(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１ａ：
【化１】
0005718324.tif 000310
［式中：
Ｘ１は、Ｒ６に対してメタ位にあるＣＨ２であり；
Ｘ２は、−（ＣＲ７Ｒ８）０〜１−であり；
Ｒは、
【化２−１】
0005718324.tif 000311
または、
【化２−２】
0005718324.tif 000312
であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＣＣＨであり；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、または、−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ４は、−ｘ−ｙ−ｚであり、ここで：
ｘは、４〜６員環であり；ｙは、存在しないか、または、４〜６員の複素環であり；および、ｚは、存在しないか、または、任意に１〜２のヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、または、ｚは、ヒドロキシ、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキルであり；または、
−ｘ−ｙ−ｚは、Ｃ０〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または、Ｃ０〜６アルキルであり、それぞれ任意に１〜２のヒドロキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、任意に１〜３の独立したヒドロキシまたはハロゲン基で置換されていてもよいＣ０〜２アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、−Ｃ０〜３アルコキシ、任意にハロで置換されていてもよい−Ｃ０〜３アルキル、または、−ＯＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ０〜４アルコキシであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ０〜６アルキルであり、これは、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて１〜３個のヘテロ原子を含む環を形成していてもよく；Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、それらの原子のうちいずれかの位置でＲ３が結合する環と統合されて、環を形成することができる］
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ２が、結合またはＣＨ２であり；
Ｒが、
【化３】
0005718324.tif 000313
であり；
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、または、−ＣＦ３であり；
Ｒ３が、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；および、
Ｒ６が、Ｈまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ａは、ＣＨであり；
Ｘ２は、結合であり；
Ｒ１は、−ＣＦ３であり；および、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式：
【化４】
0005718324.tif 000314
［式中、Ｒ６は、Ｈまたはメトキシであり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ０〜３アルコキシである］
で示される請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｘ２は、結合またはＣＨ２であり；
Ｒは、
【化５】
0005718324.tif 000315
であり；
Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、−ｘ−ｙ−ｚであり、ここで、
ｘは、Ｃ４〜６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり；ｙは、存在しないか、ピペリジニルであるか、または、ピペラジニルであり；および、ｚは、存在しないか、任意に１〜２のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、または、ｚは、ヒドロキシ、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキルであり；または、
−ｘ−ｙ−ｚは、Ｃ０〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または、Ｃ０〜６アルキルであり、それぞれ任意に１〜２のヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチルであり；および、
Ｒ６は、Ｈまたはメトキシである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、Ｃ０〜３アルコキシである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ４〜６シクロアルキルであり、これは、ヒドロキシ、ピペラジニル（任意にＮ−メチルで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキル、または、Ｃ１〜３アルキル（任意に１〜２のヒドロキシ基で置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｘ２は、結合であり；
Ｒ１は、−ＣＦ３であり；および、
Ｒ４は、−ｘ−ｙ−ｚであり、ここで、
ｘは、Ｃ４〜６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり；
ｙは、存在しない；および、
ｚは、存在しないか、任意に１〜２のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであるか、ヒドロキシであるか、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキルである、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項９】
ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート塩酸塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛２−メチル−７−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
２−｛２−［３−（ジメチルホスフィノイルメチル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
２−｛［２−｛［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミドである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
１種またはそれより多くの製剤用キャリアーを含んで製剤化された、請求項１に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも部分的にＦＡＫが介在する癌であって、乳癌または卵巣癌から選択される癌の治療に使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許出願第６１／１８２８９８号（２００９年６月１日）、および、６１／２９８３４９（２０１０年６月２６日）の優先権を主張する（これらの内容は、この参照によりそれらの全体本明細書に包含される）。
【０００２】
本発明は、主に、本化合物を用いた癌治療、標的療法、所定の化学物質、製剤、および、腫瘍および癌の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、細胞接着に関するヘテロ二量体の受容体ファミリーであるインテグリンによって伝達されたシグナルの導入において主要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリンは、接着斑（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｌａｑｕｅ）と呼ばれる膜周辺の構造に共に局在している。
【０００４】
ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋおよびｐ１３０ｃａｓを介したＦＡＫシグナル伝達は、癌細胞の増殖、生存および移動において重要である。多くの癌腫瘍において、ｐＦＡＫおよび／またはＦＡＫの過剰発現が報告されている。ヒト星状細胞腫においてＦＡＫ発現を誘導した後に、インビボでの腫瘍細胞増殖の増加が観察されている。Cary et al., J. Cell Sci., 109:1787-94(1996)。ＦＡＫは、前立腺、乳房、甲状腺、結腸、黒色腫、脳および肺の癌において過剰発現され、ＦＡＫ発現のレベルは、最も高悪性度の表現型を示す腫瘍と直接的に関連がある。Weiner et al., Lancet, 342 (8878):1024-25 (1993); Owens et al., Cancer Res., 55:2752-55 (1995); Maung et al., Oncogene, 18:6824-28 (1999); Wang et al., J. Cell Sci., 113:4221-30 (2000)。ＦＡＫは、例えば黒色腫、リンパ腫および多発性骨髄腫などのヒト上皮および間葉腫瘍において高い活性を示す。ＦＡＫの増加は、癌が転移するための癌の侵入および増加能力の増加と互いに関連する。
【０００５】
インビトロでのＦＡＫシグナル伝達の阻害は、細胞増殖の停止を誘導し、運動性を減少させ、さらに細胞死を引き起こすことができる。ＫＤ−ＦＡＫおよびＤＮ−ＦＡＫは、インビボで腫瘍増殖を阻害することが示されている。またＦＡＫはＰＴＫ２としても知られている。
【０００６】
肝細胞において、ＴＧＦβはＳｒｃ−依存性のＦＡＫ活性化を誘導する；加えて、ＦＡＫシグナル伝達は、間葉組織および転移マーカーの転写のアップレギュレーション、および、膜結合型のＥ−カドヘリンの非局在化に必要であるという証拠が存在する。Exp. Cell Res., 314, 143-52(2008)。
【０００７】
多数の出版物で、ＦＡＫまたはその他のキナーゼを阻害する活性を有すると言われている化合物が開示されており、例えば、Cancer Res., 68 (6), 1935-1944 (2008)、米国特許第６６４９６０８号、米国特許第６８７８６９７号、米国特許第７１０９３３５号、米国特許第７１０９３３７号、米国特許第７１２２６７０号、米国特許第７２３００９８号、米国特許第７３５１７１２号、米国特許第７５１４４４６号、米国特許第７５２１４５７号、米国特許第２００４／０２２０１７７号、米国特許第２００５／０１２４６３７号、米国特許第２００５／０２０３１１４号、米国特許第２００５／０２５６１４４号、米国特許第２００５／０２５６１４５号、米国特許第２００６／０２５２７４８号、米国特許第２００７／００１５２０７号、米国特許第２００７／０２０３１６１号、米国特許第２００８／００３９４４７号、米国特許第２００８／０１３２５０４号、米国特許第２００８／０１７６８８１号、米国特許第２００８／０１８２８４０号、米国特許第２００８／０２９３７０８号、米国特許第２００９／００５４３９５号、米国特許第２００９／０１４９４３８号、ＷＯ２００１／６４６５５、ＷＯ２００１／０７０７４１、ＷＯ０２／０９６８８８、ＷＯ２００６／０２１４５４、ＷＯ２００７／０２１９３７、ＷＯ２００８／０５１５４７、ＷＯ２００８／０９４６０２、ＷＯ２００８／０９４７３７、ＷＯ２００８／１２９３８０、ＷＯ２００９／０２０９９０、ＷＯ２００９／０７１５３５、ＷＯ２００９／１０５４９８、ＷＯ２００９／１４３３８９で開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６６４９６０８号
【特許文献２】米国特許第６８７８６９７号
【特許文献３】米国特許第７１０９３３５号
【特許文献４】米国特許第７１０９３３７号
【特許文献５】米国特許第７１２２６７０号
【特許文献６】米国特許第７２３００９８号
【特許文献７】米国特許第７３５１７１２号
【特許文献８】米国特許第７５１４４４６号
【特許文献９】米国特許第７５２１４５７号
【特許文献１０】米国特許第２００４／０２２０１７７号
【特許文献１１】米国特許第２００５／０１２４６３７号
【特許文献１２】米国特許第２００５／０２０３１１４号
【特許文献１３】米国特許第２００５／０２５６１４４号
【特許文献１４】米国特許第２００５／０２５６１４５号
【特許文献１５】米国特許第２００６／０２５２７４８号
【特許文献１６】米国特許第２００７／００１５２０７号
【特許文献１７】米国特許第２００７／０２０３１６１号
【特許文献１８】米国特許第２００８／００３９４４７号
【特許文献１９】米国特許第２００８／０１３２５０４号
【特許文献２０】米国特許第２００８／０１７６８８１号
【特許文献２１】米国特許第２００８／０１８２８４０号
【特許文献２２】米国特許第２００８／０２９３７０８号
【特許文献２３】米国特許第２００９／００５４３９５号
【特許文献２４】米国特許第２００９／０１４９４３８号
【特許文献２５】ＷＯ２００１／６４６５５
【特許文献２６】ＷＯ２００１／０７０７４１
【特許文献２７】ＷＯ０２／０９６８８８
【特許文献２８】ＷＯ２００６／０２１４５４
【特許文献２９】ＷＯ２００７／０２１９３７
【特許文献３０】ＷＯ２００８／０５１５４７
【特許文献３１】ＷＯ２００８／０９４６０２
【特許文献３２】ＷＯ２００８／０９４７３７
【特許文献３３】ＷＯ２００８／１２９３８０
【特許文献３４】ＷＯ２００９／０２０９９０
【特許文献３５】ＷＯ２００９／０７１５３５
【特許文献３６】ＷＯ２００９／１０５４９８
【特許文献３７】ＷＯ２００９／１４３３８９
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Cary et al., J. Cell Sci., 109:1787-94(1996)
【非特許文献２】Weiner et al., Lancet, 342 (8878):1024-25 (1993)
【非特許文献３】Owens et al., Cancer Res., 55:2752-55 (1995)
【非特許文献４】Maung et al., Oncogene, 18:6824-28 (1999)
【非特許文献５】Wang et al., J. Cell Sci., 113:4221-30 (2000)
【非特許文献６】Exp. Cell Res., 314, 143-52(2008)
【非特許文献７】Cancer Res., 68 (6), 1935-1944 (2008)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
例えば癌のような病気を治療するための臨床および規制認可が得られる可能性があるＦＡＫ阻害剤の必要が未だにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
いくつかの形態において、本発明は、以下に示すような式１で示される化合物に関する：
【００１２】
【化１】
0005718324.tif 000002
【００１３】
式中、Ｒは、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣＨ、または、その他の適切な置換基であり；Ｒ６は、任意の置換基であり；Ｑ１〜Ｑ４は、独立して＞ＣＨ、＞ＣＦ、＞Ｎ、または、＞Ｎ−酸化物であり；ただし、Ｑ２〜Ｑ４のうち少なくとも１つは、ホスフィネート、ホスホネート、または、ホスフィン酸化物を含む置換基を含む。
【００１４】
いくつかの形態において、本発明の化合物は、ＦＡＫなどのキナーゼの阻害剤である。いくつかの形態において、本発明の化合物は、ＦＡＫの選択的な阻害剤である。
【００１５】
いくつかの形態において、本発明は、単独の、または、その他の薬剤を用いた処方計画と組み合わせた、増殖性疾患の治療方法、具体的には癌の治療方法、例えば少なくとも部分的にＦＡＫが介在する癌などの治療方法を含む。
【００１６】
本発明は、化合物およびそれらの塩、例えば溶媒和物や水和物などのそれらのあらゆる物理的形状を含み、さらに、本化合物、中間体および医薬組成物、ならびにそれらの製剤の製造を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
化合物
いくつかの形態において（亜属１）、本発明は上記の式１で示される化合物、または、それらの医薬的に許容される塩を含み、ここで：
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＣＣＨであり；
Ｑ２〜Ｑ４のうち少なくとも１つは、＞Ｃ−Ｘ１−Ｒ２であり；
Ｑ１および残りのＱ２〜Ｑ４は、独立して＞ＣＨ、＞ＣＦ、＞Ｎ、または、＞Ｎ−酸化物であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−（ＣＲ７Ｒ８）０〜２−であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ０〜３脂肪族、または、−ＯＣ０〜３脂肪族であり、これらのうちいずれかは任意にハロゲンで置換されていてもよく、ただし、Ｘ２の場合において、Ｒ７およびＲ８は、ハロゲンまたは−ＯＣ０〜３脂肪族ではなく；
Ｒ６は、ハロゲン、−ＯＣ０〜３脂肪族、または、Ｃ０〜３脂肪族であり、これらはいずれも、任意に１個またはそれより多くのハロゲンまたは−ＯＣＦ３で置換されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ０〜３脂肪族であり、これらのうちいずれかは、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて環を形成していてもよく、ここで前記のもののいずれかは、さらに１個またはそれより多くのハロゲン、Ｃ０〜６脂肪族または３〜６員環で置換されていてもよく；
Ｒは
【００１８】
【化２】
0005718324.tif 000003
【００１９】
であり；
Ｑ６、Ｑ７またはＡのうちの１つは、＞ＣＲ４であり；
Ｑ５および残りのＱ６〜Ｑ７、および、Ａは、独立して＞ＣＨ、＞ＣＦ、＞Ｎ、または、＞Ｎ−酸化物であり；
Ｒ３は、Ｃ０〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、または、−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立してＣ０〜６脂肪族であり、この脂肪族は、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて１〜３個のヘテロ原子を含む環を形成していてもよく；
またあるいは、Ｒ３およびＡは、任意に置換されていてもよい１個またはそれより多くのヘテロ原子を含むあらゆる５〜６員環を定義し；
Ｒ４は、それぞれ任意に置換されていてもよい４〜６員環、−ＯＣ０〜６脂肪族、または、Ｃ０〜６脂肪族であるか、または、ハロゲンである。
【００２０】
式１または亜属１のいくつかの実施態様（亜属２）において：Ｑ３は、＞Ｃ−ＣＨ２−Ｒ２であり；および、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ０〜３アルコキシである。
【００２１】
式１または亜属１または２のいくつかの実施態様（亜属３）において：Ｒ４は、任意に置換されたシクロヘキシルである。
【００２２】
式１または亜属１のいくつかの実施態様において：本化合物または塩は、式１ａを有する（亜属４）：
【００２３】
【化３】
0005718324.tif 000004
【００２４】
式中：
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−（ＣＲ７Ｒ８）０〜１−であり；
Ｒは；
【００２５】
【化４】
0005718324.tif 000005
であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３または−ＣＣＨであり；
Ｒ２は、−Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０であり；
Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、または、−ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ４は、−ｘ−ｙ−ｚであり、ここで：
ｘは、４〜６員環であり；ｙは、存在しないか、または、４〜６員の複素環であり；および、ｚは、存在しないか、または、任意に１〜２ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、または、ｚは、ヒドロキシ、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキルであり；または、
−ｘ−ｙ−ｚは、Ｃ０〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または、Ｃ０〜６アルキルであり、それぞれ任意に１〜２ヒドロキシ基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、任意に１〜３個の独立したヒドロキシまたはハロゲン基で置換されていてもよいＣ０〜２アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、−Ｃ０〜３アルコキシ、任意にハロで置換されていてもよい−Ｃ０〜３アルキル、または、−ＯＣＦ３であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、または、Ｃ０〜６アルキル（これらはいずれも、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて環またはアリールを形成していてもよい）、−Ｏ−アリール、または、４〜６員の複素環であり、ここで前記のもののいずれかは、さらに３〜６員環で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｃ０〜６アルキルであり、これは、それらの原子のうちいずれかの位置で一緒に統合されて１〜３個のヘテロ原子を含む環を形成していてもよく；
Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、それらの原子のうちいずれかの位置でＲ３が結合する環と統合されて、環を形成することができる。
【００２６】
それらのいくつかの実施態様において、Ｒの１個またはそれより多くのＨ原子は、重水素（Ｄ）で置き換えられる。
【００２７】
式１または亜属１〜４のいくつかの実施態様（亜属５）において：
Ｘ１およびＸ２は、独立して結合またはメチレンであり、Ｘ１は、窒素の結合位置に対してメタまたはパラ位にあり；
Ｒは
【００２８】
【化５】
0005718324.tif 000006
【００２９】
であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、または、−ＣＦ３であり；
Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；および、
Ｒ６は、Ｈまたはメトキシである。
【００３０】
式１または亜属４または５（亜属６）のいくつかの実施態様において：Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ０〜４アルコキシである。
【００３１】
式１または亜属４〜６（亜属７）のいくつかの実施態様において：Ｘ１は、Ｒ６に対してメタ位にあるメチレン基である。
【００３２】
式１または亜属４〜７（亜属８）のいくつかの実施態様において：
Ａは、ＣＨであり；
Ｘ２は、結合であり；
Ｒ１は、−ＣＦ３であり；および、
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
【００３３】
式１または亜属１（亜属９）のいくつかの実施態様において：請求項１に記載の化合物または塩は、以下の式を有する（亜属９）：
【００３４】
【化６】
0005718324.tif 000007
【００３５】
式中、Ｒ６は、Ｈまたはメトキシであり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｃ０〜３アルコキシである。
【００３６】
式１または亜属４のいくつかの実施態様（亜属１０）において：
Ｘ１およびＸ２は、独立して結合またはメチレンであり、Ｘ１は、窒素の結合位置に対してメタまたはパラ位にあり；
Ｒは
【００３７】
【化７】
0005718324.tif 000008
【００３８】
であり；
Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、または、−ＣＦ３であり；
Ｒ４は、−ｘ−ｙ−ｚであり、ここで、
ｘは、Ｃ４〜６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり；ｙは、存在しないか、ピペリジニルであるか、または、ピペラジニルであり；および、ｚは、存在しないか、任意にＣ１〜２ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであり、または、ｚは、ヒドロキシ、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキルであり；または、
−ｘ−ｙ−ｚは、Ｃ０〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、または、Ｃ０〜６アルキルであり、それぞれ任意にＣ１〜２ヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ５は、メチルであり；および、
Ｒ６は、Ｈまたはメトキシである。
【００３９】
式１または亜属１０のいくつかの実施態様（亜属１１）において：Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ０〜３アルコキシである。
【００４０】
式１または亜属１０または１１のいくつかの実施態様（亜属１２）において：
Ｒ４は、Ｃ４〜６シクロアルキルであり、これは、ヒドロキシ、ピペラジニル（任意にＮ−メチルで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキル、または、Ｃ１〜３アルキル（任意にＣ１〜２ヒドロキシ基で置換されていてもよい）で任意に置換されていてもよい。
【００４１】
式１または亜属１０または１１のいくつかの実施態様（亜属１３）において：
Ｘ１は、Ｒ６に対してメタ位にあるメチレン基であり；
Ｘ２は、結合であり；
Ｒ１は、−ＣＦ３であり；および、
Ｒ４は、−ｘ−ｙ−ｚであり、ここで、
ｘは、Ｃ４〜６シクロアルキル、フェニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルであり；
ｙは、存在しない；および、
ｚは、存在しないか、任意にＣ１〜２ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキルであるか、ヒドロキシであるか、または、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜３アルキルである。
【００４２】
式１またはそれらのあらゆる亜属のいくつかの実施態様において、本化合物は、実質的に純粋な形態の材料として存在する。
【００４３】
いくつかの実施態様において、本化合物は、本明細書に記載された実施例またはそれらの医薬的に許容される塩のいずれか一つから選択される。
【００４４】
上述したそれぞれの可変値の定義はそれらのあらゆる部分集合を含み、式Ｉで示される化合物は、このような可変値群または可変値の部分集合のあらゆる組み合わせを含む。
【００４５】
いくつかの形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物の実施例のいずれか、および、それらの医薬的に許容される塩を含む。
【００４６】
本発明は、本化合物およびそれらの塩、ならびにそれらの物理的形状、本化合物の製造、有用な中間体および医薬組成物、ならびにそれらの製剤を含む。
【００４７】
請求項に記載された本発明の化合物および用語「化合物」は、文脈中で具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、あらゆる医薬的に許容される塩または溶媒和物、および、あらゆる無定形または結晶の形態、または、互変異性体を含む。
【００４８】
本発明は、本化合物の異性体を含む。化合物は、１個またはそれより多くの不斉炭素原子を有する可能性があり、その場合、２種またはそれより多くの立体異性体として存在する可能性がある。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が存在する可能性がある。本化合物が、例えばケトまたはオキシム基、または芳香族部分を含む場合、互変異性体（「互変異性」）が存在する可能性がある。単一の化合物で１種より多くのタイプの異性を示す可能性がある。
【００４９】
本発明は、具体的に示されていなくてもあらゆる立体異性体を含み、これらは、それぞれ個々に示されるか、混合物、幾何異性体およびそれらの医薬的に許容される塩として示される。化合物または立体中心が、明確な立体化学を示さずに記載されているかまたは示されている場合、それらは、あらゆる可能なそれぞれの異性体、立体配置およびそれらの混合物を包含するものと解釈されることとする。従って、立体異性体の混合物を含む材料サンプルは、どちらかの立体異性体に関する説明に含まれるか、または、立体化学が明確に示されていない説明に含まれるであろう。また、説明される本化合物のあらゆるシス／トランス異性体または互変異性体も考慮される。
【００５０】
本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性型、例えば１個より多くのタイプの異性を示す化合物、および、それらの１種またはそれより多くの混合物は、本発明の範囲内である。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物の互変異性体が存在する場合、式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、特別に他の説明がない限り、あらゆる可能性のある互変異性体、および、それらの医薬的に許容される塩、および、それらの混合物を含む。
【００５２】
本発明の化合物としては、これらに限定されないが、それらの自然の同位体存在比におけるあらゆる原子を含むものが挙げられる。本発明は、１個またはそれより多くの水素、炭素またはその他の原子がそれらの異なる同位体で置換されている化合物を含む。このような化合物は、代謝の薬物動態学的な研究において、さらに結合分析において、調査および診断ツールとして有用な可能性がある。化合物または化合物に含まれる原子の詳述は、同位体置換体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇ）、すなわち原子または化合物において同位体濃縮および／または同位体濃縮の位置に関してのみ変化している種を含む。非限定的な例として、場合によっては、１個またはそれより多くの水素原子を重水素（Ｄ）で濃縮すること、または、炭素を１３Ｃで濃縮することが望ましい可能性がある。本発明の化合物に包含させるのに適したその他の同位体の例としては、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、および、硫黄の同位体が挙げられる。所定の同位体で標識された本発明の化合物が、薬物および／または基質の組織分布研究において有用な場合もある。重水素のようなより重い同位体で置換することによって、代謝的安定性の向上、例えばインビボでの半減期の増加、または、必要投与量の減少に起因するある特定の治療上の利点が得られる可能性があり、従ってある種の環境では好ましい場合がある。基質受容体占有を試験するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において、陽電子放射同位体での置換が有用な場合もある。
【００５３】
さらに本化合物は、無定形であってもよいし、または、様々な結晶形、または、溶媒和物および水和物などの多形体で存在していてもよいし、または、そのように製造されてもよい。本発明は、このような本明細書で示されたあらゆる形態をあらゆる純度レベルで含む。化合物そのものが記載されている場合は、特に明示していないあらゆる立体化学、物理的形状に関係なく、および、溶媒または水と会合しているかどうかにかかわらず、その化合物を意味する。
【００５４】
本発明の化合物は、非溶媒和と溶媒和型とのいずれの形態で存在していてもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物、および、１種またはそれより多くの医薬的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために用いられる。用語「水和物」は、溶媒が水の場合に用いられる。医薬的に許容される溶媒和物は、本発明によれば、水和物および溶媒和物を含み、ここで結晶化の溶媒は同位体で換されていてもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである。
【００５５】
また、例えばクラスレート、薬物−宿主の包接錯体（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ）のような複合体も本発明の範囲内に含まれ、ここで、上述の溶媒和物とは異なり、薬物と宿主は化学量論量または非化学量論量で存在する。また、２種またはそれより多くの有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれ、これらも化学量論量または非化学量論量で存在していてもよい。結果得られた複合体は、イオン化されていてもよいし、部分的にイオン化されていてもよいし、または、イオン化されていなくてもよい。
【００５６】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含み、このようなプロドラッグは、患者に投与されると、例えば加水開裂によって本発明の化合物に変換され得る。本発明に係るプロドラッグは、できる、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、当業界で知られているような「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者によく知られた所定の部分で置換することによって製造することができる。特に好ましい本発明の誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が患者に投与されると、その化合物の生物学的利用率を高める、所定の生物学的な部位への親化合物の送達を強化する、注射による投与が可能になるように溶解性を高める、代謝を変化させる、または、排泄の頻度を変化させるようなものである。
【００５７】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、必要に応じて、本化合物の溶液と望ましい酸または塩基とを一緒に混合することによって容易に製造することができる。このような塩は、溶液から沈殿して、ろ過によって回収してもよいし、または、溶媒の蒸発によって回収してもよい。このような塩のイオン化の程度は、完全にイオン化された状態から、ほとんどイオン化されていない状態まで様々であり得る。
【００５８】
塩基性の化合物は、様々な無機酸および有機酸との多種多様の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するのに用いられる可能性がある酸は、許容できる酸付加塩を形成する酸である。本発明の化合物が塩基性である場合、それに対応する塩は、無機酸および有機酸などの医薬的に許容される非毒性の酸からうまく製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。その他の塩は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、エジシル酸塩、グルセプテート、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、マロン酸塩、硫酸メチル、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／水素、二水素リン酸塩、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシラート、および、トリフルオロアセテートである。
【００５９】
本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される塩基からうまく製造することができる。このような無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（原子価の高い、および、原子価の低い）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（原子価の高い、および、原子価の低い）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。医薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、加えて、環状アミン、および、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン、ならびに合成された置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することができるその他の医薬的に許容される有機塩基としては、イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。その他の例としては、ベンザチン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、および、オラミンが挙げられる。
【００６０】
合成
本発明は、本明細書において説明される化合物、中間体、実施例および合成方法を含む。
【００６１】
ホスホネート：
スキーム１
【００６２】
【化８】
0005718324.tif 000009
ホスホン酸ジアルキルの製造は、複数のアプローチによって達成することができる。例えば、スキーム１で示されるように、あるホスホン酸ジアルキルを、その他の異なるホスホン酸ジアルキルに変換してもよい。例えば濃塩酸のような酸性条件下でのホスホン酸ジアルキルの加水分解により、それに対応するホスホン酸が得られる。この変換を行うためにその他の酸試薬を用いてもよく、このような試薬としては、これらに限定されないが、ＨＢｒ、および、ＨＢｒ／ＨＯＡｃが挙げられる。またこのような塩基性条件を用いて達成してもよく、例えばＮａＯＨ／ＭｅＯＨでの処理によって達成してもよいし、または、これらに限定されないが、アセトン、アセトニトリル、ＤＣＭ、クロロホルムおよびジオキサンのような溶媒中のＴＭＳＩ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＣｌ／ＮａＩおよびＮａＩのような試薬の使用によって達成してもよい。このスキームにおいて、Ｘ−Ｙは、適切なアリール、アラルキル、または、本明細書において説明されているような、特定のリン基が結合しているその他の部分を示す。具体的に言えば、Ｙは、式１におけるＸ１に相当する。Ｒ、Ｒｗ、Ｒｖはそれぞれ、例えば式１におけるＲ９、Ｒ１０のような、本明細書において説明され定義されたようなリン置換基を示す。
【００６３】
スキーム２
【００６４】
【化９】
0005718324.tif 000010
【００６５】
アリールホスホン酸は、遷移金属による触媒作用のもとで、ホスフィン酸付加物との反応、それに続いて過塩素酸塩または過酸化水素のような試薬での酸化によって、アリールのハロゲン化物/トリフラートから製造してもよい（スキーム２）。
【００６６】
ホスホン酸ジアルキルのホスホン酸への加水分解は通常、中間体のアルキル水素ホスホネートを介して進行し（スキーム１）、このアルキル水素ホスホネートは、完全な変換が起こる前に反応を止めると単離が可能である。塩基性の加水分解条件の使用は特に、中間体のアルキル水素ホスホネートの効果的な単離に適している。
【００６７】
このようにして得られたホスホン酸およびアルキル水素ホスホネートは、アルコールとの反応の前に多数の方法によって活性化することができ、それによりそれぞれ望ましいホスホン酸ジアルキル、または、アルキルアルキルホスフィネートを得ることができる。活性化方法の一つとしては、例えば、純粋な形態の、または、例えばＤＣＭおよびＤＣＥなどの適切な溶媒中の、例えば塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンおよびオキシ臭化リンなどの試薬を用いたハロゲン化が挙げられる。また必要に応じて、触媒性のＤＭＦを混合物に添加してもよい。このようにして行われるホスホン酸二ハロゲン化物のアルコールでの処理によって、望ましいホスホン酸ジアルキルが得られる。その他の活性化方法は、例えばＤＣＣおよびＰｙＢＯＰのような試薬との反応による「活性エステル」の形成に関する。当業者であれば当然のことながら、類似の方法でホスホン酸の活性化に利用可能なその他の多数のカップリング試薬がある。さらなるホスホン酸／アルキル水素ホスホネート系の活性化方法は、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件、例えばＰＰｈ３／ＤＥＡＤまたは同等の試薬の使用であり、それにより、適切なアルコールで処理する際にそれぞれ望ましいホスホン酸ジアルキル、または、アルキルアルキルホスフィネートが得られる。またホスホン酸は、酸（例えばＴｓＯＨ）の触媒作用によって、アルキルアルコールの存在下で、ホスホン酸ジアルキルにも変換され得る。
【００６８】
スキーム３
【００６９】
【化１０】
0005718324.tif 000011
【００７０】
ホスホン酸ジアルキルはまた、アルキルハロゲン化物またはスルホネート（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓ；Ｙ＝ＣＲ７Ｒ８）をトリアルキル亜リン酸塩と加熱するスキーム３で示されるように、ミカエリス・アルブーゾフ（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ）の方法に従って製造することもできる。
【００７１】
スキーム４
【００７２】
【化１１】
0005718324.tif 000012
【００７３】
Ｐに水素が結合しているホスホネートは、例えば、これらに限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡおよびＤＢＵなどの塩基の存在下で、および、例えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＭＡなどの適切な溶媒中で、アルキルハロゲン化物またはスルホネート（例えばＨａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ；Ｙ＝ＣＲ７Ｒ８）と反応する可能性があり、それにより、ＳＮ２型の化学反応によってＰ−置換された生成物を得ることができる（スキーム４）。加えて、Ｐに水素が結合しているホスホネートは、遷移金属の触媒作用条件下で、アリールハロゲン化物またはトリフラート（例えば、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ；Ｙ＝結合）と反応する可能性がある。このような条件の例としては、これらに限定されないが、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサンが挙げられる。多くのＰｄ（０）またはその他の遷移金属によって触媒される反応の場合と同様に、触媒、触媒リガンド、塩基、溶媒および温度の選択は、このような反応を最適化する際に検討する重要な可変値であり得る。
【００７４】
ホスフィネート：
スキーム５
【００７５】
【化１２】
0005718324.tif 000013
【００７６】
アルキルホスフィネートは、アルキルホスホネートに関して上述した方法の多くで製造することができる。例えば、アルキルジアルコキシホスフィンがアルキルハロゲン化物またはスルホネート（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓ；Ｙ＝ＣＲ７Ｒ８）と反応するミカエリス・アルブーゾフ条件が用いられる。
【００７７】
スキーム６
【００７８】
【化１３】
0005718324.tif 000014
【００７９】
ホスホネートの場合と同様に、Ｐに水素が結合しているホスフィネートの遷移金属によって触媒される反応によっても、アリールハロゲン化物またはトリフラート（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓ；Ｙ＝結合）と反応させて誘導体化されたホスフィネートを得ることができる。また、塩基の存在下でのＰに水素が結合しているホスフィネートと、アルキルハロゲン化物または、スルホネート（例えば、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ；Ｙ＝Ｙ＝ＣＲ７Ｒ８）との反応も、ホスホネートの場合と同様にＳＮ２型の化学反応を介して進行する（スキーム６）。
【００８０】
ホスフィン酸化物：
スキーム７
【００８１】
【化１４】
0005718324.tif 000015
ホスフィン酸化物は、例えば、ホスホン酸ジアルキルと、例えばこれらに限定されないがグリニャール試薬のような炭素求核剤との反応（スキーム７）など多数の方法によって製造することができる。
【００８２】
スキーム８
【００８３】
【化１５】
0005718324.tif 000016
【００８４】
ホスホネートおよびホスフィネートの場合と同様に、Ｐに水素が結合しているジアルキルホスフィン酸化物は、塩基性条件下で、アルキルハロゲン化物またはスルホネート（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓ；Ｙ＝ＣＲ７Ｒ８）と反応するか、または、遷移金属による触媒作用のもとでアリールハロゲン化物（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＴｆ；Ｙ＝結合）と反応し、Ｐ−置換された誘導体を形成することができる（スキーム８）。
【００８５】
スキーム９
【００８６】
【化１６】
0005718324.tif 000017
ホスフィン酸化物を利用するその他の方法としては、例えばただしこれらに限定されないが過酸化水素などの酸化剤でのホスフィンの酸化が挙げられる（スキーム９）。
【００８７】
スキーム１０
【００８８】
【化１７】
0005718324.tif 000018
【００８９】
加えて、ジアルキルアルコキシホスフィンは、アルキルハロゲン化物またはスルホネート（例えば、Ｈａｌ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＯＭｓ；Ｙ＝ＣＲ７Ｒ８）と反応して、ミカエリス・アルブーゾフの化学反応によってホスフィン酸化物を形成することができる（スキーム１０）。
【００９０】
スキーム１１
【００９１】
【化１８】
0005718324.tif 000019
【００９２】
ホスホネートは、アルファ炭素でアルキル化されてもよく、これは、例えばこれらに限定されないがｔＢｕＯＫ、ｎＢｕＬｉ、ＮａＨおよびＬＤＡなどの強塩基を用いて脱プロトン化し、続いて炭素求電子剤、例えばＭｅＩ、ＤＭＦおよびクロロギ酸エステル（スキーム１１）（Ｒｍおよび／またはＲｎはメチルであり得る）で処理することによってなされる。反応要素の化学量論を制御することによって、モノまたはジアルキル化された生成物を得ることができる。加えて、ジアルキル化効果的にを制御するその他の手段は、塩基、第一の求電子剤、塩基、および、第二の求電子剤の連続的な使用ことである。
【００９３】
５−置換２，４−ジアミノピリミジン誘導体：
２，４−ジ−アミノピリミジンは、薬理学的な関心がある標的分子を得るための多数のアプローチによって合成が可能である。以下、本明細書中において、標的分子とその型の例を認識するために当業者であれば利用可能な上記様々なアプローチの非限定的な例を開示する。
【００９４】
スキーム１２
【００９５】
【化１９】
0005718324.tif 000020
【００９６】
ＳＮＡｒ反応で市販の５−置換２，４−ジクロロピリミジン（Ａ）をアニリンまたはアミンと直接反応させて、モノ−置換された生成物ＢｉおよびＢｉｉの混合物を得ることが可能である（スキーム１２）。用いられる条件、および、アニリン／アミンおよびＸ基の性質に応じて、優勢な異性体を形成することができる。このような状況で、または、位置選択性が最小の条件下で、クロマトグラフィーおよび／または結晶化の使用によって異性体を（完全または部分的に）分離してもよい。それぞれ純粋な異性体に構造を割り当てることは、ＮＭＲ実験によって、具体的にはＨＭＢＣ実験の使用によって行ってもよく、それにより、４−置換生成物の場合、Ｃ４−ＮＨとＣ５−Ｃとの間の３つの結合のＨ−Ｃ相関を明らかにすることができる（これは、Ｃ２−ＮＨ異性体では明確ではない）。あるいは、位置異性体の混合物（Ｂｉ／Ｂｉｉ）を第二のアニリン／アミンと反応させて、生成物の混合物Ｃｉ／Ｃｉｉを得ることが可能であり、これは、例えば分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）のような技術を用いて分離してもよく、それにより純粋な異性体を得ることができる。構造の割り当ては、上述した方法で作製されたこれら異性体に対するスペクトルデータの比較によって行ってもよいし、または、ＮＭＲ実験によって直接行ってもよい。
【００９７】
上記で示したようなＳＮＡｒにおよる２−および４−クロロ基の置換に加えて、当業者であれば当然のことながら、その他の基も、適切な条件下でアミンおよびアニリンによって置換することができる優れた脱離基として役立つ可能性がある。置換可能な基の例としては、これらに限定されないが、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ブロモ、トリクロロメチル、フルオロ、スルホニルオキシ、および、Ｎ−ベンゾトリアゾリルオキシが挙げられ、それぞれのケースにおいて、２−および４−脱離基は、同一でもよいしまたは異なっていてもよい。実際に、ある種の環境では、２−および４−置換可能な基が異なっていることが好ましい場合があり、これは、異なる脱離基の能力を利用することによって、ＳＮＡｒ反応の位置化学を制御する機会を提供するためである。
【００９８】
スキーム１３
【００９９】
【化２０】
0005718324.tif 000021
２−アニリノ、４−アニリノまたは２，４−ジアニリノ−ピリミジンを得るためのその他のアプローチは、遷移金属によって触媒されるアミノピリミジンのアリール化に関する。典型的な手法において、２−または４−アミノピリミジンは、ジオキサン中の銅（Ｉ）ヨウ化物、エチレンジアミンリガンドおよび炭酸カリウム塩基の存在下で、アリールまたはヘテロアリールの臭化物またはヨウ化物と共に加熱される。その他の一般的に使用される試薬は、Ｐｈ２−ペンタジエノン−Ｐｄ、ＮａＯＰｈ、および、キサントホスである。５位におけるＸ基（式１ではＲ１に相当する）の性質に応じて、このような反応は２，４−ジアミノピリミジンに対して行われる場合があり、アミノ基のうちどちらか一方への選択性がある程度観察される。Ｒａは、式１のアミノ基ＮＨ−Ｘ２Ｒまたは前駆体に対応する可能性があり；Ａｒ−Ｒｂは、式１の置換されたフェニル基に対応する可能性があり；Ｒｃは、式１のアミノ基または前駆体に対応する可能性がある；Ａｒ−ＲｄまたはＨｅｔＡｒ−Ｒｄは、式１のＮＨ−Ｘ２Ｒまたは前駆体に対応する可能性がある。
【０１００】
活性化されたピリミジン系を再官能化することに加えて、ピリミジン環それ自身の構築によって望ましい誘導体を得ることも可能である。
【０１０１】
スキーム１４
【０１０２】
【化２１】
0005718324.tif 000022
【０１０３】
例えば、適切に置換されたグアニジンと、適切に置換されたβ−ホルミルエステル、β−（ジメチルアミノ）プロペノエート、または、β−（アルコキシ）プロペノエートとの反応によって、上記のスキームで示されたように、ヒドロキシピリミジンが生成する。このようなヒドロキシピリミジンは、例えばＰＯＣｌ３のような試薬を用いて塩素化され、スキーム１７で説明されているもの（Ｂｉｉ）に類似した中間体を形成することができる。このような反応物におけるＱ’置換は、式１の最終的なＲ１基（Ｑ）と同じであってもよいし、または、環化および／またはハロゲン化化学反応が成功するように必要に応じて異なっていてもよい。Ｑ’がＲ１と異なる場合、Ｑ’のＲ１への相互変換は当業者によく知られている複数の方法によって行うことが可能であり、これらの非限定的な例は本明細書で後述する。
【０１０４】
スキーム１５
【０１０５】
【化２２】
0005718324.tif 000023
適切に官能化したピリミジン誘導体を得るその他の方法は、市販のウラシルまたはチオウラシルの改変を含む。例えば、ヨードメタンおよび塩基を用いたチオウラシルのＳ−メチル化により、中間体を得て、これをＱまたはＱの前駆体Ｑ’が導入されるように官能化してもよい。このようなＣ５官能化の例としては、酢酸中の臭素、ＤＭＦ中のＮ−ヨードスクシンイミド、または、酢酸中のＮ−クロロスクシンイミドを用いたハロゲン化（それぞれＣ５ブロモ−、ヨードまたはクロロ基が導入される）が挙げられる。例えばＣＦ３のような基は、ＦｅＳＯ４、Ｈ２Ｏ２、および、ＤＭＳＯの存在下で、ＣＦ３Ｉとの反応によって導入することができる。
【０１０６】
また類似のＣ５化学反応を、例えばＰＯＣｌ３のような試薬と反応させることによって、ウラシルそのもの、および、４−クロロに変換された誘導体（チオウラシル誘導体の場合）、または、２，４−ジクロロピリミジン誘導体に用いることも可能である。
【０１０７】
官能基の相互変換：
標的分子および実施例中にみられる様々な官能基（例えば、ピリミジン系の５位における、または、ペンダントＮ−アリール、または、Ｎ−ベンジル基におけるＸ）は適切な出発原料の選択によって導入してもよいし、または、最終的な官能基がこのプロセスでは直接利用できない場合、または、このような官能基が、それに続く最終的な分子を構築するための化学反応の間に弱くなる可能性がある場合は、代替の官能基を用いて、その後、当業者によって容易に決定することができる方法によって、さらにそのような配列中の位置で、最終的な望ましい官能基に転換させてもよい。
【０１０８】
例えば、このような転換の例としては、これらに限定されないが、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−ＯＭｅからＡｒ／ＨｅｔＡｒ−ＯＨ（ＢＢｒ３）、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−ＮＨ２からＡｒ／ＨｅｔＡｒ−Ｃｌ（ＮａＮＯ２，ＣｕＣｌ）、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−ＢｒからＡｒ／ＨｅｔＡｒ−ＣＮ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，Ｚｎ（ＣＮ）２，ＤＰＰＦ）、ＭｅからＣＯ２Ｈ（ＫＭｎＯ４）、ＣＯ２ＨからＣＯ２Ｍｅ（ＭｅＯＨ，Ｈ２ＳＯ４）、ＯＨからＯアルキル（アルキルハロゲン化物，塩基）、ＣＯ２ＨからＣＯＮＲ’Ｒ’’（ＥＤＣ，ＨＯＡｔ，ＤＩＰＥＡ，ＨＮＲ’Ｒ’’）、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−ＢｒからＡｒ／ＨｅｔＡｒ−ＣＯ２Ｍｅ（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ＤＰＰＦ，ＣＯ（ｇ），ＭｅＯＨ）、ＢｒからＣＯ２Ｈ（ｔＢｕＬｉ，ＣＯ２）、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−ＨからＡｒ／ＨｅｔＡｒ−Ｂｒ（ＮＢＳ）、ＣＮからＣＯ２Ｈ（濃Ｈ２ＳＯ４）、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−ＢｒからＡｒ／ＨｅｔＡｒ−ＮＲ’Ｒ’’（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ＤＰＰＦ，ＨＮＲ’Ｒ’’）、Ａｒ／ＨｅｔＡｒ−Ｉ／ＢｒからＡｒ／ＨｅｔＡｒ−ＣＦ３（ＣＦ３ＣＯ２Ｎａ，ＣｕＩ，ＮＭＰ）のような変換が挙げられる。その他の置換可能な脱離基を有する２，４−ジクロロピリミジンまたはピリミジンとのＳＮＡｒ反応に用いられるアニリンおよびベンジルアミンシントンの生成に関するその他の官能基の相互変換（ＦＧＩ）の例を以下に示す。
【０１０９】
スキーム１６
【０１１０】
【化２３】
0005718324.tif 000024
スキーム１６で示されるように、様々な条件下でニトロまたはアジドベンゼンを望ましいアニリン化合物に還元してもよい。典型的には、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中のＰｄ／Ｃ触媒の存在下での水素添加により、望ましい生成物が生成すると予想される。アジ化物還元のケースにおいて、Ｐｈ３Ｐを用いるシュタウディンガー条件が効果的に用いられる可能性がある。多くのアニリン前駆体は、アニリンそれ自身に変換するために市販されている。例えばアミドのようなＮ−アシル誘導体を酸性または塩基性条件下で加水分解することによって、アニリンを提供してもよい。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）で保護されたアニリンのようなカルバメートのケースにおいて、アシル基は、例えばジオキサンのような溶媒中のＨＣｌを用いて、または、ＤＣＭ中のＴＦＡの使用によって除去してもよい。ＦＭＯＣで保護されたアニリンは塩基性条件を必要とし、典型的にはアシル部分を除去するためにＤＭＦ中のピペリジンを必要とする。
【０１１１】
Ｒが電子求引基である場合、および／または、芳香族系が、π欠如系の複素環である場合、理想的には前記フルオロに結合したフルオロ（またはその他のハロゲンまたはトリフラート）は、ＳＮＡｒ条件下でアンモニアそのものまたはアンモニアの等価体もしくは前駆体と置換してもよい。
【０１１２】
またアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物およびトリフラートを遷移金属による触媒作用下でアンモニア等価体または前駆体と反応させて、窒素官能基を導入することもできる。当業者であれば、広範囲にわたる文献で引用された多数の触媒、リガンド、塩基および溶媒、および、この変換のために市販されているものについては、当然のことながら認識しているものと思われる。
【０１１３】
スキーム１７
【０１１４】
【化２４】
0005718324.tif 000025
また、その他の置換可能な２および４−脱離基を有する２，４−ジクロロピリミジンまたはピリミジンとのＳＮＡｒ反応におけるシントンのようなベンジルアミンも、多種多様のアプローチによって製造することができる。スキーム２２に、使用されるより一般的な経路のうちのいくつかの代表的な例を示す。第一アミドは、例えばＬｉＡｌＨ４およびボラン複合体のような還元剤を用いて標的のベンジルアミンに還元されてもよく；アルデヒドは、例えばＮａＣＮ（ＢＨ３）、および、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨのような還元剤の存在下で、アンモニア等価体での還元的アミノ化を受け；ベンジルハロゲン化物は、アンモニア等価体または前駆体での典型的なＳＮ２転位を受け、ベンゾニトリルは、例えばこれらに限定されないがラネーニッケルおよびＬｉＡｌＨ４などの多数の還元剤で還元されてもよい。
【０１１５】
その他のホスホン酸ジアルキルからのジアルキル（４−アミノベンジル）ホスホネートの合成例：
スキーム１８
【０１１６】
【化２５】
0005718324.tif 000026
【０１１７】
ジアルキル（４−アミノベンジル）ホスホネートの例は、スキーム１８に従って製造することができる。例えば市販のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートＩを、濃塩酸を用いてそれに対応するホスホン酸ＩＩに加水分解してもよい。この酸を塩化オキサリルを用いてホスホン酸二塩化物ＩＩＩに変換して、アルキルアルコールと反応させて、ホスホン酸ジアルキルＩＶを得ることもできる。ニトロ基は、パラジウム触媒の存在下での水素添加などの複数の方法で還元することができ、それにより、ジアルキル（４−アミノベンジル）ホスホネートＶを得ることができる。
【０１１８】
ミカエリス・アルブーゾフの化学反応によるジアルキル（３−アミノベンジル）ホスホネートの合成例：
スキーム１９
【０１１９】
【化２６】
0005718324.tif 000027
【０１２０】
ジアルキルベンジルホスホネートも、ミカエリス・アルブーゾフの化学反応に従って、トリアルキル亜リン酸塩ＶＩを１−ブロモメチル−３−または４−ニトロベンゼンＶＩＩと共に加熱することによって作製することができ、それによりジアルキル（３−または４−ニトロベンジル）ホスホネートＶＩＩＩを直接得ることができる（スキーム１９）。ニトロ基は、例えばこれらに限定されないが活性炭に担持されたパラジウムの存在下での接触水素化などの当業者によく知られている様々な条件下で還元されてもよく、それにより、ジアルキル（３−または４−アミノベンジル）ホスホネートＩＸを得ることができる。
【０１２１】
Ｐｄ（０）カップリング反応によるジアルキル（３−および４−アミノフェニル）ホスホネートの合成例：
スキーム２０
【０１２２】
【化２７】
0005718324.tif 000028
【０１２３】
ジアルキル３−または４−アミノフェニルホスホネートは、スキーム２０で示されるようにして、製造することができる。ｐ−またはｍ−ブロモニトロベンゼンＸＩとジエチルホスホネートＸとをパラジウム触媒により反応させることによって、ジエチル３−または４−ニトロフェニルホスホネートＸＩＩが得られる。これらのホスホネートを、濃塩酸でそれに対応するホスホン酸ＸＩＩＩに加水分解し、続いて塩化チオニルで処理し、ホスホン酸二塩化ＸＩＶを得る。これらの二塩化物とアルコールとを反応させることによって、ジアルキル３−または４−ニトロフェニルホスホン酸エステルＸＶが得られ、これは、水素添加によってそれに対応するアニリンＸＶＩに還元してもよい。
【０１２４】
ミカエリス・アルブーゾフの化学反応によるアルキル（３−および４−アミノベンジル）アルキルホスフィネートの合成例：
スキーム２１
【０１２５】
【化２８】
0005718324.tif 000029
【０１２６】
アルキルホスフィネート中間体の例は、スキーム２１に従ってミカエリス・アルブーゾフの化学反応を用いて製造することができる。例えば、ｐ−またはｍ−ニトロベンジル臭化物ＸＶＩＩＩを純粋なジエトキシメチルホスフィンＸＶＩＩ（すなわちＲ＝Ｅｔ，Ｒｗ＝Ｍｅ）と共に加熱して、エチルメチル（４−または３−ニトロベンジル）ホスフィネートＸＩＸを得ることができる。結果得られたニトロ系材料は、パラジウム触媒の存在下での水素添加などの様々な方法で還元することもでき、それにより、適切なアミノベンジルホスフィネートＸＸ、この場合はエチル（３−または４−アミノベンジル）メチルホスフィネートを得ることができる。
【０１２７】
ホスホン酸ジアルキルの加水分解によるアルキル水素ホスホネートおよびホスホン酸の合成例：
スキーム２２
【０１２８】
【化２９】
0005718324.tif 000030
【０１２９】
スキーム２２で示されるように、アルキル水素ホスホネートＸＸＩおよびホスホン酸ＸＸＩＩは、濃塩酸での加水分解によってそれに対応するジエチルホスホネートから合成することができる。完全な加水分解が起こる前にこの反応を止めることによって、例えば分取用ＨＰＬＣのようなクロマトグラフィー技術でアルキル水素ホスホネートとホスホン酸それぞれを単離することができる。
【０１３０】
ミカエリス・アルブーゾフの化学反応によるジアルキル（３−および４−アミノベンジル）ホスフィン酸化物の合成例：
スキーム２３
【０１３１】
【化３０】
0005718324.tif 000031
ジアルキルベンジルホスフィン酸化物は、スキーム２３に従って、ジアルキル亜ホスフィン酸塩化物ＸＸＩＩＩ、例えばクロロジメチルホスフィンと、アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドとを反応させて、中間体のアルキルジアルキル亜ホスフィン酸エステルＸＸＩＶ、この実施例においてはエチルジメチル亜ホスフィン酸エステルを形成することによって製造してもよい。この中間体の亜ホスフィン酸エステルは、単離または精製することなく、ミカエリス・アルブーゾフの化学反応を利用した高温下で、ハロゲン化ベンジル、例えば３−または４−ニトロベンジル臭化物ＸＶＩＩＩと反応する可能性があり、それにより望ましいジアルキルベンジルホスフィン酸化物ＸＸＶ、この場合はジメチル（３−または４−ニトロベンジル）ホスフィン酸化物を得ることができる。この例のニトロ基は、例えば活性炭に担持されたパラジウム触媒の存在下での水素添加のような様々な条件を用いて還元することができ、それにより、ジアルキル（３−および４−アミノベンジル）ホスフィン酸化物ＸＸＶＩを得ることができる。
【０１３２】
Ｐｄ（０）が介在するカップリング反応によるジアルキル（３−および４−アミノフェニル）ホスフィン酸化物の合成例：
スキーム２４
【０１３３】
【化３１】
0005718324.tif 000032
ジアルキル（３−および４−アミノフェニル）ホスフィン酸化物は、スキーム２４で示されたように製造することができる。０℃〜室温でのホスホン酸ジエチルＸＸＶＩＩと、臭化アルキルマグネシウム（例えば臭化メチルマグネシウム）との反応によって、酸化ジアルキルホスフィンＸＸＶＩＩＩ（例えば酸化ジメチルホスフィン）が得られ、これは、パラジウム触媒による３−または４−ニトロヨードベンゼンＸＸＩＸとのカップリングを経てもよく、それによりジアルキル３−または４−ニトロフェニルホスフィン酸化物ＸＸＸ（例えばジメチル３−または４−ニトロフェニルホスフィン酸化物）が得られる。このニトロ基を例えば接触水素化などの複数の方法によって還元して、望ましいアニリン中間体ＸＸＸＩを得ることができる。
【０１３４】
ジアルキルベンジルホスホネートのジアルキル化の合成例：
スキーム２５
【０１３５】
【化３２】
0005718324.tif 000033
【０１３６】
ジアルキルベンジルホスホネート、例えばジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートＩを、強塩基（このような強塩基の非限定的な例はＬＤＡである）との反応によってベンジル基の炭素でモノアルキル化し、それに続いて例えばヨードメタンのような適切なアルキルハロゲン化物を導入してもよい。このようにして形成されたモノアルキル化された生成物ＸＸＸＩＩは、ベンジル基の炭素で、水素化ナトリウムを用いた脱プロトン化、および、例えばヨードメタンのようなアルキルハロゲン化物との反応による２回目のアルキル化を経て、誘導体ＸＸＸＩＩＩを得ることができる。このスキームで示された例において、ニトロ由来の生成物は、例えば接触水素化のような方法によって対応するアニリンＸＸＸＩＶおよびＸＸＸＶに還元されてもよい。
【０１３７】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン誘導体の合成例：
スキーム２６
【０１３８】
【化３３】
0005718324.tif 000034
【０１３９】
アミノラクタム誘導体は、スキーム２６に従って製造してもよい。メチル２−メチル−６−ニトロベンゾエートをベンジル基の位置でＮＢＳで臭素化して、誘導体ＸＸＸＶＩを得ることができる。このエステルをメチルアミンで環化して、ニトロラクタムＸＸＸＶＩＩを得ることができ、これをアニリン誘導体ＸＸＸＶＩＩＩに還元してもよい。低温でＸＸＸＶＩＩＩを臭素化することによって、７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンＸＸＸＩＸを得る。この材料を４−クロロピリミジン誘導体と反応させて、続いてブロモ官能基を、これらに限定されないがアルコキシ、アルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリル、および、シクロアルキルなどの有用性があるその他の基に変換するための当業者によく知られた化学反応で処理してもよい。
【０１４０】
２−置換Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミドを合成するための手法例：
例：Ｎ−［３−（｛［２−（｛４−［（ジエチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０１４１】
【化３４】
0005718324.tif 000035
ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンＸＬと、Ｎ−［３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＷＯ２００７／０７２１５８、ＷＯ２００８／１１５３６９）との反応によって、Ｎ−［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＸＬＩａ、および、その位置異性体Ｎ−［３−（｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＸＬＩｂの溶液が得られる。より規模が大きい場合、０℃で撹拌すると、純粋な４−置換異性体ＸＬＩａの沈殿が形成される。ＴＦＡおよびＴＦＥの存在下で、マイクロ波照射下で、Ｎ−［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの純粋な混合物のサンプルと、例えば４−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンのようなアニリンとを反応させることによって、２−置換Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド（例えばＮ−［３−（｛［２−（｛４−［（ジエチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、実施例１０）が得られる。
【０１４２】
例：ジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（実施例１）
【０１４３】
【化３５】
0005718324.tif 000036
ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンＸＬと、Ｎ−［３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＷＯ２００７／０７２１５８、ＷＯ２００８／１１５３６９）とを反応させることによって、Ｎ−［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、および、その位置異性体Ｎ−［３−（｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＸＬＩａ／ＸＬＩｂの混合物が得られる。ＴＦＡおよびＴＦＥの存在下で、マイクロ波照射の条件下で、この混合物と例えば市販のジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネートのようなアニリンとを反応させることによって、２−置換Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド、および、その位置異性体が得られ、これらを分取用ＨＰＬＣによって分離して、例えばジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（実施例１）を得ることができる。
【０１４４】
２−置換Ｎ−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ベンズアミドを合成するための手法例：
例：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例２０）
【０１４５】
【化３６】
0005718324.tif 000037
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンＸＬと、市販の２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、および、ジイソプロピルエチルアミンとを室温で一晩反応させることによって、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、および、２−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（ＸＬＩＩＩａ／ＸＬＩＩＩｂ）の混合物が得られる。この混合物を塩化メチレンで研和することによって、望ましい４−置換生成物ＸＬＩＩＩａの純粋なサンプルが得られる。母液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって溶出液として塩化メチレン中の５％  ＥｔＯＡｃを用いて残留物を精製し、比較的極性が低い材料を単離することによって、さらに純粋な４−置換異性体に加えて、異性体の混合物が得られ、必要に応じてこれらをさらなるクロマトグラフィーで処理してもよい。ＴＦＡおよびＴＦＥの存在下で、マイクロ波照射下で、純粋な２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミドＸＬＩＩＩａと、例えばジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネートのようなアニリンとを反応させることによって、望ましい生成物（例えばジエチル（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、実施例２０）が得られる。
【０１４６】
２−置換Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを合成するための手法例：
例：ジエチル（４−｛［４−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例２５）
【０１４７】
【化３７】
0005718324.tif 000038
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンＸＬと、市販の１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミン、および、ジイソプロピルエチルアミンとを０℃で一晩反応させることによって、２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン、および、４−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＸＬＩＶａ／ＸＬＩＶｂの混合物が得られる。この未精製の混合物を塩化メチレンから結晶化すると、純粋な望ましくない２−置換異性体ＸＬＩＶｂのサンプルを得ることができる。母液をシリカゲルでのクロマトグラフィーで１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させて処理することによって、２−置換異性体のさらなる純粋なサンプル、加えて望ましい２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンＸＬＩＶａのサンプルを得ることができる。ＴＦＡおよびＴＦＥの存在下で、マイクロ波照射下で、この後者の異性体と、例えばジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネートのようなアニリンを反応させることによって、望ましい生成物（例えばジエチル（４−｛［４−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、実施例２５）が得られる。
【０１４８】
２−置換Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを合成するための手法例：
例：ジエチル（４−｛［４−｛［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例４７）
【０１４９】
【化３８】
0005718324.tif 000039
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンＸＬを、１−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4136-4142）、および、ジイソプロピルエチルアミンと０℃で一晩反応させることによって、２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン、および、４−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＸＬＶａ／ＸＬＶｂの混合物を得ることができる。純粋な望ましい４−置換異性体ＸＬＶａのサンプルを、シリカゲルでのクロマトグラフィーで１：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出させることによって非極性成分の混合物として単離した。ＴＦＡおよびＴＦＥの存在下で、マイクロ波照射の条件下で、この後者の異性体と、例えばジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネートのようなアニリンとを反応させることによって、望ましい生成物（例えば、ジエチル（４−｛［４−｛［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、実施例４７）が得られる。
【０１５０】
２−｛［５−クロロ／ブロモ−２−（アリールアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミドを合成するための手法例：
【０１５１】
【化３９】
0005718324.tif 000040
【０１５２】
５−クロロおよび５−ブロモ−２，４−ジアミノ−由来のピリミジンは、例えばスキーム１２で示されるような５−トリフルオロメチル変異体に関して上述した化学反応によって、ＸＬＩＩＩａの５−クロロまたは５−ブロモ変異体、すなわちそれぞれＸＬＶＩａおよびＸＬＶＩＩａを用いて製造することができる。
【０１５３】
スキーム２７
式１のＲに相当する前駆体を介して様々な本発明の化合物を得ることは、以下に示す方法に従ってなすことができ、ここで非限定的なＲの例は、以下の通り：
【０１５４】
【化４０】
0005718324.tif 000041
【０１５５】
開始の中間体は、Ｒのどのようなブロモアリールまたはヘテロアリール前駆体であってもよく、これらは、本明細書で説明されているようなあらゆる段階でアミンを介してピリミジン核に結合することができる。縮合環と総称される場合、任意に置換されていてもよい環、または、Ｒに関して上述したようなその他の置換基を示す。
【０１５６】
スキーム２７の反応１は、例えば、実施例６３、および、本明細書に記載されているその他の実施例、または、それらのあらゆる適切な改変法で説明されているような、スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）条件下で、適切なボランまたはボロン酸エステルを用いた、パラジウムのあらゆるアリールまたはヘテロアリール基（Ａｒ１）へのクロスカップリングを示す。
【０１５７】
また反応２、３および１０は、異なる環状置換基においてさらなる多様性を達成するのに用いられるＰｄカップリングも示す。開始のブロモ化合物は、化合物２３２Ｆの場合と同様に適切に官能化した環状ボロン酸エステルで、反応２のときのように処理することができる。適切なケースにおいて、化合物２３２Ｅの場合と同様に例えば水素添加によって、結果得られた化合物を還元することができる。あるいは、試薬の官能基を、化合物２０５Ｅで例示された反応３および１０の場合と同様に、逆転させてもよい。Ｒ’およびＲ”は、本明細書において考慮されたあらゆる置換基を示す。
【０１５８】
反応３のボロン酸エステル生成物は、反応４の場合と同様に、例えば実施例２０５のような条件下で、ＫＨＦ２で処理し、それに続いてアルキル化することによって官能化することができる。
【０１５９】
反応５〜７に従って、Ｒ基にアミノアルキルおよびアミド官能基を導入することができる。化合物１０９Ｅで説明されているように、適切な臭化アリールは、フェネチルボロン酸でカップリングすることができ、それに続いて実施例１１６および１１７の場合と同様に還元的アミノ化またはアミドカップリングすることができる。
【０１６０】
例えば反応８に関する改変は、実施例７５〜７７の場合と同様に、Ｐｄが介在するアルキンとのカップリングによって、官能基のための不飽和アルキンのスペーサーを導入するのに用いてもよい。
【０１６１】
さらに、臭素は、例えば実施例１９９および２０８の場合と同様に、アミンで置換することができる。当業者であれば当然ながら、このような化学反応は一般的であり、実施例は限定的ではないことを理解するであろう。
【０１６２】
【化４１】
0005718324.tif 000042
【０１６３】
製法
ジエチル（３−アミノベンジル）ホスホネート
３−ニトロ臭化ベンジル（６４８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、および、亜リン酸トリエチル（０．６６９ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃、窒素下で１６時間撹拌した。過量の亜リン酸トリエチルを減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中の２％のＭｅＯＨで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ジエチル（３−ニトロベンジル）ホスホネート、０．８０ｇ（収量：９８％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 6.8Hz, 6H), 3.43 (d, J = 22.0Hz, 2H), 4.08 (q, J = 6.8Hz, 4H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z273.99 (MH+). HPLC: tR = 2.92分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１６４】
上記で説明したようにして製造されたＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジエチル（３−ニトロベンジル）ホスホネートの溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で一晩水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、望ましい生成物ジエチル（３−アミノベンジル）ホスホネート（０．６９０ｇ；収量：９５％）を得て、これをそれ以上精製しないで直接さらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.24 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.04 (d, J = 21.6Hz, 2H), 3.66 (s, br, 2H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 4H), 6.57 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.67-6.68 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z244.00 (MH+). HPLC: tR = 2.24分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１６５】
ジエチル（２−アミノベンジル）ホスホネート
ジエチル（３−アミノベンジル）ホスホネートに関して説明した手法に従って製造した。中間体のジエチル（３−ニトロベンジル）ホスホネートを、９７％の収量で茶色がかった油として得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.79 (d, J = 22.8Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.2Hz, 4H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ES+): m/z273.99 (MH+). HPLC: tR = 2.89分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１６６】
ジエチル（２−アミノベンジル）ホスホネートを９４％の収量で得て、これをそれ以上精製しないで直接さらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.24 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.12 (d, J = 20.8Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.2Hz, 4H), 4.25 (s, br, 2H), 6.70-6.75 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H). MS (ES+): m/z244.00 (MH+). HPLC: tR = 2.63分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１６７】
ジエチル［１−（４−アミノフェニル）エチル］ホスホネート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネート（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（１．８３ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬＤＡをＮ２下で一滴ずつ添加した。１時間後、ヨードメタン（０．４５６ｍＬ，７．３２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて室温になるまで３〜４時間そのままにした。次に、水（１０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、１８０ｍｇの純粋なジエチル［１−（４−ニトロフェニル）エチル］ホスホネート（収量：１７％）、および、６８０ｍｇのジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートとジエチル［２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネートとの混合物を得た。
【０１６８】
ジエチル［１−（４−ニトロフェニル）エチル］ホスホネート： 1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.57 (d, J = 7.2Hz, 1.5H), 1.61 (d, J = 7.2Hz, 1.5H), 3.52 (q, J = 7.6Hz, 0.5H), 3.57 (q, J = 7.6Hz, 0.5H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.2, 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z288.09 (MH+). HPLC: tR = 1.36分 (UPLC TOF, 極性)。
【０１６９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のジエチル［１−（４−ニトロフェニル）エチル］ホスホネート（１８０ｍｇ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で４時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、１５０ｍｇの望ましいジエチル［１−（４−アミノフェニル）エチル］ホスホネート（収量：９４％）を得て、これをそれ以上精製しないで直接さらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.16 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.50 (d, J = 7.6Hz, 1.5H), 1.53 (d, J = 7.6Hz, 1.5H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H). MS (ES+): m/z258.04 (MH+). HPLC: tR = 2.20分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７０】
ジエチル［２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチル［１−（４−ニトロフェニル）エチル］ホスホネート（２０６ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、Ｎ２下で、ＮａＨ（ミネラルオイル中の６０％，１４３ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）で一部ずつ処理した。結果得られた混合物を５分間撹拌し、続いてヨードメタン（０．２６８ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、この混合物をさらに５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、１０３ｍｇの望ましいジエチル［２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネート（収量：４８％）を得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.22 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.64 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 4H), 7.78 (dd, J = 2.4, 9.2Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 0.8, 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z302.11 (MH+). HPLC: tR = 1.44分 (UPLC TOF, 極性)。
【０１７１】
上記で説明したようにして製造されたジエチル［２−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネート（１０３ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の存在下で４時間水素化した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、９２．５ｍｇの望ましいジエチル［２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネート（収量：９９％）を得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.20 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.65 (s, br, 2H), 3.80-3.94 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z272.02 (MH+). HPLC: tR = 2.45分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７２】
３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリン
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中のクロロジメチルホスフィン（２５０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１９４ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で一滴ずつ添加した。結果得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（５６０ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。続いてこの混合物を、窒素下で、１００℃で、封管中で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１５３ｍｇのジメチル（３−ニトロベンジル）ホスファン酸化物（収量：２８％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.53 (d, J = 12.4Hz, 6H), 3.27 (d, J = 14.0Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.8, 7.2Hz, 1H). MS (ES+): m/z214.00 (MH+). HPLC: tR = 2.16分(ZQ3, 極性_5分)。
【０１７３】
上述のようにして製造されたジメチル（３−ニトロベンジル）ホスファン酸化物（１５３ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下で一晩水素化した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、１２８ｍｇの望ましい３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリン（収量：９６％）を得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.44 (d, J = 12.8Hz, 6H), 3.06 (d, J = 15.6Hz, 2H), 3.81 (s, br, 2H), 6.55-6.58 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z184.02 (MH+). HPLC: tR = 0.58and 0.90分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７４】
４−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリン
３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンに関して上述した手法に従って１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンを用いて製造した。ニトロ中間体のジメチル（４−ニトロベンジル）ホスファン酸化物を、２１％の収量で得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.51 (d, J = 12.8Hz, 6H), 3.27 (d, J = 14.4Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.8Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ES+): m/z214.00 (MH+). HPLC: tR = 2.17分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７５】
４−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンを９５％の収量で得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に直接用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (d, J = 12.4Hz, 6H), 3.05 (d, J = 15.2Hz, 2H), 3.74 (s, br, 2H), 6.65 (d, J = 7.2Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 2H). MS (ES+): m/z184.01 (MH+). HPLC: tR = 0.56and 0.75分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７６】
３−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリン
３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンに関して上述した手法に従ってクロロジエチルホスフィンを用いて製造した。ニトロ中間体のジエチル（３−ニトロベンジル）ホスファン酸化物を、８０％の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.13 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.17 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.73-1.85 (m, 4H), 3.40 (d, J = 13.2Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z242.01 (MH+). HPLC: tR = 2.45分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７７】
アニリン誘導体の３−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンを９７％の収量で得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に直接用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.12-1.20 (m, 6H), 1.62-1.71 (m, 4H), 3.03 (d, J = 14.4Hz, 2H), 3.72 (s, br, 2H), 6.56-6.62 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z212.02 (MH+). HPLC: tR = 1.62分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７８】
３−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリン
３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンに関して上述した手法に従ってクロロジエチルホスフィン、および、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンを用いて製造した。ニトロ中間体のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスファン酸化物を、７０％の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.13 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.17 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.74-1.84 (m, 4H), 3.40 (d, J = 13.6Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ES+): m/z241.99 (MH+). HPLC: tR = 2.45分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１７９】
アニリン誘導体の４−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンを９７％の収量で得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に直接用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.12-1.20 (m, 6H), 1.59-1.68 (m, 4H), 3.02 (d, J = 14.4Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 2H). MS (ES+): m/z212.02 (MH+). HPLC: tR = 1.14分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８０】
３−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］アニリン
ジプロパン−２−イル亜ホスフィン酸塩化物を用いて、３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンに関して上述した手法に従って製造した。ニトロ中間体の（３−ニトロベンジル）（ジプロパン−２−イル）ホスファン酸化物を、７５％の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.13-1.21 (m, 12H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.42 (d, J = 11.6Hz, 2H), 7.58 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z270.04 (MH+). HPLC: tR = 2.74分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８１】
アニリン誘導体の３−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］アニリンを９１％の収量で得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に直接用いた。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.12-1.19 (m, 12H), 2.05-2.13 (m, 2H), 3.12 (d, J = 12.8Hz, 2H), 6.60-6.70 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z240.04 (MH+). HPLC: tR = 2.07分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８２】
４−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］アニリン
ジプロパン−２−イル亜ホスフィン酸塩化物、および、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンを用いて、３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンに関して上述した手法に従って製造した。ニトロ中間体の（４−ニトロベンジル）（ジプロパン−２−イル）ホスファン酸化物を、８５％の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.14-1.21 (m, 12H), 2.08-2.18 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.8Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z270.04 (MH+). HPLC: tR = 2.74分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８３】
アニリン誘導体の４−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］アニリンを９２％の収量で得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に直接用いた。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.10-1.17 (m, 12H), 2.02-2.10 (m, 2H), 3.10 (d, J = 12.4Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 2H). MS (ES+): m/z240.04 (MH+). HPLC: tR = 1.91分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８４】
酸化ジメチルホスファン
亜リン酸ジエチル（１．２９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．４Ｍ、２１．４ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの溶液に０℃で一滴ずつゆっくり添加した。室温で５時間撹拌した後に、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に添加した。このようにして製造された白色の固体をろ過によって除去し、ろ液を真空中で濃縮し、望ましい酸化ジメチルホスファンを透明な油として得た（０．４５ｇ、収量：５８％）。この材料を、その後の化学的処理において使用する前に、トルエンを用いた共沸で水を除去することによってさらに乾燥させた。1H-NMR (D2O, 400MHz):δ = 1.68 (dd, J = 4.0, 14.4Hz, 6H), 7.09 (dq, J = 4.0, 489.2Hz, 1H)。
【０１８５】
４−（ジメチルホスホリル）アニリン
乾燥ジオキサン（０．４ｍＬ）中の１−ヨード−４−ニトロベンゼン（９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、酸化ジメチルホスファン（２９．２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３．３１ｍｇ，０．００３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（６．２７ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ）、および、Ｃｓ２ＣＯ３（１６５ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を封管中で９０℃で４時間加熱した。この冷却した混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中の５％のＭｅＯＨで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、２６ｍｇのジメチル（４−ニトロフェニル）ホスファン酸化物を得た（収量：３６％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.86 (d, J = 13.6Hz, 6H), 8.06 (dd, J = 8.8, 10.8Hz, 2H), 8.38 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 2H). MS (ES+): m/z199.96 (MH+). HPLC: tR = 1.96分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８６】
上述のようにして製造されたジメチル（４−ニトロフェニル）ホスファン酸化物）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下で２時間水素化した。続いてこの混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、１９ｍｇの望ましい４−（ジメチルホスホリル）アニリンを得て（収量：８６％）、これをそれ以上精製しないで直接さらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.67 (d, J = 12.8Hz, 6H), 4.11 (s, br, 2H), 6.73 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 11.2Hz, 2H). MS (ES+): m/z170.04 (MH+). HPLC: tR= 1.23分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８７】
３−（ジメチルホスホリル）アニリン
１−ヨード−３−ニトロベンゼンを用いて、４−（ジメチルホスホリル）アニリンに関して上述した手法に従って製造した。ニトロ中間体のジメチル（３−ニトロフェニル）ホスファン酸化物）を、２７％の収量で得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.87 (d, J = 13.6Hz, 6H), 7.83 (dt, J = 2.4, 7.6Hz, 1H), 8.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 1.6, 12.0Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.96 (MH+). HPLC: tR = 2.06分(ZQ3, 極性_5分)。
【０１８８】
アニリン誘導体の３−（ジメチルホスホリル）アニリンを９６％の収量で得て、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に直接用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.69 (d, J = 12.8Hz, 6H), 3.91 (s, br, 2H), 6.81 (dt, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 11.6Hz, 1H), 7.12 (dt, J = 2.0, 13.2Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H). MS (ES+): m/z170.02 (MH+). HPLC: tR = 1.27分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０１８９】
（４−アミノフェニル）ホスホン酸ジエチル
ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（５０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）、ホスホン酸ジエチル（５１．５ｇ，３７０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（５０ｇ，５００ｍｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、続いて還流下で一晩撹拌した。
【０１９０】
結果得られた混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、６０ｇの（４−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチルを得た（収量：９４％）。
【０１９１】
（４−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチル（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）、および、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素圧力下で、４０℃で６時間水素化した。室温に冷却した後に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、１３０ｍｇの望ましい（４−アミノフェニル）ホスホン酸ジエチルを得て（収量：９８％）、これをそれ以上精製しないで直接さらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.17-1.27 (m, 6H), 3.91-4.07 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 3.6, 8.4Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.4, 12.8Hz, 2H). MS: m/z230.05 [MH+]。
【０１９２】
（３−アミノフェニル）ホスホン酸ジエチル
（３−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチルを、（４−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチルに関して上述した手法に従ってｍ−ブロモニトロベンゼンを用いて製造した（収量：４９％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.35 (t, J = 6.8Hz, 6H), 4.10-4.23 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.76-8.75 (d, 1H)。
【０１９３】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のジエチル（３−ニトロフェニル）ホスホネート（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および、ＳｎＣｌ２（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間加熱還流した。続いてこの混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、未精製の生成物を得て、これを分取用ＨＰＬＣで精製し、３２０ｍｇの望ましい（３−アミノフェニル）ホスホン酸ジエチルを得た（収量：６９％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.20 (m, 6H), 3.91-4.00 (m, 4H), 5.39 (s, br, 2H), 6.73-6.81 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.6, 16.4Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H). MS: m/z230.10 [MH+]。
【０１９４】
（４−ニトロフェニル）ホスホン酸
２５０ｍＬの濃塩酸（水溶液）中の（４−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチル（６０ｇ，２３０ｍｍｏｌ）の溶液を還流しながら一晩撹拌した。過量のＨＣｌを減圧下で除去し、その生成物をさらなる化学反応でこれ以上精製しないで用いた（４６．８ｇ，収量：１００％）。
【０１９５】
（３−ニトロフェニル）ホスホン酸
（４−ニトロフェニル）ホスホン酸に関して説明した手法に従って（３−ニトロフェニル）ホスホン酸ジエチルを用いて製造した（収量：７６％）。
【０１９６】
（４−ニトロフェニル）ホスホン酸二塩化物
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）ホスホン酸（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を還流しながら５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、粗生成物（４−ニトロフェニル）ホスホン酸二塩化物を単離し、それ以上精製しないでさらなる化学反応で直接用いた。
【０１９７】
（３−ニトロフェニル）ホスホン酸二塩化物
（４−ニトロフェニル）ホスホン酸二塩化物に関して説明した手法に従って（３−ニトロフェニル）ホスホン酸を用いて製造した。
【０１９８】
ジプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）ホスホネート
蒸留した乾燥プロパン−２−オール（２０ｍｌ）、および、トリエチルアミン（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で（４−ニトロフェニル）ホスホン酸二塩化物（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。結果得られた混合物を還流しながら一晩撹拌し、この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、未精製の生成物を得て、これを、５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃｔｏで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、３６０ｍｇの望ましいジプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）ホスホネートを得た（収量：２５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.18 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.33 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.65-4.73 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.8, 12.8Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 3.2, 8.8Hz, 2H)。
【０１９９】
ジプロパン−２−イル（３−ニトロフェニル）ホスホネート
ジプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）ホスホネートに関して説明した手法に従って（３−ニトロフェニル）ホスホン酸二塩化物を用いて製造した（収量：４１％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.19 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.34 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.68-4.73 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 7.6, 12.8Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.57 (d, J = 14.0Hz, 1H)。
【０２００】
以下の２種のホスホン酸エステルを、ジプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）ホスホネート、および、ジプロパン−２−イル（３−ニトロフェニル）ホスホネートに関して上述した手法に従って適切なホスホン酸二塩化物およびアルコールを用いて製造した。
【０２０１】
５，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−酸化物
収量：７５％。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 11.2, 13.6Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 9.6, 10.8Hz, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 8.26-8.29 (m, 2H)。
【０２０２】
５，５−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−酸化物
収量：７６％。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.07 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 3.86 (dd, J = 11.2, 13.6Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 9.6, 10.8Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12.8Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.61 (d, J = 14.4Hz, 1H)。
【０２０３】
ジプロパン−２−イル（４−アミノフェニル）ホスホネート
ジプロパン−２−イル（４−ニトロフェニル）ホスホネート（２８７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）、および、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素圧力下で、４０℃で６時間水素化した。続いてこの反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、２３８ｍｇの望ましいジプロパン−２−イル（４−アミノフェニル）ホスホネートを得て（収量：９２％）、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応で直接用いた。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.11 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.38-4.43 (m, 2H), 5.74 (s, br, 2H), 6.56-6.59 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H). MS: m/z257.90 [MH+]。
【０２０４】
ジプロパン−２−イル（３−アミノフェニル）ホスホネート
ジプロパン−２−イル（４−アミノフェニル）ホスホネートに関して説明した手法に従ってジプロパン−２−イル（３−ニトロフェニル）ホスホネートを用いて製造した。収量：４５％。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.15 (d, J = 6.4Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.4Hz, 6H), 4.45-4.50 (m, 2H), 5.35 (s, br, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H). MS: m/z257.97 [MH+]。
【０２０５】
４−（５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）アニリン
ジプロパン−２−イル（４−アミノフェニル）ホスホネートに関して説明した手法に従って５，５−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−酸化物を用いて製造した。収量：４１％。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 0.97 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 5.91 (s, br, 2H), 6.61 (dd, J = 3.6, 8.4Hz, 2H), 7.34 (m, 2H). MS: m/z242.10 [MH+]。
【０２０６】
３−（５，５−ジメチル−２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）アニリン
ジプロパン−２−イル（４−アミノフェニル）ホスホネートに関して説明した手法に従って５，５−ジメチル−２−（３−ニトロフェニル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−酸化物を用いて製造した。収量：６３％。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 0.94 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 9.6, 10.8Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.2, 14.0Hz, 2H), 5.43 (s, br, 2H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.16 (m, 1H). MS: m/z242.11 [MH+]。
【０２０７】
エチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール（０．５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、および、塩化チオニル（０．３ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間加熱還流した。続いてこの混合物を真空中で濃縮し、０．５５ｇの４−（クロロメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンを得て（収量：１００％の収量）、これをそれ以上精製しないでさらなる化学反応に用いた。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 4.00 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 8.34, 1.77Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.52Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z202.0264 [MH+] (TOF, 極性)。
【０２０８】
４−（クロロメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．１ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、および、ジエチルメチル亜ホスホネート（０．８９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、イスコ（Ｉｓｃｏ）のコンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）システムを用いて溶出液として０から５％へのＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させて残留した粗生成物を精製し、０．６４１ｇのエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィネートを得た（収量：４３％の収量）。MS (ES+): m/z273.99 [MH+] (ZQ3, 極性 5分)。
【０２０９】
エタノール（５．０ｍＬ）中のエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィネート（０．６４ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．２５ｇ）を注入した。反応混合物を真空にし、水素ガスでパージし（３回）、および、そのまま水素下で１６時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、０．５４ｇのエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネートを得た（収量：９５％の収量）。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。MS (ES+): m/z244.01 [MH+] (ZQ3, 極性 5分)。
【０２１０】
ジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート
この物質を、エチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネートに関して上述した手法に従って第一工程における亜リン酸トリエチルを用いて製造した。MS (ES+): m/z274.01 [MH+] (ZQ3, 極性 5分)。
【０２１１】
メチル２−（ブロモメチル）−６−ニトロベンゾエート（ＸＸＸＶＩ）
１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中のメチル２−メチル−６−ニトロベンゾエート（ＴＬ（１９９６）３７５４２５，１５．６ｇ，８０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２１．４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）、および、過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を８時間加熱還流した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、粗生成物の混合物を、２％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、１０．５ｇのメチル２−（ブロモメチル）−６−ニトロベンゾエート（ＸＸＸＶＩ，収量：６５％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1H, J = 7.8, 8.4Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8Hz), 8.1 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
【０２１２】
２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ＸＸＸＶＩＩ）
エタノール中のメチルアミン溶液（１０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ，エタノール中の８Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−６−ニトロベンゾエート（８．１ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）を素早く撹拌しながら添加した。生成した固体をろ過によって単離し、乾燥させ、４．３５ｇの２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ＸＸＸＶＩＩ，収量：７８％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.21 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.73-7.74 (m, 1H)。
【０２１３】
７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ＸＸＸＶＩＩＩ）
ＤＣＭ：エタノール（８：２）中の２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（６．０９ｇ，３１ｍｍｏｌ）の溶液を、４０ｐｓｉのＨ２下で、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の存在下で、Ｈ２の取り込みが終わるまで水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、４．４５ｇの７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ＸＸＸＶＩＩＩ，収量：７３％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.11 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 5.19 (bs, 2H), 5.5 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.2Hz)。
【０２１４】
７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ＸＸＸＩＸ）
ＮＢＳ（２．３ｇ，１２．９６）を、冷たい（−８℃〜−１０℃）ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を−８℃〜−１０℃で１時間撹拌した。続いてこの反応混合物に、１０％チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）の水溶液を添加し、撹拌をさらに２０分間続けた。層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×４０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、３．２ｇの未精製の生成物を得た。この物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）で研和し、２．２ｇの純粋な７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（ＸＸＸＩＸ，収量：７４％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ3.14 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.20 (bs, 2H), 5.49 (d, 1H, J = 8.4Hz), 5.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)。
【０２１５】
２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＸＬＩＶａ）
ジイソプロピルエチルアミン（３１．５ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＸＬ，１５．０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）、および、１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１３．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。続いてこの混合物を乾燥するまで蒸発させた、残留物を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶解させ、結果得られた溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。このようにして得られた未精製の残留物を熱した塩化メチレン（３５ｍＬ）中に溶解させ、続いてそのまま室温で一晩撹拌し続けた。分離した固体をろ過によって単離したところ（９．４ｇ）、その生成物（４−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンＸＬＩＶｂ）の混合物のより極性が高い成分の純粋なサンプルであることが決定された。シリカゲル上で母液を吸収させ、５０：５０のヘキサン：酢酸エチルで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、８．５ｇの純粋な非極性材料（２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンＸＬＩＶａ）、および、追加の０．７ｇの極性成分を得た。
【０２１６】
XLIVa:1H-NMR (DMSO-d6)δ:8.63 (t, J = 5.9Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 7.1, 1.8Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.3Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.20 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6)δ:162.58, 158.33, 155.80 (q, J = 5Hz), 140.89, 139.87, 132.40, 129.56, 125.86, 125.67, 123.42 (q, J = 272Hz), 105.24 (q, J = 32Hz), 43.65, 43.51。ＨＭＢＣ３結合の相関は、８．６３ｐｐｍにおけるＣ４−Ｎ−プロトンと、約１０５ｐｐｍにおけるＣ５−炭素との間に観察された。
【０２１７】
２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＸＬＶａ）
２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＸＬＩＶａ）に関して上述した手法に従ってＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＸＬ、３２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（２４９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。純粋な望ましい２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＸＬＶａ，１６２ｍｇ）を、クロマトグラフィーで、２５：７５のヘキサン：酢酸エチルで溶出させることによって非極性成分として単離した。1H-NMR (DMSO-d6)δ:8.61 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 6.6, 2.0Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.9Hz, 2H), 2.72 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d6)δ:162.59, 158.35, 155.74 (q, J = 5Hz), 146.49, 139.73, 129.47, 129.24, 123.43 (q, J = 272Hz), 122.40, 122.36, 105.16 (q, J = 32Hz), 43.84, 43.23. ＨＭＢＣ３結合の相関は、８．６１ｐｐｍにおけるＣ４−Ｎ−プロトンと約１０５ｐｐｍにおけるＣ５−炭素との間で観察された。
【０２１８】
２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（ＸＬＩＩＩａ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＸＬ，９．５ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）で処理し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その生成物の混合物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレンで研和し、白色の固体を得たが、これは、この混合物の非極性の成分（２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド，ＸＬＩＩＩａ）の純粋なサンプルであった。メチレンの母液を濃縮し、残留物を、塩化メチレン中の５％のＥｔＯＡｃで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、純粋な非極性の異性体の追加のサンプル（０．６ｇ）、９０％非極性の異性体、加えて１０％の極性の異性体（ＸＬＩＩＩｂ，０．７ｇ）を含むサンプル、および、両方の異性体の１：１の混合物（３ｇ）を得た。両方の異性体の合計収量：９．３ｇ（７０％）。
【０２１９】
XLIIIa:1H-NMR (DMSO-d6)δ:12.06 (s, 1H), 8.86 (q, J = 4.3Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.2Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.9, 1.3Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 0.9Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.5Hz, 3H). 13C NMR (DMSO-d6)δ:168.60, 162.19, 156.78 (q, J = 5Hz), 156.42, 137.52, 131.57, 128.02, 123.14 (q, J = 272Hz), 123.87, 122.31, 107.25 (q, J = 32Hz), 26.24. ＨＭＢＣ実験において、３−結合の相関は、１２．０６ｐｐｍにおけるＣ４−Ｎ−プロトンと、約１０７ｐｐｍにおけるＣ５−炭素との間で観察された。
【０２２０】
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
エーテル（４．０７ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ二塩化亜鉛を、１，２−ジクロロエタン（６．７ｍＬ）、および、ｔ−ＢｕＯＨ（６．７ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．８０３ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、約２５℃の温度を維持しながらジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１．０１ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５６７ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続け、その後ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。結果得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物を、まずイスコ・コンビフラッシュシステムを用いて溶出液として０から５％へのＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させて精製し、続いて分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）を用いて精製し、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートを１．０９ｇ（７０％の収量）得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.03 (m, J = 2.00Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.62 (s, 1H). MS (ES+)。
【０２２１】
エチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネート
ジエトキシメチルホスフィン（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）中のｐ−ニトロベンジル臭化物（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中で、１４０℃で、窒素下で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカでのクロマトグラフィーでヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製し、エチルメチル（４−ニトロベンジル）ホスフィネートを得た（２．４ｇ，８７％の収量）。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.25 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.1Hz, 2H). MS (ES+): m/z:244.0745 [MH+]. HPLC: tR= 1.13分 (TOF MS:極性_3分)。
【０２２２】
この物質（２．４ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、活性炭に担持させたパラジウム（１０質量％）（０．５２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を注入し、真空にし、水素でパージした（３回）。この混合物を水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌し、続いてセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物２．０ｇ（９５％の収量）を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.34 (d, J = 13.6Hz, 3H), 3.04 (d, J = 17.4Hz, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H). MS (ES+): m/z:214.0976 [MH+]. HPLC: tR= 0.76分 (TOF MS:極性_3分)。
【０２２３】
エチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート
上記でジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートに関して説明したようにして、ジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネートの代わりにエチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネートを用いて製造した。クロマトグラフィーの後、部分的に純粋な生成物を酢酸エチルから結晶化し、表題の化合物１．１ｇ（６１％の収量）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.64 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.68Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.64Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 3H); MS (ES+): m/z:396.0708 [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０２２４】
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
エーテル（４．０７ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ二塩化亜鉛を、１，２−ジクロロエタン（６．７ｍＬ）、および、ｔ−ＢｕＯＨ（６．７ｍＬ）中の市販の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．８０３ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、ジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１．０１ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．５６７ｍＬ，４．０７ｍｍｏｌ）を約２５℃の温度を維持しながら添加した。反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続け、その後ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。結果得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬ）、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この粗生成物を、まずイスコ・コンビフラッシュシステムを用いて溶出液として０から５％へのＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させて精製し、続いて分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）を用いて精製し、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートを１．０９ｇ（７０％の収量）得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.90-3.95 (m, 3H), 4.01-4.13 (m, 4H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.03 (m, J = 2.00Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。
【０２２５】
エチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（シス異性体）
エチルトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（トランス異性体）
ＥｔＯＨ（２．６ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）中のエチル４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．１：０．９，パラジウム：炭素，０．１１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を真空にし、水素ガスでパージした（３回）。反応混合物をそのまま水素ガス下で室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過した。ろ液を回収し、続いて真空中で油状になるまで濃縮した。２種の異性体をＳＦＣ精製で解析し、表題の化合物の５４４ｍｇ（５８％の収量）のシス異性体、および、２３２ｍｇ（２５％の収量）のトランス異性体を得た。シス：1H-NMR (400MHz, メタノール-d)δ ppm 7.06 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.07Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.53Hz, 1H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 6H), 1.29 (t, 3H). MS (ES+): m/z317.14/319.18 (100/15) [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (マイクロマス(Micromass)TOF:極性_3分). トランス：1H-NMR (400MHz, メタノール-d)δ ppm 7.15 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.34Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.16Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.34-2.54 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.48-1.64 (m, 4H), 1.26 (t, 3H). MS (ES+): m/z317.15/319.16 (100/7) [MH+]. HPLC: tR = 1.38分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０２２６】
エチル４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ，１５４ｍｍｏｌ）、および、Ｈ２Ｏ（３．００ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）中の２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．５０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１．５７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（０．３８５ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、Ａｒ（気体）で再充填し（３回）、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。粗生成物の混合物を真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）［１２０ｇレディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ））順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム（ＧＯＬＤ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ），乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：０から４０％へのＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ］によって精製し、１．０３ｇ（６３％の収量）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 7.71 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.07Hz, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.54 (br. s., 3H), 1.31 (t, J = 7.20Hz, 3H). MS (ES+): m/z346.15/347.15 (100/15) [MH+]. HPLC: tR= 1.43分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０２２７】
２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
窒素で脱気したジオキサン溶液（３７５ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、および、トリシクロヘキシルホスフィン（２．４８ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。この混合物に、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン，２０．０ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４．４ｇ，９６ｍｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（１１．５８ｇ，１１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱還流した。室温に冷却し、沈殿した固体をろ過して除いた。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で研和し、ろ過し、２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを黄色の固体として得た（１６．０ｇ，６８％）。1H-NMR (CDCl3, 500MHz)δ1.34 (s, 12H), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5Hz, 1H)。
【０２２８】
４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
濃硫酸（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）の冷たい懸濁液に、予め冷却した濃硝酸（１２．５ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）および濃硫酸（６０ｍＬ）の混合物を２０分かけて添加した。反応混合物を、０℃で３０分間、および、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷と水の混合物（３００ｍＬ）上に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、イソプロパノール（２００ｍＬ）に懸濁した。スラリーを水蒸気槽上で加熱し、冷却した。固体をろ過し、空気中で乾燥させ、５３ｇ（７４％）の表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz)δ3.22 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
【０２２９】
４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
エタノール（１０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ，エタノール中の８Ｍ溶液）中のメチルアミンの溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエートの溶液に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（３０ｍＬ）を素早く撹拌しながら添加した。生成した固体をろ過によって単離し、乾燥させ、望ましい生成物を得た。
【０２３０】
メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート
この物質を、市販の３−ブロモ−２−メチル安息香酸から、まずメチルエステルを生成し、続いてＮＢＳ臭素化することによって製造した。
【０２３１】
エチル４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
シクロヘキサン（２．１５ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）中の１．５０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）を、ＴＨＦ（１９．１ｍＬ，２３５ｍｍｏｌ）中の４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサノン（０．５００ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、そのまま１時間撹拌し続け、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９１２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をそのまま室温に温めながら撹拌し続けた。この反応液を水でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、および、ブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、続いて真空中で濃縮した。粗生成物の混合物を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［１２ｇのレディセップ（Ｒ）順相シリカフラッシュカラム，乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：０から１５％へのヘプタン中のＥｔＯＡｃ］によって精製し、０．３０ｇ（３３％の収量）の望ましい生成物を得た。その生成物を次の工程でそれ以上精製しないで使用した。MS (ES+): m/z304.05/305.05 (100/65) [MH+]. HPLC: t¬R = 1.37分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０２３２】
７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（トランス異性体）
７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（シス異性体）
７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．３５ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．１９８ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、ＥｔＯＡｃ中の０〜４％のＭｅＯＨで溶出させて精製し、トランス異性体とシス異性体を得た。トランス異性体：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.05 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.53 (d, J = 4.29Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.90 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H); MS (ES+): m/z:262.1674 [MH+]. HPLC: tR = 0.98分 (UPLC TOF MS:極性_3分). シス異性体：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.07 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.38-1.57 (m, 4H); MS (ES+): m/z:262.1693 [MH+]. HPLC: tR = 1.04分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０２３３】
７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−アミノ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．６４ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３．０ＭのＨＣｌ水溶液（１．８１ｍＬ）を添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を０℃にして、水で希釈し、１ＭのＮａＯＨでｐＨを約１０にして塩基性にした。この混合物水溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.11 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.56 (dt, J = 6.06, 14.15Hz, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H); MS (ES+): m/z:260.1517 [MH+]. HPLC: tR = 1.06分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０２３４】
７−アミノ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の７−アミノ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液に活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．６０ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空にし、水素でパージし（３回）、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.04 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.08Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86-3.89 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 8H); MS (ES+): m/z:303.1516 [MH+]. HPLC: tR = 1.21分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０２３５】
７−アミノ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（２．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）（調製物：ＷＯ２００７／１４１５１７）、炭酸カリウム（２．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（０．５７ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、窒素で再充填し（３回）、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分配し分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、３０〜１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.14 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.59Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.60-5.66 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.50 (td, J = 1.86, 3.60Hz, 1H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 1.77 (t, J = 6.44Hz, 2H); MS (ES+): m/z:302.1621 [MH+]. HPLC: tR = 1.21分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０２３６】
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートの製造に類似した方式で、ジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネートの代わりに市販のジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネートを用いて製造した。クロマトグラフィーの後、部分的に純粋な生成物を酢酸エチルから結晶化し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)d ppm1.22-1.32 (m, 6H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.98-4.10 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 8.72, 2.65Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.83Hz, 2H), 8.63 (s, 1H)。
【０２３７】
７−アミノ−２−メチル−４−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（シス異性体）
７−アミノ−２−メチル−４−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（トランス異性体）
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．３８７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（５８．１６ｍｇ，０．５８０７ｍｍｏｌ）、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４．１ｍｇ，０．７７４３ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。粗生成物を、コンビフラッシュＲｆシステムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７ＭのＮＨ３（１００：０から９０：１０）を用いて精製し、シス異性体（７６．５ｍｇ，５８％，第一の溶出産物）、および、トランス異性体（３０．０ｍｇ，２３％，第二の溶出産物）を得た。シス異性体：1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.42-1.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 2.06 (d, J = 11.87Hz, 2H), 2.27 (br. s., 1H), 2.34 (s, 3H), 2.38-2.78 (m, 9H), 3.14 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z343.25 [MH+]. トランス異性体：1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.35-1.75 (m, 7H), 1.91 (d, J = 12.13Hz, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.47-2.82 (m, 7H), 3.14 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z343.26 [MH+]。
【０２３８】
４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
この物質を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートに類似した方式で市販の出発原料（２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、および、２−メトキシアニリン）を用いて製造した。この反応からの未精製の生成物をＭｅＣＮを用いて再結晶させ、白色の固体を得た（６１０ｍｇ，４６％の収量）。1H-NMR (CDCl3):3.93 (s, 3H), 6.94 (dd, J = 8.1Hz, 1.5Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6Hz, 1.8Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.1Hz, 1.8Hz, 1H), 8.56 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 304.00 [MH+]. HPLC: tR = 3.89分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２３９】
実施例
実施例１：ジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０２４０】
【化４２】
0005718324.tif 000043
【０２４１】
Ｎ−［３−（｛［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩａ）。Ｎ−［３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５ｇ，２３．２５ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＸＬ，６．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（８．２５ｍＬ，４７．５ｍｍｏｌ）をシリンジで添加し、０℃で１時間撹拌を続けた。沈殿した固体（３ｇ）をろ過によって回収し、ＴＬＣにより最初の混合物（ＸＬＩａ）の純粋な非極性成分であることが示された。ろ液を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中の５％のＥｔＯＡｃで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、純粋な非極性の異性体のその他のバッチ（０．３ｇ）、２種の異性体の混合物（１．７ｇ）、および、純粋な極性の異性体（ＸＬＩｂ，１．３ｇ）を得た。
【０２４２】
XLIa::1H-NMR (DMSO-d6)δ:8.54 (t, J = 5.7Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 5.2, 1.6Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 4.8Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). 未分類のピーク:δ:1.29 (m)。
【０２４３】
ＨＭＢＣ実験によれば、上記で示したような位置異性体に関して唯一識別可能な８．５４ｐｐｍにおけるＣ４−Ｎ−プロトンとＣ５−炭素との間の３−結合Ｈ−Ｃの相関が示された。
【０２４４】
トリフルオロ酢酸（６．８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）、および、トリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）の混合物中のＮ−［３−（｛［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩａ）と、Ｎ−［３−（｛［（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩｂ）（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、および、市販のジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネート（２２．１ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）との１：１混合物の溶液を、Ｎ２下でバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロ波反応器で１０５℃で７５分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、結果得られた混合物を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）を用いて分離し、１４．２ｍｇのジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（実施例１）（収量：３１％）、および、９．５ｍｇの位置異性体ＸＬＩＩｂ（収量：２１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.14 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.08 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.88-3.94 (m, 4H), 4.81 (s, d, J = 6.0Hz, 2H), 7.01 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.4Hz, 2H), 8.26 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.6, 4.4Hz, 1H), 9.60 (s, br, 1H). MS (ES+): m/z603.43 (MH+). HPLC: tR = 3.18分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２４５】
XLIIb:1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.14 (t, J = 6.8Hz, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.17 (d, J = 8.4Hz, 3H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.46 (d, J = 5.2Hz, 3H), 4.59 (s, 2H), 7.06 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.82 (s, 1H). MS (ES+): m/z603.03 (MH+). HPLC: tR = 3.06分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２４６】
実施例２：ジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホネート
【０２４７】
【化４３】
0005718324.tif 000044
【０２４８】
実施例１に関して説明した手法および精製技術に従い、（４−アミノフェニル）ホスホン酸ジエチルを用いて製造した（収量２．５％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz, 400MHz):δ = 1.31 (dt, J = 0.8, 7.2Hz, 6H), 3.31 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.07 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 4.4, 7.6Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H), 8.56 (s, 2H). MS (ES+): m/z589.06 (MH+). HPLC: tR = 3.22分 (ZQ3, 極性_5分). 望ましくない極性の異性体（収量：１３．５％）： 1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.32 (dt, J = 0.4, 7.2Hz, 6H), 3.06 (s, br, 6H), 4.11 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.55 (s, 1H). MS (ES+): m/z589.06 (MH+). HPLC: tR = 3.12分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２４９】
実施例３：ジエチル［２−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０２５０】
【化４４】
0005718324.tif 000045
【０２５１】
実施例１に関して説明した手法および精製技術に従い、ジエチル（２−アミノベンジル）ホスホネートを用いて製造した（収量：１８％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz, 400MHz):δ = 1.20 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.25 (d, J = 21.6Hz, 2H), 3.94-4.04 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.63 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z602.95 (MH+). HPLC: tR = 3.28分 (ZQ3, 極性_5分)。望ましくない極性の異性体（収量：１４％）：1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H), 2.93 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.24 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.99-4.05 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 7.17 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 1.2, 4.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z602.95 (MH+). HPLC: tR = 3.16分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２５２】
実施例４：ジエチル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０２５３】
【化４５】
0005718324.tif 000046
【０２５４】
実施例１に関して説明した手法および精製技術に従い、ジエチル（３−アミノベンジル）ホスホネートを用いて製造した（収量：２４％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz, 400MHz):δ = 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.08 (s, 1.5H), 3.11 (s, 3H), 3.14 (s, 1.5H), 3.20 (s, 2H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z602.98 (MH+). HPLC: tR= 3.21分 (ZQ3, 極性_5分)。望ましくない極性の異性体（収量：１９％）：1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.23 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.11 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.99-4.02 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z602.73 (MH+). HPLC: tR = 3.07分 (ZQ3, 極性_5分）。
【０２５５】
実施例５：ジエチル｛１−［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］エチル｝ホスホネート
【０２５６】
【化４６】
0005718324.tif 000047
【０２５７】
実施例１に関して説明した手法および精製技術に従い、ジエチル［１−（４−アミノフェニル）エチル］ホスホネートを用いて製造した（収量：５％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz, 400MHz):δ = 1.14 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2Hz, 1.5H), 1.54 (d, J = 7.2Hz, 1.5H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.25 (q, J = 7.2Hz, 1H), 3.82-3.96 (m, 2H), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z616.97 (MH+). HPLC: tR = 3.27分 (ZQ3, 極性_5分). 望ましくない極性の異性体（収量：５％）：1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.12 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.52 (d, J = 7.6Hz, 1.5H), 1.57 (d, J = 7.6Hz, 1.5H), 3.06 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.38 (q, J = 7.2Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 3.6, 7.2Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 4H), 7.45 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 1.6, 4.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z616.97 (MH+). HPLC: tR = 3.16分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２５８】
実施例６：［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホン酸
【０２５９】
【化４７】
0005718324.tif 000048
【０２６０】
実施例１に関して説明した手法および精製技術に従い、Ｐ−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ’−ジプロピルホスホン酸ジアミドを用いて製造した。この反応中にホスホン酸ジアミド部分が加水分解されて、それに対応するホスホン酸が得られた（収量：２．７％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 3.11 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 7.16-7.35 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (m, 1H). MS (ES+): m/z532.84 (MH+). HPLC: tR = 2.75分 (ZQ3, 極性_5分)。望ましくない極性の異性体（収量：３．２％）：1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 3.03 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.53-7.67 (m, 3H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H). MS (ES+): m/z532.43 (MH+). HPLC: tR = 2.42分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２６１】
加えて、ジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホネート（実施例２）を過量の濃塩酸と共に１００℃で６時間加熱することによっても製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、表題の化合物を得た。
【０２６２】
実施例７：ジエチル｛２−［４−（｛４−［（｛２−［ジエチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］プロパン−２−イル｝ホスホネート
【０２６３】
【化４８】
0005718324.tif 000049
【０２６４】
トリフルオロ酢酸（１７．５μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）の混合物中のＮ−［３−（｛［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩａ，３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネート（ＸＸＸＶ，２４．７ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でバイオタージマイクロ波反応器で１０５℃で７５分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、４．６ｍｇの実施例７を得た（収量：１０％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.18 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.56 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 4H), 7.73 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.6, 4.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z631.02 (MH+). HPLC: tR = 3.40分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２６５】
実施例８：Ｎ−［３−（｛［２−（｛４−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２６６】
【化４９】
0005718324.tif 000050
【０２６７】
トリフルオロ酢酸（１７．５μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）の混合物中のＮ−［３−（｛［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩａ，３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、および、４−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］アニリン（２１．８ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でバイオタージマイクロ波反応器で１０５℃で４５分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）とで分配した。有機相を除去し、水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中のメタノール中の５％７Ｎアンモニアで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、３８．６ｍｇの実施例８を得た（収量：８０％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.11-1.19 (m, 12H), 1.96-2.06 (m, 2H), 3.07 (d, J = 12.4Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.94 (d, J = 5.2Hz, 2H), 6.10 (s, br, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.61 (s, br, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z598.98 (MH+). HPLC: tR = 3.10分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２６８】
実施例９：Ｎ−［３−（｛［２−（｛３−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２６９】
【化５０】
0005718324.tif 000051
【０２７０】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、３−［（ジプロパン−２−イルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した（収量：８９％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.12-1.18 (m, 12H), 1.99-2.05 (m, 2H), 3.07 (d, J = 12.4Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.95 (d, J = 4.8Hz, 2H), 6.06 (s, br, 1H), 7.00 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.41 (s, br, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z598.89 (MH+). HPLC: tR = 3.14分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２７１】
実施例１０：Ｎ−［３−（｛［２−（｛４−［（ジエチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２７２】
【化５１】
0005718324.tif 000052
【０２７３】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、４−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した（収量：７０％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.12-1.20 (m, 6H), 1.61-1.70 (m, 4H), 3.08 (d, J = 14.0Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.95 (d, J = 5.6Hz, 2H), 6.08 (s, br, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.46 (s, br, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z570.98 (MH+). HPLC: tR= 2.91分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２７４】
実施例１１：Ｎ−［３−（｛［２−（｛３−［（ジエチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２７５】
【化５２】
0005718324.tif 000053
【０２７６】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、３−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した（収量：９０％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.11-1.19 (m, 6H), 1.63-1.71 (m, 4H), 3.10 (d, J = 14.0Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.94 (d, J = 5.2Hz, 2H), 6.06 (br, t, J = 2.4Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.43 (s, br, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z570.86 (MH+). HPLC: tR = 2.94分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２７７】
実施例１２：Ｎ−［３−（｛［２−（｛４−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２７８】
【化５３】
0005718324.tif 000054
【０２７９】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、４−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した（収量：８１％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.43 (d, J = 12.8Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.12 (d, J = 14.8Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.95 (d, J = 5.2Hz, 2H), 6.06 (s, br, 1H), 7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 4.8, 7.6Hz, 1H), 7.51 (s, br, 1H), 7.52 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z543.01 (MH+). HPLC: tR = 2.74分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２８０】
実施例１３：Ｎ−［３−（｛［２−（｛３−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２８１】
【化５４】
0005718324.tif 000055
【０２８２】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した（収量：７８％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.45 (d, J = 12.8Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.12 (d, J = 15.2Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.94 (d, J = 5.6Hz, 2H), 6.03 (s, br, 1H), 6.91 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z543.01 (MH+). HPLC: tR = 2.77分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２８３】
実施例１４：Ｎ−［３−（｛［２−｛［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２８４】
【化５５】
0005718324.tif 000056
【０２８５】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、４−（ジメチルホスホリル）アニリンを用いて製造した（収量：４３％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.73 (d, J = 13.2Hz, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 7.35 (dd, J = 4.8, 7.2Hz, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 0.8, 7.6Hz, 1H). MS (ES+): m/z528.97 (MH+). HPLC: tR = 2.80分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２８６】
実施例１５：Ｎ−［３−（｛［２−｛［３−（ジメチルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０２８７】
【化５６】
0005718324.tif 000057
【０２８８】
実施例８に関して説明した手法および精製技術に従い、４−（ジメチルホスホリル）アニリンを用いて製造した（収量：４１％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.74 (d, J = 13.2Hz, 6H), 3.12 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.90 (d, J = 13.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z528.95 (MH+). HPLC: tR = 2.80分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２８９】
実施例１６：２−｛［２−（｛４−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２９０】
【化５７】
0005718324.tif 000058
【０２９１】
トリフルオロ酢酸（２４．５μＬ，０．３１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）の混合物中の２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（ＸＬＩＩＩａ，３５ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、および、４−ジメチルホスフィノイルメチル）フェニルアミン（２３．３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でバイオタージマイクロ波反応器で１０５℃で４５分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）とで分配した。有機相を除去し、水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、ＤＣＭ中のメタノール中の５％７Ｎアンモニアで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、３４．６ｍｇの実施例１６を得た（収量：６８％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.44 (d, J = 12.8Hz, 6H), 2.97 (d, J = 4.8Hz, 3H), 3.10 (d, J = 14.8Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.4Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 0.8, 8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.63 (s, br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.90 (s, br, 1H). MS (ES+): m/z478.00 (MH+). HPLC: tR = 2.84分(ZQ3, 極性_5分)。
【０２９２】
実施例１７：２−｛２−［３−（ジメチルホスフィノイルメチル）フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２９３】
【化５８】
0005718324.tif 000059
【０２９４】
この化合物を、実施例１６に関して説明した手法および精製技術に従って３−［（ジメチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した（収量：５３％）。1H-NMR (CDCl3/CD3OD (5:1), 400MHz):δ = 1.27 (d, J = 12.8Hz, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.01 (d, J = 16.4Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). MS (ES+): m/z477.74 (MH+). HPLC: tR = 2.89分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２９５】
実施例１８：２−｛［２−｛［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２９６】
【化５９】
0005718324.tif 000060
【０２９７】
実施例１６に関して説明した手法および精製技術に従い、４−（ジメチルホスホリル）アニリンを用いて製造した（収量：４４％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.76 (d, J = 13.2Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 7.20 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 1.6, 7.2Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 2.8, 8.8Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0Hz, 1H). MS (ES+): m/z463.97 (MH+). HPLC: tR = 2.87分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０２９８】
実施例１９：２−｛［２−｛［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２９９】
【化６０】
0005718324.tif 000061
【０３００】
実施例１６に関して説明した手法および精製技術に従い、３−（ジメチルホスホリル）アニリンを用いて製造した（収量：４６％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.72 (d, J = 13.6Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 7.16 (dt, J = 1.2, 7.2Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.41 (m, 1H). MS (ES+): m/z463.92 (MH+). HPLC: tR = 2.89分 (ZQ3, 極性_5分)。
【０３０１】
実施例２０：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
【０３０２】
【化６１】
0005718324.tif 000062
【０３０３】
ＴＦＡ（３４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＦＥ（１ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、および、ジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネート（２９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＥＭマイクロ波で、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製し（ＭＤＰ；０．１％ギ酸を溶出緩衝液として使用）、３０ｍｇの実施例２０を得た（収量：５６％）。1H-NMR (DMSO-d6):1.17 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.78 (d, J = 4.5Hz, 3H), 3.17 (d, J = 21.4Hz, 2H), 3.94 (m, 4H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.49 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.1Hz, 1.5Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 4.5Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.33 (s, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, tR = 3.29分):537.97 (MH+)。
【０３０４】
実施例２１：ジエチル［２−（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン−２−イル］ホスホネート
【０３０５】
【化６２】
0005718324.tif 000063
【０３０６】
実施例２０に関して説明した手法および精製技術に従い、ジエチル［２−（４−アミノフェニル）プロパン−２−イル］ホスホネートを用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6):1.13 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.5Hz, 3H), 3.84 (m, 4H), 7.19 (td, J = 7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8Hz, 2.0Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 11.38 (s, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, tR = 3.53分):566.00 (MH+)。
【０３０７】
実施例２２：エチルメチル（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィネート
【０３０８】
【化６３】
0005718324.tif 000064
【０３０９】
実施例２０に関して説明した手法および精製技術に従い、エチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネートを用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6):1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.30 (d, J = 13.9Hz, 3H), 2.78 (d, J = 4.5Hz, 3H), 3.12 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.94 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1Hz, 1.5Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.73 (d, J = 4.5Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 11.32 (s, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, tR = 3.06分):507.97 (MH+)。
【０３１０】
実施例２３：２−｛［２−（｛３−［（ジエチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３１１】
【化６４】
0005718324.tif 000065
【０３１２】
実施例２０に関して説明した手法および精製技術に従い、３−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した。1H-NMR (CD3OD):1.08 (t, J = 7.8Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.8Hz, 3H), 1.65-1.74 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (d, J = 14.4Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6Hz, 1.0Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (m, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, tR = 3.05分):506.02 (MH+)。
【０３１３】
実施例２４：２−｛［２−（｛４−［（ジエチルホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【０３１４】
【化６５】
0005718324.tif 000066
【０３１５】
実施例２０に関して説明した手法および精製技術に従い、４−［（ジエチルホスホリル）メチル］アニリンを用いて製造した。1H-NMR (CD3OD):1.13 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.20 (d, J = 13.9Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.48 (td, J = 7.8Hz, 1.5Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.8Hz, 1.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (m, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, tR= 3.02分):506.02 (MH+)。
【０３１６】
実施例２５：ジエチル（４−｛［４−｛［３−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
【０３１７】
【化６６】
0005718324.tif 000067
【０３１８】
実施例２０に関して説明した手法に従って２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＸＬＩＶａ）を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD):1.25 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.02 (s, 3H), 3.17 (d, J = 21.4Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6Hz, 2.5Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, tR = 3.11分):572.96 (MH+)。
【０３１９】
実施例２６：ジブチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０３２０】
【化６７】
0005718324.tif 000068
【０３２１】
ジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネート（Ｉ，７００ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、および、５ｍＬの濃塩酸の混合物を１２０℃で６時間加熱した。続いてこの冷却した混合物を水で希釈し、懸濁された固体をろ過によって単離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、５００ｍｇの（４−ニトロベンジル）ホスホン酸（ＩＩ）を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。この物質を塩化オキサリル（５ｍＬ）と混合し、６５℃で、窒素下で１２時間加熱し、その後、この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物（４−ニトロベンジル）ホスホン酸二塩化物（ＩＩＩ）を得た。この二塩化物を乾燥塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、窒素下で氷中で冷却し、ｎ−ブタノール（１．０５ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（０．８８ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間後、この混合物を真空中で濃縮し、３０〜７０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出させることによるシリカゲルでのクロマトグラフィーで処理し、４９８ｍｇのジブチル（４−ニトロベンジル）ホスホネート（ＩＶ，Ｒ＝ｎＢｕ）収量：６６％）を得た。このホスホン酸エステルのメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ）の存在下で２時間水素化し、懸濁液をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、３６８ｍｇのジブチル（４−アミノベンジル）ホスホネートを得た（収量：８２％）。
【０３２２】
ジブチル（４−アミノベンジル）ホスホネート（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＸＬＩａ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、および、ＴＦＥ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器で１０５℃で、窒素下で４０分間加熱した。結果得られた混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、２４ｍｇのジブチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネートトリフルオロアセテートを得た（実施例２６，収量：７３％）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 0.91 (t, J = 7.5Hz, 6H), 1.30-1.42 (m, 4H), 1.53-1.65 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.22 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.91-4.02 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.9Hz, 1H). MS (ES+): m/z659.30 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.16分 (UPLC, 純粋)。
【０３２３】
以下に示す化合物を、実施例２６に関して説明した方法に類似した方式で、適切なアルコールを用いて製造した。
【０３２４】
【表１】
0005718324.tif 000069
実施例３５：ジプロパン−２−イル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０３２５】
【化６８】
0005718324.tif 000070
【０３２６】
亜リン酸トリイソプロピル（５００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、および、１−ブロモメチル−３−ニトロベンゼン（５０６ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、窒素下で３時間加熱した。このようにして形成された粗生成物のジプロパン−２−イル（３−ニトロベンジル）ホスホネートを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（４９ｍｇ）の存在下で２時間水素化した。この混合物をろ過し、真空中で濃縮し、残留したジプロパン−２−イル（３−アミノベンジル）ホスホネートを、マイクロ波反応器で１０５℃で、窒素下で４０分間、Ｎ−［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドＸＬＩａ（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのＴＦＥと加熱した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、分取用ＨＰＬＣで精製し、１１ｍｇのジプロパン−２−イル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネートのトリフルオロアセテートを得た（実施例３５，収量：３４％）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.19 (d, J = 6.1Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.1Hz, 6H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.12-3.19 (m, 4H), 4.51-4.63 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.14 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z631.27 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.03分 (UPLC, 純粋)。
【０３２７】
以下に示す化合物を、実施例３５に関して説明した方法に類似した方式で、適切な亜リン酸トリアルキルを用いて製造した。
【０３２８】
【表２】
0005718324.tif 000071
実施例３６：ジメチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホネート
【０３２９】
【化６９】
0005718324.tif 000072
【０３３０】
トリフルオロ酢酸（１２μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（０．５ｍＬ）の混合物中のＮ−［３−（｛［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩａ，２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、および、ジメチル（４−アミノフェニル）ホスホネート（１２．２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でバイオタージマイクロ波反応器で１０５℃で４０分間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、９ｍｇのジメチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホネートのトリフルオロアセテートを得た（実施例３６，収量：３０％）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 3.13 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.7Hz, 1H), 7.55-7.67 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.8Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z561.16 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.86分 (UPLC, 純粋)。
【０３３１】
以下に示す化合物を、実施例３６に関して説明した方法に類似した方式で、適切なジアルキル（３−または４−アミノフェニル）ホスホン酸エステルを用いて製造した。
【０３３２】
【表３】
0005718324.tif 000073
実施例４０：エチル水素［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホネート
【０３３３】
【化７０】
0005718324.tif 000074
【０３３４】
過量の濃塩酸（３７％）中のジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］ホスホネート（実施例２）を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、表題の化合物を得た（実施例４０）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.15 (t, J = 6.9Hz, 3H), 3.16 (s, 6H), 3.81 (ddd, J = 14.7, 7.3, 7.1Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.2, 3.2Hz, 2H), 7.64-7.73 (m, 2H), 8.31 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.9Hz, 1H), 9.86 (s, 1H); MS (UPLC TOF): m/z562.14 [MH+]; HPLC: tR = 1.15分 (極性-3)。
【０３３５】
実施例４１：［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホン酸
【０３３６】
【化７１】
0005718324.tif 000075
【０３３７】
これを、実施例４０に関して説明した方法を用いて、１００℃で加熱し、ジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（実施例１）を用いて合成した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.84 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.81 (d, J = 5.6Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 4.8Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.7, 1.6Hz, 1H), 9.93 (br. s., 1H); MS (ES+): m/z546.95 (MH+). HPLC: tR= 2.58分 (ZQ3; 極性_5分)。
【０３３８】
実施例４２：エチル水素［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０３３９】
【化７２】
0005718324.tif 000076
【０３４０】
これを、実施例４０に関して説明した方法を用いて、１００℃で加熱し、ジエチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネートを用いることによって合成した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.93 (d, J = 21.0Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.85 (qd, J = 7.3, 7.1Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.8Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.33 (d, J = 6.1Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.8, 1.8Hz, 1H), 9.55 (br. s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR = 1.11分; m/z576.15 [MH+]。
【０３４１】
実施例４３：［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホン酸
【０３４２】
【化７３】
0005718324.tif 000077
【０３４３】
これを、実施例４０に関して説明した方法を用いて、１００℃で加熱し、ジエチル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（実施例４）を用いて合成した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.75-2.85 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.80 (d, J = 5.6Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.37 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.7Hz, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.5, 1.8Hz, 1H), 9.59 (br. s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR = 1.05分; m/z548.12 [MH+]。
【０３４４】
実施例４４：エチル水素［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
【０３４５】
【化７４】
0005718324.tif 000078
【０３４６】
実施例４０に関して説明した方法を用いて、加熱し、ジエチル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネートを用いることによって合成した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.84-2.94 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.85 (ddd, J = 14.9, 7.3, 7.1Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.6Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 7.60 (t, J = 5.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.5, 1.8Hz, 1H), 9.58 (br. s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR = 1.12分; m/z576.16 [MH+]。
【０３４７】
実施例４５：エチルメチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスフィネート
【０３４８】
【化７５】
0005718324.tif 000079
【０３４９】
ジエトキシメチルホスフィン（１５ｍｍｏｌ）中のｐ−ニトロベンジル臭化物（１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で、窒素下で、封管中で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物のエチルメチル（４−ニトロベンジル）ホスフィネートを得た。この材料のメタノール中の０．１Ｍ溶液を１０％炭素担持パラジウム（０．５０ｍｍｏｌ）上で一晩水素化し、続いてろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物を、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０から１０％へのＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、エチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネートを得た。ＴＦＥ（０．１５Ｍ）中のＮ−［３−（｛［（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ＸＬＩａ，０．１３ｍｍｏｌ）、エチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネート（０．１５２ｍｍｏｌ）、および、ＴＦＡ（０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配させ、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０から５％へのＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、エチルメチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスフィネートを得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.17 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.25 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.04 (d, J = 17.4Hz, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.89 (dd, J = 13.1, 7.3Hz, 2H), 4.81 (d, J = 5.6Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.58 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.7, 1.6Hz, 1H), 9.54 (br.s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR = 1.30分間; m/z573.13 [MH+]。
【０３５０】
実施例４６：エチルメチル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスフィネート
【０３５１】
【化７６】
0005718324.tif 000080
【０３５２】
上記で実施例４５に関して説明したようにして、ｍ−ニトロベンジル臭化物を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.16 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.26 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.00 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.81 (d, J = 5.8Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.7, 4.7Hz, 1H), 7.62 (t, J = 5.1Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.9Hz, 1H), 9.60 (br.s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR= 1.31分間; m/z574.18 [MH+]。
【０３５３】
実施例４７：ジエチル（４−｛［４−｛［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
【０３５４】
【化７７】
0005718324.tif 000081
【０３５５】
実施例２０に関して説明した手法に従って２−クロロ−Ｎ−［３−（メチルスルフィニル）ベンジル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（ＸＬＶａ）を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD):1.25 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (d, J = 21.5Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6Hz, 2.5Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). LC-MS (ZQ3, 極性-5分, 保持時間 = 2.87分間):556.94 (MH+)。
【０３５６】
実施例４８：ジエチル｛４−［（５−クロロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ホスホネート
【０３５７】
【化７８】
0005718324.tif 000082
【０３５８】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．９８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ，８．１８ｍｍｏｌ）を注入し、この混合物をそのまま室温で１６時間撹拌し続けた。この反応液をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、黄色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃから再結晶させ、４２２ｍｇの２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを得た（収量：２６％の収量＊）。必要に応じて母液からさらに追加の物質を回復してもよい。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 2.93 (s, 3H), 7.21 (td, J = 7.64, 1.14Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.53, 7.26, 1.64Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.83, 1.26Hz, 1H), 8.30 (s, 1H)8.63 (dd, J = 8.59, 0.76Hz, 1H). MS (ES+): m/z296.90 [MH+] (ZQ3, 極性_5分)。
【０３５９】
２−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド（２９．７ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、ジエチル（４−アミノベンジル）ホスホネート（２９．２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、および、ＴＦＥ（１．０ｍＬ）の溶液を、マイクロ波反応器で１００℃で３０分間加熱した。続いてこの反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、黄色の固体を得た。この物質を分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、１２ｍｇのジエチル｛４−［（５−クロロ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ホスホネートを得た（収量：２４％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 4H), 7.12 (td, J = 7.64, 1.14Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.59, 2.53Hz, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.53, 7.26, 1.64Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.08Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z506.15 [MH+] (TOF, 極性)。
【０３６０】
実施例４９：ジエチル｛４−［（５−ブロモ−４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンジル｝ホスホネート
【０３６１】
【化７９】
0005718324.tif 000083
【０３６２】
実施例４８に関して説明した手法に従って２−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 2.93 (s, 1H), 7.21 (td, J = 7.64, 1.14Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.83, 1.26Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.59, 0.76Hz, 1H). MS (ES+): m/z342.80 [MH+] (ZQ3, 極性 5分)。
【０３６３】
実施例４９：1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.99-4.08 (m, 4H), 7.13 (td, J = 7.58, 1.26Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.59, 2.53Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.53, 7.26, 1.64Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.59Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z550.09 [MH+] (TOF, 極性)。
【０３６４】
実施例５０：エチル［４−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］フェニルホスフィネート
【０３６５】
【化８０】
0005718324.tif 000084
【０３６６】
この化合物を、実施例４５に関して説明した手法に従ってジエトキシメチルホスフィンの代わりにジエトキシフェニルホスフィンを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.15 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.28 (d, J = 17.4Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.6Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.26 (br.s., 2H), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.7Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.54-7.68 (m, 5H), 8.24 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.7, 1.9Hz, 1H), 9.48 (br.s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR = 1.41分間; m/z636.18 [MH+]。
【０３６７】
実施例５１：エチル［３−（｛４−［（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝メチル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］フェニルホスフィネート
【０３６８】
【化８１】
0005718324.tif 000085
【０３６９】
ジエトキシフェニルホスフィンおよびｍ−ニトロベンジル臭化物を用いたことを除いては、実施例４５と同じ手法を用いた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 5.6, 2.3Hz, 2H), 3.69-3.81 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.8Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.7, 4.7Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.50-7.64 (m, 4H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 4.5, 1.8Hz, 1H), 9.51 (br.s., 1H); UPLC TOF:極性_3 tR= 1.44分間; m/z636.18 [MH+]。
【０３７０】
実施例５２：エチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート
【０３７１】
【化８２】
0005718324.tif 000086
【０３７２】
実施例４８に関して説明した手法に従って（２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、および、エチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネートを用いて製造した（収量：５７％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.32 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.44 (d, J = 13.89Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.24 (d, J = 17.68Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (m, J = 7.20, 7.20, 7.20, 7.20, 1.52Hz, 2H), 6.79 (dt, J = 8.21, 2.08Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.58, 1.01Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.96, 1.52Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.08Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H). MS (ES+): m/z538.1789 [MH+] (TOF, 極性)。
【０３７３】
実施例５３：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
【０３７４】
【化８３】
0005718324.tif 000087
【０３７５】
実施例４８に関して説明した手法に従って（２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド、および、ジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネートを用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.01-4.11 (m, 4H), 6.80 (dt, J = 8.21, 2.21Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.15Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.58, 1.26Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.46, 7.20, 1.52Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.08Hz, 1H), 8.30-8.36 (m, 2H). MS (ES+): m/z568.1542 [MH+] (TOF, 極性)。
【０３７６】
【化８４】
0005718324.tif 000088
【０３７７】
実施例６１：エチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］メチルホスフィネート
ＴＦＥ（２．０ｍＬ）中のエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート（２３０ｍｇ，５８４ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１６９ｍｇ，７０１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２００ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を注入し、マイクロ波反応器中でこの反応混合物に１０５℃で１時間照射した。結果得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をイスコ・コンビフラッシュシステムを用いて溶出液として０から５％へのＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させて精製し、表題の化合物３３７．５ｍｇ（９６．６％の収量）を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.33 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.45 (d, J = 13.64Hz, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.08Hz, 4H), 7.54 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.35Hz, 1H). MS (ES+): m/z600.0844 [MH+] (TOF, 極性)。
【０３７８】
【化８５】
0005718324.tif 000089
【０３７９】
実施例６２：ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
この実施例は、実施例６１で説明した手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートを用いて製造された。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.21 (t, J = 6.95Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). MS (ES+): m/z660.1093 [MH+] (TOF, 極性)。
【０３８０】
【化８６】
0005718324.tif 000090
【０３８１】
実施例６３：エチルメチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィネート
エチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］メチルホスフィネート（実施例６１，１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）１Ｈ−ピラゾール（６．９ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（１．４ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物に、窒素下で、マイクロ波反応器で１００℃で３０分間照射した。粗生成物の混合物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通過させ、残留したＰｄを除去し、続いて分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、エチルメチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィン酸のＴＦＡ塩を得た（５．２ｍｇ，５２％の収量）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.29 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.47 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.30 (d, J = 17.5Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.02-4.13 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.66 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z600.23 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.92分 (UPLC, 純粋)。
【０３８２】
以下に示す化合物を類似の方法で、前駆体として実施例６１（上記の実施例で記載した通り）、または、実施例６２のいずれかを用いて製造した。
【０３８３】
【表４】
0005718324.tif 000091
【０３８４】
【表５】
0005718324.tif 000092
【０３８５】
【化８７】
0005718324.tif 000093
【０３８６】
実施例７５：エチル（４−｛［４−｛［７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート
エチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］メチルホスフィネート（実施例６１，１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−ブチン−２−オール（８．２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３ｍｇ，０．００５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．０ｍＬ）、ＣｕＩ（０．３ｍｇ，０．０００１７ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（１．４ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物に、マイクロ波反応器で窒素下で、１０５℃で１時間照射した。粗生成物の混合物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通過させ、残留したＰｄを除去し、続いて分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、エチル（４−｛［４−｛［７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィン酸のＴＦＡ塩を得た（３．８ｍｇ，３８％の収量）。
【０３８７】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.22 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.34 (d, J = 13.9Hz, 3H), 1.50 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 3.19 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.27 (d, J = 6.8Hz, 2H), 7.44 (br.s., 1H), 7.57 (br.s., 2H), 8.50 (s, 1H), 8.70 (br.s., 1H), 9.96 (s, 1H). MS (ES+): m/z602.24 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.99分 (UPLC, 純粋)。
【０３８８】
以下に示す化合物を類似の方法で製造した。
【０３８９】
【表６】
0005718324.tif 000094
【０３９０】
【化８８】
0005718324.tif 000095
【０３９１】
実施例７８：エチルメチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィネート
１ｍＬメタノール中のエチルメチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィネート（実施例６８，５ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、および、１．０ｍｇのＰｄ／Ｃの混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。続いてこの混合物をろ過し、分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、エチルメチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（プロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィン酸のＴＦＡ塩２１を得た（１．２ｍｇ，２４％の収量）。
【０３９２】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.34 (d, J = 13.6Hz, 3H), 2.95 (ddd, J = 13.8, 6.8, 6.7Hz, 1H), 3.18 (d, J = 17.9Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.58 (br.s., 2H), 8.42-8.54 (m, 2H), 9.88 (s, 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z562.29 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.08分 (UPLC, 純粋)。
【０３９３】
【化８９】
0005718324.tif 000096
【０３９４】
実施例７９：エチル（４−｛［４−｛［７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート
エチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］メチルホスフィネート（実施例６１，１５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロピペリジン（１２７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（２．９ｍｇ，０．００５０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５．６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、および、ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を、１００℃で、窒素下で１６時間加熱した。この未精製の反応混合物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通過させ、残留したＰｄを除去し、続いて分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＰ）で精製し、エチル（４−｛［４−｛［７−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィン酸のＴＦＡ塩を得た（１．２ｍｇ，７．７％の収量）。
1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.32 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.49 (d, J = 13.9Hz, 3H), 1.69-1.83 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 3.05 (t, J = 9.9Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.31 (d, J = 17.2Hz, 2H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.85 (dt, J = 8.4, 4.3Hz, 1H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z619.41 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.84分 (UPLC, 純粋)。
【０３９５】
以下に示す化合物を類似の方法で、前駆体として実施例６１（上記の実施例で記載した通り）、または、実施例６２のいずれかを用いて製造した。
【０３９６】
【表７】
0005718324.tif 000097
【０３９７】
【化９０】
0005718324.tif 000098
【０３９８】
実施例８７：エチルシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
ＴＦＥ（２．３９ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）中のジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１１９．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、および、エチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（９０．１ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波を１０５℃で３０分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体にした。この材料を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［２４ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：１：１ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ中の０から５％へのＭｅＯＨ］で精製し、７４ｍｇ（３８％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.46 (br.s., 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.94 (dt, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.07Hz, 2H), 4.11 (quin, J = 7.26Hz, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.36 (br.s., 1H), 3.30 (br.s., 1H), 3.20 (s, 3H), 2.79 (br.s., 1H), 2.68 (br.s., 1H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.82Hz, 2H), 1.77 (d, J = 5.81Hz, 6H), 1.27-1.37 (m, 9H). MS (ES+): m/z = 734.23 [MH+]. HPLC: tR = 1.77分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０３９９】
【化９１】
0005718324.tif 000099
【０４００】
実施例８８：エチルトランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、エチルトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを用いて製造した。  1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.51 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.08 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.97 (dt, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06-4.20 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.35-3.36 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.44-2.68 (m, 2H), 2.14 (d, J = 10.61Hz, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.30 (q, 9H). MS (ES+): m/z = 734.84 [MH+]. HPLC: tR = 1.74分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０４０１】
【化９２】
0005718324.tif 000100
【０４０２】
実施例８９：シス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
エチルシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例８７，６４．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。これを、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）中の水酸化リチウム、一水和物（１８．３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そのまま室温で３０時間撹拌し続け、その際にこの反応混合物を高粘度のスラリーから均質な溶液の状態にした。この反応液を真空中で濃縮して固体にした。未精製の生成物を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［１２ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中で０から７．５％のＭｅＯＨ］によって精製し、４．０ｍｇ（６％の収量）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (br.s., 1H), 7.19 (br.s., 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 (br.s., 1H), 2.60 (br.s., 1H), 2.15 (d, J = 7.83Hz, 2H), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.21 (t, 6H). MS (ES+): m/z = 706.81 [MH+]. HPLC: tR = 1.55分 (UPLC TOF, 極性_3分)。実施例８９はさらに、塩として製造してもよい。非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム［トロメタミン］、リシンおよびコリンの塩が挙げられる。これは、必要に応じて固体を混合することによって、または、既知の濃度の成分のいずれかまたはその両方の溶液を組み合わせることによって、本化合物と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、または、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール［トロメタミン］、リシン、または、コリンとを化合させることによって達成できる。既知の技術としては、懸濁液のろ過（塩が沈殿する場合）、または、塩溶液の濃縮もしくは凍結乾燥が挙げられる。本化合物は、溶液として、例えば、水、例えばジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）のようなシクロデキストリン、例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）のような界面活性剤、例えばＰＥＧ−４００、プロピレングリコール（ＰＧ）のようなＰＥＧエーテル、および、例えば炭酸水素塩、炭酸塩または水酸化物塩（または、それらの組み合わせ）のようなｐＨを調節するための緩衝液の組み合わせを用いて配合されてもよい。そのいくつかの非限定的な例は、ｐＨ９．５に緩衝化された５〜１０％ＳＬＳ、１０％ＳＬＳ＋３０％ＰＥＧ４００＋１５％ＰＧ、４０％ＨＰＢＣＤ、および、ｐＨ９．５に緩衝化された２０〜４０％ＨＰＢＣＤを含む水性混合物である。当業者であれば当然のことながら、固体、懸濁液およびその他の溶液の形態などのその他の賦形剤および組み合わせが存在することとする。
【０４０３】
【化９３】
0005718324.tif 000101
【０４０４】
実施例９０：トランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
エチルトランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例８８，４０．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．０７３ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、および、ＭｅＯＨ（０．０７３ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）中に溶解させた。これを、Ｈ２Ｏ（０．０７３ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）中の水酸化リチウム一水和物（１１．４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そのまま室温で３０時間撹拌し続け、その際に、この反応混合物を高粘度のスラリーから均質な溶液の状態にした。この反応液を真空中で濃縮して固体にした。その生成物を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［２４ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：０から５％へのＤＣＭ中のＭｅＯＨ］によって精製し、３８．７ｍｇ（１００％の収量）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (br.s., 1H), 7.19 (br.s., 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.67 (br.s., 1H), 2.60 (br.s., 1H), 2.15 (d, J = 7.83Hz, 2H), 1.55-1.69 (m, 6H), 1.21 (t, 6H). MS (ES+): m/z706.22 [MH+]. HPLC: tR = 1.55分 (UPLC TOF, 極性_3分)。実施例９０はさらに、塩として製造してもよい。非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、および、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウムの塩が挙げられる。これは、メタノールまたはエタノール中の本化合物を、例えばＤＣＭまたはＴＨＦなどの適切な共溶媒を用いて溶解させ、結果得られた溶液を、既知の濃度の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールの必要量のストック水溶液で処理することによって達成できる。結果得られた混合物を確実に溶解させて混合するために、徹底的に撹拌してもよいし、または超音波破砕してもよい。続いて溶媒を減圧下で除去して、適切な塩を得た。
【０４０５】
【化９４】
0005718324.tif 000102
【０４０６】
実施例９１：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。精製：イスコ・コンビフラッシュＲｆシステム、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％のＭｅＯＨでの溶出。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.57 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 (br.s., 1H), 7.38 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.15, 8.46Hz, 2H), 4.58 (d, J = 4.55Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (d, J = 9.85Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z:648.1830 [MH+]. HPLC: tR = 1.44分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４０７】
【化９５】
0005718324.tif 000103
【０４０８】
実施例９２：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。精製：イスコ・コンビフラッシュＲｆシステム、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％のＭｅＯＨでの溶出。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.58 (br.s., 1H), 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.53, 8.59Hz, 3H), 4.52 (s, 3H), 4.40 (d, J = 4.04Hz, 2H), 3.89-4.02 (m, 5H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.91 (q, J = 12.80Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.64Hz, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z:648.22 [MH+]. HPLC: tR = 3.46分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
【０４０９】
【化９６】
0005718324.tif 000104
【０４１０】
実施例９３：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート塩酸塩
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。精製：イスコ・コンビフラッシュＲＦシステム、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％のＭｅＯＨでの溶出。純粋な生成物を１ｍＬの１２ＭのＨＣｌに溶解し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物をＨＣｌ塩として得た： 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.60 (s, 1H), 9.10 (br.s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (br.s., 1H), 7.31 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.83Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.92-4.05 (m, 7H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (d, J = 10.36Hz, 2H), 1.54-1.75 (m, 4H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z:678.24 [MH+]. HPLC: tR = 3.37分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
【０４１１】
【化９７】
0005718324.tif 000105
【０４１２】
実施例９４：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート：
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。精製：イスコ・コンビフラッシュＲｆシステム、ＥｔＯＡｃ中の０〜５％のＭｅＯＨでの溶出。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47 (br.s., 1H), 7.29 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (d, J = 4.80Hz, 1H), 3.95-4.07 (m, 4H), 3.91 (br.s., 1H), 3.75 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.43-1.61 (m, 4H), 1.20 (t, J = 6.95Hz, 6H); MS (ES+): m/z:678.24 [MH+]. HPLC: tR = 3.52分間 (ZQ3:極性_5分)。
【０４１３】
【化９８】
0005718324.tif 000106
【０４１４】
実施例９５：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛２−メチル−７−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−［シス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.72 (dd, J = 12.76, 3.66Hz, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.21 (d, J = 12.13Hz, 2H), 2.81-2.91 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.45 (br.s., 3H), 3.91 (s, 3H), 4.05-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.99 (ddd, J = 7.96, 2.40, 2.27Hz, 1H), 7.13 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.08Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z760.30 [MH+]; HPLC: tR = 1.18分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４１５】
【化９９】
0005718324.tif 000107
【０４１６】
実施例９６：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛２−メチル−７−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
この化合物を実施例８７に類似した方式で、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−［トランス−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.25-1.30 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.62 (q, J = 12.80Hz, 2H), 1.97 (d, J = 12.63Hz, 2H), 2.13 (d, J = 11.87Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (d, J = 12.13Hz, 2H), 2.61 (br.s., 2H), 2.77 (br.s., 3H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00-4.10 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.89 (dt, J = 8.15, 2.24Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.50 (s, 1H). MS (ES+): m/z760.32 [MH+]; HPLC: tR = 1.20分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４１７】
【化１００】
0005718324.tif 000108
【０４１８】
実施例９７：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（１０．０ｍｇ，０．０１５９ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．０２ｍｇ，０．０３１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６０ｍｇ，０．０４７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（１．３０ｍｇ，０．００１５９ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、Ｎ２でパージした。この混合物にマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間照射した。粗生成物の混合物をチオール−ＳＰＥカラムに通過させ、Ｐｄを除去し、ＭＤＰによって精製し、表題の化合物を得た（２．１ｍｇ，１９．６％の収量）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.25 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (d, J = 22.7Hz), 3.35 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.01-4.13 (m, 4H), 4.37 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.68 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z674.34 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.05分 (UPLC, 純粋)。
【０４１９】
【化１０１】
0005718324.tif 000109
【０４２０】
実施例９８：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネートおよび化合物９８Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z718.56 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.04分 (UPLC, 純粋)。
【０４２１】
化合物９８Ａ：２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００．０ｍｇ，０．００２５７７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５８．７４ｍｇ，０．００２４４８ｍｏｌ）を室温で添加した。ガス発生が止まった後、２，２−ジメチル−オキシラン（０．４６ｍＬ，０．００５２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃になるまで１時間加熱した。この材料をＥｔＯＡｃで抽出し、水（３回）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.04 (s, 6H), 1.25 (s, 12H), 4.03 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),7.84 (s, 1H)。
【０４２２】
【化１０２】
0005718324.tif 000110
【０４２３】
実施例９９：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（１−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネートおよび化合物９９Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z704.45 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.96分 (UPLC, 純粋)。
【０４２４】
化合物９９Ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２００．０ｍｇ，０．８１４５ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（０．５６７５ｍＬ，３．２５８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（０．２２０５ｍＬ，１．６２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、その後それをＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層を真空中で濃縮し、表題の化合物を黄褐色の固体として得た。MS (ES+): m/z253.07 (100) [MH+]; HPLC: tR= 2.61分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４２５】
化合物９９Ｂ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
２ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＴＦＡに４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Letters, 2000, 44, pp3705-3708，５００ｍｇ，１．６１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、表題の化合物を得た（３２３ｍｇ，９６％の収量）。生成物をそれ以上次の工程のために精製しなかった。MS (ES+): m/z210.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.55分 (UPLC, 分析)。
【０４２６】
【化１０３】
0005718324.tif 000111
【０４２７】
実施例１００：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネートおよび化合物１００Ａを用いて製造した。スズキ反応およびＳＰＥ予備精製の後、乾燥させた材料をＤＣＭおよびエーテル中の１．０ＭのＨＣｌ中に溶解した。この混合物を室温で３０分撹拌した。粗生成物をＭＤＰを用いて精製した。MS (ES+): m/z716.56 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.00分 (UPLC, 純粋)。
【０４２８】
化合物１００Ａ：１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
５分間経過したら、ＴＨＦ（０．１３０８４ｍＬ，０．２６１６８ｍｍｏｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２．００Ｍ溶液を、ＴＨＦ（０．３３ｍＬ）中の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物１００Ｂ，３０．００ｍｇ，０．０７９３０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０５７９３３ｍＬ，０．３３９３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてこの混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃に戻し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で乾燥するまで濃縮し、表題の化合物を無色の油として得た。この化合物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z379.04 (100) [MH+]; HPLC: tR= 3.85分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４２９】
化合物１００Ｂ：１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
３−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロブタノール（化合物１００Ｃ、７５．００ｍｇ，０．２８４０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６．９４０ｍｇ，０．０５６８０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（５８．０１ｍｇ，０．８５２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（０．０８５６２ｇ，０．５６８０ｍｍｏｌ）、および、ＤＣＭ（４ｍＬ）の混合物を室温で２０分撹拌した。この材料を、分液漏斗に移し、ＤＣＭで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をカラムクロマトグラフィー用のシリカに乾燥状態でローディングさせ、ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃで溶出させ、５９ｍｇ（５５％の収量）の表題の化合物を無色の油として得た。MS (ES+): m/z378.94 (100) [MH+]; HPLC: tR= 4.35分間 (極性_5分間, ZQ3)。
【０４３０】
化合物１００Ｃ：３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール
３−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロブタノン（化合物１００Ｄ，１．０００ｇ，３．８１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１４５．８ｍｇ，３．８５４ｍｍｏｌ）、および、エタノール（２２．２８ｍＬ，３８１．６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、９５６ｍｇの目的の化合物を無色の油として得た。それ以上精製しないで化合物を次の工程に用いた。MS (ES+): m/z264.86 (100) [MH+]; HPLC: tR= 2.50分間 (極性_5分間, ZQ3)。
【０４３１】
化合物１００Ｄ：３−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロブタノン
ジオキサン−水（１４０ｍＬの１：１の混合物）中の１−（５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物１００Ｅ，８．８ｇ，２９ｍｍｏｌ）、および、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２１ｇ，８７ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、６．５ｇ（収量：８６％）の３−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノンを得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.53-3.57 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 5.0-5.02 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
【０４３２】
化合物１００Ｅ：１−（５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタン（化合物１００Ｆ、１９ｇ，１００ｍｍｏｌ）、および、４−ヨードピラゾール（３８．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末化したＫ２ＣＯ３（４１．４ｇ，３００ｍｍｏｌ）、および、１８−クラウン−６エーテル（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５〜９０℃で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水で（４×１００ｍＬ）洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ＤＣＭ：５：９５）、８．８ｇ（２９％）の１−（５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 2.87-2.89 (m, 4H), 3.92-3.96 (m, 4H), 4.64-4.68 (m, 1H), 7.53 (s, 2H)。
【０４３３】
化合物１００Ｆ：２−ブロモ−５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタン
ベンゼン（４０ｍＬ）中の３−ブロモシクロブタノン（化合物１００Ｆ，５．９ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（８．６ｍＬ，１５８．４ｍｍｏｌ）、および、ＰＰＴＳ（１．９ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）の混合物をディーン・スターク装置で加熱還流した。１２時間後、反応混合物をそのまま冷却させ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン：１：５）９８４ｍｇの２−ブロモ−５，８−ジオキサ−スピロ［３．４］オクタンを得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 2.77-2.82 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 1H)。
【０４３４】
化合物１００Ｆ：３−ブロモシクロブタノン
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の臭素（０．５１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱し、続いて３−オキソシクロブタンカルボン酸（１．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）および赤色酸化水銀（１．５６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分かけて添加した。１時間後、この反応混合物は無色になった。固体をろ過して除き、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて３０℃で除去した（生成物は揮発性であり、２２℃／０．５ｍｍＨｇ）。残留物をヘキサン中に溶解し、シリカゲルパッドを通過させてろ過し、濃縮し、３−ブロモシクロブタン（ＣＣｌ４を含む）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.44-3.50 (m, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H)。
【０４３５】
【化１０４】
0005718324.tif 000112
【０４３６】
実施例１０１：ジエチル［４−（｛４−［（７−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。スズキ反応およびＳＰＥ予備精製の後、乾燥させた材料を、ＤＣＭおよびエーテル中の１．０ＭのＨＣｌ中に溶解した。この混合物を室温で３０分撹拌した。粗生成物をＭＤＰを用いて精製した。1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm :10.74 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.55 (br s, 2H), 7.30 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.00 (d, J = 5.3Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 13.8, 4.2Hz, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.17 (td, J = 7.0, 1.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z690.11 [MH+]; HPLC: tR = 3.04分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４３７】
化合物１０１Ａ：１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
無水ＤＭＦ（２３６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．２４ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルｐ−トルエンスルホネート（１５．００ｇ，５２．３８ｍｍｏｌ）、および、ＣｓＨＣＯ３（２３．３ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で再抽出し、合わせた有機分画を、Ｈ２Ｏ（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物をオレンジ色の油として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.31 (s, 12H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 8.8, 5.9Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.8, 6.2Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.47 (quint, J = 5.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
【０４３８】
【化１０５】
0005718324.tif 000113
【０４３９】
実施例１０２：ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
ＴＦＥ（１．００ｍＬ）中のジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（５０．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０２Ａ、２２．２４ｍｇ，０．１３２２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３７．７ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物にマイクロ波を１０５℃で１時間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この材料を、イスコ・コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体２１．４ｍｇを得た（３３％の収量）。それでもなお化合物には不純物が含まれていたため、これを質量特異的精製（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）で処理した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥機で乾燥させ、白色の固体１０．９ｍｇを得た（１７％の収量）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.76 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.92-4.04 (m, 4H), 6.84 (d, J = 6.57Hz, 1H), 7.01 (br.s., 1H), 7.24 (br.s., 1H), 7.38-7.65 (m, 2H), 8.24-8.55 (m, 2H), 8.79 (br.s., 2H), 11.25 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z586.19 [MH+] (TOF, 極性)。
【０４４０】
化合物１０２Ａ：２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（化合物１０２Ｂ）の溶液に活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．３１６ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を真空にし、水素ガスでパージした（３回）。反応混合物をそのまま水素下で室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色の半固体を得た。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体０．５００ｇを得た（１００％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 2.98 (d, J = 4.80Hz, 3H), 5.30 (d, J = 5.31Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.84, 4.80Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.91, 7.89, 2.91Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.22, 2.91Hz, 1H). MS (ES+): m/z169.08 [MH+] (TOF, 極性)。
【０４４１】
化合物１０２Ｂ：５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（０．５５０ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２４１ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．９５４ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分撹拌した。この反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の半固体を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.06 (d, J = 5.05Hz, 3H), 7.20-7.26 (m, 1H), 8.16 (dd, J = 8.84, 4.55Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.05 [MH+] (TOF, 極性)。
【０４４２】
【化１０６】
0005718324.tif 000114
【０４４３】
実施例１０３：ジエチル（４−｛［４−｛［５−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 4H), 6.83 (d, J = 7.83Hz, 1H), 6.93 (br.s., 1H), 6.99 (s, 1H), 7.53 (br.s., 1H), 7.78 (t, J = 7.33Hz, 1H), 8.25-8.48 (m, 2H), 8.62-9.04 (m, 2H), 11.86 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z586.18 [MH+] (TOF, 極性)。
【０４４４】
化合物１０３Ａ：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
表題の化合物を、化合物１０２Ａに記載された手法を用いて、４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（化合物１０３Ｂ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z169.07 [MH+] (TOF, 極性)。
【０４４５】
化合物１０３Ｂ：４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
表題の化合物を、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（化合物１０２Ｂ）に記載された手法を用いて、市販の４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.04 (d, J = 4.80Hz, 3H), 5.88 (br.s., 1H), 7.39 (ddd, J = 8.46, 7.45, 2.53Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.59, 5.31Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.34, 2.53Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.05 [MH+] (TOF, 極性)。
【０４４６】
【化１０７】
0005718324.tif 000115
【０４４７】
実施例１０４：ジエチル（３−クロロ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法を用いて、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０６０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、および、ジエチル（４−アミノ−３−クロロベンジル）ホスホネート（化合物１０４Ａ，０．１０１ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.56 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.55Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.39, 7.96Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.27Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.20Hz, 1H), 3.94-4.05 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 6H); MS (ES+): m/z:572.08 [MH+]. HPLC: tR = 3.42分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
【０４４８】
化合物１０４Ａ：２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
乾燥ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３５０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ドライアイスを用いて反応混合物を−３０℃に冷却した。粉末化したＫＯＨ（１．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−３０℃でで１時間撹拌し、続いて−１０℃〜−５℃に温め、さらに２時間撹拌し、続いて水（２００ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２１３ｍｇの表題の化合物を得た（収量：２８％）。1H-NMR (DMSO, 400MHz):δ = 2.75 (d, J = 4.4Hz, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 8.85 (s, br, 1H), 12.0 (s, br, 1H)。
【０４４９】
化合物１０４Ｂ：ジエチル（４−アミノ−３−クロロベンジル）ホスホネート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のジエチル（３−クロロ−４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１０４Ｃ，０．５００ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に鉄（０．４５４ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を注入し、加熱還流した。この反応混合物が還流状態になったら、そこに、０．１ＮのＨＣｌ水溶液（０．５００ｍＬ，０．０８１２ｍｍｏｌ）を注入し、１０分撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、４０〜９０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.19 (t, J = 2.40Hz, 1H), 7.01 (td, J = 2.27, 8.08Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.63, 8.21Hz, 1H), 3.96-4.08 (m, 4H), 2.96-3.06 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:278.0633 [MH+]. HPLC: tR = 1.18分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４５０】
化合物１０４Ｃ：ジエチル（３−クロロ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
亜リン酸トリエチル（２．６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）中の４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼン（化合物１０４Ｄ，２．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をイスコ・コンビフラッシュで、５０〜９０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。MS (ES+): m/z:308.0416 [MH+]. HPLC: tR= 1.33分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４５１】
化合物１０４Ｄ：４−（ブロモメチル）−２−クロロ−１−ニトロベンゼン
α，α，α−トリフルオロトルエン（２００ｍＬ）中の３−クロロ−４−ニトロトルエン（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６２ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、および、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．１９５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０４５２】
【化１０８】
0005718324.tif 000116
【０４５３】
実施例１０５：ジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の４−アミノ−２−メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて製造した。MS (ES+): m/z594.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.17分 (UPLC, 純粋)。
【０４５４】
【化１０９】
0005718324.tif 000117
【０４５５】
実施例１０６：ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネートおよび化合物１０６Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z618.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.11分 (UPLC, 純粋)。
【０４５６】
化合物１０６Ａ：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド
メチル２−アミノ−５−ブロモｂｅｎｚｏａｔｅ（化合物１０６Ｂ，６５ｇ）、および、ＣＨ３ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）の混合物を圧力管中で８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を灰色の固体として得た（５５ｇ，収量：８７％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 2.93 (d, J = 5.2Hz, 3H), 5.48 (s, br, 2H), 6.04 (s, br, 1H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0Hz, 1H)。
【０４５７】
化合物１０６Ｂ：メチル−２−アミノ−５−ブロモベンゾエート
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（８０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。反応混合物を７２時間還流し、続いて濃縮した。ｐＨを１０〜１１に調節するためにＮａＯＨ溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、望ましい化合物を無色の油として得て（６５ｇ，収量：７６％）、これをこれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０４５８】
【化１１０】
0005718324.tif 000118
【０４５９】
実施例１０７：ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートおよび化合物１０６Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z646.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 純粋)。
【０４６０】
【化１１１】
0005718324.tif 000119
【０４６１】
実施例１０８：ジエチル（３−ブロモ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（０．３００ｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）、および、化合物１０８Ａを用いて製造し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.55Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.39, 7.96Hz, 1H), 7.63 (t, J = 2.15Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.31 (td, J = 2.24, 8.15Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.71Hz, 1H), 3.95-4.04 (m, 4H), 2.76 (d, J = 4.55Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:616.08, 618.06 [MH+]. HPLC: tR = 3.46分間 (マイクロマスZQ3:極性_5分)。
【０４６２】
化合物１０８Ａ：ジエチル（４−アミノ−３−ブロモベンジル）ホスホネート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］イミドジ二炭酸塩（化合物１０８Ｂ，６．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（５．０ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をマイクロ波用バイアルに移し、マイクロ波を１９０℃で４時間照射した。反応混合物を真空中で濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、１０〜１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.33 (t, J = 2.27Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 2.27, 2.40, 8.21Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.76, 8.08Hz, 1H), 3.97-4.06 (m, 4H), 2.96-3.04 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:322.00, 323.96 [MH+]. HPLC: tR = 2.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４６３】
化合物１０８Ｂ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］イミドジ二炭酸塩
α，α，α−トリフルオロトルエン（１６ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−メチルフェニル）イミドジ二炭酸塩（化合物１０８Ｃ，５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．５６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、および、２，２’−アゾ−ビス−イソブチロニトリル（０．２１７ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.64 (d, J = 1.77Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.41 (s, 18H); MS (ES+): m/z:N/A [MH+]. HPLC: tR = 1.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０４６４】
化合物１０８Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモ−４−メチルフェニル）イミドジ二炭酸塩
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−アミノトルエン（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（４．７ｇ，２１ｍｍｏｌ）を注入し、還流下で２４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、２つのバッチで、イスコ・コンビフラッシュで０〜１０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.40-7.44 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 18H)。
【０４６５】
【化１１２】
0005718324.tif 000120
【０４６６】
実施例１０９：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートおよび化合物１０９Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z633.45 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.72分 (UPLC, 純粋)。
【０４６７】
化合物１０９Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート（化合物１０９Ｂ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、および、ＴＦＡ（０．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２０分撹拌した。未精製の生成物を真空中で乾燥させ、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。MS (ES+): m/z246.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.29分 (UPLC, 分析)。
【０４６８】
化合物１０９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）カルバメート（化合物１０９Ｃ、２３．０ｍｇ，０．０７９２ｍｍｏｌ）、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分撹拌した。ピロリジン（３９．７μＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、未精製の生成物を、ＥｔＯＡｃとブラインとで分配させた。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、望ましい生成物を得た。MS (ES+): m/z346.32 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.76分 (UPLC, 分析)。
【０４６９】
化合物１０９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−メチル−３−オキソ−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝カルバメート（化合物１０９Ｄ，１．０Ｅ２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．３５ｍＬ）中のオスミウム酸カリウム二水和物（１．０ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）、および、モノ過硫酸カリウム（１７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の予め撹拌した混合物（室温，４５分間）に一部ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を１．３５ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で処理した。結果得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（３回）で洗浄し、さらにブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。イスコ・コンビフラッシュユニット（０〜１５％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）を用いたクロマトグラフィーの後に、望ましい生成物を２３ｍｇの黄褐色の固体として得た（２９％の収量）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.51 (s, 9H), 3.08 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.01 (s, 1H). MS (ES+): m/z291.28 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.27分 (UPLC, 分析)。
【０４７０】
化合物１０９Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−メチル−３−オキソ−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝カルバメート
７−アミノ−２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１０９Ｅ，１．３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（５．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、および、アセトニトリル（２０ｍＬ）を混合し、この反応混合物が透明になるまで５０℃で加熱した（〜５分）。続いてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーの後に望ましい生成物が単離された（二段階分の収量：４７％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.50 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.11-7.26 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).MS (ES+): m/z365.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.37分 (UPLC, 分析)。
【０４７１】
化合物１０９Ｅ：７−アミノ−２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２．５ｍＬのＨ２Ｏ中の７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、Ｅ−フェニルエテニルボロン酸（９２１ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（１６９ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波反応器中で１００℃で３０分間照射した。粗生成物の混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配させ、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z265.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.24分 (UPLC, 分析)。
【０４７２】
【化１１３】
0005718324.tif 000121
【０４７３】
実施例１１０：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートおよび化合物１０９Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z663.51 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.74分 (UPLC, 純粋)。
【０４７４】
【化１１４】
0005718324.tif 000122
【０４７５】
実施例１１１：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、市販の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z552.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.96分 (UPLC, 純粋)。
【０４７６】
【化１１５】
0005718324.tif 000123
【０４７７】
実施例１１２：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z582.40 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.01分 (UPLC, 純粋)。
【０４７８】
【化１１６】
0005718324.tif 000124
【０４７９】
実施例１１３：ビス（２−ヒドロキシエチル）（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってビス（２−ヒドロキシエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１１３Ａ，３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および、２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ，３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 2.83 (s, 3H), 3.35 (d, J = 21.6Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 5.2, 10.4Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.99-4.03 (m, 4H), 4.95 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.80 (m, 2H), 11.49 (s, 1H). MS (ES+): m/z600.11 [MH+]; HPLC: tR = 2.80分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４８０】
化合物１１３Ａ：ビス（２−ヒドロキシエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のビス（２−ヒドロキシエチル）（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１３３Ｂ，１．２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、および、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉの水素圧力下で、４０℃で６時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た（０．９ｇ，８２％）。
【０４８１】
化合物１１３Ｂ：ビス（２−ヒドロキシエチル）（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
０℃で、エチレングリコール（１．５ｇ，２４ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（２．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物（１．７２ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇの望ましい生成物を得た（収量：５９％）。
【０４８２】
【化１１７】
0005718324.tif 000125
【０４８３】
実施例１１４：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２のビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１１４Ａ，３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および、２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に関する手法に従って製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 2.73 (s, 3H), 3.52 (d, J = 21.6Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.60-4.65 (m, 4H), 6.81 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 11.42 (s, 1H). MS (ES+): m/z676.05 [MH+]; HPLC: tR = 3.69分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４８４】
化合物１１４Ａ：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート：
表題の化合物を、化合物１１３Ａに関する手法に従ってビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１１４Ｂ，２．８ｇ，６．８１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た（２ｇ，７７％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.29 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.50-4.61 (m, 4H), 4.64 (s, br, 2H), 6.50-6.60 (m, 2H), 6.67 (s, 1H)。
【０４８５】
化合物１１４Ｂ：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（５．７ｇ，５７ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（５．７ｇ，５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物（化合物１１４Ｃ，４．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２．８ｇの望ましい生成物を得た（収量：５２％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 7.85 (dd, J = 8.3, 1.0Hz, 1H), 7.04 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.95 (dq, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (d, J = 22.7Hz, 2H). MS (ES+): m/z411.96 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.31分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４８６】
化合物１１４Ｃ：（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホン酸二塩化物
塩化チオニル（１００ｍＬ）中の（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホン酸（化合物１１４Ｄ，３０ｇ，６６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流した。過量の塩化チオニルを減圧下で除去したところ、残留物が残り（２０ｇ，８２％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０４８７】
化合物１１４Ｄ：（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホン酸
濃塩酸（５０．０ｍＬ，１６３０ｍｍｏｌ）中のジエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１１４Ｅ，５．０４ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で合計１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。真空中で数時間乾燥させた後、そのままにして固体を沈殿させ、表題の材料４．１３９８ｇを黄色の固体として得た（９６％、１５．９１３ｍｍｏｌ）。1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm 7.81 (dd, J = 8.3, 0.8Hz, 1H), 7.23 (t, J = 1.9Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 8.3, 1.9Hz, 1H), 5.75 (br s, 3H), 3.89 (s, 5H), 3.10 (d, J = 22.0Hz, 2H). MS (ES+): m/z248.02 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.68分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４８８】
化合物１１４Ｅ：ジエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
封管中で、４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（４．２２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、および、亜リン酸トリエチル（３．５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１６時間加熱した。この反応液を周囲温度に冷却し、丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。得られた原油を予め充填された固体充填カートリッジ［レディセップＲｆ２５グラム］に吸収させ、テレダイン（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ）／イスコのシステム［レディセップＲｆシリカ４０グラム］を用いて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。望ましい分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料５．０４３９ｇを黄色の油として得た（８７％、１４．９７０ｍｍｏｌ）。1H-NMR (CDCl3)δ ppm 7.83 (dd, J = 8.2, 0.9Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.9Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.3, 2.0Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3Hz, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z304.00 (100) [MH+]. HPLC: tR= 2.89分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０４８９】
【化１１８】
0005718324.tif 000126
【０４９０】
実施例１１５：ジエチル［（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［（４−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−ホスホネート（３７．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。未精製の生成物を、プレップＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎアンモニア）、１３．８ｍｇの望ましい生成物を得た（収量：１８％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.91-4.08 (m, 4H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.95 (d, J = 14.8Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 2.4, 7.6Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.43 (m, 1H). MS (ES+): m/z636.14 [MH+]. HPLC: tR = 1.59分(UPLC TOF, 極性_3分)。
【０４９１】
化合物１１５Ａ：ジエチル［（４−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ホスホネート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｐ−ニトロベンズアルデヒド（３．０２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、亜リン酸ジエチル（２．７６２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、ＭｇＯ（２．０ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１：４）、４．５３ｇのジエチル［（４−ニトロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ホスホネートを得た（収量：７８％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (m, 6H), 4.08-4.18 (m, 4H), 5.18 (d, J = 12.0Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.24 (dd, J = 0.8, 8.8Hz, 2H)。MS (ES+): m/z290.07 [MH+]. HPLC: tR = 1.15分 (UPLC TOF, 極性_3分間)。この材料（４．５３ｇ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下で１気圧で４時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨ）、３．９３ｇの表題の化合物を得た（収量：７２％）。MS (ES+): m/z242.08 [MH+-H2O]. HPLC: tR = 0.8分(UPLC TOF, 極性_3分)。
【０４９２】
【化１１９】
0005718324.tif 000127
【０４９３】
実施例１１６：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートおよび化合物１１６Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z647.49 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.97分 (UPLC, 純粋)。
【０４９４】
化合物１１６Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート（化合物１１６Ｂ）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、および、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後それを乾燥するまで濃縮し、それ以上精製しないで用いた。MS (ES+): m/z260.30 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.69分 (UPLC, 分析)。
【０４９５】
化合物１１６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート
７−［（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（化合物１１６Ｃ，４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１２３μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２３６ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、および、ブラインで洗浄した。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。MS (ES+): m/z360.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.20分 (UPLC, 分析)。
【０４９６】
化合物１１６Ｃ：７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
オスミウム酸カリウム二水和物（１０．１ｍｇ，０．０２７４ｍｍｏｌ）、および、モノ過硫酸カリウム（２７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３５ｍＬ）に添加し、この混合物を一緒に室温で４５分間撹拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル｛２−メチル−３−オキソ−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝カルバメート（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を一部添加し、結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。オスミウム酸カリウムおよびモノ過硫酸カリウムの残りの部分を添加し、結果得られた混合物を週末にわたり室温で撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１．３５ｍＬ）を粗生成物の混合物に添加し、スラリーをＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（３回）およびブラインで洗浄した。未精製の生成物を次の工程で直接用いた。MS (ES+): m/z307.26 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 分析)。
【０４９７】
【化１２０】
0005718324.tif 000128
【０４９８】
実施例１１７：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートおよび化合物１１６Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z677.46 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.98分 (UPLC, 純粋)。
【０４９９】
【化１２１】
0005718324.tif 000129
【０５００】
実施例１１８：メチル７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートおよび化合物１１８Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z608.32 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
【０５０１】
化合物１１８Ａ：メチル７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸メチル
７−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート（化合物１１８Ｂ，４０．０ｍｇ，０．０９５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）、および、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、未精製の生成物を次の工程で直接用いた。MS (ES+): m/z221.26 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.77分 (UPLC, 分析)。
【０５０２】
化合物１１８Ｂ：メチル７−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）イミドジ二炭酸塩（化合物１１８Ｃ，５００ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、一酸化炭素（３倍量）で再充填し、続いて６５℃で一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、続いてブラインで連続的に洗浄した。望ましい生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。MS (ES+): m/z321.28 (100) [(M-B℃)H+]; HPLC: tR= 1.32分 (UPLC, 分析)。
【０５０３】
化合物１１８Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）イミドジ二炭酸塩
ＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）中の７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（５．４３ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５０７ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１０分間加熱し、続いて室温で２時間撹拌した。その生成物をクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を得た（１．２ｇ，６６％の収量）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.34 (s, 18H), 3.05 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3Hz, 1H)。MS (ES+): m/z341.17, 343.18 (100) [(M-Boc)H+]; HPLC: tR = 1.16分 (UPLC, 分析)。
【０５０４】
【化１２２】
0005718324.tif 000130
【０５０５】
実施例１１９：メチル７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートおよび化合物１１８Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z638.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.09分 (UPLC, 純粋)。
【０５０６】
【化１２３】
0005718324.tif 000131
【０５０７】
実施例１２０：エチル水素［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
３７％ＨＣｌ（１ｍＬ）中のジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（１４．７ｍｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、質量特異的精製で処理した（塩基性条件下；炭酸水素アンモニウム緩衝液，ｐＨ９）。生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料４．５ｍｇを白色の固体として得た（３２％）。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm :8.50 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.6Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 8.1, 1.9Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (quin, J = 6.9Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (d, J = 20.2Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H). MS (ES+): m/z552.15 [MH+]; HPLC: tR = 2.81分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５０８】
【化１２４】
0005718324.tif 000132
【０５０９】
実施例１２１：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートおよび化合物１２１Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z690.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.78分 (UPLC, 純粋)。
【０５１０】
化合物１２１Ｂ：７−アミノ−４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、化合物２１０Ａに記載された手法を用いて、化合物１２１Ｂを用いて製造した。MS (ES+): m/z303.35 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.29分 (UPLC, 分析)。
【０５１１】
化合物１２１Ｃ：４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、化合物２１０Ｂに記載された手法を用いて、化合物１２１Ｄを用いて製造した。MS (ES+): m/z333.31 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.15分 (UPLC, 分析)。
【０５１２】
化合物１２１Ｄ：オクタヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンビス−塩酸塩
ＷＯ２００６／１２０４７８に従って製造した。  1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 3.09-3.26 (m,2H), 3.32-3.42 (m,3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 4H), 3.95-3.98 (m, 2H)。
【０５１３】
【化１２５】
0005718324.tif 000133
【０５１４】
実施例１２２：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートおよび化合物１２１Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z720.47 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.79分 (UPLC, 純粋)。
【０５１５】
【化１２６】
0005718324.tif 000134
【０５１６】
実施例１２３：ジエチル［４−（｛４−［（５−ブロモ−２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（１６６．９ｍｇ，０．３９３９ｍｍｏｌ）、および、８−アミノ−５−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２３Ａ，１２０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物を予め充填されたシリカゲル充填カートリッジに吸収させ、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、まず０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で、続いて１５％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮した。この材料をＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタン中で研和することによってさらに精製し、表題の生成物を得た（１５８．３ｍｇ，６２％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.28 (br s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 5.6Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.90-4.03 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.21 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z640.03/642.05 (96/100) [MH+]. HPLC: tR = 3.90分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５１７】
化合物１２３Ａ：８−アミノ−５−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
エタノール（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−８−ニトロ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２３Ｂ，０．３５０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に鉄の粉末（０．５ｇ）、および、２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物を還流下で２時間加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２：１：９）でこの反応が完了していることが示された。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、固体をエタノール／ＣＨ２Ｃｌ２混合物で洗浄した。合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させた、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）、望ましい生成物を固体として得た（０．１２０ｇ，３９％）。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.51 (s, 3H), 6.44 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.53 (br, 2H), 6.71 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7Hz, 1H)。
【０５１８】
化合物１２３Ｂ：：５−ブロモ−８−ニトロ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロイソキノリニウムトシラート（２０．０ｇ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５％、４００ｍＬ）、および、過酸化水素（３０％、２０ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９）、２．２ｇの望ましい生成物を得た（収量：８％）。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.60 (s, 3H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
【０５１９】
【化１２７】
0005718324.tif 000135
【０５２０】
実施例１２４：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１２４Ａ，６７．０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（調製物ＸＸＸＶＩＩＩ、２６．９ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。未精製の生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ、テレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮した。この材料をＭＤＰによってさらに精製した（塩基性条件下；炭酸水素アンモニウム緩衝液，ｐＨ９）、ｗｈｉｃｈそれにより、表題の材料５４．８ｍｇをオフホワイト色の固体として得た（６４％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.49 (br d, J = 7.1Hz, 1H), 7.37 (br t, J = 7.1Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 4.60-4.74 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (d, J = 22.2Hz, 2H), 3.06 (s, 3H). MS (ES+): m/z688.08 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.72分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５２１】
化合物１２４Ａ：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
この化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートに関する手法を用いて、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１１４Ａ）、および、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて製造した。イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、ヘプタン中の２０〜１００質量％のＥｔＯＡｃで溶出させることによって、続いてＭＤＰ（炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液，ｐＨ９）によって精製した。1H-NMR (DMSO-d6)δ ppm 9.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.9Hz, 1H), 4.67 (quin, J = 8.5Hz, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (d, J = 22.1Hz, 2H). MS (ES+): m/z562.00/564.02 (100/38) [MH+]. HPLC: tR = 3.86分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５２２】
【化１２８】
0005718324.tif 000136
【０５２３】
実施例１２５：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、実施例１０６、および、市販の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。MS (ES+): m/z618.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.93分 (UPLC, 純粋)。
【０５２４】
【化１２９】
0005718324.tif 000137
【０５２５】
実施例１２６：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、実施例１０６、および、市販の１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸のピナコールエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z646.29 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 純粋)。
【０５２６】
【化１３０】
0005718324.tif 000138
【０５２７】
実施例１２７：ジエチル（４−｛［４−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルカルバモイル）フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、実施例１０６、および、化合物９８Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z676.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.04分 (UPLC, 純粋)。
【０５２８】
【化１３１】
0005718324.tif 000139
【０５２９】
実施例１２８：７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートおよび化合物１２８Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z594.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.05分 (UPLC, 純粋)。
【０５３０】
化合物１２８Ａ：７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
表題の化合物を化合物１１６ＣをＴＦＡで脱保護することによって製造した。未精製の生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０５３１】
【化１３２】
0005718324.tif 000140
【０５３２】
実施例１２９：７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネートおよび化合物１２８Ａを用いて製造した。MS (ES+): m/z624.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.07分 (UPLC, 純粋)。
【０５３３】
【化１３３】
0005718324.tif 000141
【０５３４】
実施例１３０：ジエチル（２−フルオロ−５−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ＴＦＥ（１．１ｍＬ）中の２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ，７５．０ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）、および、ジエチル（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１３０Ａ，７９．０ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７７．３ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物にマイクロ波を１０５℃で３０分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この反応液をコンビフラッシュＲｆシステムでのシリカゲルクロマトグラフィーによってによって、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体７１．３ｍｇを得た（５４％の収量）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 4H), 7.01 (d, J = 5.05Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.58Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.58Hz, 2H), 8.40 (br.s., 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.79Hz, 1H), 11.41 (s, 1H). MS (ES+): m/z586.19 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５３５】
化合物１３０Ａ：ジエチル（４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０２Ａに関する手法に従って化合物１３０Ｂを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.25-1.30 (m, 6H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.01-4.09 (m, 4H), 6.56 (d, J = 10.36Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 6.57, 2.27Hz, 1H). MS (ES+): m/z292.11 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５３６】
化合物１３０Ｂ：ジエチル（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
１−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（化合物１３０Ｃ，１．５７８ｇ，７．１８６ｍｍｏｌ）、および、亜リン酸トリエチル（１．４３ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、未精製の生成物を、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製し、オレンジ色の油８００ｍｇを得た（３５％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (dd, J = 8.08, 7.07Hz, 4H), 7.17 (dd, J = 5.94, 2.65Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.72, 0.88Hz, 1H). MS (ES+): m/z322.09 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５３７】
化合物１３０Ｃ：１−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
無水ＤＣＭ（１７．０ｍＬ）中の（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール（化合物１３０Ｄ，１．４５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１．０５５ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を注入し、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、茶色の固体を得た。この物質をそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.99 (s, 3H), 4.65 (d, J = 1.01Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.81Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.84Hz, 1H)。
【０５３８】
化合物１３０Ｄ：（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール
ＴＨＦ（２３．６ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（化合物１３０Ｅ，１．６０ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６３３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり入れ、５分撹拌した。この反応混合物にＴＨＦ（７．８５ｍＬ）中の三フッ化ホウ素、エチルエーテル錯体（０．８９５ｍＬ，７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果得られた溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて氷（１５ｍＬ）で急冷し、エーテル（２５ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した。エーテル層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体１．４５ｇを得た（９７％の収量）。この物質をそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.99 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.29 (d, J = 5.81Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.09Hz, 1H). MS (ES+): m/z202.05 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５３９】
化合物１３０Ｅ：２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
２つのバッチでＭｅＯＨ（１８．８ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（１．８８ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．５５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてＨＣｌで酸性化した。結果得られた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた、生成物１．６１ｇを淡黄色の粉末として得た（８１％の収量）。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.92 (s, 3H), 7.47 (d, J = 5.56Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.09Hz, 1H). MS (ES+): m/z214.01 [MH-] (TOF, 極性)。
【０５４０】
【化１３４】
0005718324.tif 000142
【０５４１】
実施例１３１：ジエチル［４−（｛４−［（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（２０３．１ｍｇ，０．４７９３ｍｍｏｌ）、および、８−アミノ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３１Ａ，１００．０ｍｇ，０．５７４０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。未精製の生成物を、テレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料２２５．９ｍｇを黄色の固体として得た（８２％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.23 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.20 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.18 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z562.11 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.58分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５４２】
化合物１３１Ａ：８−アミノ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
メタノール（１２０ｍＬ）、および、酢酸（５ｍＬ）の混合物中の８−アミノ−５−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２３Ａ，２．８３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）上で加圧下で２４時間水素化した。この反応混合物に５％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）のその他のバッチを添加し、水素化をさらに２４時間続けた。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）から、この反応が完了していることが示された。触媒をろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）、表題の化合物を固体として得た（０．４０ｇ，２３％）。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 3.50 (s, 3H), 6.32 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.48 (br, 2H), 6.54 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
【０５４３】
【化１３５】
0005718324.tif 000143
【０５４４】
実施例１３２：ジエチル［４−（｛４−［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（５２．９ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）、および、８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３２Ａ，２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ、テレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料４２．０ｍｇを白色の固体として得た（５９％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 12.55 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.6, 2.3Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.95 (qd, J = 7.4, 7.2Hz, 4H), 3.56 (t, J = 6.7Hz, 2H), 3.18 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z564.16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.50分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５４５】
化合物１３２Ａ：８−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
酢酸（１０ｍＬ）中の８−アミノ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３１Ａ，１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｔＯ２（２４ｍｇ）上で、室温で１６時間水素化した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）から、この反応が完了していることが示された。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨ）で精製し、望ましい生成物を得た（２５ｍｇ，２５％）。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 2.96 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.9Hz, 2H), 6.18 (br, 2H), 6.45 (d, J = 6.9Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5Hz, 1H)。
【０５４６】
【化１３６】
0005718324.tif 000144
【０５４７】
実施例１３３：ジエチル［ヒドロキシ（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ホスホネート・トリフルオロアセテート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法を用いて、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ，４０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［（４−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ホスホネート（化合物１１５Ａ，３７．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物をＭＤＰによって精製した。望ましい生成物を、４０ｍｇの白色の固体（ＴＦＡ塩，６０％の収量）として得た。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.24-1.31 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 4.01-4.16 (m, 4H), 5.03 (d, J = 12.8Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 6H), 7.68 (dd, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 8.35 (s, 1H). MS (ES+): m/z554.13 [MH+]. HPLC: tR = 3.05分間 (オープンリンクス(OpenLynx), 極性_5分)。
【０５４８】
【化１３７】
0005718324.tif 000145
【０５４９】
実施例１３４：ジエチル（４−｛［４−（｛２−（メチルカルバモイル）−４−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、市販の１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。MS (ES+): m/z666.20 (100) [MH+]; HPLC: tR= 3.60分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５５０】
【化１３８】
0005718324.tif 000146
【０５５１】
実施例１３５：ジエチル（４−｛［４−｛［４−｛１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、１−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１０１Ａ）を用いて製造した。スズキ反応およびＳＰＥ予備精製の後、乾燥させた材料をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を室温で３０分撹拌した。粗生成物をＭＤＰで精製した。MS (ES+): m/z678.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.87分 (UPLC, 純粋)。
【０５５２】
【化１３９】
0005718324.tif 000147
【０５５３】
実施例１３６：ジエチル（４−｛［４−（｛４−［１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルカルバモイル）フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロブチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１００Ａ）を用いて製造した。スズキ反応およびＳＰＥ予備精製の後、乾燥させた材料をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を室温で３０分撹拌した。粗生成物を精製のためにＭＤＰに移した。MS (ES+): m/z674.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.94分 (UPLC, 純粋)。
【０５５４】
【化１４０】
0005718324.tif 000148
【０５５５】
実施例１３７：ジエチル（４−｛［４−（｛４−［１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルカルバモイル）フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１３７Ａ）を用いて製造した。スズキ反応およびＳＰＥ予備精製の後、乾燥させた材料をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を室温で３０分撹拌した。粗生成物を精製のためにＭＤＰに移した。MS (ES+): m/z702.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.96分 (UPLC, 純粋)。
【０５５６】
１３７Ａ：１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
撹拌したＴＨＦ（３０．００ｍＬ）の１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物１３７Ｂ，１．１４００ｇ，２．８０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２．３１ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）中の２．００Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリドを、窒素雰囲気下で一滴ずつ、０℃で５分間添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９５７７ｍＬ，５．６１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてこの混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を水（１０ｍｌ）、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。MS (ES+): m/z = 407.18 [MH+]. HPLC: tR= 3.21分間 (極性_5分, ZQ3)。
【０５５７】
化合物１３７Ｂ：１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
トランス−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキサノール（化合物１３７Ｄ，１．００ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１．０３ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（６９９ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、および、ＤＣＭ（２０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌した。この材料を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのためのシリカゲル上に乾燥状態でローディングさせ、３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させた。純粋な生成物を含む分画を真空中で濃縮し、表題の化合物を透明な油として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ = 0.05 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.33-1.47 (m, 2H), 1.70-1.91 (m, 4H), 1.96 (d, J = 11.9Hz, 2H), 3.58-3.75 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).MS (ES+): m/z = 407.05 [MH+]. HPLC: tR = 3.22分間 (極性_5分, ZQ3)。
【０５５８】
化合物１３７Ｃ、および、１３７Ｄ：シスおよびトランス−４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール
水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン（化合物１３７Ｅ，４．５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、オフホワイト色の固体を得た。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させることによって精製した。得られた第一の（比較的極性が低い）スポットをシス異性体と同定し、得られた第二の（比較的極性が高い）スポットをトランス異性体と同定した。シス異性体：1H-NMR (300MHz, CDCl3):δ = 1.63-1.74 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 2H), 4.07-4.20 (m, 2H), 7.50 (s, 2H)。トランス異性体：無色の固体、融点８２〜８６℃。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ = 1.42-1.51 (m, 2H), 1.79 (brs, 1H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 4H), 3.74 (br.tt, J = 10.8, 4.0Hz, 1H), 4.13 (tt, J = 11.6, 3.8Hz.1H), 7.44 (d, J = 0.4Hz, 1H), 7.50 (d, J = 0.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 293.11 [MH+]. HPLC: tR= 2.58分間 (極性_5分, ZQ3)。
【０５５９】
化合物１３７Ｅ：４−（４−ヨードピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（化合物１３７Ｆ，３．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４．５ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。ワークアップ：溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を白色の固体として得た。これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ = 2.23-2.63 (m, 8H), 4.57-4.64 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 291.09 (100). HPLC: tR = 2.79分間 (極性_5分, ZQ3)。
【０５６０】
化合物１３７Ｆ：１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル４−メチルベンゼンスルホナート（米国特許第４，３６０，５３１号に従って製造された）（２．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、４−ヨードピラゾール（１．３６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ，７．７ｍｍｏｌ）、および、１８−クラウン−６（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で、５０℃で１６時間加熱した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、続いてこれをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.67-1.76 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 4H), 3.95-3.99 (m, 4H), 4.18-4.27 (m, 1H). MS (ES+): m/z = 334.96 (100) [MH+]. HPLC: tR= 3.26分間 (極性_5分, ZQ3)。
【０５６１】
【化１４１】
0005718324.tif 000149
【０５６２】
実施例１３８および１３９：ジエチル（４−｛［４−｛［４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、
ジエチル（４−｛［４−｛［４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（１３６ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１３９Ａ，８０．０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、イスコ・コンビフラッシュ（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、シスおよびトランス異性体の両方を単離した。最初に溶出した少ない割合の（シス）異性体（２２．５ｍｇ）：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.18 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.49-1.62 (m, 4H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.08-3.22 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8.59, 2.02Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H), 7.58 (br.s., 3H), 8.36 (br.s., 1H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.55Hz, 1H), 9.78 (br.s., 1H), 11.23 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 636.12 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.34分間(ZQ3, 極性_5分). トランス異性体 (90.4mg):1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.55 (dtd, J = 12.95, 12.73, 2.78Hz, 2H), 1.82 (d, J = 11.87Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 12.63, 3.28Hz, 2H), 2.78 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.95 (qd, J = 7.45, 7.20Hz, 4H), 7.16 (dd, J = 8.59, 2.27Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.59, 2.02Hz, 1H), 7.56 (br.s., 1H), 7.57 (d, J = 2.02Hz, 2H), 8.36 (br.s., 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.80Hz, 1H), 9.78 (br.s., 1H), 11.26 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 636.12 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.23分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５６３】
化合物１３９Ａ：２−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１３９Ｂ，３３３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を３ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で処理し、そのまま室温で３．５時間撹拌し続けた。この混合物を０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を一滴ずつ添加して塩基性（約ｐＨ１０）にし、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物のケトンを、イスコ・コンビフラッシュで、ヘキサン中の８０〜１００％のＥｔＯＡｃ、続いて５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出させて精製し、ケトン中間体を２３５ｍｇの白色の固体として単離した。MS (ES+): m/z = 247.07 (100) [M+1]. LCMS:tR = 2.29分間 (ZQ3, 極性_5分)。ＭｅＯＨ（７ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（４−オキソシクロヘキシル）ベンズアミドの溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。真空中でこの反応混合物を濃縮することによって得られた未精製の残留物を１ｍＬのＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（３０ｍ）中に溶解させた。層を分離させた。水層を塩で飽和させ、約２０ｍＬのＥｔＯＡｃで再度洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。このシリカをサンプルカラムに充填し、イスコ・コンビフラッシュ（０〜５％、続いて１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、２０１ｍｇの望ましい生成物をシス／トランス異性体の８０：２０の混合物として単離した。主要な生成物（トランス）：MS (ES+): m/z = 249.07 (100){M+1]; HPLC: tR = 2.10分間 (ZQ3, 極性_5分)。割合の少ない生成物（シス）：MS (ES+): m/z = 249.10 (100) [M+1]; HPLC: tR = 2.28分間 (ZQ3, 極性_5分)。この混合物を次の工程に用いた。
【０５６４】
化合物１３９Ｂ：２−アミノ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
１０％Ｐｄ−Ｃ（５０質量／質量％Ｈ２Ｏ）（２６４ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１３９Ｃ，３５７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、３サイクルの排出とＮ２でのパージで処理した。四回目の排出の後、この混合物をＨ２でフラッシングし、そのまま水素下で一晩撹拌させた。触媒をセライトのパッドで過することによって除去し、ろ液を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を３３３ｍｇのピンク色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.50-1.78 (m, 8H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.71 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.88 (t, J = 2.40Hz, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.46, 1.89Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.02Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.55Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 291.08 (100) [M+1]. HPLC: tR = 2.60分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５６５】
化合物１３９Ｃ：２−アミノ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
２０ｍＬのマイクロ波管に２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（化合物１０６Ａ，６４５．０ｍｇ，２．８１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（８９９．２ｍｇ，３．３７９ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（２２９．９ｍｇ，０．２８１６ｍｍｏｌ）を添加し、１，４−ジオキサン（８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。この混合物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（１１６７ｍｇ，８．４４７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物をＮ２で１分間スパージングした後、管を密封し、バイオタージマイクロ波反応器で１００℃で３０分間照射した。この混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、黒色の膠状の物質になるまで濃縮した。これをＤＣＭ中に溶解させ、シリカで処理し、プラグ状になるまで濃縮した。このプラグをサンプルカートリッジに充填し、イスコ・コンビフラッシュユニット（０〜４０％〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物を３５９ｍｇの白色の固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.78 (t, J = 6.44Hz, 2H), 2.33 (br.s., 2H), 2.50-2.51 (m, J = 1.80Hz, 2H), 2.72 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.91 (s, 4H), 5.85 (t, J = 3.92Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.59, 2.02Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.27Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.29Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 289.06 (100) [M+1]. HPLC: tR = 2.62分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５６６】
【化１４２】
0005718324.tif 000150
【０５６７】
実施例１４０および１４１：ジエチル（４−｛［４−｛［４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、ジエチル（４−｛［４−｛［４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
これらの化合物を実施例１３８および１３９と同じようにして、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、２−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１３９Ａ）を用いて製造した。これらの化合物をイスコ・コンビフラッシュユニット（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）での順相クロマトグラフィーによって単離した。これらの条件下で第一に溶出したのはシス異性体であった。シス:異性体:1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.29Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (br.s., 1H), 7.59 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.38 (d, J = 3.79Hz, 1H), 3.98 (quin, J = 7.33Hz, 4H), 3.90 (br.s., 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (d, J = 21.40Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.76 (d, J = 11.37Hz, 2H), 1.47-1.62 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 6H). M ＠2.5 (1H) DMSO により不明瞭。MS (ES+): m/z = 666.14 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.44分間 (ZQ3, 極性_5分)。トランス異性体：十分なＥｔＯＨ中に溶解させて、分離を確認した。これに、９３μＬのＥｔＯＨ中のＭｅＳＯ３Ｈの０．５Ｍ溶液を添加した。この混合物を十分に撹拌し、減圧下で濃縮し、真空中で一晩乾燥させ、望ましい生成物をメタンスルホネートとして単離した（３５．４ｍｇ）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.54 (s, 1H), 8.86 (br.s., 1H), 8.69 (d, J = 4.55Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (br.s., 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 1.01, 8.84Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.84 (td, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 3.94-4.04 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.25 (d, J = 21.50Hz, 2H), 2.77 (d, J = 4.55Hz, 2H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 2.65, 12.25Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.14Hz, 2H), 1.54 (dq, J = 2.40, 12.84Hz, 2H), 1.26-1.36 (m, 2H), 1.30 (br.s., 2H), 1.16-1.23 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z = 666.14 (100) [M+1]. HPLC: tR= 3.34分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
【０５６８】
【化１４３】
0005718324.tif 000151
【０５６９】
実施例１４２：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物９７Ａジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（３０．０ｍｇ，０．０４７７ｍｍｏｌ）、および、［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ボロン酸（化合物１４２Ａ，４６．７ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）に関する手法に従って製造した。得られた中間体のジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートを、イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて精製した（０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）。このようにして得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌで処理し、室温で２時間撹拌した。固体をろ過して除き、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンの混合物でリンスし、表題の材料２４．６ｍｇをオフホワイト色の固体として得た（７７％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.89 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.30 (br d, J = 6.6Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.97 (quin, J = 7.4Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.25 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z660.22 (100) [MH+]. HPLC: tR= 2.72分間 (ZQ3, 非極性_5分)。
【０５７０】
化合物１４２Ａ：［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ボロン酸
封管中で、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−ピラゾール（１００．０ｍｇ，０．５１５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ヨードエトキシ）−ジメチルシラン（１９６ｍｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、および、Ｃｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間撹拌した。サンプルをＥｔＯＡｃと水との間で懸濁し、層を分離させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の材料をボロン酸として、黄色の油として得た（２０３．４ｍｇ）。MS (ES+): m/z270.18/271.13/272.15 (19/79/15) [MH+]. HPLC: tR = 3.33分間 (CAD,ZQ3, 極性_5分)。
【０５７１】
【化１４４】
0005718324.tif 000152
【０５７２】
実施例１４３：エチル水素（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
３７％ＨＣｌ（１ｍＬ）中のジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例５３，４４．３ｍｇ，０．０７８１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で合計３．５時間加熱した。この反応液を真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ中に溶解し、質量特異的精製で処理した（塩基性条件下；炭酸水素アンモニウム緩衝液，ｐＨ９）。生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料１１．６ｍｇを白色の固体として得た（２７％）。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm :8.33 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.4, 1.5Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.0Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.8Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.8Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 2H), 2.96 (d, J = 20.2Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.9Hz, 3H). MS (ES+): m/z540.14 (100) [MH+]. HPLC: tR = 2.63分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５７３】
【化１４５】
0005718324.tif 000153
【０５７４】
実施例１４４：ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（５０．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３４．１４ｍｇ，０．１４１６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得て、これを、イスコ・コンビフラッシュシステムで溶出液として（１００：０〜９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製し、２８．１ｍｇの表題の化合物を単離した（３８％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.92-4.03 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.23-7.33 (m, 8H), 7.55 (br.s., 5H), 7.63 (d, J = 8.84Hz, 4H), 8.50 (s, 4H), 9.95 (s, 4H), 10.54 (br.s., 3H). MS (ES+): m/z627.95/629.93 (91/100) [MH+]. HPLC: tR = 3.72分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０５７５】
【化１４６】
0005718324.tif 000154
【０５７６】
実施例１４５：ジエチル（４−｛［４−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルカルバモイル）フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、市販の１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−ボロン酸ピナコールエステル１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。未精製の生成物をＭＤＰによって精製した。MS (ES+): m/z648.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.91分 (UPLC, 純粋)。
【０５７７】
【化１４７】
0005718324.tif 000155
【０５７８】
実施例１４６：ジエチル（３−フルオロ−５−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート）に記載の手法を用いて、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ）、および、ジエチル（４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１４６Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 4H), 6.88 (dt, J = 10.11, 2.02Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.17 (br.s., 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.64 (d, J = 6.82Hz, 1H), 8.29 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z586.21 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５７９】
化合物１４６Ａ：ジエチル（４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０２Ａ（２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）に記載された手法を用いて、ジエチル（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１４６Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00-4.06 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.63 (dt, J = 10.74, 2.21Hz, 1H). MS (ES+): m/z292.06 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５８０】
化合物１４６Ｂ：ジエチル（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０４Ｃ（ジエチル（３−クロロ−４−ニトロベンジル）ホスホネート）に記載された手法を用いて、５−（クロロメチル）−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（化合物１４６Ｃ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.31 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.07-4.13 (m, 4H), 6.77 (dt, J = 9.79, 1.93Hz, 1H), 6.82 (s, 1H)。
【０５８１】
化合物１４６Ｃ：５−（クロロメチル）−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン
表題の化合物を、化合物１３０Ｃ（１−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン）に記載された手法を用いて、（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール（化合物１４６Ｄ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.96 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.87-6.90 (m, 2H)。
【０５８２】
化合物１４６Ｄ：（３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール
表題の化合物を、化合物１３０Ｅ（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸）に記載された手法を用いて、３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（化合物１４６Ｅ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.95 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.88 (s, 1H). MS (ES+): m/z202.05 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５８３】
化合物１４６Ｅ：３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
硫酸（２．４ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（２．４ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（化合物１４６Ｆ，１．１５ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１６時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をそのまま室温に冷却させ、その時間中沈殿が形成された。固体をろ過し、水で洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃で乾燥させ、生成物１．０９７ｇを白色の固体として得た（８７％の収量）。MS (ES+): m/z214.01 [MH-] (TOF, 極性)。
【０５８４】
化合物１４６Ｆ：３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル
マイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．７５ｇ，７．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３２ｇ，０．９７９８ｍｍｏｌ）、および、亜鉛シアニド（０．８２２２ｇ，７．００２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、続いてＤＭＦ（２８ｍＬ）を添加した。バイアルを真空にし、Ｎ２ガスをパージした（３回）。反応混合物にマイクロ波を１５０℃で３〜５分間照射した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から５５：４５）を用いて精製し、望ましい生成物１．１５ｇを淡黄色の固体として得た（８４％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.01 (s, 3H), 7.14 (t, J = 1.52Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.21, 1.39Hz, 1H)。
【０５８５】
化合物１４６Ｇ：５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（化合物１４６Ｈ，２．００ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（５０４ｍｇ，８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）を用いて精製し、望ましい生成物１．７５ｇを淡黄色の固体として得た（８３％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.95 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H)。
【０５８６】
化合物１４６Ｈ：５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン
ＴＦＡ（５０．２ｍＬ）、および、ＡｃＯＨ（５０．２ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（４．７５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に過ホウ酸ナトリウム四水和物（１６．０ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を注入した。この反応液を６０℃に温め、２４時間加熱した。この反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この材料を、イスコ・コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から９０：１０）を用いて精製した生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体２．２８ｇを得た（４２％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 7.31-7.35 (m, 2H)。
【０５８７】
【化１４８】
0005718324.tif 000156
【０５８８】
実施例１４７：ジエチル（２−フルオロ−３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法に従って２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ）、および、ジエチル（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物１４７Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.26-1.36 (m, 6H), 1.44 (t, J = 6.95Hz, 3H), 3.32-3.39 (m, 2H), 4.04-4.15 (m, 4H), 4.22 (q, J = 7.07Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 8.34, 1.77Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.77Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z586.14 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５８９】
化合物１４７Ａ：ジエチル（４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０２Ａ（２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）に記載された手法を用いて、ジエチル（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１４７Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 6.95Hz, 6H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.93 (d, J = 1.52Hz, 3H), 4.04-4.12 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.83 (td, J = 7.96, 2.78Hz, 1H). MS (ES+): m/z292.11 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５９０】
化合物１４７Ｂ：ジエチル（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０４Ｃ（ジエチル（３−クロロ−４−ニトロベンジル）ホスホネート）に記載された手法を用いて、１−（クロロメチル）−２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（化合物１４７Ｃ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.28-1.32 (m, 6H), 3.19-3.31 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H). MS (ES+): m/z322.08 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５９１】
化合物１４７Ｃ：１−（クロロメチル）−２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン
表題の化合物を、化合物１３０Ｃ（１−（クロロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン）に記載された手法を用いて、（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール（化合物１４７Ｄ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.10 (d, J = 1.77Hz, 3H), 4.64 (d, J = 1.52Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H). MS (ES+): m/z220.00 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５９２】
化合物１４７Ｄ：（２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール
表題の化合物を、化合物１３０Ｄ（（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール）に記載された手法を用いて、２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（化合物１４７Ｅ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.08 (d, J = 1.77Hz, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.46, 1.89Hz, 1H)。
【０５９３】
化合物１４７Ｅ：２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸
ＨＣｌ（１．５ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（０．７００ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１６分間、撹拌しながら加熱した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を真空オーブンで５０℃で一晩そのまま乾燥させ、生成物７３６ｍｇを白色の固体として得た（９６％の収量）。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.13 (d, J = 1.52Hz, 3H), 7.61 (dd, J = 8.72, 1.89Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.72, 6.44Hz, 1H). MS (ES+): m/z213.99 [MH-] (TOF, 極性)。
【０５９４】
化合物１４７Ｆ：２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル
表題の化合物を、３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（化合物１４６Ｆ）に関する手法に従って１−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（化合物１４７Ｇ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.15 (d, J = 2.27Hz, 3H), 7.45 (dd, J = 8.59, 5.56Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.59, 1.77Hz, 1H)。
【０５９５】
化合物１４７Ｇ：１−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン
表題の化合物を、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（化合物１４６Ｈ）に関する手法に従って４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン（化合物１４７Ｈ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.10 (d, J = 1.77Hz, 3H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.97, 1.89Hz, 1H)。
【０５９６】
化合物１４７Ｈ：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン
ＡｃＯＨ（４５．０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−フルオロアニリン（化合物１４７Ｉ，７．７０ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４５．０ｍＬ）中の臭素（６．９８ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。結果得られた固体をろ過し、酢酸で洗浄し、望ましい生成物のＨＢｒ塩を得た。固体を水（１５ｍＬ）中に溶解し、ＫＯＨを添加することによって塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０から７０：３０）を用いて精製し、望ましい生成物を６．５３６ｍｇ白色の固体として得た（５４％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.93 (d, J = 1.52Hz, 3H), 6.42 (dd, J = 8.84, 1.77Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.72, 6.95Hz, 1H). MS (ES+): m/z221.98 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５９７】
化合物１４７Ｉ：２−メトキシ−３−フルオロアニリン
表題の化合物を、化合物１０２Ａ（２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）に関する手法に従って１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（化合物１４７Ｊ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.92 (d, J = 1.52Hz, 3H), 6.44-6.53 (m, 2H), 6.80 (td, J = 8.15, 5.68Hz, 1H). MS (ES+): m/z142.07 [MH+] (TOF, 極性)。
【０５９８】
化合物１４７Ｊ：１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ニトロフェノール（１０．０ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（５．９４ｍＬ，９５．５ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（１３．２ｇ，９５．５ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の油１１．０ｇを得た（１０１％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 4.08 (d, J = 2.02Hz, 3H), 7.14 (td, J = 8.34, 4.80Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 10.74, 8.34, 1.64Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 8.27, 1.55Hz, 1H)。
【０５９９】
【化１４９】
0005718324.tif 000157
【０６００】
実施例１４８：ジエチル［３−メトキシ−４−（｛５−（トリフルオロメチル）−４−［（１，１，２−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１４８Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm :9.00 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 3.91 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z608.24 [MH+]HPLC: tR= 1.31分 (UPLC, 分析)。
【０６０１】
化合物１４８Ａ：７−アミノ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
２０ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを慎重に、エタノール（５ｍＬ）中の２，３，３−トリメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン（化合物１４８Ｂ，０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、８０ｍｇの純粋な表題の化合物を得た（６２％）。1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.36 (s, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.60 (brs, 2H), 6.58 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.0, 8.0Hz, 1H)。
【０６０２】
化合物１４８Ｂ：２，３，３−トリメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン（化合物１４８Ｃ，１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を６０％ＮａＨ（５８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、１５分撹拌した。この溶液に、メタノール（．０７８ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）、および、ヨードメタン（０．１２ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で一晩撹拌した。冷水（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、７０ｍｇの表題の化合物が生成した（６６％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ1.45 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 7.13 (dd, J = 7.8, 84Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
【０６０３】
化合物１４８Ｃ：３，３−ジメチル−７−ニトロイソインドリン−１−オン
メチル２−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−ニトロベンゾエート（化合物１４８Ｄ，１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０ｍＬのエタノール中の２０％ＫＯＨ（３５．６４ｍｍｏｌ）中で室温で２４時間撹拌した。別のフラスコで、臭素（０．５ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．９ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）溶液に添加してＮａＯＢｒを生成させた。この溶液２０ｍＬを第一の溶液に室温でゆっくり添加し、一晩撹拌した。続いて残りのＮａＯＢｒ溶液を添加し、さらに２４時間撹拌を続けた。この反応を亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、２０分撹拌した。続いてこの溶液を硫酸水素カリウム溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃ）にかけ、表題の化合物を０．１ｇの黄色がかった固体として得た（１２％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ1.44 (s, 6H), 7.13 (dd, J = 7.2, 8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 9.0 (brs, 1H)。
【０６０４】
化合物１４８Ｃ：メチル２−（２−シアノプロパン−２−イル）−６−ニトロベンゾエート
ヨードメタン（１．４４ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）、および、ｔ−ＢｕＯＫの１Ｍ溶液１３．６２ｍＬを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル２−（シアノメチル）−６−ニトロベンゾエート（化合物１４８Ｄ，１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続け、その後に、これを１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題の化合物を１ｇの油性液体として得た（８９％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.89 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 7.65 (dd, J = 7.2, 8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2Hz, 1H)。
【０６０５】
化合物１４８Ｃ：メチル２−（シアノメチル）−６−ニトロベンゾエート
水（１ｍＬ）中のＫＣＮ（４７４ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（２０ｍＬ）中のメチル２−（ブロモメチル）−６−ニトロベンゾエート（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。この混合物をそのまま５０℃で４時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題の化合物を０．５ｇの油性液体として得た（６２％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ3.9 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.65 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8Hz, 1H)。
【０６０６】
【化１５０】
0005718324.tif 000158
【０６０７】
実施例１４９：ジエチル［４−（｛５−（トリフルオロメチル）−４−［（１，１，２−トリメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１４８Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm :9.71 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.2, 1.9Hz, 1H), 7.06-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 2H), 3.80-3.95 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (d, J = 21.5Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z578.16 [MH+]HPLC: tR = 3.27分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０６０８】
【化１５１】
0005718324.tif 000159
【０６０９】
実施例１５０：ジエチル（４−｛［４−｛［４−シアノ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−ベンジル）ホスホネート）に記載の手法を用いて、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（１０．０ｍｇ，０．０２３６ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１５０Ａ，８．３ｍｇ，０．０４７２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物の混合物を、ＭＤＰによって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（２．９ｍｇ，２２％の収量）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.28 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.92 (s, 3H), 3.26 (d, J = 21.5Hz, 2H), 4.07 (qd, J = 7.3, 7.1Hz, 4H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.5Hz, 2H), 7.56 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.88 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z563.17 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.04分 (UPLC, 純粋)。
【０６１０】
化合物１５０Ａ：２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチルベンズアミド（１００．０ｍｇ，０．４３６５ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（５１．２６ｍｇ，０．４３６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５．６７ｍｇ，０．０６５４８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でフラッシングし、マイクロ波反応器中で１５０℃で５分間照射した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュユニットで精製し、望ましい生成物を単離した（３７．０ｍｇ，４８％の収量）。
【０６１１】
【化１５２】
0005718324.tif 000160
【０６１２】
実施例１５１：ジエチル（４−｛［４−｛［４−シアノ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）−フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート）に記載の手法を用いて、（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１５０Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z593.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
【０６１３】
【化１５３】
0005718324.tif 000161
【０６１４】
実施例１５２：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（エチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）−フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート）に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、市販の２−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z552.51 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.05分 (UPLC, 純粋)。
【０６１５】
【化１５４】
0005718324.tif 000162
【０６１６】
実施例１５３：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（エチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）−フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート）に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の２−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミドを用いて製造した。MS (ES+): m/z582.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.09分 (UPLC, 純粋)。
【０６１７】
【化１５５】
0005718324.tif 000163
【０６１８】
実施例１５４：ジエチル（４−｛［４−｛［２−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）−フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート）に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.26 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.92 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 4H), 6.21 (q, J = 4.97Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.09Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.89Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.73 (br.s., 1H), 7.85 (br.s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.89 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z586.14 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６１９】
【化１５６】
0005718324.tif 000164
【０６２０】
実施例１５５：ジエチル（４−｛［４−｛［３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２（ジエチル（４−｛［４−｛［４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）−フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート）に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１５５Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.76 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 4H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.07Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.82Hz, 1H), 8.00 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (d, J = 3.79Hz, 1H), 8.80 (br.s., 1H), 9.78 (s, 1H). MS (ES+): m/z586.14 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６２１】
化合物１５５Ａ：２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
表題の化合物を、化合物１０２Ａ（２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）に関する手法に従って２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロベンズアミド（化合物１５５Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 2.99 (dd, J = 4.80, 1.26Hz, 3H), 6.35 (ddd, J = 12.88, 8.08, 1.01Hz, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.21, 6.57Hz, 1H). MS (ES+): m/z169.08 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６２２】
化合物１５５Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロベンズアミド
表題の化合物を、化合物１０２Ｂ（５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド）に関する手法に従って２−フルオロ−６−ニトロ安息香酸を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.09 (d, J = 5.05Hz, 3H), 7.45 (td, J = 8.34, 1.01Hz, 1H), 7.56 (td, J = 8.27, 5.43Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 8.08, 1.01Hz, 1H). MS (ES+): m/z199.05 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６２３】
【化１５７】
0005718324.tif 000165
【０６２４】
実施例１５６：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−１−オール（ＷＯ２００８／００１０７６）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm :10.74 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40-9.11 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.46-7.62 (m, 2H), 7.30 (d, J = 6.8Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.22 (t, J = 7.1Hz, 2H), 3.97 (quin, J = 7.2Hz, 4H), 3.43 (q, J = 6.1Hz, 2H), 3.26 (d, J = 22.0Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.97 (qd, J = 6.7, 6.6Hz, 2H), 1.16 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z674.22 [MH+]. HPLC: tR = 1.39分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０６２５】
【化１５８】
0005718324.tif 000166
【０６２６】
実施例１５７：ジエチル［４−（｛４−［（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（１７９．０ｍｇ，０．４２２４ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１５７Ａ，８３．７ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、テレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、まず４０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで、続いて０〜１５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。生成物をＭＤＰで再度精製し（塩基性条件下；炭酸水素アンモニウム緩衝液（ｐＨ９））、表題の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１５８．３ｍｇ，６５％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.61 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.38-7.80 (m, 3H), 7.15-7.33 (m, 3H), 4.59 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.90-4.02 (m, 4H), 3.22 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9Hz, 6H). MS (ES+): m/z564.17 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.56分間 (TOF, 極性_3分)。
【０６２７】
化合物１５７Ａ：７−アミノ−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１５７Ｂ，５００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ）、および、５％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を１ａｔｍの水素雰囲気で１４時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの表題の化合物を得た（収量：５０％）。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.43 (d, J = 6.8Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 4.33 (q, J = 6.3Hz, 1H), 5.20 (s, br, 2H), 6.55 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H)。
【０６２８】
化合物１５７Ｂ：３−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン：
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−アセチル−６−ニトロベンゾエート（２ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）、および、３３％メチルアミンの混合物を還流しながら１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１．７ｇの望ましい生成物を得た（収量：８５％）。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.80 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 7.78 (m, 2H), 7.95 (m, 1H)。
【０６２９】
【化１５９】
0005718324.tif 000167
【０６３０】
実施例１５８：ジエチル［４−（｛４−［（１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法に従ってＴＦＥ（５ｍＬ）中のジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（２３０．１ｍｇ，０．５０７１ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１５７Ａ，９５．１ｍｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３を含む分液漏斗に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジ［レディセップＲｆ２．５グラム］に吸収させ、イスコ・コンビフラッシュユニット［レディセップＲｆ４グラムシリカ］を用いて、まず４０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで、続いて０〜１５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるによって精製した。生成物をＭＤＰで再度精製し［塩基性条件下；炭酸水素アンモニウム緩衝液（ｐＨ９）］、表題の生成物を白色の固体として得た（１０３．１ｍｇ，３４％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.64-8.90 (m, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.18 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.55 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.91-4.06 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.29 (d, J = 22.5Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z594.17 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.59分間 (TOF, 極性_3分)。
【０６３１】
【化１６０】
0005718324.tif 000168
【０６３２】
実施例１５９：ジエチル［エトキシ（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ホスホネート
Ｎ２下で、ＴＦＡ（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、および、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（４０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［（４−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−ホスホネート（３７．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をバイオタージマイクロ波反応器で１０５℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７ＮのＮＨ３）、望ましい生成物を白色の固体として得た（８．４ｍｇ，収量：１２％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.22 (dt, J = 0.8, 7.6Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 4H), 4.72 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.8Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (m, 1H). MS (ES+): m/z582.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.44分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０６３３】
【化１６１】
0005718324.tif 000169
【０６３４】
実施例１６０：ジエチル［メトキシ（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ホスホネート
Ｎ２下で、ＴＦＡ（２８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、および、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（４０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［（４−アミノフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−ホスホネート（３７．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液をバイオタージマイクロ波反応器で１０５℃で４５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから、この反応が完了していることが示された。溶媒を減圧下で除去し、残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７ＮのＮＨ３）、望ましい生成物を白色の固体として得た（１８．５ｍｇ，収量：２７％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.21 (dt, J = 0.8, 7.2Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.93-4.14 (m, 4H), 4.61 (d, J = 15.2Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.4Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.4Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 3H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (m, 1H). MS (ES+): m/z568.11 [MH+]. HPLC: tR = 3.31分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０６３５】
【化１６２】
0005718324.tif 000170
【０６３６】
実施例１６１：ジエチル［４−（｛４−［（７−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（２０．０ｍｇ，０．０３１８ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（３．７４ｍｇ，０．０３１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．５２ｍｇ，０．００４７７ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、Ｎ２で３回パージした。この混合物にマイクロ波反応器中で１５０℃で５分間照射した。粗生成物の混合物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通過させて、Ｐｄを除去し、その後ＭＤＰで精製した。表題の化合物を白色の固体として得た（１３．５ｍｇ，７４％の収量）。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.20 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 4.09 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.56 (br.s., 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.3Hz, 1H), 10.85 (s, 1H). MS (ES+): m/z575.21 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
【０６３７】
【化１６３】
0005718324.tif 000171
【０６３８】
実施例１６２：ジエチル［４−（｛４−［（７−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、ジエチル［４−（｛４−［（７−シアノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（実施例１６１）に関する手法に従って［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネートを用いて製造した。MS (ES+): m/z605.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.09分 (UPLC, 純粋)。
【０６３９】
【化１６４】
0005718324.tif 000172
【０６４０】
実施例１６３：ジエチル（４−｛［４−（｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−（メチルカルバモイル）フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例９７）に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。MS (ES+): m/z662.36 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.00分 (UPLC, 純粋)。
【０６４１】
【化１６５】
0005718324.tif 000173
【０６４２】
実施例１６４：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７の手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（化合物１３７Ａ）を用いて製造した。スズキ反応の後、粗生成物をＳＰＥカートリッジを用いて予備精製した。その後乾燥させた材料をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌを添加した。この混合物を室温で３０分撹拌した。未精製の脱保護された材料をＭＤＰによって精製した。MS (ES+): m/z714.42 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.01分 (UPLC, 純粋)。
【０６４３】
【化１６６】
0005718324.tif 000174
【０６４４】
実施例１６５：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に記載の手法に従ってビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（化合物１６５Ａ，３５．７ｍｇ，０．０６７１ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１８．５ｍｇ，０．０７１１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物を、まずテレダイン／イスコのシステムで５０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶出させることによって、続いてＭＤＰで（酸性条件下；ギ酸）精製した。望ましい分画を回収し、真空中で濃縮し、表題の材料２４．３ｍｇをオフホワイト色の固体として得た（４７％、０．０３１５ｍｍｏｌ）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.59 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.15-9.25 (m, 1H), 7.63 (d, J = 6.1Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 4.58-4.72 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.43-3.61 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 11.7, 2.1Hz, 2H), 1.77 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.56 (dtd, J = 12.9, 12.7, 2.1Hz, 2H), 1.21-1.37 (m, 2H). MS (ES+): m/z756.16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 4.14分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０６４５】
化合物１６５Ａ：ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート：
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従って（４−アミノベンジル）ホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル（化合物１６５Ｂ）、および、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて製造した。望ましい生成物をＭＤＰ（炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液，ｐＨ９）を用いて単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.7Hz, 2H), 4.56-4.72 (m, 4H), 3.51 (d, J = 22.2Hz, 2H). MS (ES+): m/z532.01/534.02 (100/64) [MH+]. HPLC: tR = 1.70分間 (TOF, 極性_3分)。
【０６４６】
化合物１６５Ｂ：（４−アミノベンジル）ホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル
表題の化合物を、化合物１１４Ｅ〜１１４Ａに関する手法に従って市販のジエチル（４−ニトロベンジル）ホスホネートから開始して製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.27 (d, J = 21.2Hz, 2H), 4.45-4.65 (m, 4H), 5.20-5.40 (br, 2H), 6.51 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.85-6,95 (m, 2H)。
【０６４７】
【化１６７】
0005718324.tif 000175
【０６４８】
実施例１６６：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（４０．０ｍｇ，０．０９４４ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（シス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１６６Ａ，３２．６７ｍｇ，０．１１３３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。この材料を、コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として１：１のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体４４．３ｍｇを得た（６９％の収量）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.13-1.22 (m, 9H), 1.46-1.59 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.91Hz, 2H), 3.61 (br.s., 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (dd, J = 8.59, 2.27Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.55Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.51-8.88 (m, 1H), 9.87 (br.s., 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z676.30 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６４９】
化合物１６６Ａ：７−アミノ−４−（シス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、
化合物１６６Ｂ：７−アミノ−４−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
活性炭に担持させたパラジウム（１０％）（５０ｍｇ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の４−（４−エトキシシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（化合物１６６Ｃ，３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を含む水素化用フラスコに慎重に添加し、この混合物を４０ｐｓｉで２４時間水素化した。この混合物をろ過し、濃縮して残留物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０．５：９９．５）、シスおよびトランス異性体を分離した。化合物１６６Ａ、最初に溶出したシス異性体：90mg:1H-NMR (CDCl3, 500MHz):1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.41-1.6 (m, 2H), 1.82 (q, 2H), 2.1 (m, 2H)2.40 (m, 1H)3.15 (s, 3H), 3.45 (q, 2H, J = 7.5Hz), 3.62 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.6 (d, 1H, J = 8Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8Hz). 化合物１６６Ｂ、その後に溶出したトランス異性体：５０ｍｇ：1H-NMR (CDCl3, 500MHz):1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.28 (q, 2H), 1.38 (q, 2H), 1.82 (d, 2H)2.2 (d, 2H)2.40 (m, 1H)3.18 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.6 (q, 2H, J = 7.5Hz), 4.38 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.6 (d, 1H, J = 8Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8Hz)。
【０６５０】
化合物１６６Ｃ：４−（４−エトキシシクロヘキサ−１−エニル）−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
窒素注入口と温度計を備えた三首のＲＢフラスコにジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れた。溶媒を窒素ガスを用いて１５分間脱酸素した。トリフルオロ−メタンスルホン酸４−エトキシ−シクロヘキサ−１−エニルエステル（化合物１６６Ｄ，３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ｅ，６３０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒（１１４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（８８９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（メタノール：塩化メチレン：１：９９を使用）で精製した。収量：３００ｍｇ（８６％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.2 (t, 3H, J = 7Hz), 1.8-2.4 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.50-3.64 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.79 (m, 1H), 7.4 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.1Hz)。
【０６５１】
化合物１６６Ｄ：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−エトキシ−シクロヘキサ−１−エニルエステル
４−エトキシシクロヘキサノン（化合物１６６Ｅ，０．８ｇｍ、５．６ｍｍｏｌ）、および、２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（２．１ｇｍ、１１．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この冷たい溶液にトリフリック無水物（１．５８ｇｍ（５．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、これをそのまま室温で２４時間撹拌し続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルで研和し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１）によって精製した。収量：３００ｍｇ（２０％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ1.2 (t, 3H, J = 7.5Hz), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.18-2.45 (m, 4H), 3.45-3.6 (m, 3H), 5.62 (m, 1H)。
【０６５２】
化合物１６６Ｅ：４−エトキシシクロヘキサノン
８−エトキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（化合物１６６Ｆ，２ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（５．４ｍｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の混合物をアセトンおよび水の１：１混合物（１５０ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で一晩撹拌した。その後アセトンを減圧下で除去し、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。収量：０．８ｇｍ（５３％）。1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (q, J = 7.1Hz 2H), 3.7 (m, 1H)。
【０６５３】
化合物１６６Ｆ：８−エトキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
水素化ナトリウム（５０６ｍｇ，１２．６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（２ｍｇ，１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。１５分後にヨウ化エチル（２ｍｇ，１２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をそのまま室温で一晩撹拌し続けた。減圧下でＴＨＦを除去した後、この混合物を氷水に注入し、酢酸エチルに抽出した。未精製の生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン５：９５）によって精製し、表題の化合物を単離した（１．３ｍｇ，５５％）。1H-NMR (CDCl3, 500MHz):δ1.2 (t, 3H, J = 7), 1.45-1.92 (m, 8H), 3.4 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (m, 4H)。
【０６５４】
【化１６８】
0005718324.tif 000176
【０６５５】
実施例１６７：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（シス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１６６Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.15-1.22 (m, 9H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.95 (d, J = 11.62Hz, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.22-3.30 (m, 2H), 3.45 (q, J = 6.99Hz, 2H), 3.60 (br.s., 1H), 3.75 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (br.s., 1H), 7.49 (br.s., 1H), 8.22-8.48 (m, 2H), 9.00 (br.s., 1H), 10.56 (s, 1H). MS (ES+): m/z706.30 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６５６】
【化１６９】
0005718324.tif 000177
【０６５７】
実施例１６８：７−｛［２−｛［３−（ジプロピルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−［１−（３−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従って４−クロロ−Ｎ−［３−（ジプロピルホスホリル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物１６８Ｂ，５０．０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２−メチル−４−｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１６８Ａ，４３．９ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。カラムクロマトグラフィーの後に望ましい生成物をＥｔＯＨ中で再結晶化した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.90 (t, J = 7.20Hz, 6H), 1.33 (br.s., 2H), 1.48 (br.s., 2H), 1.76-2.01 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.79 (q, J = 5.73Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.56Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.96 (t, J = 5.31Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.34Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.59Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.07 (br.s., 1H), 8.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (br.s., 1H), 10.12 (s, 1H), 10.78 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 642.16 [MH+]. HPLC: tR = 3.61分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
【０６５８】
化合物１６８Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−｛１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
マイクロ波管中の［Ａ］７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、および、１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール［米国特許第２００７２６５２７２号］（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（０．１７ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）溶液で処理し、Ｎ２でフラッシングし、密封し、ＣＥＭで１００℃で３０分間照射した。別のボロン酸エステル１ｇを添加し、同様に別の０．０５当量の触媒も添加した。この混合物をＮ２で散布し、密封し、４５分間照射した。これをワークアップし、精製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.36-1.50 (m, 4H), 1.57 (td, J = 9.22, 3.03Hz, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 11.31, 8.40, 3.03Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 10.80, 5.34Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.55 (t, J = 3.28Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.51Hz, 1H)。
【０６５９】
化合物１６８Ｂ：４−クロロ−Ｎ−［３−（ジプロピルホスホリル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従って３−（ジプロピルホスホリル）アニリン（化合物１６８Ｃ）、および、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ1.00 (td, J = 7.26, 0.88Hz, 6H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.51 (td, J = 7.83, 3.28Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.08 (d, J = 12.13Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 405.97 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.47分間 (極性_5分)。
【０６６０】
化合物１６８Ｃ：３−（ジプロピルホスホリル）アニリン
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（３−ニトロフェニル）（ジプロピル）ホスファン酸化物（０．８０１ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を注入し、３サイクルの排出、および、Ｎ２でのパージで処理した。四回目の排出の後、フラスコをＨ２でパージした。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、３２９ｍｇの望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.90 (t, J = 7.33Hz, 6H), 1.21-1.36 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.67-1.91 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.67 (dt, J = 8.02, 1.17Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.11 (td, J = 7.71, 3.54Hz, 1H)。
【０６６１】
化合物１６８Ｄ：（３−ニトロフェニル）（ジプロピル）ホスファン酸化物
１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）中のｍ−ヨードニトロベンゼン（１．９８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）、および、ジ−Ｎ−プロピルホスフィン酸化物（化合物１６８Ｅ，１．１２ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、封管中でビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０７２８ｇ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１３８ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、および、炭酸セシウム（３．６３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を注入した。この容器を窒素で２分間フラッシングし、密封し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで精製し（５０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、０．７９９ｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 0.89 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.21-1.34 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 4H), 7.82 (td, J = 7.89, 2.40Hz, 1H), 8.17 (ddt, J = 9.63, 7.55, 1.14Hz, 1H), 8.36-8.42 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 1H)。
【０６６２】
化合物１６８Ｅ：ジ−Ｎ−プロピルホスフィン酸化物
Ｅｔ２Ｏ（１５．０００ｍＬ，３０．０００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのプロピルマグネシウム塩化物の溶液を６ｍＬの無水ＴＨＦで希釈し、０℃に冷却した。この混合物を亜リン酸ジエチル（１．２８７０ｍＬ，９．９９９８ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理し、そのまま２時間撹拌し続け、ゆっくり室温に温めた。Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．３８２０ｇ，９．９９９８ｍｍｏｌ）の溶液を、慎重に添加した。この反応混合物を徹底的に泡立てた。ガス発生が少なくなってきたら、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、高度に真空にしてＯ／Ｎで乾燥させた。この混合物をＤＣＭに再溶解させ、セライトを通過させてろ過した。濃縮された際、ろ液は透明な溶液であり、さらに乾燥させることによって１．１２ｇの望ましい生成物を透明な油として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d ppm0.99 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.45-1.63 (m, 4H), 1.66-1.81 (m, 4H), 6.73 (d, J = 443.0Hz, 1H)。
【０６６３】
【化１７０】
0005718324.tif 000178
【０６６４】
実施例１６９：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（４０．０ｍｇ，０．０９４４ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１６６Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.11 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.21-1.33 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.63Hz, 2H), 2.09 (dd, J = 12.63, 3.28Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.49 (q, J = 6.99Hz, 2H), 3.91-4.01 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 8.72, 1.89Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.56 (br.s., 2H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z676.25 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６６５】
【化１７１】
0005718324.tif 000179
【０６６６】
実施例１７０：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（４０．０ｍｇ，０．０９４４ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−エトキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１６６Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.19-1.32 (m, 9H), 1.34-1.46 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.92 (d, J = 12.88Hz, 2H), 2.23 (d, J = 10.11Hz, 2H), 2.51 (t, J = 12.00Hz, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.59 (q, J = 6.99Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.12 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.70 (br.s., 1H), 8.28 (d, J = 7.58Hz, 1H), 8.39 (br.s., 1H), 8.62 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.54 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z706.26 [MH+] (TOF, 極性)。
【０６６７】
【化１７２】
0005718324.tif 000180
【０６６８】
実施例１７１：７−｛［２−｛［３−（ジプロピルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従って４−クロロ−Ｎ−［３−（ジプロピルホスホリル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物１６８Ｂ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ0.93 (t, J = 7.33Hz, 6H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.88Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.64 (br.s., 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.57Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (br.s., 1H), 10.14 (s, 1H), 10.59 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 630.27 [MH+]. HPLC: tR = 3.17分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０６６９】
【化１７３】
0005718324.tif 000181
【０６７０】
実施例１７２：ジエチル［フルオロ（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ホスホネート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のジエチル［ヒドロキシ（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ホスホネート（実施例１３３，８．００ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、および、ＤＡＳＴ（７ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３ｍＬ）で処理した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を、プレップＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎアンモニア）、１．５ｍｇの望ましい生成物を得た（収量：１９％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.24 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.00-4.17 (m, 4H), 5.82 (dd, J = 7.2, 44.0Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 1.2, 8.4Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.50 (dt, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2, 8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2Hz, 1H). MS (ES+): m/z556.14 [MH+]. HPLC: tR = 1.50分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０６７１】
【化１７４】
0005718324.tif 000182
【０６７２】
実施例１７３：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート：
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１７３Ａ，１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.51 (br.s., 1H), 7.33 (dd, J = 2.02, 8.34Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.02Hz, 1H), 7.07 (br.s., 1H), 3.92 (dq, J = 7.07, 7.33Hz, 4H), 3.06-3.15 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 6H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.57 (br.s., 2H), 1.16 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:650.2354 [MH+]. HPLC: tR= 1.42分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０６７３】
化合物１７３Ａ：２−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１７３Ｂ，０．３２０ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（８．５０ｍＬ）中の１．０Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物を注入し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで７５〜１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ6.91-6.97 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.30 (d, J = 3.79Hz, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.24-2.39 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.34-1.54 (m, 4H), 1.20-1.32 (m, 1H); MS (ES+): m/z:263.15 [MH+]. HPLC: tR= 2.84分間 (マイクロマスZQ3:極性_3分)。
【０６７４】
化合物１７３Ｂ：２−アミノ−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（実施例１７３，０．３２０ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．０９１ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空にし、水素でパージし（３回）、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ6.92 (dd, J = 2.15, 8.21Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.34Hz, 1H), 2.91 (br.s., 6H), 2.29-2.41 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.43-1.59 (m, 4H), 0.83-0.93 (m, 9H); MS (ES+): m/z:377.2605 [MH+]. HPLC: tR = 2.04分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０６７５】
化合物１７３Ｃ：２−アミノ−５−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（化合物１７３Ｄ：０．５００ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、および、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサ−１−エニルエステル（ＷＯ２００５０９２８６３，０．７４５ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（０．０６３ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（０．７１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル中で注入した。反応混合物を真空にし、窒素でパージし（３回）、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、５０〜１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.17 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.27Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.59Hz, 1H), 5.83 (d, J = 2.02Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 2.91 (br.s., 6H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.86Hz, 1H), 1.55-1.67 (m, 1H), 0.87 (s, 12H), 0.06 (d, J = 2.27Hz, 6H); MS (ES+): m/z:375.2372 [MH+]. HPLC: tR = 1.96分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０６７６】
化合物１７３Ｄ：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズイミド（化合物１０６Ａ，１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、および、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＫ（０．８１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（０．１５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を真空にし、窒素でパージし（３回）、１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで０〜５％のＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.35 (dd, J = 1.52, 8.08Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.26Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.08Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.16 (s, 6H); MS (ES+): m/z:291.1895 [MH+]. HPLC: tR = 1.31分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０６７７】
【化１７５】
0005718324.tif 000183
【０６７８】
実施例１７４：エチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート：
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従って［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル］メチルホスフィン酸エチルエステル（化合物１７４Ａ，５３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.57 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.57Hz, 3H), 4.62 (d, J = 4.55Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.96 (dddt, J = 3.16, 7.01, 7.23, 7.34Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.18 (d, J = 17.43Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.85Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.34 (d, J = 13.89Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.07Hz, 3H); MS (ES+): m/z:618.2039 [MH+]. HPLC: tR = 1.34分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０６７９】
化合物１７４Ａ：［４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンジル］メチルホスフィン酸エチルエステル
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従ってエチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネート（化合物１７４Ｂ，１．０８ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、および、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュで、０〜１０％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨで溶出させて精製した。この化合物をＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）中で再結晶化し、１．１ｇの表題の化合物（６１％の収量）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.64 (s, 1H), 8.79 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 2H), 3.86-4.01 (m, 2H), 3.15 (d, J = 17.68Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.64Hz, 3H), 1.19 (t, J = 6.95Hz, 3H); MS (ES+): m/z:396.0708 [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０６８０】
化合物１７４Ｂ：エチル（４−アミノベンジル）メチルホスフィネート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチルメチル（４−ニトロベンジル）ホスフィネート（化合物１７４Ｃ，２．４ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭に担持させた１０質量％パラジウムを注入し、真空にし、水素でパージした（３回）。この反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、真空中で濃縮し、２．０ｇ（９５％の収量）の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.34 (d, J = 13.6Hz, 3H), 3.04 (d, J = 17.4Hz, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H). MS (ES+): m/z:214.0976 [MH+]. HPLC: tR= 0.76分間 (TOF MS:極性_3分)。
【０６８１】
化合物１７４Ｃ：エチルメチル（４−ニトロベンジル）ホスフィネート
ジエトキシメチルホスフィン（２．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）中のｐ−ニトロベンジル臭化物（２．４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で、封管中で１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、２．４ｇ（８７％の収量）の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.44 (d, J = 13.9Hz, 3H), 3.25 (d, J = 17.7Hz, 2H), 3.96-4.18 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.1Hz, 2H). MS (ES+): m/z:244.0745 [MH+]. HPLC: tR= 1.13分間 (TOF MS:極性_3分間)。
【０６８２】
【化１７６】
0005718324.tif 000184
【０６８３】
実施例１７５：ジエチル［４−（｛４−［（７−｛１−［２−（ジエチルアミノエチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７の手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン（化合物１７５Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z715.47 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.75分 (UPLC, 純粋)。
【０６８４】
化合物１７５Ａ：Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−クロロエチル）ジエチルアミン（化合物１７５Ｂ，０．６ｇ，４ｍｍｏｌ）、および、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１４０℃で１．５時間撹拌し、続いて濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製し、１００ｍｇの表題の化合物を得た（収量：１２％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.1-1.2 (m, 9H), 1.25 (s, 12H), 2.72 (s, 0.5H), 2.75 (s, 1H), 3.00-3.10 (s, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.58-4.59 (br, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 8.05 (s, 0.5H), 8.09 (s, 1H)。
【０６８５】
化合物１７５Ｂ：（２−クロロエチル）ジエチルアミン：
２−ジエチルアミノエタノール（１．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。過量のＳＯＣｌ２を真空中で除去し、望ましい生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。
【０６８６】
【化１７７】
0005718324.tif 000185
【０６８７】
実施例１７６：ジエチル（４−｛［４−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、市販の２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリンを用いて製造した。MS (ES+): m/z578.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.02分 (UPLC, 純粋)。
【０６８８】
【化１７８】
0005718324.tif 000186
【０６８９】
実施例１７７：ジエチル（４−｛［４−（｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、市販の（２−アミノフェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンを用いて製造した。MS (ES+): m/z607.37 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.66分 (UPLC, 純粋)。
【０６９０】
【化１７９】
0005718324.tif 000187
【０６９１】
実施例１７８：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリンを用いて製造した。MS (ES+): m/z608.35 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.07分 (UPLC, 純粋)。
【０６９２】
【化１８０】
0005718324.tif 000188
【０６９３】
実施例１７９：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の（２−アミノフェニル）−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノンを用いて製造した。MS (ES+): m/z637.40 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.69分 (UPLC, 純粋)。
【０６９４】
【化１８１】
0005718324.tif 000189
【０６９５】
実施例１８０：ジエチル（４−｛［４−｛［４−｛１−［２−（ジエチルアミノエチル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例９７の手法に従ってジエチル（４−｛［４−｛［４−ブロモ−２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１０６）、および、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタンアミン（化合物１７５Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z703.45 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.73分 (UPLC, 純粋)。
【０６９６】
【化１８２】
0005718324.tif 000190
【０６９７】
実施例１８１：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８１Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z618.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.13分 (UPLC, 純粋)。
【０６９８】
化合物１８１Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（化合物１８１Ｂ，２５．０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、および、塩化アンモニウム（８５．７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を混合し、マイクロ波で１２０℃で９時間加熱した。粗生成物の混合物をろ過し、直接的にＭＤＰで精製し、表題の化合物を得た（１２．０ｍｇ，３９％の収量）。MS (ES+): m/z231.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.59分 (UPLC, 分析)。
【０６９９】
化合物１８１Ｂ：７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
ＤＭＦ（１．５ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）中の７−アミノ−４−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．４１４８ｍｍｏｌ）、亜鉛シアニド（４８．７１ｍｇ，０．４１４８ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１．９０ｍｇ，０．０６２２２ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、Ｎ２で３回パージした。この混合物をマイクロ波で１５０℃で５分間加熱した。粗生成物の混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、イスコ・コンビフラッシュユニットで精製し、表題の化合物を単離した（５０．０ｍｇ，６４％の収量）。MS (ES+): m/z188.14 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.00分 (UPLC, 分析)。
【０７００】
【化１８３】
0005718324.tif 000191
【０７０１】
実施例１８２：ナトリウムエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ＭＥＫ（６ｍＬ）中の実施例１５６（１７２ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮａＩ（１６５ｍｇ，１．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波を１２０℃で６時間照射した。冷却した反応混合物をろ過し、固体を氷冷したアセトンで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を淡褐色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.64 (br s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.28 (br s, 4H), 6.34 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.60 (quin, J = 7.1Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.73 (d, J = 19.5Hz, 2H), 1.94 (quin, J = 6.1Hz, 2H), 0.94 (t, J = 6.9Hz, 3H). MS (ES+): m/z646.20 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.12分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０７０２】
【化１８４】
0005718324.tif 000192
【０７０３】
実施例１８３：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８３Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.13-1.20 (m, 9H), 1.43 (td, J = 13.26, 3.54Hz, 2H), 1.53 (d, J = 11.12Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.63Hz, 2H), 1.89 (qd, J = 12.80, 2.78Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.46, 2.15Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.80Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.66 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 10.58 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z662.28 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７０４】
化合物１８３Ａ、および、１８３Ｂ：７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（６８．５ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、続いてＥｔ２Ｏ（０．５２６ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムをゆっくり入れた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、続いてそのままにして撹拌しながら室温に４８時間温めた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この材料を、コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として１：１のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製した。溶出液に出た最初の生成物は、シス−アルコール（化合物１８２Ａ）であった：（１４．８ｍｇ，２０％の収量）1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.30 (s, 3H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.73-1.95 (m, 4H), 2.40 (tt, J = 12.22, 3.19Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.25 (s, 1H). MS (ES+): m/z275.16 [MH+] (TOF, 極性)。その後トランス−アルコール（化合物１８２Ｂ）が溶出した：１１．８ｍｇ（１６％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (d, J = 3.28Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z275.16 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７０５】
【化１８５】
0005718324.tif 000193
【０７０６】
実施例１８４：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８２Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.16 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.46-1.73 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.54 (br.s., 2H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 10.60 (s, 1H). MS (ES+): m/z662.27 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７０７】
【化１８６】
0005718324.tif 000194
【０７０８】
実施例１８５：ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従って２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ，０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、ビス（２−メトキシエチル）（４−アミノベンジル）ホスホネート（化合物１８５Ａ，０．０９１７ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を用いて製造し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.75 (d, J = 4.80Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.58Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.96Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 3H), 3.94-4.05 (m, 4H), 3.46 (t, J = 4.55Hz, 4H), 3.21-3.26 (m, 6H), 3.18 (s, 2H), 2.78 (d, J = 4.55Hz, 3H); MS (ES+): m/z:598.1695 [MH+]. HPLC: tR = 1.32分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０７０９】
化合物１８５Ａ：ビス（２−メトキシエチル）（４−アミノベンジル）ホスホネート
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のビス（２−メトキシエチル）（４−ニトロベンジル）ホスホネート（化合物１８５Ｂ，６．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）、および、５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）の混合物を４０ｐｓｉの水素圧力下で４０℃で６時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た（５．３ｇ，９７％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 3.04 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.97-4.03 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H)。
【０７１０】
化合物１８５Ｂ：ビス（２−メトキシエチル）（４−ニトロベンジル）ホスホネート：
０℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（７．６０ｇ，１００ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物（化合物１６５Ｂを参照，１０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、６．０ｇの望ましい生成物を得た（収量：４６％）。
【０７１１】
【化１８７】
0005718324.tif 000195
【０７１２】
実施例１８６：ジエチル［４−（｛４−［（２−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート・トリフルオロアセテート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８６Ａ，２１．７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。この反応混合物をＭＤＰで精製し、望ましい生成物をＴＦＡ塩として単離した（４．６ｍｇ，収量：７％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.33 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.06-4.13 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.96 (dt, J = 2.8, 8.4Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 0.8, 8.0Hz, 0.5H), 7.52 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 0.5H), 8.37 (s, 1H). MS (ES+): m/z582.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.64分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０７１３】
化合物１８６Ａ：７−アミノ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
パール（Ｐａｒｒ）の水素化用フラスコ中のメタノール（３０ｍＬ）中の７−ニトロ−２−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８６Ｂ，２．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に２００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを添加した。この混合物を４０ｐｓｉの水素圧力下で室温で一晩水素化した。反応混合物をガラス製のろ紙に通過させてろ過し、ろ液を濃縮し、１．２ｇの純粋な生成物を得た（９０％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 4.57 (s, 2H), 5.04 (br, 2H), 6.57 (d, J = 7.8Hz, 1H)6.65 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.5, 7.8Hz, 1H), 10.2 (s, br, 1H)。
【０７１４】
化合物１８６Ｂ：７−ニトロ−２−ベンジルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
水（２０ｍＬ）中のベンジルオキシアミン塩酸塩（７．８ｇ，４８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸ナトリウム（６．０ｇ，４８．８７ｍｍｏｌ）で塩基性にし、遊離アミンを得た。続いてこの混合物を、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート（４．４６ｇ，１６．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加した。結果得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、３．２ｇの望ましい生成物をオフホワイト色の固体として得た（７０％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 4.24 (s, 2H), 5.2 (s, 2H), 7.3-7.9 (m, 8H)。
【０７１５】
【化１８８】
0005718324.tif 000196
【０７１６】
実施例１８７：ジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート・トリフルオロアセテート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８７Ａ，２３．５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ＭＤＰで精製した後、２９．４ｍｇの望ましい生成物をＴＦＡ塩として得た。 (45%)1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.34 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.07-4.14 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 6.95 (dt, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.4Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.4, 7.6Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). MS (ES+): m/z596.16 [MH+]. HPLC: tR = 4.01分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０７１７】
化合物１８７Ａ：７−アミノ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
エタノール（５ｍＬ）中の７−ニトロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８７Ｂ，０．２５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）上で室温で一晩水素化した。触媒をガラス製のろ紙でろ過して除き、ろ液を濃縮し、０．１８ｇの純粋な生成物を得た（収量：８５％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 3.93 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.5Hz, 1H)6.63 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 8.5Hz, 1H)。
【０７１８】
化合物１８７Ｂ：７−ニトロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン：
水（５ｍＬ）中のメトキシアミン塩酸塩（０．７６ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸ナトリウム（０．９６ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）で塩基性にし、遊離アミンを得た。  続いてこの混合物を、メチル２−ブロモメチル−６−ニトロベンゾエート（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、０．１５ｇの望ましい生成物を黄色がかった固体として得た（７９％）。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 3.98 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.60-7.90 (m, 3H)。
【０７１９】
【化１８９】
0005718324.tif 000197
【０７２０】
実施例１８８：ジエチル［ジフルオロ（４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メチル］ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ，４０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［（４−アミノフェニル）（ジフルオロ）メチル］−ホスホネート（化合物１８８Ａ，４０．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に関する手法に従って製造した。未精製の生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７ＮのＮＨ３）、望ましい生成物を白色の固体として得た（４．１ｍｇ，収量：６％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.32 (t, J = 7.2Hz, 6H), 2.90 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 4H), 7.22 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.51 (dt, J = 1.2, 7.2Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8Hz, 2), 8.39 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z574.12 [MH+]. HPLC: tR = 4.13分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０７２１】
化合物１８８Ａ：ジエチル［（４−アミノフェニル）（ジフルオロ）メチル］−ホスホネート
ジエチル［（４−ニトロフェニル）（ジフルオロ）メチル］ホスホネート（化合物１８８Ｂ，２６７ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の存在下で１気圧で４時間水素化した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨ）、２０１ｍｇの望ましい生成物を得た（収量：８３％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.35 (t, J = 7.6Hz, 6H), 4.08 (s, br, 2H), 4.31 (q, J = 7.6Hz, 4H), 6.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 2H)。
【０７２２】
化合物１８８Ｂ：ジエチル［（４−ニトロフェニル）（ジフルオロ）メチル］ホスホネート
Ｎ２下で、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（０．４２７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、および、Ｃｄ粉末（１８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。Ｃｄの多くが見えなくなった。続いて４−ヨード−１−ニトロベンゼン（２４９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、および、ＣｕＣｌ（１１５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を再度室温で３時間撹拌した。この反応混合物にエーテル（２０ｍＬ）を添加し、沈殿した固体をろ過して除き、１０ｍＬのエーテルで洗浄した。合わせたエーテル層をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、表題の生成物を得た（２６７ｍｇ，収量：８６％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.33 (t, J = 7.2Hz, 6H), 4.20-4.28 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.4Hz, 2H). MS (ES+): m/z310.06 [MH+]. HPLC: tR = 3.92分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７２３】
【化１９０】
0005718324.tif 000198
【０７２４】
実施例１８９：ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（化合物１８９Ａ，３９．５ｍｇ，０．０８１６ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２４．７ｍｇ，０．０９４９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。この反応混合物を濃縮し、ＭＤＰによって精製した［塩基性条件下；炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液（ｐＨ９）］。表題の化合物を白色の固体として得た３６．２ｍｇ（６１％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.58 (br s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.57 (br s, 2H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 2H), 4.56-4.65 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94-4.09 (m, 4H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 4H), 3.27 (d, J = 13.4Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.9Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.22-1.38 (m, 2H). MS (ES+): m/z708.26 (100) [MH+]. HPLC: tR = 3.61分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７２５】
化合物１８９Ａ：ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート：
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従ってビス（２−メトキシエチル）（４−アミノベンジル）ホスホネート（化合物１８５Ａ）、および、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。未精製の生成物をＭＤＰによって精製した（炭酸水素アンモニウム塩基性緩衝液，ｐＨ９）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.7, 2.4Hz, 2H), 3.95-4.06 (m, 4H), 3.46 (dd, J = 5.4, 3.9Hz, 4H), 3.17-3.29 (m, 8H). MS (ES+): m/z484.07/486.09 (100/95) [MH+]. HPLC: tR = 1.43分間 (TOF, 極性_3分)。
【０７２６】
【化１９１】
0005718324.tif 000199
【０７２７】
実施例１９０：ジエチル［４−（｛４−［（２−カルバモイルフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、市販の２−アミノベンズアミドを用いて製造した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 3.25 (d, J = 21.50Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93-4.03 (m, 4H), 6.85 (dt, J = 8.08, 2.15Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.83Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.21Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.96, 1.39Hz, 1H), 7.77 (br.s., 1H), 8.27 (br.s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8.47 (br.s., 1H), 8.80 (s, 1H), 11.82 (s, 1H). MS (ES+): m/z406.04 (100) [MH+]. HPLC: tR = 4.01分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７２８】
【化１９２】
0005718324.tif 000200
【０７２９】
実施例１９１：（Ａ）エチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート、および、
化合物１９２：（Ｂ）エチル（４−｛［２−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート
表題の化合物を実施例１０２に関する手法に従ってエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート（０．１２０ｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．０８１１ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物をＭＤＰで精製し、純粋な分画を合わせ、１ＭのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た。
【０７３０】
実施例１９１（Ａ）（最初に溶出）：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.55 (s, 1H), 9.05 (br.s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.29Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (dq, J = 7.07, 7.24Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.92 (d, J = 9.60Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.61Hz, 2H), 1.57 (q, J = 13.05Hz, 2H), 1.36 (d, J = 13.89Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.07Hz, 3H); MS (ES+): m/z:648.32 [MH+]. HPLC: tR = 3.64分間 (ZQ3:極性_5分)。
【０７３１】
化合物１９２（Ｂ）（２番目に溶出）：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.55Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.03 (dq, J = 7.07, 7.33Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.28 (d, J = 4.04Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.41 (t, J = 11.87Hz, 1H), 1.92 (d, J = 10.11Hz, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.56 (q, J = 12.72Hz, 2H), 1.38 (d, J = 13.89Hz, 3H); MS (ES+): m/z:648.31 [MH+]. HPLC: tR = 3.80分間 (マイクロマス ZQ3:極性_5分)。
【０７３２】
【化１９３】
0005718324.tif 000201
【０７３３】
実施例１９３：ジエチル｛４−［７−（｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］シクロヘキシル｝ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従って４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７．２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、および、ジエチル［４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキシル］ホスホネート（化合物１９３Ａ，９．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を、ＭＤＰによって精製し（塩基性緩衝液）、白色の固体を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステムによってさらに精製、０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、表題の化合物を白色の固体として得た（５ｍｇ）。（４：１の混合物であって、シスとトランスに分けられていない）。1H-NMR (CDCl3):1.40 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.94, 3.95 (2xs, 3H), 4.14-4.23 (m, 4H), 4.39, 4.43 (2xs, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.3Hz, 1H), 10.64 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 648.33 [MH+]. HPLC: tR = 4.53分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７３４】
化合物１９３Ａ：ジエチル［４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−イル）シクロヘキシル］ホスホネート
添加されたＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のジエチル［４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル］ホスホネート（化合物１９３Ｂ）、および、１０％Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を１水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。触媒をセライトのパッドで過することによって除去した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム）によって精製し、望ましい生成物および部分的に還元された副産物（１０ｍｇ）の混合物を得た。この混合物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z = 381.16 [MH+]. HPLC: tR= 3.38分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７３５】
化合物１９３Ｂ：ジエチル［４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル］ホスホネート
ＰｈＭｅ（２ｍＬ）、および、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジエチル［１−ヒドロキシ−４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ホスホネート（化合物１９３Ｃ，４２ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、五塩化リン（２１ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後、その他の１当量のＰＣｌ５を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発によりジエンを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z = 407.08 [MH+]. HPLC: tR= 3.44分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７３６】
化合物１９３Ｃ：ジエチル［１−ヒドロキシ−４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］ホスホネート
２−メチル−７−ニトロ−４−（４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１９３Ｄ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、続いて亜リン酸トリエチル（５２０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、および、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３．１ｍｍｏｌ，３．１ｍＬ）を０℃で、窒素下で添加した。結果得られた混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させること）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４７０ｍｇ，７１％の収量）（二段階にわたり）。1H-NMR (CDCl3):1.39 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 4.21-4.29 (m, 4H), 4.42, 4.48 (AB,JAB = 18.0Hz, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 425.12 [MH+]. HPLC: tR = 3.19分間(ZQ3, 極性_5分)。
【０７３７】
化合物１９３Ｄ：２−メチル−７−ニトロ−４−（４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１９３Ｅ，５１５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）および、３ＮのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）に溶解させた。結果得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発により黄色の油を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。MS (ES+): m/z = 287.10 [MH+]. HPLC: tR= 3.13分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０７３８】
化合物１９３Ｅ：４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の生成物を、７−アミノ−４−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−７−エン−８−イル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンに関する手法に従って４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステルを用いて製造した。
【０７３９】
【化１９４】
0005718324.tif 000202
【０７４０】
実施例１９４：（Ａ）ジエチル（４−｛［４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、
実施例１９５：（Ｂ）ジエチル（４−｛［４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（０．２０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、および、２−アミノ−５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１７３Ａ，０．１３０ｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで０〜５％のＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、トランスおよびシス異性体それぞれを得た。シス：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.77, 8.59Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.96 (t, J = 1.89Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.83Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.89 (br.s., 1H), 3.77 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 2H), 2.91 (d, J = 15.16Hz, 6H), 2.56 (t, J = 11.87Hz, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:681.2723 [MH+]. HPLC: tR = 1.45分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。トランス：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.84 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.02, 8.34Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.83Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.55Hz, 1H), 3.91-4.01 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.91 (d, J = 18.95Hz, 6H), 1.93 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:680.2332 [MH+]. HPLC: tR= 1.40分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０７４１】
【化１９５】
0005718324.tif 000203
【０７４２】
実施例１９６：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８３Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.16-1.20 (m, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.64 (br.s., 6H), 2.46 (br.s., 1H), 3.07 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.94 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.59Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.10 (br.s., 1H), 10.60 (s, 1H). MS (ES+): m/z692.29 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７４３】
【化１９６】
0005718324.tif 000204
【０７４４】
実施例１９７：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８３Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.15 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.81-1.96 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.96-4.06 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.83Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.06 (br.s., 1H), 10.58 (s, 1H). MS (ES+): m/z692.29 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７４５】
【化１９７】
0005718324.tif 000205
【０７４６】
実施例１９８：７−｛［２−｛［４−（ジプロピルホスホリル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従って４−クロロ−Ｎ−［４−（ジプロピルホスホリル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン化合物１９８Ａ、（７５．０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（４８．１ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュユニット（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、望ましい生成物を６６ｍｇの白色の固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 0.93 (t, J = 7.33Hz, 6H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.79 (d, J = 12.88Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.64 (br.s., 1H), 7.26 (br.s., 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.79 (d, J = 6.57Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.62 (br.s., 1H), 10.14 (s, 1H), 10.59 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z = 630.27 [MH+]. HPLC: tR = 3.17分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
【０７４７】
化合物１９８Ａ：４−クロロ−Ｎ−［４−（ジプロピルホスホリル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従って２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１０１．６ｍｇ，０．４６８１ｍｍｏｌ）、および、４−（ジプロピルホスホリル）アニリン（化合物１９８Ｂ：１１６ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。これを、イスコ・コンビフラッシュユニット（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、７５ｍｇの望ましい生成物を白色の固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.90 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.30 (br.s., 2H), 1.46 (br.s., 2H), 1.76-2.00 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 10.1, 8.6Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.89 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 406.04 (100)408.01 (35) [MH+]. HPLC: tR= 4.01分間 (ZQ3, 極性_5分間)。
【０７４８】
化合物１９８Ｂ：４−（ジエチルホスホリル）アニリン
表題の化合物を、３−（ジプロピルホスホリル）アニリン（化合物１６８Ｃ）を得るための手法に従って市販のジエチルホスフィン酸化物および４−ヨードニトロベンゼンから開始して製造した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ7.47 (dd, J = 8.46, 10.48Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 2.27, 8.59Hz, 2H), 3.97 (br.s., 2H), 1.76-2.02 (m, 4H), 1.11 (td, J = 7.71, 16.67Hz, 6H); MS (ES+): m/z:198.0939 [MH+]. HPLC: tR = 0.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０７４９】
【化１９８】
0005718324.tif 000206
【０７５０】
実施例１９９：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（５０．０ｍｇ，０．０７９６ｍｍｏｌ）、１−アセチルピペラジン（０．５１０ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（９．１５ｍｇ，０．０１５９ｍｍｏｌ）、および、Ｃｓ２ＣＯ３（７７．８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、Ｎ２で３回パージし、１００℃で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通過させ、Ｐｄを除去し、その後ＭＤＰで精製し、表題の化合物を単離した（１０．５ｍｇ，２０％の収量）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.28 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.23 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.68-3.73 (m, 2H), 3.73-3.79 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z676.35 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.97分 (UPLC, 純粋)。
【０７５１】
【化１９９】
0005718324.tif 000207
【０７５２】
実施例２００：エチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート
密閉可能なマイクロ波管中のエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート（４４．８ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（シス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物１８３Ａ，２９．０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２４．４μＬ，０．３１７ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、ＣＥＭで９５℃で１５分間照射した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで精製し（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、位置異性体の３．５：１の混合物である約２０ｍｇの材料を得た。この物質をＥｔＯＡｃ中で沸騰させ／加熱して研和し、主要な位置異性体を単離した（シス位置異性体と推測される）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.55 (br.s., 1H), 9.04 (br.s., 1H), 8.37 (s, 1H), 7.44 (br.s., 1H), 7.29 (d, J = 7.33Hz, 1H), 7.06 (br.s., 1H), 6.92 (d, J = 7.70Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (br.s., 1H), 4.00 (td, J = 7.33, 14.66Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (d, J = 17.96Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.10Hz, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 13.56Hz, 5H), 1.22 (t, J = 6.97Hz, 3H), 1.14 (s, 3H). MS (ES+): m/z = 662.27 (100) [MH+]. HPLC: tR= 3.39 (ZQ3, 非極性_5分間)。
【０７５３】
【化２００】
0005718324.tif 000208
【０７５４】
実施例２０１：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−｛［７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例１９９）に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、市販のＮ−メチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z648.35 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.70分 (UPLC, 純粋)。
【０７５５】
【化２０１】
0005718324.tif 000209
【０７５６】
実施例２０２：エチルエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスフィネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）エチルホスフィネート（化合物２０２Ａ，０．０７５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．０５２７ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。この化合物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.58 (br.s., 1H), 9.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.57Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.87-4.00 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 4.55, 16.93Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.93 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.00 (td, J = 7.71, 17.68Hz, 3H); MS (ES+): m/z:632.2089 [MH+]. HPLC: tR = 1.35分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０７５７】
化合物２０２Ａ：エチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）エチルホスフィネート
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従って２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（０．１５０ｇ，０．６９１ｍｍｏｌ）、および、エチル（４−アミノベンジル）エチルホスフィネート（化合物２０２Ｂ，０．１７３ｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。標準的な抽出によるワークアップの後、この化合物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで８０〜１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製し、表題の化合物と位置異性体との混合物を得た。MS (ES+): m/z:410.0876 [MH+]. HPLC: tR= 1.46分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０７５８】
化合物２０２Ｂ：エチル（４−アミノベンジル）エチルホスフィネート
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチルエチル（４−ニトロベンジル）ホスフィネート（化合物２０２Ｃ，０．９８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭に担持させた１０質量％パラジウム（０．２０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を注入し、真空にし、水素でパージした（３回）。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、０．８４８ｇ，９８％の収量の表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ6.90 (dd, J = 2.15, 8.46Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.08Hz, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 3.66, 16.29Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.05 (t, J = 6.95Hz, 2H), 0.88-1.00 (m, 4H); MS (ES+): m/z:229.1305 [MH+]. HPLC: tR = 0.83分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０７５９】
化合物２０２Ｃ：エチルエチル（４−ニトロベンジル）ホスフィネート
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のジクロロエチルホスフィン（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でナトリウムエトキシド（２．８６ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり入れ、１５分撹拌した。反応混合物に、封管中でｐ−ニトロベンジル臭化物（４．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を注入し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をイスコ・コンビフラッシュユニットで０〜５％のＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、表題の化合物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.19 (d, J = 8.34Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 2.02, 8.84Hz, 2H), 3.83-4.04 (m, 2H), 3.41 (d, J = 16.93Hz, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.07Hz, 3H), 0.94-1.06 (m, 3H)。
【０７６０】
【化２０２】
0005718324.tif 000210
【０７６１】
実施例２０３：ジエチル［４−（｛４−［（３−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、５−アミノ−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２０３Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.18 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.00 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.96 (qd, J = 7.37, 7.20Hz, 4H), 7.16 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.59, 2.27Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.96Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.82Hz, 2H), 7.97 (d, J = 5.81Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.71 (br.s., 1H), 9.84 (s, 1H), 12.01 (d, J = 6.06Hz, 1H), 14.42 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z562.13 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７６２】
化合物２０３Ａ：５−アミノ−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
表題の化合物を、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０２Ａ）に関する手法に従って３−メチル−５−ニトロキノリン−４（１Ｈ）−オン（Eur J Med Chem. 1992, 37, 547-570）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.87 (d, J = 0.76Hz, 3H), 6.21 (dd, J = 7.83, 1.01Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.08, 1.01Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.08Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.94, 0.88Hz, 1H), 11.19 (d, J = 5.05Hz, 1H). MS (ES+): m/z175.07 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７６３】
【化２０３】
0005718324.tif 000211
【０７６４】
実施例２０４：ジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（３−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−５−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、５−アミノ−３−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２０３Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.98 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.48 (br.s., 1H), 8.91 (s, 1H), 11.86 (br.s., 1H), 14.41 (s, 1H). MS (ES+): m/z592.14 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７６５】
【化２０４】
0005718324.tif 000212
【０７６６】
実施例２０５：ジエチル［４−（｛４−［（７−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z581.20 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.08分 (UPLC, 純粋)。
【０７６７】
化合物２０５Ａ：７−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
Ｐｄ／Ｃ（７．６７ｍｇ，０．０７２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の４−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの溶液に添加し、この混合物を標準条件下で一晩水素化した。この溶液をろ過し、表題の化合物は、それ以上精製しなかった。MS (ES+): m/z193.14 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.65分 (UPLC, 分析)。
【０７６８】
化合物２０５Ｂ：４−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ｃ，５０．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９．８ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）の混合物をヨウ化メチル（２２．４μＬ, ０．３６０ｍｍｏｌ）で処理し、そのまま室温で一晩撹拌し続けた。この反応液をＥｔＯＡｃに注入し、水とブラインで洗浄し、粗生成物をイスコ・コンビフラッシュユニット（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ：０〜１％）を用いて精製し、表題の生成物を固体として得た（２７ｍｇ，５０％の収量）。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 3.17 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z223.19 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.76分 (UPLC, 分析)。
【０７６９】
化合物２０５Ｃ：４−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
カリウムトリフルオロ（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ホウ酸塩（化合物２０５Ｄ，１００．０ｍｇ，０．３３５５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ，２７０ｍｍｏｌ）中の９Ｍの過酸化水素と、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの水酸化ナトリウムとで３部に分けて７日かけて（室温で）処理した。この混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、その後水層をｐＨ１〜２に酸性化した。生成物を沈殿させ、それをろ過によって回収した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮したところ、同様に生成物を含むことがわかった。合わせた生成物は、それ以上精製しなかった。MS (ES+): m/z209.12 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.61分 (UPLC, 分析)。
【０７７０】
化合物２０５Ｄ：カリウムトリフルオロ（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ホウ酸塩
メタノール（２５ｍＬ）中の２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ｅ，２．０ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化水素カリウム水溶液（４．５Ｍ、９．０ｍＬ，４０．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を室温で２時間撹拌した。形成された固体をろ過によって回収し、熱したアセトン（２５ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させ、１．７５ｇの表題の化合物を得た（収量：９４％）。1H-NMR (D2O, 300MHz):δ = 2.94 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.50 (m, 2H)。
【０７７１】
化合物２０５Ｅ：２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０２ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、および、トリシクロヘキシルホスフィン（２．４８ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）をジオキサンの窒素で脱気した溶液（３７５ｍＬ）中で３０分撹拌した。これに、４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２０．０ｇ，７３．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４．４ｇ，９６ｍｍｏｌ）、および、ＫＯＡｃ（１１．５８ｇ，１１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流しながら６時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿をろ過によって除去した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で研和し、ろ過し、２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを黄色の固体として得た（１６．０ｇ，６８％）。1H-NMR (CDCl3, 500MHz)δ1.34 (s, 12H), 3.24 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 7.68 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5Hz, 1H)。
【０７７２】
【化２０５】
0005718324.tif 000213
【０７７３】
実施例２０６：ジエチル［４−（｛４−［（７−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０６Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z594.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.14分 (UPLC, 純粋)。
【０７７４】
化合物２０６Ａ：７−アミノ−４−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、７−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ａ）に関する手法に従って４−エトキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０６Ｂ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z207.16 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.78分 (UPLC, 分析)。
【０７７５】
化合物２０６Ｂ：４−エトキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、４−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ｂ）に関する手法に従って４−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、ヨードエタン（化合物２０５Ｃ，２８．８μＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.47 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.27 (q, J = 6.9Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.23 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z251.21 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.06分 (UPLC, 分析)。
【０７７６】
【化２０６】
0005718324.tif 000214
【０７７７】
実施例２０７：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０７Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z608.27 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.18分 (UPLC, 純粋)。
【０７７８】
化合物２０７Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、７−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ａ）に関する手法に従って２−メチル−７−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０７Ｂ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z222.21 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.93分 (UPLC, 分析)。
【０７７９】
化合物２０７Ｂ：２−メチル−７−ニトロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、４−メトキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ｂ）に関する手法に従って４−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、４−ヒドロキシ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ｃ，５０．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、および、イソプロピルヨウ化物を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ = 1.40 (d, J = 6.1Hz, 6H), 3.15 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z237.18 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.94分 (UPLC, 分析)。
【０７８０】
【化２０７】
0005718324.tif 000215
【０７８１】
実施例２０８：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０８Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z636.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.05分 (UPLC, 純粋)。
【０７８２】
化合物２０８Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、７−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ａ）に関する手法に従って２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０８Ｂ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z248.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.62分 (UPLC, 分析)。
【０７８３】
化合物２０８Ｂ：２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
封管中でＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．３６８９ｍｍｏｌ）、モルホリン（３２１．７μＬ，３．６８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６４２．６μＬ，３．６８９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で混合し、９０℃で４日間加熱した。粗生成物をＭＤＰによって塩基性条件下で直接精製し、望ましい生成物を得た。MS (ES+): m/z278.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.81分 (UPLC, 分析)。
【０７８４】
【化２０８】
0005718324.tif 000216
【０７８５】
実施例２０９：ジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（７−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−メトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０５Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z610.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.10分 (UPLC, 純粋)。
【０７８６】
【化２０９】
0005718324.tif 000217
【０７８７】
実施例２１０：ジエチル［４−（｛４−［（７−エトキシ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−エトキシ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０６Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z624.28 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.16分 (UPLC, 純粋)。
【０７８８】
【化２１０】
0005718324.tif 000218
【０７８９】
実施例２１１：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０７Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z638.26 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.21分 (UPLC, 純粋)。
【０７９０】
【化２１１】
0005718324.tif 000219
【０７９１】
実施例２１２：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、チオモルホリン−１，１−二酸化物を用いて製造し、Ｃｓ２ＣＯ３をＫ３ＰＯ４で交換した。MS (ES+): m/z683.25 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.98分 (UPLC, 純粋)。
【０７９２】
【化２１２】
0005718324.tif 000220
【０７９３】
実施例２１５：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−７−（モルホリン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２０８Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z665.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.07分 (UPLC, 純粋)。
【０７９４】
【化２１３】
0005718324.tif 000221
【０７９５】
実施例２１６：２−メトキシエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）メチルホスフィネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従って２−メトキシエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート、および、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.33 (d, J = 14.15Hz, 3H), 2.76 (d, J = 4.55Hz, 3H), 3.21 (d, J = 17.94Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03 (ddt, J = 6.19, 4.48, 3.13, 3.13Hz, 2H), 6.81-6.87 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.45Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.08Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.33Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.29Hz, 1H), 8.79 (br.s., 1H), 11.43 (s, 1H). MS (ES+): m/z568.15 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７９６】
化合物２１６Ａ：２−メトキシエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）メチルホスフィネート
表題の化合物を、２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０２Ａ）に関する手法に従って２−メトキシエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィネート（化合物２１６Ｂ）を用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.39 (d, J = 13.64Hz, 3H), 3.10 (d, J = 17.43Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 1H), 6.80 (t, J = 1.89Hz, 1H). MS (ES+): m/z274.11 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７９７】
化合物２１６Ｂ：２−メトキシエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィネート
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィン酸（化合物２１６Ｃ：０．２５０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、および、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２８７ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．１６９ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、および、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（０．１８８ｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物をそのまま５０℃で１６時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。粗生成物を、コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として１：１のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９０：１０）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色の油０．１４０ｇを得た（４５％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.47 (d, J = 13.89Hz, 3H), 3.24 (dd, J = 17.43, 3.79Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.51-3.62 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (ddd, J = 8.27, 4.42, 4.23Hz, 2H), 6.93 (dt, J = 8.34, 1.89Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.77Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.21, 0.63Hz, 1H). MS (ES+): m/z304.08 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７９８】
化合物２１６Ｃ：（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィン酸
３７％ＨＣｌ（５．００ｍＬ）中のエチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィネート（化合物２１６Ｄ，０．５００ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、望ましい生成物４５７．２ｍｇを黄色の発泡体として得た（１０２％の収量）。この物質をそれに続く反応でそれ以上精製しないで用いた。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (d, J = 13.89Hz, 3H), 3.13 (d, J = 16.42Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z246.05 [MH+] (TOF, 極性)。
【０７９９】
化合物２１６Ｄ：エチル（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）メチルホスフィネート
４−（ブロモメチル）−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．５０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）、および、ジエトキシメチルホスフィン（１．００ｇ，７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、暗黄色の油を得た。粗生成物をイスコ・コンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液として１：１のＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た，０．６２２ｇ（３７％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.32 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.45 (d, J = 13.89Hz, 3H), 3.20 (dd, J = 17.31, 5.94Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.21, 2.02, 1.89Hz, 1H), 7.09 (t, J = 1.89Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z274.07 [MH+] (TOF, 極性)。
【０８００】
【化２１４】
0005718324.tif 000222
【０８０１】
実施例２１７：（Ａ）ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、
化合物２１８：（Ｂ）ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［２−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０２に関する手法に従ってビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（実施例２１７Ａ／Ｂ，１０７ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７３．２ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、テレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムで、０〜１５％の７ＮのＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製した。回収した材料はまだ純粋ではなく、ＭＤＰで再度精製したところ（酸性条件下；ギ酸）、２種の位置異性体にうまく分離された。
【０８０２】
実施例２１７（Ａ）はＬＣＭＳ（ｔＲ＝１．３６分間）における最初の溶出物であり、これを白色の固体として単離した（４９．５ｍｇ，３２％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.43 (m, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01-4.09 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.49 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.38-2.47 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 12.0, 2.1Hz, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.60 (q, J = 11.8Hz, 2H), 1.21-1.34 (m, 2H). MS (ES+): m/z738.22 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.36分間 (TOF, 極性_3分)。［１Ｈ−ＮＭＲにおいて、メチンシクロヘキサノールのシフトとアルコールのプロトンはオーバーラップし、Ｈ２Ｏ（またはＤＭＳＯ）はシフトする］。
【０８０３】
化合物２１８（Ｂ）はＬＣＭＳ（ｔＲ＝１．４３分間）における第二の溶出物であり、これを、オフホワイト色の固体として単離した（４１．０ｍｇ，２６％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.20 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (dt, J = 8.1, 2.0Hz, 1H), 4.58 (d, J = 3.8Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01-4.13 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.41 (d, J = 22.2Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.3Hz, 2H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.17-1.33 (m, 2H). MS (ES+): m/z738.28 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.43分間 (TOF, 極性_3分)。［１Ｈ−ＮＭＲにおいて、メチンシクロヘキサノールのシフトはオーバーラップし、ＤＭＳＯおよび水のいずれかはシフトする］。
【０８０４】
実施例２１７Ａ、および、２１７Ｂ：ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート［Ａ］、および、ビス（２−メトキシエチル）（４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート［Ｂ］
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従ってビス（２−メトキシエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物２１７Ｃ）、および、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。［Ａ］およびＢ］は、それに続く工程で混合物として用いられた。
【０８０５】
化合物２１７Ｃ：ビス（２−メトキシエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のビス（２−メトキシエチル）（４−ニトロ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物２１７Ｄ，４．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）、および、５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ，湿った）の混合物を、５０ｐｓｉの水素圧力下で、５０℃で１８時間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た（４ｇ，９７％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 3.11 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.49 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 6.12 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 8.4Hz, 1H), 6.78 (s, 1H)。
【０８０６】
化合物２１７Ｄ：ビス（２−メトキシエチル）（３−メトキシ−４−ニトロベンジル）ホスホネート：
０℃で、２−メトキシエタノール（６ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロベンジルホスホン酸二塩化物（化合物１１４Ｃ，２０ｇ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温に温め、７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、４．５ｇの望ましい生成物を得た（収量：４４％）。
【０８０７】
【化２１５】
0005718324.tif 000223
【０８０８】
実施例２１９：（Ａ）ビス（２−メトキシエチル）［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、
化合物２２０：（Ｂ）ビス（２−メトキシエチル）［３−メトキシ−４−（｛２−［（２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
表題の化合物を、化合物１０２に関する手法に従ってビス（２−メトキシエチル）（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（２１７Ａ／Ｂ，１０７ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５６．２ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。この反応混合物を真空中で濃縮し、まずテレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムで０〜１５％７ＮのＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃで溶出させることによって、続いてＭＤＰ（酸性条件下；ギ酸）で精製したところ、うまく２種の位置異性体に分離した。実施例２１９（Ａ）は最初の溶出物であり（ＬＣＭＳ（ｔＲ＝１．３９分）、白色の固体が得られた（４８．４ｍｇ，３６％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.41 (dd, J = 6.8, 6.3Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.99-4.11 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.33 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.06 (s, 3H). MS (ES+): m/z640.15 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.39分間 (TOF, 極性_3分)。化合物２２０（Ｂ）はＬＣＭＳ（ｔＲ＝１．４９分間）における第二の溶出物であり、オフホワイト色の固体が得られた（４３．４ｍｇ，３２％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.21 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.9Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 7.9, 2.1Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.02-4.10 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.38 (d, J = 22.0Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.04 (s, 3H). MS (ES+): m/z640.16 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.49分間 (TOF, 極性_3分)。
【０８０９】
【化２１６】
0005718324.tif 000224
【０８１０】
実施例２２１：ビス（２−メトキシエチル）（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に従って、２−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物１０４Ａ，５０．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、および、ビス（２−メトキシエチル）（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（化合物２１７Ｃ，５５．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。精製後、５８．１ｍｇ（６１％）の望ましい生成物が得られた。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.24-8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.83, 1.52Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.53, 7.39, 1.52Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.58, 1.01Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.89 (s, 3H). MS (ES+): m/z628.16/629.20 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.39分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０８１１】
【化２１７】
0005718324.tif 000225
【０８１２】
実施例２２３：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート、および、１−アセチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z706.38 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.99分 (UPLC, 純粋)。
【０８１３】
【化２１８】
0005718324.tif 000226
【０８１４】
実施例２２４：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート、および、Ｎ−メチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z678.34 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.71分 (UPLC, 純粋)。
【０８１５】
【化２１９】
0005718324.tif 000227
【０８１６】
実施例２２５：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセテート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、ピペラジン−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z748.41 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.85分 (UPLC, 純粋)。
【０８１７】
【化２２０】
0005718324.tif 000228
【０８１８】
実施例２２６：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］アセテート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート、および、ピペラジン−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z778.42 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.86分 (UPLC, 純粋)。
【０８１９】
【化２２１】
0005718324.tif 000229
【０８２０】
実施例２２７：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、３−ヒドロキシアゼチジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z621.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.89分 (UPLC, 純粋)。
【０８２１】
【化２２２】
0005718324.tif 000230
【０８２２】
実施例２２８：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛２−メチル−３−オキソ−７−［トランス−４−（ホスホノオキシ）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチル［４−（｛４−［（７−｛トランス−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート（化合物２２８Ａ，３８．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて溶媒を真空中で除去し、残留物をＭＤＰによって精製し（ギ酸条件）、３１．９ｍｇの望ましい生成物を得た（収量：９５％）。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.19 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 4H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.20Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.89 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (s, br, 1H), 8.36 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H). MS (ES+): m/z758.21 [MH+]. HPLC: tR = 1.27分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０８２３】
化合物２２８Ａ：ジエチル［４−（｛４−［（７−｛トランス−４−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］シクロヘキシル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１００．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホロアミダイト（３６７．９ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、および、１Ｈ−テトラゾール（１１３．７ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。続いてこの混合物を−７８℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（４３．６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を１時間そのままにして室温に温め、さらに１４時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎアンモニア）、３８．５ｍｇの望ましい生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.27 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.51 (s, 18H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.30-2.32 (m, 2H), 2.52 (dt, J = 2.4, 7.2Hz, 1H), 3.18 (d, J = 21.60Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00-4.09 (m, 4H),4.38 (s, 2H), 6.88 (dt, J = 2.0, 8.4Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.8Hz, 1H), 10.51 (s, 1H). MS (ES+): m/z870.39 [MH+]. HPLC: tR = 4.67分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８２４】
【化２２３】
0005718324.tif 000231
【０８２５】
実施例２２９：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１９９に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート、および、３−ヒドロキシアゼチジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z651.24 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.91分 (UPLC, 純粋)。
【０８２６】
【化２２４】
0005718324.tif 000232
【０８２７】
化合物２３０：（上記のＡ）４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−７−｛［４−（｛４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
実施例２３０：（上記のＢ）４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−７−｛［２−（｛４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の化合物を、化合物１０２に関する手法に従って４−クロロ−Ｎ−｛４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（化合物２３０Ａ，２２．８ｍｇ，０．０５５９ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２２．０ｍｇ，０．０８４５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をテレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０〜１５％７ＮのＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製した。回収した材料は位置異性体の混合物であり、これを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって再度精製した。
【０８２８】
化合物２３０（Ａ）が比較的非極性の化合物として最初に溶出し（ｔＲ＝１．２９分間）、これを９．４ｍｇの白色の固体として単離した（２６％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.12 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.34 (br s, 4H), 7.20 (d, J = 8.3Hz, 1H), 4.48-4.60 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.29-4.41 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, J = 9.6Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 14.5, 2.4Hz, 1H), 1.51-1.70 (m, 4H), 1.19-1.32 (m, 2H). MS (ES+): m/z632.18 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.29分間 (TOF, 極性_3分)。
【０８２９】
続いて実施例２３０（Ｂ）が比較的極性が高い化合物として溶出し（ｔＲ＝１．２７分間）、これを、１１．７ｍｇの白色の固体として単離した（３３％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.57 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1Hz, 2H), 4.56-4.86 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 4H), 4.27-4.40 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.07 (ddd, J = 14.6, 10.5, 10.3Hz, 1H), 1.93 (d, J = 10.1Hz, 2H), 1.67-1.84 (m, 3H), 1.51-1.64 (m, 2H), 1.21-1.36 (m, 2H). MS (ES+): m/z632.18 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.27分間 (TOF, 極性_3分)。
【０８３０】
【化２２５】
0005718324.tif 000233
【０８３１】
化合物２３０Ａ：４−クロロ−Ｎ−｛４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、および、
化合物２３０Ｂ：２−クロロ−Ｎ−｛４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］フェニル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン［Ｂ］
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従って４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］アニリン（化合物２３０Ｃ）、および、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。
【０８３２】
化合物２３０Ｃ：４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］アニリン
無水ＴＨＦ中の２−（４−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−酸化物（化合物２３０Ｄ，７０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。結果得られた混合物を５０℃で、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で６時間加熱した。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、望ましい生成物を得た（５０ｍｇ，収量：８０％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.72-1.76 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 1H), 3.19 (d, J = 20.4Hz, 2H), 4.28-4.40 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
【０８３３】
化合物２３０Ｄ：２−（４−ニトロベンジル）−１，３，２−ジオキサホスフィナン２−酸化物
上記の粗生成物（４−ニトロベンジル）ホスホン酸二塩化物（化合物２３０Ｅ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にＴＥＡ（８４０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、および、１，３−プロパン−ジオール（１９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標的の生成物を得た（７０ｍｇ）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 2.85 (d, J = 20.0Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.75-7.78 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
【０８３４】
化合物２３０Ｅ：（４−ニトロベンジル）ホスホン酸二塩化物
塩化チオニル（２０ｍＬ）中の（４−ニトロベンジル）ホスホン酸（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。過量の塩化チオニルを減圧下で除去したところ、残留物が残り、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０８３５】
【化２２６】
0005718324.tif 000234
【０８３６】
実施例２３１：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（３０．０ｍｇ，０．０６６１ｍｍｏｌ）、および、３−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物２３１Ｃ，１５．０ｍｇ，０．０９９２ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（２．７ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１５．３μＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物にＣＥＭで１００℃で１２０分間照射した。この反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、イスコ・コンビフラッシュシステム（０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して単離し、関連する分画を濃縮して真空中で乾燥させた後、望ましい生成物を２０．８ｍｇの白色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H), 2.81 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.28 (d, J = 20.50Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 6.90 (dt, J = 8.15, 1.99Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.33-7.51 (m, 2H), 8.21 (d, J = 3.54Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.08 (br.s., 1H), 9.11 (q, J = 4.21Hz, 1H), 12.45 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 569.10 (100) [M+1]. HPLC: tR= 1.52分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０８３７】
化合物２３１Ａ：３−アミノ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）中の３−アミノピコリン酸（０．３ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（７．５７ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（０．８３７ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを密封し、この混合物をそのまま３時間撹拌して室温に戻した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油状になるまで濃縮し、これをイオン交換カラム（ＳＣＸ）に通過させた。ＭｅＯＨ／ＮＨ３で洗浄したものを合わせて、１０８ｍｇの茶色の油を単離し、これをそのままにして結晶化させた。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 2.76 (d, J = 4.80Hz, 3H), 6.81 (br.s., 2H), 7.13 (dd, J = 8.30, 1.50Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.30, 4.30Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.17, 1.39Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.79Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 152.04 [MH+]。
【０８３８】
【化２２７】
0005718324.tif 000235
【０８３９】
実施例２３２：ジエチル（４−｛［４−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２３１に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（４４．９ｍｇ，０．０９８９ｍｍｏｌ）、および、３−アミノ−６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（実施例２３２Ａ，３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、イスコ・コンビフラッシュシステム（０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して単離し、関連分画を濃縮し真空中で乾燥させた後、望ましい生成物を４４．５ｍｇの白色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.20 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.94 (dd, J = 13.01, 3.66Hz, 2H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.28 (d, J = 17.94Hz, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.94-4.04 (m, 4H), 4.57 (d, J = 4.29Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.02, 2.27, 2.08Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.41 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 8.88-8.95 (m, 1H), 9.01 (br.s., 1H), 12.33 (s, 1H). HRMS (ES+): m/z = 667.2100 (100) [M+1]. HPLC: tR= 1.50分間 (ZQ2, 極性_3分)。
【０８４０】
化合物２３２Ａ：３−アミノ−６−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド（化合物２３２Ｂ，５３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。この反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物を１ｍＬのＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃ（３０ｍ）中に溶解させた。層を分離させた。水層を塩で飽和させ、約２０ｍＬのＥｔＯＡｃで再度洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。粗生成物の固体をＤＣＭ中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。このシリカをサンプルカラムに充填し、イスコ・コンビフラッシュユニット（０〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、生成物をトランス異性体が優勢な混合物として単離した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ1.37-1.57 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.55 (tt, J = 11.87, 3.54Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.05Hz, 3H), 3.63-3.77 (m, 1H), 5.81 (br.s., 2H), 6.95 (d, J = 8.40Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.40Hz, 1H), 8.11 (br.s., 1H)。
【０８４１】
化合物２３２Ｂ：３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピリジン−２−カルボキサミド
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、および、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（化合物２３２Ｃ，０．１６０ｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃まで２．５時間温め、その後、この反応液を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液で塩基性にした。この混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、茶色のタール状になるまで濃縮した。これをＤＣＭ中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮し、サンプルカートリッジに充填した。イスコ・コンビフラッシュユニット（０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）での精製後に、生成物を５３ｍｇの白色の結晶質固体として単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.97-2.13 (m, 4H), 2.26 (dt, J = 14.40, 2.02Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.77 (d, J = 5.05Hz, 3H), 3.05 (tdd, J = 11.43, 3.79, 3.66Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.09 (d, J = 8.30Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.30Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.80Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 247.87 (90) [M+1]. HPLC: tR = 2.95分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８４２】
化合物２３２Ｃ：３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物２３２Ｄ，０．２２９ｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．８７ｍＬ，１６．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．５５６ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）、および、ＴＢＴＵ（０．３９６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを密封し、この混合物をそのまま室温にし、一晩撹拌した。ＤＭＦおよびＤＩＰＥＡを真空中で除去し、残留物を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、黄色の油になるまで濃縮した。これを、イスコ・コンビフラッシュユニットで０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製し、１４５ｍｇの油を単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.51-1.87 (m, 8H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.79 (d, J = 4.80Hz, 3H), 3.88 (s, 4H), 6.62 (s, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 8.29 (d, J = 4.55Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 292.01 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.31分間(ZQ3, 極性_5分)。
【０８４３】
化合物２３２Ｄ：３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−２−カルボン酸
エチル３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物２３２Ｅ，２２８ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。これを、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１５６ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そのまま室温で４時間撹拌し続けた。ＴＨＦを真空中で除去し、ｐＨが約５になるまで１ＮのＨＣｌで一滴ずつ処理した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、塩で飽和させ、約１００ｍＬのＤＣＭと一緒に撹拌した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、粗生成物の黄色の油が得られるまで濃縮し、これをそれ以上精製しないで用いた。MS (ES+): m/z = 278.86 [MH+]. HPLC: tR= 2.39分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８４４】
化合物２３２Ｅ：エチル３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
１０％Ｐｄ／Ｃ（３４５ｍｇ，０．０８１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（化合物２３２Ｆ，２４７ｍｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を含むフラスコを、３サイクルの排出およびＮ２でのパージで処理した。４回目の排出の後、フラスコをＨ２でパージし、そのまま２４時間撹拌し続けた。反応混合物をセライトを通過させてろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄し、合わせたろ液を濃縮し、２２８ｍｇの黄色の固体を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.30 (t, J = 7.07Hz, 3H), 1.59 (dd, J = 12.51, 5.43Hz, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 4H), 2.59 (tt, J = 11.15, 3.51Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 4.28 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.50 (s, 2H), 7.17 (s, 2H). MS (ES+): m/z = 306.91 (100) [M+1]. HPLC: tR= 3.19分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８４５】
化合物２３２Ｆ：エチル３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
（１）３５ｍＬの密閉可能なマイクロ波管中の３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル−（化合物２３２Ｇ，０．３１ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（０．４０６ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（０．１０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（４．９ｍＬ）中に溶解させた。この混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．５２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、窒素でフラッシングし、密封し、マイクロ波反応器中で１００℃で３０分間照射した。この混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、茶色の残留物を得た。これをＤＣＭ中に溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。結果得られたシリカのプラグをサンプルカートリッジに充填し、イスコ・コンビフラッシュシステム（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製し、望ましい生成物を２４７ｍｇの油として単離し、これをそのままにして結晶化した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.30 (t, J = 7.20Hz, 3H), 1.77 (t, J = 6.44Hz, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.60 (td, J = 6.44, 1.52Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.28 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.25 (t, J = 4.04Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.84Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 305.12 (100) [M+1]. HPLC: tR = 3.50分間(ZQ3, 極性_5分)。
【０８４６】
化合物２３２Ｇ：３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）中のエチル３−アミノピコリン酸塩（化合物２３２Ｈ，４．１５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を十分な硫酸（約１ｍＬ）で処理して溶解させた。反応混合物がだいたい均一になるように、合計１０．７ｍＬのＨＯＡＣのうちこの反応に用いられる２ｍＬを添加した。続いて混合物を徹底的に撹拌し、残りのＡｃＯＨ（１０．７ｍＬ）中の臭素（１．２９ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。このＢｒ２／ＨＯＡｃ溶液を一滴ずつ添加した。添加すると沈殿が形成された。これをそのまま１５分間撹拌し続けたところ、この反応混合物が黄色〜オレンジ色の懸濁液になった。この混合物をろ過して、黄色の沈殿を回収した。ろ液をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液で中和したところ、さらなる沈殿が形成された。これも回収し、黄色の沈殿と合わせた。これをフィルター上で乾燥させ、暗所でそのまま放置した（Ｏ／Ｎ）。５．１５ｇの黄色の固体を単離した。これをＥｔＯＨ中で再結晶させて、４．２３６ｇの薄いオレンジ色の結晶を単離した。母液を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカで処理し、再濃縮した。これをサンプルカートリッジに充填し、イスコ・コンビフラッシュシステムで０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させることによって精製した。これらの分画を濃縮した後、望ましい生成物を５７９ｍｇの黄色の固体として単離した。合計収量７９％。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.30 (t, J = 7.07Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.90 (br.s., 2H), 7.21 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.84Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 244.94 (100), 246.92 (100) [M+1, Br 同位体]. HPLC: tR = 3.45分間 (ZQ3, 極性_5分間)カラムからの材料：５７９ｍｇ，ＨＮＭＲによりクリーンで結晶と同一であった。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)d 1.30 (t, J = 7.20Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.59Hz, 1H)これらの生成物を合わせた。
【０８４７】
化合物２３２Ｈ：エチル３−アミノピコリン酸塩
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）、および、濃硫酸（６．０ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）中の３−アミノピコリン酸（５．００ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、５日間撹拌した。この冷却した混合物を約２０ｍＬまで濃縮し、氷上に注いだ。この混合物を、アンモニア水溶液（ＮＨ４ＯＨ，高濃度）でｐＨが７を超えるまで処理した。これを１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。塩基性にした水層を塩で飽和させ、ＥｔＯＡｃで再度抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、４．１５ｇのオフホワイト色の固体を得た（６９％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ1.30 (t, J = 7.07Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.07Hz, 2H), 6.67 (br.s., 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 4.04, 1.52Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 167.06 (100) [M+1]. HPLC: tR = 2.76分間 (ZQ3, vv極性_5分)。
【０８４８】
【化２２８】
0005718324.tif 000236
【０８４９】
実施例２３３：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２３３Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 4H), 2.39 (d, J = 14.15Hz, 2H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.38-3.50 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.07-4.20 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, J = 2.15Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.59Hz, 2H), 8.32-8.42 (m, 2H). MS (ES+): m/z705.26 [MH+] (TOF, 極性)。
【０８５０】
化合物２３３Ａ：７−アミノ−４−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．３８７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２９０３ｍＬ，０．５８０７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのジメチルアミン、および、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４．１ｍｇ，０．７７４３ｍｍｏｌ）を注入した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。粗生成物をコンビフラッシュＲｆシステムを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって溶出液としてＭｅＯＨ中のＤＣＭ／７ＭのＮＨ３（１００：０から９０：１０）を用いて精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮し、淡黄色の固体６４．７ｍｇを得た（５８％の収量）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.53 (d, J = 11.12Hz, 4H), 1.91 (d, J = 11.12Hz, 2H), 2.08 (d, J = 14.65Hz, 2H), 2.31 (br.s., 6H), 2.45 (br.s., 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 5.07 (br.s., 2H), 6.57 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.26 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z288.21 [MH+] (TOF, 極性)。
【０８５１】
【化２２９】
0005718324.tif 000237
【０８５２】
実施例２３６：ジエチル［４−（｛４−［（７−｛４−［エチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート
この化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−４−｛４−［エチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２３６Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H)1.39 (t, J = 7.33Hz, 3H)1.70-1.86 (m, 4H)2.04 (br.s., 2H)2.19 (d, J = 7.83Hz, 2H)2.71 (br.s., 1H)2.86 (s, 3H)3.17-3.19 (m, 3H)3.33 (s, 1H)3.34-3.37 (m, 2H)3.39 (s, 1H)3.43-3.52 (m, 1H)3.89 (s, 3H)4.05-4.14 (m, 4H)4.55 (s, 2H)7.01 (dt, J = 8.02, 2.31Hz, 1H)7.15 (t, J = 2.02Hz, 1H)7.42 (d, J = 8.34Hz, 1H)7.57 (d, J = 8.08Hz, 1H)8.36 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z719.25/720.29 (100/20) [MH+]. HPLC: tR = 1.17分 (UPLC TOF:極性_3分)。
【０８５３】
化合物２３６Ａ：７−アミノ−４−｛４−［エチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の生成物を、化合物２３３Ａに関する手法に従って７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、エチル−メチルアミンを用いて製造した。それ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０８５４】
【化２３０】
0005718324.tif 000238
【０８５５】
実施例２３７：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［シス−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、
実施例２３８ジエチル（４−｛［４−（｛７−［トランス−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２３７Ａ）を用いて製造した。反応混合物をＭＤＰによって精製した。
【０８５６】
実施例２３７は、溶出物の最初のピークであった。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.50-1.73 (m, 7H), 2.02 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.50 (br.s., 2H), 2.62 (br.s., 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.42-3.75 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.90 (dt, J = 8.08, 2.15Hz, 1H), 6.94 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.58Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.51 (s, 1H). MS (ES+): m/z788.31 [MH+] (TOF, 極性)。
【０８５７】
実施例２３８は、その後溶出した：1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H), 1.87 (d, J = 4.04Hz, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 7H), 2.84 (br.s., 2H), 3.21 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (br.s., 2H), 4.04 (qdd, J = 7.31, 7.31, 7.31, 7.14, 1.77Hz, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.83Hz, 1H), 7.71 (br.s., 1H), 8.23 (br.s., 2H), 11.20 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z788.31 [MH+] (TOF, 極性)。
【０８５８】
化合物２３７Ａ：４−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−７−アミノ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の生成物を、化合物２３３Ａに関する手法に従って７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、１−アセチルピペラジンを用いて製造した。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.80-1.98 (m, 3H), 2.01-2.14 (m, 6H), 2.25 (d, J = 19.20Hz, 1H), 2.42-2.62 (m, 5H), 3.12-3.17 (m, 3H), 3.45-3.70 (m, 4H), 4.28-4.33 (m, 2H), 5.10 (br.s., 2H), 6.58 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.34Hz, 1H). MS (ES+): m/z371.26 [MH+] (TOF, 極性)。
【０８５９】
【化２３１】
0005718324.tif 000239
【０８６０】
実施例２４２：ジエチル（４−｛［５−クロロ−４−（｛２−メチル−３−オキソ−７−［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の生成物を実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート、および、７−アミノ−２−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２４２Ａ）を用いて製造した。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.27 (t, J = 6.95Hz, 6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.13 (br.s., 4H), 2.29 (d, J = 9.85Hz, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.93 (t, J = 2.02Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.34Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.63 (d, J = 8.59Hz, 1H), 10.53 (s, 1H). MS (ES+): m/z731.32 [MH+]; HPLC: tR= 1.22分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０８６１】
化合物２４２Ａ：７−アミノ−２−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
表題の生成物を、化合物２３３Ａに関する手法に従って７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、および、ピロリジンを用いて製造した。次の工程で、生成物として粗生成物を用いた。
【０８６２】
【化２３２】
0005718324.tif 000240
【０８６３】
実施例２４３：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（４３ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オントリフルオロアセテート（塩）（化合物２４３Ａ，３６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出）によって精製し表題の化合物を白色の固体として得た（３４ｍｇ，５２％の収量）。1H-NMR (CDCl3):1.26 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 3.17 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.97-4.07 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.6Hz, 1H), 10.31 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 680.14 [MH+]. HPLC: tR = 3.60分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８６４】
化合物２４３Ａ：７−アミノ−４−（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オントリフルオロアセテート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［７−（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート（化合物２４３Ｂ，３６ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物を室温で３０分撹拌し、続いて減圧下で蒸発させ、望ましい生成物を得た。このＴＦＡ塩を次の工程に直接用いた。MS (ES+): m/z = 263.09 [MH+]. HPLC: tR= 0.78分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８６５】
化合物２４３Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［７−（３，４−ジヒドロキシシクロペンチル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート
ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［７−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート（化合物２４３Ｃ：３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−酸化物（１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、オスミウム酸カリウム二水和物（０．３７ｍｇ，０．００１０ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題の化合物を白色の固体として得た（３６ｍｇ，９９％の収量）。1H-NMR (CDCl3):1.52 (s, 9H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.34 (br s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 363.16 [MH+]. HPLC: tR = 3.44分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８６６】
化合物２４３Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［７−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［７−（ヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート（化合物２４３Ｄ，１８０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ベンジリデン）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＶ）二塩化物（２１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を窒素下で室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し表題の化合物を白色の固体として得た，１５０ｍｇ，９０％の収量。1H-NMR (CDCl3):1.54 (s, 9H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 5.80-5.84 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.53 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 329.13 [MH+]. HPLC: tR= 4.65分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８６７】
【化２３３】
0005718324.tif 000241
【０８６８】
化合物２４３Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル［７−（ヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イルアセテート（化合物２４３Ｅ，８９５ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化インジウム（８５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のアリルトリメチルシラン（５５０ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を窒素下で一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し、望ましい生成物を白色の固体として得た（１８０ｍｇ）。未反応の出発原料を回収し、２．０当量のアリルトリメチルシラン、および、０．２当量のＩｎＢｒ３を用いて再度反応させた。この混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し、望ましい生成物を白色の固体として得た（１２５ｍｇ）。全体で３０５ｍｇ，３６％の収量であった。1H-NMR (CDCl3):1.53 (s, 9H), 2.34-2.47 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 4H), 5.55-5.64 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.52 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 379.13 [MNa+]. HPLC: tR = 4.83分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８６９】
化合物２４３Ｅ：１−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ブタ−３−エン−１−イルアセテート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）カルバメート（化合物２４３Ｆ，１０５ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、アリル−ＭｇＢｒ（０．７２ｍｍｏｌ，０．７２ｍＬ，Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ溶液）を、−７８℃で、窒素下で添加した。結果得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、望ましいアルコールｔｅｒｔ−ブチル［７−（１−ヒドロキシブタ−３−エン−１−イル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］カルバメートを得た。この粗生成物のアルコールをＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（０．２９２ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ）中に溶解させ、無水酢酸（７３．８ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。別の５当量の無水酢酸を添加し、この混合物を室温でさらに１日撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、および、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し表題の化合物を白色の固体として得た。二段階にわたり１１０ｍｇ，８１％の収量であった。1H-NMR (CDCl3):1.52 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.35 (d, J = 17.2Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.05-5.11 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.72 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.60 (br s, 1H). MS (ES+): m/z = 397.13 [MNa+]. HPLC: tR = 4.40分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８７０】
化合物２４３Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ホルミル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）カルバメート
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−メチル−３−オキソ−７−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝カルバメート（化合物１０９Ｄ，１．０５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）（２．８４ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１９ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（２２．４ｍｇ，０．０２８８ｍｍｏｌ）の混合物に、オスミウム酸カリウム二水和物（１０．６ｍｇ，０．０２８８ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム（２．１８ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させ、明るい黄色の固体としてジオールを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０８７１】
上記のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の粗生成物のジオールの溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．９２４ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュシステム，２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によって精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（２工程にわたり７９５ｍｇ，９５％の収量）。1H-NMR (CDCl3):1.55 (s, 9H), 3.20 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.6Hz, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 235.06 [MH+-56]. HPLC: tR = 4.04分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０８７２】
【化２３４】
0005718324.tif 000242
【０８７３】
実施例２４４：エチルシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−エトキシベンジル）ホスホネート（化合物２４４Ａ，１２３．２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、および、エチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（１００．０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を真空中で濃縮し、イスコ・コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆシステムで０から５％へのＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、１４３．３ｍｇ（７３％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.44 (d, J = 10.36Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.15Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 8.21, 2.21Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.16Hz, 2H), 4.05-4.19 (m, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.79 (br.s., 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.30 (d, J = 7.33Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.06Hz, 6H), 1.42 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.27-1.38 (m, 9H). MS (ES+): m/z749.30/750.31 (100/25) [MH+]. HPLC: tR = 1.82分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０８７４】
化合物２４４Ａ：ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−エトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従ってジエチル（４−アミノ−３−エトキシベンジル）ホスホネート、および、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジンを用いて製造した。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システムで、１：１のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）で溶出させることによって精製し、両方の位置異性体の混合物を得た。生成物をＭＤＰによってさらに精製し、５１４ｍｇ（３０％）の望ましい位置異性体を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.15Hz, 1H), 6.92 (td, J = 2.34, 8.21Hz, 1H), 4.04-4.22 (m, 6H), 3.28 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.41 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.07Hz, 7H). MS (ES+): m/z468.07/470.09 (100/90) [MH+]. HPLC: tR = 1.66分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０８７５】
【化２３５】
0005718324.tif 000243
【０８７６】
実施例２４５：エチルトランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従って、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−エトキシベンジル）ホスホネート（化合物２４４Ａ，２９．８４ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、および、エチルトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（２２．２ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ワークアップ／クロマトグラフィーの後に３１．２ｍｇ（６５％）の望ましい生成物を単離した。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.48 (d, J = 7.83Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 8.08, 2.27Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.04-4.22 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (t, J = 11.62Hz, 1H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.13 (d, J = 14.15Hz, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.54-1.77 (m, 4H), 1.41 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.24-1.33 (m, 9H). MS (ES+): m/z748.26/749.29 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.80分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０８７７】
【化２３６】
0005718324.tif 000244
【０８７８】
実施例２４６：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物２４６Ａ，１８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、その後反応混合物を濃縮し、ＭＤＰによって精製した。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.27 (t, J = 6.9Hz, 6H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 6.02 (dt, J = 3.3, 1.7Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.35-8.43 (m, 1H), 8.72 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z631.23 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.68分 (UPLC, 純粋)。
【０８７９】
化合物２４６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（２００．０ｍｇ，０．３１８３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Letters, 2000, 44, pp3705-3708, １４７．６ｍｇ，０．４７７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２．０ｍｇ，０．９５４８ｍｍｏｌ）［１，１’−ｂｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（２６．０ｍｇ，０．０３１８３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）、および、水（０．２５ｍＬ）を混合し、マイクロ波で１００℃で３０分間加熱した。粗生成物の混合物を酢酸エチル、水およびブラインでワークアップした。カラムクロマトグラフィーを用いて、表題の化合物を精製した（塩化メチレン中の０〜３％メタノール）。MS (ES+): m/z731.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.53分 (UPLC, 分析)。
【０８８０】
【化２３７】
0005718324.tif 000245
【０８８１】
実施例２４７：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
酢酸エチル（２ｍＬ）中のジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例２４６，３０．０ｍｇ，０．０４７６ｍｍｏｌ）、および、二酸化白金（３２．４ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）の混合物を１水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た（２．７ｍｇ，９．０％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.26 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.99 (td, J = 10.5, 5.4Hz, 1H), 3.20 (s, 5H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.55 (d, J = 12.9Hz, 2H), 3.97-4.13 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.33-8.41 (m, 1H), 8.71 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z633.20 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.70分 (UPLC, 純粋)。
【０８８２】
【化２３８】
0005718324.tif 000246
【０８８３】
実施例２４８：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例２４６，２０．０ｍｇ，０．０３１７ｍｍｏｌ）、ギ酸（５μＬ，０．１ｍｍｏｌ）、および、ホルムアルデヒド（３．０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０ｍＬ）中で室温で３０分間混合した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た（７．３ｍｇ，３５．７％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.27 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.87 (br.s., 1H), 2.93 (br.s., 1H), 3.05 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.73 (br.s., 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.00-4.16 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 5.95-6.04 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.36-8.43 (m, 1H), 8.75 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z645.23 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.69分 (UPLC, 純粋)。
【０８８４】
【化２３９】
0005718324.tif 000247
【０８８５】
実施例２４９：エチル水素（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２５４に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート、および、Ｎ−メチルピペラジンを用いて製造した。MS (ES+): m/z620.28 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.61分 (UPLC, 純粋)。
【０８８６】
【化２４０】
0005718324.tif 000248
【０８８７】
実施例２５０：ジエチル｛４−［（５−クロロ−４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メトキシベンジル｝ホスホネート
ＴＦＥ（４ｍＬ）中のジエチル（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ホスホネート（７５．１ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、および、７−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（４９．７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６５．３ｍｇ，０．５７３ｍｍｏｌ）を注入し、マイクロ波［バイオタージ，１０５℃］照射して２時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ（レディセップＲｆ２．５ｇ）、テレダイン／イスコのシステム（レディセップＲｆ２４ｇのシリカ）を用いて、まず４０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘプタン、続いて０〜５％７ＮのＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＥｔＯＡｃで溶出させることによって精製した。追加の精製を質量特異的精製（酸性条件下；ＴＦＡ）を用いて行った。望ましい分画を合わせ、真空中で濃縮した。この材料をＳＰＥカートリッジ［フェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）ストラタＳＣＸ、１グラム／６ｍＬのサイズ］に通過させて、まずＭｅＯＨ、続いて１：１の７ＮのＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＭｅＯＨ混合物で溶出させることにより、表題の材料２９．６ｍｇを黄色の固体として得た（３７％）。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02 (t, J = 2.0Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.01-4.14 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (tt, J = 10.9, 4.4Hz, 1H), 3.28 (d, J = 19.7Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.57 (tt, J = 12.0, 3.3Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 12.0, 2.7Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.6Hz, 2H), 1.67 (dtd, J = 13.2, 12.9, 2.8Hz, 2H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H)。［溶媒のために３種の交換可能なプロトンは存在しない］MS (ES+): m/z644.21/646.23 (100/81) [MH+]. HPLC: tR = 1.39分間 (TOF, 極性_3分)。
【０８８８】
化合物２５０Ａ：７−［（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＤＭＡ（８ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（５５０．５ｍｇ，３．００１ｍｍｏｌ）、および、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１６６．６ｍｇ，０．６４００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を注入し、続いて１００℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水に注入した。この材料をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ［レディセップＲｆ２５グラム］、テレダイン／イスコのシステム［レディセップＲｆ１２グラムのシリカ］を用いて、まず０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で、続いて０〜５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出させることによって精製した。望ましい分画を一緒にプールし、真空中で濃縮し、表題の材料１７３．０ｍｇを茶色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.5Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 15.0, 6.4, 4.4Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 2H), 1.77 (br d, J = 12.4Hz, 2H), 1.55 (dtd, J = 13.0, 12.7, 2.5Hz, 2H), 1.22-1.37 (m, 3H). MS (ES+): m/z407.10/409.10 (100/72) [MH+]. HPLC: tR = 1.40分間 (TOF, 極性_3分)。
【０８８９】
【化２４１】
0005718324.tif 000249
【０８９０】
実施例２５１：［４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］フェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（２００．０ｍｇ，０．３１８３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（５８．２９ｍｇ，０．０６３６６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（１１８．９ｍｇ，０．１９１０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３１１１ｇ，０．９５４８ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、窒素で３回パージした。この混合物を１００℃で２日間撹拌した。粗生成物の混合物をＭＤＰによって精製した。精製したエステルを塩化メチレン（１．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を室温で３時間撹拌した。未精製の生成物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.27 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.19 (s, 3H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.41 (br.s., 4H), 3.60 (br.s., 4H), 4.07 (qd, J = 7.2, 6.9Hz, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.26 (d, J = 9.1Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.69 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z692.27 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.78分 (UPLC, 純粋)。
【０８９１】
【化２４２】
0005718324.tif 000250
【０８９２】
実施例２５２：［４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸（ＯＳＩＰ７５９５９０ＡＥ１／６８２２−２９−２）
表題の化合物を、実施例２５１に関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート、および、ピペラジン−１−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。MS (ES+): m/z722.28 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.80分 (UPLC, 純粋)。
【０８９３】
【化２４３】
0005718324.tif 000251
【０８９４】
実施例２５３：ジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２４７に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート（実施例２４８，２４ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ＭＤＰで精製後、表題の化合物をそのトリフルオロアセテートとして単離した（１２．０ｍｇ，５０％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.26 (t, J = 7.1Hz, 6H), 2.01-2.19 (m, 4H), 2.96 (s, 4H), 3.11-3.25 (m, 5H), 3.29 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.4Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.70 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z647.27 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.70分 (UPLC, 純粋)。
【０８９５】
【化２４４】
0005718324.tif 000252
【０８９６】
実施例２５４：エチル水素（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート（２００．０ｍｇ，０．３０３８ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２０２μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３４．９ｍｇ，０．０６０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７ｍｇ，０．９１１ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、窒素で３回パージし、そのまま１００℃で一晩撹拌し続けた。反応混合物を、チオール−ＳＰＥカートリッジに通過させ、Ｐｄを除去し、粗生成物をＭＤＰによって精製した。結果得られた材料、ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートを濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中に溶解させ、８０℃で２時間加熱した。粗生成物を再度ＭＤＰで精製し、表題の化合物を得た（２．３ｍｇ，１．２％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.26 (t, J = 6.9Hz, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.18 (d, J = 20.7Hz, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.58 (br.s., 2H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (quin, J = 7.1Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z650.29 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.63分 (UPLC, 純粋)。
【０８９７】
【化２４５】
0005718324.tif 000253
【０８９８】
実施例２５５：エチル水素｛４−［７−（｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］シクロヘキシル｝ホスホネート・トリフルオロアセテート
２−ブタノン（２ｍＬ）中のジエチル｛４−［７−（｛２−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］シクロヘキシル｝ホスホネート（実施例１９３，２０．０ｍｇ，０．０３０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２７．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波で６時間加熱することによって処理した［バイオタージ，１２０℃］。固体が沈殿し、これをろ過して除き、氷冷アセトンで数回洗浄した。この材料を質量特異的精製で処理した（酸性条件下；ＴＦＡ）。望ましい分画を合わせ、真空中で濃縮し、表題の材料を薄黄色の固体としてシスおよびトランス異性体の混合物として得た（８．４ｍｇ）。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.35 (br s, 2H), 7.68-7.82 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.95-7.09 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.05-4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.02-2.33 (m, 4H), 1.77-2.00 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 2H), 1.26-1.43 (m, 4H). MS (ES+): m/z620.18 (100) [MH+]. HPLC: tR = 1.51分間 (TOF, 極性_3分)。
＊＊［ＮＭＲは、どこにピークがあるかを示す大体の推測にすぎない；材料はシスおよびトランス異性体の混合物であるため積分値は基準を外れる］。
【０８９９】
【化２４６】
0005718324.tif 000254
【０９００】
実施例２５６：１−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（３０．０ｍｇ，０．０６６１ｍｍｏｌ）、メチル１−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（化合物２５６Ａ，２０．０ｍｇ，０．０６５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１５．２μＬ，０．１９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロエタノール（１．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器で１０５℃で３０分間照射した。粗生成物の混合物を乾燥するまで濃縮し、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）中に溶解させ、水（０．１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２７．７ｍｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た（７．２ｍｇ，１５．５％の収量）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.93 (t, J = 10.5Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.34 (d, J + 18.7Hz, 2H), 3.40 (d, J = 12.1Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.52 (s, 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.27-8.47 (m, 2H). MS (ES+): m/z707.19 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.01分 (UPLC, 純粋)。
【０９０１】
化合物２５６Ａ：メチル１−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
メチル１−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（化合物２５６Ｂ，３３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）およびメタノール中のパラジウム／Ｃ（１．０ｍＬ）の混合物を１水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通過させてろ過し、真空中で濃縮し、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた（２０ｍｇ，７２％の収量）。MS (ES+): m/z304.20 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.58分 (UPLC, 分析)。
【０９０２】
化合物２５６Ｂ：メチル１−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
４−ブロモ−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３２０．０ｍｇ，１．１８０ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸メチル（１．５９５ｍＬ，１１．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０５６ｍＬ，１１．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を混合し、封管中で９０℃で３日間加熱した。粗生成物の混合物をＭＤＰによって塩基性条件下で精製し、表題の化合物を得た（３３ｍｇ，８．４％の収量）。MS (ES+): m/z334.16 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.80分 (UPLC, 分析)。
【０９０３】
【化２４７】
0005718324.tif 000255
【０９０４】
実施例２５７：シス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
エチルシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例２４４，７２．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１３ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。これを、Ｈ２Ｏ（０．１３ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）中の水酸化リチウム一水和物（２０．２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そのまま室温で３０時間撹拌し続けた。この反応液を真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［２４ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：０から５％へのＤＣＭ中のＭｅＯＨ］によって精製し、６８．６ｍｇ（９９％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 8.43 (d, J = 9.09Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.34Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.02Hz,1H), 6.90 (dt, J = 8.21, 2.21Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.03-4.17 (m, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.74 (br.s., 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.66-1.82 (m, 6H), 1.41 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z720.22/721.26 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.62分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０９０５】
【化２４８】
0005718324.tif 000256
【０９０６】
実施例２５８：トランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
エチルトランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−エトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（実施例２４５，２３．４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．０４２ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．０４２ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。これを、Ｈ２Ｏ（０．０４２ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）中の水酸化リチウム一水和物（６．５７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、そのまま室温で３０時間撹拌し続けた。この反応液を真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［２４ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，乾燥状態でローディング済み，溶出勾配：０から５％へのＤＣＭ中のＭｅＯＨ］によって精製し、２２．３ｍｇ（９９％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ ppm 4.54 (s, 1H), 4.05-4.21 (m, 6H), 3.29 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.87Hz, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.56-1.77 (m, 4H), 1.43 (t, J = 6.95Hz, 3H), 1.30 (t, 6H). MS (ES+): m/z720.22/721.25 (100/98) [MH+]. HPLC: tR = 1.54分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０９０７】
【化２４９】
0005718324.tif 000257
【０９０８】
実施例２５９：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−（メトキシカルバモイル）フェニル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（０．０６０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド（化合物２５９Ａ，０．０２４２ｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物を、イスコ・コンビフラッシュユニットで溶出液として０〜５％のＣＭ中のＭｅＯＨを用いて精製し、５５．７ｍｇの表題の化合物（７２％）を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.95 (s, 1H), 10.70 (br.s., 1H), 8.79 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.71Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.33Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (td, J = 2.02, 8.08Hz, 1H), 3.91-4.04 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.07Hz, 6H); MS (ES+): m/z:585.1915 [MH+]. HPLC: tR = 1.41分 (UPLC TOF MS:極性_3分)。
【０９０９】
化合物２５９Ａ：２−アミノ−Ｎ−メトキシベンズアミド
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、および、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の無水イサト酸（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（３．８ｇ，４６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（６．４ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を注入し、還流下で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分配し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。得られた固体エーテルとヘキサンで洗浄し、４．５ｇ，８８％の収量の表題の化合物を茶色の固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ11.40 (br.s., 1H), 7.30 (dd, J = 1.14, 7.96Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.76, 8.34Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 6.30 (br.s., 2H), 3.67 (s, 3H); MS (ES+): m/z:167.0783 [MH+]. HPLC: tR = 0.83分 (UPLC TOF:極性_3分)。
【０９１０】
実施例２６０：ジエチル［（５−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート、および、
化合物２６１：ジエチル［（５−｛［２−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート
【０９１１】
【化２５０】
0005718324.tif 000258
【０９１２】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ジエチル［（５−アミノピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート塩酸塩（化合物２６０Ａ，７６．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残留物を、７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（７１．１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０６３ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ，ＴＦＥ（０．８ｍＬ）で処理した。結果得られた混合物にマイクロ波反応器中で１００℃で４５分間照射した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）で中和した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎアンモニア）、ＴＬＣでより極性が高いスポットとして、１．３ｍｇのジエチル［（５−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−ピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート（実施例２６０）を得て（収量：０．７３％）、加えて、ＴＬＣで比較的極性が低いスポットとして、３．８ｍｇのジエチル［（５−｛［２−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート（化合物２６１）（収量：２．１％）を得た。
【０９１３】
実施例２６０に関して：1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.29 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.44 (d, J = 22.0Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 4H),4.39 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). MS (ES+): m/z649.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.18分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０９１４】
化合物２６１に関して：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３, ４００ＭＨｚ）：δ = 1.30 (t, J = 6.8Hz, 6H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.47 (d, J = 22.0Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 4H),4.35 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.30 (s, br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4Hz, 1H), 10.33 (s, 1H). MS (ES+): m/z649.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.24分間 (オープンリンクス, 極性_5分)。
【０９１５】
化合物２６０Ａ：ジエチル［（５−アミノピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート塩酸塩
乾燥ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中のジエチル（｛５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ホスホネート（化合物２６０Ｂ，２．５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過によって回収し、乾燥させ、２．１ｇの望ましい生成物を白色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz):δ = 1.16 (t, J = 7.2Hz, 6H), 3.64 (d, J = 22.0Hz 2H), 3.97-4.04 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
【０９１６】
化合物２６０Ｂ：ジエチル（｛５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝メチル）ホスホネート
乾燥キシレン（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル］イミドジ二炭酸塩（化合物２６０Ｃ，３．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜リン酸トリエチル（６．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で４時間撹拌し、続いて濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい化合物を液体として得た（２．５ｇ，収量：９２％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.34 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.39 (s, 18H), 3.43 (d, J = 22.0Hz 2H), 4.09-4.18 (m, 4H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
【０９１７】
化合物２６０Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［６−（ブロモメチル）ピリジン−３−イル］イミドジ二炭酸塩
ＣＣｌ４（２００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）イミドジ二炭酸塩（化合物２６０Ｄ，１５ｇ，４９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．２ｇ，４９ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．０ｇ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣから、この反応が完了していることが示された。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい化合物を黄色の固体として得た（５．０ｇ，収量：２６％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (s, 18H), 4.53 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H)。
【０９１８】
化合物２６０Ｄ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）イミドジ二炭酸塩
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−イルアミン（２０ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６０ｍＬ）、および、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１００ｇ）、続いてＤＭＡＰ（８ｇ，６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。結果得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。この混合物を水（４００ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、望ましい化合物を固体として得た（１０ｇ，３５％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz):δ = 1.41 (s, 18H), 2.55 (s, 3H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.4, 8.0Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4Hz, 1H)。
【０９１９】
【化２５１】
0005718324.tif 000259
【０９２０】
実施例２６２：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２４６に関する手法に従ってｔｅｒｔ−ブチル４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物２６２Ａ）を用いて製造した。MS (ES+): m/z661.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.71分 (UPLC, 純粋)。
【０９２１】
化合物２６２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
表題の化合物を、化合物２４６Ａに関する手法に従ってジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート、および、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Tetrahedron Letters, 2000, 44, pp3705-3708)を用いて製造した。MS (ES+): m/z761.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.56分 (UPLC, 分析)。
【０９２２】
【化２５２】
0005718324.tif 000260
【０９２３】
実施例２６３：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−３−オキソ−７−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２４７に関する手法に従って実施例２６２を用いて製造した。MS (ES+): m/z663.33 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.73分 (UPLC, 純粋)。
【０９２４】
【化２５３】
0005718324.tif 000261
【０９２５】
実施例２６４：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２４８に関する手法に従って実施例２６２を用いて製造した。MS (ES+): m/z675.32 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.72分 (UPLC, 純粋)。
【０９２６】
【化２５４】
0005718324.tif 000262
【０９２７】
実施例２６７：シス−４−（７−｛［２−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ジエチル［（５−アミノピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート塩酸塩（化合物２６０Ａ，７６．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残留物に、エチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（８６．３８ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０６３ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＥ（０．８ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物を、マイクロ波反応器で１００℃で４５分間照射した。溶媒を再度真空中で除去し、残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）で中和した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎアンモニア）によって精製し、２５ｍｇの生成物のエチルシス−４−（７−｛［２−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート、および、エチルシス−４−（７−｛［４−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの混合物を得て、これを以下のように加水分解した：この混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．９ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）によって精製し、２．５ｍｇの表題の化合物シス−４−（７−｛［２−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸を得た（収量：１．４％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.69-1.76 (m, 6H), 2.28 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.58 (d, J = 22.0Hz, 2H), 4.12-4.20 (m, 4H),4.44 (s, 2H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.37 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.8Hz, 1H). MS (ES+): m/z677.20 [MH+]. HPLC: tR = 1.34分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０９２８】
【化２５５】
0005718324.tif 000263
【０９２９】
実施例２６８：トランス−４−（７−｛［２−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（５９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ジエチル［（５−アミノピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート塩酸塩（７６．６ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。溶媒を除去し、残留物に、エチルトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（８６．３８ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０６３ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＥ（０．８ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物に、バイオタージマイクロウェーブでマイクロ波を１００℃で４５分間照射した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）で中和した。有機相を分離した；水相をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％７Ｎアンモニア）、１９ｍｇのエチルトランス−４−（７−｛［２−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート、および、シス−４−（７−｛［４−（｛６−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレートの混合物を得て、これを以下のように加水分解した：この混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。結果得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）によって精製し、４ｍｇの表題の化合物を得た（収量：２．２％）。1H-NMR (CD3OD, 400MHz):δ = 1.30 (t, J = 7.6Hz, 6H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.58 (d, J = 22.0Hz, 2H), 4.15-4.19 (m, 4H),4.45 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8, 8.8Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 3.0, 8.4Hz, 1H), 8.03 (s, br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4Hz, 1H). MS (ES+): m/z677.25 [MH+]. HPLC: tR = 1.32分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０９３０】
【化２５６】
0005718324.tif 000264
【０９３１】
実施例２６９：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−｛［２−メチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２４７に関する手法に従って実施例２６４を用いて製造した。MS (ES+): m/z677.29 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.73分 (UPLC, 純粋)。
【０９３２】
【化２５７】
0005718324.tif 000265
【０９３３】
実施例２７０：４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）安息香酸
ジエチル［４−（｛４−［（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−メトキシベンジル］ホスホネート（２０．０ｍｇ，０．０３０４ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（１０．１ｍｇ，０．０６０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．６ｍｇ，０．０９１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（２．４８ｍｇ，０．００３０４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）、および、水（０．１５ｍＬ）を混合し、マイクロ波で１００℃で３０分間加熱した。粗生成物の混合物をチオール−ＳＰＥカートリッジに通過させ、Ｐｄを除去し、その後ＭＤＰで精製し、表題の化合物を得た（５．７ｍｇ，２７％の収量）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.13 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.34 (d, J = 21.5Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.85-4.02 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.08 (br.s., 1H), 7.43 (br.s., 1H), 7.58 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.75 (m, J = 8.3Hz, 2H), 8.02 (m, J = 8.6Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 13.05 (s, 1H). MS (ES+): m/z700.25 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.07分 (UPLC, 純粋)。
【０９３４】
【化２５８】
0005718324.tif 000266
【０９３５】
実施例２７１：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛２−メチル−７−［シス−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
シス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｍｇ，０．０１４２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９．１ｍｇ，０．０２８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）を混合し、この混合物を室温で３０分撹拌した。メチル塩化アンモニウム（９．６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４．７μＬ, ０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物を得た（４．４ｍｇ，４３％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.67-1.81 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.4Hz, 2H), 2.60 (br.s., 1H), 2.71 (t, J = 11.2Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.37 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.10 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.53 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.34 (br.s., 1H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.33 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z719.36 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.04分 (UPLC, 純粋)。
【０９３６】
以下に示す化合物を類似の方法でシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸と適切なアミンを用いて製造した。
【０９３７】
【化２５９】
0005718324.tif 000267
【０９３８】
実施例２７２：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−カルバモイルシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート： MS (ES+): m/z705.31 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.00分 (UPLC, 純粋)。
【０９３９】
【化２６０】
0005718324.tif 000268
【０９４０】
実施例２７３：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［シス−４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート： MS (ES+): m/z733.36 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.13分 (UPLC, 純粋)。
【０９４１】
【化２６１】
0005718324.tif 000269
【０９４２】
実施例２７４：２−（ジメチルアミノ）エチルシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝  アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボキシレート： 1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.76 (d, J = 6.1Hz, 6H), 2.24-2.39 (m, 8H), 2.70 (t, J = 5.6Hz, 3H), 2.83 (br.s., 1H), 3.18 (s, 3H), 3.32 (d, J = 22.7Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.09 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 4.31 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.46 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z777.32 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.79分 (UPLC, 純粋)。
【０９４３】
【化２６２】
0005718324.tif 000270
【０９４４】
実施例２７５：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［シス−４−（ヒドロキシカルバモイル）シクロヘキシル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
ＤＭＦ（９．９μＬ, ０．０１７ｍｍｏｌ）中の５０％１−プロピルホスホン酸の環状の無水物に、追加のＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（９．９μＬ, ０．０５６７ｍｍｏｌ）およびシス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｍｇ，０．０１４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（２．０ｍｇ，０．０２８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物を得た（５．２ｍｇ，５１％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)d ppm1.29 (t, J = 7.1Hz, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.00-2.16 (m, 4H), 2.52 (br.s., 1H), 2.73 (t, J = 11.1Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.38 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (qd, J = 7.3, 7.1Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.39 (br.s., 1H), 7.65 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.33 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z721.19 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.97分 (UPLC, 純粋)。
【０９４５】
【化２６３】
0005718324.tif 000271
【０９４６】
実施例２７６：ジエチル（３−メトキシ−４−｛［４−（｛７−［シス−４−（メトキシカルバモイル）シクロヘキシル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例２７５に関する手法に従って塩酸ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシアミン塩酸塩を用いて製造した。MS (ES+): m/z735.36 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.03分 (UPLC, 純粋)。
【０９４７】
【化２６４】
0005718324.tif 000272
【０９４８】
実施例２７８：４−（７−｛２−［４−（ジエトキシ−ホスホリルメチル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
ＴＦＥ（３ｍＬ）中のジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１０５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびメチル４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート（化合物２７８Ａ，１１０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を注入し、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。上記の材料をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解させ、続いてＴＢＡＦ（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加した。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をそれ以上精製しないで加水分解に用いた。上記の粗生成物のエステルをＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解させ、続いて水酸化リチウム一水和物（４８．５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イスコのシステム：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０〜１０％）、３工程にわたり表題の化合物を白色の固体として得た（６２ｍｇ，３６％の収量）。ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲから、それは単一の異性体であることが示された。1H-NMR (DMSO-d6):1.20 (t, J = 7.0Hz, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 6H), 2.58 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.24 (d, J = 21.2Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.38 (s, 1H). MS (ES+): m/z = 722.17 [MH+]. HPLC: tR = 3.43分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０９４９】
化合物２７８Ａ：４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパンジニトリル（３９０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）［これは、文献：Nemoto, H.;Li, X.;Ma, R.;Suzuki, I.;Shibuya, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 73-75に従って製造した］、および、７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２５８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。結果得られた混合物を室温で３０分撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、明るい黄色の固体をろ過して除き、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（イスコのシステム：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝３０〜９０％）、表題の化合物を明るい黄色の固体として得た（１６０ｍｇ，３７％の収量）。1H-NMR (CDCl3):0.12 (s, 6H), 0.98 (s, 9H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 6H), 2.44 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1Hz, 1H). MS (ES+): m/z = 433.17 [MH+]. HPLC: tR = 4.35分間 (ZQ3, 非極性_5分)。
【０９５０】
【化２６５】
0005718324.tif 000273
【０９５１】
実施例２８２：トランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（化合物２８２Ａ，９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１２６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（９９：１、メタノール／ジクロロメタン）、表題の化合物を得て、これをイソプロパノール中で再結晶させ、１１ｍｇ（収量：６％）の純粋な生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.26 (t, J = 7.2Hz, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.77-1.81 (m, 4H), 1.90-1.92 (m, 4H), 2.50-2.52 (m, 1H), 3.18 (d, J = 21Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.0-4.08 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 10.55 (s, 1H). MS (ES+): m/z720.24 [MH+]. HPLC: tR = 1.48分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０９５２】
化合物２８２Ａ：トランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／水（１／１／１、３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５２ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に、上記のエチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物２８２Ｂ）、および、エチルトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物２８２Ｃ）（１９８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を還流下で８時間加熱し、続いて濃縮した。残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、未反応のエチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物２８２Ｂ，１００ｍｇ）を得た。水層を酢酸で酸性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、７０ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.20-1.46 (m, 4H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H)。
【０９５３】
化合物２８２Ｂ：エチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート、および、
化合物２８２Ｃ：エチルトランス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート
ジクロロメタン／メタノール混合物（２０ｍＬ／６ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（化合物２８２Ｄ，２７８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性炭に担持させた１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）上で、５０ｐｓｉの圧力下で４８時間水素化した。反応混合物をろ過し、濃縮し、未精製の残留物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０９５４】
化合物２８２Ｄ：エチル１−メチル−４−（２−メチル−７−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
ジオキサンおよび水の混合物（１５ｍＬ，４：１）を３０分間脱気した。続いて、２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（３７３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、エチル１−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（化合物２８２Ｅ，３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０６ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７４７ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物をろ過し、乾燥するまで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＳｉＯ２，５％酢酸エチル／ジクロロメタン）、２７８ｍｇ（収量：７７％）の望ましい化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.26 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.76-1.78 (m, 1H), 2.07-2.22 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.80-2.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 4.15 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5Hz, 1H)。
【０９５５】
化合物２８２Ｅ：エチル１−メチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエチル１−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート（化合物２８２Ｆ，１．２ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（２．２７ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に、トリフリック無水物（１．２ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。結果得られた混合物をそのままにして室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物をエーテルで処理した。固体（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの塩）をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、３００ｍｇ（収量：１４％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 600MHz):δ = 1.25 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.72-1.76 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.13-4.16 (q, J = 6.9Hz, 2H), 5.71 (s, 1H)。
【０９５６】
化合物２８２Ｆ：エチル１−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート
８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物２８２Ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および３ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中に溶解させた。結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。1H-NMR (CDCl3):1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 2.30-2.74 (m, 6H), 3.94 (s, 4H), 4.19 (q, J = 7.1Hz, 2H)。
【０９５７】
化合物２８２Ｇ：８−メチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＤＡ（７．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ，ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍ溶液）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（化合物２８２Ｈ，２．１４ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、窒素下で添加した。結果得られた混合物をこの温度で３０分撹拌し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ化メチル（１．９８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果得られた混合物を一晩ゆっくり室温に温めた。この反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、望ましい化合物を薄着色の油として得た（２．３０ｇ，１００％の収量）。この材料をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (CDCl3):1.20 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.52-1.68 (m, 6H), 2.12-2.17 (m, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.15 (q, J = 7.1Hz, 2H)。
【０９５８】
化合物２８２Ｈ：１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（２，６９３０−８）：
トルエン（６０ｍＬ）中の４−エトキシカルボニル−シクロヘキサノン（１１．０ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（６．０２ｇ，９６．９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を水を回収するためにディーン・スタークを用いて一晩還流した。この混合物を室温に冷却し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させ、表題の化合物を薄い黄色の油として得た。（１３．８ｇ，１００％の収量）。この材料をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。1H-NMR (CDCl3):1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H)。
【０９５９】
【化２６６】
0005718324.tif 000274
【０９６０】
実施例２８３：ジエチル（４−｛［４−｛［７−（シス−４−シアノシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
２５ｍＬのシュレンク管に、トランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（化合物２８３Ａ，１３０．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．０ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）中に溶解し、アルゴンで脱気した（３回）。この反応液を１００℃でアルゴン雰囲気下で７時間加熱した。この反応液をＥｔＯＡｃ中に溶解し、それぞれ水（２回）とブライン（１回）で洗浄した。有機層を回収し、真空中で濃縮して固体にし、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［１２ｇシリカ充填カートリッジに乾燥状態で充填した４０ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，溶出勾配：０から４％へのＤＣＭ中のＭｅＯＨ］によって精製し、３７．４ｍｇ（３１．７％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.49 (br.s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.58Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.93 (td, J = 2.27, 8.08Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (quin, J = 7.26Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (d, J = 5.56Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.36Hz, 2H), 1.75-1.93 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z687.17/688.20 (100/70) [MH+]. HPLC: tR= 1.54分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０９６１】
化合物２８３Ａ：トランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート
０℃に冷却したＤＣＭ（１．６８ｍＬ）中のジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（０．４５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１８５ｍＬ，１．３３ｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．８１ｍｇ，６．６０μｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、沈殿が形成された。有機層をＤＣＭ中に再溶解させ、水（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して固体にした。未精製の生成物を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［乾燥状態でローディング済み、３×１２ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，溶出勾配：０から４％への７ＮのＤＣＭ中のＮＨ３（ＭｅＯＨ）］によって精製し、２２０ｍｇ（４４％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.48 (br.s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.02Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.58Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (quin, J = 7.20Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.29 (br.s., 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (br.s., 1H), 2.29 (d, J = 11.37Hz, 2H), 1.69-2.00 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z756.19/757.23 (100/90) [MH+]. HPLC: tR = 1.53分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０９６２】
【化２６７】
0005718324.tif 000275
【０９６３】
実施例２８４：シス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（化合物２８４Ａ，４２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（５８ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（９９：１、メタノール／ジクロロメタン）、表題の化合物を得て、これをイソプロパノール中で再結晶させ、２５ｍｇ（２７％）の純粋な生成物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.27-1.32 (m, 11H), 1.78-1.85 (m, 4H), 2.30 (d, J = 12.6Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (d, J = 22Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.09-4.13 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 5.4Hz, 1H), 8.34-8.36 (m, 2H), 10.15 (s, 1H). MS (ES+): m/z720.26 [MH+]. HPLC: tR = 1.48分(UPLC TOF, 極性_3分)。
【０９６４】
化合物２８４Ａ：シス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
ジオキサン／ＥｔＯＨ／水（１／１／１、３ｍＬ）中のＫＯＨ水溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルシス−４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（化合物２８２Ｂ，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下で６時間加熱し、続いて濃縮し、酢酸を用いて残留物を酸性にした（ｐＨ＝５）。この混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせたジクロロメタン層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、４２ｍｇの表題の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3, 300MHz):δ = 1.28-1.30 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.72-1.73 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.32-2.34 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H)。
【０９６５】
【化２６８】
0005718324.tif 000276
【０９６６】
実施例２８５：シス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（５０．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）および４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（化合物２８５Ａ，３８．２ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。反応混合物を濃縮し、イスコ・コンビフラッシュユニットで０〜５％〜１０％〜２０％のＣＭ中のＭｅＯＨで溶出させることによって精製し、望ましい生成物を９６：０４の異性体の混合物として単離した。シス異性体が優勢である可能性が最も高い（Tetrahedron Letters 2006, 62, 10000-10004およびそこで引用された文献を参照）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ8.41 (d, J = 8.84Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (td, J = 2.34, 7.96Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.04-4.17 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (d, J = 21.40Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.46 (d, J = 14.40Hz, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 4H), 1.28 (t, J = 6.95Hz, 6H). MS (ES+): m/z = 749.3107 [MH+]. HPLC: tR = 1.23分 (UPLC,極性_5分)。
【０９６７】
化合物２８５Ａ：４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
ナトリウム１−アミノ−４−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝シクロヘキサンカルボキシレート（化合物２８５Ｂ，５０．０ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）中に溶解させ、約５日経過した後、ホルムアルデヒド（５２．５μＬ，０．７０５ｍｍｏｌ）およびギ酸（２６．６μＬ，０．７０５ｍｍｏｌ）で繰り返し処理し、続いて数時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。最終的にはこの反応を完了させ、この反応混合物を懸濁液にした。これをろ過し、固体を少量のＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨのろ液を濃縮し、ろう質の白色の材料を得て、これをＤＣＭで研和し、ろ過した。ＤＣＭのろ液を濃縮し、透明な油を得て、これを真空中で乾燥させた。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)d 9.52 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 2.82 (dd, J = 4.67, 8.72Hz, 1H), 2.23 (t, J = 4.55Hz, 4H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H). MS (ES+): m/z = 432.2303 [MH+]. HPLC: tR = 1.12分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０９６８】
未精製の生成物をＤＣＭ中に溶解させ、ＴＦＡで処理し、１５分撹拌した。反応混合物を濃縮して油状にし、それ以上精製しないで用いて、特徴付けた。
【０９６９】
化合物２８５Ｂ：ナトリウム１−アミノ−４−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝シクロヘキサンカルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジカルボキシレート（化合物２８５Ｃ，０．９０４ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、温めて溶解させた。反応混合物を室温に冷却した後、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。数分以内に白色の沈殿が形成され始めた。６０分後、ＤＭＥを真空中で除去し、反応混合物をろ過して沈殿を回収し、これを水、続いてアセトンで洗浄した。乾燥させた後、４５１．７ｍｇの白色の固体を単離した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.55 (br.s., 1H), 7.94 (d, J = 9.09Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.33Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.45 (br.s., 1H), 1.60-1.97 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (br.s., 2H). MS (ES+): m/z = 304.1487 (M-BOC)。
【０９７０】
化合物２８５Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル８−｛７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジカルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（３６４０ｍｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２５ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）中の８−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物２８５Ｄ，１０５９ｍｇ，３．２２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に一部ずつ添加した。これを０℃に冷却し、ＤＭＥ（約１ｍＬ）中の４−ジメチルアミノピリジン（７．０９ｍｇ，０．０５８０ｍｍｏｌ）の溶液、続いてトリエチルアミン（４５４μＬ，３．２６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却槽を取り除き、この混合物を一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。これをＤＣＭ中に再溶解させ、シリカで処理し、濃縮した。これをサンプルカートリッジに充填し、黄褐色のイスコ・コンビフラッシュユニットで０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出させることによって精製した。純粋な分画を濃縮して、９０４ｍｇの白色の固体を得た。1H-NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ9.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.59Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.57 (ddd, J = 4.93, 8.46, 13.89Hz, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.58 (s, 9H), 1.53 (s, 9H)。
【０９７１】
化合物２８５Ｄ：８−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ，３７０ｍｍｏｌ）中の７−アミノ−２−メチル−４−（４−オキソシクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１０００．０ｍｇ，３．８７１２ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（８１８ｍｇ，８．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のシアン化カリウム（５２９ｍｇ，８．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。この混合物は白色になり始め、これを８０℃に１６時間加熱した。午前中に反応混合物は高粘度の白色のスラリーになった。これを丸底フラスコに移し、濃縮して固体を得てこれを水に懸濁し、ろ過して回収した。ろ過ケークを水で２回よりも多く、および、アセトンで１回洗浄した。固体を真空中で数時間乾燥させ、表題の生成物を１．０５９ｇの薄いベージュ色の固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.57 (br.s., 1H), 8.65 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.34Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 1.54-1.86 (m, 8H). MS (ES+): m/z = 329.1119 [MH+]. HPLC: tR = 0.96分 (UPLC TOF, 極性_3分)。
【０９７２】
【化２６９】
0005718324.tif 000277
【０９７３】
実施例２８６：ジエチル［（５−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル［（５−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート（化合物２８６Ａ，１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および７−アミノ−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。粗生成物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物を得た（８２ｍｇ，５５％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.31 (t, J = 6.9Hz, 6H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.44 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.10-4.21 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.8Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3Hz, 1H), 8.37 (s, 2H). MS (ES+): m/z679.31 (100) [MH+]; HPLC: tR = 1.06分 (UPLC, 純粋)。
【０９７４】
化合物２８６Ａ：ジエチル［（５−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート
表題の化合物を、ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンジル）ホスホネートに関する手法に従って２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン、および、ジエチル［（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート（化合物２８６Ｂ）を用いて製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ＣＨ３ＣＮ＝０〜２０％）で精製し、２種の位置異性体の混合物をおよそ４：１の比率で得た（主要な異性体が、望ましい表題の化合物である［３６４ｍｇ，６１％の収量］）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 1.22 (t, J = 6.9Hz, 6H), 3.35 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00-4.07 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 7.8, 2.8Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). MS (ES+): m/z455.21 (100), 457.15 (33) [MH+]; HPLC: tR = 1.41分 (UPLC, 分析)。
【０９７５】
化合物２８６Ｂ：ジエチル［（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート
３ｍＬメタノール中のジエチル［（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート（化合物２８６Ｃ，７５０ｍｇ，２．４６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２４７ｍｍｏｌ）の混合物を１水素雰囲気で室温で一晩撹拌した。粗生成物の混合物をセライトを通過させてろ過し、生成物（６３０ｍｇ，９３％の収量）を次の工程に直接用いた。1H-NMR (DMSO-d6)δ = 6.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.7, 2.8Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (quin, J = 7.3Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (d, J = 21.2Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1Hz, 6H). MS (ES+): m/z275.19 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.81分 (UPLC, 分析)。
【０９７６】
化合物２８６Ｃ：ジエチル［（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）メチル］ホスホネート
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−ニトロピリジン（６．９２ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）およびジエチルクロロメチルホスホネート（７．００ｍＬ，４４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．１ｇ，１３４．６ｍｍｏｌ）および４０ｍＬのＤＭＳＯの撹拌した混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、その後これを１ＮのＨＣｌ／氷混合物に注入し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。後に溶出した位置異性体を回収し、これが望ましい生成物であることが確認された（７５０ｍｇ，５．５％の収量）。MS (ES+): m/z305.16 (100) [MH+]; HPLC: tR= 1.16分 (UPLC, 分析)。
【０９７７】
【化２７０】
0005718324.tif 000278
【０９７８】
実施例２８７：４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸
ジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（１８ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、メチル４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（化合物２８７Ａ，６．０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４．６μＬ, ０．０６０ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬのトリフルオロエタノールを混合した。この混合物をマイクロ波で１０５℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物の固体に、０．１ｍＬのＴＨＦ、０．１ｍＬのメタノール、０．１ｍＬの水、および、水酸化リチウム一水和物（８．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をＭＤＰによって精製し、表題の化合物をトリフルオロアセテートとして得た（１．１ｍｇ，７．９％の収量）。1H-NMR (400MHz, メタノール-d4)δ = 1.28 (t, J = 7.3Hz, 6H), 3.18 (s, 3H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.33 (d, J = 21.7Hz, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.06-4.11 (m, 4H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (br.s., 1H). MS (ES+): m/z708.26 (100) [MH+]; HPLC: tR = 0.77分 (UPLC, 純粋)。
【０９７９】
化合物２８７Ａ：メチル４−（７−アミノ−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート
８ｍＬのトルエン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）イミノ二炭酸塩（４００ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−１−ｂｏｃ−２−ピペラジンカルボン酸メチルエステル（１．００ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および５０％ＫＯＨ水溶液（１５２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を真空にし、アルゴンで３回パージした。この混合物を、１０５℃で２日間加熱した。反応混合物をデカントし、固体をトルエンで洗浄した。合わせたトルエンを蒸発させ、茶色の油を得て、これを塩化メチレン中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の塩化メチレン：０〜４０％）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−｛７−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ピペラジン−１，２−ジカルボキシレートを得た。１ｍＬの塩化メチレン、および、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を、１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−｛７−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝ピペラジン−１，２−ジカルボキシレートに添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、この材料をＭＤＰ精製によって精製し、生成物をメチルエステルと得たして（６．０ｍｇ，２．２％の収量）。MS (ES+): m/z305.25 (100) [MH+]; HPLC: tR= 0.39分 (UPLC, 分析)。
【０９８０】
【化２７１】
0005718324.tif 000279
【０９８１】
実施例２８８：｛［トランス−４−（７−｛［２−（｛４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）シクロヘキシル］オキシ｝リン酸メチル
ＴＨＦ（１．４０ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）中のジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−７−｛トランス−４−［（メチルスルファニル）メトキシ］シクロヘキシル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート（化合物２８８Ａ，１００．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、リン酸（９３．４ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）およびすりつぶした分子篩を含む溶液に、ＮＩＳ（４７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通過させてろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３で溶液が透明になるまで処理した。その後、この溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液をｐＨが１０になるまで添加した。固形の沈殿が形成され、これをろ過によって除去した。ろ液を真空中で濃縮し、残留物を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［セライトに乾燥状態で充填した４０ｇのレディセップ（Ｒ）逆相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，溶出勾配：水中の０から１００％へのＥｔＯＨ］によって精製し、５１ｍｇ（６０％）の望ましい化合物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.53 (d, J = 7.33Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.08Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.59Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (td, J = 2.15, 8.08Hz, 1H), 5.12 (d, J = 6.57Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.07 (quin, J = 7.33Hz, 4H), 3.83-3.95 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.51-2.67 (m, 1H), 2.28 (d, J = 9.35Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.13Hz, 2H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.07Hz, 6H). MS (ES+): m/z788.22/789.25 (100/50) [MH+]. HPLC: tR = 1.34分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０９８２】
化合物２８８Ａ：ジエチル［３−メトキシ−４−（｛４−［（２−メチル−７−｛トランス−４−［（メチルスルファニル）メトキシシクロヘキシル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンジル］ホスホネート
ＭｅＣＮ（９．５６ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．７８ｍＬ，６１．７ｍｍｏｌ）中のジエチル（４−｛［４−｛［７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（２３９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および硫化ジメチル（０．２０９ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化ベンゾイル（３４３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を、０℃で、等量で４回にわけて、２０分かけて添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で４時間撹拌した。４時間後、この反応は完了しなかった。それでもなお反応は半懸濁液の状態のままであった。この反応混合物に、１ｍｌのＤＭＦ、８当量の硫化ジメチル、および、４当量の過酸化ベンゾイルを添加した。この反応液をそのまま室温で一晩撹拌させておいた。１６時間後、この反応は完了した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１回）で、続いてブライン（２回）で洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過し、続いて蒸発させた。未精製の生成物を、コンビフラッシュ（Ｒ）Ｒｆ４Ｘオーガニック・ピュリフィケーション・システム［乾燥状態でＤＣＭを充填，１２ｇのレディセップ（Ｒ）順相ゴールド・シリカ・フラッシュカラム，溶出勾配：０から５％へのＤＣＭ中のＭｅＯＨ］によって精製し、１７７ｍｇ（６８％）の望ましい生成物を得た。1H-NMR (400MHz, MeOD)δ8.42-8.50 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.02Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.08Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 5H), 1.90 (d, J = 12.38Hz, 2H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.42 (d, J = 14.65Hz, 2H), 1.25-1.32 (m, 6H). MS (ES+): m/z738.26/739.26 (100/35) [MH+]. HPLC: tR = 1.56分間 (マイクロマス TOF:極性_3分)。
【０９８３】
【化２７２】
0005718324.tif 000280
【０９８４】
実施例２８９：ジエチル（４−｛［４−（｛７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート
表題の化合物を、実施例１０２に関する手法に従ってジエチル（４−｛［４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メトキシベンジル）ホスホネート（８９７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）および７−アミノ−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２８９Ａ，６３３．５ｍｇ，２．２１２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。ＴＦＥ（１２ｍＬ）にＴＦＡ（６５４．２ｍｇ，５．７３７ｍｍｏｌ）を注入し、マイクロ波を照射して１時間加熱した［バイオタージ，１０５℃］。反応混合物を丸底フラスコに移し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（量は測定せず）中に溶解し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中の７．０ＭのＮＨ３（５ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を入れた。０℃〜室温で１時間４５分撹拌した後、懸濁液を真空中で濃縮し、未精製の生成物をテレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒系で溶出させることによって精製し、表題の材料１．１０１７ｇを白色の固体として得た（７８％）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-8.63 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.84Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.07Hz, 1H), 7.10 (br.t, J = 2.00Hz, 1H), 6.96 (br td, J = 2.30, 8.00Hz, 1H), 4.53-4.67 (m, 3H), 4.21 (t, J = 7.20Hz, 2H), 4.00 (qd, J = 7.06, 8.12Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (q, J = 6.06Hz, 2H), 3.36 (d, J = 19.96Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.97 (quin, J = 6.63Hz, 2H), 1.17 (t, J = 6.95Hz, 6H). MS (ES+): m/z704.23 (100) [MH+]. HPLC: tR= 3.73分間 (ZQ3, 極性_5分)。
【０９８５】
化合物２８９Ａ：７−アミノ−４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中の４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２８９Ｂ，９２０．０ｍｇ，２．９０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，５０％Ｈ２Ｏ）（１．４１ｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を真空にし、まず窒素を、続いてＨ２ガスを数回注入した。この懸濁液を室温で２時間撹拌し、その後セライト層を通過させてろ過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで徹底的にリンスした。ろ液を真空中で濃縮し、テレダイン／イスコ・コンビフラッシュシステムを用いて、０〜５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製し、表題の材料を６３３．７ｍｇの淡褐色の固体として得た（７６％，）。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ7.93 (d, J = 0.51Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.76Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.34Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.05Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.95Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.06Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.94 (quin, J = 6.57Hz, 2H). MS (ES+): m/z287.13 (100) [MH+]. HPLC: tR = 0.89分間 (TOF, 極性_3分)。
【０９８６】
化合物２８９Ｂ：４−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
４：１の比率のジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２−メチル−７−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（化合物２８９Ｃ，１．８２５ｇ，５．７３６ｍｍｏｌ）、３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（１．４４９ｇ，７．０６６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（５０９．５ｍｇ，０．６２３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３９７ｇ，１７．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を真空にし、窒素を数回注入した。マイクロ波条件下［バイオタージ，１００℃］で４５分間サンプルを照射した。反応混合物を分液漏斗に移し、ブラインを添加し、この反応液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を予め充填された固体充填カートリッジに吸収させ［レディセップＲｆ２５グラム］、テレダイン／イスコのシステム［レディセップＲｆ４０グラムのシリカ・ゴールド］を用いてゆっくり０〜１５％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させることによって精製した。生成物苣ꮐ苣蚈铧銂룤銷臣鞃菣ꮃ臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀ꇨ財臣邝雦馼볯邼볯邼뷯螽苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯邼볯貼볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〴䴰穈‬䵄体搭⤶듎⸸㔳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤹⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㠸⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠴ⱺㄠ⥈‬⸴㈷⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㌶⠠ⱴ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‬⸴㔲⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠷ⱺ㈠⥈‬⸳㌴⠠ⱱ䨠㴠㘠〮䠶ⱺ㈠⥈‬⸳ㄱ⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠹⠠畱湩‬⁊‽⸶㌶穈‬䠲⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾›⽭㍺㜱ㄮ‱ㄨ〰 䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸰ㄹ裥鎖⠠佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰱愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯骼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽껥꾁ꛩ뢅⼼㹵戼㹲 ꢡꇩ꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯邼볯ꮁ雩馁苣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣뢂苣膃菣袼볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣릂菣趃菣袃볯閼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊂ菣袃菣讃菣뢅볯醼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣ꒂ苣뎂菣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣랂苣蚃菣袼볯邼볯骼볯鲀볯閼볯閼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼臣銼鯥뺲ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䡍ⱺ꾂菣궃菣ꮃ菣ⶠ⥤듎ㄱ㘮‵戨⹲⹳‬䠱Ⱙ㤠㜮‴猨‬䠱Ⱙ㠠㐮‸搨‬⁊‽⸸㐸穈‬䠱Ⱙ㠠㈮‵猨‬䠱Ⱙ㠠〮‸搨Ɽ䨠㴠ㄠ㌮ⰹ㜠㤮䠶ⱺㄠ⥈‬⸷ㄸ⠠牢献Ⱞㄠ⥈‬⸷㜴⠠ⱴ䨠㴠㜠㜮䠱ⱺㄠ⥈‬⸷㈱⠠ⱴ䨠㴠㜠㔮䠸ⱺㄠ⥈‬⸶㐹⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㠸⠠摤‬⁊‽⸲㈰‬⸸㠰穈‬䠱Ⱙ㐠〮ⴶ⸴㜱⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㔸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠱㌭㈮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㌮‰琨‬⁊‽⸷㜰穈‬䠶⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾›⽭㕺㔵ㄮ㌴′䴨㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㜴裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧銼볯馼볯骼볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†볯薽볯ꢼ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃胣誁苣뎁胣醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃賥袐觧銼볯馼볯貼볯躼볯螽볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣膀볯薼볯蒽볯ꎼ볯邼볯颼뷯覼룤ꞁ胣钼볯莄臣膀볯邼뷯鎽뷯꺁냦ꂴ鳥鮊룤ꞁ룤ꦙ냦ꂴ賥鞁臣芀꟨銪苣趂臩鞁臣꒙臣膀苣늶苣莿룧鞁胣ꢼ볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣ꢡꇩ꺁賥袐觧袼볯钼볯趽뷯貼볯颼볯覼苣钴닧ꪁ뷤꺽闧Ꞁ뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㈹⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㤶⠠ⱳ㌠⥈‬⸶㌶⠠Ɽ䨠㴠㠠〮穈‬䠱Ⱙ㘠㠮‰搨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸷〴⠠ⱴ䨠㴠㠠〮穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‱猨‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧銼볯馼볯骼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣㲳甯膀臣袂臣膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲 邼蓢ꞁ胣뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣膀臣袂臣膀볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯ꖼ뷯銽‮볯⺪궼뷯蒽‮볯袽뷯趽‮볯馼볯鞼‬볯銼‬볯钼볯貼볯螽볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ臣꺼뷯ꢼ볯鎼볯隼뷯貼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀뗧鲞뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯螽볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋苣骶臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣躅蟩ꮁ냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣莿룧鞁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣膀볯躼볯螽臣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼迥辇볯隼볯薼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼苣ꢂ菣ꮃ볯钼裢袼뷯钼裢뮼볯醼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢閼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀賥袐觧醼볯銼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀苣ꢂ菣ꮃ볯钼裢鮽볯钼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣袼볯馼볯閼뷯螽볯邼볯銼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼賥袐觧銼볯馼볯貼볯馼볯銼뷯螽볯邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㙤츩₴灰⁭㐱㘮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㠮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‰戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸸㠳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㌴㜭㘮″洨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‸搨‬⁊‽⸸䠶ⱺㄠ⥈‬⸷㔰⠠ⱳㄠ⥈‬⸶〹⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮穈‬䠱Ⱙ㌠㤮ⴵ⸴㔰⠠Ɑ㐠⥈‬⸳〸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㘷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠲⠠Ɽ䨠㴠㈠⸱䠵ⱺ㈠⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〲⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮穈‬䠶⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾›⽭㙺㘰ㄮ‶㘨⤰嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⹝䠠䱐㩃琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ㐮蚈雩ₓ吨䙏‬ꗦꞀ㍟裥⦆胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㈰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼볯ꢂ菣ꮃ볯閼裢鮽볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃⼼㹵戼㹲 ꢡꇩ꺁賥袐觧銂胣隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ臣鎾臣ꚁ胣뢂苣膃菣袼볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣릂菣趃菣袃볯閼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢂ菣ꮃ볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂苣躃菣뎃裢醼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯醼볯貼볯醼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㐲ㄭ㌮′洨‬䠹Ⱙ㈠ㄮ′猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‹搨‬⁊‽ㄲ㈮穈‬䠲Ⱙ㐠〮ⴵ⸴㘱⠠Ɑ㘠⥈‬⸴㐸⠠ⱳ㈠⥈‬⸶ㄹ⠠瑤‬⁊‽⸲ⰸ㠠㐮穈‬䠱Ⱙ㜠〮‴琨‬⁊‽⸲䠰ⱺㄠ⥈‬⸷〴⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‰琨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㤸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠹⠠Ɽ䨠㴠㠠〮穈‬䠱Ⱙ㠠㌮‷猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‶搨‬⁊‽⸷䠶ⱺㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩洠稯㜶⸸㜱嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⹝䠠䱐㩃琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ㔮蚈⠠偕䍌吠䙏‬ꗦꞀ㍟裥⦆胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯ꢂ菣ꮃ볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂苣躃菣뎃裢醼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†苣뾂菣벃菣膀臣袂臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯銼볯趽볯覼룤꺁볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯邼볯ꊼ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂藦趇臣뮴胦궂臣薋賦閁臣龁菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯邼볯覼볯鎼볯趽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣Ꞥ냦Ꞝ臣醼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁臣议闧ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣钽裢隃菣ꮃ菣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁꃧ貒臣龁臣鎁苣膀鳦뺁臣蒁铧邈觧銂볯閼볯趽뷯꺁럦蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯鞼볯覼胣隌郥ꦉ볯꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㌠〰䡍⥺츺ㆴ㈮‴琨‬䠳‬⁊‽⸷䠵⥺‬⸲㐰⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㈲⠠ⱱ㈠ⱈ䨠㴠㜠㔮穈Ⱙ㐠㔮‸猨‬䠲Ⱙ㘠ㄮ‸搨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸶㔳⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‴洨‬䠳芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯醼볯骼볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵胣誁苣뎁胣㲁牢ਾ†菣ꮃ苣뎃볯閼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃胣誁苣뎁胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢讃菣궃苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯閽뷯⺒ꪼ‮볯薽뷯⺄ꎼ뷯薽뷯⺍醼볯馼볯ⲗ鎼볯Ⲓ閼볯鞼볯閼볯邼뷯螽볯銼볯钼볯趽뷯辽뷯貼볯膀臣袂臣膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯颼볯邼뷯螽볯銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶苣隃菣ꊃ藩뢅苣膃菣袼볯躼볯趽볯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀껥ꦸ臣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤袼蟥몙軥首臣뮂苣Ꚃ菣ꦡ볯銂苣躁臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ듦蒵臣龁胣趂뛦銂뿦꺸臣膀볯邼볯趽뷯꺁닧龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼볯궼뷯꾼볯膀볯馼볯醼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁胣鮜臣鞁臣颠鿥낕胦鎽苣颍鯩鞁臣袼볯邼볯趽뷯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㌠〰䡍⥺츺ㆴ㌮⠠Ɑ㌠ⱈ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠〮‸猨‬䠳Ⱙ㐠㈮‵焨‬䠲‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸴‸猨‬䠲Ⱙ㜠㌮⠠Ɑ㈠⥈‬⸷‴猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‵琨‬⁊‽䠸ⱺㄠ⥈胣뺁臣鶁臣隻臣낕胦鎽苣麛迥鞁臣袼볯邼뷯螽볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰴愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼볯閼裢鮽볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸甯㰾牢ਾ†볯薽볯ꢼ볯邼볯閼뷯겼볯誁苣뎁볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣뮼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂苣躃菣뎃裢醼볯钼볯覼裢ꒂ菣붼苣뮂菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯邼볯钼볯趽뷯貼볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ볯覽볯ꢼ菣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼볯隼뷯螽볯邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢳ藥鞁臣芀뗧鲞뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁鷦首苣蚈迥뒼볯ꎼ臣袂臣ꚁ닧붣臣袼볯ꎼ볯궸臣閼볯꺁볯薽볯ꢼ볯膀볯钼볯醼뷯螽臣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼迥辇볯隼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〴䴰穈㨩듎㴠ㄠ㈮‰洨‬䠶Ⱙㄠ㤮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‴搨‬⁊‽ㄲ㈮穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㌠㤮‹洨‬䠲Ⱙ㘠㤮‰搨‬䠱Ⱙ㜠〮″猨‬䠱Ⱙ㜠㐮″猨‬牢‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬⁊‽⸷䠲ⱺㄠ⥈‬⸷㐹⠠ⱳ戠Ⱳㄠ⥈‬⸸㘳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄵ㠭㔮‶洨‬䠲⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾›⽭㙺ㄵㄮ‹䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㈳裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰵愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼苣ꢂ菣ꮃ뷯뮼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂苣躃菣뎃裢醼볯钼볯覼裢ꒂ菣붼菣膃菣鶽菣릂菣趃菣袃⼼㹵戼㹲 ꢡꇩ꺁賥袐觧銂胣隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ臣鎾臣ꚁ胣뢂苣膃菣袼볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣릂菣趃菣袃볯钼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂苣膃菣뮼볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂苣躃菣뎃裢醼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃ꇥ뢅ꇥ袼賥袐觧鎼볯鎼볯貼볯馼볯鞼뷯螽볯邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㐲⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮穈‬䠶Ⱙㄠ㈮‸琨‬⁊‽⸷䠲ⱺ㘠⥈‬⸲㈱⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠲⠠Ɽ䨠㴠㈠⸱䠲ⱺ㈠⥈‬⸳ㄹ⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㘰㐭ㄮ‱洨‬䠸Ⱙ㐠㠮‶猨‬䠲Ⱙ㘠㤮‱搨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐴⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮穈‬䠱Ⱙ㜠㘮′洨‬䠱Ⱙ㜠㤮′猨‬䠱Ⱙ㜠㤮‶搨Ɽ䨠㴠㈠㐮‬⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸸㜳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜶⠠Ɽ䨠㴠㠠〮穈‬䠱⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾›⽭㝺㈴ㄮ‸䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㐴裥⢆偕䍌吠䙏‬ꗦꞀ㍟裥⦆胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯뢂苣膃菣뮼볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂苣躃菣뎃裢醼볯钼볯覼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃ꇥ뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢钼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈苣躃菣뎃裢醼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈菣릂菣뎃藩뢂苣膃菣ꢂ苣蚃菣袼賥袐觧鎼볯鎼볯貼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣銪듧许臣낼뷯込볯袼볯趽뷯覼臣袂臣ꢂ菣蚃菣袼볯趽볯覼룤꺁볯궼臣ꢼ볯貽苣ꢳ藥鞁胣醼냦ꂴ鯩늛냦ꞁ껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁뫦늶苣趂臩鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣膀鯧蒚臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼迥辇볯邼뷯螽볯馼볯薼볯뒼볯ꎼ볯醼볯馼臣궼뷯꾼볯骼볯ꎼ볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾‬듎瀠浰Ⱐ㠠ㄮ′猨‬䠱Ⱙ㠠〮‱搨‬䠶ⱺㄠⱈ㜩㠮ⴸ⸷㌸⠠Ɑㄠ⥈⸷〴⠠Ɽ䨠㴠㤠穈‬䠱㐩ㄮⴲ⸴㌱⠠Ɑ㐠ⱈ㌩㌮ⴱ⸳㤲⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜲ㄭ㈮‵洨‬䠶芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯鎼볯骼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼裢鮃苣鮃菣뢅苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵戼㹲 뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣袼볯邼뷯螽볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣꒼볯ꚼ볯銼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃胣誁苣뎁胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢鞼裢讃菣궃苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯閽뷯⺒ꪼ‮볯薽뷯⺄ꎼ뷯薽뷯⺍醼볯馼볯ⲗ鎼볯Ⲓ閼볯鞼볯醼볯邼뷯螽볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣鎼볯蚈鋦貋臣龁뻥膀苣ꢂ菣ꮃ菣벃菣ꆃ菣ꮃ菣릂菣趃菣袃볯鞼볯邼뷯螽볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뫦늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁胣ꪜ닧붣臣龔裦ꦉ苣鞾臣膀臣貂苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯꺁볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯ꞁ蟥蚐臣膀ꇨ財臣龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽볯醼볯躼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾‬듎瀠浰Ⱐ㜠㘮‶猨‬䠲Ⱙ㜠㐮‹猨‬䠱㜩㈮‵猨‬䠱㐩㐮‵搨‬⁊‽㔱穈‬䠲㐩〮ⴵ⸴㈱⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㘰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㜲ㄭ㈮″洨‬䠶芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰶愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼苣膃菣袃菣뎃苣銈볯銈볯閼裢鮽볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀賥袐觧醼볯銼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀苣ꢂ菣ꮃ볯钼裢鮽볯钼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣袼볯鎼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣膃菣袃菣뎃苣銈볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯醼볯銼볯邼뷯螽볯邼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〴䴰穈‬敍䑏츩₴灰⁭⸱㘲ㄭ㌮‵洨‬䠹ㄩ㘮ⴹ⸱㐹⠠Ɑ㘠⥈⸲㐱⠠ⱳ㌠⥈⸲ㄳ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸳㐶穈‬䠲㈩㠮″戨⹲⹳‬䠱㈩㤮ⴷ⸳㘰⠠Ɑㄠ⥈⸳㌳⠠ⱳㄠ⥈⸳㤳⠠ⱳㄠ⥈⸳ㄹ⠠ⱳ㌠⥈⸴〱⠠畱湩‬⁊‽⸷㘲穈‬䠴㐩㈮‴焨‬⁊‽⸷㐲穈‬䠲㘩㤮″洨‬⁊‽⸶㘰穈‬䠱㜩ㄮ‱琨‬⁊‽⸲㈰穈‬䠱㜩㌮‵搨‬⁊‽⸷㌸穈‬䠱㜩㠮‱搨‬⁊‽⸷㌸穈‬䠱㜩㠮‷猨‬䠱㠩㌮‱猨‬䠱㠩㐮‹戨⹲⹳‬䠱⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯㜺㘴㈮⼰㐷⸷㤱⠠〱⼰〴 䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾㐠㐮蚈雩ₓ麃苣꾂菣麃苣₹党㨳ꗦꞀ㕟裥⦆胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯袼볯覼苣膃菣袃菣뎃苣銈볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵胣誁苣뎁胣㲁牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꊼ볯袼볯覼苣膃菣랂苣銈볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲 ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯鞼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼賥袐觧鎼볯钼볯貼볯躼볯鞼볯螽볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뮴胦궂臣薋賦閁臣龁볯邼돨辇볯醃菣뢂苣ꂃ볯颼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣龜ꧧꮁ臣膀냦ꂴ臣醃菣뢂臣袼볯麛볯膀臣꺁뻥膀볯뒰듧낛鯥鞰룤ꞁ껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀苣늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣ꪂ菣뎃苣늉臣릲苣鞾臣芀臣꺁铧邈觧銂돨辇觧낕髧뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣鎁苣꾁苣릂臣袂臣袃菣뎃苣낕胦鎽臣芁苣鎁臣貁苣讁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯钼볯膀鳦鶈臣뚺蟥鞁臣袃菣뎃苣낕胦鎽볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〴䴰穈‬敍䑏츩₴灰⁭⸱㜲⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠷ⱺ㌠⥈⸱㌵ㄭ㜮″洨‬䠴ㄩ㜮‹搨‬⁊‽⸴㤲穈‬䠲㈩〮′搨‬⁊‽⸰㘷穈‬䠳㈩㈮‶搨‬⁊‽㌱ㄮ䠴ⱺ㈠⥈⸲〷㈭㠮′洨‬䠲㐩ㄮ‷焨‬⁊‽⸷㜰穈‬䠲㘩㌮‸搨‬⁊‽⸸㐳穈‬䠱㜩ㄮ′搨‬⁊‽⸸㐳穈‬䠱㜩㘮″猨‬䠱⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯㈳⸹㘱㌯㤲㌮‶ㄨ〰㜯⤰嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⹝䠠䱐㩃琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ㈮蚈雩⢓菣ꒂ苣궃菣릂吠䙏떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯ꊼ胣鶁臣貾뫦몇臣龁苣릂闧Ꞁ뷤骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎瀠浰ㄠ㈮‵琨‬⁊‽⸷㜰穈‬䠳ㄩ㔮‴戨⹲⹳‬䠱ㄩ㜮‰搨‬⁊‽㈱㘮䠳ⱺㄠ⥈⸱㜸⠠牢献Ⱞㄠ⥈⸲㈰⠠Ɽ䨠㴠〠㔮䠱ⱺㄠ⥈⸲㜰⠠牢献Ⱞㄠ⥈⸲㔳㈭㐮‵洨‬䠱㈩㘮ⴹ⸲ㄸ⠠Ɑㄠ⥈⸴㈱⠠ⱱ䨠㴠㜠〮䠷ⱺㄠ⥈⸶㤳⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠴ⱺㄠ⥈⸷〲⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠴ⱺㄠ⥈⸷㐶⠠Ɽ䨠㴠〠㜮䠶ⱺㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㍺㤲ㄮ⼴㈳⸹㔳⠠〱⼰〷 䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱〳裥鎖⠠菣ꒂ苣궃菣릂吠䙏떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯钼볯骼苣膃菣钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲 ꖼ뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼賥袐觧鎼볯钼볯貼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣뎼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯螽볯閼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢳ藥鞁臣芀뗧鲞뻥覂苣龁럦袐觧銂苩膵룤ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯閼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓銼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣邝雦銂裥随볯겼볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣鮜臣鞁臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯貼迥辇볯钼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㈲⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮穈‬䠳Ⱙㄠ㤮‹猨‬䠳Ⱙ㈠〮″洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴱ⸲㌱⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤱㈭㈮‱洨‬䠲Ⱙ㈠㌮ⴴ⸲㤳⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠷⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㈴⠠Ɽ䨠㴠㌠㈮穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ′焨‬⁊‽⸷䠲ⱺ㈠⥈‬⸵ㄷ⠠ⱳㄠ⥈‬⸶〲⠠Ɽ䨠㴠㠠〮穈‬䠱Ⱙ㘠㜮‱猨‬牢‬䠲Ⱙ㘠㤮″搨‬⁊‽⸸䠰ⱺㄠ⥈‬⸷㘳⠠Ɽ䨠㴠㘠〮穈‬䠱Ⱙ㠠㤮‱猨‬牢‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯钼볯骼苣膃菣钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂裢鎼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯閼볯趽볯貼볯骼볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣궂菣ꪃ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꖼ볯鞼볯邼뷯螽볯銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣銈볯銈苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯醼볯颼뷯貼볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯芸단꺁苣꺁臣膀臣龁臣膀볯꾼볯邼볯颼볯邼볯馼볯銼볯ꮁ뻥ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣覼胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯趽뷯覼胣誁苣뎁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯螽볯馼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣龜ꧧꮁ臣膀볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼볯莄臣꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣邝雦銂胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣膀鳦뺁臣蒁賥袐觧銂뻥龁볯隼볯邼뷯螽볯躏蟩骼볯鞼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㈲⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮穈‬䠳Ⱙㄠ㠮‵洨‬䠱Ⱙㄠ㤮‶猨‬䠳Ⱙ㈠〮‸洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‶洨‬䠱Ⱙ㈠㌮ⴸ⸲㤴⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㠷⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㈱⠠ⱱ䨠㴠㜠㈮穈‬䠲Ⱙ㔠㠮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‶搨‬⁊‽⸸䠰ⱺㄠ⥈‬⸷㠵⠠Ɽ䨠㴠㠠〮穈‬䠱Ⱙ㜠㠮″搨‬⁊‽⸶䠰ⱺㄠ⥈‬〱㤮‴搨‬⁊‽⸶䠰ⱺㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꖼ볯颼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢讃菣궃苣躃菣뎃裢钼볯醼볯覼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†菣膃菣鎼裢뮼볯銼裢隃菣ꊃ裢閼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣袃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꚼ볯醼볯螽볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯袽볯낼뷯袼볯趽볯覼臣랷郥ꦉ苣銼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣꺁臣뺁껥ꦸ臣랆跥閁臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀닦뾮苣趂臩鞁臣芀臣꺁鷦首苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣膀볯躼볯螽臣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯躏蟩骼볯颼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㔹⠠ⱳ㌠⥈‬⸷㠴⠠Ɽ䨠㴠㠠〮穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‱猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ′搨‬⁊‽⸸䠰ⱺㄠ⥈‬ㄱ㐮‶猨‬牢‬䠱芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯钼볯骼菣膃菣鎼裢뮼볯銼裢隃菣ꊃ裢閼裢讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃裢銼裢ꢂ菣ꊂ菣袃⼼㹵戼㹲 馃菣벂菣袼볯邼볯趽볯覼룤꺁菣膃菣鎼볯鎼裢뢂菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ袼볯邼뷯貼볯隼뷯趽뷯貽볯芸단꺁苣꺁臣膀臣龁臣膀볯銽뷯⺇ꊼ뷯辽뷯辽뷯⺌ꎼ뷯薽뷯⺍銼볯邼볯Ⲗ钼‬볯馼볯閼臣鎾臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃菣閃苣讃菣ꊂ菣뎃볯醼볯螽볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣邽裢뒼뷯꾼볯袼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣蒂뗦鞁臣貁苣銼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣꺁臣뺁껥ꦸ臣랆跥閁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂볯ꎼ볯讁苣趆뗧뚙臣鮁胣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ苣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯馼볯颼뷯貼迥辇볯隼볯躼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〴䴰穈㨩듎㴠ㄠ㠮‶猨‬䠳Ⱙ㌠㈮‹猨‬䠳Ⱙ㜠㘮‴搨Ɽ䨠㴠㈠㐮‬⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㜸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠸⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮穈‬䠱Ⱙ㠠㈮‴搨‬⁊‽⸲䠴ⱺㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㈰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯閼볯ꢂ菣ꮃ苣릂裢钼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲 ꢡꇩ꺁賥袐觧銂胣隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ臣鎾臣ꚁ胣뢂苣膃菣袼볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼菣릂菣趃菣袃볯馼볯躼볯鎼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢂ菣ꮃ苣릂裢钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼賥袐觧鎼볯钼볯貼볯邼볯邼뷯螽볯邼볯銼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䴠佥⥄듎瀠浰㠠㔮‷戨⹲⹳‬䠱Ⱙ㠠㌮′猨‬䠱Ⱙ㜠㠮ⴲ⸷㠸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㠴⠠Ɽ䨠㴠㠠㘮穈‬䠱Ⱙ㜠〮‹搨‬⁊‽⸳䠸ⱺㄠ⥈‬⸶㘹⠠瑤‬⁊‽⸸ⰱ㈠㈮穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‶焨‬⁊‽⸷䠲ⱺ㈠⥈‬⸴㔰㐭ㄮ″洨‬䠴Ⱙ㌠㤮‱猨‬䠳Ⱙ㌠㌮‵猨‬䠱Ⱙ㌠㌮″戨⹲⹳‬䠱Ⱙ㈠㤮ⴲ⸳㌰⠠Ɑㄠ⥈‬⸲ㄵ⠠摴‬⁊‽ㄱ㜮‬⸳䠴ⱺㄠ⥈‬⸲㐴㈭㔮‶洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮ‷戨⹲⹳‬䠵Ⱙㄠ㤮‸搨‬⁊‽〱ㄮ穈‬䠲Ⱙㄠ㘮ⴳ⸱㌸⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㔲ㄭ㌮″洨‬䠹⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯㜺㘴㈮⼰㐷⸷㤱⠠〱⼰〴 䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸴㐴裥鎖⠠菣ꒂ苣궃菣릂娠㍑떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰸愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼苣릂裢钼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯醼뷯겼볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯邼볯醼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣랂苣銈볯銈볯閼裢鮽볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯閼볯隼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯醼뷯겼볯궸臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ룤뒰鋥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣ꢳ藥鞁胣鶁臣뺁臣꒮룦ꞁ볯邼駦鎖鋦貋臣骶臣龁胣鎁臣趏뿥늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁鷦首苣膀苣릂苣뮃苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ菣讃菣袃臣뚺蟥늶臣鞁臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯袼볯邼볯骼볯鲀볯閼볯閼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁胣銼볯躼볯趽뷯袼볯颼볯覼臣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䡍ⱺ䴠佥⥄듎瀠浰ㄠ㈮ⴴ⸱〳⠠Ɑ㘠⥈⸱㘷ㄭ㠮‹洨‬䠶㈩ㄮⴱ⸲㔱⠠Ɑ㌠⥈⸲㐳⠠Ɽ䨠㴠㐠㠮䠰ⱺ㈠⥈⸲㌷⠠牢献Ⱞㄠ⥈⸲㤹⠠ⱳㄠ⥈⸳㤲⠠牢献Ⱞㄠ⥈⸳㐳⠠ⱳㄠ⥈⸳㤸㌭㤮‴洨‬䠳㐩〮ⴲ⸴㌱⠠Ɑ㐠⥈⸶㜸⠠瑤‬⁊‽⸸ㄲ‬⸲㐳穈‬䠱㜩〮″琨‬⁊‽⸲㈰穈‬䠱㜩㐮‱搨‬⁊‽⸸㤵穈‬䠱㜩㠮‴搨‬⁊‽⸰㘷穈‬䠱㠩〮″搨‬⁊‽⸸㐳穈‬䠱㠩㌮″猨‬䠱㠩㐮‹搨‬⁊‽⸶㈳穈‬䠱⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯ㄷ⸸㔱㜯㤱ㄮ‹ㄨ〰㤯⤸嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⹝䠠䱐㩃琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢‽⸱㜴裥鎖⠠菣ꒂ苣궃菣릂吠䙏떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㠲㰹愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼菣ꦃ菣릂裢钼裢袼볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼苣ꢂ菣궂苣鮃苣鮃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢醼볯钼裢뢂菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯랂苣궃菣궂苣뎃苣ꮃ菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯躼볯銼볯趽볯覼臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯銼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣袃菣뎃苣銈볯銈볯閼裢鮽볯銼裢袼뷯钼裢뮼볯뢂苣袃苣랂菣릂菣ꪃ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣鶽苣龃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣躃菣뎃裢颼裢ꒂ菣覼苣꾂菣颃苣떂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯钼볯鞼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯銼볯趽볯覼룤꺁냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣肸냦貒觧袼볯邼볯銼뷯螽볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂돦ꖅ臣膀臣꺁臣뺁껥ꦸ臣鎼볯芙雩릒详鞁뛧醁臣芀臣꺁迥鲿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣邝雦銂胣ꒂ苣뎂菣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣ꚃ菣莃菣ꞁ뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼胣馼볯骼볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀볯閼뷯螽볯隼볯薼볯꺁鳦뺁臣蒁铧邈觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〴䴰穈‬敍䑏츩₴灰⁭⸱㐲ㄭ㌮″洨‬䠶ㄩ㘮ⴶ⸱㘸⠠Ɑ㐠⥈⸱㘹㈭〮‴洨‬䠲㈩ㄮⴲ⸲㐱⠠Ɑ㌠⥈⸲㔱㈭㈮′洨‬䠲㌩㌮ⴹ⸳㌴⠠Ɑㄠ⥈⸳㘴㌭㔮‰洨‬䠱㌩㤮ⴱ⸳㐹⠠Ɑ㌠⥈⸴㔰㐭ㄮ‱洨‬䠴㘩㠮ⴸ⸶㐹⠠Ɑㄠ⥈⸷㌰㜭〮‷洨‬䠱㜩㐮ⴷ⸷㈵⠠Ɑㄠ⥈⸷㌸㜭㠮‶洨‬䠱㠩〮ⴱ⸸㘰⠠Ɑㄠ⥈⸸㌳㠭㌮‵洨‬䠱㠩㔮ⴰ⸸㤵⠠Ɑㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㝺㠱㈮⼲ㄷ⸹㘲⠠〱⼰㠹 䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㌴裥鎖⠠菣ꒂ苣궃菣릂吠䙏떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㤲㰰愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈뷯뮼볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣뎃苣銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢閼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†매ꖇ苣ꪂ苣떂菣袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢钼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯颼볯貼볯鎼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯颼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯醼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣떂菣袃菣릂볯醼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯馼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁蟦膿뛦ꮁꫧꂴ苣銼裥鎖郥趁뻨鎂臣芀뛧蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ臣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖藧蒰臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁볯醼胣꒼볯궼룤꺁볯薼臣궼뷯꾼볯覼胣醼볯馼뷯螽臣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂뻥龁볯躏蟩骼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㤲⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮穈‬䠶Ⱙㄠ㐮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㘮″洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‰洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‶洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‰洨‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‸搨‬⁊‽ㄲ㈮穈‬䠲Ⱙ㌠㈮′猨‬䠳Ⱙ㌠㜮‷洨‬䠱Ⱙ㌠㤮‴猨‬䠳Ⱙ㐠〮ⴴ⸴〱⠠Ɑ㐠⥈‬⸴㤳⠠ⱳ㈠⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮穈‬䠱Ⱙ㠠〮‴猨‬䠱Ⱙ㠠㐮‵猨‬䠱Ⱙ㤠㌮″搨‬⁊‽⸸䠰ⱺㄠ⥈‬〱㠮‶猨‬䠱⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯㜶⸹㌲嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⹝䠠䱐㩃琠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼畳㹢㴠ㄠ㈮蚈⠠偕䍌吠䙏‬ꗦꞀ㍟裥⦆胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯뢂苣膃菣뮼볯隼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꊼ볯醼볯銼볯隼뷯螽볯銂胣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯邼볯꺁볯蒽볯ꎼ볯銼볯趽뷯覼臣颭鳥许臣醼냦Ꞝ臣钼駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀꟨銪苣趂臩鞁臣꒙臣膀苣늶苣莿룧鞁胣议闧ꦉ苣袼볯閼뷯螽볯馼볯薼臣躏蟩覼苣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鞁臣蒁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ铧蒁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㜲⠠瑤‬⁊‽⸲ⰰ㘠㠮穈‬䠶Ⱙ㌠〮′搨‬⁊‽〲㠮穈‬䠲Ⱙ㌠㠮‴猨‬䠳Ⱙ㐠〮ⴱ⸴㠰⠠Ɑ㐠⥈‬⸴㐷⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㠹⠠ⱴ䨠㴠㈠〮穈‬䠱Ⱙ㜠㔮′琨‬⁊‽⸲䠰ⱺㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㉺㔷ㄮ‰䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸰㜷裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯颼볯骼苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈菣袃苣랂裢隼裢讃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃⼼㹵戼㹲 ꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣袃菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃볯鎼볯邼뷯螽볯醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣뢂苣膃菣꾂菣궃菣膃菣鮃苣鮃菣벃菣袼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀껥ꦸ臣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼룤꺁뷯銈볯閽볯꺼뷯袼볯躼볯隼볯螽볯閼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣릾뫥蒚臣릒详鞁臣뚺뛦ꮁ룤뒻臣ꒁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣뎍뫥ꮁ럦蒁苣것菣뢂觨ꮁꓥꎁ臣芀鋦貋苣鎼볯蚈雩骶臣膀뛧蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣膀볯궼臣ꢼ볯貽볯뒰뫦늶볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ돦ꖅ臣龁胣龔裦ꦉ苣ꢂ菣蚃菣ꮁ諦몇臣袼볯쎓鎼볯趽볯覼胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯鎼볯꺁볯ꎼ볯궸臣궼뷯꾼볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣膀볯邼볯躼볯趽뷯꺁苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃苣鞾臣袼迥辇볯醼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾ⱄ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱〳⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮穈‬䠶Ⱙ㌠㐮‵搨‬⁊‽㈲㐮穈‬䠲Ⱙ㐠〮‰猨‬䠳Ⱙ㐠〮ⴹ⸴㜱⠠Ɑ㐠⥈‬⸷㤷⠠ⱴ䨠㴠㈠㐮穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‷琨‬⁊‽⸲䠴ⱺㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㍺㔰〮‷䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㜱裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯颼볯骼볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢钼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣膀臣袂臣膀볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢钼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†蓧뒰苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈볯袃菣뎃苣銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯鎼볯邼뷯螽볯醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯躼볯颼뷯겼볯銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뗧鲞뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뚌觨貁臣ꎁ臣辀飦ꪁ뫦늶苣鞾臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ볯꒼볯궼룤꺁볯薼臣궼뷯꾼볯覼苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣鎼볯邼뷯螽臣鮜臣鞁臣龔裦ꦉ苣隼볯骼볯隼臣钯軧꺁볯꺨臣龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣膀臣꺁臣ꆁ菣ꒂ菣꺁觧ꪳ臣膀鳦뺁臣蒁볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢钼裢袼菣ꦃ菣릂裢钼裢銃菣궃苣랂苣꾂菣颃苣랂菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣ꞁ臣ꎁ臣袼迥辇볯隼볯薼볯芀臣꺁럦袐觧꺁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〴䴰穈㨩듎㴠ㄠ㈮ⴵ⸱㔳⠠Ɑ㈠⥈‬⸱〵ㄭ㘮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴶ⸱㤷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌹ㄭ㤮‵洨‬䠲Ⱙ⸲㠴㈭㔮‴洨‬䠱Ⱙ㌠ㄮ‰猨‬⸱㈹⥈‬⸳㘴⠠ⱳㄠ〮䠸Ⱙ㌠㐮ⴵ⸳ㄵ⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㘵⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮穈‬⸱㠲⥈‬⸴㌶⠠Ɽ䨠㴠㐠〮穈‬⸰㈷⥈‬⸷㤴⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮穈‬⸰㐶⥈‬⸷㌵⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮穈‬⸰㘳⥈‬⸸〳⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮穈‬⸰㐶⥈‬⸸㘴⠠Ɽ䨠㴠㠠㠮穈‬⸰㘳⥈‬⸸㌷⠠ⱳ〠㌮䠶Ⱙ㠠㤮‱猨‬⸰㐶⥈‬〱㜮‹猨‬牢‬⸰㐶⥈‬ㄱㄮ‰猨‬牢‬⸰㘳⥈‮觥袐臣醰臣蒁臣蚁臣龔裦ꦉ臣䶮⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯㐴⸱㈱嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬㔳汃ⱝ㐠㌴ㄮ″䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ㌠䌷嵬‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱㜴裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈⸩뮸ꛨꪁ铧邈觧ꮁ雩馁苣궼볯袼볯뎼볯覼볯涚稯㐴⸱㈱嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‬㔳汃ⱝ㐠㌴ㄮ″䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ⰾ㌠䌷嵬‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸱ㄶ裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㤲㰱愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯骼苣ꢂ菣ꮃ볯袼볯銈뷯뮼볯銈뷯뮼볯銈볯袃菣뎃苣銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃⼼㹵戼㹲 뺹蟧뢂苣궂苣뎃볯銼볯颼뷯겼볯궸臣鞼裢鮽볯銼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈볯袃菣뎃苣銈볯銈菣覃菣궂苣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣뎃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꎼ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯貼뷤꺽闧Ꞁ뷤꺁볯隼볯隼볯꺁럦袐觧ꞁ臣誂胣钯軧貁냥ꪁ臣뮁臣貁鳦뺁臣蒁觧ꪳ臣芁苣覼胣뢂苣膃菣뮼볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃볯隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯醼볯醼뷯螽볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯閼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣궂苣뎃菣鮃苣袼볯隼볯銼뷯螽볯邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯隼뷯螽볯邼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣뢇뿦늶臣膀볯蚈雩銪듧銂郥趁뻨鎂臣芀뛧蒁臣鎁臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯궼菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ臣醼볯邼蓢ꞁ볯邼裥鎖藧蒰臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣躁臣膀苣늶苣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁볯꒼볯궼룤꺁볯鲀볯薼臣궼뷯꾼볯覼胣뒼볯ꎼ臣銼꣧꺁뷤꺽闧Ꞁ뷤꺁臣ꆁ苣誂ꗦꞀ臣颫臣ꦉ돨ꞁ臣讂ꇨ財臣隌郥ꦉ볯銼볯隼뷯螽苣鞾臣袼迥辇볯醼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㠲⠠ⱴ䨠㴠㜠㈮穈‬䠶Ⱙㄠ㐮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㘮″洨‬䠲Ⱙㄠ㤮‱洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‶洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‰洨‬䠱Ⱙ㌠ㄮ′搨‬⁊‽ㄲ㈮穈‬䠲Ⱙ㌠㈮′猨‬䠳Ⱙ㌠㜮‷洨‬䠱Ⱙ㐠〮ⴲ⸴〱⠠Ɑ㐠⥈㐬㌮‹猨‬䠲Ⱙ㜠㌮′搨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㠶⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮穈‬䠱Ⱙ㜠㤮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㈮′猨‬䠱Ⱙ㠠㌮‶搨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸸㔴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㈶⠠Ɽ䨠㴠㠠㐮穈‬䠱Ⱙㄠ⸰㤵⠠ⱳㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㙺㤴ㄮ‸䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵㴾㌠㌮蚈雩ₓ娨㍑‬ꗦꞀ㕟裥⦆胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꆼ볯뢂苣膃菣뮼볯隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼菣릂菣趃菣袃⼼㹵戼㹲 뢂苣궂苣뎃볯銼뷯겼볯궸臣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣뮼볯銈볯隃菣ꊃ菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣뢂뫤궂藩ꦡ볯隌郥ꦉ볯邼볯ꊼ볯醼볯醼볯銼뷯貼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣鲺菣뎃藩袃菣ꢂ菣ꮃ볯邼볯閼볯颼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁迥鲿럦袐觧袼껥ꦸ볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼臣袂臣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤꺁볯꺼臣ꢼ볯貽臣ꚇ郧鞁胣鶁臣뺁臣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁뛧醁臣芀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼냦뚺뛦貼볯閼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁럦袐觧銂볯ꎼ볯袼볯쎓钼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁볯꒼볯궼룤꺁볯薽볯ꢼ룤꺁볯薼볯꺼苣뎃菣讃苣覼胣銼볯鞼뷯螽臣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂뻥龁볯躏蟩骼볯醼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢‬〴䴰穈㨩듎㴠ㄠ㈮‹琨‬⁊‽⸶䠸ⱺ㘠⥈‬⸲㠹⠠Ɽ䨠㴠㈠⸰䠸ⱺ㈠⥈‬⸴㈰㐭〮‹洨‬䠴Ⱙ㔠㘮‵猨‬牢‬䠲Ⱙ㘠㔮‸搨‬⁊‽⸸䠸ⱺㄠ⥈‬⸷ㄵ⠠瑤‬⁊‽⸲ⰴ㠠㠮穈‬䠱Ⱙ㜠㠮′琨‬⁊‽⸲䠴ⱺㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㉺㔴〮‹䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾‮偈䍌›㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒猯扵‾‽⸰〷裥₆唨䱐⁃佔ⱆ떥胦徧蚈芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯馼볯骼苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣覃苣貺苧뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼뷯겼볯궸臣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣覃苣貺苧뢅ꇥ袼賥袐觧鎼볯馼볯貼볯躼볯隼뷯貼볯颼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯ꊼ볯袼볯躼볯銼뷯貼볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁臩뢅賥馃菣뺂苣ꮃ볯邼볯钼볯钼뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣몛뷤銂苣躁臣ꚁ駩趁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣袼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯醼볯醼볯膀볯躼볯隼뷯꺁苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼裢袼菣궃菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣覃苣貺苧뢅ꇥ銂뻥龁볯躏蟩骼볯閼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯邼볯ꎼ볯뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꒂ菣覃苣貺苧뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†볯ꎼ볯궸臣袼볯邼뷯겼볯궸臣銼裢ꊂ菣躃裢閼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃볯銼뷯貼볯颼볯閼뷯趽뷯貽볯膀苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ뫤궂藩ꦡ볯颼볯颼볯螽볯钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃볯邼볯钼볯銼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯낼볯ꆼ볯鞼볯邼볯趽볯貼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뫦銪苣꒙軥鞁胣议闧ꦉ苣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣臣袼볯钽볯ꆼ뷯込菣鞃苣뎃볯醼볯醼볯膀듧鎼볯醼臣鎃苣銈볯辽뷯誁苣뎁菣躃裢ꊼ뷯莽臣鶿귨閁苣龁铧邈觧꺁럦袐觧钼볯颼볯螽苣鞾臣袼迥辇볯颼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䌨䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⰾ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸱㐴⠠ⱳㄠ䠸Ⱙ㈠㌮‵猨‬䠳Ⱙ㜠ㄮ‰搨‬⁊‽⸸䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㐵⠠摤‬⁊‽⸲ⰴ㠠㐮穈‬䠱Ⱙ㠠㌮′搨‬⁊‽⸲䠴ⱺㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㈰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯邼볯뢂苣膃菣뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣覃裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼菣뎃苣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†ꇨ財臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯銼臣ꊖ臣讂触閳臣鎾臣ꚁ苣ꢂ菣ꮃ볯钼裢鮽볯钼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銈藩隌觧袼賥袐觧鎼볯邼볯貼볯颼볯鎼뷯螽볯邼볯鎼볯醼뷯趽뷯貽볯銂铧蒁臣붣胩鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀髦蒻觨꺁닦銂뻥ꚁ胣鎁苣銂苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ볯蚽苣릂菣ꂃ臣꺁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ臣袂臣ꚁ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼臣覂볯邼볯醼볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁볯鎼볯躼볯趽뷯貼볯鞼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸸㤹⠠牢献Ⱞㄠ⥈‬⸸㜴㠭㔮‵洨‬䠳Ⱙ㜠㐮‷搨‬⁊‽⸶㜵穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‴搨‬⁊‽⸷㠵穈‬䠱Ⱙ㘠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㘠㔮‶搨‬⁊‽⸸㠰穈‬䠱Ⱙ㐠㐮‵猨‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴰ⸳㤹⠠Ɑ㐠⥈‬⸳〷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㈱㌭㈮‱洨‬䠲Ⱙ㈠㠮ⴶ⸲㤸⠠Ɑ㌠⥈‬⸱㜱⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠷ⱺ㘠⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㕺㜹ㄮ‰䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾⠠佔ⱆ떥胦⦧胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯醼볯ꆼ볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銈藩隌觧㲩甯㰾牢ਾ†苣뮂菣뎃볯醼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢鎼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣袼賥袐觧鎼볯邼볯貼볯銼볯閼뷯螽볯邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁뷯銈苣궃菣躁껥꾁ꛩ뢅볯醼볯閼뷯螽볯邼볯颼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣馼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂胣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣늼뷯랂苣蚃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뚺蟥늶臣鞁臣궼뷯꾼볯궸臣꒼볯궼볯鞼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯邼볯邼臣覂볯邼볯醼볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁볯隼볯躼볯趽뷯貼볯馼볯閼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸸㤱⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮䠷ⱺㄠ⥈‬⸷㈰⠠牢献Ⱞ㈠⥈‬⸶㈸⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮䠷ⱺㄠ⥈‬⸴ㄴ⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㄰⠠ⱳ㌠⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭ㅺ〸〮‷䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾⠠佔ⱆ떥胦⦧胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯醼볯ꎼ볯钼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲 鎼볯薼볯ꎼ뷯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯醼볯颼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂껥ꦸ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯膽볯ꢼ臣궸鋥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀뗨늉臣몛뷤銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ볯蚽苣릂菣ꂃ苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼胣馼볯骼볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣것菣뢂觨꺁鯥鎽苣鞾臣袼볯醼볯趽뷯貼볯钼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸲㤹⠠ⱳ㌠⥈‬⸴㜳⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㐵⠠牢献Ⱞ㈠⥈‬⸶㌷⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‬⸸㐰⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭ㅺ㐶〮‷䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾⠠佔ⱆ떥胦⦧胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯醼볯꒼볯钼裢뮼볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢鎼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ†볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣躃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣钼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯隌郥ꦉ볯醼볯ꖼ볯醼볯閼뷯貼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯貼볯隼뷯趽뷯貽볯銂돦ꖅ臣膀菣ꒂ苣궃돦銂볯隼볯莄臣钼볯蚈雩ꞅ냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯閼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓醼볯趽볯覼臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ蚈铧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣꒵觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣늼뷯랂苣蚃菣銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣ꎁ臣뚺蟥늶臣鞁臣颃菣뾂菣込볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯鎼볯讁苣邼볯醼볯邼볯銂铧蒁臣뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣袐苣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁胣ꪂ菣뎃苣늉臣몛뷤銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸸〱⠠Ɽ䨠㴠㔠㌮䠰ⱺㄠ⥈‬⸷ㄱ⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠴ⱺㄠ⥈‬⸷㄰㜭〮‷洨‬䠱Ⱙ㘠㜮′搨‬⁊‽⸵ㄳ穈‬䠱Ⱙ㘠㔮‷搨‬⁊‽⸲㜲穈‬䠱Ⱙ㘠㐮‴搨Ɽ䨠㴠㈠㔮ⰳ㠠㌮䠴ⱺㄠ⥈‬⸴㌵⠠Ɽ䨠㴠㘠〮䠶ⱺ㈠⥈‬⸴㜳⠠ⱳ㈠⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㌷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠹⠠ⱳ㌠⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㍺㐱ㄮ‴䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾⠠佔ⱆ떥胦⦧胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯醼볯ꖼ볯钼裢꾂菣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲 讃菣궃菣뎃苣뎃볯鞼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣꾂菣궃裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼菣궃菣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼賥袐觧鎼볯邼볯貼볯躼볯螽볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂鳧목臣鞁胣ꊂ菣뒂菣ꞁ菣벃苣鞁臣袼볯麛볯芀迥鲿럦袐觧ꮁ菣ꒂ苣궃돦銂볯閼볯莄臣醼볯閼裥鎖藧蒰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣ꮁ胩躁臣鮁臣趂臩鞁臣芀臣꺁菣袃菣馃菣벂菣뚺뛦銂苣ꪃ苣늂菣꺁菣ꦃ苣ꮁ胩躁臣鮁胣꒼볯궼臣鞴뗦鞁胣讃菣궃菣뎃苣뎃苣꒙軥鞁臣芀뛧蒁臣鎁臣랂菣ꮂ苣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯뚺뛦袼볯邼볯醼볯覼臣鞴뗦鞁臣芀苣늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣꒵觨꺁鯥鎽苣鞾臣芀닧龔裦ꦉ苣뎂菣鎃菣ꦃ菣랂菣늼뷯랂苣蚃菣꺁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼胣馼볯骼볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀苣것菣뢂觨꺁鯥鎽苣鞾臣袼볯躼볯閼볯颼뷯貼볯隼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸸㌵⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‬⸷〷⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‬⸴㌵⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㔰⠠ⱳ㌠⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭ㅺ㌸〮′䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾⠠佔ⱆ떥胦⦧胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌郥ꦉ볯醼볯ꚼ볯钼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯鞃菣醃裢銼裢ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲 钼볯隼裢뢂苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯隌郥ꦉ볯醼볯Ꞽ볯醼볯躼볯螽볯鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꦡ賥膃苣讃菣袼볯颼볯鎼뷯겼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣꒼볯궼볯醼볯邼뷯겼볯궸臣銼駦鎖苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣꒼볯ꚼ볯銼볯邼뷯겼볯궸臣뚺꟨閁臣膀볯궼볯궸臣꺼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢鞃菣钃菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯螽볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯醼볯鞼뷯겼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣銈볯邼蓢ꞁ룤뒻臣ꒁ藥貂胣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣뒰臣ꞁ裥超臣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼鯥覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ蚈铧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁뿦꺸臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ苣膀苣릂苣뮃苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ臣뺲ꏨ鞁胣鞼볯隼볯螽볯钼볯薼臣躏蟩꺁ꇨ財臣隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〴䴰穈㨩듎㴠㤠〮‴猨‬䠱Ⱙ㐠㌮‷搨‬⁊‽⸲㌵穈‬䠲Ⱙ㌠〮‸猨‬䠱Ⱙ㈠㤮‵猨‬䠳⸩䴠⁓䔨㱓畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⤾洺稯㐲⸶〰㤳嬠䡍猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰⁝吨䙏‬ꗦꞀ芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢賥袐觧鎼볯邼볯骼볯貼볯銈苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ†볯궼볯袼볯隼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閼裢钃菣龃苣뎃苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯躼볯螽볯颼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣ꊃ菣躁ꇧ뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯躼볯螽볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯銂돦ꖅ臣膀껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꦃ苣袃臣醃菣覃臣骀臩閁臣ꚁ苣躁臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꢁ냦ꢁ臣蚈藩鞁胣蚈鯩鞁臣芀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼鯥覼臣붊蟥鞁胣袐苣鮁臣覜ꧦ蚈铧銂냦袼볯麛볯膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣趂臩鞁胣莿룧鞁胣ꢡꇩ꺁賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸹㈰⠠ⱳㄠ⥈胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㈰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤鎼볯醼볯뢂苣膃菣뮼볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣붼裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯馃菣뢂菣붼菣릂菣趃菣袃⼼㹵戼㹲 ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣ꢂ菣ꮃ볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯鮽볯銈볯袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣覃裢鎼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼菣뎃苣ꮃ볯鮃苣鮃菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯邼볯鎼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯閼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶臣膀觩袼볯躼볯趽뷯貼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂돦ꖅ臣膀諥놆苩膵臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤꺁볯궼臣ꢼ볯貽볯邼볯邼볯趽볯貼볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂돦ꖅ臣膀苩膵룤ꞁ볯邼裥릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧ꮁ뿨ꂊ臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯躼볯鎼뷯겼볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯궼臣ꢼ볯貽苣뮷諥鞁胣蒂뗦许臣醼볯蚈鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣ꮁ胩躁臣鮁臣趂臩鞁臣芀苣늶苣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀믩늉臣몛뷤銂뻥龁胣鞲铧邈觧銂苣릂苣뮃苣뎃菣閃菣莃苣ꖃ볯蚽苣릂菣ꂃ苣ꢔ臣龁苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯ꎼ볯込볯薽볯ꢼ볯醼볯邼볯邼胣馼볯骼볯覼苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ苣ꮐ苣蚈铧銂郥辂臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀駧늉臣몛뷤銂뻥龁볯醼볯躼볯趽뷯貼볯邼볯覼胣鎁臣邝雦銂볯낼볯ꎼ臣趆뫥뺲ꏨ鞁臣芀铧邈觧銂郥肂裥뮔苣袐苣鮁胣莿룧鞁胣붙觨꺁鯥鎽苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯貼볯鎼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䡍⥺츺₴‽⸸ㄷ⠠牢献Ⱞㄠ⥈‬⸸〶⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‬⸸㐵⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜴⠠牢献Ⱞㄠ⥈‬⸸㈳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠵ⱺㄠ⥈‬⸶㔹⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㔸㘭㤮′洨‬䠱Ⱙ㐠㔮‷猨‬䠲Ⱙ㌠㤮ⴰ⸴㄰⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㐸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳ㄲ⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㘰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㤱⠠ⱴ䨠㴠㘠㤮䠵ⱺ㘠⥈‮卍⠠卅猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㨩⽭㕺ㄸㄮ‰䵛㱈畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾⠠佔ⱆ떥胦⦧胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁臣覂臣膀믤许臣龮雦设苣ꮐ苣骼㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㤲㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㤲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㈰㘹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㤲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㈰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰㤲㰹愯㰾䐯噉ਾ 릉臣隻臣辦껥貁臣蒁駩誂胣ꢅ臣꺁鷦首볯ꚩ雨꾁闥궥髧ꪁ뻤ꚵ藥讁苣ꖅ触鞁胣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鞁臣蒁臣ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯膀臣龁臣膀볯邼볯궼볯骽볯誁苣뎁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵ꎼ裢꺼볯늼볯醼볯邼볯隼볯ꢼ뷯覼臣릂菣꾂菣ꮃ苣膀菣ꮃ苣벃볯ꊼ뷯閽뷯薽뷯覼臣龁臣邃菣ꊂ菣袼볯膽뷯覽뷯躽볯薣뷧ꞁ胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ胣薆菩馨뫦ꢁ臣ꚁ볯궼볯뺁臣꾁껦馕뫦銪菣벃苣ꢁ藥ꮁ꣨늌臣龁胣릂菣꾂菣ꮃ럧꺁뷤꺽臣龁臣骤蟩ꚺ臣邽뷯趽볯캈覼臣몤臣貂胣邵郥骮闦袼볯覼臣膀뗧뺯胥ꢁ臣ꚁ菣ꮃ菣袼볯骽볯ꞁꓧ閁苣讂胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ볯궼볯릂菣꾂菣ꮃ臣誁臣讂ꓥ趇뫥꾁믤许臣袂臣ꮁ闧風臣貂苣骼뷯袼룤趇ꃩ覼胣蒽볯貺蟩薠볯膀뷯袼룤趇ꃩ覼胣醽볯鮛蟩薠볯膀뷯閽뷯躽뷯袼뫤趇ꃩ覼胣趽볯骤蟩薠볯膀뷯莽볯궸뿥꺁臣讂ꓥ趇ꃩ袼뷯薽뷯钽뷯銽뷯蒽†뷯閽뷯钽뷯邽뷯薽뷯覼볯膀뷯銽臣龁臣芽뷯辽뷯蒽볯薹뫥覼胣ꆼ볯馀볯ꊼ胢芀볯ꖼ볯뒼볯鎼볯醃菣릂菣랂菣꾂苣뎃苣袼뷯閽뷯鎽뷯₅鎽뷯醽뷯薽뷯莽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵ꎼ裢꺼볯늼苣骃苣袃菣ꮁ臣醁苣랂苣誃菣꺁ꓥ趇뫥銂뇦骮臣膀臣꺁뗧鲞臣ꖻ룤꺁苣蚁臣ꖕ꣨鞁臣骼볯袼볯ꢼ臣龁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼胣銈볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醽뷯膽뷯钽⼼畳㹢볯ꎼ볯芀迥鲿苣랂菣ꮂ苣ꮃ볯邼볯銼볯钼볯邼볯銼뷯趽볯ꞁ菣것苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣钮臣꺁雨꒱苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯겼볯覼臣ꊃ菣뾂菣鞁胣ꮴꓥ骷苣ꢔ臣ꚁ迥隦賥鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣袼볯邼볯鲀볯鎼볯ꆃ菣랂菣覼苣ꢔ臣ꚁ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣財臣龁胣꾃菣袃菣뎃볯랼뷯膽뷯趽뷯躽볯꺁볯ꮼ볯ꚼ苣ꪃ苣늂菣隼볯ꮄ臣떂苣몂볯邼韃볯邼뷯趽胣骎臣醼볯邼볯캐趽臣鞃菣벃菣誸臣袺若蒚臣뒼볯ꎼ苣財臣龁胣邃菣ꊂ菣讁苣较苣覃菣麃菣ꪃ菣꾂苣袼볯馽뷯銽뷯趽뷯钽뷯覽뷯覼볯鶼臣蒁臣蚁鳥覼苣벳藥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 蚈迥ꢔ볯낼볯ꎼ닧붣苣膀볯閼볯閼菣ꒂ菣ꪃ菣뮃苣ꦃ苣Ꞃ菣袃菣ꊃ苣ꖃ菣ꮃ볯ꊼ뷯躽뷯銽뷯ₙꞼ뷯膽뷯覽뷯躽뷯ₔ궼뷯蒽뷯貽뷯覼胣銼볯隼볯떂菣鞃菣뮃菣趃菣뢂菣벃볯뎼뷯趽뷯貽뷯₅궼뷯躽뷯螽뷯銽볯膀苣ꦃ菣뮃菣ꮃ苣螃苣꾂苣뮃苣벃苣誃苣뚂菣袼볯辽뷯閽뷯躽†볯貽뷯覽뷯覽뷯鎽†볯銽뷯膽뷯覽뷯薽뷯骼볯ꚼ볯覼胣銼볯馼볯閃苣袃菣ꒂ苣벃菣ꊂ菣ꒂꓦ몇駥袼볯袽뷯钽뷯蒽뷯辽뷯薽†볯銽뷯膽뷯ₙ꒼뷯钽뷯莽뷯辽뷯覼胣ꮂ菣ꂃ蛥龔铧꺁볯醼볯鶃菣鞃胣讧胩蒚臣閃菣벃臣龁苣꺁ꧨ겖菣趃菣뢂菣벃胣ꮂ菣ꂃ뷤꺽臣꺁룥袇臣讂臣膂臣閼볯閼菣뎃菣膀볯銈苣鞃菣벃菣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣뎃苣벃菣Ꞃ菣릂苣馂臣龁볯놼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵랂菣낂菣鮛蟩떥돨辇ꓦ몇駥銂若袁臣Ꚃ苣벃苣벃苣袼볯膽뷯薽뷯鎽볯늼볯覼臣ꪳ蟩릉闧蒚닧붣苣릂菣ꂃ臣膀菣ꦃ苣랂菣뎃菣뎃苣릂볯ꚼ뷯膽뷯钽뷯辽뷯겼뷯躽뷯㲘畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯궼⼼畳㹰볯붂菣袃苣Ꞃ苣銂若袁臣麃苣ꪃ菣꾂苣袼볯膽뷯鎽볯馽뷯颽뷯覼菣벃苣ꞃ菣钼볯醼臣뚈뻥鞁臣財臣龁胣ꢅ臣꺁닧붣뷤궥苣뎹ꇨ螃菣ꊂ菣ꮂ菣ꂃ臣ꮃ菣袼볯閽뷯膽볯ꎼ볯颼볯銼볯銼볯쎑醼볯邼뷯趽胣閼볎뷯꺁볯ꎼ볯궼볯랂苣蚃菣膀臣袂臣膀볯늼볯袼뿤늀臣貂苣鶿賦꺁苣ꎂ菣覃苣覼苣ꢔ臣ꚁ껥蚺臣鮁臣芀꟧開鯧꾁胣뒰볯邼볯醼볯뒼볯ꆼ볯誁苣뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯薼볯ꚼ볯覼臣芁臣龁볯ꢔ臣覂苣龁藥ꚁ臣ꚩ雨꾁胣ꢼ볯겼볯낂菣벃菣ꞁ臣ꎁ臣芀뗦龀臣膀볯邼뷯겼볯蚈臣芁臣龁胣ꮂ菣ꂃ臣貾臣膀볯骼볯邼볯邼臣겼볯醃菣놂菣뢂菣낂菣閃菣벃菣릂菣ꪃ菣뾂菣袼볯ꎼ†뷯膽뷯讽뷯躽뷯鎽†뷯貽뷯鞽†뷯邽뷯覽뷯钽뷯銽볯ꮁ苣ꎁ臣膀냥辇臣뚺蟥늶苣떼볯鲤蟥ꢙ臣뮧该閁臣膀볯邼볯蚈苣몼볯₱볯뎼臣뮧该閁臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣것苣袃菣릂菣것菣邺苣膀볯躼볯讽볯꺁苣ꎃ菣ꦃ菣벃鯩Ꞝ胣鎼볯뚼臣뎂菣뎃鯩Ꞝ胣醼볯邼蓢꺁뫦ꦸ뫥膀볯閼볯莄臣놄뫦銪룦ꚺ胣隼볯邼볯込駦꺁蓨뚺ꫥ겂苣閃菣벃胣誁苣뎁胣隼볯겼볯芙臣뎂菣뎃苣릂뗦辇臣궨껥鞁臣芀臣꺁꟨邞駥꺁ꃥ袐胣鞢胥ꆮ苣袺若蒚臣膃菣벃菣뎃苣閳臣芁苣鮁臣閼볯邼臣궨껥鞁臣芀裥邞铧겼볯銈볯뎼菣벃苣銂볯놼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣몼볯㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뺁臣꾁볯낼볯ꎼ裢ꊂ苣ꒂ菣ꎂ볯ꆼ볯놼볯ꦼ볯림볯ꞁ鯥躏臣龁胣몼볯㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾁胣꺂菣붂菣袼볯覽뷯鎽뷯躽볯銼볯閼菣궂菣覃菣较菣覃菣벃볯겼뷯醽뷯覽뷯₄ꢼ뷯躽뷯貽뷯銽볯膀苣ꮃ苣뎃볯醼볯뮃苣뎃苣Ꞃ苣랂菣뎃菣ꊃ苣ꖃ菣ꮃ볯ꦼ뷯誽뷯莽뷯覽뷯躽†볯辽뷯閽뷯薽볯膀臣袂臣膀苣ꪂ菣隌臣龁苣ꮁ苣ꦂ菣뾂菣몂菣麃苣꾂菣麃苣몼볯銼볯邼볯銂若袁臣ꊂ苣것菣袃볯ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽볯醼볯邼볯ꢼ볯겼볯ꞁ臣讂胣몼볯㲱畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾁胣ꢼ볯랂菣벃苣醼볯邼볯ꪇ该ꢳ藥薣뷧膀臣袂臣膀苣ꪂ菣隌臣龁苣ꮁ苣ꦂ菣뾂菣몂菣麃苣꾂菣麃苣몼볯銼볯邼볯銂若袁臣ꊂ苣것菣袃볯醼볯邼볯낼볯ꎼ臣芁苣芀臣骁苣꺁苣릂菣ꂃ苣膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯覼臣ꢼ볯겼볯ꢔ냦궸臣邼볯邼볯薼苣뢅볯ꊼ볯ꢁ臣뮧该뢛苣ꢔ臣龁볯蚃菣袼볯钽뷯銽뷯膽볯궼볯袼볯醼볯貼볯캕꺁닧ꚺ볯钼볯隼韃볯邼뷯趽볯銂뷤ꢔ臣讂胣膵胩꾁볯躼볯趽볯込裥ꞁ臣誂胣벨菥芙雩꾁볯蚈雩ꞁ臣誂胣莿뫥뺋藩꺁菣궃菣ꆂ苣ꮃ臣膀ꗦꞀ볯閼裥꺁ꃥ袐臣膀볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥膀볯邼볯ꆼ臣鎼볯邼볯蚈胣馼볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥膀볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥膀볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥膀臣袂臣膀鷩떥胦뾼볯蚈臣뒠郥꾁胣銼볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥膀볯馼볯ꆼ臣鎼볯邼볯蚈胣馼볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥膀볯閼볯ꆼ臣钼볯邼볯蚈胣銼볯薼볯ꞁ볯躼볯邼裥ꞁ臣讂胣ꢅ臣꺁苣ꦂ菣뾂菣몂菣麃苣꾂菣麃苣몼볯銼볯邼볯薣뷧꾁胣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌苣붙苣ꪂ菣ꊃ菣覃볯ꖼ볯讼볯뺁臣꾁駩ꒂ苣뎃菣벃菣袼볯뎼裢覼臣뾽铧馁苣芀臣龁볯놼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣覂臣Ꚃ苣벃苣벃苣뮃菣ꒂ苣궃菣릂볯놼볯邼볯邼ꏨ꺽苣膀ꓥ鞰鳥隌귥ꒂ苣뎃賥銂駩ꒂ苣뎃菣벃菣袼볯낼볯覼臣龁臣낙苣ꪂ菣ꊃ菣覃볯ꆼ볯銈볯ꞁ裥ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀苣ꦂ菣뾂菣몂臣떼볯겼볯銈苣꾂苣蚃苣랂苣蚃菣꾁胣ꊂ苣ꒂ菣ꎂ볯놼궼볯ꢁ苣꾂苣蚃苣낼볯ꆼꓦ몇駥ꮁ迥誂믤醁苣貂臣ꊂ苣ꒂ菣ꎂ菣떂菣鞃菣뮃菣趃菣뢂菣벃臣覂臣讂胣鎁苣꾁胣邼볯醼볯꺂藩뒰뫦늶볯ꆼ볯ꢁ볯躼볯薼苣뢅臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ뫦늶볯ꊼ볯꺁꟧開鯧銂铧蒁臣ꊂ苣ꒂ菣ꎂ볯낼볯ꎼ†볯ꖼ볯袼볯覼볯ꎼ볯颼볯銼볯醼韃볯邼뷯趽볯醼볯鞼볎뷯覼臣ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣芀뗦龀臣醼볯邼뷯겼볯蚈臣芁苣膀꣧趃駦鎖臣銼裥鎖臣芁苣膀뿦ꚺ该超菣궃菣ꆂ苣ꮃ臣膀裥邞铧ꮁ臣膀볯閼볯ꆼ臣邼볯邼볯蚈胣醼볯ꆼ臣醼볯閼볯蚈胣醼볯ꆼ臣醼볯颼볯蚈胣馼볯薼볯ꞁ볯躼볯蚈臣芁苣芀볯뚼ꓦ몇臣銼볯钼뷯趽臣ꪁ臣貂胣궼볯꾁胣ꢂ菣꾂菣궃苣鞃菣벃苣ꪂ菣隌苣붙苣ꪂ菣ꊃ菣覃볯ꖼ볯讼볯ꞁ裥ꢔ臣讂胣ꢅ臣꺁黨릂苣궼뷯貽裢뒼뷯趽뷯ꦼ볯薣뷧ꞁ뇦骮臣膀鳦莼귦꺁臣뺁铧蒁臣芀藥ꂴ裥邞臣膀苣袃菣뎃菣ꎂ菣꾂菣麃苣꾂菣ꦃ菣뺤볯ꆼ뷯貽뷯躽뷯覽뷯₃궼뷯莽뷯辽뷯膽뷯貼苣ꞃ菣뢂苣麷菣벃苣궃苣覼臣覂藥讉臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龔觧ꚭ髧ꪁ觧Ꞁ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣蒁臣ꒁ臣꺁뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀볯ꆼ볯ꪁ臣꺁苣誃菣벂臣뮘껥ꒉ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀룤風臣겪飦뺁臣꾁껥붖뻤꺁臣骁苣讁臣風볨꺁볥醼臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁苣覂臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂郥뾁胣鎁苣覂臣膀铧隌귥蚈黦ꮁ臣蒁臣ꚼ볯ꮼ臣뮘껥袼뻤袁臣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣겪飦閁苣ꚁ臣讂胩誂볯銂ꓧ鞁胣蒴볯캑궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦膀臣龁臣膀듧醼볯邼뷯궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦膀臣龁臣膀듧醼볯躽볯뺁臣꾁臣貂鳦肺臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀룤風臣겪飦뺁臣꾁껥붖뻤꺁臣骁苣讁臣風볨꺁볥醼臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁苣覂臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂郥뾁胣鎁苣覂臣膀듧麃裥邞볯设臣낁鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁꫨ躘臣貂臣蒁苣骀苣ꞁ臣誂胣设臣낁볯ꦼ볯銈볯膽볯膽볯覼臣誁臣ꚁ볯ꆼ볯꺁飩뎮苣몤臣膀듧醼볎볯뺁臣꾁臣貂鳦肺胣뺁臣꾁胣蒴볯邼볯躽볯뺁臣꾁臣貂鳦肺胣뺁臣꾁胣蒴볯邼뷯궼臣龁臣鶁苣ꪜ뫦꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵銂ꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁臣辁臣讁臣ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣ꚼ볯ꮼ臣뢁諦蒚臣뮘껥ꒉ臣芁苣芀臣辁臣讁臣龮雦讅꟦ꮁ臣蒁臣膀룤風賥袐觧꾁胣鶁臣隻臣궂菣벃苣馨髧꺁臣讁臣节볯ꆼ볯ꮁ臩麊髧ꪁ飩뎮觥ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣誸꣨隌郥ꦉ臣膀듧麃菣벃苣꺁裥邞臣誁臣ꚁ胣ꚼ볯ꮼ臣꺁臩麊胦貁苣벃菣ꦃ볯ꮁ꿦릁臣醰臣辁臣节듧閼볯趀ꯩ蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣誸꣨隌郥ꦉ臣膀듧麃菣벃苣꺁裥邞臣誁臣ꚁ胣뎼뷯莽臣袂臣込臣龁臣ꮼ볯늼臣钯臣ꚁ볯ꆼ볯ꮁ꿥鞁臣醰臣辁臣节듧醼볯邼볯趀臣뢁諦Ꞁ苣覜臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁胣込볯ꞁꓧ閁苣讂賥袐觧뺁臣꾁臣貂苣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꮐ臣膀臣貂苣꾁胣覜諥ꪁ菣袃臣꺁뗧ꎏ諦躸臣龁苣ꮁ胣貵迥ꞁ跥蚈臣龔觧蒚裥ꢔ迥붃胦銂鳦馁苣芀뻤袁臣겜賥袐觧꾁胣醰臣辁臣节듧鎼볯薼胣钼볯薼臣龁臣閼볯薼臣貵迥ꞁ臣龔觧ꚭ髧ꦈ铧螎볯ꚼ볯銂鳦鞁臣蒁臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁胣込볯ꞁꓧ閁苣讂賥袐觧뺁臣꾁臣貂苣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꮐ臣膀臣貂苣꾁胣覜諥ꪁ菣袃臣꺁뗧ꎏ諦躸臣龁臣鶁臣隻臣릖돦ꮁ苣讂諦躸臣ꦁ裥ꪁ닦芙鿥銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀볥醼臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁苣覂臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂郥뾁胣鎁苣覂臣膀菣Ꚃ苣ꞁ볯邼뷯螽볯讽뷯銂뗧ꎏ諦躸臣龁臣鎁苣膀냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯캒螽菣袽볯趽볯꺁뗧ꎏ髦늜볯떼볯袼볯鲀蓧邙ꓥ覼苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧隌귥蒚臣ꢼ볯늼볯袼볯늼볯뒼볯蚈黦꺁触蚠⼼㹵戼㹲 蒵迦袁볯ꆼ볯떅듧꺁苣誃菣벂듦Ꞁ苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ臣붃諥銂胣ꢼ볯늼볯袼볯늼볯뒼볯蚈黦ꮁ苣ꎁ臣骃菣膃菣몟돨ꢁ臣ꚁ菣ꪂ菣뎃賥낼볯뒼볯ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯Ꞽ볯覼苣ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣鎁臣蚈黦꾁胣ꆼ볯낼臣颭鳥许臣膀껥ꦸ臣膀뗧鮏臣ꚼ볯ꮼ藩ꂴ臣袂苣낼볯뒼臣ꪃ菣뢅賥銂飩뎮臣讂賥袐觧꺁菨鮊苣몱껥馁苣芀볯芙雩貾臣鎁臣趏뿥銂귦膂胣螝룤芙雩蚈꟨趛藥袼뷯覽뷯薽裢銽뷯鎽뷯貽뷯薽뷯₄ꚼ뷯閽뷯銽뷯鎽뷯薽뷯莽뷯骼볯뒼볯ꚼ볯閳臣袂臣ꚁ胣ꖼ뷯鎼볯銈苣ꪃ菣蚃菣袃볯랂苣鎃苣袼볯覽뷯芽뷯辽볯覼臣馨귨閁苣龁諦ꪃ菣뢅賥膃菣랂菣ꮁ觧낕髧ꪁ볯膽뷯誁苣뎁볯겼볯隼볯ꞁ꣦颭臣貂臣릂菣것菣袃苣鎃苣뎃볯랂苣鎃苣覼苣ꢔ臣ꚁ菣ꪂ菣뎃猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯Ꞽ볯꺁菣뎃藩隌菣궃苣뎃郥辇苣겸껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꢔ臣覂苣龁苣袃菣꾂ꧨ겖臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣骼戼㹲 궂菣벃苣趏뿥ꦷꇨ늶볯鞼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯貼뷯ꢼ볯躼볯袼苣隃苣袼볯覽뷯莽뷯覼볯鮼볯馼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼苣낂菣袼볯覽뷯趽뷯覼볯醼볯銼볯覼볯邼볯馼볯颼뷯궼臣궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼苣낂菣궼볯鞼볯鞼볯鮼볯躼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ볯醼볯閼뷯궼臣꒼볯뒼볯낖臣蒁苣꺁苣뮷諥覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†藩ꂴ럧鶡뛦骼迥鲿럧鶡뛦膀臣貂臣ꂊ臣ꚁ볯躼볯鎼볯ꊼ볯ꆼ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 閱雩ꢔ럧鶡뛦骼볯ꢃ臣銼볯邼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯込볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯銼菩꺁볯궼臣ꮼ볯鮼볯躼볯鞼볯ꊼ볯ꆼ胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁믤꺁ꧨ겖볯鎃苣膃菣隌볯Ꞽ볯袼苣릂菣ꪂ볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥隼볯Ꞽ볯邼볯겼볯覼胣閼볯薼볯궼볯꾼룤꺁볯躼볯趽뷯込뷯겼볯ꚼ볯ꮼ볯낼볯ꮼ볯覼藩ꂴ볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣袼볯躽뷯覽뷯銽뷯螽뷯躽볯낼볯钼볯颼볯覼볯閃菣隌苣ꪃ苣ꂃ볯뚼볯늼†볯랼볯钼볯隼裢醼볯鮼볯뒼볯袼볯邼뷯궼臣릂菣莃苣覼볯꒼볯뒼볯醼볯릂菣莃苣覼볯醼볯薼볯뎼볯鮼볯뒼裢隼볯꾂菣鞃菣벃菣袼苣릂菣ꪂ볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥隼볯뒼볯隼볯겼볯覼볯뢼볯銈볯隼볯邵郥릂菣것菣袃苣鎃苣뎃볯랂苣鎃苣貼苣뾂菣낂闧랏볯醼볯뎼볯뢼볯ꊼ볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 邝雦骼볯颼볯Ꚃ苣ꮃ臣붙觨꺁菣궃苣랂菣것菣袃볯낼뷯辽뷯覽볯貽뷯钽뷯覼볯醃菣궂菣뮃苣ꮃ菣벃볯낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽볯貼苣뾂菣낂闧랏볯邼볯隼볯颼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†裥邞触蚠볯鎁臣隌郥ꦉ苣膀볯薼볯궼볯꾼苣ꮐ苣궂菣벃苣ꦷꇨ늶볯醼胥覼臣醼볯캐궼臣覂볯邽볯ꮁ胩骶髧ꮁ룥袇臣袼볯骼볯貸蟩貼볯邼菣ꒂ菣袃볯膀볯颼볯Ꚃ苣ꮃ臣鞃菣벃菣꺁郥Ꚃ苣ꮃ臣閼볎볯銂럦ꂊ臣龁볯龁臣鞁菣겂菣ꎂ菣誁苣뎁菣뢂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ苣꒙臣覼胣鶃苣蚃苣隃臣袂臣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ苣Ꞃ菣ꮁ臣꒼볯뎼볯ꂁ臣銂럦ꂊ臣龁胣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ苣Ꞃ菣꺁ꃥ袐胣ꆼ볯낼苣뮷諥鞁臣蒁臣膀볯캕겼臣ꊼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯Ꞽ볯ꂁ臣銂럦ꂊ臣龁胣ꢅ臣꺁苣Ꞃ菣ꮁ볯㲢畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵낼볯뒼볯肜뗧莿뫥鞼볯閼뷯螽볯Ꚃ苣ꮃ볯誁苣뎁볯뒼볯袼鳦芵뿦ꚺ볯邼볯캐궼볯銂볯캕겼臣뮷諥鞁臣袼臣ꂁ臣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ苣Ꞃ菣銂駩辁볯芀苣Ꞃ菣芁臣誂藩ꂴ럧鶡뛦閼볎뷯ꮁ뫦ꎧ臣鮁臣ꚼ볯ꮼ藩ꂴ볯肜뗧莿뫥邼볯銼뷯螽볯Ꚃ苣ꮃ볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ迥鲿苣讖꟥閁臣膀껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀볯躼볯캕겼臣閱雩ꢔ럧鶡뛦궸臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ볯뒼볯隼裢꾂菣鞃菣벃菣袼볯骼볯邼볯貸蟩覼臣袂臣뢼볯隼볯閼뗧袐苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣袼볯骼볯邼볯貸蟩覼苣뮷諥鞁껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀볯誼볯Ꞽ볯꺁菣릂菣銈菣궃苣뎃郥辇苣鲤蟥鞁臣芀菣꾂苣벃볯뚼뷯莽뷯辽뷯覼ꏨ꺽臣鞃菣벃菣銂ꫨ鎂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ臣颭鳥许臣鞾苣貂臣蚈黦랂苣誃菣ꢁ胣鶃苣蚃苣隃臣袂臣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣蚈黦랂苣誃菣ꢁ苣钯볨馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀볯Ꞽ볯꺁菣뎃藩隌臣뮘껥꺁꣧ꚺ苣颧胣ꪁ賥袐觧莿뫥ꮁ苣龁臣ꚁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣뮘껥ꒀ苣뎼귥뚊臣ꢔ蟩鲿귧뮘껥늛럧ꮁ菣ꎂ菣蚃苣뎃苣閁臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ볯馁臣辂臣낼볯뒼臣ꪃ菣뢅賥銂볯邼볯뮘껥馁苣隌郥ꦉ臣莿뫥覼苣몱껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢铧隌귥蒚臣ꪂ菣讃苣뮃苣莃苣ꒂ볯꾼뷯躽뷯膽†볯鎽뷯膽뷯覼触蚠⼼㹵戼㹲 ꪂ菣讃苣뮃苣莃苣ꒂ볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣覼臣膀볯뎼볯銈苣낂苣覜臣讂藥랕볯ꆼ볯떅듧袼볯뒼볯銼볯ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣낼볯钼볯颼볯覼臣肜臩隌臣貂臣蒁苣芀臣꺁裥邞苣릂菣ꂃ臣誁臣ꚁ胣ꪂ菣讃苣림菣鞃菣覃볯袼苣뎃菣袃菣뢂苣뎃볯꺼볯鎼볯鎼볯覼臣ꚼ볯ꮼ臣몟돨ꢁ臣ꚁꧦ붃臣讂胣鎁臣뎼볯뢼苣ꮐ苣骃菣膃菣貁볯ꆼ볯ꮁ苣誂菣뎃藩隌臣貂苣ꢁ胣鎼볯邼뷯趽臣놊뗨鞁臣鮚臣钼볯閼뷯趽臣誁臣讂鯨覅臣鞢諥貁뗨鎁苣芀裥邞臣膀볯薼볯궼볯꾼苣ꮐ苣蚈黦ꦷꇨ늶볯閼볯趽볯꺁볯ꖼ볯ꖼ볯貼뷯ꢼ볯躼볯貼볯趽볯꺁볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯醼볯趽볯꺁볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯낂菣뮂菣벃菣貼볯趽볯꺁볯뒼볯貼볯趽볯꺁볯Ꞽ볯ꆼ볯邼볯邼볯薼볯뎼볯覼룤ꮁ볯ꆼ볯袼볯閼뷯궼볯膀苣ꂃ菣ꊂ볯骃菣膃菣鎼볯醼볯캐궼볯膀볯뒼볯袼볯邼볎볯覼胣誁苣뎁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ볯꾏ꓥ覼苣ꮐ苣膀藥鎽ꧧ銼볯캐겼臣鎼볯钼苣Ꞃ菣꺁苣鞃菣ꎂ菣것菣袃볯꾼뷯钽뷯낼뷯膽뷯薽볯袼菣벃苣뎃菣ꢂ菣麃菣隼볯邼볯銼볯邼볯ꞁꇨ辂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨賥袐觧꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵꾁胣뢅黥蒚臣꾁胣醼볯鶃苣뎃菣꺁볯趀胩骶룥袇苣ꢔ臣膀볯躼볯鞼뷯궼胣醼볯캐궼臣蒯鯥꺁鳦芵髧ꪁ裥邞뿦ꚺ臣몱껥鞁臣芀藥ꚁ臣隌郥ꦉ뿦ꚺ苣貺胩ꞁ裥邞臣龁胣肜裥꺁賥袐觧貸蟩꾁胣醼볯邼볯꒼볯뎼볯ꞁ볯邼뷯궼臣릂菣莃苣뚺뛦銂볯邼볯趀臣莿뫥ꮁ臣讂臣ꢁ臣覂ꇨꎁ臣芀賥袐觧銂裥邞럧鶡뛦ꞁ臣覂臣醼볯銼볯ꮁ룥袇臣膀뗧鲞臣鞁臣钼胥莿룧뚺뛦銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†裥邞껥財룤膀볯캕겼臣誸꣨꺁볯趀뿦꺸賥袐觧뚺뛦袼臣龁臣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣꾁볯薼볯궼볯꾼볯銂裥邞菣것菣袃臣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ裥邞럧鶡뛦궸臣閼볎볯꺁菣鞃菣覃볯钼볯캐궼볯誁苣뎁볯뒼볯袼볯邼볯캐궼볯銂郥肂뫦늶苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿苣膀裥邞럧鶡뛦궸臣醼볯캐겼臣ꚼ볯ꮼ볯閼볯躽볯覼苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀臣龁臣膀菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣ꮁ臣蚈黦ꦷꇨ늶跥겋苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣讖꟥閁臣龁胣붂菣袃菣莃苣릂菣鞃菣袼볯辽뷯钽뷯膽뷯ₘ낼뷯辽볯閼볯銼苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣馂臣龁苣骃苣袃菣麃菣꾂苣袼볯邽뷯莽뷯銽뷯趽뷯颽볯궼볯鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣袼菣것苣ꖃ菣벃菣螃菣ꒂ苣袼볯辽뷯薽뷯閽뷯膽뷯ₒ꒼뷯隽뷯莽뷯鎽볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣骃菣膃菣꺁菣뎃藩隌臣袂苣趛藥꺁ꋥꂊ苣芙雩꺁雩낕臣鞁臣ꎀ뛧蒚臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂胣낂菣閃菣莃菣뮃菣ꪃ苣ꂃ볯Ꞽ뷯膽뷯袽볯膽뷯₄낼뷯覽뷯趽볯閼볯낂菣閃菣莃菣뮃苣閃菣Ꚃ苣ꊂꓧ袼볯銽뷯邽뷯낼뷯蒽†볯辽뷯钽뷯膽뷯薽볯ꦼ뷯莽볯覼볯銂铧蒁臣麝럧ꊽ臣늛럧銂뷥ꚁ臣膂苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뒛럧뚊臣늀ꇨ늛럧꺁若趁臣覂뇦骮臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣貺胩ꞁ뇦骮臣龁볯躽볯銼볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯ꞁ臣ꖻ룤꺁껥ꦾ臣ꦁ铧閁苣讂볯ꆼ볯鲼볯캑궼볯ꊼ볯醼胣醼볯캐궼볯ꎼ볯麼볯邼볎볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㌰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꚼ볯ꮼ臣ꪇ럥ꪃ菣뢅賥꺁飩뎮臣ꊖ臣讂듧麃菣벃苣꺁裥邞볯궼뷯膽볯膽볯膽볯誁苣뎁볯颼볯궼볯㲧甯㰾牢ਾ†볯ꆼ볯꺁蟨놷菣뎃藩隌苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ臣붃諥銂胣내菨馃菣릂臣궂菣鞃菣ꎃ菣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ裥邞臣膀볯覽뷯낼뷯ꎼ뷯銼蛨鎇駧내菨袼볯뒼볯ꎼ볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꎼ볯겼裢醼볯銼볯覼胣誁苣뎁胣ꒂ菣鎃菣궃苣Ꞃ菣붣臣ꚼ볯ꮼ볯邽볯鎼볯鞼볯ꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃菣袼볯ꢼ볯邼볯钼볯覼苣ꢔ臣ꚁ뇦骮臣龁胣鎁臣蚈黦꾁胣閃苣隃菣趃苣膃菣ꮁ苣ꎁ臣몈뿦閁苣龁볯ꆼ볯꺁蛥ꂛ胦ꪇ럥ꪃ菣뢅賥銂菣궃菣꾂臣讂賥袐觧꺁菨鮊苣몱껥馁苣芀菣ꎂ菣궃菣꾂菣뎃臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣鞃菣벃菣ꞁ맥뾝鿥誤臣龁듧麃苣膀껥ꢅꋥ隮鿥난룤ꞁ꟦薀臣莿뫥꺁賥袐觧ꢁ藥ꮁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣骶臣ꚁ듧麃뫦ꎧ铧ꦉ苣붣胩鞁胣ꚼ볯ꮼ苣뎃菣꾂돨銂胣ꚼ볯ꮼ諦鎽臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ菣것菣袃룤ꞁ跦늍臣龁胣骶臣ꚁ볯ꆼ볯뾂菣醃苣ꪳ臣ꪃ菣뢅賥膃菣랂菣ꮐ蟩銂胣閍跧閁苣龁苣뎃菣꾂돨꺁臣ꆁ볯鎼볯鞼臣ꪃ菣뢅賥閁苣龁볯ꆼ볯ꂁ臣銂ꫨ颭臣讂諦鎽臣邵郥꺁꣧ꚺ苣骮蟩馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀铧蒁苣貂臣鞊뷤꾁胣놅鳦邵郥ꞁ迥誂믤醁苣貂臣것菣벃苣벃藩ꂴ볯设臣낁菣벃苣ꦃ菣ꎂ菣랂菣骃菣ꪂ苣랂菣벃苣貼볯늼볯覼苣覜臣ꚁ臣讂臣膂胣ꦁ裥ꪁ볯늼볯몟돨ꢁ藥ꮁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꪃ菣뢅賥閁苣龁볯ꆼ볯뢁臣邵郥銂껥辇髧ꮁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰릂菣莃苣ꚩ雨㲬甯骼戼㹲 내菨뚺꟨ꦷꇨ늶볯邃苣ꪂ苣벃苣袼볯覽뷯鎽뷯閽뷯莽뷯覼볯骼볯邼뷯궼臣袃菣릂裢ꢼ볯貽볯邽볯鞼볯钼볯醼볯邼뷯궼臣꺼뷯ꎼ뷯鮼볯趽볯꺁볯꒼볯ꆼ볯醼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯鮼볯趽볯꺁볯膽볯鮼볯邼뷯궼臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵낼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵鮼볯趽볯꺁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯袃菣袃菣袼볯銽뷯钽뷯躽볯뢼裢醼볯邼볯醼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ볯邼볯醼볯뎼볯뎼볯邼볯閼볯螃苣궂苣뎂菣벃菣鮼볯趽볯꺁볯궼볯ꚼ볯릂菣莃苣꾁볯躼볯궼볯궼볯꾼뫦늶臣芁苣覼볯鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃ볯랂苣麃볯낼裢銼볯醼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꒂ苣붂菣릂臣ꚼ볯ꮼ볯邽볯鎼볯鞼볯ꒂ菣躃苣莃苣ꒂ苣莃菣袼苣뾂菣낂闧랏볯ꢼ볯邼볯钼볯붼룤ꮁ뻤躸臣貂臣蒁苣ꚩ雨骼꣦隺룥袇觥ꦷꇨ늶볯ꚼ볯ꮼ諦鎽臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣Ꚃ苣ꮃ볯醼菣것菣袃臣龁苣馼볯Ꚃ苣ꮃ볯Ꚃ苣꺂諦ꚼ볯ꮼ볯邽볯鎼볯鞼볯鲤蟥鞊뷤鮼菣꺂諦Ꚃ苣꺂볯螽볯銈菣벃苣ꦃ菣ꎂ菣랂菣骃菣ꪂ苣랂菣벃苣袼볯늼볯覼뿦꺸觧袼볯邼볯趀볯鮼볯늼볯貸蟩ꒉ볯鞴뗦ꦷꇨ늶뿦꺸觧袼볯閼胥覼볯覮껥隌臣貂臣꾂菣ꊃ苣뎃볯뒼볯ꊼ볯鮼苣袃菣鞃뫦늶볯鞃菣벃菣ꮂ菣벃胣颲鷧蚃菣鞃胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蚈黦讉ꃩ㲆甯骼戼㹲 ꒼볯ꖼ볯궸臣醼볯薼苣랂菨邅ꇨ薸臣놅臣邈闩閁臣龁볯覽뷯낼뷯莽뷯銼듧麃臣릟ꓩꦉ苣袃菣鞃苣뎃裢ꖼ볯뒼볯ꮁ苣ꎁ臣随苣몇臣龁胣骶臣ꚁ臣貂苣꺁듧麃苣내菨蚈黦ꢔ鿥난臣뢇뿦鞁臣芀뛧蒁臣내菨銂胣내菨鞢껦릟鳥隼볯캐겼룤ꞁ胣閃苣隃菣趃苣膃菣袼볯邼볯躽뷯込苣Ꞃ菣覼臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣뎹뫥鞃菣벃菣ꞁ胣钼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣뎹鷦릟ꓩ鞁胣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸臣鎼볯莄臣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧꺁룥袇觧銂胣내菨鞢껦릟鳥ꞁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볯邼뷯궼臣꒼볯뎼볯릂菣莃苣讁苣붣胩鞁胣鎁臣ꞁ臣꺁裥邞臣誁臣讂볯궼볯꾼臣肜뗧莿뫥꾁볯薼臣芁臣龁胣隌郥ꦉ苣뎃苣ꖃ菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣隼볯캐겼臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣銼胥莿뫥ꞁ럦ꂊ臣龁볯隌郥ꦉ苣醼볯캐궼胣鎼뷯궼臣莿뫥ꞁ裥邞臣龁볯鮼菣뢂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣膀볯薼볯궼볯꾼苣ꮐ苣내菨蚈黦ꢔ鿥난볯邼볎볯銂럦ꂊ臣龁胣骶臣ꚁ듧麃苣隌郥ꦉ臣놅臣鎼볯莄臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀鿥난苣뢐볥鞁臣꒙軥鞁胣내菨銂苣Ꞃ菣芁臣誂볯邼볎볯꺁냦랆臣龁듧麃뫦ꎧ럧鶡뛦銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뫦ꎧ臣鮁臣芀菣것菣袃苣랰룤ꞁ볯邼裥鎖뛧膌臣膀볯閼볎볯꺁꣦隺룥袇觥銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀郥Ꚃ苣ꮃ臣覂臣閼볯캐겼臣내菨뚺꟨ꎔ觧銂裥邞菣것菣袃룤꺁臣貂臣貂臣Ꚃ苣ꮃ臣뮧臣膀볯邼볎볯꺁ꓦ몇諦鎽苣ꢅ臣꺁苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁볯龁臣鞁胣鞊뷤銂郥뺁臣蒁苣뎃菣궃菣ꮃ苣Ꞃ菣ꞁ臣讂볯醼胣ꢼ볯銂駩辁볯芀苣ꎃ菣膃菣벃裥邞菣것菣袃苣躽룦꒮臣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯겼볯뎼볯鞃菣벃菣궸臣내菨뚺꟨ꎔ觧ꢁꓦ몇諦鎽苣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁뻥膀苣Ꞃ菣銂볯銼볯캐겼臣鞴뗦ꦷꇨ늶볯醼胥覼臣钼鯥鞴뗦鞁胣骶臣ꚁ郥Ꚃ苣ꮃ臣醼볯邼볎볯꺁룥袇臣龁볯늼볯邵郥鞊뷤袼룥袇觥ꞁ臣醼볯醼볯邼룥袇볯銂럦ꂊ臣膀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀뛧蒁臣Ꚃ苣ꮃ苣醼볯邼볎볯꺁듦蒵럧鶡뛦袼볯趀볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀볯邼볯캐겼臣꾂菣ꊃ苣뎃苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀髦肉臣꒮룦ꞁ볯邼胣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼볯캐겼臣릂菣莃菣뚺뛦銂胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀볯閼볯躽뷯ꞁ郥覅뫥銂룦骮臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧꺁귥ꢜ룤ꞁ뻥覂苣龁裥邞苣낂菣ꮃ臣膀菣뢂菣ꎂ菣誁苣뎁菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣袼賥袐觧貁铧蒁苣貂臣讁臣龁듧麃胣誁苣뎁胣鲤蟥鞊뷤貁럦ꂊ臣貂臣讁臣龁듧麃볯꺁裥邞苣낂菣ꮃ臣銂꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鮃苣鮃裢ꚼ볯ꮼ볯림볯馼볯붼臣뮘껥꺁꣧ꚺ苣颧胣ꪁ賥袐觧莿뫥ꮁ苣龁臣ꚁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣뮘껥ꒀ苣뎼귥뚊臣ꢔ蟩鲿귧뮘껥늛럧ꮁ菣ꎂ菣蚃苣뎃苣閁臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ볯馁臣辂臣ꚼ볯ꮼ臣ꪃ菣뢅賥銂볯邼볯뮘껥馁苣隌郥ꦉ臣莿뫥覼苣몱껥鞁臣芀룤낿臣龁裥邞苣膀볯邼볯袼뷯込뷯覼菣Ꚃ苣뺁臣꾁菣袃ꇨ뾼臣꺁迥誂뻨뾁臣릊黦銂뇦骮臣讂臣膂臣릔ꓥ鞁臣芀臣꺁裥邞臣誁臣ꚁ胣隌郥ꦉ菣것菣袃苣銼胥莿뫥ꞁ볯邼볯薼菣Ꚃ苣뺁臣꾁菣袃ꇨ뾼볯邼볯캐겼臣붣胩鞁胣鶁臣蚁臣隼볯캐겼苣隼볯캐겼臣릟鳥ꮁ럦ꂊ臣膀苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃臣鎼볯莄臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀裥邞臣议苣꾁룤낿臣袂臣ꮁ臣ꚁꇨ辂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꆼ볯꺁蟨놷菣뎃藩隌苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ臣붃諥銂胣내菨馃菣릂臣궂菣鞃菣ꎃ菣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ裥邞臣膀볯颼볯궼볯낂菣ꊂ諨ꮅ듧麃볯ꆼ볯ꎼ볯貼苣뾂菣낂闧랏볯뒼볯銈볯钼볯膀臣袂臣膀苣뎃菣袃菣뢂苣뎃ꏨ꺁볯ꆼ볯뮼뷯림볯馼볯붼볯겼볯뎼볯궂菣袃볯ꮼ볯꾼볯钼볯醼볯銂铧蒁臣몱껥鞁臣芀臣꺁裥邞臣膀菣ꎂ菣궃菣꾂菣뎃臣袂臣ꚁ裥肿臣貂臣ꚼ볯ꮼ臣薆鯥Ꞁ蟨놷菣뎃藩隌苣隃菣莃苣馁苣隌郥ꦉ臣붃諥銂뇦骮臣讂胣閃苣隃菣趃苣膃菣ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣龁볯隼苣Ꞃ菣꺁菣것菣袃臣뎹鷦릟ꓩ鞁臣내菨銂胣貮藥鞢껦릟鳥궸臣颧胣ꪁ뿦ꚺ臣隌郥ꦉ臣놅臣銼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀뛧蒁臣내菨뚺꟨ꎔ觧銂ꏨꂀ臣膀볯ꆼ볯뾂菣醃苣ꪳ苣膀볯ꆼ볯鞊뷤ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣龁볯隼苣Ꞃ菣꺁볯겼볯뎼볯鞃菣벃菣誸臣閍跧鞁臣芀뛧蒁臣ꚼ볯ꮼ苣뎃菣꾂돨꺁菣뎃藩隌菣궃苣뎃郥辇苣膀跦늍臣貂臣뾂菣醃苣ꪳ臣蚁臣림볯馼볯ꞁ菣뎃藩隌臣貂臣ꚼ볯ꮼ臣醁苣趪귨馁苣鞊뷤꺁뗧袐臣讨뫥銂껥辇臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ菣讃苣벃臣龁胣ꢔ臣覂苣龁諦鎽臣膀藥覜뗧袐臣随苣颻臣覂苣龁菣鶃菣뾂菣떅듧袼뻤袁臣鮃菣릂菣螃苣莃苣ꖃ菣ꮃ苣궂苣肃菣벂볯ꢼ볯낼볯銂鳦鞁臣蒁苣龁苣膀臩螈臣ꢼ볯낼鿥ꪳ臣놅臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ菣뎃藩隌臣貂臣ꚼ볯ꮼ臣꺁뗧袐苣骮蟩蒚臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣袃菣꾂ꧨ겖볯㲚甯㰾牢ਾ†듧麃뫦ꎧ럧鶡뛦袼菣ꒂ苣붂菣릂闧랏볯꺼볯邼볯醼볯覼볯醼볯趽볯꺁菣ꪃ苣銈볯ꎼ뷯貼뷯ꢼ볯躼볯鮼볯邼볯趽볯꺁볯膽볯貽볯醼뷯궼臣ꖼ볯뒼볯鮼볯趽볯꺁볯Ꞽ볯ꆼ볯醼뷯궼臣꺼뷯ꚼ볯銼볯趽볯꺁볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯㲰畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹢볯銼뷯궼臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵鮼볯薼菣ꪃ菣뎃볯뒼뷯覽뷯辽뷯覼볯銈볯邼볯鮼볯邼볯낂菣뮂菣벃菣鮼볯躼볯薼볯꒼볯鮼볯躼볯薼菣ꪂ苣랂苣것菣袃볯醼뷯궼臣낼볯뎼볯袼苣袃菣꾂臣邼볯醼볯ꢂ苣躃菣ꮃ뫦늶볯랂苣麃闧랏볯鎼볯颼볯覼볯鞃菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ苣꾂菣ꮃ볯랂苣麃볯낼裢銼볯醼볯覼胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꒂ苣붂菣릂볯ꆼ볯뮼뷯림볯馼볯붼苣ꂃ菣ꊂ菣뮂苣궂菣袃볯ꮂ苣궃苣ꪕ迥ꮼ볯꾼볯钼볯醼볯궸臣鮾룤閁苣ꚁ臣讂ꧨ겖볯馨뫦貸蟩ꒉ럧鶡뛦鮼볯ꆼ볯鞊뷤ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣龁苣Ꞃ菣貼볯鞃菣벃菣芁臣誂볯隼苣Ꞃ菣鮼苣떂苣鞊볯ꆼ볯뮼뷯림볯馼볯붼ꓦ몇諦鎽볯ꒃ苣鞊苣떂苣ꦼ뷯Ꞽ裢鮃菣릂菣螃苣莃苣ꖃ菣ꮃ苣궂苣肃菣벂볯ꢼ볯낼볯莿룧ꦉ볯醼볯邼胥覼볯ꢼ볯낼룥袇觥鮼듦蒵럧鶡뛦莿룧ꦉ볯銼볯趀볯鮼껥骮賥閁苣龁苣궃菣늂菣袼볯궼볯覼볯릂菣莃菣뚺뛦鮼菣것菣袃苣邃菣膀닧肝菣벃菣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裥邞触蚠⼼㹵볯㲚牢ਾ†鷩薿ꃩꊂ菣躃藩膀菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼뷯궼볯膀볯銈苣ꮃ苣ꆃ菣袃볯醼볯覼胣誁苣뎁胣醼볯薼苣랂菨邅ꇨ薸苣ꮐ苣궼볯궼볯ꊂ菣것苣袼볯膽뷯貽뷯鎽볯覼룤ꞁ裦랕臣鮁臣떼볯鞼볯Ꞽ듧麃臣릟ꓩꦉ苣袃菣鞃苣뎃裢ꖼ볯뒼볯ꮁ苣ꎁ臣随苣몇臣膀듧麃ꋥ隮鿥난臣뢇뿦鞁臣芀뛧蒁臣내菨銂胣내菨鞢껦릟鳥隼볯캐겼룤ꞁ胣閃苣隃菣趃苣膃菣袼볯邼볯躽뷯込苣Ꞃ菣覼臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣馼볯Ꚃ苣ꮃ臣뎹뫥鞃菣벃菣ꞁ胣醼볯鞼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰듧麃볯Ꚃ苣ꮃ臣뎹鷦릟ꓩ鞁胣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸臣鎼볯莄臣肸駦ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧꺁룥袇觧銂胣내菨鞢껦릟鳥ꞁ룥袇臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ볯邼뷯궼臣꒼볯뎼볯릂菣莃苣讁苣붣胩鞁胣鎁臣ꞁ臣꺁裥邞臣誁臣讂볯궼볯꾼臣肜뗧莿뫥꾁볯躼볯薼臣芁臣龁胣隌郥ꦉ苣뎃苣ꖃ菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣隼볯캐겼臣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣銼胥莿뫥ꞁ럦ꂊ臣龁볯隌郥ꦉ苣钼볎볯鲀볯躼볯躽볯꺁뿦ꚺ臣蚈黦鞁臣覼볯鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ苣Ꞃ菣ꮁ胣醼볯鎼볯꒼볯뎼볯銂郥肂듧麃裥邞铧릟鳥隼볯캐겼苣뮷諥鞁臣芀뛧蒁臣내菨銂賥袐觧ꢁ藥ꮁ볯鞼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣릟鳥銂郥閼臣ꚁ駩뮎臣膀듧麃苣Ꚃ苣ꮃ臣龁苣銼볯캐겼臣랰蛥鞁臣내菨뚺꟨ꦷꇨ늶苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣뚺꟨閁臣龁胣鞃菣벃菣銂냦誸臣銼볯蚈雩궶賦鞁胣閼볯캐겼臣馨뫦貸蟩ꒉ苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣龁胣蒐苣Ꞃ菣讁苣꺁볯邼볎볯꺁듧麃뫦ꎧ铧ꦉ苣蚈黦鞃菣벃菣궸臣鶁苣麁苣꺁苣Ꞃ菣ꮁ꟧鞁胣閼볯캐겼臣鲤蟥鞊뷤銂藥ꚁ臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣袼臣ꂁ臣膀諦鎽苣ꮐ臣ꪁ臣뎂菣袃菣벃菣Ꚃ苣ꮃ臣芁苣ꢼ볯鲀볯隼苣꒙臣覼胣궂菣鞃菣ꎃ菣蚈黦鞃菣벃菣銂뷤ꦸ껥ꞁ룤ꦙ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯ꦼ볯ꆼ菣것菣袃룤ꞁ듧麃뫦ꎧ铧ꦉ臣鲤蟥鞊뷤銂苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣貾胣Ꚃ苣ꮃ苣醼볯邼볎볯꺁듦蒵럧鶡뛦袼볯趀볯ꞁ볯麛듦蒵臣膀뛧蒁臣蒐苣Ꞃ菣ꮁ볯邼볯캐겼臣貸蟩鞁臣ꢼ볯낼뗧袐諦鎽볯貸蟩ꒉ臣꺁볯骼볯邼볯貸蟩覼苣뮷諥鞁胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣骶臣ꚁ苣Ꞃ菣銂볯銼볯캐겼臣鞴뗦ꦷꇨ늶볯醼胥覼臣钼鯥鞴뗦鞁胣醼볯邼볎볯꺁苣궃菣늂菣銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣鞚触ꞁ껥ꦸ臣閼胣醼볯蚈雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣醼볯邼볎볯꺁苣袃菣鞃뫦늶苣膀郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣뢐藥ꚺ苣钼볯邼뷯趽臣邼볯醼꟧겸껥鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ臣颭鳥许臣鞾苣貂臣蚈黦랂苣誃菣ꢁ胣鶃苣蚃苣隃臣袂臣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ볯隌郥ꦉ臣ꢔ臣覂苣ꪁ臣ꎁ臣내菨膀臣袂臣膀ꓦ몇諦鎽臣뮷諥閁苣ꪁ臣ꎁ臣내菨覼臣蚈黦랂苣誃菣ꢁ苣钯볨馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣銈볯ꆼ볯뮼볯鎼볯鞼볯꺁飩뎮臣讨뫥銂꟦薀臣隌郥ꦉ뿦ꚺ臣辂臣ꎁ臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂苣꺁飩뎮胥銂볯鞭諧꺁铧辇뿥钭飩뎮鯦骷臣閃苣莃菣ꎂ菣낂臣鮁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥袼臣ꪁ苣ꆁ볯ꆼ볯꺁菣뎃藩隌苣閼볯薼飩뎮臣讂賥袐觧꺁뿦ꚺ볯銂뇦骮臣龁胣誸뿨鞁臣蚈黦銂胣閼볯薼볯隽볯隽볯麃苣릂臣龁臣銃菣股볦뢁臣随苣벾臣꺁諥鲞苣몱껥馁苣龁苣ꮁ铦覤臣龁胣鎁臣蚈黦ꮁ臣蒁臣膀賥袐觧鞃菣벃菣銂볯趀뿦ꚺ臣醼볯邼볯麃苣릂臣龁臣銃菣股볦醼볯邼볎볯ꞁꏨꂀ臣膀臣꺁臣ꆁ볯邼볎볯銂볯邼볎볯꺁鿥난臣뮷諥鞁胣ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣ꞁ볯鞼蓢ꞁ볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣蚈黦꺁껦誂臣誸뿨꺁苣蚁臣鞁臣財苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯誁苣뎁볯ꞁ臣ꖻ룤꺁껥ꦾ臣ꦁ铧閁苣讂볯ꆼ볯鲼볯캑궼볯ꊼ볯醼胣醼볯캐궼볯ꎼ볯麼볯邼볎볯芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㌰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰〳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㌰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰〳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰〳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜵㠱㈳⸴楴≦〾〰㜵㠱㈳⸴楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ ꢡ볯꾁胣銃菣誁苣뎁菣Ꚃ苣股볦궸臣隌郥ꦉ臣ꊖ臣ꚁ볯颼볯궼볯내菨꺁ꧦ낢髧ꮁ뇦骮臣貂臣螃菣뾂苣몤臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩㸢〰㔰ㄷ㌸㐲琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰蒵裦ꦉ⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧뺁臣꾁臣貂苣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ苣ꮐ臣膀臣貂苣꾁胣醼꣧뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂鳦ꢔ臣궂菣ꪃ苣벃苣ꮐ苣ꞁ胣뺁臣꾁郥뺁臣蒁臣膀鳦뺁臣蒁諦躸꟦込臣鲿臣ꚁꏨꒉ賥閁苣讂胣誸꣨隌郥ꦉ臣뺁臣膀볯꺨臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁臣꺁믤꺁닦芙듦Ꞁ苣覜臣讂賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ賥겖뗧邈觧ꮁ郥뺁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀듦Ꞁ裦蚈臣鞁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯뺁臣꾁臣貂苣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ볯膀믤辄臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂苣ꎃ菣ꊂ菣膀臣袂臣膀믤辄臣鶁臣隻臣뮲駧ꢔ裦蚈臣龁臣ꊂ苣ꖃ菣뎃菣銂郥肂胣겜뗧邈觧꾁胣貵迥膀鯧뢅胣肱触誁苣뎁鷩貵迥袼뻤袁臣꺚룤膀귧覂蛥誁苣뎁鷩袄蛥ꪁ臣覼諦躸臣ꦁ臣龁뗧邈觧銂郥肂臣膀臣讁臣讂ꃥ袐臣誁臣ꚁ苣肜苣ꦁ裥ꪁ뗧꾷臣膀藥鎽髧ꪁ껥뮸胣ꪁ苣뎁臣뮴胦邈裥貁諦躸臣貂苣뚊藦꺁胦ꪳ臣袂臣趇韧ꚺ臣袂臣ꚁ裥궖臣貂苣ꢁ뫤뎃臣貂苣芀鳦뮌雨蒵裦ꦉ臣膀菩袐臣袂臣ꊽ藦ꢁ臣ꚁ볯麛諦躸蟩ꞁ迦鮾臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀ꏨꒉ귥蚈蟩ꞁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂臣覂苣讂雦閳臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀뻥ꖝ臣뮌雨뾪觥肊ꇨꮁ뻥ꎁ臣붣觥ꢔ苣ꎃ菣ꊂ菣ꢁ跥蚈臣랷郥閁苣龁듦Ꞁ裦蚈臣鞁臣蒵臣袐苣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣궂菣ꪃ苣벃臣膀뻤袁臣貵迥뺁臣꾁鷩貵迥袼뻤袁臣馝蓨薆볯閊룤ꮁ臣蒁臣鮜臣鞁臣붣觥꺁뷥讅臣鲿臣ꚁꓥ꺨ꓥ颧臣ꊽ藦銂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎾臣ꚁ胣겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀臣貂臣貂뫤膂뇦膂苣貂臣辇臣뮴胦邈裥銂郥肂뻤袁臣ꮂ菣뮂菣膀苣랂苣ꒉ臣龁臣ꂌ觥ꪁ臣꺁뗧ꎏ諦躸臣ꦁ臣龁裥讀臣颍뷤ꢁ臣ꚁ迦鮾臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ鳦蒵裦ꦉ臣膀닧ꮜ臣鞁臣膀ꇩ銲臣鞁臣膀뫦늶臣鞁臣膀냦Ꞁ臣늶뷤궸臣뢇뿦늶臣鞁臣膀鷩뒰胦꺁뛦鎽臣鞁臣膀냦궸닦讞苣麃菣뢂菣뎃臣鞁臣膀臣龁臣膀닦궸냦讞뛦뚊苣麃菣뢂菣뎃臣鞁臣邏뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤風臣肸裨蒚臣閊雨ꊽ藦ꮁ諥袁臣膀볥ꦼ臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁苣覂臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ꾁臣龁胣뺔蟥뚈뻥讉껦誁苣뎁볯뺁臣꾁胩钁ꏨ꺽臣袂臣ꚁ諦躸臣ꚁ苣袂臣芀鳦蒵裦ꦉ臣膀ꏨꒉ귥蒚臣릖돦꺁臣骁苣讁臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸裨蒚臣鎁臣袂臣ꪁ雦閳臣膀듦Ꞁ裦蚈臣膀볯꺨臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁뿥膦臣邈裥銂꟦邈臣讂苣ꎃ菣ꊂ菣ꢁ苣肸럧ꮁ臣讂럥讨苣ꮐ苣芀룤겈髧ꮁ胣겜뗧邈觧꾁胣뮴胦邈裥ꢁ胣늶뷤궂菣ꪃ苣벃臣龁臣꺾닧隌臣龁鯥鎽苣ꎃ菣ꊂ菣膀臣龁臣膀臣꺁룤릖臣銂鷥肸臣ꒁ跥蚈臣랷郥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩閁苣讂胣骶臣ꚁ臣꺁铧邈觧銂胣붃郥袂臣鮜臣鞁臣ꊽ藦ꮁ裦ꊽ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†铧蒁苣貂苣붣觥ꢔ苣ꎃ菣ꊂ菣꾁胣设臣낁鯥鎽臣节苣蒁臣膀뛦鎽臣节苣蒁臣膀臣龁臣鞰뷤ꞁ苣袂臣芀鯥ꊽ苣ꎃ菣ꊂ菣꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣꾂菣벃苣膀駧龜胣릂苣궃菣릂胣뾂菣꾂胣벂菣膃菣膀꿥ꦤ胣骃苣膃菣膀苣ꮂ苣ꊂ胣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣膀臣袂臣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅臣馌臣覂苣讂胣늶뷤궂菣ꪃ苣벃臣设臣膀苣ꖃ苣벃苣궃菣鞃胣붐諨龔닦膀苣ꪃ菣隃닦膀臣袂臣膀냦ꞁ臣讂胣鞰뷤꺁苣ꎃ菣ꊂ菣꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀뫤뢅賥궂듧膀臣袂臣膀ꫧꂴ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁뗧邈觧銂郥肂賩ꒉ臣Ꞝ룧뺁臣꾁裦ꊽ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀믤辄臣醼꣧뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣鲣諥蒚臣邈裥뺁臣꾁苣뢂菣邃菣袃臣놅臣ꢔ臣ꚁ苣袂臣芀鳥꺸賩ꒉ臣膀듦Ꞁ裦蚈苣膀뻤袁臣覲鳦뺁臣꾁ꇩ銲臣袂臣ꪁ蟨놔臣膵该馁苣袂臣ꪁ諧讅臣膀믤辄臣邵郥ꒉ胣꒽믦ꒉ胣趸듦Ꞁ룥袇觥膀ꇨꊝ듦Ꞁ觥뺁臣꾁裥ꎕ觥ꢁ藥ꮁ럦袐臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁꧦ낢臣Ꞝ룧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀裦ꊽ賩ꒉ臣膀룤뮴胦ꪁ뛦鎽룥袇觥ꞁ諥뾹臣龁닧ꮜ賥鞁臣隌郥ꦉ臣랷郥ꦉ苣ꦁ裥ꪁꧦ낢臣邈뷥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀賩ꒉ臣鶁苣麁苣膀ꗥ뺁臣辁臣蒴볯躼볯閼뷯螽胣蒴볯螽臣뮴胦邈裥銂郥뾁胣ꮂ苣Ꞃ觥뺁臣꾁苣鞃苣ꮃ臣鶁苣麁苣膀ꗥ뺁臣辁臣蒴볯躼볯閼뷯螽胣蒴볯螽臣뮴胦邈裥銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃臣꺁뗧ꎏ諦躸苣꺛髧ꢁ臣龁ꏨꒉ臣膀듧邼볯閼뷯螽胣蒴볯螽臣뮴胦ꦉ돨銂郥鎂臣蒁臣节苣辁胣鎁臣袂臣ꪁ듦Ꞁ觧ꪳ臣膀臩螈臣뾾裥ꪁ蟩꺁苣ꎃ菣ꊂ菣龎雦ꢁ藥ꮁ藩袐臣貂胣鎁臣袂臣ꪁ苣ꎃ菣ꊂ菣龎雦꾁胣ꢅ뗧邈觧辇臣蒴볯鲀듧馼볯醃菣뮂菣袃臣蒯鯥ꞁ臣誂뻥讂胣醼鯥閊룤辇臣膀룤겈髧ꮁ胣蒴볯趽뷯鲀듧銼뷯꺁듦Ꞁ裦蚈胣뢅黥蒚臣꾁볯閼뷯螽胣閼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀볯邼볯趽뷯膀臣龁臣膀볯邼볯邼뷯螽臣뮴胦邈裥銂郥肂臣袺菦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣颫듧ꚺ臣붣觥ꮁ迦鮾臣貂臣节苣辁胣设臣낁돨辇臣몟臣趁냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯邼볯膀볯閼볯膀臣龁臣膀볯颼볯钴닧ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鷩貵迥閊룤ꮁ臩鞁臣겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀냦궸臣뮴胦ꪁ賥袐觧꺁뫦늶臣龁臣뢇뿦늶臣鞁臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臩螈臣貕鷩뮴胦ꒉ臣鞁臣꾁胣设臣낁菣覃菣궂苣鞃菣钃菣뮂菣궃菣릂臣馌臣覂苣讂胣뺁臣蚈闦늶臣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣늶諧꺁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀臣袂臣膀臣貂苣꺁닦궸臣랷郥ꦉ臣붣胩鞁臣节苣蒁胣閁苣ꮁ胣覜껥ꪁ뻥龔觧鞢껦銂뫤늘臣讂臣膂臣鶿귥ꒉ臣ꮐ臣貂臣蒁臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†돦蒰铧钀臣ꦁ臣龁鳦몙飦꺁賥겖뗧邈觧ꢁ臣ꚁ臣膀믦貏냦뚺뛦뺁臣꾁裥ꎕ뛦貁賦銁苣貂苣芀臣覂臣겜뗧邈觧꾁胣鎁臣袂臣ꪁ믦貏돦蒰铧뚺뛦뺁臣꾁裥ꎕ뛦銂跥芙ꫨ붣臣讂臣膂臣薻迨覲鳦꺁뷥讅臣芁臣ꚁ苣袂臣芀臣骁苣꺁ꃥ袐臣誁臣ꚁ苣膀鳦芵髧ꪁ돦蒰迥붃臣ꊽ藦꾁믦貏臣貂臣蒁臣醁苣낁臣覂臣膀臣覂臣膀돦蒰蟩ꮁ胩誂苣馁臣袂臣ꮁ諥鲞髧ꪁ뗦開胦銂鳦鞁臣蒁臣醁苣낁臣覂臣蒁胣겜賥겖뗧邈觧꾁胣붣胩誁苣뎁단떔鷦뚻룤ꞁ껥骮臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣鮼뻥ꎁ臣膀ꗥ뺁臣辁臣膀듧貏苣貏ꇩꪁ臣꺁뻥龔觧꺁뇦鎟뷤ꢔ苣늘귦馁苣袂臣ꮁ臣ꚁ뿤颭臣貂苣ꢁ뫤뎃臣貂苣芀苣ꎃ菣ꊂ菣꾁胣设臣낁냦膀苣뾂菣벃菣膀菣ꪃ苣벃菣袼뻤袁臣膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀臣袂臣膀뛦뚊菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣覼胣趤觧릲胣誁苣뎁胣ꦁ裥ꪁ臣貂苣꺁럦袐觧銂郥肂뫦銪臣龁臣蚈闦銪臣芁臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀뇥肉臣꺁뷤ꢔ臣ꦁ臣龁뷥讅臣芁臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁苣蚁臣ꊽ藦ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣ꢂ苣궃苣ꮃ胣꾂菣벃菣膀믨辆胣궃菣랂菣뎃胣ꎕ닧ꒉ臣龁臣貐꣧꺁苣꺁臣馌臣覂苣讂胣閁苣ꮁ鳦蒵裦ꦉ臣膀뗧꺚郥躏ꏨ꺽臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ臣龁뷥讅臣芁臣ꚁ苣袂臣芀臣꺁苣蚁臣붣觥꾁胣鎾鷦꺁諥ꖷ雦閳臣袂臣ꚁ鳦몙飦꺁볥ꦼ臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣鶁苣覂臣뮌雨蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂铧蒁臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤设臣鞁臣膀苣ꪃ菣ꂃ臣龁臣龻蛨꾁胣蒴볯ꪳ蟩薼胣蒴볯邼돨辇볯꺁鳦隌郥ꦉ臣놅臣膀ꛨ뒰胦邝雦ꢁ냦ꢁ苣랷郥鞁臣膀鳦뺁臣蒁닧ꚺ苣覜臣讂苣ꪃ菣ꂃ臣龁臣龻蛨銂铧ꎔ臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀鯧뢅蛥閊룤ꮁ臩鞁臣ꊽ藦ꞁ臣ꎁ臣节苣辁胣鎁臣ꞁ苣ꎃ菣ꊂ菣꾁鯥鎽臣芁苣芀臣꺁럦袐觧貁胣颍뷤ꢔ蟩銂郥肂鷥ꒉ苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁ꗥ뺁臣蒁胣ꦁ裥ꪁ苣ꎃ菣ꊂ菣ꢁ臣ꚁ臣膀苣ꮂ苣邃苣벃胣誁苣뎁胣鎽ꗦ貕臣誁臣ꚁ룤겈髧ꮁ뷤ꢔ臣貂臣蒁苣鶁臣隻臣邝雦貁賦銁苣貂苣芀臣꺁苣蚁臣邝觥꾁胣붃郥꺁苣蒁뷥讅臣鞁臣꾁胣뺁臣겜뗧邈觧ꢁ鿦覂臣辁臣龁臣龁臣趞꟨閁臣龁苣ꎃ菣ꊂ菣ꢁ苣랷郥鞁胣骶臣ꚁ蛥蒂臣ꚁ诩讞臣邈뷥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 誸뿨꺁苣ꎃ菣ꊂ菣邈裥ꮁ諥袁臣膀룤낿臣뮌雨붣觥꾁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣醼꣧뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣붿諥꺁苣ꎃ菣ꊂ菣邈裥銂郥鎂臣蒁臣节苣辁胣鎁臣袂臣ꪁ뿨ꂊ臣궂菣ꪃ苣벃裦蚈臣鞁臣꾁胣设臣낁룥袇觥膀럧鶡뛦膀鿧뎑鿧궇觥膀뗧袐觥膀ꇨꊝ듦Ꞁ觥膀ꋥ颲觥膀뷦醻觥膀뿤颭觥袼뻤袁臣鞊藩隌觥覼臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣閁苣ꮁ臣꺁믤꺁苣뢂菣邃菣袃苣薌郥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣붣觥銂諦躸臣袺껥閁苣ꚁ臣讂苣꺁臣股뛦ꢁ귧떼臣馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣龁볥ꦼ臣風볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧뺁臣꾁臣貂苣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꮐ苣蒵裦ꦉ臣膀닧ꮜ臣龁臣늶뷤莿룧ꦉ臣ꊽ藦ꞁꏨꂀ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾽铧㲨甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣銃菣ꪁ臣꺁该ꦉ臣誁臣ꚁ菣궃苣뎃苣誃菣벂藩ꂴ臣뮴胦銂飩뎮臣膀臣貂苣꾁胣躁觥鞢껦Ꞁ髩뎮臣袂臣ꪁ꟦薀臣薗냦誁苣뎁諧讅臣뮲駧誁苣뎁볯뺁臣꾁뫤늘胣랅뷤蒚臣꾁駧꺁닦芙臣袂臣込臣龁臣袺飩ꮁ臣蒁臣覜铧ꞁ臣讂胣랅뷤蒚臣꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂臣鶁苣覂臣蒵裦ꦉ臣膀볯ꆼ볯뮘껥ꒉ臣芁苣膀臣貂苣꾁胣醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ볯ꆼ볯ꮁ苣ꎁ臣뾪꿧閁苣讂諧讅苣뮲駧馁苣鎁臣ꮁ臣蒁臣覜铧ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꾁胣뮲駧誸鳦릊臣辇臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣龁臣ꦡ苣膀臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂鏥뎹该ꦉ臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣貙臣뮲駧릖돦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꾁胣醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ볯ꆼ볯貁믤ꢜ臣讂駧꺁닦芙雦閳苣ꮐ臣膀鳦릖돦꾁胣뮲駧誸鳦릊臣辇臣込볯ꞁꓧ閁苣讂賥袐觧뺁臣꾁ꇥ銂胣鶁苣銂뿥膦臣馁苣몓매開觧ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣膀뻤袁臣誸뿨鞁臣袂臣ꮁ胣醰臣辁臣节菩蚈髧ꮁ볯ꆼ볯貁믤ꢜ臣讂駧꺁닦芙雦閳胣뺁臣꾁胣鶁苣覂苣뮲駧馁苣龁苣꺁賥겖鏥꺁ꏨꂀ雦閳苣ꮐ臣膀鳦릖돦꾁胣뮲駧誸鳦릊臣辇臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣龁臣ꦡ苣膀臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂鏥뎹该ꦉ臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볥ꦼ臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣膀꟦薀臣貙臣뮲駧ꮁ臣蒁臣覜铧ꞁ臣誂胣鎁臣袂臣ꪁ駧ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀鯥ꊽ藨趘胣覂藨膀럧궶苨ꮅ胣ꢪ藨膀믩늉藨膀뛧鲆諨ꮅ胣ꪨ듧训苨ꮅ胣낂菣ꊂ諨ꮅ胣麥뗧붊듧麃藨膀ꗥꊽ駧膀胩股듧麃臣ꪂ胦뺖苦膀臣袂臣膀苦Ꞁ臣릅냦貁賦銁苣貂苣芀苣誂藥鎽髧ꮁ臣膀臣꺁苣蚁臣貙臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣몂駧膀蛨놃駧膀蛨鎇駧膀藨鎇駧膀菨貙胣뎹駧膀뗧뢅駧膀觥讫藨貙볯设臣낁ꫩ뢁臣ꊻ꟧覼胣鶂듧麃駧膀跥ꎷ駧膀ꏩ鎁触뎹룤꺚駧膀믩늉藨膀鳦蚈賥Ꞥ듧麃菣뎃菣ꮅ胣躂韧Ꞁ귧骷뛧붊듧麃胦ꮅ飧膀臣袂臣膀苣ꪃ苣붊藨貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뷥讅臣誁臣ꚁ胣誸꣨릖돦꾁胣醼꣧뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣肆菨貙胣邵藨뒛藨貙胣麝냥내菨몂駧膀매貙臣龁臣떆蟨貙苣뮲駧馁苣꺁臣ꢔ臣覂苣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁뷥讅臣誁臣ꚁ胣誸꣨릖돦꾁胣醼꣧뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣떍럥貙胣莃駧膀ꃩ뢠菩貙胣趉ꯧ명駧膀苨내菨貙胣躅蟨貙胣麥뗧ꂆ藨뺁臣꾁苨ꮅ駧銂닦芙臣讂臣ꮁ铧蒁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣膀鳦隌郥ꦉ臣내菨꺁룤꺚雩覑뷥ꪳ믨鮏볯ꖼ볯뒼볯銂飩뎮臣讂臣ꮁ铧蒁苣貂苣誸꣨릖돦꺁苣蚁臣릖돦銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣辁臣讁臣ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦릖돦꾁胣醰臣辁臣节볯꺨臣붿諥꺁듦Ꞁ觧ꪳ苣閊룤馁苣鎁臣銂臣覂臣ꮐ苣芀臣辁臣讁臣ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꾁胣뮲駧誸鳦릊臣辇臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣龁臣ꦡ苣膀뿥膦臣馁苣몓매開觧ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣貙臣뮲駧릖돦銂郥뾁胣鎁臣ꞁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁뿨ꂊ臣뮴胦ꪁ諦貙觥꾁胣겜雦閳臣肸菩ꢁ臣ꚁ铧蒁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁뷥讅臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣ꚼ볯ꮼ臣讻鳥馁苣貙臣뮲駧릖돦銂郥뾁胣겜雦閳臣膀볥醼臣몤臣貂苣隌郥ꦉ臣龁臣ꦡ臣醰臣辁臣节볯꺨臣붿諥꺁듦Ꞁ觧ꪳ臣銂郥肂닦芙룤覜諥ꪁ蟥릖꣨뮔苣膀臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂鏥뎹该ꦉ臣붖臣鎁臣銂郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧ꮁ胣誸꣨ꞁꓧ閁苣龁諧讅臣뮲駧ꮁ臣蒁臣膀臣袂臣ꞁ볯ꖗ臣龁苣蒴볯躼볯醼뷯螽볯讽뷯鎽蟩鲀듧醼볯邼뷯螽볯讽뷯鎽蟩膀臣龁臣鶁臣ꎻ苣誂臣膀苦薀볯몺臣龁苣醼韦蒴볯躼볯趽뷯鲀듧鞼뷯꺁諦躸蟩것菣ꮃ臣覜铧ꞁ臣讂胣设臣낁苧螗胣貙胣뺹駧膀苣것菣꺂菣込雥꾁胣超雧뮳臣薗냦誁苣뎁諧讅胣궸黦麥뗧뮳볯ꎼ볯뎼볯꺁韧鞰臣袂臣뚊藦꾁胣鎽蟩醼苣궃苣ꦃ菣芁臣誂볯ꖗ듧邼볯邼볯鲀볯邼뷯螽胣뺁臣꾁臣꺁믤辂苣ꮁ胣ꎂ胨醼뫤芁臣誂볯ꖗ듧邼볯閼뷯螽胣蒴볯躼볯螽臣겜賥袐觧꺁諦躸臣袂臣ꚁ諥鲞髧ꮁ닦芙臣趁苣꾏菨Ꞁ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鞁臣鞁臣貁苣膀觧骮臣ꎂ胨ꮁ꿥馁苣랅뷤蒚臣ꢔ蟩것菣ꮃ臣膀맥ꊽ胣鎽蟩膀藥鎽髧ꪁ臥랺諧讅胣Ꞁ裥膀ꏩ릁觧膀諦躸駦鎖胣閊룤貵럨膀軦蒳臣뮠뫥膀雨ꦉ臣蒵臣袐苣鮁胣誁苣뎁胣뮲駧銂迥醁苣蚁臣馁苣릉껥꺁韧鞰臣趇韧ꚺ臣ꦁ臣颧胣ꪁꛨꂛ臣袂臣ꚁ뷥뚄臣鎁臣ꪁ臣覂ꓥ隌臣讂臣袺菦閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰肸裨蒚臣骮뻧誁苣뎁闧麪⼼㹵戼㹲 릉臣隻臣螌껥貁臣蒁駩誂胣ꖻ룤꺁룤겈髧ꪁ藦设臣袂臣骮뻧貁臩ꢔ臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣誁臣ꚁ觧ꮁ믤꺁賦骮臣ꪁ臣邙苣膀꣨麪臣袂臣ꢔꫨ꾁胣鎽ꗦ薀臣蚐꟨ꞁ臣讂꣧ꚺ臣鶁苣覂臣肜苣莺臣ꦁ裥ꪁ꟨袇臣ꦁ铧閁苣讂苣꺁臣馁苣芀꣨覼臣貂臣ꢅ臣꺁뻤꾁臣骁苣节鷩邙껥蒚臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣ꂫ臣薠鯧뺁臣꾁觥財臣蒁臣貂苣궪胨꺁裥뾾胦誁苣뎁볯뺁臣꾁鯦込髧ꪁꛨ螉臣龁苣ꞁ臣ꎁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣風볨閁苣龁賥袐觧ꮁ臣蒁臣낿臣ꚁ臣讂ꃥ袐臣膀臣貂臣膀臣꺁뿨릁苣貂臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣芁苣蚂苣邝雦뺁臣꾁뗧邈觧袼뻤袁臣膀菣뮂菣랷郥ꦉ胣銺ꓥ낕胦鎽胣ꢂ菣麃菣膀ꯧ鎽闧Ꞁ뷤膀룤钴觧銂郥肂럦袐觧銂郥肂뗧邈觧ꪁ臣覼臣节详떼臣貂胣鶁苣覂苣薌郥馁苣芀賥袐觧ꮁ臣蒁臣낿臣ꚁ臣讂髩꾁胣隌郥ꦉ臣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁냦貒觧膀ꓥꊽ臣龁臣鶁臣隻臣螤郥鎽臣겜賥袐觧鶁苣ꪇ뫨銂郥肂臣蒁臣릂臣膀臣꺁뿨릁苣貂臣隌郥ꦉ臣膀臣꺁苣蚁臣ꊽ藦銂郥肂鷦首苣薌郥馁苣芀觧ꮁ駩隤臣貂臣蒁臣蒁駩誂臣膀臣龁郥趽뷤馨귨閁苣龁賥袐觧节賥ꮐ臣貂苣芀뻤袁臣膀냦ꂴ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀룤Ꞁ귥貁苣궃臣뒰듧节郥肂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁胣뮴胦ꦉ돨趀臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣芁苣蚂苣ꦡ胣骤뷥膀뗧뚙胣뚺ꫥ貒觧뺁臣꾁냦貒觧꺁뷥讅臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣꾁뷥궥闧ꞁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣誂胣뢅胦节臣辁臣ꦡ鿥Ꞁ鿥꺁ꇥ銂郥뾁胣鎁臣ꞁ藩Ꞁ苣鞁臣꾁ꇥ몟胦몟臣膀鳦隌郥ꦉ룤ꮁ귥ꢜ臣ꚁ臣讂苣꺁臣节苣蒁臣膀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ鿥뺁臣꾁藩讁苣붣胩閁苣讂臣膀臣龁臣膀臣貂苣讁苣龔裦鞁臣节臣ꞁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂臣込臣ꮐ臣貂苣ꢔꫨ貀뷧鮏臣貂臣趀臣袂臣貀뷧鮏胣꾁胣肉껥꺁꟦ꂀ臣誁臣讂볯讀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁냦ꂴ菣뢂苣ꮃ臣膀觧骮臣ꦃ苣ꮂ菣ꞁ뫤鮏臣貂臣蒁苣鎁臣膀臣龁臣膀觧骮臣貂臣蒁臣蒁ꃥ袐胣隌귥蒚臣颭鳥鞁뻥讂臣覂苣讂菣뢂苣ꮃ臣꒺迦閁苣ꚁ臣讂臣ꢁ苣辄釥馁苣芀触骮臣讧胩꺁볯讀苣誂ꓥ辁臣趽뷧貁胣릉껥꺁鿥讁苣뢁諦閁苣讂볯讀苣誂ꓥ辁臣꺽迦몟臣꺽迦꾏菨ꪁꃥ袐胣鶁苣覂臣꺽迦몟臣膀觧ꮁ믤꺁賦骮臣ꪁ臣邙苣膀臣貂臣貂臣趽뷧ꮁ臣蒁臣貐룤ꞁ苣袂臣鞁胣뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣袼诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣覼胣뒠郥ꮁ苣ꎁ臣꾁胣肉껥꺁꟦ꂀ臣誁臣讂볯ꒁ臣趽뷧銂胣醼臣꺁藥骀臣꺽迦몟臣꺽迦鞁臣节苣蒁胣鎽ꗦ薀臣芁苣낁뷥뚄臣鎁臣ꪁ臣覂胣隌귥蒚臣趸迥붃臣膀臣龁臣膀ꯩꚺ臣趸껥骮臣讫뷤超뷧꾁鳦뺁臣辁臣蒁臣膀臣龁臣膀蓦뎛臣貂臣蒁臣ꢁ臣馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뎩듧ꪁꫨ躘臣袂臣讫뇦薠臣誁臣ꚁ胣뮸ꫨ袼뻤袁臣膀触骮臣蚈귥꺁뷤꺽臣誁臣讂뷧鮏볯貁迥붃胦꺁臣讂鿥讁苣뢁諦閁苣讂苣蚁臣風볨閁苣ꚁ臣讂ꃥ袐胣鶁臣風뿨꾁觧ꮁ胣낿臣覂苣龁鿥꺁臣覂苣讂菩蚈鯩袐苣鞈賦馁苣鎁臣銂鯧蒚臣馁苣芀臣龁胣趸껥꺁뷤꺽臣龁臣꺽迦몟臣螤闦芁苣놂菣릂臣꾁胣몟臣龁臣꾏ꓥꒀ臣ꢃ裥蚛郥꺁臣覂苣讂뗧뾁郥辂臣节胨꺅臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릉臣隻臣螌껥貁臣蒁駩誂胣겜飦내鯦ꞁ뿨릁苣貂臣꺽迦몟胣뢂菣뢂苣ꮃ臣龁臣鶁臣隻臣몟臣膀臣覂苣讂臩螈臣趽뷧ꞁ뿨릁苣貂臣蒁苣뮸ꫨ꺁裥邭臣邵郥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀铧麪胣ꒂ菣覃菣ꮃ胣꾁胣醼裢ꒂ菣覃菣ꮃ胣銼裢ꒂ菣覃菣ꮃ胣鎼裢ꒂ菣覃菣ꮃ臣ꦁ苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 肉껥꺁菩蚈臣궂듧꺁闦銂ꫨ躘臣讂臣膂臣ꎅ뻤蒚臣風볨꾁胣貀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽胣芽⼼畳㹢볯趀臣龁臣貀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯扵鲀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯扵趀臣芁苣膀臣貂臣膀臣꺁菩蚈臣膀胣膽胣鲀胣芽胣꺁臣ꆁ臣芁苣蚂苣낕臣궂듧龎귥銂郥鎂臣蒁臣节苣蒁臣ꢁ苣辄釥馁苣芀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣꾁胣鶁苣貁뗧袐菩蚈臣芁苣뒠郥膀룤ꒁ臣놅鳦邵郥ꮁ苣讂賥ꚭ뗧袐苣辄釥鞁胣閁苣ꮁ胣鶁苣貁鳦꾫臣ꢃ裥꺁ꃥ袐胣뒰듧銂蓦뎑臣讂胣貐꟦ꮁ胣颽胣馽胣꾁胣颽胣馽胥꺁軥邭苣ꮐ苣ꢃ裥銂ꓧ馁臣ꢁ臣ꞁ臣膀뻤袁臣閼胣隼菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀볯뺁臣꾁볯ꆓ鋧꺁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥馁苣芀胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颽胣馽⼼畳㹢胣꾁胣몟룤꺁苧ꂴ臣낕苣骮뻧馁苣龁苣ꮁ铧蒁苣貂苣뒠郥貁臣讂胣设臣낁胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼胣醼볯㲒猯扵ꊂ菣궂菣趀臣膀볯鲀볯銼胥꺁苧ꂴ苣覜臣讂苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥鞁胣鎁臣ꞁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲐猯扵ꊂ菣궂菣꾁胣邵郥몟臣뒠郥膀룤ꒁ臣놅鳦邵郥ꮁ苣讂賥ꚭ뗧袐苣辄釥鞁胣閁苣ꮁ胣鶁苣貁鳦꾫臣몟臣뒠郥膀냦ꂴ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀귥ꢜ臣ꪁ臣袼뷯芽뷯薽뷯钽볯趀臣膀鳦躘듧뢛臣ꢔ臣覂苣讂苣蚁臣膀꟦ꂀ髧ꪁ迥覤胥袼뻤袁臣膀胣銈볯銈臣膀귥ꢜ臣ꪁ臣趀볯꾁胣뢂菣뢂苣ꮃ볯꾁軥邭苣覜臣ꪁ臣鎁臣銂蓦뎑臣膀觧ꮁ믤꺁賦骮臣ꪁ臣邙苣膀跥ꮁ臣꺁믤꺁髩ꖎ臣讂軥邭臣龎귥ꢁ臣鎖臣邵郥銂ꓧ馁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†觧ꮁ믤꺁賦骮臣ꪁ臣邙苣袼뻤袁臣ꎀ뗧銂ꓧ馁胣銈胣ꮁ苣ꎁ臣覼胣隌郥ꦉ郥꺁菩蚈臣ꎀ뗧ꢃ臣膀鳦节迥뒁臣風볨閁苣龁菩蚈臣芁苣芀臣ꪁ苣ꆁ胣꺽迦몟臣趐꟧꾁鳦节ꯧ꺁菩蚈臣覂꟥뺁苣膀臣貂臣ꢅ臣꺁黦让菩蚈臣骶臣膀鳦貾臣ꎀ뗧ꢃ裥ꞁ뗧辂苣芀뻤袁臣貀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胣钼⼼畳㹢苣ꮃ苣ꮃ胣꾁胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鿥貁菣ꪂ볯ꮡ믩覼苣讻臣ꚁ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣ꮁ胩邵臣貂臣誁苣膀臣覂臣鎁臣ꊂ菣궂菣貁뷧鮏鿥銂鳦馁苣隌귥꺨臣邵郥馁苣鎁臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣芄苨辗胣꾁胣芁苣蚂苣궂賥뒰듧ꢃ裥銂蓦뎑臣膀臣貂苣꾁鯧階諧膀裥邲諧誁苣뎁鋧뚊臣ꢃ裥銂郥鎂臣蒁臣节苣辁胣붣鋥鞁臣蒁臣蒁苣袂臣鞁胣뺁臣꾁胣趸ꏩ貒臣节苣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣ꊂ菣궂菣趀臣膀鯧階諧뺁臣꾁裥邲諧꺁臣覂苣讂ꏩ貒苧隌냦ꂴ鿥銂蓦뎑臣讂胣ꊂ菣궂菣몟臣设臣鞁臣꾁胣ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣鞃菣钃菣膀볯銈菣궃菣ꮃ胣躽裢隃菣ꮃ胣ꒂ苣銈菣膃菣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ胣骃菣膃菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀苣ꮃ苣讃菣趀臣膀臣覂苣讂苣膃菣뎃胦꺁룤붣鋥뒛軩뚊臣龁臣蚈닥뚊苧隌냦ꂴ鿥銂蓦뎑臣讂胣ꎻꇨ蒚臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣ꢂ菣讃菣膀볯銈菣궃菣讃菣膀볯銈菣궃菣讃菣膀볯銈胣銼裢뺁臣꾁볯銈菣蚃菣ꮃ臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣꾁胣芁苣蚂苣ꊂ苣膃菣뎃鿥貁룤붣鋥꺁鯧階諧뺁臣꾁裥邲諧궂賥뒰듧몟苣辄釥馁苣芀믤ꢡ髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀苣膃菣ꮃ胣醼裢鞃菣钃菣ꮃ胣銼裢鞃菣钃菣ꮃ胣醼裢膀볯銈臣龁臣鎼裢隃菣讃菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀苣ꮃ苣궂苣趀臣膀꾼裢ꊂ菣궂菣膀꾼裢ꊂ菣놂菣ꮃ胣뺁臣꾁胣ⶁ볯銈苣ꮃ苣讃菣銂蓦뎑臣讂胣貀菣궃苣ꮃ苣궂苣趀臣膀裢꾼裢袼菣궃苣ꮃ苣ꮃ볯몟苣辄釥馁苣芀믤ꢡ髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂胣袃菣隃菣ꊃ菣袃苣랂臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†胣较菣ꊂ菣궂菣趀臣膀볯讀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁郥肸臣龁臣낕臣讂菣궃軥邭臣꺽迦閁苣龁苣ꮃ苣ꮃ胣붥臣鞁臣꾁뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貀菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣趀臣膀볯膀볯뺁臣꾁볯讀臣銃菣궃苣랂鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣궂菣膀ꗥ뺁臣辁臣躽듧ꊂ菣궂菣銂蓦뎑臣膀뻤袁臣銃菣궃苣랂菣膃菣膀볯뺁臣꾁볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ胣醼볯銼裢膀볯貼볯銈臣龁臣銼볯鎼裢뢂菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꪁ臣貁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣ꊂ菣ꮂ菣ꒂ菣趀臣膀ꎼ볯꾼볯銈苣ꮃ苣ꮃ胣ⶁ볯袼볯覼裢ꊂ菣놂菣ꮃ胣뺁臣꾁胣ⶁ볯袼볯覼裢ꊂ菣궂菣ꮃ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 貀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣꾁胣銈볯銈볯ꊂ菣궂菣覼臣龁臣銈볯銈볯麝뷧鮏臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯몟苣辄釥馁苣芀믤ꢡ髧ꪁ뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀菣膃菣膃苣膀苣膃菣膃苣膀菣궃菣ꮃ菣ꪂ胣隃菣ꮃ菣ꪂ胣랂苣궃菣궃菣ꮃ菣ꪂ胣랂苣궃菣膃菣膃苣膀苣꾂菣骃菣膃菣膃苣膀苣꾂菣颃苣랂菣膃苣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀鋧뚊胣꾁胣颃菣궃軥邭볯꺼볯꾼胣뺁臣꾁胣뎼볯꾼볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鲀볯㲒猯扵覼苣ꮐ苣膀臣龁臣ꮐ臣ꪁ臣芁苣蚂苣낒돧銂蓦뎑臣膀臣貂苣꾁胣붣鋥鞁臣蒁臣蒁苣袂臣鞁胣뺁臣꾁胣趸ꏩ貒臣节苣蒁胣낒돧꾁黦让臣貂臣蒁臣节苣蒁臣膀룧袐鋧銂郥鎂臣蒁臣节苣蒁胣낒돧꺁ꓥ趁臣꾁胣貀뷯鲀뷯낒胣꺁苣蚁臣ꢔꫨ銂铧蒁臣겪飦馁苣鎁臣貁臣趁胣鎁苣꾁胣낒諧꺁鋧뮳臣颽胣馽胥꺁鋧龎귥銂鳦馁苣꾏菨Ꞁ臣芁苣鎁臣銂蓦뎑臣讂胣设臣낁铧麪胣馼胣醼볯궂듧낒胣꾁胣閼볯隼臣龁臣隼볯隼뷤ꞁ黨袐臣龁뫤낒볥궂듧낒돧銂蓦뎑臣膀臣貂苣꾁ꏩ貒胣趸ꏩ貒臣龁臣뎊ꛩ辗臣蒁臣貂臣节苣蒁胣鎁苣꾁臣龁胣醼臣꺁볯뺁臣꾁볯ꆓ鋧꺁ꏩ貒臣龁臣趸ꏩ貒苧ꂴ鋧込鿥ꮁ黨袐臣龁菣Ꞃ菣ꮃ苣辄釥馁苣芀臣꺁苣蚁臣몟臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣誃菣膃菣膀볯貼볯貼볯貼볯蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣膃菣膀苣뎃菣讃菣膀苣뎃菣讃菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀苧ꂴ鋧趀臣膀鋧궸臣궂듧龎귥鞁臣ꮐ臣貂臣蒁鋧뚊臣낒菩蚈苣辄釥馁苣袼臣ꂁ臣뎊ꛩ辗臣ꊖ臣讂ꃥ袐苣꒙臣覼胣鎼胣醼볯ꆓ鋧꺁苧ꂴ鋧꾁胣鎼胣醼볯讀臣낒軥邭苣覜臣讂賥ꚭ髧ꮁ귥ꢜ臣鞾苣颍鋧込胣誁苣뎁胣趞郥鞁臣貺鋧込苧ꂴ鋧銂蓦뎑臣讂胣貐꟦ꮁ胣钼胣隼鏥낒臣궂듧낒臣膀볯鲀볯讀臣낒臣궂듧銂鳦馁苣颍鋧込臣궂듧낒菩蚈苣辄釥鞁胣馼胣醼볯ꆓ鋧꺁苧ꂴ鋧꾁胣馼胣醼볯讀臣낒臣궂듧銂鳦馁苣趞郥鞁臣貺鋧込臣궂듧낒菩蚈苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 麝諨馦韦ꢔꫨ貀苣꾂菣ꊂ菣궂菣趀臣膀鷩뎊ꛩ辗돧꺁볯鲀볯銼胥꺁苧ꂴ苣覜臣讂跥낒볥膀뫤낒볥뺁臣꾁ꓥ낒볥꺁蓨ꪂ韦낒菩蚈苣辄釥馁苣芀苣꾂菣ꊂ菣궂菣꾁胣鎃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀黦让苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣릂菣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鞾苣芀볯꺨臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁鋧貁볯讀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁뫤趇뗧袐苣ꮐ苣ꞁ臣ꚁ苣袂臣貁胣貮藥ꮁ藥립臣龁胏鯩邭돧銂鳦馁苣낒臣ꪁ臣芀苣꾂菣ꊂ菣궂菣몟臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣랂苣궃菣궃菣뎃胣랂苣궃菣뾂菣膀苣꾂菣骃菣뾂菣膀苣꾂菣骃菣蚃菣膀苣꾂菣颃苣떂菣膀苣꾂菣颃苣떂苣ꢂ菣膀苣肃菣뎃苣뎃胣랂苣궃菣鞃苣뎃胣랂苣궃菣鞃苣袃菣ꢂ菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀룤붣鋥궂듧낒胣꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣貺蟩뺁臣꾁룤趇뗧袐苣ꮐ苣芁苣蚂苣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥馁苣芀铧麪胣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣趀臣膀鋧ꢃ裥ꮁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁뫤趇뗧袐苣覜臣讂苣꾂菣ꊂ菣궂菣銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣鎃苣꾂菣ꊂ菣궂菣趀臣袂臣貀菣ꪃ苣꾂菣ꊂ菣궂菣趀臣膀볯讀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁軥邭苣놅鳦馁苣銼胥뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣覂臣讂꟦ꂀ苣辄釥馁苣芀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁臣螂臣ꦁ볯讀臣龎귥銂藥覜臣讂ꃥ袐胣鶁苣覂臣貀黨袐臣龁胣ꢁ꣨辂苣讂胣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣ꮃ胣骃菣銃菣궃菣閃菣ꮃ臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣銼胥袂苣骤臣꺁軥邭苣놅鳦馁苣뒠郥膀臣貂苣꾁胣뚞ꧦ閁苣龁胣ꢁ꣨辂苣讂胣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃菣ꮃ볯貀菣ꮃ菣ꮃ菣ꮃ胣覼胣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂菣ꮃ臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣릂菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꾁胣ꆁ苣蚁臣醼胥꺁軥邭苣놅鳦馁苣銼胥꺁苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꢃ裥讁苣ꪁ苣讧胩銂蓦뎑臣讂胣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣ꮃ胣릂菣궃볯銼볯鎼볯颃苣랂菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀諨馦韦趀臣膀볯躽볯銼胥袼臣鎁臣躽臣뒕闦ꞁ臣讂볯꺁胏鯩邭苣ꮐ苣뎹鷩꺁鋧ꢃ裥銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣ꊂ菣벃菣趀臣膀臣꺁鋧뮳룤ꮁ苧ꂴ軥邭臣讁郥뺁臣蒁諨馦韦ꢃ裥銂蓦뎑臣讂胣鶁臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣閃苣讃菣膀菣閃菣ꮃ胣誁苣뎁胣ꊂ菣袃菣뮂菣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣ꢔꫨ貀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣趀臣龁臣貀苣ꦃ菣궂菣趀臣膀鳦꾫臣ꊂ菣벃菣銂鳦馁苣뚞ꧦꢃ裥銂뷥邈臣讂臣覂苣讂苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 貀苣ꦃ菣궂菣趀臣膀룤風臣骮뻧閁苣龁苣ꪃ菣ꮃ鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣ꊂ菣궂菣膀ꗥ뺁臣辁臣躽듧ꊂ菣궂菣銂蓦뎑臣膀뻤袁臣膀裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵閃苣讃菣膀裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵閃苣讃菣膀裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵閃苣讃菣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣Ꞃ菣ꮃ臣ꦁ胣誁苣뎁胣鶁苣覂臣颪냥鎽臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀ꓨꂴ鋧趀臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁菣蚃菣龎귥袼볯貼볯膀臣龁臣膀볯袼볯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼胣銼⼼畳㹢볯銂郥肂鋧뚊臣낒菩蚈苣辄釥鞁胣设臣낁菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀룤붣鋥螤듧낒苣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꾁胣醼胥뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁鋧銂郥肂胣鎼胣醼볯讀臣낒軥邭臣麝諨馦韦꺁跥낒볥膀뫤낒볥뺁臣꾁ꓥ낒볥螤듧낒菩蚈苣辄釥馁苣芀臣꺁苣蚁臣낒臣뺁臣膀볯讀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁뫤趇뗧袐苣覜臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣鎁臣袂臣ꪁ鋧꾁껥ꢅ臣놅뷥鞁臣쾟뮛귥뮳苣覜臣ꪁ臣芀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀苣벂菣뢂菣膀苣궂苣뾂菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣膀苣궂苣醃菣膀苣궂苣ꮂ菣膀菣ꢂ苣뎃胣膃苣뺂菣뢂菣膀苣궂苣뺂菣뢂菣膀苣궂苣ꊂ苣膃苣뎃胣钃菣뺂菣뢂菣膀苣붂苣궂苣뺂菣뢂菣膀苣붂菣ꊂ苣ꪃ苣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣钃菣뎃胣膃苣醃菣膀菣ꪂ苣뎃胣ꊂ苣膃苣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃胣钃菣ꪃ苣뎃胣꺼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣膀苣벂菣뎃胣醼볯钼裢뢂苣뚂菣뎃胣ꊂ苣ꮂ菣膀볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣뎃胣ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃胣钃菣ꦃ苣뎃胣鮃菣钃菣ꦃ苣뎃胣ꊃ菣鮃菣뎃胣膃苣ꊃ菣鮃菣뎃胣醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧꺁臣꺁믤꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀ꇧ蒻苣ꮐ苣낒臣뢅賥閁苣龁뷥讅臣馌臣覂苣讂胣鎾臣ꚁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣뎃裢醼裢뢅賥ꦉ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣뎃裢醼볯醼裢貺藩隌觧膀菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈藩隌觧膀菣ꪂ菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯貼볯銈뫤뢅賥ꦉ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣钃菣뎃裢醼裢뢅賥ꦉ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣钃菣뎃裢醼볯醼裢貺藩隌觧膀菣ꊂ苣ꪃ苣뎃裢醼裢뢅賥ꦉ胣誁苣뎁胣膃苣뺂菣뢂菣銈볯貼볯銈뫤뢅賥ꦉ苣膀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧ꢁ臣ꪁ臣貂苣芀铧麪胣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣趀臣뺁臣趞郥鞁臣낒돧节郥뾁胣设臣鞁臣꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣膀臣龁臣膀껥ꢅ臣趸ꏩ貒臣궂듧낒臣馌臣覂苣膀뻤袁臣膀菣뎃苣뎃룧袐菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ鋧銂뷥邈臣讂臣膂臣馃菣벂菣낒臣芁苣芀뻤袁臣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯钼裢馃菣뺂苣ꪂ苣랂菣膀菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꪁ臣貁臣讂胣ꢔꫨ貀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣꾁臣龁胣醼胥뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣궂듧龎귥貁胣醼胥뺁臣꾁臣貂苣誂ꓥ辁臣꾼胣꺼臣袂臣뎼臣覂臩麊臣貂苣颃菣궃軥邭臣꺽迦閁苣龁胣颃菣궃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃菣ꪃ苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣膀菣蚃菣릂菣궃苣ꮃ苣ꮃ胣设臣낁菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣鶃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁胣릂菣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮐ苣芀臣꺁苣蚁臣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣膀볯銈苣궂苣銈苣钃菣뮼볯躼볯붼菣鞃苣뎃胣銼볯鞼裢뢂苣뚂裢릂菣궃볯钼볯閼볯螃苣뎃胣隼裢ꪂ苣떂裢銼裢膃苣銈苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣뎃胣ꪂ苣뾂菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣膀볯銈苣뚂裢鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣鞃苣뎃胣銼裢ꪂ苣떂裢鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꏩ貒臣龁ꓨꂴ鋧込鿥꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀苣궂苣ꦃ菣ꮃ胣膃苣ꦃ菣ꮃ볯钽뷯覽뷯銽뷯躽뷯貽볯膀苣뢂菣뢂菣ꮃ胣ꪂ苣뮂苣讃菣膀菣ꊂ苣讃菣袼뷯袽뷯膽뷯膽뷯馽뷯覼胣ꊂ苣膃苣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣膃苣閃苣讃菣膀菣궃菣뢂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ胣钃菣ꪃ苣讃菣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣ꮃ胣醼볯钼裢ꪂ苣떂菣ꊂ菣ꮃ胣ꊃ菣鮃菣讃菣膀볯貼볯銈苣膃苣讃菣膀菣骃菣뢂菣ꮃ胣醼볯钼裢膽뷯膽菣ꊂ菣ꮃ胣ꪂ苣뮂菣讃菣膀菣ꢂ菣讃菣膀苣벂菣讃菣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣뮂菣讃菣袼뷯覽뷯颽뷯邽뷯躽뷯貽볯膀볯貼볯銈苣궂苣膃苣醃菣ꮃ胣醼볯钼裢ꪂ苣떂苣벂菣讃菣膀볯貼볯銈苣膃苣醃菣ꮃ胣醼볯钼裢膃苣ꊂ苣醃菣ꮃ胣醼볯钼裢뢂苣벂菣讃菣貁賦銁苣貂苣芀鷩ꊂ菣벃菣뮳臣螤듧낒볥몟臣鞁臣꾁胣붣鋥誁苣뎁룤붣鋥뮳臣芁苣膀뻤袁臣膀臣貂苣꺁鋧뮳룤ꮁ볯讀臣龎귥鞁臣ꮐ臣ꪁ臣몟臣馌臣覂苣讂胣螤듧낒볥몟臣鞁臣꾁胣馃菣벂菣꺸郥鞁臣낒돧膀臣袂臣膀볯讀臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁苣궂苣ꢃ裥ꞁ뷧鮏臣貂臣낒돧貁賦銁苣貂苣芀鋧궸臣ꮡ믩貁귥ꢜ臣讂ꃥ袐胣鶁苣覂臣膀뻤袁臣龮髩ꮁ귥ꢜ臣鞾苣ꮡ賥ꦉ胣릂菣鮃苣랂菣뺁臣꾁苣ꮃ菣뎃臣鎁臣ꢁ胨袁苣貂苣芀臣龁臣꺁苣蚁臣螤듧낒볥몟臣鞁臣꾁胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒臣膀臣龁臣膀껥ꢅ臣붣鋥鞁臣钼胣醼볯ꆓ鋧꺁鋧뮳胣设臣낁胣Ꞥ臣閁臣钼胣颼胥꺁軥邭臣颍룤꺁鋧节賦銁苣貂胣閁苣ꮁ胣貺鋧込臣낒돧膀뻤袁臣麝諨馦鋧ꮁ黨袐臣龁諨馦韦꺁볯ꆓ鋧ꊂ菣벃菣뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣ꦁ苣ꮐ臣貂苣芀臣龁볯鲀볯ꆓ鋧꺁鋧뮳볯貀볯鲀볯ꆓ鋧꺁ꓨꂴ鋧趀볯节郥뺁苣膀臣꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀볯鲀볯ꆓ鋧꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꪁ臣膀뻤袁臣ꊂ苣膃苣讃菣誁苣뎁菣骃菣뢂菣ꮃ臣袂臣ꪁ鿥ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀ꓨꂴ鋧꾁胣鶁臣袂臣ꪁ뷥讅臣꾏菨ꪁ臣ꞁ臣貂臣膀菣蚃菣龎귥貁뗧袐臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀뻤袁臣膀菣궃菣ꮃ臣覂ꫨ躰臣貂臣몟臣鞁臣꾁胣钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯꺼臣ꎀ뗧覼胣뺁臣꾁胣钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꎼ臣ꎀ뗧覼臣꾏菨ꞁ臣讂胣鶁臣隻臣ꆓ臣螤듧낒臣鞁臣꾁胣ꒂ菣肃苣袼볯貼볯銈뷯覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀臣袂臣膀菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꓨꂴ鋧込鿥꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣궃菣뢂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꢂ菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ胣钃菣ꪃ苣躃胣ꊃ菣鮃菣躃胣膃苣ꊃ菣鮃菣躃胣膃苣궂苣讃菣膀菣骃菣뢂菣ꮃ胣ꊂ苣膃苣讃菣膀苣궂苣뾂菣ꮃ胣膃苣뾂菣ꮃ胣鮃菣钃菣ꪃ苣讃菣膀苣궂苣醃菣ꮃ胣膃苣醃菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣钃菣ꮃ胣뢂苣벂菣讃菣膀菣ꊂ苣钃菣ꮃ胣醼볯銼볯鎼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣뢂菣ꮃ胣銼裢钃菣ꪃ菣ꮃ胣鎼裢钃菣ꪃ菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣讃菣膀볯ꢼ裢钃菣讃菣膀볯ꢼ裢钃菣讃菣膀苣ꪂ苣떂菣ꮃ胣醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣ꮃ胣钃菣뺂菣讃菣膀苣膃苣讃菣膀苣膃苣ꦃ菣ꮃ胣뢂菣覃菣钃菣讃菣膀苣銃菣궃菣ꢂ菣ꮃ胣뢂菣覃菣閃菣讃菣膀菣ꦃ苣ꪃ苣讃菣膀苣龃菣뺂菣讃菣膀苣龃菣뺂菣뢂菣ꮃ胣鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼菣궂苣讃菣膀볯銈苣뚂菣랂苣궃볯钼볯醼볯邼볯颃菣뾂菣ꮃ胣鎼볯銈苣뎃菣ꪃ菣膀苣躃菣뢂菣ꮃ臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣趸ꏩ貒臣螤듧낒胣꾁胣醰臣辁臣节볯ꒁ臣趸ꏩ貒뗧袐苣ꮐ苣颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣銂蓦뎑臣讂胣ꢔꫨ貀菣蚃菣鎃苣꾂菣ꊂ菣궂菣趀臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁苧ꂴ軥邭臣颃菣궃軥邭臣꺽迦閁苣龁菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ꟦ꂀ苣辄釥馁苣芀铧麪胣颃菣궃苣钃菣ꊂ菣궂菣趀臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁苧ꂴ軥邭臣颃菣궃軥邭臣꺽迦閁苣龁苣钃菣ꊂ菣궂菣讧胩銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁菣蚃菣芄鋧込鿥꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣ꮃ胣閼볯隼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣讃菣膀볯ꢼ裢钃菣讃菣膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣讃菣膀臣袂臣膀볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃菣ꪃ苣讃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀菣蚃菣ꊂ菣벃菣趀臣龁臣貀菣뾂菣벃菣趀臣膀볯鲀볯銼胥꺁軥邭苣ꮐ苣颍鋧込胣貺鋧込臣龁臣骤鋧込臣뎊ꛩ辗ꓨꂴ鋧ꢃ裥銂蓦뎑臣讂胣鎁臣袂臣ꪁ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣閃菣ꮃ胣膃苣讃菣膀菣궃菣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣붂菣ꊂ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ菣膀菣袃菣뺂菣ꮃ胣钃菣뢂菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣龃苣讃菣膀菣ꦃ苣讃菣膀臣袂臣膀菣ꪃ苣뢂菣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣ꢔꫨ貀菣蚃菣ꊂ菣벃菣趀臣뺁臣膀뻤袁臣馃菣벂菣꺸郥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꊽ裦馁苣鎁臣貁臣趁苣馃菣벂菣낒臣袂臣ꪁ菩蚈髧뺁臣꾁껥ꢅ臣趸ꏩ貒臣趞郥鞁臣궂듧낒돧銂鳦馁苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧节郥肂胣设臣낁胣馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣膀菣뎃苣閃菣뎃胣궂菣ꪃ菣膀苣붂苣躃菣뎃胣궂菣궂苣ꪃ菣ꪁ臣貁臣讂胣閁苣ꮁ铧麪胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣꾁胣趞郥鞁臣閼裢隼胣閼裢閼胣隼裢隼鋧뮳苣ꮐ臣膀臣貂苣꾁胣뮻蓦ꮁ鋧꺁胩邵菩ꢃ臣醼胥꺁ꫧꂴ軥邭苣覜臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀臣꺁苣蚁臣颃苣ꪃ菣ꮃ鋧꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀菣궃菣钃菣龃苣讃菣膀苣龃菣뺂볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣膀菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣讃菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟臣膀臩螈臣芁苣낁胣鶁苣覂臣궂듧龎귥뺁臣꾁菣蚃菣龎귥銂믤鞁臣鶁臣隻臣몟臣邵郥鞁臣蒁臣节苣蒁胣设臣낁菣궃菣ꮃ臣膀ꫧꂴ軥邭臣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鞁胣뺁臣꾁胣蒁臣貂臣꺁苧ꂴ軥邭臣ꎀ뗧閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鞁臣꾁胣设臣낁胣閼臣袂臣隼鏥낒臣颍鋧貁賦銁苣貂胣鎁臣袂臣ꪁ跥낒臣鞁臣꾁胣设臣낁菣ꦃ苣讃菣誁苣뎁菣ꪃ苣讃菣膀臣覂臣ꮁ볯誁苣뎁볯邼鏥낒臣趞郥鞁臣貺鋧込鋧ꢃ裥膀뻤袁臣궂菣ꪃ菣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣鶁臣隻臣设臣鞁臣꾁胣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣鞼裢ꆃ菣궂苣銈苣躃菣뎃裢钼裢ꒂ菣膀菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣膀菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣膀臣袂臣膀菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣貁賦銁苣貂苣芀菣蚃菣ꊂ菣벃菣꺁臣꺁믤꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣ꪃ苣讃菣膀苣龃菣뺂菣ꮃ胣钃菣龃苣讃菣膀菣ꦃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣钃菣뢂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ苣ꪃ菣膀菣ꦃ菣ꮃ胣膃苣讃菣膀苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ胣膃苣뺂菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀苣붂菣ꊂ苣ꪃ菣膀菣궃菣ꮃ胣궂菣ꪃ菣ꮃ胣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ胣馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ胣랂菣躃菣讃菣膀苣뎃苣뺂菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣뢂菣ꮃ胣閃苣ꦃ苣讃菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣袃菣ꊂ苣讃菣膀苣붂苣뎃菣ꪃ菣膀菣蚃菣뢂菣ꮃ胣鞃菣讃菣膀苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ胣膃苣뢂苣뺂菣ꮃ胣閃菣뚂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꦃ苣讃菣膀菣뎃苣膃苣閃苣讃菣膀菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂苣떂苣ꪃ菣膀苣誃苣ꪃ菣ꮃ胣궂菣궂苣ꪃ菣ꮃ胣誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣閃菣钃菣뢂菣ꮃ볯蚽뷯銽뷯邽뷯銽뷯蒽뷯躽뷯貽볯ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀볯鲀볯ꆓ鋧꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꺁뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣醼볯銼볯鎼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ胣醼볯銼볯閼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ胣钃菣뢂菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣龃苣讃菣膀菣ꦃ苣讃菣膀볯貼볯貼볯ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뢂菣ꮃ胣醼볯鎼볯閼裢袃菣ꊂ苣讃菣ꪁ臣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 貀菣蚃菣ꊂ菣ꮃ苣ꮃ胣몟臣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟臣꺽迦閁苣龁苣ꮃ苣ꮃ胣붥臣鞁臣꾁뷤骴苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥鞁胣设臣낁胣銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꪃ苣讃菣膀裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵钃菣龃苣讃菣膀裢袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꒂ菣肃苣ꪃ菣ꪁ臣膀臣袂臣膀臣貂苣꺁ꫨ躰뷤ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧ꮁ뗧袐臣鮁臣膀賥겖뗧邈觧ꮁꏨꒉ賥閁苣ꚁ胣鶁臣貾臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂苦薀臣閊룤馁苣꺁臣膍裥ꪁ껥骮胦銂鳦馁苣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 颍鋧込菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣钃菣ꪃ菣膀菣ꦃ菣ꮃ胣膃苣閃苣讃菣膀菣ꦃ苣ꪃ菣膀苣龃菣뺂菣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ胣ꒂ苣膃苣뺂菣ꮃ胣膃苣뺂菣ꮃ胣醼볯銼볯鎼裢袃菣ꊂ苣ꪃ菣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣醼裢ꪂ苣떂裢銼볯鎼裢뢂苣뺂菣ꮃ胣醼裢ꪂ苣떂裢銼볯钼裢뢂苣뺂菣ꮃ胣醼裢ꪂ苣떂裢銼볯閼裢뢂苣뺂菣ꮃ胣醼裢ꪂ苣떂裢鎼볯钼裢뢂苣뺂菣ꮃ胣醼裢膃苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯銈菣ꊂ裢銼볯钼裢뢂苣뺂菣ꮃ胣醼裢膃苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣ꪃ菣膀볯銈菣ꊂ裢鎼볯钼裢뢂苣뺂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣讃菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣龃苣讃菣膀菣ꦃ苣讃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 꺸郥낒菣蚃菣ꊂ菣벃菣몟臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ볯芽뷯躽뷯辽뷯閽뷯膽뷯馽뷯覼胣馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ胣馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ胣ꒂ菣뾂苣ꪃ菣膀菣뎃苣袃菣ꊂ苣ꪃ菣膀菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀菣ꦃ苣궃볯钼볯鎼裢蒽볯钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀菣ꦃ苣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀苣붂苣뎃菣ꪃ菣膀苣뎃苣뺂菣ꮃ胣鞃菣讃菣膀苣뎃菣ꪃ菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀苣龃菣뺂볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣讃菣膀菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣궂菣ꪃ菣ꮃ胣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꮃ胣랂菣躃菣讃菣膀苣뚂苣誃苣ꪃ菣膀苣躃苣떂菣讃菣膀菣뾂菣뢂菣ꮃ胣醼볯隼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣醼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣醼볯閼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣銼볯隼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣銼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣讃菣膀菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣覃볯鎼볯钼裢蒽볯钃菣龃苣讃菣膀菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣覃볯銼볯鎼裢芽볯钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣覃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣ꮃ胣钃菣龃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣龃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣讃菣膀菣ꪃ菣覃볯钼볯閼裢蒽볯钃菣龃苣讃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 貀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣骮뻧閁苣讂苣蚁臣膀裢뎼裢ꊂ菣벃菣膀臣龁臣膀裢뎼裢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鿥銂蓦뎑臣讂胣ꎻꇨ蒚臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣閃苣讃菣膃苣膀菣ꪃ苣讃菣膃苣膀菣ꦃ菣ꮃ菣ꪂ胣膃苣讃菣膃苣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ菣ꪂ臣ꦁ胣誁苣뎁胣鶁苣覂臣颪냥鎽臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣馼胣醼볯ꆓ鋧꺁ꓨꂴ鋧趀臣膀黨袐臣龁볯貼볯뺁臣꾁볯貼볯貺鋧込ꓨꂴ鋧ꢃ裥銂蓦뎑臣膀臣貂苣꾁ꏩ貒臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鞁胣趸ꏩ貒臣节苣蒁臣膀臣龁臣膀諨馦韦ꞁ苣袂臣芀铧麪胣馼胣醼볯ꆓ鋧꺁黨袐臣龁뫤낒볥螤듧낒胣꾁臣龁胣醼臣꺁볯뺁臣꾁볯ꆓ鋧꺁ꓨꂴ鋧込鿥ꮁ黨袐臣龁菣Ꞃ菣ꮃ苣辄釥馁苣芀뻤ꢁ臣ꚁ臣膀菣뎃苣閃菣讃菣膀菣뎃苣膃苣閃苣讃菣膀苣뎃菣ꪃ菣膀菣뎃苣궂苣뺂菣ꮃ胣鎼볯銈苣龃菣뺂볯钼볯閼裢莽볯钃菣뢂菣銈苣ꮃ胣뢂菣覃菣閃苣뢂菣ꮃ볯蒽뷯袽뷯蒽뷯辽뷯袽뷯袽뷯骽뷯躽뷯貽볯膀볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣膀苣龃菣뺂볯钼볯閼裢芽볯钃菣뢂菣膀볯貼볯馃菣뺂볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꪃ菣膀볯ꢼ裢꾂菣麃菣ꮃ胣ꒂ苣꾂菣麃菣ꮃ胣閼裢ꪂ苣붂裢銼볯鎼苣銃菣궃裢閼볯銈볯醼볯鎼볯膃苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣膀볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ胣醼볯钼볯閼볯隼菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣膀볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯颃苣떂菣覃菣鞃菣ꪃ苣讃菣膀볯銈菣ꪂ苣붂裢銼볯鎼볯隼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢颼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ胣鎼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯钼裢馃菣뺂苣ꪂ苣랂菣ꮃ胣馃菣뺂볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꪃ菣膀볯ꢼ裢꾂菣ꆃ菣ꮃ胣꾂菣麃菣ꮃ胣鎼볯钼裢뢂菣覃菣閃苣ꦃ苣讃菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣뎃菣ꪃ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣붂苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ胣銼볯钼볯鞼裢袃菣ꪂ苣붂裢醼볯銼볯鎼볯钼볯鞼볯颼裢颃苣떂菣覃菣鞃菣ꪃ苣뎃裢ꒂ菣膀菣ꢂ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钼裢ꪂ苣붂裢钼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢ꒂ菣膀볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꪂ苣붂裢銼裢膃苣궂苣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯銈菣ꪃ菣ꮃ胣醼볯銼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꮃ胣銼裢ꪂ苣붂裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣떂苣ꪃ菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣辽裢뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣誃苣ꪃ菣ꮃ胣钼裢ꪂ苣붂苣궃菣讃菣膀볯貼볯銈菣뎃苣膃苣뺂菣ꮃ胣馃菣몂苣龃菣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣鞃菣讃菣膀菣ꪃ菣钃菣뢂菣膀菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣膀菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ胣钃菣ꪃ菣钃菣뢂菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ胣膃苣뺂菣ꮃ菣ꪃ苣ꮃ胣鎼볯钼裢뢂菣覃菣钃菣龃苣뎃裢醼裢ꒂ菣ꒂ菣肃苣ꪃ菣钃菣뢂菣膀苣躃菣讃菣袼뷯閽뷯躽뷯貽뷯馽뷯覼胣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꮃ胣궂菣뺂菣讃菣膀苣躃苣떂菣讃菣膀菣閃菣ꪃ苣讃菣膀菣ꦃ苣ꪃ菣뮼볯貼볯붼菣ꪃ苣뎃胣醼볯銼裢뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꮃ胣랂菣躃菣讃菣膀볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯醼볯钼볯뢂苣궂苣뎃볯銈苣ꮃ胣钼볯閼볯隼볯鞼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣뎃苣뮼뷯붼裢膃苣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ胣醼볯颼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣醼볯閼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣醼볯隼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣醼볯鞼裢誃菣膃菣뢂菣ꮃ胣鎼볯钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢醼볯钼裢馃菣뺂菣ꊂ苣뎃胣钼볯颼裢뢂菣覃菣궂苣銈苣躃菣讃菣膀볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣ꮃ胣钼裢閃苣讃菣銈볯醼볯銼볯鎼볯膃苣뢂苣뺂菣ꮃ臣ꦁ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂胣꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣骮뻧閁苣讂苣蚁臣膀裢꾼裢ꊂ菣벃菣뺁臣꾁裢꾼裢颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鿥銂蓦뎑臣讂胣ꎻꇨ蒚臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣閃苣躃苣랂胣钃菣뢂菣ꮃ苣궂苣膀菣ꦃ菣ꮃ苣궂苣膀菣ꢂ菣ꮃ苣궂苣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ苣궂苣膀菣ꦃ苣讃菣ꪂ苣랂臣ꦁ胣誁苣뎁胣鶁苣覂臣颪냥鎽臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꞁ臣貂臣鎽蓧꺁臣ꢁ臣貁苣膀胣ꪂ苣붂胣꾁胣ꪂ苣붂臣邵郥閁苣讂軥邭臣覂臣견뫤꺁뗧袐苣薿ꛨꢁ臣讂胣鎾臣ꚁ뷥뚄臣鎁臣ꪁ臣覂胣ꪂ苣붂臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꮁ뷧鮏臣鮁苣鎁臣꾁臣趁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣较菣趀臣龁臣貀菣궃苣뎃胣꾁胣閃菣ꪂ菣膀苣궃菣膀菣궃菣膀臣龁臣膀菣벃菣銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†胣ꊂ苣ꮃ胣꾁胣銈볯袼볯覼볯몟苣辄釥鞁胣鎁臣ꞁ볯꾁胣뒰듧膀臣龁臣膀믤辄臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣躽듧ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣궃菣膃菣膀鷩꺽迦꺁苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ臣覂臣讂鷩邙껥蒚臣꒾苣誂臩麊臣貂苣芀胣膃苣ꊂ苣ꮃ胣뺁臣꾁胣膃苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣꾁胣銈볯袼볯覼볯趀鿥袼볯꾁룤風臣骮뻧閁苣龁胩誂볯銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣鶿귨몟胣꾁胣颮菨몟臣邵郥閁臣ꚁ胣貾臣떮髩ꞁ駩뮎臣ꚁ藥꺁諧讅臣颮菨몟臣뮈臣鎁臣貁臣趁苣ꦁ裥ꪁ賥ꚭ鿥銂蓦뎑臣讂胣颧胣ꪁ껥붃鿥꺁臣膂臣ꦁ裥ꪁ뿤랭鿥꺁뻤꾁胣咁‮⹗䜠敲湥⁥湡⁤⹐䜠‮⹍圠瑵ⱳ倠潲整瑣癩⁥片畯獰椠⁮牏慧楮⁣祓瑮敨楳貼곧貺觧貼苣ꞃ菣뮃菣ꒂ菣벃菣ꊂ菣覃菣떂菣몂볯䪈桯⁮楗敬⁹湡⁤潓獮볯袼㤱ㄹ맥ꚺ觧誁苣뎁铦芨觧覼볯䲛‮楆獥牥愠摮䴠‮楆獥牥‬楆獥牥愠摮䘠敩敳馀⁳敒条湥獴映牯传杲湡捩匠湹桴獥獩볯뢂菣뎃菣꾃苣ꪃ菣뮃苣뎃菣뮃苣뎃苣袼㤱㐹볯鮼臣袂臣膀⹌倠煡敵瑴ⱥ攠⹤䔠据捹潬数楤⁡景删慥敧瑮⁳潦⁲牏慧楮⁣祓瑮敨楳貼苣ꞃ菣뮃菣ꒂ菣벃菣ꊂ菣覃菣떂菣몂볯ㆈ㤹覼臣겪飦閁苣ꚁ臣讂胣ꢔꫨ貀菣覃菣궂苣鶿귨몟胣꾁胣겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣袂臣ꮁ胣릉臣隻臣螌껥貁臣蒁駩誂胣ꆼ뷯膀볯ꊼ볯膀臣袂臣膀뷥궥胨ꮁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂꟦薀臣銃菣궃苣랂뿤랭鿥膀뻤袁臣Ꞽ뷯薽뷯躽뷯ꞁ뿨릁苣貂臣蒁苣몟苣ꮐ苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢔꫨ貀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣꾁胣겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣袂臣ꮁ胣ꪦ賥袐觧꺁铧ꦉ귥蒚諥鲞臣袂臣릉胦銂뿤膌臣ꚁ臣誂胣讅鳦ꞁ臣ꪁ臣覮藥Ꞁ臣龁臣銯胦辕ꇩ貁臣蒁ꇥ銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣뮌雨蒵裦ꦉ胣꾁胣ꮢꓦ鎽臣꺁鳦릊臣閊룤ꮁ臣覂苣讂臩鞁臣ꊽ藦꺁듦Ꞁ臣隌郥ꦉ苣辄釥鞁胣设臣낁胣겜賥袐觧膀臣袂臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣궂菣ꪃ苣벃臣랷郥ꦉ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 貀铧蚐귥蒚臣込賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣궂菣ꪃ苣벃胣꾁胣겜飦내鯦ꞁ铧蒁苣貂苣袂臣ꮁ胣龔觧ꮁ釨鞁臣몈뿦銂볥趁뗨鎁臣骁胣钸臣閊룤閁苣龁賥袐觧꺁铧ꦉ듦Ꞁ臣袂臣릉胦銂飩뎮臣ꪁ臣궂菣ꪃ苣벃臣龁臣貸蟩ꒉ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 貀賥겖髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꚳ뷥ꒉ胣꾁胣隌郥ꦉ臣閊룤銂臣覂臣릮飦ꮁ臣讂臣膂臣뮌雨蒵裦ꦉ臣뮷諥閁苣讂룤뮴胦ꦉ돨銂蓦뎑臣讂胣ꚳ뷥ꒉ臣设臣鞁臣꾁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣궂藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣ꪃ菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀꟦薀臣뾂苣鞃臣隳ꇩ誁苣뎁苣뾂菣膃胣뮂菣궃菣릂ꫨ躰뷤膀苣ꦃ菣뎃胣趤觧릲胣誁苣뎁胣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ臣馌臣覂苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†铧麪胣鲀苣뮲駧馁苣趀胣貀蟥蚐胣誁苣뎁胣鲀苣ꚇ郧馁苣鎁臣趀臣膀臣꺁苣蚁臣ꢔꫨ貁臩ꢔ臣貂苣鲚껥뺁臣꾁諧讅胣뺁臣꾁胣鎁臣袂臣ꪁ髩뎮臣龁臣뚊藦꺁볯꺨臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁韧뚊苣麛뻥閁臣讂臣ꢁ胣ꦷ鋥馁苣鎁臣膀臣꺁胩財苣뮘껥馁苣鎁臣膀臣龁臣膀菩蚈髧뺁臣꾁껥ꢅ臣袺飩馁苣鎁臣銂蓦뎑臣讂胣貀胣銂뫤늘臣讂臣ꢁ胣꾁胣립苦馁苣趉臣ꚇ뷧馁苣鎁臣銂蓦뎑臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†胣뮲駧誸鳦릊臣辇胣꾁胣뮲駧鞁苣蚁臣馁苣鲚껥꺁볯꺨臣龁臣鶁苣袂苣骤臣꺁韧뚊苣芁苣讨뫥붻룦馁苣ꢁ뫤뎃臣貂苣膀臣龁臣膀胩財臣뮘껥膀臣龁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣ꢃ裥蒚臣뚊藦꺁鯥ꦾ臣략臣讂臣袺菦閁苣讂胣閊룤鞁苣蚁臣馁苣隌郥ꦉ臣辇臣ꢁ苣辄釥馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁闧麪苣ꢔ臣龁볯㲚牢ਾ뷯覽뷯躼††裥㲆牢ਾ뷯₈†芙雩㲓牢ਾ뷯₄†ꖗ戼㹲늼볯뺁臣꾁뷯钽††껥ꦸ戼㹲钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢††뿤膌駦鎖戼㹲겼††菣莃菣ꮃ戼㹲趽볯€†龃菣ꪃ菣袃菣㲫牢ਾ뷯趽뷯貽††菣ꪃ菣ꮃ戼㹲츊趽뷯貽††菣ꒂ苣궃菣ꮃ戼㹲薽뷯閽뷯隽볯뺁臣꾁뷯醽볯₎†鎽蟩㲏牢ਾ볯궼볯₲†뢠ꏧ鞰藥뒳戼㹲궼볯낼볯뎼볯₉†ꪳ蟩릉闧蒚볯趽뷯鎽뷯銈뷯覽뷯薽뷯钽뷯蒽볯ꢼ볯겼볯뺲ꏨ袼苣릂菣ꂃ볯㲉牢ਾ볯ꎼ볯궼볯₳†颫胩늶뷤꾂菣麃菣낂菣閃苣벃돨辇裥邞돦㲕牢ਾ볯낼볯ꎼ††ꯩ龀뛦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣㲼牢ਾ볯겼볯₣†蒖뇥꾂菣麃菣낂菣閃苣벃戼㹲ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾†趇냦ꂴ賥꾂菣궃菣ꮃ菣㲠牢ਾ볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼臣龁臣궼뷯꾼볯₤†趇냦ꂴ賥ꆃ苣躃菣ꮃ戼㹲꒼볯뎼볯銈뷯隼††蟩뒰듧隌苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃戼㹲겼볯ꆼ††菣膃苣ꂃ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣覃戼㹲꒼볯궼††苣꾂菣궃菣뾂菣㲳牢ਾ볯ꢼ볯₦†蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃戼㹲ꖼ뷯꾼볯莽††藩뢅苣膃菣㲫牢ਾ볯薽볯꺼††苣뮂菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ볯궼볯꾼††苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃戼㹲ꊼ뷯莽††뷯薽뷯钽裢隃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣㲫牢ਾ볯궼볯₥†醼볯銼裢뢂菣袃苣랂苣뾂菣㲳牢ਾ볯궼볯₦†꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣㲉牢ਾ볯ꦼ볯ꖼ볯₡†뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃戼㹲낼볯銈볯ꦼ볯ꆼ††菣ꪃ菣벃臣꾔賦閁苣龁苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ볯뎼裢낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢낼뷯₄†颫裥邭详膌볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵㰾牢ਾ볯꒼볯₣†醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣㲉牢ਾ볯꾼볯钽††볯銈菣覃菣궂苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ戼㹲꒼볯ꆼ볯₰†钼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃戼㹲뒼볯뒼볯₵†꾼裢袼菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯馀볯꺼胢銈菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣㲠牢ਾ볯ꖼ볯낼볯₯†銼볯銼볯隼볯隼裢蚃菣ꦃ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꪂ苣랂菣㲫牢ਾ볯ꚼ볯₡†袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩સ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ