(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（Ｉ’’）
【化１】
0005791810.tif 000070
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、ニトリル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、または−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、そして、
Ｒ３およびＲ４は水素を表すか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、Ｒ４は水素を表すか、または、
Ｒ３は水素を表し、かつ、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、そして、
Ｒ５およびＲ６は水素を表すか、または、
Ｒ５は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、Ｒ６は水素を表すか、または、
Ｒ５は水素を表し、かつ、Ｒ６はフッ素を表し、そして、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを表し、そして、
Ｒ８は、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素、メチル、エチルを表すか、または、
ＲａおよびＲｂは、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４または５、ＣＨ２基の４個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい）を表すか、または、
ＲａおよびＲｂは、一体となって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒａは、水素、メチルまたはエチルを表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、２、３、４、ＣＨ２基の４個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい）を表すか、または、
Ｒａは、Ｒ７と一体となって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、かつ、Ｒｂは、水素、メチルまたはエチルを表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４、５）または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは、水素を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４、５）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃは、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表し、かつ、Ｒｅは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、２、３または４）を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは、水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）
【化２】
0005791810.tif 000071
【化３】
0005791810.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は、水素を表すか、または、
Ｒ３はヒドロキシを表し、かつ、Ｒ４は水素を表すか、または、
Ｒ３は水素を表し、かつ、Ｒ４はヒドロキシを表し、そして、
Ｒ５は、水素またはフッ素を表し、そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ｒ８は、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
ＲａおよびＲｂは、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４または５）を表すか、または、
Ｒａは水素を表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝３または４）を表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは水素を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４、５）または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃは、メチルまたはエチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、２、３または４）を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、一体となって−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表すか、または、
Ｒ３がヒドロキシを表し、かつ、Ｒ４が水素を表すか、または、
Ｒ３が水素を表し、かつ、Ｒ４がヒドロキシを表し、そして、
Ｒ５が、水素またはフッ素を表し、そして、
Ｒ７が、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｒ８が、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
Ｒａは、水素を表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝３または４）を表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは水素を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、相互に独立して、メチルまたはエチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、４、５）を表すか、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃはメチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝３または４）を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは、水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、一体となって−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表すか、または、
Ｒ３がヒドロキシを表し、かつ、Ｒ４が水素を表すか、または、
Ｒ３が水素を表し、かつ、Ｒ４がヒドロキシを表し、そして、
Ｒ５が水素またはフッ素を表し、そして、
Ｒ７が水素またはメチルを表し、そして、
Ｒ８が、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表すか、または、
Ｒａは水素を表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって−（ＣＨ２）３−を表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｄは、水素を表し、かつ、ＲｅおよびＲｆは、メチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２または４）を表すか、または、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃは、メチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって−（ＣＨ２）３−を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは、水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
以下の名称
４−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
１−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］シクロプロパン−１−カルボン酸
１−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］シクロペンタン−１−カルボン酸
３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸
１−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
４−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝グリシン
（１Ｒ＊,２Ｓ＊）−２−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸
（Ｓ）−３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸
（Ｒ）−３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸
３−（｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸
Ｎ−｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
４−（｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
２,２−ジメチル−３−（｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）プロパン酸
Ｎ−（｛１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル｝−カルボニル）−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
４−（｛［１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１５α−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１５β−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（３−ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン、または、
４−（｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸
を有する、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
子宮内膜症の、子宮筋腫の、子宮出血障害の、月経困難症の、前立腺癌の、前立腺肥大症の、アクネの、脂漏症の、脱毛の、思春期早発症の、多嚢胞性卵巣症候群の、乳癌の、肺癌の、子宮内膜癌の、腎細胞癌の、膀胱癌の、非ホジキンリンパ腫の、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、肥満症の、または炎症性疼痛の処置および／または予防のための、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４または請求項５のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１０】
さらなる活性化合物が、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、１７βＨＳＤ１阻害剤、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）阻害剤、ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、キスペプチン受容体（ＫＩＳＳＲ）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン、５α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン、経口避妊剤、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼの阻害剤またはＭＡＰキナーゼキナーゼ（Ｍｋｋ３／６、Ｍｅｋ１／２、Ｅｒｋ１／２）の阻害剤、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢα／β／γ；Ａｋｔ１／２／３）の阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ１／２）の阻害剤、低酸素症に誘導されるシグナル経路の阻害剤（ＨＩＦ１アルファ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）（ＰＴＧＦＲ）アンタゴニストまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される、請求項９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤およびそれらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に出血障害および子宮内膜症の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＫＲ１Ｃ３は、多機能の酵素であり、とりわけ、４−アンドロステン−３,１７−ジオン（弱いアンドロゲン）からテストステロン（強いアンドロゲン）への還元、および、エストロン（弱いエストロゲン）から１７β−エストラジオール（強いエストロゲン）への還元を触媒する。加えて、プロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２からＰＧＦ２αへの還元、および、ＰＧＤ２から９α,１１β−ＰＧＦ２への還元が阻害される（T. M. Penning et. al., 2006, 'Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors', Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2), 182-191）。
【０００３】
エストラジオール（Ｅ２）の局所的形成は、乳癌障害および子宮内膜症の発症および進行において中心的な役割を果たす。エストロゲン、特にエストラジオールの組織濃度の低下は、アロマターゼ阻害剤（アンドロゲンからのエストロゲンの形成を阻害する）およびスルファターゼ阻害剤（硫酸エストロンからのエストロンの形成を阻止する）の治療的投与により達成される。しかしながら、両治療的アプローチは、全身的エストロゲン濃度が急激に低下するという欠点を有する（A. Oster et. al., J. Med. Chem. 2010, 53, 8176-8186）。最近、子宮内膜症の病変がエストラジオールを局所的に合成できることが、実験的に立証された（B. Delvoux et al., J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94, 876-883）。卵巣子宮内膜症のサブタイプについて、ＡＫＲ１Ｃ３ ｍＲＮＡの過剰発現が記載された（T. Smuc et al., Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 25; 301(1-2): 59-64）。
【０００４】
酵素アルド−ケトレダクターゼ１Ｃ３（ＡＫＲ１Ｃ３）（同義語：５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはプロスタグランジンＦシンターゼ）の新規阻害剤を同定するという大きな要望がある。なぜなら、阻害剤は、例えば子宮内膜症などのホルモン依存性障害の処置のみならず、ホルモン非依存性障害の処置にも可能性を有するからである（M.C. Byrns, Y. Jin, T.M. Penning, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010); A. L. Lovering et. al., Cancer Res 64(5), 1802-1810）。子宮内膜症に加えて、これは、前立腺癌（K. M. Fung et al., Endocr Relat Cancer 13(1), 169-180）、前立腺肥大症（R. O. Roberts et al., Prostate 66(4), 392-404）、子宮内膜癌（T. L. Rizner et al., Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2), 126-135）、多嚢胞性卵巣症候群（K. Qin et al., J Endocrinol Metab 2006, 91(1), 270-276）、肺癌（Q. Lan et al., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181）、非ホジキンリンパ腫（Q. Lan et al., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168）、脱毛（L. Colombe et al., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769）、肥満症（P. A. Svensson et al., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613）、膀胱癌（J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962）、慢性骨髄性白血病（J. Birthwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74）、腎細胞癌（J. T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155）、乳癌（M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187）、思春期早発症（premature sexual maturity）（C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527）および慢性閉塞性肺疾患（S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577-586）も含む。
【０００５】
いくつかのＡＫＲ１Ｃ３阻害剤が知られている（総説：Joanna M Day, Helena J Tutill, Atul Purohit and Michael J Reed, Endocrine-Related Cancer (2008) 15, 665-692）。記載されたステロイド性物質は、例えば、ＥＭ−１４０４であり、これは、スピロラクトン単位を１７位に有するエストラトリエン骨格をベースとする（F. Labrie et al. US Patent 6,541,463, 2003）。
【化１】
0005791810.tif 000002
【０００６】
ラクトン単位を有するさらなるステロイド性物質は、P. Bydal, Van Luu-The, F. Labrie, D. Poirier, European Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44, 632-644 に見出される。フッ素化エストラトリエン誘導体は、D. Deluca, G. Moller, A. Rosinus, W. Elger, A. Hillisch, J. Adamski, Mol. Cell. Endocrinol. 2006, 248, 218 - 224 に記載された。
【０００７】
本発明による化合物は、芳香族性ヘテロ環により１７位で、そして、アミノカルボニル基により３位で置換されているエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン骨格をベースとする物質である。S. E. Barrie らのＵＳ５６０４２１３は、１７−（３−ピリジル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−オール誘導体を、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ（Ｃｙｐ１７Ａ１）阻害剤として記載している。特に、物質１７−（３−ピリジル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−オールが報告されている。しかしながら、ＵＳ５６０４２１３は、アミノカルボニル基により３位で置換されている１７−（３−ピリジル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン誘導体を記載していない。本願で特許請求される本発明による化合物は、さらに、カルボキシル基を官能基として有し、ＵＳ５６０４２１３に記載された物質に対してさらなる構造的差異をもたらす。驚くべきことに、この度、本願で特許請求される本発明による化合物は、強力なＡＫＲ１Ｃ３阻害剤であり（実施例３１参照）、同時に、Ｃｙｐ１７Ａ１を、するとしても非常に弱くしか、阻害しない（実施例３２参照）ことが見出された。
【０００８】
アミノカルボニル（−ＣＯＮＨ２）基により３位で置換されているエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン誘導体は、ＵＳ２００５／０２０３０７５に記載されている。しかしながら、これらの誘導体は、エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン骨格の１７位でヘテロ環により置換されていない。
【０００９】
Ｃｙｐ１７Ａ１阻害剤として記載された１７−ピリジル−および１７−ピリミジルアンドロスタン誘導体の総説は、V. M. Moreira et al. Current Medicinal Chemistry, 2008 Vol. 15, No. 9 に見出される。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤として作用する代替的物質を提供することである。既知のＡＫＲ１Ｃ３阻害剤ＥＭ−１４０４と比較して、本願で特許請求される新規ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤は、さらに、顕著に改善された水溶性を示す（実施例３３参照）。結果的に、本発明による化合物を水性投与媒体で製剤化することは、はるかに容易である。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0005791810.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、ニトリル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、または、ピリジン環中のＣ−Ｈ基の窒素原子による置換を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は水素を表すか、または、
Ｒ３は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、Ｒ４は水素を表すか、または、
Ｒ３は水素を表し、かつ、Ｒ４は、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、そして、
Ｒ５およびＲ６は水素を表すか、または、
Ｒ５は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し、かつ、Ｒ６は水素を表すか、または、
Ｒ５は水素を表し、かつ、Ｒ６はフッ素を表し、そして、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルを表し、そして、
Ｒ８は、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素、メチル、エチルを表すか、または、
ＲａおよびＲｂは、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４または５、ＣＨ２基の４個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい）を表すか、または、
ＲａおよびＲｂは、一体となって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒａは、水素、メチルまたはエチルを表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、２、３、４、ＣＨ２基の個々または４個までの水素原子は、フッ素原子により置き換えられていてもよい）を表すか、または、
Ｒａは、Ｒ７と一体となって、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、かつ、Ｒｂは、水素、メチルまたはエチルを表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４、５）または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは、水素を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４、５）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃは、メチル、エチル、トリフルオロメチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表し、かつ、Ｒｅは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはメトキシを表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、２、３または４）を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは、水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、一体となって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す］
の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、同様に、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）
【化３】
0005791810.tif 000004
【化４】
0005791810.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を表し、そして、
Ｒ３およびＲ４は、水素を表すか、または、
Ｒ３はヒドロキシを表し、かつ、Ｒ４は水素を表すか、または、
Ｒ３は水素を表し、かつ、Ｒ４はヒドロキシを表し、そして、
Ｒ５は、水素またはフッ素を表し、そして、
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、そして、
Ｒ８は、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
ＲａおよびＲｂは、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４または５）を表すか、または、
Ｒａは水素を表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝３または４）を表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは水素を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、相互に独立して、メチル、エチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、３、４、５）または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃは、メチルまたはエチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝１、２、３または４）を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、一体となって−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明は、また、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表すか、または、
Ｒ３がヒドロキシを表し、かつ、Ｒ４が水素を表すか、または、
Ｒ３が水素を表し、かつ、Ｒ４がヒドロキシを表し、そして、
Ｒ５が、水素またはフッ素を表し、そして、
Ｒ７が、水素、メチルまたはエチルを表し、そして、
Ｒ８が、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルを表すか、または、
Ｒａは、水素を表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって、−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝３または４）を表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
Ｒｃ、Ｒｄは水素を表し、かつ、Ｒｅ、Ｒｆは、相互に独立して、メチルまたはエチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２、４、５）を表すか、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃはメチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝３または４）を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは、水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、一体となって−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す、
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、式中、
Ｒ１が、水素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルを表し、そして、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表すか、または、
Ｒ３がヒドロキシを表し、かつ、Ｒ４が水素を表すか、または、
Ｒ３が水素を表し、かつ、Ｒ４がヒドロキシを表し、そして、
Ｒ５が水素またはフッ素を表し、そして、
Ｒ７が水素またはメチルを表し、そして、
Ｒ８が、−ＣＲａＲｂ−ＣＯＯＨ
｛ここで、ＲａおよびＲｂは、相互に独立して、水素またはメチルを表すか、または、
Ｒａは水素を表し、かつ、Ｒｂは、Ｒ７と一体となって−（ＣＨ２）３−を表す｝を表すか、または、
−ＣＲｃＲｄ−ＣＲｅＲｆ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆは、水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｄは、水素を表し、ＲｅおよびＲｆは、メチルを表すか、または、一体となって−（ＣＨ２）ｎ−（ここで、ｎ＝２または４）を表すか、または、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を表すか、または、
Ｒｃは、メチルを表し、かつ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、水素を表すか、または、
ＲｃおよびＲｅは、一体となって−（ＣＨ２）３−を表し、かつ、ＲｄおよびＲｆは、水素を表す｝を表すか、または、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲｇ−ＣＯＯＨ
｛ここで、Ｒｇは、水素を表すか、または、
ＲｇおよびＲ７は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す｝を表す、
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、以下の化合物
４−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
１−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］シクロプロパン−１−カルボン酸
１−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−メチル］シクロペンタン−１−カルボン酸
３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸
１−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
４−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝グリシン
（１Ｒ＊,２Ｓ＊）−２−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸
（Ｓ）−３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸
（Ｒ）−３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸
３−（｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸
Ｎ−｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
４−（｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
２,２−ジメチル−３−（｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）プロパン酸
Ｎ−（｛１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル｝−カルボニル）−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
４−（｛［１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）ブタン酸
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１５α−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１５β−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（３−ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
４−（｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−ブタン酸
並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明により提供されるエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボニルアミノ誘導体は、ＡＫＲ１Ｃ３阻害剤として作用することが見出された。特許請求する構造の範囲の大部分について、これらの物質は、インビトロでＡＫＲ１Ｃ３の強い阻害を示し（５０ｎＭ未満のＩＣ５０値）、主に、ＩＣ５０値＜２０ｎＭさえ示す。加えて、これらの誘導体は、Ｃｙｐ１７Ａ１の阻害を、あるとしても非常に低くしか、示さない。
【００１８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれ、実施例として挙げられる化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、但し、式（Ｉ）に含まれる下記の化合物は、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でないものとする。
【００１９】
それらの構造によって、本発明による化合物は、立体異性体（ジアステレオマー）で存在できる。式（Ｉ）の化合物では、立体中心は、ラジカルＲ８に（および、Ｒ７およびＲ８が一体となって環を形成するならば、この環にも）存在し得る。従って、本発明は、これらのジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在し得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００２０】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、本発明は、また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００２１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２２】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、並びに、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２３】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２４】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内にある時間の内に、（例えば、代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を含む。
【００２５】
本発明に関して、別に特定されない限り、置換基は、以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルを表す。
【００２６】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３個ないし６個の炭素原子を有し、環は部分不飽和であってもよいシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００２７】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。本発明による化合物（Ｉ）の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
【００２８】
本発明による化合物のいくつかは、文献から知られているメチル１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−３−カルボキシレートで出発して製造できる（Steroids, 1995, 60, 3, 299 - 306）（合成スキーム１）：
【００２９】
中間体１への変換は、ピリジン、２,６−ジメチルピリジンまたは２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの塩基の存在下で、または、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはＮ,Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンを使用することにより、または、アルカリ金属ヘキサメチルシラザン類またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を使用することにより、実施する（J. Med. Chem., 1995, 38, 2463 - 2471, J. Org. Chem., 1985, 50, 1990 - 1992, JACS, 2009, 131, 9014 - 9019, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2001, 334, 12, 373 - 374）。好ましいのは、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下、ジクロロメタン中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応である。
【００３０】
中間体２は、当業者に知られている鈴木反応を使用して製造する。この目的で、中間体１を、窒素を含有する芳香族性ボロン酸、ボロン酸エステル、例えば、ボロン酸ピナコールエステル、ＭＩＤＡボロネート（D. M. Knapp et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961）と、または、トリフルオロボレート塩（G. A. Molander et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 973）と反応させる。適する触媒は、多数のパラジウムを含有する触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたは［１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（ＣＡＳ９０５４５９−２７−０）である。あるいは、パラジウムを含有する供給源、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはＰｄ（ｄｂａ）２を、リンを含有する配位子、例えば、トリフェニルホスフィン、ＳＰｈｏｓ（D. M. Knapp et. al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961）またはＲｕＰｈｏｓ（G. A. Molander, J. Org. Chem. 2009, 74, 973）と組み合わせて使用することが可能である。ボロン酸は、好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下で反応させる。
【００３１】
中間体３は、当業者に知られている方法に従い、メチルエステルの加水分解により製造する。この目的で、中間体２を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノールまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの溶媒中で、またはメタノールおよびＴＨＦの混合物中で、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液と混合する。必要であれば、混合物を加熱する。ＴＨＦおよびメタノール中、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化リチウム水溶液の存在下、４０℃での反応が好ましい。
【００３２】
例示的化合物の製造は、中間体３から出発して、アミノ酸のエステルとのアミドカップリングにより、そして、その後のカルボン酸エステルのカルボン酸への変換により、２段階で実施する。アミドカップリング（段階Ａ）に適するのは、当業者に知られている反応剤、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）［ＣＡＳ２５９５２−５３−８］またはＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネートである。加えて、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（ＨＯＢｔ水和物［ＣＡＳ１２３３３３−５３−９］）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの反応剤を添加剤として用いることも可能である。塩基として使用するのに適するのは、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。好ましいのは、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ水和物およびトリエチルアミンを使用する反応である。カルボン酸エステルのカルボン酸への変換（段階Ｂ）には、−エステルが、例えば、メチル、エチルまたはベンジルエステルであるならば−中間体３の製造について記載した加水分解法を使用することが可能である。エステルがｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートであるならば、当業者に知られている方法により、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム中でのトリフルオロ酢酸との反応により、または、１,４−ジオキサン中での塩化水素との反応により、これをカルボン酸に変換できる。ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸との反応が好ましい。
【００３３】
【化５】
0005791810.tif 000006
【００３４】
Ｒ５＝ＦおよびＲ６＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物のサブセットは、合成スキーム２に記載の通りに製造できる：
ジクロロメタン中、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、酢酸無水物およびピリジンを使用して、３,１１α−ジヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１７−オンを、中間体４に変換する。中間体５への変換を、メタノール中の重炭酸ナトリウムを使用して実施する。中間体５の１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライドおよび炭酸カリウムとの反応により中間体６を得、それを、メタノールおよびＤＭＳＯ中の酢酸パラジウム（ＩＩ）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリエチルアミンにより、オートクレーブ中、一酸化炭素雰囲気下、中間体７に変換する。中間体８への変換は、中間体１の製造について記載した方法を使用して実施する。中間体８の中間体９への転換は、中間体２の製造について記載した方法を使用して実施する。炭酸カリウムおよびメタノールを使用して、中間体９を加水分解し、中間体１０を得る。中間体１１への転換は、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エンおよび１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライドをＴＨＦ中で使用して実施する。中間体１２を与える中間体１１の加水分解は、中間体３の製造について記載した条件を使用して実施する。好ましいのは、ＴＨＦおよびメタノール中、水酸化リチウム水溶液の存在下での反応である。中間体１２から出発する例示的化合物のサブセットの製造は、合成スキーム１に記載の中間体３から出発する例示的化合物の製造と同様に実施する。
【００３５】
【化６】
0005791810.tif 000007
【００３６】
Ｒ３＝ＯＨかつＲ４＝ＨまたはＲ３＝ＨかつＲ４＝ＯＨの置換基の定義を有する本発明による式（Ｉ）の化合物のサブセットは、合成スキーム３に例示説明する通りに製造できる。この反応は、微生物、例えば、ある種の適当な真菌の菌株を使用して、位置および立体選択的ヒドロキシル化を行わせることにより実施する。かくして、例えば、ヒドロキシル基をステロイド骨格の１５位に位置および立体選択的に導入することが可能である。得られる１５−ＯＨ誘導体は、本発明の目的の例示的化合物であり、かつ、後続の化学反応においてさらに改変することもできる。
【００３７】
【化７】
0005791810.tif 000008
【００３８】
予想不可能な方法で、本発明による化合物は、有用な薬理学的活性のスペクトルおよび有利な薬物動態学的特性を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。本発明のために、用語「処置」は、予防を含む。本発明による化合物の医薬的効力は、そのＡＫＲ１Ｃ３阻害剤としての作用により説明できる。従って、本発明による化合物は、子宮内膜症の、子宮筋腫の、子宮出血障害の、月経困難症の、前立腺癌の、前立腺肥大症の、アクネの、脂漏症の、脱毛の、思春期早発症の、多嚢胞性卵巣症候群の、乳癌の、肺癌の、子宮内膜癌の、腎細胞癌の、膀胱癌の、非ホジキンリンパ腫の、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の、肥満症の、または炎症性疼痛の処置および／または予防に特に適する。
【００３９】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、有効量の本発明による化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、上述の障害の処置および／または予防方法において使用するための本発明による化合物を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を提供する。例えば、そして好ましくは、以下の併用に適する活性化合物に言及し得る：選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、１７βＨＳＤ１阻害剤、ステロイドスルファターゼ（ＳＴＳ）阻害剤、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（ＫＩＳＳＲ）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、アンドロゲン、５α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（ＳＰＲＭ）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン（antigestagen）、経口避妊剤、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼの阻害剤およびＭＡＰキナーゼキナーゼ（Ｍｋｋ３／６、Ｍｅｋ１／２、Ｅｒｋ１／２）の阻害剤、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢα／β／γ；Ａｋｔ１／２／３）の阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ１／２）の阻害剤、低酸素症に誘導されるシグナル経路の阻害剤（ＨＩＦ１アルファ阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）（ＰＴＧＦＲ）アンタゴニストおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
【００４１】
本発明は、また、少なくとも１種の一般式Ｉの化合物（またはその生理的に許容される有機または無機酸の付加塩）を含む医薬製剤、および、特に上述の適応症用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【００４２】
化合物は、上述の適応症に、経口および非経腸投与の両方で使用できる。
本発明による化合物は、全身的かつ／または局所的作用を有し得る。この目的で、それらを適する方法で、例えば、経口で、非経腸的に、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントまたはステントとして、投与できる。
【００４３】
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
本発明による化合物の即時および／または修飾された放出を伴い、本発明による化合物を結晶形および／または無定型および／または溶解形で含有する、先行技術に従って機能する投与形は、経口投与に適し、例えば、錠剤（本発明による化合物の放出を制御する、非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆または遅延溶解被覆または不溶性被覆を有するもの）、口腔で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾルまたは液剤である。
【００４４】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴製剤である。
【００４５】
他の投与経路に適する投与形は、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧吸入器）、点鼻薬、液およびスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐薬、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末、インプラント、子宮内システム、膣用リングまたはステントである。
【００４６】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、薬学的に適する助剤と混合することにより、それ自体知られている方法で行うことができる。これらの助剤には、とりわけ、媒体（例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）並びに味および／または臭いの矯正剤が含まれる。
【００４７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の薬学的に適する助剤と共に含む医薬品、および、上述の目的でのそれらの使用に関する。
【００４８】
経口投与の場合、１日当たりの量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇである。投与すべき一般式Ｉの化合物の量は、幅広く変動し、すべての有効量に及び得る。処置すべき症状および投与方法によって、投与される化合物の量は、１日当たり０.０１−１００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
【００４９】
それにも拘わらず、主に、体重、投与経路、活性物質に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時点または間隔に応じて、場合により上述の量から逸脱する必要があり得る。従って、上述の最小量より少なく使用しても十分な場合があり得、一方で、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたるいくつかの個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【００５０】
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。溶媒の割合、希釈比および液体／液体溶液の濃度についての情報は、各場合で体積に関するものである。
【実施例】
【００５１】
略語のリスト、化学
略語および頭字語：
【表１】
0005791810.tif 000009
【００５２】
本発明による化合物の精製
いくつかの場合では、本発明による化合物を分取ＨＰＬＣにより、例えば、Waters の自動精製機器（ＵＶ検出およびエレクトロスプレーイオン化による化合物の検出）を、購入できる予め充填されたＨＰＬＣカラム（例えば XBridge カラム（Waters より）、C18, 5 μm, 30 x 100 mm）と組み合わせて使用して、精製できた。使用した溶媒システムは、ギ酸を添加したアセトニトリル／水であった。当業者に知られているさらなる添加剤、例えば、アンモニア、酢酸アンモニウムまたはトリフルオロ酢酸を使用し得る。アセトニトリルの代わりに、例えばメタノールを使用することも可能である。
【００５３】
いくつかの場合では、分取的ＨＰＬＣ分離に、以下の方法を使用した：
【表２】
0005791810.tif 000010
【００５４】
ＨＰＬＣ溶媒混合物を除去するために、凍結乾燥または真空遠心分離を使用した。得られた化合物がＴＦＡ塩またはギ酸塩として存在するならば、当業者に知られている標準的な実験室の方法により、それらを各々の遊離塩基に変換できる。
【００５５】
いくつかの場合では、本発明による化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製できた。この目的で、例えば、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（例えば、Separtis の Isolute（登録商標） Flash silica gel）を、Flashmaster II クロマトグラフ（Argonaut/Biotage）およびクロマトグラフィー溶媒または溶媒混合物、例えば、ヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンおよびメタノールと組み合わせて使用した。
【００５６】
本発明による化合物の構造分析：
いくつかの場合では、本発明による化合物をＬＣ−ＭＳにより分析した：
いくつかの場合では、以下の分析方法を使用した：
器具：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；移動相Ａ：水＋０.１体積％ギ酸（９９％）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１.６分１−９９％Ｂ、１.６−２.０分９９％Ｂ；流速０.８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ
【００５７】
本発明による化合物のＮＭＲデータでは、以下の記号を使用する：
【表３】
0005791810.tif 000011
【００５８】
本発明による化合物の合成：
中間体１
メチル１７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化８】
0005791810.tif 000012
トリフルオロメタンスルホン酸無水物３.２ｍｌを、ジクロロメタン１００ｍｌ中のメチル１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−３−カルボキシレート（Steroids, 1995, 60, 3, 299 - 306）５.００ｇ（１６.０ｍｍｏｌ）および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン５.３ｍｌの混合物に滴下して添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌに注意深く注ぎ、４０分間撹拌し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサンでトリチュレートし、表題化合物４.５５ｇを固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.37 - 1.74 (m, 5H), 1.81 (td, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 2.27 - 2.55 (m, 3H), 2.83 - 3.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 - 7.90 (m, 2H).
【００５９】
中間体２−ａ
メチル１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化９】
0005791810.tif 000013
メチル１７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート８.００ｇ（２.２５ｍｍｏｌ）および５−フルオロピリジン−３−ボロン酸３.５５ｇ（１.４当量）を、まず、トルエン６０ｍｌおよびエタノール４０ｍｌに加えた。次いで、塩化リチウム１.５３ｇ（２.０当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２４ｍｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１.０４ｇ（５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を１００℃で３.５時間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物５.５ｇ（理論値の７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.78 (m, 3H), 1.84 (td, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.35 - 2.51 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.10 (dd, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 8.36 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H).
【００６０】
中間体２−ｂ
メチル１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化１０】
0005791810.tif 000014
中間体２−ａの製造と同様に、２.００ｇ（４.５０ｍｍｏｌ）の中間体１を、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸０.９６ｇ（１.４当量）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２６０ｍｇの存在下、１００℃で一夜反応させ、表題化合物１.４ｇ（理論値の７６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.05 (s, 3H), 1.43 - 1.60 (m, 1H), 1.62 - 1.89 (m, 4H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.30 - 2.53 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.00 - 6.08 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
【００６１】
中間体２−ｃ
メチル１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化１１】
0005791810.tif 000015
中間体２−ａの製造と同様に、３.００ｇ（６.７５ｍｍｏｌ）の中間体１を、ピリミジン−５−イルボロン酸１.１７ｇ（１.４当量）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３９０ｍｇの存在下、１００℃で一夜反応させ、表題化合物１.７０ｇ（理論値の６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.47 - 1.59 (m, 1H), 1.65 - 1.80 (m, 3H), 1.85 (td, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.36 - 2.53 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.14 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
【００６２】
中間体２−ｄ
メチル１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化１２】
0005791810.tif 000016
中間体２−ａの製造と同様に、１.６６ｇ（３.７４ｍｍｏｌ）の中間体１を、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸１.００ｇ（１.４当量）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２１６ｍｇの存在下、１００℃で一夜反応させ、表題化合物１.２０ｇ（理論値の７３％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm]= 1.08 (s, 3H), 1.49 - 1.89 (m, 6H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 2H), 2.35 - 2.54 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.15 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.83 (s, 2H).
【００６３】
中間体２−ｅ
メチル１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化１３】
0005791810.tif 000017
中間体２−ａの製造と同様に、１８０ｍｇ（３.７４ｍｍｏｌ）の中間体１を、３−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン１２５ｍｇ（１.４当量）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド１４ｍｇの存在下、１００℃で反応させた。中間体２−ａの製造で記載した水性の後処理により、粗生成物２０１ｍｇを得、それをさらに精製せずに中間体３−ｅの製造に使用した。
【００６４】
中間体２−ｆ
メチル１７−（ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化１４】
0005791810.tif 000018
中間体２−ａの製造と同様に、５００ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）の中間体１を、ピリジン−３−イルボロン酸１９４ｍｇ（１.４当量）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド３９ｍｇの存在下、１００℃で１８時間反応させた。水性の後処理により、粗生成物４６２ｍｇを得、それをさらに精製せずに中間体３−ｆの製造に使用した。
【００６５】
中間体３−ａ
１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化１５】
0005791810.tif 000019
中間体２−ａ３７２ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ５０ｍｌおよびメタノール３ｍｌに加えた。水３ｍｌ中の水酸化リチウム１２０ｍｇの溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに５当量の水酸化リチウムを添加し、混合物を室温で２４時間、４０℃で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１０％濃度クエン酸水溶液を使用してｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルを添加し、固体を濾過し、固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、乾燥させた後、表題化合物１５３ｍｇ（理論値の４３％）を得た。濾液の有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を得、それをジエチルエーテルでトリチュレートした。乾燥させ、さらに１４３ｍｇ（理論値の４０％）の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 3H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
【００６６】
中間体３−ｂ
１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化１６】
0005791810.tif 000020
ＴＨＦ３０ｍｌ中のメチル１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート１.４ｇ（３.４７ｍｍｏｌ）の溶液、メタノール４ｍｌおよび２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液８.７ｍｌを、室温で一夜撹拌し、次いで、４０℃で８.５時間温めた。混合物を水で希釈し、１０％濃度クエン酸溶液でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、表題化合物１.２ｇ（理論値の８９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.34 - 1.81 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
【００６７】
中間体３−ｃ
１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化１７】
0005791810.tif 000021
メチル１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート１.７０ｇ（４.５４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ４０ｍｌ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１.３ｍｌおよびメタノール５ｍｌの混合物を、室温で一夜、次いで４０℃で８.５時間、次いで室温で一夜、撹拌した。混合物を水で希釈し、１０％濃度クエン酸溶液でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルを添加した。不溶性固体を濾過し、乾燥させた。これにより、表題化合物１.３ｇ（理論値の７９％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.79 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.7 (br. s., 1H).
【００６８】
中間体３−ｄ
１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化１８】
0005791810.tif 000022
メチル１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート１.２ｇを、まず、ＴＨＦ１２ｍｌに加え、水１２ｍｌ中の水酸化リチウム０.２３ｇの溶液を添加し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、１０％濃度クエン酸溶液でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。これにより、表題化合物８５０ｍｇを固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.69 (m, 3H), 1.76 (td, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.27 - 2.44 (m, 3H), 2.90 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.82 - 8.86 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.7 (br. s., 1H).
【００６９】
中間体３−ｅ
１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化１９】
0005791810.tif 000023
メチル１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート（粗生成物）２０１ｍｇを、まず、ＴＨＦ３ｍｌおよびメタノール０.５ｍｌに加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１.３ｍｌを添加し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、１０％濃度クエン酸溶液でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残渣を精製し、表題化合物４２ｍｇを粗生成物として得た。
C24H26N2O2 (374.5). MS-ES+ 質量実測値: 374.20.
【００７０】
中間体３−ｆ
１７−（ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化２０】
0005791810.tif 000024
メチル１７−（ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート（粗生成物）４６２ｍｇを、ＴＨＦ４ｍｌおよびメタノール１ｍｌに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを添加し、混合物を４０℃で一夜撹拌した。混合物を水で希釈し、１０％濃度クエン酸溶液でｐＨ＝４に酸性化し、酢酸エチルを添加した。残った不溶性固体を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、表題化合物３７５ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
C24H25NO2 (359.47). MS-ES+ 質量実測値: 359.00.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.35 - 1.78 (m, 6H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.44 (m, 4H), 2.89 (dd, 2H), 6.10 - 6.14 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 7.77 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H). 
【００７１】
中間体４
１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−３,１１α−ジイルジアセテート
【化２１】
0005791810.tif 000025
室温で、酢酸無水物を、ジクロロメタン１００ｍｌ中の３,１１α−ジヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１７−オン１０.０ｇ（３４.９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ピリジン１４.１ｍｌを滴下して添加し、１０分後に、混合物を室温に温まらせ、４時間撹拌した。スパチュラ・チップ（spatula tip）量のＤＭＡＰを添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水５００ｍｌに注ぎ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１Ｍ塩酸、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、白色固体１２.９ｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (s, 3H), 1.29 (t, 1H), 1.43 - 1.72 (m, 4H), 1.79 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.25 (m, 3H), 2.42 - 2.57 (m, DMSO シグナルが重なる), 2.76 (t, 2H), 5.26 (td, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.97 (d, 1H). 
【００７２】
中間体５
３−ヒドロキシ−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１１α−イルアセテート
【化２２】
0005791810.tif 000026
重炭酸ナトリウム１４.６ｇ（５当量）を、メタノール１００ｍｌ中の１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−３,１１α−ジイルジアセテート１２.９ｇ（３４.７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水１００ｍｌおよび１Ｍ塩酸１ｍｌを添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機相から固体が沈殿し、その固体を吸引濾過し、乾燥させた。これにより、表題化合物３.７４ｇ（理論値の３３％）を得た。加えて、表題化合物６.３９ｇ（理論値の５６％）を、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、吸引濾過し、減圧下で乾燥させることにより単離した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 (s, 3H), 1.25 (t, 1H), 1.36 - 1.69 (m, 4H), 1.75 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 2.18 (m, 5H), 2.34 - 2.43 (m), 2.68 (t, 2H), 5.16 (td, 1H), 6.43 - 6.55 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
【００７３】
中間体６
３−｛［（１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１１α−イルアセテート
【化２３】
0005791810.tif 000027
炭酸カリウム１２.８ｇ（３当量）および１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライド６.５ｍｌ（１.２当量）を、ＴＨＦ２０ｍｌ中の３−ヒドロキシ−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１１α−イルアセテート１０.１ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４時間加熱し、室温で１８時間撹拌した。さらに１ｍｌの１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライドを添加し、混合物を還流下で３時間加熱した。水および飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を２０分間撹拌し、相を分離し、水相を各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を各回５０ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、３−｛［（１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１１α−イルアセテート１８.１ｇ（理論値の９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.85 (s, 3H), 1.26 - 1.37 (m, 1H), 1.47 - 1.76 (m, 4H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 2.25 (m, 5H, 2.06 ppmにsを含む), 2.41 - 2.47 (m), 2.59 (t, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 5.29 (td, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H).
【００７４】
中間体７
メチル１１α−アセトキシ−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−３−カルボキシレート
【化２４】
0005791810.tif 000028
アルゴン下、３−｛［（１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−１１α−イルアセテート１０.０ｇ（１６.４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）２３０ｍｇ（６ｍｏｌ％）および１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン４４０ｍｇ（６ｍｏｌ％）を、まず、オートクレーブに入れ、メタノール３６ｍｌ、ＤＭＳＯ５４ｍｌおよびトリエチルアミン６ｍｌを添加した。反応混合物を一酸化炭素で３回フラッシュし、室温で、一酸化炭素圧７.５ｂａｒで、３０分間撹拌した。次いで、オートクレーブを換気し、排気し、混合物を７０℃で、一酸化炭素圧６.８ｂａｒで、３.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに取った。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物５.９６ｇ（理論値の９８％）を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (s, 3H), 1.29 (t, 1H), 1.40 - 1.76 (m, 4H), 1.78 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.21 (m, 5H, 2.03 ppmにsを含む), 2.37 - 2.52 (m, DMSO シグナルにより不明瞭), 2.59 (t, 1H), 2.72 - 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.29 (td, 1H), 5.23 - 5.38 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H).
【００７５】
中間体８
メチル１１α−アセトキシ−１７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化２５】
0005791810.tif 000029
中間体１の製造と同様に、メチル１１α−アセトキシ−１７−オキソエストラ−１,３,５（１０）−トリエン−３−カルボキシレート２.９６ｇ（７.９９ｍｍｏｌ）を、粗生成物（残留した２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを含有した）として、表題化合物５.１３ｇに変換した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (s, 3H), 1.41 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 2.16 (m, 5H, 2.03 ppmにsを含む), 2.16 - 2.40 (m, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.34 (td, 1H), 5.75 - 5.82 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H).
【００７６】
中間体９
メチル１１α−アセトキシ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化２６】
0005791810.tif 000030
中間体２−ａと同様に、メチル１１α−アセトキシ−１７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート２.５０ｇ（４.９８ｍｍｏｌ）を、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸９８１ｍｇ（１.４当量）と、［１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ＩＰｒ、ＣＡＳ９０５４５９−２７−０）１７０ｍｇ（５ｍｏｌ％）の存在下、還流温度で、５時間にわたり反応させた。これにより、表題化合物２.６２ｇを粗生成物として得た。
【００７７】
中間体１０
メチル１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１１α−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化２７】
0005791810.tif 000031
炭酸カリウム４.０ｇ（５当量）を、メタノール４０ｍｌ中のメチル−１１α−アセトキシ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート２.６２ｇ（５.８３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水および１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により、表題化合物１.１９ｇ（理論値の５０％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル): δ [ppm]= 0.95 (s, 3H), 1.40 - 1.61 (m, 3H), 2.78 - 2.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.06 - 4.21 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 7.59 - 7.74 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.39 - 8.54 (m, 2H).
【００７８】
中間体１１
メチル１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート
【化２８】
0005791810.tif 000032
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン０.５２ｍｌ（１.６５当量）および１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオライド０.５８ｍｌ（１.５当量）を、ＴＨＦ１５ｍｌ中のメチル１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１１α−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート５３１ｍｇ（３.４９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下して添加し、混合物を氷浴で冷却しながら３時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。これにより、表題化合物７４７ｍｇ（理論値の８４％）を粗生成物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル): δ [ppm]= 2.86 - 2.97 (m, 2H), 5.57 - 5.83 (m, 1H), 6.26 - 6.32 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
【００７９】
中間体１２
１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸
【化２９】
0005791810.tif 000033
メタノール５ｍｌおよび水５ｍｌ中の水酸化リチウム一水和物４４２ｍｇを、ＴＨＦ１０ｍｌ中のメチル１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボキシレート８６２ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、反応混合物を１０％濃度クエン酸水溶液でｐＨ＝４に調節した。得られた沈殿を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、白色固体４９８ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 (s, 3H), 1.44 - 1.59 (m, 1H), 1.80 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 2.59 (td, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.86 - 3.00 (m, 2H), 5.66 - 5.80 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
【００８０】
実施例１
４−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
【化３０】
0005791810.tif 000034
段階Ａ：１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ１ｍｌおよびＴＨＦ３ｍｌに加えた。エチル４−（アミノメチル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート塩酸塩１１９ｍｇ（２.０当量）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４１ｍｇ（２.０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０２ｍｇ（２.０当量）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌを次いで添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。 
【００８１】
段階Ｂ：次いで、２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液０.６６ｍｌおよびメタノール０.５０ｍｌを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水を添加し、次いで、反応混合物を１０％濃度クエン酸水溶液でｐＨ３−４に酸性化した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ギ酸）により精製した。これにより、固体７６ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
C31H35FN2O4 (518.6). MS-ES+ 質量実測値: 518.26.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 選択されたシグナル) δ ppm 0.99 (s, 3 H), 1.36 - 1.99 (m, 10 H), 2.05 - 2.21 (m, 2 H), 2.25 - 2.44 (m, 3 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.39 (d, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 2 H), 6.25 - 6.29 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.49 - 7.60 (m, 2 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.27 (t, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 12.5 (br. s).
【００８２】
実施例２
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
【化３１】
0005791810.tif 000035
段階Ａ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１.６２ｇ（１.０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）４.０６ｇ（２.０当量）およびトリエチルアミン４.４ｍｌを、ＴＨＦ１００ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中の１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸４.００ｇ（１０.６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニナート３.３８ｇ（２当量）の混合物に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニナート５.１ｇ（理論値の９３％）を固体として得た。
【００８３】
段落Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニナート１.００ｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン１５ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１.５ｍｌを添加し、混合物を４０℃で一夜撹拌し、氷水に注ぎ、短時間撹拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水をはじくフィルターで濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルを粗生成物に添加し、混合物を撹拌し、吸引濾過し、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン０.７９ｇ（理論値の８９％）を得た。
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.33 - 1.79 (m, 5H), 1.82 - 1.99 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.50 (s), 2.74 - 2.88 (5H, contains s at 2.88 ppm), 3.36 - 3.71 (m), 6.27 (s., 1H), 6.99 - 7.16 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 - 8.56 (m, 1H), 12.28 (br. s.).
【００８４】
実施例３
１−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−シクロプロパン−１−カルボン酸
【化３２】
0005791810.tif 000036
実施例１と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチル１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート塩酸塩８８ｍｇ（２.０当量）を表題化合物７２ｍｇ（理論値の５７％）に変換した。
C29H31FN2O3 (474.6). MS-ES+ 質量実測値: 474.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 - 0.90 (m, 2H), 0.95 - 1.06 (m, 5H), 1.33 - 1.81 (m, 5H), 1.56 (d, 3H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.44 (m), 2.80 - 2.94 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 6.27 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).
【００８５】
実施例４
１−［（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−シクロペンタン−１−カルボン酸
【化３３】
0005791810.tif 000037
実施例１（段階Ｂを５０℃で一夜実施し、さらに５当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、６０℃で一夜撹拌することによる）と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチル１−（アミノメチル）シクロペンタン−１−カルボキシレート塩酸塩１０３ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６３ｍｇ（理論値の４８％）に変換した。
C31H35FN2O3 (502.6). MS-ES+ 質量実測値: 502.26.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.36 - 1.66  (m), 1.73 (td, 1H), 1.81 - 1.95 (m, 3H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.44 (m), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.45 (d, 2H), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.69 (dt, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.2 (s).
【００８６】
実施例５
３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸
【化３４】
0005791810.tif 000038
実施例１（段階Ｂは、５０℃で一夜実施し、６０℃で一夜撹拌しながらさらに５当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後）と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノエート塩酸塩８９ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６３ｍｇ（理論値の５０％）に変換した。
C29H33FN2O3 (476.6). MS-ES+ 質量実測値: 476.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.36 - 1.66 (m, 4H), 1.73 (td, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.37 (d, 水シグナルが重なる), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.69 (dt, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 12.2 (s).
【００８７】
実施例６
１−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化３５】
0005791810.tif 000039
実施例１（段階Ｂを５０℃で５時間にわたり実施した）と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびエチルピペリジン−４−カルボキシレート８３ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６５ｍｇ（理論値の５０％）に変換した。
C30H33FN2O3 (488.6). MS-ES+ 質量実測値: 488.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.33 - 1.96 (m, 10H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 2.24 - 2.43 (m, 3H), 2.79 - 2.94 (m, 3H), 3.02 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 4.26 (br. s., 1H), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.69 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 12.3 (s).
【００８８】
実施例７
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−２−メチルアラニン
【化３６】
0005791810.tif 000040
実施例１（段階Ｂを、５０℃で一夜加熱することにより実施し、さらに５当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、６０℃で一夜撹拌した）と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチル３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノエート塩酸塩８１ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物８１ｍｇ（理論値の６６％）に変換した。
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.4 - 1.82 (m), 1.86 - 1.98 (m, 1H), 2.05 - 2.43 (m, 2H), 2.20 - 2.50 (m), 2.83 - 2.94 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.53 (m, 1H), 12.1 (s).
【００８９】
実施例８
４−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化３７】
0005791810.tif 000041
実施例１と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノブタノエート塩酸塩８１ｍｇ（２.０当量）を表題化合物５８ｍｇ（理論値の４８％）に変換した。
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.78 (m, 7H), 1.83 - 1.99 (m, 1H), 2.05 - 2.50 (m, DMSOシグナルと重なる), 3.1 - 3.4 (m, 水シグナルと重なる), 2.79 - 2.98 (m, 2H), 6.26 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.0 (s).
【００９０】
実施例９
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化３８】
0005791810.tif 000042
実施例１と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびエチルβ−アラニナート塩酸塩８１ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物５９ｍｇ（理論値の５０％）に変換した。
C27H29FN2O3 (448.5). MS-ES+ 質量実測値: 448.22.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.83 - 1.98 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.44 (m, DMSOシグナルと重なる), 2.80 - 2.94 (m, 2H), 3.35 - 3.51 (m, 水シグナルと重なる), 6.26 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.62 - 7.74 (m, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.2 (s).
【００９１】
実施例１０
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝グリシン
【化３９】
0005791810.tif 000043
実施例１と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチルグリシナート塩酸塩６７ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物５８ｍｇ（理論値の５０％）に変換した。
C26H27FN2O3 (434.5). MS-ES+ 質量実測値: 434.20.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 2.26 - 2.5 (m, DMSOシグナルと重なる), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 3.86 (d, 2H), 6.25 - 6.29 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.64 (t, 1H), 12.5 (s).
【００９２】
実施例１１
（１Ｒ＊,２Ｓ＊）−２−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−シクロペンタン−１−カルボン酸
【化４０】
0005791810.tif 000044
実施例１と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ＊,２Ｓ＊）−エチル２−アミノシクロペンタン−１−カルボキシレート塩酸塩１０３ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６３ｍｇ（理論値の４９％）に変換した。
C30H33FN2O3 (488.6). MS-ES+ 質量実測値: 488.25.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.39 - 1.66 (m, 5H), 1.68 - 1.96 (m, 7H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.41 (m), 2.78 - 2.98 (m, 3H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 6.27 (s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.52 (m, 1H), 11.9 (s).
【００９３】
実施例１２
（Ｓ）−３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化４１】
0005791810.tif 000045
実施例１（段階Ｂにおいて、さらに５当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を４時間撹拌し、さらに５当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をマイクロ波オーブン中、１１０℃／３００Ｗａｔｔで３０分間撹拌し、１０当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いで、混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃／３００Ｗａｔｔで６０分間、そして、１３０℃／３００Ｗａｔｔで６０分間加熱した）と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノブチレート８４ｍｇを、表題化合物２４ｍｇ（理論値の２０％）に変換した。
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.87 - 2.01 (m, 1H), 2.09 - 2.24 (m, 2H), 2.27 - 2.46 (m, 4H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.82 - 3.00 (m, 2H), 4.31 (spt, 1H), 6.27 - 6.31 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.70 (dt, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 - 8.54 (m, 1H), 12.2 (br. s., 1H).
【００９４】
実施例１３
（Ｒ）−３−（｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化４２】
0005791810.tif 000046
実施例１（段階Ｂにおいて、さらに５当量の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、混合物を５０℃で３０時間撹拌した）と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノブチレート８４ｍｇを、表題化合物３４ｍｇ（理論値の２８％）に変換した。
C28H31FN2O3 (462.6). MS-ES+ 質量実測値: 462.23.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.39 - 1.69 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.88 - 2.00 (m, 1H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 2.27 - 2.47 (m, 4H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 2.82 - 2.98 (m, 2H), 4.32 (spt, 1H), 6.24 - 6.34 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.70 (dt, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.50 - 8.54 (m, 1H), 12.1 (br. s., 1H).
【００９５】
実施例１４
３−（｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−２,２−ジメチルプロパン酸
【化４３】
0005791810.tif 000047
実施例１（段階Ｂを、５０℃で７時間撹拌することにより実施した）と同様に、１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノエートｐ７５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、表題化合物１２ｍｇ（理論値の１０％）に変換した。
C30H36N2O4 (488.63). MS-ES+ 質量実測値: 488.27.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.31 - 1.82 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.00 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.40 (m), 2.80 - 2.95 (m, 2H), 3.36 - 3.38 (m, 水シグナルにより部分的に不明瞭), 3.81 (s, 3H), 6.16 (s., 1H), 7.20 - 7.37 (m, 2H), 7.46 - 7.63 (m, 2H), 8.09 - 8.27 (m, 3H).
【００９６】
実施例１５
Ｎ−｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化４４】
0005791810.tif 000048
実施例１（段階Ｂを、５０℃で７時間撹拌することにより実施した）と同様に、１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびエチルβ−アラニナート塩酸塩７９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、表題化合物６４ｍｇ（理論値の５４％）に変換した。
C28H32N2O4 (460.58). MS-ES+ 質量実測値: 460.24.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.41 (m, 3H), 2.76 - 2.98 (m, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.14 - 6.18 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.46 - 7.63 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 12.2 (br. s., 1H). 
【００９７】
実施例１６
Ｎ−｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
【化４５】
0005791810.tif 000049
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３９ｍｇ（１.０当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９８ｍｇ（２.０当量）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌを、ＴＨＦ３ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌ中の１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニナート８２ｍｇ（２当量）の混合物に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を濃縮した。ジクロロメタン４ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１ｍｌを残渣に添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した後、表題化合物６６ｍｇを得た。
C29H34N2O4. (474.61). MS-ES+ 質量実測値: 474.25.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.82 - 1.96 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.79 - 2.93 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.99 - 7.14 (m, 2H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 8.13 - 8.22 (m, 2H), 12.3 (br. s., 1H). 
【００９８】
実施例１７
Ｎ−｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化４６】
0005791810.tif 000050
実施例１（段階Ｂを５０℃で１８時間撹拌することにより実施した）と同様に、１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびエチルβ−アラニナート塩酸塩８５ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６３ｍｇ（理論値の５０％）に変換した。
C26H29N3O3 (431.5). MS-ES+ 質量実測値: 431.22.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.36 - 1.79 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 4H), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 8.38 (t, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.19 (br. s., 1H).
【００９９】
実施例１８
４−（｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化４７】
0005791810.tif 000051
実施例１（段階Ｂを、５０℃で１８時間撹拌することにより実施した）と同様に、１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノブタノエート塩酸塩８５ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６１ｍｇ（理論値の４７％）に変換した。
C27H31N3O3 (445.6). MS-ES+ 質量実測値: 445.24.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.79 (m, 7H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.05 - 2.26 (m, 4H), 2.26 - 2.41 (m, 3H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 3.15 - 3.25 (m, 2H), 6.27 - 6.34 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.04 (br. s., 1H).
【０１００】
実施例１９
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化４８】
0005791810.tif 000052
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４２ｍｇ（１当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０６ｍｇ（２.０当量）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌを、ＴＨＦ３ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌ中の１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニナート８８ｍｇ（２当量）の混合物に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を濃縮した。ジクロロメタン３ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１ｍｌを残渣に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した後、表題化合物５６ｍｇを得た。
C27H31N3O3 (445.6). MS-ES+ 質量実測値: 445.24.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.36 - 1.77 (m, 5H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.26 - 2.5 (m, 不明瞭), 2.80 - 2.92 (m, 5H), 3.42 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 6.27 - 6.33 (m, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.3 (br. s, 1H).
【０１０１】
実施例２０
２,２−ジメチル−３−（｛［１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−プロパン酸
【化４９】
0005791810.tif 000053
実施例１（段階Ｂを、５０℃で５時間撹拌することにより実施した）と同様に、１７−（ピリミジン−５−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびエチル３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノエート８１ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）を、表題化合物１０ｍｇ（理論値の８％）に変換した。
C28H33N3O3 (459.6). MS-ES+ 質量実測値: 459.25.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.09 (s, 6H), 1.42 - 1.50 (m, 1H), 1.53 - 1.68 (m, 3H), 1.77 (td, 1H), 1.91 - 1.97 (m, 1H), 2.13 - 2.20 (m, 2H), 2.31 - 2.39 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 2.89 - 2.94 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 6.33 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 8.16 - 8.21 (m., 1H), 8.85 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 12.25 (br. s., 1H).
【０１０２】
実施例２１
Ｎ−（｛１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
【化５０】
0005791810.tif 000054
実施例１（段階Ｂを、５０℃で１８時間撹拌することにより実施した）と同様に、１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびエチルβ−アラニナート塩酸塩７２ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物６５ｍｇ（理論値の５６％）に変換した。
C28H29F3N2O3 (498.6). MS-ES+ 質量実測値: 498.21.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.35 - 1.69 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 2.03 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.41 (m), 2.78 - 2.96 (m, 2H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 6.33 - 6.38 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.78 - 8.86 (m, 1H), 8.86 - 8.97 (m, 1H), 12.2 (br. s., 1H).
【０１０３】
実施例２２
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル｝カルボニル）−β−アラニン
【化５１】
0005791810.tif 000055
段階Ａ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３６ｍｇ（１当量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９０ｍｇ（２.０当量）およびトリエチルアミン９８μｌを、ＴＨＦ３ｍｌ中の１７−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニナート７４ｍｇ（２当量）の混合物に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を濃縮した。
【０１０４】
段階Ｂ：ジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１８０μｌを添加し、混合物を４０℃の浴温度で１８時間撹拌した。さらに９０μｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を４０℃で５時間撹拌した。水を添加し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ギ酸）により精製した。これにより、表題化合物８３ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
C29H31F3N2O3 (512.58). MS-ES+ 質量実測値: 512.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.36 - 1.51 (m, 1H), 1.52 - 1.81 (m, 4H), 1.84 - 1.98 (m, 1H), 2.04 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m), 2.79 - 2.96 (m, 5H), 3.42 (br. s.), 3.55 (br. s.), 6.35 (s, 1H), 7.00 - 7.15 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.81 - 8.87 (m, 1H), 8.87 - 8.95 (m, 1H), 12.3 (br. s., 1H).
【０１０５】
実施例２３
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｌ−プロリン
【化５２】
0005791810.tif 000056
実施例２２と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＬ−プロリネート９１ｍｇ（２.０当量）と反応させた。分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物６５ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
C29H31FN2O3 (474.6). MS-ES+ 質量実測値: 474.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.39 - 1.94 (m), 2.05 - 2.43 (m), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 3.40 - 3.59 (m, 2H), 4.27 - 4.40 (m, 1H), 6.27 (s., 1H), 7.04 - 7.34 (m, 3H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.5 (br. s., 1H).
【０１０６】
表題化合物を、分析的ＨＰＬＣにより分析した：
【表４】
0005791810.tif 000057
【０１０７】
実施例２４
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン
【化５３】
0005791810.tif 000058
実施例２２と同様に、１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＤ−プロリネート９１ｍｇ（２.０当量）と反応させた。分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物６６ｍｇ（理論値の５２％）を得た。
C29H31FN2O3 (474.6). MS-ES+ 質量実測値: 474.23.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.34 - 1.97 (m), 2.05 - 2.43 (m), 2.75 - 2.94 (m, 2H), 3.42 - 3.59 (m, 2H), 4.25 - 4.40 (m, 1H), 6.27 (s., 1H), 7.02 - 7.36 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.5 (br. s., 1H).
【０１０８】
表題化合物を、分析的ＨＰＬＣにより分析した：
【表５】
0005791810.tif 000059
【０１０９】
実施例２５
４−（｛［１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−アミノ）ブタン酸
【化５４】
0005791810.tif 000060
実施例１と同様に、１１β−フルオロ−１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇおよびメチル４−アミノブタノエート塩酸塩７８ｍｇ（２.０当量）を、表題化合物８０ｍｇ（理論値の６６％）に変換した。
C28H30F2N2O3 (480.6). MS-ES+ 質量実測値: 480.22.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.14 (s, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.70 (quin, 2H), 1.74 - 2.03 (m, 4H), 2.13 - 2.27 (m, 3H), 2.27 - 2.37 (m, 1H), 2.49 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.77 (m, 1H), 2.81 - 2.97 (m, 2H), 3.22 (q, 2H), 5.58 - 5.80 (m, 1H), 6.21 - 6.34 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 2H), 7.72 (dt, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.0 (br. s., 1H).
【０１１０】
実施例２６
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１５α−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン
【化５５】
0005791810.tif 000061
１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌された、トウモロコシ浸漬液１％および大豆粕１％を含む水性栄養液（ｐＨ６.２に調節）２０ｍｌを含む１００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコに、菌株カロネクトリア・デコラ（Calonectria decora）(ATCC No. 14767) のＤＭＳＯ／氷培養物０.２ｍｌを播種し、２１℃で、毎分１６５回転のロータリーシェーカー上、４８時間振盪した。前培養について記載したものと同じ最終組成の滅菌培地１００ｍｌを加えた５００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコを、この前培養物８ｍｌで播種した。このフラスコを、２１℃で、毎分１６５回転のロータリーシェーカー上、４８時間振盪した。３％グルコース一水和物、１％塩化アンモニウム、０.２％硝酸ナトリウム、０.１％リン酸二水素カリウム、０.２％リン酸水素二カリウム、０.０５％塩化カリウム、０.０５％硫酸マグネシウム七水和物および０.００２％硫酸鉄（ＩＩ）七水和物を含む滅菌栄養液１ｌを各々含む、２個の２ｌのエルレンマイヤーフラスコを、この前培養物５０ｍｌで各々播種した。２７℃の温度で毎分１６５回転のロータリーシェーカー上、２７℃で６時間の増殖期の後、ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン５０ｍｇの溶液を、２個のフラスコに分け入れた。フラスコをさらに４３時間振盪し、次いで後処理した。２つの培養ブロスを合わせ、イソブチルメチルケトン１ｌにより、毎分４０回転で、５ｌのガラス抽出容器に、１９時間抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールで洗浄し、シリコン油を除去した。これにより、粗生成物３２８ｍｇを得た。粗生成物を珪藻土に吸着させ、クロマトグラフィーした：方法：Biotage Isolera、１０ｇＳＮＡＰカラム、溶媒：酢酸エチル（氷酢酸１％を添加した）中、メタノール２から２０％への勾配。これにより、標的化合物４２ｍｇを得た。
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝４.８分
ＨＰＬＣ条件：Ａ：０.０５％ギ酸を含む水；Ｂ：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル；勾配：０分：６０：４０Ａ／Ｂ；１２分：３０：７０Ａ／Ｂ；流速：０.８ｍｌ／分；カラム：Luna C18 (2) 5μ 125x4.6；検出波長：２４４ｎｍ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.08 (s, 3 H), 1.50 - 1.58 (m, 2 H), 1.61 - 1.67 (m, 2 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 2.08 - 2.12 (m, 1 H), 2.30 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 - 2.45 (m, 1 H), 2.55 (2H DMSOシグナルと重なる), 2.85 - 2.89 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 3.45 (br. s, 1 H), 3.62 (br. s, 1 H), 4.62 (d, 1 H), 4.95 (br. s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 12.1 (br. s, 1 H).
【０１１１】
実施例２７
Ｎ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１５β−ヒドロキシエストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン：
【化５６】
0005791810.tif 000062
１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌された、３％グルコース一水和物、１％トウモロコシ浸漬液、０.２％硝酸ナトリウム、０.１％リン酸二水素カリウム、０.２％リン酸水素二カリウム、０.０５％塩化カリウム、０.０５％硫酸マグネシウム七水和物および０.００２％硫酸鉄（ＩＩ）七水和物を含む水性栄養液（ｐＨ６.０に調節）２０ｍｌを含む１００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコに、菌株ムコール・プルムベウス（Mucor plumbeus）（CBS No. 29563）のＤＭＳＯ／氷培養物０.２ｍｌを播種し、２７℃で、毎分１６５回転のロータリーシェーカー上、６５時間振盪した。前培養について記載したものと同じ最終組成の滅菌培地１００ｍｌを加えた５００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコフラスコを、この前培養物８ｍｌで播種した。このフラスコを、２７℃で、毎分１６５回転のロータリーシェーカー上、７２時間振盪した。３％グルコース一水和物、１％塩化アンモニウム、０.２％硝酸ナトリウム、０.１％リン酸二水素カリウム、０.２％リン酸水素二カリウム、０.０５％塩化カリウム、０.０５％硫酸マグネシウム七水和物および０.００２％硫酸鉄（ＩＩ）七水和物を含む１ｌの滅菌栄養液を各々含む、２個の２ｌのエルレンマイヤーフラスコを、この前培養物５０ｍｌで各々播種した。２７℃の温度で毎分１６５回転のロータリーシェーカー上、２７℃で６時間の増殖期の後、ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮ−｛［１７−（５−フルオロピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン５０ｍｇの溶液を、２個のフラスコに分け入れた。フラスコをさらに４３時間振盪し、次いで後処理した。２つの培養ブロスを合わせ、イソブチルメチルケトン１ｌにより、毎分４０回転で、５ｌのガラス抽出容器に、１９時間抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固するまで濃縮した。残渣をメタノールで洗浄し、シリコン油を除去した。これにより、粗生成物２３６ｍｇを褐色油状物として得た。粗生成物を珪藻土に吸着させ、クロマトグラフィーした：装置：Biotage Isolera、１０ｇＳＮＡＰカラム、溶媒：酢酸エチル（氷酢酸１％を添加した）中、メタノール２から２０％への勾配。これにより、標的化合物３５ｍｇを得た。ＨＰＬＣ Ｒｔ＝５.４分
ＨＰＬＣ条件：Ａ：０.０５％ギ酸を含む水；Ｂ：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル；勾配：０分：６０：４０Ａ／Ｂ；１２分：３０：７０Ａ／Ｂ；流速：０.８ｍｌ／分；カラム：Luna C18 (2) 5μ 125x4.6；
検出波長：２４４ｎｍ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.28 (s, 3 H); 1.38 - 1.60 (m, 4 H); 1.69 - 1.78 (m, 1 H); 2.01 - 2.08 (m, 1 H); 2.20 - 2.28 (m, 1 H); 2.30 - 2.40 (m, 1 H); 2.55 (2H DMSO シグナルが重なる); 2.85 - 2.90 (m, 5 H), 3.10 (s, 1 H); 3.45 (br. s, 1 H); 3.57 (br. s, 1 H); 4.50 (s, 1 H); 4.69 (br. s, 1 H); 6.30 (s, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 7.28 (d, 1 H); 7.71 (d7, 1 H); 8.47 (d, 1 H); 8.52 (s, 1 H); 12.1 (br. s, 1 H).
【０１１２】
実施例２８
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化５７】
0005791810.tif 000063
１７−（６−メチルピリダジン−４−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸（純粋でない）４２ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニナート（２当量）３６ｍｇを、ＴＨＦ２.５ｍｌおよびＤＭＦ０.５ｍｌに溶解した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）４３ｍｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１７ｍｇおよびトリエチルアミン０.０４７ｍｌを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０.５ｍｌを残渣に添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物１８ｍｇを得た。
C28H33N3O3 (459.59). MS-ES+ 質量実測値: 459.25.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.02 (s, 3H), 1.35 - 1.77 (m, 5H), 1.84 - 1.95 (m, 1H), 2.07 - 2.42 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.78 - 2.95 (m, 5H), 3.41 (br. s), 3.57 (br. s), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 7.02 - 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.49 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 12.3 (br. s, 1H).
【０１１３】
実施例２９
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［１７−（ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝−β−アラニン
【化５８】
0005791810.tif 000064
１７−（ピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−β−アラニナート（２当量）８９ｍｇを、ＴＨＦ３ｍｌおよびＤＭＦ０.５ｍｌに溶解した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）１０７ｍｇ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物４３ｍｇおよびトリエチルアミン０.１１６ｍｌを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、ジクロロメタン３ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１ｍｌを残渣に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、表題化合物７８ｍｇを得た。
C28H32N2O3 (444.58). MS-ES+ 質量実測値: 444.24. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.73 (td, 1H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.06 - 2.17 (m, 2H), 2.24 - 2.45 (m, 3H), 2.80 - 2.93 (m, 5H), 3.42 (br. s.), 3.57 (br. s.), 6.12 (dd, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.77 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H), 12-3 (br. s., 1H).
【０１１４】
実施例３０
４−（｛［１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化５９】
0005791810.tif 000065
実施例１と同様に、１７−（５−メトキシピリジン−３−イル）エストラ−１,３,５（１０）,１６−テトラエン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノブタノエート塩酸塩７９ｍｇを、表題化合物６４ｍｇ（理論値の５３％）に変換した。
C29H34N2O4 (474.61). MS-ES+ 質量実測値: 474.25.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 7H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.04 - 2.43 (m, 7H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 12.0 (br. s., 1H).
【０１１５】
本発明による化合物のインビトロでの薬理試験
実施例３１（ＡＫＲ１Ｃ３−阻害活性）
本発明の物質のＡＫＲ１Ｃ３−阻害活性を、下記の段落で説明するＡＫＲ１Ｃ３アッセイで測定した。
本質的に、酵素活性は、クンベロン（Coumberone）からクンベロール（Coumberol）への定量により測定する（Halim, M., Yee, D.J., and Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) および Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., and Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006)）。この試験では、ＡＫＲ１Ｃ３による非蛍光のクンベロンのＮＡＤＰＨ−（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート）−依存性還元による強い蛍光のクンベロールの増加を測定できる。
【０１１６】
使用した酵素は、組み換えヒトＡＫＲ１Ｃ３（アルド−ケトレダクターゼファミリー１メンバーＣ３）（GenBank Accession No. NM_003739）であった。これを、大腸菌（E. coli）にＧＳＴ（グルタチオンＳトランスフェラーゼ）融合タンパク質として発現させ、グルタチオンセファロース親和性クロマトグラフィーにより精製した。ＧＳＴをトロンビンによる切断および後続のサイズ排除クロマトグラフィーにより除去した（Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., and Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)）。
【０１１７】
アッセイには、１００倍に濃縮した試験物質のＤＭＳＯ溶液５０ｎｌを、黒色低容積３８４−ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany）にピペットで加え、アッセイバッファー［５０ｍＭリン酸カリウムバッファーｐＨ７、１ｍＭ ＤＴＴ、０.００２２％（ｗ／ｖ）Pluronic F-127、０.０１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Complete、Roche のＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル）］中のＡＫＲ１Ｃ３の溶液２.０μｌを添加し、混合物を１５分間インキュベートし、酵素反応に先立ち、物質を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイバッファー中のＮＡＤＰＨ（１６.７μＭ→アッセイ体積５μｌ中の最終濃度は１０μＭである）およびクンベロン（０.５μＭ→アッセイ体積５μｌ中の最終濃度は０.３μＭである）の溶液３μｌの添加により、酵素反応を開始し、得られた混合物を、２２℃で、９０分間の反応時間にわたりインキュベートした。ＡＫＲ１Ｃ３の濃度を各々の酵素調製物の活性に適合させ、アッセイが線形の範囲で実施されるようにした。典型的な濃度は、１ｎＭの領域にあった。阻害剤ＥＭ−１４０４［F. Labrie et al. US Patent 6,541,463, 2003］（２μＭ→アッセイ体積５μｌ中の最終濃度は１μＭである）からなる停止溶液５μｌの添加により、反応を停止させた。次いで、適する測定装置（Pherastar from BMG Labtechnologies）を使用して、クンベロールの蛍光を５２０ｎｍ（３８０ｎｍで励起）で測定した。蛍光の強度を、形成されたクンベロールの量の測定値として、従って、ＡＫＲ１Ｃ３の酵素活性の測定値として、使用した。データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害；すべての他のアッセイ成分、但し、酵素なし＝１００％阻害）。通常、試験物質を、同じマイクロタイタープレートで、２０μＭないし９６.８ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度（２０μＭ、５.９μＭ、１.７μＭ、０.５μＭ、０.１５μＭ、４４ｎＭ、１２.９ｎＭ、３.８ｎＭ、１.１ｎＭ、０.３ｎＭおよび９６.８ｐＭ、アッセイに先立ち、１００倍に濃縮した溶液のレベルで、１００％ＤＭＳＯでの連続１：３希釈により希釈系列を調製した）で、各濃度につき二重に試験し、４−パラメーターフィットを使用してＩＣ５０値を算出した。
【０１１８】
記載した通り、特許請求する薬理物質を、それらのＡＫＲ１Ｃ３酵素阻害活性について試験した（表１参照）。特許請求する構造の範囲の大部分について、これらの化合物は、インビトロでＡＫＲ１Ｃ３の強い阻害（ＩＣ５０値＜５０ｎＭ）を示し、殆どの場合で、ＩＣ５０値＜２０ｎＭでさえある。
【０１１９】
表１：本発明による化合物のＡＫＲ１Ｃ３阻害（化合物の大部分について、２つの実験測定値を記述する）
【表６】
0005791810.tif 000066
【０１２０】
実施例３２（Ｃｙｐ１７Ａ１阻害）
ＣＹＰ１７Ａ１（同義語１７α−ヒドロキシラーゼ／１７.２０−リアーゼ）は、プレグネノロンおよびプロゲステロンのステロイド性Ｄ環の１７位にヒドロキシル基を付加し、かくして１７α−ヒドロキシプロゲステロンおよび１７α−ヒドロキシプレグネノロンを形成する酵素である。その後、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンが形成される。既知のＣＹＰ１７Ａ１阻害剤であるアビラテロンは、例えば、ドセタキセルをベースとする化学療法の失敗後に、転移した去勢抵抗性前立腺癌の治療に使用される（Urologe 2010, 49, 64-68）。アビラテロンは、アンドロゲン合成およびエストロゲン合成を全身で阻害し、かくして、非組織特異的にホルモン産生を低下させ、望まれない副作用を導く（ＦＤＡ、米国食品医薬品局の２０１１年４月２８日付けプレスリリース参照）。
【０１２１】
驚くべきことに、本発明による化合物は、ステロイド骨格の１７位に芳香族性窒素含有ヘテロ環を有するが、ＣＹＰ１７Ａ１をするとしても非常に弱くしか阻害しないことが見出された。
【０１２２】
アッセイの説明：
試験化合物によるＣＹＰ１７Ａ１の阻害を、組換え酵素を使用して評価した。ヒトＣＹＰ１７Ａ１を、大腸菌に発現させた（Ehmer, P. B. et al.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 75, 57-63 (2000)）。ミクロソーム画分およびリン酸バッファー１４０μＬ（５０ｍＭリン酸Ｎａ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭジチオスレイトール、ｐＨ７.４）を、プロゲステロン（２４.９５μＭ）と３Ｈ−プロゲステロン（０.０５μＭ、１０１.３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の混合物、５０μＭ ＮＡＤＰＨ再生システム（リン酸バッファー中、１０ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１００ｍＭグルコース６−ホスフェートおよび２.５Ｕグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼを含む）および適当な試験物質（ＤＭＳＯ５μｌ中）と、３７℃で５分間、別々に予めインキュベートした。酵素の添加により反応を開始し、３７℃で３０分間のインキュベーション後、１Ｎ塩酸５０μｌの添加により停止させた。
【０１２３】
ステロイドを酢酸エチルで抽出した。有機相の蒸発後、ステロイドをアセトニトリルに取った。１６α−ヒドロキシプロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロンおよびプロゲステロンを、アセトニトリル／水（４５：５５）を移動相として使用して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（Nucleodur C18 Gravity, 3 μm, Macherey-Nagel, Dueren, Germany）で、ＨＰＬＣシステム（Agilent 1100 Series, Agilent Technologies, Waldbronn, Germany）で分離した。ステロイド類の検出および定量は、ラジオフロー検出器（Berthold Technologies, Bad Wildbad, Germany）を使用して実施した。下記の式を使用して阻害を算出した：
【数１】
0005791810.tif 000067
【０１２４】
少なくとも３回の独立した実験から、各値を算出した。最終ＩＣ５０値は、３または４つの独立したＩＣ５０値の平均として算出した。
【０１２５】
本発明による化合物は、全く、または、非常に弱くしか、ＣＹＰ１７Ａ１の阻害を示さず（表２）、既知のＣＹＰ１７Ａ１阻害剤であるアビラテロン（遊離塩基として用いた）と比較して、ＩＣ５０値は１０μＭを超えた。
表２：ヒトＣＹＰ１７の阻害
【表７】
0005791810.tif 000068
ａ２００μＭの物質濃度での％阻害
【０１２６】
実施例３３（水性バッファーｐＨ６.５中での溶解度）：
水性バッファーｐＨ６.５中での熱力学的溶解度の測定（フラスコ振盪法）
フラスコ振盪法［文献：Edward H. Kerns and Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, p276-286. Burlington, MA, Academic Press］により、熱力学的溶解度を測定した。
【０１２７】
ここで、バッファーｐＨ６.５中の活性化合物の飽和溶液を調製し、２４時間撹拌し、固体と溶液中の物質との平衡が確実に形成されるようにした。次いで、溶液を遠心分離し、較正線を利用して得られた溶液の濃度を定量した。
【０１２８】
サンプルについて、固体物質２ｍｇを正確に４ｍｌのガラスビンに量り入れた。１ｍｌのリン酸バッファーｐＨ６.５を添加した。この溶液をスターラーで、室温で、２４時間撹拌した。次いで、溶液を遠心分離した。較正用の比較物を調製するために、固体物質２ｍｇを正確に量り、アセトニトリル３０ｍｌに溶解した。短い超音波処理の後、溶液を水で５０ｍｌに希釈した。
【０１２９】
サンプルおよび比較物を、ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣで定量した。各サンプルを、注入量（５および５０μｌ）ごとに３回注入した。比較物には、３つの注入量（５μｌ、１０μｌおよび２０μｌ）を注入した。
【０１３０】
以下のクロマトグラフィー条件を選択した：
【表８】
0005791810.tif 000069
【０１３１】
サンプルおよび比較物の注入の面積および溶解度（ｍｇ／ｌ）の算出は、ＨＰＬＣソフトウェア（Waters Empower 2 FR）を使用して決定した。
【０１３２】
本発明の実施例２による化合物について、溶解度３５４ｍｇ／ｌが測定された；既知のＡＫＲ１Ｃ３阻害剤ＥＭ−１４０４は、溶解度０.１ｍｇ／ｌを示した。
【０１３３】
実施例３４（子宮内膜症モデル）
実施例２の例示的化合物のインビボでの効力を調べるために、コモンマーモセットの子宮内膜症モデルを使用した。４−８歳のメスのコモンマーモセットを用いた（体重３４０ないし４６０ｇ）。これらの動物で、開腹手術中に子宮を穿刺し、子宮細胞が上部の管を介して腹部に入るように滅菌媒体ですすぐことにより、子宮内膜症を誘導した［Einspanier et al., MolHum Reprod 2006］。この手法を３ヵ月後に繰り返す。実際に処置を開始する前に、動物を開腹手術に付し、膀胱、子宮および卵巣の子宮内膜症病変の存在について調べた。６週間後に処置を開始した。一群当たりｎ＝６匹の群のサイズで、２つの処置群を用いた。群１を媒体（イチゴ／バナナ果汁）のみで処置し、群２を媒体中で投与される試験物質で処置した。試験物質３０ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与した。処置期間は６週間であった。処置終了直後に、２回目の開腹手術を実施し、子宮、卵巣および膀胱の病変の数と大きさを再度測定した。処置の前および後の両方で卵巣には病変が殆ど見られなかったので、病変のタイプとしての卵巣は評価において考慮しなかった。
【図１】
0005791810.tif 000073