(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー病における認知機能の低下の治療のための医薬組成物であって、
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド、またはその治療上適切な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
アルツハイマー病における認知機能の低下の治療のための医薬組成物であって、
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；および
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド
からなる群より選択される化合物、またはその治療上適切な塩を含む、医薬組成物。
【請求項３】
さらに医薬的に許容し得る坦体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに医薬的に許容し得る坦体を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野および背景
本発明は、中枢神経系障害、認知機能の年齢関連もしくはグルココルチコイド関連の低下、例えば、アルツハイマー病および関連認知症に見られるものを含む、多様な状態に関連する認知障害および認知症、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつ並びに治療抵抗性うつを１１β−ＨＳＤ１阻害剤を用いて治療するための医薬組成物に関する。
【０００２】
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ−１）は、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート）を補因子として好む、コルチゾンに対してマイクロモル範囲のＫｍを有する低親和性酵素である。１１β−ＨＳＤ−１は広範に発現し、特に高い発現レベルが肝臓、脳、肺、脂肪組織および血管平滑筋細胞に見出される。インビトロ研究は、１１β−ＨＳＤ−１がレダクターゼおよびデヒドロゲナーゼの両者を活性化できることを示す。しかしながら、多くの研究は、これが主としてレダクターゼとしてインビボおよび無処置細胞において機能することを示している。これは不活性１１−ケトグルココルチコイド（すなわち、コルチゾンもしくはデヒドロコルチコステロン）を活性１１−ヒドロキシグルココルチコイド（すなわち、コルチゾールもしくはコルチコステロン）に変換し、これによりグルココルチコイドの作用を組織特異的な方式で増幅する。
【０００３】
１１β−ＨＳＤ−１は哺乳動物の脳内に発現し、公開データはグルココルチコイドのレベルの上昇が、特に高齢者において、ニューロン変性および機能不全を生じ得ることを示す（ｄｅ  Ｑｕｅｒｖａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．Ｖｏｌ．１３  ｐａｇｅｓ  ４７−５２，２００４；Ｂｅｌａｎｏｆｆ  ｅｌ  ａｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３５，ｐａｇｅｓ  １２７−３５，２００１）。齧歯類およびヒトにおける証拠は、血漿グルココルチコイドレベルの長期の上昇は加齢に従って深遠になる認知機能を損なうことを示唆する（Ａ．Ｍ．Ｉｓｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．１０，ｐａｇｅｓ  ３２４７−３２５４，１９９０；Ｓ．Ｊ．Ｌｕｐｉｅｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１，ｐａｇｅｓ  ６９−７３，１９９８；Ｊ．Ｌ．Ｙａｕ  ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．６６，ｐａｇｅｓ  ５７１−５８１，１９９５を参照）。脳内の慢性的な過剰コルチゾールレベルはニューロン喪失およびニューロン機能不全を生じ得る（Ｄ．Ｓ．Ｋｅｒｒ  ｅｌ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２２  ｐａｇｅｓ  １２３−１３３，１９９４、Ｃ．Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．５３１  ｐａｇｅｓ  ２２５−２３１，１９９０、Ｐ．Ｗ．Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２７２  ｐａｇｅｓ  １２４９−１２５１，１９９６を参照）。さらに、グルココルチコイド誘導急性精神病はこの応答のより薬理学的な誘導を例示するものであり、これらのステロイド剤で患者を治療するとき、医師にとっての主要関心事である（Ｗｏｌｋｏｗｉｔｚ  ｅｌ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．１０３２  ｐａｇｅｓ  １９１−１９４，２００４）。近年、１１β−ＨＳＤ−１  ｍＲＮＡがヒト海馬、前頭皮質および小脳において発現すること、並びに高齢糖尿病個体の非選択的１１β−ＨＳＤ−１および１１β−ＨＳＤ−２阻害剤カルベノキソロンでの治療が言葉の滑らかさおよび記憶を改善することが示されている（Ｔｈｅｋｋａｐａｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．Ｖｏｌ．１０１，ｐａｇｅｓ  ６７４３−６７４９，２００４）。過剰グルココルチコイドレベルは、動物モデルにおいて示されるように、精神病理にも影響を及ぼし、不安および攻撃性の増加につながる。コルチゾールの慢性的な上昇はクッシング病におけるうつにも関連付けられている（ＭｃＥｗｅｎ，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．＆  Ｅｘｐ．Ｖｏｌ．５４，ｐａｇｅｓ  ２０−２３  （２００５））。幾つかの動物および臨床研究では、グルココルチコイドレベルの増加と神経精神医学的障害、例えば、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害およびクッシング症候群におけるうつとの相関の証拠が提供されている（Ｂｕｄｚｉｓｚｅｗｓｋａ，Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．５４  ｐａｇｅｓ  ３４３−３４９，２００２；Ｓｔｒｏｈｌｅ  ａｎｄ  Ｈｏｌｂｏｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｖｏｌ．３６  ｐａｇｅｓ  Ｓ２０７−Ｓ２１４，２００３；ＤｅＢａｔｔｉｓｔａ  ａｎｄ  Ｂｅｌａｎｏｆｆ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．，Ｖｏｌ．１７  ｐａｇｅｓ  １１７−１２０，２００６；Ｎｏｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｕｒｒｏｗｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．７，ｐａｇｅｓ  ２０３−２１３，２００７）。
【０００４】
本願の医薬組成物に含まれる化合物は、米国特許出願公開第２００５／０２７７７４７号、第２００６／０２８１７７３号および第２００６／０１４９０７０号並びに米国特許公開第１１／６９７０４４号（これらは参照によりここに組み込まれる。）に記載されている、１１β−ＨＳＤ−１の選択的阻害剤である。これらの化合物は非インシュリン依存性２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満、脂質障害、メタボリックシンドロームおよび他の疾患並びに過剰グルココルチコイド作用が介在する状態の治療において有用である。
【０００５】
本願は、１１β−ＨＳＤ−１の選択的阻害剤を含有する医薬組成物の、中枢神経系障害、認知機能の年齢関連もしくはグルココルチコイド関連の低下、例えば、アルツハイマー病および関連認知症に見られるもの、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつ並びに治療抵抗性うつの治療に対する有用性を説明する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アルツハイマー病の認知症状は、現在、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジルもしくはＮＭＤＡアンタゴニスト、例えば、メマンチンで治療されている。この効力は、最小限であり、短命である。この疾患の退行性進行を停止もしくは遅らせる利用可能な治療は、現在存在しない。
【０００７】
統合失調症に関連する認知障害は、変則的な抗精神病薬、例えば、オランザピンで最小限に治療されている。これらの障害に適切な治療は存在しない。
【０００８】
１１β−ＨＳＤ１リガンドは、認知障害、ストレスおよび気分障害、統合失調症および関連精神病等において重大な役割を有する中枢グルココルチコイド機能を調節する。重要な証拠は、選択的ＨＳＤ−１阻害剤が認知機能の年齢もしくはグルココルチコイド関連の低下、例えば、アルツハイマー病および関連認知症において見られるものに対して保護することを示す。加えて、過剰グルココルチコイドが危険因子として統合失調症の発症および進行に関与し、この障害に見られる認知障害がグルココルチコイド調節における異常に関連することを証拠が示す。したがって、グルココルチコイドレベルを調節するリガンド、例えば１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、認知機能を強化し、アルツハイマー病、統合失調症もしくは関連障害の患者における疾患の進行を遅延させることにより、これらの障害に対する有用な治療を提供することができる。例えば、カルベノキソロンのような非選択的１１βＨＳＤ１阻害剤はヒトにおいて認知機能を改善することが示されているが、有害な心血管性効果の障害、特に高血圧が非選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有用な治療薬としての価値を低下させる。米国特許出願公開第２００５／０２７７７４７号、第２００６／０２８１７７３号および第２００６／０１４９０７０号並びに米国特許出願第１１／６９７０４４号に記載される化合物は選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。以下に示されるように、これらの化合物は認知機能を有意に増強し、発症前の種におけるシナプス柔軟性に必要な生化学的現象を誘導する。
【０００９】
アルツハイマー病および関連認知症における認知障害に現在利用可能である薬物療法とは異なり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、例えば、記載される系列におけるものは症状軽減性および疾患緩和性の両者の潜在能力を有する。加えて、現在の治療、例えば、アルツハイマー病の進行と共に低下する神経化学系を標的とする（これはこれらの短命効力の基礎をなし得る事実である。）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とは異なり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は加齢の間に上方調節されている系を標的としていて、これによりこれらが経時的に有効性もしくは効力を失うことがないことが示唆している。
【００１０】
統合失調症および関連障害に関連する認知障害に対する効力が非常に限られている現在利用可能な抗精神病薬とは異なり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、例えば、記載される系列におけるものは、認知障害を有意義に軽減することに加えて、統合失調症患者における機能の進行性低下を遅らせる潜在能力を有する。
【００１１】
抗うつ剤がうつ障害の治療の主要な形態の１つに留まるとしても、１１β−ＨＳＤ１阻害剤のような化合物は、抗うつ療法に抵抗性のうつを含む、うつ病の全ての形態を治療する潜在的な新規治療方策を表す。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の医薬組成物
本発明の医薬組成物は、中枢神経系障害、認知機能の年齢関連もしくはグルココルチコイド関連の低下、例えば、アルツハイマー病および関連認知症に見られるものを含む、多様な状態に関連する認知障害および認知症、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつ並びに治療抵抗性うつの治療に有用である。
【００１３】
本発明の組成物は、例において指定されるものを含むがこれらに限定されるものではない１１β−ＨＤＳ−１の選択的阻害剤を含有する。１１β−ＨＳＤ−１は哺乳動物の脳内に発現し、公開データはグルココルチコイドのレベルの上昇が、特に高齢者において、ニューロン変性および機能不全を生じ得ることを示す（ｄｅ  Ｑｕｅｒｖａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．Ｖｏｌ．１３  ｐａｇｅｓ  ４７−５２，２００４；Ｂｅｌａｎｏｆｆ  ｅｌ  ａｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．３５，ｐａｇｅｓ  １２７−３５，２００１）。加えて、脳内の慢性的な過剰コルチゾールレベルはニューロン喪失およびニューロン機能不全を生じ得る（Ｄ．Ｓ．Ｋｅｒｒ  ｅｌ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２２  ｐａｇｅｓ  １２３−１３３，１９９４、Ｃ．Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．５３１  ｐａｇｅｓ  ２２５−２３１，１９９０、Ｐ．Ｗ．Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２７２  ｐａｇｅｓ  １２４９−１２５１，１９９６を参照）。このようなものとして、ここに開示される１１β−ＨＳＤ−１阻害剤は、例えばアルツハイマー病および関連認知症を含む、認知障害の治療に適する。
【００１４】
近年、１１β−ＨＳＤ−１  ｍＲＮＡが、ヒト海馬、前頭皮質および小脳において発現すること、並びに高齢糖尿病個体の非選択的１１β−ＨＳＤ−１および１１β−ＨＳＤ−２阻害剤カルベノキソロンでの治療が言葉の滑らかさおよび記憶を改善することが示されている（Ｔｈｅｋｋａｐａｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．Ｖｏｌ．１０１，ｐａｇｅｓ  ６７４３−６７４９，２００４）。したがって、ここに開示される１１β−ＨＳＤ−１阻害剤はアルツハイマー病および他の神経変性性疾患の記憶および表現障害に対抗することができる。
【００１５】
過剰グルココルチコイドレベルは、動物モデルにおいて示されているように、精神病理にも影響を及ぼし、不安および攻撃性の増加につながる。コルチゾールの慢性的な上昇はクッシング病におけるうつにも関連付けられている（ＭｃＥｗｅｎ，Ｍｅｔａｂ．Ｃｌｉｎ．＆  Ｅｘｐ．Ｖｏｌ．５４，ｐａｇｅｓ  ２０−２３（２００５））。幾つかの動物および臨床研究では、グルココルチコイドレベルの増加と神経精神医学的障害、例えば、大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害およびクッシング症候群におけるうつとの相関の証拠が提供されている（Ｂｕｄｚｉｓｚｅｗｓｋａ，Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．５４  ｐａｇｅｓ  ３４３−３４９，２００２；Ｓｔｒｏｈｌｅ  ａｎｄ  Ｈｏｌｂｏｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｖｏｌ．３６  ｐａｇｅｓ  Ｓ２０７−Ｓ２１４，２００３；ＤｅＢａｔｔｉｓｔａ  ａｎｄ  Ｂｅｌａｎｏｆｆ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．，Ｖｏｌ．１７  ｐａｇｅｓ  １１７−１２０，２００６；Ｎｏｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｕｒｒｏｗｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．７，ｐａｇｅｓ  ２０３−２１３，２００７）。このようなものとして、ここに開示される１１β−ＨＳＤ−１阻害剤は大うつ病障害、精神病性うつ、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、クッシング症候群におけるうつおよび治療抵抗性うつの治療に適する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）を有する化合物またはこれらの治療上適切な代謝物、塩もしくはプロドラッグの群から選択される選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤を含有する。
【００１７】
【化３】
0005736098.tif 000002
（式中、
Ａ１は、アルキル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、−ＮＲ７−［Ｃ（Ｒ８Ｒ９）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ１１Ｒ１２）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−ＯＲ１４、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−ＣＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１８Ｒ１９）、−Ｃ（Ｒ２０Ｒ２１）−ＯＲ２２および−Ｃ（Ｒ２３Ｒ２４）−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アリールオキシアルキル、アリール−ＮＨ−アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、複素環オキシアルキル、複素環−ＮＨ−アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環−複素環およびアリール−複素環からなる群より選択され、またはＲ１およびＲ２はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルからなる群より選択され、またはＲ３およびＲ４はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルからなる群より選択される環を形成し；
またはＲ２およびＲ３はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し；
Ｒ７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され、またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび非芳香族複素環からなる群より選択される環を形成し；
Ｒ１０は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２７Ｒ２８）からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され、またはＲ１１およびＲ１２はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび非芳香族複素環からなる群より選択される環を形成し；
Ｒ１３は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、複素環オキシ、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２９Ｒ３０）からなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはＲ１５およびＲ１６はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；
Ｒ１７は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはＲ１８およびＲ１９はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し；
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され；
Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、シクロアルキル、アリールおよび複素環からなる群より選択され、またはＲ２５およびＲ２６はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；
Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはＲ２７およびＲ２８はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成し；並びに
Ｒ２９およびＲ３０は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され、またはＲ２９およびＲ３０はこれらが結合している原子と共に非芳香族複素環を形成する。）
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の例は、
Ｎ−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
２−［（シス）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
２−アゼパン−１−イル−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
（Ｅ）−４−［（｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−１−アダマンチルカルバメート；
（Ｅ）−４−［（２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−１−アダマンチルアセテート；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アセチルアミノ）−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−フルオロ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−５−フルオロ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−［４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（Ｅ）−４−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブチリルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−シクロプロピル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−（｛１−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−シクロブタンカルボニル｝−アミノ）−アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−２−［４−（５−トリフルオロエチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（５−ホルミル−アダマンタン−２−イル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド；
（Ｅ）−４−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−メチル−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［２−メチル−２−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［２−メチル−２−（４−ｍ−トリル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−プロピオニルアミド］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［２−メチル−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛２−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−メチル−２−（３−ピリジン−３−イル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノン−９−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−アセチルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド；
（Ｅ）−４−［（｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−安息香酸；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド：
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸（チアゾル−５−イルメチル）−アミド；
（Ｅ）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；
（Ｅ）−４−（２−メチル−２−フェニルアミノ−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−［２−メチル−２−（３−ピリジン−３−イル−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノン−９−イル）−プロピオニルアミノ］−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
（Ｅ）−４−｛２−メチル−２−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，５］ジアゾカン−１−イル］−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛２−［７−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル］−２−メチル−プロピオニルアミノ｝−アダマンタン−１−カルボキシアミド；
Ｎ２−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］アラニンアミド；
２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−（６，７，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］［３］ベンゾアゼピン−８−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンアミド；
２−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝（２Ｓ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
２−［３−（４−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−［３−（２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−Ｎ２−メチルアラニンアミド；
Ｎ２−［２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］−Ｎ１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−Ｎ２−メチルアラニンアミド；
２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノメチル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−シアノ−２−アダマンチル］−２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−１−ピペリジン−１−イルシクロプロパンカルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（Ｅ）−４−［（２−｛４−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（シクロプロピル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパンアミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
メチル（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（Ｅ）−４−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［（２Ｒ）−２−メチル−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（（２Ｓ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（（２Ｒ）−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［｛｛２−（トリフルオロメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（シクロプロピル｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセチル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［（１−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝シクロブチル）カルボニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［９−（６−クロロピリジン−３−イル）−３，９−ジアザビシクロ［４．２．１］ノン−３−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェニルピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アセチルアミノ）−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−ピラジン−２−イルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（２−｛４−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
４−（２−｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝エチル）安息香酸；
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−アダマンチル｝−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−［（Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−フェニルアラニル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２，３−ジシアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（シアノメチル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝酢酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−｛４−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−１−アダマンチルカルバメート；
（Ｅ）−４−［（２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛３−メチル−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［２−メチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）アラニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］プロパンアミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−メチルアラニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−｛［Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−メチルアラニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（４−シアノフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）−Ｎ−（１，３−チアゾル−５−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝アミノ）カルボニル］グリシン；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（３−クロロ−５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−２−［４−（１，３−チアゾル−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−｛［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−メチルアラニル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−メチルアラニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アラニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アラニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（｛２−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；および
Ｎ−［（Ｅ）−５−（ホルミルアミノ）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパンアミド、
である。
【００１９】
式（ＩＩ）を有する化合物の群より選択される特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤またはこれらの治療上適切な代謝物、塩もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物も本願に含まれる。
【００２０】
【化４】
0005736098.tif 000003
（式中、
Ａ１は、水素、アルケニル、アルキル、アルキル−ＮＨ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環スルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ６Ｒ７）］ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ９Ｒ１０）］ｐ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＲ１２、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、−ＣＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６Ｒ１７）、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−ＯＲ２０、−Ｃ（Ｒ２１Ｒ２２）−Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｎ（Ｈ）２、−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３Ｒ２４）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）および−Ｃ（Ｒ１８ａＲ１９ａ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２５Ｒ２６）からなる群より選択され；
Ｒ１８ａおよびＲ１９ａは、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され；
ｎは０もしくは１であり；
ｐは０もしくは１であり；
Ｄは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される一員であり；Ｅは、アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルからなる群より選択される構成要素であり、もしくはＲ４およびＥはこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され、またはＲ３およびＲ４はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し；
Ｒ５は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択される一員であり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、またはＲ６およびＲ７はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し；
Ｒ８は、水素、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキルおよび−Ｎ（Ｒ２７Ｒ２８）からなる群より選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され、またはＲ９およびＲ１０はこれらが結合している原子と共にシクロアルキルおよび複素環からなる群より選択される環を形成し；
Ｒ１１はヒドロキシおよび−Ｎ（Ｒ２９Ｒ３０）からなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルキルおよび複素環オキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６およびＲ１７は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシおよび−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０１Ｒ２０２）からなる群より選択され、またはＲ１６およびＲ１７はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；
Ｒ２０１およびＲ２０２は水素およびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニルおよび複素環スルホニルからなる群より選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはＲ２３およびＲ２４はこれらが結合している原子と共にヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される環を形成し；
Ｒ２５およびＲ２６は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシアルキル、複素環オキシ、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはＲ２５およびＲ２６はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；
Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはＲ２７およびＲ２８はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；並びに
Ｒ２９およびＲ３０は、各々独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシシクロアルキル、シクロアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、複素環スルホニルおよびヒドロキシからなる群より選択され、またはＲ２９およびＲ３０はこれらが結合している原子と共に複素環を形成し；ただし、Ｒ１が水素である場合；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも１つは水素ではない。）
【００２１】
本発明の方法において用いることができる式（ＩＩ）の化合物の例は、
Ｅ−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘプチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（４−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−２−｛４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアミド；
Ｅ−｛［２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
４−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，３−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェニルカルバメート；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）メチル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
３−（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイルアミノ｝−１−アダマンチル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸；
Ｅ−４−（｛２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）酢酸；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−  ５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（アミノスルホニル）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（４｛［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）チオ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミドアミド；
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルフィニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−［４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛｛２−メチル−２−［２−（メチルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−｛４−クロロ−２−［（ジエチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルチオ）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルフィニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−（｛［１−（４−クロロフェノキシ）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
４−［（｛［（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）メチル］スルホニル｝アミノ）メチル］安息香酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
（２Ｅ）−３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−１−アダマンチル）アクリル酸；
（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−｛［５−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−イソキサゾル−５−イル−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（４−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチル−３−フェニルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−アダマンチル｝プロパンアミド；
３−（（Ｅ）−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ）−１−アダマンチル）プロパン酸；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−アダマンチル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−［（２−｛［５−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（３−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−メチル−２−（３−メチルフェノキシ）プロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（２−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（３−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−５−（アミノスルホニル）−２−アダマンチル］−２−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（３−メチルフェノキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロヘキシル］オキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（２−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘプチルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（シクロヘキシルメトキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（３−メチルシクロヘキシル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
４−｛［（｛（Ｅ）−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］−１−アダマンチル｝カルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸；
Ｅ−４−（｛２−［（４，４−ジメチルシクロヘキシル）オキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（１−ナフチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（２−ナフチルオキシ）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（１，１’−ビフェニル−３−イルオキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−（２−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−Ｎ−［４−（アミノカルボニル）ベンジル］−４−［（２−メチル−２−フェノキシプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−チアゾル−５−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−（｛２−メチル−２−［４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノキシ］プロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−シアノ−２−アダマンチル］−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（３−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２，５−ジブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアダマンタン−１−カルボキサミド；
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（（Ｅ）−５−｛［（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル｝−２−アダマンチル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｅ−４−｛［２−（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルプロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボキサミド；
エチル４−（２−｛［（Ｅ）−５−（アミノカルボニル）−２−アダマンチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）フェニルカルバメート；
Ｅ−４−［（２−メチル−２−｛４−［（プロピルスルホニル）アミノ］フェノキシ｝プロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−［（２−｛４−［（３，３−ジメチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝−２−メチルプロパノイル）アミノ］アダマンタン−１−カルボキサミド；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（フェニルスルフィニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｅ−４−｛［２−メチル−２−（フェニルスルホニル）プロパノイル］アミノ｝アダマンタン−１−カルボン酸；
Ｎ−［（Ｅ）−５−シアノ−２−アダマンチル］−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチルプロパンアミド；
２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−２−アダマンチル］プロパンアミド；および
Ｅ−４−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパノイル｝アミノ）アダマンタン−１−カルボキサミド、
である。
【００２２】
用語の定義
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含み、２個の水素を除去することによって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。本発明のアルケニルは非置換であっても、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルからなる群より選択される１つの置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００２４】
ここで用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００２５】
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２６】
ここで用いられる「アルキル」という用語は１から１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００２７】
ここで用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００２８】
ここで用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、ここで定義されているスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００２９】
ここで用いられる「アルキル−ＮＨ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルキル基を指す。
【００３０】
ここで用いられる「アルキル−ＮＨ−アルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアルキル−ＮＨ基を指す。
【００３１】
ここで用いられる「アリール」という用語はフェニル基または二環式もしくは三環式融合環系を意味する。二環式融合環系は、親分子部分に付加され、ここで定義されているシクロアルキル基、フェニル基、ここで定義されているヘテロアリール基もしくはここで定義されている複素環融合するフェニル基によって例示される：三環式融合環系はここで定義されているアリール二環式融合環系によって例示され、ここで定義されているシクロアルキル基、フェニル基、ここで定義されているヘテロアリール基もしくはここで定義されている複素環に融合する。アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。本発明のアリール基は、場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環スルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）およびＲｆＲｇＮスルホニルから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇは水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。置換基アリール、アリールアルコキシのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、場合により、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇはここに記述される通りである。
【００３２】
ここで用いられる「アリールアルケニル」という用語は、ここで定義されているアルケニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。
【００３３】
ここで用いられる「アリールアルコキシ」という用語は、ここで定義されているアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。
【００３４】
ここで用いられる「アリールアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが含まれる。
【００３５】
ここで用いられる「アリールカルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれる。
【００３６】
ここで用いられる「アリール−複素環」という用語は、ここで定義されている複素環基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。
【００３７】
ここで用いられる「アリール−ＮＨ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。
【００３８】
ここで用いられる「アリール−ＮＨ−アルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール−ＮＨ−基を指す。
【００３９】
ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、ここで定義されているオキシ部分を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。アリールオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシが含まれる。
【００４０】
ここで用いられる「アリールオキシアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリールオキシ基を指す。
【００４１】
ここで用いられる「アリールオキシカルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリールオキシ基を指す。
【００４２】
ここで用いられる「アリールスルホニル」という用語は、ここで定義されているスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているアリール基を指す。アリールスルホニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェニルスルホニル、４−ブロモフェニルスルホニルおよびナフチルスルホニルが含まれる。
【００４３】
ここで用いられる「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００４４】
ここで用いられる「カルボキシ」という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【００４５】
ここで用いられる「カルボキシアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているカルボキシ基を指す。
【００４６】
ここで用いられる「カルボキシシクロアルキル」という用語は、ここで定義されているシクロアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているカルボキシ基を指す。
【００４７】
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は単環式、二環式もしくは三環式環系を指す。単環式環系は３から８個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素基によって例示される。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式融合環系は、親分子部分に付加され、ここで定義されているシクロアルキル基、フェニル基、ここで定義されているヘテロアリール基もしくはここで定義されている複素環に融合するシクロアルキル基によって例示される。三環式融合環系はここで定義されているシクロアルキル二環式融合環系によって例示され、ここで定義されているシクロアルキル基、フェニル基、ここで定義されているヘテロアリール基もしくはここで定義されている複素環に融合する。二環式環系は、単環式環の２個の非隣接炭素原子が１から３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結する、架橋単環式環系によっても例示される。二環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。三環式環系は、二環式環の２個の非隣接炭素原子が結合もしくは１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結する、二環式環系によっても例示される。三環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれる。本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環、複素環スルホニルの複素環は、場合により、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群より独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇはここに記述される通りである。
【００４８】
ここで用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれる。
【００４９】
ここで用いられる「シクロアルキルカルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが含まれる。
【００５０】
ここで用いられる「シクロアルキルオキシ」という用語は、ここで定義されているオキシ基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているシクロアルキル基を指す。
【００５１】
ここで用いられる「シクロアルキルスルホニル」という用語は、ここで定義されているスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルスルホニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロヘキシルスルホニルおよびシクロブチルスルホニルが含まれる。
【００５２】
ここで用いられる「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉもしくは−Ｆを指す。
【００５３】
ここで用いられる「ハロアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている少なくとも１個のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００５４】
ここで用いられる「ハロアルキルカルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているハロアルキル基を指す。
【００５５】
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は芳香族単環式環もしくは芳香族二環式環系を指す。芳香族単環式環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５もしくは６員環である。５員芳香族単環式環は２つの二重結合を有し、６員芳香族単環式環は３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、ここで定義されている単環式シクロアルキル基、ここで定義されている単環式アリール基、ここで定義されている単環式ヘテロアリール基もしくはここで定義されている単環式複素環に融合する単環式ヘテロアリール環によって例示される。ヘテロアリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれる。
【００５６】
ここで用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているヘテロアリールを指す。
【００５７】
本発明のヘテロアリールは、場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、置換基ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、場合により、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇは上述の通りである。
【００５８】
ここで用いられる「複素環」という用語は非芳香族単環式環もしくは非芳香族二環式環を指す。非芳香族単環式環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３、４、５、６、７もしくは８員環である。単環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、アジリジニル、ジアゼピニル、ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロチエニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）およびチオピラニルが含まれる。二環式複素環は、親分子部分に付加され、ここで定義されている単環式シクロアルキル基、単環式アリール基、ここで定義されている単環式ヘテロアリール基もしくはここで定義されている単環式複素環に融合する単環式複素環によって例示される。二環式環系は、単環式環の２個の非隣接原子が、炭素、窒素および酸素からなる群より選択される、１から３個のさらなる原子の架橋によって連結する、架橋単環式環系によっても例示される。二環式環系は、フェニル基、ここで定義されている単環式シクロアルケニル基、ここで定義されている単環式シクロアルキル基もしくはここで定義されているさらなる単環式複素環に融合する、上記単環式環系のいずれかによって例示される。二環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロインドル−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、２，３−ジヒドロベンゾチエン−３−イル、２，３−ジヒドロイソインドル−３−イル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−３−イル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエン−３−イル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプチル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロリル、シンノリニル、１，５−ジアゾカニル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノン−９−イル、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルが含まれる。ここで定義されている単環式もしくは二環式環系は、窒素、酸素もしくはイオウから選択されるヘテロ原子または１から３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって接続される２個の非隣接炭素原子を有することができる。このような接続を２個の非隣接炭素原子間に含む単環式もしくは二環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジアザトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル、３，１０−ジアザビシクロ［４．３．１］デシル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノイソインドリルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−４，７−エポキシイソインドリルが含まれる。本発明の複素環基は置換されているか、もしくは非置換であり、この基内のいずれかの置換可能な炭素もしくは窒素原子を介して親分子部分に接続する。窒素ヘテロ原子は四級化可能であるか、もしくは不可能であり、窒素もしくはイオウヘテロ原子は酸化可能であるか、もしくは不可能である。加えて、窒素含有複素環基はＮ−保護可能であるか、もしくは不可能である。
【００５９】
本発明の複素環は、場合により、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択され、ＲｆおよびＲｇによって表されるシクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキルは、各々独立して、非置換であるか、またはハロゲン、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される。置換基アリール、アリールアルキルのアリール、アリールカルボニルのアリール、アリールオキシのアリール、アリールスルホニルのアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール、置換基複素環、複素環アルキルの複素環、複素環カルボニルの複素環、複素環オキシの複素環は、場合により、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮアルキル、ＲｆＲｇＮカルボニルおよびＲｆＲｇＮスルホニルからなる群より独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、ＲｆおよびＲｇはここに記述される通りである。
【００６０】
ここで用いられる「複素環アルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環を指す。複素環アルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルが含まれる。
【００６１】
ここで用いられる「複素環アルコキシ」という用語は、ここで定義されているアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環を指す。
【００６２】
ここで用いられる「複素環オキシ」という用語は、ここで定義されているオキシ基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環を指す。
【００６３】
ここで用いられる「複素環オキシアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環オキシを指す。
【００６４】
ここで用いられる「複素環−ＮＨ−」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環を指す。
【００６５】
ここで用いられる「複素環−ＮＨ−アルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環−ＮＨ−を指す。
【００６６】
ここで用いられる「複素環カルボニル」という用語は、ここで定義されているカルボニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、１−ピペリジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニルおよびキノリン−３−イルカルボニルが含まれる。
【００６７】
ここで用いられる「複素環スルホニル」という用語は、ここで定義されているスルホニル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されている複素環を指す。複素環スルホニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、１−ピペリジニルスルホニル、４−モルホリニルスルホニル、ピリジン−３−イルスルホニルおよびキノリン−３−イルスルホニルが含まれる。
【００６８】
ここで用いられる「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。
【００６９】
ここで用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここで定義されているアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されているヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【００７０】
ここで用いられる「オキソ」という用語は＝Ｏ基を指す。
【００７１】
ここで用いられる「オキシ」という用語は−Ｏ−基を指す。
【００７２】
本発明の医薬組成物に含まれる化合物は治療上許容し得る塩として存在することができる。「治療上許容し得る塩」という用語は、水もしくは油可溶性もしくは分散性であり、過度の毒性、刺激性およびアレルギー性応答なしに障害の治療に適し、合理的な利益／危険比に釣り合い、並びにこれらの意図する用途に有効である、この化合物の塩もしくは双性イオンを指す。これらの塩は、これらの化合物の最終単離および精製の間に、もしくはこれとは別に、化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって調製することができる。例えば、化合物を適切な溶媒、例えば、これらに限定されるものではないが、メタノールおよび水に溶解し、少なくとも１当量の酸、例えば、塩酸で処理することができる。生じる塩は析出させて濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。この代わりに、溶媒および過剰の酸を減圧下で除去して塩を得ることもできる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が含まれる。化合物のアミノ基はアルキル塩化物、臭化物およびヨウ化物、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル等で四級化することもできる。
【００７３】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、カルボキシル基を適切な塩基、例えば、金属カチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導される四級アミンが本発明の範囲内にあることが意図される。
【００７４】
本発明の医薬組成物に含まれる化合物は医薬的に許容し得るプロドラッグとして存在することもできる。「医薬的に許容し得るプロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答なしに患者の組織と接触させて用いるのに適し、合理的な利益／危険比と釣り合い、並びにこれらの目的とする用途に有効であるプロドラッグもしくは双性イオンを指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解により、インビボで式（Ｉ）の親化合物に急速に変形する化合物を指す。「プロドラッグ」という用語は、これに限定されるものではないが、「治療上許容し得るエステル」として知られる代替物を含む化合物を指す。「治療上許容し得るエステル」という用語は、利用可能な炭素原子で親分子に付加されるアルコキシカルボニル基を指す。より具体的には、「治療上許容し得るエステル」は、ここで定義されている、１つ以上の利用可能なアリール、シクロアルキルおよび／もしくは複素環基で親分子に付加されるアルコキシカルボニル基を指す。プロドラッグエステル基の例には、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルに加えて、当分野において公知の他のこのような基が含まれる。プロドラッグエステル基の他の例は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両者は参照によりこれらの全体がここに組み込まれる）に見出される。
【００７５】
炭素−炭素二重結合および炭素−窒素二重の幾何異性体を含む化合物が本発明に含まれる。炭素−炭素もしくは炭素−窒素二重結合の周りの置換基はＺもしくはＥ配置であるものと呼ばれ、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルの周りの置換基はシスもしくはトランス配置であるものと呼ばれる。さらに、アダマンタン環系の周りの置換基はＺもしくはＥ相対配置であるものと呼ばれる。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ，Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｗ．Ｊ．ｌｅ  Ｎｏｂｌｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．６３  ｐａｇｅｓ  ２７５８−２７６０，１９９８を参照のこと。ここに記述される化合物の全ての幾何異性体形態およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。
【００７６】
本発明の化合物には非対称中心が存在する。これらの化合物の個々の立体異性体は、キラル出発物質からの合成によって、またはラセミ混合物の調製およびジアステレオマーの混合物への変換とこれに続く分離または再結晶化、クロマトグラフィー技術もしくはキラルクロマトグラフィーカラムでの鏡像異性体の直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発物質は商業的に入手可能であるか、もしくはここに記述される方法によって製造され、当分野において公知の技術によって分解される。
【００７７】
本発明の医薬組成物に含まれる化合物は少なくとも１つのキラル中心を含み、単一の立体異性体（例えば、単一の鏡像異性体）、立体異性体の混合物（例えば、鏡像異性体もしくはジアステレオマーのあらゆる混合物）もしくはこれらのラセミ混合物として存在し得る。結果として、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体の混合物に加えて個々の光学異性体（これらの鏡像異性体もしくは他のジアステレオマーを実質的に含まない本発明の化合物の鏡像異性体および単一のジアステレオマーを含む）を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明に含まれる。「実質的に含まない」が意味するところは、この化合物の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを約８０％を上回って含まず、より好ましくは、この化合物の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを約９０％を上回って含まず、さらにより好ましくは、この化合物の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを約９５％を上回って含まず、さらにより高度に好ましくは、この化合物の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを約９８％を上回って含まず、最も好ましくは、この化合物の他の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを約９９％を上回って含まないことである。ここで説明される化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、この化学構造は、この化合物中に存在する各キラル中心のいずれかの立体異性体を含む化合物を包含しようとするものである。
【００７８】
患者において、この患者に治療上有効な量の本発明の医薬組成物を、望ましい結果を達成するのに必要であるような量および時間で投与することによって治療もしくは予防することができる障害。「治療上有効な量」という用語は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素をあらゆる医学的処置に適用可能である合理的な利益／危険比で阻害することにより、障害を有効に軽減するのに十分な量の式（Ｉ）の化合物を指す。あらゆる特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは様々な要素に依存する可能性があり、これには治療する障害およびこの障害の重特性；用いられる化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、排出速度；治療の持続期間；並びに組み合わせて用いられる薬物もしくは併用治療が含まれる。
【００７９】
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を１回もしくは分割用量で阻害するのに必要な、本発明の組成物に含まれる化合物の合計１日用量は、例えば、約０．０１から５０ｍｇ／体重ｋｇの量であり得る。より好ましい範囲において、本発明の化合物は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を約０．０５から２５ｍｇ／体重ｋｇの１回もしくは分割用量で阻害する。１回用量組成物は１日用量を構成するような量もしくはこれらの約数の本発明の化合物を含むことができる。一般には、治療計画は、このような治療を必要とする患者に毎日約１ｍｇから約１０００ｍｇの化合物を１回もしくは複数用量で投与することを含む。本発明の医薬組成物は、１種類以上の治療上適切な賦形剤と配合された、有効量の前記化合物のいずれかを含む。ここで用いられる「治療上適切な賦形剤」という用語は、一般には、医薬的に適切な固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、封入性物質、配合助剤等を指す。治療上適切な賦形剤の例には、これらに限定されるものではないが、糖、セルロースおよびこれらの誘導体、油、グリコール、溶液、緩衝剤、着色料、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料等が含まれる。
【００８０】
本発明の医薬組成物は非経口的に、大槽内に、経口的に、直腸に、腹腔内に、もしくは当分野において公知の他の投薬形態によって投与することができる。
【００８１】
経口投与用の液体投薬形態には、これらに限定されるものではないが、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体投薬形態は希釈剤、可溶化剤、乳化剤、不活性希釈剤、加湿剤、乳化剤、甘味料、香味料、香料等を含むこともできる。
【００８２】
注射用調製品には、これらに限定されるものではないが、無菌注射用水性、油性溶液、懸濁液、エマルジョン等が含まれる。このような調製品は、これらに限定されるものではないが、非経口的に適する希釈剤、分散剤、加湿剤、懸濁剤等を含むように配合することもできる。このような注射用調製品は細菌保持フィルターを介する濾過によって無菌化することができる。このような調製品は注射用媒体もしくは当分野において公知の他の方法に溶解もしくは分散する殺菌剤と共に配合することもできる。
【００８３】
本発明の化合物の吸収を、水溶性に劣る結晶性もしくは非晶質物質の懸濁液を用いて遅延させることができる。化合物の吸収速度は、一般には、溶解速度および結晶化度に依存する。非経口投与された化合物の吸収の遅延はこの化合物を油に溶解もしくは懸濁させることによって達成することもできる。これを生分解性ポリマーに微量封入することによって注射用デポー投薬形態を調製することもできる。化合物のポリマーに対する比および用いられるポリマーの性質を調整することによって薬物放出の速度を制御することもできる。デポー注射用配合物は、これらの化合物を体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに封入することによって調製することもできる。
【００８４】
経口投与用の固体投薬形態には、これらに限定されるものではないが、カプセル、錠剤、ゲル、ピル、粉末、顆粒等が含まれる。薬物化合物は、一般には、少なくとも１種類の治療上適切な賦形剤、例えば、坦体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶液抑制剤、加湿剤、吸収剤、潤滑剤等と組み合わせる。カプセル、錠剤およびピルは緩衝剤を含むこともできる。直腸投与用の座剤は、化合物を、通常温度では固体であるが直腸内では液体である適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
【００８５】
他の医薬組成物は、１種類以上の賦形剤と共に微量封入されていてもよい化合物を含む。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒はコーティングおよびシェル、例えば、腸溶性および放出もしくは速度制御性ポリマーおよび非ポリマー物質を用いて調製することもできる。例えば、化合物を１種類以上の不活性希釈剤と混合することができる。錠剤化は潤滑剤および他の処理助剤をさらに含むことができる。同様に、カプセルは腸管内での化合物の放出を遅延させる乳白剤を含むことができる。
【００８６】
経皮パッチは身体への本発明の化合物の制御された送達をもたらすさらなる利点を有する。このような投薬形態は化合物を適切な媒体に溶解もしくは懸濁させることによって調製される。吸収増強剤を用いて皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。吸収速度は速度制御メンブランを用いることによって制御することができる。化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに組み込むこともできる。
【００８７】
１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の作用を有効に阻害するのに必要な、本発明の医薬組成物のいずれかに含まれる化合物の合計１日用量（１回もしくは複数回）は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約２５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲をとり得る。治療計画は、一般には、毎日約１０ｍｇから約１０００ｍｇの化合物を１回もしくは複数回用量で投与することを含む。
【００８８】
本発明は以下の例によってさらに明確になるであろう。これらの例は本発明を説明しようとするだけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例１】
【００８９】
選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、マウスにおいて、２週フード・イン・ダイエット（ｆｏｏｄ−ｉｎ−ｄｉｅｔ）投薬の後に記憶固定を強化する
エピソード記憶は記憶形成を生じるのに１回の露出を必要とする長期記憶の１タイプである。アルツハイマー病の患者は、他の認知障害のうちでも、エピソード記憶障害を被る。加えて、アルツハイマー病の遺伝的危険性を有する患者がエピソード記憶および管理機能の早期障害を有することが研究で示されている（Ｒｉｎｇｍａｎ，Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００５，１８：２２８−２３３）。
【００９０】
マウスにおける２４時間抑制回避作業（２４−ｈｏｕｒ、ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ）は別個の嫌悪イベント（足ショック）に応答する１回試行学習および記憶固定の測定である。まず、マウスを２区画装置の照明区画に入れる。マウスは、彼らが好む、隣接する暗い区画に自然に足を踏み入れる。マウスが暗所に入ったとき、彼らは穏やかな足ショックを受ける。記憶を評価するため、２４時間後にマウスを試験し、動物が暗い区画への進入を抑制する時間の長さを記録する（より長い待ち時間は嫌悪イベントに対する記憶の改善を意味する）。
【００９１】
オスＣＤ−１マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡから入手した。マウスをケージあたり１０匹でグループ収容した。到着時の体重は２０−２５ｇであった。食物および水は、実験の間を除いて、自由に入手可能とした。実験の開始に先立ち、少なくとも１週間、動物をこの動物施設に慣らした。動物は１２時間点灯の点灯フェーズ：１２時間消灯スケジュール（０６００時間点灯）で試験した。
【００９２】
化合物Ａ［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド］はＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで合成した。化合物Ａを薬物混入餌（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ｄｉｅｔ）投与（ウエスタン餌（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｄｉｅｔ）中１００ｍｇ／ｋｇ／日）もしくは（ウエスタン餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日）によって投与した。
【００９３】
試験の第１日（薬物混入餌を与えた１７日後）に、マウスを彼らのホームケージ内のコロニールームから取り出して試験ルームに運び、動揺させることなく２時間放置した後、試験を開始した。この馴化期間の後、薬物混入餌マウスを試験した。試験開始時、マウスを一度に１匹ずつ、２チャンバー装置（Ｇｅｍｉｎｉ  ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の点灯（安全）区画に入れ、この間、引き込み式ドアは閉鎖しておいた。３０秒後、馴化期間の完了時に点灯および消灯区画の間のドアを開いた。訓練待ち時間の測定をこの時点で開始した。この測定（訓練）は一般的な移動活動の幾つかの指標をもたらす。マウスが６０秒以内にまたがない場合、この動物データは分析から排除する。マウスが消灯チャンバー内に踏み入れた後、ドアを下ろし、これがチャンバー内に完全に進入してドアが閉鎖された後、逃れられない足ショック（０．１３ｍＡ、持続期間１秒）をマウスに与えた。このマウスを直ちにチャンバーから取り出し、ホームケージに戻した。２４時間後、投薬なしおよびショックの提供なしを除いて、訓練日と同一の方法を用いてマウスを試験した。消灯チャンバーに進入する待ち時間を記録した。これは記憶保持を評価するために測定される依存性変数であった（待ち時間はマウス全体の進入として定義される；４本の足の全てが消灯側のグリッド上にあることに加えて、尾がチャンバー内に５秒間あること；１８０秒が最大待ち時間である）。データはマン・ウィットニーＵ比較を用いて分析した。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。図１に示されるように、両用量での化合物Ａの投与の後、ビヒクル対照マウスの応答と比較して、記憶保持に有意の改善が存在した。
【実施例２】
【００９４】
選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、マウスにおいて、２週フード・イン・ダイエット投薬の後、認知強化の生化学的マーカーであるリン酸化ＣＲＥＢを増強する
インビボ信号伝達研究を行ってＡ−９１８４４６に関連する認知効力に機構的に関与し得る生化学的経路を試験した。学習および記憶の基礎をなすシナプス柔軟性の生化学的相関として機能する重要な信号伝達プロセスは、長期記憶に重要な転写因子であるＣＲＥＢ（ｃ−ＡＭＰ−応答要素結合タンパク質）のリン酸化である。ＣＲＥＢリン酸化に対する化合物Ａの効果を調べるため、処置および試験（図１に示されるデータ）したＣＤ１マウスに、試験後、免疫組織化学的手順の開始に先だって、２４時間の休息を与えた。
【００９５】
オスＣＤ−１マウスはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡから入手した。マウスをケージあたり１０匹でグループ収容した。到着時の体重は２０−２５ｇであった。食物および水は、実験の間を除いて、自由に入手可能とした。実験の開始に先立ち、少なくとも１週間、動物をこの動物施設に慣らした。動物は１２時間点の点灯フェーズ：１２時間消灯スケジュール（０６００時間点灯）で試験した。
【００９６】
化合物Ａ［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド］を薬物混入餌投与（ウエスタン餌中１００ｍｇ／ｋｇ／日）もしくは（ウエスタン餌中１０ｍｇ／ｋｇ／日）によって投与した。化合物Ａ投与の１８日後、フード・イン・ダイエット（１０および１００ｍｇ／ｋｇ／日）ラットを麻酔し、大動脈を介して正常食塩水、次いで１０％ホルマリンを灌流した。灌流に続き、脳を除去して２０％スクロース−ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で一晩後固定した後、クリオスタットで切断（４０μｍ冠状切片）してＰＢＳ中の自由浮動切片として集めた。その後、Ｆｏｓタンパクについての切片の免疫染色を、ブロッキング血清との３０分インキュベーションで始まる３工程ＡＢＣ−ペルオキシダーゼ技術を用いて行った。次に、切片を抗−ホスホ−ＣＲＥＢ（ウサギＩｇＧ、１：１０００、細胞信号伝達）抗体と共に４℃で４８時間インキュベートしてＰＢＳで洗浄し、ビオチルニル化二次抗−ヒツジもしくは抗−マウス抗体（Ａｂ）溶液（１：２００）のいずれかと共に１時間インキュベートした。最後に、切片をＰＢＳで洗浄してＡＢＣ試薬（Ｖｅｃｔｏｒ）と共にインキュベートした後、ペルオキシダーゼ基質溶液中で現像した。これらの切片をマウントしてカバーグラスを乗せ、光学顕微鏡（Ｌｅｉｃａ、ＤＭＲＢ）で検査および写真撮影を行った。デジタル変換された顕微鏡写真から、解析に先立って経験的に決定されたピクセル・グレー・レベルに従ってペルオキシダーゼ基質陽性染色ニューロンの数および／もしくは面積を決定する画像解析システム（Ｌｅｉｃａ、Ｑｕａｎｔｉｍｅｔ  ５００）を用いて、免疫反応性（ＩＲ）を定量した。全体的な統計的有意性は一方向ＡＮＯＶＡを有意性の決定に用いられるダネット事後解析と共に用いて決定した（ｐ＜０．０５を有意とみなした）。図２は、化合物Ａ  ｍｇ／ｋｇ／日を投与した後のリン酸化ＣＲＥＢの増加を示す。
【実施例３】
【００９７】
選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、マウスにおいて、亜慢性投薬後に記憶固定を増強する
マウスにおける２４時間抑制回避モデルを亜慢性（３回投与）投薬計画後の化合物Ａおよび化合物Ｂの効果の評価に用いた。
【００９８】
オスＣＤ−１マウスはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡから入手した。マウスをケージあたり１０匹でグループ収容した。到着時の体重は２０−２５ｇであった。食物および水は、実験の間を除いて、自由に入手可能とした。実験の開始に先立ち、少なくとも１週間、動物をこの動物施設に慣らした。動物は１２時間点灯の点灯フェーズ：１２時間消灯スケジュール（０６００時間点灯）で試験した。
【００９９】
化合物Ａ［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メチル−Ｎ−［（Ｅ）−５−（メチルスルホニル）−２−アダマンチル］プロパンアミド］および化合物Ｂ［Ｎ−｛（Ｅ）−５−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−アダマンチル｝−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパンアミド］はＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで合成した。化合物ＡおよびＢを５％Ｔｗｅｅｎ８０／水の溶液に可溶化した。化合物Ａは濁った微細懸濁液で投与し、これに対して化合物Ｂは溶液で投与した。
【０１００】
マウスを秤量し、訓練前日に化合物Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）もしくは化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ）もしくはビヒクルをＢＩＤ（≒８ＡＭおよび３ＰＭ）ＰＯで投薬した。訓練当日、訓練に先立ち、マウスに化合物Ａ、化合物Ｂもしくはビヒクルを１時間ＰＯ注入した。注入の１時間後（訓練の開始）、区画を分離する手動操作ゲートを有する２区画チャンバー（Ｇｅｍｉｎｉ  ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の照明区画にこれらを入れる、訓練セッションをマウスに施した。照明区画における３０秒の馴化期間の後、隣接する消灯区画へのドアを開けた。ひとたびマウスが完全に移動したら、ドアを閉鎖し、０．１３ｍＡの電流をグリッドフロアに１秒間印加した。その後、マウスを直ちに取り出し、ホームケージに戻した。２４時間後、ショックなしを除いてマウスを同じ装置内で再度試験して照明から消灯区画への移動待ち時間を記録し、２４時間前の懲罰応答の記憶の指標として用いた。この試験の電気ショックパラメータは、ビヒクル処置マウスがこの条件付け試験の最小保持のみを有し、したがって、薬物処置後の記憶の改善に大きなウィンドウを可能にするように確立した。データはマン・ウィットニーＵ比較を用いて解析した。Ｐ＜０．０５を有意とみなした。図３に示されるように、化合物ＡおよびＢの投与の後、ビヒクル対照マウスの応答と比較して、記憶保持に有意の改善が存在した。
【実施例４】
【０１０１】
選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、ラットにおいて、亜慢性投薬の後、短期記憶を増強する
アルツハイマー病および統合失調症のような障害においては社会的記憶および社会的認知が損なわれる。より一般的に用いられる社会的認識記憶の前臨床モデルの１つがラットにおける短期社会的認識であり、これは成体ラットによる幼若ラットの認識に基づく短期記憶のモデルであるである。成体ラットを幼若ラットと５分間触れ合わせたとき、成体は、５分間の試行持続期間の４０−５０％もの間、幼若体を近接追随し、グルーミングし、もしくは臭いを嗅ぐなどの挙動を示す。その後、幼若ラットを取り出して１２０分後に再導入し、成体ラットの触れ合い挙動を再度監視する。試験１および２の間隔にわたって記憶が失われている場合、触れ合いの程度は等しく（Ｔ１／Ｔ２の長鎖時間の比として表される）、この比は１に近付く。しかしながら、成体がこの幼若体を覚えている場合、調査比は低下する。非特異的効果について試験するため、馴染みのある幼若体の代わりに新たな幼若体を１２０分で導入する。この比が１未満である場合、これはこの薬物が認知に特異的ではあり得ない効果を有していることを示す。
【０１０２】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ（Ｐｏｒｔａｇｅ、Ｍｌ、ＵＳＡ）からのオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。試験時に、成体の体重は３７０−５００ｇであり、幼若体の体重は７０−１２０ｇであった。全ての動物は静かな室内に１２時間点灯／１２時間消灯（０６：００  ａｍに点灯）の条件下、４群で、食物および水を自由に摂取させて収容した。研究は０８：００ｈおよび１６：００ｈの間に行い、処置群は日時の表示が等しくなるように手配した。化合物Ｃ［Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−２−アダマンチル］−２−｛４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝アセトアミド］（３０ｍｇ／ｋｇ）を温超音波浴を用いてＰＥＧ４００に溶解した。化合物は溶液として１ｍＬ／体重１ｇの容積でｐ．ｏ．投与した。
【０１０３】
第１回幼若ラット露出の２４、１８および１時間前に、ラットにビヒクルもしくは化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ）を前ｐｏ投薬した。試験の間、成体ラットを試験ケージに入れた。３０分後、幼若ラットを成体のいる試験ケージに５分間入れた。この試験セッションの間に成体が幼若体の調査（臭い嗅ぎ、グルーミング、近接追随）に費やす時間を記録し、第１回調査持続期間と定義した。その後、幼若体を試験ケージから取り出し、このホームケージに入れた。さらに９０分後、第２回の３０分馴化期間、成体を同じ試験チャンバーに戻した。この第２順化の後、同じ幼若体（親密）を、５分の試験セッション期間、試験ケージに再度入れた；この試験セッションの間に幼若体の調査に費やした時間を第２回調査持続期間と定義した。ビヒクル処置ラットは、この２時間遅延の後、馴染みのある幼若体を覚えてはいない。データは分散の一方向解析を用いて解析した。有意の効果が存在していた場合、ダネット多比較検定を用いて次の事後有意性を決定した（ｐ＜０．０５を有意とみなした）。
【０１０４】
図４に示されるように、化合物Ｃの投与後、ビヒクル対照ラットの応答と比較して、短期記憶保持に有意の改善が存在した。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】平均移動待ち時間として測定される、処置および非処置マウスにおける記憶固定の結果を示す。
【図２】処置および非処置マウスにおけるＣＲＥＢのリン酸化の量を表す。
【図３】平均移動待ち時間として測定される、処置および非処置マウスにおける記憶固定の結果を示す。
【図４】平均移動待ち時間として測定される、処置および非処置マウスにおける短期記憶保持の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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