(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
0005764553.tif 000036
式中、
＊で示される炭素原子が、ＲまたはＳ配置にある、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
（＋）立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（−）立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｓ配置にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ配置にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体と、治療上有効量の請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項１０】
前記疾患が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害（ＳＲＥＤ）、夜食症候群（ＮＥＳ）、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群（ＦＳ）、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害（例えば、更年期障害に関連する火照り）、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から成る群から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
治療上有効量のセロトニン１Ａ受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩が投与されることをさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記セロトニン１Ａ受容体拮抗薬が、ＷＡＹ１００１３５およびスピペロンから成る群から選択される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の選択的ニューロキニン−１受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩が投与されることをさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、またはその薬学的に許容される塩が投与されることをさらに含む、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ノルエピネフリン前駆体が、Ｌ−チロシンおよびＬ−フェニルアラニンから成る群から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、（＋）立体異性体である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、（−）立体異性体である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、Ｓ配置にある、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、Ｒ配置にある、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
治療上有効な阻害量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、患者において、シナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害するための薬学的組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、（＋）立体異性体である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、（−）立体異性体である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
治療上有効な阻害量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、患者において、シナプスのセロトニン取り込みを阻害するための薬学的組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、（＋）立体異性体である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、（−）立体異性体である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
治療上有効な阻害量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、患者において、シナプスのドーパミン取り込みを阻害するための薬学的組成物。
【請求項３３】
前記化合物が、（＋）立体異性体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記化合物が、（−）立体異性体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
喫煙欲求を軽減するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ヒトの喫煙欲求を抑制するための薬学的組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、（＋）立体異性体である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、（−）立体異性体である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
アルコール消費欲求を軽減するのに有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ヒトのアルコール消費欲求を抑制するための薬学的組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、（＋）立体異性体である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、（−）立体異性体である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年５月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／１７７，４７４号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、様々な神経疾患および精神疾患を治療するための化合物、結晶形態、組成物、および方法、ならびに複合療法における化合物および結晶形態の使用に関する。特に、本発明は、そのような化合物、結晶形態、組成物、および方法に関し、化合物は、新規の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル−６−イル置換テトラヒドロイソキノリン誘導体である。これらの化合物および結晶形態ＳＡ−１およびＮ−２を形成する方法も、本発明において説明される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
モノアミン再取り込み阻害薬は、再取り込みに関与する輸送体、つまり、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）、ノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）、およびドーパミン輸送体（ＤＡＴ）のうちの１つまたは複数に結合することによって、脳内のセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）、および／またはドーパミン（ＤＡ）の細胞外レベルを上昇させ、それによって、シナプス間隙からの神経伝達物質の再取り込みを遮断する。モノアミン再取り込み阻害薬は、多数のＣＮＳ疾患、特に、大鬱病性障害（ＭＤＤ）の治療に対する有用性が証明されている、既知の薬物群である。
【０００４】
約５０年前の三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）の導入以降、非常に向上した安全性プロファイルを有するモノアミン再取り込み阻害薬が、鬱病の治療を著しく向上させた。ＴＣＡは、非常に有効な抗鬱剤であるが、ＴＣＡと、ムスカリン、ヒスタミン、およびアドレナリン受容体との相互作用に起因して、心血管への作用、抗コリン作用、および鎮静といった副作用が一般的である。１９８０年代の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の革新的導入により、高度に向上した安全性プロファイルのために、はるかに大規模な患者集団の治療が可能になった。過去数十年の間、ＮＥまたはＤＡの再取り込みを選択的に遮断する阻害薬、または３つの神経伝達物質のうちの２つは、同時に、鬱病、不安、強迫神経症（ＯＣＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、疼痛、および尿失禁を含む、ＣＮＳ障害の治療に使用可能になった。モノアミン再取り込み阻害薬に関する２つの代表的な最近の概説（Ｌｉｕ  ａｎｄ  Ｍｏｌｉｎｏ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２：１３（２００７）、Ｗａｌｔｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，６５：９７（２００５））は、モノアミン再取り込み阻害薬の領域における歴史および最近の開発について要約している。
【０００５】
現在、患者の３０〜４０％が、現在使用可能な抗鬱剤による治療に反応しないため、モノアミン再取り込み阻害薬の分野における主要な努力は、抗鬱効果の向上に集中している。追加の主要な目的は、作用の発現を強化することである。現在の抗鬱剤は、通常、臨床効果が見られるまで、２〜６週間の治療を必要とする。ＤＡ再取り込み阻害薬または二重ＮＥ／ＤＡ再取り込み阻害薬がＳＳＲＩと複合される、増強方法を探究する臨床試験により、ＳＳＲＩ治療単独が無効である鬱病患者における有用性の向上がもたらされた（Ｐａｔｋａｒ  ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６：６５３（２００６）、Ｚｉｓｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，５９：２０３（２００６））。これらのような臨床試験の結果の向上は、５−ＨＴ、ＮＥ、およびＤＡの再取り込みを同時に遮断する、阻害薬の開発に対する相当の注目を妥当なものとする。鬱病を治療するより良い薬物に対する継続的な必要性および新しい臨床適応の機会に起因して、新規のモノアミン再取り込み阻害薬を発見する努力は、衰えることなく続いている。
【０００６】
注意欠陥多動性障害の治療に現在使用されているメチルフェニデートは、ＤＡＴの阻害に選択的であることが知られている。また米国特許第５，４４４，０７０号は、パーキンソン病、コカインおよびアンフェタミンを含む薬物中毒または乱用の治療として、ドーパミン再取り込みの選択的阻害薬を開示する。
【０００７】
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＮＡＲＩ）も開示されている。米国特許第６，３５２，９８６号は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、嗜癖障害、およびレボキセチンによる精神活性物質使用障害の治療方法について説明する。また、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ（登録商標））は、現在、ＡＤＨＤ用の選択的ＮＥＴ再取り込み阻害薬として市販されている。
【０００８】
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）の使用が、鬱病の治療において有効であることが示されている。セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、およびフルボキサミンは、鬱病、強迫神経症、およびパニック発作等の疾患を治療するために使用される、よく知られているＳＳＲＩの例である。ＳＳＲＩクラスの治療薬に関して、いくつかの問題が知られており、作用の遅発、望ましくない副作用、およびＳＳＲＩ治療に反応しないかなりの数の集団のサブセットの存在が挙げられる。新しいＳＳＲＩの臨床開発における最近の努力は、ＳＳＲＩの射精遅延副作用を利用することによる、早漏（ＰＥ）の治療に焦点が当てられている。ＳＳＲＩは、この状態を治療するために、認可外の薬として処方されているが、作用の速やかな発現および迅速なクリアランスを伴うＳＳＲＩは、ＰＥの応需型治療に好適であり得る。ダポキセチン（ＬＹ２１０４４８，６）という、半減期の短いフルオキセチンに構造的に関連するＳＳＲＩが、臨床試験において、中度〜重度のＰＥ患者に対して有効かつ一般的に忍容性が良好な治療であることが報告されている（Ｆｅｒｅｔ，Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，４０：２２７（２００５）、Ｐｒｙｏｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ，３６８：９２９（２００６））。
【０００９】
ＤＡＴ、ＮＥＴ、およびＳＥＲＴ再取り込みの選択的阻害薬は、互いに共投与されてもよく、または他の薬物と共投与されてもよい。米国特許第５，５３２，２４４号は、強迫神経症、鬱病、および肥満の治療に対する、セロトニン１Ａ拮抗薬と、セロトニン再取り込み阻害薬との併用を開示する。ニューロキニン−１受容体拮抗薬と、セロトニンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害薬との併用が、ＡＤＨＤの治療に関して、米国特許第６，１２１，２６１号において開示されている。米国特許第４，８４３，０７１号は、肥満、薬物乱用、またはナルコレプシーの治療において、ノルエピネフリン前駆体と、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬との併用を開示する。米国特許第６，５９６，７４１号は、多様な状態の治療に対して、ニューロキニン−１受容体拮抗薬またはセロトニン−１Ａ拮抗薬のいずれかと、ＮＥ、ＤＡ、または５−ＨＴ阻害薬との併用を開示する。
【００１０】
神経伝達物質の１つまたは複数を同時に阻害する化合物の使用も有利である。二重ＮＥＴおよびＳＥＲＴ再取り込み阻害薬デュロキセチンの抗鬱特性が、欧州特許第ＥＰ２７３６５８号において開示されている。ベンラファクシンは、鬱病の治療に対する、ＮＥおよび５−ＨＴの両方の再取り込み阻害薬として、米国特許第４，５３５，１８６号において開示されている。米国特許第６，６３５，６７５号は、慢性疲労症候群および線維筋痛症候群の治療に対する、二重ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害薬ミルナシプランの使用を開示する。さらに、二重ＮＥおよび５−ＨＴ再取り込み阻害薬が、鬱病の治療に対して、米国特許第６，１３６，０８３号においても開示されている。本明細書において具体的に記述されない、変動比率でＮＥ、ＤＡおよび５−ＨＴの再取り込みを阻害する化合物も有利であろうことが認識される。
【００１１】
認可される最初のＳＮＲＩ薬として、ベンラファキシンは、鬱病および不安障害に対する第１選択薬の１つとなった。活性代謝物であるデスベンラファキシンも、大鬱病性障害の治療のために臨床開発中である。前臨床研究も、デスベンラファキシンが、更年期障害と関連付けられる血管運動症状（例えば、火照りおよび寝汗）を軽減する際に有効であり得ることを示す（Ｓｏｒｂｅｒａ，ｅｔ  ａｌ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｆｕｔｕｒｅ．，３１：３０４（２００６）、Ａｌｂｅｒｔａｚｚｉ，Ｊ．Ｂｒ．Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ  Ｓｏｃ．，１２：７（２００６））。デスベンラファキシンは、線維筋痛および神経障害痛、ならびに更年期障害と関連付けられる血管運動症状の治療のために、臨床開発中であることが報告されている。
【００１２】
大鬱病性障害の治療に加えて、デュロキセチンは、米国において、痛みを伴う糖尿病性神経障害の治療に対する第１の薬剤として認可された。欧州では、女性の腹圧性尿失禁にも使用されている。２００７年、米国において、デュロキセチンは、全般性不安障害の治療に対して認可された。最近では、線維筋痛の管理に対して、ＦＤＡにより認可された。
【００１３】
ミルナシプランは、現在、米国外の数カ国において、抗鬱薬として使用するために入手可能である。また、線維筋痛症候群の治療におけるその潜在的な役割を評価するために、臨床開発中である。
【００１４】
１０年を越える使用を経て、ブプロピオンは、第１選択の治療としての使用に適した安全かつ有効な抗鬱薬であると考えられる。さらに、禁煙および季節性情動障害に対して認可されている。ＳＳＲＩによって誘導される性機能障害の治療のために、認可外の薬としても処方される。ブプロピオンは、非定型抗鬱薬と呼ばれる場合が多い。モノアミン輸送体に対する親和性は、他のモノアミン再取り込み阻害薬と比較して、はるかに低い。ブプロピオンの作用機構は、依然として不明であるが、活性代謝物の結果として、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み輸送体の阻害に関連し得る。最近報告された臨床試験において、ブプロピオン持続放出（ＸＬ）は、大鬱病性障害の患者において、同様の寛解率、ならびに病院不安および鬱尺度（ＨＡＤ）の総スコアを有するエスシタロプラムのものよりも著しく優れた性的忍容性プロファイルを有した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６７：７３６（２００６））。
【００１５】
複合療法または「トリプル阻害薬」のいずれかを通して、３つのモノアミンのすべての再取り込みを阻害することによって疾病を治療することも、同様に臨床利益を有し得る。トリプル阻害薬は、次世代抗鬱薬となると考えられる（Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５（４）：５０（２００８））。ドーパミン強化成分を抗鬱治療に組み込む根拠は、観察されるドーパミン作動性機能の不全、ドーパミン作動薬と従来の抗鬱薬との複合療法の成功、および慢性的な抗鬱薬投与に起因するドーパミン受容体の感受性の増加を含む（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７３：３１７５−３１７９（２００３））。ＳＳＲＩとノルアドレナリンおよびドーパミン再取り込み阻害薬との複合療法は、治療抵抗性の鬱病患者において、より有用であることが示された（Ｌａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６５（３）：３３７−３４０（２００４））。ブプロピオンおよびＳＳＲＩまたはＳＮＲＩの組み合わせを使用する臨床研究は、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、またはブプロピオン単独での治療が無効である患者において、ＭＤＤの治療に対する有用性の向上を示した（Ｚｉｓｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，５９：２０３（２００６）、Ｐａｐｋｏｓｔａｓ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ，２３：１７８−１８１（２００６）、Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５４：１２４３（２００６））。即時放出および持続放出処方の両方でメチルフェニデートを使用する他の研究は、治療抵抗性の鬱病において、それが増強剤として有効であることを示した（Ｐａｔｋａｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２６：６５３（２００６）、Ｍａｓａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ，７：８９（１９９８））。さらに、ブプロピオン−ＳＲと、ＳＳＲＩまたはノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害薬のいずれかとの複合は、単剤療法よりも性的機能不全を誘導しないことが分かった（Ｋｅｎｎｅｄｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６３（３）：１８１−１８６（２００２））。したがって、ＮＥおよび５−ＨＴの再取り込みに加えて、ＤＡの再取り込みに対する阻害活性は、ＤＡＴよりもＮＥＴおよびＳＥＲＴに対して選択的である他の混合阻害薬よりも、抗鬱作用が速やかに発現することが予想される。ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０３／１０１４５３号および第ＷＯ９７／３０９９７号は、３つのモノアミン輸送体のすべてに対して活性である、化合物群を開示する。また、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ０３／０４９７３６号は、それぞれＤＡ、ＮＥ、および５−ＨＴ輸送体に対して同様の活性を示す、一連の４置換ピペリジンを開示する。ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ａｘｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：３２７７−３２８０（２００３））、およびアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，４６１：９９−１０４（２００３））は、３つのモノアミン輸送体のト���プル阻害薬としても説明される。１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、臨床試験において、鬱病の治療に有用であることが示されている（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４：１３６０−１３６７（２００４））。現在広く使用されている抗肥満薬シブトラミンは、３つの輸送体ＤＡＴ、ＳＥＲＴ、およびＮＥＴのすべての阻害を通して作用すると考えられる（Ｒｙａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，２４５−２６６（２００４））。
【００１６】
線維筋痛および糖尿病性神経障害の治療用ＳＮＲＩに対する最近の薬物認可は、神経障害痛の治療におけるこの薬物群の実用性を強化する。この薬物群の利用が今後開発される他の主に未開発の領域は、性的機能不全、例えば、早漏、過敏性腸症候群、肥満、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、ならびに薬物乱用および中毒を含む。
【００１７】
依然として、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断し、様々な神経および精神疾患を治療する化合物に対する多大なニーズがある。
【００１８】
本発明は、この目的を達成することに向けられる。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物であって、
0005764553.tif 000002
式中、＊で示される炭素原子がＳまたはＲ配置にある、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
式（Ｉ）の化合物であって、
0005764553.tif 000003
式中、
＊で示される炭素原子が、ＲまたはＳ配置にある、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
［２］
（＋）立体異性体である、［１］に記載の化合物。
［３］
（−）立体異性体である、［１］に記載の化合物。
［４］
Ｓ配置にある、［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ配置にある、［１］に記載の化合物。
［６］
（Ｓ）（＋）立体異性体である、［１］に記載の化合物。
［７］
（Ｒ）（−）立体異性体である、［１］に記載の化合物。
［８］
薬学的に許容される担体と、治療上有効量の［１］に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
［９］
ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療する方法であって、治療上有効量の［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１０］
前記疾患が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害（ＳＲＥＤ）、夜食症候群（ＮＥＳ）、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群（ＦＳ）、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害（例えば、更年期障害に関連する火照り）、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）から成る群から選択される、［９］に記載の方法。
［１１］
治療上有効量のセロトニン１Ａ受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、［９］に記載の方法。
［１２］
前記セロトニン１Ａ受容体拮抗薬が、ＷＡＹ１００１３５およびスピペロンから成る群から選択される、［１１］に記載の方法。
［１３］
治療上有効量の選択的ニューロキニン−１受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、［９］に記載の方法。
［１４］
治療上有効量のノルエピネフリン前駆体、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む、［９］に記載の方法。
［１５］
前記ノルエピネフリン前駆体が、Ｌ−チロシンおよびＬ−フェニルアラニンから成る群から選択される、［１４］に記載の方法。
［１６］
前記化合物が、（＋）立体異性体である、［９］に記載の方法。
［１７］
前記化合物が、（−）立体異性体である、［９］に記載の方法。
［１８］
前記化合物が、Ｓ配置にある、［９］に記載の方法。
［１９］
前記化合物が、Ｒ配置にある、［９］に記載の方法。
［２０］
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、［９］に記載の方法。
［２１］
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、［９］に記載の化合物。
［２２］
患者において、シナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
［２３］
前記化合物が、（＋）立体異性体である、［２２］に記載の方法。
［２４］
前記化合物が、（−）立体異性体である、［２２］に記載の方法。
［２５］
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、［２２］に記載の方法。
［２６］
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、［２２］に記載の化合物。
［２７］
患者において、シナプスのセロトニン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
［２８］
前記化合物が、（＋）立体異性体である、［２７］に記載の方法。
［２９］
前記化合物が、（−）立体異性体である、［２７］に記載の方法。
［３０］
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、［２７］に記載の方法。
［３１］
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、［２７］に記載の化合物。
［３２］
患者において、シナプスのドーパミン取り込みを阻害する方法であって、治療上有効な阻害量の［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含む、方法。
［３３］
前記化合物が、（＋）立体異性体である、［３２］に記載の方法。
［３４］
前記化合物が、（−）立体異性体である、［３２］に記載の方法。
［３５］
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、［３２］に記載の方法。
［３６］
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、［３２］に記載の化合物。
［３７］
ヒトの喫煙欲求を抑制する方法であって、喫煙欲求を軽減するのに有効な量の［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
［３８］
前記化合物が、（＋）立体異性体である、［３７］に記載の方法。
［３９］
前記化合物が、（−）立体異性体である、［３７］に記載の方法。
［４０］
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、［３７］に記載の方法。
［４１］
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、［３７］に記載の化合物。
［４２］
ヒトのアルコール消費欲求を抑制する方法であって、アルコール消費欲求を軽減するのに有効な量の［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む、方法。
［４３］
前記化合物が、（＋）立体異性体である、［４２］に記載の方法。
［４４］
前記化合物が、（−）立体異性体である、［４２］に記載の方法。
［４５］
前記化合物が、（Ｓ）（＋）立体異性体である、［４２］に記載の方法。
［４６］
前記化合物が、（Ｒ）（−）立体異性体である、［４２］に記載の化合物。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】形態ＳＡ−１の実験および模擬粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（Ｔ＝室温でＣｕＫα  λ＝１．５４１７８Å）を説明する。
【図２】形態ＳＡ−１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを説明する。
【図３】形態ＳＡ−１の熱重量分析（ＴＧＡ）を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
0005764553.tif 000004
式中、
＊で示される炭素原子がＲまたはＳ配置にある、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２２】
上記および本発明の説明全体で使用する、以下の用語は、他に指定のない限り、以下の意味を有することが理解されるものとする。
【００２３】
用語「本発明の化合物」および均等表現は、明細書において前述されるように、一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、当該表現は、文脈がそれを許す場合、薬学的に許容される塩、および水和物等の溶媒和物を含む。同様に、中間体に関する言及は、文脈がそれを許す場合、それら自体が明記されるか否かにかかわらず、それらの塩、および溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈がそれを許す場合、特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に例証であり、文脈がそれを許す場合、他の例を除外することを意図しない。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機、および有機酸付加塩、ならびに塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に、原位置で調製され得る。特に、酸付加塩は、その遊離塩基形態の精製化合物を、適切な有機または無機酸と個別に反応させ、それによって形成される塩を単離することによって調製され得る。典型的な酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、メタン−スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、およびラウリル硫酸キナ酸塩等が挙げられる（例えば、参照することによりそれら全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８を参照）。塩基付加塩は、その酸形態の精製化合物を、適切な有機または無機塩基と個別に反応させ、それによって形成された塩を単離することによって調製することもできる。塩基付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が挙げられる。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、およびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩が好適である。適切な無機塩基付加塩は、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛を含む、金属塩基から調製される。適切なアミン塩基付加塩は、安定した塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから調製され、好ましくは、医学的使用に対するそれらの低い毒性および受容性に起因して、医薬化学において頻繁に使用される、それらのアミンを含み、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミ��、塩基アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニン、ジシクロヘキシルアミン等である。
【００２５】
用語「実質的に純粋」は、化学的純度および形態純度を指す。例えば、実質的に純粋な形態ＳＡ−１（または形態Ｎ−２）は、形態ＳＡ−１の少なくとも約９５重量％、好ましくは、少なくとも約９８重量％、より好ましくは、少なくとも約９９重量％、および式（Ｉ）のＳ−鏡像異性体とは異なる化学構造を有する、他の化合物の約５重量％未満、好ましくは、約２重量％未満、およびより好ましくは、約１重量％未満を含む。追加として、実質的に純粋な形態ＳＡ−１（または形態Ｎ−２）は、形態ＳＡ−１の少なくとも約９５重量％、好ましくは、少なくとも約９８重量％、より好ましくは、少なくとも約９９重量％、および式（Ｉ）のＳ−鏡像異性体の任意の他の結晶形態の約５重量％未満、好ましくは、約２重量％未満、およびより好ましくは、約１重量％未満を含む。これは、形態ＳＡ−１（または形態Ｎ−２）が、好ましくは、他の化合物の少なくとも約５重量％未満、および任意の他の形態の約５重量％未満を含有することを意味する（「フェーズ均一性」とも呼ばれる）。
【００２６】
用語「治療上有効量」は、シナプスにおいて、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンのレベルを増加させ、それによって所望の治療効果をもたらすことにおいて有効な本発明の化合物の量を説明することを意味する。そのような量は、概して、決定および説明するために本明細書で提供される説明を考慮して、当業者の権限内で多数の因子に従って変動する。これらは、制限なしに、特定の被検体、ならびにその年齢、体重、身長、全身的な身体状態、および病歴、使用される特定の化合物、ならびにそれが製剤される担体、およびそのために選択される投与経路、ならびに治療される状態の性質および重篤度を含む。
【００２７】
用語「薬学的組成物」は、式（Ｉ）の化合物、および投与モードおよび投与形態の性質に応じて、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体、例えば、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、および分散剤を含む少なくとも１つの成分を含む組成物を意味する。懸濁剤の例には、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合が挙げられる。微生物の作用を回避することは、様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって保証され得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。注入可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。適切な担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール、それらの適切な混合、植物油（例えば、オリーブ油）、および注入可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。賦形剤の例には、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例には、スターチ、アルギニン酸、および特定のケイ酸複合体が挙げられる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ならびに高分子重量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２８】
用語「薬学的に許容される」は、合理的な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下位動物の細胞と接触させて使用するために適切であり、妥当な利益／リスク比に相応することを意味する。
【００２９】
用語「薬学的に許容される投与形態」は、本発明の化合物の投与形態を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入錠剤、トローチ、エマルション、溶液、顆粒、カプセル、および坐薬、ならびにリポソーム製剤を含む注入用液体製剤が挙げられる。技術および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，の最新版において見出され得る。
【００３０】
本発明の好適な一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（＋）立体異性体である。
【００３１】
本発明の別の好適な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（−）立体異性体である。
【００３２】
本発明のより好適な別の実施形態は、＊で示される炭素原子がＲ配置にある、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明のより好適な別の実施形態は、＊で示される炭素原子がＳ配置にある、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明のより好適な別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）（＋）立体異性体である。
【００３５】
本発明のさらに別の好適な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）（−）立体異性体である。
【００３６】
本発明の別の好適な実施形態は、＊で示される炭素原子がＳまたはＲ配置にある、式（Ｉ）の立体異性化合物の混合である。
【００３７】
本発明の化合物の単一鏡像異性体、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の任意の混合、またはジアステレオマー（いずれも分離され、任意の混合物として）も、本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
本発明の範囲は、本化合物の活性代謝物も包含する。
【００３９】
本発明は、原子、例えば、ＣまたはＨのうちの１つまたは複数が、その原子の対応する放射性同位体で置換される（例えば、Ｃは１４Ｃで置換され、Ｈは３Ｈで置換される）か、または、その原子の安定同位体で置換される（例えば、Ｃは１３Ｃ置換され、Ｈは２Ｈで置換される）、式（Ｉ）の化合物も含む。そのような化合物は、多様な潜在的用途、例えば、潜在的薬剤が神経伝達物質タンパク質に結合する能力を決定する際の基準および試薬としての用途を有する。さらに、安定同位体の場合、そのような化合物は、式（Ｉ）の化合物の生物学的特性、例えば、薬理学的特性および／または薬物速度論的特性を好適に修飾する可能性を有する。放射性同位体を化合物に組み込むための適切な部位の選択に関する詳細は、当業者に知られている。
【００４０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されるように、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態、特に、形態ＳＡ−１または形態Ｎ−２に関する。明らかにするために、ｒａｃ−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの遊離塩基ラセミ化合物は、式（Ｉ）によって表される。形態ＳＡ−１およびＮ−２は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）（（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）のＳ−エナンチオマーの特定の結晶形態である。
【００４１】
したがって、本発明の一実施形態は、形態ＳＡ−１に関する。本発明の本実施形態の一態様は、形態ＳＡ−１に関し、以下の単位セルパラメータを特徴とする。
セル寸法：
ａ＝１１．０６６８（９）Å
ｂ＝７．３７５０（６）Å
ｃ＝１５．３９２７（１４）Å
α＝９０°
β＝１００．５９４（７）°
γ＝９０°
空間群：単斜晶系、Ｐ２１
体積：１２３４．９０（１８）Å３
Ｚ、算出密度：２、１．３６３Ｍｇ／ｍ３
【００４２】
本発明の本実施形態の別の態様は、形態ＳＡ−１に関し、表６の原子座標に列挙される単位セル内の部分原子座標を特徴とする。
【００４３】
本発明の本実施形態のさらなる態様は、米国標準技術局（ＮＩＳＴ）または他の適切な標準によって較正された２θで、回転キャピラリーを有する回折計（ｃｕＫα）によって収集される高品質パターンに基づいて、約２０℃〜約２５℃の温度で、５．８±０．１、８．１±０．１、９．１±０．１、１０．８±０．１、１１．７±０．１、１３．０±０．１、１３．３±０．１、１４．５±０．１、１５．１±０．１、１５．４±０．１、１６．２±０．１、および１６．８±０．１の２θの値において、粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークを有する、形態ＳＡ−１に関する。
【００４４】
本発明の本実施形態の別の態様は、通常、８５℃で発生する吸熱分解を伴う融解を特徴とする、形態ＳＡ−１に関する。
【００４５】
本発明の本実施形態のさらなる態様は、実質的に純粋な形態ＳＡ−１に関する。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、形態Ｎ−２に関する。本発明の本実施形態の一態様は、以下の単位セルパラメータを特徴とする、形態Ｎ−２に関する。
セル寸法：
ａ＝７．１１８３（２）Å
ｂ＝２１．２１６０（７）Å
ｃ＝２６．３６０２（９）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
空間群：斜方晶系、Ｐ２１２１２１
体積：３９８１．０（２）Å３
Ｚ、算出密度：８、１．４４１Ｍｇ／ｍ３
【００４７】
本発明の本実施形態の別の態様は、表８の原子座標に列挙される単位セル内の部分原子座標を特徴とする、形態Ｎ−２に関する。
【００４８】
本発明の本実施形態のさらなる態様は、ＮＩＳＴまたは他の適切な標準によって較正された２θで、回転キャピラリーを有する回折計（ｃｕＫα）によって収集される高品質パターンに基づいて、約２０℃〜約２５℃の温度で、８．３±０．１、８．９±０．１、１０．９±０．１、１４．２±０．１、１４．７±０．１、１６．７±０．１、１７．３±０．１、１８．０±０．１、１８．４±０．１、１８．８±０．１、２０．２±０．１、および２１．９±０．１の２θの値において、粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークを有する、形態Ｎ−２に関する。
【００４９】
本発明の本実施形態の別の態様は、通常、約２５０℃で発生する吸熱分解を伴う融解を特徴とする、形態Ｎ−２に関する。
【００５０】
本発明の本実施形態のさらなる態様は、実質的に純粋な形態Ｎ−２に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載される、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態、および薬学的に許容される担体を含有する、薬学的組成物である。
【００５２】
本発明の別の態様は、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患を治療する方法に関する。方法は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の結晶形態、またはその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む。本発明の方法は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、双極性障害もしくは躁鬱病または躁鬱性障害、強迫神経症（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、産後鬱、気分変調、アルツハイマー病、パーキンソン病、または精神病に関連する鬱、核上麻痺、摂食障害、肥満、神経性食欲不振、神経性過食症、むちゃ食い障害、糖尿病、虚血性疾患、疼痛、薬物乱用障害、薬物依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アンフェタミン中毒、アルコール中毒、レッシュナイハン症候群、神経変性病、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神科的症状、怒り、拒絶過敏症、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、遅発性ジスキネジー、核上麻痺、睡眠関連摂食障害（ＳＲＥＤ）、夜食症候群（ＮＥＳ）、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）、偏頭痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害、腰痛、線維筋痛症候群（ＦＳ）、変形性関節炎痛、関節炎痛、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、性機能障害、早漏、男性性的不能、体温調節障害（例えば、更年期障害に関連する火照り）、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を含むが、これらに限定されない、様々な神経および精神疾患を罹患する被検体を治療することができる。
【００５３】
本明細書において提供される化合物／結晶形態は、それらが、他の神経化学物質の輸送体タンパク質よりも親和性の高い特定の神経化学物質の輸送体タンパク質に選択的に結合する能力に少なくとも部分的に起因して、これらおよび他の疾患の治療に特に有用である。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、上記方法は、治療上有効量のセロトニン１Ａ受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。適切なセロトニン１Ａ受容体拮抗薬には、ＷＡＹ１００１３５およびスピペロンが挙げられる。ＷＡＹ１００１３５（Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−［ａ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２フェニルプロパンアミド）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａらの米国特許第４，９８８，８１４号において、セロトニン１Ａ受容体に対する親和性を有するものとして開示される。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３６：１５０９−１０（１９９３）は、化合物が、セロトニン１Ａ拮抗薬であることを示した。スピペロン（８−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−ｏｎｅ）は、よく知られている化合物であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第３，１５５，６６９号および第３，１５５，６７０号において開示される。セロトニン１Ａ拮抗薬としてのスピペロンの活性は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ．１６：７５−８２（１９９２）において説明される。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、上記方法は、治療上有効量の選択的ニューロキニン−１受容体拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。本発明において、式（Ｉ）の化合物または結晶形態と併用され得るニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，４９６，８３３号、および第５，６３７，６９９号、ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ第９０／０５５２５号、第９０／０５７２９号、第９４／０２４６１号、第９４／０２５９５号、第９４／０３４２９号、第９４／０３４４５号、第９４／０４４９４号、第９４／０４４９６号、第９４／０５６２５号、第９４／０７８４３号、第９４／０８９９７号、第９４／１０１６５号、第９４／１０１６７号、第９４／１０１６８号、第９４／１０１７０号、第９４／１１３６８号、第９４／１３６３９号、第９４／１３６６３号、第９４／１４７６７号、第９４／１５９０３号、第９４／１９３２０号、第９４／１９３２３号、第９４／２０５００号、第９１／０９８４４号、第９１／１８８９９号、第９２／０１６８８号、第９２／０６０７９号、第９２／１２１５１号、第９２／１５５８５号、第９２／１７４４９号、第９２／２０６６１号、第９２／２０６７６号、第９２／２１６７７号、第９２／２２５６９号、第９３／００３３０号、第９３／００３３１号、第９３／０１１５９号、第９３／０１１６５号、第９３／０１１６９号、第９３／０１１７０号、第９３／０６０９９号、第９３／０９１１６号、第９３／１００７３号、第９３／１４０８４号、第９３／１４１１３号、第９３／１８０２３号、第９３／１９０６４号、第９３／２１１５５号、第９３／２１１８１号、第９３／２３３８０号、第９３／２４４６５号、第９４／００４４０号、第９４／０１４０２号、第９４／２６７３５号、第９４／２６７４０号、第９４／２９３０９号、第９５／０２５９５号、第９５／０４０４０号、第９５／０４０４２号、第９５／０６６４５号、第９５／０７８８６号、第９５／０７９０８号、第９５／０８５４９号、第９５／１１８８０号、第９５／１４０１７号、第９５／１５３１１号、第９５／１６６７９号、第９５／１７３８２号、第９５／１８１２４号、第９５／１８１２９号、第９５／１９３４４号、第９５／２０５７５号、第９５／２１８１９号、第９５／２２５２５号、第９５／２３７９８号、第９５／２６３３８号、第９５／２８４１８号、第９５／３０６７４号、第９５／３０６８７号、第９５／３３７４４号、第９６／０５１８１号、第９６／０５１９３号、第９６／０５２０３号、第９６／０６０９４号、第９６／０７６４９号、第９６／１０５６２号、第９６／１６９３９号、第９６／１８６４３号、第９６／２０１９７号、第９６／２１６６１号、第９６／２９３０４号、第９６／２９３１７号、第９６／２９３２６号、第９６／２９３２８号、第９６／３１２１４号、第９６／３２３８５号、第９６／３７４８９号、第９７／０１５５３号、第９７／０１５５４号、第９７／０３０６６号、第９７／０８１４４号、第９７／１４６７１号、第９７／１７３６２号、第９７／１８２０６号、第９７／１９０８４号、第９７／１９９４２号、第９７／２１７０２号、および第９７／４９７１０号、および英国特許出願第２  ２６６  ５２９号、第２  ２６８  ９３１号、第２  ２６９  １７０号、第２  ２６９  ５９０号、第２  ２７１  ７７４号、第２  ２９２  １４４号、第２  ２９３１６８号、第２  ２９３  １６９号、および第２  ３０２  ６８９号、欧州特許公開ＥＰ第０  ３６０  ３９０号、第０  ５１７  ５８９号、第０  ５２０  ５５５号、第０  ５２２  ８０８号、第０  ５２８  ４９５号、第０  ５３２  ４５６号、第０  ５３３  ２８０号、第０  ５３６  ８１７号、第０  ５４５  ４７８号、第０  ５５８  １５６号、第０  ５７７  ３９４号、第０  ５８５  ９１３号、第０  ５９０  １５２号、第０  ５９９  ５３８号、第０  ６１０  ７９３号、第０  ６３４  ４０２号、第０  ６８６  ６２９号、第０  ６９３  ４８９号、第０  ６９４  ５３５号、第０  ６９９  ６５５号、第０  ３９４  ９８９号、第０  ４２８  ４３４号、第０  ４２９  ３６６号、第０  ４３０  ７７１号、第０  ４３６  ３３４号、第０  ４４３  １３２号、第０  ４８２  ５３９号、第０  ４９８  ０６９号、第０  ４９９  ３１３号、第０  ５１２  ９０１号、第０  ５１２  ９０２号、第０  ５１４  ２７３号、第０  ５１４  ２７４号、第０  ５１４  ２７５号、第０  ５１４  ２７６号、第０  ５１５  ６８１号、第０  ６９９  ６７４号、第０  ７０７  ００６号、第０  ７０８  １０１号、第０  ７０９  ３７５号、第０  ７０９  ３７６号、第０  ７１４  ８９１号、第０  ７２３  ９５９号、第０  ７３３  ６３２号および第０  ７７６  ８９３号において完全に説明される。そのような化合物の調製は、前述の特許および公開において完全に説明される。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、上記方法は、治療上有効量のノルエピネフリン前駆体またはその薬学的に許容される塩を投与することをさらに含む。適切なノルエピネフリン前駆体には、Ｌ−チロシンおよびＬ−フェニルアラニンが挙げられる。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者において、シナプスのノルエピネフリン取り込みを阻害する方法である。方法は、本明細書に記載されるように、治療上有効な阻害量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を投与することを含む。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者において、シナプスのセロトニン取り込みを阻害する方法である。方法は、本明細書に記載されるように、治療上有効な阻害量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を投与することを含む。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者において、シナプスのドーパミン取り込みを阻害する方法である。方法は、本明細書に記載されるように、治療上有効な阻害量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を投与することを含む。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）立体異性体が用いられる、本明細書に記載の治療方法である。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）立体異性体が用いられる、本明細書に記載の治療方法である。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物または結晶形態を含むキットであり、少なくとも１つの化合物は、セロトニン１Ａ受容体拮抗薬化合物、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗薬化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物から成る群から選択される。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、それを必要とする患者において、上述の実施形態において言及される疾患を治療する方法に関する。方法は、本明細書に記載されるように、トリプル作用ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込み阻害薬として機能する、治療上有効な阻害量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を投与することによって、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害することを含む。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、セロトニン取り込みを阻害するための方法に関する。方法は、本明細書に記載されるように、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を、セロトニンの神経伝達の増加を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、ドーパミン取り込みを阻害するための方法に関する。方法は、本明細書に記載されるように、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を、ドーパミンの神経伝達の増加を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、ノルエピネフリン取り込みを阻害するための方法に関する。方法は、本明細書に記載されるように、薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を、ノルエピネフリンの神経伝達の増加を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、ヒトの喫煙欲求を抑制する方法に関する。方法は、本明細書に記載されるように、有効用量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を、喫煙欲求を軽減するように、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、ヒトのアルコール消費欲求を抑制する方法に関する。方法は、本明細書に記載されるように、有効用量の式（Ｉ）の化合物または結晶形態を、アルコール消費欲求を軽減するように、そのような抑制を必要とするヒトに投与することを含む。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の生成化合物の調製のためのプロセスに関する。本プロセスは、式（ＩＩ）の第１の中間化合物：
0005764553.tif 000005
を、生成化合物を生成するために有効な条件下で、酸で処理することを含む。
【００７０】
適切な酸には、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、およびＬ−酒石酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
当然のことながら、明らかにするために個別の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよい。反対に、簡略するために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の様々な特徴は、個別または任意の適切な小結合において提供されてもよい。
【００７２】
本発明に従う化合物、例えば、開始物質、中間体、または生成物は、本明細書に記載のとおり、または、これまで使用されているかもしくは文献に記載されている方法を意味する周知の方法の適用または適合によって、調製される。
【００７３】
本発明に従う有用な化合物は、これまで使用されているか、または文献に記載される方法、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）によって記載されるものを意味する周知の方法の適用または適合によって調製されてもよい。
【００７４】
１つまたは複数の窒素環原子を含有する基を含む、式（Ｉ）の化合物は、当該基の１つまたは複数の窒素環原子が、好ましくは、過酸、例えば、酢酸中で過酢酸と反応させるか、またはジクロロメタン等の不活性溶媒中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることによって、約室温から還流温度、好ましくは昇温で、Ｎ酸化物に酸化される、対応する化合物に変換され得る。
【００７５】
以下に記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基が、最終生成物中に所望される場合、それらを保護して、それらが不要に反応に関与することを回避することが必要な場合がある。従来の保護基は、慣例に従って使用され得る（例えば、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる、Ｗｕｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｗｉｌｅｙ（２００６）、およびＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３））。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）の新規のテトラヒドロイソキノリン再取り込み阻害薬は、スキーム１に描写される合成経路によって調製され得る。
0005764553.tif 000006
【００７７】
１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンは、トリエチルアミンの存在下で、３，４−ジクロロフェナシルブロミドと反応して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）エタノンを生じる。水素化ホウ素ナトリウムよるこのケトンの還元は、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）エタノールを産出し、酸媒介環化を経て、４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを生じる。このラセミテトライソキノリン誘導体は、キラルＨＰＬＣまたは超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）を介して分離され、単一のエナンチオマーを生じ得る。代替として、キラル分離は、キラル酸、例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用する再結晶化によって達成され得る。
【００７８】
４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは、還流下、４８％  ＨＢｒで処理することにより、対応するフェノールに変換される。次に、得られるフェノールは、対応するトリフラートに変換され、さらに対応するピナコールホウ酸誘導体４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに変換される。１−クロロエチルクロロギ酸を使用する脱メチル化に続いて、Ｂｏｃ保護することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩を生じる。鈴木カップリング条件下のＢｏｃ保護テトライソキノリンと、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンとの反応は、ｔｅｒｔ−ブチル７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩を生じ、次に、ＴＦＡによって脱保護されて、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは式（Ｉ）を生じる。
【００７９】
本発明において、式（Ｉ）の化合物を調製する代替合成経路は、スキーム２に描写される。
0005764553.tif 000007
３−ホルミルフェニルボロン酸および６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの鈴木カップリングは、３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒドを生じる。このアルデヒドは、還元的アミノ化を経て、２−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンジルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノールを生じ、次に、硫酸媒介環化に供されて、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを提供する。
【００８０】
本発明のＬ−酒石酸塩を調製する合成経路は、スキーム３に描写される。
0005764553.tif 000008
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、当業者によく知られるように、キラル塩での結晶化によって、エナンチオマー強化（Ｒ）および（Ｓ）形態で得られ得るか、または代替として、市販のキラルカラムを用いるキラルＨＰＬＣによって単離されてもよい。
【００８２】
当然のことながら、本発明に従う化合物は、非対称中心を含有し得る。これらの非対称中心は、独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかであってもよく、そのような化合物は、偏光計において偏光面を回転させることができる。当該偏光面が、化合物によって反時計回りに回転される場合、化合物は、化合物の（−）立体異性体であると言われる。当該偏光面が、化合物によって時計回りに回転される場合、化合物は、化合物の（＋）立体異性体であると言われる。本発明に従う有用な特定の化合物が、幾何異性も呈し得ることは、当業者に明らかとなるであろう。本発明は、上記式（Ｉ）の化合物の個別の幾何異性および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むことが理解される。そのような異性体は、周知の方法、例えば、クロマトグラフィ技術および再結晶化技術の適用または適合によって、それらの混合物から分離され得るか、またはそれらは、それらの中間体の適切な異性体から個別に調製される。
【００８３】
本発明の放射性標識化合物は、当業者によく知られている多数の技術によって、例えば、１つまたは複数の放射性同位体をそこに組み込む開始物質を使用することによって合成される。安定した放射性同位体、例えば、炭素−１４、トリチウム、ヨード−１２１、または別の放射性同位体が、合成的に導入された本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニン輸送体およびそれらの取り込み機構が関与する疾患によって影響を受け得る、脳または中枢神経系の領域を識別するための有用な診断薬である。
【００８４】
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、溶解からの成長、別の相からの固体変換、超臨界流体からの結晶化、およびジェット噴射を含む、多様な方法によって調製され得る。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶化する技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の超飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への抗溶媒（対溶媒）の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技術を用いて、多形体を含む結晶形態を調製してもよい。多形体を含む、薬物の結晶、調製方法、および薬物結晶の特性化は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｂｒｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ（１９９９）において論じられる。
【００８５】
溶媒を用いる結晶化技術の場合、１つまたは複数の溶媒の選択は、通常、１つまたは複数の因子、例えば、化合物の溶解性、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧、または実質的に純粋な結晶形態を生じる能力に依存する。溶媒の組み合わせが用いられてもよく、例えば、化合物は、第１の溶媒に溶解されて溶液を得て、続いて抗溶媒の添加によって、溶液中の化合物の溶解性を低下させて、結晶の形態を生じ得る。抗溶媒は、化合物が低い溶解性を有する溶媒である。
【００８６】
結晶を調製する一方法において、化合物は、適切な溶媒中で懸濁および／または攪拌されて、スラリーを生じ、加熱されて、完全または部分溶解を促進し得る。本明細書で使用する、用語「スラリー」は、化合物の飽和溶液を意味し、追加量の化合物を含有して、特定の温度で、化合物の異種混合物および溶媒を生じ得る。
【００８７】
種晶は、任意の結晶化混合物に添加されて、結晶化を促進し得る。シーディングを用いて、特定の多形体の成長を制御するか、または結晶生成物の粒径分布を制御し、および／または実質的に純粋な結晶形態を生じ得る。したがって、必要とされる種の量の計算は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍｕｌｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，″Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｏｏｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｂａｔｃｈ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ，″Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６：３６９−３７７（１９７１）に記載されるように、使用可能な種のサイズ、および平均生成粒子の所望のサイズに依存する。一般に、小さい種は、バッチ内で結晶の成長を効果的に制御する必要がある。小さい種は、大きい結晶をふるい分け、粉砕、または微粉化することによって、または溶液の微結晶化によって生成されてもよい。結晶の粉砕または微粉化が、所望の結晶形態の結晶性に任意の変化（すなわち、非晶体または別の多形体に対する変化）をもたらさないことに注意すべきである。
【００８８】
冷却した結晶化混合物は、真空下でろ過され得、単離された固体は、適切な溶媒、例えば、冷却再結晶化溶媒で洗浄され、窒素パージ下で乾燥して所望の結晶形態を生じ得る。単離された固体は、適切な分光法または分析法、例えば、固体核磁気共鳴、Ｘ線粉末回折等によって解析され、生成物の好適な結晶形態の形成を保証し得る。得られる結晶形態は、通常、結晶化手順において本来用いられる化合物の重量に基づいて、約７０重量％単離収率を超える、好ましくは、約９０重量％単離収率を超える量で生成される。生成物は、必要に応じて、共粉砕するか、またはメッシュスクリーンを通過させて、生成物を脱塊してもよい。
【００８９】
結晶形態は、例えば、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスの反応媒体から直接調製されてもよい。これは、例えば、最終プロセスステップにおいて、溶媒または形態ＳＡ−１または形態Ｎ−２がそこから結晶化され得る溶媒の混合物を用いることによって達成され得る。代替として、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術によって得られてもよい。この目的に適した溶媒には、例えば、非極性溶媒およびアルコール等のプロトン性極性溶媒、およびケトン等の非プロトン性極性溶媒を含む極性溶媒が挙げられ、それらの詳細および選択は、当業者に知られている。
【００９０】
試料中の複数の多形体の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固形核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）等の技術によって決定され得る。例えば、実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおける過剰ピークの存在は、模擬ＰＸＲＤパターンと比較して、試料中の複数の多形体を示し得る。模擬ＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから計算され得る（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，″Ａ  ＦＯＲＴＲＡＮ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ，″Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＣＲＬ−７１９６（Ａｐｒｉｌ  １９６３）を参照）。一態様において、形態ＳＡ−１または形態Ｎ−２は、模擬ＰＸＲＤパターンに不在である過剰ピークから生じる、実験的に測定されるＰＸＲＤパターンにおいて、総ピーク領域の５％未満、好ましくは、２％未満、およびより好ましくは、１％未満で示される、フェーズ均一性を有する。
【００９１】
好ましくは、結晶化技術は、実質的に純粋な形態ＳＡ−１または形態Ｎ−２を含む、生成物を提供する。結晶化物質は、組成物中の式（Ｉ）の化合物の重量に基づいて、好ましくは、形態ＳＡ−１／形態Ｎ−２の少なくとも９５重量％を含む。残りの物質は、化合物の他の形態ならびに／もしくはその調製から生じる反応不純物および／または処理不純物を含み得る。反応不純物および／または処理不純物の存在は、当該技術分野において知られている分析法、例えば、クロマトグラフィ、核磁気共鳴分光法、質量分析法、または赤外線分光法によって決定され得る。
【００９２】
形態ＳＡ−１および形態Ｎ−２は、当業者によく知られている、様々な技術を使用して特性化され得る。特性化方法の例には、単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、模擬粉末Ｘ線パターン（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，６（２）：８０（２００３）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、固体１３ＣＮＭＲ（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｅａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．，４８：３５−５４（１９８２））、Ｒａｍａｎ分光法、赤外線分光法、吸湿等温線、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびホットステージ技術が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
形態は、形態ＳＡ−１または形態Ｎ−２の単結晶の単位セル測定値に基づく、単結晶Ｘ線回折を使用して、特性化および区別され得る。単位セルの詳細な説明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６８），Ｃｈａｐｔｅｒ  ３において提供される。代替として、結晶格子内で空間関係にある原子の固有配置は、認められる部分原子座標に従って特徴付けられてもよい。結晶構造を特性化する別の手段は、粉末Ｘ線回折分析によってであり、回折プロファイルは、純粋な粉末物質を表す模擬プロファイルと比較され、いずれも同一の分析温度で実行され、対象形態の測定値は、一連の２θ値として特性化される。
【００９４】
当業者であれば、Ｘ線回折パターンが、用いられる測定条件に応じて、測定誤差とともに得られ得ることを理解するであろう。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられる測定条件に応じて変動し得ることは、一般に知られている。さらに当然のことながら、相対強度も、実験条件に応じて変動する場合があり、したがって、正確な強度を考慮に入れるべきではない。さらに、従来のＸ線回折パターンの回折角の測定誤差は、通常、約５％以下であり、そのような測定誤差の程度は、前述の回折角に関するように考慮すべきである。結果として、本開示の結晶形態は、本明細書に開示される添付の図面に描写されるＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形態には限定されないことが理解される。Ｘ線回折パターンを提供する任意の結晶形態、および添付の図面に開示されるものと実質的に同一のＤＳＣサーモグラムは、本開示の範囲内に含まれる。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。
【００９５】
本発明は、本明細書に記載される化合物／結晶形態を含有する組成物を提供し、特に、治療上有効量の化合物／結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を含む。
【００９６】
本発明のさらなる目的は、本発明の新規複合療法を実行するために、一緒に効果的に利用され得る、複数の活性成分を有する（担体の有無にかかわらず）キットを提供することである。
【００９７】
本発明の別の目的は、本発明に従って利用され得る複数の活性成分を含むため、それ自体で、有益な複合療法における利用に有効な、新規の薬学的組成物を提供することである。
【００９８】
本発明は、疾患の治療に有用な２つ以上の活性成分を複合するキットまたは単一パッケージも提供する。キットは、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載される結晶形態（単独または薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせて）、およびセロトニン１Ａ受容体拮抗薬、選択的ニューロキニン−１受容体拮抗薬、およびノルエピネフリン前駆体から選択される、追加の活性成分（単独または希釈剤もしくは担体と組み合わせて）を提供してもよい。
【００９９】
実際に、本発明の化合物／結晶形態は、一般に、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸、鼻腔、腹腔内、肛門、または経口投与され得る。
【０１００】
本発明に従う生成物は、最適な経路での投与を許可する形態で提示されてもよく、発明は、ヒトまたは動物用医薬での使用に適切な、本発明に従う少なくとも１つの生成物を含有する、薬学的組成物にも関する。これらの組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤を使用して、慣習的な方法に従って調製され得る。アジュバントは、特に、希釈剤、滅菌水媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む。組成物は、錠剤、ピル、顆粒、粉末、水溶液または懸濁液、注入可能な溶液、エリキシル、またはシロップの形態で提示されてもよく、薬学的に許容される調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、または安定剤から成る群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有し得る。
【０１０１】
媒体の選択および媒体中の活性物質の含有量は、一般に、生成物の溶解性および化学特性、特定の投与モード、および薬学的実践において認められる条件に従って決定される。例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ならびに崩壊剤、例えば、スターチ、アルギニン酸、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム、およびタルクと組み合わされる特定の複合ケイ酸塩は、錠剤を調製するために使用され得る。カプセルを調製するために、ラクトースおよび高分子重量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液が使用される場合、それらは、乳化剤または懸濁を促進する薬剤を含有し得る。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、およびクロロホルム等の希釈剤、およびそれらの混合物も使用され得る。  
【０１０２】
非経口投与の場合、乳液、懸濁液、または植物油、例えば、胡麻油、ピーナッツ油、またはオリーブ油中の本発明に従う生成物の溶液、または水およびプロピレングリコール等の水性有機溶液、オレイン酸エチル等の注入可能な有機エステル、ならびに薬学的に許容される塩の滅菌水溶液が使用される。本発明に従う生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射によって投与するために特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含む水溶液は、静脈内投与に使用されてもよいが、但し、それらのｐＨは、適切に調整され、それらは、慎重に緩衝化され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、それらは、加熱、放射、または精密ろ過によって滅菌されるものとする。
【０１０３】
本発明の化合物／結晶形態を含有する適切な組成物は、従来の手段によって調製され得る。例えば、本発明の化合物／結晶形態は、噴霧器または懸濁液もしくは溶液エアロゾルでの使用に適切な担体中に溶解または懸濁され得るか、または乾燥粉末吸入器での使用に適切な固形担体上に吸収または吸着されてもよい。
【０１０４】
肛門投与のための固形組成物は、知られている方法に従って製剤される坐薬を含み、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物／結晶形態を含有する。
【０１０５】
本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは様々であってよく、適切な用量が得られるように、比率を構成することが必要である。明らかに、いくつかの単位用量形態が、ほぼ同時に投与されてもよい。用いられる用量は、医師によって決定され、所望の治療効果、投与経路および治療期間、ならびに患者の状態に依存する。成人において、用量は、一般に、吸入では１日に体重１ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．０１〜約１０ｍｇ、経口投与では１日に体重１ｋｇ当り約０．０１〜約１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当り約０．１〜７０ｍｇ、より好ましくは、体重１ｋｇ当り０．１〜１０ｍｇ、および静脈内投与では１日に体重１ｋｇ当り約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、０．０１〜１０ｍｇである。それぞれの特定例において、用量は、治療される被検体に特有の因子、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態、および医薬の有用性を左右し得る他の特性に従って決定される。
【０１０６】
本発明に従う生成物は、所望の治療効果を得るために、必要な頻度で投与され得る。一部の患者は、より高いまたは低い用量に速やかに反応する場合があり、より弱い維持量が適切な場合がある。他の患者の場合、それぞれの特定患者の生理要件に従って、１日当り１〜４用量の割合で、長期治療を行う必要があり得る。一般に、活性生成物は、１日当り１〜４回、経口投与され得る。当然のことながら、他の患者の場合、１日当り１または２用量のみを処方することが必要であり得る。
【０１０７】
本発明は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害する化合物を提供し、したがって、セロトニン、ノルエピネフリン、またはドーパミンの利用能の減少によって形成されるか、またはそれに依存する疾患の治療に有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害するが、任意の個別の化合物において、これらの阻害作用は、同一または大幅に異なる濃度または用量で呈され得る。結果として、式（Ｉ）の化合物は、シナプスのノルエピネフリン取り込みが実質的に阻害され得るが、シナプスのセロトニン取り込みまたはドーパミン取り込みが実質的に阻害されない用量、またはその逆の用量で、そのような疾患の治療に有用である。また、式（Ｉ）の化合物は、シナプスのドーパミン取り込みが実質的に阻害されるが、シナプスのノルエピネフリンまたはセロトニン取り込みが実質的に阻害されない用量、またはその逆の用量で、そのような疾患の治療に有用である。また反対に、式（Ｉ）の化合物は、シナプスのセロトニン取り込みが実質的に阻害されるが、シナプスのノルエピネフリンまたはドーパミン取り込みが実質的に阻害されない用量、またはその逆の用量で、そのような疾患の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物は、シナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みが実質的に阻害される用量で、そのような疾患の治療にも有用であり得る。
【０１０８】
試験化合物がシナプスのノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みを阻害する濃度または用量は、当業者によく知られ、理解される標準的な分析および技術の使用によって容易に決定される。例えば、ラットにおける特定用量での阻害の程度は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｕｄｌｅｙ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２１７：８３４−８４０（１９８１）の方法によって決定され得る。
【０１０９】
治療上有効な阻害用量は、シナプスのノルエピネフリン取り込み、シナプスのドーパミン取り込み、またはシナプスのセロトニン取り込みを実質的に阻害するか、またはノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニン取り込みのうちの２つ以上のシナプスの取り込みを阻害するのに有効な用量である。治療上有効な阻害用量は、上述される試験システムにおいて得られる技術および類似結果を見出す従来の範囲を使用して、当業者によって容易に決定され得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、類似疾患の治療に使用可能な他の化合物に対して、特に有益な治療指標を提供する。理論に制限される意図はないが、これは、少なくとも部分的に、神経伝達物質輸送体のうちの１つまたは２つに対して、例えば、他の神経化学物質の輸送体、例えば、ドーパミン輸送体タンパク質（「ＤＡＴ」）およびノルエピネフリン輸送体タンパク質（「ＮＥＴ」）よりも、セロトニン輸送体タンパク質（「ＳＥＲＴ」）に対して選択的に高い結合親和性を有する化合物に起因すると考えられる。
【０１１１】
結合親和性は、熟練者によく知られている多数の手段によって証明され、以下の実施例セクションに記載されるものを含むが、それらに限定されない。簡潔に言えば、例えば、輸送体タンパク質を発現する、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞等の細胞からのタンパク質含有抽出物は、タンパク質の放射性標識リガンドでインキュベートされる。放射性リガンドのタンパク質への結合は、他のタンパク質リガンド、例えば、本発明の化合物の存在下で可逆的であり、当該可逆性は、以下に記載されるように、タンパク質に対する化合物の結合親和性（ＩＣ５０またはＫｉ）を測定する手段を提供する。化合物の高いＩＣ５０／Ｋｉ値は、化合物が、ＩＣ５０／Ｋｉ値の低い化合物の場合よりもタンパク質に対して低い結合親和性を有することを示し、逆に、低いＩＣ５０／Ｋｉ値は、結合親和性が高いことを示す。
【０１１２】
したがって、タンパク質に対する化合物選択性の差異は、それに対して化合物がより選択的であるタンパク質の場合、低いＩＣ５０／Ｋｉによって示され、それに対して化合物が選択的でないタンパク質の場合、高いＩＣ５０／Ｋｉによって示される。したがって、タンパク質Ａに対してタンパク質Ｂよりも、化合物のＩＣ５０／Ｋｉ値の比が高いほど、前者に対する後者の化合物の選択性が優れている（当該化合物に対して、前者は、高いＩＣ５０／Ｋｉを有し、後者は、低いＩＣ５０／Ｋｉを有する）。
【０１１３】
本発明の化合物（「トリプル作用輸送体再取り込み阻害薬」）は、生体アミン輸送体、ＮＥＴ、ＤＡＴ、またはＳＥＲＴの３つすべてに対して、同時に強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の化合物は、２００ｎＭ未満の強力なＮＥＴ、ＤＡＴ、およびＳＥＲＴ  ＩＣ５０／Ｋｉ値を有する。
【０１１４】
３つの輸送体タンパク質、ＳＥＲＴ、ＤＡＴ、およびＮＥＴに対する化合物のインビボ親和性は、当業者によく知られている手段によって証明され、以下の実施例セクションに記載されるものを含むが、それらに限定されない。
【０１１５】
したがって、タンパク質のインビボでの化合物選択性における差異は、それに対して化合物がより選択的である輸送体タンパク質では、高い占有％値（または実施例セクションにおいて使用される［３Ｈ］リガンド化合物の阻害率）によって示され、それに対して化合物が選択的でないタンパク質に対して、低い占有％（または実施例セクションにおいて使用される［３Ｈ］リガンド化合物の阻害率）によって示される。
【０１１６】
本発明の化合物は、薬学的に実行可能な用量で、経口、静脈内、皮下、腹腔内、および筋肉内等であるがこれらに限定されない手段を介して投与される場合、生体アミン輸送体ＮＥＴ、ＤＡＴ、またはＳＥＲＴのうちの１つ、２つまたはすべてにおいて、統計的に有意な占有パーセント値を有する。
【０１１７】
本発明の化合物は、薬学的に実行可能な用量で、経口、静脈内、皮下、腹腔内、および筋肉内等であるがこれらに限定されない手段を介して投与される場合、生体アミン輸送体ＮＥＴ、ＤＡＴ、またはＳＥＲＴのうちの１つ、２つまたはすべてにおいて、１０％〜１００％の占有値を有する。好適な実施形態において、本発明の化合物は、生体アミン輸送体ＮＥＴ、ＤＡＴ、またはＳＥＲＴのうちの少なくとも１つにおいて、４０％〜１００％の占有値を有する。
【実施例】
【０１１８】
実施例１  ７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｌ−酒石酸塩の調製
ステップＡ：メタノール（１Ｌ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（１８０ｇ、１．３２ｍｏｌ）溶液に、メチルアミンの４０％水溶液（１１３ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）を添加し、続いて１時間、０℃で攪拌した。ホウ化水素ナトリウム（７５ｇ、１．９８ｍｏｌ）を、０℃で何度かに分けて添加し、反応混合液を１時間攪拌した。溶液を少量に濃縮し、次に、水（２００ｍＬ）で希釈して、得られる溶液を塩化メチレン（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、粗Ｎ−メチルベンジルアミン（２２０ｇ、定量的）を透明な油として得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
0005764553.tif 000009
【０１１９】
ステップＢ：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のステップＡからの上記アミン（６．２ｇ、４１．００ｍｍｏｌ）溶液に、３，４−ジクロロフェナシル臭化物（１０．０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、トリエチルアミン（５．２０ｍＬ、３７．３１ｍｍｏｌ）を添加する前に、得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、続いて０℃で１時間攪拌した。反応混合液を水（１００ｍＬ）で希釈した後、水相を追加の塩化メチレン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。複合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）エタノン（１５．０８ｇ）を薄黄色の油として得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
0005764553.tif 000010
【０１２０】
ステップＣ：メタノール（１５０ｍＬ）中のステップＢからのケトン（最大３７ｍｍｏｌ）溶液に、ホウ化水素ナトリウム（２．１１ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。反応混合液を最初に２時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾燥させて、粗アルコール（１４．１４ｇ）を黄色の油として得て、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
0005764553.tif 000011
【０１２１】
ステップＤ：塩化メチレン（２００ｍＬ）中のステップＣからのアルコール（最大３７ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮硫酸（１２ｍＬ、２３５ｍｏｌ）を添加し、混合液を０℃で２８時間攪拌した。６Ｎ  ＮａＯＨ溶液をｐＨが最大９になるまで添加することによって、反応液をクエンチした。水相を追加の塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。複合有機抽出物を塩水（３ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過および濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して（１：１：１：〜１：１：２ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル）、４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．０ｇ、３ステップ後５９％）を薄黄色の油として得た。
0005764553.tif 000012
望ましくない５−メトキシ異性体も単離された（１．２０ｇ、３ステップ後１０％）。
【０１２２】
ステップＥ：上記ステップＤからのラセミ４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．０ｇ）を、調製キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、８０：２０：０．１ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミンを溶離剤として使用する）によって溶解し、（＋）−エナンチオマー（［α］２５Ｄ＋３１．９°（ｃ０．４９、メタノール））（３．６８ｇ）を無色の油として、および（−）−エナンチオマー（３．９９ｇ）を無色の油として得た。
【０１２３】
ステップＦ：酢酸（２０ｍＬ）および４８％臭化水素酸水溶液（５０ｍＬ）の混合液中の（＋）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３．６８ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、８時間還流させた。氷冷反応混合液を、ｐＨが約８〜９に到達するまで、水酸化ナトリウムの濃縮水溶液および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。複合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ過し、真空で濃縮して、粗アルコール（２．６ｇ）を黄色い固体として得た。
0005764553.tif 000013
【０１２４】
ステップＧ：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の上記ステップＦからのフェノール（２．１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３７ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応液を０℃に加温し、１時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。複合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗トリフラートを黄色の油として得た。
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【０１２５】
ステップＨ：ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）中の上記ステップＧからのトリフラート（最大６．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．０５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合液を、アルゴンで脱気した。この混合液に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．４０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液をアルゴンで脱気した後、８５℃で２時間加熱した。冷却反応混合液を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得られる溶液を、水（２ｘ４０ｍＬ）、塩水（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィカラムによる精製（溶離剤、１：１：１〜１：１：２ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル）は、所望のボロン酸エステル（２．６ｇ、２ステップ後９１％）を黄色の固体として生じた。
0005764553.tif 000015
【０１２６】
ステップＩ：ジクロロエタン（８０ｍＬ）中のステップＦからのボロン酸エステル（２．６ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ（２．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１−クロロギ酸クロロエチル（２．４ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で１５分間攪拌した後、４０分間還流し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲルの短いパッドを通してろ過し（溶離剤、１：１：１ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル）、ろ液を真空で濃縮した。残渣をメタノール（１６０ｍＬ）で希釈し、加熱して１時間還流させ、真空で濃縮して４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを茶色の泡として得た。
【０１２７】
ステップＪ：ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のステップＩからの生成物（最大６．２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌した。反応液を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした後、水相を追加のジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。複合抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（溶離剤、４７．５：４７．５：５〜１：１：１ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル）は、ｂｏｃ保護テトラヒドロイソキノリン（１．８２ｇ、３ステップ後５８％）を白い泡として得た。
0005764553.tif 000016
【０１２８】
ステップＫ：乾燥フラスコに、ステップＪからのボロン酸エステル（０．８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコをアルゴンで覆った後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、短時間の超音波処理を行った。反応混合液を８０℃に１時間加熱した。冷却反応混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。複合有機相を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（溶離剤、１：１：１〜１：１：２ジクロロメタン／ヘキサン／酢酸エチル）は、Ｂｏｃ保護７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８６ｇ、定量）を白い泡として生じた。
【０１２９】
ステップＬ：エタノール（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．８５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および濃縮塩酸（４．０ｍＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。反応混合液を、真空で濃縮乾燥させた。残渣をジクロロメタン（１４ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、室温で１時間攪拌した後、真空で濃縮した。それによって得られシロップを、ジクロロメタンで希釈し、ｐＨが８〜９になるまで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理した。水相を追加のジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、ろ過し、真空で濃縮して、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．５９ｇ、８７％）を白い泡として得た。
【０１３０】
ステップＭ：エタノール中のステップＢからの生成物（０．５９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−酒石酸（０．２２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーをろ過した。ケーキをエタノールで洗浄し、乾燥させて、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，Ｌ−酒石酸塩（０．４９ｇ、５９％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９９％より大）を白い固体として得た。［［α］２５Ｄ＋９．０°（ｃ  ０．１１、メタノール）］。
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【０１３１】
（−）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのＬ−酒石酸塩は、（＋）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン，Ｌ−酒石酸塩（［α］２４Ｄ−６．０°（ｃ  ０．１０、メタノール））の合成に関して記載される類似のステップに従って、（−）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用することにより調製した。
【０１３２】
実施例２  実施例１の代替合成
ステップＡ：ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中の実施例１のステップＧからのトリフラート（９．５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（６．６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（６．４ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴンで５分間脱気した後、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合液をアルゴンで５分間脱気し、８０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。この溶液に、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン（４．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１．１ｇ、８７ｍＬの水中６４．８ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。得られる溶液をアルゴンで脱気した後、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合液をアルゴンで脱気し、８０℃で１時間加熱した。反応中に、暗色の粘性油が形成された。暗色の上澄み溶液を注ぎ出し、水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残った油をジクロロメタンに溶解し、得られる溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。複合粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル〜９２：７．２：０．８酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製し、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．７ｇ、８７％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９７．６％）を茶色の泡として得た。
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【０１３３】
ステップＢ：１，２−ジクロロエタン（１８０ｍＬ）中の上記ステップＡからの７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、プロトンスポンジ（３．８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１−クロロギ酸クロロエチル（２．３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応溶液を、０℃で２０分間、室温で１４時間攪拌した。追加の１−クロロギ酸クロロエチル（０．５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、反応溶液に添加した。反応溶液をさらに３時間攪拌した後、０℃に冷却して、水性塩酸（１Ｎ）で洗浄した。酸洗浄中に、沈殿物が形成された。有機抽出物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮した。得られる残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン〜９５：４．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）によって精製し、２バッチの部分的に精製されたカルバミン酸中間体を得て、これをメタノールに溶解し、１時間還流させた。反応溶液を真空で濃縮し、得られる粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル〜８８：１０．２：０．８酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）および調製薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム９０：９：１）の組み合わせによって精製し、所望のｄｅｓ−メチルテトラヒドロイソキノリン（３．８ｇ、５４％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ９８．７％）を薄ピンク色の泡として得た。
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【０１３４】
ステップＣ：エタノール（８０ｍＬ）中の上記ステップＢからのｄｅｓ−メチルテトラヒドロイソキノリン（３．７５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化炭素（３．０ｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。炭素をろ過によって除去し、得られるろ液を真空で濃縮した。得られる油をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、エタノール（２０ｍＬ）中のＬ−酒石酸（１．４４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その時直ちに、白い沈殿物が形成された。スラリーを室温で１０分間攪拌し、ろ過した。得られるケーキを、熱いエタノール（７０℃）中で３時間攪拌し、ろ過した。得られるケーキを真空で５０〜６０℃で４０時間乾燥させて、（＋）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＬ−酒石酸塩（３．７ｇ、７３％、ＡＵＣ  ＨＰＬＣ  ２５０ｎｍで９９．４％）を、オフホワイトの固体として得た。［α］２３Ｄ＋１６．８°（ｃ  ０．１３、メタノール）：
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【０１３５】
実施例３  実施例１（塩酸）の代替合成
ステップＡ：１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１００ｇ、５７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１０１ｍＬ、７５１ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（２００ｍＬ）を添加した。混合液を加熱し、３時間還流させて、透明な暗色溶液を得た。次に、５０℃に冷却し、塩酸ヒドロキシルアミン（５２．２ｇ、７５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃で一晩攪拌し、黄色の懸濁液を得た。沈殿物をろ過によって収集した。黒いろ液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で２０分間攪拌した。固体をろ過によって収集した。複合固体をオーブンで乾燥させて、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムイミドアミドを、砂色の固体として得た（９４ｇ、収率７５％）。
【０１３６】
ステップＢ：Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ′−ヒドロキシホルムイミドアミドを、ＴＨＦ（１Ｌ）に溶解する。溶液に、１０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（１０６ｍＬ、７５１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応温度を２０℃以下に制御する。添加が完了した後、混合液を室温に加温し、２時間攪拌した。反応が終了した後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチして、７より高いｐＨに調整した。有機溶媒を減圧下で除去した後、生成物をＤＣＭ（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。複合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣をエチルエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌し、生成物６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを、ろ過によってオフホワイトの固体として収集した（５０ｇ、収率５８％）。
【０１３７】
ステップＣ：ＤＭＳＯ（６００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３−ホルミルフェニルボロン酸（２１．４１ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２８．２７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．８３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１６ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度は、添加後４５℃に到達した。ＨＰＬＣは、開始物質が、１５分後に消費されたことを示した。反応液を水（４００ｍＬ）で希釈した。黒い沈殿物をろ過によって収集し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解して、塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。複合有機層を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、黒い固体混合物を得た。生成物は、メタノール中で再結晶化し、３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒド（２７．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率８６％）を、薄灰色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ＋１］；
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【０１３８】
ステップＤ：α−ブロモ−３，４′−ジクロロアセトフェノン（２６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）（１３．９７ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．５ｇ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、開始物質の消費を示した。アンモニウム中間体を、ろ過によって白い固体として収集し、アセトンで洗浄して、乾燥させた（３６ｇ、収率８９％）。
【０１３９】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の中間体（３６ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１２Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ、０．９ｍｏｌ）を添加した。混合液を７６℃で一晩攪拌した後、室温に冷却した。生成物２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）塩酸エタノンを、ろ過によって結晶固体として得た（２０．２ｇ、収率９５％）。
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【０１４０】
ステップＥ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）塩酸エタノン（５０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７．８６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。ＨＰＬＣは、１０分後に１００％変換を示した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ／５０ｍＬ）中の３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンズアルデヒド（４６．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の溶液を、前述の溶液に一度に室温で添加した。混合溶液を、室温で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７．８６ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣは、１０分後に１００％変換を示した。溶媒の大部分を除去し、残渣をＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（４Ｎ）（１Ｌ／１Ｌ）に溶解した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、約２５０ｍＬに濃縮した。ＤＣＭ溶液中の生成物２−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンジルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノールを、さらなる精製なしに次のステップで使用した（ＨＰＬＣ領域９２％）。ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋１］；
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【０１４１】
ステップＦ：３Ｌの丸底フラスコ中の濃縮硫酸（５００ｇ、５．０ｍｏｌ）の溶液を、氷浴で０℃に冷却した。フラスコに、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ベンジルアミノ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール（７９ｇ、０．１９１ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加は、３０分で終了し、反応温度は、１０〜２０℃の範囲に制御した。添加中に、ＤＣＭを窒素ガスで吹き払った。ＤＣＭの蒸発は、反応温度の低下を助けた。混合溶液を、室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣは、開始物質が残存しないことを示した。７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのＨＰＬＣ面積比は、７５：２５であった。反応混合液を０℃に冷却した。イソプロパノール（２Ｌ）を、溶液にゆっくり添加し、温度を０℃より下に維持した。固体（所望の異性体９２％純度）が、ろ過によって得られた。次に、固体をＡｃＯＥｔ（１Ｌ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。複合有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解した後、１．１等量のメタンスルホン酸（２０．２０ｇ、０．２１モル）を添加し、溶液を一晩攪拌した。得られる沈殿物、メタンスルホン酸塩（純度９８％）をろ過した。これを水に溶解し、ＮＨ４ＯＨでｐＨを１０に調整した後、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。複合抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが、非晶質状態で得られた（４０．８ｇ、収率５４％）。ｍ／ｚ＝３９５．０［Ｍ＋１］；
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【０１４２】
ステップＧ：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２５．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−重炭酸ブチル（１３．９１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌した後、ＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）を添加した。溶液を塩水および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、固体ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（３０．６ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、収率９７％）を、ＭｅＯＨからの再結晶化によって得た。ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋１］；
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【０１４３】
ステップＨ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上のキラルＳＦＣ分離（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ、溶離剤：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝１００／０．２（ｖ／ｖ））＝７５／２５、２２０ｎｍ）は、（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩（９９．７％  ｅｅ）を産出した。
【０１４４】
ステップＩ：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のステップＨからの（＋）−エナンチオマー（３２．４１ｇ、６５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素−ＥｔＯＨ溶液（２．５Ｎ、２５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ５００ｍＬを添加した。反応混合液を７０℃で２時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を１０００ｍＬのＡｃＯＥｔ中で１時間還流させた。生成物（＋）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−塩酸テトラヒドロイソキノリン（２７．４ｇ、収率９７％）が、ろ過および乾燥後に得られた。ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋１］；
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【０１４５】
実施例４  一次結合分析
膜の調製
ｈＳＥＲＴ、ｈＤＡＴ、またはｈＮＥＴタンパク質のいずれかを発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞は、Ｔ−１７５フラスコから以下のように採取した。培地をフラスコから除去し、細胞をＣａおよびＭｇを含まないＨＢＳＳで洗浄した。次に、ピペッティングおよび剥離の組み合わせで引き上げる前に、必要に応じて、細胞を５〜１０分間、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ  ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でインキュベートした。細胞懸濁液を、遠心分離ボトルに収集し、３０秒間Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザで均質化した。懸濁液を、３０分間、３２，０００×ｇ、４℃で遠心分離した。上澄みを移し、ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で１０秒間、再懸濁および均質化した。次に、懸濁液を再度３０分間、３２，０００ｘｇ、４℃で遠心分離した。上澄みを移し、ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ中で再懸濁し、短時間均質化した。ブラッドフォード分析（Ｂｉｏ−ｒａｄ）を行い、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ  ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡで膜調製物を２ｍｇ／ｍＬに希釈した。アリコートを調製した後、凍結させて、−８０℃で保管した。
【０１４６】
ＳＥＲＴ  放射線リガンド結合分析
化合物を、所望の最高分析濃度の１００倍の濃度で１００％  ＤＭＳＯに溶解し、１００％  ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈し、各溶液の０．４μＬ／ウェルをＮｕｎｃポリプロピレン、丸底３８４ウェルプレートに分注した。１００％阻害は、ＤＭＳＯに溶解された０．４μＬ／ウェルの１ｍＭ  フルオキセチンで定義される。２０μＬ／ウェルの２ｘ膜調製物（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ中の１５μｇ／ｍＬ）および２０μＬ／ウェルの２ｘ放射性リガンド溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ中の５２０ｐＭ  ［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５）を、各ウェルに添加し、反応液を１時間、室温でインキュベートした。次に、分析プレートの内容物を、０．５％  ＰＥＩで少なくとも１時間事前処理したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移した。プレートを真空ろ過し、４℃に冷却された１００μＬ／ウェル  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌの７回洗浄で洗浄した。ろ過および洗浄は、９０秒未満で完了した。プレートを一晩空気乾燥し、１２μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔシンチレーション液を添加し、プレートをＴｒｉｌｕｘにおいてカウントした。
【０１４７】
ＤＡＴ  放射性リガンド結合分析
化合物を所望の最高分析濃度の１００倍の濃度で１００％  ＤＭＳＯに溶解し、１００％  ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈し、各溶液の０．４μＬ／ウェルをＮｕｎｃポリプロピレン、丸底３８４ウェルプレートに分注した。１００％阻害は、ＤＭＳＯに溶解された０．４μＬ／ウェルの１ｍＭ  ＧＢＲ−１２９３５で定義される。２０μＬ／ウェルの２ｘ膜調製物（３０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．９、４℃中１２．５μｇ／ｍＬ）および２０μＬ／ウェルの２ｘ放射性リガンド溶液（３０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．９、４℃中２５０ｐＭ  ［１２５Ｉ］ＲＴＩ−５５）を、各ウェルに添加し、反応液を１時間、室温でインキュベートした。次に、分析プレートの内容物を、０．５％  ＰＥＩで少なくとも１時間事前処理したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移した。プレートを真空ろ過し、４℃に冷却された１００μＬ／ウェル  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌの７回洗浄で洗浄した。ろ過および洗浄は、９０秒未満で完了した。プレートを一晩空気乾燥し、１２μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔシンチレーション液を添加し、プレートをＴｒｉｌｕｘにおいてカウントした。
【０１４８】
ＮＥＴ  放射性リガンド結合分析
化合物を所望の最高分析濃度の１００倍の濃度で１００％  ＤＭＳＯに溶解し、１００％  ＤＭＳＯ中で１：３に連続希釈し、各溶液の１．０μＬ／ウェルをＮｕｎｃポリプロピレン、丸底３８４ウェルプレートに分注した。１００％阻害は、ＤＭＳＯに溶解された１．０μＬ／ウェルの１０ｍＭ  デシプラミンで定義される。５０μＬ／ウェルの２ｘ膜調製物（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ中０．４ｍｇ／ｍＬ）および５０μＬ／ウェルの２ｘ放射性リガンド溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ中の４ｎＭ  ［３Ｈ］ニソキセチン）を、ウェルに添加し、反応液を１時間、室温でインキュベートした。次に、分析プレートの内容物を、０．５％  ＰＥＩで少なくとも１時間事前処理したＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＨＴＳ  ＧＦ／Ｂフィルタープレートに移した。プレートを真空ろ過し、４℃に冷却された１００μＬ／ウェルの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌの７回洗浄で洗浄した。ろ過および洗浄は、９０秒未満で完了した。プレートを一晩空気乾燥し、１２μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔシンチレーション液を添加し、プレートをＴｒｉｌｕｘにおいてカウントした。
【０１４９】
データ分析
原データを、各プレートで実行される０％（ＤＭＳＯのみ）および１００％（選択的阻害薬）阻害薬を定義する対照ウェルを使用して、阻害％に標準化した。各プレートは、３重複で行い、それによって生成された濃度反応曲線は、各化合物のＩＣ５０値を決定するために、４つのパラメータ用量反応等式Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））を使用して適合させた。各分析に選択される放射性リガンド濃度は、各分析に対して、飽和結合分析によって決定されるＫｄ濃度に対応する。
【０１５０】
実施例５  占有率分析
脳組織収集および輸送体占有率評価のための一般的な手順は、以下のように端的に説明される。マウスはＣＯ２中の窒息によって、ラットは断頭術によって、およびイヌは安楽死溶液のＩＶ注入によって犠牲死させた。マウスおよびラットの場合、脳を頭蓋骨から除去した後、前脳組織（脳幹および小脳の除去）を、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴ占有率評価に使用した。イヌにおいて、線条体をＤＡＴ占有率について分析し、残りの前脳組織（線条体、脳幹、および小脳を含まない）を、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ占有率評価に使用した。脳組織を冷却したイソペンタン中で凍結させ、均質化するまで−８０℃で保管した。
【０１５１】
脳組織を解凍した後、ポリトロンホモジナイザ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用して均質化した。試料アリコートを速やかに凍結させ、−８０℃で保管した。各試料のタンパク質含有量は、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅタンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して測定した。
【０１５２】
占有率評価のためのエクスビボ結合の日に、凍結試料アリコートを解凍し、ニードル均質化して、表１に要約される分析条件下で、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、およびＤＡＴ結合のために１００μｇの組織をインキュベートした。インキュベーション後、氷冷分析緩衝液の添加およびＦＰＸＬＲ−１９６フィルターを使用するＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを通す急速ろ過によって、反応を終了させた。フィルターを、氷冷インキュベーション緩衝液で２回洗浄し、ウェル当り２００μＬのシンチレーション液を添加する前に、透明なプレートに打ち込んだ。放射性リガンドを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンタを使用して測定した。
【０１５３】
（表１）セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミン輸送体占有率に関するエクスビボ結合分析条件
0005764553.tif 000027
【０１５４】
特異的結合は、各試料中の総結合の値から非特異的結合の値を差し引くことによって計算した。占有％は、（１−処理される薬物中の特異的結合／処理される媒体中の特異的結合）ｘ１００％として計算した。インビボ占有ＥＣ５０（５０％占有をもたらす化合物の総血漿濃度）を推定する場合、占有値対血漿濃度のプロットを、以下の等式に従う非線形回帰を使用して、一部位結合モデルに適合させた。占有％＝Ｅｍａｘ＊Ｃ／（ＥＣ５０＋Ｃ）、式中、Ｅｍａｘは最大特異的結合であり、Ｃは薬物濃度であり、ＥＣ５０は５０％結合部位占有に必要とされる、総血漿濃度である。非線形回帰は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して行った。
【０１５５】
結果は、以下の表２に示される。
【０１５６】
（表２）ＩＣ５０および占有値
0005764553.tif 000028
【０１５７】
実施例６  インビボ動作分析
全試験
すべての動物を、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ＣｏｍｐａｎｙのガイドラインおよびＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，１９９６に従って維持した。研究プロトコルは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
【０１５８】
マウス尾部懸吊分析
雄のスイスウェブスターマウスを、一定温度（２１〜２３℃）および湿度（５０±１０％）、１２時間の明暗周期で維持された室内で、ケージ当り３〜４匹収容した。研究を通して、動物は、水および食糧に自由にアクセスした。試験の日に、動物を試験室に入れ、１時間順応させた。試験を開始するために、尾部に一片のテープを取り付け、次に、それを防音室の天井のフックに取り付けた。Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓソフトウェアを使用して、不動性を自動的に記録した。化合物は、セッション前の固定された前処理間隔で、急性投与した。
【０１５９】
マウス尾部懸吊研究における実施例１  （＋）−エナンチオマーの最小有効用量は、１０ｍｇ／ｋｇであった。
【０１６０】
ラット強制水泳試験
雄のスプラーグドーリーラットを、一定温度（２１〜２３℃）および湿度（５０±１０％）、１２時間の明暗周期で維持された室内で、対で収容した。研究を通して、動物は、水および食糧に自由にアクセスした。実験を開始する２日前に、それぞれ２分間、動物を処理する。試験の初日に、ラットを水泳タンク（Ｐｙｒｅｘシリンダ  高さ４６ｃｍｘ直径２１ｃｍ、２４〜２６℃の範囲の水を３０ｃｍ入れた）に、１５分間入れた（水泳前セッション）。１５分のセッションの最後に、ラットを乾かし、それらのホームケージに移した。２回目の試験水泳前に、次の２４時間の３つの時点（２３．５、５、および１時間）で、化合物を投与する。この水泳試験の期間は５分であり、動物の動作をビデオ撮影し、活発な動作（不動性、水泳、登坂）を採点する。５分の試験セッション中、各５秒期間の最後に、ラットの動作を以下のうちの１つとして採点する。不動性（ラットは、もがくことなく水中に浮遊したままであり、頭部を水上に維持するために必要な運動のみを行った）、水泳（ラットは、頭部を水上に維持するために必要な程度以上に、活発な水泳動作を行った、例えば、シリンダ内を動き回った）、または登坂（ラットは、通常、シリンダ壁に向けて、前足を水から出し入れして活発に運動した）。化合物は、既定のコードによってのみ識別され、実験者は、実験を通して（ビデオテープの採点中を含む）、盲検状態である。
【０１６１】
ラットおよびマウスの自発運動
２つの種に関して上述される条件に従って、動物を収容する。試験装置は、８つのフォトビームの中断を検出する、Ｄｉｇｉｓｃａｎ活動モニタを備えたＰｌｅｘｉｇｌａｓ室（Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ）で構成される。水平活動は、計６０分間、５分間隔で記録し、網羅される総距離として表す（ｃｍ）。化合物は、試験前に固定された規定間隔で急性投与する。
【０１６２】
実施例７  （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＬ−酒石酸（Ｌ−酒石酸塩）の単結晶の調製
（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＬ−酒石酸塩（２０ｍｇ）を、バイアル中で加熱しながら、メタノール（８ｍＬ）に溶解した。次に、蒸留水（２ｍＬ）を、上記の透明な溶液に添加した。得られる溶液に蓋をし、室温で放置した。（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＬ−酒石酸塩の針状結晶は、数日以内に、空気中にゆっくり蒸発した後に得られた。
【０１６３】
実施例８  （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩一イソプロパノール酸塩一水和物（ＨＣＬ塩、形態ＳＡ−１）の単結晶の調製
（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩（２０ｍｇ）を、バイアル中で加熱しながら、イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解した。次に、蒸留水（２ｍＬ）を、上記の透明な溶液に添加した。得られる溶液に蓋をし、室温で放置した。（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩一イソプロパノール酸塩一水和物塩の長い針状結晶は、数日以内に、空気中にゆっくり蒸発した後に得られた。針状結晶は、ろ過によって母液から分離し、湿式ケーキを、４５℃および１００ｍｍＨｇの条件下で、１６時間オーブンで乾燥させた。
【０１６４】
実施例９  （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩（ＨＣｌ塩、形態Ｎ−２）の単結晶の調製
（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩（２０ｍｇ）を、バイアル中で加熱しながら、メタノール（８ｍＬ）に溶解した。次に、蒸留水（２ｍＬ）を、上記の透明な溶液に添加した。得られる溶液に蓋をし、室温で放置した。（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩の針状単結晶は、数日以内に、空気中にゆっくり蒸発した後に得られた。
【０１６５】
実施例１０  Ｘ線結晶学による単結晶分析
（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＬ−酒石酸（Ｌ−酒石酸塩）および（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩（ＨＣｌ塩、形態Ｎ−２）結晶のデータは、グラファイト単色化Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１７８Å）を備えるＳＭＡＲＴ  ＣＣＤ回折計上で、２２５Ｋおよび室温でそれぞれ収集した。（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩一イソプロパノール酸塩一水和物（ＨＣｌ塩、形態ＳＡ−１）のデータは、グラファイト単色化Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１７８Å）を備えるＸ８−ＡｐｅｘＩＩ回折計上で、室温で収集した（ＡＰＥＸ−ＩＩ  １．０−２８、Ｂｒｕｋｅｒ  ＣＣＤデバイス用データ収集ソフトウェアＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳ．  ＳＡＩＮＴ  ＰＬＵＳ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＣＣＤデバイス用処理ソフトウェア、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳ）。最終単位セルパラメータは、全体データセットを使用して決定した。
【０１６６】
すべての構造は、直接法によって解決し、全マトリクス最小二乗法によって、ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，ＧＭ．  １９９７，ＳＨＥＬＸＴＬ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ．  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ．）を使用して精密化した。精密化において最小化される関数は、Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２であった。Ｒは、Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜として定義されるが、Ｒｗ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜２］１／２であり、ｗは、認められる強度の誤差に基づく適切な重み関数である。差フーリエマップを、精密化の全段階で試験した。Ｌ−酒石酸塩形態で、ペンダントフェニル環上のクロロ原子のうちの１つは、２つの位置において、それぞれ５０％占有率で無秩序化される。酒石酸分子も無秩序化されるが、うまくモデル化することができなかった。メタノール分子の数は、無秩序に起因して識別され得ない。すべての非水素原子は、異方性熱変位パラメータで精密化した。水素結合と関連付けられる水素原子は、最終差フーリエマップ内で位置付けられたが、他の水素原子の位置は、標準的な結合長および角度を用いて、理想形状から計算した。それらは、割り当てられた等方性温度因子であり、固定パラメータを用いる構造因子計算に含まれる。
【０１６７】
Ｌ−酒石酸塩形態の結晶データは、表３に示され、部分原子座標は、表４に列挙される。形態ＳＡ−１の結晶データは、表５に示され、部分原子座標は、表６に列挙される。形態Ｎ−２の結晶データは、表７に示され、部分原子座標は、表８に列挙される。座標におけるわずかな変動は可能であり、本開示の範囲内であると考えられることは、当業者に理解されるはずである。
【０１６８】
（表３）Ｌ−酒石酸塩形態の結晶データ
実験式    C40 H40 Cl2 N8 O8
式重量    831.70
温度    225(1) K
波長    1.54178 Å
結晶系、空間基    斜方晶系、C2221
単位セル寸法    a = 7.6264(10) Å  α = 90°
b = 38.942(5) Å  β = 90°
c = 24.449(3) Å  γ = 90°
体積    7261.1(16) Å3
Z, 算出密度    8, 1.522 Mg/m3
吸収係数    2.195 mm-1
F(000)    3472
データ収集のθ範囲    2.27〜66.20°
限界指数    -8<=h<=8, -45<=k<=42, -22<=l<=28
収集された／固有の反射    24815 / 6156 [R(int) = 0.1027]
精密化法    F^2に関する全マトリクス最小二乗
データ／拘束／パラメータ    6156 / 2 / 323
F^2に関する適合度    2.340
最終Ｒ指数[I>2sigma(I)]    R1 = 0.2345, wR2 = 0.4418
R指数（全データ）    R1 = 0.3127, wR2 = 0.4595
絶対構造パラメータ    0.00(11)
減衰係数    0.0075(9)
最大差ピークおよびホール    0.991および-0.773 e. Å-3
【０１６９】
（表４）Ｌ−酒石酸形態の原子座標
Ｌ−酒石酸形態の原子座標（ｘ１０４）および相当する等方性変位パラメータ（Å２ｘ１０３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３として定義される。
0005764553.tif 000029
0005764553.tif 000030
【０１７０】
（表５）ＨＣｌ塩： 形態ＳＡ−１の結晶データ
実験式    C24 H26 Cl3 N4 O2
式重量    508.84
温度    298(2) K
波長    1.54178 Å
結晶系、空間基    単斜晶系、P21
単位セル寸法    a = 11.0668(9) Å  α = 90°
b = 7.3750(6) Å  β = 100.594(7)°
c = 15.3927(14) Å  γ = 90°
体積    1234.90(18) Å3
Z, 算出密度    2,  1.363 Mg/m3
吸収係数    3.595 mm-1
F(000)    530
データ収集のθ範囲    4.06〜61.98°
限界指数    -12<=h<=12, -7<=k<=6, -17<=l<=15
収集された／固有の反射    3911 / 2687 [R(int) = 0.0253]
θに対する完全性 = 61.98    89.5 %
精密化法    F^2に関する全マトリクス最小二乗
データ／拘束／パラメータ    2687 / 1 / 306
F^2に関する適合度    1.035
最終R指数[I>2sigma(I)]    R1 = 0.0382, wR2 = 0.0994
Ｒ指数（全データ）    R1 = 0.0423, wR2 = 0.1027
絶対構造パラメータ    0.02(2)
最大差ピークおよびホール    0.270および-0.201 e. Å-3
【０１７１】
（表６）ＨＣｌ塩： 形態ＳＡ−１の原子座標
形態ＳＡ−１の原子座標（ｘ１０４）および相当する等方性変位パラメータ（Å２ｘ１０３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３として定義される。 
0005764553.tif 000031
0005764553.tif 000032
【０１７２】
（表７）ＨＣｌ塩： 形態Ｎ−２の結晶データ
実験式    C21 H17 Cl3 N4
式重量    431.74
温度    298(2) K
波長    1.54178 Å
結晶系、空間基    斜方晶系,  P212121
単位セル寸法    a = 7.1183(2) Å  α = 90°
b = 21.2160(7) Å  β = 90°
c = 26.3602(9) Å  γ = 90°
体積    3981.0(2) Å3
Z, 算出密度    8,  1.441 Mg/m3
吸収係数    4.283 mm-1
F(000)    1776
結晶サイズ    0.16 x 0.07 x 0.06 mm
データ収集のθ範囲    2.67〜44.53°
限界指数    -6<=h<=5, -19<=k<=18, -23<=l<=23
収集された／固有の反射    9626 / 2985 [R(int) = 0.0700]
θに対する完全性 = 44.53    95.3 %
データ／拘束／パラメータ    2985 / 0 / 505
F^2に関する適合度    1.031
最終Ｒ指数[I>2sigma(I)]    R1 = 0.0580, wR2 = 0.1446
R指数（全データ）    R1 = 0.0780, wR2 = 0.1669
絶対構造パラメータ    0.10(4)
最大差ピークおよびホール    0.260および-0.278 e. Å-3
【０１７３】
（表８）ＨＣｌ塩： 形態Ｎ−２の原子座標
形態Ｎ−２の原子座標（ｘ１０４）および相当する等方性変位パラメータ（Å２ｘ１０３）。Ｕ（ｅｑ）は、直交Ｕｉｊテンソルのトレースの１／３として定義される。 
0005764553.tif 000033
0005764553.tif 000034
【０１７４】
実施例１１  形態ＳＡ−１およびＮ−２の粉末Ｘ線回折
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳを使用して得た。放射線は、Ｃｕ  Ｋα（４０ＫＶ、４０ＭＡ）であった。試料検出器距離は、１５ｃｍであった。粉末試料を、直径１ｍｍ以下の密閉ガラス毛細管に入れ、毛細管をデータ収集中に回転させた。少なくとも１０００秒の試料曝露時間で、３＜２０＜３５°のデータを収集した。得られる二次元回折アークを統合して、従来の一次元ＰＸＲＤを形成した。形態ＳＡ−１の単結晶データから算出されたＰＸＲＤパターンおよび模擬パターンの結果は、図１に示される。
【０１７５】
表９は、形態ＳＡ−１（（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩一イソプロパノール酸塩一水和物）および形態Ｎ−２（（Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン一塩酸塩を説明する、特徴的ＰＸＲＤピークを列挙する。特に、表９は、ＮＩＳＴまたは他の適切な標準で較正された２θを有する回転毛細管を備える、回折形（ｃｕＫα）を用いて収集された高品質パターンに基づいて、室温での特徴的な回折ピーク位置（２０±０．１°）を示す。
【０１７６】
（表９）
0005764553.tif 000035
【０１７７】
実施例１２  形態ＳＡ−１の示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標）モデルＱ１０００または２９２０において行った。試料（約２〜６ｍｇ）を、針を刺した密閉したアルミ皿に計量し、１／１００ミリグラムまで正確に記録して、ＤＳＣに移した。装置は、窒素ガス５０ｍＬ／分でパージした。データは、室温〜３００℃、１０℃／分の加熱率で収集した。下方を指している吸熱ピークでプロットを形成した。結果が図２に示される。
【０１７８】
実施例１３  形態ＳＡ−１の熱重量分析
結果が図３に示される。
【０１７９】
好適な実施形態が、本明細書において詳細に図示および説明されたが、様々な修正、追加、置換等が、本発明の精神から逸脱することなく行われ得ること、およびしたがって、それらは、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが、当業者に明らかとなるであろう。
【図１】
0005764553.tif 000037
【図２】
0005764553.tif 000038
【図３】
0005764553.tif 000039