(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005707335.tif 000061
又はその薬学的に許容可能な塩
（式中、
Ｒ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びモルホリニルから選択される飽和環状アミノ基であって、それぞれ１、２、３又は４つのＲ１ａで任意に置換され得る飽和環状アミノ基であり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルは、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ１ａ基は、３、４、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ２基は、３、４、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ３基は、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｗ−Ｘはアミド結合であって、ＷがＮＨであり、Ｘが（ＣＯ）であり、
Ｙは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、１、２又は３つのＲ４で置換されていてもよく、
Ｚは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、１、２又は３つのＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてＲｂ基及びＲｃ基は、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０〜２の整数である）。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
0005707335.tif 000062
（式中、
Ｒ１、ＹおよびＺは請求項１に規定される通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
式ＩＩａ：
【化３】
0005707335.tif 000063
（式中、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体としてＲ６及びＲ７はそれぞれ、５、６又は７員環の炭素環又は複素環を形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、１、２又は３つのＲ４で置換されていてもよく、
Ｚは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、１、２又は３つのＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてＲｂ及びＲｃはそれぞれ、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
ｐは１〜２の整数である）
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＩｂ：
【化４】
0005707335.tif 000064
（式中、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ又はＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体としてＲ９及びＲ１０はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、
Ｙは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、１、２又は３つのＲ４で置換されていてもよく、
Ｚは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、１、２又は３つのＲ５で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてＲｂ及びＲｃはそれぞれ、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
ｑは０〜３の整数である）
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が、
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（｛（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
１−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（１Ｓ）−Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（１Ｒ）−Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、及び
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドサルフェート、
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
プロテインキナーゼ活性又は細胞増殖の異常に関連する疾患又は障害を処置するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
プロテインキナーゼに関連する前記疾患又は障害が、癌、炎症、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染、中枢神経系疾患及び心血管疾患から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
細胞増殖の異常に関連する前記疾患又は障害が様々な癌である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患又は障害が、白血病、骨髄増殖性疾患、血液疾患、消化管間質腫瘍、大腸癌、乳癌、胃癌、卵巣腫、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、マスト細胞腫瘍、脳腫瘍、胚細胞腫瘍、黒色腫、悪性腫瘍、又は肉腫から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記肉腫が、隆起性皮膚線維肉腫である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患又は障害が自己免疫疾患又は炎症性疾患から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患又は障害が、糖尿病、皮膚炎、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、強直性脊椎炎、乾癬及びクローン病から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患又は障害が血管新生疾患又は線維症疾患から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
前記疾患又は障害が、アテローム変性、血管狭窄、肺高血圧症、網膜疾患、間質性肺線維症、肝硬変、強皮症、糸球体硬化症及び心筋線維症から選択される、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な種類のジヒドロインデンアミド化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬組成物、プロテインキナーゼの異常活性に関連する疾患の予防又は処置（treatment）における、とりわけＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲの異常活性に関連する疾患に関するそれらの使用方法、並びに上記疾患の予防又は処置のための医薬品の製造へのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸由来のリン酸基を或る特定のセリン残基、スレオニン残基又はチロシン残基に移動させる酵素である。タンパク質リン酸化は、細胞の増殖、代謝、分化及び細胞死を含む様々な生物学的プロセスにおいて重大な役割を担うシグナル伝達経路の活性化を起こす。プロテインキナーゼの異常又は不適切な活性によって生じる異常シグナルは、癌、炎症、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染、中枢神経系疾患、心血管疾患等を含む多くの疾患と関係することが知られている。故に、プロテインキナーゼは、薬剤開発のための魅力的なターゲットである（非特許文献１）。
【０００３】
ａｂｌ遺伝子及びｂｃｒ遺伝子は、９番染色体及び２２番染色体にそれぞれ位置する正常な遺伝子である。２つの融合遺伝子が、これらの２つの遺伝子間の相互転座によって作られ、ｂｃｒ−ａｂｌ遺伝子は染色体２２ｑ−に位置し、ａｂｌ−ｂｃｒ遺伝子は染色体９ｑ＋に位置する。２１０ｋＤのタンパク質（ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ）が、フィラデルフィア染色体上でｂｃｒ−ａｂｌ遺伝子によってコードされる。Ａｂｌチロシンキナーゼを含むＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質のＡｂｌ部分は、プロトタイプ型ｃ−Ａｂｌでは厳密に調節されるものの、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質では連続的に活性化され、その結果、細胞増殖障害をもたらす。Ｂｃｒ−Ａｂｌタンパク質は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を患う患者の９５％及び急性リンパ芽球白血病（ＡＬＬ）を患う患者の１０％〜２５％に見ることができる。Ｇｌｅｅｖｅｃという銘柄のイマチニブは、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤であり、ＣＭＬの治療のための有効な製剤であることが臨床的に立証されている（非特許文献２）。しかしながら、イマチニブを用いた継続的な治療にもかかわらず、ＣＭＬを患う何人かの患者は、薬剤耐性のために末期又は急性転化期で再発している。薬剤耐性の分子基盤は、イマチニブ耐性突然変異体がＢｃｒ−Ａｂｌタンパク質のキナーゼドメイン中に生じることである。現在まで、２２を超える突然変異体が報告されており、最も一般的なものは、Ｍ２４４Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３５１Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ等である（非特許文献３）。
【０００４】
ｃ−ｋｉｔ原癌遺伝子によってコードされるｃ−Ｋｉｔ（ＣＤ１１７、幹細胞因子受容体）はチロシンキナーゼ活性を有する一種の増殖因子受容体である。それは、幹細胞因子（ＳＣＦ）と結合すると活性化され得る。ｃ−ｋｉｔにおける突然変異が、ｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼの機能の連続的な活性化をもたらし、リガンドに非依存性のチロシンキナーゼの活性化、ｃ−Ｋｉｔの自己リン酸化及び細胞増殖の調節の解除をさらにもたらす。ｃ−Ｋｉｔの過剰発現及び突然変異は、ほとんどの消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に見られる。消化管間質腫瘍は、胃腸管組織細胞の前駆体から生じる一連の間葉系腫瘍である。それらは中高年の集団において主に発生する。腫瘍の約７０％が胃に発生し、腫瘍の２０％〜３０％が小腸に発生し、腫瘍の１０％未満が食道、大腸及び直腸に発生する。既知のように、消化管間質腫瘍は、従来の化学療法に耐性があるが、イマチニブを用いてｃ−Ｋｉｔを阻害することによって有効に治療することができ、これにより、ｃ−Ｋｉｔがこれらの疾患の病因において重要な役割を担うことが示唆される（非特許文献４）。ｃ−Ｋｉｔは、マスト細胞腫瘍、神経芽細胞腫、胚細胞腫瘍、黒色腫、小細胞肺癌、乳癌、卵巣腫及び急性骨髄性白血病を含む、他の様々なヒト癌においても過剰発現及び突然変異する（非特許文献５；非特許文献６を参照）。
【０００５】
癌における役割に加えて、ＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔはまた、自己免疫疾患又は炎症性疾患に関係している。ＳＣＦは、気道における様々な構成細胞及び炎症細胞（structural and inflammatory cells）によって発現される。ホスホイノシチド−３（ＰＩ３）キナーゼ、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）−γ、Ｓｒｃプロテインキナーゼ、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）及びマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼを伴う経路を含む多くの経路が、ＳＣＦとｃ−Ｋｉｔとの組合せによって活性化される。ＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔ経路の抑制は、ヒスタミンのレベルを大いに下げ、マスト細胞及び好酸性顆粒球の透過を低減し、インターロイキン（ＩＬ）−４の放出及び気道の過剰反応を減少させることができる。したがって、ＳＣＦ／ｃ−Ｋｉｔは、マスト細胞及び好酸性顆粒球の数を制御することができ、かつ皮膚炎（scytitis）、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、強直性脊椎炎、乾癬及びクローン病を含む自己免疫疾患又は炎症性疾患の活性化を制御することができる有望な処理ターゲットである（非特許文献７；非特許文献８参照）。
【０００６】
ＰＤＧＦＲ−α及びＰＤＧＦＲ−β等の血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）は、２つのＡ鎖（ＰＤＧＦ−Ａ）、又は２つのＢ鎖（ＰＤＧＦ−Ｂ）、又は１つのＡ鎖及び１つのＢ鎖のヘテロダイマー（ＰＤＧＦ−ＡＢ）によってリガンドが形成される膜貫通チロシンキナーゼ受容体である。血小板由来増殖因子受容体は、リガンドが結合すると二量体化され、その後、そのチロシンキナーゼの活性化が起こり、下流へシグナルが伝達される。ＰＤＧＦ及びＰＤＧＦＲに関するｉｎ  ｖｉｖｏ動物試験から、ＰＤＧＦＲ−αのシグナル伝達が、原腸胚形成、頭部神経堤及び心臓神経堤、生殖腺、肺、腸管、皮膚、中枢神経系及び骨の発達における役割を担うことは明らかである。同様に、血管新生及び初期造血におけるＰＤＧＦＲ−βシグナル伝達の役割も明らかにされている。血小板由来増殖因子シグナル伝達は多くの疾患に関連している。増殖因子シグナル伝達経路のオートクリン活性化は、幾つかの大脳神経膠腫症、骨髄増殖性疾患、腫瘍、多発性骨髄腫、及び隆起性皮膚線維肉腫を含む肉腫に関する。パラクリン増殖因子シグナル伝達は通常、上皮癌に見られる。それは、上皮癌中への基質の陥入（inhalation）を開始し、上皮間葉移行に関与するため、腫瘍の発達、血管新生、浸潤及び転移に影響を及ぼすおそれがある。血小板由来増殖因子によって、アテローム変性、動脈狭窄、肺高血圧症、網膜疾患、及び間質性肺線維症、肝硬変を含む肝線維症、強皮症、糸球体硬化症及び心筋線維症等の血管疾患の器質的な病理学的変化に至る（非特許文献９参照）。したがって、ＰＤＧＦＲの抑制は、上述の疾患を予防及び治療することができる。加えて、ＰＤＧＦＲの抑制はまた、糖尿病、特にＩ型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病等を含む様々な自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療することができる（非特許文献８；非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Cohen, Nat Rev. Drug Discovery 2002, 1, 309
【非特許文献２】Druker et al. N. Engl. J.Med. 2006, 355, 2408
【非特許文献３】Nardi, et al. Curr. Opin. Hematol. 2004, 11, 35
【非特許文献４】Joensuu et al. N. Engl. J. Med. 2001, 344, 1052
【非特許文献５】Edling et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007, 39, 1995
【非特許文献６】Lennartsson et al. Curr. Cancer Drug Targets, 2006, 6, 65
【非特許文献７】Reber et al. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 327
【非特許文献８】Paniagua et al. Nat. Clin. Prac. Rheum. 2007,3, 190
【非特許文献９】Andrae et al. Gene Dev. 2008, 22, 1276
【非特許文献１０】Louvet et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008,105, 18895
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、プロテインキナーゼ、とりわけ上記の１つ以上のプロテインキナーゼの活性を阻害し得る新規な種類のジヒドロインデンアミド誘導体を提供する。それゆえ、これらの化合物は、プロテインキナーゼの活性における異常又は障害に関連する疾患、とりわけＡｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲプロテインキナーゼの活性の異常に関連する疾患を予防又は処置するのに有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
0005707335.tif 000002
【００１１】
又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを提供する
（式中、
Ｒ１は、１、２、３又は４つのＲ１ａで任意に置換され得る飽和環状アミノ基であり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ１ａ基は、３、４、５、６又は７員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルであり、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ２基は、３、４、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ３基は、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｗ−Ｘはアミド結合であり、
Ｙは、１、２又は３つのＲ４で任意に置換され得るヘテロアリールであり、
Ｚは、１、２又は３つのＲ５で任意に置換され得るヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてＲｂ基及びＲｃ基は、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０〜２の整数である）。
【００１２】
式Ｉの化合物及びその塩若しくはプロドラッグのうちで、本発明中好ましい化合物は式ＩＩ：
【００１３】
【化２】
0005707335.tif 000003
【００１４】
又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである
（式中、
Ｒ１は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びモルホリニルから選択され得る飽和環状アミノ基であり、各々が１、２、３又は４つのＲ１ａで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ１ａ基は、３、４、５、６又は７員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、シアノ基、ハロゲン、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、１、２又は３つのＲ４で置換されていてもよく、
Ｚは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素（azotic）オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、１、２又は３つのＲ５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてＲｂ及びＲｃはそれぞれ、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよい）。
【００１５】
式Ｉの化合物及びその塩若しくはプロドラッグのうちで、本発明中より好ましい化合物は、式ＩＩａ：
【００１６】
【化３】
0005707335.tif 000004
【００１７】
又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである
（式中、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体としてＲ６及びＲ７は、５、６又は７員環の炭素環又は複素環を形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、１、２又は３つのＲ４で任意に置換されていてもよく、
Ｚは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、１、２又は３つのＲ５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
代替的に、結合する窒素原子と一体としてＲｂ及びＲｃはそれぞれ、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
ｐは０〜２の整数である）。
【００１８】
式Ｉの化合物及びその塩若しくはプロドラッグのうちで、本発明中でより好ましい他の化合物は、式ＩＩｂ：
【００１９】
【化４】
0005707335.tif 000005
【００２０】
又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグである
（式中、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ及びＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
代替的に、結合する原子と一体としてＲ９及びＲ１０は、５、６又は７員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルであり、
Ｙは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はピラゾリルから選択され、１、２又は３つのＲ４で任意に置換されていてもよく、
Ｚは、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、含窒素オキサゾリル、ピリンドール、ピロロピリミジル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択され、１、２又は３つのＲ５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＮＲｂ（ＣＯ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され、
代替的に、結合する原子と一体として２つのＲ４基又は２つのＲ５基はそれぞれ、５、６又は７員環のシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
また、結合する窒素原子と一体としてＲｂ及びＲｃはそれぞれ、４、５、６又は７員環のヘテロシクロアルキルを形成することができ、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される１、２又は３つの基で任意に置換されていてもよく、
ｑは０〜３の整数である）。
【００２１】
本発明の他の態様は、言及されるプロテインキナーゼを、上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグに曝露させることを含む、プロテインキナーゼの活性を調節する方法を提供する。
【００２２】
言及されるプロテインキナーゼは、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲから選択されることが好ましい。また、言及されるプロテインキナーゼとしては、突然変異型のＡｂｌキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ及びＰＤＧＦＲキナーゼから選択される突然変異キナーゼが挙げられる。
【００２３】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼの活性又は異常な細胞増殖に関連する疾患又は障害を処置する医薬品の製造のための、上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、有効量の上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む、キナーゼの活性に関連する患者の疾患又は障害を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
例示的な実施形態を以下で詳細に説明する。しかしながら、これらの実施形態は、論証のためのものに過ぎず、本発明の範囲を制限するように意図されるものではない。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、他に指定のない限り以下の定義を適用するものとする。
【００２７】
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を含む。
【００２８】
「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキルの例としては、Ｃ１−２０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル等）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル等）、アミル（ｎ−アミル、イソアミル及びネオアミル等）、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。下記の各置換アルキル基又はアルキル置換基において、「アルキル」は上記と同様の定義を有する。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシルで置換されたアルキルを指す。
【００３０】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル、例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＣｌ３等を指す。
【００３１】
「シアノアルキル」又は「シアノ置換アルキル」は、シアノ基で置換されたアルキルを指す。
【００３２】
「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル、例えば、ビニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル、ｃｉｓ−ブテニル、ｔｒａｎｓ−ブテニル等を指す。
【００３３】
「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル、例えば、アセチレニル、プロピニル等を指す。
【００３４】
「シクロアルキル」は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキルは、単環式の、又はスピロ環（spirocycles）を含む多環式（例えば、２、３又は４つの縮合環を有する）の環構造を有していてもよい。シクロアルキルは、３個〜２０個の炭素原子、並びに０、１、２又は３つの二重結合及び／又は０、１又は２つの三重結合を有し得る。シクロアルキルはまた、１つ以上の縮合芳香族環（即ち、共有された結合（a shared bond）を有する）の環、例えば、ベンゼン誘導体で置換された、ペンタン、ペンテン、ヘキサン等を含み得る。１つ以上の縮合芳香族環を有するシクロアルキルは、芳香族環部位又は非芳香族環部位を介して他の基と結合し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、アダマンチル等が挙げられる。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中の１つ以上の原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子である非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキルは、単環式の、又はスピロ環を含む多環式（例えば、２、３又は４つの縮合環を有する）の環構造を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルの好ましい例としては、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、ピラゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルはまた、１つ以上の縮合芳香族環（即ち、共有された結合を有する）の複素環、例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ベンゾジオキソラン、ベンゾ−１，４−ジオキサン、メチルフタルイミド及びナフタルイミドを含んでいてもよい。１つ以上の縮合芳香族環を有するヘテロシクロアルキルは、芳香族環部位又は非芳香族環部位を介して他の基と結合し得る。
【００３６】
「芳香族環」は、単環式又は多環式（例えば、２、３又は４つの縮合環を有する）の芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等を指す。
【００３７】
「ヘテロ芳香族環（Hetero-aromatic ring）」は、Ｓ、Ｏ又はＮ等の１つの環員ヘテロ原子を少なくとも含む芳香族複素環を指す。ヘテロ芳香族環は、単環式の又は多環式（例えば、２、３又は４つの縮合環を含有する）の環構造を含んでいてもよい。ヘテロ芳香族環中の任意の環員窒素原子が酸化されて、酸化窒素を形成してもよい。好ましいヘテロ芳香族環としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チオフラン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ピロール、ピロモナゾール（pyrromonazole）、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、カルバゾール、ベンズイミダゾール、ピリンドール、ピロロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「任意に」とは、引き続き記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味する。言及される記載は、本明細書中に記載の事象又は状況が生じる場合又は生じない場合の例を含む。
【００３９】
「有効な治療用量」は、十分な処置を必要とする哺乳動物への上記式の化合物の有効な投与量を指す。有効な治療用量は、医薬品の比活性並びに患者の年齢、生理条件、他の疾患及び栄養状態に応じて変わる。加えて、使用される有効な治療用量の決定には、その間に患者が受ける可能性のある他の薬物療法が影響すると考えられる。
【００４０】
「処置」とは、
（ｉ）疾患を予防すること、即ち、疾患の臨床症状の発現を何らもたらさないこと、
（ｉｉ）疾患を抑制すること、即ち、臨床症状が発現するのを防ぐこと、及び／又は
（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、即ち、臨床症状を無くすこと、
を含む、哺乳動物において疾患を処置する任意の療法を意味する。
【００４１】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基等の存在に起因して酸性塩及び／又は塩基性塩を形成し得る。
【００４２】
本明細書中に記載の「化合物」は、全ての立体異性体、幾何異性体、動的異性体（dynamic isomers）及び同位体を指す。
【００４３】
本発明の化合物は、非対称であり得、例えば１つ以上の立体異性体を有する。他に指定のない限り、鏡像異性体及びジアステレオマー等の全ての立体異性体を包含する。非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、純粋な光学活性体又はラセミ体に単離することができる。光学活性体は、ラセミ混合物から分離され得るか、キラル物質又はキラル試薬を利用することによって合成され得る。
【００４４】
本発明の化合物はまた動的異性体を含む。動的異性体形態は、プロトンの移動を伴う、単結合と隣接する二重結合との間の交換に由来する。
【００４５】
本発明の化合物はまた、同位体原子を含む最終化合物又はその中間体を含む。同位体原子は、同じ原子番号を有するものの、異なる質量数を有する。例えば、水素の同位体としては、重水素及び三重水素が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物はまた、親化合物中の塩基性基が塩形態に変換されることを意味する薬学的に許容可能な塩を含む。薬学的に許容可能な塩としては、アミドシアノゲン等の、塩基性基の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、薬学的に許容可能な塩はその親化合物から合成することができ、即ち、親化合物中の塩基性基が、溶媒系中の１等量〜４等量の酸と反応する。好適な塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed,  Mark Publishing Company, Easton, Pa, 1985, p. 1418 and Journal of  Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙されている。
【００４７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む無機酸に由来するものであってもよい。酸付加塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、サリチル酸等を含む有機酸に由来するものであってもよい。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な担体」としては、任意のあらゆる溶媒、分散媒、被膜（coat）、抗菌剤又は抗真菌剤、等張剤又は吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的に活性な物質に用いられるこのような媒体及び作用物質は、当該技術分野において周知のものである。任意の一般的な媒体及び作用物質が有効物質と不適合でない限り、治療用組成物におけるそれらの使用は想定可能である。さらなる有効成分を組成物中に組み込むこともできる。
【００４９】
本明細書中の組成物は好ましくは単位剤形で調製される。「単位剤形」という用語は、ヒト被検体又は他の哺乳動物被検体に投与するのに好適な単一用量の物理的に別個の単位を指す。必要とされる有効な処置を達成するために、配分（collocation）に基づき、各単位が、所定量の有効物質と、関連する好適な医薬賦形剤（錠剤、カプセル、アンプル等）とを含有する。式Ｉの化合物は、広い用量範囲において有効であり、通常、有効量で投与される。好ましくは、経口投与に関して、各用量単位が１０ｍｇ〜２ｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物を含有するのに対し、非経口投与に関しては、各用量単位が好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇの式Ｉの化合物を含有する。しかしながら、当然のことながら、式Ｉの化合物の実際の投与量は、処置すべき疾患、選択される投与経路、与えられる実際の化合物及びその相対活性、並びに患者の年齢、体重、応答及び症状の重症度等を含む関連条件に基づき医師によって決定される。
【００５０】
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要有効成分を医薬賦形剤（又は担体）と混合して、本発明の化合物の均質混合物が含まれる事前調製した固体組成物を形成する。これらの事前調製した組成物を均質混合物と称する場合、それは、有効成分が組成物全体に均等に分散されるため、組成物を、同様の効能を有する単位剤形、例えば錠剤、丸剤又はカプセルに容易に分割し得ることを意味する。
【００５１】
本発明の錠剤又は丸剤は、効能を持続させるか又は胃内の酸性環境から錠剤若しくは丸剤を保護するという利点を有する剤形を提供するようにコーティングされているか又は他の様式で構成されていてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、外部用量成分が内部用量成分の上にコーティング形態で存在する、内部用量成分及び外部用量成分を含んでいてもよい。これらの２つの種類の成分は腸溶層（enteric layer）により隔てられていてもよく、このため、胃内における分解を防ぎ、かつ内部成分を十二指腸にそのまま進入させるか又は遅延放出させることとなる。様々な材料を腸溶層又はコーティングとして使用することができ、該材料としては、高分子酸及び高分子酸の混合物、並びにシェラック、ヘキサデカノール及び酢酸セルロース等の材料が挙げられる。
【００５２】
吸入又はガス注入（insufflation）で使用される組成物としては、薬学的に許容可能な水性溶媒又は有機溶媒、又は混合物の溶液及び懸濁液、並びに粉薬が挙げられる。液体組成物又は固体組成物は、上述のように好適な医薬賦形剤を含み得る。好ましくは、これらの組成物は、局部作用又は全身作用を得るように経口経路又は鼻呼吸を介して投与される。好ましい薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は不活性ガスを用いて霧状にされ得るため、噴霧器内に霧状にされた溶液を直接吸引してもよく、代替的には、噴霧器をフェイステント又は間欠的陽圧呼吸器に接続してもよい。溶液、懸濁液又は粉薬の組成物は、好適な経路、好ましくは経口経路又は経鼻経路で剤形を送達する装置によって投与することができる。
【００５３】
本発明において、化合物及びその薬学的に許容可能な塩はまた、溶媒和物又は水和物の形態を含む。包括的に、溶媒和物又は水和物の形態は、非溶媒和物又は非水和物の形態と等しく、本発明の範囲に包含される。本発明における幾つかの化合物は恐らく、多結晶又は非晶質の形態で存在し得る。要するに、全ての物理的形態は同等の効用を有し、本発明の範囲に包含される。
【００５４】
本発明は、化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、親薬物に由来の薬理学的物質であり、体内に入ると親薬物へと代謝される。プロドラッグは、親薬物中の１つ以上の官能基を置換することによって調製することができ、置換された基がｉｎ  ｖｉｖｏで分解されると放出すると考えられる。プロドラッグの調製及び用法は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as  Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of  the A.C.S. Symposium Series, および  Bioreversible  Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutial  Association and Pergmon Press, 1987に見ることができる。
【００５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、経口、注射、スプレー吸入、上皮外（extraepithelial）、直腸、経鼻、膣、腹腔、リザーバ埋込み（reservoir-embedded）又は経皮パッチ等の経路によって投与することができる。
【００５６】
他方、本発明はまた、式Ｉの化合物を利用することによってプロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書中の「キナーゼ活性を調節する」という用語は、キナーゼを本発明のジヒドロインデンアミド化合物に曝露することで、化合物に曝露させない場合の活性と比べて、プロテインキナーゼの活性を或る程度まで低下させることを意味する。故に、本発明は、プロテインキナーゼをジヒドロインデンアミド化合物に曝露させることによって、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。
【００５７】
具体的には、本発明で記載されるプロテインキナーゼは、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲを含むプロテインチロシンキナーゼである。
【００５８】
加えて、本発明におけるプロテインキナーゼはまた、突然変異キナーゼ、例えば、突然変異型のＡｂｌ及びＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、突然変異型のｃ−Ｋｉｔキナーゼ、並びに突然変異型のＰＤＧＦＲキナーゼを含む。突然変異型のＡｂｌ及びＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼとしては、例えば、Ｍ２４４Ｖ、Ｇ２５０Ｅ、Ｑ２５２Ｈ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｆ３１１Ｌ、Ｔ３５１Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ、Ｆ３５９Ｖ、Ｖ３７９Ｉ、Ｌ３８７Ｍ、Ｈ３９６Ｐ、Ｈ３９６Ｒ等の突然変異体の１つ以上が挙げられる。
【００５９】
他方、本発明は、プロテインキナーゼ活性を調節することができる、疾患又は障害を処置する方法を提供する。プロテインキナーゼ活性に関連する疾患及び障害としては、癌、炎症、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染、中枢神経系疾患、心血管疾患等が挙げられる。
【００６０】
本発明の一態様は、異常な細胞増殖に関連する疾患又は障害、例えば、白血病、骨髄増殖性疾患、血液疾患（hematonosis）、消化管間質腫瘍、大腸癌、乳癌、胃癌、卵巣腫、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、マスト細胞腫瘍、脳腫瘍、胚細胞腫瘍、黒色腫、悪性腫瘍及び隆起性皮膚線維肉腫等の肉腫等を含む癌を処置するのに、本明細書中の化合物を使用できることである。
【００６１】
本発明の一態様は、糖尿病、皮膚炎、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、強直性脊椎炎、乾癬、クローン病等を含む、自己免疫疾患又は炎症性疾患に関連する疾患を処置するのに、本明細書中の化合物を使用できることである。
【００６２】
本発明の一態様は、アテローム変性、血管狭窄、肺高血圧症及び網膜疾患等の血管疾患、並びに間質性肺線維症、肝線維症、肝硬変、強皮症、糸球体硬化症、心筋線維症等の線維症疾患を処置するのに、本明細書中の化合物を使用できることである。
【００６３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。本発明中の化合物は、以下の方法及び手法によって製造することができる。
【００６４】
【化５】
0005707335.tif 000006
【００６５】
中間体の式１−５は、スキーム１に示すように調製することができる。５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン及びＣｕＣＮをＤＭＦ中で還流させると、シアノ中間体１−１を得ることができる。メタノール等の溶媒系中で水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することによって、中間体１−１をアルコール中間体１−２に還元し得る。中間体１−２を塩化チオニルと反応させると、塩素基を得ることができ、これをトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下において環状アミノ基で置換すると、中間体１−４が得られる。中間体１−４中のシアノ基を加水分解すると、カルボン酸を得ることができ、続いてこれをメタノール及び塩化チオニルで処理すると、化合物１−５が得られる。化合物１−４又は化合物１−５の２つの鏡像異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィによって又はカンファースルホン酸を用いた結晶化によって、分離することができる。
【００６６】
【化６】
0005707335.tif 000007
【００６７】
代替的に、Ｒ１で置換された２，３−ジヒドロインデンカルボン酸（又はそのエステル）は、スキーム２に示す方法によって調製することができる。メタノール等の溶媒系中で水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することによって、５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンをアルコール中間体２−１に還元することができる。中間体２−１のヒドロキシル基を塩化チオニルによって塩素に変換し、トリエチルアミン又は炭酸カリウムを塩基として用いることによって塩化物２−２を環状アミノ基で置換して、中間体２−３を得ることができる。パラジウム、例えば、二酢酸パラジウム／１，３−ｂｉｓ−（フェニルホスフィン）プロパン（ｄｐｐｐ）又はｂｉｓ−（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（ＩＩ）［（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２］を触媒として利用して、中間体２−３をＣＯと反応させると、式２−４の中間体が２つの鏡像異性体の混合物として得られ得る。化合物２−４のＲがＨである場合、化合物２−３をブチルリチウムで処理した後に、二酸化炭素で反応を停止させることによって化合物２−４を得ることができる。化合物２−３と化合物２−４の２つの鏡像異性体とは、キラル高速液体クロマトグラフィによって又はキラル酸を用いることによって、例えば、カンファースルホン酸を用いた結晶化によって、分離することができる。
【００６８】
【化７】
0005707335.tif 000008
【００６９】
式３−４の最終化合物はスキーム３に示すように調製することができる。中間体３−１のカルボン酸エステルは、水酸化ナトリウム等のアルカリによってカルボン酸３−２に加水分解することができ、その後これを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のカップリング剤を用いて、アニリン誘導体と縮合させて式３−４の最終化合物を得ることができる。加えて、カルボン酸３−２を塩化チオニルで処理して酸塩化物３−３を形成することができ、その後これをアニリン誘導体と反応させて式３−４の化合物を得てもよい。式３−４の最終化合物はまた、トリメチルアルミニウム又はトリエチルアルミニウム等のトリアルキルアルミニウムをカップリング剤として利用し、エステル３−１とアニリン誘導体との反応を介しても得ることができる。
【実施例】
【００７０】
実施例１
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【００７１】
【化８】
0005707335.tif 000009
【００７２】
工程Ａ：１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【００７３】
【化９】
0005707335.tif 000010
【００７４】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びシアン化第二銅（１７．９ｇ、２００ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのジメチルホルムアミド中で混合し、１４０℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却した後、５００ｍｌの酢酸エチルを添加し、珪藻土を用いた濾過によって沈殿物を除去した。固体を酢酸エチルで数回すすいだ。集めた濾液を１Ｎの塩酸で２度洗浄した後、ブラインで３度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で溶離すると、７．９ｇの所望の化合物が得られた（収率５０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１５８．０５。
【００７５】
工程Ｂ：１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【００７６】
【化１０】
0005707335.tif 000011
【００７７】
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（７．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解した。それに水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を約３０分かけて徐々に添加した。溶液を２時間撹拌した後に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を重炭酸ナトリウムで２度洗浄した後、ブラインで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、８ｇの所望の化合物が得られた（収率１００％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１６０．０７。
【００７８】
工程Ｃ：１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル
【００７９】
【化１１】
0005707335.tif 000012
【００８０】
１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解した。氷上で冷却しながら、塩化チオニル（６．６ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）を約１５分かけて滴下した。溶液を３時間撹拌した後に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を冷却したブラインで３度洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルが得られた。
【００８１】
得られた１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルを８０ｍＬのアセトニトリルに溶解した後、１−メチルピペラジン（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で一晩撹拌した後、アセトニトリルを減圧下における濃縮によって除去した。その後、酢酸エチルを添加した。得られた溶液をブラインで３度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、５％のメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲルで精製すると、４．３ｇの所望の化合物が得られた（収率６０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４２．１６。
【００８２】
工程Ｄ：メチル１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【００８３】
【化１２】
0005707335.tif 000013
【００８４】
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（２．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解した。溶液を１００℃で一晩撹拌した後に濃縮した。続いて真空乾燥を行い、固体を３０ｍＬのメタノール中に懸濁させた。塩化チオニル（３．３ｍＬ）を１時間撹拌しながら滴下した。混合物を一晩還流させた後に濃縮した。初めに水を添加し、その後炭酸カリウムを添加して、溶液を塩基性にした。溶液を酢酸エチルで３度抽出した。集めた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。それをさらに、５％のメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲルカラムによって精製すると、２．１ｇ（収率７７％）の小見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７５．１７。
【００８５】
工程Ｅ：１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドアミドの調製
【００８６】
【化１３】
0005707335.tif 000014
【００８７】
メチル１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（１．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）及び４−メチル−Ｎ（３）−（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル−１，３−ジアミン（Szakacs et al. J. Med. Chem. 2005, 48: 249）（１．６６ｇ、６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのトルエン中に懸濁させた。２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応は未完結であった。トルエンに溶解した別のバッチの２Ｍのトリメチルアルミニウム（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をその後添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した後に氷上で冷却した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。溶液を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後濃縮した。それをさらに、５０％の酢酸エチル／塩化メチレン／５％〜１０％のトリエチルアミンを溶離液として用いてシリカゲルカラムによって精製すると、１．５ｇ（収率５８％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.10
(s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.42 (d, J= 4.8
Hz, 1H); 8.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.72 (d, J=9.0
Hz, 1H); 7.45 (dd, J=8.2 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.38 (d,
J=4.8 Hz, 1H); 7.28 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (t, J=9.0
Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.0 (m, 2H).
【００８８】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【００８９】
【化１４】
0005707335.tif 000015
【００９０】
工程Ａ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【００９１】
【化１５】
0005707335.tif 000016
【００９２】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１０ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を１Ｌのメタノール中に懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｇ、１１００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら約１時間かけて徐々に添加した。さらに１時間撹拌した後に溶媒を減圧下５０℃で除去した。酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を添加した。しばらくの間撹拌した後、溶液を分液漏斗に移し、水相を除去した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２度、ブラインで２度洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、最後に濃縮すると、１９８ｇ（９３％）の小見出しの化合物が得られた。
【００９３】
工程Ｂ：５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
【００９４】
【化１６】
0005707335.tif 000017
【００９５】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１９８ｇ、９３４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの塩化メチレンに溶解した。氷上で冷却しながら、塩化チオニル（２７５ｍＬ、３７７０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン溶液に約２時間かけて滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した後に減圧条件下３０℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、得られた溶液を氷冷水（３×５００ｍＬ）及びブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンが得られた。
【００９６】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【００９７】
【化１７】
0005707335.tif 000018
【００９８】
５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸ナトリウム（４．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：２→１：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムによって分離すると、１２ｇ（収率７２％）の小見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８１．１１、３８３．１１。
【００９９】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１００】
【化１８】
0005707335.tif 000019
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、２８．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した。系を真空にし、Ｎ２で充填した。酢酸パラジウム（２ｇ）及び１，３−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３ｇ）を添加した。系を真空にし、Ｎ２で充填した。系を再度真空にし、ＣＯバルーンを挿入して１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土によって濾過し、その後エタノールで十分にすすいだ。濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、最後に、酢酸エチル／ヘキサン（１：２→１：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムによって分離すると、８．５ｇ（収率７９％）の小見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．２２。
【０１０２】
工程Ｅ：１−［４−（ＢＯＣ）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸
【０１０３】
【化１９】
0005707335.tif 000020
【０１０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、３０ｍＬの水酸化ナトリウム（１Ｎ）を添加した。溶液を室温で一晩、５０℃でさらに２時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出液をひとつに集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、小見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４７．１９。
【０１０５】
工程Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１０６】
【化２０】
0005707335.tif 000021
【０１０７】
１−［４−（ＢＯＣ）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（７．４ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）及び４−メチル−Ｎ（３）−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル−１，３−ジアミン（６．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。トリエチルアミン（８．９ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を両方とも添加した。溶液を室温で一晩撹拌した後、ブライン（１００ｍＬ）を添加し、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。水相を除去し、酢酸エチル層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その後、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、最後に、メタノール／塩化メチレン（１：２→１：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムによって分離すると、９．５ｇ（収率７３％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝６０６．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.15
(s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.99 (s, 1H); 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.50 (d, J= 5.2
Hz, 1H); 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.0
Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.41 (d,
J=5.2 Hz, 1H); 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.35 (t, J=7.2
Hz, 1H); 3.30 (m, 3H); 3.05 (m, 1H); 2.08 (s, 2H); 2.42 (m, 2H); 2.30 (m, 2H);
2.20 (s, 3H); 2.04 (m, 2H); 1.36 (s, 9H). 
【０１０８】
実施例３
Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１０９】
【化２１】
0005707335.tif 000022
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［（｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた４ＮのＨＣｌに溶解した。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮すると、固体生成物が得られた。生成物（１００ｍｇ）をｐＨ＝１０で高速液体クロマトグラフィによって精製すると、小見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５０６．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.08
(s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.93 (s, 1H); 8.62 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.44 (d, J= 5.2
Hz, 1H); 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.70 (d, J=8.0
Hz, 1H); 7.45 (dd, J=8.2 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.36 (d,
J=5.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.22 (t, J=6.8
Hz, 1H); 2.80 (m, 2H); 2.60 (m, 4H); 2.35 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 2.15 (s, 3H);
2.00 (m, 2H).
【０１１１】
実施例４
１−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１１２】
【化２２】
0005707335.tif 000023
【０１１３】
Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドテトラヒドロクロライド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトアルデヒド（２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、ｐＨ＝１０で高速液体クロマトグラフィによって精製すると、５０ｍｇ（収率６３％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２３．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.14 (s, 1H); 9.25 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H);
8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.46 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.77 (s, 1H);
7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.2 Hz,
1H); 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H);
4.31 (t, J=6.8 Hz, 1H); 2.2-3.0 (m, 12H); 2.20 (s, 3H); 2. 03 (m, 2H); 0.95 (t,
J=7.0 Hz, 3H).
【０１１４】
実施例５
１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１１５】
【化２３】
0005707335.tif 000024
【０１１６】
Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドテトラヒドロクロライド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアセトン（３５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、ｐＨ＝１０で高速液体クロマトグラフィによって精製すると、５８ｍｇ（収率７１％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４８．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.14 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H);
8.49 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 8.46 (d, J= 8.4 Hz); 8.05 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.74
(d, J=8.0 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=8.0 & 4.8 Hz, 4.8 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.2
Hz, 1H); 7.41 (d, J=5.2 Hz, 1H); 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.17 (d, J=8.4 Hz,
1H); 4.30 (t, J=7.0 Hz, 1H); 2.91 (m, 12H); 2.81 (s, 3H); 2.3-2.6 (m, 9H); 2.02
(m, 2H); 0.92 (t, J=6.4 Hz,6H).
【０１１７】
実施例６
１−［４−（２−ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１１８】
【化２４】
0005707335.tif 000025
【０１１９】
Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドテトラヒドロクロライド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキソ｝アセトアルデヒド（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、高速液体クロマトグラフィによって精製した。乾燥生成物を２ｍＬの塩化メチレン／２ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解した。溶液を一晩撹拌した後に濃縮し、ｐＨ＝１０で高速液体クロマトグラフィによって精製すると、３８ｍｇ（収率４６％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５０．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.16 (s, 1H); 9.23 (s, 1H); 8.97 (s, 1H); 8.65 (d, J= 4.4 Hz, 1H);
8.48 (d, J= 6.0 Hz, 1H); 8.46 (d, J= 4.8 Hz); 8.02 (s, 1H); 7.82 (m, 2H); 7.51
(m, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H); 2.6-3.7 (m, 17H); 2.16 (s, 3H).
【０１２０】
実施例７
１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１２１】
【化２５】
0005707335.tif 000026
【０１２２】
Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−１−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドテトラヒドロクロライド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却しながら、トリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、得られた溶液をｐＨ＝１０で高速液体クロマトグラフィによって精製すると、４５ｍｇ（収率５５％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（＋１）＝５４８．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.15 (s, 1H); 9.26 (s, 1H); 8.99 (s, 1H); 8.66 (d, J= 4.8 Hz, 1H);
8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.45 (d, J= 8.4 Hz); 8.05 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.76
(d, J=8.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=8.0 & 4.8 Hz, 1H); 4.37 (t, J=7.0 Hz, 1H);
3.42 (m, 1H); 3.40 (m, 3H); 2.91 (m, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.2-2.5 (m, 4H); 2.20
(s, 3H); 2.06 (m, 2H); 1.95 (s, 3H).
【０１２３】
実施例８
Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１２４】
【化２６】
0005707335.tif 000027
【０１２５】
工程Ａ：５−アセチルピリミジン
【０１２６】
【化２７】
0005707335.tif 000028
【０１２７】
５−ブロモピリミジン（３．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却しながら、１５ｍＬの１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を撹拌しながら滴下した。溶液を３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ゆっくりと温めた。混合物の温度が０℃になった時点で、塩化アンモニウム水溶液を添加した。得られた溶液を酢酸エチルで３度抽出した。集めた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、５％のメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１ｇの見出しの化合物が得られた（収率４５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１２３．０５。
【０１２８】
工程Ｂ：（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピリミジン−５−イルプロプ−２−エン−１−オン
【０１２９】
【化２８】
0005707335.tif 000029
【０１３０】
５−アセチルピリミジン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのイソプロパノールに溶解した。溶液を１００℃で２４時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。エチルエーテルをその後残渣に添加した。氷浴中で２時間〜３時間冷却した後、固体を濾過によって回収し、冷エチルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させると、１ｇ（収率５９％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝１７８．０。
【０１３１】
工程Ｃ：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４，５’−ビピリミジン−２−アミン
【０１３２】
【化２９】
0005707335.tif 000030
【０１３３】
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピリミジン−５−イルプロプ−２−エン−１−オン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジンニトレート（１．４４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）（Z. Szakacs et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 249）を２０ｍＬのイソプロパノール中に懸濁させた。水酸化ナトリウム（０．２８ｇ、７ｍｍｏｌ）をその後添加した。混合物溶液を一晩撹拌し、室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を１５ｍＬのイソプロパノールに溶解した。得られた溶液を一晩還流させ、室温に冷却した。固体を濾過によって回収し、イソプロパノール及びジエチルエーテルですすいだ。集めた固体を水及びジエチルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させると、１．２ｇ（収率７０％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０９．１０。
【０１３４】
工程Ｄ：Ｎ（３）−４，５’−ビピリミジン−２−イル−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン
【０１３５】
【化３０】
0005707335.tif 000031
【０１３６】
塩化第一錫二水和物（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの濃塩酸に溶解した。溶液を強烈に撹拌しながらＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４，５’−ビピリミジン−２−アミンに添加した。混合物を２時間撹拌した後に氷冷水に注ぎ入れた。それをその後、炭酸ナトリウムでｐＨ＞８に中和し、酢酸エチルで４度抽出した。集めた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に減圧下で濃縮すると、０．７ｇの見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７９．１３。
【０１３７】
工程Ｅ：Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０１３８】
【化３１】
0005707335.tif 000032
【０１３９】
メチル１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（８２３ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ（３）−４，５’−ビピリミジン−２−イル−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（９７３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエン中に懸濁させた後、２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、さらに２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で一晩撹拌した後、氷浴中で冷却した。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液を撹拌しながら添加した。得られた溶液を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、５０％の酢酸エチル／塩化メチレン／５％〜１０％のトリエチルアミンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、７０２ｍｇの見出しの化合物が得られた（収率４５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２７．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.10 (s, 1H); 9.46 (s, 2H); 9.28 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.50 (d, J=
5.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H);7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J=
5.7 Hz, 1H); 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0 Hz,
1H); 4.25 (t, J=5.7 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.0
(m, 2H).
【０１４０】
実施例９
１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１４１】
【化３２】
0005707335.tif 000033
【０１４２】
工程Ａ：（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０１４３】
【化３３】
0005707335.tif 000034
【０１４４】
５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（２．０３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−２，５−ジメチルピロリジン−３−アミン（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）をその後添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した後に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液をブラインで３度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。それをさらに、酢酸エチル／塩化メチレン／トリエチルアミン／メタノール（１０：１０：１：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１．３ｇの見出しの化合物が得られた（収率４８％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０９．０、３１１．０。
【０１４５】
工程Ｂ：メチル１−［（３Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０１４６】
【化３４】
0005707335.tif 000035
【０１４７】
（３Ｓ）−１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−２，５−ジメチルピロリジン−３−アミン（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのメタノール、５ｍＬのジメチルスルホキシド及び７ｍＬのトリエチルアミンに溶解した。反応フラスコを真空にした後、Ｎ２で充填した。酢酸パラジウム（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１，３−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をその後添加した。混合溶液をＣＯの存在下８０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、それを濾過及び濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液をブラインで３度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。それをさらに、酢酸エチル／塩化メチレン／トリエチルアミン（１０：１０：１）を溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、０．７ｇの見出しの化合物が得られた（収率５８％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８９．１。
【０１４８】
工程Ｃ：１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロインデン−５−カルボキサミド
【０１４９】
【化３５】
0005707335.tif 000036
【０１５０】
メチル１−［（３Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロインデン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び４−メチル−Ｎ（３）−（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル−１，３−ジアミン（０．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのトルエンに溶解した。２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（１．３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）をその後添加した。混合物を６０℃で２日間撹拌した後、氷浴中で冷却した。酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に続いて塩化メチレン（５０ｍＬ）をその後添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで２度抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。それをさらに高速液体クロマトグラフィによって精製すると、０．２２ｇ（収率６０％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３４．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ9.19 (s, 1H); 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.36
(d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.44
(d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.28 (d,
J= 5.2 Hz, 1H); 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.90 (m,
1H); 2.80 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.60 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.22 (s, 3H); 2.16
(m, 1H); 2.14 (s, 6H); 1.95 (m, 1H); 1.62 (m, 1H).
【０１５１】
実施例１０
１−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−｛４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１５２】
【化３６】
0005707335.tif 000037
【０１５３】
見出しの化合物を実施例９に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２４．２９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）：δ9.19 (s, 1H); 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H); 8.50 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.36
(d, J=5.2 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 7.6.7 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.44
(d, J=7.2 Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H); 7.28 (d,
J=5.2 Hz, 1H); 7.15 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 3.02 (m, 1H); 2.95 (m,
1H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.65 (m, 1H), 2.39 (m, 1H); 2.24 (s, 3H); 2.20
(m, 1H); 2.15 (s, 3H); 1.98 (m, 1H); 1.65 (m, 1H).
【０１５４】
実施例１１
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１５５】
【化３７】
0005707335.tif 000038
【０１５６】
工程Ａ：１−（（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジン
【０１５７】
【化３８】
0005707335.tif 000039
【０１５８】
５−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（２２０ｇ、９５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１５０ｇ、１５００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（１３１ｇ、９５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、得られた溶液を水酸化ナトリウムで２度（２×３００ｍＬ）、ブラインで３度（３×３００ｍＬ）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、５％のメタノール／塩化メチレンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、２０２ｇの生成物が得られた（収率７２％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９５．０７、２９７．０７。
【０１５９】
得られた生成物（２０２ｇ、６８４．６ｍｍｏｌ）を２０００ｍＬのメタノールに溶解した後、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（３１８ｇ、１３６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４０００ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を１０分間加熱しながら還流した後、室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって回収した。それ以上液体が垂れ落ちなくなった時点で、固体をイソプロパノールですすぎ、その後６００ｍＬのメタノールに溶解した。イソプロパノール（１５００ｍｌ）を添加した後、溶液を１５分間還流しながら加熱し、その後室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって回収した。それ以上液体が垂れ落ちなくなった時点で、固体をイソプロパノールで洗浄し、その後１Ｎの水酸化ナトリウム（６００ｍＬ）に溶解した。溶液を３０分間撹拌した後、酢酸エチルで３度（３×３００ｍＬ）抽出した。集めた抽出液を１Ｎの水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）及びブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮すると、５０ｇの見出しの化合物が得られた。キラル高速液体クロマトグラフィによって測定したそのキラル純度は９９．７％であった。見出しの化合物の単結晶Ｘ線構造解析から、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンの１位におけるキラル中心がＳ配置を有することが示された。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９５．０７、２９７．０７。
【０１６０】
工程Ｂ：エチル（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０１６１】
【化３９】
0005707335.tif 000040
【０１６２】
１−（（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジン（２９．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのエタノール、３０ｍＬのＤＭＳＯ及び４２ｍＬのトリエチルアミンに溶解した。系を真空にし、Ｎ２で充填した。酢酸パラジウム（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，３−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、系を真空にし、Ｎ２で充填した。再度真空にした後、混合物をＣＯの下９０℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を珪藻土によって濾過し、その後濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、最後に、５０％の酢酸エチル／４５％の塩化メチレン／５％のトリエチルアミンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離すると、１７．３ｇの見出しの化合物が得られた（収率６０％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８９．１８。
【０１６３】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０１６４】
【化４０】
0005707335.tif 000041
【０１６５】
エチル（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び４−メチル−Ｎ（３）−（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル−１，３−ジアミン（８．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬのトルエンに溶解し、２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をその後添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した後、トルエンに溶解させた２０ｍＬの２Ｍのトリメチルアルミニウムを添加した。６０℃でさらに２４時間撹拌した後、溶液を氷浴中で冷却し、酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を添加し、続いて塩化メチレン（３００ｍＬ）をその後添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで２度抽出した。集めた抽出液をブラインで２度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。それをさらに、５０％の酢酸エチル／塩化メチレン／５％〜１０％のトリエチルアミンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、７．５ｇ（収率５８％）の見出しの化合物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.10 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H);
8.48 (d, J= 6.0 10 Hz, 1H); 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.77 (s,
1H); 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.42 (dd, 1H);7.40 (d, J= 6.0 Hz,
1H); 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H); 4.26 (t, J=8.4 Hz, 1H);
2.2-3.0 (m, 10H); 2.20 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.02 (m, 2H).
【０１６６】
実施例１２
（１Ｒ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１６７】
【化４１】
0005707335.tif 000042
【０１６８】
工程Ａ：１−（（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジン
【０１６９】
【化４２】
0005707335.tif 000043
【０１７０】
実施例１１の工程Ａ中、１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジンと（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸とを含有するメタノール／イソプロパノールの濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｌの水酸化ナトリウム（１Ｎ）に溶解した。３０分間撹拌した後、溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を１Ｎの水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）及びブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮すると、主な異性体がＲ−鏡像異性体である、１４０ｇ（４７４ｍｍｏｌ）の１−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジンが得られた。残渣を１．４Ｌのメタノールに溶解し、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（２２０ｇ、９４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２．８Ｌのイソプロパノールを添加した。得られた溶液を１５分間還流しながら加熱し、その後室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって回収した。それ以上液体が垂れ落ちなくなった時点で、固体をイソプロパノールですすぎ、その後６００ｍＬのメタノールに溶解した。イソプロパノール（１５００ｍＬ）を添加し、溶液を１５分間還流しながら加熱し、その後室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって回収した。液体が垂れ落ちなくなった時点で、固体をイソプロパノールですすぎ、その後８００ｍＬの水酸化ナトリウム（１Ｎ）に溶解した。混合物を３０分間撹拌し、その後酢酸エチルで３度（３×３００ｍＬ）抽出した。集めた抽出液を１Ｎの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）及びブライン（２×４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮すると、６０ｇの見出しの化合物が得られた。キラル高速液体クロマトグラフィによって測定したそのキラル純度は９９．８％である。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２９５．０７、２９７．０７。
【０１７１】
工程Ｂ：エチル（１Ｒ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレート
【０１７２】
【化４３】
0005707335.tif 000044
【０１７３】
１−（（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジンから開始して、実施例１１の工程Ｂに記載の手法に従って見出しの化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２８９．１８。
【０１７４】
工程Ｃ：（１Ｒ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０１７５】
【化４４】
0005707335.tif 000045
【０１７６】
見出しの化合物は、実施例１１の工程Ｃに記載の手法に従い、エチル（１Ｒ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートと、４−メチル−Ｎ（３）−（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）フェニル−１，３−ジアミンとの縮合によって得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.15 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H);
8.46 (d, J= 6.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.75 (s, 1H);
7.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H);7.40 (d, J= 5.4 Hz, 1H);
7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (t, J=6.0 Hz, 1H); 2.2-3.0
(m, 10H); 2.20 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.3 (m, 2H).
【０１７７】
実施例１３
（１Ｓ）−Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１７８】
【化４５】
0005707335.tif 000046
【０１７９】
見出しの化合物は、実施例１１の工程Ｃに記載の手法に従い、エチル（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートと、Ｎ−（３）−４，５’−ビピリミジン−２−イル−４−メチルフェニル−１，３−ジアミンとの縮合によって得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.10 (s, 1H); 9.40 (s, 2H); 9.28 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.50 (d, J=
4.8 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H); 7.46 (d, J=
4.8 Hz, 1H); 7.42 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.15 (d, J=9.0
Hz, 1H); 4.25 (t, J=7.8 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H);
2.0 (m, 2H).
【０１８０】
実施例１４
（１Ｒ）−Ｎ−［３−（４，５’−ビピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１８１】
【化４６】
0005707335.tif 000047
【０１８２】
見出しの化合物は、実施例１１の工程Ｃに記載の手法に従い、エチル（１Ｒ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロインデン−５−カルボキシレートと、Ｎ−（３）−４，５’−ビピリミジン−２−イル−４−メチルフェニル−１，３−ジアミンとの縮合によって得られた。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２１．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.10 (s, 1H); 9.40 (s, 2H); 9.28 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 8.50 (d, J=
5.7 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.46 (d, J=
5.7 Hz, 1H); 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.40 Hz, 1H); 7.15 (d, J=8.4
Hz, 1H); 4.25 (t, J=7.5 Hz, 1H); 2.2-2.9 (m, 10H); 2.15 (s, 3H); 2.07 (s, 3H);
2.0 (m, 2H).
【０１８３】
実施例１５
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドの調製
【０１８４】
【化４７】
0005707335.tif 000048
【０１８５】
工程Ａ：Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−アミン
【０１８６】
【化４８】
0005707335.tif 000049
【０１８７】
見出しの化合物は、実施例８の工程Ｃに記載の手法に従い、（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピリジン−４−イルプロプ−２−エン−１−オンと、Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）グアニジンニトレートとの縮合反応によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３０８．１１。
【０１８８】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ（３）−（４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
【０１８９】
【化４９】
0005707335.tif 000050
【０１９０】
見出しの化合物は、実施例８の工程Ｄに記載の手法に従い、Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−アミンの還元によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７８．１３。
【０１９１】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０１９２】
【化５０】
0005707335.tif 000051
【０１９３】
見出しの化合物は、実施例１１の工程Ｃに記載の手法に従い、エチル（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキシレートと、４−メチル−Ｎ（３）−（４−ピリジン−４−イルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンとの縮合反応によって調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：δ10.14 (s, 1H); 9.04(s, 1H); 8.07 (d, J=4.4 Hz, 2H); 8.55 (d,
J=4.8Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.04 (d, J=4.4Hz, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.75 (d,
J=8.8Hz, 1H); 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.44 (d, J=4.8 Hz, 1H); 7.35 (d, J=7.6
Hz, 1H); 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.31 (t, J=7.2 Hz, 1H); 2.0-3.0 (m, 10H); 2.19
(s, 3H); 2.12 (s, 3H); 2.04 (m, 2H).
【０１９４】
実施例１６
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドサルフェートの調製
【０１９５】
【化５１】
0005707335.tif 000052
【０１９６】
工程Ａ：（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロインデン−５−カルボン酸
【０１９７】
【化５２】
0005707335.tif 000053
【０１９８】
Ｎ２の保護の下、１−（（１Ｓ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メチルピペラジン（６６０ｇ、２．２３５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．３Ｌ）を１０Ｌ容の三つ口フラスコに添加し、溶解するまで溶液を撹拌した。系の温度を液体窒素−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（ヘキサン溶液中２．５Ｍ）（１０７２ｍＬ、２．６８２ｍｏｌ、１．２等量（fold））を−７８℃〜−８２℃で溶液に滴下した。１０分間撹拌した後、ＬＣ−ＭＳアッセイが、原材料の反応が完了したことを示した時点で、ドライアイス（１７０ｇ、３．８６ｍｏｌ、１．７３等量）を慎重に添加した。その後、溶液を−６０℃〜−７５℃で１０分間撹拌した。反応が完了した後、冷浴を取り除き、その後、ｐＨ＝２となるまでｐＨ値を調節するように２ＮのＨＣｌ水溶液を添加した。ロータリーエバポレータを用いて水の大部分を除去した。系をさらに５０℃〜６０℃で真空乾燥炉において一晩乾燥させると、見出しの化合物が得られた（１２８９ｇ、５８３ｇの実際の生成物は収率１００％を示す）。この粗生成物は反応の次の工程に直接用いた。
【０１９９】
工程Ｂ：（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−インデン−５−カルボニルクロライドヒドロクロライド
【０２００】
【化５３】
0005707335.tif 000054
【０２０１】
ＳＯＣｌ２（２．５Ｌ）を５Ｌ容の三つ口フラスコに添加した。（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボン酸（１２８９ｇ、実際の最大含有量５８３ｇ、２．２３５ｍｏｌに等しい）をその後、１時間かけて数回に分けて添加した。溶液を一晩還流しながら加熱し、その後室温に冷却した。ロータリーエバポレータを用いてＳＯＣｌ２の大部分を除去した。酢酸エチル（１．５Ｌ）を添加した後、溶液を０℃に冷却し、吸引濾過すると、白色の固体が得られ、これをその後真空中で乾燥させると、見出しの化合物が得られた（約１３２５ｇ、収率１００％）。
【０２０２】
工程Ｃ：（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド
【０２０３】
【化５４】
0005707335.tif 000055
【０２０４】
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−アミノピリミジン（６８１ｇ、２．４６ｍｏｌ、１．１等量）をピリジン（３Ｌ）に溶解した。（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニルクロライドヒドロクロライド（１３２５ｇ、実際の最大含有量６２６ｇ、２．２３５ｍｏｌに等しい、１等量）を撹拌しながら３０分かけてゆっくりと添加した。反応が激しかったため、溶液は極めて熱くなったが、それを冷却する必要はなかった。溶液を室温で一晩撹拌した後、反応溶液を撹拌しながら水酸化ナトリウム（２Ｌ）の２Ｎ水溶液に添加し、続いて塩化メチレン（２Ｌ）を直ちに添加した。しばらくの間撹拌した後、溶液を５Ｌ容の分液漏斗に移し、その後塩化メチレン層を分離した。水相を塩化メチレン（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出液を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、その後、塩化メチレン／５％のメタノール／１％のトリエチルアミンを溶離液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｌの温かい酢酸エチルに溶解し、撹拌しながら結晶を沈殿させた。固体を濾過によって回収し、真空中５０℃で乾燥させると、見出しの生成物が得られた（６１７ｇ、３工程の総収率５３％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２０．２７。
【０２０５】
工程Ｄ：（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドサルフェート
【０２０６】
【化５５】
0005707335.tif 000056
【０２０７】
（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド（２４８ｇ、０．４７７ｍｏｌ）をエタノール（４．７６Ｌ）に溶解した。２０分間撹拌した後、溶液を吸引濾過した。濾液を２０Ｌ容の三つ口フラスコに添加した。エタノール（５３２ｍｌ）で希釈した硫酸溶液（４６．７４ｇ、０．４７７ｍｏｌ、１等量）を、十分に撹拌しながら滴下漏斗を通してゆっくりと添加し、黄色みを帯びた懸濁液を形成した。エタノール（９．５Ｌ）をその後補った。混合物が乳白色の懸濁液になるまで、２時間還流しながら加熱した。懸濁液を室温に静的に冷却し、吸引濾過した後、乾燥させると、見出しの生成物が得られた（１８３ｇ、５７．５％）。濾液をＮａＯＨ水溶液で塩基性（ｐＨ≒１１）に調節した後、塩化メチレン（４×２００ｍＬ）で抽出した。抽出液を乾燥させ、濃縮して、（１Ｓ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミドを回収した（９８ｇ、３９．５％）。見出しの生成物の融点：１８７℃〜１８９℃。元素分析Ｃ３１Ｈ３６Ｎ７Ｏ７Ｓ１．５、算出値：Ｃ  ５５．８４；Ｈ  ５．４４；Ｎ  １４．７１；試験値：Ｃ  ５５．７２；Ｈ  ５．７０；Ｎ  １４．４０。
【０２０８】
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ活性の調節及び細胞増殖の阻害は、以下に示す手法によって試験することができる。
【０２０９】
実施例Ａ：Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲキナーゼの酵素活性アッセイ
Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲキナーゼに関する本発明の化合物の活性は、移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）によって試験した。ＡＴＰ濃度は、各キナーゼのＫｍ、即ち、Ａｂｌ  Ｋｍ  ＡＴＰ＝１２μＭ、ｃ−Ｋｉｔ  Ｋｍ  ＡＴＰ＝８７μＭ、ＰＤＧＦＲ  Ｋｍ  ＡＴＰ＝３８μＭである。
【０２１０】
材料：Ａｂｌ（Carnaから購入、ロット番号０６ＣＢＳ−２９８８Ｃ）；ｃ−Ｋｉｔ（BPSから購入、カタログ番号４０２５０、ロット番号１００３）；ＰＤＧＦＲ（BPSから購入、カタログ番号４０２６３、ロット番号１００１）；ＤＭＳＯ（Sigmaから購入、カタログ番号Ｄ２６５０、ロット番号４７４３８２）；９６ウェルの培養プレート（Corningから購入、カタログ番号３３６５、ロット番号２２００８０２６）；３８４ウェルの培養プレート（Corningから購入、カタログ番号３５７３、ロット番号１２６０８００８）；スタウロスポリン（Sigmaから購入、カタログ番号Ｓ４４００−１ＭＧ、ロット番号０４６Ｋ４０８０）。
【０２１１】
方法：
１．キナーゼバッファ及び停止バッファの調製；
（１）キナーゼバッファ：６２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；０．００１８７５％のＢｒｉｊ−３５；１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２；２．５ｍＭのＤＴＴ；
（２）停止バッファ：１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）；０．０１５％のＢｒｉｊ−３５；０．２％のコーティング剤＃３；５０ｍＭのＥＤＴＡ；
２．化合物をＤＭＳＯに溶解した後、段階希釈溶液を調製した；
３．キナーゼ溶液の調製：キナーゼ溶液は、キナーゼを上述のキナーゼバッファに溶解することによって得た。ｃ−Ｋｉｔキナーゼに関して、事前活性化処理は以下のように行うものとする。７００ｎＭのｃ−Ｋｉｔ、２ｍＭのＡＴＰ、４ｍＭのＤＴＴ及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２をキナーゼバッファに溶解した。溶液は、２８℃で１５分間インキュベートした後、キナーゼバッファに添加した；
４．ポリペプチド溶液の調製：ポリペプチドＦＡＭ及びＡＴＰをキナーゼバッファに溶解した；
５．キナーゼ溶液を培養プレートに移し、室温で１０分間インキュベートした。Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲの最終濃度は、それぞれ０．４５ｎＭ、１２ｎＭ、８ｎＭであった；
６．ポリペプチド溶液を培養プレートに移した。Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲ環境中のＡＴＰの最終濃度は、それぞれ１２μＭ、８７μＭ及び３８μＭであった。全環境中のＭｇＣｌ２の最終濃度は全て１０ｍＭであった；
７．プレートの各ウェル中の混合物を２８℃で、Ａｂｌについて１時間、ｃ−Ｋｉｔについて４０分、ＰＤＧＦＲについて５時間インキュベートした。その後、停止バッファを添加して、反応を終わらせた；
８．Ｃａｌｉｐｅｒにおいてデータを回収した後、ソフトウェアＸＬｆｉｔに入力して、ＩＣ５０値を算出した。
【０２１２】
５０％の阻害率をもたらすのに必要とされる本発明の各化合物の濃度（ＩＣ５０、ｎＭ）を表１に列記した。一方、同様の実験条件においてこれらの３つのキナーゼの阻害をもたらすイマチニブのＩＣ５０値も比較しやすいように表１に列記した。このアッセイでは陽性対照としてスタウロスポリンを使用した。
【０２１３】
【表１】
0005707335.tif 000057
【０２１４】
表１に示したように、本発明の化合物は、Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲに対する極めて高い阻害活性を示し、Ａｂｌを阻害する場合のＩＣ５０値は２．２ｎＭ〜２０４４ｎＭの範囲であり、ｃ−Ｋｉｔを阻害する場合のＩＣ５０値は８．５ｎＭ〜２２６０ｎＭの範囲であり、ＰＤＧＦＲを阻害する場合のＩＣ５０値は９．６ｎＭ〜２３３ｎＭの範囲であった。実施例２、７、１２及び１４を除き、本発明の化合物は、これらの３つのキナーゼを阻害する上でイマチニブよりも高い活性を有した。
【０２１５】
実施例Ｂ：Ａｂｌ突然変異体及びｃ−Ｋｉｔ突然変異体のキナーゼ活性の試験
Ａｂｌ、ｃ−Ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲ突然変異体キナーゼに関する本発明の化合物の阻害活性は、リン同位体標識ＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ）アッセイによって試験した。
【０２１６】
１．基剤溶液は、新たに調製した反応バッファを用いて調製した。バッファは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯを含む。ｃ−Ｋｉｔ及びｃ−Ｋｉｔ（Ｖ６５４Ａ）に関しては、加えて、２ｍＭのＭｎＣｌ２をバッファに添加した；
２．必要な補酵素を上記基剤溶液に添加した；
３．キナーゼを添加し穏やかに混合した；
４．被験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、音響技法（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットル範囲）を用いて上記キナーゼ溶液に添加し、２０分間インキュベートした；
５．３３Ｐ−ＡＴＰを上記反応混合物に添加して、反応を開始させた；
６．混合物を室温で２時間インキュベートした；
７．キナーゼの活性は、フィルター結合法（filtration-combination）によって試験した；
８．データはＥｘｃｅｌで処理し、対照データを減算した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによってカーブを描き、ＩＣ５０値を得た。
【０２１７】
Ａｂｌ及びその７つの突然変異体、並びにｃ−Ｋｉｔ及びその５つの突然変異体を阻害し得る実施例１１の化合物のＩＣ５０値を表２に列記した。一方、同様の実験条件においてこれらの突然変異体の阻害をもたらすニロチニブのＩＣ５０値も比較しやすいように表２に列記した。これらのアッセイでは陽性対照としてスタウロスポリンを使用した。
【０２１８】
【表２】
0005707335.tif 000058
【０２１９】
表２に示したように、実施例１１の化合物は、Ａｂｌ及びｃ−Ｋｉｔの突然変異体を阻害する上でニロチニブよりも高い阻害活性を有した。ニロチニブ（銘柄Ｔａｓｉｇｎａ）は、イマチニブ（銘柄Ｇｌｅｅｖｅｃ）に対する耐性を有する白血病患者の処置に良好な効果を有した。実施例１１の化合物が、試験において、イマチニブによる突然変異体の阻害に対してニロチニブよりも高い効果を有するため、本発明の化合物は、イマチニブに耐性のある白血病患者を処置する上でより有効な結果を有すると考えられる。ｃ−Ｋｉｔ突然変異体は、消化管間質腫瘍、マスト細胞疾患及び急性骨髄性白血病に広く存在する。表２に示したように、実施例１１の化合物は、ｃ−Ｋｉｔ突然変異体全てを阻害する上で良好な効果を有した。故に、本発明の化合物は、消化管間質腫瘍、マスト細胞疾患、急性骨髄性白血病等を処置するために適用することができる。
【０２２０】
実施例Ｃ：Ｋ５６２細胞アッセイ
慢性骨髄性白血病細胞Ｋ５６２の増殖に関する本発明の化合物の阻害活性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて試験した。
【０２２１】
材料：Ｋ５６２細胞株（ATCCから購入、カタログ番号ＣＣＬ−２４３、ロット番号５０６４４８１０）；ＩＭＤＭ（Invitrogenから購入、カタログ番号１２４４０−０５３）；ウシ胎児血清（Invitrogenから購入、カタログ番号１００９９１４１、ロット番号６１３８６６）；ＤＭＳＯ（Sigmaから購入、カタログ番号Ｄ２６５０、ロット番号０７７ｋ２３５７）；９６ウェルの培養プレート（Corningから購入、カタログ番号３９０３）；１５ｍｌ容の遠心管（Greinerから購入、カタログ番号０７０３１１５、ロット番号２０１２−０１）；細胞生存率アッセイキット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）（Promegaから購入、カタログ番号Ｇ７５７１、ロット番号２５６９８４）；スタウロスポリン（Sigmaから購入、カタログ番号Ｓ４４００−１ＭＧ、ロット番号０４６Ｋ４０８０）。
【０２２２】
方法：
１．細胞のプレート播種（plating）
（１）完全培養液の調製：完全培養液は、十分に混合した９０％のＩＭＤＭ及び１０％のウシ胎児血清からなるものとした；
（２）良好な増殖状態にある細胞株を選択した；
（３）細胞懸濁液を、ピペットを用いて遠心管に移し、その後８００ＲＰＭ〜１０００ＲＰＭで３分〜５分間遠心分離した；
（４）管内の上清を、ピペットを用いて除去した；
（５）適切な容量の培養液を管に添加し、穏やかに上下にピペッティングすることによって細胞を再懸濁させた；
（６）血球計算盤を用いて細胞を計数した；
（７）細胞懸濁液を４×１０４細胞／ｍｌの細胞濃度に調節した；
（８）細胞懸濁液を９６ウェルの底面が透明な培養プレート（１ウェル当たり１００μｌ、即ち、１ウェル当たり４０００細胞）に添加した。プレートをインキュベータ内においてＣＯ２と共に一晩インキュベートした。
【０２２３】
２．化合物の調製及び添加
（１）化合物をＤＭＳＯに溶解した後、ＤＭＳＯで１０通りの異なる濃度に希釈した；
（２）０．５μＬの化合物溶液を培養プレートに移した；
（３）培養プレートをインキュベータ内において３７℃で７２時間インキュベートした。
【０２２４】
３．試験及び分析
（１）細胞形態を倒立顕微鏡において観測した；
（２）１００μＬの細胞生存率アッセイ試薬を各ウェルに添加した；
（３）プレートを振とう器内で２分間振とうし、細胞溶解を行った；
（４）プレートを室温で１０分間維持し、蛍光シグナルを安定化させた；
（５）白色の膜がプレートの底面に付着した時点で、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ  ３（蛍光、積分時間５００ｍｓ）を用いてプレートを検出した；
（６）結果を記録し、その後分析した。
【０２２５】
５０％の阻害率をもたらすのに必要とされる本発明における実施例３、１１、１２、１３及び１５の化合物の濃度（ＩＣ５０、ｎＭ）を表３に示した。一方、同様の実験条件においてＫ５６２細胞増殖を阻害するイマチニブのＩＣ５０値も比較しやすいように表３に含めた。このアッセイでは陽性対照としてスタウロスポリンを使用した。
【０２２６】
【表３】
0005707335.tif 000059
【０２２７】
表３に示したように、実施例３、１１、１２、１３及び１５の化合物は、慢性骨髄性白血病細胞Ｋ５６２の増殖に対する極めて高い阻害活性を示した。実施例１２を除き、Ｋ５６２細胞の増殖を阻害する上で５０％の阻害率をもたらすのに必要とされる実施例３、１１、１３及び１５の化合物の濃度（ＩＣ５０、ｎＭ）は、イマチニブのものよりもかなり小さかった（ｐ≦０．０５）。実施例１２の化合物は実施例１１の光学鏡像異性体であった。Ｋ５６２の増殖に対するその阻害活性は、実施例１１のものよりも６５倍小さかったが、イマチニブと同等の効力があった。これは、慢性骨髄性白血病を有効に処置するのに本発明の化合物を使用することができることを示唆する。
【０２２８】
実施例Ｄ：Ｋ５６２、ＫＵ８１２、ＭＥＧ−０１、Ｋａｓｕｍｉ−１及びＳｕｐ−Ｂ１５細胞株のアッセイ
また、本発明では、本発明の化合物の阻害活性を、慢性骨髄性白血病細胞Ｋ５６２、ＫＵ８１２及びＭＥＧ−０１、急性骨髄性白血病細胞Ｋａｓｕｍｉ−１、並びに急性リンパ性白血病細胞Ｓｕｐ−Ｂ１５の増殖に関して試験した。
【０２２９】
材料：ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｐｌｕｓ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅ  ３０１１（Molecular Devices Corp（California, USA）から購入）；ウォータージャケット式ＣＯ２インキュベータ（Therma（USA）から購入）；倒立顕微鏡、Ｃｈｏｎｇｇｕａｎｇ  ＸＤＳ−１Ｂ（Chongqing Optical & Electrical Instrument Co.,Ltd.（Chongqing, China））；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）水性ＭＴＳ試薬粉末（Promegaから購入、カタログ番号Ｇ１１１２）；メト硫酸フェナジン（ＰＭＳ）（Sigmaから購入、製品番号Ｐ９６２５）；ＲＰＭＩ１６４０（GIBCO（USA）から購入、カタログ番号３１８００−０２２）；ＩＭＤＭ（GIBCO（USA）から購入、カタログ番号１２２００−０３６）；ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（GIBCO（USA）から購入、カタログ番号ＦＣＳ１００）。
【０２３０】
方法：
１．アッセイ溶液の調製
（１）ＰＭＳ溶液の調製：０．９２ｇ／ｍｌの濃度を得るようにＰＭＳをＤＰＢＳに溶解した。その後、溶液を耐光性の滅菌容器に濾過して入れた；
（２）ＭＴＳ溶液の調製：ａ）２１ｍｌのＤＰＢＳを耐光性容器に添加し；ｂ）４２ｍｇのＭＴＳ粉末を秤量した後、ＤＰＢＳに添加し；ｃ）上記のものを電磁スターラで粉末が溶解するまで混合し；ｄ）ｐＨ値を測定し（好ましい値は６．０〜６．５であるものとする。ｐＨが６．５よりも高ければ、１ＮのＨＣｌで６．５に調節するべきである）；ｅ）溶液を耐光性の滅菌容器に濾過して入れた；
（３）ＭＴＳ／ＰＭＳ混合物の調製：ａ）２ｍｌのＭＴＳ溶液を管に移し；ｂ）１００μＬのＰＭＳ溶液を管に添加し；ｃ）管を穏やかにボルテックスして溶液を十分に混合させた。
【０２３１】
２．細胞のプレート播種
（１）細胞が或る一定の数まで増殖した後、血球計算盤を用いて細胞を計数した；
（２）１０％のＦＢＳを含有するＰＲＭＩ１６４０培養液（Ｋ５６２、ＫＵ８１２、ＭＥＧ−０１又はＫａｓｕｍｉ−１細胞）又は０．０５ｍＭの２−メルカプトエタノールと２０％のＦＢＳとを含有するＩＭＤＭ培養液（Ｓｕｐ−Ｂ１５細胞）を用いて、細胞濃度を２．７８×１０４細胞数／ｍｌに調節した；
（３）１８０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルの培養プレートの各ウェルに添加して、最終細胞密度が１ウェル当たり５×１０３となるようにした。
【０２３２】
３．化合物の調製及び添加
（１）被験化合物をＤＭＳＯに溶解した後、１０通りの異なる濃度に希釈した；
（２）各濃度を２０μＬずつ、細胞懸濁液を既に含有する各ウェルに移した（濃度毎に３ウェル）；
（３）プレートを３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で７２時間インキュベートした。
【０２３３】
４．試験及び分析
（１）４０μＬのＭＴＳ／ＰＭＳ溶液を、１ウェル当たりの最終容量が２４０μＬとなるように、２００μＬの培養液を含有する各ウェルにピペットで入れた；
（２）プレートを３７℃、５％ＣＯ２及び９５％湿度で１時間〜４時間インキュベートした；
（３）４９０ｎｍの波長における吸収をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓを用いて記録した；
（４）ＩＣ５０値はバージョン５のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出した。
【０２３４】
Ｋ５６２、ＫＵ８１２、ＭＥＧ−０１、Ｋａｓｕｍｉ−１及びＳｕｐ−Ｂ１５細胞株を阻害する上で５０％の阻害率をもたらすのに必要とされる実施例１６の化合物の濃度（ＩＣ５０、ｎＭ）を表４に示した。一方、同様の実験条件におけるイマチニブ及びニロチニブの阻害活性も比較しやすいようにこの表に含めた。このアッセイでは陽性対照としてスタウロスポリンを使用した。
【０２３５】
【表４】
0005707335.tif 000060
【０２３６】
表４に示したように、実施例１６の化合物は、慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２、ＫＵ８１２及びＭＥＧ−０１、急性骨髄性白血病細胞株Ｋａｓｕｍｉ−１、並びに急性リンパ性白血病細胞株Ｓｕｐ−Ｂ１５の増殖に対する極めて高い阻害活性を示した。そのＩＣ５０値は０．０２４ｎＭ〜３９．６ｎＭの範囲であった。加えて、これらの細胞株の増殖の阻害における実施例１６の化合物の活性は、イマチニブ又はニロチニブのいずれのものよりも高かった。これらの結果は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病を有効に処置するのに本発明の化合物を使用することができることを示唆する。
【０２３７】
例示的な実施形態を伴って本発明を説明してきたが、本発明の範囲及び精神を逸脱しない限り、当業者は本開示の各種の変更及び代替を行ってもよく、また本発明が、本明細書中に記載の例示的な実施形態に不当に限定されないことを理解されたい。