(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005649643.tif 000060
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｈｅｔは、少なくとも１個の酸素原子、少なくとも１個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する架橋Ｃ５〜Ｃ９ヘテロビシクリル−基であり、前記窒素原子の１個を介して前記ピリミジニル基と連結しており、
Ａの１つはＣ−Ｒ５であり、他の２つはＮであり、
Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−であり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｈ２Ｎ−、アミノアルキル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−およびＯ２Ｎ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−は、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−の炭素原子を介してピリミジン核と結合しており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ３は、Ｒ６、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ９Ｓ−またはＲ９Ｏ−であり、
Ｒ６は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉ）Ｈ２Ｎ−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｉｖ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖ）Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｖｉｉ）およびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｄ）
（ｉ）Ｈ２Ｎ−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｉｉ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
（ｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
（ｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｉｖ）Ｒ１０Ｏ−、
（ｘｖ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
（ｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
（ｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ−、
（ｘｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
（ｘｘｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｘｘｖ）およびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｆ）Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｇ）
（ｉ）Ｈ２Ｎ−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｉｉ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ヒドロキシル、
（ｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
（ｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
（ｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｉｖ）Ｒ１０Ｏ−、
（ｘｖ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
（ｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
（ｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
（ｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ−、
（ｘｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
（ｘｘｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｘｘｖ）およびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｈ）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキレン−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキレン−、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、もしくはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−）であるか、
または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｏ−で置き換えられていてもよく、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−およびＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
（ｉｉ）−ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｖｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−
（ｘ）ハロゲン、
（ｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｉｉ）ＮＣ−、
（ｘｉｖ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、
（ｘｖ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｖｉ）およびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｄ）
（ｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
Ｅ）およびヒドロキシル
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｖ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｘｉｖ）ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（ｘｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｘｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
（ｘｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
（ｘｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｘ）ＮＣ−、
（ｘｘ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＮＨＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｏ−、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
（ｘｘｉｖ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
（ｘｘｖ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
（ｘｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ−、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
（ｘｘｘ）およびＲ１０Ｃ（Ｏ）−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｆ）
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｉｉ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｉｉｉ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、
（ｖｉｉ）ハロゲン、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、
（ｉｘ）ヒドロキシル、
（ｘ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル−、
（ｘｉ）Ｈ２Ｎ−、
（ｘｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｖ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｘｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、
（ｘｖｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｘｖｉｉｉ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｘｘ）および−ＮＯ２
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｇ）
（ｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
Ｅ）およびヒドロキシル
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｖ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｘｉｖ）ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（ｘｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｘｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
（ｘｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
（ｘｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｘ）ＮＣ−、
（ｘｘ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＮＨＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｏ−、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
（ｘｘｉｖ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
（ｘｘｖ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
（ｘｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ−、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
（ｘｘｘ）およびＲ１０Ｃ（Ｏ）−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｈ）ならびに
（ｉ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｉｘ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘ）ヒドロキシル、
（ｘｉ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｉｉ）および−ＮＯ２
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するために酸素原子によって置き換えられていてよく、
前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、２個の酸素原子を含有する５〜７員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよく、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｏ−で置き換えられていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｈ２Ｎ−によって置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、またはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−であり、
Ｒ４は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
ｄ）Ｃ１〜Ｃ９複素環で置換されていてもよいＨ２Ｎ−、
ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｆ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｇ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、
ｈ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、
ｉ）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
ｊ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、
ｋ）
（ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
ｌ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９複素環、
ｍ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
ｎ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
ｐ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
ｑ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
ｒ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
ｓ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｔ）Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−、
ｕ）
（ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
ｖ）Ｒ３Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ａｒ−、
ｗ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
ｘ）Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）−、
ｙ）またはＲ１４Ｓ（Ｏ）２−
であり、
Ｒ５は、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
ｄ）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
ｅ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、
ｆ）
ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９複素環、
ｉ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
ｊ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
ｋ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
ｌ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
ｍ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
ｎ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｐ）Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−、
ｑ）
ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
ｒ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
ｓ）Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）−、
ｔ）またはＲ１４Ｓ（Ｏ）２−
であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−であるか、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｏ−で置き換えられていてもよく、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、またはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−である］。
【請求項２】
式ＩＩの、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0005649643.tif 000061
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式ＩＩＩの、請求項２に記載の化合物：
【化３】
0005649643.tif 000062
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式ＩＶの、請求項２に記載の化合物：
【化４】
0005649643.tif 000063
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
式Ｖの、請求項１に記載の化合物：
【化５】
0005649643.tif 000064
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
式ＶＩの、請求項５に記載の化合物：
【化６】
0005649643.tif 000065
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
ｐが０である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ３がＲ７Ｒ８Ｎ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ７が４−ピリジル−である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ８がＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ４がＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−エチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−メチル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−１−エチル−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−１−エチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
ビス（２−ヒドロキシエチル）｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビスカルバメート；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−メチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−エチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−シクロプロピル尿素）；
Ｎ，Ｎ’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（３−ピリジン−３−イル尿素）；
Ｎ，Ｎ’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（３−ピリジン−４−イル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス｛１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素｝；
４，４’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ビス（４，１−フェニレンカルバモイルイミノ）｝ジベンズアミド；
１−メチル−３−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
Ｎ〜３〜，Ｎ〜３〜−ジメチル−Ｎ−（４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−β−アラニンアミド；
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−｛［（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
１−メチル−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−フェニル尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−［４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−［４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（ジエチルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［４−（ジエチルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−メチル尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−エチル尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンズアミド；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−メチル尿素；
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−メチル尿素；
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−シクロプロピル−３−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン；
４−［４−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン；
４−［２−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−４−イル］アニリン；
８，８’−［２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジイル］ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）；
４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）アニリン；
４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アニリン；
４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）アニリン；
９−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミン；
４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）アニリン；
８−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、ベバシズマブ、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンダスチンＡ、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、およびナタリズマブおよびラベンダスチンＡからなる群から選択される第２の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
【請求項１７】
前記第２の化合物がベバシズマブである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１４にいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、ＰＩ３Ｋ関連障害を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
前記ＰＩ３Ｋ関連障害が、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳の癌からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を合成する方法であって、
ａ）Ｎ（Ｒ２）Ｈが存在する場合、式６８の化合物：
【化７】
0005649643.tif 000066
を、式６６のピリミジン化合物：
【化８】
0005649643.tif 000067
をジオキサボロラン−２−イル化合物６７：
【化９】
0005649643.tif 000068
と反応させて６８［式中、変数は請求項１で定義された通りである］を得ることによって合成するステップを含み、
ｂ）化合物６８をアシル化剤Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｘ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ３は請求項１で定義された通りである］と反応させて、式Ｉの化合物：
【化１０】
0005649643.tif 000069
または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン化合物、そのような化合物を含む組成物、そのような化合物を合成する方法、および有効量のそのような化合物の投与を含む、ｍＴＯＲ関連疾患を治療するための方法に関する。本発明は、有効量のそのような化合物の投与を含む、ＰＩ３Ｋ関連疾患を治療するための方法に関する。本発明は、有効量のそのような化合物の投与を含む、ｈＳＭＧ−１関連疾患を治療するための方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以後、「ＰＩ」と略す）は、細胞膜中のリン脂質の１種である。近年、ＰＩは細胞内シグナルトランスダクションにおいても重要な役割を果たすことが明らかになってきた。当技術分野において、ＰＩ（４，５）二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２またはＰＩＰ２）は、ホスホリパーゼＣによってジアシルグリセロールおよびイノシトール（１，４，５）三リン酸に分解されて、それぞれタンパク質キナーゼＣの活性および細胞内カルシウム動員を誘発することが十分に認識されている［Ｍ．Ｊ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３１２、３１５（１９８４）、Ｙ．Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２５、１３６５（１９８４）］。
【０００３】
１９８０年代後半に、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（「ＰＩ３Ｋ」）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが分かった［Ｄ．Ｗｈｉｔｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３２、６６４（１９８８）］。ＰＩ３Ｋが発見された当初は、単一酵素であるとみなされた。しかしながら、最近、複数のＰＩ３Ｋサブタイプが存在することが明確にされた。現時点では、ＰＩ３Ｋの３つの主要なサブタイプがそれらのインビトロ基質特異性に基づいて同定されており、これら３つは、クラスＩ（ａおよびｂ）、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩと呼ばれている［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、Ｔｒｅｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．、２２、２６７（１９９７）］。
【０００４】
クラスＩａのＰＩ３Ｋサブタイプは、これまで最も幅広く研究されてきた。クラスＩａサブタイプの中には、１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび５０〜８５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロ二量体として存在する３つのアイソフォーム（α、βおよびδ）がある。調節サブユニットは、成長因子受容体またはアダプター分子内のリン酸化チロシン残基と結合するＳＨ２ドメインを含有し、それによってＰＩ３Ｋを細胞膜の内側に局在させる。細胞膜の内側において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩＰ２を、Ａｋｔ活性化が発生している細胞膜の内側に下流エフェクターＰＤＫ１およびＡｋｔを局在させるのに役立つＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸）に変換する。活性化Ａｋｔは、アポトーシスの阻害、細胞周期の進行、インスリンシグナル伝達に対する応答および細胞増殖を包含する多様な各種の効果を媒介する。クラスＩａのＰＩ３Ｋサブタイプは、ＰＩ３Ｋの膜への局在のための別の機構を提供する活性化Ｒａｓとの会合を可能にするＲａｓ結合ドメイン（ＲＢＤ）も含有する。活性化された発癌性形態の成長因子受容体Ｒａｓ、およびＰＩ３Ｋキナーゼも、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路におけるシグナル伝達を異常に高め、細胞形質転換をもたらすことが示されている。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の中心的成分として、ＰＩ３Ｋ（特にクラスＩａのαアイソフォーム）が抗癌薬の発見において主要な治療標的となりつつある。
【０００５】
クラスＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ（４，５）Ｐ２であり、ＰＩ（４，５）Ｐ２が最も好適である。クラスＩのＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構および関連する調節サブユニットを理由に、２つのグループ、クラスＩａおよびクラスＩｂにさらに分けられる。クラスＩｂのＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体との相互作用によって活性化されるｐ１１０γである。ｐ１１０γとＧタンパク質共役型受容体との間の相互作用は、１１０、８７および８４ｋＤａの調節サブユニットによって媒介される。
【０００６】
ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、クラスＩＩのＰＩ３Ｋの既知の基質であり、ＰＩ（４，５）Ｐ２は、このクラスの酵素の基質ではない。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、Ｃ末端にＣ２ドメインを含有するＰＩ３Ｋ  Ｃ２α、Ｃ２βおよびＣ２γアイソフォームを包含し、それらの活性がカルシウムイオンによって調節されることを暗示している。
【０００７】
クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの基質はＰＩのみである。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの活性化のための機構は、明確にされていない。各サブタイプは活性を調節するための独自の機構を有するため、活性化機構（複数可）はＰＩ３Ｋの各それぞれのクラスに特異的な刺激によって決まると考えられる。
【０００８】
化合物ＰＩ１０３（３−（４−（４−モルホリニル）ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェノール）は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３ＫγならびにｍＴＯＲ複合体を阻害し、それぞれに対するＩＣ５０値は２、３および５０〜８０ｎＭである。癌のヒト腫瘍異種移植片モデルにおけるこの化合物のマウスへの腹腔内投薬は、グリア芽腫（ＰＴＥＮヌルＵ８７ＭＧ）、前立腺（ＰＣ３）、乳房（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＭＤＡ−ＭＢ−４３５）結腸癌腫（ＨＣＴ１１６）、および卵巣癌腫（ＳＫＯＶ３およびＩＧＲＯＶ−１）を包含する若干数のヒト腫瘍モデルに対する活性を実証した（Ｒａｙｎａｕｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓ  Ｉ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７  ６７：５８４０〜５８５０）。
【０００９】
化合物ＺＳＴＫ４７４（２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン）は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋγを阻害するがｍＴＯＲ酵素を阻害せず、それぞれに対するＩＣ５０値は１６、４．６および１０，０００ｎＭ超である（Ｄｅｘｉｎ  ＫｏｎｇおよびＴａｋａｏ  Ｙａｍｏｒｉ、ＺＳＴＫ４７４  ｉｓ  ａｎ  ＡＴＰ−ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３  ｋｉｎａｓｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００７、９８：１０  １６３８〜１６４２）。マウスヒト異種移植片癌モデルにおけるＺＳＴＫ４７４の長期経口投与は、４００ｍｇ／ｋｇの用量で、非小細胞肺癌（Ａ５４９）、前立腺癌（ＰＣ−３）および結腸癌（ＷｉＤｒ）に起因する成長を完全に阻害した（Ｙａｇｕｃｈｉら、Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＺＳＴＫ４７４、ａ  Ｎｅｗ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８：５４５〜５５６）。
【００１０】
化合物ＮＶＰ−ＢＥＺ−２３５（２−メチル−２−（４−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）フェニル）プロパンニトリル）は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３ＫγならびにｍＴＯＲ酵素の両方を阻害し、ＩＣ５０値は４、５および「ナノモル」である。癌のヒト腫瘍異種移植片モデルにおける試験は、前立腺（ＰＣ−３）およびグリア芽腫（Ｕ−８７）癌のヒト腫瘍モデルに対する活性を実証した。これは、２００６年１２月に臨床治験に入った（Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊ．Ｃ．およびＺａｓｋ，Ａ．、Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００７、３２（６）：５３７〜５４７）。
【００１１】
化合物ＳＦ−１１２６（２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンである、ＬＹ−２９４００２のプロドラッグ形態）は、「ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤」である。この阻害剤は、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、多発性骨髄腫および脳癌（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）の前臨床マウス癌モデルにおいて活性である。化合物ＳＦ−１１２６は、２００７年４月に、固形腫瘍子宮内膜癌、腎細胞癌、乳癌、ホルモン抵抗性前立腺癌および卵巣癌についての臨床試験が始まった（Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊ．Ｃ．およびＺａｓｋ，Ａ．、Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００７、３２（６）：５３７〜５４７）。
【００１２】
Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  Ｉｎｃ．（Ｓｏ．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）は、抗癌剤としてＸＬ−１４７（未知の構造の選択的なｐａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害剤）およびＸＬ−７６５（ｍＴＯＲおよび未知の構造のＰＩ３Ｋの混合阻害剤）の臨床試験実施申請資料を最近提出した。ＴａｒｇｅＧｅｎのＰＩ３Ｋγおよびδの短時間作用型混合阻害剤であるＴＧ−１００１１５は、心筋虚血再灌流傷害後の梗塞の治療についての第Ｉ／ＩＩ相治験中である。Ｃｅｒｙｌｉｄの抗血栓ＰＩ３Ｋβ阻害剤ＣＢＬ−１３０９（構造未知）は、前臨床毒性試験を完了した。
【００１３】
Ｖｅｒｈｅｉｊｅｎ，Ｊ．Ｃ．およびＺａｓｋ，Ａ．、Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ（ＰＩ３Ｋ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．２００７、３２（６）：５３７〜５４７によれば、
αアイソフォームの阻害はＰＩ３Ｋ阻害剤の抗腫瘍活性に不可欠であることが明らかであるように思われるが、特定のＰＩ３Ｋアイソフォームのより選択的な阻害剤が、望ましくない生物学的影響の低減につながり得るか否かは明らかではない。最近、非ＰＩ３ＫαクラスＩのアイソフォーム（ＰＩ３Ｋβ、δおよびγ）が細胞の発癌性形質転換を誘発する能力を有することが報告されており、非アイソフォーム特異的阻害剤は特異的阻害剤よりも増強された治療可能性を提案し得ることを示唆している。
【００１４】
他の関連キナーゼに対する選択性も、ＰＩ３Ｋ阻害剤の開発のための重要な検討事項である。望ましくない副作用を回避するためには選択的阻害剤が好ましい場合があるが、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における複数の標的（例えば、ＰＩ３ＫαおよびｍＴＯＲ［ラパマイシンの哺乳類標的］）の阻害はより高い有効性につながり得るという報告がある。脂質キナーゼ阻害剤は、非選択的阻害剤も診療所に持ち込まれ得るという点で、タンパク質キナーゼ阻害剤に類似し得ることが予想される。
【００１５】
ラパマイシンの哺乳類標的ｍＴＯＲは、栄養素および成長因子に対する腫瘍細胞の応答を調節し、血管内皮成長因子ＶＥＧＦへの影響によって腫瘍の血液供給を制御する、細胞シグナル伝達タンパク質である。ｍＴＯＲの阻害剤は、ｍＴＯＲの作用を阻害することによって、癌細胞を餓死させ、腫瘍を縮小させる。すべてのｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼと結合する。これは、少なくとも２つの重要な効果を有する。第１に、ｍＴＯＲはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の下流メディエーターである。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多数の癌において過活性化されていると考えられており、種々の癌からのｍＴＯＲ阻害剤への広範な応答の原因となり得る。上流経路の過活性化は、通常、ｍＴＯＲキナーゼも過活性化させることになる。しかしながら、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下では、この過程が遮断される。遮断作用は、細胞成長を制御する下流経路にｍＴＯＲがシグナル伝達するのを防止する。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔキナーゼ経路の過活性化は、ＰＴＥＮ遺伝子における突然変異に高頻度で関連し、これは、多くの癌において共通であり、どの腫瘍がｍＴＯＲ阻害剤に対して応答するかを予測するのを援助し得る。ｍＴＯＲ阻害の第２の主要な作用は、ＶＥＧＦレベルの低下による抗血管新生である。
【００１６】
実験室試験において、ある特定の化学療法剤は、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下でより有効であることが分かった。Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｎ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６１、１５２７〜１５３２、２００１。さらなる実験室結果は、一部の横紋筋肉腫細胞がｍＴＯＲ阻害剤の存在下で死亡することを示した。ｍＴＯＲキナーゼの完全な機能およびｍＴＯＲ阻害の効果は、完全には理解されていない。
【００１７】
臨床治験まで進行している３種のｍＴＯＲ阻害剤がある。これらの化合物は、４２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−ラパマイシン２−メチルプロパノエート、ＣＣＩ−７７９またはテムシロリムスとしても知られるＷｙｅｔｈのトーリセル、４２−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンまたはＲＡＤ００１としても知られるＮｏｖａｒｔｉｓのエベロリムス、および４２−（ジメチルホプシノイル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｐｓｉｎｏｙｌ））−ラパマイシンとしても知られるＡｒｉａｄのＡＰ２３５７３である。ＦＤＡは、進行性腎細胞癌の治療のためにトーリセルを承認した。加えて、トーリセルは、急性リンパ芽球性白血病のＮＯＳ／ＳＣＩＤ異種移植片マウスモデルにおいて活性である［Ｔｅａｃｈｅｙら、Ｂｌｏｏｄ、１０７（３）、１１４９〜１１５５、２００６］。２００９年３月３０日、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、進行性腎細胞癌患者の治療のためにエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（商標））を承認した。ＡＰ２３５７３は、ＦＤＡにより、軟部組織および骨肉腫の治療のためのオーファンドラッグおよびファストトラックのステータスを与えられた。
【００１８】
３種のｍＴＯＲ阻害剤は、非線形だが再現性のある薬物動態特性を有する。これらの薬物の平均曲線下面積（ＡＵＣ）値は、用量依存様式未満で増加する。３種の化合物は、いずれも天然マクロライド系抗生物質ラパマイシンの半合成誘導体である。より強力であり、薬物動態挙動の改善を呈するｍＴＯＲを阻害する完全合成化合物を見出すことが望ましいであろう。
【００１９】
ごく最近記載されたＰＩ３Ｋファミリーメンバーは、ヒト細胞において同定され、ヒトＳＭＧ−１またはｈＳＭＧ−１と命名された。Ｙａｍａｓｈｉｔａ（Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２００１、１５：２２１５〜２２２８）は、ヒト、サル、ラットおよびマウスの種々の細胞株において発現される、ｈＳＭＧ−１タンパク質の２つのアイソフォーム、ｐ４３０およびｐ４００を特徴付けした。Ｙａｍａｓｈｉｔａのｐ４００  ｈＳＭＧ−１アイソフォームは、３９６，０４０ダルトンの３５２９アミノ酸タンパク質である。Ｂｒｕｍｂａｕｇｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、１４巻、５号、２００４年６月４日、５８５〜５９８頁）は、推定分子量３９５ｋＤａの３５２１アミノ酸ポリペプチドを単離した。ＢｒｕｍｂａｕｇｈのｈＳＭＧ−１は、Ｙａｍａｓｈｉｔａによって単離されたタンパク質よりもアミノ末端が短い８アミノ酸である。
【００２０】
ｈＵｐｆ１およびｐ５３はいずれも、無傷細胞におけるｈＳＭＧ−１の生理学的標的である。ラパマイシンは、精製組換えＦＫＢＰ１２の存在下では、ｈＳＭＧ−１のキナーゼ活性を阻害しない。改良されたステロイド系抗感染剤であるウォルトマンニンおよびプリンカフェインは、それぞれ約６０ｎＭおよび０．３ｍＭのＩＣ５０値でｈＳＭＧ−１のキナーゼ活性を阻害する。しかしながら、これらは非特異的タンパク質キナーゼ阻害剤である。
【００２１】
ｈＳＭＧ−１の阻害剤は、翻訳早期終止コドン（ＰＴＣ）対立遺伝子由来の短縮ｐ５３タンパク質の蓄積、およびＰＴＣによるｍＲＮＡのレベルの増加を引き起こし、ｈＳＭＧ−１の阻害を介してナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）を特異的に抑制することによって上記戦略の可能性を開くため、ｈＳＭＧ−１の特異的阻害は潜在的な治療戦略である。
【００２２】
ヒト遺伝性疾患および癌におけるすべての突然変異の４分の１は、対応するｍＲＮＡをＮＭＤの標的とし得る種類のものである。ＮＭＤは、異常な短縮タンパク質のドミナントネガティブ効果によって引き起こされる有害な機能獲得型変異から細胞を保護するが、短縮タンパク質がそのような効果を示さず、むしろ、残存活性を保持し、正常な遺伝子機能を補償し得る場合がいくつかある。故に、ＮＭＤの特異的阻害は、突然変異がある遺伝子ではなく上記種類の突然変異に基づく新規の治療戦略を提供し得る。
【００２３】
ＳＭＧ−１の阻害剤は、２つの非依存性機構（すなわち、ｍＲＮＡレベルを増加させるためのＮＭＤの阻害および読み過ごし成熟タンパク質生成物の合成につながる翻訳停止の抑制）を介して成熟タンパク質の合成を再開し得る。この意味で、ｈＳＭＧ−１の特異的阻害剤は、ＰＴＣ突然変異に関連するすべての遺伝性疾患にとって潜在的に治療的意義があるものとなるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
上記で説明した通り、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびｈＳＭＧ−１阻害剤は、細胞増殖性障害に対して有用な、とりわけ制癌剤としての新規の種類の薬剤であることを期待されている。故に、ｍＴＯＲ、ＰＩ３ＫおよびｈＳＭＧ−１関連疾患のための潜在的な治療計画として、新たなＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤およびｈＳＭＧ−１阻害剤を有することが有利であろう。本発明は、これらおよび他の重要な目標を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００２６】
【化１】
0005649643.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩［式中、構成要素の変数は以下で定義される通りである］を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物および本発明の化合物を作製するための方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、対象において、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびｈＳＭＧ−１を阻害するための方法、ならびに、それを必要とする哺乳動物において、ＰＩ３Ｋ関連、ｍＴＯＲ関連およびｈＳＭＧ−１関連障害を治療するための方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
一態様において、本発明は、式の化合物：
【００２８】
【化２】
0005649643.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、ハロゲンまたはヒドロキシルであり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｈｅｔは、少なくとも１個の酸素原子、少なくとも１個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する架橋Ｃ５〜Ｃ９ヘテロビシクリル−基であり、かつ、前記窒素原子の１個を介して前記ピリミジニル基と連結しており、
Ａの１つはＣ−Ｒ５であり、他の２つはＮであり、
Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−であり、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｈ２Ｎ−、アミノアルキル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−およびＯ２Ｎ−から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
かつ、ここで、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−は、前記Ｃ６〜Ｃ１４アリール−またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−の炭素原子を介してピリミジン核と結合しており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル−であり、
Ｒ３は、Ｒ６−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ９Ｓ−またはＲ９Ｏ−であり、
Ｒ６−は、
ａ）Ｈ、
ｂ）
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
ｉｉ）Ｈ２Ｎ−、
ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｉｖ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｖ）Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、
ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
ｖｉｉ）およびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
ｄ）
ｉ）Ｈ２Ｎ−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
ｉｉ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ヒドロキシル、
ｖ）Ｈ２Ｎ−、
ｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
ｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
ｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
ｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
ｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
ｘｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｘｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
ｘｉｖ）Ｒ１０Ｏ−、
ｘｖ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
ｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
ｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
ｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ−、
ｘｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
ｘｘｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｘｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｘｘｖ）およびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｆ）Ｃ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
ｇ）
ｉ）Ｈ２Ｎ−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
ｉｉ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ヒドロキシル、
ｖ）Ｈ２Ｎ−、
ｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
ｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
ｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
ｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
ｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
ｘｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｘｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
ｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
ｘｉｖ）Ｒ１０Ｏ−、
ｘｖ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
ｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
ｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
ｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
ｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ−、
ｘｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
ｘｘｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、
ｘｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
ｘｘｉｖ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
ｘｘｖ）およびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
ｈ）またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ６アルキレン）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキレン−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ２〜Ｃ６アルキレン−、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、もしくはヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−）であるか、
または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｏ−で置き換えられていてもよく、かつ、前記複素環の任意の炭素原子は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−およびＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
（ｉｉ）−ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｖｉｉｉ）Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｉｘ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−
（ｘ）ハロゲン、
（ｘｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｉｉ）ＮＣ−、
（ｘｉｖ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、
（ｘｖ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｖｉ）およびＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｄ）
（ｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
Ｅ）およびヒドロキシル
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｖ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｘｉｖ）ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（ｘｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｘｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
（ｘｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
（ｘｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｘ）ＮＣ−、
（ｘｘ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＮＨＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｏ−、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
（ｘｘｉｖ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
（ｘｘｖ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
（ｘｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ−、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
（ｘｘｘ）およびＲ１０Ｃ（Ｏ）−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
（ｅ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｆ）
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｉｉ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｉｉｉ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、
（ｖｉｉ）ハロゲン、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、
（ｉｘ）ヒドロキシル、
（ｘ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル−、
（ｘｉ）Ｈ２Ｎ−、
（ｘｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｉｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘｉｖ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｘｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、
（ｘｖｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｘｖｉｉｉ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｘｘ）および−ＮＯ２
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｇ）
（ｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｄ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
Ｅ）またはヒドロキシル
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｉｖ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｖｉｉ）
Ａ）Ｈ２Ｎ−、
Ｂ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
Ｃ）またはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−
で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｉｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−またはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、
（ｘ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｘｉ）ハロゲン、
（ｘｉｉ）ヒドロキシル、
（ｘｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｘｉｖ）ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、
（ｘｖ）Ｈ２Ｎ−、
（ｘｖｉ）Ｏ２Ｎ−、
（ｘｖｉｉ）Ｈ２ＮＳＯ２−、
（ｘｖｉｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｘ）ＮＣ−、
（ｘｘ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＮＨＣ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｉ）Ｒ１０Ｏ−、
（ｘｘｉｉｉ）Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−、
（ｘｘｉｖ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＳ（Ｏ）２−、
（ｘｘｖ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、
（ｘｘｖｉ）Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｘｘｖｉｉ）Ｒ１０Ｓ−、
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）−、
（ｘｘｉｘ）Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２−、
（ｘｘｘ）およびＲ１０Ｃ（Ｏ）−
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｈ）ならびに
（ｉ）ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、
（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、
（ｖ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、
（ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、
（ｖｉｉ）Ｈ２Ｎ−、
（ｖｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｉｘ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｘ）ヒドロキシル、
（ｘｉ）Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘｉｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｘｉｉｉ）および−ＮＯ２
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−
からそれぞれ独立に選択され、
ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子は、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するために酸素原子によって置き換えられていてよく、
前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、２個の酸素原子を含有する５〜７員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよく、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｏ−で置き換えられていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｈ２Ｎ−によって置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、またはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−であり、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｄ）Ｃ１〜Ｃ９複素環で置換されていてもよいＨ２Ｎ−、
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＯ２−で置換されていてもよいジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、
（ｇ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、
（ｈ）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−、
（ｉ）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｊ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、
（ｋ）
（ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｌ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９複素環、
（ｍ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
（ｎ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｏ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
（ｐ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｑ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
（ｒ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
（ｓ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｔ）Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−、
（ｕ）
（ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
（ｖ）Ｒ３Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ａｒ−、
（ｗ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｘ）Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）−、
（ｙ）またはＲ１４Ｓ（Ｏ）２−
であり、
Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アシル−、
（ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、
（ｄ）アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｅ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、
（ｆ）
（ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−、
（ｇ）ハロゲン、
（ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９複素環、
（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
（ｊ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、
（ｋ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
（ｌ）ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（ｍ）（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、
（ｎ）（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、
（ｏ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｐ）Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−、
（ｑ）
（ｉ）ＨＯ２Ｃ−、
（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、
（ｉｉｉ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｉｖ）および（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、
（ｒ）Ｒ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ１４ＯＣ（Ｏ）−、
（ｔ）またはＲ１４Ｓ（Ｏ）２−
であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−、ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−であるか、
または、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｏ−で置き換えられていてもよく、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、またはＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−である］を提供する。
【００２９】
一態様において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【００３０】
【化３】
0005649643.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩［式中、構成要素の変数は式Ｉについて定義された通りである］を提供する。
【００３１】
一態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【００３２】
【化４】
0005649643.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩［式中、構成要素の変数は式Ｉについて上記で定義された通りである］を提供する。
【００３３】
一態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【００３４】
【化５】
0005649643.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩［式中、構成要素の変数は式Ｉについて上記で定義された通りである］を提供する。
【００３５】
一態様において、本発明は、式Ｖの化合物：
【００３６】
【化６】
0005649643.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩［式中、構成要素の変数は式Ｉについて上記で定義された通りである］を提供する。
【００３７】
一態様において、本発明は、式ＶＩの化合物：
【００３８】
【化７】
0005649643.tif 000008
または薬学的に許容できるその塩［式中、構成要素の変数は式Ｉについて上記で定義された通りである］を提供する。
【００３９】
一実施形態において、ｐは０である。
【００４０】
一実施形態において、Ａｒはフェニルである。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ３はＲ７Ｒ８Ｎ−である。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ１０Ｏ−から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、ならびに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−およびＲ１０Ｏ−から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール−から選択される。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ７はＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール−である。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ７はピリジル−である。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ７は４−ピリジル−である。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−で置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール−である。
【００４８】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−によって置換されていてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−で置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール−である。
【００４９】
一実施形態において、Ｒ７は、Ｒ１０Ｒ１１ＮＣ（Ｏ）−で置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール−である。
【００５０】
一実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−である。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００５３】
本式ＩＩの実例となる化合物を以下に明記する：
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；および
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素。
【００５４】
本式ＩＩＩの実例となる化合物を以下に明記する：
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−エチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−メチル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−１−エチル−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−１−エチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
ビス（２−ヒドロキシエチル）｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビスカルバメート；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−メチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−エチル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−シクロプロピル尿素）；
Ｎ，Ｎ’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（３−ピリジン−３−イル尿素）；
Ｎ，Ｎ’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（３−ピリジン−４−イル尿素）；
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス｛１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素｝；
４，４’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ビス（４，１−フェニレンカルバモイルイミノ）｝ジベンズアミド；
１−メチル−３−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
Ｎ〜３〜，Ｎ〜３〜−ジメチル−Ｎ−（４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−｛４−［（ピリジン−３−イルカルバモイル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−５−イル）−β−アラニンアミド；
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート；
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−｛［（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）カルバメート；
１−メチル−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−シクロプロピル−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−フェニル尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；および
１−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素。
【００５５】
本式ＩＶの実例となる化合物を以下に明記する：
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素；
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−［４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−［４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［４−（ジエチルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−｛４−［４−（ジエチルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−メチル尿素；
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−エチル尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）尿素；
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素；
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンズアミド；
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素；
１−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素；および
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−メチル尿素。
【００５６】
本式ＶＩの実例となる化合物を以下に明記する：
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−メチル尿素；
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素；
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；および
１−シクロプロピル−３−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素。
【００５７】
本式Ｉの化合物を作製するために有用な中間体を以下に明記する：
４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン；
４−［４−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン；
４−［２−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−４−イル］アニリン；
８，８’−［２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジイル］ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）；
４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）アニリン；
４−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝アニリン；
４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）アニリン；
９−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−４−アミン；
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン；
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミン；
４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）アニリン；
８−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン。
【００５８】
他の態様において、本発明は、本式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容できる担体が経口投与に適しており、組成物が経口剤形を含む組成物を提供する。
【００６０】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物と、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、エトポシド、テニポシド、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、アバスチン（ベバシズマブ）、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチン、ラベンダスチンＡ、ヒドロキシジン、酢酸グラチラマー、インターフェロンベータ１ａ、インターフェロンベータ１ｂ、およびナタリズマブおよびラベンダスチンＡからなる群から選択される第２の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物を提供する。
【００６１】
他の態様において、第２の化合物はアバスチンである。
【００６２】
他の態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ関連障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、ＰＩ３Ｋ関連障害を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６３】
他の態様において、ＰＩ３Ｋ関連障害は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管新生、免疫学的障害、膵炎、腎疾患および癌から選択される。
【００６４】
他の態様において、ＰＩ３Ｋ関連障害は癌である。
【００６５】
他の態様において、癌は、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳の癌からなる群から選択される。
【００６６】
他の態様において、本発明は、ｍＴＯＲ関連障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、ｍＴＯＲ関連障害を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００６７】
他の態様において、ｍＴＯＲ関連障害は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管新生、免疫学的障害、膵炎、腎疾患および癌から選択される。
【００６８】
他の態様において、ｍＴＯＲ関連障害は癌である。
【００６９】
他の態様において、癌は、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される。
【００７０】
他の態様において、本発明は、ｈＳＭＧ−１関連障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、ｈＳＭＧ−１関連障害を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７１】
他の態様において、ｈＳＭＧ−１関連障害は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管新生、免疫学的障害、膵炎、腎疾患および癌から選択される。
【００７２】
他の態様において、ｈＳＭＧ−１関連障害は癌である。
【００７３】
他の態様において、癌は、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される。
【００７４】
他の態様において、本発明は、進行性腎細胞癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、進行性腎細胞癌を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７５】
他の態様において、本発明は、急性リンパ芽球性白血病を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、急性リンパ芽球性白血病を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７６】
他の態様において、本発明は、急性悪性黒色腫を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、悪性黒色腫を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７７】
他の態様において、本発明は、軟部組織または骨肉腫を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を、軟部組織または骨肉腫を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７８】
他の態様において、本発明は、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌および脳癌からなる群から選択される癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物と、トポイソメラーゼＩ阻害剤、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メトトレキサート、タキソール、タキソテール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、５−フルオロウラシル、ドセタキセル、パクリタキセル、ロイコボリン、レバミゾール、イリノテカン、エストラムスチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、ＢＣＮＵ、カルムスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メシル酸イマチニブ、アバスチン（ベバシズマブ）、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ハービマイシンＡ、ゲニステイン、エルブスタチンおよびラベンダスチンＡからなる群から選択される第２の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物を、癌を治療するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、対象においてｍＴＯＲを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物を、ｍＴＯＲを阻害するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８０】
他の態様において、本発明は、対象においてＰＩ３Ｋを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物を、ＰＩ３Ｋを阻害するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８１】
他の態様において、本発明は、対象においてｈＳＭＧ−１を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物を、ｈＳＭＧ−１を阻害するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８２】
他の態様において、本発明は、対象において、ｍＴＯＲ、ＰＩ３ＫおよびｈＳＭＧ−１を一緒に阻害する方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物を、ｍＴＯＲ、ＰＩ３ＫおよびｈＳＭＧ−１を阻害するために有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。
【００８３】
他の態様において、本発明は、式６８の化合物：
【００８４】
【化８】
0005649643.tif 000009
を合成する方法であって、式６６のピリミジン化合物：
【００８５】
【化９】
0005649643.tif 000010
をジオキサボロラン−２−イル化合物６７：
【００８６】
【化１０】
0005649643.tif 000011
と反応させて６８［式中、変数は式Ｉについて定義された通りである］を得るステップを含む方法を提供する。
【００８７】
他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を合成する方法であって、Ｎ（Ｒ２）Ｈが存在する場合、化合物６８をアシル化剤Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｘ［式中、Ｘは脱離基であり、かつ、Ｒ３は式Ｉについて定義された通りである］と反応させて、Ｉ：
【００８８】
【化１１】
0005649643.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩を得るステップをさらに含む方法を提供する。
【００８９】
代表的な「薬学的に許容できる塩」は、例えば、酢酸塩、アルミニウム、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスマス、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、コリン、クエン酸塩、クラブラル酸塩（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジエタノールアミン、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、エチレンジアミン、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン（１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール）、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（４，４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩またはエンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、トリエチオジド、トロメタミン（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール）、吉草酸塩および亜鉛塩等の、水溶性および非水溶性塩を包含するがこれらに限定されない。
【００９０】
本発明内のいくつかの化合物は、１つまたは複数のキラル中心を保有し、本発明は、そのような化合物のそれぞれ別個の鏡像異性体および該鏡像異性体の混合物を包含する。本発明の化合物中に多重キラル中心が存在する場合、本発明は、各組合せおよびそれらの混合物を包含する。特定の立体化学または異性形態が具体的に指定されていない限り、すべてのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態の構造が意図されている。ラセミ形態の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって等、光学活性形態を調製するための手法は、当技術分野において周知である。
【００９１】
「有効量」は、本発明の化合物に関係して使用される場合、対象においてｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋを阻害するために有効な量である。
【００９２】
定義
文脈上別段の指定がある場合を除き、本発明の化合物に関係して、下記の定義が使用される。概して、所与の基中に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」と指定され、ここで、ｘおよびｙは、それぞれ下限および上限である。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」と指定される基は、１〜６個の炭素原子を含有する。炭素数は、本明細書の定義で使用される場合、炭素主鎖および炭素分枝を指し、アルコキシ置換等の置換基の炭素原子を包含しない。
【００９３】
「アシル−」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分枝鎖もしくは環式配置、またはそれらの組合せを有する基を指す。そのような基は、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、および炭素環または複素環であってよい。Ｃ１〜Ｃ８アシル−基の例は、アセチル−、ベンゾイル−、ニコチノイル−、プロピオニル−、イソブチリル−、オキサリル−等を包含する。低級アシルは、１〜４個の炭素を含有するアシル基を指す。アシル基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、−ＣＮ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【００９４】
「アルケニル−」は、少なくとも１個の二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−基の例は、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、１−ノネン、２−ノネン、３−ノネン、４−ノネン、１−デセン、２−デセン、３−デセン、４−デセンおよび５−デセンを包含するがこれらに限定されない。アルケニル−基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【００９５】
「アルコキシ−」は、基Ｒ−Ｏ−［式中、Ｒは、下記で定義される通りのアルキル基である］を指す。例示的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ−基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを包含するがこれらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−もしくはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【００９６】
「（アルコキシ）カルボニル−」は、基アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。例示的な（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを包含するがこれらに限定されない。（アルコキシ）カルボニル基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、ヒドロキシル、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−もしくはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【００９７】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であってよい炭化水素鎖を指し、例えば、Ｃ１〜Ｃｌ０アルキル基は、その中に１〜１０個の（包括的な）炭素原子を有し得る。いかなる数字表示も存在しない場合、「アルキル」はその中に１〜６個（両端を含む）の炭素原子を有する鎖（直鎖または分枝鎖）である。Ｃ１〜Ｃ６アルキル−基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルを包含するがこれらに限定されない。アルキル−基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−、またはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【００９８】
「（アルキル）アミド−」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を指し、ここで、前記基の窒素原子は、上記で定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基に結合している。（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−基の代表例は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３を包含するがこれらに限定されない。
【００９９】
「（アルキル）アミノ−」は、−ＮＨ基を指し、前記基の窒素原子は、上記で定義された通りのアルキル基に結合している。（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−基の代表例は、ＣＨ３ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−および（ＣＨ３）３ＣＮＨ−を包含するがこれらに限定されない。（アルキル）アミノ基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−もしくはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１００】
「（アルキル）カルボキシアミド−」は、−ＮＨＣ（Ｏ）−基を指し、ここで、前記基のカルボニル炭素原子は、上記で定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキルに結合している。（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−基の代表例は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３を包含するがこれらに限定されない。
【０１０１】
「アルキルカルボキシル−」は、カルボキシル（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）官能基の酸素原子を介して親構造に結合した、上記で定義されたアルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−の例は、アセトキシ、プロピオノキシ、プロピルカルボキシルおよびイソペンチルカルボキシルを包含する。
【０１０２】
「−アルキレン−」、「−アルケニレン−」および「−アルキニレン−」は、化学構造内に２つの結合点を有する、上記で定義された通りのアルキル−、アルケニル−およびアルキニル−基を指す。−Ｃ１〜Ｃ６アルキレンの例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）を包含する。同じように、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン−の例は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−およびプロペニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−）を包含する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニレンの例は、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）およびプロピニレン（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−）を包含する。
【０１０３】
「アルキニル−」は、少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基の例は、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、イソヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシンおよび５−デシンを包含するがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１０４】
「アミン保護基」は、標的分子中の窒素原子に結合した場合に、該標的分子に適用されるその後の化学反応、すなわち、水素化、アシル化剤との反応、アルキル化等に耐え抜くことができるラジカルを指す。アミン保護基は後に除去され得る。アミン保護基は、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アシル型のもの（例えば、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ｐ−トシル、アリール−およびアルキルホスホリル、フェニル−およびベンジルスルホニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル）、ならびにウレタン型のもの（例えば、トシルオキシアルキルオキシ−、シクロペンチルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−、１，１−ジメチルプロピルオキシ、２−（ｐ−ビフェニル）−２−プロピルオキシ−およびベンジルチオカルボニル）を包含するがこれらに限定されない。アミン保護基は、アミン保護基を標的分子中の窒素原子に移すことができる反応剤を使用して作製される。アミン保護剤の例は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪酸塩化物または無水物、Ｃ６〜Ｃ１４アリールカルボン酸塩化物または無水物、クロロギ酸ｔ−ブチル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル、ｔ−ブトキシカルボニルアジド、フルオロギ酸ｔ−ブチル、フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、フルオレニルメトキシカルボニルアジド、フルオレニルメトキシカルボニルベンゾトリアゾール−１−イル、（９−フルオレニルメトキシカルボニル）スクシンイミジルカーボネート、フルオレニルメトキシカルボニルペンタフルオロフェノキシド、トリクロロアセチルクロリド、メチル−、エチル−、トリクロロメチル−クロロホルメート、および当技術分野において既知である他のアミン保護剤を包含するがこれらに限定されない。そのような既知のアミン保護剤の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１の３８５〜３９７頁において見られる。
【０１０５】
「アミノ（アルキル）−」は、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、−ＮＨ２で置き換えられている。アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基の代表例は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＮＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ３を包含するがこれらに限定されない。アミノ（アルキル）基は、非置換であってよく、または、下記の基：Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルの１もしくは２つで置換されていてよい。
【０１０６】
「アリール」は、芳香族炭化水素基を指す。Ｃ６〜Ｃ１４アリール基の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−ビフェニル−１−イル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナナフチル（ａｃｅｎａｎａｐｈｔｈｙｌ）を包含するがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であってよく、または、下記の基：Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、ハロアルキル−、ヒドロキシル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、Ｈ２Ｎ−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−またはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１０７】
「（アリール）アルキル−」は、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、上記で定義された通りのアリール基で置き換えられている。（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）アルキル−部分は、ベンジル、ベンズヒドリル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等を包含する。（アリール）アルキル基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−もしくはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１０８】
「カルボキシアミドアルキル−」は、上記で定義された通りの−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−基によって親化合物に結合した、第一級カルボキシアミド（ＣＯＮＨ２）、第二級カルボキシアミド（ＣＯＮＨＲ’）または第三級カルボキシアミド（ＣＯＮＲ’Ｒ’’）［式中、Ｒ’およびＲ’’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−から選択される同じまたは異なる置換基である］を指す。例示的なＣ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−基は、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＨＣＣＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ６Ｈ５ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、３−ピリジルＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、およびシクロプロピル−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−を包含するがこれらに限定されない。
【０１０９】
「シクロアルキル−」は、単環式の非芳香族飽和炭化水素環を指す。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含するがこれらに限定されない。シクロアルキルは、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−またはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で独立に置換されていてよい。加えて、炭素環の同じ炭素原子上の任意の２個の水素原子のそれぞれは、オキソ（＝Ｏ）置換基を形成するために、酸素原子によって置き換えられていてよく、または、該２個の水素原子は、アルキレンジオキシ基が、それが結合した炭素原子と一緒になった場合に、２個の酸素原子を含有する５〜７員の複素環を形成するように、アルキレンジオキシ基によって置き換えられていてよい。
【０１１０】
「ジ（アルキル）アミノ−」は、上記で定義された通りの２個のアルキル基に結合した窒素原子を指す。各アルキル基は、独立に選択され得る。ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−基の代表例は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）２、−ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）２、−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を包含するがこれらに限定されない。窒素原子上の２個のアルキル基は、それらが結合した窒素と一緒になった場合に、３〜７員の窒素含有複素環を形成することができ、ここで、該複素環の炭素原子の最大２個は、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリール）−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）−、−Ｎ（アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル））−、−Ｎ（Ｃ６〜Ｃ１４アリールアミノ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられていてよい。
【０１１１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【０１１２】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−」は、上記で定義された通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基を指し、ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の水素原子の１個または複数は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉで置き換えられている。各置換は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから独立に選択され得る。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−基の代表例は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃｌ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２Ｃｌ）を包含するがこれらに限定されない。
【０１１３】
「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の単環式および二環式芳香族基を指す。単環式Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−ラジカルの例は、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、チアジアゾイル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、Ｎ−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを包含するがこれらに限定されない。二環式Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−ラジカルの例は、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、プリニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソインドリルおよびインダゾリルを包含するがこれらに限定されない。企図されるヘテロアリール環または環系は、最少５員を有する。したがって、例えば、Ｃ１ヘテロアリール−ラジカルは、テトラゾリルを包含することになるがこれに限定されず、Ｃ２ヘテロアリール−ラジカルは、トリアゾリル、チアジアゾイルおよびテトラジニルを包含するがこれらに限定されず、Ｃ９ヘテロアリール−ラジカルは、キノリニルおよびイソキノリニルを包含するがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であってよく、または、下記の基：Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−、Ｈ２Ｎ−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミド−もしくはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１１４】
「（ヘテロアリール）アルキル−」は、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、上記で定義された通りのヘテロアリール−基で置き換えられている。（Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール）アルキル−部分の例は、２−ピリジルメチル、２−チオフェニルエチル、３−ピリジルプロピル、２−キノリニルメチル、２−インドリルメチル等を包含する。（ヘテロアリール）アルキル基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシル−、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアミドアルキル−もしくはＯ２Ｎ−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１１５】
「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素または酸素原子を指す。
【０１１６】
「複素環」または「ヘテロシクリル−」は、酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式、縮合二環式および架橋二環式基を指す。複素環は、飽和または部分飽和であってよい。例示的なＣ１〜Ｃ９ヘテロシクリル−基は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、オキサジン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル−、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアンおよびジオキサンを包含するがこれらに限定されない。企図される複素環または環系は、最少３員を有する。したがって、例えば、Ｃ１ヘテロシクリル−ラジカルは、オキサジラニル、ジアジリジニルおよびジアジリニルを包含することになるがこれらに限定されず、Ｃ２ヘテロシクリル−ラジカルは、アジリジニル、オキシラニルおよびジアゼチジニルを包含するがこれらに限定されず、Ｃ９ヘテロシクリル−ラジカルは、アゼカニル（ａｚｅｃａｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニルおよびペルヒドロイソキノリニルを包含するがこれらに限定されない。
【０１１７】
「ヘテロシクリル（アルキル）−」は、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、上記で定義された通りの複素環基で置き換えられている。ヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−部分は、２−ピリジルメチル、１−ピペラジニルエチル、４−モルホリニルプロピル、６−ピペラジニルヘキシル等を包含する。ヘテロシクリル（アルキル）基は、非置換であってよく、または、下記の基：ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、４〜７員の単環式複素環、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−の１つもしくは複数で置換されていてよい。
【０１１８】
「少なくとも１個の酸素原子、少なくとも１個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有し、該窒素原子の１個を介してピリミジニル基と連結している架橋ヘテロビシクリル−基」は、少なくとも１個の窒素原子、１個の酸素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有する５〜１０員の架橋二環式基を指す。少なくとも１個の酸素原子、少なくとも１個の窒素原子、ならびに場合により酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有し、該窒素原子の１個を介してピリミジニル基と連結している架橋ヘテロビシクリル−基は、飽和または部分飽和であってよい。少なくとも１個の酸素原子、少なくとも１個の窒素原子を含有し、該窒素原子の１個を介して連結している例示的な架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環式環は、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、および３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンを包含するがこれらに限定されない。企図される複素環または環系は、最少３員を有する。したがって、例えば、Ｃ５ヘテロビシクリル−ラジカルは、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、および６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルを包含するがこれらに限定されない。Ｃ６ヘテロビシクリル−ラジカルは、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−オキサ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル、７−メチル−３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、および３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルを包含するがこれらに限定されない。Ｃ７ヘテロビシクリル−ラジカルは、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルを包含するがこれらに限定されない。
【０１１９】
「ヒドロキシルアルキル−」は、上記で定義された通りのアルキル基を指し、ここで、該アルキル基の水素原子の１個または複数は、ヒドロキシル基で置き換えられている。Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル−部分の例は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨおよび高級同族体を包含する。
【０１２０】
「脱離基」は、特定反応における基質の残存または主要部分であると考えられる原子から脱離する原子または基（荷電または非荷電）を指す。例えば、酢酸中の臭化ベンジルの異種溶解加溶媒分解において、脱離基はブロミドである。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−フェニルメタンアミニウムイオンとメタンチオレートとの反応において、脱離基はトリメチルアミンである。ベンゼンの求電子的ニトロ化において、脱離基はＨ＋である。該用語は、特定反応に関してのみ意味を有する。脱離基の例は、例えば、カルボキシレート（すなわち、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＦ３ＣＯ２−）、Ｆ−、水、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｎ３−、ＳＣＮ−、トリクロロアセトイミデート、チオピリジル、第三級アミン（すなわち、トリメチルアミン）、フェノキシド（すなわち、ニトロフェノキシド）およびスルホネート（すなわち、トシレート、メシレート、トリフレート）を包含する。
【０１２１】
「ペルフルオロアルキル−」は、２個以上のフッ素原子を有する上記で定義されたアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル−基の例は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３およびＣＨ（ＣＦ３）２を包含する。
【０１２２】
別段の指定がない限り、用語「置換されていてもよい」は、本明細書において使用される場合、置換されていてもよい基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン、Ｈ２Ｎ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキシアミド−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、ＮＣ−、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール−またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−で置換されていることを意味する。
【０１２３】
「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはゴリラ等の非ヒト霊長類である。
【０１２４】
本発明の化合物は、ｍＴＯＲ阻害活性を呈し、したがって、ｍＴＯＲが役割を果たす異常な細胞成長を阻害するために利用され得る。故に、本発明の化合物は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管新生、免疫学的障害、膵炎、腎疾患、癌等、ｍＴＯＲの異常な細胞成長作用が関連する障害の治療において有効である。特に、本発明の化合物は、優れた癌細胞成長阻害効果を保有し、癌、好ましくは全種類の固形癌および悪性リンパ腫、とりわけ、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌、脳腫瘍、進行性腎細胞癌、急性リンパ芽球性白血病、悪性黒色腫、軟部組織または骨肉腫等を治療する上で有効である。
【０１２５】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を呈し、したがって、ＰＩ３キナーゼが役割を果たす異常な細胞成長を阻害するために利用され得る。故に、本発明の化合物は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、炎症、血管新生、免疫学的障害、膵炎、腎疾患、癌等、ＰＩ３キナーゼの異常な細胞成長作用が関連する障害の治療において有効である。特に、本発明の化合物は、優れた癌細胞成長阻害効果を保有し、癌、好ましくは全種類の固形癌および悪性リンパ腫、とりわけ、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵癌、腎癌、胃癌、脳腫瘍、進行性腎細胞癌、急性リンパ芽球性白血病、悪性黒色腫、軟部組織または骨肉腫等を治療する上で有効である。
【０１２６】
治療的使用のために、式Ｉの薬理活性化合物は通常、その（またはある）必須活性成分として少なくとも１種のそのような化合物を、固体または液体の薬学的に許容できる担体、ならびに場合により薬学的に許容できるアジュバント（ａｄｊｕｔａｎｔ）および添加剤と併せて含む医薬組成物として、標準的で慣習的な技術を用いて投与される。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、皮内および静脈内を包含する）、気管支または経鼻投与に適した剤形を包含する。故に、固体担体が使用される場合、調製物は、錠剤化されても、粉末もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れられても、または口内錠もしくはロゼンジ剤の形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等の慣習的な添加剤を含有し得る。錠剤は、必要に応じて、慣習的な技術によってフィルムコーティングし得る。液体担体が用いられる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル、注射用滅菌ビヒクル、水性もしくは非水性液体懸濁剤の形態であってよく、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥生成物であってよい。液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を包含する）、保存剤、ならびに香味剤および／または着色剤等の慣習的な添加物を含有し得る。非経口投与のために、ビヒクルは通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、生理食塩溶液、グルコース溶液等を利用してもよい。注射用懸濁剤を使用してもよく、その場合、慣習的な懸濁化剤が用いられ得る。慣習的な保存剤、緩衝剤等を非経口剤形に添加してもよい。特に有用なのは、非経口製剤に直接入れた式Ｉの化合物の投与である。医薬組成物は、適量の活性成分、すなわち、本発明による式Ｉの化合物を含有する所望の調製物に適応する慣習的な技術によって調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照されたい。
【０１２８】
治療効果を達成するための式Ｉの化合物の用量は、患者の年齢、体重および性別、ならびに投与方法等の要因だけでなく、望ましいカリウムチャネル活性化作用の程度および関与する疾患の特定の障害のために利用されている特定の化合物の効力によっても決まる。特定の化合物の治療および用量が単位剤形で投与され得ること、ならびに活性の相対レベルを反映させるために当業者が単位剤形を適宜調整するであろうことも企図されている。用いられる特定の用量（および１日当たり投与される回数についての決断は、医師の裁量内であり、所望の治療効果を生成するために、本発明の特定の状況に応じて用量の滴定により変動させてよい。
【０１２９】
本明細書に記載されている通りの任意の状態に罹患しているまたは罹患しやすい人間を包含する哺乳動物に適した式Ｉの化合物またはその医薬組成物の用量は、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの活性成分の量である。非経口投与の場合には、用量は、静脈内投与で体重１ｋｇにつき０．１ｍｇ〜１ｍｇの範囲であってよい。経口投与の場合には、用量は、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲であってよい。活性成分は、等用量で１日に１〜４回投与されるのが好ましい。しかしながら、通常は少量の用量が投与され、治療を受けている宿主の最適用量が決定されるまで、用量は次第に増加される。
【０１３０】
しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、投与される化合物の選定、選定された投与ルート、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重症度を包含する関連の状況を考慮して、医師により決定されることが理解されよう。
【０１３１】
対象においてｍＴＯＲまたはＰＩ３Ｋを阻害するために有効な本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の量。加えて、最適な用量範囲を同定するのを援助するために、インビトロまたはインビボアッセイが場合により用いられ得る。用いられる正確な用量は、投与ルート、状態、治療されている状態の重症度、および治療されている個体に関連する種々の身体的要因によって決まる場合もあり、医療従事者の判断によって決まる場合もある。等価用量を、約２時間ごと、約６時間ごと、約８時間ごと、約１２時間ごと、約２４時間ごと、約３６時間ごと、約４８時間ごと、約７２時間ごと、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約１か月ごとおよび約２か月ごとを包含するがこれらに限定されない種々の時間周期で投与してよい。療法過程の完了に対応する投薬の回数および頻度は、医療従事者の判断に従って決定される。本明細書に記載されている有効投薬量は、総投与量を指す、すなわち、複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩が投与される場合、有効投薬量は総投与量に相当する。
【０１３２】
一実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、別の治療剤と同時に投与される。
【０１３３】
一実施形態において、有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と有効量の別の治療剤とを同じ組成物内に含む組成物が投与され得る。
【０１３４】
他の治療剤の有効量は、当業者には周知である。しかしながら、他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限内である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と他の治療剤とは、相加的に、または一実施形態においては相乗的に作用し得る。本発明の一実施形態において、別の治療剤が動物に投与される場合、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量は、他の治療剤が投与されない場合にそうなるであろうその有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と他の治療剤とが相乗的に作用すると考えられる。
【０１３５】
本発明の化合物を合成するために使用される手順を、スキーム１〜３６において記載し、実施例において説明する。記載される手順の合理的な変形形態は、本発明の範囲内であるものとする。
【０１３６】
【化１２】
0005649643.tif 000013
【０１３７】
２，４−ジクロロピリミジン（１）と架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、８９：４比率での位置異性体の混合物を得、これを、スキーム１で示されている通りにシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。
【０１３８】
【化１３】
0005649643.tif 000014
【０１３９】
スキーム２で示されている通り、４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステルとの鈴木カップリングにより、アニリン中間体６を得た。
【０１４０】
【化１４】
0005649643.tif 000015
【０１４１】
スキーム３で示されている通り、２，４，６−トリクロロピリミジン（８）と架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、８３：１１比率での位置異性体の混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。
【０１４２】
【化１５】
0005649643.tif 000016
【０１４３】
スキーム４で示されている通り、３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９）と４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステルとの反応により、アニリン中間体１１および１２を１６：１５比率で得た。
【０１４４】
【化１６】
0005649643.tif 000017
【０１４５】
スキーム５で示されている通り、３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９）と４−ニトロフェニルボロン酸、ピナコールエステルとの反応により、ジカップリングされた（ｄｉｃｏｕｐｌｅｄ）物質１５を不溶性物質として得た。シリカゲルクロマトグラフィー後、モノカップリングされた（ｍｏｎｏ−ｃｏｕｐｌｅｄ）中間体１３および１４を１０：８比率で取得した。
【０１４６】
【化１７】
0005649643.tif 000018
【０１４７】
スキーム６で示されている通り、３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９）とＮａＩ／ＨＩとの反応により、所望生成物（１６）を主要ピークとして脱ハロゲン化された不純物および出発物質（９）とともに得た。２−クロロ−６−ヨードピリミジン異性体のいずれも検出されなかった。
【０１４８】
【化１８】
0005649643.tif 000019
【０１４９】
スキーム７で示されている通り、３−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）の反応は順調であった。
【０１５０】
【化１９】
0005649643.tif 000020
【０１５１】
スキーム８で示されている通り、３−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）と２−プロパノールとの反応も滞りなく進んだ。ニトロ基を高温反応条件下で還元した。
【０１５２】
【化２０】
0005649643.tif 000021
【０１５３】
スキーム９で示されている通り、３−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）と架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、２個の架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環式環を含有する中間体２０を得た。
【０１５４】
【化２１】
0005649643.tif 000022
【０１５５】
スキーム１０で示されている通り、スキーム５において記載されているモノカップリングされた中間体１４も、架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２と反応させて、２個の架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環式環を含有する異性中間体２２を得た。
【０１５６】
【化２２】
0005649643.tif 000023
【０１５７】
スキーム１１で示されている通り、スキーム５において記載されているジカップリングされた物質１５の還元、続いて尿素またはカルバメートへの変換により、４，４’−ピリミジン−２，４−ジイル）ジウレイドまたはジカルバモイル中間体２５を得た。
【０１５８】
【化２３】
0005649643.tif 000024
【０１５９】
スキーム１２で示されている通り、３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９）と水酸化ナトリウムとの反応は、ピリミジン環の２位において選択的に起こった。
【０１６０】
【化２４】
0005649643.tif 000025
【０１６１】
スキーム１３で示されている通り、前スキームにおいて生成された６−クロロピリミジンと架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、２−ヒドロキシピリジン中間体（２７）を得、該中間体のヒドロキシル基を、３，３’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ビス（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（２８）に再変換することができた。
【０１６２】
【化２５】
0005649643.tif 000026
【０１６３】
スキーム１４で示されている通り、スキーム１２において生成された６−クロロピリミジン（２６）と単純な第一級アミンとの反応により、２−ヒドロキシピリジン中間体（２９）を得、該中間体のヒドロキシル基を、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン（３０）に再変換することができた。
【０１６４】
【化２６】
0005649643.tif 000027
【０１６５】
スキーム１５で示されている通り、スキーム１２において生成された６−クロロピリミジン（２６）と単純な第二級アルコールとの反応により、２−ヒドロキシピリジン中間体（３１）を得、該中間体のヒドロキシル基を、３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３２）に再変換することができた。
【０１６６】
【化２７】
0005649643.tif 000028
【０１６７】
スキーム１６で示されている通り、２，４，６−トリクロロピリミジン（８）と架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物３３との反応により、位置異性体３４を唯一単離された生成物として得た。これは、低ヒンダード架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環アミンを使用するスキーム３において取得された位置異性体の混合物とは対照的である。ピリミジン環の２位におけるヨウ化物との選択的反応により、中間体８−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３５）を得、これは、その後の鈴木カップリングのためにピリミジン環の２位および６位を識別するのに役立った。
【０１６８】
【化２８】
0005649643.tif 000029
【０１６９】
スキーム１７で示されている通り、２，４，６−トリクロロピリミジン（８）とフェニルボロン酸との反応は、ピリミジン環の６位で起こって、２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン（３９）を唯一単離された生成物として得た。これは、大部分が４位で起こったスキーム３および１６のアミン置換反応とは対照的である。その後の架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応は、予想通り４位で起こった。
【０１７０】
【化２９】
0005649643.tif 000030
【０１７１】
スキーム１８で示されている通り、２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（４２）と架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、モノクロロ化合物４３を唯一単離された生成物として得た。
【０１７２】
【化３０】
0005649643.tif 000031
【０１７３】
スキーム１９で示されている通り、２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（４５）のニトロ基は、ピリミジン環の２位よりもむしろ４位を活性化するのに役立った。架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、３−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４６）を唯一単離された生成物として得た。
【０１７４】
【化３１】
0005649643.tif 000032
【０１７５】
スキーム２０では、鈴木カップリング反応のための１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（５２）試薬の合成が示されている。
【０１７６】
【化３２】
0005649643.tif 000033
【０１７７】
スキーム２１で示されている通り、スキーム１２において生成された４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−オール（２６）を、鈴木カップリングの少し前に、ピリミジン環の２位において、トリフレート（５４）の形成により活性化した。
【０１７８】
【化３３】
0005649643.tif 000034
【０１７９】
８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６）の代替合成を、スキーム２２に示す。
【０１８０】
【化３４】
0005649643.tif 000035
【０１８１】
スキーム２３で示されている通り、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６２）のトリフルオロメチル基は、ピリミジン環の２位よりもむしろ４位を活性化するのに役立った。架橋Ｃ５〜Ｃ９複素二環化合物２との反応により、３−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４６）を唯一単離された生成物として得た。
【０１８２】
【化３５】
0005649643.tif 000036
【０１８３】
ピリミジン化合物Ｉの調製を、スキーム２４に示す。ビス活性化ピリミジン６５［式中、Ｘは脱離基である］から出発し、適切な架橋Ｃ５〜Ｃ９ヘテロビシクリルアミン（Ｒ１）ｐ−ｈｅｔ−Ｈ試薬とのカップリングにより、ピリミジン６６を得た。６６と、適切なアミノボロン酸ピナコールエステル６７、ボロン酸エステルまたはボロン酸との鈴木カップリングは、アミノヘテロビシクリルピリミジン６８につながる。アミド、ウレイドまたはカルバモイル複素二環化合物Ｉへの転換は、スキーム２において前述した通りである。
【０１８４】
【化３６】
0005649643.tif 000037
【０１８５】
２−（４−アミノフェニル）ピリミジン（７３）の代替合成を、スキーム２５に示す。
【０１８６】
【化３７】
0005649643.tif 000038
【０１８７】
８，８’−（２，５−ジクロロピリミジン−４，６−ジイル）ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）の合成を、スキーム２６に示す。
【０１８８】
【化３８】
0005649643.tif 000039
【０１８９】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン）の合成を、スキーム２７に示す。
【０１９０】
【化３９】
0005649643.tif 000040
【０１９１】
化合物５９からの６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム２８に示す。
【０１９２】
【化４０】
0005649643.tif 000041
【０１９３】
化合物３６からの６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム２９に示す。
【０１９４】
【化４１】
0005649643.tif 000042
【０１９５】
化合物５９からの２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム３０に示す。
【０１９６】
【化４２】
0005649643.tif 000043
【０１９７】
化合物３３からの２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミンの合成を、スキーム３１に示す。
【０１９８】
【化４３】
0005649643.tif 000044
【０１９９】
化合物３３からの１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの合成を、スキーム３２に示す。
【０２００】
【化４４】
0005649643.tif 000045
【０２０１】
イソシアネートボロネートからの尿素ボロン酸エステルの合成を、スキーム３３に示す。
【０２０２】
【化４５】
0005649643.tif 000046
【０２０３】
尿素ボロン酸エステルからの１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−尿素の合成を、スキーム３４に示す。
【０２０４】
【化４６】
0005649643.tif 000047
【０２０５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンからの１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−尿素の合成を、スキーム３５に示す。
【０２０６】
【化４７】
0005649643.tif 000048
【０２０７】
スキーム１６において調製された通りの化合物３６に対するスティルカップリング、続いて水素化により、７５を得た。７５中のアニリンの、尿素またはカルバメート化合物への転換は、スキーム３６に示した通り、前述同様に実現させた。
【０２０８】
当業者であれば、スキーム１〜３６を、本発明に従って式Ｉの他の化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を生成するように適合できることを認識するであろう。
【実施例】
【０２０９】
下記の略語が本明細書において使用され、指示される定義を有する。ＡＴＰはアデノシン三リン酸であり、βＭＥは２−メルカプトエタノールであり、ＢＯＣは第三級−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＳＡはウシ血清アルブミンである。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）はフラックス焼成された珪藻土である。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）はＷｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．の登録商標である。ＣＨＡＰＳは（３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸であり、ＤＥＬＦＩＡは解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイである。ＤＩＰＥＡまたはヒューニッヒ塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＰＢＳはＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝溶液製剤である。ＤＴＴは（２Ｓ，３Ｓ）−１，４−ビス−スルファニルブタン−２，３−ジオールまたはジチオスレイトールであり、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり、ＥＧＴＡはエチレングリコール四酢酸であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＦＬＡＧ−ＴＯＲはＦＬＡＧタグ付きＴＯＲタンパク質であり、ＨＥＰＥＳは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである。ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり、ミクロシスチンＬＲは、ミクロシスティス・エルギノーサ（Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって生成された、アミノ酸ロイシン（Ｌ）およびアルギニン（Ｒ）を可変位置に含有する環状ヘプタペプチド肝臓毒であり、ＭＳは質量分析であり、ｍＴＯＲはラパマイシンの哺乳類標的（タンパク質）であり、ＭＴＳは３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム内塩であり、ＰＢＳはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）であり、ＰＩ３Ｋはホスホイノシチド３−キナーゼ（酵素）である。Ｎｉ（Ｒａ）は、Ｒａｎｅｙ（商標）ニッケルであり、ニッケル−アルミニウム合金の塊を濃水酸化ナトリウムで処理した際に生成されるスポンジ金属触媒である。Ｒａｎｅｙ（商標）はＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙの登録商標である。ＲＰＭＩ１６４０は緩衝液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）であり、ＲＴは保持時間であり、ＳＤＳは硫酸ドデシル（ナトリウム塩）であり、ＳＲＢはスルホローダミンＢであり、ＴＡＭＲＡはテトラメチル−６−カルボキシローダミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＲＩＳはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンである。
【０２１０】
合成法
下記の方法は、本発明の実施例の合成を概説するものである。
【０２１１】
スキーム１：
３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）：
７４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）部の２，４−ジクロロピリミジン（１）を、２０ｍＬのＥｔＯＨに０℃で溶解した。８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２、７４８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ３（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって混合物を精製して、１，００３ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ、８９％）の３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）を、５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、４％）の３−（４−クロロ−ピリミジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（４）とともに得た。
【０２１２】
スキーム２：
鈴木カップリング（６の形成）のための一般的条件：
塩化アリール５（１当量）および４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．１当量）を、トルエン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液を添加し（２ｍＬ／ｍｍｏｌ、４当量）、溶液に窒素流を通すことによって混合物を脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し（５〜１０ｍｏｌ％）、混合物を反応が完了するまで（４〜４８時間）加熱還流する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。ヘキサン中酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製する。
【０２１３】
鈴木カップリングの説明に役立つ実例：
４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン：
３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３、５６４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル（６０２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液を添加し（５ｍＬ）、溶液に窒素流を通すことによって混合物を脱気する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加し（１４４ｍｇ、５ｍｏｌ％）、混合物を４８時間加熱還流する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。ヘキサン中酢酸エチルの勾配（４０〜１００％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって混合物を精製して、５７６ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ、８２％）の４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］アニリンを得る。保持時間1.51, M+H = 283.1
【０２１４】
尿素またはカルバメート形成（６から７への変換）のための一般的条件：
アニリン６（１当量）をジクロロメタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮＥｔ３を添加する（６の１ｍｍｏｌ当たり０．６５ｍＬ）。この溶液を、ジクロロメタン中トリホスゲン（０．５当量）の溶液（６の１ｍｍｏｌ当たり１０ｍＬ）に滴下添加する。混合物を室温で５〜３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中の過剰（３〜１０当量）のアルコールまたはアミンに添加する。混合物を室温で（４〜２４時間）撹拌し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する。
【０２１５】
尿素またはカルバメート形成（６から７への変換）の説明に役だつ実例：
０．３６ｍｍｏｌ部の４−［４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１０１ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３を添加した（０．１９５ｍＬ）。この溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中５３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの溶液に滴下添加した。５分後、溶液を、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中の過剰のアミンまたはアルコールを含有する３つのバイアルに分けた。室温で４時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、ＴＦＡ緩衝液）によって混合物を精製して、下記の生成物を得た。
【０２１６】
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート：
１ｍＬのジクロロメタン中５６μＬのエチレングリコールの溶液を使用して、表題化合物を取得した（４１ｍｇ、９２％）。保持時間1.54, M+H = 371.2.
【０２１７】
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
ＴＨＦ中メチルアミンの２Ｎ溶液を使用して、表題化合物を取得した（３５ｍｇ、８７％）。保持時間1.52, M+H = 340.2.
【０２１８】
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素
１ｍＬのジクロロメタン中４−アミノピリジン（４７ｍｇ）の懸濁液を使用して、表題化合物を取得した（４４ｍｇ、７１％）。保持時間1.44, M+H = 403.2.
【０２１９】
スキーム３：
３−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（９）：
２，４，６−トリクロロピリミジン（８、６．３２５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、２２０ｍＬのＥｔＯＨに０℃で溶解した。８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２、８．２３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮＥｔ３（２３．１ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温させ、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって混合物を精製して、１１．８０７ｇ（４５ｍｍｏｌ、８３％）の３−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（９）を、１．６３１ｇ（６．２ｍｍｏｌ、１１％）の３−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）とともに得た。
【０２２０】
スキーム４：
４−［２−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−フェニルアミン（１１）および４−［４−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１２）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、トルエン（１．５００ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９、１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を入れて、薄黄色溶液を得た。Ｎａ２ＣＯ３（水中２Ｍ溶液）（０．７６９ｍＬ、１．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中２０〜８０％酢酸エチルで溶離した。収集した画分を濃縮して、４−［２−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−フェニルアミン（１１、１９ｍｇ、１６％）および４−［４−クロロ−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１２、１８ｍｇ、１５％）を得た。
【０２２１】
スキーム５：
３−［６−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）、３−［２−クロロ−６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１４）および３−［２，６−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５）：
３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（９）を、トルエン（２４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、４−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液８ｍＬを添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜加熱還流した。混合物を濾過した。３−［２，６−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５）からなる固体を収集し、水およびジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルで溶離した。収集した画分を濃縮して、３−［６−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１３、１３５ｍｇ、１０％）を、３−［２−クロロ−６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１４、１１０ｍｇ、８％）とともに得た。
【０２２２】
スキーム６：
３−（６−クロロ−２−ヨード−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１６）：
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、クロロホルム（２ｍｌ）中の３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９、７８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を入れて、極薄黄色溶液を得た。ヨウ化ナトリウム（７４９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を得た。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化水素（０．３５６ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）の水溶液（５７％ｗ／ｗ）を添加し、濃厚な黄色沈殿物をもたらした。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、微量の生成物しか形成されなかったことを示した。追加のＨＩ水溶液（３５６μＬ）を添加し、混合物を室温で６４時間撹拌した。追加のＨＩ水溶液を添加し（７１２μＬ）、懸濁液を追加で７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望生成物の存在を主要ピークとして脱ハロゲン化された不純物および出発物質とともに示した。混合物を水で希釈し、固体Ｋ２ＣＯ３を添加してｐＨ約８とした。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して脱色し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（１５〜４０％）で溶離した。収集した画分を濃縮して５８８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ、５６％）の白色固体を得、これは、約２０％の出発物質を含有する所望生成物の混合物であった。混合物を次のステップに持ち越した。
【０２２３】
３−［６−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）
０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中の３−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１６、５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３５．４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を入れて、橙色溶液を得た。Ｎａ２ＣＯ３（水中２Ｍ溶液）（０．２８４ｍｌ、０．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．４３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下１００℃で６０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜２５％）で溶離した。収集した画分を濃縮して、３９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、７９％）の表題化合物をオフホワイト／黄色固体として得た。このようにして取得した化合物は、スキーム５に従って調製した同化合物と同一であった。
【０２２４】
スキーム７：
イソプロピル−［２−（４−ニトロ−フェニル）−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン（１７）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｉＰｒＮＨ２（４ｍｌ）中の３−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３、７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。反応物を、マイクロ波照射下１４０℃で９０分間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７４ｍｇの表題化合物を黄色固体（９９％）として得た。
【０２２５】
［２−（４−アミノ−フェニル）−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミン（１８）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−プロパノール（７ｍＬ）およびジクロロメタン（７ｍＬ）中の６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１７、７４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のＰｄ木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。
【０２２６】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、［２−（４−アミノ−フェニル）−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−イソプロピル−アミン（１８）から調製した。
【０２２７】
１−メチル−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を１０ｍｇ（３５％）の収率で取得した。保持時間1.72. M+H = 397.2.
【０２２８】
１−シクロプロピル−３−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を９ｍｇ（２９％）の収率で取得した。保持時間1.76. M+H = 423.2.
【０２２９】
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を８ｍｇ、２４％の収率で取得した。保持時間1.57. M+H = 460.2.
【０２３０】
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を１５ｍｇ、３７％の収率で取得した。保持時間1.73. M+H = 557.3.
【０２３１】
スキーム８：
４−［４−イソプロポキシ−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１９）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−プロパノール（４ｍＬ）中の３−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３、７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。水素化ナトリウム（油中６０％、３２．３ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、水素ガスのさらなる形成が観察されなくなるまで撹拌した。反応物を、マイクロ波照射下１４０℃で３０分間加熱して、鮮橙色懸濁液を得た。ワークアップ：溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。
【０２３２】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−［４−イソプロポキシ−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（１９）から調製した。
【０２３３】
１−メチル−３−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を３ｍｇ（９％）の収率で取得した。
【０２３４】
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を３ｍｇ（８％）の収率で取得した。
【０２３５】
１−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を６ｍｇ、１６％の収率で取得した。保持時間1.92. M+H = 461.2.
【０２３６】
１−｛４−［４−（１−メチルエトキシ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を９ｍｇ、２１％の収率で取得した。保持時間1.95. M+H = 558.3.
【０２３７】
スキーム９：
３，３’−（２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジイル）ビス（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（２０）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（５ｍｌ）中の３−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１３、１３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を入れた。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ＨＣｌ（２、０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＤＩＰＥＡを添加し（０．３ｍＬ）、撹拌を８０℃で６４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜５０％）で溶離して、６５ｍｇの表題化合物（０．１５ｍｍｏｌ、３９％）を得た。
【０２３８】
４−（４，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アニリン（２１）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３ｍｌ）中の３，３’−（２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジイル）ビス（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（２０、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。触媒量のＰｄ木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を不純物（Ｎ−エチルアニリン生成物）とともに得た。粗混合物を次のステップにおいて反応させた。
【０２３９】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−（４，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−ピリミジン−２−イル）−アニリン（２１）から調製した。
【０２４０】
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−メチル尿素
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を７ｍｇ（３１％）の収率で取得した。保持時間1.88. M+H = 451.2.
【０２４１】
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を１０ｍｇ、３２％の収率で取得した。保持時間1.83. M+H = 514.2.
【０２４２】
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を１６ｍｇ、４３％の収率で取得した。保持時間1.74. M+H =611.3.
【０２４３】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−（４，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アニリン（２１）中のＮ−エチル不純物から調製した。
【０２４４】
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−１−エチル−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を５ｍｇ、１６％の収率で取得した。保持時間2.04. M+H = 542.3.
【０２４５】
１−［４−（４，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−１−エチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を４ｍｇ、１０％の収率で取得した。
【０２４６】
スキーム１０：
３，３’−（６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（２２）：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジオキサン（５ｍｌ）中の３−［２−クロロ−６−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１４、１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れた。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ＨＣｌ（２、０．１５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＤＩＰＥＡを添加し（０．３ｍＬ）、撹拌を８０℃で６４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相と水相との間の固体をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜４０％）で溶離して、８９ｍｇの表題化合物（０．２１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０２４７】
４−（２，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アニリン（２３）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（３ｍｌ）中の３，３’−（６−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−２，４−ジイル）ビス（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（２２、８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。触媒量のＰｄ木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、定量的収率の表題化合物を不純物（Ｎ−エチルアニリン生成物）とともに得た。粗混合物を次のステップにおいて反応させた。
【０２４８】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−（２，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−ピリミジン−４−イル）アニリン（２３）から調製した。
【０２４９】
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−メチル尿素
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を１１ｍｇ（５０％）の収率で取得した。保持時間1.64. M+H = 451.2.
【０２５０】
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を１３ｍｇ、４０％の収率で取得した。保持時間1.61. M+H = 514.2.
【０２５１】
１−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を２７ｍｇ、７４％の収率で取得した。保持時間1.68. M+H = 611.3.
【０２５２】
１−シクロプロピル−３−［４−（２，６−ジ−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルピリミジン−４−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を１６ｍｇ（６７％）の収率で取得した。保持時間1.81. M+H = 477.3.
【０２５３】
スキーム１１：
３−［２，６−ビス−（４−アミノフェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２４）：
５００ｍＬの丸底フラスコに、エタノール（１００ｍｌ）中の３−［２，６−ビス−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１５）を入れた。触媒量のＰｄ木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で４０時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（４０〜１００％）で溶離して、２９５ｍｇの表題化合物（０．７９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５４】
３−［２，６−ビス−（４−アミノフェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２４）からの尿素またはカルバメート（２５）の形成：
０．８ｍｍｏｌ（２９５ｍｇ）の３−［２，６−ビス−（４−アミノフェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２４）に、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびＮＥｔ３（０．５２ｍＬ）を添加した。この懸濁液を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中２３７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のトリホスゲンの溶液に滴下添加した。２０分後、溶液を、ジクロロメタンまたはＴＨＦ中の過剰のアミンまたはアルコールを含有する８つのバイアルに分けた。室温で１６時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡ緩衝液）によって混合物を精製して、下記の生成物を得た。
【０２５５】
ビス（２−ヒドロキシエチル）｛［６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビスカルバメート
ジクロロメタン中エチレングリコールの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２６ｍｇ、４６％）。保持時間1.72, M+H = 550.2.
【０２５６】
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−メチル尿素）
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２９ｍｇ、５９％）。保持時間1.68, M+H = 488.2.
【０２５７】
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−エチル尿素）
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２９ｍｇ、５６％）。保持時間1.79, M+H = 516.3.
【０２５８】
Ｎ’，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（１−シクロプロピル尿素）
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（３６ｍｇ、６７％）。保持時間1.82. M+H = 540.3.
【０２５９】
Ｎ，Ｎ’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（３−ピリジン−３−イル尿素）
ジクロロメタン中３−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した（４８ｍｇ、５７％）。保持時間1.61, M+H = 614.3.
【０２６０】
Ｎ，Ｎ’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス（３−ピリジン−４−イル尿素）
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した（４２ｍｇ、５９％）。保持時間1.58, M+H = 614.3.
【０２６１】
Ｎ，Ｎ’’’−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ジ−４，１−フェニレン｝ビス｛１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素｝
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（３８ｍｇ、３７％）。保持時間1.67. M+H = 808.4.
【０２６２】
４’４−｛［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）ピリミジン−２，４−ジイル］ビス（４，１−フェニレンカルバモイルイミノ）｝ジベンズアミド
ジクロロメタン中ｐ−アミノベンズアミドの溶液を使用して、５０℃で２時間加熱した後、表題化合物を取得した（２８ｍｇ、４１％）。保持時間1.87. M+H = 698.3.
【０２６３】
スキーム１２：
４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−オール（２６）：
３つの２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９、１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をそれぞれ入れた。水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を各バイアルに添加した。反応物を、マイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。３つのマイクロ波バイアルの内容物を合わせ、６ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化した（ｐＨ約３）。シリカゲルを添加し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配（０〜１５％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２０５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ、７４％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２６４】
スキーム１３
４，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−オール（２７）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）中の４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−オール（２６、５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ＨＣｌ（２、６１．９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１７ｍｌ、１．２４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下１４０℃で３０分間加熱した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。ＮＨ４ＯＨ緩衝液（Ｗａｔｅｒｓ半分取ＬＣＭＳ）を使用するＨＰＬＣによって混合物を精製して、表題化合物（２７．４ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
【０２６５】
３，３’−（２−クロロピリミジン−４，６−ジイル）ビス（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（２８）：
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）中の４，６−ジ（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−２−オール（２７）、１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色結晶性固体（１２ｍｇ、９３％）として得た。
【０２６６】
スキーム１４：
４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−オール（２９）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｉＰｒＮＨ２（２．５ｍｌ）中の４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−オール（２６、３０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。反応物を、マイクロ波照射下１４０℃で３０分間加熱し、続いて、マイクロ波照射下１６０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配（０〜１０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を黄色固体（２０ｍｇ、６１％）として単離した。
【０２６７】
６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン（３０）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）中の４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−オール（２９、１２４ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて０．２ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９１ｍｇ、６９％）を得た。塩化アリール３０は、５から６への変換についてスキーム２において記載した通り、アニリン１８に転換され得る。アニリン１８は、スキーム２において記載し（実験の項においてスキーム７について説明し）た通り、尿素またはカルバメート化合物に転換され得る。
【０２６８】
スキーム１５：
４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−イソプロポキシピリミジン−２−オール（３１）：
４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−オール（２６、４６０ｍｇ、１．９０３ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を、２つの２０ｍＬのマイクロ波バイアルに分けた。水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し（各バイアルに１５３ｍｇ）、微細懸濁液をもたらした。バイアルを、水素ガスのさらなる形成が観察されなくなるまで室温で撹拌した。バイアルを窒素でフラッシュした。混合物を、マイクロ波照射下１７０℃で１時間加熱した。２つのバイアルを合わせ、９ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３まで酸性にした。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配（０〜２０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（２１５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、４３％）を黄色泡状物として得た。
【０２６９】
３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３２）：
２５ｍＬの丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）中の４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−イソプロポキシピリミジン−２−オール（３１、２１５ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を入れて、微細オフホワイト懸濁液を得た。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相を、ＮａＯＨ（５Ｎ）でｐＨ１０まで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０６ｍｇ、４６％）を得た。塩化アリール３２は、５から６への変換についてスキーム２において記載した通り、アニリン１９に転換され得る。アニリン１９は、スキーム２において記載し（実験の項においてスキーム８について説明し）た通り、尿素またはカルバメート化合物に転換され得る。
【０２７０】
スキーム１６：
８−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３４）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（８、０．５７５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３３、７４８ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．０９１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温にゆっくり加温させた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜２０％）で溶離して、表題化合物（９８０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０２７１】
８−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３５）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム（４ｍｌ）中の８−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３４、９８０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を入れて、極薄黄色溶液を得た。ヨウ化ナトリウム（９４１ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を得た。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化水素（４．９７ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５７％ｗ／ｗ）を添加し、黄色沈殿物をもたらした。混合物を室温にゆっくり加温し、室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ（５Ｍ）でｐＨ約８にクエンチした。チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して、脱色した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜４０％）で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物（５１６ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ分析は、生成物が約２０％の出発物質を含有することを明らかにした。混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２７２】
８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＥ（２０ｍｌ）中の８−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３５、６２７ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４４４ｍｇ、１．７８３ｍｍｏｌ）を入れて、橙色溶液を得た。Ｎａ２ＣＯ３（水中２Ｍ溶液）（３．５７ｍｌ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相と水相との間の固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜２０％）で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物（４２８ｍｇ、６９％）を、いくらかの二塩化物（３４、約２０ＵＶ％）および微量のＯＰＰｈ３を含有する黄色固体として得た。混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２７３】
８，８’−（２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジイル）ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（３７）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ｍｌ）中の８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６、２１４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３３、２７７ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４１ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６４７ｍｌ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下２２０℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（１０〜４０％）で溶離して、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。加えて、混合画分を濃縮し、シリカゲルカラムに塗布し、ジクロロメタン中メタノール（２〜５％）で溶離して、追加で１９ｍｇの表題化合物を、合わせた収率１３９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、５３％）で得た。HRMS: [M+H]+質量誤差=
0.6 mDaまたは1.45 ppm.
【０２７４】
４−（４，６−ジ（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−２−イル）アニリン（３８）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−プロパノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の８，８’−（２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジイル）ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（３７、２４６ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のＰｄ木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（４０〜６０％）で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物（１９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、８６％）を薄黄色固体として得た。[M+H]+についての質量誤差= 0.2
mDaまたは0.46 ppm.
【０２７５】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−（４，６−ジ（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−ピリミジン−２−イル）アニリン（３８）から調製した。
【０２７６】
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−3−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した（３７ｍｇ、７９％）。保持時間1.67, M+H = 514.2.
【０２７７】
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（４８ｍｇ、７２％）。保持時間1.71, M+H = 600.3.
【０２７８】
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（６７ｍｇ、９９％）。保持時間1.71, M+H = 611.3.
【０２７９】
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素
ジクロロメタン中４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（５６ｍｇ、７１％）。保持時間1.68, M+H = 625.4.
【０２８０】
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素
ジクロロメタン中（４−アミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（６２ｍｇ、８８％）。保持時間1.69, M+H = 639.3.
【０２８１】
スキーム１７：
２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン（３９）：
１：１  トルエン：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の、２，４，６−トリクロロピリミジン８（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６６５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（４．１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジンを固体（１．３５ｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８２】
３−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４０）：
２５℃のエタノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−フェニルピリミジン３９（１ｇ）および８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩２（６００ｍｇ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を真空濃縮した。ジクロロメタンを添加し、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、泡状物（１．２ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９００ｍｇ）を黄色泡状物として得た。M+H = 302.
【０２８３】
４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）アニリン（４１）：
１：１  トルエン：ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の、３−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５４５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．２５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。３８６ｍｇの３−（２−クロロ−６−フェニルピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを用いて反応を繰り返した。反応混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、橙色油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）アニリンを白色固体（４５０ｍｇ）として得た。
【０２８４】
４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）アニリン（４１）からの尿素またはカルバメート化合物の形成：
目的化合物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的方法を使用して調製した。故に、４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル）アニリン（４１）（４５０ｍｇ）を、ジクロロメタン中、Ｅｔ３Ｎ（０．８８３ｍＬ）の存在下、トリホスゲン（１８７ｍｇ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、過剰の第一級アミンまたはアルコールを含有する８つのバイアルに分けて、対応する尿素またはカルバメートを得た。
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
収率：３８．４ｍｇ。M+H=416.2.
保持時間1.87.
２−ヒドロキシエチル−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート：
収率：５７．２ｍｇ。M+H =
447.2. 保持時間1.94.
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
収率：３７．１ｍｇ。M+H =
576.3. 保持時間1.87.
１−エチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
収率：５２．６ｍｇ。M+H =
430.2. 保持時間1.96.
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
収率：５６．２ｍｇ。M+H =
442.2. 保持時間1.98.
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素
収率：５６．６ｍｇ。M+H =
479.2. 保持時間1.87.
１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
収率：３９．８ｍｇ。M+H =
508.2. 保持時間2.05.
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−フェニルピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
収率：４７．８ｍｇ。M+H =
565.3. 保持時間1.86.
【０２８５】
スキーム１８：
３−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４３）：
２，４−ジクロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン（４２、ＷＯ２００８／０２３１５９で報告されている通りに調製、１．６０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタンおよびトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌ）中の８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２、０．９９０ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけてゆっくり添加した。溶液を３０分間かけて室温に加温させ、次いで、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温にて追加で１８時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜３％メタノールで溶離）によって精製して、３−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４３）を白色固体として産出した。収率：１．７２ｇ（８２％）。HRMS; [M+H]+実測値=
318.0669, [M+H]+計算値= 318.0674.
【０２８６】
４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）アニリン（４４）：
４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）アニリンは、３−（２−クロロ−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４３、１．６３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、６の調製のためのスキーム２からの一般的方法を使用する鈴木カップリングによって調製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜３％メタノールで溶離）によって粗生成物を精製して、所望の化合物を薄黄色固体として産出した。収率：１．８０ｇ（９４％）。HRMS; [M+H]+実測値=
375.1485, [M+H]+計算値= 375.1485
【０２８７】
４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）アニリン（４４）からの尿素またはカルバメート化合物の形成：
目的化合物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的方法を使用して調製した。故に、４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）アニリン（４４、１．３０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）の存在下、トリホスゲン（０．５１５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、過剰の第一級アミンまたはアルコールを含有する１１のバイアルに分けて、対応する尿素またはカルバメートを得た。
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素
収率：６．０ｍｇ（４％）。保持時間1.63,
M+H = 432.2.
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素
収率：３７．９ｍｇ（２７％）。保持時間1.70,
M+H = 446.2.
１１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素
収率：１１３．４ｍｇ（７８％）。保持時間1.73, M+H = 458.2.
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素
収率：８８．３ｍｇ（５７％）。保持時間2.01,
M+H = 494.2.
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
収率：１０８．０ｍｇ（６９％）。保持時間1.61, M+H = 495.2.
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）尿素
収率：８０．４ｍｇ（５１％）。保持時間1.59,
M+H = 495.2.
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素
収率：１１２．８ｍｇ（６０％）。保持時間1.64, M+H = 592.3.
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）尿素：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ウレイド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）アニリン（４４）からの尿素またはカルバメート化合物の形成のための一般的手順に従って取得した。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理によるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ウレイド）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８５．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ基の除去により、表題化合物を得た。収率：７０．０ｍｇ（２ステップにわたり３８％）。保持時間1.64, M+H = 578.2.
【０２８８】
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）尿素
収率：９６．０ｍｇ（３８％）。保持時間1.66,
M+H = 581.2.
【０２８９】
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素
収率：１１２．８ｍｇ（５９％）。保持時間1.60, M+H = 606.3.
【０２９０】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ウレイド）ベンジル（メチル）カルバメート
収率：１２９．４ｍｇ（６４％）。HRMS:
[M+H]+についての質量誤差= -0.3 mDaまたは-0.45 ppm. [M+Na]+についての質量誤差= -0.1 mDaまたは-0.22 ppm.
【０２９１】
１−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）尿素：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ウレイド）ベンジル（メチル）カルバメートは、上述した通りに調製した。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理によるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（メチルスルホニルメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）ウレイド）ベンジル（メチル）カルバメート（９８．３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ基の除去により、表題化合物を得た。収率：７０．８ｍｇ（８６％）。保持時間1.63, M+H = 537.2.
【０２９２】
スキーム１９
３−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４６）
２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（４５、１．４３ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタンおよびトリエチルアミン（０．８７３ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）中の８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２、０．９３４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけてゆっくり添加した。溶液を０℃で２時間撹拌させ、次いで室温に加温し、追加で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、３−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４６）を産出した。収率：１．５３ｇ（８０％）。HRMS; [M+H]+実測値=
305.0200, [M+H]+計算値= 305.0203.
【０２９３】
６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４７）
３−（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（４６、１．５３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃のトリエチルアミン（０．９０９ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン中のイソプロピルアミン（０．５１２ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、追加で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶離）による精製により、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４７）を黄色固体として産出した。収率：２．０５ｇ（定量的収率）。LCMS (HPウォークオン（ｗａｌｋ−ｏｎ）); 4.54分, 328.2,
M+H.
【０２９４】
６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−４，５−ジアミン３−（ジメチルアミノ）プロパノエート（４８）
６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリミジン−４−アミン（４７、１．４５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、Ｒａｎｅｙ（商標）ニッケル（出発物質に対し重量で約２：１）を窒素雰囲気下で添加した。ヒドラジン水和物（０．８３３ｍＬ、２６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濾液を濃縮して、６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−４，５−ジアミン３−（ジメチルアミノ）プロパノエート（４８）を黄褐色固体として産出した。収率：１．２５ｇ（９５％）。LCMS (HPウォークオン);
3.45分, 298.5, M+H.
【０２９５】
Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（４９）
６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリミジン−４，５−ジアミン３−（ジメチルアミノ）プロパノエート（４８、０．５００ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶解し、３−ジメチルアミノプロピオン酸（０．３１０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびイソブチル２−イソブトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＩＩＤＱ、０．６９９ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１０％エタノール）によって精製して、Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（４９）を黄褐色固体として産出した。収率：０．３５０ｇ（５３％）。LCMS (Watersウォークオン);
2.43分, 397.2, M+H.
【０２９６】
スキーム２０：
１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（５２）
１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素は、トルエン／テトラヒドロフラン（３：１）中の２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０、２．５０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の、ピリジン−３−アミン（５１、０．９６０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）での処理によって調製した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。収率：３．２１ｇ（９３％）。LCMS (HPウォークオン);
2.89分, 340.6, M+H.
【０２９７】
Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）フェニル）ピリミジン−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（５３）
Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−２−（４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）フェニル）ピリミジン−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミドは、Ｎ−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミド（４９、０．０５０ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（５２、０．０４７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を使用し、６の調製のためのスキーム２からの一般的方法を使用する鈴木カップリングによって調製した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体として産出した。収率：０．０４９ｇ（６８％）。HRMS; [M+H]+計算値=574.3249,
[M+H]+実測値=574.3241.
【０２９８】
スキーム２１：
４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５４）：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８４ｍＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（１ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）にゆっくり添加し、０℃で５分間撹拌した。この混合物を、０℃のジクロロメタン１ｍＬ中の４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−オール（２６、９３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温にゆっくり加温した。さらにＴｆ２Ｏを添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）およびピリジン（２ｍｌ）にゆっくり添加し、０℃で５分間撹拌した。この混合物を、０℃の反応混合物にゆっくり添加し、０℃で５分間撹拌した。混合物を室温に加温させ、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を０．５ＮのＨＣｌ水溶液（３×）、水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１０１ｍｇ、７０％）を橙色油として得た。
【０２９９】
３−［６−クロロ−２−（４−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１３）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（５４、１０１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６７．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を入れて、橙色溶液を得た。Ｎａ２ＣＯ３（水中２Ｍ溶液）（０．５４０ｍＬ、１．０８１ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を溶液に通して発泡させることにより、混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流し、３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（５〜３０％）で溶離した。収集した画分を濃縮して、表題化合物（４２ｍｇ、４５％）を得た。このようにして取得した化合物は、スキーム５に従って調製した同化合物と同一であった。
【０３００】
スキーム２２：
４−ニトロベンズイミドアミド、ＨＣｌ（５７）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（６．７５ｍｌ）中の４−ニトロベンゾニトリル（５５、１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。ナトリウムメタノレート（０．０７７ｍｌ、０．３３８ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液）を添加して橙色懸濁液を得、混合物を室温で終夜撹拌し、この時点ですべての固体が液体になっていた。塩化アンモニウム（０．３７９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。薄黄色沈殿物が形成された。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、表題化合物（４３５ｍｇ、３２％）を薄黄色固体として得た。
【０３０１】
２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジオール（５８）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−ニトロベンズイミドアミド（５５、０．４３５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。ナトリウムメタノレート（ＭｅＯＨ中２５重量％）（１．８６７ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。マロン酸ジエチル（０．４８０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を室温で６日間にわたって続け、橙色懸濁液をもたらした。混合物を濃縮し、温水に溶解し、濾過した。濾液をＡｃＯＨでｐＨ３まで酸性にした。得られた薄黄色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物（４９９ｍｇ、８１％）を薄黄色固体として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= -0.0 mDaまたは-0.17
ppm.
【０３０２】
４，６−ジクロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（５９）：
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４，６−ジオール（５８、４８５ｍｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。混合物を１００℃で１３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルプラグ（ジクロロメタンで溶離）で濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物（２０３ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.6 mDaまたは2.31
ppm.
【０３０３】
８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（５９、１９２ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（３３、１０６ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２９７ｍＬ、２．１３３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温にゆっくり加温させ、室温で１６時間撹拌した。混合物を２時間加熱還流し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに塗布し、ヘキサン中５〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物（２１２ｍｇ、８６％）を得た。試料は、スキーム１６に従って調製した同化合物と同一であった。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.39
ppm.
【０３０４】
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（６０）：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｉＰｒＮＨ２（５ｍＬ）中の８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６、２００ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。反応物を、マイクロ波照射下１４０℃で３×４５分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２０８ｍｇ、９８％）を黄色泡状物として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.23
ppm.
【０３０５】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン（６１）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−プロパノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（６０、１９６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のＰｄ木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、表題化合物（１７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体として得た。HRMS: [M+H]+についての質量誤差= 0.5 mDaまたは1.46
ppm.
【０３０６】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン（６１）から調製した。
【０３０７】
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した（１６ｍｇ、３５％）。保持時間1.64. M+H = 460.2.
【０３０８】
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
ジクロロメタン中４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（１４ｍｇ、２２％）。保持時間1.73. M+H = 546.3.
【０３０９】
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２３ｍｇ、３６％）。保持時間1.73, M+H = 557.3.
【０３１０】
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素
ジクロロメタン中４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２６ｍｇ、３３％）。保持時間1.66, M+H = 571.3.
【０３１１】
１−｛４−［４−（イソプロピルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素
ジクロロメタン中６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２６ｍｇ、４０％）。保持時間1.68, M+H = 558.3.
【０３１２】
スキーム２３
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６２）：
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６２）は、文献（Ｇｅｒｓｈｏｎ，Ｈ．、Ｇｒｅｆｉｇ，Ａ．Ｔ．、Ｃｌａｒｋｅ，Ｄ．Ｄ．、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７、１２４３〜１２４７）の先例に従って、６−トリフルオロメチルウラシル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｌｕｒａｃｉｌ）（６．７ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３１３】
３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６３）：
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の粗製の２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６２、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２５ｍＬ）で希釈し、氷水浴中で冷却した。８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２、３．４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。追加で２部の８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２、１００ｍｇずつ）を添加し、混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。追加のトリエチルアミン（４ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、これを減圧下で濃縮乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって残留物を精製して、表題化合物を薄色固体（１．２ｇ、６１％）として産出した。MS (ES+): 294.2 (M+H)+.
【０３１４】
４−［４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（６４）：
表題化合物は、６の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、３−（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（６３）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンから８６％収率で調製した。MS (ES+): 351.2 (M+H)+.
【０３１５】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−［４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル］−フェニルアミン（６４）から調製した。
【０３１６】
１−メチル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
ＴＨＦ中２Ｎメチルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２７．３ｍｇ、６０％）。MS (ES+): 408.2 (M+H)+.保持時間: 2.14分.
【０３１７】
１−シクロプロピル−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素
ジクロロメタン中シクロプロピルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２９．４ｍｇ、６０％）。MS (ES+): 434.2 (M+H)+.保持時間: 2.22分.
【０３１８】
２−ヒドロキシエチル｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝カルバメート
ジクロロメタン中エチレングリコールの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２９．４ｍｇ、６０％）。MS (ES+): 439.2 (M+H)+.保持時間: 2.16分.
【０３１９】
１−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した（３９．５ｍｇ、６３％）。MS (ES+): 471.2 (M+H)+. 保持時間: 1.96分.
【０３２０】
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素トリフルオロ酢酸塩：
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（４５．４ｍｇ、６０％）。MS (ES+): 568.3 (M+H)+. 保持時間: 2.04分.
【０３２１】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−（４，６−ジ（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリミジン−２−イル）アニリン（３８、スキーム１６）から調製した。
【０３２２】
１−［４−（４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イル尿素
ジクロロメタン中３−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（２８．４ｍｇ）。MS m/z = 514 (M+H).
【０３２３】
スキーム２６
８，８’−（２，５−ジクロロピリミジン−４，６−ジイル）ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（過剰）中の２，４，５，６−テトラクロロ−ピリミジン（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温にゆっくり加温すると、白色沈殿物が形成された。反応物に水（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を３日間還流させた。反応物を冷却し、水を添加して白色固体を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（２．０ｇ）を生じた。MS m/z = 372 (M+H).
【０３２４】
４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）アニリン：
１：１  エタノール：トルエン（１０ｍＬ）中の８，８’−（２，５−ジクロロピリミジン−４，６−ジイル）ビス（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２．０Ｍ溶液（１．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を窒素下で終夜還流させた。反応物を冷却し、水を添加し（７５ｍＬ）、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（商標）に通して濾過し、真空濃縮して油とした。ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、表題化合物を白色固体（０．７０８ｇ）として生じた。MS m/z = 428 (M+H).
【０３２５】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）アニリンから調製した。
【０３２６】
１−［４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−ピリジン−３−イル尿素：
ジクロロメタン中３−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を黄褐色固体（３２．８ｍｇ）として取得した。MS m/z = 549 (M+H).
【０３２７】
１−［４−（５−クロロ−４，６−ジ−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルピリミジン−２−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素：
ジクロロメタン中４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した（４３．６ｍｇ）。MS m/z = 646 (M+H).
【０３２８】
スキーム２７
９−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン：
丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ（ｄｉｃｈｌｏｒｏｒ）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（５９、８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を入れて、黄褐色溶液を得た。３，７−ジオザ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、ＨＣｌ（５４０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて７２時間加熱還流した。ＬＣＭＳは、加水分解された出発物質、出発物質および生成物の混合物を示した。追加のトリエチルアミンを添加し（２ｍＬ）、混合物を、マイクロ波照射下１００℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、表題化合物（１４２ｍｇ、１３％）を得た。HRMS: 363.0847 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.7 mDaまたは-2.02 ppm.
【０３２９】
６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、イソプロピルアミン（５ｍＬ）中の９−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（１３０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。反応物を、マイクロ波照射下１４５℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１３７ｍｇ（９９％）の黄色泡状物を得た。HRMS: 386.1824 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.21 ppm.
【０３３０】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−プロパノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮して、１１０ｍｇの黄色固体（９６％）を得た。HRMS: 356.2082 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.1 mDaまたは0.29 ppm.
【０３３１】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、２−（４−アミノフェニル）−６−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミンから調製した。
【０３３２】
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率：１８．８ｍｇ、５７％。保持時間1.57. M+H = 587.3.
【０３３３】
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素：
ジクロロメタン中４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率２６．７ｍｇ、５５％。保持時間1.61. M+H = 587.3.
【０３３４】
１−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素：
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率２７．２ｍｇ、５７％。保持時間1.67. M+H = 573.3.
【０３３５】
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
１Ｎ  ＮａＯＨ中４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン．２ＨＣｌの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：１７．３ｍｇ、３７％。保持時間1.68. M+H = 562.3.
【０３３６】
スキーム２８
６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンおよび６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（５９、５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を入れて、白色懸濁液を得た。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（ｐｙａｎ）−４−アミン、ＨＣｌ（２８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで２１時間加熱還流した。過剰の炭酸カリウムを添加し、加熱還流を６時間続けた。混合物を室温に冷却し、室温で２週間撹拌した。ＬＣＭＳは、予期した生成物６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンとともに、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン生成物６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミンの形成を示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６０％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、２種の生成物を得た。６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン：１５２ｍｇ（２５％）の黄色固体。HRMS: 335.0909 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.4 mDaまたは1.15 ppm. ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン：７２ｍｇ。HRMS: 307.0962 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.5 mDaまたは1.73 ppm.
【０３３７】
スキーム２９
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１４１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン．ＨＣｌ（３３、１８９ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３３ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下２２０℃で２．５時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、表題化合物を鮮黄色固体（７８ｍｇ、４５％）として得た。HRMS: 412.1985 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.6 mDaまたは1.39 ppm. 少量の２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンも黄色油（１８ｍｇ、１１％）として単離された。
【０３３８】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（７ｍＬ）および２−プロパノール（７ｍＬ）中の６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミン（８２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を入れた。触媒量のパラジウム木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮して、６９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、９１％）の黄褐色固体を得た。HRMS: 382.2236 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.1 mDaまたは-0.35 ppm.
【０３３９】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製のための代替手順：
ステップ１：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン中の８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６、１４３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン．ＨＣｌ（１１３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を入れ、黄色懸濁液を得た。トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下１８０℃で３０分間加熱し、続いて２２０℃で３０分間加熱した。追加のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン．ＨＣｌ（１１３ｍｇ）をヒューニッヒ塩基（０．２５ｍＬ）とともに添加し、混合物を２５０℃で２．５時間加熱し、出発物質から生成物の混合物への完全変換をもたらした。混合物は、中でも６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンおよび２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンを含有していた。混合物を濃縮し、さらに精製することなくステップ２において使用した。
【０３４０】
ステップ２：
ステップ１からの混合物を、ジクロロメタン（７ｍＬ）および２−プロパノール（７ｍＬ）に溶解して、褐色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮した。酢酸エチル中メタノールおよびトリエチルアミン（０〜１０％メタノール、０〜１％ＮＥｔ３）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、６３ｍｇ（４０％）の黄色油を得た。
【０３４１】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−アミンから調製した。
【０３４２】
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率１７．４ｍｇ、３９％。保持時間1.68. M+H = 502.2.
【０３４３】
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率９．５ｍｇ、１５％。保持時間1.75. M+H = 599.3.
【０３４４】
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素：
ジクロロメタン中３−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率１６．９ｍｇ、６７％。保持時間1.72. M+H = 502.2.
【０３４５】
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
１Ｎ  ＮａＯＨ中４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン．２ＨＣｌの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率１５．２ｍｇ、４３％。保持時間1.76. M+H = 588.3.
【０３４６】
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
ジクロロメタン中４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率２１ｍｇ、５０％。保持時間1.72. M+H = 524.2.
【０３４７】
スキーム３０
６−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン（５９、５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を入れて、無色溶液を得た。２−（メチルスルホニル）エタンアミン．ＨＣｌ（３２５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで２１時間還流させた。過剰の炭酸カリウムを添加し、加熱還流を６時間続けた。混合物を室温に冷却し、室温で２週間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、表題化合物を黄色固体（１９６ｍｇ、３０％）として得た。HRMS: 357.0417 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.2 mDaまたは-0.60 ppm.
【０３４８】
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（４ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン．ＨＣｌ（３３、２３３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．５４ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波照射下２２０℃で１．５時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、１３７ｍｇ（６１％）の表題化合物を黄色泡状物として得た。HRMS: 434.1497 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.4 mDaまたは1.03 ppm. 少量（１７ｍｇ、８％）の還元化合物２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−４−アミンも単離された。
【０３４９】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−４−アミン：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（７ｍＬ）および２−プロパノール（７ｍＬ）中の６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れて、褐色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮して、１１３ｍｇ（８５％）の黄褐色固体を得た。HRMS: 404.1751 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.0 mDaまたは-0.07 ppm.
【０３５０】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−４−アミンから調製した。
【０３５１】
１−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素
ジクロロメタン中３−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：１９．１ｍｇ（７３％）。保持時間1.62, M+H = 524.2.
【０３５２】
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
ジクロロメタン中４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：２２．６ｍｇ（５２％）。保持時間1.65, M+H = 635.3.
【０３５３】
１−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素：
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率２０．４ｍｇ（７８％）。保持時間1.60, M+H = 524.2.
【０３５４】
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
１Ｎ  ＮａＯＨ中４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン．２ＨＣｌの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：２１．９ｍｇ（６１％）。保持時間1.68, M+H = 610.3.
【０３５５】
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：２４．５ｍｇ（６７％）。保持時間1.68, M+H = 621.3.
【０３５６】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ−イソプロピルピリミジン−４−アミン（６１、スキーム２２）から調製した。
【０３５７】
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］尿素：
ジクロロメタン中４−ピロリジン−１−イルメチル−アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：４５．３ｍｇ（４７％）。保持時間1.76, M+H = 542.3.
【０３５８】
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素：
ジクロロメタン中３−アミノピリジンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率４４．５ｍｇ（６６％）。保持時間1.74. M+H = 460.2.
【０３５９】
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素：
ジクロロメタン中４−［（ジメチルアミノ）メチル］アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：３９ｍｇ（４２％）。保持時間1.72, M+H = 516.3.
【０３６０】
１−（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］尿素：
ジクロロメタン中４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：４４．５ｍｇ（４４％）。保持時間1.77, M+H = 572.3.
【０３６１】
スキーム３１
６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン：
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（５９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン．ＨＣｌ（３３、８６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下２２０℃で３．５時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、２２ｍｇ（３０％）の表題化合物を黄色固体として得た。HRMS: 384.2027 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.3 mDaまたは-0.76 ppm. 少量（１０ｍｇ）の還元生成物２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミンも単離された。
【０３６２】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミン：
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２ｍＬ）および２−プロパノール（２ｍＬ）中の６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（２２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を入れて、褐色溶液を得た。触媒量のパラジウム木炭（湿式）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮して、１７ｍｇ（８４％）の表題化合物を黄褐色固体として得た。HRMS: 354.2288 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= 0.0 mDaまたは0.01 ppm.
【０３６３】
下記の生成物は、７の調製のためのスキーム２からの一般的手順を使用して、２−（４−アミノフェニル）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリミジン−４−アミンから調製した。
【０３６４】
１−｛４−［４−（ジエチルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素：
ジクロロメタン中４−アミノピリジンの懸濁液を使用して、表題化合物を取得した。収率：１２．３ｍｇ（６８％）。保持時間1.77, M+H = 474.3.
【０３６５】
１−｛４−［４−（ジエチルアミノ）−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素：
ジクロロメタン中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの溶液を使用して、表題化合物を取得した。収率：１４．９ｍｇ（５７％）。保持時間1.83, M+H = 571.3.
【０３６６】
スキーム３２
８−（２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン：
フラスコに、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１０、５２５で報告されている通りに調製）、２．４０ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を投入して、黄色溶液を得た。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、ＨＣｌ（３３、１．８１８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５６ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌させ、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで溶離して、８−（２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．３０ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 274.0510, [M+H]+計算値= 274.0508
【０３６７】
１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン：
フラスコに、８−（２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（２．３０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＭＦ（４０ｍｌ）を添加して、黄色溶液を得た。炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．６ｍｌ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、塩化メチレンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油として産出し、これを静置すると凝固した（２．６１ｇ）。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、塩化メチレン中０〜１０％メタノールで溶離して、１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２．０１ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 283.1320, [M+H]+計算値= 283.1319.
【０３６８】
スキーム３３
１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素：
トルエン（５０ｍｌ）中の２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、３−アミノピリジン（０．４９９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁が観察され、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を添加した。溶液を室温で２．５時間撹拌させ、次いで濃縮して、１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（１．８２ｇ、定量的収率）を黄褐色固体として産出し、これを精製することなく使用した。
【０３６９】
１−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素：
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の２−（４−イソシアナトフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２２ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。シクロプロピルアミン（０．０２８ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２０時間撹拌させた。粗製のＤＭＥ溶液を鈴木反応において直接使用した。
【０３７０】
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素：
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンをアミン成分として使用し、１−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
【０３７１】
１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素：
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンをアミン成分として使用し、１−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
【０３７２】
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素：
４−（（ジメチルアミノ）メチル）アニリンをアミン成分として使用し、１−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
【０３７３】
１−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素：
アニリンをアミン成分として使用し、１−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。
【０３７４】
スキーム３４
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素：
マイクロ波バイアルに、１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．０８０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、０．４２５ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）を添加して、黄色二相溶液を得た。溶液を窒素で１０分間スパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−３−イル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（０．１０６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波によって１２０℃に２時間加熱した。次いで、管を室温に冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色油を産出した。粗生成物をＨＰＬＣカラムに添加し、水中５〜９０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ緩衝液）で溶離して、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素のモノＴＦＡ塩（０．０９７ｇ、７５％）を薄黄色固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 460.2454, [M+H]+計算値= 460.2455.
【０３７５】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素：
マイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（３ｍｌ）中の１−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素（０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を投入した。炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、０．５３０ｍｌ、１．０６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１００ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素で５分間スパージし、次いで、マイクロ波によって１００℃に９０分間加熱した。次いで、管を室温に冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮して、褐色油を産出した。粗生成物をＨＰＬＣカラムに添加し、水中５〜１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ緩衝液）で溶離して、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素のモノＴＦＡ塩（０．０７３ｇ、４９％）を薄黄色固体として産出した。MS; 423.2, M+H.
【０３７６】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）尿素：
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素をボロン酸エステル成分として使用し、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率＝０．１２８ｇ、６５％。MS; 557.5, M+H.
【０３７７】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）尿素：
１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素をボロン酸エステル成分として使用し、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率＝０．０３４ｇ、１８％。MS; 546.5, M+H.
【０３７８】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）尿素：
１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素をボロン酸エステル成分として使用し、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率＝０．０７０ｇ、３９％。MS; 516.5, M+H.
【０３７９】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−フェニル尿素：
１−フェニル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）尿素をボロン酸エステル成分として使用し、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−シクロプロピル尿素の調製に使用した手順に類似する手順を使用した。収率＝０．０８８ｇ、５５％。MS; 459.5, M+H.
【０３８０】
スキーム３５
４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）アニリン：
マイクロ波バイアルに、１−（６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．４００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、２．１２ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、ＤＭＥ（７ｍＬ）を添加して、黄色二相溶液を得た。溶液を窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９８ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３７２ｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下で１２０℃に４０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波照射下で１２０℃に追加で８０分間加熱した。次いで、管を室温に冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油を産出した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、塩化メチレン中０〜１０％メタノールで溶離して、４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）アニリン（０．３６５ｇ、７６％）を薄橙色固体として産出した。HRMS; [M+H]+実測値= 340.2133, [M+H]+計算値= 340.2131
【０３８１】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）アニリン（０．０５８ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、メチルイソシアネート（トルエン中２Ｍ、０．２１４ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１４０時間撹拌させ、次いで濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣカラムに添加し、水中５〜９０％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ緩衝液）で溶離して、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素のモノＴＦＡ塩（０．０６１ｇ、９０％）を白色固体として産出した。MS: 397.4, M+H.
【０３８２】
１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素：
メチルイソシアネートをエチルイソシアネートで代用し、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素の調製に使用した手順と同様の手順を使用して、１−（４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素のモノＴＦＡ塩（０．０１４ｇ、２１％）を白色固体として産出した。MS: 411.4, M+H.
【０３８３】
スキーム３６
８−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７４）：
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、トルエン（１５ｍｌ）中の８−（６−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３６、５００ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）を入れて、黄色懸濁液を得た。混合物を窒素流で脱気し、トリブチル（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スタンナン（６４６ｍｇ、１．７３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰＨ３）４（１６７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン中酢酸エチル（２５〜７０％）で溶離した。収集した画分を濃縮して、３７３ｍｇの黄色固体を得た。HRMS: 395.1707 [M+H]+. [M+H]+についての質量誤差= -0.6 mDaまたは-1.51 ppm.
【０３８４】
４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン（７５）：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および２−プロパノール（１０ｍＬ）中の８−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７４、３５３ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。Ｐｄ−Ｃ（９５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で７２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮して、３２４ｍｇの黄色固体を得た。HRMS: 367.2130 [M+H+. [M+H]+についての質量誤差= 0.3 mDaまたは0.7 ppm.
【０３８５】
４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］アニリン（７５）からのカルバモイルまたは尿素化合物の形成のための一般的手順：
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（７ｍｌ）中の４−（４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル）アニリン（７５、３０５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６４ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）を入れて、黄色溶液を得た。この混合物を、ジクロロメタン（７ｍｌ）中のトリホスゲン（１２３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１ｍＬのジクロロメタン中アミン（０．３ｍｍｏｌ）の７つの溶液（それぞれ０．１１９ｍｍｏｌ）に分けた。混合物を３時間撹拌し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＴＦＡ緩衝液）によって精製して、目的化合物を得た。
【０３８６】
下記の化合物は、一般的手順に従って調製した。
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−３−イル尿素：
収率：３６ｍｇ、６３％。LCMS: 純度100%, 487.2 [M+H]+, 保持時間1.63
１−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−３−ピリジン−４−イル尿素：
収率：３６ｍｇ、６３％。LCMS: 純度100%, 487.2 [M+H]+, 保持時間1.59
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
収率：６０ｍｇ、７２％（ＴＦＡ塩）。LCMS:
純度96%, 584.3 [M+H]+, 保持時間1.67
１−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
収率：６０ｍｇ、７２％（ＴＦＡ塩）。LCMS:
純度99%, 585.3 [M+H]+, 保持時間1.63
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
収率：４６ｍｇ、５３％（ＴＦＡ塩）。LCMS:
純度100%, 612.3 [M+H]+, 保持時間1.64
１−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
収率：３８ｍｇ、５２％（ＴＦＡ塩）。LCMS:
純度94%, 640.4 [M+H]+, 保持時間1.69
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−｛４−［４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝尿素：
収率：５０ｍｇ、６１％（ＴＦＡ塩）。LCMS:
純度100%, 573.3 [M+H]+, 保持時間1.67
【０３８７】
下記の化合物は、既存のスキーム（主としてスキーム２５、およびスキーム２のステップ２）に従って調製した。
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素
LCMS: 502.200 [M+H]+, 保持時間1.780
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
LCMS: 599.300 [M+H]+, 保持時間1.810
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素
LCMS: 600.300 [M+H]+, 保持時間1.770
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素
LCMS: 516.300 [M+H]+, 保持時間1. 870
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
LCMS: 613.400 [M+H]+, 保持時間1.890
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］尿素
LCMS: 614.300 [M+H]+, 保持時間1.860
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素
LCMS: 641.300 [M+H]+, 保持時間1.860
１−（４−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）尿素
LCMS: 669.400 [M+H]+, 保持時間1.910
１−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素
LCMS: 500.200 [M+H]+, 保持時間1.650
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 597.300 [M+H]+, 保持時間1.710
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 556.300 [M+H]+, 保持時間1.700
１−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−４−イル尿素
LCMS: 500.200 [M+H]+, 保持時間1.650
１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 597.300 [M+H]+, 保持時間1.710
１−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 611.300 [M+H]+, 保持時間1.670
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 586.300 [M+H]+, 保持時間1.700
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−ピリジン−３−イル尿素
LCMS: 502.200 [M+H]+, 保持時間1.780
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝尿素
LCMS: 613.400 [M+H]+, 保持時間1.770
１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−３−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 588.300 [M+H]+, 保持時間1.800
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−｛［（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンズアミド
LCMS: 572.300 [M+H]+, 保持時間2.020
１−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝尿素
LCMS: 627.300 [M+H]+, 保持時間1.780
１−（４−｛［４−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−（４−｛４−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）尿素
LCMS: 655.400 [M+H]+, 保持時間1.810
１−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）ピリミジン−２−イル｝フェニル）−３−メチル尿素
【０３８８】
生物学的評価
ＰＩ３Ｋ−アルファおよびＰＩ３Ｋ−ガンマ蛍光偏光アッセイプロトコール
反応緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣＨＡＰＳ、および０．０１％のβＭＥ（新鮮なものを添加）とした。停止／検出緩衝液は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、４ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％のＣＨＡＰＳ、ＡＴＰを水中２０ｍＭ、ＰＩＰ２（ｄｉＣ８、Ｅｃｈｅｌｏｎ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ  Ｕｔａｈ、カタログ番号Ｐ−４５０８）を水中１ｍＭ（ＭＷ＝８５６．５）とした。ＧＳＴ−ＧＲＰは、１０％グリセロール中１．７５ｍｇ／ｍＬまたは１．４ｍｇ／ｍＬとした。赤色検出器（Ｒｅｄ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＴＡＭＲＡ）は２．５μＭとした。Ｎｕｎｃ３８４ウェル黒色ポリプロピレン蛍光プレートをＰＩ３Ｋアッセイに使用した。
【０３８９】
アッセイは、１ウェル当たり５μＬの希釈した酵素を入れ、次いで、５μＬの希釈した化合物（または、９．５μＬの酵素、次いでＤＭＳＯ中０．５μＬの化合物）を添加し、混合することによって実行する。次いで、１０μＬの基質を添加して、反応を開始させる。試料を３０〜６０分間インキュベートし、次いで、２０μＬの停止／検出混合液を添加することによって反応を停止する。ＰＩ３Ｋを反応緩衝液で希釈し（例えば、５μＬまたは７．５μＬのＰＩ３Ｋを６２０μＬの反応緩衝液中に入れ）、１ウェル当たり５μＬの希釈した酵素を使用する。５μＬずつの反応緩衝液または緩衝液に希釈した薬物（例えば、最終ＤＭＳＯを反応物中１％とするには４μＬ／１００）をそれぞれに添加する。上下にピペッティングして試料を混合する。代替として、酵素を１２１５μＬに希釈してよい。この場合、１ウェル当たり９．８μＬを添加し、０．２μＬの化合物をＤＭＳＯ中で添加する。
【０３９０】
１ｍＬの基質溶液を調製するには、９５５μＬの反応緩衝液、４０μＬのＰＩＰ２および２．５μＬのＡＴＰを混合する。１０μＬの基質を各ウェルに添加して、反応を開始させる。これにより、１反応当たり２０μＭのＰＩＰ２および２５μＭのＡＴＰがもたらされる。停止／検出混合液は、４μＬの赤色検出器および１．６μＬまたは２．０μＬのＧＳＴ−ＧＲＰを１ｍＬの停止緩衝液と混合することによって調製され、これにより、１０ｎＭのプローブおよび７０ｎＭのＧＳＴ−ＧＲＰがもたらされる。２０μＬの停止／検出混合液を各ウェルに添加して、反応を停止する。赤色プローブ溶液を暗所に３０〜９０分間維持した後、プレートを読み取る。ゼロ時点として、停止／検出混合液は基質を添加する直前に酵素に添加する。予備対照として、停止／検出混合液は、緩衝液（酵素なし）および基質に、または緩衝液だけ（基質なし）に添加する。プールされたＰＩ３Ｋ調製物は、０．２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有していた。推奨される反応は、２０μＬ当たり０．０６μＬ（０．０１５μｇ／２０μＬ）または０．０１１２５μｇ／１５μＬまたは０．７５μｇ／ｍＬを有する。
【０３９１】
プレートは、ＴＡＭＲＡ用のフィルターを用いる機械で読み取る。単位はｍＰとし、酵素なしの対照では約１９０〜２２０ｍＰ単位を読み取る。完全に活性な酵素は、３０分後に蛍光偏光を７０〜１００ｍＰまで減少させる。活性化合物は、ｍＰ値を対照の半分までまたは１２０〜１５０ｍＰ単位に上昇させる。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ−アルファに対して７ｎＭ〜２，８５８ｎＭの範囲のＩＣ５０を有していた。
【０３９２】
ｍＴＯＲ酵素アッセイ
（Ｔｏｒａｌ−Ｂａｒｚａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５  Ｊｕｎｅ  ２４；３３２（１）：３０４〜１０を参照）精製酵素を用いる常用ヒトＴＯＲアッセイを、次のようなＤＥＬＦＩＡ形式により９６ウェルプレート中で実施した。まず、酵素をキナーゼアッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．２５μＭのミクロシスチンＬＲおよび１００μｇ／ｍＬのＢＳＡ）中で希釈した。各ウェルについて、１２μＬの希釈した酵素を０．５μＬの試験阻害剤または対照ビヒクルジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と手早く混合した。ＡＴＰおよびＨｉｓ６−Ｓ６Ｋを含有する１２．５μＬのキナーゼアッセイ緩衝液を添加することにより、キナーゼ反応を開始させて、８００ｎｇ／ｍＬのＦＬＡＧ−ＴＯＲ、１００μＭのＡＴＰおよび１．２５μＭのＨｉｓ６−Ｓ６Ｋを含有する２５μＬの最終反応体積を得た。反応プレートを穏やかに振とうしながら室温で２時間（１〜６時間線形）インキュベートし、次いで、２５μＬの停止緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＥＧＴＡ）を添加することによって終了させた。ユーロピウムＮ１−ＩＴＣ（Ｅｕ）（１抗体当たり１０．４Ｅｕ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で標識されたモノクローナル抗Ｐ（Ｔ３８９）−ｐ７０Ｓ６Ｋ抗体（１Ａ５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して、リン酸化（Ｔｈｒ−３８９）Ｈｉｓ６−Ｓ６ＫのＤＥＬＦＩＡ検出を室温で実施した。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液および増強溶液は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。４５μＬの終了したキナーゼ反応混合物を、５５μＬのＰＢＳを含有するマキシソーププレート（Ｎｕｎｃ）に移した。Ｈｉｓ６−Ｓ６Ｋを２時間結合させ、その後、ウェルを吸引し、ＰＢＳで１回洗浄した。１００μＬのＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液を４０ｎｇ／ｍＬのＥｕ−Ｐ（Ｔ３８９）−Ｓ６Ｋ抗体とともに添加した。穏やかにかき混ぜながら抗体結合を１時間続けた。次いで、ウェルを吸引し、０．０５％のツイン２０を含有するＰＢＳ（ＰＢＳＴ）で４回洗浄した。１００μＬのＤＥＬＦＩＡ増強溶液を各ウェルに添加し、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒビクターモデルプレートリーダーで読み取った。取得したデータを使用して、酵素活性および潜在的阻害剤による酵素阻害を算出した。本発明の化合物は、１ｎＭ未満〜５８０ｎＭの範囲のＩＣ５０活性を有していた。
【０３９３】
インビトロ細胞成長アッセイ
使用した細胞株は、ヒト前立腺株ＬＮＣａｐおよびＰＣ３ＭＭ２、ヒト乳房株ＭＤＡ４６８およびＭＣＦ７、ヒト腎株ＨＴＢ４４（Ａ４９８）、ヒト結腸株ＨＣＴ１１６、ならびにヒト卵巣株ＯＶＣＡＲ３であった。細胞を、９６ウェル培養プレートに平板培養した。平板培養後の1日後に、細胞に阻害剤を添加した。薬物処理の３日後に、十分確立された細胞増殖アッセイである染料ＭＴＳの（生存細胞による）代謝的変換によって、生存細胞密度を決定した。アッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入したキットを使用し、キットに同梱されているプロトコールに準じて実施した。４９０ｎｍにおける吸光度を計測することにより、ＭＴＳアッセイ結果を９６ウェルプレートリーダーにおいて読み取った。各処理の影響を、同じ培養プレート中で成長させたビヒクル処理細胞と相対的に、制御成長のパーセントとして算出した。５０％の成長阻害を付与する薬物濃度を、ＩＣ５０として決定した。本発明の化合物は、ＬＮＣＡＰ細胞に対して６ｎＭ〜６０ｕＭ超の範囲のＩＣ５０活性を有していた。
【０３９４】
表１は、記載した生物学的アッセイの結果を示す。
【０３９５】
【表１−１】
0005649643.tif 000049
【０３９６】
【表１−２】
0005649643.tif 000050
【０３９７】
【表１−３】
0005649643.tif 000051
【０３９８】
【表１−４】
0005649643.tif 000052
【０３９９】
【表１−５】
0005649643.tif 000053
【０４００】
【表１−６】
0005649643.tif 000054
【０４０１】
【表１−７】
0005649643.tif 000055
【０４０２】
【表１−８】
0005649643.tif 000056
【０４０３】
【表１−９】
0005649643.tif 000057
【０４０４】
【表１−１０】
0005649643.tif 000058
【０４０５】
【表１−１１】
0005649643.tif 000059
【０４０６】
本出願の全体にわたって、種々の刊行物が参照されている。これらの刊行物の開示は、全体として、本明細書において記載および特許請求されている発明の日付で当業者に既知である最新技術をより完全に記載するために、参照により本出願に組み込まれる。
【０４０７】
本発明の特定の実施形態を説明および記載してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、種々の他の変更および修正が為され得ることが当業者には自明であろう。したがって、添付の請求項は、本発明の範囲内であるそのようなすべての変更および修正を包括することが意図されている。