(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
0005740483.tif 000157
〔式中、
Ｚはフェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、キナゾリニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、スピロ[２.５]オクタニル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、スピロ[２.５]オクタン−４−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ１ａで置換されていてよく；またはＲ１は場合により１〜２個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５またはテトラゾリルであり；ここで、Ｘは結合、Ｃ１−２アルキレンまたはシクロプロピルであり；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次のものから成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物：
【化２】
0005740483.tif 000158
〔式中、ｍは０〜１である。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
次のものから成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物：
【化３】
0005740483.tif 000159
〔式中、ｍは０〜１である。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
次のものから成る群から選択される、請求項１または２に記載の化合物：
【化４】
0005740483.tif 000160
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ３はＯまたはＳであり；
Ｒ６は環のいずれの位置に結合してもよく；
ｍは０〜１である。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ１ａがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり；Ｘが結合であり、Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−{２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}プロパン−２−オール；
２−{２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}プロパン−２−オール；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
エチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル５−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−(３−((５−シクロプロピル−３−((１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−(３−((５−シクロプロピル−３−((１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)]−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−(３−((３−シクロヘキシル−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−(３−((３−シクロヘキシル−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−フェニルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−メチルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
メチル５−ブロモ−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−ブロモ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−シクロプロピル−６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート；
メチル５−シクロプロピル−６−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート；
５−シクロプロピル−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
５−シクロプロピル−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−{６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}アセテート；
メチル２−{６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}アセテート；
２−{６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}酢酸；
２−{６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}酢酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−４−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリジン−４−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル４−クロロ−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル４−クロロ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
４−クロロ−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
４−クロロ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル５−シクロプロピル−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−シクロプロピル−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
５−シクロプロピル−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
５−シクロプロピル−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−クロロ−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−クロロ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル６−クロロ−２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル６−クロロ−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル５−ブロモ−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−ブロモ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
メチル４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；
３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−[２−フルオロ−４−(５Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン；
(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−[２−フルオロ−４−(５Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンズアミド；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンズアミド；
メチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
７−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
７−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]安息香酸；
１−{４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]フェニル}シクロプロパン−１−カルボン酸；
１−{４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]フェニル}シクロプロパン−１−カルボン酸；
５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
８−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
８−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−フルオロ−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−フルオロ−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
７−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸；
７−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
２−[３−({３−[ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({３−[(１Ｒ,５Ｓ)−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[１−メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−１−メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−４−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−４−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({３−[ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({３−[(１Ｓ,３Ｓ,６Ｓ)−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル４−ブロモ−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル４−ブロモ−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
４−ブロモ−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
４−ブロモ−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−５−カルボン酸；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キナゾリン−７−カルボン酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キナゾリン−７−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−２−カルボン酸；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
７−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
７−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；および
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；または
その立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次のものから選択される化合物：
６−((２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−((２−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−((２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−((２−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−((６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチノイル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；および
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−((６−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチノイル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；または
その立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
化合物が
【化５】
0005740483.tif 000161
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物が
【化６】
0005740483.tif 000162
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物が
【化７】
0005740483.tif 000163
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
化合物が
【化８】
0005740483.tif 000164
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
化合物が
【化９】
0005740483.tif 000165
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
化合物が
【化１０】
0005740483.tif 000166
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；および
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式(Ｉ)：
【化１１】
0005740483.tif 000167
〔式中、
ＺはフェニレンまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、スピロ[２.５]オクタニル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、スピロ[２.５]オクタン−４−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ１ａで置換されていてよく；またはＲ１は場合により１〜２個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５またはテトラゾリルであり；ここで、Ｘは結合、Ｃ１−２アルキレンまたはシクロプロピルであり；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
次のものから成る群から選択される、請求項１８に記載の化合物：
【化１２】
0005740483.tif 000168
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ３はＯまたはＳであり；
Ｒ６は環のいずれの位置に結合してもよく；
ｍは０〜１である。〕
またはその立体異性体、エナンチオマーまたは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
胆汁鬱滞、肝臓線維症、胆管閉塞、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、大腸炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および原発性胆汁性肝硬変(ＰＳＣ)の処置のための、治療有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二治療剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項２２】
胆汁鬱滞、肝臓線維症、胆管閉塞、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、大腸炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および原発性胆汁性肝硬変(ＰＳＣ)から選択されるＦＸＲが介在する状態の処置に使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
対象における胆汁鬱滞、肝臓線維症、胆管閉塞、炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、大腸炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)および原発性胆汁性肝硬変(ＰＳＣ)から選択されるＦＸＲが介在する状態の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
該状態が肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞および進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)から選択される胆汁鬱滞またはクローン病および潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
該状態が原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
式II
【化１３】
0005740483.tif 000169
〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２がシクロプロピルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式II：
【化１４】
0005740483.tif 000170
の化合物と式Ｙ−Ｚ−Ｒ３の化合物を反応させ；
ここで、Ｙは脱離基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは請求項１に定義したとおりであり；そして
場合により、置換基が請求項１に定義した意味を有する式(Ｉ)の化合物を請求項１に定義した他の式(Ｉ)の化合物に変換し；そして
得られた式(Ｉ)の化合物を遊離形態でまたは塩として回収し；場合により遊離形態で得られた式(Ｉ)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法。
【請求項２９】
Ｙがクロロまたはブロモである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号６１／５５４,２９７(２０１１年１１月１日出願)；および米国仮出願番号６１／４２５,１８９(２０１０年１２月２０日出願)の優先権の利益を主張し、この各々を引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)の活性を調節する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)は核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主に肝臓、腎臓および腸で発現される(例えば、Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9: 72 - 85およびForman et al. (1995) Cell 81: 687 - 693参照)。それはレチノイドＸ受容体(ＲＸＲ)と共にヘテロダイマーとして機能し、標的遺伝子のプロモーター中の応答配列と結合して、遺伝子転写を制御する。ＦＸＲ−ＲＸＲヘテロダイマーは逆方向反復−１(ＩＲ−１)応答配列と極めて高い親和性で結合し、当該応答配列ではコンセンサス受容体結合ヘキサマーが１ヌクレオチドにより隔離されている。ＦＸＲは、ＦＸＲが胆汁酸類(コレステロール代謝の最終産物)により活性化される点で、相関過程の一部であり(例えば, Makishima et al. (1999) Science 284: 1362 - 1365, Parks et al. (1999) Science 284: 1365 - 1368, Wang et al. (1999) MoI. Cell. 3: 543 - 553)、該胆汁酸類はコレステロール異化の抑制に働く。またUrizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 39313 - 39317参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＦＸＲは、コレステロール恒常性、トリグリセリド合成および脂質生合成の鍵となるレギュレーターである。(Crawley, Expert Opinion Ther. Patents (2010), 20(8): 1047 - 1057)。異脂肪血症の処置に加えて、肝疾患、糖尿病、ビタミンＤ関連疾患、薬剤誘発性副作用および肝炎の処置を含む、ＦＸＲの多様な適応症が報告されている。(Crawley, supra)。新規ＦＸＲアゴニストの開発は進んでいるが、明らかな改善の余地がある。知られているＦＸＲのアゴニストよりも優れた物理化学的、インビトロおよび／またはインビボＡＤＭＥ(吸収・分布・代謝・排泄)特性および／または優れたインビボ薬物動態を示す、ＦＸＲのアゴニストまたは部分アゴニストである新規化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の開示
本発明は、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)の活性を調節する組成物および方法に関する。一つの面において、本発明はＦＸＲのアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する化合物に関する。
【０００６】
第一の態様において、本発明の化合物は式(Ｉ)
【化１】
0005740483.tif 000002
〔Ｚはフェニレン、Ｃ５−７シクロアルキレンまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、スピロ[２.５]オクタニル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、スピロ[２.５]オクタン−４−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ１ａで置換されていてよく；またはＲ１は場合により１〜２個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５またはテトラゾリルであり；ここで、Ｘは結合、Ｃ１−２アルキレンまたはシクロプロピルであり；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。
【０００７】
第二の態様において、本発明の化合物は、Ｒ２がシクロプロピルである式(Ｉ)により定義される。
【０００８】
第三の態様において、本発明の化合物は、第一または第二態様のいずれかにおける式(Ｉ)により定義され、ここで、Ｚはフェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、チアゾリレン、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、キノリニル、１Ｈ−インドリル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、キナゾリニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニルであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよい。
【０００９】
第四の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。
【化２】
0005740483.tif 000003
〔式中、ｍは０〜１であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００１０】
第五の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。
【化３】
0005740483.tif 000004
〔式中、ｍは０〜１であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００１１】
第六の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。
【化４】
0005740483.tif 000005
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ３はＯまたはＳであり；
Ｒ６は環のいずれの位置に結合してもよく；
ｍは０〜１であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００１２】
第七の態様において、本発明の化合物は、上記態様の式(Ｉ)および(ＩＡ)〜(ＩＹ)のいずれかにより定義され、ここで、Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシである。
【００１３】
第八の態様において、本発明の化合物上記態様の式(Ｉ)および(ＩＡ)〜(ＩＹ)のいずれかにより定義され、ここで、Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり；Ｘは結合であり、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルである。
【００１４】
第九の態様において、本発明の化合物上記態様の式(Ｉ)および(ＩＡ)〜(ＩＹ)のいずれかにより定義され、ここで、Ｒ６はメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシである。
【００１５】
本発明の特定の化合物は次のものから成る群から選択される：
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−{２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}プロパン−２−オール；
２−{２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}プロパン−２−オール；
【００１６】
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキサミド；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキサミド；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
エチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００１７】
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
エチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００１８】
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル５−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−(３−((５−シクロプロピル−３−((１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−２−(３−((５−シクロプロピル−３−((１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)]−４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−(３−((３−シクロヘキシル−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−(３−((３−シクロヘキシル−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３−シクロヘキシル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−フェニルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００１９】
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−フェニルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−メチルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３,５−ジシクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−６−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
【００２０】
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)酢酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
２−({６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}ホルムアミド)エタン−１−スルホン酸；
メチル５−ブロモ−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−ブロモ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−シクロプロピル−６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート；
メチル５−シクロプロピル−６−((１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート；
【００２１】
５−シクロプロピル−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
５−シクロプロピル−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
【００２２】
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−{６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}アセテート；
メチル２−{６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}アセテート；
２−{６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}酢酸；
２−{６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−イル}酢酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
【００２３】
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボン酸；
【００２４】
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−４−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリジン−４−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
【００２５】
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボキシレート；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
【００２６】
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル４−クロロ−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル４−クロロ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
４−クロロ−６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
４−クロロ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリダジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
【００２７】
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−５−カルボン酸；
メチル５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
メチル５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボキシレート；
５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラジン−２−カルボン酸；
メチル６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキシレート；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
【００２８】
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボン酸；
メチル５−シクロプロピル−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−シクロプロピル−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
５−シクロプロピル−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
５−シクロプロピル−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
メチル２−クロロ−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル２−クロロ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル６−クロロ−２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル６−クロロ−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボキシレート；
メチル５−ブロモ−６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル５−ブロモ−６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボキシレート；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
【００２９】
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
メチル４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロベンゾエート；
４−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３,５−ジフルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
【００３０】
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
メチル４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
メチル４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンゾエート；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロ安息香酸；
４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロベンゾニトリル；
３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−[２−フルオロ−４−(５Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン；
(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−[２−フルオロ−４−(５Ｈ−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンズアミド；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−３−フルオロベンズアミド；
メチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
７−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
【００３１】
７−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]安息香酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]安息香酸；
１−{４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]フェニル}シクロプロパン−１−カルボン酸；
１−{４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]フェニル}シクロプロパン−１−カルボン酸；
５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸；
【００３２】
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
８−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
８−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−フルオロ−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
【００３３】
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−フルオロ−１,２−ベンゾチアゾール−３−カルボン酸；
７−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸；
７−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸；２−[３−({３−[ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({３−[(１Ｒ,５Ｓ)−ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[１−メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−１−メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(３−シクロペンチル−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−４−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−[(５−シクロプロピル−３−{スピロ[２.５]オクタン−４−イル}−１,２−オキサゾール−４−イル)メトキシ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−({３−[ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({３−[(１Ｓ,３Ｓ,６Ｓ)−ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル]−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００３４】
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００３５】
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
【００３６】
２−[３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−５−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−２−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００３７】
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(４−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
メチル４−ブロモ−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
メチル４−ブロモ−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート；
４−ブロモ−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
４−ブロモ−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
【００３８】
６−シクロプロピル−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−シクロプロピル−２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリミジン−４−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
【００３９】
６−[３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピル−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−６−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キノリン−５−カルボン酸；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キナゾリン−７−カルボン酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]キナゾリン−７−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メチルピリジン−２−カルボン酸；
４−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸；
４−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジン−７−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００４０】
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
【００４１】
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジクロロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸；
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
【００４２】
６−[３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
６−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−{[５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)−１,２−オキサゾール−４−イル]メトキシ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸；
７−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
７−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
５−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
５−[(１Ｒ,３ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボン酸；
６−((２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−((２−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−((２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−((２−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボニル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；
６−((６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチノイル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；および
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ,６Ｓ)−６−((６−((１Ｒ,３Ｓ,５Ｓ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチノイル)オキシ)−３,４,５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸；または
その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００４３】
一つの態様において、本発明は、本発明の化合物のグリシン抱合体を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物のタウリン抱合体を提供する。さらに別の態様において、本発明は、本発明の化合物のアシルグルクロニド抱合体を提供する。
【００４４】
本発明はまた式(III)
【化５】
0005740483.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供する。一つの態様において、式(III)のＲ２はシクロプロピルである。
【００４５】
さらに、本発明は、式(III)の化合物とＹ−Ｚ−Ｒ３の化合物を反応させ；
ここで、Ｙは脱離基(例えばクロロまたはブロモ)であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは式(Ｉ)において定義したとおりであり；そして
場合により、置換基が式(Ｉ)において定義した意味を有する式(Ｉ)の化合物を、式(Ｉ)において定義した他の式(Ｉ)の化合物に変換し；そして
得られた式(Ｉ)の化合物を遊離形態でまたは塩として回収し；そして場合により遊離形態で得られた式(Ｉ)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、
式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００４６】
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を、特に断らない限り、そして、適当である限り、適用すべきであり、単数で使用している用語は複数も含み、その逆もそうである。
【００４７】
ここで使用する“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個まで、特に４個までの炭素原子を有するアルキル基を意味し、本基は直鎖状でも一カ所または複数箇所分枝で分枝していてもよい；例えば、ブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル；エチルまたはメチル；さらに具体的に、メチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。“Ｃ１−３アルキル”は、１〜３個までの炭素原子を含む、ここに定義したアルキル基を意味する。
【００４８】
ここで使用する用語“アルキレン”は、特定した数の炭素原子を有する、上に定義した二価アルキル基を意味する。アルキレンの代表例はメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
ここで使用する“Ｃ３−８シクロアルキル”は、３〜８個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素基を意味する(スピロ環式環を含む)。さらに、ここで使用する用語“Ｃ３−８シクロアルキル”は、当業者には当然であるが、一価および二価シクロアルキルを包含し得る。例示的単環式炭化水素基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどおよびその一価または二価形態を含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサニル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、スピロ[２.５]オクタニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イルなどおよびその単環式または二価形態を含むが、これらに限定されない。例示的スピロ環式環はスピロ[２.５]オクタン−６−イルなどおよびその単環式または二価形態を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
ここで使用する“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールを意味する。さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環または互いに縮合した多芳香環であり得る芳香族性置換基であり、当業者には当然であるが、一価および二価アリールを含む。非限定的例はフェニル、フェニレン、ナフチル、ナフチレン、テトラヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチレンを含む。
【００５１】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。さらに、ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、当業者には当然であるが、一価または二価ヘテロアリールを含む。典型的単環式ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニルおよびその一価または二価形態を含む。典型的二環式ヘテロアリール基はベンゾフラニル、ベンゾ[ｄ]イソチアゾリル、ベンゾ[ｄ]イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジニル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、１Ｈ−ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、キナゾリニルなどおよびその一価または二価形態を含む。
【００５２】
ここで使用する“Ｃ１−６アルコキシ”はＣ１−６アルキル−Ｏ−を意味し、特にメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００５３】
ここで使用する“ヒドロキシＣ１−６アルキル”は、Ｃ１−６アルキル−ＯＨ(ここで、Ｃ１−６アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。ヒドロキシ基はアルキル基中の任意の炭素上でアルキル基に結合してよく、特にヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルである。
【００５４】
ここで使用する“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、さらに具体的にフルオロまたはクロロを意味する。
【００５５】
ここで使用する“ハロＣ１−６アルキル”は１個以上の上に定義したハロ基で置換されている上に定義したアルキル基を意味し、特にフルオロＣ１−６アルキル、さらに具体的にトリフルオロメチルである。
【００５６】
ここで使用する“ハロＣ１−６アルコキシ”は１個以上の上に定義したハロ基で置換されている上に定義したアルコキシ基を意味し、特にフルオロＣ１−６アルコキシ、さらに具体的にトリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシである。
【００５７】
ここで使用する“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、三次元構造が異なり、置き替え可能ではない化合物を意味する。本発明は、分子が互いに重なり合わない鏡像である２個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図する。
【００５８】
ここで使用する用語“アミノ酸抱合体”は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物とあらゆる適当なアミノ酸との抱合体を意味する。好ましくは、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物のこのような適当なアミノ酸抱合体は、胆汁もしくは腸液中における増進した整合性として付加された利点を有する。適当なアミノ酸類はグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニドを含むが、これらに限定されない。故に、本発明は式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物のグリシン、タウリンおよびアシルグルクロニド抱合体を包含する。
【００５９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られるとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの混合物を含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用は意図される。
【００６０】
ここで使用する用語“治療有効量”は、記載の効果を達成するのに十分な式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物の量を意味する。従って、ＦＸＲが介在する状態の処置に使用するための式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物の治療有効量は、ＦＸＲが介在する状態の処置に十分な量である。
【００６１】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００６２】
ここで任意の疾患または障害について使用する用語 “処置”、“処置し”または“処置する”は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１個の遅延または停止または発症の抑制)。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が認識し得ないものを含む少なくとも１個の身体パラメータの軽減または改善を意味する。さらに別の態様において、さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、物理的(例えば、認識される症状の安定化)、生理学的(例えば物理的パラメータの安定化)または両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに別の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発症もしくは発展もしくは進行の遅延を意味する。
【００６３】
ここで使用するする対象は、処置により生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で利益を得るならば、このような処置を“必要とする”。
【００６４】
ここで使用する用語“異脂肪血症”は、血中の脂質およびリポタンパク質の異常性または異常な量ならびにこのような異常性により生じる、このような異常性が原因のまたはこのような異常性に付随する疾患状態を意味する(Dorland's Illutrated Medical Dictionary, 29th edition, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY参照)。ここで使用する異脂肪血症の定義に入る疾患状態は高脂血症、高トリグリセリド血症(hypertriglyceremia)、低血漿ＨＤＬ、高血漿ＬＤＬ、高血漿ＶＬＤＬ、肝臓胆汁鬱滞および高コレステロール血症を含む。
【００６５】
ここで使用する句“異脂肪血症と関連する疾患”は、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、卒中および高血圧を含むが、これらに限定されない疾患を意味する。異脂肪血症と関連する疾患はまた代謝疾患、例えば肥満、糖尿病、インスリン抵抗性およびその合併症も含む。
【００６６】
ここで使用する用語“胆汁鬱滞”は、肝臓からの胆汁の流れが遮断されているあらゆる状態を意味し、肝内(すなわち、肝臓の内で起こる)または肝外（すなわち、肝臓の外で起こる)であり得る。
【００６７】
ここで使用する“肝臓線維症”は、ウイルス誘発肝臓線維症、例えば、Ｂ型およびＣ型肝炎が原因のもの；アルコール(アルコール性肝疾患)、医薬化合物、酸化ストレス、癌治療放射線または工業化学物質への暴露；および疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシスおよび自己免疫肝炎を含むが、これらに限定されないあらゆる原因の肝臓線維症を含む。
【００６８】
ここで使用する“ＦＸＲアゴニスト”は、ＦＸＲに直接結合し、活性を上方制御する薬物を意味する。
【００６９】
単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似用語は、ここで、特に断らない限りまたは文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含する。
【００７０】
ここで使用する化学命名法および構造描記はChemDrawプログラム(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)により利用されている化学命名方法を用い、これに依拠する。特に、化合物構造および名称は、Chemdraw Ultra(Version 10.0)および／またはChemAxon Name Generator(JChem Version 5.3.1.0)を使用して描記付与した。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明を実施するための方法
本発明はＦＸＲのための組成物および方法に関する。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
【００７２】
一つの面において、本発明の化合物は式(Ｉ)：
【化６】
0005740483.tif 000007
〔式中、
Ｚはフェニレン、Ｃ５−７シクロアルキレンまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルから選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１はフェニル、ピリジル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、スピロ[２.３]ヘキサニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、スピロ[２.５]オクタニル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、スピロ[２.５]オクタン−４−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ１ａで置換されていてよく；またはＲ１は場合により１〜２個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシまたはシクロプロピルであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５またはテトラゾリルであり；ここで、Ｘは結合、Ｃ１−２アルキレンまたはシクロプロピルであり；
Ｒ、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。
【００７３】
一つの態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。
【化７】
0005740483.tif 000008
〔式中、ｍは０〜１であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００７４】
他の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される：
【化８】
0005740483.tif 000009
〔式中、ｍは０〜１であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００７５】
さらに別の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される：
【化９】
0005740483.tif 000010
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は独立してＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ３はＯまたはＳであり；
Ｒ６は環のいずれの位置に結合してもよく；
ｍは０〜１であり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は式(Ｉ)において定義したとおりである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００７６】
他の面において、本発明の化合物は式(Ｉ')：
【化１０】
0005740483.tif 000011
〔式中、Ｌは結合、Ｃ１−４アルキレンまたはＣ１−４アルキレン−Ｏ−であり；
Ｚはフェニル、Ｃ５−７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノ、テトラゾリルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；ここで、Ｘは結合またはＣ１−２アルキレンであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキル. 〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。
【００７７】
一つの態様において、本発明の化合物は式(Ｉ')により定義され、ここで、Ｌは結合、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり；さらに具体的に、Ｌは結合である。
【００７８】
他の態様において、本発明の化合物は式II：
【化１１】
0005740483.tif 000012
〔式中、Ｚはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾ[ｄ]イソチアゾリであり；この各々は、場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択される１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；
Ｒ３はＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５またはテトラゾリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルである。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体により定義される。
【００７９】
さらに別の態様において、本発明の化合物は次のものから成る群から選択される。
【化１２】
0005740483.tif 000013
〔式中、Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３はＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５またはテトラゾリルであり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；
ｍは０〜１である。〕
またはその立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体。
【００８０】
他の態様において、本発明は式(Ｉ)、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ、Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｈ、Ｉ−Ｉ、Ｉ−Ｊ、Ｉ−Ｋ、ＩＬ、Ｉ−Ｍ、Ｉ−Ｎ、Ｉ−Ｏ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｑ、Ｉ−Ｒ、Ｉ−Ｓ、Ｉ−Ｔ、Ｉ−Ｕ、Ｉ−Ｖ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−Ｙ、(Ｉ')、II、II−Ａ、II−Ｂ、II−Ｃ、II−Ｄ、II−Ｅ、II−Ｆ、II−Ｇ、II−Ｈ、II−Ｉ、II−ＪまたはII−Ｋの化合物(まとめて、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ))を提供し、ここで、置換基は、集合的にまたは任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで、次のとおり定義される。
ａ)  Ｚはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾ[ｄ]−イソチアゾリルであり；この各々は場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；さらに具体的に、Ｚはピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはベンゾチアゾリルであり、この各々は場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
ｂ)  Ｒ１は１〜３個のＲ１ａで置換されたフェニルであり；またはＲ１は場合により１〜３個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいＣ３−８シクロアルキルであり；特に、Ｒ１はフェニル、スピロ[２.５]オクタン−６−イル、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル、スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはノルボルニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ１ａで置換されていてよく；またはＲ１は場合により１〜２個のＲ１ａまたはフェニルで置換されていてよいシクロプロピルであり；さらに具体的に、Ｒ１はフェニルまたはスピロ[２.５]オクタン−６−イルであり、この各々は、場合により１〜２個のＲ１ａ基で置換されていてよく；
ｃ)  Ｒ１ａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロＣ１−６アルコキシであり；特にＲ１ａはフルオロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはメトキシであり；
ｄ)  Ｒ２はＣ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキルまたは場合によりＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−３アルキルで置換されていてよいシクロプロピルであり；さらに具体的に、Ｒ２はシクロプロピルであり；
ｅ)  Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)１−４ＳＯ３Ｒ５、シアノ、テトラゾリルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；特に、Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)２ＳＯ３Ｒ５であり；さらに具体的に、Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり；Ｘは結合であり、各Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｆ)  Ｒ６はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ４Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；特に、Ｒ６はハロ(特にフルオロ、クロロ、ブロモ)、Ｃ１−６アルキル(特にメチル)、ハロＣ１−６アルキル(特にトリフルオロメチル)、Ｃ１−６アルコキシ(特にメトキシ)またはハロＣ１−６アルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)から選択され；さらに具体的に、Ｒ６はメチル、メトキシ、フルオロまたはトリフルオロメトキシであり；そして
ｇ)  ｍは０〜２であり；さらに具体的に、ｍは０〜１である。
【００８１】
他の面において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまたＦＸＲが介在する状態に使用するための、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８２】
式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、インビトロで無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したとき価値ある薬理学的特性を示し、故に医薬として有用である。特に、本発明の化合物はファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)のアゴニストであり、故に、ＦＸＲ介在状態、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖、勃起不全、上記のいずれかの疾患または感染性肝炎が原因の肝臓の進行性線維症または肝外胆汁鬱滞に至る他のＦＸＲ介在状態の処置に有用である。本発明の化合物はまた総コレステロール低下、ＬＤＬコレステロール低下、ＶＬＤＬコレステロール低下、ＨＤＬレベル上昇および／またはトリグリセリドレベル低下にも有用である。
【００８３】
一つの面において、本発明は細胞中のＦＸＲを調節する方法であって、該細胞と有効量の式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物またはその医薬組成物を接触させることを含む方法を提供する。
【００８４】
他の面において、本発明は、ＦＸＲ介在障害を、それを有する対象において処置し、軽減しまたは阻止する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物またはその医薬組成物を、任意に第二治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、ＦＸＲ介在障害、例えば胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置用医薬の製造における、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物の、任意に第二治療剤と組み合わせた使用を提供する。
【００８５】
さらに別の面において、本発明は、治療有効量の式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物および胆汁鬱滞、肝内胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、妊娠時胆汁鬱滞、非経腸栄養関連胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、非アルコール性脂肪肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、薬剤誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝臓線維症、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈性高血圧、メタボリック症候群、高コレステロール血症、腸内細菌異常繁殖または勃起不全の処置に有用である第二治療剤を含む組み合わせを提供する。
【００８６】
特に断らない限り、用語“本発明の化合物”は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物、そのプロドラッグ、本化合物および／またはプロドラッグの塩類、本化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物ならびに全立体異性体(ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む)、ならびに本質的に形成される部分(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【００８７】
ここに記載するある種の化合物は１カ所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび(Ｒ)−または(Ｓ)−として絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明はラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造してよくまたは慣用法を使用して分割し得る。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異形態も包含されることを意図する。
【００８８】
ここに記載するある式はまた本化合物の標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識された化合物は１個以上の原子が選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載した式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。本発明はここに定義された種々の同位体標識された化合物を含み、例えば、放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝研究(１４Ｃで）、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、検出または造影技術、例えば薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特に、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望まれ得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下のスキームまたは実施例および製造に記載した方法により、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００８９】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に由来するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量削減または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物の置換基と見なされると解釈できる。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００９０】
同位体標識した式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従いまたは下の実施例および製造に記載した方法に準じ、適当に同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００９１】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は結晶化の溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含み得る。
【００９２】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物は適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物から既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、溶液中で、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物と共結晶形成剤を結晶化条件下に粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００９３】
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)はラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００９４】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。あらゆる得られた異性体混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。最終産物または中間体のあらゆる得られたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、分割できる。特に、塩基性基をこのように使用して、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、分割し得る。ラセミ産物をキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着材を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００９５】
薬理学および有用性
遊離形態または塩形態の式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物、は価値ある薬理学的特性、例えばＦＸＲ調節特性を、例えば、次章に示すインビトロおよび／またはインビボ試験で示されるとおりに示し、故に、ＦＸＲの調節により処置し得る障害、例えば、下記のものの治療に適応される。
【００９６】
ＦＸＲは多様な生理学的過程に影響を有する肝臓内の応答遺伝子の複雑なパターンを制御する。ＦＸＲは、ＬＲＨ−１に対して優性抑制的である別の核受容体であるＳＨＰをコードするｍＲＮＡの上方制御を介して、Ｃｙｐ７Ａ１の誘導を抑制する。ＳＨＰを介する胆汁酸合成の抑制と並行して、ＦＸＲは、毒性胆汁酸類を肝細胞サイトゾルから、胆汁が由来する場所である小胆管分岐である細管へと排出する、広範ないわゆるＡＢＣ(ＡＴＰ結合カセットの略)トランスポーターを誘発する。このＦＸＲの肝保護的機能は最初に肝内で数種のＡＢＣトランスポーターの過少または過剰発現が示されたＦＸＲノックアウトマウスの分析で明らかとなった(Sinai et al., Cell 2000, 102(6), 731 - 744)。さらに詳細な分析が、主要胆汁酸塩排泄ポンプＢＳＥＰまたはＡＢＣＢ１１、ならびにリポタンパク質からリン脂質への脂質輸送を仲介する重要な酵素、ＰＬＴＰおよびリン脂質の２個の重要な毛細胆管膜トランスポーターであるＭＲＰ−２(ＡＢＣＣ４)およびＭＤＲ−３(ＡＢＣＢ４)が、ＦＸＲによりリガンド特異的転写活性化の直接の標的となることを確認した。ＦＸＲが、胆汁酸類の合成、排出および再循環の主要な代謝物センサーおよびレギュレーターであるように見えるとの事実から、胆汁酸流動を誘発し、胆汁酸組成をより親水性の組成に変えるＦＸＲリガンドの使用が示唆される。
【００９７】
ツール化合物としての最初の合成ＦＸＲリガンドＧＷ４０６４の開発(Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971 - 2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001, 21(6) 513 - 22)および半合成人工胆汁酸リガンド６−アルファ−エチル−ＣＤＣＡの開発により、強力なアゴニストによるＦＸＲの過剰刺激の影響を分析できた。いずれのリガンドも胆管結紮動物で胆汁流動を誘発することが示された。利胆作用に加えて、肝保護効果も証明できた(Pellicciari et al., J. Med. Chem. 2002, 45(17), 3569 - 3572; Liu et al., J. Clin. Invest. 2003, 112(11), 1678 - 1687)。この肝保護効果はさらに抗線維化効果に絞られ、これは、マトリックス−メタロプロテイナーゼ類ＴＩＭＰ−１および２の組織阻害因子の抑制、肝臓星状細胞におけるマトリックス−メタロプロテイナーゼ２(ＭＭＰ−２)を分解するコラーゲン沈着の誘発と、続くＦＸＲアゴニストによる線維化促進(pro-fibrotic)因子であるアルファ−コラーゲンｍＲＮＡおよびトランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦ−ベータ)ｍＲＮＡの減少に由来する(Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127(5), 1497 - 1512; Fiorucci et al., Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314(2), 584 - 595)。
【００９８】
ＦＸＲの抗線維化活性は、抗線維化活性が関連するさらなる核受容体であるＰＰＡＲγの誘発が少なくとも一部介在する(Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(1), 58 - 68; GaIIi et al., Gastroenterology 2002, 122(7), 1924 - 1940; Pineda Torra et al., MoI. Endocrinol. 2003, 17(2), 259 - 272)。さらに、抗胆汁鬱滞活性は、胆管結紮動物モデルならびにエストロゲン誘発胆汁鬱滞の動物モデルにおいて証明された(Fiorucci et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313(2), 604 - 612)。
【００９９】
遺伝子試験は、胆汁鬱滞の遺伝性形態(進行性家族性肝内胆汁鬱滞＝ＰＦＩＣ、Ｉ〜IV型)において、ＦＸＲ自体の核局在化がＦＩＣ１遺伝子の変異の結果として減少しているか(ＰＦＩＣ  Ｉ型、バイラー病とも呼ばれる)(Chen et al., Gastroenterology. 2004, 126(3), 756 - 64; Alvarez et al., Hum. MoI. Genet. 2004; 13(20), 2451 - 60)またはＭＤＲ−３リン脂質排出ポンプをコードするＦＸＲ標的遺伝子のレベルが減少しているか(ＰＦＩＣ  III型)のいずれかであることを証明している。まとめて、ＦＸＲ結合化合物が慢性胆汁鬱滞状態、例えば原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)または原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)の治療レジメンに相当な臨床的有用性を有することを証明する証拠が増え続けている(Rizzo et al., Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5(3), 289 - 303; Zollner, MoI. Pharm. 2006, 3(3), 231 - 51, Cai et al., Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10(3), 409 - 421にレビュー)。
【０１００】
さらに、ＦＸＲはコレステロール胆石、代謝障害、例えばII型糖尿病、異脂肪血症または肥満、慢性炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患または胆汁鬱滞の慢性肝内形態および多くの他の疾患のような多様な疾患の病因に関与し、処置に利用できる多くの多様な生理学的過程の制御に関与すると考えられる(Claudel et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005, 25(10), 2020 - 2030; Westin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2005, 5(8), 719 - 727)。
【０１０１】
コレステロール胆石は、細管管腔の肝細胞により能動的に排出される低溶解性コレステロールにより形成される。胆汁酸類、リン脂質および遊離コレステロールの３種の主要な成分の相対比が混合ミセルの形成、故に、胆汁への遊離コレステロールの見かけの溶解度を決定する。ＦＸＲ多型は、胆石疾患に関与する一因子として量的形質遺伝子座として位置する(Wittenburg, Gastroenterology 2003, 125(3), 868 - 881)。合成ＦＸＲツール化合物ＧＷ４０６４を使用して、ＦＸＲの活性化が、Ｃ５７Ｌ胆石感受性マウスにおけるコレステロール飽和指数(ＣＳＩ)の改善および直接の胆石形成排除をもたらし、一方でＦＸＲノックアウトマウスの薬物処置は胆石形成に影響しないことが証明された(Moschetta et al., Nature Medicine 2004, 10(12), 1352 - 1358)。これらの結果により、コレステロール胆石形成を予防できるまたは外科的除去もしくは衝撃波砕石術後の胆石の再形成を阻止するために使用できる小分子アゴニストの開発の良好な標的としてＦＸＲは適する(S. Doggrell “New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease” Curr. Opin. Investig. Drugs 2006, 7(4), 344 - 348に記載)。
【０１０２】
ＦＸＲはまた血清トリグリセリド類の重要なレギュレーターであることも示されている(Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971 - 2974; Willson et al., Med. Res. Rev. 2001, 21(6), 513 - 22)。最近の報告により、ＦＸＲの合成アゴニストによる活性化が、主にＶＬＤＬ減少であるが、総血清コレステロールも減少する方法で、血清トリグリセリド類を顕著に減少させることが示された(Kast et al., MoI. Endocrinol. 2001, 15(10), 1720 - 1728; Urizar et al., Science 2002, 296(5573), 1703 - 1706; Lambert et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 2563 - 2570; Watanabe et al., J. Clin. Invest. 2004, 113(10), 1408 - 1418; Figge et al., J. Biol. Chem. 2004, 279(4), 2790 - 2799; BiIz et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006, 290(4), E716 - 22)。
【０１０３】
しかしながら、血清トリグリセリド類の減少は独立した効果ではない。ｄｂ／ｄｂまたはｏｂ／ｏｂマウスの合成ＦＸＲアゴニストＧＷ４０６４での処置は、血清トリグリセリド類、総コレステロール、遊離脂肪酸類、ケトン体、例えば３−ＯＨブチレートの顕著な、一体となった減少をもたらした。さらに、ＦＸＲ活性化は、肝細胞における細胞内インスリンシグナル伝達経路に関与し、グルコースの肝糖新生の産出量の減少と、附随した肝臓グリコーゲンの増加を生じる。インスリン感受性ならびに糖耐性はＦＸＲ処置により正に影響を受けた(Stayrook et al., Endocrinology 2005, 146(3), 984 - 91; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103(4), 1006 - 1011; Cariou et al., J. Biol. Chem. 2006, 281, 11039 - 11049; Ma et al., J. Clin. Invest. 2006, 116(4), 1102 - 1109; Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87(1), 93 - 98)。
【０１０４】
体重減少に対する効果も、最近、高脂質餌を過食させたマウスで観察された(Lihong et al., American Diabetes Association (ADA) 66th annual scientific sessions, June 2006, Abstract Number 856-P)。この体重減少効果は、体重減少およびスポーツ選手様(athletic)表現型をもたらすことが知られている線維芽細胞増殖因子であるＦＧＦ−１９がＦＸＲによる誘発よるものと考えられる(Holt et al., Genes Dev. 2003, 17(13), 1581 - 1591; Tomlinson et al., Endocrinology 2002, 143(5), 1741 - 1747)。併せて、ＦＸＲ結合化合物は、インスリン感作、糖新生(glycogenogenic)および脂質低下効果によりII型糖尿病の処置剤の良好な候補であると考えられる。
【０１０５】
一つの態様において、該化合物および医薬組成物は、慢性肝内胆汁鬱滞状態および肝外胆汁鬱滞状態のある形態、例えば原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性胆汁鬱滞(ＰＦＩＣ)、アルコール誘発硬変および関連する胆汁鬱滞または慢性胆汁鬱滞状態または急性肝内胆汁鬱滞状態、例えばエストロゲンまたは薬物誘発胆汁鬱滞に由来する肝臓線維症の処置用医薬の製造に使用される。
【０１０６】
他の態様において、本発明の化合物および該化合物を含む医薬組成物を、ＦＸＲが介在する全身インスリン感受性および肝臓の細胞内インスリンシグナル伝達の上方制御、末梢グルコース取り込みおよび代謝増加、肝臓におけるグリコーゲン貯蔵増加、肝臓由来糖新生によるグルコースの血清への排出の減少により克服できるII型糖尿病の処置に使用する。
【０１０７】
本発明はまた胆汁酸類およびリン脂質の腸レベル増加により克服できる、食事性脂肪および脂溶性食事性ビタミン類の取り込み減少を伴う消化器状態の処置に使用するための、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物または該化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１０８】
他の態様において、本発明の化合物は、総コレステロールレベル低下、ＬＤＬコレステロールレベル低下、ＶＬＤＬコレステロールレベル低下、ＨＤＬコレステロールレベル上昇および／またはトリグリセリドレベル低下を含むが、これらに限定されない脂質プロファイルの有益な改善に有用である。故に、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む、ＦＸＲ介在状態、例えば異脂肪血症および異脂肪血症と関連する疾患の処置方法を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、該化合物または医薬組成物を、ＨＤＬコレステロール上昇、血清トリグリセリド類低下、肝臓コレステロールから胆汁酸類への変換増加および肝臓におけるＶＬＤＬおよび他のリポタンパク質のクリアランスおよび代謝変換増加に対するＦＸＲの有益な効果により改善できる、臨床的に顕在化した状態としての脂質およびリポタンパク質障害、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症およびアテローム性動脈硬化症から成る群から選択される疾患の処置に使用する。
【０１１０】
一つのさらなる態様において、該化合物および医薬組成物を、ＦＸＲ標的化医薬の複合した脂質低下、抗胆汁鬱滞および抗線維化効果が肝臓脂肪肝および関連する症候群、例えば非アルコール性脂肪性肝炎(“ＮＡＳＨ”)の処置に利用できるまたはアルコール誘発硬変または肝炎のウイルス由来形態と関連する胆汁鬱滞および線維化作用の処置に利用できる、医薬の製造に使用される。
【０１１１】
脂質低下効果に関連して、ＡｐｏＥノックアウトマウスで機能的ＦＸＲの喪失がアテローム性動脈硬化症の増加をもたらすことも示された(Hanniman et al., J. Lipid Res. 2005, 46(12), 2595 - 2604)。故に、ＦＸＲアゴニストは、抗アテローム硬化性および心保護剤としての臨床的有用性を有するはずである。血管平滑筋細胞におけるエンドセリン−１の下方制御はこのような有益な治療効果に関与するはずである(He et al., Circ. Res. 2006, 98(2), 192 - 9)。
【０１１２】
本発明はまた慢性閉塞性アテローム性動脈硬化症の終点として起こる心血管障害、例えば急性心筋梗塞、急性卒中または血栓症の予防的またはトラウマ後の処置のための式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物または該化合物を含む医薬組成物に関する。数個の選択した刊行物において、ＦＸＲおよびＦＸＲアゴニストの癌および非悪性細胞増殖およびアポトーシスに対する効果が評価されていた。これらの予備的結果から、ＦＸＲアゴニストが、まるで癌細胞株(Niesor et al., Curr. Pharm. Des. 2001, 7(4), 231 - 59)および血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣｓ)(Bishop-Bailey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2004, 101(10), 3668 - 3673)におけるアポトーシスに影響を有しているように見える。
【０１１３】
さらに、ＦＸＲは転移乳癌細胞および結腸癌において発現しているように見える(Silva, J. Lipid Res. 2006, 47(4), 724 - 733; De Gottardi et al., Dig. Dis. Sci. 2004, 49(6), 982 - 989)。主に代謝に対するＦＸＲの効果に焦点を当てた他の刊行物は、ＦＸＲから、フォークヘッド／ウィングレス(ＦＯＸＯ)ファミリーを介し、ホスファチジルイノシトール−トリホスフェート(ＰＩ３)−キナーゼ／Ａｋｔシグナル伝達経路への転写モジュレーターまでの細胞内シグナル伝達の線を引き(Duran-Sandoval et al., J. Biol. Chem. 2005, 280(33), 29971 - 29979; Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(4), 1006 - 1011)、それは、インスリン細胞内シグナル伝達ならびに新生物的に形質転換された細胞で同様に用いられる。故に、ＦＸＲは、ＦＸＲを過発現する増殖性疾患、特に転移癌またはＦＯＸＯ／ＰＩ３−キナーゼ／Ａｋｔ経路が増殖誘発の責を担う癌の標的の可能性もある。それ故、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物または該化合物を含む医薬組成物は、例えばＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ細胞内シグナル伝達経路のＦＸＲが介在する仲介、マトリックス−メタロプロテイナーゼ活性およびアルファ−コラーゲン沈着の減少により克服できる、非悪性過増殖性障害、例えば血管平滑筋細胞(ＶＳＭＣ)の過増殖によるバルーン血管拡張およびステント適用後のまたは良性前立腺肥大(ＢＰＨ)、過増殖の前新生物形態、瘢痕組織形成および線維化の他の形態の処置に適当である。
【０１１４】
さらなる態様において、該化合物および医薬組成物は、ＰＩ−３−キナーゼ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲシグナル伝達での介入および／またはｐ２７ｋｉｐ誘発および／またはアポトーシス誘発が良い影響を与える、悪性過増殖性障害、例えば癌(例えば乳癌または前立腺癌のある形態)の処置に使用される。
【０１１５】
ＦＸＲは、正確な機序は提供されていないが、腸での抗細菌防御にも関与していると考えられる(lnagaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2006, 103(10), 3920 - 3905)。いずれにしても、これらの公開されたデータから、細菌増殖制御に対するＦＸＲの作用部位であると考えられるため、ＦＸＲアゴニストでの処置が、炎症性腸障害(ＩＢＤ)、特に腸の上部(回腸)が罹患している(例えば回腸クローン病)の処置に使用できると結論できる。ＩＢＤにおいて、適応免疫応答ので脱感作が、腸免疫系において幾分障害されている。そして、細菌過増殖が、慢性炎症性応答の確立に向けた原因因子であると考えられる。故に、ＦＸＲ由来機構による細菌増殖抑制が急性炎症性エピソード抑制の重要な機構であると考えられる。故に、本発明はまた、炎症性腸疾患、例えばクローン病または潰瘍性大腸炎と関連する疾患の処置のための式(Ｉ)の化合物または該化合物を含む医薬組成物にも関する。腸の障壁機構のＦＸＲが介在する回復および非共生細菌負荷の低減は、腸免疫系に対する細菌抗原暴露の低減に、そしてそれ故に、炎症性応答の低減に有用であると考えられる。
【０１１６】
本発明は、さらに、ＦＸＲが介在する血清トリグリセリド類、血中グルコース低下およびインスリン感受性増加およびＦＸＲ介在体重減少により克服できる、肥満および関連する障害、例えばメタボリック症候群(異脂肪血症、糖尿病および異常に高い肥満度指数の複合状態)の処置のための化合物または医薬組成物に関する。
【０１１７】
一つの態様において、該化合物または医薬組成物は、細胞内細菌または寄生原虫、例えばマイコバクテリウム属(結核または癩の処置)、リステリア・モノサイトゲネス(リステリア症の処置)、リーシュマニア属(リーシュマニア症)、トリパノソーマ属(シャーガス病；トリパノソーマ症；睡眠病)による永続性感染の処置のためである。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｉ型およびII型糖尿病の臨床的合併症の処置に有用な医薬の製造に有用である。このような合併症の例は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、末梢動脈閉塞疾患(ＰＡＯＤ)を含む。糖尿病の他の臨床的合併症も本発明に包含される。
【０１１９】
さらに、強制的な脂質および特にトリグリセリド蓄積および続く線維化促進経路の活性化による臓器の慢性脂肪および線維化変性に由来する状態および疾患も、本発明の化合物または医薬組成物で処置し得る。このような状態および疾患は、肝臓における非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)および慢性胆汁鬱滞状態、腎臓における糸球体硬化症および糖尿病性腎症、眼における黄斑変性症(Macula Degeneration)および糖尿病性網膜症および脳における神経変性疾患、例えばアルツハイマー病または末梢神経系における糖尿病性神経障害を含む。
【０１２０】
投与および医薬組成物
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の操作、例えば滅菌に付されてよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１２１】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、香味剤香味剤および甘味剤
と含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１２２】
錠剤は、当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを施してもよい。
【０１２３】
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性粉末剤または顆粒剤、エマルジョン剤、硬または軟カプセル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤の形で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知の任意の方法に従い製造し、このような組成物は、薬学的に洗練され、かつ飲みやすい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の成分を含み得る。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含み得る。これらの添加剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは崩壊および消化管での吸収を遅らせ、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するための既知技術によりコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤としてまたは有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供できる。
【０１２４】
ある注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利に脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。該組成物はそれぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１２５】
経皮適用のための適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適切な担体を含む。経皮送達に適切な担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と含む貯蔵部、場合により宿主皮膚へ化合物を長期間にわたる予定されかつ制御された速度で送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。
【０１２６】
例えば皮膚および眼への局所適用のための適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えば、エアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。このような局所送達系は特に皮膚適用に、例えば、皮膚癌の処置に、例えば、予防的使用のために、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどに適する。それらは、それ故に、特に当分野で既知の化粧を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１２７】
ここで使用する局所投与はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは好都合には乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物としてまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)、乾燥粉末吸入器からまたは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー製剤で、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
【０１２８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤を含む。有効成分を、滅菌条件下に、薬学的に許容される担体および望ましいものであり得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０１２９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはその混合物を含み得る。
【０１３０】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加物、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロハイロドカーボン類および揮発性非置換炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１３１】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供する付加的利点を有する。このような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤もまた本化合物の皮膚を越える流入を高めるために使用できる。このような流入速度は、速度制御膜を施すことによりまたは活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
【０１３２】
眼用製剤、眼軟膏、散剤、溶液なども本発明の範囲内で企図される。
【０１３３】
本発明は、さらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物従って、無水組成物は、適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を妨げることが既知の材料を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減速させるような１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。このような薬剤は、ここでは“安定化剤”と呼び、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分の単位投与量または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物または組合せの治療有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を予防し、処置するまたは進行を阻止するのに必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１３６】
上記投与特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはその摘出臓器、組織および調製物を使用して証明可能である。本発明の化合物はインビトロで溶液、例えば、水溶液の形態でおよびインビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。投与量は、インビトロで約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。治療有効量は、インビボ投与経路によって、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１３７】
本発明の化合物を、１種以上の他の治療剤と同時にまたはその前にもしくは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に同一または異なる投与経路で、または他剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与してよい。
【０１３８】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を組み合わせ製剤として含む、治療における同時の、別々のまたは逐次的使用のための製品を提供する。一つの態様において、治療はＦＸＲが介在する疾患または状態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を、同じ医薬組成物中にまたは式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を別々の形態で含む、キットの形態の組成物を含む。
【０１３９】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。本発明は、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を、ＦＸＲアゴニストでの処置に二次的な脂溶性ビタミン類の枯渇の可能性を低めるために、天然に存在する非毒性胆汁酸、例えばウルソデオキシコール酸と組み合わせて含む医薬組成物の提供が意図される。従って、本発明の化合物は、天然に存在する非毒性胆汁酸と、別のものとして同時にまたは式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物および天然に存在する胆汁酸を含む単一製剤として、投与してよい。
【０１４０】
場合により、医薬組成物は上に記載する薬学的に許容される添加物を含み得る。
【０１４１】
一つの態様において、本発明は、２個以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個が、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を含むキットを提供する。一つの態様において、該キットは、当該組成物を別々に保持する手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセルなどの包装に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４２】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは個々の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１４３】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および／または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は：(ｉ)組合せ製品が医師に配送される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に、医師自身によって(または医師の指導の下に)；(iii)患者自身によって、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の際に、組合せ治療に使用されてもよい。
【０１４４】
従って、本発明はＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物の使用を提供し、ここで、該医薬が他の治療剤との投与用に製剤されている。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該医薬を式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物と投与する。
【０１４５】
本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該治療剤は式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物と投与するために製造する。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物を提供し、ここで、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物は他の治療剤と投与される。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、該他の治療剤は式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物と投与される。
【０１４６】
本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたＦＸＲが介在する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで、該患者は予め(例えば２４時間以内に)式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、(Ｉ')、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物で処置されている。
【０１４７】
一つの態様において、他の治療剤は異脂肪血症、胆汁鬱滞、エストロゲン誘発胆汁鬱滞、薬剤誘発性胆汁鬱滞、原発性胆汁性肝硬変(ＰＢＣ)、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁鬱滞症(ＰＦＩＣ)、アルコール誘発硬変、嚢胞性線維症、胆石症、肝臓線維症、アテローム性動脈硬化症または糖尿病、特にII型糖尿病の処置に有用である。
【０１４８】
本発明の化合物の製造方法
典型的に、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)および(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物は、下に記載するスキームＩ、IIおよびIIIのいずれか一つに従い製造できる。
【０１４９】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、式III：
【化１３】
0005740483.tif 000014
の化合物と、式Ｙ−Ｚ−Ｒ３の化合物を反応させ；
ここで、Ｙは脱離基であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＺは式(Ｉ)において定義したとおりであり；
Ｒ３は−Ｘ−ＣＯ２Ｒ４であり、Ｘは結合またはメチレンであり；
Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はＨまたは保護基であり；そして
場合により、置換基が上に定義した意味を有する式(Ｉ)の化合物を定義した他の式(Ｉ)の化合物に変換し；そして
得られた式(Ｉ)の化合物を遊離形態でまたは塩として回収し；場合により遊離形態で得られた式(Ｉ)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。
【０１５０】
各反応工程は、当業者に周知の方法で実施できる。例えば、反応は適当な溶媒または希釈剤またはその混合物の存在下に実施できる。反応はまた、必要であれば、酸または塩基の存在下、冷却または加熱しながら、例えば、約−３０℃〜約１５０℃の温度範囲でも実施できる。具体例において、反応を約０〜１００℃の温度範囲で、さらに具体的に、室温〜約８０℃の温度範囲で、開放または密閉反応容器中および／または不活性ガス、例えば窒素雰囲気下に実施する。
【０１５１】
一つの態様において、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)および(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物をスキーム１における方法に従い製造できる。
【化１４】
0005740483.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは式(Ｉ)において定義したとおりであり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｙは脱離基である。〕
【０１５２】
他の態様において、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)および(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物をスキーム２における方法に従い製造できる。
【化１５】
0005740483.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは式(Ｉ)において定義したとおりであり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｙは脱離基である。〕
【０１５３】
さらに別の態様において、式(Ｉ)、(Ｉ−Ａ)〜(Ｉ−Ｙ)、IIおよび(II−Ａ)〜(II−Ｋ)の化合物をスキーム３における方法に従い製造できる。
【化１６】
0005740483.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺは式(Ｉ)において定義したとおりであり；ＲはＣ１−６アルキルであり；Ｙは脱離基である。〕
【０１５４】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。本発明の化合物および中間体はまた当業者に一般的に知られた方法に従い互いに変換することもできる。中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１５５】
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のこのような保護基による保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に(即ち、望まない二次反応なしに)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によりあるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)に除去できることである。
【０１５６】
本明細書に記載する全ての方法工程は、特に記載したものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に、実施し得る。
【０１５７】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーにまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に分割できる。本発明で得られる異性体混合物を、当業者に知られた方法で個々の異性体に分割できる。ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶および／またはクロマトグラフィー分離、例えば、シリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば、分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーの手段により分離することにより分離できる。
【０１５８】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖状または分枝炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、方法の記載において特に断らない限り含む。このような溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１５９】
本発明の化合物は、遊離形、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩を形成できる。ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。“塩類”は特に“医薬許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩を意味する。
【０１６０】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は当業者に周知の方法で製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩類、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量のまたはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸酒家塩類は、肝用法で、例えば、化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理して得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。塩を、慣用法で遊離化合物に変換できる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することによる。
【０１６１】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩である。
【０１６２】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【０１６３】
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【０１６４】
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のＩ〜XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【０１６５】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１６６】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物の、塩基性または酸性基から、慣用の化学的手法により合成できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えば、Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１６７】
本発明は、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、該プロドラッグの対象への投与後に、インビボでの生理学的作用、例えば、加水分解または代謝などにより、本発明の化合物に化学的に修飾される、活性または不活性の化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当分野で周知である。プロドラッグは、概念的に、２個の非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31 - 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般的に、バイオプレカーサープロドラッグは、１個以上の保護された基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形に変換し、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比較して弱い活性を有する化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容される低い毒性でなければならない。
【０１６８】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送基を含む医薬化合物である。このような担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性であり、全ての遊離される輸送部分が許容可能な低毒性であることである。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えばある種のポリマーまたはシクロデキストリン類のような他の分子の利用が望まれる。担体プロドラッグは、例えば、次の１種以上の特性を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的有効期間延長、部位特性増加、毒性および有害反応減少および／または医薬の製剤における改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するカルボン酸)を用いるまたは(ｂ)カルボン酸の親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性基を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)を用いる、エステル化により増加できる。
【０１６９】
プロドラッグの例は、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。適当なプロドラッグは、しばしば、当分野で慣用的に使用されている生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、それはインビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)はマンニッヒベースのヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
【０１７０】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含みまたはその水和物の形態でも得ることができまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。種々の結晶形態が存在し得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により薬学的に許容される溶媒(水を含む)との溶媒和物を形成する；それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両形態を包含することを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩類を含む)と、１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。このような溶媒分子は医薬分野で一般的に使用されるものであり、それは、受容者に無害であることが知られているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの該複合体を意味する。本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により多形を形成する。
【０１７１】
非酸化形態の本発明の化合物を、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中、０〜８０℃で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシド類から製造できる。
【０１７２】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、中間体、反応材、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。ここに記載する全ての方法は、ここで特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。任意のおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)はここで、単に本発明をよりよく説明するために記載し、請求している以外に本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【０１７３】
中間体の製造
中間体１
【化１７】
0005740483.tif 000018
２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(Ｉ−１Ｂ)。水酸化ナトリウム(７ｇ、１７５.００mmol、１.１９当量)の水(１２０mL)溶液に、撹拌中のＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ(１１.８ｇ、１６９.７８mmol、１.１５当量)の水(１２０mL)溶液を０℃で添加した。得られた溶液を１０分間、０℃で撹拌した。２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(２８ｇ、１４７.２９mmol、１.００当量)のエタノール(１２０mL)溶液を添加した。得られた溶液をさらに１時間、室温で撹拌した。得られた溶液を５００mlのＨ２Ｏで希釈し、２×７００mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、２×３００mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、(Ｅ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシムを灰白色結晶性固体として得た。
【０１７４】
Ｎ−ヒドロキシ−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドイルクロライド(Ｉ−１Ｃ)。ＮＣＳ(２２ｇ、１６６.０４mmol、１.１２当量)を、撹拌中の(Ｅ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(３０ｇ、１４６.２７mmol、１.００当量)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３００mL)溶液に、２５℃以下の内部温度を維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。得られた溶液を水(３００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×５００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５×３００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、(Ｚ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライドオキシムを明黄色結晶性固体として得た。
【０１７５】
メチル５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(Ｉ−１Ｄ)。炭酸カリウム(１１ｇ、７９.７mmol、１.０９当量)をＴＨＦ(１００mL)に懸濁し、混合物を撹拌した。メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(１１ｇ、７７.５mmol、１.０６当量)の５０ml  ＴＨＦ溶液を上記の撹拌中の混合物に添加し、３０分間、−１０℃で撹拌した。この反応混合物に(Ｚ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイルクロライドオキシム(１７.６ｇ、７３.３mmol、１.００当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−５℃で添加し、６時間、３５℃で撹拌した。反応混合物を２００mLのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル(２×３００mL)で抽出した。有機層を塩水(２×２００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル(１：１００〜１：２０)溶離剤を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０１７６】
(５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)−メタノール(Ｉ−１Ｅ)。２５０mL丸底フラスコに窒素を通気し、ＬｉＡｌＨ４(２.５ｇ、６５.８mmol、２.８７当量)のテトラヒドロフラン(５０mL)懸濁液を添加した。次いでメチル５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(７.５ｇ、２２.９mmol、１.００当量)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を−１０℃で滴下した。得られた反応混合物を３０分間、−１０℃で撹拌した。反応が終了したら、それを３mLの酢酸エチル、３mLの水および１０mLの１５％ＮａＯＨ水溶液の添加により反応停止させ、全て激しい撹拌下に行った。得られた白色沈殿をセライトで濾過し、フィルターケーキを２００mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水(２×１００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。これにより７ｇの(５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メタノールを黄色油状物として得た。(1H NMR 300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.72 (s, 1H, -OH) 1.11 - 1.28 (m, 4H)
【０１７７】
４−(ブロモメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｆ)。１００mL丸底フラスコに、(５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)−メタノール(４ｇ、１３.３mmol)、トリフェニルホスフィン(５.６ｇ、２０mmol、１.５当量)およびジクロロメタン(４０mL)を仕込んだ。混合物を完全に溶解するまで撹拌し、撹拌中の四臭化炭素(６.６ｇ、２０mmol、１.５当量)のジクロロメタン(２０ml)溶液にゆっくり滴下した。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣を酢酸エチル／ヘキサンの０〜５０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を無色油状物として得た。MS m/z 361.9/363.9 (M + 1、Ｂｒ７９／Ｂｒ８１同位体パターン)
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１Ｇ)。２５０mLフラスコに窒素を通気し、Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピン(２.９ｇ、１２.８mmol)、１８−クラウン−６(３.４ｇ、１２.８mmol)および無水テトラヒドロフラン(８０mL)を仕込んだ。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.９ｇ、２５.６mmol)を少しずつ添加し、混合物を窒素下、１時間激しく撹拌した。４−(ブロモメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)−フェニル)イソキサゾール(４.１８ｇ、１１.６mmol)を無水テトラヒドロフラン(２０mL)に溶解し、滴下し、反応混合物を窒素陽圧下に一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、混合物を水(１００mL)および酢酸エチル(１００mL)で希釈した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。MS m/z 509.2 (M + 1)
【０１７９】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｈ)。ｔｅｒｔ−ブチル−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートを３０mLのジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の２０％溶液に溶解した。溶液を１時間、室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(１２５mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を０〜２０％エタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。MS m/z 409.2 (M + 1) 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz); δ 8.51 (br s, 1H, NH), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.8Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.55 (t, J = 4.5Hz, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 1.98 (app dt, J = 14.8, 4.0Hz, 2H), 1.91 - 1.76(m, 6H), 1.14 - 1.07 (m, 4H)
【０１８０】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｉ)を、同様の方法に従い製造した。MS m/z 393.2 (M + 1); 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz); δ 8.51 (br s, 1H, NH), 7.92 (d, J = 8.0, 1.8Hz, 1H), 7.81 (app t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (app t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.52 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 1.92 (app dt, J = 14.8, 4.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 6H), 1.14 - 1.09 (m, 4H)
【０１８１】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｊ)を、同様の方法に従い製造した。MS m/z 391.3 (M + 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz); δ 9.10 (br s, 1H, NH), 7.32 (app t, J = 8.4Hz, 2H), 7.26 (app d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 74 Hz, 1H, CHF2), 4.32 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.32 (app dt, J = 15.2, 4.6 Hz, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.78 (app br d, J = 15.9 Hz, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 2H)
【０１８２】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｋ)を、同様の方法に従い製造した。MS m/z 361.2 (M + 1); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz); δ 9.18 (br s, 1H, NH), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 2.16 (app dt, J = 15.9, 4.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 4H), 1.76 (app br d, J = 15.2 Hz, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H)
【０１８３】
中間体２
メチル２−クロロ−４−メトキシベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−２)
【化１８】
0005740483.tif 000019
メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−２Ａ)。ＮａＳＣＮ(２７ｇ、３３３.３３mmol、４.００当量)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液を、三首、丸底１００mLフラスコ中に調製した。メチル４−アミノ−３−メトキシベンゾエート(１５ｇ、８２.８７mmol、１.００当量)のＡｃＯＨ(５０mL)溶液を０℃で滴下し、Ｂｒ２(１２ｇ、７５.００mmol、１.１０当量)のＡｃＯＨ(２０mL)溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を４時間、室温で撹拌し、その後２００mLの水で希釈した。溶液のｐＨを炭酸ナトリウムでｐＨ＝８に調節した。固体を濾過により回収し、温オーブンで減圧下に乾燥させて、メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０１８４】
メチル２−クロロ−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−２)。１０００mL  ３首丸底フラスコにメチル２−アミノ−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(５ｇ、２１.０１mmol、１.００当量)およびＨ３ＰＯ４(４０mL)溶液を仕込んだ。これにＮａＮＯ２(４.５ｇ、６５.２２mmol、３.００当量)の水(１０mL)溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を１時間、０℃で撹拌した。ＣｕＳＯ４(１０ｇ、６２.５０mmol、５.００当量)の水(１０mL)溶液を０℃で滴下し、ＮａＣｌ(１８.５ｇ、３１８.９７mmol、１５.００当量)の水(１０mL)を０℃で滴下した。得られた溶液を１時間、室温で撹拌し、１００mLの水で希釈した。水溶液をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル(３：１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル２−クロロ−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレートを白色固体として得た。(ES, m/z): C10H8ClNO3S[M+1]+ = 258の計算値, 実測値258。1H NMR (CDCl3, ppm): 3.98 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 1.2), 8.12 (d, 1H, J = 1.2)
【０１８５】
中間体３
メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−３)
【化１９】
0005740483.tif 000020
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート(Ｉ−３Ａ)。２Ｌ丸底フラスコに、３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸(１００ｇ、５４０.５４mmol、１.００当量)およびＨＣｌ(５０mL)のメタノール(８００mL)溶液を仕込んだ。得られた溶液を１６時間還流した。得られた溶液を１０００mLのＥｔＯＡｃで希釈した。溶液のｐＨを飽和重炭酸カリウム溶液で中性に調節した。得られた混合物を塩水(２×５００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエートを淡黄色固体として得た。
【０１８６】
メチル４−アミノ−３−フルオロベンゾエート(Ｉ−３Ｂ)。２０００mL丸底フラスコを窒素雰囲気に維持し、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート(９８ｇ、４９２.４６mmol、１.００当量)の酢酸エチル：メタノール＝１：１(１０００mL)溶液を仕込んだ。Ｐｄ／Ｃ(１０ｇ、１０ｗｔ％、Degussaタイプ)を添加した。フラスコに水素バルーンを付け、不均質反応混合物を１６時間、水素雰囲気下、３０℃で撹拌した。触媒固体を濾別し、濾液を真空下に濃縮して、所望の生成物メチル４−アミノ−３−フルオロベンゾエートを得た。
【０１８７】
メチル２−アミノ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−３Ｃ)。１０００mL丸底フラスコに、メチル４−アミノ−３−フルオロベンゾエート(４５ｇ、２６６.２７mmol、１.００当量)およびＮａＳＣＮ(８６ｇ、１.０６mol、３.９９当量)のＡｃＯＨ(３５０mL)溶液を仕込んだ。Ｂｒ２(４２ｇ、２６２.５０mmol、０.９９当量)のＡｃＯＨ(１５０mL)溶液を０℃で１時間滴下した。得られた溶液を４８時間、３０℃で撹拌し、その後固体を濾過した。得られた溶液をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを水酸化アンモニウムでｐＨ＝８〜９に調節した。得られた沈殿を濾過により回収して、所望の生成物メチル２−アミノ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレートを黄色固体として得た。
【０１８８】
メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−３)。２０００mL  ３首丸底フラスコに、ＣｕＢｒ２(６１ｇ、２７２.３２mmol、１.５４当量)のアセトニトリル(８００mL)懸濁液を仕込んだ。ｔ−ＢｕＯＮＯ(４８mL)を０℃で１０分間かけて滴下した。この溶液にメチル２−アミノ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(４０ｇ、１７６.９９mmol、１.００当量)を添加し、反応混合物を３０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で希釈し、有機層を水(３×４００mL)および塩水(３×４００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の残渣を酢酸エチル／石油エーテル(１：１００〜１：５)で溶出するシリカゲルカラムに付して、メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレートを白色固体として得た。LCMS(m/z): C9H5BrFNO2Sの計算値[M+1]+ = 290, 実測値290。1H NMR: (CDCl3, ppm): 8.22 (d, 1H, J = 0.9 Hz), 7.86 (dd, 1H, J = 1.2, 9.6Hz), 3.99 (s, 3H)
【０１８９】
中間体４
【化２０】
0005740483.tif 000021
(ｔｒａｎｓ)−メチル２−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(ｒａｃ−Ｉ−４Ｂ)。２−(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸(Ｉ−４Ａ、特開昭６３−０５１３５４Ａ(１９８８年０３月０４日)、４２ｇ、２１４mmol)のメタノール(１５０mL)溶液を、オルトギ酸トリメチル(３９mL、３５８mmol)、ｐ−ＴｓＯＨ(３.７ｇ、２１.４mmol)で処理し、４８時間還流した。反応物をｒｔに冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、蒸留して(５０〜５２℃、０.１Torr)、表題ｔｒａｎｓ化合物を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 4.7, 4.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), MS m/z 211.1 (M + 1)
【０１９０】
(ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(ｒａｃ−Ｉ−４Ｃ)。冷却した(０℃)、ｒａｃ−１−４Ｂ(３５ｇ、１６６mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を撹拌しながらリチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦ溶液(１Ｍ溶液、２５０mL)をゆっくり添加し、１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ(２５mL)を滴下して処理した。さらに１Ｎ  ＨＣｌ(５００mL)を、反応中の塩類が溶解するまで添加した。反応物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、蒸留して(７３〜７６℃、０.１mmHg)、所望のアルコールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), MS m/z 165.1 (M - H2O)
【０１９１】
メチル５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)−イソキサゾール−４−カルボキシレート(ｒａｃ−Ｉ−４Ｄ)。冷却中の(０℃)ｒａｃ−４−Ｃ(２８.３ｇ、１５５mmol)およびトリクロロイソシアヌル酸(３７.９ｇ、１６３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３１０mL)溶液をＴＥＭＰＯ(２４２mg、１.５５mmol)で処理し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(１００mL)１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、エタノール(１５mL)に再溶解した。この溶液を０℃に冷却し、５０％(水性)ヒドロキシルアミン(１１.４mL)で処理し、室温に温め、一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製のオキシム(２７.５ｇ、１４１mmol)をＤＭＦ(２００mL)に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド(２１.１ｇ、１５７mmol)を少しずつ添加して処理した。反応物をゆっくりｒｔに温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ(水性)で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、クロロ−オキシムを得て、それをメタノール(５mL)に溶解した。
【０１９２】
別のフラスコで、冷却中の(０℃)溶液メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(２３.７ｇ、１７０mmol)のメタノール(３５mL)溶液をナトリウムメトキシド(２５％ｗｔ。メタノール溶液、３０mL)で処理した。２０分間撹拌後、反応物を、既にメタノール中にあるクロロ−オキシムを滴下して処理した。反応物をｒｔに温め、３０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ(水性)および飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、所望のエステルを油状物として得た。
【０１９３】
(５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(Ｉ−４Ｅ)。冷却中の(０℃)ｒａｃ−４−Ｄ(５.１ｇ、２０.５mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液をリチウムアルミニウムハイドライド(２６.６mL、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)の滴下により処理した。２時間撹拌後、反応物を０℃に冷却し、溶解が持続するまで１Ｎ  ＨＣｌ(水性)を滴下して処理した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、表題化合物のラセミ混合物を得て、それを３０℃で８５％ＣＯ２／１５％ＭｅＯＨ溶媒系で溶出する４.６×１００mm  Chiralpak AD-Hカラムを使用して分割した。１.８２分に溶出したピークを回収した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.52 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 5H), 1.52 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), MS m/z 290.1 (M + 1)。
【０１９４】
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール(Ｉ−４)。冷却中の(０℃)(５−シクロプロピル−３−((１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(１.８ｇ、６.２mmol)のジクロロメタン溶液をヒューニッヒ塩基(９５３μL、６.８mmol)、塩化メタンスルホニル(５０８μL、６.５mmol)で処理した。６時間撹拌後、反応物をＨ２Ｏで処理し、相を分離した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (dd, J = 36.5, 12.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 25.5, 12.8, 3.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), MS m/z 308.1 (M + 1)。
【０１９５】
中間体５
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール(ｒａｃ−５)
【化２１】
0005740483.tif 000022
メチル５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(ｒａｃ−Ｉ−５Ａ)。冷却中の(０℃)(１Ｓ,２Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)−シクロプロパンカルボアルデヒド(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1984, 1907 - 1915；２.０ｇ、１４.５mmol)のエタノール(５mL)溶液を５０％(水性)ヒドロキシルアミン(１.３mL)で処理し、ｒｔに温め、一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製のオキシム(１.０ｇ、６.５mmol)をＤＭＦ(１１.３mL)に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド(９８０mg、７.３mmol)を少しずつ添加して処理した。反応物をゆっくりｒｔに温め、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ(水性)で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗製のクロロ−オキシムを得て、それをメタノール(５mL)に溶解した。
【０１９６】
別のフラスコで、冷却中の(０℃)メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(９３０mg、６.５mmol)のメタノール(１５mL)をナトリウムメトキシド(２５％ｗｔ。メタノール溶液、１.５５mL)で処理した。１５分間撹拌後、反応物を、既にメタノール中にあるクロロ−オキシムを滴下して処理した。反応物をｒｔに温め、さらに３０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ(水性)および飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、所望のエステルを油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), MS m/z 276.1 (M + 1)
【０１９７】
(５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)−シクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(ｒａｃ−Ｉ−５Ｂ)。冷却中の(０℃)メチル５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(１９３mg、０.７mmol)のＴＨＦ(２.３mL)溶液をリチウムアルミニウムハイドライド(１.４mL、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)の滴下により処理した。２時間撹拌後、反応物を０℃に冷却し、溶解が持続するまで１Ｎ  ＨＣｌ(水性)を滴下して処理した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.63 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 5.1, 4.9 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), MS m/z 248.1 (M + 1)
【０１９８】
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール(ｒａｃ−Ｉ−５)。(５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)−シクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(１３６mg、０.５５mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液をトリエチルアミン(２３０μL)、塩化メタンスルホニル(４５μL、０.５８mmol)で処理した。２時間撹拌後、反応物をＨ２Ｏで処理し、相を分離した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、表題化合物を得た。MS m/z 266.1 (M + 1)
【０１９９】
中間体６
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール(ｒａｃ−Ｉ−６)
【化２２】
0005740483.tif 000023
ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル)メタノール(ｒａｃ−Ｉ−６Ａ)。市販のｔｒａｎｓ−エチルフェニルシクロプロパンカルボン酸(３.０ｇ、１８.５mmol)の無水ＴＨＦ(２７mL)溶液に、０℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(２４mL、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を滴下した。１４時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ(１.６mL)、１５％ＮａＯＨ(１.６mL)、Ｈ２Ｏ(２.４mL)、Ｎａ２ＳＯ４の滴下により反応停止させ、真空下に濾過して、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル)メタノールを得て、それをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.22 - 720 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 4.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 2H). MS m/z 149.2 (M + 1)
【０２００】
ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒド(ｒａｃ−Ｉ−６Ｂ)。ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル)メタノールｒａｃ−Ｉ−６Ａ(１.５ｇ、１０.１mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に、ＭｎＯ４(４.４ｇ、５０.１mmol)を添加した。暗混合物を１５０℃で０.５時間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を回収し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドを褐色油状物(０.８９ｇ)として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 2.27 - 2.65 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.73 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H). MS m/z 147.2 (M + 1)
【０２０１】
ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドオキシム(ｒａｃ−Ｉ−６Ｃ)。ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドｒａｃ−Ｉ−６Ｂ(０.８９ｇ、６.１mmol)のＥｔＯＨ(１２mL)溶液を、０℃に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.４３ｇ、６.１mmol)およびＮａ２ＣＯ３で処理した。反応混合物をｒｔに温め、１２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドオキシムを得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２０２】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルシクロプロパンカルボイミドイルクロライド(ｒａｃ−Ｉ−６Ｄ)。粗製のｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンカルボアルデヒドオキシムｒａｃ−Ｉ−６Ｃ(０４ｇ、２.５１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃に冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.３７ｇ、２.７mmol)を少しずつ添加した。反応混合物をゆっくりｒｔに温め、１４時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ(水性)で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を回収し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の物質を粗製の物質をヘキサン−ＥｔＯＡｃ(溶離剤として５〜２０％勾配)を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルシクロプロパンカルボイミドイルクロライドを得た。
【０２０３】
５−シクロプロピル−３−(２フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−カルボン酸(ｒａｃ−Ｉ−６Ｅ)。メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(０.３６mL、２.９mmol)のメタノール(８mL)溶液を０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(０.７６mLの２５％ｗｔ。ＭｅＯＨ溶液)で処理した。２０分間撹拌後、ｔｒａｎｓ−Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルシクロプロパンカルボイミドイルクロライドｒａｃ−Ｉ−６Ｄ(０.５７ｇ、２.９mmol)のメタノール(０.５mL)溶液を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。反応物を真空で濾過し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水性物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ジクロロメタンで再び抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−シクロプロピル−３−(２フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−カルボン酸を透明油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 270.1 (M + 1)
【０２０４】
(５−シクロプロピル−３−２フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(ｒａｃ−Ｉ−６Ｆ)。５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−カルボン酸ｒａｃ−Ｉ−６Ｅ(０.４９ｇ、１.８２mmol)のＴＨＦ溶液に、０℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(４.５mL、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を滴下した。１２時間、ｒｔで撹拌後、反応混合物を０℃に再冷し、Ｈ２Ｏ(０.５mL)、１５％ＮａＯＨ(０.５mL)、Ｈ２Ｏ(１mL)、Ｎａ２ＳＯ４の滴下により反応停止させ、真空下セライトで濾過した。粗製の物質を溶離剤としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃの０〜５％勾配を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.31 - 727 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 5.00 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 2.39 - 2.35(m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 1H), 1.05 - 1.04 (m, 2H), 0.95 - 0.91 (M, 2H). MS m/z 256.1 (M + 1)
【０２０５】
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール(ｒａｃ−Ｉ−６)。ｒａｃ−Ｉ−６Ｆ(０.１６ｇ、０.６３mmol)のジクロロメタン(６mL)およびトリエチルアミン(０.１２mL、０.８１mmol)の溶液に、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(０.０６mL、０.８１mmol)を添加した。６時間撹拌後、反応物を水で希釈し、有機物をＤＣＭで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾールを透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 - 718 (m, 5H), 4.82 (s, 1H), 2.41 - 2.36(m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H), 1.01 - 0.97(m, 2H). MS m/z 273.1 (M + 1)
【０２０６】
中間体７
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール(Ｉ−７)
【化２３】
0005740483.tif 000024
エチルスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(Ｉ−７Ａ)。ジエチル亜鉛(３５mL、ヘキサン中１Ｍ溶液)のＤＣＭ(３０mL)溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ(２.７mL、３５.０mmol)のＤＣＭ(１２mL)溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、ＣＨ２Ｉ２(２.８mL、３５.０mmol)のＤＣＭ(１２mL)溶液をゆっくり添加し、混合物をさらに４０分間撹拌した。次いで、エチル４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(２.３６ｇ、１４.０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を当該フラスコに滴下し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状残渣を得て、それを短シリカゲルカラムを通して、エチルスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 4H), 1.24 (t, H = 7.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.95 (m, 2H), 0.29 - 0.18 (m, 4H). MS m/z 183 (M + 1)。
【０２０７】
スピロ[２.５]オクタン−６−イルメタノール(Ｉ−７Ｂ)。スピロ[２.５]オクタン−６−イルメタノールを、アルコールＩ−６Ａの製造について先に記載した方法に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 6.4および5.2 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 1.06 - 1.05 (m, 2H), 0.87 - 0.84 (m, 2H), 0.25 - 0.22 (m, 2H), 0.13 - 0.11 (m, 2H). MS m/z 141 (M + 1)
【０２０８】
スピロ[２.５]オクタン−６−カルボアルデヒド(Ｉ−７Ｃ)。スピロ[２.５]オクタン−６−イルメタノール(１.８３ｇ、１３mmol)のジクロロメタン(６０mL)溶液にＮａＨＣＯ３(３０mLの０.５Ｍ水溶液)およびＫ２ＣＯ３(３０mLの０.０５Ｍ水溶液)を添加し、０℃に冷却した。ＴＥＭＰＯ(０.２０３ｇ、１.３mmol)、ＴＢＡＣｌ(０.３６１ｇ、１.３mmol)およびＮＣＳ(０.３６ｇ、１.３mmol)を連続的に添加し、反応混合物をｒｔで４時間撹拌した。分液漏斗を使用して、有機層を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空で濃縮し、粗製の残渣を溶離剤として２０〜６０％ヘキサン−ＤＣＭの勾配を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物スピロ[２.５]オクタン−６−カルボアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 4H), 1.09 - 104 (m, 2H), 0.31 - 0.29 (m, 2H), 0.22 - 0.20 (m, 2H). MS m/z 139.0 (M + 1)。
【０２０９】
スピロ[２.５]オクタン−６−カルボアルデヒドオキシム(Ｉ−７Ｄ)、Ｎ−ヒドロキシスピロ[２.５]オクタン−６−カルボイミドイルクロライド(Ｉ−７Ｅ)、(５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(Ｉ−７Ｆ)そ、それぞれＩ−６Ｃ、Ｉ−６ＤおよびＩ−６Ｅの製造について記載した方法に準じて製造し、さらに精製することなく次工程に使用した。４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾールを、先に中間体６の製造について記載した方法に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, DMDO) δ 4.79 (s, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.77 (m, H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 4H), 0.32 - 0.2 (m, 4H). 
【０２１０】
中間体８
【化２４】
0005740483.tif 000025
中間体Ｉ−８Ａ[MS m/z 375.2 (M-tBu + 1)]; Ｉ−８Ｂ[MS m/z 361.2 (M-tBu + 1)]；Ｉ−８ＣおよびＩ−８Ｄを、中間体１の製造について記載した方法に準じて、対応するシクロペンタンカルボアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボアルデヒドから製造した。
【０２１１】
中間体９
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール
【化２５】
0005740483.tif 000026
４−(メトキシメチレン)−１,１−ジメチルシクロヘキサン(Ｉ−９Ａ)。オーブン乾燥した５００mL  １首丸底フラスコに(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロマイド(２２.４ｇ、６５.４mmol)および乾燥ＴＨＦ(４０mL)を仕込み、−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.８Ｍ、２３.３mL、６５.４mmol)を１０分間かけてシリンジで添加した。得られた赤色イリド溶液をｒｔに温め、３時間撹拌し、−７８℃に冷却した。このイリド溶液に４−ジメチル−シクロヘキサノン(５.５ｇ、４３.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を１０分間かけてシリンジで添加した。１時間、−７８℃で撹拌後、反応混合物をｒｔにゆっくり温め、１０時間撹拌した。その後反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で反応停止させ、エーテル(３×６０mL)で抽出した。有機層を塩水(６０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン−Ｅｔ２Ｏ定組成２０％を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (ddd, J = 12.8, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 1.95 (ddd, J = 12.8, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 1.27 (ddd, J = 12.8, 6.8, 2.0 Hz, 4H), 0.91 (s, 6H)。ＬＣＭＳでイオン化はなかった。
【０２１２】
４,４−ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(Ｉ−９Ｂ)。フラスコ中、４−(メトキシメチレン)−１,１−ジメチルシクロヘキサン(２.３ｇ、１４.９mmol)の４：１  ＴＨＦ／２Ｎ  ＨＣｌ混合物(１００mL)溶液を１時間還流した。揮発物を真空で除去し、残渣を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、Ｅｔ２Ｏ(３×６０mL)で抽出した。有機層を水(５０mL)、塩水(６０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン−ＤＣＭ  １０％直線勾配を使用するクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.59 - 1.40 (m, 5H), 1.25 - 1.18 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ＬＣＭＳでイオン化はなかった。
【０２１３】
４,４−ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドオキシム(Ｉ−９Ｃ)を、４,４−ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミン塩酸塩の、Ｉ−６Ｃについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 156.1 (M + 1)
【０２１４】
Ｎ−ヒドロキシ−４,４−ジメチルシクロヘキサンカルボイミドイルクロライド(Ｉ−９Ｄ)を、４,４−ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒドオキシムおよびＮ−クロロスクシンイミドの、Ｉ−６Ｂについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 190.1 (M + 1)
【０２１５】
５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール−４−カルボン酸(Ｉ−９Ｅ)を、Ｎ−ヒドロキシ−４,４−ジメチルシクロヘキサンカルボイミドイルクロライドおよびメチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートの、Ｉ−６Ｅについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 264.1 (M + 1)。
【０２１６】
(５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(Ｉ−９Ｆ)を、メチル５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール−４−カルボキシレートおよびＬｉＡｌＨ４の、Ｉ−６Ｆについて記載する方法に準じる反応により製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.56 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 4H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 1.10 (m, 2H), 1.04 - 1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). MS m/z 250.1 (M + 1)
【０２１７】
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール(Ｉ−９Ｇ)を、中間体Ｉ−６について先に記載した方法に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (s, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.52 - 1.49 (m, 2H), 1.31 (ddd, J = 25.2, 17.6, 5.6 Hz, 2H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 1.04 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). MS m/z 268.1 (M + 1)
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−９Ｈ)を、実施例１３について先に記載した方法に準じて製造した。MS m/z 403.2 (M - 56+1)
【０２１９】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール(Ｉ−９Ｉ)を、実施例１３について先に記載した方法に準じて製造した。MS m/z 359.2 (M+1)
【０２２０】
中間体１０
【化２６】
0005740483.tif 000027
エチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート(Ｉ−１０Ａ)。シクロペンテン(５.０ｇ、０.０７３mol)およびＲｈ２(ＯＡｃ)２(２３.８mg、０.０７３mmol)のジクロロメタン(２３mL)溶液を、エチルジアゾアセテート(７.６mL、０.０７３mol)のジクロロメタン(２３mL)溶液の５時間にわたるシリンジポンプを介する滴下により処理した。反応物を３０分間撹拌し、塩基性アルミナプラグ(溶離剤としてジクロロメタン)を通して触媒を除去した。反応物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。MS m/z 155.3 (M + 1)
【０２２１】
ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボアルデヒドオキシム(Ｉ−１０Ｂ)。冷却中の(０℃)、Ｉ−１０Ａ(５.２ｇ、０.０３４mol)のＴＨＦ(１１３mL)溶液をリチウムアルミニウムハイドライド(４４mL、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液)の滴下で処理した。１時間後、反応物を０℃に再冷却し、溶解が持続するまで１Ｎ  ＨＣｌ(水性)を滴下して処理した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の液体を蒸留(６２〜６７℃、０.１mmHg)して、所望の物質をジアステレオマー混合物として得た。
【０２２２】
冷却中の(−７８℃)塩化オキサリル(２.６mL、０.０３１mol)のジクロロメタン(７０mL)溶液をＤＭＳＯ(３.４mL、０.０４７mol)のジクロロメタン(１５mL)溶液の滴下により処理した。２分間後、上記アルコール(３.１ｇ、０.０２８mol)の３０mLのジクロロメタンを導入した。１５分間後、トリエチルアミン(１９.３mL)を滴下して導入した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を回収し、１Ｎ  ＨＣｌ(水性)、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３(水性)、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、エタノール(１０mL)で希釈した。エタノール溶液を０℃に冷却し、５０％ヒドロキシルアミン(水性)(２.２mL)で処理した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。反応物を真空で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。MS m/z 126.2 (M + 1)
【０２２３】
Ｎ−ヒドロキシビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボイミドイルクロライド(Ｉ−１０Ｃ)。冷却中の(０℃)Ｉ−１０Ｂ(２.９ｇ、０.０２２mol)のＤＭＦ(２５mL)溶液を、ＮＣＳ(３.４ｇ、０.０２６mmol)の滴下により処理した。反応物をゆっくり室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ(水性)で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をさらに精製することなく使用した。MS m/z 160.1 (M + 1)
【０２２４】
メチル３−(ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル)−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボキシレート(Ｉ−１０Ｄ)。冷却中の(０℃)、メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(４.２ｇ、０.０３０mol)のメタノール(１００mL)溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液(６.２mL、２５ｗｔ％)を滴下して処理した。１０分間後、中間体Ｉ−１０Ｃ(３.７ｇ、０.０２３mol)を導入した。反応物を１時間撹拌し、真空で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を精製し、異性体をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で分離して、所望の生成物を得た。最初に溶出するピーク(400 MHz, CDCl3): δ 3.87 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 3.4, 3.2 Hz, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (m, 2H)；二番目に溶出するピーク(400 MHz, CDCl3): 3.85 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.37 (m, 1H); MS m/z 248.1 (M + 1)
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−((３−(ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル)−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１０Ｅ)を、中間体９の方法に準じる方法に従い製造した。MS m/z 373.2 (M-tBu + 1))
【０２２６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(１−メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１０Ｆ)を、中間体９の方法に準じる方法に従い製造した。MS m/z 387.3 (M-tBu + 1))
【０２２７】
中間体１１
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール
【化２７】
0005740483.tif 000028
メチル１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−６−カルボキシレート(Ｉ−１１Ａ)。２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(１０.７ｇ、６８.５mmol)の無水トルエン(８０mL)溶液にエチレングリコール(３８.２mL、６８５mmol)およびｐＴＳＡ(３.５ｇ、２０.５５mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム水溶液で注意深く反応停止させた。揮発物を分離し、水層をエーテル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム(２×５０mL)、塩水(６０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０％直線勾配を用いるクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た。MS m/z 201.1 (M + 1)
【０２２８】
１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−６−イルメタノール(Ｉ−１１Ｂ)。メチル１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−６−カルボキシレート(３.８７ｇ、１９.３mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４を滴下し、５時間撹拌した。水(１.３mL)、１５％ＮａＯＨ(１.３mL)および水(２.６mL)を連続的に滴下して反応停止させ、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を透明油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 173.1 (M + 1)
【０２２９】
６−((ベンジルオキシ)メチル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(Ｉ−１１Ｃ)。１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−６−イルメタノール(２.３ｇ、１３.３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、氷浴で冷却し、ＮａＨ(０.４８ｇ、２０.０mmol)で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、臭化ベンジル(２.４mL、２０mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を滴下した。反応物をｒｔで５時間撹拌し、酢酸エチル(１００mL)で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ  ２０％直線勾配を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た。MS m/z 263.2 (M + 1)
【０２３０】
２−((ベンジルオキシ)メチル)シクロヘキサノン(Ｉ−１１Ｄ)。６−((ベンジルオキシ)メチル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン(２.４ｇ、９.１mmol)のアセトン(４０mL)溶液を１.５Ｎ  ＨＣｌ(１８mL)で処理し、ｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ(３×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を水(３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS m/z 219.1 (M + 1)
【０２３１】
(((２−メチレンシクロヘキシル)メトキシ)メチル)ベンゼン(Ｉ−１１Ｅ)。オーブン乾燥した２５０mL  １首丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(４.３ｇ、１２.３mmol)および乾燥ＴＨＦ(２０mL)を仕込み、−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.８Ｍ、４.３mL、１２.３mmol)を１０分間かけてシリンジで添加した。得られた赤色イリド溶液をｒｔに温め、３時間撹拌し、−７８℃に冷却した。このイリド溶液に２−((ベンジルオキシ)メチル)シクロヘキサノン(１.８ｇ、８.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)溶液を１０分間かけてシリンジで添加した。１時間、−７８℃で撹拌後、反応混合物をｒｔにゆっくり温め、１０時間撹拌した。その後反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液(６０mL)で反応停止させ、エーテル(３×６０mL)で抽出した。有機層を塩水(６０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン−Ｅｔ２Ｏ定組成１０％を使用してクロマトグラフィーに付して、表題化合物を透明油状物として得た。MS m/z 217.1 (M + 1)
【０２３２】
４−((ベンジルオキシ)メチル)スピロ[２.５]オクタン(Ｉ−１１Ｆ)。この中間体を、(((２−メチレンシクロヘキシル)メトキシ)メチル)ベンゼンから、エチルスピロ[２.５]オクタン−６−カルボキシレート(Ｉ−７Ａ)について記載したのと同じ方法を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.31 (m, 4H), 7.29 (m, 1H) 4.49 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 4H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 0.88 - 0.85 (m, 1H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.19 - 0.14 (m, 2H). MS m/z 231.1 (M + 1)
【０２３３】
スピロ[２.５]オクタン−４−イルメタノール(Ｉ−１１Ｇ)。４−((ベンジルオキシ)メチル)スピロ[２,５]−オクタン(０.４２ｇ、１.８mmol)の５：１  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ(１２mL)溶液にＰｄ／Ｃ(０.０５ｇ、５ｗｔ％、５０％湿潤Degussaタイプ)を添加した。フラスコに水素バルーンを付け、不均質反応混合物を２時間、水素雰囲気下、ｒｔで撹拌した。触媒固体を濾別し、濾液を真空下に濃縮して、所望の生成物スピロ(spyri)[２.５]オクタン−４−イルメタノールを透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 1H), 1.12 - 1.11 (m, 1H), 0.96 - 0.95 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 1H), 0.29 - 0.17 (m, 3H). MS m/z 123.1 (M - 17+ 1)
【０２３４】
スピロ[２.５]オクタン−４−カルボアルデヒド(Ｉ−１１Ｈ)を、Ｉ−７Ｂについて記載する方法に準じる反応により製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 2.08 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 2.56 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 4H), 0.95 - 0.92 (m, 1H), 0.62 - 0.57 (m,1H), 0.51 - 0.46 (m, 1), 0.35 - 0.32 (m, 2H). MS m/z 139.1 (M + 1)
【０２３５】
スピロ[２.５]オクタン−４−カルボアルデヒドオキシム(Ｉ−１１Ｉ)を、スピロ[２.５]オクタン−４−カルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミンの、Ｉ−６ｃについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 154.1 (M + 1)
【０２３６】
Ｎ−ヒドロキシスピロ[２.５]オクタン−４−カルボイミドイルクロライド(Ｉ−１１Ｊ)を、スピロ[２.５]オクタン−４−カルボアルデヒドオキシムおよびＮ−クロロ−スクシンイミドの、Ｉ−６Ｂについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 188.0 (M + 1)
【０２３７】
５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール−４−カルボン酸(Ｉ−１１Ｋ)を、Ｎ−ヒドロキシスピロ[２.５]オクタン−４−カルボイミドイルクロライドおよびメチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートの、Ｉ−６Ｅについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 262.1 (M + 1)
【０２３８】
(５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(Ｉ−１１Ｌ)を、５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール−４−カルボン酸およびＬｉＡｌＨ４の、Ｉ−６Ｆについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 248.1 (M + 1)
【０２３９】
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール(Ｉ−１１Ｍ)を、５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール−４−イル)メタノールおよび塩化メタンスルホニルの、Ｉ−６Ｇについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 266.1 (M + 1)
【０２４０】
中間体１２
３−(ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル)−４−(クロロメチル)−５−シクロプロピルイソキサゾール
【化２８】
0005740483.tif 000029
ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸(Ｉ−１２Ａ)。シクロヘキシ−３−エンカルボン酸(１.８ｇ、２６mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、トルエン中Ｅｔ,Ｚｎの１.１Ｍ溶液(２６mL、２８.５mmol)を０℃で添加し、得られた懸濁液を１５分間撹拌した。ジヨードメタン(２.９mL、２５.６mmol)のジクロロメタン(３mL)を滴下し、淡黄色懸濁液をｒｔで一夜撹拌し、白色沈殿が現れた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣ１に注ぎ、ジエチルエーテル(３×６０mL)で抽出した。有機層を１Ｎ  ＫＯＨで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣ１で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒の蒸発により、表題化合物を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲにより一個のジアステレオマーしか検出されなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.75 - 1.07 (m, 1H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.62 - 0.57 (m, 1H). MS m/z 141.2 (M + 1)
【０２４１】
ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イルメタノール)(Ｉ−１２Ｂ)を、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸およびＬｉＡｌＨ４の、Ｉ−６Ａについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 248.1 (M + 1)
【０２４２】
ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボアルデヒド(Ｉ−１２Ｃ)を、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イルメタノールを、Ｉ−７Ｂについて記載する方法に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.15 (2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 2.46 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 3H), 0.63 (ddd, J = 18.0, 8.8, 4.8 Hz, 1H), - 0.015 (q, J = 5.2 Hz, 1H). MS m/z 125.1 (M + 1)
【０２４３】
ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボアルデヒドオキシム(Ｉ−１２Ｄ)を、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボアルデヒドおよびヒドロキシルアミンの、Ｉ−６ｃについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 140.1 (M + 1)
【０２４４】
Ｎ−ヒドロキシビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボイミドイルクロライド(Ｉ−１２Ｅ)を、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボアルデヒドオキシムおよびＮ−クロロ−スクシンイミドの、Ｉ−６Ｂについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 174.0 (M + 1)
【０２４５】
３−(ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル)−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボン酸(Ｉ−１２Ｆ)を、Ｎ−ヒドロキシビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボイミドイルクロライドおよびメチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートの、Ｉ−６Ｅについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 248.1 (M + 1)
【０２４６】
(３−(ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル)−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メタノール(Ｉ−１２Ｇ)を、３−(ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル)−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カルボン酸およびＬｉＡｌＨ４の、Ｉ−６Ｇについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 234.1 (M + 1)
【０２４７】
４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−４−イル)イソキサゾール(Ｉ−１２Ｈ)を、３−(ビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−イル)−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メタノールおよび塩化メタンスルホニルの、Ｉ−６Ｇについて記載する方法に準じる反応により製造した。MS m/z 252.1 (M + 1)
【０２４８】
中間体１３
【化２９】
0005740483.tif 000030
メチル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート(Ｉ−１３Ａ)。冷却中の(０℃)、３−メチレンシクロブタンカルボン酸(ＷＯ２００７／０６３３９１、６.０７ｇ、５４.１mmol)のジクロロメタン(１８０mL)およびメタノール(１８mL)溶液を(トリメチルシリル)ジアゾメタン(２８.４mL、２.０Ｍのヘキサン溶液)の滴下により処理した。３０分間後、１mLの濃ＨＯＡｃを添加し、反応物を真空で濃縮した。(400 MHz, CDCl3) δ 4.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H); MS m/z 127.1 (M + 1)。
【０２４９】
メチルスピロ[２.３]ヘキサン−５−カルボキシレート(Ｉ−１３Ｂ)。冷却中の(０℃)、ジエチル亜鉛(７９.３mL、１.０Ｍのヘキサン溶液)のジクロロメタン(６６mL)溶液をＴＦＡ(６.１１mL、７９.３mL)のジクロロメタン(２７mL)溶液の滴下により処理した。１時間撹拌後、ジヨードメタン(６.３９mL、７９.３mmol)のジクロロメタン(２７mL)溶液を入れた。４０分間後、Ｉ−１３Ａ(４.００ｇ、３１.７mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を滴下した。反応物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(水性)で反応停止させた。相を分離し、有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、蒸留(４２〜４４℃、０.１mmHg)して、所望のスピロ環を得た。(400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 0.43 (m, 4H); MS m/z 141.1 (M + 1。
【０２５０】
スピロ[２.３]ヘキサン−５−イルメタノール(Ｉ−１３Ｃ)。冷却中の(０℃)、Ｉ−１３Ｂ(２.００ｇ、１４.３mmol)のＴＨＦ(４８mL)溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド(１８.６mL、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液)の滴下により処理した。２時間撹拌後、反応物を０℃に冷却し、溶解が持続するまで１Ｎ  ＨＣｌ(水性)を滴下して処理した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、蒸留(５１〜５２℃、０.１mmHg)して、所望の物質を得た。(400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.38 (m, 4H); MS m/z 113.2 (M + 1)
【０２５１】
Ｎ−ヒドロキシスピロ[２.３]ヘキサン−５−カルボイミドイルクロライド(Ｉ−１３Ｄ)。冷却中の(−７８℃)、塩化オキサリル(０.５８mL、６.７mmol)のジクロロメタン(１３mL)溶液をＤＭＳＯ(０.７４mL)のジクロロメタン(４mL)溶液の滴下で処理した。２分間後、Ｉ−１３Ｃ(６８４mg、６.１０mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液を導入した。１５分間後、トリエチルアミン(４.２５mL)を滴下して導入した。反応物を室温に温め、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を回収し、１Ｎ  ＨＣｌ(水性)、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３(水性)、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の物質をエタノール(１０mL)に取り込み、５０％ヒドロキシルアミン(０.５６mL)で処理した。一夜撹拌後、反応物を真空で濾過した。この残渣をＤＭＦ(３.５mL)で希釈し、０℃に冷却した。ＮＣＳ(０.９１ｇ、６.８mmol)を導入し、反応物をゆっくり室温に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＣｌ(水性)で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。MS m/z 160.1 (M + 1)
【０２５２】
メチル５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(Ｉ−１３Ｅ)：冷却中の(０℃)、メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(１.１３ｇ、７.９３mmol)のメタノール(２６mL)溶液をナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１.６５mL、２５％ｗｔ)の滴下により処理した。１０分間後、Ｉ−１３Ｄ(０.９７ｇ、６.１mmol)を導入した。反応物を１時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、所望のスピロ環を得た。(400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.39 (m, 2H); MS m/z 248.2 (M + 1)。
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.３]ヘキサン−５−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１３Ｆ)を、中間体１と同様の方法に従い製造した。MS m/z 373.3 (M-tBu + 1)。
【０２５４】
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化３０】
0005740483.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートを、市販の２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプタン−３−カルボン酸から、中間体１３の方法に準じて製造した。MS m/z 429.3 (M-tBu + 1)
【０２５５】
中間体１５
【化３１】
0005740483.tif 000032
(Ｅ)−２−メチルベンズアルデヒドオキシム(Ｉ−１５Ｂ)。水酸化ナトリウム(２.００ｇ、５０.０mmol、１.１９当量)の水(２５mL)溶液を、撹拌中のヒドロキシルアミン塩酸塩(３.３０ｇ、４７.８mmol、１.１５当量)の水(２５mL)溶液に０℃で添加した。得られた溶液を１０分間、０℃で撹拌した。２−メチルベンズアルデヒド(５.００ｇ、４１.６mmol、１.００当量)のエタノール(２５mL)溶液を、５.０分間かけてゆっくり添加した。得られた溶液をさらに１時間、ＲＴで撹拌した。溶液をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(１２０mL)で抽出し、有機層を合わせ、塩水(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、(Ｅ)−２−メチルベンズアルデヒドオキシムを灰白色結晶性固体として得た。MS m/z 136.0 (M + 1)
【０２５６】
(Ｚ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミドイルクロライド(Ｉ−１５Ｃ)。Ｎ−クロロスクシンイミド(６.２２ｇ、４６.５９mmol、１.１２当量)を、撹拌中の(Ｅ)−２−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム(５.６２ｇ、４１.６mmol、１.００当量)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５mL)に、２５℃以下の内部温度を維持しながら少しずつ添加した。反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。得られた溶液を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(２×７５mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５×１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、(Ｚ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミドイルクロライドを明黄色結晶性固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.32 (s, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), MS m/z 169.9, 171.9 (M + 1, Cl35/Cl37同位体パターン)
【０２５７】
メチル５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(Ｉ−１５Ｄ)。メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート(５.２３ｇ、３６.８mmol)および(Ｚ)−５−シクロプロピル−Ｎ−ヒドロキシ−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−カルボイミドイルクロライド(６.２３ｇ、３６.８mmol)を無水メタノール(５０mL)中で合わせ、窒素雰囲気下に０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド(２５％のメタノール溶液、１１.０mL、４４.２mmol、１.２当量)を滴下し、混合物を１時間かけてＲＴに温めた。混合物を酢酸エチル(１２０mL)および水(１００mL)で希釈した。有機層を分離し、塩水(７５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、所望の生成物を得た。MS m/z 258.0 (M + 1)
【０２５８】
(５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(Ｉ−１５−Ｅ)。リチウムアルミニウムハイドライド(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２９mL、２９mmol、２.５当量)を、窒素を充填した乾燥三首フラスコに仕込み、０℃に冷却した。メチル５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−カルボキシレート(３.０２ｇ、１１.７mmol)をテトラヒドロフラン(４０mL)に溶解し、内部温度が−１０℃以下であることを確認しながらフラスコに滴下した。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル(１.３mL)を０℃以下の温度を維持しながら滴下し、水(１.３mL)を滴下し、全工程にわたって混合物が激しく撹拌されることに注意した。水酸化ナトリウム溶液(３.９mL、１５重量％溶液)を滴下し、混合物をさらに３０分間激しく撹拌し、ＲＴに温めた。混合物をセライトパッドで濾過し、それを酢酸エチル(１２０mL)で洗浄した。有機層を水(１００mL)および塩水(７５mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.41 - 7.26 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 4H), MS m/z 230.0 (M + 1)
【０２５９】
４−(ブロモメチル)−５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｆ)。１００mL丸底フラスコに、(５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−イル)メタノール(１.８６ｇ、８.１１mmol)、トリフェニルホスフィン(３.５０ｇ、１２.２mmol、１.５当量)およびジクロロメタン(５０mL)を仕込んだ。混合物を完全に溶解するまで撹拌し、四臭化炭素(４.００ｇ、１２.２mmol、１.５当量)のジクロロメタン(２０mL)の撹拌溶液にカニューレで滴下した。溶液を１時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣を酢酸エチル／ヘキサンの０〜５０％勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を黄色油状物として得た。MS m/z 292.0/294.0 (M + 1, Br79/Br81同位体パターン)。
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１５Ｇ)。フラスコに窒素を通気し、Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピン(１.６４ｇ、７.２０mmol)、１８−クラウン−６(１.５９ｇ、６.００mmol)および無水テトラヒドロフラン(６０mL)を仕込んだ。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.３４ｇ、１２.０mmol)を滴下し、混合物を窒素下、１時間激しく撹拌した。４−(ブロモメチル)−５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール(１.７５ｇ、６.００mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL、無水)溶液を滴下し、反応混合物を１時間窒素下で撹拌した。溶媒を真空で減らし、混合物を水(１００mL)および酢酸エチル(１００mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。MS m/z 439.2 (M + 1)
【０２６１】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｈ)。先のアミン、ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(ｏ−トリル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(１.６０ｇ、３.６５mmol)をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(３０mL、２０％溶液)にＲＴで溶解した。溶液を１時間、ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(１２５mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗製の残渣を０〜２０％エタノール／ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を無色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.44 (bs, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 8H), 1.16 - 1.06 (m, 4H). MS m/z 339.2 (M + 1)。
【０２６２】
【化３２】
0005740483.tif 000033
【０２６３】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(３,４−ジフルオロフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｉ)を、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 343.1 (M + 1)
【０２６４】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(３−フルオロフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｊ)を、３−フルオロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 343.1 (M + 1)。
【０２６５】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−フルオロ−６−メチルフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｋ)を、２−フルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.54 (bs, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95 - 1.66 (m, 8H), 1.20 - 1.06 (m, 4H). MS m/z 357.2 (M + 1)
【０２６６】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,６−ジメチルフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｌ)を、２,６−ジメチルベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 353.2 (M + 1)
【０２６７】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−シクロプロピルイソキサゾール(Ｉ−１５Ｍ)を、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 377.1, 379.1 (M + 1, Cl35/Cl37同位体パターン)
【０２６８】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−３−(２−クロロフェニル)−５−シクロプロピルイソキサゾール(Ｉ−１５Ｎ)を、２−シクロプロピルベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 359.1 (M + 1)
【０２６９】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−シクロプロピルフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｏ)を、２−クロロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 365.2 (M + 1)
【０２７０】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,４−ジフルオロフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｐ)を、２,４−ジフルオロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 361.2 (M + 1)
【０２７１】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,３−ジフルオロフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｑ)を、２,３−ジフルオロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 361.2 (M + 1)
【０２７２】
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−フルオロフェニル)イソキサゾール(Ｉ−１５Ｒ)を、２−フルオロベンズアルデヒドから、(Ｉ−１５Ｈ)について記載したものと同じ方法で製造した。MS m/z 343.2 (M + 1)
【０２７３】
中間体１６
メチル２−ブロモ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−１６Ｂ)
【化３３】
0005740483.tif 000034
メチル２−アミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−１６Ａ)。５００mL丸底フラスコに、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾエート(４.００ｇ、２４.２mmol、１.００当量)およびＮａＳＣＮ(７.００ｇ、８６.４mol、３.５７当量)のＡｃＯＨ(９０mL)溶液を仕込み、０℃に冷却した。Ｂｒ２(３.９ｇ、２５mmol、１.０当量)のＡｃＯＨ(２５mL)溶液を、０℃を維持しながら２０分間かけて滴下した。得られた溶液を自然にＲＴに温め(約１０分間かける)、４８時間、ＲＴで撹拌した。次いで、固体の反応物を濾別した。得られた溶液を１００mL  Ｈ２Ｏで希釈した。溶液のｐＨ値をアンモニアで８〜９に調節し(ｐＨ調節をモニターするためにワットマンストリップ型ｐＨ試験紙を使用)、即時の沈殿が生じた。固体を濾過により回収し、氷冷ＭｅＯＨ(５０mL)で１回洗浄して、黄色固体を得た。MS m/z 223.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.17 (app d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H, NH2), 7.68 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
【０２７４】
メチル２−ブロモ−４−メチル−ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−１６Ｂ)。仕切り、撹拌器および窒素導入管を備えた４０mL反応容器に、乾燥アセトニトリル(８mL)で希釈した固体臭化銅(Ｉ)−ＤＭＳ複合体(８２４mgs、４.００mmol)を仕込んだ。得られた暗懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。ｔＢｕＯＮＯの市販９０％原液(亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、１.０mL、９０重量％で、計算上７.６mmolesの物質が加えられる)を５分間かけて滴下した。メチル２−アミノ−４−メチル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(６２７mg、２.８１mmol)のアセトニトリル(３mL)中のスラリーを、起こりうる発熱を避けながら２分間かけてピペットで添加した。浴を離し、反応物をＲＴに温めた。３時間後、反応物を４５℃で４５分間加熱した。標品と対比しながらＬＣＭＳ分析で反応を追跡し、この時点で出発物質は検出されなかった。反応物をＲＴに冷却し、濾過して不要の固体を除去し、得られた母液を、急速に撹拌しながら水(２０mL)に添加した。得られた固体を回収した。MS m/z 285.9/287.9 (M + 1, Br79/Br81同位体パターン)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (app d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.93 (app dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
【０２７５】
中間体１７
７−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸(Ｉ−１７Ｂ)
【化３４】
0005740483.tif 000035
エチル７−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(Ｉ−１７Ａ)。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(２４５ｇ、１.６４mol)溶液に４−ブロモピリジン−２−アミン(９４ｇ、５４６mmol)のエタノール(２Ｌ)溶液を添加し、８０℃で５時間加熱し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ＥＡ／ＰＥ、１／２)に付して精製して、エチル７−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０２７６】
７−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸(Ｉ−１７Ｂ)。エチル７−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(６７ｇ、２５０mmol)のメタノール(５００mL)溶液に、水酸化ナトリウム(２Ｎ、２４９ml、５００mmol)を添加した。得られた溶液を一夜、室温で撹拌した。溶液のｐＨをＨＣｌ(２Ｎ)でｐＨ＝６に調節した。固体を濾過により回収して、７−ブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。MS [M+H]+ 241/243.1H NMR: (DMSO-d6, 300 MHz): 13.3 (br, 1H), 9.19 (dd, J = 7.5, 0.9Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H)
【０２７７】
中間体１８
エチル６−ブロモＨ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(Ｉ−１８Ｂ)
【化３５】
0005740483.tif 000036
エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(Ｉ−１８Ａ)。ギ酸エチル(３８５ｇ、５.２０mol)およびクロロ酢酸エチル(６４０ｇ、５.２０mol)の混合物を、カリウムｔ−ブトキシド(５８３ｇ、５.２mol)のジイソプロピルエーテル(５Ｌ)懸濁液に０℃で添加し、得られた混合物を２４時間、室温で撹拌した。溶液のｐＨを濃硫酸でｐＨ＝６に調節した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(１８−Ａ)を油状物として得た。
【０２７８】
エチル６−ブロモＨ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(Ｉ−１８Ｂ)。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(２６１ｇ、１.７４mol)、５−ブロモピリジン−２−アミン(１００ｇ、５８１mmol)のエタノール(２Ｌ)を８０℃で５時間加熱し、真空下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ＥＡ／ＰＥ、１／２)に付して精製して、エチル６−ブロモＨ−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。
【０２７９】
中間体１９
メチル２,４−ジブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−１９Ｂ)
【化３６】
0005740483.tif 000037
メチル２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(１−１９Ａ)。５０mL丸底フラスコに、メチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエート(５００mg、２.１７mmol、１.００当量)およびＡｃＯＨ(９mL)の溶液を仕込み、０℃に冷却した。Ｂｒ２(５００mg、３.１２mmol、１.４４当量)のＡｃＯＨ(２mL)溶液を０℃で２０分間かけて滴下した。滴下完了後、得られた溶液を自然に(１０分間かけて)ＲＴに温めた。ジ−ブロモ中間体がほぼ完全に形成されるまで（ジブロモ体のマススペクトルＭ＋Ｈ、ｍ／ｚ  ３０８／３１０／３１２；比１：２：１で検出）、ＲＴ反応物を穏やかに４５℃で３５分間温めた。反応物にＮａＳＣＮ(５００mg、６.１７mol、２.８４当量)のＡｃＯＨ(９mL)溶液を添加した。４時間後、反応物を６０℃で２４時間加熱した。ここで、さらにＮａＳＣＮ(５００mg、６.１７mol、２.８４当量)のＡｃＯＨ(９mL)溶液を添加し、反応物を６０℃で１２時間以上維持した。次いで、反応物をＲＴに冷却し、全ての不要の固体を濾別し、フィルターパッドをＭｅＯＨ(１０mL)で洗浄して、全濾液の取得を確実にした。得られた濾液を希釈し、真空下に２０mLの最終容積まで濃縮し、それを逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー(３０〜１００％アセトニトリル：水、０.０５％ＴＦＡ修飾)に付した。クロマトグラフィーフラクションを濃縮し、残存可能性のあるＴＦＡをＳＰＥポリマー支持酸捕捉カートリッジ(PLHCO3 MP, part no PL3540-C603 - Varianを使用し、ＭｅＯＨ(６mL)を移動相として使用して除去した。最終溶離剤の濃縮により、目的物を明褐色固体として得た。MS m/z 286.9/288.9 (M + 1, Br79/Br81同位体パターン). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.38 (br s, 2H, NH2), 7.96 (app d, J = 0.90 Hz, 1H), 7.92 (app d, J = 0.90 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)
【０２８０】
メチル２,４−ジブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−１９Ｂ)。仕切り、撹拌器および窒素導入管を備えた４０mL反応容器に、乾燥アセトニトリル(２mL)で希釈した固体臭化銅(Ｉ)−ＤＭＳ複合体(７０.０mg、０.３４１mmol)を仕込んだ。得られた暗懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＮＯの市販９０％原液(亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、０.０７０mL、９０重量％で、計算上０.５３mmolesの物質が添加される)を５分間かけて滴下した。メチル２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(５０mg、０.１７５mmol)のアセトニトリル(１mL)中のスラリーを、可能性のある発熱を避けながら、ピペットで２分間かけて添加した。浴を離し、反応物をＲＴに温めた。３時間後、標品と対比するＬＣＭＳ分析による追跡で、出発物質は観察されなかった。反応物を水(４mL)で希釈し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。有機抽出物をさらに塩水(１mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、固体を得て、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ主観察可能ピーク: 249.9/251.9/253.9 (M + 1, 2個のBr原子を有する化合物についてのBr79/Br81同位体パターン)
【０２８１】
中間体２０
メチル６−シクロプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−カルボキシレート(Ｉ−２０Ｂ)
【化３７】
0005740483.tif 000038
６−シクロプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−カルボン酸(Ｉ−２０Ａ)。４０mL容器に、６−シクロプロピル−２−(メチルチオ)ピリミジン−４−カルボン酸(市販、Enamine Ltd、カタログ番号EN300 - 422464、２５０mg、１.１９mmol)およびアセトニトリル(１２.５mL)を仕込んだ。この得られた溶液をＲＴで５分間かけて、OxoneＴＭ(モノ過硫酸カリウムを含む多成分三塩混合物であるAldrichが供給するOxoneを使用、２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４、２.５０ｇ、４.１０mmol)および水(１５mL)の懸濁液を仕込み、急速に撹拌している別の４０mL反応容器に滴下した。メチルチオピリミジンの添加完了後、得られた懸濁液を６５℃で２０分間加熱し、続いてＲＴに冷却した。得られた黄色懸濁液を酢酸エチル(４×１００mL)で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチルスルホニルピリミジンを残渣として得て、それを単離せずに次工程で直接使用した。MS m/z 243.1 (M+1)
【０２８２】
メチル６−シクロプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−カルボキシレート(Ｉ−２０Ｂ)。６−シクロプロピル−２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−カルボン酸(２００mg、０.８２mmol)のジクロロメタン(２mL)およびメタノール(０.５mL)懸濁液を０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中２.０Ｍ、１.０mL、２.０mmol)を反応物の内部温度を上昇させないように滴下した。添加完了後、懸濁液は黄色溶液となり、それをＲＴに温め、１時間、その温度に維持した。次いで、酢酸を混合物が無色になるまで滴下し(約２滴、１２Ｍ)、得られた溶液を真空下に濃縮して残渣を得た。得られた油状黄色固体を少量の氷冷アセトニトリル(０.５mL)に溶解し、灰白色蝋状固体を沈殿させた。MS m/z 257.1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 1.20 - 1.15 (m, 2H), 1.12 - 1.06 (m, 2H)
【０２８３】
中間体２１
【化３８】
0005740483.tif 000039
メチル−６−フルオロ−２−メチルニコチネート(Ｉ−２１)を、市販の６−フルオロ−２−メチルニコチン酸を、先に中間体Ｉ−２０ｂの製造について記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
【０２８４】
中間体２２
【化３９】
0005740483.tif 000040
トリメチル２−メトキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−５,６,７−トリカルボキシレート(Ｉ−２２Ｂ)。市販の３−メトキシピリダジン(３.００ｇ、２７.３mmol)をメタノール(６０mL)に溶解し、０℃に冷却した。ジメチルアセチレンジカルボキシレート(４.００mL、３２.８mmol、１.２当量)を反応物を急速に撹拌しながら滴下した。混合物を−２０℃に２日間維持した。淡黄色固体がこの間に形成され、濾過により回収し、冷メタノール(２mL)で洗浄して、灰白色固体を得た。MS m/z 323.1 (M + 1)
【０２８５】
２−メトキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸(Ｉ−２２Ｄ)。トリメチル２−メトキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−５,６,７−トリカルボキシレート(１.８４ｇ、５.７２mmol)を水酸化カリウム(１.６０ｇ、２８.６mmol、５当量)の水(５mL)溶液に懸濁し、混合物を６０℃で１時間加熱し、その間に全固体が溶解して黄色溶液となった。溶液を、ｐＨ＝１になるまで濃ＨＣｌ(１２Ｎ、５mL)で酸性化し、混合物を９０℃で一夜加熱した。混合物をＲＴに冷却し、暗色固体を濾過により回収した。MS m/z 193.1 (M + 1)
【０２８６】
２−ヒドロキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸(Ｉ−２２Ｅ)。２−メトキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸(１.０６ｇ、５.５０mmol)をＨＢｒ(１０mL、酢酸中３３％溶液)に懸濁し、５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させて、直接使用した(５００mgs)。分析用標品を０.０５％ＴＦＡをモディファイアとするアセトニトリル／水勾配による逆相ＨＰＬＣで調製した。MS m/z 179.1 (M + 1). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.29 (bs, 1H), 11.60 (bs, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。
【０２８７】
メチル２−ヒドロキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(Ｉ−２２Ｆ)。上記の半粗製、２−ヒドロキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボン酸(１００mg、０.５６mmol)をメタノール(５mL)および濃硫酸(２滴)に溶解した。溶液を８０℃で４時間加熱し、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の物質を次工程で直接使用した。MS m/z 193.1 (M + 1)
【０２８８】
メチル２−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(Ｉ−２２Ｇ)。メチル２−ヒドロキシピロロ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−カルボキシレート(５０mg、０.２６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１３mL、０.７８mmol、３当量)をジクロロメタン(５mL)中で混合し、０℃に冷却した。トリフル酸無水物(０.０９mL、０.５２mmol、２当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン(１０mL)および重炭酸ナトリウム溶液(５mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で蒸発させた。目的物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、淡褐色固体を得た。MS m/z 325.0 (M + 1)
【０２８９】
中間体２３
【化４０】
0005740483.tif 000041
メチル１−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート(Ｉ−２３)を、市販の１−(４−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸を、先に中間体Ｉ−２０ｂの製造について記載したエステル化方法に準じる方法を使用して製造した。MS m/z 255.1/257.1 (M + 1, Br79/Br81同位体パターン)。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7.42 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.21 - 1.17 (m, 2H)
【０２９０】
中間体２４
【化４１】
0005740483.tif 000042
５−(メトキシカルボニル)キノリン１−オキシド(Ｉ−２４Ａ)。５０mL丸底フラスコに、メチルキノリン−５−カルボキシレート(９４mg、０.５０mmol)および塩化メチレン(２mL)溶液を仕込み、０℃に冷却した。固体ｍ−ＣＰＢＡ(市販６５％、２００mgの使用は計算上０.７０mmolの有効反応材量となる)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を自然にＲＴに温め、２０分間維持した。次いで反応物をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、濾過して不所望の固体を除去し、３０％アセトニトリル／水溶離剤系を使用する逆相クロマトグラフィーで直接精製して、所望の物質を白色固体として得た。MS m/z 204.0 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (app t, J = 8.6 Hz, 1H). 7.60 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)
【０２９１】
メチル２,４−ジブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート(Ｉ−２４Ｂ)。仕切り、撹拌器および窒素導入管を備えた２mL反応容器に、５−(メトキシカルボニル)キノリン１−オキシド(７０.０mg、０.３４５mmol)およびＰＯＣｌ３を仕込んだ。得られた帯赤色溶液を８０℃で１０分間加熱し、ＲＴに冷却し、真空(１mmHg)下５０℃で濃縮して固体残渣を得た。得られた固体を氷冷アセトニトリル(０.５mL)で濯いで、灰白色固体を得た。MS m/z 222.0/224.0 (M + 1, Cl35/Cl37同位体パターン)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 9.24 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
【０２９２】
【化４２】
0005740483.tif 000043
メチル２−クロロキノリン−６−カルボキシレート(Ｉ−２４Ｄ)を、メチルキノリン−６−カルボキシレートを、上で中間体Ｉ−２４Ｂの製造について記載した方法に準じて製造した。
【０２９３】
中間体２５
【化４３】
0005740483.tif 000044
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２,３−ジオン(Ｉ−２５Ａ)。市販の３−ブロモ−４−フルオロベンゼンチオール(１ｇ、４.８mmol)の乾燥ジクロロメタン(３mL)溶液を非希釈塩化オキサリル(２.１mL、２４.１mmol)に室温で滴下した。滴下完了後、黄色反応混合物を１４時間加熱還流した。揮発物を真空で除去して、黄色半固体残渣を得て、これを乾燥二硫化炭素(２mL)に懸濁し、アルミニウムクロライド(２.１ｇ、２１.６mmol)の乾燥二硫化炭素(２mL)懸濁液に室温で徐々に添加した。添加完了後、反応混合物を４５℃で３時間加熱した。次いで、反応物を再び室温とし、氷水(１０mL)に徐々に注ぎ、沈殿した固体を濾取し、真空で乾燥させて、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２,３−ジオンを赤色−橙色固体として得た。MS m/z 260.8および262.9 (M + 1; Br79/Br81同位体パターン)
【０２９４】
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキサミド(Ｉ−２５Ｂ)。１０℃に冷却した６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−２,３−ジオン(Ｉ−２５Ａ)(０.３ｇ、１.１mmol)のメタノール(２mL)溶液に、水酸化アンモニウム(３mL、２６.４mmol、２８％水溶液)を滴下し、反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。次いで反応フラスコを１０℃に再び冷却し、過酸化水素(０.３mLの３０％水溶液)を滴下し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキサミド(Ｉ−２５Ｂ)および４−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキサミド(Ｉ−２５Ｃ)の１：１混合物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。MS 274.9および276.9 (M + 1; Br79/Br81同位体パターン)
【０２９５】
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボン酸(Ｉ−２５Ｄ)。６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキサミド(Ｉ−２５Ｂ)および４−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキサミド(Ｉ−２５Ｃ)(９３mg、０.３４mmol)のエタノール(１.５ml)および６Ｎ  水酸化ナトリウム(０.２２mL、１.３５mmol)懸濁液を３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(２mL)で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。固体を濾取し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボン酸(Ｉ−２５Ｄ)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS 275.9および277.9 (M + 1; Br79/Br81同位体パターン)
【０２９６】
メチル６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート(Ｉ−２５Ｅ)。６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボン酸(Ｉ−２５Ｄ)(５７mg、０.２１mmol)を乾燥メタノール(５mL)およびＨ２ＳＯ４(０.２mL)に懸濁させ、３時間還流した。次いで反応物を室温に冷却し、水(３mL)で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、メチル６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート(Ｉ−２５Ｅ)を得た。MS 289.9および291.9 (M + 1; Br79/Br81同位体パターン)
【０２９７】
中間体２６
【化４４】
0005740483.tif 000045
エチル６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(Ｉ−２６)。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.４６ｇ、４.１mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(５mL)溶液を、エチル６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(０.９ｇ、３.３mmol)のテトラヒドロフラン(１５mL)溶液に滴下し、０℃に冷却した。反応混合物を１５分間撹拌し、ヨードメタン(１０mL、４.４５mmol)のテトラヒドロフラン(８mL)溶液を滴下した。反応物を２時間、室温で撹拌し、水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空で除去して、黄色固体を得て、ジエチルエーテルで摩砕して、エチル６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(Ｉ−２６)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8および1.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 283.0および285.0 ((M + 1; Br79/Br81同位体パターン)
【０２９８】
中間体２７
【化４５】
0005740483.tif 000046
エチル６−ブロモ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(Ｉ−２７)。エチル６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(０.４３ｇ、１.６mmol)の乾燥ジクロロメタン(１０mL)懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸(２７mg、０.１６mmol)、非希釈２,３−ジヒドロピラン(０.２８mL、３.２mmol)を滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタン(３０mL)で希釈した。有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、黄色残渣を得て、これを９：１  ヘキサン−酢酸エチル混合物で摩砕して、エチル６−クロロ−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(Ｉ−２７)を灰白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 8.4および0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6および0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8および1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.6および2.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4 - 10 - 4.14 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 353.0および355.1 (M + 1; Br79/Br81同位体パターン)
【０２９９】
中間体２８
【化４６】
0005740483.tif 000047
４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン(Ｉ−２８Ａ)。５００mL封管中、２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン(４.０ｇ、１６.８１mmol)の１２Ｎ  水酸化アンモニウム(３００mL)溶液を１１０℃で７２時間加熱した。室温に冷却後、白色固体を分離した。固体を回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン(Ｉ−２８Ａ)を灰白色固体として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.27 (bs, 2H), 2.24 (s, 3H). MS m/z 235.0 (M + 1)
【０３００】
エチル７−ヨード−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(Ｉ−２８Ｂ)。４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン(Ｉ−２８Ａ)(１.５５ｇ、６.６mmol)、重炭酸ナトリウム(０.６７ｇ、７.９mmol)の乾燥ジメトキシエタン(１０mL)懸濁液に、室温、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート(１ｇ、６.４１mmol)のジメトキシエタン(１mL)を滴下した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン(５０mL)で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。褐色の粗製の油状物を０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、エチル７−ヨード−６−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(Ｉ−２８Ｂ)を明黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 331.0 (M + 1)
【０３０１】
中間体２９
【化４７】
0005740483.tif 000048
(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノール(Ｉ−２９Ａ)。２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(５ｇ、２６.２mml)の乾燥テトラヒドロフラン(５０mL)溶液を−１０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４(３９mL、ＴＨＦ中１Ｍ溶液)を極めてゆっくり添加して処理した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物を−１０℃に冷却し、水(２mL)および６Ｎ  ＨＣｌ(１.２mL)を徐々に滴下して、反応停止させた。反応混合物をさらに水で希釈し、ジエチルエーテル(３×１００mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の油状残渣を０〜１０％酢酸エチル−ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノール(Ｉ−２９Ａ)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, および0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0および4.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H). MS m/z 178.0 (M + 1)
【０３０２】
２−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(Ｉ−２９Ｂ)。ＭｎＯ２(６.１０ｇ、７０.６mmol)を上記(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メタノール(Ｉ−２９Ａ)(２.５ｇ、１４.１mmol)の乾燥ジクロロメタン(３００mL)溶液に少しずつ添加し、得られた懸濁液を５０℃で７２時間加熱した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この粗製の油状物を０〜３０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(Ｉ−２９Ｂ)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.4 (m, 1H), 8.89 (dd, J = 4.8および1.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0, および1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0および4.8 Hz, 1H). MS m/z 176.0 (M + 1)
【０３０３】
中間体Ｉ−３０
【化４８】
0005740483.tif 000049
４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)イソキサゾール(Ｉ−３０)を、中間体Ｉ−２９から、先に中間体Ｉ−１５について記載した方法に従い製造した。
【０３０４】
実施例１
【化４９】
0005740483.tif 000050
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１−１Ａ)。撹拌器を備えた２５mL丸底フラスコに、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｈ)(０.５２５ｇ、１.２９mmol)、３.６mLのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、炭酸セシウム(１.０８ｇ、３.３１mmol)およびメチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１.１２ｇ、３.８７mmoles)を順次添加した。得られたスラリーを室温で１０分間撹拌後、混合物を６０℃に温め、１時間撹拌した。反応スラリーをＲＴに冷却し、２００mLの酢酸エチルで希釈し、水(３×３０mL)で洗浄した。有機抽出物を真空下に濃縮し、直接１０％〜６０％酢酸エチル／ヘキサンの１５分間勾配を使用する順相シリカゲルクロマトグラフィー(４０ｇシリカカラム)を使用して精製した。所望のフラクションを真空で濃縮し、得られた残渣を静置により結晶化させて、所望の生成物を白色結晶性固体として得た。
【０３０５】
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(１−１Ｂ)。撹拌器を備えた２５mL丸底フラスコに、メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(０.５５ｇ、０.８９mmol)、４.０mLのＴＨＦ、２.０mLのＭｅＯＨおよび３Ｎ  ＫＯＨ水溶液(１mL、３mmol)を順次添加した。得られた不均質溶液を１時間、７０℃で撹拌し、ＲＴに冷却し、ｐＨ＝６に達するまで(ワットマンストリップ型ｐＨ試験紙)ＡｃＯＨ(約０.２mLの氷酢酸、３mmoles)を加えて反応停止させた。次いで反応物を酢酸エチル(４０mL)で希釈し、水(３×５mL)で洗浄した。酢酸エチルフラクションを真空下に濃縮して、油状残渣を得た。得られた油状物に６mLのＭｅＯＨを添加した。油状物は急速に溶解し、即座に結晶化し始めた。２.５時間静置後母液を抜き取り、結晶を洗浄した(３×２mLの氷冷ＭｅＯＨ)。結晶を真空(１０mmHg圧、４５℃で一夜)で乾燥させ、アセトニトリルから再結晶し、濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸を得た。
【０３０６】
２−[３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]−４−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸(１−２Ｂ)。実施例１−２Ａおよび対応する酸１−２Ｂを、同じ方法に従い、中間体４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾールから製造した。
【表１】
0005740483.tif 000051
【表２】
0005740483.tif 000052
【０３０７】
実施例２
【化５０】
0005740483.tif 000053
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(２−１Ａ)。エステル、メチル２−クロロ−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１２４mg、０.４８mmol)および４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(２００mg、０.４８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１mL、０.７mmol)を順次ジメチルアセトアミド(１mL)に溶解し、１２０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。目的物を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１６１mgの透明油状物を得て、それをさらに処理することなく次の変換に使用した。
【０３０８】
２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸(２−２Ｂ)。エステル、メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１６１mg、０.２６mmol)をテトラヒドロフラン(１mL)およびエタノール(１mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(１００mg、２mL水中２.５mmol)と反応させた。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を真空で除去した。混合物を５％クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチル(２×１００mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。生成物を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸を得た。
【０３０９】
実施例２−２Ａおよび対応する酸２−２Ｂを、同じ方法に従い、中間体１の方法に従い製造した中間体４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾールの反応により製造した。
【０３１０】
【表３】
0005740483.tif 000054
【０３１１】
実施例３
次の化合物を４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)および市販のエチル２−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレートから、実施例１または２の化合物の製造について記載した方法に従い製造した。
【０３１２】
【表４】
0005740483.tif 000055
【０３１３】
実施例４
２−(２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イル)プロパン−２−オール
【化５１】
0005740483.tif 000056
エチルエステル実施例３−Ａ、エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(２０mg、０.０３３mmol)をＴＨＦ(１.０mL)に溶解し、ＲＴでメチルマグネシウムクロライド(０.４mL、３.０Ｍ  ＴＨＦ、１.２mmol)を数分間、反応物の内部温度が３０℃を越えないように徐々に滴下した。１時間後、反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ(３mL)を滴下して処理した(急激なガス発生、内部温度は１０℃を超えなかった)。反応物を自然にＲＴに温め、酢酸エチル(９mL)で希釈し、濁った懸濁液を２×１mLの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機抽出物を真空で乾燥し、得られた残渣を０.０５％ＴＦＡで修飾した３０〜９０％アセトニトリル／水の勾配を使用する質量分析逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。得られた生成物を冷真空濃縮し、ＳＰＥポリマー支持カートリッジ(製品番号SPE PLHCO3 MP part no PL3540-C603)を使用し、ＭｅＯＨ(２mL)を移動相として遊離塩基化した。得られたメタノール溶出液を濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。
【表５】
0005740483.tif 000057
【０３１４】
実施例５
先に記載した実施例１−１Ｂ、２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸(２０mg、０.０３３mmol)を塩化メチレン(０.６mL)に懸濁し、０℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(約１０μL、０.０７mmol)および塩化オキサリル(１０μL、０.１０mmol)で処理した。２０分後反応物を真空で濾過して、帯赤色残渣を得て、ＴＨＦ(０.５mL)に懸濁し、１０Ｎ  水酸化アンモニウムで処理した。１時間撹拌後、反応物を酢酸エチル(１mL)で希釈し、水(２×０.５mL)で洗浄した。得られた有機抽出物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ(２mL)で再希釈し、モディファイアとしての０.０５％ＴＦＡと共に３０〜９０％アセトニトリル／水の勾配を使用する質量分析逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。全生成物フラクションを冷真空濃縮し、ＳＰＥポリマー支持カートリッジ(製品番号SPE PLHCO3 MP part no PL3540-C603)を使用し、ＭｅＯＨ(２mL)移動溶媒として遊離塩基化した。全ての得られたメタノール溶出液を濃縮して、表題化合物を白色粉末、１４mg(７０％)として得た。MS m/z 603.1 (M + 1)
【０３１５】
実施例５−２および５−３を類似の方法で製造した。
【表６】
0005740483.tif 000058
【０３１６】
実施例６
中間体４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾールまたは４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)イソキサゾールを、先の中間体１の製造に記載のとおりに製造した。次の化合物を対応するアミン中間体および対応するベンゾチアゾール類から、先に実施例１または２の化合物の製造について記載した方法に従い製造した。
【０３１７】
【表７】
0005740483.tif 000059
【表８】
0005740483.tif 000060
【０３１８】
【表９】
0005740483.tif 000061
【表１０】
0005740483.tif 000062
【０３１９】
実施例７
0005740483.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(７−Ｉ)。Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピン(５７９mg、２.５５mmol)および１８−クラウン−６(８０８mg、３.０６mmol)のＴＨＦ(８.５mL)溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３４３mg、３.０６mmol)で処理し、１０分間撹拌した。４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール(７８４mg、２.５５mmol)のＴＨＦ溶液を添加した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 4.8, 4.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 25.2, 12.5, 3.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 13H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.03 (m, 2H)4; MS m/z 443.2 (M-tBu + 1)
【０３２０】
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(７Ａ)。ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(６７mg、０.１３mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液をＴＦＡ(５００μL)で処理し、１時間、ｒｔで撹拌した。反応物を真空で濾過し、ＮＭＰ(１mL)で希釈し、ヒューニッヒ塩基(１１０μL、０.６７mmol)、エチル２−クロロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(３３mg、０.１３mmol)で処理した。一夜、１２０℃で加熱後、反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、直線勾配、０〜６０％、ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た。
【０３２１】
２−(３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸(７Ｂ)。エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−((ｔｒａｎｓ)−２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１６mg、０.０３mmol)のエタノール(１mL)溶液を水酸化カリウム(４.５mg、０.０８mmol)で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、真空で濃縮した、１０％クエン酸(水性)で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、濃縮した。粗製の物質を質量分析逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０３２２】
【表１１】
0005740483.tif 000064
【０３２３】
実施例８
次の化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(４,４−ジメチルシクロヘキシル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートまたはｔｅｒｔ−ブチル３−((３−シクロヘキシル−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートおよび対応するベンゾチアゾール、ピリミジルおよびピラジン誘導体から、実施例７の化合物の製造について記載する方法に準じて製造した。
【０３２４】
【表１２】
0005740483.tif 000065
【表１３】
0005740483.tif 000066
【表１４】
0005740483.tif 000067
【０３２５】
実施例９
次の実施例を、中間体８から、ｔｅｒｔ−ブチル３−((３−シクロヘキシル−５−シクロプロピルイソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートおよび対応するベンゾチアゾールから、実施例７の化合物の製造について記載する方法に準じて製造し得る。
【表１５】
0005740483.tif 000068
【０３２６】
実施例１０
【化５２】
0005740483.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート。Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピン(８０mg、０.３５mmol)および１８−クラウン−６(１２５mg、０.５mmol)のＴＨＦ(２.５mL)溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５９mg、０.５３mmol)で処理し、１０分間撹拌した。４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール(８０mg、０.２９mmol)のＴＨＦ(０.５mL)溶液を添加し、得られた混合物をｒｔで２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートを得た。MS m/z 409.1 (M - 56+1)
【０３２７】
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１０Ａ)を、ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートおよびエチル２−クロロベンゾチアゾール−６−カルボキシレートから、実施例７に記載した方法に従い製造した。粗製の生成物を溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２０％定組成を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０３２８】
２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸(１０Ｂ)。エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(０.０３ｇ、０.０５mmol)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝３：２：１溶液(０.６mL)中の懸濁液を６Ｎ  ＬｉＯＨ(０.０５mL)でｒｔで１４時間処理した。揮発物を真空で除去した、残渣を水(１mL)で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを２に調節した。固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−フェニルシクロプロピル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸を塩酸塩として得た。
【０３２９】
【表１６】
0005740483.tif 000070
【０３３０】
実施例１１
次の化合物を、４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)イソキサゾール(ｒａｃ−９)および対応するベンゾチアゾールから、実施例７の化合物の製造について記載する方法に準じて製造した。
【表１７】
0005740483.tif 000071
【０３３１】
実施例１２
次の化合物を４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(２−メチルシクロプロピル)イソキサゾールまたは４−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−(シクロプロピル)イソキサゾールおよび対応するベンゾチアゾールから、実施例７の化合物の製造について記載する方法に準じて製造し得る。
【表１８】
0005740483.tif 000072
【０３３２】
実施例１３
【化５３】
0005740483.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１０)を、７−Ｉ(実施例７)に記載の方法と同じ方法に従い製造し、精製せずに次工程で使用した。MS m/z 401.0 (M - 56 + 1)
【０３３３】
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１３−１Ａ)を、実施例７の７Ａについて記載の方法と同じ方法を使用して製造した。粗製の物質を、溶離剤としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２０％定組成を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０３３４】
エチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキシレート(１３−１Ｂ)を、実施例７に記載のものと同じ方法を使用して加水分解した。粗製の残渣を水(１mL)で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ＝６まで添加した。形成した固体を濾過により回収して、白色粉末を得た。
【０３３５】
実施例１３−２Ａおよび１３−３Ａおよびそれらの対応する酸類１３−２Ｂおよび１３−３Ｂを、類似の方法に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１０)および対応するベンゾチアゾールの反応により製造した。
【０３３６】
【表１９】
0005740483.tif 000074
【表２０】
0005740483.tif 000075
【０３３７】
実施例１４
次の実施例化合物をｔｅｒｔ−ブチル３−((５−シクロプロピル−３−(スピロ[２.５]オクタン−６−イル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(Ｉ−１５)および対応するベンゾチアゾール、ピリジルまたはピリミジル誘導体から、実施例１３の化合物の製造について記載する方法に準じて製造した。
【表２１】
0005740483.tif 000076
【０３３８】
実施例１５
【化５４】
0005740483.tif 000077
メチル２−(２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキサミド)アセテート(１５−１Ａ)。２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸(３４mg、０.０６mmol)をグリシンメチルエステルヒドロクロライド(８mg、０.０６mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(２５mg、０.０６５mmol)、ジイソプロピル酢酸エチル(０.０５ml)およびジクロロメタン(２mL)と合わせた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(１５mL)に懸濁し、重炭酸ナトリウム溶液(５mL)で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。目的物を０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、次工程に使用した。
【０３３９】
２−(２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキサミド)酢酸(１５−１Ｂ)。メチル２−(２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキサミド)アセテートを４Ｎ  ＬｉＯＨの水溶液(２mL)およびジオキサン(２ml)で処理し、２時間撹拌した。溶媒を真空で減らし、混合物を５％クエン酸(１０ml)で希釈し、酢酸エチル(２×８mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。生成物をメタノール／ジクロロメタンの０〜４０％勾配を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３４０】
【表２２】
0005740483.tif 000078
【０３４１】
実施例１６
【化５５】
0005740483.tif 000079
２−(２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボキサミド)エタンスルホン酸(１６−１)。開封可能かつ耐圧性の容器に、酸、２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−カルボン酸(５８.３mg、０.１mmol)、テトラヒドロフラン(１.０mL)およびＮ−メチルモルホリン(約０.１mL、０.７mmol)を順次仕込んだ。懸濁液を出発である酸が完全に溶解するまでＲＴで数分間撹拌した。２−クロロ−４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン(２７mg、０.１５mmol)を添加し、得られた溶液を５０℃で２０分間、微細な白色沈殿が形成されるまで撹拌した。この沈殿の全体が確実に混合されるように物理的に激しく撹拌した。タウリン(５０mg、０.４０mmol)をジメチルアセトアミド(４mL)懸濁液として添加した。得られた懸濁液を容器中に密封し、８０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却した。混合物を酢酸エチル２０mLで希釈し、水(２×３mL)で洗浄した。有機層を真空下に乾燥して残渣を得て、得られた残渣を３mLのＭｅＯＨで希釈し、液体を、モディファイアとしての酢酸アンモニウム(０.０５％)と共に２０〜７０％アセトニトリル／水勾配を使用する質量分析逆相ＨＰＬＣで精製した。得られた生成物を冷真空濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。
【０３４２】
実施例１６−２および１６−３を同様の方法に従い製造した。
【表２３】
0005740483.tif 000080
【０３４３】
実施例１７
【化５６】
0005740483.tif 000081
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メチルピリジン−６−カルボキシレート(１７Ａ)。アミン、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−イソキサゾール(１２５mg、０.３１mmol)、ジメチルアセトアミド(１.５mL)、メチル６−クロロ−４−メチルニコチネート(１５７mg、０.９３mmol)および炭酸セシウム(３０３mg、０.９３mmol)を連続的に合わせ、６０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(２×１０mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。生成物を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を透明油状物として得た。
【０３４４】
２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メチルピリジン−６−カルボン酸(１７Ｂ)。先のエステル、メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−４−メチルピリジン−６−カルボキシレートをテトラヒドロフラン(２mL)およびメタノール(２mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(１Ｎ水溶液、２mL、２.０mmoles)で処理した。混合物を６０℃で２時間加熱し、溶媒を真空で減量した。混合物を５％クエン酸の水溶液(８mL)で希釈し、酢酸エチル(２×８mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。生成物を０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０３４５】
【表２４】
0005740483.tif 000082
【０３４６】
実施例１８
【化５７】
0005740483.tif 000083
メチル５−ブロモ−６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート(１８−１)。アミン、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(８３mg、０.２０mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(０.６mL)、メチル５−ブロモ−６−クロロニコチネート(７５mg、０.３mmol)および炭酸セシウム(１０８mg、０.３３mmol)を順次混合し、６０℃で約３時間加熱した。混合物を酢酸エチル２０mLで希釈し、水(２×３mL)で洗浄した。有機層を真空下に乾燥して残渣を得て、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して、表題化合物を透明稠密油状物として得た。MS m/z 622.2/624 (M + 1, Br79/Br81同位体パターン)
【０３４７】
メチル５−シクロプロピル−６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート(１８−２Ａ)。上記エステル、メチル５−ブロモ−６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート(８０mg、０.１３mmoles)を８mL  マイクロ波容器に仕込み、無水テトラヒドロフラン(０.５mL)にＡｒの陽圧下に溶解し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４５mg、０.０３９mmol、Strem Cat. No 46 - 2150. Lot code A2890118)で処理した。得られたスラリーをシクロプロピル亜鉛ブロマイド(ＴＨＦ、０.５Ｍ、４mL、２mmoles、Rieke Organozinc Reagents of Lincoln NE, Cat no 2259 lot JEB10 - 17)溶液で処理した。得られたスラリーをＡｒで脱気した(流速約１cc、１分間通気時間)。反応物をマイクロ波処理した(３５分間のCEM Discover Instrument system、最大１０Ｗエネルギー、撹拌しながら)。マイクロ波処理が完了し、反応物を冷却後、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチル(４mL)に再懸濁し、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用する順相シリカクロマトグラフィーに付して、表題化合物を透明粘性油状物として得た。
【０３４８】
５−シクロプロピル−６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチン酸(１８−２Ｂ)。上記エステル、メチル５−シクロプロピル−６−((１Ｓ,３Ｒ)−３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ニコチネート(６０mg、０.１０３mmoles)をテトラヒドロフラン(０.５mL)およびメタノール(０.５mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(６Ｎ水溶液、０.５mL、３.０mmoles)で処理した。混合物を７０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却した。溶液のｐＨをＡｃＯＨ水溶液(０.５mLの６Ｍ)を使用してｐＨ＝６に調節した。混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、抽出し、水(３×１mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。酢酸エチル母液の濃縮により結晶化した生成物を少量の氷冷酢酸エチル／ヘキサン(１：１)(０.５mL)で洗浄し、白色固体を乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３４９】
６−[(１Ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１８−３Ｂ)および６−[(１Ｒ,５Ｓ)−３−({５−シクロプロピル−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−オキサゾール−４−イル}メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル]ピリジン−３−カルボン酸(１８−６Ｂ)を実施例１８−３Ａおよび１８−６Ｂから、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)または４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾールおよび対応するピリジル誘導体の反応により製造した。
【０３５０】
実施例１８−４Ａおよび１８−５Ａおよびそれらの対応する酸類１８−４Ｂおよび１８−６Ｂを次の類似の方法により、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)および対応するピリミジニルまたはピラジニル誘導体から製造した。
【化５８】
0005740483.tif 000084
【０３５１】
実施例１８−７Ａおよび１８−８Ａおよびそれらの対応する酸類１８−７Ｂおよび１８−８Ｂを、類似の方法に従い、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)または４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾールおよび対応するピリミジニル誘導体の反応により製造した。
【０３５２】
【表２５】
0005740483.tif 000085
【表２６】
0005740483.tif 000086
【０３５３】
【表２７】
0005740483.tif 000087
【表２８】
0005740483.tif 000088
【０３５４】
実施例１９
次の実施例化合物を、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)および対応するピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル誘導体から、実施例１８の製造について先に記載した方法に従い製造する。
【表２９】
0005740483.tif 000089
【表３０】
0005740483.tif 000090
【表３１】
0005740483.tif 000091
【０３５５】
実施例２０
【化５９】
0005740483.tif 000092
メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イソニコチネート(２０Ａ)。アミン、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール(４０mg、０.１０２mmol)を１０mL開封可能耐圧容器に仕込み、０.６mLの乾燥ＴＨＦを添加し、油状物を穏やかに加熱しながら完全に溶解させた(４０℃、５分間)。溶液をＲＴに冷却した後、溶液を７５mgの６０％ｗ／ｗ  ＮａＨ−鉱油(有効量４５mg、１.９mmol)で処理した。黄色への変色が見られ、溶液は激しく発泡した。１分後、さらに０.４mLの無水ＴＨＦを添加した。溶液を５０℃で３分間加熱し、次いでメチル２−クロロイソニコチネート(６０mg、０.３５mmoles)およびＣｓＦ(５１mg、０.３３mmol)を順次添加した。反応物の発泡がほとんど止むまで４分間排気を維持した。反応物を密閉し、得られた稠密スラリーを激しく撹拌しながら８０℃に加熱した。３時間後、反応物をＲＴに冷却し、排気した。得られたスラリーを３mLのＭｅＯＨで希釈し、溶液を質量分析トリガーコレクターを備えた逆相クロマトグラフィーＣ−１８支持体を使用し、修飾(０.０５％)された３０〜９０％アセトニトリル／水の勾配を使用して精製した。得られた生成物を冷真空濃縮し、ＳＰＥポリマー支持カートリッジ(製品番号ＳPE PLHCO3 MP part no PL3540-C603)およびＭｅＯＨ(５mL)移動相を使用して遊離塩基化した。全ての得られたメタノール溶出液を濃縮して、遊離塩基化中間体エステルを粘性油状物として得た。
【０３５６】
２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イソニコチン酸(２０Ｂ)。上記エステル、メチル２−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イソニコチネート(１０.５mg、０.０２mmol)を無水ピリジン(２mL)に溶解し、ＬｉＩ(６５mg、０.５mmoles)で処理した。懸濁液を１０分間、ＲＴで撹拌し、１１５℃で１４時間加熱した。反応物を冷却し、０.３mLのＡｃＯＨで処理し、水(１mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。得られた有機抽出物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ(２mL)で再希釈し、酢酸アンモニウム修飾(０.０５％)された３０〜９０％アセトニトリル／水の勾配下に質量分析逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。全生成物フラクションを冷真空濃縮して、所望のカルボン酸生成物を白色固体として得た。
【０３５７】
【表３２】
0005740483.tif 000093
【０３５８】
実施例２１
次の実施例化合物を４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾールおよび対応するピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル誘導体から、実施例１８の製造について先に記載した方法に従い製造した。
【０３５９】
【表３３】
0005740483.tif 000094
【表３４】
0005740483.tif 000095
【表３５】
0005740483.tif 000096
【０３６０】
実施例２２
次の実施例化合物を４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾールまたは４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)および対応するピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル誘導体から、実施例１８の製造について先に記載した方法に従い製造する。
【０３６１】
【表３６】
0005740483.tif 000097
【表３７】
0005740483.tif 000098
【０３６２】
【表３８】
0005740483.tif 000099
【表３９】
0005740483.tif 000100
【０３６３】
【表４０】
0005740483.tif 000101
【表４１】
0005740483.tif 000102
【０３６４】
【表４２】
0005740483.tif 000103
【表４３】
0005740483.tif 000104
【０３６５】
実施例２３
【化６０】
0005740483.tif 000105
メチル４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロベンゾエート(２３Ａ)。アミン、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(４１.５mg、０.１０２mmol)、ジメチルアセトアミド(０.６mL)、メチル３,４−ジフルオロベンゾエート(５１０mg、３.０mmol)および炭酸セシウム(１０８mg、０.３３mmol)を順次混合し、１００℃で約２０分間、１２０℃で約１時間加熱した。混合物を酢酸エチル２０mLで希釈し、水(２×３mL)で洗浄した。有機層を真空下に乾燥して残渣を得て、得られた残渣を３mLのＭｅＯＨで希釈し、液体を直接ＴＦＡ修飾(０.０５％)された３０〜９０％アセトニトリル／水の勾配下に質量分析逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。得られた生成物を冷真空濃縮し、ＳＰＥポリマー支持カートリッジ(製品番号SPE PLHCO3 MP part no PL3540-C603)およびＭｅＯＨ(５mL)移動相を使用して遊離塩基化した。全ての得られたメタノール溶出液を濃縮して、遊離塩基化中間体エステルを稠密油状物として得た。
【０３６６】
４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロ安息香酸(２３Ｂ)。上記エステル、メチル４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロベンゾエート(２４mg、０.０４３mmoles)をテトラヒドロフラン(０.５mL)およびメタノール(０.５mL)に溶解し、水酸化カリウム水溶液(６Ｎ水溶液、０.５mL、３.０mmoles)で処理した。混合物を７０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却した。溶液のｐＨをＨＣｌ水溶液(０.５mLの６Ｎ)を使用して６に調節した。混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、抽出し、水(３×１mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。酢酸エチル母液の濃縮により結晶化した生成物を少量の氷冷酢酸エチル(０.５mL)で洗浄し、白色固体を乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３６７】
【表４４】
0005740483.tif 000106
【０３６８】
実施例２４
次の実施例化合物を４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)および対応するフッ素化メチルベンゾエートから、実施例２３の化合物の製造について記載した方法に従い製造する
【表４５】
0005740483.tif 000107
【０３６９】
実施例２５
次の実施例化合物を４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメチル)フェニル)イソキサゾールおよび４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２,６−ジフルオロフェニル)イソキサゾールおよび対応するフッ素化メチルベンゾエートから、実施例２３の化合物の製造について記載した方法に従い製造する。
【０３７０】
【表４６】
0005740483.tif 000108
【表４７】
0005740483.tif 000109
【表４８】
0005740483.tif 000110
【０３７１】
実施例２６
【化６１】
0005740483.tif 000111
４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロベンゾニトリル(２６−Ａ)を、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾールおよび３,４−ジフルオロベンゾニトリルから、実施例２３の化合物の製造について記載した方法に従い製造する
【０３７２】
５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−４−(((８−(２−フルオロ−４−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)オキシ)メチル)イソキサゾール(２６−Ｂ)。４−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(ジフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)−３−フルオロベンゾニトリル(７０mg,０.１４mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２ml)に溶解し、ナトリウムアジド(９１mg、１０当量、１.４０mmol)および塩化アンモニウム(７５mg、１０当量、１.４０mmol)を添加し、混合物を１２０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、塩水(２×２０mL)で洗浄した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。目的物を質量分析逆相ＨＰＬＣで精製して、白色固体を得た。
【０３７３】
【表４９】
0005740483.tif 000112
【０３７４】
実施例２７
実施例２７の化合物を、実施例２５−６Ｂの化合物から、実施例５の化合物について先に記載した方法に従い製造した。
【表５０】
0005740483.tif 000113
【０３７５】
実施例２８
【化６２】
0005740483.tif 000114
メチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート(２８−１Ａ)。マイクロ波バイアルにメチル６−ブロモベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート(ＷＯ０７０５６５８２、８５mg、０.３１mmol)、炭酸セシウム(２２０mg、０.６８mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１３mg、０.０１４mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル(ＸＰｈｏｓ)(１４mg、０.０２８mmol)および脱気キシレン(１.５mL)を仕込んだ。混合物を１０分間脱気し、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｈ)(１１５mg、０.２８mmol)のキシレン(１mL)溶液を添加した。反応フラスコを３回排気し、アルゴンで再充填し、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、濾液を濃縮し、２０〜８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の直線勾配を使用するシリカクロマトグラフィーで精製して、所望のエステルを黄色固体として得た。MS m/z 600.2 (M + 1), 622.2. (M + 23)
【０３７６】
６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボン酸(２８−１Ｂ)。メチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボキシレート(３７mg、０.０６２mg)の３：２：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液(１mL)を６Ｎ  ＬｉＯＨ溶液(８５μL、０.４９mmol)でｒｔで１２時間処理した。次いで有機物を真空で除去し、残渣を水(１mL)で希釈し、氷で冷却した。３Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ７まで滴下した。分離した固体を濾過により回収し、さらに水で洗浄し、真空で乾燥させて、６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾール−３−カルボン酸を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.18 (bs, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.42 (m, 1H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.80 (1.78 (m, 4H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 5H). MS m/z 586.2 (M + 1)
【０３７７】
実施例２８−２〜実施例２８−２６の化合物を、対応するノルトロピン中間体から、実施例２８−１に記載の方法に従い製造した。
【表５１】
0005740483.tif 000115
【表５２】
0005740483.tif 000116
【０３７８】
【表５３】
0005740483.tif 000117
【表５４】
0005740483.tif 000118
【０３７９】
【表５５】
0005740483.tif 000119
【表５６】
0005740483.tif 000120
【０３８０】
【表５７】
0005740483.tif 000121
【表５８】
0005740483.tif 000122
【０３８１】
実施例２９
次の実施例化合物を、対応するアザビシクロ[３.２.１]オクタン中間体および対応するベンゾチアゾール誘導体から実施例１に記載した方法に準じて製造した。
【表５９】
0005740483.tif 000123
【表６０】
0005740483.tif 000124
【０３８２】
実施例３０
次の化合物を対応するノルトロピン中間体から、先に記載した実施例１、実施例２または実施例１８の化合物の製造法に従い製造した。
【表６１】
0005740483.tif 000125
【表６２】
0005740483.tif 000126
【０３８３】
【表６３】
0005740483.tif 000127
【表６４】
0005740483.tif 000128
【０３８４】
【表６５】
0005740483.tif 000129
【表６６】
0005740483.tif 000130
【０３８５】
【表６７】
0005740483.tif 000131
【表６８】
0005740483.tif 000132
【０３８６】
【表６９】
0005740483.tif 000133
【表７０】
0005740483.tif 000134
【０３８７】
【表７１】
0005740483.tif 000135
【表７２】
0005740483.tif 000136
【０３８８】
【表７３】
0005740483.tif 000137
【表７４】
0005740483.tif 000138
【０３８９】
【表７５】
0005740483.tif 000139
【表７６】
0005740483.tif 000140
【０３９０】
【表７７】
0005740483.tif 000141
【表７８】
0005740483.tif 000142
【０３９１】
【表７９】
0005740483.tif 000143
【表８０】
0005740483.tif 000144
【０３９２】
実施例３１
【化６３】
0005740483.tif 000145
エチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(３１−１a)。市販のエチル６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(Il Farmaco、１９９７、５２、４、２１３)(６６mg、０.２５５mmol)のＮＭＰ(２.５mL)懸濁液に、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１)(１２０mg、０.２９mmol)およびフッ化カリウム(５１mg、０.８８mmol)を添加した。混合物を２００℃で３０分間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をモディファイアとしての０.０５％ＴＦＡと共に４０〜６０％アセトニトリル／水勾配を使用する質量分析トリガー逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、エチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6および2.0Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6および0.8Hz, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2Hz, 4H), 4.32 (bs, 2H), 4.28 (bs, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 6H), 1.69 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H). MS m/z 598.2 (M+1)
【０３９３】
６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボン酸(３１−１Ｂ)を、エチル６−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−カルボキシレート(３１−Ａ)を、実施例１Ｂに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。MS m/z 570.1 (M+1)
【０３９４】
実施例３１−２〜３１−６の化合物を、対応するノルトロピン中間体から、実施例３１−１に記載する方法に従い製造した。
【表８１】
0005740483.tif 000146
【表８２】
0005740483.tif 000147
【０３９５】
実施例３２
【化６４】
0005740483.tif 000148
エチル７−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(３２−１Ａ)。密閉可能容器にエチル７−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(６７mg、０.２５mmol)、４−((８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ)メチル)−５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール(Ｉ−１Ｈ)、炭酸セシウム(１２２mg、０.３８mmol)、１,４−ジオキサン(２mL)を仕込んだ。混合物を脱気し(アルゴン通気、１０分間)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(１１mg、０.０１２mmol)、４,５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(１４mg、０.０２５mmol)を添加した。反応フラスコを連続３回排気し、Ａｒで再充填し、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル(８mL)で希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、濾液を水(７mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の直線勾配を使用するシリカクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を蝋状固体として得た。
【０３９６】
７−(３−((５−シクロプロピル−３−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)イソキサゾール−４−イル)メトキシ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−カルボン酸(３２−１)。エチルエステル(３２−Ａ)をＴＨＦ(１mL)、ＥｔＯＨ(１mL)に溶解し、ＫＯＨ溶液(１Ｎ、０.６mL、０.６mmoles)を添加し、６５℃で１時間加熱し、ＲＴに冷却し、ｐＨをＨＣｌ(１Ｎ、０.６mL、０.６mmol)でおＨ５になるまで調節した。次いで反応混合物を酢酸エチル(３×５mL)で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残渣をＴＦＡ修飾(０.５％)されたアセトニトリルおよび水を使用する逆相クロマトグラフィーで精製して、所望の固体をそのＴＦＡ塩として得た
【０３９７】
実施例３２−２の化合物を、対応するノルトロピン中間体から３２−１について記載する方法に従い製造した。
【表８３】
0005740483.tif 000149
【０３９８】
実施例３３
次の実施例化合物をKittelmann, M. et al., Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 825 - 829に記載の方法により製造した。
【表８４】
0005740483.tif 000150
【０３９９】
アッセイ詳細
ヒトＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤコアクティベーター相互作用アッセイ。ＦＸＲ  ＨＴＲＦアッセイは、ＦＸＲとコアクティベータータンパク質(ＳＲＣ１)の間の相互作用を測定する生化学反応アッセイである。コアクティベータータンパク質とのリガンド誘発相互作用は、ＦＸＲによる転写活性化に重要な過程である。故に、これは、化合物のＦＸＲアゴニスト活性を測定するために設計されたアッセイである。
【０４００】
グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)精製タンパク質と融合した組み換えヒトファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)リガンド結合ドメイン(アミノ酸１９３〜４７２)(ＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤ)を購入した(Invitrogen)。ＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤとステロイド受容体コアクティベーター−１(ＳＲＣ−１)由来ペプチドのリガンド依存性相互作用を蛍光共鳴エネルギー移動(ＦＲＥＴ)によりモニターした。ＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤをビオチン標識ＳＲＣ−１ペプチド(配列：ビオチン−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧ−ＳＰＳ−ＣＯＮＨ２、American Peptide)とアッセイ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０mM  ＮａＣｌ、１mM  ＴＣＥＰおよび０.２％ウシ血清アルブミン(albumen))と混合し、３８４黒色Proxiプレート(Greiner Bio-One)で平板培養した。試験化合物(ＤＭＳＯ溶液)および検出試薬(抗ＧＳＴ−クリプテート標識抗体およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５抱合体；CisBio)を、５０mM  ＫＦ含有アッセイ緩衝液中で添加した。プレートを室温で暗所で２.５時間インキュベートし、Envision(PerkinElmer)で６６５nmおよび５９０nmで読んだ。ＨＴＲＦアッセイ結果を６６５nm／５９０nm比(比＝(Ａ６６５nm／Ａ５９０nm)×１０４)から計算し、デルタＦ％＝(サンプル比−ネガティブ比)／ネガティブ比×１００で表した。
【０４０１】
ネガティブコントロール(ストレプトアビジン−ＸＬ６６５なし)を各アッセイで行い、背景蛍光を表した。参照ＦＸＲアゴニストであるＧＷ４０６４をポジティブコントロールとして各実験に入れた。各試験化合物の効果をＧＷ４０６４と比較した。各濃度で、試験化合物の相対的活性を応答％＝(Ｒサンプル−ＲＤＭＳＯ)／(Ｒポジティブ−ＲＤＭＳＯ)として表し、ここで、Ｒサンプルは試験化合物のＨＴＲＦ応答(デルタＦ％で表す)であり、Ｒポジティブは飽和濃度でのＧＷ４０６４の最大応答であり、ＲＤＭＳＯはＤＭＳＯコントロールの応答である。ＥＣ５０値を、非線形回帰曲線適合を使用してGraphPad Prism(GraphPad Software)を使用して計算した(対数(アゴニスト)対応答  −  可変勾配(４パラメータ))。
【０４０２】
表１は、ヒトＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤコアクティベーター相互作用アッセイにおける本発明の化合物のＥＣ５０値を示す。
【表８５】
0005740483.tif 000151
【表８６】
0005740483.tif 000152
【表８７】
0005740483.tif 000153
【表８８】
0005740483.tif 000154
【表８９】
0005740483.tif 000155
【表９０】
0005740483.tif 000156
【０４０３】
ここに記載する実施例および態様は説明のみを目的とし、それに照らした種々の改変および変更が当業者には示唆され、それらは本願発明の精神および範囲ならびに添付する特許請求の範囲の範囲内に含まれると解釈すべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許明細書は全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。