(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
愛玩動物においてヒスタミン関連経路を阻害する方法であって、ヒスタミン放出に関連する疾患または障害を伴う愛玩動物に愛玩動物においてヒスタミン関連経路を阻害するのに有効な量のリポ酸を含む食物組成物を投与することを含み、その際、愛玩動物においてヒスタミン関連経路を阻害するリポ酸の有効量が少なくとも２５ｐｐｍである方法。
【請求項２】
有効量が少なくとも５０ｐｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量が少なくとも１００ｐｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有効量が１００ｐｐｍ〜６００ｐｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有効量が１００ｐｐｍ〜２００ｐｐｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
愛玩動物がイヌである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
愛玩動物がネコである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
有効量が愛玩動物において特発性膀胱炎または間質性膀胱炎を治療または予防するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも１５日間投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも３０日間投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも４５日間投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
リポ酸を含むペットフード組成物を１日１回投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
愛玩動物において特発性膀胱炎を処置する方法であって、特発性膀胱炎を伴う愛玩動物に有効量のリポ酸を含む食物組成物を投与することを含み、その際、リポ酸の有効量が少なくとも２５ｐｐｍである方法。
【請求項１４】
有効量が少なくとも５０ｐｐｍである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有効量が少なくとも１００ｐｐｍである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
有効量が１００ｐｐｍ〜６００ｐｐｍである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
有効量が１００ｐｐｍ〜２００ｐｐｍである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
愛玩動物がイヌである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
愛玩動物がネコである、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも１５日間投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも３０日間投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも４５日間投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
リポ酸を含むペットフード組成物を１日１回投与する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は、愛玩動物、たとえばネコ類においてヒスタミン関連経路を阻害する方法、および特発性膀胱炎または間質性膀胱炎を治療または予防する方法を包含する。本発明の方法は、愛玩動物、たとえばネコ類においてヒスタミン関連経路を阻害するのに有効な、および特発性膀胱炎または間質性膀胱炎を治療または予防するのに有効な量のリポ酸を含む。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  ヒスタミンおよびヒスタミン放出はヒトの女性の間質性膀胱炎の病因において役割を果たすと考えられる。ネコ特発性膀胱炎（ｆｅｌｉｎｅ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｃｙｓｔｉｔｉｓ）（ＦＩＣ）を伴うネコの最近の遺伝子転写体プロファイリングは、正常なネコまたは尿路感染症を伴うネコのプロファイルと比較して、ＦＩＣを伴うネコにおいてヒスタミン放出およびシグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現が増大することを指摘している。ヒスタミンはネコ特発性膀胱炎にも関与する可能性があると考えられる。リポ酸で処理したネコ細胞系または処理しない細胞系のパネルの同様な遺伝子転写体プロファイリングは、ＦＩＣにおいてアップレギュレートされる同じヒスタミンの放出／シグナル伝達経路における重要な遺伝子の発現をリポ酸が低下させることを指摘する。ネコにリポ酸を給餌することにより、ＦＩＣの症状を軽減し、または発症を予防することもできる。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]  本発明は、愛玩動物、たとえばネコ類またはイヌ類において特発性膀胱炎を治療または予防する方法であって、その必要がある愛玩動物に有効量の１種類以上の抗酸化剤、たとえばリポ酸を含む食物組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０００４】
[0004]  他の態様は、愛玩動物、たとえばネコ類またはイヌ類において間質性膀胱炎を治療または予防する方法であって、その必要がある愛玩動物に有効量の１種類以上の抗酸化剤、たとえばリポ酸を含む食物組成物を投与することを含む方法を包含する。
【０００５】
[0005]  これらのすべての方法において、抗酸化剤またはその混合物を動物の食事に投与することが望ましい。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
全般的記載
[0006]  本発明は、愛玩動物においてヒスタミン関連経路を阻害する方法であって、愛玩動物に愛玩動物においてヒスタミン関連経路を阻害するのに有効な量のリポ酸を含む食物組成物を投与することを含み、その際、愛玩動物においてヒスタミン関連経路を阻害するリポ酸の有効量が少なくとも約２５ｐｐｍである方法を包含する。
【０００７】
[0007]  特定の態様において、有効量は少なくとも約５０ｐｐｍである。
[0008]  特定の態様において、有効量は少なくとも約１００ｐｐｍである。
[0009]  特定の態様において、有効量は約１００ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍである。
【０００８】
[0010]  特定の態様において、有効量は約１００ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍである。
[0011]  特定の態様において、愛玩動物はイヌである。
[0012]  特定の態様において、愛玩動物はネコである。
【０００９】
[0013]  特定の態様において、有効量は愛玩動物において特発性膀胱炎または間質性膀胱炎を治療または予防するのに有効である。
[0014]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも１５日間投与する。
【００１０】
[0015]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも３０日間投与する。
[0016]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも４５日間投与する。
【００１１】
[0017]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を１日１回投与する。
[00018]  他の態様において、本発明は、愛玩動物において特発性膀胱炎または間質性膀胱炎を処置する方法であって、その必要がある愛玩動物に有効量のリポ酸を含む食物組成物を投与することを含み、その際、リポ酸の有効量が少なくとも約２５ｐｐｍである方法を包含する。
【００１２】
[0019]  特定の態様において、有効量は少なくとも約５０ｐｐｍである。
[0020]  特定の態様において、有効量は少なくとも約１００ｐｐｍである。
[0021]  特定の態様において、有効量は約１００ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍである。
【００１３】
[0022]  特定の態様において、有効量は約１００ｐｐｍ〜約２００ｐｐｍである。
[0023]  特定の態様において、愛玩動物はイヌである。
[0024]  特定の態様において、愛玩動物はネコである。
【００１４】
[0025]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも１５日間投与する。
[0026]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも３０日間投与する。
【００１５】
[0027]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を少なくとも４５日間投与する。
[0028]  特定の態様において、リポ酸を含むペットフード組成物を１日１回投与する。
【００１６】
[0029]  成体の愛玩用ペット、たとえばイヌ類およびネコ類に与える食事は、その年齢の動物に与える標準的な普通食である。下記は１〜６歳のイヌ類のための典型的な食事である：
【００１７】
【表１】
0005791515.tif 000002
【００１８】
[0030]  本発明者らは意外にも、１種類以上の抗酸化剤、たとえばリポ酸を動物の食物に添加することが、愛玩動物、たとえばイヌおよびネコにおいて、ヒスタミン関連経路を阻害するのに有用であることも見出した。本明細書中で用いる用語“ヒスタミン関連経路を阻害する”は、愛玩動物が放出するヒスタミンが減少し、これによってヒスタミン放出に関連する障害を治療または予防する能力を表わす。したがって、抗酸化剤、たとえばリポ酸を含有するペットフードを食べている愛玩動物、たとえばイヌは、ヒスタミン関連経路（たとえば遺伝子ネットワーク）が阻害され、このため抗酸化剤を摂取していない動物よりヒスタミン放出に関連する疾患および障害、たとえば特発性膀胱炎または間質性膀胱炎に対する感受性がより低下し、ヒスタミン放出に関連する疾患または障害をより速やかに克服するであろう。
【００１９】
[0031]  これを達成する食事の成分は、抗酸化剤またはその混合物である。抗酸化剤は、フリーラジカルを消滅させる物質である。そのような物質の例には、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）、柑橘類果肉、ブドウ搾りかす、トマト搾りかす、ニンジンおよびホウレンソウなどの食物（すべて、好ましくは乾燥したもの）、ならびに他の多様な物質、たとえばベータ−カロテン、セレン、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、ルテイン、トコトリエノール類、ダイズイソフラボン類、Ｓ−アデノシルメチオニン、グルタチオン、タウリン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、アルファ−リポ酸、Ｌ−カルニチンなどが含まれる。ビタミンＥはトコフェロールまたはトコフェロール混合物、およびその多様な誘導体、たとえばエステル、たとえばビタミンＥ酢酸、コハク酸、パルミチン酸などとして投与できる。アルファ形が好ましいが、ベータ、ガンマおよびデルタ形が含有されていてもよい。Ｄ形が好ましいが、ラセミ混合物も許容される。これらの形態および誘導体は、ペットが摂取した後、ビタミンＥ様の活性で機能するであろう。ビタミンＣはこの食事にアスコルビン酸およびその多様な誘導体、たとえばリン酸カルシウム塩、コレステリル塩、２−モノホスフェートなどとして投与でき、これらはペットが摂取した後にビタミンＣ様の活性で機能するであろう。それらは、液体、半固体、固体および熱安定形態など、いかなる形態であってもよい。アルファ−リポ酸は、この食事にアルファ−リポ酸として、またはそのリポエート誘導体（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，６２１，１１７の場合のような）、ラセミ混合物、塩類、エステルもしくはアミドとして投与できる。Ｌ−カルニチンを食事に投与でき、カルニチンの多様な誘導体、たとえば塩類、たとえば塩酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩、ならびにアセチル化カルニチンなどを使用できる。
【００２０】
[0032]  食事に投与する量−すべて食事に対するｗｔ％（乾燥物質基準）として−は、遊離物質として測定される有効物質自体として計算される。最大使用量は毒性をもたらすべきでない。
【００２１】
[0033]  少なくとも約１００ｐｐｍまたは少なくとも約１５０ｐｐｍのビタミンＥを使用できる。特定の態様においては、約５００〜約１，０００ｐｐｍの範囲を使用できる。必ずしもそうではないが、約２，０００ｐｐｍまたは約１，５００ｐｐｍの最大量を一般に超えない。
【００２２】
[0034]  ビタミンＣに関しては、少なくとも約５０ｐｐｍ、望ましくは少なくとも約７５ｐｐｍ、より望ましくは少なくとも約１００ｐｐｍを使用する。無毒性である最大量を使用できる。
【００２３】
[0035]  アルファ-リポ酸の量は、少なくとも約２５ｐｐｍ、望ましくは少なくとも約５０ｐｐｍ、より望ましくは約１００ｐｐｍから変更できる。種々の態様において、イヌに投与できるリポ酸の範囲は約１５０ｐｐｍ〜約４５００ｐｐｍである。種々の態様において、ネコに投与できるリポ酸の範囲は約６５ｐｐｍ〜約２６００ｐｐｍである。最大量は約１００ｐｐｍからペットに対して無毒性のままである量まで変更できる。特定の態様において、範囲は約１００ｐｐｍから約２００ｐｐｍまでである。
【００２４】
[0036]  Ｌ−カルニチンについては、イヌ類には約５０ｐｐｍ、望ましくは約２００ｐｐｍ、より望ましくは約３００ｐｐｍが有用な最小量である。ネコ類には、これよりわずかに高い最小量のＬ−カルニチン、たとえば約１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、および５００ｐｐｍを使用できる。無毒性最大量、たとえば約５，０００ｐｐｍ未満を使用できる。イヌ類には、これより低い量、たとえば約５，０００ｐｐｍ未満を使用できる。イヌ類には、好ましい範囲は約２００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍである。ネコ類には、好ましい範囲は約４００ｐｐｍ〜約６００ｐｐｍである。
【００２５】
[0037]  ベータ-カロテンは約１〜１５ｐｐｍで使用できる。
[0038]  セレンは約０．１から約５ｐｐｍまでで使用できる。
[0039]  ルテイン：少なくとも約５ｐｐｍを使用できる。
【００２６】
[0040]  トコトリエノール類：少なくとも約２５ｐｐｍを使用できる。
[0041]  コエンザイムＱ１０：少なくとも約２５ｐｐｍを使用できる。
[0042]  Ｓ−アデノシルメチオニン：少なくとも約５０ｐｐｍを使用できる。
【００２７】
[0043]  タウリン：少なくとも約１０００ｐｐｍを使用できる。
[0044]  ダイズイソフラボン類：少なくとも約２５ｐｐｍを使用できる。
[0045]  Ｎ−アセチルシステイン：少なくとも約５０ｐｐｍを使用できる。
【００２８】
[0046]  グルタチオン：少なくとも約５０ｐｐｍを使用できる。
[0047]  イチョウ：少なくとも５０ｐｐｍの抽出物を使用できる。
[0048]  以下は、ＯＲＡＣ（Ｏｘｙｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ  ａｂｓｏｒｂｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ、酸素ラジカル吸収能）含量の高い原料成分である：ホウレンソウ搾りかす、トマト搾りかす、柑橘類果肉、ブドウ搾りかす、ニンジン顆粒、ブロッコリ、緑茶、イチョウ、およびトウモロコシグルテンミール。食事に１％の含有率（トウモロコシのように低ＯＲＡＣ成分については合計５％の置換）として添加した場合、それらは食事全体のＯＲＡＣ含量を増大させ、これらの成分を含有する食事を食べた動物の血漿のＯＲＡＣ含量を増大させた。好ましくは、乾燥物質のグラム当たりＯＲＡＣ含量＞２５．ｍｕ．ｍｏｌｅをもついずれかのＴｒｏｌｏｘ均等成分を、１％で他の４種類の１％成分と組み合わせて合計５％を食事に添加すれば使用できる。
【実施例】
【００２９】
実施例１
[0049]  リポ酸がネコ特発性膀胱炎においてアップレギュレートされる同じヒスタミン放出およびシグナル伝達経路（遺伝子ネットワーク）をダウンレギュレートすることは予想外の所見であった。ネコの食事へのリポ酸の添加は、ＦＩＣを治療および／または予防することができる。
【００３０】
[0050]  ネコ特発性膀胱炎を伴うネコ（ｘ）、尿路感染症を伴うネコ、または正常なネコから、全血試料をＰＡＸｇｅｎｅチューブに採集した。全血試料からＰＡＸｇｅｎｅ  ＲＮＡ単離キットを用いて全ＲＮＡを単離した。すべての測定をＨｉｌｌのｆｅｌｉｎｅ−２  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子チップにより行なった。統計分析のために、すべての測定値をＲＭＡで正規化した。すべての分析をＰａｒｔｅｋにより実施した。正常なネコとネコ特発性膀胱炎または尿路感染症のいずれかを伴うネコとの間で差次発現する遺伝子についてＡＮＯＶＡ  ｔ−検定を実施した。
【００３１】
[0051]  正常なネコとネコ特発性膀胱炎を伴うネコとの間、および正常なネコと尿路感染症（ｕｒｉｎａｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）（ＵＴＩ）を伴うネコとの間で差次発現する遺伝子を分析した。グループ間でｐ値＜０．０５の数値を伴う少なくとも２０％の平均変化を示した遺伝子を選択した。この遺伝子リストをＧｅｎｅＧｏ分析プログラムにアップロードし、その際ＦＩＣにより変化した５２９がこのプログラムにより認識され、ＵＴＩにより変化した６０８が認識された。
【００３２】
[0052]  各遺伝子セットを、特定の経路または遺伝子ネットワークの強化について分析した。このプログラムの薬物標的ネットワーク関数下で、多数のヒスタミン放出およびシグナル伝達経路がＦＩＣにより影響されるが、ＵＴＩによっては影響されないことが確認された。
【００３３】
[0053]  ヒスタミンシグナル伝達経路がＦＩＣにおいてアップレギュレートされた。
【００３４】
【表２】
0005791515.tif 000003
【００３５】
[0054]  ヒスタミン放出の引き金を引くＩｇＥシグナル伝達経路がＦＩＣにおいてアップレギュレートされる。
【００３６】
【表３】
0005791515.tif 000004
【００３７】
実施例２
[0055]  リポ酸で処理した４つのネコ細胞系からの遺伝子発現データを分析した。リポ酸で処理した４つの細胞系または処理しないものをすべて対ｔ−検定により分析し、０．０５未満の統計的有意性を示したすべての遺伝子を強化度分析のためにＧｅｎｅＧｏにアップロードした。前記に挙げたネットワークにおける重要な遺伝子が、リポ酸によりダウンレギュレートされた。
【００３８】
【表４】
0005791515.tif 000005
【００３９】
【表５−１】
0005791515.tif 000006
【００４０】
【表５−２】
0005791515.tif 000007
【００４１】
[0056]  本発明の具体的態様に基づいて、意外にもリポ酸はヒスタミンの放出および生物学的機能を導く経路の下流活性化を遮断しうることが見出された。したがって、リポ酸はネコ特発性膀胱炎の治療および／または予防に有用となる可能性がある。
【００４２】
[0057]  本発明の範囲は実施例に開示した特定の態様により限定されるべきでない；実施例は本発明の幾つかの観点の説明のためのものであり、機能的に均等ないずれの態様も本発明の範囲に含まれる。実際に、本明細書に提示および記載したもののほか本発明の多様な改変が当業者に明らかであろう；それらは特許請求の範囲に含まれるものとする。
【００４３】
[0058]  引用したいずれの文献についてもその開示内容全体を本明細書に援用する。