(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−シータの位置９．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．１°±０．２°及び２４．２°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴付けられる（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、すなわちＴＭＣ２７８の多形Ｉ結晶。
【請求項２】
さらに２−シータの位置１１．３°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２７．６°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより特徴づけられる請求項１に記載の多形Ｉ結晶。
【請求項３】
ＴＭＣ２７８をケトン中に溶解し、溶液を還流温度に加熱し、そしてこの溶液を冷却することにより多形Ｉ結晶を製造する請求項１又は２に記載の多形Ｉ結晶の製造方法。
【請求項４】
活性成分として請求項１又は２に記載のＴＭＣ２７８の多形Ｉ結晶及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる固体の製薬学的組成物。
【請求項５】
表面に吸着した表面改質剤を有し、製薬学的に許容され得る水性担体中に懸濁されたマイクロ−もしくはナノ粒子の形態で請求項１又は２に記載のＴＭＣ２７８の多形Ｉ結晶の治療的に有効な量を含んでなる、筋肉内又は皮下注入による投与のためのマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項６】
表面改質剤がポロキサマー、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び負に帯電したリン脂質の塩もしくはその酸形態物から選択される、請求項５に記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項７】
表面改質剤がポロキサマー  ３３８、α−トコフェリルポリエチレングリコール  １０００  スクシネート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート及び卵ホスファチジルグリセロールナトリウムから選択される、請求項６に記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項８】
表面改質剤がポロキサマー  ３３８である、請求項７に記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項９】
ＴＭＣ２７８マイクロ−もしくはナノ粒子の多形Ｉ結晶の平均有効粒度が５０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲内にある、請求項５〜８のいずれかに記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項１０】
ＴＭＣ２７８マイクロ−もしくはナノ粒子の多形Ｉ結晶の平均有効粒度が１００ｎｍ〜２５０ｎｍの範囲内にある、請求項９に記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項１１】
ＴＭＣ２７８の多形Ｉ結晶の治療的に有効な量が０．５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲のＴＭＣ２７８投薬量を基準として計算される、請求項５〜１０のいずれかに記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項１２】
ＴＭＣ２７８の多形Ｉ結晶の治療的に有効な量が５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲のＴＭＣ２７８投薬量を基準として計算される、請求項５〜１１のいずれかに記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項５に記載のマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物であって、組成物の合計体積に基づく重量により、
（ａ）３％〜５０％（ｗ／ｖ）のＴＭＣ２７８の多形Ｉ結晶、
（ｂ）０．５％〜１０％（ｗ／ｖ）の表面改質剤、
（ｃ）０％〜１０％（ｗ／ｖ）の１種もしくはそれより多い緩衝剤、
（ｄ）０％〜１０％（ｗ／ｖ）の等張化剤、
（ｅ）０％〜２％（ｗ／ｖ）の防腐剤、及び
（ｆ）１００％とするのに十分な注入用水
を含んでなる、組成物。
【請求項１４】
ＨＩＶ感染の処置用の薬剤の製造のための、請求項５〜１３のいずれかに記載のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の使用。
【請求項１５】
ＨＩＶに感染するリスクのある者におけるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための、請求項５〜１３のいずれかに記載のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の使用。
【請求項１６】
１週間〜１年の範囲内である時間間隔で間欠的に組成物が投与される、請求項１４又は１５の使用。
【請求項１７】
１ヶ月〜３ヶ月の範囲内である時間間隔で組成物が投与される、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１８】
３ヶ月〜６ヶ月の範囲内である時間間隔で組成物が投与される、請求項１４又は１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＴＭＣ２７８の結晶形、その使用及び製造に関する。本発明はさらに、この結晶形を含んでなる製薬学的調剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因として知られるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置は、大きな医学的挑戦であり続けている。現在利用できる薬剤治療にはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤（ＰＩｓ）、融合阻害剤ならびにもっと最近のＣＣＲ５及びインテグラーゼ阻害剤が含まれる。
【０００３】
これらの薬剤のそれぞれはＨＩＶの抑制に有効であるが、単独で用いられると耐性突然変異体の発現に直面する。これは、通常は異なる活性側面を有するいくつかの抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入に導いた。特に「ＨＡＡＲＴ」（高度に活性な抗−レトロウイルス治療）の導入は、抗−ＨＩＶ治療における顕著な向上を生じ、ＨＩＶ−関連罹病率及び死亡率の劇的な低下に導いた。しかしながら、現在利用できる組み合わせ治療のいずれも、完全にＨＩＶを根絶することはできない。ＨＡＡＲＴでさえ、多くの場合、処方される治療への服用不遵守（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）のために、耐性の発現に直面し得る。これらの場合、その成分の１つを他の種類の１つで置き換えることにより、ＨＡＡＲＴを再度有効とすることができる。ＨＡＡＲＴ組み合わせは、正しく適用されれば、ウイルスがもうＡＩＤＳの発病を引き起こし得ないレベルまで、最高で何十年の多年に及んでウイルスを抑制することができる。
【０００４】
ＨＡＡＲＴにおいて頻繁に用いられるＨＩＶ薬の１つの種類はＮＮＲＴＩｓの種類であり、その複数が現在市販されており、いくつかの他のものが開発の種々の段階にある。現在開発中のＮＮＲＴＩは、Ｒ２７８４７４又はＴＭＣ２７８としても既知の、一般的にリルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）と呼ばれる化合物４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］−ベンゾニトリルである。この化合物は野生型ＨＩＶに対するのみでなく、突然変異したその変異体の多くに対しても顕著な活性を示す。化合物ＴＭＣ２７８、その薬理学的活性ならびにその製造のための複数の方法は、特許文献１に記載されている。この引用文献に記載されているＴＭＣ２７８は結晶形で存在し、この形を下記でＴＭＣ２７８の「多形相ＩＩ」と呼ぶ。本発明はＴＭＣ２７８の別の多形相に関し、それを下記でＴＭＣ２７８の「多形相Ｉ」と呼ぶ。ＴＭＣ２７８の多形相Ｉは以前に記載されてはおらず、下記で概述される通り、有益な性質を有する結晶形である。
【０００５】
活性の次に、薬物動態学的側面は、いずれの与えられる薬剤の有効性においても重要な役割を果たす。これは今度は、患者において薬剤の治療的に有効な濃度に達するのに必要な投薬量（ｄｏｓｉｎｇ）に影響する薬剤のバイオアベイラビリティーと符合する。低いバイオアベイラビリティーを有する薬剤は、より高い投薬量で投与される必要があり、それにより副作用の危険を増す。より高い投薬量はさらにより大きな投薬形態物又は投与の頻度の増加あるいは両方と関係がある。これらの因子は、抗−ＨＩＶ処置への指示順守（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）及び付随するその有効性に影響し得る。不適切な処置は、今度は突
然変異ＨＩＶ株の発現の危険を増す。
【０００６】
ＴＭＣ２７８は水中で比較的低い溶解度を有し、低いバイオアベイラビリティーを生ずる。予期に反し、今回、ＴＭＣ２７８の新規な結晶形が、酸性水性媒体中で向上した固有溶解速度（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）及びより高い溶解度を有することが見出された。これらの性質はバイオアベイラビリティーの点で有益であり、新規な結晶形を固体の投薬形態物における適用のため、そして水性分散液のようなある種の液体の投薬形態物における適用のためにも魅力的なものとする。液体の投薬形態物は、非経口的投与のための調剤において用途を見出すことができる。
【０００７】
さらに、多形相混合物の組成はバッチ毎に変り得るか、あるいは時間を経て（ｉｎ  ｔｉｍｅ）変り得、それによりその活性成分の性質を変化させる故に、活性成分の特定の多形相の使用が薦められ得る。臨床及び安定性研究の間に多形相が一定に保たれないと、用いられるか又は測定される正確な投薬量は、１つのロットから次のロットに比較可能であり得ない。人間における使用のために製薬学的化合物が製造されると、製造法が同じ形態（ｆｏｒｍ）を用いることならびに各投薬量中に同じ量の薬剤が含まれることを保証するために、各投薬形態物中で送達される多形相を認識することが重要である。従って、単一の多形相又はいずれかの既知の多形相の組み合わせが存在することを確証することが必要である。
【０００８】
現在用いられている抗−ＨＩＶ薬は、比較的高い投薬量の頻繁な投与を必要とする。投与されるべき投薬形態物の数及び／又は体積は、通常「薬剤負荷量（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）」と呼ばれる。高い薬剤負荷量は、患者に、処方される投薬管理に従い損ないさせ、そにより処置の有効性を低下させるのみでなく、耐性突然変異体を発現させもする。従って、高い薬剤負荷量を避け、頻繁な投薬を必要としない比較的小さい寸法の投薬形態物の投与を含む抗−ＨＩＶ治療が必要である。１週間、１ヶ月又はもっと長い期間ような長い時間間隔で施すことができる抗−ＨＩＶ治療を提供することがさらに望ましい。
【０００９】
現在の治療は、ＨＩＶを完全に根絶することを可能にせず、ＨＩＶに感染した人は他者を感染させる継続的な危険を呈している。初期感染の後、ＡＩＤＳの第１の症状の発病までに長期間を要する。人々は感染したまま、その影響を経験せず、そによりウイルスを他者にさらに移す危険に気付かずに、何年も生存し得る。従って、ＨＩＶ感染者と接触している者が感染する切迫した危険の故に、ＨＩＶ伝染の予防は重要である。これは特に感染患者に医療を与える者、例えば医師、看護士又は歯科医の場合にそうである。危険にある者の別の群は、特に母乳育児に代わるものがあまり明白でない未開発国における、母親が感染したか又は感染する危険にある母乳で育てられている乳児である。従って、ＨＩＶの伝染に対する有効な予防を与える適用の容易な手段が必要である。そのような予防手段の提供は、本発明のさらなる目的である。
【００１０】
本発明の主題であるＴＭＣ２７８の結晶形をマイクロ−もしくはナノ粒子に調製することができ、それはＨＩＶ感染の処置ならびにＨＩＶの伝染の予防におけるデポ調剤として働く。薬剤物質のナノ粒子は、例えば特許文献２に記載されて既知である。ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのマイクロ−もしくはナノ粒子調剤を１週間かもしくはそれより長い時間間隔で断続的に投与し、ＨＩＶの増殖を抑制するのに十分な血漿レベルを生ずることができることが見出された。それにより投与の回数が減らされ、それは薬剤負荷量及び患者の薬剤コンプライアンスの点で有益である。そのようなマイクロ−もしくはナノ粒子調剤は、ＨＩＶの長期処置又は予防において用途を見出すことができる。
【００１１】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉは、その有益な性質のために、マイクロ−もしくはナノ粒子調剤における使用に特に適している。そのような調剤は、投与される与えられる量のＴＭＣ
２７８に関して、より高い血漿レベルを生ずると期待される。さらに、より迅速に所望の血漿レベルに達するであろう。高い安全性の余裕（ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎｓ）が望まれる場合、比較的高い血漿レベルが必要であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０３／１６３０６号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第Ａ−０  ４９９  ２９９号明細書
【発明の概要】
【００１３】
図の記述
図１：赤外分光測定、ＫＢｒ分散系  ＴＭＣ２７８多形相Ｉ。
図２：ＴＭＣ２７８多形相Ｉの粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターン。
図３：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＴＭＣ２７８多形相Ｉ。
図４：ＴＭＣ２７８多形相Ｉの溶解プロット。
図５：赤外分光測定，ＫＢｒ分散系  ＴＭＣ２７８多形相ＩＩ。
図６：ＴＭＣ２７８多形相ＩＩの粉末ＸＲＤパターン。
図７：ＤＳＣ：ＴＭＣ２７８多形相ＩＩ。
図８：ＴＭＣ２７８多形相ＩＩの溶解プロット。
【００１４】
発明の概略
本発明は、リルピビリンとも呼ばれるＴＭＣ２７８の特定の結晶形、すなわち（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、すなわちＴＭＣ２７８の多形相Ｉに関する。この多形相は、実施例で言及する物理化学的パラメーターにより特徴付けられる。
【００１５】
本発明は、さらに、この結晶形の製造方法に関する。さらなる側面において、本発明は、活性成分としてＴＭＣ２７８の多形相Ｉ及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる固体の製薬学的組成物に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、表面改質剤が表面に吸着し、製薬学的に許容され得る水性担体中に懸濁されたマイクロ−もしくはナノ粒子の形態におけるＴＭＣ２７８の多形相の治療的に有効な量を含んでなる、筋肉内又は皮下注入による投与のためのマイクロ−もしくはナノ粒子製薬学的組成物に関する。
【００１７】
本発明はさらに、ＨＩＶに感染した患者の処置方法に関し、該方法は、本明細書に特定されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の抗−ＨＩＶ有効量を、筋肉内もしくは皮下注入により該患者に投与することを含んでなる。他の側面において、該方法は長期処置のためであり、組成物は１週間〜１年又は１週間〜２年又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲内である時間間隔で間欠的に投与されるか又は投与されるべきである。あるいはまた、本発明は、ＨＩＶ感染の処置用の薬剤の製造のための、本明細書で特定されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の使用に関する。あるいは、該使用は長期処置のためであり、組成物は１週間〜１年又は１週間〜２年又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲内である時間間隔で間欠的に投与されるか又は投与されるべきである。
【００１８】
本発明はさらに、ＨＩＶに感染する危険にある患者におけるＨＩＶ感染の予防方法に関し、該方法は本明細書で特定されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物のＨＩＶ感染の予防において有効な量を、筋肉内もしくは皮下注入により該患者に投与することを含んでなる。他の側面において、該方法は長期処置のためであり、組成物は１週間〜１年又は１週間〜２年又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲内である時間間隔で間欠的に投与されるか又は投与さ
れるべきである。あるいはまた本発明は、ＨＩＶに感染する危険にある患者におけるＨＩＶ感染の予防用の薬剤の製造のための、本明細書で特定されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の使用に関する。あるいは、該使用は長期処置のためであり、組成物は１週間〜１年又は１週間〜２年又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲内である時間間隔で間欠的に投与されるか又は投与されるべきである。
【００１９】
さらに別の製薬学的組成物、処置もしくは予防方法ならびにこれらの組成物に基づく薬剤の製造のための使用は、下記に記載され且つ本発明の一部であるものとする。
【００２０】
本発明の記述
本明細書で用いられる場合、化合物の多形相は、同じ化学的本質であるが、異なる結晶配置にあるものを指す。
【００２１】
本発明の主題であるＴＭＣ２７８の結晶形Ｉを「ＴＭＣ２７８のＩ形」、「ＴＭＣ２７８の多形相Ｉ」又は他の類似の表現により呼ぶこともでき、それは下記に概述される物理化学的パラメーターにより特徴付けられる。ＴＭＣ２７８の第２の多形相は本明細書でＩＩ形と称され、国際公開第０３／１６３０６号パンフレットの方法を用いてこの化合物を合成する時に得られる形である。それを「ＴＭＣ２７８のＩＩ形」、「ＴＭＣ２７８の多形相ＩＩ」又は類似の用語により呼ぶこともできる。
【００２２】
ＴＭＣ２７８の化学構造を式：
【００２３】
【化１】
0005701057.tif 000002
【００２４】
により示すことができる。ＴＭＣ２７８はシアノエチル部分の二重結合において２つの立体化学的配置、すなわちＥ（Ｅｎｔｇｅｇｅｎ）配置（Ｅ−異性体）及びＺ（Ｚｕｓａｍｍｅｎ）配置（Ｚ−異性体）で存在する。他にことわらなければ、ＴＭＣ２７８という用語又は類似の用語はＥ−異性体、特に実質的にＺ−異性体を含まないＥ−異性体を指す。本明細書でＥ−異性体に言及する場合は常に、純粋なＥ−異性体又はＥ−異性体が主に存在するＥ−及びＺ−異性体の異性体混合物、すなわち７０％より多く又は特に８０％より多くのＥ−異性体、さらに特定的に９０％より多くのＥ−異性体を含有する異性体混合物を意味する。特に興味深いのは、実質的にＺ−異性体を含まないＥ−異性体である。これに関し、実質的に含まないは、全くもしくはほとんどＺ−異性体を含まないＥ−Ｚ−混合物、例えば９０％、特に９５％又は９８％かもしくは９９％もの多くのＥ−異性体を含有する異性体混合物を指す。
【００２５】
ＴＭＣ２７８はＨＩＶ阻害剤、特に人間における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因論的作因（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）であるＨＩＶ−１の阻害剤である。ＴＭＣ２７８は薬剤耐性及び多剤耐性ＨＩＶ株に対する活性、特に１種もしくはそれより多い非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特にエファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）及びデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）への獲得耐性を有するＨＩＶ株に対する活性を示す。ＴＭＣ２７８は、血小板減少症、カポジ肉腫ならびに痴呆及び進行性構語障害、運動失調及び見当識障害のような症状を生ず
る進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染、末梢ニューロパシー、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）及びＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）を含むＨＩＶ感染と関連する他の状態の処置において用途を見出すことができる。
【００２６】
本発明の主題であるＴＭＣ２７８の多形相Ｉは、ＨＩＶに感染した者の処置において、ならびにＨＩＶ感染の予防において有用である。それを、ＨＩＶに関連する上記で言及した状態の処置及び予防において用いることもできる。従って本発明は、人間におけるＨＩＶ感染の処置方法又は人間におけるＨＩＶ感染の予防方法にも関し、それはＴＭＣ２７８の多形相Ｉの治療的に有効な量を、必要な人間に投与することを含んでなる。あるいはまた本発明は、人間におけるＨＩＶ感染に関連する疾患の処置方法に関し、それはＴＭＣ２７８の多形相Ｉの治療的に有効な量を、必要な人間に投与することを含んでなる。
【００２７】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉは、多形相ＩＩと比較して、比較的低いｐＨにおける向上した溶解度及び向上した固有溶解速度を示す。ＴＭＣ２７８の劣った溶解度を考えると、これらの性質はバイオアベイラビリティーに有益に働き、有効な血漿レベルがより容易に得られ、活性成分をその抗ウイルス作用を及ぼすためにより利用可能なものとするであろう。従って、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉは、胃液のような比較的酸性の媒体中でより良く再吸収されるであろう。
【００２８】
ＴＭＣ２７８をケトン溶媒、例えばジＣ１−４アルキルケトン、例えば２−ブタノン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン及び特にアセトン中に溶解し、それを還流温度まで加熱し、この溶液を特に０℃より低く冷却することにより、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉを調製することができる。溶媒を除去すると結晶が得られ、それを乾燥することができる。出発材料ＴＭＣ２７８は、国際公開第０３／１６３０６号パンフレットに記載されている通りに製造することができる。Ｃ１−４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素を指す。
【００２９】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分としてＴＭＣ２７８の多形相Ｉの治療的に有効な量を含んでなる固体の製薬学的組成物にも関する。組成物は、錠剤又はカプセルのような固体の投薬形態物あるいは懸濁剤の形態にあることができる。活性成分としてのＴＭＣ２７８の多形相Ｉの有効量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせることにより、本発明の製薬学的組成物を調製することができる。製薬学的組成物は、好ましくは経口的投与に適した単位投薬形態物、例えば錠剤及びカプセルに調製される。担体は、例えば湿潤剤、充填剤、希釈剤、滑り剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤のような通常の製薬学的媒体ならびに風味料、甘味料及び着色料のような場合による賦形剤のいずれも含んでなることができる。錠剤は場合によりフィルム−コーティングされていることができる。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。
【００３０】
単位投薬形態における製薬学的組成物は、約５〜約５００ｍｇ又は約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ又は約２０ｍｇ〜約２００ｍｇ又は約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲内、例えば約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ又は約１５０ｍｇである量でＴＭＣ２７８の多形相Ｉを含有することができる。興味深いのは：
（ａ）５〜５０％のＴＭＣ２７８の多形相Ｉ；
（ｂ）０．０１〜５％の湿潤剤；
（ｃ）４０〜９２％の希釈剤；
（ｄ）０〜１０％のポリマー；
（ｅ）２〜１０％の崩壊剤；
（ｆ）０．１〜５％の滑り剤；
（ｇ）０．１〜１．５％の滑沢剤
を含んでなる本明細書で特定される製薬学的組成物である。
【００３１】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉをさらにマイクロ−もしくはナノ粒子懸濁剤に転換することができ、それを限られた回数の薬剤投与しか必要としないＨＩＶ感染の長期処置ならびにＨＩＶ感染の長期予防において用いることができる。これは薬剤負荷量ならびに処方される投薬管理への患者のコンプライアンスの点で有益である。
【００３２】
「ＨＩＶ感染の予防」という用語は、患者がＨＩＶに感染するのを予防するか又は避けることに関する。感染の源はＨＩＶを含有する材料、特にＨＩＶを含有する体液、例えば血液又は精液あるいはＨＩＶに感染している他の患者のように種々であり得る。ＨＩＶ感染の予防は、ＨＩＶを含有する材料から又はＨＩＶに感染した者から未感染の人へのウイルスの伝染の予防に関するか、あるいはウイルスが未感染の人の体内に入るのを妨げることに関する。ＨＩＶウイルスの伝染は、性的伝染によるか又は血液試料を扱うかもしくはは輸血の場合の感染患者の血液との接触、例えば感染患者に医療を与える医療スタッフによるようなＨＩＶ転移のいずれの既知の原因によることもできる。それは例えばＨＩＶ感染細胞を用いて実験室実験を行なう場合の感染細胞との接触によることもあり得る。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「ＨＩＶ感染の処置」という用語は、ＨＩＶに感染している患者の処置に関する。「ＨＩＶ感染の処置」という用語は、上記で挙げたＨＩＶ感染と関連する疾患の処置にも関する。「ＨＩＶ感染の処置」、「抗−ＨＩＶ治療」という用語ならびに類似の用語は、ＨＩＶのウイルス負荷（特定の体積の血清中のウイルスＲＮＡのコピーの数として表される）を減少させる処置を指す。処置が有効であるほど、ウイルス負荷は低い。好ましくは、ウイルス負荷は可能な限り低いレベルまで、例えばｍｌ当たり約２００コピーより低い、特にｍｌ当たり約１００コピーより低い、さらに特定的にｍｌ当たり５０コピーより低い、可能ならウイルスの検出限界より低いレベルまで下げられるべきである。１、２又は３桁ものウイルス負荷の低下（例えば約１０〜約１０２又はそれより大きい、例えば約１０３のオーダー（ｏｒｄｅｒ）における低下）は、処置の有効性の指標である。抗−ＨＩＶ処置の有効性を測定するための他のパラメーターはＣＤ４カウントであり、それは正常の成人においてμｌ当たり５００〜１５００個の細胞の範囲である。低くなったＣＤ４カウントはＨＩＶ感染の指標であり、μｌ当たり約２００個の細胞より低くなるとＡＩＤＳが発症し得る。例えばμｌ当たり約５０、１００、２００個か又はそれより多くの細胞でのＣＤ４カウントの増加も、抗−ＨＩＶ処置の有効性の指標である。ＣＤ４カウントは、特にμｌ当たり約２００個の細胞より高いか又はμｌ当たり約３５０個の細胞より高いレベルまで増加するべきである。ウイルス負荷又はＣＤ４カウントあるいは両方を用いて、ＨＩＶ感染の程度を診断することができる。
【００３４】
「ＨＩＶの有効な処置」という用語及び類似の用語は、上記の通りウイルス負荷を低下させるか、ＣＤ４カウントを増加させるか、又は両方である処置を指す。「ＨＩＶの有効な予防」という用語及び類似の用語は、ＨＩＶを含有する材料又はＨＩＶ感染患者のようなＨＩＶ感染の源と接触している集団において、新しく感染する患者の相対的数が減少する状況を指す。例えばＨＩＶ感染者及び非−感染者の混合集団において、本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物を用いて処置された非−感染者と未処置の非−感染者を比較する時に、新しく感染した者の相対的数が減少しているかどうかを測定することにより、有効予防を測定することができる。この減少は、与えられる集団における時間を経ての感染及び非−感染者の数の統計的分析により測定することができる。
【００３５】
「治療的に有効な量」、「ＨＩＶ感染の予防において有効な量」という用語及び類似の用語は、有効な血漿レベルを生ずる活性成分ＴＭＣ２７８の量を指す。「有効な血漿レベル」を用いて、ＨＩＶ感染の有効な処置又は有効な予防を与えるＨＩＶ阻害剤ＴＭＣ２７
８の血漿レベルを意味する。「患者」という用語は、特に人間に関する。
【００３６】
「マイクロ−もしくはナノ粒子」という用語は、マイクロメーター又はナノメーター範囲内の粒子を指す。１つの態様において、本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物は、ナノ粒子形態におけるＴＭＣ２７８の多形相Ｉを含んでなる。本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子の平均有効粒度は約５０μｍより小さいか、又は約２０μｍより小さいか、又は約１０μｍより小さいか、又は約１０００ｎｍより小さいか、又は約５００ｎｍより小さいか、又は約４００ｎｍより小さいか、又は約３００ｎｍより小さいか、又は約２００ｎｍより小さいことができる。平均有効粒度の下限は低いことができ、例えば約１００ｎｍのように低いか又は約５０ｎｍのように低いことができる。１つの態様において、平均有効粒度は約５０ｎｍ〜約５０μｍ又は約５０ｎｍ〜約２０μｍ又は約５０ｎｍ〜約１０μｍ又は約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ又は約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ又は約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍ又は約１２５ｎｍ〜約１７５ｎｍの範囲内、例えば約１３０ｎｍ又は約１５０ｎｍである。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、平均有効粒度という用語はその通常の意味を有し、当該技術分野において既知の粒度測定法、例えば沈降フィールドフローフラクショネーション、光子相関分光分析（ｐｈｏｔｏｎ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、レーザー回折又はディスク遠心分離（ｄｉｓｋ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）により測定され得る。本明細書で言及される平均有効粒度を、粒子の体積分布と関連付けることができる。その場合、「約５０μｍより小さい有効平均粒度」により、粒子の体積の少なくとも５０％が５０μｍの有効平均より小さい粒度を有することを意味し、言及される他の有効粒度に同じことが当てはまる。類似のやり方で、平均有効粒度を粒子の重量分布と関連付けることができるが、通常これは平均有効粒度に関する値と同じか又は大体同じ値を生ずるであろう。
【００３８】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのマイクロ−もしくはナノ粒子組成物は長期間に及ぶ活性成分ＴＭＣ２７８の放出を与え、従ってそれらを持続もしくは遅延放出組成物あるいはデポ調剤とも呼ぶことができる。投与の後、そのような組成物は体内に留まり且つ一定してＴＭＣ２７８を放出し、長期間、患者の系内に活性成分を保ち、それにより抗−ＨＩＶ処置又はＨＩＶ感染の予防を与える。投与されると、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは大体安定であり、すなわちそれらは限られた余裕内で変動する。血漿レベルは大体定常状態モードあるいは大体ゼロ次の放出速度に達する。ある場合には、投与後に初期血漿濃度ピークがあり得る。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「長期間」という用語を用い、１週間〜１年もしくは２年の範囲内であることができる期間（又は時間）、あるいは１〜２週間又は２〜３週間又は３〜４週間の範囲内の期間、あるいは１〜２ヶ月又は２〜３ヶ月又は３〜４ヶ月又は３〜６ヶ月又は６ヶ月〜１２ヶ月又は１２ヶ月〜２４ヶ月の範囲内の期間を意味する。
【００４０】
活性成分、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは閾値より高くなければならない。治療的適用の場合、該閾値は、ＴＭＣ２７８がＨＩＶ感染の有効な処置を与える最低の血漿レベルである。ＨＩＶ感染の予防の場合、該閾値は、ＨＩＶ感染の伝染の予防においてＴＭＣ２７８が有効である最低の血漿レベルである。
【００４１】
例えば「ＨＩＶ感染の長期予防」又は「ＨＩＶ感染の長期処置」あるいは類似の用語と関連して用いられる「長期」を用い、１週間〜１年もしくは２年の範囲内又はそれより長く、例えば５もしくは１０年であることができる期間を意味する。特にＨＩＶ感染の処置の場合、そのような期間は１〜数年のオーダーで（ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒｄｅｒ  ｏｆ）長いであろう。特に予防の場合、そのような期間は比較的短く、例えば１週間〜１年である
こともできる。
【００４２】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのマイクロ−もしくはナノ粒子組成物を種々の時間間隔で投与することができる。ＨＩＶ感染の予防において用いる場合、本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物を１回又は限られた回数のみ、例えば２、３、４、５もしくは６回又はそれより多数回投与することができる。感染の危険がある期間のような限られた期間の間、予防が必要である場合に、これを薦めることができる。
【００４３】
本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物を上記の時間間隔で、例えば１週間〜１ヶ月の範囲内又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲内又は３ヶ月〜６ヶ月の範囲内又は６ヶ月〜１２ヶ月の範囲内の時間間隔で、例えば２週間毎に１回又は１ヶ月毎に１回又は３ヶ月毎に１回投与することができる。他の態様において、時間間隔は１〜２週間又は２〜３週間又は３〜４週間の範囲内であるか、あるいは時間間隔は１〜２ヶ月又は２〜３ヶ月又は３〜４ヶ月又は３〜６ヶ月又は６ヶ月〜１２ヶ月又は１２ヶ月〜２４ヶ月の範囲内である。時間間隔は少なくとも１週間であることができるが、数週間、例えば２、３、４、５又は６週間、あるいは１ヶ月又は２、３、４、５もしくは６ヶ月又はそれより長く、例えば９もしくは１２ヶ月であることもできる。さらにコンプライアンスを向上させるために、週に１回のスケジュールで組成物が投与される場合には、週のある決まった曜日に、あるいは１ヶ月に１回のスケジュールの場合には月のある決まった日に彼らの薬剤を摂取するように、患者を指導することができる。
【００４４】
本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の各投与の間の時間間隔の長さは、多様であることができる。例えば該時間間隔を血漿レベルの関数として選ぶことができる。ＴＭＣ２７８の血漿レベルが低すぎるとみなされる場合、間隔はより短いことができるか、あるいはＴＭＣ２７８の血漿レベルが高すぎるとみなされる場合、間隔はより長いことができる。本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物を、中間の追加の投与なしで等しい時間間隔で投与することができる。同じ長さの時間間隔を有することは、投与スケジュールが単純である、例えば投与が週の同じ曜日に、又は月の同じ日に行なわれるという利点を有する。
【００４５】
投与されるＴＭＣ２７８の投薬量（又は量）は、本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物中のＴＭＣ２７８の量あるいは与えられる組成物の投与量に依存する。より高い血漿レベルが望まれる場合、より高いＴＭＣ２７８濃度の組成物又は与えられる組成物のより多くのいずれかあるいは両方を投与することができる。より低い血漿レベルが望まれる場合には、これが逆に適用される。多様な時間間隔及び多様な投薬量の組み合わせを選んで、ある所望の血漿レベルに達することもできる。投与されるＴＭＣ２７８の投薬量（又は量）は、投与の頻度（すなわち各投与の間の時間間隔）にも依存する。通常、投与があまり頻繁でない場合、投薬量はより高いであろう。
【００４６】
投薬管理は、ＨＩＶ感染の予防が意図されているか又はその処置が意図されているかにも依存する。治療の場合、投与されるＴＭＣ２７８の投薬量又は投薬の頻度あるいは両方は、ＴＭＣ２７８の血漿濃度が最低血漿レベル（又はＣｍｉｎ）より高く保たれるように選ばれる。「最低血漿レベル」という用語は、ＨＩＶの有効な処置を与えるＴＭＣ２７８の血漿レベルを指す。特に、ＴＭＣ２７８の血漿レベルは、約１０ｎｇ／ｍｌの最低血漿レベルより高いか、又は約１３．５ｎｇ／ｍｌより高いか、又は約１５ｎｇ／ｍｌより高いか、又は約２０ｎｇ／ｍｌより高いか、又は約４０ｎｇ／ｍｌより高いか、あるいはもっと高い、例えば約５０ｎｇ／ｍｌより高いか、又は約９０ｎｇ／ｍｌより高いか、又は約２７０ｎｇ／ｍｌより高いか、又は約５４０ｎｇ／ｍｌより高いレベルに保たれる。あるいはＴＭＣ２７８の血漿レベルをある範囲内に、特に上記のレベルから選ばれる最低血漿レベルから始まって上記のレベルから選ばれる、ならびに５００ｎｇ／ｍｌ及び１００
０ｎｇ／ｍｌから選ばれるもっと高い血漿レベルで終わる範囲内、例えば約１０ｎｇ／ｍｌ〜約２０ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約９０ｎｇ／ｍｌ、約９０ｎｇ／ｍｌ〜約２７０ｎｇ／ｍｌ、約２７０ｎｇ／ｍｌ〜約５４０ｎｇ／ｍｌ、約５４０ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌに保つことができる。
【００４７】
ＨＩＶ予防の場合、「最低血漿レベル」（又はＣｍｉｎ）という用語は、ＨＩＶ感染の有効な予防を与えるＴＭＣ２７８の最低血漿レベルを指す。ＨＩＶ予防のために、ＴＭＣ２７８の血漿レベルを、治療に関連して上記で挙げた最低血漿レベルより高いレベルに保つことができるか、あるいはもっと低いレベルに、例えば約４ｎｇ／ｍｌ又は約５ｎｇ／ｍｌ又は約８ｎｇ／ｍｌより高いレベルに保つことができる。ＴＭＣ２７８の血漿レベルを、安全性の余裕を持つためにいくらかより高いレベルに保つことができる。そのようなより高いレベルは約５０ｎｇ／ｍｌかもしくはそれより高くから始まる。ＴＭＣ２７８の血漿レベルを、治療に関連して上記で上げた範囲内であるレベルに保つことができるが、ここで下限は約４ｎｇ／ｍｌ又は約５ｎｇ／ｍｌ又は約８ｎｇ／ｍｌの血漿レベルを含む。
【００４８】
ＴＭＣ２７８の利点は、有意な副作用なしで比較的高い血漿レベルまでそれを用いることができることである。ＴＭＣ２７８の最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は比較的高いレベルに、最高で約５００ｎｇ／ｍｌ又は約１０００ｎｇ／ｍｌにさえ達することができる。１つの態様において、投与されるべきＴＭＣ２７８の量及び投与の頻度は、血漿濃度が長期間、最高血漿レベル（又は上記で特定したＣｍａｘ）と最低血漿レベル（又は上記で特定したＣｍｉｎ）の間に含まれるレベルに保たれるように選ばれる。
【００４９】
ある場合には、ＴＭＣ２７８の血漿レベルを比較的低いレベルに、例えば本明細書で特定される最低血漿レベルに可能な限り近いレベルに保つことが望ましいかも知れない。これは、投与の頻度及び／又は各投与で投与されるＴＭＣ２７８の量を減少させることを可能にするであろう。予防の場合には、ＴＭＣ２７８の血漿レベルを比較的低いレベルに保つことができる。他の場合には、ＴＭＣ２７８の血漿レベルを比較的より高いレベルに保つのが望ましいかも知れず、例えば最低の血漿レベルは、本明細書で言及される特定のレベルのような、ＨＩＶの有効な処置を与えるＴＭＣ２７８の最低血漿レベルに等しいことができる。
【００５０】
予防の場合、投与されるべき投薬量は、約０．２ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日又は０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日又は約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日又は約２ｍｇ／日〜約５ｍｇ／日、例えば約３ｍｇ／日に基づいて計算されねばならない。１週間毎の投薬量を計算するために、これらの量に７を乗じなければならず、１ヶ月毎の投薬量のために、これらの量に３０を乗じなければならない。他の投薬管理のための投薬量は、１日の投薬量に各投与の間の日数を乗じることにより、容易に計算され得る。治療のためには、投薬量はいくらかより高くなければならず、約１ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日又は約２ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日又は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日又は約１０ｍｇ／日〜約２５ｍｇ／日、例えば約１５ｍｇ／日に基づいて計算されるべきである。対応する１週間又は１ヶ月の投薬量は、上記に示した通りに計算することができる。予防における適用のために、治療的適用の場合と同じ投薬量を用いることができる。
【００５１】
１つの態様において、本発明の組成物中のマイクロ−又はナノ粒子は、主にＴＭＣ２７８の多形相Ｉ及び表面改質剤を含んでなり、それらの合わされた量は、マイクロ−又はナノ粒子の少なくとも約５０％又は少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％又は少なくとも約９９％を構成することができる。
【００５２】
本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子は、それらの表面上に吸着し、湿潤剤としてなら
びに懸濁剤の安定剤として働く表面改質剤を有する。
【００５３】
適した表面改質剤は、種々の賦形剤、例えばゼラチン、カゼイン、レシチン、負に帯電したリン脂質の塩又はその酸形態（例えばホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノサイト、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｃ  ａｃｉｄ）及びそれらの塩、例えばアルカリ金属塩、例えばそれらのナトリウム塩、例えば卵ホスファチジルグリセロールナトリウム、例えばＬｉｐｏｉｄＴＭ  ＥＰＧの商品名の下に入手可能な製品）、アラビアゴム、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばマクロゴルエーテル、例えばセトマクロゴル  １０００、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、胆汁塩、例えばタウロコール酸ナトリウム、デソキシタウロコール酸ナトリウム、デソキシコール酸ナトリウム；メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグネシウムアルミネートシリケート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーであるポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ  Ｆ６８、Ｆ１０８及びＦ１２７；チロキサポル（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）；ビタミン  Ｅ−ＴＧＰＳ（α−トロフェリルポリエチレングリコールスクシネート、特にα−トコフェリルポリエチレングリコール  １０００  スクシネート）；ポロキサミン、例えばエチレンジアミンへのエチレンオキシドとプロピレンオキシドの逐次付加（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）から誘導される四官能基性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃＴＭ  ９０８（Ｔ９０８）；デキストラン；レシチン；ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステル、例えばＡｅｒｏｓｏｌ  ＯＴＴＭ（ＡＯＴ）の商品名の下に販売されている製品；ラウリル硫酸ナトリウム（ＤｕｐｏｎｏｌＴＭ  Ｐ）；ＴｒｉｔｏｎＴＭ  Ｘ−２００の商品名の下に入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネート；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＴｗｅｅｎＴＭ  ２０、４０、６０及び８０）；脂肪酸のソルビタンエステル（ＳｐａｎＴＭ  ２０、４０、６０及び８０又はＡｒｌａｃｅｌＴＭ  ２０、４０、６０及び８０）；ポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘＴＭ  ３５５０及び９３４の商品名の下に販売されているもの）；スクロースステアレート及びスクロースジステアレート混合物、例えばＣｒｏｄｅｓｔａＴＭ  Ｆ１１０又はＣｒｏｄｅｓｔａＴＭ  ＳＬ−４０の商品名の下に入手可能な製品；ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＣ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選ばれることができる。望ましければ、２種もしくはそれより多い表面改質剤を組み合わせて用いることができる。
【００５４】
特定的な表面改質剤は、ポロキサマー、α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及び負に帯電したリン脂質の塩又はその酸形態から選ばれる。さらに特定的に、表面改質剤はＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ  Ｆ１０８、ビタミン  Ｅ  ＴＧＰＳ、ＴｗｅｅｎＴＭ  ８０及びＬｉｐｏｉｄＴＭ  ＥＰＧから選ばれる。これらの表面改質剤の１種もしくはそれより多くを用いることができる。ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ  Ｆ１０８はポロキサマー  ３３８に相当し、それはポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであり、それは一般に、式ＨＯ−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｘ−［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｙ−［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｚ−Ｈに従い、ここでｘ、ｙ及びｚの平均値はそれぞれ１２８、５４及び１２８である。ポロキサマー３３８の他の商品名はＨｏｄａｇ  ＮｏｎｉｏｎｉｃＴＭ  １１０８−Ｆ及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃＴＭ  ＰＥ／Ｆ１０８である。１つの態様において、表面改質剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びホスファチジルグリセロール塩（特に卵ホスファチジルグリセロールナトリウム）の組み合わせを含んでなる。
【００５５】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉ対表面改質剤の相対的な量（ｗ／ｗ）は変り得るが、１：２〜
約２０：１の範囲内、特に１：１〜約１０：１の範囲内、例えば約４：１であることができる。
【００５６】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのマイクロ−もしくはナノ粒子は、機械的手段による粒度縮小化（ナノ化）により調製され得る。好ましくは超微粉砕された形態におけるＴＭＣ２７８の多形相Ｉを表面改質剤の存在下で水性分散媒中に導入し、磨砕媒体を適用して粒度を所望の有効粒度に減じる。本発明の粒子の調製のための一般的な方法は、
（ａ）超微粉砕された形態でＴＭＣ２７８の多形相Ｉを得；
（ｂ）超微粉砕されたＴＭＣ２７８を液体媒体に加えて予備混合物／予備分散系を形成し；そして
（ｃ）予備混合物を磨砕媒体の存在下で機械的手段に供して、平均有効粒度を減じる
ことを含んでなる。
【００５７】
超微粉砕された形態のＴＭＣ２７８の多形相Ｉは、当該技術分野において既知の方法を用いて調製される。予備分散系中のＴＭＣ２７８活性薬剤の平均有効粒度は、篩別分析により決定される約１００μｍより小さいことができる。平均有効粒度が約１００μｍより大きい場合、それを好ましくは約１００μｍより小さく減じる。超微粉砕されたＴＭＣ２７８の多形相Ｉを、次いで水性媒体に加え、予備分散系を形成することができる。
【００５８】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉの有効平均粒度を減じるために適用される機械的手段は、ＺｒＯ２ビーズのようなビーズを用いるローラーミル又は類似の手段を含んでなる。寸法縮小は、ＴＭＣ２７８化合物を有意に分解しない温度、好ましくは３０〜４０℃より低温、例えば周囲温度で、必要なら冷却を用いて行なわれる。
【００５９】
本発明に従うマイクロ−もしくはナノ粒子組成物は、製薬学的に許容され得る水性担体、例えば場合により懸濁化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤のような他の製薬学的に許容され得る成分と混合されていることができる無菌水を含有する。
【００６０】
適した緩衝剤及びｐＨ調整剤は、分散系を中性から非常にわずかに塩基性（ｐＨ８．５まで）、好ましくは７〜７．５のｐＨ範囲内とするのに十分な量で用いられなければならない。特定的な緩衝剤は弱酸の塩である。加えることができる緩衝剤及びｐＨ調整剤は、これらの混合物を含んで酒石酸、マレイン酸、グリシン、乳酸ナトリウム／乳酸、アスコルビン酸、クエン酸ナトリウム／クエン酸、酢酸ナトリウム／酢酸、重炭酸ナトリウム／炭酸、コハク酸ナトリウム／コハク酸、安息香酸ナトリウム／安息香酸、リン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、重炭酸ナトリウム／炭酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、ベンゼンスルホン酸、ベンゾエートナトリウム／酸（ｂｅｎｚｏａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ／ａｃｉｄ）、ジエタノールアミン、グルコノデルタラクトン、塩酸、臭化水素、リシン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム、トロメタミン、グルコン酸、グリセリン酸、グルタル酸（ｇｌｕｒａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、グルタミン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、トリエタノールアミンから選ばれることができる。
【００６１】
防腐剤は抗微生物剤及び酸化防止剤を含んでなり、それらは安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、クロルブトル、ガレート、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、ベンズエトニウムクロリド、ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド、フェニル水銀アセテート及びチメロサルより成る群から選ばれることができる。ラジカル掃去剤にはＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミン  Ｅ及びパルミチン酸アスコルビルならびにそれらの混合物が含まれる。酸素掃去剤にはアスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン、アセチルシステイン、メチオニン、チオグリセロール、アセ
トンナトリウムビサルファイト、イソアスコルビン酸、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンが含まれる。キレート化剤にはクエン酸ナトリウム、ナトリウムＥＤＴＡ及びリンゴ酸が含まれる。
【００６２】
等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）又は等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｆｉｅｒ）は、本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の等張性を保証するために存在することができ、糖類、例えばグルコース、デスキトロース、スクロース、フルクトース、トレハロース、ラクトース；多価糖アルコール、好ましくは三価もしくはそれより高い糖アルコール、例えばグリセリン、エリトリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールが含まれる。あるいはまた、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム又は他の適した無機塩を用いて溶液を等張にすることができる。これらの等張剤を単独で又は組み合わせて用いることができる。懸濁剤は、簡便には０〜１０％（ｗ／ｖ）、特に０〜６％の等張化剤を含んでなる。興味深いのは非イオン性等張剤、例えばグルコースであり、それは、電解質がコロイドの安定性に影響し得るからである。
【００６３】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の粘度は、注入による投与を可能にするのに十分に低く、約７５ｍＰａ．ｓより低いか又は６０ｍＰａ．ｓより低くなければならない。
【００６４】
好ましくは、本発明のマイクロ−もしくはナノ粒子組成物は、注入される体積を最小に保つために、許容され得る限り多くのＴＭＣ２７８の多形相Ｉ、特に３〜４０％（ｗ／ｖ）又は３〜３０％（ｗ／ｖ）又は３〜２０％（ｗ／ｖ）又は１０〜３０％（ｗ／ｖ）のＴＭＣ２７８の多形相Ｉを含んでなる。１つの態様において、マイクロ−もしくはナノ粒子組成物は約１０％（ｗ／ｖ）又は約２０％（ｗ／ｖ）又は約３０％（ｗ／ｖ）のＴＭＣ２７８の多形相Ｉを含有する。
【００６５】
１つの態様において、水性懸濁剤は、組成物の合計体積に基づく重量により：
（ａ）３％〜５０％（ｗ／ｖ）又は１０％〜４０％（ｗ／ｖ）又は１０％〜３０％（ｗ／ｖ）のＴＭＣ２７８の多形相Ｉ；
（ｂ）０．５％〜１０％又は０．５％〜２％（ｗ／ｖ）の湿潤剤；
（ｃ）０％〜１０％又は０％〜５％又は０％〜２％又は０％〜１％の１種もしくはそれより多い緩衝剤；
（ｄ）０％〜１０％又は０％〜６％（ｗ／ｖ）の等張化剤、
（ｅ）０％〜２％（ｗ／ｖ）の防腐剤；及び
（ｆ）１００％とするのに十分な注入用水
を含んでなることができる。
【００６６】
場合により懸濁剤に、ｐＨを約ｐＨ７の値にする量の酸又は塩基を加えることができる。適した酸又は塩基は、生理学的に許容され得るもののいずれか、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＯＨである。
【００６７】
本発明におけるようなＴＭＣ２７８の多形相Ｉの投与は、ＨＩＶ感染の処置に十分であり得るが、複数の場合に他のＨＩＶ阻害剤、例えば他の種類のＨＩＶ阻害剤、特にＮＲＴＩｓ、ＰＩｓ、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤及びＣＣＲ５−阻害剤から選ばれるものを共−投与するのが良いかも知れない。
【００６８】
ある場合には、ＨＩＶ感染の処置は、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのマイクロ−もしくはナノ粒子組成物のみ、すなわちさらに別のＨＩＶ阻害剤の共−投与なしのモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）としての投与に限られ得る。例えばウイルス負荷が比較的低い場合、例えばウイルス負荷が約２００コピー／ｍｌより低い、特に約１００コピー／ｍｌよ
り低い、さらに特定的に５０コピー／ｍｌより低い、特別にウイルスの検出限界より低い場合に、この選択肢を薦めることができる。１つの態様において、維持療法と呼ぶことができるこの型のモノテラピーは、血漿中のウイルス負荷が前記で挙げた低いウイルスレベルに達するまでのある期間の間のＨＩＶ薬の組み合わせを用いる、特にＨＡＡＲＴ組み合わせのいずれかを用いる初期処置の後に適用される。
【００６９】
さらに別の側面において、本発明は、ＨＩＶに感染している患者の維持療法用の薬剤の製造のための、抗−ウイルス的に有効な量のＴＭＣ２７８の多形相Ｉを含んでなるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の使用に関し、ここで組成物は１週間〜１年又は１週間〜２年又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲内である時間間隔あるいは本明細書で言及される他の時間間隔のいずれかで間欠的に投与されるか又は投与されるべきである。
【００７０】
本発明はＨＩＶに感染した患者の長期処置のための方法も提供し、該方法は
（ａ）ＨＩＶ阻害剤の組み合わせを用いる該患者の処置；及び続く
（ｂ）本明細書で特定されるＴＭＣ２７８の多形相Ｉの抗−ウイルス的に有効な量を含んでなるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の間欠的投与
を含んでなり、ここで組成物は１週間〜１年又は１ヶ月〜３ヶ月の範囲の時間間隔あるいは本明細書で言及される他の時間間隔のいずれかで投与される。
【００７１】
本発明は、ＨＩＶ感染の処置又は予防における薬剤として用いるための、本明細書に記載されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物ならびにＨＩＶ感染の予防又は処置用の薬剤の製造のための、本明細書に記載されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の使用にも関する。本発明はさらに、ＨＩＶに感染した患者の処置方法に関し、該方法は本明細書に記載されるマイクロ−もしくはナノ粒子組成物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる。
【００７２】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉを単独で、又は他の抗ウイルス薬、特に抗−レトロウイルス薬と組み合わせて用いることができる。かくして本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として（ａ）ＴＭＣ２７８の多形相Ｉ及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。種々の薬剤を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に単一の調製物において組み合わせることができる。かくして本発明は、製薬学的に許容され得る担体ならびに（ａ）ＴＭＣ２７８の多形相Ｉの治療的に有効な量及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗レトロウイルス薬を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００７３】
該他の抗レトロウイルス性化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、チモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（デキストランサルフェート）、フォスカルネト−ナトリウム（トリナトリウムホスホノホルメート）；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）、ＡＶＸ  ７５４（（−）−ｄＯＴＣ）、フォジブジン  チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＦＺＴ）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＨＤＰ−９９０００３、ＫＰ−１４６１、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（ＰＳＩ−５００４）、ＵＣ−７８１など；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ
（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２５）、ＤＰＣ−０８２、（＋）−カラノリド  Ａ、ＢＩＬＲ−３５５など；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）（（Ｒ）−ＰＭＰＡ）及びテノフォビルジソプロキシルフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）など；ヌクレオチド−競合性逆転写酵素阻害剤（ＮｃＲＴＩｓ）、例えば国際公開第２００４／０４６１４３号パンフレットの化合物；トランス−活性化タンパク質の阻害剤、例えばＴＡＴ−阻害剤、例えばＲＯ−５−３３３５、ＢＩ−２０１など；ＲＥＶ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８又はＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＡＰＶ又はＶＸ−４７８）、ＴＭＣ１２６、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＮＦＶ又はＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ  ２３２，６３２）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ１１４）、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、Ｐ−１９４６、ＰＬ−３３７、ＰＬ−１００、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＴＰＶ又はＰＮＵ−１４０６９０）、ＡＧ−１８５９、ＡＧ−１７７６、Ｒｏ−０３３４６４９など；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０））、付着阻害剤（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及び共−受容体阻害剤を含むエントリー阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ），後者はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばアンクリビロク（ａｎｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０））及びＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０、ＫＲＨ−２７３１５）を含み、エントリー阻害剤の例はＰＲＯ−５４２、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−４８８，０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲＴＭ、ＦＰ  ２１３９９、ｈＮＭ０１、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤は例えばＰＡ−４５７である；ウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＪＴＫ−３０３又はＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８，１５８；リボザイム；イムノモジュレーター；モノクローナル抗体；遺伝子治療；ワクチン；ｓｉＲＮＡｓ；アンチセンスＲＮＡｓ；殺微生物剤；亜鉛−フィンガー阻害剤のようないずれの抗レトロウイルス性化合物も含んでなる。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、「実質的に」という用語は「完全に」を排除せず、例えばＹを「実質的に含まない」組成物は、完全にＹを含まないことができる。必要なら、「実質的に」という用語を本発明の定義から省略することができる。数値と結び付けられた「約」という用語は、数値の範囲内のその通常の意味を有するものとする。必要なら、「約」という用語を数値±１０％又は±５％又は±２％又は±１％により置き換えることができる。本明細書で挙げるすべての引用文献は、引用することによりその記載事項全体が本明細書の内容となる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】赤外分光測定，ＫＢｒ分散系  ＴＭＣ２７８多形相Ｉ。
【図２】ＴＭＣ２７８多形相Ｉの粉末Ｘ−線回折（ＸＲＤ）パターン。
【図３】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＴＭＣ２７８多形相Ｉ。
【図４】ＴＭＣ２７８多形相Ｉの溶解プロット。
【図５】赤外分光測定，ＫＢｒ分散系  ＴＭＣ２７８多形相ＩＩ。
【図６】ＴＭＣ２７８多形相ＩＩの粉末ＸＲＤパターン。
【図７】ＤＳＣ：ＴＭＣ２７８多形相ＩＩ。
【図８】ＴＭＣ２７８多形相ＩＩの溶解プロット。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
実施例
【実施例１】
【００７７】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉの調製
約４．２ｇのＴＭＣ２７８を５００ｍｌの２−プロパノン中に攪拌しながら溶解し、透明な溶液が得られるまで、溶液を還流温度まで加熱することにより、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉを調製した。この透明な溶液を濾過した後、それをエタノールとドライアイス（固体ＣＯ２）の浴上で０℃より低く冷却した。沈殿が得られるまで溶媒を蒸発させた。得られる結晶を、真空下に室温で終夜乾燥した。
【実施例２】
【００７８】
赤外（ＩＲ）分光測定  ＫＢｒ分散系
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉをアルカリハライドと混合し、圧縮してペレットとした。
装置：              Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ５６０ＴＭ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒ
ａｎｓｆｏｒｍ  ＩＲ（ＦＴＩＲ）分光光度計
走査回数：          ３２
分解能：            １ｃｍ−１
波長領域：          ４０００−４００ｃｍ−１
ベースライン修正：  あり
検出器：            ＫＢｒウインドウを有するＤＴＧＳ
ビームスプリッター：ＫＢｒ上のＧｅ
アルカリハライド：  ＫＢｒ
【００７９】
約３３４８、３２７４、２２１７、２２０９、１４７７及び１３３４ｃｍ−１における典型的な吸収帯を有するＦＴＩＲスペクトルにより、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉを特性化した。追加の吸収帯は３１９０、１６１１、１５２３、１５０９、１１０２、９７０、９６３、８２９及び８２０ｃｍ−１において観察された。図１を参照されたい。
【００８０】
約３３１６、２２２３、２２１５、１４８３及び１３２５ｃｍ−１における典型的な吸収帯を有するＦＴＩＲスペクトルにより、ＴＭＣ２７８の多形相ＩＩを特性化した。追加の吸収帯は３２０１、１６１７、１５１６、１５０５、１３０３、１１０６及び９６７ｃｍ−１において観察された。図５を参照されたい。
【００８１】
吸収帯に関して上記であげた値はすべて、±２ｃｍ−１である。
【実施例３】
【００８２】
粉末ＸＲＤ
発生器ＰＷ３０４０を有するＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  ＭＰＤ回折計ＰＷ３０５０／６０上でＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を行なった。測定器にはＣｕ  ＬＦＦ  Ｘ−線管ＰＷ３３７３／００が備えられていた。ＴＭＣ２７８の多形相Ｉを、ゼロバックグラウンド試料ホルダー上に広げた。
【００８３】
測定器パラメーターは以下の通りであった：
発生器電圧：                ４５ｋＶ
発生器アンペア数：          ４０ｍＡ
幾何学（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
ステージ：                  スピナーステージ（ｓｐｉｎｎｅｒ  ｓｔａｇｅ）
測定条件は以下の通りであった：
走査モード：                連続的
走査範囲：                  ３−５０°２θ
ステップサイズ：            ０．０１６７５°／ステップ
カウンティング時間：        ６０．５９秒／ステップ
スピナー回転時間：          １秒
放射線の型：                ＣｕＫα
放射線波長：                １．５４０５６Å
【００８４】
入射ビーム路
プログラム発散スリット（ｐｒｏｇｒａｍ．ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｓｌｉｔ）：
１５ｍｍ
ソーラースリット（Ｓｏｌｌｅｒ  ｓｌｉｔ）：            ０．０４ｒａｄ
ビームマスク：                                          １５ｍｍ
散乱防止スリット（ａｎｔｉ  ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔ）：１°
ビームナイフ：                                          ＋
回折ビーム路
長散乱防止シールド（ｌｏｎｇ  ａｎｔｉ  ｓｃａｔｔｅｒ  ｓｈｉｅｌｄ）：
＋
ソーラースリット：                                      ０．０４ｒａｄ
Ｎｉフィルター：                                        ＋
検出器：                                                Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
【００８５】
２−シータの位置９．０°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．１°±０．２°及び２４．２°±０．２°における主な回折ピークにより、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉを特性化した。２−シータの位置１１．３°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２７．６°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより、ＴＭＣ２７８の多形相Ｉをさらに特性化した。図６を参照されたい。
【００８６】
２−シータの位置１７．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．８°±０．２°及び２７．９°±０．２°における主な回折ピークにより、ＴＭＣ２７８の多形相ＩＩを特性化した。２−シータの位置８．５°±０．２°、１２．４°±０．２°、１２．９°±０．２°及び２４．８°±０．２°におけるＸ−線粉末回折ピークにより、ＴＭＣ２７８の多形相ＩＩをさらに特性化した。図６を参照されたい。
【００８７】
ＸＲＤスペクトル中のピークは、複数の理由のために、最も重要には試料の処理歴のために、強度の変動を示し得る。
【実施例４】
【００８８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約３ｍｇのＴＭＣ２７８の多形相Ｉを、標準的なアルミニウムのＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの試料皿中に移した。試料皿を適した覆いで密閉し、ＲＣＳ冷却装置が備えられたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＭＴＤＳＣ上でＤＳＣ曲線を記録した。以下のパラメーターを用いた：
初期温度：      ２５℃
加熱速度：      １０℃／分
最終的な温度：  ２８０℃
窒素流：        ３０ｍｌ／分
【００８９】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉの融解は２５７．５℃（最大ピーク）に起こり、融解熱は１２２Ｊ／ｇであった。図３を参照されたい。
【００９０】
ＴＭＣ２７８の多形相ＩＩの融解は２４３．２℃（最大ピーク）に起こり、融解熱は１５３Ｊ／ｇであり、多形相ＩＩから多形相Ｉへの多形転移が続く。転移が起こるために、ＤＳＣはＴＭＣ２７８の多形相組成の決定に適していなかった。図７を参照されたい。
【実施例５】
【００９１】
固有溶解（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）
パドルとしてのＵＳＰ溶解装置２及びポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）錠剤ホルダーが備えられたＨａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＳＲ６ＴＭ  溶解試験ステーションを用いた。溶液中のＴＭＣ２７８の濃度の決定のためにＵＶ分光測定を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  ８４５３ＴＭ分光光度計上で２ｍｌのキュベットを用い、ＵＶ分析を行なった。単一成分測定である単一成分分析（ＳＣＡ）を用い、２６６ｎｍにおける単一波長測定を記録した。
【００９２】
錠剤化
約１２５ｍｇの化合物を、０．８ｃｍの直径を有する型中に量り込んだ。Ｓｐｅｃａプレスを用い、錠剤化のために１トンの圧力を加えて錠剤を作製した。錠剤の表面積は０．５０２６ｃｍ２であった。錠剤をＰＴＦＥ錠剤ホルダーに接着した。
【００９３】
ＵＶ分析のための参照溶液
２１．８ｍｇのＴＭＣ２７８を２５ｍｌのメスフラスコ中に量り込んだ。生成物を１：１．５のテトラヒドロフラン／メタノール混合物中に溶解した。１ｍｌのアリコートを２００ｍｌのメスフラスコ中に移し、０．０１Ｎ  ＨＣｌを用いて標線まで希釈した。参照溶液の濃度は０．４３６４ｍｇ／ｍｌであった。
【００９４】
溶解
錠剤を有する錠剤ホルダーをＵＳＰ２溶解浴中に置いた。容器は５００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ／メタノール  １：１を含有し、サーモスタットで３７℃に制御された。パドルを１５０ｒｐｍ（分当たりの回転）の回転速度で用いた。１０分毎に試料を採取し、ＵＶ分光測定を用いて濃度を決定した。０分と６０分の間の測定点につき、傾斜を計算した。傾斜をｍｇ％／分として表した。ｍｇ／（ｃｍ２ｘ分）として表される固有溶解速度（ＩＤＲ）を計算した。
【００９５】
固有溶解
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉの平均固有溶解速度は０．３３６２であった。ＴＭＣ２７８の多形相Ｉの溶解プロットを図４に示す。
【００９６】
【表１】
0005701057.tif 000003
【００９７】
多形相ＩＩの平均固有溶解速度は０．２８８６であった。ＴＭＣ２７８の多形相ＩＩの溶解プロットを図８に示す。
【００９８】
【表２】
0005701057.tif 000004
【００９９】
溶解度
以下の表は、緩衝液ｐＨ４、緩衝液ｐＨ２及び０．０１Ｎ  ＨＣｌ中におけるＴＭＣ２７８の多形相Ｉの溶解度を示す。
【０１００】
【表３】
0005701057.tif 000005
【０１０１】
緩衝液ｐＨ４、緩衝液ｐＨ２及び０．０１Ｎ  ＨＣｌ中におけるＴＭＣ２７８の多形相ＩＩの溶解度を以下の表に示す。
【０１０２】
【表４】
0005701057.tif 000006
【実施例６】
【０１０３】
ＴＭＣ２７８の多形相Ｉのナノ懸濁剤の調製
２５０ｍｌのガラスビン及び磨砕媒体として用いられるＺｒＯ２ビーズを、オートクレーブ中で滅菌する。５グラムの薬剤物質を、６０ｍｌの注入用水中の１．２５ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８の溶液と一緒に、２５０ｍｌのガラスビン中に入れる。５００μｍの平均粒度を有する３００ｇのＺｒＯ２−ビーズを加え、ビンをローラーミル上に置く。懸濁液を１００ｒｐｍで７２時間、超微粉砕する。磨砕プロセスの最後に、濃厚な（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）ナノ懸濁剤をシリンジで取り出し、バイアル中に充填する。得られる調剤は、以下の表中の調剤１である。ＨＰＬＣ／ＵＶにより、濃度の決定を行う。ｍｌ当たり２５ｍｇのＴＭＣ２７８の最終的な濃度まで希釈を行なう。得られる懸濁剤を光から保護する。
【０１０４】
類似の方法を用い、調剤２、３及び４を調製する。水酸化ナトリウム１Ｎ溶液を用いてこれらを約７のｐＨまで滴定する。調剤２、３及び４では、ＬｉｐｏｉｄＴＭ  ＥＰＧをＴｗｅｅｎＴＭ  ８０中で可溶化する。
【０１０５】
【表５】
0005701057.tif 000007
【０１０６】
以下の研究は、雄のビーグル犬において、ナノ懸濁剤（調剤１、上記を参照されたい）を５ｍｇ／ｋｇにおいて１回、筋肉内（ＩＭ）又は皮下注入した後の、ＴＭＣ２７８の血漿動態学を比較している。
【０１０７】
研究の開始時に８〜１６ｋｇの範囲の体重を有する４匹の健康な雄のビーグル犬を用いる。耳のいれずみの数字により犬を同定する。２匹の犬に、左及び右大腿二頭筋において筋肉内に（ＩＭ）投薬する。２匹の犬に、左及び右胸部において皮下に（ＳＣ）投薬する。すべての処置グループにおいて、注入体積は２ｘｘ０．１ｍｌ／ｋｇである。２０Ｇ針を用いる。
【０１０８】
すべての犬から、０日において０時間（投薬前）、投薬後２０分、１時間、３時間、８時間及び２４時間に、ならびにさらに２日、３日、６日、８日、１０日、１３日、１６日、２０日、２３日、２７日、２９日、３６日、４３日、５０日、５７日、６４日、７１日、７８日、８５日及び９２日において大体午前８時に、３ｍｌの血液試料を左頸静脈から採取する。血液試料をＥＤＴＡ（ＥＤＴＡ  Ｖａｃｕｅｔｔｅ  Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４５４０８６，Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  Ｎ．Ｖ．）上に置いた。血液試料採取から２時間以内に、試料を室温で約１９００ｘｇにおいて１０分間遠心し、血漿を分離させ、すぐに血漿を第２の管中に移し、遠心の開始から２時間後以内にフリーザー中で保存する。実証された（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ−法により、血漿試料をＴＭＣ２７８に関して個々に分析する。
【図１】
0005701057.tif 000008
【図２】
0005701057.tif 000009
【図３】
0005701057.tif 000010
【図４】
0005701057.tif 000011
【図５】
0005701057.tif 000012
【図６】
0005701057.tif 000013
【図７】
0005701057.tif 000014
【図８】
0005701057.tif 000015