(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005764064.tif 000147
［式中、Ｘは、
（１）−Ｓ−、
（２）−Ｏ−、
（３）−Ｏ−ＣＨ２−、及び
（４）−ＮＨ−、から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換され；
Ｙは：
（１）Ｃ２−１０シクロへテロアルケニル、
（２）アリール、及び
（３）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
Ｚは：
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（１３）ヘテロアリール、
（１４）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、及び
（１５）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
Ｒ１は：
（１）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（２）ビフェニル、
（３）ヘテロアリール、
（４）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（５）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（７）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（９）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、及び
（１０）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、そしてここで、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、及び−Ｃ１−６アルキルよりなる群
から選択され、
但し、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素ではなく；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＨ、
（７）−ＯＣ１−６アルキル、
（８）−ＳＯＣ１−６アルキル、及び
（９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、から選択され；
Ｒ５は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び
（４）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒａは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（８）−ＯＣＦ３、
（９）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１０）−ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＳＣ１−６アルキル、
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＣＯ２Ｈ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（１９）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（２２）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（２３）−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、
（２４）アリール、及び
（２５）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＨ、
（１０）−ＮＯ２、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１４）−ＯＣ１−６アルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１７）−ＣＦ３、
（１８）−ＣＮ、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は１若しくは２個のハロゲンで置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換され；
各Ｒｃは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
各Ｒｊは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、及び
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
各Ｒｆ及びＲｉは、独立して：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、及び
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｑは０、１、２、３又は４であり；そして
ｒは０、１又は２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｙがフェニルであり、ここでフェニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚが−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり、ここで各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及びＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素又はハロゲンであり、Ｒ４が水素である、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
構造式Ｉａ：
【化２】
0005764064.tif 000148
［式中、Ｒ１が：
（１）ビフェニル、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、及び
（４）−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は独立してＲａから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
Ｒ２がハロゲンであり；
Ｒ３が水素又はハロゲンであり；
Ｒ４及びＲ５が水素であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｚが−ＣＯ２Ｈであり；
各Ｒａが、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）−ＣＯ２Ｈ、
（６）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−Ｃ２−６シクロへテロアルキル、及び
（８）アリールからなる群からなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル及びアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、
各Ｒｂが、水素、及び置換されないか又は１若しくは２個のハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択され、
ｍは請求項１で定義される通りであり、
そしてｓは０、１又は２である］で表わされる、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
【化３】
0005764064.tif 000149
から選択される、請求項５記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物、及びシンバスタチン、エゼチミブ、タラナバント及びシタグリプチンから選択される化合物；並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療を必要とする哺乳動物における、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、病状又は疾患の治療に有用な薬物の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満症、高コレステロール血症及び高血圧からなる群から選択される、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
障害、病状又は疾患が２型糖尿病である、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
障害、病状又は疾患が肥満症である、請求項９記載の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の治療的有効量を含む、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、病状又は疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満症、高コレステロール血症、高血圧及び癌からなる群から選択される、請求項１３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
糖尿病は、空腹状態又は経口のグルコース負荷試験の際のグルコース投与後における血漿グルコースレベルの上昇（高血糖症）によって特徴づけられる。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコースの利用を調整するホルモン、インシュリンを少量しか産生しないか又は産生しない。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インシュリンは膵臓内の島細胞により産生され続けている。２型糖尿病を患っている患者は、筋肉、肝臓及び脂肪組織を含む、主要なインシュリン感受性組織において、グルコース及び脂質の代謝を刺激するインシュリンの効果に対して抵抗性を有している。これらの患者は正常なインシュリンレベルを有している場合があり、増加量のインシュリンを分泌することにより、インシュリンの有効性の低下を補っているので、高インシュリン血症の状態（血漿インシュリン濃度の上昇）であり得る（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，２０００）。インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体の数を減少させることにより一次的に引き起こされないが、むしろ、まだ完全に理解されていない、ポストインシュリン受容体結合欠損により引き起こされる。このインシュリンに対する反応性の欠損は、インシュリンにより介在される筋肉内でのグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵の活性化、並びにインシュリンにより介在される脂肪組織における脂肪分解、並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不十分な抑圧をもたらす。結局、患者は、インシュリン抵抗性を適切に補うことができないために糖尿病になるのかもしれない。ヒトにおいては、膵臓島細胞内のβ細胞は、最初に、インシュリンの産生量を増加させることによりインシュリン抵抗性を相殺する。β細胞集団における不十分な増加（又は実際の低下）による２型糖尿病の発症は、非糖尿病性インシュリン抵抗性の個体と比較し、明らかに増加したベータ細胞アポトーシスのためである（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，２００３）。
【背景技術】
【０００２】
持続性又は非制御型高血糖症は、罹患率及び死亡率の上昇及び早期化と関連している。異常なグルコース恒常性は、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝、並びに他の代謝の変化、並びに血行動態疾患と、直接的及び間接的に関連している場合がある。２型糖尿病を患っている患者は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈障害、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧症、腎障害、神経障害及び網膜症を含む大血管及び微少血管合併症の危険性が顕著に上昇している。従って、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満症及び高血圧症の効果的な治療的制御は、糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０００３】
インシュリン抵抗性を患っている患者は、Ｘ症候群又はメタボリックシンドロームとして言及されるさまざまな症状を有する場合がある。メタボリックシンドロームを患っている患者は、アテローム性動脈硬化症及び冠状動脈障害を発症する危険が上昇している。
【０００４】
２型糖尿病にはいくつかの利用可能な治療法があり、それぞれ独自の限界及び潜在的な危険性を有する。運動、並びに熱量の食餌摂取量の減少は糖尿病の病状を劇的に改善する場合があり、２型糖尿病及びインシュリン抵抗性に関連のある糖尿病前症状の通常の推奨される最初の治療である。かなり固定的に座っているライフスタイル、並びに過剰の食品消費、特に、大量の脂肪及び炭水化物を含む食品のため、この治療の遵守は一般的に非常に悪い。糖尿病のための薬理学的治療は、主として病態生理学の３つの領域：（１）肝糖産生（フェンホルミン及びメトホルミンのようなビグアニド類）、（２）インシュリン抵抗性（ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８及びピオグリタゾンのようなＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インシュリン分泌（トルブタミド、グリピジド及びグリミピリドのようなスルホニル尿素）；（４）インクレチンホルモン模倣薬（エキセナチド及びリラグリチドのようなＧＬＰ−１誘導体及び類似体）、及び（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（シタグリプチンのようなＤＰＰ−４阻害剤）に焦点が当てられている。
【０００５】
糖尿病のための最新の治療法の多くは望ましくない副作用を有する。フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心／嘔吐及び下痢を誘発し得る。メトホルミンは、フェンホルミンよりも副作用の危険が低く、２型糖尿病の治療のために広く処方されている。現在市販されているＰＰＡＲガンマアゴニストは、血漿グルコース及びヘモグロビンＡ１Ｃの減少にひかえめな効果であり、脂質代謝又は脂質プロフィールをほとんど改善しない。スルホニル尿素及び関連するインシュリン分泌促進物質は、グルコースレベルが低い場合であってもインシュリンの分泌を引き起こし、重症なケースにおいて致死的であり得る低血糖をもたらす。従って、インシュリン分泌促進物質の投与は注意深く調整しなければならない。新規な作用メカニズムにより機能し、少ない副作用しか示さない、糖尿病の治療法の必要性がいまだにある。
【０００６】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、環境及び栄養的ストレスに応答するエネルギーバランスの維持を補助する炭水化物及び脂肪酸代謝のレギュレータとして同定された。ＡＭＰＫの活性化が、グルコース生成及びデノボにおける脂質生成（脂肪酸及びコレステロール合成）を減少させ、脂肪酸酸化及び骨格筋グルコース摂取を増大させることにより、脂質及びグルコース代謝における多くの有益な効果をもたらす証拠がある。ＡＭＰＫによるリン酸化によるＡＣＣの阻害は、脂肪酸合成の減少及び脂肪酸酸化の増大をもたらすが、ＡＭＰＫによるリン酸化によるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害はコレステロール合成の減少をもたらす（Ｃａｒｌｉｎｇ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２３：２１７（１９８７））。
【０００７】
肝臓においては、ＡＭＰＫの活性化は、脂肪酸及びコレステロール合成の減少、肝臓グルコース産生の阻害及び脂肪酸酸化の増加をもたらす。ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼが、グリセロール−３−ホスフェートアシルトランスフェラーゼにより、肝臓及び筋肉におけるトリアシルグリセロール合成及び脂肪酸酸化を調節することがわかった（Ｍｕｏｉｏ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３８：７８３（１９９９））。
ＡＭＰＫの他の基質、肝細胞核因子−４αが、１型成人発症型糖尿病に関与していることがわかった（Ｌｅｃｌｅｒｃ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１５１５（２００１））。ＡＭＰＫ活性化により調節されると思われる更なる過程には、骨格筋におけるグルコース輸送の刺激、肝臓内での脂肪酸及びグルコース代謝における鍵遺伝子の調節が含まれる（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈａｗｌｅｙ，Ｓ．Ａ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  ２３：１１１２（２００１），Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ３１：１６２（２００３），Ｍｕｓｉ，Ｎ．ａｎｄ  Ｇｏｏｄｙｅａｒ，Ｌ．Ｊ．．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：１１９（２００２）；  Ｌｏｃｈｈｅａｄ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４９：８９６（２０００）；及びＺｈｏｕ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１））。
【０００８】
インビボにおける研究は、肥満症及び２型糖尿病のげっ歯類モデルにおける、急速及び慢性的なＡＩＣＡＲ、ＡＭＰＫ活性化剤の両者の投与による以下の有益な効果：１）インシュリン抵抗性糖尿病マウス（ｏｂ／ｏｂ）におけるグルコース恒常性の改善；２）ｏｂ／ｏｂマウス及びｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコース濃度の減少、並びに投与の次の８週間における血中グルコースの３５％の減少；並びに３）インシュリン抵抗性症候群の特徴を示すラットにおける代謝障害の減少及び血圧の低下を立証した（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１０７６（２００１）；Ｓｏｎｇ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ４５：５６（２００２）；Ｈａｌｓｅｔｈ，Ａ．Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９４：７９８（２００２）；及びＢｕｈｌ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２１９９（２００２））。肥満のＺｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットにおける７週間のＡＩＣＡＲ投与の更なる研究は、経口的グルコース負荷試験により評価されるように、血漿トリグリセリド及び遊離脂肪酸の減少；ＨＤＬコレステロールの増加；並びにグルコース代謝の正常化をもたらした（Ｍｉｎｏｋｏｓｈｉ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１５：３３９（２００２））。トランスジェニックマウスの骨格筋におけるドミナントネガティブＡＭＰＫの発現は、グルコース輸送の刺激におけるＡＩＣＡＲ効果がＡＭＰＫ活性化に依存することを立証した（Ｍｕ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ７：１０８５（２００１））。
【０００９】
最近のデータは、ＡＭＰＫの活性が、抗糖尿病薬、メトホルミンのグルコース及び脂質低下効果に関与していることをも示した。糖尿病薬、メトホルミンは、高濃度において、インビボでＡＭＰＫを活性化し得ることが示された（Ｚｈｏｕ，Ｇ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８：１１６７（２００１）；Ｍｕｓｉ，Ｎ．ｅｔ．ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：２０７４（２００２））。
【００１０】
これらの研究に基づき、肝臓におけるＡＭＰＫのインビボ活性化が、肝臓グルコース生産量の減少、全体のグルコース恒常性の改善、脂肪酸及びコレステロール合成の減少、並びに脂肪酸酸化の増加をもたらすことが予想される。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコース恒常性の改善と共に、グルコース摂取及び脂肪酸酸化の増大、並びにインシュリン作用における改善をもたらすことが予想される。最終的に、結果として生じるエネルギー消費の増大は、体重の減少をもたらすであろう。血圧の低下も、ＡＭＰＫ活性化の結果として報告される。
【００１１】
脂肪酸合成の増大は多くの腫瘍細胞の特徴であり、従って、ＡＭＰＫ活性化による脂肪酸合成の減少も、癌療法として有用であるかもしれない。ＡＭＰＫの活性化は、脳内の虚血イベントを治療すること（Ｂｌａｚｑｕｅｚ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７３：１６７４（１９９９））；反応型酸素種からの損傷を予防すること（Ｚｈｏｕ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２７９：Ｅ６２２（２０００））；及び局所循環系を改善すること（Ｃｈｅｎ，Ｚ．−Ｐ．，ｅｔ．ａｌ．ＡＭＰ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ＮＯ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４４３：２８５（１９９９））にも有用であるかもしれない。
【００１２】
ＡＭＰＫを活性化する化合物は、グルコース及び脂質代謝を改善することにより、また体重を減少することにより、２型糖尿病、肥満症、高血圧、脂質異常症、癌及びメタボリックシンドローム、並びに心筋梗塞及び脳卒中のような循環器病を治療するのに有用であることが予想される。ヒトの薬剤として用いるのに適した薬物動態及び薬力学的特性を有する、強力なＡＭＰＫ活性化剤の要求がある。
【００１３】
ベンゾイミダゾール化合物は、ＷＯ  ９３／０７１２４；ＷＯ  ９５／２９８９７；ＷＯ  ９８／３９３４２；ＷＯ  ９８／３９３４３；ＷＯ  ００／０３９９７；ＷＯ  ００／１４０９５；ＷＯ  ０１／５３２７２；ＷＯ  ０１／５３２９１；ＷＯ  ０２／０９２５７５；ＷＯ  ０２／４００１９；ＷＯ  ０３／０１８０６１；ＷＯ  ０５／００２５２０；ＷＯ  ０５／０１８６７２；ＷＯ  ０６／０９４２０９；米国特許第６，３１２，６６２号；米国特許第６，４８９，４７６号；米国特許公開第２００５／０１４８６４３；ＤＥ  ３３１６０９５；日本国６２９８７３１号；ＥＰ０１２６０３０；ＥＰ０１２８８６２；ＥＰ０１２９５０６；及びＥＰ０１２０４０３に開示されている。ＡＭＰＫ活性化剤は、ＷＯ  ０８／００６４３２；ＷＯ  ０５／０５１２９８；ＷＯ  ０５／０２０８９２；  米国特許公開第２００７／０１５６６５号；米国特許公開第２００７／０３２５２９号；米国特許公開第２００６／２８７３５６号；及び米国特許公開第２００５／０３８０６８号に開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：
【００１５】
【化１】
0005764064.tif 000002
の新規なベンゾイミダゾール誘導体、及び薬学的に許容されるその塩に関する。構造式Ｉの化合物及びその実施態様はＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化剤であり、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、脂質異常症、脂質障害、肥満症、高血圧症、メタボリックシンドローム及びアテローム性動脈硬化症のような、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化により介在される疾患、障害及び病状の治療、予防及び抑制に有用である。
【００１６】
本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び本発明の医薬組成物を投与することにより、治療を必要とする患者内でＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患及び病状を治療、制御又は予防するための方法にも関する。本発明は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、疾患及び病状の治療に有用な薬物の調製のための、本発明の組成物の使用にも関する。本発明は、本発明の化合物を、疾患、障害及び病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて投与することによる、これらの疾患、障害及び病状の治療にも関する。本発明は、更に、本発明の化合物の調製方法に関する。
【００１７】
発明の詳細な記載
本発明は、構造式１：
【００１８】
【化２】
0005764064.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｘは存在しないか、又は
（１）−ＣＨ２−、
（２）−ＣＨＦ−、
（３）−ＣＦ２−、
（４）−Ｓ−、
（５）−Ｏ−、
（６）−Ｏ−ＣＨ２−、
（７）−ＮＨ−、
（８）−Ｃ（Ｏ）−、
（９）−ＮＨＣ（Ｏ）−、
（１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（１１）−ＮＨＳＯ２−、
（１２）−ＳＯ２ＮＨ−、及び
（１３）−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換され；
【００２０】
Ｙは：
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（２）Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（３）Ｃ２−１０シクロへテロアルキル、
（４）Ｃ２−１０シクロへテロアルケニル、
（５）アリール、及び
（６）ヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００２１】
Ｚは：
（１）オキソ、
（２）−ＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、
（５）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、
（１６）ヘテロアリール、
（１７）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル、及び
（１８）−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され、各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００２２】
各Ｒ１及びＲ２は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ２−６アルケニル、
（７）−Ｃ２−６アルキニル、
（８）−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、
（９）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、
（１０）−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、
（１２）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、
（１３）−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｐアリール、
（１７）ビフェニル、
（１８）−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、
（１９）−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、
（２０）−Ｃ２−６アルケニル−アリール、
（２１）−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（２３）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（２４）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（２５）−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、
（２６）−Ｃ２−６アルキニル−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−アリール、
（２７）−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、
（２８）−Ｃ２−６アルキニル−アリール、
（２９）−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、
（３０）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３１）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、
（３２）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、
（３３）−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、及び
（３４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−３フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、そしてここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみが、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でなく；
【００２３】
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ２−６アルケニル、
（５）−Ｃ２−６アルキニル、
（６）−Ｃ３−１０シクロアルキル、
（７）−Ｃ３−１０シクロアルケニル、
（８）アリール、
（９）ヘテロアリール、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＦ３、
（１２）−ＯＨ、
（１３）−ＯＣ１−６アルキル、
（１４）−ＮＨ２、
（１５）−ＮＨＣ１−６アルキル、
（１６）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１７）−ＳＣ１−６アルキル、
（１８）−ＳＯＣ１−６アルキル、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
（２１）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（２２）−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択され；
【００２４】
Ｒ５は：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、及び
（４）−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され；
【００２５】
各Ｒａは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｍＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、
（６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、
（９）−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、
（１０）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２−アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（１３）−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）ｍＯ−アリール、
（１５）−ＯＣＨ２フェニル、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、
（２６）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、
（２７）−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（２８）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、
（２９）−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、
（３０）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（３１）−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、
（３２）−（ＣＨ２）ｍアリール、及び
（３３）−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００２６】
各Ｒｂは、独立して：
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルケニル、
（５）−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、
（６）アリール、
（７）ヘテロアリール、
（８）ハロゲン、
（９）−ＯＨ、
（１０）−ＮＯ２、
（１１）−ＮＨ２、
（１２）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（１３）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（１４）−ＯＣ１−６アルキル、
（１５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（１７）−ＣＦ３、
（１８）−ＣＮ、
（１９）−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は１若しくは２個のハロゲンで置換され、そしてここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換され；
【００２７】
各Ｒｃは、独立して：
（１）ハロゲン、
（２）オキソ、
（３）−（ＣＨ２）ｒＯＨ、
（４）−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、
（５）−（ＣＨ２）ｒＣＮ、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＦ３、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、
（９）−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、
（１１）−ＯＣＨ２アリール、
（１２）−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、
（１４）−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、
（１６）−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、
（１７）−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、
（１９）−（ＣＨ２）ｒアリール、及び
（２０）−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００２８】
各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００２９】
各Ｒｊは、独立して：
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、及び
（５）−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００３０】
各Ｒｆ及びＲｉは、独立して：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ４−７シクロアルキル、
（３）Ｃ４−７シクロアルケニル、
（４）Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、
（５）Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、
（６）アリール、及び
（７）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；
【００３１】
ｎは０、１、２、３又は４であり；
ｍは０、１、２、３又は４であり；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｑは０、１、２、３又は４であり；そして
ｒは０、１又は２である］の新規な化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３２】
本発明の一実施態様においては、Ｘは存在しない。
【００３３】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＣＯ２−から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、そしてここで、各ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｘは：−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｘは：−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−及び−ＮＨ−から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１個の置換基で置換される。
【００３４】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−及び−ＣＯ２−から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｘは：−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｘは：−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−及び−ＮＨ−から選択される。
【００３５】
本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−ＣＨ２−から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−ＣＨＦである。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−ＣＦ２−である。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−Ｓ−である。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−Ｏ−である。本発明の他の実施態様においては、Ｘは：−Ｏ−ＣＨ２−であり、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−ＮＨ−であり、ここで、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、ここで、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ここで、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−ＮＨＳＯ２−であり、ここで、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−ＳＯ２ＮＨ−であり、ここで、ＮＨは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル、フェニル及び−ＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｘは−ＣＯ２−である。
【００３６】
本発明の他の実施態様においては、Ｙは：−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、−Ｃ２−１０シクロへテロアルキル、−Ｃ２−１０シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは：−Ｃ２−１０シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは：ベンゾジヒドロフラン、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、インドール及びテトラゾールから選択され、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様のこのクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは：ベンゾジヒドロフラン、フェニル、ピリジン、インドール及びテトラゾールから選択され、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは：アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは：フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、インドール及びテトラゾールから選択され、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは：フェニル、ピリジン、インドール及びテトラゾールから選択され、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００３７】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは：アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙはフェニル又はピリジンであり、ここで、フェニル及びピリジンは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはフェニル又はピリジンであり、ここで、フェニル及びピリジンは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはフェニル又はピリジンであり、ここで、フェニル及びピリジンは置換されないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換される。このクラスの更に他のサブクラスにおいては、Ｙはフェニル又はピリジンである。
【００３８】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙはアリールであり、ここで、アリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙはフェニルであり、ここで、フェニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはフェニルであり、ここで、フェニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはフェニルであり、ここで、フェニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはフェニルであり、ここでフェニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換される。
【００３９】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙはベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ピリジン、インドール及びテトラゾールから選択され、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはピリジン、インドール及びテトラゾールから選択され、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｙはピリジンであり、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００４０】
この実施態様の他のクラスにおいては、ＹはＣ２−１０シクロへテロアルケニルであり、ここで、シクロへテロアルケニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｙはベンゾジヒドロフランであり、ここで、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。
【００４１】
本発明の他の実施態様においては、Ｙは−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｙは−Ｃ３−１０シクロアルケニルであり、ここでシクロアルケニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｙは−Ｃ２−１０シクロへテロアルキルであり、ここで、シクロへテロアルキルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｙは−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニルであり、ここで、シクロへテロアルケニルは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｙはアリールであり、ここで、アリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明の他の実施態様においては、Ｙはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｙは置換されないか、又はＲｂから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００４２】
本発明の他の実施態様においては、Ｚは：オキソ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣＯＮ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及びＮＨ２から選択される１個の置換基で置換され；各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され；各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００４３】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｚは：オキソ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＲｇ、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及びＮＨ２から選択される１個の置換基で置換され；各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され；各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００４４】
このクラスの一サブクラスにおいては、Ｚは：オキソ、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲｇ−、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、−Ｃ３−１０シクロアルキル−ＣＯ２Ｒｅ、ヘテロアリール、−Ｃ２−１０シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ２−１０シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換され；各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００４５】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは：オキソ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−シクロプロピル−ＣＯ２Ｈ、−シクロプロピル−ＣＯ２ＣＨ３、テトラゾール、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール及びイミダゾリジンから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され、ここで各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換され；各ＮＨは置換されないか、又はＲｃから選択される１個の置換基で置換され；各アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲｃから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。
【００４６】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは：−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキルは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。
【００４７】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｚは：−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである。
【００４８】
このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり、ここで、各ＣＨ２及びアルキルは置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキルであり、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは：−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、Ｚは：−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００４９】
本発明の他の実施態様においては、Ｚは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈであり、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｚは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。この実施態様の更に他のクラスにおいては、Ｚは−ＣＯ２Ｈである。
【００５０】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみが：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは、：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみが：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５１】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５２】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみが：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個が水素でない。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみが：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５３】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５４】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５５】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５６】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−アルキル、−Ｃ２アルキニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−Ｃ５−６シクロアルキル、−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルケニルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル及びアルケニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及びＣ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５７】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−アルキル、−Ｃ２アルキニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−Ｃ５−６シクロアルキル、−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル及びアルケニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５８】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２フェニル、フェニル、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、ビフェニル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、−Ｃ２アルケニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−イソプロピル、−Ｃ２アルキニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−ナフタレン、−Ｃ２アルキニル−イミダゾール、−Ｃ２アルキニル−ピリジン、−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル、−Ｃ２アルキニル−ピロリジン、−Ｃ２アルキニル−ジヒドロピリジン及び１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルエチニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル及びアルケニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１又はＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５９】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１及びＲ２は、独立して：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２フェニル、フェニル、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、ビフェニル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、−Ｃ２アルケニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−イソプロピル、−Ｃ２アルキニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−ナフタレン、−Ｃ２アルキニル−イミダゾール、−Ｃ２アルキニル−ピリジン、−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル、−Ｃ２アルキニル−ピロリジン、−Ｃ２アルキニル−ジヒドロピリジン及び１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルエチニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル及びアルケニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され、ただし、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１個及び１個のみは：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６０】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択され、ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６１】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐＣ３−１０シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ３−７シクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−１０シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−アリール、−（ＣＨ２）ｐＣ４−７シクロアルケニル−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ２−１０シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アルキル、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルケニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルケニル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６２】
この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。この実施態様の一サブクラスにおいては、Ｒ２は：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６３】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、−（ＣＨ２）ｐヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６４】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は：ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６５】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルケニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−アルキル、−Ｃ２−６アルキニル−アリール、−Ｃ２−６アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロアルキル、−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２−６アルキニル−Ｃ２−７シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は：ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６６】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２アルケニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−アルキル、−Ｃ２アルキニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−Ｃ５−６シクロアルキル、−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は：ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル及びアルケニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６７】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）ｐアリール、ビフェニル、ヘテロアリール、−Ｃ２ー６アルケニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−アルキル、−Ｃ２アルキニル−アリール、−Ｃ２アルキニル−ヘテロアリール、−Ｃ２アルキニル−Ｃ５−６シクロアルキル、−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルキル及び−Ｃ２アルキニル−Ｃ４−５シクロヘテロアルケニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は：ハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル及びアルケニルは置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６８】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）２フェニル、フェニル、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、ビフェニル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、−Ｃ２アルケニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−イソプロピル、−Ｃ２アルキニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−ナフタレン、−Ｃ２アルキニル−イミダゾール、−Ｃ２アルキニル−ピリジン、−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル、−Ｃ２アルキニル−ピロリジン、−Ｃ２アルキニル−ジヒドロピリジン及び１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルエチニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル及びアルケニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択され、ただしＲ２が水素である場合、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１個は水素でない。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００６９】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒ１は：−（ＣＨ２）２フェニル、フェニル、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン、ビフェニル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、−Ｃ２アルケニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−イソプロピル、−Ｃ２アルキニル−フェニル、−Ｃ２アルキニル−ナフタレン、−Ｃ２アルキニル−イミダゾール、−Ｃ２アルキニル−ピリジン、−Ｃ２アルキニル−シクロペンチル、−Ｃ２アルキニル−ピロリジン、−Ｃ２アルキニル−ジヒドロピリジン及び１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルエチニルから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここで各アルキル及びアルケニルは置換されないか：又はハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換され、ここで各シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００７０】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ２は：ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３及び−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は：水素、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３及びＣＨ３からなる群から選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ２はハロゲンである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ、Ｆ及びＢｒからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は：Ｃｌ又はＦからなる群から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２はＣｌである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２はＦである。
【００７１】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−６アルキル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキルから選択される。
【００７２】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素及びハロゲンから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して：水素及びＦから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は、水素、又はＣｌ、Ｂｒ、Ｆであり、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はＦであり、Ｒ４は水素である。
【００７３】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ３は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ３は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ３は：水素及びハロゲンから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は：水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は：水素及びＦから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３はＦである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はＣｌ、Ｂｒ、Ｆであり、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はＦであり、Ｒ４は水素である。
【００７４】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ４は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ４は：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ４は：水素及びハロゲンから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は：水素、Ｃｌ、Ｂｒ及びＦから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は：水素及びＦから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ４はＦである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はＣｌ、Ｂｒ、Ｆであり、Ｒ４は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はＦであり、Ｒ４は水素である。
【００７５】
本発明の他の実施態様においては、Ｒ５は：水素、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ５は：水素、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ５は：水素、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【００７６】
本発明の他の実施態様においては、Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。
【００７７】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮＯ２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２−アリール、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−アリール、−ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ヘテロアリール及びＣＨ２ヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。
【００７８】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２フェニル、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００７９】
この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６シクロへテロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍアリール及び−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００８０】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００８１】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒｊ）２、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルキル、−Ｃ２−６シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又は：オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は：オキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００８２】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：Ｆ、Ｃｌ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、［１，６］−ジヒドロピリジン、フェニル、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びベンゾキサゾールからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ＣＨ２フェニル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びＣＨ２フェニルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され；アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３及びシクロプロピルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００８３】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｂは、独立して：水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルケニル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキル炭素は置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換される。
【００８４】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｂは、独立して：水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｑＣＯＮ（Ｒｅ）２から選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキル炭素は置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：水素、−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキル炭素は置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−ＣＮから選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキル炭素は置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３及び−ＣＮから選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキル炭素は置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒｂは、独立して：−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３及び−ＣＮから選択され、ここで、各ＣＨ２及びアルキル炭素は置換されないか、又は１、２若しくは３個のハロゲンで置換される。
【００８５】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｃは、独立して：ハロゲン、オキソ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＨ２アリール、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールから選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒｃは：オキソ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され：ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、アルキルは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒｃは：オキソ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択され：ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｃは：オキソ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｃは：オキソ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｃは：−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｃは：オキソ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【００８６】
この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｃは、独立して：−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｈ）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１若しくは２個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各Ｒｃは、独立して：−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３から選択される。
【００８７】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｄは、独立して：水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ２−６シクロヘテロアルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール及び−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｄは、独立して：水素、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨからなる群から選択され；ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｄは、独立して：−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択され；ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｄは、独立して：水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨからなる群から選択され；ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００８８】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｅ、Ｒｇ及びＲｈは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｅは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｅは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｇは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｇは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｈは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｈは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００８９】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｊは、独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ及び−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｊは、独立して：水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ及び−ＳＯ２Ｒｉから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択され、ここで、アルキルは置換されないか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の他のクラスにおいては、各Ｒｊは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００９０】
本発明の他の実施態様においては、各Ｒｆ及びＲｉは、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｆ及びＲｉは、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。
【００９１】
この実施態様の一クラスにおいては、各Ｒｆは、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。
【００９２】
このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して：Ｃ１−６アルキル及びＣ３−７シクロヘテロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロヘテロアルキルは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して：Ｃ１−６アルキル及びピペリジンから選択され、ここで、アルキル及びピペリジンは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このサブクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒｆは、独立して：ＣＨ３及びピペリジンから選択される。
【００９３】
この実施態様の他のクラスにおいては、Ｒｉは、独立して：Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−７シクロアルキル、Ｃ４−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒｉは、独立して：Ｃ１−６アルキル及びアリールから選択され、ここで、アルキル及びアリールは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。このサブクラスの一サブクラスにおいては、Ｒｉは、独立して：Ｃ１−６アルキル及びフェニルから選択され、ここで、アルキル及びフェニルは置換されないか、又はオキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−７シクロアルキルから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換される。
【００９４】
本発明の他の実施態様においては、ｎは０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいては、ｎは１、２又は３である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｎは０、１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｎは０である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｎは１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｎは２である。
【００９５】
本発明の他の実施態様においては、ｍは０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいては、ｍは１、２又は３である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｍは０、１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｍは０又は１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｍは０である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｍは１である。
【００９６】
本発明の他の実施態様においては、ｐは０、１、２又は３である。この実施態様の一クラスにおいては、ｐは１、２又は３である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｐは０、１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｐは０又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｐは０である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｐは１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｐは２である。
【００９７】
本発明の他の実施態様においては、ｑは０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいては、ｑは１、２又は３である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｑは０、１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｑは１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいてはｑは０である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｑは１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｑは２である。
【００９８】
本発明の他の実施態様においては、ｒは０、１又は２である。この実施態様の一クラスにおいては、ｒは０又は１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｒは０である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｒは１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｒは２である。
【００９９】
本発明の他の実施態様においては、ｓは０、１、２、３又は４である。この実施態様の一クラスにおいては、ｓは０、１、２又は３である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは０、１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは０又は１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは１又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは０又は２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは０である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは１である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは２である。この実施態様の他のクラスにおいては、ｓは３である。
【０１００】
本発明の他の実施態様おいては、本発明は、構造式Ｉａ：
【０１０１】
【化３】
0005764064.tif 000004
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０２】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【０１０３】
【化４】
0005764064.tif 000005
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０４】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【０１０５】
【化５】
0005764064.tif 000006
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０６】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【０１０７】
【化６】
0005764064.tif 000007
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１０８】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｅ：
【０１０９】
【化７】
0005764064.tif 000008
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１０】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｆ：
【０１１１】
【化８】
0005764064.tif 000009
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１２】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｇ：
【０１１３】
【化９】
0005764064.tif 000010
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１４】
本発明の他の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｈ：
【０１１５】
【化１０】
0005764064.tif 000011
の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１１６】
構造式Ｉの化合物には、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ及びＩｈの化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物及び溶媒和物が含まれる。
【０１１７】
本発明の構造式ＩａからＩｈの化合物の実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１は：ビフェニル、アリール、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；Ｒ２はハロゲンであり；Ｒ３は水素又はハロゲンであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５は水素であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｙは、置換されないか、又はＲｂから選択される１又は２個の置換基で置換されるフェニルであり；Ｚは−ＣＯ２Ｈであり；各Ｒａは、独立して：ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ２−６シクロへテロアルキル及びアリールからなる群からなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル及びアリールは置換されないか、又は：オキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；各Ｒｂは、水素、及び置換されないか又は１若しくは２個のハロゲンで置換されるＣ１−６アルキルから選択され、ｓは０、１又は２である。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ１は：ビフェニル、アリール、ヘテロアリール及び−Ｃ２アルキニル−アリールから選択され、ここで、各フェニル、アリール及びヘテロアリールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ１は：ビフェニル、フェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各フェニル及びインドールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ２は塩素又はフッ素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒ３は水素又はフルオロである。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒａは置換されないか、又は−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＨから選択される置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、各Ｒａは、独立して：フルオロ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、ピロリジン及びフェニルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又はオキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル及びフェニルは置換されないか、又は：オキソ、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒａは置換されないか、又は−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＨから選択される置換基で置換される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｂは、水素及び−ＣＨ３から選択される。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｂは水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、Ｒｂは−ＣＨ３である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｓは１である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｓは１又は２である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ｓは２である。
【０１１８】
本発明の構造式ＩａからＩｈの化合物の実施態様の他のクラスにおいては、Ｒ１は：ビフェニル、フェニル、インドール及び−Ｃ２アルキニル−フェニルから選択され、ここで、各フェニル及びインドールは置換されないか、又はＲａから独立して選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され；Ｒ２は塩素又はフッ素であり；Ｒ３は水素又はフルオロであり；Ｒ４及びＲ５は水素であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｙは、置換されないか、又はＲｂから選択される１個の置換基で置換されるフェニルであり；Ｚは−ＣＯ２Ｈであり；各Ｒａは、独立して：フルオロ、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、ピロリジン及びフェニルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２は置換されないか、又は−ＣＨ２ＯＨ及びＯＨから選択される１若しくは２個の置換基で置換され、ここでアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル及びフェニルは置換されないか、又は−ＣＨ２ＯＨ及び−ＯＨから選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換され；各Ｒｂは−ＣＨ３であり；ｓは１である。
【０１１９】
例えば、ＡＭＰ−プロテインキナーゼの活性化剤として有用である本発明の化合物の非限定的な具体例は、以下のベンゾイミダゾール及び薬学的に許容されるその塩である。
【０１２０】
【化１１】
0005764064.tif 000012
【０１２１】
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の置換基は、直鎖若しくは分岐鎖又はそれらの組み合わせである、炭素１０個以下の炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【０１２２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状又は分枝状又はそれらの組み合わせであってもよい、炭素１０個以下の炭素鎖を意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。本発明の一実施態様においては、アルケニルはビニルである。
【０１２３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状又は分枝状又はそれらの組み合わせであってもよい、炭素１０個以下の炭素鎖を意味する。アルキニルの具体例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。本発明の一実施態様においては、アルキニルはエチニルである。
【０１２４】
「シクロアルキル」は、それぞれが３〜１４個の炭素原子を有する、単環式又は二環式の環状又は架橋した飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフチル等が含まれる。本発明の一実施態様においては、シクロアルキルはシクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。本発明の他の実施態様においては、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【０１２５】
「シクロアルケニル」は、それぞれが３〜１４個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を含む、非芳香族単環式又は二環式の環状又は架橋した炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル等が含まれる。
【０１２６】
「シクロへテロアルキル」は、それぞれが２〜１４個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含む、非芳香族単環式又は二環式の環状又は架橋した飽和炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの具体例には、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルが含まれる。シクロへテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されてもよい。本発明の一実施態様においては、シクロへテロアルキルは、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジン、１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、チアゾリジン、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、イミダゾリジン及びヒダントイン等から選択される。本発明の他の実施態様においては、シクロへテロアルキルは：モルホリン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジンから選択される。本発明の他の実施態様においては、シクロへテロアルキルはイミダゾリジンである。
【０１２７】
「シクロへテロアルケニル」は、それぞれが少なくとも１個の二重結合を含む２〜１４個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式又は二環式の環状又は架橋した環を意味する。シクロへテロアルケニルの具体例には、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，４−チアジアゾール−５−オン、１，２，４−トリアゾール−３−オン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール及び［１，６］−ジヒドロピリジン等が含まれる。本発明の一実施態様においては、シクロへテロアルケニルはジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾールである。本発明の他の実施態様においては、シクロへテロアルケニルは［１，６］−ジヒドロピリジンである。
【０１２８】
「アリール」は、５〜１４個の炭素原子を含み、環の少なくとも１個が芳香族である、単環式、二環式又は三環式系を意味する。従って、アリールには、シクロアルキル又はシクロアルケニル環のような、非芳香族環と縮合した芳香族環における環系が含まれる。アリールの具体例には、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。本発明の一実施態様においては、アリールは、フェニル、ナフタレン、ビフェニル、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。本発明の他の実施態様においては、アリールは、フェニル、ナフタレン、インダン及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンである。この実施態様の一クラスにおいては、アリールはフェニル及びナフタレンである。この実施態様の他のクラスにおいては、アリールはフェニルである。この実施態様の他のクラスにおいては、アリールはナフタレンである。
【０１２９】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の炭素原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を含み、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、環が芳香族である、単環式、二環式又は三環式系を意味する。従って、ヘテロアリールには、芳香族ヘテロ原子を含む環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロへテロアルキル又はシクロヘテロアルケニル環のような非芳香環と縮合した環系が含まれ、アリール環が、シクロへテロアルキル又はシクロヘテロアルケニル環のような非芳香族ヘテロ原子を含む環と縮合した環系も含まれる。ヘテロアリールの具体例には：ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、オキサゾール、フラン、ベンゾキサゾール、イソオキサゾール、インドリン、イソインドリン、テトラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラゾール、イミダゾピリジン、ベンゾジオキソール、ジヒドロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン、ジヒドロピリドオキサジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシクロペンタインドール、テトラヒドロキノキサリン及びテトラヒドロピリジンが含まれる。本発明の一実施態様においては、ヘテロアリールは：イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、チオフェン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、インダゾール、カルバゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，６−ジヒドロ−ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、３，４ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾール、１，２−ジヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジンから選択される。本発明の他の実施態様においては、ヘテロアリールはテトラゾールである。他の実施態様においては、ヘテロアリールは：ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びベンゾキサゾールから選択される。本発明の他の実施態様においては、ヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１３０】
ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。本発明の一実施態様においては、ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素から選択される。
【０１３１】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａ等）が、任意の構成又は構造式Ｉにおいて２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基変数中の結合と交差する、曲がった線は、結合ポイントを表す。
【０１３２】
本明細書を通して用いられる標準的命名法の下、指定される側鎖の末端部分を最初に記載し、次いで隣接する官能基を連結部分に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は、
【０１３３】
【化１２】
0005764064.tif 000013
と同等である。
【０１３４】
本発明の化合物の選択において、当業者は、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等が、化学構造の連結性及び安定性の周知の原則に従って選択されることを認識するであろう。
【０１３５】
「置換される」なる用語は、名前がついた置換基による複数の置換の度合いを含むと考えられるであろう。複数の置換基の部位が開示されているか又は請求の範囲に記載される場合、置換化合物は、１個以上の開示されているか又は請求の範囲に記載される置換基部位、１個又は複数により独立して置換され得る。独立して置換されるとは、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことである。
【０１３６】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。
【０１３７】
本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に示さない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【０１３８】
互変異性体は、化合物の１個の原子から化合物の他の原子への急速なプロトンシフトされる化合物として定義される。本明細書に開示された化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケト体とそのエノール型である。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に含まれる。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、例えば、ＭｅＯＨ若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物のような適切な溶媒からの分別結晶により、鏡像異性体のジアステレオ異性体の対に分離することができる。このようにして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段、例えば、分割剤として光学的に活性なアミンを用いるか、又はキラルＨＰＬＣカラムにより、個々の立体異性体に分離することができる。
【０１４０】
また、一般式Ｉの化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発原料又は公知の立体配置の試薬を用いた立体特異的合成により得ることができる。
【０１４１】
更に、本発明の化合物についての結晶形のいくつかは多形として存在し、それ自体本発明に含まれることが意図される。更に、本発明の化合物のいくつかは、水又は通常の有機溶媒とともに溶媒和物を生成し得る。このような溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【０１４２】
一般に、本発明の化合物は、鏡像異性的に純粋な製剤として投与されることが好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来の方法のいずれかにより、個々の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラルな補助剤による誘導体化、それに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、並びにジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【０１４３】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基、並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンのような、一級、二級及び三級アミン、環状アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン及びイオン交換樹脂が含まれる。「薬学的に許容される塩」なる用語には、溶解性又は加水分解性を修飾するための剤形として用いることができ、又は徐放性若しくはプロドラッグ製剤中で用いることのできる、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、エデトカルシウム塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩のような、全ての許容される塩が更に含まれる。
【０１４４】
本明細書で用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩をも含むことが理解されるであろう。
【０１４５】
本発明の化合物は、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性化剤である。本発明の治療法は、そのような治療を必要とする患者に、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼを活性化する本発明の化合物の、無毒の治療的有効量を投与することにより、ＡＭＰＫ−活性化プロテインキナーゼを活性化し、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼが介在する疾患を治療する方法を含む。
【０１４６】
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、触媒αブユニット、並びに調節β及びγサブユニットからなるヘテロ三量体酵素である。α及びβの両方のサブユニット（α１、α２、β１及びβ２）のイソ型をコードする２種の遺伝子、並びに１２種の可能なヘテロ三量体の組み合わせを誘導するγサブユニット（γ１、γ２及びγ３）のイソ型をコードする３種の遺伝子がある。α２イソ型は骨格及び心筋ＡＭＰＫ内に優位に見られ、α１及びα２イソ型は、いずれも肝臓ＡＭＰＫ内に優位に見られるが、膵臓島β−細胞内では、α１イソ型ＡＭＰＫが優位である。特に、構造式Ｉの化合物はＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼのヘテロ三量体の少なくとも１種の活性化剤である。
【０１４７】
「活性化剤」は、完全にリン酸化されたＡＭＰＫの活性（下流基質のリン酸化）を上昇するか、ＡＭＰＫのリン酸化を上昇する化合物である。
【０１４８】
本発明の化合物は、２型糖尿病、インシュリン抵抗性、高血糖症、肥満症、高インシュリン血症、グルコース耐性異常、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム、高血圧、肝臓におけるグルコース産生の増加、高血中グルコース濃度、非アルコール依存性脂肪性肝炎、虚血再灌流障害に対する防御、脂質異常症、血漿トリグリセリドレベルの上昇、遊離脂肪酸レベルの上昇、コレステロールレベルの上昇、高レベルの低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）、低レベルの高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）のような脂質障害が含まれるが、これらに限定されない、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼの活性に応答する疾患、障害及び病状の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は、癌、低酸素症及びグルココルチコイド誘発性アポトーシスの治療にも有用である。
【０１４９】
治療を必要とする患者への治療的有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与により、１種以上の以下の疾患（１）非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）；（２）高血糖症；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満症；（５）高コレステロール血症；（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドを豊富に含むリポタンパク質の濃度の上昇）；（７）混合型又は糖尿病性脂質異常症；（８）低ＨＤＬコレステロール；（９）高ＬＤＬコレステロール；（１０）アテローム性動脈硬化症；及び（１１）高血圧症が治療され得る。
【０１５０】
また、式Ｉの化合物は、前記疾患の１種以上を治療するための薬物の製造においても用いることができる。
【０１５１】
本発明の化合物の使用の一実施態様は、治療を必要とする患者に治療的有効量を投与することによる、１種以上の以下の疾患：（１）２型糖尿病；（２）高血糖症；（３）メタボリックシンドローム；（４）肥満症；（５）高コレステロール血症；及び（６）高血圧症の治療に関する。前記化合物は、１種以上のこれらの疾患の治療において用いられる医薬の製造のためにも用いることができる。
【０１５２】
前記化合物は、糖尿病患者、並びにグルコース耐性を損ない及び／又は前糖尿病症状にある非糖尿病患者においてグルコース及び脂質を減少させるのに有効であることが期待される。前記化合物は、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば発生する血清グルコース濃度の変化を調節することにより、これらの患者においてしばしば発生する高インシュリン血症を改善し得る。前記化合物は、インシュリン抵抗性の治療又は減少にも有効である。前記化合物は、妊娠性糖尿病の治療又は予防にも有効である。
【０１５３】
本明細書に開示されている化合物、組成物、方法及び薬物は、メタボリックシンドロームと関連する不利な後遺症の危険を減少し、アテローム性動脈硬化症の発症の危険性を減少し、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延し、及び／又はアテローム性動脈硬化症の後遺症の危険性を減少するのにも有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の後遺症には、狭心症、跛行、心臓麻痺、脳卒中及びその他が含まれる。高血糖症を制御下に維持することにより、前記化合物は血管再狭窄及び糖尿病性網膜症の遅延又は予防にも効果的であり得る。
【０１５４】
１型糖尿病の治療に有用であるか、２型糖尿病を患っている患者がインシュリン治療を必要とすることを遅延又は防止するように、本発明の化合物は、β−細胞の機能の向上又は回復にも有用性を有している。
【０１５５】
本発明の化合物を用いた、他の治療の可能な成果には：１）脂肪酸合成の減少；２）脂肪酸酸化及びケトン体生成の増加；３）コレステロール合成、脂質生成、トリグリセリド合成の減少；４）血中グルコースレベル及び濃度の減少；５）グルコース恒常性の改善；６）グルコース代謝の正常化；７）血圧の低下；８）ＨＤＬの増加；９）血漿トリグリセリドの減少；１０）遊離脂肪酸の減少；１１）肝臓グルコース生成の減少；１２）インシュリン作用の改善；１３）血圧の低下；１４）インシュリン感受性の改善；１５）肝臓グルコース産生の抑制；１５）デノボにおける脂質生合成の阻害；１６）筋肉グルコース摂取の促進；１７）膵臓β細胞によるインシュリン分泌の調節；及び１６）体重の増加が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
前記化合物は、１種以上の以下の疾患：すなわち（１）２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとしても知られている）、（２）高血糖症、（３）グルコース耐性の障害、（４）インシュリン抵抗性、（５）肥満症、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満症、（１６）網膜症、（１７）メタボリックシンドローム、（１８）高血圧（高血圧症）、及び（１９）インシュリン抵抗性の治療に有効である。
【０１５７】
本発明の一態様は、式Ｉを有する化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合型又は糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療及び抑制のための方法を提供する。前記化合物は、単独で用いることができ、又は有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン又はＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と一緒に投与してもよい。前記化合物は、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チクエシドのようなステロールグリコシド、エゼチミブのようなアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（アバシミブ等）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブ等、並びにＷＯ２００５／１００２９８，ＷＯ２００６／０１４４１３及びＷＯ２００６／０１４３５７に開示された化合物）、ナイアシン及びナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、及び胆汁酸再取り込み阻害剤のような、他の脂質低下薬と組み合わせて有利に用いることもできる。これらの併用療法は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ及び低ＨＤＬからなる群から選択される１種以上の病状の治療又は抑制に有効であり得る。
【０１５８】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、２型糖尿病を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、糖尿病関連疾患の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、前糖尿病患者における糖尿病の治療及び予防のための方法及び薬物にも関する。
【０１５９】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、肥満症の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、肥満症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、肥満症関連疾患の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、過体重患者における肥満症の治療及び予防のための方法及び薬物にも関する。前記化合物は、肥満症関連疾患又は過剰食物摂取と関連する摂食障害、並びに左心室肥大を含む、それらに関連する合併症、並びにイヌ及びネコを含む他の哺乳動物種における肥満症の治療又は予防にも有用である。
【０１６０】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、高血糖症の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、高血糖症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。
【０１６１】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、インシュリン抵抗性の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、インシュリン抵抗性を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて、本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。
【０１６２】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、脂質障害の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、脂質障害を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、脂質異常症及び脂質障害関連疾患の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。
【０１６３】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症関連疾患の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。
【０１６４】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、高血圧症の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、高血圧症を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、高血圧症関連疾患の治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を、単独で又は組み合わせて投与することによる、前高血圧症状患者における高血圧症の治療及び予防のための方法及び薬物にも関する。
【０１６５】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、メタボリックシンドロームの治療、制御又は予防のための方法及び薬物にも関する。本発明は、メタボリックシンドロームを治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療的有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、前記病状の治療のための方法及び薬物にも関する。
【０１６６】
本明細書で用いられる場合、「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及び非インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）のいずれもが含まれる。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモン、インシュリンの絶対的欠乏の結果である。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、正常、又は高いインシュリンレベルでさえ発生する場合があり、インシュリンに対して適切に応答する組織の無能の結果であると思われる。ほとんどの２型糖尿病は肥満でもある。本発明の組成物は、１型及び２型糖尿病のいずれをも治療するのに有用である。「肥満症と関連する糖尿病」なる用語は、肥満症により引き起こされるか、又は肥満症に起因する糖尿病を意味する。前記組成物は、特に２型糖尿病を治療するのに有効である。本発明の組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【０１６７】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿グルコースレベルにより特徴づけられる。糖尿病患者は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血漿グルコースレベルを有する。前糖尿病（プレ糖尿病）患者の幾人かは、前糖尿病に苦しんでいる。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満の、悪化した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル；又は悪化したグルコース耐性；又はインシュリン抵抗性により特徴づけられる。前糖尿病患者は、悪化した空腹時グルコース（１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル）；悪化したグルコース耐性（２時間の血漿グルコースレベルが≧１４０ｍｇ／ｄＬであり、＜２００ｍｇ／ｄＬである）；又はインシュリン抵抗性を有し、糖尿病を発症する危険性の増大をもたらす患者である。
【０１６８】
糖尿病の治療は、糖尿病の患者を治療するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。治療の１つの成果は、グルコースレベルが上昇した患者におけるグルコースレベルの低下であるかもしれない。治療の他の成果は、インシュリンレベルが上昇した患者におけるインシュリンレベルの低下であるかもしれない。治療の他の成果は、血漿トリグリセリドが上昇した患者における血漿トリグリセリドの低下であるかもしれない。治療の他の成果は、高いＬＤＬコレステロールレベルの患者におけるＬＤＬコレステロールの低下である。治療の他の成果は、低いＨＤＬコレステロールレベルの患者におけるＨＤＬコレステロールの上昇であるかもしれない。治療の他の成果はインシュリン感受性の上昇である。治療の他の成果は、グルコース耐性異常の患者における、グルコース耐性の向上であるかもしれない。治療の更に他の成果は、インシュリン抵抗性が増大又はインシュリンのレベルが増加した患者における、インシュリン抵抗性の低下であるかもしれない。糖尿病、特に肥満症に関連する糖尿病の予防は、治療を必要とする患者における、糖尿病の発症を予防するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。糖尿病の予防を必要とする患者は、過体重又は肥満である、前糖尿病症状の患者である。
【０１６９】
「糖尿病関連疾患」なる用語は、糖尿病と関連して引き起こされ、起因する疾患を意味すると理解されるであろう。糖尿病関連疾患の具体例には、網膜損傷、腎臓疾患及び神経障害が含まれる。
【０１７０】
本明細書で用いられる場合、「アテローム性動脈硬化症」なる用語は、医学の関連分野において開業している医師により認識かつ理解される、血管の疾患及び病状を包含する。
アテローム性動脈硬化症、冠状動脈障害（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管疾患は、全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、それ故、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化症疾患」に包含される。治療的有効量の抗高血圧薬と組み合わせた、治療的有効量の抗肥満症薬を含む併用剤は、冠状動脈障害イベント、脳血管イベント又は間欠性跛行の発症又は再発の可能性の危険性を予防又は減少するために投与し得る。冠状動脈障害イベントは、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心発作）及び冠血行再建術を含むことを意図する。脳血管イベントは、虚血性又は出血性脳卒中（脳血管性偶発症状としても知られている）、並びに一過性脳虚血発作を含むことを意図する。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で用いられる場合、「アテローム性動脈硬化症イベント」なる用語は、冠状動脈障害イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むことを意図する。１種以上の非致命的アテローム性動脈硬化症疾患イベントを以前に経験した人は、存在するそのようなイベントの再発の可能性を有する人である。「アテローム性動脈硬化症関連疾患」なる用語は、アテローム性動脈硬化症と関連して引き起こされ、又は起因する疾患を意味することが理解されるであろう。
【０１７１】
本明細書で用いられる場合、「高血圧症」なる用語には、原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両者の変化のような１以上の原因による本態性高血圧症又は原発性高血圧症；並びに原因が知られている続発性高血圧が含まれる。続発性高血圧症の原因には、肥満症；腎臓疾患；ホルモン障害；経口避妊薬、コルチコステロイド、シクロスポリンのような特定の薬物の使用が含まれるが、これらに限定されない。「高血圧症」なる用語には、収縮期及び拡張期血圧のいずれもが上昇する（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ）高血圧、収縮期血圧のみが１４０ｍｍＨｇ以上に上昇するが、拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ未満である、特異な収縮期高血圧が包含される。正常な血圧は、１２０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧及び８０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であると定義され得る。高血圧患者は、血圧の高い患者である。前高血圧患者は、血圧が、１２０ｍｍＨｇ〜８０ｍｍＨｇ、及び１３９ｍｍＨｇ〜８９ｍｍＨｇの間の患者である。治療の１つの成果は、高い血圧の患者における血圧の低下である。高血圧症の治療は、高血圧患者における高血圧症を治療するための本発明の化合物及び組成物の投与を意味する。高血圧症関連疾患の治療は、高血圧関連疾患の治療のための本発明の化合物又は組成物の投与を意味する。高血圧症又は高血圧症関連疾患の予防は、高血圧症又は高血圧症関連疾患の発症を予防するための前高血圧症患者への本発明の組成物の投与を意味する。本明細書における高血圧症関連疾患は、高血圧と関連して引き起こされ、又は起因する。高血圧症関連疾患の具体例には、心疾患、心不全、心発作、腎不全及び脳卒中が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
脂質異常症及び脂質障害は、１種以上の脂質（即ち、コレステロール及びトリグリセリド）、及び／又はアポリポ蛋白質（すなわち、アポリポ蛋白質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）、及び／又はリポ蛋白質（すなわち、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬのような、脂質が血中に循環するのを可能にする脂質及びアポリポ蛋白質により生成される高分子複合体）の異常な濃度により特徴づけられる種々の病状を含む、脂質代謝の疾患である。高脂血症は、異常に高レベルの脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール、及び／又はトリグリセリドと関連する。脂質異常症の治療は、脂質異常症の患者への本発明の組成物の投与を意味する。脂質異常症の予防は、前脂質異常症患者への本発明の組成物の投与を意味する。前脂質異常症患者は、まだ脂質異常症でない、正常な脂質レベルよりも高い患者である。
【０１７３】
「脂質異常症関連疾患」及び「脂質障害関連疾患」なる用語は、脂質異常症又は脂質障害と関連して引き起こされ、又は起因する疾患を意味することが理解されるであろう。脂質異常症関連疾患及び脂質障害関連疾患の具体例には、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）レベルの低下、低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）レベルの血漿濃度中の上昇、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、冠状動脈又は頸動脈疾患、心発作及び脳卒中が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」なる用語は、過剰な体脂肪がある状態である。肥満の運用上の定義は、１平方メートルあたりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算されるボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）に基づく。「肥満症」は、患者が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康である状態か、又は患者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する状態を意味する。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、それ以外は健康な患者であるか、又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。過体重患者は、肥満症の危険性のある患者である。「肥満症の危険性のある患者」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、それ以外は健康な患者であるか、又は２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する患者である。
【０１７５】
肥満に関連するリスクの増大は、アジア人においては、より低いボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）で発生する。日本を含むアジアの国々においては、「肥満」は、少なくとも１種の肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患を有し、体重の低下を要するか、又は体重減少によって改善される患者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本を含むアジアの国々においては「肥満患者」は、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患を有し、体重の低下を要するか、又は体重減少によって改善される患者であって、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者を意味する。アジア−太平洋地域においては、「肥満のリスクのある患者」は、２３ｋｇ／ｍ２より大きく２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１７６】
本明細書で用いられる場合、「肥満」なる用語は、肥満の上記の定義のすべてを包含することを意味する。
【０１７７】
肥満誘発性又は肥満関連の併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性２型糖尿病、肥満症関連糖尿病、グルコース耐性異常、空腹時血糖異常、インシュリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満症関連高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、併存疾患には：高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性異常、心血管系疾患、睡眠時無呼吸及び他の肥満関連症状が含まれる。
【０１７８】
肥満症及び肥満症関連疾患の「治療」は、本発明の化合物を投与して、肥満症患者体重を低減又は維持することを意味する。治療の一つの成果は、本発明の化合物投与直前における患者の体重と比較した肥満患者の体重の減少であり得る。治療の他の成果は、食事、運動又は薬物療法の成果として以前に失われた体重が戻ることを防止することであり得る。治療の更に他の成果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度の低下であり得る。この治療は、総食物摂取の減少、若しくは炭水化物又は脂肪のような食事の特定の成分の摂取の減少を含む患者の食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養素吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；並びに治療を必要とする患者の減量を適切に生じることもある。この治療は、代謝速度の減少の抑制ではなく、又はそれに加えて代謝速度の上昇等の代謝速度の変化；及び／又は通常は体重の減少によって生じる代謝抵抗性の最小化を生じることもある。
【０１７９】
肥満症及び肥満症関連障害の「予防」は、本発明の化合物を投与して、肥満のリスクのある患者の体重を減少又は維持することを意味する。予防の一つの成果は、本発明の化合物の投与直前における患者の体重と比較した肥満のリスクのある患者の体重の減少であり得る。予防の他の成果は、食事、運動又は薬物療法の成果として以前失われた体重が戻ることを防止することであり得る。予防の更に他の成果は、肥満のリスクのある患者における肥満発症の前に投与を行った場合の肥満発生の防止であり得る。予防の他の成果は、肥満のリスクのある患者における肥満発症の前に投与を行った場合の肥満症関連障害の発生及び／又は重症度の低下であり得る。更に、すでに肥満である患者において治療を開始する場合、このような治療は、限定されないがアテローム性動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症のような肥満症関連障害の発症、進行又は重症度を防止することであり得る。
【０１８０】
本明細書における肥満症関連障害は、肥満に付随するか又は肥満を原因とし、又は肥満の結果として生じる。肥満症関連疾患の具体例には、過食、食欲亢進症、高血圧、糖尿病、血漿インシュリン濃度及びインシュリン抵抗性の向上、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心拍及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損事象、正常変異体不足体質、ターナー症候群、並びに代謝活性の低下、又は、例えば、急性リンパ芽球白血病の小児では全無脂肪重量の割合として表される安静時エネルギー消費の減少を示すその他の病的症状が含まれる。肥満症関連疾患の他の具体例は、Ｘ症候群として知られるメタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、不妊症、男性における性機能不全症、女性における多毛症のような性機能及び生殖機能の不全、肥満関連胃食道逆流のような胃腸の運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸障害、心血管障害、全身脈管系炎症のような炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、背下部疼痛、胆嚢病、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物は、左心室肥大の危険抑制のような肥満症の副作用の危険の抑制にも有用である。
【０１８１】
式Ｉの化合物はまた、ネコ及びイヌにおいて肥満及び肥満関連障害を治療又は予防するのにも有用である。従って、「哺乳動物」なる用語は、ネコ及びイヌのような愛玩動物を包含する。
【０１８２】
Ｘ症候群としても知られている「メタボリックシンドローム」なる用語は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ  ３５６−３５９において定義されている。要約すると、人が、以下の疾患、すなわち：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び高い空腹時血漿グルコースの３種以上を有する場合、人はメタボリックシンドロームを有すると定義される。これらについての判断基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。メタボリックシンドロームの治療は、メタボリックシンドロームを患っている患者への本発明の組成物の投与を意味する。メタボリックシンドロームの予防は、メタボリックシンドロームを定義する疾患の２種を有する患者への本発明の組成物の投与を意味する。メタボリックシンドロームを定義する疾患の２種を有する患者は、メタボリックシンドロームを定義する疾患の２種を発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する疾患の３種以上をまだ発症していない患者である。
【０１８３】
左心室肥大（ＬＶＨ）は、左心室マスインデックス（ＬＶＭＩ）及び相対壁厚（ＲＷＴ）に基づいて定義される。左心室マスインデックスは、平方メートル（ｍ２）で表した体表面積で割ったグラムで表した左心室の質量として定義される。相対壁厚は、２×後部壁厚／左心室の拡張周期径として定義される。ＬＶＭＩの正常値は、通常は８５であり、正常なＲＷＴは約０．３６である。男性のＬＶＨ患者は１３１ｇ／ｍ２を超えるＬＶＭＩを有し；女性のＬＶＨ患者は１００ｇ／ｍ２を超えるＬＶＭＩを有している。ＬＶＭＩ値が上昇した患者は８５ｇ／ｍ２〜１３１ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する男性、又は８５ｇ／ｍ２〜１００ｇ／ｍ２のＬＶＭＩを有する女性患者である。
【０１８４】
心臓肥大又は左心室肥大の治療は、心臓肥大又は左心室肥大の患者への本発明の組成物の投与を意味する。心臓肥大又は左心室肥大の予防は、ＬＶＭＩの上昇した患者のＬＶＭＩを低下若しくは維持するため、又はＬＶＭＩ値が正常な患者のＬＶＭＩの上昇を予防するための、本発明の組成物の投与を意味する。
【０１８５】
心臓肥大又は左心室肥大の治療の１つの成果は、心室質量の減少である。心臓肥大又は左心室肥大の治療の他の成果は、心室質量の増加速度の減少である。心臓肥大又は左心室肥大の治療の他の成果は、心室壁厚の減少である。心臓肥大又は左心室肥大の治療の他の成果は、心室壁厚の増加速度の減少である。
【０１８６】
化合物の「投与」及び／又は「投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体又は哺乳動物に与えることを意味すると理解されるであろう。
【０１８７】
本発明の治療法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、構造式Ｉの化合物の有効量を、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することにより実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険要因により決定される。個々の化合物の有効量は、担当の医師又は獣医師により最終解析において決定されるが、治療すべき正確な疾患、疾患の重症度、患者が患っている他の疾患又は病状、選択される投与経路、患者が同時に必要とする他の薬剤及び治療、医師の判断による他の要因に依存する。
【０１８８】
これらの疾患又は障害における本発明の化合物の有用性は、文献に報告された動物疾患モデルにおいて立証することができる。
【０１８９】
式Ｉの化合物の予防的又は治療的投与量の範囲は、当然に治療すべき疾患の重症度の性質、式Ｉの特定の化合物、及び投与経路により変化するであろう。また、個々の患者の年齢、体重及び反応によっても変化するであろう。一般に、毎日の投与量は、１回又は分割投与で、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、最も好ましくは１ｋｇあたり０．１〜１０ｍｇである。一方、あるケースにおいては、この範囲以外の投与量を用いることが必要であるかもしれない。
【０１９０】
静脈投与が使用される組成物の使用については、適切な投与量範囲は、式Ｉの化合物を、１日あたり体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、一実施態様においては、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇであり、他の実施態様においては、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０１９１】
経口製剤が使用される場合、適切な投与量範囲は、例えば、式Ｉの化合物を１日あたり、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一実施態様においては、範囲は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与については、組成物は、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調節するために、好ましくは、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１２．５、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０又は１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。
【０１９２】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物における「組成物」なる用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びに２種以上の成分の組み合わせ、錯体形成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接に得られる生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の活性成分及び薬学的に許容される賦形剤を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【０１９３】
哺乳動物、特にヒト、又はイヌ若しくはネコのようなペットに本発明の化合物の有効量を与えるために適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻腔内等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾール等が含まれる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含み、薬学的に許容される担体、場合によって他の治療成分を含んでいてもよい。「薬学的に許容される」なる用語は、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、受容者にとって無毒でなければならないことを意味する。組成物には、経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼内（眼科）、肺内（エアゾール、吸入）又は鼻腔内投与に適した組成物が含まれるが、特定のケースにおける最も適切な経路は、治療すべき病状の性質及び重症度、並びに活性成分の性質に依存するであろう。それらは、単一剤形に存在するのが都合がよく、薬学の分野における周知の任意の方法により調製される。
【０１９５】
吸入投与のためには、本発明の化合物を、加圧パック又は噴霧器からエアゾール噴霧の形態で、又は配合することのできる粉末として送達されるのが便利であり、粉末組成物は通気粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入用の好ましいデリバリーシステムは、フッ化炭素又は炭化水素のような適切な噴射剤中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として製剤化され得る計量吸入（ＭＤＩ）エアゾール、及び追加の賦形剤を添加し若しくは添加せずに、式Ｉの化合物の乾燥粉末として製剤化され得る乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾールである。
【０１９６】
式Ｉの化合物の適切な局所製剤には、経皮デバイス、エアゾール、クリーム、溶液、軟膏、ジェル、ローション、散布剤等が含まれる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は、通常は約０．００５重量％〜５重量％の活性化合物を薬学的に許容される賦形剤と共に含む。本発明の化合物の投与に有用な経皮貼付薬には、当業者に公知のものが含まれる。
【０１９７】
実際の使用においては、式Ｉの化合物は、従来の薬学の配合技術により、薬学的担体と共に密接混合して活性成分として配合することができる。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）のような投与に望ましい製剤の形態に依存する種々の形態をとり得る。経口製剤用組成物の調製においては、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、着色剤のような任意の通常の医薬媒体を使用することができ；粉末、カプセル及び錠剤のような経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用することができ、固体経口製剤は液体製剤より好ましい。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形であり、この場合には、明らかに固体医薬担体が使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水技術によりコーティングしてもよい。
【０１９８】
前記に示した通常の剤形に加え、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第３，６３０，２００号及び第４，００８，７１９号に開示されているような調節放出手段及び／又はデリバリーデバイスによって投与し得る。
【０１９９】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル（適時放出及び持続放出製剤含む）、丸剤、カシェ剤、粉末、顆粒又は錠剤のような、それぞれが所定量の活性成分を粉末又は顆粒として含有する個別単位として提供されてもよく、又はエリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルションを含む水性液体、非水性液体中の溶液又は懸濁液、水中油型エマルション又は油中水型液体エマルションとして提供されてもよい。このような組成物は、任意の製薬方法によって調製できるが、全ての方法が、１種以上の必要成分を構成する担体に活性成分を会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は微細分割固体担体又はそれらの両方と均一及び均質に混合して調整され、次いで必要であれば生成物を所望の外観に成形する。例えば、錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって調製される。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合した粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって調製することができる。望ましくは、治療すべき患者への投与量を症状に応じて調節できるように、各錠剤、カシェ剤又はカプセルは、約０．０１〜１，０００ｍｇ、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１５、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５、２５０、５００、７５０及び１０００ミリグラムの活性成分を含む。
【０２００】
本発明の化合物の更なる適切な投与手段には、閉塞あり又はなしにおける、注射、急速静注又は注入、腹腔内、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与及び局所投与が含まれる。
【０２０１】
本発明の例示は、前記化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。本発明の例示は、前記化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の例示は、前記化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法である。
【０２０２】
投与は１日１回投与でもよく、又は１日の投与量を１日に２、３又は４回に分けて投与してもよい。更に、投与のために選択された個々の化合物の性質に基づいて、更に少ない頻度、例えば、週１回、週２回、月１回等で投与してもよい。当然、少ない頻度の投与には、それに応じて単位投与量が増加されるであろう。
【０２０３】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸又は膣座剤、連続静脈溶液により投与する場合、投与は、投与レジメを通して当然に間欠的でなく連続的であろう。
【０２０４】
以下は、式Ｉの化合物の代表的な医薬剤形の例である：
【０２０５】
【化１３】
0005764064.tif 000014
【０２０６】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患、障害又は病状の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。このような他の薬剤は、式Ｉの化合物と同時又は経時的に、それらについて通常に用いられる経路及び量で投与され得る。式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、式Ｉの化合物に加え、このような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものが含まれる。式Ｉの化合物と併用し得る他の活性成分の具体例には：別々に又は同じ医薬組成物で投与することのできる他の抗糖尿病薬、抗脂質異常症薬、及び抗高血圧薬、抗肥満症薬及び食欲低下薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０７】
本発明は、治療を必要とするか又はＡＭＰＫが介在する疾患の発症の危険のある患者に、ある量のＡＭＰＫ活性化剤と、効果的な苦痛の軽減をもたらす１種以上の活性成分とを投与することを含む、ＡＭＰＫ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）が介在する疾患の治療又は予防方法をも提供する。
【０２０８】
本発明の更なる態様においては、少なくとも１種の薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に、ＡＭＰＫ活性化剤及び１種以上の活性成分を含む医薬組成物が提供される。
【０２０９】
従って、本発明の更なる態様によれば、ＡＭＰＫが介在する疾患の治療又は予防のための薬物の調製のための、ＡＭＰＫ活性化剤及び１種以上の活性成分の使用が提供される。従って、本発明の更なる又は他の態様においては、ＡＭＰＫが介在する疾患の治療又は予防における、同時、別個又は連続的使用のための併用製剤としてのＡＭＰＫ活性化剤及び１種以上の活性成分を含む生成物が提供される。このような併用製剤は、例えば、ツインパックの形態であり得る。
【０２１０】
糖尿病、肥満症、高血圧症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及びそれらの関連疾患の治療又は予防のために、前記疾患を治療するのに有効である他の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を用い得ることが理解されるであろう。
【０２１１】
本発明は、治療を必要とする患者に、いっしょになって効果的な苦痛の軽減をもたらすような前記疾患を治療するのに有効な量の、本発明の化合物と他の薬剤とを投与することを含む、糖尿病、肥満症、高血圧症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及びそれらの関連疾患の治療又は予防方法をも提供する。
【０２１２】
本発明は、そのような治療を必要とする患者に、ある量の本発明の化合物と、いっしょになって効果的な苦痛の軽減をもたらすような、特定の病状を治療するのに有用な量の他の薬剤とを投与することを含む、糖尿病、肥満症、高血圧症、メタボリックシンドローム、脂質異常症、癌、アテローム性動脈硬化症及びそれらの関連疾患の治療又は予防方法をも提供する。
【０２１３】
本発明の化合物と併用して用いられる適切な薬剤には、限定されないが：
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２等、並びにＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示されている化合物、及びＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えばＴ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド類、例えばブホルミン；メトホルミン；及びフェンホルミン等；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、並びにＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及びＵＳ２００４／１６７１８３に開示されている薬剤；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド等；（５）メグリチニド類、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニド等；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ヴォグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等；（７）アルファ−アミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等；（８）インシュリン分泌促進物質、例えばリノグリライド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１  Ａ−４１６６等；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル等；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；及びフルパロキサン等；（１１）インシュリン又はインシュリン模倣薬、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリン・デテミル、インシュリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン・亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶ��００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンと融合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、並びにＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示されているる化合物等；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１及びファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、ファルグリタザル、ナベグリタザル、ムラグリチザル、ペリグリタザル、テサグリタザル（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザル（ＪＴ−５０１）、チグリタザル、並びにＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている化合物；並びに（１４）インシュリン、インシュリン模倣薬及び他のインシュリン感受性薬物；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示されている化合物等；（１７）レチノイドモジュレーター、例えばＷＯ０３／０００２４９に開示されている化合物；（１８）ＧＳＫ３ベータ／ＧＳＫ３阻害剤、例えば４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、並びにＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物等；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９及び日本国特開２００４−１９６７０２号公報に開示されている化合物等；（２０）ＡＴＰ消���プロモーター、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示されている化合物；（２１）ＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなＰＰＡＲγアゴニスト及びメトホルミンの固定の組み合わせ；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えばＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−プロテイン結合受容体４０）、例えばＢＧ７００、並びにＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されている化合物；（２４）ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３とも呼ばれるＧ−プロテイン結合受容体１１９；ＳＮＯＲＦ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０等；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６等；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３等；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、並びにＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３に開示されている化合物等；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化剤；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６、並びにＷＯ０４／０８９９１６、米国特許第６７５９５４６号に開示されている化合物等；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化剤；（３９）ＧＩＰ−１；並びに（４０）インシュリン分泌促進剤；
（ｂ）抗脂質異常症薬、例えば、（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）、及び他のスタチン類、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えばＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（寿製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；並びにエゼチミブのようなアゼチジノン、並びにＷＯ０４／００５２４７に開示されている化合物等；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パシチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）及びＷＯ０３／０９１２１６に開示されている化合物等；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ７０５（Ｊａｐａｎ  Ｔａｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等；（７）スクアランシンテターゼ阻害剤；（８）抗酸化物質、例えばプロブコール等；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（Ｋｏｗａ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びに米国特許第６，５４８，５３８号に開示されている化合物等；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ４０６４（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、並びにＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されている化合物等；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ３９６５（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、並びにＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されてい���化合物等；（１２）リポ蛋白質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えばＷＯ０３／０２４３９５に開示されている化合物；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等；並びに胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、コレスチポール、コレスチラミン、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、並びにＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及び日本国特開平１０−２３７０４９号公報に開示されている化合物等；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロゾームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ  Ｔａｂａｃｃｏ）、ＣＰ３４６０８６、及びＷＯ０３／０７２５３２に開示されている化合物等；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導因子；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；並びに（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている化合物；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されているようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されている、置換された酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、ＡｐｏＡ１合成三量体、泡沫細胞に標的化されたＢｉｏｒａｌ  ＡｐｏＡ１等；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈｉ  Ｋａｓｅｉ）等；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）等；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）を含む脂質組成に影響する他の薬剤；並びに
（ｃ）降圧剤、例えば（１）利尿薬、例えばクロロサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬；アミロリド及びトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬；並びにスピロノラクトン、エピレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト等；（２）ベータ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；キナプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリル等；（５）中性のエンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９等；（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩等；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタン、並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０等；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等；（１０）アルファ１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０等；（１１）アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ等；（１２）アルドステロン阻害剤等；（１３）アンギオポエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されている化合物；並びに
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにＷＯ０３／００６６３に開示されている化合物、並びにセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）及びドーパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフリン取り込み阻害剤、例えば塩酸ラダファキシン、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）等；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えばタラナバント、リモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（サッサリ大学）／カグリアリ大学）、並びに米国特許第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号及び同第６，５０９，３６７号に開示されている化合物；並びにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ６５８５４６号に開示されている化合物等；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、並びにＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されている化合物等；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベノプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＡ３３１４４０、並びにＷＯ０２／１５９０５に開示されている化合物；並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン−含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））、及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されている化合物；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学アーバイン校）、並びにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０に開示されている化合物；並びに特開平１３−２２６２６９号公報、特開平１４−３７０５９号公報、特開２００４−３１５５１１号公報に開示されている化合物等；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許第６，００１，８３６号；並びにＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に記載されている化合物；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば１５２，８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８，ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４及びＨ４０９／２２；並びに米国特許第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号及び第６，３４０，６８３号；並びにＥＰ第０１０１０６９１号、ＥＰ第０１０４４９７０号及びＦＲ２５２３８４号；並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；並びにＮｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている化合物；（１０）レプチン、例えば組み換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５２２号；第５，５２１，２８３号；並びにＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；及びＷＯ９６／２３５２０に開示さ��ている化合物；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びにＷＯ００／２１５０９に開示されている化合物；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）；並びにＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されている化合物等；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に開示されている化合物；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されている化合物；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７；並びにＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されている化合物；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、Ｐ
ＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）ＹＭ３４８；並びに米国特許第３，９１４，２５０号；並びにＰＣＴ国際公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示された化合物等；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）並びにＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／６４００２，００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７，０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９及びＥＰ第１４６００６９号及び米国特許第２００５０４９２６９号及び日本国特開２００５−０４２８３９号公報に開示されている化合物等；（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、並びに米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号及び米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号、並びにＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びに米国特許第６，３６５，６３３号及びＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１の化合物；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファルム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに米国特許第５，７０５，５１５号、米国特許第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されている化合物等；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されている化合物；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＷＯ０２／１５８４５；及び特開平２０００−２５６１９０号公報に開示されている化合物；（３４）ＵＣＰ−１（非共役タンパク質１）、２又は３の活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸；及びＷＯ９９／００１２３に開示されている化合物；（３５）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ３３０５、及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されている化合物等；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、並びにＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２���０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示された化合物等；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジン、バリンピロリジド、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１，ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；並びにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、米国特許出願公開第２００５／０４３２９２号及びＥＰ第１２５８４７６号に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４及び米国特許第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号及び第４，２４２，４５３号に開示されている化合物等；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシラートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；並びに（４４）リン酸塩トランスポーター阻害剤；（４５）食欲抑制二環式化合物、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）及び１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、並びにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６��７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されている化合物等；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等、並びにＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されている化合物；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、米国特許第２００３００９２０４１号に開示されている化合物等；（５０）脳由来向神経性因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）等；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）等；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示されている化合物等；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フィーディア及びトリコカカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（Ｗ
ＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｅｌａｎ）等；並びに
ｅ）アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない本発明の化合物と併用するのに適切な食欲抑制剤等が含まれる。特に適切なクラスの食欲抑制剤は、クロルフェンテルミン、クロフォレクス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレクス及びシブトラミン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩を含む、ハロゲン化アンフェタミン誘導体である。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のハロゲン化アンフェタミン誘導体には：フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０２１４】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定の化合物には：シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン及びロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＣＢＩアンタゴニスト／インバースアゴニストには：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に開示されている化合物；並びに、以下を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示されている化合物、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、並びに薬学的に許容されるその塩：並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２１５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【０２１６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には：１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン−６−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【０２１７】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には：１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式Ｉの化合物は、好ましくは、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及び薬学的に許容されるその塩と配合される。
【０２１９】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されている化合物が含まれる。
【０２２０】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２２１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２２２】
適切なニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、好ましくは本発明のＡＭＰ−キナーゼ活性化剤と一緒に使用される。本発明において用いられるＮＫ−１受容体アンタゴニストは、先行技術に十分に開示されている。本発明において用いられる特定のＮＫ−１受容体アンタゴニストには：（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；食欲増進剤；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０２２３】
「治療的有効量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医により求められる、組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答（治療すべき疾患の症状の軽減を含む）を引き起こす、本発明の化合物の量を意味する。本発明の新規治療法は、当業者に公知の疾患用である。「哺乳動物」なる用語には、ヒト、並びにイヌ及びネコのようなペットが含まれる。
【０２２４】
第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は変化し、各成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられるであろう。従って、例えば、式Ｉの化合物をＤＰＩＶ阻害剤と併用する場合、ＤＰＩＶ阻害剤に対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。式Ｉの化合物及び他の活性成分の組成物は、一般に前記範囲内でもあるが、各ケースにおいて各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０２２５】
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用い、下記スキーム、中間体及び実施例の方法によって調製することができ、以下の特定の実施例により更に例示する。更に、本明細書に含まれる開示に記載される方法を用い、当業者は、本明細書の請求項に記載の本発明の更なる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に示される化合物は、本発明と考えられる種のみを生成するとして解釈されない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細を更に示す。当業者は、以下の調製方法の公知の種々の条件及び工程を、これらの化合物を調製するために用いることができることを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、通常、例えば本明細書において前述したような薬学的に許容されるそれらの塩の形態で分離される。所望の反応を促進し、所望でない反応を最小限にするためのアミン及びカルボン酸基のための保護基の使用は十分に立証されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的な教科書に見いだすことができる。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において通常に用いられる保護基であり、これらの除去条件は当業者に公知である。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレイイオン質量分析により測定した。
【０２２６】
本発明の化合物の調製の開示において用いられる略語は：ＡｃＯＨは酢酸であり；Ｃは炭素であり；ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジ−イソブチルアルミニウムであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ｈは時間であり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；Ｌはリットルであり；ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量スペクトルであり；Ｍはモルであり；ｍｌ又はｍＬはミリリットルであり；ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；ＭｅＩはヨウ化メチルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ｍｉｎは分であり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ｍ−ＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり；Ｎは規定であり；ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンアミドであり；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンアミドであり；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり；ｗｔ％は重量パーセントであり；ｐｓｉはポンド毎平方インチであり；Ｒｔは保持時間であり；ロッシェル塩は酒石酸カリウムナトリウムであり；ＳＥＭは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；ＳＥＭＣＩは２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルクロライドであり；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０２２７】
マイクロ波（ＭＷ）反応は、示された反応時間、一定に保持された固定温度で、密封反応容器内で、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを操作する単一モードで実施した。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）の精製は、３５〜６０ミクロンのシリカゲルをプレパックしたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ順相カラムを用いて実施した。ＬＣ−ＭＳシステムは、０．１ｍＬ／分の流速を受けるＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ検出器を用い、０．１ｍＬ／分の流速を受ける陽イオンモードにおいて操作するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ１５０ＥＸ  ＭＳを含んでいた。特に示さない限り、ＬＣ条件は、溶媒Ａ＝アセトニトリル中０．０３％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝水中０．０５％ＴＦＡ；流速＝１０ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ−１８ｅ、１００×４．６ｍｍ；勾配プログラム：分（％Ｂ）０（９５）、１．６（５）、２．６（５）、２．７（９５）、３．０（９５）であった。特に示さない限り、１Ｈ  ＮＭＲは、ＤＭＳＯ−ｄ６中、３００又は５００ＭＨｚで得て、基準線内部標準としてＣＤ２ＨＳ（Ｏ）ＣＤ３（δ２．５０４）を用いた単位δで記録した。Ｃ、Ｈ、Ｎ微量分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪにより実施した。
【０２２８】
以下の反応スキームは、本発明において開示される構造式Ｉの化合物の合成のために使用することのできる方法を示す。特に示さない限り、全ての置換基は前述した。有機合成の文献において公知の合成変換に基づくいくつかの方法を、一般式Ｉの標題の化合物の調製のために使用することができる。
【０２２９】
中間体１Ａ
【０２３０】
【化１４】
0005764064.tif 000015
【０２３１】
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程Ａ  ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン
５−クロロ−２−ニトロアニリン（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３２．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、ろ過した。固体の残渣をＡｃＯＨ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥し、所望の生成物を褐色の固体として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３２】
工程Ｂ  ４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（３６．５ｇ、１２２  ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（３８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で一晩加熱した。追加の鉄粉末（３８ｇ、６７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４５時間続けた。反応混合物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、所望の生成物を灰色の固体として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３３】
工程Ｃ  ５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
４−クロロ−５−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（５０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１５．７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）、次いで二硫化炭素（１４．４ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間、還流しながら加熱し、冷却し、ろ過した。ろ液に水（３００ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。沈殿を集め、水及び少量のＥｔＯＨで洗浄し、乾燥し、所望の生成物を褐色の粉末として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３４】
工程Ｄ  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
０℃で、５−クロロ−６−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。追加のＫ２ＣＯ３（１．６１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。濃縮し、所望の生成物を白色の泡状物質として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３５】
工程Ｅ  ６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、標題の化合物を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ３５６．５７，実測値  ｍ／ｅ  ３５７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．２１／２ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３（１Ｈ，ｓ），７．９（１Ｈ，ｓ），３．３（３Ｈ，ｓ）．
【０２３６】
中間体１Ｂ
【０２３７】
【化１５】
0005764064.tif 000016
【０２３８】
６−フルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
適切な出発原料で開始し、中間体１Ａについて記載されたのと同じ方法により中間体１Ｂを調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ３４０．１１，実測値  ｍ／ｅ  ３４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．４５／４ｍｉｎ）．ＮＭＲ（Ｄ６−アセトン）：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），３．４５（３Ｈ，ｓ）．
【０２３９】
中間体２Ａ
【０２４０】
【化１６】
0005764064.tif 000017
【０２４１】
６−クロロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
中間体１Ａ（２６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．９５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）及び２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（１７．２９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄し乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値  ４８５．９７，実測値  ｍ／ｅ  ４２８．８３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．３０ｍｉｎ）．
【０２４２】
中間体２Ｂ
【０２４３】
【化１７】
0005764064.tif 000018
【０２４４】
６−フルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
適切な出発原料を用いて開始し、中間体２Ａについて記載したのと同じ方法により中間体２Ｂを調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ２０ＦＩＮ２Ｏ３ＳＳｉの計算値  ４７０．３７，実測値  ｍ／ｅ  ４１３（Ｍ−Ｍｅ３ＳｉＨ＋Ｏ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２５ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（１／２Ｈ，ｓ），８．０３（１／２Ｈ，ｓ）；７．５０（１／２Ｈ，ｄ），７．３３（１／２Ｈ，ｄ）；５．８９（２Ｈ，ｓ）；３．６５（２Ｈ，ｍ）；３．５５（３Ｈ，ｓ）；０．９５（２Ｈ，ｍ）；−０．９８（９Ｈ，ｓ）．
【０２４５】
中間体２Ｃ
【０２４６】
【化１８】
0005764064.tif 000019
【０２４７】
１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
工程Ａ  Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン
１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン及び１−ビフェニル−４−イルメタナミンのＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１０．９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、所望の生成物を濃いオレンジ色の固体として得た。
【０２４８】
工程Ｂ  Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（１０．８６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液にＮＩＳ（７．９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ３）、濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶し、所望の生成物を赤色固体として得た。
【０２４９】
工程Ｃ  Ｎ’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨード−２−ニトロアニリン（１２．１２ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液中の鉄（１０．８９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（６．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）の２０％水溶液を加えた。７６℃で２時間加熱した後、揮発成分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、水酸化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を黄色の固体として得た。
【０２５０】
工程Ｄ  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
Ｎ’−（ビフェニル−４−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン−１，２−ジアミン（９．６８ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．７５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、沈殿した固体を集め、所望の生成物を得た。
【０２５１】
工程Ｅ  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
炭酸セシウム（１４．９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）及び  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（１０．９４ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中、２Ｍ、２２．８７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、揮発成分を除去した。１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物をベージュ色の固体として得た。
【０２５２】
工程Ｆ  １−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、１−（ビフェニル−４−イルメチル）−４，６−ジフルオロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．９８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡを更に３ｇ加え、撹拌を１時間続けた。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２ＩＮ２Ｏ２Ｓの計算値  ５２３．９９，実測値  ｍ／ｅ  ５２５．００（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１５ｍｉｎ）．
【０２５３】
中間体３
【０２５４】
【化１９】
0005764064.tif 000020
【０２５５】
メチル５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート
工程Ａ  メチル２−メチル−５−ニトロベンゾアート
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（６０ｇ、３３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ）（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、一晩還流して加熱した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、所望の生成物を白色の粉末として得た。
【０２５６】
工程Ｂ  メチル５−アミノ−２−メチルベンゾアート
メチル２−メチル−５−ニトロベンゾアート（６０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（炭素上、１０重量％）（１．６ｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下（３０〜５０ｐｓｉ）、１時間振盪し、セライトパッドでろ過し、濃縮し、所望の生成物を赤色のペーストとして得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２５７】
工程Ｃ  メチル５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート
氷水浴中、メチル５−アミノ−２−メチルベンゾアート（５０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、硫酸（８９ｇ、９０８ｍｍｏｌ）の０℃の水（７００ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を、混合物が曇った溶液になるまで撹拌した。亜硝酸ナトリウム（２１ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の冷水（２００ｍＬ）中の溶液を滴下して加え、撹拌を、０℃で１時間、更に１００℃で１時間続けた。反応物を冷却し、ろ過により固体を集め、水で洗浄した。得られた濃紅色の固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に再溶解した。木炭（２ｇ）を加え、反応物を還流して１時間加熱した。混合物をろ過し、濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ１０Ｏ３の計算値  １６６．１７，実測値  ｍ／ｅ  ：イオン化せず（Ｒｔ０．８９／２ｍｉｎ）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ）；６．９５（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｓ）；３．９５（３Ｈ，ｓ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）．
【０２５８】
中間体４
【０２５９】
【化２０】
0005764064.tif 000021
【０２６０】
［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール
０℃で、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４８０ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中、２Ｍ）（１．６ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃において水（３ｍＬ）により反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び１Ｎ酒石酸カリウムナトリウム水溶液で希釈し、室温で２時間撹拌した。有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯの計算値  ２２６，イオン化せず．Ｒｔ：２．８５／５．５ｍｉｎ．
【０２６１】
中間体５
【０２６２】
【化２１】
0005764064.tif 000022
【０２６３】
メチル５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゾアート
工程Ａ  メチル５−アミノ−２，４−ジメチルベンゾアート
メチル２，４−ジメチルベンゾアート（１．４８ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を含むフラスコを氷浴で冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＨＮＯ３（１．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を慎重に加えた。５０分後、混合物を氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を３０ｍＬのメタノールに溶解した。Ｐｄ（炭素上、１０重量％）（１２０ｍｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で、１時間振盪した。反応物をろ過し、濃縮した。５０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｂｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．
【０２６４】
工程Ｂ  メチル５−ヒドロキシ−２，４−ジメチルベンゾアート
５ｍＬの水中のメチル５−アミノ−２，４−ジメチルベンゾアート（０．７５２ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。Ｈ２ＳＯ４（１．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、次いで３ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（０．３０１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を氷浴中で３０分間、次いで、油浴中、１００℃で６０分間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０２６５】
中間体６
【０２６６】
【化２２】
0005764064.tif 000023
【０２６７】
メチル２−エチル−５−ヒドロキシベンゾアート
適切な出発原料で開始し、中間体５について記載されたのと同じ方法により中間体６を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．２Ｈｚ），６．３（ｂｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２１（ｔ，１Ｈ，７．５Ｈｚ）．
【０２６８】
中間体７
【０２６９】
【化２３】
0005764064.tif 000024
【０２７０】
メチル５−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンゾアート
適切な出発原料で開始し、中間体５について記載されたのと同じ方法により中間体７を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），５．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０２７１】
中間体８
【０２７２】
【化２４】
0005764064.tif 000025
【０２７３】
Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アセトアミド
工程Ａ  Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アセトアミド
３−メトキシベンゼンスルホンアミド（２ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１．５１ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、２滴の濃硫酸を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、沈殿した固体を集め、乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２７４】
工程Ｂ  Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アセトアミド
０℃で、Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］アセトアミド（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＢＢｒ３を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ｐＨ＝４のバッファーで反応物の反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（０．５ｍｉｎ）．
【０２７５】
中間体９
【０２７６】
【化２５】
0005764064.tif 000026
【０２７７】
エチル（３−ヒドロキシフェニル）メチルホスフィナート
工程Ａ  エチル（３−メトキシフェニル）メチルホスフィナート
室温で、１−ヨード−３−メトキシベンゼン（２．７５ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２（０．０７６ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の混合物を、エチルジメチルホスフィナート（２．０８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２．５時間かけ、徐々に１７０℃まで加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。６６〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
【０２７８】
工程Ｂ  エチル（３−ヒドロキシフェニル）メチルホスフィナート
０℃で、エチル（３−メトキシフェニル）メチルホスフィナート（０．１６９ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液に、ＢＢｒ３（３．１６ｍＬ、ＤＣＭ中、１Ｍ溶液）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），３．８５-４．０５（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【０２７９】
中間体１０
【０２８０】
【化２６】
0005764064.tif 000027
【０２８１】
メチル［５−（３−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
室温で、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール（２５０．８ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２３７ｍＬ、１．７０１ｍｍｏｌ）、次いでブロモ酢酸メチル（２６０ｍｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。揮発成分を除去した。３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ），５．５３（ｂｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２８２】
中間体１１Ａ
【０２８３】
【化２７】
0005764064.tif 000028
【０２８４】
メチル５−［（６−クロロ−５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
中間体３（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及び中間体２Ａ（２．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を褐色の固体として得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値  ５５８．０２，実測値  ｍ／ｅ  ５５８．８２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２６ｍｉｎ）．
【０２８５】
中間体１１Ｂ
【０２８６】
【化２８】
0005764064.tif 000029
【０２８７】
メチル５−［（６−フルオロ−５−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
適切な出発原料で開始し、中間体１Ａについて記載されたのと同じ方法により中間体１１Ｂを調製した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓｉの計算値  ５５８．０２，実測値  ｍ／ｅ  ５５８．８２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２６ｍｉｎ）．
【０２８８】
中間体１２
【０２８９】
【化２９】
0005764064.tif 000030
【０２９０】
メチル５−［（６−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
中間体１１Ａ（７．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｍ）（２５０ｍＬ）に溶解し、室温で６５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。有機層を濃縮し、標題の化合物を白色の粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＩＮ２Ｏ３の計算値  ４４２．６４，実測値  ｍ／ｅ  ４４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋，（Ｒｔ２．０５／４ｍｉｎ）．
【０２９１】
中間体１３
【０２９２】
【化３０】
0005764064.tif 000031
【０２９３】
メチル５−［（６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
中間体１１Ａ（１５．９８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．２２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．２１ｇ、８４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６１２ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の溶液を脱気し、次いで窒素でフラッシュした。このサイクルを４回繰り返した。次いで、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を赤みがかった褐色の油状物質として得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３８ＢＣｌＮ２Ｏ６Ｓｉの計算値  ５７２．２３，実測値  ｍ／ｅ  ５７２．９６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．５４ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１／２Ｈ），７．５５（ｓ，１／２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０２９４】
中間体１４
【０２９５】
【化３１】
0005764064.tif 000032
【０２９６】
２−ブロモ−５−フェニルピリジン
ヨードベンゼン（０．１ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（２７１ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１１７ｍＬ、２．２３４ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５１．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で４時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮの計算値  ２３４．０９，実測値  ｍ／ｅ  ２３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．７２ｍｉｎ）．
【０２９７】
中間体１５
【０２９８】
【化３２】
0005764064.tif 000033
【０２９９】
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
０℃で、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．１０２ｍＬ、１．６２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳにより完了を判断し、水で反応物の反応を停止した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、所望の生成物を灰色がかった白色の固体として得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ２の計算値  ２３５．０８，実測値  ｍ／ｅ  ２３６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．０４／２ｍｉｎ）．
【０３００】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルを、市販の供給源又は中間体由来の適切なアミン、アルコール、酸又はヘテロ環に置き換え；ＭｅＩを、市販の供給源由来の適切なアルキル化剤に置き換えることにより、中間体１５について記載された方法に従い、表Ｉ−１の中間体１６〜３０を調製した。
【０３０１】
【表Ｉ−１】
0005764064.tif 000034
【０３０２】
【表Ｉ−２】
0005764064.tif 000035
【０３０３】
中間体２９
【０３０４】
【化３３】
0005764064.tif 000036
【０３０５】
６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
工程Ａ  ６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２．２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中、２Ｍ）（１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、所望の化合物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０６】
工程Ｂ  ６−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール
６−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＢＨ３−Ｓ（ＣＨ３）２（５．１６ｍＬ、１．０Ｍ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６０℃で加熱した。ＭｅＯＨを用いて反応を停止した。揮発成分を除去した。４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮの計算値  ２１０．０７，実測値  ｍ／ｅ  ２１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．１４ｍｉｎ）．
【０３０７】
中間体３０
【０３０８】
【化３４】
0005764064.tif 000037
【０３０９】
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
室温で、２−フルオロ−４−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液にＮａＣＮＢＨ３（１．６５４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩（約１７時間）撹拌した。反応物を氷浴中で冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、次いでｐＨ＞１１になるまで固体のＫＯＨを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮの計算値  ２１８．０７，実測値  ｍ／ｅ  ２１９．９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ０．９６ｍｉｎ）．
【０３１０】
中間体３１
【０３１１】
【化３５】
0005764064.tif 000038
【０３１２】
１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン
１−（４−ブロモフェニル）エチルミン（１．６５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（１．８ｍＬ、水中３７重量％、２４．７４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（２．７１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を室温で５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（１．０４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水及びＥｔＯＡｃで分配した。有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。
【０３１３】
中間体３２
【０３１４】
【化３６】
0005764064.tif 000039
【０３１５】
（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
０℃で、中間体２４（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液にＬｉＡｌＨ４（０．４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、氷水で反応を停止した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯの計算値  ２４０．１，実測値  ｍ／ｅ  ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（３．０４／４ｍｉｎ．）．
【０３１６】
中間体３３
【０３１７】
【化３７】
0005764064.tif 000040
【０３１８】
４−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール
工程Ａ  ４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン
１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５．３９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１５ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３１９】
工程Ｂ  ４−ブロモ−７−イソプロピル−１Ｈ−インドール
−４０℃で、ビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中、１Ｍ）（９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−イソプロピル−２−ニトロベンゼン（４ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮの計算値  ２３７，０２，実測値  ｍ／ｅ  ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．９６／４ｍｉｎ．）．
【０３２０】
中間体３４
【０３２１】
【化３８】
0005764064.tif 000041
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
適切な出発原料で開始し、中間体３３の工程Ｂの方法により中間体３４を調製した。
【０３２２】
中間体３５
【０３２３】
【化３９】
0005764064.tif 000042
【０３２４】
５−ブロモ−２−シクロプロピルフェノール
０℃で、５−ブロモ−２−シクロプロピルアニリン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（０．２３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の氷冷溶液を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで２ｍＬの冷水中の亜硝酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１００℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を得、これは更に精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ９Ｈ９ＢｒＯの計算値  ２１１．９８，イオン化せず，（Ｒｔ：１．５７／４ｍｉｎ．）．
【０３２５】
中間体３６
【０３２６】
【化４０】
0005764064.tif 000043
【０３２７】
２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
６−ブロモ−２−メトキシキノリン（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４８２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４１３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で２４時間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２０ＢＮＯ３の計算値  ２８５．１５，実測値  ｍ／ｅ  ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０６ｍｉｎ）．
【０３２８】
中間体３７
【０３２９】
【化４１】
0005764064.tif 000044
【０３３０】
１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（４３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の０℃の懸濁液に加えた。反応混合物を０℃に１５分間維持し、ヨードエタン（０．２００ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を、水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ２２ＢＮＯ２の計算値  ２７１．１６，実測値  ｍ／ｅ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．０９ｍｉｎ）．
【０３３１】
中間体３８
【０３３２】
【化４２】
0005764064.tif 000045
【０３３３】
４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール
工程Ａ  ４’−ブロモビフェニル−２−オール
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（２．０５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（水中、２Ｍ）（５．５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）  ４（２０９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を淡黄色の油状物質として得た。
【０３３４】
工程Ｂ  ４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−２−オール
４’−ブロモビフェニル−２−オール（３１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムＩＩ  ＤＣＭ付加物（２５．４ｍｇ、３１μｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０３３５】
中間体３９
【０３３６】
【化４３】
0005764064.tif 000046
【０３３７】
５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−テトラゾール
４−（シアノフェニル）ボロン酸（２２０ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ピナコール（１８６ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６６０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでろ過し、ＤＭＥ（１ｍＬ）で洗浄した。ろ液にアジドトリメチルシラン（０．４ｍＬ、３．０１  ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（３７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮した。５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ４Ｏ２の計算値  ２７２．１４，実測値  ｍ／ｅ  ２７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．６１／４ｍｉｎ．）．
【０３３８】
中間体４０
【０３３９】
【化４４】
0005764064.tif 000047
【０３４０】
１−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン−２−イル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２−（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、１−４−ベンゼンジボロン酸ジピナコールエステル（１．２３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３０分間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ１８Ｈ２２ＢＮ０３の計算値  ３１１．１７，実測値  ｍ／ｅ  ３１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．７５／４ｍｉｎ）．
【０３４１】
【化４５】
0005764064.tif 000048
【０３４２】
スキーム１において、中間体１を、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応し、化合物１Ａを得る。また、中間体１を、ヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下、アセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応して化合物１Ａを得る。それに続く、化合物１ＡとＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘ−Ｈはアルコール、チオール又はアミンである）との反応、必要に応じてエステルＺの加水分解により、２−置換ベンゾイミダゾール１Ｂを得る。
【０３４３】
実施例１
【０３４４】
【化４６】
0005764064.tif 000049
【０３４５】
５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
工程Ａ  ５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
リン酸三カリウム（水中、２Ｍ溶液）（６３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（１２．５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及び中間体１Ａ（１５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液を１００℃で５時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで希釈し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を白色固体として得、これは、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４６】
工程Ｂ  メチル５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及び中間体５（７ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を濃縮した。得られた固体を密封容器内、窒素雰囲気下に置き、１３０℃で３時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。混合物をろ過し、有機層を濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色の泡状物質として得た。
【０３４７】
工程Ｃ  ５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
メチル５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（１１ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（１：１）（２５０ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（水中、５Ｍ）（２３．４６ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈殿した白色固体をろ過し、乾燥し、標題の化合物を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値  ４５４．９０，実測値  ｍ／ｅ  ４５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．２７／４ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８−７．３５（ｍ，１４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３４８】
中間体又は市販の供給源由来の適切なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンに置き換え、中間体又は市販の供給源由来の適切なフェノールに置き換えることにより、実施例１に記載された方法に従い、表１の実施例２〜６５を調製した。
【０３４９】
【表１−１】
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【０３５０】
【表１−２】
0005764064.tif 000051
【０３５１】
【表１−３】
0005764064.tif 000052
【０３５２】
【表１−４】
0005764064.tif 000053
【０３５３】
【表１−５】
0005764064.tif 000054
【０３５４】
【表１−６】
0005764064.tif 000055
【０３５５】
【表１−７】
0005764064.tif 000056
【０３５６】
【表１−８】
0005764064.tif 000057
【０３５７】
【表１−９】
0005764064.tif 000058
【０３５８】
【表１−１０】
0005764064.tif 000059
【０３５９】
【表１−１１】
0005764064.tif 000060
【０３６０】
【化４７】
0005764064.tif 000061
【０３６１】
スキーム２において、中間体１をＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘ−Ｈはアルコール、チオール又はアミンである）と反応させ、２−置換ベンゾイミダゾール２Ａを得る。次の、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下における、２Ａとボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）との反応、必要に応じてエステルＺの加水分解によりベンゾイミダゾール２Ｂを得る。また、ヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下における２Ａのアセチレン（Ｒ１−Ｈ）との反応、必要に応じてエステルＺの加水分解によりベンゾイミダゾール２Ｂを得る。
【０３６２】
実施例６６
【０３６３】
【化４８】
0005764064.tif 000062
【０３６４】
５−｛［６−クロロ−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−｛［６−クロロ−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに中間体１２（９５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−ナフチレンボロン酸ピナコールエステル（７９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．１ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６４ｍＬ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で８分間加熱した。反応物を、水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色−オレンジ色の油状物質として得た。
【０３６５】
工程Ｂ  ５−｛［６−クロロ−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
メチル５−｛［６−クロロ−５−（２−ナフチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアートのＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（水中、２．５Ｍ）（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳで観察した。反応が完了した時に、ＥｔＯＡｃ及び２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３の計算値  ４２８．８７，実測値  ｍ／ｅ  ４２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１９ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９２−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０３６６】
実施例６７
【０３６７】
【化４９】
0005764064.tif 000063
【０３６８】
５−（｛６−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−（｛６−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾアート
中間体１２（９３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−フルオロベンゼン（２７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、アンモニア（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ１０ｍＬ中、窒素雰囲気下、１４０℃で１時間加熱した。揮発成分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。シリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を淡黄色の固体として得た。
【０３６９】
工程Ｂ  ５−（｛６−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
メチル５−（｛６−クロロ−５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾアート（９１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液４．２ｍＬの、ＭｅＯＨ  １５ｍＬ及び水１５ｍＬ中の溶液を７０℃で３０分間加熱した。揮発成分を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、沈殿した固体をろ過し（水で洗浄し）、乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値  ４２０，実測値  ｍ／ｅ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１／４ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８−７．１６（９Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．
【０３７０】
実施例６８
【０３７１】
【化５０】
0005764064.tif 000064
【０３７２】
５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾアート
中間体１２（１４０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、中間体４０（１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（水中、１Ｍ）（０．９５ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で２５分間、マイクロ波照射した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。２０〜８０％アセトニトリル：水で溶出する質量分離（ＭＳ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣによる精製により、生成物を得た。
【０３７３】
工程Ｂ  ５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
メチル５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾアート（４３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）に溶解した。次いで、２．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１．２５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値  ４８５．１１，実測値  ｍ／ｅ  ４８６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．８５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＯＳ）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ）．２．５５（ｓ，３Ｈ）．
【０３７４】
中間体又は市販の供給源由来の適切なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンに置き換え、中間体又は市販の供給源由来の適切なフェノールに置き換えることにより、実施例６６〜６８に記載された方法に従い、表２の実施例６９〜１８１を調製した。
【０３７５】
【表２−１】
0005764064.tif 000065
【０３７６】
【表２−２】
0005764064.tif 000066
【０３７７】
【表２−３】
0005764064.tif 000067
【０３７８】
【表２−４】
0005764064.tif 000068
【０３７９】
【表２−５】
0005764064.tif 000069
【０３８０】
【表２−６】
0005764064.tif 000070
【０３８１】
【表２−７】
0005764064.tif 000071
【０３８２】
【表２−８】
0005764064.tif 000072
【０３８３】
【表２−９】
0005764064.tif 000073
【０３８４】
【表２−１０】
0005764064.tif 000074
【０３８５】
【表２−１１】
0005764064.tif 000075
【０３８６】
【表２−１２】
0005764064.tif 000076
【０３８７】
【表２−１３】
0005764064.tif 000077
【０３８８】
【表２−１４】
0005764064.tif 000078
【０３８９】
【表２−１５】
0005764064.tif 000079
【０３９０】
【表２−１６】
0005764064.tif 000080
【０３９１】
【表２−１７】
0005764064.tif 000081
【０３９２】
【表２−１８】
0005764064.tif 000082
【０３９３】
【表２−１９】
0005764064.tif 000083
【０３９４】
【表２−２０】
0005764064.tif 000084
【０３９５】
【表２−２１】
0005764064.tif 000085
【０３９６】
【表２−２２】
0005764064.tif 000086
【０３９７】
【表２−２３】
0005764064.tif 000087
【０３９８】
【表２−２４】
0005764064.tif 000088
【０３９９】
【表２−２５】
0005764064.tif 000089
【０４００】
実施例１８２
【０４０１】
【化５１】
0005764064.tif 000090
【０４０２】
５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−｛［５−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに中間体１２（１７６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（１４７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）を入れた。反応物を密封し、１２０℃で２５分間、マイクロ波照射した。更に４０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応物を更に３０分間、マイクロ波照射した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
【０４０３】
工程Ｂ  メチル５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾアート
メチル５−｛［５−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の０℃の溶液にＮａＢＨ４（６．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、１５分間撹拌した。水（５〜６滴）を加え、混合物を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ及び水で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にしたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４０４】
工程Ｃ  ５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
メチル５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチルベンゾアートのＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の溶液に、２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。更に２．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．２５０ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍＬで洗浄した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４の計算値  ４２２．８６，実測値  ｍ／ｅ  ４２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．７４ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ）．
【０４０５】
実施例１８３
【０４０６】
【化５２】
0005764064.tif 000091
【０４０７】
５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
工程Ａ  ５−｛［５−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
メチル５−｛［５−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート（１７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例１８２の工程Ａ由来）をＭｅＯＨ  ５ｍＬに溶解し１．０ｍＬの２．５Ｎ  ＮａＯＨで処理した。混合物を４５℃で４時間加熱した。エーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られた層を分離し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０４０８】
工程Ｂ  ５−（｛６−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
５−｛［５−（４−アセチルフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸（５２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３（２４４ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中、１．４Ｍ）（０．６１８ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を灰色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４の計算値  ４３６．８９，実測値  ｍ／ｅ  ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．８１ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０４０９】
【化５３】
0005764064.tif 000092
【０４１０】
スキーム３において、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下、中間体１１Ａ又は１１Ｂを、パラ−ブロモフェニルボロン酸と反応させ、フェニル置換ベンゾイミダゾール３Ａを得る。それに続く、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下における、３Ａと、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）との反応、必要に応じてエステルＺの加水分解により、ベンゾイミダゾール３Ｂを得る。また、ヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下における、３Ａとアセチレン（Ｒ１−Ｈ）との反応、必要に応じてエステルＺの加水分解により、ベンゾイミダゾール３Ｂを得る。
【０４１１】
実施例１８４
【０４１２】
【化５４】
0005764064.tif 000093
【０４１３】
４’−［２−（３−カルボキシ−４−メチルフェノキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
工程Ａ  メチル５−［（５−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
４−ブロモフェニルボロン酸（１．４ｇ、７ｍｍｏｌ）及び中間体１１Ｂ（３．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、リン酸三カリウム（水中、２Ｍ溶液）（９．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で１時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４１４】
工程Ｂ  エチル，４’−（６−フルオロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート
［４−（エトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメチル５−［（５−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（１．２３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、リン酸三カリウム（水中、２Ｍ溶液）（３．２ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で２時間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
【０４１５】
工程Ｃ  エチル，４’−｛６−フルオロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ビフェニル−４−カルボキシラート
エチル，４’−（６−フルオロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ビフェニル−４−カルボキシラート（０．９４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で２日間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
【０４１６】
工程Ｄ  ４’−［２−（３−カルボキシ−４−メチルフェノキシ）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
エチル，４’−｛６−フルオロ−２−［３−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝ビフェニル−４−カルボキシラート（７５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。溶液が曇るまで水で希釈し、７０℃で２０分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を水２０ｍＬに再溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈殿した白色固体をろ過し、乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２８Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５の計算値  ４８２．４６，実測値  ｍ／ｅ  ４８３．１１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．９１／４．０ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８−７．２５（ｍ，１３Ｈ，），２．６２（ｓ，３Ｈ）．
【０４１７】
実施例１８５
【０４１８】
【化５５】
0005764064.tif 000094
【０４１９】
５−｛［６−クロロ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−｛［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ−２−メチルベンゾアート
中間体１２（２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、パラ−ブロモフェニルボロン酸（１．９ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４７０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（水中、１Ｍ）（１７ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１２０℃で４０分間、マイクロ波照射した。揮発成分を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
【０４２０】
工程Ｂ  メチル５−｛［６−クロロ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート
メチル５−｛［５−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ−２−メチルベンゾアート（２５．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（水中、１Ｍ）（０．１６ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１５０℃で８分間、マイクロ照射した。揮発成分を除去した。残渣を、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１０〜９０％ＭｅＣＮ：水で溶出するＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０４２１】
工程Ｃ  ５−｛［６−クロロ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
メチル５−｛［６−クロロ−５−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート（８．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（水中、５Ｍ）（０．１２ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で２時間撹拌した。揮発成分を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１まで酸性にし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ３の計算値  ４７２．１０，実測値  ｍ／ｅ  ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：２．２８ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，９Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０４２２】
中間体又は市販の供給源由来の適切なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンに置き換え、実施例１８４〜１８５に記載された方法に従い、表３の実施例１８６〜２０５を調製した。
【０４２３】
【表３−１】
0005764064.tif 000095
【０４２４】
【表３−２】
0005764064.tif 000096
【０４２５】
【表３−３】
0005764064.tif 000097
【０４２６】
【表３−４】
0005764064.tif 000098
【０４２７】
【表３−５】
0005764064.tif 000099
【０４２８】
【化５６】
0005764064.tif 000100
【０４２９】
スキーム４において、中間体１をパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）と反応させ、次いで、ＳＥＭＣｌ及び塩基と反応させ、化合物４Ａを得る。また、中間体Ｉを、ヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下、アセチレン（Ｒ１−Ｈ）と反応させ、次いで、ＳＥＭＣｌ及び塩基と反応させ、化合物４Ａを得る。次いで、化合物４ＡとＨ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘ−Ｈはアルコール、チオール又はアミンである）とを反応させ、次いで、ＳＥＭ基の除去、必要に応じてエステルＺの加水分解により、２−置換ベンゾイミダゾール４Ｂを得る。
【０４３０】
実施例２０６
【０４３１】
【化５７】
0005764064.tif 000101
【０４３２】
Ｎ−アセチル−３−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ  ５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液（６３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルボロン酸（１１．９ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）及び中間体１Ａ（１５．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２００ｍＬ）中、１２０℃で１．５時間加熱した。水層を除去した。揮発成分を除去し、固体を得、これをＥｔＯＡｃ及びＣＨ２ＣＨ２で洗浄し、標題の化合物を白色固体として得た。
【０４３３】
工程Ｂ  ５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
０℃で、５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．７９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２．０８ｍＬ、１１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＳＥＭＣｌ（２．２８ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
【０４３４】
工程Ｃ  Ｎ−（｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アセトアミド
Ｃｓ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、中間体８（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ中、４２℃で１６時間加熱した。揮発成分を除去した。６〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
【０４３５】
工程Ｄ  Ｎ−アセチル−３−（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（｛３−［（５−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］フェニル｝スルホニル）アセトアミド（３８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．２３４ｍＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を、ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの計算値  ５１７．０９，実測値  ｍ／ｅ  ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ３．７７ｍｉｎ）．
【０４３６】
中間体又は市販の供給源由来の適切なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンに置き換え、中間体又は市販の供給源由来の適切なフェノールに置き換えることにより、実施例２０６に記載された方法に従い、表４の実施例２０７〜２２７を調製した。
【０４３７】
【表４−１】
0005764064.tif 000102
【０４３８】
【表４−２】
0005764064.tif 000103
【０４３９】
【表４−３】
0005764064.tif 000104
【０４４０】
【表４−４】
0005764064.tif 000105
【０４４１】
【化５８】
0005764064.tif 000106
【０４４２】
スキーム５において、中間体２Ａ、２Ｂ（ＳＥＭ又はパラ−フェニルベンジルのような適切な保護基（ＰＧ）により保護されている）又は中間体２Ｃを、Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘ−Ｈはアルコール、チオール又はアミンである）と反応させ、２−置換ベンゾイミダゾール５Ａを得る。次の、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下における、５Ａと、ボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン（Ｒ１−Ｍ）との反応、それに続く保護基ＰＧの除去、必要に応じてエステルＺの加水分解により、ベンゾイミダゾール５Ｂを得る。また、ヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライドの存在下における、５Ａとアセチレン（Ｒ１−Ｈ）との反応、それに続く保護基の除去、必要に応じてエステルＺの加水分解により、ベンゾイミダゾール５Ｂを得る。
【０４４３】
実施例２２８
【０４４４】
【化５９】
0005764064.tif 000107
【０４４５】
５−［４，６−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−安息香酸
工程Ａ  １−ビフェニル−４−イルメチル−４，６−ジフルオロ−２−メタンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
マイクロ波バイアルに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（３．７５ｍＬ）中の中間体２Ｃ（１５５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルインドール−５−ボロン酸（１５５０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ−ｏ−Ｍｅ）３］２（２０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２８３０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１０分間加熱した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、有機物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を黄色−オレンジ色の油状物質として得た。
【０４４６】
工程Ｂ  ５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−４，６−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
１−ビフェニル−４−イルメチル−４，６−ジフルオロ−２−メタンスルホニル−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（５１３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。１８時間後、反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波照射下、１３０℃で１０分間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウムで３回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色の泡状物質として得た。
【０４４７】
工程Ｃ  ５−［４，６−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−安息香酸メチルエステル
５−［１−ビフェニル−４−イルメチル−４，６−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（９００ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）及びパールマン触媒（炭素上、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２）（１８０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（２：１、７  ｍＬ）中の溶液をシクロヘキサジエン（２３５１ｍｇ）で処理し、得られた反応混合物を、マイクロ波照射下、１３０℃で１０分間、次いで１３０℃で更に１０分間加熱した。冷却した反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）、ろ液をシリカゲルに吸収させ、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色の泡状物質として得た。
【０４４８】
工程Ｄ  ５−［４，６−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−安息香酸
５−［４，６−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６５５ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の溶液を、室温で水酸化ナトリウム（１Ｎ、３ｍＬ）で処理した。３時間後、更に水酸化ナトリウム（１Ｎ）  ３ｍＬを加え、室温で更に１．５時間、５０℃で更に１．５時間撹拌した。冷却した反応溶液をロータリーエバポレータで濃縮し、得られた水溶液を１Ｎ塩化水素（６ｍＬ）で中和し、得られた白色固体をろ過により集め（水で洗浄）、高真空下で乾燥し、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値  ４３４．４１，実測値  ｍ／ｅ  ４３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．５２ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
【０４４９】
実施例２２９
【０４５０】
【化６０】
0005764064.tif 000108
【０４５１】
５−｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−［（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
５００ｍＬのフラスコに、中間体１１Ａ（５．０ｇ、８．７３  ｍｍｏｌ）、１−メチルインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２．９２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（９７ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２６．２ｍＬ）を入れた。Ｎ２を用いて反応物を脱気し、次いで１２０℃で４５分間加熱した。反応物を濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色−オレンジ色の泡状物質として得た。
【０４５２】
工程Ｂ  メチル５−｛［６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチルベンゾアート
メチル５−［（６−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（３．３５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（２６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下して加えた。反応物を８０℃で４５分間加熱した。ＴＢＡＦ（３ｍＬ）を加え、加熱を４時間続けた。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び飽和ＫＨＳＯ４水溶液（約ｐＨ３）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４５℃で１時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ  ＨＣＬ水溶液でｐＨ約１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＨ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。固体残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、ろ過し、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３２．６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０４５３】
実施例２３０
【０４５４】
【化６１】
0005764064.tif 000109
【０４５５】
５−｛［６−クロロ−５−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−［（６−クロロ−５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに、中間体１１Ａ（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１１１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．４ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）を入れた。反応物を密封し、１５０℃で８分間、マイクロ波照射した。反応物を、ＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を粘性のある黄色の油状物質として得た。
【０４５６】
工程Ｂ  ５−｛［６−クロロ−５−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
メチル５−［（６−クロロ−５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−２−メチルベンゾアート（１６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間加熱した。更にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に４５分間続けた。揮発成分を除去した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４５℃で２時間加熱した。揮発成分を除去した。残渣を水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ヘキサン及びＥｔ２Ｏで残渣を粉砕し、ろ過し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１３ｍｉｎ）．ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値  ４１８．８７，実測値  ｍ／ｅ  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ２．１３ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０４５７】
実施例２３１
【０４５８】
【化６２】
0005764064.tif 000110
【０４５９】
５−｛［６−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  ５−［（６−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピロリジン（４５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）及び中間体１１Ａ（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（水中、２Ｍ）（０．２１５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．９６ｍｇ、４．２９μｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。揮発成分を除去し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２９Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓｉの計算値  ５７７．２２，実測値ｍ／ｅ  ５７８．０６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ  ２．４１ｍｉｎ）．
【０４６０】
工程Ｂ  ５−｛［６−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
５−［（６−クロロ−５−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ、次いで水で洗浄し、濃縮した。１０〜９０％ＭｅＣＮ：水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を灰色がかった白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３の計算値  ４４７．１３，実測値  ｍ／ｅ  ４４８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．８０ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０４６１】
実施例２３２
【０４６２】
【化６３】
0005764064.tif 000111
【０４６３】
５−｛［６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−［（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
中間体１１Ｂ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び中間体３８（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（水中、２Ｍ）（２７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．３ｍｇ、５．４μｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１４０℃で２０分間加熱し、次いでメンブレンシリンジフィルターを通してろ過し、濃縮した。残渣をメタノール２ｍＬに再溶解し、ろ過し、２０〜８０％ＭｅＣＮ：水で溶出するＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。
【０４６４】
工程Ｂ  ５−｛［６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
メチル５−［（６−フルオロ−５−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（７５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で６時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を２０〜８０％ＭｅＣＮ：水で溶出するＨＰＬＣにより精製した。得られた白色固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５０μＬ）を加えた。溶液を７０℃で３０分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を水１０ｍＬに再溶解し、酢酸エチルで抽出し、標題の化合物を白色固体生成物として得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４の計算値  ４５４．４５，実測値  ｍ／ｅ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９７／４ｍｉｎ）．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ６−アセトン）：８．０２−６．９８（１３Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
【０４６５】
中間体又は市販の供給源由来の適切なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンに置き換え、中間体又は市販の供給源由来の適切なフェノールに置き換えることにより、実施例２２８〜２３２に記載された方法に従い、表５の実施例２３３〜２６０を調製した。
【０４６６】
【表５−１】
0005764064.tif 000112
【０４６７】
【表５−２】
0005764064.tif 000113
【０４６８】
【表５−３】
0005764064.tif 000114
【０４６９】
【表５−４】
0005764064.tif 000115
【０４７０】
【表５−５】
0005764064.tif 000116
【０４７１】
【表５−６】
0005764064.tif 000117
【０４７２】
【化６４】
0005764064.tif 000118
【０４７３】
スキーム６において、中間体２Ａ、２Ｂ（ＳＥＭ又はパラ−フェニルベンジルのような適切な保護基（ＰＧ）により保護されている）又は中間体２Ｃを、Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘ−Ｈはアルコール、チオール又はアミンである）及び塩基と反応させ、次いで、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下においてビス（ピナコラート）ジボロンと反応させ、ボロネートエステル６Ａを得る。次の、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下における、６Ａとハロゲン化物、トリフレート又はＲ１のジアゾニウム塩（Ｒ１−Ｈａｌ）との反応、それに続く保護基ＰＧの除去、必要に応じてエステルＺの加水分解により、２−置換ベンゾイミダゾール６Ｂを得る。
【０４７４】
実施例２６１
【０４７５】
【化６５】
0005764064.tif 000119
【０４７６】
５−｛［６−クロロ−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−［（６−クロロ−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２１．５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、中間体１３（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（水中、１Ｍ）（０．２６ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。２０〜８０％ＭｅＣＮ：水で溶出するＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。
【０４７７】
工程Ｂ  ５−｛［６−クロロ−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
メチル５−［（６−クロロ−５−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で４時間加熱した。減圧下で揮発成分を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、５０℃で１時間加熱した。減圧下で揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（水中、１Ｍ）で分配した。有機層をＨＣｌ（水中、１Ｍ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の計算値  ４３１．１，実測値  ｍ／ｅ  ４３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ：１．９５ｍｉｎ）．
【０４７８】
実施例２６２
【０４７９】
【化６６】
0005764064.tif 000120
【０４８０】
５−［（６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル５−［（６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
中間体１３（８００ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）、［１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］メタノール（３３０ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ、中間体４）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（水中、１Ｍ）（２．７９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で８分間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。
【０４８１】
工程Ｂ  ５−［（６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
メチル５−［（６−クロロ−５−｛４−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（２７５ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。揮発成分を除去した。得られた粗残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間撹拌した。揮発成分を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。水層を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝１まで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。１０〜１００％アセトニトリル：水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４の計算値  ４４８．１２，実測値  ｍ／ｅ  ４４８．７（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｒｔ：１．８１／４ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．９５（ｑ，４Ｈ）．
【０４８２】
実施例２６３
【０４８３】
【化６７】
0005764064.tif 000121
【０４８４】
５−（｛６−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
工程Ａ  メチル（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
ＮａＨ（１５５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を０℃に１５分間維持し、次いでブロモ酢酸メチル（０．７０５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
【０４８５】
工程Ｂ  ２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
メチル（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（６６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中、１Ｍ）（６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、室温に１時間維持した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液（２５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を激しく３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を黄色の油状物質として得た。
【０４８６】
工程Ｃ  メチル５−［（６−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに、中間体１３（１７０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．３ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（水中、１Ｍ）（０．８９ｍＬ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で８分間加熱した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を、粘性のある黄色の油状物質として得た。
【０４８７】
工程Ｄ  ５−（｛６−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
メチル５−［（６−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート（１０５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間加熱した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に１時間続けた。揮発成分を除去し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物を４５℃で１．５時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。８％  ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨを含む（２００ｍＬ中、６０滴）ＤＣＭで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより、標題の化合物を灰色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４の計算値  ４６１．９０，実測値  ｍ／ｅ  ４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．７７ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４，（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０４８８】
中間体又は市販の供給源由来の適切なボロン酸、ボロン酸エステル、スタンナン又はアセチレンに置き換え、中間体又は市販の供給源由来の適切なフェノールに置き換えることにより、実施例２６１〜２６２に記載された方法に従い、表６Ａの実施例２６４〜３１８を調製した。
【０４８９】
【表６−１】
0005764064.tif 000122
【０４９０】
【表６−２】
0005764064.tif 000123
【０４９１】
【表６−３】
0005764064.tif 000124
【０４９２】
【表６−４】
0005764064.tif 000125
【０４９３】
【表６−５】
0005764064.tif 000126
【０４９４】
【表６−６】
0005764064.tif 000127
【０４９５】
【表６−７】
0005764064.tif 000128
【０４９６】
【表６−８】
0005764064.tif 000129
【０４９７】
【表６−９】
0005764064.tif 000130
【０４９８】
【表６−１０】
0005764064.tif 000131
【０４９９】
実施例３１９
【０５００】
【化６８】
0005764064.tif 000132
【０５０１】
５−（｛６−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
５−（｛６−クロロ−５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、実施例２６３）のＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩維持し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応を停止し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、３５〜１００％  ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４の計算値  ４６３．９１，実測値  ｍ／ｅ  ４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．６０ｍｉｎ）．
【０５０２】
実施例３１９について記載した方法に従い、表６Ｂの実施例３２０〜３２４を調製した。
【０５０３】
【表７】
0005764064.tif 000133
【０５０４】
実施例３２５
【０５０５】
【化６９】
0005764064.tif 000134
【０５０６】
５−（｛６−クロロ−５−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
工程Ａ  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン
４−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２６ｍＬ）中の溶液に、ＮＩＳ（２．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に１．５時間維持し、トルエン２０ｍＬで希釈し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。２〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を白色固体として得た。
【０５０７】
工程Ｂ  ４−ブロモ−５−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン
０℃で、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン（１．４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１５６ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．０４２ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４４ｍＬ）、次いでトリメチルシリルアセチレン（０．７３７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。２〜８％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色の油状物質として得た。
【０５０８】
工程Ｃ  ５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−５−フルオロ−２−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（０．７００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（０．９３２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＥｔ２Ｏで分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機層を５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５０９】
工程Ｄ  エチル（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．３４３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＨ（８１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（０．５３５ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。この粗生成物は、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５１０】
工程Ｅ  ２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
エチル（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（０．４８０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中、１Ｍ）（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ロッシェル塩水溶液及びＥｔ２Ｏで処理した。混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで更に抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の化合物を油状物質として得た。
【０５１１】
工程Ｆ  メチル５−［（６−クロロ−５−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアート
マイクロ波バイアルに、中間体１３（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（１４４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．３ｍＬ）及び１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．７０ｍＬ）を入れた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で８分間加熱した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色の油状物質として得た。
【０５１２】
工程Ｇ  ５−（｛６−クロロ−５−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝オキシ）−２−メチル安息香酸
メチル５−［（６−クロロ−５−［６−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチルベンゾアートのＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）で処理した。反応物を４５℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカによるクロマトグラフィーにより標題の化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋（１．７９ｍｉｎ）．
【０５１３】
【化７０】
0005764064.tif 000135
【０５１４】
スキーム７において、中間体２Ａ、２Ｂ（ＳＥＭ又はパラ−フェニルベンジルのような適切な保護基（ＰＧ）により保護されている）又は中間体２Ｃを、Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（ここで、Ｘ−Ｈはアルコール、チオール又はアミンであり、Ｚはエステルである）及び塩基と反応させ、次いでパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下においてビス（ピナコラート）ジボロンと反応させ、ボロネートエステル７Ａを得る。次いで、エステルＺは酸に加水分解される。次の、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの存在下における、酸７Ａとハロゲン化物、トリフレート又はＲ１のジアゾニウム塩（Ｒ１−Ｈａｌ）との反応、それに続く保護基ＰＧの除去により、２−置換ベンゾイミダゾール７Ｂを得る。
【０５１５】
実施例３２６
【０５１６】
【化７１】
0005764064.tif 000136
【０５１７】
５−｛［６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
工程Ａ  ５−［（６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
中間体１３（５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。揮発成分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、所望の生成物を固体として得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５１８】
工程Ｂ  ５−［（６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
４−ブロモ３−フルオロアニソール（０．０２７ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び５−［（６−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸（１２２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２９３ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（６．７６ｍｇ、５．８５μｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分間加熱した。揮発成分を除去し、所望の生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５１９】
工程Ｃ  ５−｛［６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ｝−２−メチル安息香酸
５−［（６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１Ｍ）（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。揮発成分を除去し、残渣を、２Ｎ  ＨＣＬ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。１５〜９０％  ＭｅＣＮ：水で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値  ４２６．０８，実測値  ｍ／ｅ  ４２７．００（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｒｔ１．９０ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０５２０】
中間体又は市販の供給源由来の適切なハロゲン化物又はトリフラートに置き換え、中間体又は市販の供給源由来の適切なフェノールに置き換えることにより、実施例３２６に記載された方法に従い、表７の実施例３２７〜３６４を調製した。
【０５２１】
【表８−１】
0005764064.tif 000137
【０５２２】
【表８−２】
0005764064.tif 000138
【０５２３】
【表８−３】
0005764064.tif 000139
【０５２４】
【表８−４】
0005764064.tif 000140
【０５２５】
【表８−５】
0005764064.tif 000141
【０５２６】
【表８−６】
0005764064.tif 000142
【０５２７】
【表８−７】
0005764064.tif 000143
【０５２８】
【表８−８】
0005764064.tif 000144
【０５２９】
実施例３６５
【０５３０】
【化７２】
0005764064.tif 000145
【０５３１】
５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
工程Ａ  ５−フルオロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン（２）
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌｅｓ）を酢酸１５０ｍＬに溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５．８５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで冷Ｈ２Ｏ  １．５Ｌに注ぎ入れた。次いで、得られた黄色の沈殿物を真空ろ過により集め、標題の化合物２を得た。
【０５３２】
工程Ｂ  ２−フルオロ−５−ニトロ−［１，１’；４’１’’］テルフェニル−４−イルアミン（３）
トルエン１０ｍＬ、ＤＭＦ  ２ｍＬ及びＨ２Ｏ  ２ｍＬ中、４−ビフェニルボロン酸（７３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器バイアル中に懸濁し、マイクロ波反応器内で、１３０℃で１０分間加熱した。次いで、得られた黒色の溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで３回洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝６／４）で精製し、標題の化合物３を得た。
【０５３３】
工程Ｃ  ６−フルオロ−［１，１’；４’１’’］テルフェニル−３，４−ジアミン（４）
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び３（６６３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に鉄（８８９ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５６２ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５０℃で１８時間撹拌した。粗懸濁液を大量のＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドでろ過した。得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮し、次いでＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝７／３）で精製し、標題の化合物４を得た。
【０５３４】
工程Ｄ  ５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン（５）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及びＫＯＨ（５９３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、４（２．４６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＣＳ２（０．６５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流して２時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ  ４０ｍＬ及び酢酸０．８ｍＬを加え、黄褐色の沈殿が得られた。真空ろ過により沈殿を集め、標題の化合物５を得、これは更に精製する必要はなかった。
【０５３５】
工程Ｅ  ５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−２−メチルスルファニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６）
５（２．２３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ４０ｍＬ中の溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加え、次いで、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで２回、食塩水１００ｍＬで１回洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬを加え、得られた沈殿を真空ろ過により集め、標題の化合物６を得た。
【０５３６】
工程Ｆ  ５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−２−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７）
酢酸３２ｍＬに、６（２．３４，６．４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を得た。分離フラスコ内で、ＫＭｎＯ４（２．４８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ  ４０ｍＬに溶解した。次いで、６の酢酸中の溶液にＫＭｎＯ４溶液を加え、室温で２時間撹拌した。黒色の反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水１５０ｍＬで３回洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、標題の化合物７を淡黄色固体として得た。
【０５３７】
工程Ｇ  ５−（５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ）−２−メチル−安息香酸メチルエステル（８）
７（４５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のピリジン１０ｍＬ中の溶液に、５−ヒドロキシ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（４１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流して５日間加熱した。ＴＬＣにより反応が完了したことが確認されると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで２回洗浄した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物の茶色の油状物質を得た。得られた油状物質を、ＩＳＣＯ（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝２／３）で精製し、標題の化合物８を黄色の油状物質として得た。
【０５３８】
工程Ｈ  ５−［（５−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）オキシ］−２−メチル安息香酸
８（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １ｍＬ中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を約１のｐＨに調整した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ  １．３ｍＬに溶解し、０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むＣＨ３ＣＮの３０〜８０％の２０分間の勾配を用いる分取用ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を混合し、凍結乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２７Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３の計算値  ４３８．１４，実測値  ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１３．１０（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）７．７９−７．３７（ｍ，１４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）．
【０５３９】
生物学的実施例１
ＡＭＰＫＳＡＭＳＦ（インビトロにおけるＡＭＰＫ活性化アッセイ）
バキュロウイルス発現系から組換え型ヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）を得た。組換えウイルスは、製造業者の使用説明書に従い、ヨトウガ２１中でＢａｃｕｌｏｇｏｌｄバキュロウイルスＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＡＭＰＫ／ｐＢａｃＰａｋ９クローンの同時遺伝子導入により生成した。ウイルス増幅の各ラウンドは、１０％血清を含むグレース培地内で５日間実施した。３ラウンドの増幅に供されたウイルスを、全ての蛋白質産生手段に用いた。ＡＭＰＫ複合体を発現するために、ＳＦ９００ＩＩ培地内の血清を含むストックからの連続希釈により、血清を含まない培地（ＳＦ９００ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ）にｓｆ２１細胞を適合させ、９０ｒｐｍ、２７℃で、振盪フラスコ内に維持した。組換え型ＡＭＰＫ酵素複合体は、血清を含まない条件下、ｓｆ２１細胞内で、三重の感染により産生し、各サブユニットについての１個の組換えウイルスを産生した。約５の感染多重度で、１×１０６細胞／ｍＬで、対数期に細胞を感染させた。ウイルスによる感染の７２時間後に１０，０００×ｇ、１５分間の遠心分離により細胞を集めた。２リットルの培養液からの昆虫細胞ペレットを５０ｍＬの溶解バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＮａＦ、３０ｍＭ  ＮａＰＰｉ、０．２５Ｍショ糖、１０ｍＭ  ＺｎＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍｇ／ｍＬジギトニン）に再懸濁し、ドライアイスエタノール浴中、２回の凍結−解凍サイクルに供した。１０，０００×ｇで遠心分離することによって不溶性物質を除去し、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて上清を分画した。２．５〜６％  ＰＥＧで沈殿する蛋白質画分を、Ｂｌｕｅ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ工程（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０８，１１６７−１１７４，２００１）を用いて更に精製するために用いた。
【０５４０】
全体のインビトロにおけるＡＭＰＫ活性アッセイ容量は、９６ウェルプレート中、５０μＬである。反応混合物は、バッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｂｒｉｊ３５）中、ＡＴＰ  １００μＭ（反応あたり０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ）及びＳＡＭＳ（ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ）５０μＭを含んでいた。酵素を添加して反応を開始した。３０℃における３０分のインキュベーション後、１％  Ｈ３ＰＯ４を８０μＬ加えることにより反応を停止した。一定量（１００μＬ）を、９６ウェルのＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ｐｌａｔｅｓ（ＭＡＰＨＮＯＢ５０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，米国マサチューセッツ州、ベッドフォード）に転写した。プレートを、１％  Ｈ３ＰＯ４で３回洗浄し、Ｔｏｐ−ｃｏｕｎｔ内で測定した。基礎的活性（活性化剤なしの反応）からの１分あたりのカウントを各ウェルから引き、データを、ＡＭＰ活性の最大％として表され、次いでＥＣ５０を計算した。選択した化合物についてのＡＭＰ活性の最大％を下記表に示す。
【０５４１】
本発明の化合物は、ヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）の５０％を超える最大ＡＭＰ活性、及び１０マイクロモル未満のＥＣ５０値を有している。
【０５４２】
実施例１〜３６５の化合物を、組換え型ヒトＡＭＰＫ複合体１（α１β１γ１を含む）を用いたインビトロにおけるＡＭＰＫ活性化アッセイにおいて試験を行い、１０マイクロモル未満のＥＣ５０値、及び８０％を超える最大ＡＭＰ活性を有することがわかった。本発明の好ましい化合物は、組換え型ヒトＡＭＰＫ複合体１を用いたインビトロにおけるＡＭＰＫ活性化アッセイにおいて０．１マイクロモル未満のＥＣ５０値を有することがわかった。
【０５４３】
【化７３】
0005764064.tif 000146
【０５４４】
生物学的実施例２
ｄｂ／＋マウスにおける、ＡＭＰＫ活性化剤による脂肪酸合成（ＦＡＳ）の阻害
肝臓における脂肪酸合成（ＦＡＳ）におけるＡＭＰＫ活性化剤の影響を検出するために、肝臓のトリグリセリドに取り込まれる３Ｈの量について、予め経口投与した化合物の効果を、Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ，Ｍｉｙａｚａｗａ  Ｓ，Ｓｈｉｎｄｏ  Ｙ，ａｎｄ  Ｔ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．１９７４  Ｓｅｐ  １９；３６０（３）：２７５−８８）により測定する。すなわち、−８時間に、マウス（ｄｂ／＋、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）にＡＭＰＫ活性化剤を経口投与する。次いで、−１時間に、体重１００ｇあたり、０．２ｍＣｉの３Ｈ水を含む０．１５Ｍ  ＮａＣｌ  ０．５ｍＬをマウスに注射する。０時間に、頸椎脱臼によりマウスを犠牲にし、ＦＡＳ分析のために肝臓を集める。ＦＡＳについて肝臓を分析するために、４Ｍ  ＫＯＨ／５０％エタノール溶液中、肝臓試料を９０℃で５時間加熱する。次いで、肝臓のアルカリ性加水分解物をヘキサンで抽出し、１０Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を用いてｐＨ＜２まで酸性にする。次いで、追加のヘキサンを用いて、酸性にした加水分解物から肝臓の脂肪酸を抽出し、温風の蒸気を用いて乾燥した後、シンチレーション液に再懸濁させ、ベータカウンタでカウントした。肝臓１グラムあたりの合成された脂肪酸量を、肝臓のトリグリセリドに取り込まれた３Ｈの量に基づいて計算する。ＡＭＰＫ活性化剤により処理したマウスにおいて合成される３Ｈ標識された脂肪酸の量は、コントロールマウスにおいて合成される３Ｈ標識された脂肪酸の量よりも顕著に少ない。
【０５４５】
生物学的実施例３
マウスにおけるＡＭＰＫ活性化剤を用いた治療についてのインビボ試験（グルコース耐性試験）：
ＤＩＯマウスを、ＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ活性化剤の有効量で同時に処理する。
材料及び方法：オスのＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、薬剤の投与開始時に１６〜１８週齢）を用いる。マウスは、水及び高脂肪食Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｉｎｃ．）を自由に与えられる。１週間の隔離及び順応期間に、マウスを、２３±２℃、５５±１５％相対湿度及び１２時間の明暗サイクル（７：００〜１９：００）に維持される動物飼育室内で飼育する。強制経口投与により、１日に２回、午前９時及び午後５時に、動物に媒体（蒸留水中の０．５％メチルセルロースを５ｍＬ／ｋｇ）を投与する。９日後、安定した体重が観察された。次の日（−１日）、マウスを４時間絶食させ、尾から採決し、グルコース及びインシュリンレベルを測定する。血漿グルコース、インシュリンレベル及び体重に基づいて、動物をグループに分類する（ｎ＝８）。化合物の投与を開始する前の０日時に、体重及びホッパー内の飼料を記録する。１つのグループには媒体を経口投与するが、第二のグループには３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の本発明のＡＭＰＫ活性化プロテインキナーゼ活性化剤を、１日に２回１２日間、強制飼養する。体重及び食物摂取量を１日おきに測定する。５日目に、動物を４時間絶食させ、朝の投与後に血漿グルコース及びインシュリンレベルを測定する。１２日目に、体重及び食物摂取量を測定し、動物は最後の朝の投与を与えられる。再度、マウスを４時間絶食させ、設定された時点（ｔ＝０分）に血液を集め、次いで、デキストロースを経口的に投与する（２ｇ／ｋｇ）。デキストロース投与の２０及び９０分後に、尾からの血液から血漿グルコース及びインシュリンを測定する。各処置についての薬物血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を積分するために、ｔ＝０〜９０分からの血漿グルコース及びインシュリン偏位プロフィールを用いる。各処置についての阻害割合値は、Ｄ７０１２を与えられたＣ５７ＢＬ／６ＮＴマウスに対して正規化したＡＵＣデータから作成する。本発明の好ましい化合物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口投与後の経口グルコース耐性試験の間、１２日目のグルコース及び／又はインシュリンのＡＵＣを顕著に低下させる。
【０５４６】
生物学的実施例４
食餌性肥満症（ＤＩＯ）マウスにおける短期的摂食試験：一般手順
これらの試験では成体のＤＩＯマウスを用いる。飼育箱の条件（湿度及び温度の管理、２４時間のうち１２時間の昼光）に少なくとも２日間馴化させた後、齧歯類のケージから餌（Ｄ１２４９２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ  Ｉｎｃ．）））を撤去する。本発明のＡＭＰＫ活性化剤又は培地を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内経路で投与した後、既知量の餌をケージに戻す。化合物の投与から餌を戻すまでの最適間隔は化合物の半減期に基づく。この半減期は化合物の脳内濃度が最大になる時間に基づく。残っている餌を定期的に数回測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、ＡＭＰＫ活性化剤の食欲抑制効果を賦形剤の効果と比較する。ＡＭＰＫ活性化剤で処置したマウスの食物摂取量は、コントロールマウスの食物摂取量よりも顕著に減少する。
【０５４７】
生物学的実施例５
餌性肥満症（ＤＩＯ）マウスにおける長期的体重減少試験：一般手順
これらの試験には成体のＤＩＯマウスを用いる。離乳時又は離乳直後から対照食餌よりも高い割合の脂肪及びショ糖を含有する食餌だけを与えることによってラット又はマウスを肥満させる。肥満症を誘発するために用いた食餌は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｄ１２４５１食餌（４５％脂肪）である。齧歯類が対照食餌のラットよりも有意に体重が増え体脂肪の割合が高くなるまでこれらの食餌を与えるが、この期間はしばしば９週間である。齧歯類に本発明のＡＭＰＫ活性化剤又はそれらの媒体を、経口、腹腔内、皮下又は静脈内の経路で注射（１〜４回／日）又は連続注入する。食物摂取量と体重とを毎日又は更に高頻度で測定する。測定から測定までの時間に摂取した餌の量を体重１グラムあたりの摂取グラムとして摂食量を計算し、本発明のＡＭＰＫ活性化剤の食欲抑制及び体重減少効果を賦形剤の効果と比較する。ＡＭＰＫ活性化剤で処置したマウスの体重減少は、コントロールマウスの体重減少よりも顕著に大きい。
【０５４８】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について記述及び説明したが、当業者には本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の変更、修正及び置換が可能であることは明らかであろう。例えば、前記で示した本発明の化合物における適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性の変動の結果として、前記の本明細書に記載の特定の用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物又は医薬担体の有無、ならびに使用される製剤の種類及び投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動又は相違は、本発明の目的及び実施に従って意図されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。