(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化７２】
0005667182.tif 000074
｛式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はＣ１−６−アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｑは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝のいずれかを表わし；
Ｒ４は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化７３】
0005667182.tif 000075
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｘ又はＹの一方のみが、窒素原子であり得；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はＣ１−６−アルキルである］で示される基である｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される、式（ＩＡ）：
【化７４】
0005667182.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はＣ１−６−アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｘ及びＹは、独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｘ又はＹの一方のみが、窒素原子であり得；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はＣ１−６−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｘ及びＹが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、請求項２記載の式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンである、
請求項３記載の式（ＩＡ）で示される化合物。
【請求項５】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される、式（ＩＢ）：
【化７５】
0005667182.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はＣ１−６−アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｘ及びＹは、独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｘ又はＹの一方のみが、窒素原子であり得；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はＣ１−６−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｘ及びＹが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、請求項５記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項７】
化合物が、下記：
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
４−［４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンである、
請求項６記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項５記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項９】
化合物が、下記：
４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−メチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−エチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンである、
請求項８記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ｘが、−Ｎ＝であり、Ｙが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、請求項５記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１１】
化合物が、下記：
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、又は
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−（２−メトキシ−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである、
請求項１０記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｎ＝であり、Ｙが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１がＣ１−６−アルキルである、請求項５記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１３】
化合物が、下記：
２−メチル−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−エチル−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、又は
２−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである、
請求項１２記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−ＣＨ＝であり、Ｙが、−Ｎ＝であり、そしてＲ１が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項５記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１５】
化合物が、６−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンである、請求項１４記載の式（ＩＢ）で示される化合物。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される、式（ＩＣ）：
【化７６】
0005667182.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はＣ１−６−アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｚは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はＣ１−６−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｚが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、請求項１６記載の式（ＩＣ）で示される化合物。
【請求項１８】
化合物が、６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オールである、請求項１７記載の式（ＩＣ）で示される化合物。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される、式（ＩＤ）：
【化７７】
0005667182.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシを表わし；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はＣ１−６−アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｚは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はＣ１−６−アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｚが、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１が、ハロゲンである、請求項１９記載の式（ＩＤ）で示される化合物。
【請求項２１】
化合物が、下記：
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オール、又は
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンである、請求項２０記載の式（ＩＤ）で示される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（ＩＶ）：
【化７８】
0005667182.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＱは、請求項１に定義されたとおりの意味を有する］で示される化合物を、下記式：
【化７９】
0005667182.tif 000081
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されたとおりの意味を有し、Ａは、ハロゲン、トリフルロメタンスルホニルオキシ（ＯＳＯ２ＣＦ３）、トリメチルスタンニル、トリブチルスタンニル、又は−Ｂ（ＯＲａ）２であり、ここで、Ｒａは、水素、Ｃ１−６−アルキルであり得るか、又は、両方のＲａ基は、結合して一緒に５〜６員（ジオキソラン又はジオキサン）環を形成し得るかのいずれかであり；Ｇは、水素、又はトリメチルシリルオキシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）もしくはアリルであり；Ｈａｌは、塩素又はフッ素であり、上記式がＨａｌを有するとき、Ｈａｌは式（ＩＶ）の化合物との反応の後、加水分解又はアルコール分解によりＧＯ−基へ変換される］で示される保護化合物と反応させること、そして得られた化合物を脱保護すること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
式（ＩＸ）：
【化８２】
0005667182.tif 000082
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に定義されたとおりの意味を有し、そしてＨａｌは、ハロゲンである］で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化８３】
0005667182.tif 000083
［式中、Ｒ１及びＱは、請求項１に定義されたとおりの意味を有し、そして、Ｇ３は、水素又はトリアルキルシリルである］で示される化合物と反応させること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病、パーキンソン病、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、脆弱Ｘ症候群、自閉症、嗜癖（薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、癌及び過活動膀胱から選択される、急性及び／又は慢性神経障害の治療及び予防のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の１種以上の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項２５】
アルツハイマー病、パーキンソン病、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、脆弱Ｘ症候群、自閉症、嗜癖（薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、癌及び過活動膀胱の治療又は予防における使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
アルツハイマー病、パーキンソン病、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、脆弱Ｘ症候群、自閉症、嗜癖（薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、癌及び過活動膀胱の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２７】
脆弱Ｘ症候群、鬱病、パーキンソン病、及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項２６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005667182.tif 000002
｛式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｑは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝のいずれかを表わし；
Ｒ４は、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化２】
0005667182.tif 000003
［式中、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｘ又はＹの一方のみが、窒素原子であり得；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又は低級アルキルである］で示される基である｝で示されるイミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）で示される化合物が代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出されている。式（Ｉ）で示される化合物は、有用な治療特性を有することによって区別される。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の治療又は予防において使用することができる。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンによって送出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００４】
グルタミン酸は、脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独自の役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主要なグループに分けられる。第１の主要なグループ、すなわちイオンチャネル型受容体は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要なグループに属し、更にＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００５】
現在、これらｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが公知であり、これらの一部はサブタイプまでも有している。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性にしたがって、これらの８つの受容体は３つのサブグループに細分することができる：
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、
ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループIIに属し、そして
ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループIIIに属する。
【０００６】
第１グループに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害のような急性及び／又は慢性神経障害、ならびに慢性及び急性疼痛の治療又は予防のために使用することができる。
【０００７】
これに関連して他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する制限された脳機能、脳への血液供給低下、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖である。更に処置可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤に起因するパーキンソン症、ならびに、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン嗜癖、不安症、嘔吐、ジスキネア、及び鬱病のようなグルタミン酸欠損機能に至る病状である。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５が全部又は一部介在する障害は、例えば、アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程；統合失調症及び不安症のような精神疾患、鬱病、疼痛及び薬物依存症である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【０００９】
更に、Expert Opin. Ther. Patents (2008), 18(2)には、脆弱Ｘ症候群のような特異的遺伝的背景のせいでｍＧｌｕＲ５の活性が悪化している状況における、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの処置について記載している。脆弱Ｘの患者は、認知障害、自閉症スペクトラム障害、攻撃性、発作、不安症、強迫性障害、過剰な触覚感度、下痢、及び感覚興奮性亢進を患っている。嗜癖（薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、癌及び過活動膀胱の処置における利点についても本明細書中に記載されている。ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストはまた、例えば自閉症のような上昇したグルタミン酸トーヌスが存在する状況においても、役立つ（Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 32, 2008, 911及びWO2008/066750）。
【００１０】
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、脆弱Ｘ、鬱病、パーキンソン病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの処置のために特に有用である。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、薬学的に活性な物質としての上記の化合物及びそれらの製造に関する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物について先で概説したような一般的手順にしたがって、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法にも関する。
【００１３】
さらに、本発明はまた、例えば急性及び／又は慢性神経障害、特にアルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、薬物依存症、脆弱Ｘ症候群、自閉症、嗜癖（薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、癌及び過活動膀胱のようなｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の治療及び予防のための、本発明の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬にも関する。
【００１４】
本発明はまた、先に概説したｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の治療及び予防用の医薬の製造のための、本発明による化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用にも関する。
【００１５】
本明細書で使用する一般的用語の下記の定義は、当該用語が単独で又は組み合されて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１６】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」とは、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１７】
用語「低級アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（ここで、アルキルは、先に定義されたとおりである）、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。
【００１８】
用語「低級アルコキシアルキル」とは、Ｏ−原子が更に低級アルキル基に結合している、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。
【００１９】
用語「低級ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。
【００２０】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２１】
用語「薬学的に許容しうる塩」とは、無機酸又は有機の酸又は塩基から誘導された任意の塩を指す。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性形態もまた本発明によって包含され、例えばＲ４について、Ｒ５及びＲ６が水素の場合、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：
【化３】
0005667182.tif 000004
で示される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）：
【化４】
0005667182.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表わし；
Ｒ２は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又は低級アルコキシアルキルを表わし；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表わし；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立に、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、Ｘ又はＹの一方のみが、窒素原子であり得；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＯ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、そしてここで、
ｍ＝０〜３、ならびに
Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又は低級アルキルである］で示される下位構造、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、式（ＩＡ）［式中、Ｘ及びＹは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、ハロゲンである］の化合物、例えば下記化合物：
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンである。
【００２５】
更なる実施態様は、式（ＩＢ）［式中、Ｘ及びＹは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、ハロゲンである］の化合物、例えば下記化合物：
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
４−［４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンである。
【００２６】
更なる実施態様は、式（ＩＢ）［式中、Ｘ及びＹは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、低級アルキルである］の化合物、例えば下記化合物：
４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−メチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−エチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、又は
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンである。
【００２７】
更なる実施態様は、式（ＩＢ）［式中、Ｘは、−Ｎ＝であり、Ｙは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、ハロゲンである］の化合物、例えば、下記化合物：
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、又は
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−（２−メトキシ−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【００２８】
更なる実施態様は、式（ＩＢ）［式中、Ｘは、−Ｎ＝であり、Ｙは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、低級アルキルである］の化合物、例えば、下記化合物：
２−メチル−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
５−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−エチル−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、又は
２−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである。
【００２９】
更なる実施態様は、式（ＩＢ）［式中、Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｙは、−Ｎ＝であり、そしてＲ１は、低級アルキルである］の化合物、例えば、下記化合物：
６−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンである。
【００３０】
更なる実施態様は、式（ＩＣ）［式中、Ｚは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、ハロゲンである］の化合物、例えば、下記化合物：
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オールである。
【００３１】
更なる実施態様は、式（ＩＤ）［式中、Ｚは、−ＣＨ＝であり、そしてＲ１は、ハロゲンである］の化合物、例えば、下記化合物：
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オール、又は
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンである。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）  式（ＩＶ）：
【化５】
0005667182.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＱは、先に定義されたとおりの意味を有する］で示される化合物を、下記式：
【化６】
0005667182.tif 000007
［式中、Ａは、ハロゲン又はトリフルロメタンスルホニルオキシ（ＯＳＯ２ＣＦ３）、トリメチルスタンニル、トリブチルスタンニル、又は−Ｂ（ＯＲａ）２であり、ここで、Ｒａは、水素、低級アルキルであり得るか、又は、両方のＲａ基は、結合して一緒に５〜６員（ジオキソラン又はジオキサン）環を形成し得るかのいずれかであり；Ｇは、水素、又はトリメチルシリルオキシメチル（ＳＥＭ）もしくはメトキシメチル（ＭＯＭ）もしくはアリルなどのような適切なＯ−保護基であり；Ｈａｌは、好ましくは、塩素又はフッ素であり、これらは公知の手順（例えば、加水分解、アルコール分解など）によりＧＯ−基へ変換され得；Ｇは、水素、又はtert−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロール環（例えば２，５−ジメチルピロール）、ベンジル、ベンゾイル、アセチル、フタルイミドのような適切なＮ−保護基である］で示される保護化合物と反応させること、そして得られた化合物を脱保護すること、或いは、
（ｂ）  式（ＶＩＩ）：
【化７】
0005667182.tif 000008
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりの意味を有し、そしてＧ３は、水素又はトリアルキルシリル−である］で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
0005667182.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ａ及びＱは、先に定義されたとおりの意味を有する］で示される化合物と反応させること、或いは、
（ｃ）  式（ＩＸ）：
【化９】
0005667182.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりの意味を有し、そしてＨａｌは、ハロゲン、好ましくは、臭素又はヨウ素である］で示される化合物を、式（Ｘ）：
【化１０】
0005667182.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｇ３及びＱは、先に定義されたとおりの意味を有する］で示される化合物と反応させること、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法により調製することができる。
【００３３】
更に、式（ＩＸ）：
【化１１】
0005667182.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりの意味を有し、そしてＨａｌは、ハロゲンである］で示される化合物は、下記の手順により合成することができる：
ｉ）  （Ｖ）又は（ＶＩ）で示される化合物を、式（Ｘ）で示される化合物と反応させることにより、式（ＸＩ）で示される化合物を生成し；
【化１２】
0005667182.tif 000013
次に（ＸＩ）で示される化合物を、ハロゲン化により、式（ＸＩＩ）で示される化合物に変換し、これを式（ＩＸ）で示される化合物に選択的に変換することができる；
【化１３】
0005667182.tif 000014
ii）  別の手順を使用して、式（Ｖ）で示される化合物を、式（ＸＩＶ）［式中、Ａは、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素である］で示される化合物と反応させることにより、式（ＩＸ）で示される化合物に直接変換することができる；
【化１４】
0005667182.tif 000015
iii）  最後に、式（Ｉ）［式中、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は、水素ではない］の化合物を得るために、アルキル化剤（アルキルハライド、アルキルトリフラート、ジアルキル硫酸など）を用いて、上記の中間体［ここで、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７は、水素である］のいずれかのアルキル化により、また式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体公知の方法に従って、かつ塩に変換される化合物の性質を考慮して、容易に製造され得る。無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸もしくはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などは、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の生成に適切である。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の生成に適切である。
【００３５】
既に上述したように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、例えば急性及び／又は慢性神経障害、認知障害及び記憶障害ならびに急性及び慢性疼痛のようなｍＧｌｕＲ５受容体介在障害の治療又は予防に使用することができる。治療可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、老年性認知症、パーキンソン病、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、統合失調症、不安症、鬱病、疼痛、薬物依存症、脆弱Ｘ症候群、自閉症、嗜癖（薬物、オピオイド、ニコチン及びアルコール）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、癌及び過活動膀胱である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、脆弱Ｘ、鬱病、パーキンソン病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの処置において特に有用である。
【００３７】
化合物の薬理学的活性は、次の方法を使用して試験した：
【００３８】
結合実験では、ヒトｍＧｌｕ ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、E.-J. Schlaeger及びK. Christensen （Cytotechnology 1998, 15, 1-13）に記載された手順を使用して、ＥＢＮＡ細胞内に一過性にトランスフェクトした。機能アッセイでは、［Ｃａ２＋］ｉ測定を、先に記載されている（Porter et al., Br J. Pharmacol 1999, 128, 13-20）ように、主としてＨＥＫ−２９３細胞中に安定的に発現した組換えヒトｍＧｌｕ ５ａ受容体に対して実施した。細胞は、Ｆｌｕｏ ４−ＡＭ（Molecular Probesより購入、最終濃度２μM）を使用して色素をロードした。［Ｃａ２＋］ｉ測定は、蛍光イメージングプレートリーダ（FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を使用して実施した。アンタゴニスト評価は、試験化合物による５分間のプレインキュベーションと、続くアゴニストの準最大の添加により実施した。
【００３９】
阻害（アンタゴニスト）曲線は、４パラメータ論理式と適合し、ＩＣ５０が得られ、また、反復非線形曲線適合ソフトウェア（Xcel fit）を使用してＨｉｌｌ係数を得た。
【００４０】
試験した化合物のＫｉ値が得られる。Ｋｉ値は、次の式によって定義される：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋Ｌ／Ｋｄ
［式中、ＩＣ５０値は、競合放射性リガンド（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を引き起こす試験化合物の濃度である。［Ｌ］は、結合実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、そして放射性リガンドのＫｄ値は、調製した膜の各バッチについて経験的に決定される］。
【００４１】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。先に記載したアッセイで測定したような式（Ｉ）の化合物の活性は、Ｋｉ＜１０００nMの範囲である。
【００４２】
【表１】
0005667182.tif 000016
【００４３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである；しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【００４５】
更に、製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００４６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合される。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人の場合の１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
【００４７】
本発明を更に明確にするために以下の実施例が提供されている：
【００４８】
実施例１
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化１５】
0005667182.tif 000017
【００４９】
ａ）  ２−クロロ−４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン（１２０mg、０．３６６mmol）を、tert−ブタノール６mlに溶解した。ＫＯＨ ５０％溶液（２ml、２６．７mmol）を加え、混合物を７２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、３７％ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨを７に調整し、水相を酢酸エチル４０mlで２回抽出した。有機相をブライン１０で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物（１０４mg、０．３３６mmol、９２％）を結晶質の明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１、３１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５０】
ｂ）  ２−クロロ−４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン：
ＤＭＦ ５ml中の４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール４００mg（１．８５mmol）及び２−クロロ−４−フルオロピリジン１．１２ml（１．４６ｇ、１１．１mmol）の溶液に、炭酸セシウム１．２ｇ（３．６９mmol）を加えた。混合物を１００℃に４時間加熱し、放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル２０mlに取り、有機相を水２０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。チャコールでの処理の後、溶液を濾過し、濃縮して、標記化合物５３１mg（１．６２mmol、８８％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．１、３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５１】
ｃ）  ４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール：
ＤＭＦ ７ml中の５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS:[73746-45-9]）５００mg（２．４０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１８mg（０．１７mmol）及びトリエチルアミン０．６７ml（４．８１mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次に３−クロロ−１−エチニル−ベンゼン０．５２ml（５７５mg、４．０９mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）１３．７mg（０．０７２mmol）を加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレンの最小容量に溶解し、シリカゲル２０ｇのクロマトグラフィー（勾配  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５→ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物４３０mg（８３％）を橙色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１７．２、２１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
実施例２
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化１６】
0005667182.tif 000018
ＤＭＥ ６ml中の４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン８５mg（０．２７４mmol）の溶液に、炭酸カリウム７６mg（０．５５mmol）及びヨウ化メチル０．０３４ml（０．５５mol）を加えた。懸濁液を室温で３０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル２０mlで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、標記化合物５３mg（０．１６３mmol、６０％）を結晶質の黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２、３２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５３】
実施例３
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化１７】
0005667182.tif 000019
標記化合物（橙色のガム状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．３、３４０．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２の一般的方法に従って、ＤＭＥの代わりにアセトン中の４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化エチルから調製した。
【００５４】
実施例４
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化１８】
0005667182.tif 000020
標記化合物（橙色のガム状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２、３５６．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ヨードエタノールから調製した。
【００５５】
実施例５
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化１９】
0005667182.tif 000021
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１、３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
【００５６】
実施例６
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２０】
0005667182.tif 000022
【００５７】
ａ）  標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２、３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の２−クロロ−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジンの、５０％ＫＯＨでの処理により調製した。
【００５８】
ｂ）  ２−クロロ−４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２、３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（CAS: [802905-83-5]）及び２−クロロ−４−フルオロピリジンから調製した。
【００５９】
実施例７
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２１】
0005667182.tif 000023
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２、３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２の一般的方法に従って、４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから調製した。
【００６０】
実施例８
４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２２】
0005667182.tif 000024
【００６１】
ａ）  標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９０．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の２−クロロ−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン及びＫＯＨから調製した。
【００６２】
ｂ）  ２−クロロ−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン：
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．２、３１０．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−１Ｈ−イミダゾール及び２−クロロ−４−フルオロピリジンから調製した。
【００６３】
ｃ）  ２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−１Ｈ−イミダゾール：
標記化合物（橙色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９７．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｃの一般的方法に従って、５−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【００６４】
実施例９
１−メチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２３】
0005667182.tif 000025
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから調製した。
【００６５】
実施例１０
１−エチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２４】
0005667182.tif 000026
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化エチルから調製した。
【００６６】
実施例１１
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２５】
0005667182.tif 000027
標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ヨードエタノールから調製した。
【００６７】
実施例１２
１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２６】
0005667182.tif 000028
標記化合物（無色の樹脂、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
【００６８】
実施例１３
［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル：
【化２７】
0005667182.tif 000029
標記化合物（褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びブロモ酢酸エチルから調製した。
【００６９】
実施例１４
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オール：
【化２８】
0005667182.tif 000030
【００７０】
ａ）  標記化合物（明黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．１、３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−フルオロ−ピリジン及びＫＯＨから調製した。
【００７１】
ｂ）  ２−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−６−フルオロ−ピリジン：
標記化合物（オフホワイトの結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１、３１４．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２，６−ジフルオロピリジンから調製した。
【００７２】
実施例１５
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化２９】
0005667182.tif 000031
標記化合物（オフホワイトの結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２、３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋））は、実施例３の一般的方法に従って、６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オール及びヨウ化メチルから調製し、Ｏ−アルキル化生成物と共に生成したものから、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：  ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって標記化合物を分離した。
【００７３】
実施例１６
６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピラジン−２−オン：
【化３０】
0005667182.tif 000032
【００７４】
ａ）  塩化メチレン５ml中の２−アリルオキシ−６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチルイミダゾール−１−イル］−ピラジン７５mg（０．２１４mmol）の溶液を、アルゴンで脱気した。次にフェニルシラン０．０５２ml（０．４２８mmol）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム２．５mg（０．００２mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に水（１ml）を加え、混合物を５分間激しく撹拌し、塩化メチレン１０mlで希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体をベンゼンでトリチュレートして、不純物（トリフェニルホスフィンオキシド）を取り除き、濾過し、乾燥させて、標記化合物３０mg（０．０９７mmol、４５％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．１、３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
ｂ）  ２−アリルオキシ−６−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．２、３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール及び２−アリルオキシ−６−クロロ−ピラジン（CAS: [107466-49-9]）から調製した。
【００７６】
実施例１７
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オール：
【化３１】
0005667182.tif 000033
【００７７】
ａ）  標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．２、３１３．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の２−フルオロ−６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン及びＫＯＨから調製した。
【００７８】
ｂ）  ２−フルオロ−６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン：
標記化合物（オフホワイトの結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．２、３１５．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン及び２，６−ジフルオロピリジンから調製した。
【００７９】
実施例１８
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化３２】
0005667182.tif 000034
標記化合物（黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２、３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋））は、実施例２の一般的方法に従って、６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリジン−２−オール及びヨウ化メチルから調製し、Ｏ−アルキル化生成物と共に生成したものから、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：  ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって標記化合物を分離した。
【００８０】
実施例１９
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピラジン−２−オン：
【化３３】
0005667182.tif 000035
【００８１】
ａ）  標記化合物（オフホワイトの結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．０、３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、２−アリルオキシ−６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジンから調製した。
【００８２】
ｂ）  ２−アリルオキシ−６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピラジン：
標記化合物（明黄色の粘性油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２、３５４．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（CAS: [802905-83-5]）及び２−アリルオキシ−６−クロロ−ピラジン（CAS: [107466-49-9]）から調製した。
【００８３】
実施例２０
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラジン−２−オン：
【化３４】
0005667182.tif 000036
標記化合物（黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．１、３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋））は、実施例３の一般的方法に従って、６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピラジン−２−オン及びヨウ化メチルから調製し、Ｏ−アルキル化生成物と共に生成したものから、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：  ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５：５）によって標記化合物を分離した。
【００８４】
実施例２１
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化３５】
0005667182.tif 000037
【００８５】
ａ）  ＤＭＦ ３ml中の二塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム８mgの溶液を、アルゴンで脱気した。次に５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５２mg（０．１６５mmol）、トリフェニルホスフィン１mg（０．０３mmol）、トリエチルアミン０．０４６ml（０．３３mmol）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。次にヨウ化銅（Ｉ）１mg（０．００５mmol）及び１−クロロ−３−エチニル−ベンゼン０．０４２ml（０．３３mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固し、酢酸エチル５mlに取った。次にシリカゲルおよそ１ｇを加え、懸濁液を蒸発乾固した。吸着された生成物を含有しているシリカゲルを２０ｇフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填した。生成物を酢酸エチルで溶離した。純粋な画分を濃縮して、標記化合物３６mg（０．１１１mmol、６７％）を明黄色の結晶固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２、３２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８６】
ｂ）  ５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
乾燥ＴＨＦ １７ml中の５−（４，５−ジヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２４０mg（０．５４３mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６M 溶液０．４１ml（０．６５mmol）を加えた。混合物を５分間撹拌し，メタノール０．５mlの添加によりクエンチし、−７８℃で更に１０分間撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液２mlを加え、混合物を室温に温まるにまかせた。酢酸エチル／水での標準処理の後、粗物質を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンの９０：１０の混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５３mg（０．１６８mmol、３１％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
ｃ）  ５−（４，５−ジヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
ＤＭＦ １５ml中の２−メチル−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４００mg（２．１０mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド２．３７ｇ（１０．５mmol）を少しずつ加えた。混合物を７５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を酢酸エチル１００mlに取った。酢酸エチル／重炭酸ナトリウム／重亜硫酸ナトリウム／ブラインでの標準処理の後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、粗物質を酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化により精製して、標記化合物７０２mg（１．５８８mmol、７６％）を結晶質の明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
ｄ）  ２−メチル−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
エタノール６０ml中の４−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３．３０ｇ（１４．７mmol）の溶液に、トリエチルアミン２．４４ml（１．７８ｇ、１７．６mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ ０．３１２ｇを５０℃で加えた。懸濁液を水素雰囲気下、５０℃で１５時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノール１０mlで２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレン５０mlに取った。有機相を水で４回洗浄し、乾燥させ、濃縮して、標記化合物（２．３０ｇ、１２．０９mmol、８２％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ｅ）  ４−クロロ−２−メチル−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
ジオキサン５０ml中の４，５−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（CAS:[933-76-6]）１０．０ｇ（５４．２mmol）及び２−メチルイミダゾール８．９０ｇ（１０８．４mmol）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤として塩化メチレンとメタノールの９５：５の混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．３３ｇ（１４．８２mmol、２７％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５．１、２２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９０】
実施例２２
５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化３６】
0005667182.tif 000038
【００９１】
ａ）  標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２、３２８．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン（CAS: [499193-57-6]）から調製した。
【００９２】
実施例２３
２−メチル−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化３７】
0005667182.tif 000039
【００９３】
ａ）  標記化合物（無色の樹脂、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【００９４】
ｂ）  ５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
乾燥ＤＭＦ ３．５ml中の５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（CAS:[14628-34-3]）１６０mg（１．１１mmol）、４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS:[73746-45-9]）２３０mg（１．１１mmol）の溶液に、炭酸セシウム７２１mg（２．２１mmol）を加えた。懸濁液を４５℃で３０分間、次に６５℃で３時間撹拌し、放冷した。結晶化生成物を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物２５０mg（０．７９１mmol、７１％）を結晶質の明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９５】
ｃ）  ５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１．５０ｇ（１０．７０mmol）とオキシ塩化リン７．８ml（１３．１ｇ、８５．６mmol）の混合物を、１１０℃で２時間加熱した。室温に放冷した後、混合物を激しく撹拌しながら氷／水１００mlに注いだ。飽和炭酸ナトリウム溶液の添加により中和した後、化合物を塩化メチレン／水で処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタンの８０：２０の混合物を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物９０４mg（６．２５mmol、５８％）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ：１４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
ｄ）  ５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
エタノール６０ml中の４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３．９０ｇ（２２．３４mmol）及びトリエチルアミン３．７４ml（２．７１ｇ、２６．８mmol）の溶液を、大気圧で、１０％パラジウム担持炭９５０mg（０．８９４mmol）を用いて５５℃で２０時間水素化した。懸濁液を熱いまま濾過し、触媒をエタノール１０mlで３回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を塩化メチレン７０mlに取り、これを水２０mlで４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標記化合物２．７９ｇ（１９．９mmol、８９％）を結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ：１４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
ｅ）  ４−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
ナトリウム金属（６１３mg、２６．７at-g）を、メタノール３５mlに溶解した。この溶液に、４，５−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４．１５ｇ（２３．１８mmol）を４回にわけて５分間かけて加えた。懸濁液を室温で４時間撹拌した後、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液１mlの添加により中和し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル１００mlに取り、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物３．９４ｇ（２２．６mmol、９７％）を、結晶質の白色の固体として得た。ＭＳ：１７５．２、１７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例２４
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
【化３８】
0005667182.tif 000040
【００９９】
ａ）  アセトン１０ml中の６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン５０．０mg（０．１６０mmol）及びヨウ化メチル０．０２０ml（４５．５mg、０．３２１mmol）の溶液に、炭酸カリウム４４mg（０．３２１mmol）を加えた。懸濁液を室温で４８撹拌した。懸濁液を濾過し、塩をアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、シリカゲル１ｇを加え、懸濁液を減圧下で濃縮した。吸着された生成物を含有しているシリカゲルをフラッシュクロマトグラフィーカラムに装填し、酢酸エチルとメタノールの９０：１０の混合物で溶離した。標記化合物６mg（０．０１８mmol、１１．５％）を、望ましくないＯ−アルキル化生成物から分離して結晶質の明黄色の固体として得た。ＭＳ：３２６．２、３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
ｂ）  ６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝ＭＳ：３１２．０、３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１６ａの一般的方法に従って、４−アリルオキシ−６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジンの脱保護により調製した。
【０１０１】
ｃ）  ４−アリルオキシ−６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−ピリミジン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝ＭＳ：３１２．０、３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、２−クロロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（CAS: [802905-83-5]）と４−アリルオキシ−６−クロロ−ピリミジンの反応により調製した。
【０１０２】
ｄ）  ４−アリルオキシ−６−クロロ−ピリミジン：
ジオキサン４０ml中の４，６−ジクロロピリミジン７．５ｇ（５０．３mmol）及びアリルアルコール３．６１ml（３．０７ｇ、５２．９mmol）の溶液に、炭酸セシウム１９．６ｇ（６０．４mmol）を加えた。懸濁液を８５℃で１４時間撹拌し、次に室温に放冷した。溶液を濾過し、塩を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．４２ｇ（２５．９mmol、５１％）を無色の油状物として得た。
【０１０３】
実施例２５
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化３９】
0005667182.tif 000041
【０１０４】
ａ）  標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４．２、３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び１−クロロ−３−エチニル−ベンゼンから調製した。
【０１０５】
ｂ）  ４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．９（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の２−クロロ−４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン及びＫＯＨから調製した。
【０１０６】
ｃ）  ２−クロロ−４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９．２、３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、４−ヨード−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（CAS: [631897-38-6]）及び２−クロロ−４−フルオロピリジンから調製した。
【０１０７】
実施例２６
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４０】
0005667182.tif 000042
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１、３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから調製した。
【０１０８】
実施例２７
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４１】
0005667182.tif 000043
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２、３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化エチルから調製した。
【０１０９】
実施例２８
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４２】
0005667182.tif 000044
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１、３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ヨードエタノールから調製した。
【０１１０】
実施例２９
４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４３】
0005667182.tif 000045
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３、３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
【０１１１】
実施例３０
４−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４４】
0005667182.tif 000046
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【０１１２】
実施例３１
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４５】
0005667182.tif 000047
標記化合物（褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから調製した。
【０１１３】
実施例３２
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４６】
0005667182.tif 000048
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化エチルから調製した。
【０１１４】
実施例３３
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４７】
0005667182.tif 000049
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ヨードエタノールから調製した。
【０１１５】
実施例３４
４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４８】
0005667182.tif 000050
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
【０１１６】
実施例３５
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化４９】
0005667182.tif 000051
ＤＭＦ ４ml中の二塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム４７mg（０．０６７mmol）の溶液を、アルゴンで脱気した。次に４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン３００mg（０．９５２mmol）、トリフェニルホスフィン５mg（０．０１９mmol）、及びトリエチルアミン０．２６５ml（１９３mg、１．９０mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に２−クロロ−４−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジン（CAS: [499193-57-6]）３９９mg（１．９０４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）５．４mg（０．０２９mmol）を加え、黄色の溶液を更に１０分間撹拌した。混合物を６０℃に温め、１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液１．４３ml（１．４３mmol）を５０分間かけて滴下した。暗褐色の混合物を５０℃で４８時間撹拌し、放冷し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル５mlに取り、シリカゲル３ｇを加え、懸濁液を蒸発乾固した。吸着された生成物を含有しているシリカゲルを、５０ｇフラッシュクロマトグラフィーカラムに充填した。生成物を、ヘプタン：酢酸エチル ８０：２０→酢酸エチル：メタノール ９０：１０の勾配で溶離した。純粋な画分を濃縮して、標記化合物９４mg（０．２８９mmol、３０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．２、３２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例３６
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化５０】
0005667182.tif 000052
【０１１８】
ａ）  標記化合物（灰色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．２、３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３５の一般的方法に従って、４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジンから調製した。
【０１１９】
ｂ）  ４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
標記化合物（白色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化メチルから調製した。
【０１２０】
実施例３７
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化５１】
0005667182.tif 000053
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．３、３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びヨウ化エチルから調製した。
【０１２１】
実施例３８
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化５２】
0005667182.tif 000054
標記化合物（橙色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．０、３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ヨードエタノールから調製した。
【０１２２】
実施例３９
４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化５３】
0005667182.tif 000055
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８２．３、３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、４−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び２−ブロモエチル−メチルエーテルから調製した。
【０１２３】
実施例４０
４−［４−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化５４】
0005667182.tif 000056
標記化合物（明褐色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｃの一般的方法に従って、４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び１−エチニル−３−メトキシ−ベンゼンから調製した。
【０１２４】
実施例４１
４−［４−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
【化５５】
0005667182.tif 000057
標記化合物（褐色のロウ状固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｃの一般的方法に従って、４−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから調製した。
【０１２５】
実施例４２
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化５６】
0005667182.tif 000058
【０１２６】
ａ）  標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．２、３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｃの一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−クロロ−３−エチニル−ベンゼンから調製した。
【０１２７】
ｂ）  ５−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（明黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２３ｂの一般的方法に従って、５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び４−ヨード−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールから調製した。
【０１２８】
実施例４３
５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化５７】
0005667182.tif 000059
【０１２９】
ａ）  標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２、３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３５の一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジンから調製した。
【０１３０】
実施例４４
５−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化５８】
0005667182.tif 000060
標記化合物（明黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｃの一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【０１３１】
実施例４５
６−（２，５−ジメチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
【化５９】
0005667182.tif 000061
【０１３２】
ａ）  標記化合物（黄色の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｃの一般的方法に従って、６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【０１３３】
ｂ）  ６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
標記化合物（明黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３の一般的方法に従って、６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及びヨウ化メチルから調製した。
【０１３４】
ｃ）  ６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
標記化合物（明黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．９（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ａの一般的方法に従って、tert−ブタノール中の４−フルオロ−６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジンの、５０％ＫＯＨでの処理により調製した。
ｄ）  ４−フルオロ−６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２、３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１ｂの一般的方法に従って、４−ヨード−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール及び４，６−ジフルオロピリミジンから調製した。
【０１３５】
実施例４６
６−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン：
【化６０】
0005667182.tif 000062
標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２、３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３５の一般的方法に従って、６−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−３−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニル−エチニル−ピリジンから調製した。
【０１３６】
実施例４７
２−［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミド：
【化６１】
0005667182.tif 000063
メタノール中のアンモニア７M 溶液２mlに、［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１３）６０mg（０．１６mmol）を加えた。反応容器を密閉し、黄色の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固して、標記化合物４５mgを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例４８
Ｎ−メチル−２−［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミド：
【化６２】
0005667182.tif 000064
エタノール中のメチルアミン８M 溶液２mlに、［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１３）６７mg（０．１８mmol）を加えた。反応容器を密閉し、黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固して、標記化合物６３mgを明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
実施例４９
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミド：
【化６３】
0005667182.tif 000065
エタノール中のジメチルアミン５．６M 溶液２mlに、［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（実施例１３）７０mg（０．１９mmol）を加えた。反応容器を密閉し、黄色の溶液を室温で２日間撹拌した。次に溶液を蒸発乾固し、残留物を少量の容量の酢酸エチルでトリチュレートし、生成物を濾別して、標記化合物５９mgを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例５０
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−アセトアミド：
【化６４】
0005667182.tif 000066
【０１４０】
ａ）  メタノール０．６ml中の１−メチルスルファニルメチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１５mg（０．０４２mmol）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（Oxone）５３mg（０．０９mmol）を加えた。次に混合物を４０℃で３時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、塩化メチレン／水で処理した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：  酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ９０：１０v/v）により精製して、標記化合物１２mgを白色の固体として得た。ＭＳ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
ｂ）  １−メチルスルファニルメチル−４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン：
ジメチルホルムアミド０．５ml中の４−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１００mg（０．３５mmol）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液１７mg（０．４２mmol、１．２当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、クロロメチルメチルスルフィド４０μL（５０mg、０．５２mmol、１．５当量）を加え、濁液液を室温で更に１６時間撹拌した。塩化メチレン／水での処理の後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配:  酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール ９０：１０v/v）により精製して、標記化合物３２mgを明黄色の固体として得た。ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例５１
２−エチル−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化６５】
0005667182.tif 000067
【０１４３】
ａ）  標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．１（Ｍ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、２−エチル−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【０１４４】
ｂ）  ２−エチル−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．０（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２３ｂの一般的方法に従って、５−クロロ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから調製した。
【０１４５】
ｃ）  ５−クロロ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５９．１、１６１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２３ｃの一般的方法に従って、２−エチル−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのオキシ塩化リンでの処理により調製した。
【０１４６】
ｄ）  ２−エチル−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体）を、実施例２３ｄの一般的方法に従って、４−クロロ−２−エチル−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの水素化により調製した。
【０１４７】
ｅ）  ４−クロロ−２−エチル−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体）を、実施例２３ｅの一般的方法に従って、４，５−ジクロロ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの、メタノール中のナトリウムメトキシドでの処理により調製した。
【０１４８】
ｆ）  ４，５−ジクロロ−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
アセトン４０ml中の４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（CAS: [932-22-9]）４．００ｇ（２４．２mmol）及び炭酸カリウム６．７０ｇ（４８．５mmol）の懸濁液に、ヨウ化エチル３．９２ml（７．５６ｇ、４８．５mmol、２当量）を加えた。懸濁液を５５℃で８時間撹拌し、室温に放冷した。反応物を濾過し、固体をアセトンで２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、沈殿した塩を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレンに取り、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル ８０：２０v/v）により精製して、標記化合物を明黄色の結晶質固体として得た。
【０１４９】
実施例５２
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化６６】
0005667182.tif 000068
標記化合物（明黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１、３４０．６（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、２−エチル−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−クロロ−３−エチニル−ベンゼンから調製した。
【０１５０】
実施例５３
５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化６７】
0005667182.tif 000069
標記化合物（明黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．１、３４０．６（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３５の一般的方法に従って、２−エチル−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから調製した。
【０１５１】
実施例５４
２−（２−メトキシ−エチル）−５−（２−メチル−４−ｍ−トリルエチニル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化６８】
0005667182.tif 000070
【０１５２】
ａ）  標記化合物（明黄色の粘性油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、２−（２−メトキシ−エチル）−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−エチニル−３−メチル−ベンゼンから調製した。
【０１５３】
ｂ）  ２−（２−メトキシ−エチル）−５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２３ｂの一般的方法に従って、５−クロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び４−ヨード−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから調製した。
【０１５４】
ｃ）  ５−クロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（明黄色の油状物）を、実施例２３ｃの一般的方法に従って、２−（２−メトキシ−エチル）−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンのオキシ塩化リンでの処理により調製した。
【０１５５】
ｄ）  ２−（２−メトキシ−エチル）−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体）を、実施例２３ｄの一般的方法に従って、４−クロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの水素化により調製した。
【０１５６】
ｅ）  ４−クロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−５−メトキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１９．１、２２１．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２３ｅの一般的方法に従って、４，５−ジクロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの、メタノール中のナトリウムメトキシドでの処理により調製した。
【０１５７】
ｆ）  ４，５−ジクロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
アセトン４０ml中の４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン４．００ｇ（２４．２mmol）及び炭酸カリウム６．７０ｇ（４８．５mmol）の懸濁液に、２−ブロモエチルメチルエーテル４．５５ml（６．７４ｇ、４８．５mmol、２当量）を加えた。懸濁液を５５℃で２４時間撹拌した。次に２−ブロモエチルメチルエーテル１ml（１．４８ｇ、１０．６mmol）を加え、混合物を更に２４時間撹拌した。次に反応物を室温に放冷し、固体を濾別し、酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化メチレンに取り、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル ８５：１５v/v）により精製して、標記化合物を白色の結晶質固体として得た。
【０１５８】
実施例５５
５−［４−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化６９】
0005667182.tif 000071
標記化合物（黄色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．２、３７０．９（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２１ａの一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び１−クロロ−３−エチニル−ベンゼンから調製した。
【０１５９】
実施例５６
５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−イミダゾール−１−イル］−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化７０】
0005667182.tif 000072
標記化合物（白色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．１、３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３５の一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから調製した。
【０１６０】
実施例５７
５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
【化７１】
0005667182.tif 000073
【０１６１】
ａ）  標記化合物（明褐色の結晶質固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．２、３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例３５の一般的方法に従って、５−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンから調製した。
【０１６２】
ｂ）  ５−（４−ヨード−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン：
標記化合物（明黄色のロウ状固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例２３ｂの一般的方法に従って、５−クロロ−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び４−ヨード−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールから調製した。
【０１６３】
医薬組成物の調製：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg/錠剤
活性成分                                                １００
粉末ラクトース                                            ９５
白色トウモロコシデンプン                                  ３５
ポリビニルピロリドン                                        ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム                        １０
ステアリン酸マグネシウム                                    ２
錠剤重量                                                ２５０
【０１６４】
実施例Ｂ
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg/錠剤
活性成分                                                  ２００
粉末ラクトース                                            １００
白色トウモロコシデンプン                                    ６４
ポリビニルピロリドン                                        １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム                          ２０
ステアリン酸マグネシウム                                      ４
錠剤重量                                                  ４００
【０１６５】
実施例Ｃ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg/カプセル
活性成分                                                    ５０
結晶質ラクトース                                            ６０
微晶質セルロース                                            ３４
タルク                                                        ５
ステアリン酸マグネシウム                                      １
カプセル充填重量                                          １５０
【０１６６】
適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、篩にかけた後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合する。最終混合物を、適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填する。