(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるフェニルアルキルメタンスルホネートと下記化学式２で表されるアルキル５‐アミノサリチレートとを反応させ、下記化学式３で表されるアルキル２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノベンゾエートを製造する段階を含む、下記化学式４で表される２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体またはその塩を製造する方法であって、
前記方法が、下記化学式３で表されるアルキル２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノベンゾエートを加水分解して２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸硫酸化物（ｓｕｌｆａｔｅ）を形成する段階を含んでおり、
前記方法が、前記２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸硫酸化物のｐＨをｐＨ３〜３．５に調節して精製する段階を含んでいることを特徴とする方法。
【化１】
0005649971.tif 000009
【化２】
0005649971.tif 000010
【化３】
0005649971.tif 000011
【化４】
0005649971.tif 000012
（化学式１〜４において、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は相互独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、アリール、炭素数１〜４のアルコキシまたはアミンであり、Ａは水素または炭素数１〜３のアルキルであり、Ｂは水素またはアセチルである。）
【請求項２】
前記化学式１で表されるフェニルアルキルメタンスルホネートと化学式２で表されるアルキル５‐アミノサリチレートとの反応温度が６０〜９０℃であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加水分解のための溶媒は、硫酸水溶液を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
下記化学式８で表される２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸の製造方法であって、
下記化学式５で表される２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルメタンスルホネートを、下記化学式６で表されるメチル５‐アミノサリチレートと反応させることによって、下記化学式７によって表されるメチル２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ベンゾエートを調製する段階を含んでおり、
前記方法が、メチル２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ベンゾエートを加水分解して２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸硫酸化物を形成する段階を含んでおり、
前記方法が、前記２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸硫酸化物のｐＨをｐＨ３〜３．５に調節して精製する段階を含んでいることを特徴とする、製造方法。
【化５】
0005649971.tif 000013
【化６】
0005649971.tif 000014
【化７】
0005649971.tif 000015
【化８】
0005649971.tif 000016
【請求項５】
前記２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルメタンスルホネートとメチル５‐アミノサリチレートとの反応温度が７０〜８０℃であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記加水分解のための溶媒は、硫酸水溶液を含むことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体及びその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体、特に２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸またはその塩は、虚血性神経損傷（ｉｓｃｈｅｍｉａ）、低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）、低血糖症（ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ）、脳の外傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）、脊椎の外傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｉｎｊｕｒｙ）、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）などの中枢神経系（ＣＮＳ）損傷に非常に有用であると知られている（特許文献１）。
【０００３】
このような２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸の合成方法としては、アミノサリチル酸と２‐（４‐ニトロフェニル）エチルブロマイドまたは３‐（４‐ニトロフェニル）プロピルブロマイドとをトリエチルアミンとジメチルホルムアミドとの混合溶媒下で反応させ、置換反応メカニズムで２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸化合物を製造する方法が知られている（特許文献２）。
【０００４】
しかし、上述した方法で製造される場合、アミノサリチル酸中のアミン基が塩基として作用して目的とする置換反応は起こらず、出発物質である２‐（４‐ニトロフェニル）エチルブロマイドまたは３‐（４‐ニトロフェニル）プロピルブロマイドから一定の基が臭化水素として除去される反応が起こり、不純物である４‐ニトロスチレン（４‐ｎｉｔｒｏｓｔｙｒｅｎｅ）あるいは１‐アリル‐４‐ニトロベンゼン（１‐ａｌｌｙｌ‐４‐ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）が生成される問題点がある。また、このように生成された不純物は一般的な再結晶法では除去し難いという問題点がある。
【０００５】
その他の方法も知られているが、今まで知られた方法は全て量産に不向きであるという問題点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許登録第６，９６４，９８２号
【特許文献２】韓国特許公開第２００３−００５８９３４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体またはその塩の量産に効率的な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題を解決するため、本発明は下記化学式１で表されるフェニルアルキルメタンスルホネート化合物と下記化学式２で表されるアルキル５‐アミノサリチレートとを反応させ、下記化学式３で表されるアルキル２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノベンゾエートを製造する段階を含むことを特徴とする、下記化学式４で表される２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体またはその塩を製造する方法を提供する。
【０００９】
【化１】
0005649971.tif 000002
【００１０】
【化２】
0005649971.tif 000003
【００１１】
【化３】
0005649971.tif 000004
【００１２】
【化４】
0005649971.tif 000005
【００１３】
化学式１〜４において、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は相互独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル、アリール、炭素数１〜４のアルコキシまたはアミンであり、Ａは水素または炭素数１〜３のアルキルであり、Ｂは水素またはアセチルである。
【００１４】
望ましくは、本発明による方法は、化学式１で表されるフェニルアルキルメタンスルホネート化合物と化学式２で表されるアルキル５‐アミノサリチレート化合物との反応温度が６０〜９０℃であることを特徴とし、より望ましくは、前記化学式１の化合物と化学式２の化合物との反応温度は７０〜８０℃である。
【００１５】
反応温度が上記の範囲より高い場合は、目的とする反応だけでなく他の副反応も引き起こして化合物の純度が低下し、収率が低くなる恐れがある。一方、上記の温度範囲より低い場合は、反応速度が落ちて製造に非常に長時間がかかるという短所がある。
【００１６】
また、本発明による方法は、化学式３で表されるアルキル２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノベンゾエートを硫酸水溶液を含む溶媒下で加水分解して２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸硫酸化物（ｓｕｌｆａｔｅ）を形成する段階を含むことを特徴とする。
【００１７】
さらに、本発明による方法は、２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸硫酸化物をｐＨ３〜３．５に調節して２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸の脱溶媒物、特に２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸の脱溶媒物を製造する段階を含むことを特徴とする。形成された前記２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸硫酸化物、特に２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸硫酸化物は、アミノ基とカルボキシル基を含んでおり、上記のｐＨ範囲から外れる場合は、副産物であるアンモニウムまたはカルボキシレートを形成するため、目的とする化合物の純度が低下する恐れがある。
【００１８】
前記化学式４の２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体は、２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸を出発物質として使用して製造でき、化学式３のアルキル２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノベンゾエートを追加反応なく単に精製して製造することもできる。
【００１９】
前記化学式４で表される２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸誘導体、特に化学式４のうちＡとＢが両方とも水素である２‐ヒドロキシ‐５‐（置換された）フェニルアルキルアミノ安息香酸の塩を製造する方法としては、前記化合物を、低級アルコール、アセトン、アセトニトリルなどのような有機性溶媒下で、アルカリ金属を提供できる水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機試薬（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｇｅｎｔ）を使用して目的とする塩形態の化合物を製造することができる。アミン塩は、アルコール溶媒下で化学式４の化合物を溶解した後、ジエチルアミン、トリエチルアミンなどを加えて製造できるが、これに限定されることはない。金属塩は、直接結晶化法で得られるが、凍結乾燥法によっても化学式４の塩を製造することができる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明は、２‐ヒドロキシ‐５‐フェニルアルキルアミノ安息香酸またはその塩、特に２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸またはその塩の量産に好適な効率的な製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明を実施例などを挙げてより具体的に説明する。しかし、本発明の実施例は多くの他の形態に変形でき、本発明の範囲が後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明の具体的理解を助けるために例示的に提供されるものである。
【実施例】
【００２２】
〔２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸の製造〕
下記反応式１に従って２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸を製造した。
【００２３】
【化５】
0005649971.tif 000006
【００２４】
（段階Ｉ：縮合（Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）
５０Ｌのガラス反応器に７．００ｋｇのメチル５‐アミノサリチレート（４１．９ｍｏｌ）、１１．２３ｋｇの化合物Ａ（２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルメタンスルホネート、４１．９ｍｏｌ）、５．１１ｋｇのトリエチルアミン（５０．６ｍｏｌ）、及び２６Ｌのトルエンを窒素保護下で入れて混合した。混合物を撹拌して約７０〜８０℃で約２８〜３２時間反応させた。反応が始まって２０時間後から４時間毎に反応器からサンプルを採り、ＨＰＬＣで反応の終結可否を判断した。化合物Ａの濃度が０．５％以下であれば、反応が終結したと評価した。その後、反応混合物を４５℃に冷却して２０Ｌのロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）に移し、約０．０９ＭＰａの真空、６０〜７５℃の条件でトルエンが除去されるまで濃縮して黒いオイル状の産物（２２．３１ｋｇ）を得た。それをエタノールに溶解し、５０％の硫酸を用いて酸性化させた。混合物は、十分に沈殿させるため、１０℃以下に冷却した。濾過後、５０％のエタノールで洗浄して１３．９９ｋｇの化合物Ｂ（メチル２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］ベンゾエート）硫酸化物（ｓｕｌｆａｔｅ）を得た（乾燥基準で７４．８％、ＨＰＬＣ純度９０．７３％）。収率は５８．４％であった。
【００２５】
（段階ＩＩ：加水分解（Ｈｙｄｒｏｌｙｚａｔｉｏｎ）
窒素保護下で、得られた硫酸化物１１．６ｋｇ（乾燥基準で９．０４ｋｇ、２１．１ｍｏｌ）を９８％の硫酸１３．２ｋｇ （ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ、１３２ｍｏｌ）、３６Ｌの精製水及び８．２ｋｇの酢酸（１３６．７ｍｏｌ）の混合物内で９５〜１００℃で２７時間加水分解した。ＨＰＬＣでサンプルを分析し、化合物Ｂの濃度が１％以下であれば、反応が終結したと判断した。その後、反応混合物を１０〜２０℃に冷却して濾過した。ケーキを６Ｌの精製水で３回洗浄して１０．９８ｋｇの化合物Ｃ（２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸）の硫酸化物を得た（乾燥基準で６９．４％、ＨＰＬＣ純度９７．６７％）。収率は９４．２％であった。
【００２６】
（段階ＩＩＩ：精製（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ））
段階ＩＩで得た１０．９４ｋｇの化合物Ｃの硫酸化物、３０Ｌの無水エタノール及び７．５Ｌの精製水を撹拌して５０〜６５℃に加熱した後、透明な溶液が得られるまで５０％の硫酸溶液を滴下した。溶液を濾過し、徐々に１０℃以下に冷却した。濾過後、８．７７ｋｇの化合物Ｃの硫酸化物が得られた（乾燥基準で７９．０％）。
得られた硫酸化物に１５Ｌの５０％エタノールを混合し、２５％アンモニア水溶液を用いてｐＨを３．０〜３．５に調節した。混合物を濾過した後、ケーキを熱い精製水、エタノール、熱い精製水の順で十分洗浄して９．９６ｋｇの精製された産物を得た（乾燥基準で５８．５％）。その後、得られた産物を５５〜６５℃の温度で少なくとも０．０８５Ｍｐａの真空でＬＯＤ（Ｌｏｓｓ ｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ）が０．１％以下になるまで約２４時間乾燥した。最終的に５．４８ｋｇの２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸（ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られ、収率は８４．７％であった。
【００２７】
（結果物の分析）
製造された２‐ヒドロキシ‐５‐［２‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）エチルアミノ］安息香酸の１Ｈ‐ＮＭＲスペクトル分析結果を下記表１に、ＩＲ吸収スペクトル分析結果を下記表２にそれぞれ示した。
【００２８】
【表１】
0005649971.tif 000007
【００２９】
【表２】
0005649971.tif 000008