(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンの処置の為の医薬組成物であって、式(I)
【化１】
0005827619.tif 000207
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む前記医薬組成物であって、
ここで：
破線
0005827619.tif 000208
は、不飽和の結合を表し；
Zは、CH単位を表し；
Yは、C(R5)x単位を表し；
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はAr基を表し、xは1であり；
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し；
R4は、R5と異なり、水素原子、ニトリル、エチン、又は(C1-C5)アルキルを表し；
ただし、
R4が水素原子を表す場合、そのときはR5は、ニトリル基を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4が水素原子と異なる場合、そのときは互いに異なるR5及びR6の一つがAr基である；
R7は、水素原子を表し；
R1、R2、及びR3は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は、基(C1-C10)アルコキシ、フェニル、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも１つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよい；
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す：
【化２】
0005827619.tif 000209
ここで、R’は、水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1-C5)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシ基を表し、
R’’及びR’’’’は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す；
【化４】
0005827619.tif 000210
、
【化５】
0005827619.tif 000211
ここで、Ra及びRcは互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ニトリル、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し；
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し；
Rb及びRcは、該芳香環と一緒になって、C5の縮合飽和環を形成してもよい；
ただし、
Arが、メトキシ基(-OCH3)を表すRa及びRcを有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、R1、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、且つRbがヒドロキシル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なり；且つ
Arが、水素原子を表すRa、Rb、R1、R2、R3、R5、及びR7を有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、且つR4がニトリル基を表す場合、そのときはRcはメトキシ基(-OCH3)と異なる。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、前記化合物が式(II)
【化８】
0005827619.tif 000212
を有し又はその医薬的に許容できる塩である、前記医薬組成物、
ここで
R4は水素原子又はニトリル基を表し；
R5は、R4と異なり、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はAr基を表し、xは1であり；
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し；
ただし、
R4が水素原子を表す場合、そのときはR5はニトリル基を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4がニトリル基を表す場合、そのときは互に異なるR5及びR6の一つが、Ar基である； 
該破線
0005827619.tif 000213
は、不飽和の結合を表し；
R1、R2、及びR3は互に独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C10)アルコキシ、アセテート、又は(C1-C10)アルコキシアセテート基を表し；
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基である：
【化９】
0005827619.tif 000214
ここで、R’は、水素原子又はハロゲンを表し、且つR’’は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す；及び
【化１１】
0005827619.tif 000215
及び
【化１２】
0005827619.tif 000216
ここで、
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、ハロゲン、ニトリル、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し；
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し；
Rb及びRcは、該芳香族環と一緒になって、C5の縮合飽和環を形成してもよい。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の医薬組成物であって、前記化合物が式(III)を有し、
【化１３】
0005827619.tif 000217
R1、R2、R3、R4、R5、R7、Z、及びArが請求項１において定義されたとおりである、前記医薬組成物。
【請求項４】
式(I)又は(III)の化合物が、R4がニトリルを表し且つR5及びR7が水素原子を表すものである、請求項１及び３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式(I)又は(II)の化合物が、Arが
【化１４】
0005827619.tif 000218
、
【化１５】
0005827619.tif 000219
、又は
【化１６】
0005827619.tif 000220
、
を表し、
R’、R’’、R’’’、R’’’’、Ra、Rb、及びRcが請求項１において定義されたとおりである、
請求項１及び３〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、Arが
【化１７】
0005827619.tif 000221
を表すものであり、nは0又は1を表すものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、
Arが
【化１８】
0005827619.tif 000222
ここでAは水素原子又はヒドロキシル基を表す；又は
【化１９】
0005827619.tif 000223
ここでXは、メタ位又はパラ位にあるフッ素及び塩素のうちから選ばれるハロゲン又はメタ位にあるニトリル基を表すものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、R1、R2、及びR3が水素原子を表すものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、R1が水素原子と異なるものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、R2が水素原子と異なるものである、請求項１〜７又は９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該化合物が以下のうちから選ばれるものである、請求項１又は２のいずれか１項に記載の医薬組成物
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-フェニル-アクリロニトリル;
(E)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5- ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
式(IV)
【化２１】
0005827619.tif 000224
の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩、
ここで
ZはCH単位を表し;
R4及びR5は互に異なり；ここで
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、又は(C1-C5)アルキル基を表し;
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はニトリルを表し;
R7は水素原子を表し;
R1、R2、及びR3は独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は基(C1-C5)アルコキシ、フェニル、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも１つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよく;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す：
【化２４】
0005827619.tif 000225
【化２５】
0005827619.tif 000226
ここで：
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、塩素、ニトリル、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し; 且つ
Rbは、水素原子、塩素、又はヒドロキシル基を表し、
ただし：
R1、R2、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、且つR4がニトリル基を表す場合、そのときはRa、Rb、及びRcのうちの少なくとも１つの部分が水素原子と異なり、且つ
Ra及びRcがメトキシ基 (-OCH3)を表し、R4がニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表す場合、もしRbがヒドロキシル基を表すならば、そのときはR2は水素原子と異なり; 且つ
Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、及びR7が水素原子を表し、且つR5がニトリル基を表す場合、そのときはR4は水素原子と異なる、
ただし式(IV)の化合物は、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルと異なる。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、以下のうちから選ばれる化合物
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
医薬としての使用の為の、請求項１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１２又は１３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドールの誘導体及び治療におけるそれらの用途に関し、特にはガンの治療の為のそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞分裂は、非常に動的なプロセスであり、これは、有糸分裂の間の有糸分裂紡錘体微小管（ＭＴ）と染色体との適切な相互作用による。有糸分裂の動的な性質の故に、該プロセスに関与するタンパク質は、潜在的な化学療法的価値を有する抗有糸分裂剤として用いられうる阻害剤の開発にとっての主要な標的である。
【０００３】
現在、ガン化学療法において用いられる抗ガン薬剤は、抗有糸分裂剤、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）などであり、これはチューブリン（有糸分裂の微小管の重合の為の基本要素）を標的とする。
【０００４】
他の抗ガン薬剤は、ビンカ−アルカロイド、例えばビノレルビン又はビンブラスチンなど、アルキル化剤、例えばシスプラチンなど、ＤＮＡインターカレーティング剤、例えばドキソルビシンなど、トポイソメラーゼI又はIIインヒビター、例えばそれぞれカンプトテシン及びエトポシドなど、及びＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルなどである。
【０００５】
しかしながら、そのような剤は副作用、特には耐性現象及び末梢性ニューロパシーの発達を提示することが観察される。より少ない副作用を有する又は有さない新規化合物の開発が、相当な関心及び既存薬剤を超える改善を提示する。
【０００６】
ＭＴ重合／ダイナミクスを狙う阻害剤及び有糸分裂キナーゼを標的とする阻害剤に加えて、標的の新規クラスが現れた。キネシンに基づくモータータンパク質のクラスである。
【０００７】
キネシンは、ＡＴＰ加水分解の自由エネルギーを使用して、細胞内移動を駆動し及び細胞骨格組織に影響するタンパク質である（R.  D.  Vale  and  R.  J.  Fletterick,  Annu.  Rev.  Cell.  Dev.  Biol.  13,745-777  (1997)）。このファミリーの９０超のメンバーが知られている。特に、ヒト細胞における最近のRNAiスクリーニングは、そのようなキネシンスーパーファミリーの少なくとも１２の異なるメンバーが細胞分裂に活発に関与するとして同定した。
【０００８】
このように該キネシンスーパーファミリーのいくつかのメンバーは、有糸分裂において重要な役割を果たし、そして、それらのいくつか、例えばMKLP-2など、は細胞質分裂にとって必須であり、より特には分裂溝及び紡錘体中間帯の形成の実施にとって必須である。細胞質分裂は、有糸分裂及び細胞周期の最後の工程を特色付け、染色体及び細胞質オルガネラの完全なセットを与えられた２つの娘細胞の産生をもたらす。
【０００９】
細胞質分裂の多くの工程（分裂溝及び紡錘体中間帯の形成からタンパク質の細胞分裂面への輸送並びに溝内入（furrow  ingression））は、有糸分裂キネシン様タンパク質１及び２（Mitotic-Kinesin-Like-Protein-1及び-2：MKLP-1及びMKLP-2）、Ｍ期ホスホプロテイン１（M-Phase-Phosphoprotein-1：MPP1）、ヒトKIF4A（及びその９９％同一性を有する非常に近いホモログKif4B、両方ともキネシン-4ファミリー）及びKIF14を含む、キネシンスーパーファミリーの種々のメンバーの機能に依存すると考えられる。他のタンパク質はEg5であり、これはin  vitroで微小管の移動を駆動するだろう。
【００１０】
キネシンの阻害剤は既に報告され（R.  Sakowicz  et  al.,  Science280,  292-295  (1998)）又は開示されており、特に米国特許出願公開第6,489,134号明細書及び米国特許出願公開第6,890,933号明細書において開示されているが、そのような阻害剤は、種々のキネシンにとって選択的でないと思われる。しかしながら、それらはMKLP-2に対する潜在的な効率を示さない。
【００１１】
MKLP-2（RabK6、RB6K、Rab6KIFL、Rabkinesin6、及びKIF20Aとも呼ばれる）は、正常な分裂溝陥入及び細胞質分裂にとって必須であると示された。外因的に発現されたMKLP-2の過剰発現は、細胞分裂欠陥をもたらし、そしてその結果の細胞死をもたらす。siRNAによるMKLP-2の枯渇は、二核細胞をもたらす。従って、それは、このように、ガンに対する又は制御されない及び／又は異常な細胞増殖に関連した疾患に対する新規治療戦略の開発にとっての新規標的を構成しうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
すなわち、現在、選択的な抗有糸分裂剤としてそしてすなわち抗ガン性化合物及び抗腫瘍原性化合物として用いられる為に該キネシンファミリーのこの特定のメンバーにとって適格でありそしてさらに副作用を有さない阻害剤が欠如している。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らはここに、いくつかのインドール誘導体が、MKLP-2にとっての有効な阻害剤であることを実証した。本明細書以下において示されるとおり、それらは、特異的な様式で、MKLP-2の基礎的なATPase活性を抑制する。従って、そのような化合物は、細胞質分裂の阻害剤の新世代の主要化合物として役立ちうる。
【００１４】
本発明は、ガンの処置を意図された医薬組成物の製造の為に、式(I)
【化１】
0005827619.tif 000002
の化合物の使用に関する。
【００１５】
式(I)の化合物のいくつかはすでに知られており、すなわち、式（Ｉ）の種々の化合物が、Dieng C.  et  al.,  P.J.  Heterocycl.  Chem.  (1975)  12,  455-460,  Efremova  T.  et  al.,  Khim.  Geterotsikl.  Soedin  (1974),  1382-7,  Chevolot  L.  et  al.,  Bull.  Soc.  Chim.  Fr.  (1976),  1222-6,  Mallory  F.  B.  et  al.,  Org.  React.  (Hoboken,  NJ,U.S.)  (1984),  30,においてすでに開示されており、又は、Ambinter,  Aurora  Fine  Chemicals  LLC,  Interchim、又はMaybridge  Ryan  Scientific,  Inc.から市販入手可能である。
【００１６】
しかしながら、本発明者らの知る限りでは、これらの化合物は、キネシンの阻害剤として、特にはMKLP-2の阻害剤として、提案されていない。
【発明の効果】
【００１７】
予想外に、本発明者らは、式(I)に従う化合物が、強力な抗有糸分裂活性を有し、且つ、副作用無く、キネシンMKLP-2を特異的に阻害することを同定した。そのような化合物は、有効な抗ガン能力を有し、同時に低い毒性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
従って、本発明は、ガンの処置を意図された医薬組成物の製造の為の式(I)
【化２】
0005827619.tif 000003
の化合物又はその医薬的に許容できる塩の使用に関し、
ここで：
破線
0005827619.tif 000004
は、飽和又は不飽和の結合を表し；
Zは、CH単位又は窒素原子を表し；
Yは、C(R5)x単位又は窒素原子を表し、ここでYが窒素原子を表す場合、そのときは該破線は不飽和結合を表し；
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、カルボキサミド、又はAr基を表し、xは1又は2であり；
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し；
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、(C1-C5)アルキル、又はカルボキサミド基を表し；
ただし、
R4が水素原子を表し且つYがC(R5)単位を表す場合、そのときは、R5はニトリル基又は水素原子を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4が水素原子と異なり且つYがC(R5)単位を表す場合、そのときは、互いに異なるR5及びR6の一つがAr基である；
R7は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し；
R1、R2、及びR3は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は、基(C1-C10)アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも１つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよい；
R2及びR3は、該フェニル環と一緒になって、(C1-C5)アルキル基により置換されていてもよい、ベンゾオキサゾールなどの縮合複素環を形成してもよい；
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す：
【化３】
0005827619.tif 000005
ここで、R’は、水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1-C5)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシ基を表し、
R’’及びR’’’’は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す；
【化４】
0005827619.tif 000006
、
ただし、Arが(B)である場合、YはC(R5)x単位を表し、ZはCH単位を表し、R4はニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7は、水素原子を表し、且つ：
もし該破線が不飽和結合であるならば、そのときはR2はベンジルオキシ基と異なり、又は
もし該破線が飽和結合であるならば、そのときはR2は水素原子と異なる：
【化５】
0005827619.tif 000007
、
【化６】
0005827619.tif 000008
ここで、Ra及びRcは互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し；
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し；
Rb及びRcは、該芳香族環と一緒になって、１又は複数のヘテロ原子により中断されていてもよい、C5の縮合飽和環を形成してもよい；
ただし、
Arが、メトキシ基(-OCH3)を表すRa及びRcを有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、ZがCH単位を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、及びRbがヒドロキシル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なり；且つ
Arが、水素原子を表すRa、Rb、R1、R2、R3、R5、及びR7を有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つZがCH単位を表す場合、そのときはRcはメトキシ基(-OCH3)と異なる；
【化７】
0005827619.tif 000009
及び
【化８】
0005827619.tif 000010
ここで、R8は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す。
【００１９】
式(I)の誘導体は治療又は予防の為に用いられうる。
【００２０】
本明細書内において用いられるときに、語「ガン」又は「ガン性増殖」は、細胞の制御されない異常な増殖を意味し、そして、その範囲内に、細胞の制御されない且つ異常な増殖により引き起こされる周知の疾患全てを包含する。一般的なガンの非限定的な例は、膀胱ガン、乳ガン、卵巣ガン、膵臓がん、及び胃ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、子宮内膜ガン、頭頸部ガン、肺ガン、メラノーマ、多発性骨髄腫、白血病（例えば、骨髄白血病、リンパ性白血病、骨髄細胞白血病、及びリンパ芽細胞白血病など）、非ホジキンリンパ腫、前立腺ガン、直腸ガン、及び悪性メラノーマを含む。
【００２１】
さらに他の実施態様において、本発明に従う化合物はまた、固形腫瘍に対して活性であり、そしてまた、多剤耐性細胞（ＭＤＲ細胞）の増殖を殺し及び／又は抑制する。
【００２２】
式(I)の化合物は、１又はそれより多い不斉炭素原子を含みうる。それらはすなわち、エナンチオマーの形又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物、ラセミ混合物を包含する、は本発明の一部を成す。
【００２３】
式(I)の化合物は、不飽和部位を含みうる、そしてすなわち、それらの互変異性型にありうる。本発明はまた、互変異性型にある式(I)の化合物に及ぶ。
【００２４】
式(I)の化合物は、遊離塩基の形で又は酸との付加塩の形で提供されてよく、これもまた本発明の一部を成す。
【００２５】
これらの塩は、医薬的に許容できる酸によって調製されうるが、例えば式(I)の化合物の精製又は分離の為に有用である、他の酸との塩もまた本発明の一部を成す。
【００２６】
それは、化合物(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム  ヨージドにより説明されるとおり、R6についてのArとしてのピリジン基の窒素原子を有する塩でありうる。
【００２７】
式(I)の化合物はまた、水和物又は溶媒和物の形で、すなわち、１又はそれより多い水分子又は溶媒分子との会合又は組み合わせの形で存在しうる。そのような水和物及び溶媒和物もまた、本発明の一部を成す。
【００２８】
本発明に従い、以下の語は以下の意味を有する。
【００２９】
例えばC1-C5又はC1-C10などの接頭辞と一緒に本明細書内において言及される語は、C1-C3又はC1-C7などのより少ない炭素原子数と一緒にも用いられうる。例えば、語C1-C5が用いられるならば、それは、対応する炭化水素鎖が１から５の炭素原子を有してもよいことを意味する。例えば、語C3-C8が用いられるならば、それは、対応する炭化水素鎖又は環が３〜８の炭素原子を有してもよいことを意味する。
【００３０】
語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子に対応する。
【００３１】
フッ素及び塩素が、本発明の枠組み内での好ましいハロゲン原子である。
【００３２】
語「アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、飽和した、直鎖状又は分枝状脂肪族基をいう。以下の例が言及されうる：メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル (i-Buとも呼ばれる)、2-ブチル(s-Buとも呼ばれる)、2-メチル-2-プロピル (t-Buとも呼ばれる)、1-ペンチル (n-ペンチルとも呼ばれる)、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル、n-ヘプタデシル、n-オクタデシル。本発明に従う好ましいアルキルは、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-プロピル (i-Buとも呼ばれる)、2-ブチル(s-Buとも呼ばれる)、2-メチル-2-プロピル (t-Buとも呼ばれる)、1-ペンチル (n-ペンチルとも呼ばれる)、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチルである。
【００３３】
語「アルコキシ」は、-O-アルキル基に相当し、該アルキル基は、上記で定義されたとおりである。以下の例が言及されうる：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ。
【００３４】
語「アリール」は、本明細書内において用いられるときに、芳香族の単環基又は多環基を意味する。単環基の例は、フェニルでありうる。
【００３５】
語「ヘテロアリール」は、本明細書内において用いられるときに、5〜14の炭素原子を有し且つ少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子など、を有する、芳香族の単環基又は多環基に対応する。そのような単環式及び多環式のヘテロアリール基の例は、ピリジル、ジヒドロピリジル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、アゾシニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1H-インダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、チオフラニルでありうる。
【００３６】
上記で定義されたとおりの環は、もしあれば、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合されうる。
【００３７】
例として、それらが炭素原子を介して結合されている場合、それらは、ピリジンの位置2、3、4、5、又は6で、ピリダジンの位置3、4、5、又は6で、ピリミジンの位置2、4、5、又は6で、ピラジンの位置2、3、5、又は6で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロールの位置2、3、4、又は5で、オキサゾール、イミダゾール、又はチアゾールの位置2、4、又は5で、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの位置3、4、又は5で、アジリジンの位置2又は3で、アゼチジンの位置2、3、又は4で、キノリンの位置2、3、4、5、6、7、又は8で、又は、イソキノリンの位置1、3、4、5、6、7、又は8で、結合される。さらにより典型的には、炭素により結合されたヘテロ環は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、6-ピリジル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル、6-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-ピラジニル、5-ピラジニル、6-ピラジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、又は5-チアゾリルを包含する。
【００３８】
例として、それらが窒素原子などのヘテロ原子を介して結合される場合、窒素原子により結合されたヘテロ環リングは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの位置1で、イソインドール又はイソインドリンの位置2で、モルホリンの位置4で、及び、カルバゾール又はβ-カルボリンの位置9で結合される。さらにより典型的には、窒素原子により結合されたヘテロ環は、1-アジリジル、1-アゼテジル、1-ピロリル、1-イミダゾリル、1-ピラゾリル、及び1-ピペリジニルを包含する。
【００３９】
結合表示に関わらず、もし置換基が（言及された構造におけるその位置に基づき）多価であるならば、そのときは、いずれかの及びすべての可能な置換基配向が意図される。
【００４０】
上記で定義された式(I)の化合物のうち、該使用が好まれる化合物が、以下のとおりに詳細に与えられうる。
【００４１】
本発明の好ましい実施態様に従い、Yは、C(R5)x単位を表す。
【００４２】
本発明の他の好ましい実施態様に従い、ZはCH単位を表す。
【００４３】
本発明の他の好ましい実施態様に従い、YがC(R5)x単位を表す場合、そのときはR4はR5と異なる。
【００４４】
本発明の他の好ましい実施態様に従い、R6が、上記で言及されたようなC5の芳香族環により表されるAr基である場合、該C5における芳香族環は有利には、少なくとも１つの(C1-C5)アルキル基により、特にはメチル基により置換されていてもよいチオフェン又はピラゾール基から選ばれる。
【００４５】
より特には、式(I)の化合物は、ガンの処置を意図された医薬組成物の製造の為の式(II)
【化９】
0005827619.tif 000011
の化合物又はその医薬的に許容できる塩により表されてよく、ここで
R4は水素原子又はニトリル基を表し；
R5は、R4と異なり、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はAr基を表し、xは1又は2であり；
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し；
ただし、
R4が水素原子を表す場合、そのときはR5はニトリル基を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4がニトリル基を表す場合、そのときは互に異なるR5及びR6の一つが、Ar基である； 
破線
0005827619.tif 000012
は、飽和の又は不飽和の結合を表し；
R1、R2、及びR3は互に独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C10)アルコキシ、ベンジルオキシ、アセテート、又は(C1-C10)アルコキシアセテート基を表し；
Arは、芳香族基、例えばアリール又はヘテロアリール基などを表し、より特には以下のうちから選ばれるものを表す：
【化１０】
0005827619.tif 000013
ここでR’は、水素原子又はハロゲンを表し、且つR’’は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す；及び
【化１１】
0005827619.tif 000014
ただし、Arが(B’)であり且つR1、R3、及びR5が水素原子を表す場合：
もし該破線が不飽和結合であるならば、そのときはR2はベンジルオキシ基と異なり、又は
もし該破線が飽和結合であるならば、そのときはR2は水素原子と異なる； 
【化１２】
0005827619.tif 000015
及び
【化１３】
0005827619.tif 000016
ただし
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、ハロゲン、ニトリル、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し；
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し；
Rb及びRcは、該芳香族環と一緒になって、１又は複数のヘテロ原子により中断されていてもよい、C5の縮合飽和環を形成してもよい；
ただし：
- Arが、メトキシ基 (-OCH3)を表すRa及びRcを有する(D’)であり、xが1であり、且つR1、R3、及びR5が水素原子を表し、且つ、Rbがヒドロキシル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なり；且つ
- Ra、Rb、R1、R2、R3、及びR5が水素原子を表し且つxが1である場合、そのときはRcはメトキシ基(-OCH3)と異なる。
【００４６】
本発明の特定の実施態様に従い、該破線が飽和結合である場合、Arは好ましくは、 (B’)と異なる。
【００４７】
他の実施態様に従い、式(I)の化合物は、式(III)
【化１４】
0005827619.tif 000017
の化合物により表されてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R7、Z、及びArは、式(I)の化合物について前に定義されたとおりである。
【００４８】
式(I)又は(III)の化合物のうち、治療用途が特に興味深い化合物は、R4がニトリル又はカルボキサミド基を表し且つR5及びR7が水素原子を表すことにおいて特徴付けられる。
【００４９】
特に、それらは、R4がニトリル基を表し且つR5及びR7が水素原子を表すことにおいて特徴付けられる。
【００５０】
式(I)又は(III)の化合物のうち、本発明の好ましい実施態様は、Arが
【化１５】
0005827619.tif 000018
、特には(A’)
【化１６】
0005827619.tif 000019
など
【化１７】
0005827619.tif 000020
、又は
【化１８】
0005827619.tif 000021
、
を表す式(I)又は(III)の化合物のグループを包含し、
ここでR’、R’’、R’’’、R’’’’、Ra、Rb、及びRcは上記で定義されたとおりである。
【００５１】
他の好ましい実施態様において、式(I)、(II)、又は(III)の化合物のグループは、Arが
【化１９】
0005827619.tif 000022
を表すように定義され、ここでnは0又は1を表し、特には0を表す。
【００５２】
さらに他の好ましい実施態様において、式(I)、(II)、又は(III)の化合物のグループは、Arが
【化２０】
0005827619.tif 000023
を表すように定義され、
ここでAは水素原子又はヒドロキシル基を表す；
【化２１】
0005827619.tif 000024
ここでXは、メタ位又はパラ位にあるフッ素及び塩素のうちから選ばれるハロゲン又はメタ位にあるニトリル基を表す；又は
【化２２】
0005827619.tif 000025
を表すように定義される。
【００５３】
式(I)、(II)、又は(III)の化合物のうち、本発明の好ましい実施態様は、
- R1、R2、及びR3が水素原子を表す、又は
- R1及びR3が水素原子を表し且つR2は水素原子と異なる、又は
- R1及びR2は水素原子を表し且つR3は水素原子と異なる、又は
- R2及びR3は水素原子を表し且つR1は水素原子と異なる、又は
- R1は水素原子を表し且つR2及びR3は水素原子と異なる、又は
- R2は水素原子を表し且つR1及びR3は水素原子と異なる、又は
- R3は水素原子を表し且つR1及びR2は水素原子と異なる
ところの式(I)、(II)、又は(III)の化合物のグループを包含する。
【００５４】
本発明に従い化合物のうち、以下の化合物のリストが言及されうる：
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
- (Z)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-フェニル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3イル-)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
- (E)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド; 
-(Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル; 
-(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート; 
-(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル; 
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル; 
-(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド; 
-(E)-3-(2-ピリジン-3-イル-ビニル)-1H-インドール; 
-(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール; 
-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル; 
-(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル; 
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【００５５】
より好ましくは、以下の化合物のリストが言及されうる：
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート; 
-(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール; 
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル; 
-(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル; 
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【００５６】
より好ましくは、以下の化合物のリストが言及されうる：
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
- 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
- (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル,
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【００５７】
本発明はさらに、一般式(IV)
【化２３】
0005827619.tif 000026
の化合物及びその医薬的に許容できる塩に関し、
ここで
ZはCH単位又は窒素原子を表し;
R4及びR5は互に異なり、
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、(C1-C5)アルキル、又はカルボキサミド基を表し;
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はカルボキサミド基を表し;
R7は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
R1、R2、及びR3は独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は基(C1-C5)アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも１つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよく;
R2及びR3は、該フェニル環と一緒になって、(C1-C5)アルキル基により置換されていてもよい、ベンゾオキサゾールのような縮合へテロ環を形成してもよい;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す：
【化２４】
0005827619.tif 000027
ここでR’は、水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1-C5)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシ基を表し、
R’’及びR’’’’は互に独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す;
【化２５】
0005827619.tif 000028
ただし、Arが(B’’)であり、ZがCH単位を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、且つR4がニトリル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なる;
【化２６】
0005827619.tif 000029
【化２７】
0005827619.tif 000030
ここで：
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、クロリド、ニトロ、ニトリル、アミン、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し; 且つ
Rbは、水素原子、クロリド、又はヒドロキシル基を表し、
ただし：
R1、R2、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、且つZがCH単位を表す場合、そのときはRa、Rb、及びRcのうちの少なくとも１つの部分が、水素原子と異なり、且つ
Ra及びRcがメトキシ基 (-OCH3)を表し、ZがCH単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表す場合、もしRbがヒドロキシル基を表すならば、そのときはR2は水素原子と異なり; 且つ
Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、及びR7が水素原子を表し、ZがCH単位を表し、且つR5がニトリル基を表す場合、そのときはR4は水素原子と異なる、
【化２８】
0005827619.tif 000031
及び
【化２９】
0005827619.tif 000032
ここでR8は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
ただし式(IV)の化合物は、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルと異なる。
【００５８】
より特には式(IV)の化合物は、式(V)
【化３０】
0005827619.tif 000033
の化合物及びそれらの医薬的に許容される塩により表されてよく、
ここで
R4及びR5は、互に異なり、水素原子又はニトリル基を表し;
R1、R2、及びR3は独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C5)アルコキシ、ベンジルオキシ、アセテート、又は(C1-C10)アルコキシアセテート基を表し;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す：
【化３１】
0005827619.tif 000034
ただし、R’は水素原子又はハロゲンを表し、且つR’’は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す;
【化３２】
0005827619.tif 000035
ただし、Arが(B’’’)であり且つR1、R3、及びR5が水素原子を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なる;
【化３３】
0005827619.tif 000036
及び
【化３４】
0005827619.tif 000037
ただし:
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、クロリド、ニトリル、アミド、又は (C1-C5)アルコキシ基を表し; 且つ
Rbは、水素原子、クロリド、又はヒドロキシル基を表し,
ただし: 
R1、R2、R3、R5が水素原子である場合、Ra、Rb、及びRcの少なくとも１つの部分が水素原子と異なり、且つ
Ra及びRcがメトキシ基 (-OCH3)を表し且つR1、R3、及びR5が水素原子を表す場合、もしRbヒドロキシル基を表すならば、そのときはR2は水素原子と異なり;
Ra、Rb、Rc、R1、R2、及びR3が水素原子を表し且つR5がニトリル基を表す場合、そのときはR4は水素原子と異なり; 及び
式(V)の化合物は、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルと異なる。
【００５９】
本発明に従う式(IV)の化合物のうち、以下の化合物のリストが言及されうる：
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
- (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル; 
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド;
- (Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
- (E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
- 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
- (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【００６０】
より好ましくは、式(IV)の化合物の以下のリストが言及されうる：
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
- (Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
- (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
【００６１】
本発明の他の実施態様に従い、本発明の化合物は医薬として用いられる。
【００６２】
従って、本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物に向けられる。
【００６３】
本発明の化合物は、当技術分野の当業者により実践される慣用の有機合成方法により調製されうる。以下に説明された一般的な反応シーケンスが、本発明の化合物を調製するために有用である一般的方法を表し、そして、範囲及び妥当性において限定することを意味されない。
【００６４】
一般式(I)のいくつかの化合物及び特には一般式(III)の化合物のいくつかは、以下のスキーム１に従い式(i)の化合物から出発するワンステップシーケンスにより調製されうる。
【００６５】
スキーム１
0005827619.tif 000038
【００６６】
このプロセスに従い、式(i)の3-インドリルアセトニトリル誘導体が、式(ii)の化合物（ここでArは独立に、最終的にはヘテロ原子を有する５員環又は６員環である）と、例えばNa又はNaHの存在下において、例えばメタノール又はDMSOなどの溶媒中で、例えば室温〜還流の温度で反応させられて、本発明に従う化合物を得ることができる。
【００６７】
式(i)及び(ii)の出発化合物は、市販入手可能であり又は、本明細書内以下に記載されたような、当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
【００６８】
本発明の式(I)のいくつかの化合物の化学的構造及び物理的データが、以下の表１に記載される。
【００６９】
【表１】
0005827619.tif 000039
0005827619.tif 000040
0005827619.tif 000041
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0005827619.tif 000047
0005827619.tif 000048
【００７０】
以下の実施例が、本発明に従う式(I)の化合物の調製、及び、式(II)、(III)、(IV)、及び(V)の化合物のサブグループの調製を詳細に説明する。得られた産物の構造は、NMRスペクトルにより確認された。
【００７１】
出発化合物及び反応物は、他に示されない限り、市販入手可能であり、又は文献に記載されており、又は文献に記載された方法若しくは当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
【実施例１】
【００７２】
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化３５】
0005827619.tif 000049
【００７３】
（無水メタノール(10 mL)中のナトリウム(530 mg、9.8 mmol、1.5 eq.)から調製された）ナトリウムメタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (1 g、6.4 mmol、1.0 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (1000 μl、10.7 mmol、1.7 eq.)が添加された。反応装置が、光から保護され、そして、混合物が３時間、還流で加熱された。該反応は、室温へ冷却することを許され、そして、さらに、-78℃へと、ドライアイス／エタノールバス中で冷却された。得られた沈殿物がろ過され、そして、メタノール及びジエチルエーテルにより洗浄されて、化合物(1)を黄色の粉末として産した(1.07 g、68%)。
0005827619.tif 000050
【実施例２】
【００７４】
(E)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化３６】
0005827619.tif 000051
【００７５】
エタノール(50 mL)中の実施例１に従う化合物(200 mg、0.8 mmol)の溶液が、アルゴンバブリング下で、４時間、閉じたエアーのガラス装置（a  closed  air  glass  apparatus）中で、ハロゲンランプ(150 W)により照射された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された（溶出剤：CH2Cl2/MeOH、99:1〜97:3）。残留物が、ジクロロメタンとトリチュレートされて（すりつぶされて、triturated）、化合物(2)を淡い黄色の粉末として産した(70 mg、35%)。
0005827619.tif 000052
【実施例３】
【００７６】
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
【化３７】
0005827619.tif 000053
【００７７】
該用いられたカルバルデヒドがピリジン-2-カルバルデヒド (1 mL、10.5 mmol、1.6 eq.)であることを除き、実施例１と同じ手順が実施された。混合物が、２時間１５分間、還流で加熱された。反応が、室温へ冷却することを許され、そして、溶媒が減圧下で除去された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された（溶出剤: CH2Cl2/MeOH、100:0〜96:4）。次に、産物が、ジクロロメタンから再結晶されて(ドライアイス/エタノールバス)、化合物(3)を黄色い結晶として産した(350 mg、22%)。
0005827619.tif 000054
【実施例４】
【００７８】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化３８】
0005827619.tif 000055
【００７９】
（無水エタノール(30 mL)中のナトリウム(350 mg、15.2 mmol、2.8 eq.)から調製された）ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (1.0 g、5.4 mmol、1.0 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (1 mL、10.7 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応混合物が、１時間、還流で加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして、次に、溶媒が減圧下で除去され、そして、残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された（溶出剤: CH2Cl2/MeOH、98:2〜97:3）。純粋でない産物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(4)を黄色い結晶として産した(1.08 g、73%)。
0005827619.tif 000056
【実施例５】
【００８０】
(Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化３９】
0005827619.tif 000057
【００８１】
無水DMSO (2.8 mL)中のNaH(30 mg、80%、1.3 mmol、1.6 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、無水DMSO（4 mL)及びジエチル エーテル(4 mL)の混合物中の(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、0.8 mmol、1 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (100 μl、1.1 mmol、1.4 eq.)の溶液が添加された。反応装置が、光から保護され、そして、混合物が、雰囲気温度で１時間３０分の間攪拌され、そして次に、ブラインで処理された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が水および飽和した水性アンモニウムクロリド溶液で洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が、減圧下で除去され、そして残留物が、ジクロロメタン及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物（５）を黄色い粉末として産した(80 mg、30%)。
0005827619.tif 000058
【実施例６】
【００８２】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
【化４０】
0005827619.tif 000059
【００８３】
無水DMSO (1.8 mL)中のNaH(49.2 mg、80%、1.6 mmol、1.5 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、無水DMSO(4 ml)及びジエチルエーテル(4 ml)の混合物中の(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.1 mmol、1.0 eq.)及びピリジン-2-カルバルデヒド (110 μl、1.16 mmol、1.1 eq.)の溶液が添加された。反応装置が、光から保護され、そして、混合物が、１時間１５分間、雰囲気温度で撹拌され、０℃へ冷却され、そして、メタノールにより処理された。反応が、再度２０分間撹拌された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が水及びブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が、減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された。(溶出剤: CH2Cl2/MeOH、100:0〜98.5:1.5)。産物はさらに、酸化アルミニウムパッドろ過により精製された（溶出剤: ヘプタン/CH2Cl2）。残留物が、ジエチルエーテル及びヘプタンとトリチュレートされて、化合物（６）を黄色い粉末として産した（83 mg、Rdt : 28%）。
0005827619.tif 000060
【実施例７】
【００８４】
(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４１】
0005827619.tif 000061
【００８５】
1) 3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒドの調製
ジクロロエタン(13 mL)中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド (1 g、5.5 mmol、1.0eq.)の混合物に、DIPEA (1.43  mL、8.2 mmol、1.5 eq.)及びMEMCl (816 μl、7.1 mmol、1.3 eq.)が添加された。該混合物が、還流で、２時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして、有機層が、飽和した水性アンモニウムクロリド溶液、0.1 M水性水酸化ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が、減圧下で除去され、そして、残留物が、シリカゲルパッドろ過(溶出剤: EtOAc/MeOH)により精製されて、3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒドをベージュのオイルとして産した (1.44 g、97%)。
【００８６】
2) (Z)-3-[3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの調製 
DMSO (5 mL)中のNaH(60 mg、80%、2.5 mmol、1.7 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、DMSO (7mL)及びtert-ブチルメチルエーテル (7 mL)の混合物中の(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (331 mg、1.8 mmol、1.2 eq.)及び3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒド (400 mg、1.5 mmol、1.0 eq.)の溶液が添加された。反応装置は光から保護され、そして、混合物が雰囲気温度で、３時間撹拌され、そして次に、ブライン(10 mL)により処理された。混合物は、エチルアセテート (3 x 30 mL)により抽出され、そして有機層が水及び飽和水性アンモニウムクロリド溶液により洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製されて(溶出剤: ヘプタン/AcOEt,70:30〜50:50)、(Z)-3-[3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルを黄色のオイルとして産し(100 mg)、さらなる精製無く、次の合成工程において用いられた。
【００８７】
3) (Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの調製
THF (5 mL)中の(Z)-3-[3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル (100 mg)の溶液に、2M 水性塩化水素酸溶液 (4 mL)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物は雰囲気温度で５日間攪拌された。混合物が、水中に注がれ、ジクロロメタン(3 x 20 mL)により抽出され、そして、有機層がMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、クルード（the  crude）が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された(溶出剤: CH2Cl2/MeOH、99:1)。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物（７）を黄色い粉末として産した(50 mg、２つの工程について10%)。
0005827619.tif 000062
【実施例８】
【００８８】
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４２】
0005827619.tif 000063
【００８９】
[無水エタノール (6 mL)中のナトリウム(100 mg、4.3 mmol、1.7 eq.)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (400 mg、2.6 mmol、1.0 eq.)が添加され、そして３０分の撹拌後、3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド(420 mg、2.5 mmol、1.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で38時間撹拌された。 溶媒が減圧下で除去され、そして 残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc,95:5〜70:30)により精製された。産物がさらにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH、100:0〜99:1)により精製され、そして残留物がエタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(8)を黄色い粉末として産した(150 mg、19%)。
0005827619.tif 000064
【実施例９】
【００９０】
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-フェニル-アクリロニトリル;
【化４３】
0005827619.tif 000065
【００９１】
[無水エタノール (4 mL)中のナトリウム(50 mg、2.3 mmol、1.7 eq.)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.3 mmol、1.0 eq.)及び、30分の撹拌後に、ベンズアルデヒド (157 μl、1.5 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で48時間撹拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、90:10 〜 80:20)により精製されて、化合物(9)を黄色い粉末として産した(200 mg、64%)。
0005827619.tif 000066
【実施例１０】
【００９２】
(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４４】
0005827619.tif 000067
【００９３】
[無水エタノール (4 mL)中のナトリウム(50 mg、2.3 mmol、1.7 eq.)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.3 mmol、1.0 eq.) が添加され及び、３０分の撹拌後に、3-クロロ-ベンズアルデヒド (174 μl,1.5 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で48時間撹拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、95:5〜80:20)により精製された。残留物が、ジイソプロピルエーテル及びヘプタンとトリチュレートされて、化合物(10)を黄色い粉末として産した(110 mg、31%)。
0005827619.tif 000068
【実施例１１】
【００９４】
(Z)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４５】
0005827619.tif 000069
【００９５】
[無水エタノール (4 mL)中のナトリウム(50 mg、2.3 mmol、1.7 eq.)から調製された] ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.3 mmol、1.0 eq.)が添加され及び、３０分の撹拌後、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド (230 mg、1.5 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で48時間撹拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物がジエチルとトリチュレートされ、そしてエタノールにより洗浄されて、化合物 (11)を黄色い粉末として産した(130 mg、35%)。
0005827619.tif 000070
【実施例１２】
【００９６】
(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４６】
0005827619.tif 000071
【００９７】
[無水エタノール (4 mL)中のナトリウム(50 mg、2.3 mmol、1.7 eq.)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.3 mmol、1.0 eq.) 及び、３０分の攪拌後、4-フルオロ-ベンズアルデヒド (163 μl,1.5 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で48時間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、95:5〜80:20)により精製された。産物がさらに、酸化アルミニウムパッドろ過(溶出剤: CH2Cl2/MeOH)により精製されて、化合物(12)を黄色い粉末として産した(160 mg、48%)。
0005827619.tif 000072
【実施例１３】
【００９８】
(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４７】
0005827619.tif 000073
【００９９】
[無水エタノール (4 mL)中のナトリウム(50 mg、2.3 mmol、1.7 eq.)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.3 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の攪拌後、4-クロロ-ベンズアルデヒド (216 mg、1.5 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で48時間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、95:5〜80:20)により精製された。残留物が、ジイソプロピルエーテル及びヘプタンとトリチュレートされて、化合物(13)を黄色い粉末として産した(200 mg、56%)。
0005827619.tif 000074
【実施例１４】
【０１００】
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化４８】
0005827619.tif 000075
【０１０１】
無水エタノール (10 mL)中のナトリウムメタノレート(61 mg、1.1 mmol、1.4 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (150 mg、0.8 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の攪拌後、2,4-ジメトキシ-ベンズアルデヒド (200 mg、1.2 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が室温で３日間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH、100:0 to 98:2)により精製されて、ジエチルエーテルとトリチュレートした後に、化合物(14)を黄色い粉末として産した(85 mg、32%)。
0005827619.tif 000076
【実施例１５】
【０１０２】
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
【化４９】
0005827619.tif 000077
【０１０３】
1)ピリミジン-5-カルバルデヒドの調製
無水THF (300 mL)中の5-ブロモ-ピリミジン (5 g、31.4 mmol、1.0 eq.)の溶液が、アルゴン雰囲気下で、低温温度計を備えられた三つ首丸底フラスコ中に置かれた。混合物が、EtOH/N2(l)バス中で、-100℃に冷却された。5-ブロモピリジンの該溶液に、ヘキサン中のn-BuLiの溶液(20 mL、1.6 M、32.5 mmol、1.0 eq.)が添加された。得られた混合物が、２０分間１００℃で攪拌され、そして、形成した有機リチウムが、THF (10 mL)中のギ酸エチル(2.7 mL、33.5 mmol、1.1eq.)の溶液によりトラップされた。反応が、さらに２０分間１００℃で攪拌され、そして、エーテル中の塩酸の溶液(17mL、2M、34 mmol)により急冷された。次に、該コールドバスが取り除かれ、そして、混合物が１時間室温で攪拌された。溶液が減圧下で濃厚にされ、そして次に、水及び飽和した水性炭酸ナトリウム(10 mL)により処理された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして、有機層がMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/AcOEt、60:40 〜 50:50)により精製されて、ピリミジン-5-カルバルデヒドをベージュの結晶として産した(1.2 g、35%)。
【０１０４】
2) (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリルの調製
[ナトリウム(53 mg、2.3mmol、1.8 eq.)及び無水エタノール (10 mL)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200mg、1.3 mmol、1.0 eq.)が添加され及び、１０分の攪拌後、ピリミジン-5-カルバルデヒド (207 mg、1.9 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が室温で40時間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: CH2Cl2/MeOH,1:99 〜 2:98)により精製された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(15)を黄色い粉末として産した(65 mg、21%)。
0005827619.tif 000078
【実施例１６】
【０１０５】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
【化５０】
0005827619.tif 000079
【０１０６】
[ナトリウム(44 mg、1.9mmol、1.8 eq.)及び無水エタノール (10 mL)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル 8a (200 mg、1.1 mmol、1.0 eq.)及び、１０分の攪拌後、ピリミジン-5-カルバルデヒド (207 mg、1.9 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が室温で40時間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,2:98〜3:97)により精製された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(16)を黄色い粉末として産した(60 mg、20%)。
0005827619.tif 000080
【実施例１７】
【０１０７】
2-(1H-インドール-3イル-)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
【化５１】
0005827619.tif 000081
【０１０８】
THF(3 mL)及びメタノール(0.6mL)の混合物中の(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (実施例２の化合物) (200 mg、0.82 mmol、1 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムボロハイドライド (69 mg、1.83 mmol、3 eq.)が添加された。反応混合物が、マイクロ波照射下で、60分間、115度で、攪拌され、そして次に、室温への冷却後、ブラインにより急冷された。混合物は、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水及び飽和水性アンモニウムクロリドにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60:40 〜 20:80)により精製されて、化合物(17)をベージュの粉末として産した(80 mg、40%)。
0005827619.tif 000082
【実施例１８】
【０１０９】
2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
【化５２】
0005827619.tif 000083
【０１１０】
THF (6 mL)及びメタノール(1.2 mL)の混合物中の(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル(実施例4の化合物) (150 mg、0.55 mmol、1 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムボロハイドライド (69 mg、1.83 mmol、3 eq.)が添加された。反応混合物が、60℃で加熱された。第二の量のナトリウムボロハイドライド (1 eq.)が、１９時間の攪拌後に添加された。反応が、２２時間（全体で４１時間）、６０℃で続行され、そして次に、室温への冷却後ブラインにより急冷された。混合物がエチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水及び飽和水性アンモニウムクロリドにより洗浄され、そして、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60:40〜20:80)により精製されて、化合物 (18)をベージュ粉末として産した(115 mg、75%)。
0005827619.tif 000084
【実施例１９】
【０１１１】
(Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化５３】
0005827619.tif 000085
【０１１２】
[無水エタノール (15 mL)中のナトリウム (64 mg、2.8 mmol、1.6 eq.)から調製された] ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、ピリジン-3-イル-アセトニトリル (235 μl、2.2 mmol、1.6 eq.)及び、１０分の攪拌後、1H-インドール-3-カルバルデヒド (200 mg、1.4 mmol、1.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、雰囲気温度で攪拌された。ピリジン-3-アセトニトリル (1.0 eq.)及びナトリウム (1.5 eq.)が、２１時間の攪拌後に添加され、そしてナトリウムだけが、４７時間の攪拌後に添加された。反応が、８９時間(合計で136時間) 室温で行なわれ、溶媒が減圧下で除去され、そして、クルードがシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,1:99〜3:97)により精製された。残留物が、ジクロロメタンとトリチュレートされて、化合物(19)を黄色い粉末として産した(230 mg、68%)。
0005827619.tif 000086
【実施例２０】
【０１１３】
3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテートが、以下のスキームに従い調製されうる。
【化５４】
0005827619.tif 000087
【０１１４】
1) (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
-78℃(ドライアイス／エタノールバス)に冷却された無水ジクロロメタン(2 mL)中の(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (実施例4の化合物) (175 mg、0.6 mmol、1.0 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、1Mのジクロロメタン中三臭化ホウ素溶液(2 mL、2.0 mmol、3.2 eq.)が添加された。反応混合物が、雰囲気温度で18時間攪拌され、そして、エタノールにより急冷された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,95:5〜93:7)により精製されて、(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルを黄色い粉末として産した(150 mg、91%)。
【０１１５】
2) 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテートの調製
０℃に維持された無水THF (10 mL)中の (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (100 mg、0.38 mmol、1.0 eq.) の溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(58 μL、0.42 mmol、1.1 eq.)及び、２０分の攪拌後に、塩化アセチル(30 μL、0.42 mmol、1.1 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が0℃で1時間攪拌され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物がエチルアセテートにより抽出され、そして、有機層がブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2〜92:8)により精製されて、ジエチルエーテルとのすりつぶし（トリチュレーション、trituration）後、化合物(20)を黄色い粉末として産した(110 mg、95%)。
0005827619.tif 000088
【実施例２１】
【０１１６】
3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-メトキシアセテート;
3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-メトキシアセテートが以下のスキームに従い調製されうる。
【化５５】
0005827619.tif 000089
【０１１７】
０℃に維持された無水THF (10 mL)中の(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (実施例20を参照) (80 mg、0.31 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(94 μL、0.68 mmol、2.2 eq.)及び、２０分の攪拌後に、2-メトキシアセチルクロリド(62 μL,0.68 mmol、2.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が室温で30時間攪拌され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、ブラインにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60:40〜30:70)により精製されて、ジエチル エーテルとのトリチュレーション後、化合物(21)を黄色い粉末として産した(80 mg、77%)。 
0005827619.tif 000090
【実施例２２】
【０１１８】
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが、以下のスキームに従い調製されうる。
【化５６】
0005827619.tif 000091
【０１１９】
1) tert-ブチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
無水THF (60 mL)中の(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (実施例２０参照) (850 mg、3.3 mmol、1.0 eq.)及び(Boc)2O (1.53mL 、7.2 mmol、2.2 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、DMAP (80 mg、0.65mmol、0.2 eq.)が添加された。混合物が、1時間攪拌され、そして次に、水性重炭酸溶液により急冷された。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。THF (30mL)中に溶かされた残留物に、1 Mの水性水酸化ナトリウム溶液(30mL)が添加された。混合物が室温で48時間攪拌され、そして次に、飽和した水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が洗浄され、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2 〜 96:4)により精製されて、tert-ブチル3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートを黄色い小粒として産した(800 mg、68%)。
【０１２０】
2) (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イルアクリロニトリルの調製
DMSO (8 mL)中のtert-ブチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(110 mg、0.30 mmol、1.0 eq.)及びエチルヨージド (32 μL、0.40 mmol、1.3 eq.)の溶液に、炭酸カリウム(100 mg、0.73 mmol、2.4 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、ナトリウムメタノレート (41 mg、0.75 mmol、2.5 eq.)が添加される前に、室温で24時間攪拌された。反応が、室温で1時間行なわれ、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物がエチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、ブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60:40〜40:60)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(22)を黄色い粉末として産した(60 mg、69%)。
0005827619.tif 000092
【実施例２３】
【０１２１】
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが以下のスキームに従い調製されうる。
【化５７】
0005827619.tif 000093
【０１２２】
DMSO (8 mL)中のtert-ブチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート (実施例22参照) (110 mg、0.30 mmol、1.0 eq.)及びイソプロピルヨージド(40 μL、0.40 mmol、1.3 eq.)の溶液に、炭酸カリウム(100 mg、0.73 mmol、2.4 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、ナトリウムメタノレート (41 mg、0.75 mmol、2.5 eq.)が添加される前に、室温で24時間攪拌された。反応が、室温で1時間続行され、そして、次に、飽和した水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層がブラインにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60:40〜40:60)により精製されて、ジエチルエーテルと一緒のトリチュレーション後、化合物(23)を黄色い粉末として産した(50 mg、55%)。
0005827619.tif 000094
【実施例２４】
【０１２３】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが以下のスキームに従い調製されうる。
【化５８】
0005827619.tif 000095
【０１２４】
1) (5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化５９】
0005827619.tif 000096
酢酸(2 mL)及び水(1 mL)の混合物中の5-クロロインドール (1.0 g、6.8 mmol、1.0 eq.)の溶液に、０℃で、ホルムアルデヒド(720μL、H2O中の37%、8.9 mmol、1.3 eq)及びジメチルアミン(1.23 mL、H2O中の40%、10.9 mmol、1.7 eq)が添加された。混合物が室温で6時間攪拌され、そして次に、氷及び5 M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物は、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして部分的に蒸発された。該溶液に、ジクロロメタン (20 mL)中のグラミンが添加され、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン(40 mL)及びメチルヨージド(824 μL、13.2 mmol、2.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で12時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。無水THF (60 mL)中に溶かされた残留物に、アルゴン雰囲気下で、TMSCN (1.25 mL、9.9 mmol、1.5 eq.)及びTBAF(19.9 mL、1M、19.9 mmol、3.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で４時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。クルードが、エチルアセテート中に溶かされ、そして、有機層が、水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルパッドろ過により精製されて(溶出剤: EtOAc)、(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをベージュの固形物として産した(0.80 g、63%)。
【０１２５】
2) (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (213 mg、3.9 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.6 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (493 μL、5.3 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が50℃で3時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテート中に溶かされた。有機層が、水およびブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2 〜 93:7)により精製されて、化合物(24)を黄色い粉末として産した(670 mg、91%)。
0005827619.tif 000097
【実施例２５】
【０１２６】
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルは以下のスキームに従い調製されうる。
【化６０】
0005827619.tif 000098
【０１２７】
1) (5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化６１】
0005827619.tif 000099
酢酸(2 mL)及び水(1 mL)の混合物中の5-フルオロインドール (0.9 g、6.8 mmol、1.0 eq.)の溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(720 μL、H2O中の37%、8.9 mmol、1.3 eq)及びジメチルアミン(1.23 mL、H2Oの40%、10.9 mmol、1.7 eq)が添加された。混合物が、室温で６時間攪拌され、そして次に、氷及び5M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして部分的に蒸発された。該溶液に、ジクロロメタン (20 mL)中のグラミンが添加され、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン(40 mL)及びメチルヨージド(824 μL、13.2 mmol、2.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で12時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。無水THF (60 mL)中に溶かされた残留物に、アルゴン雰囲気下で、TMSCN (1.25 mL、9.9 mmol、1.5 eq.)及びTBAF(19.9 mL、1M、19.9 mmol、3.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で4時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。クルードが、エチルアセテート中に溶かされ、そして有機層が、水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/ CH2Cl2,80:20〜40:60)により精製されて、(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをベージュのオイルとして産した(0.70 g、61%)。
【０１２８】
2) (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (233 mg、4.3 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.9 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (539 μL、5.7 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が50℃で、3時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテート中に溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2〜95:5)により精製されて、化合物(25)を黄色い粉末として産した(480 mg、64%)。
0005827619.tif 000100
【実施例２６】
【０１２９】
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルは以下のスキームに従い調製されうる。
【化６２】
0005827619.tif 000101
【０１３０】
1) (6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化６３】
0005827619.tif 000102
無水ジクロロメタン(16 mL)及びトルエン(30 mL)の混合物中の6-メトキシグラミン(1.0 g、4.9 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルヨージド(610 μL、9.8 mmol、2.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で16時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。無水THF (40 mL)に溶かされた該残留物に、アルゴン雰囲気下で、TMSCN (920 μL、7.3 mmol、1.5 eq.)及びTBAF (14.7 mL、1M、14.7 mmol、3.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で４時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。クルードが、エチルアセテートに溶かされ、そして、有機層が、水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルパッドろ過により精製されて(溶出剤: EtOAc)、(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをベージュの粉末として産した(0.87 g、95%)。mp: 100℃
【０１３１】
2) (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製 
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (300 mg、5.6 mmol、2.1 eq.)溶液に、アルゴン雰囲気下で、(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.7 mmol、1.0 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (379 μL、4.0 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、還流で、４時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがエチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2〜96:4)により精製されて、化合物(26)を黄色い粉末として産した(600 mg、81%)。
0005827619.tif 000103
【実施例２７】
【０１３２】
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが、以下のスキームに従い調製されうる。
【化６４】
0005827619.tif 000104
【０１３３】
1) (4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化６５】
0005827619.tif 000105
酢酸(2 mL)及び水(1 mL)の混合物中の4-メトキシインドール (1.0 g、6.8 mmol、1.0 eq.)の溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(720 μL、H2O中の37%、8.9 mmol、1.3 eq)及びジメチルアミン(1.23 mL、H2O中の40%、10.9 mmol、1.6 eq)が添加された。混合物が、室温で6時間攪拌され、そして次に、氷及び5 M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして部分的に蒸発された。該溶液に、ジクロロメタン (20 mL)中のグラミンが添加され、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン(40 mL)及びメチルヨージド(845 μL、13.6 mmol、2.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で12時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。無水THF (60 mL)に溶解された該残留物に、アルゴン雰囲気下で、TMSCN (1.28 mL、10.2 mmol、1.5 eq.)及びTBAF(20.4 mL、1M、20.4 mmol、3.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で4時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。クルードが、エチルアセテートに溶かされ、そして有機層が、水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルパッドろ過により精製されて(溶出剤: EtOAc)、(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをベージュの固形物として産した(0.80 g、68%)。
【０１３４】
2) (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (261 mg、4.8 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (600 mg、3.2 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (908 μL、9.7 mmol、3.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、60℃で加熱された。いくつかの量のナトリウムメタノレート(4 x 1.0 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (4 x 1.0 eq.)が、24、48、72、及び96時間の攪拌後に、それぞれ添加された。反応が、2日間(合計で6日)、60℃で行なわれ、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテートに溶解された。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2 〜 97:3)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(27)を黄色い粉末として産した(510 mg、58%)。
0005827619.tif 000106
【実施例２８】
【０１３５】
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルが、以下のスキームに従い調製されうる。
【化６６】
0005827619.tif 000107
【０１３６】
1) tert-ブチル 3-(シアノメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
【化６７】
0005827619.tif 000108
無水ジクロロメタン (150 mL)中の(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (2.0 g、11.0 mmol、1.0 eq.)及び(Boc)2O (3.42 mL、16.0 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、DMAP (66 mg、0.54 mmol、0.05 eq.)が添加された。反応混合物が、室温で１時間攪拌され、そして次に、水性重炭酸溶液により急冷された。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4で乾燥され、そして次に、蒸発されて、tert-ブチル 3-(シアノメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートを白い粉末として産した(3.2 g、定量的)。融点（mp）: 130°C。 
【０１３７】
2) (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの調製
無水THF (30 mL)中のtert-ブチル 3-(シアノメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(719 mg、2.51 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、NaH (106 mg、80%、3.52 mmol、1.4 eq.)が添加された。混合物が、室温で2時間攪拌され、そして次に、無水THF (6 mL)中の6-フルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒド (440 mg、3.52 mmol、1.4 eq.)の添加の前に、0℃に冷却された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、0℃で4時間攪拌され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、再度、室温で4時間攪拌され、そしてエチルアセテートにより抽出された。有機層が、ブラインにより洗浄され、そして、MgSO4で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(28)を黄色い粉末として産した(45 mg、6%)。
0005827619.tif 000109
【実施例２９】
【０１３８】
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化６８】
0005827619.tif 000110
【０１３９】
-78℃(ドライアイス／エタノールバス)に冷却された無水ジクロロメタン (2 mL)中の(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (175 mg、0.6 mmol、1.0 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン中1M三臭化ホウ素溶液(2 mL、2.0 mmol、3.2 eq.)が添加された。反応混合物が、雰囲気温度で、18時間攪拌され、そして次に、エタノールにより急冷された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,95:5 〜 93:7)により精製されて、化合物(29)を黄色い粉末として産した(150 mg、91%)。 
0005827619.tif 000111
【実施例３０】
【０１４０】
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
【化６９】
0005827619.tif 000112
【０１４１】
[ナトリウム (30 mg、1.3mmol、1.2 eq.)及び無水エタノール (8 mL)から調製された] ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.1 mmol、1.0 eq.)及び、10分の攪拌後、3-ホルミル-ベンゾニトリル (200mg、1.5 mmol、1.4 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、室温で3日間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/CH2Cl2,50:50〜20:80)により精製された。残留物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートした（すりつぶした）後、化合物(30)を黄色い粉末として産した(110 mg、34%)。
0005827619.tif 000113
【実施例３１】
【０１４２】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
【化７０】
0005827619.tif 000114
【０１４３】
1) 4-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドの調製
無水THF (100 mL)中の3-ブロモ-4-メチル-ピリジン (2 g、11.6 mmol、1.0 eq.)の溶液が、アルゴン雰囲気下で、低温温度計を備えられた三つ首丸底フラスコ中に置かれた。該混合物が、EtOH/N2(l)バス中で、-100℃に冷却された。3-ブロモ-4-メチル-ピリジンの該溶液に、ヘキサン中n-BuLi溶液 (7.3 mL、1.6 M、11.6 mmol、1.0 eq.)が添加された。得られた混合物が、10分間、100℃で攪拌され、そして形成した有機リチウムがTHF (4 mL)中エチルフォルメート(0.94 mL、11.6 mmol、1.0eq.)溶液によりトラップされた。反応が、再度３０分間１００℃で攪拌され、そして、エーテル中塩酸溶液(6mL、2M)により急冷された。次に、冷却バスが、取り除かれ、そして混合物が、室温で30分間攪拌された。溶液が、減圧下で濃厚にされ、そして次に、水及び飽和水性炭酸ナトリウム溶液により処理された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、4-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドをベージュのオイルとして産した(1.3 g、93%)。
【０１４４】
2) (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリルの調製
無水DMF (300 mL)及びジエチルエーテル(100 mL)中のNaH (1.7 g、72.0 mmol、6.0 eq.)及び(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (2.2 g、12.0 mmol、1.0 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル (50 mL)中の4-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド (2.8 g、24.0 mmol、2.0 eq.)の溶液が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が雰囲気温度で、3日間攪拌され、そして次に、水性重炭酸溶液により洗浄された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水及びブラインにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,99:1〜97:3)により精製された。純粋でない産物が、ジクロロメタン及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(31)を黄色い粉末として産した (1.5 g、43%)。
0005827619.tif 000115
【実施例３２】
【０１４５】
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
【化７１】
0005827619.tif 000116
【０１４６】
[ナトリウム (30 mg、1.3mmol、1.2 eq.)及びイソプロパノール(8 mL)から調製された]ナトリウムイソプロパノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.1 mmol、1.0 eq.)及び、１０分の攪拌後、3-ホルミル-ベンゾニトリル (200 mg、1.5 mmol、1.4 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、攪拌された混合物が還流で４時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,100:0 〜 97:3)により精製された。残留物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(32)を黄色い粉末として産した(80 mg、24%)。
0005827619.tif 000117
【実施例３３】
【０１４７】
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド;
【化７２】
0005827619.tif 000118
【０１４８】
メタノール(10 mL)中の(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (300mg、1.1 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルヨージド (1.4 mL、21.8 mmol、20.0 eq.)が添加された。反応混合物が、40℃で加熱された。第二の体積のメチルヨージド (1.0 mL、16.1 mmol、15.0 eq.)が、３時間の攪拌後に添加された。反応が、３時間（合計６時間）４０℃で行われ、そして次に、室温へ冷却することが許された。沈殿がろ過され、そして、メタノール及びジエチルエーテルにより洗浄されて、化合物(33)を黄色い粉末として産した(430 mg、94%)。
0005827619.tif 000119
【実施例３４】
【０１４９】
(Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
【化７３】
0005827619.tif 000120
【０１５０】
無水THF (5 mL)中の(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (50mg、0.19 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、n-ブチルアミン(38 μL、0.38 mmol、2.0 eq.)そして次に、活性化酸化マンガンMnO2 (166 mg、1.91 mmol、10.0 eq.)が添加された。反応装置が室温で15時間攪拌された。混合物が、セライトによりろ過され、次に、溶媒が減圧下で除去され、そして残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: CH2Cl2/EtOH、96/4)により精製されて、化合物(34)を茶色の粉末として産した (35 mg、56 %)。
0005827619.tif 000121
【実施例３５】
【０１５１】
(Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化７４】
0005827619.tif 000122
【０１５２】
1) (5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化７５】
0005827619.tif 000123
酢酸(2 mL)及び水(1 mL)の混合物中の5-メトキシ-2-メチルインドール(1.0 g、6.2 mmol、1.0 eq.)の溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(906 μL、H2O中の37 %、11.2 mmol、1.8 eq)及びジメチルアミン(1.54 mL、H2O中の40 %、13.6 mmol、2.2 eq)が添加された。混合物が、室温で2時間攪拌され、そして次に、氷及び5 Mの水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして、部分的に蒸発された。該溶液に、ジクロロメタン (20 mL)中のグラミンが添加され、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン(40 mL)及びメチルヨージド  (772 μL、12.4 mmol、2.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で１２時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。無水THF (60 mL)に溶かされた該残留物に、アルゴン雰囲気下で、TMSCN (1.17mL、9.3 mmol、1.5 eq.)及びTBAF (18.6 mL、1M、18.6 mmol,3.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で4時間攪拌され、そして次に、濃厚にされた。クルードが、エチルアセテート中に溶かされ、そして有機層が、飽和水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が、除去され、そして残留物がシリカゲルパッドろ過により精製されて(溶出剤: EtOAc)、(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルを黄色い固形物として産した(0.55 g、44 %)。
【０１５３】
2) (Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
無水エタノール (20 mL)中のナトリウムメタノレート (162 mg、3.0 mmol、2.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (300 mg、1.5 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後に、ピリジン-3-カルバルデヒド (352 μL、3.8 mmol、2.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、50℃で12時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、40/60)により精製されて、ジエチルエーテル及びジクロロメタンとのトリチュレーション後、化合物 (35)を黄色い固形物として産した(250 mg、58 %)。
0005827619.tif 000124
【実施例３６】
【０１５４】
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
【化７６】
0005827619.tif 000125
【０１５５】
1) 2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化７７】
0005827619.tif 000126
イソプロパノール(20 mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (1.5 g、12.7 mmol、1.0 eq.)及びパラホルムアルデヒド(0.46 g、15.2 mmol、1.2 eq.)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(1.24 g、15.2 mmol、1.2 eq)が添加された。混合物が、還流温度で20分間攪拌され、そして次に、室温への冷却後に、氷及び5 M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして、減圧下で蒸発された。グラミン残留物が、無水ジクロロメタン(40 mL)及びトルエン(80 mL)の混合物中に溶かされ、そして次に、メチルヨージド (1.26 mL、20.3 mmol、1.6 eq.)が、アルゴン雰囲気下で添加された。混合物が、室温で12時間攪拌され、そして濃厚にされた。無水 THF (120 mL)中に溶かされた残留物に、アルゴン雰囲気下で、TMSCN (2.39 mL、19.1 mmol、1.5 eq.)及びTBAF(38.1 mL、1M、38.1 mmol、3.0 eq.)が添加された。混合物が、室温で4時間攪拌され、そして次に、減圧下で濃厚にされた。クルードが、エチルアセテート中に溶かされ、そして有機層が、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液により洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして 残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、50:50)により精製されて、2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトニトリルを白い固形物として産した(0.56 g、28 %)。
【０１５６】
2) (Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリルの調製
無水エタノール (20 mL)中のナトリウムメタノレート(124 mg、2.3 mmol、2.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (180 mg、1.2 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の攪拌後に、ピリジン-3-カルバルデヒド (270 μL、2.9 mmol、2.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、50℃で、15時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして、溶媒が減圧下で除去された。クルードが、水及びエタノールの混合物中に溶かされ、そして次に、ろ過されて、化合物(36)を黄色い固形物として産した(230 mg、81 %)。
0005827619.tif 000127
【実施例３７】
【０１５７】
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化７８】
0005827619.tif 000128
【０１５８】
1) (5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化７９】
0005827619.tif 000129
酢酸(8.0 mL)及び水(2.0mL)の混合物中の5-ブロモインドール (3.0 g、15.3 mmol、1.0 eq.)の溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(1.5 mL、H2O中の37 %、18.4 mmol、1.2 eq)及びジメチルアミン(3.0 mL、H2O中の40 %、27.5 mmol、1.8 eq)が添加された。混合物が、室温で4時間攪拌され、そして次に、氷及び5 M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして部分的に蒸発された。該溶液に、ジクロロメタン (50mL)中グラミンが添加され、アルゴン雰囲気下で、無水トルエン(100 mL)及びメチルヨージド(1.49 mL、24.5 mmol、1.6 eq.)が添加された。混合物が、室温で36時間攪拌され、そして次に、沈殿物が、ろ過され、そしてジエチルエーテルにより洗浄された。得られた粉末に、水(100 mL)及びシアン化カリウム(2.9 g、44.5 mmol、3.0 eq.)が添加された。混合物が、還流温度で、1時間攪拌され、そして、室温への冷却後、飽和水性炭酸ナトリウム溶液により急冷された。クルード産物が、エチルアセテートにより抽出され、そして次に、有機層がMgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして減圧下で濃厚にされて、(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをベージュの固形物として産した(2.8 g、78 %)。
【０１５９】
2) (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
無水エタノール(200 mL)中のナトリウムメタノレート (793 mg、14.7 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (2.3 g、9.8 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (1.84 mL、19.6 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、50℃で、３時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがエチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そしてシリカゲルパッドによりろ過された。溶媒が蒸発され、そして残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(37)を、 黄色い粉末として産した(2.2 g、70 %)。
0005827619.tif 000130
【実施例３８】
【０１６０】
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化８０】
0005827619.tif 000131
【０１６１】
無水の且つ脱ガスされた(degazed）THF (6.0 mL)中の(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (180mg、0.56 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、K3PO4(236 mg、1.11 mmol、2.0 eq.)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2 (41 mg、0.056 mmol、0.1 eq.)、及び3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸 (235 mg、1.11 mmol、2.0eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、50℃で16時間加熱され、そして次に、室温への冷却後、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/AcOEt、40/60 〜 30/70)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(38)を黄色い固形物として産した(145 mg、63 %)。
0005827619.tif 000132
【実施例３９】
【０１６２】
(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
【化８１】
0005827619.tif 000133
【０１６３】
無水且つ脱ガスされたTHF (6.0 mL)中の(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (180 mg、0.56 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、K3PO4 (236 mg、1.11 mmol、2.0 eq.)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(41 mg、0.056 mmol、0.1 eq.)、及び4-フルオロフェニルボロン酸(155 mg、1.11 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が50℃で、16時間加熱され、そして次に、室温への冷却後、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/AcOEt、50/50〜30/70)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(39)をオレンジ色の固形物として産した(175 mg、92 %)。
0005827619.tif 000134
【実施例４０】
【０１６４】
(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
【化８２】
0005827619.tif 000135
【０１６５】
1) (5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルの調製
【化８３】
0005827619.tif 000136
酢酸(8.0 mL)中の5-ニトロインドール(2.0 g、12.3 mmol、1.0 eq.)の溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(1.2 mL、H2O中37 %、14.8 mmol、1.2 eq)及びジメチルアミン(2.5 mL、H2O中40 %、22.2 mmol、1.8 eq)が添加された。混合物が、55℃で、90分間攪拌され、そして次に、室温への冷却後に、氷及び5 M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして次に、有機層がMgSO4上で乾燥され、そして蒸発された。残留物に、エタノール(50 mL)及び水(5 mL)の溶液に溶かされたグラミンが添加され、シアン化カリウム(1.6 g、24.6 mmol、2.0 eq.)そして次に、メチルヨージド(2.0 mL、32.0 mmol、2.6eq.)が添加された。混合物が、室温で18時間攪拌され、そして次に、飽和水性炭酸ナトリウム溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして減圧下で濃厚にされて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをオレンジ色の固形物として産した(1.8 g、73 %)。
【０１６６】
2) (Z)-2-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
【化８４】
0005827619.tif 000137
無水エタノール (60 mL)中のナトリウムメタノレート (322 mg、6.0 mmol、1.2 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、221(1.0 g、5.0 mmol、1.0 eq.)及び、５分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (1.12 mL、5.0 mmol、2.4 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、40℃で30分間攪拌され、そして次に、水で急冷された。不溶性物質がろ過され、そしてエタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、(Z)-2-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルを、黄色の固形物として産した(1.2 g、83 %)。
【０１６７】
3) (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルの調製
エタノール(40 mL)中の(Z)-2-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (370mg、1.27 mmol、1.0 eq.)の混合物に、亜鉛粉末(667 mg、10.2 mmol、8.0 eq.)そして次に、塩化アンモニウム(679 mg、12.7 mmol、10.0 eq.)が添加された。反応混合物が、室温で、30分間攪拌され、そして、セライトパッドによりろ過された。ろ液が、減圧下で濃厚にされ、そして、水とエチルアセテートとの間で、分離された。有機層が、ブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,96/4〜94/6)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(40)をオレンジの固形物として産した(80 mg、24 %)。
0005827619.tif 000138
【実施例４１】
【０１６８】
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
【化８５】
0005827619.tif 000139
【０１６９】
無水THF (6 mL)中の(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (20mg、0.077 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルクロロホルメート(6.6 μL、0.085 mmol、1.1 eq.)そして次に、トリエチルアミン(23.4 μL、0.17 mmol、2.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で8時間攪拌され、そして次に、ブラインにより急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,93/7〜95/5)により精製されて、化合物(41)を黄色い固形物として産した(20 mg、82 %)。
0005827619.tif 000140
【実施例４２】
【０１７０】
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
【化８６】
0005827619.tif 000141
【０１７１】
[ナトリウム (79 mg、3.5mmol、1.8 eq.)及び無水エタノール(5 mL)から調製された] ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (300mg、1.9 mmol、1.0 eq.)及び、10分の攪拌後、3-ニトロ-ベンズアルデヒド (522mg、3.5 mmol、1.8 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、室温で3日間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして クルードがシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/CH2Cl2,20/80)により精製された。残留物が、ジクロロメタン及びヘプタンとトリチュレートされて、化合物(42)を黄色い粉末として産した(298 mg、36 %)。
0005827619.tif 000142
【実施例４３】
【０１７２】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
【化８７】
0005827619.tif 000143
【０１７３】
[ナトリウム (44 mg、1.9mmol、1.8 eq.)及び無水エタノール (4 mL)から調製された] ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.1 mmol、1.0 eq.)及び、１０分の攪拌後、3-ニトロベンズアルデヒド (292 mg、1.9 mmol、1.8 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、 そして混合物が、室温で3日間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/CH2Cl2,30/70〜0/100)により精製された。残留物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(43)を黄色い粉末として産した(90 mg、26 %)。
0005827619.tif 000144
【実施例４４】
【０１７４】
(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化８８】
0005827619.tif 000145
【０１７５】
酢酸(8 mL)中の(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル (160 mg、0.5 mmol、1.0 eq.)の溶液に、亜鉛粉末(2.0 g)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、室温で40分間攪拌された。混合物が、セライト下でろ過され、ろ液が減圧下で蒸発され、そして、残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,100/0〜96/4)により精製された。純粋でない産物が、CH2Cl2により可溶化され、そして、有機層が、水及び飽和水性炭酸ナトリウムにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥され、減圧下で蒸発されて、化合物(44)を黄色い粉末として産した(102 mg、74 %)。
0005827619.tif 000146
【実施例４５】
【０１７６】
(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化８９】
0005827619.tif 000147
【０１７７】
酢酸(8 mL)中の(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル (90 mg、0.3 mmol、1.0 eq.)の溶液に、亜鉛粉末(1.1 g)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、室温で40分間攪拌された。混合物が、セライト下でろ過され、ろ液が減圧下で蒸発され、そして、残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,100/0〜94/6)により精製された。純粋でない産物が、CH2Cl2により可溶化され、そして有機層が、水及び飽和水性炭酸ナトリウムにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、化合物(45)を黄色い粉末として産した(58 mg、72 %)。
0005827619.tif 000148
【実施例４６】
【０１７８】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９０】
0005827619.tif 000149
【０１７９】
[無水エタノール (8 mL)中のナトリウム (36 mg、1.3 mmol、1.2 eq.)から調製された] ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200 mg、1.1 mmol、1.0 eq.)及び、10分の攪拌後、5-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒド (175 mg、1.3 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、室温で6時間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,99.5/0.5〜97/3)により精製された。純粋でない産物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(46)を黄色い粉末として産した(215 mg、66 %)。
0005827619.tif 000150
【実施例４７】
【０１８０】
(Z)- 3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９１】
0005827619.tif 000151
【０１８１】
無水エタノール (10 mL)中のナトリウムメタノレート (30 mg、0.55 mmol、1.1 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (93 mg、0.50 mmol、1.0 eq.)及び、１０分の攪拌後、4-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド (85mg、0.60 mmol、1.2 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、還流で２時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そして、クルードが、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,96/4)により精製されて、 ジエチルエーテルとのトリチュレーション後に、本明細書以下に記載されたとおりの２つの異なる化合物（(47a) (20 mg,12 %) 及び (47b) (40 mg、25 %)）を、黄色い粉末として産した。すなわち、
【化９２】
0005827619.tif 000152
0005827619.tif 000153
及び
【化９３】
0005827619.tif 000154
【０１８２】
しかしながら、この後の化合物は、活性を示さず、従って、本発明の範囲内に考慮されない。
【実施例４８】
【０１８３】
(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９４】
0005827619.tif 000155
【０１８４】
無水THF (30 mL)中のtert-ブチル 3-(シアノメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(719 mg、2.51 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、NaH (106 mg、80 %、3.52 mmol、1.4 eq.)が添加された。混合物が、室温で2時間攪拌され、そして次に、無水THF (6 mL)中の2-フルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(440 mg、3.52 mmol、1.4 eq.)の添加の前に、０℃へ冷却された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が0℃で24時間攪拌され、室温でも24時間攪拌され、そして次に、飽和した水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、再度、室温で24時間攪拌され、そして、エチルアセテートにより抽出された。有機層が、ブラインで洗浄され、そして、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして 残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98/2)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(48)を黄色い粉末として産した(220 mg、30 %)。
0005827619.tif 000156
【実施例４９】
【０１８５】
(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９５】
0005827619.tif 000157
【０１８６】
無水THF (400 mL)中のtert-ブチル 3-(シアノメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート (4.9 g、17 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、NaH (930 mg、80 %、31 mmol、1.8 eq.)が添加された。混合物が、室温で10分間攪拌され、そして次に、6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド (3 g、21 mmol、1.2 eq.)の添加前に、０℃に冷却された。反応装置が光から保護され、そして混合物が室温で1時間攪拌され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,99/1)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(49)を黄色い粉末として産した(3.8 g、72 %)。
0005827619.tif 000158
【実施例５０】
【０１８７】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル;
【化９６】
0005827619.tif 000159
【０１８８】
無水エタノール (30 mL)中のナトリウムメタノレート (204 mg、3.8 mmol、1.4 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.7 mmol、1.0 eq.)が添加され、30分の攪拌後、チオフェン-3-カルバルデヒド (235 μL、2.7 mmol、1.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、50℃で18時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2)により精製されて、ヘプタン及びジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(50)をベージュの固形物として産した(310 mg、41 %)。
0005827619.tif 000160
【実施例５１】
【０１８９】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９７】
0005827619.tif 000161
【０１９０】
無水エタノール (30 mL)中のナトリウムメタノレート (204 mg、3.8 mmol、1.4 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.7 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後に、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (326 mg、3.0 mmol、1.1 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、50℃で18時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがエチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,99/1〜98/2)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(51)をベージュの粉末として産した(640 mg、85 %)。
0005827619.tif 000162
【実施例５２】
【０１９１】
(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９８】
0005827619.tif 000163
【０１９２】
無水DMSO (5 mL)及びメタノール(5 mL)中の(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル (300mg、0.97 mmol、1.0 eq.)の混合物に、NaH (232 mg、80 %、7.75mmol、8 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、 そして、混合物が90℃で3日間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、 そして次に、溶媒が、部分的に減圧下で除去され、そして、クルードがエチルアセテート中に溶かされた。有機層が、水により洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、蒸発された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(52)を、黄色い固形物として産した(250 mg、85 %)。
0005827619.tif 000164
【実施例５３】
【０１９３】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
【化９９】
0005827619.tif 000165
【０１９４】
無水且つ脱ガスされたTHF (10 mL)中の(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル (200 mg、0.64 mmol、1.0 eq.)及びPd(PPh3)4 (37 mg、0.03 mmol、0.05 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中AlMe3の溶液 (640 μL、2.0 M、1.28 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、60℃で14時間加熱され、そして次に、室温での冷却後、飽和水性Rochelle塩溶液により急冷された。混合物がエチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(53)を黄色い固形物として産した(170 mg、92 %)。
0005827619.tif 000166
【実施例５４】
【０１９５】
(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
【化１００】
0005827619.tif 000167
【０１９６】
無水NMP (4.0 mL)中の(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル (300mg、0.97 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、Zn(CN)2(182 mg、1.55 mmol、1.6 eq.)及びPd(PPh3)4(56 mg、0.05 mmol、0.05 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が100℃で8時間加熱され、そして次に、室温への冷却後、飽和水性重炭酸ナトリウムにより急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(54)をオレンジ色の粉末として産した(280 mg、96 %)。
0005827619.tif 000168
【実施例５５】
【０１９７】
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
【化１０１】
0005827619.tif 000169
【０１９８】
-78℃に冷却された無水ジクロロメタン(4mL)中の54(Z)-3-[2-シアノ-2-(5- メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル (300 mg、1.0 mmol、1.0 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン中1M 三臭化ホウ素溶液(3 mL、3.0 mmol、3.0 eq.)が添加された。反応混合物が、雰囲気温度で、18時間撹拌され、そして次に、エタノールにより急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(55)をオレンジの粉末として産した(260 mg、91 %)。
0005827619.tif 000170
【実施例５６】
【０１９９】
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
【化１０２】
0005827619.tif 000171
【０２００】
tert-ブタノール(20 mL)中の(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル(600mg、2.4 mmol、1.0 eq.)の溶液に、粉砕された水酸化カリウム(2.24 g、40mmol、16.7 eq)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、還流で8時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が、減圧下で部分的に除去され、そしてクルードがエチルアセテートに可溶化された。有機層が、水及び飽和水性アンモニウムクロリドにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥され、そして減圧下で蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,97/3〜91/9)により精製されて、化合物(56)を黄色の結晶粉末として産した(407 mg、64 %)。
【化１０３】
0005827619.tif 000172
0005827619.tif 000173
【０２０１】
残りの画分が一緒にされ、減圧下で濃厚にされ、そして、残留物がジエチルエーテルとトリチュレートされて、以下の化合物を黄色の粉末として産した(66 mg、10 %)。
【化１０４】
0005827619.tif 000174
【０２０２】
しかしながら、この最後の化合物は活性を示さず、従って、本発明の範囲内に考慮されない。
【実施例５７】
【０２０３】
(E)-3-(2-ピリジン-3-イル-ビニル)-1H-インドール;
【化１０５】
0005827619.tif 000175
【０２０４】
無水アセトニトリル (3 mL)中のグラミン(174 mg、1.0 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ピリジン-3-カルバルデヒド (94 μl,1.0 mmol、1.0 eq.)及びトリブチルホスフィン(375 μl、1.5 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応混合物が、封をされたチューブ中で、還流温度で、26時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60/40〜40/60)により精製された。純粋でない産物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(57)を黄色い結晶として産した(180 mg、82 %)。
0005827619.tif 000176
【実施例５８】
【０２０５】
(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
【化１０６】
0005827619.tif 000177
【０２０６】
1) 1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-エタノンの調製
【化１０７】
0005827619.tif 000178
無水酢酸中の粉末にされた3-ピリジル酢酸塩酸塩（3-pyridylacetic  hydrochloride  reduced  in  powder）の混合物(2.36 g、13.6 mmol、1.0 eq.)が、 封されたチューブ中で、85℃で60分間加熱され、そして次に、5-メトキシインドール (2 g、13.6 mmol、1.0 eq.)が添加された。全体が85℃で20分間加熱され、そして次に、105℃で30分間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次にエチルアセテート及び水が添加された。pHが、飽和水性炭酸ナトリウムにより7に調整された。水性層がエチルアセテートにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,96/4〜94/6)により精製された。純粋でない産物が、エタノール及びジエチルエーテルと一緒にトリチュレートされて、1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-エタノンをベージュの粉末として産した(1.74 g、48 %)。
【０２０７】
2) tert-ブチル 5-メトキシ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセチル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
【化１０８】
0005827619.tif 000179
無水ジクロロメタン (70 mL)中の1-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-エタノン(1.00 g、3.8 mmol、1.0 eq.)及び(Boc)2O (1.20 mL、5.6mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、DMAP (17 mg、0.14 mmol、0.04 eq.)が添加された。混合物が、室温で1時間撹拌された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: EtOAc/EtOH、100/0〜90/10)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、tert-ブチル 5-メトキシ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセチル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを白い粉末として産した(1.28 g、93 %)。
【０２０８】
3) (E)-tert-ブチル 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
【化１０９】
0005827619.tif 000180
無水且つ脱ガスされたTHF (240 mL)中のトリメチルシリルアセチレン(5.5 mL、39.3 mmol、12.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で且つ-78℃で、ヘキサン中n-BuLi溶液(24.6mL、1.6 M、39.3 mmol、12.0 eq.)が添加された。得られた混合物が、２０分間-78℃で撹拌され、そして次に、室温で撹拌された。ケトンtert-ブチル 5-メトキシ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.2 g、3.3 mmol、1.0 eq.)が、少しずつ添加され、そして次に、反応が室温で1時間撹拌された。混合物が、0℃に冷却され、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷され、そしてエチルアセテートにより抽出された。有機層が、MgSO4上で乾燥され、減圧下で蒸発され、そしてクルード産物が、ケトン反応体から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60/40)により分離された。トルエン(150 mL)中に溶解された該アルコール残留物に、KHSO4(2.7 g、19.6 mmol)が添加され、そして混合物が70℃で40時間加熱され、そして、室温への冷却後、飽和した水性重炭酸ナトリウム溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして蒸発された。クルードが、エタノール(50mL)中に溶解され、K2CO3 (0.43 g、3.1mmol)が添加され、そして、反応混合物が室温で3時間撹拌された。溶媒が除去され、そして、残留物が、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後に、(E)-tert-ブチル 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートをベージュの固形物として産した(790 mg、64 %)。
【０２０９】
4) (E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドールの調製
エタノール(40 mL)中の(E)-tert-ブチル 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(270 mg、0.72 mmol、1.0 eq.)の混合物に、K2CO3(1.2 g、8.6 mmol、12.0 eq.)及びナトリウムメタノレート(232 mg、4.3mmol、6.0 eq.)が添加され、そして次に、反応が室温で3日間撹拌された。溶媒が除去され、そして、残留物が、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後に、化合物(58)を黄色がかった粉末として産した(180 mg、91 %)。
0005827619.tif 000181
【実施例５９】
【０２１０】
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール;
【化１１０】
0005827619.tif 000182
【０２１１】
ジエチルエーテル(5.1 mL、1.6 M、8.2 mmol、6.0 eq.)及び無水且つ脱ガスされたTHF (70 mL)中のMeLiの溶液に、アルゴン雰囲気下で且つ10℃で、ケトンtert-ブチル 5-メトキシ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.2 g、3.3 mmol、1.0 eq.)が添加された。反応混合物が、10℃で15分間撹拌され、そして次に、0℃に冷却され、そして、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして減圧下で蒸発された。トルエン(70mL)中に溶解された該アルコール残留物に、KHSO4 (1.1 g、8.2 mmol)が添加され、そして混合物が、70℃で18時間加熱され、そして、室温への冷却後、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: CH2Cl2/EtOH,99/1 to 97/3)により精製されて、２つのジアステレオイソマー（本明細書内において化合物(59)によってだけ表される、すなわち主要なもの(E)）を、黄色いメリング（mering）として産した(200 mg、56 %、E/Z比: 80/20)。
0005827619.tif 000183
【実施例６０】
【０２１２】
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
【化１１１】
0005827619.tif 000184
【０２１３】
1) 3-ヒドロキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリルの調製
【化１１２】
0005827619.tif 000185
無水THF (50 mL)中のNaH(780 mg、80 %、26 mmol、1.6 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル(3 g、16 mmol、1.0 eq.)及び、３０分の室温での撹拌後、メチルニコチネート(2.9 g、21 mmol、1.3 eq.)が添加された。反応混合物が、封されたチューブ中で、60℃で13時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により処理された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水及びブラインで洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: CH2Cl2/EtOH,96/4〜95/5)により精製されて、3-ヒドロキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリルを、オレンジの小粒として産した(2.5 g、53 %、E/Z比: 85/15)。
【０２１４】
2) (E)-tert-ブチル-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビニル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートの調製
【化１１３】
0005827619.tif 000186
0℃に維持された無水NMP (160mL)中のオレンジの小粒としての(E/Z)-3-ヒドロキシ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル(4.5g、15.4 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、フェニルトリフルイミド（phenyltriflimide）(5.5 g、15.4 mmol、1.0 eq.)及びK2CO3(2.1 g、15.4 mmol、1.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が0℃で、20分間撹拌され、そして次に、冷たいエチル アセテートにより希釈された。有機層が、水、ブラインで洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そしてシリカゲルパッドによりろ過された。エチルアセテート中のトリフレートに、アルゴン雰囲気下で且つ0℃で、(Boc)2O (3.6 mL、16.9 mmol,1.1 eq.)及びDMAP (0.18 g、1.5 mmol、0.1 eq.)が添加された。混合物が、0℃で40分間撹拌され、そして次に、飽和水性重炭酸溶液により急冷された。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/AcOEt、70/30)により精製されて、(E)-tert-ブチル-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビニル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートを、オレンジ色の固形物として産した(6.1 g、76 %)。
【０２１５】
3) (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリルの調製
無水且つ脱ガスされたTHF (12.0 mL)中のPd(PPh3)4 (44 mg、0.04 mmol、0.05 eq.)及び(E)-tert-ブチル-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビニル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(400 mg、0.76 mmol、1.0 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中のAlMe3の溶液(760 μL、2.0 M、1.52 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が50℃で、8時間加熱され、そして次に、室温への冷却後、飽和水性Rochelle塩溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、ジクロロメタン(20.0 mL)及びTFA(5.0 mL)の混合物に溶かされ、そして次に、反応混合物が、室温で2時間撹拌され、そして、1M 水性水酸化ナトリウム溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして、減圧下で蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: ヘプタン/AcOEt,60/40〜30/70)により抽出されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(60)を黄色い固形物として産した(120 mg、55 %)。
0005827619.tif 000187
【実施例６１】
【０２１６】
(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
【化１１４】
0005827619.tif 000188
【０２１７】
1) (Z)-(1H-インドール-3-イルメチレン)-ピリジン-3-アミンの調製
【化１１５】
0005827619.tif 000189
無水ジクロロメタン(15 mL)中のインドール-3-カルバルデヒド (1 g、6.9 mmol、1.0 eq.)及びピリジン-3-イルアミン(843 mg、9.0 mmol、1.3 eq.)の混合物が、封されたチューブ中で、還流温度で、36時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、不溶性部分がろ過され、ジクロロメタン及びジエチルエーテルにより洗浄されて、(Z)-(1H-インドール-3-イルメチレン)-ピリジン-3-アミンを、ベージュの粉末として 産した(1.5 g、Rdt: 98 %)。
【０２１８】
2) (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリルの調製
無水DMSO (30 mL)中の(Z)-(1H-インドール-3-イルメチレン)-ピリジン-3-アミン(400 mg、1.8 mmol、1.0 eq.)の溶液に、シアン化ナトリウム(266mg、5.4 mmol、3.0 eq.)が添加された。全体が、室温で４時間アルゴン雰囲気下で撹拌され、そして次に、エアーバブリング下で40時間撹拌された。混合物が、水に注がれ、そして、エチルアセテートにより抽出された。一緒にされた有機層が、水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(61)を黄色い粉末として産した(290 mg、65 %)。
0005827619.tif 000190
【実施例６２】
【０２１９】
上記実施例のいくつかの化合物が、MKLP-2に対するインヒビター物質としてのそれらの特異的妥当性を実証した試験の対象であった。
【０２２０】
材料及び方法
【０２２１】
a- 材料。 BL21(DE3)コンピテント細胞が、Novagenから購入された。His-trapカラムFF (1 ml)及びSuperose 12カラムが、GE  Healthcareから購入された。Amicon  Ultra 濃縮器は、Milliporeからであった。QickChangeサイレント変異生成キットがStratageneから得られた。タキソール、ノコダゾール、ジヒドロサイトカラシンB、SYBR  GREEN I、及び一次モノクローナルマウス抗チューブリン抗体がSigmaから入手された。低融点アガロースが、Invitrogenから得られた。NcoI及びXhoI制限酵素が、NEB  Biolabsから購入された。DMEMが、Life  Technologies、Rockville、MDから得られた。
【０２２２】
b- クローニング。MKLP-21-519 (残基1〜519をコードする)についての発現クローンが、以下の通りに得られた：第一に、MKLP-2  cDNA中のXhoI制限部位が、フォワードプライマー
0005827619.tif 000191
及びリバースプライマー
0005827619.tif 000192
を用いたサイレント変異生成により除去された。後に、XhoIは、陽性クローンを制限しえなかった。第二に、第一のＮ末端519残基をコードするフラグメントが、以下のフォワードプライマー
0005827619.tif 000193
及びリバースプライマー
0005827619.tif 000194
によるＰＣＲによって合成された。合成されたＰＣＲ産物及びベクターpETM-20 (Trx、TEV-制限部位、his-tag を有するN-末端融合タンパク質)が、NcoI及びXhoI制限酵素を用いて消化され、そしてゲル精製された。ライゲーション及びトランスフォーメーション後、得られたクローンが、上記言及された制限酵素を用いて、正確なサイズの挿入の存在について試験された。陽性クローンが、3 mlカルチャー中で発現され、そして、ウェスタンブロットを用いてタンパク質発現について試験された。可溶性MKLP-2を発現するすべてのクローンが、ＤＮＡシーケシングにより確かめられた。
【０２２３】
c- MKLP-2構築物の発現及び精製。タンパク質発現の為に、MKLP-2発現プラスミドが、コンピテントBL21(DE3)E. coli宿主細胞に形質転換された。形質転換したバクテリアのコロニーが、適切な抗生物質を有する5-20 mlのLB-培地中に移され、そして、３７℃で一晩予備培養された。バクテリア培養物が、1lの2xYT培地(適切な抗生物質を補われた)中に移され、そして、３７℃で、OD600 0.6-1.0が得られるまで増殖させた。細胞が、0.5 mM IPTGにより誘導され、そして、２０℃で２０〜２４時間増殖させられた。バクテリアが、遠心により回収され、液体窒素中で凍結され、そして、−８０℃で貯蔵された。すべての続く精製工程は、４℃で行われた。細胞が、20 ml再懸濁バッファー(20 mM  PIPES、pH 7.3、200 mM  NaCl、2 mM  MgCl2、1 mM  Na-EGTA、10 mM  イミダゾール、0.2 mg/ml  DNAse、0.5 mg/ml  リゾチーム、及び1 mM  PMSF)に再懸濁され、３０分間インキュベートされ、１分間のソニケーションにより崩壊され、そして、６０分間19000 rpm(BeckmannローターJA-20、4℃で)で遠心された。上清が、 バッファーA (20 mM  PIPES、pH 7.3、200 mM  NaCl、2 mM  MgCl2、1 mM  Na-EGTA、10 mM  イミダゾール)中で前もって平衡化された1 mlのNi-charged  His-trap  FFカラム上にのせられた。バッファーA (50カラム体積)による洗浄後、該カラムは、バッファーB (20 mM  PIPES、pH  7.3、200 mM  NaCl、2 mM  MgCl2、1 mM  Na-EGTA、20 mM イミダゾール)により広範にわたって洗浄された。タンパク質が、20カラム体積のバッファーC (20 mM  PIPES、pH 7.3、200 mM  NaCl、2 mM  MgCl2、1 mM  Na-EGTA、250 mM イミダゾール)により溶出され、そして、複数の1 ml画分に集められた。MKLP-2を含む画分が、Amicon  Ultra濃縮器を用いて、約10 mg/mlに濃縮され、そして、バッファーD (20 mM  PIPES、pH7.3、200 mM  NaCl、2 mM  MgCl2、1 mM  β-メルカプトエタノール)により平衡化されたSuperose 12カラム上にのせられた。精製されたタンパク質が、複数の0.5 ml画分に集められ、SDS-PAGEにより分析され、上記のとおりに6-10 mg/mlに濃縮され、アリコートされ、液体窒素中で凍結され、そして-80℃で貯蔵された。精製されたタンパク質が、N-末端シークエンシング及びマススペクトロメトリー分析により確かめられた。
【０２２４】
- 微小管(MT)重合及び重合アッセイ
【０２２５】
チューブリンが、ウシ脳から精製され(Asnes  et  al.,  Anal.  Biochem.  98,  64-73  (1979))、12 mg/mlでアリコートされ、液体窒素中で凍結され、そして-80℃で貯蔵された。
【０２２６】
MKLP-2のMT-活性化ATPase活性のために、我々は、以下のとおりに調製されたMT(50 μM)を用いた： 50 μlチューブリン(12 mg/ml)が、70 μl PEM (100 mM PIPES、pH 6.9、1 mM Na-EGTA、及び1 mM MgCl2)と混合され、37℃に温められ、そして、一晩、37℃で、10μM タキソール及び0.1% NaN3の存在下で重合された。
【０２２７】
- ATPaseレートの測定
【０２２８】
全ての実験は、室温で、96ウェルSunriseフォトメーター(Tecan、Maennedorf、スイス)を用いて、ウェル当たり100 μlの最終体積で実施された。
【０２２９】
定常状態ATPaseレート（steady-state  ATPase  rate）が、1 mMMgATP; 2 mM PEP; 0.25 mM NADH; 3-10 μg/ml ピルビン酸キナーゼ; 3 μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼ、及び8 μM タキソールを補われたバッファーA25A (25 mM カリウムACES、pH 6.9、2 mM MgAc2、2 mM Na-EGTA、0.1 mM Na-EDTA、1 mM β-メルカプトエタノール[31])において、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼに関連付けられたアッセイを用いて、測定された。
【０２３０】
タキソールにより安定化されたＭＴの存在下において、45-80 nMのTrx-MKLP-21-519が該アッセイのために用いられた。 
【０２３１】
MTの不在下において、基礎的なATPase活性が、3-5 μMのTrx-MKLP-21-519を用いて、対にされたアッセイ又はCytoPhosアッセイ(Funk  et  al.,  Anal.  Biochem.  329,  68-76 (2004)について測定された。
【０２３２】
最適なインヒビター溶解度の為に、該アッセイ（並びにインヒビター不在下の対照アッセイ）が、最大で5% DMSOの存在下において実施された。データが、Kaleidagraph 3.0(Synergy Software、Reading、PA)及びMicrosoft Excelを用いて分析されて、キネティックの変数を得た。
【０２３３】
- インヒビタースクリーニング
【０２３４】
Trx-MKLP-21-519のインヒビタースクリーニングが、Eg5について以前に記載されたとおりに実施された(Kozielski  et  al.,  Methods  in  Molecular  Medicine  137,  189-207 (2007);  Debonis,  S.,  et  al.  Mol.Cancer  Ther.  3,  1079-1090  (2004))。
【０２３５】
手短にいうと、該スクリーニングを実施するために、バッファーA25Aが、96-ウェル μクリアプレートにアリコートされた。該小分子(3 μl)が、0.033 mg/mlの最終濃度で添加された。それぞれの96-ウェルプレートの第一の(A1-H1)カラムが、陰性対照のために用いられた(いずれのインヒビターも不在であるときのMKLP-2の活性)。
【０２３６】
該アッセイは、2.2% DMSOの存在下で実施された。4 μlのMKLP-2を(3 - 4 mg/mlで)全ての96ウェルに添加した後、溶液が混合され、そして340 nmでの吸収が、2〜10分間測定され、各ウェルについて６秒毎に測定した。データが、Microsoft  Excelにインポートされ、そして自動的に処理された。
【０２３７】
分子の故に、測定されたATPase活性が各プレートについて、阻害されていないATPase活性の平均のＳＤ（８つのデータポイント）の３倍超だけ減少された当該分子は、見込みのあるATPase活性インヒビターであるとして考えられ、そして、２つの新たな96ウェルプレートにアリコートされた（174分子）。
【０２３８】
第二のスクリーニングとして、我々は、MKLP-2の基礎的ATPase活性を、一次スクリーニングからのインヒビター(50 μM)の存在下において、CytoPhosアッセイ(Funk  et  al.,  Anal.  Biochem.  329,  68-76  (2004))を用いて、測定した。
【０２３９】
- IC50値の決定
【０２４０】
Trx-MKLP-21-519の基礎的及びMT刺激されたATPase活性の阻害についてのIC50値が、ATPase活性（2 μM MT無し又は存在下）を、0〜200 μMの増加するインヒビター濃度の存在下において測定することにより決定された。
【０２４１】
必要な場合には、インヒビター濃度は、当初IC50値によって、適合された。実験は、三重に行なわれ、そして、平均したデータポイントが、エラーバー±SDにより示される。IC50値は、実験データを以下の等式に当てはめることにより決定された。
v/v0 =100 - (A  x  ([I]/[I]+IC50))
ここで、vは、MKLP-2インヒビターの種々の濃度での反応速度であり、v0は、インヒビター不在下での対照速度を表し、Aは、振幅（amplitude）であり、[I]は、インヒビターの濃度であり、且つ、IC50は、メディアン阻害濃度を表す。
【０２４２】
- KB (ヒト扁平上皮ガン)細胞に対する本発明のいくつかの化合物の効率の決定
【０２４３】
KB (ヒト扁平上皮ガン)細胞が、25 mM グルコース、10% (v/v) ウシ胎仔血清,100 UI ペニシリン、100 μg/mL ストレプトマイシン、及び1.5 μg/mL ファンギゾン(fungizone)を補われたDulbecco's  Modified  Eagle's培地で増殖され、そして、5% CO2下で37℃で維持された。
【０２４４】
96ウェルプレートが、200 μL 培地中にウェル当たり約500 KB細胞をまかれた。
24時間後、DMSO中に溶解された、実施例において考慮されたもののうちいくつかの化合物が、最終濃度(10-5M)で 、DMSOの固定された体積で(1% 最終濃度)、７２時間添加された。対照は、等量のDMSOを受けた。
【０２４５】
ウェル当たり40 μLのMTS試薬(Promega、Madison、WI)が添加された。２時間後、阻害の百分率が、対照と試料との間の490 nmでの光学密度差を測定することにより計算された。
【０２４６】
Trx-MKLP-21-159の基礎的ATPase活性の阻害に対する、上記言及された実施例において考慮されたいくつかの化合物についての阻害効率に関する結果が、本明細書以下の表２に示される。
【０２４７】
【表２】
0005827619.tif 000195
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【０２４８】
微小管（ＭＴ）の重合に関して試験された化合物のいくつかが、MKLP-2-MT相互作用を攪乱しないことも示された。
【０２４９】
従って、それらは、微小管の重合に対する化合物の有意な効果を有さないと考えられる。加えて、ヒト扁平上皮ガン細胞が、上記言及された実施例において考慮されたもののうちのいくつかの化合物により処理された。特定の細胞毒性効果が観察された。
【０２５０】
上記で議論されたとおり、本発明は、抗腫瘍活性及び抗細胞増殖活性を有する新規化合物を提供し、すなわち該化合物はガンの処置にとって有用である。
【０２５１】
本発明はまた、患者におけるガン又は固形腫瘍を治療し、予防し、又は回避する方法であって、該患者に、本発明に従う式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物及び／又は実施例1〜61において示されたような化合物の有効量を投与することからなる少なくとも１つの工程を含む前記方法に関する。
【０２５２】
本発明はまた、本発明に従う式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物及び／又は実施例1〜61において示されたようなもののいずれか一つの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つを、ガンの処置、特には膀胱ガン、乳ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、及び胃ガン、子宮頸ガン、結腸ガン、子宮内膜ガン、頭頸部ガン、肺ガン、メラノーマ、多発性骨髄腫、白血病（例えば骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄球性白血病、及びリンパ芽球性白血病）、非ホジキンリンパ腫、前立腺ガン、直腸ガン、及び悪性メラノーマの処置の為の医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
【０２５３】
本発明はまた、医薬としての使用、より特にはガン又は固形腫瘍の治療及び／又は予防の為の医薬としての使用の為の、本発明に従う式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及び／又は実施例1〜61において示されたようなもののいずれか一つの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つに関する。
【０２５４】
本発明はまた、医薬組成物に向けられ、これらの組成物は、本明細書内に記載されたとおりの化合物のいずれか一つを含み、且つ任意的に医薬的に許容できるキャリアを含む。
【０２５５】
いくつかの好ましい実施態様において、これらの組成物は任意的に、さらに、１又はそれより多くの追加の治療剤を含む。いくつかの他の実施態様において、該追加の治療剤は、本明細書内においてより詳細に議論されるとおり、抗ガン剤である。本発明の化合物のいくつかは、処置の為の遊離形態で、又は、適切な場合には、その医薬的に許容できる誘導体として存在しうることが分かるだろう。
【０２５６】
本発明に従い、医薬的に許容できる誘導体は、医薬的に許容できる塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は任意の他の付加物若しくは誘導体を包含するがこれらに限定されず、これらは必要とする患者へ投与すると、直接的に又は間接的に、本明細書内に別に記載されたとおりの化合物、又は代謝物又はその残余、例えばプロドラッグなど、を提供することができる。
【０２５７】
上記で言及されたような「医薬的に許容できるキャリア」は、所望の特定の投与形態に適したとおりの、任意の且つ全ての溶媒、希釈剤、又は他の液状ビヒクル、分散助剤若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、濃厚剤若しくは乳化剤、保存料、固形結合剤、滑剤及び同様物を包含する。Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  Fifteenth  Edition,  E.  W.  Martin  (Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pa.,  1975)は、医薬組成物の処方において用いられる種々のキャリア及びその調製の為の既知の技術を開示する。例えば望ましくない生物学的効果を生じることにより又は医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することにより、任意の慣用のキャリア媒体が本発明の抗ウィルス化合物と相容れない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。医薬的に許容できるキャリアとして働きうる物質のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース；デンプン、例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及びセルロースアセテート；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤、例えばココアバター及び座剤ワックス；オイル、例えばピーナッツオイル、綿実油；ベニバナオイル；セサミオイル；オリーブオイル；コーンオイル及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばエチルオレエート及びエチルラウレート；アガー；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、及びホスフェートバッファー溶液、並びに他の非毒性適合性滑剤、例えばナトリウムラウリルサルフェート及びマグネシウムステアレート、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、風味剤、及び香料、保存料、及び抗酸化剤を包含するが、これらに限定されず、これらはまた、処方者の判断に従い、該組成物に存在しうる。
【０２５８】
本発明に従う化合物は好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性の為に、投与量単位形態で処方される。表現「投与量単位形態」は、本明細書内において用いられるときに、治療されるべき患者にとって適切な抗ガン剤の物理的に区別できる単位をいう。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の合計の一日の使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、担当医により決定されるであろう。任意の特定の患者又は有機体にとっての特定の治療的に有効な用量水準は、治療されている疾患及び該疾患の重度；採用された特定の化合物；採用された特定の組成物；齢、体重、全般的な健康状態、性、及び患者の食事；投与の時間、投与経路、及び採用された該特定の化合物の排出速度；治療期間；採用された特定の化合物と一緒に又は同時に用いられる薬剤；及び医療分野においてよく知られた因子などを含む種々の因子によるであろう。
【０２５９】
さらに、所望の用量における適切な医薬的に許容できるキャリアとの処方後、本発明に従う医薬組成物は、ヒト又は他の動物に、経口で、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉、軟膏、又はドロップによるように）、口腔内に、例えば口腔スプレーの又は鼻スプレー、又は同様のもので、治療される疾患の重度によって、投与されうる。
【０２６０】
該活性化合物はまた、マイクロカプセルに封入された形で、最終的には上記で記載されたとおりの１又はそれより多くの添加剤と一緒にありうる。
【０２６１】
本発明の化合物及び医薬組成物は、併用療法において採用されてよく、すなわち、該化合物及び医薬組成物が、１又はそれより多い他の所望の治療又は医療的手順と同時に、当該治療又は手順の前に、又は当該治療又は手順の後に投与されうることが分かるであろう。
【配列表】
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