(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
0005712135.tif 000010
又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩［式中、
Ｒは
下記式（II)
【化２】
0005712135.tif 000011
のピリジル基を表し、
ここで、Ｘ及びＹの一方が、Ｎを表し、Ｘ及びＹの他方が、ＣＨを表し、Ｒ１が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表す］。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロ、シアノ、又はＣ１−６アルコキシを表す、請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＮを表し、ＹがＣＨを表し、Ｒ１がハロ又はＣ１−６アルコキシを表す、
請求項１に記載の化合物、そのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
２−［１−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール；
２−［１−（２’−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール；
２−［１−（３’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール；
４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−［２，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル；
又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩を含む、不安障害、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、ストレス障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、急性ストレス障害、睡眠障害、記憶障害、神経症、痙攣性障害、てんかん、発作、痙攣、小児の熱性痙攣、気分障害、抑うつ障害、双極性障害、抑うつ、大うつ病性障害、一回発症大うつ病性障害、再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、躁病、双極Ｉ型躁病、双極ＩＩ型躁病、気分循環性障害、精神病性障害、統合失調症、認知障害、学習障害、記憶障害又は機能障害、認知症、注意欠陥、注意欠陥多動障害、ダウン症候群、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、認知機能障害、統合失調症における認知障害、抜毛癖、吃音症、全身性チック障害、筋肉緊張性障害、脳虚血、卒中、頭部外傷、脳虚血により生じる神経変性、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中程度の疼痛又は激痛からなる疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、中枢神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する、末梢神経損傷に関連する、幻肢痛に関連する、線維筋痛症に関連する、慢性局所性疼痛症候群に関する疼痛、体性痛、内臓痛又は皮膚痛、炎症又は感染により引き起こされる疼痛、骨関節症に関連する疼痛、リウマチ様関節炎、神経興奮性亢進障害、末梢神経興奮性亢進、慢性頭痛、片頭痛、片頭痛関連障害、緊張型頭痛、侵害受容性嘔吐、急性、遅発性及び先行性嘔吐、化学療法又は放射線により誘発される特定の嘔吐、乗物酔い、術後悪心、嘔吐、摂食障害、栄養補給障害、肥満症、体重増加、神経性食欲不振、神経性過食症、神経性オルトレキシア、むちゃ食い障害、月経前症候群、神経痛、三叉神経痛、筋痙攣、痙縮、対麻痺患者における痙縮、物質乱用又は依存、アルコール離脱症状、耳鳴、日周期リズムの障害、時差ぼけ又は交代勤務の影響に苦しめられている対象における日周期リズムの障害、１型糖尿病、２型糖尿病、高インスリン血症、異脂肪血症、高脂血症、炎症性疾患又は自己免疫性障害を治療、予防又は緩和するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらによる治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に反応性がある中枢神経系疾患及び障害の治療に有用であり、特に不安及び関連する疾患と闘うために有用である。
【背景技術】
【０００３】
例えばベンゾジアゼピン結合部位などのＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節部位は、伝統的な抗不安ベンゾジアゼピンなどの抗不安薬の標的である。しかし、これらは多数の望ましくない特徴と関連している。
【０００４】
ＧＡＢＡＡレセプターの複数のアイソフォームが存在し、それぞれのレセプターは、α１−６、β１−３、γ１−３、δ、ε及びθサブユニットアイソフォーム由来のサブユニットを含む五量体複合体である。伝統的な抗不安ベンゾジアゼピンは、サブタイプ選択性を示さない。伝統的なベンゾジアゼパンの欠点（鎮静作用、依存性及び認知機能障害など）における主な要素の１つは、ＧＡＢＡＡレセプターのα１サブユニットと関連していることが示唆されている。したがって、α１サブユニットよりもα２及び／又はα３サブユニットに選択性を有する化合物は、改善された副作用プロフィールを有すると予測される。
【０００５】
したがって、最適化された薬理学的プロフィールを有する化合物への強い要求が依然として存在する。更に、以前の化合物と関連している不要な副作用を有さない効果的な化合物を見出す強い要求が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
その第１態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0005712135.tif 000002
又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒは下記に定義されているとおりである。
【０００７】
その第２態様において、本発明は、本発明の化合物又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
更なる態様において、本発明は、ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に反応性がある、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物を製造するための、本発明の化合物又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０００９】
なお更なる態様において、本発明は、ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に反応性がある、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする動物の生体に投与するステップを含む上記方法に関する。
【００１０】
本発明の他の目的は、以下の詳細な記載及び実施例によって当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
置換ベンゾイミダゾール誘導体
その第１態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物：
【化２】
0005712135.tif 000003
又はそのＮ−オキシド、その異性体のいずれか若しくはその異性体のいずれかの混合物
又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒは、ピリジル基を表し、
このピリジル基は、
ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で場合により置換されている。
【００１２】
一般式（Ｉ）の化合物の一実施態様において、Ｒは、ピリジル基を表し、そのピリジル基は、ハロ、シアノ及びアルコキシからなる群から独立して選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
【００１３】
一般式（Ｉ）の化合物の更なる実施態様において、Ｒは下記を表し、
【化３】
0005712135.tif 000004
ここで、Ｘ及びＹの一方は、Ｎを表し、Ｘ及びＹの他方は、ＣＨを表し、Ｒ１は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル又はアルコキシを表す。
【００１４】
更なる実施態様において、Ｒ１は、フルオロ又はクロロなどのハロを表す。更なる実施態様において、Ｒ１はシアノを表す。なお更なる実施態様において、Ｒ１は、メトキシなどのアルコキシを表す。
【００１５】
更なる実施態様において、ＸはＮを表し、ＹはＣＨを表す。
【００１６】
なお更なる実施態様において、ＸはＣＨを表し、ＹはＮを表す。
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物の更なる実施態様において、Ｒは、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル又は３−シアノ−ピリジン−４−イルを表す。
【００１８】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、
２−［１−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール；
２−［１−（２’−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール；
２−［１−（３’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール；
４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−［２，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル；
又はそのＮ−オキシド、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体のいずれかの混合物、
又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
上記に記載された実施態様の２つ以上の任意の組み合わせが、本発明の範囲内であると考慮される。
【００２０】
用語の定義
本出願及び添付の請求項の全体を通して使用されるとき、以下の用語は示された意味を有する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味し、例えば、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ３〜６アルキルなどである。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル（例えば、プロパ−１−イル、プロパ−２−イル（又はイソ−プロピル））、ブチル（例えば、２−メチルプロパ−２−イル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ブタ−１−イル、ブタ−２−イル）、ペンチル（例えば、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル）、２−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−１−イル、ヘキシル（例えば、ヘキサ−１−イル）、ヘプチル（例えば、ヘプタ−１−イル）、オクチル（例えば、オクタ−１−イル）、ノニル（例えば、ノナ−１−イル）などである。
【００２２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００２３】
用語「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【００２４】
用語「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【００２５】
用語「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００２６】
本明細書で使用されるとき用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシルにより任意の炭素原子（単数又は複数）が１回又は複数回置換されているＣ１〜６アルキルを意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル）などである。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、ラジカル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルを意味する。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、１−プロポキシ、２−プロポキシ）、ブトキシ（例えば、１−ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ）、ペントキシ（１−ペントキシ、２−ペントキシ）、ヘキソキシ（１−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ）などである。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、用語「場合により置換されている」は、当該の基が非置換であるか又は１つ又は複数の特定の置換基で置換されていることを意味する。当該の基（単数又は複数）が２つ以上の置換基で置換されている場合、置換基は同一又は異なっていることができる。
【００２９】
定義された用語の特定のものが、構造式において２回以上発生することができ、そのような発生の際には、それぞれの用語は、他から独立して定義される。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、疾患、障害又は状態と戦う目的で患者を管理及び看護することを意味する。この用語には、疾患、障害又は状態の進行を遅延すること、症状及び合併症を緩和又は軽減すること、並びに／或いは疾患、障害又は状態を治癒又は排除することが含まれる。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「疾患」、「状態」及び「障害」は、人の通常の生理学的状態ではない患者の状態を特定するために交換可能に使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、用語「医薬」は、患者に薬学的に活性な化合物を投与するのに適した医薬組成物を意味する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、通常の薬学的適用に適していること、すなわち、患者に有害な事象を生じないことなどを意味する。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、患者の治療が、治療がないときと比較して有効であるために十分な投与量を意味する。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、化合物の「治療有効量」という用語は、所定の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒する、緩和する又は部分的に阻止するのに十分な量を意味する。このことを達成するのに適切な量は、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的において有効な量は、疾患又は損傷の重篤度、並びに対象の体重及び一般的状態によって決まる。適切な投与量を決定することは、値のマトリックスを構築し、マトリックスの異なる点で試験することによる日常的な実験を使用して達成することができ、これは、訓練を受けた医師又は獣医にとって全て通常の技能の範囲内であることが理解される。
【００３６】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物を、意図される投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、薬学的（すなわち、生理学的）に許容される塩及び本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形態が含まれる。
【００３７】
薬学的に許容される付加塩の例には、例えば、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されるケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性無機及び有機酸付加塩が、これらに制限されることなく挙げられる。そのような塩は、当該技術において周知であり記載されている手順により形成することができる。
【００３８】
薬学的に許容されると考慮されない場合があるシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る中間体として有用な塩の調製に有用である場合がある。
【００３９】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例には、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム塩及びアンモニウム塩などが、これらに限定されることなく挙げられる。そのようなカチオン性塩は、当該技術において周知であり記載されている手順により形成することができる。
【００４０】
本発明の文脈において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として考慮される。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグ形態の例には、親化合物の１つ又は複数の反応性又は誘導体化され得る基が修飾されている化合物を含む、本発明による物質の適切なプロドラッグの例が挙げられる。特に興味深いものは、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基が修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【００４２】
本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒に、溶解又は非溶解形態で提供することができる。溶解形態には、例えば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態も含まれ得る。一般に、溶解形態は、本発明の目的において非溶解形態と同等であると考慮される。
【００４３】
立体異性体
本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー及びシス−トランス異性体を含む異なる立体異性体形態で存在できることが当業者に理解される。
【００４４】
本発明は、そのような立体異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を全て含む。
【００４５】
当業者に既知の光学異性体分割方法を使用することができ、平均的な当業者に理解される。そのような方法には、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎにより「鏡像異性体、ラセミ化合物及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）において考察されているものが含まれる。
【００４６】
光学的に活性な化合物を、光学的に活性な出発物質から調製することもできる。
【００４７】
Ｎ−オキシド
本発明の文脈において、Ｎ−オキシドは、芳香族Ｎ−複素環式化合物の窒素原子、非芳香族Ｎ−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンを含む、第三級アミンの酸化物誘導体を意味する。例えば、ピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４イル誘導体であることができる。
【００４８】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、過酸化水素などの従来の酸化剤を酢酸などの酸の存在下、高温で使用する対応する窒素塩基の酸化により、或いは適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中の過酢酸などの過酸と、３−クロロペルオキシ安息香酸との反応により調製することができる。
【００４９】
標識化合物
本発明の化合物を標識又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈において、標識化合物は、天然において通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子に代えられている１つ又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【００５０】
本発明の標識化合物は、多様な診断方法及びインビボレセプター画像化において、診断ツール、放射性トレーサー又はモニタリング作用物質として有用であり得る。
【００５１】
本発明の標識異性体は、好ましくは、少なくとも１つの放射性核種を標識として含有する。放射性核種を放出する陽電子は、使用の全候補である。本発明の文脈において、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択される。
【００５２】
本発明の標識異性体の物理的な検出方法は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子画像化コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）及びコンピュータ体軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）又はこれらの組み合わせから選択することができる。
【００５３】
調製方法
本発明の化合物を、従来の化学合成の方法、例えば実施例に記載されているものにより調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発物質は、既知であるか又は市販の化学薬品から従来の方法により容易に調製することができる。
【００５４】
また、本発明の１つの化合物を、従来の方法を使用して、本発明の別の化合物に変換することができる。
【００５５】
本明細書に記載される反応の最終生成物を、従来の技術により、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的において非溶媒和形態と同等であると考慮される。
【００５７】
生物学的活性
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡレセプター複合体を調節することができる。特定のサブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプター複合体に結合する能力についてこれらを試験することができる。
【００５８】
したがって、ＧＡＢＡＡレセプターへのベンゾジアゼピン結合部位のためのリガンドである本発明の化合物は、中枢神経系及びそれ以外での多様な障害の治療及び／又は予防に使用される。したがって、更なる態様において、本発明の化合物は、特に中枢神経系において、ＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に反応性がある疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和に有用であると考慮される。更なる実施態様において、本発明の化合物は、中枢神経系以外でＧＡＢＡＡレセプター複合体のリガンドである。
【００５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、不安障害、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、ストレス障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、急性ストレス障害、睡眠障害、記憶障害、神経症、痙攣性障害、てんかん、発作、痙攣、小児の熱性痙攣、気分障害、抑うつ障害、双極性障害、抑うつ、大うつ病性障害、一回発症大うつ病性障害、再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、躁病、双極Ｉ型躁病、双極ＩＩ型躁病、気分循環性障害、精神病性障害、統合失調症、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、認知症、注意欠陥、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、認知機能障害、統合失調症における認知障害、抜毛癖、吃音症、全身性チック障害、筋肉緊張性障害、脳虚血、卒中、頭部外傷、脳虚血により生じる神経変性、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中程度の疼痛又は激痛からなる疼痛、術後疼痛、神経因性疼痛、中枢神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する、末梢神経損傷に関連する、幻肢痛に関連する、線維筋痛症に関連する、慢性局所性疼痛症候群に関する疼痛、体性痛、内臓痛又は皮膚痛、炎症又は感染により引き起こされる疼痛、骨関節症に関連する疼痛、リウマチ様関節炎、神経興奮性亢進障害、末梢神経興奮性亢進、慢性頭痛、片頭痛、片頭痛関連障害、緊張型頭痛、侵害受容性嘔吐、急性、遅発性及び先行性嘔吐、化学療法又は放射線により誘発される特定の嘔吐、乗物酔い、術後悪心、嘔吐、摂食障害、栄養補給障害、肥満症、体重増加、神経性食欲不振、神経性過食症、神経性オルトレキシア、むちゃ食い障害（ＢＥＤ）、月経前症候群、神経痛、三叉神経痛、筋痙攣、例えば対麻痺患者における痙縮、物質乱用又は依存の影響、アルコール離脱、耳鳴、日周期リズムの障害、時差ぼけ又は交代勤務の影響に苦しめられている対象における日周期リズムの障害、１型糖尿病、２型糖尿病、高インスリン血症、異脂肪血症、高脂血症、炎症性疾患又は自己免疫性障害の治療、予防又は緩和に有用であると考慮される。
【００６０】
別の実施態様において、化合物は、不安、例えば、不安障害、広場恐怖症のある又はないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症、恐怖症、動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、全般性不安障害、物質誘発性不安障害、ストレス障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、急性ストレス障害又は睡眠障害の治療又は緩和に有用であると考慮される。別の実施形態において、化合物は、不安の治療又は緩和に有用であると考えられる。別の実施態様において、化合物は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、軽度の疼痛、中程度の疼痛又は激痛、神経因性疼痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する、帯状疱疹後神経痛に関連する、末梢神経損傷に関連する疼痛、体性痛、内臓痛又は皮膚痛、炎症又は感染により引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、神経興奮性亢進障害、末梢神経興奮性亢進、慢性頭痛、片頭痛、片頭痛関連障害又は緊張型頭痛の治療又は緩和に有用であると考慮される。別の実施形態において、化合物は、疼痛の治療又は緩和に有用であると考慮される。別の実施態様において、化合物は、統合失調症、認知障害、学習障害、記憶障害及び機能障害、認知症、注意欠陥、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、ダウン症候群、トゥーレット症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、認知機能障害、統合失調症における認知障害、抜毛癖、吃音症、全身性チック障害、筋肉緊張性障害、脳虚血、卒中、頭部外傷、脳虚血により生じる神経変性の治療又は緩和に有用であると考慮される。別の実施形態において、化合物は、統合失調症の治療又は緩和に有用であると考慮される。
【００６１】
更に、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡＡレセプターに結合することができる化合物を検出するアッセイにおいてラジオリガンドとして有用であり得る。
【００６２】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日あたり約０．１〜約１０００ｍｇのＡＰＩ、より好ましくは、１日あたり約１０〜約５００ｍｇのＡＰＩ、最も好ましくは、１日あたり約３０〜約１００ｍｇのＡＰＩであることが現在考慮されているが、正確な投与様式、投与される形態、考慮される適応症、対象、特に関与する対象の体重、更には担当の医師又は獣医の選択肢及び経験に応じて決まる。
【００６３】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
【００６４】
治療に使用される本発明の化合物を原料化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、場合により生理学的に許容される塩の形態で、１つ又は複数の佐剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の慣用の医薬助剤と一緒に医薬組成物に導入することが好ましい。
【００６５】
好ましい実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と、並びに場合により当該技術において既知であり使用される他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数又は単数）は、製剤の他の成分と適合性があり、且つ受容者に有害ではないという意味において「許容」されなければならない。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、気管内、鼻腔内、経肺、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、経膣若しくは非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹膜内、静脈内、動脈内、脳内、眼球内注射若しくは注入を含む）投与に適したもの、或いは粉末剤含む吸入若しくは通気による投与及び液体エアゾール剤投与又は持続放出系による投与に適した形態であることができる。持続放出系に適した例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形物品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であることができる。
【００６７】
したがって本発明の化合物を、従来の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及びその単位投与形態にすることができる。そのような形態には、全て経口使用の、固体、特に錠剤、充填カプセル剤、粉末剤及びペレット剤の形態、液体、特に水性又は非水性液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤及びこれらで充填されているカプセル剤、直腸投与用の坐剤、並びに非経口使用の滅菌注射液剤が含まれる。そのような医薬組成物及びその単位投与形態は、従来の成分を、追加の活性化合物若しくは有効成分を伴うか又は伴うことなく、従来の割合で含むことができ、そのような単位投与形態は、用いられる意図される１日投与量範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。
【００６８】
本発明の化合物を、多種多様な経口及び非経口投与形態で投与することができる。以下の投与形態が、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを活性成分として含むことができることは、当業者には明白である。
【００６９】
本発明の化合物による医薬組成物の調製では、薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１つ又は複数の物質であることができる。
【００７０】
粉末剤では、担体は、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。
【００７１】
錠剤では、活性成分は、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。
【００７２】
粉末剤及び錠剤は、好ましくは、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、セルロース、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどである。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分が担体により周囲を囲まれている、すなわち担体と関連しているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の処方を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤を、経口投与に適した固体形態で使用することができる。
【００７３】
坐剤の調製では、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を撹拌することにより均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却させ、それによって凝固させる。
【００７４】
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えて当該技術において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーとして存在することができる。
【００７５】
液体製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又は水−プロピレングリコール液剤が含まれる。例えば、非経口注射液体製剤を、ポリエチレングルコール水溶液中の液剤として処方することができる。
【００７６】
したがって本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために処方することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小容量注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在することができる。組成物は、懸濁剤、溶剤又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有することができる。或いはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により得られる又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水による構成用の溶液を使用前に凍結乾燥することにより得られる粉末形態であることができる。
【００７７】
経口使用に適した水性液剤は、活性成分を水に溶解し、所望により適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。
【００７８】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することによって、作製することができる。
【００７９】
また含まれるものは、経口投与のために、使用の少し前に液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤である。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。活性成分に加えて、そのような製剤は、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００８０】
表皮への局所投与では、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として処方することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて処方することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に、１つ又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。
【００８１】
口腔内の局所投与に適した組成物には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントに活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【００８２】
液剤又は懸濁剤は、従来の手段、例えば、ドロッパー、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。組成物を単一又は多用量形態で提供することができる。
【００８３】
気道への投与も、エアゾール製剤により達成することができ、活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックにより提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することもできる。薬剤の用量を計量弁の設置により制御することができる。
【００８４】
或いはまた、活性成分を、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤との化合物の混合粉末により提供することができる。都合良くは、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンの例えばカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在することができ、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。
【００８５】
鼻腔内組成物を含む、気道への投与が意図される組成物において、化合物は一般に例えば５ミクロン未満のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の手段、例えば微粉砕により得ることができる。
【００８６】
望ましい場合、活性成分に持続的放出を与えるように適合させた組成物を用いることができる。
【００８７】
医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投与形態は、包装製剤であることができ、包装は、包装錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤など、製剤の別個の分量を含有する。また、単位投与形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数の包装形態であることができる。
【００８８】
一実施形態において、本発明は経口投与のための錠剤又はカプセル剤を提供する。
【００８９】
他の実施形態において、本発明は、静脈内投与及び持続注入のための液剤を提供する。
【００９０】
製剤及び投与の技術についての更なる詳細は、最新版のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出すことができる。
【００９１】
投与される用量は、当然のことながら、治療される個人の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、投与形態及びレジメン及び望まれる結果に注意深く適合させなければならず、正確な投与量は、当然のことながら、医師によって決定されるべきである。
【００９２】
実際の投与量は、治療される疾患の性質及び重篤度によって決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じるために、本発明の特定の状況に対して投与量を滴定することにより変えることができる。しかし、個別の用量あたり約０．１〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇを含有する医薬組成物が治療処置に適していることが、現在考慮されている。
【００９３】
活性成分を１日あたり１回又は数回の用量で投与することができる。満足のいく結果は、特定の場合において、０．１μｇ／ｋｇの静注及び１μｇ／ｋｇの経口の低さの投与量により得ることができる。投与量範囲の上限は、現在、約１０ｍｇ／ｋｇの静注及び１００ｍｇ／ｋｇの経口であると考慮される。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の静注及び約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の経口である。
【００９４】
治療方法
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患、障害又は状態（その疾患、障害又は状態はＧＡＢＡＡレセプター複合体の調節に対して反応性がある）を治療、予防又は緩和する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする、ヒトを含む動物の生体などに投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
適切な投与範囲は、通常どおり、正確な投与様式、投与される形態、投与が向けられる適応症、関与する対象及び関与する対象の体重、更には担当医師又は獣医師の選択肢及び経験に応じて、毎日０．１〜１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に毎日３０〜１００ミリグラムであることが、現在考慮される。
【実施例】
【００９６】
本発明を、以下の実施例を参照して更に説明し、これらは、請求される本発明の範囲をいかようにも制限することを意図していない。
【００９７】
概要
空気に対して敏感な試薬又は中間体を伴う全ての反応は、窒素下及び無水溶媒中で実施した。硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムを検査手順において乾燥剤として使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
【化４】
0005712135.tif 000005
【００９８】
４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３）の合成
２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミン２（４．３ｇ、；２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ６０％（１．５ｇ；３７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、０℃で１時間撹拌し、次に、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル１（５ｇ；２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた冷溶液を室温にし、一晩撹拌して反応を完了させた。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示し、反応をｉＰｒＯＨ及びＨ２Ｏの添加により停止させた。沈殿物が形成され、これを濾取し、減圧下で乾燥して、３を黄色固体（７．５ｇ）として得た。収率８５％。生成物の同一性をＮＭＲ及びＬＣＭＳで確認し、次のステップに付した。
【００９９】
３−アミノ−４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（４）の合成
４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミノ）−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル３（６ｇ；１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（０．６ｇ；４．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ２の雰囲気下で３時間水素化した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応混合物をセライト床で濾過して、触媒を除去した。ＭｅＯＨで十分に洗浄し、続いて溶媒を減圧下で蒸発させると、４を褐色の固体として得た。収量３．２ｇ；６０％。生成物の同一性をＮＭＲ及びＬＣＭＳで確認し、次のステップに付した。
【０１００】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５）の合成
３−アミノ−４−（２−ブロモ−ピリジン−４−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル４（３ｇ；９．３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、オルトギ酸トリメチル（１．４ｍｌ；１３．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加え、反応混合物を６０℃に６時間加熱した。ＬＣＭＳは、ほぼ完全な変換を示し、反応を、重炭酸ナトリウムで停止させ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ＊３）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して目的の生成物５を得た。化合物はＮＭＲ及びＨＰＬＣで見ると十分に純粋なので、次のステップに進めた。
【０１０１】
２−［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール（６）の合成
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル５（３２ｇ；９６ｍｍｏｌ）を５５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１２８ｍｌ；３８５ｍｍｏｌ）を滴加し、添加の終了した後、反応混合物を室温に到達させ、周囲温度で一晩撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和）の添加により停止させ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空下で濃縮して、３２ｇの不純な固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）による精製によって、所望の画分７．２ｇを濃縮した後、純粋な生成物を得た。収率２２．５％。化合物はＮＭＲ及びＨＰＬＣで見ると十分に純粋なので、次のステップに進めた。
【０１０２】
方法Ａ：スズキカップリングの一般的手順
化合物６（１当量）の溶液及びヘテロアリールボロン酸（１．５当量）又は対応するボロン酸エステルを、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／１，３−プロパンジオール又はジオキサン／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨに溶解／懸濁し、Ｎａ２ＣＯ２（約３当量）を加えた。触媒（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（５ｍｏｌ％）又は（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５ｍｏｌ％）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチル（勾配）又はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４（水溶液）（９５：５：０．１％）のいずれかを移動相として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物７ａ〜７ｅを得た。
【化５】
0005712135.tif 000006
【０１０３】
以下の化合物は、スズキカップリングについての上記プロトコールを使用して調製した。
【表１】
0005712135.tif 000007
【０１０４】
２−［１−（２’−メトキシ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール７ａ
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６１．１６６５Ｄａを示し、計算値は３６１．１６５９０６Ｄａであり、偏差は１．６ｐｐｍである。
【０１０５】
２−［１−（２’−クロロ−［２，３’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール７ｂ
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３６５．１１７２Ｄａを示し、計算値は３６５．１１６３６９Ｄａであり、偏差は２．３ｐｐｍである。
【０１０６】
２−［１−（３’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−プロパン−２−オール７ｃ
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３４９．１４７１Ｄａを示し、計算値は３４９．１４５９１９Ｄａであり、偏差は３．４ｐｐｍである。
【０１０７】
４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−［２，４’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル７ｄ
［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは、３５６．１５１７Ｄａを示し、計算値は３５６．１５０５９Ｄａであり、偏差は３．１ｐｐｍである。
【０１０８】
試験方法
本発明の化合物を、Ｍｉｒｚａ  ＮＲら、ＮＳ１１３９４（［３’−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−ビフェニル−２−カルボニトリル］）、特有のサブタイプ選択性ＧＡＢＡＡレセプターの正のモジュレーター：インビトロ作用、薬物動態特性及びインビボ抗不安効能（ａ  ｕｎｉｑｕｅ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＧＡＢＡＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｏｎｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｎ−ｖｉｖｏ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｆａｓｔ  Ｆｏｒｗａｒｄ；ｆｉｒｓｔ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １２，２００８；ＤＯＩ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０８．１３８８５９に記載されたものなどの、細胞溶媒又は実験動物における標準的な薬理学的手順を使用して、インビトロ作用、薬物動態特性及びインビボ作用について試験することができる。
【０１０９】
試験方法１
３Ｈ−フルニトラゼパム（３Ｈ−ＦＮＭ）結合のインビトロ阻害  
ＧＡＢＡ認識部位及びベンゾジアゼピン調節ユニットを３Ｈ−フルニトラゼパムで選択的に標識することができる。
【０１１０】
組織調製
調製は、指示のない限り０〜４℃で実施される。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）からの大脳皮質を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、２０ｍｌのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）において５〜１０秒間均質化する。懸濁液を、２７，０００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを緩衝剤で３回洗浄する（２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する）。洗浄したペレットを２０ｍｌの緩衝剤で均質化し、水浴（３７℃）で３０分間インキュベートして、内在性ＧＡＢＡを除去し、次に２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。次にペレットを緩衝剤で均質化し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペレットを３０ｍｌの緩衝剤に再懸濁し、調製物を凍結し、−２０℃で保存する。
【０１１１】
アッセイ
膜調製物を解凍し、２７，０００×ｇにより２℃で１０分間遠心分離する。ペレットを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して２０ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−クエン酸、ｐＨ７．１で２回洗浄し、２７，０００×ｇで１０分間遠心分離する。最終ペレットを５０ｍＭのＴｒｉｓ−クエン酸、ｐＨ７．１に再懸濁し（元の組織１ｇあたり５００ｍｌの緩衝剤）、次に結合アッセイに使用する。組織の０．５ｍｌのアリコートを、２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−ＦＮＭ（１ｎＭ、最終濃度）に加え、混合し、２℃で４０分間インキュベートする。非特異的結合を、クロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を使用して決定する。インキュベートした後、試料を５ｍｌの氷冷緩衝剤に加え、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターに吸引によって直接注ぎ、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝剤で洗浄する。フィルターの放射能の量を、従来の液体シンチレーションカウントにより決定する。特異的結合は、全結合引く非特異的結合である。
【０１１２】
結果
ＩＣ５０の計算の前に、特異的結合の２５〜７５％の阻害が得られなければならない。
【０１１３】
試験値はＩＣ５０として得られる（３Ｈ−ＦＮＭの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））。
【数１】
0005712135.tif 000008
式中、
Ｃｏは、対照アッセイにおける特異的結合であり、
Ｃｘは、試験アッセイにおける特異的結合である。
（計算は、通常の質量作用動態を仮定する）。
【０１１４】
本発明の多数の化合物によるこれらの実験の試験結果を下記の表１に示す。
【表２】
0005712135.tif 000009
【０１１５】
本発明の特定の実施形態が本明細書において例示の目的で記載されてきたが、多様な変更を、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施できることが、前記から理解されるであろう。したがって、本発明は添付の請求項によって、そのように制限されるものではない。
【０１１６】
前記記載、請求項及び／又は添付の図面に開示された特徴は、別個及び任意の組み合わせの両方でその多様な形態において本発明を理解する材料となり得る。