(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）
【化１】
0005732400.tif 000060
（式中、Ｒ９は、水素、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択され、Ｒ１３は水素であり、
Ｒ１０は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシルから成る群より選択され、Ｒ１２は、水素、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択され、
Ｒ１１は、水素、フッ素、塩素、非置換アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、非置換アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、および非置換フェニルから成る群より選択される。）
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0005732400.tif 000061
0005732400.tif 000062
の化合物、またはその塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0005732400.tif 000063
の請求項２に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
治療的有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と、製薬学的に許容可能なビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項５】
疼痛の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩、または請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔薬（ａｎａｅｔｈｅｔｉｃ）プロポフォールに由来する化合物に関する。該化合物は、疼痛の治療、限定的ではないが特に慢性疼痛および中枢性疼痛感作の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
有効で安全な疼痛管理は、優先度の高い臨床的要求と世界的に見なされている。しかしこの分野における発展の大部分は、望ましくない副作用および安全上の課題のない、高い効力の製品を供給できていない。アヘン剤はおそらく、依然として最も有効な利用できる治療のままであり、最終的な目標は、アヘン剤の効力を備えていながら、鎮静作用、依存性、胃損傷および全身耐容性の問題を伴わない疼痛管理剤を供給することである。
【０００３】
フェノール誘導体が多数の神経調節効果を有し得ることが仮定されてきた。しかし幅広く臨床使用されている唯一のフェノール誘導体は、麻酔薬プロポフォール（２，６−ジ−イソプロピルフェノール）である。
【０００４】
麻酔の主な特徴は、意識消失、疼痛性刺激の存在下での不動、およびリコールの不在である。麻酔薬、たとえばプロポフォールは、中枢神経系（ＣＮＳ）内のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡＡ）受容体を活性化することによってその麻酔効果を媒介すると理解されている。
【０００５】
これに対して、無痛覚は疼痛の非存在として定義される。他の末梢および／または中枢神経機構の中でも、無痛覚は、脊髄の後角での抑制性シナプス伝達の増強の結果として発生し得る。脊髄における抑制性シナプス後伝達は、主としてグリシン受容体に関係すると理解されている。したがって、グリシン受容体ファミリーは、疼痛抑制を図る治療薬の標的部位に相当する。
【０００６】
ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体は、どちらもリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーに属する。これらは５個のサブユニットがイオンチャネルを形成する共通の構造を有する。αサブユニットおよびβサブユニットは、提案された３α：２βのインビボでの化学量論で５量体受容体に組み立てられる。グリシン受容体は、ＧＡＢＡＡ受容体と同様に、作動薬結合後に塩化物チャネルを開放することによってニューロン発射を抑制する。グリシン受容体は主に中枢神経系の下部領域に見出され、運動リズム発生の管理、脊髄侵害受容反射応答の調整、および感覚シグナルの処理に関与する。
【０００７】
新たな改良された鎮痛薬を開発する必要性が存在する。グリシン受容体がこのような鎮痛薬を同定するための良好な標的になるという事実にもかかわらず、これらの受容体を標的とする鎮痛薬は存在しない。したがって本発明者らはこの課題に取り組むことを決め、疼痛管理のための新たな改良された薬物を同定するために、麻酔および無痛覚の根底にある病態生理学的機構の知識を活用した。
【０００８】
慢性疼痛は急性疼痛とは大きく異なる。急性疼痛は、侵害刺激を我々に知らせ、それにより我々が損傷を回避および防止するのを補助する有用な早期警告システムと見なすことができる。これに対して慢性疼痛はそれ自体で疾患である。専門家は、慢性疼痛を、正常な状況で疼痛の処理を抑える抑制性ニューロン活性が著しく低下した平衡障害症候群と見なす。慢性的な炎症または神経因性疼痛の治療はなお困難であり、現在、あらゆる症状に作用する単一の治療はない。
【０００９】
慢性疼痛で見られるニューロン興奮性の上昇は、末梢から中枢神経系の上部領域への侵害受容シグナルの中継を管理する脊髄の後角表層における、ＧＡＢＡ作動性ニューロンおよび／またはグリシン作動性ニューロンに媒介される抑制の消失に関係する。成人後角において、グリシンの急速抑制性シナプス後伝達への寄与が支配的である。グリシン受容体は、主に中枢神経系の下部領域に見出され、運動リズム発生の管理、脊髄侵害受容反射応答の調整、および感覚シグナルの処理に関与する。侵害受容上行性経路および疼痛を調節するその役割によって、グリシン受容体は鎮痛薬および鎮痙薬の潜在的に興味深い標的部位となる。疼痛の情動的成分と関連する前帯状皮質へのグリシン受容体作動薬であるタウリンの微量注射によって、選択的グリシン受容体アンタゴニストのストリキニンによって拮抗できる作用である神経因性疼痛が軽減される。ストリキニン感受性グリシン受容体には４種類のαサブユニットおよび１種類のβサブユニットがあり、α１サブユニットは成人の脊髄および脳幹で広く発現されるが、脳の高次中枢では感覚処理にも関与する。グリシン受容体α３サブユニットは、ＰＧＥ２誘発受容体ホスホリル化による中枢性炎症性疼痛感作の根底にある標的部位として確認されている。α３サブユニット・ノックアウト・マウスは、そうでなければ急性疼痛に対する正常な応答を伴う炎症性疼痛を発症しない。この現象は、α３の欠如を場合により代償するα１含有グリシン受容体サブユニットが、ＰＧＥ２シグナル伝達に関与するプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）ホスホリル化部位を有さないという事実によって説明され得る。さらにα３サブユニットのホスホリル化は、神経因性疼痛に必ずしも関与していない。この知識に基づいて、α１サブユニットを含有する主要な成人グリシン受容体アイソフォームを標的とする薬物の開発の必要性が、本発明者らによって確認されている。グリシン受容体の生理学的役割およびその比較的限定された発現（主に脊髄および脳下部領域）を考えると、選択的グリシンモジュレータは、脊髄後角レベルでの抑制を治療的に向上させるために非常に興味深いはずである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第１の態様により、一般式（ＩＡ）
【化１】
0005732400.tif 000002
（式中、Ｒ１は
【化２】
0005732400.tif 000003
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択される。）
であり、ならびに／または
式中、Ｒ２は
【化３】
0005732400.tif 000004
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロアリールから成る群よりそれぞれ独立して選択される。）
である。）
の化合物が提供される。
【００１１】
本発明は、疼痛の治療に使用するための一般式（Ｉ）
【化４】
0005732400.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール基であるか、または置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール基を含む。）
の化合物をさらに提供する。
【００１２】
ごく最近、脊髄ＧＡＢＡＡ受容体を標的とすることによって脊髄における抑制を向上させる代わりの手法が発表された。中枢神経系全体でのＧＡＢＡＡ受容体の遍在的な発現のために、ＧＡＢＡＡ受容体は構造的に多様な鎮静−麻酔薬および抗不安薬の治療標的である。そのため、脊髄注射時に存在するベンゾジアゼピンなどのＧＡＢＡ調節剤の鎮痛効果は、全身投与時の中枢神経効果によって無効化される。α２および／またはα３  ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体が、脊髄レベルでのベンゾジアゼピンの抗侵害受容作用に関与することが以前に示され、慢性疼痛の治療のためのサブタイプ選択的なＧＡＢＡ作動薬の開発が示唆されている。この最新の研究に対して、本発明者らの手法は、ＧＡＢＡＡ受容体ではなくグリシン受容体を選択的標的として、高次脳領域でのＧＡＢＡＡ受容体の刺激に関連する鎮静および依存性を回避しながら、脊髄のレベルでの抑制を増強／回復することによって慢性疼痛を治療するための一般式ＩおよびＩＡによる化合物を開発することである。本発明者らの手法は、麻酔薬、アルコールおよびカンナビノイドによって明確に調節されることが知られているグリシン受容体α１サブユニットを標的にしている。しかし、本発明による化合物は、初めて、他の受容体ファミリー（たとえば麻酔薬の場合のＧＡＢＡＡ受容体）をより高い親和性で標的とするすべての公知の化合物のように対象とする受容体ファミリーを比較的非特異的に標的とするのではなく、対象とする受容体ファミリーを高い親和性で標的としている。本発明は、疼痛の治療に使用するための一般式Ｉ、ＩＡの化合物およびその好ましい実施形態をさらに提供する。
【００１３】
本発明のさらなる関連する態様により、以下に示すように一般式（ＸＩ）または（ＸＩＶ）の化合物と、それぞれ一般式（ＸＩＩ）または（ＸＶ）の化合物との反応： 
【化５】
0005732400.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール基であるか、または置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール基を含み、Ｘは、フッ素、塩素および臭素から成る群より選択されるハロゲン原子である。）
によって、一般式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物を製造する方法が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、治療的有効量の本発明の第１の態様による化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物と、製薬学的に許容可能なビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明のまたさらなる態様は、治療的有効量の本発明の第１の態様による化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む疼痛の治療のための医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の態様は、疼痛の治療が必要な対象の疼痛を治療または低減する方法であって、治療的有効量の本発明の第１の態様で定義された化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
さらなる態様は、本発明の第１の態様で定義された化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物を含む薬剤、および疼痛の治療に使用するための薬剤としての本発明の第１の態様による化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物を提供する。
【００１８】
本発明のまたさらなる態様は、疼痛の治療用の薬剤の製造において使用するための、本発明の第１の態様による化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物を提供する。
【００１９】
別の態様は、疼痛の治療のための、本発明の第１の態様による化合物、または一般式ＩもしくはＩＡの化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の第２の態様は、有効量の式（ＶＩＩＩ）
【化６】
0005732400.tif 000007
（式中、Ｒ１４はハロアルキル基である。）
を有する化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む疼痛の治療のための医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、式（ＶＩＩＩ）を有する疼痛の治療に使用するための化合物をさらに提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、有効量の本発明の第２の態様による化合物、または一般式ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む疼痛の治療のための医薬組成物を提供する。
【００２３】
別の態様は、疼痛の治療が必要な対象の疼痛を治療または低減する方法であって、治療的有効量の本発明の第２の態様で定義された化合物、または一般式ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００２４】
さらなる態様は、本発明の第２の態様で定義された化合物、または一般式ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物を含む疼痛の治療に使用するための薬剤を提供する。
【００２５】
本発明のまたさらなる態様は、疼痛の治療用の薬剤の製造において使用するための本発明の第２の態様による化合物、または一般式ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物を提供する。
【００２６】
別の態様は、疼痛の治療のための、本発明の第２の態様による化合物、または一般式ＶＩＩＩもしくはＩＸの化合物の使用を提供する。
【００２７】
本発明者らは、脊髄後角内での抑制性シナプス伝達の消失が、炎症または神経損傷後の慢性疼痛の発症において主要な役割を果たすことを認識した。さらに本発明者らは脊髄における抑制性シナプス後伝達が主にグリシンに関係することを認識した。このことにより本発明者らは、ストリキニン感受性グリシン受容体ファミリーが疼痛感作の抑制を目標とする治療剤の標的部位に相当することを理解した。この理解は、Ａｈｍａｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）Ｖｏｌ．５  Ｎｏ．１  ｐ３４−４０）が行った研究に基づいていた。
【００２８】
本発明者らは、ヒドロキシル基に対してパラ位のハロゲンおよびオルト位またはメタ位に１個または２個のメチル基を有するフェノール誘導体を研究することにより、その仮説の検証を進めた。本発明者らの結果は、Ｈａｅｓｅｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００５）１４５，ｐ９１６−９２５）によって発表され、ハロゲン化によってグリシン受容体の共活性化または活性化が向上することが確認された。しかしこれらの初期の結果は、フェノール環のメチル基の数または位置がグリシン受容体の共活性化のためのＥＣ５０に著しく影響しないことを証明するように思われた。
【００２９】
したがって本発明者らは、グリシン受容体を特異的に標的とする改良鎮痛剤を開発し、驚くべきことに、２個以上の炭素原子を含むオルトアルキル基またはメタアルキル基、およびパラハロ基、パラアミノ基またはパラアミド基を包含するプロポフォール類似体が、グリシン受容体の共活性化薬として予想外の効力を示すことを発見した。この研究は、出願人の国際特許出願ＷＯ２００７／０７１９６７の主題である。
【００３０】
実施例に記載した化合物は、低いナノモル範囲で最大半量増強効果を示した。このことは、プロポフォールよりも数桁低い濃度を表す。さらに本発明による化合物は、以前に公開した研究で記載したｐ−メチル誘導体およびｐ−ハロ誘導体よりも著しく強力であった。このことは、本発明による化合物が理想的な鎮痛薬となり、意識に対する効果（すなわち麻酔効果）はほとんどないか、または無視できるくらいであることを意味するため、大きな利点である。
【００３１】
一般式ＩおよびＩＡの化合物に関して、前記アリールまたはヘテロアリール基が単環式芳香環または多環式芳香環であることが好ましい。前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、またはハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから成る群より選択される１個以上の置換基によって置換され得る。前記１個以上の置換基のうち１個は、オルト位、メタ位、および／またはパラ位に提供され得る。
【００３２】
第１の好ましい実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは、水素原子である。好ましい化合物は、一般式（ＩＩ）
【化７】
0005732400.tif 000008
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミン、置換または非置換アミド、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから成る群より選択される。）
を有する。
【００３３】
Ｒ４およびＲ８の少なくとも１つは、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−４アルキルであり得る。ハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素であり、アルキル基は、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。Ｒ８はフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され、Ｒ４は水素であることが好ましい。
【００３４】
Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つは、好ましくは水素、ハロゲンおよび置換または非置換アルキルから成る群より選択される。ハロゲンはフッ素または塩素であってよく、アルキルはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり得る。好ましくはＲ７は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから成る群より選択され、Ｒ５は、水素、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される。
【００３５】
Ｒ６は、好ましくは水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、および置換または非置換フェニルから成る群より選択される。前記ハロゲンはフッ素または塩素であってよく、前記アルキルはハロ置換Ｃ１−４アルキルであってよく、前記アルコキシはハロ置換Ｃ１−４アルコキシであり得る。好ましくはＲ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルから成る群より選択される。
【００３６】
第２の好ましい実施形態において、Ｒ２は置換または非置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｒ１およびＲ３の少なくとも１つは水素原子である。好ましい化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0005732400.tif 000009
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アミン、置換または非置換アミド、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから成る群より選択される。）
を有する。
【００３７】
Ｒ９およびＲ１３の少なくとも１つは、好ましくはハロゲン、たとえばフッ素もしくは塩素、または置換もしくは非置換のＣ１−４アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。好ましくはＲ９は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルから成る群より選択され、Ｒ１３は水素である。
【００３８】
好ましくはＲ１０およびＲ１２の少なくとも１つは、水素、ハロゲンおよび置換または非置換アルキルから成る群より選択される。前記ハロゲンは、フッ素または塩素であってよく、前記アルキルはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり得る。Ｒ１０はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから成る群より選択され、Ｒ１２は水素、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択されることが好ましい。
【００３９】
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、および置換または非置換フェニルから成る群より選択され得る。ハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素であり、アルキルは、好ましくはハロ置換Ｃ１−４アルキルであり、アルコキシは好ましくはハロ置換Ｃ１−４アルコキシである。好ましくはＲ６は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルから成る群より選択される。
【００４０】
本発明は、以下の好ましい化合物：
【化９】
0005732400.tif 000010
を提供する。
【００４１】
本発明は、疼痛の治療に使用するための上記の好ましい化合物をさらに提供する。
【００４２】
本発明の第２の態様は、有効量の式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
0005732400.tif 000011
（式中、Ｒ１４はハロアルキル基である）
の化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む疼痛の治療のための医薬組成物を提供する。
【００４３】
本発明は、式（ＶＩＩＩ）を有する疼痛の治療に使用するための化合物をさらに提供する。
【００４４】
好ましくは前記アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基である。Ｒ１４は、２個以上の、好ましくは３個のハロ置換基を含み得る。任意の適切なハロ置換基が選択され得るが、前記ハロ置換基または前記ハロ置換基の少なくとも１つがフッ素であることが好ましい。
【００４５】
本発明は、有効量の式（ＩＸ）
【化１１】
0005732400.tif 000012
を有する化合物を含む疼痛の治療のための医薬組成物をさらに提供する。
【００４６】
本発明は、式（ＸＩ）を有する疼痛の治療に使用するための化合物をさらに提供する。
【００４７】
本発明の第１の態様によるなおさらに好ましい化合物は、以下の群：
【化１２】
0005732400.tif 000013
より選択できる。
【００４８】
化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体よりもストリキニン感受性グリシン受容体に選択性を有することが好ましい。化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体におけるそのＥＣ５０よりも低い濃度の、グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０を有し得る。好ましくは化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体におけるＥＣ５０の１０分の１である、グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０を有する。化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体におけるＥＣ５０の少なくとも１００分の１である、グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０を有することがさらに好ましい。
【００４９】
化合物が、プロポフォールのＥＣ５０よりも低い、グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０も有することが望ましい。たとえば化合物は、プロポフォールのＥＣ５０の少なくとも１０分の１または１００分の１である、グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０を有し得る。最も好ましい化合物は、（ＨＥＫ２９３細胞中で異種発現されたグリシン受容体に対して測定された）プロポフォールのＥＣ５０の１０００分の１である、グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０を有する。グリシン受容体を共活性化するためのＥＣ５０値を測定する好適な方法は、以下の実施例に開示されている。
【００５０】
化合物の効力は、ＣＮＳでの麻酔およびＰＮＳでの無痛覚を調節する神経生理学が考慮されるとき、一層驚くべきものである。本発明者らは、一般式ＩおよびＩＡによる化合物が、ストリキニン感受性グリシン受容体に正のアロステリックモジュレータとして作用すると考えている。これらの受容体は、過分極によって膜電位を安定化させて、脊髄レベルで主要な抑制原理を構成する塩化物チャネルである。これに対して、密接に関連するＧＡＢＡＡ受容体は、ＣＮＳにおいて主要な抑制原理を構成する。したがってＧＡＢＡＡ作動薬が意識の変化または消失をもたらすのに対して、本発明による化合物は、意識に影響を及ぼさない濃度で末梢レベルにて疼痛を理想的に遮断する。本発明者らは、本発明による化合物が効力を有するのは、該化合物がストリキニン感受性グリシン受容体において正のアロステリックモジュレータとして作用して、それにより後根神経節レベルで求心性神経シグナルを遮断するが、中枢のＧＡＢＡＡ受容体には最小限の効果を有するか、全く効果を有さないためであると考えている。したがって当業者は、グリシン受容体作動薬でありＧＡＢＡＡ作動性効果を全く有さない鎮痛薬を選ぶことになる。結果として、公知の最も強力なＧＡＢＡＡ作動薬であるプロポフォールは、当業者によって鎮痛薬を開発するプラットフォームとして最も好適でない化合物として見なされる。さらに当業者は、Ｈａｅｓｅｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（上記を参照）によって公開されたデータも検討して、ＧＡＢＡ受容体よりもグリシン受容体に対して選択性である化合物を開発する際、アルキル化の性質（Ｈａｅｓｅｌｅｒの論文ではメチル基）が重要でないという見解に達する。したがって本発明者らは、プロポフォール誘導体の鎮痛特性の研究に対して技術的偏見があったと考えている。そのため本発明者らが本発明による化合物と共に見出したグリシン受容体の共活性化の並はずれた増加は、驚くべきことであるだけでなく、可能性が低いと当業者に考えられてきただろう。理論的には、ＧＡＢＡＡ受容体レベルでの効力がより低い任意の他のフェノール誘導体は、技術水準によれば、より有望な候補として考慮されるべきであった。
【００５１】
上述の本発明のさらなる態様に相当する一般式（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の製造方法において、Ｒ１および／またはＲ２は、本発明の第１の態様による化合物に含まれる置換基Ｒ１およびＲ２の好ましい特徴のいずれも取り得る。したがって、この方法が本発明の第１の態様による化合物の好ましい実施形態を製造する好ましい合成経路に相当することが認識される。
【００５２】
この方法は好ましくは、アリールボロン酸をハロゲン化アリールと反応させて本発明の第１の態様による化合物が生成される鈴木型反応経路を使用する。任意の適切な反応条件が使用され得るが、反応は適切な触媒、たとえば鈴木反応方法で一般に周知であるようにパラジウム触媒を使用して触媒されることが好ましい。そのため反応は、好ましくはパラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で行われる。任意の好適な反応温度が使用され得るが、好ましくは室温を超えて、さらに好ましくはおよそ４０℃〜５０℃、なおさらに好ましくはおよそ６０℃〜１００℃の温度、最も好ましくはおよそ８０℃の温度である。反応は、任意の所望の期間にわたって行われ得る。好ましくは、反応は、およそ６時間超、さらに好ましくはおよそ１２時間超、および好ましくはおよそ３６時間〜４８時間の期間で行われる。好ましい反応期間は、およそ１２〜４８時間、なおさらに好ましくはおよそ２４時間である。
【００５３】
ハロゲン化アリール開始物質は、以下の例示的な反応スキームまたは当業者に明らかなようなその派生物に従って製造され得る。
【化１３】
0005732400.tif 000014
ハロゲン化アリール開始物質は次に適切なアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応されることができ、以下に例示するような所望のプロポフォール類似体を製造する。
【化１４Ａ】
0005732400.tif 000015
【化１４Ｂ】
0005732400.tif 000016
【００５４】
本発明による化合物、ならびにこのような化合物を含有する医薬組成物および薬剤は、いくつかの状況で鎮痛薬として使用され得る。
【００５５】
該化合物は特に、これまで治療が困難であることでよく知られている慢性疼痛状態（たとえば神経因性慢性疼痛および／または炎症後慢性疼痛）を標的とするために有用である。該化合物は特に従来の薬物、たとえばＮＳＡＩＤ、アヘン剤誘導体などによる治療が難しい慢性神経因性疼痛を治療するのに有用である。
【００５６】
該化合物は、（たとえば傷害後の）急性疼痛を治療するためにも有用である。
【００５７】
本発明の化合物が有用なのは、該化合物が単剤療法として使用された場合に、局部麻酔薬および鎮痛薬ならびにＮＳＡＩＤおよびオピオイドのよく知られた副作用すべてを回避し、同時に、相加作用または相乗作用を目的とした非常に多種多様の併用治療戦略を可能にするためである。
【００５８】
疼痛が調節され得る具体的な症状の例は、慢性腰痛、関節炎、癌性疼痛、三叉神経痛、脳卒中および神経因性疼痛を含む。
【００５９】
化合物は既存の疼痛を治療するために使用され得るが、たとえば待機手術の前に予防的治療が医療的に必要と見なされるときにも使用され得る。
【００６０】
化合物は、単剤療法（すなわち化合物単独の使用）の形で鎮痛薬として使用され得るか、または化合物は疼痛をまた低減する他の治療と併用して投与され得る。好ましい併用療法は、一般式の化合物によって調節される経路とは異なる疼痛処理経路によって疼痛を調節する鎮痛薬と共に該化合物を使用することを含む。このような鎮痛薬は、モルヒネ、パラセタモール、およびＮＳＡＩＤＳを含む。化合物は、グリシン受容体と間接的にのみ相互作用する局部麻酔薬（たとえばリグノカイン）とも有用に併用され得る。
【００６１】
本発明の薬剤は、一般式ＩまたはＩＡの化合物と製薬学的に許容可能なビヒクルとを含み得る。該ビヒクルは、ビヒクルが投与される対象による耐容性が良好であり、化合物の患部への送達を可能にするビヒクルであるべきことが認識される。
【００６２】
本発明の薬剤は、特に化合物が使用される方式に応じて、いくつかの異なる形を取り得る。そのためたとえば、薬剤はフェノール誘導体の塩（たとえばナトリウム塩）の形の化合物を含み得る。このような塩は、粉末形で製造されて、錠剤、カプセル剤、液剤、軟膏、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、エアゾール、スプレー、ミセル、経皮パッチ、リポソーム、またはヒトもしくは動物に投与され得るその他の好適な形で包含され得る。
【００６３】
または本発明によるフェノール誘導体は、好適な溶媒に溶解されて液剤を形成し得る。溶媒は水性であり得る（たとえばＰＢＳまたは蒸留水）。または溶媒は、アルコール、たとえばエタノール、またはこのような溶媒と水性溶媒との混合物であり得る。
【００６４】
該薬剤は局所または局部の治療に使用されることが好ましい。このような薬剤は、患部へ塗布するための液剤として製剤され得る。または液剤は、注射またはエアゾールによる投与のために製剤され得る。
【００６５】
化合物は、持続放出デバイスまたは遅延放出デバイス内にも包含される。このようなデバイスは、たとえば皮膚の上または下に挿入され得て、該化合物は数週間、または数カ月にさえわたって放出され得る。このようなデバイスは、特に長期の慢性疼痛を有する患者（たとえば関節炎患者）に有用であり得る。該デバイスは、通常は頻繁な投与を必要とする化合物が使用されるときに特に好都合である。
【００６６】
必要な化合物の量は、生物活性および生物学的利用能によって決定され、生物学的利用能は、投与方式、使用される化合物の物理化学特性、および化合物が単剤療法または併用療法のどちらで使用されるかに依存することが認識される。投与頻度は、上述の因子および特に治療される対象内での化合物の半減期によっても影響を受ける。
【００６７】
投与される最適投薬量は、当業者によって決定されることができ、使用中の特定の化合物、調製物の強度、投与方式、および軽減を必要とする疼痛の程度によって変化する。対象の年齢、体重、性別、食事、および投与時間を含む、治療される特定の対象に応じた追加の因子によって投薬量を調整する必要が生じる。
【００６８】
公知の手順、たとえば医薬業界で従来使用されている手順（たとえばインビボ実験、臨床試験など）を使用して、組成物の具体的な製剤および正確な治療体制（たとえば化合物の１日用量および投与頻度）が確立され得る。
【００６９】
概して、組織濃度が使用される化合物のＥＣ５０付近であるように、標的部位に化合物を送達するのに有効である用量が投与されるべきである。１日用量は単回投与として（たとえば１日１回の注射として）投与され得る。または使用される化合物は、１日の間に２回以上の投与を必要とし得る。一例として、慢性腰痛を治療するための好ましい化合物は、注射用液剤または軟膏として１日２回（または疼痛の重症度に応じてそれ以上の回数）の用量として投与され得る。治療を受ける患者は、起床時に第１回の用量を、次に２回目の用量を夕方に（２回用量体制の場合）、またはその後３〜４時間の間隔で投与され得る。あるいは、持続放出デバイスが使用されて、反復用量を投与する必要なしに患者に最適な用量が投与され得る。
【００７０】
本発明は、治療的有効量の本発明の化合物と製薬学的に許容可能なビヒクルとを含む医薬組成物をさらに提供する。一実施形態において、本発明によるフェノール誘導体の塩の量は、経腸（経口、経直腸）投与のための各用量単位で約１０μｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の量である。別の実施形態において、この量は、非経口（静脈内／くも膜下腔内または硬膜外）投与のための各用量単位で約１μｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００７１】
さらなる実施形態において、ビヒクルは液体であり、組成物は液剤である。非経口投与のための有用な液体液剤は、０．００１〜１重量％の式ＩまたはＩＡのフェノールを含み得る。別の実施形態において、ビヒクルは固体であり、組成物は錠剤である。さらなる実施形態において、ビヒクルはゲルであり、組成物は局所塗布用である。
【００７２】
本発明において、「治療的有効量」は、化合物が有効である有痛性症状に罹患している対象に投与されるとき、疼痛の減少、寛解、または後退を引き起こす化合物、薬剤または組成物の任意の量である。
【００７３】
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、家畜またはヒトである。
【００７４】
本発明の実施において、「製薬学的に許容可能なビヒクル」は、医薬組成物を製剤するのに有用な当業者に公知の任意の生理学的ビヒクルである。一実施形態において、製薬学的ビヒクルは液体であってよく、医薬組成物は液剤の形である。別の実施形態において、製薬学的に許容可能なビヒクルは固体であり、組成物は粉剤または錠剤の形である。さらなる実施形態において、製薬学的ビヒクルはゲルであり、組成物は坐剤またはクリームの形である。さらなる実施形態において、化合物または組成物は、製薬学的に許容可能な経皮パッチの一部として製剤され得る。
【００７５】
固体ビヒクルは、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る１つ以上の物質を含むことができる。固体ビヒクルは、カプセル化材料であることもできる。粉剤において、ビヒクルは、微粉化された活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤において、活性成分は、必要な圧縮特性を有するビヒクルと好適な比で混合されて、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。好適な固体ビヒクルはたとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ろう、およびイオン交換樹脂を含む。
【００７６】
液体ビヒクルは、液剤、懸濁剤、乳剤などを調製するのに使用される。フェノール誘導体は、製薬学的に許容可能な液体ビヒクル、たとえば水、エタノール、有機溶媒もしくはその混合物、または製薬学的に許容可能な油もしくは脂肪に、溶解または懸濁させることができる。
【００７７】
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、たとえば筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内または皮下注射によって利用できる。滅菌液剤は静脈内投与することもできる。化合物は、滅菌水、生理食塩水、または他の適切な滅菌注射用媒体を使用して、投与時に溶解または懸濁され得る滅菌固体組成物として調製され得る。
【００７８】
本発明はここで、以下の実施例によって、および以下の図面を参照してさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】対数目盛に４−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロポフォールの濃度に対してプロットされた、α１ホモメリックグリシン受容体によるグリシンの非存在下で活性化された正規化Ｃｌ−電流（平均±標準偏差、ｎ＝それぞれ３）。電流は、化合物の高い濃度によって達成された最大値にいずれも正規化された。実線は表示されたパラメータを有するデータへのＨｉｌｌ適合である。
【図２】対数目盛に４−（ｐ−クロロフェニル）−プロポフォールの濃度に対してプロットされた、α１ホモメリックグリシン受容体によるグリシンの非存在下で活性化された正規化Ｃｌ−電流（平均±標準偏差、ｎ＝それぞれ３）。電流は、化合物の高い濃度によって達成された最大値にいずれも正規化された。実線は表示されたパラメータを有するデータへのＨｉｌｌ適合である。
【図３】対数目盛に４−（ｐ−ビフェニル）−プロポフォールの濃度に対してプロットされた、α１ホモメリックグリシン受容体によるグリシンの非存在下で活性化された正規化Ｃｌ−電流（平均±標準偏差、ｎ＝それぞれ３）。電流は、化合物の高い濃度によって達成された最大値にいずれも正規化された。実線は表示されたパラメータを有するデータへのＨｉｌｌ適合である。
【図４】ＣＫ−Ｉ−Ｉについての、それぞれ８ｍｇ／ｋｇおよび１ｍｇ／ｋｇの経口投与（破線）および静脈内投与（実線）後の、個々の動物の血漿濃度。挿入図は片対数目盛での同じデータを示す。
【図５】ＣＫ−２−３についての、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇ静脈内投与後の、個々の動物の血漿濃度。挿入図は片対数目盛での同じデータを示す。血漿内において化合物は経口投与では検出されなかった。
【図６】ＣＫ−２−９についての、それぞれ２０ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇの経口投与（破線）および静脈内投与（実線）後の、個々の動物の血漿濃度。挿入図は片対数目盛での同じデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【００８０】
本発明による多数のアリール置換プロポフォール類似体は、各種のハロ置換プロポフォール化合物から開始して以下で説明するように合成された。製造されたアリール置換類似体を、次にエタノール中の溶解度について試験を行い、その後代表的な選択された類似体に試験を行ってそのＥＣ５０値およびＨｉｌｌ係数を決定した。
【００８１】
［化合物の合成］
（４−置換プロポフォール類似体の合成）
４−ブロモプロポフォール：
【化１５】
0005732400.tif 000017
プロポフォール（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２５ｍｌ）に溶解させた。溶液の変色が停止するまで、臭素（水溶液）を撹拌しながら滴加した。混合物を室温にて１時間撹拌したままにした。反応混合物を次に水（５０ｍｌ）にゆっくり注いだ。得られた赤色油を酢酸エチルによって抽出して、水および塩水で洗浄した。粗生成物を硫酸マグネシウムで脱水して、溶媒を除去して褐色油を得て、これをヘキサン中２％のＤＣＭを溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。薄黄色油１．３５ｇを純４−ブロモ−プロポフォール（９３％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ  ｄ７．１（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｄ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  ｄ１４９．４，１３６．４８，１２６．８９，１１３．７４，２７．６９，２２．９５．ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ１２Ｈ１７ＯＢｒ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２５８．１６７９、実測値２５８．１７０３。分析Ｃ１２Ｈ１７ＯＢｒ理論値Ｃ：５６．０４％  Ｈ：６．６６％  実測値Ｃ：５５．９９％  Ｈ：６．６３％。
【００８２】
４−ニトロ−プロポフォール：
【化１６】
0005732400.tif 000018
プロポフォール（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：ＤＣＭが１５：１０ｍＬの混合物に溶解させた。０℃の硝酸（１ｍＬを１０ｍＬのＤＣＭに溶解）を滴加した。添加時に黄色からオレンジ色〜赤色への色変化が観察された。水（２０ｍＬ）を添加して、反応混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）によって抽出した。得られた赤色溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去して暗赤色粗固体を得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびヘキサンからの再結晶によって精製し、薄黄色結晶を２回の回収で得た。１．８０３ｇ（８４％）．１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７１（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｄ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５５．２１，１４０．４４，１３８．４１，１２０．２０，２７．６８，２３．０１．ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋ＮＨ４］＋理論値２４０．２７３５実測値２４０．２７３１。分析Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３理論値Ｃ：６４．５５％  Ｈ：７．６７％  Ｎ：６．２７％
実測値Ｃ：６４．５３％  Ｈ：７．６６％  Ｎ：６．２５％
【００８３】
４−アミノ−プロポフォール：
【化１７】
0005732400.tif 000019
４−ニトロプロポフォール（０．３６８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）に溶解させた。過剰量のスズ細粒（１．４ｇ）を添加して、反応混合物を還流まで加熱した。薄黄色から無色への色変化が観察された。１時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、得られた残渣を水に再溶解させた（５０ｍｌ）。溶液が万能試験紙によって塩基性（ｐＨ１２〜１５）となるまで、水酸化ナトリウム水溶液を滴加した。溶液を次にＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合せ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、溶媒を除去し、分析的に純粋な（９８％）紫色油３２０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ６．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）３．４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）１．３（ｄ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４０．４５，１３８．７２，１３６．４８，１１２．０２，２７．７０，２３．０１．ＨＲＭＳ（Ｃｌ）Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋ＮＨ４］＋理論値２１０．３０９３実測値２１０．３０９７。分析Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ理論値Ｃ：７４．５６％  Ｈ：９．９１％  Ｎ：７．２４％実測値Ｃ：７４．３６％  Ｈ：９．９５％  Ｎ：７．２３％。
【００８４】
４−アミノプロポフォール−ヒドロクロリド：
【化１８】
0005732400.tif 000020
４−アミノプロポフォール（３１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させた。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を撹拌しながら滴加した。１時間後、混合物を静置して２層とし、下層を回収して、溶媒を減圧下で除去してピンク色結晶性固体（２５０ｍｇ、６７％）として、さらに分析せずに使用する。
【００８５】
４−トリフルオロアセトアミド−プロポフォール：
【化１９】
0005732400.tif 000021
４−アミノプロポフォール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（０．２５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、続いて無水トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで３０分間加熱した。冷却時に溶媒を減圧下で除去して、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去後、４−トリフロオロアセトアミドプロポフォールを薄ピンク色結晶性固体（２０５ｍｇ、７５％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．１６（ｓ，２Ｈ）、６．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０（１Ｈ，ｓ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５５．１８，１４４．２８，１３８．０５，１３０．５１，１１７．０３，１１５．８５，２７．７８，２３．１２．ＨＲＭＳ（Ｅｌ）：Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３０６．２７５１、実測値３０６．２７４７。分析Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２理論値Ｃ：５８．１２，Ｈ：６．２７，Ｎ：４．８４、実測値Ｃ：５８．１１、Ｈ：６．２５，Ｎ：４．８３。
【００８６】
４−クロロプロポフォール：
【化２０】
0005732400.tif 000022
プロポフォール（７１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた。塩化スルフリル（０．６７５ｇ、５ｍｍｏｌ）を滴加して、次に反応混合物を４時間還流させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色油として得て、これを蒸留によって精製して、４−クロロプロポフォールを薄オレンジ色油（７５０ｍｇ、８９％）として得た。沸点１ｍｍＨｇにて９４〜９７℃。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．０（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４８．９２，１３９．１２，１２６．１２，１２４．０１，２７．３７，２２．６８．ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ１２Ｈ１７ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値１６６．９５４５、実測値１６６．９５７２．分析Ｃ１２Ｈ１７ＯＣｌ理論値Ｃ：６７．７６，Ｈ：８．０６、実測値Ｃ：６７．７０，Ｈ：８．０４。
【００８７】
（アリール−置換プロポフォール類似体の合成）
４−（パラ−クロロフェニル）−プロポフォール：
【化２１】
0005732400.tif 000023
４−ブロモ−プロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、３ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液３．５ｍＬ）およびジメトキシエタン（１０ｍＬ）の懸濁液を２４時間、９５℃にて撹拌した。懸濁液を冷却し、セライトで濾過して、ＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で連続して洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空中で除去した。ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出させた、カラムクロマトグラフィーにより得られた残渣の精製によって、純生成物を白色固体（７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．５−７．２（ｍ，６Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４７．５９，１３８．２３，１３４．５４，１３２．８９，１２９．１１，１２８．５０．１２２．７１，２７．７１，２３．１４４．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）−Ｃ１８Ｈ２０ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］−理論値２８７．１２０３、実測値２８７．１２０６。分析Ｃ１８Ｈ２０ＯＣｌ理論値Ｃ：７４．８６，Ｈ：７．３３、実測値Ｃ：７４．８８，Ｈ：７．３２
【００８８】
４−（パラ−カルバモイルフェニル）−プロポフォール：
【化２２】
0005732400.tif 000024
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｐ−カルバモイルフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物を薄黄色固体（２１２ｍｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ８．００−７．７（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｓ，２Ｈ）、６．３（ｓ，２Ｈ）５．１（ｓ，１Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６８．１３，１４７．５５，１３９．９０，１３８．１８，１３３．０７，１２８．０５，１２７．９４，１２６．５３，２６．７１，２３．６８．ＨＲＭＳ（ＥＩ）−Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］−理論値２９８．４５６７、実測値２９８．４５７０。分析Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２理論値Ｃ：７６．７３，Ｈ：７．８０，Ｎ：４．７１、実測値Ｃ：７６．７０，Ｈ：７．７６，Ｎ：４．６８。
【００８９】
４−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロポフォール：
【化２３】
0005732400.tif 000025
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物を黄色油（３００ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７４−７．２（ｍ，６Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４９．００，１４７．６３，１３８．２１，１３３．３８，１２８．４９，１２７．５８，１２６．４５，１２５．３０，４０．６７，３１．３９，２６．７０，２３．６５．ＨＲＭＳ（Ｅｌ）Ｃ２２Ｈ３０Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３１０．４６９０、実測値３１０．４６９２。分析Ｃ２２Ｈ３０Ｏ理論値Ｃ：８５．１１，Ｈ：９．７４、実測値Ｃ：８５．１０，９．７２。
【００９０】
４−（パラ−フルオロフェニル）−プロポフォール：
【化２４】
0005732400.tif 000026
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物を薄黄色油（２１０ｍｇ、６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．６（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．２５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５０．３９，１４１．１３，１３４．５５，１３２．７９，１２８．５２，１２２．８５，１２１．５０，１００．００，２７．７７，２３．１４．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＯ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２７３．３５９８、実測値２７３．３５９３。分析Ｃ１８Ｈ２１ＦＯ理論値Ｃ：７９．３８，Ｈ：７．７７、実測値Ｃ：７９．３０，Ｈ：７．７６。
【００９１】
４−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）−プロポフォール：
【化２５】
0005732400.tif 000027
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｐ−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物を薄黄色固体（２０５ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．６−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．０（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５９．６２，１５０．０５，１３４．４６，１２８．７９，１２８．７１，１２２．７４，１１５．８８，１１５．６７，９９．９９，２７．７７，２３．１６．ＨＲＭＳ（Ｅｌ）−Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］−理論値３３９．３５６８、実測値３３９．３５６４。分析Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｏ２理論値Ｃ：６７．４４，Ｈ：６．２６、実測値Ｃ：６７．４０，Ｈ：６．２３。
【００９２】
４−（ｐ−ビフェニル）−プロポフォール：
【化２６】
0005732400.tif 000028
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｐ−ビフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物をオフホワイト色固体（１００ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．６（ｓ，４Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４７．５３，１３８．１８，１３６．５，１３５．４０，１３５．３１，１２９．４１，１２８．４３，１２８．０，１２７．３，１２６．３，２６．７３，２３．７３．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ２４Ｈ２６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３３１．４６７３、実測値３３１．４６６３。分析Ｃ２４Ｈ２６Ｏ理論値Ｃ：８７．２３，Ｈ：７．９３，Ｏ：４．８４、実測値Ｃ：８７．１８，Ｈ：７．７６，０：４．７９
【００９３】
ｐ−（４−フルオロ，３−クロロフェニル）−プロポフォール：
【化２７】
0005732400.tif 000029
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ，３−クロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄黄色固体（８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０−６．９（ｍ，３Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．２５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６１．８１，１４７．５８，１３８．３１，１３３．４７，１２９．５６，１２８．５９，１２７．３９，１２６．５０，１２１．２８，１１７．３０，２５．９５，２２．８９．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＯ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３０７．８１３９、実測値３０７．８０９０。分析Ｃ１８Ｈ２０ＣＩＦＯ理論値Ｃ：７０．４７，Ｈ：６．５７、実測値Ｃ：７０．５０，Ｈ：６．６３。
【００９４】
パラ−（２，３−ジクロロフェニル）−プロポフォール：
【化２８】
0005732400.tif 000030
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として白色固体（１７０ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４７．５８，１３８．７８，１３８．１７，１３４．０１，１３１．６３，１２９．２５，１２８．４５，１２７．４３，１２６．４９，２６．６８，２３．７２．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３２４．２６７９、実測値３２４．２６７４。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ理論値Ｃ：６６．８８，Ｈ：６．２４、実測値Ｃ：６６．９３，Ｈ：６．３０。
【００９５】
パラ−（２，３−ジフルオロフェニル）−プロポフォール：
【化２９】
0005732400.tif 000031
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として白色固体（２９０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．１５−６．９（ｍ，５Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１５１．０１，１４７．７８，１４５．５８，１３８．１９，１３３．０７，１２８．５３，１２６．４８，１２５，１０，１１６．０３，２６．６０，２３．７４．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２９１．３５８９、実測値２９１．３５９１。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｏ理論値Ｃ：７４．４６，Ｈ：６．９４、実測値Ｃ：７４．５１，Ｈ：６．９９。
【００９６】
パラ−（２−フルオロ，３−クロロフェニル）−プロポフォール：
【化３０】
0005732400.tif 000032
４−ブロモプロポフォール（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ，３−クロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として黄色油（５２０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．０（ｍ，３Ｈ）４．８（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．２５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６１．４２，１４７．５９，１３８．２４，１３２．６６，１２９．４３，１２８．４６，１２７．５８，１２６．５４，１２６．２８，１２１．３０，２６．７４，２３．６８．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＯ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３０７．８１３９、実測値３０７．８１２６。分析Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＯ理論値Ｃ：７０．４７，Ｈ：６．５７、実測値Ｃ：７０．４３，Ｈ：６．５４。
【００９７】
パラ−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロポフォール：
【化３１】
0005732400.tif 000033
４−ブロモプロポフォール（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として暗赤色油（５００ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０−６．９（ｍ，４Ｈ）６．６（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６５．００，１４７．５８，１３９．８０，１３８．１６，１２８．５４，１２６．４８，１２０．０１，１０３．６３，２６．５９，２３．６４．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２９１．３５８９、実測値２９１．３５８０。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｏ理論値Ｃ：７４．４６，Ｈ：６．９４、実測値Ｃ：７４．４０，Ｈ：６．８８。
【００９８】
パラ−（３，５−ジクロロフェニル）−プロポフォール：
【化３２】
0005732400.tif 000034
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として黄色半固体（２００ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．４（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４７．６２，１３９．３４，１３８．１５，１３６．２１，１２９．３０，１２６．４８，１２５．８７，２６．６３，２３．７４．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３２４．２６７９、実測値３２４．２６４９。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ理論値Ｃ：６６．８８，Ｈ：６．２４、実測値Ｃ：６６．８０，Ｈ：６．２８。
【００９９】
パラ−（３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニル）−プロポフォール：
【化３３】
0005732400.tif 000035
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３，５−ジ−トリフルオロメチルフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として黄色半固体（３５０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．７−７．６（ｍ，３Ｈ）７．０（ｓ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４８．００，１３８．７５，１３７．２１，１３１．９２，１３０．３３，１２８．８３，１２６．７２，１２５．０３，１２２．０９，２７．１０，２３．８５．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３９１．３７２９、実測値３９１．３７２１。分析Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｏ理論値Ｃ：６１．５４，Ｈ：５．１６、実測値Ｃ：６１．６０，Ｈ：５．１９。
【０１００】
パラ−（３，４−ジクロロフェニル）−プロポフォール：
【化３４】
0005732400.tif 000036
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として黄色半固体（１２０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．４−７．３（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４８．０１，１３９．０５，１３６．３１，１３３．９５，１３０．７８，１２９．１５，１２８．５６，１２７．３８，１２６．４１，２６．７９，２３．６９．Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３２４．２６７９、実測値３２４．２６５６。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ理論値Ｃ：６６．８８，Ｈ：６．２４、実測値Ｃ：６６．７９，Ｈ：６．２３。
【０１０１】
パラ−（３−フルオロ，４−クロロフェニル）−プロポフォール：
【化３５】
0005732400.tif 000037
４−ブロモプロポフォール（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ，４−クロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として黄色固体（３８０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．０（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６３．２８，１４８．００，１３８．２４，１３６．１９，１３１．０２，１２８．５５，１２５．９９，１２４．４７，１１９．７３，１１７．６６，２６．８０，２３．６７．Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＯ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３０７．８０７９、実測値３０７．８０９９。分析Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＯ理論値Ｃ：７０．４７，Ｈ：６．５７、実測値Ｃ：７０．４３，Ｈ：６．５１。
【０１０２】
パラ−（３−フルオロフェニル）−プロポフォール：
【化３６】
0005732400.tif 000038
４−ブロモプロポフォール（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄ピンク色固体（１６０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．２５−６．９（ｍ，６Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６３．４４，１４７．６６，１３８．１７，１３１．０５，１２８．４７，１２６．７３，１２３．４４，１１６．２３，１１４．０１，２７．１５，２２．９９．Ｃ１８Ｈ２１ＦＯ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２７３．３６８８、実測値２７３．３６８０。分析Ｃ１８Ｈ２１ＦＯ理論値Ｃ：７９．３８，Ｈ：７．７７、実測値Ｃ：７９．４３，Ｈ：７．８１。
【０１０３】
パラ−（３−クロロフェニル）−プロポフォール：
【化３７】
0005732400.tif 000039
４−ブロモプロポフォール（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄黄色（３５０ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．５（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，２Ｈ）４．８（ｓ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４８．１１，１３８．３４，１３７．８２，１３４．９１，１３１．０３．１２９．０３，１２７．７３，１２５．９９，１２５．４１，２７．０９，２３．０１．Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２８９．８２３８、実測値２８９．８２４５。分析Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＯ理論値Ｃ：７４．８６，Ｈ：７．３３、実測値Ｃ：７４．７２，Ｈ：７．３０。
【０１０４】
パラ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−プロポフォール：
【化３８】
0005732400.tif 000040
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄黄色油（２３０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．２（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、６．７（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６２．３３，１４８．４１，１３９．０９，１３７．７１，１３０．５２，１２９．１２，１２７．１１，１２１．７９，１１３．３３，２６．６８，２３．７４．Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３３９．３７４８、実測値３３９．３７５３。分析Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｏ２理論値Ｃ：６７．４４，Ｈ：６．２６、実測値Ｃ：６７．５１，Ｈ：６．２７。
【０１０５】
パラ−（２，４−トリフルオロメチルフェニル）−プロポフォール：
【化３９】
0005732400.tif 000041
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２，４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄黄色固体（２５０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．２（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．１５（ｍ，３Ｈ）４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４８．４１，１３９．５２，１３２．７８，１３０．３５，１２９．０３，１２８．３９，１２７．２１，１２４．６３，１２３．２９，１１８．１４，２５．９９，２３．８３．Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値３９１．３７２９、実測値３９１．３７６１。分析Ｃ２０Ｈ２０Ｆ６Ｏ理論値Ｃ：６１．５４，Ｈ：５．１６、実測値Ｃ：６１．２２，Ｈ：５．１０。
【０１０６】
パラ−（２，４−ジフルオロフェニル）−プロポフォール：
【化４０】
0005732400.tif 000042
４−ブロモプロポフォール（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄黄色固体（３５０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｓ，２Ｈ）、６．８−６．７（ｍ，２Ｈ）４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６４．１１，１６０．３５，１４７．９３，１３９．１１，１３１．１５，１２９．３７，１２７．３３，１１２．０６，１０５．３４，２６．７７，２４．１１．Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２９１．３５８９、実測値２９１．３５６５。分析Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｏ理論値Ｃ：７４．４６，Ｈ：６．９４、実測値Ｃ：７４．５１，Ｈ：６．９９。
【０１０７】
パラ−（２−クロロフェニル）−プロポフォール：
【化４１】
0005732400.tif 000043
４−ブロモプロポフォール（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を一般手順Ａに従って反応させて、生成物として薄黄色油（１９５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ７．４−７．１（ｍ，６Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８５，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１４６．９３，１３９．３１，１３７．４３，１３３．１０，１２９．２９，１２５．９３，２６．７４，２３．７１．ＨＲＭＳ：（Ｅｌ）−Ｃ１８Ｈ２０ＯＣｌ［Ｍ＋Ｈ］−理論値２８７．１２０３、実測値２８７．１２１６。分析Ｃ１８Ｈ２０ＯＣｌ理論値Ｃ：７４．８６，Ｈ：７．３３、実測値Ｃ：７４．９０，Ｈ：７．３３。
【０１０８】
［化合物試験］
（エタノール溶解度比較アッセイ）
化合物５ｍｇ／エタノール１ｍｌを使用して、一連のパラ−置換プロポフォール類似体のエタノール中の溶解度を視覚的に決定した。試験を行った少数の類似体は本発明によるものではないが、試験を行った本発明による多くの類似体との比較目的のために以下に含めた。試験を行った化合物はすべて、以下に示す場合を除いて溶解性であった。
【化４２Ａ】
0005732400.tif 000044
【化４２Ｂ】
0005732400.tif 000045
【化４２Ｃ】
0005732400.tif 000046
【０１０９】
（化合物効力の決定）
本発明によるプロポフォール類似体の代表的な試料のグリシン受容体活性化およびクロライド電流に対する効果を調べるために、以下に記載するように予備実験を行った。当業者は、これらのデータにより類似体が鎮痛薬としての使用に好適であることが示唆されることを認識する。
【０１１０】
（方法）
細胞培養、トランスフェクション
ラットα１グリシン受容体サブユニットを、形質転換ヒト胚腎臓細胞（ＨＥＫ２９３）中に一過性にトランスフェクトした。α１グリシン受容体サブユニットは異種発現系にてホモメリック受容体を効率的に形成する。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ，Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、ベルリン、ドイツ）、１００Ｕｍｌ−１ペニシリンおよび１００μｇｍｌ−１ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル試薬（ＤＭＥＭ、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、ベルリン、ドイツ）中で３７℃にて５％ＣＯ２／空気インキュベータ内で、細胞を培養した。トランスフェクションのために、細胞を５０ｍＭのＫ２ＨＰＯ４および２０ｍＭ酢酸カリウムを含有する緩衝液、ｐＨ７．３５に懸濁させた。ラットα１グリシン受容体サブユニットの同時トランスフェクションのために、ｐＣｌＳ２発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、サンディエゴ、米国）中でそれぞれサブクローニングされた対応するｃＤＮＡを懸濁液に添加した。トランスフェクトされた細胞を可視化するために、細胞を緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ  １０μｇｍｌ−１）のｃＤＮＡで同時トランスフェクトした。トランスフェクションのために、本発明者らはＥｑｕｉＢｉｏ（Ｋｅｎｔ、英国）による電気穿孔装置を使用した。トランスフェクトした細胞をガラスカバースリップ上に再び蒔き、記録前に１５〜２４時間インキュベートした。
【０１１１】
化学薬品および溶液
化学薬品はすべて、別途記載しない限り、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ダイゼンホーフェン（Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ）、ドイツ）から得た。
【０１１２】
調査する本発明による化合物は、エタノールによる１Ｍストック溶液として調製され、遮光されて、ガラス容器中で−２０℃にて貯蔵された。濃度はガラスバイアルに注入された量から計算した。薬物含有バイアルを６０分間、激しくボルテックス処理を行った。グリシンおよびピクロトキシンを浴溶液に直接溶解させた。
【０１１３】
パッチ電極は、ＫＣｌを１４０、ＭｇＣｌ２を２、ＥＧＴＡを１１、ＨＥＰＥＳを１０、グルコース１０［ｍＭ］を含有していた。浴溶液は、ＮａＣｌを１６２、ＫＣｌを５．３、ＮａＨＰＯ４を０．６、ＫＨ２ＰＯ４を０．２２、ＨＥＰＥＳを１５、グルコースを５．６［ｍＭ］を含有していた。
【０１１４】
実験の構成
標準ホールセル実験（Ｈａｍｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８１）Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．，３９１，８５−１００．）を−３０ｍＶ膜電位にて行った。数ＧΩの緊密な電気シールが細胞膜とパッチクランプ電極との間に形成されて、作動薬誘発チャネル活性化による内向き電流をｐＡ範囲に分割する。ピペットの電気抵抗は５ＭΩ付近であり、約１０ＭΩのホールセル構造での全アクセス抵抗に一致した。調査する本発明による化合物は、圧電結晶に連結されている単回流出によって得られた平滑液体フィラメント（内径０．１５ｍｍのガラス管）によって細胞に添加された。細胞を、このフィラメントと、連続的に流れるバックグラウンド溶液との間の界面に配置した。電圧パルスを圧電に印加したときに、管は調査する細胞に対して上下に接近または離反して移動される。液体フィラメントに対する細胞の正確な位置決めは、試験前後に飽和（１０００μＭ）グリシンパルスを印加して確保される。実験を進める前にグリシン活性化電流の振幅および形状の安定化を確保するように注意する。試験溶液およびグリシン（１０００μＭ）を同じガラス−ポリテトラフルオロエチレン灌流システムによって、ただし別個のリザーバから添加した。これらのリザーバの内容物は表面灌流チャンバに入る直前の接合点で混合される。試験中の化合物は、その直接の作動効果を決定するために、単独で添加される。各化合物および各プロトコルについて新たな細胞を使用して、各設定に対して少なくとも３回の異なる実験を行った。使用された化合物の最高濃度に対応する希エタノールの量は３４０００μＭであった。本発明者らは以前に、エタノール自体はこの濃度では直接活性化に対して影響しないことを示した。
【０１１５】
電流の記録および分析
データ取得およびさらなる分析のために、本発明者らはＡｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器をｐＣｌａｍｐ６ソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ユニオンシティ、カリフォルニア州、米国）と組合せて使用した。電流は２ｋＨｚにてフィルタリングした。適合手順は、非線形最小２乗Ｍａｒｑｕａｒｄｔ−Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇアルゴリズムを使用して行った。詳細は適切な図の説明または結果の項に記載する。
【０１１６】
活性化電流をその最大応答に正規化した。用量反応曲線を（Ｉｎｏｒｍ＝［１＋（ＥＣ５０／［Ｃ］）ｎＨ］−１に従って適合し、式中、Ｉｎｏｒｍは、最大内向き電流に正規化された、化合物のそれぞれの濃度［Ｃ］によって直接誘起された電流である。ＥＣ５０は、それ自体の最大反応の５０％に達する反応を引き起こすのに必要な濃度であり、ｎＨはＨｉｌｌ係数である。
【０１１７】
（結果）
α１受容体の正規化反応へのＨｉｌｌの式の適合から導出した初期ＥＣ５０値およびＨｉｌｌ係数（±標準偏差）を図１、２および３に示し、下の表１に挙げる。
【０１１８】
【表１】
0005732400.tif 000047
【０１１９】
表１からわかるように、試験を行った類似体はすべて、ナノモル範囲にて有意な効力を示した。
【０１２０】
上の表１に示す５種類の化合物のＥＣ５０値を決定するためのさらなる一連の試験によって、化合物のうち２種類が最初の試験で観察されたよりもさらに低い効力を示した。後の試験では、４−トリフルオロアセトアミド−プロポフォールは０．１１ｎＭのＥＣ５０を示し、４−（ｍ−フルオロ−ｐ−クロロフェニル）−プロポフォールは０．０７ｎＭのＥＣ５０を示した。
【０１２１】
（結論）
上述の実施例において、アリール置換プロポフォール類似体のライブラリを４−ブロモ−プロポフォールから１ステップ鈴木反応にて高い収率で調製した。これにより４−ハロプロポフォール中の４−ハロ原子の芳香環による即時の置き換えが可能であることが判明した。初期のスクリーニングデータから、この性質の類似体はナノモルの活性を、またはいくつかの場合においてはナノモル未満の活性さえ有すると思われた。さらに興味深い観察結果は、４−ビフェニル基も耐容性を示したことであった。本発明者らはいずれの特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、この観察結果は、今日までに得た構造活性関係（ＳＡＲ）データと共に、親油性／ビフェニル残基が中に結合することができる疎水性チャネルの存在を裏付けると思われる。
【０１２２】
［ラットにおけるインビボの３種類のプロポフォール誘導体の血漿動態］
１．要約
４−クロロプロポフォール、４−（パラ−クロロフェニル）−プロポフォールおよびパラ−（３−フルオロ，４−クロロフェニル）−プロポフォールのインビボ血漿動態を、ラットへの静脈内投与（ｉ．ｖ．）および経口投薬（ｐ．ｏ．）後に決定した。
化合物は概して高いクリアランス値を示すが、半減期は大きな分布容積によって延長される。４−クロロプロポフォールおよびパラ−（３−フルオロ，４−クロロフェニル）−プロポフォールは、経口投与後に血漿中で観察される。ピーク血漿濃度は迅速に達成されるが、終末半減期は静脈内投薬と比較してかなり延長される。したがって、生物学的利用能の推定には一定の不確実性がある。
【０１２３】
２．物質および方法
２．１  化学薬品、生体物質およびインキュベーション
２．１．１  化学薬品
ＨＰＬＣグレードのメタノールおよびアセトニトリルをＭｅｒｃｋ（ダルムシュタット、ドイツ）から入手した。酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢酸およびギ酸をＢＤＨ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（プール、英国）から入手した。他の化学薬品は、主にＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（セントルイス、ミズーリ州、米国）およびＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ（インゲルハイム、ドイツ）から入手し、入手可能な最高純度のものであった。水はＭｉｌｌｉ−Ｑ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ａｙ、エスポー、フィンランド）精製システムおよびを用いて所内で新たに調製し、ＵＰグレード（超純粋、１８．２ＭＱ）であった。
【０１２４】
２．１．２  動物実験および試料
試験物質の４−クロロプロポフォール、ＣＫ−２−３およびＣＫ−２−９を２０ｍｇ／ｋｇの経口、および２ｍｇ／ｋｇの静脈内にてラットに投薬した。全血試料を血漿分離のために側尾静脈から経口投薬の０分後、３０分後、１時間後、２時間後および４時間後、ならびに静脈内投薬の０分後、１５分後、３０分後、１時間後、および２時間後の時点に採取したのに対し、最終試料は投薬（経口および静脈内）後６時間の時点で心臓穿刺によって採取した。すべての時点で１匹のラットから採取し、すべての実験は３組に行った。
【０１２５】
２．１．３  試料の調製
試料を室温にて解凍して、タンパク質沈殿により血漿およびアセトニトリルの１：２の比で調製し、１６１００×ｇにて１０分間遠心分離（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４１５Ｄ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＡＧ、ハンブルク、ドイツ）してから、ＵＰＬＣＩＭＳＭＳシステムに注入した。標準試料は、ブランク血漿試料を０．５、２、５、１０、２０、５０、２００、５００、１０００および２０００ｎｇ／ｍｌの検体化合物にスパイクした後に同様に調製した。
【０１２６】
２．１．４  計算
試験化合物の薬物動態パラメータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ，ＣＡ）によって、標準ノンコンパートメント法を使用して計算した。分布容積（Ｖｄ）は、終末相に基づく。消失相半減期（ｔ１／２）を対数濃度−時間曲線の終末直線部の最小二乗回帰分析によって計算した。血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後の測定可能な濃度まで線形台形則を使用して、その後、無限まで終末消失相を外挿することによって決定した。終末外挿のない血漿濃度−時間曲線下面積は、ＡＵＣ  ０−６ｈとして報告された。化合物がコンパートメントまたは系に残存する平均時間を表す平均滞留時間（ＭＲＴ）は、薬物濃度プロフィールを無限まで外挿して計算した。最大血漿濃度（ｃｍａｘ）およびｃｍａｘまでの時間（ｔｍａｘ）は、血漿濃度データから直接誘導した。仮の経口生物学的利用能（Ｆ）は、用量の相違を考慮して、経口投与後のＡＵＣを静脈内投与後のＡＵＣで割ることによって計算して、すなわちＦ＝ＡＵＣ（経口）／用量（経口）／ＡＵＣ（静脈内）／用量（経口）、パーセンテージ（％）として報告した。
【０１２７】
２．２  分析方法
２．２．１  液体クロマトグラフィー−質量分析法
オートサンプラー、真空脱ガス装置およびカラムオーブンを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙクロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）を使用した。すべての化合物に使用した分析カラムは、オンラインフィルタを共に用いたＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）であった。溶出液は０．１％酢酸（Ａ、ｐＨ３．２）およびアセトニトリル（Ｂ）であった。０〜２分において５％Ｂから３５％Ｂまでの、２．０〜３．０分においては３５％Ｂから８５％Ｂまでの線形勾配溶出を使用して、８０５％Ｂを用いた１分間の均一濃度溶出およびカラム平衡化を続けた。流速は０．５ｍｌ／分であり、カラムオーブン温度は３５℃であった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ／データは、ＬｏｃｋＳｐｒａｙ電子スプレーイオン化源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒトリプル４重極質量分析装置を用いて取得した。陰イオンモードイオン化を使用した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）検出モードを使用した。質量分析装置およびＵＰＬＣシステムはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアの下で動作させた。完全なＬＣ／ＭＳ／ＭＳパラメータを付録Ｉに示す。
【０１２８】
３．結果および結論
３．１  定量分析
定量分析法の性能（「実行時（ｏｎ−ｔｈｅ−ｆｌｙ）検証」）を付録ＩＩに示す。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳクロマトグラムの例を付録ＩＩに示す。
【０１２９】
各化合物について血漿中での２ｎｇ／ｍｌ〜１０ｎｇ／ｍｌの検出／定量限界を得た。原点を除外して、１／ｘ重み付けおよび線形または２次適合を用いて、外部標準ピーク面積の比を濃度の関数として適合することによって、定量用の校正曲線を生成した。校正曲線のために２０００ｎｇ／ｍｌまでの範囲を適合した。定量範囲内の逆計算正確度（ｎ＝２）は、定量限界およびより高い濃度において、８２〜１１９％であった。全体の精度１２．０〜１７．０％は、標準試料（２回注入／濃度）から、Ｓｎｅｄｅｃｏｒ式  Ｓ＝（Σｄ２／２ｎ）０．５（式中、Ｓ＝精度、ｄは平均値の％として表される２回の差であり、Ｎは標準濃度の数である）を使用して計算した。試料中の各試験化合物の濃度を付録ＩＶ〜ＶＩに示す。
【０１３０】
３．２  薬物動態
試験化合物の薬物動態パラメータを以下の表２にまとめ、個々の動物のパラメータを以下の表３〜５に示す。試験化合物の血漿濃度対時間の曲線を図４〜６に示す。すべての化合物は、血漿動態プロフィールを初期分布および最終消失相の証拠と共に示す。
【０１３１】
４−クロロプロポフォールは、ラット肝臓血流と比較して非常に高いクリアランス値を有した（５５．２ｍｌ／分、Ｄａｖｉｅｓ，Ｂ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｔ，（１９９３）。Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ．Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １０：１０９３−５）。高いクリアランスにもかかわらず、半減期は高い分布容積のために中間である。経口生物学的利用能は良好であり（Ｆ＝７２．４％）、吸収は急速である（Ｔｍａｘ＝３０分）。薬物クリアランスが急速であるため、急速な吸収の後の門脈における高い薬物濃度のために、見かけ上制限された初回通過抽出が肝臓代謝の飽和から生じ得る。クリアランスは静脈内投薬と同様であるが、半減期はかなり延長される。薬物動態解析によって、分布容積の増大がこの理由であるが、この背後にある機構が明らかでないことが示唆される。ＡＤＣ計算は、（経口投与後のＡＤＣ値およびＡＤＣ  ０−６ｈ値の差によって示される）制限された吸収速度であり得る長い終末半減期によって多少偏ることがある。したがって仮の生物学的利用能を最大値と見なすべきである。
【０１３２】
４−（パラ−クロロフェニル）−プロポフォールは、静脈内投与の後にのみ血漿中で検出された。クリアランスは肝臓血流の範囲内であり、半減期は約１．５時間であった。分布容積は相当大きかった（６リットル／ｋｇ超）。低い生物学的利用能の理由は、不十分な吸収または広範囲の初回通過代謝であり得る。
【０１３３】
パラ−（３−フルオロ，４−クロロフェニル）−プロポフォールは、静脈内投薬後に中間クリアランスおよび半減期を示した。仮の経口生物学的利用能は約１８％であった。クリアランスは静脈内クリアランスと類似していたが、分布容積は静脈内投薬後よりもはるかに大きい。この挙動は４−クロロプロポフォールと同様の結論をもたらす。ＡＤＣ計算は、（経口投与後のＡＤＣ値およびＡＤＣ  ０−６ｈ値の差によって示される）制限された吸収速度であり得る長い終末半減期によって多少偏ることがある。したがって仮の生物学的利用能を最大値と見なすべきである。
【０１３４】
【表２】
0005732400.tif 000048
【０１３５】
【表３】
0005732400.tif 000049
【０１３６】
【表４】
0005732400.tif 000050
【０１３７】
【表５】
0005732400.tif 000051
【０１３８】
［付録］
（付録Ｉ  分析でのＬＣ／ＭＳ−ＭＳパラメータ）
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＋  Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒトリプル４重極質量分析計
クォード（ｑｕａｒｄ）フィルタを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  ＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ）カラム
【０１３９】
【表６】
0005732400.tif 000052
【０１４０】
【表７】
0005732400.tif 000053
【０１４１】
【表８】
0005732400.tif 000054
【０１４２】
（付録ＩＩ  試験化合物のＬＣ／ＭＳ／ＭＳイオンクロマトグラム）
データは１０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度までスパイクされた標準試料から得る。
【化４３】
0005732400.tif 000055
【０１４３】
（付録ＩＩＩ  分析方法の性能）
【表９】
0005732400.tif 000056
【０１４４】
（付録ＩＶ  試料中の４−Ｃｌ−プロポフォールの濃度）
【表１０】
0005732400.tif 000057
【０１４５】
（付録Ｖ  試料中の４−（ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）−プロポフォールの濃度）
【表１１】
0005732400.tif 000058
【０１４６】
（付録ＶＩ  試料中のｐ−（３−Ｆ，４−Ｃｌ−Ｐｈ）−プロポフォールの濃度）
【表１２】
0005732400.tif 000059
【図１】
0005732400.tif 000064
【図２】
0005732400.tif 000065
【図３】
0005732400.tif 000066
【図４】
0005732400.tif 000067
【図５】
0005732400.tif 000068
【図６】
0005732400.tif 000069