(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてパルミチン酸パリペリドンを含む、処置を必要とする精神病患者を処置するための持続放出性製剤であって、該製剤が投薬計画（ｄｏｓｉｎｇ  ｒｅｇｉｍｅｎ）に基づいて該患者に投与されるものであり、かつ、該投与計画が
（１）治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、１００ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の第１の投入（ｌｏａｄｉｎｇ）用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（２）治療の６日目〜約１０日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、１００ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（３）治療の３４日目〜３８日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋又は殿筋に、該製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、ことを特徴とする上記製剤。
【請求項２】
有効成分としてパルミチン酸パリペリドンを含む、処置を必要とする精神病患者を処置するための持続放出性製剤であって、該製剤が投薬計画に基づいて該患者に投与されるものであり、かつ、該投与計画が
（ａ）治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、１００ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｂ）治療の８日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、１００ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｃ）治療の３６日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋又は殿筋に、該製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、ことを特徴とする上記製剤。
【請求項３】
有効成分としてパルミチン酸パリペリドンを含む、処置を必要とする腎臓障害のある精神病患者を処置するための持続放出性製剤であって、該製剤が投薬計画に基づいて該患者に投与されるものであり、かつ、該投与計画が
（ａ）治療の１日目に、治療を必要とする腎臓障害のある精神病患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、７５ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｂ）治療の６日目〜１０日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、７５ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｃ）治療の３４日目〜３８日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋又は殿筋に、該製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜７５ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、ことを特徴とする上記製剤。
【請求項４】
有効成分としてパルミチン酸パリペリドンを含む、処置を必要とする腎臓障害のある精神病患者を処置するための持続放出性製剤であって、該製剤が投薬計画に基づいて該患者に投与されるものであり、かつ、該投与計画が
（ａ）治療の１日目に、治療を必要とする腎臓障害のある精神病患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、７５ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｂ）治療の８日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋に、持続放出性製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、７５ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｃ）治療の３６日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋又は殿筋に、持続放出性製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜５０ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、ことを特徴とする上記製剤。
【請求項５】
有効成分としてパルミチン酸パリペリドンを含む、処置を必要とする精神病患者を処置するための持続放出性製剤であって、該製剤が投薬計画に基づいて該患者に投与されるものであり、かつ、該投与計画が
（ａ）治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｂ）治療の６日目〜１０日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｃ）治療の３４日目〜３８日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋又は殿筋に、該製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、ことを特徴とする上記製剤。
【請求項６】
有効成分としてパルミチン酸パリペリドンを含む、処置を必要とする精神病患者を処置するための持続放出性製剤であって、該製剤が投薬計画に基づいて該患者に投与されるものであり、かつ、該投与計画が
（ａ）治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｂ）治療の８日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋に、該製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、
（ｃ）治療の３６日目に、治療を必要とする前記患者の三角筋又は殿筋に、該製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、２５ｍｇ当量〜１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、ことを特徴とする上記製剤。
【請求項７】
維持用量のパルミチン酸パリペリドンの持続放出性製剤が、治療の３０日後に、必要とする前記精神病患者の三角筋又は殿筋に毎月投与されるものである、請求項１、３および５のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
持続放出性製剤が、水性ナノ粒子懸濁液である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
第１の投入用量が、１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンとしてのパリペリドンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１０】
第１の投入用量が、１００ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンとしてのパリペリドンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１１】
第２の投入用量が、１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンとしてのパリペリドンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１２】
第２の投入用量が、１００ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンとしてのパリペリドンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１３】
第１の投入用量及び前記第２の投入用量が、１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンとしてのパリペリドンである、請求項２に記載の製剤。
【請求項１４】
精神病患者が、精神病の治療を必要とする、請求項２、４および６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
精神病患者が、統合失調症の治療を必要とする、請求項２、４および６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
精神病患者が、双極性障害の治療を必要とする、請求項２、４および６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
前記精神病患者が、軽度精神遅滞（３１７）、中等度精神遅滞（３１８．０）、重度精神遅滞（３１８．１）、最重度精神遅滞（３１８．２）、精神遅滞重症度特定不能（３１９）、自閉症障害（２９９．００）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、アスペルガー障害（２９９．８０）、特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０）、注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害衝動性優位型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害ＮＯＳ（３１４．９）、行為障害（小児期発症小児期発症及び青年期型３１２．８）、反抗的行為障害（３１３．８１）、特定不能の破滅行動障害（３１２．９）、単独攻撃性型（３１２．００）、行為障害、非定型型（３１２．９０）、トウレット障害（３０７．２３）、慢性運動性又は音声チック障害（３０７．２２）、一過性チック障害（３０７．２１）、チック障害ＮＯＳ（３０７．２０）、アルコール中毒性せん妄（２９１．０）、アルコール離脱性せん妄（２９１．０）、アルコール誘発性持続性認知症（２９１．２）、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．５）、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．３）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬中毒（２９２．８９）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１１）、幻覚を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１２）、妄想を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１２）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン中毒（２９２．８９）、ハルシノジェン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン誘発性気分障害（２９２．８４）、ハルシノジェン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のハルシノジェン関連障害（２９２．９）、吸入中毒（２９２．８９）、吸入中毒性せん妄（２９２．８１）、吸入誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う吸入誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う吸入誘発性精神病（２９２．１２）、吸入誘発性気分障害（２９２．８９）、吸入誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の吸入関連障害（２９２．９）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１１）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１２）、オピオイド誘発性気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１２）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障害（２９２．９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒性せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬離脱せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１２）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性気分障害（２９２．８４）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性不安障害（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物中毒（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物誘発性せん妄（２９２．８１）、他（又は未知）の薬物誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１２）、他（又は未知）の薬物誘発性気分障害（２９２．８４）、他（又は未知）の薬物誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能な他（又は未知）の薬物障害（２９２．９）、脅迫性障害（３０３．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、全般性不安障害（３００．０２）、特定不能な不安障害（３００．００）、身体醜形障害（３００．７）、心気症（又は心気性神経症）（３００．７）、身体化障害（３００．８１）、識別不能型身体表現性障害（３００．８１）、特定不能な身体表現性障害（３００．８１）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛狂（３１２．３９）、及び衝動調節障害ＮＯＳ（３１２．３０）、統合失調症、妄想型、（２９５．３０）、統合失調症、解体（２９５．１０）、統合失調症、緊張型、（２９５．２０）、統合失調症、非定型型（２９５．９０）、統合失調症、残存型（２９５．６０）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）、妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神性障害（２９７．３）、妄想を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８１）、幻覚を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８２）、特定不能な精神病性障害（２９８．９）、大鬱、単一エピソード、重度、精神病性特徴なし（２９６．２３）、大鬱、再発性、重度、精神病性特徴なし（２９６．３３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴なし（２９６．６３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴あり（２９６．６４）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴なし（２９６．４３）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴あり（２９６．４４）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴なし（２９６．５３）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴あり（２９６．５４）、双極性ＩＩ障害（２９６．８９）、特定不能な双極性障害（２９６．８０）、人格障害、パラノイヤ（３０１．０）、人格障害、統合失調症（３０１．２０）、人格障害、統合失調症性（３０１．２２）、人格障害、反社会的（３０１．７）、並びに人格障害、境界（３０１．８３）からなる群から選択される精神障害の治療を必要とする、請求項２、４および６のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療を必要とする患者を、長時間作用型注入可能パルミチン酸パリペリドン製剤で治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗精神病薬の薬物療法は、統合失調症、統合失調症性感情障害、及び統合失調症様障害の治療において主力である。従来の抗精神病薬は、１９５０年代半ばに導入された。これらの典型的な薬剤又は第一世代薬剤は、通常、統合失調症の陽性症状を制御する上で有効であるが、陰性症状又は疾患に関連する認識機能障害を緩和する上でさほど有効ではない。リスペリドン及びオランザピンによって代表される、非定型抗精神病薬又は第二世代薬剤は、１９９０年代に開発され、一般的に、統合失調症に関連する陽性症状及び陰性症状の両方に対する有効性を特徴とする。
【０００３】
パルミチン酸パリペリドンは、第二世代薬剤の非定型抗精神病薬の特徴的ドーパミンＤ2及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン型２Ａ）拮抗作用を呈するモノアミン作動性拮抗薬である、パリペリドン（９−ヒドロキシ−リスペリドン）のパルミチン酸エステルである。パリペリドンは、リスペリドンの主要活性代謝物である。持続放出（ＥＲ）浸透圧制御放出経口送達（ＯＲＯＳ）パリペリドンは、錠剤として、統合失調症の治療及び効果維持のために米国において販売されている。
【０００４】
パルミチン酸パリペリドンは、通常、抗精神病薬で治療される、統合失調症及び他の疾患の治療用の長時間作用型で筋肉内（ｉ．ｍ）注入可能な水性ナノ懸濁液として開発されている。非常に低い水溶性のため、パルミチン酸パリペリドン等のパリペリドンエステルは、パリペリドンに加水分解され、体循環に使用可能になる前に、筋肉内注入後にゆっくりと溶解する。
【０００５】
これらの精神障害に罹患する多くの患者は、使用可能な経口抗精神病薬で症状の安定性が達成されるが、最大７５％は、日々の経口治療計画を遵守することが困難である、つまり、コンプライアンス問題を有すると推定される。遵守問題は、しばしば、症状の悪化、準最適治療反応、頻繁な再発及び再入院、並びに準最適治療リハビリ療法及び心理社会的療法からの効果の取得不能をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
パルミチン酸パリペリドン注入は、月に１回投与される時にパリペリドンの持続性血漿濃度を提供するように開発されており、これは、投与コンプライアンスを大いに高め得る。米国特許第６，５７７，５４５号及び同第６，５５５，５４４号に記載されるとおり、パルミチン酸パリペリドンは、水性ナノ懸濁液として製剤化された。しかしながら、本製剤の臨床試験からのデータが分析された後、これらの注入からのパリペリドンの吸収は、本来予想されていたものよりも遥かに複雑であったことが発見された。また、患者において潜在的な治療的血漿レベルのパリペリドンを得ることは、定常状態濃度に達するまで、注入部位に左右されることが発見された。パリペリドンで患者を治療するための最適な血漿濃度−時間プロファイルを確保することが本来困難なため、治療を必要とする患者において、この目的を達成する投薬計画（dosing regimen）を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一実施形態では、治療の１日目に、三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第１の投入（loading）用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約６日目〜１０日目に、持続放出製剤で製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約３４日目〜３８日目に、持続放出製剤のパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、を含む、治療を必要とする精神病患者にパリペリドンエステルを投与するための投薬計画を提供する。
【０００８】
本発明の一実施形態では、治療の１日目に、三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約６日目〜１０日目に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、第２の投入用量の日付からほぼ毎月、殿筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、を含む、治療を必要とする精神病患者にパリペリドンエステルを投与するための投薬計画を提供する。
【０００９】
本発明の別の実施形態では、治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の８日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約３４日目〜３８日目に、治療を必要とする患者の三角筋又は殿筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約７５ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、を含む、治療を必要とする精神病患者にパルミチン酸パリペリドンを投与するための投薬計画を提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の８日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、第２の投入用量の日付からほぼ毎月、治療を必要とする患者の三角筋又は殿筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約７５ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、治療を必要とする精神病患者にパルミチン酸パリペリドンを投与するための投薬計画を提供する。
【００１１】
本発明の別の実施形態では、治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の８日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、第２の投入用量の日付からほぼ毎月、治療を必要とする患者の三角筋又は殿筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約７５ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、治療を必要とする精神病患者にパルミチン酸パリペリドンを投与するための投薬計画を提供する。
【００１２】
本発明の更に別の実施形態では、治療の１日目に、三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約７５ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約６日目〜１０日目に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約７５ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約３４日目〜約３８日目に、殿筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約７５ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、を含む、治療を必要とする精神病患者にパルミチン酸エステルを投与するための投薬計画を提供する。
【００１３】
本発明の更に別の実施形態では、治療の１日目に、三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１００ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約６日目〜１０日目に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約７５ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、第２の投入用量の日付からほぼ毎月、持続放出製剤内のパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約７５ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、治療を必要とする精神病患者にパリペリドンエステルを投与するための投薬計画を提供する。
【００１４】
本発明の更なる実施形態では、治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約７５ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の８日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約７５ｍｇ当量の第２の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約３４日目〜３８日目に、治療を必要とする患者の三角筋又は殿筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約５０ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、治療を必要とする精神病患者にパルミチン酸パリペリドンを投与するための投薬計画を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態では、治療の１日目に、三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、その後、治療の約６日目〜１０日目に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約１００ｍｇ当量の第２の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約３４日目〜約３８日目に、持続放出製剤内のパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、治療を必要とする精神病患者にパリペリドンエステルを投与するための投薬計画を提供する。
【００１６】
本発明の更なる実施形態では、治療の１日目に、治療を必要とする患者の三角筋に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、その後、治療の８日目に、持続放出製剤に製剤化されたパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程と、治療の約３４日目〜３８日目に、治療を必要とする患者の三角筋又は殿筋に、持続放出製剤内のパルミチン酸パリペリドンとして、約２５ｍｇ当量〜約１００ｍｇ当量の維持用量のパリペリドンを筋肉内投与する工程とを含む、治療を必要とする精神病患者にパルミチン酸パリペリドンを投与するための投薬計画を提供する。
【００１７】
本発明の本目的及び他の目的、並びに利点は、本出願を再考して理解し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】１日目の三角筋内のパルミチン酸パリペリドン１５０ｍｇ当量に続いて、８日目、３６日目、及び６４日目の三角筋又は殿筋のいずれか内の２５ｍｇ当量に対する観測された血漿パリペリドン濃度対血漿パリペリドン濃度の母集団薬物動態学モデルシミュレーション。
【図２】１日目の三角筋内のパルミチン酸パリペリドン１５０ｍｇ当量に続いて、８日目、３６日目、及び６４日目の三角筋又は殿筋のいずれか内の１００ｍｇ当量に対する観測された血漿パリペリドン濃度対血漿パリペリドン濃度の母集団薬物動態学モデルシミュレーション。
【図３】１日目の三角筋内のパルミチン酸パリペリドン１５０ｍｇ当量に続いて、８日目、３６日目、及び６４日目の三角筋又は殿筋のいずれか内の１５０ｍｇｅｑ．に対する観測された血漿パリペリドン濃度対血漿パリペリドン濃度の母集団薬物動態学モデルシミュレーション。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
我々は、臨床試験データの詳細な分析後、パルミチン酸パリペリドンが、その溶解速度が制限された吸収により、フリップフロップ動力学を呈し、見かけの半減期が吸収速度定数により制御されることを発見した。また、注入された薬剤製品の量は、見かけの速度定数にも影響を及ぼす。三角筋注入は、初期血漿濃度において、より早い上昇をもたらし、潜在的な治療的濃度の迅速な達成を助長する。その結果、患者のパリペリドンの迅速な治療的濃度の達成を助長するために、三角筋内の初期投入用量のパルミチン酸パリペリドンを提供することが好適である。投入用量は、パルミチン酸パリペリドンの形態で提供される、約１００ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量のパリペリドンでなければならない。第１の注入後、又はより好適には、第２の投入用量の注入後、患者は、定常状態の血漿内のパリペリドン濃度に接近し、その後、三角筋又は殿筋のいずれか内に注入され得る。しかしながら、患者が殿筋内に更なる注入を受けることが好適である。
【００２０】
これらの発見を考慮して、パリペリドンの治療的血漿レベルを得るための患者への推奨する投薬計画は、患者が治療の１日目にパルミチン酸パリペリドンの第１の用量を受け、続いて、治療の６日目〜１０日目に第２の用量を受け、続いて、治療の３４日目〜３８日目又は第２の投与後毎月±７日間に、第３の用量を受けることである。より好適には、患者は、１日目に第１の用量、８日目に第２の用量、及び治療の約３６日目又は第２の投与後、ほぼ毎月±３日間に第３の用量が投与される。最初の２回の用量は、好適には、三角筋内に注入される。その後、パルミチン酸パリペリドンは、約１ヶ月に１回（例えば、毎月±７日間又は約４週毎に１回）注入によって投与される。パリペリドンの潜在的な治療的血漿レベルが確実に得られるように、パルミチン酸パリペリドンエステルとして、少なくとも１５０ｍｇ当量の第１の投入用量のパリペリドンが治療の１日目に投与されなければならない。好適には、最初の１回の用量は、患者がパリペリドンの潜在的治療的血漿レベルを確実に得られるように、パルミチン酸パリペリドンエステルとしての、約１００ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の投入用量のパリペリドンである。その後の次の用量は、１ヶ月（±７日間）毎に約２５ｍｇ当量〜１５０ｍｇ当量の治療的維持用量まで減少する。好適には、維持用量は、約２５ｍｇ当量〜約１００ｍｇ当量であり、より好適には、維持用量は、約２５ｍｇ当量〜７５ｍｇ当量であり、最も好適には、維持用量は、初期に、約５０ｍｇ当量であるか、又はより好適には、維持用量は、初期に、約７５ｍｇ当量であり、それは、三角筋又は殿筋内に筋肉内投与され得るが、より好適には、殿筋に投与される。当業者は、維持用量が患者の状態（投薬及び腎機能への反応）を考慮して増量又は減量し得ることを理解するであろう。
【００２１】
パリペリドンは、主に、腎臓を介して除去されるため、腎機能障害に罹患する患者は、パルミチン酸パリペリドンの筋肉内注入後、パリペリドンへのより高い総暴露を有するであろう。腎機能障害に罹患する患者には、投入用量を調節して、腎機能障害に罹患する患者の増加した暴露レベルを占めることが望ましいであろう。軽度の腎機能障害に罹患する患者には、投入用量は、最初の２回の投入用量で、７５ｍｇ当量に減少するべきである。維持用量は、約２５ｍｇ当量〜約７５ｍｇ当量の範囲、より好適には、約２５ｍｇ当量〜約５０ｍｇ当量の範囲でなければならない。用量は、治療の第１日目に投与され、続いて、治療の６日目〜１０日目に第２の用量が投与され、続いて、治療の３４日目〜３８日目に第３の用量が投与されるであろう。より好適には、患者は、１日目に第１の用量、８日目に第２の用量、及び治療の約３６日目に第３の用量が投与されるであろう。最初の２回の用量は、好適には、三角筋内に注入される。その後、パルミチン酸パリペリドンは、約１ヶ月に１回（例えば、１ヶ月±７日間に一回又は約４週毎に１回）注入によって投与されるであろう。本特許出願の目的のため、腎機能は、通常、クレアチニンクリアランス（最適に２４時間蓄尿から算出される）によって測定される、糸球体ろ過量（ＧＦＲ）によって推定される。クレアチニンクリアランスは、血清クレアチニンからのクレアチニンクリアランスのＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎに記載されるとおり、血清クレアチニン濃度に基づくコッククロフト・ゴールト方法によって推定し得る。Ｎｅｐｈｒｏｎ  １９７６；ｖｏｌ１６．ｐａｇｅｓ  ３１〜４１。軽度の腎機能障害に罹患する患者は、５０〜＜８０ｍＬ／分のクレアチニンクリアランスを有する。
【００２２】
第２の開始用量のパルミチン酸パリペリドンが第１の投与後、約１週間（６〜１０日間）に与えられることが推奨される。用量の投与忘れを回避するために、患者は、２日前又は１週間後の時点で第２の用量を投与され得る。同様に、開始計画後の第３及びその後の注入は、毎月投与されることが推奨される。毎月の用量の投与忘れを回避するために、患者は、最大７日前又は毎月の時点で第２の用量が投与され得る。
【００２３】
開始後、パルミチン酸パリペリドンの推奨される注入サイクルは、毎月である。最後の注入から６週間未満が経過している場合、次いで、以前に安定化された用量を出来るだけ速やかに投与し、続いて１ヶ月間隔で注入しなければならない。
【００２４】
最後の注入から６週間以上が経過している場合、患者が以前安定化した同一の用量での再開始を以下の方法で再開しなければならない：１）実質的に出来るだけ速やかな三角筋注入、続いて２）１週間後の別の三角筋注入、及び３）１ヶ月間隔での三角筋又は殿筋投与のいずれかの開始。
【００２５】
最後の投与から６ヶ月以上経過している場合、上述のとおり投与を再開始することが推奨される。
【００２６】
また、本患者集団において、針の長さ及びＢＭＩ指数は、患者が所望の期間内でパリペリドン治療的濃度を確実に得られるために考慮する必要がある、２つの関連変数である。高いＢＭＩを有する患者は、より低いパリペリドンの血漿濃度、及び弱い治療反応を有した。高いＢＭＩ患者における低い初期血漿濃度は、筋肉内の深部の注入ではなく、意図的ではない脂肪組織への部分的又は完全注入による可能性が高かった。しかしながら、定常状態の血漿濃度が得られると、ＢＭＩは、もはや血漿濃度又は臨床的有効性に影響しなかった。これらの観測結果から、＜９０ｋｇ（＜２００ポンド）の体重の患者には、２．５４ｃｍ（１インチ）の針が、好適には２３ゲージ針での三角筋注入用に筋肉組織に到達するための注入上での使用に適切な長さであると判断された。しかしながら、高いＢＭＩ、≧９０ｋｇ（≧２００ポンド）以上の患者には、３．８ｃｍ（１．５インチ）の針が三角筋注入用に使用されなければならない。殿筋注入には、３．８ｃｍ（１．５インチ）の針が使用されなければならない。好適には、３．８ｃｍ（１．５インチ）の針は、２２ゲージ針である。
【００２７】
パリペリドンエステルは、（＋）−及び（−）−パリペリドンのラセミ混合物を含む、ベンズイソキサゾール誘導体の化学分類に属する抗精神病薬剤であり、それらは、米国特許第５，２５４，５５６号に記載されている（参照することにより本明細書に組み込まれる）。パルミチン酸パリペリドンの化学名は、（±）−３−［２−４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イルヘキサデカノアートである。構造式は、以下である。
【００２８】
【化１】
0005825786.tif 000002
【００２９】
パリペリドンエステルは、米国特許第５，２５４，５５６号及び米国特許第６，０７７，８４３号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されるとおり、医薬賦形剤で注入可能剤形に製剤化され得る。注入可能製剤は、水性担体内で製剤化され得る。
【００３０】
現在、水性デポー内のパルミチン酸パリペリドンを１ヶ月に１回投与することが好適である。適切な水性デポー製剤は、米国特許第６，０７７，８４３号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。水性製剤は、好適には、ナノ粒子が２０００ｎｍ〜約１００ｎｍ未満の平均サイズである、ナノ粒子懸濁液である。好適には、ナノ粒子は、約１６００ｎｍ〜４００ｎｍ、最も好適には、約１４００ｎｍ〜９００ｎｍの平均粒径（ｄ５０）を有する。好適には、ｄ９０は、約５０００ｎｍ未満、より好適には、約４４００ｎｍ未満である。本明細書に使用されるとおり、２，０００ｎｍ未満の有効な平均粒径（ｄ５０）は、沈殿場流動文画、光子相関分光、又はディスク遠心分離等の当該技術分野に既知の従来の技術によって測定される時に、少なくとも５０％の粒子が２，０００ｎｍ未満の直径を有することを意味する。有効な平均粒径に関して、少なくとも９０％、例えば、５，０００ｎｍが好適である。最も好適には、９０％の粒子は、４，４００ｎｍ未満のサイズを有する。
【００３１】
適切な水性ナノ粒子デポー製剤は、米国特許第６，５５５，５４４号（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。本発明の一実施形態では、製剤は、ナノ粒子、界面活性剤、懸濁化剤、並びに防腐剤、緩衝剤、及び等張化剤からなる群から選択される、任意の１つ以上の付加的成分を含む。
【００３２】
有用な表面変性剤は、活性薬剤の表面に物理的に付着するが、そこに化学的に結合しないものを含むと考えられている。
【００３３】
適切な表面変性剤は、好適には、既知の有機及び無機医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤は、さまざまなポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、及び界面活性剤を含む。好適な表面変性剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。賦形剤の代表的な例は、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００等のマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴＷＥＥＮＳ（商標））、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルアルコール（ＰＶＡ）、ポロキサマー、チロキサポール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。これらの賦形剤の大半は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから共同出版された、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６に詳細に記載されている。表面変性剤は、市販されている、及び／又は当該技術分野において既知の技術によって調製することができる。２つ以上の表面変性剤は、組み合わせて使用することができる。
【００３４】
特に好適な表面変性剤は、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、Ｆ１０８、及びＦ１２７等のポロキサマー、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加に由来する四官能性ブロックコポリマーである、ＴＥＴＲＯＮＩＣ（商標）９０８（Ｔ９０８）等のポロキサミン、デキストラン、レシチン、Ｃｙｔｅｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標）（ＡＯＴ）、ＤｕＰｏｎｔから入手可能なラウリル硫酸ナトリウムである、ＤＵＰＯＮＯＬ（商標）Ｐ、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能なスルホン酸アルキルアリールポリエーテルである、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−２００、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、ＴＷＥＥＮ（商標）２０、４０、６０、及び８０、脂肪酸のソルビタンエステルである、ＳＰＡＮ（商標）２０、４０、６０、及び８０、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能な脂肪酸のソルビタンエステルである、ＡＲＬＡＣＥＬ（商標）２０、４０、６０、及び８０、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールである、ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標）３５５０及び９３４、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能なステアリン酸スクロース及びジステアリン酸スクロースの混合物である、ＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）Ｆ１１０、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能なＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）ＳＬ−４０、ヘキシルデシルトリメチル塩化アンモニウム（ＣＴＡＣ）、ウシ血清アルブミン及びＣ18Ｈ17ＣＨ2（ＣＯＮ（ＣＨ3）ＣＨ2（ＣＨＯＨ）4ＣＨ2ＯＨ2であるＳＡ９０ＨＣＯを含む。特に有用であることが発見された表面変性剤は、チロキサポール及びポロキサマー、好適には、Ｐｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８を含む。
【００３５】
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１０８は、ポロキサマー３３８に相当し、一般的に、ｘ、ｙ、及びｚの平均値は、それぞれ、１２８、５４、及び１２８である、式ＨＯ［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］x［ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｏ］y［ＣＨ2ＣＨ2Ｏ］zＨに一致するポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックコポリマーである。ポロキサマー３３８の他の市販名は、Ｈｏｄａｇから入手可能なＨｏｄａｇ  ＮＯＮＩＯＮＩＣ（商標）１１０８−Ｆ、及びＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓから入手可能なＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ（商標）ＰＥ／Ｆ１０８である。
【００３６】
パルミチン酸パリペリドン及び表面変性剤の最適相対量は、さまざまなパラメーターによって異なる。表面変性剤の最適量は、例えば、ミセルを形成する場合の表面変性剤の臨界ミセル濃度、抗精神病薬剤の表面領域等を選択した特定の表面変性剤によって異なることがある。特定の表面変性剤は、好適には、パルミチン酸パリペリドンの１平方メートルの表面領域当たり０．１〜１ｍｇの量に存在する。パルミチン酸パリペリドン（９−パルミチン酸ヒドロキシリスペリドン）の場合では、表面変性剤として、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ１０８を使用することが好適であり、両方の成分の約６：１の相対量（ｗ／ｗ）が好適である。
【００３７】
本発明の粒子は、液分散媒体内でパルミチン酸パリペリドンを分散させる工程と、粉砕媒体の存在下で、抗精神病薬剤の粒径を２，０００ｎｍ未満の有効な平均粒径に減少させるように、機械的手段を適用する工程とを含む、方法によって調製することができる。粒子は、表面変性剤の存在下で、サイズを減少することができる。あるいは、粒子は、摩耗後、表面変性剤と接触することができる。
【００３８】
本発明の粒子を調製するための一般的な手順は、（ａ）微紛化形態のパルミチン酸パリペリドンを得る工程と、（ｂ）微紛化されたパルミチン酸パリペリドンを液体媒体に添加して、プレミックスを形成するステップと、（ｃ）有効な平均粒径に減少するために、プレミックスを粉砕媒体の存在下で機械的手段に供する工程とを含む。
【００３９】
微紛化形態のパルミチン酸パリペリドンは、当該技術分野において既知の技術を使用して調製し得る。ふるい分析によって決定されるとおり、微紛化されたパルミチン酸パリペリドンの粒径が約１００μｍ未満であることが好適である。微紛化されたパルミチン酸パリペリドンの粒径が約１００μｍを上回る場合、次いで、パルミチン酸パリペリドンの粒子を１００μｍ未満のサイズに減少させることが好適である。
【００４０】
微紛化されたパルミチン酸パリペリドンは、次いで、プレミックスを形成するために本質的に不溶性である、液体媒体に添加することができる。液体媒体中のパルミチン酸パリペリドンの濃度（重量パーセントによる重量）は、大きく異なり、選択した抗精神病薬剤、選択する表面変性剤、及び他の要因によって異なることがある。組成物中のパルミチン酸パリペリドンの適切な濃度は、０．１〜６０％で異なり、好適には、０．５〜３０％であり、より好適には、約７％（ｗ／ｖ）である。現在、１ｍＬ当たり約１００ｍｇ当量のパリペリドン、又は１ｍＬ当たり約１５６ｍｇのパルミチン酸パリペリドンの濃度を使用することが好適である。
【００４１】
より好適な手順は、有効な平均粒径を減少するための機械的手段に供する前の表面変性剤のプレミックスへの添加を含む。表面変性剤の濃度（重量パーセントによる重量）は、０．１％〜９０％、好適には、０．５％〜８０％で異なることがあり、より好適には、７％（ｗ／ｖ）である。
【００４２】
プレミックスは、それを分散内の有効な平均粒径を２，０００ｎｍ未満に減少させるための機械的手段に供することによって、直接使用することができる。ボールミルが摩耗に使用される時に、プレミックスを直接使用することが好適である。あるいは、抗精神病薬剤、及び、任意に、表面変性剤は、例えば、ローラーミル、又はコーレス型混合器等の適切な攪拌を使用して、均質分散が達成されるまで液体媒体内で分散することができる。
【００４３】
抗精神病剤の有効な平均粒径を減少するために適用された機械的手段は、便宜上、分散ミルの形態を取ることができる。適切な分散ミルは、ボールミル、磨砕ミル、振動ミル、遊星ミル、媒体ミル（サンドミル及びビーズミル等）を含む。媒体ミルは、所望の粒子サイズの減少を提供するために必要とされるミリング時間が比較的短いため、好適である。媒体ミリングでは、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、０．１〜１Ｐａ・ｓの間である。ボールミリングでは、プレミックスの見かけ粘度は、好適には、１〜１００ｍＰａ・ｓの間である。
【００４４】
粒径減少工程用の粉砕媒体は、好適には、３ｍｍ未満、より好適には、１ｍｍ未満の平均サイズを有する形態の球状又は粒子状の剛性媒体から選択することができる。そのような媒体は、望ましくは、より短い処理時間を有する、本発明の粒子を提供し、ミリング装置に少ない損耗を付与することができる。粉砕媒体用の材料の選択は、重要ではないと考えられている。しかしながら、マグネシア、ケイ酸ジルコニウム、及びガラス粉砕媒体で安定化された９５％ＺｒＯは、医薬組成物の調製に許容可能な汚染レベルを有する粒子を提供する。更に、ポリマービーズ、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ及びイットリウムで安定化された９５％ＺｒＯ等の他の媒体が有用である。好適な粉砕媒体は、２．５ｇ／ｃｍ．ｓｕｐ．３を超える密度を有し、マグネシア及びポリマービーズで安定化された９５％ＺｒＯを含む。
【００４５】
摩耗時間は、大きく異なり、主に、特定の機械的手段及び選択される処理条件によって異なる。ローリングミルでは、最大２日間又はそれ以上の処理時間が必要とされ得る。
【００４６】
粒子は、抗精神病薬剤を著しく分解しない温度でサイズを減少しなければならない。３０℃〜４０℃未満の処理温度が、通常、好適である。必要に応じて、処理装置を従来の冷却装置で冷却し得る。該方法は、従来、周辺温度の条件下、及び粉砕処理に安全、かつ効果的である処理圧力で実施される。
【００４７】
表面変性剤は、プレミックスに存在しない場合に、上述のプレミックスで記載する量の摩耗後に、分散物に添加されなければならない。その後、分散物は、例えば、激しく振盪することによって混合することができる。任意に、分散物は、例えば、超音波音波供給を使用する処理工程に供することができる。
【００４８】
本発明に従う水性組成物は、従来、懸濁化剤及び緩衝剤、並びに任意に１つ以上の防腐剤及び等張剤を更に含む。特定の材料は、２つ以上のこれらの薬剤として同時に機能し得る、例えば、防腐剤及び緩衝剤のような作用、又は、緩衝剤及び等張剤のような作用をし得る。
【００４９】
本発明に従う水性懸濁液内に使用するための適切な懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−及びポリオキシ−プロピレンエーテルである。好適なカルボキシメチルセルロースナトリウムは、０．５〜２％、最も好適には１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用する。本発明に従う水性懸濁液内に使用するための好適な湿潤剤は、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ポリソルビン酸２０及びポリソルビン酸８０、レシチン、ポリオキシエチレン−及びポリオキシプロピレンエーテル、デオキシコール酸ナトリウムである。好適なポリソルビン酸２０は、０．５〜３％、より好適には、０．５〜２％、最も好適には、１．１％（ｗ／ｖ）の濃度で使用する。
【００５０】
適切な緩衝剤は、弱酸の塩であり、分散体を、極めてわずかに塩基性（最大ｐＨ８．５）に中性化するように（好適には、７〜７．５の範囲のｐＨである）、十分な量で使用しなければならない。リン酸水素二ナトリウム（無水）（典型的には、約０．９％（ｗ／ｖ）及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（典型的には、約０．６％（ｗ／ｖ）の混合物の使用が特に好適である。この緩衝剤は、分散体を、等張、かつ、また、その中に懸濁されたエステルを凝集する傾向が少ないものにする。
【００５１】
防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブトール、没食子酸塩、ヒドロキシベンゾエート、ＥＤＴＡ、フェノル、クロロクレゾール、メタクレゾール、塩化ベンゼトニウムクロライド、ミリスチル−γ−塩化ピコリニウム、硝酸フェニルアセタート及びチメロサールからなる群から選択することができる、抗菌性及び抗酸化剤である。特に、それは、最大２％（ｗ／ｖ）、好適には、最大１．５％（ｗ／ｖ）の濃度で使用することができるベンジルアルコールである。
【００５２】
等張剤は、例えば、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、乳糖、硫酸ナトリウムである。懸濁液は、従来、０〜１０％（ｗ／ｖ）の等張剤を含む。マンニトールは、０〜７％の濃度で使用し得る。しかしながら、より好適には、約１〜約３％（ｗ／ｖ）、特に、約１．５〜約２％（ｗ／ｖ）の１つ以上の電解質が、見かけ上、イオンが懸濁されたエステルの凝集の阻止を手助けするため、懸濁液を等張性にするために使用される。特に、緩衝剤の電解質は、等張剤としての機能を果たす。
【００５３】
注入可能なデポー製剤の特に望ましい特性は、それを投与することが出来るという容易性に関する。特に、そのような注入は、出来るだけ短い時間内で、出来るだけ細い針を使用して実行可能でなければならない。これは、粘度を約７５ｍＰａ・ｓ以下、好適には、６０ｍＰａ・ｓ以下に維持しながら、本発明の水性懸濁液で達成することができる。そのような粘度又はそれ以下の粘度の水性懸濁液は、両方とも、容易に、シリンジ（例えば、バイアル瓶から）内に取り込まれ、細針（例えば２１Ｇ３．８ｃｍ（１1／2インチ）、２２Ｇ５．１ｃｍ（２インチ）、２２Ｇ３．２ｃｍ（１1／4インチ）又は２３Ｇ２．５４ｃｍ（１インチ）針）を介して注入することができる。好適な注入用針は、２２Ｇ  ２２Ｇ３．８ｃｍ（１1／2インチ）のレギュラーウォール及び２３Ｇ２．５４ｃｍ（１インチ）のレギュラーウォール針である。
【００５４】
理想的には、本発明に従う水性懸濁液は、注入量を最小限に維持するように耐えることができるぐらい多くのプロドラック、及びわずかな他の材料を含む。特に、そのような組成物は、組成物の総量、（ａ）プロドラッグの３〜２０％（ｗ／ｖ）、（ｂ）湿潤剤の０．５〜２％（ｗ／ｖ）、（ｃ）極めてわずかに塩基性（ｐＨ８．５）に組成物を中性化するのに十分な１つ以上の緩衝剤、（ｄ）懸濁化剤の０．５〜２％（ｗ／ｖ）、（ｅ）防腐剤の最大２％（ｗ／ｖ）、及び（ｆ）水ｑ．ｓ．ａｄ１００％、に基づく重量で含まれる。好適には、水性懸濁液は、無菌条件下で作製され、防腐剤は使用されない。無菌でパルミチン酸パリペリドンを調製するための適切な方法は、国際公開第２００６／１１４３８４号に記載されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５５】
好適な水性剤形は、注入用のポリソルビン酸２０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸一水和物、無水リン酸一水素二ナトリウム、親油性二水素リン酸塩一水和物、水酸化ナトリウム、及び水である、非活性成分を含む。そのような剤形で患者に送達される化合物のｍｇは、２５〜約１５０ｍｇ（例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ）の注入可能な剤形であり得る。
【００５６】
本明細書に使用されるように、用語「精神病患者」は、「精神障害」の治療又は実験対象となっているヒトを指し、「精神疾患」は、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ  ＩＶ）、米国心理学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＡＰＡ）に提供されているものを指す。当業者は、パリペリドンエステル（例えば、パルミチン酸パリペリドン）がリスペリドンのすべての既知の使用のために精神病患者に投与することができることを理解するであろう。これらの精神障害は、統合失調症、双極性障害、又は他の障害状態を含むが、それらに限定されず、精神病、攻撃的行動、不安、又は鬱が見られる。統合失調症は、分類２９５．ｘｘ．等のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ内で統合失調症、統合失調症性感情障害、及び統合失調症様障害を特徴とする状態を指す。双極性障害は、双極性障害Ｉ及び双極性障害ＩＩを含む、分類２９６．ｘｘ．等のＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ内の双極性障害を特徴とする状態を指す。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲは、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＴａｓｋ  Ｆｏｒｃｅによって調製され、診断分類の明確な説明を提供する。精神病である、又は精神病特性に関連し得る病理学的精神状態は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ内で特徴とされる以下の障害を含むが、それらに限定されない。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，３ｒｄ  Ｅｄ．（１９９４）。丸括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ分類を指す。当業者は、病理学的精神状態のための代替的な命名、疾病分類、及び分類システムがあり、これらのシステムは、医学の科学的進歩とともに進化することを認識するであろう。治療し得る病理学的精神状態は、軽度精神遅滞（３１７）、中等度精神遅滞（３１８．０）、重度精神遅滞（３１８．１）、最重度精神遅滞（３１８．２）、精神遅滞重症度特定不能（３１９）、自閉症障害（２９９．００）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、アスペルガー障害（２９９．８０）、特定不能の広汎性発達障害（２９９．８０）、注意欠陥／多動性障害混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害衝動性優位型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害ＮＯＳ（３１４．９）、行為障害（小児期発症小児期発症及び青年期型３１２．８）、反抗的行為障害（３１３．８１）、特定不能の破滅行動障害（３１２．９）、単独攻撃性型（３１２．００）、行為障害、非定型型（３１２．９０）、トウレット障害（３０７．２３）、慢性運動性又は音声チック障害（３０７．２２）、一過性チック障害（３０７．２１）、チック障害ＮＯＳ（３０７．２０）、アルコール中毒性せん妄（２９１．０）、アルコール離脱性せん妄（２９１．０）、アルコール誘発性持続性認知症（２９１．２）、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．５）、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害（２９１．３）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感���経作用薬中毒（２９２．８９）、アンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１１）、幻覚を伴うアンフェタミン若しくは同様に作用する交感神経作用薬誘発型精神病（２９２．１２）、妄想を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害（２９２．１２）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン中毒（２９２．８９）、ハルシノジェン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１１）、妄想を伴うハルシノジェン誘発性精神障害（２９２．１２）、ハルシノジェン誘発性気分障害（２９２．８４）、ハルシノジェン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のハルシノジェン関連障害（２９２．９）、吸入中毒（２９２．８９）、吸入中毒性せん妄（２９２．８１）、吸入誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う吸入誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う吸入誘発性精神病（２９２．１２）、吸入誘発性気分障害（２９２．８９）、吸入誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能の吸入関連障害（２９２．９）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１１）、オピオイド中毒性せん妄（２９２．８１）、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害（２９２．１２）、オピオイド誘発性気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン中毒性せん妄（２９２．８１）、妄想を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴うフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性精神障害（２９２．１２）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン気分障害（２９２．８４）、フェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能のフェンシクリジン（ＰＣＰ）若しくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン関連障害（２９２．９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬中毒性せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬離脱せん妄（２９２．８１）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性精神障害（２９２．１２）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性気分障害（２９２．８４）、鎮静薬、睡眠薬、若しくは抗不安薬誘発性不安障害（２９２．８９）、他（又は未知）の薬物中毒（２９２．８９）、他（���は未知）の薬物誘発性せん妄（２９２．８１）、他（又は未知）の薬物誘発性持続性認知症（２９２．８２）、妄想を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１１）、幻覚を伴う他（又は未知）の薬物誘発性精神障害（２９２．１２）、他（又は未知）の薬物誘発性気分障害（２９２．８４）、他（又は未知）の薬物誘発性不安障害（２９２．８９）、特定不能な他（又は未知）の薬物障害（２９２．９）、脅迫性障害（３０３．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、全般性不安障害（３００．０２）、特定不能な不安障害（３００．００）、身体醜形障害（３００．７）、心気症（又は心気性神経症）（３００．７）、身体化障害（３００．８１）、識別不能型身体表現性障害（３００．８１）、特定不能な身体表現性障害（３００．８１）、間欠性爆発性障害（３１２．３４）、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、放火狂（３１２．３３）、抜毛狂（３１２．３９）、及び衝動調節障害ＮＯＳ（３１２．３０）、統合失調症、妄想型、（２９５．３０）、統合失調症、解体型（２９５．１０）、統合失調症、緊張型、（２９５．２０）、統合失調症、非定型型（２９５．９０）、統合失調症、残存型（２９５．６０）、統合失調症様障害（２９５．４０）、統合失調性感情障害（２９５．７０）、妄想性障害（２９７．１）、短期精神病性障害（２９８．８）、共有精神性障害（２９７．３）、妄想を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８１）、幻覚を伴う全身病状による精神病性障害（２９３．８２）、特定不能な精神病性障害（２９８．９）、大鬱、単一エピソード、重度、精神病性特徴なし（２９６．２３）、大鬱、再発性、重度、精神病性特徴なし（２９６．３３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴なし（２９６．６３）、双極性障害、混合、重度、精神病性特徴のあり（２９６．６４）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴なし（２９６．４３）、双極性障害、躁病性、重度、精神病性特徴あり（２９６．４４）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴なし（２９６．５３）、双極性障害、鬱病、重度、精神病性特徴あり（２９６．５４）、双極性ＩＩ障害（２９６．８９）、特定不能な双極性障害（２９６．８０）、人格障害、パラノイヤ（３０１．０）、人格障害、統合失調症（３０１．２０）、人格障害、統合失調症性（３０１．２２）、人格障害、反社会的（３０１．７）、並びに人格障害、境界（３０１．８３）を含むが、それらに限定されない。
【００５７】
以下の制限されない例を、本発明を更に図示するために提供する。
【００５８】
本明細書で使用されるように、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【００５９】
疾患の治療における当業者は、上記に記載した疾患の治療のために投与する有効な量のパリペリドンを容易に決定することができるであろう。一般的に、それは、精神障害の治療のための有効な量のパリペリドンが、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２ｍｇ／体重ｋｇであることを意図する。本発明では、２５ｍｇ当量〜約１５０ｍｇ当量のパリペリドンを患者に投与することが好適である。パルミチン酸パリペリドンの量は、パルミチン酸部分がエステルから除去された後に、パリペリドンの等価線量を提供するのに十分な量で提供される（例えば、１５６ｍｇは、パリペリドン１００ｍｇに相当する）。本発明の一実施形態では、パルミチン酸パリペリドンが１ヶ月に１回、筋肉内注入によって投与されることが好適である。
【実施例】
【００６０】
（実施例１）
パルミチン酸パリペリドン製剤
ａ）５０Ｌのステンレス鋼反応器内で結晶化
すべての装置を乾熱滅菌法を使用して滅菌した。
【００６１】
ステンレス鋼反応器を、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンジソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オンパルミチン酸エステル及びエタノール非経口等級（８Ｌ／ｋｇ）で印加し、攪拌しながら還流温度（７８〜７９℃）に加熱した。生成物は、約７０℃で溶解した。溶液を７６℃で無菌の０．２２μｍのフィルターを通って無菌結晶化反応器内にろ過した。次いで、無菌ろ過物を加熱したエタノール（１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。
【００６２】
ろ液を還流まで再加熱し、次いで、生成物が結晶化された直後に室温まで冷却した。それによって得られた懸濁液を再度再加熱した。溶液を異なる冷却勾配を使用して冷却した（連続実験では、混合物を再加熱し、再度冷却し、それぞれの冷却勾配後、試料を採取し、フィルターを使用して単離した）。結晶を、塵の形成を阻止するように、５０℃でタイベックバック内で真空乾燥し、粒子特性を決定した。
【００６３】
異なるバッチを行い、表１に示すようにレーザー回折によって測定される粒径分布を有する生成物を得た。
【００６４】
【表１】
0005825786.tif 000003
【００６５】
ｂ）組成物の製剤
図２は、Ｆ０１３製剤の製剤を提供する。Ｆ０１１製剤は、Ｆ０１１製剤に存在しなかったクエン酸及びＮａＯＨを除く、同一の成分を含む。Ｆ０１１製剤は、ＮａＯＨ又はクエン酸を含まないため、Ｆ０１１製剤の粉砕濃度に添加される水相の一部ではない。したがって、Ｆ０１１製剤の水相中の緩衝剤塩の濃度は、等張性製剤を作製するのとわずかに異なる。
【００６６】
【表２】
0005825786.tif 000004
【００６７】
機器
−ステンレス鋼（ＳＳ）容器
−粉砕媒体（ジルコニウムビーズ）＋ステンレス鋼（ＳＳ）粉砕チャンバ
−０．２μｍのフィルター
−４０μｍのフィルター
−充填単位
−オートクレーブ
−乾熱オーブン
【００６８】
製造
ジルコニウムビーズを清浄し、注入用の水を使用して洗浄し、次いで、乾熱により脱ピロゲン化した（２６０℃で１２０分）。注入用の水をＳＳ容器に移動した。ポリソルビン酸２０を添加し、混合して溶解した。溶液を無菌の０．２μｍのフィルターを介する無菌ＳＳ容器内へのろ過により滅菌した。前述の実施例で調製されるパルミチン酸パリペリドンエステル（滅菌等級）を、溶液内に分散させ、均質になるまで混合した。懸濁液を、必要な粒経が達成されるまで、粉砕媒体として、ジルコニウムビーズを使用して粉砕チャンバ内で無菌でミリングした。懸濁液を４０μｍのフィルターを介して、滅菌ＳＳ容器内に無菌でろ過した。
【００６９】
注入用の水をＳＳ容器内に移動し、非経口のクエン酸一水和物、無水リン酸一水素二ナトリウム、親油性ニ水素リン酸塩一水和物、全使用の親油性水酸化ナトリウム、ポリエチレングリコール４０００を添加して、溶解するまで混合した。この溶液を滅菌０．２μｍのフィルターを通るろ過により滅菌し、懸濁液内に無菌で移動した。最終懸濁液を均質になるまで混合した。懸濁液を無菌で滅菌シリンジ内にろ過した。標的用量は、必要な投与量に従って、０．２５ｍＬ〜１．５０ｍＬであった。
【００７０】
【表３】
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【００７１】
滅菌
すべての無菌操作及び滅菌処理を、ＦＤＡ及び欧州規制ガイドラインに従って、実施した。
【００７２】
装置
滅菌を蒸気消毒により行った。（Ｆ0≧以下の１５）個の装置：
−ＳＳ容器
−ジルコニウムビーズ＋粉砕チャンバ
−０．２μｍのフィルター
−４０μｍのフィルター
−充填ポンプ
【００７３】
直接容器
−ルアーロック付き１ｍＬ長の透明プラスチック（ＣＯＣ）シリンジ
−ゴム製先端キャップ、ＦＭ２５７／２濃い灰色
−ゴム製プランジャストッパー、１ｍＬ長、４０２３／５０、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ  Ｂ２−４０
−ルアーロック付き２．２５ｍＬ長の透明プラスチック（ＣＯＣ）シリンジ
−ゴム製先端キャップ、ＦＭ２５７／２濃い灰色
−ゴム製プランジャストッパー、１〜３ｍＬ長、４０２３／５０、Ｆｌｕｒｏｔｅｃ  Ｂ２−４０
【００７４】
事前にアセンブルされた先端キャップを有する空のシリンジをγ−照射により滅菌した（用量≧２５ｋＧｙ）。ゴム製プランジャストッパーを蒸気消毒の手段により滅菌した（Ｆ0≧１５）。
【００７５】
（実施例２）
精神病に罹患する患者における、殿筋対三角筋の筋肉注入のパルミチン酸パルペリドン１００ｍｇ等価物の薬物動態学プロファイルの評価
この研究は、三角筋又は殿筋内の４回の筋肉注入に続く、パルミチン酸パリペリドン（上述のとおりに製剤された）の薬物動態学プロファイルを特徴付け、比較するために実施した。
【００７６】
方法
この複数の用量、非盲検、並行群試験では、統合失調症に罹患する患者は、三角筋（ｎ＝２４）又は殿筋（ｎ＝２５）のいずれかに投与される、パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ当量の４回の連続筋肉注入（１日目、８日目、３６日目、及び６４日目）を受けるために無作為に割り振った。薬物動態学分析用の血漿試料を収集した。総パリペリドン濃度を両方の鏡像異性体の合計として算出した。
【００７７】
結果
パリペリドンの中央Ｃmaxは、２回目（３１．３対２４．１ｎｇ／ｍＬ）及び４回目（２３．７対２２．３ｎｇ／ｍＬ）の注入後、三角筋対殿筋において高かった。４回の注入後、中央ＡＵＣ∞は、両方の部位で同様であり、パリペリドンのＣmax及びＡＵＣτは、三角筋対殿筋において、それぞれ、３０％（９０％  Ｃｌ＝１００．５６％−１６８．９３％）、及び２０％（９０％  Ｃｌ＝９３．０９％−１５４．６９％）高かった。中央Ｔmaxは、２回目（１０日目対１０日目）及び４回目（５日目対６．５日目）の注入後、注入部位間で同様であった。４回の注入後、中央最大値／最小値比は、三角筋及び殿筋注入では、より高い対象者間の変動性を有し、より高かった（２．３対１．９）。両方の部位で８日目、３６日目、及び６４日目の間の中央事前投薬血漿濃度のおける増加は、対象が、４回の注入後、完全に定常状態ではなかったことを示唆した。４回目の注入後の相対的曝露は、三角筋及び殿筋の両方の２回目の注入後よりも、わずかに低かった。最も一般的に報告されている有害事象（合わせた注入部位）は、立位低血圧（２４％）、低血圧（１４％）、拡張期低血圧（１２％）、及び注入部位痛（１４％）であった。中止につながる４つの深刻な有害事象（精神病の悪化）があった。本研究において死亡はなかった。パルミチン酸パリペリドンは、殿筋対三角筋における、より好ましい局所忍容性プロファイルに非常に耐性であり、平均注入部位痛のＶＳＡスコアは、殿筋では３．３であるのに対し、三角筋では１０．８であった（１日目、注入後８時間後）。
【００７８】
結論
パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ当量注入は、ＡＵＣτより高いＣmax、より高いＦｌをもたらしたが、三角筋対殿筋内の４回の連続投与後のＴmaxは、同様であった。パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ当量は、本研究において、全身的及び局部的に非常に耐性であった。
【００７９】
（実施例３）
三角筋又は殿筋内投与後のパルミチン酸パリペリドン２５、５０、１００、及び１５０当量の用量比例性評価
本研究は、殿筋又は三角筋のいずれかに投与された時のパルミチン酸パリペリドンの用量比例性を評価した。
【００８０】
方法
２０１人の無作為の統合失調症の被験者に対する単一用量、非盲検、並行群試験を実施した。被験者を、三角筋又は殿筋のいずれかに注入される、８つの治療群、パルミチン酸パリペリドン２５（ｎ＝４８）、５０（ｎ＝５０）、１００（ｎ＝５１）、又は１５０（ｎ＝５２）ｍｇ当量に振り分けた。連続血漿試料を１２６日間の期間にわたり、薬物動態学評価用に収集した。総パリペリドン濃度を両方の鏡像異性体の合計として算出した。用量比例性を、対数変換用量（単独の変数としての正規化されたＡＵＣ∞及びＣmax）及び予測としての対数変換用量を用いて、それぞれの注入部位で、線形回帰モデルによって評価し、鏡像異性体のそれぞれのＣmax及びＡＵＣ∞比を記録した。
【００８１】
結果
対数変換用量（正規化されたＡＵＣ∞の傾斜は、三角筋注入（傾斜−０．０６、ｐ＝０．０３６）及び殿筋注入（傾斜−０．０２、ｐ＝０．７６０）に対するゼロとは有意に異ならず、ＡＵＣ∞、Ｔmaxにおける用量に比例した増加は、用量間では同程度であったが、殿筋注入（１３〜１７日間）に対し、三角筋（１３〜１４日間）では、わずかに早かったことを示す。中央Ｃmaxは、１００ｍｇ当量の三角筋（傾斜−０．２２、ｐ＝０．００６２）注入及び殿筋（傾斜−０．３１、ｐ＜０．０００１）注入を除き、殿筋（５．１〜８．７ｎｇ／ｍＬ範囲）注入に対して、三角筋（５．３〜１１．０ｎｇ／ｍＬ範囲）注入で高く、Ｃmaxにおける用量に比例した増加を下回ることを示す。Ｃmax及びＡＵＣの結果を一対比較を使用して確認した。（＋）−鏡像異性体の血漿濃度は、（−）−鏡像異性体）よりも一貫して高く、（＋）／（−）血漿濃度比は、投与直後で約２．４であり、単独用量で、両方の注入部位で約１．７まで減少した。パルミチン酸パリペリドンの単一投与後、被験者に併用経口抗精神病薬を投与した。治療中に発現したＡＥ（ＴＥＡ）は、頻脈（１０％）、頭痛（７％）、統合失調症（６％）、不眠症（５％）を含んだ。ＴＥＡにより、被験者の２％のみが中止した。死亡は、報告されなかった。
【００８２】
結論
ＡＵＣ∞は、殿筋又は三角筋注入に関わらず、パルミチン酸パリペリドンの用量（５−１５０ｍｇ当量）の増加と比例して増加した。全体として、三角筋注入は、殿筋注入と比較して、より高いＣmax（１００ｍｇ当量を除く）、及びわずかに早いＴmaxに関連した。
【００８３】
（実施例４）
三角筋におけるＰＫプロファイルと殿筋におけるＰＫプロファイルとの比較
２５〜１５０ｍｇ当量でのパルミチン酸パリペリドン製剤の単一筋肉内投与後のパリペリドンの血漿濃度−時間プロファイルは、いくつかの研究で記録されている（表４）。どのように注入部位比較が研究され、用量比例性が実施されているかの詳細を、実施例２及び３に提供する。
【００８４】
【表４】
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【００８５】
パリペリドンの総暴露（ＡＵＣ∞）は、２５〜１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンの三角筋及び殿筋の両方への単一用量注入後の用量に比例して増加した。Ｃmaxにおける増加は、５０ｍｇ当量を上回る用量での両方の注入部位に対する用量比例よりも、わずかに少なかった。見かけの半減期（この種の製剤の吸収率を反映）は、両方の注入部位で、２５ｍｇ当量の用量後２５日（平均）〜１００ｍｇ当量及び１５０ｍｇ当量の用量後４０〜４９日まで用量が増加した。パリペリドンのＣmaxは、殿筋と比較して、三角筋へのパルミチン酸パリペリドンの単一用量の注入後、一般的に高く（１０８．７５％〜１６４．８５％の範囲の幾何平均率）、これは、まして、ＡＵＣ∞では、顕著ではなかった（１０３．００％〜１１７．８３％の範囲の幾何平均率）。中央見かけ半減期は、注入部位間で同程度であった。
【００８６】
（実施例５）
複数回投与後の殿筋におけるＰＫプロファイルの説明
パルミチン酸パリペリドンは、１ヶ月にわたり放出することを目的とした、長時間作用型で筋肉内注入可能である。この長期の注入間隔を得るために、生理学的環境において制限された溶解度を有するパリペリドンのエステルを調製した。エステルを、その後、筋肉内注入用の水性懸濁液として調製した。溶解速度は、粒径分布によって制御され、それによって、最適粒径範囲は、ｘｘ−ｙｙミクロン（ｄ50v）内に含まれると実験的に決定した。実際、溶解速度（及び、したがって粒径分布）は、研究ＰＳＹ−１００２でうまく示されるとおり、生体内挙動を完全に決定した。粒径は、放出率を促進するという仮説と一致する粒径の増大とともに、中央Ｃmaxは、増大し、ｔmaxは、短縮することが発見された。推定値は、パルミチン酸パリペリドンの注入後のパリペリドン暴露（ＡＵＣ、Ｃmax）は、将来販売される製剤Ｆ０１３と製剤Ｆ０１１との間で同様であることを示唆する。
【００８７】
【表５】
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【００８８】
薬物動態学理論は、そのような長い見かけ半減期を有する製剤では、達成する定常状態のために、この半減期の４〜５倍かかることも意味する。個別の患者では、これは、以下の最初の数回の注入後に、治療量以下の血漿濃度のみが達成されることを意味する。この問題を克服するために、その後、第２相及び第３相の薬物開発で使用した投入用量を開発した（ＢＥＬ−７）。１週間に続き、１ヶ月に１回の間隔のその後の投与で分離される、２つの初期筋肉内投与からなる投薬計画は、１ヶ月に２回のうちの１回の初期注入に続き、１ヶ月間隔のその後の用量の投薬計画と比較して、より早い見かけ定常状態の獲得をもたらした。多少高い最高値から最低値の変動は、後述の投薬計画と比較して、第１の投薬計画で見られた。１週間に続き、１ヶ月に１回の間隔のその後の投与で分離される、２回の初期筋肉内注入からなる投薬計画を更なる研究に選択し、それは、推奨する治療計画でもある。
【００８９】
（実施例６）
インベガデータを使用する有効性に必要な暴露範囲の説明
現在、市場に出回るすべての抗精神病薬は、１つの共通する特性を有する。それらは、脳レベルで、Ｄ2受容体を拮抗する。それは、実験的に得られており、現在、６５〜７０％の占有が臨床的有効性（Ｆａｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．）、つまりＰＡＮＳＳ尺度の向上を示すために抗精神病薬に必要とされることが広く許容されている。高すぎる占有（８０〜８５％）は、典型的に、ＥＰＳを発達させるリスクを増大する。中心Ｄ2占領を決定するために、健康なヒトのボランティアにおけるＰＥＴ試験を、典型的に実施する。２つのそのような研究は、パリペリドンで行われており（ＳＷＥ−１及びＳＩＶ−１０１）、ＫDapp（Ｄ2占有用）は、４．４〜６．４ｎｇ／ｍＬの範囲であったことを示す。プラセボ（確立において＜５％の差異）と比較して、６５〜８５％の占有ウインドウを使用して、ＥＰＳを発達するリスクの増大なく、有効性のための暴露範囲が７．５〜４０ｎｇ／ｍＬのウインドウ内に含まれるとして算出することができる。
【００９０】
また、血漿試料が数回の時点で収集される、６ｍｇのパリペリドンＥＲの第３相プログラムの結果に基づき、７．５ｎｇ／ｍＬの血漿濃度をカットオフ値として特定し、その９０％を上回る血漿濃度が認められた。ＥＰＳを発達するリスクは、９ｍｇのインベガを上回る用量で明らかに高かった。逆算して、これは、定常状態での３５〜４０ｎｇ／ｍＬの暴露レベルにほぼ相当する。これは、７．５〜４０ｎｇ／ｍＬの標的暴露有効性の範囲を支持するための十分な証拠があることを示す。これは、パルミチン酸パリペリドン製剤注入後のパリペリドンの標的暴露範囲でなければならない。
【００９１】
（実施例７）
投薬の最適方法
多数の母集団ＰＫ分析（パルミチン酸パリペリドンのｐｏｐＰＫ受容体という）の結果として、パルミチン酸パリペリドンの発達中、製剤からのパリペリドンの放出を遅らせ、治療開始時に血漿濃度の遅い蓄積、及び定常状態に達するまでに、より長く必要とされる時間をもたらす、いくつかの要因が発見された。１つの要因は、肥満度指数であった：ＢＭＩが高くなるほど、より遅い溶解（おそらく、注入部位における血流低下等の局所的生理学的要因に関連する）、他の要因は、投与される体積である：注入される体積が高くなるほど、より遅い溶解（おそらく、表面領域及び体積の非直線関係に関連する）。これは、本来提案される投入用量投薬計画を使用する、予期していた暴露よりも低い暴露、及び治療開始時点における有効性の欠如による脱落を回避するために、ＢＭＩに関係なく、すべての患者に対して向上した投入用量投薬計画を考え出す必要性をもたらした。目的は、考慮されるすべての用量（２５ｍｇ当量以上）で必ず１週間後に、７．５ｎｇ／ｍＬを上回る患者を迅速に得る事であった。
【００９２】
母集団ＰＫ分析からの統計的に有意な共変量を有するシミュレーションシナリオは、パルミチン酸パリペリドンの注入後のパリペリドンＰＫについての以下の特性を明らかにした。
・三角筋注入と比較して、殿筋内への反復投与は、平常状態を達成する時間の遅延（〜４週間長い）をもたらしたが、パリペリドンへの全体の暴露（平常状態の濃度に関して）に影響を及ぼさなかった。
・三角筋注入は、初期血漿濃度において、より早い上昇をもたらし、潜在的な治療血漿濃度の迅速な獲得を促進した。三角筋注入部位は、したがって、パルミチン酸パリペリドンを投薬する開始部位として推奨される。
・より多い注入体積に関連する、より高い用量は、見かけ半減期を増大させ、それは、同様に平常状態を達成する時間を増大させた。
・針の長さは、三角筋注入部位からの吸収動態に重要な変数であり、それは、体重の重い被験者（≧９０ｋｇ）における三角筋投与に、より長い３．８ｃｍ（１．５インチ）の針を使用することが推奨される。シミュレーションは、体重の重い個人では、三角筋における、より長い針の使用は、以下に記載するより体重の重い個人に見られた低い吸収を克服する手助けをすることができる、初期のパリペリドンの体循環への早い放出に関連し得ることを示した。
・体の大きさで変動するＢＭＩは、パルミチン酸パリペリドンの別の重要な共変量であった。初期濃度における遅い上昇は、肥満集団において見られ、それは、おそらく、注入部位からの初期流入の速度の低下により生じた。体重の重い被験者において、三角筋内への最初の２回の注入を開始し、三角筋注入に、より長い３．８ｃｍ（１．５インチ）の針を使用することで、この影響を軽減することができる。これらの観測は、体重の重い被験者において、三角筋の脂肪層への投与が、より長い注入針の使用で回避することができるという予想と一致する。
【００９３】
最適な投入用量投薬計画の要約をここに示す。
−１５０の三角筋（１日目）、１００ｍｇの三角筋（８日目）、次いで、４週間毎の維持（殿筋又は三角筋）（ＰＳＹ−３００６、シミュレーション−ｐｏｐＰＫレポートパルミチン酸）
−１００の三角筋（１日目）、１００ｍｇの三角筋（８日目）、次いで、４週間毎の維持（殿筋又は三角筋）（シミュレーション−ｐｏｐＰＫレポートパルミチン酸、ラベル用に提案）
−１日目の１５０ｍｇの三角筋、８日目の維持用量、次いで、４週毎（殿筋又は三角筋）（ＰＳＹ−３００７）
【００９４】
（実施例８）
研究題名：統合失調症に罹患する被験者における、３つの固定用量（２５ｍｇ当量、１００ｍｇ当量、及び１５０ｍｇ当量）のパルミチン酸パリペリドンの有効性及び安全性を評価するための、無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行群、用量反応研究
発達相：第３相
目的：本研究の主目的は、三角筋における初期用量の１５０ｍｇ当量（ｅｑ．）に続いて、合計１３週間の治療で三角筋又は殿筋注入のいずれかで筋肉内（ｉ．ｍ．）投与される、３つの固定用量のパルミチン酸パリペリドンの有効性及び安全性を、統合失調症に罹患する被験者におけるプラセボと比較して評価することであった。
【００９５】
第２の目的とは以下のとおりであった：
・プラセボと比較して、パルミチン酸パリペリドンの使用に関連する個人的及び社会的機能における利点を評価する
・プラセボと比較して、パルミチン酸パリペリドンの使用に関連する病気の重症度における全般的改善を評価する
・パルミチン酸パリペリドンの用量反応と暴露反応関係を評価する。
【００９６】
方法：これは、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｏｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）の統合失調症と診断された、１８歳以上の男女の無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設、用量反応研究であった。該研究は、最大７日間のスクリーニング期間、及び１３週間の二重盲検治療期間を含んだ。スクリーニング期間は、認められない抗精神病薬の洗浄を含んだ。
【００９７】
少なくとも２つの用量の経口リスペリドン又はパリペリドンの持続放出（ＥＲ）、ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）、ＣＯＮＳＴＡ（登録商標）又はパルミチン酸パリペリドンの少なくとも１つの筋肉内用量に以前暴露されたソース文書のない対象、若しくは、現在、抗精神病薬を受けていない対象に、忍容性試験のために、４〜６日間、６ｍｇ／日のパリペリドンＥＲ（又は、マレーシアの被験者には、３ｍｇ／日の経口リスペリドンの選択肢）を与えた。蒸気の薬物療法に以前暴露されたソース文書を有する被験者、及び、現在、別の抗精神病薬計画を受けている対象は、１日目から現在の治療を継続した。二重盲検治療期間の開始時に、被験者を、１：１：１：１の比率の４つの治療群（プラセボ、若しくは２５ｍｇ当量、１００ｍｇ当量、又は１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドン）のうちの１つに無作為に割り当てた。研究薬物を４つの用量（１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンの初期筋肉内注入、若しくはプラセボに続き、８日目、３６日目、及び６４日目に、３つの固定筋肉内用量のプラセボ又はパルミチン酸パリペリドン［２５、１００、又は１５０ｍｇ当量］）として投与した。研究薬剤の初期注入を三角筋に与えた。その後の注入を、治験責任医師の判断により、三角筋又は殿筋のいずれかに与えた。無作為の被験者を、二重盲検中の９２日目に予定されている研究最後の訪問として、６４日目の最後の注入後、２８日間、研究に残した。スクリーニング期間を含む、全体の研究は、約１４週間続いた。
【００９８】
薬物動態学（ＰＫ）評価用の試料を、１回目の注入前の１日目、並びに２日目、４日目、６日目、８日目、１５日目、２２日目、３６日目、６４日目、及び９２日目に収集した。研究中に有効性及び安全性を定期的に評価した。薬理ゲノム学血液試料（１０ｍＬ）を、本研究のこの部分に対する個別の書面のインフォームドコンセントを提出した被験者から収集した。薬理ゲノム学研究への参加は任意であった。研究中、約１０５〜１１５ｍＬの全血を収集した。
【００９９】
（計画及び分析された）被験者の数：本研究に、約６４４人の男女を含むよう計画した。８カ国の７２箇所のセンターから、合計６５２人の相応しい被験者は、無作為に選出され、少なくとも１つの用量の二重盲検研究薬物（安全性分析セット）を受け、６３６人の被験者は、ベースライン及びポストベースラインの有効性データの両方を有した（包括解析セット）。
【０１００】
選定の診断及び主要基準：≧１８歳の男性又は女性の被験者で、スクリーニングの少なくとも１年前に、統合失調症のＤＳＭ−ＩＶ診断基準を満たし、合計、７０〜１２０のスクリーニング、及び合計、６０〜１２０のベースラインで、陽性・陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）の総スコアを有し、＞１７．０ｋｇ／ｍ2〜＜４０ｋｇ／ｍ2の肥満度指数（ＢＭＩ）を有した対象がふさわしかった。
【０１０１】
試験製品、用量、及び投与モード、バッチ番号：パリペリドンＥＲを、経口忍容性試験用に、６ｍｇのカプセル型錠剤として提供した（バッチ番号０６１７７１４／Ｆ４０）。パルミチン酸パリペリドンを、２５、１００、又は１５０ｍｇ当量の注入可能な懸濁液として提供した（バッチ番号０６Ｋ２２／Ｆ１３、及び０７Ｄ２３／Ｆ１３）。経口忍容性試験のために、６ｍｇのパリペリドンＥＲの錠剤（又は、マレーシアの被験者には、３ｍｇ／日の経口リスペリドンの選択肢）を４〜６日間、毎日投与した。二重盲検治療期間の１日目に、１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンを三角筋に注入し、続いて、治験責任医師の判断で、８日目、３６日目、及び６４日目に、２５、１００、又は１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンの筋肉内注入を三角筋又は殿筋のいずれかのに注入した。
【０１０２】
参照治療、用量及び投与モード、バッチ番号：プラセボを、２０％のイントラリピッド（２００ｍｇ／ｍＬ）の注入可な乳濁液として提供した（バッチ番号０６Ｋ１４／Ｆ００、及び０７Ｆ１２／Ｆ００）。注入を１日目、８日目、３６日目、及び６４日目に与えた。
【０１０３】
治療期間：研究は、７日間のスクリーニング及び洗浄相、１３週間の二重盲検治療期間から構成され、第１回目の三角筋内への注入に続き、１週間後に２回目の注入で開始した。１日目以降のすべての注入は、治験責任医師の判断で、三角筋又は殿筋のいずれかに与えられた。２回のその後の注入は、４週間間隔で与えられた。
【０１０４】
評価基準：
薬物動態学評価：わずかな血液サンプリング手順は、パリペリドン濃度−時間プロファイルを研究するために、続けられた。パリペリドン血漿濃度−時間データは、非線形の混合効果モデルを使用する母集団ＰＫ分析の被験者であり、詳細を個別の報告で説明する。
【０１０５】
有効性評価／基準：一次エンドポイントは、ベースライン（つまり、二重盲検治療の開始、１日目）から、二重盲検治療期間の終了（つまり、９２日目、又は最後のポストベースライン評価）までのＰＡＮＳＳ総スコアにおける変化であった。重要な二次有効性エンドポイントは、ベースラインから、二重盲検治療期間の終了までの個人的及び社会的遂行尺度（ＰＳＰ）における変化であった。他の二次有効性エンドポイントは、ベースラインから、二重盲検治療期間の終了までの臨床全般印象−重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スコアにおける変化であった。他のエンドポイントは、視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）、治療効果の発現、反応率を使用する、睡眠の質及び日中の眠気の被験者評価におけるベースラインからの変化、並びにベースラインからＰＡＮＳＳ下位尺度及びマーダー要因のエンドポイントまでの変化を含んだ。
【０１０６】
安全性評価：安全性を、有害事象の評価、錐体外路症状（ＥＰＳ）評価尺度（異常不随意運動尺度［ＡＩＭＳ］、バーンズアカシア評価尺度［ＢＡＲＳ」、シンプソン＆アンガス評価尺度［ＳＡＳ］スコア、臨床検査試験結果、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）、及び物理的検査所見によって監視した。また、注入の忍容性を評価し、治験責任医師は、注入部位及を評価し、被験者は、注入痛を評価した。
【０１０７】
統計的方法：
二重盲検治療期間中に、少なくとも１つの用量の二重盲検研究薬剤を受け、ベースライン及び少なくとも１つのポストベースラインの有効性測定値（ＰＡＮＳＳ、ＰＳＰ、又はＣＧＩ−Ｓ）の両方を有した、無作為に選出されたすべての被験者が、包括解析有効性分析に含まれた。一次エンドポイント（エンドポイントでＰＡＮＳＳ総スコアにおける変化）及び重要な二次有効性エンドポイント（エンドポイントでＰＳＰ総スコアにおける変化）の両方に対するすべてのパルミチン酸パリペリドン用量対プラセボを試験するための全体のＩ型のエラー率を、２サイドの０．０５の有意水準で制御した。２つの仮説群（それぞれの群では、それぞれのパルミチン酸パリペリドン用量対プラセボの３つの比較）を、それぞれの仮説群において、ダネット方法を使用し、異なる仮説群間のボンフェローニの不等式を使用して、多様性を調節するパラレルゲートキーピング手順を使用して試験した。この手順は、ダネット−ボンフェローニに基づくパラレルゲートキーピング手順と言う。
【０１０８】
それぞれの訪問時、及びエンドポイント時のＰＡＮＳＳ総スコアにおけるベースラインからの変化を、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して分析した。最終観測時引き伸ばし（ＬＯＣＦ）法を使用した。モデルは、共変量としての治療及び国、並びに共変量としてのベースラインＰＡＮＳＳを含んだ。治療効果は、最小二乗平均変化における差異に基づいた。ダネット試験を使用して、３つのパルミチン酸パリペリドン用量対プラセボの複数の比較を調節した。未調整の２サイドの９５％の信頼間隔を、プラセボと比較して、それぞれのパルミチン酸パリペリドン用量群の最小二乗平均変化における差異に示した。国毎の治療及びベースラインのＰＡＮＳＳ総スコア相互作用毎の治療を、一次エンドポイントの分析モデルとして、同一のＡＮＣＯＶＡモデルを使用して調査した。いずれかの用語が規定の０．１０の２サイドの有意水準で統計的に有意であった場合は、他の共変量の効果の更なる評価を実施して、相互作用の特性を評価し、考えられる原因を特定する。また、用量反応関係を提示し、用量選択についての論議を促進するために、３つの活性パルミチン酸パリペリドン用量を互いに比較するための分析を、複数の比較を調節せずに、実施した。
【０１０９】
重要な二次エンドポイント、エンドポイントでＰＳＰにおける変化の分析を、要因として治療及び国、並びに共変量としてのベースラインスコアを有する、ＡＮＣＯＶＡモデルの手段により実施した。ダネット−ボンフェローニに基づくパラレルゲートキーピングアプローチを使用して、複数の試験を調節した。
【０１１０】
ＣＧＩ−Ｓの群間比較を、要因としての治療及び国、並びに共変量としてのベースラインを有する、ベースラインからの変化のランクのＡＮＣＯＶＡモデルを使用して実施した。
【０１１１】
ＰＡＮＳＳ総スコアにおける時間ベースラインからの経時変化（観測された事例）を、要因としての時間、治療、国、及び時間毎の治療、並びに共変量としてのベースラインスコアを有する反復測定用の混合効果線形モデルを使用して調査した。
【０１１２】
治療下で発現した有害事象を有する被験者の数及び割合を要約した。ＥＰＳに関する事象若しくは血清グルコース又はプロラクチン値における変化を含む、潜在的な臨床利益の有害事象を個別に要約した。
【０１１３】
臨床検査、バイタルサイン測定、ＥＣＧ、体重、ＢＭＩ、及びＥＰＳの尺度スコアにおけるベースラインからの変化を治療群毎に要約した。プロラクチン値を性別毎に要約した。潜在的に異常な値、又は臨床試験、バイタルサイン、立位パラメーター、及びＥｃＧパラメーターにおける変化を有する被験者を規定の基準に基づき要約した。度数分布を臨床責任医師の注入部位の評価のために提示し、記述統計を注入部位の被験者の評価に対応するＶＡＳスコアのために提示した。
【０１１４】
結果：
パルミチン酸パリペリドン治療群の大半の被験者（５６％〜６１％）は、４８％のプラセボで治療された被験者と比較して、４回のすべての注入を受けた。また、終了率も、プラセボ群（４３％）よりもパルミチン酸パリペリドン群（５２％〜５５％）で高かった。パルミチン酸パリペリドン群（１４％〜１９％）と比較して、プラセボ群（２７％）において、より多くの被験者が有効性の欠如のために中止した。
【０１１５】
個体群統計及びベースライン特性：二重盲検治療群は、個体群統計及びベースライン疾患特性並びに精神科既往歴に関して、非常に適合していた。包括解析分析セットを含んだ６３６人の被験者は、主に男性（６７％）、人種的に多様（白人５４％、黒人３０％、東洋人１４％、その他の人種１％）、主に、２６歳〜５０歳（７５％）であった。大半の被験者は、パラノイド統合失調症（８８％）の一次診断を受け、ベースラインにおいて８７．１の平均ＰＡＮＳＳ総スコアで示すとおり、極めて高い症候性であった。ＢＭＩ及び性別に関して国間で顕著な差異があり、米国のセンターに登録した被験者は、他国のセンターの対象よりも、男性で肥満（つまり、ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ2）である傾向が高かった。
【０１１６】
薬物動態学：パルミチン酸パリペリドン治療を受けるために無作為に割り当てられた合計４８８人の被験者は、研究過程で計画的に薬物動態血液試料を採取された。２５ｍｇ当量の治療群の中央パリペリドンの事前用量濃度は、８日目で最も高く、それは、１日目の１５０ｍｇ当量の初期用量の結果である。８日目以降、パリペリドン濃度は、減少し、目視検査に基づき、９２日目に定常状態に達したように思えた。１００ｍｇ当量の治療群の中央パリペリドンの事前用量濃度は、８日目以降同じ範囲内に留まった。１５０ｍｇ当量の治療群の中央事前用量濃度は、最終研究日である、９２日目まで増加するように思えた。８日目の中央パリペリドン血漿濃度は、３つの用量群では、高いＢＭＩ（≧２５〜＜３０ｋｇ／ｍ2及び≧３０ｋｇ／ｍ2、過体重／肥満）を有する被験者において、低いＢＭＩ（＜２５ｋｇ／ｍ2）と比較して、低かった。８日目以降、ベースラインＢＭＩ分類の機能としてのパリペリドン血漿濃度に関して、３つのパルミチン酸パリペリドン用量群では、一貫した傾向は、見られなかった。
【０１１７】
１００ｍｇ当量の治療群では、６４日目の平均及び中央パリペリドン血漿濃度は、２５ｍｇ当量の治療群よりも約２倍高かった。したがって、２５ｍｇ当量及び１００ｍｇ当量の群のＰＫプロファイルは、用量比例性よりも少ないように思われ、それは、すべての活性治療群における１日目の初期のパルミチン酸パリペリドン１５０ｍｇ当量の注入の結果である。１００ｍｇ当量の用量では、６４日目の平均及び中央パリペリドン血漿濃度は、１５０ｍｇ当量の用量と比較して、明らかに用量比例性であった。高い対象間変動が、１１８．９％（１日目）及び１５３．１％（２日目）の％ＣＶで１日目及び２日目にパリペリドン血漿濃度において見られた。２日目以降、対象間変動は、減少し、％ＣＶは、５０．４〜８３．４％の範囲であった。
【０１１８】
主要有効性分析：統合失調症に罹患する成人被験者は、多様性を制御するための包括解析ＬＯＣＦ分析及びダネット試験に基づき、プラセボ（２５ｍｇ当量：ｐ＝０．０３４、１００ｍｇ当量：ｐ＜０．００１、１５０ｍｇ当量：ｐ＜０．００１）と比較して、３つのすべての用量のパルミチン酸パリペリドンで、ＰＡＮＳＳ総スコア（主要有効性エンドポイント）において統計的に、有意な改善を達成した。
【０１１９】
【表６】
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【０１２０】
他の有効性結果：主要有効性変動に関して、用量反応パターンがあり、平均は、エンドポイントでＰＡＮＳＳ総スコア（ＬＯＣＦ）において減少（改善）する。
【０１２１】
主要有効性モデルにおいて、事前に特定した国毎の治療、及びベースラインのＰＡＮＳＳ総スコア相互作用毎の治療は、０．１０レベルで統計的に有意ではなかった。予備分析は、付加的に、ＢＭＩの治療への効果に対する統計的証拠を提供しなかった。
【０１２２】
３つのすべてのパルミチン酸パリペリドン用量群は、２２日目時点及びその後のすべての時点、並びに２５ｍｇ当量及び１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンの群において、早ければ８日目に、ＰＡＮＳＳ総スコアの変化において、プラセボよりも統計的に有意な改善を示した。
【０１２３】
ベースラインからエンドポイントまでのＳＰＳスコアにおける平均の改善である、重要な二次有効性転帰測定は、３つのパルミチン酸パリペリドン群（２５ｍｇ当量：２．９、１００ｍｇ当量：６．１、１５０ｍｇ当量：８．３）において用量反応を示し、すべては、プラセボ群で見られたＰＳＰスコアにおける平均改善（１．７）よりも、数値的に高かった。多様性を調節するために、ダネット−ボンフェローニに基づくパラレルゲートキーピング手段を使用する、この重要な二次有効性変動の包括解析ＬＯＣＦ分析に基づき、パルミチン酸パリペリドン１００及び１５０ｍｇ当量の治療群における改善は、プラセボ群と比較した時に、統計的に有意に達した（１００ｍｇ当量：ｐ＝０．００７、１５０ｍｇ当量：ｐ＜０．００１）。
【０１２４】
パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ当量及び１５０ｍｇ当量の群は、ベースラインからエンドポイントまでのＣＧＩ−Ｓスコア（ＬＯＣＦ）（多様性調節なし、１００ｍｇ当量：ｐ＝０．００５、１５０ｍｇ当量：ｐ＜０．００１）を改善する上で、プラセボよりも統計的に有意に優れていた。パルミチン酸パリペリドン２５ｍｇ当量（３３．５％、ｐ＝０．００７）、１００ｍｇ当量（４１．０％、ｐ＜０．００１）、及び１５０ｍｇ当量（４０．０％、ｐ＜０．００１）で治療された、著しく多くの被験者は、プラセボ（２０％）よりも反応状態を達成した（ＰＡＮＳＳ総スコアの３０％以上の減少）。
【０１２５】
統計的な多様性の調節なく、ベースラインからエンドポイントまでの変化の包括解析ＬＯＣＦ分析に基づき、パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ及び１５０ｍｇ当量の群は、５つのすべてのＰＡＮＳＳマーダー要因（ｐ≦０．０１０）においてプラセブ群よりも統計的に優れていた。陰性症状及び無秩序な思想の要因スコアの両方における改善は、プラセボ（ｐ＝０．０３２）と比較して、パルミチン酸パリペリドン２５ｍｇ当量群において、統計的に有意に高かった。
【０１２６】
多様性の調節なく、ＡＮＣＯＶＡモデルを使用する、包括解析ＬＯＣＦ分析に基づき、パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ当量及び１５０ｍｇ当量の群における睡眠の質の平均的改善は、プラセボと比較した時に、統計的に有意であった（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．０２６）。パルミチン酸パリペリドン治療群の日中の眠気における平均的変化は、プラセボ群の平均的変化と統計的に有意に異ならなかった（２５ｍｇ当量：ｐ＝０．５４１、１００ｍｇ当量：ｐ＝０．３４０、１５０ｍｇ当量：ｐ＝０．２６１）。
【０１２７】
安全性結果：１５０ｍｇ当量の用量で三角筋内の注入に続き、８日目、３６日目、及び６４日目に、２５ｍｇ当量、１００ｍｇ当量、又は１５０ｍｇ当量の固定用量での３回の筋肉内注入されたパルミチン酸パリペリドンは、この１３週間の研究中、一般的に、統合失調症に罹患する成人被験者がよく忍容できた。全体として、安全性及び忍容性結果は、パルミチン酸パリペリドンを伴う以前の診療試験と一致し、新たな安全性の兆候は検出されなかった。
【０１２８】
治療下で発現した有害事象の全体の要約を以下に示す。
【０１２９】
【表７】
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【０１３０】
研究中に始まった有害事象（脳血管障害）により、研究から脱退した後に、パルミチン酸パリペリドン１５０ｍｇ当量の群の１人の被験者が死亡した。この被験者は、２回の研究薬剤の注入を受け、最後の注入は、被験者が死亡する約２週間前に投与された。この事象が治験責任医師による研究治療に不確かに関連するものと評価された一方で、スポンサーによる非盲検検査により、この事象が研究治療に関連している可能性が評価された。
【０１３１】
治療下で発現した深刻な有害事象を経験した被験者の数は、プラセボ群において、パルミチン酸パリペリドン群の数よりも高かった（上記の表参照）。すべての治療群における最も深刻な有害事象は、おそらく根本的な統合失調症の経過によって起きた精神障害（例えば、統合失調症、精神異常）であった。研究中止につながる有害事象は、治療群にわたり、同様の低い発生率で生じた。
【０１３２】
共通する治療下で発生した有害事象（いかなる治療群において≧２％の被験者）は、全体のパルミチン酸パリペリドン群（３つのすべての活性用量群の組み合わせ）において、プラセボで治療された被験者（つまり、組み合わせたパルミチン酸パリペリドン群とプラセボ群との間の≧１％の差異）よりも頻繁に発生し、それらは、注入部位痛、めまい、鎮静、四肢の疼痛、及び筋肉痛であった。潜在的な臨床上の重要性の治療下で発現した有害事象の検査は、発作又は痙攣、遅発性ジスキネジー、皮膚事象、神経弛緩薬性悪性症候群、異常高熱、アナフィラキシー反応、黄紋筋融解症、抗利尿ホルモンの異常分泌症候群、心室頻拍症、心室細動、又は心室性不整脈の報告がないこと明らかにした。
【０１３３】
一般的に、治療下で発現した有害事象の種類及び発生は、ベースラインＢＭＩ分類の機能（正常：＜２５ｋｇ／ｍ2、過体重：≧２５〜＜３０ｋｇ／ｍ2、肥満：≧３０ｋｇ／ｍ2）と異ならなかった。
【０１３４】
治療下で発現したＥＰＳ関連の有害事象の発生は、低く、プラセボと同程度であった。静座不能は、最も頻繁に報告されたＥＰＳ関連の有害事象であった（プラセボ群では、４．９％、及びパルミチン酸パリペリドン２５、１００、及び１５０ｍｇ当量では、それぞれ、１．３％、４．８％、５．５％）。パルミチン酸パリペリドンを受けた被験者において報告されたＥＰＳ関連の有害事象は、深刻又は治療制限ではなく、１つのみが重度であった（筋骨格硬調）。ＥＰＳ評価尺度及び抗ＥＰＳ薬物の使用の結果は、パルミチン酸パリペリドンがＥＰＳの低発生に関連していたと示す上で首尾一貫していた。
【０１３５】
臥位又は立位脈拍数におけるベースラインからエンドポイントまでの臨床的に関連する平均的変化は、いかなるパルミチン酸パリペリドン用量でも明らかではなかった。同様の低い割合の被験者は、≧１００ｂｐｍの心拍数を有し、プラセボ及びパルミチン酸パリペリドン群において≧１５ｂｐｍの増加があった（立位測定では６％〜１１％、臥位測定では２％〜５％）。
【０１３６】
ＥＣＧデータの評価は、最大１５０ｍｇ当量のパルミチン酸パリペリドンでの臨床的に有意なＱＴ延長の兆候を示さなかった。被験者は、研究中に、最大ＱｔｃＬＤ値＞４８０ｍｓ、又はＱＴｃＬＤ＞６０ｍｓにおける最大変化を有さなかった。
【０１３７】
１３週間の二重盲検治療期間にわたり、パルミチン酸パリペリドンによる体重の増加は、用量関連方法において適度であり、２５ｍｇ当量、１００ｍｇ当量、及び１５０ｍｇ当量の群では、それぞれ、平均０．４、０．７、及び１．４ｋｇ（プラセボでは、−０．２ｋｇ）であり、ベースラインからエンドポイントまでのＢＭＩにおける対応する平均的変化は、それぞれ、０．１、０．３、及び０．５ｋｇ／ｍ2（プラセボでは、−０．１ｋｇ／ｍ2）であった。ベースラインに対して少なくとも７％の臨床的に関連する体重増加は、最も多い用量のパルミチン酸パリペリドンを受けた１３％の被験者において見られた（プラセボの５％と比較）。
【０１３８】
パリペリドンの既知の薬理学と一致する、プロラクチンレベルの増加は、パルミチン酸パリペリドンを受けた被験者においてより頻繁に見られ、最大の増加は、１５０ｍｇ当量の群で見られた。全体として、血清プロラクチンレベルを増加するパルミチン酸パリペリドンの既知の傾向にかかわらず、低発生の潜在的なプロラクチン関連の有害事象があった。これは、この血清プロラクチンレベルにおける増加の臨床上の重要性が問題のある臨床的有用性であることを示唆する。
【０１３９】
ベースラインからエンドポイントまでの平均的変化、並びに治療下で発現した著しく異常な臨床検査値及び異常な実験検体の所見に関連した有害事象の発生（プロラクチンを除く）に基づき、パルミチン酸パリペリドンの化学及び血液学の臨床試験結果（肝臓及び腎機能検査、血清脂質レベル、及びグルコースレベルを含む）への効果は、プラセボのそれと臨床的に関連する差異を示さなかった。
【０１４０】
局所注入部位の忍容性は、良好であった。盲検従事者によって評価される硬化、発赤、又は腫脹の発生は、希発、一般的に軽度、経時減少、並びにパルミチン酸パリペリドン及びプラセボ群の発生と同様であった。治験責任医師の注入痛の評定は、プラセボ及びパルミチン酸パリペリドン群と同様であった。
【０１４１】
研究制限：
本研究は、１３週間にわたる統合失調症の治療用のパルミチン酸の有効性及び安全性を調査し、長期の治療についての情報は提供しない。本研究は、パルミチン酸パリペリドンの用量間の差異を検出するように設計されなかった。したがって、有効性及び安全性における用量関連の傾向は、記述的にのみ記述することできる。研究は、特定の国からの被験者等、特定の被験者のサブ群に対する有効性を示すようにも設計されなかった。単独の集中型盲検評定サービスを、米国の施設に登録した被験者に対するすべてのＰＡＮＳＳ、ＰＳＰ及びＣＧＩ−Ｓを実施するために使用した。それらの施設の治験責任医師は、評定サービスによって提供される評定の参考資料を提供し得たであろう評定のいずれも完了しなかった。したがって、本研究からのデータを使用して、治療差異を検出するための盲検の単独評定器を使用する有用性を完全に評価することはできない。
【０１４２】
結論：
本研究で試験した３つのすべての用量のパルミチン酸パリペリドン（２５、１００、及び１５０ｍｇ当量）は、突然悪化した統合失調症を経験した統合失調症に罹患する成人被験者において有効であった。特に、一次有効性エンドポイント（ＰＡＮＳＳ総スコアにおけるベースラインからエンドポイントまでの変化）の結果は、プラセボよりも統計的に優位のパルミチン酸パリペリドン２５ｍｇ当量、１００ｍｇ当量、及び１５０ｍｇ当量を示した。被験者の個人的及び社会的機能における特に大きな改善（ＰＳＰスコアで測定されるとおり）は、プラセボと比較して、パルミチン酸パリペリドン１００ｍｇ当量、及び１５０ｍｇ当量においても見られ、全体的な改善は、これらの２つの用量群に対する有利かつ統計的に有意なＣＧＩ−Ｓ変化によって実証された。一次及び二次有効性エンドポイント（ＰＡＮＳＳ、ＰＳＰ、及びＣＧＩ−Ｓ）における用量反応があった。最も高い１５０ｍｇ当量を含む、３つのすべての用量のパルミチン酸パリペリドンは、良好な忍容性を示し、現在研究されている用量範囲にわたる陽性リスクベネフィット比を示唆した。新たな安全性の兆候は検出されなかった。
【０１４３】
図面
図１〜３は、観測された血漿パリペリドン濃度対血漿パリペリドン濃度の母集団薬物動態学モデルシミュレーションを図式的に示す。線は、母集団薬物動態学シミュレーションから算出された平均値を示す。影部分は、母集団薬物動態学シミュレーションを使用して得られた被験者間及び被験者内の変動を示す、９０％の予測区間を示す。丸は、観測された血漿パリペリドン濃度を示す。矢印は、パルミチン酸パリペリドン注入が与えられた時の日数を示す。図から明らかなように、１５０ｍｇ当量のパリペリドンでの開始に続いて、１〜３６日目に用量１００又は１５０によって提供される血漿プロファイルは、治療用量レベルまでの急激な上昇を提供する。最も好適には、患者へのパリペリドンの用量は、±２５％内、好適には、１〜３６日目のこれらの図面に提供される、２０％の中央血漿濃度に維持されなければならない。投薬が１００ｍｇ当量で継続する患者では、好適には、患者へのパリペリドンの用量は、±２５％内、好適には、１〜６４日目の図２に提供される、２０％の中央血漿濃度に維持されなければならない。投薬が１５０ｍｇ当量で継続する患者では、好適には、患者へのパリペリドンの用量は、±２５％内、好適には、１〜６４日目の図３に提供される、２０％の中央血漿濃度に維持されなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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