(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
0005674463.tif 000247
｛式中：
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ又はＳであり；
Ｒ23は、ＡがＣＨ＝ＣＨであるとき、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシであり、そしてＡがＳであるとき、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ24は、ＡがＣＨ＝ＣＨであるとき、水素又はハロゲンであり、そしてＡがＳであるとき、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｈ)Ｓ（Ｏ）2、又はＣ＝ＯＮ（Ｈ）であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）若しくはＣ（Ｒ15）＝Ｎであるか、又は縮合して場合により置換された５〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルケニル、（Ｃ3）−シクロアルキル［（Ｃ2）−アルキル若しくは（Ｃ2）−アルケニル］、（Ｃ3）−シクロアルキル（Ｃ1）−アルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ3）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ3）−アルキルカルボニル−、又
はフェニルであり；
Ｒ13は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1）−アルキルであり；
Ｒ15は、［（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル若しくは（Ｃ3）−アルケニル］（（Ｃ1）−アルキル）アミノであり；
Ｒ21は、水素であり；
Ｒ22は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）又はＣ（Ｒ15）＝Ｎであるとき、水素、又はハロゲンであり、そしてＹが縮合して場合により置換された５〜６員カルボシクリルであるとき、水素であり；そして
Ｒ51は、ＣＯＯＨであり；
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい｝
の化合物、又はその薬学的に許容しうるエステル、その立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
ＡがＣＨ＝ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮ（Ｈ）Ｃ＝Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣ（Ｒ15）＝Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが縮合された場合により置換された５〜６員カルボシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ21が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であるとき、Ｒ22が水素又はハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
２−（２−アリルオキシ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（３,５−ジクロロ−２−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（３,５−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−アリルオキシ−３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
１,３−ジメチル−５−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン
酸、
５−メトキシ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸
５−フルオロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸、
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸、
５−ブロモ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジフルオロ−
インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（（Ｚ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−メチル−２−ペンチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（１−エチル−ブタ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（１−エチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロペンチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（２−シクロプロピル−ビニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−メチル−２−プロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−（２−プロピル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイ
ルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−イン
ダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２−プロペニル−ベンゾイルアミノ）−イン
ダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２−プロピル−ベンゾイルアミノ）−インダ
ン−２−カルボン酸、
５−ブロモ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソブチリル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（１,１−ジメチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−クロロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−ブロモ−２−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸、
２−（５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［２−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［２−（アリル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［５−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
４,５−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
４,５−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
４,７−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
４,７−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
５−クロロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸、及び
２−［２−（２−メチル−プロペニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
から選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうるエステル、その立体異性体、その立体異性体のあらゆる比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩。
【請求項１０】
以下の構造
【化２】
0005674463.tif 000248
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の構造
【化３】
0005674463.tif 000249
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に許容しうる量の請求項１に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる賦形剤及び医薬上許容しうる担体の少なくとも１つを含む薬剤組成物。
【請求項１３】
患者にＣＸＣＲ５受容体の阻害剤の医薬上有効量を投与することによって改善することができる生理学的状態にかかっている又はかかりやすい患者の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
生理学的状態が炎症性疾患である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
生理学的状態が関節リウマチである請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
生理学的状態が喘息である請求項１３に記載の使用。
【請求項１７】
医薬が別の治療剤と同時に又は順次に投与されるものである請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたベンゾイルアミノ−インダン−２−カルボン酸及び関連化合物、及びそれらの中間体、中間体への立体選択的合成法を含むそれらの製法、本化合物を含む薬剤組成物、並びにＣＸＣＲ５受容体を阻止し、そして受容体活性化に関連するＢ細胞機能を阻害する能力を有する化合物又はその組成物の使用に関する。ＣＸＣＲ５阻害活性を有する化合物は、ヒトＣＸＣＲ５受容体のモジュレーション（modulation）に関連する、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、クローン病のような種々の炎症性疾患の治療又は予防に特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＸＣＲ５は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーに属するケモカイン受容体である。具体的には、ＣＸＣＲ５受容体は、濾胞樹状細胞のような間質細胞において及びリンパ組織中で本質的に発現されるそのＣＸＣＬ１３リガンドと相互作用する。ＣＸＣＬ１３リガンドは、Ｂ細胞及びＢヘルパー濾胞性Ｔ細胞（ＴFH）と称するＴ細胞の小さなサブセットを特異的に誘引する。ＣＸＣＲ５／ＣＸＣＬ１３相互作用をアンタゴニストによって阻止すると、ＣＸＣＲ５及び／又はそのリガンドＣＸＣＬ１３のアップレギュレーション（up−regulation）が疾患の病因又は増悪の原因となる関節リウマチ（ＲＡ）及び他の自己免疫性又は炎症性疾患を有する患者を治療することができる。抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（リタキシマブ）を用いたＢ細胞枯渇治療は、ＲＡの治療において有効であることがわかっているが、ＣＸＣＲ５発現細胞のようなＢ細胞の阻止は、関節炎の実験マウス（murine）モデルにおいて治療上有益であることが知られている。
【０００３】
さらに、関節リウマチ［非特許文献１］、シェーグレン症候群［非特許文献２］、重症筋無力症［非特許文献３］及び多発性硬化症［非特許文献４］を有する患者では、ＣＸＣＲ５及び／又はＣＸＣＬ１３がアップレギュレーションされることが知られている。また、ＣＸＣＲ５と膵臓癌との関連［非特許文献５］も知られている。上記の疾患、及びＢ細胞浸潤（又はＣＸＣＲ５受容体を発現する他のリンパ球サブセット）が疾患の病因の原因となる他の疾患では、ＣＸＣＲ５アンタゴニストを用いて受容体／リガンド相互作用を阻止することによって治療上の利益を得ることができる［非特許文献６］。
【０００４】
第三級異所性胚中心（tertiary ectopic germinal centers）（ＧＣ）中へのリンパ球の浸潤は、疾患の重症度の増大及び耐性崩壊（tolerance breakdown）と十分に関連することが知られている。ＣＸＣＲ５-/-及びＣＸＣＬ１３-/-マウスのようなin vivoマウスモデルを用いることによって、例えば受容体又はリガンドのいずれかが欠如すると、変化したＴ及びＢ細胞局在化によってＧＣの微細な構成が変わることになる。これらのマウスは、重度のコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）の発症に対して保護されていることが知られている。ＣＸＣＲ５は成熟Ｂ細胞において選択的に発現され、これはＲＡの病因につながるため、この受容体を阻止することができるアンタゴニストは、罹患者において関節炎を発症する反応を調節することができる。現在、抗ＣＤ２０抗体を用いた関節リウマチ治療は、臨床上有効であることがわかっており；例えばＢ細胞の治療における患者では、臨床徴候及び症状において長期持続性の改善を示している。従って、成熟Ｂ細胞及びＢヘルパーＴ細胞においてのみ発現されるＣＸＣＲ５の選択的標的設定は、Ｂ細胞発現に影響を及ぼすことも又は患者を免疫不全にすることも予想されない。
【０００５】
従って、ＣＸＣＬ１３発現に反応してＣＸＣＲ５を発現するＢ細胞の相互作用によって生じる関節リウマチ及び他の炎症性自己免疫疾患及び癌を治療するためのＣＸＣＲ５アンタゴニストに対する要求は、満たされていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Arthritis Res Ther. 2005;7(2): R217-29. Epub 2004 Dec 16.
【非特許文献２】Arthritis Rheum. 2001 Nov;44(11): 2633-41.
【非特許文献３】J Neuroimmunol. 2005 Dec 30;170(1-2): 172-8. Epub 2005 Oct 7
【非特許文献４】Brain. 2006 Jan;129(Pt 1): 200-11. Epub 2005 Nov 9
【非特許文献５】Cancer Res. 2006 Oct 1;66(19): 9576-82.
【非特許文献６】Front Biosci. 2007 Jan 1;12:2194-2006, J Rheumatol Suppl. 2006 May;77:3-11
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、末梢Ｂ細胞の枯渇なしにリガンド勾配に反応してＢ細胞の移動を阻止することが見出された式Ｉのアンタゴニスト化合物に関する。従って、これらの化合物は、炎症性疾患の長期治療のための安全性プロフィールを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、任意の立体異性体若しくは立体異性体の任意の比率の混合物における式Ｉ：
【化１】
0005674463.tif 000002
［式中：
環Ａは、ベンゼン環、又はＮ、Ｎ（Ｒ1）、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式の５員又は６員の芳香族複素環式環であり、これらの環はすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、シアノ及びニトロからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｗは、結合又はＣＨ2からなる群より選ばれ；
Ｘは、Ｎ（Ｒ7）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）m、Ｎ（Ｒ7）ＣＲ8（Ｒ9）、Ｃ＝ＯＮ（Ｒ7）、Ｓ（Ｏ）mＮ（Ｒ7）、ＣＲ8（Ｒ9）Ｎ（Ｒ7）、ＣＲ8（Ｒ9）Ｎ（Ｒ7）Ｃ＝Ｏ、ＣＲ8（Ｒ9）Ｎ（Ｒ7）Ｓ（Ｏ）mからなる群より選ばれ；
Ｙは、Ｎ（Ｒ11）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）及びＣ（Ｒ15）＝Ｎからなる群より選ばれ；
Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）は、任意の置換を伴う５〜７員の炭素環又は複素環であってもよく；
Ｚは、Ｎ及びＣ（Ｒ16）からなる群より選ばれ；
【０００９】
Ｒ1は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ3及びＲ4は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より相互に独立して選ばれ；
Ｒ5及びＲ6は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より相互に独立して選ばれ；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−シクロアルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ8及びＲ9は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より相互に独立して選ばれるか又は（Ｃ1−Ｃ6）−シクロアルキルとして一緒になり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノからなる群より選ばれ；
Ｒ12、Ｒ15及びＲ16は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノ及びニトロからなる群より相互に独立して選ばれ；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21及びＲ22は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルボニル−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル）アミノ及びニトロからなる群より相互に独立して選ばれ；
但し、基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21及びＲ22の任意の１つに存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は４を超えず；
Ｒ51は、ＣＯＯＲ52、ＣＯＮＲ53（Ｒ54）、及び３個又はそれ以上のヘテロ原子を含む５〜６員複素環からなる群より選ばれ；
Ｒ52は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ53は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シアノ及びＲ55−ＳＯ2−からなる群より選ばれ；
Ｒ54は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−からなる群より選ばれ；
Ｒ55は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びフェニルからなる群より選ばれ；
Ｒ61は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ；
Ｒ62は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれ；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ（Ｒ61）、Ｏ及びＳからなる群より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なるヘテロ環員を含む単環式５員又は６員芳香族複素環式環であり；
ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｎ（Ｒ62）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ2からなる群より選ばれる１又は２個の同一又は異なるヘテロ環員を含むが、Ｎ（Ｒ62）、Ｏ及びＳからなるシリーズからの２個のヘテロ環員は隣接する環位置に存在することができず、環が飽和又は部分的に不飽和であり、そして（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって置換されていてもよい単環式４員〜７員複素環式環であり；
ｍは、０、１及び２からなる群より選ばれる整数であり、ここですべての数ｍは、相互に独立しており、同一でも又は異なっていてもよく；
式Ｉａの化合物中のすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して置換されていてもよく；
式Ｉａの化合物中のすべてのアルキル基は、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して置換されていてもよい］
の新規化合物又はその生理学上許容しうる塩に関する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本明細書に引用された特許文書及び他の文献の各内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００１１】
特定の実施態様において、
本発明は、式Ｉａ：
【化２】
0005674463.tif 000003
｛式中：
Ａは、ＣＨ＝ＣＨ又はＳであり；
Ｒ23は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、又はニトロであり；
Ｒ24は、ＡがＣＨ＝ＣＨであるとき、水素若しくはハロゲンであり、又はＡがＳであるとき、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ−、若しくはニトロであり；
Ｘは、Ｎ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2、Ｃ＝ＯＮ（Ｈ）、又はＳ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）であり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ11）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）、若しくはＣ（Ｒ15）＝Ｎであるか、又は縮合して場合により置換された５〜７員カルボシクリルであり；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルアミノ、又はジ（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノであり；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルケニルオキシ、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）−シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル］、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｓ−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル−、フェニル、又はニトロであり；
【００１２】
Ｒ13は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1）−アルキルであり；
Ｒ14は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルボニル−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル）アミノ又はニトロであるが、但し、Ｒ14中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、４を超えず；
Ｒ15は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル］、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルカルボニル−、フェニル、アミノ、［（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル］アミノ、［（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル］（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノ又はニトロであり；
Ｒ21は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）、又はＣ（Ｒ15）＝Ｎであるとき、水素であり、そしてＹがＮ（Ｒ11）、Ｓ、又はＯであるとき、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル
オキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルボニル−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル）アミノ又はニトロであるが、但し、Ｒ21中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、４を超えず；
Ｒ22は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ14）、若しくはＣ（Ｒ15）＝Ｎであるとき、水素、ハロゲン、（Ｃ1）−アルキルであるか、又はＹがＮ（Ｒ11）、Ｓ、若しくはＯであるとき、水素、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、シアノ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルカルボニル−、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル）アミノ若しくはニトロであるが、但し、Ｒ22中に存在するＣ、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の総数は、４を超えず；
Ｒ51は、ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ（Ｒ53）であり；
Ｒ53は、Ｒ55−ＳＯ2−又はテトラゾリルであり；
Ｒ55は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって場合により置換されたフェニルであり；そして
ｍは、０、１又は２であり；
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1-4）−アルキル、（Ｃ1-4）−アルキルオキシ、（Ｃ1-4）−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく；
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい｝
の化合物、又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩を含む。
【００１３】
本発明による別の特定の実施態様は、
Ｒ23は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルオキシであり；
Ｒ24は、ＡがＣＨ＝ＣＨであるとき、水素若しくはハロゲンであるか、又はＡがＳであるとき、水素、ハロゲン、若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｘは、Ｎ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2、又はＣ＝ＯＮ（Ｈ）であり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、若しくはＣ（Ｒ15）＝Ｎ、又は縮合された場合により置換された５〜６員カルボシクリルであり；
Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ4−Ｃ6）−シクロアルキルオキシ、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルケニル、（Ｃ3）−シクロアルキル［（Ｃ2）−アルキル若しくは（Ｃ2）−アルケニル］、（Ｃ3）−シクロアルキル（Ｃ1）−アルキルオキシ、（Ｃ3−Ｃ4）−アルキルオキシ、（Ｃ3）−アルケニルオキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−Ｓ−、又は（Ｃ3）−アルキルカルボニル−、フェニルであり；
Ｒ13は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1）−アルキルであり；
Ｒ15は、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、又は［（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル若しくは（Ｃ3）−アルケニル］（（Ｃ1）−アルキル）アミノであり；
Ｒ21は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、又はＣ（Ｒ15）＝Ｎであるとき、水素であり；
Ｒ22は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）、又はＣ（Ｒ15）＝Ｎであるとき、水素又はハロゲン、（Ｃ1）−アルキルであり；
Ｒ51は、ＣＯＯＨであり；
ここにおいて、ここでのすべてのフェニル基は、ハロゲン、（Ｃ1-4）−アルキル、（Ｃ1-4）−アルキルオキシ、（Ｃ1-4）−アルキルスルホニル及びシアノからなる群より選
ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基によって相互に独立して場合により置換されていてもよく；
ここにおいて、ここでのすべてのアルキル基は、１つ又はそれ以上のフッ素原子によって相互に独立して場合により置換されていてもよい、
式Ｉａの化合物又はその立体異性体、その立体異性体の任意の比率の混合物、又はその生理学上許容しうる塩である。
【００１４】
本発明による別の特定の実施態様は、ＡがＣＨ＝ＣＨである式Ｉａの化合物である。
【００１５】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ23が水素又はハロゲンである式Ｉａの化合物である。
【００１６】
本発明による別の特定の実施態様は、ＡがＣＨ＝ＣＨであるとき、Ｒ24が水素又はハロゲンである式Ｉａの化合物である。
【００１７】
本発明による別の特定の実施態様は、ＸがＮ（Ｈ）Ｃ＝Ｏである式Ｉａの化合物である。
【００１８】
本発明による別の特定の実施態様は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）である式Ｉａの化合物である。
【００１９】
本発明による別の特定の実施態様は、ＹがＣ（Ｒ15）＝Ｎである式Ｉａの化合物である。
【００２０】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｙが縮合された場合により置換された５〜６員カルボシクリルである式Ｉａの化合物である。
【００２１】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ4−Ｃ6）−アルキル又はより詳しくはイソブチル又はプロピルである式Ｉａの化合物である。
【００２２】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ3−5）−アルケニル又はより詳しくはペンテン−１−イル、イソブテン−１−イル又はプロペン−１−イルである式Ｉａの化合物である。
【００２３】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ4）−シクロアルキルオキシ（シクロブチルオキシ）である式Ｉａの化合物である。
【００２４】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルである式Ｉａの化合物である。
【００２５】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルケニル又はより詳しくはシクロペンテン−１−イルである式Ｉａの化合物である。
【００２６】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ3）−シクロアルキル［（Ｃ2）−アルキル若しくは（Ｃ2）−アルケニル］又はより詳しくはシクロプロピルエチルである式Ｉａの化合物である。
【００２７】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ3）−シクロアルキル（Ｃ1）−アルキルオキシ（シクロプロピルメチル）である式Ｉａの化合物である。
【００２８】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ3−Ｃ4）−アルキルオキシである式Ｉａの化合物である。
【００２９】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12が（Ｃ3）−アルケニルオキシである式Ｉａの化合物である。
【００３０】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ12がフェニルである式Ｉａの化合物である。
【００３１】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ13がハロゲン、又は（Ｃ1）−アルキルである式Ｉａの化合物である。
【００３２】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ13が（Ｃ1）−アルキル、ここにおいて、アルキルは１〜３個のフッ素原子によって場合により置換されており、又はより詳しくはトリフルオロメチリルである式Ｉａの化合物である。
【００３３】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ13が（Ｃ1）−アルキル（メチル）である式Ｉａの化合物である。
【００３４】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ13が２〜３個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1）−アルキルである式Ｉａの化合物である。
【００３５】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ13がハロゲンである式Ｉａの化合物である。
【００３６】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ15が［（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ3）−アルケニル］（（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル）アミノである式Ｉａの化合物である。
【００３７】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ15が（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル（Ｃ1）−アルキル）アミノ、又はより詳しくはイソプロピルメチルアミノである式Ｉａの化合物である。
【００３８】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ21が水素である式Ｉａの化合物である。
【００３９】
本発明による別の特定の実施態様は、ＹがＣ（Ｒ12）＝Ｃ（Ｒ13）であるとき、Ｒ22が水素又はハロゲン、（Ｃ1）−アルキルである式Ｉａの化合物である。
【００４０】
本発明による別の特定の実施態様は、Ｒ51がＣＯＯＨである式Ｉａの化合物である。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
２−（２−アリルオキシ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（３,５−ジクロロ−２−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（３,５−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−アリルオキシ−３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
１,３−ジメチル−５−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸、
５−メトキシ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸
５−フルオロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸、
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸、
【００４２】
５−ブロモ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（（Ｚ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−メチル−２−ペンチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（１−エチル−ブタ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（１−エチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロペンチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（−２−シクロプロピル−ビニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−メチル−２−プロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５−フルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
【００４３】
５,６−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２−プロペニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
５,６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２−プロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
５−ブロモ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［（２−メチルチオールベンゼン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソブチリル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（３−シアノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−［２−（１,１−ジメチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−クロロ−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−インダ
ン−２−カルボン酸、
２−（２−シクロブチルオキシ−３−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−酢酸、
２−（３−ブロモ−２−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸、
２−（５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（２−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［２−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
【００４４】
２−｛［２−（アリル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸、
２−｛［５−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸、
４,５−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
４,５−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
４,７−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸、
４,７−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸、
５−クロロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸
５−クロロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸、
２−シクロブトキシ−Ｎ−（２−メタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−２−イル）−３−メチル−ベンズアミド、
２−シクロブトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−２−イル）−ベンズアミド、
２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−２−イル）−ベンズアミド、
２−シクロブトキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド、
及び２−［２−（２−メチル−プロペニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸
からなる群から選ばれる化合物、又はそれらの立体異性体、それらの立体異性形態の任意の比率の混合物、又はそれらの生理学上許容しうる塩である。
【００４５】
本発明による別の特定の実施態様は、以下の構造
【化３】
0005674463.tif 000004
の化合物である。
【００４６】
本発明による別の特定の実施態様は、以下の構造
【化４】
0005674463.tif 000005
の化合物である。
【００４７】
本発明による別の特定の実施態様は、実施例２３２、１５０、２３１、１４９、１３６、１５８、１５２、１５９、１４４、３９７、１３５、１６１、１５５、１３２、１３９、１２５、３２９、２６２、１５４、１４３、１６０、１６３、２１、８７、２１２、１０３、３５２、３９５、３９２又は３８８から選ばれる化合物である。
【００４８】
本発明による別の特定の実施態様は、薬学的に許容しうる量の式Ｉａの化合物、並びに薬学的に許容しうる賦形剤及び薬学的に許容しうる担体の少なくとも１つを含む薬剤組成物である。
【００４９】
本発明による別の特定の実施態様は、患者に式Ｉａの化合物を投与することを含む、患者にＣＸＣＲ５受容体の阻害剤の薬学的に有効量を投与することによって改善することができる生理学的状態にかかっている又はかかりやすい患者の治療方法である。
【００５０】
本発明による別の特定の実施態様は、生理学的状態が炎症性疾患である治療方法である。
【００５１】
本発明による別の特定の実施態様は、生理学的状態が関節リウマチである治療方法である。
【００５２】
本発明による別の特定の実施態様は、生理学的状態が喘息である治療方法。
【００５３】
本発明による別の特定の実施態様は、請求項１の化合物及び別の治療剤の投与を同時に又は順次に行う治療方法である。
【００５４】
本発明による別の特定の実施態様は、本明細書に記載された式Ｉａの化合物の製造方法である。
【００５５】
また、本発明は、式１の化合物を含む薬剤組成物、及び患者においてヒトＣＸＣＲ５受容体のモジュレーションに関連する、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、クローン病のような炎症性疾患を予防及び又は治療するための式Ｉ又は式Ｉａの化合物の使用方法に関する。
【００５６】
また、本発明は、式Ｉ又は式Ｉａの化合物の製造に有用な中間体である化合物の製造方法に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、患者に１つ又はそれ以上の式Ｉ又は式Ｉａの化合物の薬学的有効量を投与することを含む、その必要のある患者における生理学的状態又は疾患状態の治療又は予防方法である。
【００５８】
前記適用のいずれかにおける生理学的状態又は疾患状態に可能な式Ｉ若しくは式Ｉａの化合物又は他の化合物の量は、最終的な組み合わせの生理学的状態又は疾患状態が患者においてヒトＣＸＣＲ５受容体のモジュレーションと関連する、関節リウマチ、多発性硬化症、狼瘡、クローン病のような炎症性疾患を予防及び又は治療するのに有効な化合物の薬学的有効量を含む限り、薬学的有効量、準臨床（subclinical）有効量、又はそれらの組み合わせであることができる。
【００５９】
略語のリスト
本発明の説明の全体を通して使用されるように、以下の略語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである：
ＡＣＮ              アセトニトリル
ＡＩＢＮ            ２,２'−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ又はＢｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
ＢＯＰ               ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｎ−Ｂｕ3ＳｎＨ     トリ−ｎ−ブチルスズヒドリド
ｔ−Ｂｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
Ｃｂｚ               ベンジルカルバメート
ＣｓＣＯ3            炭酸セシウム
ＤＡＳＴ            （ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（Ｅｔ2ＮＳＦ3）
ＤＣＣ               ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ               ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）又は塩化メチレン
ＤＩＣ               １,３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ           ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ             ４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰ試薬           デス−マーチンペルヨージナン試薬
ＤＭＦ               ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ             ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ             １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ
ｅｑ                  当量
Ｅｔ                  エチル
Ｅｔ2Ｏ               ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＦＭＯＣ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ6
ＨＯＡｔ              １−ヒドロキシ７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＳｕ              Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド
ＨＢＴＵ              Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ                リチウムアルミニウム無水物
ＭｇＳＯ4             硫酸マグネシウム
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＩ                ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅＯＣ（Ｏ）        クロロギ酸メチル
ＭＯＭＣＩ            メトキシメチルクロリド
ＭＯＭ                メトキシメチル
ＭＳ                  質量分析
ＮａＢＨ4             水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ3           炭酸水素ナトリウム
Ｎａ2Ｃ4Ｈ4Ｏ6        酒石酸ナトリウム
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ＰＴＣ                相間移動触媒
ｉＰｒＯＨ            イソプロパノール
Ｐ                    ポリマー結合
ＫＭｎＯ4             過マンガン酸カリウム
Ｋ2ＳＯ4              炭酸カリウム
ＰｙＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｎａ2ＳＯ4            硫酸ナトリウム
ＴＢＤ               １,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］−デカ−５−エン
ＲＰ−ＨＰＬＣ       逆相−高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ                 室温
ＴＢＳＣＩ           ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＣＡ               トリクロロ酢酸
ＴＦＡ               トリフルオロ酢酸
Ｔｆ2Ｏ              トリフラート無水物
ＴＨＦ               テトラヒドロフラン
ＴＨＰ               テトラヒドロピラン
ＴＬＣ               薄層クロマトグラフィー
【００６０】
定義
先に及び本発明の説明の全体を通して使用したように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有するものとして理解すべきである：
「酸生物学的等価体（Acid bioisostere）」は、カルボキシ基と広く類似した生物的性質を生じる化学的及び物理的類似性を有する基を意味する（Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, “Bioisosterism In Drug Design” 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, “Application of Bioisosterism To New Drug Design”33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, “Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design”34-38, (1995); Graham, Theochem, “Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres”343, 105-109, (1995)参照）。典型的な酸生物学的等価体としては、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル又はヒドロキシヘテロアリール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル及び同種のものが含まれる。
【００６１】
酸性官能基は、酸性水素を担持する部分を意味する。典型的な酸性官能基としては、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイルテトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル又は３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、イミダゾリルメルカプト、及び同種のもの、並びに適当なヒドロキシ、例えば芳香族ヒドロキシ、例えばヒドロキシフェニル、ヒドロキシヘテロアリール、例えば３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル３−ヒドロキシイソオキサゾリル又は３−ヒドロキシ−１メチルピラゾリルが含まれる。
【００６２】
「酸保護基」は、合成方法中の望ましくない反応に対してカルボキシル基の酸性水素を保護するための、例えば化合物の他の官能性部位が関与する反応を実施する間に酸性官能基をブロック又は保護し、そして選択的に除去できる、当分野で知られた容易に除去可能な基を意味する。このような酸保護基は、当業者によく知られており、カルボキシル基の保護に広く用いられ、米国特許第３,８４０,５５６号及び同第３,７１９,６６号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれている。適切な酸保護基については、T.W. Green and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and sons, 1991を参照のこと。また、酸保護基には、本明細書に定義されるような水素化に不安定な酸保護基が含まれる。典型的な酸保護基には、エステル、例えば置換された及び非置換のＣ1-8低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、２,２,２−トリクロロエチル及び同種のもの、テトラヒドロピラニル、置換された及び非置換のフェニルアルキル
例えばベンジル及びその置換された誘導体、例えばアルコキシベンジル又はニトロベンジル基及び同種のもの、シンナミル、ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノエチル及び同種のもの、トリメチルシリル、置換された及び非置換アミド及びヒドラジド、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミン上のアミド及びヒドラジド、７−ニトロインドール、ヒドラジン、Ｎ−フェニルヒドラジン及び同種のもの、アシルオキシアルキル基、例えばピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル及び同種のもの、アロイルオキシアルキル、例えばベンゾイルオキシエチル及び同種のもの、アルコキシカルボニルアルキル、例えばメトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル及び同種のもの、アルコキシカルボニルオキシアルキル、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル及び同種のもの、アルコキシカルボニルアミノアルキル、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル及び同種のもの、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、例えばメチルアミノカルボニルアミノメチル及び同種のもの、アシルアミノアルキル、例えばアセチルアミノメチル及び同種のもの、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、例えば４−メチルピペラジニル−カルボニルオキシメチル及び同種のもの、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、例えばジメチルアミノカルボニル−メチル及び同種のもの、（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）アルキル、例えば（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル及び同種のもの、並びに（５−フェニル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）アルキル、例えば（５−フェニル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル及び同種のものが含まれる。
【００６３】
「酸に不安定なアミン保護基」は、他の試薬に対して比較的安定なまま、酸で処理することによって容易に除去される本明細書に定義されたアミン保護基を意味する。好ましい酸に不安定なアミン保護基は、ＢＯＣである。
【００６４】
「脂肪族」は、本明細書に定義されたアルキル、アルケニル又はアルキニルを意味する。
【００６５】
「脂肪族基置換基」は、包括的に本明細書に定義された脂肪族基に結合した置換基、すなわちアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル若しくはそのチオキソ類似物、シクリルカルボニル若しくはそのチオキソ類似物、アロイル若しくはそのチオキソ類似物、ヘテロアロイル若しくはそのチオキソ類似物、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ−スルホ、ホスホノ、アルコールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、ヒドロキシヘテロアリール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル若しくは３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−、Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−、又はＹ3ＳＯ2ＮＹ1−を意味し、ここにおいてＲ2は、本明細書に定義された通りであり、Ｙ1及びＹ2は、独立して水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＹ3は、アルキル、シクロアルキルアリール又はヘテロアリールであり、又は置換基がＹ1Ｙ2Ｎ−である場合、Ｙ1及びＹ2の一方は、本明細書に定義されたようなアシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル若しくはヘテロアリールオキシカルボニルであってもよく、そしてＹ1及びＹ2のもう一方は先に定義された通りであるか、又は置換基がＹ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−若しくはＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−である場合、Ｙ1及びＹ2は、Ｙ1及びＹ2が結合しているＮ原子と一緒になって４〜７員のアザヘテロシクリル若しくはアザヘテロシクレニルを形成してもよい。酸性／アミド脂肪族基置換基は、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ？）、ホスホノ？）、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、ヒドロキシヘテロアリール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３,５−ジオキソ−���,２,４−オキサジアゾリジニル又は３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル及びＹ1Ｙ2ＮＣＯ−である。非酸性極性脂肪族基置換基は、ヒドロキシ、オキソ（Ｏ＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アシル若しくはそのチオキソ類似物、シクリルカルボニル若しくはそのチオキソ類似物、アロイル若しくはそのチオキソ類似物、ヘテロアロイル若しくはそのチオキソ類似物、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ
、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−である。脂肪族基置換基を担持する典型的な脂肪族基としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、（メトキシ−、ベンジルオキシ−、フェノキシ−、又はエトキシ−）カルボニル（メチル又はエチル）、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシ−カルボニルメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、シクロペンチルメチルオキシエチル、フェノキシプロピル、フェノキシアリル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、カルボキシ（メチル又はエチル）、２−フェネテニル、ベンジルオキシ、１−又は２−ナフチル−メトキシ、４−ピリジル−メチルオキシ、ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシアリル、４−ピリジルメチル−オキシエチル、４−ピリジルメチルオキシアリル、ベンジル、２−フェネチル、ナフチルメチル、スチリル、４−フェニル−１,３−ペンタジエニル、フェニル−プロピニル、３−フェニルブタ−２−イニル、ピリド−３−イルアセチレニル及びキノリン−３−イルアセチレニル、４−ピリジル−エチニル、４−ピリジルビニル、チエニルエテニル、ピリジルエテニル、イミダゾリル−エテニル、ピラジニルエテニル、ピリジルペンテニル、ピリジルヘキセニル及びピリジルヘプテニル、チエニル−メチル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、ピラジニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニル−メトキシメチル、及び同種のものが含まれる。
【００６６】
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又は（脂肪族又はシクリル）−ＣＯ−基を意味し、ここにおいて脂肪族基は、本明細書に記載された通りである。好ましいアシルには、低級アルキルが含まれる。典型的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、パルミトイル、アクリロイル、プロピノイル、シクロヘキシルカルボニル、及び同種のものが含まれる。
【００６７】
「アルケノイル」は、アルケニル−ＣＯ−基を意味し、ここにおいてアルケニルは、本明細書に定義された通りである。
【００６８】
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、そしてそれは直鎖状又は分枝状であってもよく鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル又はプロピルのような１つ又はそれ以上の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状又は分枝状であってもよい鎖中の２〜約４個の炭素原子を意味する。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル、デセニル、及び同種のものが含まれる。「置換されたアルケニル」は、同一又は異なってもよく、そして本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「脂肪族基置換基」で置換された上記定義されたようなアルケニル基を意味する。典型的なアルケニル脂肪族基置換基としては、ハロ又はシクロアルキル基が含まれる。
【００６９】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここにおいてアルケニル基は、本明細書に記載された通りである。典型的なアルケニルオキシ基には、アリルオキシ、３−ブテニルオキシ、及び同種のものが含まれる。
【００７０】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここにおいてアルキル基は、本明細書に記載された通りである。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシ、及び同種のものが含まれる。
【００７１】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここにおいてアルキル基は本明細書に定義された通りである。典型的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、及び同種のものが含まれる。
【００７２】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を意味し、それは直鎖状又は分枝状であってもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、本明細書に定義されるような低級アルキルである。分枝状とは、メチル、エチル又はプロピルのような１つ又はそれ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルは直鎖状又は分枝状であってもよい鎖中の約１〜約４個の炭素原子を意味する。「置換されたアルキル」は、同一又は異なっていてもよく、そして本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「脂肪族基置換基」で置換された上記定義されたアルキル基を意味する。
【００７３】
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味し、ここにおいてアルキル基は、上記定義された通りである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【００７４】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味し、ここにおいてアルキル基は、上記定義された通りである。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
【００７５】
「アルキルスルホニルカルバモイル」は、アルキル−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいてアルキル基は、本明細書に記載された通りである。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基が低級アルキルのものである。
【００７６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここにおいてアルキル基は、本明細書に記載された通りである。典型的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが含まれる。
【００７７】
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖状又は分枝状であってもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に２〜約１２個の炭素原子；そしてより好ましくは鎖中に約２〜約ｒ個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル又はプロピルのような１つ又はそれ以上の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状又は分枝状であってもよい鎖中の約２〜約４個の炭素原子を意味する。アルキニル基は、１つ又はそれ以上のハロによって置換されていてもよい。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル、デシニル、及び同種のものが含まれる。「置換されたアルキニル」は、同一又は異なっていてもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「脂肪族基置換基」で置換された先に定義されたようなアルキニルを意味する。
【００７８】
「アミン保護基」は、合成方法中の望ましくない反応に対してアミノ基の窒素部分を保護するため、そして選択的に除去可能である当分野で知られている容易に除去可能な基を意味する。アミン保護基の使用は、合成方法中の望ましくない反応に対して基を保護するために当分野でよく知られており、そして多くのこのような保護基は、例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)に知られており、参照により本明細書に組み込まれている。また、アミン保護基には、「酸に不安定なアミン保護基」及び「水素化に不安定なアミン保護基」が含まれる。典型的なアミン保護基は、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシ−アセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、４−クロロブチリル、イソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアネート、アミノカプロイル、ベンゾイル及び同種のものを含むアシル、並びにメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１,１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニル、及び同種のものを含むアシルオキシである。
【００７９】
「アミド保護基」は、合成方法中に望ましくない反応に対してアミド基の窒素部分を保護し、そしてそのアミドへの転換後に選択的に除去可能である当分野で知られている容易に除去可能な基を意味する。アミド保護基の使用は、合成方法中に望ましくない反応に対して基を保護するために当分野でよく知られており、そして多くのこのような保護基は、例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)に知られており、参照により本明細書に組み込まれている。また、アミド保護基には、「酸に不安定なアミド保護基」及び「水素化に不安定なアミド保護基」が含まれる。典型的なアミド保護基は、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アミノカプロイル、ベンゾイル及び同種のもの、並びにメトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、１,１−ジメチル−プロピニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロ−ベンジルオキシカルボニル、及び同種のものを含むアシルオキシである。
【００８０】
本明細書に定義される「アミノ酸」は、天然及び非天然アミノ酸からなる群より選ばれる。また、アミノ酸は、α−炭素でＬ又はＤ立体化学を有するアミノ酸を含むことを意味する。好ましいアミノ酸は、α−アミノ基を有するものである。アミノ酸は、側鎖の置換基に応じて中性、正又は負であってもよい。「中性アミノ酸」は、荷電されてない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。典型的な中性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン及びシステインが含まれる。「正のアミノ酸」は、側鎖置換基が生理学的ｐＨで正に帯電されたアミノ酸を意味する。典型的な正のアミノ酸としては、リシン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。「負のアミノ酸」は、側鎖置換基が生理学的ｐＨで正味の負電荷を担持するアミノ酸を意味する。典型的な負のアミノ酸としては、アスパラギン酸及びグルタミン酸が含まれる。典型的な天然アミノ酸は、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンヒスチジン、アスパラギン酸及びグルタミン酸である。「非天然アミノ酸」は、核酸コドンがないアミノ酸を意味する。典型的な非天然アミノ酸としては、例えば上記のような天然α−アミノ酸のＤ−異性体；Ａｉｂ（アミノ酪酸）、βＡｉｂ（３−アミノイソ酪酸）、Ｎｖａ（ノルバリン）、β−Ａｌａ、Ａａｄ（２−アミノアジピン酸）、βａｄ（３−アミノアジピン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノ酪酸）、Ａｃｐ（６−アミノカプロン酸）、Ｄｂｕ（２,４−ジアミノプロピオン酸）、α−アミノピメリン酸、ＴＭＳＡ（トリメチルシリル−Ａｌａ）、ａｌｌｅ（アロイソロイシン）、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、ｔｅｒｉ−Ｌｅｕ、Ｃｉｔ（シトルリン）、Ｏｒｎ、Ｄｐｍ（２,２'−ジアミノピメリン酸）、α−又はβ−Ｎａｌ、Ｃｈａ（シクロヘキシル−Ａｌａ）、ヒドロキシプロリン、Ｓａｒ（サルコシン）、及び同種のもの；環式アミノ酸；Ｎａ−アルキル化アミノ酸、例えばＭｅＧｌｙ（Ｎａ−メチルグリシン）、ＥｔＧｌｙ（Ｎａ−エチルグリシン）及びＥｔＡｓｎ（Ｎａ−エチルアスパラギン）；及びα−炭素が２つの側鎖置換基を担持するアミノ酸が含まれる。本明細書に用いる天然及び非天然アミノ酸の名称及びその残基は、有機化学の命名法においてＩＵＰＡＣ委員会によってそして“Nomenclature of a-Amino Acids (Recommendations, 1974)”Biochemistry, 14(2), (1975)に記載されたように生化学命名法においてＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会によって提案された命名規則に従う。本明細書及び添付の請求項に用いられるアミノ酸及びその残基の名称及び略語が記載されたものと異なる範囲では、異なる名称及び略語が明確になる。
【００８１】
「アミノ酸保護基」は、アミノ酸の酸性若しくはアミン部分又はアミノ酸の側鎖における他の反応性部分、例えばヒドロキシ若しくはチオールを保護する基を意味する。アミノ酸側鎖の「対応する保護された誘導体」の例については、T.W. Green and P.G.M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。アミノ酸中の酸性基のための保護基は、本明細書において、例えば「酸性官能基」及び「水素化に不安定な酸保護基」の節に記載されている。アミノ酸中のアミン基のための保護基は、本明細書において、例えば「アミン保護基」、「酸に不安定なアミン保護基」及び「水素化に不安定なアミン保護基」の節に記載されている。
【００８２】
「アミノ酸残基」は、本発明の化合物に組み込まれた個々のアミノ酸単位を意味する。
【００８３】
「アミノ酸側鎖」は、α−アミノ酸のアミノとカルボキシ基の間の炭素において見いだされる置換基を意味する。典型的なアミノ酸側鎖としては、バリン、アラニン及びアスパラギン酸について、それぞれイソプロピル、メチル及びカルボキシメチルが含まれる。
【００８４】
「アミノ酸等価物（amino acid equivalent）」は、なんらかの評価可能な機能を喪失することなく、本発明によるペプチド中で別のアミノ酸と置換してもよいアミノ酸を意味する。このような変更を行う際、類似のアミノ酸の置換は、例えば本明細書に記載されたようなサイズ、電荷、親水性、ヒドロパシシティ（hydropathicity）及び疎水性に関する側鎖置換基の相対的な類似性に基づいて行う。
【００８５】
「芳香族基」は、本明細書に定義されたようなアリール又はヘテロアリールを意味する。典型的な芳香族基としては、フェニル、ハロ置換されたフェニル、アザヘテロアリール、及び同種のものが含まれる。
【００８６】
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を意味し、ここにおいてアリール基は本明細書に記載された通りである。典型的なアロイル基としては、ベンゾイル、１−及び２−ナフトイル、並びに同種のものが含まれる。
【００８７】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜１０個の炭素原子の芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリールによって包含されるのは、そのアリール部分を通して結合したときに本明細書に定義されたような縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクレニルアリール及び縮合ヘテロシクリルアリールである。アリールは、同一又は異なっていてもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上の「環基置換基」（好ましくは１〜３個の置換基）で場合により置換されている。「置換されたアリール」は、上記定義されたような置換されたアリール基を意味する。典型的なアリール基としては、フェニル若しくはナフチル、又は置換されたフェニル若しくは置換されたナフチルが含まれる。
【００８８】
「アリールジアゾ」は、アリール−ジアゾ基を意味し、ここにおいてアリール及びジアゾ基は、本明細書に定義された通りである。
【００８９】
「アリーレン」は、場合により置換された１,２−、１,３−、１,４−、二価のアリール基を意味し、ここにおいてアリール基は本明細書に定義された通りである。「置換されたアリーレン」は、同一又は異なっていてもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなアリーレン基を意味する。典型的なアリーレン基としては、場合により置換されたフェニレン、ナフチレン及びインダニレンが含まれる。特定のアリーレンは、場合により置換されたフェニレンである。
【００９０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここにおいてアリール基は、本明細書に定義された通りである。典型的なアリールオキシル基としては、フェノキシ及び２−ナフチルオキシが含まれる。
【００９１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味し、ここにおいてアリール基は、本明細書に定義された通りである。典型的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含まれる。
【００９２】
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味し、ここにおいてアリール基は、本明細書に定義された通りである。
【００９３】
「アリールスルホニルカルバモイル」は、アリール−ＳＯ2−ＮＨＣ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいてアリール基は、本明細書に記載された通りである。典型的なアリールスルホニルカルバモイル基は、フェニルスルホニルカルバモイルである。
【００９４】
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味し、ここにおいてアリール基は、本明細書に定義された通りである。
【００９５】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここにおいてアリール基は、本明細書に記載された通りである。
【００９６】
典型的なアリールチオ基としては、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。
【００９７】
「塩基性窒素原子」は、プロトン化することができる非結合性の電子対を有するｓｐ2又はｓｐ3混成窒素原子を意味する。典型的な塩基性窒素原子としては、場合により置換されたイミノ、場合により置換されたアミノ及び場合により置換されたアミジノ基が含まれる。
【００９８】
「カルボキシ」は、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−（カルボン酸）基を意味する。
【００９９】
「カップリング剤」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それによりそれを求核攻撃し易くするようにする化合物を意味する。典型的なカップリング剤としては、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、及び同種のものが含まれる。
【０１００】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、本明細書に定義されたような芳香族基によって場合により縮合されることができる、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の場合により置換された非芳香族単又は多環式環系を意味する。「縮合（芳香族）「シクロアルケニル」は、そのシクロアルケニル部分を通して結合した本明細書に定義されたような縮合アリールシクロアルケニル及び縮合ヘテロアリールシクロアルケニルを意味する。環系の好ましいサイズ又は環は、約５〜約６個の環原子であり；そしてこのような好ましい環サイズは「低級」とも称する。「置換されたシクロアルケニル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなシクロアルケニル基を意味する。典型的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及び同種のものが含まれる。典型的な多環式シクロアルケニルは、ノルボルニレニルである。
【０１０１】
「シクロアルキル」は、本明細書に定義されたような芳香族基によって場合により縮合されることができる約３〜約１０個の炭素原子の、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の非芳香族の単又は多環式環系を意味する。環系の環の好ましいサイズは、約５〜約６個の環原子を含み；そしてこのような好ましい環サイズは「低級」とも称する。「縮合（芳香族）シクロアルキル」は、そのシクロアルキル部分を通して結合した本明細書に定義されたような縮合アリールシクロアルキル及び縮合ヘテロアリールシクロアルキルを意味する。「置換されたシクロアルキル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなシクロアルキル基を意味する。典型的な単環式シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び同種のものが含まれる。典型的な多環式シクロアルキルとしては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマント（１−又は２）イル、及び同種のものが含まれる。
【０１０２】
「シクロアルキレン」は、約４〜約８個の炭素原子を有する本明細書に定義されたような二価のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれ；そしてこのような好ましい環サイズは「低級」とも称する。シクロアルキレン基における結合点には、１,１−、１,２−、１,３−又は１,４−結合パターンが含まれ、そして該当する場合、結合点の立体化学的な関係は、シス又はトランスのいずれかである。典型的な単環式シクロアルキレン基としては、（１,１−、１,２−又は１,３−）シクロヘキシレン及び（１,１−又は１,２−）シクロペンチレンが含まれる。「置換されたシクロアルキレン」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなシクロアルキレン基を意味する。
【０１０３】
「環式」又は「シクリル」は、本明細書に定義されたようなシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを意味する。環式という用語と関連して用いられる「低級」という用語は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルに関して本明細書に記載されたものと同じである。
【０１０４】
「シクリルオキシ」は、シクリル−Ｏ−基を意味し、ここにおいてシクリル基は、本明細書に記載された通りである。典型的なシクロアルコキシ基としては、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、キヌクリジルオキシ、ペンタメチレンスルフィドキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフェニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、又は７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルオキシ、ヒドロキシテトラヒドロピラニルオキシ、ヒドロキシ−７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタニルオキシ、及び同種のものが含まれる。
【０１０５】
「シクリルスルフィニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、ここにおいてシクリル基は、本明細書に記載された通りである。
【０１０６】
「シクリルスルホニル」は、シクリル−Ｓ（Ｏ）2−基を意味し、ここにおいてシクリル基は、本明細書に記載された通りである。
【０１０７】
「シクリルチオ」は、シクリル−Ｓ−基を意味し、ここにおいてシクリル基は、本明細書に記載された通りである。
【０１０８】
「ジアゾ」は、二価の−Ｎ＝Ｎ−基を意味する。
【０１０９】
「置換可能な部分」は、本明細書に定義されたようなＬと関連する場合、求核攻撃を促進する試薬、例えばカップリング剤の存在を用いて又はなしで単又は二置換されたアミン部分による求核攻撃によって置換を受ける基を意味する。典型的な置換可能な部分としては、ヒドロキシ、脂肪族オキシ、ハロ、Ｎ−オキシスクシンイミド、アシルオキシ、及び同種のものが含まれる。
【０１１０】
「有効量」は、所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物／組成物の量を意味する。
【０１１１】
「縮合アリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義されたような縮合アリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルは、そのアリールがフェニルであり、そしてシクロアルケニルが約５〜約６個の環原子のからなるものである。可変部分としての縮合アリールシクロアルケニルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。「置換された縮合アリールシクロアルケニル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合アリールシクロアルケニル基を意味する。典型的な縮合アリールシクロアルケニルには、１,２−ジヒドロナフチレン、インデン、及び同種のものが含まれる。
【０１１２】
「縮合アリールシクロアルキル」は、本明細書に定義されたような縮合アリール及びシクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルは、そのアリールがフェニルであり、そしてシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。可変部分としての縮合アリールシクロアルキルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。「置換された縮合アリールシクロアルキル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合アリールシクロアルキル基を意味する。典型的な縮合アリールシクロアルキルとしては、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフチレン、及び同種のものが含まれる。
【０１１３】
「縮合アリールヘテロシクレニル」は、本明細書に定義されたような縮合アリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクレニルは、そのアリールがフェニルであり、そしてヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。可変部分としての縮合アリールヘテロシクレニルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。「置換された縮合アリールヘテロシクレニル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合アリールヘテロシクレニル基を意味する。縮合アリールヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されてもよい。典型的な縮合アリールヘテロシクレニルとしては、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１,２−ジ−ヒドロキノリニル、３,４−ジヒドロキノリニル、１,２−ジヒドロイソキノリニル、３,４−ジヒドロイソキノリニル、及び同種のものが含まれる。
【０１１４】
「縮合アリールヘテロシクリル」は、本明細書に定義されたような縮合アリール及びヘテロシクリルを意味する。好ましい縮合アリールヘテロシクリルは、そのアリールがフェニルであり、そしてヘテロシクリルが約５〜約６個の環原子からなるものである。可変部分としての縮合アリールヘテロシクリルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の前の接頭辞としてアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。「置換された縮合アリールヘテロシクリル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合アリールヘテロシクリル基を意味する。縮合アリールヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されてもよい。典型的な縮合アリールヘテロシクリル環系としては、インドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル、１,２,３,４−テトラヒドロベンゾ［ｇ］−イソキノリン−２−イル、及び同種のものが含まれる。
【０１１５】
「縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、本明細書に定義されたような縮合ヘテロアリール及びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、そのヘテロアリールがフェニルであり、そしてシクロアルケニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。可変部分としての縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。「置換された縮合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３０の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合ヘテロアリールシクロアルケニル基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールシクロアルケニルとしては、５,６−ジヒドロキノリル、５,６−ジヒドロイソキノリル、５,６−ジヒドロキノキサリニル、５,６−ジヒドロキナゾリニル、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４,５−ジ−ヒドロベンゾオキサゾリル、及び同種のものが含まれる。
【０１１６】
「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、本明細書に定義されたような縮合ヘテロアリール及びシクロアルキルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、そしてシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。可変部分としての縮合ヘテロアリールシクロアルキルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。「置換された縮合ヘテロアリールシクロアルキル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合ヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールシクロアルキルとしては、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、５,６,７,８−テトラ−ヒドロイソキノリル、５,６,７,８−テトラヒドロキノキサリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキナゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１,５−ジアザナフタレン−２−オニル、１,３−ジヒドロイミジゾール−［４,５］−ピリジン−２−オニル、及び同種のものが含まれる。
【０１１７】
「縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、本明細書に定義されたような縮合ヘテロアリール及びヘテロシクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、そのヘテロアリールが約５〜約６個の環原子からなり、そしてヘテロシクレニルが約５〜約６個の環原子からなるものである。可変部分としての縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、このような結合が可能なその環系のあらゆる原子を通して結合することができる。縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール又はヘテロシクレニル部分の前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。
【０１１８】
「置換された縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたような縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル基を意味する。縮合ヘテロアリールアザヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシドに場合により酸化されてもよい。また、縮合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール又はヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されてもよい。典型的な縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルとしては、７,８−ジヒドロ［１,７］ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ［２,７］−ナフチリジニル、６,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｃ］ピリジル、１,２−ジヒドロ−１,５−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−１,６−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−１,７−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジニル、１,２−ジヒドロ−２,６−ナフチリジニル、及び同種のものが含まれる。
【０１１９】
「ハロ又はハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモであり、そしてより好ましくはフルオロ又はクロロである。
【０１２０】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、ここにおいてヘテロアリール基は、本明細書に記載された通りである。典型的なヘテロアロイル基には、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、１−及び２−ナフトイル、ピリジノイル、及び同種のものが含まれる。
【０１２１】
「ヘテロアリール」は、環系中の炭素原子の１つ又はそれ以上が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である約５〜約１４個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の芳香族単環式又は多環式環系を意味する。環系は１〜３個のヘテロ原子を含むことが好ましい。環系の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれる。ヘテロアリールによって包含されるのは、そのヘテロアリール部分を通して結合したときに本明細書に定義されるような縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクリルである。「置換されたヘテロアリール」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールの前の接頭辞としてのアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよく、そしてまた対応するＮ−オキシドに場合により酸化されてもよい。典型的なヘテロアリール及び置換されたヘテロアリール基としては、ピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、１,２,４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドリル、１,２,４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、１,３,４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及び同種のものが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピラジニルである。
【０１２２】
「ヘテロアリールジイル」は、ヘテロアリールから誘導された二価基を意味し、ここにおいてヘテロアリールは、本明細書に記載された通りである。典型的なヘテロアリールジイル基は、場合により置換されたピリジンジイルである。
【０１２３】
「ヘテロアリールスルホニルカルバモイル」は、ヘテロアリール−ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいてヘテロアリール基は、本明細書に記載された通りである。
【０１２４】
「ヘテロシクレニル」は、環系中の炭素原子の１つ又はそれ以上が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の非芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を意味する。好ましくは、環は１〜３個のヘテロ原子を含む。環系の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれ；そしてこのような好ましい環サイズは「低級」と称する。ヘテロシクレニルによって包含されるのは、そのヘテロシクレニル部分を通して結合したときに本明細書に定義されるような縮合アリールヘテロシクレニル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクレニルである。ヘテロシクレニルの前の接頭辞としてアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。「置換されたヘテロシクレニル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなヘテロシクレニル基を意味する。ヘテロシクレニルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドに場合により酸化してされてもよい。典型的な単環式アザヘテロシクレニル基としては、１,２,３,４−テトラヒドロヒドロピリジン、１,２−ジヒドロピリジル、１,４−ジヒドロピリジル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジン、１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、及び同種のものが含まれる。典型的なオキサヘテロシクレニル基には、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロフラニルが含まれる。典型的な多環式オキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプテニルである。典型的な単環式チアヘテロシクレニル環には、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニルが含まれる。
【０１２５】
「ヘテロシクリル」は、環系中の炭素原子の１つ又はそれ以上が炭素以外のヘテロ元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子の非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味する。好ましくは、環系は１〜３個のヘテロ原子を含む。環系の環の好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれ；そしてこのような好ましい環サイズは「低級」とも称する。ヘテロシクリルによって包含されるのは、そのヘテロシクリル部分を通して結合したときに本明細書に定義されたような縮合アリールヘテロシクリル及び縮合ヘテロアリールヘテロシクリルである。ヘテロシクリルの前の接頭辞としてアザ、オキサ又はチアの表示は、環原子として、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が存在することを示している。「置換されたヘテロシクリル」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義された通りヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリルの窒素原子は、塩基性の窒素原子であってもよい。また、ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ,Ｓ−ジオキシドに場合により酸化されてもよい。典型的な単環式ヘテロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１,３−ジオキソラニル、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及び同種のものが含まれる。
【０１２６】
「ヘテロシクリレン」には、約４〜約８個の炭素原子を有する本明細書に定義されたような二価のヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリレンの好ましい環サイズには、約５〜約６個の環原子が含まれ；そしてこのような好ましい環サイズは「低級」とも称する。シクロアルキレン基における結合点には、１,１−、１,２−、１,３−又は１,４−結合パターンが含まれ、そして該当する場合、結合点の立体化学的関係は、シス又はトランスのいずれかである。典型的なヘテロシクリレン基としては、（１,１−、１,２−又は１,３−）ピペリジニレン及び（１,１−又は１,２−）テトラヒドロフラニレンが含まれる。「置換されたヘテロシクリレン」は、同一又は異なってもよい、本明細書に定義されたような１つ又はそれ以上（好ましくは１〜３個）の「環基置換基」で置換された上記定義されたようなヘテロシクリレン基を意味する。
【０１２７】
「水和物」は、溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物を意味する。
【０１２８】
「Ｎ−オキシド」は、以下の構造の部分を意味する。
【０１２９】
「患者」には、ヒト及び他の哺乳動物の両方が含まれる。
【０１３０】
「薬学的に許容しうるエステル」は、in vivo加水分解するエステルのことであり、人体中で容易に分解されて親化合物又はその塩が残るものが含まれる。適切なエステル基は、例えば、薬学的に許容しうる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、ここで各アルキル又はアルケニル部分は、６個までの炭素原子を有することが都合がよい。典型的なエステルには、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、エチルスクシネート、及び同種のものが含まれる。
【０１３１】
本明細書に用いられる「薬学的に許容しうるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び同種のものを有する患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応しており、そして本発明の化合物のそれらの使用目的に有効である本発明の化合物のそれらのプロドラッグのことである。用語「プロドラッグ」は、例えば血中の加水分解によりin vivoで急速に変換されて上式の親化合物が得られる化合物のことである。in vivoで代謝的切断により急速に変換されうる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性基の一種を形成する。それには、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、及び同種のもの）、非置換及び置換されたアロイル（例えばベンゾイル及び置換されたベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチル−及びトリエチルシリル）、ジカルボン酸により形成されたモノエステル（例えばスクシニル）のような基、及び同種のものが含まれるが、これらに制限されるわけではない。本発明の化合物の代謝的に切断可能な基は、in vivoで切断されるのが容易なため、このような基を担持している化合物は、プロドラッグとして作用する。代謝的に切断可能な基を担持している化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により親化合物から与えられた溶解度及び／又は吸収速度が高められた結果、改善された生物学的利用能を示しうるという利点がある。詳細な議論は、Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985);A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, ed., Chapter 5;“Design and Applications of Prodrugs” 113-191 (1991);Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77.,285 (1988);Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et aI, 32, 692 (1984);Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、それらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩、及び塩基付加塩のことである。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で製造することができる。特に、酸付加塩は、別途、その遊離塩基の形態の精製された化合物を適切な有機又は無機酸と反応させ、そしてこのようにして形成された塩を単離することによって製造することができる。典型的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びラウリルスルホナン酸塩の塩、及び同種のものが含まれる。例えばS.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)参照、それは参照により本明細書に組み込まれる。また、塩基付加塩は、別途、その酸形態の精製された化合物を適切な有機又は無機の塩基と反応させ、そしてこのようにして形成された塩を単離することによって製造することができる。塩基付加塩としては、薬学的に許容しうる金属及びアミンの塩が含まれる。適切な金属塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム及びアルミニウムの塩が含まれる。ナトリウム及びカリウムの塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛及び同種のものを含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性度を有するアミンから製造され、そして好ましくは、それらの低い毒性及び医学的使用の許容性のために薬化学で頻繁に使用されるそれらのアミンアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリシン及びアルギニン、及びジシクロヘキシルアミン、並びに同種のものが含まれる。
【０１３３】
「環基置換基」は、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル若しくはそのチオキソ類似物、シクリルカルボニル若しくはそのチオキソ類似物、アロイル若しくはそのチオキソ類似物、ヘテロアロイル若しくはそのチオキソ類似物、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ（酸）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル又はヒドロキシヘテロアリール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピラゾリル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、シクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、シクリル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−を含む芳香族又は非芳香族の環系に結合した置換基を意味し、ここにおいてＹ1、Ｙ2及びＹ3は、独立して水素、アルキル、アリール若しくはヘテロアリールであり、又は置換基がＹ1Ｙ2Ｎ−である場合、Ｙ1及びＹ2の一方は、本明細書に定義されたようなアシル、シクリルカルボニル、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル若しくはヘテロアリールオキシカルボニルであってもよく、そしてＹ1及びＹ2のもう一方は、先に定義された通りであり、又は置換基がＹ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2−である場合、Ｙ1及びＹ2は、Ｙ1及びＹ2が結合しているＮ原子と一緒になって４〜７員アザヘテロシクリル若しくはアザヘテロシクレニルを形成する。環系が飽和又は部分的に飽和しているとき、「環基置換基」には、メチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）及びチオキソ（Ｓ＝）がさらに含まれる。酸性／アミド環基置換基は、カルボキシ（酸）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＮ、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、Ｎ−メトキシカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１,２−ジオン、３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジニル又はヒドロキシヘテロアリール、例えば３−ヒドロキシイソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−１−メチルメチルピラゾリ及びＹ1Ｙ2ＮＣＯ−である。非酸性極性環基置換基は、ヒドロキシ、オキソ（���＝）、チオキソ（Ｓ＝）、アシル若しくはそのチオキソ類似物、シクリルカルボニル若しくはそのチオキソ類似物、アロイル若しくはそのチオキソ類似物、ヘテロアロイル若しくはそのチオキソ類似物、アルコキシカルボニル、シクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アシルオキシ、シクリルカルボニルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルスルホニル、シクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、シクリルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、チオール、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｙ1Ｙ2ＮＣ（Ｏ）ＮＹ3−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2である。
【０１３４】
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例では、例えば１つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート、及び同種のものが含まれる。
【０１３５】
薬理学
活性を測定するために用いた実験方法及び又はアッセイ：
ＦＬＩＰＲアッセイ−ヒトＣＸＣＲ５：
ヒトＣＸＣＲ５ ＤＮＡで安定にトランスフェクションされたＲＢＬ細胞系において細胞内Ｃａ2+の変化を測定した。９，０００細胞／ウェルを培養し、そしてアッセイ前に３７℃、５％ＣＯ2で、２０時間インキュベートした。翌日、細胞を、ハンクス液(Invitrogen, 14025-092)＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むアッセイバッファーｐＨ７．４で１回洗浄し、そしてアッセイバッファー＋２．５ｍＭプロベネシド中の２μＭ fluo-4/AM (Molecular Probes, F14202)を用いて３７℃で３０分間インキュベートすることにより色素をローディングした。細胞をアッセイバッファーで３回洗浄し、次いで０．１％ＢＳＡを加えたアッセイバッファー中の化合物を細胞に加えた。細胞をアッセイバッファーでさらに３回洗浄し、次いで１０ｎＭヒトＣＸＣＬ１３(R&D, 801−CX/CF)で刺激した。384-B FLIPR (Molecular Devices)を用いて細胞内Ｃａ2+の変化を記録した。
【０１３６】
ＦＬＩＰＲアッセイ−マウスＣＸＣＲ５
マウスＣＸＣＲ５ ＤＮＡで安定にトランスフェクションさせたＲＢＬ細胞系において細胞内Ｃａ2+の変化を測定した。９，０００細胞／ウェルを培養し、そしてアッセイ前に３７℃、５％ＣＯ2で、２０時間インキュベートした。翌日、細胞を、ハンクス液(Invitrogen, 14025-092)＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むアッセイバッファーｐＨ７．４で１回洗浄し、そしてアッセイバッファー＋２．５ｍＭプロベネシド中の２μＭ fluo-4/AM (Molecular Probes, F14202)を用いて３７℃で３０分間インキュベートすることにより色素をローディングした。細胞をアッセイバッファーで３回洗浄し、次いで、アッセイバッファー＋０．１％ＢＳＡ中の化合物を細胞に加えた。細胞をアッセイバッファーでさらに３回洗浄し、次いで６ｎＭマウスＣＸＣＬ１３(R&D, 470−BC)で刺激した。384-B FLIPR (Molecular Devices)を用いて細胞内Ｃａ2+の変化を記録した。
【０１３７】
ＧＴＰγＳアッセイ：
ＣＸＣＲ５についての［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ヒトＣＸＣＲ５ ＤＮＡで安定にトランスフェクションされたＲＢＬ細胞系から調製した膜を用いて行った。２．５μＭ ＧＤＰ、所望の濃度の試験化合物（又は対照のＤＭＳＯ）、１０μＭ非標識化ＧＴＰγＳ（又は対照のバッファー）及び細胞膜７．５μｇ／ウェルを室温で１５分間一緒に混合した（プレート振盪機）。７５０ｎＭヒトＣＸＣＬ１３及び４００ｐＭ［35Ｓ］−ＧＴＰγＳを加え、そしてプレートを室温で５分間振盪した。次いで、１．１３４ｍｇ／ウェルのspaビーズを加え、プレートを室温で４５分間振盪した。２３０ｇで１０分間遠心分離することによって反応を停止し、Wallac Microbeta Triluxベータカウンターで放射活性を測定した。
【０１３８】
化学走性アッセイ：
１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ（フェノールレッドなし）１５０μｌを用いてアッセイプレート中のウェルを室温で２時間プレコートした。プレコーティングバッファーを捨て、そしてウェルをＣＴＸアッセイバッファー（下記参照）で２回洗浄した。ＣＸＣＲ５+ＨＳスルタン（HS-Sultan）細胞(ATCC cat# CRL 1484)を０．６×１０5細胞／ウェルでトランスウェルプレート(Millipore Cat#MAMI C5S 10)の上方チャンバーに加え、そして試験化合物と共に室温で１５分間インキュベートした。１００ｎＭのＣＸＣＬ１３リガンド(R&D, cat# 801-cx/cf)又はＣＴＸ−バッファー（０．０２％ＢＳＡ、１ｍＭ  ピルビン酸Ｎａで補充されたフェノールレッドなしのＲＰＭＩ）を下方チャンバーに加えた。２つのチャンバーを組み立て、そして３７℃で２時間インキュベートした。続いて上方チャンバーを取り除き、そして下方チャンバー中の細胞を比色定量試薬(Promega Cat# G3581)を加えた後にカウントし、OD490で読んだ。ＣＸＣＲ５の特異的移動＝全移動細胞−自発移動細胞（リガンドなしでＣＴＸバッファーを含むウェル）。
【０１３９】
下の実験データは、本明細書に実施例についてＩＣ50値によって示された阻害活性の表示である。下の特定の実施態様は例示的なものであり、それらに付属する等価体を制限するものではない。
【０１４０】
【表１】
0005674463.tif 000006
【０１４１】
【表２】
0005674463.tif 000007
【０１４２】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物の出発物質及び中間体は、
下の記載された知られている方法、それらの明かに化学的に等価の方法、又は例えばComprehensive Organic Transformations, VCH publishers (1989)中にR.C. Larockによって文献に記載されたような方法の適用するか又は適合させることによって製造することができる。
【０１４３】
ＨＰＬＣによる精製とは、以下の条件：［Ｃ１８カラム、１０ミクロン粒子サイズ、勾配溶離：Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中の２０〜１００％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）］を用いる分取高速液体クロマトグラフィのことである。
【０１４４】
実施例
実施例１
【化５】
0005674463.tif 000008
イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１）：
無水ＡＣＮ（４００ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（４．２９ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に無水Ｋ2ＣＯ3（Ｋ2ＳＯ4，３１．４ｇ，２２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＨＳ（硫酸水素テトラブチルアンモニウム，２．５７ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）及び１,２−ビスブロモメチル−ベンゼン（１０．０ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した不均一系混合物を７５℃で一夜撹拌した。反応混合物に室温に冷却し、そして濾過して不必要な塩を除去した。濾過ケーキをＡＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を真空で濃縮した。残留物をエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ；勾配溶離：ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を白色固形物（８．０ｇ，４９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.25 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 449.25
【０１４５】
実施例２
２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２）：
無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(１)（８．０ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴加した。生成した溶液を室温で５時間撹拌した。真空でＥｔＯＨを除去した後、残っている塩酸塩を水（１００ｍＬ）に溶解し、そしてエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出して不必要な有機不純物を除去した。ＮＨ4ＯＨ溶液の添加により水層をｐＨ＝１０にしてからＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物（４．７ｇ，６２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.16-7.23 (m, 4H) 
LC/MS (EZ+) m/z = 206.08
【０１４６】
実施例３
【化６】
0005674463.tif 000009
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３）：
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（３．６５ｇ，２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ，２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ6］（１１．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（８．３０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３）を白色固形物（５．５ｇ，６７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 2.23(s, 3H), 3.40(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.70(t, 1H), 6.84(s, 1H), 7.15-7.25(m, 6H), 12.21(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.15
【０１４７】
実施例４
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(３)（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（５７３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−プロペン（９０μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（４）を白色固形物（３０３ｍｇ，９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.25(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.33(d, 2H), 3.75(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.21(d, 1H), 5.33(d, 1H), 5.86(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.19(br s 4H), 7.27(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.43(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 380.20
【０１４８】
実施例５
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（５）：
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(４)（１６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られた反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（５）を白色固形物（１５０ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ2.26(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.23(d, 2H), 5.20(d, 1H), 5.32(d, 1H), 5.84(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.57(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.15
【０１４９】
実施例６
【化７】
0005674463.tif 000010
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３）（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（５７３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモプロパン（３３０μＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物(６)を白色固形物（１７４ｍｇ，５２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.03(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.25(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.21(m, 1H), 4.25(q, 2H), 7.07(t, 1H), 7.17-7.26(m, 5H), 7.85(dd, 1H), 8.31(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 382.18
【０１５０】
実施例７
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（７）：
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(６)（２６５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（７）を白色固形物（２４４ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.98(d, 6H), 2.24(s, 3H), 3.41(d, 2H), 3.85(d, 2H), 4.14(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.18-7.30(m, 5H), 7.88(d, 1H), 8.52(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 354.16
【０１５１】
実施例８
【化８】
0005674463.tif 000011
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３）（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（７６９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液にブロモ−シクロブタン（１３０μＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（８）を白色固形物（３２０ｍｇ，６９％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.25(t, 3H), 1.18-1.34(m, 1H), 1.41-1.52(m, 1H), 1.87-2.07(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.36(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.22-4.29(m, 1H), 4.24(q, 2H), 7.07(t, 1H), 7.17-7.27(m, 5H), 7.86(dd, 1H), 8.33(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 394.19
【０１５２】
実施例９
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（９）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(８)（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ約３に酸性化して沈殿を得た。沈殿を濾過して純粋な生成物（９）を白色固形物（１９０ｍｇ，８１％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.24(m, 1H), 1.45(m, 1H), 1.87-2.01(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.40(d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.26(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.18-7.29(m, 5H), 7.82(dd, 1H), 8.48(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
【０１５３】
実施例１０
【化９】
0005674463.tif 000012
２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３）（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（７６９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液にブロモメチルシクロプロパン（２２９μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１０）を白色固形物（３３０ｍｇ，７１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.17(m, 2H), 0.50(m, 2H), 0.91(m, 1H), 1.24(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.36(d, 2H), 3.54(d, 2H), 3.79(d, 2H), 4.24(q, 2H), 7.08(t, 1H), 7.15-7.27(m, 5H), 7.86(dd, 1H), 8.44(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.18
【０１５４】
実施例１１
２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１１）：
２−（２−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０）（２４０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９３ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１１）を白色固形物（２２３ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ0.11(m, 2H), 0.51(m, 2H), 0.84(m, 1H), 2.26(s, 3H), 3.46(dd, 4H), 3.88(d, 2H), 7.11(t, 1H), 7.17-7.32(m, 5H), 7.89(d, 1H), 8.74(s, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 366.17
【０１５５】
実施例１２
【化１０】
0005674463.tif 000013
２−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３）（４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（５７４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモブタン（５０８μＬ，４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１２）を白色固形物（３９５ｍｇ，８５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.80(t, 3H), 0.93(d, 3H), 1.22-1.30(m, 4H), 1.48(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.33(dd, 2H), 3.76(dd, 2H), 3.97(m, 1H), 4.25(q, 2H), 7.01(t, 1H), 7.17-7.26(m, 5H), 7.87(dd, 1H), 8.35(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 396.19
【０１５６】
実施例１３
２−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１３）：
２−（２−ｓｅｃ−ブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(１２)（１７６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９３ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物(１３)を白色固形物（１６２ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.79(t, 3H), 0.86(d, 3H), 1.18(m, 1H), 1.49(m, 1H), 2.25(s, 3H), 3.42(t, 2H), 3.86(dd, 2H), 3.91(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.19-7.31(m, 5H), 7.90(d, 1H), 8.59(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 368.17
【０１５７】
実施例１４
【化１１】
0005674463.tif 000014
２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（４１３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．８８ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１４）を白色固形物（４２０ｍｇ，４９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.42(d, 2H), 3.73(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.76(t, 1H), 6.97(s, 1H), 7.23-7.29(m, 5H), 7.47(dd, 1H), 12.5(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 360.07, 362.08
【０１５８】
実施例１５
２−（３−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５）：
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４）（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（２７４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−プロペン（２３７μＬ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル８０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１５）を白色固形物（１３７ｍｇ，８１％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.05(d, 6H), 1.24(t, 3H), 3.33(d, 2H), 3.76(d, 2H), 4.25(q, 2H), 4.56(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.46(dd, 1H), 7.95(dd, 1H), 8.28(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 402.13, 404.14
【０１５９】
実施例１６
２−（３−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１６）：
２−（３−クロロ−２−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５）（１２２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１６）を白色固形物（１１９ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.01(d, 6H), 3.40(d, 2H), 3.84(d, 2H), 4.55(m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.48(dd, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.43(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 374.11, 376.13
【０１６０】
実施例１７
【化１２】
0005674463.tif 000015
２−（２−アリルオキシ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４）（２５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（４５３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）及びＫＩ（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−プロペン（７０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル８０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１７）を白色固形物（１６０ｍｇ，５８％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.25(t, 3H), 3.32(d, 2H), 3.75(d, 2H), 4.25(q, 2H), 4.41(d, 2H), 5.20-5.34(m, 2H), 5.88(m, 1H), 7.13-7.26(m, 5H), 7.49(dd, 1H), 7.97(dd, 1H), 8.36(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 402.13, 404.14
【０１６１】
実施例１８
２−（２−アリルオキシ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１８）：
２−（２−アリルオキシ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７）（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１８）を白色固形物（８８ｍｇ，６８％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.35(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.41(d, 2H), 5.21-5.34(m, 2H), 5.87(m, 1H), 7.13-7.30(m, 5H), 7.50 (dd, 1H), 7.93(dd, 1H), 8.49(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 372.09, 374.10
【０１６２】
実施例１９
２−アミノ−５−フルオロインダン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
0005674463.tif 000016
Ｂの製造：４−フルオロ−１,２−ジメチルベンゼンＡ（５０．０ｇ，４０２．７ｍｍｏｌ）及び大過剰のＫＭｎＯ4（４００ｇ，２．５４ｍｏｌ）を水／ｔ−ブタノール（７０／３０％，ｖ／ｖ）混合物１５００ｍＬに溶解した。反応混合物を一夜還流させた。ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）を加えて未反応のＫＭｎＯ4を分解し、そしてアルコールを留去した。生成した褐色の懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。無色の溶液を濃縮し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。生成物を濾過して水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で蒸発後、白色固形物Ｂを７０．０ｇ（９４％）得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.39 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H).
Ｃの製造：ＬＡＨ（３７．５ｇ，９８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５０ｍＬ）に加えた。混合物を氷浴で冷却し、そしてＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の４−フルオロフタル酸Ｂ（７０．０ｇ，３８０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を２時間還流させた。混合物を氷浴で冷却し、そして水（３５ｍＬ）、水性１５％ＮａＯＨ（３５ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）を滴加した。固形物質を濾過により除去してＤＣＭで洗浄し、合わせた有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させてＣを５１．２ｇ（８６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : 4.71 (t, J=4.5 Hz, 4H), 6.98 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.29 (m, 1H).
Ｄの製造：ＤＣＭ５２０ｍＬ中の２−ヒドロキシ−メチル−５−フルオロ−フェニル−メタノールＣ（５１．２ｇ，３２７．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ2雰囲気下、０℃でＤＣＭ（５２０ｍＬ）中の三臭化リン（３７．３ｍＬ，３９３．５ｍｍｏｌ）を滴加し、そして４５分間撹拌した。水（７０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応混合物をクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液及びブラインで洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、ヘキサンで溶離するシリカゲル１００〜２００メッシュカラムによってそれを精製してＤを５５．８ｇ（６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.61 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.33 (m, 1H).Ｅの製造：ＡＣＮ（１５００ｍＬ）中の５−フルオロ−１,２−ジブロモメチルベンゼン（２０．４ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）、イソシアノ酢酸エチル（５．７ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６．７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｋ2ＳＯ4（４１．８ｇ，３０３ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流させた。反応が完了した後、混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗塊を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離するシリカゲル１００〜２００メッシュカラムによって精製してＥを１０．８ｇ（６３％）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (m, 3 H), 3.43 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 7.17 (m, 1H).
Ｆの製造：濃ＨＣｌ（３５％）のメタノール性溶液（ＭｅＯＨ１１０ｍＬ中９．３ｍＬ）を室温で５−フルオロ−２−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＥ（１７．６ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）のメタノール性溶液に滴加し、そして混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液によって中和し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して黄色がかった半固体としてＦを１６．０ｇ（９４％）得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (q, 3H), 1.62 (br s, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.50 (q, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H).
1H-NMR (400 MHz, D2O 交換, CDCl3) : 1.26 (q, 3H), 2.83 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 4.20 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 7.12 (t, J=7 Hz, 1H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : 13.98, 45.14, 45.83, 61.21, 65.28, 111.82, 113.59, 125.54, 135.70, 142.44, 163.35, 176.05.IR (ニート): 1728 cm-1. FIA-MS: 234 [M+H]+.
定性的GC-FIDは、１９の純度が９６．３２％であることを示した（面積正規化による％）。
【０１６３】
実施例２０
【化１４】
0005674463.tif 000017
２−（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＦ（１．０８ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５９９μｌ，３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（Ａ）を白色固形物（７７９ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.24(t, 3H), 3.39(dd, 2H), 3.68(dd, 2H),
4.24(q, 2H), 6.91-6.94(m, 2H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.92(s, 1H), LC/MS (ES+) m/z = 412.06, 414.06
【０１６４】
実施例２０
２−（３,５−ジクロロ−２−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２０）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９）（６２４ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（９８４ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液にブロモシクロブタン（７１１μＬ，７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で２時間行った。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２０）を白色固形物（３６５ｍｇ，５２％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.23-1.38(m, 4H), 1.51-1.55(m, 1H), 1.94-2.07(m, 4H), 3.32(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.26(q, 2H), 4.58(m, 1H), 6.88-6.96(m, 2H), 7.18(br s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.93(s, 1H), 8.27(s, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 466.12, 468.12
【０１６５】
実施例２１
２−（３,５−ジクロロ−２−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸（２１）：
２−（３,５−ジクロロ−２−シクロブトキシ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(２０)（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で６時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２１）を白色固形物（２００ｍｇ，７１％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.32(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.92-2.09(m, 4H), 3.36(t, 2H), 3.75(dd, 2H), 4.56(m, 1H), 6.91-6.96(m, 2H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.48(dd, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.37(s, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 438.09, 440.08
【０１６６】
実施例２２
【化１５】
0005674463.tif 000018
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸メチルエステル（２２）：
無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸（１．１２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３８ｇ，８．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４．８９ｍＬ，２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル３００ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２２）を白色固形物（３５３ｍｇ，１３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.18(s, 1H), 3.70(s, 4H), 3.85(s, 3H), 6.30(s, 1H), 6.48(t, 1H), 6.58(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.44(t, 2H), 7.75(d, 2H), 12.08(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 376.14
【０１６７】
実施例２３
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸エチルエステル（２３）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸メチルエステル（２２）（１７５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（３０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１５．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−プロペン（１９９μＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２３）を白色固形物（１０７ｍｇ，５５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.08(s, 3H), 3.68−3.73(m, 6H), 3.84(s, 3H), 5.02-5.11(m, 2H), 5.28-5.40(m, 1H), 6.70(t, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.39(t, 2H), 7.69(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.10(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 416.23
【０１６８】
実施例２４
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸（２４）：
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸エチルエステル（２３）（１０７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２４）を白色固形物（９８ｍｇ，９４％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ2.09(s, 3H), 3.71-3.74(m, 6H), 5.06-5.11(m, 2H), 5.28-5.41(m, 1H), 7.01(t, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.41(t, 2H),
7.70(d, 2H), 7.75(dd, 1H), 8.20(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 402.16
【０１６９】
実施例２５
【化１６】
0005674463.tif 000019
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸メチルエステル（２５）：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸メチルエステル（２２）（１７５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（３０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモプロパン（２２０μＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２５）を白色固形物（１４３ｍｇ，７３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.51(d, 6H), 2.10(s, 3H), 3.71(s, 4H), 3.81(s, 3H), 3.81−3.89(m, 1H), 6.98(t, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.31(d, 2H), 7.41(t, 2H), 7.71(d, 2H), 7.82(dd, 1H), 8.04(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 418.23
【０１７０】
実施例２６
２−（２−アリルオキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸（２６）：
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸メチルエステル（２５）（１４３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２６）を白色固形物（１２７ｍｇ，９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴の CD3OD, 300MHz): δ0.49(d, 6H), 2.10(s, 3H), 3.71(s, 4H), 3.81(m, 1H), 6.99(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.42(t, 2H), 7.72(d, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.12(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 404.17
【０１７１】
実施例２７
【化１７】
0005674463.tif 000020
４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２７）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の
４−アミノ−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（５２９ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（３８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２７）を白色固形物（１０２ｍｇ，１３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.41(m, 4H), 2.72-2.80(m, 4H), 3.74(s, 3H), 6.36(s, 1H), 6.78(t, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 12.00(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 310.17
【０１７２】
実施例２８
４−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２８）：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２７）（９８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（２０８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモプロパン（１５０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル８０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２８）を白色固形物（９２ｍｇ，８１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.35(d, 6H), 2.33(s, 3H), 2.33-2.40(m, 4H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.39(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.84(dd, 1H), 8.28(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 352.13
【０１７３】
実施例２９
４−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸（２９）：
４−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸メチルエステル（２８）（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２９）を淡黄色の固形物（６８ｍｇ，９４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.32(d, 6H), 2.33(s, 3H), 2.41-2.43(m, 4H), 2.64-2.74(m, 4H), 4.37(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.86(dd, 1H), 8.42(s, 1H), 9.07(br s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 338.11
【０１７４】
実施例３０
【化１８】
0005674463.tif 000021
２−（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０）：
無水ＤＣＭ（ジクロロメタン，２０ｍＬ）中の２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３．１４ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）及び３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６３１μＬ，３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）に希釈し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（３０）を白色固形物（４５０ｍｇ，２７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 3.25(d, 2H), 3.57(d, 2H), 4.18(q, 2H), 5.60(s, 1H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.49(d, 1H), 8.30(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 447.04, 449.04, 430.01
【０１７５】
実施例３１
２−（３,５−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０）（２２６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモプロパン（４３２μＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液にアルゴンを満たし、そしてマイクロ波反応を１１０℃で２．５時間行った。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３１）を白色半固体（２４８ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.23(t, 3H), 1.27(d, 6H), 3.19(d, 2H), 3.50(d, 2H), 4.10(q, 2H), 5.12(m, 1H), 5.75(s, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.47(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 
LC/MS (ES+) m/z = 494.0
【０１７６】
実施例３２
２−（３,５−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３２）：
２−（３,５−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１）（２４８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（３２）を白色固形物（２３０ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDOD, 300MHz): δ1.27(d, 6H), 3.23(d, 2H), 3.48(d, 2H), 5.05(m, 1H), 6.98-7.01(m, 2H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.60(d, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 442.08, 444.08
【０１７７】
実施例３３
【化１９】
0005674463.tif 000022
２−（２−アリルオキシ−３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（３,５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０）（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（３００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−プロペン（３９０μＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液をアルゴンで満たし、そしてマイクロ波反応を１１０℃で２時間行った。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３３）を白色固形物（１６２ｍｇ，７５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.22(t, 3H), 3.21(d, 2H), 3.52(d, 2H), 4.09(q, 2H), 4.55(d, 2H), 5.36(dd, 2H), 5.68(s, 1H), 6.05(m, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.12-7.14(m, 2H), 7.52(d, 1H), 7.58(d, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 468.10, 470.10
【０１７８】
実施例３４
２−（２−アリルオキシ−３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３４）：
２−（２−アリルオキシ−３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３）（１４３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（３４）を白色固形物（９１ｍｇ，６９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ3.24(d, 2H), 3.58(d, 2H), 4.53(d, 2H), 5.36(dd, 2H), 5.72(s, 1H), 6.03(m, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.13-7.17(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.60(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 459.03, 461.02, 442.00
【０１７９】
実施例３５
【化２０】
0005674463.tif 000023
２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５）：
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中のキノリン−８−スルホニルクロリド（４００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６１ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２９１μＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３５）を白色固形物（２４５ｍｇ，３５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.08(t, 3H), 3.20(d, 2H), 3.46(d, 2H), 3.94(q, 2H), 6.74-6.78(m, 2H), 6.86-6.90(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.64(t, 1H), 8.01(dd, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.67(dd, 1H),
LC/MS (ES+) m/z = 397.11
【０１８０】
実施例３６
２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３６）：
２−（キノリン−８−スルホニルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５）（２１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（３６）を白色固形物（１９５ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.18(d, 2H), 3.46(d, 2H), 6.66-6.69(m, 2H), 6.81-6.84(m, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 8.02(d, 1H), 8.18(dd, 1H), 8.34(dd, 1H), 8.64(dd, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 369.10
【０１８１】
実施例３７
【化２１】
0005674463.tif 000024
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３７）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．５０ｍＬ，５．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを除去した後、残留物、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５８３ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。生成した溶液を一夜撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３７）を白色固形物（６１０ｍｇ，５９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.34(d, 2H), 3.75d, 2H), 4.72(q, 2H), 6.20(s, 1H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.18-7.25(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
【０１８２】
実施例３８
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３８）：
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３７）（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（３８）を白色固形物（３００ｍｇ，８２％）として得た。
1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.74(m, 4H), 2.76(m, 2H), 3.38(d, 2H), 3.68(d, 2H), 4.85(s, 1H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.14-7.23(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.15
【０１８３】
実施例３９
【化２２】
0005674463.tif 000025
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸（３９４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．８５ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを除去した後、残留物、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．１７ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３９）を白色固形物（６３５ｍｇ，７５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.23(t, 3H), 3.22(t, 2H), 3.40(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.26(q, 2H), 4.67(t, 2H), 6.93(t, 1H), 7.17-7.30(m, 6H), 7.87(d, 1H), 8.18(s, H) LC/MS (ES+) m/z = 352.12
【０１８４】
実施例４０
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（４０）：
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９）（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（４０）を白色固形物（２００ｍｇ，８７％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.22(t, 2H), 3.40(d, 2H), 3.82(d, 2H), 4.68(t, 2H), 6.94(t, 1H), 7.17-7.25(m, 4H), 7.30(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.28(s, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 324.11
【０１８５】
実施例４１
【化２３】
0005674463.tif 000026
２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４１）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のナフタレン−１−カルボン酸（３００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３１μＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（４１）を白色固形物（３８３ｍｇ，６１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.30(t, 3H), 3.40(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.29(q, 2H), 6.59(s, 1H), 7.20-7.24(m, 4H), 7.34(t, 1H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.79-7.85(m, 2H), 8.28-8.31(m, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 360.19
【０１８６】
実施例４２
２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（４２）：
２−［（ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４１）（２２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（４２）を白色固形物（１９６ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3 +数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.47(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.93(m, 1H), 7.19-7.28(m, 4H), 7.37-7.50(m, 4H), 7.81-7.89(m, 2H), 8.23-8.27(m, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 332.11
【０１８７】
実施例４３
【化２４】
0005674463.tif 000027
２−［（４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４３）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボン酸（２３２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３０２μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（４３）を白色固形物（３４０ｍｇ，７４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.31(t, 3H), 3.42(d, 2H), 3.80(d, 2H), 4.31(q, 2H), 6.53(s, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.47-7.82(m, 3H), 8.07-8.10(m, 1H), 8.31-8.35(m, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.12
【０１８８】
実施例４４
２−［（４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（４４）：
２−［（４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４３）（１８０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で６時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（４４）を白色固形物（１７４ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.46(d, 2H), 3.81(d, 2H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.48-7.54(m, 3H), 8.06-8.09(m, 1H), 8.24-8.28(m, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.09
【０１８９】
実施例４５
【化２５】
0005674463.tif 000028
２−［（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４５）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３３５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８５μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（４５）を白色固形物（４２０ｍｇ，６７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.12(t, 3H), 1.35(t, 3H), 3.40(d, 2H), 3.76(d, 2H), 3.98(q, 2H), 4.32(q, 2H), 6.73(s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.73(dd, 2H), 8.16(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 404.18
【０１９０】
実施例４６
２−［（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（４６）：
２−［（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４５）（２７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（４６）を白色固形物（１７０ｍｇ，６８％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.18(t, 3H), 3.47(d, 2H), 3.82(d, 2H), 4.04(q, 2H), 7.09(s, 1H), 7.15-7.37 (m, 7H), 7.47(t, 1H), 7.78(dd, 2H), 8.07(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 376.19
【０１９１】
実施例４７
【化２６】
0005674463.tif 000029
２−［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４７）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のキノリン−８−カルボン酸（４２１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３９ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６０３μＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（４７）を白色固形物（２８１ｍｇ，３２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.54(d, 2H), 3.86(d, 2H), 4.27(q, 2H), 7.17-7.27(m, 4H), 7.44(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 7.94(dd, 1H), 8.24(dd, 1H), 8.80-8.84(m, 2H), 12.00(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.13
【０１９２】
実施例４８
２−［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（４８）：
２−［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４７）（１９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（４８）を白色固形物（１５２ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.50(d, 2H), 3.83(d, 2H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.64(t, 1H), 7.98(d, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.69(d, 1H), 8.83(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 333.08
【０１９３】
実施例４９
【化２７】
0005674463.tif 000030
２−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４９）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のキノリン−４−カルボン酸（３０１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に
ＤＩＰＥＡ（４３１μＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（４９）を淡黄色の固形物（３７０ｍｇ，５９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.34(t, 3H), 3.48(d, 2H), 3.82(d, 2H), 4.34(q, 2H), 6.86(s, 1H), 7.21-7.29(m, 5H), 7.51-7.56(m, 1H), 7.65-7.71(m, 1H), 7.98(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.73(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 361.14
【０１９４】
実施例５０
２−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（５０）：
２−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４９）（２２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（５０）を淡黄色の固形物（９８ｍｇ，４８％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.49(d, 2H), 3.83(d, 2H), 7.20-7.28(m, 4H), 7.50(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.79(t, 1H), 8.13(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.86(d, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 333.13
【０１９５】
実施例５１
【化２８】
0005674463.tif 000031
２−［（イソキノリン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５１）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中のイソキノリン−４−カルボン酸（２１１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３０２μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（５１）を白色固形物（３５９ｍｇ，８２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.79(d, 2H), 4.28(q, 2H), 6.96(s, 1H), 7.20-7.27(m, 4H), 7.57-7.62(m, 1H), 7.76-7.82(m, 1H), 7.86(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.54(d, 1H), 9.22(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 361.15
【０１９６】
実施例５２
２−［（イソキノリン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（５２）：
２−［（イソキノリン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５１）（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（５２）を白色固形物（１７０ｍｇ，９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ 3.38(d, 2H), 3.53(d, 2H), 7.19-7.27(m, 4H), 7.64(t, 1H), 7.83(t, 1H), 7.94(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.71(d, 1H), 9.22(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 333.06
【０１９７】
実施例５３
【化２９】
0005674463.tif 000032
２−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５３）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のキノキサリン−５−カルボン酸（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４７１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５７０μＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（５６）を橙色の固形物（６０５ｍｇ，７３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.26(t, 3H), 3.55(d, 2H), 3.84(d, 2H), 4.28(q, 2H), 7.21-7.29(m, 4H), 7.79-7.89(m, 2H), 8.08-8.18(m, 2H), 8.46(s, 1H), 9.64(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 361.12
【０１９８】
実施例５４
２−［（キノキサリン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（５４）：
２−［（キノキサリン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５６）（４８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇｍ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌを滴下して酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（５４）を褐色の固形物（４４４ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ3.58(d, 2H), 3.86(d, 2H), 7.21-7.30(m, 4H), 7.81-7.90(m, 2H), 8.10-8.18(m, 2H), 8.58(s, 1H), 9.61(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.12
【０１９９】
実施例５５
【化３０】
0005674463.tif 000033
２−［（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５５）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８５μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（５５）を白色固形物（２７８ｍｇ，５２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.46(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26(q, 2H), 6.78(m, 1H), 7.14-7.25(m, 6H), 7.46-7.49(m, 2H), 8.65(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 349.14
【０２００】
実施例５６
２−［（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（５６）：
２−［（１Ｈ−インドール−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５５）（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（５６）を白色固形物（１６２ｍｇ，８９％）として得た。
1H NMR (CDCl3 = CD3OD, 300MHz): δ 3.50(d, 2H), 3.80(d, 2H), 6.68(m, 1H), 7.15-7.29(m, 6H), 7.46 (d, 1H), 7.53(dd, 1H), 9.79(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 321.15
【０２０１】
実施例５７
【化３１】
0005674463.tif 000034
２−［（１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５７）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１８ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８６ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８５μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（５７）を白色固形物（３７８ｍｇ，７０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.22(t, 3H), 3.44(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.53(t, 1H), 6.93(s, 1H), 7.03(t, 1H), 7.18-7.27(m, 5H), 7.32(d, 1H), 7.77(d, 1H), 10.25(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 349.21
【０２０２】
実施例５８
２−［（１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（５８）：
２−［（１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５７）（２２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（５８）をオフホワイト色の固形物（１８６ｍｇ，９２％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.50(d, 2H), 3.79(d, 2H), 6.54(m, 2H), 7.06(t, 1H), 7.19-7.31(m, 5H), 7.42(d, 1H), 7.78(d, 1H), 10.25(s, 1H) LC/MS (ES+)
m/z = 325.15
【０２０３】
実施例５９
【化３２】
0005674463.tif 000035
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５９）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−カルボン酸（３５１ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８４μＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（５９）を白色固形物（６５０ｍｇ，９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.39(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.21- 4.33(m, 6H), 6.90(t, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.69(dd, 1H), 8.25(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 368.15
【０２０４】
実施例６０
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（６０）：
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾ［１,４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５９）（４９５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（６０）を白色固形物（４４０ｍｇ，９６％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ3.40(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26-4.33(m, 4H), 6.91(t, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.18-7.25(m, 4H), 7.65(dd, 1H), 8.39(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.11
【０２０５】
実施例６１
【化３３】
0005674463.tif 000036
２−［（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１,３］ジオキシン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６１）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１,３］ジオキシン−８−カルボン酸（３８６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８４μＬ，２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（６１）を白色固形物（７２０ｍｇ，６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 3.38(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.24(q, 2H), 4.90(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.79(dd, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.74(dd, 1H), 8.25(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 386.11
【０２０６】
実施例６２
２−［（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１,３］ジオキシン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（６２）：
２−［（６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１,３］ジオキシン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６１）（５６０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（６２）を白色固形物（５２０ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ 3.39(d, 2H), 3.75(d, 2H), 4.92(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.85(dd, 1H), 7.18-7.25(m, 4H), 7.64(dd, 1H), 8.49(s, 1H)
LC/MS (ES−) m/z = 356.10
【０２０７】
実施例６３
【化３４】
0005674463.tif 000037
２−［（１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６３）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１７３ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２４１μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（６３）を白色固形物（３００ｍｇ，，８５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 1.87(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.31-3.36(m, 4H), 3.73(d, 2H), 4.24(q, 2H), 6.38(t, 2H), 6.50(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.17-7.24(m, 4H), 7.67(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 365.18
【０２０８】
実施例６４
２−［（１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（６４）：
２−［（１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６３）（２５９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌを滴下して酸性化した。濾過した後、固形物を水で洗浄し、そして集めた。再び、濾液を注意深く濃ＨＣｌで酸性化して沈殿が析出するか又はしないかを確かめた。合わせた固形物を真空で乾燥させて純粋な生成物（６４）を黄色固形物（２０５ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.87(m, 2H), 2.74(t, 2H), 3.40-3.45(m, 4H), 3.81(d, 2H), 6.36(t, 1H), 6.48(s, 1H), 6.98(t, 2H), 7.18-7.26(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 337.17
【０２０９】
実施例６５
【化３５】
0005674463.tif 000038
２−［（５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６５）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４３０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４６４ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４４６μＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（６５）を白色固形物（８２８ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.30(t, 3H), 2.09(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.07(t, 2H), 3.38(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.29(q, 2H), 6.31(t, 2H), 7.20-7.26(m, 4H), 7.30(d, 1H), 7.50(dd, 1H), 8.05(dd, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 378.13
【０２１０】
実施例６６
２−［（５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（６６）：
２−［（５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６５）（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（６６）を白色固形物（１５０ｍｇ，６５％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD, 300MHz): δ 1.98(m, 2H), 2.60(t, 2H), 2.97(t, 2H), 3.34(d, 2H), 3.58(d, 2H), 7.15-7.25(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 9.02(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.16
【０２１１】
実施例６７
【化３６】
0005674463.tif 000039
２−［（(Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６７）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の(Ｒ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（６７）を白色固形物（６１５ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.24(t, 3H), 1.57-2.00(m, 3H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.76(m, 2H), 3.10(dd, 2H), 3.57-3.68(m, 3H), 4.19(q, 2H), 5.87(s, 1H), 7.03-7.18 (m, 8H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.16
【０２１２】
実施例６８
２−［（（Ｒ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（６８）：
２−［（（Ｒ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６７）（４４０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（６８）を白色固形物（３９１ｍｇ，９６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.65-1.73(m, 2H), 1.93-1.96(m, 1H), 2.17-.27(m, 1H), 2.69(t, 2H), 3.12(t, 2H), 3.63-3.70(m, 3H), 5.84(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.00(t, 1H), 7.07(d, 1H), 7.13-7.20(m, 5H)
LC/MS (ES−) m/z = 334.14
【０２１３】
実施例６９
【化３７】
0005674463.tif 000040
２−［（（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６９）：
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（６９）を白色固形物（６１５ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24(t, 3H), 1.58-2.00(m, 3H), 2.17-2.26(m, 1H), 2.76(m, 2H), 3.10(dd, 2H), 3.57-3.68(m, 3H), 4.19(q, 2H), 5.87(s, 1H), 7.05-7.26(m, 8H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.19
【０２１４】
実施例７０
２−［（（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（７０）：
２−［（（Ｓ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６９）（４４０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（８００ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で４時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（７０）を白色固形物（４０５ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.66-1.73(m, 2H), 1.93-1.96(m, 1H), 2.20-2.22(m, 1H),
2.69(t, 2H), 3.12(t, 2H), 3.17-3.71(m, 3H), 5.82(s, 1H), 6.87(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.07(d, 1H), 7.13-7.21(m, 5H) 
LC/MS (ES+) m/z = 336.13
【０２１５】
実施例７１
【化３８】
0005674463.tif 000041
５−（２−エトキシカルボニル−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２,５−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．２７ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（７１）を白色固形物（１．０２ｇ，３０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.48(s, 9H), 2.95(t, 2H), 3.35(d, 2H), 3.57(t, 2H), 3.75(d, 2H), 4.27(q, 2H), 4.55(s, 2H), 6.26(s, 1H), 7.14-7.26(m, 7H)LC/MS (ES+) m/z = 465.26
【０２１６】
実施例７２
５−（２−カルボキシ−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２）：
５−（２−エトキシカルボニル−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１）（８８２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（７２）を白色固形物（６８０ｍｇ，８８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.46(s, 9H), 2.84(t, 2H), 3.36(d, 2H), 3.48(t, 2H), 3.74(d, 2H), 4.49(s, 2H), 6.57(br s, 1H), 7.10-7.19(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 381.17, 437.23
【０２１７】
実施例７３
２−［（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸塩酸塩（７３）：
５−（２−カルボキシ−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２）（６５０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡの３０％溶液に溶解し、そして生成した溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮して２−［（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（６７０ｍｇ，１００％）のＴＦＡ塩を得た。このＴＦＡ塩（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２０ｍＬ）の６Ｎ水溶液に溶解した。得られた懸濁液を一夜撹拌すると透明な溶液に変わった。溶液を濃縮して純粋な生成物（７３）を白色固形物（１３０ｍｇ，６２％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.05(t, 2H), 3.32-3.37(m, 4H), 3.57(d, 2H), 4.27(s,
2H), 7.15-7.29(m, 7H), 8.98(s, 1H), 9.42(s, 2H), 12.51(br s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 337.17
【０２１８】
実施例７４
【化３９】
0005674463.tif 000042
１,３−ジメチル−５−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（７４）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（８１６ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．６２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７０４μＬ，４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（７４）を白色固形物（１．１０ｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.76(m, 4H), 2.25(s, 6H), 2.80(m, 4H), 2.97(d, 2H), 3.31(d, 2H), 4.26(q, 2H), 6.22(s, 1H), 7.15-7.15(m, 3H) 
LC/MS (ES+) m/z = 398.16
【０２１９】
実施例７５
１,３−ジメチル−５−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸（７５）：
１,３−ジメチル−５−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（７４）（９４２ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３ｇ，２３ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（７５）を淡褐色の固形物（８３２ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.75(m, 4H), 2.25(s, 6H), 2.75(m, 4H), 3.03(d, 2H), 3.36(d, 2H), 6.26(s, 1H), 7.08-7.16(m, 3H) 
LC/MS (ES+) m/z = 370.12
【０２２０】
実施例７６
【化４０】
0005674463.tif 000043
（シス）−１,３−ジメチル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７６）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、（シス）−２−アミノ−１,３−ジメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６３６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５６３μＬ，３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（７６）を白色固形物（７９ｍｇ，９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.32(t, 3H), 1.50(d, 6H), 1.75(m, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.88(br s, 2H), 3.80(q, 2H), 4.31(q, 2H), 5.73(s, 1H), 7.00-7.25(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 392.22
【０２２１】
実施例７７
（シス）−１,３−ジメチル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（７７）：
（シス）−１,３−ジメチル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７６）（６２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（７７）を白色固形物（４４ｍｇ，７５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.51(d, 6H), 1.74(m, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.86(br s, 2H), 3.88(q, 2H), 5.81(s, 1H), 7.01-7.26(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.23
【０２２２】
実施例７８
【化４１】
0005674463.tif 000044
５,６−ジメチル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７８）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５,６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６３６ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５６３μＬ，３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（７８）を白色固形物（８１７ｍｇ，９２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.75(br s, 2H), 2.84(br s, 2H), 3.25(d, 2H), 3.69(d, 2H), 4.26(q, 2H), 6.20(s, 1H), 6.99-7.11(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.20
【０２２３】
実施例７９
５,６−ジメチル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（７９）：
５,６−ジメチル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７８）（４３８ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（７９）を淡褐色の固形物（３９０ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.73(m, 4H), 2.23(s, 6H), 2.74-2.80(m, 4H), 3.29(d, 2H), 3.69(d, 2H), 6.60(s, 1H), 6.99-7.08(m, 5H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.23
【０２２４】
実施例８０
【化４２】
0005674463.tif 000045
５−メトキシ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８０）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６３９ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５６３μＬ，３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（５２）を白色固形物（６２２ｍｇ，７０％）として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.75(br s, 2H), 2.84(br s, 2H), 3.27(dd, 2H), 3.69(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 4.25(q, 2H), 6.26(s, 1H), 6.72-6.76(m, 2H), 7.01-7.11(m, 4H), 
LC/MS (ES+) m/z = 394.21
【０２２５】
実施例８１
５−メトキシ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（８１）：
５−メトキシ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８０）（４５８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（８１）を淡褐色の固形物（４４８ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.72(m, 4H), 2.75-2.78(m, 4H), 3.32(dd,
2H), 3.78(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.73-6.77(m, 2H), 7.03-7.11(m, 4H), 
LC/MS (ES+) m/z = 366.20
【０２２６】
実施例８２
【化４３】
0005674463.tif 000046
３−メチル−６−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（８２）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２４０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（純粋ではない，３００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２６４μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して生成物（８２）を無色の油状物（１００ｍｇ，１９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 1.75(br s, 4H), 2.76(br s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.86(q, 2H), 4.26(q, 2H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.32(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 379.22
【０２２７】
実施例８３
３−メチル−６−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−６−カルボン酸（８３）：
水浴下、３−メチル−６−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−６−カルボン酸エチルエステル（８２）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌを滴下して酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（８３）を無色の油状物（２０ｍｇ，２２％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.77(br s, 4H), 2.79(br s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.88(q, 2H), 7.06-7.15(m, 3H), 7.53(s, 1H), 8.56(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 351.11
【０２２８】
実施例８４
【化４４】
0005674463.tif 000047
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８４）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３０６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５８３ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３１μＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（８４）を白色固形物（５８９ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.75(m, 4H), 2.76(br s, 2H), 2.83(br s, 2H), 3.44(dd, 2H), 3.74(dd, 2H), 4.26(q, 2H), 6.35(s, 1H), 7.02-7.12(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.46(br s, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 432.17
【０２２９】
実施例８５
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸（８５）：
２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８４）（４３７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（８５）を白色固形物（４０８ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.74(m, 4H), 2.78(m, 4H), 3.49(dd, 2H), 3.76(dd, 2H), 6.69(s, 1H), 7.03-7.13(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.47(dd, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 404.15
【０２３０】
実施例８６
【化４５】
0005674463.tif 000048
５−フルオロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８６）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６１０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５６３μＬ，３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（８６）を白色固形物（３４５ｍｇ，４０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.75(m, 4H), 2.76(br s, 2H), 2.83(br s, 2H), 3.33(dd, 2H), 3.69(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 6.29(s, 1H), 6.85-6.93(m, 2H), 7.02-7.16(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 382.16
【０２３１】
実施例８７
５−フルオロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（８７）：
５−フルオロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８６）（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（８７）を淡褐色の固形物（１７８ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.75(m, 4H), 2.76-2.81(m, 4H), 3.40(dd, 2H), 3.72(dd, 2H), 6.65(s, 1H), 6.86-6.94(m, 2H), 7.03-7.18(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 382.16
【０２３２】
実施例８８
【化４６】
0005674463.tif 000049
５−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（８８）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（４４３ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７８ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８２μＬ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（８８）を淡黄色の固形物（５９９ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.09(d, 6H), 1.23(t, 3H), 2.25(s, 6H), 2.28(s, 3H), 2.98(d, 2H), 3.33(d, 2H), 4.20-4.24(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.28(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.37(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 416.17
【０２３３】
実施例８９
５−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸（８９）：
５−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,３−ジメチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］チオフェン−５−カルボン酸エチルエステル（８８）（４４８ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（８９）を褐色の固形物（３６０ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(d, 6H), 2.26(s, 6H), 2.28(s, 3H), 3.09(d, 2H), 3.43(d, 2H), 4.17(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.91(d, 1H), 8.61(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 388.14
【０２３４】
実施例９０
【化４７】
0005674463.tif 000050
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９０）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５,６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４３２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７８ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８２μＬ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（９０）を白色固形物（５９１ｍｇ，９４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.08(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.22(s, 6H), 2.24(s, 3H), 3.25(d, 2H), 3.70(d, 2H), 4.20-4.28(m, 3H), 7.00-7.08(m, 3H), 7.24(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.27(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 410.21
【０２３５】
実施例９１
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸（９１）：
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９０）（４４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（９１）を淡褐色の固形物（３７４ｍｇ，９２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.02(d, 6H), 2.22(s, 6H), 2.25(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.80(d, 2H), 4.14(m, 1H), 7.01(s, 2H), 7.09(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.87(dd, 1H), 8.52(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 382.19
【０２３６】
実施例９２
【化４８】
0005674463.tif 000051
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９２）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（３００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４３５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７８ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８２μＬ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（９２）を淡黄色の油状物（５６９ｍｇ，９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.07(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.25(s, 3H), 3.28(d, 2H), 3.72(dd, 2H), 3.78(s, 3H), 4.21-4.25(m, 3H), 6.73-6.78(m, 2H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.26(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.32(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 412.18
【０２３７】
実施例９３
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸（９３）：
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−メトキシ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９２）（４１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（９３）を白色固形物（４００ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.02(m, 6H), 2.25(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.78(s, 3H), 3.80(dd, 2H), 4.16(m, 1H), 6.73-6.78(m, 2H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.51(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 384.17
【０２３８】
実施例９４
【化４９】
0005674463.tif 000052
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９４）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（３７７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６５０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８０μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（９４）を白色固形物（８４２ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(d, 6H), 1.24(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.43(d, 2H), 3.78(dd, 2H), 4.16-4.29(m, 1H), 4.25(q, 2H), 7.08(t, 1H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.47(d, 2H), 7.85(dd, 1H), 8.39(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 450.18
【０２３９】
実施例９５
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸（９５）：
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９４）（６９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴をはずした。生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（９５）を淡褐色の固形物（４９５ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.99(d, 6H), 2.25(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.89(d, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.29-7.37(m, 2H), 7.49(d, 2H), 7.88(dd, 1H), 8.57(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 422.15
【０２４０】
実施例９６
【化５０】
0005674463.tif 000053
５−フルオロ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９６）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（４００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５５４ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５１１μＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（９６）を白色固形物（７０９ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.07(m, 6H), 1.24(t, 3H), 2.26(s, 3H), 3.32(t, 2H), 3.72(dd, 2H), 4.23(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.05-7.28((m, 3H), 7.85(dd, 1H), 8.36(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 400.18
【０２４１】
実施例９７
５−フルオロ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（９７）：
５−フルオロ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９６）（５４４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（９７）を白色固形物（４６０ｍｇ，９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.02(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.38(dd, 2H), 3.82(dd, 2H),
4.16(m, 1H), 6.87-6.95(m, 2H), 7.07-7.31((m, 3H), 7.88(dd, 1H), 8.56(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 372.16
【０２４２】
実施例９８
【化５１】
0005674463.tif 000054
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９８）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（４００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６５０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８０μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（９８）を白色固形物（８００ｍｇ，８９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.25(t, 3H), 1.26-1.38(m, 1H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.89-2.17(S, 3H), 2.27(s, 3H), 3.44(dd, 2H), 3.80(dd, 2H), 4.22-4.35(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.85(d, 1H), 8.41(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 462.18
【０２４３】
実施例９９
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸（９９）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−トリフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（９８）（６４８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（９９）を淡褐色の固形物（５９５ｍｇ，９８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.32(m, 1H), 1.41-1.51(m, 1H), 1.85-2.08(S, 3H), 2.25(s, 3H), 3.48(dd, 2H), 3.89(dd, 2H), 4.26(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.49(d, 2H), 7.87(dd, 1H), 8.55(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 434.16
【０２４４】
実施例１００
【化５２】
0005674463.tif 000055
５−ブロモ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１００）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（２５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２４０μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１００）を無色の油状物（５２０ｍｇ，９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.22-1.40(m, 4H), 1.48-1.63(m, 1H), 1.90-2.12(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(dd, 2H), 3.72(dd, 2H), 4.21-4.35(m, 3H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.26-7.27(m, 3H), 7.85(dd, 1H), 8.38(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 472.14, 474.13
【０２４５】
実施例１０１
５−ブロモ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１０１）：
５−ブロモ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１００）（４４２ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７００ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１０１）を白色固形物（３９０ｍｇ，９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.83-2.00(m, 4H), 2.22(s, 3H), 3.31-3.61(m, 4H), 4.33(m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.21(d, 1H), 7.28-7.37(m, 3H), 7.46(s, 1H), 8.67(s, 1H), 12.65(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 444.07, 446.06
【０２４６】
実施例１０２
【化５３】
0005674463.tif 000056
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０２）：
無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（４００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５２３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８０μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１０２）を白色固形物（６８１ｍｇ，８５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 412.19
【０２４７】
実施例１０３
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸（１０３）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０２）（５１０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１０３）を白色固形物（４６９ｍｇ，９９％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 384.15
【０２４８】
実施例１０４
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０４）：
【化５４】
0005674463.tif 000057
Ｂ２の製造：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＡＨ（３７５ｍｇ，９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４,５−ジフルオロフタル酸Ａ２（１ｇ，４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。生成した混合物を３時間還流させ、その後、それを０℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃをゆっくり添加してクエンチした。セライトのパッドを通して反応塊を濾過して濾床をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、それをシリカ上でＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨにより溶離して精製し、Ｂ２（４００ｍｇ，４６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.69 (s, 4H), 7.19 (t, J = 9.2 及び 2 Hz, 2H); FIA-MS: m/z 173 (M + H)
Ｃ２の製造：ＨＢｒ水（４７％，１０ｍＬ）中のＢ２（１ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をｔｌｃによってモニターした。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮してＣ２（１．４ｇ，８４％）を得た。二臭化物はかなり不安定であり、直ちに次の工程に用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.59 (s, 4H), 7.19 (t, J = 9 及び 2 Hz, 2H); FIA-MS: m/z 201 (M + H)
Ｄ２の製造：ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中の二臭化物Ｃ２（５．５ｇ，１８．３３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２．０７ｇ，１８．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１４ｇ，１０６．３ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．８ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粘着性の塊を得、それをシリカ上でヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃにより溶離して精製し、Ｄ２（１．８ｇ，４０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (t, J = 7.2 及び3 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 及び 2 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.6 及び 2 Hz, 2H).
Ｅ２の製造：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＤ２（２ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。有機層を捨て、そして内部温度を１０℃より下に維持しながらアンモニア水溶液を用いて水層をｐＨ９〜１０にした。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粘着性の塊を得、それをシリカ上でヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、Ｅ２（１．５ｇ，７８％）を融点６９〜７１℃のオフホワイト色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.26 (t, J = 7.1及び3 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.8及び2 Hz, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 175.7, 150.7, 150.5, 148.2, 148.1, 136.3, 136.26, 136.22, 113.24, 113.17, 113.11, 113.05, 65.2, 61.2, 45.2, 13.8; FIA-MS: m/z 242 (M + H); HPLC純度: 94.28％ (定性的)
１０４の製造：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（２５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５,６−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＥ２（２９２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５１ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２４０μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１０４Ａ）を白色固形物（４２０ｍｇ，８１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.25(t, 3H), 1.30-1.41(m, 1H), 1.52-1.62(m, 1H), 1.96-2.16(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.70(d, 2H), 4.21-4.39(m, 3H), 6.99-7.11(m, 3H), 7.28(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.43(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 430.22
【０２４９】
実施例１０５
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸（１０５）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５,６−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０４）（３６７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１０５）を白色固形物（３００ｍｇ，８８％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.28(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.85-2.00(m, 4H), 2.21(s,
3H), 3.34(d, 2H), 3.51(d, 2H), 4.33(m, 1H), 7.02(t, 1H), 7.28-7.34(m, 4H), 8.69(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 430.22
【０２５０】
実施例１０６
【化５５】
0005674463.tif 000058
５−シアノ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０６）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（３０６ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−シアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６０１ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３１μＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１０６）を白色固形物（４７３ｍｇ，７０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.26(t, 3H), 1.74(m, 4H), 2.76(br s, 2H), 2.82(br s, 2H), 3.47(dd, 2H), 3.72(t, 2H), 4.25(q, 2H), 6.47(s, 1H), 7.03-7.12(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.49(d, 2H) 
LC/MS (ES+) m/z = 389.18
【０２５１】
実施例１０７、１０８、１０９
５−シアノ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１０７）：
５−カルバモイル−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１０８）：
及び２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２,５−ジカルボン酸（１０９）：
５−シアノ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１０６）（３２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、生成した反応溶液を５０℃まで加熱し、そしてこの温度で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して３つの純粋な生成物：（１０７）を白色固形物（４４ｍｇ，１５％）として、（１０８）を白色固形物（１５４ｍｇ，８５０％）として、そして（１０９）を白色固形物（２８ｍｇ，９％）として得た。
（１０７）：1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.75(m, 4H), 2.77(br s, 4H), 3.49(dd, 2H), 3.75(t, 2H), 7.04-7.12(m, 3H), 7.41(d, 1H), 7.54-7.59(m, 2H), 8.87(s, 1/3H) 
LC/MS (ES+) m/z = 361.15
（１０８）：1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.74(m, 4H), 2.76(m, 4H), 3.44(d, 2H), 3.73(dd, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.72(d, 2H), 8.87(s, 1/2H)
LC/MS (ES+) m/z = 379.17
（１０９）：1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1.74(m, 4H), 2.77(m, 4H), 3.45(dd, 2H), 3.74(t, 2H), 7.04-7.09(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.88(d, 2H), 8.88(s, 1/2H) 
LC/MS (ES+) m/z = 380.16
【０２５２】
実施例１１０
【化５６】
0005674463.tif 000059
５−シアノ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１１０）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（３７７ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−シアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６７０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８０μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１１０）を白色の半固体（６８０ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.12(m, 6H), 1.23(t, 3H), 2.27(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.77(t, 2H), 4.21-4.26(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.51(d, 2H), 7.84(d, 1H), 8.47(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 407.19
【０２５３】
実施例１１１、１１２、１１３
５−シアノ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１１１）：
５−カルバモイル−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１１２）：
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２,５−ジカルボン酸（１１３）：
５−シアノ−２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１１０）（５２７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、生成した反応溶液を５０℃まで加熱し、そしてこの温度で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して３つの純粋な生成物：（１１１）を白色固形物（３７ｍｇ，８％）として、（１１２）を白色固形物（２９５ｍｇ、５７％）として、そして（１１３）を白色固形物（６２ｍｇ，１２％）として得た。
（１１１）：1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(m, 6H), 2.27(s, 3H), 3.49(dd, 2H), 3.90(dd, 2H), 4.19(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.34(t, 2H), 7.53(d, 2H), 7.88(dd, 1H), 8.65(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 379.16
（１１２）：1H NMR (CDCl3 + 数滴のD3OD, 300MHz): δ1.08(dd, 6H), 2.26(s, 3H), 3.43(dd, 2H), 3.80(dd, 2H), 4.20(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.67-7.77(m, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.58(s, 1/4H)
LC/MS (ES+) m/z = 397.18
（１１３）：1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.04(m, 6H), 2.26(s, 3H), 3.45(dd, 2H), 3.81(t, 2H), 4.18(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.92(dd, 2H), 8.53(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 398.16
【０２５４】
実施例１１４
【化５７】
0005674463.tif 000060
５−シアノ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１１４）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（４００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−シアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６７０ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４８０μＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１１４）を白色の半固体（６８２ｍｇ，８４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.30-1.43(m, 1H), 1.51-1.65(m, 1H), 1.98-2.12(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.78(t, 2H), 4.22-4.33(m, 3H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.51(d, 2H), 7.85(d, 1H), 8.47(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 419.19
【０２５５】
実施例１１５、１１６、１１７
５−シアノ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１１５）：
５−カルバモイル−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１１６）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２,５−ジカルボン酸（１１７）：
５−シアノ−２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１１４）（５３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．３ｇ，２３ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、生成した反応溶液を５０℃まで加熱し、そしてこの温度で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約２に酸性化した。濾過した後、得られた固形物をＨＰＬＣによって精製して３つの純粋な生成物：（１１５）を白色固形物（１６７ｍｇ，３３％）として、（１１６）を白色固形物（２３９ｍｇ，４５％）として、そして（１１７）を白色固形物（２１ｍｇ，４％）として得た。
（１１５）：1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.24-1.39(m, 1H), 1.46-1.56(m, 1H), 1.89-2.13(m, 4H), 2.10(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.89(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.52(d, 2H), 7.85(d, 2H), 8.60(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 391.13
（１１６）：1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.22-1.38(m, 1H), 1.46-1.56(m, 1H), 1.92-2.09(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.82(dd, 2H), 4.30(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.66-7.72(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.57(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 409.14
（１１７）：1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.22-1.35(m, 1H), 1.42-1.52(m, 1H), 1.87-2.06(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.47(dd, 2H), 3.83(dd, 2H), 4.28(m, 1H), 7.08(t, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.93(d, 2H), 8.53(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 410.17
【０２５６】
実施例１１８
【化５８】
0005674463.tif 000061
２−［（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１１８）：
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（水素化ナトリウム，６０％分散液，８６．０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６）（４１０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（４５２μＬ，７．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、そして生成した懸濁液を室温に温まらせて撹拌を一夜続けた。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５ｍＬ）によってクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に希釈した。有機質層を分離し、水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１１８）を無色の油状物（２４０ｍｇ，５７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.18(br d, 6H), 1.28(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.85(s, 3H),
3.44(d, 2H), 3.62(br d, 1H), 4.02(br d, 1H), 4.18-4.36(m, 3H), 7.00(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.18-7.20(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 396.21
【０２５７】
実施例１１９
２−［（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１１９）：
２−［（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１１８）（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１１９）を淡橙色の固形物（１７０ｍｇ，９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.15(br d, 6H), 2.24(s, 3H), 2.86(s, 3H), 3.46(d, 2H), 3.74(br d, 1H), 4.02(br d, 1H), 4.26(m, 1H), 6.99(t, 1H), 7.15-7.26(m, 6H), 8.79(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.20
【０２５８】
実施例１２０
【化５９】
0005674463.tif 000062
２−［メチル−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２０）：
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（水素化ナトリウム，６０％分散液，１２４ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３７）（２８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（３７７μＬ，６．０５ｍｍｏｌ）を滴加し、そして得られた懸濁液を室温に温め撹拌を一夜続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）によってクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に希釈した。有機質層を分離し、水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１２０）を無色の半固体（２５０ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.76(br s, 4H), 2.47(br s, 1H), 2.76(br s, 2H), 2.82(s, 3H), 2.82(br s, 1H), 3.45(d, 2H), 3.83(d, 2H), 4.24(m, 2H), 6.92(d, 1H), 7.05-7.08(m, 2H), 7.17-7.23(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 378.22
【０２５９】
実施例１２１
２−［メチル−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１２１）：
２−［メチル−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２０）（２２６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られた反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１２１）を淡橙色の固形物（１５０ｍｇ，７２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.74(br s, 4H), 2.45(br s, 1H), 2.76-2.84(m, 3H), 2.85(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.90(d, 2H), 4.24(m, 2H), 6.96-7.26(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 350.16
【０２６０】
実施例１２２
【化６０】
0005674463.tif 000063
２−（３−メチル−２−ペンタ−１−イニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２２）：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＩＰＡ（ジイソプロピルアミン，１０ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６９３ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（８９ｍｇ，７．７％ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）及びペンタ−１−イン（１．５ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で３５分行った。真空でＤＭＦ及びＤＩＰＡを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１２２）を淡黄色の固形物（１４４ｍｇ，２４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.99(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.51(m, 2H), 2.14(t, 1H), 2.39(s, 3H), 3.35(d, 2H), 3.77(d, 2H), 4.25(q, 2H), 7.17-7.30(m, 6H), 7.84(d, 1H), 8.21(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 390.18
【０２６１】
実施例１２３
２−（３−メチル−２−ペンタ−１−イニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１２３）：
２−（３−メチル−２−ペンタ−１−イニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２２）（１８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。濾過した後、固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１２３）を白色固形物（１１４ｍｇ，６９％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.99(t, 3H), 1.53(m, 2H), 2.14(t, 1H), 2.40(s, 3H), 3.39(d, 2H), 3.82(d, 2H), 7.18-7.32(m, 6H), 7.83(d, 1H), 8.39(s, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 362.17
【０２６２】
実施例１２４
２−［３−メチル−２−（（Ｚ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２４）：
無水ＥｔＯＨ（１８ｍＬ）中の２−（３−メチル−２−ペンタ−１−イニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２２）（３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤粉末，１０％Ｐｄ，３０ｍｇ，１．４％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、室温で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨによって洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物を白色固形物（１６８ｍｇ，５６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.72(t, 3H), 1.13-1.30(m, 5H), 1.64(m, 2H), 2.16(s, 3H), 3.29(d, 2H), 3.69(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.56(dt, 1H), 6.29(d, 1H), 6.78(s, 1H), 7.17-7.26(m, 6H), 7.57(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.12
【０２６３】
実施例１２５
２−［３−メチル−２−（（Ｚ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１２５）：
２−［３−メチル−２−（（Ｚ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２４）（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で５時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約４に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１２５）を白色固形物（４２ｍｇ，６４％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 0.73(t, 3H), 1.11-1.25(m, 2H), 1.62(q, 2H), 2.16(s, 3H), 3.33(d, 2H), 3.72(d, 2H), 5.54(dt, 1H), 6.25(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.18-7.28(m, 6H), 7.57(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
【０２６４】
実施例１２６
２−（３−メチル−２−ペンチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２６）：
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［３−メチル−２−（（Ｚ）−ペンタ−１）−エニル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２４）（９２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤粉末，１０％Ｐｄ，３０ｍｇ，１．４％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化：５０ｐｓｉ、室温、一夜を実施した。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨによって洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１２６）を白色固形物（８０ｍｇ，８９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.26-1.33(m, 7H), 1.42-1.47(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.34(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.28(q, 2H), 6.18(s, 1H), 7.02-7.26(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 394.23
【０２６５】
実施例１２７
２−（３−メチル−２−ペンチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１２７）：
２−（３−メチル−２−ペンチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２６）（６８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１２７）を淡褐色の固形物（６３ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.88(t, 3H), 1.26-1.30(m, 4H), 1.41-1.43(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.62-2.67(m, 2H), 3.40(d, 2H), 3.83(d, 2H), 6.22(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 7.17-7.26(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.20
【０２６６】
実施例１２８
【化６１】
0005674463.tif 000064
２−［２−（−１−エチル−ブタ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２８）：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及び２−（１−エチル−ブタ−１−エニル）−ベンゾ［１,３,２］ジオキサボロール（７０９μＬ，３．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０３ｍｇ，８．９％ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ3の２Ｍ水溶液（１．３４ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で２時間行った。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１２８）を褐色の半固体（５３０ｍｇ，７３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.71(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.27(t, 3H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.11-2.25(m, 1H), 2.21(s, 3H), 3.11(d, 1H), 3.33(d, 1H), 3.37(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 5.54(t, 1H), 7.16-7.27(m, 6H), 7.66(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 406.25
【０２６７】
実施例１２９
２−［２−（−１−エチル−ブタ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１２９）：
２−［２−（−１−エチル−ブタ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２８）（５０３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られ反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１２９）を褐色の固形物（４５２ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.68(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.83(m, 2H), 1.95-2.18(m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.11(d, 1H), 3.39(d, 1H), 3.72(dd, 2H), 5.54(t, 1H), 7.16-7.35(m, 6H), 7.63(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 378.21
【０２６８】
実施例１３０
２−［２−（１−エチル−ブチル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１３０）：
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−［２−（−１−エチル−ブタ−１−エニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２９）（２７０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤粉末，１０％Ｐｄ，４６ｍｇ，２．２％ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、７０℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨによって洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１３０）を白色固形物（７５ｍｇ，２８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ0.66-0.75(m, 6H), 0.83-1.26 (m, 2H), 1.56-1.69(m, 4H),
2.34(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.34-3.43(m, 2H), 3.72(d, 2H), 6.15(s, 1H), 7.00-7.25(m, 7H), 8.83(br s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 380.22
【０２６９】
実施例１３１
【化６２】
0005674463.tif 000065
２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル
１００ｍＬ丸底フラスコに２−ヨード−３‐メチル安息香酸（１．９２ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。５分後、ＨＴＢＵ（２．３７ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５０ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ，１８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃ（シリカ，１５％ｉＰｒＯＨ／ジスクロロメタン）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２×３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて白色固形物２．０４ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジでISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中の１０％ＥｔＯＡＣ、続いて１０カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の２７ｍＬ画分を集めた。画分１０〜１５を合わせて恒量になるまで真空で蒸発させて白色固形物の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル１．０４ｇを得た。
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１３１）：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）及びシクロペンテン−１−イルボロン酸（７９６ｍｇ，７．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（４１２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ3の２Ｍ水溶液（５．３４ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で２．７時間行った。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１３１）を褐色の固形物（５８９ｍｇ，８５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.72(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.33-2.43(m, 4H), 3.23(d, 2H), 3.70(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 5.57(m, 1H), 6.99(s, 1H), 7.16-7.26(m, 6H), 7.58(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 390.22
【０２７０】
実施例１３２
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１３２）：
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１３１）（５６０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌを用いてｐＨ約３に酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１３２）を淡黄色の固形物（５１８ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.73(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.36-2.39(m, 4H), 3.27(d, 2H), 3.73(dd, 2H), 5.57(m, 1H), 7.16-7.29(m, 6H), 7.53(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 362.17
【０２７１】
実施例１３３
２−（２−シクロペンチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１３３）：
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１３２）（３６５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤粉末，１０％Ｐｄ，１９２ｍｇ，９％ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、５０℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨによって洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１３３）を白色固形物（１８４ｍｇ，５０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.55-1.77(m, 8H), 2.33(s, 3H), 3.22(m, 1H), 3.27(d, 2H), 3.77(dd, 2H), 6.22(m, 1H), 7.101-7.26(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.22
【０２７２】
実施例１３４
【化６３】
0005674463.tif 000066
２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１３４）：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及び２,２−ジメチエチレネルボロン酸（１３３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ），７３ｍｇ，８．９％ｍｍｏｌ）及びＣｓＣＯ3の２Ｍ水溶液（１．３４ｍＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で２時間行った。真空で濃縮した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１３４）を淡黄色の固形物（５２３ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.27(t, 3H), 1.30(s, 3H), 1.65(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.24(br d, 2H), 3.70(br d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.10(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.17-7.26(m, 6H), 7.69(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 378.22
【０２７３】
実施例１３５
２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１３５）：
２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１３４）（２８３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして得られた反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１３５）を白色固形物（２５０ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.68(s, 3H), 2.14(s, 3H), 3.28(d, 2H), 3.74(d, 2H), 6.09(s, 1H), 7.17-7.29(m, 6H), 7.66(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.19
【０２７４】
実施例１３６
２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１３６）：
酢酸（１５ｍＬ）中の２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１３５）（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，７２ｍｇ，３．４％ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、９５℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨによって洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１３６）を白色固形物（６５ｍｇ，５４％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.80(d, 6H), 1.75-1.78(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.68(d, 2H), 3.38(d, 2H), 3.76(d, 2H), 6.53(s, 1H), 7.03-7.25(m, 7H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.15
【０２７５】
実施例１３７
【化６４】
0005674463.tif 000067
２−［２−（−２−シクロプロピル−ビニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１３７）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及び２−（２−シクロプロピル−ビニル）−４,４,５,５−テトラメチル［１,３,２］ジオキサボロラン（１．１１ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)、（４．８４％Ｐｄ，２８５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（２．６８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で８時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１３７）を白色固形物（２５０ｍｇ，４９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.47-0.50(m, 2H), 0.76-0.82(m, 2H), 1.29(t, 3H), 1.45(m, 1H), 2.27(s, 3H), 3.32(d, 2H), 3.72(d, 2H), 4.27(q, 2H), 5.30(dd, 1H), 6.45(dd, 1H), 6.52(s, 1H), 7.09-7.23(m, 6H), 7.39(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 390.20
【０２７６】
実施例１３８
２−［２−（−２−シクロプロピル−ビニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１３８）：
２−［２−（−２−シクロプロピル−ビニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１３７）（２２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１３８）を白色固形物（２０９ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.47-0.50(m, 2H), 0.78-0.84(m, 2H), 1.43(m, 1H), 2.26(s, 3H), 3.38(d, 2H), 3.83(d, 2H), 5.24(dd, 1H), 6.34(d, 1H), 6.68(s, 1H), 7.11-7.26(m, 6H), 7.41(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 362.17
【０２７７】
実施例１３９
２−［２−（２−シクロプロピル−エチル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１３９）：
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［２−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−ビニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１３８）（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，２８ｍｇ，１．３％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、室温で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨによって洗浄した。合わせた溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１３９）を白色固形物（３０ｍｇ，２５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.00(m, 2H), 0.35-0.41(m, 2H), 0.66(m, 1H), 1.32-1.39(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.76-2.82(m, 2H), 3.40(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.23(s, 1H), 7.03-7.04(m, 2H), 7.16-7.26(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.13
【０２７８】
実施例１４０
【化６５】
0005674463.tif 000068
２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４０）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４９１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及び２−シクロヘキサ−１−エニル−４,４,５,５−テトラメチル［１,３,２］ジオキサボロラン（９３７μＬ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，２４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（２．１８ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で８時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１４０）を白色固形物（９５ｍｇ，２２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 1.55(br t, 4H), 2.01-2.34(m, 4H), 2.21(s, 3H), 3.27(br t, 2H), 3.74(br d, 2H), 4.22-4.27(m, 2H), 5.56(s, 1H), 7.16-7.29(m, 7H), 7.63(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 404.22
【０２７９】
実施例１４１
２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１４１）：
２−（２−シクロヘキサ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４１）（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３００ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１４１）を白色固形物（７１ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.41-1.56(m, 4H), 2.03-2.24(m, 4H), 2.21(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.83(d, 2H), 5.56(s, 1H), 7.16-7.34(m, 6H), 7.61(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 376.22
【０２８０】
実施例１４２
【化６６】
0005674463.tif 000069
２−［３−メチル−２−（１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４２）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及びトランス−１−プロペン−１−イルボロン酸（４６０ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，２８５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（２．６８ｍＬ，５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で８時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１４２）を白色固形物（３００ｍｇ，６３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 1.74(dd, 3H), 2.25(s, 3H), 3.28(d, 2H), 3.71(d, 2H), 4.27(q, 2H), 5.75(dq, 1H), 6.37(d, 1H), 7.10-7.26(m, 6H), 7.36(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
【０２８１】
実施例１４３
２−［３−メチル−２−（１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１４３）：
２−［３−メチル−２−（１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４２）（３４０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（７００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１４３）を白色固形物（３１５ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.75(dd, 3H), 2.25(s, 3H), 3.32(d, 2H),
3.73(d, 2H), 5.75(dq, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 7.10-7.24(m, 6H), 7.31(d,
1H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.16
【０２８２】
実施例１４４
２−（３−メチル−２−プロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１４４）：
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［３−メチル−２−（１−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１４３）（２２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，５５ｍｇ，２．６％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、室温で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１４４）を白色固形物（１２８ｍｇ，５８％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.91(t, 3H), 1.45(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.61-2.66(d, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.22(s, 1H), 7.04(d, 2H), 7.17-7.26(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 338.17
【０２８３】
実施例１４５〜１４６
【化６７】
0005674463.tif 000070
２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４５）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びトランス−１−ペンテン−１−イルボロン酸（２０５ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，９６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（０．９０ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で８時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１４５）を白色固形物（１０７ｍｇ，６０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.93(t, 3H), 1.28(t, 3H), 1.42(m, 2H), 2.03(q, 3H), 2.26(s, 3H), 3.29(d, 2H), 3.70(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.75(dt, 1H), 6.37(d, 1H), 6.43(s, 1H), 7.09-7.25(m, 6H), 7.37(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.0
【０２８４】
実施例１４６
２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１４６）：
２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−ペンタ−１−エニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４５）（１７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６０ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１４６）を白色固形物（１６０ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.93(t, 3H), 1.42(m, 2H), 2.05(q, 3H), 2.26(s, 3H), 3.33(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.25(q, 2H), 5.73(dt, 1H), 6.35(d, 1H), 6.68(s, 1H), 7.11-7.21(m, 6H), 7.34(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 364.18
【０２８５】
実施例１４７〜１５０
【化６８】
0005674463.tif 000071
実施例１４７
５−フルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４７）：
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル安息香酸（３．８５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃから再結晶させて純粋な生成物（１４７）を白色固形物（３．９０ｇ，６２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.45-3.67(m, 4H), 4.28 (q,
2H), 6.32 (s, 1H), 6.85−6.94(m, 2H), 7.12-7.26(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 468.03
【０２８６】
実施例１４８
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４８）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及び２,２−ジメチエチレネルボロン酸（３４２ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１８６ｍｇ，８．５％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．７１ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１２０℃で７時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１４８）を無色の油状物（２４５ｍｇ，７３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.26(t, 3H), 1.34(d, 3H), 1.71(dd, 3H), 2.15(s, 3H), 3.25(br dd, 2H), 3.65(br dd, 2H), 4.24(q, 2H), 6.12(s, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.65(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 396.18
【０２８７】
実施例１４９
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１４９）：
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４８）（２４５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１４９）を白色固形物（２３０ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 1.32(s, 3H), 1.73(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.27(t, 2H), 3.68(dd, 2H), 6.12(s, 1H), 6.86-6.93(m, 2H), 7.13-7.30(m, 4H), 7.61(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 368.10
【０２８８】
実施例１５０
５−フルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１５０）：
酢酸（１０ｍＬ）中の２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１４９）（２３０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，１３４ｍｇ，６．３％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５５ｐｓｉ、９５℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１５０）を白色固形物（２００ｍｇ，８６％）として得た。1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.81(dd, 6H), 1.78(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.68(d, 2H), 3.37(t, 2H), 3.69(dd, 2H), 6.88-6.93(m, 3H), 7.13-7.30(m, 4H), 7.32(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 370.19
【０２８９】
実施例１５１〜１５２
【化６９】
0005674463.tif 000072
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５１）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及びシクロペンテン−１−イルボロン酸（３８３ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１８６ｍｇ，８．５％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．７１ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で８時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣ精製して純粋な生成物（１５１）を白色固形物（２４０ｍｇ，６９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.27(t, 3H), 1.76(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.38-2.41(m, 4H), 3.25(dd, 2H), 3.66(dd, 2H), 4.25(q, 2H), 5.62(t, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 7.12-7.30(m, 4H), 7.53(d, 1H), 8.39(br s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 408.22
【０２９０】
実施例１５２
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸（１５２）：
２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５１）（１９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（１５２）を白色固形物（１８２ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.72(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.34(t, 4H), 3.20(t, 2H), 3.66(dd, 2H), 5.55(s, 1H), 6.84-6.89(m, 2H), 7.07-7.26(m, 4H), 7.56(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 380.19
【０２９１】
実施例１５３
【化７０】
0005674463.tif 000073
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５３）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）及びトランス−１−プロペン−１−イルボロン酸（２９４ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１８６ｍｇ，８．５％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．７１ｍＬ，３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で７時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１５３）を白色固形物（１６５ｍｇ，５１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.28(t, 3H), 1.75(m, 3H), 2.26(s, 3H), 3.27(dd, 2H), 3.62(dd, 2H), 4.26(q, 2H), 5.76(dq, 1H), 6.38(d, 1H), 6.44(s, 1H), 6.85-6.91(m, 2H), 7.11-7.22(m, 3H), 7.35(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 382.21
【０２９２】
実施例１５４
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１５４）：
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５３）（２６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で２．５時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した化合物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１５４）を白色固形物（２６７ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.76(m, 3H), 2.26(s, 3H), 3.31(t, 2H), 3.65(dd, 2H), 5.76(dq, 1H), 6.38(d, 1H), 6.80(s, 1H), 6.85-6.93(m, 2H), 7.10-7.22(m, 3H), 7.31(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.18
【０２９３】
実施例１５５
５−フルオロ−２−（２−プロピル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１５５）：
５−フルオロ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１５４）（２７０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、加熱によって無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。生成した溶液をアルゴン下で室温に冷却し、それから触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，１２５ｍｇ，５．９％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５０ｐｓｉ、５０℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１５５）を白色固形物（２１０ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.92(t, 3H), 1.46(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.65-2.68(m, 2H), 3.36(t, 2H), 3.71(dd, 2H), 6.85-6.93(m, 2H), 7.03-7.18(m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 356.14
【０２９４】
実施例１５６
【化７１】
0005674463.tif 000074
５,６−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５６）：
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル安息香酸（１．５０ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５,６−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．３９ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６３ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ，６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（１５６）を白色固形物（２．３２ｇ，８３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.29(t, 3H), 2.45(s, 3H), 3.48(d, 2H), 3.63(d, 2H), 4.27(q, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.04(t, 2H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.24-7.27(m, 2H) 
LC/MS (ES+) m/z = 486.02
【０２９５】
実施例１５７及び１５８
５,６−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５７）及び５,６−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１５８）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の５,６−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及び２,２−ジメチエチレネルボロン酸（３２８ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１８０ｍｇ，８．２％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．６４ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応：１２０℃を６時間実施した。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して２つの純粋な生成物：（１５７）を白色固形物（１００ｍｇ，２９％）として、そして（１５８）を白色固形物（１２０ｍｇ，３８％）として得た。
（１５７）：1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.26(t, 3H), 1.38(d, 3H), 1.76(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.27(d, 2H), 3.59(d, 2H), 4.24(q, 2H), 6.14(s, 1H), 6.98-7.31(m, 5H), 7.61(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.20
（１５８）：1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.34(d, 3H), 1.79(s, 3H), 2.15(s, 3H), 3.26(d, 2H), 3.75(d, 2H), 6.09(s, 1H), 7.02(t, 2H), 7.21-7.34(m, 3H), 7.77(d, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 386.19
【０２９６】
実施例１５９
５,６−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１５９）：
５,６−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１５８）（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、加熱により酢酸（１５ｍＬ）に溶解した。生成した溶液を室温に冷却し、それからアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，１３４ｍｇ，６．３％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５５ｐｓｉ、９５℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１５９）を白色固形物（１７０ｍｇ，８４％）として得た。
（１５９）：1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ 0.83(d, 6H), 1.80(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.68(d, 2H), 3.39(d, 2H), 7.00-7.20(m, 5H), 7.44(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 388.17
【０２９７】
実施例１６０〜１６１
【化７２】
0005674463.tif 000075
５,６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２−プロペニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１６０）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の５,６−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及びトランス−１−プロペン−１−イルボロン酸（２８２ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１８０ｍｇ，８．２％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．６４ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応：１２０℃、５時間で実施した。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して白色固形物（１６０ｍｇ）を得、それを水浴下でＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）と共にＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾液をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１６０）を白色固形物（１２７ｍｇ，全収率４２％）として得た。
1H NMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.80(dd, 3H), 2.27(s, 3H), 3.36(d, 2H), 3.63(d, 2H), 5.77(dq, 1H), 6.40(d, 1H), 7.01(t, 2H), 7.10-7.29(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 372.15
【０２９８】
実施例１６１
５,６−ジフルオロ−２−（３−メチル−２−プロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１６１）：
５,６−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（−プロペニル）−、ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１６０）（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、加熱により無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。生成した溶液を室温に冷却し、そしてアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，６４ｍｇ，３．０％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化を５５ｐｓｉ、５０℃で一夜行った。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせたＥｔＯＨ溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１６１）を白色固形物（８０ｍｇ，７１％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0.86(q, 3H), 1.40(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.58(m, 2H),
3.29(d, 2H), 3.52(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.08(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.29(t, 2H), 8.87(s, 1H), 12.58(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 374.14
【０２９９】
実施例１６２
【化７３】
0005674463.tif 000076
３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−安息香酸（１６２）：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル安息香酸（７０８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）及びトランス−１−プロペン−１−イルボロン酸（５２６ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，２３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（３．０６ｍＬ，６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応を１１０℃で７時間行った。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１６２）を淡黄色の固形物（５００ｍｇ，９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.90(dd, 3H), 2.34(s, 3H), 5.68(dq, 1H), 6.67(d, 1H),
7.20(t, 1H), 7.35(d, 1H), 7.70(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 177.10, 218.13
【０３００】
実施例１６３
５−ブロモ−２−［３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（１６３）：
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−メチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−安息香酸（１６２）（４７０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８３５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２２ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５２９μＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル３００ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して白色固形物（１．１２ｇ）を得、それを水浴下でＫＯＨ（１．２０ｇ，２１ｍｍｏｌ）と共にＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で４時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した化合物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（１６３）を白色固形物（１．０３ｇ，全収率９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.74(dd, 3H), 2.25(s, 3H), 3.30(dd, 2H), 3.74(dd, 2H), 5.73(dq, 1H), 6.32(d, 1H), 6.51(s, 1H), 7.08-7.38(m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.09, 416.09
【０３０１】
実施例１６４
【化７４】
0005674463.tif 000077
２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸（１６４）：
２５０ｍＬ丸底フラスコにメチル２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（１０ｇ，６０．１８ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１２０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。２分後、シリンジを介して２−ブロモプロパン（８．１ｍＬ，８６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＩ（２０ｍｇ，触媒）及びＣｓＣＯ３（４４．４２ｇ，１３６．３２ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物にふたをかぶせた。反応フラスコに加熱マントルを取り付け、４３℃に温めた。４日後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１:３）は、ＵＶ分析によって視覚化されたように、出発フェノールが消費されて単一スポットに変換されたことを示した。加熱供給源を反応フラスコから取り外した。周囲温度でさらに２時間撹拌した後、反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１，２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液ロートに移し、そしてブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄した。この洗浄順序を繰り返し（１回）、続いてブライン（５０ｍＬ）で最後に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして淡黄色の油状物１１．８８ｇを得た。上の物質を含む２５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（５０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ水和物（５．７ｇ，１３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。ゆっくりと希ＨＣｌ水（３％，５５ｍＬ）を加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を含む分液ロートに移した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物１０．１９ｇ（５２．４６ｍｍｏｌ，８７．１８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6 H), 2.22, (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.38, (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H)
LC/MS m/z=195
【０３０２】
実施例１６５
【化７５】
0005674463.tif 000078
２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（１６５）：
１００ｍＬ丸底フラスコにメチル２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（５ｇ，３０．０９ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，６０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。２分後、シリンジを介してブロモシクロブタン（５ｇ，３７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ化カリウム（１０ｍｇ，触媒）及びＣｓＣＯ3（２２．２１ｇ，６８．１６ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応物にふたをかぶせた。反応フラスコに加熱マントルで取り付け、４３℃に加温した。４日後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１:３）は、ＵＶ分析によって視覚化されたように、出発フェノールが消費されて単一スポットに転換されたことを示した。加熱供給源を反応フラスコから取り外した。周囲温度でさらに１６時間撹拌した後、反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１，２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液ロートに移し、そしてブライン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）で洗浄した。この洗浄順序を繰り返し（１ｘ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で最終的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして淡黄色の油状物５．９４ｇを得た。上の物質を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ水和物（２．８０ｇ，６６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，３０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を含む分液ロートに移した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物５．３ｇ（２５．７０ｍｍｏｌ，８５．４０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.37 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 2.02 - 2.26, (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H) 4.35 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.36, (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H)
LC/MS m/z = 207
【０３０３】
実施例１６６
【化７６】
0005674463.tif 000079
２−［（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１６６）：
撹拌子及び２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ，２．４３６ｍｍｏｌ）を含む試験管（２５×１５０ｍｍ）に無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，１７μｍｏｌ）を加えた。無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボニルクロリド（０．７３ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を反応管に加えた。１８時間撹拌した後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％ＣＨ3ＯＨ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして５％ＨＣｌ水（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させ、淡褐色のゴム状物０．７２ｇを得た。この物質を、４０ｇカートリッジ（シリカ）を用いるISCO Companion上のクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分１７〜２２を合わせて蒸発させ、そして恒量になるまでポンピングしてガラス状固形物０．６２ｇ（６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.14 (t, 3 H), 1.37 (s, 6 H) 3.03, (s, 2 H), 3.43 (dd, 4H), 4.12 (q, 2H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 4H), 7.35 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.32 (s, 1H) 
LC/MS m/z = 380
【０３０４】
実施例１６７
【化７７】
0005674463.tif 000080
２−［（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１６７）：
２−［（２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ，１．１７９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコにＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水（８ｍＬ）及びＬｉＯＨ（１０８ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。５６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約２０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ３に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして物質４６０ｍｇを得た。ISCO Companion及び１２ｇカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ中２％〜１５％ＣＨ３ＯＨ）によって試料を精製した。画分３を集めて蒸発させた。恒量になるまでポンピングした後、乾燥白色粉末３７５ｍｇ（９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.36 (s, 6 H) 2.99, (s, 2 H), 3.40 (dd, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.34 (s, 1H)
LC/MS m/z = 352
【０３０５】
実施例１６８
【化７８】
0005674463.tif 000081
２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド（１６８）：
２−クロロ−６−メチル−安息香酸（１．５ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）及び撹拌子を含む丸底フラスコに無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。数分後、シリンジを介して塩化チオニルの溶液（ＤＣＭ中（２Ｍ），６．６ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＦ２滴を加えた。直ちに反応が始まり穏やかに泡立った。２時間後、泡立ちは終わった。３時間後、真空で反応混合物から溶媒を除去した。油性残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）中に再溶解し、そして溶媒を再び減圧で除去した。残留物を無水ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、そしてさらに精製することなく次の一連の反応に用いた。
【０３０６】
実施例１６９
【化７９】
0005674463.tif 000082
２−［（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１６９）：
撹拌子及び２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５３ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を含む試験管（２５×１５０ｍｍ）に無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ，１７μｍｏｌ）を加えた。無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中、上で製造した２−クロロ−６−メチルベンゾイルクロリド（５．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応管に加えた。１８時間撹拌した後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％のＣＨ3ＯＨ）は、アミンの消費が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして５％ＨＣｌ水（２×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡褐色の固形物１．０７ｇを得た。この物質を、４０ｇカートリッジを用いるISCO Companion上のクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ中２％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。画分６〜１０を合わせ、蒸発及びポンピングして恒量の白色アモルファス固形物５５０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 3 H) 3.33, (s, 3 H), 3.45 (dd, 4H), 4.13 (q, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.12 - 7.47 (m, 7H), 9.11 (s, 1H)
LC/MS m/z = 358
【０３０７】
実施例１７０
【化８０】
0005674463.tif 000083
２−［（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１７０）：
２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５５ｇ，０．７１２ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコにＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水（５ｍＬ）を加え、そして出発物質が沈殿し始めた。テトラヒドロフランを加えて出発物質を再溶解した。ＬｉＯＨ（９０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約２０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ３に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を含む添加ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して物質２８０ｍｇを得た。ISCO Companion及び１２ｇカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ中２％〜１５％ＣＨ3ＯＨ）によって物質を精製した。画分２を集め、そして蒸発させた。恒量になるまでポンピングした後、乾燥白色粉末１３０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.27, (s, 3 H), 3.45 (dd, 4H), 7.14 - 7.39 (m, 7H), 8.96 (s, 1H)
LC/MS m/z = 330
【０３０８】
実施例１７１
【化８１】
0005674463.tif 000084
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７１）：
撹拌子を含む２５ｍＬバイアルに２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（１．０１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１４ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（１．８４ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２日撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＨＣｌ水（３％，３５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（３５ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物２．５６ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。これを、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積の間ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積で傾斜させて２カラム体積の間１００％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分７〜２２を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物１．７３ｇを得た。
【０３０９】
実施例１７２
【化８２】
0005674463.tif 000085
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１７２）：
２−［（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．７２ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（１６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１６ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（８ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（４５８ｍｇ，１０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約２５ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３５ｍＬ）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物１．５８ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 - 1.27 (m, 1H), 1.38 - 1.53 (m, 1H), 1.78 - 2.03 (m, 4H), 2.23, (s, 3 H), 3.44 (dd, 4H), 4.34 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.17 - 7.37 (m, 6H), 8.64 (s, 1H), 12.59 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 364
【０３１０】
実施例１７３
【化８３】
0005674463.tif 000086
２−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７３）：
１００ｍＬ丸底フラスコに２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７５０ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（１．３８ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、２−メチル−３−メトキシ安息香酸（０．６１ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３６時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて濃厚な褐色がかったゴム１．１ｇを得た。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、２カラム体積にわたってヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ、続いてそれぞれ１カラム体積で傾斜させて３カラム体積の間３０％ＥｔＯＡｃ、次いで５０％、それから７０％ＥｔＯＡｃへの段階勾配であった。３５ｍＬ画分を集めた。画分１５〜２１を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして白色固形物（１．１５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 3.54 (dd, 4H), 3.78 (s, 3 H), 4.12 (q, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 6H), 8.97 (s, 1H)
LC/MS m/z = 354
【０３１１】
実施例１７４
【化８４】
0005674463.tif 000087
２−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１７４）：
２−（３−メトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬバイアルにＴＨＦ（１０ｍＬ）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水（５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（２６７ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくりと加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む添加ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してアモルファスの白色固形物６２０ｍｇを得た。試料を、ISCO Companion及び４０ｇカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ中２％〜１５％ＣＨ３ＯＨ）によって精製した。画分１４〜１６を集め、そして恒量までポンピングすることによって蒸発させて乾燥白色粉末３８０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.11, (s, 3 H), 3.44 (dd, 4H), 3.77, (s, 3 H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 5H), 8.82 (s, 1H), 12.49 (s, 1H)
LC/MS m/z = 326
【０３１２】
実施例１７５
【化８５】
0005674463.tif 000088
２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７５）：
１００ｍＬ丸底フラスコに２−ヨード−３‐メチル安息香酸（１．９２ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）で入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。５分後、ＨＢＴＵ（２．３７ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、続いてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ，１８．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２×３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて白色固形物２．０４ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の２７ｍＬ画分を集めた。画分１０〜１５を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングして白色固形物質１．０４ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (t, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.52 (dd, 4H), 4.15 (q, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 4H), 7.28 - 7.38 (m, 2H), 9.15 (s, 1H)
LC/MS m/z = 450
【０３１３】
実施例１７６
【化８６】
0005674463.tif 000089
２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７６）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（５１８ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．６４ｇを得た。この物質は、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分７〜３１を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．９４ｇを得た。
【０３１４】
実施例１７７
【化８７】
0005674463.tif 000090
２−［（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１７７）：
２−［（５−クロロ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６６ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１７３ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして乾燥白色粉末５９０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ3.52 (dd, 4H), 7.15 - 7.27 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 372
【０３１５】
実施例１７８
【化８８】
0005674463.tif 000091
２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１７８）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに５−クロロ３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（［５０４５１−８４−８］，０．８１ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（１．３４ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．７２５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４０時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．２６ｇを得た。この物質をシリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、続いてそれぞれ１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間３０％、それから５０％、次いで７０％ＥｔＯＡｃへの段階勾配であった。２５ｍＬ画分を集めた。画分２２〜６０を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．７８ｇを得た。
【０３１６】
実施例１７９
【化８９】
0005674463.tif 000092
２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１７９）：
２−［（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬバイアルにＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）を入れ、そして撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、水（３．８ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１３４ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してアモルファスの白色固形物３６０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.45 (s, 3H) 3.49 (dd, 4H), 7.15 - 7.29 (m, 4H), 7.48 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.96 (s, 1H)
LC/MS m/z = 386
【０３１７】
実施例１８０
【化９０】
0005674463.tif 000093
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１８０）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルにベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５１８ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。２アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．５４ｇを得た。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、１０カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分１３〜２７を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．６２ｇを得た。
【０３１８】
実施例１８１
【化９１】
0005674463.tif 000094
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１８１）：
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（３．０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１０６ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして乾燥白色粉末２９０ｍｇ（８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.57 (dd, 4H), 7.15 - 7.32 (m, 4H), 7.45 - 7.48 (m, 2H) 7.91 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 338
【０３１９】
実施例１８２
【化９２】
0005674463.tif 000095
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボ
ン酸エチルエステル（１８２）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（［５３８１−２５−９］，４３４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．６４ｇを得た。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分４〜１６を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．６９ｇを得た。
【０３２０】
実施例１８３
【化９３】
0005674463.tif 000096
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１８３）：
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１８２，０．４０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ１０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（５．０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１１５ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を反応フラスコに加えた。１０分間撹拌した後、フラスコの内容物を分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして乾燥白色粉末４５０ｍｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (dd, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 4H), 7.38 - 7.43 (m, 2H) 8.03X (dd, 1H), 8.37 - 8.41 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 13.53 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 338
【０３２１】
実施例１８４
【化９４】
0005674463.tif 000097
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１８４）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルにベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４３４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。２アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６４時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．４ｇを得た。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分４〜１６を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．７９ｇを得た。
【０３２２】
実施例１８５
【化９５】
0005674463.tif 000098
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１８５）：
２−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１８４，０．４５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（４．０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１３１ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１１４時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物０．４２ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.57 (dd, 4H), 7.18 - 7.28 (m, 5H), 7.59 (d, 1H), 7.78 - 7.93 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)
LC/MS m/z = 338
【０３２３】
実施例１８６
【化９６】
0005674463.tif 000099
２−［（２−メチルスルホニルベンゼン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１８６）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに２−（メチルスルホニル）安息香酸（０．４ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）。２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３６時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて白色固形物１．３２ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、そしてシリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分５〜８を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．７１ｇを得た。
【０３２４】
実施例１８７
【化９７】
0005674463.tif 000100
２−［（２−メチルスルホニルベンゼン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１８７）：
２−［（２−メチルスルホニルベンゼン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１８６，０．５０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１３３ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。６９時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．４６ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.37 - 3.61 (m, 7 H), 7.16 - 7.23 (m, 4 H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
LC/MS m/z = 360
【０３２５】
実施例１８８
【化９８】
0005674463.tif 000101
２−［（２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸酸エチルエステル（１８８）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．４ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。２アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて粘性の黄色の油状物１．４７ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、そしてシリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分３〜６を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．６８ｇを得た。
【０３２６】
実施例１８９
【化９９】
0005674463.tif 000102
２−［（２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１８９）：
２−［（２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４４７ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ水和物（１３３ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．４３ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.17 (dd, 1H), 3.21 - 3.58 (m, 5H), 5.13 (dd, 1H),
6.79 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.03 - 7.28 (m, 6H) 8.64 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 324
【０３２７】
実施例１９０
【化１００】
0005674463.tif 000103
２−［（２−メチルチオールベンゼン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９０）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに２−（メチルチオール）安息香酸（［３７２４−１０−５］，０．４１０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２分後、２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＨＣｌ水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空で蒸発させて粘性の黄色の油状物１．４９ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、そしてシリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分８〜１５を合わせて真空で蒸発させた。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物０．６９ｇを得た。
【０３２８】
実施例１９１
【化１０１】
0005674463.tif 000104
２−［（２−メチルチオールベンゼン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１９１）：
２−［（２−メチルチオベンゼン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５１０ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ水和物（１５０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。９６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．３４ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.37 (s, 3 H), 3.47 (dd, 4 H), 7.14 - 7.21 (m, 5 H), 7.22-7.44 (m, 3 H), 8.88 (s, 1H), 12.46 (s, 1H)
LC/MS m/z = 328
【０３２９】
実施例１９２
【化１０２】
0005674463.tif 000105
２−［（２−メチルスルフィニルベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９２）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに２−（メチルスルフィニル）安息香酸（０．４４９ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（９２２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９５ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９４時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて黄色発泡体１．２ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、そしてシリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって１００％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配、それから５カラム体積保持した。２５ｍＬ画分を集めた。画分９〜１８を合わせ、そして恒量になるまで真空で蒸発させてアモルファスのオフホワイト色の固形物０．７５ｇを得た。
【０３３０】
実施例１９３
【化１０３】
0005674463.tif 000106
２−［（２−メチルスルフィニルベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１９３）：
２−（２−メチルスルフィニルベンゾイル−アミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１４１ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３９時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで真空により濃縮して白色固形物０．３９ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ3.35 (s, 3 H), 3.48 (dd, 4 H), 7.16 - 7.27 (m, 4 H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 - 7.84, (m, 2 H), 8.07 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H) 
LC/MS m/z = 344
【０３３１】
実施例１９４
【化１０４】
0005674463.tif 000107
２−［（２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９４）：
撹拌子を含む２５ｍＬバイアルに２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸（０．３４３ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（６ｍＬ）と共に入れた。撹拌を開始した。ＨＢＴＵ（７３８ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ，４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＥｔＯＨ／ジクロロメタン）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＨＣｌ水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて黄色の油状物０．９７ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、これを、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ、続いて１５カラム体積にわたって９０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間１００％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分２〜７を合わせ、そして恒量になるまで真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物０．６３ｇを得た。
【０３３２】
実施例１９５
【化１０５】
0005674463.tif 000108
２−［（２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（１９５）：
２−［（２−メチルベンゾフラン−７−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１１５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで真空により濃縮して白色固形物０．３７ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.42, (s, 3 H), 3.47 (dd, 4H), 6.68, (s, 1 H), 7.17-7.27 (m, 5 H) 7.57 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.63 (s, 1H)
LC/MS m/z = 336
【０３３３】
実施例１９６
【化１０６】
0005674463.tif 000109
２−シクロブトキシ−Ｎ−（２−メタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−２−イル）−３−メチル−ベンズアミド（１９６）：
３０ｍＬバイアルに２−［（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（２４５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。メタンスルホンアミド（８９ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液に（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。６日後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移し、そして希ＨＣｌ水（３Ｎ，３×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてアモルファスの白色発泡体０．２６ｇを得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてISCO Companion上で１２ｇカラム（シリカ）に適用した。カラムは、３カラム体積の間ＤＣＭ中１％ｉＰｒＯＨ、続いて１５カラム体積にわたってＤＣＭ中３０％ｉＰｒＯＨまでの直線勾配で溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１２ｍＬ画分を集めた。画分４〜９を合わせ、そして恒量になるまで蒸発させて白色固形物０．２ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.01 - 1.31 (m, 2H), 1.45 - 1.68 (m, 2H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 2.21 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.42 (m, 4H), 4.18 (m, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.59 (s, 1H)
LC/MS m−/z = 441
【０３３４】
実施例１９７
【化１０７】
0005674463.tif 000110
２−シクロブトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−２−イル）−ベンズアミド（１９７）：
３０ｍＬバイアルに２−［（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３２３ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７．０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始してからトリフルオロメタンスルホンアミド（１９８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。８日後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移し、そして希ＨＣｌ水（３Ｎ，２×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで蒸発させて白色固形物０．５１ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 - 1.38 (m, 1H), 1.41 - 1.56 (m, 1H), 1.91 - 2.04 (m, 4H), 2.23 (s, 3 H), 3.42 (m, 4H), 4.37 (m, 1 H), 7.04 (t, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)
LC/MS m/z = 497
【０３３５】
実施例１９８
【化１０８】
0005674463.tif 000111
２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメタンスルホニルアミノカルボニル−インダン−２−イル）−ベンズアミド（１９８）：
５０ｍＬフラスコに２−（２−シクロペンタ−１−エニル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３２３ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７．０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。トリフルオロメタンスルホンアミド（１９８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ［ＭＦＣＤ００００６４１８］）を加えた。８０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移し、そして希ＨＣｌ水（３Ｎ，２×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで蒸発させて白色固形物０．５０ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3 H), 2.22 - 2.42 (m, 4H), 3.38 (dd, 4H), 5.39, (s, 1 H), 7.04 - 7.29 (m, 7H), 8.02 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)
LC/MS m/z = 493
【０３３６】
実施例１９９
【化１０９】
0005674463.tif 000112
２−（２−アセトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９９）：
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに２−アセトキシル−３−メチル安息香酸（１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１４ｍＬ）を入れ、そして撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＢＴＵ（１．８５ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃ（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，４０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物３ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの８０ｇのカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１２カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。画分１９〜２７を合わせて真空で蒸発させて白色固形物１．３８ｇを得た。
【０３３７】
実施例２００
【化１１０】
0005674463.tif 000113
２−（３−メチル−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２００）：
２−（ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３）（０．２９ｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコにＤＭＦ（４ｍＬ）を入れ、そして撹拌子を入れた。出発物質が溶解した後、Ｋ2ＳＯ4（０．３ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、続いてトルエン中の臭化プロパルギルの溶液（１１．５９Ｍ，２４０μＬ，２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。６２時間撹拌した後、ｔｌｃ分析（シリカ，１:１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が消費されたことを示した。物質は、わずかにより低いＲｆを有するＵＶ陽性スポットに明確に変換された。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を分液ロートに移した。これをＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で繰り返し洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡褐色の油状物２．０９ｇを得た。これを精製した（シリカ，４０ｇISCOカラム，３カラム体積の間ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積の間ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配）。ＵＶ陽性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分４〜１０を合わせ、真空で蒸発させ、そして恒量になるまでポンピングして白色固形物０．２１ｇを得た。
【０３３８】
実施例２０１
【化１１１】
0005674463.tif 000114
２−（３−メチル−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２０１）：
２−（３−メチル−２−プロパ−２−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（５６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１０８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで濃縮してオフホワイト色の固形物０．２ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ2.26 (s, 3 H), 3.43 (dd, 4H), 4.52 (s, 2 H), 7.08 (dd, 1H), 7.12 - 7.38 (m, 6H), 8.79 (s, 1H), 12.53 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 350
【０３３９】
実施例２０２
【化１１２】
0005674463.tif 000115
２−（３−メチル−２−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２０２）：
２−（ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６２ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を入れ、そして撹拌子を入れた。出発物質を溶解した後、Ｋ2ＳＯ4（０．７９１ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−ブチン（５３７μＬ，５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１１０時間撹拌した後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）は、出発物質が消費されたことを示した。物質は、わずかにより低いＲｆを有するＵＶ陽性スポットに明確に変換された。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を分液ロートに移した。これをＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡褐色の油状物の０．７５ｇを得た。これを精製した（シリカ，８４０ｇISCOカラム，３カラム体積の間ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積の間ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配）。ＵＶ陽性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分２〜８を合わせ、真空で蒸発させ、そして乾燥ポンピングして白色固形物０．７９ｇを得た。
【０３４０】
実施例２０３
【化１１３】
0005674463.tif 000116
２−（３−メチル−２−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２０３）：
２−（３−メチル−２−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（０．３０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（８１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約６ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物０．２５ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.77 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 3.44 (dd, 4H), 4.42 (s, 2 H), 7.08 (dd, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 4H), 7.31 (d, 2 H), 8.75 (s, 1H), 12.52
(bs, 1H)
LC/MS m/z = 364
【０３４１】
実施例２０４
【化１１４】
0005674463.tif 000117
インダン−２,２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（２０４）：
撹拌子を含む三つ口フラスコに添加ロートを備えつけ、そして窒素でフラッシュした。フラスコにＮａＨ（油中６０％分散液，３．３８ｇ，８４．４８ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れ、それから撹拌を開始した。５分間かけてシリンジを介してｔ−ブチルマロン酸エチル（８ｍＬ，４２．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。１／２時間後、添加ロートに無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５０ｍＬ）中のｏ−キシレンジブロミド（１１．１５ｇ，４２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。溶液を３０分かけて反応混合物に加えた。この時間が終了した後、添加ロートを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。これも反応混合物に加えた。反応混合物を６日間撹拌するにまかせた。次いで、反応混合物を丸底フラスコに移し、そして減圧下で溶媒を除去した。生成した白色の半固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物に溶解し、これを分液ロートに移した。層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまで蒸発させて粘性の油状物１２．４４ｇを得た。この物質をヘプタン（３０ｍＬ）で希釈し、そしてシリカゲルカラム（３００ｇ）に適用した。物質は、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５カラム体積にわたって５％）、７カラム体積にわたってヘプタン中７５％ＥｔＯＡｃまでの勾配で溶離した。ＵＶ陽性な溶出液の４３ｍＬ画分を集めた。画分１１〜２０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて透明で粘性の油状物９．８２ｇを得た。
【０３４２】
実施例２０５
【化１１５】
0005674463.tif 000118
インダン−２,２−ジカルボン酸エチルエステル（２０５）：
２００ｍＬ丸底フラスコにインダン−２,２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（８．６９ｇ，２９．９３ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＣＭ（４０ｍＬ）及び撹拌子を入れた。撹拌を開始した。トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ，２６９ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，酢酸エチル：ヘプタン１:１）は、出発物質の消費が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして減圧下で蒸発させた。生成した油状物をＤＣＭ（５５ｍＬ）で希釈し、そして減圧下で蒸発させた。生成した油状物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、そして恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で蒸発させて白色固形物質６．７８ｇを得た。
【０３４３】
実施例２０６
【化１１６】
0005674463.tif 000119
２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２０６）：
撹拌子を含む２５ｍＬ反応バイアルにインダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＢＴＵ（０．６８ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン（０．２６ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発酸の消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡紫色の固形物０．５０ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１２カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分１１〜１６を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色の固形物質０．４１を得た。
【０３４４】
実施例２０７
【化１１７】
0005674463.tif 000120
２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸（２０７）：
２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れ
て撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（６７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約６ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物０．１８ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.58 - 1.78 (m, 4 H), 2.43 - 2.58 (m, 2 H), 2.63 -
2.78 (m, 2 H), 3.57 (dd, 4H), 6.96 (dd, 1H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 7.09 - 7.19 (m, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 9.15 (s, 1H), 12.82 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 336
【０３４５】
実施例２０８
【化１１８】
0005674463.tif 000121
２−ヒドロキシ−３−メチル−５−クロロ安息香酸メチルエステル（２０８）：
２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに２−ヒドロキシ−３−メチル−５−安息香酸メチルエステル（５ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた。撹拌子を加え、そしてフラスコを氷／水浴に浸漬した。１０分後、５分間かけてシリンジを介して塩化スルフリル（２．９ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、氷水浴を取り外した。さらに２時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）は、反応を示さなかった。２７日後、ｔｌｃ分析（シリカ，４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）は、まだ反応を示さなかった。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。白色の結晶性固形物が沈殿し始めた。沈殿を吸引濾過によって集めて白色固形物２．１ｇを得た。濾液からさらに白色固形物の第二収量１．２５ｇを集めた。
【０３４６】
実施例２０９
【化１１９】
0005674463.tif 000122
５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（２０９）：
１００ｍＬ丸底フラスコに５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（０．９２ｇ，４．５９ｍｍｏｌ）を入れた。無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１５ｍＬ）及び撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、Ｋ2ＳＯ4（１．９０ｇ，１３．７６ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（０．６５ｍＬ，６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１２日後、ｔｌｃ分析（シリカ，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質がわずかに消費されてわずかにより高いＲｆ値を有するＵＶ陽性スポットの様相を示した。反応物に加熱マントルを備えつけ、そして３７℃まで加温した。さらに３日後、ｔｌｃ分析（シリカ，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質がわずかに消費されてわずかにより高いＲｆ値を有するＵＶ陽性スポットに変換が完了したことを示した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて半固体物質０．７９ｇを得た。
【０３４７】
実施例２１０
【化１２０】
0005674463.tif 000123
５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（２１０）：
５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）に入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（２３７ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３９時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約６ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物０．５３ｇを得た。
【０３４８】
実施例２１１
【化１２１】
0005674463.tif 000124
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２１１）：
撹拌子を含む１００ｍＬ丸底フラスコに２−シクロブトキシル−３−メチル−５−クロロ安息香酸（０．３６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＢＴＵ（５６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ，３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３９時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃ（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物０．８ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中７０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分８〜１１を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物０．４８ｇを得た。
【０３４９】
実施例２１２
【化１２２】
0005674463.tif 000125
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２１２）：
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（７４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約６ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．２１ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 - 1.28 (m, 1 H), 1.49 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 3.46 (dd, 4H), 4.28 (m, 1H), 7.15 - 7.26 (m, 5H), 7.39 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 400
【０３５０】
実施例２１３
【化１２３】
0005674463.tif 000126
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（２１３）：
４０ｍＬの管に２−［（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３２３ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（１１３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。１１ １／２日後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）は、出発酸が消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を含むエルレンマイヤーフラスコに移した。この混合物を撹拌するにまかせた。１６時間撹拌した後、この混合物は白色固形物を含み、これを吸引濾過により集めて水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。空気乾燥により白色粉末０．２６ｇを得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.01 - 1.31 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.73 - 1.93 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.39 (dd, 4H), 4.19 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.19 - 7.51 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.01 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 433
【０３５１】
実施例２１４
【化１２４】
0005674463.tif 000127
２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２１４）：
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−安息香酸（５３９ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７３７ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２２２）を白色固形物（９２０ｍｇ，８４％）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.21(d, 6H), 1.24(t, 3H), 3.32-3.44(m, 1H), 3.41(d, 2H), 3.74(d, 2H), 4.25(q, 2H), 6.74-6.81(m, 2H), 7.16(d, 1H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.32(d, 1H), 12.26(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.17
【０３５２】
実施例２１５Ａ及び２１５Ｂ
２−（２−シクロブトキシ−３−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２１５Ａ）及び２−（２−エトキシ−３−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２１５Ｂ）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２１４）（１当量，０．８２ｍｍｏｌ）、無水Ｃｓ2ＣＯ3（２当量，１．６４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．２当量，０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＢｒ（４当量，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応懸濁液をマイクロ波容器中で加熱した（２１５Ａ：１３０℃，２時間；２１５Ｂ：５０℃，３０分）。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２１５）を白色固形物（２１５Ａ：３４０ｍｇ，９８％；２１５Ｂ：３００ｍｇ，９３％）として得た。
２１５Ａ：1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.19(d, 6H), 1.26(t, 3H), 1.16-1.57(m, 2H), 1.87-2.07(m, 4H), 3.24-3.38(m, 1H), 3.36(d, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26(q, 2H), 4.15-4.30(m, 1H), 7.12-7.26(m, 5H), 7.35(dd, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.20(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 422.24
２１５Ｂ：1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.13(t, 3H), 1.20(d, 6H), 1.26(t, 3H), 3.24(m, 1H), 3.35(d, 2H), 3.72(q, 2H), 3.78(d, 2H), 4.26(q, 2H), 7.14-7.26(m, 5H), 7.36(dd, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.36(s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 396.22
【０３５３】
実施例２１６Ａ及び２１６Ｂ
２−（２−シクロブトキシ−３−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２１６Ａ）及び２−（２−エトキシ−３−イソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２１６Ｂ）：
（２１５）（１当量，０．６９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１３当量，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で４時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２１６）を白色固形物（２１６Ａ：１９０ｍｇ，７０％；２１６Ｂ：２２０ｍｇ，９１％）として得た。
２１６Ａ：1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.17(d, 6H), 1.13-1.30(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.78-2.02(m, 4H), 3.27(m, 1H), 3.38(d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.13(m, 1H), 7.09(t, 1H), 7.13-7.23(m, 4H), 7.34(dd, 1H), 7.81(dd,1H), 8.37(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 394.19
２１６Ｂ：1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.08(t, 3H), 1.19(d, 6H), 3.20(m, 1H), 3.46(d, 2H), 3.55(q, 2H), 3.88(d, 2H), 7.18-7.27(m, 5H), 7.42(dd, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.63(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.19
【０３５４】
実施例２１７
【化１２５】
0005674463.tif 000128
８−（２−エトキシカルボニル−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７）：
無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２,８−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、２アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２００ｇ，勾配溶離：ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２１７）を白色固形物（３．３ｇ，９９％）として得た。
【０３５５】
実施例２１８
８−（２−カルボキシ−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１８）：
生成物（２１７）（２．４６ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２．５ｇ，４５ｍｍｏｌ）を水浴下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外した。そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２１８）を白色固形物（１．４ｇ，６１％）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.40(s, 9H), 2.79(t, 2H), 3.34(d, 2H), 3.52(t, 2H), 3.57(d, 2H), 4.59(s, 2H), 7.10-7.31(m, 7H), 8.88(s,1H), 11.56-12.92(br s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 437.26
【０３５６】
実施例２１９
２−［（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（２１９）：
ジオキサン６ｍｌ中の８−（２−カルボキシ−インダン−２−イルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２６）（１２８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン／水（０．７２ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を滴加し、そして生成した溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮して（２１９）のＨＣｌ塩を白色固形物（２４６ｍｇ，１００％）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.04(t, 3H), 3.28-3.41(m, 4H), 3.58(d, 2H), 4.31(s, 2H), 7.13-7.27(m, 4H), 7.32(s, 3H), 9.05(s, 1H), 9.30-9.57(br s, 1H), 12.46-12.77(br s, 1H) LC/MS (ES+) m/z = 337.18
【０３５７】
実施例２２０
【化１２６】
0005674463.tif 000129
２−［２−（３−メトキシ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２２０）：
ＥｔＯＨ１０ｍＬ／ジオキサン１０ｍＬ中の２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−１−プロペニルボロン酸（２０６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１９５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．７８ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応：１１０℃、４時間で実施した。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して生成物（２２０）を淡黄色の油状物として得た。
【０３５８】
実施例２２１
２−［２−（３−メトキシ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２２１）：
生成物（２２０）及びＫＯＨ（１．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で３時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した後、得られた褐色の固形物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２２１）を白色固形物（２００ｍｇ，６２％）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.28(s, 3H), 3.31(s, 1H), 3.37(s, 4H), 3.78(d, 2H), 3.93(dd, 2H), 5.83(dt, 1H), 6.44(s, 1H), 6.64(d, 1H), 7.10-7.35(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 366.15
【０３５９】
実施例２２２
２−［２−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２２２）：
無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−［２−（３−メトキシ−プロペニル）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２２９）（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，９３ｍｇ，４．４％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化：５５ｐｓｉ、５０℃、一夜を実施した。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２２２）を白色固形物（８０ｍｇ，４９％）として得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.64(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.59-2.69(m, 2H), 3.16-3.40(m, 7H), 3.56(d, 2H), 6.97-7.24(m, 7H), 8.84(s, 1H), 12.48(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 368.18
【０３６０】
実施例２２３
【化１２７】
0005674463.tif 000130
２−［６−アセチルアミノ−３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２２３）：
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−アミノ−２−ブロモ−３−メチル安息香酸（６８８ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７３７ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３６ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のの溶液にＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して褐色の油状物（２２３）２７８ｍｇを得た。
【０３６１】
実施例２２４
２−［６−アミノ−３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２２４）
ＥｔＯＨ１０ｍｌ中の(２２３)（２７８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び２,２−ジメチルエチレンボロン酸（１３４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム固定均一系触媒、FibreCatPd(0)（４．８４％Ｐｄ，１９５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＳＯ4の２Ｍ水溶液（１．７８ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をアルゴンで覆い、そしてマイクロ波反応：１１０℃、５時間で実施した。真空で濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して褐色の半固体（２２４）３８０ｍｇを得た。
【０３６２】
実施例２２５
２−［６−アミノ−３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２２５）
混合物（２２４）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を水浴下でＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で４時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が形成されなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過した後、粗固形物をＨＰＬＣによって精製して褐色の固形物（２２５）４８ｍｇを得た。
【０３６３】
実施例２２６
２−［６−アセチルアミノ−３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２２６）
酢酸（１０ｍＬ）中の(２２５)（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（５質量％Ｐｄ，２１ｍｇ，１％ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物をＰａａｒ装置へ移して水素化：５５ｐｓｉ、９０℃、一夜を実施した。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２２６）を白色固形物（３５ｍｇ，８６％）として得た。
1HNMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ1.17(s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.08(d, 3H), 2.16(d, 3H), 3.26(d, 2H), 3.72(d, 2H), 5.89(s, 1H), 7.12-7.25(m, 5H), 7.48(s, 1H),
7.74(d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 407.18
【０３６４】
実施例２２７
【化１２８】
0005674463.tif 000131
２−イソブチリル−３−メチル安息香酸（２２７）：
ＴＨＦ１０ｍＬ中の２−ブロモ−３−メチル安息香酸（１．５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、−１５℃で１Ｍ Ｂｕ2Ｍｇ／ヘプタンにより処理した。３０分間撹拌した後、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサンを−１５℃で滴加し、そして混合物を１時間放置した。次いで、イソブチリルクロリド（２．９５ｍｌ，２７．９ｍｍｏｌ）を滴加した。さらに３０分撹拌した後、反応を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）でクエンチした。濃縮した後、残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２２７）を白色固形物（８４０ｍｇ，５８％）として得た。
1HNMR (CDCl3 + 数滴のCD3OD, 300MHz): δ0.62(d, 3H), 1.31(d, 3H), 2.51(s, 3H), 2.61(s, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.68(m, 1H) 
LC/MS (ES−) m/z = 205.06
【０３６５】
実施例２２８
２−（２−イソブチリル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２２８）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−イソブチリル−３−メチル安息香酸（２２７）（２００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９２μＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５ｍＬ）及びブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２２８）を淡黄色の固形物（３４０ｍｇ，８９％）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 1.06(d, 6H), 1.25(t, 3H), 2.24(s, 3H), 2.86(m, 1H), 3.30(d, 2H), 3.72(d, 2H), 4.23(q, 2H), 6.47(s, 1H), 7.14-7.43(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 394.23
【０３６６】
実施例２２９
２−（２−イソブチリル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２２９）：
２−（２−イソブチリル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２２８）（１７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿を濾過して純粋な生成物（２２９）を白色固形物（１４０ｍｇ，８９％）として得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ1.07(d, 6H), 2.25(s, 3H), 2.87(m, 1H), 3.35(d, 2H), 3.74(d, 2H), 7.16-7.42(m, 7H) 
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
【０３６７】
実施例２３０
【化１２９】
0005674463.tif 000132
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−インダン−２−イル）−３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンズアミド（２３０）：
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下、室温で２Ｍ ＬｉＢＨ4／ＴＨＦ（０．８４ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した溶液をマイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、反応溶液を氷水及び水性ＮＨ4Ｃｌ飽和溶液中に注いでｐＨ７に到達させた。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物（２３０）を白色固形物（５８ｍｇ，８２％）として得た。1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ1.38(s, 3H), 1.80(s, 1H), 2.16(s, 1H), 3.11(d, 2H), 3.33(d, 2H), 3.88(s, 2H), 6.11(s, 1H), 6.71(br s, 1H), 7.13-7.33(m, 6H), 7.60(d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 336.21
【０３６８】
実施例２３１及び２３２
実施例１５０から実施例２３１及び２３２へのキラル分離
１．実験条件：
機器：Americhrom Global Technologies VERSAPrep 100（検出器モジュール、フラクションコレクター及び再循環及び注射バルブモジュール、ポンプモジュール、試料注射ポンプモジュール）
ソフトウェア：Chiralpak AD，２０ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ，１０ミクロン
溶離剤：０．１ＴＦＡ入りＥｔＯＨ／ヘプタン（２０／８０）（プレミックス）
流速：１５ｍＬ／分
検出：ＵＶ ２１４ｎｍ
カラム温度：室温
注入体積：１ｍＬ
濃度：〜１０ｍｇ／ｍｌ
２．結果：
試料     鏡像異性体１                       鏡像異性体２
ＲＴ（分）                        ＲＴ（分）
iMax Time ６．７８                iMax Time １０．０２
４７．７ｍｇ，白色固形物          ４５．１ｍｇ，白色固形物
画分１（−）（２３１）：
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76(d, 6H), 1.74(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.62(d, 2H), 3.24-3.38(m, 2H), 3.43-3.62(m, 2H), 6.90-7.28(m, 6H), 8.83(s, 1H), 12.51(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 370.18
画分２（＋）（２３２）：
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76(d, 6H), 1.74(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.62(d, 2H), 3.24-3.38(m, 2H), 3.43-3.62(m, 2H), 6.90-7.28(m, 6H), 8.83(s, 1H), 12.51(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 370.18
【０３６９】
鏡像異性体の構造は、以下の通りである：
【化１３０】
0005674463.tif 000133
しかし、構造は、特定の溶出画分のいずれにも該当しなかった。
【０３７０】
実施例２３３
【化１３１】
0005674463.tif 000134
２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジメチル−インダン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（２３３）：
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジメチル−インダン−４−カルボン酸（１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステルのＨＣｌ塩（９２４ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして水（１×１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル６０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を白色固形物（６６０ｍｇ，３９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.20(s, 6H), 1.27(s, 9H), 1.80(t, 2H), 2.87(t, 2H),
3.37(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.63(s, 1H), 3.64(s, 3H), 7.15-7.29(m, 6H), 8.78(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 420.24
【０３７１】
実施例２３４
２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジメチル−インダン−４カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（２３４）：
２−［（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１,１−ジメチル−インダン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．８ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）の混合物を水浴下でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨが完全に溶解したら水浴を取り外し、そして生成した反応溶液を室温で８時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を１Ｎ ＨＣｌで中和してＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機洗浄液を合わせ、そして真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム１０ミクロン，勾配溶離：Ｈ2Ｏ ０．１％ＴＦＡ中の２０〜１００％ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ）によって精製した。放置すると集めた画分から生成物が結晶化した。濾過及び乾燥により純粋な生成物を白色固形物（４５４ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.20(s, 6H), 1.27(s, 9H), 1.79(t, 2H), 2.87(t, 2H), 3.37(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.61(s, 1H), 7.12-7.29(m, 6H), 8.62(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 406.22
【０３７２】
実施例２３５
【化１３２】
0005674463.tif 000135
２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２３５）：
２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、２,３−ジメチル安息香酸（１８３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をバイアル中に取り、排気し、そして窒素を再び充填した。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、そして撹拌を開始した。数分後、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、そして粗生成物を、勾配としてヘプタン中の２０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いる２５ｇシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ，８７％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 1.3 (t, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 3.55 (dd, 4H), 4.28 (q, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.04 - 7.22 (m, 7H) 
LC/MS m/z = 338.17
【０３７３】
実施例２３６
２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２３６）：
２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２３５）（２９０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５０％水溶液，１．９２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を２０ｍＬバイアル中５０℃で３０分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過により２−（２,３−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２３６）を白色固形物（２４０ｍｇ，９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.61 (dd, 4H), 6.24 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 5H)
LC/MS m/z = 310.13
【０３７４】
実施例２３７
【化１３３】
0005674463.tif 000136
２−（３−シアノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２３７）：
２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、３−シアノ−２−メチル安息香酸（１９６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をバイアルに取り、排気し、そして窒素で再び満たした。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、そして撹拌を開始した。数分後、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、そして粗生成物を、勾配としてヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いる２５ｇシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて２−（３−シアノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３７３ｍｇ，８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ1.3 (t, 3 H), 2.6 (s, 3 H), 3.57 (dd, 4H), 4.29 (q, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 5H), 7.51 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H)
LC/MS m/z = 349.16
【０３７５】
実施例２３８
２−（３−シアノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２３８）：
２−（３−シアノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(３)（３１０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５０％水溶液，２ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を２０ｍＬバイアル中５０℃で３０分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過により２−（３−シアノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２３８）を白色固形物（２７０ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.56 (s, 3H), 3.62 (dd, 4H), 6.30 (s, 1H), 7.22 - 7.31
(m, 5H), 7.51 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H)
LC/MS m/z = 321.12
【０３７６】
実施例２３９
【化１３４】
0005674463.tif 000137
２−ベンジル−４−ブロモ安息香酸（２３９）：
工程１
３,５−ジブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｂ３）：ブロモベンゼン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ａ３）（５１．５ｇ，２４２ｍｍｏｌ）の混合物を１５８℃に加熱した。臭素（１８．８ｍＬ，３６３ｍｍｏｌ）を混合物に２時間かけて滴加した。混合物を１５８℃でさらに３０分間撹拌した。ブロモベンゼンを、真空下での蒸留によって除去した。残留物を１２０℃で１時間真空乾燥させて黒色の結晶性残留物を得た。再結晶：残留物を熱イソプロピルエーテル（３００ｍＬ）に溶解した。活性炭（１ｇ）を加え、撹拌し、そして熱時濾過した。濾液を氷水浴（０℃）中で一夜冷却した。固形物を濾過し、そして冷イソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）ですすぎ、そしてＫＯＨ（ＫＯＨ）上で真空乾燥させて３,５−ジブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｂ３）（３８ｇ，５４％，融点：１００℃）を得た。
工程２
４−ブロモ−２−ホルミル−安息香酸（Ｃ３）：１０Ｎ ＮａＯＨ（２８．６ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）及び水（２４０ｍＬ）の溶液中の３,５−ジブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１オン（Ｂ３）（３８ｇ，１３０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。活性炭（２ｇ）を加え、そして混合物をさらに１時間還流させた。混合物を熱時濾過し、そして２Ｎメタンスルホン酸（１００ｍＬ）で酸性化した。生成した混合物を氷水浴中で１時間冷却した。固形物を濾過し、そして水（４×２５ｍＬ）で洗浄し、そしてＫＯＨ下で真空乾燥させて４−ブロモ−２−ホルミル−安息香酸（Ｃ３）（２６．５ｇ，８９％，融点：２０２℃）を得た。再結晶：熱ＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に４−ブロモ−２−ホルミル−安息香酸（Ｃ３）を溶解し、そして混合物を氷水浴中で４時間冷却した。固形物を濾過し、そして冷ＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）ですすいだ。次いで、固形物をＫＯＨ上で真空乾燥させて４−ブロモ−２−ホルミル−安息香酸（１６．８ｇ，６３％，融点：２０４〜２０５℃）を得た。
工程３
５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｄ３）：冷却器及び添加ロートを備えた１Ｌの三つ口フラスコをＮ2でパージし、そしてテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のマグネシウムくず（５ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物の温度を３０℃に維持して１ １／４時間かけてテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のブロモベンゼン（３２ｇ，２０６ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した混合物を３０℃で４５分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ホルミル−安息香酸（Ｃ３）（１８．９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、そして水（１２０ｍＬ）及び５Ｎ ＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）を加えた。混合物を一夜撹拌した。ＴＨＦを真空で除去し、そしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（２２．５ｇ，９４％）を得た。再結晶：５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを熱アセトン（２５０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を氷水浴中で一夜冷却した。生成した固形物を濾過し、そして冷ＡＣＮ（２×１５ｍＬ）ですすぎ、それからＫＯＨ上で真空乾燥させて５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｄ３）（１４．４ｇ，６１％，融点：１８９℃）を得た。
工程４
２−ベンジル−４−ブロモ安息香酸（２３９）：機械的スターラー及び冷却器を備えた三つ口フラスコ中に５−ブロモ−３−フェニル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ｄ３）（１４．４ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９ｇ，７０ｍｍｏｌ）、アモルファス赤リン（７．８ｇ，２５０ｍｍｏｌ）、酢酸（１２５ｍＬ）及び蒸留水（１５ｍＬ）をこの順序で取った。５０℃で一夜撹拌した後（生成物９０％及び出発物質１０％）、水（５００ｍＬ）中に加えることによって反応をクエンチし、エーテル（２００ｍＬ）を加え、そしてリンを濾過した。水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４×１００ｍＬ）を用いて抽出し、水（４×１００ｍＬ）で再び洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させて中性画分（２ｇ，融点１８０℃）を得た。塩基性相を５Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で酸性化し、そしてＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして蒸発させて生成物（１２ｇ，融点１３７℃）を得た。さらに、これを、沸騰ＡＣＮ（５０ｍＬ）から再結晶させて２−ベンジル−４−ブロモ安息香酸（２３９）（１０ｇ，８３％，融点１４５℃）を得た。
【０３７７】
実施例２４０
【化１３５】
0005674463.tif 000138
２−（２−ベンジル−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２４０）：
２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２）（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４−ブロモ安息香酸（２３９）（３５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をバイアル中に取り、排気し、そして窒素で再び満たした。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、そして撹拌を開始した。数分後、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、そして粗生成物を勾配としてヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いる２５ｇシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて２−（２−ベンジル−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４９５ｍｇ，８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 1.26 (t, 3 H), 3.35 (dd, 4H), 4.14 (s, 3 H), 4.24 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.05 - 7.39 (m, 12H)
LC/MS m/z = 478.13
【０３７８】
実施例２４１
２−（２−ベンジル−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２４１）：
２−（２−ベンジル−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２４０）（３３９ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５０％水溶液，１．５８ｇ，１４．１４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を２０ｍＬバイアル中５０℃で３０分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過により２−（２−ベンジル−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２４１）を白色固形物（３１０ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.37 (dd, 4H), 4.10 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.01 - 7.38 (m, 12H)
LC/MS m/z = 450.06
【０３７９】
実施例２４２
４−ジフルオロメトキシ−２−メチル安息香酸（２４２）：
【化１３６】
0005674463.tif 000139
工程１
１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−エタノン（Ａ４）：  
ジオキサン（３０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−エタノン（１５ｇ，１００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水（２５ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（２０ｇ，５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃に加熱し、そして溶液レベルより下に浸漬されたガラス管を用いてガス状クロロジフルオロメタン（３０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を７５分間通過させた。３０分より長い間撹拌し、そして週末にかけて室温で放置した。分液ロートに移した後、水（１００ｍＬ）及びエーテル（４０ｍＬ）を加えた。しばらくした後、半ゼリー状物質が水層の底に沈降した。底部の水層を排出し、そしてエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を水（５×２５ｍＬ）で洗浄し、固形Ｋ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、そして蒸留（０．０４ｍｍＨｇ，６１〜６４℃）して１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−エタノン（Ａ４）（１６．２ｇ，８１％）を得た。エーテルによるｔｌｃのＲｆ ０．６０
工程２
４−ジフルオロメトキシ−２−メチル安息香酸（２４２）：
次亜塩素酸ナトリウム（５．２５％水性，２０４ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）及び２Ｎ水性ＫＯＨ（２２ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を５０℃に加熱し、そして１−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−エタノン（Ａ４）（５．８ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加えた。温度を５０〜７０℃で３時間維持し、そして室温で一夜保持した後、反応物を５０℃に再加熱し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム（４．５ｇ）を３つに分けて加えた。次いで、反応物を１２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして十分に撹拌した。沈殿した白色固形物を濾過し、数滴の水ですすぎ、そして空気乾燥させて４−ジフルオロメトキシ−２−メチル安息香酸（２４２）（５．４ｇ，９２％）を得た。ＡＣＮ及び水の混合物１:１から生成物を再結晶させた。融点：１１７〜１１９℃ 元素分析：実測値 C (53.23),H (3.88), F (18.66) 理論値 C (53.47),H (3.99), F (18.80)
【０３８０】
実施例２４３
【化１３７】
0005674463.tif 000140
２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２４３）：
２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２）（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、４−ジフルオロメトキシ−２−メチル安息香酸（２４２）（２４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をバイアル中に取り、排気し、そして窒素で再び満たした。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、そして撹拌を開始した。数分後、ＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で一夜撹拌した。反応混合物のｔｌｃ（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮してそして粗生成物を、勾配としてヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いる２５ｇシリカゲルカラム上のクロマトグラフィにかけて２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４１５ｍｇ，８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 1.29 (t, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.56 (dd, 4H), 4.27 (q, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.33 (d, 1H)
LC/MS m/z = 390.16
【０３８１】
実施例２４４
２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２４４）：
２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２４３）（３０１ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５０％水溶液，１．７３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を２０ｍＬバイアル中５０℃で３０分間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色沈殿が水から析出しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。濾過により２−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２４４）を白色固形物（２４５ｍｇ，８８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 2.37 (s, 3H), 3.62 (dd, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.24 (m, 5H)
LC/MS m/z = 362.10
【０３８２】
実施例２４５
【化１３８】
0005674463.tif 000141
２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２４５）：
無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のビフェニル−２−カルボン酸（２８９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８１μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２４５）をオフホワイト色の固形物（５２５ｍｇ，９３％）として得た。
【０３８３】
実施例２４６
２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（２４６）：
２−［（ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５２５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（１．４２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。吸引濾過によって固形物を集めて生成物（２４６）を白色固形物（４５３ｍｇ，９３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ2.92(d, 2H), 3.63(d, 2H), 5.84(s, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.24(s, 4H), 7.30(dd, 2H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H)LC/MS (ES+) m/z = 358.14
【０３８４】
実施例２４７
【化１３９】
0005674463.tif 000142
２−［２−（１,１−ジメチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２４７）：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（１,１−ジメチル−プロピル）−安息香酸（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、それから反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２４７）を黄色の油状物（２２０ｍｇ，８９％）として得た。
【０３８５】
実施例２４８
２−［２−（１,１−ジメチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２４８）：
２−［２−（１,１−ジメチル−プロピル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（６００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。吸引濾過によって固形物を集めて生成物（２４８）を白色固形物（１５８ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 0.53(t, 3H), 1.29(s, 6H), 1.66-1.73(q, 2H), 3.44(d, 2H), 3.80(d, 2H), 6.14(s, 1H), 7.13-7.14(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.22(d, 4H), 7.32(d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.17
【０３８６】
実施例２４９
【化１４０】
0005674463.tif 000143
２−（２,４−ジイソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エーテルエステル（２４９）：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２,４−ジイソプロピル−安息香酸（１５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２４９）をオフホワイト色の固形物（２１１ｍｇ，７３％）として得た。
【０３８７】
実施例２５０
２−（２,４−ジイソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２５０）：
２−（２,４−ジイソプロピル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２１１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（８２３ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。吸引濾過によって固形物を集めて生成物（２５０）を白色固形物（１８８ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.12(d, 6H), 1.21(d, 6H), 2.83-2.92(m, 1H), 3.10-3.19(m,
1H), 3.41(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.18(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.22-7.31(m, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 366.20
【０３８８】
実施例２５１
【化１４１】
0005674463.tif 000144
ジメチル４,５−ジクロロフタレート（Ａ５）：
塩化チオニル（１５０ｍＬ，２．０５ｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１Ｌ）中の４,５−ジクロロフタル酸（１１０．４３ｇ，４６９．８ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に２時間かけて滴加した。一夜撹拌した後、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータにおいて真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１×５００ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮してＡ５（１２２．８ｇ）を淡黄色の液体として得た。［A. Rosowsky, C. M. Vaidya,h. Bader, J. E. Wright, B. A. Teicher, J. Med. Chem. 40, 286-299 (1997); E. J. Hennessy, S. L. Buchwald, J. Org. Chem., 70, 7371-7375 (2005)］
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 3.92 (s, 3H), 7.82 (s, 1H)
４,５−ジクロロ−１,２−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（２５１）：
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のジメチル４,５−ジクロロフタレートＡ５（９８．８６ｇ，３７５．７８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のＬＡＨ（２０．８ｇ，５４８．１ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌された懸濁液に１時間かけて滴加した。添加中、反応物を氷水浴中で冷却した。添加が完了してから、反応物を室温で一夜撹拌した。水（２０ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を注意深く添加することによって過剰のＬＡＨを分解した。セライトパッドを通して濾過することによって固形物を除去し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗２５１を白色固形物として得、それをアセトン（１５０ｍＬ）−ヘプタン（１５０ｍＬ）からの結晶化によって精製した。濾過により結晶を集め、ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させて４,５−ジクロロ−１,２−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（３７．２ｇ）を得た。合わせた濾液及び洗浄液から２５１の第二収量（１８．８ｇ，２４．１％）を得た。［L. A. Levy, Synth. Commun., 13, 639-648 (1983); O. Farooq, Synthesis, 1035-1036 (1994)］
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 4.49 (d, 2H), 5.32 (t, 1H), 7.57 (s, 1H) EI-MS m/z 209,207
C8H8Cl2O2の分析計算値：C, 46.41;H, 3.89 実測値：C, 46.50;H, 3.83
【０３８９】
実施例２５２
１,２−ビス−（ブロモメチル）−４,５−ジクロロベンゼン（２５２）：
４,５−ジクロロ−１,２−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（２５１，３２．８７ｇ，１５８．７５ｍｍｏｌ）及び４８％水性臭化水素酸（１６０ｍＬ）の混合物を還流温度で６時間加熱した。反応物を冷却し、そしてジエチルエーテル（１×４５０ｍＬ＋２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で逆洗した。有機質層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して淡黄色の固形物を得、それをヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃ中に加熱により溶解し、そしてヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃで調製したシリカゲルのカラム（７．２ｃｍ×２３ｃｍ）上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）及びヘプタン−１％ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で溶離して５００ｍＬ画分を取った。生成物を含む画分（５〜１４）を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して１,２−ビス−（ブロモメチル）−４,５−ジクロロベンゼン（２５２，５０．０１ｇ）を無色の液体として得た。［L. A. Levy, Synth. Commun., 13, 639-648 (1983)］
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.55 (s, 2H), 7.46 (s, 1H) 
EI-MS m/z 330,332,334,336
C8H6Br2Cl2の分析計算値：C, 28.87;H, 1.82 実測値：C, 28.84;H, 1.68
【０３９０】
実施例２５３
【化１４２】
0005674463.tif 000145
４,５−ジクロロ−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５３）：
無水ＡＣＮ（３００ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（３．８５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）の溶液に微粉砕された無水Ｋ2ＣＯ3（２９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＨＳ（硫酸水素テトラブチルアンモニウム，２．３４ｇ，７ｍｍｏｌ）、及び１,２−ビス−（ブロモメチル）−４,５−ジクロロベンゼン（１１．６ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した不均一系混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして濾過して望ましくない塩を除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２００ｇ；勾配溶離：ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を白色粉末（６．６３ｇ，６６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.46 (s, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 286.14
【０３９１】
実施例２５４
２−アミノ−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５４）：
無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４,５−ジクロロ−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５３）（６．６３ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加した。生成した溶液を室温で２４時間撹拌した。真空でＥｔＯＨを除去した後、残っている塩酸塩を水（１００ｍＬ）に溶解し、そしてエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出して望ましくない有機不純物を除去した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加することによって水層をｐＨ９にしてからＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物（５．２ｇ，８２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.46 (s, 2H)
LC/MS (EZ+) m/z = 275.18
【０３９２】
実施例２５５
【化１４３】
0005674463.tif 000146
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５５）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（２２５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５４）（３６０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３６０μＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、そしてＮａＨＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄し、それから有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２５５）を白色粉末（４６０ｍｇ，９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 428.93
【０３９３】
実施例２５６
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸（２５６）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４,５−ジクロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５５）（４６０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。所望の生成物（２５６）を白色固形物（４０５ｍｇ，９４％）として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 434.32
【０３９４】
実施例２５７
【化１４４】
0005674463.tif 000147
４−クロロ−１,２−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（２５７）：
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の４−クロロ無水フタル酸（２４．８３ｇ，１３６．０１ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のＬＡＨ（８．７２ｇ，２２９．７８ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌された懸濁液に滴加した。室温で一夜撹拌した後、水（８．５ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（１７ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）を注意深く添加することによって過剰のＬＡＨを分解した。反応物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過することによって固形物を除去し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮してジオール２５７を無色の液体（２２．１６ｇ）として得、それを放置すると結晶化した。結晶化は、ベンゼンで行った。［O. Farooq, Synthesis, 1035-1036 (1994); R. F. Bird, E. E. Turner, J. Chem. Soc. 5050-5051 (1952); J. Tirouflet, Compt. rend., 238, 2246-2247 (1954)］
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 4.48 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 5.15 (t, 1H), 5.24 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.41 (t, 1H)
【０３９５】
実施例２５８
１,２−ビス（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２５８）：
４−クロロ−１,２−ビス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（２５７，２０．５７ｇ，１１９．１７ｍｍｏｌ）及び４８％水性臭化水素酸（１４０ｍＬ）の混合物を１３７℃で４．５時間加熱した。反応物を室温に冷却してから冷水（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（１×４００ｍＬ＋２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×２００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗二臭化物２５８を黄色の液体として得た。この物質をヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルのカラム（７．２ｃｍ×２２ｃｍ）上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃ（１．６Ｌ）及びヘプタン−１％ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）により溶離して４００ｍＬ画分を取った。生成物を含む画分（５〜９）を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して二臭化物２５８を無色の液体（３４．４６ｇ）として得た。［D. R. Lyon, F.G. Mann, G. H.. Cookson, J. Chem. Soc., 662-670 (1947)］
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ4.58 + 4.61 (s + s, 4H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
EI-MS 298,300
C8H7Br2Clの分析計算値：C, 32.20;H, 2.36 実測値：C, 32.30;H, 2.22
【０３９６】
代替経路：
４−クロロ−オルト−キシレン（５ｇ，３５．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．６５ｇ，７１．０７ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．５５ｇ）及びＣＣｌ4（１５０ｍＬ）の磁気的に撹拌された混合物を還流温度で３．５時間加熱し、それから室温に冷却した。固形物を濾過によって除去し、そしてＣＣｌ4で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗二臭化物１０を無色の液体として得、それをヘプタン−１％ＥｔＯＡｃに溶解し、ヘプタン−１％ＥｔＯＡｃで調製されたシリカゲルのカラム（７．２ｃｍ×１８ｃｍ）上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−１％ＥｔＯＡｃで溶離して２００ｍＬ画分を取った。画分（７〜１１）を含む生成物を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して２５８を純粋でない無色の液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.46 (s, 0.3H), 4.51 (s, 0.6H), 4.58 + 4.61 (pr s, 4H), 7.26-7.29 (m, 2.5H), 7.36 (d, 1.2H)
【０３９７】
実施例２５９
【化１４５】
0005674463.tif 000148
４−クロロ−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５９）：
無水ＡＣＮ（３００ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（３．８５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に微粉砕された無水Ｋ2ＣＯ3（２９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＨＳ（硫酸水素テトラブチルアンモニウム，２．３４ｇ，７ｍｍｏｌ）、及び１,２−ビス（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１０．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した不均一系混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして濾過して望ましくない塩を除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２００ｇ；勾配溶離：ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を無色の油状物（５．０６ｇ，５８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 250.56
【０３９８】
実施例２６０
２−アミノ−４−クロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６０）：
無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２５９）（５．０６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加した。生成した溶液を室温で２４時間撹拌した。真空でＥｔＯＨを除去した後、残っている塩酸塩を水（１００ｍＬ）に溶解し、そしてエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出して望ましくない有機不純物を除去した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加することによって水層をｐＨ９にしてからＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物（４．２ｇ，８７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H) LC/MS (EZ+) m/z = 239.58
【０３９９】
実施例２６１
【化１４６】
0005674463.tif 000149
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−クロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６１）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（２１３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６０）（２９８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９１ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４５μＬ，２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、そしてＮａＨＣＯ3及びブラインで順に洗浄し、それから有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２６１）を白色粉末（３７０ｍｇ，８３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 428.93
【０４００】
実施例２６２
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−クロロ−インダン−２−カルボン酸（２６２）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−クロロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６１）（３７０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を合わせ、そしてブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。所望の生成物（２６２）を白色固形物（３２０ｍｇ，９３％）として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 399.93
【０４０１】
実施例２６３
【化１４７】
0005674463.tif 000150
１,２−ビス（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２６３）：
３−フルオロ−オルト‐キシレン（５．０５ｇ，４０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（１５．２３ｇ，８５．５６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（７８ｍｇ）及びＣＣｌ４（７５ｍＬ）の磁気的に撹拌された混合物を還流温度で１．７５時間加熱してから室温に冷却した。固形物を濾過することによって除去し、そしてＣＣｌ4で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液をロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して粗二臭化物２６３を黄色液体として得、それをヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃに溶解し、ヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃで調製したシリカゲルのカラム（７．２ｃｍ×１８ｃｍ）上に置き、そしてフラッシュクロマトグラフィにかけてヘプタン−０．５％ＥｔＯＡｃで溶離して２００ｍＬ画分を取った。生成物を含む画分を合わせ、そしてロータリーエバポレータにおいて真空で濃縮して無色の液体を得た。放置すると液体中に結晶が形成された。ピペットを用いて液体を分離した。その過程をもう一度繰り返した。生成した液体は、純粋な１,２ビス（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンであった。［J. E. Rice, A. Czech, N, Hussain, E. J. La Voie, J. Org. Chem., 53, 1775-1779 (1988) ; R. A. Aitken, P. K.g. Hodgson, M. J. Morrison, A. O. Oyewale, J. Chem. Soc. (Perkin 1), 402-415 (2002)］
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ4.63 (s, 3H), 4.70 (s, 3H), 7.05 (ddd, 1H), 7.17 (d, 1
H), 7.29 (ddd, 1H)
F NMR (CDCl3, 300MHz):δ 115.26 (d) 
LC−MS 3.23（親イオンなし）
C8H7Br2Fの分析計算値：C, 34.08;H, 2.50; F, 6.74 実測値：C, 34.11;H, 2.28; F, 6.88
【０４０２】
実施例２６４
【化１４８】
0005674463.tif 000151
３−フルオロ−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６４）：
無水ＡＣＮ（３００ｍＬ）中のイソシアノ酢酸エチル（３．８５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に微粉砕された無水Ｋ2ＣＯ3（Ｋ2ＳＯ4，２９．０ｇ，２１０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＨＳ（硫酸水素テトラブチルアンモニウム，２．３４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、及び１,２−ビス（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（９．８７ｇ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した不均一系混合物を８０℃で一夜撹拌した。反応混合物に室温に冷却するのにまかせ、そして濾過して望ましくない塩を除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２００ｇ；勾配溶離：ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を無色の油状物（４．５ｇ，５５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.35 (t, 3H), 3.47 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.05 (ddd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (ddd, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 234.26
【０４０３】
実施例２６５
２−アミノ−３−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６５）：
無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−イソシアノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６４）（４．５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴加した。生成した溶液を室温で２４時間撹拌した。真空でＥｔＯＨを除去した後、残っている塩酸塩を水（１００ｍＬ）に溶解し、そしてエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出して望ましくない有機不純物を除去した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加することによって水層をｐＨ９にしてからＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して純粋な生成物を白色固形物（２．３ｇ，５３％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.29 (t, 3H), 2.88 (d, 2H), 3.57 (d, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.05 (ddd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (ddd, 1H)
LC/MS (EZ+) m/z = 223.08
【０４０４】
実施例２６６
【化１４９】
0005674463.tif 000152
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６６）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（１２７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６５）（１６５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（２０４μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、そしてＮａＨＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄し、それから有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２６６）を無色の油状物（２１０ｍｇ，８４％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 4H), 1.50-1.56(m, 1H), 1.96-2.09(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.21-4.33(m, 3H), 6.85-6.94(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.37(s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 412.19
【０４０５】
実施例２６７
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−インダン−２−カルボン酸（２６７）：
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(７)（２１０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。生成した混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機物を合わせてブラインで洗浄してから無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。所望の生成物（２６７）を白色固形物（１６８ｍｇ，８６％）として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ1.21-1.36(m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.92-2.14(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.38(t, 2H), 3.73(dd, 2H), 4.29(m, 1H), 6.86-6.95(m, 2H), 7.11(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.83(dd, 1H), 8.51(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 384.15
【０４０６】
実施例２６８
【化１５０】
0005674463.tif 000153
２−（２−シクロペンチル−２−フェニル−アセチルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６８）：
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のα−フェニルシクロペンテ酢酸（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．６０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（２６８）を固形物（３．１６ｇ，８２％）として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ0.91(m, 1H), 1.23(m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.35-1.64(m, 4H), 1.65-1.81(m, 1H), 2.34-2.49(m, 1H), 2.78(d, 2H), 2.89-3.03(d, 1H), 3.13-3.23(m, 2H), 3.42-3.52(m, 2H), 7.1-7.35(m, 9H)
LC/MS (ES+) m/z = 392.19
【０４０７】
実施例２６９
２−（２−シクロペンチル−２−フェニル−アセチルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２６９）：
２−（２−シクロペンチル−２−フェニル−アセチルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２６８）（１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。相を分離し、そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固形沈殿を濾過により集め、そして真空下で乾燥させた。所望の生成物（２６９）を白色固形物（７１０ｍｇ，７１％）として得た。
1H NMR (d-DMSO-d6, 300MHz): δ0.91(m, 1H), 1.23(m, 2H), 1.35-1.64(m, 4H), 1.65-1.81(m, 1H), 2.34-2.49(m, 1H), 2.89-3.03(d, 1H), 3.13-3.23(m, 2H), 3.42-3.52(m, 2H), 7.1-7.35(m, 9H), 8.57(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 364.46
【０４０８】
実施例２７０
【化１５１】
0005674463.tif 000154
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エーテルエステル（２７０）：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアダマンタン−１−カルボン酸（１３１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２７０）を白色固形物（２６１ｍｇ，９７％）として得た。
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（２７１）：
２−［（アダマンタン−１−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エーテルエステル（２６１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（８２３ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物（２７１）を白色固形物（１５９ｍｇ，６６％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.62-1.76 (q, 6H), 1.76 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 3.25(d, 2H), 3.79(d, 2H), 6.04(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.21 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.18
【０４０９】
実施例２７２
【化１５２】
0005674463.tif 000155
２−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２７２）：
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボン酸（１０２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１９０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、それからＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２７２）を黄色の油状物（１４８ｍｇ，６２％）として得た。
【０４１０】
実施例２７３
２−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（２７３）：
２−［（ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１４８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（６００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物（２７３）を白色固形物（１０５ｍｇ，７７％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.14 (d, 1H), 1.26-1.40 (m, 4H), 1.44-1.54(q, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.27(d, 2H), 2.58-2.64(m, 1H) 3.27(t, 2H), 3.75(d, 2H), 5.97(s, 1H), 7.20 (s, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 300.13
【０４１１】
実施例２７４
【化１５３】
0005674463.tif 000156
２−（２,４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２７４）：
無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の２,４−ジメチル安息香酸（２１９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８１μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、それからＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２７４）を白色固形物（４１４ｍｇ，８４％）として得た。
【０４１２】
実施例２７５
２−（２,４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２７５）：
２−（２,４−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４１４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（１．４２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物（２７５）を白色固形物（３５０ｍｇ，９２％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 2.30(s, 6H), 3.41(d, 2H), 3.84(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.24(d, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 310.14
【０４１３】
実施例２７６
【化１５４】
0005674463.tif 000157
２−（２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２７６）：
無水ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３１４ｍｇ１．４６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６６６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３８１μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２７６）をオフホワイト色の固形物（４４５ｍｇ，７６％）として得た。
【０４１４】
実施例２７７
２−（２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２７７）：
２−（２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４４５ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（１．４２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。固形物を吸引濾過により集めて生成物（２７７）を白色固形物（４１５ｍｇ，１００％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 2.33 (s, 3H), 3.45(d, 2H), 3.83(d, 2H), 6.70(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.51 (d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 374.04, 376.04
【０４１５】
実施例２７８
【化１５５】
0005674463.tif 000158
２−［４−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２７８）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（８８０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、４,４,５,５−テトラメチル２−（２−メチル−プロペニル）−［１,３,２］ジオキサボロラン（９０３μＬ，４．４ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４．４ｍＬ）の混合物をＮ2で脱気した。Ｎ2雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９６ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を加え、そして反応物を油状物浴中１１０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２４ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２７８）を赤褐色の粘性の油状物（７６４ｍｇ，９２％）として得た。
【０４１６】
実施例２７９
２−［４−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（２７９）：
２−［４−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７６４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（２．３２ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして有機層を分離した。濃ＨＣｌで水層を約ｐＨ７に調整してからＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して生成物（２７９）をオフホワイト色の固形物（５４４ｍｇ，７８％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.49 (s, 3H). 1.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.34(d, 2H), 3.82(d, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.22 (s, 4H), 7.31(d, 1H), 7.91 (d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 350.17
２−（２−イソブチル−４−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２８０）：
Ｎ2下、氷酢酸（６５ｍＬ）中の２−［４−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（５１０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，１３８ｍｇ，１０ｍｏｌ％）を加えた。反応物を６０ｐｓｉのＨ2及び９０℃で一夜水素化した。反応物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過し、水（２×１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し；濾液を真空で濃縮した。残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ3溶液（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機層を真空で濃縮して生成物（２８０）を白色固形物（３５０ｍｇ，６９％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 0.78 (d, 6H), 1.72-1.81 (m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.55 (d, 2H), 3.38 (d, 2H), 3.77(d, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.20 (s, 4H) 
LC/MS (ES+) m/z = 352.22
【０４１７】
実施例２８１
【化１５６】
0005674463.tif 000159
５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（２８１）：
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中のＨＭＴＡ（１,３,５,７−テトラアザトリシクロ［３.３.１.１３,７］デカン（８．４３ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）の溶液に２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（５ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一夜還流（７８℃）させた。反応物を５０℃に冷却し、そして撹拌しながら水（４００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌してから室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4を乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０シリカゲル，勾配溶離：ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（２８１）をオフホワイト色の固形物（５．０５ｇ，８６％）として得た。
【０４１８】
実施例２８２
２−シクロブトキシ−５−ホルミル−３−メチル安息香酸メチルエステル（２８２）：
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のブロモシクロブタン（１．３９ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４３ｍｇ，５ｍｏｌ％）及びＣｓＣＯ3（３．８４ｇ，１１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に５−ホルミル−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器中に置き、そして１１０℃で６時間加熱した。反応物に水（５０ｍＬ）を加え、そして溶液をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。生成物（２８２）を橙黄色の油状物（１．２０ｇ，９４％）として得た。
【０４１９】
実施例２８３
２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル安息香酸メチルエステル（２８３）：
ヘキサン（３０ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−５−ホルミル−３−メチル安息香酸メチルエステル（６７６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、シリカゲル（５．１５ｇ）及びＮａＢＨ4（１０３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生成物（２８３）を粘性の黄色の油状物（５６６ｍｇ，８４％）として得た。
【０４２０】
実施例２８４
２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル安息香酸（２８４）：
２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル安息香酸メチルエステル（４１０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（１．９０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化してからＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物（２８４）を粘性の黄色の油状物（３８７ｍｇ，１００％）として得た。
【０４２１】
実施例２８５
２−（２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２８５）：
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル安息香酸（４１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４２５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４３５μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に注ぎ、それからＥｔＯＡｃ（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィ（勾配溶離：水中２０〜１００％ＡＣＮ）によって精製して生成物（２８５）を無色の油状物（７０ｍｇ，１０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.14-1.24 (m, 1H), 1.34-1.44 (q, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H),
1.90-1.99 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.55 (s, 2H) 7.17-7.24 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 396.16
【０４２２】
実施例２８６
２−（２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（２８６）：
２−（２−シクロブトキシ−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、そして固形ＫＯＨ（１９１ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）及び水（１５０μＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌してから減圧で濃縮した。残留物を水（１．５ｍＬ）に溶解し、そして白色固形物が沈殿しなくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を真空で濃縮して生成物（２８６）を白色固形物（６０ｍｇ，９５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ1.14-1.24 (m, 1H), 1.34-1.44 (q, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.37 (d, 2H), 3.81(d, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 4.55 (s, 2H) 7.17-7.24 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.45 (s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 396.16
【０４２３】
実施例２８７
【化１５７】
0005674463.tif 000160
２−アミノインダン−２−酢酸エチルエステル（Ａ６）
この化合物は、米国特許第ＷＤＦ２００６／１３４１１１号に従って製造した。
２−（２−シクロブチルオキシ−３−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−酢酸エチルエステル（２８７）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−シクロブチルオキシ−３−メチル安息香酸（２１０ｍｇ−１．０２ｍｍｏｌ）、２−アミノインダン−２−酢酸エチルエステル（Ａ６）（２６０ｍｇ−１．０２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７０ｍｇ−１．２２４ｍｍｏｌ−１．２当量）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ−２．２４ｍｍｏｌ−２．２当量）を加え、そして生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、そして水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，ヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を無色の油状物（４００ｍｇ，９６％）として得た。
LC/MS(ES+) m/z 408
【０４２４】
実施例２８８
２−（２−シクロブチルオキシ−３−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−酢酸（２８８）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の２−（２−シクロブチルオキシ−３−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−酢酸エチルエステル（２８８）（４００ｍｇ−１ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＯＨペレット（８００ｍｇ−２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２４時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出し、そして合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をヘプタンで磨砕し、そして純粋な生成物を濾過により単離して白色固形物（３５０ｍｇ，９２％）を得た。
LC/MS(ES+) m/z 380
【０４２５】
実施例２８９
【化１５８】
0005674463.tif 000161
２−ヨード−３‐メチル安息香酸エチルエステル（２８９）
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル安息香酸（６ｇ−０．０２３ｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、そして４８時間還流させた。真空でＥｔＯＨを除去した後、残留物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、そして氷浴中で０℃に冷却した。固形ＮａＯＨペレットによりｐＨを１０に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下で濃縮して生成物を淡黄色の油状物として得た。（６ｇ，９０％）。
LC/MS(ES+) m/z 291
【０４２６】
実施例２９０
３−メチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）安息香酸エチルエステル（２９０）
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）中の２−ヨード−３‐メチル安息香酸エチルエステル（２８９）（２．９ｇ−０．０１ｍｏｌ）及び２−メチル−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（３．６４ｇ−０．０２ｍｏｌ−２当量）の懸濁液を１０分間脱気し、それからテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ）で処理した。混合物を１１０℃で一夜撹拌した。反応物を冷却し、そしてＤＭＦを真空で除去し、そして残留物を水（１２０ｍＬ）で希釈した。水性物をハイフロー（hyflo）を通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機抽出物を真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ，ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物を淡黄色の油状物（１．８５ｇ，８５％）として得た。
LC/MS (ES+) m/z 218
【０４２７】
実施例２９１
３−メチル−２−（２−メチ−１−プロペニル）安息香酸（２９１）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−メチル−２−（２−メチ−１−プロペニル）安息香酸エチルエステル（２９０）（３ｇ−０．０１４ｍｏｌ）の溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、そして６時間還流させた。溶媒を真空で除去し、そして残留物を水（７５ｍＬ）で希釈した。水相はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出してから分離し、そして濃ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化した。沈殿した固形物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物を白色固形物（２．０ｇ，７５％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.43 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.2-7.27 (t, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.79-7.81 (d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z 191
【０４２８】
実施例２９２
２−イソブチル−３‐メチル安息香酸（２９２）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の３−メチル−２−（２−メチ−１−プロペニル）安息香酸（２９１）（２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、タレスナノテクノロジーＨ−キューブ（Thales nanotechnology H−cube）を用い４０ｂａｒ／３０℃で１０％パラジウム／炭素触媒を用いて４８時間水素化した。ＭｅＯＨを真空で濃縮して生成物を無色の油状物（１．８５ｇ，９０％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 0.92 (d, 6H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 7.1-7.2 (t, 1H), 7.35-7.38 (d, 1H), 7.75-7.80 (d, 1H) 
LC/MS (E/S+) m/z 193
【０４２９】
実施例２９３
【化１５９】
0005674463.tif 000162
２−（３−ブロモ−２−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２９３）
本化合物は、実施例２８７と同様の方法で製造した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物を白色固形物（１．９ｇ，９１％）として得た。
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 1.20-1.25 (t, 3H), 3.30-3.40 (d, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70-3.80 (d,2H), 4.25-4.40 (m, 2H), 6.30-6.40 (s, 1H), 6.95-7.05 (t,1H), 7.20-7.30 (m,2H), 7.55-7.60 (d, 1H)
LC/MS(ES+) m/z 403
【０４３０】
実施例２９４
２−［２−メチル−３−（２−メチル−１−プロペニル）ベンゾイルアミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２９４）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−２−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２９３）（４０２ｍｇ−１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−プロペニルボロン酸（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ，２当量）の懸濁液を１０分間脱気し、それからテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ）で処理した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、ＤＭＦを真空で除去し、そして残留物を水（８０ｍＬ）で希釈した。水性物をセライトを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。次いで、有機相を真空で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して淡黄色の油状物（３５０ｍｇ，９２％）を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 378
【０４３１】
実施例２９５
２−［２−メチル−３−（２−メチル−１−プロペニル）ベンゾイルアミノ］インダン−２−カルボン酸（２９５）
この化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して白色固形物（２０ｍｇ，６％）を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 350
【０４３２】
実施例２９６
２−（２−メチル−３−イソブチリルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２９６）
氷ＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）中の２−［２−メチル−３−（２−メチル−１−プロペニル）ベンゾイルアミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２９４）（７００ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で触媒、Ｐｄ−Ｃ（１０質量％Ｐｄ，３６０ｍｇ）で処理した。次いで、生成した反応混合物を、Ｐａａｒ装置中５５ｐｓｉ、７５℃で一夜水素化した。プレカラム（シリカゲル１０ｇ）を通して濾過することによって触媒を除去し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。合わせた有機溶液を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮して生成物を白色固形物（６６０ｍｇ，９４％）として得た。
LC/MS (E/S+) m/z 380
【０４３３】
実施例２９７
２−（２−メチル−３−イソブチリルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸（２９７）
本化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル１２０ｇ，ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を白色固形物（１３０ｍｇ，２１％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 0.87-0.89 (d, 6H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.32-3,36 (d, 2H), 3.53-3.59 (d, 2H), 7.00-7.23 (m, 7H), 8.83 (s, 1H), 11.0 (s, 1H) 
LC/MS (E/S+) m/z 353
【０４３４】
実施例２９８
【化１６０】
0005674463.tif 000163
２−（３−ブロモ−２−メチルベンゾイルアミノ）インダン−２−カルボン酸（２９８）
この化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて生成物を白色固形物（２７０ｍｇ，９６％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 2.33 (s, 3H), 2.29-3.35 (d, 2H), 3.54-3.60 (d, 2H), 7.13-7.24 (m, 6H), 7.63-7.66 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 12.55-12.60 (s, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 376
【０４３５】
【化１６１】
0005674463.tif 000164
【０４３６】
実施例２９９
２−［（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２９９）
この化合物は、実施例２８７と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ，ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して橙色の油状物（１．７５ｇ，９３％）を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 376
【０４３７】
実施例３００
２−［（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸（３００）
この化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて白色固形物（２８０ｍｇ，９９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 3.48-3.53 (d, 2H), 3.63-3.69 (d, 2H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.34-7.37 (d, 1H), 7.53-7.66 (m, 2H), 7.85-7.88 (d, 1H), 7.96-7.99 (d, 1h), 8.26-8.28 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)
LC/MS (E/S+) m/z 376
【０４３８】
実施例３０１
２−［（１−シクロブチルオキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０１）
乾燥ＤＭＦ中の２−［（１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（２８９）（５６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ油分散液（６０％，１００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．５当量）で処理し、そして１０分間撹拌した。シクロブチルブロミド（４０５ｍｇ，３ｍｍｏｌ，２当量）を加えて反応物を加熱し、マイクロ波中１５０℃で３時間撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、そして水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル２００ｇ，ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して白色固形物（２９０ｍｇ，４５％）を得た。
LC/MS (E/S+) m/z 430
【０４３９】
実施例３０２
２−［（１−シクロブチルオキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸（３０２）
この化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ；勾配溶離：ヘプタン中２５〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を白色固形物（２０ｍｇ，９％）として得た。
LC/MS (E/S+) m/z 402
【０４４０】
実施例３０３
【化１６２】
0005674463.tif 000165
２−［（４−フルオロ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０３）
この化合物は、実施例２８７と同様の方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル４００ｇ，ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して橙色の油状物（１．６７ｇ，８５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 1.13-1.16 (t,3H), 3.46-3.52 (d,2H), 3.64-3.69 (d, 2H),
4.11-4.18 (q, 2H), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.69-7.72 (t, 1H), 7.76-7.81 (t, 1H), 7.93-8.01 (m,2H), 8.31-8.34 (d, 1H), 9.26 (s,1H), 13.90 (s, 1H) 
LC/MS (E/S+) m/z 394
【０４４１】
実施例３０４
２−［（４−フルオロ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸（３０４）
この化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて生成物を白色固形物（２７０ｍｇ，９７％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 3.47-3.58 (d, 2H), 3.64-3.75 (d, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.66-7.75 (m,1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.95-8.8.01 (m, 1H), 8.31-8.34 (d,1H), 9.16 (s, 1H),12.75 (s, 1H)
LC/MS (E/S−) m/z 364
【０４４２】
実施例３０５
２−［（１−シクロブチルオキシ−４−フルオロナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０５）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−［（４−フルオロ−１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３０３）（１９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３,３−ジメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−５−トリフェニルホスフィン−１,１−ジオキシド（実施例３０７，２４５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液をシクロブタノール（４４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）で処理し、そして室温で６日間撹拌した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ，１００％ＤＣＭ）により精製して無色の油状物（１２０ｍｇ，５４％）を得た。LC/MS (E/S+) m/z 448
【０４４３】
実施例３０６
２−［（１−シクロブチルオキシ−４−フルオロナフタレン−２−カルボニル）アミノ］インダン−２−カルボン酸（３０６）
この化合物は、実施例２８８と同様の方法で製造した。有機抽出物を真空で蒸発させて白色固形物（９５ｍｇ，８４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 1.20-1.33 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 3.42-3.47 (d, 2H), 3.58-3.63 (d, 2H), 4.49-4.57 ( m, 1H), 7.17-7.36 (m, 6H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.70 (s,1H) 
LC/MS (E/S+) m/z 420
【０４４４】
実施例３０７
【化１６３】
0005674463.tif 000166
３,３−ジメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−５−トリフェニルホスフィン−１,１−ジオキシド（３０７）
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．４ｇ，０．０１６ｍｏｌ）及び３,３−ジメチル−１,２,５−チアジアゾリジン−１,１−ジオキシド（２．５ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（３．３ｇ，０．０１６ｍｏｌ）で滴下処理した。沈殿した白色固形物を室温でさらに４時間撹拌した。次いで、生成物を濾過により集めてジエチルエーテルで洗浄した（５．７ｇ，８６％）。
【０４４５】
実施例３０８
２−アミノ−インダン−２−カルボニトリル（３０８）
【化１６４】
0005674463.tif 000167
２５０ｍＬ丸底フラスコに２−インダノン（２．６４ｇ，１９．９８ｍｍｏｌ）及びｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水酸化アンモニウムの水溶液（２９％，８．３Ｍ １６ｍＬ，１３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アンモニウム（２．１４ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．９６ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。１１日後、ｔｌｃ分析（シリカ，２：１，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）は、出発インドンが消費されたことを示した。有機溶媒を真空で除去した。生成した物質を分液ロートに移し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。相を分離した。水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて濃褐色の固形物２．６ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ISCO Companionに装着したカラム（シリカ，４０ｇ）に適用した。勾配は、４カラム体積にわたってＤＣＭ中１％ｉＰｒＯＨ、続いて１０カラム体積にわたってＤＣＭ中２０％ｉＰｒＯＨまでの直線勾配であった。溶出液を１７ｍＬ画分で集めた。画分１５〜３２を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて薄いベージュ色の固形物（０．８２ｇ，２６％）を得た。
【０４４６】
実施例３０９
【化１６５】
0005674463.tif 000168
Ｎ−（２−シアノ−インダン−２−イル）−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンズアミド（３０９）
３０ｍＬバイアルに２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（７３４ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。５分後、ＨＴＢＵ（１．３５ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボニトリル（３０８，５６３ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ，８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３８時間撹拌するにまかせた。ｔｌｃ（シリカ，１５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）による反応混合物の分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。これを飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて濃厚な黒色の油状物１．２ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて８カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配、それからヘプタン中９０％ＥｔＯＡｃで２カラム体積であった。ＵＶ活性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分２７〜３０を合わせ、そして真空で蒸発させて白色固形物（０．５１ｇ，４１％）を得た。
【０４４７】
実施例３１０
【化１６６】
0005674463.tif 000169
２−シクロブトキシ−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インダン−２−イル］−ベンズアミド（３１０）
１０ｍＬマイクロ波反応バイアルにｎ−（シアノ−インダン−２−イル）−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンズアミド（３０９，３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。１分後、トリメチルチリルアジド（２２８μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及びジ−ｎ−ブチルチンオキシド（２２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そしてEmyrs Optimizerマイクロ波装置に挿入した。反応バイアルを１０秒間再び撹拌した。温度を１５０℃で１０分間保持に設定した。この過程が終了した後、さらなるアリコートのトリメチルシリルアジド（２２８μＬ，１．７３ｍｍｏｌ）及びジ−ｎ−ブチルチンオキシド（２２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そしてEmyrs Optimizerマイクロ波装置に挿入した。反応バイアルを１０秒間予備撹拌した。温度を１５０℃で１０分間保持に設定した。ｔｌｃ分析（シリカ，ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応バイアルの内容物をＤＣＭ（８ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中に再構成した。この溶液を１０分間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で蒸発させて淡黄色発泡体０．４ｇを得た。発泡体をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてISCO Companion（シリカ，４０ｇ）カラムに適用した。以下の勾配を適用した：４カラム体積の間、ＤＣＭ中１％ｉＰｒＯＨ、続いて１０カラム体積にわたってＤＣＭ中５０％イソプロパノールまでの直線勾配。ＵＶ活性溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分２〜６を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物（０．３１ｇ，９２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.08-1.25(m, 2H), 1.38-1.51(m, 1H), 1.71-1.96 (m, 4H), 2.22 (s, 3 H) 3.79-3.93 (m, 4H), 4.35 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.1-7.37(m, 6H), 8.98(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.16
【０４４８】
実施例３１１
【化１６７】
0005674463.tif 000170
２−［（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１１）
４０ｍＬバイアルに２−（メチルチオ）−ニコチン酸（０．３７ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（８ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。５分溶解した後、ＨＴＢＵ（８３１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４日間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の発泡体１．２３ｇを得た。発泡体をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この溶液を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分８〜１２を合わせ、そして減圧下で恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物（０．４７ｇ，６０％）を得た。
【０４４９】
実施例３１２
【化１６８】
0005674463.tif 000171
２−［（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３１２）
２−［（２−メチルスルファニル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１１，４９０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１４６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。フラスコの内容物をｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。ダウエックス強酸性イオン交換樹脂（Dowex Highly Acidic Ion Exchange Resin）（１０ｇ）を加えた。反応フラスコにふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。７日後、さらにｉＰｒＯＨ（３５ｍＬ）を反応フラスコに加えた。反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で濃縮して白色固形物（０．４４ｇ，９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.41 (s, 3 H), 3.26-3.48 (m, 4H), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.71 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1 H), 9.01(s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 329.14
【０４５０】
実施例３１３
２−［（２−エトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１３）
【化１６９】
0005674463.tif 000172
４０ｍＬバイアルに２−エトキシニコチン酸（３６６ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。５分溶解した後、ＨＴＢＵ（８３１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７日撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色のシロップ２．３８ｇを得た。シロップをＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたって１％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ続いて１０カラム体積にわたって３０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分５〜１０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物（０．３４ｇ，４４％）を得た。
【０４５１】
実施例３１４
【化１７０】
0005674463.tif 000173
２−［（２−エトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３１４）
２−［（２−エトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（［３１３］，３４０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１０２ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１３日後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。フラスコの内容物をｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。高度に酸性イオン交換樹脂ダウエックス（２ｇ）を加えた。反応フラスコにふたをかぶせて周囲温度で撹拌するにまかせた。１８時間後、さらなるｉＰｒＯＨ（３５ｍＬ）を反応フラスコに加えた。反応フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で濃縮して白色固形物０．４４ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）の混合物に溶解した。セライト（１５ｇ）をフラスコに加えた。溶媒を減圧下で除去した。残っている物質をフリット化ディスクを備えた４０ｍＬプラスチックシリンジに移した。シリンジを、４０ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに装着した。以下の勾配を適用した。４カラム体積の間１％ＩＰｒＯＨ／ＤＣＭ。次いで１０カラム体積にわたって５０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭまでの直線勾配。２カラム体積の間５０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで保持。１４ｍＬ画分を集めた。画分３９〜４１を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物（０．２８ｇ，８９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.22 (t, 3H), 3.26-3.63 (m, 4H), 4.36 (q, 2H), 7.14-7.25 (m, 5H), 8.13 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1 H), 8.76 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 327.11
【０４５２】
実施例３１５
【化１７１】
0005674463.tif 000174
２−［（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１５）
１００ｍＬ丸底フラスコに２−アミノインダン−２−カルボン酸（３４０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（６ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２−［（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−カルボニルクロリド（４３８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（［ＭＦＣＤ０００６４１８］，２ｍｇ，ｃａｔ．）を加えた。反応物にふたをかぶせた。１８日後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（２ｘ２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２ｘ２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて濃褐色の発泡体０．７３ｇを得た。これをＤＣＭで希釈し、そしてISCO Companion上でシリカカラム（４０ｇ）に適用した。カラムは、３カラム体積の１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、続いて１０カラム体積かけて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配で溶離した。それから２カラム体積の９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン。ＵＶ陽性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分８〜１０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて薄橙色の固形物（０．５７ｇ，８８％）を得た。
【０４５３】
実施例３１６
【化１７２】
0005674463.tif 000175
２−［（２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３１６）
２−［（２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（３ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１０３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。７０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約６ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物（０．３３ｇ，９４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 3.26-3.63 (m, 4H), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.48 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1 H), 8.97 (s, 1H), 12.63 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 362.05
【０４５４】
実施例３１７
【化１７３】
0005674463.tif 000176
５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（３１７）
添加ロート、Ｎ2入口及びストッパーを備えた２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ。フラスコに臭素（３．６ｍＬ，７０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。反応フラスコを氷水浴に浸漬した。１５分撹拌した後、添加ロートに１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のメチル２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（１０ｇ，６０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を３０分かけて撹拌された反応混合物に滴加した。次いで、添加ロートを１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。これも反応混合物に加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温まるのにまかせた。１８日後、反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移した。恒量になるまでポンピングすることによって減圧下で溶媒を除去して淡黄色の固形物１７．６６ｇを得た。この固形物を氷冷ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で磨砕した。生成した結晶を吸引濾過により集めた。空気乾燥により白色固形物（１４．２６ｇ，９７％）を得た。１００ｍＬ丸底フラスコに上記製造した５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（４．０５ｇ，１６．５３ｍｍｏｌ）を入れた。乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解した後、Ｋ2ＳＯ4（６．８５ｇ，４９．５９ｍｍｏｌ）及びブロモシクロブタン（２．３５ｍＬ，２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに加熱マントルで取り付け、マントルの温度を３５℃に設定した。８日後、ｔｌｃ分析（シリカ，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質がわずかに消費されてわずかにより高いＲｆ値を有するＵＶ陽性スポットの様相を示した。反応物に加熱マントルを備えつけ、そして３７℃に温めた。さらに３日後、ｔｌｃ分析（シリカ，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が消費されてわずかにより高いＲｆ値を有するＵＶ陽性スポットへ転換が完了したことを示した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて半固体質（２．０９ｇ，４２％）を得た。この物質をその後の工程に用いた。
【０４５５】
上記製造した５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（２．０７ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（６ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（７６８ｍｇ，１８．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１１ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物（１．８２ｇ，８８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.16-1.25 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.71-2.12 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.37 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.16
【０４５６】
実施例３１８
【化１７４】
0005674463.tif 000177
２−（５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３１８）
撹拌子を含む１００ｍＬ丸底フラスコに２−シクロブトキシル−３−メチル−５−ブロモ安息香酸３１７（６９５ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（８ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＴＢＵ（９２４ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５日撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を希ＨＣｌ水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物１．４２ｇを得た。この固形物をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分４〜９を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色の固形物質（０．８ｇ，７０％）を得た。
【０４５７】
実施例３１９
【化１７５】
0005674463.tif 000178
２−（５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３１９）
３０ｍＬ反応バイアルに２−（５−ブロモ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を入れ、１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（６５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約６ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物（０．２６ｇ，９５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.11-1.27(m, 2H), 1.43-1.57(m, 1H), 1.79-1.99 (m, 4H), 2.21 (s, 3 H) 3.55-3.84 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.18-7.33 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.78 (s, 1H) 12.62 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 446.11
【０４５８】
実施例３２０
【化１７６】
0005674463.tif 000179
２−（イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２０）
撹拌子を含む２５ｍＬ反応バイアルにインダン−２−カルボン酸エチルエステル（２０５，１．０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＴＢＵ（１．６２ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、５−アミノイソキノリン（６１６ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６３時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発酸の消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を希ＨＣｌ水（３％，２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物３．１３ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡＣ、続いて１２カラム体積にわたって９０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分１７〜３１を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物（１．３９ｇ，９０％）を得た。
【０４５９】
実施例３２１
【化１７７】
0005674463.tif 000180
２−（イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸（３２１）
３０ｍＬ反応バイアルに２−（イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２０，３５４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を入れ、１,４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（３ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１０４ｍｇ，２５２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（１ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。６４時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を濾液から除去してオフホワイト色の固形物０．２９ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１５ｍＬ）で摩砕した。固形物を吸引濾過により集めてＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥によりオフホワイト色の固形物（２８０ｍｇ，８６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.55-3.76 (m, 4H), 4.37 (m, 1H), 7.02-7.19 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.30 (s, 1H) 13.77 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 333.11
【０４６０】
実施例３２２
【化１７８】
0005674463.tif 000181
２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２２）
１００ｍＬのＰａｒｒ反応容器に２−（イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２０，５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。溶解するまで反応容器をかき混ぜて撹拌した。酢酸（１０ｍＬ）及び酸化白金（ＩＶ）（１１７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。容器をＰａｒｒ水素化装置に取り付け、Ｎ2でフラッシュしてから排気した。容器に５０ｐｓｉまで水素を充填した。装置を撹拌に設定した。４時間後、撹拌をやめた。反応容器を排気し、そして窒素でフラッシュした。この過程を繰り返した。反応容器の内容物をｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去した。生成した残留物をｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中に再構成した。溶媒を減圧下で除去した。この過程を繰り返した。恒量になるまでポンピングして薄いベージュ色の固形物（０．５ｇ，９９％）を得た。
【０４６１】
実施例３２３
【化１７９】
0005674463.tif 000182
２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸（３２３）
２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イルカルバモイル）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２２，４４０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（７ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（３．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１２８ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（１ｇ）を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。２４時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。生成した残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（１：１，２５ｍＬ）で再構成した。溶媒を真空下で除去した。この過程を二回繰り返した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト固形物（４００ｍｇ，９９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.58 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.43-3.71 (m, 4H), 3.81 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.04-7.18 (m, 4H), 7.84 (d, 1H), 11.82 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 337.15
【０４６２】
実施例３２４
【化１８０】
0005674463.tif 000183
２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２４）
３０ｍＬバイアルに２−アミノインダン−２−カルボン酸（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。２−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（３８８μＬ，２．６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３ｍｇ，ｃａｔ．）を加えた。反応物にふたをかぶせた。３８日後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を希ＨＣｌ水（２ｘ２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて薄橙色の固形物０．８４ｇを得た。これをＤＣＭで希釈し、そしてISCO Companion上でシリカカラム（２４ｇ）に適用した。ＵＶ陽性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分４〜１０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物（０．７６ｇ，９２％）を得た。
【０４６３】
実施例３２５
【化１８１】
0005674463.tif 000184
２ ２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３２５）
２−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２４，０．５７ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（４．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１６０ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１１０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約９ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物（０．５１ｇ，９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.23-3.63 (m, 4H), 7.11-7.23 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.60-7.76 (m, 3H), 9.12 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 350.11
【０４６４】
実施例３２６
【化１８２】
0005674463.tif 000185
２−（２−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２６）
３０ｍＬ反応バイアルに２−イソプロピルスルファニル安息香酸（４３０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＴＢＵ（８３１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃ（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の固形物０．８７ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分３２〜４０を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色の固形物質（０．６９ｇ，８２％）を得た。
【０４６５】
実施例３２７
【化１８３】
0005674463.tif 000186
２−（２−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３２７）
２−（２−イソプロピルスルファニル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２６，０．５２ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（４ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１４５ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２０日後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約９ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮してオフホワイト色の固形物（０．４５ｇ，９３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.14 (d, 6H), 3.24-3.623 (m, 5H), 7.12-7.44 (m, 8H),
8.85 (s, 1H), 12.92 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 356.15
【０４６６】
実施例３２８
【化１８４】
0005674463.tif 000187
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２８）
４０ｍＬ反応バイアルに２−シクロブトキシル−３−メチル−５−クロロ安息香酸（２２１，０．４０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＢＴＵ（６３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１９，３７１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ，４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５日間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の油状物１ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、この物質を、シリカの２４ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中７０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。１７ｍＬ画分を集めた。画分２２〜２８を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物（０．６５ｇ，８８％）を得た。
【０４６７】
実施例３２９
【化１８５】
0005674463.tif 000188
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸（３２９）
２−（５−クロロ−２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３２８，０．４９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（１１７ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約８ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物（０．４５ｇ，９８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.22-1.37(m, 1H), 1.43-1.57(m, 1H), 1.78-1.95 (m, 4H), 2.03 (s, 3 H) 3.285-3.63 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.385 (d, 1H), 8.82 (s, 1H) 12.67 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 418.18
【０４６８】
実施例３３０
【化１８６】
0005674463.tif 000189
２−（２−シアノメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３０）
３０ｍＬ反応バイアルに２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３，４００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、Ｋ2ＳＯ4（３２６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（１６４μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そして軌道振盪機の一番上に配置された加熱ブロックに置いた。加熱ブロックを５５℃に設定した。１６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，ヘプタン中ＥｔＯＡｃ１:１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。加熱を終了した。周囲温度で１日静置した後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を含む分液ロートに移した。層を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して濃褐色の固形物（０．４２ｇ）を得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの２５ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分４〜６を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物（０．２６ｇ，５８％）を得た。
【０４６９】
実施例３３１
２−（２−シアノメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３３１）
【化１８７】
0005674463.tif 000190
２−（２−シアノメトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３０，０．２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（７１ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約８ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって濃縮して白色固形物（０．２３ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.26-3.63 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.14-7.23 (m, 5H), 7.29 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.55 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 351.14.
【０４７０】
実施例３３２
【化１８８】
0005674463.tif 000191
２−［（３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３２）
撹拌子を含む４０ｍＬ反応バイアルに３−ｎ−プロポキシピコリン酸（３９７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（６ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。２分後、ＨＴＢＵ（８３１ｍｇ，２．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（４５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ、続いてＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で撹拌するにまかせた。２０日後、反応混合物のｔｌｃ（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物１．２３ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解し、この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。１７ｍＬ画分の溶出液を集めた。画分５７〜６７を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させて白色固形物（０．８ｇ，９９％）を得た。
【０４７１】
実施例３３３
【化１８９】
0005674463.tif 000192
２−［（３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３３３）
２−［（３−プロポキシ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３２，６２０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（３ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１７８ｍｇ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。２２時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（０．５ｇ）を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。１２５時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋１０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．５８ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76 (t,3H), 1.71 (dt, 2H), 3.17-3.53 (m, 4H), 3.98 (t, 2H), 7d.03-7.12 (m, 4H), 7.43 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 341.14
【０４７２】
実施例３３４
【化１９０】
0005674463.tif 000193
２−［（２−ブロモ−ピリジニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３４）
撹拌子を含む４０ｍＬ反応バイアルに２−ブロモニコチン酸（１．１８ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。２分後、ＨＴＢＵ（２．２２ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．５５ｍＬ，１４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３２日撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物３．１ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分３０〜４３を合わせ、そして真空で蒸発させて
白色固形物（１．６２ｇ，７２％）を得た。
【０４７３】
実施例３３５
【化１９１】
0005674463.tif 000194
２−［（２−ブロモ−ピリジニル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３３５）
２−［（２−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３５，３５６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（９７ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。６時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．３２ｇ，９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ3.23-3.53 (m, 4H), 7.03-7.18 (m, 4H), 7.49 (dd, 1H),
7.86 (dd, 1H), 8.40-8.51 (m, 2H)
LC/MS (ES+) m/z = 361.02
【０４７４】
実施例３３６
【化１９２】
0005674463.tif 000195
２−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３６）
１００ｍＬ丸底フラスコに２−アミノ−インダン−２−カルボン酸（１．５ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ，１１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。２−［クロロニコチノイルクロリド（１．５４ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ，ｃａｔ．）を加えた。反応物にふたをかぶせた。２日後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。これを水（２×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２ｘ２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物２．１５ｇを得た。これをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてISCO Companion上のシリカカラム（８０ｇ）に適用した。カラムを、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中７５％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配で溶離した。ＵＶ陽性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分１４〜２０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物（２ｇ，７９％）を得た。
【０４７５】
実施例３３７
【化１９３】
0005674463.tif 000196
２−｛［２−（エチル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３７）
２５ｍＬマイクロ波反応容器に２−［２−（クロロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３６，４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。３０秒後、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイソプロピルアミン（１．２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を８０℃に加熱した油浴中に置いた。６日後、ＴＬＣ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２:１）は、ＵＶにより視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物０．７８ｇを得た。物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム（シリカ，４０ｇ）に適用した。ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃの勾配を３カラム体積、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃに直線傾斜を適用した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分４〜１３を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物（０．４１ｇ，９３％）を得た。
【０４７６】
実施例３３８
【化１９４】
0005674463.tif 000197
２−｛［２−（エチル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸（３３８）
２−｛［２−（エチル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３７，６５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１８７ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（１ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。１８時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を減圧下で除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングしてベージュ色の固形物（０．５８ｇ，９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.07 (t,3H), 3.18-3.48 (m,4H), 3.37 (q, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.03-7.13 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.17
【０４７７】
実施例３３９
【化１９５】
0005674463.tif 000198
２−｛［２−（アリルメチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３９）
２５ｍＬマイクロ波反応容器に２−［２−（クロロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３６，４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。３０秒後、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−アリルメチルアミン（１．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を８０℃に加熱された油浴中に置いた。２１日後、ｔｌｃ分析シリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）は、ＵＶによって視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して濃褐色の物質０．８５ｍｇを得た。物質をＤＣＭに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム（シリカ，２５ｇ）に適用した。３カラム体積の間ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃの勾配、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃに直線傾斜を適用した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分２〜８を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物（０．４３ｇ，９８）を得た。
【０４７８】
実施例３４０
【化１９６】
0005674463.tif 000199
２−｛［２−（アリル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸（３４０）
２−｛［２−（アリル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３９，２８０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（７８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。３８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。１５日後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．２６ｇ，１００％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 2.82 (s,3H) 3.18-3.48 (m,4H), 3.92 (dd,2H), 5.04-5.22 (m, 2H), 5.86-6.02 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.20
【０４７９】
実施例３４１
【化１９７】
0005674463.tif 000200
２−｛［２−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４１）
２５ｍＬマイクロ波反応容器に２−［２−（クロロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４１，４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。３０秒後、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルエチルアミン（１．２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を８０℃に加熱された油浴中に置いた。６日後、ＴＬＣ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）は、ＵＶにより視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物０．７８ｇを得た。物質をＤＣＭに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム（シリカ，４０ｇ）に適用した。３カラム体積の間ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃの勾配、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃに直線傾斜を適用した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分４〜１３を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物０．４１ｇを得た。
【０４８０】
実施例３４２
【化１９８】
0005674463.tif 000201
２−｛［２−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸（３４２）
２−｛［２−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４１，２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（６１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。４日後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．２ｇ，９８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.15 (d,6H), 2.48 (s,3H), 3.18-3.42 (m,4H), 4.18 (七重線, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.17
【０４８１】
実施例３４３
【化１９９】
0005674463.tif 000202
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２'］ビピリジニル−３'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４３）
２５ｍＬマイクロ波反応容器に２−［２−（クロロピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３６，４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。３０秒後、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイソプロピルアミン（１．２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器を８０℃に加熱された油浴中に置いた。６日後、ＴＬＣ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）は、ＵＶによって視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物０．７８ｇを得た。物質をＤＣＭに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム（シリカ，４０ｇ）に適用した。３カラム体積の間ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃの勾配、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃに直線傾斜を適用した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分４〜１３を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物（０．４１ｇ，９０％）を得た。
【０４８２】
実施例３４４
【化２００】
0005674463.tif 000203
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２'］ビピリジニル−３'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３４４）
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２'］ビピリジニル−３'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４３，３３０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（８９ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。６２時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。３８時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.52 (m,2H), 1.76 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.18-3.43 (m, 4H), 3.92 (dd, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.81 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 9.35 (s, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 366.17
【０４８３】
実施例３４５
【化２０１】
0005674463.tif 000204
２−［（２−ピロリジン−１−イル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（３４５）
撹拌子を含む４０ｍＬ反応バイアルに２−（１−ピロリジニル）−ニコチン酸（４２２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（６ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。２分後、ＨＴＢＵ（８３３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１７ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。１８時間後、反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の固形物１．０５ｇを得た。この物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの２４ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積の間ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分６〜１２を合わせ、そして真空で蒸発させて白色固形物（０．７３ｇ，９１％）を得た。
【０４８４】
実施例３４６
【化２０２】
0005674463.tif 000205
２−［（２−ピロリジン−１−イル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３４６）
２−［（２−ピロリジン−１−イル−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸メチルエステル（３４５，４４０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１２８ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応フラスコに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。１８時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物０．３８ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.82 (m, 4H), 3.21-3.48 (m, 8H), 3.92 (dd, 2H), 6.59
(dd, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.46 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.22 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 352.14
【０４８５】
実施例３４７
【化２０３】
0005674463.tif 000206
２−［（２−クロロ−４,６−ジメチル−ピリジン−３カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４７）
４０ｍＬバイアルに２−クロロ−４,６−ジメチルニコチン酸（４９７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（９ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。２分後、ＨＴＢＵ（１．０２ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５５０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１４日撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃ（シリカ，１５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）による分析は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。これを希ＨＣｌ水（３％，２×３０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて黄色発泡体１．６ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡＣ、続いて１０カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の２７ｍＬ画分を集めた。画分３２〜４０を合わせ、そして真空で蒸発させて黄色の半固体物質を得た。（０．６７ｇ，６７％）。
【０４８６】
実施例３４８
【化２０４】
0005674463.tif 000207
２−｛［２−（エチル−メチルアミノ）−４,６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４８）
２５ｍＬマイクロ波反応容器に２−［２−（クロロ−４,６−ジメチル−ピリジン−３カルボニル］−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４７，４８０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）及び乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。３０秒後、Ｎ−エチルメチルアミン（２ｍＬ，２３．２８ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応容器をスミスオプティマイザー（Smith Optimizer）マイクロ波装置中に置いた。予備撹拌を２０秒に設定し、続いて１００℃に加熱した。保持時間を１８分に設定した。ＴＬＣ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２:１）は、ＵＶによって視覚化されたように、より高いＲｆ値を有する新しいスポットが現れたことを示した。出発物質は、なお存在した。Ｎ−エチルメチルアミン（５０６μＬ，５．８９ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応容器をクリンプキャップで密閉した。反応バイアルを、８０℃に加熱された油浴中に浸漬した。５日後、ＴＬＣ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）は、ＵＶによって視覚化されたように、出発物質がより高い移動スポットに変換されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物１．３ｇを得た。物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム（シリカ，４０ｇ）に適用した。ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃの勾配を３カラム体積、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃまでの直線傾斜を適用した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分４〜９を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物（０．４１ｇ，８３％）を得た。
【０４８７】
実施例３４９
【化２０５】
0005674463.tif 000208
２−｛［２−（エチル−メチルアミノ）−４,６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸（３４９）
２−｛［２−（エチル−メチルアミノ）−４,６−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３４８，２６０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（７０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。３８時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．１８ｇ，７５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.03 (t, 3H), 3.17-3.53 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 8.05 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.25
【０４８８】
実施例３５０
【化２０６】
0005674463.tif 000209
２−［（２,５−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５０）
３０ｍＬ反応バイアルに２−アミノインダン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を加えた。２,５−ジクロロ−ピリジン３−カルボニルクロリド（１．２３ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ，ｃａｔ．）を加えた。反応物にふたをかぶせた。５７日後、ｔｌｃ分析（シリカ，１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物が完全に消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。これを水（２×２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてオフホワイト色の固形物１．９９ｇを得た。これをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてISCO Companion上のシリカカラム（８０ｇ）に適用した。カラムを３カラム体積の間ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中７５％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配で溶離した。ＵＶ陽性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分１２〜１６を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物（１．３９ｇ，７５％）を得た。
【０４８９】
実施例３５１
【化２０７】
0005674463.tif 000210
２−｛［５−クロロ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５１）
４０ｍＬ反応バイアルに２−［２−（クロロピリジン−３−カルボニル］アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル３５０，４００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及び乾燥１,４−ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。３０秒後、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイソプロピルアミン（１．２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応バイアルをテフロンコーティングされたキャップでしっかりと密閉した。反応容器を８０℃に加熱された油浴中に置いた。７日後、ＴＬＣ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１）は、ＵＶにより視覚化されたように、出発物質が消費されたことを示した。反応フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって溶媒を真空で除去して粘性の黄色の油状物０．８４ｇを得た。物質をＤＣＭに溶解し、そしてISCOクロマトグラフィカラム（シリカ，４０ｇ）に適用した。ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃの勾配を３カラム体積、続いて１２カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃに直線傾斜を適用した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分２〜５を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて淡黄色の固形物（０．４２ｇ，８５％）を得た。
【０４９０】
実施例３５２
【化２０８】
0005674463.tif 000211
２−｛［５−クロロ−２−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３５２）
２−｛［５−クロロ−２−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５１，２７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ（６２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。２０時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．２１ｇ，９４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.09 (t, 3H), 2.71 (s,3H), 3.22-3.48 (m, 4H), 4.18 (七重線, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 390.10
【０４９１】
実施例３５３
【化２０９】
0005674463.tif 000212
２−［２−（イソプロポキシ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３５３）
１０ｍＬマイクロ波反応バイアルにｉＰｒＯＨ（４ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。油中のＮａＨ（１０４ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液は、加えた。２分後、２−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３３６，４５０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコにゆるやかにふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。７日後、ｔｌｃ分析（シリカ，２：１，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が消費されたことを示した。高度に酸性のダウエックスイオン交換樹脂（０．５ｇ）を反応フラスコに加えた。フラスコを周囲温度で撹拌するにまかせた。１週間後、反応混合物をｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を丸底フラスコに移し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）で再構成した。溶媒を減圧下で除去した。再構成及び蒸発工程を繰り返した。恒量になるまでポンピングしてアモルファスの白色固形物（０．４０ｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液を１２ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、５カラム体積の間５％ＡＣＮ／ＤＣＭ、続いて１０カラム体積にわたって９０％ＡＣＮ／ＤＣＭまでの直線勾配で溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分６〜９を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物（０．１ｇ，１２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.21 (d, 6H), 3.23-3.58 (m, 4H), 5.33 (七重線, 1H),
7.13 (dd, 1H), 7.20-7.26 (m, 4H), 8.17 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.77 (s, 1H) 13.77 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 341.10
【０４９２】
実施例３５４
【化２１０】
0005674463.tif 000213
２−［（２−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５４）
撹拌子を含む４０ｍＬ反応バイアルに３−フルオロイソニコチン酸（８２５ｍｇ，５．８５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。２分後、ＨＴＢＵ（２．２２ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．５５ｍＬ，１４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７日撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。これをブライン（２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて淡黄色の固形物３．９３ｇを得た。この物質をＤＣＭ１５ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積にわたってヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中６５％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分４〜９を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物（１．５ｇ，９４％）を得た。
【０４９３】
実施例３５５
【化２１１】
0005674463.tif 000214
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−４'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５５）
１０ｍＬマイクロ波反応容器に２−［（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５４，５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及びピペリジン（１．５１ｍＬ，１５．２３ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。温度を一定の保持時間１０分で１５０℃に設定した。予備撹拌時間を２０秒に設定した。反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして減圧下で溶媒を除去した。恒量になるまでポンピングして黄色の半固体１．２ｇを得た。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、４カラム体積にわたってＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５％）続いて１０カラム体積にわたって６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。１４ｍＬ画分を集めた。画分４２〜５０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物（０．５６ｇ，９３％）を得た。
【０４９４】
実施例３５６
【化２１２】
0005674463.tif 000215
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−４'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３５６）
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−４'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５５，３７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。６８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。２０時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．３５ｇ，９６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 4H) 2.96 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
【０４９５】
実施例３５７
【化２１３】
0005674463.tif 000216
２−｛［３−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５７）
１０ｍＬマイクロ波反応容器に２−［（３−フルオロピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５４，５００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）及びピペリジン，２ｍＬ，２９．５ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。一定の保持時間１０分で温度を１５０℃に設定した。予備撹拌時間を２０秒に設定した。この順序が完了した後、反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングして褐色のシロップ０．７１ｇを得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、４カラム体積の間ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５％）、続いて１０カラム体積にわたって６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分５〜１１を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてアモルファスの白色固形物０．２９ｇ（０．２９ｇ，５１％）を得た。
【０４９６】
実施例３５８
【化２１４】
0005674463.tif 000217
２−｛［３−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸（３５８）
２−｛［３−（イソプロピル−メチルアミノ）−ピリジン−４'−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル３５７，２７０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）と共に入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（７５ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。４日後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。３時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．２２ｇ，８８％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.03 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.77 (七重線, 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.19
【０４９７】
実施例３５９
【化２１５】
0005674463.tif 000218
２−［（３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５９）
撹拌子を含む４０ｍＬ反応バイアルに３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（９９７ｍｇ，７．０７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。２分後、ＨＴＢＵ（２．７ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ，１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物を分液ロートに移してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。これを水（３％，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて薄橙色の固形物４．１５ｇを得た。この物質をＤＣＭ２０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの８０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積の間ヘプタン中５％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたってヘプタン中６０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配であった。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分６〜１４を合わせて真空で蒸発させた。これにより白色固形物２．０４ｇ（２．０４ｇ，８８％）を得た。
【０４９８】
実施例３６０
【化２１６】
0005674463.tif 000219
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−２'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６０）
１０ｍＬマイクロ波反応容器に２−［（３−フルオロピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５９，４８８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及びピペリジン（１．５１ｍＬ，１５．２３ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。温度を、一定の保持時間１０分で１５０℃に設定した。予備撹拌時間を２０秒に設定した。反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移し、そして溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物１．０２ｇを得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、４カラム体積の間ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５％）、続いて１０カラム体積にわたって６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分２〜１０を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物（０．５ｇ，８６％）を得た。
【０４９９】
実施例３６１
【化２１７】
0005674463.tif 000220
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−２'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３６１）
２−［（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,３'］ビピリジニル−２'−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６０，３７０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。３８時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。４時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．２９，８４％）を得た。
1H NMR 300MHz): δ1.43 (m, 2HH), 1.78 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 366.16
【０５００】
実施例３６２
【化２１８】
0005674463.tif 000221
２−｛［［３−イソプロピルメチルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６２）
１０ｍＬマイクロ波反応容器に２−［（３−フルオロピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３５９，４９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＮ−メチルイソプロピルアミン（２ｍＬ，１９．２５ｍｍｏｌ）を入れ、そしてＤＩＰＥＡ（２ｍＬ，１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌子を入れた。反応バイアルをクリンプして密閉した。反応バイアルをスミスマイクロ波反応装置中に置いた。温度を、一定の保持時間９０分で１５５℃に設定した予備撹拌時間を２０秒に設定した。反応バイアルを装置から取り外した。撹拌子を抜き取った。フラスコの内容物を丸底フラスコに移して溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングして褐色のシロップ０．７５ｇを得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、４カラム体積の間ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５％）、続いて１０カラム体積にわたって６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分７〜１５を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させてアモルファスの白色固形物（０．３８ｇ，６７％）を得た。
【０５０１】
実施例３６３
【化２１９】
0005674463.tif 000222
２−｛［３−イソプロピルメチルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸（３６３）
２−｛［［３−イソプロピルメチル−アミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６２，３７０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１０３ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。６２時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（０．７ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。４時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．３３，９６％）を得た。
1H NMR 300MHz): δ1.04 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.18-3.53 (m, 4H), 3.64 (七重線, 1H), 7.02-7.12 (m, 4H), 7.28 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.84 (s, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 354.17
【０５０２】
実施例３６４
【化２２０】
0005674463.tif 000223
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６４）
１０ｍＬマイクロ波反応容器に２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（０．３ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を継続した。フェニルシラン（０．６１ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）及びジブチルチンジクロリド（５３μＬ，２４４μＭ）を加えた。反応バイアルをクリンプして密閉し、そしてスミスマイクロ波装置中に置いた。予備撹拌を１０秒に設定した。加熱を１００℃で１０分に設定した。反応バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡黄色の固形物１．６７ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカートリッジ（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、３カラム体積の間５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて１０カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分５〜８を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物質０．５９ｇ（０．５９ｇ，７４％）を得た。
【０５０３】
実施例３６５
【化２２１】
0005674463.tif 000224
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６５）
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６４，１．０１ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、ｉＰｒＯＨ（［６７−６３−０］，０．４７ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（［６０３−３５−０］，１．６３ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を順に加えた。トリフェニルホスフィンが溶解した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２０ｍＬ，６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコにふたをかぶせ、そして周囲温度で一夜撹拌するにまかせた。２４時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：２）は、ＵＶによって視覚化されたように、出発物質が完全に消費されてより高い移動スポットに転換されたことを示した。撹拌子を反応フラスコから除去し、そして溶媒を減圧下で除去した。恒量になるまでポンピングして粘性の黄色の油２．０６ｇを得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカラム（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを、４カラム体積の間ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５％）、続いて１０カラム体積にわたって６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１７ｍＬ画分を集めた。画分５〜１４を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて粘性の残留物（０．４２ｇ，３７％）を得た。
1H NMR 300MHz): δ1.18 (d, 6H), 1.22 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.98-3.41 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 4.16 (q, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.11-7.20 (m, 4H)
LC/MS (ES+) m/z = 368.24
【０５０４】
実施例３６６
【化２２２】
0005674463.tif 000225
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３６６）
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンジルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６５，３６０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１０４ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。３９時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。アンバーリスト強酸性交換樹脂（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。１５日後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．２４ｇ，７２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.12 (d, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.77-3.68 (m, 6H), 4.16 (七重線, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.97-7.22 (m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 340.20
【０５０５】
実施例３６７
【化２２３】
0005674463.tif 000226
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６７）
１０ｍＬマイクロ波反応容器に２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）及び乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７カルバルデヒド（３６１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を継続した。フェニルシラン（［６９４−１８−１］，０．６１ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）及びジブチルチンジクロリド（５３μＬ，２４４μＭ）を加えた。反応バイアルをクリンプして密閉し、そしてスミスマイクロ波装置中に置いた。予備撹拌時間を１０秒に設定した。加熱を１００℃で１０分に設定した。反応バイアルの内容物を丸底フラスコに移し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡黄色の油１．５６ｇを得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして４０ｇカートリッジ（シリカ）を備えたISCO Companionに適用した。カラムを３カラム体積の間５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて１０カラム体積にわたって５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまでの直線勾配、それから２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。ＵＶ活性な溶出液の１４ｍＬ画分を集めた。画分７〜１１を合わせ、そして恒量になるまでポンピングにより蒸発させて白色固形物質０．５９ｇ（０．５２ｇ，６３％）を得た。
【０５０６】
実施例３６８
【化２２４】
0005674463.tif 000227
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸（３６８）
２−［（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３６７，３５０ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに１,４−ジオキサン（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（１．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１１０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。高度に酸性の交換樹脂アンバーリスト（０．５ｇ）を反応バイアルに加えた。反応物にふたをかぶせ、そして周囲温度で撹拌するにまかせた。６時間後、フラスコの内容物をセライトのパッドを通して濾過した。溶媒を濾液から除去した。残留物をｉＰｒＯＨ／トルエン（２０＋２０ｍＬ）で再構成し、そして溶媒を除去した。この過程を１回繰り返した。恒量になるまでポンピングして白色固形物（０．３１ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ2.77-3.58 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.70 (dd, 1H), 7.02-7.11 (m, 6H)
LC/MS (ES+) m/z = 310.14
２−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル３６９、３７０、３７１、３７２及び３７３は、Michael Cox in Eur. Pat. Appl. EP 82-304382の方法に従って合成した。
【０５０７】
実施例３６９
【化２２５】
0005674463.tif 000228
２−アミノ−６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（３６９）
LC/MS (ES+) m/z = 250.18
【０５０８】
実施例３７０
【化２２６】
0005674463.tif 000229
実施例３７０
２−アミノ−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；塩酸塩（３７０）
LC/MS (ES+) m/z = 336.16
【０５０９】
実施例３７１
【化２２７】
0005674463.tif 000230
２−アミノ−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３７１）
LC/MS (ES+) m/z = 340.11
【０５１０】
実施例３７２
【化２２８】
0005674463.tif 000231
２−アミノ−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３７２）
LC/MS (ES+) m/z = 340.11
【０５１１】
実施例３７３
【化２２９】
0005674463.tif 000232
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３７３）
撹拌子を含む４０ｍＬバイアルに２−アセトキシル−３−メチル安息香酸（［２３８６−９３−４］，１．６９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。溶解が完了した後、ＨＴＢＵ（３．２９ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−アミノ−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸塩酸塩（３７２，１．２５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらなるアリコートの無水ＤＣＭ（４ｍＬ）を加えた。反応物を３６時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＮａＨＣＯ3水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させて濃厚な褐色がかったゴム５．２ｇを得た。この物質を、シリカの１２０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、４カラム体積の間ヘプタン中２％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたって３０％ＥｔＯＡｃまでの直線勾配、次いで１２カラム体積にわたって１００％ＥｔＯＡｃであった。ＵＶ活性な溶出液の１７０ｍＬ画分を集めた。画分１３〜２３を合わせて真空で蒸発させた。これにより泡状の物質（０．４２ｇ，２６％）を得た。
【０５１２】
実施例３７４
【化２３０】
0005674463.tif 000233
２−（２−プロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル（３７４）
６−ブロモ−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３７３，０．３９ｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）及び撹拌子含む１００ｍＬ丸底フラスコに乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。Ｋ2ＳＯ4（０．２５８ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１ｍｇ，６μＭ）及び１−ブロモプロパン（０．２ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応フラスコを油浴中に浸漬して還流冷却器を備えた。油浴を７９℃に加熱した。反応物をこの温度で２時間撹拌してから油浴をはずした。周囲温度で１６時間後、５３℃でさらに１時間加熱を再び開始した。ｔｌｃによる分析（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１）は、出発物質が消費されてわずかにより低いＲｆを有するスポットの様相を示した。反応物を再び周囲温度に冷却させ、そしてセライト床を通して濾過した。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（４×４０ｍＬ）で繰り返し洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして恒量になるまでポンピングすることによって蒸発させて淡黄色の油（０．４２ｇ，９８％）を得た。
【０５１３】
実施例３７５
【化２３１】
0005674463.tif 000234
２−（２−プロポキシ−３−メチル−ベンゾイル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（３７５）
６−ブロモ−２−（２−プロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（３７４，０．３４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（７７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１２ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物（０．３０ｇ，９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.82 (t, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38-2.91 (m, 1 H), 2.73-2.91 (m, 2 H), 3.02-3.38 (m, 5 H), 3.58-3.64 (m, 3 H), 7.03 - 7.09 (m, 2 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 8.36 (s, 1H), 12.56 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 448.10
【０５１４】
実施例３７６
【化２３２】
0005674463.tif 000235
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−ブロモ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸メチルエステル（３７６）
撹拌子及び２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（１６５，４４７ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬバイアルに無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。ＨＴＢＵ（８２４ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノ−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；塩酸塩（３７２，５９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＨＣｌ水（１Ｎ，２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．１８ｇを得た。物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡＣ、続いて１０カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、それから１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。２５ｍＬ画分を集めた。画分９〜１５を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物（０．８１ｇ，７９％）を得た。
【０５１５】
実施例３７７
【化２３３】
0005674463.tif 000236
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−ブロモ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸（３７７）
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−ブロモ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸メチルエステル（３７６，０．４４ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（４．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１７３ｍｇ，４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。６４時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物（０．４０ｇ，９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.17-1.34 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 1H), 1.78-2.16 (m,
4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37-2.42- (m, 1 H), 2.74-2.98 (m, 2 H), 3.15-3.27 (m, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.34 (s, 1H), 12.53 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 460.05
【０５１６】
実施例３７８
【化２３４】
0005674463.tif 000237
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−クロロ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸メチルエステル（３７５）
撹拌子及び２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸（１６５，４４７ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬバイアルに無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。ＨＴＢＵ（８２４ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノ−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル；塩酸塩（３７１，５９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＨＣｌ水（１Ｎ，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．１８ｇを得た。物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、続いて１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。ＵＶ活性な溶出液の２５ｍＬ画分を集めた。画分２〜１１を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物（０．６５ｇ，７０％）を得た。
【０５１７】
実施例３７９
【化２３５】
0005674463.tif 000238
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−クロロ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸（３７９）
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−クロロ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸メチルエステル（３７８，０．４２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１０３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。２６０時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物（０．３８ｇ，９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.08-1.17 (m, 1H), 1.21-1.36 (m, 1H), 1.78-2.13 (m,
4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37-2.43- (m, 1 H), 2.77-2.98 (m, 2 H), 3.17-3.37 (m, 3 H), 4.34 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 - 7.35 (m, 5 H), 8.35 (s, 1H), 12.57 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 414.15
【０５１８】
実施例３８０及び３８１
【化２３６】
0005674463.tif 000239
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−クロロ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸メチルエステル（３８０）
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−クロロ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸（３８１）
２−（２−イソプロポキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−クロロ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸（３８１）は、アミド結合形成工程において２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸を２−イソプロポキシ−３−メチル安息香酸２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸に代えたことを除いて上の生成物３７９の方法に従って合成した。工程１の収率＝９４％。工程２により白色固体物質（０．４３ｇ，８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.97-2.07 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.38-2.42- (m, 1 H), 2.76-2.93 (m, 2 H), 3.08-3.41 (m, 3 H), 4.19 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3 H), 7.27 - 7.35 (m, 2 H), 8.35 (s, 1H),
12.52 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 414.15
【０５１９】
実施例３８２及び３８３
【化２３７】
0005674463.tif 000240
６−クロロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸（３８３）
６−クロロ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸（３８３）は、アミド結合形成工程において２−シクロブトキシ−３−メチル安息香酸を５,６,７,８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸に代えたことを除いて上の生成物３７９の方法に従って合成した。工程１の収率＝８３％。工程２により白色固体物質（０．４２ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.56-1.78 (m, 4 H), 1.88-2.08 (m, 1 H), 2.33-2.41-(m, 1 H), 2.48-3.07 (m, 8 H), 6.92 (dd, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 5 H), 8.72 (s, 1H), 12.49 (bs, 1H). LC/MS m/z = 384.11
【０５２０】
実施例３８４
【化２３８】
0005674463.tif 000241
６−メトキシ−２−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−アミノ］−１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３８４）
撹拌子及び２−シクロブトキシ−３‐メチル安息香酸（１６５，４４７ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を含む４０ｍＬバイアルに無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）を入れた。撹拌を開始した。ＨＴＢＵ（８２４ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２−アミノ−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３７０，５９０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１８時間撹拌するにまかせた。反応混合物のｔｌｃによる分析（シリカ，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、出発アミンの消費が完了したことを示した。反応フラスコの内容物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液ロートに移した。これを希ＨＣｌ水（１Ｎ，２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させてオフホワイト色の固形物１．２ｇを得た。物質をＤＣＭ１０ｍＬに溶解した。この物質を、シリカの４０ｇカートリッジと共にISCO Companionを用いて精製した。勾配は、３カラム体積にわたってヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ、続いて１０カラム体積にわたって５０％までの直線勾配、続いて１カラム体積傾斜させて２カラム体積の間９０％ＥｔＯＡｃであった。ＵＶ活性な溶出液の２５ｍＬ画分を集めた。画分９〜１５を合わせ、そして恒量になるまでポンピングすることによって真空で蒸発させてアモルファスの白色固形物（０．８６ｇ、８３％）を得た。
【０５２１】
実施例３８５
【化２３９】
0005674463.tif 000242
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−メトキシ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸（３８５）
２−（２−シクロブトキシ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−６−メトキシ−［（５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−カルボン酸メチルエステル（３８４，０．４５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬフラスコに１,４−ジオキサン（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。撹拌子を入れて撹拌を開始した。溶解した後、水（２．５ｍＬ）、続いてＬｉＯＨ一水和物（１１１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３７時間後、ｔｌｃ分析（シリカ，５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。希ＨＣｌ水（３％，約１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応混合物のｐＨをｐＨ２に注意深く調整した。フラスコの内容物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含む分液ロート中に注いだ。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、それからＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。恒量になるまでポンピングしてオフホワイト色の固形物（０．４３ｇ，９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.18-1.33 (m, 1H), 1.41-1.57 (m, 1H), 1.79-2.11 (m,
4 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37-2.43- (m, 1 H), 2.63-2.91 (m, 2 H), 3.07-3.37 (m, 3 H), 3.41 (s, 3H), 4.37 (m, 1 H), 6.69-6.72 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.49 (bs, 1H)
LC/MS m/z = 410.15
【０５２２】
実施例３８６〜３８９
【化２４０】
0005674463.tif 000243
【０５２３】
（２,３−ジフルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（Ａ７）
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬＡＨ（６．２ｇ，０．１６３ｍｏｌ）の懸濁液に０℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）中の化合物３,４−ジフルオロ−フタル酸（１５ｇ，０．０７４ｍｏｌ）溶液を滴加した。生成した混合物を３時間還流させた。３時間後、反応混合物を冷却し、そして飽和Ｎａ2ＳＯ4溶液でクエンチした。次いで、反応塊をセライトのパッドを通して濾過して床をＭｅＯＨで完全に洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィ（シリカ，ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）によって精製した。適切な画分を合わせ、続いて溶媒を除去して白色固形物（７ｇ，５４．２％）を得た。
【０５２４】
１,２−ビス−ブロモメチル−３,４−ジフルオロベンゼン（Ｂ７）
ＨＢｒ水（４７％）８０ｍＬ中の（２,３−ジフルオロ−６−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（８ｇ，０．０４６ｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して褐色の固形物（１３ｇ，９４．２％）を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５２５】
４,５−ジフルオロ−２−イソシアノ−インダン−２カルボン酸エチルエステル：（Ｃ７）
ＡＣＮ（２００ｍｌ）中の化合物１,２−ビス−ブロモメチル−３,４−ジフルオロベンゼン（８ｇ，０．０２７ｍｏｌ）、イソシアノ酢酸エチル（３．０１ｇ，０．０２６６ｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２２．０７ｇ，０．１５９ｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．４５ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の混合物を一夜還流させた。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そしてＡＣＮを減圧下で除去した。水（３００ｍＬ）を粗塊に加え、それからＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ，ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、そして溶媒を除去して粘性の液体（１．６ｇ，２３．７％）を得た。
【０５２６】
４,５−ジフルオロ−２−アミノ−インダン−２カルボン酸エチルエステル塩酸塩（Ｄ７）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４,５−ジフルオロ−２−イソシアノ−インダン−２カルボン酸エチルエステル（６ｇ，０．０２３７ｍｏｌ）の撹拌溶液を氷水浴中に浸漬し、そして冷却させた。冷却後、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を氷水浴からはずし、周囲温度になるのにまかせ、そして３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てて水層を冷却し、そしてアンモニア水溶液を用いてｐＨを９〜１０に調整した。生成した溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して粘性の塊（４．５ｇ，７８％）を得た。この粗塊を直ちに５０℃に冷却してメタノール性ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮して４,５−ジフルオロ−２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
【０５２７】
４,５−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３８６）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル安息香酸（１．３１ｇ，５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４,５−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（Ｄ７，１．３８ｇ，５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ６（３．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，３．３ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２日間撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル２４ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３８６）を白色固形物（１．９３ｇ，７９％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.15 (t, 3H), 1.20(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.13-7.30(m, 3H), 7.52(m, 2H) 
LC/MS (ES+) m/z = 486.1
【０５２８】
４,５−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３８７）：
ジオキサン（１００ｍＬ）中の６−（４,５−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３８６）（２．５５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（３６４ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロ［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（３５０ｍｇ，８．２％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（７．８７ｍＬ，１５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物にＮ2を満たし、１００℃に加熱し、そして連続的に６時間撹拌した。反応混合物を濾過して真空で濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して
純粋な生成物（３８７）を淡褐色の固形物（１．２４ｇ，５７％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.10 (t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H),
3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13-7.30(m, 3H), 7.52(m,
2H)
LC/MS (ES+) m/z = 414.47
【０５２９】
４,５−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（３８８）：
４,５−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３８７）（６５０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に、５Ｍ ＫＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、得られた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固形沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥させ、それからＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３８８）を白色固形物（４４０．０ｍｇ，７３％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.08-7.36(m, 5H) 
LC/MS (ES+) m/z = 386.3
【０５３０】
４,５−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３８９）
メタノール（４０ｍＬ）中の４,５−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（３８８）（２２０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、タレスナノテクノロジーＨ−キューブを用い１０％パラジウム／炭素触媒を用いて４０ｂａｒ及び３０℃で２４時間水素化した。メタノールを真空で濃縮して乾燥状態にして生成物（３８９）を白色固形物粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.77(d, 6H), 1.74(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.62(d, 2H), 3.31(d, 2H), 3.48(d, 2H), 7.00-7.39(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 388.3
【０５３１】
実施例３９０〜３９３
【化２４１】
0005674463.tif 000244
２−アミノ−４,７−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩は、２−アミノ−４,５−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩の合成と同じ手法を用いてＡ７〜Ｄ７に関して上のスキームに示したような３,６−ジフルオロ−フタル酸から製造した。
【０５３２】
４,７−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９０）：
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチル安息香酸（１．３１ｇ，５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４,７−ジフルオロ−インダン−２−カルボン酸エチルエステルＨＣ
ｌ塩（１．３８ｇ，５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ６，３．８０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，３．３ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で２日間撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３９０）を白色固形物（１．８３ｇ，７５％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.15 (t, 3H), 1.20(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H),
4.25 (m, 2H), 7.13-7.30(m, 5H) 
LC/MS (ES+) m/z = 486.1
【０５３３】
４,７−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９１）：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４,７−ジフルオロ−２−（２−ヨード−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９０）（４５１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（３６４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロ［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６５ｍｇ，８．２％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物にＮ2を充填し、１００℃に加熱し、そして連続的に４時間撹拌した。反応混合物を濾過して真空で濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３９１）を淡褐色の油（１５０ｍｇ，３６％）として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ1.10 (t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H),
3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13-7.30(m, 5H) 
LC/MS (ES+) m/z = 414.47
【０５３４】
４,７−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（３９２）：
４,７−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９１）（１３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。真空で濃縮した後、得られた残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで洗浄した。有機相は集め、濃縮して乾燥状態にし、それから生成した残留物をＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３９２）を白色固形物（３８ｍｇ，２８％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1.21(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.08-7.36(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 386.3
【０５３５】
４,７−ジフルオロ−２−（２−イソブチル−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸（３９３）
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４,７−ジフルオロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（３９２）（８２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、タレスナノテクノロジーＨ−キューブを用い１０％パラジウム／炭素触媒を用いて４０ｂａｒ及び３０℃で５時間水素化した。ＭｅＯＨを真空で濃縮して乾燥状態にし、生成物（３９３）を白色固形物粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ0.76(d, 6H), 1.72(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.61(d, 2H), 3.42(d, 2H), 3.51(d, 2H), 6.93-7.30(m, 5H)
LC/MS (ES+) m/z = 388.3
【０５３６】
実施例３９４〜３９５
【化２４２】
0005674463.tif 000245
【０５３７】
５−クロロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９４）：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−安息香酸（９５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムＰＦ６（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，０．２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で１８時間撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、生成した残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル４０ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３９４）を白色固形物（１２０ｍｇ，５８％）として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): δ1.10 (t, 3H), 1.16(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.13-7.30(m, 6H) 
LC/MS (ES+) m/z = 411.93
【０５３８】
５−クロロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（３９５）：
５−クロロ−２−［３−メチル−２−（２−メチル−プロペニル）−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９４）（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。真空で濃縮した後、生成した残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで洗浄した。有機相を集め、濃縮して乾燥状態にし、それから生成した残留物をＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３９５）を白色固形物（７３ｍｇ，６３％）として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): δ1.21(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.08-7.36(m, 6H) LC/MS (ES+) m/z = 383.88
【０５３９】
実施例３９４〜３９５
【化２４３】
0005674463.tif 000246
【０５４０】
２−（２−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ８）：
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ，１８．５９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３．８２ｇ，１８．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．１４ｇ，３７．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６．１５ｍＬ，３７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液を室温で一夜撹拌した。真空でＤＭＦを除去した後、生成した残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（１×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１１５ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して純粋な生成物（Ａ８）を淡褐色の固形物（４．９ｇ，５８％）として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): 1.15 (t, 3H), 1.20(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), .12-7.28(m, 4H), 7.55(m, 2H), 7.75 (d, 1H) 
LC/MS (ES+) m/z = 455.1
【０５４１】
２−［２−（２−メチル−プロペニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（３９６）
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４２−（２−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−インダン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ８）（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（４００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロ［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ） ＤＣＭ付加物（７１．８ｍｇ，８．２％ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（１．６５ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物にＮ2を充填し、１００℃に加熱し、そして連続的に一夜撹拌した。反応混合物を濾過して真空で濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１２ｇ，勾配溶離：ヘプタン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な生成物（３９６）を淡褐色の油（１００ｍｇ，２１％）として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): 1.10 (t, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), .12-7.28(m, 4H), 7.55(m, 2H), 7.75 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 431.27
【０５４２】
２−［２−（２−メチル−プロペニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸（３９７）：
２−［２−（２−メチル−プロペニル）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−インダン−２−カルボン酸エチルエステル(２)（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、そして室温で撹拌に設定した。この溶液に５Ｍ ＫＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流に加熱して１時間撹拌した。真空で濃縮した後、生成した残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、そして水相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水相をエーテル５０ｍＬ（３×）で洗浄した。有機相を集め、濃縮して乾燥状態にしてから生成した残留物をＨＰＬＣで精製した。所望の生成物（３９７）を白色固形物（４０．０ｍｇ，４３％）として得た。
1H NMR (d-DMSO, 300MHz): 1.21(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.12(s, 3H), 3.24(d, 2H), 3.48(d, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.12-7.28(m, 4H), 7.55(m, 2H), 7.75 (d, 1H)
LC/MS (ES+) m/z = 403.13