(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
0005732036.tif 000248
Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＲ３、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
−ＮＨＣＯＲ６、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＮＲ４Ｒ５、及び
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、Ｒ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよいアリール；
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル；
１又は２以上のＡ置換基で任意に置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル；
Ｃ３−７−シクロアルキル；
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル；及び
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択され、
各Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＯＲ６、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素及びＣ１−６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アラルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０がＣ１−６−アルキルであり、２以上のＲ１０基が同じ炭素原子に結合している場合、前記Ｒ１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロゲン、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７Ｒ１１、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯＯＲ５、Ｃ１−６−アルキル、アリール及び−ＣＯＲ６から選択され、
各アリールがフェニルであり、
各ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、及びナフチリジニルから選択され、
各ヘテロシクロアルキルが、環中で１若しくは２以上の−（ＣＯ）−基によって中断されていてもよく、及び／又は環中に１若しくは２以上の二重結合を含有していてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する環式脂肪族基である］。
【請求項２】
Ｒ２が、
−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＣＮ、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃ３−７−シクロアルキルが、シクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−６−アルキル、ＣＯ−（Ｎ−モルホリニル）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−（Ａ）、Ｎ−モルホリニル及びピラゾリルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル、フラニル及びピリミジニル［そのそれぞれは、Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｎ−モルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］から選択されるヘテロアリール基、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基はそれぞれ、１又は２以上の−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６又はアリール基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基
から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
各−ＣＯＮＲ４Ｒ５基が、
−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）、−ＣＯ−（Ｎ−ピペラジニル）［そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、ＣＦ３、アラルキル、−ＮＲ４ＣＯＲ５−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルから選択される１又は２以上の置換基によってさらに置換されていてもよい］、及び
−ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）（アラルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ３−７−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（アリール）、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）［ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、１又は２以上のＲ１１又はＡ基によってさらに置換されていてもよい］
から独立に選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基であり、ここで、前記アリール基は、−ＮＲ４ＣＯＲ５及び−ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、並びにフラニル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、前記フラニル及びピラゾリル基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｍｅ、
【化２】
0005732036.tif 000249
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい］
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、非置換Ｃ１−６−アルキル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
−ＮＨＲ３、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、Ｒ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、Ｒ３が、
１又は２以上の−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ヘテロアリール、アリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７−シクロアルキル基［ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は、それぞれ独立に、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいフェニル基、
アリール、Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記アリール基は、１又は２以上のＡ基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
１又は２以上の−ＣＯＲ６基によって置換されていてもよいＣ４−７−ヘテロシクロアルキル、
１又は２以上のハロゲン又はＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル基
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が−ＮＨ−Ｃ３−７−シクロアルキル又はＮＨ−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、下記：
【化３】
0005732036.tif 000250
から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が−ＮＨ−シクロヘキシルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、Ｒ２が非置換Ｃ１−６−アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、Ｒ２が、１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５基によって置換されているＣ１−６−アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、Ｒ２がアリール又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が−ＯＲ３であり、Ｒ２がＣ１−６−アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化４】
0005732036.tif 000251
から選択され、Ｒ２が、Ｍｅ
【化５】
0005732036.tif 000252
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、Ｍｅ
【化６】
0005732036.tif 000253
から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、以下から選択され、
【化７】
0005732036.tif 000254
Ｒ２が、
−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−６−アルキル、ＣＯ−（Ｎ−モルホリニル）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−（Ａ）、Ｎ−モルホリニル及びピラゾリルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル、フラニル及びピリミジニル［そのそれぞれは、Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｎ−モルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］から選択されるヘテロアリール基、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基はそれぞれ、１又は２以上の−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６又はアリール基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基
から選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
下記：
【表１】
0005732036.tif 000255
0005732036.tif 000256
0005732036.tif 000257
0005732036.tif 000258
0005732036.tif 000259
0005732036.tif 000260
0005732036.tif 000261
0005732036.tif 000262
0005732036.tif 000263
0005732036.tif 000264
0005732036.tif 000265
0005732036.tif 000266
0005732036.tif 000267
0005732036.tif 000268
0005732036.tif 000269
0005732036.tif 000270
0005732036.tif 000271
0005732036.tif 000272
0005732036.tif 000273
0005732036.tif 000274
0005732036.tif 000275
0005732036.tif 000276
0005732036.tif 000277
0005732036.tif 000278
から選択される、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、がん及び神経変性疾患から選択される障害の治療剤。
【請求項３０】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
異常なキナーゼ活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を含む、ＬＲＲＫ２の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物の治療剤。
【請求項３３】
式IIの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ：
【化８】
0005732036.tif 000279
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセス。
【請求項３４】
式IIIの化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIの化合物を調製するステップ：
【化９】
0005732036.tif 000280
をさらに含む、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
式IVの化合物を酸化剤で処理することによって式IIIの化合物を調製するステップ：
【化１０】
0005732036.tif 000281
をさらに含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
式Ｖの化合物をＲ２−Ｍｇ−Ｃｌで処理することによって式IVの化合物を調製するステップ：
【化１１】
0005732036.tif 000282
をさらに含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、式IIの化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させるステップを含む、請求項３３〜３６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３８】
Ｒ１が、ＮＨ含有Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨ含有縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、式IIの化合物を、前記Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ基と反応させるステップを含む、請求項３３〜３６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３９】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、式IIの化合物を、Ｘ−Ｒ１［ここで、Ｘは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項３３〜３６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項４０】
カップリング剤がパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリドである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
第二の治療剤をさらに含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、より詳細にはＬＲＲＫ２を阻害することができるピラゾロピリジン化合物に関する。該化合物は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性疾患を含む様々な障害の治療における用途が見出されている。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２をコードしている遺伝子内の異なる常染色体優性点突然変異は、ヒトに、特発性ＰＤと識別不能な臨床的所見を伴う遅発性ＰＤ（ＯＭＩＭ受託番号６０９００７）を発症する素因を与えるという最近の発見により、非常に関心が高まってきている（Paisan-Ruiz, C., Jain, S., Evans, E. W., Gilks, W. P., Simon, J., van der Brug, M., Lopez de Munain, A., Aparicio, S., Gil, A. M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J. R., Nicholl, D., Carrera, I. M., Pena, A. S., de Silva, R., Lees, A., Marti-Masso, J. F., Perez-Tur, J., Wood, N. W. and Singleton, A. B. (2004) Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron. 44, 595-600、Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293、Taylor, J. P., Mata, I.F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82）。今までに行われた遺伝子分析は、ＬＲＲＫ２における突然変異が比較的頻度の高いものであり、家族性ＰＤの５〜１０％を占めるだけでなく、散発性ＰＤ症例のかなりの割合においても見られることを示している（Farrer, M., Stone, J., Mata, I. F., Lincoln, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Strain, K. J. and Maraganore, D. M. (2005) LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology. 65, 738-740、Zabetian, C. P., Samii, A., Mosley, A. D., Roberts, J. W., Leis, B. C., Yearout, D., Raskind, W. H. and Griffith, A. (2005) A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Neurology. 65, 741-744）。ＬＲＲＫ２が細胞中でいかにして調節されるのか、その生理学的基質は何であるか、及び突然変異がいかにしてＰＤのリスクを引き起こし又は増加させるかについては、ほとんど分かっていない。
【０００３】
ＬＲＲＫ２のドメイン構造は図１に示されており、図１は、ＰＤ患者においてこれまでに報告されてきた突然変異も描写している。ＬＲＲＫ２酵素の定義的特徴は、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ，Leucine Rich Repeat）モチーフ（残基１０１０〜１２９１）、Ｒａｓ様低分子量ＧＴＰアーゼ（残基１３３６〜１５１０）、複雑なＲａｓのＣ末端（ＣＯＲ，C-terminal Of Ras）ドメインと呼ばれている高アミノ酸保存の領域（残基１５１１〜１８７８）、タンパク質キナーゼ触媒ドメイン（残基１８７９〜２１３２）及びＣ末端ＷＤ４０モチーフ（２２３１〜２２７６）である（Bosgraaf, L. and Van Haastert, P. J. (2003) Roc, a Ras/GTPase domain in complex proteins. Biochim Biophys Acta. 1643, 5-10、Marin, I. (2006) The Parkinson disease gene LRRK2: evolutionary and structural insights. Mol Biol Evol. 23, 2423-2433）。ＬＲＲＫ２のタンパク質キナーゼドメインは、チロシン様セリン／トレオニンタンパク質キナーゼに属し、先天性免疫シグナル伝達経路において中心的な役割を果たすキナーゼ受容体共役タンパク質（ＲＩＰ，Receptor Interacting Protein）に極めて類似している（Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., Hunter, T. and Sudarsanam, S. (2002) The protein kinase complement of the human genome. Science. 298, 1912-1934）。今までに、ほぼ４０種の単一アミノ酸置換変異が常染色体優性ＰＤと関連づけられており、これらの突然変異の位置を図１に例証する（Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293、Taylor, J. P., Mata, I.F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82）。ヨーロッパにおいて家族性ＰＤ症例の約６％及び散発性ＰＤ症例の３％を占めるＬＲＲＫ２の最も蔓延している突然変異型は、Ｇｌｙ２０１９からＳｅｒ残基へのアミノ酸置換を含む。Ｇｌｙ２０１９は、キナーゼドメインのサブドメインVIIにおける保存ＤＹＧ−Ｍｇ２＋結合モチーフ内に位置している（Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293）。最近の報告は、この突然変異が、ＬＲＲＫ２の自己リン酸化、及びミエリン塩基性タンパク質をリン酸化するその能力を２〜３倍増強することを示唆しており（West, A. B., Moore, D. J., Biskup, S., Bugayenko, A., Smith, W. W., Ross, C. A., Dawson, V. L. and Dawson, T. M. (2005) Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 16842-16847、Greggio, E., Jain, S., Kingsbury, A., Bandopadhyay, R., Lewis, P., Kaganovich, A., van der Brug, M. P., Beilina, A., Blackinton, J., Thomas, K. J., Ahmad, R., Miller, D. W., Kesavapany, S., Singleton, A., Lees, A., Harvey, R. J., Harvey, K. and Cookson, M. R. (2006) Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin. Neurobiol Dis. 23, 329-341、本出願人によって知見が確認された（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。これらの観察は、ＬＲＲＫ２の過活性化がヒトにＰＤを発症する素因を与えることを示唆し、ＬＲＲＫ２を阻害した薬物を利用して、いくつかの形態のＰＤの症状の進行を停止させ得ること、又はことによると逆行すらさせ得ることを暗示している。
【０００４】
ＬＲＲＫ２の研究は、活性組換え酵素を発現させることの困難さによって、及びロバストな定量的アッセイの欠如によって妨げられてきた。本出願人が行った研究では、ＧＴＰアーゼ−ＣＯＲと残基１３２６〜２５２７を包含するキナーゼドメインとを含有するＬＲＲＫ２の活性組換え断片を、２９３の細胞において発現させた（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。生理学的基質を同定するための最初の試みにおいて、このＬＲＲＫ２断片のより活性なＧ２０１９Ｓ変異体をキナーゼ基質の追跡及び解明（ＫＥＳＴＲＥＬ，KinasE Substrate TRacking and Elucidation）スクリーニングに利用した（Cohen, P. and Knebel, A. (2006) KESTREL: a powerful method for identifying the physiological substrates of protein kinases. Biochem J. 393, 1-6において総説されている）。これは、ＬＲＲＫ２によってインビトロで効率的にリン酸化される、モエシンと呼ばれるタンパク質の同定に至った（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。モエシンは、アクチン細胞骨格を原形質膜に固定するように機能し、膜構造及び組織を調節する上で重要な役割を果たす、タンパク質のエズリン／ラディキシン／モエシン（ＥＲＭ，Ezrin/Radixin/Moesin）ファミリーのメンバーである（Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599、Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302）。ＬＲＲＫ２は、先に特徴づけられた生理学的に妥当なリン酸化部位（Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599、Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302）であるＴｈｒ５５８においてモエシンをリン酸化することが分かった（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。ＬＲＲＫ２は、同等のＴｈｒ残基においてエズリン及びラディキシンもリン酸化した。Ｔｈｒ５５８と同等の残基におけるＥＲＭタンパク質のリン酸化は、これらのタンパク質の構造を開き、Ｎ末端ＦＥＲＭドメインを介して、それらのＣ末端残基におけるアクチンマイクロフィラメント並びにホスホイノシチド及び原形質膜タンパク質と相互作用することを可能にする。これらの知見を利用して、モエシンの、又はＬＲＲＫ２によっても効率的にリン酸化されるモエシンのＴｈｒ５５８残基を包含する短ペプチドのリン酸化に基づく、ＬＲＲＫ２のためのロバストで定量的なアッセイを開発した（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。これらのアッセイを、ニクチド（Nictide）ペプチドの使用に基づく��善されたアッセイを開発するためにさらに適応させた（Nichols, R. J., Dzamko, N., Hutti, J. E., Cantley, L. C., Deak, M., Moran, J., Bamborough, P., Reith, A. D. and Alessi, D. R. (2009) Substrate specificity and inhibitors of LRRK2, a protein kinase mutated in Parkinson's disease. Biochem J. 424, 47-60）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Paisan-Ruiz, C., Jain, S., Evans, E. W., Gilks, W. P., Simon, J., van der Brug, M., Lopez de Munain, A., Aparicio, S., Gil, A. M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J. R., Nicholl, D., Carrera, I. M., Pena, A. S., de Silva, R., Lees, A., Marti-Masso, J. F., Perez-Tur, J., Wood, N. W. and Singleton, A. B. (2004) Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron. 44, 595-600
【非特許文献２】Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293
【非特許文献３】Taylor, J. P., Mata, I. F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82
【非特許文献４】Farrer, M., Stone, J., Mata, I. F., Lincoln, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Strain, K. J. and Maraganore, D. M. (2005) LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology. 65, 738-740
【非特許文献５】Zabetian, C. P., Samii, A., Mosley, A. D., Roberts, J. W., Leis, B. C., Yearout, D., Raskind, W. H. and Griffith, A. (2005) A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Neurology. 65, 741-744
【非特許文献６】Bosgraaf, L. and Van Haastert, P. J. (2003) Roc, a Ras/GTPase domain in complex proteins. Biochim Biophys Acta. 1643, 5-10
【非特許文献７】Marin, I. (2006) The Parkinson disease gene LRRK2: evolutionary and structural insights. Mol Biol Evol. 23, 2423-2433
【非特許文献８】Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., Hunter, T. and Sudarsanam, S. (2002) The protein kinase complement of the human genome. Science. 298, 1912-1934
【非特許文献９】West, A. B., Moore, D. J., Biskup, S., Bugayenko, A., Smith, W. W., Ross, C. A., Dawson, V. L. and Dawson, T. M. (2005) Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 16842-16847
【非特許文献１０】Greggio, E., Jain, S., Kingsbury, A., Bandopadhyay, R., Lewis, P., Kaganovich, A., van der Brug, M. P., Beilina, A., Blackinton, J., Thomas, K. J., Ahmad, R., Miller, D. W., Kesavapany, S., Singleton, A., Lees, A., Harvey, R. J., Harvey, K. and Cookson, M. R. (2006) Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin. Neurobiol Dis. 23, 329-341
【非特許文献１１】Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317
【非特許文献１２】Cohen, P. and Knebel, A. (2006) KESTREL: a powerful method for identifying the physiological substrates of protein kinases. Biochem J. 393, 1-6
【非特許文献１３】Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599
【非特許文献１４】Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302
【非特許文献１５】Nichols, R. J., Dzamko, N., Hutti, J. E., Cantley, L. C., Deak, M., Moran, J., Bamborough, P., Reith, A. D. and Alessi, D. R. (2009) Substrate specificity and inhibitors of LRRK2, a protein kinase mutated in Parkinson's disease. Biochem J. 424, 47-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、より詳細にはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害することができる化合物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様は、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【０００８】
【化１】
0005732036.tif 000002
Ｉ
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＲ３、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５
−ＮＨＣＯＲ６、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＯＨ、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
【００１０】
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、Ｒ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
【００１１】
Ｒ２は、水素、アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
【００１２】
各Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
【００１３】
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＯＲ６、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
【００１４】
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
【００１５】
各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
【００１６】
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
【００１７】
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素及びＣ１−６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
【００１８】
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、
【００１９】
各Ｒ１０は、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アラルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０がＣ１−６−アルキルであり、２以上のＲ１０基が同じ炭素原子に結合している場合、該Ｒ１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
【００２０】
各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
【００２１】
Ａは、ハロゲン、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７Ｒ１１、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯＯＲ５、Ｃ１−６−アルキル、アリール及び−ＣＯＲ６から選択される］
に関する。
【００２２】
本発明の第二の態様は、少なくとも１の上述した通りの化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明の第三の態様は、医療において使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００２４】
本発明の第四の態様は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性疾患から選択される障害を治療するのに使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００２５】
本発明の第五の態様は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００２６】
本発明の第六の態様は、何らかの異常なキナーゼ活性によって引き起こされ、それに関連し、又はそれを伴い、該キナーゼが好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２である障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００２７】
本発明の第七の態様は、哺乳動物に、治療有効量の上述した通りの化合物を投与するステップを含む、キナーゼ（好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２）の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法に関する。
【００２８】
本発明の第八の態様は、キナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２の阻害ができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００２９】
本発明の第九の態様は、式IIの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ：
【００３０】
【化２】
0005732036.tif 000003
【００３１】
を含む、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００３２】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、より詳細にはＬＲＲＫ、一層詳細にはＬＲＲＫ２を阻害することができるピラゾロピリジン化合物に関する。特に、本発明は、置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体に関する。
【００３３】
「アルキル」は、本明細書において、直鎖状又は分岐状アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルとして定義される。
【００３４】
「シクロアルキル」は、本明細書において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチル等の単環式アルキル環、又はノルボルナン等の縮合二環式環系として定義される。
【００３５】
「ハロゲン」は、本明細書において、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードとして定義される。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、Ｃ６−１２芳香族基を指し、これは、ベンゾ縮合した、例えばフェニル又はナフチルであってよい。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、本明細書において、酸素、窒素又は硫黄等の（同じであっても異なっていてもよい）１又は２以上のヘテロ原子を含む単環式又は二環式Ｃ２−１２芳香族環として定義される。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等、及びベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル等のそのベンゾ誘導体；又は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等、及びキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等のそのベンゾ誘導体を含む。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中で１若しくは２以上の−（ＣＯ）−基によって中断されていてもよく、及び／又は環中に１若しくは２以上の二重結合を含有していてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する環式脂肪族基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルである。代替として、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ４−６−ヘテロシクロアルキルである。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含むがこれらに限定されない。
【００３９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、より好ましくは臭素、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される。
【００４０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＣＮ、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される。
【００４１】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−６−アルキル、ＣＯ−（Ｎ−モルホリニル）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−（Ａ）、Ｎ−モルホリニル及びピラゾリルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル（pyrazoyl）、フラニル及びピリミジニル［そのそれぞれは、Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｎ−モルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］から選択されるヘテロアリール基、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基はそれぞれ、１又は２以上の−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６又はアリール基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基
から選択される。
【００４２】
本発明のより好ましい実施形態において、各−ＣＯＮＲ４Ｒ５基は、
−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）、−ＣＯ−（Ｎ−ピペラジニル）［そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、ＣＦ３、アラルキル、−ＮＲ４ＣＯＲ５−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルから選択される１又は２以上の置換基によってさらに置換されていてもよい］、及び
−ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）（アラルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ３−７−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（アリール）、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）［ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、１又は２以上のＲ１１又はＡ基によってさらに置換されていてもよい］
から独立に選択される。
【００４３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択される１又は２以上の置換基によって選択されていてもよいＣ１−６−アルキル基であり、ここで、前記アリール基は、−ＮＲ４ＣＯＲ５及び−ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、並びにフラニル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、前記フラニル及びピラゾリル基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｍｅ、
【００４６】
【化３】
0005732036.tif 000004
【００４７】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい］から選択される。一層好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい飽和６員環（より好ましくは、ピペリジニル環）を形成する。
【００４８】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｍｅ、
【００４９】
【化４】
0005732036.tif 000005
【００５０】
から選択される。
【００５１】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである。
【００５２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
−ＮＨＲ３、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、Ｒ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい。
【００５３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ３は、
１又は２以上の−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ヘテロアリール、アリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７−シクロアルキル基［ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は、それぞれ独立に、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいフェニル基、
アリール、Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記アリール基は、１又は２以上のＡ基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
１又は２以上の−ＣＯＲ６基によって置換されていてもよいＣ４−７−ヘテロシクロアルキル、
１又は２以上のハロゲン又はＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル基
から選択される。
【００５４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい。本発明の１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、より好ましくは−Ｏ−シクロヘキシルである。
【００５７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−Ｃ３−７−シクロアルキル又はＮＨ−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、Ａはハロゲン又はＣ１−６−アルキルである。
【００５９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、下記：
【００６１】
【化５】
0005732036.tif 000006
【００６２】
から選択される。
【００６３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−シクロヘキシルである。
【００６４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ２は非置換Ｃ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである。
【００６５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ２は、１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５基によって置換されているＣ１−６−アルキル基である。
【００６６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ２はアリール又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００６７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ２はＣ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである。
【００６８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【００６９】
【化６】
0005732036.tif 000007
【００７０】
から選択され、Ｒ２は、
【００７１】
【化７】
0005732036.tif 000008
【００７２】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい］から選択される。一層好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい飽和６員環（より好ましくは、ピペリジニル環）を形成する。
【００７３】
より好ましくは、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ２は、Ｍｅ、
【００７４】
【化８】
0005732036.tif 000009
【００７５】
から選択される。
【００７６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及び−ＮＨＲ３から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、さらに、Ｒ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ４−７ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基である。
【００７８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
ＮＨ−Ｒ３［ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、モルホリニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、インダゾリル及びピラゾリルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、並びに
フリル、ピラゾリル及びフェニル［そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］
から選択される。
【００７９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、ＯＲ６、ＯＨ、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ４Ｒ５、ヘテロアリール、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル基は、１又は２以上のハロ基によって置換されていてもよく、前記Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペラジニル［ここで、前記ピペラジニルは、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、そのそれぞれは、１又は２以上のハロ基によってさらに置換されていてもよい］、
ＮＨ−モルホリニル、
ＮＨ−Ｃ３−７−シクロアルキル［ここで、前記Ｃ３−７−シクロアルキルは、ＯＨ及びハロから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル［ここで、前記縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペリジニル［ここで、前記ピペリジニルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−テトラヒドロピラニル、
フリル基、
１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよいピラゾリル基、
ＮＨ−フェニル［ここで、前記フェニルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５及び−ＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピリジニル［ここで、前記ピリジニルは、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記アリール基は、１又は２以上のハロ基でさらに置換されていてもよい］、
ハロ、ＯＲ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキル−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル、
ＮＨ−インダゾリル［ここで、前記インダゾリルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、並びに
ＮＨ−ピラゾリル
から選択される。
【００８０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、ＯＭｅ、ＯＨ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ＮＥｔ２、イミダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル基は、１又は２以上のクロロ基によって置換されていてもよく、前記ピロリジニル基は、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペラジニル［ここで、前記ピペラジニルは、メチル、フェニル、ＣＨ２−フェニル及びピリジニルから選択される１又は２以上の置換基よって置換されていてもよく、ここで、該フェニル基は、１又は２以上のＦ又はＣｌ基によってさらに置換されていてもよい］、
ＮＨ−モルホリニル、
ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ−シクロブチル、ＮＨ−シクロペンチル及びＮＨ−シクロヘキシル［ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基は、ＯＨ及びＦから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）［ここで、前記１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基は、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペリジニル［ここで、前記ピペリジニルは、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−テトラヒドロピラニル、
フリル基、
１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよいピラゾリル基、
ＮＨ−フェニル［ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＭｅ２、モルホリニル、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２及び−ＮＨＣＯＭｅから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピリジニル［ここで、前記ピリジニルは、モルホリニル及びフェニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル基は、１又は２以上のＣＮ基でさらに置換されていてもよい］、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、モルホリニル及びＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル、
ＮＨ−インダゾリル［ここで、前記インダゾリルは、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、並びに
ＮＨ−ピラゾリル
から選択される。
【００８１】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は下記から選択される。
【００８２】
【表１】
0005732036.tif 000010
0005732036.tif 000011
0005732036.tif 000012
0005732036.tif 000013
0005732036.tif 000014
0005732036.tif 000015
0005732036.tif 000016
0005732036.tif 000017
0005732036.tif 000018
0005732036.tif 000019
0005732036.tif 000020
0005732036.tif 000021
0005732036.tif 000022
0005732036.tif 000023
0005732036.tif 000024
0005732036.tif 000025
0005732036.tif 000026
0005732036.tif 000027
0005732036.tif 000028
0005732036.tif 000029
0005732036.tif 000030
0005732036.tif 000031
0005732036.tif 000032
0005732036.tif 000033
【００８３】
治療用途
本発明のさらなる態様は、医療において使用するための上述した通りの化合物に関する。
【００８４】
本発明の別の態様は、がん又は神経変性障害を治療するのに使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００８５】
別の態様は、神経変性障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。好ましくは、神経変性障害はパーキンソン病である。
【００８６】
別の態様は、増殖性障害、例えばがんを治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００８７】
好ましくは、化合物は、１又は２以上のキナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害するのに十分な量で投与される。
【００８８】
また別の態様は、生物学的標的に対する何らかの異常な活性によって引き起こされ、それに関連し、又はそれを伴い、該標的が、キナーゼ、より好ましくはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２である障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、本発明の化合物の使用に関する。
【００８９】
好ましくは、障害はパーキンソン病である。
【００９０】
本発明の別の態様は、タンパク質キナーゼに関係する疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明のこの態様による方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の以上に記載した通りの本発明の化合物を、それ自体で、又は、より好ましくは、例えば、以後詳述するように薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物の一部としてのいずれかで投与することによって実現される。
【００９１】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物に、治療有効量の本発明による化合物を投与するステップを含む、タンパク質キナーゼの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法に関する。
【００９２】
好ましくは、病状は、タンパク質キナーゼＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２の阻害によって軽減される。
【００９３】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００９４】
用語「方法」は、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学技術分野の実務家に公知であるか、又は該実務家によって公知の様式、手段、技術及び手順から容易に開発されるかのいずれかである様式、手段、技術及び手順を含むがこれらに限定されない、所与の作業を遂行するための様式、手段、技術及び手順を指す。
【００９５】
用語「投与すること」は、本明細書において使用される場合、化合物が、直接的に、すなわち、タンパク質キナーゼ自体と相互作用することによって、又は間接的に、すなわち、タンパク質キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することによって、タンパク質キナーゼの酵素活性に影響を及ぼし得るような様式で、本発明の化合物とタンパク質キナーゼとを結びつけるための方法を指す。本明細書において使用される場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管内、又はインビボ、すなわち生体の細胞若しくは組織内のいずれかで遂行され得る。
【００９６】
本明細書において、用語「治療すること」は、疾患若しくは障害の進行を、抑止し、実質的に阻害し、遅らせ、若しくは逆行させること、疾患若しくは障害の臨床症状を実質的に寛解させること、又は疾患若しくは障害の臨床症状の出現を実質的に予防することを含む。
【００９７】
本明細書において、用語「予防すること」は、生物が障害又は疾患を獲得することを最初の段階で阻止するための方法を指す。
【００９８】
用語「治療有効量」は、治療されている疾患又は障害の症状の１又は２以上をある程度緩和するであろう、投与される化合物の量を指す。
【００９９】
本発明において使用されるいかなる化合物についても、本明細書において治療有効用量とも称される治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。例えば、動物モデルでは、細胞培養において決定された通りのＩＣ５０又はＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成するように用量を処方することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。初期投薬量は、インビボデータから推定することもできる。これらの初期ガイドラインを使用して、当業者はヒトにおける有効投薬量を決定することができる。
【０１００】
その上、本明細書において記載されている化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えばＬＤ５０及びＥＤ５０を決定することによって決定され得る。毒性効果と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現できる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から取得されるデータは、ヒトにおける使用のための毒性でない投薬量範囲を処方するのに使用され得る。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんど又はまったくないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Fingl et al, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照）。
【０１０１】
投薬量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルを提供するために、個々に調整され得る。経口投与のための通常の患者投薬量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般に約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。好ましくは、治療有効血清中レベルは、複数回用量を毎日投与することによって達成される。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関係ないことがある。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく治療有効局所投薬量を最適化することができよう。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、「キナーゼに関係する疾患又は障害」は、本明細書において定義される通りの不適切なキナーゼ活性又はキナーゼの過活性を特徴とする疾患又は障害を指す。不適切な活性は、（ｉ）あるキナーゼを通常は発現しない細胞における前記キナーゼ発現、（ii）望ましくない細胞増殖、分化及び／若しくは成長につながるキナーゼ発現の増加、又は（iii）細胞増殖、分化及び／若しくは成長における望ましくない低減につながるキナーゼ発現の減少のいずれかを指す。キナーゼの過活性は、特定のキナーゼをコードする遺伝子の増幅、又は細胞増殖、分化及び／若しくは成長障害と相関し得るレベルのキナーゼ活性の産生（すなわち、キナーゼのレベルが増加するにつれて、細胞障害の１又は２以上の症状の重症度が増加する）のいずれかを指す。過活性は、リガンド結合を司るキナーゼ断片の欠失等の突然変異の結果としての、リガンド非依存性又は構成的活性化の結果でもあり得る。
【０１０３】
予防するのに本明細書において記載されている化合物が有用となり得る好ましい疾患又は障害は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性障害を含む。
【０１０４】
故に、本発明は、ＬＲＲＫ２を阻害することが望ましい疾患の治療用の薬剤の製造のための、本明細書において定義される通りの化合物の使用をさらに提供する。そのような疾患は、パーキンソン病を含む。
【０１０５】
医薬組成物（COMPOSTIONS）
本発明による使用のために、本明細書において記載されている化合物、又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体は、化合物、又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を、１又は２以上の薬学的に許容される担体、したがって並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬製剤として提示され得る。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。医薬組成物は、ヒト及び獣医学におけるヒト又は動物用法のためのものであってよい。
【０１０６】
本明細書において記載されている医薬組成物の種々の異なる形態に適するそのような賦形剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerにおいて見ることができる。
【０１０７】
治療的使用に許容される担体又は希釈剤は薬学技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)において記載されている。
【０１０８】
適切な担体の例は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等を含む。適切な希釈剤の例は、エタノール、グリセロール及び水を含む。
【０１０９】
医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択は、意図されている投与経路及び標準的な医薬実務に関連して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈剤として、又はそれに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、緩衝剤（複数可）、香味剤（複数可）、表面活性剤（複数可）、増粘剤（複数可）、保存剤（複数可）（酸化防止剤を含む）等、及び製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にすることを目的として含まれる物質を含み得る。
【０１１０】
適切な結合剤の例は、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールを含む。
【０１１１】
適切な滑沢剤の例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。
【０１１２】
保存剤、安定剤、色素、さらには香味剤が医薬組成物中に提供され得る。保存剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを含む。酸化防止剤及び懸濁化剤を使用してもよい。
【０１１３】
医薬製剤は、経口、局所（真皮、口腔及び舌下を含む）、直腸又は非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、例えば吸入による経鼻及び経肺投与に適するものを含む。製剤は、適切な場合には、好都合なことに個別の投薬単位で提示されてよく、薬学技術分野において周知である方法のいずれかによって調製できる。いずれの方法も、活性化合物を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と会合させるステップと、次いで、必要ならば、生成物を望ましい製剤に成形するステップとを含む。
【０１１４】
担体が固体である経口投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは、それぞれ所定量の活性化合物を含有するボーラス剤、カプセル剤又は錠剤等の単位用量製剤として提示される。錠剤は、場合により１又は２以上の副成分を用い、圧縮又は成型によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤（lubricant）、不活性賦形剤、滑沢剤（lubricating agent）、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、活性化合物を不活性液体賦形剤とともに成型することによって作製できる。錠剤は、コーティングされていてもよく、コーティングされていないならば、切り込み線が入れられていてもよい。カプセル剤は、活性化合物を、単独で又は１若しくは２以上の副成分と混和してのいずれかでカプセル殻に充填し、次いでそれらを通常の様式で密封することによって調製できる。カシェ剤はカプセル剤に類似しており、ここでは、任意の副成分（複数可）と一緒になった活性化合物がライスペーパー外皮内に密封される。活性化合物を、例えば投与前に水に懸濁させるか又は食品に振りかけることができる分散性顆粒剤として製剤化してもよい。顆粒剤は、例えば小袋内に包装されていてよい。担体が液体である経口投与に適する製剤は、水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型液体乳剤として提示され得る。
【０１１５】
経口投与用の製剤は、制御放出剤形、例えば、活性化合物が適切な放出制御マトリックス中で製剤化されている、又は適切な放出制御フィルムでコーティングされている錠剤を含む。そのような製剤は、予防的使用に特に好都合となり得る。
【０１１６】
担体が固体である直腸投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤として提示される。適切な担体は、ココアバター及び当技術分野において一般に使用される他の材料を含む。坐剤は、好都合なことに、活性化合物と軟化又は融解された担体（複数可）との混和、続いて低温化及び鋳型内での成形によって形成され得る。非経口投与に適する医薬製剤は、水性又は油性媒体中の活性化合物の滅菌液剤又は懸濁剤を含む。
【０１１７】
注射用調製物は、ボーラス注射又は持続注入に適応し得る。そのような調製物は、好都合なことに、製剤の導入後から使用が必要になるまで密封されている単位用量又は複数回用量容器内で提示される。代替として、活性化合物は、滅菌パイロジェンフリー水等の適切な媒体を用いて使用前に構成される粉末形態であってよい。
【０１１８】
活性化合物は、筋肉内注射によって、又は移植によって、例えば皮下に若しくは筋肉内に投与され得る、長時間作用型デポー調製物として製剤化されてもよい。デポー調製物は、例えば、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含み得る。そのような長時間作用型製剤は、予防的使用に特に好都合である。
【０１１９】
口腔を介する経肺投与に適する製剤は、活性化合物を含有し、望ましくは０．５〜７ミクロンの範囲内の直径を有する粒子が、レシピエントの気管支樹中を送達されるようなものが提示される。
【０１２０】
１つの可能性として、そのような製剤は、好都合なことに、吸入デバイスにおける使用のための、例えば適宜ゼラチン製の貫通可能なカプセル中で、又は、活性化合物、適切な液体若しくはガス状噴射剤、並びに場合により界面活性剤及び／若しくは固体賦形剤等の他の成分を含む自己噴射式製剤としてのいずれかで提示され得る、細かく破砕された粉末の形態である。適切な液体噴射剤はプロパン及びクロロフルオロカーボンを含み、適切なガス状噴射剤は二酸化炭素を含む。活性化合物が液剤又は懸濁剤の液滴の形態で分注される場合、自己噴射式製剤を用いてもよい。
【０１２１】
そのような自己噴射式製剤は、当技術分野において公知の製剤に類似しており、確立した手順によって調製できる。適宜、製剤は、望ましい噴射特性を有する手動操作式又は自動機能式弁のいずれかが備わっている容器内で提示され、有利なことに、弁は、その各操作時に、固定体積、例えば２５〜１００マイクロリットルを送達する定量型のものである。
【０１２２】
さらなる可能性として、活性化合物は、アトマイザー又はネブライザーにおいて使用するための液剤又は懸濁剤の形態であってよく、それによって、加速気流又は超音波撹拌を用いて吸入用の微細液滴ミストを産生する。
【０１２３】
経鼻投与に適する製剤は、経肺投与について上述したものと概して同様の調製物を含む。分注される際、そのような製剤は、望ましくは鼻腔における滞留を可能にするために１０〜２００ミクロンの範囲内の粒径を有するべきであり、これは、必要に応じて、適切な粒子サイズの粉末の使用又は適切な弁の選択によって達成され得る。他の適切な製剤は、鼻に接近して保持した容器から鼻孔を経由する急速吸入による投与のための、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤、及び水性又は油性の液剤又は懸濁剤中０．２〜５％ｗ／ｖの活性化合物を含む点鼻剤を含む。
【０１２４】
薬学的に許容される担体は、当業者に周知であり、０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又は０．８％の生理食塩水を含むがこれらに限定されない。加えて、そのような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液及び乳液であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。水性担体は、水、アルコール性／水性の溶液、乳液、又は生理食塩水及び緩衝培地を含む懸濁液を含む。非経口媒体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液又は固定油を含む。保存剤及び他の添加物、例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等が存在してもよい。
【０１２５】
局所製剤に適する製剤は、例えばゲル剤、クリーム剤又は軟膏剤として提供され得る。そのような調製物は、例えば、創傷若しくは潰瘍の表面に直接塗布されるか、又は治療される領域にそれを覆って適用され得る絆創膏、ガーゼ、メッシュ等の適切な支持体上に担持されるかのいずれかで、創傷又は潰瘍に適用され得る。
【０１２６】
治療される部位、例えば創傷又は潰瘍に直接スプレーするか又は撒き散らすことができる液体又は粉末製剤も提供され得る。代替として、絆創膏、ガーゼ、メッシュ等の担体に製剤をスプレーするか又は撒き散らし、次いで、治療される部位に適用してもよい。
【０１２７】
本発明のさらなる態様によれば、活性化合物（複数可）を、例えば混和によって担体と会合させるステップを含む、上述した通りの医薬又は獣医学組成物の調製のためのプロセスが提供される。
【０１２８】
概して、製剤は、活性剤を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と均一で密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は媒体と接合又は会合させるステップを含む、医薬組成物を調製する方法にまで及ぶ。
【０１２９】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
【０１３０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その適切な酸付加塩又は塩基塩を含む。適切な薬学的塩についての総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)において見ることができる。塩は、例えば、無機強酸［鉱酸、例えば、塩化水素、臭化水素及びヨウ化水素等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸、チオシアン酸、過硫酸、並びにスルホン酸等］と；有機強カルボン酸［酢酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等］と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；或いは、有機スルホン酸［メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸等］と形成される。薬学的に又は獣医学的に許容されない塩であっても、中間体として価値のあるものとなり得る。
【０１３１】
好ましい塩は、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（proprionate）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、樟脳（camphorate）、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩；メタンスルホネート、エタンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、カンファースルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−クロロベンゼンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネート等の有機スルホン酸；並びに、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、サルフェート、ビサルフェート、ヘミサルフェート、チオシアネート、ペルサルフェート、リン酸及びスルホン酸等の無機酸を含む。
【０１３２】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸は、カルボン酸［酢酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸等］を；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；或いは、有機スルホン酸［メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸等］とともに含む。適切な水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物を含む。アルコールは、置換されていなくても例えばハロゲンによって）置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールを含む。
【０１３３】
鏡像異性体／互変異性体
先に論じた本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合、本発明の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び互変異性体を含む。当業者であれば、光学的性質（１又は２以上のキラル炭素原子）又は互変異性特性を保有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野において公知の方法によって単離／調製できる。
【０１３４】
鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、the R- and S-sequencing rules of Cahn, Ingold and Prelogによって記載されている。そのような慣習は、当技術分野においては周知である（例えば、'Advanced Organic Chemistry', 3rdedition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985を参照）。
【０１３５】
キラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物として使用され得、鏡像異性的に富化された混合物、つまり該ラセミ混合物を、周知の技術を使用して分離することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。
【０１３６】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得、例えば、該化合物は、１又は２以上の不斉及び／又は幾何中心を保有し得るため、２以上の立体異性及び／又は幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、並びにそれらの混合物の使用を企図している。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態が（必ずしも同程度までとは限らないが）適切な機能的活性を保持する限り、前記形態を包含する。
【０１３７】
本発明は、作用物質又は薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位体標識変種も含む。本発明の作用物質又は薬学的に許容されるその塩の同位体標識変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界において通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。作用物質及び薬学的に許容されるその塩に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。作用物質及び薬学的に許容されるその塩のある特定の同位体標識変種、例えば、３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている変種は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられた一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の作用物質及び本発明の薬学的に許容されるその塩の同位体変化物は、概して、適切な試薬の適切な同位体標識変種を使用し、従来の手順によって調製され得る。
【０１３８】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）による活性親薬物をインビボで放出する共有結合化合物をさらに含む。そのようなプロドラッグは、概して、ヒト又は哺乳類対象への投与時に修飾を逆転できるように１又は２以上の適切な基が修飾された本発明の化合物である。逆転は通常、そのような対象において自然に存在する酵素によって実施されるが、逆転をインビボで実施するために、そのようなプロドラッグと一緒に第二の作用物質を投与することが可能である。そのような修飾の例は、エステル（例えば、上述したものいずれか）を含み、ここで、逆転はエステラーゼ等によって行われ得る。他のそのようなシステムは、当業者には周知であろう。
【０１３９】
溶媒和物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１４０】
多形
本発明は、その種々の結晶形態、多形形態及び（無）水和形態である本発明の化合物にさらに関する。そのような化合物の合成的調製において使用される精製及び又は溶媒からの単離の方法をわずかに変更することにより、化学化合物がそのような形態のいずれかで単離され得ることは、製薬業界内で十分に確立されている。
【０１４１】
投与
本発明の医薬組成物は、直腸、経鼻、気管支内、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む）、腹腔内又は髄腔内投与に適応し得る。好ましくは、製剤は、経口投与される製剤である。製剤は、好都合なことに、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の複数若しくはサブユニットを含有する個別の部分の形態で提示され得る。例として、製剤は、錠剤及び持続放出カプセル剤の形態であってよく、薬学技術分野において周知である任意の方法によって調製され得る。
【０１４２】
本発明における経口投与用の製剤は、それぞれ所定量の活性剤を含有するカプセル剤、ジェル剤（gellules）、点滴剤、カシェ剤、丸剤又は錠剤等の個別の単位として；散剤又は顆粒剤として；水性液体又は非水性液体中の活性剤の液剤、乳剤又は懸濁剤として；或いは、水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤として；或いはボーラス剤等として提示され得る。好ましくは、これらの組成物は、１用量当たり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４３】
経口投与用の組成物（例えば錠剤及びカプセル剤）では、用語「許容される担体」は、一般的な添加剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン等の媒体；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロールステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイド状シリカ等の滑沢剤を含む。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味剤等の香味剤を使用してもよい。容易に識別可能な剤形を作製するために、着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤は、当技術分野において周知の方法によってコーティングしてもよい。
【０１４４】
錠剤は、場合により１又は２以上の副成分を用い、圧縮又は成型によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切なマシン内で成型することによって作製できる。錠剤は、コーティングされていても切り込み線が入れられていてもよく、活性剤の緩徐又は制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０１４５】
経口投与に適する他の製剤は、香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に活性剤を含むパステル剤；並びに、適切な液体担体中に活性剤を含む洗口剤を含む。
【０１４６】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射され得、滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製できる、液剤又は乳剤を含む。注射用形態は、典型的には、１用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は撒布剤の形態であってもよい。
【０１４８】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に組み込んでよい。活性成分を、１〜１０重量％の濃度で、必要となり得るような安定剤及び保存剤と一緒に白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏剤に組み込んでもよい。
【０１４９】
投薬量
当業者であれば、対象に投与する本組成物の１つの適切な用量を、必要以上の実験をすることなく簡単に決定することができるであろう。典型的には、医師は、個々の患者に最も適するであろう実際の投薬量を決定し、該投薬量は、用いられる特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与モード及び投与時期、排泄率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに療法を受けている個体を含む様々な要因によって決まることになる。本明細書において開示されている投薬量は、平均的事例の例示である。当然ながら、より高い又は低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合があり得、それらは本発明の範囲内である。
【０１５０】
本発明に従って、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与して、特定の状態又は疾患に関与するキナーゼを阻害することができる。当然ながら、この投薬量は、化合物の投与の種類によってさらに修正されることになる。例えば、急性療法のための「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水若しくは生理食塩水中５％デキストロース中の化合物、又は適切な添加剤を加えた同様の製剤の静脈内注入が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口用量は、血漿中の薬物濃度を、キナーゼを阻害するのに有効な濃度に維持するための様式で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとなる。化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の総日用量を達成するレベルで、１日１〜４回投与され得る。治療上有効である発明化合物の正確な量及びそのような化合物を投与するのに最適な経路は、作用物質の血中レベルを、治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することにより、当業者によって容易に決定される。
【０１５１】
本発明の化合物を、本明細書において開示されている治療指標の１又は２以上を達成するために薬物濃度が十分であるような様式で、患者に経口投与してもよい。典型的には、化合物を含有する医薬組成物は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で、患者の状態に合致する様式にて投与される。好ましくは、経口用量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇであろう。
【０１５２】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は予測されない。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有し得、所与の薬理学的作用を有するために必要とされる化合物濃度を決定するための数種の生物学的アッセイの１つにおいて試験され得る。
【０１５３】
組合せ
特に好ましい実施形態において、１又は２以上の本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤、例えば、市場に流通している既存の薬物と組み合わせて投与される。そのような事例では、本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤と連続的に、同時に又は順次に投与され得る。
【０１５４】
概して、薬物は組み合わせて使用するとより有効である。特に、主要な毒性、作用機序及び耐性機序（複数可）の重複を回避するために、併用療法が望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、その最大忍容用量で、そのような用量の時間間隔を最小にして投与することが望ましい。化学療法薬物を組み合わせることの主要な利点は、生化学的相互作用により相加作用又は考えられる相乗作用を促進し得ること、また耐性の発生を減少させ得ることである。
【０１５５】
有益な組合せは、特定の障害の治療において価値があることが公知の又は疑われる作用物質を用い、試験化合物の阻害活性を研究することによって示唆され得る。この手順を使用して、作用物質の投与順序、すなわち、送達の前か、同時か、後かを決定することもできる。そのようなスケジューリングは、本明細書において同定されるすべての活性剤の特色となり得る。
【０１５６】
アッセイ
本発明のさらなる態様は、１又は２以上のキナーゼ、より好ましくはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上述した通りの化合物の使用に関する。
【０１５７】
好ましくは、アッセイは競合的結合アッセイである。
【０１５８】
より好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物を、キナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２、及び候補化合物と接触させること、並びに、本発明による化合物とキナーゼとの相互作用におけるいかなる変化も検出することを含む。
【０１５９】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１６０】
本明細書において使用される場合、用語「従来のＳＡＲ修飾」は、化学誘導体化を利用して所与の化合物を変化させるための、当技術分野において公知である標準的な方法を指す。
【０１６１】
故に、一態様において、同定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えばテンプレート）として作用し得る。そのような試験において用いられる化合物は、溶液中で遊離している、固体支持体に付着している、細胞表面上にある、又は細胞内に位置しているものであってよい。活性の消失、又は化合物と試験される作用物質との間における結合複合体の形成を測定することができる。
【０１６２】
本発明のアッセイはスクリーニングであってよく、これによって若干数の作用物質を試験する。一態様において、本発明のアッセイ方法はハイスループットスクリーニングである。
【０１６３】
本発明は、化合物と結合することができる中和抗体が、化合物との結合について試験化合物と特異的に競合する、競合的薬物スクリーニングアッセイの使用も企図している。
【０１６４】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する適切な結合親和性を有する作用物質のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ，high throughput screening）を提供し、国際公開第８４／０３５６４号パンフレットにおいて詳細に記述されている方法に基づく。
【０１６５】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方、並びに定量的アッセイに適することが予測される。
【０１６６】
好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物をキナーゼと、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させること、及び、前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用におけるいかなる変化も検出することを含む。
【０１６７】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）リガンドをキナーゼと、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させるステップと、
（ii）前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用におけるいかなる変化も検出するステップを含み、
ここで、前記リガンドは本発明の化合物である、
キナーゼとのリガンドの結合を検出する方法を提供する。
【０１６８】
本発明の一態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）ある分量の前記１又は２以上のリガンドを調製するステップと
を含むプロセスに関する。
【０１６９】
本発明の別の態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含むプロセスを提供する。
【０１７０】
本発明の別の態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することができる前記１又は２以上のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｅ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を場合により調製するステップと
を含むプロセスを提供する。
【０１７１】
本発明は、以上に記載した方法によって同定されるリガンドにも関する。
【０１７２】
本発明のまた別の態様は、以上に記載した方法によって同定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１７３】
本発明の別の態様は、１又は２以上の障害［障害のリストを挿入］の治療において使用するための医薬組成物の調製における、以上に記載した方法によって同定されるリガンドの使用に関する。
【０１７４】
上記の方法を使用して、１又は２以上のキナーゼの阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングすることができる。
【０１７５】
一般式（Ｉ）の化合物は、研究室のツールとして及び治療剤としての両方で有用である。研究室において、本発明のある特定の化合物は、公知の又は新たに発見されたキナーゼが、病状の定着又は進行中に、決定的な又は少なくとも有意な生化学的機能に寄与するのかを確認する、一般に「ターゲットバリデーション」と称されるプロセスにおいて有用である。
【０１７６】
合成
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関する。
【０１７７】
より具体的には、本発明は、式IIの化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ：
【０１７８】
【化９】
0005732036.tif 000034
【０１７９】
を含む、上記で定義した通りの式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【０１８０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該プロセスは、式IIIの化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIの化合物を調製するステップ：
【０１８１】
【化１０】
0005732036.tif 000035
【０１８２】
をさらに含む。
【０１８３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該プロセスは、式IVの化合物を酸化剤で処理することによって式IIIの化合物を調製するステップ：
【０１８４】
【化１１】
0005732036.tif 000036
【０１８５】
をさらに含む。
【０１８６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該プロセスは、式Ｖの化合物をＲ２−Ｍｇ−Ｃｌで処理することによって式IVの化合物を調製するステップ：
【０１８７】
【化１２】
0005732036.tif 000037
【０１８８】
をさらに含む。
【０１８９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、該プロセスは、式IIの化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させるステップを含む。
【０１９０】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ含有Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨ含有縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、該プロセスは、式IIの化合物を、前記Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ基と反応させるステップを含む。
【０１９１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記プロセスは、式IIの化合物を、Ｘ−Ｒ１［ここで、Ｘは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む。
【０１９２】
好ましくは、カップリング剤はパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリドである。
【０１９３】
本発明の別の態様は、スキーム１において以下で説明するステップに従って、本発明の化合物を調製するためのプロセスに関する。
【０１９４】
【化１３】
0005732036.tif 000038
スキーム１
【０１９５】
ステップ１
ステップ１は、式Ａから式Ｂへの変換を記述するものであり、式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素であり、ＬＧはコハク酸イミド等の脱離基である。
【０１９６】
反応は、ヨウ素又はＮ−ブロモコハク酸イミド等の適切なハロゲン化剤の存在下、場合により、水酸化カリウム等の塩基の存在下、適切な溶媒中で行われる。
典型的な条件（Ｘ＝Ｉ）、１当量の式Ａ、２当量のＩ２、３．７当量のＫＯＨ、ジオキサン中７５℃で４時間；（Ｘ＝Ｂｒ）、１当量の式Ａ、１当量のＮ−ブロモコハク酸イミド、アセトニトリル中、還流温度で３時間。
【０１９７】
ステップ２
ステップ２は、式Ｂから式Ｃへの変換を記述するものであり、式中、Ｘはハロゲンであり、ＲＱＨは、第一級若しくは第二級アミン、又はアルコールのいずれかであってよい。基Ｒは、当業者に公知である標準的な条件を使用し、合成プロセスの後半段階において操作され得る官能基を含有していてもよい。
【０１９８】
反応は、適切な溶媒中、場合によりブレンステッド酸の存在下における、式Ｂ中のクロロ基のアミノ基による求核（nucleophlic）置換を伴う。この反応は、概して、熱的に又はマイクロ波照射の使用によってのいずれかで加熱することを必要とする。ＲＱＨがアルコールである場合、該アルコールを適切な塩基で対応するアルコキシドに脱プロトン化し、続いてその後、式Ｂ中のクロロ基の求核置換を行う。
典型的な条件（ＲＱＨ＝第一級又は第二級脂肪族アミノ基）、２．５当量のアミン、１当量の式Ｂ、ｎ−ブタノール中、マイクロ波中で２０分間、１９０℃に加熱する；（ＲＱＨ＝第一級又は第二級芳香族アミノ基）、２当量のアミン、１当量の式Ｂ、３当量の濃ＨＣｌ（水溶液）、ｎ−ブタノール中、マイクロ波中で４５分間、１９０℃に加熱する；（ＲＱＨ＝アルコール）、４当量のアルコールを、ジオキサン中、室温で２時間、３．５当量の水素化ナトリウムで処理した後、１当量の式Ｂを添加し、その後、マイクロ波中１８０℃で１．５時間加熱する。
【０１９９】
ステップ３
ステップ３は、式Ｃから式Ｄへの変換を記述するものであり、式中、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−、ベンジル−、４−メトキシベンジル−、２，４−ジメトキシベンジル−又はトリチル−を含むがこれらに限定されない保護基として定義され、ＬＧは、ハロゲン又はｔｅｒｔ−ブチルカーボネート等の脱離基として定義される。
【０２００】
反応は、保護基によるインダゾールＮＨのキャッピングを伴う。当業者には、多くの保護基をこの目的のために使用できることが理解されよう（Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006)を参照）。当業者であれば、Ｎ１又はＮ２のいずれかに保護基を導入することが可能であり、その比率は、ＰＧの性質又は採用される正確な反応条件に応じて変化し得ることも理解するであろう。反応条件は、保護基の性質によって決まることになる。
典型的な条件（ＰＧ＝４−メトキシベンジル）：１当量の４−メトキシベンキシル（methoxybenxyl）クロリド、１当量の式Ｃ、２当量の水酸化カリウムを、ＤＭＦ中、室温で終夜撹拌する。
【０２０１】
ステップ４
ステップ４は、式Ｄから式Ｆへの変換を伴い、式中、Ｌは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、エステル又はアミド等であるがこれらに限定されない基であり；Ｘは、ハロゲンであるが好ましくはヨウ素である。リンカーＬは、当業者に公知である標準的な条件を使用し、合成プロセスの後半段階において操作され得る官能基を含有していてもよい。
【０２０２】
反応は、適切な遷移金属触媒及び適切な塩基、好ましくはトリエチルアミン及び場合によりヨウ化テトラブチルアンモニウム等の追加添加物の存在下での、置換ビニル誘導体（式Ｅ）と式Ｄとのクロスカップリングを伴う。この種の転換は、多くの場合、「ヘック反応」として当業者に公知である。
典型的な条件：１当量の式Ｄ、１０当量の式Ｅ、２当量のヨウ化テトラブチルアンモニウム、０．２当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を、ＤＭＦ；水：トリエチルアミン（６．２５：１：１）中、７０℃に終夜加熱する。
【０２０３】
ステップ５
ステップ５は、式Ｆから式Ｇへの変換を伴い、式中、Ｑ、ＰＧ及びＬは前に定義した通りである。
【０２０４】
反応は、インダゾールからの保護基の除去を伴い、正確な条件は保護基の性質に応じて変動することになる（Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006)。
典型的な条件（ＱＲは置換アミノ基であり、ＰＧは４−メトキシベンジルである）：式Ｆを７０℃にて終夜トリフルオロ酢酸で処理する。
【０２０５】
ステップ６
ステップ６は、式Ｇから式Ｈへの変換を伴い、式中、ＰＧ、Ｌ、ＰＧ、ＲＱ−は前に定義した通りである。
【０２０６】
反応は、適切な遷移金属触媒の存在下、適切な溶媒中での、対応する飽和化合物との二重結合の水素源による水素化を伴う。この反応を容易にするために、ブレンステッド酸（ＨＣｌ又は酢酸等）を添加することが必要な又は望ましい場合がある。当業者であれば、複数の異なる金属触媒をこの種の反応に使用することができること、及びこれらの反応を圧力下で行うことが必要な又は望ましい場合があることを理解するであろう。
典型的な条件：式Ｇを、氷酢酸中、水素雰囲気下において酸化白金で処理する。
【０２０７】
ステップ７
ステップ７は、式Ｆから式Ｊへの変換を伴い、式中、ＰＧ、Ｌ、ＰＧ、ＲＱ−は前に定義した通りである。
【０２０８】
反応は、パラジウム炭素又は酸化白金等の適切な遷移金属触媒の存在下、エタノール、酢酸エチル又はジオキサン等の適切な溶媒中での、対応する飽和化合物との二重結合の水素源による水素化を伴う。この反応を容易にするために、ブレンステッド酸（ＨＣｌ又は酢酸等）を添加することが必要な又は望ましい場合がある。当業者であれば、複数の異なる金属触媒をこの種の反応に使用することができること、及びこれらの反応を圧力下で行うことが必要な又は望ましい場合があることを理解するであろう。
典型的な条件：式Ｆを、酢酸エチル中、水素雰囲気下、室温にて終夜１０％パラジウム炭素で処理する。
【０２０９】
ステップ８
ステップ８は、式Ｊから式Ｈへの変換を伴い、式中、ＰＧ、Ｌ、ＰＧ、ＲＱ−は前に定義した通りである。
【０２１０】
反応は、インダゾールからの保護基の除去を伴い、正確な条件は保護基の性質によって決まることになる（Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006)。
典型的な条件（ＱＲは置換アミノ基であり、ＰＧは４−メトキシベンジルである）：式Ｆを７０℃にて終夜トリフルオロ酢酸で処理する。
【０２１１】
ステップ９
【０２１２】
【化１４】
0005732036.tif 000039
【０２１３】
ステップ９は、式Ｋから式Ｌへの変換を記述するものであり、式中、Ｘ及びＲＱは先に定義した通りであり、Ｗは、水素、又は４−メトキシベンジル若しくはトリチル等であるがこれらに限定されない保護基のいずれかであってよく、Ｙは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであってよい。当業者であれば、Ｗが保護基である場合、これは後半段階において標準的な条件を使用して除去され得ることを理解するであろう（Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006)。
【０２１４】
反応は、遷移金属触媒の存在下、適切な溶媒中での、式Ｋ中のハロゲン化物とボロン酸又はボロン酸エステルとのクロスカップリングを伴う。反応は、典型的には、熱的又はマイクロ波加熱しながら昇温で行われる。無機塩基（炭酸ナトリウム等）が概して反応混合物に添加される。この種の転換は、「鈴木カップリング」として当業者に公知である。
典型的な条件：１当量の式Ｋ、０．０９当量のＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、１．５当量のボロン酸（又はボロン酸エステル）、３．５当量の２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液、ジオキサン中、９０℃で１８時間。
【０２１５】
ステップ１０〜１１
【０２１６】
【化１５】
0005732036.tif 000040
【０２１７】
ステップ１０は、式Ｍから式Ｎへの変換を記述するものであり、式中、Ｒ２及びＲＱＨは前に定義した通りであり、ＰＧは、４−メトキシベンジル又はトリチル等であるがこれらに限定されない保護基である。
【０２１８】
ＲＱＨが第一級又は第二級アミンである場合、反応は、式Ｍ中のクロロ基のアミンによる求核置換を伴う。反応は、場合により、ブレンステッド酸（ＨＣｌ等であるがこれに限定されない）又は有機塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等であるがこれに限定されない）の存在下、溶媒（ｎ−ブタノール又はＮ−メチルピロリドン等であるがこれらに限定されない）有り又は無しのいずれで行ってもよい。この反応は、概して、熱的に又はマイクロ波照射の使用によってのいずれかで加熱することを必要とする。
【０２１９】
代替として、反応を、遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下、適切な溶媒中での、第一級又は第二級アミンによる式Ｍの処理によって行ってもよい。
典型的な条件：１．４当量のアミン、１当量の式Ｍ、１当量の炭酸セシウム、０．０６当量の酢酸パラジウム（II）及び０．０８当量の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ，2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl）を、１，４−ジオキサン中で９０℃に終夜加熱する。
【０２２０】
ＲＱＨがアルコールである場合、該アルコールを適切な塩基で対応するアルコキシドに脱プロトン化し、続いてその後、式Ｍ中のクロロ基の求核置換を行う。代替として、反応を、遷移金属触媒の存在下、塩基の存在下、適切な溶媒中での、第一級又は第二級アルコールによる式Ｍの処理によって行ってもよい。
典型的な条件（求核置換）：２当量のアルコールを、ジオキサン中、室温で３時間、１．５当量の水素化ナトリウムで処理した後、１当量の式Ｂを添加し、その後、マイクロ波中１８０℃で１．５時間加熱する。
典型的な条件（遷移金属触媒）：２当量のアルコール、１当量の式Ｍ、３当量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、０．０６当量の酢酸パラジウム（II）及び０．０８当量の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）を、トルエン中、１００℃に終夜加熱する。
【０２２１】
ステップ１１
ステップ８は、式Ｎから式Ｐへの変換を伴い、式中、Ｒ２、ＰＧ、ＲＱ−は前に定義した通りである。
【０２２２】
反応は、インダゾールからの保護基の除去を伴い、正確な条件は保護基の性質によって決まることになる（Greene, Theodora W. and Wuts, Peter G. M. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. 4th Ed. (2006)。
典型的な条件（ＱＲは置換アミノ基であり、ＰＧは４−メトキシベンジルである）：式Ｎを７０℃にて終夜トリフルオロ酢酸（未希釈）で処理する。
典型的な条件（ＱＲはアルコキシ基であり、ＰＧはトリチルである）：式Ｎを室温にて１８時間トリフルオロ酢酸：ＤＣＭ（１：１０）で処理する。
【０２２３】
下記の非限定的な実施例により、図面を参照して、本発明をさらに記述する。
【図面の簡単な説明】
【０２２４】
【図１】ＬＲＲＫ１のドメイン構造及びパーキンソン病と関連づけられた局所突然変異を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２２５】
［実施例］
材料及び方法
キナーゼの供給源及び精製
すべてのＬＲＲＫ２タンパク質キナーゼは、別段の指示がない限り、ヒト由来のものとし、Invitrogen Corporation（Carlsbad、CA 92008 USA）から調達した。使用した活性突然変異体は、昆虫細胞において発現させた、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を含有しＧＳＴ標識した組換えヒト触媒ドメイン（アミノ酸９７０〜２５２７）（Invitrogen社製、カタログ番号PV4881）であった。使用した野生型は、昆虫細胞において発現させた、ＧＳＴ標識した組換えヒト触媒ドメイン（アミノ酸９７０〜２５２７）（Invitrogen社製、カタログ番号PV4873）であった。使用したキナーゼ死滅突然変異体は、昆虫細胞において発現させた、Ｄ１９９４Ａ突然変異を含有しＧＳＴ標識した組換えヒト触媒ドメイン（アミノ酸９７０〜２５２７）（Invitrogen社製、カタログ番号PM4041AE）であった。キナーゼのいずれを活性化させるためにも特別な措置を取らなかった。
【０２２６】
タンパク質キナーゼアッセイ
すべてのアッセイを室温（約２１℃）で行い、使用される条件下における時間及び酵素濃度に対して線形とした。アッセイは、９６ウェルフォーマットで１８０分間実施した。ＬＲＲＫ２は約５ｎＭの濃度で存在した。酵素を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２中で希釈しアッセイした。アッセイにおける塩化マグネシウムの濃度は１０ｍＭであった。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（０．４μＣｉ／ウェル）を、Ｋｍとなるように、Ｇ２０１９Ｓ突然変異体については１３４ｕＭで、野生型キナーゼについては５７μＭで使用した。アッセイにおけるペプチド基質は、１００μＭのRLGWWRFYTLRRARQGNTKQRであった。
【０２２７】
アッセイは、Ｍｇ／ＡＴＰを用いて開始し、２５μｌ／ウェルの５０％オルトリン酸の添加によって停止した。Tomtecハーベスター（Tomtec Hamden社製、Ct 06514. USA）を使用して、反応物をWhatman P81 Unifilter Plates（Fisher Scientific社製、Loughborough、LE115RG、UK.、カタログ番号FDU-105-020U）上に採取した。Perkin Elmer Top Count NX7（Perkin Elmer社製、Shelton CT 06484-4794 USA）を使用してプレートを計数した。
【０２２８】
各化合物について１０の異なる濃度で二通りのアッセイを行った後、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。
【０２２９】
化合物合成のための一般的手順
クロマトグラフィー
分取高圧液体クロマトグラフィーは、Agilent社製の装置を使用して行った。該装置は、クロマトグラフィーが、直列につながれた多波長ＵＶ検出器（G1365B、Agilent社製）及びＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（G-1956A、Agilent社製）によってモニターされ、適正基準が満たされれば、自動画分収集器（G1364B、Agilent社製）によって試料が収集されるように構成されている。収集は、ＵＶ若しくは質量分析の任意の組合せによってトリガーされ得、又は時間に基づいてよい。分離プロセスのための典型的な条件は、下記の通りである。勾配は、１０分間にわたって実行する（開始時の勾配：メタノール１０％及び水９０％、終了時の勾配：メタノール１００％及び水０％；緩衝液として、０．１％トリフルオロ酢酸を水に添加する（低ｐＨ緩衝液）、又は重炭酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／ｌ）及び３５％水酸化アンモニウム（１．６ｍｌ／ｌ）を水に添加する（高ｐＨ緩衝）のいずれか。当業者には、例えば、開始時又は終了時の溶媒組成を変更すること、溶媒又は緩衝液を修正すること、実行時間を変更すること、流速及び／又はクロマトグラフィーカラムを変更することにより、各特定化合物について条件を修正することが必要な又は望ましい場合があることが理解されよう。
【０２３０】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、SP4又はIsolara 4 MPLCシステム（Biotage社製）、プレパックシリカゲルカートリッジ（Biotage社供給）を使用して、又は従来のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して行われる。
【０２３１】
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ，Nuclear magnetic resonance）分光法は、別段の規定がない限り、ECX400分光計（JEOL社製）を使用し、規定溶媒中、室温前後で行った。いずれの場合も、ＮＭＲデータは推定構造に合致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略号：例えば、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｂｒ、広域を使用して、パーツ・パー・ミリオン（parts-per-million）で得る。質量スペクトルは、ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（G-1956A、Agilent社製）を使用して記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，thin layer chromatography）が使用された場合、それは、シリカゲルMK6F ６０Åプレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒が移動した距離で割ったものである。
【０２３２】
化合物調製
出発材料の調製について記載されていない場合、これらは市販されているか、文献において公知であるか、又は標準的手順を使用して当業者によって容易に入手可能である。化合物が前の実施例又は中間体と同様にして調製されたと述べられている場合、当業者には、反応時間、試薬の当量数及び温度は特定の反応ごとに修正され得ること、並びに異なるワークアップ又は精製技術を用いることが必要な又は望ましい場合があることが理解されよう。反応がマイクロ波照射を使用して行われる場合、使用されるマイクロ波は、Biotage社によって供給されるInitiator 60である。実際に供給される出力は、一定温度を維持するために、反応経過中に変動する。
【０２３３】
略号
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ＝１，３−プロパンジアミン，Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−，塩酸塩
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｒｍ＝反応混合物
ｒｔ＝室温
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＳＭＳＣｌ＝第三級ブチルジメチルシリルクロリド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＮＨ３＝アンモニア
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフ質量分析
ＵＶ＝紫外線
ＳＣＸ＝強カチオン交換
ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
【０２３４】
本発明の選択化合物の構造を以下の表に示す。
【０２３５】
中間体１
１−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−エタノール
【０２３６】
【化１６】
0005732036.tif 000041
【０２３７】
ＴＨＦ中３Ｍの塩化メチルマグネシウムの溶液（２０．４ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（９．８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に加温させた。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（水溶液）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（３００ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、緑色油（７．８ｇ、７３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）、５．５７（ｑ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
中間体２
１−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン
【０２３９】
【化１７】
0005732036.tif 000042
【０２４０】
新たに活性化させた４Åモレキュラーシーブ（molecular sieves）（９．０ｇ）及びＮＭＯ（７．１ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３０ｍｌ）中の中間体１（７．８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＴＰＡＰ（４０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。４：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（２７０ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、淡黄色油（６．２ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６２（ｓ，３Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
中間体３
４−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２４２】
【化１８】
0005732036.tif 000043
【０２４３】
６５％ヒドラジン一水和物（４５ｍｌ）中の１−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（６．２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た。１：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（２００ｇ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、オフホワイトの固体（３．５ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１６８／１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体４
４−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２４５】
【化１９】
0005732036.tif 000044
【０２４６】
中間体３（１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（０．８２ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．５ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、窒素下で合わせた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するBiotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体（１．６５ｇ、９６％）を得た。生成物を、Ｎ１及びＮ２アルキル化位置異性体の４：１混合物として単離した。主位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８８／２９０。副位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、５．６１（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８８／２９０。
【０２４７】
中間体５
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル
【０２４８】
【化２０】
0005732036.tif 000045
【０２４９】
中間体４（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中で合わせ、１０分間脱気し、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１８０℃で２０分間照射した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で分配した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するBiotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体 （１４８ｍｇ、７６％）を得た。ＮＭＲデータは、Ｎ−１及びＮ−２位置異性体の混合物を示すものである。
主生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
副生成物：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体６
１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
【０２５１】
【化２１】
0005732036.tif 000046
【０２５２】
水酸化カリウム（１．４５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の中間体５（７２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１８時間還流させた。反応物を冷却させ、次いでＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に調整した。ＥｔＯＡｃでの抽出中に、水相から白色固体が析出し、これを濾過し、乾燥させて、白色固体（２１７ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、６．８３〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
中間体７
４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５４】
【化２２】
0005732036.tif 000047
【０２５５】
中間体４（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ｂｏｃ−ピペリジン（０．９８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中で合わせた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、次いで、９０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するBiotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、黄色固体（９５０ｍｇ、６０％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４４〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．６８〜５．７３（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
中間体８
［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩
【０２５７】
【化２３】
0005732036.tif 000048
【０２５８】
中間体７（０．９２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び４Ｍの塩酸（２０ｍｌ）を合わせ、室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、白色固体（０．８５ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９３〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、６．８６〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
中間体９
４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ］−安息香酸
【０２６０】
【化２４】
0005732036.tif 000049
【０２６１】
ステップ１
中間体４（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．７４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中で合わせた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、次いで、９０℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で分配し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離するBiotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、淡黄色固体（９４５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２６２】
ステップ２
２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（３．５ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のステップ１の粗生成物（９４５ｍｇ）に添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に調整した。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を、トルエン、次いでアセトニトリルと共沸させて、黄色固体（８３２ｍｇ、９１％）を得た。ＮＭＲデータは、Ｎ−１及びＮ−２位置異性体の混合物を示すものである。
主位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
副位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
中間体１０
２，４−ジクロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド
【０２６４】
【化２５】
0005732036.tif 000050
【０２６５】
−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６４ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１４．３ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間かけて０℃に加温させ、次いで−７８℃まで冷却した。２，４−ジクロロピリジン（１１ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、溶液を−７８℃で２．５時間撹拌した。次いで、Ｎ−ホルミルピペリジン（１１．２ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−７８℃でさらに１．５時間撹拌した。溶液を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、次いで室温に加温させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた。０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、黄色固体（９．７ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）。
Ｒｆ（石油エーテル中２０％酢酸エチル）＝０．７０。
【０２６６】
中間体１１
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２６７】
【化２６】
0005732036.tif 000051
【０２６８】
室温のジメトキシエタン（１２ｍｌ）中の中間体１１（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．２ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固させ、２０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、白色固体（０．８２ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体１２
４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２７０】
【化２７】
0005732036.tif 000052
【０２７１】
室温のジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体１１（５．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ素（１９ｇ、７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで、室温に冷却させた。溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で希釈し、得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、黄色固体（４．１ｇ）を得た。濾液を３日間静置させておき、得られた沈澱物の濾過により、さらに２．３５ｇの生成物を産出した。合わせた収率（６．４５ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体１３
４−クロロ−３−ヨード−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２７３】
【化２８】
0005732036.tif 000053
【０２７４】
室温のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１２（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（０．３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メトキシベンジルクロリド（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１：Ｎ２位置異性体の９：１混合物を固体（１．３ｇ、９３％）として得た。主位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、６．８５〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体１４
シクロヘキシル−［３−ヨード−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０２７６】
【化２９】
0005732036.tif 000054
【０２７７】
室温の１−ブタノール（５ｍｌ）中の中間体１３（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルアミン（１．１ｍｌ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で１時間照射した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、１０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、白色固体（０．８７ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．０２〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体１５
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２７９】
【化３０】
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【０２８０】
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．８７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の中間体１１（１．６１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ（６０ｍｌ）を粗固体に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ベージュ色の固体を濾過除去し、ＤＣＭで洗浄し、次いで真空下で乾燥させた（１．９８ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３２／２３４／２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
中間体１６
シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール
【０２８２】
【化３１】
0005732036.tif 000056
【０２８３】
窒素下−７８℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１０（１．００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１２．５ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃でさらに３時間撹拌後、混合物を−２０℃まで加温し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物（４４３ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２５〜０．３２（ｍ，１Ｈ）、０．３８〜０．４６（ｍ，１Ｈ）、０．４８〜０．５５（ｍ，１Ｈ）、０．６２〜０．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体１７
シクロプロピル−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２８５】
【化３２】
0005732036.tif 000057
【０２８６】
新たに活性化させた４Åモレキュラーシーブ（molecular sieves）及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１６（４１７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加し、１５分間撹拌した。この時間の後、ＴＰＡＰ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温でさらに３．５時間撹拌を続けた。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物（２９８ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９〜１．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；Ｒｆ＝０．６２（１：１石油エーテル／酢酸エチル）。
【０２８７】
中間体１８
４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２８８】
【化３３】
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【０２８９】
６５％ヒドラジン水和物（１ｍｌ）を中間体１７（２７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体（７０ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６〜１．１１（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１９４／１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体１９
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヨード−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０２９１】
【化３４】
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【０２９２】
ジオキサン（３ｍｌ）中のシクロヘキサノール（１５６μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を含有する２〜５ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＮａＨ（６０％分散、４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、槽に蓋をし、窒素で洗い流し、室温で３時間撹拌した。ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体１３（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、槽を、マイクロ波中１８０℃で１．５時間照射した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルと水とに分配し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固体（１６８ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、５．３５〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体２０
（Ｅ）−３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−アクリル酸メチルエステル
【０２９４】
【化３５】
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【０２９５】
室温のＤＭＦ／水／トリエチルアミン（６０ｍｌ／９．２ｍｌ／９．２ｍｌ）中の中間体１４（３．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリル酸メチル（６ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を７０℃で終夜加熱し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、１５〜７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体２１
３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０２９７】
【化３６】
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【０２９８】
室温の酢酸エチル（５０ｍｌ）中の中間体２０（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。得られた混合物を、水素下室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させて、ガム状物（２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体２２
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【０３００】
【化３７】
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【０３０１】
ＴＦＡ（１２ｍｌ）中の中間体２１（１．３７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に終夜冷却させた。２ＭのＮａＯＨ（水溶液）、続いてＮＨ３（水溶液）を添加し、次いで、水性液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、５０％酢酸エチル／石油エーテル〜１０％メタノール／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色の固体（１．０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体２３
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
【０３０３】
【化３８】
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【０３０４】
室温のメタノール（１０ｍｌ）中の中間体２２（０．９８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（４ｍｌ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、酢酸（０．５７ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色固体（０．７ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
中間体２４
（Ｅ）−３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド
【０３０６】
【化３９】
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【０３０７】
室温のＤＭＦ／水／トリエチルアミン（５ｍｌ／０．８ｍｌ／０．８ｍｌ）中の中間体１４（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（０．５６ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を６５℃で終夜加熱し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、５０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色ガム状物（１８５ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．７７〜７．８０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体２５
３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
【０３０９】
【化４０】
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【０３１０】
室温の酢酸エチル（３ｍｌ）中の中間体２４（１８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０重量％）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させて、ガム状物（１２６ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
中間体２６
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３１２】
【化４１】
0005732036.tif 000066
【０３１３】
室温のＤＭＦ／水／トリエチルアミン（５ｍｌ／０．８ｍｌ／０．８ｍｌ）中の中間体１４（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、スチレン（０．６２ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を７０℃で終夜加熱し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を収集し、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで蒸発させた。２０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、所望生成物５０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、４．０１〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
中間体２７
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３１５】
【化４２】
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【０３１６】
室温の酢酸エチル（５ｍｌ）中の中間体２６（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０重量％）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させて、ガム状物（１４０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７２〜６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体２８
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３１８】
【化４３】
0005732036.tif 000068
【０３１９】
中間体１４及び２−ビニルピリジンから中間体２６と同様にして調製し、所望生成物（２００ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
中間体２９
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３２１】
【化４４】
0005732036.tif 000069
【０３２２】
室温の酢酸エチル（４．５ｍｌ）中の中間体２８（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．５ｍｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに溶解し、２ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、褐色ガム状物（８０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体３０
３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−プロパン−１−オール
【０３２４】
【化４５】
0005732036.tif 000070
【０３２５】
水素化ホウ素リチウム（１３２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、メタノール（０．２５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に終夜加温させた。反応混合物をメタノールで希釈し、蒸発させた。次いで、６ＭのＨＣｌ（水溶液）を添加し、得られた溶液を５０℃で３５分間撹拌し、次いで蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、生成物をガム状物（０．７４ｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体３１
３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸
【０３２７】
【化４６】
0005732036.tif 000071
【０３２８】
中間体２１から中間体２３と同様にして調製し、生成物（０．３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．５６〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．９３〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；Ｒｆ（１００％酢酸エチル）＝０．１０。
【０３２９】
中間体３２
安息香酸Ｎ’−｛３−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−プロピオニル｝−ヒドラジド
【０３３０】
【化４７】
0005732036.tif 000072
【０３３１】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体３１（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ベンゾイックヒドラジド（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で終夜撹拌させておいた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離し、蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、所望生成物（９０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０７〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２２〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８７〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．８９〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
中間体３３
シクロヘキシル−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０３３３】
【化４８】
0005732036.tif 000073
【０３３４】
室温のＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体３２（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、メチル−Ｎ−（トリエチルアンモニウムスルホニル）カルバメート内塩（バージェス試薬）（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＬＣＭＳによって反応をモニターしながら、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１００℃で３０分間照射した。照射を１５０℃でさらに３０分間続けた後、濃縮、続いて２０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物をガム状物（２０ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１１〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．１９〜１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
中間体３４
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３３６】
【化４９】
0005732036.tif 000074
【０３３７】
中間体１４及び４−ビニルピリジンから中間体２６と同様にして調製し、生成物を黄色固体（０．９３ｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．０２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９２（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
中間体３５
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール
【０３３９】
【化５０】
0005732036.tif 000075
【０３４０】
ＴＦＡ（５ｍｌ）中の中間体３０（０．７４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を添加した。有機相を分離し、相分離管に通して濾過し、蒸発させた。２０％酢酸エチル／石油エーテル〜１０％メタノール／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、ガム状物（０．４７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
中間体３６
シクロヘキシル−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イル−ビニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３４２】
【化５１】
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【０３４３】
中間体３４から中間体３５と同様にして調製し、生成物を黄色固体（２３ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．２５〜１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
中間体３７
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３４５】
【化５２】
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【０３４６】
室温のエタノール（１０ｍｌ）中の中間体３４（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（５３ｍｇ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．３ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、水素下室温で終夜撹拌した。追加の酸化白金（５０ｍｇ）を添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させ、ＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）とに分配した。相分離管を使用して有機相を収集し、蒸発させ、次いで、酢酸エチル〜２０％のメタノール中２ＭのＮＨ３（水溶液）／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物（０．４７ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．８３（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
中間体３８
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０３４８】
【化５３】
0005732036.tif 000078
【０３４９】
室温のエタノール（１０ｍｌ）中の中間体３７（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（５０ｍｇ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．２７ｍｌ、１．１）を添加した。得られた混合物を、水素下５０℃で終夜撹拌した。粗生成物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させ、次いで、ＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機相を収集し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望生成物（２８ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９３〜１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．４７〜１．８２（ｍ，７Ｈ）、１．８４〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
中間体３９
シクロヘキシル−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［（Ｅ）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０３５１】
【化５４】
0005732036.tif 000079
【０３５２】
中間体１４及び３−ニトロスチレンから中間体２６と同様にして調製し、生成物を黄色固体（０．９３ｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．０４〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
中間体４０
シクロヘキシル−｛３−［（Ｅ）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０３５４】
【化５５】
0005732036.tif 000080
【０３５５】
中間体３９から中間体３５と同様にして調製し、生成物を（褐色固体（０．４８ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、４．０４〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３〜８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
中間体４１
４−｛（Ｅ）−２−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−ビニル｝−安息香酸メチルエステル
【０３５７】
【化５６】
0005732036.tif 000081
【０３５８】
中間体１４及びメチル−４−ビニルベンゾエートから中間体２６と同様にして調製し、所望生成物を褐色固体（１９０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．０３〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体４２
４−｛２−［４−シクロヘキシルアミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−エチル｝−安息香酸メチルエステル
【０３６０】
【化５７】
0005732036.tif 000082
【０３６１】
室温のエタノール（５ｍｌ）中の中間体４１（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させて、生成物を褐色ガム状物（１８５ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体４３
４−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−安息香酸メチルエステル
【０３６３】
【化５８】
0005732036.tif 000083
【０３６４】
中間体４２から中間体３５と同様にして調製し、生成物を褐色固体（０．１２ｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
中間体４４
４−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−安息香酸
【０３６６】
【化５９】
0005732036.tif 000084
【０３６７】
室温のメタノール（２ｍｌ）中の中間体４３（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．３３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。次いで、酢酸（４０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色固体（３５ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．８８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
中間体４５
４−クロロ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０３６９】
【化６０】
0005732036.tif 000085
【０３７０】
ＮａＨ（１０８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、６０％分散）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体１２（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、塩化トリチル（５５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１９時間撹拌を続けた。水を添加し、白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。次いで、残留物をＤＣＭに溶解し、水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、白色固体（９００ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、７．３１〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｒｆ＝０．５２（１：１，石油エーテル：酢酸エチル）。
【０３７１】
中間体４６
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０３７２】
【化６１】
0005732036.tif 000086
【０３７３】
２〜５ｍｌのマイクロ波バイアル内、ジオキサン（１ｍｌ）中のシクロヘキサノール（２２３μｌ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、６０％分散）を添加した。バイアルを密封し、混合物を、窒素下室温で３時間撹拌した。この時間の後、ジオキサン（２ｍｌ）中の中間体４５（５５９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波中１８０℃で１．５時間照射した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルと水とに分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去した。Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固体（３１９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、５．２７〜５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜５．８４（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．２２〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
中間体４７
（Ｅ）−３−［４−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−アクリル酸メチルエステル
【０３７５】
【化６２】
0005732036.tif 000087
【０３７６】
室温のＤＭＦ／水／トリエチルアミン（５０ｍｌ／８ｍｌ／８ｍｌ）中の中間体１３（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリル酸メチル（４．５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を５０℃で終夜加熱し、次いで蒸発乾固させた。２０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、褐色固体（１．２ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．８３〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５８／３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
中間体４８
３−［４−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３７８】
【化６３】
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【０３７９】
室温の２−プロパノール／酢酸エチルの１：１混合物（１０ｍｌ）中の中間体４７（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３（０．２５ｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。さらに０．２５ｇの５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３を添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、生成物を白色固体（０．１５ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８９〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６０  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
中間体４９
３−［４−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−プロピオン酸
【０３８１】
【化６４】
0005732036.tif 000089
【０３８２】
室温のメタノール（１．５ｍｌ）中の中間体４８（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．５２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発させた。粗残留物を水に溶解し、次いで、２ＭのＨＣｌ（０．５２ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、白色固体（０．１１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、６．８４〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３４６／３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
中間体５０
３−［４−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０３８４】
【化６５】
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【０３８５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体４９（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３２μｌ、１．９ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−フェニルピペリジン（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌させておき、次いで蒸発させた。３０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ガム状物（７０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５３〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．３５〜５．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．９９〜８．１４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
中間体５１
（Ｅ）−３−［４−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−アクリル酸
【０３８７】
【化６６】
0005732036.tif 000091
【０３８８】
室温のメタノール（１０ｍｌ）中の中間体４７（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１．７５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をさらに４時間７０℃に加熱し、蒸発させた。粗残留物を水に溶解し、次いで、２ＭのＨＣｌ（１．７５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、褐色固体（０．４２ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９９（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
中間体５２
（Ｅ）−３−［４−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【０３９０】
【化６７】
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【０３９１】
中間体５１及び（Ｒ）−３−フェニルピペリジンから中間体５０と同様にして調製し、白色固体（０．４３ｍｇ、７２％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．４４（ｍ，８Ｈ）、７．５３〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
中間体５３
３−［４−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０３９３】
【化６８】
0005732036.tif 000093
【０３９４】
室温の酢酸エチル（１０ｍｌ）中の中間体５２（０．４３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素下室温で終夜撹拌した。さらに１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をさらに７２時間撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させて、白色泡状物（０．３６ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６４〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．４０〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
中間体５４
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０３９６】
【化６９】
0005732036.tif 000094
【０３９７】
室温のジオキサン（２８ｍｌ）中のシクロヘキサノール（１．５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで中間体１２（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１８０℃で１．５時間照射し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分配し、水相をデカントし、有機相をシリカ上に乾燥充填し、２０〜１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶解し、最初は１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、続いて２Ｍ／メタノール中ＮＨ３で溶離するＳＣＸカートリッジに通して溶離して、白色泡状物（０．８４ｇ、６８％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、５．２０〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．８４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
中間体５５
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヨード−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３９９】
【化７０】
0005732036.tif 000095
【０４００】
室温のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体５４（０．８４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で２．５時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分配し、有機相を収集し、相分離管に通して乾燥させ、蒸発させて、黄色固体（１．１ｇ、１００％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．７８（ｍ，１１Ｈ）、１．７８〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、５．３３〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
中間体５６
４−シクロヘキシルオキシ−３−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０２】
【化７１】
0005732036.tif 000096
【０４０３】
室温のＤＭＦ／水／トリエチルアミン（１５ｍｌ／２．４ｍｌ／２．４ｍｌ）中の中間体５５（０．６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリル酸メチル（１．２ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。得られた混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。５〜２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、白色固体（８０ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．４０〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．９２（ｍ，１３Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．２１〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．１９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
中間体５７
（Ｅ）−３−（４−シクロヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−アクリル酸
【０４０５】
【化７２】
0005732036.tif 000097
【０４０６】
室温のＴＨＦ／メタノール／水（２ｍｌ／１ｍｌ／１ｍｌ）中の中間体５６（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで蒸発乾固させた。粗残留物を水に溶解し、次いで、１ＭのＨＣｌ（０．７ｍｌ）を添加した。得られた沈澱物を濾過し、乾燥させて、クリーム色の固体（６０ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３１〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、５．２２〜５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０４０７】
中間体５８
シクロヘキシル−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０４０８】
【化７３】
0005732036.tif 000098
【０４０９】
ＤＭＦ／水／トリエチルアミン（６０ｍｌ／９ｍｌ／９ｍｌ）中の中間体１４（３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４．８０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ニトロスチレン（４．８４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下７０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却させ、濃縮し、Biotage社製SP4（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を橙色固体（１．０２ｇ）として得た。カラムを１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ中１０〜１５％ＭｅＯＨでさらに溶離し、溶離液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機層を乾燥させ、濃縮した。Biotage社製SP4（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）を使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を再精製した。次いで、クロマトグラフィーにかけた生成物をＭｅＯＨ中で粉砕した。橙色固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、さらに１．０３ｇの生成物を産出した。合わせた収率（２．０５ｇ、６５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１８〜１．３８（ｍ，２Ｈ）１．３８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）１．５８〜１．８６（ｍ，４Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７４〜３．８９（ｍ，３Ｈ）４．１０〜４．２５（ｍ，１Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．５２〜６．５９（ｍ，１Ｈ）６．８０〜６．９３（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３３〜７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
中間体５９
シクロヘキシル−｛３−［（Ｅ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０４１１】
【化７４】
0005732036.tif 000099
【０４１２】
中間体５８（２．０５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍｌ）を合わせ、窒素雰囲気下で７５℃に終夜加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと飽和炭酸ナトリウム（水溶液）とに分配し、有機層を乾燥させ、濃縮した。Biotage社製SP4（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配）を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望生成物を黄色固体（１．１５ｇ、７５％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．２５（ｍ，１Ｈ）１．２５〜１．５２（ｍ，４Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）１．９４〜２．０７（ｍ，２Ｈ）４．０２〜４．１３（ｍ，１Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６〜８．０５（ｍ，３Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
中間体６０
｛３−［２−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−シクロヘキシル−アミン
【０４１４】
【化７５】
0005732036.tif 000100
【０４１５】
丸底フラスコに、エタノール（４２ｍｌ）中のシクロヘキシル中間体５９（１．１５ｇ）及び１０％パラジウム炭素（１１５ｍｇ）を添加し、混合物を、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮して、生成物を淡黄色固体（１．０７ｇ、９９％収率）として生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）１．２５〜１．４８（ｍ，４Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）１．６６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１２〜３．２５（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８５（ｓ，２Ｈ）５．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
中間体６１
４−クロロ−３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４１７】
【化７６】
0005732036.tif 000101
【０４１８】
ＮａＨ（６０％分散、１．０７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体３（３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。塩化トリフェニルメチル（５．５１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を、水（×３）、続いてブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離する、Biotage社製SP4を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体（５．２ｇ、７１％）を得た。生成物を、Ｎ１（Ａ）及びＮ２（Ｂ）アルキル化位置異性体の９：１混合物として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
［実施例１］
（４−クロロ−ベンジル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４２０】
【化７７】
0005732036.tif 000102
【０４２１】
中間体３（６０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、４−クロロベンジルアミン（２０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び１−ブタノール（１ｍｌ）を、密封したマイクロ波反応器バイアルに入れた。バイアルを、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で２０分間照射した。室温に冷却して、混合物を濃縮乾固させた。残留物をＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）に溶解し、分取ＬＣＭＳによって精製して、黄色固体（５３ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６２（ｍ，３Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．４０（ｍ，４Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
［実施例２］
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
【０４２３】
【化７８】
0005732036.tif 000103
【０４２４】
実施例２は、中間体３及び２−ピリジン−２−イル−エチルアミンから実施例１と同様にして調製し、生成物（７ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
［実施例３］
シクロヘキシル−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４２６】
【化７９】
0005732036.tif 000104
【０４２７】
実施例３は、中間体３及びシクロヘキシルアミンから実施例１と同様にして調製し、生成物（２．５ｍｇ、５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７〜１．４７（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．０１〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
［実施例４］
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【０４２９】
【化８０】
0005732036.tif 000105
【０４３０】
実施例４は、中間体３及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミンから実施例１と同様にして調製し、所望生成物をオフホワイトの固体（２７ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１９〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６２〜５．６９（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
［実施例５−４６］
以下の表中の実施例５〜４６は、中間体３及び対応するアミンから実施例１と同様にして調製した。
【０４３２】
【化８１】
0005732036.tif 000106
【０４３３】
【表２】
0005732036.tif 000107
0005732036.tif 000108
0005732036.tif 000109
0005732036.tif 000110
0005732036.tif 000111
【０４３４】
［実施例４７］
３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４３５】
【化８２】
0005732036.tif 000112
【０４３６】
中間体３（５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９３ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、パラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド（１２．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５２１□ｌ、１．０４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を、密封したマイクロ波反応器バイアルに入れた。バイアルを脱気し、窒素雰囲気下に置いた。バイアルを、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１６０℃で２０分間照射した。冷却して、反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、Celiteのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）に溶解した後、質量トリガー分取ＨＰＬＣによって精製した。白色固体を取得した（２１ｍｇ、３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３２（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３７】
［実施例４８］
４−フラン−２−イル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０４３８】
【化８３】
0005732036.tif 000113
【０４３９】
実施例４８は、中間体３及びフラン−２−ボロン酸から実施例４７と同様にして調製し、生成物（３４ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３７（ｓ，３Ｈ）、６．４３〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
［実施例４９−５８］
下記の表中の実施例４９〜５８は、中間体３及び対応するボロン酸又はボロン酸エステルから実施例４７と同様にして調製した。
【０４４１】
【化８４】
0005732036.tif 000114
【０４４２】
【表３】
0005732036.tif 000115
0005732036.tif 000116
【０４４３】
［実施例５９］
（３−クロロ−フェニル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４４４】
【化８５】
0005732036.tif 000117
【０４４５】
中間体３（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−フェニルアミン（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１．１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で４５分間照射した。混合物を蒸発させ、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、所望生成物を白色固体（４９ｍｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７２（ｓ，３Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
［実施例６０］
４−［５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンゾニトリル
【０４４７】
【化８６】
0005732036.tif 000118
【０４４８】
実施例６０は、中間体３及び４−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾニトリルから実施例５９と同様にして調製し、所望生成物を白色固体（４ｍｇ、４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．８１（ｓ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
［実施例６１］
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン
【０４５０】
【化８７】
0005732036.tif 000119
【０４５１】
実施例６１は、中間体３及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから実施例５９と同様にして調製し、オフホワイトの固体（１６ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  ２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜７．９８（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
［実施例６２］
（２−フルオロ−フェニル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４５３】
【化８８】
0005732036.tif 000120
【０４５４】
実施例６２は、中間体３及び２−フルオロ−フェニルアミンから実施例５９と同様にして調製し、白色固体（３７ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｓ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
［実施例６３−９１］
下記の表中の実施例６３〜９１は、中間体３及び対応するアミンから実施例５９と同様にして調製した。
【０４５６】
【化８９】
0005732036.tif 000121
【０４５７】
【表４】
0005732036.tif 000122
0005732036.tif 000123
0005732036.tif 000124
【０４５８】
［実施例９２］
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン
【０４５９】
【化９０】
0005732036.tif 000125
【０４６０】
中間体３（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１．１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で４５分間照射した。混合物を蒸発させ、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって精製し、次いで、９：１  ＤＣＭ：メタノールの０．５グラムのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、遊離塩基を白色固体（１５ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、６．３５〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
［実施例９３−９５］
下記の表中の実施例９３〜９５は、中間体３及び対応するアミンから実施例９２と同様にして調製した。
【０４６２】
【化９１】
0005732036.tif 000126
【０４６３】
【表５】
0005732036.tif 000127
【０４６４】
［実施例９６］
（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニル）−アミン塩酸塩
【０４６５】
【化９２】
0005732036.tif 000128
【０４６６】
中間体３（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−１，２，４−トリアゾール−１−イル−フェニルアミン（９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２７μｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１．１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で４５分間照射した。混合物を蒸発させ、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望生成物を淡緑色固体（４６ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７５（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６７】
［実施例９７］
（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４６８】
【化９３】
0005732036.tif 000129
【０４６９】
中間体３（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．７２ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）を合わせ、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で３０分間照射した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をシリカ上に濃縮し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離する、Biotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を淡黄色油（３０３ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７〜６．４６（ｍ，２Ｈ）、６．５２〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
［実施例９８］
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４７１】
【化９４】
0005732036.tif 000130
【０４７２】
中間体３（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（０．９８ｍｌ、４．７９ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）を合わせ、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で１．５時間照射した。反応混合物を蒸発させ、１２〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離する、Biotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。Isolute SCXカートリッジを使用するカチオン交換クロマトグラフィーによるさらなる精製により、オフホワイトの泡状物（１５３ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．７６〜２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．５２〜５．５９（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７３】
［実施例９９］
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０４７４】
【化９５】
0005732036.tif 000131
【０４７５】
中間体３（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（２１μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で１時間照射した。混合物を蒸発させ、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製した。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶離するIsolute SCXカートリッジを使用するカチオン交換クロマトグラフィー、続いて９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するIsolute-NH2カートリッジを使用するアニオン交換クロマトグラフィーによるさらなる精製により、オフホワイトの固体（２８ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７３（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７６】
［実施例１００］
３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０４７７】
【化９６】
0005732036.tif 000132
【０４７８】
ステップ１
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のシクロヘキシルアミン（１８μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体６（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１６４μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、最少量のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離した。濾液を濃縮し、精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４７９】
ステップ２
ステップ１からの粗生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を合わせ、１８時間撹拌還流した。反応混合物を蒸発させ、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、生成物を白色固体（２８ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８〜１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６〜８．５３（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
［実施例１０１］
１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０４８１】
【化９７】
0005732036.tif 000133
【０４８２】
ステップ１
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体８（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１５μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８８μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、最少量のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離し、濾液を蒸発させ、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４８３】
ステップ２
ステップ１からの粗生成物及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を合わせ、１８時間撹拌還流した。反応混合物を蒸発させ、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、白色固体（２４ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、５．６２〜５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８４】
［実施例１０２−１０３］
以下の表中の実施例１０２〜１０３は、実施例１０１と同様にして調製した。
【０４８５】
【化９８】
0005732036.tif 000134
【０４８６】
【表６】
0005732036.tif 000135
【０４８７】
［実施例１０４］
シクロブチル−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０４８８】
【化９９】
0005732036.tif 000136
【０４８９】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体８（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブチル酸（２６μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１８８μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、最少量のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離し、濾液を蒸発させた。残留物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）と合わせ、１８時間撹拌還流した。混合物を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって残留物を精製した。次いで、生成物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、白色固体（２０ｍｇ、３５％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、３．６７〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．３８（ｍ，２Ｈ）、５．６１〜５．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
［実施例１０５］
（４−メトキシ−フェニル）−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０４９１】
【化１００】
0005732036.tif 000137
【０４９２】
実施例１０５は、中間体８及び４−メトキシ安息香酸から実施例１０４と同様にして調製し、生成物（１７ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，６０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．５４〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
［実施例１０６］
Ｎ−シクロペンチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
【０４９４】
【化１０１】
0005732036.tif 000138
【０４９５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のシクロペンチルアミン（１３μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体９（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１３９μｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、最少量のＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨに溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離し、濾液を濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）と合わせ、１８時間撹拌還流した。反応混合物を蒸発させ、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、白色固体（３６ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、４．１６〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
［実施例１０７−１１３］
以下の表中の実施例１０７〜１１３は、中間体４４及び適切なアミンから実施例１０６と同様にして調製した。
【０４９７】
【化１０２】
0005732036.tif 000139
【０４９８】
【表７】
0005732036.tif 000140
0005732036.tif 000141
【０４９９】
［実施例１１４］
４−シクロヘキシルオキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５００】
【化１０３】
0005732036.tif 000142
【０５０１】
マイクロ波バイアル内、ジオキサン（２ｍｌ）中のシクロヘキサノール（２４９μｌ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌させた。ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１８０℃で１．５時間照射した。混合物を蒸発させ、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性液をさらなる酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。次いで、ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物を無色油（３７ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、５．１７〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
［実施例１１５−１１７］
以下の表中の実施例１１５〜１１７は、中間体３及び対応するアルコールから実施例１１４と同様にして調製した。
【０５０３】
【化１０４】
0005732036.tif 000143
【０５０４】
【表８】
0005732036.tif 000144
【０５０５】
［実施例１１８］
３−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５０６】
【化１０５】
0005732036.tif 000145
【０５０７】
マイクロ波バイアル内、ジオキサン（２ｍｌ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−オール（１３７μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体３（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１７０℃で１．５時間照射した。混合物を蒸発させ、水と酢酸エチルとに分配した。層を分離し、水性液をさらなる酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製し、次いで、９：１  ＤＣＭ：メタノールのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、所望生成物を白色固体（２４ｍｇ、２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、５．３９〜５．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０８】
［実施例１１９］
４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５０９】
【化１０６】
0005732036.tif 000146
【０５１０】
実施例１１９は、中間体３及び１−イソプロピル−ピペリジン−４−オールから実施例１１８と同様にして調製し、白色固体（３７ｍｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、５．２２〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
［実施例１２０］
４−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５１２】
【化１０７】
0005732036.tif 000147
【０５１３】
マイクロ波バイアル内、ジオキサン（２ｍｌ）中の４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン（２３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌させた。ジオキサン（１ｍｌ）中の中間体３（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を９０℃で７２時間加熱した。混合物を蒸発させ、次いで、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加した。層を分離し、水性液をさらなる酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製し、次いで、９：１  ＤＣＭ：メタノールのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、所望生成物を白色固体（２．３ｍｇ、２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．２６（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
［実施例１２１］
４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５１５】
【化１０８】
0005732036.tif 000148
【０５１６】
（Ｓ）−ブタン−２−オール（９１μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を窒素雰囲気下で５分間撹拌した後、中間体３（０．０４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１２０℃で１００分間照射した。混合物を、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（２５０μｌ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物をオフホワイトの固体（１９ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、５．２３〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
［実施例１２２−１２３］
下記の表中の実施例１２２〜１２３は、中間体３及び対応するアルコールから実施例１２１と同様にして調製した。
【０５１８】
【化１０９】
0005732036.tif 000149
【０５１９】
【表９】
0005732036.tif 000150
【０５２０】
［実施例１２４］
４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５２１】
【化１１０】
0005732036.tif 000151
【０５２２】
濃ＫＯＨ（水溶液）（０．５ｍｌ）を、エタノール（１ｍｌ）中の中間体３（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１２０℃で１時間照射した。混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈し、希塩酸で中和した。次いで、水性液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物を白色固体（２８ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
［実施例１２５］
４−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５２４】
【化１１１】
0005732036.tif 000152
【０５２５】
ステップ１
ＴＨＦ中ベンジル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ溶液（２．１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体４（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に窒素下室温で添加し、得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離する、Biotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、黄色油（７８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０５２６】
ステップ２
ステップ１の生成物（１７０ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ、４．６１ｍｍｏｌ）を合わせ、２．５時間撹拌還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍｌ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物を白色固体（３０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．１４〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２３〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
［実施例１２６−１２７］
下記の表中の実施例１２６〜１２７は、実施例１２５と同様にして調製した。
【０５２８】
【化１１２】
0005732036.tif 000153
【０５２９】
【表１０】
0005732036.tif 000154
【０５３０】
［実施例１２８］
３−メチル−４−（３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５３１】
【化１１３】
0005732036.tif 000155
【０５３２】
ステップ１
ＴＨＦ中３−メチルブチル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ溶液（１．４ｍｌ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に窒素下室温で添加した。反応物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。０〜６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離する、Biotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望生成物を黄色油として得、これをさらに精製することなくステップ２において使用した。
【０５３３】
ステップ２
ステップ１の生成物（８０ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を合わせ、３時間撹拌還流した。粗生成物を、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）、次いで、９：１  ＤＣＭ：メタノールのIsolute-NH2カートリッジに通して溶離して、白色固体（２ステップにわたり８．４ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５６〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
［実施例１２９］
３−メチル−４−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５３５】
【化１１４】
0005732036.tif 000156
【０５３６】
ステップ１
トルエン（２ｍｌ）中の中間体４（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気し、窒素雰囲気下に置いた。２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（７０μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽の排気と窒素での再充填を２回行い、次いで１８時間撹拌還流した。混合物を蒸発させ、シリカ上に乾燥充填し、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶離する、Biotage社製SP4上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して橙色油（６４ｍｇ）を得、これをさらに精製することなくステップ２において使用した。
【０５３７】
ステップ２
ステップ１の生成物（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を合わせ、１８時間撹拌還流した。反応混合物を蒸発させ、次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、白色固体（１９ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７０（ｓ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
［実施例１３０−１３１］
下記の表中の実施例１３０〜１３１は、実施例１２９と同様にして調製した。
【０５３９】
【化１１５】
0005732036.tif 000157
【０５４０】
【表１１】
0005732036.tif 000158
【０５４１】
［実施例１３２］
（３−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０５４２】
【化１１６】
0005732036.tif 000159
【０５４３】
中間体１１（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（２８μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（水溶液）（１８μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）中で合わせ、マイクロ波中１９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＬＣＭＳによって粗混合物を精製して、白色固体（２１ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
［実施例１３３］
シクロヘキシル−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０５４５】
【化１１７】
0005732036.tif 000160
【０５４６】
中間体１１（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（８９μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１８μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）中で合わせ、マイクロ波中１９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＬＣＭＳによって粗混合物を精製して、白色固体（１１ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．４４（ｍ，５Ｈ）、１．６３〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
［実施例１３４］
（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−シクロヘキシル−アミン
【０５４８】
【化１１８】
0005732036.tif 000161
【０５４９】
中間体１５（１．９ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（３．７３ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（３０ｍｌ）中で合わせ、マイクロ波中１９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、白色固体（１．５１ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９５／２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
［実施例１３５］
シクロヘキシル−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０５５１】
【化１１９】
0005732036.tif 000162
【０５５２】
実施例１３４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（水溶液）（２９８μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中で合わせ、溶媒を脱気し、バイアルを窒素で洗い流した。次いで、反応混合物を１８時間９０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、粗残留物を９：１  ＤＣＭ：メタノールに再溶解し、９：１  ＤＣＭ：メタノールで溶離するシリカのプラグに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳによって粗生成物を精製して、ベージュ色の固体（０．８ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２７〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．８９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
［実施例１３６］
シクロヘキシル−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０５５４】
【化１２０】
0005732036.tif 000163
【０５５５】
実施例１３４（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（水溶液）（３４０μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）の混合物中で合わせ、反応内容物を脱気し、次いで、窒素下で１８時間、６５℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、粗残留物を９：１  ＤＣＭ：メタノールに再溶解し、９：１  ＤＣＭ：メタノールで溶離するシリカのプラグに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳによって粗生成物を精製して、白色固体（７ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０８〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．２９〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．６６〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
［実施例１３７］
Ｎ−［３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０５５７】
【化１２１】
0005732036.tif 000164
【０５５８】
実施例１３４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−アセトアミドフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（水溶液）（２９８μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中で合わせ、溶媒を脱気し、バイアルを窒素で洗い流した。次いで、反応混合物を１８時間９０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、粗残留物を９：１  ＤＣＭ：メタノールに再溶解し、９：１  ＤＣＭ：メタノールで溶離するシリカのプラグに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳによって粗生成物を精製して、褐色固体（７ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．９８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
［実施例１３８］
シクロヘキシル−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０５６０】
【化１２２】
0005732036.tif 000165
【０５６１】
中間体１８（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（７１μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（０．５ｍｌ）中で合わせ、マイクロ波中１９０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳによって粗生成物を精製して、白色固体（７ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４〜０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．９６〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
［実施例１３９］
４−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０５６３】
【化１２３】
0005732036.tif 000166
【０５６４】
中間体１４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１８９μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中で合わせ、反応混合物を脱気し、バイアルを窒素で洗い流した。次いで、反応混合物を１８時間９０℃に加熱した。１８時間９０℃に加熱後、混合物をＤＣＭと水とに分配し、相分離カートリッジを使用して有機相を収集し、濃縮した。粗残留物を、６０℃で１９時間、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。混合物を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製した。得られた塩をメタノールに再溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離し、溶媒を蒸発させて、最終生成物（１７ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、４．０１〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．６１〜８．６５（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
［実施例１４０−１５４］
下記の表中の実施例１４０〜１５４は、中間体１４及び適切なボロン酸又はボロン酸エステルから実施例１３９と同様にして調製した。
【０５６６】
【化１２４】
0005732036.tif 000167
【０５６７】
【表１２】
0005732036.tif 000168
0005732036.tif 000169
0005732036.tif 000170
【０５６８】
［実施例１５５］
シクロヘキシル−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０５６９】
【化１２５】
0005732036.tif 000171
【０５７０】
中間体１４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、１−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１８９μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中で合わせ、反応混合物を脱気し、バイアルを窒素で洗い流した。１８時間９０℃に加熱後、混合物をＤＣＭと水とに分配し、相分離カートリッジを使用して有機相を収集し、濃縮した。粗残留物を、６０℃で１９時間、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。減圧下での濃縮、続いて分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）による精製により、生成物（１９ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０９〜１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．２５〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
［実施例１５６−１６６］
以下の表中の実施例１５６〜１６６は、中間体１４及び適切なボロン酸又はボロン酸エステルから実施例１５５と同様にして調製した。
【０５７２】
【化１２６】
0005732036.tif 000172
【０５７３】
【表１３】
0005732036.tif 000173
0005732036.tif 000174
【０５７４】
［実施例１６７］
３−フラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−オール
【０５７５】
【化１２７】
0005732036.tif 000175
【０５７６】
中間体１９（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１８９μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中で合わせ、反応混合物を脱気し、窒素下で３日間、９０℃に加熱した。混合物をＤＣＭと水とに分配し、相分離カートリッジを使用して有機相を収集し、濃縮した。粗残留物を、６０℃で１８時間、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理した。濃縮、続いて分取ＬＣＭＳによる精製により、表題化合物（３ｍｇ、１４％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
［実施例１６８］
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０５７８】
【化１２８】
0005732036.tif 000176
【０５７９】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体２３（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４，４−ジフルオロピペリジン（１９μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で終夜撹拌させておいた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、黄色ガム状物（２８ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜２．０１（ｍ，８Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
［実施例１６９−１７１］
実施例１６９〜１７１は、実施例１６７と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０５８１】
【化１２９】
0005732036.tif 000177
【０５８２】
【表１４】
0005732036.tif 000178
【０５８３】
［実施例１７２］
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０５８４】
【化１３０】
0005732036.tif 000179
【０５８５】
室温のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体２３（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（Ｒ）−３−フェニルピペリジン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で終夜撹拌させておいた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに再溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離した。溶媒を除去し、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、白色固体（４ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．７６（ｍ，５Ｈ）、１．７６〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３２〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、６．１３〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．５１〜６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．６１〜７．７１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
［実施例１７３−２０９］
以下の表中の実施例１７３〜２０９は、中間体２３及び適切なアミンから実施例１７２と同様にして調製した。
【０５８７】
【化１３１】
0005732036.tif 000180
【０５８８】
【表１５】
0005732036.tif 000181
0005732036.tif 000182
0005732036.tif 000183
0005732036.tif 000184
0005732036.tif 000185
【０５８９】
［実施例２１０］
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０５９０】
【化１３２】
0005732036.tif 000186
【０５９１】
中間体２２（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、過剰のメチルアミン（エタノール中３３％、１ｍｌ）に室温で添加した。得られた混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１５０℃で１時間照射した。次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物（２０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１〜１．５１（ｍ，５Ｈ）、１．５８〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９５〜６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
［実施例２１１］
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−プロピオンアミド
【０５９３】
【化１３３】
0005732036.tif 000187
【０５９４】
室温のエタノール（０．７ｍｌ）中の中間体２２（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰の２−メトキシエチルアミン（０．３ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１５０℃で１時間照射した。照射を１９０℃でさらに３０分間続け、次いで、反応混合物を蒸発乾固させ、質量トリガー分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物（１７ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．１２〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．８７〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
［実施例２１２］
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
【０５９６】
【化１３４】
0005732036.tif 000188
【０５９７】
ＴＦＡ（２ｍｌ）中の中間体２５（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で４時間撹拌し、次いで、終夜室温に冷却させた。次いで、２ＭのＮａＯＨ（水溶液）を添加し、次いで、水性液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。５０％酢酸エチル／石油エーテル〜１０％メタノール／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を固体（８４ｍｇ、１００％）として精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３１〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５９８】
［実施例２１３］
シクロヘキシル−（３−フェネチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
【０５９９】
【化１３５】
0005732036.tif 000189
【０６００】
ＴＦＡ（２ｍｌ）中の中間体２７（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌し、次いで、終夜室温に冷却させた。ＮＨ３（水溶液）をゆっくり添加し、次いで、水性液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。質量トリガー分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、オフホワイトの固体（３６ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
［実施例２１４］
シクロヘキシル−［３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０６０２】
【化１３６】
0005732036.tif 000190
【０６０３】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）中の中間体２９（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２４時間撹拌した。氷、続いて２ＭのＮａＯＨ（水溶液）及びＮＨ３（水溶液）の添加によって、混合物をクエンチした。次いで、水性液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、生成物を褐色泡状物（６ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
［実施例２１５］
シクロヘキシル−｛３−［３−（（Ｓ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０６０５】
【化１３７】
0005732036.tif 000191
【０６０６】
室温のアセトニトリル（１ｍｌ）中の中間体３５（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。（Ｓ）−３−フェニルピペリジンをこの混合物に添加し、得られた溶液を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１００℃で３０分間照射した。反応混合物を水とＤＣＭとに分配し、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、生成物をガム状物（２ｍｇ、２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜２．０１（ｍ，５Ｈ）、２．０６〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．２６（ｍ，６Ｈ）、３．４１〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．８２〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１９〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
［実施例２１６］
シクロヘキシル−｛３−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０６０８】
【化１３８】
0005732036.tif 000192
【０６０９】
中間体３３から中間体３５と同様にして調製し、生成物を白色固体（４ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
［実施例２１７］
シクロヘキシル−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０６１１】
【化１３９】
0005732036.tif 000193
【０６１２】
室温の酢酸（２ｍｌ）中の中間体３６（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（１０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、所望生成物（４ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．３６〜１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．６２〜１．９１（ｍ，７Ｈ）、２．００〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
［実施例２１８］
シクロヘキシル−［３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０６１４】
【化１４０】
0005732036.tif 000194
【０６１５】
中間体３７から中間体３５と同様にして調製し、生成物を白色固体（４ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２４〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２〜８．４８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
［実施例２１９］
１−｛４−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【０６１７】
【化１４１】
0005732036.tif 000195
【０６１８】
０℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体３８（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（８μｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間かけて室温に加温させた。水を添加し、相分離カートリッジを使用して有機相を収集し、蒸発させた。ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を粗残留物に添加し、得られた溶液を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機相を分離し、相分離管を使用して乾燥させ、次いで蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、白色固体（２５ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２〜１．３１（ｍ，３Ｈ）、１．３４〜１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．８９（ｍ，１０Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ，５Ｈ）、２．９３〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７５〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
［実施例２２０］
シクロヘキシル−｛３−［２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０６２０】
【化１４２】
0005732036.tif 000196
【０６２１】
０℃のＤＣＭ（２ｍｌ）中の中間体３８（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（８．６μｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間かけて室温に加温させた。水を添加し、相分離管を使用して有機相を収集し、蒸発させた。ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を粗残留物に添加し、得られた溶液を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機相を分離し、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、次いで蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、白色固体（１１ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１５〜１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．２８〜１．４６（ｍ，５Ｈ）、１．５８〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
［実施例２２１］
｛３−［２−（３−アミノ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−シクロヘキシル−アミン
【０６２３】
【化１４３】
0005732036.tif 000197
【０６２４】
室温のエタノール（１０ｍｌ）中の中間体４０（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をCelite（商標）に通して濾過し、蒸発させた。次いで、酢酸エチル〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、ガム状物（０．２１ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８〜６．４８（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２５】
［実施例２２２］
Ｎ−｛３−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
【０６２６】
【化１４４】
0005732036.tif 000198
【０６２７】
室温のＤＭＦ（１ｍｌ）中の酢酸（７μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、実施例２２１（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で終夜撹拌させておいた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を分離し、相分離カートリッジを使用して乾燥させ、分取ＬＣＭＳ（低ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、生成物を白色固体（４．５ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
［実施例２２３−２２８］
以下の表中の実施例２２３〜２２８は、実施例２２２と同様にして調製した。
【０６２９】
【化１４５】
0005732036.tif 000199
【０６３０】
【表１６】
0005732036.tif 000200
【０６３１】
［実施例２２９］
｛４−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０６３２】
【化１４６】
0005732036.tif 000201
【０６３３】
中間体４４から実施例１７２と同様にして調製し、所望生成物を白色固体（１６ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２６〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９７〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、３．２７〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９８〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
［実施例２３０］
１−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
【０６３５】
【化１４７】
0005732036.tif 000202
【０６３６】
室温のＤＭＦ（５ｍｌ）中の、中間体１４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１２μｌ、０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピロリジノン（２５μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１５０℃で３０分間照射した。次いで、反応混合物を水とＤＣＭとに分配し、有機相を収集し、乾燥させ、蒸発させた。ＴＦＡ（１ｍｌ）を粗残留物に添加し、得られた溶液を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＣＭと飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）とに分配した。有機相を分離し、乾燥させ、次いで蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、生成物を白色固体（１３ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．４２（ｍ，５Ｈ）、１．５２〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１７（五重線，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
［実施例２３１］
３−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール
【０６３８】
【化１４８】
0005732036.tif 000203
【０６３９】
ＴＦＡ（５ｍｌ）中の中間体３０（０．７４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を添加した。有機相を分離し、相分離カートリッジに通して濾過し、蒸発させた。２０％酢酸エチル／石油エーテル〜１０％メタノール／酢酸エチル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、ガム状物（０．４７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．５２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
［実施例２３２］
４−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−安息香酸メチルエステル
【０６４１】
【化１４９】
0005732036.tif 000204
【０６４２】
中間体４２から中間体３５と同様にして調製し、生成物（褐色固体として）（０．１２ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
［実施例２３３］
シクロヘキシル−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル｝−アミン
【０６４４】
【化１５０】
0005732036.tif 000205
【０６４５】
実施例２３３は、中間体１４及び１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルから実施例１５５と同様にして調製し、生成物を褐色固体（２０ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９４〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．９８〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
［実施例２３４−２３５］
下記の表中の実施例２３４〜２３５は、中間体１４及び適切なボロン酸又はボロン酸エステルから実施例１３９と同様にして調製した（一般構造を以下に、続いて表にまとめた実施例を示す）。
【０６４７】
【化１５１】
0005732036.tif 000206
【０６４８】
【表１７】
0005732036.tif 000207
【０６４９】
［実施例２３６］
４−シクロヘキシルオキシ−３−フラン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６５０】
【化１５２】
0005732036.tif 000208
【０６５１】
ステップ１
４−シクロヘキシルオキシ−３−フラン−３−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６５２】
【化１５３】
0005732036.tif 000209
【０６５３】
中間体４６（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、フラン−３−ボロン酸２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（２８７μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）中で合わせ、溶液を窒素で脱気し、次いで、１８時間９０℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、粗材料を１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨに再溶解し、次いでシリカ上に乾燥充填し、Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（６９ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、５．２２〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．２７〜８．３８（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
ステップ２
ステップ１の生成物（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２：８  ＴＦＡ：ＤＣＭ混合物に溶解し、室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗材料を精製して、白色固体（２．８ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５４〜１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜５．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８〜８．３９（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
［実施例２３７］
４−シクロヘキシルオキシ−３−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６５６】
【化１５４】
0005732036.tif 000210
【０６５７】
ステップ１
４−シクロヘキシルオキシ−３−ピロリジン−１−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６５８】
【化１５５】
0005732036.tif 000211
【０６５９】
中間体４６（２０３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３２７μｌ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）中で合わせた。溶媒を脱気し、バイアルを窒素で洗い流し、溶液を１８時間９０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭに再溶解し、シリカ上に直接乾燥充填し、Biotage社製SP4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（１４２ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６〜１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、５．１７〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，１０Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
ステップ２
ステップ１の生成物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１：９  ＴＦＡ：ＤＣＭ混合物に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Biotage社製Isolera 4（酢酸エチル／石油エーテル勾配）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって粗材料を精製した。次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって材料をさらに精製して、生成物（１．５ｍｇ、３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．６７（ｍ，８Ｈ）、１．７１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．０２〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、５．１３〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１２．１８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６１】
［実施例２３８−２４６］
以下の表中の実施例２３８〜２４６は、中間体２３及び対応するアミンから実施例１６８と同様にして調製した。
【０６６２】
【化１５６】
0005732036.tif 000212
【０６６３】
【表１８】
0005732036.tif 000213
0005732036.tif 000214
【０６６４】
［実施例２４７−２５６］
以下の表中の実施例２４７〜２５６は、中間体４４及び適切なアミンから実施例２２９と同様にして調製した。
【０６６５】
【化１５７】
0005732036.tif 000215
【０６６６】
【表１９】
0005732036.tif 000216
0005732036.tif 000217
【０６６７】
［実施例２５７］
３−（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６６８】
【化１５８】
0005732036.tif 000218
【０６６９】
ＴＦＡ（１ｍｌ）中の中間体５０（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で４時間撹拌し、次いで、終夜室温に冷却させた。さらに１ｍｌのＴＦＡを添加し、混合物を６０℃で終夜加熱し、次いで蒸発させた。粗残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）とＤＣＭとに分配した。有機相を収集し、相分離管を使用して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗残留物を精製して、生成物を白色固体（９ｍｇ、１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４７〜１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜３．１４（ｍ，３Ｈ）、３．２４〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
［実施例２５８］
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【０６７１】
【化１５９】
0005732036.tif 000219
【０６７２】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）中の中間体５２（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離した。溶媒を除去し、質量トリガー分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液によって粗生成物を精製して、白色固体（３０ｍｇ、２０％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６〜１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．５０〜４．６３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
［実施例２５９］
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【０６７４】
【化１６０】
0005732036.tif 000220
【０６７５】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体５１（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９２μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−３−メチルピペリジン（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で終夜撹拌させておき、次いで蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離した。溶媒を除去し、５０〜７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、ガム状物を得た。次いで、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、Isolute-NH2カートリッジに通して溶離した。溶媒を除去し、質量トリガー分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液によって粗生成物を精製して、白色固体（３０ｍｇ、２１％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  ０．７７〜１．０８（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．００〜４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．２９〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
［実施例２６０］
３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６７７】
【化１６１】
0005732036.tif 000221
【０６７８】
ＴＦＡ（１．５ｍｌ）中の中間体５３（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、粗残留物をＤＣＭに再溶解し、最初はＤＣＭ、続いて２Ｍ／メタノール中ＮＨ３で溶離するＳＣＸカートリッジに通して溶離して、白色固体（８０ｍｇ、７１％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６〜１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．７０〜４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．４０〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
［実施例２６１］
（Ｅ）−３−（４−シクロヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロペノン
【０６８０】
【化１６２】
0005732036.tif 000222
【０６８１】
中間体５７及び（Ｒ）−３−フェニルピペリジンから実施例１７２と同様にして調製し、所望生成物を白色固体（２．２ｍｇ、２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．３８〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、２．７１〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２５〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８２】
［実施例２６２］
Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
【０６８３】
【化１６３】
0005732036.tif 000223
【０６８４】
Chromacol社製チューブに、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の酢酸（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、続いて、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の中間体６０（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２５μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌させた。混合物をＤＣＭ及び飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で希釈し、有機層を乾燥させ、濃縮した。質量トリガー分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）によって残留物を精製して、所望生成物を白色固体（２６ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２４（ｍ，１Ｈ）１．２４〜１．４１（ｍ，４Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）１．６６〜１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９１〜２．０８（ｍ，５Ｈ）２．８８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｍ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）９．９（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
［実施例２６３−２７６］
以下の表中の実施例２６３〜２７６は、中間体６０及び適切なカルボン酸から実施例２６２と同様にして調製した。
【０６８６】
【化１６４】
0005732036.tif 000224
【０６８７】
【表２０】
0005732036.tif 000225
0005732036.tif 000226
【０６８８】
［実施例２７７−２９３］
下記の表中の実施例２７７〜２９３は、中間体３及び対応するアルコールから実施例１１４と同様にして調製した。
【０６８９】
【化１６５】
0005732036.tif 000227
【０６９０】
【表２１】
0005732036.tif 000228
0005732036.tif 000229
【０６９１】
［実施例２９４］
Ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−（４−メチル−シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６９２】
【化１６６】
0005732036.tif 000230
【０６９３】
中間体６１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサノール（６１μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍｌ）中で合わせた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、次いで１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、相分離カートリッジを使用して有機層を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで、Isolute SCXカートリッジを使用するカチオン交換クロマトグラフィーによって精製した。次いで、分取ＬＣＭＳ（高ｐＨ緩衝液）によって粗生成物を精製して、生成物を白色固体（１７ｍｇ、２８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４〜１．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、５．０１〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
［実施例２９５−３００］
以下の表中の実施例２９５〜３００は、中間体４及び対応するアルコールから実施例２９４と同様にして調製した。
【０６９５】
【化１６７】
0005732036.tif 000231
【０６９６】
【表２２】
0005732036.tif 000232
【０６９７】
［実施例３０１−３９２］
以下の表中の実施例３０１〜３９２は、中間体３の４−クロロ基の、適切なアミンによる求核置換（実施例１又は実施例５９参照）；
又は
中間体４の４−クロロ基の、対応するアミンによる求核置換（中間体１４参照）、続いて保護基の除去（中間体３５参照）；
又は
中間体４の、対応するアミンによるパラジウム触媒アミノ化（中間体７及び中間体９、ステップ１参照）、続いて保護基の除去
のいずれかにより、前に記載した手順と同様にして調製した。
【０６９８】
当業者であれば、試薬の数又は当量を変更する、溶媒を変更する、温度を変更する、反応時間を変更する等、各特定化合物について条件を修正することが必要な又は望ましい場合があることを理解するであろう。パラジウム触媒反応の場合、異なるパラジウム塩、リガンド又は塩基を使用する。異なるワークアップ又は精製技術を用いることが必要な又は望ましい場合もある。
【０６９９】
【化１６８】
0005732036.tif 000233
【０７００】
【表２３】
0005732036.tif 000234
0005732036.tif 000235
0005732036.tif 000236
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0005732036.tif 000241
0005732036.tif 000242
0005732036.tif 000243
【０７０１】
結果
ＬＲＲＫ２効能
ＬＲＲＫ２に対する本発明の選択化合物の効能スコアを表１に示す。
【０７０２】
キナーゼ選択性データ
代表的化合物のキナーゼ選択性データを表２に示す。値は、１μＭの阻害剤濃度における各特定キナーゼのパーセンテージ阻害として表現される。
【０７０３】
本発明の記載されている態様の種々の修正形態及び変形形態は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態との関連で記載してきたが、特許請求されている通りの本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際に、関連分野の当業者には明白な、本発明を行う記載されているモードの種々の修正形態は、下記の特許請求の範囲内であることが意図されている。
【０７０４】
（参考文献）
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【０７０５】
【表２４】
0005732036.tif 000244
0005732036.tif 000245
0005732036.tif 000246
【０７０６】
【表２５】
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【図１】
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