(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アファチニブの二フマル酸塩結晶。
【請求項２】
４．６±０．２、２４．８±０．２及び２６．１±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターン、図２０に表されるＸＲＰＤパターン；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるデータを特徴とする、請求項１に記載のアファチニブの二フマル酸結晶。
【請求項３】
アファチニブの二シュウ酸塩結晶。
【請求項４】
５．６±０．２、２３．５±０．２及び２５．３±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１１に表されるＸＲＰＤパターン；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるデータを特徴とする、請求項３に記載のアファチニブの二シュウ酸塩結晶。
【請求項５】
アファチニブの二メシル酸塩結晶。
【請求項６】
１９．５±０．２、２５．３±０．２及び２５．７±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１２に表されるＸＲＰＤパターン；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるデータを特徴とする、請求項５に記載のアファチニブの二メシル酸結晶。
【請求項７】
１５．０±０．２、２１．０±０．２及び２６．７±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターン、図１３に表されるＸＲＰＤパターン；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択されるデータを特徴とする、請求項５に記載のアファチニブの二メシル酸結晶。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶のいずれか１つ又はそれらの組み合わせ及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む、固体医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療用の請求項８記載の固体医薬組成物。
【請求項１０】
癌の治療用の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）の新規塩、その結晶型、アファチニブ及びアファチニブ二マレイン酸塩の結晶型、並びに、それ又はその前記結晶型を含む医薬組成物；並びに前記アファチニブ塩又はその前記結晶型及び前記医薬組成物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の構造：
【化１】
0005808818.tif 000002
を有するアファチニブとして知られる（Ｅ）−４−ジメチルアミノ−ブト−２−エン酸｛４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン−６−イル｝−アミドという化合物は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）とヒト上皮受容体２（ＨＥＲ２）チロシンキナーゼの両方の経口投与型不可逆的阻害剤の治験薬である。アファチニブは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含むいくつかの固形腫瘍の治療のために開発中である。
【０００３】
アファチニブなどのキナゾリン誘導体は、国際公開第２００２／０５００４３号に記載されている。この文書には、この化合物のある特定の好都合な薬理学的特性も記載されている。二マレイン酸塩及び結晶型は、国際公開第２００５／０３７８２４号に記載されている。
【０００４】
異なる結晶形が存在することである多形性は、一部の分子及び分子錯体の特性である。単一の分子が、異なる結晶構造及び物理的特性（融点、熱挙動（例えば、熱重量分析「ＴＧＡ」又は示差走査熱量測定「ＤＳＣ」によって測定されるもの）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ又は粉末ＸＲＤ）パターン、赤外吸収フィンガープリント及び固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルのような）を有する種々の多形を生じることがある。これらの手法の１つ以上を用いることにより、異なる多形形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）の化合物が区別され得る。
【０００５】
ある医薬品の新しい多形形態及び溶媒和化合物の発見は、望ましい処理特性（例えば、取り扱いやすさ、処理しやすさ、貯蔵安定性及び精製しやすさ）を有する材料を提供することもあるし、他の多形形態への変換を容易にする望ましい中間体結晶形としての材料を提供することもある。医薬的に有用な化合物又はその塩の新しい多形形態及び溶媒和化合物は、医薬品の性能特性を改善する機会を提供することもできる。それは、例えば、異なる特性、例えば、より良好な処理特性もしくは取扱特性、向上した溶解プロファイル又は向上した貯蔵寿命を生成物に提供することによって、製剤設計の研究者が製剤の最適化に利用可能な材料のレパートリーを広げる。少なくともこれらの理由から、アファチニブ遊離塩基及びその塩のさらなる固体状態の形態が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アファチニブ遊離塩基、アファチニブ二マレイン酸塩の結晶型、それらを調製するためのプロセス、及び、それらを含む医薬組成物を提供する。本発明は、アファチニブ二ベンゼンスルホン酸塩、アファチニブ一フマル酸塩、アファチニブ二フマル酸塩、アファチニブ二硫酸塩、アファチニブ二塩酸塩、アファチニブ二シュウ酸塩、アファチニブ二メシル酸塩、アファチニブ二リン酸塩、アファチニブｌ−二リンゴ酸塩、アファチニブ二コハク酸塩、アファチニブクエン酸塩及びアファチニブｌ−アスパラギン酸塩も提供する。本発明はさらに、アファチニブ二ベンゼンスルホン酸塩、アファチニブ一フマル酸塩、アファチニブ二フマル酸塩、アファチニブ二硫酸塩、アファチニブ二塩酸塩、アファチニブ二シュウ酸塩、アファチニブ二メシル酸塩、アファチニブ二リン酸塩、アファチニブ二コハク酸塩及びアファチニブｌ−アスパラギン酸塩の結晶型、それらを調製するためのプロセス並びにそれらを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、アファチニブ遊離塩基、アファチニブ二マレイン酸塩、アファチニブの他の塩及びそれらの固体状態の形態を調製するための、上に記載された塩及び結晶型の使用を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、上に記載された塩及び結晶型のいずれか１つ又はそれらの組み合わせ及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、癌を治療するため、特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含む固形腫瘍を治療するための、本明細書中に開示される上に記載された塩及び結晶型のいずれか１つの使用を提供する。
【００１０】
本発明は、治療有効量の本発明のアファチニブもしくはアファチニブ二マレイン酸塩の結晶型の少なくとも１つ又は上記医薬組成物の少なくとも１つを、癌に罹患している人、特に、ＮＳＣＬＣ、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含むがこれらに限定されない固形腫瘍に罹患している人に投与する工程を包含する、癌を治療する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ遊離塩基の形態のＸ線粉末ディフラクトグラム（「ＰＸＲＤ」）パターンを示している。
【図２】図２は、Ｂ型と命名され得る結晶性アファチニブ遊離塩基の形態のＰＸＲＤパターンを示している。
【図３】図３は、Ｃ型と命名され得る結晶性アファチニブ遊離塩基の形態のＰＸＲＤパターンを示している。
【図４】図４は、Ｄ型と命名され得る結晶性アファチニブ遊離塩基の形態のＰＸＲＤパターンを示している。
【図５】図５は、アファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型と命名され得る結晶性アファチニブ二マレイン酸塩の形態のＰＸＲＤパターンを示している。
【図６】図６は、アファチニブ二ベンゼンスルホン酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二ベンゼンスルホン酸塩の形態のＰＸＲＤパターンを示している。
【図７】図７は、アファチニブフマル酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブフマル酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図８】図８は、アファチニブ二硫酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二硫酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図９】図９は、アファチニブ二硫酸塩Ｂ型と命名され得る結晶性アファチニブ二硫酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１０】図１０は、アファチニブ二塩酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二塩酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１１】図１１は、アファチニブ二シュウ酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二シュウ酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１２】図１２は、アファチニブ二メシル酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二メシル酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１３】図１３は、アファチニブ二メシル酸塩Ｂ型と命名され得る結晶性アファチニブ二メシル酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１４】図１４は、非晶質アファチニブ二リン酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１５】図１５は、アファチニブ二リン酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二リン酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１６】図１６は、非晶質アファチニブＬ−二リンゴ酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１７】図１７は、非晶質アファチニブクエン酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１８】図１８は、アファチニブ二コハク酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二コハク酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図１９】図１９は、アファチニブＬ−アスパラギン酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブＬ−アスパラギン酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【図２０】図２０は、アファチニブ二フマル酸塩Ａ型と命名され得る結晶性アファチニブ二フマル酸塩のＰＸＲＤパターンを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、アファチニブの新規塩、その結晶型、アファチニブ及びアファチニブ二マレイン酸塩の結晶型並びにそれ又はその前記結晶型を含む医薬組成物；並びに前記アファチニブ塩又はその前記結晶型及び前記医薬組成物を調製する方法に関する。
【００１３】
固体状態は、本明細書中で、実質的に図「に表されるような」グラフデータによって特徴付けられると言及されることがある。そのようなデータには、例えば、粉末Ｘ線ディフラクトグラム、ＦＴＩＲスペクトル及び固体状態ＮＭＲスペクトルが含まれる。当業者は、そのようなデータのグラフ表示が、当業者に周知である、機器の応答のばらつき並びにサンプルの濃度及び純度のばらつきなどの因子に起因して、例えば、ピークの相対強度及びピークの位置の小さなばらつきに左右され得ることを理解するであろう。それにもかかわらず、当業者は、本明細書中の図中のグラフデータを、未知の結晶形に対して生成されたグラフデータと比較することが難なくできるであろうし、グラフデータの２セットが、同じ結晶形を特徴付けているのか異なる２つの結晶形を特徴付けているのかを容易に確認するであろう。したがって、図「に表されるような」グラフデータによって特徴付けられると本明細書中で言及されるアファチニブ又はアファチニブ塩の結晶形は、その図と比較して、当業者に周知であるそのような小さなばらつきを有するグラフデータによって特徴付けられるアファチニブ又はアファチニブ塩の任意の結晶形を含むと理解されるであろう。
【００１４】
固体状態は、多形的に純粋、又は本発明のアファチニブもしくはアファチニブ塩の他の任意の結晶性（又は多形性）の形態を実質的に含まないと本明細書中で言及され得る。この文脈において本明細書中で使用されるとき、語句「実質的に含まない」は、例えば、ＰＸＲＤによって測定されたとき、その結晶型が、２０％以下、１０％以下、５％以下、２％以下又は１％以下の他の任意の形態の主題化合物を含むことを意味していると理解されるであろう。したがって、他の任意の多形形態を実質的に含まないと本明細書中に記載されるアファチニブ又はアファチニブ塩の多形は、８０％（ｗ／ｗ）超、９０％（ｗ／ｗ）超、９５％（ｗ／ｗ）超、９８％（ｗ／ｗ）超又は９９％（ｗ／ｗ）超の主題の多形形態のアファチニブ又はアファチニブ塩を含むと理解されるであろう。それゆえ、本発明のいくつかの実施形態において、アファチニブ又はアファチニブ塩の記載される多形は、１％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜２０％（ｗ／ｗ）、５％〜１０％、５％〜１％（ｗ／ｗ）又は２％〜１％（ｗ／ｗ）、好ましくは、１％（ｗ／ｗ）以下の１つ以上の他の結晶形のアファチニブ又はアファチニブ塩を含み得る。
【００１５】
用語「ＸＲＰＤ」及び「ＰＸＲＤ」は、粉末Ｘ線回折解析の当業者による科学文献では交換可能に使用されており、本願は、これらの２つの語句又はそれらの省略形を区別しない。
【００１６】
本明細書中で使用されるとき、別段述べられない限り、ＸＲＰＤの測定値は、銅Ｋα線波長λ＝１．５４０６Åを用いて取得される。
【００１７】
ある物体、例えば、ある反応混合物は、本明細書中で、「室温」（「ＲＴ」と省略されることが多い）の物体又は「室温」に達した物体として特徴付けられることがある。これは、その物体の温度が、その物体が位置する空間、例えば、部屋もしくは換気フードの温度に近いか、又はその温度と同じであることを意味する。通常、室温は、約２０℃〜約３０℃又は約２２℃〜約２７℃又は約２５℃である。
【００１８】
プロセス又は工程は、本明細書中で、「一晩」行われると言及されることがある。これは、例えば、そのプロセス又は工程を積極的に観察しなくてよいとき、夜間をまたぐそのプロセス又は工程に対する時間間隔のことを指す。この時間間隔は、約８〜約２０時間又は約１０〜１８時間、通常、約１６時間である。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「減圧」とは、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの圧力のことを指す。
【００２０】
本明細書中で使用されるとき、用語「単離された」は、本発明のアファチニブもしくはアファチニブ塩又はそれらの多形のうちのいずれかに対する言及であり、それが形成された反応混合物から物理的に分離された前記アファチニブ又はアファチニブ塩の多形に対応する。
【００２１】
本発明は、化学的純度、流動性、溶解性、溶解速度、形態又は晶癖、安定性（例えば、多形変換に対する熱的及び力学的安定性、脱水に対する安定性、並びに／又は、貯蔵安定性）、残留溶媒の低い含有量、低い程度の吸湿性、流動性並びに有益な処理特性及び取扱特性（例えば、圧縮性及び嵩密度）のうちの少なくとも１つから選択される、他の固体状態の形態のアファチニブ又はアファチニブ塩に対して有益な特性を有する新しい結晶型のアファチニブ又はアファチニブ塩を提供する。
【００２２】
それゆえ、アファチニブ遊離塩基の新しい多形形態、並びに、アファチニブの新しい医薬的に許容可能な塩及びそれらの多形形態を提供することが本発明の目的である。さらに、上記の問題に遭遇しないこれらの新規形態を含む医薬組成物が提示される。特に、提供されるアファチニブの形態は、アファチニブ及びアファチニブ塩の従来技術の形態と比較して、以下の利点の少なくとも１つを示す：向上したバイオアベイラビリティ、減少した患者間のばらつき、向上した全体的な治療効果、良好な力学的、多形的及び／又は化学的安定性、優れた流動特性、良好な圧縮性並びに向上した溶解プロファイル。その新しい形態は、好ましくは、非吸湿性であり、かつ／又は帯電しない。本発明に係るアファチニブ及びアファチニブ塩の形態が、上で述べられた特性の少なくとも１つの態様において有益であることが見出されている。
【００２３】
したがって、本発明は、多形Ａ型のアファチニブ遊離塩基、多形Ｂ型のアファチニブ遊離塩基、多形Ｃ型のアファチニブ遊離塩基、多形Ｄ型のアファチニブ遊離塩基、及び、式ＨｍＸ（式中、Ｈは、解離可能な水素原子であり、Ｘは、医薬的に許容可能な残基（すなわち、医薬的に許容可能な酸の陰イオン）であり、ｍは、自然数である）の１つ以上の酸化合物とのアファチニブ遊離塩基の塩から選択される医薬品有効成分（本明細書中以後、「ＡＰＩ」とも称される）に関する。好ましくは、式ＨｍＸにおいて、Ｘは、酒石酸でない。さらに、Ｘが、マレイン酸又はフマル酸であるとき、そのアファチニブ塩は、下記に明記されるようなアファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型又はアファチニブフマル酸塩Ａ型として存在する。
【００２４】
特に、本発明は、アファチニブ遊離塩基の多形Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ型、並びに、アファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型及びアファチニブフマル酸塩Ａ型に関する。さらに、本発明は、アファチニブの新規ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩及びリンゴ酸塩に関する。さらに、本発明は、本発明の医薬品有効成分を、必要に応じて少なくとも１つのさらなる活性成分とともに含む医薬組成物に関する。
【００２５】
ＡＰＩ、特に本発明の塩は、アファチニブの個別の光学異性体、個別のエナンチオマーの混合物又はラセミ体を含む。さらに、本発明は、任意の多形形態（それらの水和物及び／又は溶媒和化合物を含む）及び任意の化学量論の新しい塩を包含する。
【００２６】
好ましくは、本発明のアファチニブ塩の上記の式ＨｍＸにおいて、ｍは、１〜８の数、より好ましくは、１、２、３又は４である。より好ましくは、ｍは、１又は２である。
【００２７】
上記塩を形成するのに好ましい酸化合物及び対応するｐＫａ値の要約を表Ａに示す。
【表１】
0005808818.tif 000003
【００２８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、酸化合物が１〜１３個の炭素原子を有する有機酸であるアファチニブ塩に関する。好ましくは、その有機酸は、２〜８個の炭素原子、好ましくは、３〜５個及びより好ましくは４個の炭素原子を有する。
【００２９】
本発明のＡＰＩ、好ましくは、本発明の塩は、通常、低い吸湿性を示す。これらの塩は、当該分野の比較の塩ほど強く水を吸い上げないので、それらは、ガレン製剤（ｇａｌｅｎｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において利点を有する。
【００３０】
特に、上に記載された因子の組み合わせが、標準的な錠剤製造プロセスを改善する。含水量の安定性のおかげで、より均一な投薬単位及びそれらの製剤の向上した長期間の有効期間が可能になる。
【００３１】
好適な塩は、以下の酸を用いて得ることができる：
ギ酸、ジクロロ酢酸、グリオキシル酸、シュウ酸、酢酸、グリコール酸、マロン酸、プロパン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、ブタン酸、グルタル酸、２−オキソグルタル酸、Ｌ−グルタミン酸、馬尿酸、２−メチルブタン酸、３−メチルブタン酸、ペンタン酸、ピコリン酸、３−ピリジンカルボン酸、４−ピリジンカルボン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｌ−アスコルビン酸、クエン酸、アジピン酸、３−メチルグルタル酸、安息香酸、４−アセト−アミド安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシリンゴ酸、没食子酸、２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸、アミノ安息香酸、ヘプタン酸、Ｄ−又はＬ−マンデル酸、オクタン酸、桂皮酸、メチル桂皮酸、カンファースルホン酸、カンファー−１０−スルホン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、臭化水素酸、ナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ（ｎａｐｔｈｏｉｃ）酸、硝酸、パモ酸、リン酸。
【００３２】
本発明の塩は、より好ましくは、以下のリストから選択される１つ以上である酸化合物を含む：
マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シュウ酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、コハク酸及び／又はＬ−アスパラギン酸。
【００３３】
好ましくは、上記塩は、酒石酸（多形転移を起こすことがあり、望ましくない医薬製剤をもたらすとみられる）から形成されるべきでない。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、通常、上記塩における酸化合物とアファチニブ遊離塩基化合物との比は、１：３〜３：１であり、好ましくは、その比は、１：２〜２：１、より好ましくは、１：１．５〜１．５：１、特に、１：１〜２：１である。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、本発明のＡＰＩ、特に、本発明の塩の水和物及び／又は溶媒和化合物の形態に関する。本発明に係る塩、それらの水和物及び／又は溶媒和化合物は、通常、向上した特性を示す。
【００３６】
好ましくは、本発明のＡＰＩ、特に、本発明の塩は、結晶型で存在するか、又は、少なくとも部分的に結晶型で存在する。結晶化度が高くなるほど、アファチニブの塩は安定する。さらに、これらの塩は、向上した流動性及び製剤処理可能性を示す。結晶性の高い塩は、粘着性が低く、高い薬物充填均一性で打錠され得る。高い結晶化度は、ＸＲＤ測定値として、及び、ＤＣＳグラフから明らかになり得る。好ましくは、結晶化度は、４０ｗｔ．％以上である。
【００３７】
本発明のＡＰＩ、特に、本発明の塩の含水量は、０．１〜８ｗｔ．％未満、より好ましくは、０．５〜５ｗｔ．％、なおもより好ましくは、０．８〜３．５％であることも好ましい。その含水量は、下記の実験の項に記載されるように測定される。本発明に係るＡＰＩ、特に、塩は、高い純度及び低い残留溶媒含有量を有する。溶媒が水でない場合、通常、溶媒含有量は、１ｐｐｍ〜３５００ｐｐｍ、好ましくは、１５００ｐｐｍ未満、より好ましくは、５００ｐｐｍ未満、特に２００ｐｐｍ未満である。
【００３８】
本発明に係るＡＰＩ及び／又は塩の溶媒和化合物及び水和物は、それぞれ、例えば、半、一、二、三、四、五、六溶媒和化合物又は水和物として存在し得る。結晶化のために使用される溶媒（例えば、アセトニトリル、アルコール、特に、メタノール、エタノール、アルデヒド、ケトン、特に、アセトン、エステル、例えば、酢酸エチル、又は、アルカン、特に、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン）は、結晶格子内に埋め込まれることがある。
【００３９】
本発明に係るＡＰＩ及び／又は塩は、好ましくは、単離された本質的に純粋な形態で、例えば、＞９５ｗｔ．％、好ましくは、＞９８ｗｔ．％、より好ましくは、＞９９ｗｔ．％の純度で、存在する。本発明に係る塩のエナンチオマー純度は、＞９８ｗｔ．％、好ましくは、＞９９ｗｔ．％である。
【００４０】
通常、本発明の、特に、アファチニブの塩の医薬的に許容可能なＡＰＩは、結晶型として得られる。しかしながら、アファチニブの医薬的に許容可能な塩は、酸化合物に応じて、種々の多形形態として得られる場合がある。同一の化学組成を有する結晶性固体において、得られる異なる結晶格子の形は、多形と呼ばれる。
【００４１】
上記ＡＰＩ及び／又は塩が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に供されるとき、吸熱ピークは、分子転位又は分子転移を示唆する。さらに、下記に示される図中にピークが存在しないことは、残留溶媒又は他の不純物に関係する。
【００４２】
したがって、本発明は、上記ＡＰＩ及び／又は塩の多形形態にも関する。それぞれの塩に応じて、多形形態は、異なる特性、例えば、流動性及び貯蔵安定性に関する異なる特性を示す。
【００４３】
本発明のアファチニブＡＰＩ、特に、本発明のアファチニブ塩は、好ましくは、粒状の形態で存在する。通常、それらの粒子は、１〜２５０μｍ、好ましくは、２〜２００μｍ、より好ましくは、５〜１５０μｍ、さらにより好ましくは、１０〜１２０μｍ、最も好ましくは、１５〜９０μｍという体積平均粒径（Ｄ５０）を有する。その平均粒径は、下記の実験の項に記載されるように測定される。本発明のアファチニブ塩は、好ましくは、１．０１〜１．５又は１．０５〜１．４、好ましくは、１．０６〜１．３、より好ましくは、１．０８〜１．２５の範囲内のハウスナー比を有する。そのハウスナー比は、タップ密度と嵩密度との比である。タップ密度及び嵩密度は、好ましくは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０，２．２．４２に従って測定される。
【００４４】
別の好ましい実施形態において、本発明の塩は、非晶質の状態又は形態で形成される。
【００４５】
本願では、用語「非晶質」は、通常、その構成要素（原子、イオン又は分子）が、より大きなスケールに対しては周期的配列（長距離秩序）を示さない、固体状態の化合物の状態に関する。しかしながら、非晶質物質では、その構成要素は、通常、完全に静止しておらず、かつ純粋に統計的な配列でなく、その代わりに、そのすぐ隣との距離及び配向に関してその結晶の状態とある特定の規則性及び類似性（近距離秩序）を示すように分布する。したがって、非晶質物質は、一般に、近距離秩序を示すが、長距離秩序を示さない。
【００４６】
異方性結晶とは対照的に、固体の非晶質物質は、等方性である。それらは、通常、いかなる詳細に明らかにされる融点も有さず、その代わりに、徐々に軟化することによってゆっくり流体状態に変化する。非晶質物質は、Ｘ線回折を活用して結晶性物質と区別することができるが、非晶質物質の場合、低回折角にシャープでなくその代わりに通常特徴のない干渉がほんの少し得られるだけである。
【００４７】
これらの塩が医薬的に活性な物質の形態で生成されるとき、並びに、ガレン製剤を生成、貯蔵及び適用するとき、物理化学的特性の改善が重要である。物理的パラメータの安定性の向上のおかげで、その製剤のいっそう高い品質が保証され得る。
【００４８】
以下では、本発明の医薬品有効成分の好ましい実施形態が詳細に説明される。
【００４９】
１つの実施形態において、本発明は、５．１、２４．３及び２４．６±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する結晶性アファチニブ遊離塩基Ａ型に関する。
【００５０】
アファチニブ遊離塩基Ａ型は、３．９、７．８、１８．７及び２０．６±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００５１】
あるいは、アファチニブ遊離塩基Ａ型は、図１に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００５２】
アファチニブ遊離塩基Ａ型は、下記の表１の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表２Ａ】
0005808818.tif 000004
【表２Ｂ】
0005808818.tif 000005
【００５３】
１つの実施形態において、本発明は、３．９、７．８及び２４．３±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する結晶性アファチニブ遊離塩基Ｂ型に関する。
【００５４】
アファチニブ遊離塩基Ｂ型は、２０．６及び２４．６±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００５５】
あるいは、アファチニブ遊離塩基Ｂ型は、図２に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００５６】
アファチニブ遊離塩基Ｂ型は、下記の表２の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ｂ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表２に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表３】
0005808818.tif 000006
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は、５．１±０．２、１２．１±０．２及び２４．６±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する結晶性アファチニブ遊離塩基Ｃ型に関する。
【００５８】
アファチニブ遊離塩基Ｃ型は、１０．９、１７．０及び２１．０±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００５９】
あるいは、アファチニブ遊離塩基Ｃ型は、図３に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００６０】
アファチニブ遊離塩基Ｃ型は、下記の表３の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ｃ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表３に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表４】
0005808818.tif 000007
【００６１】
１つの実施形態において、本発明は、５．２±０．２、６．０±０．２及び１８．７±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する結晶性アファチニブ遊離塩基Ｄ型に関する。
【００６２】
アファチニブ遊離塩基Ｄ型は、２１．１及び２３．５±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００６３】
あるいは、アファチニブ遊離塩基Ｄ型は、図４に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００６４】
アファチニブ遊離塩基Ｄ型は、下記の表４の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ｄ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表４に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表５】
0005808818.tif 000008
【００６５】
１つの実施形態において、本発明は、１９．３±０．２、２２．１±０．２及び２５．６±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有するアファチニブの二マレイン酸塩の結晶性Ｂ型に関する。
【００６６】
アファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型は、１８．８±０．２、２１．５±０．２、２５．１及び２９．１±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００６７】
あるいは、アファチニブの二マレイン酸塩のアファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型は、図５に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００６８】
アファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型は、下記の表５の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ｂ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表５に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表６】
0005808818.tif 000009
【００６９】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二ベンゼンスルホン酸塩に関する。好ましくは、その二ベンゼンスルホン酸塩は、特徴的なピークを示さないＸＲＰＤパターンを有する非晶質の特性を主に示す。
【００７０】
あるいは、アファチニブの二ベンゼンスルホン酸塩は、図６に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００７１】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの一フマル酸塩に関する。好ましい実施形態において、その一フマル酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、結晶性アファチニブ一フマル酸塩は、１１．９±０．２、１９．４±０．２及び２４．７±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この（Ｔｈｓ）形態は、アファチニブ一フマル酸塩Ａ型と命名され得る。
【００７２】
アファチニブ一フマル酸塩Ａ型は、７．０及び２１．３±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００７３】
あるいは、アファチニブ一フマル酸塩Ａ型は、図７に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００７４】
アファチニブ一フマル酸塩Ａ型は、下記の表７の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表７に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表７】
0005808818.tif 000010
【００７５】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの硫酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの硫酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、その結晶性アファチニブ硫酸塩は、２０．４±０．２及び２５．６±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二硫酸塩Ａ型と命名され得る。
【００７６】
アファチニブ二硫酸塩Ａ型は、２１．３及び２２．３±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００７７】
あるいは、アファチニブ二硫酸塩Ａ型は、図８に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００７８】
アファチニブ二硫酸塩Ａ型は、下記の表８の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表８に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表８】
0005808818.tif 000011
【００７９】
１つの実施形態において、本発明は、二硫酸塩Ｂ型の形態のアファチニブの硫酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブ二硫酸塩Ｂ型は、６．１±０．２、１８．６±０．２及び２５．５±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００８０】
アファチニブ二硫酸塩Ｂ型は、１１．６±０．２、１４．３±０．２及び２２．８±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００８１】
あるいは、アファチニブ二硫酸塩Ｂ型は、図９に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００８２】
アファチニブ二硫酸塩Ｂ型は、下記の表９の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ｂ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表９に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表９Ａ】
0005808818.tif 000012
【表９Ｂ】
0005808818.tif 000013
【００８３】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二塩酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの二塩酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、そのアファチニブの結晶性塩酸塩は、５．８±０．２、６．４±０．２及び２５．８±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二塩酸塩Ａ型と命名され得る。
【００８４】
アファチニブ二塩酸塩Ａ型は、１９．５±０．２、２０．６±０．２、２５．０±０．２及び２７．１±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００８５】
あるいは、アファチニブ二塩酸塩Ａ型は、図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００８６】
アファチニブ二塩酸塩Ａ型は、下記の表１０の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１０に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１０】
0005808818.tif 000014
【００８７】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二シュウ酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの二シュウ酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、そのアファチニブの結晶性二シュウ酸塩は、５．６±０．２、２３．５±０．２及び２５．３±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二シュウ酸塩Ａ型と命名され得る。
【００８８】
アファチニブ二シュウ酸塩Ａ型は、８．４±０．２、１７．４±０．２、２１．５±０．２、２９．９±０．２及び／又は３２．１±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００８９】
あるいは、アファチニブ二シュウ酸塩Ａ型は、図１１に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００９０】
アファチニブ二シュウ酸塩Ａ型は、下記の表１０ｂの左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１０ｂに列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１１】
0005808818.tif 000015
【００９１】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二メシル酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの二メシル酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、そのアファチニブの結晶性二メシル酸塩は、１９．５±０．２、２５．３±０．２及び２５．７±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二メシル酸塩Ａ型と命名され得る。
【００９２】
アファチニブ二メシル酸塩Ａ型は、５．７±０．２、９．１±０．２及び２６．１±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００９３】
あるいは、アファチニブ二メシル酸塩Ａ型は、図１２に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００９４】
アファチニブ二メシル酸塩Ａ型は、下記の表１２の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１２に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１２】
0005808818.tif 000016
【００９５】
１つの実施形態において、本発明は、Ｂ型のアファチニブの結晶性二メシル酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのＢ型のアファチニブの二メシル酸塩は、１５．０±０．２、２１．０±０．２及び２６．７±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。
【００９６】
アファチニブ二メシル酸塩Ｂ型は、４．１±０．２、１６．７±０．２及び１８．８±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【００９７】
あるいは、アファチニブ二メシル酸塩Ｂ型は、図１３に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【００９８】
アファチニブ二メシル酸塩Ｂ型は、下記の表１３の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ｂ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１３に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１３Ａ】
0005808818.tif 000017
【表１３Ｂ】
0005808818.tif 000018
【００９９】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二リン酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの二リン酸塩は、非晶質である。非晶質型のアファチニブの二リン酸塩のＸＲＰＤパターンは、図１４に示されている。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、アファチニブの二リン酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、そのアファチニブの結晶性二リン酸塩は、１０．７±０．２、１９．２±０．２及び２５．１±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二リン酸塩Ａ型と命名され得る。
【０１０１】
アファチニブ二リン酸塩Ａ型は、１２．４±０．２、１３．４±０．２、２２．１±０．２及び２４．３±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【０１０２】
あるいは、アファチニブ二リン酸塩Ａ型は、図１５に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【０１０３】
アファチニブ二リン酸塩Ａ型は、下記の表１５の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１５に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１４Ａ】
0005808818.tif 000019
【表１４Ｂ】
0005808818.tif 000020
【０１０４】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブのＬ−二リンゴ酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブのＬ−二リンゴ酸塩は、非晶質である。非晶質型のアファチニブのＬ−二リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターンは、図１６に示されている。
【０１０５】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブのクエン酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブのクエン酸塩は、非晶質である。非晶質型のアファチニブのクエン酸塩のＸＲＰＤパターンは、図１７に示されている。
【０１０６】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二コハク酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの二コハク酸塩は、結晶である。好ましい実施形態において、そのアファチニブの結晶性二コハク酸塩は、６．２±０．２、２０．３±０．２及び２４．７±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二コハク酸塩Ａ型と命名され得る。
【０１０７】
アファチニブ二コハク酸塩Ａ型は、２１．４±０．２、２３．８±０．２及び３１．３±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【０１０８】
あるいは、アファチニブ二コハク酸塩Ａ型は、図１８に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【０１０９】
アファチニブ二コハク酸塩Ａ型は、下記の表１８の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１８に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１５Ａ】
0005808818.tif 000021
【表１５Ｂ】
0005808818.tif 000022
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブのＬ−アスパラギン酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブのＬ−アスパラギン酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、そのアファチニブのＬ−アスパラギン酸塩は、２１．６±０．２、３１．０±０．２及び３７．２±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブＬ−アスパラギン酸塩Ａ型と命名され得る。
【０１１１】
アファチニブＬ−アスパラギン酸塩Ａ型は、２４．６±０．２、２８．１±０．２及び３９．４±０．２°２−シータにピークを有するＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【０１１２】
あるいは、アファチニブＬ−アスパラギン酸塩Ａ型は、図１９に示されるＡ型のアファチニブのＬ−アスパラギン酸塩のＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【０１１３】
アファチニブＬ−アスパラギン酸塩Ａ型は、下記の表１９の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表１９に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１６】
0005808818.tif 000023
【０１１４】
１つの実施形態において、本発明は、アファチニブの二フマル酸塩に関する。好ましい実施形態において、そのアファチニブの二フマル酸塩は、結晶である。さらに好ましい実施形態において、その結晶性アファチニブ二フマル酸塩は、４．６±０．２、２４．８±０．２及び２６．１±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。この形態は、アファチニブ二フマル酸塩Ａ型と命名され得る。
【０１１５】
アファチニブ二フマル酸塩Ａ型は、１０．８±０．２及び１９．５±０．２°２−シータに特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられ得る。
【０１１６】
あるいは、アファチニブ二フマル酸塩Ａ型は、図２０に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ得る。
【０１１７】
アファチニブ二フマル酸塩Ａ型は、下記の表２０の左の縦列に列挙されるＸＲＰＤピークによっても特徴付けられ得る。必要に応じて、Ａ型は、対応する相対強度の値とともに、下記の表２０に列挙されるＸＲＰＤピークによってさらに特徴付けられ得る。
【表１７Ａ】
0005808818.tif 000024
【表１７Ｂ】
0005808818.tif 000025
【０１１８】
さらに、貯蔵の前後で一定の溶解プロファイルを示す種々の医薬的に許容可能な塩の形態でアファチニブを生成するための改善されたプロセスを提供することが本発明の目的である。本発明は、驚くべきことに、上に記載されたような本発明の塩を少なくとも部分的に結晶性の形態で製造するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、以下を特徴とする：
（ｉ）遊離塩基化合物及び／又は対応する酸化合物が、有機溶媒に溶解される工程、
（ｉｉ）（ｉ）の溶液が、互いに混合されるか、あるいは、工程（ｉ）においてもともと溶解されていなかった遊離塩基化合物又は対応する酸化合物のいずれかの他方の化合物と混合される工程、
（ｉｉｉ）必要に応じて、（ｉｉ）の溶液が、好ましくは少なくとも５分間撹拌される工程、
（ｉｖ）その溶液が、撹拌せずに、塩の結晶化にとって許容可能な条件下で（例えば、ＲＴＰにおいて）、加熱、冷却、減圧及び／又は真空を行って又は行わずに、好ましくは少なくとも１時間であるがより好ましくは少なくとも１日間、維持される工程、
（ｖ）その塩が、例えば、上清のデカンテーション又は濾過に続く乾燥（必要に応じて真空下での乾燥）によって、分離及び乾燥される工程。
【０１１９】
用語「ＲＴＰ」は、周囲の室温及び圧力を表し、好ましくは、約２３℃の温度及び約１０１３ｍｂａｒの圧力のことを指す。
【０１２０】
溶解プロセス（ｉ）において、使用される有機溶媒は、アルコール（例えば、エタノール又はイソプロパノール）もしくはアルキルニトリル（特に、アセトニトリル）及び／又は水であることが有益である。その溶媒は、室温より高く、例えば、２５〜６０℃、より好ましくは３０〜５０℃、最も好ましくは、４０〜４５℃に温められてもよい。
【０１２１】
したがって、望ましくない有毒作用を有する溶媒の使用は回避される。
【０１２２】
上記のプロセス工程（ｉｉ）において、使用される水溶液は、１０〜３０ｗｔ．％、より好ましくは、１５〜２５ｗｔ．％、例えば、２０ｗｔ．％の酸化合物溶液であることが有益である。撹拌工程は、好ましくは、５〜６０分間であり得、より好ましくは、７〜１５分間である。
【０１２３】
上記のプロセス工程（ｉｖ）において、溶液は、溶媒がゆっくりと蒸発するように静置されることが有益である。これは、好ましくは、室温以下に冷却すること、より好ましくは、−１０〜＋２５℃に、なおもより好ましくは、−５〜＋１０℃に、最も好ましくは、０〜５℃に冷却することによって行われる。溶液の濃縮は、室温より高く、例えば、２５〜１００℃、より好ましくは、３０〜７０℃より高く温めることによっても、行われ得る。
【０１２４】
上記のプロセス工程（ｖ）において、乾燥は、好ましくは、高温、より好ましくは、２０〜５０℃、最も好ましくは、３０〜４２℃において実施される。この工程は、好ましくは、真空下で行われる。用語「真空」は、通常、圧力が、好ましくは、１〜１００ｍｂａｒ、好ましくは、１０〜５０ｍｂａｒ、より好ましくは、２０〜４０ｍｂａｒ、例えば、３０ｍｂａｒであるように選択されることを指し示す。この乾燥は、通常、一定の質量が得られるまで行われる。乾燥条件に応じて、乾燥は、１〜４８時間、好ましくは、１．５〜２４時間、例えば、２〜１０時間を要し得る。
【０１２５】
好ましい変法において、結晶化は、少なくとも１つの種結晶を加えることによって、最適化、例えば、加速され得る。
【０１２６】
本発明は特に、本発明のＡＰＩを含む、特に、上に記載されたような本発明のアファチニブ塩を、必要に応じて１つ以上の医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は添加剤とともに含む、好ましくは経口投与用の、特に固体剤形の医薬組成物にも関する。
【０１２７】
本発明はさらに、例えば、上に記載された塩及び結晶型をアファチニブ遊離塩基、アファチニブ二マレイン酸塩、他のアファチニブ塩及びそれらの固体状態の形態に変換すること、並びに必要に応じて、得られたアファチニブ遊離塩基、アファチニブ二マレイン酸塩、他のアファチニブ塩及びそれらの固体状態の形態の医薬製剤をさらに調製することによって、アファチニブ遊離塩基、アファチニブ二マレイン酸塩、他のアファチニブ塩及びそれらの固体状態の形態を調製するための、上に記載された塩及び結晶型の使用を提供する。
【０１２８】
本発明はさらに、上に記載された塩及び結晶型のうちのいずれか１つ又はそれらの組み合わせ並びに少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
本発明はさらに、癌を処置するため、特に、ＮＳＣＬＣ、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含む固形腫瘍を処置するための、本明細書中に開示される上に記載された塩及び結晶型のうちのいずれか１つの使用を提供する。
【０１３０】
本発明は、治療有効量の本発明のアファチニブもしくはアファチニブ二マレイン酸塩の結晶型の少なくとも１つ又は上記医薬組成物の少なくとも１つを、癌に罹患している人、特に、ＮＳＣＬＣ、乳癌、頭頸部癌及び他の種々の癌を含むがこれらに限定されない固形腫瘍に罹患している人に投与する工程を包含する、癌を処置する方法も提供する。
【０１３１】
本発明のさらなる態様は、本発明のＡＰＩ、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分を含む医薬組成物に関する。好ましくは、その少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分は、例えば、パクリタキセル、シスプラチン、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ビノレルビン、シンバスタチン、レトロゾール、ニンテダニブ（ｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、ベバシズマブ、テモゾロマイド、ラパマイシン、ハーセプチン及びセツキシマブ、並びに、それらの医薬的に許容可能な塩から選択される。予想外にも、そのような組成物は、優れた特性を示す。
【０１３２】
本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）を含む医薬組成物は、優れた薬理学的特性を示す。特に、構成要素（α）と（β）との組み合わせは、予想外の相加効果又は相乗効果さえも示す。特に、構成要素（α）と（β）との組み合わせは、癌、免疫障害、呼吸器疾患及び／又は胃腸疾患の処置において予想外の優れた効果を示す。
【０１３３】
特定の癌及び免疫障害としては、進行性悪性疾患、アミロイドーシス、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｓ）、神経膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発悪性神経膠腫、未分化星状細胞腫、退形成乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、Ｄｕｋｅｓ  Ｃ＆Ｄ直腸結腸癌、切除不能直腸結腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型（ｋａｒｏｔｙｐｅ）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症（ｓｃｅｌｒｏｄｅｒｍａ）、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症（ｆｉｂｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ）、ホルモン不応性前立腺癌、切除高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛性骨髄腫、ファロピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ステージＩＶ非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌腫、甲状腺髄様癌、平滑筋腫、抵抗性難治性多発性骨髄腫、骨髄線維症、鎌状赤血球貧血及び骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）の患者への投与は、同時に、又は、同じもしくは異なる投与経路によって連続的に、行われ得る。本化合物は、経口的、静脈内、皮下及び／又は筋肉内に投与され得る。本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）にとって好ましい投与経路は、経口である。好ましくは、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）は、同時に、より好ましくは単一の剤形で、なおもより好ましくは単一の固体経口剤形で、例えば、錠剤又はカプセルで投与されるが、錠剤が好ましい。
【０１３５】
１つの実施形態において、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩は、約１０〜約１５０ｍｇ、好ましくは、約２０〜約６０ｍｇ、より好ましくは、約２０〜約５０ｍｇの量で、最も好ましくは、４０ｍｇの量で毎日投与され得る一方で、さらなる医薬品有効成分（β）は、約０．０１〜約３５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約２５０ｍｇ、より好ましくは、約０．５〜約１５０ｍｇの量で、最も好ましくは、１．０〜１００ｍｇの量で投与され得る。
【０１３６】
別の好ましい実施形態において、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）は、単一の１日量で、又は、１日に２〜６回の分割量で投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）は、１日１回よりも（ｔｈｅｎ）低い頻度で、例えば、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき又は６日おきに、投与され得る。好ましくは、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）を含む医薬組成物は、１日に１回、１週間に１回、１週間に２回又は１週間に３回適用される。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）は、患者に周期的に投与される。周期的治療は、ある期間にわたる活性物質の投与の後の、ある期間にわたる休薬、及び、この一連の投与の繰り返しを含む。周期的治療は、それらの治療の１つ以上に対する抵抗性の発生を減少させることができ、それらの治療のうちの１つの副作用を回避することができるかもしくは減少させることができ、かつ／又は、その処置の有効性を改善する。
【０１３８】
その結果として、本発明の１つの特定の実施形態において、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）は、約１週間又は２週間の休薬期間を含む３〜６週間のサイクルにおいて、好ましくは、１週間の休薬期間を含む３週間のサイクルにおいて、投与される。本発明はさらに、投薬サイクルの頻度、回数及び長さを増加させることを可能にする。
【０１３９】
１つの実施形態において、本発明のＡＰＩ（α）、特に、本発明のアファチニブ塩、及び、少なくとも１つのさらなる医薬品有効成分（β）は、３又は４週間にわたって毎日続けて投与された後、１又は２週間中断される。
【０１４０】
本発明は、限定とみなされるべきでない以下の実施例によって例証される。
【０１４１】
本発明は、ある特定の好ましい実施形態に照らして説明されてきたが、本明細書を検討することにより、当業者には他の実施形態が明らかになるであろう。本発明は、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例について言及することによりさらに定義される。本発明の範囲から逸脱することなく、材料と方法の両方に対する多くの改変が実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【０１４２】
機器のリスト：
ＸＲＤ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計においてサンプルを解析した；測定条件は、以下のとおりだった：
【表１８】
0005808818.tif 000026
【０１４３】
残留含水量：Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．ｅｄｉｔｉｏｎ，２００８，ｓｅｃｔｉｏｎ２．５．１２に記載されているようにＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法に従って測定した。その測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３１  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定装置を用いて行われる。通常、５０〜１００ｍｇの塩のサンプルが解析される。
【０１４４】
ＩＲ：拡散反射モードのＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒモデルＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ  ＩＲ。
【０１４５】
ＤＳＣ：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｍｏｄｅｌ  ＤＳＣ  ８２２；上記サンプルの加熱範囲３０〜３００℃；加熱速度＝１０℃／分；パージガス＝窒素５０ｍｌ／分；４０ミクロンのアルミニウムるつぼ。
【０１４６】
融点：Ｌａｂ  Ｉｎｄｉａ  Ｖｉｓｕａｌ融解範囲装置；粒径：体積平均粒径（Ｄ５０）は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００装置を用いて光散乱法によって測定される（湿式測定，２０００ｒｐｍ，６０秒間の超音波，Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ法によるデータ解釈）。
【０１４７】
残留溶媒の測定
ａ）ＧＣクロマトグラフィー条件
【表１９】
0005808818.tif 000027
【０１４８】
ｂ）ヘッドスペースパラメータ
【表２０】
0005808818.tif 000028
【０１４９】
ｃ）標準液の調製
５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが入った１００ｍｌのメスフラスコにそれぞれの標準物質を正確に量り取り、しるしまでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈する。
【０１５０】
ｄ）システム適合性試験
６つの複製標準液に対する各溶媒ピーク面積及び保持時間のパーセント相対標準偏差（％ＲＳＤ）を計算することによって、システム適合性試験を行う。
【０１５１】
ｅ）規格：面積の％ＲＳＤ（各溶媒に対して）：多くとも１０．０％。
【０１５２】
ｆ）試験液の調製
１０ｍｌ容量ヘッドスペースバイアルに約１００ｍｇのサンプルを正確に量り取る。
１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。
【０１５３】
ｇ）手順
希釈剤、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１回注入する。
標準液を６回注入し、システム適合性試験で述べられたシステム適合性パラメータを調べる。
そのシステム適合性パラメータが満たされたら、試験液を注入する。
【０１５４】
実施例１：アファチニブ遊離塩基Ａ型
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた５０ｍｌの１首丸底フラスコに、５．０ｍｌ（４６．９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ、５．０ｍｌの水を投入し、その混合物を３０℃で撹拌した。１５分後、５．３ｍｌ（２７．１ｍｍｏｌ）の（ジメチルアミノ）−アセトアルデヒド−ジエチルアセタールを３０℃において５分間にわたって加えた。その混合物を不活性雰囲気において一晩、室温で撹拌した。そのようにして得られた溶液を試薬「Ａ」と命名した。
【０１５５】
磁針、温度計及び窒素バルーンが備え付けられた２５０ｍｌの２首丸底フラスコに、６．０ｇ（１０．８５ｍｍｏｌ）のジエチル（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−イル−カルバモイル）−メチル）−ホスホネート、０．４７ｇ（１０．８５ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウム及び２５ｍｌのＴＨＦを投入した。その混合物を、氷塩浴において−８℃に冷却し、水酸化カリウムの冷溶液（４．７ｇ，８２．７ｍｍｏｌを、−１８℃で維持された２４ｍｌの水に溶解したもの）を１５分間にわたって加えた。−７℃で維持され、同じ温度で１時間撹拌された反応混合物に、試薬「Ａ」を３０分間にわたって滴下した。その反応物をゆっくり２０℃にして、この温度で４５分間撹拌した。２０ｍｌの水を加え、その混合物を３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、得られた残渣を真空下、４５℃で乾燥することにより、黄色固体を得た。その固体に２００ｍｌの水を加え、その混合物を１時間撹拌し、濾過し、２００ｍｌの水で洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて４５℃で２時間乾燥することにより、５．１ｇ（９７．７％，１０．６ｍｍｏｌ）のオフホワイトの固体を得た。
【０１５６】
ＤＳＣは、９５．９℃及び１３８．６℃に２つの吸熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５４７．４、２９８０．２、２９４７．８、２８６５．７、２７７４、１６７３．１、１６２６．９、１５７５．８、１５３６．１、１５００．１、１４５５．７、１４３０．５、１３９７．０、１２３３．４、１１４７．１、９８１．９、８５２．１、７７８．５及び６６０．９。
【０１５７】
実施例２：アファチニブ遊離塩基Ｂ型
１．０ｇのアファチニブ遊離塩基を３ｍｌの酢酸ブチルに溶解し、１５ｍｌのメチルシクロヘキサンをゆっくり加えた。固体を濾取し、真空下、４５℃で２時間乾燥することにより、０．９２ｇの遊離塩基を得た。
【０１５８】
ＤＳＣは、９８．２℃に広範な吸熱を示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５５１．１、３１１７．７、２９７８．０、２９４７．６、２８６３．７、２８２１．３、２７７７．１、１７３５．３、１６７２．０、１６３０．２、１５７５．５、１５３４．４、１４５６．４、１４３２．１、１３９７．４、１２３４．４、１２１１．４、１１４６．２、８８４．１、７７９．８、６９２．８及び６６１．２。
【０１５９】
実施例３：アファチニブ遊離塩基Ｃ型
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた２５ｍｌの１首丸底フラスコに、５．３ｍｌ（５１．０ｍｍｏｌ）の濃塩酸及び５．７ｍｌの水を投入し、その混合物を３０℃で撹拌した。７分後、５．７５ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）の（ジメチルアミノ）−アセトアルデヒドジエチルアセタールを３０℃において５分間にわたって加えた。添加中、気体の発生が観察され、その混合物は、無色透明の溶液になった。その溶液を室温で一晩撹拌した。そのようにして得られた溶液を試薬「Ａ」と命名した。
【０１６０】
磁針、温度計及び窒素バルーンが備え付けられた２５０ｍｌの２首丸底フラスコに、６．５ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）のジエチル（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−６−イル−カルバモイル）メチル）−ホスホネート、０．５１ｇ（１１．７５ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウム及び３０ｍｌのＴＨＦを投入することにより、透明の溶液を得た。その混合物を、氷塩浴において−６℃に冷却し、冷水酸化カリウム溶液（５．１ｇ，９０ｍｍｏｌのＫＯＨペレットを２６ｍｌの水に溶解し、−１８℃で１時間保存したもの）を１５分間にわたって加えた。試薬「Ａ」を、温度を−７℃で維持しつつ１時間にわたって滴下し、次いでその混合物を同じ温度で１時間撹拌した。氷塩浴を冷水浴に置き換え、その混合物を３０分間にわたって徐々に２０℃まで温めた。その反応混合物に水（２５ｍｌ）を加えた。その混合物を３×６０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、４０℃で蒸発させることにより、固体を得た。この固体に、２００ｍｌの水を加え、その混合物を１．５時間撹拌した。固体を濾取し、２００ｍｌの水で洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下、４０℃で乾燥することにより、６．９ｇの固体を得た。６．３５ｇのこの粗生成物を、クロロホルムからクロロホルム中の４％ＭｅＯＨまでのグラジエントを用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた３８８ｍｇの遊離塩基に、５ｍｌのメチルシクロヘキサンを加え、その混合物を油浴において１３０℃で２０分間撹拌した。さらに５ｍｌのメチルシクロヘキサン及び４ｍｌのｎ−酢酸ブチルを加えた。熱濾過の後、濾液を室温に冷却し、２．５時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて４０℃で３時間乾燥することにより、２５８ｍｇのオフホワイトの生成物を得た。
【０１６１】
ＤＳＣは、９５．１℃及び１００．７℃において２つの広範な重複した吸熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５４５．２、３３４０．５、２９８０．１、２９４６．７、２７７５．２、１７３６．１、１６７２．０、１６３２．２、１５７５．１、１５３６．６、１５００．１、１４５８．１、１４００．４、１３４０．７、１２４３．１、１２１２．０、１１４９．４、１０８４．２、９７０．１、８８３．１、８５２．３、７８０．６、６９２．６、６６１．３及び５４０．２。
【０１６２】
実施例４：アファチニブ遊離塩基Ｄ型
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた５ｍｌの１首フラスコに、０．７ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）の濃塩酸及び０．７ｍｌの水を投入し、その混合物を３０℃で撹拌した。１０分後、０．７ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）の（ジメチルアミノ）アセトアルデヒドジエチルアセタールを３０℃において２０分間にわたって加えた。添加中、気体の発生が観察され、無色の溶液を得た。その反応混合物を３５℃で３．５時間撹拌した。そのようにして得られた溶液を試薬「Ａ」と命名した。
【０１６３】
磁針及び窒素バルーンが備え付けられた５０ｍｌの２首丸底フラスコに、０．８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のジエチル（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン−６−イル−カルバモイル）メチル）ホスホネート、０．０６ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の無水塩化リチウム及び４ｍｌのＴＨＦを投入した。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、氷塩浴において１５分間−５℃に冷却した。冷水酸化カリウム溶液（０．６３ｇのＫＯＨペレットを３．２ｍｌの水に溶解し、−１８℃で１時間保存したもの）を加えた。その反応混合物に試薬「Ａ」を−７℃において３分間にわたって加え、得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。氷塩浴を１７℃の冷水浴に置き換えた。反応混合物を２℃に冷却し、２９ｍｌの水を３０分間にわたって加えた。この固体を濾取し、２０ｍｌの水で洗浄し、ブフナー漏斗上で乾燥した。続いて、その固体を真空下、室温で１６時間乾燥することにより、０．６２ｇ（９０％，１．３ｍｍｏｌ）のオフホワイトの固体を得た。このようにして得られた０．４５ｇの遊離塩基に、３ｍｌのｎ−酢酸ブチルを加え、その混合物を１４０℃で２０分間撹拌することにより、透明の溶液を得て、次いで、３０分間室温に冷却した。ｎ−酢酸ブチルとメチルシクロヘキサンとの１：３混合物（４ｍｌ）を加え、その混合物を１５分間撹拌した。固体が形成され、それを濾取し、８ｍｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて真空下、５０℃で３．３時間乾燥することにより、４１５ｍｇのオフホワイトの固体を得た。
【０１６４】
ＤＳＣは、９８．２℃に吸熱を示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５５１．１、３１１７．７、２９７８．０、２９４７．６、２８６３．７、２８２１．３、２７７７．１、１７３５．３、１６７２．０、１６３０．２、１５７５．５、１５３４．４、１４５６．４、１４３２．１、１３９７．４、１２３４．４、１２１１．４、１１４６．２、８８４．１、７７９．８、６９２．８及び６６１．２。
【０１６５】
実施例５：アファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を室温で撹拌することにより、淡黄色の有色の溶液を得た。１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のマレイン酸の０．５ｍｌのＴＨＦ溶液を２分間にわたって加えた。さらに４ｍｌのＴＨＦを加え、その混合物を１時間撹拌した。固体を濾取し、２ｍｌのＴＨＦですすぎ、ロータリーエバポレーターにおいて４８℃／３ｍｂａｒで６時間乾燥することにより、０．２４５ｇ（８３％収率）の白色固体を得た。
【０１６６】
ＤＳＣは、１２５．９℃に吸熱を示した後、１５６．８に小さい吸熱及び１７３．９℃に大きい吸熱を示す。
【０１６７】
ＸＲＰＤは、結晶性の性質を立証する。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３２１．２、３０３４．０、１６８７．６、１６４３．６、１４９８、１４５６．６、１３５３．４、１２６８．４、１０６７．５、８６９．０、７８０、６５４．７及び５７６．４。
残留溶媒：ＴＨＦ＝３３９０ｐｐｍ。
【０１６８】
実施例６：アファチニブ二ベンゼンスルホン酸塩
エタノール（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その溶液を７０℃で１５分間撹拌した。１３０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸の１ｍｌのエタノール溶液を７０℃で２分間にわたって加え、その溶液をさらに１０分間撹拌した。加熱を止め、その溶液を２．５時間にわたって室温に冷却した。ジエチルエーテル（２．５ｍｌ）を加え、その溶液を濃縮乾固した。３ｍｌの酢酸エチルを加え、固体を濾取した。５０℃、５ｍｂａｒにおいて５時間乾燥することにより、０．２１ｇ（６３．６％，０．３ｍｍｏｌ）の淡黄色固体を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０５０．７、１６９１．１、１６３７．３、１５７７、１５２３．９、１４９８．３、１４４８．２、１２１９．４、１１２４．０、１０６８．８、１０３４．４、１０１６．７、９９７、７２８．２、６９４．８、６１２．３及び５６５．７。
残留溶媒：酢酸エチル＝０．７４％。
【０１６９】
実施例７：アファチニブフマル酸塩Ａ型
エタノール（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を７０℃で撹拌することにより、淡黄色の有色の溶液を得た。１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のフマル酸の２．５ｍｌのエタノール溶液を７０℃で２分間にわたって加え、その溶液を１０分間撹拌した。加熱を止め、その混合物を室温に冷却した。２．５ｍｌのジエチルエーテルを加えることにより、混濁した溶液を得た。その反応混合物を１時間撹拌したところ、固体が生じた。その固体を濾取し、４８℃、５ｍｂａｒで５時間乾燥することにより、０．２ｇ（６７．７％，０．３ｍｍｏｌ）のオフホワイトの固体を得た。
【０１７０】
ＤＳＣは、６７．３℃、１２６．８℃に２つの広範な吸熱ピークを示し、１６９．０℃に広範な発熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９８２．５、１６７９．７、１５３０．５、１４９９．８、１４２８．４、１２１４．１、１１４４．５、９８０．０、６７２．８及び５４０．２
残留溶媒：エタノール＝３．２６％、ジエチルエーテル＝５４７ｐｐｍ。
１Ｈ  ＮＭＲは、一フマル酸塩の存在を示唆する。
【０１７１】
実施例８：アファチニブ二硫酸塩Ａ型
酢酸エチル（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を室温で撹拌することにより、淡黄色の有色の溶液を得た。０．０９ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の硫酸の１ｍｌの酢酸エチル溶液を室温で２分間にわたって加えた。上記酸を加えると直ちに沈殿が観察された。粘着性の固体が観察された。３ｍｌの酢酸エチルを加え、２．５時間撹拌し続けた。固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて５０℃／３ｍｂａｒで３時間乾燥することにより、２６３ｍｇ（９４％）の淡黄色固体を得た。
【０１７２】
ＤＳＣは、１２７．２℃にシャープな吸熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０２９．６、１６３６．３、１５７２．７、１４９７．８、１２３１．９、１０５５．３、８８２．４及び５８１。
残留溶媒：エタノール＝１．１３％、酢酸エチル＝１．２７％。
【０１７３】
実施例９：アファチニブ二硫酸塩Ｂ型
２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に、１．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）を加え、その淡黄色溶液を５０℃で１５分間撹拌した。８５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４の０．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）溶液を２分間にわたって加えた。上記酸を加えたところ、固体が沈殿し始めた。さらに０．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）を加え、その混合物を８５℃で撹拌することにより、５分後に透明の溶液を得た。１５分後に加熱を止め、その混合物を室温に冷却した。１時間後、その反応混合物を１ｍｌのエタノール−水（９９：１）で希釈し、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて５ｍｂａｒで５．５時間乾燥することにより、２００ｍｇ（７２％）のオフホワイトの固体を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３２９５．９、１６９５．５、１６３７．８、１５７３．２、１４９７．１、１４４９．６、１２６８．７、１２１６．９、１１９７．８、１０５０．８、８７４．１、７７６．４及び５８３．１。
残留溶媒：エタノールは検出されず。
【０１７４】
実施例１０−アファチニブ二塩酸塩Ａ型
ＩＰＡ（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で５分間撹拌した。ＩＰＡ中のＨＣｌ（１．５ｍｌ）を４分間にわたって加えた。沈殿が観察され、その混合物を１ｍｌのＩＰＡで希釈し、室温で１．２５時間撹拌した。その反応混合物を３ｍｌのＩＰＡでさらに希釈し、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて５０℃／３ｍｂａｒで７時間乾燥することにより、１８４ｍｇ（８０％）の黄色固体を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９６１．６、１６８０．８、１６３３．５、１５７２．７、１５２３．４、１４９９、１４７７．８、１２６６．０、１０６７．２、８８７．４及び７７８．３。
残留溶媒：ＩＰＡ＝１．８７％；酢酸エチル＝７２９ｐｐｍ
【０１７５】
実施例１１：アファチニブ二シュウ酸塩Ａ型
エタノール（３ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を４０℃に加熱することにより、淡黄色溶液を得た。７０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のシュウ酸の１ｍｌのエタノール溶液を４０℃において加え、その反応混合物を還流条件下で５０分間加熱した。その反応温度を外界温度に冷却し、３ｍｌのエタノールを加えた。固体を濾取し、６０℃／３ｍｂａｒで５．５時間乾燥することにより、２１５ｍｇ（７８％）のオフホワイトの固体を得た。
【０１７６】
ＤＳＣは、１８５．４℃にシャープな吸熱を示した後、１９０．７℃に発熱を示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０４１．５、２８６７、１７７６．２、１７０２、１６４０．３、１５２２．９、１５００．１、１４５４、１４０２．６、１３２９．１。
【０１７７】
実施例１２：アファチニブ二メシル酸塩Ａ型
酢酸エチル（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸の１ｍｌの酢酸エチル溶液を室温で２分間にわたって加えた。沈殿が観察され、さらに４ｍｌの酢酸エチルを加えた。外界温度で４０分間撹拌した後、固体を濾取し、３ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、４８℃／３ｍｂａｒで４．５時間乾燥することにより、２５７ｍｇ（９２％）の淡黄色固体を得た。
融点＝１８０〜１８８℃。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０１８．１、１６９２．８、１６３８．５、１４９８．５、１４５５、１３６７．２、１２７１．４、１２０７．８、１１９４．４、１０５８．９、７８３．９及び５５４．７。
残留溶媒：酢酸エチル＝４６．３ｐｐｍ。
【０１７８】
実施例１３：アファチニブ二メシル酸塩Ｂ型
１．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を７０℃で５分間撹拌した。８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸の０．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）溶液を２分間にわたって加えた。その反応混合物にさらに０．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）を加え、撹拌を１５分間続けた。加熱を止め、その混合物を室温に冷却し、１５時間撹拌することにより、濃密な固体を得た。その反応混合物を４ｍｌのエタノール−水（９９：１）で希釈し、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて３ｍｂａｒで４．５時間乾燥することにより、１９０ｍｇ（６８％）のオフホワイトの固体を得た。
【０１７９】
ＤＳＣは、１０６．１℃に広範な吸熱ピークを示した後、１８２．８及び１９１．５℃に吸熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０１８．１、１６９２．８、１６３８．５、１４９８．５、１４５５、１３６７．２、１２７１．４、１２０７．８、１１９４．４、１０５８．９、７８３．９及び５５４．７。ＩＲは、０４３／１９０と比べて異なる。
残留溶媒：エタノール＝７７９ｐｐｍ。
【０１８０】
実施例１４：非晶質アファチニブ二リン酸塩
酢酸エチル（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のリン酸の１ｍｌの酢酸エチル溶液を室温で２分間にわたって加えた。沈殿が観察され、さらなる酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、撹拌を室温で５０分間続けた。固体を濾取し、３ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、４８℃／３ｍｂａｒで５時間乾燥することにより、２８９ｍｇ（９３％）の淡黄色固体を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２８７９．６、１７４１．１、１６８４．６、１６３９．４、１５７４．８、１４９８．０、１４５５．３、１２６５．１、９６５．６及び７７８．２。
残留溶媒：酢酸エチル＝４．９１％。
【０１８１】
実施例１５：アファチニブ二リン酸塩Ａ型
１．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を８０℃で１０分間撹拌した。８０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のリン酸の０．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）溶液を８０℃において２分間にわたって加えた。さらに１．５ｍｌのエタノール−水（９９：１）を加え、撹拌を２５分間続けた。その反応混合物を室温に冷却し、次いで、３ｍｌのエタノール−水（９９：１）で希釈した。１．５時間後、固体を濾取し、ロータリーエバポレーターにおいて３ｍｂａｒ／５２℃で５時間乾燥することにより、２５０ｍｇ（８５％）のオフホワイトの固体を得た。
【０１８２】
ＤＳＣは、１０９．３℃に小さい吸熱ピーク、１４５．３℃に小さい発熱ピークを示した後、１６６．１℃に吸熱ピーク及び１７８．３℃に発熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３０１８．１、１６９２．８、１６３８．５、１４９８．５、１４５５、１３６７．２、１２７１．４、１２０７．８、１１９４．４、１０５８．９、７８３．９及び５５４．７。
残留溶媒：エタノール＞５０００ｐｐｍ。
【０１８３】
実施例１６：非晶質アファチニブＬ−二リンゴ酸塩
酢酸エチル（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＬ−リンゴ酸の３ｍｌの酢酸エチル溶液を室温において２分間にわたって加えた。沈殿が観察され、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾取し、２ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、４８℃／３ｍｂａｒで６時間乾燥することにより、２５１ｍｇ（８０．７％）の淡黄色固体を得た。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９８３．９、１７１９．３、１５３５．８、１４９８．４、１２６３．８、８７９．４及び７７８．２。
残留溶媒：酢酸エチル＝５．３７％。
【０１８４】
実施例１７：非晶質アファチニブクエン酸塩
エタノール（２ｍｌ）を１００ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。３９．４ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）のクエン酸の０．５ｍｌのエタノール溶液を２分間にわたって加えた。さらに０．５ｍｌのエタノールを加えた。沈殿が観察され、その混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過し、０．５ｍｌのエタノールで洗浄し、ロータリーエバポレーターにおいて５０℃で２時間乾燥することにより、８０ｍｇ（５７％）の淡黄色固体を得た。
【０１８５】
ＤＳＣは、明瞭なピークを示さない。
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９７２．８、１７１７．１、１６２５．３、１５７６．２、１５３５．５、１４９８．６、１２１３．１、８７９．３及び７７８．９。
【０１８６】
実施例１８：アファチニブ二コハク酸塩Ａ型
酢酸エチル（２ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その淡黄色溶液を室温で撹拌した。１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のコハク酸の２ｍｌのエタノール溶液を２分間にわたって加えた。その混合物を６．５時間撹拌し、約１ｍｌまで濃縮した。この残渣に、３ｍｌの酢酸エチルを加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。固体を濾取し、２ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、５０℃／４ｍｂａｒで５時間乾燥することにより、２２５ｍｇ（７５．７％）のオフホワイトの固体を得た。
【０１８７】
ＤＳＣは、９７．１℃及び１０３．７℃に２つの吸熱ピークを示し、１５７．３℃に広範な発熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３００２．７、１９３４．７、１７３８．７、１７０９．０、１６２６、１５８１．３、１５３２．６、１４９４．６、１４２８．２、１２１０．３、９７９．１、７９７．８、６５４．０及び５３２。
残留溶媒：酢酸エチル＝４．２２％、エタノール＝０．４３％。
【０１８８】
実施例１９：アファチニブＬ−二アスパラギン酸塩Ａ型
水（４ｍｌ）を１１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＬ−アスパラギン酸に加え、その混合物を１１０℃で撹拌した。２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基の１ｍｌのＴＨＦ溶液を加えた。その混合物を３０分間撹拌した。加熱を止め、その混合物を室温に冷却した。さらに２ｍｌのＴＨＦを加え、室温において撹拌を続けた。１週間後、その混合物をロータリーエバポレーターにおいて濃縮することにより、０．３ｇ（９７％収率）の淡黄色固体を得た。
【０１８９】
ＤＳＣは、１３４．８℃、１５８．８℃、１６７．５℃、２２２．１℃及び２５５．３℃に吸熱ピークを示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４１１．４、２９８６．７、１６８８、１６２５．５、１５３４．４、１４９８．２、１４２５．９、１２０８．６、１０５４、８９９．９、６５９．３及び５５２．１。
残留溶媒：ＴＨＦ＝検出されず。
【０１９０】
実施例２０：アファチニブ二フマル酸塩
エタノールと水との混合物（９５：５）（１ｍｌ）を２００ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のアファチニブ遊離塩基に加え、その混合物を室温で撹拌することにより、透明の淡黄色の有色の溶液を得た。２．５ｍｌのエタノールと水との混合物（９５：５）中の１００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のフマル酸の溶液を２分間にわたって加えた。３分後、固体が結晶化し、撹拌を室温において１時間続けた。その固体を濾取し、エタノールと水との混合物（９５：５）で洗浄し、６２℃、３ｍｂａｒで４．５時間乾燥することにより、２２０ｍｇ（７４％，０．３ｍｍｏｌ）のオフホワイトの固体を得た。
【０１９１】
ＤＳＣは、８１．５℃、１１７．４℃及び１８２．１℃に３つの広範な吸熱を示す。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３５６０．１、３４１２．５、３２８７．９、１７０７．１、１６５４．９、１４９７．８、１４６３．９、１２１２．９、１１７１．７、９８１．１。
【０１９２】
本発明のさらなる態様及び特徴は、以下の番号が付けられた項目に示される：
１．多形Ａ型のアファチニブ遊離塩基、多形Ｂ型のアファチニブ遊離塩基、多形Ｃ型のアファチニブ遊離塩基、多形Ｄ型のアファチニブ遊離塩基、及び、式ＨｍＸ（式中、Ｈは、解離可能な水素原子であり、Ｘは、医薬的に許容可能な残基であり、ｍは、自然数である）の１つ以上の酸化合物とのそれらのアファチニブ遊離塩基の塩から選択される医薬品有効成分。Ｘが酒石酸でなく、かつＸがマレイン酸又はフマル酸である場合、そのアファチニブ塩は、アファチニブ二マレイン酸塩Ｂ型又はアファチニブフマル酸塩Ａ型として存在する。
２．上記酸化合物が、１〜１３個の炭素原子を有する有機酸である、項目１に記載のアファチニブの塩。
３．上記酸化合物が、５℃〜２７５℃の融点を有する、前述の項目のいずれかに記載のアファチニブの塩。
４．上記酸化合物が、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、シュウ酸、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、コハク酸及び／又はＬ−アスパラギン酸から選択される、前述の項目のいずれかに記載のアファチニブの塩。
５．好ましくは、医薬品有効成分の総重量に基づいて０．１〜８ｗｔ．％の含水量及び／又は０．０１〜６ｗｔ．％の残留溶媒含有量を有する、水和物及び／又は溶媒和化合物の形態での、前述の項目のいずれかに記載の医薬品有効成分。
６．前述の項目のいずれかに記載の医薬品有効成分を製造するためのプロセスであって、（ｉ）遊離塩基化合物及び／又は対応する酸化合物を有機溶媒に溶解し、
（ｉｉ）（ｉ）の溶液を互いに混合し、
（ｉｉｉ）必要に応じて、（ｉｉ）の溶液を撹拌し、
（ｉｖ）その溶液を、塩の結晶化にとって許容可能な条件下で撹拌せずに維持し、
（ｖ）塩の沈殿物を分離し、乾燥する、
プロセス。
７．項目１〜５のいずれかに記載の医薬品有効成分並びに少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は添加剤を含む、医薬組成物。
８．上記医薬組成物が、５〜８０ｍｇの項目１〜５のいずれかに記載の医薬品有効成分を含む、項目１０に記載の医薬組成物。
９．パクリタキセル、シスプラチン、ペメトレキセド、ビノレルビン、シンバスタチン、レトロゾール、ニンテダニブ、ベバシズマブ、テモゾロマイド、ラパマイシン、ハーセプチン及びセツキシマブ、並びにそれらの医薬的に許容可能な塩から選択される少なくとも１つのさらなる活性成分を含む、項目７又は８に記載の医薬組成物。
１０．第２の医薬品有効成分が、１〜２００ｍｇの量で存在する、項目９に記載の医薬組成物。
１１．腫瘍又は呼吸器疾患もしくは胃腸疾患を処置するための医薬組成物であって、その組成物は、１日に１回、１週間に１回、１週間に２回又は１週間に３回適用される、医薬組成物。
【図１】
0005808818.tif 000029
【図２】
0005808818.tif 000030
【図３】
0005808818.tif 000031
【図４】
0005808818.tif 000032
【図５】
0005808818.tif 000033
【図６】
0005808818.tif 000034
【図７】
0005808818.tif 000035
【図８】
0005808818.tif 000036
【図９】
0005808818.tif 000037
【図１０】
0005808818.tif 000038
【図１１】
0005808818.tif 000039
【図１２】
0005808818.tif 000040
【図１３】
0005808818.tif 000041
【図１４】
0005808818.tif 000042
【図１５】
0005808818.tif 000043
【図１６】
0005808818.tif 000044
【図１７】
0005808818.tif 000045
【図１８】
0005808818.tif 000046
【図１９】
0005808818.tif 000047
【図２０】
0005808818.tif 000048