(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物
【化１４】
0005827943.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｈ、もしくはＣ１〜Ｃ８非置換アルキルであるか、またはＹと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｙは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール；またはカルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＸと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、
「置換アルキル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択された１〜５個の置換基を有するアルキル基を意味し、
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基を有するアルケニル基を意味し、
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基を有するアルキニル基を意味し、
「置換ヘテロシクリル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている複素環基を意味し、
「置換アリール」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基を有するアリール基を意味し、
「置換ヘテロアリール」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し、
「置換アラルキル」とは、アリール部分が置換アルキル残基に結合している残基を意味し、
「置換アミノ」とは、基−ＮＲａＲｂを意味し、（ａ）ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から独立に選択されるが、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環を形成する）。
【請求項２】
Ｘが、ＯＨであり、Ｙが、非置換アリールである、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物であり、
【化１５】
0005827943.tif 000039
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が、置換フェニル、または非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物であり、
【化１６】
0005827943.tif 000040
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、請求項１および４〜５のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜３および６のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜４および６〜７のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが、Ｈであり、Ｙが、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１、４〜５および７〜８のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｙが、以下の構造：
【化１７】
0005827943.tif 000041
から選択される部分であり、
式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキルである、請求項１、４〜５および７〜９のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化１８】
0005827943.tif 000042
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りであり、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１、４〜５および７〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１、６〜７および９〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜４および６〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の化合物であり、
【化１９】
0005827943.tif 000043
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、請求項１、４〜５、７〜１０および１２〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜３、６〜７、９〜１１および１４のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ３が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜４、６〜１２および１４〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物であり、
【化２０】
0005827943.tif 000044
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、請求項１、４〜５、７〜１０、１２〜１３および１５〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１〜３、６〜７、９〜１１、１４および１７のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ３が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜３、６〜７、９〜１２、１４〜１５および１７〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、非置換ヘテロアリールである、請求項１〜４、６〜７、９〜１２、１４〜１５および１７〜１８のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ３が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２が、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、非置換ヘテロアリールである、請求項１〜４、６〜７、９〜１２、１４〜１５、１７〜１８および２０のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ３が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノール；
２，８−ジメチル−５−（（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−フェニル−１−（ピリジン−４−イル）エタノール；
２−メチル−５−（（２−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリミジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
イソプロピル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタノエート；
イソプロピル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）ブタノエート；
イソプロピル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート；
メチル３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）ブタノエート；
エチル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（３−メチルピリジン−４−イル）ブタノエート；
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ブタノエート；
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ブタノエート；
エチル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリミジン−４−イル）ブタノエート；
エチル４−（２−エチル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタノエート；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリミジン−４−イル）ブタン酸；
４−（２−エチル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（３−メチルピリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタンアミド；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチルピリジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；および
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
前記化合物は、
２，８−ジメチル−５−（（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；および
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
個体においてヒスタミン受容体を調節するための組成物であって、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項３０】
（ａ）請求項１から２８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１から２８のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と使用説明書とを含むキット。
【請求項３２】
認識力障害、または弱った認知と関連する少なくとも１つの症状をもたらすことを特徴とする障害を治療するための組成物であって、有効量の請求項１から２８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本願は、２００９年４月２９日に出願されたインド特許出願第１１３５／ＭＵＭ／２００９号および２００９年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１８１，２５９号に対する優先権を主張し、これらの特許出願の各々の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
【０００２】
（連邦政府による委託研究によって行われた発明に対する権利の表明）
該当なし。
【背景技術】
【０００３】
ヒスタミン、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンなどの神経伝達物質は、中枢神経系（ＣＮＳ）およびＣＮＳの外において多数のプロセスを媒介する。異常な神経伝達物質のレベルは、それだけに限らないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、統合失調症（例えば、統合失調症と関連する認知機能障害（ＣＩＡＳ）、ならびに統合失調症の陽性症状、解体型症状、および陰性症状）、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつ、注意集中困難症（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様な疾患および状態と関連する。これらの神経伝達物質を調節する化合物は、有用な療法であり得る。
【０００４】
ヒスタミン受容体は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通タンパク質のスーパーファミリーに属する。Ｇタンパク質共役受容体は、真核細胞において主要なシグナル伝達系の１つを構成する。アゴニスト−アンタゴニスト結合部位に寄与すると考えられているそれらの領域におけるこれらの受容体についてのコード配列は、哺乳動物種に亘って強力に保存されている。ヒスタミン受容体は、大部分の末梢組織中および中枢神経系において見出される。ヒスタミン受容体を調節することができる化合物は、治療に使用してもよく、例えば、ヒスタミンアンタゴニストは、抗ヒスタミン剤として使用し得る。
【０００５】
ディメボンは、とりわけ、神経変性疾患の治療に有用な神経保護剤としてまた特性決定されてきた公知の抗ヒスタミン薬である。ディメボンは、アルツハイマー病およびハンチントン病の前臨床モデルにおいて脳細胞（ニューロン）の死を阻害することが示されてきており、これによってこれらおよび他の神経変性疾患のための可能性のある新規の治療となっている。さらに、ディメボンは、細胞ストレスの背景において、非常に高い効力で細胞のミトコンドリア機能を改善することが示されてきた。例えば、ディメボンによる処理は、ミトコンドリア機能を改善し、用量依存的様式で細胞毒イオノマイシンによる処理の後に生存細胞の数を増加させた。ディメボンはまた、神経突起伸長および神経発生（新規のおよび／または増強された神経細胞接続の形成において重要なプロセスであり、さらなる疾患または状態に使用するためのディメボンの可能性の証拠である）を促進することが示されてきた。例えば、特許文献１および特許文献２およびＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４１０８１、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０４８３、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９０７７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７７０９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０５１６、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２２６４５、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００２１１７、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００６６６７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２６、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００９３５７、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４６２３およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８１２１を参照されたい。水素化されたピリド［４，３−ｂ］インドールおよびその使用は、ＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８１３９０、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３２０６５、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３８１４２、およびＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２８６９にて開示されてきた。公開資料、特許、特許出願および公開された特許出願などの、本明細書の全体に亘って開示されている全ての参考文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【０００６】
ディメボンは、神経変性疾患、ならびに／または神経突起伸長および／もしくは神経発生が治療において関係し得る疾患の治療のための薬物として大変な見込みを有するが、このような疾患または状態の治療のための新規の代替療法が必要とされている。さらに、新規の代替の抗ヒスタミン薬、好ましくは傾眠などの副作用が減少または除去されているものが必要とされている。増強されたおよび／またはディメボンより望ましい特性（例えば、優れた安全性および効力）を示す化合物は、ディメボンが有利であると考えられている少なくともそれらの適応症の治療において特に使用し得る。さらに、例えばインビトロおよび／またはインビボアッセイによって決定されるように、ディメボンと異なる治療プロファイルを示す化合物は、さらなる疾患および状態に使用し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１８７，７８５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７１，２０６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において詳述する化合物を、ヒスタミン受容体モジュレーターとして記載する。一態様において、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン（例えば、Ｈ１および／もしくはＨ２および／もしくはＨ３）受容体に結合するか、またはヒスタミン受容体へのリガンドの結合を阻害するか、またはこのようなヒスタミン受容体の活性を模倣する化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、ヒスタミン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。これらの化合物を含む組成物を提供し、化合物を含むキット、ならびにこれらの化合物を使用および作製する方法も提供する。本明細書において提供する化合物は、神経変性疾患の治療に使用し得る。提供する化合物はまた、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節および／または神経突起伸長が治療に関与し得る疾患および／または状態の治療に使用し得る。本明細書において開示する化合物は、それを必要としているヒトなどの個体において認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／もしくは神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させることにおける使用を含めて、本明細書において開示する方法に使用し得る。
【０００９】
式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、その薬学的に許容される塩などのその塩、および前述のものの溶媒和物を含めて、本明細書において詳述し、
【００１０】
【化１】
0005827943.tif 000002
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｈ、もしくはＣ１〜Ｃ８非置換アルキルであるか、またはＹと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｙは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール；またはカルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＸと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
【００１１】
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物もまた、本明細書において詳述し、
【００１２】
【化２】
0005827943.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りであり、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。
【００１３】
本明細書において詳述する上記化合物の塩（例えば、その薬学的に許容される塩、および前述のものの溶媒和物など）もまた記載する。
【００１４】
本発明にはまた、薬学的に許容される塩などの、本明細書において言及される化合物の全ての塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、イオン相互作用を意図し、共有結合を意図しない。したがって、Ｎ−オキシドは、塩とは考えられない。薬学的に許容される塩の例には、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年１月；６６巻（１号）：１〜１９頁に一覧表示されているものが含まれる。本発明にはまた、記載された化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を含めた、立体化学的形態のいずれかまたは全てが含まれる。立体化学配置が化学構造または名称で明示的に示されない限り、構造または名称は、示した化合物の全ての可能性のある立体異性体を包含することが意図される。化合物の結晶または非結晶形態などの、化合物の全ての形態もまた本発明に包含される。その特定の立体化学的形態を含めた実質的に純粋な化合物の組成物などの、本発明の化合物を含む組成物もまた意図される。化合物のラセミ、非ラセミ、エナンチオ強化された（ｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）およびスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、またはこれらの混合物が包含されるように、任意の比率の本発明の化合物の２種以上の立体化学的形態の混合物を含めた、任意の比率の本発明の化合物の混合物を含む組成物もまた本発明によって包含される。
【００１５】
本発明の化合物は、化学構造または名称の形態で示され得る。化学構造および名称は、グラフィカルソフトウェア、例えば、ＢｅｉｌｓｔｅｉｎのＡｕｔｏＮｏｍ変換アルゴリズムに基づいてＣｈｅｍＤｒａｗ構造からＩＵＰＡＣ標準名を作り出す（およびその反対）機能を含むＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏ．）を使用して作り出された。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を対象とする。本発明の化合物および使用説明書を含むキットはまた、本発明に包含される。本明細書において詳述する化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害または神経細胞障害の治療のための医薬の製造のために提供される。
【００１７】
一態様において、本発明の化合物を使用して、それを必要としているヒトなどの個体において下記の任意の１つまたは複数（認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害）を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態において、本発明の化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるかもしくは有益である、疾患または状態を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態において、本発明の化合物を使用して、神経突起伸長および／または神経発生および／または神経栄養効果が有益であると考えられるかもしくは有益である、疾患または状態の任意の１つまたは複数を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。別の変形形態において、本発明の化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節、ならびに神経突起伸長および／または神経発生および／または神経栄養効果が有益であると考えられるかもしくは有益である、疾患または状態を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させる。一変形形態において、疾患または状態は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害である。
【００１８】
別の態様において、本発明の化合物を使用して、個体において認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させ、このことは、それを必要としている個体に、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるのに有効な量で本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００１９】
さらなる態様において、本発明の化合物を使用して、個体において神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強し、このことは、それを必要としている個体に、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに有効な量で本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。シナプスの減少は、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、頭部外傷および脊髄損傷を含めた種々の神経変性疾患および状態と関連する。神経突起伸長を刺激する本発明の化合物は、これらの背景において利点を有し得る。
【００２０】
別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節し、このことは、それを必要としている個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一変形形態において、本発明の化合物は、下記の受容体の少なくとも１種を調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形形態において、下記の受容体の少なくとも２種を調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形形態において、下記の受容体の少なくとも３種を調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形形態において、下記の受容体の各々を調節する：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよび／またはα２Ｂ）、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７）、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ３）。別の変形形態において、下記の受容体の少なくとも１種を調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。別の変形形態において、下記の受容体の少なくとも１種：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３を調節する。別の変形形態において、下記の受容体の少なくとも２種または３種または４種または５種または６種または７種または８種または９種または１０種または１１種を調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３。別の変形形態において、下記の受容体の少なくとも２種または３種または４種または５種または６種または７種または８種または９種または１０種または１１種を調節する：α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３を調節する。特定の変形形態において、少なくともドーパミン受容体Ｄ２を調節する。また別の変形形態において、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌを調節する。別の特定の変形形態において、少なくともドーパミン受容体Ｄ２およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａを調節する。別の特定の変形形態において、少なくともドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａを調節する。さらなる特定の変形形態において、少なくともアドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６を調節する。別の特定の変形形態において、少なくともアドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびにセロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ２Ｃの１つまたは複数、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２を調節する。さらなる特定の変形形態において、ヒスタミン受容体Ｈ１を調節する。別の変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述する任意の受容体調節活性を示し、神経突起伸長および／もしくは神経発生をさらに刺激し、かつ／または神経栄養効果を増強する。一変形形態において、本明細書において詳述する化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイによって決定すると、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合を約８０％未満で阻害する。別の変形形態において、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイによって決定すると、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％のいずれかの値未満だけ阻害する。さらなる変形形態において、本明細書において詳述する化合物は、（ａ）本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイによって決定すると、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合を約８０％未満（異なる変形形態において、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％のいずれかの値未満でもよい）で阻害し、かつ（ｂ）本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかの値を超えて、または約８５％〜約９５％もしくは約９０％〜約１００％の間で阻害する。さらなる変形形態において、本明細書において詳述する化合物は、（ａ）本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイによって決定すると、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合を約８０％未満（異なる変形形態において、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％のいずれかの値未満でもよい）で阻害し、かつ（ｂ）本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体Ｄ２へのリガンドの結合を約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５％〜約９５％もしくは約９０％〜約１００％の間で阻害する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物を対象とする。本発明の化合物および使用説明書を含むキットはまた、本発明に包含される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ａ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物
【化１４】
0005827943.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｈ、もしくはＣ１〜Ｃ８非置換アルキルであるか、またはＹと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｙは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール；またはカルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいはＸと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである）。
（項目２）
Ｘが、ＯＨであり、Ｙが、非置換アリールである、項目１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３）
式（Ｉ）の化合物であり、
【化１５】
0005827943.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、項目２に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである、項目３に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目５）
Ｒ１が、メチルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、項目４に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、置換フェニル、または非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目４に記載の化合物。
（項目８）
式（ＩＩ）の化合物であり、
【化１６】
0005827943.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、項目１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目９）
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目８に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１０）
Ｒ１が、メチルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３が、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘが、Ｈであり、Ｙが、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである、項目１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１４）
Ｙが、以下の構造：
【化１７】
0005827943.tif 000007
から選択される部分であり、
式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキルである、項目１３に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１５）
式（ＩＩＩ）の化合物であり、
【化１８】
0005827943.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りであり、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、項目１４に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１６）
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目１５に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目１７）
Ｒ１が、メチルである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
式（ＩＶ）の化合物であり、
【化１９】
0005827943.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、項目１４に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目２０に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）
Ｒ１が、メチルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目２１に記載の化合物。
（項目２５）
式（Ｖ）の化合物であり、
【化２０】
0005827943.tif 000010
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、項目１４に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２６）
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目２５に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２７）
Ｒ１が、メチルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ３が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
Ｘが、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｙが、ハロである、項目１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３１）
式（ＶＩ）の化合物であり、
【化２１】
0005827943.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、項目３０に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３２）
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３が、非置換ヘテロアリールである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ１が、メチルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ２が、メチルまたはクロロである、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ３が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
式（ＶＩＩ）の化合物であり、
【化２２】
0005827943.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである、項目３０に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３７）
Ｒ１およびＲ２が、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３が、非置換ヘテロアリールである、項目３０に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１が、メチルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ２が、メチルである、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ３が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノール；
２，８−ジメチル−５−（（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−フェニル−１−（ピリジン−４−イル）ＥｔＯＨ；
２−メチル−５−（（２−（ピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２，８−ジメチル−５−（（２−（ピリミジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（２−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−２−メチル−５−（（２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（（２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
イソプロピル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタノエート；
イソプロピル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）ブタノエート；
イソプロピル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート；
メチル３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）ブタノエート；
エチル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（３−メチルピリジン−４−イル）ブタノエート；
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ブタノエート；
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ブタノエート；
エチル４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリミジン−４−イル）ブタノエート；
エチル４−（２−エチル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタノエート；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（ピリミジン−４−イル）ブタン酸；
４−（２−エチル−８−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン酸；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（３−メチルピリジン−４−イル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）ブタン酸；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン酸；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−３−イル）ブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（ピリミジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）ブタンアミド；
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−３−（３−メチルピリジン−４−イル）ブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド；
５−（２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロプロピル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロプロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−エチル−５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）プロピル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２−フルオロ−２−（ピリミジン−４−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（２−フルオロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
５−（２−フルオロ−２−（２−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）プロピル）−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；
８−クロロ−５−（２−フルオロ−２−（３−メチルピリジン−４−イル）プロピル）−２−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール；および
５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）エチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４２）
個体においてヒスタミン受容体を調節する方法であって、それを必要としている個体に、項目１から４１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目４３）
（ａ）項目１から４１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目４４）
項目１から４１のいずれかに記載の化合物と使用説明書とを含むキット。
（項目４５）
認識力障害、または弱った認知と関連する少なくとも１つの症状をもたらすことを特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要としている個体に、有効量の項目１から４１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（定義）
本明細書における使用のために、他に明記しない限り、「ａ」、「ａｎ」などの用語の使用は、１つまたは複数を意味する。
【００２３】
本明細書において使用する場合、本明細書において「約」の値またはパラメータの言及には、その値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載には、「Ｘ」の記載が含まれる。
【００２４】
本明細書において使用する場合、「アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体」という用語は、細胞コミュニケーションに関与する膜貫通タンパク質のファミリーを意味する。アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、生体アミンによって活性化され、７回膜貫通ヘリックスによって構造的に特徴付けられるＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーのサブクラスを表す。アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体には、それだけに限らないが、アドレナリン受容体、セロトニン受容体、ドーパミン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体が含まれる。
【００２５】
本明細書において使用する場合、「アドレナリン受容体モジュレーター」という用語は、アドレナリン受容体に結合し、あるいはアドレナリン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはアドレナリン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「アドレナリン受容体モジュレーター」は、アドレナリン受容体アンタゴニストおよびアドレナリン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、α１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／もしくはα１Ｄ）ならびに／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／もしくはα２Ｃ）に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、ならびに／あるいはα１−アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ、α１Ｂおよび／もしくはα１Ｄ）ならびに／またはα２−アドレナリン受容体（例えば、α２Ａ、α２Ｂおよび／もしくはα２Ｃ）の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。いくつかの態様では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはアドレナリン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはアドレナリン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの態様では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体の活性部位に結合することができる（例えば、リガンドについての結合部位）。いくつかの実施形態では、アドレナリン受容体モジュレーターは、アドレナリン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００２６】
本明細書において使用する場合、「ドーパミン受容体モジュレーター」という用語は、ドーパミン受容体に結合し、あるいはドーパミン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはドーパミン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「ドーパミン受容体モジュレーター」は、ドーパミン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの態様では、ドーパミン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、ドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはドーパミン−１（Ｄ１）および／またはドーパミン−２（Ｄ２）受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。ドーパミンＤ２受容体は、差次的スプライシングによって単一の遺伝子から形成される２つのカテゴリーであるＤ２ＬおよびＤ２Ｓに分けられる。Ｄ２Ｌ受容体は、Ｄ２Ｓより長い細胞内ドメインを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、ドーパミン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはドーパミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはドーパミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体の活性部位に結合することができる（例えば、リガンドについての結合部位）。いくつかの実施形態では、ドーパミン受容体モジュレーターは、ドーパミン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００２７】
本明細書において使用する場合、「セロトニン受容体モジュレーター」という用語は、セロトニン受容体に結合し、あるいはセロトニン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはセロトニン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「セロトニン受容体モジュレーター」は、セロトニン受容体アンタゴニストおよびセロトニン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様で、５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体に結合し、あるいは上記受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいは５−ＨＴ１Ａおよび／または５−ＨＴ１Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ａおよび／または５−ＨＴ２Ｂおよび／または５−ＨＴ２Ｃおよび／または５−ＨＴ３および／または５−ＨＴ４および／または５−ＨＴ６および／または５−ＨＴ７受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているアッセイにおいて決定すると、セロトニン受容体モジュレーターは、リガンドの結合を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つだけ阻害する。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはセロトニン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはセロトニン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体の活性部位に結合することができる（例えば、リガンドについての結合部位）。いくつかの実施形態では、セロトニン受容体モジュレーターは、セロトニン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００２８】
本明細書において使用する場合、「ヒスタミン受容体モジュレーター」という用語は、ヒスタミン受容体に結合し、あるいはヒスタミン受容体へのリガンドの結合を阻害し、あるいはヒスタミン受容体の活性を減少または除去または増加または増強または模倣する化合物を意図し、包含する。したがって、「ヒスタミン受容体モジュレーター」は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびヒスタミン受容体アゴニストの両方を包含する。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、可逆的または不可逆的態様でヒスタミン受容体の活性を減少または除去または増加または増強する。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはヒスタミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれかだけ減少させる。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターによる処理の前の同じ対象における相当する活性と比較すると、またはヒスタミン受容体モジュレーターを受けていない他の対象における相当する活性と比較すると、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性を少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれかだけ増強する。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体の活性部位（例えば、リガンドについての結合部位）に結合することができる。いくつかの実施形態では、ヒスタミン受容体モジュレーターは、ヒスタミン受容体のアロステリック部位に結合することができる。
【００２９】
他に明記しない限り、本明細書において使用する場合、「個体」とは、それだけに限らないが、ヒトを含めた哺乳動物を意図する。個体としてヒト、ウシ、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、およびヒツジ動物が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本発明は、農業用動物およびペットにおける使用を含めて、ヒトの医薬および獣医学関連の両方において使用される。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害と診断された、あるいはそれらを有していると疑われるヒトであり得る。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害と関連する１種または複数の症状を示すヒトであり得る。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害と関連する変異または異常遺伝子を有するヒトであり得る。個体は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害が進行することに遺伝的にまたはその他の点で罹患しやすいヒトであり得る。
【００３０】
本明細書において使用する場合、「治療」または「治療する」は、臨床結果などの有益または所望の結果を得るためのアプローチである。
【００３１】
本発明の目的のために、有益または所望の臨床結果には、これらに限定されないが、症状の軽減および／または症状の程度の減少および／または疾患もしくは状態と関連する症状の悪化の予防が含まれる。一変形形態において、有益または所望の臨床結果には、これらに限定されないが、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／もしくは神経細胞障害と関連する、症状の軽減、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が含まれる。好ましくは、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩による疾患もしくは状態の治療は、副作用がないか、または疾患もしくは状態のために現在利用可能な治療と関連するよりも少ない副作用を伴い、かつ／または個体の生活の質を改善する。
【００３２】
本明細書において使用する場合、疾患もしくは状態の進行を「遅延」させるとは、疾患もしくは状態の進行を延期し、妨げ、遅くし、遅延させ、安定化させ、かつ／または延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患および／または個体の病歴によって様々な期間となることがある。当業者にとっては明らかであるように、十分なまたは相当な遅延は、個体が疾患または状態を進行させないという点で、実際には、予防を包含することがある。例えば、アルツハイマー病の進行を「遅延」させる方法は、この方法を使用しないことと比較して、所与の時間枠における疾患進行の可能性を減少させ、かつ／または所与の時間枠における疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は典型的には、統計的に有意な数の対象を使用した臨床研究に基づいている。例えば、アルツハイマー病の進行は、通常の神経学的検査、患者インタビュー、神経イメージング、血清または脳脊髄液中の特定のタンパク質レベルの変化（例えば、アミロイドペプチドおよびＴａｕ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）などの標準的な臨床技術を使用して検出することができる。同様の技術は、他の疾患および状態について当技術分野において公知である。進行はまた、初期には検出不能であり得る疾患の悪化と称してもよく、発生、再発および発症が含まれる。
【００３３】
本明細書において使用する場合、「危険性のある」個体とは、本発明の化合物で治療することができる認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害が進行する危険性のある個体である。「危険性のある」個体とは、検出可能な疾患もしくは状態を有することがあり、または有さないことがあり、および本明細書に記載されている治療方法の前に検出可能な疾患を示すことがあり、または示さないことがある。「危険性のある」とは、個体が１つもしくは複数のいわゆる危険因子（疾患または状態の進行と相関する測定可能なパラメータであり、当技術分野において公知である）を有することを表す。これらの危険因子の１つもしくは複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を有さない個体より、疾患または状態が進行するより高い可能性を有する。これらの危険因子には、それだけに限らないが、年齢、性別、人種、食事、これまでの病歴、前駆疾患の存在、遺伝的に（すなわち、遺伝性の）考慮すべき要素、および環境曝露が含まれる。例えば、アルツハイマー病の危険性のある個体には、例えば、この疾患を経験した親類を有するもの、およびその危険性が遺伝または生化学マーカーの分析によって決定されるものが含まれる。アルツハイマー病についての危険性の遺伝子マーカーには、ＡＰＰ遺伝子における変異、特に、ＨａｒｄｙおよびＳｗｅｄｉｓｈ変異と各々称される７１７位ならびに６７０および６７１位における変異が含まれる（Ｈａｒｄｙ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０巻：１５４〜９頁、１９９７年）。危険性の他のマーカーは、プレセニリン遺伝子（例えば、ＰＳ１またはＰＳ２）、ＡｐｏＥ４対立遺伝子の変異、アルツハイマー病、高コレステロール血症および／またはアテローム性動脈硬化症の家族歴である。他のこのような要因は、他の疾患および状態について当技術分野において公知である。
【００３４】
本明細書において使用する場合、「認知促進」という用語には、それだけに限らないが、当技術分野で公知の方法によって評価し得る、記憶、注意、知覚および／または思考などの１種または複数の精神過程の改善が含まれる。
【００３５】
本明細書において使用する場合、「神経栄養性」効果という用語には、それだけに限らないが、増殖、生存および／または神経伝達物質合成などのニューロン機能を増強させる効果が含まれる。
【００３６】
本明細書において使用する場合、「認識力障害」という用語は、ニューロンの死を含めた、ニューロンの構造および／または機能の進行性損失に関与もしくは関連すると考えられる、またはそれに関与もしくは関連する、疾患および状態を意味し、意図し、この障害の中心的特長は、認知（例えば、記憶、注意、知覚および／または思考）の障害であり得る。これらの障害には、病原体が誘発する認知機能障害、例えば、ＨＩＶに関連する認知機能障害およびライム病に関連する認知機能障害が含まれる。認識力障害の例には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自閉症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）および加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）が含まれる。
【００３７】
本明細書において使用する場合、「精神病性障害」という用語は、異常な思考および知覚をもたらすと考えられる、またはそれをもたらす、精神病または精神状態を意味し、意図する。精神病性障害は、妄想、幻覚（鮮明で、実質的であり、外部の対象空間にあるという点で、外部刺激の非存在下で意識があって覚醒している状態での現実の知覚の質を有する知覚）、人格変化および／または混乱した思考を伴い得る現実感の喪失によって特徴付けられる。他の共通の症状には、普通でないまたは突飛な行動、ならびに社会的相互関係に伴う困難および日常生活において活動を行なう障害が含まれる。例示的な精神病性障害は、統合失調症、双極性障害、精神病、不安およびうつである。
【００３８】
本明細書において使用する場合、「神経伝達物質が媒介する障害」という用語は、ヒスタミン、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリンなどの神経伝達物質の異常レベルまたはアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の機能障害に関与もしくは関連すると考えられる、または関与もしくは関連する疾患または状態を意味し、意図する。例示的な神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患、および老化保護活性に関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）が含まれる。異常な神経伝達物質レベルは、これらだけに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、統合失調症、不安、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、双極性障害、精神病、うつおよび種々のアレルギー性疾患を含めた多種多様な疾患および状態に関連する。
【００３９】
本明細書において使用する場合、「神経細胞障害」という用語は、神経細胞死および／またはニューロン機能の障害またはニューロン機能の減少に関与もしくは関連すると考えられている、または関与もしくは関連する疾患または状態を意味し、意図する。例示的なニューロンの適応症には、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、イヌ科の認知機能障害症候群（ＣＣＤＳ）、レビー小体病、メンケス病、ウィルソン病、クロイツフェルトヤコブ病、ファール病、脳循環に関与する急性もしくは慢性障害（虚血性もしくは出血性脳卒中または他の脳出血性発作など）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、損傷が関連する軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳震盪後症候群、心的外傷後ストレス障害、アジュバント化学療法、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、神経細胞死が媒介する目の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症、自閉症（自閉症スペクトラム障害、アスペルガー症候群、およびレット症候群を含めた）、引き抜き損傷、脊髄損傷、重症筋無力症、ギランバレー症候群、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症、脊髄損傷と関連するニューロパシー、統合失調症、双極性障害、精神病、不安ならびにうつなどの神経変性疾患および障害が含まれる。
【００４０】
本明細書において使用する場合、「ニューロン」という用語は、動物の神経系の任意の部分に由来する、外胚葉の胚性起源の細胞を表す。ニューロンは、ニューロフィラメントタンパク質、ＮｅｕＮ（ニューロン核マーカー）、ＭＡＰ２、およびクラスＩＩＩチューブリンを含めた特徴がはっきりしたニューロン特異的マーカーを発現する。ニューロンとして含められるのは、例えば、海馬、皮質、中脳ドーパミン作動性、脊髄運動、感覚、交感神経、中隔コリン作動性、および小脳ニューロンである。
【００４１】
本明細書において使用する場合、「神経突起伸長」または「神経突起の活性化」という用語は、現存する神経突起（例えば、軸索および樹状突起）の伸長、ならびに新規の神経突起（例えば、軸索および樹状突起）の成長または発芽を意味する。神経突起伸長または神経突起の活性化は、神経接続を変化させ、新規のシナプスの確立または現存するシナプスのリモデリングをもたらし得る。
【００４２】
本明細書において使用する場合、「神経発生」という用語は、多分化能ニューロン幹細胞としても公知である未分化のニューロン前駆細胞からの新しい神経細胞の生成を意味する。神経発生は、新規のニューロン、アストロサイト、グリア、シュワン細胞、オリゴデンドロサイトおよび／または他の神経系を活発に生じさせる。多くの神経発生は、ヒトの発生の初期に起こるが、後年、特に大人の脳の特定の局在的領域においてそれは継続する。
【００４３】
本明細書において使用する場合、「神経接続」という用語は、生物におけるニューロン間の接続（「シナプス」）の数、タイプ、および質を意味する。シナプスは、ニューロン間、ニューロンと筋肉との間（「神経筋接合部」）、ならびにニューロンと、内臓、内分泌腺などを含めた他の生物学的構造との間に形成される。シナプスは特化された構造であり、それによってニューロンは、互いに、ならびに非神経細胞、筋肉、組織、および器官に化学信号または電気的信号を伝達する。神経接続に影響を与える化合物は、新規のシナプスを確立することによって（例えば、神経突起伸長もしくは神経突起の活性化によって）、または現存するシナプスを変え、またはリモデリングすることによって影響を与え得る。シナプスのリモデリングとは、特定のシナプスにおいて伝達される信号の質、強度またはタイプの変化を意味する。
【００４４】
本明細書において使用する場合、「ニューロパシー」という用語は、神経系の一次病巣または他の機能障害によって開始またはもたらされる、神経系の運動、感覚、および自律神経ニューロンの機能および／または構造の変化によって特徴付けられる障害を意味する。末梢性ニューロパシーのパターンには、多発ニューロパシー、モノニューロパシー、多発性単神経炎および自律性ニューロパシーが含まれる。最も共通の形態は、足および脚に主に影響を与える（対称的）末梢性多発ニューロパシーである。神経根障害は脊髄神経根に伴って生じるが、末梢神経がまた関与している場合は、神経根ニューロパシーという用語が使用される。ニューロパシーの形態は、原因、または関与する主な線維のサイズによってさらに分類し得る（例えば大径線維または小径線維末梢性ニューロパシー）。中枢神経因性疼痛は、脊髄損傷、多発性硬化症、および脳卒中、ならびに線維筋痛症において起こることがある。ニューロパシーは、脱力感、自律神経系の変化および感覚の変化の様々な組合せに関連し得る。筋肉量の減少または線維束収縮（筋肉の特定の細かい単収縮）もまた見出し得る。感覚症状は、感覚消失と、疼痛を含めた「正の」現象とを包含する。ニューロパシーは、糖尿病（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、線維筋痛症、多発性硬化症、および帯状疱疹感染症を含めた種々の障害、ならびに脊髄損傷および他のタイプの神経障害と関連する。
【００４５】
本明細書において使用する場合、「アルツハイマー病」という用語は、進行性記憶欠損、混乱、行動上の問題、自分自身の面倒を見ることができないこと、ゆっくりした身体的悪化、および究極的には死によって臨床的に特徴付けられる変性脳障害を意味する。組織学的に、この疾患は、主に連合野、辺縁系および基底核において見出される老人斑によって特徴付けられる。これらの斑の主要な成分は、βアミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰまたはＡＰＰ）の分解産物であるアミロイドβペプチド（Ａβ）である。ＡＰＰは、大きな異所的Ｎ末端ドメイン、膜貫通ドメインおよび小さな細胞質Ｃ末端テールを含有する、１型膜貫通型糖タンパク質である。第２１染色体上の単一のＡＰＰ遺伝子の転写物の選択的スプライシングは、アミノ酸の数が異なるいくつかのアイソフォームをもたらす。Ａβは、アルツハイマー病の神経病理において中心的役割を有しているようである。この疾患の家族性形態は、ＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子における変異とされてきた（Ｔａｎｚｉら、１９９６年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．、３巻：１５９〜１６８頁；Ｈａｒｄｙ、１９９６年、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、２８巻：２５５〜２５８頁）。これらの遺伝子における疾患関連変異は、アミロイド斑において見出される優勢形態である、Ａβの４２アミノ酸型の産生の増加をもたらす。ミトコンドリア機能障害はまた、アルツハイマー病の重要な要素であると報告されてきた（Ｂｕｂｂｅｒら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｂｒａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．、２００５年、５７巻（５号）、６９５〜７０３頁；Ｗａｎｇら、「Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａｍｙｌｏｉｄ−β−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、４３巻、１５６９〜１５７３頁；Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００２年、５３巻、３４１〜３８５頁；およびＲｅｄｄｙら、「Ａｒｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ？」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ．２００５年、４９巻（３号）、６１８〜３２頁）。ミトコンドリア機能障害は、（神経伝達物質の合成および分泌を含めた）ニューロン機能、および生存率と因果関係を有することが提唱されてきた。したがって、ミトコンドリアを安定化する化合物は、アルツハイマーの患者に対して有益な影響を有し得る。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「ハンチントン病」という用語は、不随意運動、認知障害または認知機能の喪失および広範な行動障害などの症状によって臨床的に特徴付けられる致命的な神経障害を意味する。ハンチントン病に関連する共通の運動症状には、舞踏病（不随意性のもだえおよびけいれん）、不器用、ならびに歩行、発語（例えば、不明りょうな発語を示す）、ならびに嚥下能力の進行性喪失が含まれる。ハンチントン病の他の症状には、人格変化、うつ、かんしゃく、感情の激発および感情鈍麻の範囲に及ぶことがある、知的速度、注意および短期記憶の損失などの認知症状、ならびに／または行動上の症状が含まれることがある。臨床症状は典型的には、人生の３０歳代または４０歳代において現れる。ハンチントン病は、破壊的で多くは長引く病気であり、症状の発症後概ね１０〜２０年で通常死に至る。ハンチントン病は、変異ハンチンチンタンパク質（変異したハンチンチンタンパク質は、脳の多くの異なる領域においてニューロンの変性を生じさせる）と称される異常なタンパク質をコードする変異または異常遺伝子によって遺伝する。変性は、動作の調和を含めた多くの重要な機能を制御する脳内の深部の構造である基底核中に位置するニューロン、ならびに思考、知覚および記憶を制御する脳の外側または皮質のニューロンに集中する。
【００４７】
「筋萎縮性側索硬化症」または「ＡＬＳ」は、本明細書において、上位運動ニューロン（脳における運動ニューロン）および／または下位運動ニューロン（脊髄における運動ニューロン）に影響を与え、運動ニューロン死をもたらす進行性神経変性疾患を表すために使用される。本明細書において使用する場合、「ＡＬＳ」という用語は、それだけに限らないが、古典的ＡＬＳ（典型的には下位および上位運動ニューロンの両方に影響を与える）、原発性側索硬化症（ＰＬＳ、典型的には上位運動ニューロンのみに影響を与える）、進行性球麻痺（ＰＢＰまたは球麻痺型、典型的には嚥下、そしゃくおよび発話の困難から始まるＡＬＳのバージョンである）、進行性筋萎縮症（ＰＭＡ、典型的には下位運動ニューロンのみに影響を与える）および家族性ＡＬＳ（ＡＬＳの遺伝的バージョンである）を含めた、当技術分野で公知のＡＬＳの分類の全てを含む。
【００４８】
「パーキンソン病」という用語は、本明細書において使用する場合、個体が、制限なく下記の症状の１つまたは複数などのパーキンソン病と関連する１種または複数の症状を体験する任意の医学的状態を意味する：静止時振戦、歯車様固縮、動作緩慢、姿勢反射障害、ｌ−ドーパ治療に対して良好に反応する症状、顕著な動眼神経麻痺の欠如、小脳もしくは錐体路徴候、筋萎縮、統合運動障害および／または不全失語。特定の実施形態では、本発明は、ドーパミン作動性機能障害に関連する障害の治療のために用いられる。特定の実施形態では、パーキンソン病を有する個体は、パーキンソン病と関連するシヌクレイン、パーキンまたはＮＵＲＲ１核酸において変異または多型を有する。一実施形態では、パーキンソン病を有する個体は、ドーパミンニューロンの発達および／または生存を調節する、核酸発現の欠損もしくは減少、または核酸における変異を有する。
【００４９】
本明細書において使用する場合、「イヌ科の認知機能障害症候群」または「ＣＣＤＳ」という用語は、罹患したイヌ科の正常に機能する能力に影響を与える、複数の認知機能障害に代表される加齢に関連した精神機能の悪化を意味する。ＣＣＤＳと関連する認識能力の低下は、異常増殖、感染、感覚障害、または臓器不全などの一般の医学的状態に完全に起因しないことがある。イヌなどのイヌ科におけるＣＣＤＳの診断は一般に、十分な行動および病歴、ならびに他の疾病過程と関連しないＣＣＤＳの臨床症状が存在することに基づいた除外診断である。加齢に関連した行動における変化を飼い主が観察することは、年老いた飼い犬においてＣＣＤＳの発症の可能性を検知するために使用される実用的手段である。いくつかの実験室の認知課題を使用することは、ＣＣＤＳを診断する助けとなることがあり、一方、血球数測定、血液生化学的検査値および尿検査を使用して、ＣＣＤＳの臨床症状を模倣することがある他の本来の疾患を除外することができる。ＣＣＤＳの症状には、記憶力劣化が含まれ、それは飼い犬において、見当識障害および／または混乱、家族との交流の減少もしくは変化、および／または挨拶行動、睡眠覚醒サイクルの変化、活動レベルの減少、および家での訓練の減少、または頻繁で不適当な排せつによって顕在化し得る。ＣＣＤＳをわずらっているイヌ科は、下記の臨床上または行動上の症状の１つまたは複数を示し得る：食欲の低下、環境認識の低下、馴れた場所、人もしくは他の動物を認識する能力の低下、聴力低下、階段を上がり下りする能力の減少、一匹でいることについて我慢することの減少、強迫的行動もしくは反復行動もしくは習性の発生、回転行動、振戦または振盪、見当識障害、活動レベルの低下、異常な睡眠覚醒サイクル、家での訓練の減少、家族への反応の減少もしくは変化、および挨拶行動の減少もしくは変化。ＣＣＤＳは、罹患したイヌ科の健康および満足な状態に劇的に影響を与えることがある。さらに、ＣＣＤＳを有するペットから示される交友は、疾患の重篤度が増し、その症状がより重篤となるにつれ、より実りないものとなることがある。
【００５０】
本明細書において使用する場合、「加齢に伴う記憶障害」または「ＡＡＭＩ」という用語は、老化作用および進行性変性認知症を７つの主要なステージに区別する包括的悪化スケール（ＧＤＳ）のＧＤＳステージ２として同定し得る状態を意味する（Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９８２年）Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １３９巻：１１３６〜１１３９頁）。ＧＤＳの第１のステージは、任意の年齢の個体が認知機能障害の主観的な愁訴も、障害の客観的なエビデンスも有さないステージである。これらのＧＤＳステージ１の個体は、正常であると考えられている。ＧＤＳの第２のステージは、５年もしくは１０年前にできたように名前を思い出せない、または５年もしくは１０年前にできたように物をどこに置いたのか思い出せないなどの記憶および認知機能の困難について不平を言うそれらの一般の高齢者に適用する。これらの主観的な愁訴は、その他の点では正常な高齢の個体において非常に一般なことであるようである。ＡＡＭＩとは、正常であり主観的な愁訴がない、すなわちＧＤＳステージ１の高齢者とは神経生理学的に異なり得るＧＤＳステージ２の人を意味する。例えば、ＡＡＭＩの対象は、コンピュータ分析によるＥＥＧにおいて、ＧＤＳステージ１の高齢者よりも電気生理学的な緩徐化を示すことが見出されてきた（Ｐｒｉｃｈｅｐ、Ｊｏｈｎ、Ｆｅｒｒｉｓ、Ｒｅｉｓｂｅｒｇら（１９９４年）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １５巻：８５〜９０頁）。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」という用語は、認知機能において、通常の加齢に関連した衰えに典型的であるよりも明白な悪化によって特徴付けられる認識力障害の１タイプを意味する。その結果、ＭＣＩを有する高齢または老齢患者は、複雑な毎日の課題および学習を行なうのに正常より大きな困難を有するが、アルツハイマー病、または最終的に認知症をもたらす他の同様の神経変性障害を有する患者に典型的である通常の社会的、日常的、および／または職業的機能を行なうことができないということはない。ＭＣＩは、他の障害の中で認知、記憶、および機能におけるわずかに臨床的に顕在化する欠陥（アルツハイマー病または他の認知症の診断のための基準を満たすのに十分な程度ではない）によって特徴付けられる。ＭＣＩはまた、神経損傷（すなわち、脳震盪後症候群などを含めた戦傷）、神経毒性治療（例えば、「ケモブレイン」をもたらすアジュバント化学療法など）、および身体的損傷または他の神経変性からもたらされる組織の損傷などの、本明細書において特定のタイプの損傷からもたらされる認知機能障害と定義される損傷が関連するＭＣＩを包含し、脳卒中、虚血、出血性発作、鈍器外傷などに起因する軽度認知機能障害から分離され、異なる。
【００５２】
本明細書において使用する場合、「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」という用語は、機能を乱すかまたは脳に損傷を与える、強打または衝撃または貫通性頭部損傷などの突然の外傷によってもたらされる脳傷害を意味する。ＴＢＩの症状は、軽度、中等度から重度に及ぶことがあり、多くの認知（言語およびコミュニケーションの欠陥、情報処理、記憶、ならびに知覚能力）、身体的（歩行運動、バランス、協調、細かい運動技能、強度、および持久力）、ならびに心理学的スキルにかなり影響を与えることがある。
【００５３】
「神経細胞死が媒介する眼疾患」とは、ニューロンの死が全体的にまたは部分的に結びつけられる眼疾患を意図する。この疾患は、光受容体の死が関与し得る。この疾患は、網膜細胞死が関与し得る。この疾患は、アポトーシスによる視覚神経の死が関与し得る。特定の神経細胞死が媒介する眼疾患には、それだけに限らないが、黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、先天性定常的夜盲症（小口病）、小児期発生の重篤な網膜ジストロフィー、レーバー先天性黒内障、バーデットビードル症候群、アッシャー症候群、視神経症からの盲目、レーバー遺伝性視神経症、色覚異常およびハンソン−ラーソン−バーグ症候群が含まれる。
【００５４】
本明細書において使用する場合、「黄斑変性症」という用語には、それだけに限らないが、ブルッフ膜、脈絡膜、神経網膜および／または網膜色素上皮の異常と関連する中心視力の進行性損失によって特徴付けられる疾患を含めた、当技術分野で公知の黄斑変性症の全ての形態および分類が含まれる。したがって、この用語は、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、ならびにある場合には人生の初めの１０年間において検知することができるよりまれなより早期に発症するジストロフィーなどの障害を包含する。他の黄斑症には、ノースカロライナ黄斑ジストロフィー、ソーズビー眼底ジストロフィー、スタルガルト病、パターンジストロフィー、ベスト病、およびハニカム網膜ジストロフィーが含まれる。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「自閉症」という用語は、社会的相互作用およびコミュニケーションが損なわれ、乳児期または幼児期の間に典型的に現れる制限された行動および繰り返し行動をもたらす脳の発達障害を意味する。認知および行動の異常は、変質した神経接続から部分的にもたらされると考えられる。自閉症は、「自閉症スペクトラム障害」と称される場合がある関連する障害、ならびにアスペルガー症候群およびレット症候群を包含する。
【００５６】
本明細書において使用する場合、「神経損傷」または「神経障害」という用語は、引き抜き損傷（すなわち、神経もしくは神経（複数可）が切れまたは裂かれている）または脊髄損傷（すなわち、脳への感覚および脳からの感覚、ならびに運動信号を伝える白質または有髄線維束への障害）などの神経への物理的障害を意味する。脊髄損傷は、身体外傷（すなわち、自動車事故、スポーツ傷害など）、脊柱を侵す腫瘍、脊椎披裂などの発達障害などを含めた多くの原因によって生じ得る。
【００５７】
本明細書において使用する場合、「重症筋無力症」または「ＭＧ」という用語は、骨格筋の神経筋接合部におけるアセチルコリン受容体の免疫介在性減少によってもたらされる非認知性神経筋障害を意味する。臨床的に、ＭＧは典型的には、概ね３分の２の患者において、通常外眼筋における時折の筋力低下として最初に現れる。これらの初期症状は、最終的に悪化して、垂れ下がった瞼（眼瞼下垂）および／または二重視（複視）がもたらされ、患者は医学的な配慮を必要とすることとなることが多い。最終的に、多くの患者は、週毎に、日毎に、またはさらにより頻繁に変動し得る全身の筋力低下が進行する。全身性ＭＧは、表情、そしゃく、会話、嚥下、および呼吸を制御する筋肉に影響を与えることが多い。治療における最近の進歩の以前は、呼吸不全が最も共通の死因であった。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「ギランバレー症候群」という用語は、体の免疫系が末梢神経系の一部を攻撃する非認知障害を意味する。この障害の第１の症状には、脚における様々な程度の脱力感またはチクチクする感じが含まれる。多くの場合、脱力感および知覚異常は、腕および上半身に広がる。これらの症状は、特定の筋肉が全く使えなくなるまで、および重篤なときは、患者は殆ど全く麻痺するまで程度が増加することがある。これらの場合において、この障害は生命が危うくなり（呼吸、時には、血圧または心拍数を潜在的に妨げる）、医学的な緊急事態と考えられる。しかし、大部分の患者は、ある程度の脱力感を持ち続ける人もあるが、ギランバレー症候群の最も重症例からでさえ回復する。
【００５９】
本明細書において使用する場合、「多発性硬化症」または「ＭＳ」という用語は、免疫系が中枢神経系（ＣＮＳ）を攻撃し、ニューロンの脱髄をもたらす自己免疫状態を意味する。それは多数の症状をもたらすことがあり、それらの多くは非認知性であり、身体障害まで進行することが多い。ＭＳは、白質として公知である脳および脊髄の領域に影響を与える。白質細胞は、処理が行われる灰白質領域と体の残りの部分との間の信号を伝える。さらに具体的には、ＭＳは、ニューロンが電気的信号を伝えることを助けるミエリン鞘として公知である脂肪層の生成および維持に関与する細胞であるオリゴデンドロサイトを破壊する。ＭＳによってミエリンが細り、または完全な減少がもたらされ、それほど多くはないがニューロンの伸長もしくは軸索の切断（切除）がもたらされる。ミエリンが失われると、ニューロンは、それらの電気的信号を効率的に伝導することがもはやできない。大部分の神経性症状は、この疾患を伴うことがある。ＭＳは、いくつかの形態を取り、新たな症状は、別々の攻撃（再発性形態）において、または時間と共にゆっくりと蓄積されながら（進行性形態）起こる。大部分の人は、最初に再発性−寛解性ＭＳと診断されるが、数年後に続発性−進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）が進行する。攻撃の間は、症状は完全になくなることがあるが、特に疾患が進行すると持続的な神経の問題が持続する。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「統合失調症」という用語は、１種もしくは複数の陽性症状（例えば、妄想および幻覚）、ならびに／または陰性症状（例えば、鈍い感情および興味の欠如）、ならびに／または混乱した症状（例えば、混乱した思考および発話、もしくは混乱した知覚および行動）によって特徴付けられる慢性精神障害を意味する。統合失調症には、本明細書において使用する場合、それだけに限らないが、緊張型、破爪型、混乱型、妄想型、残遺型もしくは未分化型の統合失調症および欠陥症候群、ならびに／または米国精神医学会：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、２０００年、もしくはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓに記載されているもの、または他の点で当業者に公知のものを含めた、当技術分野で公知の統合失調症の全ての形態および分類が含まれる。
【００６１】
本明細書において使用する場合、「統合失調症と関連する認知機能障害」または「ＣＩＡＳ」には、注意、作業記憶、言語学習、および問題解決における神経心理学的欠損が含まれる。これらの欠損は、機能状態（例えば、社会的行動、職務遂行能力、および日常生活の活動）における障害と関連すると考えられる。
【００６２】
本明細書において使用する場合、「老化保護活性」または「老化保護剤」とは、生命を脅かすものではないが老化作用と関連し、高齢者に典型的である症状もしくは状態の程度の量および／またはレベルの減少によって、加齢を遅らせ、かつ／または生命を延長させ、かつ／または生活の質を向上もしくは改善する生物活性を意味する。生命を脅かさないが老化作用と関連する症状または状態には、失明（白内障）、皮膚毛髪外皮の悪化（脱毛症）、ならびに筋肉および／または死亡細胞の死による加齢に伴う体重の減少などのこのような症状または状態が含まれる。
【００６３】
本明細書において使用する場合、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、学校に行く年齢の小児に現れる最も一般的な小児の神経精神状態であり、この集団の約５〜８％に影響を及ぼしている。ＡＤＨＤは、小児期に最初に顕在化し、かつ多動性、衝動性、および／または不注意を特徴とする慢性障害を意味する。ＡＤＨＤは、同じ発達レベルまたは段階の個体において観察されるものよりもはるかに極端である不注意および／または多動性−衝動性の持続的なパターンを特徴とする。家族および双子の研究から、ＡＤＨＤが有意な遺伝要素を有するという考慮すべき証拠がある。この障害は、環境的要素および遺伝要素の相互作用によるものと考えられる。ＡＤＨＤには、全ての公知のタイプのＡＤＨＤが含まれる。例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）は、ＡＤＨＤの３つのサブタイプを同定する：（１）不注意症状および多動性−衝動性症状の両方を特徴とする、混合性タイプのＡＤＨＤ；（２）多動性−衝動性症状ではなく不注意症状を特徴とする、主として不注意タイプのＡＤＨＤ；および（３）不注意症状ではなく多動性−衝動性症状を特徴とする、主として多動性−衝動性タイプのＡＤＨＤ。
【００６４】
本明細書において使用する場合、注意欠陥障害（ＡＤＤ）とは、行動の制御不能をもたらす可能性があり、かつ個体の社会的、学問的、または職業的機能および発達を損なう可能性がある、転導性および衝動性を特徴とする神経刺激の処理における障害を意味する。ＡＤＤは、行動の観察および診断面接技術を含めてもよい公知の方法によって診断し得る。
【００６５】
本明細書において使用する場合、「アレルギー性疾患」とは、極度の炎症反応をもたらす、肥満細胞および好塩基球の過剰活性化、ならびにＩｇＥ免疫グロブリンの産生によって特徴付けられる免疫系の障害を意味する。それは、アレルゲンとして公知である環境物質に対する過敏性の形態を表し、後天性疾患である。共通のアレルギー反応には、湿疹、じんま疹、枯草熱、喘息、食物アレルギー、ならびにスズメバチおよびミツバチなどの刺す昆虫の毒液に対する反応が含まれる。アレルギー反応はヒスタミンの過剰な放出に付随して起こり、したがって抗ヒスタミン剤で治療することができる。
【００６６】
本明細書において使用する場合、「併用療法」とは、２つ以上の異なる化合物を含む治療を意味する。したがって、一態様によれば、本明細書において詳述する化合物および別の化合物を含む併用療法を提供する。いくつかの変形形態では、併用療法は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または添加剤、非医薬活性化合物、および／または不活性な物質を任意選択で含む。様々な実施形態では、併用療法による治療は、本発明の単一の化合物のみの投与と比較して、相加的または相乗的でさえある（例えば、相加的より大きい）結果をもたらし得る。いくつかの実施形態では、個々の治療のために一般に使用される量と比較して、より低い量の各化合物が、併用療法の部分として使用される。好ましくは、同じまたはよりよい治療上の利点は、個々の化合物のみのいずれかを使用するよりも併用療法を使用して達成される。いくつかの実施形態では、同じまたはよりよい治療上の利点は、個々の化合物または治療のために一般に使用される量よりも、併用療法において化合物のより少ない量（例えば、より低い用量またはより少ない頻度の投与スケジュール）を使用して達成される。好ましくは、少量の化合物の使用は、化合物と関連する１種もしくは複数の副作用の数、重篤度、頻度、および／または期間の減少をもたらす。
【００６７】
本明細書において使用する場合、「有効量」という用語は、効力および毒性のそのパラメータと組み合わせて、および現役の専門家の知識に基づいて、所与の治療形態において有効であるべきである本発明の化合物のそのような量を意図する。当技術分野で理解されているように、有効量は、１つまたは複数の用量でよく、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量または多回用量を必要としてもよい。有効量は、１種または複数の治療剤の投与との関連で考えることができ、単一の薬剤は、有効量で与えられると考えてもよく、１種または複数の他の薬剤と合わせる場合、望ましいまたは有益な結果を達成することができ、または達成される。同時投与される化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の総合作用（例えば、相加または相乗効果）によって任意選択で低減させてもよい。
【００６８】
本明細書において使用する場合、「単位剤形」とは、単位用量として適切な物理的個別単位を意味し、各ユニットは、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性成分を含有する。単位剤形は、単独または併用療法を含有し得る。
【００６９】
本明細書において使用する場合、「制御放出」という用語は、薬物の放出が即時でない薬物含有製剤またはその画分を意味する。すなわち、「制御放出」製剤では、投与によって吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさない。この用語は、薬剤化合物を長期間に亘って徐々に放出するように設計された持効性製剤を包含する。制御放出製剤には、薬剤化合物を担体、ポリマーまたは所望の放出特徴（例えば、ｐＨ依存もしくは非ｐＨ依存溶解性、異なる程度の水溶性など）を有する他の化合物と混合し、所望の送達経路に応じて混合物を製剤化することを一般に伴う、多種多様な薬物送達システム（例えば、コーティングされたカプセル剤、埋込可能なリザーバー、生分解性カプセルを含有する注射剤など）を含むことができる。
【００７０】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくなくはない材料を意味し、例えば、その材料は、かなりの望ましくない生物学的作用をもたらさず、またはその中に含有される組成物の他の成分のどれとも有害な態様で相互作用しないで、患者に投与される医薬組成物中に組み込み得る。薬学的に許容される担体または添加剤は、毒性および製造検査の必要な基準に好ましくは合致しており、ならびに／または米国食品医薬品局によって作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅに含まれる。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくともいくらかを保持し、薬物または医薬品として個体に投与することができるそれらの塩である。したがって、Ｎ−オキシドは、塩とは考えられない。このような塩には、例えば、（１）塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置き換えられるときに形成される塩；あるいは有機塩基との配位が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造工程においてインサイチュで、あるいはその遊離酸または遊離塩基形態の精製した本発明の化合物を、各々適切な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、このように形成された塩をそれに続く精製の間に単離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態またはその結晶形、特に溶媒和物または多形が含まれることを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、結晶化過程の間に形成されることが多い。溶媒が水であるとき水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールであるときアルコラートが形成される。多形には、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配列が含まれる。多形は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的性質、安定性、ならびに溶解性を通常有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因によって、単結晶形態が優勢となることをもたらし得る。
【００７２】
「添加剤」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物を活性成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の生産において使用し得る不活性または不活発な物質を意味する。様々な物質が添加剤という用語に包含され得、上記物質としては、例えば、これらだけに限定されないが、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化補助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与のための溶液、咀嚼錠のための材料、甘味料もしくは香味剤、懸濁化剤／ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質が挙げられる。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれ、コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが含まれ、圧縮／カプセル化補助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮性」）、はちみつｄｃ、ラクトース（無水物または一水和物；任意選択でアスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースと組み合わせる）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれ、崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれ、クリームまたはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれ、滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが含まれ、咀嚼錠のための材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水和物、任意選択でアスパルテームまたはセルロースと組み合わせる）などが含まれ、懸濁化剤／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれ、甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが含まれ、湿式造粒剤には例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが含まれる。
【００７３】
「アルキル」とは、飽和直鎖状、有枝鎖状、または環式一価炭化水素構造およびこれらの組合せを意味し、含む。特定のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）。より特定のアルキル基は、１〜８個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名されているとき、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含され、記載されることを意図する。したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロブチルが含まれ、「プロピル」には、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルが含まれることを意味する。この用語は、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルなどの基によって例示される。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、シクロヘキシルなどの１個の環、またはアダマンチルなどの複数の環からなることができる。複数の環を含むシクロアルキルは、縮合していても、スピロであっても、架橋していてもよく、またはこれらの組合せであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。より好ましいシクロアルキルは、３〜８個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例には、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００７４】
「アルキレン」とは、アルキルと同じ残基を意味するが、二原子価を有する。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
【００７５】
「アルケニル」とは、オレフィン性不飽和の部位を少なくとも１つ有し（すなわち、式Ｃ＝Ｃの部分を少なくとも１つ有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を意味する。アルケニルの例には、それだけに限らないが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキセニルが含まれ、後者の例のエチル基は、環上の任意の利用可能な位置においてシクロヘキセニル部分に結合することができる。
【００７６】
シクロアルケニルはアルケニルのサブセットであり、１つの環（シクロヘキシルなど）からなっても、または複数の環（ノルボルネニルなど）からなってもよい。より好ましいシクロアルケニルは、３〜８個の環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素である（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれる。
【００７７】
「アルキニル」とは、アセチレン不飽和の部位を少なくとも１つ有し（すなわち、式Ｃ＝Ｃの部分を少なくとも１つ有する）、好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは３〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を意味する。２〜８個の炭素原子を有するアルキル基などが包含される。
【００７８】
「置換アルキル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた１〜５個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００７９】
「置換アルケニル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた１〜５個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００８０】
「置換アルキニル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた１〜５個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００８１】
「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）−を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
【００８２】
「アシルオキシ」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
【００８３】
一変形形態において、アシルオキシは、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分である。
【００８４】
「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」とは、単一の環または複数の縮合環を有し、１〜１０個の環状炭素原子および窒素、硫黄または酸素などの１〜４個の環構成ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和非芳香族基を意味する。複数の環を含む複素環は、縮合していても、スピロであっても、架橋していてもよく、または任意のこれらの組合せであってもよい。縮合環系において、環の１つまたは複数は、アリールまたはヘテロアリールでよい。少なくとも１個の環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置または芳香環位置において親構造に結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置において親構造に結合している。
【００８５】
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクリル」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの置換基を含めた１〜３個の置換基で置換されている複素環基を意味する。一変形形態では、置換複素環は、さらなる環で置換されている複素環であり、さらなる環は、芳香族または非芳香族でよい。
【００８６】
「アリール」または「Ａｒ」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環基を意味し、縮合環は、芳香族でもよく、またはそうでなくてもよい。一変形形態では、アリール基は、６〜１４個の環状炭素原子を含有する。少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、親構造に芳香環位置または非芳香環位置において結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、親構造に芳香環位置において結合している。
【００８７】
「ヘテロアリール」または「ＨｅｔＡｒ」とは、２〜１０個の環状炭素原子、ならびにそれだけに限らないが、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含めた少なくとも１個の環構成ヘテロ原子を有する不飽和芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジル、フリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有してもよく、縮合環は、芳香族でもよく、またはそうでなくてもよい。少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香環位置または非芳香環位置において結合し得る。一変形形態では、少なくとも１個の環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は、親構造に芳香環位置において結合している。
【００８８】
「置換アリール」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた１〜５個の置換基を有するアリール基を意味する。
【００８９】
一変形形態において、置換アリールは、アリールおよび／または置換アリール置換基で置換されているアリール基を含む。
【００９０】
「置換ヘテロアリール」とは、それだけに限らないが、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、カルボニルアルキレンアルコキシなどの基を含めた、１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００９１】
一変形形態において、置換ヘテロアリールは、ヘテロアリールおよび／または置換ヘテロアリール置換基で置換されているヘテロアリール基を含む。
【００９２】
「アラルキル」とは、アリール部分がアルキル残基に結合しており、アラルキル基が親構造にアリールまたはアルキル残基において結合し得る残基を意味する。好ましくは、アラルキルは、親構造にアルキル部分を介して結合している。「置換アラルキル」とは、アリール部分が置換アルキル残基に結合しており、アラルキル基が親構造にアリールまたはアルキル残基において結合し得る残基を意味する。
【００９３】
アラルキルがアルキル部分を介して親構造に結合しているとき、これはまた「アルカリール」と称される。より具体的なアルカリール基は、アルキル部分において１〜３個の炭素原子を有するものである（「Ｃ１〜Ｃ３アルカリール」）。
【００９４】
一変形形態において、アラルキルは、少なくとも１つのシクロアルキル部分が少なくとも１つのアリール部分に縮合している縮合環系である。
【００９５】
「アルコキシ」とは、例示として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含むアルキル−Ｏ−基を意味する。同様に、アルケニルオキシとは、基「アルケニル−Ｏ−」を意味し、アルキニルオキシとは、基「アルキニル−Ｏ−」を意味する。「置換アルコキシ」とは、置換アルキル−Ｏ基を意味する。
【００９６】
「非置換アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【００９７】
「置換アミノ」とは、基−ＮＲａＲｂを意味し、（ａ）ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるが、ただし、ＲａおよびＲｂ基の両方が、Ｈではなく、あるいは（ｂ）ＲａおよびＲｂは、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成する。
【００９８】
「アシルアミノ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを意味し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して複素環または置換複素環を形成することができる。
【００９９】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、基−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ（ＲａおよびＲｂ基はそれぞれ、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）および置換ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される）を意味する。
【０１００】
「アミノアシル」とは、基−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂを意味し、ＲａおよびＲｂ基は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｒａは、Ｈまたはアルキルである。
【０１０１】
「アミノスルホニル」とは、基−ＮＲＳＯ２−アルキル、−ＮＲＳＯ２置換アルキル、−ＮＲＳＯ２−アルケニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルケニル、−ＮＲＳＯ２−アルキニル、−ＮＲＳＯ２−置換アルキニル、−ＮＲＳＯ２−アリール、−ＮＲＳＯ２−置換アリール、−ＮＲＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳＯ２−複素環、および−ＮＲＳＯ２−置換複素環を意味し、Ｒは、Ｈまたはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は、本明細書に定義されている通りである。
【０１０２】
一変形形態において、アミノスルホニル（ａｍｉｎｏｓｕｌｏｎｙｌ）は、−ＮＲＳＯ２−シクロアルキルまたは−ＮＲＳＯ２−置換シクロアルキルである。
【０１０３】
「スルホニルアミノ」とは、基−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＲ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキル、−ＳＯ２ＮＲ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルケニル、−ＳＯ２ＮＲ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−置換アルキニル、−ＳＯ２ＮＲ−アリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換アリール、−ＳＯ２ＮＲ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＲ−複素環、および−ＳＯ２ＮＲ−置換複素環を意味し、Ｒは、Ｈまたはアルキルまたは−ＳＯ２ＮＲ２であり、２個のＲ基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環または置換複素環を形成する。
【０１０４】
「スルホニル」とは、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−アルキニル、−ＳＯ２−置換アルキニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−複素環、および−ＳＯ２−置換複素環を意味する。
【０１０５】
「カルボニルアルキレンアルコキシ」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲを意味し、Ｒは置換もしくは非置換アルキルであり、ｎは１から１００の整数であり、さらに好ましくは、ｎは１から１０または１から５の整数である。
【０１０６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、原子番号９〜８５を有する一連の第１７族の元素を意味する。好ましいハロ基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基が含まれる。残基が複数のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に相当する接頭辞を使用することによって称し得る。例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでない２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアリールおよびアルキルを意味し、したがって４−クロロ−３−フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。各Ｈがハロ基で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と称される。好ましいペルハロアルキル基は、トリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「ペルハロアルコキシ」とは、ハロゲンが、アルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各Ｈに取って代わるアルコキシ基を意味する。ペルハロアルコキシ基の一例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【０１０７】
「カルボニル」とは、基Ｃ＝Ｏを意味する。
【０１０８】
「シアノ」とは、基−ＣＮを意味する。
【０１０９】
「オキソ」とは、部分＝Ｏを意味する。
【０１１０】
「ニトロ」とは、基−ＮＯ２を意味する。
【０１１１】
「チオアルキル」とは、基−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１１２】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、基−Ｒ１ＳＯ２ＮＲａＲｂを意味し、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から独立に選択されるか、またはＲａおよびＲｂ基は、窒素原子と一緒に結合して、複素環または置換複素環を形成することができ、Ｒ１は、アルキル基である。
【０１１３】
「カルボニルアルコキシ」は、本明細書において使用する場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−複素環または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換複素環を意味する。
【０１１４】
「ジェミナル」とは、同じ原子に結合している２つの部分の間の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨ２−ＣＨＲ１Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はジェミナルであり、Ｒ１はＲ２に対してジェミナルＲ基と称してもよい。
【０１１５】
「ビシナル」とは、隣接する原子に結合している２つの部分の間の関係を意味する。例えば、残基−ＣＨＲ１−ＣＨ２Ｒ２において、Ｒ１およびＲ２はビシナルであり、Ｒ１はＲ２に対してビシナルＲ基と称してもよい。
【０１１６】
「実質的に純粋な」化合物の組成とは、組成が、１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはさらに好ましくは５％以下、またはよりさらに好ましくは３％以下、最も好ましくは１％以下の不純物を含み、この不純物は、異なる立体化学的形態の化合物であり得ることを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ化合物の組成とは、組成が、１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下のＲ形態の化合物を含むことを意味する。
【０１１７】
本発明の化合物
本発明による化合物を、発明の概要および添付の特許請求の範囲を含めて本明細書において詳述する。本発明には、本明細書に記載されている化合物のありとあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を含めた、本明細書に記載されている化合物の全ての使用、ならびにこのような化合物の作製方法が含まれる。
【０１１８】
式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供し、
【０１１９】
【化３】
0005827943.tif 000013
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８ペルハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｈ、もしくはＣ１〜Ｃ８非置換アルキルであるか、またはＹと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｙは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール；カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、あるいはＸと一緒になって、式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の環状部分を形成し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
【０１２０】
式（Ａ）の一変形形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル、Ｈまたはハロであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。式（Ａ）の特定の変形形態において、Ｒ１は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、Ｒ２は、メチル、Ｈまたはクロロであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一変形形態においてＲ３が非置換アリールであるとき、これはフェニル部分である。一態様においてＲ３が置換アリールであるとき、これは置換フェニルである。Ｒ３が置換フェニルであるとき、フェニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換フェニルであり、置換基は、ハロ基である。別の変形形態において、Ｒ３は、同一でも異なってもよい２個のハロ基を有する二置換フェニル置換基である。特定の変形形態において、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである。一変形形態においてＲ３が非置換ヘテロアリールであるとき、これは環構成窒素原子を含むヘテロアリールである。一態様において、Ｒ３が非置換ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、環構成窒素原子および環構成炭素原子のみを含有する。特定の変形形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される非置換ヘテロアリールであり、このような基は、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば一変形形態において、Ｒ３は、４−ピリジル、３−ピリジルまたは６−ピリミジルである。一態様においてＲ３が置換ヘテロアリールであるとき、これは置換ピリジルである。Ｒ３が置換ピリジルであるとき、ピリジルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換ピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換ピリジルであり、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。特定の変形形態において、Ｒ３は、２−メチル−４−ピリジル、６−メチル−３−ピリジルまたは３−メチル−４−ピリジルである。
【０１２１】
式（Ａ）の一変形形態において、Ｘは、ＯＨであり、Ｙは、非置換アリールである。一態様において、Ｙは、フェニルである。別の変形形態において、Ｘは、Ｈであり、Ｙは、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである。一態様において、Ｙは、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているメチレンである。特定の態様において、Ｙは、下記の構造
【０１２２】
【化４】
0005827943.tif 000014
から選択される部分であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキルである。一変形形態において、Ｙは、下記の構造
【０１２３】
【化５】
0005827943.tif 000015
から選択される部分であり、
式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキルであり、Ｘは、Ｈである。別の変形形態において、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｙは、ハロである。特定の態様において、Ｙは、フルオロである。
【０１２４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含し、
【０１２５】
【化６】
0005827943.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである。式（Ｉ）の一変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ｉ）の別の変形形態において、Ｒ３は、置換アリール（例えば、置換フェニル基など）、または非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジルなど）である。一態様において、Ｒ３は、ハロ置換フェニルまたはピリジル部分である。特定の変形形態においてＲ３がハロ置換フェニルであるとき、フェニルは、フェニル環上の任意の位置であってよいフルオロで置換されている。Ｒ３がピリジル基であるとき、これは任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。特定の態様において、Ｒ３は、４−ピリジルである。式（Ｉ）の特定の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は、置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。一変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、Ｒ３は、置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。式（Ｉ）の特定の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々メチルであり、Ｒ３は、フルオロ置換フェニルまたはピリジル部分である。
【０１２６】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を包含し、
【０１２７】
【化７】
0005827943.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである。式（ＩＩ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＩ）の別の変形形態において、Ｒ２は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。式（ＩＩ）の一態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである。式（ＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはクロロである。式（ＩＩ）の一変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルなど）である。式（ＩＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、式（Ａ）について本明細書において一覧表示されているものなどの、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ３が非置換アリールである式（ＩＩ）の化合物が意図され、一変形形態においてＲ３はフェニル部分である。Ｒ３が置換アリールである式（ＩＩ）の化合物もまた意図され、一態様においてＲ３は置換フェニルである。Ｒ３が置換フェニルであるとき、フェニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換フェニルであり、置換基は、ハロ基である。別の変形形態において、Ｒ３は、同一でも異なってもよい２個のハロ基を有する二置換フェニル置換基である。特定の変形形態において、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである。式（ＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ３は一変形形態において環構成窒素原子を含むヘテロアリールである非置換ヘテロアリールである。一態様において、Ｒ３が非置換ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、環構成窒素原子および環構成炭素原子のみを含む。式（ＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される非置換ヘテロアリールであり、このような基は、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＩＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、４−ピリジル、３−ピリジルまたは６−ピリミジルである。一態様においてＲ３が置換ヘテロアリールであるとき、これは置換ピリジルである。Ｒ３が置換ピリジルであるとき、ピリジルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換ピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＩＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、一置換ピリジルであり、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、２−メチル−４−ピリジル、６−メチル−３−ピリジルまたは３−メチル−４−ピリジルである。式（ＩＩ）の別の変形形態において、Ｒ３は、置換アリール（例えば、置換フェニル基など）である。一態様において、Ｒ３は、ハロ置換フェニルである。特定の変形形態においてＲ３がハロ置換フェニルであるとき、フェニルは、フェニル環上の任意の位置であってよいフルオロまたはクロロで置換されている。式（ＩＩ）のさらなる変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。特定の変形形態において、式（ＩＩ）の化合物を提供し、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはクロロであり、Ｒ３は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もまた提供し、
【０１２９】
【化８】
0005827943.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について詳述した通りであり、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（ＩＩＩ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（ＩＩＩ）の一変形形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである。式（ＩＩＩ）の一変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。式（ＩＩＩ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである。式（ＩＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４非置換アルキルである。式（ＩＩＩ）のさらなる変形形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。一態様において、Ｒ４は、イソ−プロピルである。別の態様において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ−ブチルである。式（ＩＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４非置換アルキルである。式（ＩＩＩ）の別の変形形態において、Ｒ３は、式（Ａ）について本明細書において一覧表示されているものなどの、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ３が置換アリールである式（ＩＩＩ）の化合物が意図され、一態様においてＲ３は置換フェニルである。Ｒ３が置換フェニルであるとき、フェニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換フェニルであり、置換基は、ハロ基である。別の変形形態において、Ｒ３は、ジハロ置換フェニルであり、ハロ部分は、同一でも異なってもよい。特定の変形形態において、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルである。Ｒ３が非置換ヘテロアリールである式（ＩＩＩ）の化合物もまた提供し、Ｒ３は一変形形態において環構成窒素原子を含むヘテロアリールである。一態様において、Ｒ３が非置換ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、環構成窒素原子および環構成炭素原子のみを含有する。式（ＩＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される非置換ヘテロアリールであり、このような基は、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＩＩＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、４−ピリジル、３−ピリジルまたは６−ピリミジルである。一態様においてＲ３が置換ヘテロアリールであるとき、これは置換ピリジルである。Ｒ３が置換ピリジルであるとき、ピリジルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換ピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＩＩＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、一置換ピリジルであり、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、２−メチル−４−ピリジル、６−メチル−３−ピリジルまたは３−メチル−４−ピリジルである。式（ＩＩＩ）のさらなる変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４非置換アルキルであり、Ｒ３は、置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。特定の変形形態において、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、ここでＲ１はメチルまたはエチルであり、Ｒ２は、メチルまたはクロロであり、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ３は、置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。
【０１３０】
本明細書においてまた提供するのは、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、
【０１３１】
【化９】
0005827943.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について詳述した通りである。式（ＩＶ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＶ）の別の変形形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。式（ＩＶ）の特定の変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである。式（ＩＶ）の別の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＶ）の一変形形態において、Ｒ３は、式（Ａ）について本明細書において一覧表示されているものなどの、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ３が置換アリールである式（ＩＶ）の化合物が意図され、一態様においてＲ３は置換フェニルである。Ｒ３が置換フェニルであるとき、フェニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換フェニルであり、置換基は、ハロ基である。別の変形形態において、Ｒ３は、同一でも異なってもよい２個のハロ基を有する二置換フェニル置換基である。特定の変形形態において、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである。Ｒ３が非置換ヘテロアリールである式（ＩＶ）の化合物もまた提供し、一変形形態においてＲ３は環構成窒素原子を含むヘテロアリールである。一態様において、Ｒ３が非置換ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、環構成窒素原子および環構成炭素原子のみを含む。式（ＩＶ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される非置換ヘテロアリールであり、このような基は、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＩＶ）の一変形形態において、Ｒ３は、４−ピリジル、３−ピリジルまたは６−ピリミジルである。一態様においてＲ３が置換ヘテロアリールであるとき、これは置換ピリジルである。Ｒ３が置換ピリジルであるとき、ピリジルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換ピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＩＶ）の一変形形態において、Ｒ３は、一置換ピリジルであり、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。式（ＩＶ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、２−メチル−４−ピリジル、６−メチル−３−ピリジルまたは３−メチル−４−ピリジルである。式（ＩＶ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３は、置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。式（ＩＶ）の特定の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ３は、置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。
【０１３２】
本明細書において詳述するさらなる化合物は、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であり、
【０１３３】
【化１０】
0005827943.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について詳述した通りである。式（Ｖ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。式（Ｖ）の別の変形形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。式（Ｖ）の特定の変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである。式（Ｖ）の別の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（Ｖ）の一変形形態において、Ｒ３は、式（Ａ）について本明細書において一覧表示されているものなどの、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ３が置換アリールである式（Ｖ）の化合物が意図され、一態様においてＲ３は置換フェニルである。Ｒ３が置換フェニルであるとき、フェニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換フェニルであり、置換基は、ハロ基である。別の変形形態において、Ｒ３は、同一でも異なってもよい２個のハロ基を有する二置換フェニル置換基である。特定の変形形態において、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである。Ｒ３が非置換ヘテロアリールである式（Ｖ）の化合物もまた提供し、Ｒ３は一変形形態において環構成窒素原子を含むヘテロアリールである。一態様において、Ｒ３が非置換ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、環構成窒素原子および環構成炭素原子のみを含む。式（Ｖ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される非置換ヘテロアリールであり、このような基は、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（Ｖ）の一変形形態において、Ｒ３は、４−ピリジル、３−ピリジルまたは６−ピリミジルである。一態様においてＲ３が置換ヘテロアリールであるとき、これは置換ピリジルである。Ｒ３が置換ピリジルであるとき、ピリジルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換ピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（Ｖ）の一変形形態において、Ｒ３は、一置換ピリジルであり、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。式（Ｖ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、２−メチル−４−ピリジル、６−メチル−３−ピリジルまたは３−メチル−４−ピリジルである。式（Ｖ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３は、置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。
【０１３４】
式（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書において詳述し、
【０１３５】
【化１１】
0005827943.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである。式（ＶＩ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）である。式（ＶＩ）の別の変形形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、クロロ）である。式（ＶＩ）の特定の変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロである。式（ＶＩ）の別の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。式（ＶＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、式（Ａ）について本明細書において一覧表示されているものなどの、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。例えば、Ｒ３が置換アリールである式（ＶＩ）の化合物が意図され、一態様においてＲ３は置換フェニルである。Ｒ３が置換フェニルであるとき、フェニルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、一変形形態において、Ｒ３は、一置換フェニルであり、置換基は、ハロ基である。別の変形形態において、Ｒ３は、同一でも異なってもよい２個のハロ基を有する二置換フェニル置換基である。特定の変形形態において、Ｒ３は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである。Ｒ３が非置換ヘテロアリールである式（ＶＩ）の化合物もまた提供し、一変形形態においてＲ３は環構成窒素原子を含むヘテロアリールである。一態様において、Ｒ３が非置換ヘテロアリールであるとき、ヘテロアリールは、環構成窒素原子および環構成炭素原子のみを含有する。式（ＶＩ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、ピリジルまたはピリミジニルから選択される非置換ヘテロアリールであり、このような基は、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＶＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、４−ピリジル、３−ピリジルまたは６−ピリミジルである。一態様においてＲ３が置換ヘテロアリールであるとき、これは置換ピリジルである。Ｒ３が置換ピリジルであるとき、ピリジルは、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換ピリジルは、任意の利用可能な環位置で親構造に結合していてもよい。例えば、式（ＶＩ）の一変形形態において、Ｒ３は、一置換ピリジルであり、置換基は、Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル（例えば、メチル）である。式（ＶＩ）の特定の変形形態において、Ｒ３は、６−メチル−３−ピリジルまたは３−メチル−４−ピリジルである。式（ＶＩ）の一変形形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロであり、Ｒ３は、置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジルまたは非置換ピリミジルである。
【０１３６】
式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物もまた提供し、
【０１３７】
【化１２】
0005827943.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ａ）について定義されている通りである。式（ＶＩＩ）の一変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル基である。式（ＶＩＩ）の別の変形形態において、Ｒ３は、非置換ヘテロアリール（例えば、ピリジルなど）である。式（ＶＩＩ）の特定の変形形態において、Ｒ１およびＲ２は、各々Ｃ１〜Ｃ８非置換アルキル基であり、Ｒ３は、非置換ヘテロアリールである。
【０１３８】
式（Ａ）の化合物、特に式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物を、新規のヒスタミン受容体モジュレーターとして記載する。本発明の化合物もまた、神経変性疾患の治療に使用し得る。
【０１３９】
本発明による化合物の例を表１に示す。示された化合物は、たとえ塩が示されていなくても塩として存在してもよく、当業者によってよく理解されているように、本発明は、本明細書で示されている化合物の全ての塩および溶媒和物、ならびにこの化合物の非塩形態および非溶媒和物形態を包含することが理解される。
【０１４０】
【表１−１】
0005827943.tif 000023
【０１４１】
【表１−２】
0005827943.tif 000024
【０１４２】
【表１−３】
0005827943.tif 000025
【０１４３】
【表１−４】
0005827943.tif 000026
【０１４４】
【表１−５】
0005827943.tif 000027
【０１４５】
【表１−６】
0005827943.tif 000028
【０１４６】
【表１−７】
0005827943.tif 000029
【０１４７】
【表１−８】
0005827943.tif 000030
【０１４８】
【表１−９】
0005827943.tif 000031
【０１４９】
【表１−１０】
0005827943.tif 000032
【０１５０】
【表１−１１】
0005827943.tif 000033
本明細書において詳述する化合物のいずれかの医薬組成物は、本発明に包含される。したがって、本発明には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または添加剤とを含む医薬組成物が含まれる。一態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に適した形態、または吸入による投与に適した形態を取り得る。
【０１５１】
本明細書において詳述するような化合物は、一態様において精製した形態でよく、精製した形態の化合物を含む組成物を、本明細書において詳述する。実質的に純粋な化合物の組成物などの本明細書において詳述するような化合物またはその塩を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書において詳述するような化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。特に明記しない限り、「実質的に純粋な」は、３５％以下の不純物を含む組成を意図し、不純物は、組成の大部分を構成する化合物またはその塩以外の化合物を意味する。化合物１を例にとると、実質的に純粋な化合物１の組成は、３５％以下の不純物を含む組成を意図し、不純物は、化合物１またはその塩以外の化合物を意味する。一変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、２５％以下の不純物を含む。別の変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、２０％以下の不純物を含む。また別の変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、１０％以下の不純物を含む。さらなる変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、５％以下の不純物を含む。別の変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、３％以下の不純物を含む。また別の変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、１％以下の不純物を含む。さらなる変形形態において、ある組成の実質的に純粋な化合物またはその塩を提供し、この組成は、０．５％以下の不純物を含む。
【０１５２】
一変形形態において、本明細書における化合物は、個体への投与のために調製される合成化合物である。別の変形形態において、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物を提供する。別の変形形態において、本発明は、本明細書において詳述する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。別の変形形態において、化合物を投与する方法を提供する。精製した形態、医薬組成物、および化合物を投与する方法は、本明細書において詳述する任意の化合物またはその形態に適している。
【０１５３】
（生物学的アッセイの概要）
アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を含めた一連のアミン作動性Ｇタンパク質共役受容体に対して、本明細書において開示されている化合物の結合特性を決定し得る。結合特性は、競合結合アッセイなどの当技術分野で公知の方法によって評価し得る。一変形形態では、この化合物は、本明細書において詳述する結合アッセイによって評価される。本明細書において開示されている化合物はまた、さらなる特性決定のためのセルベースアッセイまたはインビボモデルにおいて試験し得る。一態様によれば、本明細書において開示されている化合物は、本明細書において詳述する任意の式の化合物であり、下記の特徴の１つまたは複数をさらに示す：アドレナリン受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａおよびα２Ｂ）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７）へのリガンドの結合の阻害、ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ）へのリガンドの結合の阻害、ならびにヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３）へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；ドーパミン受容体（例えば、Ｄ２Ｌ、Ｄ２Ｓ）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；ヒスタミン受容体（例えば、Ｈ１）へのアゴニスト／アンタゴニスト活性；神経突起伸長アッセイにおける活性；コリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力；注意衝動性および実行機能の前臨床モデルにおける効力；ならびに統合失調症の前臨床モデルにおける効力。
【０１５４】
一変形形態において、受容体へのリガンドの結合の阻害を、本明細書に記載されているアッセイにおいて測定する。別の変形形態において、リガンドの結合の阻害を、当技術分野において公知のアッセイにおいて測定する。一変形形態において、受容体へのリガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、少なくとも約８０％阻害する。一変形形態において、受容体へのリガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５％〜約９５％もしくは約９０〜約１００％の間で阻害する。一変形形態において、受容体へのリガンドの結合を、当技術分野において公知のアッセイにおいて決定すると、少なくとも約８０％±２０％阻害する。
【０１５５】
一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２Ｌ、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）へのリガンドの結合を阻害する。一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体（例えば、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７、Ｄ２、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）へのリガンドの結合を阻害する。一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイにおいて測定すると、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１）に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態において、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａのアゴニスト応答を、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて決定すると、本発明の化合物によって少なくとも約５０％、５０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％のいずれか１つの値だけ阻害する。
【０１５６】
一変形形態において、本発明の化合物は、例えば、本明細書に記載されているアッセイによって測定すると、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、例えば、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、神経突起伸長をさらに刺激する。本発明の特定の化合物は、培養物中の一次ニューロンを使用する神経突起伸長アッセイにおいて活性を示した。本発明の化合物は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）などの天然の原型神経栄養性タンパク質の活性に大きさの点で匹敵する活性を有することを示すデータを提示する。特に、神経突起伸長は、新規のシナプス形成という重大な役割を果たし、これは神経細胞障害の治療のために有益である。一変形形態において、神経細胞障害には、ＡＤＨＤが含まれる。一変形形態において、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて測定すると、神経突起伸長は、約１μＭの効力で観察される。他の変形形態において、神経突起伸長は、約５００ｎＭの効力で観察される。さらなる変形形態において、神経突起伸長は、約５０ｎＭの効力で観察される。他の変形形態において、神経突起伸長は、約５ｎＭの効力で観察される。
【０１５７】
別の変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。
【０１５８】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、かつ／または上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、コリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、例えば、記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示す。本発明の化合物は、コリン作動性機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効であることが示されてきた。Ｈ１拮抗は鎮静、体重増加および認知低下の一因となり得るため、この受容体に対する低親和性（本明細書に記載されているアッセイにおける、１μＭでのピリラミンの結合の約８０％未満での阻害）は、認知促進効果およびより望ましい副作用プロファイルと関連し得る。さらに、５−ＨＴ６アンタゴニストとして増加した効力を有する本発明の化合物は、この受容体を通して作用するセロトニンが記憶を弱め得るため、認知増強効果を有し得る。
【０１５９】
別の変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、コリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、例えば、記憶機能障害の前臨床モデル、注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。
【０１６０】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、コリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、例えば、記憶機能障害の前臨床モデル、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、神経突起伸長をさらに刺激する。
【０１６１】
別の変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体を阻害し、コリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、例えば、記憶機能障害の前臨床モデル、注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。
【０１６２】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて測定すると抗精神病性効果をさらに有する、すなわち、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示す。
【０１６３】
別の変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示す。
【０１６４】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激する。
【０１６５】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１６６】
別の変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１６７】
別の変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１６８】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述するような少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１６９】
別の変形形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の受容体および１１種もの受容体へのリガンドの結合を阻害し、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示し、本明細書において詳述する１種もしくは複数の受容体に対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性をさらに示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデル、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１７０】
別の変形形態において、本発明の化合物は、神経突起伸長を刺激する。別の変形形態において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、神経突起伸長をさらに刺激する。別の変形形態において、本発明の化合物は、神経突起伸長を刺激し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。別の変形形態において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性を示し、神経突起伸長をさらに刺激し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１７１】
一態様において、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂへのリガンドの結合を阻害し、セロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を阻害する。別の変形形態において、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびに下記受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の任意の１つまたは複数へのリガンドの結合を阻害する。別の変形形態において、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ならびに下記受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の任意の１つまたは複数へのリガンドの結合を阻害し、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合の弱い阻害をさらに示す。一変形形態において、セロトニン受容体５−ＨＴ７へのリガンド結合の強力な阻害もまた示す本発明の化合物が、特に望ましい。別の変形形態において、本発明の化合物は、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６へのリガンドの結合を阻害し、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２へのリガンドの結合の弱い阻害をさらに示す。この受容体のアゴニストは体重増加および記憶の刺激に関係付けられてきたため、ヒスタミンＨ１受容体へのリガンドの結合の弱い阻害は許容される。一変形形態において、ヒスタミン受容体Ｈ１への結合を、約８０％未満で阻害する。別の変形形態において、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイによって決定すると、ヒスタミン受容体Ｈ１へのリガンドの結合を、約７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、または５０％のいずれかの値未満で阻害する。
【０１７２】
別の変形形態において、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２へのリガンドの結合を阻害する。別の変形形態において、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を阻害する。別の変形形態において、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのリガンドの結合を阻害する。別の変形形態において、本発明の化合物は、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌおよびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのリガンドの結合を阻害する。別の変形形態において、本発明の化合物は、ヒスタミン受容体Ｈ１へのリガンドの結合を阻害する。特定の態様において、本発明の化合物は、下記の特性の１つまたは複数をさらに示す：セロトニン５−ＨＴ７受容体へのリガンドの結合の強力な阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体へのリガンドの結合の強力な阻害、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体へのリガンドの結合の強力な阻害、ヒスタミンＨ１受容体へのリガンドの結合の弱い阻害、ヒスタミンＨ２受容体へのリガンドの結合の弱い阻害、およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａへのアンタゴニスト活性。
【０１７３】
一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、下記受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１）の１つまたは複数へのアゴニスト／アンタゴニスト活性をさらに示す。一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、神経突起伸長をさらに刺激する。一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などのコリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおいて、ならびに注意／衝動性および実行機能の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、統合失調症の前臨床モデルおいて有効性をさらに示す。一変形形態において、本発明の化合物は、本明細書において詳述する受容体結合の態様のいずれかを示し、アゴニスト／アンタゴニストアッセイの任意の１つまたは複数（例えば、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌ、ドーパミン受容体Ｄ２Ｓおよびヒスタミン受容体Ｈ１に対する）、神経突起伸長、コリン作動性機能障害／機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデル、および統合失調症の前臨床モデルにおいて有効性をさらに示す。
【０１７４】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、およびドーパミン受容体Ｄ２へのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態において、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、結合を少なくとも約８０％阻害する。いくつかの態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ６、およびドーパミン受容体Ｄ２Ｌへのリガンドの結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態において、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、結合を少なくとも約８０％阻害する。一変形形態において、受容体へのリガンドの結合を、本明細書に記載されているアッセイなどの当技術分野において公知の適切なアッセイにおいて決定すると、約８０％、８５％、９０％、９５％、もしくは１００％のいずれかを超えて、または約８５％〜約９５％もしくは約９０％〜約１００％の間で阻害する。
【０１７５】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、抗精神病効果をさらに示す。本発明の化合物は、抗精神病性活性を有する化合物と同様の結合プロファイルを有し、本発明のいくつかの化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて有効であることが示されたことが認識される。さらに、本発明の化合物は、ディメボンの認知増強特性を有し、したがってこれらの抗精神病分子の有益な薬理学プロファイルに加え得る。一変形形態において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、記憶保持の増強および記憶障害の減少などの記憶機能障害の前臨床モデルにおいて認知促進効果をさらに示す。別の変形形態において、本発明の化合物は、上記の神経伝達物質受容体結合プロファイルを示し、記憶機能障害、学習および記憶の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示さない。
【０１７６】
一変形形態において、本発明の化合物は、記憶機能障害、学習および記憶の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示す。さらなる変形形態において、本発明の化合物は、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病性効果を有する。さらなる変形形態において、本発明の化合物は、記憶機能障害、学習および記憶の前臨床モデルにおいて認知促進効果を示し、統合失調症の前臨床モデルにおいて抗精神病性効果をさらに有する。
【０１７７】
（方法の概要）
ヒトなどの個体へ本発明の化合物を投与する方法を本明細書において詳述し、この方法は、それを必要としている個体に、有効量の化合物またはその塩を投与することを含む。本明細書に記載されている化合物を使用して、ヒトなどの個体において認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一変形形態において、認識力障害には、本明細書において使用する場合、認知的要素を含む障害（認知的要素を含む精神病性障害（例えば、統合失調症）（例えば、ＣＩＡＳ）など）が含まれ、かつ認識力障害はそれを意図する。一変形形態において、認識力障害には、ＡＤＨＤが含まれる。別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一変形形態において、精神病性障害には、本明細書において使用する場合、精神病性要素を含む障害、例えば、精神病性要素（例えば、アルツハイマー病または認知症の精神病）を含む認識力障害（例えば、アルツハイマー病）が含まれ、かつ精神病性障害はそれを意図する。一変形形態において、統合失調症と関連する少なくとも１つの認知および／または精神病の症状を改善する方法を提供する。一態様において、ＣＩＡＳを有するもしくは有することを疑われている個体における認知を改善する方法を提供する。特定の態様において、統合失調症を治療する方法を提供し、この治療は、統合失調症の１つもしくは複数の陰性症状および／または１つもしくは複数の陽性症状および／または１つもしくは複数の解体型症状の改善を提供する。さらに別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経伝達物質が媒介する障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様において、神経伝達物質が媒介する障害には、ＡＤＨＤが含まれる。一実施形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患（食物アレルギーを含めた）、ならびに老化保護活性が関与する疾患（加齢に伴う脱毛（脱毛症）、加齢に伴う体重減少、および加齢に伴う視覚異常（白内障）など）が含まれる。別の変形形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症およびアレルギー性疾患（食物アレルギーを含めた）が含まれる。さらに別の実施形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、多発性硬化症、脳卒中および外傷性脳損傷が含まれる。さらに別の実施形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病、うつ病およびＡＤＨＤが含まれる。一変形形態において、うつ病には、本明細書において使用する場合、治療の効かないうつ病、精神病性障害に関連するうつ病、または双極性障害に関連するうつ病が含まれ、かつうつ病はそれを意図する。別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。一態様において、本明細書に記載されている化合物もまた使用して、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるかもしくは有益である、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ／または進行を遅延させ得る。
【０１７８】
本発明はまた、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させるのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。特定の変形形態において、統合失調症を治療する方法を提供し、この治療は、少なくとも１つの認知機能の改善（例えば、ＣＩＡＳを有するもしくは有すると疑われている個体における認知機能の改善など）を提供する。さらなる変形形態において、統合失調症を治療する方法を提供し、この方法は、統合失調症と関連する精神病性効果を減少させる。一実施形態において、統合失調症を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体において統合失調症の陰性症状を改善する。一実施形態において、統合失調症を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体において統合失調症の陽性症状を改善する。さらなる変形形態において、統合失調症を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体において、認知機能を改善すること、および精神病性効果を減少させることの両方を行う。統合失調症の１つもしくは複数の陰性症状、陽性症状および解体型症状を改善する方法もまた提供し、この方法は、本明細書において詳述するような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような改善を必要としている個体に投与することを伴う。一変形形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状を改善する方法を提供し、この方法は、本明細書において詳述するような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような改善を必要としている個体に投与することを伴う。別の変形形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状および少なくとも１つの陽性症状を改善する方法を提供し、この方法は、本明細書において詳述するような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような改善を必要としている個体に投与することを伴う。また別の変形形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状および少なくとも１つの解体型症状を改善する方法もまた提供し、この方法は、本明細書において詳述するような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような改善を必要としている個体に投与することを伴う。また別の変形形態において、統合失調症の少なくとも１つの陽性症状および少なくとも１つの解体型症状を改善する方法もまた提供し、この方法は、本明細書において詳述するような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような改善を必要としている個体に投与することを伴う。またさらなる変形形態において、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状、少なくとも１つの陽性症状、および少なくとも１つの解体型症状を改善する方法を提供し、この方法は、本明細書において詳述するような化合物、またはその薬学的に許容される塩を、このような改善を必要としている個体に投与することを伴う。
【０１７９】
本発明はまた、個体において神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８０】
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法であって、それを必要としている個体に、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節するのに有効な量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を包含する。
【０１８１】
本明細書に記載されている方法はまた、本発明の化合物を含む組成物を投与する方法を包含することを理解すべきである。
【０１８２】
（認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療、予防、発症を遅延、および／または進行を遅延させる方法）
一態様によれば、本発明は、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるかもしくは有益である、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害を治療、予防、発症を遅延、および／または進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂおよびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、およびセロトニン受容体５−ＨＴ６受容体の調節、ならびに下記受容体（セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ２ＣならびにヒスタミンＨ１およびＨ２）の１種または複数の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２Ｌの調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体Ｄ２の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であることが期待され、または有益である。特定の変形形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ２Ａの調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および／または神経細胞障害は、本発明の化合物を投与することによって治療、予防され、かつ／またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。
【０１８３】
（認知機能を改善し、かつ／または精神病性効果を減少させる方法）
本発明は、本発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することによって、認知機能を改善するための方法を提供する。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂ、セロトニン受容体５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ６、５ＨＴ７、ヒスタミン受容体Ｈ１および／またはＨ２の１種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン受容体５−ＨＴ６の調節、ならびに下記受容体（セロトニン受容体５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａ、および５−ＨＴ２Ｃ、ならびにヒスタミン受容体Ｈ１およびＨ２）の１種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することによって精神病性効果を減少させる方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの変形形態では、本発明の化合物が、それを必要としている個体に投与される。
【０１８４】
（神経突起伸長を刺激し、神経発生を促進し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法）
さらなる態様において、本発明は、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を増強し、かつ／または神経栄養効果を増強するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている個体に投与することを含む、神経突起伸長を刺激し、かつ／または神経発生を増強し、かつ／または神経栄養効果を増強する方法を提供する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約１μＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約５００ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約５０ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、約５ｎＭの効力で神経突起伸長を刺激する。
【０１８５】
（アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体を調節する方法）
本発明はさらに、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を意図する。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体およびセロトニン５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｂアドレナリン受容体、セロトニン５−ＨＴ６および下記受容体（セロトニン５−ＨＴ７、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２ＣならびにヒスタミンＨ１およびＨ２受容体）の１種または複数である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ドーパミンＤ２Ｌ受容体およびセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Ｇタンパク質共役受容体は、ヒスタミンＨ１受容体である。
【０１８６】
（一般合成法）
本発明の化合物は、ピリド［４，３−ｂ］インドールについての合成法に関して、参照により本明細書中にその全体が具体的に組み込まれている米国特許出願第１２／２５９，２３４号（２００８年１０月２７日に出願された）に記載されているような方法によって調製し得る。
【０１８７】
本発明の化合物は、下記、さらに具体的には以下の実施例において一般に記載されているように、いくつかの方法によって調製し得る。下記の方法の記載において、示された式で使用されるとき、記号は、他に明記しない限り上記式に関してこれまでに記載したそれらの基を表すと理解される。
【０１８８】
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、エナンチオマーを分離または分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの相当する混合物からこれを達成し得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体と、適当なキラル化合物との反応によって生成し得る。次いで、ジアステレオマーは、任意の便利な手段、例えば結晶化によって分離することができ、所望のエナンチオマーが回収される。別の分割方法では、ラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離され得る。あるいは、必要に応じて、特定のエナンチオマーは、記載した方法の１つにおいて適当なキラル中間体を使用することによって得てもよい。
【０１８９】
クロマトグラフィー、再結晶および他の従来の分離手順はまた、中間体または最終生成物でも使用してもよく、化合物の特定の異性体を得ること、または反応生成物を別の方法で精製することが望ましい。
【０１９０】
下記の略語を本明細書において使用する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；時間（ｈ）；分（ｍｉｎ）；秒（ｓｅｃ）；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；規定（Ｎ）；水性（ａｑ．）；メタノール（ＭｅＯＨ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；保持係数（Ｒｆ）；室温（ＲＴ）。
【０１９１】
本発明による化合物を調製する一般法を、下記に例示した方法において示す。
【０１９２】
【化１３】
0005827943.tif 000034
一般法１
適当な２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１当量）のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液に、ＫＯＨ（７当量）を加える。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌する。適当な２−ブロモ−１−（アリール）エタノン（１当量）のＮ−メチル−２−ピロリドン溶液を滴下で添加し、さらに２〜４ｈ撹拌を続ける。反応を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニターする。反応混合物は水を加えることによって希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９３】
一般法２
適当な２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−アリールエタノン（１当量）を、無水ＴＨＦに溶解させる。これにグリニャール試薬（３当量）をＲＴにて窒素雰囲気下にて滴下で添加し、反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。水を反応混合物に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、ＨＰＬＣによって精製する。
【０１９４】
一般法３
適当に置換した２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１当量）、適当に置換したオキシラン（２〜７．５当量）およびＮａＨ（１〜３当量）を、ＤＭＦ中でＲＴにて１６ｈ撹拌する。内容物をＭｅＯＨによってクエンチし、蒸発乾固させる。このように得られた粗生成物を、ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）、続いて逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製する。
【０１９５】
一般法４
適当な２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（アリール）ＥｔＯＨ（１当量）をＤＣＭに溶解させ、溶液を０℃に冷却する。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（１．５当量）を滴下で添加し、反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、有機層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣を、中性アルミナのクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９６】
一般法５
適当に置換した２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１当量）をＤＭＦ（ｍｍｏｌ毎に２ｍＬ）に溶解させ、これに水素化ナトリウム（２当量）を窒素雰囲気下にて加える。適当な２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（１当量）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱する。水を加えることによって反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９７】
一般法６
適当な２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−アリールエタノン（１００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃で一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１９８】
一般法７
適当な３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタ−２−エノエートエステルのＥｔＯＨ溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０％ｗ／ｗ）を加える。反応混合物を、６０ｐｓｉのＨ２下でＲＴにて２４ｈ撹拌する。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、生成物を得る。
【０１９９】
一般法８
適当な４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（アリール）ブタノエートエステルをメチルアミンに懸濁させ、反応混合物を１００℃で一晩加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０２００】
一般法９
適当な４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエートエステルをＭｅＯＨに溶解させ、１ＮのＮａＯＨを加える。反応混合物を５０℃の油浴温度で一晩加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、減圧下で蒸発させる。残渣をＨＰＬＣによって精製する。
【０２０１】
上記で詳述された方法は、当業者にとって公知であるように適合し得る。各一般法の特定の例を、下記の実施例において提供する。
【０２０２】
下記の実施例を例示のために提供するが、本発明を限定しない。
【実施例】
【０２０３】
（実施例１）
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエタノール（化合物番号１）の調製
２−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させた。これにフェニルマグネシウムブロミド（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで窒素雰囲気下にて滴下で添加した。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。水（３ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。
【０２０４】
（実施例２）
２，８−ジメチル−５−（（２−フェニル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物番号２）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに溶解させた。このように得られた溶液を氷水浴中で冷却し、水素化ナトリウム（８４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。２−ブロモメチル−２−フェニル［１，３］ジオキソラン（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０２０５】
（実施例３）
５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物番号３）の調製
２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（４．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＮＭＰに溶解させた。水素化ナトリウム（１．９３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を、ＲＴで窒素雰囲気下にて加えた。２−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０６】
（実施例４）
８−クロロ−５−（（２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物番号４）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＮＭＰに溶解させた。ＫＯＨ（８９６ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下にて加え、反応混合物を５分間撹拌した。２−ブロモメチル−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキソラン（８８６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０７】
（実施例５）
８−クロロ−５−（（２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物番号５）の調製
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮＭＰに溶解させた。ＫＯＨ（１．７７ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）をＲＴで窒素雰囲気下にて加え、反応混合物を５分間撹拌した。２−ブロモメチル−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン（１．６８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３ｈ加熱した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０８】
（実施例６）
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート（化合物番号６）の調製
エチル３−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，８−ジメチルピリド［４，３−ｂ］インドール−５−イル）ブタ−２−エノエート（１１２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物をＲＴで水素雰囲気下にて６０ｐｓｉで２４ｈ撹拌した。水素圧力を放出し、セライトを通して反応混合物を濾過し、触媒をＥｔＯＨですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させ、生成物を得た。
【０２０９】
（実施例７）
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（化合物番号７）の調製
エチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。この溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を油浴中で５０℃の温度にて一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、１ＭのＨＣｌで酸性化し、蒸発乾固させた。残渣をＨＰＬＣによって精製し、５０ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０２１０】
（実施例８）
４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルブタンアミド（化合物番号８）の調製
メチルアミン（１ｍＬ）をエチル４−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノエート（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として０〜７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって精製した。
【０２１１】
（実施例９）
５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２，８−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物番号９）の調製
１−（２，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０〜５℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴに３０分間温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。
【０２１２】
（実施例１０）
８−クロロ−５−（２−フルオロ−２−（ピリジン−４−イル）プロピル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（化合物番号１０）の調製
１−（８−クロロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−５（２Ｈ）−イル）−２−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−オール（３００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０〜５℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴに３０分間温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣによって精製した。
【０２１３】
化合物番号１１〜６２は、本明細書に記載されている一般合成法によって調製することができる。
【０２１４】
（実施例Ｂ１）
ヒスタミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０２１５】
ヒスタミンＨ１
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５０ｍＭのスクロース）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９７巻（３号）：１６０１頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］ピリラミンと共に２５℃で１８０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ピリラミンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表２において特異的結合の阻害率として示す。
【０２１６】
ヒスタミンＨ２
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ２受容体（Ｒｕａｔ，Ｍ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８７巻（５号）：１６５８頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、０．１ｎＭの［１２５Ｉ］アミノポテンチジンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、３μＭのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［１２５Ｉ］アミノポテンチジンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表２において特異的結合の阻害率として示す。
【０２１７】
【表２】
0005827943.tif 000035
ヒスタミンＨ３
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０４％ＢＳＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ３受容体（Ｙａｎａｉ  Ｋら、Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５巻（２号）：１０７頁、１９９４年；Ｚｈｕ  Ｙら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５９巻（３号）：４３４頁、２００１年）を使用する。本発明の化合物を、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンと共に２５℃で９０分間インキュベートする。非特異的結合を、１μＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２１８】
（実施例Ｂ２）
イミダゾリンＩ２受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０２１９】
中枢イミダゾリンＩ２
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット大脳皮質から得たラット中枢イミダゾリンＩ２受容体（Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９９巻：８０３頁、１９９０年）を使用する。本発明の化合物を、２ｎＭの［３Ｈ］イダゾキサンと共に２５℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を、１μＭのイダゾキサンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］イダゾキサンを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２２０】
（実施例Ｂ３）
アドレナリン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０２２１】
アドレナリン作動性α１Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット顎下腺から得たラットアドレナリン作動性α１Ａ受容体（Ｍｉｃｈｅｌ，Ａ．Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８巻：８８３頁、１９８９年）を使用する。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定する。本発明の化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２２２】
アドレナリン作動性α１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のＷｉｓｔａｒ系ラット肝臓から得たラットアドレナリン作動性α１Ｂ受容体（Ｇａｒｃｉａ−Ｓ’ａｉｎｚ，Ｊ．Ａ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１８６巻：７６０頁、１９９２年；Ｍｉｃｈｅｌ  Ａ．Ｄ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８巻：８８３頁、１９８９年）を使用する。本発明の化合物を、０．２５ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２２３】
アドレナリン作動性α１Ｄ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α１Ｄ受容体（Ｋｅｎｎｙ，Ｂ．Ａ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻（６号）：９８１頁、１９９５年）を使用した。本発明の化合物を、０．６ｎＭの［３Ｈ］プロゾシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］プロゾシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表３において特異的結合の阻害率として示す。
【０２２４】
アドレナリン作動性α２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ａ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７１巻：１５５８頁、１９９４年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートした。ＭＫ９１２は、（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−１，３，４，５’，６，６’，７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’，３’−ジメチル−スピロ［２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，４’（１’Ｈ）−ピリミジン］−２’（３’Ｈ）−オン塩酸塩である。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１（２−（２，６−ジメトキシフェノキシエチル）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン塩酸塩）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表３において特異的結合の阻害率として示す。
【０２２５】
アドレナリン作動性α２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｂ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４３巻（１号）：９３頁、１９９８年）を使用した。本発明の化合物を、２．５ｎＭの［３Ｈ］ラウオルシンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのプラゾシンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ラウオルシンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表３において特異的結合の阻害率として示す。
【０２２６】
アドレナリン作動性α２Ｃ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ）中の昆虫Ｓｆ９細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α２Ｃ受容体（Ｕｈｌｅｎ  Ｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７１巻：１５５８頁、１９９４年）を使用する。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］ＭＫ−９１２と共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのＷＢ−４１０１の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＭＫ−９１２を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２２７】
（実施例Ｂ４）
ドーパミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０２２８】
ドーパミンＤ２Ｌ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．４ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体（Ｇｒａｎｄｙ，Ｄ．Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８６巻：９７６２頁、１９８９年；Ｈａｙｅｓ，Ｇ．ら、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６巻：９２０頁、１９９２年）を使用した。本発明の化合物を、０．１６ｎＭの［３Ｈ］スピペロンと共に２５℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのハロペリドールの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］スピペロンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表３において特異的結合の阻害率として示す。
【０２２９】
【表３】
0005827943.tif 000036
（実施例Ｂ５）
セロトニン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
【０２３０】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％アスコルビン酸、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＳＯ４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ａ受容体（Ｍａｒｔｉｎ  ＧＲおよびＨｕｍｐｈｒｅｙ  ＰＰＡ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３巻：２６１頁、１９９４年；Ｍａｙ  ＪＡら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０６巻（１号）：３０１頁、２００３年）を使用する。本発明の化合物を、１．５ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのメテルゴリンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２３１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５４ｍＭのＮａＣｌ、１０μＭのパルギリン、３０μＭのイソプレナリン）中のＷｉｓｔａｒ系ラット大脳皮質からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ１Ｂ受容体（Ｈｏｙｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１８巻：１頁、１９８５年；Ｐａｚｏｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０６巻：５３１頁、１９８５年）を使用する。本発明の化合物を、１０ｐＭの［１２５Ｉ］シアノピンドロールと共に３７℃で９０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのセレトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［１２５Ｉ］シアノピンドロールを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２３２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻：６２２頁、１９９５年；Ｓａｕｃｉｅｒ，Ｃ．およびＡｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ｒ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６８巻：１９９８頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、０．５ｎＭの［３Ｈ］ケタンセリンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ケタンセリンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表４において特異的結合の阻害率として示す。
【０２３３】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、４ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％アスコルビン酸）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｂ受容体（Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５巻：６２２頁、１９９５年）を使用する。本発明の化合物を、１．２ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２３４】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％アスコルビン酸、１０μＭのパルギリン）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ｃ受容体（Ｗｏｌｆ，Ｗ．Ａ．およびＳｃｈｕｔｚ，Ｊ．Ｓ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９巻：１４４９頁、１９９７年）を使用した。本発明の化合物を、１ｎＭの［３Ｈ］メスレルギンと共に２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合を、１μＭのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］メスレルギンを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表４において特異的結合の阻害率として示す。
【０２３５】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２）中のヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ３受容体（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｋら、Ｓｙｎａｐａｓｅ  １１巻：５８頁、１９９２年；Ｂｏｅｓｓ  ＦＧら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３６巻：６３７頁、１９９７年）を使用する。本発明の化合物を、０．６９ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０と共に２５℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１０μＭのＭＤＬ−７２２２２の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＧＲ−６５６３０を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２３６】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中のダンカンハートレイ由来のモルモット線条体からのセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ４受容体（Ｇｒｏｓｓｍａｎ  ＣＪら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０９巻：６１８頁、１９９３年）を使用する。本発明の化合物を、０．７ｎＭの［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８と共に２５℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を、３０μＭのセレトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＧＲ−１１３８０８を決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２３７】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ５Ａ受容体（Ｒｅｅｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３５５巻：２４２頁、１９９４年）を使用する。本発明の化合物を、１．７ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で６０分間インキュベートする。非特異的結合を、１００μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定する。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
【０２３８】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのアスコルビン酸、０．００１％ＢＳＡ）中のヒトＨｅＬａ細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６受容体（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．Ｊｒ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４３巻：３２０頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、１．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に３７℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合を、５μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表４において特異的結合の阻害率として示す。
【０２３９】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ７受容体（Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６８巻：１４０３頁、１９９４年；Ｓｈｅｎ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻：１８２００頁、１９９３年）を使用した。本発明の化合物を、５．５ｎＭの［３Ｈ］リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）と共に２５℃で２時間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した［３Ｈ］ＬＳＤを決定した。化合物を、１％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して１μＭ以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表４において特異的結合の阻害率として示す。
【０２４０】
【表４】
0005827943.tif 000037
（実施例Ｂ６）
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ２Ａアゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｊｅｒｍａｎ  ＪＣ、Ｂｒｏｕｇｈ  ＳＪ、Ｇａｇｅｒ  Ｔ、Ｗｏｏｄ  Ｍ、Ｃｏｌｄｗｅｌｌ  ＭＣ、Ｓｍａｒｔ  ＤおよびＭｉｄｄｌｅｍｉｓｓ  ＤＮ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４１４巻：２３〜３０頁、２００１年）を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分配する。遊離サイトゾルＣａ２＋イオン濃度に対して比例的に変化する細胞質カルシウム蛍光指示薬を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中でプロベニシドと混合し、各ウェルに加え、３７℃で３０分間、続いて２２℃で３０分間細胞と平衡化する。
【０２４１】
アゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、５−ＨＴを１００ｎＭで別々のアッセイウェル中に加える。
【０２４２】
結果を、１００ｎＭの５−ＨＴへの対照反応の割合として示す。標準参照アゴニストは、５−ＨＴであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【０２４３】
アンタゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液を加え、それに続き３ｎＭの５−ＨＴまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を加え、その後蛍光測定する。結果を、３ｎＭの５−ＨＴへの対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストはケタンセリンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＩＣ５０値を計算する。化合物を、ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングする。
【０２４４】
（実施例Ｂ７）
本発明の化合物のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）５−ＨＴ６アゴニスト／アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え５−ＨＴ６受容体をＣＨＯ細胞にトランスフェクトし（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．、Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．、Ｋｈａｎ，Ｎ．、Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．、Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．、Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｈ．Ｙ．、Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．、Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．およびＨａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．「Ｃｌｏｎｉｎｇ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ５−ＨＴ６  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６６巻：４７頁、１９９６年）、本発明の化合物の活性を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出法を使用して、ｃＡＭＰ産生に対するそれらの効果を測定することによって決定する。細胞を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および５００μＭのＩＢＭＸを補足したＨＢＳＳ緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配し、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの非存在下（対照）または存在下で３７℃にて４５分間インキュベートする。
【０２４５】
アゴニスト決定、刺激を受けた対照測定のために、別々のアッセイウェルは、１０μＭの５−ＨＴを含有する。インキュベーションの後に、細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２で標識したｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。６０分後室温でマイクロプレートリーダーを使用してｌｅｘ＝３３７ｎｍおよびｌｅｍ＝６２０および６６５ｎｍで蛍光移動を測定する。６６５ｎｍで測定した信号を６２０ｎｍで測定した信号で割ること（割合）によって、ｃＡＭＰ濃度を決定する。
【０２４６】
結果を、１０μＭの５−ＨＴへの対照反応の割合として表す。標準参照アゴニストは５−ＨＴであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【０２４７】
アンタゴニスト決定のために、参照アゴニスト５−ＨＴを、１００ｎＭの最終濃度で加える。基礎測定のために、別々のアッセイウェルは、５−ＨＴを含有しない。４５分のインキュベーションの後に３７℃で細胞を溶解させ、蛍光アクセプター（Ｄ２で標識したｃＡＭＰ）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体）を加える。
【０２４８】
蛍光移動を、６０分後室温で上記のように測定する。結果を１００ｎＭの５−ＨＴに対する対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストは、メチオテピンである。
【０２４９】
（実施例Ｂ８）
化合物のドーパミンＤ２Ｌアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｌ受容体（Ｓｅｎｏｇｌｅｓ  ＳＥら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５巻（８号）：４５０７頁、１９９０年）を使用した。本発明の化合物を、改変したＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で膜（０．１ｍｇ／ｍｌ）および１０ｍＭのＧＤＰと共に２０分間プレインキュベートし、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを、３０℃でさらに６０分間加える。さらなる１５分のインキュベーション期間に、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによって反応を開始する。本発明の化合物による１ｍＭのドーパミン反応と比較して［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の増加は、潜在的なドーパミンＤ２Ｌ受容体アゴニスト活性を示す。本発明の化合物による１０μＭのドーパミンが誘発する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合反応の増加の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングする。アッセイの結果を、特異的結合の反応率として示す。
【０２５０】
（実施例Ｂ９）
本発明の化合物のドーパミンＤ２Ｓアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンＤ２Ｓ受容体（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＳＬおよびＡｌｐｅｒ  ＲＨ．Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．３６１巻：４９８頁、２０００年）を使用する。本発明の化合物を、改変したＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ）中で膜（０．０５ｍｇ／ｍＬ）および３μＭのＧＤＰと共に２０分間プレインキュベートし、次いでシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを３０℃でさらに６０分間加える。さらなる３０分のインキュベーション期間に、０．３ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによって反応を開始する。本発明の化合物による１００μＭのドーパミン反応と比較して［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の増加は、潜在的なドーパミンＤ２Ｓ受容体アゴニスト活性を示す。本発明の化合物による３μＭのドーパミンが誘発する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合反応の増加の５０パーセントまたはそれ以上（３５０％）の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、０．４％ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して３μＭ以下でスクリーニングする。アッセイの結果を、特異的結合の反応率として示す。
【０２５１】
（実施例Ｂ１０）
ヒスタミンＨ１機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンＨ１受容体（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ｒ．、Ｗｉｔｔｅ，Ｄ．Ｇ．、Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｍ．、Ｋａｎｇ，Ｃ．Ｈ．、Ｒｏｃｈ，Ｊ．Ｍ．、Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｎ．、Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．ＡおよびＨａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．、４巻：２４９〜２５８頁、１９９９年）を使用する。細胞をＤＭＥＭ緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配する。細胞質カルシウム蛍光指示薬（遊離サイトゾルＣａ２＋イオン濃度に対して比例的に変化する）を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を補足したＨＢＳＳ緩衝液中でプロベニシドと混合し、次いで各ウェル中に加え、３７℃で３０分間、次いで２２℃でさらに３０分間細胞と平衡化させる。アゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、ヒスタミンを別々のアッセイウェル中に１０μＭで加える。
【０２５２】
結果を１０μＭのヒスタミンへの対照反応の割合として表す。標準参照アゴニストはヒスタミンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＥＣ５０値を計算する。
【０２５３】
アンタゴニスト効果を測定するために、蛍光測定の前に、本発明の化合物、参照アンタゴニストまたはＨＢＳＳ緩衝液を加え、それに続き３００ｎＭのヒスタミンまたはＨＢＳＳ緩衝液（基礎対照）を加える。結果を、３００ｎＭのヒスタミンへの対照反応の阻害率として表す。標準参照アンタゴニストはケタンセリンであり、それを各実験においていくつかの濃度で試験し、濃度反応曲線を作成し、そこからそのＩＣ５０値を計算する。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用して、化合物を３μＭ以下でスクリーニングする。
【０２５４】
（実施例Ｂ１１）
本発明の化合物と共に培養したニューロンの神経突起伸長の増加
皮質ニューロンにおける神経突起伸長
化合物を試験して、皮質ニューロンの神経突起伸長を刺激するそれらの能力を決定する。標準的方法を使用して、皮質ニューロンを単離する。初代ラット皮質ニューロンの単離のために、妊娠期間の１７日目の妊娠中のラットからの胎生期の脳を、レイボビッツ培地（Ｌ１５；Ｇｉｂｃｏ）中で調製する。皮質を切開し、髄膜を除去する。トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を使用して、ＤＮアーゼＩで皮質Ｃを分離する。細胞を、１０％ウシ胎児血清（「ＦＢＳ」）（Ｇｉｂｃｏ）を有するダルベッコ改変イーグル培地（「ＤＭＥＭ」；Ｇｉｂｃｏ）中、ピペットで３０分間粉砕し、３５０×ｇで１０分間室温にて遠心分離する。２％Ｂ２７（Ｇｉｂｃｏ）および０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補足したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中で細胞を懸濁させる。細胞は、５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気下で３７℃にてポリ−Ｌ−リシンコーティングしたプレートのウェル毎に３０，０００細胞で維持する。接着後、ビヒクル対照または本発明の化合物を、異なる濃度で培地に加える。ＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍＬ）を、神経突起伸長についての正の対照として使用する。処理後、培養物をリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」；Ｇｉｂｃｏ）中で洗浄し、ＰＢＳ中の２．５％グルタルアルデヒド中で固定した。３日の成長後細胞を固定する。神経突起を有する細胞のいくつかの写真（約８０）を、条件毎にカメラで撮る。長さ測定を、Ｉｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ（Ｆｒａｎｃｅ）からのソフトウェアを使用して写真を分析することによって行う。結果を、平均（ｓ．ｅ．ｍ．）として表す。データの統計解析を、一元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）を使用して行う。
【０２５５】
ラット混合皮質培養物中の神経突起伸長
皮質混合培養物を、Ｅ１８Ｗｉｓｔａｒ系ラットの胚から調製する。皮質を切開し、組織を小片に切断する。細胞を、ＤＮアーゼおよびパパインとの１５分のインキュベーションによって分離する。細胞を、遠心分離（１５００ｒｐｍ、５分）によって集める。組織をピペットで粉砕し、ｍｉｃｒｏ−ｉｓｌｅｔプロトコル（２５μｌの培地中２００００細胞）を使用して、２ｍＭのグルタミン、０，１μｇ／ｍｌのゲンタマイシン、１０％の熱失活したウシ胎児血清（ＦＢＳ−ＨＩ）および１０％の熱失活したウマ血清（ＨＳ−ＨＩ）を補足したＭＥＭ中、ポリ−Ｌ−リシンでコーティングした４８ウェル上に細胞を蒔く。細胞がウェルに付着した後、２５０μｌの培地をウェルに加える。蒔いた４時間後に、試験化合物を０．５ｎＭ、５ｎＭおよび５０ｎＭの濃度で含有する新鮮な培地（補足物および５％ＨＳ−ＨＩを有するＭＥＭ）に、培地を変更する。正の対照として、ＢＤＮＦ（５０、１００および／もしくは１５０ｎｇ／ｍｌ）、ならびに／またはＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌおよび／もしくは１００ｎｇ／ｍｌ）を使用する。２日後インビトロで、細胞を固定する前に、細胞の条件培地をプレートから集める。培地試料を、１３０００ｒｐｍで３分遠心分離し、細胞片を除去する。その後の分析のために、試料を−２０℃で保存する。細胞をホルムアルデヒドで固定し、免疫細胞化学のために処理する。条件培地中でのＢＤＮＦレベルを、メーカー（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＢＤＮＦ  Ｅｍａｘ（登録商標）免疫アッセイシステム、カタログ番号：Ｇ７６１０）の説明書を使用してＢＤＮＦ  ＥＬＩＳＡで決定する。
【０２５６】
培養物を、０．０１ＭのＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、ＰＢＳで一度洗浄する。固定細胞を最初に透過処理し、非特異的結合を、ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミンおよび０．３％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するブロッキング緩衝液と共に３０分間インキュベーションすることによってブロックする。ウサギ抗ＭＡＰ−２（希釈度１：１０００、ＡＢ５６２２、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ、ブロッキング緩衝液中）を、一次抗体として使用する。細胞を、一次抗体と共に＋４℃で４８ｈインキュベートし、ＰＢＳで洗浄し、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８（１：２００、Ａ１１０３６、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）に共役している二次抗体ヤギ抗ウサギＩｇＧと共に室温で２ｈインキュベートする。免疫陽性細胞を、適当なフィルターセットを備えた蛍光顕微鏡によって視覚化し、高解像度画像キャプチャによって記録を取る。フィールド毎（ウェル毎に４つのフィールド）の細胞の数を計数し、神経突起伸長をＩｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して定量化する。
【０２５７】
使用した化合物の濃度毎のウェルの数は６である（ｎ＝６）。全てのデータは平均±標準偏差（ＳＤ）または平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示す。差異は、ｐ＜０．０５レベルで統計的に有意であると考えられる。ＳｔａｔｓＤｉｒｅｃｔ統計ソフトウェアを使用して統計解析を行う。群平均の間の差異を、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネット検定（ビヒクル処理群との比較）を使用して分析する。
【０２５８】
（実施例Ｂ１２）
スコポラミン処理ラットにおける認知、学習および記憶を増強させる化合物の能力を評価するためのインビボモデルの使用
ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって開発されたラットにおける２つのトライアルの物体認識パラダイムを、エピソード記憶のモデルとして使用する。Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．（１９８８年）、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．３１巻：４７〜５９頁。そのパラダイムはげっ歯類の自発的探索活動に基づいており、ルール学習または強化は関与しない。物体認識パラダイムは、加齢の作用およびコリン作動性機能障害に敏感である。例えば、Ｓｃａｌｉ，Ｃら、（１９９４年）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｓ．１７０巻：１１７〜１２０頁；およびＢａｒｔｏｌｉｎｉ，Ｌ．ら、（１９９６年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．５３巻：２７７〜２８３頁を参照されたい。
【０２５９】
２２０〜３００グラム重量の６〜７週齢雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｅｎｔｒｅ  ｄ’Ｅｌｅｖａｇｅ（Ｒｕｅ  Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｂ．Ｐ．５５、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓａｉｎｔ−Ｉｓｌｅ５３９４０、Ｆｒａｎｃｅ）から入手する。動物は、標準条件下（室温（２２±２℃）、１２時間明／１２時間暗サイクル下、食物および水を自由に与える）でポリプロピレンケージ（１０３２ｃｍ２の床面積）中に２〜４匹の群で収容する。実験を開始する前に、動物を少なくとも５日間環境条件に順応させ、それらの尾に消すことのできないマーカーで番号付けする。
【０２６０】
実験アリーナは、透明なプレキシガラスの床下に１５ｃｍ×１５ｃｍの黒い四角を有する、濃青色に塗った四角の木製箱（６０ｃｍ×６０ｃｍ×４０ｃｍ）である。アリーナおよびアリーナの中においた物体を、各トライアルの間に水で清掃し、ラットによって残された匂い道を除去する。ボックス中で概ね６０ルクスの均一でほのかな明かりを生じさせるために、天井に向けられたハロゲンランプのみによって照らされた暗室中にアリーナを置く。試験の前日、動物に、２個の物体の存在下で実験アリーナを３分間自由に探索させる（馴化）。試験する動物を、試験の少なくとも３０分前に実験室に入れる。
【０２６１】
新規の物体認識試験は、１２０分または２４ｈの間隔をあけた２つのトライアルからなる。コリン作動性アンタゴニストであるスコポラミンなどの記憶を混乱させる薬剤が使用されるとき、１２０分のトライアルの間の間隔が好ましい。あるいは、新規の物体認識課題についての自然な忘却の作用を研究するときに、２４ｈのトライアルの間の間隔を使用する。第１のトライアル、または獲得トライアル（Ｔ１）の間に、２つの同一の物体を前もって置いてあるアリーナにラットを入れる。各動物が１５秒の物体探索を完了するのに必要な時間を、カットオフ時間を４分として決定する。探索は、物体から２センチメートル（「ｃｍ」）未満の距離で鼻を向け、かつ／または物体を触ることであると考える。第２トライアル、または試験トライアル（Ｔ２）の間に、第１のトライアルにおいて提示した物体の１つを、未知または新規の物体と交換し、一方第２の馴れた物体はそこに残しておく。ラットをアリーナに３分間戻し、両方の物体の探索を決定する。ラットの自発運動活性（透明なプレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）の床下で目に見える、ラットがグリッド線を越える回数）を、Ｔ１およびＴ２の間にスコアリングする。実験の終わりに、腹腔内投与する過量のペントバルビタールによってラットを屠殺する。
【０２６２】
下記のパラメータを、新規の物体認識課題の一部として測定する。（１）Ｔ１の間に１５秒の物体探索を達成するのに必要な時間、（２）Ｔ１の間の自発運動活性（線を越える数）、（３）Ｔ２の間に馴れた物体の活発な探索に費やす時間（Ｔ馴れた）、（４）Ｔ２の間に新規の物体の活発な探索に費やす時間（Ｔ新規）、および（５）Ｔ２の間の自発運動活性（線を越える数）。Ｔ２の間に新規の物体の活発な探索に費やす時間と、Ｔ２の間に馴れた物体の活発な探索に費やす時間との差異（△Ｔ新規−Ｔ馴れた）を評価する。各群における５秒以上のＴ新規−Ｔ馴れたの動物のパーセントもまた導き、物覚えが良好であるパーセントとして記載する。
【０２６３】
最低レベルの物体探索を満たさない動物を、生まれながら低レベルの自発的探索を有するものとして研究から除外する。したがって、少なくとも５秒間（Ｔ新規＋Ｔ馴れた＞５秒）物体を探索するラットのみを、研究に含めた。
【０２６４】
動物を、１４匹の群に無作為に割り付ける。本発明の化合物および対照を、下記のように動物群に投与する。化合物の溶液を、精製水または食塩水をビヒクルとして使用して、０．２５ｍｇ／ｍｌの濃度で毎日新しく調製する。正の対照として使用するドネペジルおよびスコポラミンを、毎日新たに調製した食塩水の単一の溶液（５ｍＬ／ｋｇ）中で同時に投与する。スコポラミンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（カタログ番号Ｓ−１８７５；Ｓｔ．Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）から購入し、０．０６ｍｇ／ｍｌの濃度まで食塩水に溶解させる。
【０２６５】
ドネペジルまたはそのビヒクルおよびスコポラミンを、獲得トライアル（Ｔ１）の４０分前に腹腔内投与する。化合物またはそれらのビヒクルを、獲得トライアル（Ｔ１）の２５分前、例えば、スコポラミンの投与の５分後に、チューブによる補給によって投与する。投与量は、腹腔内投与される化合物については５ｍＬ／ｋｇ体重であり、経口投与される化合物については１０ｍＬ／ｋｇである。本発明の化合物についての認識スコアおよび物覚えが良好であるパーセントを決定する。
【０２６６】
（実施例Ｂ１３）
ＰＣＰ処理動物における統合失調症を治療し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するためのインビボモデルの使用
統合失調症のインビボモデルを使用して、本明細書に記載されている化合物の統合失調症を治療し、かつ／または予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる能力を決定することができる。
【０２６７】
統合失調症を治療し、かつ／または予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる本明細書に記載されている１種または複数の化合物の活性を試験するための１つの例示的なモデルは、フェンシクリジン（ＰＣＰ）を用い、これは動物（例えば、非霊長類（ラット）または霊長類（サル））に投与され、統合失調症のヒトにおいて見られるのと同様な機能障害をもたらす。Ｊｅｎｔｓｃｈら、１９９７年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７巻：９５３〜９５５頁およびＰｉｅｒｃｅｙら、１９８８年、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４３巻（４号）：３７５〜３８５頁）を参照されたい。標準的な実験プロトコルを、これまたは他の動物モデルにおいて用いてもよい。１つのプロトコルは、ＰＣＰが誘発する運動過剰が関与する。
【０２６８】
適当な供給業者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性マウス（様々な系統、例えば、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ）を使用する。マウスは６週齢で受け入れる。受け入れ次第、マウスに独自の識別番号を割り当て（尾にマークする）、ＯＰＴＩマウス換気ケージ中に４匹のマウス／ケージで群にて収容する。全ての動物は、研究の残りの期間４匹の群で収容し続ける。全てのマウスを試験の前少なくとも２週間コロニー室に順応させ、続いて８週の平均齢で試験する。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認する。動物を１２／１２の明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。各試験において、動物を処理群に無作為に割り付ける。
【０２６９】
オープンフィールド（ＯＦ）試験によって、移動行動を評価する。オープンフィールドチャンバーは、水平および垂直方向の活動を測定するための、赤外光ビーム（１６×１６×１６）によって囲まれたプレキシグラスの四角いチャンバー（２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。オープンフィールドを中央および周辺ゾーンに分けるように解析が設計され、その結果、赤外光ビームがフィールドの中央および周辺における活動を測定することを可能にする。マウスが動くにつれ水平のビーム中断からの移動距離を測定し、一方立ち上がり活動は、垂直のビーム中断から測定する。
【０２７０】
マウス（投与群毎に１０〜１２匹の動物）を、試験の前に少なくとも１時間の実験室条件への順応のために活動実験室に入れる。各試験において８匹の動物を試験する。マウスにビヒクル（１０％ＤＭＳＯまたは５％ＰＥＧ２００および１％Ｔｗｅｅｎ８０）、本発明の化合物、クロザピン（陽性対照、１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、ＯＦチャンバーに３０分間入れ、その後水またはＰＣＰを注射し、６０分のセッションのためにＯＦチャンバーに戻す。各ＯＦ試験セッションの終わりに、ＯＦチャンバーを完全に清掃する。
【０２７１】
統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデル
所望の用量の試験化合物を適当なビヒクル、例えば、５％ＰＥＧ２００、１％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させ、ＰＣＰ注射の３０分前に経口的に投与する。クロザピン（１ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、ＰＣＰ注射の３０分前に腹腔内投与する。ＰＣＰ（５ｍｇ／ｋｇ）を無菌の注射可能な食塩水に溶解させ、腹腔内投与する。
【０２７２】
データを、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、それに続いて適当な場合、フィッシャー検定との事後比較によって分析する。ベースライン活性を、ＰＣＰ注射の前に試験の最初の３０分の間に測定する。ＰＣＰ注射の後にＰＣＰが誘発する活性を６０分間測定する。平均からの２標準偏差を超えるまたは２標準偏差未満にあたる統計的異常値を、最終分析から除外する。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考える。ＰＣＰ投与後の総移動距離および総立ち上がりを、化合物で処理した群と、ビヒクルおよび陽性対照クロザピンで処理した群との間で比較する。
【０２７３】
統合失調症のＰＣＰ多動性マウスモデル
下記の通りである処理群を除いて、プロトコルは上記の通りである。全ての注射は、１０ｍＬ／ｋｇの投与量である。所望の用量の試験化合物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解させ、ＰＣＰ注射の３０分前に経口的に投与する。クロザピン（０．５および１．０ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、フェンシクリジン（ＰＣＰ）注射の３０分前に腹腔内投与する。ＰＣＰ（５．０ｍｇ／ｋｇ）を無菌の注射可能な食塩水に溶解させ、腹腔内投与する。総移動距離を決定する。
【０２７４】
（実施例Ｂ１４）
アンフェタミン処理された動物において統合失調症を治療し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するための、インビボモデルの使用
適当な供給業者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性マウス（様々な系統、例えば、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ）を使用する。マウスは典型的には、６週齢で受け入れる。マウスを試験の前少なくとも２週間コロニー室に順応させる。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認し、１２／１２の明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。各試験において、動物を処理群に無作為に割り付ける。
【０２７５】
オープンフィールド試験（ＯＦ）を使用して、運動活動を評価する。オープンフィールドチャンバーは、赤外光ビーム源（１６×１６×１６）で囲まれたプレキシグラスの四角いチャンバー（例えば、２７．３×２７．３×２０．３ｃｍ；Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｔ  Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）である。囲いは、オープンフィールドを中心および周辺ゾーンに分割するように構成され、光電管ビームはＯＦチャンバーの中心および周辺における活動を測定するようにセットされる。水平方向の活動（移動距離）および垂直方向の活動（立ち上がり）を、連続したビームの中断から測定する。
【０２７６】
試験の日、処置開始の前に少なくとも１ｈの順応のために動物を実験室に入れる。動物にビヒクル、ハロペリドール（陽性対照、０．１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）または試験化合物を投与し、ＯＦ中に入れる。各動物に対象化合物を投与する時間を記録する。ベースライン活性を３０分間記録し、その後マウスにアンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ）または水を与え、６０分のセッションのためにＯＦチャンバーにもどす。各オープンフィールド試験セッションの終わりに、ＯＦチャンバーを完全に清掃する。典型的には１０匹〜１２匹のマウスを各群において試験する。試験化合物の用量は、典型的には０．０１ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０２７７】
データを、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、それに続いて適当な場合、フィッシャー検定との事後比較によって分析する。ベースライン活性を、アンフェタミン注射の前に試験の最初の３０分の間に測定する。アンフェタミン注射の後にアンフェタミンが誘発する活性を６０分間測定する。平均からの２標準偏差を超えるまたは２標準偏差未満にあたる統計的異常値を、最終分析から除外する。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考える。アンフェタミン投与後の総移動距離および総立ち上がりを、化合物で処理する群と、ビヒクルおよび陽性対照ハロペリドールで処理する群との間で比較する。
【０２７８】
（実施例Ｂ１５）
統合失調症を治療し、予防し、かつ／または発症および／もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するための、インビボの条件回避反応（ＣＡＲ）モデルの使用
全ての現在承認されている抗精神病剤（典型および非典型）は、ラットにおいて条件回避反応（ＣＡＲ）行動を選択的に抑制する能力を有することが公知である。この証拠によって、ＣＡＲは、新規化合物の抗精神病性活性を評価する主要な試験の１つとなっている。
【０２７９】
ラット（様々な系統、２ヶ月齢）を訓練し、コンピュータを使った二方向能動的回避装置（シャトルボックス）において試験する。このボックスは、７×７ｃｍの開口部を備えるステンレス鋼の仕切りで分割された同じサイズの２つのコンパートメントからなる。各コンパートメントは、１ｃｍの間隔をおいたステンレス鋼ロッド製の電気の流れているグリッド床を備える。フットショックを避けるように訓練したラットを、４分の馴化期間として毎日シャトルボックス中に入れ、その後トライアル間に間隔（無作為に２０〜３０秒で変動する）を開けて３０のトライアルを行う。各トライアルは、１０秒の刺激光（条件刺激、ＣＳ）、それに続いてラットが入っているコンパートメント中に与えられた光の存在下での１０秒のフットショック（無条件刺激、ＵＳ）からなる。動物がフットショックを与える前にコンパートメントを出た場合、その反応は回避反応と考える。ラットが１０秒の光期間および１０秒のショック＋光期間にコンパートメントを変えない場合、回避の失敗として記録する。この試験は、動物を５日／週訓練することを必要とする。各訓練日に、ラットを３０のトライアルのうちの１訓練セッションにかける。少なくとも２つの連続した訓練セッションでラットの回避動作が少なくとも８０％に達するときのみ、試験化合物による処理を開始する。試験化合物を、（特定の薬物動態特性に応じて）様々な用量および様々な処理前時間で経口的に投与する。
【０２８０】
抗精神病性プロファイルを有する化合物は、回避の失敗の増加を伴ってまたは伴わずに条件回避反応を阻害する。順位によるＦｒｉｅｄｍａｎ二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＷｉｌｃｏｘｏｎマッチドペア符号付順位検定を使用して統計解析を行い、各用量の試験化合物を投与したラット対ビヒクル対照処理ラットを試験する。
【０２８１】
（実施例Ｂ１６）
統合失調症の陰性症状の動物モデル：亜慢性ＰＣＰが誘発する社会的相互作用欠損
ヒトおよび実験動物に投与されるフェンシクリジン（ＰＣＰ）は、陰性症状および認知欠損を含めた広範囲の統合失調症の症状を誘発する。統合失調症の主要な症状は、一群の陰性症状の一部としての社会的隔離／引きこもりであると考えられる。ラットにおけるＰＣＰによる亜慢性処理は、ケージに侵入したラットとの相互作用時間の不足によって測定されるような、社会的引きこもりの明らかな徴候の進行をもたらす。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（約１５０ｇ、異なる供給業者、例えばＨａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａ）から入手）を、この研究において使用する。受け入れ次第、ラットをＯＰＴＩラット換気ケージ中に群にて収容する。研究の残りの期間、ケージ毎に２〜３匹の群でラットを収容する。順応期間の間、ラットを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認する。ラットを１２／１２の明／暗サイクル（午前７：００に光をつける）に保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。動物を処理群に無作為に割り付け、月齢によって釣り合わせる。
【０２８２】
試験の前５日間、ラットにＰＣＰ（２ｍｇ／ｋｇ；皮下）または食塩水（皮下）を毎日２回注射する。６日目に、ビヒクル、陽性対照としてクロザピン（２．５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、５％ＰＥＧ：５％Ｔｗｅｅｎ８０に溶解させる）、および適当なビヒクルに溶解させた所望の用量の試験化合物による３０分の事前処理の後に、同じ処理を受けた互いに馴れていない１対のラットを、白色のプレキシグラスのオープンフィールドアリーナ（２４”×１７”×８”）中に入れ、６分間互いに相互作用させる。社会的相互作用（「ＳＩ」）には、他のラットを嗅ぐこと、他のラットを毛づくろいすること、他のラットの上もしくは下もしくは周りに登ること、他のラットを追跡すること、または他のラットの肛門生殖器の領域を探索することが含まれる。受動的接触および攻撃的接触は、社会的相互作用の尺度とは考えない。６分の試験の間にラットが互いに相互作用するのに費やす時間を、訓練された観察者が記録する。異なるラットの間に、社会的相互作用チャンバーを徹底的に清掃する。データを、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、続いて適当なときは事後分析（例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｄｕｎｎｅｔｔ）によって分析する。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考える。
【０２８３】
（実施例Ｂ１７）
錐体外路症候群（ＥＰＳ）の動物モデル：マウスバー試験におけるカタレプシーの測定
抗精神病薬は、動物およびヒトにおいて錐体外路症候群（ＥＰＳ）を誘発することが公知である。ＥＰＳの予言に役立つと考えられる動物モデルは、薬剤に対するカタレプシー反応を測定するマウスバー試験である。適当な供給業者（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性マウス（様々な系統）を使用する。マウスは６週齢で受け入れる。受け入れ次第、マウスに独自の識別番号を割り当て（尾にマークする）、ＯＰＴＩマウス換気ケージ中にケージ毎に４匹のマウスで群にて収容する。全ての動物は、研究の残りの期間４匹の群で収容し続ける。全てのマウスを試験の前少なくとも２週間コロニー室に順応させ、続いて８週の平均齢で試験する。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認する。動物を１２／１２の明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。各試験において、動物を処理群に無作為に割り付ける。
【０２８４】
マウスバー試験において、マウスの前足をプレキシグラスのプラットフォームの上２”に上げた水平バーに置き、トライアル毎に３０秒まで時間を記録する。動物の前足がプラットフォームに戻ったとき、または３０秒後に、試験を終了する。試験を３度繰り返し、３つのトライアルの平均をカタレプシーの指標として記録する。これらの研究において、典型的な抗精神病剤であるハロペリドール（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１０％ＤＭＳＯに溶解）を陽性対照として使用し、硬直およびカタレプシーを誘発し、バーにつかまっていることに費やした時間が測定される。トライアルの３０分前、所望の用量で適当なビヒクルに溶解させた試験化合物を経口で投与し、ビヒクルおよび陽性対照であるハロペリドール（２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を別の群のマウスに投与する。カタレプシー反応を、処理後３０分、１時間および３時間で測定する。訓練された観察者が、３０秒のトライアルの間にバーにつかまっていることに費やした時間を測定する。データを、分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、続いて適当なときは事後分析（例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｄｕｎｎｅｔｔ）によって分析する。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考える。
【０２８５】
（実施例Ｂ１８）
高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験を使用した、化合物の抗不安効果を試験する動物モデル
この研究を使用して、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験を使用した本明細書において詳述する化合物の抗不安特性を試験し得る。
【０２８６】
Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｍａｉｎｅ）からの雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、オープンフィールド研究のために使用する。マウスは６週齢で受け入れる。受け入れ次第、マウスに独自の識別番号を割り当て（尾にマークする）、ＯＰＴＩマウス換気ケージ中に４匹のマウス／ケージで群にて収容する。全ての動物は、研究の残りの期間４匹の群で収容し続ける。全てのマウスは、試験の前概ね２週間コロニー室に順応させ、続いて８週の平均齢で試験する。順応期間の間、マウスおよびラットを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認する。動物を１２時間／１２時間の明／暗サイクルに保持する。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を３０％〜７０％に維持する。研究期間中、固形飼料および水を自由に与える。各試験において、動物を処理群に無作為に割り付ける。研究の完了後、全ての動物を安楽死させる。
【０２８７】
化合物を、５％ＰＥＧ２００／Ｈ２Ｏに溶解させ、試験の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投与量で経口的に投与してもよく、２）ジアゼパム（２．５ｍｇ／ｋｇ）を、４５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解させ、試験の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投与量で経口的に投与する。
【０２８８】
高架式十字迷路試験は、不安を評価する。迷路（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｋｉｎｄｅｒ）は、四角い中央プラットフォーム（６×６ｃｍ）を有し十字形を形成する２つの閉鎖アーム（高さ１４．５×幅５×長さ３５ｃｍ）および２つの開放アーム（幅６×長さ３５ｃｍ）からなる。全ての目に見える表面は、黒いアクリルでできている。迷路の各アームを床上５６ｃｍの支持柱上に置く。静電気防止した黒いビニルカーテン（高さ７’）がＥＰＭを囲んで、５’×５”の囲いとなる。試験の少なくとも１時間前に、動物を実験室に順応させる。マウスを、閉鎖アームの方に向かせて５分の操作の間高架式十字迷路の中央に置く。全ての動物を１度試験する。各アーム中で費やした時間、移動距離および侵入を、コンピュータによって自動記録する。各マウスの後に、ＥＰＭを完全に清掃する。
【０２８９】
分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、続いて適当なときはＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ事後分析を使用してデータを分析する。ｐ＜０．０５である場合、効果は有意であると考える。
【０２９０】
公開資料、特許、特許出願および公開された特許出願などの全体に亘る全ての参考文献は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【０２９１】
上記の発明は、理解を明確にする目的のために例示および例として詳しく記載してきたが、特定の軽微な変更および修正が行われるであろうことは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。