(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェン１重量部あたり、塩酸グルコサミンを１乃至４重量部含有することを特徴とする経口用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン並びに、グルコサミン類及び／又はコンドロイチン類を含有する経口用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェン、イブプロフェン、アスピリン等の非ステロイド解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）は、プロスタグランジンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作用を引き起こすことがよく知られている。そこで、ＮＳＡＩＤによる胃粘膜障害を軽減するために、制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤等を併用する方法が一般的に知られている。
【０００３】
ロキソプロフェンはプロドラッグであるため、他のＮＳＡＩＤと比較すれば胃粘膜障害は少ないとされているものの、実際の医療の現場においては、事前に胃粘膜障害を回避すべく、他のＮＳＡＩＤと同様に、上記の併用処方が行われることがある。
【０００４】
また、変形性膝関節症とは、歳とともに膝関節の軟骨がすり減ってきて関節炎や変形を生じ、痛みが生じてくる疾患であり、進行してくると日常生活に支障をきたすほどの痛みとなる。この薬物療法としては、医療現場ではＮＳＡＩＤの内服や外用が一般的である。しかし、ＮＳＡＩＤによっては軟骨の主要成分であるプロテオグリカンの合成を抑制したり、プロテオグリカンの分解を促進したりするものがあり問題となっているが、ロキソプロフェンはプロテオグリカンの合成を抑制せず、さらには、プロテオグリカンの分解を抑制するという優れた面を有することが報告されている（非特許文献１参照）。
【０００５】
一方、一般用医薬品では関節痛を効能にもつビタミンＢ１主薬製剤のうち有効成分のコンドロイチン硫酸ナトリウムや、添加剤成分の塩酸グルコサミンを含有したものが服用されている。更に、近年では、関節軟骨の構成成分であるグルコサミンやコンドロイチンを摂取することで、関節軟骨の再生を期待し、ひいては変形性膝関節症の治療又は予防を暗示したサプリメントが多数販売されていることは周知の通りである。
【０００６】
本発明に関連した組成物として、イブプロフェンと塩酸グルコサミン含有組成物、およびこれらにコンドロイチン硫酸ナトリウムをさらに含有させた組成物が開示されており、これにより鎮痛作用が増強されたとの報告がある（特許文献１参照）。しかしながら、今日まで、ロキソプロフェン並びに、グルコサミン類及び／又はコンドロイチン類を含有した組成物は知られておらず、更に、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が、グルコサミンやコンドロイチンの併用によって軽減されることの報告はなく、示唆もなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００６−２９０８１２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】薬理と治療、Ｖｏｌ．１６、Ｎｏ．８、１９８８、ｐ．１４９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ロキソプロフェンが引き起こす胃粘膜障害を軽減することができれば有用であり、簡便かつ安価に胃粘膜障害軽減が実現できるならば一層有益である。更に、高齢化社会の到来を背景に、変形性膝関節症の治療や予防によりいっそう有効なものが求められている。
【００１０】
本発明者はこのような目的のもとに鋭意研究を進めてきた。その結果、驚くべきことに、ロキソプロフェンに、グルコサミン類及び／又はコンドロイチン類を併用した場合、その含有量によってロキソプロフェンによる胃粘膜障害は抑制されたり増強されたり複雑な挙動を示すことを見出した。更に、グルコサミン類及び／又はコンドロイチン類を所定の割合で含有させるとロキソプロフェンによる胃粘膜障害が顕著に抑制されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１１】
一般的に、ＮＳＡＩＤは食後に服用すれば胃粘膜障害はある程度軽減することが可能であることが知られている。しかし、解熱消炎鎮痛剤というものは本質的に頓用であり、本来、食後服用に限定することはなじみにくいものである。従って、胃腸障害が軽減されたロキソプロフェン製剤を具現化することは有意義であり、特に、長期間にわたり服用する必要のある患者や、食事や水分の摂取が制限されている患者に対してはより有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、（１）ロキソプロフェン並びに、グルコサミン類及び／又はコンドロイチン類を含有することを特徴とする経口用組成物であり、好適には、
（２）ロキソプロフェン１重量部あたり、グルコサミン類を０．２重量部以下、又は、０．８重量部以上含有することを特徴とする経口用組成物、
（３）ロキソプロフェン１重量部あたり、グルコサミン類を１乃至４重量部含有することを特徴とする経口用組成物、
（４）ロキソプロフェン１重量部あたり、コンドロイチン類を０．６重量部以下、又は、１．３重量部以上含有することを特徴とする経口用組成物、
（５）ロキソプロフェン１重量部あたり、コンドロイチン類を１．５乃至４重量部含有することを特徴とする経口用組成物、
（６）ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（７）ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウム・２水和物である（１）乃至（５）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（８）グルコサミン類が、塩酸グルコサミンである（１）乃至（７）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（９）コンドロイチン類が、コンドロイチン硫酸ナトリウムである（１）乃至（８）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（１０）ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が軽減された解熱及び／又は鎮痛剤として用いるための（１）乃至（９）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（１１）ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が軽減された抗炎症剤として用いるための（１）乃至（９）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（１２）ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が軽減された感冒剤として用いるための（１）乃至（９）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（１３）ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が軽減された変形性膝関節症の治療剤及び／又は予防剤として用いるための（１）乃至（９）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（１４）食間に投与されることを特徴とする（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物、
（１５）長期間にわたり服用する必要のある患者に対して投与されることを特徴とする（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物及び
（１６）食事や水分の摂取が制限されている患者に対して投与されることを特徴とする（１）乃至（１３）から選択されるいずれか１項に記載の経口用組成物である。
【００１３】
本発明における「経口用組成物」とは、動物（好適には、ヒト）に対して、経口投与する組成物を意味し、好適には、医薬として用いられる。
【００１４】
本発明の「塩」とは、本発明の有効成分が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１５】
「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００１６】
「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩である。
【００１７】
本発明の「誘導体」とは、本発明の有効成分が、官能基を有する場合に、その官能基を保護基等と反応させることにより誘導体とすることができるので、その誘導体を示す。誘導体としては、例えば、アシル基及びその他のエステルがあり、好適には、アセチル基及び硫酸エステル等である。
【００１８】
本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。
【００１９】
本発明の「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン及びその塩であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。
【００２０】
本発明の「グルコサミン類」とは、グルコサミン及びその誘導体並びにそれらの塩である。「誘導体」としては、例えば、Ｎ−アセチルグルコサミンがあり、「塩」としては、例えば、塩酸グルコサミンや硫酸グルコサミン等がある。本発明のグルコサミン類として、好適には、塩酸グルコサミンである。なお、グルコサミンは、体内でグルコースから作られるアミノ糖の１種であり、コンドロイチンの構成成分である。
【００２１】
本発明の「コンドロイチン類」とは、コンドロイチン及びその誘導体並びにそれらの塩である。「誘導体」としては、例えば、コンドロイチン硫酸があり、「塩」としては、例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウムがある。本発明のコンドロイチン類として、好適には、コンドロイチン硫酸ナトリウムである。なお、コンドロイチンは、軟骨を構成する成分の一つであるプロテオグリカンの構成成分である。
【００２２】
本発明の「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変（糜爛、出血、浮腫）及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消化管の障害のことである。
【００２３】
本発明の「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることであり、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことである。
【００２４】
本発明の「食間」とは、食事と食事の間や空腹時のことである。
【００２５】
本発明の「長期間にわたり服用する必要のある患者」とは、慢性的な疾病の予防・治療の目的で服用する患者であれば特に限定はないが、例えば、慢性関節リウマチ、変形性膝関節症、慢性の肩こりや腰痛症等の患者を挙げることができる。
【００２６】
本発明の「食事や水分の摂取が制限されている患者」とは、疾病の予防・治療の目的で食事や水分の摂取が通常の場合と比較して制限されている場合であれば特に限定はないが、例えば、急性及び慢性腎炎患、人工透析、腹膜透析、糖尿病性腎疾患等の患者を挙げることができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のロキソプロフェン並びに、グルコサミン類及び／又はコンドロイチン類を所定割合で含有する経口用組成物は、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害に対して優れた軽減作用を有する。従って、本発明の経口用組成物は、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、或いは、変形性膝関節症治療剤及び／又は予防剤として、食間に投与することや、長期間にわたり服用する必要のある患者及び、食事や水分の摂取が制限されている患者に対して投与することがより安全となり有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】ロキソプロフェンナトリウム・２水和物の投与量（５０ｍｇ／ｋｇ）に対する、塩酸グルコサミン又はコンドロイチン硫酸ナトリウムの投与量の比と、潰瘍抑制率％の関係を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ロキソプロフェンナトリウムは第１５改正日本薬局方に収載されている。また、ロキソプロフェンのその他の塩、水和物は、公知の方法で製造することができる。
【００３０】
コンドロイチン硫酸ナトリウムは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００３１】
塩酸グルコサミンは医薬品添加物辞典２００５に収載されている。
【００３２】
ロキソプロフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。
【００３３】
本発明の組成物が固形製剤の場合において、含有されるロキソプロフェンの含有量は、通常、１０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇである。
【００３４】
本発明の組成物が液剤の場合において、含有されるロキソプロフェンの含有量は通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
【００３５】
グルコサミン類の含有比は、ロキソプロフェン１重量部に対し、好適には、０．２重量部以下、又は、０．８重量部以上であり、さらに好適には、１重量部以上である。上限の限定は特にないが、好適には、１０重量部以下であり、さらに好適には、４重量部以下である。
【００３６】
コンドロイチン類の含有比は、ロキソプロフェン１重量部に対し、好適には、０．６重量部以下、又は、１．３重量部以上であり、さらに好適には、１．５重量部以上である。上限の限定は特にないが、好適には、１０重量部以下であり、さらに好適には、４重量部以下である。
【００３７】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて催眠鎮静薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。
【００３８】
これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００３９】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を添加することができる。
【実施例】
【００４０】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４１】
（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１乃至２錠中（ｍｇ）                      （１ａ）  （１ｂ）  （１ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０      ６０      ６０
塩酸グルコサミン                          １２０        −      ６０
コンドロイチン硫酸ナトリウム                  −    １８０      ９０
トウモロコシデンプン                        ５０      ５０      ５０
ステアリン酸マグネシウム                    適量      適量      適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
【００４２】
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ）                            （２ａ）  （２ｂ）  （２ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０      ６０      ６０
塩酸グルコサミン                          １２０        −      ６０
コンドロイチン硫酸ナトリウム                  −    １８０      ９０
ヒドロキシプロピルセルロース              １００    １００    １００
トウモロコシデンプン                        ５０      ５０      ５０
ステアリン酸マグネシウム                    適量      適量      適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
【００４３】
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１カプセル中（ｍｇ）                      （３ａ）  （３ｂ）  （３ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０      ６０      ６０
塩酸グルコサミン                          １２０        −      ６０
コンドロイチン硫酸ナトリウム                  −    １８０      ９０
ヒドロキシプロピルセルロース                ４０      ４０      ４０
ポリソルベート８０                          １０      １０      １０
ステアリン酸マグネシウム                    適量      適量      適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
【００４４】
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
５０ｍＬ中（ｍｇ）                        （４ａ）  （４ｂ）  （４ｃ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物        ６０      ６０      ６０
塩酸グルコサミン                          １２０        −      ６０
コンドロイチン硫酸ナトリウム                  −    １８０      ９０
安息香酸ナトリウム                        １３０    １３０    １３０
クエン酸                                    ６０      ６０      ６０
濃グリセリン                                ４０      ４０      ４０
精製水                                      残部      残部      残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日本薬局方製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。
【００４５】
（試験例１）
ロキソプロフェンの胃粘膜障害に対する制酸剤の抑制効果試験
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを、塩酸グルコサミンはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のものを、コンドロイチン硫酸ナトリウムは東京化成工業（株）製のものを使用した。
各被験物質は、試験当日に０．５％トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。投与液量は、体重１Ｋｇあたり５ｍＬを経口投与し、対照群には同量の０．５％トラガント液を投与した。
【００４６】
（２）動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ雄性ラット（動物繁殖研究所）５週齢を購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに５〜６匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育した。８日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別後、無作為に１群５匹に群分けして用いた。
【００４７】
（３）方法
予め、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物単剤における１００％胃粘膜障害発現用量を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。
試験前日１６時より絶食した動物に被験物質を経口投与して３．５時間後、エーテル麻酔下で頚動脈放血死させて胃を摘出した。胃を大弯沿いに切り開き、生理食塩液で軽く洗浄後、実体顕微鏡（オリンパス製１０×１０倍）で出血斑の有無を観察した。
潰瘍指数として、出血斑の長径を０．５ｍｍ単位で測定して各動物の合計を求めた。ロキソプロフェンナトリウム・２水和物単独投与群の潰瘍指数と、塩酸グルコサミン又はコンドロイチン硫酸ナトリウム併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より求めた。
【００４８】
【数１】
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Ａ：１００％胃粘膜障害発現量に基づくロキソプロフェンナトリウム・２水和物単独投与群の潰瘍指数
Ｂ：併用群の潰瘍指数
なお、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物の１００％胃粘膜障害発現量は５０ｍｇ／Ｋｇであった。以下の試験結果はこれらの用量に基づく結果である。
【００４９】
（４）試験結果
得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表５、表６及び図１に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
表中及び図中のロキソプロフェンはロキソプロフェンナトリウム・２水和物、グルコサミンは塩酸グルコサミン、コンドロイチンはコンドロイチン硫酸ナトリウムであり、含有比はロキソプロフェンナトリウム・２水和物５０ｍｇ／Ｋｇに対する各薬剤の投与量である。
【００５０】
（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ）                      含有比  潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェン（５０）＋グルコサミン（５）        ０．１        １０
ロキソプロフェン（５０）＋グルコサミン（２５）      ０．５      −２１
ロキソプロフェン（５０）＋グルコサミン（５０）      １．０        １３
ロキソプロフェン（５０）＋グルコサミン（１００）    ２．０        ４３
ロキソプロフェン（５０）＋グルコサミン（２００）    ４．０        ５２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表５及び図１より、ロキソプロフェンとグルコサミンとを併用した場合、含有比が０．２より大きく、０．８より小さい範囲では潰瘍を悪化させるという以外な事実があること、また、含有比が１以上では優れた潰瘍抑制作用が発現することが判明した。
【００５１】
（表６）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ）                      含有比  潰瘍抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェン（５０）＋コンドロイチン（５）      ０．１        １２
ロキソプロフェン（５０）＋コンドロイチン（２５）    ０．５          １
ロキソプロフェン（５０）＋コンドロイチン（５０）    １．０      −１４
ロキソプロフェン（５０）＋コンドロイチン（１００）  ２．０        ２９
ロキソプロフェン（５０）＋コンドロイチン（２００）  ４．０        ５６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表６及び図１より、ロキソプロフェンとコンドロイチンとを併用した場合、含有比が０．５より大きく、１．３より小さい範囲では潰瘍を悪化させるという以外な事実があること、また、含有比が１．５以上では優れた潰瘍抑制作用が発現することが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、より胃粘膜障害の危険度が軽減された経口用組成物（特に、食間の投与や長期間投与を要する患者及び、食事や水分の摂取が制限されている患者に対して投与される、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤、感冒治療剤、或いは、変形性膝関節症の治療及び／又は予防剤）として有用である。
【図１】
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