(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とのその付加塩および
付加塩の水和物、ならびにそれらのエナンチオマー体：
【化１】
0005657649.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、
−  水素原子またはハロゲン、
−  直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルキル基またはＣ１‐Ｃ３フルオロアルキ
ル基、
−  直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ基、
−  １もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基でＮ‐置換され
たまたはＮ‐非置換のカルバミル基、または、
−  シアノ基（ＣＮ）
であり、
Ｒ２は、
−  水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルキル基
であり、
Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、およびＨａｌ３は：
−  ハロゲン
である）。
【請求項２】
Ｈａｌ１およびＨａｌ３がフッ素原子であり、Ｈａｌ２が塩素原子である、請求項１に
記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子、および、１もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アル
キル基でＮ‐置換されたまたはＮ‐非置換のカルバミル基からなる群から選択される、請
求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、水素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物：
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４
‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン
‐１‐イル｝‐メタノン、
（＋）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４
‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン
‐１‐イル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イ
ル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐８‐フルオロ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペ
リジン‐１‐イル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐８‐メチル‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリ
ジン‐１‐イル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐８‐クロロ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリ
ジン‐１‐イル｝‐メタノン
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐８‐メトキシ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペ
リジン‐１‐イル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐８‐シアノ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリ
ジン‐１‐イル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐４‐メチル‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリ
ジン‐１‐イル｝‐メタノン、
（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒド
ロ‐２Ｈ‐８‐カルバモイル‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐
ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物を含んでなる医薬品。
【請求項８】
疼痛の治療のための、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
病的疼痛および／または生理的疼痛の治療のための、請求項７に記載の医薬品。
【請求項１０】
うつ病の治療のための、請求項７に記載の医薬品。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に定義される少なくとも１つの式（１）の化合物と、１つ
以上の適切かつ薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたはビヒクルとを組み合わせ
て含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
一般式（１）の化合物を製造する方法であって、
【化２】
0005657649.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、およびＨａｌ３基は、請求項１に記載に記
載の通りである）
式（２）の３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミンタイプ
の中間体と、
式（３）のシアノヒドリンとの、還元剤および所望により塩基の存在下での
縮合を適用する、方法：
【化３】
0005657649.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）に記載通りである）
【化４】
0005657649.tif 000022
（式中、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、およびＨａｌ３は、式（１）に記載の記載通りである）
。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
５‐ＨＴ１Ａ受容体は、最もよく特性決定されている、構造的、薬学的、および機能的に、セロトニン作動性受容体である。数多くの障害および精神病の病態生理へのその関与は公知である（Curr Drug Targets CNS Neurol Dis. 2004, 3, 1、Neurosci Biobehav Rev. 1990, 14, 35）。例えば、サブタイプ５‐ＨＴ１Ａのセロトニン作動性受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物の臨床試験により、５‐ＨＴ１Ａアゴニストが、不安症（J. Clin. Psychiatry 1987, 48, 3S）およびうつ病（Int. J. Neuropsychopharmacology 1998, 1, 18）の治療に効果的であることが示されている。加えて、動物において、５‐ＨＴ１Ａアゴニストは、神経保護特性（Arch. Int. Pharmacodyn. 1995, 329, 347）および鎮痛特性（Behav. Brain Res. 1995, 73, 1/2, 69）を示した。
【０００２】
サブタイプ５‐ＨＴ１Ａのセロトニン作動性受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物の治療上の大きな可能性を考えると、前記活性を有する新規な化合物を発見することが特に望まれる。
【０００３】
非常に数多くの化合物が５‐ＨＴ１Ａアゴニストとして報告されてきたが、臨床上使用可能であるのは僅かに２つである（すなわち、ブスピロン：欧州および米国、ならびにタンドスピロン：日本）。しかし、これら２つの化合物は、同一の化学物質ファミリーに属し（すなわち、アリールピペラジン）、比較的類似の薬学的プロファイル：５‐ＨＴ１Ａ受容体に対する限られた親和性、およびうつ病および疼痛モデルにおける不十分な活性レベルを有する。
【０００４】
異なる構造の５‐ＨＴ１Ａアゴニストは、異なる薬学的プロファイルを有すると考えられる（Eur. J. Pharmacol. 2001, 420, 103-112）。
【０００５】
本発明の目的は、以下の一般式（１）を有する、アリール‐｛４‐ハロゲノ‐４‐［アミノメチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノンから誘導される化合物の新規なファミリー、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とのその付加塩および付加塩の水和物、ならびにそれらのエナンチオマー体(enantiomer forms)である：
【化１】
0005657649.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、
−  水素原子、またはハロゲン、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくはヨウ素原子、
−  直鎖状または分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、例えば、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基、またはＣ１‐Ｃ３フルオロアルキル基、例えば、フルオロメチル、もしくはジフルオロメチル、もしくはトリフルオロメチル基、
−  直鎖状または分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ基、例えば、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ基、
−  １もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基でＮ‐置換されたまたはＮ‐非置換のカルバミル基、または、
−  シアノ基（ＣＮ）
であり、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、例えば、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基であり、
Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、およびＨａｌ３は、
−  ハロゲン、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子
である）。
【０００６】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、
Ｈａｌ１およびＨａｌ３が、
−  フッ素原子、
であり、および、
Ｈａｌ２が、
−  塩素原子
である化合物である。
【０００７】
本発明の１つの特定の態様によれば、式（１）の化合物は、
Ｒ１が、
−  水素原子、または塩素原子、またはフッ素原子、
−  直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基、またはフルオロメチル、またはジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル基、
−  直鎖状または分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ基、
−  １もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基でＮ‐置換されたまたはＮ‐非置換のカルバミル基（ＣＯＮＨ２）、または、
−  シアノ基（ＣＮ）
であり、
Ｒ２が、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基であり、
Ｈａｌ１およびＨａｌ３が、
−  フッ素原子、
であり、および、
Ｈａｌ２が、
−  塩素原子
である化合物、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とのその付加塩および付加塩の水和物、ならびにそれらのエナンチオマー体である。
【０００８】
本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物は、
Ｒ１が、
−  水素原子、または塩素原子、またはフッ素原子、
−  メチル基（ＣＨ３）、
−  メトキシ基（Ｏ−ＣＨ３）、
−  非置換カルバミル基（ＣＯＮＨ２）、または、
−  シアノ基（ＣＮ）
であり、
Ｒ２が、
−  水素原子またはメチル基
であり、
Ｈａｌ１およびＨａｌ３が、
−  フッ素原子、
であり、
Ｈａｌ２が、
−  塩素原子
である化合物、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸とのその付加塩および付加塩の水和物、ならびにそれらのエナンチオマー体である。
【０００９】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、
−  Ｒ１が、水素原子、および、１もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状でＣ１‐Ｃ３アルキル基Ｎ‐置換されたまたはＮ‐非置換のカルバミル基からなる群から選択されるものである。
【００１０】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、
−  Ｒ２が、水素原子である化合物である。
【００１１】
本発明によれば、一般式（１）の化合物は、
−  Ｒ１およびＲ２が水素原子である
化合物である。
【００１２】
本発明はまた、式（１）の化合物の薬学的に許容可能な無機酸または有機酸との無機または有機塩、および付加塩の水和物、ならびにそれらのエナンチオマー体に関する。
【００１３】
本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する。この意味で、これらはエナンチオマー体で存在する。本発明は、純粋な、すなわち共存する他方のエナンチオマーが５％未満である各エナンチオマー、およびラセミまたは非ラセミ混合物のいずれにも関する。しかし、式（１）の化合物の中でも、ジヒドロ‐ベンゾキサジンメタナミン断片の炭素原子が絶対配置（Ｓ）であるエナンチオマーが好ましい。
【００１４】
式（１）の分子に含有される不斉炭素原子の絶対配置の指定に用いられるＲおよびＳの表記は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（E.L. Eliel and S.H. Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994）で定められるように定義される。
【００１５】
「ハロゲン原子」とは、本発明の意味において、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
【００１６】
「アルキル基」とは、本発明の意味において、示された数の炭素を含む、直鎖状または分岐鎖状、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味する。
【００１７】
「アルコキシ基」とは、本発明の意味において、酸素原子と結合し（Ｏ−アルキル）、示された数の炭素を含む、直鎖状または分岐鎖状、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味する。
【００１８】
「フルオロアルキル基」とは、本発明の意味において、１もしくは２つ以上の水素原子がフッ素原子に置換され、示された数の炭素を含む、直鎖状または分岐鎖状、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味する。
【００１９】
「１もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基でＮ‐置換されたまたはＮ‐非置換のカルバミル基（ＣＯＮＨ２）」とは、本発明の意味において、窒素原子が、直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基の１もしくは２つでＮ‐置換されていてよいＣＯＮＨ２基を意味する。
【００２０】
本発明のさらなる目的は、活性成分として、少なくとも１つの一般式（１）の化合物、または薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸とのその薬学的に許容可能な塩の１つ、もしくはその薬学的に許容可能な塩の水和物の１つ、またはそのエナンチオマーの１つを、１もしくは２つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、またはビヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物に関する。例として、特に、本発明の化合物とシクロデキストリンによって形成される、包接複合体を挙げることができる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、経口、経鼻、舌下、直腸内、または非経口経路を介して投与することができる組成物であってよい。一般的に、前記医薬組成物を単位剤形として製剤することが有利である。この場合、各用量は、適切なビヒクル、賦形剤、および／またはアジュバントと合わせて、任意の治療効果を得るように計算された所定量の活性成分を含有する。経口経路で投与することができる単位剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、および経口溶液剤または懸濁液剤を挙げることができる。
【００２２】
選択された投与形態に適する製剤は公知であり、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, 1995, Mack Publishing Company、に記載されており、従って、当業者であれば容易に製造することができる。
【００２３】
障害の種類および重度、選択された投与の経路、患者の体重、年齢、および性別によって、用量が人によって異なることは知られている。従って、効率的な用量は、これらのパラメータに関連して、その状況の専門家によって決定されるべきである。目安として、効率的な用量は、１日あたり０．００１ｍｇ／Ｋｇから１００ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。
【００２４】
一般式（１）の化合物は、複数の互変異性体の形態で存在し得る。前記互変異性体の形態は、本願では式の表記を単純化するために明白に記載はしていないが、しかし、本発明の適用分野に含まれる。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、医薬品として用いられる、式（１）の化合物、または薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸とのその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、またはそのエナンチオマーである。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、うつ病の治療を意図した医薬品として用いるための、式（１）の化合物、または薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸とのその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、またはそのエナンチオマーである。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、疼痛の治療を意図した医薬品として用いるための、式（１）の化合物、または薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸とのその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、またはそのエナンチオマーである。
【００２８】
本発明の目的はまた、病的疼痛および／または生理的疼痛の治療を意図した医薬品として用いるための、式（１）の化合物、または薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸とのその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な塩の水和物、またはそのエナンチオマーからなる。
【００２９】
本発明はまた、一般式（１）の化合物の製造に用いられる、式（２）の合成中間体：
【化２】
0005657649.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、
−  水素原子、
−  塩素原子もしくはフッ素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルキル基、またはフルオロメチルまたはジフルオロメチルもまたはトリフルオロメチル基、
−  直鎖状または分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ基、または、
−  １もしくは２つの直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ３アルキル基でＮ‐置換されたまたはＮ‐非置換のカルバミル基
であり、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１‐Ｃ６アルキル基である）
も提供する。
【００３０】
本発明は、一般式（１）の化合物を製造する方法であって、
【化３】
0005657649.tif 000004
還元剤、および所望により塩基の存在下にて、式（２）の３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミンのタイプの中間体と、式（３）のシアノヒドリン：
【化４】
0005657649.tif 000005
との間の縮合を用いる方法を提供する。
【００３１】
式（１）の化合物は、スキームＡに示す反応手順に従って製造した。
【００３２】
スキームＡ
【化５】
0005657649.tif 000006
【００３３】
シアノヒドリン（３）は、国際公開第０２／０６４５８５号の特許の記載に従って製造される。式（２ａ）の断片３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン［１０２９０８‐６８‐９］は、文献に報告されている方法に従って製造される（J. Med. Chem. 1998, 41, 3142）。式（２）の新規な中間体に関しては、これらは、スキームＢに示した反応手順に従って製造した。
【００３４】
スキームＢ
【化６】
0005657649.tif 000007
【００３５】
従って、J. Med. Chem. 2003, 16, 1338に記載の方法に従い、塩基性ビヒクル中にて式（６）の２‐アミノフェノールをエチル２，３‐ジブロモ‐プロピオネートと縮合させることで、式（５）のエステルを得る。次に、化合物（５）を、当業者に公知のプロトコルに従ってアンモニアで処理することにより、アミド（４）へ変換する。次に、形成した式（４）のアミドを、Archiv der Pharmazie, 1982, 315, 538に記載の方法に類似の方法により、非プロトン性ビヒクル中にて水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、期待されるアミン（２）を得る。
【実施例】
【００３６】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる点でも本発明を限定するものではない。
【００３７】
以下の実施例において：
（ｉ）  反応の進行は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で追跡され、従って、反応時間は単なる目安として与えられる。
（ｉｉ）  結晶形状が異なると、融点が異なる場合があり、本願で示す融点は、記載の方法に従って製造された生成物のものであり、補正は行っていない。
（ｉｉｉ）  本発明に従って得られた生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、百分率分析（centesimal analysis）で確認され、最終生成物の純度はＴＬＣで検証される。
（ｉｖ）  ＮＭＲスペクトルは、示した溶媒中で記録される。ケミカルシフト（δ）は、テトラメチルシランに対する百万分率（ｐｐｍ）で表される。シグナルの多重性は、以下のように示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。
（ｖ）  単位の種々の記号は、それらの通常の意味を有する：ｍｇ（ミリグラム）；ｇ（グラム）；ｍＬ（ミリリットル）；ｃｍ（センチメートル）；℃（摂氏度）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｍｉｎ（分）。
（ｖｉ）  略号は以下の意味を有する：ＭＰ（融点）；ＢＰ（沸点）；Ｔｒ（保持時間）。
（ｖｉｉ）  「周囲温度」とは、２０℃から２５℃の間の温度を意味する。
【００３８】
中間体１
（＋）および（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ）
（＋）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミンのエナンチオマー（８．１ｇ）は、ヘキサン‐エタノール‐ジエチルアミン（９０：１０：０．０５）の混合物を溶出溶媒として用いるキラル相クロマトグラフィ、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤによって分離される。
（＋）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ１）、４．０ｇ；Ｔｒ＝１６．６分；［α］Ｄ＝＋０．５７°（ｃ  ０．９３、ＭｅＯＨ）
（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）、４．０ｇ；Ｔｒ＝２１．３分；［α］Ｄ＝−０．６７°（ｃ  ．１．３４  ＭｅＯＨ）
【００３９】
中間体２
３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐エチルカルボキシレート（５ｂ）
２‐アミノ‐６‐フルオロフェノール（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、エチル２，３‐ジブロモプロピオネート（１．４６ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．４４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の混合物を、還流下にて９時間１５分加熱する。この混合物を冷却し、ろ過する。ろ液を真空濃縮し、残渣を氷冷ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）に溶解し、エチルエーテルで抽出する。エーテル相を水で、次に生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、ジクロロメタンを溶出溶媒として用い、シリカゲルを通してろ過することで精製する。表題の化合物は、オイルの形態で得られる（１．１ｇ、５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．２６（ｔ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），４．８８（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ）
【００４０】
中間体３
３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｂ）
エタノール（２０ｍＬ）中の５ｂ（１．１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アンモニア溶液を添加する（３２％、５ｍＬ）。得られた溶液を周囲温度で１４時間攪拌し、次にアンモニア１０ｍＬを添加し、この混合物を４８時間攪拌する。この溶液を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルに溶解する。形成した析出物をろ過し、石油エーテルで洗浄し、真空乾燥する（０．７５ｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．４２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ）
【００４１】
中間体４
ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｂ）
不活性雰囲気下にて周囲温度に保持された無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４ｂ（０．７５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の溶液（１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、この混合物を１１時間６０℃に加熱する。得られた混合物を０℃まで冷却し、次に、塩酸水溶液（１Ｎ）をｐＨ３に到達するまでゆっくり添加する。この混合物を減圧濃縮し、次に残渣を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加によってアルカリ性とする。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を、ジクロロメタン‐メタノール混合物（８５：５）を溶出溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製する。表題の化合物は、オイルの形態で得られる（１．１ｇ、５９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．４２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，（１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），６．３５，（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ）
【００４２】
中間体５
ジヒドロ‐８‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｃ）
この化合物は、中間体（４ｂ）の合成に用いたものと同じ実験条件を用いて得られるが、３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐エチルカルボキシレート（５ｂ）を３，４‐ジヒドロ‐８‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐エチルカルボキシレート（５ｃ）、［２２０１２０‐５８‐１］に置き換える。式（４ｃ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．５５  （ｓ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ）
【００４３】
中間体６
ジヒドロ‐８‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｃ）
この化合物は、中間体２ｂの合成に用いたものと同じ実験条件を用いて得られるが、３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｂ）を３，４‐ジヒドロ‐８‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｃ）に置き換える。式（２ｃ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．６（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ）
【００４４】
中間体７
ジヒドロ‐８‐クロロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｄ）
この化合物は、中間体４ｂの合成に用いたものと同じ実験条件を用いて得られるが、３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐エチルカルボキシレート（５ｂ）を３，４‐ジヒドロ‐８‐クロロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐エチルカルボキシレート（５ｄ）、［７３２６８‐４７‐０］に置き換える。式（４ｄ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），６．７０‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ）
【００４５】
中間体８
ジヒドロ‐８‐クロロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｄ）
この化合物は、中間体２ｂの合成に用いたものと同じ実験条件に従って得られるが、３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｂ）を３，４‐ジヒドロ‐８‐クロロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｄ）に置き換える。式（２ｄ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．７０‐６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ）
【００４６】
中間体９
ジヒドロ‐８‐メトキシ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｅ）
この化合物は、中間体２ｂの合成に用いたものと同じ反応手順および同じ実験条件を用いて得られるが、２‐アミノ‐６‐フルオロフェノールを２‐アミノ‐６‐メトキシフェノールに置き換える。これによって式（２ｅ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，３Ｈ）
【００４７】
中間体１０
ジヒドロ‐８‐シアノ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｆ）
この化合物は、中間体２ｂの合成に用いたものと同じ反応手順および同じ実験条件を用いて得られるが、２‐アミノ‐６‐フルオロフェノールを２‐アミノ‐６‐シアノフェノールに置き換える。式（２ｆ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  １．４８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），６．７３‐６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ）
【００４８】
中間体１１
ジヒドロ‐４‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｇ）
この化合物は、中間体２ｂの合成に用いたものと同じ実験条件に従って得られるが、３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｂ）を３，４‐ジヒドロ‐４‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｇ）［８４８３１‐３７‐８］に置き換える。式（２ｇ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  δ  ２．６７‐３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），４．３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７０‐６．７４（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ）
【００４９】
中間体１２
ジヒドロ‐８‐カルバモイル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｈ）
この化合物は、中間体（２ｂ）の合成に用いたものと同じ実験条件に従って得られるが、３，４‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｂ）を３，４‐ジヒドロ‐４‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐カルボキシアミド（４ｈ）に置き換える。式（２ｈ）の表題の化合物が得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）  δ  １．６２（ｓ，２Ｈ），２．６９‐２．８３（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７６‐６．８４（ｍ，３Ｈ）
【００５０】
実施例１：  （−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）
【００５１】
【化７】
0005657649.tif 000008
【００５２】
メタノール（５００ｍＬ）中の（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２、４．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、式３の化合物（８．２８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（８．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を順に添加する。この混合物を、５０℃にて６時間加熱し、次に周囲温度まで冷却し、ろ過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過する。溶媒を真空蒸発によって除去し、生成物を、ジクロロメタン‐メタノール混合物（９５：５）を溶出溶媒として用いたシリカクロマトグラフィによって精製する。１．６ｇの表題の化合物（１ａ１）が得られる。この化合物をフマル酸によって塩化することにより、シュウ酸塩が白色結晶の形態で得られる（６．０ｇ）。
Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２，Ｃ４Ｈ４Ｏ４
ＭＰ：  １８５℃
［α］Ｄ  ＝  −３０．９（０．４  ＥｔＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．６５‐１．９３（ｍ，４Ｈ），２．７６‐２．８４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．７４‐３．５６（ｍ，７Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６２‐６．６７（ｍ，４Ｈ），７．４３‐７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５６．５８、Ｈ  ５．１１、Ｎ  ７．６１
測定値％  Ｃ  ５６．３７、Ｈ  ５．１６、Ｎ  ７．４５
【００５３】
実施例２：  （＋）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ２）
【００５４】
【化８】
0005657649.tif 000009
【００５５】
（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）の代わりに（＋）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ１）を用いることで表題の化合物が得られ、これをフマル酸によって塩化することにより、式（１ａ２）の化合物が得られる。
Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２，Ｃ４Ｈ４Ｏ４
ＭＰ：  １８５℃
［α］Ｄ  ＝  ＋３７．０（０．４１  ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．６５‐１．９３（ｍ，４Ｈ），２．７６‐２．８４（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．７４‐３．５６（ｍ，７Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．６２‐６．６７（ｍ，４Ｈ），７．４３‐７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５６．５８、Ｈ  ５．１１、Ｎ  ７．６１
測定値％  Ｃ  ５６．７８、Ｈ  ５．２５、Ｎ  ７．５６
【００５６】
実施例３：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ３）
【００５７】
【化９】
0005657649.tif 000010
【００５８】
（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）の代わりに市販の３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミンを用いることで表題の化合物が得られ、これを塩酸によって塩化することにより、式（１ａ３）の化合物が得られる。
Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２，Ｈ２Ｃｌ２
ＭＰ：  １７５℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．６８‐２．１４（ｍ，４Ｈ），３．１２‐３．２１（ｍ，４Ｈ），３．３７‐３．５０（３，７Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７４‐６．７７（ｍ，２Ｈ），７．４４‐７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），９．４８（ｓ，２Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５１．９３、Ｈ  ５．１５、Ｎ  ８．２６
測定値％  Ｃ  ５．８１、Ｈ  ５．３０、Ｎ  ８．２２
【００５９】
実施例４：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐８‐フルオロ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｂ）
【００６０】
【化１０】
0005657649.tif 000011
【００６１】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法を用いるが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）を（±）‐ジヒドロ‐８‐フルオロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｂ）に置き換える。次に、得られた化合物を塩化してフマル酸塩の形態とする。
Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２，Ｃ４Ｈ４Ｏ４
ＭＰ：  １００℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．６１‐２．００（ｍ，４Ｈ），２．７６‐２．８４（ｍ，４Ｈ），３．０３‐３．４５（ｍ，９Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．３４‐６．３８（ｍ，２Ｈ），６．５９‐６．６３（ｍ，２Ｈ），７．４３‐７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５４．７９、Ｈ  ４．７７、Ｎ  ７．３７
測定値％  Ｃ  ５４．５７、Ｈ  ４．８８、Ｎ  ７．１３
【００６２】
実施例５：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐８‐メチル‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｃ）
【００６３】
【化１１】
0005657649.tif 000012
【００６４】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法に従うが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）をジヒドロ‐８‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｃ）に置き換える。次に、得られた化合物を塩化して二塩酸塩の形態とする。
Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２，Ｈ２Ｃｌ２
ＭＰ：  １８０℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．８５‐２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９‐３．４６（ｍ，１０Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．５０‐６．５５（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｓ，２Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５２．８４、Ｈ  ５．４０、Ｎ  ８．０４
測定値％  Ｃ  ５３．５５、Ｈ  ５．６７、Ｎ  ７．６５
【００６５】
実施例６：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐８‐クロロ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｄ）
【００６６】
【化１２】
0005657649.tif 000013
【００６７】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法を用いるが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）をジヒドロ‐８‐クロロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｄ）に置き換える。次に、得られた化合物を塩化して二塩酸塩の形態とする。
Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２，Ｈ２Ｃｌ２
ＭＰ：  １３６℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．８２‐１．９４（ｍ，４Ｈ），３．１１‐３．７５（ｍ，１０Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．５７‐６．６４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５‐７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），９．５９（ｄ，２Ｈ）
理論値％  Ｃ  ４８．６３、Ｈ  ４．６４、Ｎ  ７．７３
測定値％  Ｃ  ４８．５７、Ｈ  ４．５４、Ｎ  ７．４２
【００６８】
実施例７：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐８‐メトキシ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｅ）
【００６９】
【化１３】
0005657649.tif 000014
【００７０】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法に従うが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）をジヒドロ‐８‐メトキシ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｅ）に置き換える。得られた化合物を塩化して二塩酸塩の形態とする。
Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３，Ｈ２Ｃｌ２
ＭＰ：  １８７℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．７５‐２．１０（ｍ，４Ｈ），３．０９‐３．７０（ｍ，１０Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．３１‐６．３６（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ），７．４６‐７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），９．８６（ｓ，２Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５１．２６、Ｈ  ５．２４、Ｎ  ７．７９
測定値％  Ｃ  ５１．１５、Ｈ  ５．３７、Ｎ  ７．５３
【００７１】
実施例８：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐８‐シアノ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｆ）
【００７２】
【化１４】
0005657649.tif 000015
【００７３】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法に従うが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）をジヒドロ‐８‐シアノ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｆ）に置き換える。次に、得られた化合物を塩化して二塩酸塩の形態とする。
Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２，Ｈ２Ｃｌ２
ＭＰ：  １４９℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．７２‐２．１３（ｍ，４Ｈ），３．１４‐３．６３（ｍ，１０Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．８７‐６．９４（ｍ，３Ｈ），７．４５‐７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），９．６０（ｓ，２Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５１．７５、Ｈ  ４．７２、Ｎ  １０．５０
測定値％  Ｃ  ５１．３６、Ｈ  ４．７１、Ｎ  １０．２８
【００７４】
実施例９：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐４‐メチル‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｇ）
【００７５】
【化１５】
0005657649.tif 000016
【００７６】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法に従うが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）をジヒドロ‐４‐メチル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｇ）に置き換える。次に、得られた化合物を塩化してフマル酸塩の形態とする。
Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２，Ｃ４Ｈ４Ｏ４
ＭＰ：  １２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．６０‐２．０８（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７６‐３．５１（ｍ，１０Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．５６‐６．７６（ｍ，４Ｈ），７．４６‐７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ）
理論値％  Ｃ  ４８．８０、Ｈ  ５．３４、Ｎ  ７．４２
測定値％  Ｃ  ４８．７２、Ｈ  ５．４２、Ｎ  ７．３３
【００７７】
実施例１０：  （３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐８‐カルバモイル‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ｈ）
【００７８】
【化１６】
0005657649.tif 000017
【００７９】
（−）‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェニル）‐｛４‐フルオロ‐４‐［（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミノ）‐メチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノン（１ａ１）の製造と同じ操作方法に従うが、（−）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ａ２）をジヒドロ‐８‐カルバモイル‐２Ｈ‐１，４‐ベンゾキサジン‐２‐メタナミン（２ｈ）に置き換える。次に、得られた化合物を塩化して二塩酸塩の形態とする。
Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３，Ｈ２Ｃｌ２
ＭＰ：  １７０℃
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）  δ  １．８０‐２．１２（ｍ，４Ｈ），３．１２‐３．７３（ｍ，１０Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．８７‐６．９３（ｍ，３Ｈ），７．４５‐７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｄ，２Ｈ）
理論値％  Ｃ  ５０．０６、Ｈ  ４．９３、Ｎ  １０．１５
測定値％  Ｃ  ４９７３、Ｈ  ４．６８、Ｎ  １０．００
【００８０】
本発明の生成物の薬学的研究
本発明の化合物を、臨床使用されている５‐ＨＴ１Ａ受容体のアゴニストであるブスピロン（４‐ブチル‐４‐メチル‐１‐［４‐（４‐ピジ  ウリド‐２‐イル‐ピペラジン‐１‐イル）‐ブチル］‐ピペリジン‐２．６‐ジオン）と比較した。本発明の化合物のラット５‐ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性を、放射標識した５‐ＨＴ１Ａアゴニストとの競合実験により、従来の方法で測定した。本発明の化合物およびブスピロンの抗うつ薬活性を、ラットへの経口投与後、強制水泳試験によって評価した（Eur. J. Pharmacol. 1978, 47, 379）。この試験は、ヒトにおける抗うつ薬作用を予測することができることから、広く用いられている。鎮痛薬活性は、ラットへの腹腔内投与後、生理的疼痛モデルおよび病的疼痛モデルの両方によって測定した。発明者らは、生理的疼痛は、過剰な侵害受容刺激によって引き起こされる疼痛など、病変および／または器官の機能不全に由来する疼痛と定める。対照的に、病的疼痛は、発明者らは、明らかな病的原因を持たず、従って生理的役割（例：警告シグナル）を果たさない疼痛と定めるものであり；後者の分類には、例えば、神経障害に由来するある種の疼痛が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物の鎮痛薬活性を測定するために発明者らが選択した生理的疼痛モデルでは、過剰な侵害受容刺激（ホルモールの注射）を用いて動物に痛みの感覚を誘発する（Eur. J. Pharmacol. 2001, 421, 109）。動物におけるいわゆる病的疼痛モデルについては、発明者らは、オキサリプラチンなどの細胞傷害剤の注射によって誘発された疼痛を用いることを選択した（Eur. J. Cancer 2007, 2658）。
【００８２】
１−  本発明の化合物の５‐ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性の測定
プロトコル
本発明の化合物の５‐ＨＴ１Ａ受容体に対するインビトロでの親和性を、（３Ｈ）８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴ（トリチウムで標識された５ＨＴ１Ａ受容体のアゴニスト、ＴＲＫ８５０；１６０‐２４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）のシフトを測定することで決定した。
【００８３】
５‐ＨＴ１Ａ受容体との結合に関する研究を、Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco. 1991, 343, 106に記載にように実施した。これらの実験では、ラットの大脳皮質を用いた。トリス‐ＨＣｌバッファー  ５０ｍｍｏｌ、ｐＨ＝７．４０、２５℃、の中で脳を解凍した後、大脳皮質を採取し、４℃に維持した２０倍量のバッファー中でホモジナイズする。ホモジネートを３９０００ｇにて１０分間遠心分離し、遠心分離残渣を同量のバッファー中へ懸濁し、再度遠心分離する。同一の条件下にてさらに懸濁させた後、ホモジネートを３７℃にて１０分間インキュベートし、次に再度遠心分離する。最終残渣を、１０ｍｍｏｌのパージリン、４ｍｍｏｌのＣａＣｌ２、および０．１０％のアスコルビン酸を含有する冷反応バッファー、トリス‐ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ、ｐＨ＝７．４０、２５℃、に懸濁させる。インキュベーションビヒクル中の組織の最終濃度は１０ｍｇ／チューブである。
【００８４】
反応チューブには、０．１０ｍＬの（３Ｈ）８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴ（最終的には０．２０ｍｍｏｌ）、０．１０ｍＬの６〜７種類の濃度の試験生成物、および０．８０ｍＬの組織を投入する。非特異的結合は１０ｍｍｏｌの５‐ＨＴを用いて同定する。反応チューブを２３℃にて３０分間インキュベートし、次にその内容物を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速に真空ろ過し、チューブを２×５ｍＬのトリス‐ＨＣｌバッファー  ５０ｍｍｏｌ、ｐＨ＝７．４、２５℃、によりリンスする。放射活性をフィルター上に集め、４ｍＬの液体シンチレータ（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ  Ｓａｆｅ、パッカード）を添加することで液体シンチレーションによる分析を行う。実験はすべて３つの反復サンプルによって行った。
【００８５】
本発明の生成物の阻害定数（Ｋｉ）を、ＥＢＤＡ（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  バイオソフト（Biosoft），ケンブリッジ，英国、Mc Pherson, 1985）による非線形回帰プログラムＲＡＤＬＩＧ  バージョン４を用いて、シフト実験から算出する。計算に用いた放射性リガンドの（３Ｈ）８‐ＯＨ‐ＤＰＡＴに対する解離定数は、０．３１ｍｍｏｌである。ｐＫｉ（−ｌｏｇＫｉ）の値は、少なくとも３つの実験の平均値±ＳＥＭの形で提供する。
【００８６】
２−  強制水泳試験：本発明の化合物の抗うつ薬活性
プロトコル
ラット（オス  スプラーグドーリーラット（ＩＣＯ：ＯＦＡ  ＳＤ［ＩＯＰＳ］、イッファクレド（Iffa Credo），フランス）を、１７ｃｍの高さまで２５℃±０．５の水を満たしたシリンダー内（高さ４５ｃｍ、直径２０ｃｍ）へ配置する。この深さは、シリンダーの底に尾を着くことなく、ラットを泳がせるかまたは浮遊させるものである。
【００８７】
試験日の２４時間前に、ラットをこのシリンダー内に１５分間配置すると、その時間の経過後、ラットはそれ以上脱出する試みをせず、静止したままとなる。試験当日に動物をシリンダーへ戻し、直接の観察によって動物が静止している時間を測定し、続いて５分間の音声映像記録により確認する。本発明の生成物は、試験の６０分前に経口経路で投与する。ラットは、自身を浮遊させ、水面に留まるために僅かな動きをするだけである場合に、静止していると見なされる。同時に２匹のラットを観察する。
【００８８】
３−  ホルモール試験：いわゆる生理的疼痛に対する鎮痛薬活性
プロトコル
ラット（オス  スプラーグドーリーラット（ＩＣＯ：ＯＦＡ  ＳＤ［ＩＯＰＳ］、イッファクレド，フランス）を、後足の観察が容易となるように下側に角度を付けた鏡を設置したプレキシガラスの観察箱内に配置する。３０分間の馴化の後、動物の右後足の足底表面に、２．５％に希釈したホルモールの注射を施す。ホルモールの注射は、以下の２つのフェーズで発生する行動反応を引き起こす：
−  急性フェーズ、ホルモールの注射後０から５分、脊髄への疼痛メッセージの伝達に特化した受容体の刺激に対応する。
−  後期フェーズ、注射後２０から３０分の間に発生。このフェーズは、炎症メディエータによる受容体の刺激、および／または第一のフェーズの間に誘発された後角の過剰興奮性に相当する。従って、この後期フェーズは、中枢性の過敏化を含む。
【００８９】
本発明の化合物の研究において、発明者らは、疼痛行動の２つの表現を選択し、２つの疼痛フェーズに対応する２つの観察時間を選択した（すなわち、０〜５分、および２２．５〜２７．５分）。これらの５分間の間、動物を３０秒ごとに観察し、以下の行動についてスコアを与える：注射した方の足を舐めるか舐めないか、および注射した方の足を持ち上げるか持ち上げないか。２つのフェーズの各々において１０回の観察を行い、各パラメータについて最大１０のスコアを与える。本発明の生成物は、ホルモールの注射の１５分前に、腹腔内経路を介して投与する。
【００９０】
４−  オキサリプラチン試験：いわゆる病的疼痛に対する鎮痛薬活性
プロトコル
ラット（オス  スプラーグドーリーラット（ＩＣＯ：ＯＦＡ  ＳＤ［ＩＯＰＳ］、イッファクレド，フランス）に対して金曜日にまず試験を行い、機械刺激感受性の閾値を決定する（フォンフライ試験）。次に、８ｍｇ／ｋｇの用量でオキサリプラチンの腹腔内注射（ｉ．ｐ．）を与える（患者に神経因性疼痛を引き起こす抗癌治療）。ラットにおけるこの用量は、機械的過敏症（アロディニア）として解釈される神経障害を誘発し、これは注射の３日後に発症し、第５日にピークを示す。本発明の化合物の研究では、動物は、第５日に、腹腔内経路を介した化合物の投与の１５分後に再度試験される。
【００９１】
結果の統計分析
本発明の化合物の強制水泳試験およびホルモール試験に対する効果の定量を、グループ間の一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ分析）、続いてコントロール動物に対する多重比較試験（ダネット試験）によって行う。ＥＤ５０値を、反応動物のパーセントからリッチフィールド・ウィルコクソン分析を用いて算出する。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】式（１ａ１）の化合物またはブスピロンの経口投与（ｐ．ｏ．）後の強制水泳試験で得られた結果、すなわち、投与化合物の用量（ｍｇ／ｋｇ）の対数と比較した、動物の静止が観察された時間（秒）を示す。
【図２】式（１ａ１）の化合物またはブスピロンの腹腔内投与（ｉ．ｐ．）後のホルモール試験での観察結果（足上げ、または足舐めについて）を示す。この試験では、動物の観察は、２回の５分間の期間において３０秒ごとに行う。以下の行動に注目する：注射した方の足を舐めるかどうか、および注射した方の足を上げるかどうか。２つのフェーズの各々において１０回の観察を行い、各パラメータについて最大１０のスコアを与えることで、足上げまたは足舐めを測定する。この試験は、比較のために、ビヒクル（ｖｅｈ）のみの投与でも行なった。
【図３】オキサリプラチンによるフォンフライ試験から得られた結果を示す。各実験において、オキサリプラチンで処理しない（基底）、またはオキサリプラチンで処理した動物の足に、生理食塩水溶液、または化合物（１ａ１）（０．０１、０．０４、または０．１６ｍｇ／ｋｇの用量）、またはブスピロン（０．６３または２．５ｍｇ／ｋｇの用量）の腹腔内投与後に圧力を与える。次に、動物の足を引き寄せる動きが見られる圧力（単位はｇ）を測定する。
【００９３】
結果
１）  本発明の化合物の５‐ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性の測定
表１は、例として、参照品として選択したブスピロンと比較した本発明のいくつかの誘導体に対するｐＫｉ値を示す。
【００９４】
【表１】
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【００９５】
試験結果は、式（１）の化合物が、サブタイプ５‐ＨＴ１Ａのセロトニン作動性受容体に対して強い親和性を有することを示している。加えて、本発明の化合物の５‐ＨＴ１Ａ親和性は、ブスピロンのそれよりも相当に高い。
【００９６】
２）  強制水泳試験：本発明の化合物の抗うつ薬活性
ラットへの経口投与後の強制水泳試験（図１）は、シリーズを代表する式（１ａ１）の化合物が、中枢作用を及ぼすことを示している。例えば、式（１ａ１）の化合物は、用量依存的な形で動物の静止時間を短縮することができる［Ｆ（７．５０）＝４３．６７；Ｐ＜０．００１］。この化合物は、１０ｍｇ／Ｋｇの投与時およびその後に静止状態を維持する動物はいないことから、非常に強力であり（ＥＤ５０＝０．０８ｍｇ／Ｋｇ）、かつ非常に効果的である。比較として、ブスピロンは、４０ｍｇ／Ｋｇの投与であっても、動物の静止状態に効果を示さない［Ｆ（５．６１）＝０．５１  Ｐ＞０．０５］。結論として、化合物（１ａ１）、およびこの化学シリーズに属する化合物全般は、経口経路を介しての投与後、十分に注目すべき抗うつ薬特性を示す。
【００９７】
３）  ホルモール試験：いわゆる生理的疼痛に対する鎮痛薬活性
腹腔内経路を介しての投与を用いるホルモール試験（図２）は、この化学シリーズを代表する式（１ａ１）の化合物が、生理的由来の疼痛に対する注目すべき鎮痛薬活性をもたらすことを示す。式（１ａ１）の化合物は、２つのフェーズの各々について、２つの測定したパラメータ（足上げおよび足舐め）の用量依存的阻害を示す：それぞれ、［Ｆ（５．３６）＝３２３．８０；Ｐ＜０．００１］、［Ｆ（５．３６）＝４１．１３；Ｐ＜０．００１］、［Ｆ（５．３６）＝５０．１９；Ｐ＜０．００１］、および［Ｆ（５．３６）＝３９．６７；Ｐ＜０．００１］。
【００９８】
式（１ａ１）の化合物、および本発明の化合物全般の効果は、足上げのパラメータに関して明らかに見られる。化合物（１ａ１）は、このパラメータの阻害に非常に強力である（ＥＤ５０＝０．０５ｍｇ／Ｋｇ）ことが示されるだけでなく、０．６３ｍｇ／Ｋｇの投与時およびその後においてホルモールを注射したラットすべてで足上げを阻止している限りにおいて、非常に効果的でもある。考慮された疼痛フェーズ（急性または後期）に関係なく十分な鎮痛が得られ、それはまた、足舐めのパラメータでも表される。比較として、ブスピロンは、２．５ｍｇ／ｋｇの投与時およびその後において、急性フェーズおよび後期フェーズの間の足上げのパラメータに影響を与えるのみである（［Ｆ（３．２４）＝８．２０；Ｐ＜０．００１］および［Ｆ（３，２４）＝４．５７；Ｐ＝０．０１］）。ブスピロンは、急性フェーズでの０．６３ｍｇ／ｋｇ、および後期フェーズでの２．５ｍｇ／ｋｇの投与時およびその後において、足舐めを阻害する（［Ｆ（３．２４）＝４７．０４；Ｐ＜０．００１］および［Ｆ（３．２４）＝４０．５０；Ｐ＜０．００１］）。結論として、化合物（１ａ１）、およびこの化学シリーズに属する化合物全般は、腹腔内投与後、生理的疼痛に対する十分に注目すべき鎮痛特性を示す。
【００９９】
４）  試験：いわゆる病的疼痛に対する鎮痛薬活性
腹腔内投与によるオキサリプラチン誘発疼痛の試験（図３）は、この化学シリーズを代表する式（１ａ１）の化合物が、いわゆる病的疼痛に対する強力な鎮痛薬活性をもたらすことを示す。例えば、式（１ａ１）の化合物は、オキサリプラチンで処理した動物が発症したアロディニアの用量依存的阻害を示す。化合物１ａ１の０．０４ｍｇ／ｋｇの投与時およびその後において、十分な鎮痛が得られる。比較として、ブスピロンでは、２．５ｍｇ／ｋｇの投与であっても、有意な鎮痛を得られない。
【０１００】
まとめると、化合物（１ａ１）、およびこの化学シリーズに属する化合物全般は、ｉ．ｐ．経路を介する投与後、病的疼痛に対する十分に注目すべき鎮痛特性を示す。
【０１０１】
これらの試験から、本発明の化合物が：
−  サブタイプ５‐ＨＴ１Ａのセロトニン作動性受容体に対する、ブスピロンよりも強い親和性、
−  ブスピロンよりも強い抗うつ薬活性、
−  生理的由来および病的由来の両方の疼痛に対処することによる、広範囲の鎮痛薬活性、
を示すことが分かる。この鎮痛薬活性は、ヒトでの臨床使用がなされている５‐ＨＴ１Ａアゴニスト、ブスピロンのそれよりも強いことが示される。
【０１０２】
この意味で、本発明の化合物は、従って、セロトニン作動性機能不全を含む病態の治療、特に治療法が強く求められているうつ病および疼痛の治療に有用である可能性を有している。
【０１０３】
本発明の化合物の投与には、経口、経鼻、舌下、直腸内、または非経口経路を用いることができる。製剤の限定されない例として、本発明の化合物の１つの製剤を下記に示す。本発明の範囲を改変することなく、これらの成分、およびその他の治療的に許容される成分を、他の割合で添加してよい。以下に示す製剤の例で用いられる「活性成分」の用語は、式（１）の化合物、もしくは付加塩、または所望により式（１）の化合物の薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸との付加塩の水和物、もしくは式（１）の化合物のエナンチオマーの１つを意味する。
【０１０４】
医薬組成物の例：
各々が１０ｍｇの活性成分を含有する１０００錠の錠剤を製造するための処方：
活性成分                  １０ｇ
ラクトース              １００ｇ
コムギデンプン            １０ｇ
ステアリン酸マグネシウム    ３ｇ
タルク                      ３ｇ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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