(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはＹ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環におけるパラ位のＮ−オキサイド。
【化１】
0005791725.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニル、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、Ｒ１における各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アシルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、１以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキレン基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基であり、
Ｙ１はＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
または
Ｙ１の置換基とＹ２の置換基および／またはＹ３の置換基とＹ４の置換基が一緒になって、Ｙ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環に縮合する環を形成しており、
ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子である。］
【請求項２】
下記式（ＩＩ）の化合物または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはＹ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環におけるパラ位のＮ−オキサイド。
【化２】
0005791725.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキルであり、前記各炭素含有基は、置換されていないか１以上のハロゲン原子によって置換されており、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシによって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、２または３であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルであり、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルであり、
または、Ｙ１の置換基とＹ２の置換基および／またはＹ３の置換基とＹ４の置換基が一緒になって、Ｙ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環に縮合する５員もしくは６員の環を形成している。］
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキルであり、前記各炭素含有基が置換されていないか１以上のハロゲン原子によって置換されており、
Ｙ１がＣまたはＮであり、Ｃが、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるＲ１２によって置換されており、
Ｙ２がＣであり、Ｃが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオであるＲ１３によって置換されており、
Ｙ３がＣであり、Ｃが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオであるＲ１４によって置換されており、
Ｙ４がＣであり、Ｃが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオであるＲ１５によって置換されており、
あるいはＹ１の置換基とＹ２の置換基および／またはＹ３の置換基とＹ４の置換基が一緒になって、Ｙ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環に縮合する５員もしくは６員の環を形成している、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（Ａ）の基：
【化３】
0005791725.tif 000088
が、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジン、チエノピリジン、トリアゾロピリミジン、ピリドピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、フロピリジン、２，３−ジヒドロフロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン、フロピリミジン、ピリダジンまたはシンノリン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルの群から選択される１以上の基によって置換されていても良く、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている、請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ７が水素であり、
Ｘがカルボニル基であり、
ｎが２であり、
式（Ａ）の基が、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基を表し、各基が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルの群から選択される１以上の基によって置換されていても良く、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
ＡおよびＢのうちの一つならびにＤおよびＥのうちの一つが窒素原子を含む、請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される１以上の化合物；および
ｂ）医薬として許容される１以上の賦形剤および／または医薬として許容される成分ａ）とは構造的に異なる１以上の有効成分
を含む医薬組成物。
【請求項７】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣであり、それぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルおよびフェニルの群から選択されるＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５によって置換されており、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたは結合であり、ｎが２であり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ５が請求項１から６のうちのいずれか１項のように定義される、式（１−ＩＶ）の化合物。
【化４】
0005791725.tif 000089
【請求項８】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣであり、それぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルまたはフェニルの群から選択されるＲ１２、Ｒ１３Ｒ１４およびＲ１５によって置換されており、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたは結合であり、ｎが２または３であり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ５が請求項１から６のうちのいずれか１項のように定義される、式（３−ＩＶ）の化合物。
【化５】
0005791725.tif 000090
【請求項９】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣであり、それぞれハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルまたはフェニルの群から選択されるＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５によって置換されており、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたは結合であり、ｎが２または３であり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ５が請求項１から６のうちのいずれか１項のように定義される、式（４−ＩＩ）の化合物。
【化６】
0005791725.tif 000091
【請求項１０】
医薬として使用される、請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される化合物。
【請求項１１】
医薬として使用される、請求項６で定義される医薬組成物。
【請求項１２】
寄生虫感染の治療において使用される、請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される化合物。
【請求項１３】
寄生虫感染の治療において使用される、請求項６で定義される医薬組成物。
【請求項１４】
非ヒト動物の寄生虫感染の治療のための、請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される化合物または請求項６で定義される医薬組成物の使用。
【請求項１５】
非ヒト動物の寄生虫感染の治療用の医薬の製造における、請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される化合物の使用。
【請求項１６】
ａ）請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される１以上の化合物、および
ｂ）賦形剤、有効成分からなる群から選択される１以上の他の成分、成分ａ）の化合物を賦形剤および／または有効成分と組み合わせるための装置、成分ａ）の化合物を動物に投与するための装置、および診断ツール、
を含むキット。
【請求項１７】
請求項１から５のうちのいずれか１項で定義される１以上の化合物または請求項６で定義される医薬組成物を非ヒト動物に投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項１８】
前記疾患が非ヒト動物での寄生虫感染である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
蠕虫感染の治療用の医薬の製造における、下記式（Ｉａ）の化合物、または該化合物の医薬として許容される溶媒和物、Ｙ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環におけるパラ位のＮ−オキサイドもしくはその塩の使用。
【化７】
0005791725.tif 000092
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシシクロアルキル、シクロアルキルオキシシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオシクロアルキル、シクロアルキルチオシクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−（シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ−シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−シクロアルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−シクロアルキルアミノ−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、Ｒ１における各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子によって置換されていても良く、
またはＲ１は、フェニル、フラニル、イミダゾリニル、またはチオフェニルであり、前記環のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルおよびハロゲンの基の１以上の基によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシシクロアルキル、シクロアルキルオキシシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオシクロアルキル、シクロアルキルチオシクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−（シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−シクロアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ−シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−シクロアルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−シクロアルキルアミノ−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、Ｒ２における各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子によって置換されていても良く、
またはＲ２は、フェニル、フラニル、イミダゾリニルまたはチオフェニルであり、前記環のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルおよびハロゲンの基の１以上の基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシによって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルであり、
またはＲ６とＲ７が一緒になってオキソ基またはチオキソ基を表し、またはＲ６がＡにおけるＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＥにおけるＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル基によって置換されていても良く、
ｎは、１から３の整数であり、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニル基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、フェニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、フェニル、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルであり、ここで、ジオキソランイル、ジオキサンイルまたはジオキセパンイルは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
またはＹ１の置換基とＹ２の置換基および／またはＹ３の置換基とＹ４の置換基が一緒になって、Ｙ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環に縮合する環を形成しており、
ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子である。］
【請求項２０】
請求項１９に記載の式（Ｉａ）の化合物、または該化合物の医薬として許容される溶媒和物、Ｙ１〜Ｙ４を含む含窒素複素環におけるパラ位のＮ−オキサイドもしくはその塩を、非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物における蠕虫感染の治療方法。
【請求項２１】
ａ）請求項１９に記載の式（Ｉａ）で定義される１以上の化合物；および
ｂ）医薬として許容される１以上の賦形剤および／または前記請求項１９に記載の式（Ｉａ）で定義される１以上の化合物とは異なる医薬として許容される１以上の有効成分、
を含む駆虫薬組成物。
【請求項２２】
式
【化８】
0005791725.tif 000093
で表される化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはピリジン窒素におけるＮ−オキサイド。
【請求項２３】
式
【化９】
0005791725.tif 000094
で表される化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはピリジン窒素におけるＮ−オキサイド。
【請求項２４】
式
【化１０】
0005791725.tif 000095
で表される化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはピリジン窒素におけるＮ−オキサイド。
【請求項２５】
式
【化１１】
0005791725.tif 000096
で表される化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはピリジン窒素におけるＮ−オキサイド。
【請求項２６】
式
【化１２】
0005791725.tif 000097
で表される化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはピリジン窒素におけるＮ−オキサイド。
【請求項２７】
式
【化１３】
0005791725.tif 000098
で表される化合物、または医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくはピリジン窒素におけるＮ−オキサイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規なＮ−ヘテロアリール化合物、そのような化合物の製造およびそのような化合物の使用に関する。その医薬は好ましくは、蠕虫感染などの寄生虫感染の治療に、特別には蠕虫感染によって引き起こされるものなどの寄生虫病の治療に用いることができる。本発明はまた、医薬製造のための当該化合物の使用ならびに処置を必要とする動物への当該化合物の投与を含む治療に関するものでもある。さらに本発明は、当該化合物を含む医薬組成物およびキットに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
動物における寄生虫疾患は、全世界的にかなりの苦痛と経済的損失を生じさせている。従って、寄生虫感染の治療は、現在もなお、重要な世界的課題である。原因生物には、線虫、条虫および吸虫などの蠕虫などがある。これらの生物は、例えば、動物の胃、腸管、リンパ系、筋肉組織、腎臓、肝臓、肺、心臓および脳に感染し得る。
【０００３】
各種蠕虫寄生虫感染の治療に利用可能な既知薬剤（または「駆虫薬」）が多くある（例えば、ＭｃＫｅｌｌａｒ，  Ｑ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ：  ｏｌｄ  ａｎｄ  ｎｅｗ，″  Ｒｅｖｉｅｗ：    Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  ２０（１０），  ４５６−６１  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００４）を参照する。）。これらの駆虫薬は、具体的には、線虫、条虫または吸虫感染を治療するか、より広い駆虫スペクトラムを有する。条虫（サナダムシ類）に対して単独の効果を有する駆虫薬の１例に、プラジカンテルがある。フェンベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾールなどのいくつかの主要な殺線虫性化合物は、線虫より広いスペクトラムを有し、条虫感染もやはり治療する。クロサンテル、ラフォキサニドおよびトリクラベンダゾールが、吸虫感染（ジストマ類）の治療用の具体的な化合物の例である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＭｃＫｅｌｌａｒ，  Ｑ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃｓ：  ｏｌｄ  ａｎｄ  ｎｅｗ，″  Ｒｅｖｉｅｗ：    Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，  ２０（１０），  ４５６−６１  （Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多くの寄生虫感染が既知薬剤で処理可能であるが、寄生虫による抵抗性の進化的発生のため、経時的にそのような薬剤が廃退する可能性がある（例えば、Ｊａｂｂａｒ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ″Ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：  ｔｈｅ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｐｌａｙ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ，″  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７９，  ２４１３−３１  （２００６）を参照する。）。さらに、既知薬剤には、活性スペクトラムが限定されていることおよび繰り返し処理が必要である等の他の欠点を有する可能性がある。
【０００６】
ＷＯ２００８／０２８６８９Ａ１において、ある種のＮ−（１−フタラジン−１−イルピペリジン−４−イル）−アミド類がＥＰ２受容体調節剤として記載されている。ＷＯ２００８／０２８６９１Ａ１には、ＥＰ２受容体として、ある種のＮ−（１−ヘタリール−ピペリジン−４−イル）（ヘト）アリールアミド類が開示されている。
【０００７】
抗寄生虫薬などの新たな薬剤が長期間にわたり広範囲の寄生性蠕虫感染の安全、有効および簡便な処理を確保するものである必要性が現在もなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は、動物薬として使用可能な化合物に関する。当該化合物は、構造上式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、Ｎ−オキサイドまたはプロドラッグに相当する。
【化１】
0005791725.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニル、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アシルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシによって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルであり、
または
Ｒ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方は、１以上のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル基によって置換されていても良く、
ｎは、１から３の整数であり、
Ｘは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基、好ましくはカルボニル基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサン、または１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
または
Ｙ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって環系を形成しており、
ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子である。
【００１０】
本発明は、蠕虫感染治療のための式（Ｉａ）による化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物もしくはＮ−オキサイドに関するものでもある。
【化２】
0005791725.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシシクロアルキル、シクロアルキルオキシシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオシクロアルキル、シクロアルキルチオシクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−（シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ−シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−シクロアルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、またはＲ１はフェニル、フラニル、イミダゾリニル、またはチオフェニルであり、前記環のそれぞれはＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルおよびハロゲンの基、好ましくはフッ素からの１以上の基によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシシクロアルキル、シクロアルキルオキシシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオシクロアルキル、シクロアルキルチオシクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−（シクロアルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−シクロアルキル、シクロアルキルアミノ−シクロアルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−シクロアルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（シクロアルキル）アミノ−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、またはＲ１は、フェニル、フラニル、イミダゾリニルまたはチオフェニルであり、前記環のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルおよびハロゲンの基、好ましくはフッ素からの１以上の基によって置換されていても良く、好ましくはＲ２は水素であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル（ａｏｌｋｙｌ）、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシまたはシクロアルコキシによって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルであり、
またはＲ６とＲ７が一緒になってオキソ基またはチオキソ基を表し、またはＲ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル基によって置換されていても良く、
ｎは、１から３の整数であり、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニル基、好ましくはカルボニル基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、シクロアルキルチオ、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
またはＹ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって環系を形成しており、
ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子である。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイド、塩およびプロドラッグは共に、以下において「本発明による化合物」と称する。
【００１３】
式（Ｉａ）による化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイドおよび塩の使用は、以下において「本発明による使用」と称する。式（Ｉａ）による化合物は、以下において「本発明による使用に相当する化合物」と称する。
【００１４】
本発明は一部において、式（Ｉ）の新規化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイドおよび塩、ならびにその医薬としての、例えば動物における蠕虫感染などの寄生虫感染を治療するための好ましくは動物薬としての使用に関するものである。本発明は一部において、動物におけるそのような感染（例えば、蠕虫感染によって引き起こされる寄生虫病）によって生じる疾患などの感染を治療するための医薬を製造する上での少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイドおよび塩の使用に関するものでもある。
【００１５】
本発明は一部において、前記新規なＮ−ヘテロアリール化合物の製造方法およびその中間体に関するものでもある。当該化合物についての本記述に記載されている好ましい実施形態も同様に、中間体についての好ましい実施形態を代表するものである。
【００１６】
本発明は一部において、医薬組成物に関するものでもある。当該医薬組成物は、ａ）少なくとも一つの本発明によるＮ−ヘテロアリール化合物、およびｂ）少なくとも一つの賦形剤、および／または構造において成分ａ）とは異なる少なくとも一つの活性化合物（好ましくは駆虫薬化合物）を含む。
【００１７】
本発明は一部において、動物における寄生虫感染の治療方法、特には蠕虫感染によって生じる寄生虫病の治療方法に関するものでもある。当該方法は、動物に対して少なくとも一つの本発明による化合物を投与することを含む。
【００１８】
本発明は一部において、キットに関するものでもある。そのキットは、少なくとも一つの本発明によるＮ−ヘテロアリール化合物を含む。さらに、そのキットは、別の成分（例えば、賦形剤または有効成分）などの少なくとも一つの他の成分および／または当該化合物と別の成分を組み合わせるための装置、および／または当該化合物を投与するための装置、および／または診断ツールを含む。
【００１９】
本出願人の発明のさらに別の効果については、本明細書を読むことで当業者には明らかになろう。
【００２０】
本発明による化合物
本発明は、式（Ｉｂ）による化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイド、塩およびプロドラッグ、ならびにその医薬としての使用に関するものでもある。
【化３】
0005791725.tif 000004
【００２１】
式（Ｉｂ）の化合物において、遊離基、指数および基は下記の意味を有する。
【００２２】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシによって置換されていても良く、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルであり、
またはＲ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル基によって置換されていても良く、
ｎは、１から３の整数であり、
Ｘは、カルボニルまたはスルホニル基、好ましくはカルボニル基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル，フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキルによって置換されており、
Ｙ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって環系を形成しており、
ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子である。
【００２３】
式（Ｉｂ）の化合物の場合、遊離基、指数および基は、下記の別の意味を有しうる（本明細書で以下において、「別の化合物」と称される化合物に至る）。
【００２４】
Ｒ１がＳＦ５である第１の別の化合物、Ｘがチオカルボニルである第２の別の化合物、およびＲ１がＳＦ５であり、Ｘがチオカルボニルである第３の別の化合物。
【００２５】
本明細書で上記または下記で言及される別の化合物のいずれかの次の別の化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであってよい。
【００２６】
本明細書で上記または下記で言及される別の化合物のいずれかの次の別の化合物において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであってよい。
【００２７】
本明細書で上記または下記で言及される別の化合物のいずれかの次の別の化合物において、Ｙ１はＣであり、Ｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、またはシクロアルキル、またはシクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノ、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、またはシクロアルキルチオまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオであるＲ１２によって置換されている。
【００２８】
本明細書で上記または下記で言及される別の化合物のいずれかの次の別の化合物において、Ｙ２はＣであり、Ｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、またはシクロアルキル、またはシクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノ、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、またはシクロアルキルチオまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオであるＲ１３によって置換されている。
【００２９】
本明細書で上記または下記で言及される別の化合物のいずれかの次の別の化合物において、Ｙ３はＣであり、Ｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、またはシクロアルキル、またはシクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノ、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、またはシクロアルキルチオまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオであるＲ１４によって置換されている。
【００３０】
本明細書で上記で言及される別の化合物のいずれかの次の別の化合物において、Ｙ４はＣであり、Ｃは、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、またはシクロアルキル、またはシクロアルキルオキシ、またはシクロアルキルアミノ、または（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、またはシクロアルキルチオまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルキルチオであるＲ１５によって置換されている。
【００３１】
式（Ｉｂ）による化合物および前記別の化合物も、「本発明による化合物」という用語に含まれる。
【００３２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイド、塩およびプロドラッグならびに医薬としてのそれらの使用に関するものでもある。式（Ｉ）の化合物において、遊離基、指数および基は下記の意味を有する。
【００３３】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニル、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良い。
【００３４】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素である。
【００３５】
Ｘは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基、好ましくはカルボニル基である。
【００３６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素である。
【００３７】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、アシルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルである。
【００３８】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシまたはシクロアルキルオキシによって置換されていても良い。好ましくは、Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、より好ましくはＲ６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００３９】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル、好ましくは水素である。
【００４０】
あるいはＲ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル基によって置換されていても良い。
【００４１】
Ｒ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成し、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成している場合、スピロ化合物が形成されており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基は好ましくはエチレン基である。前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキルまたはシクロアルキル基によって置換されていても良い。
【００４２】
基（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基、好ましくはエチレン基を表し、これは、置換されていないかＲ７がＣ１−Ｃ６−アルキルによっておよび／またはＲ６がＣ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、またはフェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキル（各フェニル基はヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシによって置換されていても良い。）によって置換されており、好ましくは基（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基、好ましくは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されているエチレン基を表す。
【００４３】
下位構造Ａ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、３から７個の鎖原子、好ましくは４から６個の鎖原子の鎖を表す。好ましい実施形態において、Ａ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、置換されていないか上記式（Ｉ）で定義のように置換されたエチレンジアミン、プロピレンジアミンまたはブチレンジアミン鎖を表す。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、Ａ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＥがＮＨであり、Ａが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がオキソ基を形成しているセミカルバジド鎖を表す。
【００４５】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＡがＮＨであり、Ｅが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がオキソ基を形成しているセミカルバジド鎖を表す。
【００４６】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＥがＮＨであり、Ａが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がチオキソ基を形成しているチオセミカルバジド鎖を表す。
【００４７】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＡがＮＨであり、Ｅが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がチオキソ基を形成しているチオセミカルバジド鎖を表す。
【００４８】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、ＡおよびＥが結合であり、ＢがＮであり、Ｄ（Ｒ５）がＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）またはＣ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であり、ｎ＝１または２であるエチルアミンまたはプロピルアミン鎖を表す。
【００４９】
整数ｎは１から３、好ましくは２である。ｎが１より大きい場合、ＣＲ６Ｒ７基は同一でも異なっていても良い。
【００５０】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）における式（Ａ）の基：
【化４】
0005791725.tif 000005
【００５１】
は、単環式もしくは多環式複素環系を表す。炭素／窒素原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が置換されていないか置換されていても一緒になっていない場合には、単環式環系が得られる。Ｙ１とＹ２が一緒になっているかＹ３とＹ４が一緒になっている場合、またはＹ１とＹ２およびＹ３とＹ４の両方が一緒になっている場合には、多環式環系が得られる。
【００５２】
Ｙ１とＹ２が一緒になって形成されている環系は、飽和または非飽和環系（例えば芳香族環系）である。その環系自体は単環式または多環式環系であり、好ましくは、単環式、二環式または三環式、好ましくは単環式または二環式環系である。その環系は、４から１０個の環原子、好ましくは５から８個の環原子、より好ましくは５から６個の環原子を含み、環原子の数にはＹ１およびＹ２が含まれる。その環系は、１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の環ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含んでいても良い。その環系は、置換されていないか置換されており、好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの基から選択される１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の基である。
【００５３】
Ｙ３とＹ４が一緒になって形成されている環系は、飽和または非飽和環系（例えば芳香族環系）である。その環系自体は、単環式または多環式環系であり、好ましくは単環式、二環式または三環式、好ましくは単環式または二環式環系である。その環系は、４から１０個の環原子、好ましくは５から８個の環原子、より好ましくは５から６個の環原子を含み、環原子の数にはＹ３およびＹ４が含まれる。その環系は、１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の環ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含んでいても良い。その環系は、置換されていないか置換されており、好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの基から選択される１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の基である。
【００５４】
Ｙ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になることで形成された環系の好ましい実施形態について言及する場合、それは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群からの１個もしくは２個の基によって置換されている４から１０個の環原子、窒素、硫黄および酸素の群からの１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する飽和、単環式、二環式もしくは三環式環系、または置換されていない５から６個の環原子、１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する不飽和、単環式もしくは二環式環系など（これらに限定されるものではない。）の好ましい実施形態の全ての組み合わせを開示するものである。
【００５５】
式（Ａ）の基は、好ましくは、ピリジン（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＣである）、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジン、チエノピリジン、トリアゾロピリミジン、ピリドピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、フロピリジン、２，３−ジヒドロフロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン、フロピリミジン、ピリダジンまたはシンノリン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００５７】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基（好ましくはピリジン、ピリミジンまたはキノリン基）であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基、好ましくはピリジンまたはピリミジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジンまたはキノリン基、好ましくはピリジン基であり、各基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００６０】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基はピリミジン基であり、それはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良い。
【００６１】
本明細書に記載された本発明による化合物の全ての実施形態の別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基で、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１個以下がハロゲン原子を表し、より好ましくは式（Ａ）の基は合計で１個以下のハロゲン原子を含む。
【００６２】
好ましくは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの少なくとも二つが窒素原子を含む。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一つおよびＤおよびＥのうちの少なくとも一つが窒素原子を含み、さらにより好ましくは、ＡおよびＢのうちの一つならびにＤおよびＥのうちの一つが窒素原子を含む。
【００６３】
一部の実施形態において、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれが窒素原子を含む。他の実施形態では、Ａ、ＢおよびＤのそれぞれ、またはＡ、ＢおよびＥのそれぞれ、またはＡ、ＤおよびＥのそれぞれ、またはＢ、ＤおよびＥのそれぞれが窒素原子を含む。さらに他の実施形態において、ＡおよびＤのそれぞれ、またはＢおよびＥのそれぞれ、またはＢおよびＤのそれぞれが窒素原子を含む。
【００６４】
一部の実施形態において、ＢはＮであり、ＤはＮであり、ＡおよびＥのそれぞれが結合である。他の実施形態において、ＡはＮＲ８であり、ＢはＣＲ１０であり、ＤはＮであり、Ｅは結合であり、またはＡはＮＲ８であり、ＢはＮであり、ＤはＮであり、Ｅは結合であり、またはＡは結合であり、ＢはＮであり、ＤはＮであり、ＥはＮＲ９であり、またはＡは結合であり、ＢはＮであり、ＤはＣＲ１１であり、ＥはＮＲ９であり、Ｒ８からＲ１１は上記で定義の通りである。
【００６５】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニル、ＳＦ５、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アシルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルであり、
（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、１以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキレン基、好ましくはエチレン基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｘは、カルボニル、チオカルボニルまたはスルホニル基、好ましくはカルボニル基であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、シクロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（シクロアルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
または、Ｙ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって環系を形成しており、
ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子である。
【００６６】
好ましい化合物は、下記式（ＩＩ）を有する。
【化５】
0005791725.tif 000006
【００６７】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキルであり、前記各炭素含有基は置換されていないか１以上のハロゲン原子によって、好ましくは１以上のフッ素原子によって、例えば１から１０個、好ましくは１から５個のフッ素原子によって置換されており、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシによって置換されていても良く、好ましくはＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、より好ましくはＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、さらにより好ましくは水素であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
ｎは、２または３、好ましくは２であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルであり、
Ｙ２は、ＣまたはＮ、好ましくはＣであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮ、好ましくはＣであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮ、好ましくはＣであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルであり、
または、Ｙ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって、５員もしくは６員の環系を形成している。
【００６８】
式（ＩＩ）の好ましい化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、前記各炭素含有基は、置換されていないか１以上のハロゲン原子によって、好ましくは１以上のフッ素原子によって、例えば１から１０個、好ましくは１から５個のフッ素原子によって置換されており，
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、ＣはＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるＲ１２によって置換されており、
Ｙ２は、Ｃであり、ＣはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオであるＲ１３によって置換されており、
Ｙ３は、Ｃであり、ＣはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオであるＲ１４によって置換されており、
Ｙ４は、Ｃであり、ＣはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオであるＲ１５によって置換されており、
またはＹ１とＹ２またはＹ３とＹ４が一緒になって、５員もしくは６員の環系を形成している。
【００６９】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の好ましい化合物において、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｘは、カルボニル基であり、
ｎは、２であり、
式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基、好ましくはピリジンまたはピリミジン基、より好ましくはピリジン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基で置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
ＡおよびＢのうちの一つおよびＤおよびＥのうちの一つが窒素原子を含む。
【００７０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の好ましい化合物において、
Ｒ１は、置換されていないか１以上のハロゲン原子によって、好ましくは１以上のフッ素原子によって、例えば１から１０個、好ましくは１から５個のフッ素原子によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００７１】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物において、下記式（Ａ）の基：
【化６】
0005791725.tif 000007
【００７２】
は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジン、チエノピリジン、トリアゾロピリミジン、ピリドピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、フロピリジン、２，３−ジヒドロフロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン、フロピリミジン、ピリダジンまたはシンノリン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００７３】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基であり、各基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００７４】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基（好ましくはピリジン、ピリミジンまたはキノリン基）であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基、好ましくはピリジンまたはピリミジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパン（各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。）の群から選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良い。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジンまたはキノリン基、好ましくはピリジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良いピリミジン基である。
【００７８】
本発明による使用
本発明は、式（Ｉａ）の化合物およびその医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイドおよび塩およびその蠕虫感染の治療における使用に関するものでもある。式（Ｉａ）の化合物において、遊離基、指数および基は下記の意味を有する。
【００７９】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、またはＲ１は、フェニル、フラニル、イミダゾリニルまたはチオフェニルであり、前記環のそれぞれはＣ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンの群からの１以上の基、好ましくはフッ素によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、またはＲ２はフェニル、フラニル、イミダゾリニルまたはチオフェニルであり、前記環のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびハロゲンの群からの１以上の基、好ましくはフッ素によって置換されていても良く、好ましくはＲ２は水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素である。
【００８０】
Ｘは、カルボニルまたはスルホニル基、好ましくはカルボニル基である。
【００８１】
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素である。
【００８２】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはアシル、好ましくは水素である。
【００８３】
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシによって置換されていても良い。好ましくはＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、より好ましくはＲ６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００８４】
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素である。
【００８５】
あるいはＲ６とＲ７が一緒になってオキソ基またはチオキソ基を表し、またはＲ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成しており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されていても良い。
【００８６】
Ｒ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成し、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３−アルキレン基を形成している場合、スピロ化合物が形成されており、前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基は好ましくはエチレン基である。前記Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基のうちの一方または両方が１以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されていても良い。
【００８７】
基（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基、好ましくはエチレン基を表し、これは、置換されていないかＲ７がＣ１−Ｃ６−アルキルによっておよび／またはＲ６がＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、またはフェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキル（各フェニル基はヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシによって置換されていても良い。）によって置換され、好ましくは基（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基、好ましくは置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されているエチレン基を表す。
【００８８】
下位構造Ａ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、３から７個の鎖原子、好ましくは４から６個の鎖原子の鎖を表す。好ましい実施形態において、Ａ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、置換されていないか上記式（Ｉ）で定義のように置換されたエチレンジアミン、プロピレンジアミンまたはブチレンジアミン鎖を表す。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、Ａ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＥがＮＨであり、Ａが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がオキソ基を形成しているセミカルバジド鎖を表す。
【００９０】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＡがＮＨであり、Ｅが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がオキソ基を形成しているセミカルバジド鎖を表す。
【００９１】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＥがＮＨであり、Ａが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がチオキソ基を形成しているチオセミカルバジド鎖を表す。
【００９２】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、Ｂ（Ｒ４）、Ｄ（Ｒ５）およびＡがＮＨであり、Ｅが結合であり、ｎ＝１であり、Ｒ６とＲ７がチオキソ基を形成しているチオセミカルバジド鎖を表す。
【００９３】
別の好ましい実施形態においてＡ−Ｂ（Ｒ４）−（ＣＲ６Ｒ７）ｎ−Ｄ（Ｒ５）−Ｅは、ＡおよびＥが結合であり、ＢがＮであり、Ｄ（Ｒ５）がＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）またはＣ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２であり、ｎ＝１または２であるエチルアミンまたはプロピルアミン鎖を表す。
【００９４】
整数ｎは１から３、好ましくは２である。ｎが１より大きい場合、ＣＲ６Ｒ７基は同一でも異なっていても良い。
【００９５】
式（Ｉａ）における式（Ａ）の基：
【化７】
0005791725.tif 000008
【００９６】
は、単環式もしくは多環式複素環系を表す。炭素／窒素原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４が置換されていないか置換されていても一緒になっていない場合には、単環式環系が得られる。Ｙ１とＹ２が一緒になっているかＹ３とＹ４が一緒になっている場合、またはＹ１とＹ２およびＹ３とＹ４の両方が一緒になっている場合には、多環式環系が得られる。
【００９７】
Ｙ１とＹ２が一緒になって形成されている環系は、飽和または非飽和環系（例えば芳香族環系）である。その環系自体は、単環式または多環式環系であり、好ましくは単環式、二環式または三環式、好ましくは単環式または二環式環系である。その環系は、４から１０個の環原子、好ましくは５から８個の環原子、より好ましくは５から６個の環原子を含み、環原子の数にはＹ１およびＹ２が含まれる。その環系は、１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の環ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含んでいても良い。その環系は、置換されていないか置換されており、好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの基から選択される１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の基である。
【００９８】
Ｙ３とＹ４が一緒になって形成されている環系は飽和または非飽和環系（例えば芳香族環系）である。その環系自体は単環式または多環式環系であり、好ましくは単環式、二環式または三環式、好ましくは単環式または二環式環系である。その環系は、４から１０個の環原子、好ましくは５から８個の環原子、より好ましくは５から６個の環原子を含み、環原子の数にはＹ３およびＹ４が含まれる。その環系は、１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の環ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素を含んでいても良い。その環系は、置換されていないか置換されており、好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの基から選択される１以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の、より好ましくは１個もしくは２個の基である。
【００９９】
Ｙ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になることで形成された環系の好ましい実施形態について言及する場合、それは、置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルチオの群からの１個もしくは２個の基によって置換されている４から１０個の環原子、窒素、硫黄および酸素の群からの１個、２個もしくは３個の環ヘテロ原子を有する飽和、単環式、二環式もしくは三環式環系、または置換されていない５から６個の環原子、１個もしくは２個の環ヘテロ原子を有する不飽和、単環式もしくは二環式環系など（これらに限定されるものではない。）の好ましい実施形態の全ての組み合わせを開示するものである。
【０１００】
式（Ａ）の基は好ましくは、ピリジン（Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はＣである）、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジン、チエノピリジン、トリアゾロピリミジン、ピリドピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、フロピリジン、２，３−ジヒドロフロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン、フロピリミジン、ピリダジンまたはシンノリン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１０２】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基（好ましくはピリジン、ピリミジンまたはキノリン基）であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基、好ましくはピリジンまたはピリミジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１０４】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジンまたはキノリン基、好ましくはピリジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基はピリミジン基であり、それはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの群から選択される１以上の基、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良い。
【０１０６】
本発明による使用の全ての実施形態の別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基で、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１個以下がハロゲン原子を表し、より好ましくは式（Ａ）の基は合計で１個以下のハロゲン原子を含む。
【０１０７】
好ましくは、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの少なくとも二つが窒素原子を含む。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一つおよびＤおよびＥのうちの少なくとも一つが窒素原子を含み、さらにより好ましくは、ＡおよびＢのうちの一つならびにＤおよびＥのうちの一つが窒素原子を含む。
【０１０８】
一部の実施形態において、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれが窒素原子を含む。他の実施形態では、Ａ、ＢおよびＤのそれぞれ、またはＡ、ＢおよびＥのそれぞれ、またはＡ、ＤおよびＥのそれぞれ、またはＢ、ＤおよびＥのそれぞれが窒素原子を含む。さらに他の実施形態において、ＡおよびＤのそれぞれ、またはＢおよびＥのそれぞれ、またはＢおよびＤのそれぞれが窒素原子を含む。
【０１０９】
一部の実施形態において、ＢはＮであり、ＤはＮであり、ＡおよびＥのそれぞれが結合である。他の実施形態において、ＡはＮＲ８であり、ＢはＣＲ１０であり、ＤはＮであり、Ｅは結合であり、またはＡはＮＲ８であり、ＢはＮであり、ＤはＮであり、Ｅは結合であり、またはＡは結合であり、ＢはＮであり、ＤはＮであり、ＥはＮＲ９であり、またはＡは結合であり、ＢはＮであり、ＤはＣＲ１１であり、ＥはＮＲ９であり、Ｒ８からＲ１１は上記で定義の通りである。
【０１１０】
式（Ｉａ）の好ましい化合物において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルまたはＣ２−Ｃ６−アルケニルカルボニルであり、前記各炭素含有基は、１以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置換されていても良く、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはアシルであり、
（ＣＲ６Ｒ７）ｎは、１以上のＣ１−Ｃ６−アルキル基によって置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキレン基、好ましくはエチレン基であり、
Ａは、結合またはＮＲ８であり、Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｅは、結合またはＮＲ９であり、Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｄは、ＮまたはＣＲ１１であり、Ｒ１１はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ２は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
またはＹ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって環系を形成しており、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうちの二つが窒素原子を含み、ＢおよびＤのうちの少なくとも一つが窒素原子であり、好ましくはＢおよびＤは窒素原子を表し、ＡおよびＥは結合である。
【０１１１】
本発明による使用に好ましい化合物は、直下に描いた式（ＩＩ）を有する。
【化８】
0005791725.tif 000009
【０１１２】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、前記各炭素含有基は、置換されていないか１以上のハロゲン原子によって、好ましくは１以上のフッ素原子によって、例えば１から１０個、好ましくは１から５個のフッ素原子によって置換されており、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、チオールＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノＣ１−Ｃ６−アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノＣ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、各フェニル基は、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６−アルキルオキシによって置換されていても良く、好ましくはＲ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、フェニル、フェニルＣ１−Ｃ６−アルキルであり、より好ましくはＲ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、さらにより好ましくは水素であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
ｎは、２または３、好ましくは２であり、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、Ｃは、Ｒ１２によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、フェニルであり、
Ｙ２は、ＣまたはＮ、好ましくはＣであり、Ｃは、Ｒ１３によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ３は、ＣまたはＮ、好ましくはＣであり、Ｃは、Ｒ１４によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンであり、前記各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
Ｙ４は、ＣまたはＮ、好ましくはＣであり、Ｃは、Ｒ１５によって置換され、これは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、フェニルであり、
またはＹ１とＹ２および／またはＹ３とＹ４が一緒になって５員もしくは６員の環系を形成している。
【０１１３】
式（ＩＩａ）の好ましい化合物において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシＣ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ１−Ｃ６−アルキルチオＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、前記各炭素含有基は、置換されていないか１以上のハロゲン原子によって、好ましくは１以上のフッ素原子によって、例えば１から１０個、好ましくは１から５個のフッ素原子によって置換されており、
Ｙ１は、ＣまたはＮであり、ＣはＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるＲ１２によって置換されており、
Ｙ２は、Ｃであり、ＣはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであるＲ１３によって置換されており、
Ｙ３は、Ｃであり、ＣはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルであるＲ１４によって置換されており、
Ｙ４は、Ｃであり、ＣはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるＲ１５によって置換されており、
またはＹ１とＹ２またはＹ３とＹ４が一緒になって５員もしくは６員の環系を形成している。
【０１１４】
式（Ｉａ）または（ＩＩａ）の好ましい化合物において、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｘは、カルボニル基であり、
ｎは、２であり、
式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基、好ましくはピリジンまたはピリミジン基、より好ましくはピリジン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されており、
ＡおよびＢのうちの一つおよびＤおよびＥのうちの一つが窒素原子を含む。
【０１１５】
式（Ｉａ）または（ＩＩａ）の別の好ましい化合物において、
Ｒ１は、置換されていないか１以上のハロゲン原子によって、好ましくは１以上のフッ素原子によって、例えば１から１０個、好ましくは１から５個のフッ素原子によって置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１１６】
式（ＩＩａ）の別の好ましい化合物において、下記式（Ａ）の基：
【化９】
0005791725.tif 000010
【０１１７】
は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジン、チエノピリジン、トリアゾロピリミジン、ピリドピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、フロピリジン、２，３−ジヒドロフロピリジン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン、フロピリミジン、ピリダジンまたはシンノリン基を表し、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサン、または１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、チエノピリミジンまたはチエノピリジン基（好ましくはピリジン、ピリミジンまたはキノリン基）であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジン、ピリミジンまたはキノリン基、好ましくはピリジンまたはピリミジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、チオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニル、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパン（各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。）の群から選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良い。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、ピリジンまたはキノリン基、好ましくはピリジン基であり、各基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、１，３−ジオキソランのようなジオキソラン、１，３−ジオキサンのようなジオキサンまたは１，３−ジオキセパンのようなジオキセパンの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良く、各環は置換されていないかＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。
【０１２２】
別の好ましい実施形態において、式（Ａ）の基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオの群から選択される１以上の基によって、好ましくは１個もしくは２個の基によって置換されていても良いピリミジン基である。
【０１２３】
塩、溶媒和物、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）または別の化合物の塩は、異なる温度および湿度における医薬安定性などのその塩の物理特性；結晶特性；および／または水、油もしくは他の溶媒での所望の溶解度のうちの１以上により有利である可能性がある。場合により、化合物の単離、精製および／または分割において役立つものとして塩を用いることができる。酸および塩基塩は、代表的には、例えば、当業界での各種既知の方法を用いて、化合物をそれぞれ酸または塩基と混合することによって形成され得る。治療的効果を得るためにイン・ビボで（すなわち動物に）、当該化合物の塩を投与することを意図する限りにおいて、その塩は医薬として許容されるものである。
【０１２４】
塩は、本発明による化合物の合成において有利となる可能性もある。例えば、ある種の中間体は、本発明による化合物の製造方法においてその塩の形態で有利に用いることができる。
【０１２５】
一般に、酸付加塩は、遊離塩基化合物と、ほぼ化学量論量の無機または有機酸とを反応させることによって製造することができる。（医薬として許容される）塩を製造するための多くの場合で好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがある。（医薬として許容される）塩を製造するための多くの場合で好適な有機酸の例としては、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式のカルボン酸およびスルホン酸類などがある。多くの場合で好適な有機酸の具体例としては、コリン酸、ソルビン酸、ラウリン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アリールカルボン酸（例えば安息香酸）、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸（パモ酸）、アルキルスルホン酸（例えばエタンスルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタルスルホン酸、シュウ酸、パーム酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸などがある。いくつかの好ましい実施形態において、例えば塩は、トリフルオロ酢酸塩、メシル酸塩又はトシル酸塩を含む。他の実施形態において、塩は、塩酸塩を含む。
【０１２６】
概して、塩基付加塩は、遊離酸化合物をほぼ化学量論量の無機もしくは有機塩基と反応させることで製造することができる。塩基付加塩の例としては、例えば金属塩および有機塩などがあり得る。金属塩としては、例えばアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理的に許容される金属塩などがある。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。例えば遊離酸化合物を水酸化ナトリウムと混合することでこのような塩基付加塩を形成することができる。有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミンから製造することができる。塩基性窒素含有基を、Ｃ１−Ｃ６−アルキルハライド（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アリールアルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）その他の物質で四級化することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または別の化合物の溶媒和物は、好ましくは明確な重量比で水、アルコール類、例えばエタノール、トルエンなどの芳香族溶媒、エーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化有機溶媒などの溶媒分子による前記式（Ｉ）の化合物の凝集によって形成し得る。
【０１２８】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または別の化合物のＮ−オキサイドは、過酸化水素、過酸またはペルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン）などの無機酸化剤などの酸化剤によるアミンまたはピリジンなどのＮ−複素環におけるＮ−原子の酸化によって形成し得る。好ましいＮ−オキサイドにおいて、式（Ａ）の基における窒素原子が酸化されており、より好ましくは、パラ位における窒素が酸化されているＮ−オキサイドである。
【化１０】
0005791725.tif 000011
【０１２９】
本発明は、式（Ｉ）および（Ｉｂ）の化合物のプロドラッグ誘導体も包含する。プロドラッグという用語は、イン・ビボで変換されて式（Ｉ）または（Ｉｂ）の親化合物を生じる化合物を指す。イン・ビボとは、例えば寄生虫感染の治療の場合、この変換が宿主生物および／または寄生虫において起こり得ることを意味する。各種形態のプロドラッグが当業界において公知である。例えば、式（Ａ）の基がピリジンを表す場合、例えばアシルオキシアルキルピリジニウム塩などのピリジニウム塩を形成することが可能であり、それは非経口製剤におけるより高い溶解度に関して効果的であり得るものであり、それについてはＳ．  Ｋ．  Ｄａｖｉｄｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７  ４４２３−４４２９（１９９４）に記載されている。可能なプロドラッグの他の例は、飽和前駆体化合物からの脱離によって式（Ｉ）および（Ｉｂ）に存在する二重結合が形成された化合物である。
【化１１】
0005791725.tif 000012
【０１３０】
ＭＱの脱離によって、式（Ｉ）または（Ｉｂ）の化合物が生じる。Ｍが水素である場合、この種類の脱離は当業界においてレトロマイケル反応またはレトロマイケル付加としても知られている。イン・ビボで起こり不飽和化合物を生じるそのようなレトロマイケル反応の例は、例えば、Ｓ．  Ｃ．  Ａｌｌｅｙ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９，  ７５９−７６５  (２００８)；  Ｄ．  Ｌｏｐｅｚ，  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ，  ２３１ｓｔ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，  Ｍａｒｃｈ  ２６−３０，  ２００６，  ＭＥＤＩ−２９２に記載されている。
【０１３１】
異性体
本発明による化合物、その中間体および本発明による使用に相当する化合物は、各種異性体型で存在し得る。本発明による化合物、その中間体または本発明による使用に相当する化合物についての言及は常に、そのような化合物の全ての可能な異性体型を含む。
【０１３２】
一部の実施形態において、そのような化合物は、光学異性体または立体配置異性体などの２以上の異性体を有する場合がある。例えば、当該化合物は、−ＣＸＲ３＝ＣＲ１Ｒ２二重結合でシスまたはトランス立体配置を有し得る。一部の好ましい実施形態において、そのような化合物は（Ｅ）配置を有し、他の実施形態では、当該化合物は（Ｚ）配置を有する。好ましい実施形態では、当該化合物は（Ｅ）配置を有する。例えば、式（ＩＩ）の化合物、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである表Ａの化合物および表Ｂの化合物は、（Ｅ）配置を示す。
【０１３３】
別段の断りがない限り、特定の立体配置を示さない化合物構造は、当該化合物の全ての可能な立体配置異性体の組成物、ならびに全ての可能な立体配置異性体より少ないものを含む組成物を包含するものである。一部の実施形態において、当該化合物はキラル化合物である。一部の実施形態において、化合物は非キラル化合物である。
【０１３４】
治療方法
本セクションは、本発明による化合物および本発明による使用に相当する化合物に関するものである。当該化合物およびその利用可能な医薬として許容される溶媒和物、Ｎ−オキサイド、塩およびプロドラッグは、動物用の医薬として用いることができる。本発明の一部の実施形態において、１以上の、好ましくは１種類の本発明による化合物を投与して、動物の寄生虫感染（例えば蠕虫感染）などの感染を治療する（または、動物の寄生虫感染などの感染を治療するための医薬を製造する）。１実施形態において、１以上の、好ましくは一つの本発明による化合物を投与して、動物の寄生虫病を治療する（または動物の寄生虫病を治療するための医薬を製造する）。本発明による使用は、蠕虫感染を治療するためのものである。
【０１３５】
「（寄生虫）感染」という用語には、１つ以上の（寄生性）病原体に関連するまたはこれによって引き起こされる状態が含まれ、前記状態には、臨床的状態（寄生虫症）および無症候性状態が含まれる。従って「寄生虫感染の治療」という用語には、寄生虫病の治療と無症候性状態の治療の両方が含まれる。寄生虫感染の治療とは、概して、動物における経済的損失が発生するレベルを下回る、寄生虫（例えば蠕虫）負荷の抑制を示唆する。
【０１３６】
無症候性状態は代表的には、寄生虫感染した動物において臨床症状に直接至らないが、経済的損失を生じる状態である。そのような経済的損失は、例えば幼若動物における成長の抑制による飼料効率の低下、食肉生産動物における体重増加の低下、反芻動物における乳汁産生の低下、産卵鶏における産卵の低下、ヒツジにおける羊毛産生の低下であり得る。
【０１３７】
「寄生虫病」という用語は、例えばヒツジおよびヤギの反芻動物における、例えば寄生性胃腸炎または寄生虫性貧血またはウマにおける疝痛などの、１以上の寄生虫による感染に関連するまたはその感染が原因となる臨床的に顕在する病的状態および疾患に関するものである。
【０１３８】
概して、寄生虫病などの寄生虫感染の予防または治療は、１以上、好ましくは一つの本発明による化合物を投与して、蠕虫感染などの寄生虫感染を治療することで行われ、後者の治療は本発明による使用の唯一の治療である。
【０１３９】
従って本発明は、動物に対して、抗寄生虫的に、好ましくは駆虫薬的に有効量の１以上の本発明による化合物、または適用される場合には、本発明による使用に相当する化合物を投与することを含む、寄生虫病を含む蠕虫感染などの（寄生虫）感染の治療方法を提供する。好ましくは、線虫、条虫または吸虫感染が治療され、より好ましくは線虫感染である。
【０１４０】
「（寄生虫）感染の治療」は、寄生虫病の治療を含み、（寄生虫）感染に感受性の動物の（寄生虫）感染発生を部分的もしくは完全に阻害し、感染を有する動物の感染症状を低減もしくは完全に消失させ、および／または感染を有する動物の感染を部分的もしくは完全に治癒させることを意味する。これは、動物における軽減または寄生虫数などの病原体数の低下によって行うことができる。
【０１４１】
本発明による化合物または本発明による使用の効果は、例えば殺卵性、殺幼虫性および／または殺成虫性またはこれらの組み合わせであってよい。その効果の発現は、それ自体で直接的に、すなわち直ちにまたは若干の時間が経過した後に、例えば脱皮が起こる時に、またはそれらの卵を破壊することで寄生虫を殺して、あるいは間接的に、例えば産卵数および／または孵化率を低下させて行うことができる。あるいは、寄生虫を殺さずに麻痺させ、次に宿主動物によって除去および排泄させる。
【０１４２】
従って、別の態様において本発明は、駆虫薬的に有効量の１以上、好ましくは本発明による一つの化合物または本発明による使用に相当する化合物ならびに１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明による化合物および医薬組成物は、動物の蠕虫感染などの寄生虫感染を治療する上で有用である。「有効量」は、動物における寄生虫数を軽減もしくは低下させ、および／または動物における寄生虫感染の進行を完全もしくは部分的に阻害する上で必要な化合物の量もしくは含量である。
【０１４４】
この量は、例えば物品、表面、葉もしくは動物を化合物と接触させることで、成長段階を含めた寄生虫などの病原体のサンプルを本発明による化合物と直接および／または間接的に接触させる前および後の両方の寄生虫数などの病原体数の観察または検出によって容易に決定され、例えば初回投与後に、寄生虫カウントは５％から約１００％の範囲の量だけ低下する。
【０１４５】
これは、宿主動物の剖検後に直接、寄生虫（特に蠕虫類）をカウントすることで評価することができる。
【０１４６】
寄生虫数、特には消化管の蠕虫寄生虫の数の減少は別法として、糞便の卵または幼虫カウント差によって間接的に測定することができる。この場合、化合物の有効量は、処理の前後での被処理動物の糞便中の排泄された蠕虫の卵または幼虫数の低減によって決定される。イン・ビボ投与の場合、本発明による化合物は好ましくは、「医薬として有効量」または「駆虫薬として有効量」と同義である有効量で動物に投与される。
【０１４７】
本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物の単回投与が、蠕虫感染、好ましくは線虫、条虫または吸虫感染、より好ましくは線虫感染などの寄生虫感染を処置する上で十分であるのが一般的である。そのような単一用量が好ましいのが一般的であるが、複数用量を使用可能なことが意図される。化合物を経口投与する場合、蠕虫感染などの疾患を治療するための合計用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち被処理動物の体重１ｋｇ当たりの化合物のミリグラム数）より大きい。一部のそのような実施形態において、合計用量は約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１から約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１から約２０である。ヒツジの場合、例えば、その用量は約０．５から約１５ｍｇ／ｋｇ、約１から約１０ｍｇ／ｋｇである。他の投与経路についても、同じ用量範囲が好適であり得る。例えば、一部の実施形態において、皮下投与において同じ用量範囲を用いる。しかしながら、所望の用量は、本発明による化合物を静脈投与する一部の場合では相対的に少なくなる可能性がある。
【０１４８】
本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物を注射によって非経口投与する場合、製剤中の化合物の濃度は好ましくは、非経口投与において許容可能な容量で所望の治療上有効量の化合物を提供する上で十分なものである。
【０１４９】
好ましい用量に影響を与える因子としては、例えば、治療対象の寄生虫種感染ならびに寄生虫の発達段階、感染動物の種類（例えば、種属および品種）、年齢、大きさ、性別、飼料、活動および状態；投与経路；特定の投与される組成物の活性、効力、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理的検討事項；ならびに当該化合物が有効成分の組合せの一部として投与されるか否かなどがあり得る。従って、化合物の好ましい量は変動可能であることから、下記に設定した代表的な用量から逸脱し得る。このような用量調整の決定は、当業者の技術範囲にある。
【０１５０】
好ましい実施形態において、本発明による化合物を用いて、ａ）条虫類：例えばアナプロセファラ種（Ａｎａｐｌｏｃｅｐｈａｌａ  ｓｐｐ．）；  ジピリジウム種（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ジフィロボトリウム種（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）；エキノコッカス種（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）；モニエジア種（Ｍｏｎｉｅｚｉａ  ｓｐｐ．）；タエニア種（Ｔａｅｎｉａ  ｓｐｐ．）；ｂ）吸虫類：例えばジクロコエリウム種（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ファシオラ種（Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｓｐｐ．）；パラムフィストマム種（Ｐａｒａｍｐｈｉｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）；シストソマ種（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｓｐｐ．）；またはｃ）線虫類：例えば；アンシロストマ種（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｓｐｐ．）；アネカトール種（Ａｎｅｃａｔｏｒ  ｓｐｐ．）；アスカリジア種（Ａｓｃａｒｉｄｉａ  ｓｐｐ．）；アスカリス種（Ａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）；ブルギア種（Ｂｒｕｇｉａ  ｓｐｐ．）；ブボストマム種（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）；キャピラリア種（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）；チャベルチア種（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ  ｓｐｐ．）；クーペリア種（Ｃｏｏｐｅｒｉａ  ｓｐｐ．）；シアトストマム種（Ｃｙａｔｈｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）；シリコシクルス種（Ｃｙｌｉｃｏｃｙｃｌｕｓ  ｓｐｐ．）；シリコドントフォルス種（Ｃｙｌｉｃｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）；シリコステファヌス種（Ｃｙｌｉｃｏｓｔｅｐｈａｎｕｓ  ｓｐｐ．）；クラテロストマム種（Ｃｒａｔｅｒｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）；ジクチオカウルス種（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）；ジペタロネマ種（Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｓｐｐ）；ジロフィラリア種（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｐ．）；ドラクンクルス種（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ  ｓｐｐ．）；エンテロビウス種（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ  ｓｐｐ．）；フィラロイデス種（Ｆｉｌａｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；ハブロネマ種（Ｈａｂｒｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）；ヘモンクス種（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｓｐｐ．）；ヘテラキス種（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ  ｓｐｐ．）；ヒオストロンギルス種（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）；メタストロンギルス種（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）；メウレリウス種（Ｍｅｕｌｌｅｒｉｕｓ  ｓｐｐ．）；ネカトール種（Ｎｅｃａｔｏｒ  ｓｐｐ．）；ネマトジルス種（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ  ｓｐｐ．）；ニッポストロンギルス種（Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）；エソファゴストロマム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｓｐｐ．）；オンコセルカ種（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｓｐｐ．）；オステルタギア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ  ｓｐｐ．）；オキシウリス種（Ｏｘｙｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）；パラスカリス種（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）；ステファヌルス種（Ｓｔｅｐｈａｎｕｒｕｓ  ｓｐｐ．）；ストロンギルス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）；シンガムス種（Ｓｙｎｇａｍｕｓ  ｓｐｐ．）；トキソカラ種（Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｓｐｐ．）；ストロンギロイデス種（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）；テラドルサギア種（Ｔｅｌａｄｏｒｓａｇｉａ  ｓｐｐ．）；トキサスカリス種（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ  ｓｐｐ．）；トリキネラ種（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；トリクリス種（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ  ｓｐｐ．）；トリコストロンギルス種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｓｐｐ．）；トリオドントフォラス種（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｏｕｓ  ｓｐｐ．）；ウンシナリア種（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ  ｓｐｐ．）および／またはウチェレリア種（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される１以上の蠕虫によって引き起こされる感染などの蠕虫感染を治療する。
【０１５１】
本発明による化合物および本発明による使用に相当する化合物を用いて、動物、例えばヒトおよび非ヒト動物、特には非ヒトの哺乳動物を治療するのに用いられることが意図される。そのような非ヒト哺乳動物には、例えば家畜哺乳動物（例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギなどの家畜反芻動物など）、実験動物（例えば、マウス、ラット、スナネズミなど）、ペット哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、ウマなど）、ならびに野生および動物園の哺乳動物（例えば、バッファロー、シカなど）などがある。当該化合物が家禽（例えば、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒルなど）および魚類（例えば、サケ、マス、ニシキゴイなど）の非哺乳動物を治療する上でも好適であることが意図される。
【０１５２】
一部の実施形態において、１以上、好ましくは一つの本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物を用いて、蠕虫、例えば線虫、条虫または吸虫、好ましくは１以上の他の駆虫薬に対して抵抗性である線虫（捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ  ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）など）による感染を治療する。一部の実施形態において、本発明による化合物は、線虫、条虫または吸虫、好ましくは１以上の下記の駆虫薬：アベルメクチン（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシン（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロ−ベンズイミダゾール（例えば、フェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；チアゾールベンズイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾールおよびカンベンダゾール）またはカーバメートベンズイミダゾール誘導体（例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール（オキサイド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パーベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾールおよびトリクラベンダゾール）などのベンズイミダゾール誘導体；イミダゾチアゾール（例えば、レバミゾールおよびテトラミソール）；テトラヒドロピリミジン（モランテルおよびピランテル）、有機リン剤（例えば、トリクロルホン、ハロキソン、ジクロルボスおよびナフタロホス）；サリチルアニリド（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール系化合物（例えば、ニトロキシニルおよびニトロスカネイト）；ベンゾエン（ｂｅｎｚｏｅｎｅ）ジスルホンアミド（例えば、クロルスロン）；ピラジナ（ｐｙｒａｚｉｎａ）イソキノリン（例えば、プラジカンテルおよびエプシプランテル）；複素環化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、ジクロロフェンおよびフェノチアジン）；ヒ素化合物（例えば、チアセタルサミド、メロルサミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）およびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド（例えば、エモデプシド）；およびパラヘルクアミドに対して抵抗性である捻転胃虫などの線虫のような蠕虫に対して活性である。
【０１５３】
一部のそのような実施形態において、例えば本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物は、イベルメクチンなどのアベルメクチンに対して抵抗性の蠕虫（例えば、捻転胃虫）に対して活性である。他の実施形態において、本発明による化合物は、別途又は加えて、フェンベンダゾールなどのベンズイミダゾール誘導体に対して抵抗性の蠕虫（例えば、捻転胃虫）に対して活性である。
【０１５４】
他の実施形態において、本発明による化合物は、別途又は加えて、レバミゾールに対して抵抗性の蠕虫（例えば、捻転胃虫）に対して活性である。そして、他の実施形態において、本発明による化合物は、別途又は加えて、ピランテルに対して抵抗性の蠕虫（例えば、捻転胃虫）に対して活性である。
【０１５５】
本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物は、各種製剤で投与することができる。「剤形」という用語は、当該化合物が、想定される投与経路を介して動物に投与する上で好適な製造物に製剤されることを意味する。そのような剤形は、場合により、本明細書において製剤または医薬組成物と称される。
【０１５６】
いずれかの場合に剤形に選択される製剤の種類は、想定される特定の目的および本発明による化合物の物理特性、化学特性および生物特性によって決まる。
【０１５７】
本発明で有用な剤形は、液体、半固体または固体剤形であってよい。
【０１５８】
化合物の液体剤形は、通常は溶液、懸濁液または乳濁液である。溶液は、分子レベルまで均一である単一相を形成する２以上の成分の混合物である。懸濁液は、液体媒体中に分散した不溶性固体粒子からなり、その固体粒子は懸濁液の約０．５％から約３０％を占める。その液体は水溶液、油状液体または両方であってよい。乳濁液は、ある非混和性液体の別の液体中での不均一分散液であり、それは安定化のための乳化剤に依存している。再生用の乾燥粉末（または粒剤）を、注射直前に溶液または懸濁液として再生する。この剤形の主要な利点は、それが溶液または懸濁液における不安定性の問題を克服するという点である。
【０１５９】
一つの可能な投与経路は、化合物を口から投与する経口投与経路である。経口投与に好適な経口剤形は、液体（例えば水薬製剤または飲料水製剤）、半固体（例えばペースト、ゲル）および固体（例えば錠剤、カプセル、粉剤、粒剤、チュアブルトリート（ｃｈｅｗａｂｌｅ  ｔｒｅａｔ）、プレミックスおよび薬剤含有ブロック）を含む。
【０１６０】
水薬は、「水薬銃」もしくは注射器または別の好適な機器によって動物、特には家畜動物の口／喉に直接投与される液体経口製剤である。組成物を動物被投与者の飲料水中でまたは水薬として投与する場合、溶液または懸濁液製剤を用いることが簡便である可能性がある。この製剤は、例えば、水と混合される濃厚懸濁液または水中で混合もしくは懸濁される乾燥製剤であってよい。
【０１６１】
半固体経口製剤（ペーストまたはゲル）は、アピリケータによって動物の口に直接投与されるか、飼料と混合される。
【０１６２】
固体経口製剤は、動物に直接投与されるか（錠剤、カプセル）、飼料と混合されるか、薬剤を含む飼料ブロックを介して投与される。
【０１６３】
非ヒト動物の飼料を介して経口製剤を投与する場合、それは例えば、個別の飼料としてまたはチュアブルトリートとして与えることができる。あるいは（またはさらに）、それを、例えば、敷肥として使用される動物被投与者の通常の飼料中で最終飼料に加えられる固体ペレット、ペーストもしくは液体の形態で十分に分散させることができる。飼料添加物として経口製剤を投与する場合、その経口製剤を液体または固体の担体中に分散させた「プレミックス」を調製することが簡便な場合がある。この「プレミックス」を次に、例えば従来の混合機を用いて動物の飼料中に分散させる。
【０１６４】
いくつかの放出調節送達システムが開発されており、それらは反芻動物前胃の独特の生体構造を利用するもの、すなわち第一胃内投与を行うものである。第一胃内ボラスが、反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、バッファロー、ラクダ、シカなど）に特有の製剤である。それは、長期間にわたり反芻動物の第一胃−網胃嚢に留まり、治療活性物質が予測可能な持続放出パターンを有する動物薬遅延放出送達システムである。そのような第一胃内ボラスは通常、投薬銃または別の好適な機器を用いて投与される。
【０１６５】
本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物はあるいは、局所経路（例えば、スポットオン、ポアオンまたは経皮貼付剤を介して）、または非経口経路（例えば、皮下注射、静脈注射、筋肉注射など）などの非経口投与経路を介して投与されうることが意図される。
【０１６６】
例えば、当該化合物は、経皮製剤（すなわち、皮膚を通過する製剤）を用いて局所投与することができる。あるいは当該化合物は、粘膜を介して局所投与することができる。
【０１６７】
局所投与に好適な局所剤形は、液体（例えば浴、噴霧、スポットオン）、半固体（例えばクリーム、ゲル）および固体（例えば貼付剤、粉剤、カラー）を含む。動物用の代表的な局所製剤は、液体または半液体剤形である。経皮投与および粘膜投与における代表的な製剤には、例えば、ポアオン、スポットオン、ディップ剤、噴霧剤、ムース、シャンプー、パウダー、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、粉衣、泡剤、フィルム、皮膚貼付剤、足バンド、カラー、耳タグ、ウェハ、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルションなどがある。液体製剤を皮膚上で局所的に使用する場合、それは例えば、注液（ポアオンまたはスポットオン）、延展、擦り込み、霧化、噴霧、液浸、入浴または洗浄によって投与することができる。
【０１６８】
ポアオンまたはスポットオン法は例えば、動物の首または背骨上などの皮膚または外膜の特定の場所に製剤を施用することを含む。これは、例えばポアオンまたはスポットオン製剤の綿棒または液滴を被投与動物の皮膚もしくは外膜の比較的小さい面積（すなわち、動物被投与者の皮膚または外膜の約１０％以下）に施用することで達成することができる。一部の実施形態において、当該化合物は、製剤中の成分の延伸性および動物の動きにより施用箇所から獣皮の広い面積に分散され、その間に平行して、皮膚から吸収され、動物被投与者の体液および／または組織を介して分配される。
【０１６９】
非経口経路用の非経口製剤および送達システムは、液体（例えば溶液、懸濁液、乳濁液および再生用乾燥粉末）、半固体および固体（例えばインプラント）を含む。動物薬で使用される大半のインプラントは、圧縮錠または薬剤が非分解性ポリマーまたは押出製品内に均一に分散している分散マトリクス系である。
【０１７０】
医薬組成物
本発明は、１以上、好ましくは一つの本発明による化合物を含む医薬組成物（または医薬品）に関するものでもある。その組成物は、１以上の医薬として許容される賦形剤を含んでいても良い（そして好ましくは含む）。医薬組成物についての下記の主題は、本発明による使用に相当する化合物を含む医薬組成物にも適用可能である。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、例えば当業界で公知の方法によって製造することができる。これらの方法には例えば、各種の公知の混合、溶解、造粒、乳化、カプセル化、封入および凍結乾燥方法などがある。至適な製剤は、例えば投与経路（例えば、経口、注射、局所）によって決まる。
【０１７２】
固体剤形は例えば、例えば当該化合物を充填剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤（例えば、甘味剤）、緩衝剤、保存剤、医薬用色素もしくは顔料、および徐放剤と十分かつ均一に混和することで調製することができる。
【０１７３】
固体以外の経口剤形は、当該化合物を、例えば、１以上の溶媒、増粘剤、界面活性剤、保存剤、安定剤、樹脂、充填剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、共溶媒、甘味剤、香味剤、芳香剤、緩衝剤、懸濁剤および医薬用の色素もしくは顔料と混和することで調製することができる。
【０１７４】
意図される結合剤には、例えばゼラチン、アカシアおよびカルボキシメチルセルロースなどがある。
【０１７５】
意図される滑沢剤には、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどがある。
【０１７６】
意図される崩壊剤には、例えばコーンスターチ、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびナトリウムクロスカルメロースなどがある。
【０１７７】
意図される緩衝剤には、例えばクエン酸ナトリウムならびに炭酸および重炭酸マグネシウムおよびカルシウムなどがある。
【０１７８】
意図される溶媒には、例えば水、石油、動物油、植物油、鉱油および合成油などがある。生理食塩水またはグリコール類（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）も含まれ得る。その溶媒は好ましくは、組成物を貯蔵および使用する温度で化合物が溶解した状態に維持される上で十分な化学特性および量を有するものである。
【０１７９】
意図される増粘剤には例えば、ポリエチレン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアーガム、キサンタンガム、トラガカント、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシビニルポリマー類、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト、セルロースエーテル類の水溶性塩、天然ガム類、コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウムもしくは微粉砕シリカ、ペンタエリトリトールのアルキルエーテルもしくはまたはショ糖のアルキルエーテルと架橋されたアクリル酸のホモポリマー、およびカルボマー類などがある。
【０１８０】
意図される界面活性剤には、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類；ショ糖モノエステル類；ラノリンエステル類およびエーテル類；硫酸アルキル塩；および脂肪酸のナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩などがある。
【０１８１】
意図される保存剤には、例えばフェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル類（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（または「メチルパラベン」）およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（または「プロピルパラベン」））、ソルビン酸、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸および硝酸フェニル第二水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどがある。
【０１８２】
意図される安定剤には、例えばキレート剤および酸化防止剤などがある。
【０１８３】
固体剤形はさらに、例えば、化合物の放出を制御するための１以上の賦形剤を含むことができる。例えば、当該化合物が、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散されていても良いことが意図される。一部の経口剤形（例えば、錠剤および丸薬）を、腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１８４】
局所投与経路では、例えば、医薬として許容される液体媒体中に溶解、懸濁もしくは乳濁した化合物を含む濃厚液または半液体溶液、懸濁液（水溶液または非水溶液）、乳濁液（油中水型または水中油型）またはマイクロエマルションを用いる。そのような実施形態では、結晶化阻害薬を存在させても良い。
【０１８５】
そのようなポアオンまたはスポットオン製剤は、好適な皮膚適合性の溶媒もしくは溶媒混合物中に当該化合物を溶解、懸濁もしくは乳濁させることで調製することができる。他の賦形剤も含ませることができ、例えば界面活性剤、着色剤、酸化防止剤、安定剤、接着剤などがある。意図される溶媒には、例えば、水、アルカノール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノキシエタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、芳香族および／または脂肪族の炭化水素、植物油もしくは合成油、ＤＭＦ、液体パラフィン、シリコーン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、または２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキソランなどがある。
【０１８６】
一部の実施形態において、局所製剤（特には、ポアオンまたはスポットオン製剤）は、皮膚を通って血流、他の体液（リンパ液）および／または身体組織（脂肪組織）への化合物の吸収もしくは浸透を促進する担体を含む。皮膚浸透促進剤の意図される例には、例えばジメチルスルホキシド、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーンオイル、脂肪族エステル類、トリグリセリド類および脂肪アルコール類などがある。
【０１８７】
局所製剤も（またはあるいは）、例えば、１以上の展着剤を含むことができる。これらの物質は、動物被投与者の外膜または皮膚上に有効成分を分布させる上で役立つ担体として作用する。それらは、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコーンオイル類、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類および／または脂肪アルコール類などがあり得る。各種展着性オイル／溶媒の組み合わせも好適であることができ、例えば油状溶液、アルコール性およびイソプロパノール性溶液（例えば、２−オクチルドデカノールまたはオレイルアルコールの溶液）、モノカルボン酸のエステルの溶液（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸シュウ酸エステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、および炭素数１２から１８個の炭素鎖を有する飽和脂肪アルコールのカプロン酸エステル）、ジカルボン酸のエステルの溶液（例えば、フタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルエステルおよびアジピン酸ジ−ｎ−ブチル）、または脂肪族酸のエステルの溶液（例えば、グリコール類）などがある。製剤が展着剤を含む場合、例えばピロリジン−２−オン、Ｎ−アルキルピロリジン−２−オン、アセトン、ポリエチレングリコールまたはそのエーテルもしくはエステル、プロピレングリコール、または合成トリグリセリド類などの分散剤を含むことが有利でもあり得る。
【０１８８】
例えば軟膏で製剤される場合、当該化合物は、例えばパラフィン系または水混和性の軟膏基剤と混和させることが可能であることが意図される。クリームで製剤される場合、当該化合物を、例えば水中油型クリーム基剤を用いて製剤することが可能であることが意図される。場合により、クリーム基剤の水層は、例えば少なくとも約３０％（重量基準）のプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはこれらの混合物などの多価アルコールを含む。
【０１８９】
注射製剤は、例えば好適な溶媒、可溶化剤、保護剤、分散剤、湿展剤および／または懸濁剤を用いて公知の技術に従って調製することができる。意図される担体材料には、例えば、水、エタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無菌性固定油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）、植物油（例えば、トウモロコシ油）、デキストロース、マンニトール、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン系およびノニオン系洗浄剤）、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、および／またはポリエチレングリコール類（例えば、ＰＥＧ４００）などがある。意図される可溶化剤には、例えばポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化ソルビタンエステルなどがある。意図される保護剤には、例えばベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ｎ−ブタノールなどがある。
【０１９０】
一部の実施形態において、非経口製剤は、例えば他の製剤について説明した担体材料のうちの１以上を有する無菌粉末または顆粒から調製される。当該化合物を、例えば水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、ナトリウムクロライドおよび／または各種緩衝剤を含む液体に溶解または懸濁させる。通常、必要に応じて好適な酸、塩基または緩衝剤を用いてｐＨを調節することができる。
【０１９１】
所望に応じて、他の不活性成分を組成物に加えることができる。説明のため、これらには、例えばラクトース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、第３リン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、カオリン、圧縮糖、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロまたは微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、クロスポビドン、微結晶セルロース、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、ポビドン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースなどがあり得ることが意図される。
【０１９２】
薬剤および各種賦形剤の製剤に関するさらなる態様が、例えばＧｅｎｎａｒｏ，  Ａ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ及びＰｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐＨａｒｍａｃｙ  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０００）に記載されている。薬剤および各種賦形剤の製剤に関する別の資料が、例えばＬｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０）に記載されている。
【０１９３】
施用される剤形中の本発明による化合物の濃度は、例えば投与経路に応じて広範囲で変動し得る。概して、その濃度は約１から約７０％（重量基準）である。一部のそのような実施形態において、例えば、その濃度は約１から約５０％（重量基準）、または約１０から約５０％（重量基準）である。他の実施形態において、その濃度は約３５から約６５％（重量基準）、約４０から約６０％（重量基準）、約４５から約５５％（重量基準）、または約５０％（重量基準）である。
【０１９４】
従って、別の態様において本発明は、駆虫薬的に有効量の１以上、好ましくは一つの本発明による化合物および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１９５】
いずれかの場合における剤形について選択される製剤の種類は、意図される特定の目的および本発明による化合物の物理特性、化学特性および生物特性によって決まる。
【０１９６】
本発明による化合物および医薬組成物は、動物の蠕虫感染などの寄生虫感染を治療する上で有用である。「有効量」は、動物における寄生虫数を軽減もしくは低下させ、および／または動物における寄生虫感染の進行を完全もしくは部分的に阻害する上で必要な化合物の量もしくは含量である。
【０１９７】
この量は、例えば物品、表面、葉もしくは動物を化合物と接触させることで、成長段階を含めた寄生虫などの病原体のサンプルを本発明による化合物と直接および／または間接的に接触させる前および後の両方の寄生虫数などの病原体数の観察または検出によって容易に決定される。
【０１９８】
これは、宿主動物の剖検後に直接、寄生虫（特に蠕虫類）をカウントすることで評価することができる。
【０１９９】
寄生虫数、特には消化管の蠕虫寄生虫の数の減少は別法として、糞便の卵または幼虫カウント差によって間接的に測定することができる。この場合、化合物の有効量は、処理の前後での被処理動物の糞便中の排泄された蠕虫の卵または幼虫数の低減によって決定される。イン・ビボ投与の場合、本発明による化合物は好ましくは、「医薬として有効量」または「駆虫薬として有効量」と同義である有効量で動物に投与される。
【０２００】
意図される併用療法の例
本発明の方法および医薬組成物は、本発明による化合物または本発明による使用に相当する化合物が被投与者動物に投与される単独の有効成分である方法を包含するものである。しかしながら、その方法および医薬組成物は、化合物を１以上の他の医薬として許容される有効成分と組み合わせて投与する併用療法も包含することが意図される。他の有効成分は、例えば、１以上の他の本発明による化合物または１以上の他の本発明による使用に相当する化合物であってよい。あるいは（またはさらに）、他の有効成分は、本発明による化合物や本発明による使用に相当する化合物ではない１以上の医薬として許容される化合物であってよい。他の有効成分は、同一および／または異なる寄生虫および状態を標的とすることができる。
【０２０１】
当該化合物と併用投与することができる。意図される有効成分には、例えば医薬として許容される駆虫薬、殺虫薬および殺ダニ剤、昆虫成長調節剤、抗炎症剤、抗感染薬、抗原虫薬、ホルモン、皮膚科製剤（例えば、防腐剤および消毒剤）、および疾患予防のための免疫生物剤（例えば、ワクチンおよび抗血清）などがある。
【０２０２】
従って本発明は、ａ）本発明による１以上の化合物または本発明による使用に相当する１以上の化合物を、ｂ）成分ａ）とは構造が異なる医薬として許容される１以上の活性化合物を含む組み合わせの医薬としての使用に関するものでもある。活性化合物ｂ）は好ましくは駆虫薬化合物であり、より好ましくは、塩、溶媒和物もしくはＮ−オキサイド類などの全ての医薬として許容される形態を含むアベルメクチン類（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシン類（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロ−ベンズイミダゾール類（例えば、フェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；チアゾールベンズイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾールおよびカンベンダゾール）またはカーバメートベンズイミダゾール誘導体（例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール（オキサイド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パーベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾールおよびトリクラベンダゾール）などのベンズイミダゾール誘導体；イミダゾチアゾール類（例えば、レバミゾールおよびテトラミソール）；テトラヒドロピリミジン（モランテルおよびピランテル）、有機リン剤（例えば、トリクロルホン、ハロキソン、ジクロルボスおよびナフタロホス）；サリチルアニリド類（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール系化合物（例えば、ニトロキシニルおよびニトロスカネイト）；ベンゼンジスルホンアミド類（例えば、クロルスロン）；ピラジンイソキノリン類（例えば、プラジカンテルおよびエプシプランテル）；複素環化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、ジクロロフェンおよびフェノチアジン）；ヒ素化合物（例えば、チアセタルサミド、メロルサミン（ｍｅｌｏｒｓａｍｉｎｅ）およびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド類（例えば、エモデプシド）；およびパラヘルクアミド類（例えばデルカンテル）；およびアミノ−アセトニトリル化合物（例えばモネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；トリベンジミジン（アミジン化合物）；アミジン化合物（例えば、アミダンテルおよびトリベンジミジン）からなる群から選択されるものである。
【０２０３】
好ましい組み合わせは、ａ）下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態（またはそれらの塩、溶媒和物、Ｎ−オキサイドまたはプロドラッグ）の群から選択される一つの化合物およびｂ）塩などの全ての医薬として許容される形態を含む駆虫薬であるアベルメクチン類（例えば、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチン、エマメクチンおよびエプリノメクチン）；ミルベマイシン類（モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシム）；プロ−ベンズイミダゾール類（例えば、フェバンテル、ネトビミンおよびチオファネート）；トリクラベンダゾールなどのベンズイミダゾール誘導体、チアゾールベンズイミダゾール誘導体（例えば、チアベンダゾールおよびカンベンダゾール）、カーバメートベンズイミダゾール誘導体（例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール（オキサイド）、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、パーベンダゾール、オキシベンダゾール、フルベンダゾール）；イミダゾチアゾール類（例えば、レバミゾールおよびテトラミソール）；テトラヒドロピリミジン類（モランテルおよびピランテル）、有機リン剤（例えば、トリクロルホン、ハロキソン、ジクロルボスおよびナフタロホス）；サリチルアニリド類（例えば、クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニドおよびニクロサミド）；ニトロフェノール系化合物（例えば、ニトロキシニルおよびニトロスカネイト）；ベンゼンジスルホンアミド類（例えば、クロルスロン）；ピラジンイソキノリン類（例えば、プラジカンテルおよびエプシプランテル）；複素環化合物（例えば、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、ジクロロフェンおよびフェノチアジン）；ヒ素化合物（例えば、チアセタルサミド、メロルサミンおよびアルセナマイド）；シクロオクタデプシペプチド類（例えば、エモデプシド）；およびパラヘルクアミド類（例えばデルカンテル）；アミノ−アセトニトリル化合物（例えばモネパンテル、ＡＡＤ１５６６）；トリベンジミジン（アミジン化合物）；アミダンテル（アミジン化合物）からなる群から選択される一つの化合物を含むものである。
【０２０４】
好ましい組み合わせは、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態（またはそれらの塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド）の群から選択される少なくとも一つの化合物および
アバメクチン、イベルメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム；または
クロサンテル、オキシクロザニド、ラフォキサニド、ニクロサミド；または
ニトロキシニル、ニトロスカネイト、クロルスロン；または
プラジカンテルおよびエプシプランテル；または
エモデプシド、デルカンテル、モネパンテル
を含むものである。
【０２０５】
そのような組み合わせの例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとアバメクチンとの組み合わせである。
【０２０６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとイベルメクチンとの組み合わせである。
【０２０７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとエマメクチンとの組み合わせである。
【０２０８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとエプリノメクチンとの組み合わせである。
【０２０９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとドラメクチンとの組み合わせである。
【０２１０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとモキシデクチンとの組み合わせである。
【０２１１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとミルベマイシンオキシムとの組み合わせである。
【０２１２】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとクロサンテルとの組み合わせである。
【０２１３】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとオキシクロザニドとの組み合わせである。
【０２１４】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとラフォキサニドとの組み合わせである。
【０２１５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとニクロサミドとの組み合わせである。
【０２１６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとニトロキシニルとの組み合わせである。
【０２１７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとニトロスカネイトとの組み合わせである。
【０２１８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとクロルスロンとの組み合わせである。
【０２１９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとプラジカンテルとの組み合わせである。
【０２２０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとエプシプランテルとの組み合わせである。
【０２２１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとエモデプシドとの組み合わせである。
【０２２２】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとデルカンテルとの組み合わせである。
【０２２３】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つとモネパンテルとの組み合わせである。
【０２２４】
そのような組み合わせの例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とアバメクチンとの組み合わせである。
【０２２５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とイベルメクチンとの組み合わせである。
【０２２６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とエマメクチンとの組み合わせである。
【０２２７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とエプリノメクチンとの組み合わせである。
【０２２８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とドラメクチンとの組み合わせである。
【０２２９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とモキシデクチンとの組み合わせである。
【０２３０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とミルベマイシンオキシムとの組み合わせである。
【０２３１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とクロサンテルとの組み合わせである。
【０２３２】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とオキシクロザニドとの組み合わせである。
【０２３３】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とラフォキサニドとの組み合わせである。
【０２３４】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とニクロサミドとの組み合わせである。
【０２３５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とニトロキシニルとの組み合わせである。
【０２３６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とニトロスカネイトとの組み合わせである。
【０２３７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とクロルスロンとの組み合わせである。
【０２３８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とプラジカンテルとの組み合わせである。
【０２３９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とエプシプランテルとの組み合わせである。
【０２４０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とエモデプシドとの組み合わせである。
【０２４１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とデルカンテルとの組み合わせである。
【０２４２】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの塩とモネパンテルとの組み合わせである。
【０２４３】
そのような組み合わせの例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とアバメクチンとの組み合わせである。
【０２４４】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とイベルメクチンとの組み合わせである。
【０２４５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とエマメクチンとの組み合わせである。
【０２４６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とエプリノメクチンとの組み合わせである。
【０２４７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とドラメクチンとの組み合わせである。
【０２４８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とモキシデクチンとの組み合わせである。
【０２４９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とミルベマイシンオキシムとの組み合わせである。
【０２５０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とクロサンテルとの組み合わせである。
【０２５１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とオキシクロザニドとの組み合わせである。
【０２５２】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とラフォキサニドとの組み合わせである。
【０２５３】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とニクロサミドとの組み合わせである。
【０２５４】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とニトロキシニルとの組み合わせである。
【０２５５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とニトロスカネイトとの組み合わせである。
【０２５６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とクロルスロンとの組み合わせである。
【０２５７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とプラジカンテルとの組み合わせである。
【０２５８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とエプシプランテルとの組み合わせである。
【０２５９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とエモデプシドとの組み合わせである。
【０２６０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とデルカンテルとの組み合わせである。
【０２６１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つの溶媒和物とモネパンテルとの組み合わせである。
【０２６２】
そのような組み合わせの例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとアバメクチンとの組み合わせである。
【０２６３】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとイベルメクチンとの組み合わせである。
【０２６４】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとエマメクチンとの組み合わせである。
【０２６５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとエプリノメクチンとの組み合わせである。
【０２６６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとドラメクチンとの組み合わせである。
【０２６７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとモキシデクチンとの組み合わせである。
【０２６８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとミルベマイシンオキシムとの組み合わせである。
【０２６９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとクロサンテルとの組み合わせである。
【０２７０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとオキシクロザニドとの組み合わせである。
【０２７１】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとラフォキサニドとの組み合わせである。
【０２７２】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとニクロサミドとの組み合わせである。
【０２７３】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとニトロキシニルとの組み合わせである。
【０２７４】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとニトロスカネイトとの組み合わせである。
【０２７５】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとクロルスロンとの組み合わせである。
【０２７６】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとプラジカンテルとの組み合わせである。
【０２７７】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとエプシプランテルとの組み合わせである。
【０２７８】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとエモデプシドとの組み合わせである。
【０２７９】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとデルカンテルとの組み合わせである。
【０２８０】
他の例は、下記の表ＡおよびＢの化合物Ａ−１からＡ−６９７、Ａａ−１からＡａ−５およびＢ−１からＢ−２０４ならびにこれらの表の底部で言及されている変形形態のうちの一つのＮ−オキサイドとモネパンテルとの組み合わせである。
【０２８１】
本明細書に記載の化合物は、医薬として許容される殺虫剤または殺ダニ剤と組み合わせることができる。そのような医薬として許容される殺虫剤および殺ダニ剤には、例えば、アセタミプリド、アセトプロール、アミトラズ、アミドフルメト、アベルメクチン、アザジラクチン、ビフェントリン、ビフェナゼート、ブプロフェジン、ビストリフルロン、クロルフェナピル、クロルフルアズロン、クロラントラニリプロール、クロルピリホス、クロマフェノジド、クロチアニジン、シアントラニリプロール、シフルメトフェン、β−シフルトリン、シハロトリン、λ−シハロトリン、シミアゾール、シペルメトリン、シロマジン、デルタメトリン、デミディトラズ、ジアフェンチウロン、ジアジノン、ジフルベンズロン、ジメフルトリン、ジノテフラン、エマメクチン、エスフェンバレレート、エチプロール、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フィプロニル、フロニカミド、フルベンジアミド、フルシトリネート、タウ−フルバリネート、フルフェノクスロン、ハロフェノジド、ヘキサフルムロン、イミダクロプリド、インドキサカルブ、ルフェヌロン、メタフルミゾン、メトプレン、メトフルトリン、メトキシフェノジド、ニテンピラム、ノバルロン、ノビフルムロン、ペルメトリン、ホスメト、プロフルトリン、プロトリフェンブテ、ピメトロジン、ピラフルプロール、ピレトリン、ピリダリル、ピリフルキナゾン、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ロテノン、リアノジン、スピネトラム、スピノサド、スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルホクサフロール、テブフェノジド、テブフェンピラド、テフルベンズロン、テフルトリン、テトラクロルビンホス、テトラメチルフルトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、トルフェンピラド、トラロメトリン、およびトリフルムロンなどがある。殺虫剤および殺ダニ剤などの抗寄生虫薬について論じた一般的参考文献には、例えばＴｈｅ  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｍａｎｕａｌ，  １３ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃ．  Ｄ．  Ｓ．  Ｔｏｍｌｉｎ，  Ｅｄ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｒｏｐ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ，  Ｆａｒｎｈａｍ，  Ｓｕｒｒｅｙ，  Ｕ．  Ｋ．（２００３）などがある。
【０２８２】
本明細書に記載の化合物は、医薬として許容される昆虫成長調節剤と組み合わせることができる。そのような医薬として許容される昆虫成長調節剤には、例えば、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン、クロルフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、イフェヌロン、テブフェノジドおよびトリフルムロンなどがある。これらの化合物は、動物被検者に対して、そして動物被検者の環境内で、卵を含む昆虫発達の全ての段階で寄生虫感染の初期治療および持続的治療の両方を提供する傾向にある。
【０２８３】
本明細書に記載の化合物は、医薬として許容される抗原虫薬と組み合わせることができる。そのような医薬として許容される抗原虫薬には、例えばトルトラズリルおよびポナズリルのようなトリアジントリオン類およびクラズリル、ジクラズリルおよびレトラズリルなどのトリアジンジオン類などがある。
【０２８４】
一部の意図される実施形態において、当該化合物は、例えばＷＯ２０１０／７５５９１に記載の化合物などのジヒドロアゾール化合物とともに投与される。
【０２８５】
一部の意図される実施形態において、当該化合物は、例えばＷＯ２０１０／０５３５１７に記載のバチルス・チューリンゲンシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｕｒｉｎｇｅｎｓｉｓ）結晶タンパク質などの駆虫性タンパク質とともに投与される。
【０２８６】
一部の意図される実施形態において、当該化合物は、例えば欧州特許出願ＥＰ０５３９５８８または国際特許出願公開ＷＯ２００７／１１５６４３に記載のピリジルメチルアミン誘導体などのピリジルメチルアミン誘導体とともに投与される。
【０２８７】
一部の意図される実施形態において、当該化合物は、例えば米国特許第５，３９９，５８２号；同５，９４５，３１７号；同５，９６２，４９９号；同５，８３４，２６０号；同６，２２１，８９４号；もしくは同５，５９５，９９１号；または国際特許出願公開１９９６／２９０７３に記載の化合物などのノズリスポリン酸類およびそれらの誘導体とともに投与される。
【０２８８】
当該化合物との併用療法で有用であることが意図される他の抗寄生虫化合物には、例えば、米国特許出願公開番号２００５−０１８２０５９に記載のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物；米国特許第７，３６１，６８９号に記載の１−（４−モノおよびジ−ハロメチルスルホニルフェニル）−２−アシルアミノ−３−フルオロプロパノール化合物；米国特許第７，３１２，２４８号に記載のトリフルオロメタンスルホンアニリドオキシムエーテル化合物；米国特許出願公開２００６−０２８１６９５に記載のｎ−［（フェニルオキシ）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドおよびｎ−［（フェニルスルファニル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド化合物；および米国特許出願公開２００６／０１２８７７９に記載の２−フェニル−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリロニトリル化合物；ＷＯ特許出願公開２００５−０８５２１６、ＷＯ２００７−０２６９６５、ＷＯ２００７−０７０６０６、ＷＯ２００７−０７５４５９、ＷＯ２００７−０７９１６２、ＷＯ２００７−１０５８１４、ＷＯ２００７−１２５９８４、ＷＯ２００８−０１９７６０、ＷＯ２００８−１２２３７５、ＷＯ２００８−１５０３９３、ＷＯ２００９−００２８０９、ＷＯ２００９−００３０７５、ＷＯ２００９−０２２７４６、ＷＯ２００９−０３５００４、ＷＯ２００９−０４５９９９、ＷＯ２００９−０５１９５６、ＷＯ２００９−０３５００４に記載のイソオキサゾリン化合物などがある。
【０２８９】
意図される併用療法において、本発明による化合物を他の有効成分の前に、それと同時に、および／またはその後で投与することができる。加えて、本発明による化合物を他の有効成分と同じ組成物で、および／または他の有効成分とは別の組成物で投与することができる。さらに、本発明による化合物および他の有効成分を、同一および／または異なる投与経路を介して投与することができる。
【０２９０】
本発明による化合物が併用療法で投与される場合、有効成分の重量比は大きく変動し得る。この比に影響を与える因子としては、例えば、特定の化合物；併用療法で投与される他の有効成分が何であるか；当該化合物および他の有効成分の投与経路；標的の状態および病原体；動物の種類（例えば種および血統）、年齢、大きさ、性別、食餌、活性および状態；ならびに当該化合物および他の有効成分の活性、効力、薬物動態プロファイルおよび毒性プロファイルなどの薬理的考慮事項などがある。一部の意図される実施形態において、例えば、当該化合物の他の有効成分に対する重量比は、例えば、約１：３０００から約３０００：１である。一部のそのような場合、その重量比は約１：３００から約３００：１である。他のそのような場合、その重量比は約１：３０から約３０：１である。
【０２９１】
他の有効成分に加えて、当該化合物を、その化合物の活性（または安全性などの他の特性）に有利に影響する（例えば向上もしくは延長する）１以上の他の化合物とともに投与することができると考えられる。例えば、当該化合物を、例えばピペロニルブトキシド（ＰＢＯ）およびリン酸トリフェニル（ＴＰＰ）などの１以上の共力剤とともに投与可能であることが意図される。他の共力剤としては、例えばＮ−（２−エチルヘキシル）−８，９，１０−トリノルボルン−５−エン−２，３−ジカルボキサミド（「ＥＮＴ８１８４」または「ＭＧＫ２６４」としても知られる。）およびベルブチン（「ＭＢ−５９９」としても知られる。）などがある。
【０２９２】
本発明は、また、例えば、上記の治療方法を実施する際の使用に好適なキットに関するものでもある。当該キットは、１以上の本発明の化合物および追加の成分を含む。その追加成分は、例えば、別の成分（例えば、賦形剤または有効成分）、本発明の化合物と別の成分を組み合わせるための装置および／または本発明の化合物を投与するための装置、または診断ツールの１以上であってよい。
【０２９３】
本発明に従って使用される化合物は、寄生虫感染の治療において優れた活性を示し、さらには治療を受ける動物において許容されるものである。
【０２９４】
本発明の化合物は、農学的には食性無脊椎有害生物からの農作物の保護において、さらには非農学的には食性無脊椎有害生物からの他の園芸用の作物および植物の保護において有用である。
【０２９５】
無脊椎有害生物は、農作物または他の園芸用の作物および植物に対して損害を生じさせる昆虫、ダニ、軟体動物、真菌および線虫である。
【０２９６】
本発明の化合物および組成物の非農学的使用には、貯蔵された穀物、豆類および他の食品ならびに衣類およびカーペットなどのテキスタイルでの無脊椎有害生物の防除などがある。式（Ｉ）の化合物および組成物の非農学的使用には、観賞植物、森林で、庭園で、道路沿いおよび鉄道敷設用地に沿って、そして芝地、ゴルフコースおよび牧草地などの芝生上での無脊椎有害生物の防除などもある。
【０２９７】
本発明の化合物は、担体として働く界面活性剤、固体希釈剤および液体希釈剤からなる群から選択される少なくとも一つの追加の成分とともに、組成物中、すなわち製剤中の無脊椎有害生物防除用の有効成分として用いられる。その製剤または組成物の成分は、有効成分の物理特性、施用形態および土壌の種類、湿度および温度などの環境因子と調和するように選択される。
【０２９８】
無脊椎有害生物は、農学的および非農学的用途において、１以上の式（Ｉ）の化合物、代表的には組成物の形態で、生理的に有効量で、農学的および／または非農学的な侵襲場所などの有害生物の環境に、保護すべき区域に、または防除すべき有害生物に直接施用することで防除される。
【０２９９】
本発明の化合物を含む好適な組成物の例には、追加の活性化合物が本発明の化合物と同じ顆粒上に、または本発明の化合物の顆粒とは別の顆粒上に存在する顆粒組成物などがある。
【０３００】
本発明の化合物または組成物との接触を行って農作物を無脊椎有害生物から保護するには、当該化合物または組成物は代表的には、植える前の作物の種子に、作物植物の葉部（例えば、葉、茎、花、果実）に、または作物を植える前または植えた後に土壌その他の成長培地に施用される。
【０３０１】
接触方法の１実施形態は噴霧によるものである。あるいは、本発明の化合物を含む顆粒組成物を、植物の葉部または土壌に施用することができる。植物を本発明の化合物を含む組成物と接触させることで植物による取り込みを介して、本発明の化合物を効果的に送達させることもできる。
【０３０２】
実施例
下記の実施例は、例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本開示の残りの部分に限定を加えるものではない。
【０３０３】
Ａ．本明細書による化合物の合成の概要説明
本明細書に記載の化合物は、各種合成経路によって得ることができる。当業者であれば、式（Ｉ）で定義の基の性質に応じて、明細書に記載の化合物を得るための合成経路を選択するであろう。それを下記の図式に示しているが、そのスキームは例示的なものに過ぎず、いかなる形でも本開示の残りの部分に限定を加えるものではない。
【０３０４】
スキーム１：
【化１２】
0005791725.tif 000013
【０３０５】
条件例：ａ：酢酸パラジウム、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、炭酸セシウム、ジオキサン；ｂ：１−メトキシ−２−プロパノール、１１０℃；ｄ：オキサリルクロライド、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、次にＤＣＭ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ｅ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温；ｆ：ローソン試薬、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１３０℃。
【０３０６】
一般式１−ＶＩの化合物は、スキーム１に示した方法に従って合成することができる。経路２において、ヘテロアリール化合物１−Ｉをジアミン１−ＶＩＩと反応させて、１−ＩＶを得る。１−Ｉは好適な脱離基Ｘを含み、それは好ましくはクロロもしくはブロモなどのハロゲンまたはニトロ基である。１−ＶＩＩとの反応は、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒中、好ましくはエチレングリコールモノメチルエーテルまたはプロピレングリコールモノメチルエーテルもしくは１−メトキシ−２−プロパノールなどのジオールから誘導された溶媒中、好ましくは高温で行う。その反応は、無希釈の反応物を用いて溶媒を用いずに行うこともできると考えられる。好ましくは、１−ＶＩＩは過剰に用いる。追加の塩基を加えても良いと考えられる。あるいは、その反応は、溶媒としてのピリジン中で行うことができる。ジアミンは、経路１の１−ＩＩでのような好適な保護基で保護することができる。１−ＩＩにおける窒素の好適な保護基（ＰＧ）には、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカーバメート（Ｃｂｚ）などがあるが、これらに限定されるものではない。保護されたジアミン１−ＩＩは、１−ＶＩＩと同じ条件下で反応させることができるか、あるいはジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル含有溶媒、好ましくはジオキサンまたはトルエンのような不活性溶媒などの溶媒中、酢酸パラジウムのようなＰｄ含有分子、ＢＩＮＡＰのようなリン含有配位子、炭酸セシウムもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いるＰｄ触媒反応を用いることができる。中間体１−ＩＩＩにおける保護基は、当業者に公知の方法によって除去することができる。例えば、ＰＧがＢｏｃ基である場合、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸によってその保護基を除去して、アミン１−ＩＶを得ることができる。他の好適な保護および脱保護方法は、例えば、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載されている。１−Ｉおよび１−ＩＩを反応させ、Ｒ５がＨである場合は、得られた１−ＶＩＩＩを１−ＩＸと反応させて中間体１−ＩＩＩを得ることができる。１−ＩＸは、好適な脱離基Ｙ、例えばクロロを含み、基Ｒ５の性質に応じて、当業者に公知の条件下で反応するアルキル化剤もしくはアシル化剤である。１−ＩＶを不飽和酸誘導体１−Ｖでアシル化して、最終生成物１−ＶＩを得る。１−Ｖは異性体１−Ｖａを伴っている可能性があることから、１−Ｖおよび１−Ｖａの混合物がそのアシル化段階で用いられる。この場合、１−ＶＩおよび１−ＶＩａの混合物が形成され、それは当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、１−Ｖａをそのアシル化段階で純粋な形で用いて、１−ＶＩａを得ることができる。従って、以下の説明およびスキームにおいて酸１−Ｖについて言及される場合、同じことが、純粋な形での、または１−Ｖと１−Ｖａの混合物の形での異性体の酸１−Ｖａについて当てはま���。同じことが、１−Ｖから誘導される反応生成物について当てはまる。異性体的に純粋な１−Ｖまたは１−Ｖａをアシル化段階で用いる場合には、これらは純粋な形で得ることができ、または１−Ｖと１−Ｖａの混合物を用いる場合には、それらは混合物として得ることができ、次に当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィーによって分離することができると考えられる。当業者に公知の多くのアシル化法がある。Ｉ−Ｖは、オキサリルクロライド、塩化チオニルなどで酸塩化物に変換することができ、それは単離するか直接使用することで、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に１−ＩＶと反応させて１−ＶＩを得ることができる。その塩基をポリマー担持させて後処理を容易にすることも可能であると考えられる。その塩基は過剰に用いることができると考えられ、過剰分は水系後処理またはポリマー担持酸塩化物のようなポリマー担持試薬を用いて除去することが可能であると考えられる。酸Ｉ−Ｖは、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカップリング試薬を用いてアミンＩ−ＩＶと直接反応させることもできる。他の好適なアミドカップリング手順が、Ｇｏｏｄｍａｎ，  Ｍ．；  Ｆｅｌｉｘ，  Ａ．；  Ｍｏｒｏｄｅｒ，  Ｌ．；  Ｔｏｎｉｏｌｏ，  Ｃ．  ｉｎ  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ２２ａ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  −  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００２に記載されている。例えばマイクロ波加熱下にローソン試薬で処理することで、１−ＶＩおよび１−ＶＩａをチオカルボニル類縁体１−Ｘおよび１−Ｘａに変換することができる。他の方法が、例えばＳｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．；  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ；  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７，  １２７７−１２８０に記載されている。一般式１−ＶＩの化合物をＹ１−Ｙ４で置換することができる。この置換基はすでに、ヘテロアリール化合物１−Ｉ中に存在していることができる。それを化合物１−ＩＩＩ、１−ＩＶまたは１−ＶＩに導入することも可能であることは、当業者には明らかであろう。例えば、１−ＩにおけるＹ１−Ｙ４を、例えばハロゲンのような脱離基となり得るものによって置換することができると考えられ、それは、別の基、例えば求核置換反応での求核性基によって置き換えることができる。あるいは、例えば、１−ＩＩＩにおけるＹ１−Ｙ４を、例えばハロゲンのような脱離基となり得るものによって置換されていても良いと考えられ、それは、別の基、例えば求核置換反応での求核性基によって置き換えることができる。あるいは、例えば、１−ＩＶにおけるＹ１−Ｙ４を、例えばハロゲンのような脱離基となり得るものによって置換されていても良いと考えられ、それは、別の基、例えば求核置換反応での求核性基によって置き換えることができる。１−Ｉは、例えば１−ＩＩまたは１−ＶＩＩにおけるアミノ基のような反応相手１−ＩＩまたは１−ＶＩＩに存在する基と反応することができる基によって、Ｙ１−Ｙ４で置換されることもできると考えられる。この場合、１−Ｉにおける反応性基を、当業者に公知の方法により保護基によって保護することができる。例えば、１−Ｉをアシル基によって置換することができる。このアシル基は、例えばＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９に記載の方法に従って、例えば１−ＩＩまたは１−ＶＩＩとの反応の前にオキソランとして保護し、例えば１−ＩＩまたは１−ＶＩＩとの反応後に水系酸によって脱保護することができる。同じことが、類似の形で下記のスキームに適用される。
【０３０７】
ヘテロアリール化合物１−Ｉは、Ｎ−原子において酸素によって置換されてもよく、ヘテロアリール−Ｎ−オキシド、例えばキノリン−Ｎ−オキシドまたはピリジン−Ｎ−オキシドである。そのようなヘテロアリール−Ｎ−オキサイド類の合成方法が、例えば、Ｒ．  Ｋｒｅｈｅｒ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ７ａ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＩ，  ｐａｒｔ  １，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  −  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１に記載されている。スキーム１に記載の合成的変換によって、この場合は、例えば一般式１−ＶＩおよび１−ＶＩａのヘテロアリール化合物の相当するヘテロアリール−Ｎ−オキサイドが生じることは、当業者には明らかであろう。
【０３０８】
Ｙ１−Ｙ４において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルまたはフェニルによって置換されたＣであり、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一つが、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたは結合であり、ｎが２であり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ５が上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の定義の通りである式１−ＩＶの中間体は、新規であり、本発明の主題である。ある好ましい実施形態において、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、別の好ましい実施形態においてＲ１３はＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシである。
【０３０９】
スキーム２
【化１３】
0005791725.tif 000014
【０３１０】
条件の例：ａ：オキサリルクロライド、ＤＣＭ、ＤＭＦ、次にＤＣＭ、トリエチルアミン；ｂ：ＨＢＴＵ、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（ＥＤＩＰＡ）、ＤＭＦ、室温；ｃ：酢酸パラジウム、ＢＩＮＡＰ、炭酸セシウム、ジオキサン；ｄ：ローソン試薬、ＴＨＦ、１３０℃。
【０３１１】
別の合成経路をスキーム２に示してある。ジアミン２−Ｉを、１−ＩＶについて記載の方法に従って１−Ｖとカップリングさせ、次に１−ＩＩＩについて記載の方法に従って脱保護して２−ＩＩＩを得て、それを１−Ｉの１−ＩＩとの反応について記載の方法に従って１−Ｉと反応させる。
【０３１２】
スキーム３
【化１４】
0005791725.tif 000015
【０３１３】
条件の例：ａ：オキサリルクロライド、ＤＣＭ、ＤＭＦ、次にＤＣＭ、トリエチルアミン；ｂ：ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ；ｃ：ＤＣＭ、トリエチルアミン；ｄ：ＨＢＴＵ、ＥＤＩＰＡ、ＤＭＦ、室温。
【０３１４】
一般式３−Ｖの化合物は、スキーム３に示した方法に従って合成することができる。ヘテロアリールアミノ化合物３−Ｉを、当業者に公知の方法によってアミノ酸誘導体３−ＩＩでアシル化し、それらの方法の一部がスキーム１に記載されている。保護基（ＰＧ）を除去し、アミン３−ＩＶを不飽和酸１−Ｖでアシル化して、スキーム１に記載されている方法によって最終生成物３−Ｖを得る。例えば水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて、３−ＩＩＩにおけるオキソ基を還元して、３−ＶＩＩを得ることができる。他の方法が、例えばＳｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．；  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ；  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７，  １８４１−１８４２に記載されている。脱保護および不飽和酸によるアシル化の手順によって、最終生成物３−ＩＸが得られる。３−ＶＩＩは、ヘテロアリールアミノ化合物３−Ｉを３−ＩＩに代えて３−ＶＩと反応させることで得ることもできる。３−ＶＩは、例えばＷＯ２００６／６０４６１（実施例３０３−３０４．４）またはＥＰ１５７４５０４（実施例２）に記載されている条件下に例えばクロライドまたはメタンスルホニルのような好適な脱離基Ｘを含む。アミノ酸誘導体３−ＩＩは市販されており、当業者に公知の方法によって化合物３−ＶＩに変換することができる。
【０３１５】
Ｙ１−Ｙ４において、Ｒ１２、Ｒ１３Ｒ１４およびＲ１５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルまたはフェニルによって置換されたＣであり、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたは結合であり、ｎが２または３であり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ５が上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）の定義の通りである式３−ＩＶの中間体は、新規であり、本発明の主題である。ある好ましい実施形態において、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、別の好ましい実施形態ではＲ１３がＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシである。
【０３１６】
スキーム４
【化１５】
0005791725.tif 000016
【０３１７】
条件の例：ａ：ローソン試薬；ｂ：ＨＢＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温。
【０３１８】
一般式４−ＩＩＩの化合物は、スキーム４に示した方法に従って合成することができる。３−ＩＩＩにおけるオキソ基は、当業者に公知の方法によって、チオキソ基に変換することができ、例えばローソン試薬を用いることができる。この方法および他の方法について、例えばＳｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．；  Ｍａｒｃｈ′ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ；  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７，  １２７７−１２８０に記載されている。スキーム１に記載している脱保護および不飽和酸によるアシル化の手順によって、最終生成物４−ＩＩＩが得られる。あるいは、３−ＩＩＩの３−ＩＶへの脱保護後にオキソ基のチオキソ基への変換を行って、チオキソ化合物４−ＩＩを得ることができ、それを次にアシル化して最終生成物４−ＩＩＩとする。
【０３１９】
Ｙ１−Ｙ４において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５がハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ニトリロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノカルボニルまたはフェニルによって置換されたＣであり、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも一つがＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたは結合であり、ｎが２または３であり、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ４およびＲ５が上記の式（Ｉ）または（ＩＩ）でのように定義される式４−ＩＩの中間体は、新規であり、本発明の主題である。ある好ましい実施形態において、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシであり、別の好ましい実施形態ではＲ１３がＣ１−Ｃ６−アルコキシまたはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシである。
【０３２０】
スキーム５
0005791725.tif 000017
【０３２１】
条件の例：ａ：水素化ホウ素ナトリウム、メタノール；ｂ：ピリジン、ピペリジン；ｃ：エタノール、ＨＣｌ；ｄ：五酸化リン；ｅ：ＮａＯＨ；ｆ：ピリジン、ピペリジン、還流；ｇ：ＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２、ＴＨＦ；ｈ：水素化ホウ素ナトリウム、トルエン；ｉ：五酸化リン。
【０３２２】
アシル化に使用される不飽和酸（スキーム１中の１−Ｖ）はいくつかの方法で合成することができ、そのうちの多くの方法が、Ｊ．  Ｆａｌｂｅ  ｉｎ  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ５，  ｐａｒｔ１  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５に記載されている。
【０３２３】
好ましい経路は、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の性質に従って当業者が選択する。例えば、スキーム５において、Ｒ２がＨであり、Ｒ１がアルキルである場合、好ましくは経路２が選択される。Ｒ２がＨであり、Ｒ１がＦおよび／またはＣｌのようなハロゲンによって置換されたアルキルである場合、好ましくは経路１または３が選択される。スキーム５における経路２によれば、マロン酸５−ＩＩＩをアルデヒドまたはケトン５−ＶＩＩと縮合させて、直接クロトン酸１−Ｖを得るが、それは異性体１−Ｖａを伴っている可能性がある。好適な反応条件には、ピペリジンを加えての溶媒中、好ましくはピリジン中での反応物の加熱などがある。経路１によれば、カルボン酸エステル５−Ｉを還元してヘミアセタール５−ＩＩとし、それを経路１と同様の方法でマロン酸と縮合させる。あるいは、アルデヒド５−ＶＩＩａをマロン酸と縮合させて、ヒドロキシ酸５−ＩＶを得ることができる。ヒドロキシ酸５−ＩＶは単離するか、脱水段階で直接用いてＩ−Ｖを得ることができると考えられる。好ましくは、そのヒドロキシ酸をエステル化して５−Ｖとし、それを脱水して５−ＶＩとして、加水分解して酸１−Ｖとする。５−ＩＶおよび５−Ｖの脱水方法は、例えばＭ．  Ｊａｇｏｄｚｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６３  （２００７），  ２０４２−２０４６；  Ｐ．Ｆ．  Ｂｅｖｉｌａｑｕａ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ９４  （１９８４），  １４３０−１４３４に記載されており、その方法には好ましくは高温での５−ＩＶまたは５−Ｖなどのヒドロキシ酸またはそのエステルのＰ２Ｏ５による処理またはジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンによる処理などがある。
【０３２４】
経路３によれば、エステル５−ＩをＣＨ−酸性エステル５−ＶＩＩＩと縮合させてβ−ケトエステル５−ＩＸを得て、それを還元してヒドロキシエステル５−Ｘとする。エステルの別のＣＨ−酸性エステルとの縮合方法ならびにケト基のヒドロキシ基への還元方法も当業者には公知であり、例えばＭ．  Ｊａｇｏｄｚｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６３  （２００７），  ２０４２−２０４６；  Ｔ．  Ｋｉｔａｚｕｍｅ；  Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２  （１９８９），  １７−２９に記載されている。次に、５−Ｖについて上記の方法と同様にして、５−Ｘをクロトン酸１−Ｖに変換する。
【０３２５】
記載の経路の全てにおいて、１−Ｖは異性体の１−Ｖａを伴う可能性がある。基Ｒ１およびＲ２の性質に応じて、異性体１−Ｖおよび１−Ｖａは多様な割合で形成され得る。例えば、Ｒ２がＨである場合、Ｅ−異性体１−Ｖが支配的に生成する。異性体１−Ｖおよび１−Ｖａは、当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィーによって分離することができ、その後の反応において純粋な異性体として用いることができる。あるいは、１−Ｖおよび１−Ｖａは、その後の反応において混合物として用いることができ、得られた異性体生成物は後の段階で分離することができる。Ｒ１がアルキルアミノもしくはジアルキルアミノによって置換されたアルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである不飽和酸は、例えば、それぞれＷＯ２００６／１２７２０３またはＵＳ２００３／５０２２２に記載の方法に従って得ることもできる。Ｒ１がＳＦ５であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである不飽和酸は、例えばＶ．  Ｋ．  Ｂｒｅｌ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，  ３３９−３４３に記載の方法に従って得ることもできる。Ｒ１がアルキルチオおよびアルキルスルホニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである不飽和酸は、例えばＪ．  Ｔ．  Ｍｏｏｎ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０（２０１０）５２−５５に記載の方法に従って得ることもできる。原料として使用される多くの不飽和酸１−Ｖは、例えばｔｈｅ  Ｓｙｍｙｘ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  （ＡＣＤ）に挙げられているかなり多くの供給業者によって市販もされている。
【０３２６】
スキーム６
【化１７】
0005791725.tif 000018
【０３２７】
条件の例：ａ：ヒドラジン水和物、１５０℃；ｂ：ＤＣＭ、オキサリルクロライド、ＤＭＦ、室温；ｃ：ベンゼン、室温；ｄ：アセトニトリル、室温；ｅ：ＤＭＦ、Ｋ２ＣＯ３、室温。
【０３２８】
一般式６−ＩＶの化合物は、スキーム６に示した方法に従って合成することができる。好適な脱離基Ｘを含むヘテロアリール化合物１−Ｉをヒドラジンと反応させて、ヒドラジノ化合物６−Ｉを得る。好適な脱離基には、例えばクロロのようなハロゲンが含まれる。その反応は好ましくは、高温で行う。当業者に公知の方法によって不飽和カルボン酸１−Ｖをその酸塩化物６−ＩＩに変換し、それを例えば銀イソシアネートなどのイソシアネート塩との反応によってアシルイソシアネート６−ＩＩＩに変換する。次に、例えばＤＭＦなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での反応により、６−ＩＩＩをヒドラジノ化合物６−Ｉと反応させて最終生成物６−ＩＶを得る。チオキソ類縁体６−ＶＩは、例えばアセトニトリルのような溶媒中、例えばカリウムイソチオシアネートのようなイソチオチアネート塩との反応によってカルボン酸クロライド６−ＩＩから得られるアシルイソチオシアネート６−Ｖを用いることで同様にして合成される。同様の反応が、例えばＷＯ２００４／４８３４７；Ｏ．  Ｔｓｕｇｅ，  Ｔ．  Ｈａｔｔａ，  Ｒ．  Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３８（１９９４），  ２３５−２４１；Ｇ．  Ｓｈａｗ，  Ｒ．  Ｎ．  Ｗａｒｒｅｎｅｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．（１９５８）１５７−１６１；Ｇ．  Ｓｈａｗ，  Ｒ．  Ｎ．  Ｗａｒｒｅｎｅｒ，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９５８）１５３−１５６に記載されている。
【０３２９】
スキーム７
【化１８】
0005791725.tif 000019
【０３３０】
条件の例：ａ：シアン酸ナトリウム、酢酸；ｂ：水、エタノール、還流；ｃ：オキサリルクロライド、ＤＣＭ、ＤＭＦ、次にＤＣＭ、トリエチルアミン；ｄ：ＨＢＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、室温；ｅ：ローソン試薬；ｆ：ベンゼン、トリエチルアミン、還流；ｇ：ＴＨＦ。
【０３３１】
一般式７−ＩＩＩの化合物は、スキーム７に示した方法に従って合成することができる。シアン酸ナトリウムで処理することで、ヘテロアリールアミン３−Ｉを相当する尿素７−Ｉに変換する。ＵＳ特許５０９８４６２によるヒドラジンとの反応によってカルバジン７−ＩＩを得て、それをスキーム１に記載の方法に従って不飽和酸１−Ｖでアシル化して、最終生成物７−ＩＩＩを得る。例えばローソン試薬を用いてカルバジン７−ＩＩをチオカルバジン７−ＩＶに変換し、次に上記で記載のように１−Ｖでアシル化することで、チオキソ類縁体７−Ｖを得る。チオホスゲンとの反応、次にヒドラジンの付加によって、ヘテロアリールアミン７−ＶＩをイソチオシアネート７−ＶＩＩに変換することで、チオカルバジン７−ＩＶも得ることができる。
【０３３２】
スキーム８
【化１９】
0005791725.tif 000020
【０３３３】
条件の例：ａ：ＴＨＦ、ＬｉＯＨ；ｂ：水素、エタノール、Ｐｄ／Ｃ；ｃ：ＬｉＡｌＨ４；ｄ：１．フタルイミド、ＰＰｈ３、Ｎ２（ＣＯＯＥｔ）２、ＴＨＦ、２．Ｎ２Ｈ４、メタノール；ｅ：ＨＢＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ；ｆ：Ｚｎ／Ｃｕ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２、ジメチルアセトアミド；ｇ：ＮａＮＨ２、ＮＨ３（液体）；ｈ：ローソン試薬、ＴＨＦ、１３０℃；ｉ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ＴＨＦ。
【０３３４】
一般式８−ＶＩＩＩの化合物は、スキーム８に示した方法に従って合成することができる。経路１において、ヘテロアリールカルボニル化合物８−Ｉをホーナー・ワズワース・エモンズ反応でホスホン酸誘導体８−ＩＩと反応させて、不飽和エステル８−ＩＩＩを生成し、それを当業者に公知の方法、例えばパラジウム／活性炭のような好適な触媒を用いる水素化によって飽和エステル８−ＩＶに還元される。例えば水素化リチウムアルミニウムのような水素移動試薬によるエステルのアルコール８−Ｖへの還元を行い、次にアミン８−ＶＩに変換する。後者の変換は、例えば中間体フタルイミドの形成を介した公知のガブリエル合成によって行うことができる。８−ＶＩにおける窒素の置換による８−ＶＩＩの取得は、例えばアルキルハロゲン類のようなアルキル化剤を用いるか、例えばＳｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．；  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ；  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７，  １２８８−１２９２に記載の方法による還元的アルキル化手順を用いて当業者に公知の方法によって行うことができる。スキーム１に記載されている条件下に不飽和酸１−Ｖによるアシル化によって、最終生成物８−ＶＩＩＩが得られる。当業者であれば、利用可能性、例えば原料の入手可能性に応じて別経路を選択することができる。経路２において、ハロゲン、好ましくはヨウ素のような好適な脱離基Ｘを含むヘテロアリール化合物８−ＩＸを、例えばＳａｋａｍｏｔｏ、Ｔ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  （１９８８），４８５−４８６に記載の方法に従って当業者に公知の方法によって、例えばイン・ジツでハロゲン原子Ｙ、好ましくはヨウ素を含むエステル８−Ｘから合成される亜鉛有機試薬と反応させて、中間体エステル８−ＩＶを得る。経路３では、例えば、Ａｄｇｅｒ，  Ｂ．  Ｍ．，  ｅｔ．  Ａｌ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ  （１９８８），  ２７９１−２７９６に記載の方法に従ってヘテロアリールアルキル化合物８−ＩＸを、ハロゲン原子ｚを含むカルボン酸８−ＸＩＩと反応させて置換された酸８−ＸＩＩＩを得て、それを当業者に公知の方法によってヒドロキシ中間体８−Ｖに還元する。経路４では、ハロゲン、好ましくはヨウ素もしくは臭素のような好適な脱離基Ｘを含むヘテロアリール化合物８−ＩＸを、ソノガシラ型カップリングで末端三重結合を含む保護されたアミン８−ＸＩＶと反応させる。その三重結合の還元および保護基の脱離によって、アミン８−ＶＩを得る。あるいは、８−ＩＶは、ヘック型反応での末端二重結合を含む保護されたアミン８−ＸＶの８−ＩＸとのカップリングと、次に還元および脱保護によって得ることができる。チオカルボニル類縁体８−ＸＶＩへの変換は、例えばマイクロ波加熱下にローソン試薬で処理することで行うことができる。他の方法が、例えばＳｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．；  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｈｏｂｏｋｅｎ；  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，  ２００７，  １２７７−１２８０に記載されている。
【０３３５】
スキーム９
【化２０】
0005791725.tif 000021
【０３３６】
条件の例：ａ：ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ；ｂ：ＮａＮ３、Ｈ２ＳＯ４；ｃ：１．ＤＣＭ、ＴＥＡ２．ＤＣＭ、メタンスルホニルクロライド、ＴＥＡ；ｄ：水素、ラネーニッケル、メタノール；ｅ：ＨＢＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ；ｆ：ローソン試薬、ＴＨＦ、１３０℃。
【０３３７】
一般式９−Ｖの化合物は、スキーム９に示した方法に従って合成することができる。例えばＣｌａｕｄｉ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３０（５），  （１９９５），  ４１５−４２１に記載の方法に従って、シュミット反応によって、スキーム８に記載されているヘテロアリールカルボン酸８−ＸＩＩＩをアミン９−ＩＩＩに変換する。８−ＸＩＩＩは、スキーム８に記載されているエステル８−ＩＶの加水分解によって得ることもできる。あるいは、例えばＷＯ２００８／１２５８３９（実施例３６）に記載の方法によってヘテロアリールカルボニル化合物８−Ｉを９−ＩＩおよび異性体９−ＩＩａの混合物に変換し、次に例えばＭｏｎｔｉ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｆａｒｍａｃｏ，  ３６（６），  （１９８１），  ４１２−４１８に記載の方法に従って還元して９−ＩＩＩとすることができる。次に、９−ＩＩＩにおける１級アミンを、スキーム８に記載されている方法に従って置換し、スキーム１に記載されている方法に従って不飽和酸によってアシル化することで、最終生成物９−Ｖを得る。例えばマイクロ波加熱下にローソン試薬で処理することで、チオカルボニル類縁体９−ＶＩへの変換を行うことができる。
【０３３８】
スキーム１０
【化２１】
0005791725.tif 000022
【０３３９】
条件の例：ａ：ＤＣＭ、ＴＥＡ、０℃；ｂ：ＬｉＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２、ＴＨＦ、−７８℃；ｃ：ＬｉＢｒ、ＤＢＵ、ＴＨＦ、−１０℃から室温；ｄ：ＴＥＡ、ＤＣＭ、；ｅ：（ＥｔＯ）２ＰＯＣｌ、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ＴＨＦ、−８０℃；ｆ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム、アセトン、還流、次に塩化スルフリル、トリフェニルホスフィン、ＤＣＭ。
【０３４０】
一般式１０−Ｖの化合物は、スキーム１０に示した方法に従って合成することができる。ＮＨ基を含む化合物１０−Ｉを、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下にアルキルスルホン酸クロライド１０−ＩＩと反応させる。例えばスキーム１、２、３、４、８または９に従って、１０−Ｉを合成することができる。スルホンアミド１０−ＩＩＩを、−７８℃のような低温でリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはｎ−ブチルリチウムのような強塩基で脱プロトンし、ジエチルクロロホスフェートと反応させて１０−ＩＶを得る。次に、１０−ＩＶをカルボニル化合物５−ＶＩＩと反応させて、最終生成物１０−Ｖを得る。最後の段階は、臭化リチウムおよび１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）のような強塩基の存在下に行う。同様の反応が、例えばＺ．Ｗｒｏｂｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７（２００１），７８９９−７９０７に記載されている。基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の性質に応じて、異性体の最終生成物１０−Ｖおよび１０−Ｖａは、各種割合で生成し得る。例えば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである場合、Ｅ−異性体１０−Ｖが支配的に生成する。１０−Ｖおよび１０−Ｖａの混合物が生成する場合、これは当業者に公知の方法によって、例えばクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、最初にメタンスルホン酸エステル１０−ＶＩＩを原料として脱プロトンし、ジエチルクロロホスフェートとの反応を行い、次に脱プロトンとカルボニル化合物５−ＶＩＩとの反応によって不飽和スルホン酸エステル１０−ＩＸを得ることでビニルスルホニルクロライド１０−ＶＩを合成することができ、それを１０−ＶＩに変換する。次に、このスルホニルクロライドをアミノ化合物１０−Ｉにカップリングさせて、最終生成物１０−ＶＩを得る。
【０３４１】
スキーム１１
【化２２】
0005791725.tif 000023
【０３４２】
条件の例：ａ：Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＢＩＮＡＰ、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、ＴＥＡ、トルエン；ｂ：ＨＢＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ。
【０３４３】
Ｒ６がＲ８と一緒になってＣ１−Ｃ３アルキレン基を形成しており、Ｒ７がＲ９と一緒になってＣ１−Ｃ３アルキレン基を形成している場合に生成するスピロ−化合物は、スキーム１１に示した方法に従って合成することができる。スピロ環状ジアミン１１−Ｉをヘテロアリール化合物１−Ｉにカップリングさせて１１−ＩＩを得る。スキーム１に記載されているものなどの好適な保護基によって、１１−Ｉをモノ保護することができる。１１−Ｉのような化合物の合成は、例えばＢｕｒｃｋｈａｒｄ，  Ｊ．，  Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．Ｍ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．  １０  （２００８），  ３５２５−３５２６およびＢｕｒｃｋｈａｒｄ，  Ｊ．，  Ｇｕｅｒｏｔ，  Ｃ．，  Ｋｎｕｓｔ，  Ｈ．，  Ｒｏｇｅｒｓ−Ｅｖａｎｓ，  Ｍ．，  Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．Ｍ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．  １２（２０１０），  １９４４−１９４７に記載されている。例えばＢｕｒｃｋｈａｒｄ、Ｊ．，  Ｃａｒｒｅｉｒａ，  Ｅ．Ｍ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．  １０（２００８），３５２５−３５２６に記載の方法に従って、ジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランなどのエーテル含有溶媒またはトルエンなどの不活性溶媒のような溶媒中で酢酸パラジウムまたはＰｄ２（ｄｂａ）３などのＰｄ含有化合物、ＢＩＮＡＰのようなリン含有配位子、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いるＰｄ触媒反応を用いることができる。脱保護および不飽和酸１−Ｖによるアシル化によって最終生成物１１−ＩＶを得る。その手順を変えることで、スピロ環状ジアミン１１−Ｉを最初にアシル化して１１−Ｖが得られるものと考えられる。脱保護およびヘテロアリール化合物１−Ｉとのカップリングによって１１−ＩＶが得られる。
【０３４４】
当業者に公知のいくつかの方法によって、ヘテロアリール化合物１−Ｉおよび８−ＩＸを合成することができる。キノリン誘導体は、例えばＲ．  Ｋｒｅｈｅｒ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ７ａ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＩ，  ｐａｒｔ  １，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１に記載されており；ピリジン誘導体は、例えばＲ．  Ｋｒｅｈｅｒ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ７ｂ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＩ，  ｐａｒｔ  ２，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２に記載されており；ピリミジン類は、例えばＥ．  Ｓｃｈａｕｍａｎｎ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ９ｂ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＶ，  ｐａｒｔ  ２ａ，，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９８に記載されており；キナゾリン誘導体は、Ｅ．  Ｓｃｈａｕｍａｎｎ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｉｎ  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ９ｂ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），    Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＶ，  ｐａｒｔ  ２ｂ，，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９７に記載されており；ピリダジン類およびシンノリン類は、例えばＥ．  Ｓｃｈａｕｍａｎｎ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ９ａ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ＩＶ，  ｐａｒｔ  Ｉ，，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  −  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９７に記載されており；ピリドピリジン類はＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ６３，  Ｔｈｅ  Ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｓ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｂｒｏｗｎ，  Ｐ．  Ｗｉｐｆ，  Ｅ．  Ｃ．  Ｔａｙｌｏｒ  （Ｅｄｓ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７に記載されており；チエノピリジン類、フロピリジン類、チエノピリミジン類、フロピリミジン類、ピロロピリジン類、ピラゾロピリミジン類、ピラゾロピリジン類、ピリドピリジン類およびトリアゾロピリジン類は、例えばＡ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  Ｅ．  Ｆ．  Ｖ．  Ｓｃｒｉｖｅｎ  （Ｅｄｉｔｏｒｓ），  ｖｏｌｕｍｅ  ７  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，  Ｏｘｆｏｒｄ−Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９６に記載されている。フロピリジン類の合成は、例えばＳ．  Ｓｈｉｏｔａｎｉ，  ���．  Ｔａｎａｇｕｃｈｉ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ３３，  （１９９６），  １０５１−１０５６；  Ｓ．  Ｓｈｉｏｔａｎｉ，  Ｋ．  Ｔａｎａｇｕｃｈｉ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ３４，  （１９９７），  ９２５−９２９にも記載されている。２，３−ジヒドロフロピリジン類は、例えばＦ．  Ｓｕｚｅｎｅｔ，  Ｍ．  Ｋｈｏｕｉｌｉ，  Ｓ．  Ｌａｚａｒ，  Ｇ．  Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｎｔ，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，  （２００９），  ９２−９６に記載されている。２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン類は、例えばＢ．  Ｊｏｓｅｐｈ，  Ａ．  Ｂｅｎａｒａｂ，  Ｇ．  Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｎｔ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３８，  （１９９４），  １３５５−１３６０に記載されている。
【０３４５】
原料として使用されるアミン類１−ＩＩ、１−ＶＩＩ、２−Ｉ、３−Ｉ、７−ＶＩ、アミノ酸誘導体３−ＩＩは多くの供給業者によって市販されており、そしてカルボン酸エステル類５−Ｉおよび５−ＶＩＩＩ、アルデヒド類５−ＶＩＩａ、ケトン類８−Ｉ、ハロカルボン酸エステル類８−Ｘ、ハロカルボン酸類８−ＸＩＩ、ホスホン酸誘導体８−ＩＩおよびカルボニル化合物５−ＶＩＩは、例えばＳｙｍｙｘ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）に挙げられている。さらに、カルボン酸エステル類は当業者に公知の方法によって得ることができ、例えばＪ．  Ｆａｌｂｅ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ５  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），    Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  ｐａｒｔ  Ｉ，，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  −  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５に記載されている。同様に、アルデヒド類は、例えばＪ．  Ｆａｌｂｅ  （ｅｄｉｔｏｒ），  ｖｏｌｕｍｅ  Ｅ３  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），  Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  −  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３に記載の方法によって得ることができ、ケトン類は、例えばｖｏｌｕｍｅ  ＶＩＩ，  ｐａｒｔ  ２  ａ−ｃ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ），    Ｋｅｔｏｎｅｓ  Ｉ−ＩＩＩ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  −  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９７３−１９７７に記載の方法に従って得ることができる。
【０３４６】
Ｂ．合成例
下記の実施例は例示のみを目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。化合物の命名は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）ｄｒａｗバージョン３．１．Ｎｅｔソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．）を用いて行った。
【０３４７】
当業者であれば、実施例に記載の方法に容易に修正を行って、他の化合物およびその中間体を製造することができる。例えば、当業者であれば、実施例において、例示の出発化合物を式１−Ｉ、１−ＩＩ、１−Ｖ、１−ＶＩＩ、Ｉ−ＩＸ、２−Ｉ、３−Ｉ、３−ＩＩ、３−ＶＩ、５−Ｉ、５−ＶＩＩ、５−ＶＩＩＩ、５−ＸＩ、７−ＶＩ、８−Ｉ、８−ＩＩ、８−ＩＸ、８−Ｘ、８−ＸＩ、８−ＸＩＩ、１０−Ｉ、１０−ＩＩ、１０−Ｖの他の化合物（例えば市販の化合物）に置き換え、反応条件の一般的な修正を行い、それらを本発明によるさらなる化合物の合成に用いることができると考えられる。
【０３４８】
実施例１：（Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル−（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］プロプ−２−エンアミド（Ａ−１９７）の合成
【化２３】
0005791725.tif 000024
【０３４９】
段階Ａ：Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−キノリル）エタン−１，２−ジアミン
４−クロロキナルジン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２．４５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−プロパノール（８ｍＬ）と混合し、１１０℃で終夜撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（プレパックシリカカラム、それぞれ１％トリエチルアミンを含むヘプタン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。０．４ｇを得た（１．７５ｍｍｏｌ；３５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
段階Ｂ：（Ｅ）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン酸
マロン酸（１８．９ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（４．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．７ｍＬ）をピリジン（３７ｍＬ）と混合し、還流下に２時間撹拌し、撹拌を室温で終夜続けた。混合物を２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）に投入し、層を分離し、水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（プレパックシリカカラム、石油エーテル／酢酸エチルの勾配）によって精製した。オフホワイト結晶固体６．２ｇを得た（５１．６ｍｍｏｌ、８６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
段階Ｃ：（Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−［メチル−（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］プロプ−２−エンアミド
（Ｅ）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン酸（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦおよび無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の１：１混合物に溶かした。５分後、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−キノリル）エタン−１，２−ジアミン（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、２８．３ｍｇ（０．０８７ｍｍｏｌ、４３．５％）を得た。
【０３５２】
実施例２：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［３−メチル−２−（４−キノリルアミノ）ブチル］ペント−２−エンアミド（Ｂ−４）の合成
【化２４】
0005791725.tif 000025
【０３５３】
段階Ａ：１−エトキシ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロパン−１−オール
２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピオン酸エチル（１０．９９ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５７ｍＬ）に溶かし、アルゴン下に冷却し−６０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（２．１６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。添加完了後、撹拌を１時間続け、温度を−４５℃以下に保持した。混合物を冷却して−６０℃とし、温度が−４５℃以下のままとなるように１Ｍ塩酸（１７２ｍＬ）を滴下した。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、ジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。９．７６ｇ（５０．３ｍｍｏｌ、８８％）を得て、次の段階で直接用いた。
【０３５４】
段階Ｂ：６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸
１−エトキシ−２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロパン−１−オール（９．７６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をマロン酸（１５．７３ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ピペリジン（０．６１１ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）と混合し、ガス発生が止むまで１２０℃で加熱した（４時間）。溶媒を減圧下に除去し、残留物を１Ｍ塩酸で処理し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。９．８１ｇ（４７．２ｍｍｏｌ、９４％）を得て、次の段階で直接用いた。
【０３５５】
段階Ｃ：４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチル
６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシ−（９．８１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４７ｍＬ）に溶かし、濃硫酸を加え（０．５３４ｍＬ）、混合物を還流下に加熱した。塩酸の無水メタノール中の溶液を加え（１Ｍ、８ｍＬ）、加熱を３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、１１．９ｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３５６】
段階Ｄ：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペント−２−エン酸エチル
４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチル（１１．９ｇ、段階Ｃから）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、遊離物がほぼ完全に吸収されるまで五酸化リンを少量ずつ加えた。褐色シロップが得られるまでゆっくり昇温させて１４０℃とした。フラスコを蒸留装置につなぎ、生成物を減圧蒸留（５０ｍｂａｒ、５０℃）によって単離した。５．５ｇ（２５．２ｍｍｏｌ、２段階で５０％）を得た。
【０３５７】
段階Ｅ：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペント−２−エン酸
（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペント−２−エン酸エチル（５．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（１４．５ｍＬ）に懸濁させ、均一溶液が得られるまで還流下に加熱した（４０分）。冷却して室温とした後、混合物をジエチルエーテルで洗浄し（２回）、氷冷下に濃硫酸で酸性とした。混合物をジエチルエーテルで抽出し（３回）、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。２．６４ｇ（１３．９ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ／ｚ＝１８９．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５８】
段階Ｆ：３−メチル−２−（４−キノリルアミノ）ブタンアミド
４−クロロキノリン（０．８２ｇ、５ｍｍｏｌ）、バニラミド（０．６４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を１−メトキシ−２−プロパノール（８ｍＬ）と混合し、撹拌しながら４８時間還流加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで３回洗浄し、５０％ＮａＯＨで塩基性とした。沈殿が生成し、それを濾過し、風乾して、固体０．２ｇを得た（０．７８ｍｍｏｌ、１４％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ／ｚ＝２４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
段階Ｇ：３−メチル−Ｎ２−（４−キノリル）ブタン−１，２−ジアミン
３−メチル−２−（４−キノリルアミノ）ブタンアミド（４６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、混合物を冷却して０℃とし、１Ｍボランの無水ＴＨＦ中の溶液（８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。撹拌を０℃で１時間続け、冷却浴を外し、混合物を終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去して乾固させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（プレパックシリカカラム、１％アンモニアを含有する酢酸エチル／メタノールの勾配）によって精製した。２２０ｍｇを得た（０．９６ｍｍｏｌ、５１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
段階Ｈ：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［３−メチル−２−（４−キノリルアミノ）ブチル］ペント−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペント−２−エン酸（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＨＢＴＵ（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に溶かし、ジイソプロピルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）とともに無水ＤＭＦ１ｍＬに溶かした３−メチル−Ｎ２−（４−キノリル）ブタン−１，２−ジアミン（３４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、７．３ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
【０３６１】
実施例３：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−４−キノリル）アミノ］エチル］ヘキス−２−エンアミド（Ａ−１７７）の合成
【化２５】
0005791725.tif 000026
【０３６２】
段階Ａ：４−クロロ−２−メトキシ−キノリン
２，４−ジクロロ−キノリン（２．５ｇ、１２，６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中の溶液に、固体ナトリウムメトキシド（２．５ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中の懸濁液を加えた。混合物を還流下に１６時間撹拌し、放冷して室温とした。生成していた固体を濾過し、トルエン５０ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させて、赤色固体を得た（２．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、８６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
段階Ｂ：Ｎ−（２−メトキシ−４−キノリル）エタン−１，２−ジアミン
４−クロロ−２−メトキシ−キノリン（４８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノエタン（７５１ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を１−メトキシ−２−プロパノールと混合し、１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（プレパックシリカカラム、それぞれ１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル／メタノールの勾配）によって精製した。０．３２４ｇを得た（１．４９ｍｍｏｌ；６０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
段階Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−４−キノリル）アミノ］エチル］ヘキス−２−エンアミド
Ｎ−（２−メトキシ−４−キノリル）エタン−１，２−ジアミン（２１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１７．４μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）とともに無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした。（Ｅ）−ヘキス−２−エノイルクロライド（１６．６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間振盪し、ジクロロメタンで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２回）、水で洗浄し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３を含む水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、３．４ｍｇ（０．０１０９ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
【０３６５】
実施例４：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４−メチル−ペント−２−エンアミド（Ａ−２０）の合成
【化２６】
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【０３６６】
段階Ａ：Ｎ−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
４−クロロ−５−エチル−６−メチルピリミジン（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を１，２−ジアミノエタン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と混合し、密閉容器中にてマイクロ波加熱下に１５０℃で撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させて、固体１．２５５ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
段階Ｂ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４−メチル−ペント−２−エンアミド
（Ｅ）−４−メチルペント−２−エン酸（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦおよび無水アセトニトリルの１：１混合物（２ｍＬ）に溶かし、２０分後に、Ｎ−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、室温で終夜放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、９ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
【０３６８】
実施例５：（Ｅ）−Ｎ−［３−［（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］ヘキス−２−エンアミド（Ａ−８９）の合成
【化２７】
0005791725.tif 000028
【０３６９】
段階Ａ：Ｎ−（２−メチル−４−ピリジル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
４−クロロ−２−ピコリン（４４１μＬ、４ｍｍｏｌ）を１，３−ジアミノプロパン（１．６７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）と混合し、密閉容器中、１８０℃でマイクロ波加熱下に１時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンを残留物に加え、混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させて、固体１．０７６を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
段階Ｂ：（Ｅ）−Ｎ−［３−［（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］ヘキス−２−エンアミド
（Ｅ）−４−ヘキス−２−エン酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦおよび無水アセトニトリルの１：１混合物（２ｍＬ）に溶かし、５分後、トリエチルアミン（８２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メチル−４−ピリジル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、塩基性酸化アルミニウムを加え、撹拌を１時間続け、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、２０．２ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０３７１】
実施例６：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［２−［［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ピリジル］アミノ］エチル］ペント−２−エンアミド（Ａ−１３３）の合成
【化２８】
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【０３７２】
段階Ａ：４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
１−（４−クロロ−２−ピリジル）エタノン（４４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）と混合し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を終夜還流加熱した。混合物を溶媒留去して乾固させて、固体５２３ｍｇを得た（２．６ｍｍｏｌ、９３％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
段階Ｂ：Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ピリジル］エタン−１，２−ジアミン
４−クロロ−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジアミノエタン（１．０９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）と混合し、２バッチで密閉容器中１８０℃でマイクロ波加熱しながら３０分間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、固体残留物をアセトンで洗浄した。洗浄溶液を溶媒留去して乾固させ、この固体残留物をアセトニトリルで洗浄した。固体残留物を合わせ、真空乾燥して、固体５３１ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
段階Ｃ：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［２−［［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ピリジル］アミノ］−エチル］ペント−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペント−２−エン酸（１３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦおよび無水ＴＨＦの２：１混合物（３ｍＬ）に溶かし、室温で１５分間撹拌した。Ｎ−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ピリジル］エタン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、４７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０３７５】
実施例７：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２−アセチル−４−ピリジル）アミノ］エチル］−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペント−２−エンアミド（Ａ−１３４）の合成
【化２９】
0005791725.tif 000030
【０３７６】
（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［２−［［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−ピリジル］アミノ］エチル］ペント−２−エンアミド（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶かし、４Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を密閉容器中、１００℃で１５分間マイクロ波加熱しながら撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、２．５ｍｇ（０．００７１ｍｍｏｌ、７．９％）を得た。
【０３７７】
実施例８：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［３−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］プロピル］ペント−２−エンアミド（Ａ−２１７）の合成
【化３０】
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【０３７８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］プロピル］カーバメート
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（４９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に無水ジオキサンに懸濁させ、４０分間超音波処理した。この混合物に、４−クロロキナルジン（７１１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−アミノプロピル）カーバメート（６９７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させ、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、塩基性アルミナを充填したカラムで濾過した。生成物を酢酸エチルで溶離し、溶液を溶媒留去して乾固させ、７７１ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
段階Ｂ：Ｎ−（２−メチル−４−キノリル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］プロピル］カーバメート（７７１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、残留物をジオキサンに溶かし、再度溶媒留去する。残留物をジオキサンに溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えて、生成物の塩酸塩を沈殿させ、濾過し、真空乾燥する。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
段階Ｃ：（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−Ｎ−［３−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］プロピル］ペント−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペント−２−エン酸（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦおよび無水アセトニトリルの１：１混合物（２ｍＬ）に溶かし、５分後にトリエチルアミン（８２μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メチル−４−キノリル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌を続けた。その混合物に、塩基性酸化アルミニウムを加え、撹拌を１時間続け、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、２８．４ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
【０３８１】
実施例９：（Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］エチル］プロプ−２−エンアミド（Ａ−７７）の合成
【化３１】
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【０３８２】
段階Ａ：４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン
無水メタノール（１０ｍＬ）に、ナトリウム（２３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を透明溶液が形成されるまでアルゴン雰囲気下に撹拌した。この溶液を撹拌しながら２時間かけて、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、温度を１０℃以下とするために冷却下に滴下した。撹拌を３０分間続け、水（２ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（プレパックシリカカラム、ヘプタン／酢酸エチルの勾配）によって精製した。７５０ｍｇを得た（４．７５ｍｍｏｌ、４７％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
段階Ｂ：Ｎ−（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン
４−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチル−２，３−ジアミノエタン（４６４ｍｇ、２．２．ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびジプロピレングリコールモノメチルエーテル（４ｍＬ）と混合し、１２０℃で終夜撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させた。残留物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の１：１混合物に溶かし、室温で３時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、再度溶媒留去する。ジクロロメタン中への溶解および溶媒留去を２回繰り返した。残留物を水に溶かし、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒留去によって、明褐色の粘稠油状物４５０ｍｇ（定量的）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
段階Ｃ：（Ｅ）−３−シクロプロピル−Ｎ−［２−［（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］エチル］プロプ−２−エンアミド
（Ｅ）−３−シクロプロピルプロプ−２−エン酸（１１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．４μＬ、１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＨＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かしたＮ−（２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン（１９．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって直接精製して、１３．７ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ、４７．２％）を得た。
【０３８５】
実施例１０：（Ｅ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−Ｎ−［２−［［２−メチル−６−（２−メチルブトキシ）−４−ピリジル］アミノ］エチル］ペント−２−エンアミド（Ａ−３２３）の合成
【化３２】
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【０３８６】
段階Ａ：２−クロロ−６−メチル−ピリジン１−オキサイド
２−クロロ−６−メチルピリジン（１２．７６ｇ、０．１ｍｏｌ）をｍ−クロロ過安息香酸（１７．５６ｇ、０．１５ｍｏｌ）とともにＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、４０℃で９０分間撹拌した。加熱浴を外し、撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを８に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、蒸留（２ｍｂａｒ、６５℃）によって未反応の２−クロロ−６−メチルピリジンを除去した。２−クロロ−６−メチル−ピリジン１−オキサイドを残留物として得た（黄色油状物６．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４．０［Ｍ＋１］＋。
【０３８７】
段階Ｂ：２−クロロ−４−ニトロ−６−メチル−ピリジン１−オキサイド
２−クロロ−６−メチル−ピリジン１−オキサイド（５．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を０℃で濃硫酸（２０ｍＬ）に溶かした。氷冷した濃硝酸（１２ｍＬ）の濃硫酸（２０ｍＬ）中の混合物を撹拌しながら０℃で滴下した。冷却浴を外し、撹拌を９０℃で３時間続けた。混合物を氷水および酢酸エチルの混合物に投入し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液の層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出し、ＮａＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を上記で濾過した残留物と合わせて、黄色固体６．２１ｇ（０．０３３ｍｏｌ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８９．０［Ｍ＋１］＋。
【０３８８】
段階Ｃ：２−クロロ−４−ニトロ−６−メチル−ピリジン
２−クロロ−４−ニトロ−６−メチル−ピリジン１−オキサイド（６．２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶かし、三塩化リン（２２．６ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に２日間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷水に投入し、混合物を固体炭酸カリウムで中和した。層を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、それによって褐色油状物５．３２６ｇ（０．０３１ｍｏｌ、９４％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３８９】
段階Ｄ：Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン
２−クロロ−４−ニトロ−６−メチル−ピリジン（５．２９ｇ、０．０３１ｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、エチレンジアミン（１８．４ｇ、０．３１ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液に撹拌しながら滴下した。混合物を６０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、減圧下にトルエンとともに繰り返し共沸留去することで過剰のエチレンジアミンを除去した。粗生成物をクロロホルムに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌで３回抽出し、合わせた水系抽出液をＮａＯＨで塩基性とし、ＤＣＭおよび酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して、固体残留物３．９２ｇ（０．０２１ｍｏｌ、６８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝１８６．０［Ｍ＋１］＋。
【０３９０】
段階Ｅ：Ｎ−［２−メチル−６−（２−メチルブトキシ）−４−ピリジル］エタン−１，２−ジアミン
Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（０．２０５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、２−メチルブタン−１−オール（０．６６ｇ、６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で２−メチルブタン−１−オールを水素化ナトリウム分散品で処理することで得たもの）のナトリウム塩、ジフェニルエーテル（２．２ｇ）およびＤＭＳＯ（０．７５ｍＬ）と合わせた。混合物を１６０℃で１６時間加熱し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／メタノール、１％濃ＮＨ３）によって精製して、褐色油状物２００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
段階Ｆ：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸エチル
リチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液２５０ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気にて冷却して−７８℃とし、酢酸エチル（２３ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続け、撹拌しながら２，２，３，３−テトラフルオロプロピオン酸メチル（２２ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を滴下した。撹拌を−７８℃で３時間続け、飽和塩化アンモニウム溶液（１７５ｍＬ）を滴下した。混合物を終夜で室温とした。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を真空蒸留によって精製して、無色液体２５．７ｇ（０．１１９ｍｍｏｌ、８７％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３９２】
段階Ｇ：４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチル
４，４，５，５−テトラフルオロ−３−オキソ−ペンタン酸エチル（２５．７ｇ、０．１１９ｍｏｌ）をトルエン（２６０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化ホウ素ナトリウム（５．４ｇ、０．１４３ｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を終夜撹拌しながら室温とした。混合物を冷却して０℃とし、１Ｍ  ＨＣｌで酸性とした。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に減量した。残留物を最小量のメタノールに溶かし、減圧下に溶媒留去して乾固させて２２．９ｇ（０．１０５ｍｏｌ、８８％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３９３】
段階Ｈ：（Ｅ）−４，４，５，５−テトラフルオロペント−２−エン酸エチル
４，４，５，５−テトラフルオロ−３−ヒドロキシ−ペンタン酸エチル（２２．９ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を五酸化リン（７．５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。生成物を真空蒸留（５３ｍｂａｒ、９２℃）によって単離して、液体１５．９ｇ（０．０８ｍｏｌ、７６％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３９４】
段階Ｉ：（Ｅ）−４，４，５，５−テトラフルオロペント−２−エン酸
（Ｅ）−４，４，５，５−テトラフルオロペント−２−エン酸エチル（１５．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。無色油状物１２．８ｇ（０．０７４ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン検出）ｍ／ｚ＝１７０．９［Ｍ−１］−。
【０３９５】
段階Ｊ：（Ｅ）−４，４，５，５−テトラフルオロ−Ｎ−［２−［［２−メチル−６−（２−メチルブトキシ）−４−ピリジル］アミノ］エチル］−ペント−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，５，５−テトラフルオロペント−２−エン酸（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ  １滴を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−［２−メチル−６−（２−メチルブトキシ）−４−ピリジル］−エタン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、混合物を合わせ、ＴＥＡ（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、白色固体１３ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０３９６】
実施例１１：（Ｅ）−３−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］ブト−１−エン−１−スルホンアミド（Ａ−４４７）の合成
【化３３】
0005791725.tif 000034
【０３９７】
段階Ａ：ジエトキシホスホリルメタンスルホン酸エチル
メタンスルホン酸エチル（４．１４ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。Ｎ−ブチルリチウム（２０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を７分以内でゆっくり加え、その後、撹拌を１５分間続けた。ジエチルホスホロクロリデート（４．３６ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間撹拌し、冷却浴を外し、混合物を室温とした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物９．２０ｇを得た。油状物を酢酸エチル（０％から１００％）／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲル（６００ｇ）で精製して、生成物１．７５ｇ（６．７ｍｏｌ、１７％）を得た。
【０３９８】
段階Ｂ：（Ｅ）−３−メチルブト−１−エン−１−スルホン酸エチル
窒素雰囲気下にヘプタン（４ｍＬで２回）で水素化ナトリウム（８４．４ｍｇ、２．１１０ｍｍｏｌ）から鉱油を除去し、その後に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。この懸濁液に、（ジエトキシホスホリル）メタンスルホン酸エチル（５００ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を滴下したところ、混合物から水素ガスが発生した。５分後、透明のやや黄色溶液を得た。イソブチルアルデヒド（２００μＬ、２．１９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）の混合物で反応停止した。得られた水系混合物をジクロロメタンで抽出し（７０ｍＬで３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、やや黄色の油状物５５０ｍｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
【０３９９】
段階Ｃ：（Ｅ）−３−メチルブト−１−エン−１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム
（Ｅ）−３−メチルブト−１−エン−１−スルホン酸エチル（段階Ｂの５５０ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１２８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中の溶液を終夜還流し、その後に揮発分を減圧下に除去した。白色固体１．２６ｇを得て、そのまま次の反応段階で用いた。
【０４００】
段階Ｄ：（Ｅ）−３−メチルブト−１−エン−１−スルホニルクロライド
トリフェニルホスフィン（１．０５５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で塩化スルフリル（０．３５９ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エン−１−スルホン酸テトラブチルアンモニウム（段階Ｃの１．２５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、ガラスフィルターで濾過して、トリフェニルホスフィンオキサイドを除去した。濾液を減圧下に濃縮して褐色油状物１０２ｍｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
【０４０１】
段階Ｅ：（Ｅ）−３−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］ブト−１−エン−１−スルホンアミド
Ｎ１−（２−メチルキノリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（１６１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｅ）−３−メチルブト−１−エン−１−スルホニルクロライド（段階Ｄの１０２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を、メタノール（２％から１０％）／ジクロロメタンの勾配を用いる酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト泡状物８３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ；４段階で１３％）を得た。
【０４０２】
実施例１２：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エンアミド（Ｂ−１３）の合成
【化３４】
0005791725.tif 000035
【０４０３】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］カーバメート
４−クロロ−２，６−ジメチルピリジン（１３１ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルカーバメート塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５０ｍｇ、２．３０２ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で８時間加熱し、室温とし、濾過した。フィルター残留物をＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去した。残留物を、メタノール（１％から１０％）／ジクロロメタンの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物２４１ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０．２。
【０４０４】
段階Ｂ：Ｎ２−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチル２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）プロピルカーバメート（１４７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に、沈殿の生成が開始した。窒素気流下に溶媒を除去し、残留物にジエチルエーテルを加え、混合物を室温で終夜放置した。溶媒を濾去し、残留物を真空乾燥して、オフホワイト固体１３５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８０．０。
【０４０５】
段階Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２，６−ジメチル−４−ピリジル）アミノ］プロピル］−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジメチルホルムアミド１滴を含む０．７５ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライドを加え（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かしたＮ２−（２，６−ジメチル−４−ピリジル）プロパン−１，２−ジアミン（２１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、１０．７ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０４０６】
実施例１３：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２，６−ジメチル−１−オキソ−４−ピリジル）アミノ］エチル］−４−メチル−ペント−２−エンアミド（Ａａ−４）の合成
【化３５】
0005791725.tif 000036
【０４０７】
段階Ａ：４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン１−オキサイド
４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ｍ−クロロ過安息香酸のＤＣＭ中の溶液（７５％、０．９２８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を０℃で１５分間および室温で５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、相分離装置で層を分離し、有機層を減圧下に溶媒留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．５％から１０％メタノール／ＤＣＭの勾配）によって精製した。黄色固体４７５（２．３５ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０４．０［Ｍ＋１］＋。
【０４０８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２，６−ジメチル−１−オキソ−４−ピリジル）アミノ］エチル］カーバメート
４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン１−オキサイド（４７５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート（４５２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（ラセミ体、７３．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に無水ジオキサン（１０ｍＬ）と混合した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物をジオキサンで希釈し、セライトで濾過し、フィルター残留物をジオキサンで３回洗浄し、合わせた濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭから１０％７Ｎアンモニア／メタノール含有ＤＣＭの勾配）によって精製して、４８２ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
段階Ｃ：Ｎ−（２，６−ジメチル−１−オキソ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（２，６−ジメチル−１−オキソ−４−ピリジル）アミノ］エチル］カーバメート（４８２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２．１５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ベージュ固体３９７ｍｇを得て、それを次の段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１０】
段階Ｄ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２，６−ジメチル−１−オキソ−４−ピリジル）アミノ］エチル］−４−メチル−ペント−２−エンアミド
（Ｅ）−４−メチルペント−２−エン酸（１１８ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６１ｍｇ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３６ｍＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を、Ｎ−（２，６−ジメチル−１−オキソ−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁液に撹拌しながら加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を窒素気流下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２．５％の７Ｎアンモニアのメタノール中の溶液／ＤＣＭから１０％の７Ｎアンモニアのメタノール中の溶液／ＤＣＭの勾配）によって精製して、黄色固体５３．１ｍｇ（０．１９１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０４１１】
実施例１４：（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−オキソ−エチル］ブト−２−エンアミド（Ｂ−４４）の合成
【化３６】
0005791725.tif 000037
【０４１２】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−オキソ−エチル］カーバメート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（６６０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液にＨＢＴＵ（１．４９１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４０分間撹拌した、次に、トリエチルアミン（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに５分間撹拌した。次に、フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（２５３ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下に除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解した。そのジクロロメタン中の溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し（１５ｍＬで２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、やや褐色の油状物１．０３ｇを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いるシリカゲル）によって精製して、白色泡状物３５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１３】
段階Ｂ：２−アミノ−Ｎ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−２−オキソエチルカーバメート（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をエタノール（９６％）（３．０ｍＬ）に入れ、塩化水素のジオキサン中の溶液（５．０ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、その後に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨおよびジエチルエーテルの順で洗浄し、空気流下に乾燥させた。白色粉末２３０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９１．９［Ｍ＋１］＋。
【０４１４】
段階Ｃ：（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−［２−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−２−オキソ−エチル］ブト−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジメチルホルムアミド１滴を含む０．７５ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした２−アミノ−Ｎ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−アセトアミド塩酸塩（２５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、６．９ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、２０％）を得た。
【０４１５】
実施例１５：１，３−ジメチル−４−［２−［［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル］アミノ］−エチルアミノ］ピラゾロ−［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキサミド（Ａ−３８１）の合成
【化３７】
0005791725.tif 000038
【０４１６】
段階Ａ：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル
４−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１７ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート（１．２４８ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を注射器によってゆっくり加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体をガラスフィルターで濾過し、ＥｔＯＨおよびＤＣＭの１：１混合物で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して白色半固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（エタノール（０％から５％）／ＤＣＭの勾配を用いるシリカゲル）によって精製して、白色固体６５８ｍｇ（１．７４３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１７】
段階Ｂ：４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチル（３０３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（４．０２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１．５時間還流加熱した。混合物を放冷して約５０℃として、その後に塩化アンモニウム（６．０７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に１５分間撹拌し、その後、固体を濾過した。その固体をエタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して白色固体２．３２ｇを得て、ガラスフィルター中のシリカゲルパッドで、１０％（１％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭを用いて濾過することでそれを精製した。濾液を減圧下に濃縮して、２４０ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋１］＋。
【０４１８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［５−［（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］エチル］カーバメート
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（９６．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９１．８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３９．７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．０７２ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）およびジクロロメタン（５０ｍＬで１回）でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色液体３６０ｍｇを得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（１％から７％）／ジクロロメタンの勾配を用いるシリカゲル）によって精製して、無色粘稠油状物４３ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ、３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋１］＋。
【０４１９】
段階Ｄ：４−（２−アミノエチルアミノ）−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド・トリフルオロメタンスルホン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［５−［（４−メトキシフェニル）メチルカルバモイル］−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ］エチル］カーバメート（４３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（２．０ｍＬ、２２．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙赤色−赤色混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）の順で希釈したところ、白色沈殿が生成した。混合物を１５分間撹拌した後、白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、空気流下に乾燥させた。オフホワイト固体４３ｍｇを得て、次の段階で直接用いた。．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４９．２。
【０４２０】
段階Ｅ：１，３−ジメチル−４−［２−［［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エノイル］アミノ］エチルアミノ］ピラゾロ−［３，４−ｂ］−ピリジン−５−カルボキサミド
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジメチルホルムアミド１滴を含む２ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした４−（２−アミノエチルアミノ）−１，３−ジメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド・トリフルオロメタンスルホン酸塩（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、２．１ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ、５．７％）を得た。
【０４２１】
実施例１６：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（６−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］−エチル］−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エンアミド（Ａ−３７４）の合成
【化３８】
0005791725.tif 000039
【０４２２】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（６−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カーバメート
６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−アミン（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カーバメート（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７４μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）とともにＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。混合物を１８０℃でマイクロ波加熱下に８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を重炭酸ナトリウムの溶液（５％）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭに溶かし、シリカでの濾過によって精製して、１０５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２３】
段階Ｂ：Ｎ６−（２−アミノエチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジアミン・トリフルオロメタン−スルホン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［（６−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］カーバメート（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）の混合物に溶かし、室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＴＨＦに溶解し、再度溶媒を留去して残留物１８２ｍｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
【０４２４】
段階Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（６−アミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）アミノ］エチル］−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ＤＭＦ１滴を含む１ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（１３μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かしたＮ６−（２−アミノエチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４，６−ジアミン・トリフルオロメタンスルホン酸塩（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、白色固体３．３ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
【０４２５】
実施例１７：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］ブチル］−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エンアミド（Ａ−３４７）の合成
【化３９】
0005791725.tif 000040
【０４２６】
段階Ａ：Ｎ２−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ２−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ブタン−１，２−ジアミン
Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）ブタン−１，２−ジアミン二塩酸塩（５５２ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−エチル−６−メチルピリミジン（３３１ｍｇ、２．１１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２４μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）と混合し、密閉バイアル中、１５０℃でアルゴン雰囲気下に２日間にわたり加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭから５％メタノール含有ＤＣＭの勾配）によって精製して、黄色油状物３５３ｍｇ（０．７８７ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
段階Ｂ：Ｎ２−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）ブタン−１，２−ジアミン
Ｎ２−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ１，Ｎ２−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ブタン−１，２−ジアミン（３５３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶かし、バイアルにアルゴンを吹き込み、パラジウム（１０％活性炭担持品、１０９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、フィルター残留物を酢酸で洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、褐色油状物４７２ｍｇを得た。残留物をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、合わせた水溶液をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、減圧下に濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭからＤＣＭおよび７Ｎ  ＮＨ３／メタノールの９：１混合物の勾配）によって精製して、黄色油状物９４．６ｍｇを得た。得られた油状物をジエチルエーテルおよびＤＣＭの混合物に溶かし、生成物が沈殿するまで１Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えた。沈殿をデカンテーションによって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、窒素気流および減圧下に乾燥して、白色固体１２７ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０９．２［Ｍ＋１］＋。
【０４２８】
段階Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）アミノ］ブチル］−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エンアミド
（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブト−２−エン酸（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（ジメチルホルムアミド１滴を含む１ｍＬ）に溶かし、オキサリルクロライド（９．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。この溶液をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かしたＮ２−（５−エチル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）ブタン−１，２−ジアミン（２４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、１２．７ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
【０４２９】
実施例１８：（Ｅ）−４−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］ペント−２−エンチオアミド（Ａ−４４９）の合成
【化４０】
0005791725.tif 000041
【０４３０】
段階Ａ：（Ｅ）−Ｎ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］ブト−２−エンアミド
（Ｅ）−４−メチルペント−２−エン酸（１９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中でＨＢＴＵ（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−メチル−４−キノリル）エタン−１，２−ジアミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と混合した。０℃で撹拌しながら１５分間かけてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた水溶液をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去して黄色固体２４５ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ、６６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３１】
段階Ｂ：（Ｅ）−４−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］ペント−２−エンチオアミド
（Ｅ）−４−メチル−Ｎ−［２−［（２−メチル−４−キノリル）アミノ］エチル］ペント−２−エンアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ローソン試薬（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１回で加え、得られた混合物を１３０℃でマイクロ波加熱下に０．５時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％アンモニア含有水およびアセトニトリルの勾配）によって精製して、１５ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ、２８，５％）を得た。
【０４３２】
Ｃ．分析：ＨＰＬＣ法
方法１
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム
下記のものから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  １１００シリーズ
脱ガス器Ｇ１３７９Ａを有するバイナリポンプＧ１３１２Ａ、ウェルプレートサンプラーＧ１３６７Ａ、カラムオーブンＧ１３１６Ａ、ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ、およびＡＰＣＩ源を有する質量検出器Ｇ２４４５Ｄ。
【０４３３】
クロマトグラフィーシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、４．６×５０ｍｍ。２．５μ。
【０４３４】
オーブン：４０℃
注入量：２．０μＬ
溶離液：
溶媒Ａ：水／アンモニア：９９．９／０．１（体積比）
溶媒Ｂ：アセトニトリル／アンモニア：９９．９／０．１（体積比）
流量：１．０ｍＬ／分。
【０４３５】
勾配
【表１】
0005791725.tif 000042
【０４３６】
動作時間：１０分（平衡化を含む）
検出方法：
２５４ｎｍ、２１０ｎｍでのＵＶ
ＡＰＣＩ／ＭＳ（１００から１５００ｍ／ｚ）、陽イオン
コメント：分析前に溶媒ＡおよびＢの１：１混合物でサンプルを希釈した。
【０４３７】
方法２
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム
下記のものから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  １１００シリーズ
脱ガス器Ｇ１３７９Ａを有するバイナリポンプＧ１３１２Ａ、ウェルプレートサンプラーＧ１３６７Ａ、カラムオーブンＧ１３１６Ａ、ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ、およびＡＰＣＩ源を有する質量検出器Ｇ２４４５Ｄ。
【０４３８】
クロマトグラフィーシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８、４．６×５０ｍｍ。２．５μ。
【０４３９】
オーブン：４０℃
注入量：２．０μＬ
溶離液：
溶媒Ａ：水／アンモニア：９９．９／０．１（体積比）
溶媒Ｂ：アセトニトリル／アンモニア：９９．９／０．１（体積比）
流量：１．０ｍＬ／分。
【０４４０】
勾配
【表２】
0005791725.tif 000043
【０４４１】
動作時間：７分（平衡化を含む）
検出方法：
２５４ｎｍ、２１０ｎｍでのＵＶ
ＡＰＣＩ／ＭＳ（８０から１０００ｍ／ｚ）、陽イオン
コメント：分析前に溶媒ＡおよびＢの１：１混合物でサンプルを希釈した。
【０４４２】
方法３
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム
下記のものから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  １１００シリーズ
脱ガス器Ｇ１３７９Ａを有するバイナリポンプＧ１３１２Ａ、ウェルプレートサンプラーＧ１３６７Ａ、カラムオーブンＧ１３１６Ａ、ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ、ＥＳＩ−源を有する質量検出器Ｇ１９４６Ｄ  ＳＬおよび蒸発光散乱検出器Ｓｅｄｅｘ７５。
【０４４３】
クロマトグラフィーシステム
カラム：ＭｅｒｃｋからのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＦａｓｔＧｒａｄｉｅｎｔ  ＲＰ−１８ｅ、２×５０ｍｍ
オーブン：３０℃
注入量：１．０μＬ
溶離液：
溶媒Ａ：水／ギ酸：９９．９／０．１（体積比）
溶媒Ｂ：アセトニトリル／ギ酸：９９．９／０．１（体積比）
流量：１．２ｍＬ／分。
【０４４４】
勾配
【表３】
0005791725.tif 000044
【０４４５】
動作時間：３．５分（平衡化を含む）
検出方法：
２１０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ
ＥＳＩ／ＭＳ（１００から１０００ｍ／ｚ）、陽イオン
ＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｘ７５）
コメント：分析前に溶媒ＡおよびＢの１：１混合物でサンプルを希釈した。
【０４４６】
方法４
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム
下記のものから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  １１００シリーズ
脱ガス器Ｇ１３７９Ａを有するバイナリポンプＧ１３１２Ａ、ウェルプレートサンプラーＧ１３６７Ａ、カラムオーブンＧ１３１６Ａ、ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ、ＥＳＩ−源を有する質量検出器Ｇ１９４６Ｄ  ＳＬおよび蒸発光散乱検出器Ｓｅｄｅｘ７５。
【０４４７】
クロマトグラフィーシステム
カラム：ＭｅｒｃｋからのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＦａｓｔＧｒａｄｉｅｎｔ  ＲＰ−１８ｅ、２×５０ｍｍ
オーブン：３０℃
注入量：１．０μＬ
溶離液：
溶媒Ａ：水／ギ酸：９９．９／０．１（体積比）
溶媒Ｂ：アセトニトリル／ギ酸：９９．９／０．１（体積比）
流量：１．２ｍＬ／分。
【０４４８】
勾配
【表４】
0005791725.tif 000045
【０４４９】
動作時間：３．５分（平衡化を含む）
検出方法：
２１０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ
ＥＳＩ／ＭＳ（１０５から１０００ｍ／ｚ）、陽イオン
ＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｘ７５）
コメント：分析前に溶媒ＡおよびＢの１：１混合物でサンプルを希釈した。
【０４５０】
方法５
ＨＰＬＣ−ＭＳシステム
下記のものから構成されるＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  Ｔｒａｐ  １１００シリーズ
脱ガス器Ｇ１３７９Ａを有するバイナリポンプＧ１３１２Ａ、ウェルプレートサンプラーＧ１３６７Ａ、カラムオーブンＧ１３１６Ａ、ダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ、およびＡＰＣＩ源を有する質量検出器Ｇ２４４５Ｄ。
【０４５１】
クロマトグラフィーシステム
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ−１８、４．６×５０ｍｍ。３．５μ。
【０４５２】
オーブン：４０℃
注入量：２．０μＬ
溶離液：
溶媒Ａ：水／ギ酸：９９．９／０．１（体積比）
溶媒Ｂ：アセトニトリル／ギ酸：９９．９／０．１（体積比）
流量：１．０ｍＬ／分。
【０４５３】
勾配
【表５】
0005791725.tif 000046
【０４５４】
動作時間：７．５分（平衡化を含む）
検出方法：
２５４ｎｍ、２１０ｎｍでのＵＶ
ＡＰＣＩ／ＭＳ（８０から１０００ｍ／ｚ）、陽イオン
コメント：分析前に溶媒ＡおよびＢの１：１混合物でサンプルを希釈した。
【０４５５】
Ｄ．具体的な化合物
下記の表Ａは、式（Ａ′）の例示化合物それぞれについて、構造、分子量計算値（ＭＷ）（ｇ／ｍｏｌ）、ＭＳシグナル実測値（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ）（単位：分）、および分析に用いた上記段落Ｃ（「分析：ＨＰＬＣ法」）に記載のＨＰＬＣ法の番号を提供するものである。化合物Ａ−４５１から表Ａの末尾までは、その化合物を合成する方法を、上記の段落Ｂ（「合成例」）の合成例に記載の合成段階に言及することで識別している。化合物がキラル中心を含む場合、そのような化合物についての言及は、ラセミ体を示している。
【０４５６】
表Ａにおいて、ａ）置換基Ｒ１２およびＲ１３によるＹ１とＹ２の間の環形成またはｂ）置換基Ｒ１４およびＲ１５によるＹ３とＹ４の間の環形成の場合、Ｒ１２およびＲ１３についての欄またはＲ１４およびＲ１５についての欄で、場合によっては、記号Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それらを組み合わせている基が結合している式（Ａ′）中の環原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４を指す。
【化４１】
0005791725.tif 000047
【表６】
0005791725.tif 000048
【０４５７】
0005791725.tif 000049
【０４５８】
0005791725.tif 000050
【０４５９】
0005791725.tif 000051
【０４６０】
0005791725.tif 000052
【０４６１】
0005791725.tif 000053
【０４６２】
0005791725.tif 000054
【０４６３】
0005791725.tif 000055
【０４６４】
0005791725.tif 000056
【０４６５】
0005791725.tif 000057
【０４６６】
0005791725.tif 000058
【０４６７】
0005791725.tif 000059
【０４６８】
0005791725.tif 000060
【０４６９】
0005791725.tif 000061
【０４７０】
0005791725.tif 000062
【０４７１】
0005791725.tif 000063
【０４７２】
0005791725.tif 000064
【表７】
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【０４７３】
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【０４７４】
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【０４７５】
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【０４７６】
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【０４７７】
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【０４７８】
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【０４７９】
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【０４８０】
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【０４８１】
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【０４８２】
本発明の具体的な化合物のさらなる例には、Ｘ＝ＣＯに代えてＳＯ２である表Ａの各化合物およびＸ＝表Ａでまだ含まれていない場合にはＣＯに代えてＣＳであり、ｎが２に等しいか、ｎが３に等しい表Ａの各化合物などがある。
【０４８３】
本発明の具体的な化合物のさらなる例には、下記の表に示したＮ−オキサイドなどのピリジン−Ｎ−オキサイドの形態での、Ｘ＝ＳＯ２であるか、Ｘ＝ＣＳであり、ｎが２に等しいか、ｎが３に等しい表Ａ中の各化合物および類縁体などがある。
【表８】
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【０４８４】
下記の表Ｂは、式（Ｂ）の例示化合物それぞれについて、構造、分子量計算値（ＭＷ）（ｇ／ｍｏｌ）、ＭＳシグナル実測値（ｍ／ｚ）、ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ）（単位：分）、および分析に用いた上記段落Ｃ（「分析：ＨＰＬＣ法」）に記載のＨＰＬＣ法の番号を提供するものである。化合物Ｂ−５１から表の末尾までは、その化合物を合成する方法を、上記の段落Ｂ（「合成例」）の合成例に記載の合成段階に言及することで識別している。化合物が１以上のキラル中心を含む場合、そのような化合物についての言及は、ラセミ体を示している。
【０４８５】
表Ｂにおいて、ａ）置換基Ｒ１２およびＲ１３によるＹ１とＹ２の間の環形成またはｂ）置換基Ｒ１４およびＲ１５によるＹ３とＹ４の間の環形成の場合、Ｒ１２およびＲ１３についての欄またはＲ１４およびＲ１５についての欄で、場合によっては、記号Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それらを組み合わせている基が結合している式（Ｂ）中の環原子Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４を指す。
【化４２】
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【表９】
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【０４８６】
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【表１０】
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【０４８７】
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【０４８８】
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【０４８９】
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【０４９０】
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【０４９１】
0005791725.tif 000084
【０４９２】
本発明の具体的な化合物のさらなる例には、Ｘ＝ＣＯに代えてＳＯ２である表Ｂの各化合物およびＸ＝ＣＯに代えてＣＳである表Ｂの各化合物などがある。
【０４９３】
本発明の具体的な化合物のさらなる例には、ピリジン−Ｎ−オキサイドの形態での、Ｘ＝ＳＯ２またはＸ＝ＣＳである表Ｂ中の各化合物および類縁体などがある。
【０４９４】
Ｅ．生物学的例：鶏回虫（Ａｓｃａｒｉｄｉａ  ｇａｌｌｉ）およびブタ腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｄｅｎｔａｔｕｍ）に対する活性の測定
腸在（ｇｕｔ−ｗｅｌｌｉｎｇ）の幼虫期の二つの寄生線虫種：鶏回虫（Ａｓｃａｒｉｄｉａ  ｇａｌｌｉ）（ニワトリの腸管内線虫）、幼虫３期（「Ｌ３」）；およびブタ腸結節虫（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ  ｄｅｎｔａｔｕｍ）（ブタの腸結節虫）、幼虫３期および４期（それぞれ「Ｌ３」および「Ｌ４」）を用いてイン・ビトロで、本発明の化合物の駆虫薬効果を調べた。これらの実験を行う場合、各種濃度の本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を調製し、９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。次に、ウェル当たり幼虫２０匹で寄生虫を分配した。駆虫薬効果は、顕微鏡検査によって分類した。顕微鏡検査には、ＤＭＳＯ対照と比較した死亡率、傷害、運動性、発達の進行および幼虫によるニュートラルレッド取り込みの評価などがある。駆虫薬効果は、幼虫のうちの少なくと１匹が死亡率、傷害、運動性の変化、発達進行における変化またはニュートラルレッド取り込み無しを示す濃度である最小有効濃度（「ＭＥＣ」）によって定義した。下記の化合物：Ａ−１からＡ−５、Ａ−７からＡ−９、Ａ−１１からＡ−１４、Ａ−１７、Ａ−１９からＡ−２２、Ａ−２５からＡ−２７、Ａ−２９からＡ−３１、Ａ−３３からＡ−３５、Ａ−４１からＡ−４４、Ａ−４６からＡ−５２、Ａ−５５からＡ−５６、Ａ−６０からＡ−７５、Ａ−７８からＡ−８１、Ａ−８３、Ａ−８６からＡ−８９、Ａ−９１からＡ−９２、Ａ−９５からＡ−１００、Ａ−１０２からＡ−１０３、Ａ−１０５からＡ−１０７、Ａ−１１１、Ａ−１１３からＡ−１１９、Ａ−１２１からＡ−１２３、Ａ−１２５、Ａ−１２９からＡ１５３、Ａ−１５６からＡ−１５９、Ａ−１６３、Ａ−１６６からＡ−１６８、Ａ−１７０からＡ−１８０、Ａ−１８２からＡ−１８７、Ａ−１８９からＡ−１９０、Ａ−１９２からＡ−２０６、Ａ−２１０からＡ−２２６、Ａ−２２９、Ａ−２３１からＡ−２３４、Ａ−２３６からＡ−２４８、Ａ−２５１からＡ−２５５、Ａ−２５７からＡ−２６７、Ａ−２６９からＡ−２７６、Ａ−２７９からＡ−２９０、Ａ−２９２からＡ−２９６、Ａ−２９８からＡ−３０３、Ａ−３０５からＡ−３２９、Ａ−３３１、Ａ−３３３からＡ−３５２、Ａ−３５４からＡ−３９３、Ａ−３９５からＡ−４０４、Ａ−４０６からＡ−４１３、Ａ−４１５からＡ−４２１、Ａ−４２８からＡ−４２９、Ａ−４３１からＡ−４３２、Ａ−４３４からＡ−４３７、Ａ−４４０からＡ−４４６、Ａａ２、Ａａ３、Ａａ５、Ｂ−１からＢ−９、Ｂ−１１からＢ−１９、Ｂ−２１からＢ−４９が、５０μＭ以下のＭＥＣで１以上の線虫に対して少なくとも何らかの活性を示した。
【０４９５】
Ｆ．製剤例
製剤Ａ：５％懸濁液
化合物Ａ（本発明による化合物であるが、本発明に一致する化合物であっても良い）４．５ｇをＤＭＳＯに溶かし、得られた溶液を０．１％メチルセルロースの等張性ＮａＣｌ溶液と混合して、化合物Ａの均一な懸濁液を得た（５重量％）。
【０４９６】
製剤Ｂ：０．５％懸濁液
化合物Ｂ（本発明による化合物であるが、本発明に一致する化合物であっても良い）１８．６ｍｇをＤＭＳＯに溶かし、得られた溶液を０．１％メチルセルロースの等張性ＮａＣｌ溶液と混合して、化合物Ｂの均一な懸濁液を得た（０．５重量％）。
【０４９７】
製剤Ｃ：５％溶液
化合物Ｃ（本発明による化合物であるが、本発明に一致する化合物であっても良い）０．２５ｇを１−メチル−２−ピロリジン（３．２５ｍＬ）に溶かした。１，２−プロパンジオール（０．７５ｍＬ）および水を、合計体積が５．０ｍＬに達するまで加えて、含有量が５重量％化合物Ｃの均一溶液を得た。
【０４９８】
製剤は、とりわけ、動物、例えばヒツジまたはウシへの非経口投与および経口投与用に用いることができる。
【０４９９】
定義
「アシル」（単独または他の用語との組み合わせで）という用語は、ＯＨ基を除去することによりオキソ酸、好ましくはカルボン酸から誘導される基を意味する。好ましいアシル基は式Ｒ−ＣＯを有するものであり、ＲはＨまたは好ましくは４から１０個の環原子を有する芳香族もしくはヘテロ芳香族環、または好ましくは１から１０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり、より好ましくは１から６個の炭素原子を有する置換されていないまたは置換されたアルキルである。
【０５００】
「アルキル」（単独または他の用語との組み合わせで）という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭素と水素のみを含む置換基）を意味し、それは別段の断りがない限り、代表的には１から６個の炭素原子を含み、さらにより代表的には１から約４個の炭素原子を含む。そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ヘキシルおよびオクチルなどがある。例えば、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０５０１】
「アルケニル」（単独または他の用語との組み合わせで）という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味し、別段の断りがない限り、２から６個の炭素原子、さらにより代表的には２から４個の炭素原子を含む。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）；２−プロペニル；３−プロペニル；１，４−ペンタジエニル；１，４−ブタジエニル；１−ブテニル；２−ブテニル；３−ブテニル；および２−ヘキセニルなどがある。
【０５０２】
「アルキニル」（単独または他の用語との組み合わせで）という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味し、別段の断りがない限り、２から６個の炭素原子、さらにより代表的には２から４個の炭素原子を含む。そのような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび２−ヘキシニルなどがある。
【０５０３】
「シクロアルキル」（単独または他の用語との組み合わせで）という用語は、環状の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭素および水素のみを含む置換基）を意味し、別段の断りがない限り、代表的には３から８個の炭素原子を含む。「シクロアルキル」置換基における環状部分または環は、置換基の全ての炭素原子によって形成されていることができるか、置換基の炭素原子の全てではなく一部の炭素原子によって形成されていることができる。後者の場合、その置換基は、環状部分の一部である炭素原子または環状部分の一部ではない炭素原子で結合していることができる。そのような置換基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどがある。
【０５０４】
「ハロゲン」（単独または他の用語との組み合わせで）という用語は、フッ素基（Ｆと描くことができる「フルオロ」）、塩素基（Ｃｌと描くことができる「クロロ」）、臭素基（Ｂｒと描くことができる「ブロモ」）、またはヨウ素基（Ｉと描くことができる「ヨード」）を意味する。代表的には、フルオロまたはクロロが好ましい。
【０５０５】
化学式を用いて１価置換基を説明する場合、その式の左側の線は、自由原子価を有する置換基の部分を示す。説明のため、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されたベンゼンは下記の構造を有する。
【化４３】
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【０５０６】
化学式を用いて、描かれた化学構造の二つの他の要素（右側および左側の要素）間の２価の（または「連結」）要素を説明する場合、連結要素の最も左側の線は、描かれた構造における左側の要素に結合した連結要素の部分を示す。他方、最も右側の線は、描かれた構造における右側の要素に結合した連結要素の部分を示す。
【０５０７】
「医薬として許容される」という用語は、修飾されている名詞が医薬製品で用いるのに適切であることを意味するのに形容詞的に用いられる。例えば塩、溶媒和物、Ｎ−オキサイド、活性化合物または賦形剤を説明するのにそれを用いる場合、それは、その塩、溶媒和物、Ｎ−オキサイド、活性化合物または賦形剤が組成物の他の成分と適合性であり、例えば有益性が有害効果に勝る程度に所期の被投与動物に対して有害性を持たないことを特徴付けるものである。
【０５０８】
好ましい実施形態についての以上の詳細な説明は、当業界の他者に対して、本発明、それの原理およびそれの実際の利用分野を知らしめることで、その当業界の他者が、特定用途の必要条件に最も適すると考えられるように、本発明を修正および適用できるようにすることのみを目的とするものである。従って本発明は、上記の実施形態に限定されるものではなく、多様な形で変えることが可能である。