(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気抵抗センサ（２０）と、細胞懸濁液が通流するように形成されたフロー室（５０）と、磁気的にマーキングされた細胞サンプル（９０）の方向付けおよび濃縮のための濃縮ルート（１０）と、表面上に前記磁気抵抗センサ（２０）、前記フロー室（５０）及び前記濃縮ルート（１０）が配置されている基板（１２）とを有し、
前記濃縮ルート（１０）は蛇行状に形成され、複数の磁気ガイド条片（１５）を有し、
マイクロ流体流路である前記フロー室（５０）は、前記マイクロ流体流路（５０）を流れる磁気的にマーキングされた前記細胞サンプル（９０）が前記磁気ガイド条片（１５）で方向付けられるように前記濃縮ルート（１０）に沿って配置されている磁気フローサイトメトリー装置。
【請求項２】
前記磁気ガイド条片（１５）は強磁性である請求項１記載の装置。
【請求項３】
磁石を有し、前記磁石は、マイクロ流体流路である前記フロー室（５０）を流れる磁気的にマーキングされた前記細胞サンプル（９０）が前記磁石の磁界によって流路底面において濃縮されるように配置されている請求項１または２記載の装置。
【請求項４】
マイクロ流体流路である前記フロー室（５０）及び前記磁気抵抗センサ（２０）は、前記マイクロ流体流路（５０）を流れる磁気的にマーキングされた前記細胞サンプル（９０）が前記磁気抵抗センサ（２０）上に導かれるように配置されている請求項１から３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記濃縮ルート（１０）は少なくとも１２５００μｍのルート長さを有する請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記基板（１２）の最大広がりは最大１８０００μｍである請求項１から５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記磁気抵抗センサ（２０）は、巨大磁気抵抗センサ、トンネル磁気抵抗センサ又は異方性磁気抵抗センサを有する請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記磁気抵抗センサ（２０）を前記基板（１２）上に作成するステップ、
前記基板（１２）上へ前記磁気ガイド条片（１５）を設置するステップ、
前記基板（１２）上にマイクロ流体流路である前記フロー室（５０）を取り付けるステップ、
を含む請求項１から７のいずれか１項に記載の磁気フローサイトメトリー装置の製造方法。
【請求項９】
前記基板（１２）は半導体基板であり、前記磁気抵抗センサ（２０）は前記半導体基板上に集積される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記磁気ガイド条片（１５）は前記基板（１２）上へ直接に堆積される請求項８又は９記載の方法。
【請求項１１】
磁気的にマーキングされた前記細胞サンプル（９０）が請求項１から７のいずれか１項に記載の装置へ注入される磁気式細胞検出方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フロー中における磁気的細胞検出に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞測定及び細胞検出の分野においては、散光又は蛍光測定などの光学的測定方法と並んで、検出すべき細胞の種類を磁気ラベルによりマーキング（標識）する磁気的の検出方法も知られている。
【０００３】
特に磁気に基づく測定のために、磁気的にマーキングされた細胞を磁気泳動により複合細胞懸濁液、例えば血液サンプルから分別する方法が知られている。そのためこの複合懸濁液は検出すべき細胞が懸濁液から分離し得るようにまず処理されることが必要となる。磁気マーキングは特に、細胞固有のマーカーが複合細胞サンプル中に導入されることにより行われる。磁気泳動は、従来は磁気的にマーキングされた細胞又は一般に磁気粒子の選別に使用される。
【０００４】
しかし細胞検出のための磁気抵抗センサ科学技術の分野では、複合懸濁液中の磁気的にマーキングされた細胞をフロー中において動的に計数することも可能である。そのためには、細胞がばらばらに順次センサ上を流れること、磁気的にマーキングされた細胞は磁気抵抗センサに十分近くセンサ上を導かれることが重要である。
【０００５】
磁気フローサイトメータにおいては、それ故流路中のマーキングされた細胞は表面近くで磁気センサ上を運ばれる。磁気的にマーキングされた細胞がセンサに近いことは決定的に重要である。何故なら、磁気マーカーの漂遊磁界は、マーキングされた細胞がそれに基づいて最終的にセンサにより検出されるが、距離の３乗で減衰するからである。
【０００６】
マーキングされた細胞がセンサの直ぐ近くを通過することを保証するために、原理的には細胞サンプルが流れる流路の直径をできるだけ小さくすることが考えられる。すなわち極端な場合には、流路の直径は個々の細胞が通過し得るぎりぎりの大きさである。この場合には勿論、不純物もしくは障害となる粒子が存在すると即座に流路の閉塞を生じるという問題のある結果をもたらす。
【０００７】
これに対し流路を比較的大きく設計すると、マーキングされた細胞のいくつかがセンサの有効範囲の外側を通過し、したがって検出されないという確率も増大する。これは磁気的にマーキングされた細胞がセンサにおいて濃縮されることによって抑止することができる。すなわち、マイクロ流体流路中の１ｃｍまでの長さのできるだけ長い濃縮ルートが有利な効果を現し、濃縮ルートの末端において複合懸濁液から磁気的にマーキングされた細胞のほぼ１００％が流路底面で濃縮されることにより、磁気センサによる検出が可能となることが示されている。しかし磁気抵抗デバイスが形成されている半導体基板上にこのように長い濃縮ルートを配置することは、基板の高いアスペクト比に導き、これは半導体基板の全面に対する、特にシリコンダイに対する高いコストと共に、製造プロセスにおける処理の際の問題にも導く。フローの速度が速ければ速いほど、またサンプル中の細胞濃度が高ければ高いほど、センサ通過時点における磁気的にマーキングされた細胞の十分な濃縮を保証するために、濃縮ルートは長く選定されなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、濃縮及び測定の同じ正確さにおいて、半導体基板、特にシリコンチップを小形化すること、それによってプリント回路板上への測定回路のパッケージングを簡単化することも可能な磁気的細胞検出装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の課題は、磁気抵抗センサと、細胞懸濁液が通流するように形成されたフロー室と、磁気的にマーキングされた細胞サンプルの方向付けおよび濃縮のための濃縮ルートとを有し、濃縮ルートは蛇行状に形成されている磁気フローサイトメトリー装置によって解決される。
磁気フローサイトメトリー装置に関する本発明の有利な実施態様は次の通りである。
・濃縮ルートは磁気ガイド条片を有する。
・磁気ガイド条片は強磁性である。
・基板、特に半導体基板を有し、磁気抵抗センサ、特にマイクロ流体流路であるフロー室及び濃縮ルートは基板上に配置されている。
・マイクロ流体流路であるフロー室は、マイクロ流体流路を流れる磁気的にマーキングされた細胞サンプルが磁気ガイド条片で方向付けられるように濃縮ルートに沿って配置されている。
・磁石を有し、磁石は、マイクロ流体流路であるフロー室を流れる磁気的にマーキングされた細胞サンプルが磁石の磁界によって流路底面において濃縮されるように配置されている。
・マイクロ流体流路であるフロー室及び磁気抵抗センサは、マイクロ流体流路を流れる磁気的にマーキングされた細胞サンプルがセンサ上に導かれるように配置されている。
・濃縮ルートは少なくとも１２５００μｍのルート長さの値を有する。
・基板の最大広がりは最大１８０００μｍである。
・磁気抵抗センサは、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサ、トンネル磁気抵抗（ＴＭＲ）センサ又は異方性磁気抵抗（ＡＭＲ）センサを有する。
装置の製造方法は、
磁気抵抗センサを基板上に作成するステップ、
基板上へ磁気ガイド条片を設置するステップ、
基板上にマイクロ流体流路であるフロー室を取り付けるステップ、
を含む磁気フローサイトメトリー装置の製造方法である。
磁気フローサイトメトリー装置の製造方法に関する本発明の実施態様は次の通りである。
・磁気抵抗センサは半導体基板上に集積される。
・磁気ガイド条片は基板上へ直接、特に熱蒸発又はスパッタリングによって堆積される。
さらに、本願発明によれば、磁気的にマーキングされた細胞サンプルが本発明による磁気フローサイトメトリー装置へ注入される磁気式細胞検出方法が提案される。
【００１０】
磁気フローサイトメトリー装置は磁気抵抗センサを含み、そのセンサを用いて磁気的にマーキングされた細胞を検出することができる。装置はさらにフロー室、特にマイクロ流体流路を含み、そのマイクロ流体流路は細胞懸濁液で通流されるように形成されている。特にマイクロ流体流路はそのため入口を備え、この入口を通して細胞サンプルが検出装置へ注入され得るようになっている。さらにマイクロ流体流路の内面は例えばその表面性状が、細胞サンプルに、特にその粘性に適合し得るようになっている。さらに装置は濃縮ルートを含み、その濃縮ルートは蛇行状に形成されている。濃縮ルートは目的にかなうようにマイクロ流体流路に沿って延びている。磁気的にマーキングされた細胞サンプルがもし注入後直ぐに磁気センサに導かれるとすると、いうまでもなくマーキングされたすべての細胞が検出されるというわけではない。なぜなら、装置への細胞サンプルの注入の時点には、磁気的にマーキングされた細胞は細胞サンプル中にまだ無秩序に、全サンプル体積中にランダムに分散されているからである。それ故濃縮ルートは特に、例えば永久磁石によって発生される外部磁界中を延びる。この磁界中においてはほぼ、細胞懸濁液中の磁気的にマーキングされた細胞は磁力を受け、この磁力によって細胞は例えばマイクロ流体流路の流路底面に向かって動かされる。したがって磁気的にマーキングされた細胞は流路底面に濃縮され、そのあと磁気抵抗センサ上に十分近く導かれることが可能となる。それによって初めて、各個々の磁気的にマーキングされた細胞の確実な、基本的に１００％の検出が保証される。濃縮ルートが長いほど、すべての磁気的にマーキングされた細胞がセンサ通過の時点までに流路底面に濃縮されていることがより確実となる。
【００１１】
蛇行状の濃縮ルートの利点は、所要面積の縮減およびそれによって可能となる全測定装置の小形化および半導体チップ上への全測定装置の集積の可能である。
【００１２】
装置はしたがって磁気泳動の濃縮ルートの所要面積の縮減、半導体基板、特に高価なシリコンダイの高いコストを削減するという決定的な利点を有する。またダイの僅かなアスペクト比によって簡単な処理が保証される。ここで「ダイ」とは、例えばカプセルされていない半導体チップ、集積された電子部品、半導体またはセンサ基板を意味する。
【００１３】
さらに、半導体チップと並んで全マイクロ流体体積も縮小され、そのことはセンサの製造に関してコストの大きな節減および簡単化に導く。比較的長い濃縮ルートは、細胞サンプルの流速を高め、したがってスループットを高めたり、或はサンプルに対する必要な測定時間を縮めたりするために有利に使用することができる。
【００１４】
フロー室、すなわち特にマイクロ流体流路は例えば１００μｍの直径を有し、それは細胞直径の何倍もの大きさに相当する。原則的には３０μｍと３００００μｍとの間の流路直径を実現することができる。
【００１５】
本発明の有利な実施形態においては、磁気フローサイトメトリー装置の濃縮ルートは磁気ガイド条片を有する。この磁気ガイド条片は、それらが細胞を流路底面中央へ向けるように特に配置されている。このことは、流路底面に濃縮された磁気的にマーキングされた細胞は例えば流路底面における中心の磁気ガイド条片に沿って方向付けられて、センサの通過の際個々の細胞検出が保証されるという利点を持つ。さらに磁気ガイド条片は、磁気的にマーキングされた細胞を方向付けて、それらの漂遊磁界ができるだけ大きな信号をセンサ内に生じさせるという責務を果たす。
【００１６】
特に磁気ガイド条片を強磁性に形成すると有利である。細胞の磁気マーキングは特に超常磁性のマーカーによって行われる。
【００１７】
濃縮ルートの磁気ガイド条片は特に、細胞を流路中央の近くに導くのに役立つ。特に蛇行状の濃縮ルートの湾曲領域においては、このことは磁気ガイド条片が流路中央に向くように取付けられることによって促進される。濃縮および方向付けルートの末端に磁気抵抗センサ又は例えばセンサアレイが流路中の中心に配置されているので、流路中央に向かう案内が行われる。なお個別センサで全流路幅をおおうことは、測定電子回路を複雑にすることになろう。磁気抵抗部品は、マイクロ流体流路の下方に配置されていること、マイクロ流体流路の流路壁内に配置されていることが可能であり、または流路内に配置されていることも可能である。
【００１８】
装置は特に基板例えば半導体基板を有し、その上に磁気抵抗センサ、マイクロ流体流路及びさらに濃縮ルートが配置されている。磁気抵抗センサは特に「集積回路」として半導体基板上に集積されている。マイクロ流体流路は同様に特に濃縮ルートに沿って基板上に延びている。例えば濃縮ルートの磁気ガイド条片も半導体チップ上に集積されていることが可能である。半導体チップ上への装置の集積による解決策は、コンパクト性及びわずかな大きさという利点を有する。
【００１９】
本発明の有利な実施形態においては、マイクロ流体流路は濃縮ルートに沿って配置され、マイクロ流体流路を流れる磁気的にマーキングされた細胞サンプルが磁気ガイド条片で方向付けられる。この配置はまさに、細胞が流路底面における濃縮のほかに、漂遊磁界の方向付けを受け、これはセンサにおける個々の細胞の高感度検出を可能にする。
【００２０】
特に装置はさらに磁石を備え、この磁石は装置と共に、マイクロ流体流路を流れる磁気的にマーキングされた細胞サンプルが磁石の磁界によって流路底面において濃縮されるように配置されている。磁気的にマーキングされた細胞は、そのため特に超常磁性にマーイングされている。すなわち、特に超常磁性の粒子が細胞へ結合されている。磁石、特に永久磁石の磁界によって、細胞懸濁液内の磁気的にマーキングされた細胞は力を受け、流路底面に向かって導かれる。
【００２１】
本発明のさらに別の有利な実施形態においては、マイクロ流体流路及び磁気抵抗センサは、マイクロ流体流路を流れる磁気的にマーキングされた細胞サンプルがセンサ上へ導かれるように配置されている。したがって、特に、センサはマイクロ流体流路内または流路の下方に配置され、その結果マイクロ流体流路を流れる細胞懸濁液がどんな場合にもセンサ上の表面近くに導かれる。目的にかなうように、センサは、流路底面において又は流路壁において、濃縮用磁石の磁界が磁気的にマーキングされた細胞を導く方向に配置されている。それゆえセンサは特にマイクロ流体流路の側面をまさしく見ることになり、その側面へ磁気的にマーキングされた細胞が濃縮される。
【００２２】
本発明の有利な実施形態においては、濃縮ルートは少なくとも１２５００μｍ、特に少なくとも１５０００μｍのルート長さの値を持つ。例えば１ｍｍの長さの濃縮ルートでも十分である。濃縮ルートの必要な最小長は、２００００μｍまたは１ｃｍまでの値であってよい。濃縮ルート及び方向づけルートの必要な長さへの影響因子は以下になお説明される。
【００２３】
この高いルート長は、濃縮ルートの末端における高濃縮された細胞サンプルも流路底面において濃縮され、かつ濃縮ルートの磁気ガイド条片によって方向付けされることが可能であり、磁気抵抗センサを通過する時点において信頼できる個々の細胞認識が保証されるという利点を持つことが示された。
【００２４】
そのような長い濃縮ルートに対し、基板の最大広がりは特に最大１８０００μｍ、多くとも最大２００００μｍである。例を挙げれば、基板の最大の広がりは最大１０ｍｍでしかない。大部分の半導体ダイは長方形に切り取られたウエーハ片であり、基板の最大広がりはそれゆえその対角線である。蛇行状の濃縮ルートによって、この濃縮ルートは基板上に僅かな所要面積を必要とするだけである。このことは、半導体基板特にシリコンダイの使用は高いコストと結びついているので特に有利である。それゆえに蛇行状の濃縮ルートによって、僅かな半導体チップ面で十分に大きな濃縮ルートが実現されることが保証され、その大きな濃縮ルートによって高濃縮された細胞サンプルも濃縮され方向づけられることが可能となり、これらの細胞サンプル中の磁気的にマーキングされた細胞は磁気抵抗センサによって個々に検出されることが可能となる。同時に濃縮ルートの蛇行形状は基板のアスペクト比を減らし、そのことは基板がよりコンパクトになり、したがってより簡単に加工処理することができることを意味する。
【００２５】
装置の磁気抵抗センサは特にＧＭＲセンサ（ＧＭＲ＝Giant Magneto Resistance；巨大磁気抵抗）である。例を挙げれば、装置の磁気抵抗センサはＴＭＲセンサ（ＴＭＲ＝Tunnel Magneto Resistance；トンネル磁気抵抗）であり、又は装置の磁気抵抗センサはＡＭＲセンサ（ＡＭＲ＝Anisotroper Magnetowiderstand；異方性磁気抵抗）である。
【００２６】
代替の実施形態においては、蛍光又は散光センサのような光学センサを用いることもでき、又はこれらの光学センサを磁気センサと組み合わせることができる。
【００２７】
上述の装置の製造方法においては、まず磁気抵抗センサが基板上に作成され、磁気ガイド条片が基板上へ設置され、マイクロ流体流路が基板上に取り付けられる。製造方法の有利な実施形態においては、センサは半導体基板上に集積される。そのためにマイクロシステム技術の既知の処理方法を投入することができる。
【００２８】
製造方法の有利な実施形態においては、濃縮ルートの磁気ガイド条片は基板上に直接、例えば熱蒸発またはスパッタリングを用いて堆積される。磁気ガイド条片は特に強磁性材料、例えばニッケルから製造される。強磁性合金もそのために用いることができる。
【００２９】
磁気式の細胞検出のための測定方法においては、磁気的にマーキングされた細胞サンプルが、蛇行状の濃縮ルートを有する上述の装置へ注入され、装置内においてマイクロ流体流路中に導かれ、磁石により流路底面において濃縮されることにより、磁気的にマーキングされた細胞は磁気抵抗センサ上へ導かれ、そこで検出される。
【００３０】
外部磁界、例えば永久磁石の磁界を介しての濃縮、及び強磁性のガイド路を用いた磁気泳動的方向付けは、測定過程の最中に有利に行われる。それ故、磁気的にマーキングされた細胞のほぼ１００％の所望の再発見率を保証するためには、磁気的にマーキングされた細胞に対する十分に長い方向付けルートが必要である。強磁性路を有する濃縮ルート及び方向付けルートの必要な長さに対する影響因子は次のとおりである。
１．細胞サンプルがマイクロ流体流路を通してポンピングされる速度
２．印加される濃縮磁界の磁界強度
３．懸濁液中における超常磁性にマーキングされた細胞の濃度、並びに
４．使用されるマーカーの磁気特性
５．細胞懸濁液の組成及びレオロジー特性、すなわち例えばその流動特性、及び
６．マーキングされた細胞の種類、及び細胞表面上のアイソトープ数、及び従って検出すべき漂遊磁界の強度を決定する細胞当りの常磁性マーカーの数
【００３１】
細胞懸濁液は特にマイクロ流体流路を通しての圧力勾配を用いてポンピングされる。圧力勾配は例えば噴射器または噴射システムの手動操作によって作ることができる。それによって、細胞サンプルの層流が再循環なしに生じることが保証されている。細胞及び細胞のまわりを囲む複合媒体は近似的に同じ密度を有するので、蛇行状の流路の湾曲領域においても僅かな遠心力が発生するだけで、マーキングされた細胞はそれらの軌道上にとどまり得る。
【００３２】
したがって装置及び測定方法は、高濃縮されたサンプル（μｌ当たり１０００細胞）、例えばＣＤ４＋細胞の小さな体積に対して特に有利である。健康な成人の血液においては例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞はリンパ球のおおよそ２５％〜６０％を構成する。ある血液サンプルはそれにしたがって約３００〜１６００細胞／μｌの濃度を有することになろう。ＣＤ４＋Ｔ細胞の増加または減少は多くの疾病において起こり得る。その増加または減少の度合いはたしかに病気の検出には利用できないが、それに対する指標であるか、又は現にある診断を補足して証明することができる。ＣＤ４＋細胞の増加が発生する例は、リウマチ疾患または種々の白血病でもある。ＣＤ４＋細胞の減少は、例えばＨＩＶ疾患（ＡＩＤＳ）のような免疫不全の示唆であり得る。
【００３３】
磁気フローサイトメトリーにおいてはそれゆえ、磁気的にマーキングされた細胞が磁気抵抗センサのごく近くを運ばれ通過することが決定的に重要である。細胞サンプルはフロー室、例えばマイクロ流体流路を通って流れるので、細胞はこのフロー室においてその内面近くを運ばれなければならない。その内面には磁気抵抗センサが取り付けられている。特に流路壁は磁気センサ上に直接接触して取付けられている。それに代わる別の実施形態においては、磁気抵抗センサは流路壁内へ埋め込まれている。磁気マーキングとしては超常磁性のラベルが用いられると有利である。磁気抵抗センサとしては、ＧＭＲ、ＴＭＲ又はＡＭＲセンサが挙げられる。磁気マーキングの漂遊磁界は近傍界領域では距離の３乗で減少するので、磁気的にマーキングされた細胞がセンサに近いことは決定的に重要である。磁気的にマーキングされた細胞のセンサ表面における濃縮に加えて、磁気的にマーキングされた細胞の方向付けが細胞の検出可能性に有利に作用する。磁気的にマーキングされた細胞は、磁気マーキングの磁界がセンサにできるだけはっきりした信号を惹起するように、フロー方向に方向付けられると有利である。磁気フローサイトメトリーにおいては、偽陽性信号と陽性信号との間のできるだけ正確な区別が必要である。そのため陽性信号に対して、陽性信号をノイズ信号と区別するため、信号に対するできるだけ高い閾値が設定できなければならない。
【００３４】
磁気的にマーキングされた細胞がマイクロ流体流路においてマイクロ流体流路の直径により制限されて、個々の細胞のみがこの直径を基礎とし得るようにすることによって、磁気的にマーキングされた細胞をばらばらにセンサ上に導く方法と異なり、本方法は、準備されていない複合懸濁液から直接に、ほぼ１００％の個別細胞検出を可能にするという利点を有する。従って、細胞のいわば機械的な個別化の大きな欠点である、細胞が流動システムの詰まりを導くという欠点が克服されている。またそのような測定装置においては、種々の直径の磁気的にマーキングされた細胞は正確に個々に決定することは不可能であろう。細胞は例えば約３〜３０μｍの範囲の直径を有する。これらの細胞は、直径が１０〜１０００倍の極めてより幅の広いマイクロ流体流路中を導かれると有利である。センサ又は個々のセンサからなるセンサアレイは、この場合フロー方向に直角に配置されており、細胞直径に相応して例えば３０μｍの幅である。
【００３５】
本発明の実施形態を、例として添付図面の図１から図５に関して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】蛇行状の濃縮ルートを示す。
【図２】濃縮ルートの第１の湾曲部における磁気ガイド路を示す。
【図３】濃縮ルートの第１の湾曲部における代替の磁気路配置を示す。
【図４】直線状の濃縮ルートと蛇行状の濃縮ルートとの間の大きさの比較を示す。
【図５】測定装置の一断面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
図１は、本発明の実施例に従う蛇行状の濃縮ルート１０を示す。濃縮ルート１０は３つの直線状の部分ルートを有し、それらは２つの湾曲部Ｋ１、Ｋ２を介して互いに結ばれている。濃縮ルート１０は一方では磁気的にマーキングされた細胞９０の方向付けのために、しかしまた流路底面における細胞の濃縮のためにも形成されている。すなわち、図１の示された平面図において、マイクロ流体流路５０は濃縮ルート１０に沿って取付けられ、このマイクロ流体流路５０を通して導かれる細胞サンプルが流路底面における濃縮のために永久磁石の磁力並びにさらに磁気ガイド路１５との磁気相互作用を受けるようになっている。図１に示される磁気ガイド路１５は、濃縮ルート１０に沿って、特に半導体チップの表面である基板１２上に直接延びている。第１の直線状部分ルートに沿って、磁気ガイド路１５は鋭角でもって濃縮ルート１０の中心線に通じ、それによって磁気的にマーキングされた細胞９０を流路中央へ導く。第１の湾曲部Ｋ１に沿って、磁気ガイド路１５は濃縮ルート１０の縁部から、すなわち同様にマイクロ流体流路５０の縁部から、濃縮ルート１０の中央へ延びている。この例においては、常に流路中央に沿って配置されている中心の磁気ガイド路が示されている。さらに図１は、濃縮ルート１０の平面図でマイクロ流体流路への細胞サンプルの入口１１を示す。
【００３８】
図２には、濃縮ルート１０の部分図が濃縮ルートの第１の湾曲部Ｋ１によって示されている。図２には磁気ガイド路１５の代替の実施形態が示されている。その磁気ガイド路は、扇状に中心線に通じる代わりに、さまざまな半径の半円状の路であってもよく、それらはそれぞれマイクロ流体流路５０の流路壁に対し固定した距離に軌道を描く。この例では、細胞サンプル中の磁気的にマーキングされた細胞９０は湾曲部Ｋ１を通してこの軌道上へ導かれる。矢印は濃縮ルート１０の湾曲部Ｋ１を通る細胞サンプルの流れ方向を概略示す。
【００３９】
図３には濃縮ルート１０の拡大された部分図が示され、その部分図は第１の湾曲部Ｋ１並びに第１及び第２の直線状部分ルートの部分を示す。磁気ガイド路１５はこの実施例では同様に扇状の像を示す。この磁気ガイド路は、湾曲部Ｋ１においても直線状部分ルート上でも、流路５０の流路壁から流路の中心線に通じている。直線状部分ルート上では、磁気ガイド路は特に流路５０の中心線に対し鋭角で通じている。マイクロ流体流路５０を通って移動する細胞サンプル９０は、それに従って流路５０の中心に導かれる。
【００４０】
図４は、濃縮ルート１０ａを別の平面図で、直線状の濃縮ルート１０ｂと比較して示す。それに関してマイクロメートル（ミクロン）で長さ目盛が示されている。濃縮ルート１０ａは直線状濃縮ルート１０ｂと同じ全長を有するが、この濃縮ルート１０ａは、濃縮ルート１０ａが磁気ガイド路１５の形で配置されている基板１２として半分の大きさの半導体チップ１２ａを必要とするだけである。
【００４１】
図５には、測定装置の一実施形態の横断面図が示され、この実施形態においては濃縮ルート１０は半導体チップ１２上に直接ではなく、パッケージング材料１６上に形成されている。横断面図には磁気ガイド路１５が示され、その上方に磁気的にマーキングされた細胞９０が導かれる。特に測定装置の上方または下方に永久磁石が配置されており、その磁界を介して細胞９０は流路５０の底面において濃縮される。図５はさらに担体１３を示し、その上には接触部１７が堆積されている。担体１３上には半導体チップ１２が設置され、ワイヤーボンディング線１８を用いて担体基板１３に接触形成される。半導体チップ１２上には特に磁気抵抗センサ２０及び、磁気ガイド路１５を持った濃縮ルートの別の小部分６００が存在し、これはパッケージング材料１６上の濃縮ルート１０に対するオフセット６０１を調整することができる。例えばパッケージング材料１６による射出成形法を介してフロー室５０が形成される。矢印によって再び細胞サンプルの流れ方向が概略示され、またマイクロ流体流路５０への入口が明らかにされている。
【符号の説明】
【００４２】
１０、１０ａ、１０ｂ  濃縮ルート
Ｋ１、Ｋ２  濃縮ルートの湾曲部
１１  マイクロ流体流路への入口
１２  基板（半導体チップ）
１３  担体
１５  磁気ガイド条片（磁気ガイド路）
１６  パッケージング材料
２０  センサ
５０  マイクロ流体流路
９０  磁気的にマーキングされた細胞
６００  濃縮ルートの小部分
６０１  濃縮ルートに対するオフセット
【図１】
0005827348.tif 000002
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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