(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗生物活性化合物を含有するコアと、
前記コアを被覆するシェルと
を備える徐放性粒子であり、
前記抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとを含有する第１成分を懸濁重合することによって、前記抗生物活性化合物および前記重合性ビニルモノマーの重合体を含有する前記コアを形成する第１工程、および、
シェル形成成分を含有する第２成分を界面重合して、前記シェルを形成する第２工程
を備える製造方法により得られ、
前記第２工程では、界面重合を、前記第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始し、
前記抗生物活性化合物は、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２〜８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、
前記重合体は、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、
前記コアは、前記重合体と前記抗生物活性化合物との均一相からなることを特徴とする、徐放性粒子。
【請求項２】
抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとを含有する第１成分を懸濁重合することによって、前記抗生物活性化合物および前記重合性ビニルモノマーの重合体を含有するコアを形成する第１工程、および、
シェル形成成分を含有する第２成分を界面重合して、前記コアを被覆するシェルを形成する第２工程
を備え、
前記第２工程では、界面重合を、前記第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始する
ことを特徴とする、徐放性粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放性粒子およびその製造方法、詳しくは、抗生物活性化合物を徐放する徐放性粒子およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
殺菌剤、防腐剤、防かび剤などの抗生物活性化合物をマイクロカプセル化することにより、抗生物活性化合物を徐放して、効力持続性を担保することが知られている。
【０００３】
例えば、微生物増殖抑制剤およびポリイソシアネート成分を含む油相と、活性水素基含有成分を含む水相とを配合して分散し、界面重合することにより得られる微生物増殖抑制剤含有マイクロカプセルが提案されている（例えば、特許文献１参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−２４７４０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１に記載の微生物増殖抑制剤含有マイクロカプセルは、徐放性が不十分であるという不具合がある。
【０００６】
本発明の目的は、徐放性に優れる徐放性粒子およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的の徐放性粒子およびその製造方法について鋭意検討したところ、シェルによって、抗生物活性化合物と重合体とを含有するコアを、確実に被覆することができるという知見を見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）抗生物活性化合物を含有するコアと、前記コアを被覆するシェルとを備える徐放性粒子であり、前記抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとを含有する第１成分を懸濁重合することによって、前記抗生物活性化合物および前記重合性ビニルモノマーの重合体を含有する前記コアを形成する第１工程、および、シェル形成成分を含有する第２成分を界面重合して、前記シェルを形成する第２工程を備える製造方法により得られ、前記第２工程では、界面重合を、前記第１工程の懸濁重合を開始する時と、同時に開始するか、あるいは、前記第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始することを特徴とする、徐放性粒子、
（２）前記抗生物活性化合物は、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが２〜８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記重合体は、前記溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが５〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが８〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、前記（１）に記載の徐放性粒子、
（３）抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとを含有する第１成分を懸濁重合することによって、前記抗生物活性化合物および前記重合性ビニルモノマーの重合体を含有するコアを形成する第１工程、および、シェル形成成分を含有する第２成分を界面重合して、前記コアを被覆するシェルを形成する第２工程を備え、前記第２工程では、界面重合を、前記第１工程の懸濁重合を開始する時と、同時に開始するか、あるいは、前記第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始することを特徴とする、徐放性粒子の製造方法
である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の徐放性粒子の製造方法によれば、第２工程では、界面重合を、第１工程の懸濁重合を開始する時と、同時に開始するか、あるいは、第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始するので、シェルによって、抗生物活性化合物と重合体とを含有するコアを、確実に被覆することができる。
【００１０】
そのため、抗生物活性化合物の放出速度を抑制することにより、優れた徐放性を有し、優れた効力持続効果を発現することのできる、本発明の徐放性粒子を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実施例１の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図２】図２は、実施例２の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図３】図３は、実施例３の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図４】図４は、実施例４の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図５】図５は、実施例５の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図６】図６は、参考例６の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図７】図７は、実施例７の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図８】図８は、実施例８の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図９】図９は、比較例１の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１０】図１０は、比較例２の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１１】図１１は、比較例４の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１２】図１２は、実施例２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１３】図１３は、実施例３の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１４】図１４は、実施例５の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１５】図１５は、比較例１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１６】図１６は、比較例２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１７】図１７は、実施例１〜３および比較例４の徐放性試験のグラフを示す。
【図１８】図１８は、実施例４〜５、参考例６、実施例７の徐放性試験のグラフを示す。
【図１９】図１９は、実施例８および比較例３、５の徐放性試験のグラフを示す。
【図２０】図２０は、実施例９および比較例６の徐放性試験のグラフを示す。
【図２１】図２１は、実施例１０および比較例７の徐放性試験のグラフを示す。
【図２２】図２２は、実施例１１および比較例８の徐放性試験のグラフを示す。
【図２３】図２３は、実施例１２および比較例９の徐放性試験のグラフを示す。
【図２４】図２４は、実施例１３および比較例１０の徐放性試験のグラフを示す。
【図２５】図２５は、実施例１４および比較例１１の徐放性試験のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の徐放性粒子は、抗生物活性化合物を含有するコアと、コアを被覆するシェルとを備えている。
【００１３】
コアは、略球形状に形成されている。
【００１４】
シェルは、コアの表面を被覆する膜状に形成されている。図１２〜図１４のＴＥＭ写真が参照されるように、シェル（３）は、コア（２）の外周に沿って不均一な厚みで形成されている。また、シェル（３）は、図１２が参照されるように、比較的滑らかな表面を有しており、あるいは、図１３および図１４が参照されるように、図１２のそれに対して相対的に粗い表面を有している。
【００１５】
そして、本発明の徐放性粒子は、抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとを含有する第１成分を懸濁重合することによって、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの重合体を含有するコアを形成する第１工程、および、シェル形成成分を含有する第２成分を界面重合して、シェルを形成する第２工程を備える製造方法により、得ることができる。
【００１６】
抗生物活性化合物は、例えば、重合性ビニルモノマーの重合体と相互作用できる官能部分を少なくとも２つ有している。
【００１７】
このような官能部分としては、例えば、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、燐酸エステル基、カルボキシル基、エーテル基などの極性官能基、例えば、カルボキシレート結合、フォスフェート結合、尿素結合、炭素−ハロゲン結合などの極性基を含む極性結合、例えば、ベンゼン環、さらには、トリアジン環、イミダゾール環、イソチアゾリン環などの共役ヘテロ環などの共役環状部分などが挙げられる。
【００１８】
抗生物活性化合物の分子量は、例えば、２００〜６００、好ましくは、２００〜５００である。
【００１９】
抗生物活性化合物の分子量が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物の重合体に対する相溶性が低下する場合がある。一方、抗生物活性化合物の分子量が上記範囲に満たない場合には、懸濁重合中に、抗生物活性化合物が水相に残存してしまい、懸濁重合後に、かかる抗生物活性化合物が析出して、懸濁液が固化する場合がある。
【００２０】
また、抗生物活性化合物の融点は、例えば、１００℃以下であり、好ましくは、９０℃以下、さらに好ましくは、８０℃以下である。抗生物活性化合物の融点が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物がコアに内包されにくく、コア外に析出する場合があり、また、たとえ、抗生物活性化合物がコアに内包された場合でも、抗生物活性化合物がコア外に徐放されない場合がある。
【００２１】
具体的には、抗生物活性化合物は、殺菌、抗菌、防腐、防藻、防かび、殺虫などの抗生物活性を有する、殺菌剤、抗菌剤、防腐剤、防藻剤、防かび剤、殺虫剤、除草剤、誘引剤、忌避剤および殺鼠剤などから選択される。これら抗生物活性を有する化合物としては、例えば、ヨウ素系化合物、トリアゾール系化合物、カルバモイルイミダゾール系化合物、ジチオール系化合物、イソチアゾリン系化合物、ニトロアルコール系化合物、パラオキシ安息香酸エステルなどの殺菌防腐防藻防かび剤、例えば、ピレスロイド系化合物、ネオニコチノイド系化合物、有機塩素系化合物、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、アルコキシアミン系化合物、オキサジアジン系化合物などの防蟻剤（殺蟻剤）などが挙げられる。
【００２２】
ヨウ素系化合物としては、例えば、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ）、１−［［（３−ヨード−２−プロピニル）オキシ］メトキシ］−４−メトキシベンゼン、３−ブロモ−２，３−ジヨード−２−プロペニルエチルカーボネートなどが挙げられる。
【００２３】
トリアゾール系化合物としては、例えば、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（プロピコナゾール）、ビス（４−フルオロフェニル）メチル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルシラン）（別称：フルシラゾール、１−［［ビス（４−フルオロフェニル）メチルシリル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）などが挙げられる。
【００２４】
カルバモイルイミダゾール系化合物としては、例えば、Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）エチル］イミダゾール−１−カルボキサミド（プロクロラズ）などが挙げられる。
【００２５】
ジチオール系化合物としては、例えば、４，５−ジクロロ−１，２−ジチオール−３−オンなどが挙げられる。
【００２６】
イソチアゾリン系化合物としては、例えば、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン（ＯＩＴ）、４，５−ジクロロ−２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン（ＤＣＯＩＴ）、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（Ｃｌ−ＭＩＴ）などが挙げられる。
【００２７】
ニトロアルコール系化合物としては、例えば、２，２−ジブロモ−２−ニトロ−１−エタノール（ＤＢＮＥ）などが挙げられる。
【００２８】
パラオキシ安息香酸エステルとしては、例えば、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００２９】
ピレスロイド系化合物としては、例えば、シロバナムシヨケギクより得られるピレトリン、シネリン、ジャスモリンなどが挙げられ、例えば、これらから誘導されるアレスリン、ビフェントリン、アクリナトリン、アルファシペルメトリン、トラロメトリン、シフルトリン（（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート）、シフェノトリン、プラレトリン、エトフェンプロックス、シラフルオフェン、フェンバレレートなども挙げられる。
【００３０】
ネオニコチノイド系化合物としては、例えば、（Ｅ）−Ｎ１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ２−シアノ−Ｎ１−メチルアセトアミジン（アセタミプリド）などが挙げられる。
【００３１】
有機塩素系化合物としては、例えば、ケルセンなどが挙げられる。
【００３２】
有機リン系化合物としては、例えば、ホキシム、ピリダフェンチオン、フェニトロチオン、テトラクロルビンホス、ジクロフェンチオン、プロペタンホスなどが挙げられる。
【００３３】
カーバメート系化合物としては、例えば、フェノブカルブ、プロポクスルなどが挙げられる。
【００３４】
アルコキシアミン系化合物としては、例えば、３−ラウリルオキシプロピリアミンなどが挙げられる。
【００３５】
オキサジアジン系化合物としては、例えば、インドキサカルブなどが挙げられる。
【００３６】
殺虫剤としては、例えば、ピリプロキシフェンなどが挙げられる。
【００３７】
除草剤としては、例えば、ピラクロニル、ペンディメタリン、インダノファンなどが挙げられる。
【００３８】
忌避剤としては、例えば、ディートなどが挙げられる。
【００３９】
抗生物活性化合物は、例えば、実質的に疎水性であって、具体的には、例えば、水に対する室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、より具体的には、例えば、室温の溶解度が、質量基準で、１質量部／水１００質量部（１００００ｐｐｍ）以下、好ましくは、０．５質量部／水１００質量部（５０００ｐｐｍ）以下、さらに好ましくは、０．１質量部／水１００質量部（１０００ｐｐｍ）以下であり、容量基準で、例えば、１ｇ／水１００ｍＬ以下、好ましくは、０．５ｇ／水１００ｍＬ以下、さらに好ましくは、０．１ｇ／水１００ｍＬ以下である。
【００４０】
抗生物活性化合物の水に対する溶解度が、上記した範囲を超える場合には、重合性ビニルモノマーを含む第１成分を懸濁重合する際に、抗生物活性化合物がコア外（つまり、水相）へ漏出し易く、重合後に、水相に溶解していた抗生物活性化合物が析出するので、抗生物活性化合物を含有するコアを形成することが困難となる場合がある。
【００４１】
これら抗生物活性化合物は、単独使用または２種以上併用することができる。
【００４２】
なお、上記した抗生物活性化合物は、例えば、製造工程中に、融点が上記範囲外である不純物を適宜の割合で含有していてもよい。具体的には、シフルトリンの異性体Ｉ（融点：５７℃）と異性体ＩＩ（融点：７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点：６６℃）との混合物は、例えば、不純物である異性体ＩＶ（融点１０２℃）を含有している。
【００４３】
重合性ビニルモノマーは、例えば、重合性炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ分子内に有するモノマーである。
【００４４】
具体的には、重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、（メタ）アクリル酸系モノマー、芳香族系ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニルモノマー、窒素含有ビニルモノマーなどが挙げられる。
【００４５】
（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸エステルおよび／アクリル酸エステルであって、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ−プロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｉｓｏ−ブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルなどが挙げられる。
【００４６】
（メタ）アクリル酸系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸、アクリル酸などが挙げられる。
【００４７】
芳香族系ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、クロロスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｏ−メチルスチレン、α−メチルスチレンなどが挙げられる。
【００４８】
ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。
【００４９】
マレイン酸エステル系モノマーとしては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチルなどが挙げられる。
【００５０】
ハロゲン化ビニルモノマーとしては、例えば、塩化ビニル、フッ化ビニルなどが挙げられる。また、ハロゲン化ビニルモノマーとして、ハロゲン化ビニリデンモノマーも挙げられ、具体的には、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなどが挙げられる。
【００５１】
窒素含有ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ−フェニルマレイミド、ビニルピリジンなどが挙げられる。
【００５２】
重合性ビニルモノマーは、例えば、実質的に疎水性であって、具体的には、例えば、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、より具体的には、室温における溶解度が、例えば、１０質量部／水１００質量部以下、好ましくは、８質量部／水１００質量部以下である。
【００５３】
上記した重合性ビニルモノマーのうち、例えば、抗生物活性化合物に対する相溶性が強く、抗生物活性化合物を溶解（相溶）することのできる抗生物活性化合物相溶性モノマー（以下、単に相溶性モノマーという場合がある。）が選択される。
【００５４】
これら相溶性モノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。
【００５５】
相溶性モノマーとしては、好ましくは、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの単独使用、または、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーと（メタ）アクリル酸系モノマーとの併用が挙げられる。
【００５６】
具体的には、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の単独使用、メタクリル酸メチルとメタクリル酸との併用が挙げられる。
【００５７】
（メタ）アクリル酸エステル系モノマーおよび（メタ）アクリル酸系モノマーが併用される場合には、（メタ）アクリル酸系モノマーの配合割合は、相溶性モノマー１００質量部に対して、例えば、３０質量部未満、好ましくは、２０質量部以下であり、例えば、１質量部以上、好ましくは、３質量部以上である。
【００５８】
抗生物活性化合物および相溶性モノマーは、後述する重合温度（加熱温度）において、好ましくは、重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択される。
【００５９】
また、重合性ビニルモノマーは、架橋性モノマーを相溶性モノマーとして含むこともできる。
【００６０】
架橋性モノマーは、徐放性粒子の徐放性を調節するために、必要により配合され、例えば、エチレングリコールジ（メタ）クリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、例えば、１，３−プロパンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，５−ペンタンジオールジ（メタ）アクリレートなどのアルカンジオールジ（メタ）アクリレート、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート、例えば、アリル（メタ）メタクリレート、トリアリル（イソ）シアヌレートなどのアリル系モノマー、例えば、ジビニルベンゼンなどのジビニル系モノマーなどが挙げられる。好ましくは、モノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートが挙げられる。
【００６１】
架橋性モノマーは、架橋性モノマーを含むモノマー混合物（重合性ビニルモノマー）と抗生物活性化合物との相溶性を確保すべく、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーの分子構造と類似する分子構造を有するモノマーが選択され、具体的には、例えば、架橋性モノマーを除く相溶性モノマーが（メタ）アクリル酸エステル系モノマーを含む場合には、架橋性モノマーとしてモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレートが選択される。
【００６２】
架橋性モノマーの配合割合は、架橋性モノマーを除く相溶性モノマー１００質量部に対して、例えば、１〜１００質量部、好ましくは、１０〜８０質量部である。
【００６３】
抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーとして、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが、例えば、２〜８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが、例えば、５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である抗生物活性化合物と、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが、例えば、５〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが、例えば、８〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成する重合性ビニルモノマーとの組合せが選択される。
【００６４】
なお、各項δ（δｐおよびδｈ）の添字ｃｏｍｐｏｕｎｄおよびｐｏｌｙｍｅｒは、抗生物活性化合物および重合体をそれぞれ示す。
【００６５】
Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈは、原子団（化学結合または置換基などを含む）の種類および数に依存し、具体的には、下記式（１）および（２）でそれぞれ示される。
【００６６】
【数１】
0005763570.tif 000002
【００６７】
（式中、Ｆｐは、分子間力の双極子間力要素（ポーラー・コンポーネント・オブ・ザ・モーラー・アトラクション・ファンクション（ｐｏｌａｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｌａｒ  ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、Ｖはモル体積である。）
【００６８】
【数２】
0005763570.tif 000003
【００６９】
（式中、Ｅｈは、分子間力の水素結合力の要素（コントリビューション・オブ・ザ・ハイドロジェン・ボンディング・フォーセズ・ツー・ザ・コーヘシヴ・エナジー（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ｆｏｒｃｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｏｈｅｓｉｖｅ  ｅｎｅｒｇｙ）、Ｖはモル体積である。）
上記したＦｐ、ＥｈおよびＶの数値は、「Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、第７章、第１８９〜２２５頁、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ著、ＥＬＳＥＶＩＥＲ、２００３年発行）に、原子団毎に記載されている。
【００７０】
なお、置換基−Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＦｐおよびＥｈは、上記した文献に記載されていないが、関西大学山本秀樹教授によって、次の方法で算出されている。
【００７１】
まず、置換基−ＩのＦｐの算出方法について例示する。
【００７２】
「Ｈａｎｓｅｎ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，  Ａ  Ｕｓｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ」（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｈａｎｓｅｎ著、第３４７〜４８３ページのＡｐｐｅｎｄｉｘ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００７年発行）に記載されている置換基−Ｉを含む化合物を無作為に１０個選択し、上記した文献に記載される化合物δｐの数値を、上記式（１）の左辺として代入する。また、上記により選択された１０個の化合物のすべての原子団のＶの数値、および、置換基−Ｉを除く原子団のＦｐを上記式（２）の右辺に代入する一方、右辺における置換基−ＩのＦｐを未知数とする。
【００７３】
そして、化合物のδｐ、すべての原子団のＶおよび置換基を除く原子団のＦｐが既知数であり、置換基−ＩのＦｐが未知数である方程式を解き、１０個の化合物に対応する解（Ｆｐ）の平均を、置換基−ＩのＦｐとして算出する。
【００７４】
また、置換基＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＦｐについても、上記と同様に計算処理することにより、算出される。
【００７５】
また、置換基−Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＥｈについても、上記と同様に計算処理することにより、それぞれ算出される。
【００７６】
上記した計算処理は、プログラムとしてコンピュータに記録され、最適化されている。
【００７７】
上記により算出された置換基−Ｉ、＞Ｓｉ＜、＝Ｎ−および≡Ｃ−のＦｐおよびＥｈを以下に記載する。
−Ｉ            Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ−１）
＞Ｓｉ＜        Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ−１）
＝Ｎ−          Ｆｐ：８００（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｅｈ：３０００（Ｊ・ｍｏｌ−１）
≡Ｃ−          Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ−１）
次に、重合体の一例として、メタクリル酸メチルの重合体であるポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）を例示し、かかるポリメタクリル酸メチルの溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡおよび水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡを算出する。
１．単独重合体の双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈ
（１）ポリメタクリル酸メチルの構造式
ポリメタクリル酸メチルは、下記式（３）で表される。
【００７８】
【化１】
0005763570.tif 000004
【００７９】
（式中、ｎは、重合度を示す。）
（２）双極子間力項δｐ，ＰＭＭＭＡ
上記式（３）のモノマー単位（−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３−）において、各原子団に対応するＦｐおよびＶを以下に記載する。
−ＣＨ３            Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｖ：３３．５（ｃｍ３・ｍｏｌ）
−ＣＨ２−          Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｖ：１６．１（ｃｍ３・ｍｏｌ）
＞Ｃ＜            Ｆｐ：０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｖ：−１９．２（ｃｍ３・ｍｏｌ）
−ＣＯＯ−        Ｆｐ：４９０（Ｊ１／２・ｃｍ３／２・ｍｏｌ−１）
Ｖ：１８（ｃｍ３・ｍｏｌ）
従って、モノマー単位の双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔは、下記式（４）に示すように、５．９８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］と算出される。
【００８０】
【数３】
0005763570.tif 000005
【００８１】
そして、上記したモノマー単位の双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔが、モノマー単位の繰り返し構造であるポリメタクリル酸メチルの双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡとされる。
（３）水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ
上記式（３）のモノマー単位（−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３−）において、各原子団に対応するＥｈを以下に記載する。
−ＣＨ３            Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ−１）
−ＣＨ２−          Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ−１）
＞Ｃ＜            Ｅｈ：０（Ｊ・ｍｏｌ−１）
−ＣＯＯ−        Ｅｈ：７０００（Ｊ・ｍｏｌ−１）
従って、モノマー単位の水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔは、下記式（５）に示すように、９．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］と算出される。
【００８２】
【数４】
0005763570.tif 000006
【００８３】
そして、上記したモノマー単位の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが、モノマー単位の繰り返し構造であるポリメタクリル酸メチルの水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡとされる。
２．共重合体の双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈ
次に、共重合体の双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈを算出する。
【００８４】
各モノマー単位の双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔに、モノマーの質量比を乗じて、それらを足し合わせることにより、共重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｐｏｌｙｍｅｒを算出する。また、各モノマー単位の水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔに、モノマーの質量比を乗じて、それらを足し合わせることにより、共重合体の溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｐｏｌｙｍｅｒを算出する。
【００８５】
共重合体の一例として、メタクリル酸メチルおよびエチレングリコールジメタクリレートを、質量比７０：３０（後述する実施例１〜５、参考例６、実施例７の質量比に相当）で含むモノマーの共重合体であるポリメタクリル酸メチル−エチレングリコールジメタクリレート（ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ）を挙げて、その溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡおよび水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡを算出する。（１）双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ
メタクリル酸メチルのモノマー単位の双極子間力項δｐ，ＭＭＡ  ｕｎｉｔは、上記で算出したように、５．９８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００８６】
また、エチレングリコールジメタクリレートのモノマー単位の双極子間力項δｐ，ＥＤＧＭＡは、上記と同様に算出することにより、５．３７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００８７】
そして、この共重合体の双極子間力項δｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡは、下記式（６）のように算出される。
δｐ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ＝（７０／１００）δｐ、ＭＭＡ  ｕｎｉｔ＋（３０／１００）δｐ、ＥＧＤＭＡ  ｕｎｉｔ
＝（７０／１００）×５．９８＋（３０／１００）×５．３７
＝５．８０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］                                    （６）
（２）水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ
メタクリル酸メチルのモノマー単位の水素結合力項δｈ，ＭＭＡ  ｕｎｉｔは、９．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００８８】
また、エチレングリコールジメタクリレートのモノマー単位の水素結合力項δｈ，ＥＧＤＭＡは、１０．４２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００８９】
そして、この共重合体の水素結合力項δｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡは、下記式（７）のように算出される。
δｈ，ＰＭＭＡ−ＥＧＤＭＡ＝（７０／１００）δｈ，ＭＭＡ  ｕｎｉｔ＋（３０／１００）δｈ，ＥＧＤＭＡ  ｕｎｉｔ
＝（７０／１００）×９．２５＋（３０／１００）×１０．４２
＝９．６０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］                                    （７）
そして、重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒは、好ましくは、５〜６．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、重合体の溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒは、好ましくは、９〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００９０】
重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび／または水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記範囲に満たないと、重合体の疎水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性を得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができた場合でも、抗生物活性化合物が懸濁重合中にコア外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる場合がある。
【００９１】
一方、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび／または水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記範囲を超えると、重合体の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性が得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができたとしても、懸濁重合における水相との界面自由エネルギーが低くなり、抗生物活性化合物が懸濁重合中にコア外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包したコアの合成が困難となる場合がある。
３．抗生物活性化合物の溶解度δの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ
抗生物活性化合物の溶解度δの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄについても、上記したモノマー単位のそれと同様にして算出される。
【００９２】
その結果、算出されたＩＰＢＣ、ＯＩＴ、シフルトリン、プロピコナゾール、プロクロラズおよびフルシラゾールの各抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを、表１に示す。
【００９３】
【表１】
0005763570.tif 000007
【００９４】
抗生物活性化合物の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄは、好ましくは、３〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄは、好ましくは、５．８〜９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００９５】
抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび／または水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記範囲に満たないと、抗生物活性化合物の疎水性が過度に高くなり、重合体との十分な相溶性を得ることができない場合がある。
【００９６】
一方、抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび／または水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記範囲を超えると、抗生物活性化合物の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物がコア外へ漏出し易く、抗生物活性化合物を十分に内包したコアの合成が困難となる場合がある。
４．溶解度パラメータの双極子間力項δｐの差（Δδｐ）および水素結合力項δｈの差（Δδｈ）
また、溶解度パラメータδにおいて、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐ（＝δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ−δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、例えば、−２．５〜３．０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、好ましくは、−１．１〜２．７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００９７】
また、重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈ（＝δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ−δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、例えば、−１．１〜４．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、好ましくは、０〜４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００９８】
ΔδｐおよびΔδｈが上記した範囲内にあれば、抗生物活性化合物および重合体の優れた相溶性を確保して、優れた徐放性を確保することができる。
【００９９】
抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記した範囲内であり、かつ、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記した範囲内であれば、抗生物活性化合物は、懸濁重合中、コアから漏出せずに重合体と相溶していると定義される。
【０１００】
抗生物活性化合物の重合性ビニルモノマーに対する割合は、質量基準（つまり、抗生物活性化合物の質量部／重合性ビニルモノマーの質量部）で、例えば、１０／９０〜６０／４０（つまり、０．１１〜１．５）である。
【０１０１】
とりわけ、抗生物活性化合物が常温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）で液体の場合には、重合性ビニルモノマーに対する抗生物活性化合物の配合割合は、抗生物活性化合物が重合性ビニルモノマーの重合体に対する可塑剤として作用することから、質量基準で、例えば、１／９９〜６０／４０（つまり、０．０１〜１．５）、好ましくは、５／９５〜５０／５０（つまり、０．０５〜１．０）である。
【０１０２】
抗生物活性化合物が常温で固体の場合には、抗生物活性化合物の拡散速度が常温で液体の場合に比べて、徐放速度が遅くなることから、質量基準で、例えば、１０／９０〜７０／３０（つまり、０．１１〜２．３３）、好ましくは、１０／９０〜６０／４０（つまり、０．１１〜１．５）である。
【０１０３】
シェル形成成分は、重縮合（縮合重合）または重付加などにより反応する、互いに異なる少なくとも２つの成分であって、例えば、第１シェル形成成分と、第２シェル形成成分とを含有している。
【０１０４】
第１シェル形成成分は、例えば、実質的に疎水性であって、具体的には、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、より具体的には、例えば、室温の溶解度が、質量基準で、１質量部／水１００質量部（１００００ｐｐｍ）以下、好ましくは、０．５質量部／水１００質量部（５０００ｐｐｍ）以下、さらに好ましくは、０．１質量部／水１００質量部（１０００ｐｐｍ）以下である。
【０１０５】
第１シェル形成成分は、第２シェル形成成分と重合（反応）することによりシェルを形成する油溶性化合物であって、例えば、ポリイソシアネート、ポリカルボン酸クロライド、ポリスルホン酸クロライドなどが挙げられる。
【０１０６】
ポリイソシアネートとしては、例えば、ジフェニルメタンジイソシアネート、トルエンジイソシアネートなどの芳香族ポリイソシアネート（芳香族ジイソシアネート）、例えば、ヘキサメチレンジイソシアネートなどの脂肪族ポリイソシアネート（脂肪族ジイソシアネート）、例えば、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、水素添加キシリレンジイソシアネート、水素添加ジフェニルメタンジイソシアネートなどの脂環族ポリイソシアネート（脂環族ジイソシアネート）、例えば、キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシリレンジイソシアネートなどの芳香脂肪族ポリイソシアネート（芳香脂肪族ジイソシアネート）などが挙げられる。
【０１０７】
また、上記したポリイソシアネートの多量体も挙げられ、具体的には、二量体、三量体（イソシアヌレート基含有ポリイソシアネート、トリマー変性体）、五量体、七量体などが挙げられる。好ましくは、三量体、具体的には、ＩＰＤＩの三量体が挙げられる。
【０１０８】
さらに、上記したポリイソシアネートの変性体（多量体を除く）も挙げられ、例えば、
ポリオール変性ポリイソシアネートなどが挙げられる。
【０１０９】
ポリカルボン酸クロライドとしては、例えば、セバシン酸ジクロライド、アジピン酸ジクロライド、アゼライン酸ジクロライド、テレフタル酸ジクロライド、トリメシン酸ジクロライドなどが挙げられる。
【０１１０】
ポリスルホン酸クロライドとしては、例えば、ベンゼンスルホニルジクロライドなどが挙げられる。
【０１１１】
第１シェル形成成分は、単独使用または併用することができる。
【０１１２】
第１シェル形成成分として、好ましくは、ポリイソシアネート、さらに好ましくは、ポリイソシアネートの多量体が挙げられる。
【０１１３】
第２シェル形成成分は、界面重合の前には、水相に存在する水溶性化合物である。第２シェル形成成分は、活性水素基含有化合物であって、そのような活性水素基含有化合物としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基などの活性水素基を有する化合物であり、具体的には、例えば、ポリアミン、ポリオール、水などが挙げられる。
【０１１４】
ポリアミンとしては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、ジアミノトルエン、フェニレンジアミン、ピペラジンなどのジアミン、例えば、ジエチレントリアミンなどのトリアミン、例えば、トリエチレンテトラミンなどのテトラアミン、例えば、テトラエチレンペンタミンなどのペンタアミン、例えば、ペンタエチレンヘキサミンなどのヘキサミンなどが挙げられる。好ましくは、トリアミンが挙げられる。
【０１１５】
ポリオールとしては、例えば、エチレングリコール、プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、シクロヘキサンジメタノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのジオール、例えば、グリセリン、トリメチロールプロパンなどのトリオール、例えば、ペンタエリスリトールなどのテトラオールなどが挙げられる。
【０１１６】
第２シェル形成成分は、単独使用または併用することができる。
【０１１７】
好ましくは、ポリアミンが挙げられる。
【０１１８】
そして、この製造方法において、第１工程では、まず、第１成分を疎水性溶液として調製する。
【０１１９】
疎水性溶液は、上記した抗生物活性化合物と重合性ビニルモノマーとを配合することにより調製する。具体的には、溶剤の不存在下、抗生物活性化合物を重合性ビニルモノマーに溶解することにより、疎水性溶液を調製する。
【０１２０】
また、疎水性溶液には、好ましくは、開始剤を配合する。
【０１２１】
開始剤は、油溶性のラジカル重合開始剤であって、ラジカル重合開始剤としては、例えば、ジラウロイルパーオキシド（１０時間半減温度Ｔ１／２：６１．６℃）、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート（１０時間半減温度Ｔ１／２：６５．３℃）、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート（１０時間半減温度Ｔ１／２：６９．９℃）、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート（１０時間半減温度Ｔ１／２：４０．５℃）、ベンゾイルパーオキシド（１０時間半減温度Ｔ１／２：７３．６℃）などの有機過酸化物、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１０時間半減温度Ｔ１／２：６０℃）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（１０時間半減温度Ｔ１／２：５１℃）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（１０時間半減温度Ｔ１／２：６７℃）などのアゾ化合物などが挙げられる。好ましくは、有機過酸化物が挙げられる。
【０１２２】
開始剤の１０時間半減期温度Ｔ１／２は、例えば、４０〜９０℃、好ましくは、５０〜８０℃である。開始剤の１０時間半減期温度Ｔ１／２は、任意の温度数点における濃度半減時間をプロットして得られたグラフの１０時間値の温度とされる。
【０１２３】
開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、０．０１〜２質量部、好ましくは、０．１〜１質量部である。
【０１２４】
開始剤は、上記した抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの配合と同時、あるいは、その前後に、配合される。好ましくは、開始剤を、抗生物活性化合物を重合性ビニルモノマーに溶解する時に、同時に溶解する。
【０１２５】
また、疎水性溶液には、第１シェル形成成分を配合することもできる。つまり、疎水性溶液には、第２成分（シェル形成成分）の一部（第１シェル形成成分の全部または一部）、第１成分とともに含有させることができる。
【０１２６】
疎水性溶液に配合される第１シェル形成成分の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、５〜８０質量部、好ましくは、１０〜７０質量部、さらに好ましくは、２０〜６０質量部、とりわけ好ましくは、２５〜５０質量部である。
【０１２７】
換言すると、第１シェル形成成分の重合性ビニルモノマーに対する割合は、質量基準で、（つまり、第１シェル形成成分の質量部／重合性ビニルモノマーの質量部）で、例えば、０．０５〜０．８、好ましくは、０．１〜０．７、さらに好ましくは、０．２〜０．６、とりわけ好ましくは、０．２５〜０．５である。
【０１２８】
上記範囲に満たない場合には、徐放速度の抑制効果が不十分となる場合があり、さらには、シェルの厚みが不均一とならず、再分散性（後述）が低下する場合がある。
【０１２９】
一方、上記範囲を超える場合には、徐放性粒子が抗生物活性化合物を放出できず、また、抗生物活性化合物の含有割合が過度に低下して、徐放性粒子が抗生物活性を発現できない場合がある。
【０１３０】
疎水性溶液の調製は、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、必要に応じて、例えば、３０〜１００℃に加熱して実施することもできる。好ましくは、開始剤の熱分解を抑制する観点から、加熱することなく、常温で疎水性溶液を調製する。
【０１３１】
第１工程では、次いで、疎水性溶液を懸濁（水分散）させる。
【０１３２】
すなわち、疎水性溶液および水を配合し、均一に攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させる。これにより、疎水性溶液が懸濁された懸濁液を得る。
【０１３３】
懸濁の条件は、特に制限されず、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、例えば、３０〜１００℃で加熱して実施することもできる。好ましくは、開始剤の熱分解を抑制する観点、および、疎水性溶液に配合される第１シェル形成成分が反応性に起因して水と反応する場合には、その反応を抑制する観点から、加熱することなく、懸濁を実施する。
【０１３４】
水の配合割合は、疎水性溶液１００質量部に対して、例えば、５０〜１５００質量部、好ましくは、１００〜１０００質量部、さらに好ましくは、１２０〜５００質量部である。
【０１３５】
また、疎水性溶液の懸濁では、例えば、分散剤を配合する。
【０１３６】
分散剤としては、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ。部分ケン化ポリビニルアルコールを含む。）、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化澱粉、ポリアクリル酸およびその塩、スチレンマレイン酸コポリマーおよびその塩などの水溶性ポリマー、例えば、第三燐酸カルシウム、コロイダルシリカ、モンモリロナイト、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、亜鉛華などの無機分散剤などが挙げられる。
【０１３７】
分散剤のうち、好ましくは、ポリビニルアルコール、第三燐酸カルシウムが挙げられる。第三燐酸カルシウムであれば、得られた徐放性粒子が、懸濁剤として製剤化される場合には、その懸濁剤の再分散性が極めて良好であり、徐放性粒子が、粉剤（後述）または粒剤（後述）として製剤化される場合には、その粉剤または粒剤の水中での再分散性が極めて良好である。
【０１３８】
分散剤の配合割合は、疎水性溶液１００質量部に対して、例えば、０．１〜２０質量部、好ましくは、０．５〜１０質量部である。
【０１３９】
また、疎水性溶液を懸濁する時に、上記した分散剤とともに、界面活性剤を併用することもできる。
【０１４０】
界面活性剤は、懸濁重合中のコアの凝集を有効に防止するために、配合される。界面活性剤としては、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＤＢＮ）、ラウリル硫酸ナトリウム、ジ−２−エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、ノニルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル燐酸エステルアンモニウム、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩などのアニオン系界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどのノニオン系界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、アニオン系界面活性剤が挙げられる。
【０１４１】
界面活性剤の配合割合は、疎水性溶液１００質量部に対して、例えば、０．０００１〜１．０質量部、好ましくは、０．００１〜０．１質量部である。
【０１４２】
分散剤および界面活性剤は、例えば、疎水性溶液および水の配合前または配合後のいずれにおいても、配合することができる。分散剤および界面活性剤は、好ましくは、疎水性溶液と配合する前の水に配合する。これにより、分散剤および界面活性剤の水溶液または分散液を調製する。
【０１４３】
上記した疎水性溶液の懸濁では、例えば、ホモミクサー、ディスパー、超音波ホモジナイザー、加圧式ホモジナイザー、マイルダー、多孔膜圧入分散機などの分散機が用いられる。
【０１４４】
好ましくは、ホモミクサーが用いられ、その回転数は、例えば、１００〜１００００ｒｐｍ、好ましくは、１０００〜８０００ｒｐｍである。
【０１４５】
次いで、懸濁液を所定温度に昇温することにより、第１成分を懸濁重合する。
【０１４６】
懸濁重合では、懸濁液の懸濁状態が維持されるように、懸濁液を攪拌しながら、重合性ビニルモノマーが反応（具体的には、ビニル重合）して、重合性ビニルモノマーの重合体が生成される。また、原料となる重合性ビニルモノマーが疎水性相（油相）にあることから、インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）重合とされる。
【０１４７】
懸濁重合を実施するには、まず、懸濁液を、開始剤の１０時間半減温度Ｔ１／２より、例えば、１〜３０℃、好ましくは、５〜２０℃高い温度に昇温する。
【０１４８】
具体的には、昇温温度（つまり、重合温度）は、例えば、３０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃、さらに好ましくは、５０〜７０℃である。
【０１４９】
この懸濁重合の重合温度は、好ましくは、上記した抗生物活性化合物の融点より高く設定されている。
【０１５０】
そして、昇温中の懸濁液では、所定温度において、開始剤が熱分解することにより、懸濁重合が開始する。
【０１５１】
懸濁重合が開始する温度（開始温度）Ｔｉは、例えば、上記した開始剤の１０時間半減温度Ｔ１／２と下記式（１）の関係にある。
【０１５２】
Ｔ１／２−１０≦Ｔｉ≦Ｔ１／２＋１０            （１）
（式中、Ｔｉは、懸濁重合の開始温度、Ｔ１／２は、開始剤の１０時間半減温度を示す。）
懸濁重合時における圧力は、特に限定されず、常圧である。あるいは、例えば、高圧下で実施することもできる。好ましくは、常圧で実施する。
【０１５３】
また、懸濁重合は、例えば、窒素などの不活性ガス雰囲気下で、実施する。
【０１５４】
懸濁重合の重合時間は、例えば、１時間以上、好ましくは、３時間以上、さらに好ましくは、４時間以上であり、通常、１０時間以下である。また、懸濁重合の重合時間は、例えば、３時間未満、さらには、２時間以下に設定することもできる。
【０１５５】
懸濁重合の重合時間が上記下限値を下回る場合には、重合時間が過度に短くなるため、コアの表面およびそのわずか内側の部分において、残存する重合性ビニルモノマーと第１シェル形成成分とが相溶するように存在し、次の界面重合が、残存する重合性ビニルモノマーの重合とともに進行する。
【０１５６】
上記した懸濁重合によって、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの重合体を含有するコアを形成する。
【０１５７】
懸濁重合中、重合性ビニルモノマーの重合体は、例えば、抗生物活性化合物に対して相溶している。つまり、重合体が抗生物活性化合物に溶解されて、重合体の抗生物活性化合物溶液とされており、その抗生物活性化合物溶液が、水相中で懸濁されている。
【０１５８】
また、重合性ビニルモノマーは、上記した懸濁重合中の重合温度において、例えば、上記したように重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択されていることから、懸濁重合中に相分離が生じにくく、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物に溶解し、あるいは、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物に対して膨潤した状態で反応が進行し、均一相が形成されたコアを得ることができる。
【０１５９】
その後、第２成分を界面重合して、第２工程を実施する。
【０１６０】
すなわち、疎水性溶液に第１シェル形成成分を予め含有させた場合には、コアにおける第１シェル形成成分と、第２シェル形成成分とを、反応させる。また、第２工程における界面重合は、第１工程の懸濁重合の進行に伴って第１重合性ビニルモノマーが減少する時に、開始する。
【０１６１】
具体的には、第２シェル形成成分を、懸濁重合が進行している懸濁液に添加することにより、界面重合を開始させる。これによって、第２成分の界面重合が、第１工程の懸濁重合が開始する時より後に開始する。
【０１６２】
第２シェル形成成分の配合割合は、第２シェル形成成分のアミノ基（１級アミノ基および２級アミノ基）に対する、第１シェル形成成分のイソシアネート基の当量比（イソシアネート基／アミノ基）が、例えば、０．４〜１．２、好ましくは、０．６〜１．０、さらに好ましくは、０．７〜０．９となる割合である。
【０１６３】
また、第２シェル形成成分を、好ましくは、水に希釈して第２シェル形成成分水溶液として調製し、かかる第２シェル形成成分水溶液を、懸濁重合が進行している懸濁液に添加する。
【０１６４】
あるいは、第１シェル形成成分の乳化液を調製し、調製した乳化液と、第２シェル形成成分（第２シェル形成成分水溶液）とを懸濁液に配合して、それらを反応させることもできる。この場合には、第１シェル形成成分の乳化液を懸濁液に添加して、第１シェル形成成分が、重合体（コア）の表面に付着または吸収された後に、第２シェル形成成分を添加することにより、重合体（コア）の表面で界面重合させる。
【０１６５】
また、第２シェル形成成分水溶液には、シランカップリング剤を配合することもできる。
【０１６６】
シランカップリング剤は、例えば、１級アミノ基を少なくとも有するアルコキシシリル化合物であって、例えば、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン（３−アミノプロピルトリエトキシシラン）、Ｎ−フェニル−γ−アミノプロピルトリメトキシシランなどのアルコキシシリル基含有モノアミンなどが挙げられる。
【０１６７】
シランカップリング剤の配合割合は、例えば、第１シェル形成成分としてポリイソシアネートが用いられ、第２シェル形成成分としてポリアミンが用いられる場合には、上記したアミノ基に対するイソシアネート基の当量比が変更されることなく、第２シェル形成成分の一部をシランカップリング剤に置換した割合である。
【０１６８】
シランカップリング剤の配合割合は、第２シェル形成成分１００質量部に対して、例えば、０．５〜２０質量部、好ましくは２〜１０質量部である。
【０１６９】
界面重合では、コア（重合体）中に存在する第１シェル形成成分と、水相中の第２シェル形成成分とが、重合体粒子の表面で反応する。
【０１７０】
界面重合は、例えば、第１工程（懸濁重合）の重合温度と同温で実施することができ、あるいは、第１工程（懸濁重合）の重合温度より高い温度で実施することもできる。そのような温度としては、第１工程の重合温度に対して、例えば、１〜２０℃高い温度、好ましくは、２〜１５℃高い温度、さらに好ましくは、５〜１０℃高い温度である。
【０１７１】
界面重合の重合時間は、例えば、０．１〜８時間、好ましくは、０．５〜６時間、さらに好ましくは、１〜４時間である。
【０１７２】
界面重合の重合時間が上記範囲内にあれば、界面重合を完全に終了させることができる。
【０１７３】
界面重合の終了は、第１シェル形成成分がポリイソシアネートである場合には、ポリイソシアネートに由来するイソシアネート基による赤外吸収スペクトルの吸収が消滅したことによって、確認される。
【０１７４】
また、界面重合の終了は、第２シェル形成成分がポリアミンである場合には、懸濁液のｐＨが、ポリアミンの添加前の値の近傍まで低下することにより、確認することもできる。
【０１７５】
第２成分を界面重合して、第２工程を実施することにより、コアを被覆するシェルを形成することができる。
【０１７６】
界面重合を開始する時に残存する重合性ビニルモノマーは、第１シェル形成成分と相溶するように存在しており、第２工程の界面重合が、残存する重合性ビニルモノマーの重合とともに進行する。
【０１７７】
そのため、懸濁重合の重合時間が短い場合（具体的には、３時間未満、さらには、２時間以内）には、重合性ビニルモノマーが比較的多量残存するので、第１シェル形成成分は、溶液状態であって、懸濁重合により形成される重合体を含むコアから相分離し、図１４のＴＥＭ写真が参照されるように、シェル（３）は、コア（２）の外周に沿って滑らかな表面を有する。そのため、図５のＳＥＭ写真が参照されるように、徐放性粒子は、略球形状に形成される。
【０１７８】
一方、懸濁重合の重合時間が長い場合（具体的には、３時間以上、さらには、４時間以上）には、重合性ビニルモノマーが比較的少量残存したり、あるいは、実質的に残存しない（実質的に全部懸濁重合した）ので、第１シェル形成成分は、高粘度溶液状態あるいは固相状態で、懸濁重合により形成される重合体を含むコアから相分離する。そのため、図１２および図１３が参照されるように、コア（２）の表面において、第１シェル形成成分が偏在し、コア（２）の表面において不均一に分布するように、相分離する。その結果、界面重合によって形成されるシェル（３）が、コア（２）の外周に沿って不均一な厚みで形成される。
【０１７９】
そうすると、図１２および図１３のＴＥＭ写真と、図３および図４のＳＥＭ写真とが参照されるように、シェル（２）には、外方に突出する突出部分（４）が形成される。なお、突出部分（４）は、シェル（２）の周方向に沿って間隔を隔てて複数形成されている。
【０１８０】
そのため、徐放性粒子（１）が懸濁剤として製剤化される場合には、その懸濁剤の再分散性が向上されて、ケーキングの発生を防止することができる。
【０１８１】
その後、反応後の懸濁液を、例えば、放冷、水冷などによって冷却する。
【０１８２】
冷却温度は、例えば、室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）である。
【０１８３】
冷却後、抗生物活性化合物は、室温で液体であれば、コアにおける重合体に対して、相溶している。
【０１８４】
あるいは、冷却後、抗生物活性化合物は、室温で固体であれば、コアにおける重合体中において、相溶状態が凍結されて、均一な状態を維持している。
【０１８５】
一方、抗生物活性化合物は、好ましくは、シェルに対して相溶していない。
【０１８６】
これによって、コアとシェルとを備える徐放性粒子を含む懸濁液を得ることができる。
【０１８７】
徐放性粒子の粒子径は、特に制限されず、平均粒子径（メジアン径）で、例えば、１μｍ〜１ｍｍ、好ましくは、２μｍ〜１００μｍである。
【０１８８】
これにより、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーの重合体を含有するコアと、コアを被覆するシェルとを備える徐放性粒子が懸濁された懸濁液を得ることができる。
【０１８９】
そして、徐放性粒子を含む懸濁液に、必要により、増粘剤、凍結防止剤、防腐剤、微生物増殖抑制剤、比重調節剤などの公知の添加剤を適宜配合する。
【０１９０】
このようにして得られた徐放性粒子は、そのままの状態（懸濁液）、つまり、懸濁剤として用いてもよく、また、濾過および／または遠心分離などによって固液分離した後に、例えば、粉剤または粒剤などの公知の剤型に製剤化して用いてもよい。また、必要により、水洗浄および／または酸洗浄することもできる。さらに、懸濁液をそのまま噴霧乾燥または風乾して、粉剤または粒剤などの剤型に製剤化することもできる。
【０１９１】
懸濁剤における固形分濃度（徐放性粒子の濃度）は、例えば、１〜５０質量％、好ましくは、５〜４０質量％である。
【０１９２】
懸濁剤における抗生物活性化合物の濃度は、例えば、０．５〜４０質量％、好ましくは、１〜２５質量％である。
【０１９３】
一方、粉剤は、とりわけ、分散剤として第三燐酸カルシウムが用いられた場合には、流動性に優れている。また、かかる粉剤を、再度、水分散または懸濁させることにより、水分散剤または懸濁剤を再調製することができる。そのため、かかる粉剤は、再水分散性または再懸濁性に優れる。
【０１９４】
その結果、輸送時には、徐放性粒子を粉剤として調製しておき、使用時には、水分散剤または懸濁剤として調製（再製剤化、再生）することにより、輸送コストを低減でき、さらには、用途を拡大させることができる。
【０１９５】
そして、上記した製造方法によれば、第２工程では、界面重合を、第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始するので、シェルによって、抗生物活性化合物と重合体とを含有するコアを、確実に被覆することができる。
【０１９６】
そのため、抗生物活性化合物の放出速度を抑制することにより、優れた徐放性を有し、優れた効力持続効果を発現することのできる、本発明の徐放性粒子を得ることができる。なお、徐放性とは、内包する化合物を緩徐に放出できる性質である。
【０１９７】
また、第２シェル形成成分水溶液がシランカップリング剤（１級アミノ基を有するアルコキシシリル化合物）を含有する場合には、シェルにおいて、シランカップリング剤に由来するシラノール基が存在し、そのシラノール基が、無機物（具体的には、金属、金属酸化物など）や、有機物（具体的には、紙や木材を形成するセルロースなど）と反応することができる。そのため、徐放性粒子が、塗料、シーラント、接着剤などに添加（配合）されて使用される場合において、徐放性粒子が、上記した無機物または有機物からなる基材と化学結合することができ、長期にわたる抗生物活性を維持することができる。
【０１９８】
なお、上記した実施形態では、第２工程において、界面重合を第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始している。しかし、界面重合の開始の時期は上記に限定されず、例えば、第２工程における界面重合を、第１工程の懸濁重合を開始する時と同時に開始することもできる。
【０１９９】
すなわち、上記した実施形態において、第１工程における懸濁液の昇温時に、懸濁液の温度が、懸濁重合の開始温度Ｔｉに到達した時に、第２シェル形成成分（具体的には、第２シェル形成成分水溶液）を懸濁液に添加する。
【０２００】
界面重合を、懸濁重合と同時に実施することにより、懸濁重合の重合速度が、界面重合のそれより速い場合には、まず、懸濁重合によって、コアを形成しながら、その表面において、シェルを確実に形成することができる。
【０２０１】
一方、第２工程において、界面重合を第１工程の懸濁重合を開始する時より後に開始する場合において、懸濁重合が界面重合の開始の時より前に、実質的に終了していれば、第２シェル形成成分（具体的には、ポリアミンなど）の活性水素基（具体的には、アミノ基）に起因するコアの着色（ピンク着色など）を有効に防止することができる。
【０２０２】
本発明の徐放性粒子の徐放速度は、次に説明する実施例で例示するように、第２工程の界面重合の開始時に重合性ビニルモノマーの残存する割合（つまり、仕込みの重合性ビニルモノマーに対する、残存する重合性ビニルモノマーの割合。以下残存モノマー率という場合がある。）によって、制御される。
【０２０３】
すなわち、残存モノマー率が１００％である場合、すなわち、界面重合と懸濁重合とを同時に実施（開始）すると、徐放性粒子の徐放速度が最も速く、残存モノマー率が実質的に０％である場合、すなわち、界面重合を、懸濁重合の完了（終了）後に実施（開始）すると、徐放性粒子の徐放速度が最も遅い。つまり、界面重合の開始時における、残存モノマー率が、１００％から０％に近接すれば、それに応じて、得られる徐放性粒子の徐放速度が遅くなる。
【０２０４】
また、徐放性粒子の使途によっては、徐放性粒子が溶剤の存在下で存在する場合、あるいは、徐放性粒子が高温で使用される場合など、徐放速度が速くなり易い条件における場合には、抗生物活性化合物を含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える、コアシェル構造の本発明の徐放性粒子が好適に用いられる。
【０２０５】
さらには、残存モノマー率が実質的に０％である場合には、図１２および図１３のＴＥＭ写真と、図３および図４のＳＥＭ写真とが参照されるように、突出部分（４）が確実に形成されるため、徐放性粒子が、懸濁剤として製剤化される場合には、その懸濁剤の再分散性も優れている。
【実施例】
【０２０６】
各実施例、参考例および各比較例で用いる略号の詳細を次に記載する。
ＩＰＢＣ：商品名「ファンギトロール４００」、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート、分子量２８１、融点：６０℃、水への溶解度：１５０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．２３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：７．８３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、インターナショナル・スペシャリティ・プロダクツ社製
ＯＩＴ：商品名「ケーソン８９３Ｔ」（「ケーソン」は登録商標）、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、分子量２１３、融点：２０℃未満、水への溶解度：３００ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．４７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．８７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ローム・アンド・ハース社製
プロピコナゾール：１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、分子量３４２、融点：２０℃未満、水への溶解度:１１０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．５５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：９．４４［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、八幸通商社製
フルシラゾール：ビス（４−フルオロフェニル）メチル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルシラン）、分子量３１５、融点：５４℃、水への溶解度:４５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．９５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．８５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、エアブラウン社製
プロクロラズ：Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）エチル］イミダゾール−１−カルボキサミド、分子量３７５、融点４５〜５２℃、水への溶解度:５５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：７．０７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：８．３１［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、丸善薬品社製
シフルトリン：商品名「プリベントールＨＳ１２」（「プリベントール」は登録商標）、（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート、分子量４３４、水への溶解度:１〜２ｐｐｂ、異性体Ｉ（融点５７℃）と異性体ＩＩ（融点７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点６６℃）と異性体ＩＶ（融点１０２℃）との混合物、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．４６［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．０９［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ランクセス社製
メタクリル酸メチル：商品名「アクリエステルＭ」（「アクリエステル」は登録商標）、水への溶解度：１．６質量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：６．６９［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：９．７８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三菱レイヨン社製
メタクリル酸：水への溶解度：８．９質量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：７．１３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：１３．０３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三菱レイヨン製
エチレングリコールジメタクリレート：商品名「ライトエステルＥＧ」、水への溶解度：５．３７ｐｐｍ、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：５．３７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：１０．４２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、共栄社化学社製
Ｔ−１８９０：商品名「ＶＥＳＴＡＮＡＴ  Ｔ  １８９０／１００」（「ＶＥＳＴＡＮＡＴ」は登録商標）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）の三量体、第１シェル形成成分、融点１１０〜１２０℃、水への溶解度：２０ｐｐｍ、エボニック・インダストリーズ社製
ジラウロイルパーオキシド：商品名「パーロイルＬ」（「パーロイル」は登録商標）、１０時間半減温度Ｔ１／２：６１．６℃、日油社製
ジラウリン酸ジブチル錫：化学用試薬、重付加触媒、和光純薬工業社製
ＰＶＡ−２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、クラレ社製
「ＴＣＰ−１０Ｕ」：商品名、第三燐酸カルシウム（３［Ｃａ３（ＰＯ４）２］・Ｃａ（ＯＨ）２）の１０％水懸濁液、松尾薬品産業社製
ＤＢＮ：商品名「ネオペレックスＮｏ．６パウダー」（「ネオペレックス」は登録商標）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、花王社製
ペレックスＳＳ−Ｌ：商品名（「ペレックス」は登録商標）、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、花王社製
ジエチレントリアミン：和光一級試薬、第２シェル形成成分、和光純薬工業社製
実施例１
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル３５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１５ｇ、Ｔ−１８９０  １０ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２０７】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２３３ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇおよびＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
【０２０８】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２０９】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら、７０℃に昇温して、３時間、懸濁重合した。
【０２１０】
その後、界面重合を実施した。具体的には、ジエチレントリアミン１．２ｇをイオン交換水２５ｇに希釈したジエチレントリアミン水溶液を、上記した懸濁液に添加し、懸濁液を７５℃に昇温して、続いて、７５℃に維持した。
【０２１１】
界面重合の開始から４時間経過時に、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却した。
【０２１２】
これにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２１３】
実施例２
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液におけるメタクリル酸メチル、エチレングリコールジメタクリレートおよびＴ−１８９０の仕込み量を３１．５ｇ、１３．５ｇおよび１５ｇにそれぞれ変更し、界面重合の開始時に添加するジエチレントリアミン水溶液におけるジエチレントリアミンの量を１．８ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２１４】
実施例３
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液におけるメタクリル酸メチル、エチレングリコールジメタクリレートおよびＴ−１８９０の仕込み量を２８ｇ、１２ｇおよび２０ｇにそれぞれ変更し、界面重合の開始時に添加するジエチレントリアミン水溶液におけるジエチレントリアミンの量を２．４ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２１５】
実施例４
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液におけるＩＰＢＣ、メタクリル酸メチル、エチレングリコールジメタクリレートおよびＴ−１８９０の仕込み量を４５ｇ、２８ｇ、１２ｇおよび１５ｇにそれぞれ変更し、また、水溶液におけるイオン交換水の仕込み量を１３３ｇに変更し、さらに、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）による疎水性溶液の懸濁時の回転数を４０００ｒｐｍに変更し、さらにまた、界面重合の開始時に添加するジエチレントリアミン水溶液におけるジエチレントリアミンの量を１．８ｇに変更した以外は、実施例１と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２１６】
実施例５
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
懸濁重合の重合時間を３時間から２時間に変更した以外は、実施例２と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２１７】
参考例６
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合と界面重合とを同時に開始）
懸濁重合と界面重合と同時に開始し、それらの重合時間を７時間に設定した以外は、実施例２と同様に処理することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２１８】
具体的には、懸濁液を７０℃に昇温するとともに、ジエチレントリアミン水溶液を添加することにより、界面重合と懸濁重合とを同時に開始した。
【０２１９】
その後、懸濁液の温度を、７５℃に維持した。
【０２２０】
懸濁重合と界面重合との開始から７時間経過時に、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却した。
【０２２１】
これにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２２２】
得られた懸濁液は、ピンク色に着色していた。
【０２２３】
実施例７
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
水溶液において、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇ、および、ＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇに代えて、ＴＣＰ−１０Ｕ  ４０ｇ、および、ペレックスＳＳ−Ｌの５％水溶液２００ｍｇを仕込んだ以外は、実施例２と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２２４】
実施例８
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル２７ｇ、メタクリル酸４．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１３．５ｇ、Ｔ−１８９０  １５ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２２５】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２３０ｇ、ＴＣＰ−１０Ｕ  ４０ｇおよびペレックスＳＳ−Ｌの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な懸濁液を得た。
【０２２６】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２２７】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら、７０℃に昇温して、３時間、懸濁重合した。その後、界面重合を実施した。
【０２２８】
具体的には、ジエチレントリアミン１．８ｇをイオン交換水２５ｇに希釈したジエチレントリアミン水溶液を懸濁液に添加し、懸濁液を７５℃に昇温し、続いて、温度７５℃に維持した。
【０２２９】
界面重合の開始から４時間経過時に、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却した。
【０２３０】
これにより、ＯＩＴを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２３１】
実施例９
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ２５ｇ、メタクリル酸メチル５０ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１０ｇ、Ｔ−１８９０  １５ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２３２】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水８２．７ｇ、ＴＣＰ−１０Ｕ  ４０ｇおよびペレックスＳＳＬの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な懸濁液を得た。
【０２３３】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数４０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２３４】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら、７０℃に昇温して、３時間、懸濁重合した。
【０２３５】
その後、界面重合を実施した。具体的には、ジエチレントリアミン１．８ｇをイオン交換水２５ｇに希釈したジエチレントリアミン水溶液を、上記した懸濁液に添加し、懸濁液を７５℃に昇温して、続いて、７５℃に維持した。
【０２３６】
界面重合の開始から４時間経過時に、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却した。
【０２３７】
これにより、ＩＰＢＣを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２３８】
実施例１０
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ２５ｇ、メタクリル酸メチル３６ｇ、メタクリル酸６．０ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇ、Ｔ−１８９０  １５ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２３９】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水８２．７ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇおよびＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
【０２４０】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３５００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２４１】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら、７０℃に昇温して、３時間、懸濁重合した。その後、界面重合を実施した。
【０２４２】
具体的には、ジエチレントリアミン１．８ｇをイオン交換水２５ｇに希釈したジエチレントリアミン水溶液を懸濁液に添加し、懸濁液を７５℃に昇温し、続いて７５℃に維持した。
【０２４３】
界面重合の開始から４時間経過時に、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却した。
【０２４４】
これにより、ＯＩＴを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２４５】
実施例１１
（プロピコナゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液において、ＩＰＢＣ２５ｇに代えて、プロピコナゾール２５ｇを仕込んだこと、および、水溶液において、ＴＣＰ−１０Ｕ  ４０ｇ、および、ペレックスＳＳ−Ｌの５％水溶液２００ｍｇに代えて、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇ、および、ＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込んだこと以外は、実施例９と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、プロピコナゾールを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２４６】
実施例１２
（フルシラゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液において、プロピコナゾール２５ｇに代えて、フルシラゾール２５ｇを仕込んだ以外は、実施例１１と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、フルシラゾールを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２４７】
実施例１３
（プロクロラズ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液において、プロピコナゾール２５ｇに代えて、プロクロラズ２５ｇを仕込んだ以外は、実施例１１と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、プロクロラズを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２４８】
実施例１４
（シフルトリン含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合の開始後、界面重合を開始）
疎水性溶液において、プロピコナゾール２５ｇに代えて、シフルトリン２５ｇを仕込んだ以外は、実施例１１と同様にして、懸濁重合と界面重合とを順次実施することにより、シフルトリンを含有するコアと、それを被覆するシェルとを備える徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２４９】
比較例１
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（界面重合の開始後、懸濁重合を開始）
実施例２における懸濁重合および界面重合の順序を逆にした。つまり、まず、界面重合を実施し、その後、懸濁重合を実施した以外は、実施例２と同様にして、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２５０】
具体的には、実施例２と同様にして調製した懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、大気雰囲気下、攪拌しながら、昇温した。
【０２５１】
大気雰囲気下で、懸濁液の温度が５０℃に到達した時に、ジエチレントリアミン１．８ｇをイオン交換水２５ｇに希釈したジエチレントリアミン水溶液を添加して、続いて、懸濁液を５０℃に４時間維持して、界面重合を実施した。界面重合の開始から４時間経過時に、Ｔ１８９０のイソシアネート基による赤外吸収スペクトルの吸収が消滅し、界面重合が終了したことを確認した。なお、５０℃において、上記処方の懸濁重合は、誘導期が長いため、実質的に開始しないことを確認した。
【０２５２】
その後、窒素気流下で、懸濁液の温度を、７５℃に昇温し懸濁重合を４時間実施し、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２５３】
得られた懸濁液は、ピンク色に着色していた。
【０２５４】
比較例２
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（界面重合の開始後、懸濁重合を開始）
実施例２における懸濁重合および界面重合の順序を逆にした。つまり、まず、界面重合を実施し、その後、懸濁重合を実施し、さらに、界面重合を低温（３８℃）で実施した以外は、実施例２と同様にして、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２５５】
具体的には、２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル３５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１３．５ｇ、Ｔ−１８９０  １５ｇ、ジラウロイルパーオキシド３００ｍｇおよびジラウリン酸ジブチル錫２０ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２５６】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２６０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
【０２５７】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２５８】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、攪拌しながら昇温して、界面重合、次いで、懸濁重合を実施した。
【０２５９】
具体的には、大気雰囲気下で、懸濁液を、３８℃に昇温して、Ｔ−１８９０のイソシアネート基と水との脱炭酸ウレア化反応（鎖伸長反応）により、二酸化炭素の気泡の発生が観察され、界面重合が開始した。なお、３８℃では、上記の処方の懸濁重合は、５時間以内に実質的に開始しないことを確認した。
【０２６０】
続いて、懸濁液の温度を３８℃に維持したところ、界面重合の開始から５時間経過時に、イソシアネート基による赤外吸収スペクトルの吸収が消滅し、界面重合が終了したことを確認した。
【０２６１】
その後、窒素気流下で、懸濁液を、７５℃に昇温して、懸濁重合を４時間実施した。その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２６２】
比較例３
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（界面重合の開始後、懸濁重合を開始）
実施例８における懸濁重合および界面重合の順序を逆にした。つまり、まず、懸濁重合を実施し、その後、界面重合を実施した以外は、実施例８と同様にして、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２６３】
具体的には、実施例８と同様にして調製した懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、攪拌しながら昇温して、界面重合を実施し、次いで、懸濁重合を実施した。
【０２６４】
詳しくは、大気雰囲気下で、懸濁液を、５０℃に昇温して、ジエチレントリアミン１．８ｇをイオン交換水２５ｇに希釈したジエチレントリアミン水溶液を添加して、界面重合を開始した。
【０２６５】
具体的には、大気雰囲気下で、懸濁液を、５０℃に昇温して、Ｔ−１８９０のイソシアネート基と水との脱炭酸ウレア化反応（鎖伸長反応）により、二酸化炭素の気泡の発生が観察され、界面重合が開始した。なお、５０℃では、上記の処方の懸濁重合は、４時間以内に実質的に開始しないことを確認した。
【０２６６】
続いて、懸濁液の温度を５０℃に維持したところ、界面重合の開始から４時間経過時に、イソシアネート基による赤外吸収スペクトルの吸収が消滅し、界面重合が終了したことを確認した。
【０２６７】
その後、窒素気流下で、懸濁液の温度を、７５℃に昇温して、懸濁重合を４時間実施した。その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２６８】
比較例４
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ４０ｇ、メタクリル酸メチル４２ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２６９】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液２０ｇおよびＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
【０２７０】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２７１】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、６時間、懸濁重合を実施した。
【０２７２】
具体的には、懸濁重合は、懸濁液を、６０℃に昇温して、１時間維持し、続いて、７０℃に昇温して、３時間維持し、その後、８０℃に昇温し、２時間維持することにより、実施した。
【０２７３】
反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２７４】
比較例５
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ４０ｇ、メタクリル酸メチル３６ｇ、メタクリル酸６．０ｇ、エチレングリコールジメタクリレート１８ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２７５】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水２８０ｇ、ＴＣＰ−１０Ｕ  ２０ｇおよびペレックスＳＳ−Ｌの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な懸濁液を得た。
【０２７６】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２７７】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した５００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、６時間、懸濁重合を実施した。
【０２７８】
具体的には、懸濁重合は、懸濁液を、６０℃に昇温して、１時間維持し、続いて、７０℃に昇温して、３時間維持し、その後、８０℃に昇温し、２時間維持することにより、実施した。
【０２７９】
反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２８０】
比較例６
（ＩＰＢＣ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＩＰＢＣ２５ｇ、メタクリル酸メチル５２．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート２２．５ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２８１】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水１０９．５ｇ、ＴＣＰ−１０Ｕ  ４０ｇおよびペレックスＳＳ−Ｌの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な懸濁液を得た。
【０２８２】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３５００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２８３】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、６時間、懸濁重合を実施した。
【０２８４】
具体的には、懸濁重合は、懸濁液を、６０℃に昇温して、１時間維持し、続いて、７０℃に昇温して、３時間維持し、その後、８０℃に昇温し、２時間維持することにより、実施した。
【０２８５】
反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２８６】
比較例７
（ＯＩＴ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
２００ｍＬのビーカー（１）に、ＯＩＴ２５ｇ、メタクリル酸メチル４５ｇ、メタクリル酸７．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート２２．５ｇおよびジラウロイルパーオキシド３００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２８７】
別途、５００ｍＬのビーカー（２）に、イオン交換水１０９．５ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇおよびＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を得た。
【０２８８】
次いで、５００ｍＬのビーカー（２）に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を懸濁させて、懸濁液を調製した。
【０２８９】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬ４頚コルベンに移し、窒素気流下、攪拌しながら昇温して、６時間、懸濁重合を実施した。
【０２９０】
具体的には、懸濁重合は、懸濁液を、６０℃に昇温して、１時間維持し、続いて、７０℃に昇温して、３時間維持し、その後、８０℃に昇温し、２時間維持することにより、実施した。
【０２９１】
反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２９２】
比較例８
（プロピコナゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
疎水性溶液において、ＩＰＢＣ２５ｇに代えて、プロピコナゾール２５ｇを仕込んだこと、および、水溶液において、ＴＣＰ−１０Ｕ  ４０ｇ、および、ペレックスＳＳ−Ｌの５％水溶液２００ｍｇに代えて、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇ、および、ＤＢＮの５質量％水溶液２００ｍｇを仕込んだこと以外は、比較例６と同様にして、懸濁重合を実施することにより、プロピコナゾールを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２９３】
比較例９
（フルシラゾール含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
疎水性溶液において、プロピコナゾール２５ｇに代えて、フルシラゾール２５ｇを仕込んだ以外は、比較例８と同様にして、懸濁重合を実施することにより、フルシラゾールを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２９４】
比較例１０
（プロクロラズ含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
疎水性溶液において、プロピコナゾール２５ｇに代えて、プロクロラズ２５ｇを仕込んだ以外は、比較例８と同様にして、懸濁重合を実施することにより、プロクロラズを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２９５】
比較例１１
（シフルトリン含有徐放性粒子を含む懸濁剤の製剤化）
（懸濁重合）
疎水性溶液において、プロピコナゾール２５ｇに代えて、シフルトリン２５ｇを仕込んだ以外は、比較例８と同様にして、懸濁重合を実施することにより、シフルトリンを含有する徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）を得た。
【０２９６】
（配合処方）
各実施例、参考例および各比較例における各成分の処方を表２〜表６に示す。なお、表中、配合処方の数値は、ｇ数を示す。
【０２９７】
【表２】
0005763570.tif 000008
【０２９８】
【表３】
0005763570.tif 000009
【０２９９】
【表４】
0005763570.tif 000010
【０３００】
【表５】
0005763570.tif 000011
【０３０１】
【表６】
0005763570.tif 000012
【０３０２】
（溶解度パラメータδの算出）
１．  コアの重合体の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒを、上記に準拠して、算出した。
【０３０３】
それらの結果を、抗生物活性化合物の溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄとともに、表２〜表６に示す。
２．  Δδｐ（＝δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ−δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）およびΔδｈ（＝δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ−δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）をそれぞれ算出した。
【０３０４】
それらの結果を、表２〜表６に示す。
【０３０５】
（評価）
１．  メジアン径
各実施例、参考例および各比較例により得られた懸濁液を、レーザー回析散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ−９２０（堀場製作所社製）により測定することにより、徐放性粒子のメジアン径を測定した。その結果を表２〜表６に示す。
２．  ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡、Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
室温で５週間以上経過した実施例１〜５、参考例６、実施例７、８および比較例１、２、４の懸濁液（懸濁剤）を試料台に滴下し、その後、水を留去した後、得られた徐放性粒子を、走査型電子顕微鏡日立ＴＭ−１００（日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。
【０３０６】
実施例１〜５、参考例６、実施例７、８および比較例１、２、４のＳＥＭ写真の画像処理図を、図１〜１１にそれぞれ示す。
【０３０７】
図１〜５および７から明らかなように、実施例１〜５および７の徐放性粒子の外には、抗生物活性化合物（ＩＰＢＣ）の結晶が認めらない。また、図８から明らかなように、実施例８の徐放性粒子の外には、抗生物活性化合物（ＯＩＴ）の存在が認めらない。
【０３０８】
また、図６から明らかなように、参考例６の徐放性粒子の外には、抗生物活性化合物（ＩＰＢＣ）の針状結晶がわずかに認められる。
【０３０９】
一方、図９〜図１１から明らかなように、比較例１、２および４の徐放性粒子では、内包（貯蔵）していた抗生物活性化合物（ＩＰＢＣ）が外に放出され、針状結晶として析出していることが認められる。
３  ．ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡、Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例２、３、５および比較例１、２の懸濁液（懸濁剤）を、凍結乾燥し、ビスフェノール型液状エポキシ樹脂に分散して、アミンで硬化させた。これをウルトラミクロトームで切断することにより断面を出し、四酸化ルテニウムによって染色、必要により、四酸化オスミウムで再度染色し、これをウルトラミクロトームで超薄切片に切り出して、サンプルを調製した。調製したサンプルを、透過型電子顕微鏡（型番「Ｈ−７１００」、日立製作所社製）で、ＴＥＭ観察した。
【０３１０】
実施例２、３、５および比較例１、２のＴＥＭ写真の画像処理図を、図１２〜図１６にそれぞれ示す。なお、図中、白色部分は、超薄切片のサンプルの調製時に、徐放性粒子がエポキシ樹脂から部分的に剥離した剥離部分である。
【０３１１】
図１２〜図１４から明らかなように、実施例２、３および５の徐放性粒子には、コアと、それを被覆するシェルとを備えるコアシェル構造が認められる。
【０３１２】
一方、図１５および図１６から明らかなように、比較例１および２の徐放性粒子では、界面重合で得られたポリウレアからなるマトリクス中に、懸濁重合により得られたポリメタクリル酸メチルが不均一（島状）に分散しており、海島構造が認められる。すなわち、比較例１および２の徐放性粒子には、コアシェル構造が認められない。
４．  徐放性試験
（１）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１〜５、参考例６、実施例７および比較例４）
以下の操作に従って、実施例１〜５、参考例６、実施例７および比較例４のＩＰＢＣ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０３１３】
すなわち、まず、ＩＰＢＣ濃度１０質量％に必要により調整した実施例１〜５、参考例６、実施例７および比較例４の徐放性粒子の懸濁液と、ＩＰＢＣが懸濁された、ブランクとしてのＩＰＢＣ懸濁液（ＩＰＢＣ濃度１０質量％）とを、それぞれ用意した。
【０３１４】
次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ  Ｐ  ３８０１の５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞（ひだ）折りした。
【０３１５】
次いで、その濾紙に、用意した懸濁液０．５ｍＬをゆっくりそれぞれ添加し、その後、風乾した。
【０３１６】
この濾紙に、定量チューブポンプを用いて、流速２０ｍＬ／ｈｒで１０００ｍＬ通水し、得られた濾液のＩＰＢＣ量および濾紙に残存するＩＰＢＣ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＩＰＢＣの徐放率を算出した。なお、各通水量における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
【０３１７】
実施例１〜３および比較例４の結果を図１７に示し、実施例４、５、参考例６および実施例７の結果を図１８に示す。
（２）ＯＩＴ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例８および比較例３、５）
以下の操作に従って、実施例８および比較例３、５のＯＩＴ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０３１８】
まず、市販の白色アクリルシリコーンエマルション塗料に、実施例８および比較例３、５で得られた徐放性粒子の懸濁液（懸濁剤）およびブランクとしてのＯＩＴを、ＯＩＴ濃度が、ともに０．２質量％となるように添加し、その後、徐放性粒子の懸濁液が添加された塗料を、イオン交換水で１．５倍に希釈した。
【０３１９】
次いで、濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．２、ＪＩＳ  Ｐ  ３８０１の２種に相当）を３．５ｃｍｍ×３．５ｃｍに切り出して精秤し、上記した塗料に浸漬した。
【０３２０】
その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水１５ｍＬを加えて、４０℃で１８時間振とうした。続いて、イオン交換水を採取し、新たにイオン交換水１５ｍＬを加えて、４０℃で１８時間振とうした。その後、上記したイオン交換水の交換操作を２回繰り返した。
【０３２１】
上記により採取した各回のイオン交換水中のＯＩＴ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＯＩＴの徐放率を算出した。なお、各回数における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
【０３２２】
実施例８および比較例３、５の結果を、図１９に示す。
（３）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例９および比較例６）
以下の操作に従って、ＩＰＢＣ含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０３２３】
まず、実施例９および比較例６のそれぞれについて、各ＩＰＢＣ含有量が１００ｍｇとなるような量の各徐放性粒子懸濁液を用意した。
【０３２４】
次いで、円筒濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．８４、外径×内径×高さ＝２８×２５×１００ｍｍ）を横方向に切断して、高さ３０ｍｍの円筒濾紙３個を用意した。
【０３２５】
次いで、その濾紙２個に、用意した各懸濁液をゆっくり添加し、その後、風乾した。
残りの濾紙１個には、ブランクとして各ＩＰＢＣ１００ｍｇずつを、濾紙底部に精秤した。
【０３２６】
これらの濾紙に、定量チューブポンプを用いて、流速２０ｍＬ／ｈｒで１０００ｍＬ通水し、得られた濾液のＩＰＢＣ量から、ＨＰＬＣを用いて、ＩＰＢＣの徐放率を算出した。なお、各通水量における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
【０３２７】
実施例９および比較例６の結果を図２０に示す。
（４）ＯＩＴ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１０および比較例７）
実施例９および比較例６のＩＰＢＣ含有徐放性粒子に代えて、実施例１０および比較例７のＯＩＴ含有徐放性粒子を用い、徐放対照をＯＩＴとして徐放率を測定した以外は、上記「（３）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」と同様に操作して、ＯＩＴの徐放率を算出した。
【０３２８】
実施例１０および比較例７の結果を図２１に示す。
（５）プロピコナゾール含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１１および比較例８）
実施例９および比較例６のＩＰＢＣ含有徐放性粒子に代えて、実施例１１および比較例８のプロピコナゾール含有徐放性粒子を用い、徐放対照をプロピコナゾールとして徐放率を測定した以外は、上記「（３）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」と同様に操作して、プロピコナゾールの徐放率を算出した。
【０３２９】
実施例１１および比較例８の結果を図２２に示す。
（６）フルシラゾール含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１２および比較例９）
実施例９および比較例６のＩＰＢＣ含有徐放性粒子に代えて、実施例１３および比較例９のフルシラゾール含有徐放性粒子を用い、徐放対照をフルシラゾールとして徐放率を測定した以外は、上記「（３）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」と同様に操作して、フルシラゾールの徐放率を算出した。
【０３３０】
実施例１２および比較例９の結果を図２３に示す。
（７）プロクロラズ含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１３および比較例１０）
実施例９および比較例６のＩＰＢＣ含有徐放性粒子に代えて、実施例１３および比較例１０のプロクロラズ含有徐放性粒子を用い、徐放対照をプロクロラズとして徐放率を測定した以外は、上記「（３）ＩＰＢＣ含有徐放性粒子の徐放性試験」と同様に操作して、プロクロラズの徐放率を算出した。
【０３３１】
実施例１３および比較例１０の結果を図２４に示す。
（８）シフルトリン含有徐放性粒子の徐放性試験（実施例１４および比較例１１）
以下の操作に従って、実施例１４および比較例１１のシフルトリン含有徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０３３２】
まず、実施例１４および比較例１１のそれぞれについて、シフルトリンとして１００ｍｇを含む各徐放性粒子懸濁液、および、ブランクとしてのシフルトリンの１０質量％アセトニトリル溶液１ｇをそれぞれ用意した。
【０３３３】
次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ  Ｐ  ３８０１の５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞（ひだ）折りした。
【０３３４】
次いで、その濾紙に、用意した各懸濁液およびブランクのシフルトリンのアセトニトリル溶液をゆっくり添加し、その後、風乾した。
【０３３５】
その後、この濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水／メタノール（＝５０／５０（容量比））混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２４時間。静置浸漬した。続いて、イオン交換水／メタノール混合物を採取し、新しいイオン交換水／メタノール混合液１８０ｍＬを加えて２４時間、室温で静置浸漬した。その後、上記したイオン交換水／メタノール混合液の交換操作を３回繰り返した。
【０３３６】
上記により採取した各回のイオン交換水／メタノール混合液から、ＧＣを用いて、シフルトリンの徐放率を算出した。なお、各回数における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
【０３３７】
実施例１４および比較例１１の結果を図２５に示す。
【産業上の利用可能性】
【０３３８】
本発明の徐放性粒子は、各種の工業製品、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに適用（あるいは配合）することができ、徐放性粒子が含有する抗生物活性化合物を徐放して、かかる抗生物活性化合物の効力を持続的に発現することができる。
【符号の説明】
【０３３９】
１    徐放性粒子
２    コア
３    シェル
４    突出部分
【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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