(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
埋込型医療用デバイスであって、下記のもの：
埋込型医療用デバイスの２〜９９重量％の量で存在する少なくとも１種類の生分解性ポリマー；
埋込型医療用デバイスの１〜６０重量％の量の少なくとも１種類の生物活性薬剤、その際、生物活性薬剤は組成物中に粒子として配置され、それらの粒子のうち少なくとも８０％は直径５〜５０マイクロメートルの粒度を有し、ここで生物活性薬剤はクロニジンである；
を含み、
生分解性ポリマーの粉末と生物活性薬剤の粉末との粉末混合物が、加熱により溶融および／または融着され、及び／又は加圧され、付形されて作製された、前記埋込型医療用デバイス。
【請求項２】
前記粉末混合物中において、生分解性ポリマーの粉末の粒子が直径８０マイクロメートル以下の粒度を有する、請求項１に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項３】
前記粉末混合物中において、生物活性薬剤の粒子のうち少なくとも８０％は直径１０〜５０マイクロメートルの粒度を有する、請求項１又は２に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項４】
埋込型医療用デバイスは、埋込型医療用デバイスを生理的条件下で対象に埋め込んだ後、６０日後に生物活性薬剤の８０％未満が溶出する溶出プロフィールをもたらす、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項５】
ポリマーが、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオルトエステル、およびその組合わせからなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項６】
ポリマーが非晶質形態を有し、生物活性薬剤が結晶質形態を有する、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項７】
生物活性薬剤が５〜１５重量％の量で存在する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項８】
生物活性薬剤が８〜１２重量％の量で存在する、請求項７に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項９】
埋込型医療用デバイスの製造方法であって、
生物活性薬剤を粉末として供給し、その際、少なくとも８０％の粒子が直径５〜５０マイクロメートルの粒度を有し；
ポリマーを粉末として供給し；
生物活性薬剤の粉末とポリマー粉末を混和して粉末混合物を調製し；
この粉末混合物を、加熱により溶融及び／又は融着し、及び／又は加圧し、付形して埋込型医療用デバイスを作製する、ここで生物活性薬剤は塩酸クロニジンである；
ことを含む前記方法。
【請求項１０】
前記生物活性薬剤の粉末の少なくとも８０％の粒子が直径１０〜５０マイクロメートルの粒度を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ポリマーの粉末の粒子が直径８０マイクロメートル以下の粒度を有する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
生物活性薬剤を供給工程の前に噴霧乾燥し、噴霧乾燥が：
生物活性薬剤を液体キャリヤーと混和し；そして
混和した液体キャリヤーと生物活性薬剤を、直径５〜５０マイクロメートルの平均粒度を有する生物活性薬剤の粒子が得られるのに十分な条件下で噴霧乾燥する；
工程を含む、請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
医療用デバイスを組織に近接して配置することにより生物活性薬剤を組織へ送達する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項１４】
医療用デバイスをロッドとして坐骨神経に近接して埋め込む、請求項１３に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項１５】
複数の医療用デバイスを埋め込む、請求項１３または１４に記載の埋込型医療用デバイス。
【請求項１６】
下記のものを含む薬物デポー剤：
薬物デポー剤の８０〜９５重量％の量で存在する少なくとも１種類の生分解性ポリマー；その際、生分解性ポリマーはポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオルトエステル、およびその組合わせからなる群から選択される；
薬物デポー剤の５〜２０重量％の量のクロニジンまたはその誘導体；その際、クロニジンまたはその誘導体は薬物デポー剤中に粒子として配置され、その際、それらの粒子のうち少なくとも８０％は直径１０〜２０マイクロメートルの粒度を有し、
生分解性ポリマーの粉末とクロニジンまたはその誘導体の粉末との粉末混合物が、加熱により溶融及び／又は融着され、及び／又は加圧され、付形されて作製された、薬物デポー剤。
【請求項１７】
前記粉末混合物中において、生分解性ポリマーの粉末の粒子が直径８０マイクロメートル以下の粒度を有する、請求項１６に記載の薬物デポー剤。
【請求項１８】
薬物デポー剤の製造方法であって、
クロニジンまたはその誘導体を粉末として供給し、その際、それらの粒子のうち少なくとも８０％は直径１０〜２０マイクロメートルの粒度を有し；
ポリマーを粉末として供給し、その際、ポリマーはポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオルトエステル、およびその組合わせからなる群から選択され；
クロニジンまたはその誘導体の粉末とポリマー粉末を混和して粉末混合物を調製し；
この粉末混合物は、加熱により溶融及び／又は融着し、及び／又は加圧し、付形して薬物デポー剤を作製する；
ことを含む前記方法。
【請求項１９】
前記ポリマー粉末の粒子が直径８０マイクロメートル以下の粒度を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
薬物デポー剤を組織に近接して配置することによりクロニジンまたはその誘導体を組織へ送達する、請求項１６又は１７に記載の薬物デポー剤。
【請求項２１】
クロニジンが塩酸クロニジンであり、さらに、薬物デポー剤を組織に近接して配置した１００日後に塩酸クロニジンの８０％未満が放出される、請求項２０に記載の薬物デポー剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願Ｎｏ．６１／０４６，２１３、２００８年４月１８日出願、
表題“生物活性薬剤を含有するポリマーを含む医療用デバイスおよび方法”、および米国
特許出願Ｎｏ．１２／４１０，１５１、２００９年３月２４日出願、表題“生物活性薬剤
を含有するポリマーを含む医療用デバイスおよび方法”の出願日の優先権を主張し、これ
らを本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
薬物などの生物活性薬剤を組織へ送達することができる医療用デバイスは、広範な用途
に利用されている。たとえば、薬物を隣接組織へ送達することができる埋込型医療用デバ
イス（すなわちインプラント）は、疾患の処置から、有害な反応および／または身体によ
るインプラント拒絶の阻止にまで及ぶ、有利な性能をもたらすように設計することができ
る。埋込型医療用デバイスは、一般に生物活性薬剤を特定の速度で要望する期間にわたっ
て放出するプロフィールで設計される。
【０００３】
ある用途について、埋込型医療用デバイスは、生物活性薬剤（たとえば療法薬）を持続
する期間にわたってほぼ一定の速度で放出しうることが望ましい（すなわち持続放出）。
しばしば、そのような医療用デバイスは、場合により生物活性薬剤を含有することができ
る溶剤ベースのコーティングを含み、そのコーティングは生物活性薬剤の放出プロフィー
ルを調節および／または制御することができる。しかし、そのような溶剤ベースのコーテ
ィングの付与は、たとえば、特に医療用デバイスがその溶剤によって軟化または溶解する
可能性のあるポリマー材料を含有する場合、溶剤が医療用デバイスに対して有害な作用を
もつ可能性があるという点で問題となる可能性がある。さらに、特に生物活性薬剤がタン
パク質ベースの薬物である場合、溶剤は生物活性薬剤自体に対して有害な作用をもつ可能
性もある。さらに、コートされた医療用デバイスにデバイスの作成中または使用中に起き
る場合がある損傷は、デバイスの最終性能に有害な影響を及ぼす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生物活性薬剤を放出することができる新規な医療用デバイス、およびそのようなデバイ
スの製造方法が、依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
インプラントのデザインは薬物を装填したポリマーデバイス、たとえばロッドであり、
生物活性薬剤、たとえばクロニジンまたはその誘導体の放出を、長期間、たとえば２カ月
間、３カ月間、４カ月間、さらには４．５カ月間、制御するように設計される。ポリマー
は、好ましくは生分解性ポリマー、たとえばポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬ
ＧＡ）またはポリ乳酸／ポリラクチド（ＰＬＡ）である。ある遊離塩基形の薬物、たとえ
ばクロニジンは、その塩基性のため加工に際して望ましくないポリマー分解を引き起こす
ので、ある態様においては酸性である塩酸塩形が好ましい。塩酸塩形の薬物、たとえばク
ロニジンの使用における挑戦は、水溶性の高いこの薬物の放出を最高４．５カ月間、制御
することである。多数の配合物の鏡検分析は、この薬物が押出しプロセスで集合して大き
な凝集物になることを示す。さらに薬物結晶サイズの分析は、製造業者から受け取ったま
まのこの薬物粉末の粒度分布がきわめて大きいことを示す。薬物粉末の粒度分布を制御す
ることにより、ポリマーマトリックス内における薬物分布がより均一になり、かつ制御し
うることが見いだされた。したがって、薬物を急速に放出させる大きな凝集物を排除する
ことができる。
【０００６】
噴霧乾燥はそのような小さな狭い分布の粒子を製造しうる既知の１方法である。そのよ
うな粒子は、薬物を単独で噴霧乾燥するか、あるいは薬物とポリマーを一緒に噴霧乾燥す
ることにより製造できる。狭い粒度分布をもつ粒子を製造するための他の方法、たとえば
超微粉砕、破砕とふるい分け、およびジェットミリングも採用できる。
【０００７】
少なくとも１種類の生物活性薬剤を含有するポリマーを含む医療用デバイス、たとえば
薬物デポー剤を、本出願において開示する。ある態様において、医療用デバイスは埋込型
デバイス（たとえば整形外科用インプラント）である。生物活性薬剤を組織へ送達するた
めにそのような医療用デバイスを使用する方法も本明細書に開示する。
【０００８】
１観点において、本発明は種々の疾患、たとえば疼痛を処置するための埋込型医療用デ
バイス、たとえば薬物デポー剤に関する。このデバイスは、生分解性ポリマー、およびポ
リマー内に配置された少なくとも１種類の生物活性薬剤を含有する。ある態様において、
ポリマーは１０，０００Ｍｎより高い分子量をもち、約２〜９９重量％の量で存在する。
生物活性薬剤は約１〜６０重量％、より詳細には１〜２０重量％、より詳細には８〜１２
重量％の量で存在し、組成物中に粒子として配置される。少なくとも８０％、より詳細に
は少なくとも９０％の粒子が、直径１〜１００マイクロメートル、より詳細には直径５〜
５０マイクロメートル、より詳細には直径約１０〜２０マイクロメートルの粒度をもつ。
【０００９】
ある態様において、埋込型医療用デバイスは、埋込型医療用デバイスを生理的条件下で
対象に埋め込んだ後、３０、４０、５０、６０日後、および７０日後ですら、溶出するの
は生物活性薬剤の５０％未満である溶出プロフィールをもたらす。他の態様において、こ
のデバイスは、埋込型医療用デバイスを生理的条件下で対象に埋め込んだ後、２０、３０
、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０日後、および１２０日後ですら
、溶出するのは生物活性薬剤の８０％未満である溶出プロフィールをもたらす。
【００１０】
ある態様において、生物活性薬剤はクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、フルオシノロ
ン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）およ
びスリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、またはその誘導体からなる群から選択される。１態
様において、生物活性薬剤はクロニジン、特に塩酸クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｈ
ｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅまたはｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ＨＣｌ）である。誘導体は、生物
活性である親薬剤を修飾してエステル、アミド、塩、溶媒和物、水和物、異性体、ラセミ
体、または原子が置換された他の化合物を形成することができるものを含む。
【００１１】
１態様において、ポリマーはポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオ
ルトエステル、およびその組合わせからなる群から選択される。
【００１２】
１態様において、ポリマーは非晶質形態をもち、生物活性薬剤は結晶質形態をもつ。
【００１３】
他の特定の態様において、医療用デバイスは実質的に円筒形の医療用デバイスである。
ある好ましい態様において、実質的に円筒形の医療用デバイスは中実である。本明細書中
で用いる用語“ロッド”と“円筒”は、円筒形の物体、すなわち固定した線の周りで平行
線を回転させることにより形成される形態をもつ物体を表わすために、互換性をもって用
いられる。ある態様において、ロッドまたは円筒は、１、１未満（たとえば０．９、０．
７、０．５、０．３、０．１、０．０１、またはさらに小さい）または１より大（たとえ
ば１．１、１．５、２、３、５、１０、５０、１００、またはさらに大きい）のアスペク
ト比（半径を高さで割ったもの）をもつことができる。本明細書中で用いる円筒形物体は
中実および／または中空の物体を含むものとする。
【００１４】
他の観点において、本発明は埋込型医療用デバイス、たとえば薬物デポー剤の製造方法
に関する。この方法は、生物活性薬剤を粉末として供給し、ポリマーを粉末として供給し
、生物活性薬剤の粉末とポリマー粉末を混和して粉末混合物を調製し、この粉末混合物を
溶融混合して溶融混合物を調製し、そしてこの溶融混合物を押し出して埋込型医療用デバ
イスを作成する工程を含む。少なくとも８０％、詳細には少なくとも９０％の生物活性薬
剤粒子は、直径１〜１００マイクロメートル、より詳細には直径５〜５０マイクロメート
ル、より詳細には直径約１０〜２０マイクロメートルの粒度をもつ。
【００１５】
１態様においては、狭い粒度分布をもつ粒子を得るために、生物活性薬剤を噴霧乾燥す
る。噴霧乾燥は、生物活性薬剤を液体キャリヤーと混和し、そして混和した液体キャリヤ
ーと生物活性薬剤を、直径約１〜１００マイクロメートル、より詳細には直径５〜５０マ
イクロメートル、より詳細には直径約１０〜２０マイクロメートルの平均粒度をもつ生物
活性薬剤の粒子が得られるのに十分な条件下で噴霧乾燥することを含む。
【００１６】
ある態様において、生物活性薬剤はクロニジン、フルオシノロン、デキサメタゾンおよ
びスリンダク、またはその誘導体からなる群から選択される。１態様において、生物活性
薬剤はクロニジン、特に塩酸クロニジンである。
【００１７】
１態様において、生物活性薬剤はデバイス中に約１〜６０重量％、より詳細には約１〜
２０重量％、より詳細には約８〜１２重量％の量で存在する。
【００１８】
１態様において、ポリマーはポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオ
ルトエステル、およびその組合わせからなる群から選択される。
【００１９】
他の観点において、本発明は生物活性薬剤を組織へ送達する方法に関する。この方法は
、前記の医療用デバイスまたは前記の方法により製造した医療用デバイス、たとえば薬物
デポー剤を、組織に近接して配置し、そして医療用デバイスに生物活性薬剤を組織へ送達
させることを含む。１態様においては、デバイスをロッドとして、疼痛部位または疼痛発
生部位に近接して（すなわち神経に近接して）埋め込む。他の態様においては、複数のデ
バイスを埋め込む。他の態様においては、インプラント（１以上）をカニューレ、たとえ
ば針による送達によって、組織に近接して配置する。
【００２０】
他の観点において、本発明は薬物デポー剤に関する。薬物デポー剤は、薬物デポー剤の
約８０〜９５重量％の量で存在する少なくとも１種類の生分解性ポリマー、および薬物デ
ポー剤の約５〜２０重量％の量のクロニジンまたはその誘導体を含有する。生分解性ポリ
マーは、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオルトエステル、および
その組合わせからなる群から選択される。クロニジン、好ましくは塩酸クロニジンは薬物
デポー剤中に粒子として配置され、それらの粒子のうち少なくとも８０％は直径１０〜２
０マイクロメートルの粒度を有する。
【００２１】
他の観点において、本発明は薬物デポー剤の製造方法に関する。この方法は、クロニジ
ンまたはその誘導体、好ましくは塩酸クロニジンを粉末として供給し、ポリマーを粉末と
して供給し、クロニジンまたはその誘導体の粉末とポリマー粉末を混和して粉末混合物を
調製し、この粉末混合物を溶融混合して溶融混合物を調製し、そしてこの溶融混合物を押
し出して薬物デポー剤を作成することを含む。ポリマーは、ポリラクチド−ｃｏ−グリコ
リド、ポリラクチド、ポリオルトエステル、およびその組合わせからなる群から選択され
る。少なくとも８０％のクロニジン粒子は直径１０〜２０マイクロメートルの粒度をもつ
。
【００２２】
他の観点において、本発明はクロニジンまたはその誘導体、特に塩酸クロニジンを組織
へ送達する方法に関する。この方法は、薬物デポー剤を組織に近接して配置し、そして薬
物デポー剤にクロニジンまたはその誘導体を組織へ送達させることを含む。薬物デポー剤
は、薬物デポー剤の約８０〜９５重量％の量で存在する少なくとも１種類の生分解性ポリ
マー、および薬物デポー剤の約５〜２０重量％の量のクロニジンまたはその誘導体を含有
する。生分解性ポリマーは、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド、ポリラクチド、ポリオル
トエステル、およびその組合わせからなる群から選択される。クロニジン、好ましくは塩
酸クロニジンは薬物デポー剤中に粒子として配置され、それらの粒子のうち少なくとも８
０％は直径１０〜２０マイクロメートルの粒度を有する。１態様において、薬物デポー剤
を組織に近接して配置した１００日後に８０％未満の塩酸クロニジンが放出される。
【００２３】
さらに、ポリマー中の生物活性薬剤の粒度分布を制御することにより、生物活性薬剤が
ポリマーセクションに均一に分散するのに十分なほど高く、一方では望ましくないほど高
い放出速度を阻止する濃度で、生物活性薬剤をデバイスのポリマーセクションに取り込ま
せることができる。さらに、ポリマーの材料、特性および濃度、ならびにデバイス中の生
物活性薬剤の濃度および粒度の選択を制御することにより、あるいは当業者に理解されて
いる賦形剤の使用により、放出プロフィールを調節することができる。
【００２４】
用語“含む”およびその変形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲で出現す
る箇所を限定する意味をもたない。
【００２５】
本明細書中で用いる単数形（“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”）、“少なくとも１つ”、
および“１以上”は、互換性をもって用いられる。
【００２６】
本明細書中で用いる用語“または”は、その使用の概念がそうではないことを明らかに
示さない限り、一般に“および／または”を含む意味で用いられる。
【００２７】
同様に本明細書中で、終末点による数値の引用は、その範囲内に含まれるすべての数値
を含む（たとえば、１〜５は１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含
む）。
【００２８】
以上の概要は、開示した本発明のそれぞれの態様またはあらゆる実施形態を記載するた
めのものではない。以下の記述は具体的な態様をより詳細に例示する。本明細書全体にお
いて幾つかの箇所で例のリストにより指針を示し、それらの例は多様な組合わせで使用で
きる。それぞれの場合、示したリストは代表的なグループとして使われるものであり、完
全なリストと解釈すべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明の医療用デバイスの態様の代表的な図である。
【図２】図２は、実施例４に記載したように、３つの異なる方法で製造した埋込型医療用デバイスのＰＬＧＡペレットからの塩酸クロニジンのインビトロ放出速度を比較するグラフである。実施例３からの第１配合物、すなわち粉砕して粉末にしたＰＬＧＡ８５１５および製造業者から受け取ったまま使用した塩酸クロニジンを含有するものを三角形で表わし、第２配合物、すなわち粉砕したＰＬＧＡ８５１５および実施例１からの噴霧乾燥した塩酸クロニジンを含有するものを四角形で表わし、第３配合物、すなわち実施例２からの噴霧乾燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧＡ８５１５を含有するものを菱形で表わす。
【図３】図３ａ、３ｂおよび３ｃは、実施例３の記載に従ってＴｏＦ−ＳＩＭＳにより分析したポリマーペレット内における薬物分布を示す。図３ａは、実施例２の記載に従って噴霧乾燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧＡを含有する、実施例３からの配合物を表わす。図３ｂは、実施例１の記載に従って噴霧乾燥した塩酸クロニジンおよび粉砕して粉末にしたＰＬＧＡを含有する、実施例３からの配合物を表わす。図３ｃは、粉砕して粉末にしたＰＬＧＡおよび製造業者から受け取ったまま使用した塩酸クロニジンを含有する、実施例３からの配合物を表わす。
【図４】図４は、実施例５で製造した薬物含有ペレットからの塩酸クロニジンのインビトロ放出速度を比較するグラフである。キャリヤーポリマーとしてＰＬＧＡ８５１５を含有する実施例５からの配合物を白いデータ点で表わし、キャリヤーポリマーとしてＰＬＡを含有する実施例５からの配合物を黒いデータ点で表わす。装填量２０％の塩酸クロニジンを含有する配合物を三角形で表わし、装填量１０％の塩酸クロニジンを含有する配合物を四角形で表わし、装填量５％の塩酸クロニジンを含有する配合物を菱形で表わす。
【図５】図５ａ、５ｂ、５ｃおよび５ｄは、実施例５の記載に従ってＴｏＦ−ＳＩＭＳにより分析したポリマーペレット内における薬物分布を示す。図５ａは、５％の塩酸クロニジンおよび９５％のＰＬＡを含有する配合物を表わし、図５ｂは、１０％の塩酸クロニジンおよび９０％のＰＬＡを含有する配合物を表わし、図５ｃは、５％の塩酸クロニジンおよび９５％のＰＬＧＡ８５１５を含有する配合物を表わし、図５ｄは、１０％の塩酸クロニジンおよび９０％のＰＬＧＡ８５１５を含有する配合物を表わす。
【図６】図６は、実施例７で製造した薬物含有ペレットからの塩酸クロニジンのインビトロ放出速度を比較するグラフである。キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する実施例７からの配合物を四角形で表わす。キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および１０ミクロン〜５００ミクロンの粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する実施例７からの配合物を三角形で表わす。
【図７】図７は、実施例７で製造した薬物を含有するペレットからの塩酸クロニジンのインビトロ放出速度を比較するグラフである。キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン１０％を含有する実施例７からの配合物を中空四角形で表わす。キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および１０ミクロン〜５００ミクロンの粒度をもつ塩酸クロニジン１０％を含有する実施例７からの配合物を中空三角形で表わす。
【図８】図８は、ポリマー添加前の実施例７の配合物に関する粒度分布の棒グラフを示す。中空の棒は１０〜５０マイクロメートルのサイズのクロニジン粒子であり、陰影付き棒は５マイクロメートル未満のクロニジン粒度である。
【図９】図９は、実施例７で製造したポリマーペレット内の薬物分布を走査型電子顕微鏡写真により分析したものを示す。上左パネルは、キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する配合物を表わす。下左パネルは、キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および１０マイクロメートル〜５０マイクロメートルの粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する。上右パネルは、キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン１０％を含有する配合物を表わす。下右パネルは、キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および１０マイクロメートル〜５０マイクロメートルの粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する。
【図１０】図１０は、ポリマー添加および噴霧乾燥の前の実施例３の配合物に関するクロニジン粒度分布の棒グラフを示す。中空の棒は噴霧乾燥した粉砕ＰＬＧＡ８５１５配合物中に用いた製造業者から受け取ったままのクロニジンの粒度であり、陰影付き棒は噴霧乾燥した粉砕ＰＬＧＡ８５１５配合物中に用いたクロニジンの粒度である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
少なくとも１種類の生物活性薬剤を含有するポリマーを含む医療用デバイスの１態様を
図１に示す。図１は、医療用デバイス１００が円筒形である態様を示す。ただし、医療用
デバイス１００は希望するいずれかの形状をもつことができ（たとえば、立方体、斜方体
、円錐体、角錐体、球体、楕円体、四面体、ペレット、多面体、他の規則的形状、他の不
規則的形状など）、その形状は一般にその医療用デバイスを使用する用途に依存すること
を理解すべきである。たとえば、図１に示す円筒形デバイスは整形外科用インプラント（
たとえば薬物デポー剤）として使用できる。
【００３１】
医療用デバイス１００は、ポリマー１０、好ましくは有機ポリマーを含む。ポリマー１
０は熱可塑性ポリマーまたは熱硬化性ポリマーであってもよい。ポリマー１０は、結晶質
、半結晶質または非晶質であってよく、好ましくは非晶質である。
【００３２】
ポリマーは医療用デバイス中に約２〜９９重量％、より詳細には約２０〜９５重量％、
より詳細には約５０〜９５重量％、より詳細には約６０〜９５重量％、より詳細には約７
０〜９５重量％、より詳細には約８０〜９５重量％、より詳細には約８０〜９０重量％の
量で存在する。
【００３３】
多様な態様において、医療用デバイス（たとえば薬物デポー剤）は生体吸収性（ｂｉｏ
ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ）および／または生分解性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ）バイオ
ポリマーを含むことができ、これらは生物活性薬剤の即時放出または持続放出をもたらす
ことができる。適切な持続放出バイオポリマーの例には下記のものが含まれるが、これら
に限定されない：ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（
ＰＬＧＡまたはＰＬＧ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（ア
ルファ−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート、ポリオル
トエステル、ポリアスピリン（ｐｏｌｙａｓｐｉｒｉｎ）、ポリホスファゲン（ｐｏｌｙ
ｐｈｏｓｐｈａｇｅｎｅ）、コラーゲン、デンプン、α化デンプン、ヒアルロン酸、キト
サン、ゼラチン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンＥ類似体、たとえば
アルファトコフェリルアセテート、ｄ−アルファトコフェリルスクシネート、Ｄ，Ｌ−ラ
クチドもしくはＬ−ラクチド、，−カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー
（ポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ））、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピ
ルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ））、
ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、Ｐ
ＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥ
Ｇトリブロックコポリマー、ＳＡＩＢ（スクロースアセテートイソブチレート）、または
その組合わせ。
【００３４】
ポリマーは多孔質または非孔質であってよい。本明細書中で用いる“多孔質”は、少な
くとも５０％の気孔率、好ましくは少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％
、８０％、８５％、９０％、もしくはさらに９５％、またはそれ以上の気孔率をもつ物体
を表わすために用いられる。本明細書中で用いる“非孔質”は、５０％未満の気孔率、好
ましくは最大で４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５
％、もしくはさらに０％の気孔率をもつ物体を表わすために用いられる。本明細書中で用
いる“気孔率（ｖｏｉｄ  ｖｏｌｕｍｅ）”は、占められていない空間を意味し、気孔率
パーセントは試料の密度を完全緻密ポリマーの密度で割ることによって簡便に判定するこ
とができる。
【００３５】
ポリマー１０は、生体内安定性（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）または生分解性であってよい。
本明細書中で用いる“生分解性”と“生物侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ）”は互換性
をもって用いられ、たとえば生理的環境に曝露された際に破壊される傾向をもつものを含
めた材料を広く含むものとする。当技術分野で既知の生分解性および／または生物侵食性
ポリマーには、たとえば線状脂肪族ポリエステルホモポリマー（たとえばポリグリコリド
、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、およびポリヒドロキシブチレート）およびコポリ
マー（たとえば、ポリ(グリコリド−ｃｏ−ラクチド）、ポリ(グリコリド−ｃｏ−カプロ
ラクトン）、ポリ(グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ(乳酸−ｃｏ−
リジン）、ポリ(ラクチド−ｃｏ−ウレタン）、ポリ(エステル−ｃｏ−アミド））；ポリ
アンヒドリド；ポリケタール；およびポリ（オルトエステル）が含まれる。
【００３６】
図１に示すように、生物活性薬剤２０（点で示す）はポリマー１０内に配置される。ポ
リマーは療法薬を保持するように示されている。本明細書中で用いる“配置”は、分散、
溶解、懸濁、または他の形で少なくとも部分的にその内部または上に含有されることを含
むと広く解釈すべきものとする。
【００３７】
ポリマー１０は、場合により、それに配置された第２の生物活性薬剤を含有することが
できる。ポリマー１０中の第２の生物活性薬剤の濃度は、ポリマー１０中の第１の生物活
性薬剤の濃度と同一または異なる可能性がある。
【００３８】
埋め込まれた医療用デバイスは、生物活性薬剤が長期間にわたって放出される溶出プロ
フィールをもたらす。たとえば、埋込型医療用デバイスを生理的条件下で対象に埋め込ん
だ後、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０日後、および９０日後ですら、溶出す
るのは生物活性薬剤の５０％未満である。他の例として、医療用デバイスを生理的条件下
で対象に埋め込んだ後、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１
１０日後、および１２０日後ですら、溶出するのは生物活性薬剤の８０％未満である。
【００３９】
生物活性薬剤を図１に示す医療用デバイスのポリマー１０中に多様な方法で配置するこ
とができる。たとえば、ポリマーの粒子と少なくとも１種類の生物活性薬剤を混和して混
合物を調製し、この混合物を加工して、生物活性薬剤が内部に配置されたポリマー複合材
料を得ることにより、デバイスを作成することができる。生物活性薬剤は医療用デバイス
中に約１〜６０重量％、より詳細には１〜２０重量％、よりさらに詳細には８〜１２重量
％の量で存在する。
【００４０】
ポリマー粒子は、当業者に既知の多様な方法により得ることができる。好ましくは、液
体窒素を用いてポリマーを凍結することにより、および機械的ミリング装置を用いること
により、ポリマーを粉砕して要望するサイズの粒子を得ることができる。他の方法には、
たとえばポリマーに対する非溶剤を用いる粒子の沈殿、噴霧乾燥、流動床コーティング、
ホットメルト沈殿、および／または要望する粒度を達成しうる他の方法が含まれる。特定
の態様において、ポリマー粒子は少なくとも１０マイクロメートル、好ましくは少なくと
も６０マイクロメートルの平均サイズをもつ。特定の態様において、ポリマー粒子は最大
で１０マイクロメートル、好ましくは最大で１００マイクロメートルの平均サイズをもつ
。本明細書中で用いる粒度は、球状粒子の直径、および他の形状の粒子の最長寸法を表わ
す。
【００４１】
生物活性薬剤を粒子として供給することができ、あるいは粉砕して少なくとも１種類の
生物活性薬剤の粒子にすることができる。生物活性薬剤の粒子は当業者に既知の多様な方
法により得ることができる。具体的な方法には、たとえば機械的操作（たとえば乳鉢と乳
棒、乾式ミリング）、噴霧乾燥、ジェットミリング、凍結乾燥、溶剤沈殿、ホットメルト
沈殿、流動床コーティング、超微粉砕、および／または要望する粒度を達成しうる他の方
法が含まれる。好ましい態様においては、生物活性薬剤を噴霧乾燥する。特定の態様にお
いて、生物活性薬剤の粒子は少なくとも５マイクロメートル、好ましくは少なくとも１０
マイクロメートルの平均サイズをもつ。特定の態様において、生物活性薬剤の粒子は最大
で５０マイクロメートル、好ましくは最大で３０マイクロメートルの平均サイズをもつ。
特定の態様において、少なくとも６０％、より詳細には少なくとも７０％、より詳細には
少なくとも８０％、より詳細には少なくとも９０％、よりさらに詳細には少なくとも９５
％の生物活性薬剤の粒子が、直径約１〜１００マイクロメートル、より詳細には直径約５
〜５０マイクロメートル、より詳細には直径約１０〜５０マイクロメートル、より詳細に
は直径約１０〜３０マイクロメートル、よりさらに詳細には直径約１０〜２０マイクロメ
ートルである。ある態様において、生物活性薬剤は約２０〜約３０マイクロメートルの粒
度をもち、その際、少なくとも５０％、より詳細には少なくとも７０％、より詳細には少
なくとも８０％、より詳細には少なくとも９０％、よりさらに詳細には少なくとも９５％
、より詳細には少なくとも９９％の粒子がこのサイズ範囲にある。ある態様において、少
なくとも５０％、より詳細には少なくとも７０％、より詳細には少なくとも８０％、より
詳細には少なくとも９０％、よりさらに詳細には少なくとも９５％、より詳細には少なく
とも９９％の粒子が、実質的に球状の形態、または球形、たとえば噴霧乾燥により達成で
きるものである。残りの粒子は非球形であってよい。本明細書中で用いる実質的に球状の
形態には、表面に多数の突起および／または穴を含まない平滑な丸い形状の粒子が含まれ
る。実質的に球状の形態の例には、球形、回転楕円形、小球形、丸形などが含まれるが、
これらに限定されない。非球形には、表面に多数の突起および／または穴をもつ不規則な
形状の粒子が含まれる。そのような形状には方形、方形に近いもの、長方形、針、ロッド
、フレークなどが含まれる。
【００４２】
医療用デバイスは他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、造影剤もしくは他の成分、また
はその組合わせをも含有することができる。他の有効成分、界面活性剤、賦形剤、造影剤
もしくは他の成分、またはその組合わせが配合物中にある場合、ある態様において、これ
ら他の化合物またはその組合わせは医療用デバイスの２０重量％未満、１９重量％未満、
１８重量％未満、１７重量％未満、１６重量％未満、１５重量％未満、１４重量％未満、
１３重量％未満、１２重量％未満、１１重量％未満、１０重量％未満、９重量％未満、８
重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満
、２重量％未満、１重量％未満、または０．５重量％未満を構成する。
【００４３】
次いで、ポリマーの粒子および少なくとも１種類の生物活性薬剤の粒子を混合すること
ができる。好ましい混合方法には、溶剤の使用を必要としないもの、たとえば乾式混合（
たとえば乳鉢と乳棒の使用）が含まれる。湿式混合法も、要望する粒度範囲を含みかつ許
容できる残留溶剤レベルをもつ均一な最終乾燥混合物がそれらにより生成する限り、採用
できる。
【００４４】
次いで、ポリマーの粒子および少なくとも１種類の生物活性薬剤の粒子の混合物を加工
（たとえば溶融）および付形することができる。混合物は、混合物の加熱、混合物の加圧
、または両方により加工することができる。医療用デバイスを作成するための加工法には
、成形法（たとえば射出成形、回転成形など）、押出し法（たとえば押出し、同時押出し
、多層押出しなど）およびキャスティングが含まれる。熱可塑性材料を用いる場合、粒子
混合物を加熱することにより溶融混合物を調製し、これを場合により種々の添加剤、たと
えば賦形剤と混合して、溶融混合物にすることができる。材料をこの様式で混合すること
ができる装置には、たとえば一軸スクリュー押出機、二軸スクリュー押出機、バンバリー
ミキサー、高速ミキサー、ロスケトル（ｒｏｓｓ  ｋｅｔｔｌｅ）などの装置が含まれる
。
【００４５】
場合により、混合物を型に装入し、加熱、加圧または両方により、混合物を加工するこ
とができる。混合物を粒子が互いに溶融および／または融着するのに十分な温度に加熱す
ることができる。
【００４６】
粒子が互いに溶融および／または融着するのに十分な具体的温度は、当業者が容易に判
定することができ、一般に、たとえばポリマーの転移温度（たとえばガラス転移温度、Ｔ
ｇ、および／または結晶融解温度）および分子量を含めた、ポリマー粒子のポリマー特性
に特に依存するであろう。たとえば、粒子が互いに溶融および／または融着するのに十分
な温度は、一般にポリマーのＴｇより２０℃高くてよい。同様な方法でポリマー粒子を加
工して医療用デバイスの他のセクションを得ることができ、それらには生物活性薬剤が配
置されていてもよく、配置されていなくてもよい。
【００４７】
次いでこの溶融混合物から医療用デバイスを形成する。型を用いる態様においては、デ
バイスは型内で形成される。押出機を用いる態様においては、混合物を押し出していずれ
かの要望する幾何学的形状にすることができ、次いで要望する長さに切断することができ
る。押し出されたセクションは医療用デバイスであってもよく、あるいは医療用デバイス
の１構成要素であってもよく、次いでこれを他の構成要素と組み合わせることができる。
具体的には、混合物をダイから押し出して、直径および長さに関して要望する寸法をもつ
ある幾何学的形状、たとえば円筒を作成する。
【００４８】
あるいは、当技術分野で既知の方法によりデバイスを作成することができる。たとえば
、ポリマーおよび／または生物活性薬剤を溶剤に溶解、分散または懸濁し、続いて溶剤を
除去することができる；ただし、薬物は薬物に溶解しない。
【００４９】
本明細書中で用いる“生物活性薬剤”は、生物系、たとえば生細胞、組織、臓器および
生物において応答を誘発することができるいずれかの薬剤であると広く解釈すべきものと
する。生物活性薬剤には天然薬剤および／または合成薬剤を含めることができる。したが
って生物活性薬剤は、対象において疾患の診断、治癒、緩和、治療もしくは予防、または
要望する身体的もしくは精神的発達および状態の増進のために用いることを意図する、い
ずれかの物質を含むものとする。本明細書中で用いる用語“対象”は、ヒト、ヒツジ、ウ
マ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、鳥類、爬虫類、魚類、昆虫類、クモ類、
原生生物（たとえば原虫）、および原核細菌を含むと解釈される。好ましくは、対象はヒ
トまたは他の哺乳動物である。
【００５０】
好ましいクラスの生物活性薬剤には薬物が含まれる。本明細書中で用いる用語“薬物”
は、いずれかの療法薬を意味する。適切な薬物には、限定ではないが、無機薬物および有
機薬物が含まれ、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、神経系、骨格筋、心血
管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経−効果器接合部位、内分泌系、ホルモン
系、免疫系、生殖器系、骨格系、オートコイド系、消化器系および排出系（泌尿器系を含
む）、ヒスタミン系などに対して作用する薬物が含まれる。本明細書に開示する組成物を
用いて、そのような状態その他を有利に処置することができる。
【００５１】
適切な薬物には、たとえばポリペプチド（これは本明細書中でＬ−またはＤ−アミノ酸
のいずれかの長さのポリマーを包含するために用いられ、これにはペプチド、オリゴペプ
チド、タンパク質、酵素、ホルモンなどが含まれる）、ポリヌクレオチド（これは本明細
書中で核酸のいずれかの長さのポリマーを包含するために用いられ、これにはオリゴヌク
レオチド、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡキメ
ラなどが含まれる）、糖類（たとえば、単糖類、二糖類、多糖類、およびムコ多糖類）、
ビタミン、ウイルス性薬剤、および他の生物材料、放射性核種などが含まれる。例には下
記のものが含まれる：抗血栓形成薬および抗凝固薬、たとえばヘパリン、クマジン、プロ
タミンおよびヒルジン；抗菌薬、たとえば抗生物質；抗新生物薬および抗増殖薬、たとえ
ばエトポシド（etoposide）、ポドフィロトキシン（podophylotoxin）；抗血小板薬：ア
スピリンおよびジピリダモール（dipyridamole）を含む；細胞分裂抑制薬（細胞毒）およ
び代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート（methotrexate）、コルヒチン（colchicine）
、アザチオプリン（azathioprine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン
（vinblastine）、フルオロウラシル（fluorouracil）、アドリアマイシン（adriamycin
）、およびミュータマイシン（mutamycin）核酸；抗糖尿病薬、たとえばマレイン酸ロシ
グリタゾン（rosiglitazone maleate）；ならびに抗炎症薬。本発明に用いるための抗炎
症薬には、グルココルチコイド類、それらの塩類およびそれらの誘導体、たとえばコルチ
ゾール（cortisol）、コルチゾン（cortisone）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone
）、プレドニゾン（Prednisone）、プレドニゾロン（Prednisolone）、６α−メチルプレ
ドニゾロン、トリアムシノロン（triamcinolone）、ベタメタゾン（betamethasone）、デ
キサメタゾン（dexamethasone）、ベクロメタゾン（beclomethasone）、アクロメタゾン
（aclomethasone）、アムシノニド（amcinonide）、クレベタゾール（clebethasol）、お
よびクロコルトロン（clocortolone）が含まれる。
【００５２】
好ましいクラスの薬物には、たとえばプラスミドＤＮＡ、遺伝子、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチドおよび他のアンチセンス薬剤、ペプチド、タンパク質、タンパク質類似体、
ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、ＤＮＡ酵素、および他のＤＮＡベー
スの薬剤、ウイルスベクターおよび非ウイルスベクター、リポゾーム、細胞、幹細胞、抗
新生物薬、抗増殖薬、抗血栓形成薬、抗凝固薬、抗血小板薬、抗生物質、抗炎症薬、細胞
分裂抑制薬、免疫抑制薬、増殖因子、サイトカイン、ホルモン、およびその組合わせが含
まれる。好ましい薬物の例は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）であり、たとえば組換え
ヒト骨形態形成タンパク質（ｒｈＢＭＰ−２）が含まれる。
【００５３】
適切な薬物は下記を含めた多様な用途をもつことができるが、これらに限定されない：
抗痙攣薬、鎮痛薬、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬（たとえばイブプロフェン（ibuprofe
n）、フェンブフェン（fenbufen）、コルチゾン（cortisone）など）、カルシウムアンタ
ゴニスト、麻酔薬（たとえばベノキシネート（benoxinate）、ベンゾカイン（benzocaine
）、プロカイン（procaine）など）、抗生物質（たとえばシプロフロキサシン（ciproflo
xacin）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、クロフォクトール（clofoctol）など）、
抗マラリア薬、駆虫薬、抗高血圧症薬、抗ヒスタミン薬、解熱薬、アルアァ−アドレナリ
ンアゴニスト、アルアァ−遮断薬、殺菌薬、抗菌薬、気管支拡張薬、ベータ−アドレナリ
ン遮断薬、避妊薬、心血管薬、カルシウムチャンネル阻害薬、抑制薬、診断薬、利尿薬、
電解質、酵素、催眠薬、ホルモン、血糖降下薬、血糖上昇薬、筋収縮薬、筋弛緩薬、抗新
生物薬、糖タンパク質、核タンパク質、リポタンパク質、眼薬、精神興奮薬、鎮静薬、ス
テロイド類、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、精神安定薬、尿路薬、ワクチン、
膣薬、ビタミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、非ステロイド系抗炎症薬、アンギオテンシ
ン変換酵素、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、多糖類など。
【００５４】
特定の好ましい態様は、下記からなる群から選択される薬物を含む：インドメタシン（
indomethacin）、スリンダク（sulindac）、ジクロフェナル（diclofenal）、エトドラク
（etodolac）、メクロフェネート（meclofenate）、メフェナム酸（mefenamic acid）、
ナムブネトン（nambunetone）、ピロキシカム（piroxicam）、フェニルグタゾン（phenyl
gutazone）、メロキシカム（meloxicam）、デキサメタゾン（dexamethoasone）、ベタメ
タゾン（betamethasone）、ジプロピオネート（dipropionate）、二酢酸ジフロルサゾン
（diflorsasone diacetate）、プロピオン酸クロベタゾール（clobetasol propionate）
、プロピオン酸ガロベタゾール（galobetasol propionate）、アムシノミド（amcinomide
）、二プロピオン酸ベクロメタゾン（beclomethasone dipropionate）、フロオシノミド
（fluocinomide）、吉草酸ベタメタゾン（betamethasone valerate）、トリアムシノロン
アセトニド（triamcinolone acetonide）、ペニシラミン（penicillamine）、ヒドロキシ
クロロキン（hydroxychloroquine）、スルファサラジン（sulfasalazine）、アザチオプ
リン（azathioprine）、ミノサイクリン（minocycline）、シクロホスファミド（cycloph
osphamide）、メトトレキセート（methotrexate）、サイクロスポリン（cyclosporine）
、レフルノミド（leflunomide）、エタネルセプト（etanercept）、インフィキシマブ（i
nfliximab）、アスコマイシン（ascomycin）、ベータ−エストラジオール（beta-estradi
ol）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（S-nitrosoglutathione）、グリオ
トキシンＧ（gliotoxin G）、パネポキシドン（panepoxydone）、シクロエポキシドンテ
ポキサリン（cycloepoxydon tepoxalin）、クルクミン（curcumin）、プロテアソーム阻
害薬（たとえばボルテゾミブ（bortezomib）、ジペプチドボロン酸（dipeptide boronic 
acid）、ラクタシスチン（lactacystin）、ビスホスホネート（bisphosphonate）、ゾレ
ンドロネート（zolendronate）、エポキソマイシン（epoxomicin））、アンチセンスｃ−
ｍｙｃ、セレコキシブ（celocoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、またはその組合
わせ。
【００５５】
特定の好ましい態様は、下記からなる群から選択される薬物を含む：ポドフィロトキシ
ン（podophyllotoxin）、ミコフェノール酸（mycophenolic acid）、テニポシド（tenipo
side）、エトポシド（etoposide）、ｔｒａｎｓ−レチノイン酸（trans-retinoic acids
）、９−ｃｉｓレチノイン酸、１３−ｃｉｓレチノイン酸、ラパマイシン（rapamycin）
、ラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）（たとえばエベロリムス（Everolimus）、ＡＢＴ−５７８
)、カンプトテシン（camptothecin）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topot
ecan）、タクロミルス（tacromilus）、ミトラマイシン（mithramycin）、ミトブロニト
ール（mitobronitol）、チオテパ（thiotepa）、トレオスルファン（treosulfan）、エス
トラムスティング（estramusting）、クロルメチン（chlormethine）、カルムスチン（ca
rmustine）、ロムスチン（lomustine）、ブスルタン（busultan）、メファラン（mephala
n）、クロラムブシル（chlorambucil）、イホスファミド（ifosfamide）、シクロホスフ
ァミド（cyclophosphamide）、ドキソルビシン（doxorubicin）、エピルビシン（epirubi
cin）、アクラルビシン（aclarubicin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ミトサント
ロン（mitosanthrone）、ブレオマイシン（bleomycin）、セペシタビン（cepecitabine）
、シタラビン（cytarabine）、フルダラビン（fludarabine）、クラドリビン（cladribin
e）、ゲムタビン（gemtabine）、５−フルオロウラシル（5-fluorouracil）、メルカプト
プリン（mercaptopurine）、チオグアニン（tioguanine）、ビンブラスチン（vinblastin
e）、ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinor
elbine）、アムサクリン（amsacrine）、ベキサロテン（bexarotene）、クリサンタスパ
ス（crisantaspase）、デカルバシン（decarbasine）、ヒドロシカルバミド（hydrosycar
bamide）、ペントスタチン（pentostatin）、カルボプラチン（carboplatin）、シスプラ
チン（cisplatin）、オキシプラチン（oxiplatin）、プロカルバジン（procarbazine）、
パクリタキセル（paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンＡ（epothilon
e A）、エポチロンＢ、エポチロンＤ、バキシリキシマブ（baxiliximab）、ダクリズマブ
（daclizumab）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、メイタンシン（
maytansine）、およびその組合わせ。
【００５６】
特定の好ましい態様は、下記からなる群から選択される薬物を含む：サリチル酸、フェ
ンブフェン（fenbufen）、コルチゾン（cortisone）、イブプロフェン（ibuprofen）、ジ
フルニサール（diflunisal）、スリンダク（sulindac）、ジフルプレドネート（diflupre
dnate）、プレドニゾン（prednisone）、メドリゾン（medrysone）、アセマタシン（acem
atacin）、インドメタシン（indomethacin）、メロキシカム（meloxicam）、カンプトテ
シン（camptothecin）、ベノキシネート（benoxinate）、ベンゾカイン（benzocaine）、
プロカイン（procaine）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、ノルフロキサシン（n
orfloxacin）、クロフォクトール（clofoctol）、デキサメタゾン（dexamethasone）、フ
ロオシノロン（fluocinolone）、ケトロラク（ketorolac）、ペントキシフィリン（pento
xifylline）、ラパマイシン（rapamycin）、ＡＢＴ−５７８、ガパペンチン（gabapentin
）、バクロフェン（baclofen）、スルファサラジン（sulfasalazine）、ブピバカイン（b
upivacaine）、スリンダク（sulindac）、クロニジン（clonidine）、エタネルセプト（e
tanercept）、ペグスネルセプト（pegsunercept）、またはその組合わせ。
【００５７】
以下のタイトルは開示内容を決して限定するためのものではない；いずれかのタイトル
下の態様を他のいずれかのタイトル下の態様と組み合わせて使用できる。
【００５８】
クロニジン
１態様において、生物活性薬剤はクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）を含む。クロニジ
ンに言及する場合、別途明記しない限り、または状況から明らかでない限り、本発明者ら
はクロニジンの医薬的に許容できる塩または誘導体にも言及していると理解される。クロ
ニジンについて周知である市販塩の例のひとつは、それの塩酸塩である。医薬的に許容で
きる有望な塩類の他の若干例には、実質的にその化合物の毒性を増大させない塩を形成す
る酸および塩基の塩、たとえばアルカリ金属、たとえばマグネシウム、カリウムの塩、お
よびアンモニウム塩、鉱酸、たとえば、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸
、硝酸および硫酸の塩、ならびに有機酸、たとえば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、
安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、たと
えばｐ−トルエンスルホン酸の塩などが含まれる。
【００５９】
さらに、クロニジンに言及する場合、有効成分は塩形だけでなく、塩基形（すなわち遊
離塩基）であってもよい。多様な態様において、それが塩基形である場合、それをＰＬＧ
ＡまたはＰＬＡについて行われる可能性のある熱加工または溶剤加工に際してみられる場
合がある著しいポリマー分解が生じない条件下で、ポリマーと組み合わせることができる
。限定ではないが、たとえばクロニジンにポリ（オルトエステル）を配合する場合、クロ
ニジン塩基配合物を用いるのが望ましい可能性がある。これに対し、クロニジンにＰＬＧ
Ａを配合する場合、塩酸塩形を用いるのが望ましい可能性がある。
【００６０】
１態様において、クロニジンは２，６−ジクロロ−Ｎ−２−イミダゾリジニルデンベン
ズアミドである。クロニジンまたはその医薬的に許容できる塩は、種々の製薬業者から入
手できる。
【００６１】
投与量は約０．０００５から約９００μｇ／日までであってよい。さらにクロニジンの
投与量には下記のものが含まれる：約０．０００５から約９００μｇ／日まで；約０．０
００５から約５００μｇ／日まで；約０．０００５から約２５０μｇ／日まで；約０．０
００５から約１００μｇ／日まで；約０．０００５から約７５μｇ／日まで；約０．００
１から約７０μｇ／日まで；約０．００１から約６５μｇ／日まで；約０．００１から約
６０μｇ／日まで；約０．００１から約５５μｇ／日まで；約０．００１から約５０μｇ
／日まで；約０．００１から約４５μｇ／日まで；約０．００１から約４０μｇ／日まで
；約０．００１から約３５μｇ／日まで；約０．００２５から約３０μｇ／日まで；約０
．００２５から約２５μｇ／日まで；約０．００２５から約２０μｇ／日まで；約０．０
０２５から約１５μｇ／日まで；約０．００２５から約１０μｇ／日まで；約０．００２
５から約５μｇ／日まで；約０．００２５から約２．５μｇ／日まで。他の態様において
、クロニジンの投与量は約０．００５から約１５μｇ／日までである。他の態様において
、クロニジンの投与量は約０．００５から約１０μｇ／日までである。他の態様において
、クロニジンの投与量は約０．００５から約５μｇ／日までである。他の態様において、
クロニジンの投与量は約０．００５から２．５μｇ／日までである。他の態様において、
クロニジンの量は４０〜６００μｇ／日である。他の態様において、クロニジンの量は２
００〜４００μｇ／日である。
【００６２】
多様な態様において、下記のものを含む医薬配合物が提供される：クロニジン、その際
、クロニジンは配合物の約１重量％から約２０重量％までを構成する；および少なくとも
１種類の生分解性ポリマー。ある態様において、クロニジンは配合物の約３重量％から２
０約重量％まで、約３重量％から約１８重量％まで、約５重量％から約１５重量％まで、
約７．５重量％から約１２．５重量％までを構成する。たとえば、５％〜１５％クロニジ
ン組成物を用いる場合、２６７グラム／モル比をもつ約８０キロダルトンのポリマーを使
用する際には、クロニジンとポリマーのモル比は約１６〜５２であろう。
【００６３】
ある態様において、少なくとも１種類の生分解性ポリマーはポリ（ラクチド−ｃｏ−グ
リコリド）（ＰＬＧＡ）もしくはポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）またはその組合わせ
を含む。ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、ポリグリコリド（ＰＧＡ）とポリラク
チドの混合物を含むことができ、ある態様においてはこの混合物中にポリグリコリドより
ポリラクチドがより多量にある。多様な態様において、１００％のポリラクチドおよび０
％のポリグリコリド；９５％のポリラクチドおよび５％のポリグリコリド；９０％のポリ
ラクチドおよび１０％のポリグリコリド；８５％のポリラクチドおよび１５％のポリグリ
コリド；８０％のポリラクチドおよび２０％のポリグリコリド；７５％のポリラクチドお
よび２５％のポリグリコリド；７０％のポリラクチドおよび３０％のポリグリコリド；６
５％のポリラクチドおよび３５％のポリグリコリド；６０％のポリラクチドおよび４０％
のポリグリコリド；５５％のポリラクチドおよび４５％のポリグリコリド；５０％のポリ
ラクチドおよび５０％のポリグリコリド；４５％のポリラクチドおよび５５％のポリグリ
コリド；４０％のポリラクチドおよび６０％のポリグリコリド；３５％のポリラクチドお
よび６５％のポリグリコリド；３０％のポリラクチドおよび７０％のポリグリコリド；２
５％のポリラクチドおよび７５％のポリグリコリド；２０％のポリラクチドおよび８０％
のポリグリコリド；１５％のポリラクチドおよび８５％のポリグリコリド；１０％のポリ
ラクチドおよび９０％のポリグリコリド；５％のポリラクチドおよび９５％のポリグリコ
リド；ならびに０％のポリラクチドおよび１００％のポリグリコリドがある。
【００６４】
ポリラクチドとポリグリコリドの両方を含む多様な態様において、少なくとも９５％の
ポリラクチド；少なくとも９０％のポリラクチド；少なくとも８５％のポリラクチド；少
なくとも８０％のポリラクチド；少なくとも７５％のポリラクチド；少なくとも７０％の
ポリラクチド；少なくとも６５％のポリラクチド；少なくとも６０％のポリラクチド；少
なくとも５５％；少なくとも５０％のポリラクチド；少なくとも４５％のポリラクチド；
少なくとも４０％のポリラクチド；少なくとも３５％のポリラクチド；少なくとも３０％
のポリラクチド；少なくとも２５％のポリラクチド；少なくとも２０％のポリラクチド；
少なくとも１５％のポリラクチド；少なくとも１０％のポリラクチド；または少なくとも
５％のポリラクチドがある；バイオポリマーの残りはポリグリコリドである。
【００６５】
ある態様において、下記のものを含む医薬配合物が提供される：クロニジン、その際、
クロニジンは塩酸塩の形であり、配合物の約１重量％から約２０重量％までを構成する；
および少なくとも１種類の生分解性ポリマー、その際、少なくとも１種類の生分解性ポリ
マーはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（またはポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）
）もしくはポリ（オルトエステル）またはその組合わせを含み、この少なくとも１種類の
生分解性ポリマーは配合物の少なくとも８０％を構成する。
【００６６】
ある態様において、クロニジンの装填量は約５重量％から約１０重量％までである。あ
る態様において、この装填量は約１０重量％から約２０重量％までである。
【００６７】
ある態様においては、より高いクロニジン装填量、たとえば少なくとも２０重量％、少
なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重
量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％がある。
【００６８】
ある態様において、配合物はわずかに剛性であり、種々の長さ、幅、直径などをもつ。
たとえば、特定の配合物は０．５０ｍｍの直径および４ｍｍの長さをもつことができる。
【００６９】
ある態様において、クロニジンは２〜３μｇ／日の速度で少なくとも３日間放出される
。ある態様において、この放出速度は少なくとも１０日間、少なくとも１５日間、少なく
とも２５日間、少なくとも５０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１００日間、少な
くとも１３５日間、少なくとも１５０日間、または少なくとも１８０日間、持続する。あ
る態様については、バイオポリマーを配合した３００〜４２５マイクログラムのクロニジ
ンをある者の標的組織またはその付近に埋め込む。標的部位を三角法で定める（ｔｒｉａ
ｎｇｕｌａｔｅ）複数の部位にクロニジンを埋め込む場合、ある態様において各部位にお
けるクロニジンの全量は全量３００〜４２５マイクログラムの一部である。たとえば、１
つの部位に３２４マイクログラムの単一量を、またはその組織部位を三角法で定める２つ
の部位に１６２マイクログラムの２つの別個の量を、または３つの部位に１０８マイクロ
グラムの３つの別個の量を埋め込むことができる。生物に対して有害な量未満に全量を制
限することが重要である。しかし、ある態様において、複数の部位がある場合に各部位は
単一適用で投与する可能性のある全量より少量を含むことができるが、各部位は独立して
放出プロフィールをもち、したがって持続放出が十分な期間にわたって確実に行なわれる
ようにバイオポリマーの濃度および物質を調整すべきであることを覚えておくのが重要で
ある。
【００７０】
ある態様においては、クロニジンまたは塩酸クロニジンおよびポリマーを含む薬物デポ
ー剤が提供され、その際、ポリマーは多様な態様のうち１以上であり、薬物デポー剤はポ
リ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコ
リド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−
ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−グリコリド−ε−カプロラクトン、またはその
組合わせを含む。
【００７１】
複数のペレットを用いる場合、ペレット数は、適切なサイズのペレット（たとえば直径
０．５ｍｍ×長さ４ｍｍ）中に装填する薬物の量、および薬物の必要量を基準とする（た
とえば３２５μｇのクロニジン（３ペレット））。ある態様において、ポリマーはボーラ
ス量の化合物を最初の数日間（約５日間）にわたって放出し、それがおさまった後にクロ
ニジンを１３５日間放出する。
【００７２】
ある態様において、本発明のポリマーデポー剤は、２．５倍を超える薬物を送達する皮
下注射と同等な有効成分の有効性を提供することができる。
【００７３】
フルオシノロン
１態様において、医療用デバイスは抗炎症薬を含み、これはフルオシノロン（ｆｌｕｏ
ｃｉｎｏｌｏｎｅ）またはその医薬的に許容できる塩、たとえばアセトニド塩を含む。フ
ルオシノロンは、種々の製薬業者から入手できる。フルオシノロンの投与量は約０．００
０５から約１００μｇ／日までであってよい。さらにフルオシノロンの投与量には下記の
ものが含まれる：約０．０００５から約５０μｇ／日まで；約０．０００５から約２５μ
ｇ／日まで；約０．０００５から約１０μｇ／日まで；約０．０００５から約５μｇ／日
まで；約０．０００５から約１μｇ／日まで；約０．０００５から約０．７５μｇ／日ま
で；約０．０００５から約０．５μｇ／日まで；約０．０００５から約０．２５μｇ／日
まで；約０．０００５から約０．１μｇ／日まで；約０．０００５から約０．０７５μｇ
／日まで；約０．０００５から約０．０５μｇ／日まで；約０．００１から約０．０２５
μｇ／日まで；約０．００１から約０．０１μｇ／日まで；約０．００１から約０．００
７５μｇ／日まで；約０．００１から約０．００５μｇ／日まで；約０．００１から約０
．０２５μｇ／日まで；および約０．００２μｇ／日。他の態様において、フルオシノロ
ンの投与量は約０．００１から約１５μｇ／日までである。他の態様において、フルオシ
ノロンの投与量は約０．００１から約１０μｇ／日までである。他の態様において、フル
オシノロンの投与量は約０．００１から約５μｇ／日までである。他の態様において、フ
ルオシノロンの投与量は約０．００１から２．５μｇ／日までである。ある態様において
、フルオシノロンの量は４０〜６００μｇ／日である。ある態様において、フルオシノロ
ンの量は２００〜４００μｇ／日である。
【００７４】
デキサメタゾン
１態様において、医療用デバイスは抗炎症薬を含み、これはデキサメタゾン（ｄｅｘａ
ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）遊離塩基または酢酸デキサメタゾンを含み、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ
，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキ
シ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，
１１，１２，１４，１５，１６オクタヒドロシクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３−
オンとも呼ばれ、またはその医薬的に許容できる塩であり、これは種々の製造業者から入
手できる。
【００７５】
多様な態様において、デキサメタゾンはデポー剤から約１０ｐｇ〜約８０ｍｇ／日、約
２．４ｎｇ／日〜約５０ｍｇ／日、約５０ｎｇ／日〜約２．５ｍｇ／日、約２５０ｎｇ／
日〜約２５０ｕｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約５０ｕｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約２５
ｕｇ／日、約２５０ｎｇ／日〜約１ｕｇ／日、約３００ｎｇ／日〜約７５０ｎｇ／日、ま
たは約０．５０ｕｇ／日の量で放出することができる。多様な態様において、投与量は約
０．０１〜約１０μｇ／日、または約１ｎｇ〜約１２０μｇ／日である。
【００７６】
例示態様のひとつにおいて、デキサメタゾンはリン酸デキサメタゾンナトリウムである
。
【００７７】
ＧＥＤ
１態様において、医療用デバイスは療法薬であるＧＥＤ（グアニジノエチルジスルフィ
ド）を含み、これは抗炎症性をもつ誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害薬である。ＧＥＤは
それの炭酸水素塩形であってもよい。
【００７８】
ＧＥＤの投与量は約０．０００５μｇ／日から約１００ｍｇ／日までであってよい。さ
らにＧＥＤの投与量には下記のものが含まれる：約０．０００５μｇ／日から約５０ｍｇ
／日まで；約０．０００５μｇ／日から約１０ｍｇ／日まで；約０．０００５μｇ／日か
ら約１ｍｇ／日まで；約０．０００５から約８００μｇ／日まで；約０．０００５から約
５０μｇ／日まで；約０．００１から約４５μｇ／日まで；約０．００１から約４０μｇ
／日まで；約０．００１から約３５μｇ／日まで；約０．００２５から約３０μｇ／日ま
で；約０．００２５から約２５μｇ／日まで；約０．００２５から約２０μｇ／日まで；
および約０．００２５から約１５μｇ／日まで。他の態様において、ＧＥＤの投与量は約
０．００５から約１５μｇ／日までである。他の態様において、ＧＥＤの投与量は約０．
００５から約１０μｇ／日までである。他の態様において、ＧＥＤの投与量は約０．００
５から約５μｇ／日までである。他の態様において、ＧＥＤの投与量は約０．００５から
約２．５μｇ／日までである。ある態様において、ＧＥＤの量は４０〜６００μｇ／日で
ある。ある態様において、ＧＥＤの量は２００〜４００μｇ／日である。
【００７９】
例示態様のひとつにおいて、ＧＥＤの投与量は０．５〜４ｍｇ／日である。他の例示態
様において、ＧＥＤの投与量は０．７５〜３．５ｍｇ／日である。
【００８０】
ロバスタチン
１態様において、医療用デバイスは抗炎症薬を含み、これはロバスタチン（ｌｏｖａｓ
ｔａｔｉｎ）を含む。ロバスタチンは、種々の製造業者から多様な形態（たとえば注射剤
、散剤など）で入手できるスタチンである。たとえば、ロバスタチンはＭｅｒｃｋからＭ
ｅｖａｃｏｒ（登録商標）として得ることができる（参照：Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，
２３１，９３８；その開示内容全体を本明細書に援用する）。ロバスタチンの医薬的に許
容できる適切な塩類には、たとえば下記の塩基から誘導される１種類以上の化合物が含ま
れる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デ
オキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、
水酸化アルミニウム、水酸化鉄（ＩＩ）もしくは水酸化鉄（ＩＩＩ）、水酸化アンモニウ
ム、または有機アミン、たとえばＮ−メチルグルカミン、コリン、アルギニンなど、また
はその組合わせ。ロバスタチンの医薬的に許容できる適切な塩類には、たとえばそのリチ
ウム、カルシウム、ヘミカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、鉄（ＩＩ）もしくは鉄（ＩＩＩ）塩、またはその組合わせが含まれる。
【００８１】
多様な態様において、療法有効量のロバスタチンは、１日当たり約０．１ｐｇから約２
０００ｍｇまで、たとえば０．１ｎｇから１０００ｍｇ、５００ｍｇ、１００ｍｇ、５０
ｍｇ、２５ｍｇ、１０ｍｇ、１ｍｇ、５０μｇ、２５μｇ、１０μｇ、１μｇ、５００ｎ
ｇ、２５０ｎｇ、１００ｎｇ、７５ｎｇ、５０ｎｇ、２５ｎｇ、１５ｎｇ、１０ｎｇ、５
ｎｇ、または１ｎｇまでのロバスタチンを含む。多様な態様において、投与量はたとえば
約３ｎｇ／日から０．３μｇ／日までであってもよい。
【００８２】
モルヒネ
１態様において、医療用デバイスは鎮痛薬を含み、これはモルヒネ（ｍｏｒｐｈｉｎｅ
）を含む。モルヒネは（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−
メチルモルフィナン−３，６−ジオールとも呼ばれ、化学式Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３をもつ。
モルヒネおよびその医薬的に許容できる塩は、種々の製造業者から入手できる。例示態様
のひとつにおいて、モルヒネは硫酸モルヒネまたは塩酸モルヒネを含む。
【００８３】
モルヒネの投与量は、１日当たり０．１ｍｇから１０００ｍｇまでであってよい。たと
えば、モルヒネの投与量は、たとえば１日当たり０．１ｍｇ〜２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ
、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ
、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ
、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ
、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇのモルヒネであっても
よい。
【００８４】
トラマドール
１態様において、医療用デバイスは鎮痛薬を含み、これはトラマドール（ｔｒａｍａｄ
ｏｌ）を含む。トラマドールは（±）シス−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（
３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール塩酸塩であり、化学式Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ２を
もつ。トラマドールまたはその医薬的に許容できる塩は、種々の製造業者から入手できる
。多様な態様において、塩酸トラマドールを用いた。
【００８５】
トラマドールの投与量は、１日当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇまでであってよい。
たとえば、トラマドールの投与量は、たとえば１日当たり０．１ｍｇ〜２ｍｇ、５ｍｇ、
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、
５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、
８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１
５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、または５０
０ｍｇのトラマドールであってもよい。
【００８６】
１態様において、薬物デポー剤は２．５〜３０ｍｇ／ｋｇ／日を放出するのに十分なト
ラマドールを含有する。他の態様において、薬物デポー剤は３〜２７．５ｍｇ／ｋｇ／日
を放出するのに十分なトラマドールを含有する。
【００８７】
多様な態様において、デポー剤は、少なくとも１種類の鎮痛薬および少なくとも１種類
の抗炎症薬の即時放出または持続放出をもたらすことができる生体吸収性および／または
生分解性バイオポリマーを含むことができる。適切な持続放出バイオポリマーの例には下
記のものが含まれるが、これらに限定されない：ポリ(アルファ-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラ
クチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡまたはＰＬＧ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ
グリコリド（ＰＧ）、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）コンジュゲート、ポリオルトエステル、ポリアスピリン（ｐｏｌｙａｓｐｉｒｉｎ）
、ポリホスファゲン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｇｅｎｅ）、コラーゲン、デンプン、α化
デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、ゼラチン、アルギネート、アルブミン、フィブリン
、ビタミンＥ類似体、たとえばアルファトコフェリルアセテート、ｄ−アルファトコフェ
リルスクシネート、Ｄ，Ｌ−ラクチドもしくはＬ−ラクチド、，−カプロラクトン、デキ
ストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ
、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー（ポリアクティブ）、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプ
ロピルアクリルアミド）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−
ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、
ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロックコポリマー、ＳＡＩＢ（ス
クロースアセテートイソブチレート）、またはその組合わせ。当業者に自明のとおり、ｍ
ＰＥＧをＰＬＧＡの可塑剤として使用できるが、他のポリマー／賦形剤を用いて同じ効果
を達成できる。ｍＰＥＧは、得られる配合物に展性を付与する。
【００８８】
多様な態様において、医療用デバイス（たとえば薬物デポー剤）は、少なくとも１種類
の鎮痛薬および少なくとも１種類の抗炎症薬の即時放出または持続放出をもたらすことが
できる生体吸収性および／または生分解性バイオポリマーを含むことができる。適切な持
続放出バイオポリマーの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ポリ(
アルファ-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡまたはＰＬＧ
）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸
）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）コンジュゲート、ポリオルトエステル、ポリアス
ピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、デンプン、α化デンプン、ヒアルロン酸、キト
サン、ゼラチン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンＥ類似体、たとえば
アルファトコフェリルアセテート、ｄ−アルファトコフェリルスクシネート、Ｄ，Ｌ−ラ
クチドもしくはＬ−ラクチド、，−カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー
（ポリアクティブ）、メタクリレート、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ＰＥ
Ｏ−ＰＰＯ−ＰＥＯ（プルロニック）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−
ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−
ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロックコポリマー、ＳＡＩＢ（スクロースアセテートイソブチレ
ート）、またはその組合わせ。当業者に自明のとおり、ｍＰＥＧをＰＬＧＡの可塑剤とし
て使用できるが、他のポリマー／賦形剤を用いて同じ効果を達成できる。
【００８９】
薬物は、結晶質、半結晶質または非晶質、好ましくは結晶質であってよい。
【００９０】
医療用デバイス（たとえば埋込型医療用デバイス）は、広範なポリマーを用いて製造で
きる。好ましいポリマーには下記を含めることができるが、これらに限定されない：ポリ
ウレタン（たとえばポリエーテル−ウレタン、ポリエステル−ウレタン、およびポリカプ
ロラクトン−ウレタン）、ポリウレア、ポリウレタン−ウレア、ポリエステル（たとえば
ポリエチレンテレフタレート）、ポリカーボネート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリス
ルホン、ポリイミド、ポリアミド、エポキシ、ポリアセタール、ポリケタール、ポリ（オ
ルトエステル）、ビニルポリマー、ポリアンヒドリド、ポリトリアゾール、シリコーンゴ
ム、天然ゴム、ゴムラテックス、合成ゴム、ポリエーテル−ポリアミドブロックコポリマ
ー、ポリエステル−ポリエーテルブロックコポリマー、ならびにその組合わせおよび／ま
たはコポリマー。ポリエステルの例には、たとえば線状脂肪族ポリエステルホモポリマー
（たとえばポリグリコリド、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、およびポリヒドロキシ
ブチレート）およびコポリマー（たとえば、ポリ(グリコリド−ｃｏ−ラクチド）、ポリ(
グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ(グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネ
ート）、ポリ(乳酸−ｃｏ−リジン）、ポリ(ラクチド−ｃｏ−ウレタン）、ポリ(エステ
ル−ｃｏ−アミド））が含まれる。ポリエチレングリコールホモポリマーおよびコポリマ
ーは、同様に単独で、または前記の他のいずれかのポリマーと併せて使用できる。
【００９１】
多様な態様において、ポリマーの分子量は広範な数値であってよい。ポリマーの平均分
子量は約１０，０００から約１，０００，０００まで；または約２０，０００から約５０
０，０００まで；または約５０，０００から約５００，０００まで；または約５０，００
０から約２００，０００まで；または約５０，０００から１００，０００までである。
【００９２】
どの生物活性薬剤およびポリマーを使用するかを決定する際には、適合性および活性に
関する幾つかの要因を考慮すべきである。たとえば、親水性薬剤は水性環境で速やかに放
出される傾向があり、疎水性薬剤は放出されるとしても遅い傾向がある。しかし、ある疎
水形の目的薬物は、それらの塩基性のため加工中にポリマーを分解するので、ポリマーと
共に加工するためには薬剤を親水形で用いることが必要である。たとえばクロニジンは塩
基形では疎水性であるが、塩形、たとえば塩酸クロニジンは親水性である。したがって、
塩基性に対して感受性である分解性ポリマー系を用いる場合、加工中にポリマーが早期に
分解するのを避けるために親水形の薬剤を用いるのが好ましい可能性がある。あるポリマ
ーは酸性または塩基性環境で分解し、特定の薬剤との適合性が影響を受ける可能性がある
。たとえば、ポリオルトエステルは酸性環境（７未満のｐＨ）で分解する傾向があり、Ｐ
ＬＧＡは塩基性環境（９より高いｐＨ）および高酸性環境（約４未満のｐＨ）で分解する
傾向がある。したがって、わずかに酸性である塩酸クロニジン（約５のｐＨ）などの薬剤
を用いる場合、加工中にポリマーが早期に分解するのを避けるためにＰＬＧＡを用いるの
が好ましい可能性がある。
【００９３】
埋込型医療用デバイス、たとえば薬物デポー剤を用いて、生物活性薬剤を対象の組織へ
送達することができる。前記の医療用デバイスまたは前記の方法で製造した医療用デバイ
スを組織に近接して配置し、生物活性薬剤を組織へ放出させる。特定の態様においては、
医療用デバイスを疼痛、特に坐骨神経痛の処置に用いる。デバイスを、処置すべき領域、
たとえば疼痛領域または疼痛発生領域、たとえば神経に近接して配置する。１態様におい
ては、１以上のデバイスをロッドまたは一連のロッドとして疼痛部位または疼痛発生部位
に近接して（すなわち神経に近接して）埋め込む。
【００９４】
医療用デバイスが薬物デポー剤である場合、ある態様において、薬物デポー剤はデポー
剤から薬物を放出させる細孔をもつ。この薬物デポー剤は、体液がデポー剤中において薬
物を排除するのを可能にするであろう。しかし、デポー剤中への細胞の浸潤は、デポー剤
の細孔のサイズにより阻止されるであろう。この方法で、ある態様において、デポー剤が
組織骨格として機能して組織を増殖させるべきではない。むしろ、薬物デポー剤は単に薬
物送達のために利用されるであろう。ある態様において、薬物デポー剤中の細孔は２５０
ミクロン未満なしい５００ミクロンであろう。この細孔サイズは、細胞が薬物デポー剤に
浸潤して骨格形成細胞を生成するのを阻止するであろう。したがって、この態様において
、体液が薬物デポー剤に進入するのに伴って薬物は薬物デポー剤から溶出するが、細胞が
進入するのは阻止されるであろう。ある態様において、細孔がほとんどまたは全く無い場
合、薬物は人体内での酵素の作用により、加水分解作用により、および／または他の類似
の機序により薬物デポー剤から溶出するであろう。
【００９５】
本発明のインプラント（１以上）を幾つかの方法のいずれかによって組織に近接して配
置することができる。１態様においては、医療用デバイスをカニューレ、たとえば針によ
り対象内へ送達する。その有益性は、切開術または開腹術の必要がなく、外傷が少ないこ
とである。他の態様においては、医療用デバイスを開腹切開術により対象内へ送達する。
術後痛などの問題の処置のために、外科処置の実施後に医療用デバイスを埋め込むことが
できる。医療用デバイスは、外科処置後に外科切開部を閉じる前に埋め込むことができる
。
【００９６】
生理的条件下で対象に埋め込まれると、デバイスは生物活性薬剤をある期間にわたって
放出するであろう。たとえば埋め込まれた医療用デバイスは、医療用デバイスを対象に埋
め込んだ後、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０日後、および９０日後ですら、
放出するのは生物活性薬剤の５０％未満であるように、生物活性薬剤を放出するであろう
。詳細には、医療用デバイスを対象に埋め込んだ後、２０、３０、４０、５０、６０、７
０、８０、９０、１００、１１０日後、および１２０日後ですら、溶出するのは生物活性
薬剤の８０％未満である。
【００９７】
医療用デバイス中のポリマーおよび他のすべての成分が生分解性である場合、医療用デ
バイスは簡単に分解し、または対象に吸収されることができ、したがってインプラントの
取出し（ｅｘｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）は必要ない。医療用デバイス中のポリマーおよび他
のすべての成分が生体安定性である場合、生物活性薬剤が送達された後にインプラントの
取出しが必要な可能性がある。
【００９８】
本発明を以下の実施例により説明する。具体的な例、材料、量および方法は、本明細書
中に述べた本発明の範囲および精神に従って広く解釈すべきであることを理解すべきであ
る。
【実施例】
【００９９】
薬物装填ペレット製造方法の比較
材料：
８５：１５のラクチド対グリコリドモル比、０．７０の固有粘度、およびエステル末端
キャップ付きポリマー鎖末端をもつポリ（ｄ，ｌ  ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬ
ＧＡ８５１５）をＬａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（アラバマ州バーミン
ガム）から購入した。塩酸クロニジンをＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カリフ
ォルニア州ガーデナ）から購入した。メタノールおよびアセトンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒ
ｉｃｈから購入した。
【０１００】
実施例１：噴霧乾燥塩酸クロニジンの調製
塩酸クロニジンをメタノールに溶解して１２％（ｗ／ｗ）溶液を得た。この溶液を、Ｂ
ｕｃｈｉ  Ｂ−２９０小型噴霧乾燥機（Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ  ＡＧ，
スイス）で１２０ｋＨｚ  Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ超音波ノズル（Ｓｏｎｏ−Ｔｅｋ  Ｃｏｒｐ
．，ニューヨーク州ミルトン）を用いて噴霧乾燥した。操作パラメーターを下記のとおり
設定した：装入温度（７０℃）、アスピレーター（８０％）、窒素装入（５０ｍｍ）、ス
プレー流速（８０ｍＬ／時）および超音波発生装置（０．８ワット）。噴霧乾燥した粉末
を採集し、さらに２４時間、７０℃および１５ｍｍＨｇの真空で乾燥させた。
【０１０１】
実施例２：噴霧乾燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧＡ８５１５の調製
塩酸クロニジンおよびＰＬＧＡ８５１５の両方を個別にアセトンに溶解して、２％（ｗ
／ｗ）溶液を得た。１０％の塩酸クロニジン溶液および９０％のＰＬＧＡ８５１５溶液の
混合物をＢｕｃｈｉ噴霧乾燥機で乾燥させた。操作パラメーターを下記のとおり設定した
：装入温度（６０℃）、アスピレーター（８０％）、窒素装入（５０ｍｍ）、スブレー流
速（８０ｍＬ／時）および超音波発生装置（０．８ワット）。噴霧乾燥した粉末を採集し
、さらに２４時間、３０℃および１５ｍｍＨｇの真空で乾燥させた。
【０１０２】
実施例３：溶融押出しロッドの製造
塩酸クロニジンについて異なる調製方法をもつ３種類の配合物を溶融押出しのために調
製した。第１配合物は、８０マイクロメートルのふるいフィルターを備えたＲｅｔｓｃｈ
（Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ，ドイツ）ローターミルを用いて粉砕して粉末にしたＰＬＧＡ
８５１５、および製造業者から受け取ったまま用いた塩酸クロニジンを含有していた。第
２配合物は、粉砕したＰＬＧＡ８５１５および実施例１からの噴霧乾燥した塩酸クロニジ
ンを含有していた。第３配合物は、実施例２からの噴霧乾燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧ
Ａ８５１５を含有していた。それぞれの配合物は１０％（ｗ／ｗ）の塩酸クロニジンおよ
び９０％（ｗ／ｗ）のＰＬＧＡ８５１５を含有していた。これらの配合物をスパーテルで
乾式混合した後、１２０℃および３０ＲＰＭに設定したＨａａｋｅ  Ｍｉｎｉ−Ｌａｂ二
軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，マサチュ
セッツ州ワルサム）に供給した。ロッドを直径０．７５ｍｍのダイから押し出した。
【０１０３】
顕微鏡分析
実施例３のロッドについて、ＵＬＶＡＣ−ＰＨＩ  ＴＲＩＦＴ  ＩＩＩ計測器（ミネソ
タ州チャンハッセン）を用いてＴＯＦ−ＳＩＭＳデータ取得を行なった。分析に際して、
計測器に質量フィルター処理した２２ｋｅＶ  Ａｕ＋液体金属イオン源を用い、これを６
００ｐＡのＤＣで操作した。一次イオンビームを１１ｋＨｚの周波数、１２ｎｓのパルス
幅で脈動させた。一次イオンの全量を定常極限１０１３イオン／ｃｍ２未満に維持した；
したがって、分析深度は＜２ｎｍであった。低エネルギー電子を表面に流すことにより電
荷補償に用いた。陽イオンおよび陰イオン“粗”データファイルをすべての試料について
取得した。各ロッドの外面を直接分析した。各ロッドをレーザーブレードで切断した後、
その断面を同様に分析した。
【０１０４】
実施例４：インビトロ薬物溶出試験
実施例３からのロッドをレーザーブレードで長さ１ｍｍ×直径約１ｍｍに切断した。２
０ｍｇのペレットを薬物溶出試験のために２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れた
。ペレットを１０ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４（Ｈｙｃｌｏｎｅ，０．００
６７Ｍ）中で３７℃において穏やかな撹拌下にインキュベートした。予め選定した時点で
緩衝液を分析のために取り出し、新鮮な緩衝液と交換した。薬物含量を２２６ｎｍでＭｏ
ｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２（カリフォルニア州サニ
ーベール）プレートリーダーにより定量した。
【０１０５】
結果：
図２は、実施例３で製造した薬物含有ＰＬＧＡ８５１５ペレットからの塩酸クロニジン
のインビトロ溶出速度の比較を示す。実施例３からの第１配合物、すなわち粉砕して粉末
にしたＰＬＧＡ８５１５および製造業者から受け取ったまま使用した塩酸クロニジンを含
有するものを三角形で表わす。この薬物デポー剤またはデバイスは、クロニジンを４０日
の期間にわたって放出し、１０日毎にそれの薬物装填量の約５〜１０％、または１日につ
きそれの薬物装填量の約０．２５〜２％を放出する。７０％の薬物が４０日で薬物デポー
剤から放出される。累積放出％（溶出薬物理論値％としても知られる）は、放出された薬
物の重量尺度での測定量を理論重量で割ったものである。したがって、薬物デポー剤をゼ
ロ日目、次いでそれ以後の日に秤量して、グラフに示す累積放出％を求める。
【０１０６】
第１配合物は噴霧乾燥され、ポリマーはその後粉砕されなかった。その溶出プロフィー
ルを菱形で表わす。この配合物は第２配合物より速やかな放出速度をもっていた；第２配
合物と比較した場合、若干の粒子は球形であり、第１配合物の粒度は１００ミクロンより
サイズが小さいからである。第２配合物、すなわち粉砕したＰＬＧＡ８５１５および実施
例１からの噴霧乾燥した塩酸クロニジンを含有するものを四角形で表わす。この薬物デポ
ー剤またはデバイスは、クロニジンを１２０日の期間にわたって放出し、１０日毎当たり
それの薬物装填量の約５〜１０％、または１日につきそれの薬物装填量の約０．２５〜２
％を放出する。この放出は、約２０〜９０日目にわたってきわめて一定であり、この間に
約４０％の薬物が放出される。この薬物デポー剤は、１２０日間かけて薬物デポー剤から
９０％の薬物を放出する。ポリマーの粉砕によって、より不規則な形状の粒子が生成する
。第２配合物中の若干の粒子のサイズは１００ミクロンより大きく、この配合物は一般に
第１および第３配合物より低速で放出した。一般に、より大きい粒子がまず溶解し、した
がってポリマーから薬物が速やかに放出されると考えるであろうから、これは意外である
。この場合、より大きい粒子が放出を延長させる。第３配合物、すなわち実施例２からの
噴霧乾燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧＡ８５１５（粉砕しないもの）を含有するものを菱
形で表わす。この薬物デポー剤は第１および第２配合物と対比してより速やかな放出プロ
フィールをもち、この場合３０日以内に９０％の薬物が放出される。この薬物デポー剤は
ボーラス効果をも備えており、この場合、最高４５％の薬物が５日以内にデポー剤から放
出される。
【０１０７】
これらの配合物は、ポリマーマトリックス中に均一に分布した薬物を含有していた。薬
物粉末の粒度分布を制御することにより、ポリマーマトリックス内の薬物分布はより均一
になり、かつ制御しうることが見いだされた。
【０１０８】
図３ａ、３ｂおよび３ｃは、実施例３の記載に従ってＴｏＦ−ＳＩＭＳにより分析した
ポリマーペレット内における薬物分布を示す。図３ａは、実施例２の記載に従って噴霧乾
燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧＡ（粉砕しないもの）を含有する、実施例３からの配合物
を表わす。図３ｂは、実施例１の記載に従って噴霧乾燥した塩酸クロニジンおよび粉砕し
て粉末にしたＰＬＧＡを含有する、実施例３からの配合物を表わす。図３ｃは、粉砕して
粉末にしたＰＬＧＡおよび製造業者から受け取ったまま使用した塩酸クロニジンを含有す
る、実施例３からの配合物を表わす。図２に示す薬物放出プロフィールと図３ａ、３ｂお
よび３ｃに示す薬物分布の比較により、薬物粒度が放出に及ぼす影響が証明される。各ス
ライドは、ポリマー全体にわたる均一な分布を示す；ボイドやポケットがなく、ポリマー
のみでなることを示すからである。図３ａに示すように、噴霧乾燥した塩酸クロニジン／
ＰＬＧＡ８５１５を含むペレット中にみられる小さい薬物粒子は最も速やかに薬物を放出
し、一方、図３ｂに示すように、薬物が噴霧乾燥されており、粉砕されたポリマーを含有
し、より大きい薬物粒子（３ａと比較して）をもつ配合物は、最も長い期間にわたって薬
物を放出した。噴霧乾燥処理により若干の粒子は球形になり、一方、粉砕処理により若干
の粒子は不規則な形状または粗面になる。より大きい粒度をもつ配合物（図２にボトルと
して示す）は、噴霧乾燥配合物（粉砕ポリマーを含まない）より低速で放出した。より大
きい粒子が溶解するのに伴って、ポリマーから薬物がより速やかに放出されると考えるで
あろうから、これは意外である。
【０１０９】
製造業者からの塩酸クロニジンをそのまま用いた配合物（図３ｃに示すもの）は、画像
の分析により判定して若干のきわめて大きい薬物粒子（＞１００マイクロメートル）およ
び大きい粒度分布（５〜１５０マイクロメートル）をもっていた。２つの噴霧乾燥配合物
はきわめて狭い粒度分布をもっていた。噴霧乾燥した塩酸クロニジン／ＰＬＧＡ８５１５
配合物は、画像の分析により判定して約１〜５マイクロメートルの薬物粒度分布をもって
いた（図３ａ）。噴霧乾燥塩酸クロニジン−粉砕ＰＬＧＡ８５１５配合物は、画像の分析
により判定されるように、約１０〜２０マイクロメートルの薬物粒度分布をもっていた（
図３ｂ）。より大きい粒度をもつこの噴霧乾燥配合物は、ポリマーからの薬物放出速度が
より低速であった。より大きい粒子が溶解するのに伴って、ポリマーから薬物がより速や
かに放出されると考えるであろうから、これは意外である。
【０１１０】
１０％（ｗ／ｗ）塩酸クロニジン配合物の制御された長期間の薬物放出のために最適な
薬物粒度範囲は１０〜２０マイクロメートルであると判定された。この配合物は、他の配
合物と比較して最も低い１日目の薬物バーストおよび長期間の薬物放出を備えていた。
【０１１１】
薬物装填ペレットの配合物の比較
材料
８５：１５のラクチド対グリコリドモル比、０．７０の固有粘度、およびエステル末端
キャップ付きポリマー鎖末端をもつポリ（ｄ，ｌ  ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬ
ＧＡ８５１５）をＬａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓから購入した。０．７
６の固有粘度、およびエステル末端キャップ付きポリマー鎖末端をもつポリ（ｄ，ｌ  ラ
クチド）（ＰＬＡ）を同様にＬａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓから購入し
た。噴霧乾燥した塩酸クロニジンを実施例１の記載と同様にして製造した。
【０１１２】
実施例５：溶融押出しロッドの製造
塩酸クロニジン薬物装填量５％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）および２０％（ｗ／ｗ）
をもつ３種類の配合物を、ＰＬＧＡ８５１５との溶融押出しおよびＰＬＡとの溶融押出し
のために調製した（合計６種類の配合物）。各配合物は、実施例１の記載に従って、８０
マイクロメートルのふるい分けフィルターを備えたＲｅｔｓｃｈ（Ｒｅｔｓｃｈ  Ｇｍｂ
Ｈ，ドイツ）ローターミルを用いて粉砕して粉末にしたポリマー、および噴霧乾燥した塩
酸クロニジンを含有していた。すべての配合物をスパーテルで乾式混合した後、１２０℃
および３０ＲＰＭに設定したＨａａｋｅ  Ｍｉｎｉ−Ｌａｂ二軸スクリュー押出機（Ｔｈ
ｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，マサチュセッツ州ワルサム）に供給
した。ロッドを直径０．７５ｍｍのダイから押し出し、手で引っ張って約０．７〜０．８
ｍｍの最終直径を得た。
【０１１３】
顕微鏡分析
実施例５からの材料について、ＵＬＶＡＣ−ＰＨＩ  ＴＲＩＦＴ  ＩＩＩ計測器（ミネ
ソタ州チャンハッセン）を用いてＴＯＦ−ＳＩＭＳデータ取得を行なった。分析に際して
、計測器に質量フィルター処理した２２ｋｅＶ  Ａｕ＋液体金属イオン源を用い、これを
６００ｐＡのＤＣで操作した。一次イオンビームを１１ｋＨｚの周波数、１２ｎｓのパル
ス幅で脈動させた。一次イオンの全量を定常極限１０１３イオン／ｃｍ２未満に維持した
；したがって、分析深度は＜２ｎｍであった。低エネルギー電子を表面に流すことにより
電荷補償に用いた。陽イオンおよび陰イオン“粗”データファイルをすべての試料につい
て取得した。各ロッドの外面を直接分析した。各ロッドをレーザーブレードで切断した後
、その断面を同様に分析した。
【０１１４】
実施例６：インビトロ薬物溶出試験
実施例５からのロッドを、対応する薬物装填量２０％、１０％および５％に応じて剃刀
のブレード（razor blade）で長さ０．７５ｍｍ、１．５ｍｍおよび３．０ｍｍに切断し
た。各配合物から１０個のペレットを薬物溶出試験のために２０ｍＬのシンチレーション
バイアルに入れた。ペレットを５ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４（Ｈｙｃｌｏ
ｎｅ，０．００６７Ｍ）中で３７℃において穏やかな撹拌下にインキュベートした。予め
選定した時点で緩衝液を分析のために取り出し、新鮮な緩衝液と交換した。薬物含量を２
２６ｎｍでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２（カリフ
ォルニア州サニーベール）プレートリーダーにより定量した。
【０１１５】
結果：
図４は、実施例５で製造した薬物含有ペレットからの塩酸クロニジンのインビトロ溶出
速度の比較を示す。キャリヤーポリマーとしてＰＬＧＡ８５１５を含有する実施例５から
の配合物を白いデータ点で表わし、キャリヤーポリマーとしてＰＬＡを含有する実施例５
からの配合物を黒いデータ点で表わす。装填量２０％の塩酸クロニジンを含有する配合物
を三角形で表わし、装填量１０％の塩酸クロニジンを含有する配合物を四角形で表わし、
装填量５％の塩酸クロニジンを含有する配合物を菱形で表わす。
【０１１６】
２０％の塩酸クロニジンをＤＬ  ＰＬＡ中に含有する配合物、または２０％のクロニジ
ンをＰＬＧＡ８５１５中に含有する配合物は、約９０％のクロニジンを約１２０日の期間
にわたって放出し、約２０％を最初の数日以内に、次いで約８０％を２０日間にわたって
放出した。この放出は、約３０〜１２０日目にわたってきわめて直線的または一定である
。この高い薬物装填（２０％）は、より多量の薬物をデポー剤から測定期間にわたって放
出させた。
【０１１７】
１０％の塩酸クロニジンをＤＬ  ＰＬＡ中に含有する配合物、または１０％のクロニジ
ンをＰＬＧＡ８５１５中に含有する配合物は、約８５％のクロニジンを約１２０日の期間
にわたって放出し、約１０〜１５％を最初の数日以内に、次いで約６０％を４０日間にわ
たって放出した。この放出は、約６０〜１２０日目にわたって直線的または一定である。
１０％の薬物装填は、２０％の薬物装填と比較して、より少量の薬物をデポー剤から測定
期間にわたって放出させた。
【０１１８】
５％の塩酸クロニジンをＰＬＧＡ８５１５中に含有する配合物は、約７０％のクロニジ
ンを約１００日の期間にわたって放出し、約１０％を最初の数日以内に、次いで約１２％
〜７０％を８０〜１００日目に放出した。５％の薬物装填は、１０％または２０％の薬物
装填と比較して、より少量の薬物をデポー剤から測定期間にわたって放出させた。５％の
塩酸クロニジンをＤＬ  ＰＬＡ中に含有する配合物は、約５５％のクロニジンを約１２０
日の期間にわたって放出し、約５％を最初の数日以内に、次いで約５〜約１０％を５〜１
０日毎に放出した。この５％の薬物装填は、１０％または２０％の薬物装填と比較して、
より少量の薬物をデポー剤から測定期間にわたって放出させ、かつ５％クロニジンＰＬＧ
Ａ８５１５配合物について９０日目に開始するスパイクと比較して放出が徐々に増加した
。
【０１１９】
図５ａ、５ｂ、５ｃおよび５ｄは、実施例５の記載に従ってＴｏＦ−ＳＩＭＳにより分
析したポリマーペレットまたは薬物デポー剤内における薬物分布を示す。図５ａは、５％
の塩酸クロニジンおよび９５％のＰＬＡを含有する配合物を表わし、図５ｂは、１０％の
塩酸クロニジンおよび９０％のＰＬＡを含有する配合物を表わし、図５ｃは、５％の塩酸
クロニジンおよび９５％のＰＬＧＡ８５１５を含有する配合物を表わし、図５ｄは、１０
％の塩酸クロニジンおよび９０％のＰＬＧＡ８５１５を含有する配合物を表わす。図４に
示す薬物放出速度と図５ａ、５ｂ、５ｃおよび５ｄにみられる薬物分布の比較により、噴
霧乾燥した薬物はすべてのポリマーマトリックス内に良好に分布していることが証明され
、これによりポリマー組成は薬物の分布にほとんどまたは全く依存しないことが示される
。実施例４の場合と同様に、ポリマーマトリックス内の薬物の粒度は、画像の分析により
判定されるようにほぼ１０〜２０マイクロメートルの直径であった。この溶出およびイメ
ージングの結果は、薬物装填量および／またはポリマー組成を変化させることにより薬物
放出がいかに調整可能であるかを証明する。粒子はポリマー全体に均一に分布していた。
噴霧乾燥処理により若干の粒子が球形になる。
【０１２０】
実施例７
材料
０．７６の固有粘度、およびエステル末端キャップ付きポリマー鎖末端をもつポリ（ｄ
，ｌ  ラクチド）を同様にＬａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓから入手した
。塩酸クロニジンをＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手し、Ｍｉｃｒｏｎ  
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ペンシルベニア州エクストン）でジェットミリングして多様
な粒度にした。ジェットミリングした塩酸クロニジンを次いで１０〜５０マイクロメート
ルおよび＜５マイクロメートルの最終粒度にふるい分けした。
【０１２１】
方法：
溶融押出しロッドの製造
塩酸クロニジン薬物装填量５％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、ならびに薬物粒度１０
〜５０マイクロメートルおよび＜５マイクロメートルをもつ４種類の配合物を、ＰＬＡと
の溶融押出しのために調製した。各配合物は、実施例１の記載と同様に８０マイクロメー
トルのふるい分けフィルターを備えたＲｅｔｓｃｈ（Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ，ドイツ）
ローターミルを用いて粉砕して粉末にしたポリマー、およびジェットミリングした塩酸ク
ロニジンを含有していた。すべての配合物をスパーテルで乾式混合した後、１２０℃およ
び３０ＲＰＭに設定したＨａａｋｅ  Ｍｉｎｉ−Ｌａｂ二軸スクリュー押出機（Ｔｈｅｒ
ｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，マサチュセッツ州ワルサム）に供給した
。ロッドを直径０．５０ｍｍのダイから押し出し、手で引っ張って約０．５〜０．６ｍｍ
の最終直径を得た。
【０１２２】
顕微鏡分析
薬物装填ロッドの形態を、ミクロトーム切断した試料の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）に
より評価する。試料の調製のために、ロッドを６℃に冷却し、ガラスまたはダイヤモンド
のブレード（Ｍｉｃｒｏｓｔａｒ  ＭＳ１  Ｃｒｙｏ  Ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｔｏｍｅ，
テキサス州ハンツビル）で切断する。ロッドのミクロトーム切断面を次いでＡｕおよびＰ
ｄでスパッターコートして、ＳＥＭイメージング用の導電面を形成する。ＳＥＭ（ＪＥＯ
Ｌ  ＪＳＭ−５９００ＬＶ，マサチュセッツ州ピーボディー）を１０ｋＶで作動させ、種
々の倍率の多数の顕微鏡写真を撮影する。全体像はロッド全体を捕らえ、巨視的な特徴を
評価することができる。試料の微細な特徴を解明するために、より高い他の倍率の画像を
撮影する。この系をイメージングする際には後方散乱イメージングが最も有用なことが証
明された；Ｃｌを含有する薬物はより低い原子量のポリマーとの著しいコントラストをも
つからである。
【０１２３】
インビトロ薬物溶出試験
ロッドを剃刀のブレードで４ｍｍの長さに切断し、薬物溶出試験のために２０ｍＬのシ
ンチレーションバイアルに入れた。ペレットを１．７ｍＬのリン酸緩衝化生理食塩水ｐＨ
７．４（Ｈｙｃｌｏｎｅ，０．０００６７Ｍ）中で３７℃において穏やかな撹拌下にイン
キュベートした。予め選定した時点で緩衝液を分析のために取り出し、新鮮な緩衝液と交
換した。薬物含量を２２６ｎｍでＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａ
Ｍａｘ  Ｍ２（カリフォルニア州サニーベール）プレートリーダーにより定量した。
【０１２４】
薬物の粒度測定
塩酸クロニジンをアセトンに懸濁させ、濁った懸濁液（約１０ｍｇ／４ｍＬ）を得た。
この懸濁液を、Ｈｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐａｒｔｉｃａ  ＬＡ−９５０
レーザー回折粒度分析計用のフラクションセルホルダーに、透過率％が８０〜９０％に達
するまでピペットで装入した。
【０１２５】
図６は、実施例７で製造した薬物を含有するペレットからの塩酸クロニジンのインビト
ロ放出速度を比較するグラフである。キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および
５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する実施例７からの配合
物を四角形で表わす。クロニジン粒子はジェットミリングされ、したがってそれらはラン
ダムな形状をもっていた（たとえば、あるものは不規則な表面の粒子、あるものは平滑な
粒子）。この配合物は、きわめて小さい５マイクロメートル未満の粒度をもつクロニジン
粒子を含み、このため薬物はポリマーから速やかに放出した。約１０％の薬物が７日以内
に放出され、約３５％の薬物が１４日間で放出され、約６０％の薬物が２１日間で放出さ
れ、約７０％の薬物が２８日間で放出された。２８日から５６日目までほぼ直線的な放出
がみられた。ほぼ８０％の薬物が５６日間でポリマーから放出された。一般に、小さい粒
度は、より大きい１０〜５０マイクロメートルの粒度と比較して、測定期間にわたってポ
リマー（たとえばデポー剤）からより速やかな薬物放出を生じた。
【０１２６】
キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および１０ミクロン〜５０ミクロンの粒度
をもつ塩酸クロニジン５％を含有する実施例７からの配合物を三角形で表わす。クロニジ
ン粒子はジェットミリングされ、したがってそれらはランダムな形状をもっていた（たと
えば、あるものは不規則な表面の粒子、あるものは平滑な粒子）。この配合物は、小さい
約１０〜５０マイクロメートルのクロニジン粒子を含み、薬物をポリマーから速やかに放
出させたが、５マイクロメートル未満の配合物ほど速やかな放出ではなかった。約１５％
の薬物が２日以内に放出され、約２０％の薬物が１４日間で放出され、約３５％の薬物が
２１日間で放出され、約４５％の薬物が２８日間で放出された。４２日から５６日目まで
ほぼ直線的な放出がみられた。約６０％の薬物が５６日間でポリマーから放出された。一
般に、より大きいこの粒度は、他方の配合物のきわめて小さい５マイクロメートル未満の
粒度と比較して、測定期間にわたってポリマー（たとえばデポー剤）からより低速での薬
物放出を生じた。
【０１２７】
図７は、実施例７で製造した薬物を含有するペレットからの塩酸クロニジンのインビト
ロ放出速度を比較するグラフである。キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および
５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン１０％を含有する実施例７からの配
合物を中空四角形で表わす。クロニジン粒子はジェットミリングされ、したがってそれら
はランダムな形状をもっていた（たとえば、あるものは不規則な表面の粒子、あるものは
平滑な粒子）。この配合物は、１０％のクロニジン装填量、および５マイクロメートル未
満の粒度をもつきわめて小さいクロニジン粒子を含み、このため図６の配合物と比較して
より短い期間で薬物をポリマーから速やかに放出させた。約１０％の薬物が３日以内に放
出され、約３０％の薬物が７日間で放出され、約６２％の薬物が１４日間で放出され、約
８０％の薬物が２８日間で放出された。２８日から５６日目までほぼ直線的な放出がみら
れた。約８０％の薬物が５６日間でポリマーから放出された。一般に、小さい粒度は、よ
り大きい１０マイクロメートル〜５０マイクロメートルの粒度と比較して、測定期間にわ
たってポリマー（たとえばデポー剤）からより速やかな薬物放出を生じた。
【０１２８】
キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および１０マイクロメートル〜５０マイク
ロメートルの粒度をもつ塩酸クロニジン１０％を含有する実施例７からの配合物を中空三
角形で表わす。この配合物は１０％のクロニジン装填量および１０マイクロメートル〜５
０マイクロメートルの粒度をもつクロニジン粒子を含み、このため薬物をポリマーから速
やかに放出させた。約１２％の薬物が２日以内に放出され、約３０％の薬物が１４日間で
放出され、約６０％の薬物が２８日間で放出され、約８０％の薬物が５６日間で放出され
た。４９日から５６日目までほぼ直線的な放出がみられた。一般に、より大きい粒度は、
他方の配合物のきわめて小さい５マイクロメートル未満の粒度と比較して、測定期間にわ
たってポリマー（たとえばデポー剤）からより低速での薬物放出を生じた。より大きい粒
子が溶解するのに伴って、ポリマーから薬物がより速やかに放出されると考えるであろう
から、これは意外である。
【０１２９】
図８は、ポリマー添加前の実施例７の配合物に関する粒度分布の棒グラフを示す。中空
の棒は１０〜５０マイクロメートルのサイズのクロニジン粒子であり、陰影付き棒は５マ
イクロメートル未満のクロニジン粒度である。図９に示すように、ポリマー添加後に粒子
のサイズはこの範囲内に維持された。
【０１３０】
図９は、実施例７で製造したポリマーペレット内の薬物分布を走査型電子顕微鏡写真に
より分析したものを示す。上左パネルは、キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％お
よび５マイクロメートル未満の粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する配合物を表わす
。下左パネルは、キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９５％および１０マイクロメート
ル〜５０マイクロメートルの粒度をもつ塩酸クロニジン５％を含有する。上右パネルは、
キャリヤーポリマーとしてのＰＬＡ  ９０％および５マイクロメートル未満の粒度をもつ
塩酸クロニジン１０％を含有する配合物を表わす。下右パネルは、キャリヤーポリマーと
してのＰＬＡ  ９０％および１０マイクロメートル〜５０マイクロメートルの粒度をもつ
塩酸クロニジン１０％を含有する。処理後ですら、異なる配合物のクロニジンのサイズの
相異は５マイクロメートル未満および１０〜５０マイクロメートルのまま維持された。ク
ロニジン粒子はポリマー全体に均一に分布していた。
【０１３１】
実施例８
薬物装填ペレット製造方法の比較
薬物の粒度測定
塩酸クロニジンをアセトンに懸濁させ、濁った懸濁液（約１０ｍｇ／４ｍＬ）を得た。
この懸濁液を、Ｈｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｐａｒｔｉｃａ  ＬＡ−９５０
レーザー回折粒度分析計用のフラクションセルホルダーに、透過率％が８０〜９０％に達
するまでピペットで装入した。
【０１３２】
図１０は、ポリマー添加前の実施例３の配合物に関するクロニジン粒度分布の棒グラフ
を示す。中空の棒は噴霧乾燥した粉砕ＰＬＧＡ８５１５配合物中に用いた製造業者から受
け取ったままのクロニジン（図２に“ボトル”として示す）の粒度であり、陰影付き棒は
噴霧乾燥した粉砕ＰＬＧＡ８５１５配合物中に用いたクロニジンの粒度である。
【０１３３】
本発明の詳細な記述および前記の実施例からみて、本発明の幾つかの目的は達成された
ことが認められるであろう。
【０１３４】
本明細書に提示した説明および具体例は、本発明、本発明の原理および本発明の実際の
適用を当業者に熟知させるためのものである。当業者は、個々の用途の要件に最も良く合
うように本発明を多数の形態で応用および適用することができる。したがって、以上に述
べた本発明の具体的な態様は、完全なものまたは本発明を限定するためのものではない。
【符号の説明】
【０１３５】
１００  医療用デバイス
１０  ポリマー
２０  生物活性薬剤
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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