(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
0005667093.tif 000066
［式中、
ｎ＝０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ１
からなる群から選択され、
選択肢（１）および（２）は、
【化２】
0005667093.tif 000067
で置換されており；
Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）ハロまたはヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）ＨＥＴ２、
（ｎ）アリール、
（ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていても良い。）、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（前記ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていても良い。）および
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
からなる群から選択され；
選択肢（ｍ）および（ｎ）はそれぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（９）−ＮＨ２、
（１０）オキソ、および
（１１）＝Ｓ
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
Ｒ６とＲ７またはＲ１０とＲ１１またはＲ１５とＲ１６またはＲ１７とＲ１８またはＲ１９とＲ２０が一体となることで、それらが結合している原子とともに、４から７個の原子の複素環が形成されており、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−ＣＨ２−アリール、
（５）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（６）−Ｃ１−６アルキル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ３は、
（１）アリール，
（２）ＨＥＴ４および
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）および（３）はそれぞれ、独立に
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジもしくはトリハロ−ＯＣ１−４アルキルおよび
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ハロＣ１−４アルキル、
（３）Ｈ
からなる群から選択され；
ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３およびＨＥＴ４は、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、１から２個のオキソ基で置換されていても良い５から１０員の芳香族、部分芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは二環式の環である。］
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル，
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリルおよび
（９）オキサゾリル
からなる群から選択され；
（１）から（９）の選択肢が
【化３】
0005667093.tif 000068
で置換されており、
Ｒ５が
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは１または２である）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ２、
（ｌ）アリール
からなる群から選択され；
選択肢（ｋ）および（ｌ）がそれぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−４アルキルがハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニルおよび
（５）ピリダジニル
からなる群から選択され；
（１）から（５）の選択肢が、
【化４】
0005667093.tif 000069
で置換されており、
Ｒ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２、および
（ｅ）ハロ
からなる群から選択され；
選択肢（ｄ）が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルが、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキルおよび
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）、（３）、（４）および（５）が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキルおよび
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）および（３）がそれぞれ、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３および
（ｇ）−ＯＣＨ３
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
（１）フェニルおよび
（２）ＨＥＴ４
からなる群から選択され；
選択肢（１）および（２）がそれぞれ、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジもしくはトリハロ−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピリダジニル、
（５）ピラジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）および（５）がそれぞれ、ハロ、モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキルまたはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
0005667093.tif 000070
［式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリルおよび
（９）オキサゾリル
からなる群から選択され；
（１）から（９）の選択肢は、
【化６】
0005667093.tif 000071
で置換されており；
Ｒ５は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは１または２である）、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）ＨＥＴ２、
（ｋ）アリール
からなる群から選択され；
選択肢（ｊ）および（ｋ）はそれぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く；
Ｒ３は、
（１）フェニルおよび
（２）ＨＥＴ４
からなる群から選択され；
選択肢（１）および（２）はそれぞれ独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキルおよび
（ｆ）モノ、ジもしくはトリハロ−ＯＣ１−４アルキル；
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く
Ｒ４は、
（１）トリチウム化されていても良い−Ｃ１−４アルキルおよび
（３）Ｈ
からなる群から選択される。］
【請求項９】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニルおよび
（５）ピリダジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）から（５）が
【化７】
0005667093.tif 000072
で置換されており；
Ｒ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１および
（ｄ）ＨＥＴ２
からなる群から選択され；
選択肢（ｄ）が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルがトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く；
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピラジニルおよび
（５）ピリダジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）および（５）がそれぞれ、ハロ、モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキルまたはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）および（２）が、
【化８】
0005667093.tif 000073
で置換されており；
Ｒ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２
からなる群から選択され；
選択肢（ｄ）が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルがトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く；
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）、（２）および（３）がそれぞれ、ハロ、モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキルまたはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
0005667093.tif 000074
0005667093.tif 000075
0005667093.tif 000076
0005667093.tif 000077
0005667093.tif 000078
0005667093.tif 000079
0005667093.tif 000080
0005667093.tif 000081
0005667093.tif 000082
0005667093.tif 000083
【請求項１２】
下記式の化合物。
0005667093.tif 000084
又は
0005667093.tif 000085
【請求項１３】
不活性担体および請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む、ＦＡＡＨ介在疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１５】
前記疾患が骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物でのＦＡＡＨ過剰関連の生理的障害を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
下記式
0005667093.tif 000086
の化合物または製薬上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物を製薬上許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１９】
患者におけるＦＡＡＨ介在疾患を治療するための医薬の製造における請求項１７に記載の化合物および製薬上許容される担体の使用。
【請求項２０】
前記疾患が骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、治療後神経痛、疼痛、線維筋痛、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、その化合物を含む組成物およびこれらの使用方法が本明細書に開示されている。脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として本明細書に開示されている化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害および内在性脂肪酸アミドの増加が有益であると考えられる疾患、障害または状態の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、中枢神経系全体に（Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ２００３；  ８３：  １０１７−１０６６）ならびに、例えば、膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤および肝臓中などの末梢組織中（Ｇｉａｎｇ，  Ｄ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９７，  ９４，  ２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００４，  １０１，  ２９，  １０８２１−１０８２６）に豊富に発現されている酵素である。ＦＡＡＨは、内在性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの大まかな種類には、Ｎ−アセチルエタノールアミド（ＮＡＥ）および脂肪酸一級アミド（ＦＡＰＡ）などがある。ＮＥＡの例には、アナンダミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）などがある。ＦＡＰＡの例には、９−Ｚ−オクタデセナミドまたはオレアミドなどがある（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２）。内在性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミドファミリーの別の種類は、ＦＡＡＨの枯渇または阻害に際して上昇することも示されており、カルシウムチャンネルの一過性受容体電位（ＴＲＰ）ファミリーに対して作用するように思われるＮ−アシルタウリンであるが、機能的な結果についてはまだ解明されていない（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ２００４，  ４３：  １４３３２−９，  Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４５：  ９００７−９０１５）。脂肪酸アミドに加えて、ＦＡＡＨは、例えば、別のエンドカンナビノイドである２−アラキノニルグリセロール（２−ＡＧ）などのある種の脂肪酸エステルも加水分解することができる（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９５；  ５０：  ８３−９０；  Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７；  ３８８：  ７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９５；  ２１５：  ８９−９７）。
【０００３】
ＦＡＡＨの阻害は、アナンダミドおよび他の脂肪酸アミドのレベルの増加をもたらすと予想される。脂肪酸アミドのこの増加は、侵害受容閾値の上昇をもたらす。従って、ＦＡＡＨの阻害剤は、疼痛の治療において有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，  ＢＦ；  Ｌｉｃｈｔｍａｎ，  ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，  ７，  ４６９−４７５）。このような阻害剤は、例えば、不安、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、摂食障害、代謝疾患、心血管疾患および炎症などの脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体の調節物質を用いて治療することができる他の疾患の治療において有用である（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００６，  ６３，  ８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００６，  ５８，  ３８９−４６２）。一部の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤化合物は、末梢に限定される可能性があり、例えば、鬱病および不安などの神経疾患にほとんど影響しない可能性がある。最後に、カンナビノイド受容体の作動作用は、動物モデルでののアテローム性動脈硬化症の進行を弱めることも明らかになっている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００５，  ４３４，  ７８２−７８６；およびＳｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｌｉｐｉｄ．，  ２００６，  １７，  ５１９−５２６参照）。従って、内在性カンナビノイド作動性（ｃａｎｎａｂｉｎｅｒｇｉｃ）脂肪酸アミド（例えば、アナンダミド）のレベルを増加させることは、アテローム性動脈硬化症を効果的に治療し、またはその発症リスクを低下すると予想される。
【０００４】
ＦＡＡＨの阻害は、例えば、痙攣、神経毒性、痙縮（ｓｐａｃｔｉｃｉｔｙ）などの神経障害性および炎症性の状態における疼痛の知覚を含む複数の経路を制御するために、ならびに例えばアトピー性発疹および関節炎などの炎症を軽減するために、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を部分的に通じて働くと考えられているパルミトイルエタノールアミドの上昇ももたらす（ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００５，  ６７，  １５−１９；  ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２００５，  ７７：  １６８５−１６９８．  Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，  ９：  ６６３−６７４；  Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  （ＡＴＯＰＡｓｔｕｄｙ）．  Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００８，  ２２：  ７３−８２．  Ｒｅ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．  Ｖｅｔ  Ｊ．  ２００７  １７３：  ２１−３０．）。従って、ＦＡＡＨの阻害は、骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛および繊維筋痛などの各種疼痛および炎症状態の治療に有用である。
【０００５】
例えば、ＯＥＡなどのある種の脂肪酸アミドは、例えば、摂食および脂肪分解などの多様な生理プロセスを制御するために、ペルオキシソーム増殖物質活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を通じて作用するとも考えられている。これと合致して、ヒト脂肪組織は、アナンダミドおよび２−アラキドニルグリセロールなどのエンドカンナビノイドを結合および代謝することが明らかになっている（Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，  ８８，  １８８９−１８９７；およびＭａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  ＆  Ｍｅｔ．，  ２００６，  ９１，  ３１７１−３１８０参照）。従って、ＦＡＡＨ活性をイン・ビボで阻害することは、体脂肪、体重、カロリー摂取および肝臓トリグリセリドレベルの低下をもたらす。しかしながら、ＰＰＡＲ−αを通じて作用する他の抗高脂血剤（例えば、フィブラート）とは異なり、ＦＡＡＨ阻害剤は、発疹、疲労、頭痛、勃起不全、ならびに、より希には、貧血、白血病減少症、血管浮腫および肝炎などの副作用を引き起こさない（例えば、Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ９７：  １１５−１２１参照）。
【０００６】
多くの脂肪酸アミドは、要求に応じて産生され、ＦＡＡＨによって迅速に分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系ならびに末梢組織および液中の脂肪酸アミドレベルの制御において不可欠な段階の一つであると考えられている。ＦＡＡＨの幅広い分布は、脂肪酸アミドの生理効果（エンドカンナビノイドおよび非エンドカンナビノイド機序の両方）の幅広さと相まって、ＦＡＡＨの阻害が多くの組織および液中の脂肪酸アミドのレベル変化をもたらし、多くの異なる状態を治療する上で有用であり得ることを示唆するものである。ＦＡＡＨ阻害剤は、内在性脂肪酸アミドのレベルを上昇させる。ＦＡＡＨ阻害剤は、エンドカンナビノイドの分解を遮断し、これらの内在性物質の組織レベルを上昇させる。この点で、ＦＡＡＨ阻害剤は、内在性カンナビノイドおよび／またはＦＡＡＨ酵素によって代謝される他のあらゆる基質が関与する病変の予防および治療において使用することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｒｅｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  ２００３；  ８３：  １０１７−１０６６．
【非特許文献２】Ｇｉａｎｇ，  Ｄ．  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １９９７，  ９４，  ２２３８−２２４２．
【非特許文献３】Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  ２００４，  １０１，  ２９，  １０８２１−１０８２６．
【非特許文献４】ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  Ｋ  ａｎｄ  Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ．２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２．
【非特許文献５】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ２００４，  ４３：  １４３３２−９．
【非特許文献６】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００６，  ４５：  ９００７−９０１５．
【非特許文献７】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９５；  ５０：  ８３−９０．
【非特許文献８】Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７；  ３８８：  ７７３−７７８．
【非特許文献９】Ｓｕｇｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９５；  ２１５：  ８９−９７．
【非特許文献１０】Ｃｒａｖａｔｔ，  ＢＦ；  Ｌｉｃｈｔｍａｎ，  ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，  ７，  ４６９−４７５．
【非特許文献１１】Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００６，  ６３，  ８２４−８３０．
【非特許文献１２】Ｋｕｎｏｓ，  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００６，  ５８，  ３８９−４６２．
【非特許文献１３】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００５，  ４３４，  ７８２−７８６．
【非特許文献１４】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．  Ｌｉｐｉｄ．，  ２００６，  １７，  ５１９−５２６．
【非特許文献１５】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００５，  ６７，  １５−１９．
【非特許文献１６】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２００５，  ７７：  １６８５−１６９８．
【非特許文献１７】Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，  ９：  ６６３−６７４．
【非特許文献１８】Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  （ＡＴＯＰＡｓｔｕｄｙ）．  Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００８，  ２２：  ７３−８２．
【非特許文献１９】Ｒｅ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．  Ｖｅｔ  Ｊ．  ２００７  １７３：  ２１−３０．
【非特許文献２０】Ｓｐｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，  ８８，  １８８９−１８９７．
【非特許文献２１】Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  ＆  Ｍｅｔ．，  ２００６，  ９１，  ３１７１−３１８０．
【非特許文献２２】Ｍｕｓｃａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  ２００２，  ９７：  １１５−１２１．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
各種脂肪酸エタノールアミドが、重要で多様な生理学的機能を有する。その結果、ＦＡＡＨ酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子によって、ＦＡＡＨ基質の細胞および細胞外濃度の相当する選択的調節が可能となると考えられる。ＦＡＡＨ酵素の阻害が望まれる臨床的適応症に対する治療剤として製剤されると、生物学的に適合性のＦＡＡＨ阻害剤は効果的な医薬化合物なり得ると考えられる。一部の実施形態において、末梢組織でのＦＡＡＨ活性が優先的に阻害され得る。一部の実施形態において、脳血液関門を実質的に横断するＦＡＡＨ阻害剤は、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するのに使用することができる。一部の実施形態において、末梢組織でのＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害剤は、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害の効果を低減することができる。一部の実施形態において、末梢組織でのＦＡＡＨ活性を阻害し、中枢神経系でのＦＡＡＨ阻害を低減することが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害剤として有用なある種のイミダゾール誘導体ならびに哺乳動物でのＦＡＡＨの画像診断用の放射性標識ＦＡＡＨ調節剤の使用方法に関するものである。さらに本発明は、放射性標識ＦＡＡＨ調節剤の合成に有用な中間体に関するものである。本発明は、有効成分としてこれらの化合物を含む医薬製剤、ならびに骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、骨格筋痛および組織筋炎そして急性疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病などのある種の障害の治療における前記化合物およびそれの製剤の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１態様において、本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。
【化１】
0005667093.tif 000002
【００１１】
式中、
ｎ＝０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）フェニル、および
（２）ＨＥＴ１
からなる群から選択され、
選択肢（１）および（２）は、
【化２】
0005667093.tif 000003
【００１２】
で置換されており；
Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはアミノで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキルで置換されていても良いから選択される１もしくは２個の置換基ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていても良いヒドロキシ、ハロまたはＣＮ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｊ）ハロまたはヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｍ）ＨＥＴ２、
（ｎ）アリール、
（ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていても良い。）、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６（前記ＣＨ２はＣ１−４アルキルまたはＯＨで置換されていても良い。）および
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８
からなる群から選択され；
選択肢（ｍ）および（ｎ）はそれぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび
（８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（９）−ＮＨ２、
（１０）オキソ、
（１１）＝Ｓ
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルはハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
Ｒ６とＲ７またはＲ１０とＲ１１またはＲ１５とＲ１６またはＲ１７とＲ１８またはＲ１９とＲ２０が一体となることで、それらが結合している原子とともに、４から７個の原子の５員複素環が形成されており、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は独立にハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキルから選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−ＣＨ２−アリール、
（５）−ＣＨ２−ＨＥＴ３、
（６）−Ｃ１−６アルキル、および
（７）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）は、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＦ３、
（ｆ）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ３は、
（１）アリール，
（２）ＨＥＴ４および
（３）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され、
選択肢（１）、（２）および（３）はそれぞれ、独立に
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３−５シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキル、
（ｉ）モノ、ジもしくはトリハロ−ＯＣ１−４アルキルおよび
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−ハロＣ１−４アルキル、
（３）Ｈ
からなる群から選択され；
ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３およびＨＥＴ４は、それぞれ独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、１から２個のオキソ基で置換されていても良い５から１０員の芳香族、部分芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは二環式の環である。
【００１３】
この態様内には、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル，
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリルおよび
（９）オキサゾリル
からなる群から選択され；
（１）から（９）の選択肢が
【化３】
0005667093.tif 000004
【００１４】
で置換されており、
Ｒ５が
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは１または２である）、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）ＨＥＴ２、
（ｌ）アリール
からなる群から選択され；
選択肢（ｋ）および（ｌ）がそれぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−４アルキルがハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い属がある。
【００１５】
この属内には、
Ｒ１が
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニルおよび
（５）ピリダジニル
からなる群から選択され；
（１）から（５）の選択肢が、
【化４】
0005667093.tif 000005
【００１６】
で置換されており、
Ｒ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２、および
（ｅ）ハロ
からなる群から選択され；
選択肢（ｄ）が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルが、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良い下位属がある。
【００１７】
この態様内には、
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキルおよび
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）、（３）、（４）および（５）が、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキルおよび
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い属がある。
【００１８】
この属内には、
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）および（３）がそれぞれ、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３および
（ｇ）−ＯＣＨ３
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い下位属がある。
【００１９】
この態様内には、
Ｒ３が、
（１）フェニルおよび
（２）ＨＥＴ４
からなる群から選択され；
選択肢（１）および（２）がそれぞれ、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジもしくはトリハロ−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良い属がある。
【００２０】
この属内には、
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピリダジニル、
（５）ピラジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）および（５）がそれぞれ、ハロ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い下位属がある。
【００２１】
この態様内には、下記のものまたはそれの製薬上許容される塩である属がある。
【化５】
0005667093.tif 000006
【００２２】
式中、
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジニル、
（５）ピラジニル、
（６）チアゾリル、
（７）チエニル、
（８）ピロリルおよび
（９）オキサゾリル
からなる群から選択され；
（１）から（９）の選択肢は、
【化６】
0005667093.tif 000007
【００２３】
で置換されており；
Ｒ５は、
（ａ）−ＣＮ、
（ｂ）ハロＣ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキ
ル、
（ｄ）ヒドロキシルまたはＣＮで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−２アルキル−Ｃ３−６シクロアルキ
ル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１−４アルキル（ｎは１または２である）、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）ＨＥＴ２、
（ｋ）アリール
からなる群から選択され；
選択肢（ｊ）および（ｋ）はそれぞれ、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４
アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルはトリチウム化されていても良いか、ハロでモ
ノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、またはＲ２は、
（１）水素、
（２）アリール、
（３）ＨＥＴ３、
（４）−Ｃ１−６アルキルおよび
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）、（３）、（４）および（５）は独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｆ）−Ｃ１−４ハロアルキルおよび
（ｇ）ハロまたはヒドロキシルで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ３は、
（１）フェニルおよび
（２）ＨＥＴ４
からなる群から選択され；
選択肢（１）および（２）はそれぞれ独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）モノ、ジもしくはトリハロＣ１−４アルキルおよび
（ｆ）モノ、ジもしくはトリハロ−ＯＣ１−４アルキル；
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く
Ｒ４は、
（１）トリチウム化されていても良い−Ｃ１−４アルキルおよび
（３）Ｈ
からなる群から選択される。
【００２４】
この属内には、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジニル、
（３）ピリミジニル、
（４）ピラジニルおよび
（５）ピリダジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）から（５）が
【化７】
0005667093.tif 000008
【００２５】
で置換されており；
Ｒ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１および
（ｄ）ＨＥＴ２
からなる群から選択され；
選択肢（ｄ）が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルがトリチウム化されていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、またはＲ２が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）および（３）がそれぞれ独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３および
（ｇ）−ＯＣＨ３
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル、
（４）ピラジニルおよび
（５）ピリダジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）、（２）、（３）、（４）および（５）がそれぞれ、ハロ、ハロＣ１−４アルキルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキルでモノもしくはジ置換されていても良い下位属がある。
【００２６】
この下位属内には、
Ｒ１が、
（１）フェニルおよび
（２）ピリジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）および（２）が、
【化８】
0005667093.tif 000009
【００２７】
で置換されており；
Ｒ５が、
（ａ）ヒドロキシで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｄ）ＨＥＴ２
からなる群から選択され；
選択肢（ｄ）が、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い−ＯＣ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキルおよび
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０
から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０がそれぞれ独立にＨおよびＣ１−４アルキルから選択され、Ｃ１−４アルキルがトリチウムされていても良いか、ハロでモノ、ジもしくはトリ置換されていても良く、または
Ｒ２が
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキルおよび
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
選択肢（２）および（３）がそれぞれ、独立に
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ヒドロキシＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＨ３、
（ｆ）−ＣＦ３および
（ｇ）−ＯＣＨ３
からなる群から選択される置換基でモノもしくはジ置換されていても良く；
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジニル
からなる群から選択され；
選択肢（１）、（２）および（３）がそれぞれ、ハロで置換されていても良いハロ、ハロＣ１−４アルキルまたは−ＯＣ１−４アルキルモノもしくはジ置換されていても良い分類がある。
【００２８】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有する可能性があり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、二つの光学異性体を独立に生成し、混合物中の可能な光学異性体およびジアステレオマーならびに純粋なまたは部分的に精製された化合物の全てが本発明の範囲に包含されるものとする。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含するものとする。式Ｉは、好ましい立体化学は示さずに、その種類の化合物の構造を示したものである。これらのジアステレオマーの独立の合成またはそのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法に適切な変更を加えることで、当業界で公知の方法によって行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、絶対配置既知の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、各エナンチオマーが単離されるようにすることができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成し、次に分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離する等の当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の生成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって、純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当業界において公知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能である。あるいは、光学的に純粋な出発材料または当業界で公知の方法による立体配置既知の試薬を用いた立体選択的合成によって、化合物のエナンチオマーを得ることができる。
【００２９】
本発明は、１以上の原子が同じ原子番号を有するが天然に通常認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている式Ｉの化合物の全ての製薬上許容される同位体型をも包含するものである。
【００３０】
本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどの硫黄、１８Ｆなどのフッ素、２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、ならびに３６Ｃｌなどの塩素の同位体などがある。
【００３１】
式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位元素を組み込んだものは、薬剤および／または組織の分布研究において有用である。組み込みの容易さおよび容易な検出手段という観点で、この目的には放射性同位元素であるトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃが特に有用である。
【００３２】
重水素、すなわち２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期延長または必要用量の低減から得られるある種の治療上の利点を提供することができることから、状況によっては好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用となり得る。式Ｉの放射性同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、または従来使用されている非標識試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いる添付の実施例に記載の方法と同様の方法によって製造することができる。
【００３３】
別段の断りがない限り、以下の定義を用いて本発明を説明する。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００３５】
「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐構造およびこれらの組み合わせを意味する。従って、例えば、Ｃ１−６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルなどがある。
【００３６】
「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖、分岐または環状立体配置のアルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどがある。
【００３７】
「アルキルチオ」という用語は、直鎖、分岐または環状立体配置の指定数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。Ｃ１−６アルキルチオには、例えば、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどがある。
【００３８】
「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびこれらの組み合わせを意味し、水素がさらに別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い。Ｃ２−６アルケニルには、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。
【００３９】
「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖または分岐構造およびこれらの組み合わせを意味する。Ｃ３−６アルキニルには、例えば、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニルなどがある。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語は、直鎖または分岐構造と組み合わせても良い指定数の炭素原子の単環式、二環式または三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがある。
【００４１】
「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香族環系として定義され、例えば、フェニル、ナフチルなどがある。
【００４２】
「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子の一つが置換された上記定義のアリール（例えば、ベンジルなど）を有する、１から６個の炭素原子の上記定義のアルキル基を意味する。
【００４３】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記定義のアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどがある。
【００４４】
「アラルコキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記定義のアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどがある。
【００４５】
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子によって分子に結合した上記定義のアリール基（アリール−Ｓ）として定義され、例えば、チオフェノキシ（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｏｘｙ）、チオナフトキシなどがある。
【００４６】
「アロイル」という用語は、カルボニル基によって分子に結合した上記定義のアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどがある。
【００４７】
「アロイルオキシ」という用語は、酸素原子によって分子に結合した上記定義のアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどがある。
【００４８】
「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」におけるような「ＨＥＴ」という用語は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、１から２個のオキソ基で置換されていても良い５から１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式または二環式環として定義される。適用可能な場合、Ｈｅｔ基は、Ｎ−オキシドを含むように定義される。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族の単環式環、例えばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであり、またはＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する９員もしくは１０員の芳香族もしくは部分芳香族の二環式環、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンである。「ＨＥＴ」には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルも含まれる。１態様において、「ＨＥＴ」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾールから選択される。
【００４９】
上記定義の全てに関して、明細書中において言及される場合、ある基に対する各言及は、同じ基に対する全ての他の言及から独立している。例えば、Ｒ１およびＲ２の両方がＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は互いに独立であり、Ｒ１およびＲ２は、異なるＨＥＴ基（例えば、フランおよびチオフェン）であることができる。
【００５０】
式Ｉの化合物がＦＡＡＨを選択的に阻害することができることで、式Ｉの化合物は、各種の炎症性および非炎症性疾患および状態を治療し、予防し、またはその進行を改善させる上で有用なものになる。
【００５１】
ＦＡＡＨ酵素活性の阻害が有益であると考えられる疾患、障害、症候群および／または状態には、例えばアルツハイマー病、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、中毒、自殺、パーキンソン病、ハンチントン病、発作、嘔吐、流産、胚着床、内毒素ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部損傷、緑内障および骨セメント移植症候群などがある。
【００５２】
ＦＡＡＨ活性の阻害が有益である他の疾患、障害、症候群および／または状態には、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘発脳炎、注意力欠損運動過剰障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝性疾患、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、老化、高血圧、敗血症ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動、過敏性腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝臓虚血、心筋梗塞、脳の興奮毒性、発作、熱性発作、神経毒性、神経障害、睡眠、睡眠の誘導、睡眠の延長、不眠症および炎症性疾患などがある。ＦＡＡＨ活性の阻害が有益である神経障害および精神障害には、例えば、疼痛、鬱病、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫神経症、ストレス、ストレス性尿失禁、注意力欠損運動過剰障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋肉痙攣、癲癇、運動障害、発作疾患、時差ぼけおよび不眠症などがある。
【００５３】
ＦＡＡＨ阻害剤は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症など（これらに限定されるものではない）の各種代謝性症候群、疾患、障害および／または状態の治療においても使用することができる。ＦＡＡＨ阻害剤は、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経因性疼痛、中枢性疼痛、脱求心性疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容性受容体の刺激、幻影および一過性急性疼痛を特徴とするものなど（これらに限定されるものではない）の各種有痛性症候群、疾患、障害および／または状態の治療において有用である。
【００５４】
ＦＡＡＨ活性の阻害は、炎症を伴う各種状態の治療においても使用することができる。これらの症状には、関節炎（関節リウマチ、肩腱炎または滑液包炎、通風性関節炎およびリウマチ性多発筋痛症（ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）など）、臓器特異的な炎症性疾患（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患）、喘息、他の自己免疫疾患（多発性硬化症など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎および心血管疾患がなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
一部の事例では、ＦＡＡＨ阻害剤は、神経変性の予防においてまたは神経保護に有用である。
【００５６】
さらに、ＦＡＡＨ活性が低下または存在しない場合、その基質の一つであるアナンダミドは、アナンダミドをプロスタミドに変換するＣＯＸ−２に対する基質として作用することが示されている（Ｗｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ．  Ｒｅｓ．  ２００４；  ４５：  ７５７）。ある種のプロスタミドの濃度は、ＦＡＡＨ阻害剤の存在下に上昇し得る。ある種のプロスタミドは、眼内圧低下および眼低血圧状態に関連している。従って、１実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、緑内障を治療する上で有用であり得る。
【００５７】
一部の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、肥満、食欲障害、過剰体重、セルライト、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、高血糖、異脂肪血症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、シンドロームＸ、インシュリン抵抗性、糖尿病性異脂肪血症、拒食症、過食症、神経性拒食症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、炎症性の障害もしくは状態、アルツハイマー病、クローン病、血管の炎症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、血栓症または悪液質など（これらに限定されるものではない）のＥＭＤを治療し、またはＥＭＤのリスクを低下させるのに使用することができる。
【００５８】
他の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、インシュリン抵抗性症候群および糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および続発性非本態性糖尿病の両方）を治療し、またはそのリスクを低下させる上で使用することができる。イン・ビボＦＡＡＨ阻害剤の治療上有効量を含有する組成物の投与は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎障害、神経障害、網膜障害、足の潰瘍または白内障などの糖尿病の症状の重度または糖尿病症状の発症リスクを低下させる。
【００５９】
別の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、過食行動、特に過度の体重を引き起こす傾向があるもの、例えば、過食症、糖または脂肪に対する食欲および非インシュリン依存性糖尿病を治療する上で使用することができる。
【００６０】
一部の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、ＥＭＤを患い、鬱病または不安障害も患っている対象者を治療する上で使用することができる。好ましくは、対象者は、ＦＡＡＨ阻害剤組成物の投与前に、鬱または精神障害を患っているものと診断されている。従って、ＥＭＤおよび鬱または不安障害の両方に対して治療上有効であるＦＡＡＨ阻害剤の用量が対象者に投与される。
【００６１】
好ましくは、治療されるべき対象者は、ヒトである。しかしながら、前記方法は、ヒト以外の哺乳動物を治療するのに使用することもできる。例えば、米国特許第６９４６４９１号に記載されているものなどのＥＭＤの動物モデルは、特に有用である。
【００６２】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、必ずしも医学的な理由でなく、美容を目的として、体重の減少を望んでいる個人の体重を減少させるのに使用することもできる。
【００６３】
ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、循環コレステロールレベルを低下させる薬物（例えば、スタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体または胆汁酸結合樹脂）と併用して投与することができる。ＦＡＡＨ阻害剤組成物は、体重低下薬（例えば、オルリスタット）またはジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミンまたはシブトラミンなどの食欲抑制剤と併用することもできる。
【００６４】
「治療する」という用語は、疾患または状態の徴候および症状から患者を解放するために患者を治療することのみならず、疾患もしくは状態の開始を妨げるために、非症候性の患者を予防的に処置すること、または疾患もしくは状態の進行を妨げ、遅らせ、もしくは改善することも包含する。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の医療従事者によって求められている組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味するものとする。この用語は、研究者、獣医師、医師または他の医療従事者によって組織、系、動物またはヒトの中で抑制されることが求められている生理的または医学的事象の発生を妨げまたはそのリスクを低下させる薬物量も包含する。
【００６５】
「治療する」という用語は、疾患または状態の徴候および症状から患者を解放するために患者を治療することのみならず、疾患もしくは状態の開始を妨げるために、非症候性の患者を予防的に処置すること、または疾患もしくは状態の進行を妨げ、遅らせ、もしくは改善することも包含する。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の医療従事者によって求められている組織、系、動物またはヒトの生理的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味するものとする。この用語は、研究者、獣医師、医師または他の医療従事者によって組織、系、動物またはヒトの中で抑制されることが求められている生理的または医学的事象の発生を妨げまたはそのリスクを低下させる薬物量も包含する。
【００６６】
以下の略号は、表記された意味を有する。
【００６７】
ＡＩＢＮ＝２，２′−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン・三フッ化硫黄
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ＝エチレングリコール・ジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミ
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル。
【００６８】
アルキル基の略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝三級ブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【００６９】
本明細書に記載されている化合物の一部は１以上の不斉中心を含むことから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、このような可能なジアステレオマーならびにそのラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋な形および製薬上許容されるその塩を包含するものとする。
【００７０】
本明細書に記載されている化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、有効成分として、式Ｉの化合物または製薬上許容されるその塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分も含有し得る。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む、製薬上許容される無毒の塩基から製造される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩などがある。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸および有機酸を含む製薬上許容される無毒の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７３】
以下の治療法の説明において、式Ｉの化合物について言及がある場合、それは製薬上許容される塩も含むことは明らかであろう。
【００７４】
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、当然のことながら、治療対象の状態の性質および重度ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路に応じて変動する。式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の大きさは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時刻、排泄速度、併用薬剤および個々の患者の応答などの多様な要素に応じても変動する。一般に、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは、０．０１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇの一日用量である。他方、一部の事例では、この範囲外の投薬量を用いることが必要な場合がある。
【００７５】
単一製剤を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、組成物全体の約５から約９５％で変動可能な担体材料の適切かつ好都合の量とともに配合された活性薬剤約０．５ｍｇから約５ｇを含有することができる。単位製剤は、概して有効成分約１ｍｇから約２ｇを含み、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有する。
【００７６】
ＦＡＡＨが介在する疾患の治療のために、式Ｉの化合物は、従来の無毒な製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含有する単位製剤の中で、経口、局所、非経口、吸入噴霧によって投与されるか、直腸投与され得る。本明細書において使用される非経口という用語には、皮下、静脈、筋肉、胸骨内の注射または注入技術が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療において有効である。
【００７７】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、液剤、水系または油系の懸濁液、分散性粉体または粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤として経口使用に適した形態であることができる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物製造の業界において公知の方法に従って製造することができ、このような組成物は、医薬として見た目が良く、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤製造に適した製薬上許容される無毒賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくとも良く、または消化管中での崩壊および吸収を遅延させることにより、公知の技術によってコーティングすることで、より長期間にわたって持続的な作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。錠剤は、米国特許第４２５６１０８号；同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載されている技術によってコーティングして、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を形成することもできる。
【００７８】
経口使用のための製剤は、有効成分が、不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水混和性溶媒（プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなど）もしくは油系溶媒（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００７９】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に適した賦形剤との混合で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム）であり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチンまたは脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンまたは長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキサイドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）または脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとのエチレンオキサイドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート）であることができる。水系懸濁液は、１以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１以上の着色剤、１以上の香味剤および１以上の甘味剤（ショ糖、サッカリンまたはアスパルテームなど）も含有し得る。
【００８０】
油系懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油）中にまたは流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁することによって製造することができる。油系懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。上記のものなどの甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって防腐することができる。
【００８１】
水の添加による水系懸濁液の製造に適した分散性粉体および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の防腐剤との混合で有効成分を与える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤としては、上記で記載されたものが例として挙げられる。さらに別の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在させることができる。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であることもできる。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油または鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であることができる。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）および前記部分エステルのエチレンオキサイドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であることができる。乳濁液は、甘味剤および香味剤も含有し得る。
【００８３】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖）とともに製剤することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤および香味剤および着色剤も含有し得る。医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤または湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌の注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であることもできる。使用され得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用可能である。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁溶媒として従来では使用されている。これに関しては、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる不揮発性の固定油を使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製剤で用いられる。
【００８４】
式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが直腸温度で液体であることにより、直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００８５】
局所使用については、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液などが使用される（本願に関して、局所使用には、洗口薬およびうがい薬が含まれるものとする）。局所製剤は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、防腐系および皮膚軟化剤から構成され得る。
【００８６】
アッセイ
以下のアッセイは、本発明の用途を説明するものである。
【００８７】
本発明の化合物について薬理評価を実施して、酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対する阻害効果を確認した。
【００８８】
アッセイ開発を支援することを目的として、ヒト、マウスおよびラット完全長ＦＡＡＨに対する安定な細胞系を開発した。ヒトＦＡＡＨｃＤＮＡ（受託番号ＮＭ ００１４４１．１）は、Ｏｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ＸｂａＩおよびＥｃＲＩ制限部位を用いて、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏ中に完全長ＦＡＡＨをサブクローニングし、安定細胞系形成に用いた。
【表１】
0005667093.tif 000010
【００８９】
それぞれ、プライマー１および２またはプライマー１および３を用いる、脳ｃＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）からの逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって、マウス（受託番号ＮＭ ０１０１７３）およびラットＦＡＡＨ（受託番号ＮＭ ０２４１３２）を増幅した（表参照）。得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ４ＴＯＰＯの中に連結し、ＤＮＡ配列を確認した。ＥｃｏＲＩ（マウス）またはＫｐｎＩＩおよびＥｃｏＲＩ（ラット）制限部位の何れかを用いて、哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦｎｅｏ中に、全長マウスＦＡＡＨをサブクローニングした。製造業者のプロトコール（ＡＭＡＸＡ）に従って、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）をトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後、細胞をトリプシン処理し、２ｍＭグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１ｍｇ／ｍＬゲネチシンおよびＨＴ補充液（０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム、０．０１６ｍＭチミジン）が補充されたＩｓｃｏｖｅのＤＭＥＭ培地中の９６ウェルプレートに移して単一のクローンを単離した。ゲネチシン中での選択後、各クローンを選択し、Ｒａｍａｒａｏら（２００５）からの変更を加えた完全細胞蛍光アナンダミドアッセイを用いて、ＦＡＡＨ活性を評価した。組織培地の除去後、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．  Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を添加した後に細胞を取り除き、９６ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、１０００ｒｐｍで３分間遠心し、溶媒を除去し、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）と交換した。１μＭになるように、蛍光基質ＡＭＣアラキドノイルアミド（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を添加することによって反応を開始し、室温で２時間反応を進行させた。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレートリーダーで、蛍光の放出をモニタリングした。ＦＡＡＨ阻害剤を用いた研究のために、最高量のＦＡＡＨ活性を発現する細胞を選択した。
【００９０】
溶解物およびミクロソームの製造
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を使用して、粗細胞溶解物またはミクロソーム画分を得た。細胞を回収するため、組織培地を傾斜法で除去し、単層をＣａ＋＋Ｍｇ＋＋を含まないＰＢＳで３回洗浄し、１５分後に、無酵素解離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，  ＭＡ）中に細胞を回収した。２０００ｒｐｍで１５分間遠心することによって細胞を集め、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤アプロチニン（１ｍｇ／ｍＬ）およびロイペプチン（１００μＭ）を含む５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を用いて細胞ペレットを再懸濁した。４℃で懸濁液を超音波処理し、４℃で２０分間にわたり１２０００×ｇ（１４６００ｒｐｍ、ＳＳ３４ローター）で遠心した後に細胞溶解物を回収して、細胞破砕物、核、ペルオキシソーム、リソゾームおよびミトコンドリアの粗ペレットを得て、上清または細胞溶解物をＦＡＡＨ酵素アッセイに用いた。一部の事例では、４℃で５０分間、ＳＷ２８ローターで２７０００ｒｐｍ（１０００００×ｇ）で、細胞溶解物をさらに遠心することによって、ＦＡＡＨ豊富のミクロソーム画分を得た。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中に、ＦＡＡＨ豊富ミクロソームを含むペレットを再懸濁し、２３ゲージの針に材料を通過させることによって残存するＤＮＡを剪断し、小分けした酵素を用時まで−８０℃で保存した。
【００９１】
ＦＡＡＨアッセイ
阻害活性を示すために、幾つかのアッセイを使用した。ＦＡＡＨによるアナンダミド［エタノールアミド１−３Ｈ］（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）の加水分解生成物（エタノールアミン［３Ｈ］）の測定に基づく放射性酵素試験で、酵素活性を示した（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９５），  ５６，  １９９９−２００５およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （１９９７），  ２８３，  ７２９−７３４），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），  ３１８，  ２７０−５）。さらに、７−アミノ−４−メチルクマリン（λＥＸ＝３５５ｎｍ、λＥＭ＝４６０ｎｍ）の放出に際する蛍光の増加を追跡することによって、アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニタリングを行って、通常のアッセイを行った。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），  ３４３，  １４３−５１。
【００９２】
蛍光性基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  ＭＩ）または３Ｈ−アナンダミド（ａｎａｎｄｍａｉｄｅ）［エタノールアミン−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍＬ）を使用して、記載の方法に従って得た細胞溶解物もしくはミクロソーム画分について、または全細胞方式でアッセイを行う。各ウェルに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭリン酸、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中のＦＡＡＨ−ＣＨＯ（全細胞、細胞溶解物またはミクロソーム）を添加した後、ＤＭＳＯまたは化合物を添加し、２２から２５℃で１５分間インキュベートすることによって、Ｃｏｓｔａｒ黒壁透明底プレートにて、細胞溶解物またはミクロソームアッセイを行う。ＡＡＭＣＡ基質を使用して１μＭの最終濃度を得て、室温で１から３時間反応を進行させた。ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマルチプレートリーダー（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）でプレートを読み取ることによって、ＦＡＡＨ活性の指標として蛍光放出をモニタリングした。無Ｃａ＋＋Ｍｇ＋＋ＰＢＳで組織培養フラスコを３回洗い、無酵素の解離培地中で１０分間インキュベートし、卓上型遠心機で、１０００ｒｐｍにて５分間遠心した後に回収した細胞を用いて、全細胞アッセイを行う。所望の細胞数で（９６ウェル様式では、細胞４×１０４個／アッセイ；３８４ウェル様式では、細胞１×１０４個／アッセイ）、アッセイ緩衝液に細胞を再懸濁し、記載の方法に従ってアッセイを行う。
【００９３】
別法として、冷アナンダミドで希釈されたアナンダミド［エタノールアミン１−３Ｈ］（１０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）を用いてアッセイを行って、１μＭアナンダミド（約５００００ｃｐｍ）の最終アッセイ濃度を得る。２５℃で３０分間にわたり、阻害剤を加えたアッセイ緩衝液（５０ｍＭリン酸、ｐＨ８．０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．２％グリセロール、０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中で、酵素（ＣＨＯ細胞溶解物、脳または肝臓ホモジネート）をインキュベートする。２倍体積のクロロホルム：メタノール（１：１）を加えることで反応を停止させ、渦撹拌によって混合した。室温で１０分間にわたる２０００ｒｐｍの遠心段階後、放出された３Ｈ−エタノールアミドを含有する水相を回収し、ＦＡＡＨ酵素活性の反映として液体シンチレーションによって定量した。
【００９４】
Ｒａｍａｒａｏ  Ｍ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３４３：  １４３−５１（２００５）．
Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．  Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ３１８：  ２７０−５（２００３）。
【００９５】
実施例１から２９のそれぞれについて試験を行い、生理活性を示すことが認められた。具体的な実施例についての結果を下記に提供する。実施例１から２７のそれぞれが、これらアッセイで３μＭ以下のＩＣ５０を有することが認められた。
【００９６】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、合成有機化学の当業者に公知の容易に入手可能な出発材料、試薬およびその従来の手順を用いて、以下の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法に従って製造することができる。図式中の可変要素の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであり、記載の手順を限定するものではない。
【００９７】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、合成有機化学の当業者に公知の容易に入手可能な出発材料、試薬およびその従来の手順を用いて、以下の反応図式および実施例に記載の手順またはそれらの変法に従って製造することができる。図式中の可変要素の具体的な定義は、例示のみを目的として提供されるものであり、記載の手順を限定するものではない。
【００９８】
一般図式
図式１
【化９】
0005667093.tif 000011
【００９９】
図式１において、適切に置換された市販のイミダゾールＡ（Ｘ＝ＢｒまたはＩである）を、パラジウム介在交差カップリング条件下にＲ１を含むカップリング相手と反応させてＢを得る。ＮＩＳまたはＮＣＳを用いる標準的なハロゲン化反応によってＢをＣに変換した。最後に、銅もしくはパラジウムを触媒とするＣとチオールＤの間のスルフィド形成によって、最終生成物Ｅを得た。
【０１００】
図式２
【化１０】
0005667093.tif 000012
【０１０１】
適切に置換されたイミダゾールが市販されていない例の合成を図式２に示してある。この場合、アミジンＡおよびα−ブロモケトンＢをＴＨＦ／水中にてＮａＨＣＯ３の存在下に還流させてイミダゾールＣを得て、それをＲ４Ｘでアルキル化してＥを得る。置換されたイミダゾールＥが反応したら、残りの段階は図式１に記載のものと同じである。
【０１０２】
図式３
【化１１】
0005667093.tif 000013
【０１０３】
図式３において、Ａにおける２級アミドを［１１Ｃ］−ヨウ化メチル、［３Ｈ］−ヨウ化メチル、［１８Ｆ］−フルオロメチルブロマイドまたは［１８Ｆ］−フルオロエチルブロマイドなどの適切な放射核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｅｉｄｅ）含有試薬でＮａＨなどの塩基存在下にアルキル化して、それぞれ３級アミドＢ、Ｃ、ＤまたはＥを得る。
【０１０４】
図式４
【化１２】
0005667093.tif 000014
【０１０５】
同様に図式４において、イミダゾールＡを、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基存在下に、［１１Ｃ］−ヨウ化メチル、［３Ｈ］−ヨウ化メチルまたは［１８Ｆ］−フルオロエチルブロマイドなどの適切な放射核種含有試薬でアルキル化して、それぞれＮ−置換されたイミダゾールＢ、ＣまたはＤを得る。
【０１０６】
中間体１
５−クロロピリジン−２−チオール
【化１３】
0005667093.tif 000015
【０１０７】
２，５−ジクロロピリジン（５．０ｇ）およびチオ尿素（２．５７ｇ）をＥｔＯＨ  ５０．０ｍＬに懸濁させ、混合物を９５℃で加熱した。２２時間後、反応溶液を冷却し、ＫＯＨ（２．８４ｇ）の水（５．０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。溶液を９５℃で２時間加熱し、冷却し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ  １００ｍＬに投入し、酢酸で酸性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。有機層を濃縮して、標題化合物２．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
中間体２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１４】
0005667093.tif 000016
【０１０９】
磁気攪拌機を入れた一頸１リットル丸底フラスコに、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２６５ｍＬを加えた。フラスコを排気し、窒素を３回流す。２，２′−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリジン］（２．３９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）と、次にトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（４．４９ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色懸濁液を室温で約２時間撹拌し、濾過した。攪拌機、熱電対、窒素吹き込み管および滴下漏斗を取り付けた四頸５リットル丸底フラスコに濾液を加えた。次に、４−ブロモスチレン（１５０ｇ、０．８０３ｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応液を氷／水浴で冷却して０℃とした。ジアゾ酢酸エチル（１６７ｍＬ、１．６０６ｍｏｌ）をＭＴＢＥ  １６７５ｍＬに溶かし、得られた溶液について排気／窒素吹き込みを３回行った。この溶液を滴下漏斗に入れ、前記反応混合物に滴下した。若干の発熱が認められた。ジアゾ酢酸エチルを週末にかけてゆっくり加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。反応を大型抽出装置に投入し、ＭＴＢＥ  ４リットルで希釈した。有機層を３％水酸化アンモニウム水溶液１リットルで２回およびブライン２リットルで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタンおよび少量のジクロロメタンに溶かし、ヘプタン中に充填しておいたＩＳＣＯ  １５００ｇカラムに注入した。カラムを１カラム体積にわたり１００％ヘプタンで、６．５カラム体積にわたり０から２０％酢酸エチル／ヘプタン溶離し、８カラム体積にわたり２０％酢酸エチル／ヘプタンに維持した。生成物を含む分画を回収し、濃縮して、標題化合物１９１ｇ（収率８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０１１０】
中間体３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１５】
0005667093.tif 000017
【０１１１】
段階１：３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒのジエチルエーテル中溶液（４．５８ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ）を、４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にゆっくり加え、室温で撹拌した。３０分後、ＺｎＣｌ２（３．１２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。中間体２（３．０８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６６２ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。この時点で、ＬＣＭＳでは、生成物への１００％変換（室温で約１．１９分）が示された。反応液を冷却して室温とし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。無機塩が析出し、それを濾過によって除去した。水層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から８０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル４．１ｇ（収率７１．８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
段階２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（４．１ｇ、段階１から）をメタノール３０ｍＬおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ３０ｍＬに懸濁させた。反応混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテル（１００ｍＬ）で磨砕した。液体有機層を廃棄した。固体は所望の生成物ＨＣｌ塩であった。その固体に、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬおよび１Ｎ  ＮａＯＨ  １３ｍＬを加えて遊離塩基を放出させた。水系／有機混合物を分液漏斗中で振盪した。水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（１．４ｇ、６６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
中間体４
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１６】
0005667093.tif 000018
【０１１４】
段階１：２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液を１４０℃で２４時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール３．１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１１５】
段階２：段階１の生成物（３．１ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液にヨードメタン（１．７４ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．４３ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を反応液に加え、混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残留物をシリカカラム（１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール２．８ｇ（収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７。
【０１１６】
段階３：４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（段階２生成物、２．８ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（１．９１３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸６滴を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で３回洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６３。
【０１１７】
段階４：前段階からの生成物（３．４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）および中間体１（２．０６４ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３１．５ｍＬ）中懸濁液を脱水したものに窒素雰囲気下にて、エチレングリコール（１．０５４ｍＬ、１８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲル１００ｇで精製して、２−｛［４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオ｝−５−クロロピリジンを得た（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８０。
【０１１８】
段階５：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４８１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム・テトラフルオロボレート（０．３０５ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、前段階からの生成物（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに１０分間撹拌してから、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．３５０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（２．３ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。室温で１５分間撹拌後、反応液を加熱して１２０℃として１時間経過させた。冷却して室温とした後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲル４０ｇで精製して、３−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）アクリル酸メチルを得た（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８６。
【０１１９】
段階６：水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）、（０．２３３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびトリメチルスルホキソニウムヨージド（１．５４０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。前段階からの生成物（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌してから、加熱して５０℃として３０分間経過させた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルを得た（０．５ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０１２０】
段階７：前段階からの生成物（０．５ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中溶液に、過剰の水酸化カリウムを加えた。得られた混合物を１時間加熱還流し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで数回抽出して、標題化合物を粗残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いることができた。あるいは、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製することができる。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８５。
【０１２１】
中間体５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル
【化１７】
0005667093.tif 000019
【０１２２】
段階１：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．２６ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）のＴΗＦ（１００ｍＬ）中溶液に３Ｍ  ＥｔＭｇＢｒ／ジエチルエーテル（６．２７ｍＬ、１８．８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で撹拌した。３０分後、ＺｎＣｌ２（４．２７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。中間体２（４．２２ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。この時点で、ＬＣＭＳは生成物への１００％変換を示した（保持時間＝０．９５分）。反応を冷却して室温とし、ＮΗ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。無機塩が析出し、それを濾過によって除去した。水層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に再度溶かし、有機層を水（２回）およびブラインで洗浄した（少量のＢｒ含有無機物を除去するため）。ＤＣＭ層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル２．９ｇ（収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
段階２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（段階１の生成物、２．８ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０４ｍＬ）中溶液にＮ−ヨードコハク酸イミド（２．１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液と、次に水で３回で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して標題化合物を橙赤色油状物として得て、それはそれ以上精製せずに次の段階で用いることができた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３９６。
【０１２４】
中間体６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８】
0005667093.tif 000020
【０１２５】
中間体５を原料とし、中間体４（段階４および７）について記載のものと同じ手順に従い、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８６。
【０１２６】
中間体７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
【化１９】
0005667093.tif 000021
【０１２７】
４−クロロチオフェノールおよび中間体５を原料とし、中間体４について記載のものと同じ手順に従い（段階４および７）、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８５。
【０１２８】
中間体８
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（５−ヨード−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート
【化２０】
0005667093.tif 000022
【０１２９】
段階１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（２，２′−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリジン］を用いる以外は同じ方法で製造した中間体２のエナンチオマー）２ｇ（７．４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３０３ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．２０６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（乾燥機乾燥）（２．１８８ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４５３ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下に置き、マイクロ波照射によって１５０℃で２０分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲル５０ｇで精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（２．４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）、１．２４（ｍ、２Ｈ）。
【０１３０】
段階２：前段階からのエチル生成物（０．５ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．６９２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（０．３６５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液３．２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射によって１５０℃で４５分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸エチルを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２８４。
【０１３１】
段階３：前段階からのエチル生成物（０．４５ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．４２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸３滴を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で３回洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０。
【０１３２】
中間体９
４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
【化２１】
0005667093.tif 000023
【０１３３】
段階１：シクロプロピルアミジンＨＣｌ塩（５．９９ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の入った三頸フラスコに、還流下に滴下漏斗を用いて、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１５．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を加えた。添加完了後、反応混合物を終夜加熱還流した。ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮して油状物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサンの１：１：１混合物で溶離を行うシリカカラムによって精製して、４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール２．４３ｇ（収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２６３。
【０１３４】
段階２：４−（４−ブロモフェニル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（２．４３ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．０２ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（１．２７ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１９時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝２７７。
【０１３５】
中間体１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−［１−（２−フルオロエチル−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
【化２２】
0005667093.tif 000024
【０１３６】
段階１：中間体３（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．３４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を反応液に加え、混合物を水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固した。残留物をシリカカラム（１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル０．４５ｇ（収率７６％）を得た。
【０１３７】
段階２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３５２ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸３滴を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液と、次に水で３回洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、３５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲル２０ｇで精製して、標題化合物を褐色油状物として得た（１１０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２９。
【０１３８】
中間体１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボヒドラジド
【化２３】
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【０１３９】
段階１：中間体５を原料とし、中間体４（段階４）について記載のものと同じ手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル中間体を製造した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１４。
【０１４０】
段階２：前段階からの生成物（０．５ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）およびヒドラジン水和物（２ｍＬ）に懸濁させ、６時間加熱還流した。揮発分を減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０１４１】
実施例１
２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル−）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２４】
0005667093.tif 000026
【０１４２】
中間体４（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（２４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．２２６ｍＬ、１．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して８０℃として３０分間経過させ、混合物について逆相ＨＰＬＣを行った。生成物を含む分画を回収し、濃縮した。トリフルオロ酢酸塩が所望であった場合、溶媒を凍結乾燥機によって除去することができた。遊離塩基が所望の場合は、残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１３。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１．４ｎＭ。
【０１４３】
表１中の実施例を、原料として適切なアミンおよび中間体４を用いて実施例１に記載の手順に従って製造した。
【０１４４】
表１
【表２】
0005667093.tif 000027
【０１４５】
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２５】
0005667093.tif 000028
【０１４６】
中間体６（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（９９ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）（３ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ヒューニッヒ塩基を加え（０．２７２ｍＬ、１．５５５ｍｍｏｌ）。得られた混合物を加熱して８０℃として３０分経過させ、混合物について逆相ＨＰＬＣを行った。生成物を含む分画を回収し、濃縮した。トリフルオロ酢酸塩が所望の場合、溶媒を凍結乾燥機で除去することができた。遊離塩基が所望の場合、残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、水およびブライン水溶液で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋４１３。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１．０ｎＭ。
【０１４７】
原料として適切なアミンおよび中間体６を用いて実施例５に記載の手順に従って、表２中の実施例を製造した。
【０１４８】
表２
【表３】
0005667093.tif 000029
0005667093.tif 000030
【０１４９】
実施例９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６】
0005667093.tif 000031
【０１５０】
中間体７を原料とし、実施例５について記載のものと同じ手順に従い、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：７．９７（ｂｒ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１２。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝０．３ｎＭ。
【０１５１】
実施例１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７】
0005667093.tif 000032
【０１５２】
２−フルオロエタンアミン塩酸塩および中間体６を原料とし、実施例５について記載のものと同じ合成手順に従い、次にメタノールからの再結晶による精製を行って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｂｒ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１．５ｎＭ。
【０１５３】
実施例１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２８】
0005667093.tif 000033
【０１５４】
実施例１０（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％品）（６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．００９ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、０％から５％トリエチルアミン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲル４ｇで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｂｒ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４５。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３．０ｎＭ。
【０１５５】
実施例１２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化２９】
0005667093.tif 000034
【０１５６】
段階１：中間体８を原料とし中間体４について記載のものと同じ手順に従い（段階４および７）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸を製造した。
【０１５７】
段階２：前段階からの生成物を原料とし、実施例５について記載のものと同じ手順に従い、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４５（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２７。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１３．６ｎＭ。
【０１５８】
実施例１３
トリフルオロ酢酸５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−２−シクロプロピル−４−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【化３０】
0005667093.tif 000035
【０１５９】
中間体９を原料とし、実施例１について記載のものと同じ手順に従い、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、３Ｈ）、７．２０（ｂｒ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．１８（ｂｒ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５３。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝４８．３ｎＭ。
【０１６０】
実施例１４
トリフルオロ酢酸５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−４−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロプロピル｝フェニル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【化３１】
0005667093.tif 000036
【０１６１】
段階１：中間体１０を原料とし、中間体４について記載のものと同じ手順に従い（段階４および７）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸を製造した。
【０１６２】
段階２：前段階からの生成物を原料とし、実施例５について記載のものと同じ手順に従い、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＣＯＤ］：８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒ、４Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４５。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３．２ｎＭ。
【０１６３】
原料として適切なアミンおよび（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛４−［５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル｝シクロプロパンカルボン酸（実施例１４、段階１）を用い、実施例５に記載の手順に従って、表３中の実施例を製造した。
【０１６４】
表３
【表４】
0005667093.tif 000037
0005667093.tif 000038
【０１６５】
実施例１７
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３２】
0005667093.tif 000039
【０１６６】
中間体１１（２７５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、それにホスゲン（ＰｈＭｅ溶液、１．３７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。それを−７８℃で３０から６０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＳＯ］：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｂｒ、４Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝４．５ｎＭ。
【０１６７】
実施例１８
５−クロロ−２−［（４−（４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化３３】
0005667093.tif 000040
【０１６８】
中間体１１（４５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のテトラメトキシメタン（２ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸２滴を加えた。混合物を３０分間加熱還流した。揮発分を留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＳＯ］：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｂｒ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｂｒ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１５．６ｎＭ。
【０１６９】
実施例１９
５−クロロ−２−［（１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化３４】
0005667093.tif 000041
【０１７０】
中間体１１およびオルト酢酸トリメチルを原料とし、実施例１８に記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝４６ｎＭ。
【０１７１】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化３５】
0005667093.tif 000042
【０１７２】
段階１：中間体３（８６０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、それにＮＩＳ（６７９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、それをジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。層を分離した後、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水（２回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ：ｍｉｎ［Ｍ＋１］＝３８３。
【０１７３】
段階２：マイクロ波管にＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、上記段階１生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、中間体１（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、排気およびＮ２の再充填を行った（３サイクル）。管を密閉し、Ｎ２下にＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。密閉した管を、１００℃に予熱しておいた油浴に入れ、反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。それを冷却して室温とした後、反応混合物をＮａＣｌ水溶液１０ｍＬとＥｔＯＡｃ２０ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を７０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカカラムによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル５ｍｇ（収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝４００。
【０１７４】
段階３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（８６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル６ｍＬに溶かし、それに水２ｍＬと、次に過剰のＫＯＨペレットを加えた。反応液を８０℃で３０分間撹拌した。それを冷却して室温とした後、反応混合物のｐＨを濃ＨＣｌで調節して６とした。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮乾固して相当する酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
段階４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸（段階３生成物、７３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１１３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍＬに溶かし、それにヒューニッヒ塩基（０．２０６ｍＬ、１．１７８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ＭＴＨＦ溶液、０．２９４ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で３０から６０分間加熱した。それを冷却してから、反応液をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を水（２から３回）およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮乾固した。残留物をシリカカラム（８０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物６２ｍｇ（７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝６４９．６ｎＭ。
【０１７６】
実施例２１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化３６】
0005667093.tif 000043
【０１７７】
中間体６（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬおよびＭｅＯＨ  １ｍＬに溶かし、それに、橙赤色−黄色が消えなくなるまで０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍエーテル溶液）を滴下した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカカラム（２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝０．２ｎＭ。
【０１７８】
実施例２２
２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］プロパン−２−オール
【化３７】
0005667093.tif 000044
【０１７９】
実施例２１の生成物（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １ｍＬに溶かし、それにＭｅＭｇＢｒ（３Ｍエーテル溶液、０．０７５ｍＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１０分間撹拌後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮乾固した。残留物をシリカカラム（７０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝８．７ｎＭ。
【０１８０】
実施例２３
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール
【化３８】
0005667093.tif 000045
【０１８１】
段階１：フラスコに、中間体５（４．０２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）、中間体１（１．７７ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）を入れ、排気およびＮ２再充填を行った（３サイクル）。Ｎ２下に、ＤＭＥ（５０ｍＬ）を加え、反応液を８０℃で終夜加熱した。それを冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬで希釈した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を４０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカカラムによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル３．７５ｇ（収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
段階２：段階１の生成物（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、それにＬＡＨ  １００ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で１０分間撹拌し、フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）後処理によって反応停止し、すなわち水０．１ｍＬ、１５％ＮａＯＨ溶液０．１ｍＬおよび水０．３ｍＬを注意深く順次滴下することで、顆粒状の無機沈澱を得て、それは洗浄および濾過が容易であった。得られた顆粒状沈澱を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して粗生成物を得て、それをカラム（９５％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ）、３．０２（広いｓ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｍ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝８８．４ｎＭ。
【０１８３】
実施例２４
５−クロロ−２−［（４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオールピリジン
【化３９】
0005667093.tif 000046
【０１８４】
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例２３の生成物、２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、それにＮａＨ（０．２５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ  ５ｍＬで希釈した。混合物を水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラム（６０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）：９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３５．５ｎＭ。
【０１８５】
実施例２５
５−クロロ−２−｛［４−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２−フルオロエトキシ）メチル］シクロプロピル｝フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］チオ｝ピリジン
【化４０】
0005667093.tif 000047
【０１８６】
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］メタノール（実施例２３の生成物、２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、それにＮａＨ（０．２５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２−ヨードエタン（０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を昇温させて室温とし、５５℃で２時間加熱した。それを冷却して室温とした後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬで反応停止し、ＥｔＯＡｃ  ５ｍＬで希釈した。混合物を水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それをカラム（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）：９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝６９．３ｎＭ。
【０１８７】
実施例２６
［３Ｈ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４１】
0005667093.tif 000048
【０１８８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例６の生成物、１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００μＬ、脱水）に溶かし、氷／水浴中窒素下に冷却した。ＮａＨ（１Ｍ、１００μｇ）をＴＨＦ  ５０μＬと混合し、前記溶液に加え、冷却浴をドライアイス／メタノールに変えた。反応混合物を２０分間高撹拌し、［３Ｈ］ＭｅＩ／トルエン（１００ｍＣｉ、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、５０μＬ）を注射器で加えた。注射器をトルエン５０μＬで２回洗い、洗浄液全て反応混合物にを加えた。ドライアイス／メタノール浴で１時間反応溶液を撹拌状態に維持し、室温で終夜撹拌した。ＨＰＬＣで、メチル化生成物が示された。反応溶液をロータリーエバポレータで十分に脱水し、残留物を８０％ＡＣＮ／水（１％ＴＦＡ）に溶かした。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳによって生成物が３０％で他の副生成物と原料が示された。混合物を半分取ＨＰＬＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ、７０％水溶液（０．１％ＴＦＡ）：３０％ＡＣＮ、定組成によって精製して、Ｔｒ＝約１２．９分の所望の生成物３Ｈ−Ｌ−００２３１１６００を得た。ｓｅｐ−ｐａｋ抽出後、トレーサーを０２８９５６１−０００３として脱気エタノール中に保存した。回収３．６６ｍＣｉ／１１．５ｍＬ  ＥｔＯＨ。ＳＡ＝６６．７６Ｃｉ／ｍｍｏｌ。ＨＰＬＣ分析：ａ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ８０Ａ、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、２０分以内で２５％から４５％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、Ｔｒ＝１６．９分；ｂ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ、１．０ｍＬ／分、２５４ｎｍ、２０分以内で３０％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、Ｔｒ＝１１．５分。
【０１８９】
実施例２７
［３Ｈ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４２】
0005667093.tif 000049
【０１９０】
撹拌バーを入れた２ｍＬＨＰＬＣバイアルに、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例２０の生成物、１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４５ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、次にＣＴ３Ｉのアンプルを加えた（アンプルをＤＭＦ  ０．１ｍＬで洗浄し、それも反応液に加えた）。混合物を２時間撹拌した。粗取得物をＥｔＯＨおよびＡＣＮで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して揮発分を除去した。残留物をＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ８０Ａ、４μ、１０×２５０ｍｍ、５ｍＬ／分、４５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＰＤＡ検出器、０．２ｍＬ注入２回）によって精製した。最初の注入により、Ｃ１８ｓｅｐ−ｐａｋ濾過による溶媒切り換え後に７５．８３Ｃｉ／ｍｍｏｌで３３．８８ｍＣｉが得られ、それを純粋ＥｔＯＨ  １０ｍＬ中に送った。同じカラムによって純度をチェックした（４．６×２５０ｍｍ、１ｍＬ／分、２５４および２２０ｎｍ）。２回目の注入も保持した（ＥｔＯＨ  １０ｍＬ中約３０ｍＣｉ）。
【０１９１】
実施例２８
［１１Ｃ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルクロプロパンカルボキサミド
【化４３】
0005667093.tif 000050
【０１９２】
段階１：［１１Ｃ］ヨードメタンの合成。Ｓｉｅｍｅｎｓ  ＲＤＳ−１１１サイクロトロンを用いて［１１Ｃ］ＣＯ２を製造し、［１１Ｃ］ＣＯ２をＧＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＴＲＡＣＥＲｌａｂ  ＦＣＸシステムを用いて［１１Ｃ］ＭｅＩに変換した。
【０１９３】
段階２：［１１Ｃ］ＭｅＩ（段階１から）をＮａＨ  １６μＬ（０．５ｇ／２０ｍＬ  ＤＭＦ）を含むＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−カルボキサミド（実施例６の生成物、０．２５ｍｇ）のＲＴ混合物に捕捉した。反応混合物を６５℃で２ｍＬのＶ字形バイアルに移し入れ、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０×１５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に注入した。所望のピークを２５％Ａおよび７５％Ｂ（Ａ−ＭｅＣＮ、Ｂ−９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、５ｍＬ／分、保持時間約６．５分）を含む溶媒系で溶離し、ロータリーエバポレータで加熱丸底フラスコに回収した。溶液を濃縮し、セプタムでキャップを施した５ｍＬのＶ字形バイアルに真空下に移し入れた。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）および生理食塩水（１から２ｍＬ）で洗い、同じＶ字形バイアルに真空下で移し入れて、１３．６ｍＣｉの［１１Ｃ］（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０１９４】
実施例２９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−［１１Ｃ］メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化４４】
0005667093.tif 000051
【０１９５】
［１１Ｃ］ＭｅＩ（実施例２８に開示のものと同じ手順によって合成）をＣｓ２ＣＯ３を含むＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド（実施例２０の生成物、０．２０ｍｇ）のＲＴ混合物に捕捉した。反応混合物を６５℃で２ｍＬのＶ字形バイアルに移し入れ、５分間加熱し、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、１０×１５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）に注入した。所望のピークを２２％Ａおよび７８％Ｂ（Ａ−ＭｅＣＮ、Ｂ−９５：５：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ、５ｍＬ／分、保持時間約１１．５分）を含む溶媒系で溶離し、ロータリーエバポレータで加熱丸底フラスコに回収した。溶液を濃縮し、セプタムでキャップを施した５ｍＬのＶ字形バイアルに真空下に移し入れた。丸底フラスコをエタノール（０．１ｍＬ）および生理食塩水（１から２ｍＬ）で洗い、同じＶ字形バイアルに真空下で移し入れて、５３．４ｍＣｉの（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−［１１Ｃ］メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロプロパンカルボキサミドを得た。
【０１９６】
中間体１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロパンカルボニトリル
【化４５】
0005667093.tif 000052
【０１９７】
実施例４（３００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（１ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）中溶液に０℃で、クロルギ酸トリクロロメチル（０．１４５ｍＬ、１．１６９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を加熱して６０℃として反応を完結し、ホスゲンを追い出した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３６７。
【０１９８】
中間体１３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−Ｎ′−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド
【化４６】
0005667093.tif 000053
【０１９９】
中間体１１（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液０．２５ｍＬおよび触媒量のＫ２ＣＯ３を加えた。反応液を１２０℃で１時間にわたりマイクロ波照射によってで加熱した。反応混合物を濃縮乾固して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４００。
【０２００】
中間体１４
５−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロピル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４７】
0005667093.tif 000054
【０２０１】
段階１：中間体５を原料とし、中間体１１（段階２）について記載のものと同じ手順に従い、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボヒドラジドを製造した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３８３。
【０２０２】
段階２：前段階からの生成物を原料とし、実施例１７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０９。
【０２０３】
実施例３０
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−３−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４８】
0005667093.tif 000055
【０２０４】
実施例１７（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および過剰の炭酸セシウムのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン２滴を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌してから、濾過し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｂｒ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１７０．６ｎＭ。
【０２０５】
実施例３１
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン
【化４９】
0005667093.tif 000056
【０２０６】
中間体１１（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボノチオイルビス（１Ｈ−イミダゾール）（５０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌してから、溶媒留去し、残留物について逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［（ＣＤ３）２ＣＯ］：８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９３（ｂｒ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４２。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝６７７．３ｎＭ。
【０２０７】
実施例３２
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
【化５０】
0005667093.tif 000057
【０２０８】
中間体１１（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および過剰のイソチオシアン酸カリウムの酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液を加熱して６０℃として３時間経過させた。ＮａＯＨ（５Ｎ）の水溶液でｐＨを１０に調節し、溶液を２時間還流してから、濾過し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３０４ｎＭ。
【０２０９】
実施例３３
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオール−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５１】
0005667093.tif 000058
【０２１０】
中間体１１（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および過剰のイソシアン酸カリウムの酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ）でｐＨを１０に調節し、溶液を２時間還流させてから、濾過し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．３８（ｂｒ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｂｒ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２５。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝５４５．３ｎＭ。
【０２１１】
実施例３４
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）シクロプロピル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【化５２】
0005667093.tif 000059
【０２１２】
イソシアン酸メチルを用い、実施例３３について記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４３９。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝８９３．５ｎＭ。
【０２１３】
実施例３５
５−クロロ−２−［（１−メチル−４−（４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化５３】
0005667093.tif 000060
【０２１４】
中間体１３（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル２ｍＬに溶かした。触媒量のＴＦＡを加え、反応液を１３０℃で３時間加熱した。揮発分を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、水溶液水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤＣｌ３］：８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝５８．３８ｎＭ。
【０２１５】
実施例３６
トリフルオロ酢酸５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオール−１−メチル−４−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【化５４】
0005667093.tif 000061
【０２１６】
中間体１３（１０７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中溶液にクロルギ酸エチル（０．０２５ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して１００℃として２時間経過させた。揮発分を留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を溶媒留去して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ、３Ｈ）、７．２９（ｂｒ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２６。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝９５．４５ｎＭ。
【０２１７】
実施例３７
トリフルオロ酢酸５−［（５−クロロピリジン−２−イル）チオ］−１−メチル−４−（４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム
【化５５】
0005667093.tif 000062
【０２１８】
中間体１２（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびアジ化トリメチル錫（０．２３１ｍＬ、１．３６３ｍｍｏｌ）のキシレン（１ｍＬ）中溶液を脱水したものを、窒素雰囲気下に加熱して１４０℃として２時間経過させた。揮発分を留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を溶媒留去して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：９．０４（ｂｒ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ、３Ｈ）、７．２８（ｂｒ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７５（ｂｒ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１０。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝１６７．３ｎＭ。
【０２１９】
実施例３８
５−クロロ−２−［（１−メチル−４−（４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］ピリジン
【化５６】
0005667093.tif 000063
【０２２０】
実施例３７（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および過剰の炭酸カリウムのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン３滴を加えた。反応液を室温で１時間撹拌してから、濾過し、逆相ＨＰＬＣによる精製を行った。主要生成物を含む分画を回収し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）、［ＣＤ３ＯＤ］：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｂｒ、３Ｈ）、７．３０（ｂｒ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｂｒ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４２４。ヒトＦＡＡＨ溶解物アッセイ：ＩＣ５０＝３７ｎＭ。
【０２２１】
原料として中間体１４および適切なチオールを用い、中間体４について記載の手順（段階４）に従って、表４中の実施例を製造した。
【０２２２】
表４
【表５】
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【０２２３】
マイクロＰＥＴカメラ画像診断
ラット一匹に麻酔を施し（ケタミン／アセプロマジン）、カメラで位置決めし、それの尾静脈に注射を行いやすくするためにカニューレを取り付ける。５０ｐｅカテーテルを採血用に大腿静脈に取り付ける。別のラットには、標識されていない脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）阻害薬を経口投与してから２時間後に放射性トレーサーを注射することで、非特異的結合および用量占有率を求める。１ｍＣｉ／ラットの１１Ｃ標識ＦＡＡＨ阻害薬を尾静脈から注射し、カテーテルに生理食塩水数ｍＬを流す。１回にラット１匹の走査を行う。放射性トレーサーを注射した時に画像の取得を開始する。画像は９０分間取得し、その後ラットはペントバルビタールナトリウムで屠殺する。対象領域（ＲＯＩ）を、脳を含む合計画像上に引き、その後の画像における計数率を分析するのに用いる。ＲＯＩにおける計数率をラット全体の計数率で割り、次にそれに１００を掛けることで、計数率を％−用量／ＲＯＩに変換する。
【０２２４】
注射の時点で、大腿カテーテルから採血を行い、最初の２分間にわたり各採血管に血液２滴を採取し、次に５、１５、３０、４５、６０および９０分の時点で血漿および全血での代謝物補正および放射能測定のために血液検体３００μＬを採取する。ＰＥＴトレーサーの注射直前および９０分間の走査後に、標識されていない脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害薬を予め注射したラットからの血漿薬剤濃度の測定のために、血漿検体３００μＬを採取する。
【０２２５】
アカゲザルでのＰＥＴ画像診断
絶食アカゲザル（７から１１ｋｇ）にケタミンＬ．Ｍ．（１５ｍｐｋ）で麻酔を施し、サルをＰＥＴカメラ床に置く。静脈投与カテーテルを右伏在静脈に挿入する。動脈サンプリングのため、右大腿部を無菌的に準備し、動脈カテーテルを設置し、縫合によって固定する。その後の麻酔をイソフルランによって維持する。動物に挿管を行い、試験期間中、呼吸約２３回／分で換気医療用圧縮空気を用いてイソフルラン（２から２．５％）を供給する。Ｉ：Ｅ比、体積および呼吸率を調節して、ＣＯ２レベルを約４０ｍｍＨｇに、ＳｐＯ２レベルを９５から１００％に維持する。温度プローブ、パルス酸素濃度計および呼気終末ＣＯ２モニターを接続する。Ｋ−モジュール加熱パッド上に動物を置き、上に別のパッドを乗せることで体温を維持し、動物をカメラガントリー内で頭を先にして仰臥位に位置決めする。試験を通じて、１ｍＬ／分の乳酸加リンゲル静注液で、全身輸液療法を維持する。１１Ｃ標識ＦＡＡＨ阻害薬の小分けサンプルを静脈注射し、発光画像撮影を注射の時点から開始し、９０分間続ける。
【０２２６】
動脈カテーテルを介して全血検体を採取してヘパリン処理した管に入れて、全血および血漿での放射能の測定に供する。サンプルを遠心し、全血および血漿２０μＬを、ＰＥＴリガンド注射から１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０秒後にカウンティングを行う。３、５、１５、３０、６０および９０分の時点で、血漿および全血における代謝物補正および放射能測定のために、採血（０．５ｍＬ）を行う。
【０２２７】
別の実験で、絶食アカゲザルに、標識されていないＦＡＡＨ阻害薬（媒体：Ｉｍｗｉｔｏｒ／Ｔｗｅｅｎ）を経口投与してから、２１時間後に放射性トレーサーを注射する。２０．５、２１、２２、２２．５時間の時点で血漿薬剤濃度測定用に血漿採取（１ｍＬ）を行う。２１時間の時点で、１１Ｃ標識ＦＡＡＨ阻害薬の小分けサンプルを静脈注射し、上記のものと同じプロトコールに従って、発光撮像を注射時点で開始し、９０分間続ける。ＦＡＡＨ阻害薬投与後の脳における各種領域でのトレーサー結合を、ＦＡＡＨ阻害薬の非存在下で脳の同じ領域におけるトレーサー結合を比較することで占有率を求める。
【配列表】
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