(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化１】
0005693850.tif 000152
ここにおいて、
結合αは、存在しまたは存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏであり；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＳＨ、Ｓ−、ＳＲ９であり、
ここにおいて、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、
Ｒ４は、
【化２】
0005693850.tif 000153
であり、
ここにおいて、Ｘは、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、
アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外で
ある）、
【化３】
0005693850.tif 000154
であり；
Ｒ５およびＲ６は一緒に＝Ｏであり；および
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈである。
【請求項２】
以下の構造を有する請求項１記載の化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化４】
0005693850.tif 000155
ここにおいて、
結合αは、存在せず；
Ｒ３は、ＯＨまたはＯ−であり；および、
Ｒ４は、
【化５】
0005693850.tif 000156
であり、
ここにおいて、Ｘは、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｃ２−Ｃ１２アルキル、
置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、
置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化６】
0005693850.tif 000157
である。
【請求項３】
以下の構造を有する請求項１記載の化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化７】
0005693850.tif 000158
ここにおいて、
結合αは、存在し；
Ｒ３は、ＯＨまたはＯ−であり；および、
Ｒ４は、
【化８】
0005693850.tif 000159
であり、
ここにおいて、Ｘは、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、
Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、
置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化９】
0005693850.tif 000160
である。
【請求項４】
以下の構造を有する請求項１記載の化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化１０】
0005693850.tif 000161
ここにおいて、
結合αは、存在しまたは存在せず；
Ｒ３は、ＯＲ９、ＳＨ、Ｓ−またはＳＲ９であり、
ここにおいて、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２ア
ルキニルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｒ４は、
【化１１】
0005693850.tif 000162
であり、
ここにおいて、Ｘは、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル
Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、
置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１２】
0005693850.tif 000163
であり、
Ｒ５およびＲ６は、一緒に＝Ｏであり；および
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈである。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物：
ここにおいて、
Ｒ３がＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、メチル、エチルまたはフェニルである。
【請求項６】
請求項２から４の何れか１項に記載の化合物：
ここにおいて、Ｒ４が、
【化１３】
0005693850.tif 000164
であり、
ここにおいて、Ｒ１０が、
【化１４】
0005693850.tif 000165
であり、または、
Ｒ４が、
【化１５】
0005693850.tif 000166
である。
【請求項７】
請求項３または４の何れか１項に記載の化合物：
ここにおいて、Ｒ４が、
【化１６】
0005693850.tif 000167
である。
【請求項８】
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー：
【化１７】
0005693850.tif 000168
ここにおいて、
結合αは存在せず；
Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルであり；および、
Ｘは、ＮＲ１０またはＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、置換アルキル、
アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルである。
【請求項９】
以下の構造を有する請求項８に記載の化合物、または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー：
【化１８】
0005693850.tif 000169
ここにおいて、
結合αは存在せず；
Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり；および、
Ｘは、ＮＲ１０またはＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
【請求項１０】
以下の構造を有する、請求項８に記載の化合物、または前記化合物の塩もしくはエナンチオマー：
【化１９】
0005693850.tif 000170
ここにおいて、
結合αは存在せず、
Ｘは、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニルまたは
Ｃ２−Ｃ１２置換アルキニルであるか；
または、以下の構造を有する請求項８に記載の化合物、または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー：
【化２０】
0005693850.tif 000171
ここにおいて、
結合αは存在せず；Ｘは、ＮＲ１０であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル
または置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニルである。
【請求項１１】
以下の構造を有する、請求項８に記載の化合物：
【化２１】
0005693850.tif 000172
ここにおいて、Ｒ９は、Ｃ２−Ｃ１２アルキルであり、または
【化２２】
0005693850.tif 000173
ここにおいて、Ｒ９は、Ｃ２−Ｃ７アルキルである。
【請求項１２】
以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物：
【化２３】
0005693850.tif 000174
ここにおいて、Ｒ９は、Ｃ２−Ｃ１２アルキルであり、または
【化２４】
0005693850.tif 000175
ここにおいて、Ｒ９は、Ｃ２−Ｃ７アルキルである。
【請求項１３】
Ｒ１０は、メチルである、請求項８から１０の何れか１項に記載の化合物：
【請求項１４】
以下の構造を有する、請求項８に記載の化合物または前記化合物の塩もしくはエナンチオマー。
【化２５】
0005693850.tif 000176
【請求項１５】
以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー。
【化２６】
0005693850.tif 000177
【請求項１６】
以下の構造を有する、請求項３に記載の化合物または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー。
【化２７】
0005693850.tif 000178
【請求項１７】
以下の構造を有する、請求項４に記載の化合物または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー。
【化２８】
0005693850.tif 000179
【請求項１８】
請求項１から１７の何れか１項に記載の化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬的に許容可能な担体が、リポソームを含むか、または化合物がリポソームもしくはマイクロカプセル中に含まれる請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、多形性神経膠芽腫、結腸直腸癌もしくは卵巣癌を治療するための薬剤を製造するための下記の構造の化合物の使用。
【化２９−１】
0005693850.tif 000180
【化２９−２】
0005693850.tif 000181
【化２９−３】
0005693850.tif 000182
【請求項２１】
癌を治療するための薬剤を製造するための下記の構造の化合物の使用。
【化３０】
0005693850.tif 000183
【請求項２２】
一または二個のレチノイドレセプターリガンドまたはヒストン脱アセチル化酵素リガンドと組み合わせた癌を治療するための薬剤を製造するための下記の構造の化合物の使用。
【化３１】
0005693850.tif 000184
【請求項２３】
レチノイドレセプターリガンドがオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）から選択され、ヒストン脱アセチル化酵素リガンドは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、３−（１−メチル−４−フェニルアセチル−１Ｈ−２−ピロリル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、アピシジン（ａｐｉｃｉｄｉｎ）、アルギニン酪酸塩、酪酸、デプシペプチド、デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド（ｍ−ｃａｒｂｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｉａｔｉｎ）、フェニルブチレート、ピロキサミド（ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、サーチノール（ｓｉｒｔｉｎｏｌ）、ナトリウム酪酸塩、スベリックビスヒドロキサン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ  ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、スベロイルアニリドヒドロキサン酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、トリコスタチンＡ、トラポキシンＡ、トラポキシンＢおよびバルプロ酸から成る群から選択される、請求項２１または２２記載の使用。
【請求項２４】
癌が、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病または急性リンパ球性白血病、多形性神経膠芽腫、結腸直腸癌、卵巣癌を治療するための薬剤を製造するための請求項２１から２３の何れか１項に記載の使用。
【請求項２５】
以下の工程を含む、以下の構造を有する化合物の製造方法：
【化３２】
0005693850.tif 000185
ａ）以下の構造を有する化合物を
【化３３】
0005693850.tif 000186
ベンゼン中に溶解し、以下の構造を有する化合物を加え、
【化３４】
0005693850.tif 000187
以下の構造を有する化合物を製造する工程、
【化３５】
0005693850.tif 000188
ｂ）工程ａ）に続いて化合物を再結晶化して、化合物を製造する工程。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願を通して、特定の刊行物が参照される。これらの刊行物に対する完全な引用は、本明細書の最後に見ることができる。これらの刊行物に開示される内容は、その全体が、本願発明に関する技術をより十分に記述するために、本願に援用される。
【０００２】
ビタミンＡの代謝物質であるレチノイドは、神経膠腫を含む様々な腫瘍に対して、治療学的に試験されてきた（Ｙｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６））。核受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、レチノイド受容体と密接に関係しており、リガンドが受容体に結合すると放出される（Ｂａｓｔｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４））。抗ホスファターゼは、タンパク質ホスファターゼ−１およびタンパク質ホスファターゼ−２Ａの作用を阻害することで、リン酸化された形態のＮ−ＣｏＲを増加させ、その後の細胞内トランスロケーションを促進する（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２））。
【０００３】
ホスファターゼ阻害剤（カンタリジン）は、ヒトの肝臓（肝臓癌）および上部消化管の癌に対して抗腫瘍活性を有するが、尿路に対して有毒である（Ｗａｎｇ，  １９８９）。
【０００４】
カンタリジンがタンパク質ホスファターゼ阻害剤として機能するという報告の発表は、この種の化学構造を有する化合物に対する、より一般的な興味を促進した（Ｌｉ  ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ，  １９９２）。これまでに、より単純な同族体およびその加水分解生成物（除草剤として市販される、エンドタール）が、肝臓毒を有することがわかっている（Ｇｒａｚｉａｎｉ  ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ，  １９９７）。結合実験から、特定のカンタリジンホモログの作用は、タンパク質ホスファターゼ−２Ａに対して直接的であり、タンパク質ホスファターゼ−１に対して間接的であることが示された  （Ｈｏｎｋａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。
【０００５】
この種の化合物の既知の同族体のうち、親化合物、カンタリジンおよびそのビス（ノルメチル）−誘導体、ノルカンタリジンのみが、抗癌剤物質としての何らかの用途を有しているようであり、ノルカンタリジンのみが、抗新生物剤として使用される  （Ｔｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【０００６】
これらの成功にかかわらず、抗腫瘍活性または細胞毒活性でスクリーニングされたこの種の化合物はほとんど存在しない。現在、上述の既知の物質と比較して、より活性があり、より毒性が小さくおよびより作用が特異的なタンパク質ホスファターゼ阻害剤の開発が強く望まれている。
【発明の概要】
【０００７】
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化１】
0005693850.tif 000002
【０００８】
ここにおいて、
結合αは、存在しまたは存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、Ｏ−またはＯＲ９であり、
ここにおいて、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに異なり、それぞれは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＳＨ、Ｓ−、ＳＲ９、
【化２】
0005693850.tif 000003
【０００９】
であり、
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化３】
0005693850.tif 000004
【００１０】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１または−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここにおいて、Ｒ１１は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであり、または、Ｒ５およびＲ６は一緒に＝Ｏであり；および
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＳＲ１２であり、
ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈ、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【００１１】
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー：
【化４】
0005693850.tif 000005
【００１２】
ここにおいて、
結合αは、存在しまたは存在せず；
Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルであり；および
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０またはＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化５】
0005693850.tif 000006
【００１３】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２または−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである。
【００１４】
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩：
【化６】
0005693850.tif 000007
【００１５】
ここにおいて、
ＡおよびＢは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＲ１４またはＳＲ１４であり、
ここにおいて、Ｒ１４は、Ｈまたはアリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＲ１５、ＮＨ、ＮＲ１５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１５であり、
ここにおいて、Ｒ１５は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；および
ＹおよびＷは、それぞれ独立に、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓである。
【００１６】
本発明は、さらに、望まれない植生（ｖｅｇｅｔａｔｉｏｎ）を制御する方法であって、前記植生またはその周囲を、除草性的有効量（ｈｅｒｂｉｃｉｄａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）の本発明の化合物に接触させることを含む方法を意図する。
【００１７】
本発明は、さらに、植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記植物またはその周囲を、除草性的有効量の本発明の化合物に接触させることを含む方法を意図する。
【００１８】
本発明は、さらに、対象における真菌感染を予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を意図する。
【００１９】
本発明は、さらに、対象における癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を意図する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】エンドタール（Ｅｎｄ）、エンドタールチオ無水物（ＥＴ）、ノルカンタリジン（ｎｏｒ−Ｃａｎ）または化合物１００で処理した神経膠腫細胞株Ｕ３７３の対数曲線。用量の増大は、より大きな増殖の阻害を示す。エラーバーはＳＤを示す。
【図２】７日間、エンドタール（Ｅｎｄ）または化合物１００を、オールトランスレチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＡＴＲＡ）とともに、またはそれをともなわずに、投与した神経膠腫細胞株Ｕ３７３の阻害。エンドタールおよび化合物１００による個々の処理は、中程度の増殖阻害を示す。Ｅｎｄまたは化合物１００とＡＴＲＡとの組み合わせは、細胞増殖の相乗的な減少を示す。エラーバーはＳＤを示す。
【図３】７日間の、エンドタールチオ無水物（ＥＴ）、エンドタール（Ｅｎｄ）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびノルカンタリジン（ｎｏｒ−Ｃａｎ）による、腎臓癌細胞株、ＵＭＲＣの増殖阻害。エラーバーはＳＤを示す。
【図４】７日間の、エンドタールチオ無水物（ＥＴ）、エンドタール（Ｅｎｄ）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびノルカンタリジン（ｎｏｒ−Ｃａｎ）による、神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。エンドタールチオ無水物による個々の処理は、最も大きな増殖阻害を示した。エラーバーはＳＤを示す。
【図５】７日間の、エンドタールチオ無水物（ＥＴ）、エンドタール（Ｅｎｄ）、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびノルカンタリジン（ｎｏｒ−Ｃａｎ）によるＵＭＲＣの阻害による、乳癌細胞株、ＭＣＦ−７の増殖の阻害。個々の用量のエンドタール、ＡＴＲＡおよびＴＳＡによる処理は、増殖の阻害を示した。エラーバーはＳＤを示す。
【図６】１−（３−エキソカルボキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソカルボニル）−４−エチルピペラジン（化合物１０５）で処理した、３日後における神経膠腫細胞株Ｕ３７３の対数曲線。用量の増大は、より大きな増殖阻害を実証する。
【図７】１−（３−エキソカルボキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソカルボニル）−４−エチルピペラジン（化合物１０５）で処理した、７日後におけるヒトＧＢＭ細胞株Ｕ３７３の対数曲線。用量の増大は、より大きな増殖阻害を実証する。
【図８】７日間、化合物１０５で処理したヒトＧＢＭ細胞株Ｕ３７３の増殖阻害。グラフは、７日間にわたる以下の用量による増殖の阻害：１、２、５、１０、５０および１００μＭの化合物１０５、１０μＭの化合物１００およびコントロール用量。
【図９】７日間にわたる、化合物１０５による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１０】７日間にわたる、化合物１０２による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１１】７日間にわたる、化合物１０１による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１２】７日間にわたる、化合物１０３による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１３】７日間にわたる、化合物１０４による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１４】７日間にわたる、化合物１０６による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１５】７日間にわたる、化合物１００による神経膠腫細胞株Ｕ３７３の増殖の阻害。
【図１６】７日間にわたる、化合物１００による髄芽腫細胞株ＤＡＯＹの増殖の阻害。
【図１７】２６日間にわたる、Ｕ８７異種移植腫瘍体積に対する化合物１００の効果。
【図１８】２３日間にわたる、ＤＡＯＹ異種移植腫瘍体積に対する化合物１００および化合物１０２の効果。
【図１９Ａ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＭＤＡ−ＭＭＢ−２３１細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｂ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＨＴ−２９細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｃ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＮＣＩ−Ｈ４６０細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｄ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＮＣＩ−Ｈ５２２細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｅ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＮＣＩ−Ｈ６９細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｆ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＧＸＦ−２０９細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｇ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＨｅｐＧ２細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｈ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＯＶＣＡＲ−３細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｉ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＰＡＮＣ−１細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｊ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＤＵ−１４５細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｋ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＬＮＣＡＰ細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｌ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＨＬ−６０細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｍ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＫ−５６２細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【図１９Ｎ】ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを使用した、化合物１００および化合物１０２へのＭＯＬＴ−４細胞の曝露後に得られたデータのグラフ表示（Ｉ）およびＩＣ５０値との曲線あてはめ（ＩＩ）。ポジティブコントロールとして使用した１０μＭドキソルビシンの効果もＩに示される。それぞれのポイントは、少なくとも三重としたサンプルの平均値±ＳＤを表わす。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーまたは双性イオン：
【化７】
0005693850.tif 000008
【００２２】
ここにおいて、結合αは、存在しまたは存在せず；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、Ｏ−またはＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏであり；Ｒ３およびＲ４は、互いに異なり、それぞれは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＳＨ、Ｓ−、ＳＲ９、
【化８】
0005693850.tif 000009
【００２３】
であり、ここにおいて、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化９】
0005693850.tif 000010
【００２４】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、ここにおいて、Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであり、または、Ｒ５およびＲ６は一緒に＝Ｏであり；および、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＲ１２またはＳＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈ、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【００２５】
本発明の一実施態様は、以下の構造の化合物を提供する。
【化１０】
0005693850.tif 000011
【００２６】
本発明は、さらに、Ｒ１およびＲ２が、一緒に＝Ｏであり；Ｒ３がＯ−またはＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルであり；Ｒ４は、
【化１１】
0005693850.tif 000012
【００２７】
であり、
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化１２】
0005693850.tif 000013
【００２８】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、ここにおいて、Ｒ１１は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒に＝Ｏであり；および、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＲ１２またはＳＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈ、置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである本組成物（ｉｎｓｔａｎｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を提供する。
【００２９】
本発明は、さらに、Ｒ３がＯ−である本組成物を提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化１３】
0005693850.tif 000014
【００３１】
である、本組成物を提供する。
【００３２】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０４）を提供する。
【化１４】
0005693850.tif 000015
【００３３】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０４Ｅ）を提供する。
【化１５】
0005693850.tif 000016
【００３４】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０６）を提供する。
【化１６】
0005693850.tif 000017
【００３５】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０６Ｅ）を提供する。
【化１７】
0005693850.tif 000018
【００３６】
本発明は、さらに、Ｒ４は、
【化１８】
0005693850.tif 000019
【００３７】
であり、
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
【化１９】
0005693850.tif 000020
【００３８】
である本組成物を提供する。
【００３９】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化２０】
0005693850.tif 000021
【００４０】
であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化２１】
0005693850.tif 000022
【００４１】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１または−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである本組成物を提供する。
【００４２】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化２２】
0005693850.tif 000023
【００４３】
である本組成物を提供する。
【００４４】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化２３】
0005693850.tif 000024
【００４５】
であり、
ここにおいて、Ｒ１０が、
【化２４】
0005693850.tif 000025
【００４６】
である本組成物を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化２５】
0005693850.tif 000026
【００４８】
であり、
ここにおいて、Ｒ１０が、
【化２６】
0005693850.tif 000027
【００４９】
である本組成物を提供する。
【００５０】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化２７】
0005693850.tif 000028
【００５１】
である本組成物を提供する。
【００５２】
本発明は、さらに、Ｒ４が、
【化２８】
0005693850.tif 000029
【００５３】
である本組成物を提供する。
【００５４】
本発明は、さらに、Ｒ５およびＲ６が一緒に＝Ｏである本組成物を提供する。
【００５５】
本発明は、さらに、Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨである本組成物を提供する。
【００５６】
本発明は、また、以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオンを提供する：
【化２９】
0005693850.tif 000030
【００５７】
ここにおいて、結合αは、存在しまたは存在せず；Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはフェニルであり；および、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、Ｃ２−Ｃ１２置換アルキル、アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化３０】
0005693850.tif 000031
【００５８】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である。
【００５９】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオンを提供する：
【化３１】
0005693850.tif 000032
【００６０】
ここにおいて、結合αは、存在しまたは存在せず；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、Ｃ２−Ｃ１２置換アルキル、アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化３２】
0005693850.tif 000033
【００６１】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である。
【００６２】
本発明は、さらに、Ｘは、ＯまたはＮＨ＋Ｒ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、Ｃ２−Ｃ１２置換アルキル、アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化３３】
0005693850.tif 000034
【００６３】
である一実施態様を提供する。
【００６４】
本発明は、さらに、ＸがＯである一実施態様を提供する。
【００６５】
本発明は、さらに、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である一実施態様を提供する。
【００６６】
本発明は、さらに、ＸがＮＨ＋Ｒ１０であり、ここにおいて、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化３４】
0005693850.tif 000035
【００６７】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である一実施態様を提供する。
【００６８】
本発明は、さらに、Ｒ１０がメチルである一実施態様を提供する。
【００６９】
本発明は、さらに、Ｒ１０が、
【化３５】
0005693850.tif 000036
【００７０】
である一実施態様を提供する。
【００７１】
本発明は、さらに、Ｒ１０が、
【化３６】
0005693850.tif 000037
【００７２】
である一実施態様を提供する。
【００７３】
本発明は、さらに、Ｒ１０がエチルである一実施態様を提供する。
【００７４】
本発明は、さらに、Ｒ１０が存在しない一実施態様を提供する。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマーを提供する：
【化３７】
0005693850.tif 000038
【００７６】
ここにおいて、Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルであり；および、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、Ｃ２−Ｃ１２置換アルキル、アルケニル、Ｃ４−Ｃ１２置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化３８】
0005693850.tif 000039
【００７７】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１または−ＣＨ２ＣＮであり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１０はシクロプロピルである。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化３９】
0005693850.tif 000040
【００８０】
ここにおいて、Ｘは、ＯまたはＮＨ＋Ｒ１０であり、ここにおいて、Ｒ１０は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、
【化４０】
0005693850.tif 000041
【００８１】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１または−ＣＨ２ＣＮであり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである。
【００８２】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１００）を提供する。
【化４１】
0005693850.tif 000042
【００８３】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０２）を提供する。
【化４２】
0005693850.tif 000043
【００８４】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０１）を提供する。
【化４３】
0005693850.tif 000044
【００８５】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０３）を提供する。
【化４４】
0005693850.tif 000045
【００８６】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０５）を提供する。
【化４５】
0005693850.tif 000046
【００８７】
別の実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化４６】
0005693850.tif 000047
【００８８】
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、Ｒ９は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、および、
ここにおいて、Ｒ１０は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、
【化４７】
0005693850.tif 000048
【００８９】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１または−ＣＨ２ＣＮであり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１０は、シクロプロピルである。
【００９１】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１１１）を提供する。
【化４８】
0005693850.tif 000049
【００９２】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０４Ｅ）を提供する。
【化４９】
0005693850.tif 000050
【００９３】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１００Ｅ）を提供する。
【化５０】
0005693850.tif 000051
【００９４】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０２Ｅ）を提供する。
【化５１】
0005693850.tif 000052
【００９５】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０１Ｅ）を提供する。
【化５２】
0005693850.tif 000053
【００９６】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０３Ｅ）を提供する。
【化５３】
0005693850.tif 000054
【００９７】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０５Ｅ）を提供する。
【化５４】
0005693850.tif 000055
【００９８】
一実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１１１Ｅ）を提供する。
【化５５】
0005693850.tif 000056
【００９９】
本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０６）を提供する。
【化５６】
0005693850.tif 000057
【０１００】
本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０６Ｅ）を提供する。
【化５７】
0005693850.tif 000058
【０１０１】
本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０８）を提供する。
【化５８】
0005693850.tif 000059
【０１０２】
本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０７）を提供する。
【化５９】
0005693850.tif 000060
【０１０３】
本発明は、以下の構造を有する化合物（化合物１０７Ｅ）を提供する。
【化６０】
0005693850.tif 000061
【０１０４】
別の実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩を提供する：
【化６１】
0005693850.tif 000062
【０１０５】
ここにおいて、ＡおよびＢは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＲ１４、ＳＲ１４であり、ここにおいて、Ｒ１４は、Ｈまたはアリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＲ１５、ＮＨ、ＮＲ１５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１５であり、ここにおいて、Ｒ１５は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；およびＹおよびＷは、それぞれ独立に、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、Ｃ＝ＳまたはＣ＝Ｏである。
【０１０６】
前述の発明の一実施態様において、ＹおよびＷは、それぞれ独立にＣＨ２またはＣ＝Ｓである。
【０１０７】
本発明は、さらに、ＸがＯであり；ＺがＳであり；およびＹおよびＷがそれぞれＣ＝Ｓである実施態様を提供する。
【０１０８】
本発明は、さらに、ＡおよびＢがそれぞれＦである実施態様を提供する。
【０１０９】
本発明は、さらに、ＡがＨであり；およびＢがＦである実施態様を提供する。
【０１１０】
別の実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する：
【化６２】
0005693850.tif 000063
【０１１１】
ここにおいて、ＡはＦまたはＳＲ１４であり、ここにおいて、Ｒ１４は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；および、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＲ１４またはＳＲ１４であり、ここにおいて、Ｒ１４は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
【０１１２】
更なる実施態様において、本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する。
【化６３】
0005693850.tif 000064
【化６４】
0005693850.tif 000065
【０１１３】
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本発明はまた、化合物を製造する方法であって、
以下の構造を有する化合物と
【化６５】
0005693850.tif 000066
【０１１５】
以下の構造を有する化合物とを反応させ、
【化６６】
0005693850.tif 000067
【０１１６】
以下の構造を有する化合物を形成し、
【化６７】
0005693850.tif 000068
【０１１７】
上記構造を有する化合物と水素とを触媒の存在下で反応させ、以下の構造を有する化合物を形成することを含む方法を提供する。
【化６８】
0005693850.tif 000069
【０１１８】
本発明はまた、化合物を製造する方法であって、
以下の構造を有する化合物と
【化６９】
0005693850.tif 000070
【０１１９】
以下の構造を有する化合物とを反応させ、
【化７０】
0005693850.tif 000071
【０１２０】
以下の構造を有する化合物を形成し、
【化７１】
0005693850.tif 000072
【０１２１】
上記構造を有する化合物と水素とを触媒の存在下で反応させ、以下の構造を有する化合物を形成することを含む方法を提供する。
【化７２】
0005693850.tif 000073
【０１２２】
本発明はまた、以下の構造を有する化合物を製造する方法であって、
【化７３】
0005693850.tif 000074
【０１２３】
以下の構造を有する化合物をベンゼンに溶解し、
【化７４】
0005693850.tif 000075
【０１２４】
以下の構造を有する化合物を室温で添加して、
【化７５】
0005693850.tif 000076
【０１２５】
以下の構造を有する化合物を作製し、
【化７６】
0005693850.tif 000077
【０１２６】
および、作製された化合物を加熱した溶媒から再結晶することを含む方法を提供する。
【０１２７】
本発明はまた、化合物を製造する方法であって、
以下の構造を有する化合物をベンゼンに溶解し、
【化７７】
0005693850.tif 000078
【０１２８】
以下の構造を有する化合物を室温で添加して、
【化７８】
0005693850.tif 000079
【０１２９】
以下の構造を有する化合物を作製し、
【化７９】
0005693850.tif 000080
【０１３０】
作製された化合物を加熱した溶媒から再結晶することを含む方法を提供する。
【０１３１】
一実施態様において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはエタノールである。
【０１３２】
本発明は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍を患う患者を治療する方法であって、前記患者に対し、１以上の本発明の化合物を、単独で、または、１以上のレチノイド受容体リガンドもしくは１以上のヒストン脱アセチル化酵素リガンドまたはその両方とともに、それぞれの場合に患者を治療するために有効な量で、投与することを含む方法を提供する。
【０１３３】
一実施態様において、化合物は、化合物１００および化合物１０５から選択される。
【０１３４】
本発明の方法において、ヒストン脱アセチル化酵素リガンドは、阻害剤、例えば、ＨＤＡＣ−３のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ヒストン脱アセチル化酵素−３）であってよい。ヒストン脱アセチル化酵素リガンドは、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、ＡＰＨＡ化合物８、アピシジン（ａｐｉｃｉｄｉｎ）、アルギニン酪酸塩、酪酸、デプシペプチド、デプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）、ＨＤＡＣ−３、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド（ｍ−ｃａｒｂｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｉｓ−ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド、ＭＳ  ２７５、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｉａｔｉｎ）、フェニルブチレート、ピロキサミド（ｐｙｒｏｘａｍｉｄｅ）、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、サーチノール（ｓｉｒｔｉｎｏｌ）、ナトリウム酪酸塩、スベリックビスヒドロキサン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ  ｂｉｓｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、スベロイルアニリドヒドロキサン酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、トリコスタチンＡ、トラポキシンＡ、トラポキシンＢおよびバルプロ酸から成る群から選択されてよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、酵素ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害する化合物とともに使用してよい。これらのＨＤＡＣ酵素は、翻訳後にヒストンを修飾する（米国特許公開第２００４／０１９７８８８号、Ａｒｍｏｕｒら）。ヒストンは、真核細胞においてＤＮＡと結合して、クロマチンと呼ばれる圧縮された構造を形成するタンパク質である。この圧縮は、莫大な量のＤＮＡを真核細胞の核内に収めることを可能にするが、クロマチンの圧縮された構造は、ＤＮＡに転写調節因子が接近することを制限する。ヒストンのアセチル化は、クロマチンの圧縮を低下させ、転写調節因子がＤＮＡに結合することを可能にする。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に触媒される脱アセチル化は、クロマチンの圧縮性を増大させ、これによって、転写調節因子のＤＮＡに対する接近性を低下させる。それ故、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は、クロマチンの圧縮を抑制し、転写調節因子がＤＮＡに結合して遺伝子発現を増加することを可能にする。
【０１３６】
本発明の方法において、核にＮ−ＣｏＲを有する細胞のパーセンテージに対する細胞質にＮ−ＣｏＲを有する細胞のパーセンテージの評価は、所定の組織における分化の程度がより低い細胞の数に対する、分化の程度がより高い細胞の数の割合を表す。
【０１３７】
本発明の方法において、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫物は、多形性神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌または卵巣癌を含んでよい。
【０１３８】
本発明はまた、患者におけるＮ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の増殖を阻害する方法であって、前記患者に対し、１以上の本発明の化合物を、単独で、または、１以上のレチノイド受容体リガンド、１以上のヒストン脱アセチル化酵素リガンドもしくはその両方とともに、それぞれの場合に、Ｎ−ＣｏＲに作用するのに有効な量で投与し、これによって、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の細胞の分化を誘導し、前記患者における腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。
【０１３９】
一実施態様において、化合物は、化合物１００および化合物１０２から選択される。
【０１４０】
本発明の方法において、核にＮ−ＣｏＲを有する細胞の割合に対する細胞質にＮ−ＣｏＲを有する細胞の割合の評価は、所定の組織における分化の程度がより低い細胞の数に対する、分化の程度がより高い細胞の数の割合を表す。
【０１４１】
本発明の方法において、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍は、多形性神経膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌または卵巣癌を含んでよい。
【０１４２】
本発明は、さらに、望まれない植生を制御する方法であって、前記植生またはその周囲を、除草的有効量の本発明の化合物に接触させることを含む方法を意図する。
【０１４３】
本発明は、さらに、植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記植物またはその周囲を、除草性的有効量の本発明の化合物に接触させることを含む方法を意図する。
【０１４４】
本発明は、さらに、対象における真菌感染を予防または治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を意図する。
【０１４５】
本発明は、さらに、対象における癌を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を意図する。
【０１４６】
本発明はさらに、乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病または急性リンパ球性白血病に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象に、治療学上有効な量の本発明の化合物を投与し、これによって前記対象を治療することを含む方法を意図する。
【０１４７】
本発明はさらに、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの使用を意図する（例えば、R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8を参照、当該刊行物は、本願に援用される）。そのようなプロドラッグは、化合物の体内分布（例えば、化合物を反応部位に典型的に入らないようにできる）または薬物動態学を変更するために使用できる。
【０１４８】
本発明の一実施態様において、化合物は以下の構造を有する。
【化８０】
0005693850.tif 000081
【０１４９】
本発明の一実施態様において、化合物は以下の構造を有する。
【化８１】
0005693850.tif 000082
【０１５０】
本願で使用される「双性イオン」は、電気的に中性であるが、異なる原子に形式上の正電荷および負電荷を有する化合物を意味する。双性イオンは、極性があり、水中で高い可溶性を有し、および、ほとんどの有機溶媒において可溶性を有する。
【０１５１】
アジリジンは、１つのアミン基および２つのメチレン基を有する３員複素環式化合物であるアジリジン官能基を共有する有機化合物である。アジリジニル中間体の前駆体は、適切な条件下でアジリジニル中間体を容易に提供する、当業者に既知の化合物を含む。
【０１５２】
本発明に記述される化合物は、ラセミの形態またはそれぞれエナンチオマーである。エナンチオマーは、例えばPure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPACに記載されるような、既知の技術を使用して分離できる。
【０１５３】
本願で使用される「Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する」とは、試験する組織の細胞中で発現される核受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）のレベルが、類似した条件下で同種の組織の正常な健康な細胞中で測定されるＮ−ＣｏＲのレベルと比較して、上昇していることを意味する。本発明の核受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、ＤＮＡ結合甲状腺ホルモン受容体（Ｔ３Ｒ）およびレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）のリガンド結合ドメインに結合する任意の分子であってよい(U.S. Patent No. 6,949,624, Liu et al.)。Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の例は、多形性神経膠芽腫、乳癌（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）、結腸直腸癌（Ｇｉａｎｎｉｎｉ  ａｎｄ  Ｃａｖａｌｌｉｎｉ）、小細胞肺癌（Ｗａｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）または卵巣癌（Ｈａｖｒｉｌｅｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．）を含んでよい。
【０１５４】
本願で使用される「溶媒」は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、水、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、ギ酸、四塩化炭素、ベンゼンチオール、クロロベンゼン、シクロヘキサンチオール、１−ジエチルアミノエタノール、二塩化エチレン、エチレングリコール、キシレン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、フェノール、酢酸、１−ブタノール、２−ブタノール、２−ブタノン、ジグリム、ジメチルエーテル、ジオキサン、石油エーテル、（ＮＭＰ）Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘプタン、グリセリン、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルリン酸トリアミド）、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、ニトロメタン、ピリジン、１−プロパノール、２−プロパノールおよびトリエチルアミンといった化合物を含むと意図される。
【０１５５】
開示される化合物の特定の実施態様は、アミノまたはアルキルアミノといった塩基性官能基を含むことができ、および、これによって医薬的に許容可能な酸とともに医薬的に許容可能な塩を形成することが可能であり、または、酸性官能基を含み、これによって塩基とともに医薬的に許容可能な塩を形成することができる。本願化合物は、それ故、塩の形態であってよい。る本願で使用される「塩」は、化合物の酸または塩基の塩を作製することで修飾された本願化合物の塩である。塩は、医薬的に許容可能であってよい。医薬的に許容可能な塩の例は、アミンといった塩基性残基の無機または有機酸塩；フェノールといった酸性残基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。塩は、有機または無機酸を使用して作製できる。そのような酸性塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩等である。フェノール塩は、アルカリ土類金属塩類、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、この点で、本発明の化合物の、相対的に非毒性の、無機および有機酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にその場で作製することができ、または、別々に、本発明の精製された化合物の遊離塩基または遊離酸の形態と、適した有機または無機酸または塩基とを反応させ、このようにして形成された塩を単離することで作製することができる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート、グルコヘプトナート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクトビオナート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）およびラウリルスルホネート（ｌａｕｒｙｌｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）等を含む。可能性ある塩の記述については、例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19が参照される。
【０１５６】
本願で使用される「治療学上有効な量」とは、疾病（例えばＮ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍）に苦しむ対象を治療するために、または、疾病に関連した病徴または合併症を緩和するのに十分な量を意味する。
【０１５７】
本願で使用される「除草的有効」とは、特に植物ホスファターゼ２Ａ活性の阻害によって、植物の成長に悪影響を及ぼすのに十分な量を意味する。
【０１５８】
本願で使用される「治療する」とは、疾病（特にＮ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍）の進行を遅くすること、停止することまたは逆転させることを意味する。
【０１５９】
本願で使用される「アルキル」は、規定された数の炭素原子を有する、分枝鎖または直鎖飽和脂肪性炭化水素基の両方を含むと意図される。したがって、「Ｃ１−Ｃｎ」におけるＣ１−Ｃｎは、直鎖または分枝鎖の配置で１、２、．．．．、ｎ−１またはｎの炭素を有する基を含み、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むと意図される。一実施態様は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり得る。「アルコキシル」は、酸素ブリッジを介して結合される、上記のようなアルキル基を表わす。
【０１６０】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の、非芳香族炭化水素ラジカルを指し、および、最大の可能な数までの非芳香性の炭素−炭素二重結合が存在してよい。したがって、Ｃ２−Ｃｎアルケニルは、１、２、．．．．、ｎ−１またはｎの炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２、３、４、５、または６の炭素原子を有するアルケニルラジカルを意味し、Ｃ６アルケニルの場合には、それぞれ、少なくとも１の炭素−炭素二重結合および最大で例えば３の炭素−炭素二重結合を有する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖または環状部分は、二重結合を含んでよく、置換されたアルケニル基と記述された場合には、置換されてよい。一実施態様は、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルでありうる。
【０１６１】
「アルキニル」という用語は、直鎖または分枝鎖で、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素ラジカルを指し、最大の可能な数までの非芳香性炭素−炭素三重結合が存在してよい。したがって、Ｃ２−Ｃｎアルキニルは、１、２、．．．．、ｎ−１またはｎの炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２または３の炭素原子および１の炭素−炭素三重結合を有するアルキニルラジカルまたは４または５の炭素原子および２までの炭素−炭素三重結合を有するアルキニルラジカルまたは６の炭素原子および３までの炭素−炭素三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含む。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖または分枝鎖部分は、三重結合を含んでよく、置換されたアルキニル基と記述される場合には、置換されてよい。一実施態様は、Ｃ２−Ｃｎアルキニルであり得る。
【０１６２】
本願で使用される「アリール」は、それぞれの環は１０までの原子が存在し、少なくとも１つの環が芳香性である、任意の安定した単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。そのようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルを含む。アリール置換基が二環式で、１つの環が非芳香性である場合、付着は芳香環を介すと解される。本発明に含まれる置換されたアリールは、任意の適した位置における、アミン、置換されたアミン、アルキルアミン、ヒドロキシ基およびアルキルヒドロキシ基による置換を含み、ここにおいて、アルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は、上記に定義されるＣ２−Ｃｎアルキルである。置換されたアミンは、上記に定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール基で置換されてよい。
【０１６３】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基を含む置換基は、特に定義がない限り、置換されておらず、または置換されていなくてよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル、例えばモルフォリニル、ピペリジニル等から選択される１以上の置換基で置換されてよい。
【０１６４】
本発明の化合物において、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、さらに、可能な程度までここに記述される非水素基で、１以上の水素原子を置き換えて置換することができる。これらは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルを含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
本願で使用される「置換された」という用語は、所定の構造が、上記の通りに定義されるアルキル、アルケニルまたはアリール基であり得る置換基を有することを意味する。当該用語は、指定された置換基による、複数の程度の置換を含むことが認められる。複数の置換基成分が開示されまたは請求された場合、置換された化合物は、単独でまたは複数で、１以上の開示されたまたは請求された置換基成分によって独立に置換され得る。独立に置換されるとは、（２以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。
【０１６６】
本願で使用される、薬剤を「投与する」とは、当業者に周知の様々な方法または送達システムのうちの任意のものを使用して行なわれてよい。例えば、投与は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸に、口腔内に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内に、リポソームで、吸入によって、経膣的に、眼球内に、局所送達によって、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、関節内に、くも膜下腔内に、脳室に、脳室内に、腫瘍内に、脳実質に（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｐａｒｅｎｃｈｙｍａ）または実質内に（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｃｈｃｈｙｍａｌｌｙ）行うことができる。
【０１６７】
多くの慣例的に使用される医薬的な担体を使用する、以下の送達システムを使用してよいが、それらは、本発明に従って組成物を投与することが想定される多くの可能なシステムの代表例に過ぎない。
【０１６８】
注射可能な薬剤送達システムは、溶剤、懸濁剤、ゲル、ミクロスフェアおよび重合体の注射剤を含み、可溶性改変剤といった賦形剤（例えばエタノール、プロピレングリコールおよびショ糖）およびポリマー（例えばポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅｓ）およびＰＬＧＡ）を含むことができる。
【０１６９】
移植可能システムは、ロッドおよびディスクを含み、ＰＬＧＡといった賦形剤およびポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅｓ）を含むことができる。
【０１７０】
経口送達システムは、錠剤およびカプセルを含む。これらは、結合剤といった賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、その他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよびその他の糖、デンプン、リン酸カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）および平滑剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）を含むことができる。
【０１７１】
経粘膜送達システムは、パッチ、錠剤、坐薬、ペッサリー、ゲルおよびクリームを含み、溶解剤といった賦形剤および促進剤（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）、およびその他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、および親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸）を含み得る。
【０１７２】
皮膚送達システムは、例えば、水性および非水性ゲル、クリーム、多重エマルジョン、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏、水性および非水性溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素基剤（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  ｂａｓｅｓ）および散剤を含み、賦形剤、例えば溶解剤、浸透促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）、および親水性ポリマー（例えばポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドン）を含み得る。一実施態様において、医薬的に許容可能な担体は、リポソームまたは経皮促進剤である。
【０１７３】
再構築可能送達システムのための溶剤、懸濁剤および散剤は、ビヒクル、例えば懸濁化剤（例えば、ゴム、ザンタン（ｚａｎｔｈａｎｓ）、セルロース系材料および糖）、湿潤剤（例えばソルビトール）、溶解剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎｓ、Ｔｗｅｅｎｓおよびセチルピリジン）、防腐剤および酸化防止剤（例えばパラベン、ビタミンＥおよびＣ、およびアスコルビン酸）、抗ケーキング剤、コーティング剤、およびキレート剤（例えばＥＤＴＡ）を含む。
【０１７４】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、既知の技術並びに以下に示す方法によって、容易に利用可能な出発材料から容易に合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択できると解される。置換基自体が１を超える基で置換されている場合、安定した構造が生じる限り、これらの複数の基は、同一の炭素にありまたは異なる炭素にあってよい。
【０１７５】
［考察］
我々は、正常な脳と比較して、多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）における発現を増加させることが分かった１つのタンパク質は、正常な神経幹細胞プールのレギュレーターである、核受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）であることを発見した。ＧＢＭにおけるＮ−ＣｏＲの表現は、免疫組織化学およびウェスタンブロットによって確認された。
【０１７６】
Ｎ−ＣｏＲは神経幹細胞（ＮＳＣ）の核内で発現される（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２））。フォスファチジル−イノシトール−３−ＯＨキナーゼ／Ａｋｔ１キナーゼ依存的リン酸化に続き、Ｎ−ＣｏＲは、細胞質に転移し、ＮＳＣの星状細胞の分化をもたらす。Ｎ−ＣｏＲの核保持は、それ故、ＮＳＣの未分化の状態の維持に不可欠である（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）。発育中の脳内で見つかったＣＤ１３３＋ＮＳＣと類似して、ＣＤ１３３を有する脳腫瘍幹細胞（ＢＴＳＣ）は、ＧＢＭ内で同定された（Ｕｃｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）；  ａｎｄ  Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３））。ＢＴＳＣは、増殖、自己再生および分化が可能である。ＢＴＳＣは、異種移植片の移植に際し、腫瘍を再利用することができるが、ＣＤ１３３−分化腫瘍細胞はできない（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４））。
【０１７７】
レチノイド（ビタミンＡの代謝物質）は、神経膠腫を含む様々な種類の腫瘍にて治療学的に試験された（Ｙｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６））  。Ｎ−ＣｏＲは、レチノイド受容体と密接に関連しており、受容体にリガンドが結合すると放出される（Ｂａｓｔｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４））。我々は、悪性神経膠腫に対するレチノイドの効果の１つは、レチノイド受容体へのレチノイドの結合による分化の誘導、その後の、ＮＣｏＲ／レチノイド受容体複合体の解離および細胞質へのＮ−ＣｏＲの転移であると仮定した。この考えは、レチノイドで処理した神経膠腫細胞株（Ｕ３４３  ＭＧ−Ａ）におけるＧＦＡＰ発現の増大という以前の観察結果を説明するだろう（Ｒｕｄｋａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８））。これを試験するために、我々は、５０μＭのレチノイン酸（ＲＡ）および／または１０ｎＭのオカダ酸（ＯＡ）、タンパク質ホスファターゼ−１およびタンパク質ホスファターゼ−２Ａ阻害剤によって、ＧＢＭ細胞株Ｕ３４３  ＭＧ−Ａを処理することで、Ｎ−ＣｏＲ経路内おける２つの異なる部位を個々にまたは同時にターゲットとした。タンパク質ホスファターゼ−１およびタンパク質ホスファターゼ−２Ａの作用を抑制することで、オカダ酸は、Ｎ−ＣｏＲのリン酸化された形態を増加させ、その後の細胞質の転移を促進する（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００２））。
【０１７８】
細胞株Ｕ３４３  ＭＧ−Ａは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（ＵＣＳＦ）脳腫瘍研究センター組織バンク（Ｂｒａｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｂａｎｋ）から入手可能である（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｗｅｓｔ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ９４１４３−０５２０．）。さらに、細胞株Ｕ３４３およびＵ８７は、ＥＰＯ−ＧｍｂＨ（Ｒｏｂｅｒｔ−Ｒｏｓｓｌｅ−Ｓｔｒ．１０，  １３０９２  Ｂｅｒｌｉｎ−Ｂｕｃｈ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から商業的に入手可能である。
【０１７９】
抗ＰＰ２Ａ活性を有する幾つかの分子は、インビトロでＮ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の細胞の増殖の阻害において、レチノイン酸とともに機能する。評価されたレチノイン酸とともに機能するホスファターゼ阻害剤の最も有効な群は、ツチハンミョウの粉砕された身体に由来し、主要な活性剤はカンタリジン（ＰＰ２Ａの既知の強力な阻害剤である）、古典的治療薬ミラブリス（ｍｙｌａｂｒｉｓ）のアナログである（Ｗａｎｇ，  １９８９；  Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。
【０１８０】
カンタリジンは、肝臓（肝臓癌）および上部消化管のヒト癌に対して抗腫瘍活性を有するが、尿路に有毒である（Ｗａｎｇ，  １９８９）。ノルカンタリジン（脱メチル化されたカンタリジン）は、肝臓癌および胃および食道の癌に対するカンタリジンの抗腫瘍活性を維持するが、尿路毒性がほとんどまたは全くない。ノルカンタリジンは、さらに、機構的に未解明の減少であるものの、制癌剤として潜在的な利益のある薬理効果である、患者およびマウスにおける白血球生産を刺激する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６；  Ｗａｎｇ，  １９８９）。
【０１８１】
カンタリジンがタンパク質ホスファターゼ阻害剤として機能するという報告の発表は、この種の化学構造を有する化合物に対する、より一般的な興味を刺激した（Ｌｉ  ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ，  １９９２）。これまでに、より単純な同族体およびその加水分解生成物（除草剤として市販される、エンドタール）が、肝臓毒を有することがわかっている（Ｇｒａｚｉａｎｉ  ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ，  １９９７）。肝臓における主要なターゲットは、タンパク質ホスファターゼＰＰ２Ａ、およびＰＰ１（全ての化合物で、ミクロモルレベルでＥＤ５０値を示す）であると考えられる。結合実験から、あるカンタリジンホモログの作用が、ＰＰ２Ａに対して直接的で、ＰＰ１に対して間接的であることが示された（Ｈｏｎｋａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３；  Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。ホスファターゼＰＰ１Ｂでは、ミリモルレベルでしか作用せず、一方、酵素ＰＰ２Ｃは全く影響を受けない。
【０１８２】
過去に、いくつかのカンタリジンアナログが合成され、抗ホスファターゼ活性および培養物における癌細胞の増殖を阻害するそれらの活性について評価された。（Ｓａｋｏｆｆ  ａｎｄ  ＭｃＣｌｕｓｋｙ，  ２００４；  Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。従来評価された修飾されたノルカンタリジン分子のうちのいくつかは、いくつかのヒト腫瘍細胞株の増殖を阻害した。Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の細胞に対するノルカンタリジンアナログの活性またはその他の潜在的な抗腫瘍剤との併用におけるノルカンタリジンの活性は分析されていない。更なる研究では、１６の「修飾ノルカンタジリン」が、卵巣、腎臓、結腸直腸および肺を含む４つのヒト腫瘍細胞株並びにマウス白血病株に対する活性について評価された。どれも、カンタリジンまたはノルカンタリジンとしての単一の薬剤と同じくらい活性がなく、どれも、その他の抗腫瘍物質と併用における活性は評価されなかった（ＭｃＣｌｕｓｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、米国特許出願公報２００６／００３０６１６、２００６年）。
【０１８３】
異なる一連のカンタリジンアナログが以前に合成されており、殺虫剤として、および癌細胞株に対する抗腫瘍活性について評価された。エンドタールおよびカンタリジンの４３のアナログが開発され、除草剤としてのそれらの活性およびマウスに対するそれらの致命性について評価された（Ｍａｔｓｕｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７）。エンドタールチオ無水物は、エンドタールより強力な除草剤であることを示されたが、マウスの肝臓に毒性があった（Ｍａｔｓｕｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７；  Ｋａｗａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０）。
【０１８４】
より最近、エンドタールチオ無水物が、インビボでＰＰ２ＡおよびＰＰ１に対する活性薬剤であることが分かった（Ｅｒｄｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。カンタリジンのような、エンドタールおよびエンドタールチオ無水物は、ＰＰ２Ａの活性を阻害し、およびある程度ＰＰ１の活性を抑制する（Ｅｒｄｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。肝臓において、主要なターゲットは、ＰＰ１であるようである。繊維芽細胞では、エンドタールチオ無水物のみが、著しい形態変化を引き起こし、一方、カンタリジンおよびエンドタールは引き起こさなかった（Ｅｒｄｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。インビボでのエンドタールチオ無水物の活性の増強は、原形質膜を通る拡散の増大をもたらす、親油性の増強に関与すると予想される（Ｅｓｓｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。より最近の刊行物では、エンドタールのモノ−およびジ−フルオロアナログ並びに対応する無水物の合成が記載されているが、しかしながら、薬理学データはこの合成の研究に伴っていない（Ｅｓｓｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。
【０１８５】
この種の化合物の既知の同族体のなかで、親化合物カンタリジンおよびそのビス（ノルメチル）−誘導体、ノルカンタリジンのみが、抗癌剤物質としてのいずれかの用途を有し、ノルカンタジリンのみが、抗新生物剤として使用される（Ｔｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【０１８６】
この領域における新規の原体の開発の追求において、我々は、（特に癌細胞の複製プロセスに対して高い活性を示す酵素に対して）より特異性の高い阻害剤を開発する必要性を見いだした。高い特異性は、さらに、正常細胞の機能にとって重要なターゲットを回避する可能性を提供する。任意の新規に開発された原体の物理的特性の視点からすると、それは顕著に優れた膜透過性を有していなければならない（すなわち、２〜４ユニットの間のｌｏｇＰ値を有する）。
【０１８７】
本願に記述される化合物は、ホスファターゼ−２Ａおよびホスファターゼ１に対して拮抗する効果を有する。我々は、少なくとも化合物１００、１０５および１０２は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の細胞の増殖を阻害するのに有効であることを確認した。化合物１００および１０５は、それらが、経口的に有効な薬剤に望ましい特徴である水への可溶性および酸性ｐＨにおける安定性を付与する双性イオンとして存在するため、その他のカンタリジンホモログに対して有利である。化合物１０２は可溶性の脂質であり、このことは、化合物１００および１０５よりも大きな、脳血液関門を通る能力を与える。このことは、多形性神経膠芽腫のような腫瘍を治療する場合に特に重要である。
【０１８８】
化合物１００、ノルカンタリジン（ｎｏｒ−Ｃａｎ）、エンドタール（Ｅｎｄ）およびエンドタールチオ無水物（ＥＴ）は、図１に示されるように、インビボで用量依存的な様式でＧＢＭの増殖を阻害する能力が評価された。
【０１８９】
７日間の異なる用量の薬剤へ曝露の関数としての多形性神経膠芽腫ＧＢＭ細胞株Ｕ３７３（米国立神経疾患脳卒中研究所分子病因ユニット（ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｕｎｉｔ）（Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  １０，  Ｒｏｏｍ  ５  Ｄ３７，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  ９００  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  Ｐｉｋｅ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ，  ２０８９２）から入手可能）の図形のプロットにより、５０％まで脳腫瘍細胞増殖を阻害したそれぞれの化合物の濃度（ＩＣ５０）が評価された。ＩＣ５０はマイクロ体積モル濃度（μＭ）で表され：図１に示されるとおり、エンドタールチオ無水物、化合物１００、ノルカンタリジンおよびエンドタールは、それぞれ２．５、３．０、１２．０および１５．０であった。示されるように、モル濃度換算で、化合物１００はインビトロでＧＢＭの強力な阻害剤であった。
【０１９０】
抗ホスファターゼとの組み合わせにより、レチノイドは、相乗的に多形性神経膠芽腫の増殖を阻害する。２つの薬剤の存在下でのパーセント生存が、組み合わせた場合と同じ用量にて単独で使用するときの２つの薬剤のパーセント生存の合計よりも大きい場合に、組み合わられる２つの薬剤の阻害活性の相乗作用（増強）があるとされる。
【０１９１】
化合物１００の阻害活性は、さらに、レチノイドとの併用による場合および個々に使用する場合で評価された。図２に示されるように、化合物１００とオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）との組み合わせは、細胞増殖における相乗的な減少を示した。
【０１９２】
ＡＴＲＡおよびＥｎｄの組み合わせに暴露されたＵ３７３細胞の予想されたパーセント生存は５０％（ＡＴＲＡによって７７％  ｘ  Ｅｎｄによって６５％＝５０％）であるが、観察された生存は３２％だった。ＡＴＲＡおよび化合物１００の組み合わせの存在下における予想されたパーセント生存は６０％（ＡＴＲＡによって７７％  ｘ  化合物１００によって７８％＝６０％）であるが、観察された生存は５３％だった。
【０１９３】
ＰＰ２Ａ阻害剤レチノイン酸およびトリコスタチンＡの阻害特性の腫瘍タイプ特異性があるかどうか判断するために、我々は、ＧＢＭ株Ｕ３７３、乳癌株、ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣから入手）および腎臓癌細胞株、ＵＭＲＣに対して、単一の薬剤としてそれらの阻害効果を測定した（ＵＭＲＣはＤｒ．Ｚｈｕａｎｇから、ＮＩＮＤＳ，  ＮＩＨ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｒａｍｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ，  ＳＡＩＣ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒから入手）。
【０１９４】
腎臓癌細胞株ＵＭＲＣ（図３）は、脳腫瘍株Ｕ３７３（図４）ほど影響を受けなかった一方で、乳癌株ＭＣＦ−７（図５）は、オールトランスレチノイン酸、エンドタールチオ無水物、ノルカンタリジン、エンドタールおよびトリコスタチンＡに対して、Ｕ３７３と同じくらい影響を受けやすかった。ＧＢＭのためのこれらの薬剤の一定の細胞種特異性が存在する。ＭＣＦ−７細胞に対する薬剤の活性は、脳腫瘍治療のために開発されるレジメンは、乳癌およびその他のＮ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍に対しても有用であるかもしれないことを示唆する。
【０１９５】
我々は、化合物１００は、エンドタールに対する化合物１００の構造的類似性により、乳癌およびその他のＮ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の治療において同様の阻害作用を有し、並びに多形性神経膠芽腫の治療において同様の効果を有するだろうことを示した。
【０１９６】
エンドタールは、多くの農業の状況で使用される活性のある枯葉剤および強力な接触除草剤としても知られている。それは、収穫前乾燥剤としておよび選択的な雑草発芽前除草剤として有効であると考えられる（Ｃｒａｆｔｓ，  １９５３）。
【０１９７】
エンドタール、ノルカンタリジンおよびカンタリジンは、全て周知の哺乳類タンパク質ホスファターゼの阻害剤並びに強力な除草剤である（Ｍａｔｓｕｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７）。エンドタールおよびその他の同族体が強力な除草活性を及ぼす機構は、国際的農業におけるエンドタールの広範囲な使用にもかかわらず、広く研究されていない。エンドタールは水に可溶性であり、カンタリジンおよびノルカンタリジンはそうではないことに留意すべきである。
【０１９８】
接触除草剤および枯葉剤としてのエンドタールの活性は、その親化合物ノルカンタリジンの既知の刺激性の毒性に関係すると仮定された。しかしながら、より最近の研究によると、エンドタールの除草活性は、抗植物タンパク質ホスファターゼ（ＰＰ２Ａ）活性の主要な機能である可能性があることが示唆されている。Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  では、カンタリジンおよびエンドタールが、ほうれん草の葉のＰＰ２ＡおよびＰＰ１を阻害し、且つ、ＰＰ２Ａに調節されるプロセスである、無傷のほうれん草の葉における光による硝酸還元酵素の活性化を阻害することが示されている。Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）では、構造上関連がないタンパク質ホスファターゼ阻害剤オカダ酸およびカリキュリン−Ａが、ナノモルの濃度で、特定の植物の増殖の強力な阻害剤であることを実証している。オカダ酸およびカリキュリン−Ａの活性は、除草剤としてのエンドタールの活性が、その抗ホスファターゼ活性に起因することを強く示唆している。
【０１９９】
Ｂａｓｋｉｎ  ａｎｄ  Ｗｉｌｓｏｎ  （１９９７）では、カンタリジンを含むセリン−トレオニンタンパク質ホスファターゼの阻害剤植物の微小管の構成を阻害することが示されている。Ａｙａｙｄｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）では、エンドタールは、培養されたアルファルファ細胞における細胞分裂の変化を引き起こすＰＰ２Ａ活性を抑制したことが示されている。彼らは、エンドタールが浸透性の細胞であることに言及している。
【０２００】
エンドタールと同様に、化合物１００および１０５は水に可溶性である。しかし、二酸性であるエンドタールと異なり、化合物１００および１０５は双性イオンであってもよい。化合物１００といった本願に開示される化合物は、哺乳類癌細胞の増殖に対して、エンドタールより強力であるという事実は、二酸性よりも大きな双性イオンの細胞透過性に起因する可能性がある。化合物１００および１０５は、よりよい細胞侵入のために、モル濃度換算でより強力な除草剤である。双性イオンとしての化合物１００および１０５はまた、除草剤の販売者および使用者にとって並びに薬剤に意図せず暴露される公衆にとって、より毒性が低い。化合物１００および１０５は、エンドタールの酸性特徴を有さない。
【０２０１】
化合物１００および１０５を含む本願の化合物は、それ故、有用で、商業上実現可能であり、ヒトおよび環境の両方への暴露に関してより安全な除草剤である。
【実施例】
【０２０２】
方法および材料
エンドタール無水物の製造
【化８２】
0005693850.tif 000083
【０２０３】
スキーム１で示されるように、我々は、ベンゼン（３ｍＬ）中にエンドタール（１８６ｍｇ）（３）を含む懸濁液に無水酢酸（０．５ｍＬ）（４）を加え、その後混合液を、固体が溶解するまで撹拌し（２時間）、エンドタール無水物を作製した。その溶液を減圧下で加熱してベンゼンを除去し、次に、残留物を３０分間８０℃で加熱した。その後、石油エーテル（５ｍＬ）を添加し、所望の無水物を自発的に結晶化させた。生成物をろ過によって取り出し、少量の石油エーテルで洗浄し、純粋な生成物（８５ｍｇ）を取得し、直ちに次の２つの製造に使用した。
【０２０４】
エンドタール４−メチルピペラジンモノアミド（ＥＭＰＭ）（化合物１００）の製造
【化８３】
0005693850.tif 000084
【０２０５】
上記の通り作製したエンドタール無水物（８５ｍｇ）（５）を、ベンゼン（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（６０ｍｇ）（６）を室温で１回分で添加した。すぐ直後に、白色結晶が発生した。混合物は、室温に一晩静置し、その後、ろ過によって生成物を取り出し、少量のベンゼンで洗浄し、乾燥させた（１４５ｍｇ）。陰イオン質量スペクトルから、ｍ／ｚ２６７（理論値２６７）で親イオンが、分子量２６８質量単位であることが確認された。生成物を、加熱したＤＭＦから再結晶し、９５ｍｇの純粋なモノアミド（化合物１００（１）、ｍ．ｐ２２６−２２７℃、２２４℃で一部分解開始）を与た。化合物１００のナトリウム塩の１ＨＮＭＲスペクトルで構造が確認される。ナトリウム塩  １ＨＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ）：  １．４１−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２２−３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０  （ｑ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｑ，  １Ｈ）。質量分析データは、化合物１００の質量電荷比を測定する質量分析データから、１４１ｍ／ｚ、１６７ｍ／ｚ、２５４ｍ／ｚ、１９９ｍ／ｚおよび１８５ｍ／ｚに負の電荷をもつ断片に対応するピークが示された（表１）。
【０２０６】
エンドタール４−エチルピペラジンモノアミド（ＥＥＰＭ）（化合物１０５）の製造
エンドタール無水物（１．６８ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペラジン（３．４２ｇ；３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに添加し、還流しながら１８時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメチルｔ−ブチルエーテルから結晶化し粗製の生成物（１．８ｇ）を得た。同じ溶媒から再結晶することで、２つのまとまりで、計１．２ｇ（収率４２．５％）を得た（ｍ．ｐ．２１５−２１８℃（分解を伴う））。Ｄ２Ｏ中のナトリウム塩の１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ陰イオンスペクトルから、それぞれ構造および分子量（ｍ／ｚ２８２．２ａｍｓ）が確認される。ナトリウム塩．１Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ）：０．９５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．４２−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３−２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２０−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｑ，  １Ｈ）。ＭＳスペクトルは、ｍ／ｚ５６３．３ａｍｓで会合する二量体の存在を示し、これは、双性イオンと予想できる。さらに、エンドタール（ＭＳｍ／ｚ１８５ａｍｓ）の痕跡が存在するが、これはＮＭＲスペクトルからは明らかではない。陰イオン質量スペクトルから、２８２．２ｍ／ｚ（理論値２８２．２）で親イオンが、分子量が２８２．２質量単位であることが確認された。
【０２０７】
４−（３−カルボキシ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０２）の製造：
【化８４】
0005693850.tif 000085
【０２０８】
エンドタール無水物（１）（５００ｍｇ、３ｍモル）およびＮ−ＢＯＣピペラジン（２）（１．８６ｇ、１０ｍモル）を、乾燥させたトルエン（８ｍＬ）に添加し、１００−１１０℃で８時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、残留物に、１０％の水性クエン酸（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合物を添加した。分離した固体（化合物１０２）（３）をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。収量５００ｍｇ（４７％）．ｍｐ２０６−２０８℃。質量スペクトルおよび１ＨＮＭＲデータから、化合物１０２の同一性が確認された。化合物１０２の質量電荷比を測定する質量分析データは、１４１．１ｍ／ｚ、１８５ｍ／ｚおよび３５４ｍ／ｚのピークを示した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０２−３．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２０−３．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．６５−４．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２０９】
３−｛１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］ピペリジン−４−イルカルバモイル｝−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１０４）：の製造
【化８５】
0005693850.tif 000086
【０２１０】
エンドタール無水物（１）（５００ｍｇ、３ｍモル）およびアミン（４）（２．３４ｇ、１０ｍモル）を乾燥させたトルエン（８ｍＬ）に添加し、１００℃で２０時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水にとり、溶液を、希釈したＨＣｌで５．５から６のｐＨに酸性化した。固体をろ過し、メタノールで再結晶して、精製物（５）（化合物１０４）を得た。収量４５０ｍｇ（３６％）．Ｍｐ１４０−１４２℃。質量スペクトルおよび１ＨＮＭＲデータから、化合物１０４の同一性が確認された。化合物１０４の質量電荷比を測定する質量分析データから、３８５にピークが示された。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．４８−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−２．１５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２−３．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８２−４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．８２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１２  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０２１１】
３−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ―ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１０３）の製造：この化合物は、以下のスキーム１に示されるように、エンドタール無水物（１）を出発材料として３つのステップで製造される。
【化８６】
0005693850.tif 000087
【０２１２】
ステップ１：７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸モノメチルエステルの製造：
エンドタール無水物（１）（４ｇ、２４ｍモル）を、乾燥させたメタノール（２０ｍＬ）にて、還流しながら３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、分離した固体（６）をろ過し、メタノールから結晶化した。収量４．６ｇ（９６％）．Ｍｐ１１４−１４６℃。
【０２１３】
ステップ２：３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル（８）：
塩化メチレン（４０ｍＬ）に酸誘導体（６）（２．６ｇ、１３ｍモル）を含む混合物に、ＥＤＣ．ＨＣＬ（２．７５ｇ、１５ｍモル）を加え、その後ＨＯＢｔ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物は室温で１０分間撹拌し、その後Ｎ−ベンジルピペラジン（７）（１．７６ｇ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、塩化メチレン層を分離し、水性ＮａＨＣＯ３で一度洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗製の残留物は、溶離剤として塩化メチレンに１−２％のメタノールを含むものを使用したカラムクロマトグラフィにて精製し、必要な純粋な物質（８）を得た。収量２．７ｇ（５８％）。
【０２１４】
ステップ３：３−（４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１０３）の製造：
メタノール（２０ｍＬ）にエステル（８）（２．５０ｇ、７ｍモル）を含む溶液に、水性ＮａＯＨ（５ｍＬの水に３６０ｍｇを溶解）を添加し、室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を添加し、溶液のｐＨを、６ＮのＮＣｌを使用してｐＨ５に調整した。その後、それを蒸発させ、塩化メチレン（３０ｍＬ）を添加した。残留する固体ＮａＣｌをろ過によって除去し、ろ液を濃縮した。生じた固体をジイソプロピルエーテルで粉末にし、純粋な酸（９）（化合物１０３）を得た。収量１．８ｇ（７５％）ｍｐ＞１９０℃（ｄｅｃ）。質量スペクトルおよび１ＨＮＭＲデータから、化合物１０３の同一性が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．４５−１．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  ５Ｈ）。化合物１０３の質量電荷比を測定する質量分析データから、１７７．２ｍ／ｚ、３４５ｍ／ｚおよび７１１ｍ／ｚにおけるピークが示された。
【０２１５】
３−（ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１０１）の製造：
【化８７】
0005693850.tif 000088
【０２１６】
Ｎ−ベンジル保護酸誘導体（９）（５００ｍｇ、１．４５ｍモル）（メタノール中）を、水素気球およびＰｄ／Ｃ（５％、５０ｍｇ）触媒を使用して、室温で一晩、水素化した。反応混合物をろ過して触媒を除去し、乾燥して濃縮した。粗製の残留物を２−プロパノールから結晶化し、純粋な白い固体としてアミン（１０）（化合物１０１）を得た。収量２１５ｍｇ（５８％）ｍｐ＞２４０℃（ｄｅｃ）。質量スペクトルおよび１ＨＮＭＲデータから、化合物１０１の同一性が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３−ＣＤ３ＯＤ）：１．４２−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９２−３．１５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．５２−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  （ｑ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｑ，  １Ｈ）。化合物１０１の質量電荷比を測定する質量分析データから、１７７．２ｍ／ｚ、２５５．２ｍ／ｚ、２７７．２ｍ／ｚおよび３１８．２ｍ／ｚにおけるピークが示された。
【０２１７】
Ｎ−メチルピペラジンの３−（ピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−チオカルボン酸塩（化合物１０８）の製造：
【化８８】
0005693850.tif 000089
【０２１８】
エンドタールチオ無水物（１１）（５５２ｍｇ、３ｍモル）およびＮ−メチルピペラジン（１２）（１ｇ、１０ｍモル）を、トルエン（１０ｍＬ）に添加し、還流しながら２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、分離した固体をろ過し、塩化メチレン／酢酸エチルから結晶化し、純粋な要求される化合物（１３）（化合物１０８）を得た。収量５８５ｍｇ（５１％）、ｍｐ＞１８０℃（ｄｅｃ）。質量スペクトルおよび１ＨＮＭＲデータから、化合物１０８の同一性が確認された。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．５２−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８−２．４２  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９−４．９１  （ｍ，  ２Ｈ）。化合物１０８の質量電荷比を測定する質量分析データから、２１７ｍ／ｚ、２５１ｍ／ｚおよび３５１ｍ／ｚにおけるピークが示された。
【０２１９】
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ―ビシクロ［２．２．１］２−カルボン酸メチルエステル（化合物１０７）の製造：
【化８９】
0005693850.tif 000090
【０２２０】
塩化メチレン中に酸性誘導体（１４）（５３６ｍｇ、２ｍモル）を含む懸濁液に、塩化チオニル（０．５ｍＬ）、続いて２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それは酸性塩化物塩酸塩の懸濁剤であった。乾燥したメタノール（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、ロータリーエバポレータを使用して蒸発させて乾燥させた。残留物に水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを水性ＮａＨＣＯ３（１０％）を使用して４．５に調整し、蒸発して乾燥させた。残留物はアセトニトリルと共沸した。アセトニトリルに再び溶解し、分離したＮａＣｌをろ過によって除去した。ろ液を蒸発させ、酢酸エチルで粉末にし、粘質の固体を得て、それを真空オーブンで乾燥させ、無色の固体として必要な化合物（１５）（化合物１０７）を得た。収量１４０ｍｇ（２５％、ｍｐ１０５−１０７℃）。１ＨＮＭＲデータは、化合物１０７に予想されたスペクトルと適合した。１Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ）：１．４９−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６−３．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．８４−４．８６  （ｍ，  ２Ｈ）。化合物１０７の質量電荷比を測定する質量分析データから、１２３ｍ／ｚ、１８３ｍ／ｚ、２５１ｍ／ｚおよび２８３ｍ／ｚでピークが示された。
【０２２１】
１−｛Ｎ−（３−エキソカルボキシ−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−エキソカルボニル）アミノ−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノエタン（化合物１０６）の製造
エンドタール無水物（１．６８ｇ；１０ｍモル）およびｕｎｓｙｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．６４ｇ；３０ｍモル）を、トルエン（１０ｍＬ）に添加し、還流しながら２時間加熱した。その後、溶媒を、減圧下で蒸発して除去し、残留物は少量のジイソプロピルエーテルで粉末にし、再結晶させた。その後、生成物は、−２０℃まで冷却して、ヘキサンから２度再結晶した。純粋な生成物（１．９ｇ；収率７４％）は４８−５０℃溶解した。１ＨＮＭＲスペクトルは双性イオンの構造に完全に一致し、Ｄ２Ｏで処理した場合に、２つの陽子の交換を生じた。さらに、質量スペクトルで化合物１０６の同一性を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：１．６２−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．８５−４．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。化合物１０６の質量電荷比を測定する質量分析データから、２３９．２ｍ／ｚ、２５７ｍ／ｚおよび５１３ｍ／ｚのピークが示された。
【０２２２】
質量分析
表１は、イオンと対応する構造との間の質量電荷比の相関性を示す。化合物１００のサンプルは、質量分析計にてイオン化された。異なる質量のイオンは分離され、それらの相対存在量が測定された。
【表１】
0005693850.tif 000091
【０２２３】
表２は、イオンと対応する構造との間の質量電荷比の相関性を示す。化合物１０５のサンプルは、質量分析計にてイオン化された。異なる質量のイオンは分離され、それらの相対存在量が測定された。
【表２】
0005693850.tif 000092
【０２２４】
例１：化合物１００および関連するアナログのＧＢＭ細胞に対する効果
多形性神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療のための新しい治療のターゲットを同定するために、カンタリジンアナログを、多形性神経膠芽腫細胞の増殖を阻害する能力について評価した。特に、ＧＢＭ細胞株Ｕ３７３を評価に使用した。
【０２２５】
評価したカンタリジン同族体は、ビス(ノルメチル)カンタリジンであるノルカンタリジン（ｎｏｒ−Ｃａｎ）；ノルカンタリジンのジカルボン酸誘導体であるエンドタール（Ｅｎｄ）；エンドタールチオ無水物（ＥＴ）；および上述のように製造される化合物１００および１０５である。
【０２２６】
細胞は、１日目に、培地（化合物１００、化合物１０５およびエンドタール）またはジメチルスルホキシド（エンドタールチオ無水物およびノルカンタリジン）にそれぞれ異なる量の薬剤を溶解し、またはそれらを溶解せず、三重でプレーティングした。細胞の総数は、７日後、それぞれの用量の三通りの培養物にて、および、コントロールにて計測し、細胞の平均数および標準偏差を決定した。
【０２２７】
ＧＢＭ細胞増殖の阻害の量は、薬剤ビヒクルおよび培地だけを含むコントロールディッシュにおける細胞の数に対する、実験ディッシュにおける細胞の数の割合で表される。コントロールの平均のパーセントは、プロットされ、三重の測定から計算された１つの標準偏差が付される。
【０２２８】
結果
図１に示されるように、それぞれのノルカンタリジンアナログは、インビボで、用量依存的な様式でＧＢＭの増殖を阻害した。
【０２２９】
７日間、異なる用量の薬剤への曝露の関数としてのＧＢＭ細胞株Ｕ３７３の図表プロットから、５０％で脳腫瘍細胞増殖を阻害する個々の化合物の濃度（ＩＣ５０）が評価された。ＩＣ５０は、ミクロ体積モル濃度（ｕＭ）で表され、図１に示されるとおり、エンドタールチオ無水物、化合物１００、ノルカンタリジンおよびエンドタールについて、それぞれ２．５、３．０、１２．０および１５．０であった。
【０２３０】
さらに、異なる用量の化合物１０５で、３日間（図６）および７日間（図７）処理した神経膠腫細胞株Ｕ３７３の対数曲線は、用量が増加するほど、増殖がより大きく阻害されることが実証される。さらに、図８は、様々な濃度における７日間にわたるヒトＧＢＭ細胞増殖に対する化合物１０５の用量作用曲線である。化合物１００は１０μＭの単一の濃度で含まれること、および、この濃度において、２つの化合物は同一の阻害値を有することに留意される。
【０２３１】
例２：レチノイン酸との併用による化合物１００の濃度
核複合体に作用するＰＰ２Ａ抗ホスファターゼおよびレチノイドの組み合わせの効果を決定するために、我々は、ヒトＧＢＭに対してインビトロで活性があることが示された水可溶性のカンタリジン誘導体、エンドタールおよび化合物１００に着目した。
【０２３２】
レチノイン酸との組み合わせによる化合物１００の効果を観察するために、化合物１００をオールトランスレチノイン酸と組み合わせた。
【０２３３】
細胞は、１日目に、培地（化合物１００およびエンドタール）にそれぞれ異なる量の薬剤を溶解し、またはそれらを溶解せず、三重でプレーティングした。細胞の総数は、７日後、それぞれの用量の三通りの培養物にて、および、コントロールにて計測し、細胞の平均数および標準偏差を決定した。
【０２３４】
ＧＢＭ細胞増殖の阻害の量は、薬剤ビヒクルおよび培地だけを含むコントロールディッシュにおける細胞の数に対する、実験のディッシュにおける細胞の数の割合で表される。コントロールの平均のパーセントは、プロットされ、三重の測定から計算された１つの標準偏差が付される。
【０２３５】
結果
図２は、化合物１００並びにエンドタールは、それぞれＡＴＲＡとの組み合わせで、相乗的に、ＧＢＭ細胞株Ｕ３７３の増殖を阻害したことを示す。２つの薬剤がある状態でのパーセント生存が、組み合わせたときと同じ用量で２つの薬剤を単独で使用した場合のパーセント生存の結果より小さい場合に、組み合わせにおける２つの薬剤の阻害活性の相乗作用（強化）があるとされる。ＡＴＲＡとの組み合わせにおける、化合物１００およびエンドタール（ｅｎｄ）の相乗作用の程度は、以下の表３示される。
【表３】
0005693850.tif 000093
【０２３６】
ＡＴＲＡと化合物１との組み合わせに暴露されたＵ３７３細胞の予想されたパーセント生存は、６０％（ＡＴＲＡによって７７％ｘ化合物１００によって７８％＝６０％）だったが、観察された生存は５３％であった。ＡＴＲＡおよびＥｎｄの組み合わせがある状態で予想されるパーセント生存は、５０％（ＡＴＲＡによって７７％ｘＥｎｄによって６５％＝５０％）であったが、観察された生存は３２％だった。
【０２３７】
以下の図４に示されるように、化合物１００は、トリコスタチンＡと組み合わせた場合に、または、１３−シスレチノイン酸と組み合わせた場合に、ＧＢＭ細胞株Ｕ３７３の増殖を相乗的に阻害した。
【表４】
0005693850.tif 000094
【０２３８】
２つの薬剤は、Ｕ３７３細胞の増殖の阻害において相乗的効果を示した。２つの薬剤の組み合わせに曝露された後の細胞のパーセント生存は、組み合わせで使用した同じ用量において、２つの薬剤それぞれに曝露したときに予想される場合よりも低かった。
【０２３９】
例３：腫瘍タイプ特異性の決定
化合物１００のアナログ、レチノイン酸およびトリコスタチンＡの阻害特性の腫瘍タイプ特異性があるかどうかを決定するために、我々は、ＧＢＭ株Ｕ３７３、乳癌株、ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣから得た）、腎臓癌細胞株ＵＭＲＣ（ＵＭＲＣはＤｒ．Ｚｈｕａｎｇから得た、ＮＩＮＤＳ，  ＮＩＨ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｒａｍｕｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ，  ＳＡＩＣ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ）に対する単一の薬剤として阻害効果を測定した。
【０２４０】
結果
腎臓癌細胞株ＵＭＲＣ（図３）は、脳腫瘍株Ｕ３７３（図４）よりも感受性が低く、一方、乳癌株ＭＣＦ−７（図５）は、オールトランスレチノイン酸、エンドタールチオ無水物、ノルカンタリジン、エンドタールおよびトリコスタチンＡに対して、Ｕ３７３と同程度であった。ＧＢＭに対して、これらの薬剤は、一定の細胞タイプ特異性を有する。ＭＣＦ−７細胞に対する薬剤の活性は、脳腫瘍治療のために開発されるレジメンが、乳癌ならびにＮ−ＣｏＲを過剰発現するその他の腫瘍にたいしても有用である可能性を示唆する。
【０２４１】
例４
化合物１００の低いミクロモル濃度の阻害活性に加えて、化合物１０５もまた、化合物１００のように、双性イオンであり、図９に示されるように高い活性がある。さらに、脂質可溶性の化合物１０２は、神経膠腫細胞株Ｕ３７３（図１０）を高度に阻害することができる。ノルカンタリジンのその他の誘導体、化合物１０１、１０３、１０４および１０６は、活性がより小さい（図１１−１４）。
【０２４２】
全細胞培養実験のために、細胞を、異なる濃度の薬剤がある状態またはない状態で、または、薬剤の溶解のために使用されるベヒクル（化合物１００のためのＰＢＳおよび化合物１０２のためのＤＭＳＯ）の存在下で成長させる。細胞の計測を３日目および７日目に３重で行い、増殖の阻害を、実験ウェル中の細胞の数をコントロールウェル中の細胞の数で割ったパーセンテージで表す。
【０２４３】
ＧＢＭ細胞株Ｕ３７３（図１５）の化合物１００による用量依存的阻害および髄芽腫細胞株ＤＡＯＹ（図１６）の用量依存的阻害が存在する。
【０２４４】
インビボの実験のために、皮下移植された腫瘍細胞は、７日間にわたって５−７ｍｍまで増殖させる。７日目において薬剤の腹腔内投与を開始し、２０日間毎日続ける。腫瘍体積の最大の垂直直径を２〜５日ごとに測定される。治療の開始後の２１日目に、動物を犠牲にし、皮下組織を自由に解剖し測定した。
【０２４５】
化合物１００は、ＳＣＩＤマウスにて皮下で成長するＧＢＭ細胞株Ｕ８７の増殖を抑制することが示される（図１７）。化合物１００および化合物１０２の両者は、ＳＣＩＤマウスにおいて皮下に注入された場合のＤＡＯＹ細胞の増殖を阻害することも実証される（図１８）。
【０２４６】
例５：神経膠芽腫および髄芽腫以外のヒト癌細胞株に対する薬剤活性
材料および方法
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＴ−２９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｈ６９、ＧＸＦ−２０９、ＨｅｐＧ２、ＯＶＡＲ−３、ＰＡＮＣ−１、ＤＵ−１４５、ＬＮＣＡＰ、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２およびＭＯＬＴ−４細胞株はいずれも、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から、または国立癌研究所（ＮＣＩ；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）から入手した。ＲＰＭＩ−１６４０培地、Ｌ−グルタミンジペプチド（ＨｙＱ  ＳＧ−２００）およびＨＥＰＥＳは、Ｈｙｃｌｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）から入手した。
【０２４７】
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）は  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から入手した。ＤＭＳＯはＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，  ＮＪ）から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ試薬は、Ｐｒｏｍｅｇａ社（マディソン、ＷＩ）から入手した。組織培養プラスチック容器は、すべてＣｏｒｎｉｎｇ社（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）から入手した。化合物１００および化合物１０２は  Ｌｉｘｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｅａｓｔ  Ｓｅｔａｕｋｅｔ，  ＮＹ）から提供された。
【０２４８】
すべての細胞株は、通常通り、２ｍＭのＬ−グルタミンジペプチド、１ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０％のＦＢＳを添加したＲＰＭＩ−１６４培地で、２週間培養した。
【０２４９】
付着細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＴ−２９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＧＸＦ−２０９、ＨｅｐＧ２、ＯＶＡＲ−３、ＰＡＮＣ−１、ＤＵ−１４５およびＬＮＣＡＰ細胞をそれぞれ、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり２，５００細胞で、相体積５０μＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２の湿式の細胞培養インキュベーターで一晩インキュベートした。懸濁細胞株ＮＣＩ−Ｈ６９、ＨＬ−６０、Ｋ−５６２およびＭＯＬＴ−４はそれぞれ、９６ウェルプレートに、１ウェルあたり１０，０００細胞で、相体積５０μＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２の湿式の細胞培養インキュベーターで一晩インキュベートした。
【０２５０】
水可溶性薬剤である化合物１００の２０ｍＭストックを滅菌水で作製し、化合物１０２の２０ｍＭストックをＤＭＳＯで作製した。その後、ＲＰＭＩ−１６４０で要求される培地最終濃度の２Ｘストックを作製した。５０ｕＬの２Ｘストック溶液を、５０ｕＬの細胞および培地を含む適切なウェルに添加し、付属物に概説される最終濃度とした。トップの濃度の化合物１００は、使用前にフィルター滅菌した。５０ｕＬの培地を、培地および細胞コントロールウェルに添加し、５０ｕＬのモック２ＸＤＭＳＯストック溶液をベヒクルコントロールウェルに添加した。薬剤を細胞に添加するのと同時に、それぞれの細胞株の０日の値を得るために、それぞれの細胞株からのプレートのうちの１を下記に述べられるようなＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイに使用した。７２時間の潜伏期に続いて、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを残りのプレート上で行った。
【０２５１】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ
アッセイは、説明書に従って行った。簡潔には、プレートをインキュベーターから取り出し、３０分間室温のベンチに置いた。プレートは積み重ねなかった。室温で３０分のインキュベーションした後、１００ｕＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬、プレートの各々のウェルに添加し、２分間混合し、その後、さらに１０分間室温でインキュベーションした。その後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションおよびルミネセンスカウンター（Ｔｒｉｌｕｘ）を使用して、発光を記録した。
【０２５２】
結果および考察
これらの研究は、材料および方法において記述されるように行い、生データおよびプレートの計画は付属物にて概説される。それぞれの細胞株におけるそれぞれの薬剤について得られたＩＣ５０値は、表５に概説される。それぞれの細胞株に対する化合物の効果のグラフ表示は、関連する曲線あてはめと共に、図１９Ａ−Ｎに示される。
【０２５３】
試験されたほとんどの細胞株は、低いｕＭの範囲で全ての薬剤に感受性があった（表５）。化合物１００および化合物１０２の両者は、有意な活性を有している（全ての株で、陽性の比較物である臨床的に用いられている抗癌剤ドキソルビシンとほぼ等しい）。薬剤は次のものの細胞株に対して活性を有していた：乳癌；大腸癌；３種の主要な肺癌、大細胞、腺癌および小細胞；胃癌；肝臓癌（肝細胞腫）；卵巣腺癌；膵臓癌、２種の前立腺癌；および３種の白血病、前骨髄球性、慢性骨髄球性および急性リンパ球性（表５）。
【表５】
0005693850.tif 000095
【０２５４】
例６：抗真菌活性
移植、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび癌、主に白血病による、免疫無防備状態の患者の人口の増大は、重篤な真菌感染の増加をもたらした。これらの患者における感染症から最もよく採取された菌類は、アスペルギルス種およびカンジダ種である。有効な治療は、カンジダ種の治療に利用可能であるが、アスペルギルス種によって引き起こされる感染症の治療に関する懸念が残っており、これは、免疫無防備状態の宿主における高い死亡率に関与する。そのような感染症は、この群の患者にて取り除くことは困難なため、これらの菌類に対して良好な活性を示す薬剤の必要性が増大している。加えて、足および手の爪および皮膚のそれほど重大ではないが慢性の面倒な真菌感染である皮膚糸状菌症が、世界的に何百万もの人々において発症している。真菌感染の変化する情勢およびこれらの感染症に対する全体的な治療法の不足の結果、化合物１００および１０２は、潜在的な将来の発生のために試験が行われている。
【０２５５】
材料および方法
抗菌試験を、化合物１００および１０２の共通のロットで完了した。
【０２５６】
それぞれの粉末の１０ｍｇを量り分け、化合物１００のために１ｍｌの滅菌蒸留水に、化合物１０２のためにＤＭＳＯに添加した。得られた１０ｇ／ｍｌの濃度は、それぞれの化合物につき６４０ｇ／ｍｌのワーキング濃度に希釈した。それぞれの希釈剤を使用して、全ての続く稀釈液を作製した。最終試験濃度は、０．１２５−６４ｇ／ｍｌの範囲とした。
【０２５７】
結果
３つのカンジダ・アルビカンス、３つのカンジダ・グラブラタ（ｇｌａｂｒａｔａ）、３つのクリプトコッカス・ネオフォルマンス（ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、３つのアスペルギルス・フミガーツス、３つのリゾパス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、３つのフザリウム・ソラニ、３つのシュードアレシェリア・ボイジイ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ）、および２つのトリコスポロン・ルブラム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）を含む計２３の単離株を試験した。全ての単離株は、評価用の菌類試験室に供された臨床分離株であった。抗真菌感受性試験は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，  Ｍ−２７Ａ２，  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  抗真菌感受性試験ｏｆ  Ｙｅａｓｔｓ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  ＳｔａｎｄａｒｄおよびＭ３８−Ａ  ”Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｂｒｏｔｈ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  抗真菌感受性試験ｏｆ  Ｃｏｎｉｄｉｕｍ−Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  Ｆｕｎｇｉ；  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄに概説された方法によって行った。これは、グルタミンを含みおよび重炭酸ソーダを含まないＲＰＭＩ−１６４０、酵母は０．５−２．５ｘ１０３または糸状菌は１−５×１０４の接種サイズ、３５℃で２４および４８時間のインキュベーションにおける試験を含む。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、酵母では薬剤フリーのコントロールと比較して５０％の濁度の減少および糸状菌では８０％の阻害がもたらされる最小濃度として定義した。
【０２５８】
試験した濃度では、化合物１００については活性が見られなかった一方、化合物１０２ではＴ．ルブラムに対して顕著な活性が見られた（表６）。
【０２５９】
結論
ヒト対象、安全性プロフィールおよびその他の適切な因子におけるこの化合物の達成できる濃度に依存して、この化合物は、トリコスポロン・ルブラムによって引き起こされる皮膚糸状菌の感染症のための実行可能な競合物である可能性がある。
【表６】
0005693850.tif 000096
【０２６０】
［参考文献］
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なお、以下に、出願当初の特許請求の範囲の記載を付記する。
［１］
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化９０】
0005693850.tif 000097
ここにおいて、
結合αは、存在しまたは存在せず；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立にＨ、Ｏ−またはＯＲ９であり、
ここにおいて、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏであり；
Ｒ３およびＲ４は、互いに異なり、それぞれは、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＳＨ、Ｓ−、ＳＲ９、
【化９１】
0005693850.tif 000098
であり、
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化９２】
0005693850.tif 000099
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１または−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここにおいて、Ｒ１１は、独立に、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであり、または、Ｒ５およびＲ６は一緒に＝Ｏであり；および
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＳＲ１２であり、
ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈ、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
［２］
前記化合物が以下の構造を有する、項１に記載の化合物。
【化９３】
0005693850.tif 000100
［３］
前記化合物が以下の構造を有する、項２に記載の化合物。
【化９４】
0005693850.tif 000101
［４］
前記化合物が以下の構造を有する、項２に記載の化合物。
【化９５】
0005693850.tif 000102
［５］
結合αが存在する項１または２に記載の化合物。
［６］
結合αが存在しない項１または２に記載の化合物。
［７］
項５または６に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２が、一緒に＝Ｏであり；
Ｒ３がＯ−またはＯＲ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチルまたはフェニルであり；
Ｒ４は、
【化９６】
0005693850.tif 000103
であり、
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化９７】
0005693850.tif 000104
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、ここにおいて、Ｒ１１は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル（それぞれ、置換されており、または、置換されていない）、またはＨであり；
Ｒ５およびＲ６は一緒に＝Ｏであり；および、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯＲ１２またはＳＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
［８］
Ｒ３がＯ−である、項１から７の何れか１項に記載の化合物。
［９］
項１から８の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ４は、
【化９８】
0005693850.tif 000105
であり、
ここにおいて、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化９９】
0005693850.tif 000106
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１、−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである化合物。
［１０］
以下の構造を有する、項９に記載の化合物。
【化１００】
0005693850.tif 000107
［１１］
項１から９の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ４が、
【化１０１】
0005693850.tif 000108
であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、置換アリール（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２が＝Ｏの場合、置換基はクロロ以外である）、
【化１０２】
0005693850.tif 000109
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１または−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルである化合物。
［１２］
項１から９の何れか１項または項１１に記載の化合物であって、
Ｒ４が、
【化１０３】
0005693850.tif 000110
である化合物。
［１３］
項１から９の何れか１項または項１１に記載の化合物であって、
Ｒ４が、
【化１０４】
0005693850.tif 000111
であり、
ここにおいて、Ｒ１０が、
【化１０５】
0005693850.tif 000112
である化合物。
［１４］
項１から９の何れか１項または項１１に記載の化合物であって、
Ｒ４が、
【化１０６】
0005693850.tif 000113
であり、
ここにおいて、Ｒ１０が、
【化１０７】
0005693850.tif 000114
である化合物。
［１５］
項１から９の何れか１項または項１１に記載の化合物であって、
Ｒ４が、
【化１０８】
0005693850.tif 000115
である化合物。
［１６］
項１から９の何れか１項または項１１に記載の化合物であって、
Ｒ４が、
【化１０９】
0005693850.tif 000116
である化合物。
［１７］
項１から９の何れか１項または項１１から１６の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ５およびＲ６が一緒に＝Ｏである化合物。
［１８］
項１から９の何れか１項または項１１から１７の何れか１項に記載の化合物であって、
Ｒ７およびＲ８がそれぞれＨである化合物。
［１９］
以下の構造を有する項１に記載の化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化１１０】
0005693850.tif 000117
ここにおいて、結合αは、存在しまたは存在せず；Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはフェニルであり；および、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１１１】
0005693850.tif 000118
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である。
［２０］
以下の構造を有する項１９に記載の化合物、または前記化合物の塩、エナンチオマーもしくは双性イオン：
【化１１２】
0005693850.tif 000119
ここにおいて、結合αは、存在しまたは存在せず；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１１３】
0005693850.tif 000120
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である。
［２１］
項２０に記載の化合物であって、
Ｘは、ＯまたはＮＨ＋Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１１４】
0005693850.tif 000121
である化合物。
［２２］
項２０に記載の化合物であって、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここにおいて、Ｒ１６は、アジリジニル中間体に対する前駆体であるいずれかの置換基である化合物。
［２３］
ＸがＯである、項２０または２１に記載の化合物。
［２４］
項２０または２１に記載の化合物であって、
ＸがＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１１５】
0005693850.tif 000122
である化合物。
［２５］
Ｒ１０がメチルである、項２０、２１または２４に記載の化合物。
［２６］
Ｒ１０が、
【化１１６】
0005693850.tif 000123
である、項２０、２１または２４に記載の化合物。
［２７］
Ｒ１０が、
【化１１７】
0005693850.tif 000124
である、項２０、２１または２４に記載の化合物。
［２８］
Ｒ１０がエチルである、項２０、２１または２４に記載の化合物。
［２９］
Ｒ１０が存在しない、項２０、２１または２４に記載の化合物。
［３０］
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩、双性イオンもしくはエナンチオマー：
【化１１８】
0005693850.tif 000125
ここにおいて、
結合αは存在しまたは存在せず；
Ｒ９は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルであり；および、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０またはＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここにおいて、それぞれのＲ１０は、独立に、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１１９】
0005693850.tif 000126
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２または−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである。
［３１］
以下の構造を有する、項３０に記載の化合物：
【化１２０】
0005693850.tif 000127
ここにおいて、
結合αは存在しまたは存在せず；
Ｘは、ＯまたはＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（ここにおいて、置換基はクロロ以外である）、
【化１２１】
0005693850.tif 000128
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２または−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである。
［３２］
結合αが存在する、項３０に記載の化合物。
［３３］
結合αが存在しない、項３０に記載の化合物。
［３４］
以下の構造を有する項３３に記載の化合物。
【化１２２】
0005693850.tif 000129
【化１２３】
0005693850.tif 000130
［３５］
以下の構造を有する項３２に記載の化合物。
【化１２４】
0005693850.tif 000131
【化１２５】
0005693850.tif 000132
［３６］
以下の構造を有する、項３０に記載の化合物：
【化１２６】
0005693850.tif 000133
ここにおいて、
結合αは存在しまたは存在せず；Ｘは、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここにおいて、Ｒ１０は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｒ１０は、アルキル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４−Ｃ１２アルケニル、
【化１２７】
0005693850.tif 000134
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２または−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここにおいて、Ｒ１２は、Ｈまたはアルキルである。
［３７］
以下の構造を有する化合物である、項１に記載の化合物。
【化１２８】
0005693850.tif 000135
［３８］
以下の構造を有する化合物、または前記化合物の塩：
【化１２９】
0005693850.tif 000136
ここにおいて、
ＡおよびＢは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯＲ１４、ＣＯ２ＣＨ３またはＳＲ１４であり、
ここにおいて、Ｒ１４は、Ｈまたはアリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＲ１５、ＮＨ、ＮＲ１５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ１５であり、
ここにおいて、Ｒ１５は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；および
ＹおよびＷは、それぞれ独立に、ＣＨＯＨ、ＣＨ２、Ｃ＝ＳまたはＣ＝Ｏである。
［３９］
項３８に記載の化合物であって、
ＡおよびＢが、それぞれ独立にＨまたはＦであり；
ＸはＯであり；
ＺはＳであり；および
ＹおよびＷはそれぞれＣ＝Ｓである化合物。
［４０］
ＡおよびＢがそれぞれＦである、項３８または３９に記載の化合物。
［４１］
項３８または３９に記載の化合物であって、
ＡはＨであり；および
ＢはＦである化合物。
［４２］
以下の構造を有する、項３８に記載の化合物：
【化１３０】
0005693850.tif 000137
ここにおいて、
ＡはＦまたはＳＲ１４であり、
ここにおいて、Ｒ１４は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；および、
Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓｏ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＲ１４またはＳＲ１４であり、
ここにおいて、Ｒ１４は、アリールまたは置換されたもしくは置換されていないアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
［４３］
以下の構造を有する項４２に記載の化合物
【化１３１】
0005693850.tif 000138
【化１３２】
0005693850.tif 000139
［４４］
項１から３７の何れか１項に記載の化合物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［４５］
項１または２に記載の構造を有する化合物を製造する方法であって、
ａ）以下の構造を有する化合物と
【化１３３】
0005693850.tif 000140
以下の構造を有する化合物とを反応させ、
【化１３４】
0005693850.tif 000141
以下の構造を有する化合物を形成し、
【化１３５】
0005693850.tif 000142
ｂ）上記構造を有する化合物と水素とを触媒の存在下で反応させ、以下の構造を有する化合物を形成することを含む方法。
【化１３６】
0005693850.tif 000143
［４６］
項３８に記載の構造を有する化合物を製造する方法であって、
ａ）以下の構造を有する化合物と
【化１３７】
0005693850.tif 000144
以下の構造を有する化合物とを反応させ、
【化１３８】
0005693850.tif 000145
以下の構造を有する化合物を形成し、
【化１３９】
0005693850.tif 000146
ｂ）上記構造を有する化合物と水素とを触媒の存在下で反応させ、以下の構造を有する化合物を形成することを含む方法。
【化１４０】
0005693850.tif 000147
［４７］
以下の構造を有する化合物を製造する方法であって、
【化１４１】
0005693850.tif 000148
ａ）以下の構造を有する化合物をベンゼンに溶解し、
【化１４２】
0005693850.tif 000149
以下の構造を有する化合物を添加して、
【化１４３】
0005693850.tif 000150
以下の構造を有する化合物を作製し、
【化１４４】
0005693850.tif 000151
ｂ）工程ａ）にて得られた化合物を再結晶し、前記化合物を得ることを含む方法。
［４８］
前記溶媒がジメチルホルムアミドである、項４３または４４に記載の方法。
［４９］
望まれない植生を制御する方法であって、前記植生またはその周囲を、除草性的有効量の項１から３７の何れか１項に記載の化合物に接触させることを含む方法。
［５０］
植物ホスファターゼ活性を阻害する方法であって、前記植物またはその周囲を、除草性的有効量の項１から３７の何れか１項に記載の化合物に接触させることを含む方法。［５１］
項４９または５０に記載の方法であって、前記化合物が、化合物１００、１００Ｅ、１０１、１０１Ｅ、１０２、１０２Ｅ、１０３、１０３Ｅ、１０４、１０４Ｅ、１０５、１０５Ｅ、１０６、１０６Ｅ、１０７、１０７Ｅ、１０８または１１１である方法。
［５２］
対象における真菌感染を予防または治療する方法であって、前記対象に、真菌感染の治療に有効な量の項１から３７の何れか１項に記載の化合物を投与し、これによって真菌感染を治療することを含む方法。
［５３］
項５２に記載の方法であって、前記化合物が、化合物１００、１００Ｅ、１０１、１０１Ｅ、１０２、１０２Ｅ、１０３、１０３Ｅ、１０４、１０４Ｅ、１０５、１０５Ｅ、１０６、１０６Ｅ、１０７、１０７Ｅ、１０８または１１１である方法。
［５４］
乳癌、大腸癌、大細胞肺癌、肺の腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性骨髄球性白血病または急性リンパ球性白血病に苦しむ対象を治療する方法であって、前記対象に、治療学上有効な量の項１から３７の何れか１項に記載の化合物を投与し、これによって前記対象を治療することを含む方法。
［５５］
項５４に記載の方法であって、前記化合物が、化合物１００、１００Ｅ、１０１、１０１Ｅ、１０２、１０２Ｅ、１０３、１０３Ｅ、１０４、１０４Ｅ、１０５、１０５Ｅ、１０６、１０６Ｅ、１０７、１０７Ｅ、１０８または１１１である方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図１９Ｇ】
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【図１９Ｈ】
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【図１９Ｉ】
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【図１９Ｊ】
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【図１９Ｋ】
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【図１９Ｌ】
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【図１９Ｍ】
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【図１９Ｎ】
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