(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉ
【化１】
0005827849.tif 000068
［式中、
Ａｒは、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０は、それらを担持している炭
素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜８員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１６及びＲ１７を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１８は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１９及びＲ２０は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列よ
り選ばれ；
Ｒ３０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎが、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１８が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる
置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる
０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1
−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異な
る置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１又は２に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａｒが、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、環ヘテロ原子として０、１又は２個の酸素原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ａｒが、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル
、２,３,４−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜４のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ａｒが、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る他のすべての置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４からなる系列より選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−
フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−
フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−
フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］
ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピ
ラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピ
ラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］
ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］
ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキ
サミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサ
ミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトア
ミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキ
サミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スル
ホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−
イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニ
ル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベン
ゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェ
ニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）尿
素、
１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］尿素、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼン
スルホンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジ
ン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−
イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニ
ル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる系列より選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、以下の化合物の１つではなく：
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
ここで、これら除外された化合物はその遊離型化合物として除外されている、
任意の立体異性体形態の若しくは任意の比率の立体異性体形態の混合物の、請求項１〜９のいずれか１項に記載された式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式ＩＶの化合物を得、そして式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に変換することを含む、
【化２】
0005827849.tif 000069
［式中、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物中のＲ１、Ｒ２及びｎは、式Ｉの化合物のとおり定義されるか又は官能基は保護された形態若しくは前駆体基の形態で存在し、式ＩＩの化合物中の基Ｇ１は、ハロゲン又はスルホニルオキシ基であり、式ＩＩ及びＩＶの化合物中の基Ｇ３は、水素又は保護基であり、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物中の基Ｇ４は、式Ａｒ−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−の基であり、ここにおいてＡｒは式Ｉの化合物中のとおり定義され
、若しくは官能基は保護された形態若しくは前駆体基の形態で存在し、又はＧ４はアミノ基、保護されたアミノ基若しくはアミノ基の前駆体基であり、そして式ＩＩＩの化合物中の基Ｇ５は、トリアルキルスタニル基又はボロン酸基、ボロン酸エステル基若しくは環式ボロン酸エステル基である］
請求項１〜１０のいずれ１項に記載された式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載された、いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載された、いずれかのその立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物。
【請求項１４】
血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤として又は変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載された、いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する薬剤を製造するための又は変性関節障害、変性軟骨変化、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症性過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞を治療するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載された、いずれかの立体異性形態の若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005827849.tif 000002
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、下記のような意味を有する）のＮ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−スルホンアミドに関する。式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼ活性、特に血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）、特に血清及びグルココルチコイド調節キナーゼアイソフォーム１（ＳＧＫ−１、ＳＧＫ１）を調整する価値ある薬理学的活性化合物であり、そしてＳＧＫ活性が不適切である疾患、例えば変性関節障害又は炎症過程、例えば骨関節炎又はリウマチの治療に適している。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、薬剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、その生理学的重要性、多様性、及び遍在性のため、生化学及び医学研究において最も重要で広く研究された酵素ファミリーの１つになっている。現在、約５００種の異なる知られているプロテインキナーゼがある。しかし、ヒトゲノムの３〜４パーセントは、プロテインキナーゼを形成するコードであるため、ヒト体内には何千もの異なる別々のキナーゼがありうる。プロテインキナーゼは、ＡＴＰ−Ｍｇ2+複合体のガンマ−リン酸を前記アミノ酸側鎖に運ぶことによって種々のタンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化に触媒作用を及ぼす働きをする。これらの酵素は、細胞内の大部分のシグナル伝達過程を調節し、それによってタンパク質中のセリン、トレオニン及びチロシン残基のヒドロキシル基の可逆的リン酸化を通して細胞機能、増殖、分化及び破壊（アポトーシス）を制御している。プロテインキナーゼは、シグナル伝達、転写調節、細胞運動及び細胞分裂を含む多くの細胞機能の鍵となる調節因子であることが研究からわかっている。また、いくつかの癌遺伝子もプロテインキナーゼをコードすることがわかっており、キナーゼが発癌において役割を果たすことが示唆されている。これらの過程は、多くの場合、複雑に互いにかみあった経路によって高度に調節されており、その際、それぞれのキナーゼ自体は、１つ又はそれ以上のキナーゼによって調節されている。結果的に、異常な又は不適当なプロテインキナーゼ活性は、このような異常なキナーゼ活性に関連する疾患状態の増加の原因となることがある。
【０００３】
酵素のプロテインキナーゼファミリーは、典型的に２つの主要なサブファミリー、チロシン残基をリン酸化するタンパク質チロシンキナーゼ、並びにセリン及びトレオニン残基をリン酸化するタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＰＳＴＫ）に分類される。ＰＳＴＫサブファミリーには、サイクリックＡＭＰ及びサイクリックＧＭＰ依存性プロテインキナーゼ、カルシウム及びリン脂質依存性プロテインキナーゼ、カルシウム及びカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ、カゼインキナーゼ、細胞分裂周期プロテインキナーゼ及びその他が含まれる。これらのキナーゼは、通常、細胞質であるか又はおそらくアンカータンパク質によって細胞の粒状画分と会合している。関節リウマチ、乾癬、敗血症性ショック、骨量減少、多くの癌及び他の増殖性疾患のような多くの病理では、異常なタンパク質セリン／トレオニンキナーゼ活性が関与しているか又は疑われる。従って、セリン／トレオニンキナーゼ及びそれらの関連するシグナル伝達経路は、薬物設計にとって重要な標的である。
【０００４】
血清／グルココルチコイド調節キナーゼとしても表わされる血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ、血清及びグルココルチコイド誘導キナーゼ、血清及びグルココルチコイド誘導性キナーゼ又は血清及びグルココルチコイド依存性キナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーを形成している。現在、３つのメンバーが知られており、ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３として表わされる。また、ＳＧＫ−３は、ＳＧＫＬ（ＳＧＫ様）及びＣＩＳＫの名称でも記載される。ＳＧＫ−１は、ラット乳癌細胞株における「前初期遺伝子」として１９９３年に初めて記載された（Webster 等, 1993a; Webster 等, 1993b）。３つのアイソフォームは、タンパク質レベルでそれらの触媒ドメインにおいて少なくとも８０％の相同性を示す。ＳＧＫ−１は、これまで試験されたほとんどすべての組織中で発現されるが、発現されるｍＲＮＡの量は、研究された組織タイプの性質に応じて大きく変化する（Gonzalez-Robayna 等, 1999; Waldegger 等, 1999; Alliston 等, 2000; Klingel 等, 2000; Lang 等, 2000; Loffing 等, 2001; Fillon 等, 2002; Warntges 等, 2002a）。さらに、ＳＧＫ−１ ｍＲＮＡは、いくつかの胚組織で見出される。マウス胚形成中に、ＳＧＫ−１ ｍＲＮＡは、胚の特定組織（脱落膜、卵黄嚢、耳胞）において発達−動的変化（development-dynamic changes）を示し、そして肺芽、脳、心臓、肝臓、胸腺などにおける器官形成中に検出可能である（Lee 等, 2001）。ＳＧＫ−２は、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳の特定領域中のような上皮性組織において最も多量に発現される（Kobayashi 等, 1999）。ＳＧＫ−３は、全ての試験組織で検出され、そして特に成体の心臓及び脾臓中に見出される（Kobayashi 等, 1999; Liu 等, 2000）。
【０００５】
多くの他のキナーゼに対するＳＧＫの顕著な特徴は、分子の転写、細胞局在化及び酵素的活性化（Firestone 等, 2003）の緊縮刺激依存性調節（stringent stimulus-dependent
regulation）に基づいている。ＳＧＫ−１を誘導して活性化するために、さまざまな刺激が知られている。それらには、ミネラルコルチコイド（Brennan 及び Fuller, 2000; Shigaev 等, 2000; Bhargava 等, 2001）、ゴナドトロピン（Richards 等, 1995; Gonzalez-Robayna 等, 2000）、１,２５（ＯＨ）２Ｄ３（Akutsu 等, 2001）、ｐ５３、浸透性、低張性及び細胞体積変化（Waldegger 等, 1997; Klingel 等, 2000; Waldegger 等, 2000; Rozansky 等, 2002; Warntges 等, 2002a）、サイトカイン、例えばＧＭ−ＣＳＦ及びＴＮＦ−アルファ（Cooper 等, 2001）又はＴＧＦ−ベータ（Kumar 等, 1999; Waldegger 等; 1999; Lang 等, 2000）によるものが含まれる。さらなる増殖依存性シグナル伝達経路において、ＳＧＫは、血清（Webster 等, 1993a）、インスリン及びＩＧＦ−１（Kobayashi 及び Cohen, 1999; Park 等, 1999; Perrotti 等, 2001）、ＦＳＨ（Alliston 等, 1997）、線維芽細胞及び血小板由来成長因子（Davies 等, 2000）、Ｅｒｋシグナル伝達カスケードの活性化剤（Hayashi 等, 2001）並びにＴＰＡ（Mizuno 及び Nishida, 2001）によって誘導される。また、ＳＧＫ−１は、病理学的変化、例えば虚血性脳損傷（Imaizumi 等, 1994）、ウイルス性肝炎（Fillon 等, 2002）、肺線維症（Warntges 等, 2002b）又は心筋線維症（Funder 2001）においても活性化されることが知られている。
【０００６】
ＳＧＫ−１を、その機能性形態に転換するためにはリン酸化による活性化が必要である。これは、ホスファチジルイノシトール３（ＰＩ−３）キナーゼ及びホスホイノシチド３−依存性キナーゼＰＤＫ１及びＰＤＫ２を含むシグナル伝達カスケードが介在している。ＰＩ−３キナーゼシグナル伝達経路によるＳＧＫ−１の活性化は、インスリン、ＩＧＦ及び成長因子に対する応答であることが知られている。活性化するには、２つのアミノ酸残基、Ｔ−ループ上のトレオニン256及びタンパク質の疎水性モチーフのセリン422のリン酸化が必要である。トレオニン256のリン酸化は、ＰＤＫ１が介在しており、セリン422のリン酸化は、推定上のＰＤＫ２によって触媒化されるはずであり、これはまだ知られていない（Kobayashi 及び Cohen, 1999; Park 等, 1999; Biondi 等, 2001）。
【０００７】
ＳＧＫの機能については、細胞膜チャネルにおけるＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３の調節作用を示す一連の研究がある。それにより、腎臓尿細管におけるミネラルコルチコイド調節Ｎａ+再吸収の主な輸送体、上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）は、ＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３の標的であることがわかった（Alvarez de la Rosa 等, 1999; Boehmer 等, 2000; Wagner 等, 2001; Wang 等, 2001; Faletti 等, 2002; Friedrich 等, 2003）。ＥＮａＣ及びＳＧＫの相互作用は、直接リン酸化によるものではなく（Lang 等, 2000）、ＳＧＫによるリン酸化の結果としてユビキチンリガーゼＮｅｄｄ４−２の不活化によるものである(Debonneville 等, 2001; Snyder 等, 2002）。その結果、細胞膜中のＥＮａＣの量及び滞留時間が増加する（Staub 等, 1997; Alvarez de la Rosa 等, 1999; Wagner 等, 2001）。また、多くの実験では、ＲＯＭＫ１がＳＧＫの分子標的であることが示されている。しかし、ＲＯＭＫ１は、ＳＧＫによって直接調節されないが、中間分子として「Ｎａ+／Ｈ+交換調節因子２」（ＮＨＥＲＦ２）を必要とする（Shenolikar 及び Weinmann, 2001; Yun, 2003）。同じ機構は、ＳＧＫの別の標的分子、Ｎａ4ＹＨ+輸送体ＮＨＥ３に適用される（Yun 等, 2002）。さらに、また、アフリカツメガエル卵母細胞の実験では、ＳＧＫがＫｖ１．３チャネル依存性Ｋ+電流に影響を与えることが示されている（Gamper 等, 2002; Warntges 等, 2002a）。また、ＳＧＫは、アミノ酸輸送体ＳＮ１及び４２Ｆ／ＬＡＴを調節することが報告された（Wagner 等, 2000; Bohmer 等, 2003a, b）。また、ＳＧＫ−１は、細胞増殖及び電解質恒常性において役割を果たすことも示されている（Loffing 等, 2006; McCormick 等, 2005; Vallon 等, 2005; Vallon and Lang, 2005; Lang 等, 2003）。ＳＧＫ−１は、疾患状態の原因となるいくつかの細胞機構を調節すると考えられる。例えば、ＳＧＫ−１は、糖尿病性腎症におけるフィブロネクチン形成に介在することが示されている（Feng 等, 2005）。また、ＳＧＫ１は、腎臓及び心臓血管疾患におけるインスリン、ＩＧＦ−１及びアルドステロン誘導Ｎａ+貯留に介在することも示されている（McCormick 等, 2005; Vallon 等, 2005; Lang 等, 2003）。さらに、ＳＧＫ−１は、組織因子（ＴＦ）の転写及び凝固促進活性の誘導（BelAiba 等, 2006）、並びにＩＧＦ−１介在性細胞増殖の調節に関与することが示されている（Henke 等, 2004）。
【０００８】
骨関節炎（ＯＡ）は、最も一般的な変形性関節症の１つであり、そして進行期には関節機能が失われる。疾病の慢性経過中に、関節軟骨が、下にある骨組織まで破壊され、罹患患者では関節置換手術が必要となる。また、軟骨の破壊に加えて、滑膜及び靭帯の病理学的変化を観察することもできる。疾患は、関節リウマチにおける様な炎症過程を一次的に伴うが、それとは異なる。疾患の正確な原因は、まだ知られていないが、代謝的変化、機械的ストレス、遺伝的障害又は関節損傷のようないくつかの要因が問題になる。最初の誘因にかかわらず、関節軟骨の退化は、ＯＡの一般的な病理学的特徴として現れる。ＯＡの病理学的状態の鍵となる特徴は、コラーゲン及びプロテオグリカンのタンパク質分解切断である。同化修復機構、細胞の再分化又は細胞死のような多くの他の過程が同時に起こる。これらの過程の根底にある正確な分子機構は、まだ十分に理解されていない。
【０００９】
成人軟骨の健康な機能は、高い圧力に対する耐性だけでなく組織の必要な弾性の両方を備えたその独特な生体力学的性質によって生み出される。決定的な要因は、軟骨組織の特別な組織である。他のほとんどの組織と異なり、軟骨細胞は、直接接触することなく、細胞外基質（ＥＣＭ）中に互いに別々に埋め込まれている。このＥＣＭの巨大分子は、関節軟骨及び関節の活動能力（viability）を保証する。ＥＣＭの基本構造は、コラーゲンタイプＩＩ、ＩＸ及びＸＩの原線維によって形成されたネットワークからなる。プロテオグリカン、主としてアグリカンが、ＥＣＭ中に埋め込まれて極めて高浸透性の水結合能力を生み出している。コラーゲン骨格鎖の性質に関連して生成される水圧は、軟骨の特異的な性質を保証する。ＯＡの病因の主な特徴は、軟骨のＥＣＭ及び関節軟骨組織の損失である。罹患した関節の機能は、この機構によって制限されるか又は失われる。さらに、疾患の症状進行中に疼痛のような種々の症状パラメーターが現れる。骨関節炎のための現在の治療は、主に症状の不満の緩和に限られている。軟骨変性を減らす、薬物に基づく原因治療は、現在の知識では不可能である。従って、骨関節炎の予防及び／又は治療法のための新規薬物が大いに必要とされている。
【００１０】
健康な及び変性した／変性している軟骨からの全細胞ＲＮＡのサンプルの比較遺伝子発現分析を通して変性した／変性している骨関節炎の軟骨中ではＳＧＫ−１が発現されるが、健康な関節軟骨では検出不可能であることが示されている（Bartnik 等, 2006）。さらに、さらなる実験により退行性軟骨病変の病因において原因となるＳＧＫの関連性の証拠が得られた（Bartnik 等, 2006）。それらの研究の結論として、ＳＧＫ−１は、軟骨の病理学的状態において、例えば関節リウマチ又は骨関節炎に関して、特に骨関節炎に関して明確に関与しており、従って軟骨退化過程を誘導する鍵分子に相当する。ＳＧＫファミリーメンバー間の高い相同性のため、これはＳＧＫ−２及びＳＧＫ−３にも適用されると考えられる。
【００１１】
これらの関係が同定されたことにより、知られている試験方法によってＳＧＫの活性及び／又はＳＧＫのレベルにおける潜在的薬物の効果を測定することによる退行性軟骨病変の予防又は治療法のための薬物の発見が可能となる。変形性関節症の病因における原因となるＳＧＫの関連性から、軟骨の正常な細胞生理の修復のための調節機構を標的とする治療薬に焦点を合わせた調査が可能となる。マウス胚の関節では、肥大軟骨細胞中でＳＧＫ−１ ｍＲＮＡが特異的に検出されたが、増殖細胞中では検出されなかった。骨格の発達及び軟骨内骨化のこのモデルにおけるＳＧＫ−１の役割から、軟骨中のＳＧＫ−１の自然発生は、軟骨の合成及び維持と関係ないが、変調（肥大）及び退化ではその機能を発揮することがわかる。従って、骨関節炎の軟骨におけるＳＧＫ−１の発現は、ＯＡの病理を生じる又は促進する過程である。その調節性のため、ＳＧＫ−１は、軟骨における初期の病理学的変化を誘導するだけでなくその後の退化活性についても鍵分子であるはずである。従って、ＳＧＫ−１は、骨関節炎における薬理学的介入のための非常に重要な標的である。
【００１２】
軟骨の分化中のＳＧＫ−１の機能を詳しく研究するために、ヒトＳＧＫ−１をマウスのＡＴＤＣ５細胞中で過剰発現させた。これらの実験では、ＳＧＫ−１の過剰発現によって、軟骨合成の阻害が生じることがはっきりと示された。アルシアンブルーで染色したプロテオグリカン及びアグリカンｍＲＮＡの量は、いずれも有意に低減された。しかしながら、キナーゼ欠損ＳＧＫ−１形態は、これらのパラメーターにおいて陰性効果を有しなかった。ＯＡ罹患した関節軟骨におけるＳＧＫ−１の効果に関して、これらの実験からいくつかの結論を導くことができる。一方、ＳＧＫ−１を発現する軟骨細胞は、組織の機能について必須であるプロテオグリカンのような細胞外マトリックスをもはや十分に合成することができない。もう一方で、軟骨細胞は、アグリカンのような遺伝子の発現を高めることによって退化過程の補償又は修復を阻害する。そのため、潜在的原因としてＳＧＫ−１の機能及びＯＡ病理の中心となる要因が確認される。従って、ＳＧＫ−１は、退行性軟骨病変、特に骨関節炎を治療する新規薬物を開発するための非常に重要な標的分子に相当する。
【００１３】
上で概説した種々の生理学的過程についてＳＧＫ−１の関連性からみて、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、ＳＧＫ−１活性が関与する、又は不適切なＳＧＫ−１活性に関連する、又はＳＧＫ−１によるシグナル伝達の阻害、調節若しくは調整が医師によって望まれる種々の疾患状態、例えば骨関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎症、関節外傷及び半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靭帯断裂後の長期関節固定に続く軟骨融解を含む変性関節障害及び退行性軟骨病変、結合組織障害、例えば膠原病、歯周障害、創傷治癒障害、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性の血管症及び細小血管症を含む糖尿病、肥満、代謝症候群（脂質異常症）、全身性及び肺高血圧、脳梗塞、心筋梗塞後の心線維症、心肥大及び心不全を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、糸球体硬化症、腎硬化、腎炎、腎症及び電解質排出障害を含む腎疾患、並びに肝硬変、肺線維症、線維化性膵炎、リウマチ、関節炎、痛風、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕化及びアルツハイマー病を含むあらゆるタイプの線維症及び炎症過程の治療法及び予防法（prophylaxis）を含む治療に使用することができる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、急性疼痛、例えば外傷後の痛み、術後痛、痛風の急性発作に伴う痛み及び下顎骨の外科的処置後の急性疼痛、並びに慢性疼痛、例えば慢性筋骨格系疾患に伴う痛み、背部痛、骨関節炎又は関節リウマチに伴う痛み、炎症に伴う痛み、切断痛（amputation pain）、多発性硬化症に伴う痛み、神経炎に伴う痛み、癌腫及び肉腫に伴う痛み、ＡＩＤＳに伴う痛み、化学療法に伴う痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛（post-herpes zoster neuralgia）を含む疼痛の治療に使用することもできる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、腫瘍細胞の増殖及び腫瘍転移を阻害するための腫瘍療法に使用することもできる。また、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、運動系の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的に又は代謝的に関連する急性及び慢性関節炎、関節症、筋肉痛並びに骨代謝の障害の治療に使用することもできる。さらに、本発明の化合物のようなＳＧＫ−１の阻害剤は、特にストレスによって誘発される形態の消化性潰瘍の治療、耳鳴の治療、細菌感染の治療及び抗感染療法、学習能力及び注意力の向上、細胞の老化及びストレスを防止し、それによる高齢者の平均余命及び健康の増進、てんかんを含む神経細胞の興奮性状態、緑内障又は白内障の治療、並びに異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症（hypoproconvertinaemia）、Ｂ型血友病、スチュワート−プラウアー欠乏症（Stuart-Prower defect）、プロトロンビン複合体欠損症、消費性凝固障害、線維素溶解、免疫凝固障害（immunokoagulopathy）又は複合凝固障害を含む凝固障害の治療に使用することができる。
【００１４】
ＳＧＫの生理学的役割についてさらなる詳細は、例えば、前述の文献の論文に見出すことができ、それらの詳細は、以下の通りである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】Bartnik,E., Aigner,T., Dietz,U., and Brimmer,A., (2006). The use of a Serum/Glucocorticoid-regulated Kinase. WO 03/061130.
【非特許文献】
【００１６】
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【非特許文献５０】Wagner,C.A., Ott,M., Klingel,K., Beck,S., Melzig,J., Friedrich,B., Wild,K.N., Broer,S., Moschen,l., Albers,A., Waldegger,S., Tummler,B., Egan,M.E., Geibel,J.P., Kandolf,R., and Lang,F. (2001). Effects of the serine/threonine kinase SGK1 on the epithelial Na(+) Channel (ENaC) and CFTR: implications for cystic fibrosis. Cell Physiol Biochem, 11, 209-218.
【非特許文献５１】Waldegger,S., Barth,P., Raber,G., and Lang,F. (1997). Cloning and characterization of a putative human serine/threonine protein kinase transcriptionally modified during anisotonic and isotonic alterations of cell volume. Proc Natl Acad Sci U.S.A, 94, 4440-4445.
【非特許文献５２】Waldegger,S., Gabrysch,S., Barth.,P., Fillon,S., and Lang,F. (2000). h-sgk serinethreonine protein kinas[theta] as transcriptional target of p38/MAP kinase pathway in HepG2 human hepatoma cells. Cell Physiol Biochem, 10, 203-208.
【非特許文献５３】Waldegger,S., Klingel,K., Barth,P., Sauter,M., Rfer.M.L., Kandolf,R., and Lang,F. (1999). h-sgk serine-threonine protein kinase gene as transcriptional target of transforming growth factor beta in human intestine. Gastroenterology, 116, 1081-1088.
【非特許文献５４】Wang,J., Barbry,P., Maiyar,A.C., Rozansky,D.J., Bhargava,A., Leong,M., Firestone,G.L., and Pearce,D. (2001). SGK integrates insulin and mineralocorticoid regulation of epithelial sodium transport. Am J Physiol Renal Physiol, 280, F303-F313.
【非特許文献５５】Warntges,S., Friedrich,B., Henke,G., Duranton,C, Lang,P.A., Waldegger,S., Meyermann,R., Kuhl,D., Speckmann,E.J., Obermuller,N., Witzgall,R., Mack,A.F., Wagner,H.J., Wagner,A., Broer,S., and Lang,F. (2002a). Cerebral localization and regulation of the cell volume-sensitive serumand glucocorticoid-dependent kinase SGK1. Pflugers Arch, 443, 617-624.
【非特許文献５６】Warntges,S., Klingel,K., Weigert,C, Fillon,S., Buck,M., Schleicher,E., Rodemann,H.P., Knabbe,C, Kandolf,R., and Lang,F. (2002b). Excessive transcription of the human serum and glucocorticoid dependent kinase hSGK1 in lung fibrosis. Cell Physiol Biochem, 12, 135-142.
【非特許文献５７】Webster,M.K., Goya,L., and Firestone,G.L. (1993a). Immediate-early transcriptional regulation and rapid mRNA turnover of a putative serine/threonine protein kinase. J Biol Chem, 268, 11482-11485.
【非特許文献５８】Webster,M.K., Goya,L, Ge,Y., Maiyar,A.C, and Firestone,G.L. (1993b). Characterization of sgk, a novel member of the serine/threonine protein kinase gene family which is transcriptionally induced by glucocorticoids and serum. Mol CelI Biol, 13, 2031-2040.
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、ＳＧＫによってシグナル伝達を特異的に阻害、調節又は調整する小さな化合物の同定は、望ましく、そして本発明の目的である。しかし、このような阻害剤は、有効なＳＧＫ阻害剤である他に、さらに有益な性質、例えば高い生物学的利用能、血漿及び肝臓中における安定性、並びに阻害又は活性化を意図しない他のキナーゼ又は受容体に対する選択性を有することが望ましい。従って、本発明の目的は、病理学的状況においてＳＧＫの異常活性を効果的に阻害し、そしてさらに有益な性質、例えば高い生物学的利用能、血漿及び肝臓における安定性、並びにアゴニスト又はアンタゴニストのような影響を及ぼすことを意図しない他のキナーゼ及び受容体に対する選択性を有するＳＧＫ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この目的は、優れたＳＧＫ−１阻害活性を示し、そして高い生物学的利用能並びに血漿及び肝臓における安定性を有する望ましい物質である式Ｉの新規化合物を提供することによって達成される。
【００１９】
従って、本発明の主題は、その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物における式Ｉ
【化２】
0005827849.tif 000003
［式中、
Ａｒは、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１、２又は３個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環、からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎは、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２は、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜８員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
【００２０】
Ｒ１３は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１６及びＲ１７は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１６及びＲ１７を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ１８は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、
又はＲ１９及びＲ２０は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい］
の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００２１】
例えば基、置換基、又は数のような構成要素が式Ｉの化合物中で数回存在することができる場合、それらはすべて互いに独立しており、そして各場合、記載された意味のいずれかを有し、そしてそれらは、各場合、すべての他のこのような要素と同一又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なることができる。
【００２２】
アルキル基、すなわち飽和炭化水素基は、線状（直鎖）又は分枝状であることができる。また、これは、それらの基が他の基、例えば−Ｏ−アルキル基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はＯＨ−置換されたアルキル基（−アルキル−ＯＨ基、ヒドロキシアルキル基）の一部である場合にも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、１、２、３、４、５、６、７若しくは８個、又は１、２、３、４、５若しくは６個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは１個、又は１個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、ｎ−ヘキシル、２,２−ジメチルヘキシル、３,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、ヘプチル並びにｎ−オクチルを含むオクチルである。−Ｏ−アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシである。
【００２３】
個々の化合物が十分に安定であり、そして薬学的活性化合物として適切であれば、置換されたアルキル基は、あらゆる位置で置換されることができる。特定の基及び式Ｉの化合物が十分に安定であり、そして薬学的活性化合物として適切である必要条件は、式Ｉの化合物中のすべての基の定義に関して一般に適用される。他のすべての置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されることができるアルキル基は、フッ素置換基によって非置換である、すなわちフッ素置換基を担持しないか、又は例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、若しくは１、２、３、４若しくは５個のフッ素置換基によって、若しくは１、２又は３個のフッ素置換基によって置換されることができ、そしてそれらはあらゆる位置にあることができる。例えば、フルオロ置換されたアルキル基において、１つ又はそれ以上のメチル基は、それぞれ３個のフッ素置換基を担持してトリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は１つ又はそれ以上のメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ２個のフッ素置換基を担持してジフルオロメチレン基として存在することができる。また、フッ素による基の置換に関する説明は、基が他の置換基をさらに担持する、及び／又は別の基、例えば−Ｏ−アルキル基の一部である場合にも適用される。フルオロ置換されたアルキル基の例は、−ＣＦ3（トリフルオロメチル）、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆである。フルオロ置換された−Ｏ−アルキル基の例は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ3）、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３,３,３−トリフルオロプロポキシである。一般に１つ又はそれ以上のフッ素置換基を含むことができるアルキル基であることができる式Ｉの化合物中のすべての基又は置換基に関して、基又は置換基の定義に含まれうるフッ素置換されたアルキルを含む基又は置換基の例として、基ＣＦ3（トリフルオロメチル）、又はＣＦ3−Ｏ−のような個々の基を記載することができる。
【００２４】
アルキル基に関する上記の説明は、式Ｉの化合物中の基の定義において、２つの隣接基に結合される、又は２つの基に結合される、そして置換されたアルキル基のアルキル部分の場合のように二価のアルキル基（アルカンジイル基）としてみなすことができるアルキル基に対して同様に適用される。従って、このような基は、線状又は分枝状であることもでき、隣接基に対する結合は、あらゆる位置にあることができ、そして同じ炭素原子から又は異なる炭素原子から始まることができ、そしてそれらは非置換であるか又は他のすべての置換基と独立してフッ素置換基によっても置換されることができる。このような二価のアルキル基の例は、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−である。１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素置換基、又は１、２、３若しくは４個のフッ素置換基、又は１若しくは２個のフッ素置換基を含むことができるフルオロ置換されたアルカンジイル基の例は、例えば、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦである。
【００２５】
（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７個であることができる。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。他のすべての置換基と独立して１つ又はそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されることができるシクロアルキルは、アルキル置換基によって非置換である、すなわちアルキル置換基を担持しないか、又は、例えば１、２、３若しくは４個の同一若しくは異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって例えばメチル基によって置換されることができ、それらの置換基は、あらゆる位置にあることができる。このようなアルキル置換されたシクロアルキル基の例は、１−メチルシクロプロピル、２,２−ジメチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチル、２,３−ジメチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、３,３,５,５−テトラメチルシクロヘキシルである。他のすべての置換基と独立して１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されることができるシクロアルキル基は、フッ素置換基によって非置換である、すなわちフッ素置換基を担持しないか、又は、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素置換基によって、若しくは１、２、３、４、５若しくは６のフッ素置換基によって、若しくは１、２若しくは３個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換基は、シクロアルキル基のあらゆる位置にあることができ、そしてアルキル置換基中にあることもできる。フルオロ置換されたシクロアルキル基の例は、１−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、３,３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４,４−ジフルオロシクロヘキシル、３,３,４,４,５,５−ヘキサフルオロシクロヘキシルである。また、シクロアルキル基は、フッ素及びアルキルによって同時に置換されることもできる。基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルの例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチルである。本発明の一実施態様において、このような基のいずれか１つ又はそれ以上の場合における−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、他のすべての場合と独立して、−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基、別の実施態様において−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基である。基−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルにおいて、そして同様にすべての他の基において、末端のハイフンは、基が結合である遊離価標を表し、従って、そのサブグループを介してサブグループを構成する基が結合されることを示す。
【００２６】
Ａｒを表すフェニル基を含む置換されたフェニル基において、置換基は、あらゆる位置にあることができる。一置換されたフェニル基において、置換基は、２位、３位又は４位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、２及び３位、２及び４位、２及び５位、２及び６位、３及び４位、又は３及び５位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は、２、３及び４位、２、３及び５位、２、３及び６位、２、４及び５位、２、４及び６位、又は３、４及び５位にあることができる。フェニル基が４個の置換基を担持する場合、その幾つかはフッ素原子であることができ、例えば、置換基は２、３、４及び５位、２、３、４及び６位、又は２、３、５及び６位にあることができる。多置換されたフェニル基又は他の任意の多置換された基が異なる置換基を担持する場合、各置換基は、あらゆる適切な位置にあることができ、そして本発明は、全ての位置異性体を含む。置換されたフェニル基において、置換基の数は、１、２、３、４又は５個であることができる。本発明の一実施態様において、置換されたフェニル基中の置換基の数は、１つ又はそれ以上の置換基を担持することができる他の任意の置換された基、例えば基Ｈｅｔ中の置換基の数のように、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個であり、ここでこのような置換された基の任意の場合における置換基の数は、他の場合の置換基の数と独立している。
【００２７】
基Ｈｅｔ、Ａｒを表す複素環及び式Ｉの化合物中に存在することができる他の複素環式環、例えばそれらを担持している原子と共に２つの基によって形成された環を含む複素環式基において、生成した基及び式Ｉの化合物が薬学的活性化合物として適切でありかつ十分に安定であるならば、ヘテロ環員は、任意の組み合わせで存在し、そして任意の適切な環位置にあることができる。本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環中の２個の酸素原子は、隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、酸素原子及び硫黄原子からなる系列より選ばれる２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環において隣接する環位置に存在することができない。本発明の別の実施態様において、水素原子又は置換基のような環外基を担持している窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる系列より選ばれる２個のヘテロ環員は、式Ｉの化合物中の任意の複素環式環において隣接する環位置に存在することができない。芳香族複素環式環中のヘテロ環員の選択は、環が芳香族である、すなわち環が６個の非局在化パイ電子の環系を含むという必要条件によって制限される。単環式芳香族複素環は、５員又は６員環であり、そして５員環の場合、酸素、硫黄及び窒素からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、その際、この環窒素は水素原子又は置換基の様な環外基及び場合により１つ又はそれ以上のさらなる環窒素原子を担持しており、そして６員環の場合、環ヘテロ原子として１つ又はそれ以上の窒素原子を含むが、環ヘテロ原子として酸素原子及び硫黄原子を含まない。式Ｉの化合物中の複素環式基は、個々の基の定義に明記された通り環炭素原子又は環窒素原子を介して結合されており、ここで、複素環式基は、環中でそれぞれ任意の適切な炭素原子又は窒素原子を介して結合されることができる。置換された複素環式基において、置換基は、任意の位置にあることができる。
【００２８】
式Ｉの化合物中の複素環式基に存在することができる環ヘテロ原子の数、存在することができる環員の数、及び飽和度、すなわち複素環式基が飽和しており、環中に二重結合を含まないかどうか、又はそれが部分不飽和であり、芳香族でない環内に１つ若しくはそれ以上の、例えば１つ若しくは２つの二重結合を含むかどうか、又はそれが芳香族であり、従って５員単環式芳香族複素環の場合、環内に２つの二重結合を、そして６員単環式芳香族複素環の場合、環内に３つの二重結合を含むかどうかは、式Ｉの化合物中の個々の基の定義において明記されている。Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０がそれらを担持している炭素原子と一緒になって環を形成する場合に生じることができる二環式複素環式環系を含む式Ｉの化合物中の複素環式基を誘導することができ、そして環系が基の定義によって含まれていれば、本発明の一実施態様において式Ｉの化合物中の複素環式基のいずれかがそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる、複素環式環系の例として、オキセタン、チエタン、アゼチジン、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、イソオキサゾール（［１,２］オキサゾール）、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾール（［１,３］オキサゾール）、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソチアゾール（［１,２］チアゾール）、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアゾール（［１,３］チアゾール）、チアゾリン、チアゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、［１,２,３］トリアゾール、［１,２,４］トリアゾール、［１,２,４］オキサジアゾール、［１,３,４］オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、［１,２,４］チアジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、２,３−ジヒドロ［１,４］ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピリジン、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１,２,４］トリアジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、［１,３］ジアゼパン、［１,４］ジアゼパン、［１,４］オキサゼパン、［１,４］チアゼパン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン（ベンゾ［ｂ］チオフェン）、１Ｈ−インドール、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２Ｈ−イソインドール、ベンゾ［１,３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、ベンゾ［１,４］ジオキサン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］オキサジン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１,４］チアジン、キノリン、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン、イソキノリン、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、［１,８］ナフチリジン及び３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン（後者の環系は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピンとも称することができる）を挙げることができ、それらはすべて、非置換であるか又は式Ｉの化合物中の個々の基の定義に明記されたとおり任意の適切な位置で置換されることができ、ここにおいて示された不飽和度は単なる一例であって、そしてまた、個々の基において、より高い若しくは低い飽和度を有する、又は水素化された、又は不飽和の環系は、基の定義に明記された通り存在することができる。特に飽和及び部分不飽和複素環中の環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基、すなわち二重結合した酸素原子を一般に担持することができ、そしてこのような複素環において、環硫黄原子の他に、またＳ（Ｏ）基（Ｓ（＝Ｏ））及びＳ（Ｏ）2基（Ｓ（＝Ｏ）2）は、ヘテロ環員として存在することができる。
【００２９】
上記のとおり、複素環式基は、式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義に明記されたように任意の適切な環原子を介して結合されることができる。例えば、とりわけ、オキセタン及びチエタン環は、２及び３位を介して、アゼチジン環は、１、２及び３位を介して、フラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環及びテトラヒドロチオフェンは、２及び３位を介して、ピロール環及びピロリジン環は１、２及び３位を介して、イソオキサゾール環及びイソチアゾール環は３、４及び５位を介して、ピラゾール環は１、３、４及び５位を介して、オキサゾール環及びチアゾール環は２、４及び５位を介して、イミダゾール環及びイミダゾリジン環は１、２、４及び５位を介して、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオピラン環は２、３及び４位を介して、１,４−ジオキサン環は２位を介して、ピリジン環は２、３及び４位を介して、ピペリジン環は１、２、３及び４位を介して、モルホリン環及びチオモルホリン環は２、３及び４位を介して、ピペラジン環は１及び２位を介して、ピリミジン環は２、４及び５位を介して、ピラジン環は２位を介して、アゼパン環は１、２、３及び４位を経た、ベンゾフラン環及びベンゾチオフェン環は２、３、４、５、６及び７位を介して、１Ｈ−インドール環及び２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール環は１、２、３、４、５、６及び７位を介して、ベンゾ［１,３］ジオキソール環は４、５、６及び７位を介して、ベンゾオキサゾール環及びベンゾチアゾール環は２、４、５、６及び７位を介して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール環は１、２、４、５、６及び７位を介して、ベンゾ［１,４］ジオキサン環は５、６、７及び８位を介して、キノリン環は２、３、４、５、６、７及び８位を介して、５,６,７,８−テトラヒドロキノリンは２、３及び４位を介して、イソキノリン環は１、３、４、５、６、７及び８位を介して、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン環は１、３及び４位を介して結合されることができ、例えば、ここにおいて複素環式基の生成した残記は、すべて、非置換であるか又は式Ｉの化合物中のそれぞれの基の定義に明記された通り任意の適切な位置で置換されることができる。
【００３０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、ハロゲンは、その場合のいずれかにおいて、フッ素、塩素又は臭素、別の実施態様においてフッ素又は塩素、別の実施態様においてフッ素、別の実施態様において塩素であり、ここで、ハロゲンのすべての場合は、互いに独立している。
【００３１】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性形態、例えばシス／トランス異性体を含むすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。同様に、本発明は、すべての比率での２つ又はそれ以上の立体異性形態の混合物、例えばシス／トランス異性体を含むエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉの化合物中に含まれる不斉中心は、すべて互いに独立してＳ配置又はＲ配置を有することができる。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態及び本質的に鏡像異性的に純粋な形態における、並びにそれらのラセミ体、すなわち１：１のモル比での２つのエナンチオマーの混合物の形態における、並びにすべての比率での２つのエナンチオマーの混合物の形態におけるエナンチオマー、左旋性及び右旋性対掌体の両方に関する。同様に、本発明は、純粋な及び本質的に純粋なジアステレオマーの形態における並びにすべての比率での２つ又はそれ以上のジアステレオマーの混合物の形態におけるジアステレオマーに関する。また、本発明は、純粋な形態及び本質的に純粋な形態における、並びにすべての比率でのシス異性体の及びトランス異性体の混合物の形態における式Ｉの化合物のすべてのシス／トランス異性体を含む。シス−トランス異性は、置換された環において生じることができる。個々の立体異性体の製造は、所望により、慣用の方法による混合物の分割によって、例えばクロマトグラフィ若しくは結晶化によって、又は合成における立体化学的に一様な出発化合物の使用によって、又は立体選択反応によって実施することができる。場合により、立体異性体の分離前に誘導体化を実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で又は合成の経過中の中間体の段階で実施することができる。例えば、不斉中心を含む式Ｉの化合物の場合、個々のエナンチオマーは、式Ｉの化合物のラセミ体を製造し、そして標準方法によるキラル相上の高圧液体クロマトグラフィによりそれをエナンチオマーに分割するか若しくはその合成の経過中の任意の中間体のラセミ体をこのようなクロマトグラフィによって分割することによって、又は光学活性なアミン若しくは酸を用いてその塩を結晶化させ、そして中間体のエナンチオマーを式Ｉの最終化合物のエナンチオマー形態に転換することによって、又は合成の経過中にエナンチオ選択的反応を実施することによって製造することができる。また、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性形態を含む。
【００３２】
また、式Ｉの遊離化合物、すなわち酸性及び塩基性基が塩の形態で存在しない化合物の他に、本発明は、式Ｉの化合物の生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩、特に、式Ｉの化合物中の１つ又はそれ以上の酸性又は塩基性基において、例えば塩基性の複素環式部分において形成することができるその薬学的に許容しうる塩を含む。従って、式Ｉの化合物は、無機又は有機塩基によって酸性基上で脱プロトン化してもよく、そして例えばアルカリ金属塩の形態で使用される。また、少なくとも１つの塩基性基を含む式Ｉの化合物は、その酸付加塩の形態で、例えば無機酸及び有機酸との薬学的に許容しうる塩、例えば塩酸との塩の形態で製造し、そして使用することができ、従って、例えば塩酸塩の形態で存在する。塩は、一般に、慣用の方法に従って溶媒又は希釈剤中で酸又は塩基との反応によって式Ｉの酸性及び塩基性化合物から製造することができる。また、式Ｉの化合物が分子中に酸性及び塩基性基を同時に含む場合、本発明は、記載された塩形態に加えて、分子内塩（ベタイン、両性イオン）を含む。また、本発明は、低い生理学的認容性のため、薬として直接適していないが、化学反応の中間体として又は例えばアニオン交換若しくはカチオン交換によって生理学的に許容しうる塩を製造するために適している式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００３３】
本発明の一実施態様において、基Ａｒを表す芳香族複素環は、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子、別の実施態様において窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む。別の実施態様において、Ａｒを表す芳香族複素環は、窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む５員複素環であるか又は窒素原子である１若しくは２個の環ヘテロ原子を含む６員複素環であり、別の実施態様において、窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる１若しくは２個の同一若しくは異なる環ヘテロ原子を含む５員複素環である。別の実施態様において、Ａｒを表す芳香族複素環は、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンからなる系列より、別の実施態様において、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イミダゾール及びピリジンからなる系列より、別の実施態様において、チオフェン、チアゾール、ピラゾール及びイミダゾールからなる系列より、別の実施態様において、チオフェン及びピラゾールからなる系列より選ばれ、別の実施態様において、それはチオフェンであり、そして別の実施態様において、それはピラゾールであり、それらの複素環は、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の置換基Ｒ１０によって置換されている。本発明の一実施態様において、Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり、別の実施態様において、Ａｒは、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり、別の実施態様において、Ａｒは、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換された５員又は６員芳香族複素環であり、そして別の実施態様において、Ａｒは、１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ１０によって置換された５員又は６員芳香族複素環である。本発明の一実施態様において、基Ａｒ中に存在することができる同一又は異なる置換基Ｒ１０の数は、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、１、２又は３個であり、別の実施態様において、１又は２個であり、別の実施態様において、１個であり、別の実施態様において、２、３又は４個であり、別の実施態様において、２又は３個であり、別の実施態様において、３個であり、別の実施態様において、２個である。一実施態様において、Ａｒは１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ１０によって置換されている。
【００３４】
本発明の一実施態様において、数ｎは、０及び１からなる系列より、別の実施態様において、１及び２からなる系列より選ばれ、別の実施態様において、それは１であり、別の実施態様において、それは０である。
【００３５】
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ、別の実施態様において水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１５及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４からなる系列より、別の実施態様において−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４からなる系列より選ばれ、別の実施態様において−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２であり、そして別の実施態様においてＲ１は−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｒ１を表す（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルであり、別の実施態様においてそれはメチルである。
【００３６】
本発明の一実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｒ２中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、メチル基である。一実施態様において、Ｒ２を表すハロゲンは、フッ素及び塩素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれはフッ素である。遊離結合部位を有し、すなわち、式Ｉ中で隣接する基に結合しておらず、そして基Ｒ２を担持していない、式Ｉ中に示された二価のフェニル基中の環炭素原子は、ピラジン環系が式Ｉ中に示したピラゾロ［３,４−ｂ］の５位において炭素原子と同様に水素原子を担持している。従って、数ｎが０であり、そのため基Ｒ２が存在しない場合、式Ｉ'中で２'、３'、５'及び６'として表わされる、式Ｉ中に示された二価のフェニル基の環位置における４個のすべての炭素原子は、水素原子を担持する。数ｎが１であり、そのため１つの基Ｒ２が存在する場合、式Ｉ'中で２'、３'、５'及び６'として表わされる、式Ｉ中に示された二価のフェニル基の環位置における４個の炭素原子のうちの１個は、基Ｒ２を担持し、そしてその他の３個の前記炭素原子は、水素原子を担持する。数ｎが２であり、そのため２つの基Ｒ２が存在する場合、式Ｉ中で２'、３'、５'及び６'として表わされる、式Ｉ中に示された二価のフェニル基の環位置において４個の炭素原子の２個は、基Ｒ２を担持し、そして他の２個の前記炭素原子は、水素原子を担持する。
【００３７】
【化３】
0005827849.tif 000004
【００３８】
基Ｒ２は、遊離結合部位を有する式Ｉ中に示された二価のフェニル基の任意の位置に存在することができる。１つの基Ｒ２が存在する場合、本発明の一実施態様において基Ｒ２は、式Ｉ'中で２'位として表わされる位置に存在し、それは６'位と同等であり、そして別の実施態様においてそれは式Ｉ'中で３'位として表わされる位置に存在し、それは５位と同等である。２つの基Ｒ２が存在する場合、本発明の一実施態様において基Ｒ２は式Ｉ'中で２'及び３'位として表わされる位置に、別の実施態様において式Ｉ'中で２'及び５'位として表わされる位置に、別の実施態様において式Ｉ'中で２'及び６'として表わされる位置に、別の実施態様において式Ｉ'中で３'及び５'位として表わされる位置に存在する。
【００３９】
Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合する２つの基Ｒ１０がそれらを担持している環炭素原子と一緒になって５員〜８員環を形成する場合、この環は、少なくとも一不飽和であり、すなわち、生成した環は、環内に少なくとも１つの二重結合を含み、その二重結合は芳香環Ａｒ中の前記２つの隣接する環炭素の間に存在し、それは環Ａｒ及び２つの基Ｒ１０によって形成された環に共通であり、そして縮合環についての命名規則のため、両方の環中に存在する二重結合とみなされる。２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成された環は、環内に１、２又は３個の二重結合を含むことができる。一実施態様において、形成された環は、１又は２個の二重結合、別の実施態様において環内に１個の二重結合を含む。６員炭素環式若しくは複素環式環又は５員複素環式環の場合、形成された環は芳香族であり、そして芳香環Ａｒと共に、二環式芳香環系、例えばナフタレン環系、キノリン環系、イソキノリン環系又はベンゾチオフェン環系を形成する。Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０がそれらを担持している炭素原子と一緒になって５員〜８員不飽和環を形成する場合とは、換言すれば、２つの基Ｒ１０が一緒になって、３〜６個の原子の鎖を含み、そのうちの０、１又は２個が窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる同一又は異なるヘテロ原子であり、その末端原子がＡｒ中の２個の隣接環炭素原子に結合している二価の残基を形成しているとみなすことができる。Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれるこのような二価の残基の例は、残基−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ＝−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−及び−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−であり、それらはすべてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる置換基によって置換されることができ、従って、例えば二価の残基、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ）−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−及び−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−として存在することもできる。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成された環中に場合により存在する環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様において酸素及び硫黄からなる系列より選ばれ���そして別の実施態様においてそれらは酸素原子である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している環炭素原子とによって形成することができる環は、５員〜７員、別の実施態様において５員〜６員、別の実施態様において６員〜７員、別の実施態様において５員、別の実施態様において６員環、別の実施態様において７員環である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接する炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成することができる環は、０個の環ヘテロ原子を含み、すなわち、それは炭素環式環であり、そして別の実施態様においてそれは１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成される環中に存在することができる置換基の数は、１、２、３又は４個、別の実施態様において１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。別の実施態様においてそれは０である。本発明の一実施態様において、Ａｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０とそれらを担持している炭素原子とによって形成される環中に存在することができる置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる、環窒素原子に結合したこのような環中の置換基である。
【００４０】
本発明の一実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、そして別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれ、そしてこれらのすべての実施態様においてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０は、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜８員不飽和環を形成することができる。
【００４１】
一実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、そして別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれる。
【００４２】
一実施態様において、Ａｒを表すピロール、ピラゾール又はイミダゾール環の場合のようなＡｒ中の環窒素原子に結合した置換基Ｒ１０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４からなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。
【００４３】
本発明の一実施態様において、Ｒ１０を表すか又はＲ１０を表す基−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル基、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基、別の実施態様においてメチル基であり、ここでこれらのすべてのアルキル基は、一般にアルキル基に適用されるフッ素置換基によって場合により置換されることができ、そして、また、例えばトリフルオロメチル基として存在する。本発明の一実施態様において、Ｒ１０を表すか又は基Ｒ１０中に存在する（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル基、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ4）−シクロアルキル基、別の実施態様においてシクロプロピル基である。本発明の実施態様において、式Ｉの化合物中のＲ１０を表す−ＮＯ2（ニトロ）基の総数は、２を超えず、別の実施態様においてそれは１を超えない。
【００４４】
Ａｒが本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる、Ａｒ上に場合により置換基Ｒ１０を含む基Ａｒの例は、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル）、２,４,５−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル、２,３,４−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００４５】
基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができ、そのため環窒素原子を介して結合される単環式複素環は、４員、５員、６員又は７員であることができる。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成された複素環は、４員〜６員であり、別の実施態様において５員又は６員であり、別の実施態様において６員である。一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれは窒素原子であり、そして別の実施態様においてそれは酸素原子であり、そして別の実施態様においてさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される環中に存在することができる、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる置換基の数は、１、２又は３個、別の実施態様において１又は２個、別の実施態様において１個である。本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される環中に存在することができる置換基は、フッ素置換基であり、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基、例えばメチル置換基であり、そして別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる、環窒素原子に結合したこのような環中の置換基である。基Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環式基が本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる複素環式基の例は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００４６】
本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そしてもう一方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ、別の実施態様においてＲ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてそれらは水素であり、すなわち、この後者の実施態様においてＲ１を表す基−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２は、基−ＮＨ2（アミノ）であり、又はこれらのすべての実施態様においてＲ１１及びＲ１２は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成する。
【００４７】
本発明の一実施態様において、基Ｒ１１及びＲ１２の一方は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そしてもう一方は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ、別の実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１１及びＲ１２は水素である。
【００４８】
本発明の一実施態様において、Ｒ１３は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１３は水素である。
【００４９】
本発明の一実施態様において、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ４）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル及びＨｅｔからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様においてフェニル及びＨｅｔからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１４及びＲ１５の一方又は両方は、互いに独立して（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様においてフェニルからなる系列より、別の実施態様において−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニルからなる系列より、別の実施態様においてＨｅｔからなる系列より、そして別の実施態様において−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここでこれらのすべての実施態様においてフェニル及びＨｅｔはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されている。
【００５０】
Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に関する上記の説明、並びにこの環に関して上に明記された実施態様は、Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に対して同様に適用される。例えば、基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができ、そのため環窒素原子を介して結合される環は、４員、５員、６員又は７員であることができる。一実施態様において、基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれは窒素原子であり、そして別の実施態様においてそれは酸素原子であり、そして別の実施態様においてさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成され、環窒素原子に結合した環中の置換基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。基Ｒ１６及びＲ１７とそれらを担持している窒素原子とによって形成された複素環式基が本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる複素環式基の例は、同様にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００５１】
本発明の一実施態様において、Ｒ１６は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１６は水素であり、そして一実施態様においてＲ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１７は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、又はＲ１６及びＲ１７は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、これらの実施態様において、Ｒ１６及びＲ１７を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成する。
【００５２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１６は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１６は水素であり、そして一実施態様においてＲ１７は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１７は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、Ｒ１７を表す（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、別の実施態様においてメチルである。
【００５４】
本発明の一実施態様において、Ｒ１８は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、別の実施態様においてＲ１８は水素であり、別の実施態様においてＲ１８は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１８はメチルである。
【００５５】
Ｒ１１及びＲ１２とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に関する上記の説明、並びにこの環に関して上に明記された実施態様は、Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができる単環式環に対して同様に適用される。例えば、基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成することができ、そのため環窒素原子を介して結合される環は、４員、５員、６員又は７員であることができる。一実施態様において、基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成される複素環中に場合により存在するさらなる環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より選ばれ、別の実施態様においてそれは窒素原子であり、そして別の実施態様においてそれは酸素原子であり、そして別の実施態様においてさらなる環ヘテロ原子は存在しない。本発明の一実施態様において、基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成され、環窒素原子に結合した環中の置換基、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。基Ｒ１９及びＲ２０とそれらを担持している窒素原子とによって形成された複素環式基が本発明の一実施態様においてそれらのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる複素環式基の例は、同様にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び４−メチルピペラジン−１−イルである。
【００５６】
本発明の一実施態様において、Ｒ１９は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１９は水素であり、そして一実施態様においてＲ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルフェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２０は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ３０によって置換されており、又はＲ１９及びＲ２０は、それらを担持している窒素原子と一緒になって、これらの実施態様において、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜７員飽和複素環を形成する。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１９は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ１９は水素であり、そして一実施態様においてＲ２０は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２０は水素であり、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換される。
【００５８】
本発明の一実施態様において、Ｒ２０を表す（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、別の実施態様においてメチルである。
【００５９】
本発明の一実施態様において、Ｒ２１は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、別の実施態様においてＲ２１は水素であり、そして別の実施態様においてＲ２１はメチルである。
【００６０】
本発明の一実施態様において、Ｒ２２は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２２はメチルである。
【００６１】
本発明の一実施態様において、Ｒ２３及びＲ２４は、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルからなる系列より、別の実施態様において水素及びメチルからなる系列より選ばれ、そして別の実施態様においてＲ２３及びＲ２４は水素である。
【００６２】
本発明の一実施態様において、Ｒ３０は、その場合のいずれかにおいて、その他の場合と独立して、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より；別の実施態様においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より、別の実施態様においてハロゲン及び−ＣＮからなる系列より、別の実施態様においてハロゲンからなる系列より選ばれる。一実施態様において、基Ｈｅｔ中の環窒素原子に結合した基Ｒ３０は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｒ３０を表すか又はＲ３０中に存在する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、Ｒ３０のいずれかの場合において、他の場合と独立して、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルより、別の実施態様において（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルより選ばれ、そして別の実施態様において
それはメチルである。
【００６３】
単環式基Ｈｅｔは４員、５員、６員又は７員であることができる。本発明の一実施態様において、Ｈｅｔは、その場合のすべてにおいて、その他の場合と独立して、４員、５員又は６員、別の実施態様において５員又は６員、別の実施態様において５員、別の実施態様において６員、別の実施態様において５員、６員又は７員である。一実施態様において、Ｈｅｔは、その場合のいずれかにおいて、その他の場合と独立して、飽和又は部分的に飽和複素環、別の実施態様において飽和複素環、別の実施態様において飽和又は芳香族複素環、別の実施態様において芳香族複素環である。一実施態様において、飽和又は部分不飽和である複素環Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、窒素及び酸素からなる系列より、別の実施態様において酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる。一実施態様において、芳香族である複素環Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、窒素及び硫黄からなる系列より選ばれる。一実施態様において、Ｈｅｔは、その場合のいずれかにおいて、その他の場合と独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含む。Ｈｅｔが、その場合のいずれかにおいて、他のすべての場合と独立して、本発明の一実施態様においてそのいずれか１つ又はそれ以上から選ばれる基の例は、オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含むアゼチジニル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、モルホリン−２−イル及びモルホリン−３−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル及びチオモルホリン−３−イルを含むチオモルホリニルであり、ピペラジン−２−イルを含むピペラジニル、フラン−２−イル及びフラン−３−イルを含むフラニル、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含むチオフェニル（チエニル）、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルを含むピロリル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イルを含むイソオキサゾリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イルを含むオキサゾリル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イルを含むチアゾリル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルを含むピラゾリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルを含むイミダゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニル（ピリジル）、ピラジン−２−イルを含むピラジニルである。
【００６４】
本発明の主題は、すべての式Ｉの化合物であり、ここにおいて基、残基、置換基及び数のようないずれか１つ又はそれ以上の構成要素は、明記された実施態様又は要素の定義のいずれかに定義されるか、又は要素の例として本明細書に記載された１つ若しくはそれ以上の特定の意味を有し、ここにおいて化合物又は要素の１つ又はそれ以上の定義のすべての組み合わせ及び／又は明記された実施態様及び／又は要素の特定の意味は、本発明の主題である。また、すべてのこのような式Ｉの化合物に関して、それらのすべての立体異性形態及び任意の比率の立体異性形態の混合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩は、本発明の主題である。
【００６５】
任意の構成要素に関して明記された本発明の実施態様又はこのような要素の定義中のとおり定義された本発明の化合物の例として、
Ａｒが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎが、０、１及び２からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−Ｒ１８からなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２３）−Ｒ２４及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、及び−ＣＮからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１８が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２３及びＲ２４が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式４員〜７員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
【００６６】
別のこのような例として、
Ａｒが、フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される５員又は６員単環式芳香族複素環からなる系列より選ばれ、それらはすべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されており；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれるか、
又はＲ１１及びＲ１２が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１１及びＲ１２を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
又はＲ１９及びＲ２０が、それらを担持している窒素原子と一緒になって、Ｒ１９及びＲ２０を担持している窒素原子に加えて、窒素、酸素及び硫黄からなる系列から選ばれる０又は１個のさらなる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された単環式４員〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び−ＣＮからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
【００６７】
別のこのような例として、
Ａｒが、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ１０によって置換されたフェニルであり；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１０が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｎ（Ｒ１９）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２２、−ＮＯ2及び−ＣＮからなる系列より選ばれ、
そしてＡｒ中の隣接環炭素原子に結合した２つの基Ｒ１０が、それらを担持している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基によって置換された５員〜７員不飽和環を形成することができ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ１９が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２０が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２１が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２２が、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
【００６８】
別のこのような例として、
Ａｒが、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２,４,５−トリフルオロ−フェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル、２,３,４−トリフルオロ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
【００６９】
別のこのような例として、
Ａｒが、２,３−ジクロロ−フェニル、２,５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−２−ヒドラジノ−フェニル、５−クロロ−２−シアノ−フェニル、２−シアノ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、２,５−ジクロロ−チオフェン−３−イル、８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−イル、５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、ナフタレン−１−イル、５−シアノ−２−フルオロ−フェニル、２−シアノ−５−メトキシ−フェニル、２−シアノ−５−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、４−アセチルアミノ−２−メチル−フェニル、２−メチル−５−ニトロ−フェニル及び２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ；
ｎが、０及び１からなる系列より選ばれ；
Ｒ１が、水素、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１４及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１１及びＲ１２が、互いに独立して水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ、
Ｒ１３が、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−フェニル、Ｈｅｔ及び−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｈｅｔからなる系列より選ばれ、ここにおいてフェニル及びＨｅｔは、すべて、非置換であるか又は１つ若しくはそれ以上の同一若しくは異なる置換基Ｒ３０によって置換されており；
Ｒ３０が、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれ；
Ｈｅｔが、窒素、酸素及び硫黄からなる系列より選ばれる１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合される単環式５員又は６員飽和、部分不飽和又は芳香族複素環であり；
ここにおいて、すべてのシクロアルキル基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルからなる系列より選ばれる１つ又はそれ以上の同一の置換基によって置換されていてもよく；
ここにおいて、すべてアルキル基は、アルキル基上に存在し得る任意の他の置換基と独立して、１つ又はそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩を記載することができる。
【００７０】
また、本発明の主題は、それが遊離化合物として及び／又は特定の塩として開示されるかどうかにかかわらず、本明細書に開示された式Ｉの特定の化合物のいずれかから選ばれる、又は本明細書に開示された式Ｉの特定の化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、ここにおいて、その立体異性形態のいずれか又は任意の比率の立体異性形態の混合物における式Ｉの化合物は、本発明の主題である。
【００７１】
例えば、本発明の主題は、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド、
【００７２】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド）、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００７３】
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イ
ル］尿素、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる系列より選ばれる又はこれらの化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【００７４】
本発明の別の主題は、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
【００７５】
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド、
Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド、
４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
【００７６】
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）尿素、
１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］尿素、
２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド、
２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、
からなる系列より選ばれる又はこれらの化合物のいずれか１つである式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容しうる塩である。
【００７７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物は、その一般的な定義において又はより具体的な定義若しくは実施態様のいずれかにおいて上記定義された通りであるが、但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
の１つではなく、そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、それらの一般的な定義において又はより具体的な定義若しくは実施態様のいずれかにおいて上記定義された通りであるが、但し、式Ｉの化合物は、同時に、基Ａｒが３つの同一又は異なるハロゲン置換基によって置換されたフェニル基であり、ｎが０であり、そしてＲ１が基−ＮＨ2（アミノ）である化合物ではなく、但し、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、及び
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
の１つではなく、
そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、式Ｉの化合物は、それらの一般的な定義において又はより具体的な定義若しくは実施態様のいずれかにおいて上記定義された通りであるが、但し、式Ｉの化合物は、同時に、基Ａｒが、２,４,６−トリクロロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２,４,５−トリクロロ−フェニル、２,４,５−トリ−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル、２,３,４−トリクロロ−フェニル、２,３,４−トリフルオロ−フェニル及び２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルからなる系列より選ばれ、ｎが０であり、そしてＲ１が基−ＮＨ2（アミノ）である化合物ではなく、そして別の実施態様において、排除された化合物は、遊離化合物として排除され、すなわち、それらは酸又は塩基との塩の形態では排除されない。
【００８０】
本発明の別の主題は、以下に説明する式Ｉの化合物の製造方法であり、それによって式Ｉの化合物及びその合成過程中に生じる中間体、並びにその塩が入手可能である。式Ｉの化合物は、それ自体で当業者に知られている方法及び技術を使用することによって製造することができる。一般に、式Ｉの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン化合物は、例えば、式Ｉから逆合成的に誘導することができる２つ又はそれ以上の断片を結合することによって収束合成過程で製造することができる。より具体的には、適切に置換された出発１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン誘導体を式Ｉの化合物の製造における構成ブロックとして使用することができ、それは適切な前駆体化合物から合成することができ、これにより１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン系の種々の位置にさまざまな置換基を導入することができ、そして最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの化合物に到達するためにさらに化学修飾することができる。また、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを合成するには、インダゾールに関して文献に記載された方法及び変換を使用することもできる。インダゾールの化学及びその製造のための合成方法における多くの詳細及び文献参照を見出すことができる総説として、J. Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven, Elsevier 1996, 第3巻; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, 第E8b巻, Hetarene; W. Stadlbauer in Houben-Weyl, Science of Synthesis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 2002, 第12.2巻, 227-324を挙げることができる。式Ｉの化合物の合成に使用する出発物質は、商業的に入手可能であるか又は文献若しくは本明細書に記載された方法に従って、若しくはそれらの方法と同様に製造することができる。式Ｉの化合物の合成に使用することができる合成方法及び変換に関する文献論文の例として、以下を挙げることができる：
【００８１】
Brown 等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 679; Knochel 等, Chem. Commun. 2009, 37, 5615；それらは２−アシル−３−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
ＵＳ ２０１０／００２９６５３；これは２−アルキニル−３−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Hajos 等, J. Org. Chem. 2008, 73, 3900; Maitte 等, J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1645；それらは２−アシル−ピラジン及びヒドラジンからの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Stanovnik 等, Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler 等, Monatshefte fur Chemie, 1982, 113, 731；それらは塩基存在下での３−アミノ−２−［１,２,４］オキサジアゾール−２−イルピラジンからの３−アシルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
Stanovnik 等, Heterocycles 1982, 19, 339; Tisler 等 Monatshefte fur Chemie 1982,
113, 731; Augustynowicz-Kopec 等, Farmaco 2005, 60, 513; Otomasu 等, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3361；それらは２−シアノ−３−クロロ−ピラジン及びヒドラジンからの３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンを形成に関する。
Guarneri 等, J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 585、それは１Ｈ−６−オキサ−1,2,4,7−テトラアザ−インデン−５−オンから１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンへの変換に関する。
ＵＳ ２００５／００７０５４２；Sio 等, Farmaco Sci. 1982, 37, 116; Andaluz 等, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 949; Hofmann 等, Journal fuer Praktische Chemie 1990, 332, 584; Townsend 等, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4105；それらはジアミノ−ピラゾール及びアミノ−ニトロピラゾールと２−ケト−カルボン酸及び１,２−ジカルボニル化合物との反応による１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンの形成に関する。
【００８２】
式Ｉの化合物を製造するための１つの合成アプローチでは、式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式ＩＶの化合物を得、それはすでに式Ｉの最終化合物であることもあり、又はそれを式Ｉの所望の最終化合物に転換する。
【００８３】
【化４】
0005827849.tif 000005
【００８４】
より具体的には、特に式Ｉの化合物中の基Ｒ１が水素又は場合により置換されたアルキル基である場合、このアプローチに従って式Ｖの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応することによって式ＩＩの化合物を得、得られた式ＩＩの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式ＩＶの化合物を得、そして式ＩＶの化合物を式Ｉの化合物に転換する。
【００８５】
【化５】
0005827849.tif 000006
【００８６】
別のアプローチでは、最初に式Ｖの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させることによって式ＩＶの化合物を得ることができる。
【００８７】
【化６】
0005827849.tif 000007
【００８８】
式Ｉの化合物を製造するための別の合成アプローチでは、特に基Ｒ１が窒素原子を介して１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系に結合している化合物の場合、具体的にはＲ１がアミノ基である化合物を製造する場合、式ＶＩＩＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させ、そして得られた式ＩＸの化合物及び式ＩＩＩの化合物を反応させて式Ｘの化合物を得ることによって式Ｘの化合物が得られ、それはすでに式Ｉの最終化合物であることもあり、又はそれを式Ｉの所望の最終化合物に転換する。
【００８９】
【化７】
0005827849.tif 000008
【００９０】
別のアプローチでは、最初に式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＸＩの化合物を得、次いで式ＸＩの化合物を式ＶＩのヒドラジンと反応させることによって式Ｘの化合物を得ることができる。
【００９１】
【化８】
0005827849.tif 000009
【００９２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中の基Ｒ１及びＲ２及び数ｎは、式Ｉの化合物に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は後で最終的な基に転換される前駆体基の形態で存在することができる。式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物中の基Ｇ１は、スズキ−タイプの反応又はシュティレ−タイプの反応で置き換えることができる脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素若しくは塩素、又はスルホニルオキシ基、特にトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはトシルオキシ（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）である。式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物中の基Ｇ２は、基Ｇ１と同一又は異なることができ、そして脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素若しくは塩素、又はスルホニルオキシ基、特にトリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ若しくはトシルオキシである。式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＩＸ及びＸの化合物中の基Ｇ３は、水素であることができ、そしてこの場合、式ＶＩの化合物はこのようにヒドラジンであり、又はそれは１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系若しくはピラゾール環系のような類似の環系において環窒素原子を保護するのに適した、例えばテトラヒドロピラン−２−イル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジル基又は置換されたベンジル基、例えば４−メトキシベンジル基若しくは２,５−ジメトキシベンジル基のような保護基であることができる。式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩ、Ｘ及びＸＩの化合物中の基Ｇ４は、すでに式Ａｒ（Ｏ）2−ＮＨ−の所望の最終的なスルホンアミド基であることができ、ここにおいて、Ａｒは式Ｉの化合物中に定義された通りであり、そしてさらに官能基は、保護された形態又は後で最終的な基に転換される前駆体基の形態で存在することができる。また、Ｇ４は、適切な合成段階で、例えば式ＩＶ及びＸの化合物において、式Ａｒ（Ｏ）2−ＮＨ−の所望の最終的なスルホンアミド基に転換することができる基、例えばアミノ基に還元することができるニトロ基のような前駆体基、又はアミノ基に脱保護することができるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基若しくはベンジルオキシカルボニルアミノ基のような保護されたアミノ基、又は遊離アミノ基であることもでき、そしてアミノ基は、次いで、標準条件下で塩化スルホニルとの反応によって基Ａｒ（Ｏ）2−ＮＨ−に転換される。式ＩＩＩの化合物中の基Ｇ５は、トリアルキルスタニル基、例えばトリ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）スタニル基、又はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）2）又はボロン酸エステル基又は環式ボロン酸エステル基、例えば−Ｂ（Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）2基若しくは４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル基、特にボロン酸基又はボロン酸エステル基又は環式ボロン酸エステル基であり、それらは式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物を式ＩＩＩの化合物とカップリングするためのスズキ−タイプの反応又はシュティレ−タイプの反応の実施を可能にする。また、式Ｉの化合物の合成における出発化合物を、塩、例えば塩基性の化合物の場合、酸付加��の形態で使用し、そしてその形態で中間体を得る及び／又は使用することもできる。また、中間体は、例えばＧ３が水素である式ＩＩ又はＩＸの化合物の場合、別の互変異性形態で存在することもでき、それらは個々の２Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン誘導体の形態で存在することができ、その際、式ＩＩの化合物中でピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系の１位において環窒素原子に結合している移動水素原子は、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン環系の２位において環窒素原子に結合している。
【００９３】
式Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物と式ＶＩのヒドラジンとの反応は、一般にプロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチルブタン−２−オール、３−メチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトリル、例えばアセトニトリル、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジグリム（ジ（２−メトキシエチル）エーテル）、アミド、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、又はアミン、例えばピリジン中、又は溶媒の混合物中、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で実施される。反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選ばれた温度範囲に応じて約３０分から約４８時間まで、例えば約５時間から約１６時間までである。慣用の加熱を用いる代わりに、マイクロ波放射線を用いたマイクロ波オーブン中で約６０℃から約２００℃までの温度、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で反応を実施することもできる。このような場合、反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選ばれた温度範囲に応じて約５分から約１２時間まで、例えば約１０分から約３時間までである。式ＶＩの化合物は、遊離形態で、すなわち、塩の形態ではなく、例えばエタノール若しくはイソプロパノールのような溶媒中の溶液の形態で、又は酸付加塩の形態、例えば塩酸との塩の形態で使用することができる。塩を使用する場合、例えばアミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくはナトリウムアミド、又はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような有機又は無機塩基を用いて反応前に又はその場でそれを遊離形態に変換することができる。
【００９４】
式ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物とＧ５がボロン酸基又はボロン酸エステル基又は環式ボロン酸エステル基である式ＩＩＩの化合物との反応は、スズキ−タイプの反応であり、そして一般に不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン若しくは１,２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えば１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができる酢酸パラジウム（ＩＩ）若しくは塩化パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）塩、又はパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム（０）ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）若しくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、そして都合よくは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属リン酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸塩ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、約２０℃から約２００℃までの温度で、例えば約８０℃から約１２０℃までの温度で実施される。反応時間は、一般に、特定の場合の詳細及び選ばれた温度範囲に応じて約３０分から約４８時間まで、例えば３０分から約１６時間までである。溶媒として水を使用することを除いて、実質的にスズキ−タイプの反応におけるこれらの説明は、Ｇ５がトリアルキルスタニル基である式ＩＩＩの化合物を用いた反応、すなわちシュティレ−タイプの反応にも適用される。
【００９５】
さらに、所望の式Ｉの１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン化合物を得るために、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン合成中に環系に導入される官能基は、さまざまな反応によって化学修飾し、このように所望の基を得ることができる。例えば、３位に水素原子を担持している１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンは、この位置にエステル基を担持している１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジンをけん化し、その後に脱カルボキシル化することによって得ることもできる。ハロゲン原子は、例えば、文献に記載されたよく知られた方法に従って導入することができる。式Ｉの化合物の芳香族基本構造のフッ素化は、例えばＮ−フルオロ−２,４,６−トリメチルピリジニウムトリフラートを含む種々の試薬を用いて実施することができる。塩素化、臭素化又はヨウ素化は、ハロゲン元素との反応によって又は例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド若しくはＮ−ヨードスクシンイミド及び当業者によく知られている多くの他の試薬の使用によって実施することができる。それ自体で知っている方法を用いて、選択的ハロゲン／金属交換又は選択的水素／金属交換による金属化、及びその後のさまざまな求電子試薬との反応によって種々の置換基を導入することができる。とりわけ、ハロゲン原子、ヒドロキシ基は、例えば、トリフラート若しくはノナフラートへ転換した後、又は第一級アミノ基は、ジアゾニウム塩へ転換した後、直接、又は対応するスタナン若しくはボロン酸若しくはボロン酸エステルに転換した後、例えば−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5及びエーテル、酸、アミド、アミン、アルキル又はアリール基のようなさまざまな別の基に転換される。このような転換のため、都合よくは、例えばF. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing 等, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald 等 J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang 等 Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald 等, Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami 等, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209中に記載されたような遷移金属、例えばパラジウム若しくはニッケル触媒又は銅塩が介在する反応を使用することもできる。
【００９６】
ニトロ基は、スルフィド、ジチオナイト、複合水素化物のような種々の還元剤を用いて又は接触水素化によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は、他の官能基上で実施する反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき、又は基を水素化するときに実施してもよい。次いで、アミノ基は、標準方法に従って修飾することができ、例えば好ましくは塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、場合により置換されたアルキルハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物若しくはヨウ化物若しくはスルホニルオキシ化合物、例えばトシルオキシ、メシルオキシ若しくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ化合物との反応によって、若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によってアルキル化することができ、又は活性化カルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、無水物、活性化エステル若しくはその他との反応によって若しくは活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によってアシル化することができ、又は塩化スルホニルとの反応によってスルホニル化することができる。エステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いでそれを活性化した後、標準条件下でアミンと反応させることができる。さらに、エステル又は酸基は、多くの標準方法によって対応するアルコールに還元することができ、そして生成したヒドロキシ化合物はアルキル化される。エーテル基、例えばベンジルオキシ基又は他の容易に切断可能なエーテル基は、切断してヒドロキシ基を得ることができ、次いで、それをさまざまな試薬、例えばエーテル化剤又はヒドロキシ基を他の基によって置き換えることができる活性化剤と反応させることができる。また、ヒドロキシ基を脱離基に転換し、そしてミツノブ反応のよく知られた条件下（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1）で、又はさらなる方法（A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257参照）によって種々の反応パートナーと反応させることができる。
【００９７】
官能基を転換するめの前記反応は、一般に、例えば、有機化学のテキスト、例えばM. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001, 及びHouben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany; “Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York; R. C. Larock, “ Comprehensive Organic Transformations”, Wiley-VCH, 第2版(1999); B. Trost, I. Fleming (編) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996に詳細に記載されており、その中に反応の詳細及び一次出典文献を見出すことができる。この場合、官能基が１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン化合物中に生じるという事実のため、ある種の場合には、反応条件を具体的に適応させるか又は原則として転換反応に使用することができるさまざまな試薬から特定の試薬を選ぶか、又は別途、所望の転換を達成するための特別な手段をとる、例えば一般に適用され、そして当業者に知られているような保護基技術を使用することが必要になる。
【００９８】
式Ｉの化合物の製造過程において、それぞれの合成工程で望ましくない反応又は副反応を低減又は防止するために、具体的な合成問題に適した保護基によって官能基を一時的にブロックするか、又は官能基を前駆体基の形態で存在させるか若しくは導入し、それを後で所望の官能基に転換することは、一般に有益であり又は必要でありうる。このような戦略は、当業者によく知られており、そして、例えばGreene and Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, Wiley, 1991 又は P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994に記載されている。
【００９９】
前駆体基の例は、シアノ基及びニトロ基である。シアノ基は、後の工程で、加水分解によってカルボン酸誘導体に又は還元によってアミノメチル基に変換することができる。ニトロ基は、接触水素化のような還元によってアミノ基に変換することができる。記載することができる保護基の例は、ベンジル保護基、例えばパラジウム触媒の存在下で接触水素化によってベンジル基を除去することができるヒドロキシ化合物のベンジルエーテル及びカルボン酸のベンジルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによってｔｅｒｔ−ブチル基を除去することができるカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル、アシル保護基、例えば酸性若しくは塩基性加水分解によって再び切断することができるヒドロキシ化合物及びアミノ化合物のエステル及びアミド、又はアルコキシカルボニル保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって再び切断することができるアミノ化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体である。また、式Ｉの化合物は、固相法によって製造することもできる。このような合成アプローチでは、固相は、保護基の意味を有し、そして固相からの切断は、保護基の除去とみなすことができる。このような技術の使用は、当業者に知られている（Burgess K (編), Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000参照）。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基としての役割を果たしており、後の合成段階でトリフルオロ酢酸又は別の酸で処理することによって樹脂から分子を切断する。
【０１００】
通常通り、そして式Ｉの化合物の合成過程で実施されるすべての反応に適用されるように、溶媒、塩基又は酸、温度、添加の順序、モル比及び他のパラメーターを含む、具体的な製造方法において適用される条件の適切な詳細は、出発化合物及び目的化合物の特徴並びに具体的な場合の他の特殊性を考慮して当業者によって慣用的に選ばれる。また、当業者に知られているように、本明細書に記載されたすべての方法が同じやり方ですべての式Ｉの化合物及びその中間体の製造に適切であるわけではなく、適応させなければならない。式Ｉの化合物を製造するためのすべての方法において反応混合物の処理及び生成物の精製は、例えば、水による反応混合物のクエンチ、特定ｐＨの調整、沈殿、抽出、乾燥、濃縮、結晶化、蒸留及びクロマトグラフィを含む当業者に知られている慣用の方法に従って実施される。式Ｉの化合物の合成に適用できる方法のさらなる例として、例えばP. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, Tetrahedron, 57(2001), 9225によって記載されたような、反応を高速化する、促進する又は可能にするためのマイクロ波補助、及び任意の反応で生じうる位置異性体の混合物を分離するために使用することができる分取高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような最新の分離技術を挙げることができる。また、生成物の特性評価には、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分光法のような慣用の方法を使用する。
【０１０１】
本発明の別の主題は、その立体異性形態のいずれか又は任意比率の立体異性形態の混合物における、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ及びＸＩの化合物を含む、新規な出発化合物及び式Ｉの化合物の合成中に生じる中間体（式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５及び数ｎは、上記定義された通りである）、及びそれらの塩、並びに合成中間体又は出発化合物としてのそれらの使用である。式Ｉの化合物に関して上記されたすべての一般的な説明、実施態様の仕様並びに数及び基の定義は、前記中間体及び出発化合物に対して同様に適用される。本発明の主題は、特に、本明細書に記載された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それとは独立して、それらが遊離化合物として及び／又は特定の塩として記載されたかどうかにかかわらず、それらは、遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態の両方において、そして特定の塩が記載される場合、さらにこの特定の塩の形態において本発明の主題である。
【０１０２】
本発明の化合物は、ＳＧＫ阻害剤であり、それは病理学的状態において過度の、又は不適当なＳＧＫ活性を阻害することができ、従って上記及び下記の疾患の予防法及び治療法に適している。特に、それは、ＳＧＫ−１酵素の非常に活性な阻害剤である。それは、活性化又は阻害を望まない他の酵素及び受容体の活性を実質的に阻害又は促進しないため選択的ＳＧＫ−１阻害剤である。式Ｉの化合物の活性は、例えば、下記のアッセイにおいて又は当業者に知られた他のインビトロ、エキソビボ若しくはインビボアッセイにおいて測定することができる。例えば、ＳＧＫ酵素を阻害する化合物の能力は、D. Perrin 等, Expert Opin. Drug Discov. (2010) 5, 51-63に記載されたものと類似の方法によって、そして下記のアッセイによって測定することができる。ＳＧＫ−１阻害活性に関して、本発明の一実施態様は、下記のアッセイで測定されるＳＧＫ−１阻害について＜１μＭ、別の実施態様において＜０．１μＭ、別の実施態様において＜０．０１μＭのＩＣ50値を有し、そしてさらなる実施態様において阻害又は活性化が望ましくない他の酵素及び受容体の活性に実質的に影響を与えない化合物を含む。細胞環境においてＳＧＫ−１介在性グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）リン酸化を阻害する化合物の能力は、H. Sakoda 等 J. Biol. Chem. 2003, 278, 25802-25807によって記載されたものと同様の方法によって、そして下記載の方法によって測定することができる。細胞単層中の上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）電流のＳＧＫ１依存性活性化を阻害する化合物の能力は、D. Alvarez de la Rosa 等, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 284:404-414, 2003, D. Alvarez de la Rosa 等; J. Gen. Physiol. 2004 Oct; 124(4):395-407によって記載されたものと同様の方法によって、そして下記のアッセイによって測定することができる。本明細書に関する不適当なＳＧＫ−１活性は、期待される正常なＳＧＫ−１活性から逸脱したあらゆるＳＧＫ−１活性である。不適当なＳＧＫ−１活性は、例えば、活性の異常な上昇、又はＳＧＫ−１活性のタイミング及び／又は制御における異常の形態をとることがある。そして、このような不適当な活性は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適当な又は制御できない活性化に至ることがある。ＳＧＫ−１阻害剤として、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、一般に、ＳＧＫ−１酵素の不適当な活性が役割を果たすか若しくは望ましくない範囲にある、若しくはＳＧＫ−１酵素を阻害するか若しくは活性を低下させることによって有益な影響を与えることができる状態の予防法及び／又は治療法に、又はＳＧＫ−１の阻害若しくは活性低下が医師によって望まれる予防、緩和若しくは治癒に適している。
【０１０３】
本発明の化合物は、その薬理学的性質のため、ＳＧＫ酵素の強化された活性がその進行に関与するすべての障害の治療に適している。これらには、導入部に記載された適応症が含まれる。本発明は、特に骨関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、脊椎症、関節外傷後の軟骨融解及び半月板若しくは膝蓋骨損傷又は靭帯断裂後の長期関節固定化を含む変性関節障害及び退行性軟骨病変、結合組織障害、例えば膠原病、歯周障害、創傷治癒障害、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管症及び細小血管症を含む糖尿病、肥満、代謝的症候群（脂質異常症）、全身性及び肺高血圧、脳梗塞、心筋梗塞後の心筋線維症、心肥大及び心不全を含む心臓血管疾患、動脈硬化症、糸球体硬化症、腎硬化、腎炎、腎症及び電解質排出障害を含む腎疾患、並びに肝硬変、肺線維症、線維化性膵炎、リウマチ、関節炎、痛風、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕化及びアルツハイマー病を含むあらゆるタイプの線維症及び炎症過程、急性疼痛、例えば外傷後の痛み、術後痛、痛風の急性発作に伴う痛み及び下顎骨の外科的処置後の急性疼痛、及び慢性疼痛、例えば慢性筋骨格系疾患に伴う痛み、背部痛、骨関節炎又は関節リウマチに伴う痛み、炎症に伴う痛み、切断痛、多発性硬化症に伴う痛み、神経炎に伴う痛み、癌腫及び肉腫に伴う痛み、ＡＩＤＳに伴う痛み、化学療法に伴う痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛を含む疼痛、運動系の慢性障害、例えば炎症性の、免疫学的に又は代謝的に関連する急性及び慢性関節炎、関節症、筋肉痛及び骨代謝の障害、特にストレスによって誘発される形態の消化性潰瘍、耳鳴、細菌感染、緑内障、白内障、異常フィブリノーゲン血症を含む凝固障害、低プロコンバーチン血症、Ｂ型血友病、スチュワート−プラウアー欠乏症、プロトロンビン複合体欠損症、消費性凝固障害、線維素溶解、免疫凝固障害又は複合凝固障害を治療するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用、並びに腫瘍成長及び腫瘍転移の阻害を含む腫瘍療法における使用、抗感染療法における使用、学習能力及び注意力を向上するための使用、細胞の老化及びストレスを防止し、それにより高齢者の平均余命及び健康を増進するための使用、及びてんかんを含む神経細胞の興奮状態における使用に関する。疾患の治療とは、本明細書において、一般に、軽減、緩和又は治癒を目的とする生体の既存の病理学的変化若しくは機能不全又は既存の症状の治療法及びそれらにかかりやすく、このような予防法（prophylaxis）又は予防（prevention）を必要とするヒト又は動物において、それらの発症を予防若しくは抑制するか又はそれらが発症した場合には弱めることを目的とする生体の病理学的変化若しくは機能不全又は症状の予防法又は予防の両方を意味するものとして理解される。例えば、その病歴のため心筋梗塞にかかりやすい患者では、予防法的（prophylactic）又は予防的（preventive）薬物療法によって心筋梗塞の発生若しくは再発を予防するか又はその範囲及び続発症を減らすことができる。疾患の治療は、急性の場合及び慢性の場合の両方で起こりうる。
【０１０４】
従って、式Ｉの化合物及び又はその薬学的に許容しうる塩は、それ自体で、互いの混合物で、又は薬学的組成物の形態で、薬剤（pharmaceutical）又は薬剤（medicament）として動物、特に哺乳動物、とりわけヒトに使用することができる。また、本発明の主題は、薬剤として使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。また、本発明の主題は、所望の使用にとって有効量で、活性成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体、すなわち１つ又はそれ以上の薬学的に無害の、又は危険でないビヒクル及び／又は賦形剤、及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬学的活性化合物を含む薬学的組成物及び薬剤である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの治療、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞の治療を含み、ここにおいて疾患の治療は上記のようなそれらの治療法及び予防法を含む、上記若しくは下記の疾患の治療に使用するための、又は血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）の阻害剤として使用するための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの治療を含む上記若しくは下記の疾患を治療する薬剤、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍若しくは脳梗塞を治療する阻害剤、ここにおいて疾患の治療は上記のようなそれらの治療法及び予防法を含む、又は血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用である。また、本発明の主題は、記載された疾患のいずれか１つの治療、例えば変性関節障害、退行性軟骨病変、糖尿病、心臓血管疾患、線維症、炎症過程、疼痛、腫瘍又は脳梗塞の治療を含み、ここにおいて疾患の治療は上記のようなそれらの治療法及び予防法を含む、上記又は下記の疾患の治療方法、並びに少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩の有効量を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ（ＳＧＫ）を阻害する方法である。
【０１０５】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的組成物及びそれを含む薬剤は、経腸的に、例えば丸剤、錠剤、ラッカーコート錠、コーティング錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル混合物若しくは坐剤の形態で経口若しくは直腸投与によって、又は非経口的に投与することができる。非経口投与は、例えば、注射液若しくは注入液、マイクロカプセル、インプラント若しくはロッドの形態で静脈内に、関節内に、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に、又は例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で経皮的に、経皮的に若しくは局所的に、又は例えばエアロゾル若しくは鼻腔用スプレーの形態で他のやり方で実施することができる。好ましい投与形態は、具体的な場合の詳細に左右される。
【０１０６】
経皮投与に適した薬学的製剤は、レシピエントの表皮と広く密接に接触する硬膏剤として投与することができる。局所投与するには、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、パウダー、液剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルのような製剤を使用することができる。眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療をするには、適切な製剤は、例えば、局所軟膏剤又は乳剤である。軟膏剤の場合、パラフィン系又は水混和性乳剤基剤のいずれかと共に活性成分を使用することができる。別法として、活性成分を処方して水中油型乳剤基剤又は油中水型基剤で入りの乳剤を得ることができる。眼への局所適用に適応した薬学的製剤には、点眼剤が含まれ、その中では活性成分が、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解又は懸濁されている。
【０１０７】
本発明による薬学的組成物は、それ自体で知られており、そして当業者に知られたやり方で製造される。１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる不活性な無機及び／又は有機ビヒクル及び賦形剤を１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩と混合し、それを投薬及び投与に適切な形態にし、次いでそれをヒト用薬剤又は動物用薬剤に使用することができる。丸剤、錠剤、コーティング錠及び硬ゼラチンカプセルを製造するには、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用することができる。ゼラチンカプセル及び坐剤を製造するには、例えば、脂肪、ロウ、半固体及び液体ポリオール、天然又は硬化油を使用することができる。液剤、例えば注射液、又は乳剤若しくはシロップ剤を製造するには、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油を使用することができ、そしてマイクロカプセル、インプラント又はロッドを製造するには、例えばグリコール酸及び乳酸のコポリマーを使用することができる。薬学的組成物は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその薬学許容しうる塩約０．５％〜９０質量％を含む。薬学的組成物中の式Ｉの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩の量は、通常、単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。薬学的組成物の種類及び具体的な場合の他の詳細に応じて、量は、示されたものから逸脱してもよい。
【０１０８】
式Ｉの活性成分及び／又はその薬学的に許容しうる塩及びビヒクル又は担体物質に加えて、薬学的組成物は、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯蔵効果を達成する薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような賦形剤又は補助剤又は添加剤を含むことができる。また、それは、２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び／又はその薬学的に許容しうる塩を含むことができる。薬学的組成物が２つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む場合、個々の化合物の選択により、薬学的組成物の特異的な全体の薬理学的プロフィールを企図することができる。例えば、より短い作用時間を有する非常に強力な化合物は、より低い効力の長時間作用性の化合物と組み合わせてもよい。式Ｉの化合物中の置換基の選択に関して容認される融通性により、化合物の生物学的及び物理化学的性質を十分に制御することが可能であり、従ってこのような所望の化合物の選択ができる。
【０１０９】
式Ｉの化合物を使用するとき、用量は、広い範囲内で変化することができ、そして慣用の通り、そして医師に知られているように、それぞれ個々の場合における個体状態に合わせることになっている。それは、例えば、使用する特定の化合物、治療する疾患の性質及び重症度、投与の方式及びスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するかどうか又は予防法を実施するかどうかに左右される。適切な用量は、当業者に知られている臨床アプローチを用いて確立することができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人で所望の結果を達成するための日用量は、各場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇにおいて約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまで、特に約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。日用量は、特に比較的大量投与の場合、いくつか、例えば２、３又は４回の部分投与に分けることができる。通常通り、個々の性状に応じて、示された日用量から上方又は下方に逸脱することが必要でありうる。
【０１１０】
また、本発明の化合物は、ＳＧＫ酵素の阻害に関与する試験又はアッセイにおける標準若しくは参照化合物として、例えば品質標準若しくは対照としても有用である。このような使用では、例えばＳＧＫ酵素に関与する薬学的研究において、化合物を、商業的なキットで提供してもよい。例えば、本発明の化合物は、その知られている活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて対照基準として使用することができる。さらに、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に他の薬学的活性化合物を製造するための合成中間体として使用することができ、それらは、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式Ｉの化合物から得ることができる。
【０１１１】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【０１１２】
実施例
実施例化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸を使用したとき、例えばトリフルオロ酢酸を使用して酸に不安定なｔｅｒｔ−ブチル基を含む保護基を除去するとき、又はいくつかの場合、処理方法、例えば凍結乾燥過程の詳細に応じて、このような酸を含む溶離液を用いてクロマトグラフィによって化合物を精製したとき、化合物は、使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩若しくはトリフルオロ酢酸塩による塩の形態で部分的に又は完全に得られた。実施例化合物の名称及び構造式において、このように含まれるトリフルオロ酢酸又は酢酸は、明記されていない。
【０１１３】
製造した化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフィのデータ、特に質量スペクトル（ＭＳ）及び／又は核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって特徴づけた。ＮＭＲ特性評価では、化学シフトδ（（ｐｐｍ）、ピークの水素原子（Ｈ）の数、結合定数Ｊ（Ｈｚ中）及び多重度（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重の二重線、ｔ：三重線、ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード）を得た。ＭＳ特性評価では、使用したイオン化方法に応じて形成された分子イオン（Ｍ）又は関連イオン、例えばイオン（Ｍ＋１））すなわちプロトン化された分子イオン（Ｍ＋Ｈ）又はイオン（Ｍ−１）のピークの質量数（ｍ／ｅ）を得た。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋又はＥＳ−）であった。
【０１１４】
略語
ＤＣＭ               ジクロロメタン
ジオキサン          ［１,４］ジオキサン
ＤＭＦ               Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ             ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
ｉＰｒＯＨ           イソプロパノール
ＭｅＣＮ             アセトニトリル
ＲＴ                 室温（２０℃〜２５℃）
ＴＦＡ               トリフルオロ酢酸
【０１１５】
実施例１：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
0005827849.tif 000010
【０１１６】
（ｉ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を含む反応容器に２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１．２ｇ）及び４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１０．０ｇ）、続いて乾燥ＤＣＭ２００ｍｌ及びピリジン４．１ｍｌを加えることによって表題化合物を製造した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、氷浴で冷却し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして水相を２Ｍ水性塩酸で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：１５．１１ｇ（７７％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ−Ｈ）
【０１１７】
（ｉｉ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を含む反応容器に２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（５．７８ｇ）を３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（２．３５ｇ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2）（７９１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１３．２ｇ）と共に加え、続いてジオキサン１００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、薄茶色の泡状物として２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：４．３２ｇ（７３％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４３６．０（Ｍ−Ｈ）
【０１１８】
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ）を室温でｉＰｒＯＨ５ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン５ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下２０分間マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせた。沈殿を水で濾過し、そして洗浄し、真空下で乾燥した後、黄色固形物として表題化合物を得た。収量：５３６ｍｇ（５４％）
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.67 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11
(dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.30 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１１９】
実施例２：２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１０】
0005827849.tif 000011
【０１２０】
（ｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ１００ｍｌ及びピリジン４ｍｌ中の４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１０ｇの溶液に、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド１１．６ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上のクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１７．９ｇ
【０１２１】
（ｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン３．４ｍｌ及び水０．６ｍｌ中の３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルバルデヒド１００ｍｇ、２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド２４１ｍｇ及び炭酸セシウム５５２ｍｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３３ｍｇを加え、そして反応混合物を１００℃に加熱した。４０分後、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。ＥｔＯＡｃで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配、そして最後にメタノールで溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：９０ｍｇ
【０１２２】
（ｉｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
イソプロパノール０．７ｍｌ中の２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド９０ｍｇの溶液にヒドラジン溶液（イソプロパノール中３５％）０．７ｍｌを加え、そしてマイクロ波照射（Biotage Initiator TM 装置）を用いることによって反応混合物を１２０℃に２０分間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸（２０％）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で固形物として得、それを水／アセトニトリル混合物１ｍｌ中に溶解した。１Ｍ水性塩酸０．５ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥して２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で表題化合物を得た。収量：５．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１２３】
実施例３：２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【化１１】
0005827849.tif 000012
【０１２４】
（ｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ１７ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌ中の２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン１．５ｇの溶液に、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド１．５ｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２．２ｇ
【０１２５】
（ｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン３．４ｍｌ及び水０．６ｍｌ中の３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルバルデヒド１００ｍｇ、２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド２５２ｍｇ及び炭酸セシウム５５２ｍｇの溶液をアルゴンでパージした。次いで、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド３３ｍｇを加え、そして反応混合物を１００℃に加熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして水で希釈した。ＥｔＯＡｃで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した後、溶媒を減圧下で除去した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、そして最後にメタノールの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：１８０ｍｇ
【０１２６】
（ｉｉｉ）２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
イソプロパノール０．９ｍｌ中の２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（６−クロロ−５−ホルミル−ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］ベンゼンスルホンアミド１２０ｍｇの溶液にヒドラジン溶液（イソプロパノール中３５％）０．９ｍｌを加え、そしてマイクロ波照射（Biotage InitiatorTM装置）を用いることによって反応混合物を１２０℃に２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸（２０％）で希釈した。沈殿した生成物を濾過により集め、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して純粋な生成物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で固形物として得、それを水／アセトニトリル混合物１ｍｌ中に溶解した。１Ｍ水性塩酸０．５ｍｌを加え、そして溶液を再び凍結乾燥して２,５−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の形態で表題化合物を得た。収量：２．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１２７】
実施例４：２,３−ジクロロ−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１２】
0005827849.tif 000013
２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに用いた２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例３に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３８．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１２８】
実施例５：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
0005827849.tif 000014
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１に記載された方法に従って表題化合物を収率２２％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.75 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.13 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１２９】
実施例６：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
0005827849.tif 000015
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド、そして４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンの代わりに２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを使用して実施例１に記載された方法に従って表題化合物を収率６％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１３０】
実施例７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
0005827849.tif 000016
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリド、そして４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンの代わりに２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを使用して実施例１に記載された方法に従って表題化合物を収率５％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５２．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１３１】
実施例８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
0005827849.tif 000017
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１３２】
実施例９：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロ−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
0005827849.tif 000018
出発物質として４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンの代わりに２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンを使用して実施例１に記載された方法に従って表題化合物を収率４％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５２．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１３３】
実施例１０：２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
0005827849.tif 000019
【０１３４】
（ｉ）１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノール
磁気撹拌子を備えた反応容器中、アルゴン雰囲気下で３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルバルデヒド（５．０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴上で冷却した後、反応容器中の内部温度を５℃より下に保ちながらメチルマグネシウムブロミド溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ）１０．３ｍｌをゆっくり添加した。添加後、冷浴を除去し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた水相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて濃褐色の油として１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノールを得た。
収量：５．２３ｇ（９６％）
【０１３５】
（ｉｉ）１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノン
磁気撹拌子及びデス−マーチンペルヨージナン（１,１,１−トリス（アセチルオキシ）−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）溶液（ＤＣＭ中１５％）８０．７ｍｌを含む反応容器中、工程（ｉ）で得た１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノール５ｇを、室温で乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を３０分間撹拌した後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の油として１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノンを得た。収量：１．９ｇ（３８％）
【０１３６】
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子を含む反応容器に１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノン（２００ｍｇ）及び実施例１中のように製造した２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（４４８．３ｍｇ）を、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．０ｇ）と共に加え、続いてジオキサン９ｍｌ及び水１ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物としてＮ−［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミドを得た。収量：２３０ｍｇ（４８％）
【０１３７】
（ｉｖ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ）を室温でｉＰｒＯＨ２ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン２ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で２０分間マイクロ波照射（Biotage Initiator TM装置）によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。アセトン−水混合物からの再結晶によって精製し、真空下で乾燥した後、淡黄色の固形物として表題化合物を得た。収量：８１．６ｍｇ（３８％）
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 13.57 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１３８】
実施例１１：２,５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
0005827849.tif 000020
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１０に記載された方法に従って表題化合物を収率５％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 13.57 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３４．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１３９】
実施例１２：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
0005827849.tif 000021
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１０に記載された方法に従って表題化合物を収率９％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J
= 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１４０】
実施例１３：５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
0005827849.tif 000022
【０１４１】
（ｉ）［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌子を含む反応容器に、実施例１０に記載されたように製造した１−（３,５−ジクロロ−ピラジン−２−イル）−エタノン（２．２ｇ）、及び（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノフェニル）ボロン酸（２．７ｇ）を、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７４ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１．２ｇ）と共に加え、続いてジオキサン１００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて濃褐色の油として粗生成物を得た。溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、無色の固形物として［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：２．４４ｇ（６１％）ｍｇ
【０１４２】
（ｉｉ）［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（５−アセチル−６−クロロ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１８ｇ）を室温でｉＰｒＯＨ ２１ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン２１ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で２０分間マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて粗生成物を得た。沸騰ＥｔＯＡｃ中での摩砕及びその後の濾過によって精製して黄色固形物として［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：１．４２ｇ（７０％）
【０１４３】
（ｉｉｉ）５−クロロ−２−シアノ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子及び［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７９ｍｇを含む反応容器にジオキサン溶液中の４Ｎ塩化水素３ｍｌを加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして残留物をピリジン３ｍｌ中に再溶解し、そして５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド１３１ｍｇを加え、そして混合物を密閉容器中で１００℃に加熱した。３０分後、反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量：２４ｍｇ（１０％）
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) = 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 9.10 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１４４】
実施例１４：２−シアノ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
0005827849.tif 000023
出発物質として５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１３に記載された方法に従って表題化合物を収率２１％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 13.55 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
実施例１５：２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0005827849.tif 000024
出発物質として５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１３に記載された方法に従って表記化合物を収率１４％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.34 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.6, 9.2 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.58 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１４６】
実施例１６
２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0005827849.tif 000025
出発物質として５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１３に記載された方法に従って表題化合物を収率１４％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.54 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 3.1, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 13.55 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１４７】
実施例１７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
0005827849.tif 000026
【０１４８】
（ｉ）［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
磁気撹拌子を含む反応容器に（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノフェニル）ボロン酸ピナコールエステル（８．２６ｇ）を３,５−ジクロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（５．０ｇ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６８ｇ）及び炭酸セシウム（２８．１ｇ）と共に加え、続いてジオキサン１００ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、そして混合物を撹拌下で１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて茶色の油として粗生成物を得、溶離液としてＥｔＯＡｃ及びヘプタンの混合物を用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによってそれを精製した。得られた生成物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶させ、真空下で乾燥した後、淡黄色の固形物として［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：６．９２ｇ（７３％）
【０１４９】
（ｉｉ）［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［４−（６−クロロ−５−シアノ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を室温でｉＰｒＯＨ１０ｍｌ及び水中３５％ヒドラジン１０ｍｌの混合物中に懸濁し、そして密閉容器中、撹拌下で７０分間マイクロ波照射によって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、そして沈殿を濾過し、そして水で洗浄し、真空下で乾燥した後、黄色固形物として［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量：８１５ｍｇ（８３％）
【０１５０】
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
磁気撹拌子及び［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８０ｍｇを含む反応容器にジオキサン溶液中の４Ｎ塩化水素３ｍｌを加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、そして残留物をピリジン３ｍｌ中に再溶解し、そして２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド１３１ｍｇを加え、そして混合物を密閉容器中で１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、そして蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をその形態又はそのトリフルオロ酢酸塩との塩形態で得た。収量：５８ｍｇ（２０％）
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
実施例１８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
0005827849.tif 000027
出発物質として２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１７に記載された方法に従って表題化合物を収率２２％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.82 (s, 3H), 7.22 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 13.52 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１５２】
実施例１９：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
0005827849.tif 000028
ＤＣＭ４ｍｌ中の６−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イルアミン塩酸塩５００ｍｇ及び２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド３９７ｍｇの溶液にピリジン０．１６ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２２０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１５３】
実施例２０：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２−シアノ−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
0005827849.tif 000029
出発物質として２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１７に記載された方法に従って表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１５４】
実施例２１：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホンアミド
【化２９】
0005827849.tif 000030
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 12.3 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１５５】
実施例２２：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホンアミド
【化３０】
0005827849.tif 000031
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに８−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキセピン−７−スルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.33 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１５６】
実施例２３：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化３１】
0005827849.tif 000032
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.30 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１５７】
実施例２４：２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）ス３ルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
【化３２】
0005827849.tif 000033
【０１５８】
（ｉ）Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ４ｍｌ中の６−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イルアミン塩酸塩５００ｍｇ及び２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド３９７ｍｇの溶液にピリジン０．１６ｍｌを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、そしてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせて溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：２２０ｍｇ
【０１５９】
（ｉｉ）２,３−ジクロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
ピリジン０．５ｍｌ中のＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド７０ｍｇの溶液に２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリド１３ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで溶離することによってchem elut(R)カートリッジを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量：５ｍｇ。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 2.33 (s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.40 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７１．３（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１６０】
実施例２５：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド
【化３３】
0005827849.tif 000034
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりにテトラヒドロピラン−４−カルボニルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６１】
実施例２６：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド
【化３４】
0005827849.tif 000035
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりにピペリジン−４−カルボニルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
実施例２７：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化３５】
0005827849.tif 000036
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４９３．４（Ｍ−Ｈ）
【０１６３】
実施例２８：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３６】
0005827849.tif 000037
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６７．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
実施例２９：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【化３７】
0005827849.tif 000038
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５０９．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
実施例３０：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−２−フェニル−アセトアミド
【化３８】
0005827849.tif 000039
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに２−フェニルアセチルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１７．４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
実施例３１：Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］チオフェン−３−カルボキサミド
【化３９】
0005827849.tif 000040
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりにチオフェン−３−カルボニルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
実施例３２：４−クロロ−Ｎ−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ベンズアミド
【化４０】
0005827849.tif 000041
２,３−ジクロロ−ベンゾイルクロリドの代わりに４−クロロ−ベンゾイルクロリドを使用して実施例２４に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５３７．３（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１６８】
実施例３３：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミド
【化４１】
0005827849.tif 000042
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりにナフタレン−１−スルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】
実施例３４：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
0005827849.tif 000043
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,４,６−トリクロロベンゼンスルホンアミドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７０】
実施例３５：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
0005827849.tif 000044
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 8.7 Hz, 1H),
7.81 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１９．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７１】
実施例３６：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
0005827849.tif 000045
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６９．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７２】
実施例３７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0005827849.tif 000046
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１７３】
実施例３８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
0005827849.tif 000047
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,４,５−トリクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H),
8.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７４】
実施例３９：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0005827849.tif 000048
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 9.4 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 12.30 (br,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３７．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７５】
実施例４０：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミド）
【化４８】
0005827849.tif 000049
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,３,４−トリクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７０．９（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７６】
実施例４１：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
0005827849.tif 000050
２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２,３,４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７７】
実施例４２：５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−２,４−ジフルオロ−フェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５０】
0005827849.tif 000051
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−クロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４７．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン。
【０１７８】
実施例４３：５−クロロ−Ｎ−［４−［３−［（５−クロロ−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−１,３−ジメチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【化５１】
0005827849.tif 000052
５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−アミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１７９】
実施例４４：２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,５−トリフルオロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
0005827849.tif 000053
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２,４,５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１８０】
実施例４５：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
0005827849.tif 000054
出発物質として２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに５−シアノ−２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１７に記載された方法に従って表題化合物を収率１１％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (m,
1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 1.9, 6.5 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.32 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
実施例４６：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化５４】
0005827849.tif 000055
出発物質として２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−シアノ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１７に記載された方法に従って表題化合物を収率１５％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.89 (s, 3H), 5.70 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.36 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 12.32 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
実施例４７：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
0005827849.tif 000056
出発物質として２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−シアノ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１７に記載された方法に従って表題化合物を収率１５％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 5.71 (br s, 3H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (m,
1H), 7.96 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 12.33 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８３】
実施例４８：Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）−フェニル］−２−フルオロ−５メトキシベンゼンスルホンアミド
【化５６】
0005827849.tif 000057
出発物質として２−シアノ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１７に記載された方法に従って表題化合物を収率１１％で製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) = 3.79 (s, 3H), 5.68 (br s, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.87 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 12.30 (s,1H)
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８４】
実施例４９：１−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−３−（３−ピリジル）−尿素
【化５７】
0005827849.tif 000058
ジオキサン０．５ｍｌ中のＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゼンスルホンアミド２５ｍｇの溶液に、３−イソシアナト−ピリジン９ｍｇ及び１,３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン７ｍｇを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。収量：２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
実施例５０：１−（４−クロロフェニル）−３−［６−［４−［（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）スルホニルアミノ］フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］−尿素
【化５８】
0005827849.tif 000059
３−イソシアナト−ピリジンの代わりに１−クロロ−４−イソシアナト−ベンゼンを使用して実施例４９に記載された方法を適応させることによって表題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１８６】
実施例５１：２−クロロ−Ｎ−［４−［３−［［２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル］スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
0005827849.tif 000060
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１１．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１８７】
実施例５２：Ｎ−［６−［４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−３−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド
【化６０】
0005827849.tif 000061
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］ナフタレン−１−スルホンアミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０７．３（Ｍ＋Ｈ）
【０１８８】
実施例５３：２,４,６−トリクロロ−Ｎ−［４−［３−［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
0005827849.tif 000062
Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２,４,６−トリクロロ−ベンゼンスルホンアミドの合成における副生物として表題生成物を単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０．１（Ｍ＋Ｈ），クロロパターン
【０１８９】
実施例５４：Ｎ−［３−メチル−４−［［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］スルファモイル］フェニル］アセトアミド
【化６２】
0005827849.tif 000063
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに４−アセチルアミノ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１０に記載された方法に従って表題化合物を収率１％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１９０】
実施例５５：２−メチル−Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−５−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６３】
0005827849.tif 000064
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１０に記載された方法に従って表題化合物を収率１８％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１９１】
実施例５６：Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−６−イル）フェニル］−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
0005827849.tif 000065
出発物質として２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して実施例１０に記載された方法に従って表題化合物を収率５％で製造した。以下の変更を行った。粗反応混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ中に再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム，０．１％ＴＦＡ入り水／ＭｅＣＮ勾配で溶離）によって精製した。生成物を含む画分を凍結乾燥して表題化合物をそのトリフルオロ酢酸との塩形態で得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９２】
薬理学的試験
ＳＧＫ−１を阻害する本発明の化合物の能力は、酵素活性アッセイにおいて、標識基質中でＡＴＰからセリン／トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす、単離ＳＧＫ酵素の能力におけるその効果を測定することによって、そして細胞アッセイにおいて、細胞機能におけるその効果を測定することによって評価した。細胞アッセイの１つでは、Ｕ２ＯＳ細胞においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３ベータ）のＳＧＫ−１依存性リン酸化を、別のもの、機能性電気生理学的アッセイでは、Ａ６細胞単層中の上皮性Ｎａ+チャネル（ＥＮａＣ）電流のＳＧＫ−１依存性活性化を、そして別のものでは、マウス軟骨形成のＡＴＤＣ５細胞における軟骨細胞肥大分化を測定した。
【０１９３】
Ａ）酵素活性アッセイ
バキュロウイルス系中で産生された組換え型ヒトＳＧＫ−１酵素を用いて、フルオレセイン標識基質ペプチド中でＡＴＰからセリン／トレオニン残基へのリン酸の転移に触媒作用を及ぼす単離酵素の能力を測定するように作られた基質リン酸化アッセイにおいて、血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）阻害活性について化合物を試験した（Biomol, Hamburg, Germany, Cat. No. 4-331）。合成された蛍光標識ペプチド基質は、（５（６）−カルボキシフルオレセイン）−ＲＰＲＡＡＴＦ−ＮＨ2を含む。マイクロフルイディクス（micro fluidics）法に基づくキャリパーライフサイエンスのラボ−チップ技術（caliper life science's lab-chip technology）を用いてリン酸化基質ペプチド及び非リン酸化基質ペプチドを分離した。相互接続チャネルを通して種々の供給源から液体を輸送する排出ウェル（waste well）に数ｐｓｉの真空を適用することによってチップ上ですべての液体流動を確立した。ホスホリル基は二重に負に荷電されているため、圧力駆動型流体力学的流動（pressure-driven hydrodynamic flow）及び電界内の電位駆動型流動（voltage-driven flow）下で、蛍光標識ペプチド基質及びそのリン酸化生成物は、検出ポイントまでの検出ウィンドウ中に異なる時間で現れる。従って、基質代謝回転は、生成物ピーク面積と基質ピーク面積及び生成物ピーク面積の合計との比率として測定することができる。
【０１９４】
酵素反応は、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＭｎＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、及び０．０３％ウシ血清アルブミンを含む緩衝液中で実施した。酵素を試験化合物と共に２４℃で３０分間プレインキュベートした。ペプチド基質（最終濃度１μＭ）及びＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を含む基質混合物を添加することによってキナーゼ反応を開始した。３７℃で６０分間インキュベーションした後、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）及び３５ｍＭ ＥＤＴＡを含む緩衝液を加えることによって酵素反応を終了した。
【０１９５】
化合物用量反応を測定するため、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液を希釈し、そして最終濃度３０μＭで開始して重複して行った１０ポイント３倍希釈系列（ten-point, three-fold dilution series）において試験した。各プレートの陽性及び陰性対照平均値として実験的に定義された一定の最小値及び最大値による４パラメーター曲線適合を用いてデータを分析した。このアッセイで測定したＳＧＫ−１の阻害についてのＩＣ50値（μＭ（マイクロモル／リットル））を表１に示す。
【０１９６】
【表１】
0005827849.tif 000066
【０１９７】
Ｂ）Ｕ２ＯＳ細胞中でのＧＳＫ３ベータのＳＧＫ−１依存性リン酸化における効果の測定
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３ベータ）は、ＳＧＫ−１のリン酸化標的であることがわかっている（Sakoda,H., Gotoh,Y., Katagiri,H., Kurokawa,M., Ono,H., Onishi,Y., Anai,M., Ogihara,T., Fujishiro,M., Fukushima,Y., Abe,M., Shojima,N., Kikuchi,M., Oka,Y., Hirai,H., Asano,T.; Differing roles of Akt and serum- and glucocorticoid-regulated kinase in glucose metabolism, DNA synthesis, and oncogenic activity. J. Biol. Chem. 278 (2003), 25802-25807）。組換え型ＢａｃＭａｍウイルスでトランスフェクションした後に組換え型ＳＧＫ−１及びＧＳＫ３ベータを過剰発現するＵ２ＯＳ細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−９６）のＧＳＫ３ベータのＳＧＫ−１依存性リン酸化を測定する細胞アッセイで、本発明化合物の血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ１（ＳＧＫ−１）の酵素活性阻害能を測定した。
【０１９８】
１：１ダルベッコ変法イーグル培地／ハムＦ１２及び１０％非働化ウシ胎児血清（FCS Gold）中、３７℃、７％ＣＯ2及び相対湿度９５％でＵ２ＯＳ細胞を培養した。細胞を集め、そしてＭＯＩ（感染多重度）５０でヒトＳＧＫ−１の発現構築物を含むＢａｃＭａｍウイルス（セリン４２２をアスパラギン酸によって置き換えたアミノ酸Ｓ６１−Ｌ４３１）及びヒトＭＯＩ１２５でＧＳＫ３ベータの発現構築物を含むＢａｃＭａｍウイルスと混合した。ＢａｃＭａｍウイルスと混合した細胞懸濁液を９６ウェルμCLEARプレート（Greiner）においてウェル当たり３×１０4細胞で培地２５０μＬ中に接種した。ＡＫＴによるＧＳＫ３ベータのバックグラウンドリン酸化を減らすため、選択的Ａｋｔ−阻害剤１μＬを加えた（最終濃度２μＭ）。最終濃度２５０×で試験化合物の溶液１μＬを加えた。細胞を、３７℃、７％ＣＯ2及び相対湿度９５％でインキュベートした。６時間後、培地を吸引し、そして固定溶液（fixation solution）（リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の３．７％パラホルムアルデヒド）５０μｌを１０分間加えた。固定溶液を除去した後、ウェル当たりＰＢＴ（ＰＢＳ中の０．２％トライトンＸ−１００）２００μｌを加えることによって細胞を５分間、透過化処理した。ＰＢＴを除去した後、ウェル当たりブロッキング溶液（blocking solution）（ＰＢＳ中の１％ウシ血清アルブミン）２００μｌを添加することによって細胞をブロックした。ブロッキング溶液を除去し、そして一次抗体（ウサギ抗−ホスホ−ＧＳＫ−３ベータ（Ｓｅｒ９）及びマウス抗−ＧＳＫ−３ベータ）５０μｌを１時間加えた。細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、２次抗体（Alexa Fluor 594ヤギ抗ウサギＩｇＧ及びAlexa Fluor 488ヤギ抗マウスＩｇＧ）５０μｌを加え、そして暗所で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、ＰＢＳ２００μｌを加えた。蛍光シグナルをImageXpress MICRO (Molecular Devices)により測定した。非特異的な効果について補正するため、全ＧＳＫ３ベータに対するリン酸化ＧＳＫ３ベータの比率を用いてＩＣ50値を算出し、そして表２に示した。
【０１９９】
【表２】
0005827849.tif 000067
【０２００】
Ｃ）Ａ６細胞単層中のＥＮａＣ電流のＳＧＫ−１依存性活性化を測定するための機能性電気生理学的アッセイ
ＳＧＫ−１は、低浸透圧性ショックの誘導に反応してＡ６細胞中で上方制御される（Alvarez de la Rosa 等; J. Gen. Physiol. 124 (2004), 395-407）。ＳＧＫ−１誘導の結果、形質膜中のＥＮａＣ機能は上方制御され、そして機能性ＥＮａＣ表面発現におけるＳＧＫ−１阻害剤の効果は、Ussingチャンバー技術で研究することができる。
【０２０１】
Ａ６細胞のUssingチャンバー測定のための物質及び方法：アフリカツメガエル（Xenopus laevis）腎細胞株Ａ６（Rafferty, K. A.; Mass culture of amphibia cells: methods and observations concerning stability of cell type. In: Biology of Amphibian Tumors, M. Mizellによる編集. New York: Springer-Verlag, 1969, p. 52-81）を実験に使用した。４％ＣＯ2の加湿雰囲気中２８℃で、細胞培養フラスコ（Nunc）中で細胞を増殖させた。培地は、１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ）、２０％滅菌水、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3（Sigma-Aldrich）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（ＰＡＡ）及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＰＡＡ）で補充されたリーボビッツＬ−１５（Sigma-Aldrich）、／クーン（Sigma-Aldrich）培地の７：３混合物を含む。培地の浸透圧は、２７０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏであった）。細胞をアクターゼ（accutase）（ＰＡＡ）で分離し、そして電気生理学的測定のため、トランスウェルフィルター挿入部分（ポリエステル０．４μｍ孔径，Corning）中に０．４×１０6細胞／フィルターの密度で接種した。細胞を７〜１０日間培養し、そしてＥＶＯＭ2オーム計（World Precision Instruments）を用いた細胞培地中の反復抵抗測定によって集密的Ａ６細胞単層を確認した。＞１０キロオームの抵抗を有する単層を集密的とみなした。集密的Ａ６細胞を有するフィルターを、連続的に灌流されたUssingチャンバーに移し、そして経上皮クランプ増幅器（EP Design）を用いて開路状態で電気生理学的パラメーターを測定した。短絡回路電流（Ｉ'ｓｃ）をオームの法則によって算出した。Ussingチャンバー実験のためのリンゲル液は、ＮａＣｌ：１２２ｍｍｏｌ／ｌ（等浸透圧性＝２６０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏ）又は８２ｍｍｏｌ／ｌ（低浸透圧性＝１８０ｍＯｓｍｌ／ｋｇＨ2Ｏ）；ＫＨＣＯ3：２．５ｍｍｏｌ／ｌ；ＣａＣｌ2：１ｍｍｏｌ／ｌ；ＭｇＣｌ2：１ｍｍｏｌ／ｌ；グルコース：５ｍｍｏｌ／ｌを含んだ。ｐＨを８．２に調節した。すべての測定は室温で行った。上皮性ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）依存性イオン輸送の阻害剤、アミロリドを２５μＭの濃度で使用した。
【０２０２】
ＥＮａＣ介在性経上皮電流におけるＳＧＫ阻害剤の効果を評価するため、最初に、Ａ９単層を細胞層の管腔側及び基底外側の両方から等浸透圧性リンゲル液で５分間平衡化した。アミロリドを管腔部位に適用して基底ＥＮａＣ依存性電流（Ｉ'ｓｃbasal）を確定した。次いで、等張性緩衝液又は対照等張性緩衝液中の化合物を用いて基底外側から細胞層の中を１０分間灌流させた。低浸透圧性リンゲル液をＡ６細胞層の両側に４５分間適用することによってＥＮａＣ活性上昇及びその後のＩ'ｓｃにおける増加に至るＳＧＫシグナル伝達を刺激した。実験の最後にアミロリドを適用することによって低浸透圧性ショック後のＥＮａＣ依存性Ｉ'ｓｃ（Ｉ'ｓｃhypo）を測定した。アミロリド感受性Ｉｓｃの全変化は、ΔＩ'ｓｃ＝Ｉ'ｓｃhypo−Ｉ'ｓｃbasalとして算出した。実験プロトコールにより、ＥＮａＣにおいて固有の効果を有する化合物の検出及び排除が可能であるが、研究下の化合物によるＥＮａＣにおける直接効果はなかった。試験化合物によるΔＩ'ｓｃの阻害は、試験化合物で処理しなかった対照単層で測定したΔＩ'ｓｃと比較して決定した。ＩＣ50値は、データを一般的な用量反応式に適合させることによって決定した。
実施例１の化合物について、この試験で２．１μＭのＩＣ50値が測定された。
【０２０３】
Ｄ）マウス軟骨形成のＡＴＤＣ５細胞中の軟骨細胞肥大分化における効果の測定
軟骨細胞肥大の特異的なマーカーとしてＸ型コラーゲン（Ｃｏｌ１０ａ１）の発現レベルをモニターすることによって軟骨細胞肥大分化における本発明の化合物の効果を測定するためのインビトロモデルとしてＡＴＤＣ５細胞アッセイを使用した。
【０２０４】
背景：ＡＴＤＣ５細胞は、多能性ＡＴ８０５奇形腫細胞から誘導されたクローンマウス胚細胞株である（Atsumi T, Miwa Y, Kimata K, Ikawa Y.; A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells. Cell Differ. Dev. 30 (1990), 109-116）。細胞は、インビトロ培養の４５日のうちに未分化から出発して、準集密的（subconfluent）段階、融合（condensation）段階、軟骨結節形成段階及び石灰化段階の明瞭な分化段階を伴うインスリン依存性軟骨形成細胞分化を受けることができる。軟骨形成の分化は、インスリンによって誘発された分化後の２週間以内に軟骨主要コラーゲン（Ｃｏｌ２ａ１）及びアグリカン（ＡＧＣ１）及びグリコサミノグリカンの発現をアルシアンブルーで染色して測定することによって示すことができ、そして肥大分化は、インビトロ培養の２１日以内に軟骨細胞肥大の特異的マーカー、Ｘ型コラーゲン（Ｃｏｌ１０ａ１）の発現によってモニターすることができる（Shukunami C, Shigeno C, Atsumi T, Ishizeki K, Suzuki F, Hiraki Y.; Chondrogenic differentiation of clonal mouse embryonic cell line ATDC5 in vitro: differentiation-dependent gene expression of parathyroid hormone (PTH)/PTH-related peptide receptor. J. Cell. Biol. 133 (1996):457-468）。成長因子ＢＭＰ−２は、細胞分化を刺激することが知られており、そして初期及び後期ＡＴＤＣ５分化を刺激することができる（Shukunami C, Ohta Y, Sakuda M, Hiraki Y.; Sequential progression of the differentiation program by bone morphogenetic protein-2 in chondrogenic cell line ATDC5. Exp. Cell Res. 241 (1998), 1-11）。甲状腺ホルモントリヨードチロニン（Ｔ３）は、成長板軟骨細胞の肥大分化を促進する（Robson H, Siebler T, Stevens DA, Shalet SM, Williams GR; Thyroid hormone acts directly on growth plate chondrocytes to promote hypertrophic differentiation and inhibit clonal expansion and cell proliferation. Endocrinology. 141 (2000):3887-3897）。ＢＭＰ２及びＴ３の添加は、１０〜１４日の間にＡＴＤＣ５肥大分化を促進してＣｏｌ１０ａ１発現を強力に誘導することができる。ＳＧＫ−阻害剤を加えてＡＴＤＣ５細胞を１４日日分化させ、そしてＣｏｌ１０ａ１遺伝子発現を定量化して軟骨細胞肥大分化における効果を測定した。
【０２０５】
細胞アッセイ説明：ＡＴＤＣ５細胞を３００ｃｍ2の組織培養フラスコ中で、１０μｇ／
ｍｌヒトトランスフェリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌカナマイシンで補充されたＤＭＥＭ／ハムＦ１２＋５％ＦＣＳ中に維持し、そして９５％空気中の５％ＣＯ2中、３７℃で増殖させた。細胞分化を開始するため、９．９×１０4細胞を２４ウェルプレート中で培養し、そして２日間増殖させた。培地を１０μｇ／ｍｌヒトトランスフェリン、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌアスコルビン酸及び１μｇ／ｍｌ ＢＭＰ２で補充されたＤＭＥＭ／ハムＦ１２＋５％ＦＣＳと交換した。アッセイは、三つ組一つで実施した。化合物を１０％ＤＭＳＯ中に加え、そして化合物の補充を含めて培地を２〜３日毎に変えた。細胞分化の開始後７日目に、細胞培養物中のさらなる補充物として１μＭ Ｔ３を用いた。
【０２０６】
２週間の細胞培養後、定量的リアルタイムＰＣＲによる遺伝子発現測定のためＲＮＡを単離し、そしてｃＤＮＡに転換した。細胞をＲＬＴ−緩衝液（Qiagen）６００μｌ中に溶解し、そしてQiacubeシステム（Qiagen）上で実行するRNA-easy Mini RNA isolation Kit（Qiagen）を用いて供給者の説明に従って全ＲＮＡを単離した。ＲＮＡを純水３０μｌ中に単離し、そしてＲＮＡ内容物をＵＶ分光法（Nanodrop, Peqlab）によって測定した。ｃＤＮＡ合成のため、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems, 製品番号4368813)を用いて製造者の説明に従って全ＲＮＡ５０ｎｇを逆転写した。簡潔に言えば、４ｍＭ ｄＮＴＰｓ、ランダムプライマー、ＲＮＡｓｅ阻害剤及びMultiScribe逆転写酵素１μｌを含む反応液２０μｌを準備し、そして２５℃で１０分間、３７℃で１２０分間、８５℃で５分間インキュベートした。
【０２０７】
定量的リアルタイムＰＣＲ：Taqman Fast PCR反応は、Taqman Fast Advanced Master Mix （Applied Biosystems, 製品番号 4444965）及びハウスキーピング遺伝子としてＲＰＬ３７ａ用のTaqman Gene expression assays（Applied Biosystems, 製品番号 Mm01253851_g1）及びＸ型コラーゲン発現のためのＣｏｌ１０ａ１（Applied Biosystems, 製品番号product number Mm00487041_m1）を用いて体積２０μｌで実施した。簡潔に言えば、急速熱循環（fast thermal cycling）９６ウェルプレート中でｃＤＮＡ反応液２μｌをTaqman Fast Advanced Master Mix１０μｌ×２、プライマー及び５'−Ｆａｍ標識副溝結合Taqmanプローブを含むTaqman Gene Expression Assay１μｌを製造者の説明に従って混合した。Viaa7 Real Time PCR System（Applied Biosystems）中で、変性のため９５℃で１秒、そしてアニーリング／拡張のため６０℃で２０秒の増幅を４０回行った。蛍光データを集めてＣｔ値に転換し、そして比較Ｃｔ法に基づいて発現値を算出した（Nat. Protoc. 3 (2008), 1101-1108); Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method）。
実施例６の化合物では、この試験でＸ型コラーゲン発現の阻害について０．５５９μＭのＩＣ50値が測定された。