７】
【表１−２】
0005808820.tif 000044
【００７８】
【表１−３】
0005808820.tif 000045
【００７９】
Ａ５４９細胞をベースにしたアッセイ
酵素アッセイは、高スループットアッセイであるが、その自然環境中に存在しない組換えタンパク質を使用することが欠点である。それゆえ、ｍＰＧＥＳ−１タンパク質を発現するヒト起源の細胞系（Ａ５４９）を使用する細胞アッセイが確立された。さらに、化合物が血漿タンパク質に結合され得るヒトでの状況を模擬するために、アッセイに５０％ヒト血清を添加する。細胞環境中でのｍＰＧＥＳ−１の試験と５０％ヒト血清の存在とを組み合わせることによって、このアッセイは、純粋の酵素アッセイに比べて、ｍＰＧＥＳ阻害薬の治療潜在能力を判断するためのより高い妥当性を有する。
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１８５）を、３７℃、５％ＣＯ2の加湿されたインキュベーター中、１０％ＦＢＳを含有するＦ−１２Ｋ  Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ  Ｍｏｄ．Ｇｉｂｃｏ）中で約９０％の集密度まで増殖させる。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡを使用して引き離した。Ａ５４９細胞を、３８４ウェルのコラーゲンプレート中の、１％のペニシリン−ストレプトマイシンおよび５０％ヒト血清を含有するＦ−１２培地に７０００細胞／ウェルの密度（５０μＬ）で播種した。細胞を３〜４時間付着させた。その後、細胞を、ビヒクルまたは試験化合物の存在下で、５０％ヒト血清、１％ペニシリン−ストレプトマイシンで補足され、５ｎｇ／ｍＬの最終濃度のＩＬ−１β、および１０ｎＭアラキドン酸を含有するＦ−１２ｋ培地中で２０〜２４時間インキュベートした。総容積は１００μＬである。
細胞不含培地（１０μＬ）中のＰＧＥ2濃度は、Ｃｉｓｂｉｏからの市販のＨＴＲＦキットを使用して測定した（前記のように）。試験化合物の不在下でのＰＧＥ2の形成を１００％とした。
ＩＣ50値は、６〜８点の用量設定から従来のソフトウェアを使用して得られた。
【００８０】
表Ｂに挙げる化合物は、概して、ＰＧＥ2の産生を遮断するのに効果的である。式Ｉの化合物は、それゆえ、炎症性疾患、および炎症性／侵害受容性疼痛などの随伴状態を治療するための治療的潜在能力を有すると予想される。
【００８１】
【表２−１】
0005808820.tif 000046
【００８２】
【表２−２】
0005808820.tif 000047
【００８３】
【表２−３】
0005808820.tif 000048
【００８４】
【表３】
0005808820.tif 000049
0005808820.tif 000050
【００８５】
表Ａ、ＢおよびＣは、酵素アッセイで測定した場合にｍＰＧＥＳ−１酵素に対して同様の親和性を有する化合物が、細胞をベースにしたアッセイにおいて異なる有効性を有する可能性があることを立証している。
細胞をベースにした薬理学的アッセイからのデータは、酵素アッセイからのデータと比較すると、治療有効濃度／用量のより優れた予想および見積もりを可能にすると考えられる。本発明の化合物は、双方のアッセイにおいて高い有効性を示す。したがって、それらの化合物は、おそらく、インビボでの使用により適していると思われる。
【００８６】
治療方法
本発明は、プロスタグランジンＥシンターゼの阻害、とりわけミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害が治療上の利益を有する疾患および／または状態の予防および／または治療、例えば、限定はされないが炎症性疾患および／または随伴状態の治療および／または予防において有用である式Ｉの化合物に関する。
用語「炎症」は、任意の炎症性の疾患、障害、もしくは状態それ自体、それに付随する炎症性要素を有する任意の状態、ならびに／または、とりわけ急性、慢性、潰瘍性、特異的アレルギー性、および壊死性炎症、ならびに当業者にとって公知の炎症のその他の形態を含む、症状としての炎症によって特徴づけられる任意の状態を包含すると理解される。したがって、該用語は、また、本発明の目的に関して、炎症性疼痛、一般的疼痛、および／または発熱を包含する。
状態が、それに付随した炎症性要素、または症状としての炎症によって特徴づけられる状態を有する場合、当業者は、本発明の化合物が、炎症性症状および／または状態に付随する炎症の治療において有用であり得ることを認識するであろう。
【００８７】
本発明の化合物は、また、対象での骨損失の低減におけるような、炎症機構に関連しない効果を有する可能性がある。このような状態には、骨粗鬆症、骨関節症、パジェット病、および／または歯周病が含まれる。
本発明のさらなる態様は、薬剤としての式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害が治療上の利益を有する疾患および／または状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および／または随伴状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【００８８】
本発明は、また、次の疾患および状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
１．リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格疾患：例えば、軟組織リウマチ、リウマチ様関節炎、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症（例えば、脊椎炎、剛直性脊椎炎のような）、乾癬性関節炎、サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、任意起源の膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群）、リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管疾患（血管炎のような）、結節性多発性関節炎、ベーチェット症候群、巨細胞関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、真菌性関節炎をはじめとするすべての形態のリウマチ性疾患（とりわけ前記状態のいずれかに付随する疼痛を含む）；
２．前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、および様々な起源の頭痛などの頭痛；
３．複合性局部痛症候群ＩおよびＩＩ型のような交感神経維持型疼痛；
４．神経障害性疼痛、例えば、腰部痛、臀部痛、脚部痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引抜き損傷、有痛性外傷性単神経症、有痛性多発性神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、毛根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏および異痛症に付随する神経障害性疼痛、アルコール中毒およびその他の薬物誘導性疼痛；
【００８９】
５．骨腫瘍、リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範性転移などの腫瘍よって誘導されるまたはそれに付随する癌性疼痛；
６．慢性骨盤痛などの内臓障害、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎疝痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科の疼痛、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化障害、非心原性胸痛、心筋虚血；
７．感冒、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎などのインフルエンザおよびウイルス／細菌感染症のような耳、鼻、口およびのどの炎症に付随する疾患、血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛などの歯の状態、手術時および手術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎、虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感神経性眼筋麻痺、ならびにこれらの疼痛；
８．ＨＩＶおよび統合失調症、妄想障害、自閉症、情緒障害およびチック障害を含む、脳性浮腫および血管性浮腫などの神経学的疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの脳性認知症、老人性認知症、多発性硬化症、癲癇、薬物抵抗性癲癇、脳卒中、重症筋無力症、脳脊髄炎、髄膜炎のような脳および髄膜の感染症；
９．アルミ沈着症、炭粉沈着症、アスベスト沈着症、石粉沈着症、ダチョウ肺塵症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿繊維沈着症を含む塵肺のような労働関連疾患；
【００９０】
１０．アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）および運動誘発性気管支狭窄を含む喘息、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性憎悪、その他の非アレルギー性喘息および「喘鳴性乳児症候群」、肺気腫、成人性呼吸窮迫症候群を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト飼育者病、農夫肺などの肺疾患；
１１．乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、熱傷などの皮膚疾患、ならびに捻挫、挫傷、および組織外傷；
１２．心臓移植後アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症のような炎症に関連づけられる血管および心臓の疾患、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症（例えば、深部動脈血栓症、腎、肝、門脈静脈の血栓症）、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症をはじめとする血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、ならびに冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術、ステント留置、動脈内膜切除または動脈、静脈および毛細血管を含むその他の侵襲性手技をはじめとする血管再建手技などの手術手技に付随する炎症、動脈再狭窄；
１３．糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症などの糖尿病随伴症状、毛細血管前後抵抗または膵島炎に付随する糖尿病性症状（例えば、高血糖症、多尿、タンパク尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレイン尿排泄の増加）；
【００９１】
１４．結腸直腸がん、脳がん、骨がんなどのがん、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物（上皮癌）、腺癌、口唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がんなどの消化器がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん（ｏｖａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、扁平上皮および基底細胞がんなどの皮膚がん、前立腺がん、腎細胞癌をはじめとする良性および悪性腫瘍および新生物、ならびに身体の至るところの上皮細胞に影響を及ぼすその他の既知のがん；消化器がんのような新生物、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、子宮頸部がん、肺がん、乳がん、および皮膚がん；家族性線腫性ポリープ症（ＦＡＰ）を含む線腫性ポリープ、ならびにポリープをＦＡＰの危機にある患者における形成から予防すること；
１５．癲癇、例えば、抗血液量減少および／または抗低血圧剤のような敗血症性ショック、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、掻痒症、白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域での内臓運動の攪乱、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管および非血管症候群、細菌感染症または外傷に付随する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織傷害および術後発熱、かゆみに付随する症候群。
【００９２】
本発明によって好ましいのは、疼痛、とりわけ上に列挙した疾患または状態のいずれか１つに付随する疼痛を治療および／または予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別の態様は、前述の疾患および状態を治療および／または予防するための方法であり、該方法は、ヒトに有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００９３】
投与量
１日に適用できる式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、０．０１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜２０００ｍｇ、より好ましくは５〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０〜２５０ｍｇである。各投与単位は、好都合には、２〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２５０ｍを含有することができる。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度など、当業者に公知の因子に依存する。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づいて送達されるべき薬学的有効量を見込んだ投与量および方式で投与される。
【００９４】
医薬製剤
式Ｉの化合物を投与するのに適した製剤は、当業者にとって明らかであり、例えば、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エレキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および粉剤などが挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体として、組成物の１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜７０重量％の範囲であるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種または複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、補助薬、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される補助薬、希釈剤または担体との混合物の状態で含む医薬製剤である。
【００９５】
併用療法
本発明による化合物は、いずれかの兆候の治療、本発明の中心にある治療に関連して、当技術分野において使用すべきであることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。
本発明による治療との組合せに適していると考えられるこのような治療選択肢の中には、
・ＣＯＸ−２阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
・アヘン受容体作動薬；
・カンナビノイド作動薬または内在性カンナビノイド経路の阻害薬；
・ナトリウムチャネル遮断薬；
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬；
・セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
・コルチコステロイド；
・ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；
・ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬；
・プロトンポンプ阻害薬；
・ロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬；
・局所麻酔薬；
・ＶＲ１作動薬および拮抗薬；
・ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬；
・Ｐ２Ｘ３受容体拮抗薬；
・ＮＧＦ作動薬および拮抗薬、または抗ＮＧＦ抗体；
・ＮＫ１およびＮＫ２拮抗薬；
・ブラジキニンＢ１拮抗薬；
・ＣＣＲ２拮抗薬；
・ｉＮＯＳまたはｎＮＯＳまたはｅＮＯＳ阻害薬；
・ＮＭＤＡ拮抗薬；
・カリウムチャネルモジュレーター；
・ＧＡＢＡモジュレーター；
・セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
・抗片頭痛薬；
・プレガバリンまたはデュロキセチンなどの神経障害性疼痛薬がある。
前記リストは、限定的な性質を有するとは考えられない。
【００９６】
次に、このような治療選択肢の代表例を示すものとする：
・ＣＯＸ−２阻害薬をはじめとする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブヘン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、およびコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ）など；
【００９７】
・アシクロビル、テノビル、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなどのような抗ウイルス薬；
・ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｃｈｉｎｅ）、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなどのような抗生物質
・アヘン受容体作動薬：モルフィン、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール、ブプレノルフィンなど、
【００９８】
・ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルトなどのグルココルチコステロイド；限定はされないが、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｉｚｉｎｅ）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、酢酸グラチラマー、ノバントロン、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどをはじめとする免疫抑制、免疫調節または細胞分裂阻害薬、；
・限定はされないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ５７１、およびＲｏ４５−２０８１（レネルセプト）などの抗ＴＮＦ抗体もしくはＴＮＦ受容体拮抗薬、または限定はされないが、ＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５、およびナタリズマブなどの標的に向けられる生物学的薬剤；
・限定はされないが、キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）などのＩＬ−１受容体拮抗薬；
・ナトリウムチャネル遮断薬：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど；
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬：ジコノチドなど；
・セロトニンおよびノルアドレナリン作動性モジュレーター：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬：ブロモフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｔｎｉｒａｍｉｎｔ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン（ｍｅｔｈｄｉＪａｚｉｎｅ）、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど；
・ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬：シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど；
・プロトンポンプ阻害薬：オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど；
・ロイコトリエン拮抗薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど；
・アンブロキソール、リドカインなどの局所麻酔薬；
・カリウムチャネルモジュレーター：レチガビンのような；
・ＧＡＢＡモジュレーター：ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど；
・抗片頭痛薬：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など；
・ＲＩ−７２４などのＮＧＦ抗体。
【００９９】
併用療法は、また、疼痛治療のための新たな成分、例えば、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、ＶＲ１拮抗薬、ＮＫ１およびＮＫ２拮抗薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ｍＧｌｕＲ拮抗薬などを用いて実行できる。
【０１００】
化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗効果は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)で説明されているように、併用で投与された場合に、化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果に比べてより大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適に満たない濃度で最も明瞭に立証される。相乗効果は、個々の成分と比較して、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または若干のその他の有益な効果によって存在できる。
【０１０１】
実験の部
一般式Ｉの例示化合物の調製
特記しない限り、以下に記載の例示化合物の１種または複数の互変異性形を、インサイチュで調製し、かつ／または単離することができる。以下に記載の例示化合物のすべての互変異性形が、開示されていると考えられたい。
【０１０２】
本発明を、以下の例により説明するが、そこでは、以下の省略形を採用することもある。
省略形：
ＡｃＯＨ        酢酸
ａｑ            水性
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＥ            クロマトグラフィー装置
ｃｏｎｃ        濃縮された
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＣ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
Ｅｔ2Ｏ        ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＨＡＴＵ        Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ．Ｎ．Ｎ．Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロパノール
ｍＣＰＢＡ      ｍ−クロロ過安息香酸（およそ７５％）
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＳ            質量分光法
ＮＭＰ          Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＰＥ            石油エーテル
ＰＰＡ          １−プロピルホスホン酸環状無水物
Ｐｄ／Ｃ        １０％パラジウム／炭素
Ｒａ−Ｎｉ      ラネーニッケル
ＲＰ            逆相
ｒｔ            室温
Ｒf            保持係数
Ｒt            保持時間
ｓａｔ          飽和された
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＤＩ        チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ          トリエチルアミン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
【０１０３】
分析方法
以下の例で示す化合物は、すべて、理論同位体パターンと合致する正しい質量スペクトルを示した。実務的理由により、主な同位体ピークの１つのみを、質量スペクトルの代表データとして示す。
【０１０４】
ＴＬＣデータは、以下のＴＬＣプレートを使用して得られる：
ａ）シリカゲルプレート６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ１．０５７１４．０００１、実験の部では「シリカゲル」と略記する
ｂ）逆相プレート：ＲＰ−８  Ｆ２５４ｓ、Ｍｅｒｃｋ  Ｎｏ：１．１５６８４．０００１、実験の部では「ＲＰ−８」と略記する
ｃ）酸化アルミニウムプレート６０  Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ１．０５７１３．０００１、実験の部では「Ａｌｏｘ」と略記する。
チャンバーの飽和なしで測定されたＲf値を示す。
【０１０５】
マイクロ波の照射は、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーターマイクロ波オーブンおよびＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応キットを使用して実施される。
フラッシュクロマトグラフィーでの精製は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからのシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）またはＡｌｏｘ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ａｌｕｍｉｎｉｕｍｏｘｉｄ  ９０  ｓｔａｎｄａｒｄｉｓｉｅｒｔ、６３〜２００μｍ、Ａｒｔｉｋｅｌ−Ｎｒ：１．０１０９７．９０５０）を使用して実施される。
【０１０６】
示されるＨＰＬＣ／ＭＳデータは、次の条件下で得られる：
ＣＥ１：
バイナリーポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１２００、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ６１４０、ＨｉＰＡＬＳ１３６７Ｃ
ダイオードアレイ検出は、１９０〜４００ｎｍの波長範囲で測定される。
質量分光検出の範囲：ｍ／ｚ１００〜ｍ／ｚ１０００。
ＣＥ２：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｇ６１４０
ダイオードアレイ検出は、２１０〜４００ｎｍの波長範囲で測定される。
ＣＥ３：
ダイオードアレイおよびＭＳ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ。
ＣＥ４：
ダイオードアレイおよびＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００。
ＣＥ５：
ダイオードアレイおよびＷａｔｅｒｓ  ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００。
【０１０７】
以下の方法を使用する（そうでないことを指摘しないなら、カラム温度は２５℃である）。
方法Ａ（ＣＥ２）
固定相：（カラム温度：６０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水、Ｅ２：０．１％のＴＦＡを含むＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．０                ９５              ５            ４
０．１５              ９５              ５            ４
１．７                  ０          １００            ４
２．２５                ０          １００            ４
【０１０８】
方法Ｂ（ＣＥ１）：
固定相：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
移動相：Ｅ１：０．１５％のＨＣＯＯＨを含む水、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．０                ９５              ５            １．６
１．００              １０            ９０            １．６
２．５０              １０            ９０            １．６
２．７５              ９５              ５            １．６
【０１０９】
方法Ｃ（ＣＥ１）
固定相：方法Ｂに記載した通り。
移動相：Ｅ１：０．１５％のＨＣＯＯＨを含む水、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．００              ９５              ５            １．６
２．２５              １０            ９０            １．６
２．５０              １０            ９０            １．６
２．７５              ９５              ５            １．６
【０１１０】
方法Ｅ（ＣＥ１）
固定相（カラム温度：４０℃で一定）：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、３．０×３０ｍｍ
移動相および溶離グラジエントは方法Ｃに記載した通り。
方法Ｆ（ＣＥ３）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８＿２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水、Ｅ２：０．０８％のＴＦＡを含むＭｅＣＮ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．０                ９５              ５            １．５
０．７                  １            ９９            １．５
０．８                  １            ９９            １．５
０．８１              ９５              ５            １．５
【０１１１】
方法Ｇ（ＣＥ５）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．００              ８０            ２０            ２．０
１．７                  ０          １００            ２．０
２．５                  ０          １００            ２．０
２．６                ８０            ２０            ２．０
【０１１２】
方法Ｈ（ＣＥ２）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．００              ９５              ５            ４．０
０．１５              ９５              ５            ４．０
１．７                  ０          １００            ４．０
２．２５                ０          １００            ４．０
【０１１３】
方法Ｉ（ＣＥ２）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＮＨ4ＯＨを含む水、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．００              ９５              ５            ４．０
０．１５              ９５              ５            ４．０
１．７                  ０          １００            ４．０
２．１                  ０          １００            ４．０
【０１１４】
方法Ｊ（ＣＥ１）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８＿３×３０ｍｍ、２．５μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＨＣＯＯＨを含む水、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．０                ９５              ５            ２．２
０．０５              ９５              ５            ２．２
１．４                  ０          １００            ２．２
１．８                  ０          １００            ２．２
方法Ｋ（ＣＥ２）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８＿４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＮＨ4ＯＨを含む水、Ｅ２：ＭｅＯＨ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．００              ５０            ５０            ４．０
０．１５              ５０            ５０            ４．０
１．７                  ０          １００            ４．０
２．１                  ０          １００            ４．０
【０１１５】
方法Ｌ（ＣＥ４）
固定相（カラム温度：６０℃で一定）：ＨａｌｏＣ１８＿２．１×３０ｍｍ、２．７μｍ
移動相：Ｅ１：０．１％のＴＦＡを含む水、Ｅ２：ＭｅＣＮ
溶離グラジエント：
時間（分）          ％Ｅ１          ％Ｅ２          流速（ｍＬ／分）
０．００              ９３              ７            ３．０
０．１                ９３              ７            ３．０
０．１１              ６０            ４０            ３．０
０．５                  ０          １００            ３．０
【実施例】
【０１１６】
２，３，４−三置換ベンジルアミン型構成ブロックの合成
構成ブロックＡ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４２】
0005808820.tif 000051
（ａ）３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
ピリジン（３０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド（１３ｇ、５９ミリモル）に水（１１０ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃まで加熱し、ＫＭｎＯ4（４７ｇ、２９８ミリモル）を注意して分割添加する。６時間還流した後、反応混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、熱水で洗浄する。濾液を室温まで冷却し、濃縮し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液で徐々に酸性とする。混合物を、氷浴中で冷却し、濾過し、フィルターケーキを冷水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得る。
収量：１１．６ｇ（７８％）。Ｒf＝０．１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
（ｂ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸
３−アセチルアミノ−２，４−ジクロロ−安息香酸（２１．０ｇ、８４．６ミリモル）を、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）および酢酸（２５０ｍＬ）中で還流下に２４時間撹拌する。反応混合物を、冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮する。残留物を、水で希釈し、冷却下で撹拌し、濾過する。フィルターケーキを洗浄し、乾燥して副標題化合物を得る。
収量：１６．８ｇ（９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０４［Ｍ−Ｈ］-。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．４６分。
【０１１８】
（ｃ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド
ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の３−アミノ−２，４-ジクロロ−安息香酸（２０．０ｇ、９７．１ミリモル）に、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン（１６．１ｍＬ、１１６ミリモル）を添加する。４時間後、室温で混合物を濃ＮＨ3（３２０ｍＬ）に滴加し、室温で一夜撹拌する。反応混合物を、濃縮し、冷却し、濾過する。フィルターケーキを乾燥して副標題化合物を得る。
収量：１７．４ｇ（８７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｃ：Ｒt＝１．１９分。
【０１１９】
（ｄ）３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、２４．４ｍＬ）に、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンズアミド（２．００ｇ、９．８ミリモル）を滴加する。反応混合物を室温で１時間、還流下で１０時間撹拌する。過剰のＬｉＡｌＨ4を、冷却下でL.F. Fieser & M. Fieser Vol 1, p 584 Wiley 1967に記載のように失活させた。３０分後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、副標題化合物を得る。
収量：１．８５ｇ（９９％）。Ｒf＝０．１２（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
（ｅ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（１．４７ｍＬ、１１．９ミリモル）とＴＥＡ（４．１４ｍＬ、２９．８ミリモル）とのＴＨＦ（９０ｍＬ）中混合物に、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２．２８ｇ、１１．９ミリモル）を添加し、これを３時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＨａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得る。
収量：３．１ｇ（９４％）。Ｒf＝０．６１（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。
【０１２１】
（ｆ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．５０ｇ、２０ミリモル）とジオキサン（２００ｍＬ）との混合物に、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（４．８７ｇ、２１ミリモル）を添加し、室温で２時間、還流下で８時間撹拌する。混合物を、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮して副標題化合物を得る。
収量：６．００ｇ（９５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．５８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
別法として、構成ブロックＡは、次のスキームにより調製することもできる：
【化４３】
0005808820.tif 000052
（ｇ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２，６−ジクロロ−ニトロベンゼン（０．８９９ｍＬ、６．６ミリモル）と濃Ｈ2ＳＯ4（１５ｍＬ）との混合物に、Ｎ−（ヒドロキシメチル）トリフルオロアセトアミド（６．６ミリモル、０．９４６ｇ）を７５℃で添加する。混合物を７５℃で一夜撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、１時間撹拌する。沈殿物を濾過して集め、乾燥する。
収量：０．３２ｇ（１５％）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］-＝３１５、ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．４３分。
【０１２３】
（ｈ）３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン
Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．６６ｇ、純粋でなく、含有量およそ５０％）、４Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．３ｍＬ、５．２ミリモル）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を４時間還流する。次いで、混合物を、濃縮し、水で希釈し、４Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、濾過し、４Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：０．１７ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．０２分。
【０１２４】
（ｉ）Ｎ−（３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（０．２８ｇ、１．０１ミリモル）とＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５２ミリモル）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（０．１２４ｍＬ、１．０１ミリモル）を添加し、これを一夜撹拌する。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：０．２９ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．４２分。
【０１２５】
（ｇ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−ニトロ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（２９０ｍｇ、０．９５ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（５０ｍｇ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７時間撹拌する。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮する。
収量：０．２６ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］+。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．３２分。
【０１２６】
（ｈ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２．５ｍＬの水中のチオホスゲン（０．４５ｍＬ、５．８ミリモル）に、ジオキサン（４．０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの混合物を添加する。混合物を、一夜撹拌し、ＤＣＭで抽出し、有機相を５％ＮａＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水する。濾過し濃縮した後、粗生成物を、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルの詰め物を通して濾過し、濃縮する。
【０１２７】
構成ブロックＢ：
（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
0005808820.tif 000053
（ａ）（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（１．１６ｇ、６．０７ミリモル）、ＤＣＭ（６．７ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１２．１ｍＬ）の混合物に、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中のＢｏｃ2Ｏ（１．４８ｇ、６．６８ミリモル）を０℃で添加する。混合物を、激しく２日間撹拌し、５％ＮＨ3水溶液で希釈する。有機相を分離し、水相をＤＣＭで２回洗浄する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮して、副標題化合物を得る。
収量：１．７１ｇ（９７％）。Ｒf＝０．６５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
（ｂ）（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７ミリモル）とジオキサン（２５ｍＬ）との混合物に、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（０．４２ｇ、１．８ミリモル）を添加し、室温で２時間、還流下で２日間撹拌する。混合物を、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮して標題化合物を得る。
収量：０．４９ｇ（８６％）。Ｒf＝０．８３（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。
【０１２９】
構成ブロックＣ：
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４５】
0005808820.tif 000054
（ａ）３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン
３−ニトロ−２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．７２ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、濃ＨＣｌ（１．５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気（３バール）下に室温で一夜撹拌する。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨから２回蒸発させて、ＨＣｌ塩として副標題化合物を得る。
収量：５８０ｍｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：１５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（ＨＣｌ塩として１２０ｍｇ）にＴＥＡ（４００μＬ、２．８６ミリモル）、続いてピバロイルクロリド（６０μＬ、０．５２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ3飽和溶液で希釈し、有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、副標題化合物を得る。
収量：１１０ｍｇ。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．１９分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］+。Ｒf＝０．４５（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。
【０１３１】
（ｃ）Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５７０ｍｇ、２．３５ミリモル）、１，１'−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（５５０ｍｇ、２．３５ミリモル）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を還流下で一夜撹拌する。反応混合物を、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルの詰め物を通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得る。
収量：４４０ｍｇ（６５％）。Ｒf＝０．８０（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。
【０１３２】
構成ブロックＤ：
Ｎ−（４−クロロ−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４６】
0005808820.tif 000055
（ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミド
６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−アニリン（５．００ｇ、３１．３ミリモル）とトルエン（２００ｍＬ）との混合物に塩化アセチル（２．５６ｍＬ、３６．０ミリモル）を添加し、トルエン（５０ｍＬ）を追加し、混合物を３時間加熱還流する。次いで、これを氷浴で冷却し、形成された沈殿物を、濾取し、冷トルエンで洗浄し、乾燥する。
収量：４．７５ｇ（７５％）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．１２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
（ｂ）３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副標題化合物は、Ｎ−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アセトアミドおよびピリジン中ＫＭｎＯ4からステップＡａと同様にして調製される。
収率：４９％。Ｒf＝０．２（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ４：１）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．９３分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
（ｃ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸
副標題化合物は、３−アセチルアミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸および６Ｍ  ＨＣｌ溶液からステップＡｂと同様にして調製される。
収率：９６％。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１０分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
（ｄ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド
副標題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミンおよび濃ＮＨ3からステップＡｃと同様にして調製される。
収率：６９％。Ｒf＝０．３（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ４：６）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝０．９７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
（ｅ）３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン
粗副標題化合物は、３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミドおよびＬｉＡｌＨ4からステップＡｄと同様にして調製される。
ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝０．３７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
（ｆ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
副標題化合物は、粗３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミン、２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリドおよびＴＥＡから例Ａｅと同様にして調製される。
収率：３６％（２９％の副生物：Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）。Ｒf＝０．６（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ  ６：４）。ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝１．２７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
（ｇ）Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチアシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
標題化合物は、Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドンからステップＡｆと同様にして調製される。
収率：６５％、Ｒf＝０．９（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９５：５）。
【０１３９】
構成ブロックＥ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２−メチル−２−フルオロ−プロピオンアミド
【化４７】
0005808820.tif 000056
（ａ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−２−フルオロ−プロピオンアミド
２−フルオロイソ酪酸（５５５ｍｇ、５．２ミリモル）、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（１．００ｇ、５．２ミリモル）、ＴＢＴＵ（１．８５ｇ、５．８ミリモル）、ＴＥＡ（１．８２ｍＬ、１３ミリモル）およびＴＨＦの混合物を室温で一夜撹拌する。混合物を、濃縮し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液と共に撹拌し、生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。
収量：１．３２ｇ（９０％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２３分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
（ｂ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２−メチル−２−フルオロ−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−２−フルオロ−プロピオンアミド（１．３２ｇ、４．７ミリモル）とジオキサン（２５ｍＬ）との混合物に、１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（１．２１ｇ、５．２ミリモル）を添加し、これを還流下で２日間撹拌する。混合物を水で希釈し、ジオキサンのほとんどを減圧下で除去し、生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。
収量：１．４６ｇ（９６％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６０分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
構成ブロックＦ：
Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアミド
【化４８】
0005808820.tif 000057
（ａ）Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアミド
２−トリフルオロメチル−イソ酪酸（２．８５ｍｇ、１８ミリモル）、３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジルアミン（３．４９ｇ、１８ミリモル）、ＴＢＴＵ（５．９８ｇ、１９ミリモル）、ＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５ミリモル）およびＴＨＦ（６５ｍＬ）の混合物を４５℃で一夜撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および水で洗浄し、有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １１：１→７：３）で精製する。
収量：３．９ｇ（６５％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４２分（方法Ｉ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
（ｂ）Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアミド
Ｎ−（３−アミノ−２，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−２−トリフルオロメチル−プロピオンアミド（３．９０ｇ、１１．８ミリモル）とジオキサン（１３５ｍＬ）との混合物に１，１'−チオカルボニルジ−２−ピリドン（３．１２ｇ、１３ミリモル）を添加し、還流下で一夜撹拌する。混合物を水で希釈し、ジオキサンのほとんどを減圧下で除去し、生じる沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
収量：４．２６ｇ（９２％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．７１分（方法Ｉ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
（例１）
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（４−フルオロ−ピペリジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化４９】
0005808820.tif 000058
（ａ）２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（１０．０ｇ、４９ミリモル）の水（１００ｍＬ）中氷冷混合物にメチルアミン（１３．５ｍＬ、水中４０％）を添加し、これを室温で３０分間撹拌する。混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて酸性とし、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、６０℃で乾燥する。粗製物をＭｅＯＨから再結晶する。最終生成物は、その位置異性体４−フルオロ−２−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸によってわずかに汚染されている。
【０１４４】
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（０．５００ｇ、２．３４ミリモル）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（０．３７１ｍＬ、２．８０ミリモル）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次いで、４−フルオロ−３−クロロ−アニリン（０．３４０ｇ、２．３４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．５４９ｍＬ、３．１５ミリモル）を添加し、これを２時間撹拌する。混合物を濃縮し、水を添加し、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、副標題化合物を得る。
収量：０．５１０ｇ（６４％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４７分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
（ｃ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
４−フルオロピペリジンＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０．４８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．７３ミリモル）、Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物を還流下で６時間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮する。
収量：１８０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５６分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
（ｄ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（９０ｍｇ、０．２１ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（３０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ2雰囲気下で４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３１分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
（ｅ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−（４−フルオロ−ピペリジニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（９０ｍｇ、０．２１ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６７ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）の混合物を４時間撹拌する。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。残留物にＤＭＦ（５．０ｍＬ）およびＤＩＣ（３８μＬ、０．２４ミリモル）を添加し、これを８０℃で３時間撹拌する。粗混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９７：３）で精製する。
収量：７０ｍｇ（４９％）。Ｒf＝０．３８（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
（例２）
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５０】
0005808820.tif 000059
（ａ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−アミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−アミンＨＣｌ塩（６４ｍｇ、０．４８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．７３ミリモル）、Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物を還流下で２週間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
【０１４９】
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−アミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（上記反応からの粗製物）、Ｒａ−Ｎｉ（１００ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ2雰囲気下で４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４０分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
（ｃ）Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
上記反応からの粗混合物、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１３９ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を一夜撹拌する。次いで、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。残留物にＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＤＩＣ（６９μＬ、０．４４ミリモル）を添加し、これを８０℃で４時間撹拌する。混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９７：３）で精製する。
収量：８４ｍｇ。Ｒｆ＝０．２９（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
（例４）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５１】
0005808820.tif 000060
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミンＨＣｌ塩（４９ｍｇ、０．３４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ミリモル）、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１２５ｍｇ、０．３４ミリモル、国際公開第２０１０／１００２４９号により調製）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物を還流下で１６時間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮、乾燥し、次のステップでそのまま使用する。
ＨＰＬＣ  Ｒf＝１．６２分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５２】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（上記反応からの粗生成物）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、３バールのＨ2雰囲気下で６時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
【０１５３】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、上記反応の粗製物（１００ｍｇ）およびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７５ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＣ（４３μＬ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）から、２ｃと同様にして調製される。
収量：１１２ｍｇ。Ｒf＝０．２８（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
（例５）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−フルオロ−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５２】
0005808820.tif 000061
（ａ）２−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（６．０ｇ、３０ミリモル）の混合物にアンモニア水（６．０ｍＬ、水中３２％）を添加し、これを室温で週末にわたって撹拌する。混合物を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性とし、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、５５℃で乾燥し、次のステップでそのまま使用する。
【０１５５】
（ｂ）２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸
４−フルオロピペリジンＨＣｌ塩（６９１ｍｇ、４．９ミリモル）、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６ミリモル）、２−フルオロ−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（９００ｍｇ、４．５ミリモル）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を５０℃で４．５時時間撹拌する。次いで、混合物を、濃縮し、水で希釈し、沈殿物を濾過、乾燥する。
収量：１．２ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２６分（方法Ｅ）。
【０１５６】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（０．１００ｇ、０．３５ミリモル）、ＴＢＴＵ（１１９ｍｇ、０．３７ミリモル）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を５分間撹拌し、次いで、４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンＨＣｌ塩（７２ｍｇ、０．３５ミリモル）を添加し、これを２．５時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮する。
収量：０．１５０ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４２分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４，５−ジアミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４−アミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（１５ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ2雰囲気下で１時間撹拌する。混合物を、濾過、濃縮する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２１分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジフルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−フルオロ−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−（４−フルオロ−ピペリジニル）−４，５−ジアミノ−安息香酸アミド（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＮ−（２，４−ジフルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７０ｍｇ、０．２４ミリモル）、ＤＩＣ（３０μＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）から２ｃと同様にして調製される。
収量：５０ｍｇ。Ｒf＝０．２（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４２分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
（例６）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−トリフルオロメチル−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５３】
0005808820.tif 000062
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
３−トリフルオロメチル−ピロリジンＨＣｌ塩（５３ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．４ミリモル）、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物を還流下で４．５時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈し、形成される沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
収量：１１０ｍｇ（８２％）；Ｒt＝１．５２分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で２日間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
【０１６１】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛６−クロロ−２−フルオロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−トリフルオロメチル−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５３ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）の混合物を３．５時間撹拌する。次いで、ＤＩＣ（２８μＬ、０．１８ミリモル）を添加し、これを８０℃で一夜撹拌する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ  ９９：１→９８：２）で精製する。
収量：５２ｍｇ。Ｒf＝０．４（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。Ｒt＝１．５４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
（例２０）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５４】
0005808820.tif 000063
（ａ）２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（７．００ｇ、３１ミリモル）と水（７０ｍＬ）との氷冷混合物にメチルアミン（４０％水溶液、８．２５ｍＬ）を添加する。２時間後に、メチルアミン溶液（０．５ｍＬ）を追加し、これをさらに３時間撹拌する。次いで、水（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４７ｍＬ）を添加し、生じる沈殿物を、濾取し、水で洗浄し、乾燥する。
収量：６．４ｇ（８８％）；Ｒt＝１．２０分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（２．００ｇ、８．６ミリモル）、４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンＨＣｌ塩（１．７６ｇ、８．６ミリモル）、ＴＢＴＵ（３．０６ｇ、９．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２０ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）から手順５ｃと同様にして調製される。
【０１６４】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１９０ｍｇ、０．５０ミリモル）、３，３−ジフルオロ−ピロリジンＨＣｌ塩（１４３ｍｇ、１．００ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ミリモル）およびジオキサン（１０ｍＬ）から手順６ａと同様にして調製される。
収量：１６０ｍｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（８０ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：１４０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（１４０ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（９３ｍｇ、０．２９ミリモル）、ＤＩＣ（６３μＬ）およびＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：７５ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
（例２６）
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５５】
0005808820.tif 000064
（ａ）２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル
副標題化合物は、２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル（１．００ｇ、４．０９ミリモル）、３，３−ジフルオロ−ピロリジンＨＣｌ塩（８８０ｍｇ、６．１３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６ミリモル）およびジオキサン（１０ｍＬ）から手順６ａと同様にして調製される。
収量：１．３２ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３７分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
（ｂ）２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸メチル
２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル（１．３２ｇ、４．１９ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で５時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：１．１９ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．０１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
（ｃ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
標題化合物は、２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸メチル（１．１９ｇ、４．１７ミリモル）およびＮ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．３２ｇ、４．１７ミリモル）、ＤＩＣ（０．６５ｍＬ、４．２ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：２．３７ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３８分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
（ｄ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．３７ｇ、４．１７ミリモル）、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（９．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間、５０℃で２時間撹拌し、濃縮する。水を添加し、それを濾過する。濾液を４Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨおよそ５）とし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
収量：１．９８ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２６分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
（ｅ）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９０ミリモル）、ＴＢＴＵ（３０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、ＴＥＡ（５４μＬ、０．３９ミリモル）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（８．５μＬ、０．１１ミリモル）を添加し、これを２時間撹拌する。混合物を、水および２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）で希釈し、生じる沈殿物を、濾過し、ジオキサンで希釈し、凍結乾燥する。
収量：３０ｍｇ。Ｒf＝０．４（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３７分（方法Ｂ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
（例２９）
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５６】
0005808820.tif 000065
（ａ）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン（２４ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＮａＨ懸濁液（鉱油中５０％、８ｍｇ、およそ０．１７ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌する。次いで、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミドを添加し、これを１．５時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、濃縮、乾燥し、次のステップでそのまま使用する。
ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
（ｂ）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（上記反応からの粗生成物）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で７時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
【０１７４】
（ｃ）Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、上記反応の粗製物（６５ｍｇ）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５３ｍｇ、０．１７ミリモル）、ＤＩＣ（２６μＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：６０ｍｇ。Ｒf＝０．２５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３９分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
（例３５）
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５７】
0005808820.tif 000066
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３，３−ジフルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９０ミリモル）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．２０ミリモル）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌する。この混合物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシアニリン（０．１００ミリモル）およびピリジン（２５μＬ、０．３２ミリモル）に添加し、これを４０℃で２時間、６０℃で一夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物を、ＤＭＦ／水（１９／１、２ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収量：３２ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．６１分（方法Ｆ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
（例５２）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５８】
0005808820.tif 000067
（ａ）２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチル
２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチルエチル（１．００ｇ、４．１３ミリモル）、４−トリフルオロ−ピペリジンＨＣｌ塩（９４０ｍｇ、４．９６ミリモル）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１２ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（３．２ｇ、１０ミリモル）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間加熱する。混合物を、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ→ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製する。
収量：４００ｍｇ。
【０１７７】
（ｂ）２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸エチル
２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸エチル（３８０ｍｇ、１．０１ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（５００ｍｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を１０バールのＨ2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：定量的。
【０１７８】
（ｃ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
標題化合物は、２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸メチル（３４９ｍｇ、１．０１ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（３３６ｍｇ、１．０６ミリモル）、ＤＩＣ（０．１９ｍＬ、１．２ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：５５０ｍｇ。
【０１７９】
（ｄ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ、０．８６ミリモル）、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨおよそ５まで）とする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：４７０ｍｇ。
【０１８０】
（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２３０ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＴＢＴＵ（１３４ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＴＥＡ（１７４μＬ、１．２５ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を４時間撹拌し、次いで、ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンＨＣｌ塩（７８ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、これを一夜撹拌する。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製する。
収量：１２５ｍｇ。Ｒf＝０．３５（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
（例５４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化５９】
0005808820.tif 000068
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７２ｍｇ、０．１２０ミリモル）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（３３ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物を２０分間撹拌する。この混合物をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（３６ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１２９μＬ、０．７５ミリモル）に添加し、これを一夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製する。
収量：４０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．８２分（方法Ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
（例７１）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリン−１−イル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６０】
0005808820.tif 000069
（ａ）２−フルオロ−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸エチル
２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸エチル（４．６ｇ、２０ミリモル）にＴＨＦ中の２，２−ジフルオロ−エチルアミン（２．４ｇ、２９．８ミリモル）を０℃で添加し、これを室温で一夜撹拌する。混合物に水を添加し、混合物を濃縮する。沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、真空下にＰ2Ｏ5で乾燥する。収量：３．８ｇ（６６％）。
【０１８３】
（ｂ）２−（モルホリン−１−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸エチル
モルホリン（５ｍＬ）、２−フルオロ−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸エチル（１．０ｇ、３．４ミリモル）およびジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物を、水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。収量：６２０ｍｇ（５２％）。
【０１８４】
（ｃ）２−（モルホリン−１−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−アミノ−安息香酸エチル
２−（モルホリン−１−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸エチル（６００ｍｇ、１．６７ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（６００ｍｇ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を１０気圧のＨ2雰囲気下で１６時間撹拌する。混合物を、濾過、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
【０１８５】
（ｄ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリン−１−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル
標題化合物は、２−（モルホリン−１−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−アミノ−安息香酸エチル（５５０ｍｇ、１．６７ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５５６ｍｇ、１．７５ミリモル）、ＤＩＣ（３０８μＬ）およびＴＨＦから２ｃと同様にして調製される。
収量：１．０ｇ。Ｒf＝０．１１（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ４：１０）。
【０１８６】
（ｅ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリン−１−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリン−１−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ、１．６３ミリモル）、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３ｍＬ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で２４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨおよそ５まで）とする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：８８０ｍｇ。
【０１８７】
（ｆ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリン−１−イル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリン−１−イル］−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．３００ｇ、０．５１ミリモル）、ＴＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５６ミリモル）、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．７ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を４時間撹拌し、次いで、４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンＨＣｌ塩（１０４ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、これを一夜撹拌する。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮する。標題化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：１）で精製される。
収量：０．１８０ｇ（４８％）。Ｒf＝０．１５（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １：１）。ＭＳ  ｍｚ／：７３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
（例７７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−フルオロ−ピロリジニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６１】
0005808820.tif 000070
（ａ）２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（５．００ｇ、２２ミリモル）、ＴＥＡ（６．３３ｍＬ、４５ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、２，２−ジフルオロエチルアミン（１．６５ｍＬ、２３ミリモル）とＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物を添加する。混合物を、室温で一夜、６０℃で３０時間撹拌し、濃縮し、水で希釈する。生じる沈殿物を、濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。
収量：３．３ｇ（６１％）；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
（ｂ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸（２．００ｇ、７．１ミリモル）、４−トリフルオロメトキシアニリン（０．９６ｍＬ、７．１ミリモル）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（１．１３ｍＬ、８．５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１６ミリモル）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）から１ｂと同様にして調製される。
収量：３．１ｇ（９８％）。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５３分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
（ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−クロロ−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド（１７７ｍｇ、０．４０ミリモル）、（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジンＨＣｌ塩（５６ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ミリモル）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）から６ａと同様にして調製される。
収量：１９８ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
（ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−アミノ−安息香酸アミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（４０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：９４ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
（ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−フルオロ−ピロリジニル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−４−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−５−アミノ−安息香酸アミド（９４ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６４ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＤＩＣ（６２μＬ、０．４０ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：１１０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５９分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
（例８１）
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６２】
0005808820.tif 000071
（ａ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（９００ｍｇ、３．９ミリモル）、３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミン（０．５８ｇ、３．９ミリモル）、ＴＢＴＵ（１．３８ｇ、４．２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．７ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）から５ｃと同様にして調製される。
収量：１．２６ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２０分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
（ｂ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（８０ｍｇ、０．２４６ミリモル）、３−トリフルオロメチル−ピペリジン（１５０ｍｇ、０．９８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０ミリモル）およびジオキサン（５ｍＬ）から６ａと同様にして調製される。
収量：１００ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４９分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
（ｃ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、３バールのＨ2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：９３ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３０分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
（ｄ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［３−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（９３ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（７１ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＤＩＣ（３５μＬ）およびＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：８０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５０分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
（例１０３）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６３】
0005808820.tif 000072
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（６０ｍｇ、０．１５８ミリモル）、Ｎ−メチル−プロパルギルアミン（７９μＬ、０．９５ミリモル）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、マイクロ波オーブン中、１６０℃で４５分間マイクロ波を照射し、冷却後、水で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：６０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（６０ｍｇ、０．１４５ミリモル）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（１２７ｍｇ、および８時間後に１５０ｍｇを追加）、水（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を５５℃で２４時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：５０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２７分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４１ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＤＩＣ（２０μＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：２０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６６分（方法Ｉ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
（例１１０）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６４】
0005808820.tif 000073
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（６０ｍｇ、０．１５８ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミン（２４μＬ、０．１８ミリモル）およびＭｅＣＮ（１ｍＬ）の混合物に、マイクロ波オーブン中、１６０℃で４５分間、マイクロ波を照射し、冷却後、水で希釈する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。収量：８０ｍｇ。
【０２０１】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（８０ｍｇ、０．１６６ミリモル）、ＳｎＣｌ2（１８３ｍｇ、０．８１ミリモル）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を還流下で１時間撹拌する。混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、セライトの詰め物をＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。収量：６８ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３５分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（６８ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４８ｍｇ、０．１５ミリモル）、ＤＩＣ（２３μＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）から１ｅと同様にして調製される。
収量：７５ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５３分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０３】
（例１１２）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６５】
0005808820.tif 000074
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル−アミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−アミノカルボニルメチル−アミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（化合物１１１ａ、４５ｍｇ、０．１０４ミリモル）、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２７ｍｇ、０．１１ミリモル、０．５時間後に２０ｍｇ、２．５時間後に１５ｍｇ、１６時間後に２０ｍｇ追加）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間、次いで４０℃で１３．５時間、次いで還流下で２時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮し、次のステップでそのまま使用する。収量：８０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３６分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル−アミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル−アミノ］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＳｎＣｌ2（１３４ｍｇ、０．５９ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物を還流下で４時間撹拌する。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、セライトの詰め物を通して濾過し、セライトの詰め物をＥｔＯＡｃで洗浄する。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：４８ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２２分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−シアノメチル−アミノ］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（４８ｍｇ、０．１２５ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４０ｍｇ、０．１２５ミリモル）、ＤＩＣ（１９μＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）から１ｅと同様にして調製される。
収量：３０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６０分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
（例１１８）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６６】
0005808820.tif 000075
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（化合物１１７、７０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、ｍＣＰＢＡ（２３ｍｇ、およそ０．１０ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：７０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０７】
（例１１９）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６７】
0005808820.tif 000076
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（化合物１１７、７０ｍｇ、０．０９８ミリモル）、ｍＣＰＢＡ（１１２ｍｇ、およそ０．５５ミリモル、４分割して添加）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を室温で７．５時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製する。収量：１０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５９分（方法Ｉ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０８】
（例１４４）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６８】
0005808820.tif 000077
（ａ）２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸
２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−安息香酸（８８０ｍｇ、４．７ミリモル）と濃Ｈ2ＳＯ4（８ｍＬ）との混合物にＨＮＯ3水（６５％、０．３９ｍＬ）を０℃で添加し、これを、さらなる冷却なしで２時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ入れ、沈殿物を濾過して集め、乾燥する。
収量：１．１ｇ（１００％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０９】
（ｂ）２−クロロ−３−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
メチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、８．５６ｍＬ、１７ミリモル）、２−クロロ−３−メチル−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（１．００ｇ、４．２ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を室温で週末にわたって撹拌する。次いで、混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ水で酸性とし、濃縮し、残留物を水で洗浄し、乾燥する。
収量：１．０ｇ（９６％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−３−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、２−クロロ−３−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（１．００ｇ、４．１ミリモル）、４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンＨＣｌ塩（０．９２ｇ、４．４ミリモル）、ＴＢＴＵ（１．６ｇ、４．９ミリモル）、ＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１０ミリモル）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）から５ｃと同様にして調製される。収量：１．５ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
（ｄ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−３−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５１ｍｇ、１．２７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５ミリモル）およびジオキサン（８ｍＬ）から６ａと同様にして調製される。収量：１３０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．６２分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
（ｅ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−メチル−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（１３０ｍｇ、０．２９５ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および３バールのＨ2雰囲気から６ｂと同様にして調製される。収量：８５ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
（ｆ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−３−メチル−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（８０ｍｇ、０．１９５ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６２ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＤＩＣ（３６μＬ）およびジオキサン（５．０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：１４ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
（例１４５）
（Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−フルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化６９】
0005808820.tif 000078
（ａ）２，３−ジフルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸
メチルアミン（４０％水溶液、０．６８ｍＬ、６．７ミリモル）、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ−安息香酸（０．５０ｇ、２．３ミリモル）および水（５ｍＬ）の混合物を氷浴中で３時間撹拌する。次いで、混合物を６Ｍ  ＨＣｌ水で酸性とし、生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。
収量：０．４５ｇ（８６％）；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１３分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２，３−ジフルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、２，３−ジフルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（０．４５ｇ、１．９ミリモル）、４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンＨＣｌ塩（０．３９ｇ、１．９ミリモル）、ＴＢＴＵ（０．６８ｇ、２．１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ、５．８ミリモル）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）から５ｃと同様にして調製される。収量：０．７５ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５５分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
（ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−３−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２，３−ジフルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）、（Ｒ）−３−フルオロピロリジンＨＣｌ塩（７２ｍｇ、０．５７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．４ミリモル）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）から手順６ａと同様にして調製される。収量：２３０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５２分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
（ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−３−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
副標題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−３−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（２３０ｍｇ、０．５１ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および３バールのＨ2雰囲気から手順６ｂと同様にして調製される。収量：２１５ｍｇ。
【０２１８】
（ｅ）（Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−フルオロ−ピロリジニル］−１−メチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−［３−フルオロ−ピロリジニル］−３−フルオロ−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（２１５ｍｇ、０．５１ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１６２ｍｇ、０．５１ミリモル）、ＤＩＣ（８０μＬ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）から１ｅと同様にして調製される。
収量：２１０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５８分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
（例１５７）
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサイソオキサゾール−５−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７０】
0005808820.tif 000079
（ａ）２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル
２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸（５．００ｇ、２２ミリモル）とＭｅＯＨ（４５ｍＬ）との混合物に、塩化チオニル（３．８７ｇ、３２ミリモル）を室温で滴加し、これを還流下で一夜撹拌する。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過して集め、乾燥する。収量：５．０１ｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
（ｂ）２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル
副標題化合物は、２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル（１．３７ｇ、５．６ミリモル）、４−トリフルオロメチルピペリジンＨＣｌ塩（１．２７ｇ、６．７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ミリモル）およびジオキサン（５０ｍＬ）から２６ａと同様にして調製される。
収量：１．８０ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
（ｃ）２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸メチル
２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸メチル（１．８０ｇ、４．１９ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（２００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で５時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：１．６５ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．９６分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２２】
（ｄ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
副標題化合物は、２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸メチル（１．６０ｇ、４．８２ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．５３ｇ、４．８２ミリモル）、ＤＩＣ（０．８２ｍＬ、５．３ミリモル）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。収量：２．５４ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４２分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
（ｅ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．５４ｇ、４．１７ミリモル）、５０％ＮａＯＨ水溶液（１０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４１ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮する。濃縮物を４Ｎ  ＨＣｌで酸性（ｐＨおよそ６まで）とし、沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
収量：２．４７ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
（ｆ）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサイソオキサゾール−５−イル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）、５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサイソオキサゾール（２３ｍｇ、０．１６ミリモル）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．２０ミリモル）、ＴＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．８１ミリモル）およびＴＨＦから１ｂと同様にして調製される。
収量：１９７ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５９分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７２２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
（例１６６）
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリニル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７１】
0005808820.tif 000080
（ａ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸アミド
３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２．５ｇ、１１ミリモル）、塩化チオニル（４．３ｍＬ、５９ミリモル）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（３滴）の混合物を還流下で撹拌する。２時間後、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加し、これをさらに１時間撹拌する。混合物を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸クロリド（１．４０ｇ、５．９ミリモル）に、４−トリフルオロメトキシ−アニリン（０．８２ｍＬ、５．９ミリモル）、ＴＥＡ（２．０７ｍＬ、１５ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、徐々に滴下する。混合物を１時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、ＫＨＳＯ4でｐＨ３まで酸性とする。混合物を濃縮し、生じる沈殿物を、濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。
収量：２．１ｇ（９２％）；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５９分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
（ｂ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド
１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１８４ｍｇ、２．０６ミリモル）、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸アミド（６５０ｍｇ、１．７ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（８３９ｍｇ、２．６ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌し、氷水中に注ぎ入れ、濃縮し、生じる沈殿物を、濾過して集め、水で洗浄し、乾燥する。
収量：７４２ｍｇ（９７％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
（ｃ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（モルホリニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド（３００ｍｇ、０．６７ミリモル）、モルホリン（２３３μＬ、２．７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．７ミリモル）およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）から、マイクロ波オーブン中、１５０℃（４５分）で、１０３ａと同様にして調製される。収量：３２４ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５８分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
（ｄ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（モルホリニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（モルホリニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸アミド（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を４バールのＨ2雰囲気下で一夜撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量：９４ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３６分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
（ｅ）Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［モルホリニル］−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−（モルホリニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−５−アミノ−安息香酸アミド（９４ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｎ−（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６４ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＤＩＣ（３１μＬ、０．２０ミリモル）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）から６ｃと同様にして調製される。
収量：１０４ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．５０分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
（例１７２）
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７２】
0005808820.tif 000081
（ａ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（化合物８１ａ、２．０ｇ、６．５ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ピペリジンＨＣｌ塩（２．４５ｇ、１３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２９ミリモル）およびＭｅＣＮ（２５ｍＬ）から、加圧フラスコ中、８０℃で６ａと同様にして調製される。
収量：２．７８ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４７分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
（ｂ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（２．５ｇ、５．７ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。収量：２．３ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２５分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
（ｃ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（２．３ｇ、５．６ミリモル）、（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ、１．８５ｇ、５．６ミリモル）、ＤＩＣ（１，０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）から１ｅと同様にして調製される。
収量：３．２ｇ。Ｒf＝０．２６（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
（例１７３）
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７３】
0005808820.tif 000082
（ａ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（２．７３ｇ、３．８ミリモル）、６Ｍ  ＨＣｌ水（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を２時間撹拌し、濃縮し、副標題化合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ→ＤＣＭ／１０％ＥｔＯＨ＋数滴のＮＨ4ＯＨ）で精製する。収量：２．３ｇ。Ｒf＝０．２７（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９０：１０：１）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
（ｂ）Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２６ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＴＥＡ（６８μＬ、０．４９ミリモル）およびＴＨＦの混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）を添加し、これを一夜撹拌する。混合物を濃縮し、標題化合物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９６：４）で精製する。収量：８４ｍｇ。Ｒf＝０．２５（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
（例１７４）
Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（Ｎ−オキソ−ピリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７４】
0005808820.tif 000083
ピコリン酸−Ｎ−オキシド（１６ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（７０ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．１４ミリモル）、ＰＰＡ（０．２０ｍＬ、０．３４ミリモル）およびＤＣＭの混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製する。
収量：５０ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４０分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
（例１８５）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７５】
0005808820.tif 000084
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−４−メチアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド
副標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−クロロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−安息香酸アミド（化合物２０ｂ、１．６ｇ、４．２ミリモル）、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．００ｇ、５．３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７ミリモル）およびジオキサン（４０ｍＬ）から、還流下（一夜）で手順６ａと同様にして調製される。
収量：１．８０ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４６分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−４−メチアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（１．８ｇ、４．２ミリモル）、Ｒａ−Ｎｉ（５００ｍｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を３バールのＨ2雰囲気下で２４時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。
収量：１．７ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
（ｃ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
標題化合物は、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−４−メチアミノ−５−アミノ−安息香酸アミド（３．２ｇ、８．０ミリモル）、（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ、２．６９ｇ、８．０ミリモル）、ＤＩＣ（１．２５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）から１ｅと同様にして調製される。
収量：３．３ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４７分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
（例１８６）
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（１−メチル−シクロブチル）−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７６】
0005808820.tif 000085
（ａ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（化合物１８５、３．３ｇ、４．７ミリモル）、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および２−プロパノール（５ｍＬ）の混合物を一夜撹拌する。生じる沈殿物を、濾過して集め、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ水で洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過、濃縮する。
収量：２．４ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２２分（方法Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
（ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（１−メチル−シクロブチル）−カルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
１−メチル−シクロブチルカルボン酸（７．５ｍｇ、０．０６６ミリモル）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０６３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ミリモル）、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（３６ｍｇ、０．０６０ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を一夜撹拌し、そのままクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９６：４）で精製する。
収量：２７ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．２７５分（方法Ｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
（例２３１）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【化７７】
0005808820.tif 000086
（ａ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
標題化合物は、２−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−４−メチルアミノ−５−アミノ−安息香酸エチル（化合物５２ｂ、４．３１ｇ、１２．５ミリモル）、（２，４−ジクロロ−３−イソチオシアナト−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｂ、４．１６ｇ、１２．５ミリモル）、ＤＩＣ（２．１７ｍＬ、１５．４ミリモル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）から１ｅと同様にして調製される。収量：６．９ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４９分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
（ｂ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６．９５ｇ、１１ミリモル）とジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２６ｍＬ）との混合物を一夜撹拌する。次いで有機相を濃縮し、粗製の副標題化合物を次のステップでそのまま使用する。収量：６．４ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．１７分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
（ｃ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．８３ｇ、１０ミリモル）、５０％ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を室温で２．５時間撹拌する。混合物を、濃縮し、氷冷１２Ｍ  ＨＣｌ水（３９．５ｍＬ）に徐々に添加する。次いで、ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し（ｐＨ８まで）、生じる沈殿物を濾過して集め、乾燥する。
収量：４．０８ｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．９９５分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
（ｄ）２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２−フルオロイソ酪酸（１９１ｍｇ、１．８０ミリモル）、ＴＢＴＵ（５７８ｍｇ、１．８０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで、混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−｛２，６−ジクロロ−３−［アミノメチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９２９ｍｇ、１．８０ミリモル）に添加し、これを一夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製する。
収量：９４５ｍｇ。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
（ｅ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
２−｛２，６−ジクロロ−３−［（２−フルオロ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−６−［４−トリフルオロメチル−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１００ミリモル）、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミン（３３ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（８６μＬ、０．５０ミリモル）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物を２０分間撹拌する。この混合物を、３−クロロ−４−フルオロ−アニリン（０．２００ミリモル）に添加し、これを室温で一夜撹拌する。この混合物を、そのまま逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：３９ｍｇ。ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．６０７分（方法Ｆ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：７３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
表Ｉ中の以下の中間体は、表ＩＩ中の対応する例のための前駆体である（例えば、化合物１０ｃは、例１０の前駆体である）。中間体は、前記の手順と同様の反応順序で調製される（例えば、化合物１０ｃは、１０ｂから調製され、１０ｂは、１ｂ、１ｃおよび６ｂに記載の手順に従って１０ａから調製される）。
【０２４７】
【表４】
0005808820.tif 000087
【０２４８】
0005808820.tif 000088
【０２４９】
0005808820.tif 000089
【０２５０】
0005808820.tif 000090
【０２５１】
0005808820.tif 000091
【０２５２】
0005808820.tif 000092
【０２５３】
0005808820.tif 000093
【０２５４】
0005808820.tif 000094
【０２５５】
0005808820.tif 000095
【０２５６】
0005808820.tif 000096
【０２５７】
0005808820.tif 000097
【０２５８】
0005808820.tif 000098
【０２５９】
0005808820.tif 000099
【０２６０】
0005808820.tif 000100
【０２６１】
0005808820.tif 000101
【０２６２】
0005808820.tif 000102
【０２６３】
0005808820.tif 000103
【０２６４】
0005808820.tif 000104
【０２６５】
0005808820.tif 000105
【０２６６】
0005808820.tif 000106
【０２６７】
0005808820.tif 000107
【０２６８】
0005808820.tif 000108
【０２６９】
0005808820.tif 000109
【０２７０】
0005808820.tif 000110
【０２７１】
0005808820.tif 000111
【０２７２】
0005808820.tif 000112
【０２７３】
0005808820.tif 000113
【０２７４】
0005808820.tif 000114
【０２７５】
0005808820.tif 000115
【０２７６】
0005808820.tif 000116
【０２７７】
0005808820.tif 000117
【０２７８】
0005808820.tif 000118
【０２７９】
0005808820.tif 000119
【０２８０】
0005808820.tif 000120
【０２８１】
0005808820.tif 000121
【０２８２】
0005808820.tif 000122
【０２８３】
0005808820.tif 000123
【０２８４】
0005808820.tif 000124
【０２８５】
0005808820.tif 000125
【０２８６】
0005808820.tif 000126
【０２８７】
0005808820.tif 000127
【０２８８】
0005808820.tif 000128
【０２８９】
0005808820.tif 000129
【０２９０】
0005808820.tif 000130
【０２９１】
0005808820.tif 000131
【０２９２】
表ＩＩの以下の例は、前記の方法と同様にして調製される。
【表５】
0005808820.tif 000132
【０２９３】
0005808820.tif 000133
【０２９４】
0005808820.tif 000134
【０２９５】
0005808820.tif 000135
【０２９６】
0005808820.tif 000136
【０２９７】
0005808820.tif 000137
【０２９８】
0005808820.tif 000138
【０２９９】
0005808820.tif 000139
【０３００】
0005808820.tif 000140
【０３０１】
0005808820.tif 000141
【０３０２】
0005808820.tif 000142
【０３０３】
0005808820.tif 000143
【０３０４】
0005808820.tif 000144
【０３０５】
0005808820.tif 000145
【０３０６】
0005808820.tif 000146
【０３０７】
0005808820.tif 000147
【０３０８】
0005808820.tif 000148
【０３０９】
0005808820.tif 000149
【０３１０】
0005808820.tif 000150
【０３１１】
0005808820.tif 000151
【０３１２】
0005808820.tif 000152
【０３１３】
0005808820.tif 000153
【０３１４】
0005808820.tif 000154
【０３１５】
0005808820.tif 000155
【０３１６】
0005808820.tif 000156
【０３１７】
0005808820.tif 000157
【０３１８】
0005808820.tif 000158
【０３１９】
0005808820.tif 000159
【０３２０】
0005808820.tif 000160
【０３２１】
0005808820.tif 000161
【０３２２】
0005808820.tif 000162
【０３２３】
0005808820.tif 000163
【０３２４】
0005808820.tif 000164
【０３２５】
0005808820.tif 000165
【０３２６】
0005808820.tif 000166
【０３２７】
0005808820.tif 000167
【０３２８】
0005808820.tif 000168
【０３２９】
0005808820.tif 000169
【０３３０】
0005808820.tif 000170
【０３３１】
0005808820.tif 000171
【０３３２】
0005808820.tif 000172
【０３３３】
0005808820.tif 000173
【０３３４】
0005808820.tif 000174
【０３３５】
0005808820.tif 000175
【０３３６】
0005808820.tif 000176
【０３３７】
0005808820.tif 000177
【０３３８】
0005808820.tif 000178
【０３３９】
0005808820.tif 000179
【０３４０】
0005808820.tif 000180
【０３４１】
0005808820.tif 000181
【０３４２】
0005808820.tif 000182