(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005698666.tif 000203
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＳＯであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ１、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく；かつここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３から選択される、１又は２個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はＣＮで置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ハロで一、二、又は三置換されていてもよい）、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４、
（ｑ）アリール、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（ここで、ＣＨ２は、Ｃ１−４アルキル又はＯＨで置換されていてもよい）
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、ＣＨ２は、Ｃ１−４アルキル又はＯＨで置換されていてもよい）、及び
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｐ）及び（ｑ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ、
から選択される置換基で一又は二置換されていてもよく、
ただし、選択肢（ｑ）上の置換基は、オキソ又は＝Ｓ以外であり、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか、
或いは、
Ｒ６とＲ７、又はＲ８とＲ９、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１３とＲ１４、又はＲ１５とＲ１６、又はＲ１７とＲ１８、又はＲ１９とＲ２０が、一緒に結合して、それらが結合する原子と共に環を生成し、すなわち、４ないし７個の原子からなる５員の複素環が生成し、前記環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、及び
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（ｈ）−Ｓ−アリール（これは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、独立して、
（ａ）ヒドロキシ
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
（ｈ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；
ここで、アリールは、単環式又は二環式の芳香族環系であり；かつ、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３、ＨＥＴ４、及びＨＥＴ５は、各々、独立して、５ないし１０員の芳香族、部分的芳香族、又は非芳香族性の、単環式又は二環式の環であるか、或いは、そのＮ−オキシドであり、前記環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２個のオキソ基で置換されていてもよい］の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、但し該化合物は、２，４−ジフェニル−５−フェニルチオオキサゾール、２−フェニル−５−（４−メチルフェニルチオ）−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾール及び２−（４−メチルフェニル）−５−フェニルチオ−４−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−オキサゾールではない。
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）オキサジアゾール、
からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して：
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はＣＮで置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ここで、ｎは、０、１、又は２である）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、及び
（ｌ）アリール、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｋ）及び（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（ヒドロキシル、又はハロで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（７）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基Ｒ４及びＲ５で、一又は二置換されていてもよく、前記置換基は、独立して、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、ＨＥＴ４は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２アリール、及び
（４）−ＣＨ２ＨＥＴ３、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい）、からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ３、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、及び
（ｇ）−ＯＣＨ３、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（１）及び（２）は、各々、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｅ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
0005698666.tif 000204
［式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）オキサジアゾール、
からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は、独立して：
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はＣＮで置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ここで、ｎは、０、１、又は２である）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、
（ｌ）アリール、
からなる群より選択され、かつ
ここで、選択肢（ｋ）及び（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢Ｒ２は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい）、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は、
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５からなる群より選択され、
ここで、選択肢（１）及び（２）は、各々、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（１）フェニル
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（７）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は独立して、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、ＨＥＴ４は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい］
の、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化３】
0005698666.tif 000205
［式中、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は、独立して、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピラゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい］
の、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、独立して、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、前記置換基は
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい］
の、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（１）メチル５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシラート、
（２）メチル５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシラート、
（３）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（４）２−｛５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（５）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（６）２−｛５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（７）２−（５−｛２−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（８）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（９）２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチルピラジン、
（１０）２−｛２−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−５−メチルピラジン、
（１１）２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチルピラジン、
（１２）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（１３）２−｛５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（１４）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（１５）２−｛５−［５−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（１６）２−｛５−［５−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（１７）２−｛５−［５−［（３，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（１８）２−｛５−［５−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（１９）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−フルオロピリジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２０）２−｛５−［５−［（５−クロロピリミジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（２１）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（６−メトキシピリジン−３−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２２）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２３）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２４）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシピリミジン−５−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２５）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（５−メチルピリジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２６）２−｛５−［５−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（２７）２−（５−｛２−（４−フルオロフェニル）−５−［（２，４，５−トリフルオロフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（２８）２−｛５−［５−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（２９）２−｛５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３０）２−（５−｛２−（３−フルオロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（３１）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３２）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３３）２−（５−｛２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（３４）２−｛５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３５）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３６）２−｛５−［５−［（５−クロロピリミジン−２−イル）チオ］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３７）２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール、
（３８）２−（５−｛２−（４−クロロフェニル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（３９）２−（５−｛２−（４−クロロフェニル）−５−［（５−フルオロピリジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４０）２−（５−｛２−（４−クロロフェニル）−５−［（５−クロロピリミジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４１）２−（５−｛２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４２）２−（５−｛２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４３）２−（５−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４４）２−（５−｛２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４５）２−｛６−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
（４６）２−｛６−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
（４７）４−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル、
（４８）３−｛４−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール、
（４９）４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル、
（５０）２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（５１）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（５２）３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール、
（５３）２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
（５４）５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール、及び
（５５）２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
（１）５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２）５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボニトリル、
（３）１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）エタノン、
（４）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（５）５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（６）メチル−４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾアート、
（７）２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール、
（８）４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート、
（９）メチル２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノアート、
（１０）３−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタン−２−オール、
（１１）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（１２）メチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート、
（１３）１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン、
（１４）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（１５）２−（６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール、
（１６）エチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート、
（１７）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝イソオキサゾール−３−イル）プロパン−２−オール、
（１８）メチル２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート、
（１８）２−（２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−オール、
（１９）５−クロロ−２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２０）５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２１）５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリミジン、
（２２）（Ｒ）−５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２３）（Ｓ）−５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２４）（Ｒ）−５−フルオロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２５）（Ｓ）−５−フルオロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（２６）メチル５−（５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート、
（２７）２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール）、
（２８）メチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート、
（２９）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール）、
（３０）５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン、
（３１）メチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート、
（３２）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（３３）１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン、
（３４）（Ｒ）−１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール、
（３５）（Ｓ）−１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール、
（３６）メチル５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート、
（３７）２−（５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（３８）１−（５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン、
（３９）（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトニトリル、
（４０）１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル、
（４１）２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、
（４２）メチル２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−５−カルボキシラート、
（４３）６−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
（４４）７−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３−（ジフルオロメチル）キノリン、
（４５）６−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）キノリン、
（４６）６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド、
（４７）３−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−（メチルスルホニル）ピリダジン、及び
（４８）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド、
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式：
【化５】
0005698666.tif 000206
又は、
【化６】
0005698666.tif 000207
又は、
【化７】
0005698666.tif 000208
又は、
【化８】
0005698666.tif 000209
又は、
【化９】
0005698666.tif 000210
の、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
不活性な担体と、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
哺乳類における過剰のＦＡＡＨに関連した生理的障害の、治療用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
障害が、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋肉痛、及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示されるのは、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、該化合物を含む組成物、及びそれらの使用法である。脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の阻害剤として本明細書に開示された化合物は、脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害及び内因性脂肪酸アミドの増加から恩恵を受けることとなる疾患、障害、及び症状の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、ＣＮＳ全体にわたり（フロインド（Ｆｒｅｕｎｄ）ら著、「Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．」、２００３年、第８３巻、ｐ．１０１７−１０６６）、並びに末梢組織、例えば、膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤、及び肝臓において（ギアング（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．）ら著、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、１９９７年、第９４、ｐ．２２３８−２２４２；クラバット（Ｃｒａｖａｔｔ）ら著、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」、２００４年、第１０１巻、第２９号、ｐ．１０８２１−１０８２６）、豊富に発現される酵素である。ＦＡＡＨは、内因性シグナリング脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの一般的なクラスは、Ｎ−アシルエタノールアミド（ＮＡＥ）及び脂肪酸第一級アミド（ＦＡＰＡ）を包含する。ＮＡＥの例は、アナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）を包含する。ＦＡＰＡの例は、９−Ｚ−オクタデセンアミド又はオレアミドを包含する（マッキニー（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ）及びクラバット（Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．）著、「Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ」、２００５年、第７４巻、ｐ．４１１−３２）。内因性シグナリング脂質の脂肪酸アミドファミリーの別のクラスは、Ｎ−アシルタウリンであって、これもまた、ＦＡＡＨの欠失又は阻害によって上昇することが示されてきており、またカルシウムチャンネルの一過性受容体（ＴＲＰ）ファミリーに対し作用するように見えるが、機能上の結果については未だ明らかではない（サガテリアン（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００４年、第４３巻、ｐ．１４３３２−９；サガテリアン（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ．）ら著、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００６年、第４５巻、ｐ．９００７−９０１５）。脂肪酸アミドに加えて、ＦＡＡＨはまた、例えば、別の内因性カンナビノイド、２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）のような、ある脂肪酸エステルもまた加水分解し得る（メコウラム（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、１９９５年、第５０巻、ｐ．８３−９０；ステラ（Ｓｔｅｌｌａ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９９７年、第３８８巻、ｐ．７７３−７７８；スグリア（Ｓｕｇｕｒｉａ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９５年、第２１５巻、ｐ．８９−９７）。
【０００３】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミド及び他の脂肪酸アミドのレベルに増加をもたらすことが期待される。脂肪酸アミドにおけるこの増加は、侵害反射の閾値の増大につながる。したがって、ＦＡＡＨの阻害剤は、疼痛の治療において有用である（クラバット（Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ）；リヒトマン（Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ）著、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００３年、第７巻、ｐ．４６９−４７５）。かかる阻害剤は、例えば、不安、睡眠障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、摂食障害、代謝異常、心血管障害、及び炎症といった、脂肪酸アミド又は、カンナビノイド受容体のモジュレータを使用して治療し得る他の障害の治療において有用である（サイモン（Ｓｉｍｏｎ）ら著、「Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ」、２００６年、第６３巻、ｐ．８２４−８３０；クノス（Ｋｕｎｏｓ，Ｇ）ら著、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ」、２００６年、第５８巻、ｐ．３８９−４６２）。いくつかの実施態様においては、ＦＡＡＨ阻害剤化合物は、末梢に限定することもでき、また例えば、抑うつ及び不安といった神経障害に、実質的に影響を及ぼさないようにしてもよい。最後に、カンナビノイド受容体の活性化作用（ａｇｏｎｉｓｍ）もまた、動物モデルにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を低減することが示されてきた（シュテフェンス（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、２００５年、第４３４巻、ｐ．７８２−７８６；及び、シュテフェンス（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ）ら著、「Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．」、２００６年、第１７巻、ｐ．５１９−５２６参照）。したがって、内因性のカンナビネルジック脂肪酸アミド（例えば、アナンダミド）のレベルを増大することで、アテローム性動脈硬化症の発症を、有効に治療又はリスク低減することが期待される。
【０００４】
ＦＡＡＨの阻害はまた、部分的にはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を介して作用すると考えられるパルミトイルエタノールアミドの増加をもたらし、例えば、痙攣、神経毒性、痙縮などの、神経障害性及び炎症性の症状における疼痛認知を含む、多くの経路を調節し、また例えば、アトピー性湿疹及び関節炎における炎症を低減させる（ロベルム（Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ）ら著、「Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ（核受容体ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αは、パルミトイルエタノールアミドの抗炎症作用を媒介する）．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」、２００５年、第６７巻、ｐ．１５−１９；ロベルム（Ｌｏ  Ｖｅｒｍｅ  Ｊ）ら著、「Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（パルミトイルエタノールアミド受容体の研究）．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ」、２００５年、第７７巻、ｐ．１６８５−１６９８；ランバート（Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ）ら著、「Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？（パルミトイルエタノールアミドファミリー：新規なクラスの抗炎症剤か？）．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ」、２００２年、第９巻、ｐ．６６３−６７４；エバーレイン（Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ）ら著、「Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）（アトピー性湿疹のアジュバント治療：Ｎ−パルミトイルエタノールアミンを含有する緩和剤の評価（ＡＴＯＰＡ研究）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．」、２００８年、第２２巻、ｐ．７３−８２；レイ（Ｒｅ  Ｇ）ら著、「Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ（組織炎症及び疼痛に対する保護におけるパルミトイルエタノールアミド、内因性カンナビノイド、及び関連するカンナビミメティック化合物：コンパニオン・アニマルにおける使用可能性）．Ｖｅｔ  Ｊ」、２００７年、第１７３巻、ｐ．２１−３０）。したがって、ＦＡＡＨの阻害は、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋肉痛、及び線維筋痛症といった、様々な疼痛及び炎症性症状の治療に有用である。
【０００５】
また、例えば、ＯＥＡのようなある脂肪酸アミドは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を介して作用して、例えば、摂食及び脂肪分解を含む、様々な生理学的プロセスを調節することも考えられている。これに一致して、ヒトの脂肪組織は、アナンダミド及び２−アラキドニルグリセロールのような、内因性カンナビノイドに結合し、かつ代謝することが示されてきた（スポト（Ｓｐｏｔｏ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ」、２００６年、第８８巻、ｐ．１８８９−１８９７；及び、マチアス（Ｍａｔｉａｓ）ら著、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔ．」、２００６年、第９１巻、ｐ．３１７１−３１８０参照）。したがって、インビボでのＦＡＡＨ活性の阻害は、体脂肪、体重、カロリー摂取、及び肝臓トリグリセリドレベルの低減をもたらす。しかしながら、ＰＰＡＲ−αを介して作用する別の抗脂血剤、例えばフィブラートとは異なり、ＦＡＡＨ阻害剤は、発疹、倦怠、頭痛、勃起不全、及び、さらに稀には、貧血、白血球減少、血管浮腫、及び肝炎のような、有害な副作用を引き起こすことがない（例えば、ムスカリ（Ｍｕｓｃａｒｉ）ら著、「Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ」、２００２年、第９７巻、ｐ．１１５−１２１参照）。
【０００６】
多くの脂肪酸アミドは、要求があり次第産生され、かつＦＡＡＨによって迅速に分解される。結果的に、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系並びに末梢の組織及び体液における、脂肪酸アミドレベルの調節の、不可欠のステップの１つであると考えられる。ＦＡＡＨの幅広い分布は、脂肪酸アミド（内因性カンナビノイド及び非内因性カンナビノイドメカニズムの双方）の多様な生物学的効果とあいまって、ＦＡＡＨの阻害が、多くの組織及び体液において、脂肪酸アミドのレベルに変化をもたらすこと、及び多くの様々な症状を治療するのに有用であってよいことを示唆している。ＦＡＡＨ阻害剤は、内因性脂肪酸アミドのレベルを上昇させる。ＦＡＡＨ阻害剤は、内因性カンナビノイドの分解を阻止し、かつこれらの内因性物質の組織レベルを上昇させる。この点において、ＦＡＡＨ阻害剤は、内在性カンナビノイド、及び又は、ＦＡＡＨ酵素によって代謝される任意の別の物質が関与する病理の、予防及び治療において使用し得る。
【０００７】
種々の脂肪酸エタノールアミドは、重要な、かつ多種多様な生理的機能を有する。結果として、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子は、ＦＡＡＨ基質の細胞及び細胞外濃度の、対応する選択的調節を可能にすることになる。生物適合性であるＦＡＡＨ阻害剤は、ＦＡＡＨの酵素的阻害が所望される、任意の臨床適応症のための治療剤として製剤された場合、有効な医薬化合物となり得る。いくつかの実施態様においては、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を、優先的に阻害し得る。いくつかの実施態様では、血液脳関門を実質的に横切るＦＡＡＨ阻害剤を使用して、末梢組織においてＦＡＡＨ活性を優先的に阻害することができる。いくつかの実施態様では、末梢組織においてＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害剤は、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害の影響を最小化し得る。いくつかの実施態様においては、末梢組織ではＦＡＡＨ活性を阻害し、かつ中枢神経系ではＦＡＡＨ阻害を最小化することが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の阻害剤として有用である、あるオキサゾール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を活性成分として含んでなる医薬製剤と、当該化合物及びその製剤の、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、骨格筋肉痛、及び線維筋痛症、並びに急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を包含するある障害の治療における使用とに関係する。
【０００９】
発明の詳細な記載
１つの態様においては、本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
0005698666.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｘは、Ｓ又はＳＯであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１は、
（１）アリール及び
（２）ＨＥＴ１、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく；かつここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２、及び−ＣＦ３から選択される、１又は２個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はＣＮで置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ハロで一、二、又は三置換されていてもよい）、
（ｏ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｐ）ＨＥＴ４、
（ｑ）アリール、
（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（ここで、ＣＨ２は、Ｃ１−４アルキル又はＯＨで置換されていてもよい）
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、ＣＨ２は、Ｃ１−４アルキル又はＯＨで置換されていてもよい）、及び
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｐ）及び（ｑ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ、
から選択される置換基で一又は二置換されていてもよく、
ただし、選択肢（ｑ）上の置換基は、オキソ又は＝Ｓ以外であり、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択されるか、
或いは、
Ｒ６とＲ７、又はＲ８とＲ９、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１３とＲ１４、又はＲ１５とＲ１６、又はＲ１７とＲ１８、又はＲ１９とＲ２０が、一緒に結合して、それらが結合する原子と共に環を生成し、すなわち、４ないし７個の原子からなる５員の複素環が生成し、前記環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し、前記環は、独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２−アリール、
（４）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、及び
（６）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、又はハロで置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（ｈ）−Ｓ−アリール（これは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；
Ｒ３は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ５、及び
（３）Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、独立して、
（ａ）ヒドロキシ
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
（ｈ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、及び
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；
ここで、アリールは、単環式又は二環式の芳香族環系であり；かつ、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３、ＨＥＴ４、及びＨＥＴ５は、各々、独立して、５ないし１０員の芳香族、部分的芳香族、又は非芳香族性の、単環式又は二環式の環であるか、或いは、そのＮ−オキシドであり、前記環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２個のオキソ基で置換されていてもよい］の化合物、
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
この態様内にある、１つのジーナス（ｇｅｎｕｓ）においては：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）オキサジアゾール、
からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して：
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、又はＣＮで置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ここで、ｎは、０、１、又は２である）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、及び
（ｌ）アリール、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｋ）及び（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００１３】
このジーナス中、１つのサブジーナスにおいては：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（７）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基Ｒ４及びＲ５で、一又は二置換されていてもよく、該置換基は、独立して、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、ＨＥＴ４は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、又はハロで置換されていてもよい）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択される。
【００１４】
この態様中、１つのジーナスにおいては：
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−ＣＨ２アリール、及び
（４）−ＣＨ２ＨＥＴ３、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい）、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
【００１５】
このジーナス中、１つのサブジーナスにおいては：
Ｒ２は、
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ３、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３、及び
（ｇ）−ＯＣＨ３、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
【００１６】
このサブジーナス中、１つのクラスにおいては：
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよい。
【００１７】
この態様中、１つのジーナスにおいては：
Ｒ３は、
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（１）及び（２）は、各々、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｄ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｅ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
【００１８】
このジーナス中、１つのサブジーナスにおいては：
Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい。
【００１９】
この態様中、１つのジーナスにおいては、Ｘは、Ｓである。
【００２０】
この態様中、式：
【００２１】
【化２】
0005698666.tif 000003
【００２２】
の１つのジーナスにおいては、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリル、
（９）オキサゾリル、及び
（１０）オキサジアゾール、
からなる群より選択され；
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、該置換基は、独立して：
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はＣＮで置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ここで、ｎは、０、１、又は２である）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ４、及び
（ｌ）アリール、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（ｋ）及び（ｌ）は、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ３、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢Ｒ２は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキル、及び
（ｇ）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよい）、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は、
（１）アリール、及び
（２）ＨＥＴ５、
からなる群より選択され、
ここで、選択肢（１）及び（２）は、各々、独立して：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、及び
（ｆ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＯＣ１−４アルキル、
からなる群より選択される置換基で、一又は二置換されていてもよい。
【００２３】
このジーナス中、１つのサブジーナスにおいては：
Ｒ１は、
（１）フェニル
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（７）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
これは、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、該置換基は独立して、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ４、及び
（ｅ）ハロ、
からなる群より選択され、
ここで、ＨＥＴ４は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシ、ハロ、又はシアノで置換されていてもよい）、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル又はハロで置換されていてもよい）、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基で、一又は二置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、及びＲ２０は、各々、独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）オキサゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）１，２，４−オキサジアゾリル、及び
（１０）１，３，４−オキサジアゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい。
【００２４】
このジーナス中、式：
【００２５】
【化３】
0005698666.tif 000004
【００２６】
の１つのサブジーナスにおいては、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、該置換基は、独立して、
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピラゾリル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい。
【００２７】
このサブジーナス中、１つのクラスにおいては：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピラジニル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、独立して、置換基Ｒ４及びＲ５で一又は二置換されていてもよく、該置換基は
（ａ）ハロ
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジ、又はトリ−ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、ヒドロキシル、ハロ、又はアミノで置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、ハロ、ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、及びＣＮで、一又は二置換されていてもよく；かつ
Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリミジル、
（３）ピリジル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、又は−ＯＣ１−４アルキル（これは、ハロで置換されていてもよい）で、一又は二置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在してもよい。分子上の種々の置換基の性質に依存して、付加的な不斉中心が存在してもよい。かかる不斉中心の各々は、独立して、２つの光学異性体を生じるものであり、混合物中の、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての、全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明は、これらの化合物のかかる異性体の全てを包含するものとする。式Ｉは、好ましい立体化学なしの、化合物クラスの構造を示す。これらのジアステレオマーの個別の合成、又はそのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法を適当に修正することにより、当該技術分野において周知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、絶対立体配置が既知である不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体の、Ｘ線結晶解析によって測定してもよい。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーが単離されるようにしてもよい。分離は、当該技術分野において周知の方法によって行なってよく、例えば、化合物のラセミ混合物を、エナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を生成した後、続いて、個々のジアステレオマーを、分別結晶又はクロマトグラフィーのような標準的な方法によって分離してもよい。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の生成である。ジアステレオマー誘導体は、次に、付加されたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに変換してもよい。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法により、直接分離してもよく、この方法は当該技術分野において周知である。別法として、化合物の任意のエナンチオマーを、当該技術分野において周知の方法による既知の立体配置の、光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用して、立体選択的に合成することによって得てもよい。
【００２９】
本発明は、別に示さない限り、以下の定義を使用して記載される。
【００３０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを包含する。
【００３１】
用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の構造、及びそれらの組合せを意味する。したがって、例えば、Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−及びｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルを包含する。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、指定された数の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の立体配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを包含する。
【００３３】
用語「アルキルチオ」は、指定された数の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖、又は環式の立体配置のアルキルチオ基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオは、例えば、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどを包含する。
【００３４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、指定された数の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の構造、及びそれらの組合せを意味し、ここで、水素は、追加の炭素−炭素二重結合によって置き換えられていてもよい。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどを包含する。
【００３５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素に三重結合を有する、指定された数の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の構造、及びそれらの組合せを意味する。Ｃ３−６アルキニルは、例えば、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニルなどを包含する。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖の構造と結合されていてもよい一、二、又は三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどを包含する。
【００３７】
用語「アリール」は、単環式又は二環式の芳香族環系として定義され、例えば、フェニル、ナフチルなどを包含する。
【００３８】
用語「アラルキル」は、アルキル水素原子の１つが上記に定義されたアリール基で置換されている、１ないし６個の炭素原子からなる上記に定義されたアルキル基、例えば、ベンジルなどを意味する。
【００３９】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子によって分子に結合された、上記に定義されたアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどを意味する。
【００４０】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって分子に結合された、上記に定義されたアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどを包含する。
【００４１】
用語「アリールチオ」は、硫黄原子によって分子に結合された、上記に定義されたアリール基（アリール−Ｓ）として定義され、例えば、チオフェノキシ、チオナフトキシなどを包含する。
【００４２】
用語「アロイル」は、カルボニル基によって分子に結合された、上記に定義されたアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどを包含する。
【００４３】
用語「アロイルオキシ」は、酸素原子によって分子に結合された、上記に定義されたアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシ又はベンゾキシ、ナフトイルオキシなどを包含する。
【００４４】
用語「ＨＥＴ」は、例えば「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」、及び「ＨＥＴ５」においては、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有し、かつ１ないし２個のオキソ基で置換されていてもよい、５ないし１０員の芳香族、部分芳香族、又は非芳香族性の、単環式又は二環式の環として定義される。適宜、Ｈｅｔ基は、Ｎ−オキシドを包含するものと定義される。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、５又は６員の芳香族又は非芳香族の単環式の環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであり、或いは、ＨＥＴは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する、９又は１０員の芳香族又は部分芳香族性の二環式の環、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどである。「ＨＥＴ」はまた、以下を包含する：ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル。１つの態様においては、「ＨＥＴ」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、及びオキサジアゾールから選択される。
【００４５】
上記の定義の全てについて、１つの基に対する各々の言及は、同じ基が本明細書において言及される場合の、他の全ての言及とは無関係である。例えば、Ｒ１及びＲ２の双方がＨＥＴであるとき、ＨＥＴの定義は、互いに独立したものであり、Ｒ１及びＲ２は、異なるＨＥＴ基、例えばフラン及びチオフェンであってもよい。
【００４６】
式Ｉの化合物のＦＡＡＨ選択的阻害能力の故に、それらは、多様な炎症性及び非炎症性の疾患及び症状を、治療し、予防し、又は進行を後戻りさせるのに有用なものとなる。
【００４７】
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害から恩恵を受けることとなる疾患、障害、症候群、及び／又は症状は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、うつ病、アルコール中毒、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、卒中、嘔吐、流産、着床、内毒素性ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部損傷、緑内障、及び骨セメント移植症候群を包含する。
【００４８】
ＦＡＡＨ活性の阻害から恩恵を受けることとなる、他の疾患、障害、症候群、及び／又は症状は、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋委縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘発脳炎、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、疼痛性の出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝異常、摂食及び絶食、食欲の変調、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心臓性ショック、腸管の炎症及び運動、過敏性腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠導入、睡眠延長、不眠、及び炎症性疾患を包含する。ＦＡＡＨ活性の阻害から恩恵を受けることとなる、神経及び心理学的障害は、例えば、疼痛、うつ病、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、ストレス性尿失禁、注意欠陥多動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、てんかん、ジスキネシア、発作性疾患、時差ぼけ、及び不眠を包含する。
【００４９】
ＦＡＡＨ阻害剤はまた、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪性肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症、及び動脈硬化を包含するがこれに限定されない、多様な代謝性の症候群、疾患、障害、及び／又は症状の治療においても使用し得る。ＦＡＡＨ阻害剤は、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経障害性の疼痛、中枢性疼痛、脊髄損傷後疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻覚、及び一過性の急性疼痛を包含するがこれに限定されない、多様な疼痛性の症候群、疾患、障害、及び／又は症状の治療において有用である。
【００５０】
ＦＡＡＨ活性の阻害はまた、炎症を含む様々な症状の治療においても使用し得る。これらの症状は、これに限定されないが、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、肩関節炎又は滑液包炎、痛風性関節炎、及びリウマチ性多発筋痛、臓器特異的炎症性疾患（例えば、甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患）、喘息、他の自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、及び心血管疾患を包含する。
【００５１】
ある症例では、ＦＡＡＨ阻害剤は、神経変性の予防において、又は神経保護に有用である。
【００５２】
加えて、ＦＡＡＨ活性が低減されるか、又は不在である場合、その基質の１つ、アナンダミドは、ＣＯＸ−２の基質として作用し、これによりアナンダミドがプロスタミドに変換される（ウェーバー（Ｗｅｂｅｒ）ら著、「Ｊ  Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．」、２００４年、第４５巻、ｐ．７５７）。あるプロスタミドの濃度は、ＦＡＡＨ阻害の存在下で増大されてもよい。あるプロスタミドは、眼内圧の低下及び眼低血圧と関連づけられる。したがって、１つの実施態様においては、ＦＡＡＨ阻害は、緑内障の治療に有用であってもよい。
【００５３】
いくつかの実施態様においては、ＦＡＡＨ阻害剤を使用して、肥満、食欲障害、過体重、セルライト、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、高血糖症、脂質異常症、脂肪性肝炎、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、食欲不振、大食症、神経性食欲不振、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、炎症性障害又は症状、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸障害、リウマチ様関節炎、喘息、血栓症、又は悪液質を包含するがこれに限定されないＥＭＤを、治療又はリスクを低減し得る。
【００５４】
別の実施態様においては、ＦＡＡＨ阻害剤を使用して、インスリン抵抗性症候群及び糖尿病、すなわち、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病のような原発性の真性糖尿病と、二次性の非真性糖尿病との双方を、治療又はリスク低減し得る。治療有効量のインビボのＦＡＡＨ阻害剤を含有する組成物を投与して、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、肝脂肪変性、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍、又は白内障といった、糖尿病症候群の重篤性、又は糖尿病症候群の発症のリスクを低減するべく使用し得る。
【００５５】
別の実施態様においては、ＦＡＡＨ阻害剤を使用して、食物乱用行動、特に過体重を引き起こしやすいもの、例えば大食症、糖又は脂肪に対する食欲、及びインスリン非依存性糖尿病を治療し得る。
【００５６】
いくつかの実施態様においては、ＦＡＡＨ阻害剤を使用して、ＥＭＤを患っており、かつまた抑うつ障害を患っているか又は不安障害を患っている患者を治療し得る。患者は、ＦＡＡＨ阻害剤組成物の投与に先立ち、抑うつ又は精神障害を罹患していると診断されるのが好ましい。したがって、ＥＭＤ及び、抑うつ若しくは不安障害の双方に対して治療上有効な用量のＦＡＡ阻害剤が、当該患者に投与される。
【００５７】
好ましくは、治療されるべき患者は、ヒトである。しかしながら、この方法はまた、非ヒト哺乳類を治療するべく使用し得る。例えば、米国特許第６，９４６，４９１号に記載されたような、ＥＭＤの動物モデルが特に有用である。
【００５８】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物はまた、必ずしも医学的な配慮のためではないが、美容のために、その体重を低減することを望んでいる個体において使用して、体重を低減し得る。
【００５９】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物はまた、血中コレステロールレベルを低下させるための薬剤（例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、又は胆汁酸結合樹脂）と組合せて投与し得る。ＦＡＡＨ阻害剤組成物はまた、体重低下剤、例えば、オルリスタット、又は食欲抑制剤、例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、又はシブトラミンと組合せて使用し得る。
【００６０】
用語「治療すること」は、患者を治療して疾患若しくは症状のサイン及び症候を緩和することだけでなく、無症候性の患者を予防的に治療して、疾患若しくは症状の開始を防止すること、或いは、疾患若しくは症状の進行を、防止するか、遅くするか、又は逆転させることも包含する。用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床家によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を、誘発することができる薬剤又は医薬の量を意味することが意図されている。この用語はまた、研究者、獣医、医師、又は他の臨床家によって組織、系、動物、又はヒトにおいて防止されることが求められている生物学的又は医学的事象の発生を、防止又はリスク低減することができる医薬の量も包含する。
【００６１】
以下の略語は、示された意味を有する：
【００６２】
【化４】
0005698666.tif 000005
【００６３】
【化５】
0005698666.tif 000006
【００６４】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含有しており、したがって、ジアステレオマー及び光学異性体を生じてもよい。本発明は、かかる可能なジアステレオマー、並びに、そのラセミ体、及び分割されたエナンチオマー的に純粋な形態、及びその薬学的に許容される塩を含むことが意図されている。
【００６５】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含有しており、別に指定しない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の双方を包含することが意図されている。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含んでなり、また薬学的に許容される担体、及び任意で他の治療成分を含有してもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級、及び第三級のアミンの塩；天然産置換アミンを含む置換アミンの塩；環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００６７】
本発明化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から調製してもよい。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。
【００６８】
以下の治療法の議論において、式Ｉの化合物について言及することは、薬学的に許容される塩もまた包含することを意図していることが理解されよう。
【００６９】
式Ｉの化合物の予防又は治療用の用量の大きさは、当然ながら、治療されるべき症状の性質及び重篤性によって、また式Ｉの特定の化合物及びその投与経路によって異なるであろう。それはまた、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与の時間、排泄速度、薬剤の組合せ、及び個々の患者の応答を含む、多様な因子によっても異なるであろう。一般に、日用量は、哺乳類の体重ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくはｋｇ当たり０．０１ｍｇないし約１０ｍｇである。他方で、いくつかのケースでは、これらの範囲外の用量を使用することが必要であるかもしれない。
【００７０】
一回量の剤形を産生するために担体物質と組合せてもよい活性成分の量は、治療される患者及び特定の投与様式に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約０．５ｍｇないし約５ｇの活性薬剤化合物を、全組成物の約５から約９５パーセントまで変動し得る適当かつ便利な量の担体物質と一緒に含有してもよい。用量単位剤形は、一般に、約１ｍｇないし約２ｇの活性成分、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、又は１０００ｍｇを含有する。
【００７１】
ＦＡＡＨ媒介性の疾患の治療には、式Ｉの化合物は、経口的、局所的、非経口的に、吸入スプレイにより、又は経直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する用量単位製剤の状態で投与してもよい。用語、非経口は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は輸液技術を包含する。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどといった温血動物の治療に加えて、本発明化合物は、ヒトの治療において有用である。
【００７２】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、溶液、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、シロップ又はエリキシルといった、経口使用に適した形態であってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野において周知の、任意の方法に従って調製してもよく、かかる組成物は、医薬的にエレガントで美味な製剤を提供するため、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される、１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物の状態で含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、或いは、周知の技術によりそれらをコートして、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような、時間遅延性物質を使用してもよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載された技術によってコートして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成してもよい。
【００７３】
経口使用用の製剤はまた、活性成分を、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合した、硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分を、水混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ、及びエタノール、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合した、軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【００７４】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物の状態で含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン、又はアスパルテームを含有してもよい。
【００７５】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油か、或いは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示したような甘味剤、及び着香剤を添加して、美味な経口用製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添添加により保存してもよい。
【００７６】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物の状態で提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記のすでに列挙されたものに例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤、及び着色剤もまた存在してよい。
【００７７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は、天然産ホスファチド、例えばダイズレシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルと、エチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、及び着香剤を含有してもよい。
【００７８】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤、着香剤、及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油脂性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記に列挙されてきた適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、当該技術分野において周知の方法により製剤してもよい。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用してもよい、許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液、及び等張食塩水である。エタノール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールのような共溶媒もまた使用してよい。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として慣習的に使用される。この目的のため、合成モノ−、又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用物質の調製において用途がある。
【００７９】
式Ｉの化合物はまた、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固定であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して薬物を放出することができる、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオバター、及びポリエチレングリコールである。
【００８０】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、又は懸濁液などが使用される。（本出願では、局所適用はマウスウォッシュ及びうがい薬を含むものとする。）局所用製剤は、一般に、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系、及び軟化薬を含んでなってもよい。
【００８１】
アッセイ
以下のアッセイは、本発明の有用性を例示するものである：
【００８２】
本発明の化合物は、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミド加水分解酵素）に対するその阻害作用を測定するべく、薬理学的評価を受けた。
【００８３】
アッセイ開発の一助とするべく、ヒト、マウス、及びラットの完全長ＦＡＡＨ用の、安定な細胞系を開発した。ヒトＦＡＡＨｃＤＮＡ（アクセッション番号：ＮＭ ００１４４１．１）は、オリジーン（Ｏｒｉｇｅｎｅ）（ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、メリーランド州）から購入した。完全長ＦＡＡＨを、ＸｂａＩ及びＥｃｏＲＩ制限部位を利用して、哺乳類の発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏ中にサブクローニングし、安定な細胞系の生成のために使用した。
【００８４】
【化６】
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【００８５】
マウス（アクセッション番号  ＮＭ ０１０１７３）及びラットＦＡＡＨ（アクセッション番号  ＮＭ ０２４１３２）を、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）により、脳ｃＤＮＡ（ＢＤバイオサイエンス（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、サンノゼ、カリフォルニア州）から、プライマー１及び２、又はプライマー１及び３を、各々使用して増幅した（表参照）。得られたＰＣＲ産物を、ｐＣＲ４  ＴＯＰＯ中にライゲートさせ、そしてＤＮＡ配列を確認した。完全長マウスＦＡＡＨを、哺乳類発現ベクター、ｐｃＤＥＦｎｅｏ中に、ＥｃｏＲＩ（マウス）又はＫｐｎＩ及びＥｃｏＲＩ（ラット）制限部位を利用してサブクローニングした。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、製造業者のプロトコール（ＡＭＡＸＡ）に従ってトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞をトリプシン処理し、そして単一クローンを単離するため、２ｍＭ  グルタミン、１０％  ウシ胎児血清、１ｍｇ／ｍＬ  ジェネティシン、及びＨＴサプリメント（０．１ｍＭ  ヒポキサンチンナトリウム、０．０１６ｍＭ  チミジン）を補足したイスコフ（Ｉｓｃｏｖｅ）ＤＭＥＭ培地中で、９６ウェルプレートに移した。ジェネティシン中での選択に続き、個々のクローンを選択して、ラマラオ（Ｒａｍａｒａｏ）ら、２００５年、から修正した全細胞蛍光アナンダミドアッセイを使用して、ＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養液を除去した後、セルストリッパー（Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ）（メディアテック  インク（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、マナサス、バージニア州）の添加に続き細胞をはずし、９６ウェル黒色透明底プレートに移し、１，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、培地を除去し、そしてアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  無脂肪酸ＢＳＡ）に置き換えた。反応は、蛍光性基質、ＡＭＣアラキドノイルアミド（カイマン・ケミカル（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、アンアーバー、ミシガン州）を１μＭまで添加して開始し、反応を室温で２時間進行させた。蛍光の放出は、サイトフルオール（ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ）マルチプレートリーダーでモニターした。最高量のＦＡＡＨ活性を発現する細胞を、ＦＡＡＨ阻害剤を用いた研究用に選択した。
【００８６】
ライセート及びミクロソームの調製
ＦＡＡＨを発現しているＣＨＯ細胞を使用して、粗細胞ライセート又はミクロソーム分画を調製した。細胞を収穫するため、組織培養液をデカントし、Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで単層を３回洗浄し、無酵素解離用緩衝液（ミリポア・コープ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ）、ビレリカ、マサチューセッツ州）中での１５分間の後に細胞を回収した。細胞は、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することにより収集し、１ｍＭ  ＥＤＴＡと、プロテアーゼ阻害剤である、アプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）及びロイペプチン（１００μＭ）、とを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で、細胞ペレットを再懸濁した。懸濁液を、４℃で超音波処理し、細胞ライセートを、１２，０００ｘｇ（１４，６００ｒｐｍ、ＳＳ３４ローター）で、４℃で２０分間遠心分離した後に回収して、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソーム、及びミトコンドリアからなる粗ペレットとした；上清又は細胞ライセートを、ＦＡＡＨ酵素アッセイに使用した。ある場合には、細胞ライセートをさらに、ＳＷ２８ローター中、２７，０００ｒｐｍ（１００，０００ｘｇ）で、４℃で５０分間遠心分離することにより、ＦＡＡＨの多いミクロソーム分画を調製した。ＦＡＡＨの濃縮されたミクロソームを含有するペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７，４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁し、物質を２３ゲージの針を通すことにより、残留するいかなるＤＮＡも切断し、そして酵素のアリコートを、使用に先立ち−８０°に貯蔵した。
【００８７】
ＦＡＡＨアッセイ
阻害活性を証明するため、いくつかのアッセイが使用されてきた。酵素活性は、ＦＡＡＨによる、アナンダミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）；１ｍＣｉ／ｍｌ）の加水分解産物（エタノールアミン［３Ｈ］）を測定することに基づく放射酵素試験において証明した（「Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９５年、第５６巻、ｐ．１９９９−２００５、及び「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１９９７年、第２８３巻、ｐ．７２９−７３４、「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００３年、第３１８巻、ｐ．２７０−５）。さらに、ルーチンのアッセイを行ない、７−アミノ４−メチルクマリンの放出による蛍光の増加を追跡することにより（λＥＸ＝３５５ｎｍ、（λＥＭ＝４６０ｎｍ）、アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニターした。「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２００５年、第３４３巻、ｐ．１４３−５１。
【００８８】
アッセイは、記載のように調製した細胞ライセート若しくはミクロソーム分画について、又は全細胞フォーマットにおいて、蛍光性基質ＡＡＭＣＡ（カイマン・ケミカル、アンアーバー、ミシガン州）又は３Ｈ−アナンダミド（［エタノールアミン−１−３Ｈ］アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ；１ｍＣｉ／ｍｌ）のいずれかを使用して行なう。細胞ライセート又はミクロソームアッセイは、コースター（Ｃｏｓｔａｒ）黒壁透明底プレート中で、各ウェルに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  リン酸塩、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０２％  グリセロール、０．１％  無脂肪酸ＢＳＡ）中の、ＦＡＡＨ ＣＨＯ（全細胞、細胞ライセート又はミクロソーム）を、続いてＤＭＳＯ又は化合物のいずれかを添加し、そして２２−２５℃で１５分間インキュベートすることによって行なう。ＡＡＭＣＡ基質を使用して、最終濃度１μＭを達成し、反応を室温で１−３時間進行させた。ＦＡＡＨ活性の尺度としての蛍光放出を、サイトフルオール（ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ）マルチプレートリーダーでモニターした（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；  Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）。全細胞アッセイは、組織培養フラスコを、Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで３回すすいだ後に収穫した細胞を用いて行ない、無酵素解離用緩衝液中で１０分間インキュベートし、そして卓上遠心機にて１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。細胞を、所望の細胞数で（９６ウェルフォーマットで、４ｘ１０４細胞／アッセイ；３８４ウェルフォーマットで、１ｘ１０４細胞／アッセイ）、アッセイ緩衝液中に再懸濁し、記載のようにアッセイする。
【００８９】
別法として、未標識のアナダミドで希釈して、最終アッセイ濃度１μＭのアナンダミド（約５０，０００ｃｐｍ）を達成した、アナンダミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（比活性  １０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、アッセイを行なう。酵素（ＣＨＯ細胞ライセート、脳又は肝臓のホモジェネート）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  リン酸塩、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％  グリセロール、０．１％  無脂肪酸ＢＳＡ）中で、阻害剤と共に、２５℃で３０分間インキュベートする。反応は、２体積のクロロホルム：メタノール（１：１）の添加により終了し、ボルテックスして混合した。２，０００ｒｐｍで、室温で１０分間の遠心分離の工程の後、放出された３Ｈ−エタノールアミンを含有する水相を回収し、液体シンチレーションにより、ＦＡＡＨ酵素活性を反映するものとして定量した。
【００９０】
ラマラオ（Ｒａｍａｒａｏ  Ｍ．Ｋ．）ら著、「Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ハイスループットスクリーニングに適合する脂肪酸アミド加水分解酵素のための蛍光に基づくアッセイ）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．」、２００５年、第３４３巻、ｐ．１４３−５１．
【００９１】
ウィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ．Ｊ．）ら著、「Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ（脂肪酸アミド加水分解酵素の活性を測定するためのハイスループット適合性のアッセイ）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ」、２００３年、第３１８巻、２７０−５．
【００９２】
実施例１ないし５６の各々を試験して、生物活性を示すことが判明した。具体的な実施例についての結果を、以下に提示する。実施例１ないし５６の各々は、これらのアッセイにおいて、３μＭ以下のＩＣ５０をもつことが判明した。
【００９３】
【化７】
0005698666.tif 000008
【００９４】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例に記された方法、又はその修正法に従って、容易に入手可能な出発物質、試薬、及び合成有機化学分野の当業者に周知の通常の方法を使用して調製し得る。スキームにおける可変基の具体的な定義は、例示のみを目的として示したものであって、記載された方法を限定することを意図したものではない。
【００９５】
【化８】
0005698666.tif 000009
【００９６】
中間体１
【００９７】
【化９】
0005698666.tif 000010
【００９８】
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、ランギル（Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．）；デイキン（Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．）；パネク（Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．）著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【００９９】
中間体２
【０１００】
【化１０】
0005698666.tif 000011
【０１０１】
２−（３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１０２】
中間体３
【０１０３】
【化１１】
0005698666.tif 000012
【０１０４】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１０５】
中間体４
【０１０６】
【化１２】
0005698666.tif 000013
【０１０７】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１０８】
中間体５
【０１０９】
【化１３】
0005698666.tif 000014
【０１１０】
２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１１１】
中間体６
【０１１２】
【化１４】
0005698666.tif 000015
【０１１３】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１１４】
中間体７
【０１１５】
【化１５】
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【０１１６】
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１１７】
中間体８
【０１１８】
【化１６】
0005698666.tif 000017
【０１１９】
２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０１２０】
中間体９
【０１２１】
【化１７】
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【０１２２】
メチル５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシラート
工程Ａ．  １，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の、中間体１（２．６６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（２．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を濃縮乾燥し、シリカゲル上で精製し、対応するボロン酸中間体を得て、これを直ちに使用した。
工程Ｂ．  工程Ａで調製したボロン酸（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（１．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、そして５分間脱気した。この後、溶液をマイクロウェーブ反応器中で、１２０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣ分析により判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３００．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２３】
中間体１０
【０１２４】
【化１８】
0005698666.tif 000019
【０１２５】
２−ピラジンカルボン酸５−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−４−オキサゾリル］−メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の、中間体９（１．４０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（１．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（６８４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，２Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
【０１２６】
中間体１１
【０１２７】
【化１９】
0005698666.tif 000020
【０１２８】
２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
１，４−ジオキサン（１．６Ｌ）中の、中間体１（６０ｇ、０．２０ｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボロン（５００ｇ、０．２５ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５７．０、０．５８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．９０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（５．３４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０１℃で３時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、反応を６５℃に冷却させた。この時点で、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６２．６ｇ、０．３０ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、続いてＮａ２ＣＯ３水溶液（１９３ｍＬ、０．４０ｍｏｌ、２Ｍ）を滴下添加した。この溶液を、９１℃で１２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（３８．５０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１２９】
中間体１２
【０１３０】
【化２０】
0005698666.tif 000021
【０１３１】
２−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
ＣＨ２Ｃｌ２（１３４０ｍＬ）中の、中間体１１（３８．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）及びＮＢＳ（２８．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で希釈した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（３１．９７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１３２】
中間体１３
【０１３３】
【化２１】
0005698666.tif 000022
【０１３４】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、中間体１（５６０ｍｇ、１．８０ｍｏｌ）、（４−シアノフェニル）ボロン酸（２９１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２０分間加熱した。ＴＬＣ分析により判定される反応完了時に、反応を濃縮乾燥し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６５．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３５】
中間体１４
【０１３６】
【化２２】
0005698666.tif 000023
【０１３７】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、中間体１３（４７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（６０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．１４ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（７００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４１（ｔ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ）．
【０１３８】
中間体１５
【０１３９】
【化２３】
0005698666.tif 000024
【０１４０】
２−｛５−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体５を２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（ＸＸＸｇ）と結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１５．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４１】
中間体１６
【０１４２】
【化２４】
0005698666.tif 000025
【０１４３】
４−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
９９：１（ｖ：ｖ）ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ  １０ｍＬ中の、中間体１５（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（１１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロウェーブ反応器中で、１８０℃で３０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０６．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１４４】
中間体１７
【０１４５】
【化２５】
0005698666.tif 000026
【０１４６】
４−｛５−ブロモ−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、中間体１６（４７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（４３．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例】
【０１４７】
実施例１
【０１４８】
【化２６】
0005698666.tif 000027
【０１４９】
メチル−５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシラート
ＮＭＰ  １８ｍＬ中に溶解した、５−クロロピリジン−２−チオール（３０５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した後、中間体１０（６８４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた暗色の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。この後、溶液を、９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ及びＥｔＯＡｃの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．０１（ｓ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５０】
表１の化合物を、適当な出発物質から、実施例１の方法を使用して調製した。
【０１５１】
【表１】
0005698666.tif 000028
【０１５２】
実施例３
【０１５３】
【化２７】
0005698666.tif 000029
【０１５４】
２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−イル｝プロパン−２−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル−５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシラート（実施例１）（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で、室温で処理した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５８（ｓ，６Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７，７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）．
【０１５５】
表２の化合物を、適当な出発物質から、実施例３の方法を使用して調製した。
【０１５６】
【表２】
0005698666.tif 000030
【０１５７】
実施例９
【０１５８】
【化２８】
0005698666.tif 000031
【０１５９】
２−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−５−メチルピラジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル−５−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピラジン−２−カルボキシラート（実施例１）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化メチルマグネシウム（０．２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で、室温で処理した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（６．３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．５５（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６０】
表３の化合物を、適当な出発物質から、実施例９の方法を使用して調製した。
【０１６１】
【表３】
0005698666.tif 000032
【０１６２】
実施例１２
【０１６３】
【化２９】
0005698666.tif 000033
【０１６４】
２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
ＮＭＰ  ２００ｍＬ中に溶解された５−クロロピリジン−２−チオール（２７．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（７．７ｇ、０．２０ｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した後、ＮＭＰ  ２００ｍＬ中に溶解された中間体１２（３１．９ｇ、０．０８ｍｏｌ）を、添加漏斗によって添加した。最後に、ＣｕＩ（１６．３ｇ、０．０８ｍｏｌ）を、溶液に添加した。得られた暗色の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。この後、溶液を室温に冷却した。ひとたび室温になれば、溶液を９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ及びＥｔＯＡｃの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（３１．８７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．７６（ｓ，６Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６５】
実施例１２ａ
【０１６６】
【化３０】
0005698666.tif 000034
【０１６７】
２−｛５−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール塩酸塩
実施例１２（１３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＰＡＣ  ７ｍＬ中に取り、そして６５℃に加熱した。完全に溶解すれば、ＨＣｌ（７８μｌ、０．３１ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｎ）を滴下添加した。得られたスラリーを、６５℃に２時間維持した後、室温に冷却した。このスラリーを濾過して、白色固体（１００．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６８】
表４の化合物を、適当な出発物質から、実施例１２の方法を使用して調製した。
【０１６９】
【表４−１】
0005698666.tif 000035
【０１７０】
【表４−２】
0005698666.tif 000036
【０１７１】
【表４−３】
0005698666.tif 000037
【０１７２】
【表４−４】
0005698666.tif 000038
【０１７３】
実施例４５
【０１７４】
【化３１】
0005698666.tif 000039
【０１７５】
２−｛６−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール
標題化合物は、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オールで置き換えて、実施例１２に記載した方法に従って調製した。油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５９（ｓ，６Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．
【０１７６】
表５の化合物を、適当な出発物質から、実施例４５の方法を使用して調製した。
【０１７７】
【表５】
0005698666.tif 000040
【０１７８】
実施例４７
【０１７９】
【化３２】
0005698666.tif 000041
【０１８０】
４−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾニトリル
ＮＭＰ  ５ｍＬ中に溶解された４−クロロベンゼンチオール（３８９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）溶液を、ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した後、中間体１４（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３４２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。得られた暗色の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。この後、溶液を、９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ及びＥｔＯＡｃの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８１】
実施例４８
【０１８２】
【化３３】
0005698666.tif 000042
【０１８３】
３−｛４−［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール
ＥｔＯＨ  １０ｍＬ中の実施例４７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、５０ｗｔ％ＮＨ２ＯＨ水溶液  １．０ｍＬ、及びＫ２ＣＯ３  １５ｍｇを添加した。反応を、マイクロウェーブ照射により、１２０℃で５分間加熱した。この反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を、オルトギ酸トリエチル  ５ｍＬ、ＥｔＯＨ  １０ｍＬ、及びＴＦＡ  １ｍＬ中に溶解した。反応を、マイクロウェーブ照射により、１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、標題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３７−７．４１（ｍ，６Ｈ），８．２１（ｍ，４Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０１８４】
実施例４９
【０１８５】
【化３４】
0005698666.tif 000043
【０１８６】
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
標題化合物は、実施例１２に記載の方法に従い、中間体１７（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−２−チオール（３５．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（４４．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５３（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８７】
実施例５０
【０１８８】
【化３５】
0005698666.tif 000044
【０１８９】
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、トリフルオロ酢酸塩
【０１９０】
【化３６】
0005698666.tif 000045
【０１９１】
２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン
工程Ａ．  クロロホルム（２８８ｍＬ）中の、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノン（２０．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（５．２３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応の完了時に、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン  ３１ｇを得て、これを直ちに使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７７．９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９２】
【化３７】
0005698666.tif 000046
【０１９３】
２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン
工程Ｂ．  工程Ａからの２−ブロモ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２．３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン−２−カルボキサミド（１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で溶解した。混合物が１４０℃に達するまで加熱を継続し、この時点で生成物は凝固した。氷、ＥｔＯＡｃ、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。次に水層を、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１）で逆抽出した。プールした有機物質を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン  ２５０ｍｇ（収率１０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０２．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９４】
【化３８】
0005698666.tif 000047
【０１９５】
メチル５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
工程Ｃ．  ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）及びＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の、工程Ｂからの２−ブロモ−５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン（２５０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（９２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１３７ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素で１５分間バブリングした。次いで混合物を、一酸化炭素を充填したバルーン下に置き、そして室温で０．５時間攪拌した後に、７５℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によって判定される反応完了時に、溶液を蒸留水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、メチル５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート  ２００ｍｇ（収率８６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９６】
【化３９】
0005698666.tif 000048
【０１９７】
２−［５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール
工程Ｄ．  ＴＨＦ（１ｍＬ）中の工程Ｃからのメチル５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート（７５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中３Ｍの臭化メチルマグネシウム溶液（０．５３３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を除去し、そして反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ分析によって判定される反応完了時に、溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−［５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールを得て、これを直ちに使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９８】
【化４０】
0005698666.tif 000049
【０１９９】
２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール
工程Ｅ．  ＤＣＭ（１ｍＬ）中の工程Ｄからの２−［５−（２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（７５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オールを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２００】
工程Ｆ．  ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の４−クロロチオフェノール（３８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素雰囲気下、室温で０．５時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の工程Ｅからの２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（３８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を次に、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加して、混合物を室温で０．５時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物質を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物  ２０ｍｇ（３工程で収率３５％）を、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＯ（ＣＤ３）２：δ９．２５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４３（４Ｈ，ｂｒ），１．５５（６Ｈ，ｓ）．
【０２０１】
実施例５１
【０２０２】
【化４１】
0005698666.tif 000050
【０２０３】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール、トリフルオロ酢酸塩
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−チオール（３８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして窒素雰囲気下、室温で０．５時間攪拌した。得られたナトリウム塩に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の２−［５−（５−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール（３８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を次に、窒素雰囲気下、１２０℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を添加して、混合物を室温で０．５時間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物質を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物  １８ｍｇ（３工程で収率３２％）を、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＯ（ＣＤ３）２：δ９．２２（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｂｒ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ）１．５４（６Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
実施例５２
【０２０５】
【化４２】
0005698666.tif 000051
【０２０６】
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（４−シアノフェニル）−２−フェニル−１，３−オキサゾール
【０２０７】
【化４３】
0005698666.tif 000052
【０２０８】
４−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル
工程Ａ．  ２−ブロモ−１−（４−シアノフェニル）エタノン（４ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）及びベンズアミド（５．４１ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そしてジエチルエーテルと水との間で分配した。水層をエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水、及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、固体残渣をＣＨＣｌ３中に溶解した。不溶性固体を、フリッツ漏斗を通して濾過して廃棄した。ＣＨＣｌ３溶液を、シリカのパッドを通して濾過し、そして蒸発乾燥させて、４−（２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル  ２．９ｇ（収率６６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２０９】
【化４４】
0005698666.tif 000053
【０２１０】
４−（５−ヨード−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル
工程Ｂ．  工程Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム  ２ｍＬ中に溶解し、これにＮＩＳ（２８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ  ２滴を添加した。室温で２日間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−（５−ヨード−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル  １８６ｍｇ（収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１１】
工程Ｃ．  ＣｕＩ（４，８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、工程Ｂの生成物（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び４−クロロベンゼンチオール（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、これを排気して、Ｎ２でバックフィルした（３サイクル）。２−プロパノール（２ｍＬ）及びエチレングリコール（０．０５６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を、シリンジにより室温で添加した。この反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮し、そして残渣をシリカカラム（ヘキサン中  ０−２０％ＥｔＯＡｃ）にかけ、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，２Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
実施例５３
【０２１３】
【化４５】
0005698666.tif 000054
【０２１４】
３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
ＥｔＯＨ  ２ｍＬ中の３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、５０％  ＮＨ２ＯＨ水溶液  ０．２５ｍＬ、及び触媒量のＫ２ＣＯ３を添加した。反応を、マイクロウェーブ照射により、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣をオルトギ酸トリエチル  ５ｍＬ中に溶解した。触媒量のＴＦＡを添加して、反応を１３０℃で３時間加熱した。揮発性物質を除去し、そして残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物  １２ｍｇ（収率３７％）を得た。
ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ８．８（１Ｈ，ｓ），８．３９（２Ｈ，ｄ），８．２１（２Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｍ），７．５９（４Ｈ，ｂｒ），７．２４（４Ｈ，ｂｒ）．
【０２１５】
実施例５４
【０２１６】
【化４６】
0005698666.tif 000055
【０２１７】
２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０２１８】
【化４７】
0005698666.tif 000056
【０２１９】
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝安息香酸
工程Ａ．  エタノール（１ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の３−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝安息香酸を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
【化４８】
0005698666.tif 000057
【０２２１】
メチル４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾアート
工程Ｂ．  工程Ａからの４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝安息香酸（３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ）を、黄色が持続するまで、０℃で徐々に添加した。揮発性物質を蒸発させて、メチル４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾアートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２２】
【化４９】
0005698666.tif 000058
【０２２３】
４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド
工程Ｃ．  工程Ｂからのメチル４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾアート（３３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ  １ｍＬ及び無水ヒドラジン  ０．５ｍＬ中に懸濁し、そして２時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを添加し、水で３回洗浄した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジドを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２４】
工程Ｄ．  工程Ｃからの４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾヒドラジド（３３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル  ５ｍＬ中に溶解した。触媒量のＴＦＡを添加し、そして反応を１３０℃で２時間加熱した。揮発性物質を除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール  １２ｍｇ（４工程で３６％）を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｄ），８．１９（４Ｈ，ｂｒ），７．５５（３Ｈ，ｂｒ），７．３０（４Ｈ，ｂｒ）．
【０２２５】
実施例５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
【化５０】
0005698666.tif 000059
【０２２７】
５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール
【０２２８】
【化５１】
0005698666.tif 000060
【０２２９】
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール
工程Ａ．  ２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びベンズアミド（０．８７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０〜１８０℃で４時間加熱した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示した時点で、混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製して、４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール  ０．６ｇ（収率３０％）を得た。
【０２３０】
【化５２】
0005698666.tif 000061
【０２３１】
５−ブロモ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール
工程Ｂ．  ＡｃＯＨ（２０ｍｌ）及びＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の工程Ａの生成物（０．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（０．４１ｇ）を室温で滴下添加し、そして混合物を２時間攪拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、５−ブロモ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−１，３−オキサゾール  ０．７ｇ（収率８０％）を得た。
【０２３２】
工程Ｃ．  エタノール中の、工程Ｂの生成物（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンチオール（０．０７６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で添加し、次に混合物を加熱して一晩還流した。冷却後、沈殿を吸引により収集して、フィルターケークをエタノールで洗浄した。乾燥後、標題化合物  ２００ｍｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．
【０２３３】
実施例５６
【０２３４】
【化５３】
0005698666.tif 000062
【０２３５】
２−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン
【０２３６】
【化５４】
0005698666.tif 000063
【０２３７】
２−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン
工程Ａ．  ２−ブロモ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エタノン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びピリジン２−カルボキサミド（５５１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮後、固体残渣をメタノール中に溶解し、質量指示（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣ精製にかけ、２−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン  ２１ｍｇを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
【化５５】
0005698666.tif 000064
【０２３９】
２−｛５−ヨード−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジン
工程Ｂ．  工程Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム  １ｍＬ中に溶解し、これにＮＩＳ（２２．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ  １滴を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２−｛５−ヨード−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピリジンを得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
工程Ｃ．  ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、工程Ｂの生成物（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及び４−クロロベンゼンチオール（３．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、これを排気して、Ｎ２でバックフィルした（３サイクル）。２−プロパノール（０．５ｍＬ）及びエチレングリコール  ０．０１ｍＬを、シリンジにより室温で添加した。反応混合物を、８０℃で１８時間加熱した。次いで反応を、アセトニトリルで希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を、質量指示ＨＰＬＣ精製にかけ、標題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：８．８２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．２３（ＡＢカルテット，４Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
【化５６−１】
0005698666.tif 000065
【０２４２】
【化５６−２】
0005698666.tif 000066
【０２４３】
中間体１８
【０２４４】
【化５７】
0005698666.tif 000067
【０２４５】
２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２４６】
中間体１９
【０２４７】
【化５８】
0005698666.tif 000068
【０２４８】
２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２４９】
中間体２０
【０２５０】
【化５９】
0005698666.tif 000069
【０２５１】
２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２５２】
中間体２１
【０２５３】
【化６０】
0005698666.tif 000070
【０２５４】
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２５５】
中間体２２
【０２５６】
【化６１】
0005698666.tif 000071
【０２５７】
２−（４−メトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２５８】
中間体２３
【０２５９】
【化６２】
0005698666.tif 000072
【０２６０】
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２６１】
中間体２４
【０２６２】
【化６３】
0005698666.tif 000073
【０２６３】
２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
標題化合物は、Ｌａｎｇｉｌｌｅ，Ｎ．Ｆ．；Ｄａｋｉｎ，Ｌ．Ａ．；Ｐａｎｅｋ，Ｊ．Ｓ．著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００２年、第４巻、ｐ．２４８５によって記載された方法を使用して調製した。
【０２６４】
中間体２５
【０２６５】
【化６４】
0005698666.tif 000074
【０２６６】
２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート
Ａ．  ＣＨ２Ｃｌ２  ２５ｍＬ中の４−フルオロフェニルアセチルクロリド（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シアン酸銀  １．７ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを、室温で３時間攪拌した。この後、溶液を、セライトを通して濾過し、そして濾液を、次の工程に粗生成物として使用した。
【０２６７】
Ｂ．  ＤＣＭ中に溶解されたアシルイソシアナートを、０℃に冷却し、そしてＴＭＳジアゾメタン（６．９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ溶液）で処理した。得られた黄色の溶液を、室温に温めさせ、そして１時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を濃縮乾燥して、シリカゲル上で精製し、オキサゾリジノン中間体  １．３ｇを得て、これを直接トリフラート化に使用した。
【０２６８】
Ｃ．  オキサゾリジノン（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）を、Ｔｆ２Ｏ（１．７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で、−７８℃で処理した。１時間後、溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、そして室温に温めさせた。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾燥して、油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（７６８ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．２１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．
【０２６９】
中間体２６
【０２７０】
【化６５】
0005698666.tif 000075
【０２７１】
メチル４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ベンゾアート
中間体１（３．０９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４−［（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（２．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、そして１００℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を濃縮乾燥して、シリカゲル上で精製し、標題化合物（２．５０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７２】
中間体２７
【０２７３】
【化６６】
0005698666.tif 000076
【０２７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の、中間体２６（１．０６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（９５２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で希釈した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（１．０１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
中間体２８
【０２７６】
【化６７】
0005698666.tif 000077
【０２７７】
２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
目的化合物は、中間体１を［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸と結合させたことを除いて、中間体２６に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７８】
中間体２９
【０２７９】
【化６８】
0005698666.tif 000078
【０２８０】
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
中間体３０
【０２８２】
【化６９】
0005698666.tif 000079
【０２８３】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
目的化合物は、中間体１を５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリルと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
中間体３１
【０２８５】
【化７０】
0005698666.tif 000080
【０２８６】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
中間体３２
【０２８８】
【化７１】
0005698666.tif 000081
【０２８９】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
目的化合物は、中間体１を５−ブロモピリジン−２−カルボニトリルと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９０】
中間体３３
【０２９１】
【化７２】
0005698666.tif 000082
【０２９２】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
中間体３４
【０２９４】
【化７３】
0005698666.tif 000083
【０２９５】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、４−フルオロベンズアミド（４．５４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチル４−（ブロモアセチル）−ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１４５℃で１６時間加熱した。反応の完了時に、溶液を室温に冷却し、そして濃縮して暗色の油とした。この油を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（７６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２４７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
中間体３５
【０２９７】
【化７４】
0005698666.tif 000084
【０２９８】
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン（２２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１５分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、溶液に徐々に添加し、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。反応の完了時に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を、混合物に添加して、２層を分割した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
中間体３６
【０３００】
【化７５】
0005698666.tif 000085
【０３０１】
メチル２−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパノアート
目的化合物は、中間体１をメチル２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノアートと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した（コウダンコ（Ｋｏｄａｎｋｏ，Ｊ．Ｊ．）；モリス（Ｍｏｒｙｓ，Ａ．Ｊ．）；リッパード（Ｌｉｐｐａｒｄ，Ｓ．Ｊ．）著、「Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．」、２００５年、第７巻、ｐ．４５８５）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０２】
中間体３７
【０３０３】
【化７６】
0005698666.tif 000086
【０３０４】
メチル２−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパノアート
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
中間体３８
【０３０６】
【化７７】
0005698666.tif 000087
【０３０７】
メチル５−（１−エトキシエテニル）ピリジン−２−カルボキシラート
ジオキサン（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（２５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（４６ｇ、１２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２下で１２時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＦ溶液（１０％水溶液）で洗浄し、セライトを通して濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（２０．４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
中間体３９
【０３０９】
【化７８】
0005698666.tif 000088
【０３１０】
メチル５−（ブロモアセチル）ピリジン−２−カルボキシラート
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ／４６ｍＬ）中の中間体３８（２０．３ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮＢＳ（１５．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、反応を濃縮乾燥し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１９．５ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
中間体４０
【０３１２】
【化７９】
0005698666.tif 000089
【０３１３】
メチル５−｛［（シクロプロピルカルボニル）オキシ］アセチル｝ピリジン−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、シクロプロピルカルボン酸（５．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、中間体３９（１５．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９．６３ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、反応をＨ２Ｏで希釈し、得られた沈殿を濾過して、標題化合物（８．５４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
中間体４１
【０３１５】
【化８０】
0005698666.tif 000090
【０３１６】
５−（１−エトキシエテニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
目的化合物は、５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジンから出発したことを除いて、中間体３８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２２８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１７】
中間体４２
【０３１８】
【化８１】
0005698666.tif 000091
【０３１９】
２−ブロモ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］エタノン
標題化合物は、中間体３９に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７９．７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２０】
中間体４３
【０３２１】
【化８２】
0005698666.tif 000092
【０３２２】
２−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−オキソエチルシクロプロパンカルボキシラート
標題化合物は、中間体４０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
中間体４４
【０３２４】
【化８３】
0005698666.tif 000093
【０３２５】
メチル５−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
ｐ−キシレン（１３０ｍＬ）中の中間体４０（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアミド（２．２４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（１．９ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、７２時間加熱還流した。この後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（８６２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
中間体４５
【０３２７】
【化８４】
0005698666.tif 000094
【０３２８】
メチル５−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体４４から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
中間体４６
【０３３０】
【化８５】
0005698666.tif 000095
【０３３１】
２−｛６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリダジン−３−イル｝プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体１を２−（６−クロロピリダジン−３−イル）プロパン−２−オールと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
中間体４７
【０３３３】
【化８６】
0005698666.tif 000096
【０３３４】
２−｛６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリダジン−３−イル｝プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
中間体４８
【０３３６】
【化８７】
0005698666.tif 000097
【０３３７】
２−（４−フルオロフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−オキサゾール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１（２．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳアセチレン（１．９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４３３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（９．２ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロウェーブ反応器中で、１２０℃で５分間加熱した。この後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
中間体４９
【０３３９】
【化８８】
0005698666.tif 000098
【０３４０】
４−エチニル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４８（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７４６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱して、１２時間攪拌した。この後、溶液を、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．０１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
中間体５０
【０３４２】
【化８９】
0005698666.tif 000099
【０３４３】
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１（２．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＺｎ（ＣＮ）２（１．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロウェーブ反応器中で、１２０℃で１５分間加熱した。この後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
中間体５１
【０３４５】
【化９０】
0005698666.tif 000100
【０３４６】
エチル５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート
ＴＨＦ／ＤＣＭ  １：１（４０ｍＬ）中の中間体４９（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、エチル（２Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）エタノアート（１．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４８時間攪拌した。この後、溶液を濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（４６９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４７】
中間体５２
【０３４８】
【化９１】
0005698666.tif 000101
【０３４９】
エチル５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］イソオキサゾール−３−カルボキシラート
目的化合物は、中間体５１から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
中間体５３
【０３５１】
【化９２】
0005698666.tif 000102
【０３５２】
メチル２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
目的化合物は、中間体１をメチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシラートと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
中間体５４
【０３５４】
【化９３】
0005698666.tif 000103
【０３５５】
メチル２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
目的化合物は、中間体５３から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
中間体５５
【０３５７】
【化９４】
0005698666.tif 000104
【０３５８】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
目的化合物は、中間体１を２−ブロモ−５−メチルスルホニルピリジンと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
中間体５６
【０３６０】
【化９５】
0005698666.tif 000105
【０３６１】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルホニル）ピリジン
目的化合物は、中間体５５から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
中間体５７
【０３６３】
【化９６】
0005698666.tif 000106
【０３６４】
５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体１を５−ブロモ−２−メチルチオピリジンと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６５】
中間体５８
【０３６６】
【化９７】
0005698666.tif 000107
【０３６７】
５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体５７から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６６．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６８】
中間体５９
【０３６９】
【化９８】
0005698666.tif 000108
【０３７０】
（Ｒ）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジン及び（Ｓ）−５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジン
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の中間体５４（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間にわたり滴下添加した。添加が完了すれば、溶液をさらに３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、反応を、飽和ＮａＨＳＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
中間体６０
【０３７２】
【化９９】
0005698666.tif 000109
【０３７３】
（Ｒ）−５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジン及び（Ｓ）−５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（メチルスルフィニル）ピリジン
目的化合物は、中間体５９から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
中間体６１
【０３７５】
【化１００】
0005698666.tif 000110
【０３７６】
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して還流した。４時間後、反応混合物を濃縮し、そして次に、減圧下で０．５時間乾燥させた。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の水酸化アンモニウムの溶液（４６．８ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を、室温に温め、１２時間攪拌した。この後、混合物を濃縮し、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０、４０ｍＬ）を添加し、そして１０分間攪拌した。溶液を濾過して、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（１．５ｇ）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
中間体６２
【０３７８】
【化１０１】
0005698666.tif 000111
【０３７９】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体６１（１．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化したＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ブロモエタン（１．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、標題化合物を白色固体として得て（１．０ｇ）、これを精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
中間体６３
【０３８１】
【化１０２】
0005698666.tif 000112
【０３８２】
メチル５−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシラート
トルエン（２０ｍＬ）中の中間体３９（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、封管内で、中間体６２（８７６ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で１２時間加熱した。次に反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
中間体６４
【０３８４】
【化１０３】
0005698666.tif 000113
【０３８５】
メチル５−［５−ブロモ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体６３から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
中間体６５
【０３８７】
【化１０４】
0005698666.tif 000114
【０３８８】
５−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
目的化合物は、中間体４３から出発したことを除いて、中間体４４に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
中間体６６
【０３９０】
【化１０５】
0005698666.tif 000115
【０３９１】
５−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン
目的化合物は、中間体６２から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
中間体６７
【０３９３】
【化１０６】
0005698666.tif 000116
【０３９４】
メチル５−｛［（シクロブチルカルボニル）オキシ］アセチル｝ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体３９をシクロブチルカルボン酸と結合させたことを除いて、中間体４０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
中間体６８
【０３９６】
【化１０７】
0005698666.tif 000117
【０３９７】
メチル５−（２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体６４から出発して、中間体４４に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
中間体６９
【０３９９】
【化１０８】
0005698666.tif 000118
【０４００】
メチル５−（５−ブロモ−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体６８から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
中間体７０
【０４０２】
【化１０９】
0005698666.tif 000119
【０４０３】
メチル５−（｛［（５−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］オキシ｝アセチル）ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体３９を５−クロロピリジン−３−カルボン酸と結合させたことを除いて、中間体４０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
中間体７１
【０４０５】
【化１１０】
0005698666.tif 000120
【０４０６】
メチル５−［２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体７０から出発して、中間体４４に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
中間体７２
【０４０８】
【化１１１】
0005698666.tif 000121
【０４０９】
メチル５−［５−ブロモ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体７１から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
中間体７３
【０４１１】
【化１１２】
0005698666.tif 000122
【０４１２】
｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトニトリル
目的化合物は、中間体１を（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトニトリルと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
中間体７４
【０４１４】
【化１１３】
0005698666.tif 000123
【０４１５】
｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝アセトニトリル
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３５９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
中間体７５
【０４１７】
【化１１４】
0005698666.tif 000124
【０４１８】
１−｛５−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体７３（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＨ（３１．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、続いてエピクロロヒドリン（３９．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
中間体７６
【０４２０】
【化１１５】
0005698666.tif 000125
【０４２１】
１−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
中間体７７
【０４２３】
【化１１６】
0005698666.tif 000126
【０４２４】
２−｛５−［２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体１を中間体２５で置き換えたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２５】
中間体７８
【０４２６】
【化１１７】
0005698666.tif 000127
【０４２７】
２−｛５−［５−ブロモ−２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
中間体７９
【０４２９】
【化１１８】
0005698666.tif 000128
【０４３０】
メチル２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−５−カルボキシラート
目的化合物は、中間体１をメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシラートと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
中間体８０
【０４３２】
【化１１９】
0005698666.tif 000129
【０４３３】
メチル２−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリミジン−５−カルボキシラート
標題化合物は、中間体７９から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３４】
中間体８１
【０４３５】
【化１２０】
0005698666.tif 000130
【０４３６】
６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
目的化合物は、中間体１を６−ブロモ−３，４−ジヒソロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した（「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００６年、第１６巻、ｐ．２５８４）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
中間体８２
【０４３８】
【化１２１】
0005698666.tif 000131
【０４３９】
６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
標題化合物は、中間体８１から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４０】
中間体８３
【０４４１】
【化１２２】
0005698666.tif 000132
【０４４２】
７−ブロモキノリン−３−カルバルデヒド
標題化合物は、サトウ（Ｓａｔｏ，Ｉ．）；ナカオ（Ｎａｋａｏ，Ｔ．）；スギエ（Ｓｕｇｉｅ，Ｒ．）；カワサキ（Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｔ．）；ソアイ（Ｓｏａｉ，Ｋ．）著、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２００４年、第９巻、ｐ．１４１９によって記載された方法を使用して調製した。
【０４４３】
中間体８４
【０４４４】
【化１２３】
0005698666.tif 000133
【０４４５】
７−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）キノリン
中間体８３（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のデオキソ−フルオル（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（０．０９６ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液を、続いてＥｔＯＨ（０．００４ｍＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させた。淡黄色の油。調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０ｘ２０ｃｍ、１０００ミクロン、１プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、標題化合物（５９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｅ２５８，２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
中間体８５
【０４４７】
【化１２４】
0005698666.tif 000134
【０４４８】
３−（ジフルオロメチル）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］キノリン
目的化合物は、中間体１を７−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）キノリンと結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４１．５．
【０４４９】
中間体８６
【０４５０】
【化１２５】
0005698666.tif 000135
【０４５１】
７−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−３−（ジフルオロメチル）キノリン
標題化合物は、中間体８５から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
中間体８７
【０４５３】
【化１２６】
0005698666.tif 000136
【０４５４】
６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）キノリン
６−ブロモキノリン−２−カルバルデヒド（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に懸濁し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のデオキソ−フルオル（０．６２７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、続いてＥｔＯＨ（０．０２３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、抽出物を食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させた。明褐色の固体を、少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ中に溶解し、少量のシリカゲルと共に１５分間攪拌した。濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物（４９１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２５８，２６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
中間体８８
【０４５６】
【化１２７】
0005698666.tif 000137
【０４５７】
２−（ジフルオロメチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン
中間体８７（５０４ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０６ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（５７５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル内で、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）と混合した。Ｎ２ガス中でのバブリングにより脱気し、次にＮ２で容器をブランケッティング（充填）し、そしてテフロン（登録商標）ストッパーで密封した。８０℃に加熱した。加熱して一晩攪拌した。１６時間後、室温に冷却した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、炭で脱色し、濾過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物（７８８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５８】
中間体８９
【０４５９】
【化１２８】
0005698666.tif 000138
【０４６０】
２−（ジフルオロメチル）−６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］キノリン
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１８５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、及び中間体８８（２６３ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．２ｍＬ）中に溶解し、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、続いてＮａ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び水（０．７２ｍＬ）を、封管内で添加した。フラスコをテフロン（登録商標）ストッパーで密封して、９０℃で加熱した。５時間後、反応を室温に冷却し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。抽出物を食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、炭で脱色し、フィルターセルを通して濾過した。濾液を蒸発乾燥させ、かつ高真空下、室温で乾燥させた。褐色の固体を、調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０ｘ２０ｃｍ、１０００ミクロン、３プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
中間体９０
【０４６２】
【化１２９】
0005698666.tif 000139
【０４６３】
６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−２−（ジフルオロメチル）キノリン
標題化合物は、中間体８９から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６４】
中間体９１
【０４６５】
【化１３０】
0005698666.tif 000140
【０４６６】
６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
６−ブロモキノリン−２−カルボン酸（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（０．９１ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして氷浴中で冷却した。塩化オキサリル（０．６８８ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を、数分間にわたり滴下添加した。室温に温め、１時間攪拌し、次にジメチルアミンガス中で数分間バブリングした。暗琥珀色の混合物を、室温で一晩攪拌した。午前中に、溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。抽出物を食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、炭で脱色し、濾過し、蒸発させ、そして高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物（９９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２７９，２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
中間体９２
【０４６８】
【化１３１】
0005698666.tif 000141
【０４６９】
６−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
目的化合物は、中間体１を中間体９１と結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７０】
中間体９３
【０４７１】
【化１３２】
0005698666.tif 000142
【０４７２】
６−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
標題化合物は、中間体９２から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７３】
中間体９４
【０４７４】
【化１３３】
0005698666.tif 000143
【０４７５】
３−クロロ−６−（メチルスルファニル）ピリダジン
２，５−ジクロロピリダジン（８．７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＣＨ３ＳＮａ（４．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたり添加した。穏やかな発熱を、冷水浴の使用によって調節した。室温で１２時間攪拌した。ほとんどのＤＭＦ（約５０ｍＬ）を蒸発させ、次いで大量の水で希釈し、この時固体が沈殿した。室温で２時間攪拌し、次に白色固体を濾取し、そして水で洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水を分離除去し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させて、標題化合物（５．７７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
中間体９５
【０４７７】
【化１３４】
0005698666.tif 000144
【０４７８】
３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−（メチルスルファニル）ピリダジン
目的化合物は、中間体１を中間体９４と結合させたことを除いて、中間体１１に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
中間体９６
【０４８０】
【化１３５】
0005698666.tif 000145
【０４８１】
３−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−（メチルスルフォニル）ピリダジン
ＭｅＯＨ（２５．０ｍＬ）中の中間体９５（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、水（５．０ｍＬ）中のオキソン（８６７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加することにより処理し、そして室温で攪拌した。次にこの溶液を蒸発乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８２】
中間体９７
【０４８３】
【化１３６】
0005698666.tif 000146
【０４８４】
３−［５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］−６−（メチルスルフォニル）ピリダジン
標題化合物は、中間体９６から出発して、中間体２７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３９９．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
中間体９８
【０４８６】
【化１３７】
0005698666.tif 000147
【０４８７】
エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボキシラート
磁気攪拌子を具備した、１口の、１Ｌの丸底フラスコに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル  ２６５ｍＬを添加した。フラスコを排気し、窒素で３回フラッシュした。２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリジン］（２．３９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を、続いて銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（４．４９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。緑色の懸濁液を、室温で約２時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を、機械的攪拌子、熱電対、窒素バブラー、及び添加漏斗を具備した、４口の、５Ｌの丸底フラスコに添加した。次に、この溶液に４−ブロモスチレン（１５０ｇ、０．８０３ｍｏｌ）を添加し、そして反応を、氷／水浴により、０℃に冷却した。ジアゾ酢酸エチル（１６７ｍＬ、１．６０６ｍｏｌ）を、ＭＴＢＥ  １６７５ｍＬ中に溶解し、溶液を、排気／窒素で３回フラッシュした。次に、この溶液を添加漏斗に加え、そして反応混合物に滴下添加した。穏やかな発熱が見られた。ジアゾ酢酸エチルを、週末にわたって徐々に添加し、反応を徐々に室温に温めた。この反応を、大きい抽出機に注入して、ＭＴＢＥ  ４Ｌで希釈した。有機物質を、３％  水酸化アンモニウム水溶液  ２ｘ１Ｌ、及び食塩水  ２Ｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘプタン及び少量のジクロロメタン中に溶解し、ヘプタン中でプレパックされたＩＳＣＯ  １５００ｇカラム上に注入した。このカラムを、１００％  ヘプタンで１カラム体積分、０−２０％  酢酸エチル／ヘプタンで６．５カラム体積分溶出し、そして２０％  酢酸エチル／ヘプタンで８カラム体積にわたり保持した。分画を含有する生成物を収集し、そして濃縮して、標題化合物  １９１ｇ（収率８８％）を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
【０４８８】
表６の化合物を、適当な出発物質から、実施例１２の方法を使用して調製した。
【０４８９】
【表６−１】
0005698666.tif 000148
【０４９０】
【表６−２】
0005698666.tif 000149
【０４９１】
実施例７０
【０４９２】
【化１３８】
0005698666.tif 000150
【０４９３】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
標題化合物は、中間体３３から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４９４】
実施例７１
【０４９５】
【化１３９】
0005698666.tif 000151
【０４９６】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
ＥｔＯＨ  １０ｍＬ中の実施例７０（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、５０ｗｔ％  ＮＨ２ＯＨ水溶液  １．０ｍＬ、及びＫ２ＣＯ３  １５ｍｇを添加した。反応を、マイクロウェーブ照射により、１２０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮乾燥し、そして残渣を、オルトギ酸トリエチル  ５ｍＬ、ＥｔＯＨ  １０ｍＬ、及びＴＦＡ  １ｍＬ中に溶解した。反応を、マイクロウェーブ照射により、１００℃で１０分間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル上で精製して、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０４９７】
実施例７２
【０４９８】
【化１４０】
0005698666.tif 000152
【０４９９】
５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボニトリル
標題化合物は、中間体３１から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ）．
【０５００】
実施例７３
【０５０１】
【化１４１】
0005698666.tif 000153
【０５０２】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例７２）（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化メチルマグネシウム（０．７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で、室温で処理した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ２．７０（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｓ，２Ｈ）．
【０５０３】
実施例７４
【０５０４】
【化１４２】
0005698666.tif 000154
【０５０５】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）エタノン（実施例７３）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化メチルマグネシウム（０．０９ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で、室温で処理した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（６．３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５４（ｓ，６Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，２Ｈ）．
【０５０６】
表７の化合物を、適当な出発物質から、実施例１２の方法を使用して調製した。
【０５０７】
【表７】
0005698666.tif 000155
【０５０８】
実施例７８
【０５０９】
【化１４３】
0005698666.tif 000156
【０５１０】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
ＮＭＰ  ６０ｍＬ中に溶解された、中間体２９（１．３０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（５７３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、６０℃で１時間加熱した。この後、溶液を蒸留水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を取出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０９（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１１】
実施例７９
【０５１２】
【化１４４】
0005698666.tif 000157
【０５１３】
メチル−４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾアート
ＮＭＰ  ２０ｍＬ中に溶解された、中間体２７（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（２９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、８０℃で１２時間加熱した。この後、溶液を蒸留水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を取出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１４】
実施例８０
【０５１５】
【化１４５】
0005698666.tif 000158
【０５１６】
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル−４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ベンゾアート（実施例７９）（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化メチルマグネシウム（０．５０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）で、室温で処理した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１７】
実施例８１
【０５１８】
【化１４６】
0005698666.tif 000159
【０５１９】
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１−（メチルスルホニル）ピペリジニウムトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体３５（１００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣによって判定される反応完了時に、溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、対応する臭化物を得た。この物質を、次の工程に直接使用した。この時点で、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−チオール（７９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１５分間攪拌した。この混合物に、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、調製したばかりの臭化物（１１０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン（１４．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、９０℃で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、最終生成物  ９ｍｇを、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２０】
表８の化合物を、適当な出発物質から、実施例１２の方法を使用して調製した。
【０５２１】
【表８】
0005698666.tif 000160
【０５２２】
実施例８４
【０５２３】
【化１４７】
0005698666.tif 000161
【０５２４】
メチル２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパノアート
標題化合物は、中間体３７から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２５】
実施例８５
【０５２６】
【化１４８】
0005698666.tif 000162
【０５２７】
３−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタン−２−オール
標題化合物は、実施例８４から出発して、実施例８０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．０４（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），（７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５２８】
実施例８６
【０５２９】
【化１４９】
0005698666.tif 000163
【０５３０】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例８４（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＩ−Ｈ（１．０Ｍ／トルエン、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、−７８℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を、激しく攪拌されたロッシェル塩溶液／ＥｔＯＡｃ（１：１）に注入した。有機層が透明化すれば、層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（９５．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．３５（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，２．５Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）．
【０５３１】
実施例８７
【０５３２】
【化１５０】
0005698666.tif 000164
【０５３３】
メチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート
ＮＭＰ（６５ｍＬ）中の中間体４５（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、５−クロロピリジン−２−チオール（１．１９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析によって判定される反応完了時に、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（２．５４ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３４】
実施例８８
【０５３５】
【化１５１】
0005698666.tif 000165
【０５３６】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の実施例８７（２．５４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２１．８ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１８８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３７】
実施例８９
【０５３８】
【化１５２】
0005698666.tif 000166
【０５３９】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例８８（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＢＨ４（１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、反応を濃縮乾燥し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４０】
実施例９０
【０５４１】
【化１５３】
0005698666.tif 000167
【０５４２】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の実施例８７（２．５４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２１．８ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（１．７７ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４３】
表９の化合物を、適当な出発物質から、実施例１２の方法を使用して調製した。
【０５４４】
【表９】
0005698666.tif 000168
【０５４５】
実施例９６
【０５４６】
【化１５４】
0005698666.tif 000169
【０５４７】
２−（６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリダジン−３−イル）プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体１２を中間体４７で置き換えたことを除いて、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．６４（ｓ，６Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５４８】
実施例９７
【０５４９】
【化１５５】
0005698666.tif 000170
【０５５０】
エチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝イソオキサゾール−３−カルボキシラート
目的化合物は、中間体２９を中間体５２で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５１】
実施例９８
【０５５２】
【化１５６】
0005698666.tif 000171
【０５５３】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝イソオキサゾール−３−イル）プロパン−２−オール
標題化合物は、実施例９７から出発して、実施例８０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５４】
実施例９９
【０５５５】
【化１５７】
0005698666.tif 000172
【０５５６】
メチル２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
目的化合物は、中間体２９を中間体５４で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５５７】
実施例１００
【０５５８】
【化１５８】
0005698666.tif 000173
【０５５９】
２−（２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−オール
標題化合物は、実施例９９から出発して、実施例８０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５６０】
実施例１０１
【０５６１】
【化１５９】
0005698666.tif 000174
【０５６２】
５−クロロ−２−（｛２−シクロプロピル−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体２９を中間体６６で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．
【０５６３】
実施例１０２
【０５６４】
【化１６０】
0005698666.tif 000175
【０５６５】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体２９を中間体５６で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２８（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６６】
表１０の化合物を、適当な出発物質から、実施例７８の方法を使用して調製した。
【０５６７】
【表１０】
0005698666.tif 000176
（注：実施例１０６はラセミ体である）
【０５６８】
実施例１０７
【０５６９】
【化１６１】
0005698666.tif 000177
【０５７０】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリミジン
目的化合物は、中間体５６を５−クロロピリミジン−２−チオールと結合させたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６１．８（Ｍ＋Ｈ）＋ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２８（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５７１】
実施例１０８
【０５７２】
【化１６２】
0005698666.tif 000178
【０５７３】
（Ｒ）−５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン及び（Ｓ）−５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体２９を中間体６０で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７４】
実施例１０９
【０５７５】
【化１６３】
0005698666.tif 000179
【０５７６】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン及び（Ｓ）−５−フルオロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体６０から出発し、かつ５−クロロピリジン−２−チオールを５−フルオロピリジン−２−チオールで置き換えて、実施例１０８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５７７】
実施例１１０
【０５７８】
【化１６４】
0005698666.tif 000180
【０５７９】
メチル５−（５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
標題化合物は、中間体６１から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８０】
実施例１１１
【０５８１】
【化１６５】
0005698666.tif 000181
【０５８２】
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール）
標題化合物は、実施例１１０から出発して、実施例８０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８３】
実施例１１２
【０５８４】
【化１６６】
0005698666.tif 000182
【０５８５】
メチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体６４から出発し、かつ４−クロロベンゼンチオールを５−クロロピリジン−２−チオールで置き換えて、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８６】
実施例１１３
【０５８７】
【化１６７】
0005698666.tif 000183
【０５８８】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール）
標題化合物は、実施例１１２から出発して、実施例８０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５８９】
実施例１１４
【０５９０】
【化１６８】
0005698666.tif 000184
【０５９１】
５−クロロ−２−（｛２−（４−フルオロフェニル）−４−［６−（メチルスルファニル）ピリジン−３−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
目的化合物は、中間体２９を中間体５８で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．６２（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
【０５９２】
実施例１１５
【０５９３】
【化１６９】
0005698666.tif 000185
【０５９４】
メチル５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体４５を中間体６９で置き換えたことを除いて、実施例８７に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５９５】
実施例１１６Ａ及び実施例１１６Ｂ
【０５９６】
【化１７０】
0005698666.tif 000186
【０５９７】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【０５９８】
【化１７１】
0005698666.tif 000187
【０５９９】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例１１５（２６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、２．１９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析によって判定される反応完了時に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上で精製して、標題化合物（２０１ｍｇ）を、副産物としてのメチルケトンと共に得た。
１１６Ａについて：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５７（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１１６Ｂについて：ｍ／ｅ３８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０６００】
実施例１１７
【０６０１】
【化１７２】
0005698666.tif 000188
【０６０２】
（Ｒ）−１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール及び（Ｓ）−１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−シクロブチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノール
目的化合物は、実施例８８を実施例１１６Ｂで置き換えたことを除いて、実施例８９に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈｚ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０３】
実施例１１８
【０６０４】
【化１７３】
0005698666.tif 000189
【０６０５】
メチル５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシラート
目的化合物は、中間体２９を中間体７２で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６０６】
実施例１１９
【０６０７】
【化１７４】
0005698666.tif 000190
【０６０８】
２−（５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
標題化合物は、実施例１１８から出発して、実施例８０に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５８．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６０（ｓ，６Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｍ，３Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６０９】
実施例１２０
【０６１０】
【化１７５】
0005698666.tif 000191
【０６１１】
１−（５−｛２−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）エタノン
標題化合物は、実施例１１８から出発して、実施例１１６Ｂに類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７７（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．
【０６１２】
実施例１２１
【０６１３】
【化１７６】
0005698666.tif 000192
【０６１４】
（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）アセトニトリル
目的化合物は、中間体２９を中間体７４で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．００（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ１Ｈ）．
【０６１５】
実施例１２２
【０６１６】
【化１７７】
0005698666.tif 000193
【０６１７】
１−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
目的化合物は、中間体２９を中間体７６で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０６１８】
実施例１２３
【０６１９】
【化１７８】
0005698666.tif 000194
【０６２０】
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロベンジル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
目的化合物は、中間体２９を中間体７８で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１．５１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６２１】
実施例１２４
【０６２２】
【化１７９】
0005698666.tif 000195
【０６２３】
メチル２−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリミジン−５−カルボキシラート
目的化合物は、中間体２９を中間体８０で置き換えたことを除いて、実施例７８に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．０２（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，２Ｈ）．
【０６２４】
表１１の実施例を、実施例５０、工程Ｆに記載した方法に従って調製した。
【０６２５】
【表１１】
0005698666.tif 000196
【０６２６】
実施例１３３
【０６２７】
【化１８０】
0005698666.tif 000197
【０６２８】
６−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
標題化合物は、中間体８２から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２９】
実施例１３４
【０６３０】
【化１８１】
0005698666.tif 000198
【０６３１】
７−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−３−（ジフルオロメチル）キノリン
中間体８６を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−クロロチオフェノール（２３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮａＨの、６０％の油分散系（６．３ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。激しくガスが発生し、反応混合物は暗紫色になった。室温で２０分間攪拌し、次に、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の中間体（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液、上記で調製したチオラート溶液、及びＣｕＩ（１３．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中で合わせ、Ｎ２で脱気し、テフロン（登録商標）ストッパーで密閉し、そして１２０℃に加熱した。７時間加熱し、次いで室温に冷却して、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（９ｍＬ）及び濃ＮＨ３（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、高真空下、室温で乾燥させた。琥珀色の油を、調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０ｘ２０ｃｍ、１０００ミクロン、３プレート；ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製して、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｔ，Ｊ＝５５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．１（ｓ，１Ｈ）．
【０６３２】
実施例１３５
【０６３３】
【化１８２】
0005698666.tif 000199
【０６３４】
６−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２−（ジフルオロメチル）キノリン
標題化合物は、中間体９０から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８４（ｔ，Ｊ＝５５．３５，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３（ｍ，４Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，３Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０６３５】
実施例１３６
【０６３６】
【化１８３】
0005698666.tif 000200
【０６３７】
６−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−２−カルボキサミド
標題化合物は、中間体９３から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），７．０８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．
【０６３８】
実施例１３７
【０６３９】
【化１８４】
0005698666.tif 000201
【０６４０】
３−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝−６−（メチルスルホニル）ピリダジン
標題化合物は、中間体９７から出発して、実施例１２に類似した方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４６２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５０（ｓ，３Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６４１】
実施例１３８
【０６４２】
【化１８５】
0005698666.tif 000202
【０６４３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
工程Ａ．  ジオキサン（４．３ｍＬ）中の、中間体２４（４７８ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（オーブン乾燥）（５４７ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１３ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下に置き、そしてマイクロウェーブ照射により、１５０℃で２０分間加熱した。この混合物に、中間体９８（５００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１Ｍ水溶液  １ｍＬ）を添加した。混合物を、マイクロウェーブ照射により、１５０℃で４５分間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣を、シリカカラム（ヘキサン中、０−３０％  ＥｔＯＡｃ）にかけ、エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート（２３９ｍｇ、４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４４】
工程Ｂ．  ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の、先の工程からの生成物（４００ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（３１１ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間攪拌した。反応の完了時に、溶液を、飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液で希釈した。有機層を取出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート（３３５ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４５】
工程Ｃ．  ＮＭＰ  ２ｍＬ中に溶解された５−クロロピリジン−２−チオール（２０１ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で３０分間攪拌した後、先の工程からの生成物（２６０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１３２ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗色の溶液を、１２０℃で１６時間加熱した。この後、溶液を、９：１  ＮＨ４Ｃｌ：ＮＨ４ＯＨ及びＥｔＯＡｃの、迅速に攪拌された溶液に注入した。有機層が透明化すれば、有機層を取出し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。この油を、シリカゲル上で精製して、エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキシラートを得た。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４６】
工程Ｄ．  先の工程からの生成物（１４０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル  １ｍＬ中に溶解し、これに、水  １ｍＬ、続いて過剰のＫＯＨペレットを添加した。反応を、８０℃で３時間攪拌した。これを室温に冷却させた後、反応混合物のｐＨを、濃ＨＣｌで６に調整した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮乾燥して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６４７】
工程Ｅ．  先の工程からの生成物（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １ｍＬ中に溶解し、これに、ヒューニッヒ塩基（０．０７５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．３６３ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、７５℃で４５分間加熱した。室温に冷却すれば、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮乾燥した。ホットメタノール中に溶解すること、続いて−２０℃まで徐々に冷却することにより、標題化合物を結晶化させた。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｂｒ，２Ｈ），１．６−１．１（ｂｒ，２Ｈ）．
【０６４８】
本発明を、その特定の実施態様について記載しかつ例示してきたが、当業者は、本発明の趣旨と範囲から離れることなく、方法及びプロトコールの様々な適用、変更、修正、置換、削除、又は追加が行なわれてもよいことを理解するであろう。