(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０ｍｇ〜２５０ｍｇの2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量で、当該週用量が１週間に１回経口投与されることを特徴とする、2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルを遊離塩基又は医薬上許容される塩として含む医薬。
【請求項２】
2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量が、１００ｍｇ〜２５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量が、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇまたは２００ｍｇである、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルが遊離塩基の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルが医薬上許容される塩の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルがコハク酸塩の形態である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
５０ｍｇ〜２５０ｍｇの2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量で、当該週用量が１週間に１回経口投与されることを特徴とする、2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルを遊離塩基又は医薬上許容される塩として含む糖尿病の治療剤。
【請求項８】
５０ｍｇ〜２５０ｍｇの2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量で、当該週用量が１週間に１回経口投与されることを特徴とする、2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルを遊離塩基又は医薬上許容される塩として含む癌の治療剤。
【請求項９】
５０ｍｇ〜２５０ｍｇの2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量で、当該週用量が１週間に１回経口投与されることを特徴とする、2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルを遊離塩基又は医薬上許容される塩として含む自己免疫障害の治療剤。
【請求項１０】
５０ｍｇ〜２５０ｍｇの2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルの週用量で、当該週用量が１週間に１回経口投与されることを特徴とする、2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルを遊離塩基又は医薬上許容される塩として含むＨＩＶ感染症の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害に使用する化合物の投与方法、及び当該投与に基づく治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルペプチダーゼIV(IUBMB酵素命名法EC.3.4.14.5)は、タイプII膜タンパク質であり、文献中では、DPP4、DP4、DAP−IV、FAPβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質2、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(ADAbp)、ジペプチジルアミノペプチダーゼIV；Xaa−Pro−ジペプチジル−アミノペプチダーゼ；Gly−Proナフチルアミダーゼ；ポストプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼIV；リンパ球抗原CD26；糖タンパクGP110；ジペプチジルペプチダーゼIV；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；X−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；pep X；白血球抗原CD26；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−アミノペプチダーゼIV；DPP IV/CD26；アミノアシル−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；T−細胞誘発分子Tp103；X−PDAPなどの広く多様な名称で言及されている。本明細書においては、ジペプチジルペプチダーゼIVを「DPP−IV」と呼ぶ。
【０００３】
DPP−IVは、非古典的セリンアミノジペプチダーゼであり、ポリペプチド及びタンパク質のアミノ末端(N−末端)から、Xaa−Pro−ジペプチドを除去する。X−Gly又はX−Ser型のジペプチドの、DPP−IV−依存性の緩慢な放出についても、幾つかの天然ペプチドで報告がある。
【０００４】
DPP−IVは、多様な種々の組織(腸、肝臓、肺、腎臓及び胎盤)の上皮及び内皮細胞上で構成的に（constitutively）発現しており、体液中にも見出されている。またDPP−IVは、循環するT−リンパ細胞上においても発現しており、細胞表面抗原CD−26と同義であることが示されている。
【０００５】
DPP−IVは、インビボにおいて、ある種の内在性ペプチド(GLP−1(7−36)、グルカゴン)の代謝的な開裂を担い、またインビトロにおいては、他の多様なペプチド(GHRH、NPY、GLP−2、VIP)に対してタンパク分解活性を持つことが、立証されている。
【０００６】
GLP−1(7−36)は、プログルカゴンの小腸での翻訳後プロセッシングに由来する、29アミノ酸残基のペプチドである。インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、満腹感の増進、及び胃排出の遅延など、GLP−1(7−36)は、インビボにおいて、多数の作用を有する。GLP−1(7−36)の作用は、その生理的特性に基づき、II型糖尿病及び潜在的な（potentially）肥満症の予防及び治療において、有益であると信じられている。例えば糖尿病患者に対し、GLP−1(7−36)を外因的に投与(連続的に注入)することが、この種の患者集団にとって、有効であると分かっている。残念ながら、GLP−1(7−36)は、インビボで迅速に崩壊し、インビボでは短い半減期(t1/2=1.5分)を持つことが明らかにされている。
【０００７】
遺伝学的に繁殖させたDPP−IVノックアウトマウスに関する研究及び選択的DPP−IV阻害薬を用いたインビボ／インビトロ研究から、DPP−IVは、インビボにおいて、GLP−1(7−36)の主な分解酵素であることが示されている。GLP−1(7−36)は、DPP−IVにより、GLP−1(9−36)へと効率的に分解され、このGLP−1(9−36)は、GLP−1(7−36)に対する、生理的
アンタゴニストとして作用するものと推測されている。従って、インビボでのDPP−IVの阻害は、GLP−1(7−36)の内在量を高め、かつそのアンタゴニストであるGLP−1(9−36)の生成を減弱させるのに有用であると、信じられている。そのため、DPP−IV阻害薬は、DPP−IVが媒介する状態、特に糖尿病、より具体的にはタイプII真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、耐糖能障害(IGT)状態、空腹時血糖値障害(impaired fasting plasma glucose; IFG)状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節及び肥満症に対する、予防、進行の遅延及び/又は治療用のための、有用な薬剤であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これまで、DPP−IV阻害を示す化合物はいくつか知られているが、いまだ、新規のDPP−IV阻害薬及び、そのような阻害薬の、病気治療のための新規投与方法が、必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉの１日投与量を患者に投与すること（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）：を含む方法を提供する。一つのバリエーションにおいては、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉの、１日投与量を投与する。別のバリエーションにおいては、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉの、１週間に１回の投与量を投与する。
【００１０】
別のバリエーションにおいては、投与は１日１回行い、任意で、１日１回、1回投与用量を投与する。任意で、投与は、１日１回少なくとも３０日間行い、任意で、少なくとも６０日間行う。
【００１１】
一つのバリエーションにおいては、投与は１日１回朝に行い、任意で、１日１回、朝、患者の最初の食事の前に行う。
【００１２】
一つのバリエーションにおいては、投与は１週間に１回行い、任意で、１週間に１回、1回投与用量を投与する。任意で、投与は１週間に１回少なくとも３０日間行い、任意で、少なくとも６０日間行う。
【００１３】
一つのバリエーションにおいては、投与は１週間に１回朝に行い、任意で、１週間に１回、朝、患者の最初の食事の前に行う。
【００１４】
投与は、広範囲にわたる投与経路、例えば経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソ−ム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内又はくも膜下腔内、からなる群より選択される経路により行ってよいが、これらに限定されない。具体的な一つのバリエーションにおいては、投与は、経口により行う。
【００１５】
化合物Ｉは、広範囲にわたる疾患の治療に用いることができる。一つのバリエーションにおいては、化合物Ｉの投与は、Ｉ型又はII型の糖尿病疾患状態の患者の治療のために行う。別のバリエーションにおいては、化合物Ｉの投与は、前糖尿病患者の治療のために行う。更に別のバリエーションにおいては、化合物Ｉの投与は、炎症性腸疾患、クロ−ン病、化学療法によって起こる腸炎、口腔粘膜炎又は短小腸症候群（Shortened Bowel syndrome）の治療のために行う。なお更に別のバリエーションにおいては、化合物Ｉ又は化合物Ｉを
含む医薬組成物の投与は、骨髄移植の後、移植効率の増加のために行う。
【００１６】
別のバリエーションにおいては、化合物Ｉの投与は、糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病；糖尿病性脂肪血症；耐糖能障害(IGT)；空腹時血糖値障害(IFG)；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎疾患などの糖尿病に伴う合併症；高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症（hypoHDLemia）及び食事後高脂血症（postprandial hyperlipidemia）を含む高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロ−ムなどの、DPP−IVが媒介する状態に苦しむ患者を、治療するために行う。
【００１７】
また化合物Ｉを、１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物と併用して投与する方法も提供する。一つのバリエーションにおいては、このような併用療法による方法は、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）の、１日投与量を、患者に投与することにより行う。一つのバリエーションにおいては、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉの、１日投与量を、１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物と併用して、患者に投与する。
【００１８】
一つのバリエーションにおいては、このような併用療法は、１ｍｇ〜２５０ｍｇの化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）の、１週間に１回の投与量を、患者に投与することにより行う。一つのバリエーションにおいては、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇの化合物Ｉの、１週間に１回の投与量を、１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物と併用して、患者に投与する。
【００１９】
本明細書においては、特定の抗糖尿病性化合物及びインクレチン化合物用に対し、いくつかの異なる投与量を提供することに注意すべきである。これは、他の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物について本明細書にて開示された任意の用量域と組み合わせる、化合物Ｉについて開示された任意の範囲をカバーする薬剤併用を、本発明の範囲に含める意図からである。
【００２０】
化合物Ｉを、１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物と組み合わせることにより、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の副作用の減少；並びに３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の投与量の減少、などの優れた効果がもたらされる。
【００２１】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物は、任意で、インスリンシグナル経路モジュレーター、無調節な肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物、インスリン感受性増強剤、及びインスリン分泌促進薬、からなる群より選択してよい。
【００２２】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物は、任意で、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、グルコース−6−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害薬、グリコ−ゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、胃排出阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、GLP−1受容体アゴニスト、GLP−2受容体アゴニスト、UCPモジ
ュレーター、RXRモジュレーター、GSK−3阻害薬、PPARモジュレーター、メトホルミン、インスリン、α2−アドレナリンアンタゴニスト、デアセチラーゼ（例えば、レスベラトロール（reservatrol）、サ−チュインアゴニスト、ポリフェノールなど）、並びにナトリウム依存性グルコース輸送（SGLT2）阻害薬、からなる群より選択してもよい。
【００２３】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物は、任意で、GSK−3阻害薬、レチノイドX受容体アゴニスト、ベータ−3 AR アゴニスト、UCPモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニスト、PPARガンマ／PPARアルファ二重アゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアナイド、からなる群より選択してもよい。
【００２４】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物は、任意で、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチルチアゾリジン−2,4−ジオン、5−｛［4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソ−プロピル)−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−｛［4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル］メチル］−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{［4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル］メチル｝−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)−メチル]フェニル}メタン、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]−ベンジル}−−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニルメチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−([2−(2−ナフチル)−ベンゾキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン及び5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される、チアゾリジンジオンであってもよい。
【００２５】
一つのバリエーションにおいては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンが挙げられる。具体的な一つのバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、その医薬上許容される１以上の塩が含まれる。別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、メトホルミンHCl塩が含まれる。更に別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、１２５〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。なおも更なる別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、２５０〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。別のバリエーションにおいては（Inother variations）、この併用におけるメトホルミン（etformin）は、速時放出又は持続放出（relaease）の製剤として投与する。
【００２６】
別のバリエーションにおいては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物としては、１以上のスルホニルウレア誘導体が挙げられる。
【００２７】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩、からなる群より選択してもよい。一つのバリエーションにおいては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物としては、グリメピリドが挙げられる。
【００２８】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、インクレチンホルモン又はそのミミック、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、及び速効型インスリン分泌促進薬、からなる群より選択してもよい。
【００２９】
別のバリエーションにおいては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物としては、インスリンが挙げられる。
【００３０】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、例えば、エキセナチド（extendatide）などの、１以上のGLP−1アゴニストであってもよい。
【００３１】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、例えば、ヒト組換えGLP−2などの、１以上のGLP−2アゴニストであってもよい。
【００３２】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、1以上の抗糖尿病性D−フェニルアラニン誘導体であってもよい。
【００３３】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、レパグリニド、ミチグリニド及びナテグリニド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩、からなる群より選択してもよい。一つのバリエーションにおいては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が挙げられる。
【００３４】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、１以上のアルファ−グルコシダーゼ阻害薬であってもよい。
【００３５】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩、からなる群より選択してもよい。一つのバリエーションにおいては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物としては、ボグリボースが挙げられる。別のバリエーションにおいては、この併用におけるボグリボースは、０．１〜１ｍｇの１日投与量で投与される。
【００３６】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、ロシグリタゾン及びそれらの医薬上許容される任意の塩であってもよい。一つのバリエーションにおいては、この併用におけるロシグリタゾンとしては、ロシグリタゾンマレイン酸塩が含まれる。
【００３７】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、テサグリタザル、ムラグリタザル又はナベグリタザル、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩であってもよい。
【００３８】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、ピオグリタゾン及びそれらの医薬上許容される任意の塩であってもよい。一つのバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンとしては、ピオグリタゾンHCl塩が含まれる。別のバリ
エーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、７．５〜６０ｍｇの１日投与量で投与される。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、１５〜４５ｍｇの１日投与量で投与される。
【００３９】
化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物としては、任意で、メトホルミン及びピオグリタゾンが含まれていてもよい。一つのバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンとしては、医薬上許容される１以上の塩が含まれる。別のバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンとしては、ピオグリタゾンHCl塩が含まれる。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、７．５〜６０ｍｇの１日投与量で投与される。なお更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、１５〜４５ｍｇの１日投与量で投与される。上記の各バリエーションにおける別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、その医薬上許容される１以上の塩が含まれる。具体的な一つのバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、メトホルミンHCl塩が含まれる。別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、１２５〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、２５０〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。
【００４０】
上記の各態様及びそれらのバリエーションに関して、化合物Ｉは、遊離塩基又はその医薬上許容される塩として投与してよい。具体的なバリエーションにおいては、化合物Ｉは、化合物ＩのHCl塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、R−(−)マンデル酸塩、又は、ベンゼンスルホン酸塩として投与される。
【００４１】
また本発明は、医薬組成物を提供する。
【００４２】
一態様においては、単回投与形態で製剤化された医薬組成物が提供される。そのような単回投与形態は、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）を含む。具体的なバリエーションにおいては、当該医薬組成物は、化合物Ｉを、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇ含む。
【００４３】
一態様においては、単回投与形態で製剤化された医薬組成物が提供される。そのような単回投与形態は、１ｍｇ／週〜２５０ｍｇ／週の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）を含む。具体的なバリエーションにおいては、当該医薬組成物は、１週間に1回という基準に基づき、化合物Ｉを、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇ含む。
【００４４】
別の態様においては、化合物Ｉ及び１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物を、単回投与形態で含む、医薬組成物を提供する。任意で、化合物Ｉは、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）の投与用量で、単回投与形態中に存在する。具体的なバリエーションにおいては、当該医薬組成物は、化合物Ｉを、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇ含む。
【００４５】
化合物Ｉを、１以上の化合物Ｉ以外の抗糖尿病性化合物と組み合わせることにより、１）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の治療効果の増強；２）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の副作用の減少；並びに３）化合物Ｉ及び／又は抗糖尿病性化合物の投与量
の減少、などの優れた効果がもたらされる。
【００４６】
上記の態様より、当該医薬組成物中に含まれる、当該の１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、インスリンシグナル経路モジュレーター、無調節な肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物、インスリン感受性増強剤、インクレチン及びインスリン分泌促進薬、からなる群より選択してよい。
【００４７】
同様に、上記の態様より、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬、グルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ阻害薬、グルコース−6−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害薬、グリコ−ゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、胃排出阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、GLP−1受容体アゴニスト、GLP−2受容体アゴニスト、UCPモジュレーター、RXRモジュレーター、GSK−3阻害薬、PPARモジュレーター、メトホルミン、インスリン及びα2−アドレナリンアンタゴニスト、からなる群より選択してもよい。
【００４８】
同様に、上記の態様より、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、GSK−3阻害薬、レチノイドX受容体アゴニスト、ベータ−3 AR アゴニスト、UCPモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニスト、PPARガンマ／PPARアルファ二重アゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びビグアナイド、からなる群より選択してもよい。
【００４９】
同様に、上記の実施例より、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチルチアゾリジン−2,4−ジオン、5−｛［4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソ−プロピル)−フェニル］メチル｝−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−｛［4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル］メチル］−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{［4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル］メチル｝−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)−メチル]フェニル}メタン、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]−ベンジル}−−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニルメチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−((3,4−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−1−ベンゾピラン−2−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−([2−(2−ナフチル)−ベンゾキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン及び5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される、チアゾリジンジオンであってもよい。
【００５０】
一つのバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンが挙げられる。具体的な一つのバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、その医薬上許容される1以上の塩が含まれる。別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、メトホルミンHCl塩が含まれる。更に別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、１２５〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。なおも更なる別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、２５０〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。
【００５１】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、１以上のスルホニルウレア誘導体が挙げられる。
【００５２】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される、抗糖尿病性化合物が挙げられる。一つのバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、グリメピリドが挙げられる。
【００５３】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、インクレチンホルモン又はそのミミック、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、及び速効型インスリン分泌促進薬からなる群より選択される、抗糖尿病性化合物が挙げられる。
【００５４】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、インスリンが挙げられる。
【００５５】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、１以上のGLP−1アゴニストが挙げられる。
【００５６】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、ヒト組換え型GLP−2などの、１以上のGLP−2アゴニストが挙げられる。
【００５７】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、抗糖尿病性D−フェニルアラニン誘導体が挙げられる。
【００５８】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、レパグリニド及びナテグリニド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される、抗糖尿病性化合物が挙げられる。一つのバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が挙げられる。
【００５９】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、１以上のアルファ−グルコシダーゼ阻害薬が挙げられる。
【００６０】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、アカルボース、ボグリボース及びミグリトール、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される、抗糖尿病性化合物が挙げられる。一つのバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物とし
ては、ボグリボースが挙げられる。別のバリエーションにおいては、この併用におけるボグリボースは、０．１〜１ｍｇの１日投与量で投与される。
【００６１】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、ロシグリタゾン及びそれらの医薬上許容される任意の塩が挙げられる。一つのバリエーションにおいては、この併用におけるロシグリタゾンとしては、ロシグリタゾンマレイン酸塩が含まれる。
【００６２】
当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物は、任意で、テサグリタザル、ムラグリタザル又はナベグリタザル、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩であってもよい。
【００６３】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、ピオグリタゾン及びそれらの医薬上許容される任意の塩が挙げられる。具体的な一つのバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンとしては、ピオグリタゾンHCl塩が含まれる。別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、７．５〜６０ｍｇの１日投与量で投与される。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、１５〜４５ｍｇの１日投与量で投与される。
【００６４】
別のバリエーションにおいては、当該医薬組成物中に含まれる、１以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミン及びピオグリタゾンが挙げられる。具体的な一バリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンとしては、医薬上許容される１以上の塩が含まれる。別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンとしては、ピオグリタゾンHCl塩が含まれる。更に別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、７．５〜６０ｍｇの１日投与量で投与される。なお更に別の具体的なバリエーションにおいては、この併用におけるピオグリタゾンは、１５〜４５ｍｇの１日投与量で投与される。上記の各バリエーションにおける別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンとしては、その医薬上許容される１以上の塩が含まれる。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、メトホルミンHCl塩が含まれる。なお更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、１２５〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。更に別のバリエーションにおいては、この併用におけるメトホルミンは、２５０〜２５５０ｍｇの１日投与量で投与される。
【００６５】
医薬組成物に関する上記の各態様及びそれらのバリエーションに関して、化合物Ｉは、遊離塩基又はその医薬上許容される塩として投与してよい。具体的なバリエーションにおいては、化合物Ｉは、化合物ＩのHCl塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、R−(−)マンデル酸塩、又は、ベンゼンスルホン酸塩として投与する。
【００６６】
同様に、医薬組成物に関する上記の各態様及びそれらのバリエーションに関して、当該医薬組成物は、任意で、経口投与に適した単回投与形態（任意で、経口投与に適した固形製剤、及び任意で、経口投与に適した錠剤又はカプセル）であってよい。当該医薬製剤は、経口投与に適した持続放出製剤であってもよい。
【００６７】
同様に、医薬組成物に関する上記の各態様及びそれらのバリエーションに関して、当該医薬組成物は、糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病；糖尿病性脂肪血症；耐糖能障害(IGT)；空腹時血糖値障害(IFG)；代謝性アシドーシス；ケトーシス；食欲調節；肥満症；糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症及び腎疾患などの糖尿病に伴う合併症；高トリグ
リセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食事後高脂血症などの高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロ−ムなどの、DPP−IVが媒介する状態の予防又は治療のために利用可能である。
【００６８】
同様に、医薬組成物に関する上記の各態様及びそれらのバリエーションに関して、当該医薬組成物は、任意で、非経口（皮下（subcutaneous）、静脈内、皮下（subdermal）又は筋肉内）投与に適した単回投与形態（任意で、非経口投与に適した液剤、及び任意で、非経口投与に適した懸濁剤）であってよい。当該医薬製剤は、経口投与に適した持続放出製剤であってもよい。
【００６９】
また本発明は、本発明の医薬組成物の複数回投与量を含むキットを提供する。
【００７０】
一つのバリエーションにおいては、当該キットは、当該医薬組成物を投与すべき疾患状態の指示、当該医薬組成物の保存に関する情報、投薬に関する情報及び当該医薬組成物の投与方法に関する指示書、からなる群より選択される1以上の情報フォームを含む、使用説明書を更に含む。
【００７１】
また本発明は、本発明の医薬組成物の複数回投与量を含む製品を提供する。一つのバリエーションにおいては、当該製品は、当該医薬組成物の複数回投与量を収容するための容器、またあるいは、当該化合物を投与すべき疾患状態、保存に関する情報、投薬に関する情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示書、からなる群の1以上の要素について指示するラベルなどの、包装材料を更に含む。
【００７２】
上記の全ての態様に関して、当該の態様は、患者に医薬的に活性な他の材料を投与することも含め、明記した方法以外にも更なる行為を含んでよいという意味において、オープンエンドとして解釈されるべきであることに注意すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は、サルにおける、化合物Ｉを１回経口投与した後の、血漿中でのDPP-IVの阻害を表わしている。
【図２】図２は、ヒトにおける、化合物Ｉを１回経口投与した後の、血漿中でのDPP-IVの阻害を表わしている。
【図３】図３は、ヒトにおける、化合物Ｉを１回経口投与した後の、血漿中でのDPP-IVの阻害を表わしている。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
定義
他に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本願の趣旨のために、以下の意味を有するものとする。
【００７５】
「疾患」としては、具体的には、動物又はその一部の任意の非健康的な状態が挙げられ、また、その動物に適用された医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、若しくはそれに付随し得る、非健康的な状態（すなわち、このような療法の「副作用」）が挙げられる。
【００７６】
「医薬上許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で、無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途及びヒトの医薬的用途のために許容されることを含む。
【００７７】
「医薬上許容される塩」とは、上で定義したように、医薬上許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4−メチルビシクロ［2.2.2］オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス（3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸）、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
また医薬上許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「被験者」及び「患者」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）並びに非哺乳動物（例えば、鳥類など）を含む。
【００８０】
「治療有効量」とは、ある疾患を治療するために動物に投与した場合に、該疾患のそのような治療を達成するのに十分な、化合物の量を意味する。
【００８１】
「治療」又は「治療する」とは、治療有効量の化合物の任意の投与を意味し、以下を包含する：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、該疾患の病理又は症候をまだ経験していない若しくは示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、該疾患の阻害（即ち、病理及び／又は症候の更なる進行の停止）、又は
（３）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、該疾患の改善（即ち、病理及び／又は症候の逆転）。
【００８２】
発明の詳細な説明
１.
2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル及びその組成物
本発明は、一般に、以下の式
【００８３】
【化１】
0005791228.tif 000002
【００８４】
で表わされる構造を有する、2−［6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル（本明細書では、「化合物Ｉ」と呼ぶ）の投与に関する。
【００８５】
実施例１に、化合物Ｉの合成方法の１つを記載する。ここで、化合物Ｉの合成方法は、他の方法を使用しても構わないことは、当業者の認めるところであることに注意すべきである。以下に記載するとおり、化合物Ｉは、長時間作用型のDPP-IV阻害効果を有する。
【００８６】
化合物Ｉは、遊離塩基の形で投与してよく、又は塩及び水和物の形で投与してもよい。例えば化合物Ｉを、当該分野で周知の手順に従い、種々の有機及び無機の酸及び塩基に由来する医薬上許容される塩として投与することは、本発明の範囲に含まれる。本明細書において、化合物Ｉには、他に明記されない限り、化合物Ｉの塩及び水和物をも包含するものとする。
【００８７】
化合物Ｉの医薬上許容される塩は、化合物Ｉの遊離塩基の形態と比較して、改善された薬物動態学的諸特性を該化合物に付与するものであることが好ましい。また医薬上許容される塩は、化合物Ｉが当初は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を該化合物に付与することが可能であり、そして体内における治療活性に対して、該化合物の薬力学に正の効果を奏する可能性すらある。
【００８８】
化合物Ｉの塩及び水和物の具体例としては、無機酸又は有機酸から形成される塩の形であれば、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハイドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、他の鉱酸及びそれに対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩など、アルキルスルホン酸塩及びモノアリールスルホン酸塩；並びに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩などの、他の有機酸及びそれに対応する塩；が挙げられる。更なる酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルジネート(arginate)、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、ブロミド、酪酸塩、カンファレート（camphorate）、カンファースルホネート、カプリル酸塩、クロリド、クロロベンゾエート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸由来)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトエート(glucoheptaoate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、ヨージド、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロネート、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホネート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチネート、パースルフェート、フェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
具体的なバリエーションにおいては、化合物Ｉは、化合物ＩのHCl塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、R−(−)マンデル酸塩、又は、ベンゼンスルホン酸塩として投与する。実施例１には、化合物Ｉのコハク酸塩の調製について記載する。
【００９０】
２．化合物Ｉの投与及び使用
本発明は一般に、患者に対し、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）の１日投与量（各例とも化合物Ｉの遊離塩基の重量に基づく）を、患者に投与することを含む方法に関する。化合物Ｉの具体的な投与用量については、１日あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ
、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。他に明記されない限り、化合物Ｉは、遊離塩基の形態で投与してもよく、又は医薬上許容される塩として投与されてもよいことに注意すべきである。ただし、本明細書中にて提供される投与用量及び用量域については、常に遊離塩基の形態の化合物Ｉの分子量に基づく。
【００９１】
また本発明は、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で１０ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で１０ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で１０ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）の、１週間に１回の投与量を、患者に投与することを含む、患者への化合物Ｉの投与方法にも関する（各例とも化合物Ｉの遊離塩基の重量に基づく）。化合物Ｉの具体的な投与用量については、１週間に１回のレジメンに基づき、１週間あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。他に明記されない限り、化合物Ｉは、遊離塩基の形態で投与してもよく、又は医薬上許容される塩として投与されてもよいことに注意すべきである。ただし、本明細書中にて提供される投与用量及び用量域については、常に遊離塩基の形態の化合物Ｉの分子量に基づく。
【００９２】
化合物Ｉは、任意の投与経路により投与してよい。ただし、具体的な態様においては、本発明の方法は、化合物Ｉを経口投与することにより実施する。この投与タイプは、簡単でありかつ患者が自分で投与できるという利点を有する。
【００９３】
化合物Ｉは、１日あたり１回以上投与してよい。ただし、本発明の利点は、本明細書で規定した投与用量レベルで化合物Ｉを効果的に投与し得ること、そして又、１日１回の１回投与形態として投与され得るという点である。化合物Ｉの投与が本明細書で規定明記した投与用量レベルで１日１回だけの経口投与でよいことから、患者にとり、化合物Ｉの自己投与が容易であり、それゆえDPP-IV活性のインビボ阻害を必要とする患者において、使用のコンプライアンスが改善される。
【００９４】
化合物Ｉは、長期間にわたる継続した使用に好適であり、より長い期間の患者への投与に好都合である。従って当該方法は、少なくとも１ヶ月間（任意で、少なくとも３ヶ月間、そして必要であれば、任意で、患者の疾患プロファイルの期間の間中）、化合物Ｉを患者に毎日（任意で、毎日1回）投与してよい。化合物ＩのDPP-IV阻害活性が長く続くため、１日1回よりもより頻度を少なくした投薬レジメントを用いられ得ることが想定される。
【００９５】
化合物Ｉは、１日のいつ投与してもよいという点で好都合である。任意で、１日に１回、毎日、朝、食事の前に化合物Ｉを投与してよい。化合物Ｉは血糖値が１００ｍｇ／ｄｌより高い時にインスリン分泌を刺激することから、食後に血糖値が上昇する前に、すでに体循環に化合物Ｉを有していることが有益である。
【００９６】
化合物Ｉは、インビボでのDPP-IV活性の低下をもたらす治療過程が有効である任意の患者に投与してよい。１回経口投与後に観察された、化合物Ｉの投与が有するサル血漿中のDPPIV活性に及ぼす影響を、図１に示し、また実施例３に記載する。図１に示されたデータから明らかなように、本明細書で規定した用量レベルで化合物Ｉを１日１回投与することにより、血漿DPPIV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Ｉを有効に使用できる。提示されたデータから、少なくとも２．５ｍｇの化合物Ｉを患者に投与すると、当該患者の血漿DPPIV活性は、投与の少なくとも６時間後、１２時間後、１８時間後及び２４時間後の時点においてさえ、ベースラインと比較して６０％よりも大きく減少すると期待できる。
【００９７】
加えて下記に詳細に記述するように、図２及び図３は、1回の経口投与後に観察された
、化合物Ｉの投与が有するヒト血漿中のDPP-IV活性に及ぼす影響を示している。図２に示されたデータから明らかなように、本明細書で規定した用量レベルで化合物Ｉを投与することにより、血漿DPP-IV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Ｉを有効に使用できる。提示されたデータから、少なくとも１２.５ｍｇの化合物Ｉを患者に投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して１０％よりも大きく減少し；少なくとも５０ｍｇの化合物Ｉを患者に投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して３５％よりも大きく減少し；２００ｍｇ又は４００ｍｇの化合物Ｉを患者に投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して７０％よりも大きく減少すると期待できる。化合物Ｉの投与の具体的な適用の例としては、DPP−IVが媒介する状態、特に糖尿病、より具体的には２型真性糖尿病、糖尿病性脂肪血症、耐糖能障害(IGT)、空腹時血糖値障害(IFG)、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満症、並びに、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クロ−ン病、化学療法によって起こる腸炎、口腔粘膜炎、短小腸症候群及び腎疾患などの、糖尿病に伴う合併症に対する、予防、進行の遅延及び/又は治療が挙げられるが、これらに限定されない。DPP−IVが媒介する状態としては、更に、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症及び食事後高脂血症を含む高脂血症；動脈硬化症；高血圧；心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中及びメタボリックシンドロ−ムが挙げられる。
【００９８】
Ｉ型又はII型の糖尿病患者に対し、化合物Ｉを投与し最低少なくとも３０日間治療を行うと、1以上の心臓血管系の測定値が改善されると期待できる。改善されうる心臓血管系の測定値の例としては、平均最高血圧の低下、HDLコレステロールの増加、LDL/HDL比の改善、及びトリグリセリドの減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
またＩ型又はII型の糖尿病患者に対し、1以上の抗糖尿病性化合物と化合物Ｉとを併用投与し最低少なくとも３０日間治療を行うと、1以上の心臓血管系の測定値が改善されることも期待できる。改善されうる心臓血管系の測定値の例としては、平均最高血圧の低下、HDLコレステロールの増加、LDL/HDL比の改善、及びトリグリセリドの減少が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
また胃腸炎疾患の患者（炎症性腸疾患、クロ−ン病、化学療法によって起こる腸炎、口腔粘膜炎及び短小腸症候群が挙げられるが、これらに限定されない）に対し、1以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物と化合物Ｉとを併用投与し、最低少なくとも３０日間治療を行うと、胃腸管の粘膜内層の健康状態が改善されることも期待される。胃腸管の粘膜内層の健康状態の改善を示すものとしては、腸の表面積の増加、炎症の減少及び／又は栄養吸収の増加があるが、これらに限定されない。
【０１０１】
一つのバリエーションにおいては、化合物Ｉは、２型の糖尿病患者に対し投与する。化合物Ｉを投与された患者は、末梢のインシュリン感受性組織/器官においてインスリン耐性となった患者よりも膵島からのインスリン分泌に不調をきたす可能性がある。
【０１０２】
本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１日に１回又は１週間に１回投与することは、糖尿病前症の患者の治療への使用にも好都合である。糖尿病前症の患者へ化合物Ｉを投与すると、その患者において、II型糖尿病の進行が遅延すると期待できる。血液中の糖の増加が持続すると、膵島機能の感度が減じ、インスリン分泌が損なわれる。ベータ細胞におけるサイクリックＡＭＰレベル及びカルシウムダイナミクスを改善することにより、当該細胞において、損傷を受けた細胞成分を修理する遺伝子が活性化され、グルコース毒性にそれほど被害を受けにくくなる。
【０１０３】
本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１日に１回又は１週間に１回投与することは、インビボにおいて、様々な望ましい生物学的効果をもたらす。例えば、本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１日１回又は１週間に１回投与すると、プラシーボコントロール投与時に比べ、患者の血糖値を減少させる。食後の血糖値をこのように減少させることで、糖尿病患者は低血糖値を維持することができる。
【０１０４】
本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１日に１回又は１週間に１回投与することは、患者のインスリンレベル又はインスリン感受性の向上効果をもたらすことも期待されている。インスリンは、グルコースが筋肉、脂肪及び他のいくつかの組織に入るのを容易にする。細胞がグルコースを取り込むメカニズムは、インスリン受容体の刺激を通じた促進拡散による。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、プロインスリン（インスリンの不活性前駆体）の活性化及び分断により生成されるタンパク鎖である。Ｃ−ペプチド及びインスリンは、膵臓のベータ細胞にて生成され、貯蔵される。インスリンが血中に放出されると、Ｃ−ペプチドも同量放出される。これにより、Ｃ−ペプチドをインスリン生産のマーカーとして使うことができる。本発明による化合物Ｉの投与は、患者のＣ−ペプチドレベルを増加させると期待される。
【０１０５】
本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１日に１回投与することは、化合物Ｉの長期治療により、プラシーボコントロール投与時に比べ、患者のヘモグロビンA1c値を０．５％より大きく減少させる効果をもたらすことも期待されている。更には、本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１週間に１回投与することは、化合物Ｉの長期治療により、プラシーボコントロール投与時に比べ、患者のヘモグロビンA1c値を０．２％より大きく減少させる効果をもたらすことも期待されている。Hb−A1c値は、赤血球の寿命の間の血糖濃度に直接に比例するものであることが知られている。それゆえ、Hb−A1c値は、ここ９０日間の患者の血糖値（最近３０日間の値はゆがんでいる）を与える。即ち、当該患者のヘモグロビンのA1c値の減少が観察されたなら、本明細書に規定された用量レベルで、化合物Ｉを１日に１回投与することで、当該患者の血糖値が継続して減少することを証明している。
【０１０６】
３．化合物Ｉを含む併用治療
本発明は、１以上の他の抗糖尿病性化合物及び／又はインクレチン化合物と併用しての、化合物Ｉの使用にも関する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTPase）阻害薬、及びグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ（GFAT）阻害薬などのインスリンシグナル経路モジュレーター；グルコース−6−ホスファターゼ（G6Pase）阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)阻害薬、グリコ−ゲンホスホリラーゼ（GP）阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）阻害薬などの無調節な肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物；ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDHK）阻害薬；インスリン感受性増強剤（インスリンセンシタイザー）；インスリン分泌促進薬（インスリンセクレタゴーグ）；アルファ−グルコシダーゼ阻害薬；胃排出阻害薬；グルコキナーゼ活性化薬、GLP−1受容体アゴニスト、GLP−2受容体アゴニスト、UCPモジュレーター、RXRモジュレーター、GSK−3阻害薬、PPARモジュレーター、メトホルミン、インスリン；並びにα2−アドレナリンアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ｉは、そのような少なくとも１つの他の抗糖尿病性化合物と、１つの薬として同時に、別々の薬として同時に、又は連続して（即ち、一方の薬を他方の薬の投与の前又は後に投与して）投与してよい。
【０１０７】
化合物Ｉと併用可能なPTPase阻害薬の例としては、米国特許第６，０５７，３１６号明細書及び米国特許第６，００１，８６７号明細書、並びに、ＰＣＴ公報の国際公開第９９／５８５１８号パンフレット、国際公開第９９／５８５２２号パンフレット、国際公開第
９９／４６２６８号パンフレット、国際公開第９９／４６２６７号パンフレット、国際公開第９９／４６２４４号パンフレット、国際公開第９９／４６２３７号パンフレット、国際公開第９９／４６２３６号パンフレット及び国際公開第９９／１５５２９号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
化合物Ｉと併用可能なGFAT阻害薬の例としては、Mol. Cell. Endocrinol. 1997, 135(1), 67-77にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
化合物Ｉと併用可能なG6Pase阻害薬の例としては、ＰＣＴ公報の国際公開第００／１４０９０号パンフレット、国際公開第９９／４００６２号パンフレット及び国際公開第９８／４０３８５号パンフレット、欧州特許第６８２０２４号明細書及びDiabetes 1998, 47,1630-1636にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
化合物Ｉと併用可能なF−1,6−BPase阻害薬の例としては、ＰＣＴ公報の国際公開第００／１４０９５号パンフレット、国際公開第９９／４７５４９号パンフレット、国際公開第９８／３９３４４号パンフレット、国際公開第９８／３９３４３号パンフレット、及び国際公開第９８／３９３４２号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
化合物Ｉと併用可能なGP阻害薬の例としては、米国特許第５，９９８，４６３号明細書、ＰＣＴ公報の国際公開第９９／２６６５９号パンフレット、国際公開第９７／３１９０１号パンフレット、国際公開第９６／３９３８４号パンフレット及び国際公開第９６３９３８５号パンフレット、並びに、欧州特許第９７８２７９号明細書及び欧州特許第８４６４６４号明細書にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
化合物Ｉと併用可能なグルカゴン受容体アンタゴニストの例としては、米国特許第５，８８０，１３９号明細書及び米国特許第５,７７６，９５４号明細書、ＰＣＴ公報の国際公開第９９／０１４２３号パンフレット、国際公開第９８／２２１０９号パンフレット、国際公開第９８／２２１０８号パンフレット、国際公開第９８／２１９５７号パンフレット、国際公開第９７／１６４４２号パンフレット及び国際公開第９８／０４５２８号パンフレットに開示されたもの、並びにBioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med.
Chem. 1998, 41, 5150-5157及びJ. Biol Chem. 1999, 274; 8694-8697に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
化合物Ｉと併用可能なPEPCK阻害薬の例としては、米国特許第６，０３０，８３７号明細書及びMol. Biol. Diabetes 1994,2, 283-99にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
化合物Ｉと併用可能なPDHK阻害薬の例としては、J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
化合物Ｉと併用可能なインスリン感受性増強剤の例としては、GSK−3阻害薬、レチノイドX受容体（RXR）アゴニスト、ベータ−3 AR アゴニスト、UCPモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニスト、PPARガンマ／PPARアルファ二重アゴニスト、抗糖尿病性バナジウム含有化合物及びメトホルミンなどのビグアナイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
GSK−3阻害薬の例としては、ＰＣＴ公報の国際公開第００／２１９２７号パンフレット、及び国際公開第９７／４１８５４号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
RXRモジュレーターの例としては、米国特許第４，９８１，７８４号明細書、米国特許第５，０７１，７７３号明細書、米国特許第５，２９８，４２９号明細書及び米国特許第５，５０６，１０２号明細書、並びにＰＣＴ公報の国際公開第８９／０５３５５号パンフレット、国際公開第９１／０６６７７号パンフレット、国際公開第９２／０５４４７号パンフレット、国際公開第９３／１１２３５号パンフレット、国際公開第９５／１８３８０号パンフレット、国際公開第９４／２３０６８号パンフレット及び国際公開第９３／２３４３１号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
ベータ−3 AR アゴニストの例としては、CL−316,243（Lederle Laboratories）並びに米国特許第５，７０５，５１５号明細書及びＰＣＴ公報の国際公開第９９／２９６７２号パンフレット、国際公開第９８／３２７５３号パンフレット、国際公開第９８／２０００５号パンフレット、国際公開第９８／０９６２５号パンフレット、国際公開第９７／４６５５６号パンフレット及び国際公開第９７／３７６４６号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
UCPモジュレーターの例としては、UCP-1アゴニスト、UCP-2アゴニスト及びUCP-3アゴニストが挙げられる。UCPモジュレーターの例としては、Vidal-Puig et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., Vol. 235(1) pp. 79-82 (1997) にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
抗糖尿病性の、PPARを調節するチアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン（エングリタゾン）、5−{[4−(3−(5−メチル2−フェニル4−オキサゾリル)−1−オキソ−プロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ダルグリタゾン）、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（シグリタゾン）、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル］メチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（DRF2189）、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（BM-13.1246）、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン（AY-31637）、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)−メチル]フェニル}メタン（YM268）、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]−ベンジル}−−チアゾリジン−2,4−ジオン（AD-5075）、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（DN-108）5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニルメチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ロシグリタゾン）、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ピオグリタゾン；ＡＣＴＯＳ（商標）の商標にて市販）、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（MCC555）、5−([2−(2−ナフチル)−ベンゾキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン（T-174）、エダグリタゾン（BM-13-1258）、リボグリタゾン（CS-011）、及び5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド（KRP297）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニストの例としては、GI−262570、レグリキサン(JTT501）及びFK−614のようなN−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシンアナログ、並び
にメタグリダセン（MBX−102）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
PPARガンマ／PPARアルファ二重アゴニストの例としては、ＰＣＴ公報の国際公開第９９／０８５０１号パンフレット及びDiabetes 2000, 49(5), 759-767に開示されたものを含むオメガ．−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノアート及びそれらのアナログ；テサグリタザル、ムラグリタザル並びにナベグリタザルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、米国特許第５，８６６，５６３号明細書にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）及びＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）という商標でその塩酸塩が、市販されている。
【０１２５】
インスリン分泌促進薬の例としては、グルカゴン受容体アンタゴニスト（上記に記載のとおり）、スルホニルウレア誘導体、特にグルカゴン様ペプチド−１（GLP−1）若しくはGLP−１アゴニストなどのインクレチンホルモン又はそのミミック、ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニスト、並びに抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性D−フェニルアラニン誘導体、及びミチグリニド及びその医薬上許容される塩などの速効型インスリンセクレタゴーグが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
スルホニルウレア誘導体の例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド（chloropropamide）、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられるが、これらに限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれＲＡＳＴＩＮＯＮ  ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）及びＡＭＡＲＹＬ（商標）の各商標にて市販されている形で、投与してよい。
【０１２７】
GLP-1アゴニストの例としては、米国特許第５，１２０，７１２号明細書、米国特許第５，１１８，６６６号明細書及び米国特許第５，５１２，５４９号明細書、並びにＰＣＴ公報の国際公開第９１／１１４５７号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、GLP-1アゴニストは、GLP-1(7-37)様化合物であって、当該化合物のArg36のカルボキシ末端アミド官能基がGLP-1(7-36)NH2分子の37番目の位置のGlyに置換された化合物、並びに、それらの変異体及びアナログ、即ちGLN9−GLP−1(7-37)、D−GLN9−GLP−1(7-37)、アセチルLYS9−GLP−1(7-37)、LYS18−GLP−1(7-37)、及び、具体的には、GLP-1(7-37)OH、VAL8−GLP−1(7-37)、GLY8−GLP−1(7−37)、THR8−GLP−1(7-37)、GLP-1(7-37)及び4-イミダゾプロピオニル−GLP−1などが挙げられる。
【０１２８】
GLP-1アゴニストの具体的な一例は、３９アミノ酸からなるペプチドアミドであって、ＢＹＥＴＴＡ（商標）という商標にて市販されている、エキセナチド（Extendatide）である。エキセナチドは、実験式Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓを有し、分子量は４１８６．６ダルトンである。エキセナチドのアミノ酸配列は、以下のとおりである：H−His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Leu−Ser−Lys−Gln−Met−Glu−Glu−Glu−Ala−Val−Arg−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−Gly−Pro−Ser−Ser−Gly−Ala−Pro−Pro−Pro−Ser−NH2
【０１２９】
グルカゴン様ペプチド−2（GLP−2）又はGLP−2アゴニストの例としては、米国特許第
７，０５６，８８６号明細書並びにＰＣＴ公報の国際公開第００／５３２０８号パンフレット、国際公開第０１／４９３１４号パンフレット、国際公開第０３／０９９８５４号パンフレットにて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。GLP-2アゴニストの具体的な一例は、３９アミノ酸からなるペプチドアミドであるＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥ（商標）（NPS Pharmaceuticals, Inc）である。
【０１３０】
ベータ−細胞イミダゾリン受容体アンタゴニストの例としては、ＰＣＴ公報の国際公開第００／７８７２６号パンフレット及びJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1996; 278; 82-89にて開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例としては、レパグリニド及びその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１３２】
抗糖尿病性D−フェニルアラニン誘導体の例としては、ナテグリニド（N−[(トランス4−イソプロピルシクロヘキシル)−カルボニル]−D−フェニルアラニン、欧州特許第１９６２２２号明細書及び欧州特許第５２６１７１号明細書）及びレパグリニド（(S)−2−エトキシ−4−{2−[[3−メチル−1−[2−(1−ピペリジニル)フェニル]ブチル]−アミノ]−2−オキソエチル}安息香酸、欧州特許出願公開第０ １４７ ８５０ Ａ２号明細書及び欧州特許出願公開第０ ２０７ ３３１ Ａ１号明細書）が挙げられるが、これらに限定されない。ナテグリニドは、米国特許第５,４８８,５１０号明細書及び欧州特許公報第０５２６１７１Ｂ１号明細書にて開示された特定の結晶形（多形）を含むことを意図する。レパグリニド及びナテグリニドは、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭ(商標)及びＳＴＡＲＬＩＸ（商標）の各商標にて市販されている形で、投与してよい。
【０１３３】
アルファ−グルコシダーゼ阻害薬の例としては、アカルボース、N−(1,3−ジヒドロキシ−2−プロピル)バリオールアミン（ボグリボース）及び1−デオキシノジリマイシン誘導体ミグリトールが挙げられるが、これらに限定されない。アカルボースは、4'',6''−ジデオキシ−4'−[(1S)−(1,4,6/5)−4,5,6−トリヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−2−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。アカルボースの構造は、O−4,6−ジデオキシ−4−{[1S,4R,5S,6S]−4,5,6−トリヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−2−シクロヘキセン−1−イル]−アミノ）−アルファ−D−グリコピラノシル−(1−4)−O−アルファ−D−グリコピラノシル−(1−4)−D−グリコピラノースとも表わすことができる（米国特許第４,０６２,９５０号明細書及び欧州特許公報第０ ２２６ １２１号明細書）。アカルボース及びミグリトールは、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹ(商標)及びＤＩＡＳＴＡＢＯＬ  ５０（商標）の各商標にて市販されている形で、投与してよい。
【０１３４】
GLP−1以外の胃排出阻害薬の例としては、J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85(3),
1043-1048及びDiabetes Care 1998; 21; 897-893に開示されたもの、特にプラムリンチドなどのアミリン及びそのアナログが挙げられるが、これらに限定されない。アミリンは、Diabetologia 39, 1996, 492-499に記載されている。
【０１３５】
α2−アドレナリンアンタゴニストの例としては、Diabetes 36,1987, 216-220にて開示されたミダグリゾールが挙げられるが、これらに限定されない。化合物Ｉと併用可能なインスリンとしては、ウシ及びブタ膵臓から抽出された動物インスリン製剤；エシュリキア・コリ又は酵母を使用して遺伝学的合成したヒトインスリン製剤；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメント又は誘導体(例えば、INS-1)並びに経口インスリン製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
具体的な一つの態様においては、化合物Ｉと併用投与する、１以上の抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトフォルミン、エキセナチド（exte
ndatide）、ロシグリタゾン、テサグリタザル、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド（chloropropamide）、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド及びグリクラジド並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される。
【０１３７】
PTPase阻害薬、GSK−3阻害薬、非−小分子模倣化合物、GFAT阻害薬、G6Pase阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト、PEPCK阻害薬、F−1,6−BPase阻害薬、GP阻害薬、RXRモジュレーター、ベータ−3 AR アゴニスト、PDHK阻害薬、胃排出阻害薬及びUCPモジュレーターの調製例及び製剤例は、本明細書中にて開示された特許、特許出願及び参考文献中にて、開示されている。
【０１３８】
化合物Ｉとの併用治療法の場合においては、他の抗糖尿病性化合物は、そのような化合物について自体公知の方法（例えば、経路及び剤形）にて、投与してよい。化合物Ｉ及び他の抗糖尿病性化合物は、連続して（即ち、別々の時刻において）又は同時に投与してもよく、２つの別々の剤形にし一方を他方の後に別々に、又は組み合わせて１つの剤形として、投与してもよい。具体的な一つのバリエーションにおいては、他の抗糖尿病性化合物は、化合物Ｉと組み合わせた１つの剤形にて投与する。当該抗糖尿病性化合物の投与量は、このような化合物に対して臨床に用いられることが知られている範囲から選択してよい。任意の、糖尿病合併症治療の化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物（antiobestic compounds）又は降圧性化合物についても、上記の抗糖尿病性化合物と同様の方法にて、化合物Ｉと併用してよい。糖尿病合併症治療の化合物の例としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112及びラニレスタットなどの、アルドースレダクターゼ阻害薬；NGF、NT−3、BDNF及び国際公開第０１／１４３７２号パンフレットに記載の神経栄養因子産生−分泌促進剤（例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）などの神経栄養因子及び神経栄養因子を増加させる化合物；Y−128などの神経再生（neuranagenesis）刺激剤；メシル酸ルボキシスタウリン（ruboxistaurin mesylate）などのPKC阻害薬;ALT946、ピマゲジン（pimagedine）、N−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ALT766）、ALT−711、EXO−226、ピリドリン（pyridorin）及びピリドキサミン（pyridoxamine）などのAGE阻害薬；チオクト酸などの活性酸素スカルベンジャー;チアプリド及びメキシレチンなどの脳血管拡張薬；BIM23190などのソマトスタチン受容体アゴニスト；並びにアポトーシスシグナル制御キナーゼ−1（ASK-1）阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどの、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬；国際公開第９７／１０２２４号パンフレットに記載の化合物（例えば、N−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン(benzoxazepin)−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸）などの、スクアレン合成阻害薬;ベザフィブレート、クロフィブレート、シンフィブレート及びクリノフィブレートなどの、フィブレート化合物；アバシマイブ（avasimibe）及びエフルシマイブ（eflucimibe）などのACAT阻害薬；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸薬；イコサペント酸エチル；並びにソイステロール（soysterol）及びγ−オリザノール（γ-oryzanol）などの植物ステロールが挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン（sibutramine）、アンフェプラモン（amfepramone）、デクスアンフェタミン（dexamphetamine）、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス（clobenzorex）；SB−568849及びSNAP−7941などのMCH受容体アンタゴニスト；CP−422935などのニューロペプチドYアンタゴニスト；SR−141716及びSR−147778など
のカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；BVT−3498などの11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬；オルリスタット（orlistat）及びATL−962などの膵臓リパーゼ阻害薬；AJ−9677などのベータ−3 AR アゴニスト；レプチン及びCNTF（繊毛様神経栄養因子(Ciliary Neurotropic Factor)）などのペプチド性アノレキサント；リンチトリプト（lintitript）及びFPL−15849などのコレシストキニンアゴニスト；並びにP−57などの摂食抑制物質が挙げられるが、これらに限定されない。降圧性化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル、及びデラプリルなどの、アンギオテンシン変換酵素阻害薬；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸などの、アンギオテンシンIIアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどの、カルシウムチャネル遮断薬；レブクロマカリム、L−27152、AL0671及びNIP−121などの、カリウムチャネル開口薬；クロニジン；レスベラトロール、サーチュインアゴニスト、ポリフェノールなどのデアセチラーゼ；MCR4アゴニスト；ナトリウム依存性グルコース輸送（SGLT2）阻害薬が挙げられる。
【０１３９】
本明細書にてコード番号、一般名又は商号にて定義した作用剤の構造は、標準的なコンペンディウムである「メルクインデックス（The Merk Index）」の最新版、又は例えばパテントインターナショナル（例、IMS World Publications）などのデータベースからとってもよい。引用することにより、それらの対応する内容が、本明細書に組み込まれる。当業者であれば誰でも、当該作用剤を十分に同定することができ、またこれらの参考文献に基づき、同様にして製造することができ、標準検査モデルにより、インビトロ及びインビボの両方において、医薬的兆候及び特性を検査することが可能である。
【０１４０】
４．化合物Ｉを含む組成物
化合物Ｉは、種々の投与経路に適した医薬組成物中に含まれ得る。例えば、化合物Ｉは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソ−ム、吸入、膣内、眼内、局所送達（例えば、カテーテル若しくはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内又はくも膜下腔内、からなる群より選択される経路による投与に適した医薬組成物中に含まれ得る。それにより、化合物Ｉは、注射形態（例えば、皮下（subcutaneous）注射、静脈注射、筋肉注射及び腹腔内注射）、点滴、外用薬形態（例えば、点鼻スプレー製剤、経皮製剤；軟膏など）並びに坐薬（例えば、直腸坐薬及び膣坐薬）を含む、医薬上許容される種々の組成物に製剤化され得る。これらの種々の医薬上許容される組成物は、製薬業界にて慣習的に使用される医薬上許容される担体を用いて、製薬業界にて慣習的に使用される公知技術により製造可能である。
【０１４１】
本明細書において、化合物Ｉを含む組成物には、他に明記されない限り、化合物Ｉの遊離塩基形態、化合物Ｉの塩及び水和物、並びに、他の作用剤などその意図する目的のためにこのような組成物に含まれてよい他の材料を、包含するものとする。化合物Ｉの利用可能な具体的な塩としては、化合物ＩのHCl塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩、R−(−)マンデル酸塩、又は、ベンゼンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。上記に記載のとおり、化合物Ｉは、患者に対し、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）の１日投与量（各例とも化合物Ｉの遊離塩基の重量に基づく）を患者へ投与すると、有益的に使用できる。使用可能な具体的な用量は、１日あたり２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉであるが、これらに限定されない。同様に、上記に記載のとおり、化合物Ｉは1日1回の投与とするのが望ましい。従って、本発明の医薬組成物は、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）を含む、１つの剤形であってよい。具体的な態様においては、当該医薬組成物は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４２】
同様に、上記に記載のとおり、化合物Ｉは、経口投与した場合に有益的に使用できる。従って本発明の組成物は、任意で、経口投与に適していてよい。一つのバリエーションにおいては、そのような医薬組成物は、経口投与に適した固形製剤である。これに関し、当該組成物は、例えば、錠剤又はカプセルの形態であってよい。実施例２では、経口投与に適した化合物Ｉを含む固形製剤の例を提供する。別のバリエーションにおいては、そのような医薬組成物は、経口投与に適した液剤である。
【０１４３】
同様に、上記に記載のとおり、化合物Ｉは、非経口投与した場合に有益的に使用できる。従って本発明の組成物は、任意で、非経口投与に適していてよい。一つのバリエーションにおいては、そのような医薬組成物は、非経口投与に適した溶液製剤である。別のバリエーションにおいては、そのような医薬組成物は、非経口投与に適した懸濁製剤である。
【０１４４】
上記に記載のとおり、化合物Ｉは、１以上の抗糖尿病性化合物及び／又はインクレチン化合物と併用投与した場合に、有益的に使用できる。従って本発明の組成物は、任意で、１以上の抗糖尿病性化合物又はインクレチン化合物と併せた１つの剤形にて、化合物Ｉを含んでいてよい。
【０１４５】
１以上の抗糖尿病性化合物及び／又はインクレチン化合物と併せて化合物Ｉを含む、併用された単回投与形態は、任意で、経口投与に適し、任意で、固形の経口剤の薬である。あるいは、１以上の抗糖尿病性化合物及び／又はインクレチン化合物と併せて化合物Ｉを含む、併用された単回投与形態は、非経口投与に適していてよく、任意で、液剤の薬である。
【０１４６】
一つのバリエーションにおいては、１以上の抗糖尿病性化合物と併せて化合物Ｉを含む、併用された単回投与形態は、患者に対し、１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日の化合物Ｉ（任意で２．５ｍｇ〜２００ｍｇの化合物Ｉ、任意で２．５ｍｇ〜１５０ｍｇの化合物Ｉ、及び任意で５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物Ｉ）（各例とも化合物Ｉの遊離塩基の重量に基づく）を含む。具体的な態様においては、１以上の抗糖尿病性化合物及び／又はインクレチン化合物と併せて化合物Ｉを含む、併用された単回投与形態は、２．５ｍｇ、５ｍｇ、６．２５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇの化合物Ｉを含む。
【０１４７】
そのような併用された単回投与形態を製造するためには、任意の抗糖尿病性化合物、又は抗糖尿病性化合物のセットを、化合物Ｉと組み合わせることができる。具体的な態様においては、そのような併用された単回投与形態は、タンパク質チロシンホスファターゼ（PTPase）阻害薬及びグルタミン−フルクトース−6−リン酸アミドトランスフェラーゼ（GFAT）阻害薬などのインスリンシグナル経路モジュレーター、グルコース−6−ホスファターゼ（G6Pase）阻害薬、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(F−1,6−BPase)阻害薬、グリコ−ゲンホスホリラーゼ（GP）阻害薬、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDHK）阻害薬、インスリン感受性増強剤（インスリンセンシタイザー）、インスリン分泌促進薬（インスリンセクレタゴーグ）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、胃排出阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、GLP−1受容体アゴニスト、GLP−2受容体アゴニスト、UCPモジュレーター、RXRモジュレーター、GSK−3阻害薬、PPARモジュレーター、メ
トホルミン、インスリン、及びα2−アドレナリンアンタゴニストなどの、無調節な肝臓グルコース産生に影響を及ぼす化合物からなる群より選択される１以上の要素と、化合物Ｉとを含む。化合物Ｉは、そのような少なくとも１つの他の抗糖尿病性化合物と、１つの薬として同時に、別々の薬として同時に、又は連続して（即ち、一方の薬を他方の薬の投与の前又は後に投与して）投与してよい。
【０１４８】
一つのバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病薬チアゾリジンジオンを含む。この態様において使用可能な具体的なチアゾリジンジオンの例としては、(S)−((3,4−ジヒドロ−2−(フェニル−メチル)−2H−1−ベンゾピラン−6−イル)メチル−チアゾリジン−2,4−ジオン（エングリタゾン）、5−{[4−(3−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−1−オキソ−プロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ダルグリタゾン）、5−{[4−(1−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（シグリタゾン）、5−{[4−(2−(1−インドリル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（DRF2189）、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリ)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（BM-13.1246）、5−(2−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−2,4−ジオン（AY-31637）、ビス{4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニル)−メチル]フェニル}メタン（YM268）、5−{4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)−2−ヒドロキシエトキシ]−ベンジル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（AD-5075）、5−[4−(1−フェニル−1−シクロプロパンカルボニルアミノ)−ベンジル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（DN-108）5−{[4−(2−(2,3−ジヒドロインドール−1−イル)エトキシ)フェニルメチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロ−フェニル])−2−−プロピニル]−5−フェニルスルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−[3−(4−クロロフェニル])−2−プロピニル]−5−(4−フルオロフェニル−スルホニル)チアゾリジン−2,4−ジオン、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ロシグリタゾン）、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ピオグリタゾン）、5−[6−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−チアゾリジン−2,4−ジオン（MCC555）、5−([2−(2−ナフチル)−ベンゾキサゾール−5−イル]−メチル}チアゾリジン−2,4−ジオン（T-174）、エダグリタゾン（BM-13-1258）、リボグリタゾン（CS-011）、及び5−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イルメチル)−2−メトキシ−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド（KRP297）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
具体的な一つのバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態におけるチアゾリジンジオンは、5−{[4−(2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ピオグリタゾン）及びＡＣＴＯＳ（商標）という商標にて市販されているその塩酸塩である。
【０１５０】
別のバリエーションにおいては、チアゾリジンジオンは、5−{[4−(2−(メチル−2−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−2,4−ジオン（ロシグリタゾン）及びそのマレイン酸塩である。
【０１５１】
別のバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態は、化合物Ｉ及び非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニストを含む。
【０１５２】
別のバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態は、化合物Ｉ及びビグアナイドを含む。この態様において使用可能なビグアナイドの具体的な例は、メトホルミン（ジメチルジグアニド）であり、その塩酸塩は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）という商標にて、市販されている。
【０１５３】
別のバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態は、化合物Ｉ及びスルホニルウレア誘導体を含む。この態様において使用可能なスルホニルウレア誘導体の具体的な例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド；グリメピリド及びグリクラジドが挙げられるが、これらに限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド及びグリメピリドは、それぞれＲＡＳＴＩＮＯＮ  ＨＯＥＣＨＳＴ（商標）、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮ（商標）、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴ（商標）、ＧＬＵＢＯＲＩＤ（商標）、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭ（商標）、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮ（商標）及びＡＭＡＲＹＬ（商標）の各商標にて市販されている形で、投与してよい。
【０１５４】
別のバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態は、化合物Ｉ及び抗糖尿病性D−フェニルアラニン誘導体を含む。この態様において使用可能な抗糖尿病性D−フェニルアラニン誘導体の具体的な例としては、レパグリニド及びナテグリニドが挙げられるが、これらに限定されず、レパグリニド及びナテグリニドはそれぞれＮＯＶＯＮＯＲＭ(商標)及びＳＴＡＲＬＩＸ（商標）の各商標にて市販されている形で、投与してよい。
【０１５５】
別のバリエーションにおいては、そのような併用された単回投与形態は、化合物Ｉ及びアルファ−グルコシダーゼ阻害薬を含む。この態様において使用可能なアルファ−グルコシダーゼ阻害薬の具体的な例としては、アカルボース、ミグリトール及びボグリボースが挙げられるが、これらに限定されず、アカルボース、ミグリトール及びボグリボースはそれぞれＧＬＵＣＯＢＡＹ(商標)、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ  ５０（商標）及びＢＡＳＥＮ（商標）の各商標にて市販されている形で、投与してよい。
【０１５６】
具体的な一態様においては、そのような併用された単回投与形態にて化合物Ｉと併用投与する抗糖尿病性化合物は、ナテグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エキセナチド（extendatide）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド（chloropropamide）、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、及びグリクラジド、並びにそれらの医薬上許容される任意の塩からなる群より選択される。
【０１５７】
化合物Ｉ及び１以上の抗糖尿病性化合物の組み合わせを含む併用された単回投与形態に関する、上記の各態様及びそれらのバリエーションに関して、当該医薬組成物は、任意で、経口投与に適していてよく、これに関し、任意で、錠剤又はカプセルなどの固形製剤であってよく、あるいは代替的に、経口投与に適した液剤であってよい。当該抗糖尿病性化合物の投与量は、このような化合物に対して臨床に用いられることが知られている範囲から、選択してよい。任意の、糖尿病合併症治療の化合物、抗高脂血症化合物、抗肥満化合物又は降圧性化合物についても、上記の抗糖尿病性化合物と同様の方法にて、化合物Ｉと併用してよい。糖尿病合併症治療の化合物の例としては、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT−112及びラニレスタットなどの、アルドースレダクターゼ阻害薬；NGF、NT−3、BDNF及び国際公開第０１／１４３７２号パンフレットに記載の神経栄養因子産生−分泌促進剤（例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）などの神経栄養因子及び神経栄養因子を増加させる化合物；Y−128などの神経再生刺激剤；メシル酸ルボキシスタウリンなどのPKC阻害薬;ALT946、ピマゲジン、N−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ALT766）、ALT−711、EXO−
226、ピリドリン及びピリドキサミンなどのAGE阻害薬；チオクト酸などの活性酸素スカベンジャー;チアプリド及びメキシレチンなどの脳血管拡張薬；BIM23190などのソマトスタチン受容体アゴニスト；並びにアポトーシスシグナル制御キナーゼ−1（ASK-1）阻害薬が挙げられるが、これらに限定されない。抗高脂血症化合物の例としては、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンなどの、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬；国際公開第９７／１０２２４号パンフレットに記載の化合物（例えば、N−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾキサゼピン−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸）などの、スクアレン合成阻害薬;ベザフィブレート、クロフィブレート、シンフィブレート及びクリノフィブレートなどの、フィブレート化合物；アバシマイブ及びエフルシマイブなどのACAT阻害薬；コレスチラミンなどの陰イオン交換樹脂；プロブコール；ニコモール及びニセリトロールなどのニコチン酸薬；イコサペント酸エチル；並びにソイステロール及びγ−オリザノールなどの植物ステロールが挙げられるが、これらに限定されない。抗肥満化合物の例としては、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デクスアンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；SB−568849及びSNAP−7941などのMCH受容体アンタゴニスト；CP−422935などのニューロペプチドYアンタゴニスト；SR−141716及びSR−147778などのカンナビノイド受容体アンタゴニスト；グレリンアンタゴニスト；BVT−3498などの11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬；オルリスタット及びATL−962などの膵臓リパーゼ阻害薬；AJ−9677などのベータ−3 AR アゴニスト；レプチン及びCNTF（繊毛様神経栄養因子）などのペプチド性アノレキサント；リンチトリプト及びFPL−15849などのコレシストキニンアゴニスト；並びにP−57などの摂食抑制物質が挙げられるが、これらに限定されない。降圧性化合物の例としては、カプトプリル、エナラプリル及びデラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタンメドキソミル、タソサルタン及び1−[[2’−(2,5−ジヒドロ−5−オキソ−4H−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビフェニル−4−イル]メチル]−2−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボン酸などのアンギオテンシンIIアンタゴニスト；マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン及びエホニジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；レブクロマカリム、L−27152、AL0671及びNIP−121などの、カリウムチャネル開口薬；並びにクロニジンが挙げられる。
【０１５８】
５．化合物Ｉを含むキット及び製品
また本発明は、化合物Ｉ（及び任意で、1以上の他の抗糖尿病性化合物）を含む本発明の医薬組成物を含むキットであって、当該医薬組成物を投与すべき疾患状態の指示、当該医薬組成物の保存に関する情報、投薬に関する情報及び当該医薬組成物の投与方法に関する指示書、からなる群より選択される1以上の情報フォームを含む使用説明書を更に含む、キットにも関する。また当該キットは、包装材料を含んでいてもよい。また当該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含んでいてもよい。また当該容器は、当該組成物を投与すべき疾患状態、保存に関する情報、投薬に関する情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示書について、指示するラベルを、任意で、更に含んでいてもよい。また当該キットは、当該組成物の保存又は投与のための追加の要素を含んでいてもよい。また当該キットは、当該組成物を単回投与形態で又は複数回の投与形態で含んでいてもよい。
【０１５９】
一態様においては、当該キット中の当該医薬組成物は、本発明の医薬組成物の複数回分の投与量を含み、かつ当該医薬組成物は、本明細書にて規定したいずれかの用量域で化合物Ｉを含む、単回投与形態である。
【０１６０】
別の態様においては、当該キット中の当該医薬組成物は、本発明の医薬組成物の複数回分の投与量を含み、かつ当該医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書にて規定した１以上の他の抗糖尿病性化合物を含む、単回投与形態である。
【０１６１】
また本発明は、化合物Ｉ（及び任意で、1以上の他の抗糖尿病性化合物）を含む本発明の医薬組成物を含む製品であって、包装材料を更に含む、製品にも関する。一つのバリエーションにおいては、当該包装材料は、該組成物を収容するための容器を含む。別のバリエーションにおいては、本発明は、当該容器が、当該組成物を投与すべき疾患状態、保存に関する情報、投薬に関する情報及び／又は当該組成物の投与方法に関する指示書からなる群の1以上の要素について指示するラベルを含む、製品を提供する。
【０１６２】
別の態様においては、当該製品中の当該医薬組成物は、本発明の医薬組成物の複数回分の投与量を含み、かつ当該医薬組成物は、本明細書にて規定したいずれかの用量域で化合物Ｉを含む、単回投与形態である。
【０１６３】
別の態様においては、当該製品中の当該医薬組成物は、本発明の医薬組成物の複数回分の投与量を含み、かつ当該医薬組成物は、化合物Ｉ及び本明細書にて明記した１以上の他の抗糖尿病性化合物を含む、単回投与形態である。
【０１６４】
本発明のキット及び製品にて使用する包装材料は、複数の分割容器、例えば分割されたボトル又は分割されたホイルパケットを形成してもよいことに注意すべきである。当該容器は、医薬上許容される材料、例えば紙若しくは段ボール箱、ガラス若しくはプラスチックボトル若しくはジャー、再封止可能なバッグ(例えば、別の容器に移すための錠剤の「詰替え」用)、又は治療スケジュールに従ってブリスターパック(blister pack)から打錠するための、個々の服用量を含む該パックから製造され、当該技術分野において公知の、慣用される任意の形状又は形態であってよい。採用する容器は、それに関する的確な投与形態によるであろう。単回投与形態の販売にあたり、１以上の容器を単一の包装内で一緒に使用しても構わない。例えば、錠剤をボトルに収容し、次いでこのボトルを箱に収納してよい。
【０１６５】
本発明のキットの具体的な一例は、いわゆるブリスターパックである。このパックは、包装業界において周知であり、医薬品の単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装のために広く利用されている。ブリスターパックは、一般に、ホイルで被覆された比較的硬い材料（好ましくは硬い透明プラスチック材料）のシートから構成される。包装工程において、この硬い材料内に窪みが形成される。これらの窪みは、包装すべき個々の錠剤又はカプセルの大きさ及び形状、あるいは、複数包装すべき錠剤及び/又はカプセルを収容するための大きさ及び形状を有していてもよい。次に、これらの錠剤又はカプセルを、窪みに配置し、かつ比較的硬い材料のシートを、当該プラスチックホイルの、当該窪みを形成した方向とは逆の面に対して封止する。結果として、当該錠剤又はカプセルは、当該ホイル及び当該シート間の該窪み中に、個別に、又は所望により、集合的に封止される。当該シートの強度は、当該窪みに指で圧を掛けた際に、その窪み部分における当該シートに開口が形成されて、当該ブリスターパックから当該錠剤又はカプセルが取り出せるようなものであることが好ましい。その後、当該錠剤又はカプセルを、当該開口を介して取り出すことができる。
【実施例】
【０１６６】
１.
2−[6-（3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル及び医薬上許容される塩の製造
【０１６７】
【化２】
0005791228.tif 000003
【０１６８】
4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(3)
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の2−ブロモ−5フルオロトルエン(2)（３．５g、１８．５ｍｍｏｌ）とＣｕＣＮ（２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流した。当該反応物を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、生成物３を得た（収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄｄ,Ｊ＝５．６,８．８Ｈｚ,１Ｈ），６．９３−７．０６(ｍ，２Ｈ)，２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
2−ブロモメチル−4−フルオロベンゾニトリル(4)
ＣＣｌ４中の4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(3)（２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ)、ＮＢＳ(２．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ)、及びＡＩＢＮ(１００ｍｇ)の混合物を、窒素下で２時間還流した。当該反応物を室温まで冷却し、濾過で固形物を除去した。有機溶液を濃縮して、粗生成物をオイルとして得、この粗生成物を、精製せずに次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ,１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
2−(6−クロロ−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル)−4−フルオロ−ベンゾニトリル(6)
ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)中の粗3−メチル−6−クロロウラシル(5)(０．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ)、2−ブロモメチル−4−フルオロベンゾニトリル(０．８６ｇ、４ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(０．５ｇ、４ｍｍｏｌ)の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。当該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．６６ｇの生成物を得た（収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６(ｄ，Ｊ−４．０Ｈｚ，１Ｈ)，７．１１−７．１７(ｍ，１Ｈ)，６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ)，６．０３４（ｓ，２Ｈ)，３．３９（ｓ，３Ｈ)。ＭＳ（ＥＳ)［ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値は２９３．６８；実測値は２９３．６８。
【０１７１】
2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル，ＴＦＡ塩(1)（化合物ＩのＴＦＡ塩)
【０１７２】
【化３】
0005791228.tif 000004
【０１７３】
シールド管中、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中にて、2−（6−クロロ−3−メチル−2,４−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル）−4−フルオロ−ベンゾニトリル(5)（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、(R)−3−アミノ−ピペリジンジヒドロクロリド（２６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ)を、１００℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣで精製し、最終化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ)，７.１６−７．２７（ｍ，２Ｈ)，５．４６（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．３４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３５．２,１５．６Ｈｚ)，３．３３−３．４７（ｍ,２Ｈ)，３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９２（ｍ，２Ｈ)，２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ,１Ｈ)，１．５１−１．７９（ｍ,２Ｈ)。ＭＳ（ＥＳ)［ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値は３５７．３８；実測値は３５
７．３８。
【０１７４】
2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリル，ＨＣｌ塩
【０１７５】
【化４】
0005791228.tif 000005
【０１７６】
化合物ＩのＴＦＡ塩をＤＣＭ中に懸濁し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で除去した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、ジオキサン(１．５ｅｑ)中のＨＣｌを０℃で加えた。溶媒を除去し、ＨＣｌ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，２Ｈ），５．４７(ｓ，１Ｈ)，５．２１−５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝３２．０，１６．０Ｈｚ），３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ)［ｍ＋Ｈ]Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する計算値は３５７．３８；実測値は３５７．３８。
【０１７７】
化合物Ｉの塩の製造の一般的な手順
当該ベンゾニトリル生成物は、所望により遊離塩基として分離してよいが、好ましくは、当該生成物を更に対応する酸付加塩に変換してよい。具体的には、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)溶液中の当該ベンゾニトリル生成物（およそ１０ｍｇ）を、種々の酸（１．０５当量）で処理した。溶液は３日間そのまま空気にさらした。沈殿が形成された場合には、当該混合物を濾過し、塩を乾燥させた。固体が全く形成されなかった場合には、当該混合物を真空中で濃縮し、残渣を分離した。このようにして、化合物Ｉの塩を以下の酸から製造した：安息香酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、R−(−)−マンデル酸及びベンゼンスルホン酸。
【０１７８】
上記に記載したプロセスにおいて、中間体化合物の分離及び／又は精製のステップは、当該中間体が、反応混合物から比較的純粋な化合物して得られ、かつ副産物又は反応混合物の不純物が後の反応ステップを妨げないときは、省略してよい。可能であれば、処理時間を短くするため、１以上の分離ステップを省いて構わず、更に処理を省けば、全体としてもより高い反応収率とすることが可能である。
【０１７９】
２．
2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩を含む例となる処方
本発明による2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−フルオロ−ベンゾニトリルのコハク酸塩（化合物Ｉのコハク酸塩）の投与に使用可能な錠剤の処方の例を提供する。当該処方は、当該技術分野で周知のように変更し得ることに注意すべきである。
【０１８０】
例となる錠剤の処方を以下に示す：
【０１８１】
１錠あたり１２．５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基型の重量）
コア錠剤の処方
（１）2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−
ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−
フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩）           １７．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，NF，Ph，Eur          ２２４．６ｍｇ
(FOREMOST 316 FAST FLO)
（３）微結晶性セルロース，NF，Ph，Eur          １２０．１ｍｇ
(AVICEL PH 102)
（４）クロスカルメロースナトリウム，NF，Ph，Eur  ３２．０ｍｇ
(AC-DO-SOL)
（５）コロイダル二酸化ケイ素，NF，Ph，Eur          ３．２ｍｇ
(CAB-O-SIL M-5P)
（６）ステアリン酸マグネシウム，NF，Ph，Eur        ３．２ｍｇ
(MALLINCKRODT,Non-bovine Hyqual)                     
合計  ４００．０ｍｇ（１錠あたり）
フィルムコート（計１２．０ｍｇ）
（１）Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
（２）Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
（３）Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
【０１８２】
１錠あたり２５ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基型の重量）
コア錠剤の処方
（１）2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−
ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−
フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩）           ３４．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，NF，Ph，Eur          ２０７．６ｍｇ
(FOREMOST 316 FAST FLO)
（３）微結晶性セルロース，NF，Ph，Eur          １２０．１ｍｇ
(AVICEL PH 102)
（４）クロスカルメロースナトリウム，NF，Ph，Eur  ３２．０ｍｇ
(AC-DO-SOL)
（５）コロイダル二酸化ケイ素，NF，Ph，Eur          ３．２ｍｇ
(CAB-O-SIL M-5P)
（６）ステアリン酸マグネシウム，NF，Ph，Eur        ３．２ｍｇ
(MALLINCKRODT,Non-bovine Hyqual)                     
合計  ４００．０ｍｇ（１錠あたり）
フィルムコート（計１２．０ｍｇ）
（１）Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
（２）Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
（３）Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
【０１８３】
１錠あたり５０ｍｇの化合物Ｉ（遊離塩基型の重量）
コア錠剤の処方
（１）2-[6-(3-アミノ−ピペリジン−1−イル)−3−メチル−2,4−
ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イルメチル]−4−
フルオロ−ベンゾニトリル（コハク酸塩）           ６８．０ｍｇ
（２）ラクトース一水和物，NF，Ph，Eur          １７３．６ｍｇ
(FOREMOST 316 FAST FLO)
（３）微結晶性セルロース，NF，Ph，Eur          １２０．１ｍｇ
(AVICEL PH 102)
（４）クロスカルメロースナトリウム，NF，Ph，Eur  ３２．０ｍｇ
(AC-DO-SOL)
（５）コロイダル二酸化ケイ素，NF，Ph，Eur          ３．２ｍｇ
(CAB-O-SIL M-5P)
（６）ステアリン酸マグネシウム，NF，Ph，Eur        ３．２ｍｇ
(MALLINCKRODT,Non-bovine Hyqual)                     
合計  ４００．０ｍｇ（１錠あたり）
フィルムコート（計１２．０ｍｇ）
（１）Opadry II 85F18422, White - Portion 1 (COLORCON)
（２）Opadry II 85F18422, White - Portion 2 (COLORCON)
（３）Opadry II 85F18422, White - Portion 3 (COLORCON)
【０１８４】
６．投与の血漿DPP-IV活性に対する効果
化合物Ｉの単回投与量を、経口でサルに用量０．３ｍｇ／ｋｇとなるように投与した。図１は、化合物Ｉの投与によりサルにて投薬後に観察された血漿DPPIV活性への効果を示している。図に見られるように、化合物Ｉは、投薬後１２時間でサル血漿のDPP-IV活性を、ベースラインと比較して９０％よりも大きく減少させた。従って、図１に示されたデータから明らかなように、化合物Ｉを本明細書で規定した用量域で１日１回投与することにより、血漿DPPIV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Ｉを有効に使用できる。提示されたデータから、化合物Ｉを少なくとも２５ｍｇ患者に投与すると、当該患者の血漿DPPIV活性は、投与の少なくとも６時間後、１２時間後、１８時間後及び２４時間後の時点においてさえ、ベースラインと比較して６０％よりも大きく減少することが期待できる。
【０１８５】
７．血漿グルコースにおけるピオグリタゾンとの併用投与の効果
化合物Ｉをピオグリタゾンと併用して投与することの効果を、マウスの血漿グルコース値の測定により調べた。雄db/db(BKS.Cg−+Leprdb/+Leprdb)マウス（６週齢、日本クレア株式会社(東京、日本))を、ＡグループからＤグループの４つのグループに分けた(各グループともｎ＝７)。Ａグループは、粉末固形飼料CE-2（日本クレア株式会社）を２１日間自由接取させた。Ｂグループは、０．０３％（ｗ／ｗ）の化合物Ｉコハク酸塩を含有する粉末固形飼料CE-2（日本クレア株式会社）を２１日間自由接取させた。Ｂグループにおける化合物Ｉの投与量は、７４．８±２．５（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように計算した。Ｃグループは、０．００７５％（ｗ／ｗ）のピオグリタゾン塩酸塩を含有する粉末固形飼料CE-2（日本クレア株式会社）を２１日間自由接取させた。Ｃグループにおけるピオグリタゾン塩酸塩の投与量は、１７．７±０．６（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように計算した。Ｄグループは、０．０３％（ｗ／ｗ）の化合物Ｉコハク酸塩を０．００７５％（ｗ／ｗ）のピオグリタゾン塩酸塩と共に含有する粉末固形飼料CE-2（日本クレア株式会社）を２１日間自由接取させた。Ｄグループにおける化合物Ｉ及びピオグリタゾンの投与量は、６３．１±１．９（平均±ＳＤ)ｍｇ／ｋｇ体重／日及び１５．８±０．５（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日となるように、それぞれ計算した。２１日間の粉末食投与期間中、上記の４つのグループの間で、粉末食の投与量に有意な違いはなかった。２１日間の粉末食投与期間後、毛細管ピペットを用い、摂食状態下でネズミの眼窩静脈から血液サンプルを採取し、Autoanalyzer7080（日立製作所、日本）を用いて、酵素学的に血漿のグルコース値を測定した。
【０１８６】
結果を表１に示す。表の数値は平均（ｎ＝７）±標準偏差である。
【０１８７】
【表１】
0005791228.tif 000006
【０１８８】
表１に示すとおり、化合物Ｉとピオグリタゾンの併用は、血漿グルコース値を下げる優れた効果を示した。
【０１８９】
８．投与の血漿DPP-IV活性に対する効果
１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び４００ｍｇの用量で、化合物Ｉの単回投与量を、各々６人のヒトに経口投与した(合計３６人)。図２は、化合物Ｉの投与により、投薬後に観察されたヒト血漿DPP-IV活性への効果を示している。図に見られるように、化合物Ｉは、投与の１６８時間後においても、ヒト血漿のDPP-IV活性を、ベースラインと比較して１０％よりも大きく減少させた。従って、図２に示されたデータから明らかなように、化合物Ｉを本明細書で規定した用量域で１週間に１回投与することにより、血漿DPP-IV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Ｉを有効に使用できる。提示されたデータから、患者に化合物Ｉを少なくとも５０ｍｇ投与すると、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して３５％よりも大きく減少し、患者に化合物Ｉを少なくとも１００ｍｇ投与すると、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して６０％よりも大きく減少し、かつ、患者に化合物Ｉを少なくとも２００ｍｇ投与した場合には、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して７０％より大きく減少すると期待できる。
【０１９０】
９．投与の血漿DPP-IV活性に対する効果
３．１２５ｍｇ（９人）、１２.５ｍｇ（８人）、５０ｍｇ（７人）及び１００ｍｇ（８人）の用量で、化合物Ｉの単回投与量を、各々ヒトに経口投与した。図３は、化合物Ｉの投与により、投薬後に観察されたヒト血漿DPP-IV活性への効果を示している。図に見られるように、化合物Ｉは、投与の１６８時間後においても、ヒト血漿中のDPP-IV活性を、ベースラインと比較して２０％より大きく減少させた。従って、図３に示されたデータから明らかなように、化合物Ｉを本明細書で規定した用量域で１週間に１回投与することにより、血漿DPP-IV活性を減少させることが望まれる疾患状態に関して、化合物Ｉを有効に使用できる。提示されたデータから、患者に化合物Ｉを少なくとも５０ｍｇ投与すると、当該患者の血漿DPP-IV活性は、投与後少なくとも１６８時間にわたって、ベースラインと比較して６５％よりも大きく減少すると期待できる。
【０１９１】
本発明の化合物、組成物、キット及び方法に対し、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、種々の改変及びバリエーションが可能であることは、当業者にとり明らかである。従って本発明は、本発明の改変及びバリエーションについては、添付の特許請求の範囲及びそれらと同等のものの範囲内にある限り、それらをも包含することを意図する。
【図１】
0005791228.tif 000007
【図２】
0005791228.tif 000008
【図３】
0005791228.tif 000009