(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（Ｉ’）のＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）
【化１】
0005718898.tif 000156
（式中、
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＨ２−であり；
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素であり；および
ｎは、１または２である。）
またはその生理学的に耐容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが基Ｎ−Ｒ４である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルまたはメトキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素またはフッ素である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６が水素であり、Ｒ３がＣ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシから成る群より選択され、ならびにＲ４が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはシクロプロピルメチルから成る群より選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、結合または基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１が、水素またはメチルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５が、水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６が水素であり；および
ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩのＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でＸに対してオルト位に位置する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩのＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でＸに対してメタ位に位置する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩのＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でＸに対してパラ位に位置する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物：
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピペラジン，
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
１−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピペラジン，
１−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジン，
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン，
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−ピペラジン，
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン，
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−ピペラジン−１−イル  ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル  ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−３−ピペラジン−１−イル  ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル  ベンゼンスルホンアミド、
およびその生理学的に耐用される酸付加塩からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物：
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジン、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド、
およびその生理学的に耐用される酸付加塩からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つの生理学的に許容される担体または補助物質と場合により一緒に、請求項１から１６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満から選択される障害の処置に使用するための請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
障害が中枢神経系の疾患である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
中枢神経系の疾患が認知機能障害である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
認知機能障害がアルツハイマー病に関連している、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
認知機能障害が統合失調症に関連している、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
障害が嗜癖疾患である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
障害が肥満である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１８から２４のいずれか一項で定義されている障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物、これらを含有する医薬組成物および療法でのこの使用に関するものである。化合物は、貴重な治療特性を所有し、およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節に応答する疾患を処置するのに特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン神経伝達物質および局所ホルモンであるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、トリプトファンのヒドロキシル化および脱炭酸によって形成される。最大濃度は胃腸管の腸クロム親和細胞に見出され、残りは主に血小板および中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する。５−ＨＴは、無数の生理学的および病態生理学的経路に関係している。末梢において、５−ＨＴは幾つかの平滑筋に接触して、および内皮依存性血管拡張を誘発する。ＣＮＳにおいて、５−ＨＴは、食欲、気分、不安、幻覚、睡眠、嘔吐および疼痛知覚の制御を含む、広範囲の機能に関与すると考えられている。
【０００３】
５−ＨＴを分泌するニューロンは、セロトニン作動性と呼ばれる。５−ＨＴの機能は、特異的（セロトニン作動性）ニューロンとのこの相互作用に及ぶ。現在まで、７種類の５−ＨＴが同定されている：５−ＨＴ１（サブタイプ５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ１Ｅおよび５−ＨＴ１Ｆを有する。）、５−ＨＴ２（サブタイプ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃを有する。）、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５（サブタイプ５−ＨＴ５Ａおよび５−ＨＴ５Ｂを有する。）、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７。これらの受容体の大半は、アデニレートシクラーゼまたはホスホリパーゼＣγのどちらかの活性に影響するＧタンパク質にカップリングされる。
【０００４】
ヒト５−ＨＴ６受容体は、アデニリルシクラーゼにポジティブにカップリングされる。該受容体は、脳の辺縁領域、線条体領域および皮質領域に分布して、抗精神病薬に高い親和性を示す。
【０００５】
好適な物質による５−ＨＴ６受容体の調節は、特にアルツハイマー病、加齢性認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群に関連する、記憶、認知および学習の欠陥などの認知障害、統合失調症、特に統合失調症に関する認知欠陥などの人格障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害を含む。）などの動作または運動障害、拒食症および過食症などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある胃腸障害、脳卒中などの神経変性に関連する疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部損傷、嗜癖性疾患および肥満を含むある障害を改善することが期待される（例えばＡ．Ｍｅｎｅｓｅｓ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １４（７）（２００１）ｐｐ．３９６−４００およびそこで引用された文献；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１０１（Ｓｕｐｐｌ．１），２００６，ｐ．１２４を参照。ＰＲＸ−０７０３４（エピックスファーマシューティカルズ（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））などの５ＨＴ６受容体のモジュレータは前臨床および臨床試験で、特にアルツハイマー病もしくは統合失調症に関連する認知障害の処置においてまたは肥満の処置において特に有用であることが見出されている（例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｐｉｘｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｐｒｘ−０７０３４．ａｓｐを参照）。
【０００６】
ＷＯ  ９８／０２７０８１、ＷＯ  ９９／０２５０２、ＷＯ  ００／１２６２３、ＷＯ  ００／１２０７３、ＵＳ  ２００３／００６９２３３、ＷＯ  ０２／０８１７９、ＷＯ  ０２／９２５８５、ＷＯ  ２００６／０１０６２９は、５ＨＴ６受容体拮抗活性を有する、特定のベンゼンスルホンアニリド化合物について記載し、および特定のＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満およびＩＩ型糖尿病などの、５ＨＴ６受容体拮抗薬による処置である医学的障害の処置へのこれらの化合物の使用を提案している。ＷＯ  ２００４／０８０９８６およびＷＯ  ０３／０１４０９７は、あるジアリールスルホン化合物について記載し、あるＣＮＳ障害、薬物乱用、ＡＤＨＤ、肥満およびＩＩ型糖尿病などの、５ＨＴ６受容体拮抗薬による処置を受けやすい医学的障害の処置へのこれらの化合物の使用を示唆している。ＷＯ  ２００８０８７１２３は、嗜癖の再発を防止するための、５ＨＴ６受容体拮抗活性を有する化合物を示唆している。
【０００７】
しかし、５−ＨＴ６受容体に高い親和性を有し、およびこの受容体に高い選択性を示す化合物を提供する現行の要求がなお存在する。特に化合物は、体位性低血圧、反射性頻拍症、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシンおよびラベタロールの降圧作用の相乗効果もしくはα１アドレナリン作動性受容体の遮断に関連するめまい、体重増加、鎮静、嗜眠状態もしくはＨ１受容体の遮断に関連する中枢抑制薬の相乗効果、またはジストニー、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジーもしくはラビット症候群などの錐体外路運動障害、またはＤ２受容体の遮断に関連するプロラクチン上昇（乳汁漏出、女性化乳房、月経（ｍｅｎｓｔｒｕｙｌ）変化、男性の性機能障害）などの内分泌効果などの、これらの受容体の調節に関連する相当の副作用を回避または低減するために、α１アドレナリン作動性受容体などのアドレナリン作動性受容体、Ｈ１受容体などのヒスタミン受容体、およびＤ２受容体などのドーパミン作動性受容体に低い親和性を有するべきである。
【０００８】
本発明の１つの目的は、５−ＨＴ６受容体に高い親和性を有する化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合する化合物を提供することである。
【０００９】
化合物は、良好な薬理学的プロフィール、例えば良好な生物学的利用能および／または良好な代謝安定性も有するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９８／０２７０８１号
【特許文献２】国際公開第９９／０２５０２号
【特許文献３】国際公開第００／１２６２３号
【特許文献４】国際公開第００／１２０７３号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／００６９２３３号明細書
【特許文献６】国際公開第０２／０８１７９号
【特許文献７】国際公開第０２／９２５８５号
【特許文献８】国際公開第２００６／０１０６２９号
【特許文献９】国際公開第２００４／０８０９８６号
【特許文献１０】国際公開第０３／０１４０９７号
【特許文献１１】国際公開第２００８／０８７１２３号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ａ．Ｍｅｎｅｓｅｓ、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  １４（７）（２００１）ｐｐ．３９６−４００
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第１０１巻（付録１）、２００６年、ｐ．１２４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）のＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）
【００１３】
【化１】
0005718898.tif 000002
（式中、
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばメチル）、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は、水素  Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、または−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル（例えばシクロプロピルメチル）であり；
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えばメチル）、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素であり；および
ｎは、１または２である。）
ならびに生理学的に耐容される酸付加塩およびこれらのＮ−オキシドに関する。
【００１４】
前記化合物、即ちＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−ピペラジンまたは−ホモピペラジンならびにこれらの生理学的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシドは、驚くべきことに、５−ＨＴ６受容体への、予想外の高い程度の親和性を呈し、このため医薬品として有用である。
【００１５】
本発明はこのためさらに、療法での使用のための、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物ならびに場合により、生理学的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物にも関する。
【００１７】
特に前記化合物、即ちＮ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）ならびにこれらの生理学的に耐容される酸付加塩およびＮ−オキシドは、５−ＨＴ６受容体のモジュレータである。
【００１８】
本発明はこのため、５−ＨＴ６受容体の調節で使用するための、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物にさらに関する。
【００１９】
本発明は、５−ＨＴ６受容体を調節するための、薬剤の製造および５−ＨＴ６受容体を調節する対応する方法における、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の使用にも関する。
【００２０】
５−ＨＴ６受容体のモジュレータおよび特に５−ＨＴ６受容体の拮抗薬は、多種多様の障害を処置するのに有用であることが公知である。
【００２１】
本発明はこのためさらに、前記障害の処置での使用のための、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物に関する。
【００２２】
本発明は、前記障害を処置する薬剤の製造および前記障害を処置する対応する方法における、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物による処置に感受性である障害  疾患は例えば、中枢神経系の障害および疾患、特にアルツハイマー病、加齢性認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群（ＡＤＨＤ）に関連する、記憶、認知および学習の欠陥などの、特に認知障害、統合失調症、特に統合失調症に関する認知欠陥などの人格障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害を含む。）などの動作または運動障害、拒食症および過食症などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある胃腸障害、脳卒中などの神経変性に関連する疾患、水頭症を含む脊髄または頭部外傷および頭部損傷、薬物嗜癖および肥満を含む。
【００２４】
所与の構成の式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が異なる空間配置で存在し得るのであれば、例えば化合物が１つ以上の不斉中心、多置換環もしくは２重結合を、または互変異性体として所有する場合、本発明は、エナンチオマー混合物、特にラセミ化合物、ジアステレオマー混合物および互変異性混合物、しかし好ましくは式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー（エナンチオマー的に（ｅｎｎａｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な）、ジアステレオマーおよび互変異性体ならびに／またはこれらの塩および／もしくはこれらのＮ−オキシドにも関する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の生理学的に耐容される塩、特に生理学的に耐容される酸による酸付加塩にも関する。好適な生理学的に耐容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸である。他の利用可能な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。
【００２６】
本発明は、これらの化合物がピペラジン基部分の窒素原子などの塩基性窒素原子を含有するという条件で、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物のＮ−オキシドにも関する。
【００２７】
変数の上の定義で触れた有機基部分は、「ハロゲン」という用語と同様に、個々の基の個々の記載項目の総称名である。接頭語Ｃｎ−Ｃｍは、各場合において基中の炭素原子の可能な数を示す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル（＝２−ブチル）、２−メチルプロピル（＝イソブチル）および１，１−ジメチルエチル（＝ｔｅｒｔ−ブチル）を含む。
【００２９】
本明細書で使用する場合、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキルは、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、ここで少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素によって置き換えられる。このような基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチルおよび１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルを含む。
【００３０】
本明細書で使用する場合、Ｃ１−Ｃ２アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りに結合された、１または２個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、即ちメトキシおよびエトキシである。
【００３１】
本明細書で使用する場合、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシは、上で定義したようなアルコキシ基であり、ここで少なくとも１個の、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられる。このような基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
【００３２】
本明細書で使用する場合、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、３から４個の炭素原子を有する脂環式基、即ちシクロプロピルおよびシクロブチルである。
【００３３】
５−ＨＴ６受容体を調節する化合物の能力に関して、変数Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは好ましくは、単独でまたは併用して利用されるときに、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の特定の実施形態を表す、以下の意味を有する。
【００３４】
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ４である。本発明の第１の好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＸは基Ｎ−Ｒ４である。
【００３５】
Ｒ１は、水素またはメチルである。本発明の第２の好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ１は水素である。本発明の別の実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ１はメチルである。
【００３６】
Ｒ２は、水素またはメチルである。本発明の第３の好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ２は水素である。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に関し、ここでＲ２はメチルである。Ｒ２がメチルである場合、Ｒ２を有する炭素原子はキラル中心を生成する。このため、本発明の明確な実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ２はメチルであり、およびここでＲ２を有する炭素原子はＳ立体配置である。本発明の別の明確な実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物に、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、ここでＲ２はメチルであり、およびここでＲ２を有する炭素原子はＲ立体配置である。
【００３８】
同様に好ましいのは、Ｒ２を有する炭素原子がＳ立体配置またはＲ立体配置をそれぞれ有する、本発明の化合物の混合物である。これらの混合物はそれぞれ、ＣＨ−Ｒ２に関してＲ立体配置を有する化合物Ｉの等量もしくは非等量、または化合物Ｉ’の等量もしくは非等量およびＣＨ−Ｒ２に関してＳ立体配置を有する化合物Ｉの等量もしくは非等量、またはＩ’の等量もしくは非等量を含有し得る。
【００３９】
「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、混合物が少なくとも８０％の、特に少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）でそれぞれの化合物を含有することを意味する。
【００４０】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えばメチル）、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシである。
【００４１】
Ｒ３がメチルまたはメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシ、および最も好ましくはメチルである、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好まれる。本発明は、Ｒ３が水素またはフッ素、特に水素である、式ＩまたはＩ’の化合物にまたはこれらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドにも関する。
【００４２】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＨ２−（例えばシクロプロピルメチル）である。
【００４３】
Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルである、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好まれる。Ｒ４が水素である本発明の化合物がさらに好まれる。
【００４４】
Ｒ５は、水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えばメチル）、フッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ（例えばメトキシ）またはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシである。
【００４５】
Ｒ５は、好ましくは水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群より、ならびにさらに好ましくは水素、メトキシおよびジフルオロメトキシより選択される。同様に、Ｒ５が塩素である式ＩまたはＩ’の化合物が好まれる。本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ５は水素である。本発明の別の特に好ましい実施形態において、Ｒ５はフッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから成る群より、ならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシより選択される。同様に、Ｒ５がフッ素である式ＩまたはＩ’の化合物がさらに好まれる。同様に、Ｒ５が塩素である式ＩまたはＩ’の化合物がさらに好まれる。
【００４６】
Ｒ６は、水素、フッ素または塩素、好ましくは水素またはフッ素である。本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ６は水素である。本発明の別の特に好ましい実施形態において、Ｒ６は水素とは異なり、特にフッ素である。Ｒ６が水素とは異なる場合、これは好ましくはベンゼン環の５または６位に位置する。
【００４７】
Ｒ３がメチルもしくはメトキシであり、およびＲ６が水素である、またはＲ３がメチルまたはメトキシであり、およびＲ６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素である、またはＲ３およびＲ６がどちらも水素である、またはＲ３が水素であり、およびＲ６がベンゼン環の５もしくは６位に位置するフッ素である、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドが好まれる。
【００４８】
さらに特定の実施形態により、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えばメチル）およびＣ１−Ｃ２アルコキシ（例えばメトキシ）から成る群より選択され、ならびにＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、またはシクロプロピルメチルから成る群より選択される。
【００４９】
ｎは１または２であり、このためピペラジンまたはホモピペラジン部分を形成する。１であるｎ、即ちピペラジン部分を有する化合物が好まれる。
【００５０】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉａは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４は水素である。
【００５１】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｂは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４はメチルである。
【００５２】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｃは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４は水素である。
【００５３】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｄは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４はメチルである。
【００５４】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉｅは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４は水素である。
【００５５】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｆは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４はメチルである。
【００５６】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｇは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４は水素である。
【００５７】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉｈは、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１はメチルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４はメチルである。
【００５８】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である化合物が好まれる。
【００５９】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５が水素であり、および式Ｉにおける基Ｒ６が、ベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。
【００６０】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５がメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素である化合物が同様に好まれる。
【００６１】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５がメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。
【００６２】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素である化合物が同様に好まれる。
【００６３】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６がベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。
【００６４】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５が塩素であり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素である化合物が同様に好まれる。
【００６５】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５がフッ素であり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素である化合物が同様に好まれる。
【００６６】
実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５がジフルオロメトキシであり、および式Ｉにおける基Ｒ６が水素である化合物が同様に好まれる。
【００６７】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉ’ａは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４は水素である。
【００６８】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｂは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４は水素である。
【００６９】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｃは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４はメチルである。
【００７０】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｄは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；および
Ｒ４はメチルである。
【００７１】
本発明の特に好ましい実施形態Ｉ’ｅは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４は水素である。
【００７２】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｆは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４は水素である。
【００７３】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｇは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４はメチルである。
【００７４】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態Ｉ’ｈは、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、水素またはフッ素、特に水素であり；および
Ｒ４はメチルである。
【００７５】
実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆ、Ｉ’ｇおよびＩ’ｈの中で、式Ｉ’における基Ｒ５およびＲ６がどちらも水素である化合物が好まれる。
【００７６】
実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆ、Ｉ’ｇおよびＩ’ｈの中で、式Ｉにおける基Ｒ５が水素であり、および式Ｉにおける基Ｒ６が、ベンゼン環の５位または６位に位置するフッ素である化合物が同様に好まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、ＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でＸに対してメタ位に位置する化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素である式Ｉのこのような化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素とは異なり、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにＸに対してパラ位に、またはＯＣＨＦ２−基に対してパラ位に位置する、式Ｉのこのような化合物が同様に好まれる。
【００７８】
式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、ＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でＸに対してオルト位に位置する化合物が同様に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素である式Ｉのこのような化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素とは異なり、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにＸに対してパラ位に、またはＯＣＨＦ２−基に対してパラ位に位置する、式Ｉのこのような化合物が同様に好まれる。
【００７９】
式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの中で、ＯＣＨＦ２−基がベンゼン環上でＸに対してパラ位に位置する化合物が同様に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素である式Ｉのこのような化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素とは異なり、特にフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくはメチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから選択され、ならびにＸに対してメタ位に位置する、式Ｉのこのような化合物が同様に好まれる。
【００８０】
式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆおよびＩ’ｇの中で、Ｘがベンゼン環に１，３−ジオキソール環に対してα位に位置された化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素である式Ｉ’のこのような化合物が特に好まれる。
【００８１】
式Ｉの化合物の中で、特に実施形態の化合物Ｉ’ａ、Ｉ’ｂ、Ｉ’ｃ、Ｉ’ｄ、Ｉ’ｅ、Ｉ’ｆおよびＩ’ｇの中で、Ｘがベンゼン環に１，３−ジオキソール環に対してβ位に位置された化合物が特に好まれる。これらの化合物の中で、Ｒ５が水素である式Ｉ’のこのような化合物が特に好まれる。
【００８２】
本発明の特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素またはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはメチル、特に水素であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、フッ素、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくは水素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ、特に水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシならびにさらに好ましくは水素、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ６は、ベンゼン環の５位または６位に位置する水素またはフッ素であり；ならびに
ｎは、１または２である。
【００８３】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは、結合または基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は、水素またはメチル、好ましくは水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくは水素、メチルまたはメトキシ、特にメチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルメチル、好ましくは水素であり；
Ｒ５は水素、塩素、フッ素、ジフルオロメトキシ、メチルまたはメトキシ、好ましくは水素、メチルまたはメトキシ、特に水素であり；
Ｒ６は水素であり；および
ｎは、１または２、好ましくは１である。
【００８４】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であり；および
ｎは１である。
【００８５】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は塩素であり；
Ｒ６は水素であり；および
ｎは１である。
【００８６】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５はフッ素であり；
Ｒ６は水素であり；および
ｎは１である。
【００８７】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態は、式ＩまたはＩ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドに関し、式中
Ｘは基Ｎ−Ｒ４であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルキルまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ、好ましくはメチルまたはメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５はジフルオロメトキシであり；
Ｒ６は水素であり；および
ｎは１である。
【００８８】
本発明による化合物の例は、Ｒ６が水素であり、ならびにＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の意味ならびにベンゼン環上のＲ５および部分ＯＣＨＦ２の位置が以下の表Ａに与えられる、式Ｉの化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドである：
【００８９】
【化２】
0005718898.tif 000003
【００９０】
【表１】
0005718898.tif 000004
0005718898.tif 000005
0005718898.tif 000006
0005718898.tif 000007
0005718898.tif 000008
0005718898.tif 000009
0005718898.tif 000010
0005718898.tif 000011
0005718898.tif 000012
0005718898.tif 000013
0005718898.tif 000014
0005718898.tif 000015
0005718898.tif 000016
0005718898.tif 000017
0005718898.tif 000018
0005718898.tif 000019
0005718898.tif 000020
0005718898.tif 000021
0005718898.tif 000022
0005718898.tif 000023
0005718898.tif 000024
0005718898.tif 000025
0005718898.tif 000026
0005718898.tif 000027
0005718898.tif 000028
0005718898.tif 000029
＊ＯＣＨＦ２のＸに対する位置
【００９１】
Ｒ５およびＲ６が水素であり、ならびにＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎの意味ならびにＸの位置が以下の表Ｂに与えられる、式Ｉ’の化合物、これらの薬理学的に耐容される塩およびこれらのＮ−オキシドである：
【００９２】
【化３】
0005718898.tif 000030
【００９３】
【表２】
0005718898.tif 000031
0005718898.tif 000032
0005718898.tif 000033
0005718898.tif 000034
【００９４】
表Ｃ：
さらなる例は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ６が水素であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＲ５が表Ａの行に定義される通りであり、Ｒ２が水素の代わりにメチルである（化合物１０６１から１９８８）。）およびこれらの生理学的に耐容される酸付加塩またはＮ−オキシドである。
【００９５】
表Ｄ：
さらなる例は、式Ｉ’の化合物（式中、Ｒ５およびＲ６は水素であり、ｎ、Ｒ１、Ｒ３およびＸは、表Ｂの行で定義された通りであり、Ｒ２は水素の代わりにメチルである（化合物１９８９から２１２０）。）およびこれらの生理学的に耐容される酸付加塩またはＮ−オキシドである。
【００９６】
本発明による化合物ＩおよびＩ’は、文献から公知の方法と同様に調製される。本発明による化合物への重要な手法は、１−（ピペラジン−１−イル）または１−（ホモピペラジン−１−イル）化合物ＩＩ（式中、Ｒ３は例えば、メチルまたはメトキシである。）とクロロスルホン酸との反応および続いての中間体スルホニルクロリドとスキーム１に描かれたようなアニリン誘導体ＩＶまたはスキーム１ａに描かれたような２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソラン誘導体ＩＶａとの反応によって供される。
【００９７】
【化４】
0005718898.tif 000035
【００９８】
【化５】
0005718898.tif 000036
【００９９】
スキーム１および１ａにおいて、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されている通りである。Ｒａは、窒素保護基またはメチルである。好適なＮ保護基は、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００年，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された文献に記載されている。Ｎ保護基の好ましい例は例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルなどのオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ならびにベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）および２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）などの他のオキシカルボニル基、または２−プロペニル（アリル）である。スルホニルクロリド（ｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｏｒｉｄｅ）基の導入にとりわけ好ましいのは、ピペラジンまたはホモピペラジンの窒素の保護基としてのトリフルオロアセチル基である。Ｘ１は、求核置換可能な離脱基、特にハロゲン原子および、とりわけ塩素または臭素である。
【０１００】
Ｘが結合である本発明のスルホン化合物は、スキーム２および３に従って、化合物ＶＩＩ（これ自体は、ＮＨ２基が例えばヨウ素または臭素のどちらかであることができる基Ｘ２に変換されるアニリン化合物から、ザンドマイヤー反応を介して調製することができる。）から、チオフェノール化合物ＶＩＩＩａとの反応および続いてのスルフィド（スキーム２）のオキソンもしくは過酸などの好適な酸化剤による酸化、または酸化ステップをさらに必要としない、化合物ＶＩＩとスルフィン酸誘導体の塩ＶＩＩＩｂ（通常はナトリウム塩）との反応（スキーム３；例えばＳｙｎｌｅｔｔ，２００３，３６１  Ｃａｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．）のどちらかによって調製することができる。
【０１０１】
スキーム２および３において、ｎ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されている通りである。Ｒａは、窒素保護基またはメチルである。
【０１０２】
【化６】
0005718898.tif 000037
【０１０３】
【化７】
0005718898.tif 000038
【０１０４】
式（ＩＸ）の化合物は、スルフィン酸塩ＶＩＩＩｂと、Ｘ２が臭素またはヨウ素である化合物ＶＩＩとのパラジウム触媒反応によって調製することができる。好適なパラジウム触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）である。スルホン（ＩＸ）は通常、堅い二座配位子であるキサントホスの存在下で調製される。反応は通常、ｎ−テトラブチルアンモニウムクロリドの存在下で行われる。スルフィナート化合物ＶＩＩＩｂは市販されているか、または例えば対応するスルホニルクロリドから、塩基性条件下でのナトリウムスルファイトとの反応によって調製できるかのどちらかである。
【０１０５】
Ｒ３が上で定義した通りである化合物ＶＩＩａは、好適なアニリン化合物から、Ｒａが例えばｐ−トリル−スルホニル基であり得る好適に保護されたビス（２−クロロエチル）−アミンとの反応から調製することもできる。
【０１０６】
【化８】
0005718898.tif 000039
【０１０７】
Ｒａが窒素保護基、特にトリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などのＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル基である式ＶおよびＶａの化合物は新規であり、このため本発明の一部も形成する。
【０１０８】
Ｒａがメチルである式Ｖの化合物は、Ｒ１がメチルである化合物Ｉに相当する。Ｒａがメチルである式Ｖａの化合物は、Ｒ１がメチルである化合物Ｉ’に相当する。
【０１０９】
スキーム１および１ａに描かれた反応は、それぞれアリールスルホンアミド化合物またはアリールスルホン酸エステルを調製するのに慣習的であり、ならびに例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５  ｐ  ４４４およびここで引用された参考文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２（１３），ｐｐ．２０９４−２１０８，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１年，５７（２７）ｐｐ．５８８５−５８９５、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，１０（８），ｐｐ．８３５−８３８およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００年（１），ｐｐ．１０３−１０８に記載されている、反応条件下で起こる。
【０１１０】
反応は慣習的に不活性溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル、ジクロロメタンなどのハロ炭化水素、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなどの脂肪族もしくは脂環式炭化水素、またはトルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素、または上述の溶媒の混合物の中で起こる。
【０１１１】
化合物ＩＩＩと化合物ＩＶ（または化合物ＩＶａ）との反応は慣習的に、補助塩基の存在下で行われる。好適な塩基は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、および有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、もしくはピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン化合物である。後者の化合物は、同時に溶媒として作用することができる。補助塩基は慣習的に、アミン化合物ＩＩに基づいて少なくとも等モル量で使用される。
【０１１２】
化合物ＩＩＩの化合物ＩＶまたはＩＶａそれぞれとの反応は、化合物ＶまたはＶａをそれぞれ産し、化合物ＶまたはＶａは、ＲａがＮ保護基である場合に、脱保護されて、Ｒ１が水素である一般式ＩまたはＩ’の化合物をそれぞれ産する。化合物ＶまたはＶａの脱保護はそれぞれ標準方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」２ｎｄｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された参考文献に記載されたような方法によって達成することができる。
【０１１３】
次に慣習的な方法を使用して、これらの化合物をヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤と反応させて、Ｒ１がメチルである式ＩまたはＩ’の化合物をそれぞれ生じることができる。このメチル化反応に必要な反応条件は、例えばＷＯ  ０２／０８３６５２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６（３８）ｐｐ．７５５３−７５６０およびＳｙｎｌｅｔｔ．２０００（４），ｐｐ．４７５−４８０に開示されている。
【０１１４】
Ｒ１がメチルである式ＩまたはＩ’の化合物をそれぞれ調製するためには、Ｒ１が水素である式ＩまたはＩ’の化合物をホルムアルデヒドと、還元的アミノ化の意味で還元剤の存在下で反応させることが同様に可能である。好適な還元剤は、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのボロヒドリドまたはボラン−ピリジンである。還元的アミノ化は通常、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中で行われる。
【０１１５】
化合物ＶまたはＶａとアルキル化剤との反応は、ｎ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３が上で定義した通りである、式Ｖ’またはＶ’ａの化合物をそれぞれ産する。式Ｖ’またはＶ’ａの化合物それぞれにおいて、スルホンアミドの水素は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＨ２−によって置換される。
【０１１６】
化合物ＶまたはＶａをヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤と反応させて、ｎ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３が上で定義した通りである、式ＶｃまたはＶｄの化合物をそれぞれ産することが可能である。
【０１１７】
【化９】
0005718898.tif 000040
【０１１８】
【化１０】
0005718898.tif 000041
【０１１９】
式ＶｃまたはＶｄ中のＲａがＮ保護基である場合、化合物ＶｃまたはＶｄはそれぞれ脱保護されて、Ｒ１が水素である一般式Ｉの化合物を産する。化合物ＶｃまたはＶｄの脱保護は標準方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００年，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された参考文献に記載されたような方法によって達成することができる。
【０１２０】
Ｒａがメチルである化合物ＶおよびＩＸは、上記の還元条件下での、Ｒａが水素である化合物ＶおよびＩＸとホルムアルデヒドとの反応によって最も良好に調製することができる。
【０１２１】
一般式ＶＩの化合物はそれ自体公知であるか、またはスキーム４に示す方式で調製することができる。
【０１２２】
【化１１】
0005718898.tif 000042
【０１２３】
スキーム４において、ｎ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されている通りである。
【０１２４】
スキーム４のステップｉ）において、化合物Ｘは標準条件下でニトロ化され、これにより化合物ＸＩを産する。反応条件は、例えばＵＳ  ６，５９９，９０４からまたは本願の実施例から得ることができる。
【０１２５】
スキーム４のステップｉｉ）において、化合物ＸＩのＮＨ基は、上で定義したような在来のＮ保護基または臭化メチル、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどのメチル化剤によるメチル基の導入のどちらかによって保護される。Ｎ保護基の化合物ＸＩへの導入は標準方法によって、例えばＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」，２ｎｄｅｄ．，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  ２０００，ｐｐ．１８６−２３７およびここで引用された参考文献に記載されたような方法によって達成することができる。化合物のメチル化は同様に、有機化学の標準方法によって達成される。
【０１２６】
ステップｉｉｉ）において、化合物ＸＩＩ中のニトロ基はＮＨ２基に還元されて、化合物ＶＩを産する。ステップｉｉｉ）に必要とされる反応条件は、文献で徹底的に記載されてきた芳香族ニトロ基を還元するための慣習的な条件に一致する（例えばＪ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ−Ｙｏｒｋ，１９８５，ｐ．１１８３および本参照で引用された参考文献を参照）。還元は例えば、ニトロ化合物ＸＩＩを鉄、亜鉛もしくはスズなどの金属と、酸性反応条件下で、即ち発生期酸素を使用して、または好ましくはＮｉＣｌ２（Ｐ（Ｐｈｅｎｙｌ）３）２、もしくはＣｏＣｌ２などのニッケルもしくはコバルトの遷移金属化合物の存在下でリチウムアルミニウムヒドリドまたはナトリウムボロヒドリドなどのヒドリド錯体を使用して（Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），１９８３  ｐ．４８０を参照）、またはＮａＢＨ２Ｓ３を使用して（Ｌａｌａｎｃｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，１９７１，ｐ．２９９０を参照）、反応させることによって達成され、所与の試薬に応じて、物質中または溶媒もしくは希釈剤中でこれらの還元を行うことが可能である。またはＸＩＩのＶＩへの還元は、遷移金属触媒の存在下で水素によって、例えば白金、パラジウム、ニッケル、ルテニウムまたはロジウムをベースとする触媒の存在下で水素を使用して行うことができる。触媒は、元素形または遷移金属の錯化合物の、塩もしくは酸化物の形の遷移金属を含有することができ、活性を修飾する目的で慣習的な共配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンまたはトリ−ｎ−ブチルホスフィンなどの有機ホスフィン化合物またはホスファイトを使用することが可能である。触媒は、触媒金属として計算された、化合物ＸＩＩ  １ｍｏｌ当り０．００１から１ｍｏｌの量で慣習的に使用される。好ましい変形において、還元はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２（１５），ｐｐ．１９１７−１９１９およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５（２１），ｐｐ．４６７９−４６８８に記載された方法と同様に、塩化スズ（ＩＩ）を使用して遂げられる。ＸＩＩと塩化スズ（ＩＩ）との反応は、好ましくは不活性有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルコール中で行われる。
【０１２７】
別途指摘しない場合、上記の反応は概して、室温と使用した溶媒の沸点との間の温度にて溶媒中で行われる。または、反応に必要とされる活性化エネルギーは、特に遷移金属によって触媒される反応の場合に、価値があることが判明しているものである、マイクロ波を使用して反応混合物中に導入することができる（マイクロ波を使用する反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，ｐ．９１９９  ｆｆ．ｐ．９２２５  ｆｆ．および一般的な方式においては、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２も参照されたい。
【０１２８】
化合物ＩおよびＩ’の酸付加塩は慣習的な方式で、適切な場合には有機溶媒、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステル、これらの混合物ならびに水とのこれらの混合物に溶解させて、遊離塩基を対応する酸と混合することによって調製される。
【０１２９】
本発明の化合物は、部分作動活性を含む５−ＨＴ６受容体作動薬、または逆作動薬活性を含む５−ＨＴ６受容体拮抗薬であることができる。
【０１３０】
本発明による式ＩおよびＩ’の化合物、ならびにこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、５−ＨＴ６受容体に驚くべき高い親和性を有する。本発明による化合物の５−ＨＴ６受容体への高い親和性は、一般に５００、１００または５０ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、好ましくは１０ｎＭ未満、および特に５ｎＭ未満の非常に低いインビトロ受容体結合定数（（Ｋｉ（５−ＨＴ６）値）に反映されている。３Ｈ−ＬＳＤの移動は、５−ＨＴ６受容体への結合親和性を決定する受容体結合の研究に使用することができる。
【０１３１】
さらに式ＩおよびＩ’の化合物、ならびにこれらの塩およびこれらのＮ−オキシドは、ドーパミン受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン性受容体、ヒスタミン受容体、アヘン剤受容体、特にドーパミンＤ２受容体、α１−アドレナリン作動性受容体およびヒスタミンＨ１受容体などの他の受容体に対するこの低い親和性のために、他のより選択性が低い５−ＨＴ６リガンドよりも少ない副作用を引き起こす、高選択性５−ＨＴ６受容体リガンドである。
【０１３２】
例として、本発明による化合物の５−ＨＴ６／Ｄ２、５−ＨＴ６／α１−アドレナリン作動性または５−ＨＴ６／Ｈ１選択性、即ち受容体結合定数の比Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（α１アドレナリン作動性）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）またはＫｉ（Ｈ１）／Ｋｉ（５−ＨＴ６）は一般に、少なくとも２５、好ましくは少なくとも５０、なお良好には少なくとも１００である。
【０１３３】
［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０または［１２５Ｉ］スピペロンの移動は、例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に対して受容体結合の研究を行うために使用することができる。
【０１３４】
さらに本発明の化合物は、この構造的特徴のために、他の公知の５−ＨＴ６受容体リガンドよりも増強された脳透過性を示しやすい。
【０１３５】
本発明の化合物は、この結合プロフィールのために、５−ＨＴ６受容体リガンドに応答する（または５−ＨＴ６受容体リガンドによる処置を受けやすい）疾患を処置するために使用でき、即ちこれらは、５−ＨＴ６受容体に影響を及ぼすこと（受容体を調節すること）が臨床像または治癒される疾患に改善をもたらす、このような医学的障害または疾患を処置するのに有効である。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【０１３６】
中枢神経系の障害または疾患は、脊髄、および特に脳に影響する障害を意味するとして理解される。本発明の意味の範囲内で、「障害」という用語は、一般に病的状態または病的機能と見なされ、それ自体が特定の徴候、症候および／または機能障害の形で現れる、障害および／または異常を示す。本発明による処置は個々の障害、即ち異常または病的状態に向けることができるが、相互に原因として結び付けられ得る複数の異常を組合せて、本発明に従って処置することができるパターン、即ち症候群にとすることも可能である。
【０１３７】
本発明に従って処置できる障害は特に、５−ＨＴ６受容体の調節に応答する障害である。これらは特にアルツハイマー病、加齢性認知低下および軽度認知機能障害、注意欠陥障害／多動症候群に関連する、記憶、認知および学習の欠陥などの認知障害、統合失調症、特に統合失調症に関する認知欠陥などの人格障害、うつ病、不安および強迫性障害などの情動障害、パーキンソン病およびてんかん、片頭痛、睡眠障害（概日リズムの障害を含む。）などの動作または運動障害、拒食症および過食症などの摂食障害、過敏性腸症候群などのある胃腸障害、脳卒中などの神経変性に関連する疾患、水頭症などの脊髄または頭部外傷および頭部損傷、例えば薬物嗜癖を含む嗜癖性疾患および肥満を含む。
【０１３８】
嗜癖疾患は、鎮静薬、抗不安薬、睡眠薬または麻酔薬などのある医薬品を含む向精神物質の乱用によって引き起こされる精神的障害および行動障害（以下、薬物嗜癖とも呼ばれる。）、ならびに賭博に対する嗜癖（ギャンブル；他に分類されない衝動調節障害）などの他の嗜癖疾患も含む。中毒性物質の例は：オピオイド（例えばモルヒネ、ヘロインおよびコデイン）、コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャネル複合体、鎮静薬、睡眠薬および精神安定薬と相互作用する物質、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動刺激薬；アンフェタミンおよびメチルフェニデートなどのアンフェタミン様物質ならびにカフェインを含む他の刺激薬である。特に考慮される中毒性物質はオピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、幻覚薬、フェンサイクリジンおよび関連サイクリジン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｏｒｐｈａｎ）、デキストロルファン、イボガイン、ケタミンおよびチレタミンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、カンナビス、ニコチンおよびアルコールである。他の嗜癖疾患は、問題賭博（強迫性賭博、ルードマニア）を含むゲーミング（賭博）、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖を含む。
【０１３９】
嗜癖疾患の処置に関して、いずれの向精神効果もこれ自体は所有しない、本発明によるこのような化合物が特に好まれる。このことは、ラットを使用する試験であって、本発明に従って使用することができる化合物が投与された後に、向精神物質、例えばコカインまたはアルコールのラットによる自己投与を減少させる試験においても観察できる。
【０１４０】
本発明の別の態様により、本発明による化合物は、原因が５−ＨＴ６受容体の異常活性に少なくとも部分的に起因し得る障害を処置するのに好適である。
【０１４１】
本発明の別の態様により、処置は特に、便宜上の医療処置という意味の範囲内で、好ましくは外因的に投与された結合パートナー（リガンド）の５−ＨＴ６受容体への結合によって影響をされ得るこのような障害に対して向けられている。
【０１４２】
本発明による化合物によって処置することができる疾患は、進行性発症、即ち時間の経過に対する上記の症状の変化によって頻繁に特徴付けられる；一般に、重症度は上昇し、および症状はおそらく相互に合併し得るか、またはすでに存在する症状に加えて他の症状が出現し得る。
【０１４３】
本発明の化合物を使用して、中枢神経系の障害に関連する多数の徴候、症候および／または機能障害、ならびに特に上述の症状を処置することができる。これらの徴候、症候および／または機能障害は、例えば現実との関係の混乱、慣習的社会規範および生活によって生じた要求を満足する洞察力および能力の欠如、気質の変化、空腹感、睡眠、渇きなどの個々の動因および気分の変化、人格の変化を観察するおよび組合せる能力の障害、特に情動不安定、幻覚、自我障害、転導性、両価性、自閉症、離人症および妄覚、妄想観念、単調発語、連合運動の欠如、小刻み歩行、体幹および四肢の屈曲姿勢、振戦、乏しい顔貌、単調な発語、うつ病、感情鈍麻、自発行動および決断の阻害、連合能力の低下、不安、神経性興奮、吃音、社会恐怖、パニック障害、依存症に関連する禁断症状、マニフォーム症候群、興奮および錯乱状態、不快気分、ジスキネジー症候群およびチック障害、例えばハンチントン舞踏病およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、めまい症候群、例えば末梢性頭位、回転性および振動性めまい、メランコリー、ヒステリー、心気症などを含む。
【０１４４】
本発明の意味の範囲内で、処置は、特に再発予防または段階予防などの予防的処置（予防）、ならびに急性または慢性徴候、症候および／または機能障害の処置も含む。処置は、例えば症候の抑制として、症候的に向けることができる。処置は短期間で遂げることができるか、中程度の期間にわたって向けることができるか、または、例えば維持療法の状況では長期間処置であり得る。
【０１４５】
本発明による化合物は、優先的に中枢神経系の疾患を処置するのに、より好ましくは認知障害を処置するのに、および特に統合失調症またはアルツハイマー病に関連する認知障害を処置するのに好適である。
【０１４６】
本発明の別の態様により、本発明の化合物は、例として医薬品、麻酔薬、ニコチンまたはアルコールなどの向精神物質の乱用によって引き起こされる、これに関連する精神的障害および行動障害を含む、嗜癖疾患を処置するのに特に好適である。本発明の化合物は同様に、問題賭博（強迫性賭博、ルードマニア）を含むゲーミング（賭博）、コンピュータまたはビデオゲーム嗜癖およびインターネット嗜癖などの、向精神物質の乱用によって引き起こされない嗜癖疾患を処置するのにも特に好適である。嗜癖疾患に関して、本発明の化合物は嗜癖の間の療法に、および嗜癖の再発を防止するためにも使用することができる。
【０１４７】
本発明の別の態様により、式（Ｉ）および（Ｉ）’の化合物、これらの塩ならびにこれらのＮ−オキシドは、肥満などの栄養障害、ならびに心血管疾患、消化器疾患、呼吸器疾患、癌または２型糖尿病などのこれに関連する疾患を処置するのに特に好適である。
【０１４８】
処置の状況の中で、発明による記載した化合物の使用は、方法を包含する。本方法において、一般に医薬および獣医業務に従って製剤される１つ以上の化合物の有効量が、処置される個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産用動物または家畜動物に投与される。このような処置が指摘されるか否か、およびこのような処置がどの形で行われるかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候および／または機能障害、特定の徴候、症候および／または機能障害を発症するリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）が課される。
【０１４９】
一般に処置は、必要に応じて、他の活性化合物または活性化合物含有調製物と一緒に、またはこれらと交互に、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が処置される個体に供給されるように、単回または反復連日投与によって遂げられる。
【０１５０】
本発明は、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、生産用動物または家畜動物を処置するための医薬組成物の産生にも関する。このため、式ＩもしくはＩ’の化合物、これらの塩および／またはこれらのＮ−オキシドは、本発明による少なくとも１つの化合物、および必要に応じて、他の活性化合物と一緒に、医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物の形で慣習的に投与される。これらの組成物は例えば、経口的に、経直腸的に、経皮的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内にまたは鼻内に投与することができる。
【０１５１】
好適な医薬製剤の例は、粉剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルム錠剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤および軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、坐剤または膣薬形などの固体薬形、軟膏、クリーム、ハイドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体薬形、ならびに液剤、乳剤、特に水中油型乳剤、懸濁剤、例えばローション、注射用調製物および輸液調製物、ならびに点眼薬および点耳薬などの液体薬形でもある。本発明による阻害薬を投与するために、インプラント型放出デバイスも使用することができる。加えて、リポソームまたはミクロスフェアを使用することも可能である。
【０１５２】
組成物を産生するときに、本発明による化合物は場合により、１つ以上の賦形剤と混合される、または１つ以上の賦形剤によって希釈される。賦形剤は、活性化合物のビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１５３】
好適な賦形剤は、専門の医薬論文に挙げられている。加えて製剤は、流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存料；抗酸化剤；抗刺激薬；キレート剤；コーティング助剤；乳化安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；第４級アンモニウム化合物；リファットおよびオーバーファット剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）；軟膏、クリームまたはオイルの原材料；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤ベース；結合剤、充填剤、滑り剤、崩壊剤またはコーティングなどの錠剤助剤；噴霧剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤および白色鉱油などの医薬的に許容される担体または慣習的な補助物質を含むことができる。製剤はこの点で、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されている専門知識に基づいている。
【０１５４】
以下の実施例は、本発明を、この範囲を制限せずに説明する役割を果たす。
【０１５５】
化合物は、４００ＭＨｚもしくは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトン−ＮＭＲ、またはＣ１８材料での高速勾配中でのＨＰＬＣ−ＭＳによって概して記録される質量分析（エレクトロスプレー−イオン化（ＥＳＩ）モード）、または融点のいずれかによって特徴づけられた。
【０１５６】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表された化学シフト（δ）を指す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能基型の水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、シングレット（ｓ）、ブロードシングレット（ｓ．ｂｒ．）、ダブレット（ｄ）、ブロードダブレット（ｄ  ｂｒ．）、トリプレット（ｔ）、ブロードトリプレット（ｔ  ｂｒ．）、カルテット（ｑ）、クインテット（ｑｕｉｎｔ．）およびマルチプレット（ｍ）として指摘される。
【０１５７】
Ｉ．中間体化合物ＶおよびＩＸの調製
Ｉ．１  中間体化合物Ｖの調製
調製例１：Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１５８】
【化１２】
0005718898.tif 000043
【０１５９】
１．１  ２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
【０１６０】
【化１３】
0005718898.tif 000044
【０１６１】
２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物２９．９ｇ（１０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させて、−２０℃に冷却し、およびジクロロメタン１５０ｍＬに溶解させた１−ｏ−トリルピペラジン−１，４−ジイウムクロリド２０ｇ（８０ｍｍｏｌ）を滴加した。室温にて１６時間撹拌した後、氷水４００ｍｌを添加して、有機相を分離し、水で２回洗浄して、および１％重炭酸ナトリウム水溶液によってｐＨを中性に調整した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させて生成物２１．５ｇを得て、生成物は冷却時に結晶化した。
【０１６２】
１．２  ４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニルクロリド
【０１６３】
【化１４】
0005718898.tif 000045
【０１６４】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−エタノン２ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬに、−５℃で、クロロスルホン酸１９．７ｇ（１６９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−５℃にて２時間撹拌した後、反応混合物の撹拌を１６時間続けて、これによりゆっくり室温まで加温した。０℃まで冷却した後、反応混合物を水／氷混合物にゆっくり添加した。水相をジクロロメタンによって５回抽出した後、合せた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、および溶媒を蒸発させて、生成物２．２ｇを白色固体として得た。
【０１６５】
１．３  Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１６６】
【化１５】
0005718898.tif 000046
【０１６７】
３−（ジフルオロメトキシ）−アニリン０．４２９ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解させた。４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホニルクロリド１ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり添加した。室温にて１６時間撹拌した後、トルエンの添加後に反応混合物を数回蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解させて、および５％塩化アンモニウム水溶液で数回洗浄した。次に有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させた。粗生成物はジクロロメタン／メタノール（０から５％）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物０．６３ｇを得た。
【０１６８】
スルホンアミドの水素（Ｒ４＝Ｈ）がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＨ２−によって置換され（Ｒ４＝Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル−ＣＨ２−をそれぞれ有する、化合物ＶまたはＶ’）、Ｒ４が例えばメチル基である、中間体化合物Ｖ’またはＶ’ａそれぞれの、即ち式ＶまたはＶ’の化合物それぞれの調製のために、対応するトリフルオロアセチル基は、塩基性条件下での反応により除去される必要があり、二炭酸ｔｅｒｔブチル−による再保護、例えばＲ４がメチル、ヨウ化メチルである場合の、このＢｏｃ保護中間体Ｖのナトリウムヒドリドおよびアルキル化剤との反応が続く。次にＮ−メチル化誘導体を標準酸性条件下で、ピペラジンまたはホモピペラジン基部分にて脱保護して、最終生成物を得ることができる。
【０１６９】
調製例２：Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１７０】
【化１６】
0005718898.tif 000047
【０１７１】
化合物は、市販の１−ｏ−トリル−［１，４］ジアゼパンから開始して、調製例１に記載した通りに調製することができる。
【０１７２】
１．２  中間体化合物ＩＸの調製
調製例３：１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン
【０１７３】
【化１７】
0005718898.tif 000048
【０１７４】
３．１  １−（５−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン
【０１７５】
【化１８】
0005718898.tif 000049
【０１７６】
シクロヘキサノール７５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド９．９７ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム５．０３ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を８０℃にて１時間撹拌した。炭酸ナトリウム７．７ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）および５−ヨード−２−メチル−アニリン５．６５ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の添加後、撹拌を１６０℃にて８時間続けた。室温にて、混合物を濾過して、ジクロロメタンで洗浄し、および濾液を蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、濾過して、および溶媒を蒸発させた。残りの残渣をｎ−ヘプタンで粉砕して、ならびに結晶生成物を濾過して、ｎ−ヘプタンで数回洗浄し、および真空中で乾燥させて、生成物１０．７ｇを得た。
【０１７７】
３．２  １−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン
【０１７８】
【化１９】
0005718898.tif 000050
【０１７９】
１−（５−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン０．５２１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、ナトリウム３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルフィナート０．３１５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０．５５８ｇ（１．７１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３０．０２６ｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）、キサントホス０．０３３ｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド０．３８１ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬ中で８時間撹拌した。反応混合物を濾過して、および溶媒を蒸発させた。粗生成物はトルエン／メタノール  ２０：１（２．５％トリエチルアミン）によりシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、生成物を含有する画分を合せ、および溶媒を蒸発させて、生成物０．３８６ｇを得た。
【０１８０】
ＩＩ．化合物Ｉの調製
【実施例１】
【０１８１】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１８２】
【化２０】
0005718898.tif 000051
【０１８３】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド０．６３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍｌに溶解させて、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．７７ｍｌ（１６．６ｍｍｏｌ）を添加して、および反応物を６７℃にて１０分間撹拌した。水１５０ｍＬを添加して、水層を酢酸エチルで抽出し、および有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、および溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル中のＨＣｌの添加により、残渣をヒドロクロリドに変換した。蒸発乾固、続いての残りの白色固体の水への溶解および水相の凍結乾燥により、生成物０．５３５ｇを得た。
【０１８４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【０１８５】
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０１８６】
【化２１】
0005718898.tif 000052
【０１８７】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ベンゼンスルホンアミドと水酸化ナトリウム水溶液との反応によって、生成物を実施例１に記載したように得た。
【０１８８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，４Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、４．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１８９】
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
【０１９０】
【化２２】
0005718898.tif 000053
【０１９１】
４−ヒドロキシ安息香酸０．７５ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）および酢酸中３２％ＨＢｒ  ２．４８５ｍＬ（７２．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら混合して、および懸濁液を０℃に冷却した。酢酸５ｍＬに溶解させた１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メチル−フェニル−４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン０．３７９ｇ（０．７０６ｍｍｏｌ）を添加して、および反応混合物を１６時間撹拌した。追加の酢酸中のＨＢｒ  ３０当量を添加し、１８時間撹拌して、および反応物を氷水にゆっくり添加した。アンモニア水の添加によりｐＨを中性条件に調整して、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合せた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、濾過して、および溶媒を蒸発させた。粗生成物はトルエン／メタノール  ５：１（２．５％トリエチルアミン）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、溶媒を蒸発させて、および残渣を少量の酢酸エチルに再溶解させた。２Ｎ塩酸の添加によりジエチルエーテル中でヒドロクロリドを沈殿させて、生成物０．０５９ｇを得た。
【０１９２】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
実施例４から４９の化合物は、上記の調製物と類似の方式で調製できる。
【実施例４】
【０１９４】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド
【０１９５】
【化２３】
0005718898.tif 000054
【０１９６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］６．９−７．５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，９Ｈ）、３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５】
【０１９７】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド
【０１９８】
【化２４】
0005718898.tif 000055
【０１９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．９（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．３５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０２００】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド
【０２０１】
【化２５】
0005718898.tif 000056
【０２０２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０２０３】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２０４】
【化２６】
0005718898.tif 000057
【０２０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０２０６】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２０７】
【化２７】
0005718898.tif 000058
【０２０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．２５−７．４５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０２０９】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２１０】
【化２８】
0005718898.tif 000059
【０２１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．０５−７．５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，７Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．３（ｍ，２Ｈ）、−０．０５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０２１２】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２１３】
【化２９】
0005718898.tif 000060
【０２１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、６．８−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，８Ｈ）、３．４（ｍ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、０．７５（ｍ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、０．３５（ｍ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、０．０（ｍ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【実施例１１】
【０２１５】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド
【０２１６】
【化３０】
0005718898.tif 000061
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２１８】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２１９】
【化３１】
0005718898.tif 000062
【０２２０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２２１】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２２２】
【化３２】
0005718898.tif 000063
【０２２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２２４】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４，Ｎ−ジメチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２２５】
【化３３】
0005718898.tif 000064
【０２２６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１５】
【０２２７】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２２８】
【化３４】
0005718898.tif 000065
【０２２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１６】
【０２３０】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２３１】
【化３５】
0005718898.tif 000066
【０２３２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１７】
【０２３３】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２３４】
【化３６】
0005718898.tif 000067
【０２３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１８】
【０２３６】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼン−スルホンアミドヒドロクロリド
【０２３７】
【化３７】
0005718898.tif 000068
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８−７．２（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｓ，８Ｈ，２．１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０２３９】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４０】
【化３８】
0005718898.tif 000069
【０２４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例２０】
【０２４２】
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４３】
【化３９】
0005718898.tif 000070
【０２４４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２１】
【０２４５】
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４６】
【化４０】
0005718898.tif 000071
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２−３．３（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０２４８】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２４９】
【化４１】
0005718898.tif 000072
【０２５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２３】
【０２５１】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５２】
【化４２】
0005718898.tif 000073
【０２５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４−９．９（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２４】
【０２５４】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５５】
【化４３】
0005718898.tif 000074
【０２５６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例２５】
【０２５７】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２５８】
【化４４】
0005718898.tif 000075
【０２５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０５（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８−７．１（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，５Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【実施例２６】
【０２６０】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６１】
【化４５】
0005718898.tif 000076
【０２６２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ，１Ｈ）、９．７（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例２７】
【０２６３】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２６４】
【化４６】
0005718898.tif 000077
【０２６５】
２７．１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド１ｇ（２．４１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解させた。トリエチルアミン０．６７４ｍＬ（４．８４ｍｍｏｌ）を添加して、テトラヒドロフラン２ｍＬ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５２８ｇ（２．４１９ｍｍｏｌ）の添加を続けた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をジクロロメタンに溶解させて、５％クエン酸水溶液で洗浄した。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させた。約２５％のビス−ｂｏｃ誘導体を含有する粗生成物（１．２ｇ）を、次のステップでさらに精製せずに使用した。
【０２６６】
２７．２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル−スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．１５ｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解させた。ナトリウムヒドリド１１．４ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ、６０％）を添加して、および反応物を５０℃にて２０分間撹拌した。室温にて、ヨウ化メチル０．０１８ｍＬ（０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間撹拌して、さらなるヨウ化メチル０．０１８ｍＬの添加および１６時間の撹拌を続けた。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶解させ、および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、および溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／酢酸エチル（０から５０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ  ＮＰ−カートリッジ）による精製によって、表題化合物０．１０４ｇを得た。
【０２６７】
ＥＳＩ−ＭＳ：  ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２７．３  Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）メチル−スルファモイル）−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート０．１０４ｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させた。室温にて、２Ｎ塩酸水溶液０．２９６ｍＬ（０．５９１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１６時間および３５℃にて２時間撹拌した。メタノールの添加後に、撹拌を１時間続けてから、溶媒を蒸発させ、および残渣をジエチルエーテルと共に複数回、共蒸留して残留塩酸を除去した。残りの固体を水（ｐＨ４）に溶解させて、ジクロロメタンにより数回抽出し、および水層を凍結乾燥させて、表題化合物０．０８ｇを得た。
【０２６８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓ  ｂｒｏａｄ  ２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
実施例９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３９および４３は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピルまたは臭化シクロプロピルメチレンのいずれかをアルキル化剤として使用して、実施例２７に記載されたように調製した。
【実施例２８】
【０２７０】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２７１】
【化４７】
0005718898.tif 000078
【０２７２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、９．０５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２９】
【０２７３】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２７４】
【化４８】
0005718898.tif 000079
【０２７５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、０．９（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３０】
【０２７６】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２７７】
【化４９】
0005718898.tif 000080
【０２７８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３１】
【０２７９】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−エチル−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２８０】
【化５０】
0005718898.tif 000081
【０２８１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．１−３．２５（ｓ  ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３２】
【０２８２】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２８３】
【化５１】
0005718898.tif 000082
【０２８４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、９．０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例３３】
【０２８５】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２８６】
【化５２】
0005718898.tif 000083
【０２８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．３（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３４】
【０２８８】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２８９】
【化５３】
0005718898.tif 000084
【０２９０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３５】
【０２９１】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２９２】
【化５４】
0005718898.tif 000085
【０２９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．０（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，４Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，４Ｈ）、２．６（ｓ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３６】
【０２９４】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２９５】
【化５５】
0005718898.tif 000086
【０２９６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．３（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，６Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｔ，３Ｈ）。
【実施例３７】
【０２９７】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０２９８】
【化５６】
0005718898.tif 000087
【０２９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．７（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０３００】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３０１】
【化５７】
0005718898.tif 000088
【０３０２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｓ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ）。
【実施例３９】
【０３０３】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３０４】
【化５８】
0005718898.tif 000089
【０３０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、６．９５−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，８Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ）、０．９（ｄ，３Ｈ）。
【実施例４０】
【０３０６】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３０７】
【化５９】
0005718898.tif 000090
【０３０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、９．６（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例４１】
【０３０９】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３１０】
【化６０】
0005718898.tif 000091
【０３１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．９（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、
【実施例４２】
【０３１２】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３１３】
【化６１】
0005718898.tif 000092
【０３１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．４５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．９（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．９（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４３】
【０３１５】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３１６】
【化６２】
0005718898.tif 000093
【０３１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４４】
【０３１８】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３１９】
【化６３】
0005718898.tif 000094
【０３２０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，４Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４５】
【０３２１】
１−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
【０３２２】
【化６４】
0005718898.tif 000095
【０３２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【実施例４６】
【０３２４】
１−［３−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−４−メチル−ピペラジンヒドロクロリド
【０３２５】
【化６５】
0005718898.tif 000096
【０３２６】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，３Ｈ）。
【実施例４７】
【０３２７】
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
【０３２８】
【化６６】
0005718898.tif 000097
【０３２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【実施例４８】
【０３３０】
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−４−メチル−ピペラジンヒドロクロリド
【０３３１】
【化６７】
0005718898.tif 000098
【０３３２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４９】
【０３３３】
１−［５−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−フェニル］−ピペラジンヒドロクロリド
【０３３４】
【化６８】
0005718898.tif 000099
【０３３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５５（ｓ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【実施例５０】
【０３３６】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３３７】
【化６９】
0005718898.tif 000100
【０３３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、４．１（ｑ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５１】
【０３３９】
Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３４０】
【化７０】
0005718898.tif 000101
【０３４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５２】
【０３４２】
Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３４３】
【化７１】
0005718898.tif 000102
【０３４４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９−７．３（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，５Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．３．
【実施例５３】
【０３４５】
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３４６】
【化７２】
0005718898.tif 000103
【０３４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５４】
【０３４８】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３４９】
【化７３】
0005718898.tif 000104
【０３５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５５】
【０３５１】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３５２】
【化７４】
0005718898.tif 000105
【０３５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．０５−７．２５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，４Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．７（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５６】
【０３５４】
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３５５】
【化７５】
0005718898.tif 000106
【０３５６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、２．９５−３．７（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５７】
【０３５７】
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３５８】
【化７６】
0005718898.tif 000107
【０３５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．０５（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）。
【実施例５８】
【０３６０】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３６１】
【化７７】
0005718898.tif 000108
【０３６２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．２−７．４（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例５９】
【０３６３】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３６４】
【化７８】
0005718898.tif 000109
【０３６５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６５−９．８（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６０】
【０３６６】
Ｎ−（３，４−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３６７】
【化７９】
0005718898.tif 000110
【０３６８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．５（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．１５（ｍ，５Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例６１】
【０３６９】
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３７０】
【化８０】
0005718898.tif 000111
【０３７１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．７（ｑ，２Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６２】
【０３７２】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３７３】
【化８１】
0005718898.tif 000112
【０３７４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６３】
【０３７５】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３７６】
【化８２】
0005718898.tif 000113
【０３７７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３−７．４５（ｍ，４Ｈ）、６．９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｔ，１Ｈ）、２．７−３．７（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，７Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｄ，３Ｈ）。
【実施例６４】
【０３７８】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３７９】
【化８３】
0005718898.tif 000114
【０３８０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９５−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）。
【実施例６５】
【０３８１】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−エチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３８２】
【化８４】
0005718898.tif 000115
【０３８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９５−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．６８（ｑ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６６】
【０３８４】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−３−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３８５】
【化８５】
0005718898.tif 000116
【０３８６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．４５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６７】
【０３８７】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３８８】
【化８６】
0005718898.tif 000117
【０３８９】
Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−メチルフェニル）−４−メトキシ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド０．４２９ｇ（１．００４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解させた。酢酸０．０８６ｍＬ（１．５０５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．３１９ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ホルムアルデヒド水溶液０．０８３ｍＬ（３．０１ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にて７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ならびにジクロロメタン（＋０．１％トリエチルアミン）およびメタノール勾配を溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒ  Ｆｌａｓｈカートリッジ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ））によって、残渣を精製した。生成物を含有する画分を合せ、溶媒を蒸発させて、ならびに生成物をジエチルエーテル中での塩酸の添加および続いての乾固蒸発によりヒドロクロリド塩に変換した（生成物の収量０．１６９ｇ）。
【０３９０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．０５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．４５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（２つのｓ，６Ｈ）。
【実施例６８】
【０３９１】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３９２】
【化８７】
0005718898.tif 000118
【０３９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．４５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．１５−３．６５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例６９】
【０３９４】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３９５】
【化８８】
0005718898.tif 000119
【０３９６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７０】
【０３９７】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０３９８】
【化８９】
0005718898.tif 000120
【０３９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７１】
【０４００】
Ｎ−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４０１】
【化９０】
0005718898.tif 000121
【０４０２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．１５−７．５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０７（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７２】
【０４０３】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４０４】
【化９１】
0005718898.tif 000122
【０４０５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］４６３，９３０６      １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：ｄ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．１−３．２５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７３】
【０４０６】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４０７】
【化９２】
0005718898.tif 000123
【０４０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．８−２．９５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７４】
【０４０９】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４１０】
【化９３】
0005718898.tif 000124
【０４１１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１５−７．３５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，４Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、６．８−６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７５】
【０４１２】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４１３】
【化９４】
0005718898.tif 000125
【０４１４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７６】
【０４１５】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０４１６】
【化９５】
0005718898.tif 000126
【０４１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７７】
【０４１８】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【０４１９】
【化９６】
0005718898.tif 000127
【０４２０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．６（ｓ，１Ｈ）、７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７８】
【０４２１】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【０４２２】
【化９７】
0005718898.tif 000128
【０４２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．２（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７９】
【０４２４】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【０４２５】
【化９８】
0005718898.tif 000129
【０４２６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９５−３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８０】
【０４２７】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
【０４２８】
【化９９】
0005718898.tif 000130
【０４２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８１】
【０４３０】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４３１】
【化１００】
0005718898.tif 000131
【０４３２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８２】
【０４３３】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４３４】
【化１０１】
0005718898.tif 000132
【０４３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．１５−７．３５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、６．９−７．０５（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、６．８５−７．１５（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８３】
【０４３６】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４３７】
【化１０２】
0005718898.tif 000133
【０４３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．８５−３．０（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例８４】
【０４３９】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４４０】
【化１０３】
0005718898.tif 000134
【０４４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．４（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８５】
【０４４２】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４４３】
【化１０４】
0005718898.tif 000135
【０４４４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．８−１０．４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．８５−７．０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．０５（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８６】
【０４４５】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４４６】
【化１０５】
0005718898.tif 000136
【０４４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．０５−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８７】
【０４４８】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４４９】
【化１０６】
0005718898.tif 000137
【０４５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８８】
【０４５１】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４５２】
【化１０７】
0005718898.tif 000138
【０４５３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例８９】
【０４５４】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４５５】
【化１０８】
0005718898.tif 000139
【０４５６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．２（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０−３．６（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９０】
【０４５７】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４５８】
【化１０９】
0005718898.tif 000140
【０４５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．９（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９１】
【０４６０】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４６１】
【化１１０】
0005718898.tif 000141
【０４６２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．７（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９２】
【０４６３】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−５−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４６４】
【化１１１】
0005718898.tif 000142
【０４６５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、９．８（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．０−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９３】
【０４６６】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４６７】
【化１１２】
0005718898.tif 000143
【０４６８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］８．４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．８５−７．０（ｍ，２Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）。
【実施例９４】
【０４６９】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４７０】
【化１１３】
0005718898.tif 000144
【０４７１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５（ｓ  ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｓｅｖｅｒａｌ  ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．０−３．５（ｂｒｏａｄ，８Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９５】
【０４７２】
Ｎ−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４７３】
【化１１４】
0005718898.tif 000145
【０４７４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１１．３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．１（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９６】
【０４７５】
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４７６】
【化１１５】
0005718898.tif 000146
【０４７７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【実施例９７】
【０４７８】
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４７９】
【化１１６】
0005718898.tif 000147
【０４８０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．８（ｓ，１Ｈ）、９．４（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【実施例９８】
【０４８１】
３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４８２】
【化１１７】
0005718898.tif 000148
【０４８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］１０．３（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【実施例９９】
【０４８４】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メチル−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４８５】
【化１１８】
0005718898.tif 000149
【０４８６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１００】
【０４８７】
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４８８】
【化１１９】
0005718898.tif 000150
【０４８９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｈｚ）：δ［ｐｐｍ］９．５−１１．０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、３．４（ｂｒｏａｄ，６Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【実施例１０１】
【０４９０】
Ｎ−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−メチル−３−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド
【０４９１】
【化１２０】
0005718898.tif 000151
【０４９２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０２】
【０４９３】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド
【０４９４】
【化１２１】
0005718898.tif 000152
【実施例１０３】
【０４９５】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド
【０４９６】
【化１２２】
0005718898.tif 000153
【実施例１０４】
【０４９７】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド
【０４９８】
【化１２３】
0005718898.tif 000154
【実施例１０５】
【０４９９】
Ｎ−（５−ジフルオロメトキシ−２−メチルフェニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−ピペラジン−１−イルベンゼンスルホンアミド
【０５００】
【化１２４】
0005718898.tif 000155
【０５０１】
ＩＩＩ．生物学的調査
以下のクローン化ヒト受容体に結合する放射性リガンドの移動
１．超音波処置および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体（５−ＨＴ６、α１アドレナリン作動性受容体、ドーパミンＤ２受容体またはヒスタミンＨ１受容体）を発現する安定なクローン株化細胞からの細胞をＰＢＳ（Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋を含まない。）によって洗浄し、および０．０２％  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中で回収した。細胞を５００ｇ、４℃における１０分間の遠心分離によって収集して、ＰＢＳにより洗浄し、および遠心分離した（５００ｇ、１０分間、４℃）。ペレットを使用するまで−８０℃にて貯蔵した。膜調製のために、解凍した細胞ペレットを氷冷スクロース緩衝液（０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、ＤＭＳＯ中１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、５μｇ／ｍｌペプスタチン−Ａ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２５％バシトラシン）中に再懸濁させて、およびブランソン・ソニファイアーＷ−２５０（設定：タイマー４；出力制御３；負荷サイクル定数；２から３サイクル）によってホモジナイズした。顕微鏡を用いて細胞破壊を確認した。残りの未破壊の細胞を１．０００ｇ、４℃にて１０分間ペレット化した。スクロース緩衝上清を次に６０．０００ｇ、４℃にて１時間遠心分離した（ベックマン・ウルトラセントリフュージＸＬ８０）。ペレットを１０ｍｌ血清用ピペットによって移すことによって、３０ｍｌ氷冷トリス緩衝液３０ｍｌ（２０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、５μｇ／ｍｌペプスタチンＡ、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁させて、４℃、６０．０００ｇにて１時間遠心分離した。少量の氷冷トリス緩衝液（上を参照）中で最終懸濁を、血清用ピペットによる加圧、続いてのブランソン・ソニファイアーＷ−２５０（設定：タイマー１；出力制御３；負荷サイクル定数；１サイクル）を用いた超音波処置によって行った。タンパク質濃度を決定して（ＢＣＡキット；Ｐｉｅｒｃｅ）および一定分量を−８０℃にて、または長期貯蔵のためには液体窒素中で貯蔵した。
【０５０２】
２．受容体結合実験
すべての受容体結合実験は、各種濃度の試験化合物（１０−５Ｍから１０−９Ｍ、１０倍段階希釈、２回測定）の存在下で、総体積２００μｌの対応するアッセイ緩衝液中で行った。アッセイは、トムテック・マッハＩＩＩ  Ｕ  ９６ウェルプレート・ハーベスタによって、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ  ０．１％または０．３％）予備浸漬パッカード・ユニフィルタ・プレート（ＧＦ／ＣまたはＧＦ／Ｂ）での濾過によって終了させた。プレートを乾燥チャンバで５５℃にて２時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル（ベータプレートシント；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加した。シンチレーション混合物の添加の２時間後に、放射能をマイクロベータ・トリラックスの中で測定した。液体シンチレーションカウンティングから得たデータを、Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１０７，２２０−２３９（１９８０）によって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」に類似したプログラムである、スタティスティカル・アナリシス・システム（ＳＡＳ）の使用による繰返し非線形回帰分析によって分析した。
【０５０３】
ａ）５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
ｈ−５−ＨＴ６受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ  ００１４３５）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、［３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルグ酸ジエチルアミド；Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＴＲＫ１０３８）１．９５ｎＭのＫＤを飽和結合実験によって決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸、１０μＭパルギリン、ｐＨ７．４）でタンパク質８μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、１ｎＭ［３Ｈ］−リゼルグ酸ジエチルアミドをアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭメチオテピンによって定義した。結合反応は室温にて３．５時間行った。インキュベーションの間、プレートをプレート振とう器の上で１００ｒｐｍにて振とうして、およびパッカードユニフィルタＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ  ＣａＣｌ２を用いた２回の洗浄サイクルによって終了させた。
【０５０４】
ａ）ドーパミンＤ２受容体結合アッセイ
ドーパミンＤ２受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７９５）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、飽和結合実験によって、［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＮＥＸ２８４）０．２２ｎＭのＫＤを決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）でタンパク質１５μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ２８４）をアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭハロペリドールによって定義した。結合反応は室温にて１時間行い、パッカードユニフィルタＧＦ／Ｂ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷７％ポリエチレングリコール溶液を用いた６回の洗浄サイクルによって終了させた。
【０５０５】
ｂ）α１−アドレナリン作動性受容体結合アッセイ
α１アドレナリン作動性受容体（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３３３０３）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、飽和結合実験によって、［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）０．１２ｎＭのＫＤを決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）でタンパク質４μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、０．１ｎＭ［３Ｈ］−プラゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ８２３）をアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭフェントラミンによって定義した。結合反応は室温にて１時間行い、パッカードユニフィルタＧＦ／Ｃ（０．１％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷アッセイ緩衝液を用いた３回の洗浄サイクルによって終了させた。
【０５０６】
ｃ）Ｈ１受容体結合アッセイ
ヒスタミンＨ１受容体（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ−ＥＳ−３９０−Ｃ、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００８６１）を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎仔血清および１から２ｍＭグルタミンを添加したＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養した。膜調製をセクション１に記載したように行った。これらの膜について、飽和結合実験によって、［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）０．８３ｎＭのＫＤを決定した。アッセイ当日に、膜を解凍して、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４）でタンパク質６μｇ／アッセイの濃度まで希釈して、静かにボルテックス処理することによってホモジナイズした。阻害試験のために、１ｎＭ［３Ｈ］−ピリラミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＴ５９４）をアッセイ緩衝液中の各種濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。非特異的結合は１μＭピリラミンによって定義した。結合反応は室温にて５０分間行い、パッカードユニフィルタＧＦ／Ｃ（０．３％ＰＥＩ）プレートでの濾過、続いての氷冷アッセイ緩衝液を用いた２回の洗浄サイクルによって終了させた。
【０５０７】
３．データ分析
液体シンチレーションカウンティングから得たデータを、Ｍｕｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０，１０７，２２０−２３９）によって記載された「ＬＩＧＡＮＤ」に類似したプログラムである、スタティスティカル・アナリシス・システム（ＳＡＳ）の使用による繰返し非線形回帰分析によって分析した。フィッティングは、Ｆｅｌｄｍａｎ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２，４８，３１７−３３８）によって記載された式に従って行った。ＩＣ５０、ｎＨおよびＫｉ値は、幾何平均として表現した。試験化合物に対して低い親和性を有する受容体では、試験を行った化合物の最高濃度が特異的放射性リガンド結合の３０％未満を阻害したが、Ｋｉ値はＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２，２０９９−２１０８）の等式に従って決定して、ならびにより大（＞）として表現した。
【０５０８】
受容体結合試験の結果を、本明細書で上述したように、受容体結合定数Ｋｉ（５−ＨＴ６）、Ｋｉ（Ｄ２）、Ｋｉ（α１−アドレナリン作動性）およびＫｉ（Ｈ１）としてそれぞれ表現して、ならびに表Ｉに示す。
【０５０９】
これらの試験において、本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体に対して非常に良好な親和性を呈する（Ｋｉ＜５００ｎＭまたは＜１００ｎＭまたは＜５０ｎＭまたは＜２０ｎＭおよび頻繁には＜１０ｎＭ）。さらにこれらの化合物は、Ｄ２受容体、α１−アドレナリン作動性受容体またはＨ１受容体に対する親和性と比較して、５−ＨＴ６受容体に選択的に結合する。これらの化合物は、Ｄ２受容体、α１−アドレナリン作動性受容体またはＨ１受容体に対して親和性をほとんど呈さない（Ｋｉ＞５００ｎＭまたは＞１０００ｎＭおよび頻繁には＞１００００ｎＭ）。
【０５１０】
実施例１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例１０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例１２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例１４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１００ｎＭ
実施例１５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例１６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例１７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例２７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例２９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例３２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例３９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例４０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例４１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例４２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例４３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例４５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例４６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例４７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例４８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例４９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例５３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例５７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例５９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例６９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例７０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例７１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例７２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例７３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例７４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例７５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例７６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例７７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例７８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例７９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例８３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例８４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例８６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例８７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例８８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例８９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９０：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例９１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例９２：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９３：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９４：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９５：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９６：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例９７：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例９８：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５０ｎＭ
実施例９９：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜５００ｎＭ
実施例１００：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
実施例１０１：Ｋｉ（５ＨＴ６）＜１０ｎＭ
【０５１１】
３．代謝安定性の決定
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイでミクロソーム半減期を分析することによって決定した。試験物質を次のように０．５μＭの濃度でインキュベートする：
試験物質０．５μＭを多様な種の肝ミクロソーム（タンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に、マイクロタイタープレート内の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４で３７℃にて５分間、予備インキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に一定分量を取り、ならびに同体積のアセトニトリルによって反応を停止および冷却する。残りの試験化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−質量分析によって決定する。試験化合物除去の排出速度定数を使用して、固有クリアランス値を計算する。