(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｑ：
【化１】
0005701608.tif 000086
式Ｑ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ［式中、Ｄはメチレンであり、Ｅはフェニレンまたはベンジレンであり、およびＦはＣ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキルである］であり、かつ、２位に置換し；
（ｉｖ）Ｒ4は、フェニルであり；並びに
（ｖ）Ｒ5は、Ｈである］
の化合物の遊離または塩型。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｑ−ＩＩＩ：
【化４】
0005701608.tif 000087
式Ｑ−ＩＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ［式中、Ｄはメチレンであり、Ｅはフェニレンまたはベンジレンであり、およびＦはピペリジニル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イルおよび１−エチルピペリジン−２−イルからなる群から選択される］であり、かつ、２位に置換し；
（ｉｖ）Ｒ4は、フェニルである］
の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｄがメチレンであり、
Ｅがフェニレンであり、並びに
Ｆが１−メチルピロリジン−２−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルである、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
以下：
【化５】
0005701608.tif 000088
から選択される、請求項１の化合物の遊離または塩型。
【請求項５】
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合した、請求項１〜４のいずれかの化合物の遊離または医薬的に許容される塩型を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかの化合物の遊離または医薬的に許容される塩型または請求項５の医薬組成物を含む、下記：
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および／または薬物嗜癖；
脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および／または性機能障害；
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫および炎症疾患；および／または
女性の性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌；
のいずれかである疾患の治療剤。
【請求項７】
該疾患がパーキンソン病である、請求項６の治療剤。
【請求項８】
該疾患が認知障害である、請求項６の治療剤。
【請求項９】
該疾患がナルコレプシーである、請求項６の治療剤。
【請求項１０】
該疾患が女性の性機能障害である、請求項６の治療剤。
【請求項１１】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを、式Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ3は請求項１と同義である）の化合物と反応させ、並びにこのようにして得られた請求項１の化合物を単離することを特徴とする、請求項１の化合物の製造方法であって、該ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンが、式ＩＩＩＣ：
【化６】
0005701608.tif 000089
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルであり、
（ｉｉｉ）Ｒ4は、フェニルである］
の化合物である、製造方法。
【請求項１２】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを、式Ｘ−Ｒ2（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ2は請求項１と同義である）の化合物と反応させ、並びにこのようにして得られた請求項１の化合物を単離することを特徴とする、請求項１の化合物の製造方法であって、該ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンが、式ＩＩｈ：
【化７】
0005701608.tif 000090
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ［式中、Ｄはメチレンであり、Ｅはフェニレンまたはベンジレンであり、およびＦはＣ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキルである］であり、
（ｉｉｉ）Ｒ4は、フェニルである］
の化合物である、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６１／０１２，０４５号（その内容は本明細書に引用される）からの優先権を主張する。
本発明は、新規１−もしくは２−もしくは７−（置換）−３−（適宜ヘテロ）アリールアミノ−［１Ｈ，２Ｈ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン誘導体化合物、その製造方法、それらを含む医薬品および医薬組成物としてのその使用に関する。特に興味深いのは、例えば、ドパミンＤ１受容体細胞内経路の障害、例えばパーキンソン病、鬱病、ナルコレプシーおよび認知機能の損傷、例えば、統合失調症において、または亢進されたプロゲステロンシグナル経路によって改善しうる障害、例えば、女性の性機能障害に関する疾患の治療において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１個のファミリーが確認されているが、ファミリーＩ，Ｃａ2+−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）におけるＰＤＥのみがカルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル経路を媒介することが示されている。３つの公知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃはすべて、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは、海馬および小脳のＣＡ１〜ＣＡ３層においてより高濃度の発現で、線条体において低濃度で、脳の至るところで発現される。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅策および小脳で発現され、その発現は、高濃度のドパミン作動性神経支配を有する脳領域に相互に関連がある。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、それは心臓で検出されうる。ＰＤＥ１Ｃは、主に嗅上皮、小脳顆粒細胞、および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００３】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをそれぞれの不活性５'−モノリン酸エステル（５'ＡＭＰおよび５'ＧＭＰ）に加水分解することによって、これらの環状ヌクレオチド類のシグナル伝達を減少させる。ＣａＭ−ＰＤＥ類は、特に基底核または線条体として知られている脳の領域内で、脳細胞におけるシグナル伝達を媒介する際に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドパミンＤ２受容体活性化は、細胞内カルシウム濃度の増加をもたらし、それがカルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥ類の活性化につながり、その結果、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが減少する。他方、ドパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、その結果、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰが増加する。これらの環状ヌクレオチド類は、同様に、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化し、それは下流のシグナル伝達経路の要素、例えばＤＡＲＰＰ−３２（ドパミンおよびｃＡＭＰ調節性リン酸化タンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、同様に、タンパク質ホスフェート−１(protein phosphate-1)（ＰＰ−１）の活性化を阻害し、それによって、プロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化の状態が増加し、生理応答の誘導がもたらされる。ドパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化によるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の誘導によって、様々な生理応答に関連するプロゲステロンシグナル伝達（例えばいくつかのげっ歯類における交尾の受容性に関連するロードシス応答(lordosis response)）が亢進されることが、げっ歯類における研究によって示唆されている。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053（その内容は本明細書に引用される）を参照。
【０００４】
ＣａＭ−ＰＤＥ類は、それゆえ、基底核（線条体）におけるドパミン調節性および他の細胞内シグナル経路、例えば、これらに限らないが、一酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル経路に影響を及ぼしうる。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、自発運動活性および学習および記憶の制御因子として脳組織で機能する。ＰＤＥ１は、細胞内シグナル経路（好ましくは神経系における経路）、例えば、これらに限らないが、ドパミンＤ１受容体、ドパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン作動性、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を制御するための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによって、ドパミンＤ１アゴニストの効果を増強するように作用するはずであり、同様に、ＰＤＥ１活性を阻害することによって、ドパミンＤ２受容体シグナル経路を阻害するはずである。細胞内カルシウム濃度における慢性的上昇は、多数の障害、特に神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、並びに脳卒中および心筋梗塞をもたらす循環器系の障害における細胞死に関係している。ＰＤＥ１阻害剤は、それゆえ、ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有する疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害に有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる疾患、例えば女性の性機能障害にも有用である。
【０００６】
このように、ＰＤＥ１活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物の必要性が存在する。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、驚くべきことに、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性、例えば、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃ活性、特にＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害することが分かっている新規化合物を提供する。
【０００８】
一つの態様において、本発明の化合物は、式Ｑ：
【化１】
0005701608.tif 000002
式Ｑ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、
一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で適宜置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ1-6アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
アリールＣ0-6アルキル（例えば、ベンジル）、
ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、
Ｃ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）、または
−Ｇ−Ｊ：
［式中、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン(pyrolyin)−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））である］
であり、
（ｉｉｉ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり、
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、Ｃ1-6ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式Ｉのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
【化２】
0005701608.tif 000003
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）、または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、Ｃ1-6アルコキサジアゾリル(C1-6alkoxadiazolyl)（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｉｖ）Ｒ4は、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
「アルク(alk)」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-8シクロアルキルをいう］
のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン誘導体の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
【０００９】
本発明はさらに、以下のように、式Ｑの化合物を提供する：
１.１.  Ｒ1が、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）である、式Ｑ；
１.２.  Ｒ1がＣ1-6アルキル（例えば、メチル）である、式Ｑ；
１.３.  Ｒ1がメチルである、式Ｑ；
Ｒ2が、Ｈ；Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）；一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で適宜置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルもしくは２−アミノシクロヘキシル）；Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル；Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ハロＣ1-6アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）；Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、ヒドロキシＣ1-6アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）；アリールＣ0-6アルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；または−Ｇ−Ｊ（式中、Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）である）であり、並びにＪが、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））である、式Ｑまたは１.１〜１.３のいずれか；
１.４.  Ｒ2がＨである、式Ｑまたは１.１〜０のいずれか；
１.５.  Ｒ2がＣ1-6アルキルである、式Ｑまたは１.１〜０のいずれか；
１.６.  Ｒ2が、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、または２−メチルブチルである、式１.５；
１.７.  Ｒ2がイソブチルである、式１.５；
１.８.  Ｒ2が２，２−ジメチルプロピルである、式１.５；
１.９.  Ｒ2がヒドロキシＣ1-6アルキルである、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.１０.  Ｒ2が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式１.９；
１.１１.  Ｒ2がＣ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル（例えば、Ｃ1-6アルコキシベンジル）である、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.１２.  Ｒ2がｐ−メトキシベンジルである、式１.１１；
１.１３.  Ｒ2が、一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で適宜置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）である、式Ｑまたは１.１；
１.１４.  Ｒ2が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、式１.１３；
１.１５.  Ｒ2が２−アミノシクロペンチルである、式１.１３；
１.１６.  Ｒ2が２−アミノシクロヘキシルである、式１.１３；
１.１７.  Ｒ2がＣ1-6ハロアルキルである、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.１８.  Ｒ2が２，２，２−トリフルオロエチルである、式１.１７；
１.１９.  Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.２０.  Ｒ2がピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、式１.１９；
１.２１.  Ｒ2が１−メチルピロリジン−３−イルである、式１.１９；
１.２２.  Ｒ2がＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.２３.  Ｒ2がシクロプロピルメチルである、式１.２２；
１.２４.  Ｒ2が、Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）である、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.２５.  Ｒ2が２−（ジメチルアミノ）エチルである、式１.２４；
１.２６.  Ｒ2が２−アミノプロピルである、式１.２４；
１.２７.  Ｒ2がアリールＣ0-6アルキル（例えば、ベンジル）である、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.２８.  Ｒ2がベンジルである、式１.２６；
１.２９.  Ｒ2がヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）である、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.３０.  Ｒ2がピリジルメチルである、式１.２９；
１.３１.  Ｒ2が−Ｇ−Ｊ：
［式中、
Ｇは、単結合またはＣ1-6アルキレン（例えば、メチレン）であり、並びに
Ｊは、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））である］
である、式Ｑまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.３２.  ＧがＣ1-6アルキレンである、式１.３１； 
１.３３.  Ｇがメチレンである、式１.３１；
１.３４.  Ｇが単結合である、式１.３１；
１.３５.  Ｊが、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル）である、式１.３１〜１.３４のいずれか；
１.３６.  Ｊが、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イルである、式１.３１〜１.３４のいずれか；
１.３７.  Ｊが１−メチルピロリジン−２−イルである、式１.３１〜１.３４のいずれか；
１.３８.  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆである、先の式のいずれか；
１.３９.  Ｄが、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）である、式１.３８；
１.４０.  ＤがＣ1-6アルキレン（例えば、メチレン）である、式１.３８；
１.４１.  Ｄがメチレンである、式１.３８；
１.４２.  ＤがアリールＣ1-6アルキレンである、式１.３８；
１.４３.  Ｄがベンジレンである、式１.３８；
１.４４.  Ｅが、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である、式１.３８〜１.４３のいずれか；
１.４５.  ＥがＣ1-6アルキレン（例えば、メチレンまたはエチニレン）である、式１.４４；
１.４６.  Ｅがメチレンである、式１.４４；
１.４７.  Ｅがエチニレンである、式１.４４；
１.４８.  ＥがアミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）である、式１.４４；
１.４９.  Ｅがアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ6Ｈ4−）である、式１.４４；
１.５０.  Ｅが、フェニレンまたは−Ｃ6Ｈ4−である、式１.４４；
１.５１.  Ｆが、Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）；アリール（例えば、フェニル）；Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル；Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル；アミノ（例えば、−ＮＨ2）；Ｃ1-6アルコキシ；または−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である、式１.３８〜１.５０のいずれか；
１.５２.  Ｆがアリール（例えば、フェニル）である、式１.５１；
１.５３.  Ｆがフェニルである、式１.５１；
１.５４.  Ｆがアルコキシ（例えば、メトキシ）である、式１.５１；
１.５５.  Ｆがメトキシである、式１.５１または１.５４；
１.５６.  Ｆが−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）である、式１.５１；
１.５７.  Ｆが−ＯＣＦ3である、式１.５１または１.５６；
１.５８.  Ｆが−ＮＨ2である、式１.５１；
１.５９.  Ｆが、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである、式１.５１；
１.６０.  Ｆがピロリジン−１−イルである、式１.５１または１.５９；
１.６１.  Ｆがピロリジン−２−イルである、式１.５１または１.５９；
１.６２.  Ｆが１−メチルピロリジン−２−イルである、式１.５１または１.５９；
１.６３.  Ｆがピペリジン−２−イルである、式１.５１または１.５９；
１.６４.  Ｆが、１−メチルピペリジン−２−イルまたは１−エチルピペリジン−２−イルである、式１.５１または１.５９；
１.６５.  ＦがＣ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）である、式１.５１；
１.６６.  Ｆがイソブチルである、式１.５１または１.６５；
１.６７.  Ｆがイソプロピルである、式１.５１または１.６５；
１.６８.  Ｆが、Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イルである、式１.５１；
１.６９.  Ｆがピリジル（例えば、ピリド−２−イル）である、式１.５１または１.６８；
１.７０.  Ｆが、Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいイミダゾリルである、式１.５１または１.６８；
１.７１.  Ｆがイミダゾール−１−イルである、式１.５１または１.６８；
１.７２.  Ｆが４−メチルイミダゾール−１−イルである、式１.５１または１.６８；
１.７３.  Ｆが１−メチルイミダゾール−２−イルである、式１.５１または１.６８；
１.７４.  Ｆが１，２，４−トリアゾール−１−イルである、式１.５１または１.６８；
１.７５.  Ｒ3が、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、Ｃ1-6ハロアルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである、式１.１〜１.３７のいずれか；
１.７６.  Ｒ3が、式Ｉのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、上記の式Ｑに記載した式Ａの化学基である、式１.１〜１.３７のいずれか；
１.７７.  式ＡのＲ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、Ｒ10がフェニルである、式１.７６；
１.７８.  Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、Ｒ10が、ピリジルまたはチアジゾリル(thiadizolyl)である、式１.７６；
１.７９.  Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、Ｒ10が２−ピリジルである、式１.７６；
１.８０.  Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、Ｒ10が、４，６−ジメチルピリド−２−イルまたは２−ピロリニル(2-pyrolinyl)である、式１.７６；
１.８１.  Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである、式１.７６；
１.８２.  Ｒ4 一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、先の式のいずれか；
１.８３.  Ｒ4が、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、式１.８２；
１.８４.  Ｒ4が、一つ以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である、式１.８２または１.８３；
１.８５.  Ｒ4が、一つ以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいフェニルである、式１.８２または１.８３；
１.８６.  Ｒ4が、フェニル、４−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２，４−ジクロロフェニルである、式１.８２または１.８３；
１.８７.  Ｒ4がヘテロアリールである、式１.８２または１.８３；
１.８８.  Ｒ4が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、式１.８２または１.８３；
１.８９.  Ｒ4がヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、式１.８２または１.８３
１.９０.  Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）である、先の式のいずれか；
１.９１.  Ｒ5がＨである、式１.９０；
１.９２.  Ｒ5がＣ1-6アルキルである、式１.９０；
１.９３.  実施例１〜１７のいずれかから選択される化合物；
１.９４.  以下の実施例７、８、９、１５、１６および１７の化合物から選択される化合物；
１.９５.  以下：
【化３−１】
0005701608.tif 000004
【化３−２】
0005701608.tif 000005
【化３−３】
0005701608.tif 000006
【化３−４】
0005701608.tif 000007
【化３−５】
0005701608.tif 000008
【化３−６】
0005701608.tif 000009
のいずれかから選択される化合物；
１.９６.  以下：
【化４−１】
0005701608.tif 000010
【化４−２】
0005701608.tif 000011
【化４−３】
0005701608.tif 000012
【化４−４】
0005701608.tif 000013
【化４−５】
0005701608.tif 000014
のいずれかから選択される化合物；
１.９７.  例えば、実施例１９に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥ(particle reagent PDE)アッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２５０ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、より好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか一つ；
先の式のいずれかのような化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、式Ｑまたは１.１〜１.９７のいずれかの化合物を提供するが、但し、−Ｄ−Ｅ−が、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である場合、Ｆは、アリールまたはヘテロアリールではない。さらなる態様において、本発明は、式Ｑまたは１.１〜１.９７のいずれかの化合物を提供するが、但し、Ｇが単結合である場合、Ｊはシクロアルキルではない。さらなる態様において、本発明は、式Ｑまたは１.１〜１.９７のいずれかの化合物を提供するが、但し、Ｒ4がアリール（例えば、フェニル）であり、並びにＲ3が式Ａの化学基である場合、Ｒ10は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル(pyrol)−５−イル、または１，２，４−トリアゾリルである。
【００１１】
別の態様において、本発明の化合物は、式Ｑ−Ｉ：
【化５】
0005701608.tif 000015
式Ｑ−Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｈ、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であるが、但し、−Ｄ−Ｅ−が、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である場合、Ｆは、アリールおよびヘテロアリールではなく；
（ｉｖ）Ｒ4は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-8シクロアルキルをいう］
のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン誘導体の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉ：
【化６】
0005701608.tif 000016
式Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｈ、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ2）、Ｃ1-4アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であるが、但し、−Ｄ−Ｅ−が、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である場合、Ｆは、アリールおよびヘテロアリールではなく、
（ｉｖ）Ｒ4は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型も提供する。
【００１３】
本発明はさらに、以下のように、式Ｉの化合物を提供する：
２.１  Ｒ1がメチルである、式Ｉ；
２.２  Ｒ2がＣ1-6アルキルである、式Ｉまたは２.１；
２.３  Ｒ2が、イソプロピル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、または２−メチルブチルである、式２.２；
２.４  Ｒ2がヒドロキシＣ1-6アルキルである、式Ｉまたは２.１；
２.５  Ｒ2が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式Ｉまたは２.１；
２.６  Ｒ2がＣ1-6アルコキシ−ベンジルである、式Ｉまたは２.１；
２.７  Ｒ2がｐ−メトキシベンジルである、式２.６；
２.８  Ｒ2がＣ3-6シクロアルキルである、式Ｉまたは２.１；
２.９  Ｒ2が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、式２.８；
２.１０  Ｒ2がＣ1-6ハロアルキルである、式Ｉまたは２.１；
２.１１  Ｒ2が２，２，２−トリフルオロエチルである、式２.１０；
２.１２  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、並びにＤが、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）である、先の式のいずれか；
２.１３  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、並びにＤがアルキレン（例えば、メチレン）である、先の式のいずれか；
２.１４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレンである、先の式Ｉ〜２.１１のいずれか
２.１５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがベンジレンである、先の式Ｉ〜２.１１のいずれか；
２.１６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅが、アルキレン（例えば、メチレンもしくはエチニレン）、アリーレン（例えば、フェニレン）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である、先の式Ｉ〜２.１５のいずれか；
２.１７  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアルキレン（例えば、メチレンまたはエチニレン）である、先の式Ｉ〜２.１６のいずれか；
２.１８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがメチレンである、先の式Ｉ〜２.１７のいずれか；
２.１９  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがエチニレンである、先の式Ｉ〜２.１７のいずれか；
２.２０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）である、先の式Ｉ〜２.１７のいずれか；
２.２１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミン（例えば、−ＮＨ2）、アルコキシ（例えば、メトキシ）または−Ｏ−ハロアルキル（−ＯＣＦ3）である、先の式Ｉ〜２.２０のいずれか；
２.２２  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアリール（例えば、フェニル）である、先の式Ｉ〜２.２１のいずれか；
２.２３  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがフェニルである、先の式Ｉ〜２.２２のいずれか；
２.２４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルコキシ（例えば、メトキシ）または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）である、先の式Ｉ〜２.２１のいずれか；
２.２５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがメトキシである、先の式Ｉ〜２.２１または２.２４のいずれか；
２.２６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＯＣＦ3である、先の式Ｉ〜２.２１または２.２４のいずれか；
２.２７  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＮＨ2である、先の式Ｉ〜２.２１のいずれか；
２.２８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、ＦがヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）である、先の式Ｉ〜２.２１のいずれか；
２.２９  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−１−イルである、先の式Ｉ〜２.２１または２.２８のいずれか；
２.３０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアルキル（例えば、イソブチル）である、先の式Ｉ〜２.２１のいずれか；
２.３１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイソブチルである、先の式Ｉ〜２.２１または２.３０のいずれか；
２.３２  Ｒ4が、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、先の式Ｉのいずれかまたは２.１〜２.３１のいずれか；
２.３３  Ｒ4がフェニルである、先の式のいずれかまたは２.１〜２.３２のいずれか；
２.３４  Ｒ4がヘテロアリールである、先の式のいずれか；
２.３５  Ｒ4が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、先の式のいずれか；
２.３６  Ｒ4がヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、先の式のいずれか
２.３７  Ｒ5がＨである、先の式のいずれか；
２.３８  以下の実施例７、８、９、１５、１６および１７の化合物から選択される化合物；および／または
２.３９  例えば、実施例１９に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか一つ；
先の式のいずれかのような化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型。
【００１４】
別の態様において、本発明の化合物は、式Ｑ−ＩＩ：
【化７】
0005701608.tif 000017
式Ｑ−ＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｊは、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））であり；または
−Ｇ−Ｊは、
一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されたＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
アミノＣ1-6アルキル（例えば、２−アミノプロピル）、
であるが、但し、Ｇが単結合である場合、Ｊは無置換シクロアルキルではなく；
（ｉｖ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり、
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式ＩＩのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
【化８】
0005701608.tif 000018
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｖ）Ｒ4は、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）またはヒドロキシルで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖｉ）Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり、
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン誘導体の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
【００１５】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化９】
0005701608.tif 000019
式ＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｊは、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））であるが；
但し、Ｇが単結合である場合、Ｊはシクロアルキルではなく；
（ｉｖ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、アリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ2）、Ｃ1-4アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）であり；
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式ＩＩのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
【化１０】
0005701608.tif 000020
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）、または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり；
（ｖ）Ｒ4は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖｉ）Ｒ5は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン誘導体の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
【００１６】
本発明はさらに、以下のように、式ＩＩの化合物を提供する：
３.１  Ｒ1がメチルである、式ＩＩ；
３.２  Ｇが、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり、並びにＪが、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル）である、式ＩＩまたは３.１；
３.３  Ｇがアルキレン（例えば、メチレン）である、式ＩＩまたは３.１もしくは３.２；
３.４  Ｇがメチレンである、式ＩＩまたは３.１〜３.３のいずれか；
３.５  Ｊが、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、１−メチルピロリジン−２−イル）である、式ＩＩまたは３.１〜３.４のいずれか；
３.６  Ｊがオキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イルである、式ＩＩまたは３.１〜３.５のいずれか；
３.７  Ｊが（１−メチルピロリジン−２−イル）である、式ＩＩまたは３.１〜３.５のいずれか；
３.８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄが、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、−ベンジレン−）である、先の式のいずれか；
３.９  Ｄがアルキレン（例えば、メチレン）である、先の式のいずれか；
３.１０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレンである、先の式ＩＩ〜３.９のいずれか
３.１１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがベンジレンである、先の式ＩＩ〜３.８のいずれか；
３.１２  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅが、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である、先の式ＩＩ〜３.１１のいずれか；
３.１３  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアルキレン（例えば、メチレンまたはエチニレン）である、先の式ＩＩ〜３.１２のいずれか；
３.１４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがメチレンである、先の式ＩＩ〜３.１３のいずれか；
３.１５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがエチニレンである、先の式ＩＩ〜３.１３のいずれか；
３.１６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）である、先の式ＩＩ〜３.１２のいずれか；
３.１７  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ2）、Ｃ1-4アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である、先の式ＩＩ〜３.１６のいずれか；
３.１８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアリール（例えば、フェニル）である、先の式ＩＩ〜３.１７のいずれか；
３.１９  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがフェニルである、先の式ＩＩ〜３.１８のいずれか；
３.２０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−Ｏ−アルキル（例えば、メトキシ）または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）である、先の式ＩＩ〜３.１７のいずれか；
３.２１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがメトキシである、先の式ＩＩ〜３.１７または３.２０のいずれか；
３.２２  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＯＣＦ3である、先の式ＩＩ〜３.１７または３.２０のいずれか；
３.２３  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＮＨ2である、先の式ＩＩ〜３.１７のいずれか；
３.２４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、ＦがヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）である、先の式ＩＩ〜３.１７のいずれか；
３.２５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−１−イルである、先の式ＩＩ〜３.１７または３.２４のいずれか；
３.２６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアルキルである、先の式ＩＩ〜３.１７のいずれか；
３.２７  Ｆがイソブチルである、先の式ＩＩ〜３.１７または３.２６のいずれか；
３.２８  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10がフェニルである、先の式ＩＩ〜３.７のいずれか；
３.２９  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10が、ピリジルまたはチアジゾリル(thiadizolyl)である、先の式ＩＩ〜３.７のいずれか；
３.３０  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10が、フルオロで適宜置換されていてもよい２−ピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル）である、式３.２９；
３.３１  Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである、先の式ＩＩ〜３.７または３.２８〜３.３０のいずれか
３.３２  Ｒ4が、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、先の式ＩＩ〜３.３１のいずれか；
３.３３  Ｒ4がフェニルである、先の式ＩＩ〜３.３２のいずれか；
３.３４  Ｒ4が、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）である、先の式ＩＩ〜３.３１のいずれか；
３.３５  Ｒ4が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、先の式ＩＩ〜３.３１または３.３４のいずれか；
３.３６  Ｒ4がピロリジン−３−イルである、先の式ＩＩ〜３.３１または３.３４のいずれか；
３.３７  Ｒ5がＨである、先の式のいずれか；
３.３８  以下の実施例６、１２、１３および１４の化合物から選択される化合物；および／または
３.３９  例えば、実施例１９に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか一つ；
先の式のいずれかのような化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、式Ｑ−ＩＩＩ：
【化１１】
0005701608.tif 000021
式Ｑ−ＩＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル）であり；
（ｉｉｉ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり、
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式Ｉのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
【化１２】
0005701608.tif 000022
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｉｖ）Ｒ4は、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）もしくはヒドロキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
【００１８】
さらなる態様において、式Ｑ−ＩＩＩの化合物には、Ｒ4が無置換アリール（例えば、フェニル）であり、並びにＲ3が式Ａの化学基である場合、Ｒ10は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル、または１，２，４−トリアゾリルであるという条件が含まれる。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化１３】
0005701608.tif 000023
式ＩＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル）であり；
（ｉｉｉ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ2）、Ｃ1-4アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり；
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式Ｉのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
【化１４】
0005701608.tif 000024
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）、または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｉｖ）Ｒ4は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であるが；但し、Ｒ4がアリール（例えば、フェニル）であり、並びにＲ3が式Ａの化学基である場合、Ｒ10は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル、または１，２，４−トリアゾリルであり、
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型である。
【００２０】
本発明はさらに、以下のように、式ＩＩＩの化合物を提供する：
４.１  Ｒ1がメチルである、式ＩＩＩ；
４.２  Ｒ2がＣ1-6アルキルである、式ＩＩＩまたは４.１；
４.３  Ｒ2が、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、または２−メチルブチルである、式ＩＩＩ、４.１または４.２；
４.４  Ｒ2がヒドロキシＣ1-6アルキルである、式ＩＩＩまたは４.１〜４.３のいずれか；
４.５  Ｒ2が３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである、式ＩＩＩまたは４.１〜４.３のいずれか；
４.６  Ｒ2がＣ1-6アルコキシ−ベンジルである、式ＩＩＩまたは４.１；
４.７  Ｒ2がｐ−メトキシベンジルである、式４.６；
４.８  Ｒ2がＣ3-6シクロアルキルである、式ＩＩＩまたは４.１；
４.９  Ｒ2が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、式４.８；
４.１０  Ｒ2がＣ1-6ハロアルキルである、式ＩＩＩまたは４.１；
４.１１  Ｒ2が２，２，２−トリフルオロエチルである、式４.１０；
４.１２  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10がフェニルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１のいずれか；
４.１３  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10が、ピリジルまたはチアジゾリルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１２のいずれか；
４.１４  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10が２−ピリジルである、式ＩＩＩまたは４.１〜４.１３のいずれか；
４.１５  Ｒ3が式Ａの化学基であり、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12が、各々、Ｈであり、並びにＲ10が４，６−ジメチルピリド−２−イルまたは２−ピロリニルである、式ＩＩＩまたは４.１〜４.１３のいずれか
４.１６  Ｘ、ＹおよびＺがすべてＣである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１５のいずれか；
４.１７  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄが、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、−ベンジル−）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６のいずれか；
４.１８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがアルキレン（例えば、メチレン）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.１７のいずれか；
４.１９  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレンである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.１８のいずれか
４.２０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがベンジレンである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.１６のいずれか；
４.２１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアルキレン（例えば、メチレンもしくはエチニレン）、アリーレン（例えば、フェニレン）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２０のいずれか；
４.２２  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアルキレン（例えば、メチレンもしくはエチニレン）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２１のいずれか；
４.２３  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがメチレンである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２２のいずれか；
４.２４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがエチニレンである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２２のいずれか；
４.２５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｅがアミノアルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２０のいずれか；
４.２６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミン（例えば、−ＮＨ2）、アルコキシ（例えば、メトキシ）または−Ｏ−ハロアルキル（−ＯＣＦ3）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５のいずれか；
４.２７  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアリール（例えば、フェニル）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２６のいずれか；
４.２８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがフェニルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２７のいずれか；
４.２９  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、アルコキシ（例えば、メトキシ）または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５のいずれか；
４.３０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがメトキシである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５もしくは４.２９のいずれか；
４.３１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＯＣＦ3である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５もしくは４.２９のいずれか；
４.３２  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが−ＮＨ2である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５のいずれか；
４.３３  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、ＦがヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５のいずれか；
４.３４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−１−イルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５もしくは４.３３のいずれか；
４.３５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアルキル（例えば、イソブチル）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５のいずれか；
４.３６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイソブチルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.１１もしくは４.１６〜４.２５もしくは４.３５のいずれか；
４.３７  Ｒ4が、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.３６のいずれか（但し、Ｒ4がアリール（例えば、フェニル）であり、かつＲ3が式Ａの化学基である場合、Ｒ10は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル、または１，２，４−トリアゾリルである）；
４.３８  Ｒ4がヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.３７のいずれか；
４.３９  Ｒ4がピロリジン−３−イル）である、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.３８のいずれか；
４.４０  Ｒ4が、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.３７もしくは４.３９のいずれか；
４.４１  Ｒ4がアリールである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.３７もしくは４.４０のいずれか（但し、Ｒ4がアリール（例えば、フェニル）であり、かつＲ3が式Ａの化学基である場合、Ｒ10は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル、または１，２，４−トリアゾリルである）；
４.４２  Ｒ4がフェニルである、先の式ＩＩＩのいずれかまたは４.１〜４.３７もしくは４.４０〜４.４１のいずれか（但し、Ｒ4がアリール（例えば、フェニル）であり、かつＲ3が式Ａの化学基である場合、Ｒ10は、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジメチルピリド−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル、または１，２，４−トリアゾリルである）；
４.４３  以下の実施例１〜５および９−１１の化合物から選択される化合物；および／または
４.４４  例えば、実施例１９に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか一つ。
【００２１】
本発明はさらに、以下のように、上記で定義した式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩまたはＱ−ＩＩＩの化合物を提供する：
５.１  Ｒ2が、一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されたＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル）である、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩまたはＱ−ＩＩＩ、
５.２  Ｒ2が２−アミノシクロペンチルである、式５.１；
５.３  Ｒ2が２−アミノシクロヘキシルである、式５.１；
５.４  Ｒ2が２−アミノプロピルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩまたはＱ−ＩＩＩ；
５.５  Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩまたはＱ−ＩＩＩ；
５.６  Ｒ2が、Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）である、式５.５；
５.７  Ｒ2が１−メチルピロリジン−３−イルである、式５.５；
５.８  Ｒ2がＣ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩまたはＱ−ＩＩＩ；
５.９  Ｒ2がシクロプロピルメチルである、式５.８；
５.１０  Ｒ4が、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.９のいずれか；
５.１１  Ｒ4が、一つ以上のハロで適宜置換されていてもよいフェニルである、式５.１０；
５.１２  Ｒ4が、一つ以上のフルオロまたはクロロで適宜置換されていてもよいフェニルである、式５.１０；
５.１３  Ｒ4が、一つ以上のヒドロキシで置換されたフェニルである、式５.１０；
５.１４  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがアミノである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.１５  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイソプロピルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.１６  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピペリジニル（例えば、ピペリジン−２−イル）である、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.１７  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがピロリジン−２−イルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.１８  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが１−メチルピロリジン−２−イルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.１９  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが、１−メチルピペリジン−２−イルまたは１−エチルピペリジン−２−イルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.２０  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆがイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル）である、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.２１  Ｒ3がＤ−Ｅ−Ｆであり、Ｆが１−メチルイミダゾール−２−イルである、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または５.１〜５.１３のいずれか；
５.２２  以下：
【化１５−１】
0005701608.tif 000025
【化１５−２】
0005701608.tif 000026
【化１５−３】
0005701608.tif 000027
【化１５−４】
0005701608.tif 000028
【化１５−５】
0005701608.tif 000029
のいずれかから選択される化合物；
５.２３  以下：
【化１６−１】
0005701608.tif 000030
【化１６−２】
0005701608.tif 000031
【化１６−３】
0005701608.tif 000032
【化１６−４】
0005701608.tif 000033
【化１６−５】
0005701608.tif 000034
のいずれかから選択される化合物；
５.２４  例えば、実施例１９に記載されるように、固定化金属アフィニティの粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、該化合物が、例えば、１μＭ未満、好ましくは２５０ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、より好ましくは２５ｎＭ未満のＩＣ50で、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ媒介（例えば、ＰＤＥ１媒介、特にＰＤＥ１Ｂ媒介）加水分解を阻害する、先の式のいずれか一つ、
の遊離、塩またはプロドラッグ型。
【００２２】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式５.２３から選択される化合物である。
【００２３】
内容に特に断りがなければ、本明細書の以下の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いられる「アルキル」は、飽和または不飽和炭化水素基（好ましくは飽和しており、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する）であり、直鎖または分枝鎖であってもよく、並びに、例えば、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで適宜モノ、ジもしくはトリ置換されていてもよい。
（ｂ）本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、飽和または不飽和非芳香族炭化水素基（好ましくは飽和しており、好ましくは３〜９個の炭素原子を含む）であり、その少なくともいくつかは、非芳香族単環式もしくは二環式、または架橋環構造を形成し、並びに、それは、例えば、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで適宜置換されていてもよい。
（ｃ）「ヘテロシクロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも一つ以上のヘテロ原子を含むＣ3-6シクロアルキルをいう。ヘテロシクロアルキルの例には、これらに限らないが、オキセタン、ピロリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロールおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランが含まれる。
（ｄ）本明細書で用いられる「アリール」は、例えば、アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロもしくはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、または別のアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルもしくはピリジルフェニル）で適宜置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香族炭化水素（好ましくはフェニル）である。
（ｅ）本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は芳香族基であり、その中で、芳香環を構成する一つ以上の原子は、炭素よりもむしろ硫黄または窒素であり（例えば、ピリジルまたはチアジアゾリル）、それは、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで適宜置換されていてもよい。
（ｆ）参照しやすいように、本発明の化合物のピラゾロ−ピリミジンコア上の原子は、特に断りがなければ、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩに描かれるナンバリングに従って番号付けされる。
【００２４】
本明細書の本発明の化合物とは、例えば、酸付加塩としての、１−もしくは２−もしくは７−（置換）−３−（適宜ヘテロ）アリールアミノ−［１Ｈ，２Ｈ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン誘導体、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩおよび／または式１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４、および／または５.１〜５.２４のいずれかの化合物（遊離もしくは塩型で存在しうる）をいう。本明細書において、特に断りがなければ、「本発明の化合物」のような語には、該化合物のいずれの形態、例えば遊離もしくは酸付加塩型または塩基付加塩型（該化合物が酸性置換基を含む場合）が含まれるものと理解されるべきである。本発明の化合物は医薬品としての使用が意図されており、それゆえ医薬的に許容される塩は好ましい。医薬用途に適していない塩は有用でありうるが、例えば、本発明の遊離化合物またはその医薬的に許容される塩の単離または精製に適していない塩もまた、それゆえ含まれる。
【００２５】
本発明の化合物はまた、いくつかの場合において、プロドラッグ型でも存在しうる。プロドラッグ型は、本発明の化合物に体内で変換される化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含む場合、これらの置換基は生理的に加水分解性で許容されるエステル類を形成しうる。本明細書で用いられるように、「生理的に加水分解性で許容されるエステル」は、生理条件下で加水分解されて酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール類（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を生じうる本発明の化合物のエステル類を意味し、それら自身、投与されるべき用量で生理的に許容される。認識されているように、該用語には、このように通常の医薬プロドラッグ型が含まれる。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を製造するのに有用な新規中間体、並びに下記の疾患および障害の治療（特にドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有する疾患、例えばパーキンソン病、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症の認知障害、ナルコレプシーおよびプロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる疾患、例えば女性の性機能障害の治療）のための本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体と混合した、本発明の化合物の遊離、医薬的に許容される塩またはプロドラッグ型を含む医薬組成物も提供する。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩は、本明細書に記載および例示した方法を用いて、それらに類似する方法によって、並びに当該化学技術分野で知られている方法によって製造されうる。このような方法には、これらに限らないが、下記のものが含まれる。市販品として入手可能でない場合、これらの方法の出発物質は、公知化合物の合成に類似する技術を用いて当該化学技術分野から選択される手順によって製造されうる。本明細書で引用されるすべての参考文献は、その全体が本明細書に引用される。
【００２９】
本発明の化合物には、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体、並びにその多形、水和物、溶媒和物および複合体(complex)が含まれる。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物には、二重結合が含まれうる。本発明の二重結合の表示には、二重結合のＥおよびＺ異性体が含まれるものと意図される。また、本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物には、一つ以上の非対称中心が含まれうる。本発明には、いずれの光学的に純粋な立体異性体、並びに立体異性体のいずれの組合せの使用も含まれうる。
【００３０】
融点は補正せず(uncorrected)、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は摂氏度（℃）で与えられ；特に断りがなければ、操作は室温または周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で実行する。クロマトグラフィは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィを意味し；薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実行する。ＮＭＲデータは、主な診断用のプロトン(diagnostic proton)のデルタ値において、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる。シグナルの形状についての通常の略語が用いられる。カップリング定数（Ｊ）がＨｚで与えられる。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体の分割が複数の質量スペクトルピークをもたらす場合、最も低い質量の主要イオンが分子について報告される。溶媒混合組成物は、容積百分率または容積比として与えられる。ＮＭＲスペクトルが複雑である場合、診断信号のみが報告される。
【００３１】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕtＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝アンモニウムセリウム（ＩＶ）硝酸、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルアミド(foramide)、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＨ4ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ2（ｄｂａ）3＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ2＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００３２】
本発明の合成方法は以下に説明される。特に断りがなければ、Ｒ基についての意義は、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩまたはＩＩＩについて上記に示した通りである。
【００３３】
本発明の態様において、式ＩＩｂの中間体化合物は、約３時間加熱混合しながら、式ＩＩａの化合物を、ジカルボン酸、無水酢酸および酢酸と反応させ、次いで冷却することによって合成されうる：
【化１７】
0005701608.tif 000035
［式中、Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）である］。
【００３４】
中間体ＩＩｃは、例えば、化合物ＩＩｂを、時折、少量の水とともに、例えばＰＯＣｌ3のような塩素化化合物と反応させ、約４時間加熱し、次いで冷却することによって製造されうる。
【化１８】
0005701608.tif 000036
【００３５】
中間体ＩＩｄは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩｃを、例えばＰ1−Ｌと反応させることによって形成されうる：
【化１９】
0005701608.tif 000037
［式中、
Ｐ1は保護基、例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）であり；
Ｌは脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートである］。
【００３６】
中間体ＩＩｅは、メタノールのような溶媒中、化合物ＩＩｄをヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ、約４時間還流し、次いで冷却することによって製造されうる：
【化２０】
0005701608.tif 000038
【００３７】
中間体ＩＩｆは、ＤＭＦのような溶媒中、化合物ＩＩｅを、例えばアリールイソチオシアネートまたはアリールイソシアネートと反応させ、約２日間１１０℃で加熱し、次いで冷却することによって合成されうる：
【化２１】
0005701608.tif 000039
［式中、Ｒ4は、（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールメチル（例えば、フェニルまたはベンジル）である］。
【００３８】
中間体ＩＩｇは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩｆを、例えばＲ3−Ｌと反応させることによって形成されうる：
【化２２】
0005701608.tif 000040
［式中、
Ｒ3は先と同義であり（例えば−Ｄ−Ｅ−Ｆまたは式Ａの化学基）；
Ｌは、脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートである］。
【００３９】
中間体ＩＩｈは、適当な方法で保護基Ｐ1を除去することによって、化合物ＩＩｇから合成されうる。例えば、Ｐ1がｐ−メトキシベンジル基である場合、それは、室温でアニソールの存在下、ＡｌＣｌ3を用いて除去されうる：
【化２３】
0005701608.tif 000041
【００４０】
化合物Ｉは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩｈを、例えばＲ2−Ｌおよび／またはＲ5−Ｌと反応させることによって形成されうる：
【化２４】
0005701608.tif 000042
［式中、
Ｒ2およびＲ5は先と同義であり（例えばシクロペンチル基）；
Ｘは、脱離基、例えばハロゲン、メシレート、またはトシレートである］。
【００４１】
化合物Ｉの合成についての別のアプローチが存在する。
【００４２】
中間体ＩＩＩａは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩｃを、例えばＲ2−Ｌと反応させることによって形成されうる：
【化２５】
0005701608.tif 000043
【００４３】
中間体ＩＩＩｂは、メタノールのような溶媒中、化合物ＩＩＩａを、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させ、約数時間加熱し、次いで冷却することによって製造されうる：
【化２６】
0005701608.tif 000044
【００４４】
中間体ＩＩＩｃは、ＤＭＦのような溶媒中、化合物ＩＩＩｂを、例えばアリールイソチオシアネートまたはアリールイソシアネートと反応させ、約２日間１１０℃で加熱し、次いで冷却することによって合成されうる：
【化２７】
0005701608.tif 000045
【００４５】
化合物Ｉは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＩＩｃを、例えばＲ3−Ｌと反応させることによって形成されうる。得られた生成物Ｉ（Ｒ5＝Ｈ）をさらに、塩基性条件下、例えばＲ5−Ｌと反応させて、化合物Ｉを得てもよい：
【化２８】
0005701608.tif 000046
【００４６】
化合物Ｉを製造するための第３のアプローチは、以下に記載されている。
【００４７】
中間体ＩＶａは、例えば化合物ＩＩＩｂを、ＰＯＣｌ3およびＤＭＦと反応させることによって形成されうる。
【化２９】
0005701608.tif 000047
【００４８】
中間体ＩＶｂは、ＤＭＦのような溶媒およびＫ2ＣＯ3のような塩基中、室温でまたは加熱しながら、化合物ＩＶａを、例えばＲ3−Ｌと反応させることによって形成されうる。
【化３０】
0005701608.tif 000048
【００４９】
中間体ＩＶｃは、ＴＨＦのような溶媒およびＬＤＡもしくはＢｕＬｉのような塩基中、低温で、化合物ＩＶｂを、例えばＮＣＳ、ＮＢＳまたはＩ2と反応させることによって形成されうる。
【化３１】
0005701608.tif 000049
【００５０】
化合物Ｉは、塩基性条件下、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＩＩｃのアミノ化によって形成されうる。適当な触媒、例えばＰｄ2（ｄｂａ）3は、良好な収率を得るために必要でありうる。
【化３２】
0005701608.tif 000050
【００５１】
本発明の化合物（式中、Ｒ3は（ヘテロシクロアルキル）−ベンジル、例えば、４−（ピペリジン−２−イル）ベンジルである）はまた、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、中間体（Ｉ）を、Ｎ−保護（ヘテロシクロアルキル）フェニル）メタノール、例えば、ＢＯＣ保護２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることによっても製造されうる。生成物は、次いで本発明の化合物を得るために脱保護されうる。
【化３３】
0005701608.tif 000051
【００５２】
本発明の化合物（式中、Ｒ3は（アルキル−ヘテロシクロアルキル）−ベンジル、例えば、４−（１−メチルピペリジン−２−イル）ベンジルである）は、上記の化合物（Ｉ）−Ａを還元的アルキル化に付すことによって製造されうる。
【００５３】
本発明はこのように、例えば、
（ｉ）式の２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを、式Ｌ−Ｒ3の化合物と反応させ（Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、並びにＲ3は上記に記載されており、例えば、Ｒ3はＤ−Ｅ−Ｆであるか、またはＲ3は式Ａの化学基であり、例えば、塩基性条件下、例えば該２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンは、式ＩＩＩｃ：
【化３４】
0005701608.tif 000052
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は上記と同義であるか、またはＲ2は式Ｇ−Ｊの化学基であり、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩまたはＩＩＩを参照］
の化合物である）；および／または
（ｉｉ）２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを、式Ｌ−Ｒ2の化合物と反応させる（Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、またはトシレートであり、並びにＲ2は上記に記載されており、例えば、Ｒ2は、イソブチル、メチルピロリジン、またはメチルオキセタンであり、例えば、塩基性条件下、例えば該２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンは、式ＩＩｈ：
【化３５】
0005701608.tif 000053
［式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は上記と同義であり、例えば、式Ｉを参照］
の化合物である）ことを特徴とする、上記の本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００５４】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ＰＤＥ１の発現の増大、または阻害に起因するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの発現の減少、または環状ヌクレオチド合成の誘導因子、例えばドパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）の濃度の減少の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ媒介経路の破壊または損傷の特徴を有する疾患の治療に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を防止することによって、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を増大させ、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成の誘導因子の活性を増強する。
【００５５】
本発明は、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか、または２.１〜２.３９、３.１〜３.３９もしくは４.１〜４.４４のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、以下の条件：
（ｉ）神経変性疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
（ｉｉ）精神障害、例えば鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱(psychostimulant withdrawal)、および薬物嗜癖；
（ｉｉｉ）循環障害および心血管障害、例えば脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および性機能障害；
（ｉｖ）呼吸器障害および炎症性障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫疾患および炎症疾患；
（ｖ）ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
（ｖｉ）ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状、
のいずれか一つ以上の治療方法を提供する。同様に、本発明はまた、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩのいずれか、または式１.１〜１.９７もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、上記の条件、例えば：
（ｉ）神経変性疾患、例えばパーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
（ｉｉ）精神障害、例えば鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および薬物嗜癖；
（ｉｉｉ）循環障害および心血管障害、例えば脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および性機能障害；
（ｉｖ）呼吸器障害および炎症性障害、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫疾患および炎症疾患；
（ｖ）ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
（ｖｉ）ドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状、
の一つ以上の治療方法も提供する。
【００５６】
特に好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーについての治療方法または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単独の治療剤として用いられてもよいが、他の活性剤と組み合わせてまたはそれとの同時投与に用いられてもよい。したがって、本発明はさらに、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか、または２.１〜２.３９、３.１〜３.３９もしくは４.１〜４.４４のいずれかの化合物、並びに
（ｉｉ）例えば、
（ａ）中枢神経系刺激薬−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；
（ｂ）モダフィニル、
（ｃ）抗うつ薬、例えば、三環系（例えばイミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリン）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチンおよびセルトラリン）；および／または
（ｄ）γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）
から選択される、覚醒を促進するかまたは睡眠を調節する化合物
の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に(simultaneously)、連続して、または同時存在的に(contemporaneously)投与することを特徴とする、ナルコレプシーの治療方法を含む。
【００５７】
本発明はまた、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩのいずれか、または式１.１〜１.９７もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、ナルコレプシーの治療方法を含む、ナルコレプシーの治療または予防方法である。本発明はさらに、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩのいずれか、または式１.１〜１.９７もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物、並びに
（ｉｉ）例えば、
（ａ）中枢神経系刺激薬−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；
（ｂ）モダフィニル、
（ｃ）抗うつ薬、例えば、三環系（例えばイミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリン）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチンおよびセルトラリン）；および／または
（ｄ）γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）
から選択される、覚醒を促進するかまたは睡眠を調節する化合物
の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に、連続して、または同時存在的に投与することを特徴とする、ナルコレプシーの治療方法を含む。
【００５８】
別の態様において、本発明はさらに、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか、または２.１〜２.３９、３.１〜３.３９もしくは４.１〜４.４４のいずれかの化合物の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる症状の治療または予防方法を提供する。同様に、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または１.１〜１.９７もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物の有効量は、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって軽減されうる症状の治療または予防のために、治療が必要なヒトまたは動物の患者に投与されうる。プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうる疾患または症状には、これらに限らないが、女性の性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、例えば反復流産に起因する不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれる。例えば、プロゲステロンシグナル伝達を亢進することによって、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮内膜への影響を通して卵の着床を促進するのに用いられ、妊娠への免疫応答または低プロゲステロン機能のために流産しやすい女性において妊娠を維持するのに用いられうる。新規ＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、本明細書に記載されるように、ホルモン補充療法の有効性を増強するのにも有用であり、例えば、閉経後の女性、並びにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと組み合わせて投与されうる。本発明の方法はまた、動物育種、例えば育てられるべき非ヒトのメス哺乳類における性的受容性および／または発情を誘導するのにも有用である。
【００５９】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単独の治療剤として前述の治療または予防方法に用いられてもよいが、これはまた、他の活性剤と組み合わせてまたはそれとの同時投与に、例えばホルモン補充療法とともに用いられてもよい。したがって、本発明はさらに、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩのいずれか、または２.１〜２.３９、３.１〜３.３９もしくは４.１〜４.４４のいずれかの化合物；
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類縁体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類）並びにプロゲステロンおよびプロゲステロン類縁体（例えば、プロゲスチン類）から選択されるホルモン
の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に、連続して、または同時存在的に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうる障害の治療方法を含む。
【００６０】
別の態様において、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩ、または１.１〜１.９７もしくは５.１〜５.２４のいずれかのＰＤＥ１阻害剤は、単独の治療剤として、前述の治療または予防方法に用いられてもよいが、他の活性剤と組み合わせて、または他の活性剤との同時投与に用いられてもよく、例えばホルモン補充療法と併用されてもよい。したがって、本発明はさらに、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｑ−ＩＩもしくはＱ−ＩＩＩのいずれか、または１.１〜１.９７もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物；
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類縁体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類）並びにプロゲステロンおよびプロゲステロン類縁体（例えば、プロゲスチン類）から選択されるホルモン
の治療上の有効量を治療が必要なヒトまたは動物の患者に、同時に、連続して、または同時存在的に投与することを特徴とする、プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって改善しうる障害の治療方法を含む。
【００６１】
本発明はまた、細胞または組織を、ＰＤＥ１Ｂ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物と接触させることを特徴とする、前記細胞または組織におけるドパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を亢進または増強する方法も提供する。
【００６２】
本発明はまた、細胞または組織を、ＰＤＥ１Ｂ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物と接触させることを特徴とする、前記細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を亢進または増強する方法も提供する。
【００６３】
本発明はまた、ＰＤＥ１Ｂを阻害する有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物を患者に投与することを特徴とする、治療が必要な患者における、ＰＤＥ１関連、特にＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドパミンＤ１受容体細胞内シグナル経路の障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の亢進によって軽減されうる障害の治療方法も提供し、その中で、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。
【００６４】
本発明はまた、
（ｉ）医薬品として使用するための、例えば上記のいずれの疾患または症状のいずれの治療方法に使用するための、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物、
（ｉｉ）上記のいずれの疾患または症状の治療剤の製造における、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物の使用、
（ｉｉｉ）医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせたまたはそれと結合した、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物を含む医薬組成物、並びに
（ｉｖ）上記のいずれの疾患または症状の治療に使用するための、医薬的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせたまたはそれと結合した、本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００６５】
用語「治療(treatment, treating)」は、疾患の症状の予防および治療または改善、並びに疾患の原因の治療を含むものと適宜理解されるべきである。
【００６６】
本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性の性機能障害の治療に特に有用である。
【００６７】
本発明の化合物、例えば、式Ｑ、Ｑ−Ｉ、Ｉ、Ｑ−ＩＩ、ＩＩ、Ｑ−ＩＩＩ、ＩＩＩ、または１.１〜１.９７、２.１〜２.３９、３.１〜３.３９、４.１〜４.４４もしくは５.１〜５.２４のいずれかの化合物は、単独の治療剤として用いられてもよいが、他の活性剤と組み合わせてまたはそれとの同時投与に用いられてもよい。例えば、本発明の化合物は、Ｄ１アゴニスト類、例えばドパミンの活性を増強するので、これらは、例えば、パーキンソン病を有する患者の治療において、通常のドパミン作動薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト類、および抗コリン作用薬と同時に、連続して、または同時存在的に投与されうる。また、新規ＰＤＥ１阻害剤を、例えば、本明細書に記載されるように、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌のホルモン補充療法もしくは治療の有効性を増強してもよい。
【００６８】
本発明を実施する際に用いられる投与量は、例えば治療されるべき特定の疾患または症状、用いられる本発明の特定化合物、投与方法、および望ましい治療法に依存して当然変化する。本発明の化合物は、いずれの適当な経路、例えば経口、非経口、経皮、または吸入によって投与されうるが、好ましくは経口投与される。一般に、約０.０１〜２.０ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与量での経口投与において、例えば上記の疾患の治療のための満足のいく結果が得られることが示される。より大きな哺乳類、例えばヒトにおいて、経口投与について示されている１日投与量は、適宜、約０.７５〜１５０ｍｇの範囲にあり、１回、もしくは２〜４回の分割量で毎日、または徐放性製剤で投与されるのが便利である。経口投与のための単位製剤には、このように、例えば約０.２〜７５または１５０ｍｇ、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００ｍｇの本発明の化合物、並びに医薬的に許容される希釈剤またはそのための担体が含まれうる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常の希釈剤または賦形剤並びに本草薬(galenic)の技術分野で知られている技術を用いて製造されうる。したがって、経口製剤には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれうる。
【００６９】
（実施例）
実施例１：
７−イソプロピル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化３６】
0005701608.tif 000054
メチルエチルケトン（１.２ｍＬ）を、５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ、０.０５８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（０.０７０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（０.０７０７ｍｍｏｌ）を入れた０.５〜５ｍＬ 反応容器に加える。密封容器をバイオタージ マイクロ波装置の上に置き、１時間１４０℃でマイクロ波反応を行う。得られた粗生成物を次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 467.2 [M+H]+.
【００７０】
実施例２
２−（４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ベンジル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化３７】
0005701608.tif 000055
（ａ）１−メチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
マロン酸（８０ｇ、０.７９ｍｏｌ）およびメチル尿素（５０ｇ、０.６８ｍｏｌ）の酢酸溶液（１８０ｍＬ）に、７０℃で、無水酢酸（１３０ｍＬ、１.３７ｍｏｌ）をゆっくり加える。添加の完了後、反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール（３５０ｍＬ）で処理して、黄色がかった固形物を沈澱させる。固形物をエタノールから再結晶して、結晶性固形物として、生成物（６３.１ｇ、収率：６５.８％）を得る。
m.p. = 131.2-133.1 ℃ [Lit.1: m.p. = 130-131.5 ℃].
【００７１】
（ｂ）６−クロロ−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
水（２.７ｍＬ）を、０℃で、１−メチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１４.２ｇ、１００ｍｏｌ）のＰＯＣｌ3懸濁溶液（９５ｍＬ）に滴下して加える。反応混合物を次いで５時間８０℃で加熱する。生じた茶色がかった溶液を冷却し、ＰＯＣｌ3を減圧蒸発させる。残渣をＭｅＯＨで処理し、得られた固形物をエタノールから再結晶して、生成物（１１.５ｇ、収率：７１.６％）を得る。
m.p. = 279-282 ℃ (dec) [Lit.2: 280-282 ℃]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (S, 3H), 5.90 (S, 1H), 12.4 (br, 1H).
【００７２】
（ｃ）６−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロ−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３ｇ、１８.８ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソブチル（５ｍＬ、４３.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５.３ｇ、３８.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ混合溶液（２００ｍＬ）を８時間５０℃で加熱する。追加のヨウ化イソブチル（４.３ｍＬ、３７.５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間５０℃で加熱する。熱濾過の後、濾液を乾燥するまで減圧蒸発させる。得られた油をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、純粋な生成物（２.１ｇ、収率：５２％）を得る。
【００７３】
（ｄ）６−ヒドラジニル−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロ−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２.０ｇ ９.３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（１.３ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液（３ｍＬ）をゆっくり加える。反応混合物を５時間還流し、次いで冷却する。大量のＡｃＯＥｔを反応混合物に加え、次いで冷却し、濾過して、黄色がかった固形物として、生成物（１.９５ｇ、収率：１００％）を得る。
【００７４】
（ｅ）７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
フェニルイソチオシアネート（０.１７ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）を、６−ヒドラジニル−１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３１ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加える。反応混合物を６時間１２０℃で加熱し、次いで蒸発させて、溶媒を減圧留去する。残渣をさらにシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、生成物（２０ｍｇ、収率：４１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.77 (d, 2H), 7.16-7.43 (m, 5H), 7.61 (s, 1H). MS (FAB) m/z 314.3 [M+H]+.
【００７５】
（ｆ）７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１２.０ｍｇ、０.０３８３ｍｍｏｌ）、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０.０３８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５.３ｍｇ、０.０３８３ｍｍｏｌ）のアセトン混合溶液（２.５ｍＬ）を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧蒸発させる。残渣をクロマトグラフィによって直接精製して、白色固形物として、生成物（７.０ｍｇ、収率：３８.０％）を得る。
MS (ESI) m/z 530.3 [M+H]+.
【００７６】
（ｇ）２−（４−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ベンジル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４１ｍｇ、０.０７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（１４.３ｍｇ、０.０７７）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｍ、１１６ｕＬ）のジオキサン混合溶液（３５０μＬ）を４時間１００℃で加熱し、次いで室温に冷却する。０.４５μｍ マイクロフィルターを通して混合物を濾過し、次いで半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 509.2 [M+H]+
【００７７】
実施例３
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化３８】
0005701608.tif 000056
（ａ）７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
ＩＰＡ−ドライアイス浴で冷却しながら、６−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４.０ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＰＯＣｌ3（１６ｍＬ）を滴下して加える。添加の完了後、混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌する。ＤＭＦを減圧留去し、非常に注意して、残渣を冷水で処理する。生成した沈澱を濾過し、水で洗浄して、白色固形物として、純粋な生成物（３.７４ｇ、収率：９０％）を得る。
MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+
【００７８】
（ｂ）２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１ｇ、３.４９ｍｍｏｌ）、ビフェニルメチルブロミド（０.９１ｇ、３.６７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.４５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２５ｍＬ）を室温で終夜撹拌する。ＤＭＦを減圧留去した後、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で４回抽出する。有機相を合わせて、水で２回洗浄し、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物（１.６ｇ）を得る。
MS (ESI) m/z 453.2 [M+H]+.
【００７９】
（ｃ）２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンのＣＨ2Ｃｌ2溶液（９０ｍＬ）に、室温で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（４ｍＬ）を滴下して加える。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、０℃で、冷たいあらかじめ希釈した水酸化アンモニウム（ＮＨ3含量、７％）を加えることによって、得られた残渣を塩基性化する。混合物を酢酸エチルで４回抽出する。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過する。濾液を乾燥するまで蒸発させて、ほとんど定量的収率で、粗生成物を得る。
MS (ESI) m/z 333.1 [M+H]+.
【００８０】
（ｄ）２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
メチルエチルケトン（２０ｍＬ）を、５２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（８００ｍｇ、２.４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソブチル（５５６μＬ、４.８１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６６６ｍｇ、４.８１ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬ 反応容器に加える。密封容器をバイオタージ マイクロ波装置の上に置き、マイクロ波反応を１４０℃で１時間行う。所定のワークアップの後、白色固形物として、生成物（８００ｍｇ）を得る。
MS (ESI) m/z 389.2 [M+H]+.
【００８１】
（ｅ）２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−ヨード−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２０３ｍｇ、０.５２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃に冷却する。−７８℃で厳しく撹拌しながら、ＬＤＡのＴＨＦ溶液（１.８Ｍ、６００ｕＬ）を滴下して加え、続いてヨウ素（１６０ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加える。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、次いでクエンチする。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて、ヨウ化カリウム水溶液（１Ｍ）、水で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥する。溶媒を減圧留去して、白色固形物として、粗生成物を得る。
MS (ESI) m/z 515.1 [M+H]+.
【００８２】
（ｆ）２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−ヨード−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１３.６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに溶解し、次いで４−ピリジルアミン（１３ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔＢｕＯＫ（７.５ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロ波中４０分間１５０℃で加熱する。冷却および濾過した後、濾液を半分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得る。
MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]+
【００８３】
実施例４
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（ピリジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化３９】
0005701608.tif 000057
合成方法は実施例３に類似し、その中で、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−ヨード−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−クロロ−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを用い、段階（ｆ）において、４−ピリジルアミンの代わりに２−ピリジルアミンを加える。
MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]+.
【００８４】
実施例５
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４０】
0005701608.tif 000058
５−メチル−７−ネオペンチル−３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）、ｐ−ビフェニルメチルブロミド（８０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８.５ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）のアセトン混合溶液（０.６ｍＬ）を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧蒸発させる。残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、生成物を得る。
MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+
【００８５】
実施例６
５−メチル−７−（オキセタン−２−イルメチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４１】
0005701608.tif 000059
合成方法は実施例１に類似し、その中で、ヨウ化イソプロピルの代わりに、２−（ヨードメチル）オキセタンを用いる。
MS (ESI) m/z 495.2 [M+H]+
【００８６】
実施例７
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（３−フェニルプロパ−２−イニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４２】
0005701608.tif 000060
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４８.６ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロパ−１−イニル）ベンゼン（６０.５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２.８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（１.５ｍＬ）を室温で終夜撹拌する。０.４５μｍ マイクロフィルターを通して混合物を濾過し、濾液を半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 428.2 [M+H]+.
【００８７】
実施例８
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４３】
0005701608.tif 000061
合成方法は実施例７に類似し、その中で、（３−ブロモプロパ−１−イニル）ベンゼンの代わりに、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いる。
MS (ESI) m/z 488.1 [M+H]+.
【００８８】
実施例９
（Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４４】
0005701608.tif 000062
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−クロロ−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）を無水脱気ＴＨＦに溶解し、次いで（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２５ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６ｍｇ、０.０２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔＢｕＯＫ（７.５ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロ波中２.５時間１３０℃で加熱する。冷却した後、溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄する。溶媒を減圧留去し、室温で６時間、残渣を５０％ ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2溶液（ｖ／ｖ）で処理する。蒸発させて、ＴＦＡおよび溶媒を除去し、残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 473.2 [M+H]+.
【００８９】
実施例１０
２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４５】
0005701608.tif 000063
合成方法は実施例３に類似し、その中で、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−ヨード−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−クロロ−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを用い、４−ピリジルアミンの代わりに、３−ピリジルアミンを加える。
MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]+.
【００９０】
実施例１１
３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４６】
0005701608.tif 000064
合成方法は実施例３に類似し、その中で、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−ヨード−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに、２−（ビフェニル−４−イルメチル）−３−クロロ−７−イソブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを用い、４−ピリジルアミンの代わりに、１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを加える。
MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+.
【００９１】
実施例１２
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−７−（ピロリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４７】
0005701608.tif 000065
合成方法は実施例１に類似し、その中で、ヨウ化イソプロピルの代わりに、３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる。次いで得られた生成物を、室温で、５０％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2溶液で処理することによって脱保護して、白色固形物として、最終生成物を得る。
MS (ESI) m/z 508.2 [M+H]+
【００９２】
実施例１３
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−７−（ピロリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４８】
0005701608.tif 000066
合成方法は実施例１２に類似し、その中で、３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、２−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる。
MS (ESI) m/z 508.2 [M+H]+.
【００９３】
実施例１４
５−メチル−７−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化４９】
0005701608.tif 000067
５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−７−（ピロリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンをＣＨ3ＯＨ（２００μＬ）に溶解し、次いでホルムアルデヒド（３７％、２.３μＬ）を室温で加える。５分後、ＮａＢＨ3ＣＮ（１.８ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ溶液（１００μＬ）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物をＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、純粋な生成物を得る。
MS (ESI) m/z 522.3 [M+H]+.
【００９４】
実施例１５
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化５０】
0005701608.tif 000068
（ａ）２−（４−（ブロモメチル）ベンジル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
合成方法は実施例７に類似し、その中で、（３−ブロモプロパ−１−イニル）ベンゼンの代わりに、１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼンを用いる。
MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]+.
【００９５】
（ｂ）７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２−（４−（ブロモメチル）ベンジル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１０μＬ、０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温で２日間撹拌する。混合物を次いでＨＰＬＣによって精製して、白色粉末として、最終生成物を得る。
MS (ESI) m/z 487.3 [M+H]+.
【００９６】
実施例１６
２−（４−（アミノメチル）ベンジル）−７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化５１】
0005701608.tif 000069
合成方法は実施例１５に類似し、その中で、段階（ｂ）において、ピロリジンの代わりにアンモニアを用いる。
MS (ESI) m/z 433.2 [M+H]+.
【００９７】
実施例１７
７−イソブチル−２−（４−（（イソブチルアミノ）メチル）ベンジル）−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化５２】
0005701608.tif 000070
合成方法は実施例１５に類似し、その中で、段階（ｂ）において、ピロリジンの代わりに２−メチルプロパン−１−アミンを用いる。
MS (ESI) m/z 489.3 [M+H]+.
【００９８】
実施例１８
７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
【化５３】
0005701608.tif 000071
（ａ）（４−（ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール
ＬｉＡｌＨ4（７２ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁溶液（２ｍＬ）に、０℃で、４−（ピペリジン−２−イル）安息香酸メチル塩酸塩（２５０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加える。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで０℃で注意して水でクエンチする。濾過した後、濾液を乾燥するまで蒸発させて、白色固形物として、粗生成物（１８７ｍｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に用いる。
MS (ESI) m/z 192.1 [M+H]+.
【００９９】
（ｂ）２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
未精製の（４−（ピペリジン−２−イル）フェニル）メタノール（１８７ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ無水物を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで塩基性アルミナカラムクロマトグラフィによって精製して、全収率７０％で、透明油として、生成物（２００ｍｇ）を得る。
【０１００】
（ｃ）２−（４−（（７−イソブチル−５−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いでトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を−７８℃に冷却し、次いでＤＩＡＤ（９５％、５０μＬ）をゆっくり加える。反応が完了した後、混合物を塩基性アルミナカラムで精製して、生成物（７６ｍｇ、収率：８１％）を得る。
MS (ESI) m/z 587.3 [M+H]+.
【０１０１】
（ｄ）７−イソブチル−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（ピペリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２−（４−（（７−イソブチル−５−メチル−４，６−ジオキソ−３−（フェニルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。蒸発した後、残渣を半分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として、純粋な生成物（３２ｍｇ）を得る。
MS (ESI) m/z 487.3 [M+H]+.
【０１０２】
実施例１９
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いたインビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）はカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素であり、それは環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５'−グアノシン一リン酸（５'−ＧＭＰ）に変換する。ＰＤＥ１Ｂはまた、修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを、対応のＧＭＰ−フルオレセインにも変換しうる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの生成は、例えば、ＩＭＡＰ（モレキュラーデバイス、サニーヴェール、ＣＡ）固定化金属親和性粒子(immobilized-metal affinity particle)試薬を用いて定量化されうる。
【０１０３】
簡単に言えば、ＩＭＡＰ試薬は遊離５'−リン酸に高親和性で結合し、それはＧＭＰ−フルオレセインに見られるが、ｃＧＭＰ−フルオレセインには見られない。生じたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに比べて大きい。大きな、ゆっくり転がる(tumbling)複合体に結合した小さいフルオロフォアは、非結合性フルオロフォアと識別されうる。なぜなら、これらが蛍光を発するにつれて放射される光子は、蛍光を励起するのに用いられる光子と同じ極性を保持しているからである。
【０１０４】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ｃＧＭＰ−フルオレセイン（ＩＭＡＰに結合できないため、蛍光偏光をほとんど保持していない）は、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、それはＩＭＡＰに結合すると、蛍光偏光（Δｍｐ）において大きな増加をもたらす。ホスホジエステラーゼの阻害は、それゆえ、Δｍｐにおける減少として検出される。
【０１０５】
酵素アッセイ
材料：ＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）（モレキュラーデバイス（サニーヴェール、ＣＡ）から入手可能）を除くすべての化学薬品は、シグマ−アルドリッチ（セントルイス、ＭＯ）から入手可能である。
アッセイ：３'，５'−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（シグマ、セントルイス、ＭＯ）は、５０％ グリセロールで２.５Ｕ／ｍｌに再構成される。１単位の酵素は、ｐＨ ７.５、３０℃で、１分あたり１.０μモルの３'，５'−ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに加水分解する。１パート(part)の酵素を、１９９９パートの反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ2、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（シグマ Ｐ２２７７）、１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ ７.２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.１％ ＢＳＡ、０.０５％ ＮａＮ3）に加えて、最終濃度１.２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルポリスチレンプレートにおける各ウェルに加え、それに１００％ ＤＭＳＯに溶解した１μｌの試験化合物を加える。該化合物を混合し、室温で１０分間、酵素とともにプレインキュベートする。
【０１０６】
３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて、４パートの酵素と、１パートの基質溶液（０.２２５μＭ）と混合した阻害剤とを混合することによって、ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を開始する。反応液を室温で１５分間、暗闇の中でインキュベートする。６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を補充した１：４００希釈のＩＭＡＰビーズの結合緩衝溶液）を３８４ウェルプレートの各ウェルに加えることによって、反応を停止する。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合が完了するまで進行させ、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー、シェルトン、ＣＴ）に置いて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
【０１０７】
ＧＭＰ濃度における減少（減少したΔｍｐとして測定）は、ＰＤＥ活性の阻害を示す。０.００３７ｎＭ〜８０，０００ｎＭの範囲にわたる８〜１６濃度の化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで薬物濃度対ΔｍＰをプロットし、それによって非線形回帰ソフトウェア（ＸＬＦｉｔ；ＩＤＢＳ、ケンブリッジ、ＭＡ）を用いてＩＣ50値を推定することによって、ＩＣ50値を決定する。
【０１０８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害活性について、このアッセイにおいてまたは類似のアッセイにおいて、選択および試験される。本発明の化合物、例えば、式５.２２の化合物は、通常２５０ｎＭ未満のＩＣ50値を有することが示されている。
【０１０９】
実施例１９
雌ラットの性的反応におけるＰＤＥ１阻害剤効果
雌ラットのロードシス反応におけるＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science (2000) 287: 1053に記載されているように測定される。卵巣摘出およびカニューレ処置した野生型ラットをエストロゲン（２μｇ）で刺激し、その２４時間後、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０.１ｍｇ、１.０ｍｇまたは２.５ｍｇ）またはゴマ油ベヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注射する。雄ラットの存在下で、ロードシス反応についてラットを試験する。ロードシス反応は、ロードシス商（ＬＱ＝ロードシスの数／１０マウント×１００）によって定量化される。本発明の化合物を受けたエストロゲン刺激雌ラットについてのＬＱが、プロゲステロンを受けたエストロゲン刺激ラットに類似し、ベヒクルを受けたエストロゲン刺激ラットの場合よりも高いことが観察される。
［１］
式Ｑ：
0005701608.tif 000072
式Ｑ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、
Ｈ、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、
一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で適宜置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
Ｃ0-6アルキルアミノＣ0-6アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ1-6アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、
アリールＣ0-6アルキル（例えば、ベンジル）、
ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、
Ｃ1-6アルコキシアリールＣ1-6アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）、または
−Ｇ−Ｊ：
［式中、
Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））である］
であり、
（ｉｉｉ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり、
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、Ｃ1-6ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式Ｉのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
0005701608.tif 000073
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）、または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、Ｃ1-6アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｉｖ）Ｒ4は、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ヒドロキシルまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-8シクロアルキルをいう］
の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型。
［２］
前記化合物が、式Ｑ−Ｉ：
0005701608.tif 000074
式Ｑ−Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、Ｈ、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であるが、但し、−Ｄ−Ｅ−が、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）である場合、Ｆは、アリールおよびヘテロアリールではなく；
（ｉｖ）Ｒ4は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖ）Ｒ5は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-8シクロアルキルをいう］
の化合物である、[１]の化合物。
［３］
前記化合物が、式Ｑ−ＩＩ：
0005701608.tif 000075
式Ｑ−ＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｇは、単結合またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
（ｉｉｉ）Ｊは、アルキルで適宜置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリイン−３−イル、ピロリイン−２−イル）（例えば、（１−メチルピロリジン−２−イル））であり；または
−Ｇ−Ｊは、
一つ以上のアミノ（例えば、−ＮＨ2）で置換されたＣ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいＣ3-8ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
アミノＣ1-6アルキル（例えば、２−アミノプロピル）、
であるが、但し、Ｇが単結合である場合、Ｊは無置換シクロアルキルではなく；
（ｉｖ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり、
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式ＩＩのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
0005701608.tif 000076
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｖ）Ｒ4は、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）またはヒドロキシルで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；並びに
（ｖｉ）Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり、
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
の化合物である、[１]の化合物。
［４］
前記化合物が、式Ｑ−ＩＩＩ：
0005701608.tif 000077
式Ｑ−ＩＩＩ
［式中、
（ｉ）Ｒ1は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ2は、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル）であり；
（ｉｉｉ）
ａ）Ｒ3は、Ｄ−Ｅ−Ｆ：
［式中、
１.  Ｄは、単結合、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールＣ1-6アルキレン（例えば、ベンジレンもしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）であり；
２.  Ｅは、Ｃ1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロパ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンもしくは−Ｃ6Ｈ4−）、Ｃ1-6アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−もしくは−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−）、アミノＣ1-6アルキレン（例えば、−ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；並びに
３.  Ｆは、
Ｃ1-6アルキル（例えば、イソブチル、イソプロピル）、
アリール（例えば、フェニル）、
Ｃ1-6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル）、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、
Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）で適宜置換されていてもよいヘテロＣ3-8シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、例えば、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
アミノ（例えば、−ＮＨ2）、
Ｃ1-6アルコキシ、または
−Ｏ−ハロＣ1-6アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ3）である］
であり、
ｂ）Ｒ3は、置換ヘテロアリールアルキル、例えば、ハロアルキルで置換されたヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ｃ）Ｒ3は、式Ｉのピラゾロ部分における窒素原子の一つに結合している、式Ａ：
0005701608.tif 000078
式Ａ
［式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌもしくはＦ）であり；並びに
Ｒ10は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、（例えば、ピリド−２−イル）または、例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくはフェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルであるが；但し、Ｘ、ＹまたはＸが窒素である場合、それぞれ、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10は不存在である］
の化学基であり、
（ｉｖ）Ｒ4は、一つ以上のハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシで適宜置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）；ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルもしくはピラゾール−３−イル）またはヘテロＣ3-6シクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；
「アルク」、「アルキル」、「ハロアルキル」または「アルコキシ」とは、Ｃ1-6アルキルをいい、「シクロアルキル」とは、Ｃ3-6シクロアルキルをいう］
の化合物である、[１]の化合物。
［５］
以下：
0005701608.tif 000079
から選択される、[１]の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型。
［６］
以下：
0005701608.tif 000080
0005701608.tif 000081
から選択される、[１]の化合物。
［７］
式１.９５から選択される、[１]の化合物。
［８］
式１.９６から選択される、[１]の化合物。
［９］
以下：
0005701608.tif 000082
0005701608.tif 000083
から選択される、[１]の化合物の遊離、塩またはプロドラッグ型。
［１０］
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合した、[１]〜[９]のいずれかの化合物の遊離もしくは医薬的に許容される塩またはプロドラッグ型を含む医薬組成物。
［１１］
[１]〜[９]のいずれかのＰＤＥ１阻害剤または[１０]の医薬組成物の遊離もしくは医薬的に許容される塩またはプロドラッグ型の治療有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、ドパミンＤ１受容体細胞内経路の障害を含む疾患の治療方法。
［１２］
前記疾患が、以下：
パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬物誘発性運動障害；
鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安症、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、痴呆、トゥレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤離脱、および／または薬物嗜癖；
脳血管疾患、脳卒中、鬱血性心疾患、高血圧症、肺高血圧症、および／または性機能障害；
喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、並びに自己免疫および炎症疾患；および／または
女性の性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早期分娩、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症またはエストロゲン誘導性子宮内膜癌；および／または
ＰＤＥ１を発現する細胞における低濃度のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ（またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル経路の阻害）、および／またはドパミンＤ１受容体シグナル伝達活性の低下の特徴を有するいずれの疾患または症状；および／または
プロゲステロンシグナル伝達の亢進によって寛解しうるいずれの疾患または症状；
のいずれかであり；
[１]〜[９]のいずれかの化合物または[１０]の医薬組成物の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、[１１]の方法。
［１３］
該症状がパーキンソン病である、[１１]または[１２]の方法。
［１４］
該症状が認知障害である、[１１]または[１２]の方法。
［１５］
該症状がナルコレプシーである、[１１]または[１２]の方法。
［１６］
中枢神経系刺激薬、モダフィニル、抗鬱薬、およびγヒドロキシ酪酸から選択される化合物を、治療が必要な患者に投与することをさらに特徴とする、[１５]の方法。
［１７］
前記症状が女性の性機能障害である、[１１]または[１２]の方法。
［１８］
エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される化合物を、治療が必要な患者に投与することをさらに特徴とする、[１７]の方法。
［１９］
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ、７Ｈ）−ジオンを、式Ｘ−Ｒ3（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ3は[１]〜[９]のいずれかと同義である）の化合物と反応させ、並びにこのようにして得られた[１]〜[９]の化合物を単離することを特徴とする、[１]〜[９]の化合物の製造方法。
［２０］
該ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ、７Ｈ）−ジオンが、式ＩＩＩＣ：
0005701608.tif 000084
［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、[１]〜[９]のいずれかと同義である］
の化合物である、[１９]の方法。
［２１］
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈまたは７Ｈ）−ジオンを、式Ｘ−Ｒ2（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ2は[１]〜[９]のいずれかと同義である）の化合物と反応させ、並びにこのようにして得られた[１]〜[９]のいずれかの化合物を単離することを特徴とする、[１]〜[９]のいずれかの化合物の製造方法。
［２２］
該ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ、７Ｈ）−ジオンが、式ＩＩｈ：
0005701608.tif 000085
［式中、Ｒ1、Ｒ3、およびＲ4は、[１]〜[９]のいずれかと同義である］
の化合物である、[２１]の方法。
［２３］
[１１]〜[１８]のいずれかに記載したいずれかの疾患または症状の治療剤の製造における、[１]〜[９]のいずれかの化合物の使用。