(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる溶解度および／または濃度を有する少なくとも３つの共処理炭水化物の組み合わせを含む固体分散体であって、前記固体分散体は微結晶板構造を有し、
前記少なくとも３つの共処理炭水化物がポリオールであり、
前記ポリオールが、７０重量％乃至９９．５重量％の量で存在する第１のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第２のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第３のポリオールとを含み、
前記第１のポリオールがマンニトールであり、前記第２のポリオールがマルチトールであり、かつ前記第３のポリオールがソルビトールである、固体分散体。
【請求項２】
前記微結晶板構造が、０．１ミクロン乃至５ミクロンの厚さを有する、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
前記固体分散体が被膜される、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項４】
前記少なくとも３つの共処理炭水化物が被膜される、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項５】
前記少なくとも３つの共処理炭水化物が共噴霧乾燥される、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項６】
滑走剤をさらに含む、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項７】
前記滑走剤が、滑石、コロイド状シリカ、シリカゲル、燻蒸シリカ、沈殿シリカ、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６に記載の固体分散体。
【請求項８】
前記固体分散体の融点が、最高濃度を有する炭水化物の融点よりも５℃超過だけ低下されない、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項９】
前記固体分散体の融解熱が、最高濃度を有する炭水化物の融解熱よりも４０Ｊ／ｇｍ超過だけ減らされない、請求項１に記載の固体分散体。
【請求項１０】
異なる溶解度および／または濃度を有する少なくとも３つの共処理炭水化物の組み合わせを含む固体分散体を含む固体剤形であって、前記固体分散体は微結晶板構造を有し、
前記少なくとも３つの共処理炭水化物がポリオールであり、
前記ポリオールが、７０重量％乃至９９．５重量％の量で存在する第１のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第２のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第３のポリオールとを含み、
前記第１のポリオールがマンニトールであり、前記第２のポリオールがマルチトールであり、かつ前記第３のポリオールがソルビトールである、固体剤形。
【請求項１１】
活性原料をさらに含む、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項１２】
前記活性原料が被膜される、請求項１１に記載の固体剤形。
【請求項１３】
前記活性原料が非被膜である、請求項１１に記載の固体剤形。
【請求項１４】
前記固体剤形が、潤滑剤、崩壊剤、滑走剤、甘味料、香味料、着色料、および／または他の賦形剤をさらに含む、請求項１１に記載の固体剤形。
【請求項１５】
前記崩壊剤が、クロスポビドン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、グアーガム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルギン酸ナトリウム、およびグリコール酸デンプンナトリウム、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項１６】
前記固体剤形が、１３ｋＮ乃至３５ｋＮの圧縮力が印加される際に、２２ｋＰから５０ｋＰまでの硬度により画定されるような圧密可能性を有する、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項１７】
前記固体剤形が、１３ｋＮ乃至３５ｋＮの圧縮力が印加される際に、０．５％以下の破砕性により画定されるような耐久性を有する、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項１８】
前記少なくとも３つの共処理炭水化物が被膜される、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項１９】
前記固体分散体が被膜される、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項２０】
前記微結晶板構造が、０．５ミクロン乃至５ミクロンの厚さを有する、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項２１】
前記少なくとも３つの共処理炭水化物が共噴霧乾燥される、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項２２】
滑走剤をさらに含む、請求項１０に記載の固体剤形。
【請求項２３】
前記滑走剤が、コロイド状シリカ、シリカゲル、沈殿シリカ、燻蒸シリカ、滑石、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２２に記載の固体剤形。
【請求項２４】
前記固体剤形が、１ｋＰ乃至５０ｋＰの硬度を有する、請求項１１に記載の固体剤形。
【請求項２５】
前記固体剤形が、０．０１％乃至５％の破砕性を有する、請求項１１に記載の固体剤形。
【請求項２６】
前記固体剤形が、口腔内で崩壊するように構成された錠剤または噛砕可能物である、請求項１４に記載の固体剤形。
【請求項２７】
前記固体剤形が、６０秒未満以内に口腔内で崩壊する、請求項２６に記載の固体剤形。
【請求項２８】
前記固体剤形が嚥下錠剤または喉飴である、請求項１１に記載の固体剤形。
【請求項２９】
前記固体剤形が１０分未満以内に崩壊する、請求項２８に記載の固体剤形。
【請求項３０】
異なる溶解度および／または濃度を有する少なくとも３つの共処理炭水化物の組み合わせを含む固体分散体であって、前記固体分散体は微結晶板構造を有し、
前記少なくとも３つの共処理炭水化物がポリオールであり、
前記ポリオールが、７０重量％乃至９９．５重量％の量で存在する第１のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第２のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第３のポリオールとを含み、
前記第１のポリオールがマンニトールであり、前記第２のポリオールがラクチトールであり、かつ前記第３のポリオールがソルビトールである、固体分散体。
【請求項３１】
異なる溶解度および／または濃度を有する少なくとも３つの共処理炭水化物の組み合わせを含む固体分散体を含む固体剤形であって、前記固体分散体は微結晶板構造を有し、
前記少なくとも３つの共処理炭水化物がポリオールであり、
前記ポリオールが、７０重量％乃至９９．５重量％の量で存在する第１のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第２のポリオールと、０．５重量％乃至３０重量％の量で存在する第３のポリオールとを含み、
前記第１のポリオールがマンニトールであり、前記第２のポリオールがラクチトールであり、かつ前記第３のポリオールがソルビトールである、固体剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００９年３月９日に出願された米国仮出願第６１／１５８，５６６号に対して優先権を主張し、これは参照により本出願により組み込まれている。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、高度に圧密可能かつ耐久性のある固体分散体と、それから作られる賦形剤系であって、異なる溶解度および／または濃度、および微結晶板構造を有する共処理炭水化物を含むものと、それから生成される調合物であって、その調合物が固体剤形に直接的に圧縮可能であるものとに関する。本発明のいくつかの実施形態では、固体剤形は、優れた感覚刺激性、速い崩壊、および／または良好な頑健性を実証する。いくつかの実施形態において、本発明は、共処理固体分散体および／または賦形剤系を直接的に圧縮することにより生成される固体剤形も含むが、これに限定されない。
【０００３】
いくつかの実施形態において、本発明は、その固体分散体が微結晶板構造を有する、固体剤形に直接的に圧縮可能である調合物を生成する、共処理炭水化物の固体分散体にも関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の背景
商業的に利用可能で直接的に圧縮可能なマンニトール製品等の、既存の賦形剤および賦形剤系は、包装可能な錠剤を実現するためにより高い圧力を必要とする。結果として、同様の硬度にて多孔性の損失により引き起こされる、崩壊時間における損失があり得る。微結晶セルロース等の不溶性の充填剤−結合剤を用い、より低い圧力にて許容可能な錠剤を作ることができるが、これは乏しい安定性および／または溶解に繋がり、かつ乏しい口感を有することがある。より高い圧力は、多くの被膜された活性医薬原料（ＡＰＩ）の破裂に繋がることがある。高い百分率のソルビトール（＞６％）は、圧力輪郭からより許容可能であるが、乏しい安定性に繋がり、かつ、６０秒未満の崩壊時間に到達するためにより高い水準の崩壊剤を必要とすることがある。錠剤耐久性に必要とされるより高い圧力は、経口分散性の錠剤中におけるＡＰＩに用いることができる、被膜の種類、被膜調合物、および被膜の厚さを制限する。この制限は、圧密工程の最中により良好に残存する賦形剤および被膜剤を必要とする。多くのやや溶解度のＡＰＩが微粒子化される。こうしたＡＰＩが所望の溶解輪郭を得るために、表面積を維持することが重要である。より高い圧力は、圧縮段階における微粒子化されたＡＰＩの集塊、およびＡＰＩ粒子の併合、および表面積の損失を引き起こし得る。アスピリン等のいくつかのＡＰＩは非常に軟質かつ変形可能であり、圧縮の最中に、圧力がこうした軟質のＡＰＩを、特により小さい大きさの錠剤中の錠剤表面に再配置する。錠剤の崩壊および引き続く溶解の時間を維持し、錠剤表面がＡＰＩの移動により疎水性になることを防止するために、圧縮圧力を用いてＡＰＩと共に容易に流れることもできる、水溶性である低圧賦形剤を用いることが重要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の簡単な概要
本発明の１つの実施形態は、高度に圧密可能な固体分散体と、異なる溶解度を有しかつ層状微結晶板構造を形成する、共処理炭水化物を含むが、これに限定されない賦形剤系と、それから生成される調合物とに関する。１つの実施形態において、このような調合物は固体剤形に直接的に圧縮可能であり、そのうちのいくつかは優れた感覚刺激性、崩壊、および／または頑健性を実証する。１つの実施形態において、本発明は、共処理固体分散体および／または賦形剤系を直接的に圧縮することにより生成される固体剤形も含むが、これに限定されない。１つの実施形態において、本発明は、固体剤形に直接的に圧縮可能である調合物を生成する、共処理炭水化物の固体分散体にも関する。
【０００６】
１つの実施形態において、本発明の固体分散体の微結晶板構造は、均一の緻密化、低圧における低破砕性、および／または、様々な硬度における相対的に一定の低崩壊時間を有する固体剤形の生成を可能にする。
【０００７】
本発明のいくつかの実施形態によれば、固体分散体は少なくとも２つの炭水化物の混合物を含み、そこで、第１の炭水化物は約７０重量％乃至約９９．５重量％の量で存在し、第２の炭水化物は約０．５重量％乃至約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物および／または第２の炭水化物はポリオール類を含む。特定の実施形態において、少なくとも２つの炭水化物は共噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、少なくとも２つの炭水化物の混合物を含む固体分散体は医薬調合物中に含まれる。
【０００８】
いくつかの実施形態において、炭水化物は、マンニトール、マルチトール、イソマルト、および／またはソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物はマンニトールを含み、第２の炭水化物はマルチトールを含む。特定の実施形態において、マンニトールおよびマルチトールは約８８：１２乃至約９９．５：０．５の比率で存在する。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、固体分散体およびクロスポビドン等の崩壊剤を含む。
【０００９】
いくつかの実施形態によれば、固体分散体は少なくとも３つの炭水化物を含み、そこで、第１の炭水化物は約７０重量％乃至約９９．５重量％の量で存在し、第２の炭水化物は約０．５重量％乃至約３０重量％の量で存在し、第３の炭水化物は約０．５重量％乃至約３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物、第２の炭水化物、および／または第３の炭水化物はポリオール類を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物は共噴霧乾燥される。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物は流動床造粒される。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物は共造粒される。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、グルコース、イソマルト、および／またはソルビトールを含む。特定の実施形態において、第１の炭水化物はマンニトールを含み、第２の炭水化物はマルチトールを含み、第３の炭水化物はソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、少なくとも３つの炭水化物の混合物を有する固体分散体を含む。特定の実施形態において、賦形剤系は、固体分散体およびクロスポビドン等の崩壊剤を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態によれば、固体分散体は、被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む。いくつかの実施形態において、被膜炭水化物は、被膜ポリオールおよび／または被膜糖を含む。いくつかの実施形態において、被膜炭水化物混合物は、被膜ポリオール混合物および／または被膜糖混合物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は被膜ポリオール混合物を含む。特定の実施形態において、被膜ポリオールは、噴霧乾燥マンニトール等のマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、被膜炭水化物または被膜炭水化物混合物は、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０共重合体を含むが、これに限定されない被膜を有する。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、固体分散体およびクロスポビドン等の崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、被膜炭水化物または炭水化物混合物を有する賦形剤系を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態によれば、固体分散体は、少なくとも２つの炭水化物の混合物、および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む。いくつかの実施形態において、炭水化物はポリオール類を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２つの炭水化物は共噴霧乾燥される。特定の実施形態において、少なくとも２つの炭水化物は流動床造粒される。特定の実施形態において、少なくとも２つの炭水化物は共造粒される。いくつかの実施形態において、少なくとも２つの炭水化物は、マンニトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、および／またはソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも２つの炭水化物は、約７０重量％乃至約９９．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％乃至約３０重量％のマルチトールとを含む。いくつかの実施形態において、被膜炭水化物は、被膜ポリオールおよび／または被膜糖を含む。いくつかの実施形態において、被膜炭水化物混合物は、被膜糖混合物および／または被膜ポリオール混合物を含む。特定の実施形態において、被膜炭水化物は、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０共重合体を含むが、これに限定されない被膜を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも２つの炭水化物の混合物、および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系は、活性剤、噴霧乾燥マンニトール等のポリオール、および／またはクロスポビドン等の崩壊剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、少なくとも２つの炭水化物の混合物、および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系を含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は約２５重量％乃至約９９重量％の賦形剤系を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態によれば、賦形剤系としては、少なくとも３つの炭水化物の混合物、および被膜ポリオールまたは被膜ポリオール混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物はポリオール類を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物の混合物は共噴霧乾燥または共造粒される。特定の実施形態において、少なくとも３つの炭水化物の混合物は、マンニトール、マルチトール、イソマルト、および／またはソルビトールを含む。特定の実施形態において、少なくとも３つの炭水化物は、約７０重量％乃至約９９．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％乃至約３０重量％のマルチトールと、約０．５重量％乃至約３０重量％のソルビトールとを含む。いくつかの実施形態において、被膜ポリオールは、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０共重合体を含むが、これに限定されない被膜を有する。いくつかの実施形態において、少なくとも３つの炭水化物の固体分散体、および被膜ポリオールまたは被膜ポリオール混合物を含む賦形剤系は、活性剤、噴霧乾燥マンニトール等のポリオール、および／またはクロスポビドン等の崩壊剤をさらに含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、医薬調合物は、少なくとも３つの炭水化物の固体分散体、および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系を含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、活性剤および／またはクロスポビドン等の崩壊剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は約２５重量％乃至約９９重量％の賦形剤系をさらに含む。
【００１４】
図面の簡単な説明
前述の概要、ならびに、下記の本発明の詳細な説明は、添付の図面と併せて読まれる際により良好に理解されることになる。本発明を例解する目的のために、図面中に１つ（または複数）の好適な実施形態が示されている。しかしながら、本発明は示されている正確な配列および手立てに限定されないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】共噴霧流動床噴霧乾燥のための工程を描写する流れ図である。
【図２】共噴霧乾燥後における固体分散体ＡのＳＥＭ（倍率２，０００倍）である。
【図３】錠剤への圧縮後における、固体分散体Ａの破損横断面の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）（倍率２，０００倍）である。
【図４】錠剤状の固体分散体Ａについて、圧縮力の関数として硬度を描写するグラフである。
【図５】錠剤状の固体分散体Ａについて、硬度の関数として破砕性を描写するグラフである。
【図６】図６Ａ〜６Ｋを含み、噴霧乾燥器内で乾燥された後における、異なるマンニトール組成物の一組のＳＥＭである。
【図６Ａ】エス・ピー・アイ・ファーマ社（SPI Pharma, Inc.）により製造された噴霧乾燥マンニトールのＭａｎｎｏｇｅｍ（登録商標）ＥＺのＥＰ等級のＳＥＭ（倍率１００倍）である。
【図６Ｂ】図６Ａを１，０００倍の倍率で表す。
【図６Ｃ】図６Ａを２，０００倍の倍率で表す。
【図６Ｄ】エス・ピー・アイ・ファーマ社（SPI Pharma, Inc.）により製造された噴霧乾燥マンニトールのＭａｎｎｏｇｅｍ（登録商標）−ＥＺのＵＳＰ等級のＳＥＭ（倍率１００倍）である。
【図６Ｅ】図６Ｄを１，０００倍の倍率で表す。
【図６Ｆ】図６Ｄを２，０００倍の倍率で表す。
【図６Ｇ】エス・ピー・アイ・ファーマ社（SPI Pharma, Inc.）により製造された噴霧乾燥されたｍａｎｎｉｔｏｌ  ＨＳのＳＥＭ（倍率１００倍）である。
【図６Ｈ】図６Ｇを１，０００倍の倍率で表す。
【図６Ｉ】図６Ｇを２，０００倍の倍率で表す。
【図６Ｊ】メルク社（Merck KGaA）により製造された噴霧乾燥マンニトールのＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＭのＥＰ等級のＳＥＭ（倍率１，０００倍）である。
【図６Ｋ】図６Ｊを２，０００倍の倍率で表す。
【図７】図７Ａ〜７Ｃを含み、共噴霧乾燥後の固体分散体Ａの一組のＳＥＭである。
【図７Ａ】固体分散体ＡのＳＥＭ（倍率１００倍）である。
【図７Ｂ】図７Ａを１，０００倍の倍率で表す。
【図７Ｃ】図７Ａを２，０００倍の倍率で表す。
【図８】錠剤状の固体分散体Ａの他の賦形剤との比較のために、圧縮力の関数として硬度を描写するグラフである。
【図９】錠剤状の固体分散体Ａの他の賦形剤との比較のために、圧縮力の関数として崩壊を描写するグラフである。
【図１０】固体分散体の微結晶板構造の一実施形態の図面である。
【図１１】錠剤状の固体分散体Ａについて、多孔性（％）の関数として半径方向の引張強度を描写するグラフである。
【図１２】錠剤状の固体分散体Ａについて、多孔性（％）の関数として硬度を描写するグラフである。
【図１３】錠剤状の固体分散体Ａについて、多孔性（％）の関数として破砕性（％）を描写するグラフである。
【図１４】錠剤状の固体分散体ＡおよびＦａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）ｌａｃｔｏｓｅ（ウィスコンシン乳業（Wisconsin Dairies））の調合物の比較のために、圧縮力の関数として硬度を描写するグラフである。
【図１５】錠剤状の固体分散体ＡおよびＦａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）ｌａｃｔｏｓｅ（ウィスコンシン乳業（Wisconsin Dairies））の調合物の比較のために、圧縮力の関数として破砕性を描写するグラフである。
【図１６】錠剤状の賦形剤系Ａについて、硬度の関数として崩壊および破砕性を描写するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の詳細な説明
下記の詳細な説明は例示的かつ説明的であり、本明細書に記載されている本発明のさらなる説明を与えることを目的としている。他の利点、および新規の特徴は、本発明の下記の詳細な説明から当業者にとって容易に明白となることになる。
【００１７】
１つの実施形態において、本発明の狙いは、既存の賦形剤および賦形剤系の欠点を克服し、より低い圧縮力にて圧密可能性および錠剤耐久性を増加させ、錠剤硬度、安定性を改善し、崩壊時間を減少させ、および／または感覚刺激性を改善する賦形剤系を提供することであった。崩壊時間を賦形剤系内の圧縮力から独立させるという恩恵は、錠剤を作るための工程においてより大きい頑健性を可能にする。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明の共処理固体分散体、賦形剤系、および調合物が高度に圧密可能であり、かつ、固体剤形に圧縮される際に、均一の緻密化、低圧における低破砕性、および／または、様々な硬度における相対的に一定の低崩壊時間を実証することが、驚いたことに判明している。１つの実施形態において、本発明の固体剤形は、噛砕可能かつ経口分散性の錠剤用途において、優れた感覚刺激性、速い崩壊、および／または良好な錠剤の頑健性を実証する。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明は、共処理炭水化物を含む、高度に圧密可能かつ耐久性のある直接圧縮固体分散体および賦形剤系であって、そのうちのいくつかが異なる溶解度を有し、かつ微結晶板構造を形成するものと、それから生成される調合物であって、その調合物が固体剤形に直接的に圧縮可能であり、そのうちのいくつかが優れた感覚刺激性、速い崩壊、および／または良好な頑健性を実証するものとに関する。１つの実施形態において、本発明は、共処理炭水化物を含む、高度に圧密可能かつ耐久性のある直接圧縮固体分散体および賦形剤系であって、そのうちのいくつかが異なる炭水化物濃度を有し、かつ微結晶板構造を形成するものに関する。１つの実施形態において、本発明は、共処理固体分散体および／または賦形剤系を直接的に圧縮することにより生成される固体剤形も含むが、これに限定されない。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、微結晶板構造を有する粒子を形成し、かつ、固体剤形に直接的に圧縮可能である調合物を生成する、共処理炭水化物の固体分散体にも関する。
【００２１】
１つの実施形態において、本発明の固体分散体の共処理炭水化物の微結晶板構造は、均一の緻密化、低圧における低破砕性、および／または、様々な硬度における相対的に一定の低崩壊時間を有する固体剤形の生成を可能にする。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明の固体剤形は、錠剤形成可能性、感覚刺激特徴、崩壊時間、および圧密圧力に対する減少した感度等の、優れた機能性のうち１つ以上を呈し、圧密圧力における増加は、破砕性における好都合な減少と、崩壊時間における驚くほど低い増加とを結果的にもたらし得る。いくつかの実施形態では、本発明の賦形剤系はｐＨ非依存性である。いくつかの実施形態では、本発明の賦形剤系は水分散性である。
【００２３】
本発明の賦形剤系、医薬調合物、および固体剤形に関する崩壊時間を、ＵＳＰ  ３２、第７０１章に従って測定することができる。本発明の賦形剤系、医薬調合物、および固体剤形に関する破砕性を、ＵＳＰ  ３２、第１２１６章に従って測定することができる。本発明の賦形剤系、医薬調合物、および固体剤形に関する錠剤の破壊力を、ＵＳＰ  ３２、第１２１７章に従って測定することができる。研究班員により決定されるとおりに、錠剤の配置の時間から完全な崩壊の知覚が起こる時間までに測定される際に、１つの経口崩壊錠剤が研究班員の口腔内で分解するのにかかる時間と考えられるように、経口崩壊時間を測定することができる。一組の１０人の研究班員（ｎ＝１０）の観察結果は、経口崩壊時間の平均および標準偏差を計算するために用いられることになる。
【００２４】
本発明は、下記および本願の全体にわたり明記されているように、いくらかの定義を用いて本明細書に記載されている。
【００２５】
定義
「約」という用語は、当該技術分野における通常の技能を有する者により理解されることになり、用いられる文脈によりある程度変化することになる。用いられる文脈を所与として、当該技術分野における通常の技能を有する者にとって明瞭でない用語の使用がある場合に、「約」は特定の値のプラスマイナス１０％までを意味するものとする。
【００２６】
本発明の文脈において用いられる「完全に溶解または崩壊する」という句は、患者が固体剤形を完全に溶解または崩壊されたと信じる程度まで、固体剤形が溶解または崩壊することを意味する。すなわち、患者は、最初の固体剤形の顕著な塊または大きい粒子にももはや全く気付くことはできない。代わりに、固体剤形が患者の口腔内で完全に溶解または分解した時点において、固体剤形は、好ましくは、嚥下を促すクリーム様でかつ心地良い口感を有する。
【００２７】
「固体剤形」、「錠剤」、および「固体調製物」という用語は、本発明の文脈内で同義的に用いられている。これらの用語は、画定形状を有する固体を形成するように、組成物を圧縮するか、またはそうでなければ形成することにより得られる、圧密または圧縮された粉末組成物を含むように解釈されるべきである。
【００２８】
「直接的に圧縮可能な」という用語は、打ち抜き器および打ち抜き型に付着する顕著な量の組成物を全く伴うことなく、標準的な（すなわち、いかなる特別に機械加工され、形作られ、または被膜された表面も有しない）打ち抜き器および打ち抜き型を用いて、標準的な錠剤形成機（高速錠剤形成機を含むが、これに限定されない）上で組成物を錠剤型に圧縮することができることを意味する。
【００２９】
「口腔」という用語は、頬腔を含むように解釈されるべきであるが、これに限定されるべきではない。
【００３０】
「共処理炭水化物」という用語は、単一の生成物を作る、少なくとも２つの炭水化物の同時の処理を意味する。例えば、マンニトールおよびソルビトールの単一溶液を最初に調製することにより、マンニトールおよびソルビトールを共噴霧乾燥させることができる。別の例は、マンニトールおよびソルビトールの共造粒を含む。
【００３１】
「微結晶板構造」という用語は、結晶性および／または共晶の非晶質堆積物の層、好ましくは平面板、最も好ましくは積層平面板を意味する。微小板層は、５ミクロン未満、好ましくは３ミクロン未満、最も好ましくは１ミクロン未満の厚さを有する。微結晶板は、０％の結晶核、好ましくは１０％の結晶核、最も好ましくは９９．５％の結晶核と、１００％の共晶混合物、好ましくは９０％より大きい共晶混合物、最も好ましくは０．５％より大きい共晶混合物とで主として構成される。
【００３２】
「固体分散体」という用語は、連続相（分散剤）と、その中で固体分散体が異なる溶解度および／または濃度の混和成分を含む分散相とから成る固体生成物を意味する。分散剤が、分散剤、不連続で部分的に混和性の共晶物、または、その中で固体分散体の融点が分散剤の融点から５℃超過低下されず、かつ、固体分散体の融解熱が分散剤の融解熱から４０Ｊ／ｇｍ超過だけ減らされない融合構造に組み込まれた、構造化結晶性または非晶質の成分の混合物と完全に分子的に混和性で共晶である場合に、分散相は連続相でもあり得る。
【００３３】
「固体層状分散体」という用語は、層内に構造化された固体分散体を意味する。主要かつ最も顕著な層は、結晶性のまたは堅固な第１の層または核である。この層は、最初に飽和状態に基づいて発達するか、または懸濁粒子として添加され、次の最も不溶な分散相との分散剤の結晶化または共結晶化が後続する。これに、第３の層または第４の層またはより多くの分散成分が共結晶化し、そのため、核材料および１つ（または複数）の以前の分散成分を含有することが後続することがある。
【００３４】
「調合物」という用語は、固体分散体および／または賦形剤系、その上、活性原料、潤滑剤、随意に崩壊剤、随意に滑走剤、随意に甘味料、随意に香味料、随意に着色料、および随意に他の賦形剤を含むように解釈されるものとする。
【００３５】
口内における迅速な崩壊または溶解を対象とする既存の工程、生成物、または系は、特定の態様において制限を有することが発見されている。具体的には、現在まで、高速錠剤形成機内で、特に低圧縮力にて処理され、かつ低費用包装で出荷され、かつ同時に迅速な崩壊特性または溶解特性を保持するのに十分に頑健である低圧縮力（例えば、低破砕性、低突出力、十分な硬度）にて錠剤を生成することは困難であった。これは、高用量の活性医薬原料（ＡＰＩ）を有する錠剤を生成する際に、または、異なる重合体、蝋、および、味覚遮蔽、ＡＰＩ保護、持続放出、および／または制御放出の目的のための同様のもので被膜されたＡＰＩを有する錠剤を生成する際に、特に自明である。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明の固体分散体、賦形剤系、および調合物の利点は、標準的な打ち抜き器および打ち抜き型を用いて、標準的な錠剤形成機（時間当たり少なくとも７５，０００錠の錠剤を生成することができる、キリアン（Killian）またはコルシュ（Korsh）により作られたもの等の高速錠剤成形機を含む）上で、高品質の錠剤に形成することができることである。上記で呼ばれている「標準的な」打ち抜き器および打ち抜き型は、粘着性または圧縮するのに困難である調合物から錠剤を生成するのに用いられる被膜（例えば、テフロン（登録商標）被膜）打ち抜き器および打ち抜き型よりも、製造および維持するのに遥かに廉価である。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明は、異なる溶解度を有する共処理炭水化物の固体分散体を生成することにより、こうした制限を克服する。１つの実施形態において、本発明は、異なる濃度を有する共処理炭水化物の固体分散体を生成することにより、こうした制限を克服する。１つの実施形態において、本発明は、微結晶板構造を有する共処理炭水化物の固体分散体を生成することにより、こうした制限を克服する。１つの実施形態において、本発明は、異なる溶解度を有し、かつ微結晶板構造を有する共処理炭水化物の固体分散体を生成することにより、こうした制限を克服する。１つの実施形態において、本発明は、異なる濃度を有し、かつ微結晶板構造を有する共処理炭水化物の固体分散体を生成することにより、こうした制限を克服する。１つの実施形態において、２つ以上の炭水化物の共処理から形成される本発明の固体分散体は、ＤＳＣ（示差走査熱量計）測定の単一峰を特徴とする。
【００３８】
１つの実施形態において、固体分散体の微結晶板構造は、均一の緻密化、低圧縮圧力における低破砕性、および／または、様々な硬度における相対的に一定の低崩壊時間を有する固体剤形の生成を可能にする。１つの実施形態において、本発明の固体分散体は、錠剤に圧縮可能である調合物を最終的に生成する。この錠剤は、特別な処理または取扱いを用いることなく、製造中の取扱い、包装、および輸送の負荷に耐えるのに十分に頑健であり、一方で、迅速な崩壊特性または溶解特性、および／または、口腔内でザラザラ質を全く伴わずにクリーム様の滑らかな口感のような優れた感覚刺激特性を保持する。さらに、１つの実施形態において、本発明は、ＡＰＩの被膜を割ることなく頑健な錠剤を作ることを可能にし、そこで、被膜の無欠性は、味覚および／または制御放出または腸内機能性のために不可欠である。
【００３９】
炭水化物混合物
本発明において有用な炭水化物としては、ポリオール類および糖類が挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリオール類としては、一般化学式ＣＨ２ＯＨ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ（式中、ｎは２乃至６、好ましくは３乃至６である）の糖アルコール類、およびそれらの二量体無水物を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリオール類としては、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、糖類としては、ラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、適切な糖類としては、マルトースに融解したキシロース、およびスクロースに融解したキシロースが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、固体分散体はキシリトールを含まない。
【００４０】
成分
固体分散体または賦形剤系のマンニトール部分は、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）の粉末（エス・ピー・アイ・ファーマ社（SPI Pharma, Inc.）、デラウェア州、ウィルミントン）等の、任意の源からであってよい。マンニトール粉末の他の源としては、ＧＥＴＥＣのマンニトール粉末（ブラジル）、およびＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（商標）（ロケット（Roquette）、フランス）が挙げられる。
【００４１】
固体分散体または賦形剤系のマルチトール部分は、ＭＲ２０  Ａｍａｌｔｙ（株式会社東和化成工業所（Towa Chemical Industry Co., Ltd.）、日本、東京）、Ｍａｔｌｉｓｏｒｂ（登録商標）（ロケット（Roquette）、フランス）、またはＭａｌｔｉｄｅｘ（商標）（カーギル社（Cargill, Inc.））等の、任意の源からであってよい。
【００４２】
固体分散体または賦形剤系のソルビトール部分は、Ｎｅｏｓｏｒｂ（登録商標）（ロケット（Roquette）、フランス）、またはＳｏｒｂｉｄｅｘ（商標）（カーギル社（Cargill, Inc.））等の、任意の源からであってよい。
【００４３】
いくつかの実施形態において、固体分散体は、第１の炭水化物および第２の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物はポリオールを含む。いくつかの実施形態において、第２の炭水化物はポリオールを含む。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物は糖を含む。いくつかの実施形態において、第２の炭水化物は糖を含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体分散体は、約８０重量％乃至約９９．５重量％の第１の炭水化物と、約０．５重量％乃至約２０重量％の第２の炭水化物とを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％の第１の炭水化物、約８０．５重量％の第１の炭水化物、約８１重量％の第１の炭水化物、約８１．５重量％の第１の炭水化物、約８２重量％の第１の炭水化物、約８２．５重量％の第１の炭水化物、約８３重量％の第１の炭水化物、約８３．５重量％の第１の炭水化物、約８４重量％の第１の炭水化物、約８４．５重量％の第１の炭水化物、約８５重量％の第１の炭水化物、約８５．５重量％の第１の炭水化物、約８６重量％の第１の炭水化物、約８６．５重量％の第１の炭水化物、約８７重量％の第１の炭水化物、約８７．５重量％の第１の炭水化物、約８８重量％の第１の炭水化物、約８８．５重量％の第１の炭水化物、約８９重量％の第１の炭水化物、約８９．５重量％の第１の炭水化物、約９０重量％の第１の炭水化物、約９０．５重量％の第１の炭水化物、約９１重量％の第１の炭水化物、約９１．５重量％の第１の炭水化物、約９２重量％の第１の炭水化物、約９２．５重量％の第１の炭水化物、約９３重量％の第１の炭水化物、約９３．５重量％の第１の炭水化物、約９４重量％の第１の炭水化物、約９４．５重量％の第１の炭水化物、約９５重量％の第１の炭水化物、約９５．５重量％の第１の炭水化物、約９６重量％の第１の炭水化物、約９６．５重量％の第１の炭水化物、約９７重量％の第１の炭水化物、約９７．５重量％の第１の炭水化物、約９８．５重量％の第１の炭水化物、約９９重量％の第１の炭水化物、または約９９．５重量％の第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約０．５重量％の第２の炭水化物、約１重量％の第２の炭水化物、約１．５重量％の第２の炭水化物、約２重量％の第２の炭水化物、約２．５重量％の第２の炭水化物、約３重量％の第２の炭水化物、約３．５重量％の第２の炭水化物、約４重量％の第２の炭水化物、約４．５重量％の第２の炭水化物、約５重量％の第２の炭水化物、約５．５重量％の第２の炭水化物、約６重量％の第２の炭水化物、約６．５重量％の第２の炭水化物、約７重量％の第２の炭水化物、約７．５重量％の第２の炭水化物、約８重量％の第２の炭水化物、約８．５重量％の第２の炭水化物、約９重量％の第２の炭水化物、約９．５重量％の第２の炭水化物、約１０重量％の第２の炭水化物、約１０．５重量％の第２の炭水化物、約１１重量％の第２の炭水化物、約１１．５重量％の第２の炭水化物、約１２重量％の第２の炭水化物、約１２．５重量％の第２の炭水化物、約１３重量％の第２の炭水化物、約１３．５重量％の第２の炭水化物、約１４重量％の第２の炭水化物、約１４．５重量％の第２の炭水化物、約１５重量％の第２の炭水化物、約１５．５重量％の第２の炭水化物、約１６重量％の第２の炭水化物、約１６．５重量％の第２の炭水化物、約１７重量％の第２の炭水化物、約１７．５重量％の第２の炭水化物、約１８．５重量％の第２の炭水化物、約１９重量％の第２の炭水化物、約１９．５重量％の第２の炭水化物、または約２０重量％の第２の炭水化物を含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、第１の炭水化物：第２の炭水化物の比率は、約９９：１から約７０：３０に及び得る。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物：第２の炭水化物の比率は、約９９：１から約８０：２０に、約９９：１から約８５：１５に、約９９：１から約８６：１４に、約９９：１から約８７：１３に、約９９：１から約８８：１２に、約９９：１から約８９：１１に、約９９：１から約９０：１０に、約９９：１から約９１：９に及び得る。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物対第２の炭水化物の比率は、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明の固体分散体は、約７０重量％乃至約９９．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％乃至約３０重量％のマルチトールとを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約７０重量％のマンニトール、約７０．５重量％のマンニトール、約７１重量％のマンニトール、約７１．５重量％のマンニトール、約７２重量％のマンニトール、約７２．５重量％のマンニトール、約７３重量％のマンニトール、約７３．５重量％のマンニトール、約７４重量％のマンニトール、約７４．５重量％のマンニトール、約７５重量％のマンニトール、約７５．５重量％のマンニトール、約７６重量％のマンニトール、約７６．５重量％のマンニトール、約７７重量％のマンニトール、約７７．５重量％のマンニトール、約７８重量％のマンニトール、約７８．５重量％のマンニトール、約７９重量％のマンニトール、約７９．５重量％のマンニトール、約８０重量％のマンニトール、約８０．５重量％のマンニトール、約８１重量％のマンニトール、約８１．５重量％のマンニトール、約８２重量％のマンニトール、約８２．５重量％のマンニトール、約８３重量％のマンニトール、約８３．５重量％のマンニトール、約８４重量％のマンニトール、約８４．５重量％のマンニトール、約８５重量％のマンニトール、約８５．５重量％のマンニトール、約８６重量％のマンニトール、約８６．５重量％のマンニトール、約８７重量％のマンニトール、約８７．５重量％のマンニトール、約８８重量％のマンニトール、約８８．５重量％のマンニトール、約８９重量％のマンニトール、約８９．５重量％のマンニトール、約９０重量％のマンニトール、約９０．５重量％のマンニトール、約９１重量％のマンニトール、約９１．５重量％のマンニトール、約９２重量％のマンニトール、約９２．５重量％のマンニトール、約９３重量％のマンニトール、約９３．５重量％のマンニトール、約９４重量％のマンニトール、約９４．５重量％のマンニトール、約９５重量％のマンニトール、約９５．５重量％のマンニトール、約９６重量％のマンニトール、約９６．５重量％のマンニトール、約９７重量％のマンニトール、約９７．５重量％のマンニトール、約９８．５重量％のマンニトール、約９９重量％のマンニトール、または約９９．５重量％のマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体分散体は、約０．５重量％のマルチトール、約１重量％のマルチトール、約１．５重量％のマルチトール、約２重量％のマルチトール、約２．５重量％のマルチトール、約３重量％のマルチトール、約３．５重量％のマルチトール、約４重量％のマルチトール、約４．５重量％のマルチトール、約５重量％のマルチトール、約５．５重量％のマルチトール、約６重量％のマルチトール、約６．５重量％のマルチトール、約７重量％のマルチトール、約７．５重量％のマルチトール、約８重量％のマルチトール、約８．５重量％のマルチトール、約９重量％のマルチトール、約９．５重量％のマルチトール、約１０重量％のマルチトール、約１０．５重量％のマルチトール、約１１重量％のマルチトール、約１１．５重量％のマルチトール、約１２重量％のマルチトール、約１２．５重量％のマルチトール、約１３重量％のマルチトール、約１３．５重量％のマルチトール、約１４重量％のマルチトール、約１４．５重量％のマルチトール、約１５重量％のマルチトール、約１５．５重量％のマルチトール、約１６重量％のマルチトール、約１６．５重量％のマルチトール、約１７重量％のマルチトール、約１７．５重量％のマルチトール、約１８．５重量％のマルチトール、約１９重量％のマルチトール、約１９．５重量％のマルチトール、約２０重量％のマルチトール、約２０．５重量％のマルチトール、約２１重量％のマルチトール、約２１．５重量％のマルチトール、約２２重量％のマルチトール、約２２．５重量％のマルチトール、約２３重量％のマルチトール、約２３．５重量％のマルチトール、約２４重量％のマルチトール、約２４．５重量％のマルチトール、約２５重量％のマルチトール、約２５．５重量％のマルチトール、約２６重量％のマルチトール、約２６重量％のマルチトール、約２６．５重量％のマルチトール、約２７重量％のマルチトール、約２７．５重量％のマルチトール、約２８重量％のマルチトール、約２８．５重量％のマルチトール、約２９重量％のマルチトール、約２９．５重量％のマルチトール、または約３０重量％のマルチトールを含む。
【００４６】
いくつかの実施形態において、マンニトール：マルチトールの比率は、約９９：１から約７０：３０に及び得る。いくつかの実施形態において、マンニトール：マルチトールの比率は、約９９：１から約８０：２０に、約９９：１から約８５：１５に、約９９：１から約８６：１４に、約９９：１から約８７：１３に、約９９：１から約８８：１２に、約９９：１から約８９：１１に、約９９：１から約９０：１０に、約９９：１から約９１：９に及び得る。いくつかの実施形態において、マンニトール対マルチトールの比率は、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明の固体分散体は、約８０重量％乃至約９９．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％乃至約２０重量％のイソマルトとを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約８０重量％のマンニトール、約８０．５重量％のマンニトール、約８１重量％のマンニトール、約８１．５重量％のマンニトール、約８２重量％のマンニトール、約８２．５重量％のマンニトール、約８３重量％のマンニトール、約８３．５重量％のマンニトール、約８４重量％のマンニトール、約８４．５重量％のマンニトール、約８５重量％のマンニトール、約８５．５重量％のマンニトール、約８６重量％のマンニトール、約８６．５重量％のマンニトール、約８７重量％のマンニトール、約８７．５重量％のマンニトール、約８８重量％のマンニトール、約８８．５重量％のマンニトール、約８９重量％のマンニトール、約８９．５重量％のマンニトール、約９０重量％のマンニトール、約９０．５重量％のマンニトール、約９１重量％のマンニトール、約９１．５重量％のマンニトール、約９２重量％のマンニトール、約９２．５重量％のマンニトール、約９３重量％のマンニトール、約９３．５重量％のマンニトール、約９４重量％のマンニトール、約９４．５重量％のマンニトール、約９５重量％のマンニトール、約９５．５重量％のマンニトール、約９６重量％のマンニトール、約９６．５重量％のマンニトール、約９７重量％のマンニトール、約９７．５重量％のマンニトール、約９８．５重量％のマンニトール、約９９重量％のマンニトール、または約９９．５重量％のマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約０．５重量％のイソマルト、約１重量％のイソマルト、約１．５重量％のイソマルト、約２重量％のイソマルト、約２．５重量％のイソマルト、約３重量％のイソマルト、約３．５重量％のイソマルト、約４重量％のイソマルト、約４．５重量％のイソマルト、約５重量％のイソマルト、約５．５重量％のイソマルト、約６重量％のイソマルト、約６．５重量％のイソマルト、約７重量％のイソマルト、約７．５重量％のイソマルト、約８重量％のイソマルト、約８．５重量％のイソマルト、約９重量％のイソマルト、約９．５重量％のイソマルト、約１０重量％のイソマルト、約１０．５重量％のイソマルト、約１１重量％のイソマルト、約１１．５重量％のイソマルト、約１２重量％のイソマルト、約１２．５重量％のイソマルト、約１３重量％のイソマルト、約１３．５重量％のイソマルト、約１４重量％のイソマルト、約１４．５重量％のイソマルト、約１５重量％のイソマルト、約１５．５重量％のイソマルト、約１６重量％のイソマルト、約１６．５重量％のイソマルト、約１７重量％のイソマルト、約１７．５重量％のイソマルト、約１８．５重量％のイソマルト、約１９重量％のイソマルト、約１９．５重量％のイソマルト、または約２０重量％のイソマルトを含む。
【００４８】
いくつかの実施形態において、マンニトール：イソマルトの比率は、約９９：１から約７０：３０に及び得る。いくつかの実施形態において、マンニトール：イソマルトの比率は、約９９：１から約８０：２０に、約９９：１から約８５：１５に、約９９：１から約８６：１４に、約９９：１から約８７：１３に、約９９：１から約８８：１２に、約９９：１から約８９：１１に、約９９：１から約９０：１０に、約９９：１から約９１：９に及び得る。いくつかの実施形態において、マンニトール対イソマルトの比率は、約８０：２０、約８５：１５、約８７：１３、約８８：１２、約８９：１１、約９０：１０、約９１：９、約９２：８、約９３：７、約９６：４、約９７：３、約９８：２、または約９９：１である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、固体分散体は、第１の炭水化物、第２の炭水化物、および第３の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物はポリオールを含む。いくつかの実施形態において、第２の炭水化物はポリオールを含む。いくつかの実施形態において、第３の炭水化物はポリオールを含む。いくつかの実施形態において、第１の炭水化物は糖を含む。いくつかの実施形態において、第２の炭水化物は糖を含む。いくつかの実施形態において、第３の炭水化物は糖を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％乃至約９９．５重量％の第１の炭水化物と、約０．５重量％乃至約２０重量％の第２の炭水化物と、約０．５重量％乃至約２０重量％の第３の炭水化物とを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％の第１の炭水化物、約８０．５重量％の第１の炭水化物、約８１重量％の第１の炭水化物、約８１．５重量％の第１の炭水化物、約８２重量％の第１の炭水化物、約８２．５重量％の第１の炭水化物、約８３重量％の第１の炭水化物、約８３．５重量％の第１の炭水化物、約８４重量％の第１の炭水化物、約８４．５重量％の第１の炭水化物、約８５重量％の第１の炭水化物、約８５．５重量％の第１の炭水化物、約８６重量％の第１の炭水化物、約８６．５重量％の第１の炭水化物、約８７重量％の第１の炭水化物、約８７．５重量％の第１の炭水化物、約８８重量％の第１の炭水化物、約８８．５重量％の第１の炭水化物、約８９重量％の第１の炭水化物、約８９．５重量％の第１の炭水化物、約９０重量％の第１の炭水化物、約９０．５重量％の第１の炭水化物、約９１重量％の第１の炭水化物、約９１．５重量％の第１の炭水化物、約９２重量％の第１の炭水化物、約９２．５重量％の第１の炭水化物、約９３重量％の第１の炭水化物、約９３．５重量％の第１の炭水化物、約９４重量％の第１の炭水化物、約９４．５重量％の第１の炭水化物、約９５重量％の第１の炭水化物、約９５．５重量％の第１の炭水化物、約９６重量％の第１の炭水化物、約９６．５重量％の第１の炭水化物、約９７重量％の第１の炭水化物、約９７．５重量％の第１の炭水化物、約９８．５重量％の第１の炭水化物、約９９重量％の第１の炭水化物、または約９９．５重量％の第１の炭水化物を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、固体分散体は９４重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９４．５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９５．５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９６重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９６．５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９７重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９７．５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９８重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９８．５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９９重量％より大きい第１の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９９．５重量％より大きい第１の炭水化物を含む。
【００５１】
いくつかの実施形態において、固体分散体は、約０．５重量％の第２の炭水化物、約１重量％の第２の炭水化物、約１．５重量％の第２の炭水化物、約１．７重量％の第２の炭水化物、約２重量％の第２の炭水化物、約２．３重量％の第２の炭水化物、約２．５重量％の第２の炭水化物、約３重量％の第２の炭水化物、約３．５重量％の第２の炭水化物、約４重量％の第２の炭水化物、約４．５重量％の第２の炭水化物、約５重量％の第２の炭水化物、約５．５重量％の第２の炭水化物、約６重量％の第２の炭水化物、約６．５重量％の第２の炭水化物、約７重量％の第２の炭水化物、約７．５重量％の第２の炭水化物、約８重量％の第２の炭水化物、約８．５重量％の第２の炭水化物、約９重量％の第２の炭水化物、約９．５重量％の第２の炭水化物、約１０重量％の第２の炭水化物、約１０．５重量％の第２の炭水化物、約１１重量％の第２の炭水化物、約１１．５重量％の第２の炭水化物、約１２重量％の第２の炭水化物、約１２．５重量％の第２の炭水化物、約１３重量％の第２の炭水化物、約１３．５重量％の第２の炭水化物、約１４重量％の第２の炭水化物、約１４．５重量％の第２の炭水化物、約１５重量％の第２の炭水化物、約１５．５重量％の第２の炭水化物、約１６重量％の第２の炭水化物、約１６．５重量％の第２の炭水化物、約１７重量％の第２の炭水化物、約１７．５重量％の第２の炭水化物、約１８．５重量％の第２の炭水化物、約１９重量％の第２の炭水化物、約１９．５重量％の第２の炭水化物、または約２０重量％の第２の炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約０．５重量％の第３の炭水化物、約１重量％の第３の炭水化物、約１．５重量％の第３の炭水化物、約１．７重量％の第３の炭水化物、約２重量％の第３の炭水化物、約２．３重量％の第３の炭水化物、約２．５重量％の第３の炭水化物、約３重量％の第３の炭水化物、約３．５重量％の第３の炭水化物、約４重量％の第３の炭水化物、約４．５重量％の第３の炭水化物、約５重量％の第３の炭水化物、約５．５重量％の第３の炭水化物、約６重量％の第３の炭水化物、約６．５重量％の第３の炭水化物、約７重量％の第３の炭水化物、約７．５重量％の第３の炭水化物、約８重量％の第３の炭水化物、約８．５重量％の第３の炭水化物、約９重量％の第３の炭水化物、約９．５重量％の第３の炭水化物、約１０重量％の第３の炭水化物、約１０．５重量％の第３の炭水化物、約１１重量％の第３の炭水化物、約１１．５重量％の第３の炭水化物、約１２重量％の第３の炭水化物、約１２．５重量％の第３の炭水化物、約１３重量％の第３の炭水化物、約１３．５重量％の第３の炭水化物、約１４重量％の第３の炭水化物、約１４．５重量％の第３の炭水化物、約１５重量％の第３の炭水化物、約１５．５重量％の第３の炭水化物、約１６重量％の第３の炭水化物、約１６．５重量％の第３の炭水化物、約１７重量％の第３の炭水化物、約１７．５重量％の第３の炭水化物、約１８．５重量％の第３の炭水化物、約１９重量％の第３の炭水化物、約１９．５重量％の第３の炭水化物、または約２０重量％の第３の炭水化物を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％乃至約９９．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％乃至約２０重量％のマルチトールと、約０．５重量％乃至約２０重量％のソルビトールとを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％のマンニトール、約８０．５重量％のマンニトール、約８１重量％のマンニトール、約８１．５重量％のマンニトール、約８２重量％のマンニトール、約８２．５重量％のマンニトール、約８３重量％のマンニトール、約８３．５重量％のマンニトール、約８４重量％のマンニトール、約８４．５重量％のマンニトール、約８５重量％のマンニトール、約８５．５重量％のマンニトール、約８６重量％のマンニトール、約８６．５重量％のマンニトール、約８７重量％のマンニトール、約８７．５重量％のマンニトール、約８８重量％のマンニトール、約８８．５重量％のマンニトール、約８９重量％のマンニトール、約８９．５重量％のマンニトール、約９０重量％のマンニトール、約９０．５重量％のマンニトール、約９１重量％のマンニトール、約９１．５重量％のマンニトール、約９２重量％のマンニトール、約９２．５重量％のマンニトール、約９３重量％のマンニトール、約９３．５重量％のマンニトール、約９４重量％のマンニトール、約９４．５重量％のマンニトール、約９５重量％のマンニトール、約９５．５重量％のマンニトール、約９６重量％のマンニトール、約９６．５重量％のマンニトール、約９７重量％のマンニトール、約９７．５重量％のマンニトール、約９８．５重量％のマンニトール、約９９重量％のマンニトール、または約９９．５重量％のマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約０．５重量％のマルチトール、約１重量％のマルチトール、約１．５重量％のマルチトール、約１．７重量％のマルチトール、約２重量％のマルチトール、約２．５重量％のマルチトール、約３重量％のマルチトール、約３．５重量％のマルチトール、約４重量％のマルチトール、約４．５重量％のマルチトール、約５重量％のマルチトール、約５．５重量％のマルチトール、約６重量％のマルチトール、約６．５重量％のマルチトール、約７重量％のマルチトール、約７．５重量％のマルチトール、約８重量％のマルチトール、約８．５重量％のマルチトール、約９重量％のマルチトール、約９．５重量％のマルチトール、約１０重量％のマルチトール、約１０．５重量％のマルチトール、約１１重量％のマルチトール、約１１．５重量％のマルチトール、約１２重量％のマルチトール、約１２．５重量％のマルチトール、約１３重量％のマルチトール、約１３．５重量％のマルチトール、約１４重量％のマルチトール、約１４．５重量％のマルチトール、約１５重量％のマルチトール、約１５．５重量％のマルチトール、約１６重量％のマルチトール、約１６．５重量％のマルチトール、約１７重量％のマルチトール、約１７．５重量％のマルチトール、約１８．５重量％のマルチトール、約１９重量％のマルチトール、約１９．５重量％のマルチトール、または約２０重量％のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約０．５重量％のソルビトール、約１重量％のソルビトール、約１．５重量％のソルビトール、約２重量％のソルビトール、約２．３重量％のソルビトール、約２．５重量％のソルビトール、約３重量％のソルビトール、約３．５重量％のソルビトール、約４重量％のソルビトール、約４．５重量％のソルビトール、約５重量％のソルビトール、約５．５重量％のソルビトール、約６重量％のソルビトール、約６．５重量％のソルビトール、約７重量％のソルビトール、約７．５重量％のソルビトール、約８重量％のソルビトール、約８．５重量％のソルビトール、約９重量％のソルビトール、約９．５重量％のソルビトール、約１０重量％のソルビトール、約１０．５重量％のソルビトール、約１１重量％のソルビトール、約１１．５重量％のソルビトール、約１２重量％のソルビトール、約１２．５重量％のソルビトール、約１３重量％のソルビトール、約１３．５重量％のソルビトール、約１４重量％のソルビトール、約１４．５重量％のソルビトール、約１５重量％のソルビトール、約１５．５重量％のソルビトール、約１６重量％のソルビトール、約１６．５重量％のソルビトール、約１７重量％のソルビトール、約１７．５重量％のソルビトール、約１８．５重量％のソルビトール、約１９重量％のソルビトール、約１９．５重量％のソルビトール、または約２０重量％のソルビトールを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％乃至約９９．５重量％のマンニトールと、約０．５重量％乃至約２０重量％のイソマルトと、約０．５重量％乃至約２０重量％のソルビトールとを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約８０重量％のマンニトール、約８０．５重量％のマンニトール、約８１重量％のマンニトール、約８１．５重量％のマンニトール、約８２重量％のマンニトール、約８２．５重量％のマンニトール、約８３重量％のマンニトール、約８３．５重量％のマンニトール、約８４重量％のマンニトール、約８４．５重量％のマンニトール、約８５重量％のマンニトール、約８５．５重量％のマンニトール、約８６重量％のマンニトール、約８６．５重量％のマンニトール、約８７重量％のマンニトール、約８７．５重量％のマンニトール、約８８重量％のマンニトール、約８８．５重量％のマンニトール、約８９重量％のマンニトール、約８９．５重量％のマンニトール、約９０重量％のマンニトール、約９０．５重量％のマンニトール、約９１重量％のマンニトール、約９１．５重量％のマンニトール、約９２重量％のマンニトール、約９２．５重量％のマンニトール、約９３重量％のマンニトール、約９３．５重量％のマンニトール、約９４重量％のマンニトール、約９４．５重量％のマンニトール、約９５重量％のマンニトール、約９５．５重量％のマンニトール、約９６重量％のマンニトール、約９６．５重量％のマンニトール、約９７重量％のマンニトール、約９７．５重量％のマンニトール、約９８．５重量％のマンニトール、約９９重量％のマンニトール、または約９９．５重量％のマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は、約０．５重量％のイソマルト、約１重量％のイソマルト、約１．５重量％のイソマルト、約１．７重量％のイソマルト、約２重量％のイソマルト、約２．５重量％のイソマルト、約３重量％のイソマルト、約３．５重量％のイソマルト、約４重量％のイソマルト、約４．５重量％のイソマルト、約５重量％のイソマルト、約５．５重量％のイソマルト、約６重量％のイソマルト、約６．５重量％のイソマルト、約７重量％のイソマルト、約７．５重量％のイソマルト、約８重量％のイソマルト、約８．５重量％のイソマルト、約９重量％のイソマルト、約９．５重量％のイソマルト、約１０重量％のイソマルト、約１０．５重量％のイソマルト、約１１重量％のイソマルト、約１１．５重量％のイソマルト、約１２重量％のイソマルト、約１２．５重量％のイソマルト、約１３重量％のイソマルト、約１３．５重量％のイソマルト、約１４重量％のイソマルト、約１４．５重量％のイソマルト、約１５重量％のイソマルト、約１５．５重量％のイソマルト、約１６重量％のイソマルト、約１６．５重量％のイソマルト、約１７重量％のイソマルト、約１７．５重量％のイソマルト、約１８．５重量％のイソマルト、約１９重量％のイソマルト、約１９．５重量％のイソマルト、または約２０重量％のイソマルトを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約０．５重量％のソルビトール、約１重量％のソルビトール、約１．５重量％のソルビトール、約２重量％のソルビトール、約２．３重量％のソルビトール、約２．５重量％のソルビトール、約３重量％のソルビトール、約３．５重量％のソルビトール、約４重量％のソルビトール、約４．５重量％のソルビトール、約５重量％のソルビトール、約５．５重量％のソルビトール、約６重量％のソルビトール、約６．５重量％のソルビトール、約７重量％のソルビトール、約７．５重量％のソルビトール、約８重量％のソルビトール、約８．５重量％のソルビトール、約９重量％のソルビトール、約９．５重量％のソルビトール、約１０重量％のソルビトール、約１０．５重量％のソルビトール、約１１重量％のソルビトール、約１１．５重量％のソルビトール、約１２重量％のソルビトール、約１２．５重量％のソルビトール、約１３重量％のソルビトール、約１３．５重量％のソルビトール、約１４重量％のソルビトール、約１４．５重量％のソルビトール、約１５重量％のソルビトール、約１５．５重量％のソルビトール、約１６重量％のソルビトール、約１６．５重量％のソルビトール、約１７重量％のソルビトール、約１７．５重量％のソルビトール、約１８．５重量％のソルビトール、約１９重量％のソルビトール、約１９．５重量％のソルビトール、または約２０重量％のソルビトールを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、固体分散体は９４重量％より大きいマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９５重量％より大きいマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９６重量％より大きいマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９７重量％より大きいマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９８重量％より大きいマンニトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９９重量％より大きいマンニトールを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、固体分散体は５重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は４重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は３重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は２重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は１重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．７５重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．５０重量％未満のマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．２５重量％未満のマルチトールを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、固体分散体は５重量％未満のイソマルトを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は４重量％未満のイソマルトを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は３重量％未満のイソマルトを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は２重量％未満のイソマルトを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は１重量％未満のイソマルトを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、固体分散体は５重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は４重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は３重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は２重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は１重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．７５重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．５０重量％未満のラクチトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．２５重量％未満のラクチトールを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、固体分散体は５重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は４重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は３重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は２重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は１重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．７５重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．５０重量％未満のソルビトールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．２５重量％未満のソルビトールを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、固体分散体は９０重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９１重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９２重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９３重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９４重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９５重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９６重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９７重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９８重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は９９重量％より大きいマンニトールおよび２つのポリオールを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態において、固体分散体は５重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は４重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は３重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は２重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は１重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．７５重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．５０重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．２５重量％未満のソルビトールおよび２つのポリオールを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態において、固体分散体は５重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は４重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は３重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は２重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は１重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．７５重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．５０重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は０．２５重量％未満のマルチトールおよび２つのポリオールを含む。
【００６２】
作成の方法
少なくとも２つまたは少なくとも３つの炭水化物の固体分散体を製造するために、噴霧乾燥、流動床、共造粒、または高剪断混合を含むが、これらに限定されない任意の適切な工程を用いることができる。
【００６３】
共噴霧乾燥
いくつかの実施形態において、少なくとも２つまたは少なくとも３つの炭水化物の固体分散体は共噴霧乾燥される。共噴霧乾燥の適切な方法は米国特許第７，１１８，７６５号に記載されており、これは参照により本明細書に全体として組み込まれている。任意の噴霧乾燥器が本発明において有用であり得る。本発明のいくつかの実施形態において、２．１メートルの直径を有するＳ１  Ｓｐｒａｙ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒが用いられる（ドライテック（DRYTEC）；イングランド、ケント、トンブリッジ）。当該噴霧乾燥器は、空気または他の気体の流れの中で液体供給物を微粒化することにより動作する。噴霧乾燥設備の主な用途は乾燥であるが、本発明の組成物を集塊し、凝結させ、被包し、冷却し、および／または調整するために、当該設備を用いることもできる。流動床噴霧乾燥器の動作パターンを描写する流れ図は、図１に示されている。
【００６４】
乾燥のための空気は加熱器１により加熱され、熱気路８を通じて乾燥室４の頂部に進入する。供給ポンプ２は、微細液滴中の組成物を乾燥室４の頂部に進入する熱気流に噴霧する微粒化器に、供給線３を通じて液体供給物を運搬する。これは、曝露された大きい液体領域に起因する迅速な乾燥を引き起こす。本発明において、いくらかの微粒化器のうち１つを用いることができる。例えば、遠心駆動微粒化器、供給物を微粒化するために圧縮空気の噴流を用いる二流体ノズル、または圧力ノズル微粒化器を、本発明において用いることができる。
【００６５】
統合流動床１０は室４の底部に取り付けられる。微粒子および空気は、乾燥室４の錐体の側面出口９から流体旋回器５に出る。流体旋回器５は微粒子を空気から分離する。空気は袋濾過器６を通じて外へ排気される。微粒子は、乾燥室４の頂部へ集塊が起こる湿潤区域１１に再循環され、統合流動床１０に落下する。流動床に供給される熱気による流動化の作用は、より粗い粒子がさらに乾燥することを可能にし、微粒子は流体旋回器５へ取り除かれる。
【００６６】
炭水化物溶液（例えば、少なくとも２つのポリオールまたは少なくとも３つのポリオール）は、その後、密封条件下で統合噴霧流動床の乾燥室単位に供給され、約２００摂氏度（℃）の温度における熱気の制御流は、微細液滴の形態にある溶液を乾燥させる。所望の粒径が達成された時点で、炭水化物生成物が収集される。粒径は約０．１から５００ミクロンに及び得る。本発明の１つの実施形態において、粒子のうち少なくとも８５％は約１００ミクロンまたはより大きい。本発明の別の実施形態において、粒子のうち少なくとも５０％は約１００ミクロンまたはより大きい。この工程の最中に発生されるより小さい粒子（「微粒子」）は、さらなる集塊のために乾燥室４の頂部に戻って再循環される。
【００６７】
１つの実施形態において、９２％のマンニトール／８％のマルチトールの噴霧乾燥混合物は、１９５℃の入口温度、９０乃至９５℃の出口温度、３２ｋｇ／時の空気流、２．６ｐｓｉｇの気体圧力降下、４．１ｋｇ／時での微粒化空気流、６０℃の微粒化空気温度、３９ｐｓｉｇの微粒化空気圧、９０℃の室の被枠の温度、および９０℃の流体旋回器の被枠の表面温度を用いて、Ａｎｈｙｄｒｏ  Ｍｉｃｒａ−３５上で調製された。液体の噴霧速度は、９０℃の出口温度を維持するように調節された。
【００６８】
共造粒
本発明のいくつかの実施形態において、少なくとも２つまたは少なくとも３つの炭水化物の炭水化物混合物は、共造粒により調製される。
【００６９】
流動床
いくつかの実施形態において、少なくとも２つまたは少なくとも３つの炭水化物の固体分散体は、流動床を用いて調製される。１つの例において、マンニトール、マルチトール、およびソルビトールの混合物を、２０ｋｇの粉砕した３０μｍまたはより小さいマンニトールのＶｗｍの直径の粉末（Ｇｅｔｅｃ、ロケット（Roquette）他等）を流動床（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｍｏｄｅｌ  ５０Ｌ等）に添加することにより調製することができる。溶液が、５００ｍＬの水中にて１７０ｇのマルチトールおよび８０ｇのマンニトールから作られる（溶液Ａ）。溶液が、２，０００ｍＬの水中にて１７０ｇのマルチトール、３２０ｇのマンニトール、および４６０ｇのソルビトールから作られる（溶液Ｂ）。８０℃の入口温度を用いて、マンニトール粉末床は３０℃に加熱され、１４０ＳＣＦＭの空気体積を有する。その後、溶液Ａを７０ｇ／分の割合で噴霧し、７０乃至１５０ｇ／分で溶液Ｂが後続し、集塊物を得ることができる。その後、生成物が０．５％未満の湿度となるまで、生成物を８０℃および１４０ＳＣＦＭにて乾燥させることができる。
【００７０】
高剪断
いくつかの実施形態において、少なくとも２つまたは少なくとも３つの炭水化物の固体分散体は、高剪断を用いて調製される。１つの例において、マンニトール、マルチトール、およびソルビトールの混合物を、２０ｋｇの粉砕した３０μｍまたはより小さいマンニトールのＶｗｍの直径の粉末（Ｇｅｔｅｃ、ロケット（Roquette）他等）および１７０ｇのマルチトールを水平高剪断混合器（Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄの５立方フィートの混合器等―ジェイ・エイチ・デイ（JH Day）、オハイオ州、シンシナティ）に添加することにより調製することができる。いくつかの実施形態において、溶液が、１，０００ｍＬの水中にて１７０ｇのマルチトール、１６０ｇのマンニトール、および４６０ｇのソルビトールから作られる。その後、溶液を高剪断混合器に添加し、粒子を造粒することができる。必要ならば、追加の液体を添加して所望の大きさの粒子を得ることができる。次に、生成物が０．５％未満の湿度となるまで、粒子を８０℃および１４０ＳＣＦＭにて流動床（Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｍｏｄｅｌ  ５０Ｌ等）内で乾燥させることができる。その後、必要ならば、例えば、２，０００ＲＰＭでのＦｉｔｚＭｉｌｌ  Ｍｏｄｅｌ  Ｄ６（フィッツパトリック社（Fitzpatrick Company））と、篩と、例えば、ＵＳＳ  ２０の網目篩を用いるスウェコ（Sweco）の篩い分け器とを用いて、生成物を粉砕しかつ適切な粒径に篩い分けることができる。
【００７１】
特徴
いくつかの実施形態において、マンニトールおよびマルチトールまたはイソマルト等の少なくとも２つの炭水化物、または、マンニトール、マルチトールまたはイソマルト、およびソルビトール等の少なくとも３つの炭水化物を含む固体分散体および／または賦形剤系は、錠剤形成可能性、耐久性、感覚刺激特徴、崩壊時間、および／または、圧密の量に対する感度における有利な減少等の、優れた機能性を実証する。例えば、いくつかの実施形態において、固体分散体または賦形剤系に印加される増加した圧密圧力は、より好都合な破砕性値、増加した硬度値、および驚くことに、崩壊時間におけるほんの僅かな増加を有する錠剤を結果的にもたらす。共造粒炭水化物および／または噴霧乾燥炭水化物を含む固体分散体または賦形剤系について、このような特徴を見せることがある。
【００７２】
いくつかの実施形態において、９０重量％のマンニトールおよび１０重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、１５ｋＮの圧縮力の印加の際に約１４ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．２０％の破砕性値を有し得る。このような賦形剤系は、約１０分未満の崩壊時間を有し得る。
【００７３】
いくつかの実施形態において、９０重量％のマンニトールおよび１０重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、３０ｋＮの圧縮力の印加の際に約３２ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．０８％の破砕性値を有し得る。このような賦形剤系は、約１０分未満の崩壊時間を有し得る。
【００７４】
いくつかの実施形態において、９９重量％のマンニトールおよび１重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、１５ｋＮの圧縮力の印加の際に約１６ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．１４％の破砕性値を有し得る。このような賦形剤系は、約８分未満の崩壊時間を有し得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、９９重量％のマンニトールおよび１重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、３０ｋＮの圧縮力の印加の際に約２２ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．１８％の破砕性値を有し得る。このような賦形剤系は、約８分未満の崩壊時間を有し得る。
【００７６】
いくつかの実施形態において、９６．５重量％のマンニトールおよび３．５重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、１５ｋＮの圧縮力の印加の際に約１４ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．２２％の破砕性値を有し得る。このような賦形剤系は、約６分未満の崩壊時間を有し得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、９６．５重量％のマンニトールおよび３．５重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、３０ｋＮの圧縮力の印加の際に約２８ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．２２％の破砕性値を有し得る。このような賦形剤系は、約８分未満の崩壊時間を有し得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、９６重量％のマンニトール、１．７重量％のマルチトール、および２．３重量％のソルビトールを含む賦形剤系は、１３ｋＮの圧縮力の印加の際に約２２ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．１１％の破砕性値を有し得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、９６重量％のマンニトール、１．７重量％のマルチトール、および２．３重量％のソルビトールを含む賦形剤系は、３３ｋＮの圧縮力の印加の際に約５０ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．１３％の破砕性値を有し得る。
【００８０】
いくつかの実施形態において、９１．２重量％のマンニトール、６．５重量％のマルチトール、および２．３重量％のソルビトールを含む賦形剤系は、１３ｋＮの圧縮力の印加の際に約１８ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．２０％の破砕性値を有し得る。
【００８１】
いくつかの実施形態において、９１．２重量％のマンニトール、６．５重量％のマルチトール、および２．３重量％のソルビトールを含む賦形剤系は、３３ｋＮの圧縮力の印加の際に約３５ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．２４％の破砕性値を有し得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、９１．２重量％のマンニトール、２．３重量％のソルビトール、および６．５重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、１３ｋＮの圧縮力の印加の際に約１４ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．１７％の破砕性値を有し得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、９１．２重量％のマンニトール、２．３重量％のソルビトール、および６．５重量％のマルチトールを含む賦形剤系は、３４ｋＮの圧縮力の印加の際に約４５ｋＰの硬度値を有する。このような賦形剤系は、約０．１３％の破砕性値を有し得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、固体分散体の含湿率は、約８％未満、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満であり得る。本発明の１つの実施形態において、固体分散体の含湿率は約０．３％である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、粉末形態にある固体分散体の破砕性は、約１５％乃至約３５％である。いくつかの実施形態において、粉末形態にある固体分散体の破砕性は、３５％未満、３０％未満、２５％未満、または２０％未満である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の破砕性は、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％未満であり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の圧密可能性は、約１３ｋＮ乃至約３５ｋＮの圧縮力が印加される際に、約１５ｋＰから約５０ｋＰまでの硬度を呈し得る。１つの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の圧密可能性は、約１３ｋＮ乃至約３５ｋＮの圧縮力が印加される際に、約１５ｋＰから約３５ｋＰまでの硬度を呈し得る。１つの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の圧密可能性は、約１３ｋＮ乃至約３５ｋＮの圧縮力が印加される際に、約２２ｋＰから約５０ｋＰまでの硬度を呈し得る。１つの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の圧密可能性は、１３ｋＮの圧縮力にて１５ｋＰより大きい硬度を呈し得る。１つの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の圧密可能性は、３５ｋＮの圧縮力にて３５ｋＰより大きい硬度を呈し得る。
【００８８】
１つの実施形態において、結果として生じる圧縮固体分散体の耐久性は、約１３ｋＮ乃至約３５ｋＮの圧縮力が印加される際に、０．５％以下の破砕性を呈し得る。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明の固体分散体は異なる溶解度を有する少なくとも２つの炭水化物を含み、そこで、当該固体分散体は微結晶板構造を有する。１つの実施形態において、本発明の固体分散体は異なる濃度を有する少なくとも２つの炭水化物を含み、そこで、当該固体分散体は微結晶板構造を有する。
【００９０】
１つの実施形態において、微結晶板構造の結晶層は、５ミクロン未満、好ましくは３ミクロン未満、最も好ましくは１ミクロン未満の厚さを有する。１つの実施形態において、微結晶板構造の結晶層は、約０．５ミクロン乃至約５ミクロンの厚さを有する。１つの実施形態において、微結晶板構造の結晶層は、約０．５ミクロン乃至約２ミクロンの厚さを有する。１つの実施形態において、微結晶板構造の結晶層は互いに接触している。いくつかの実施形態において、結晶層の小さい大きさは崩壊の際にクリーム様の口感を加える。
【００９１】
１つの実施形態において、微結晶板構造を有する固体分散体は、異なる溶解度を有する炭水化物を選択し、所与の溶液処理温度にて、異なる炭水化物成分の飽和百分率の範囲内における溶液を作ることにより実現される。飽和百分率は、（処理温度での成分濃度）／（処理温度での成分の飽和度）＊１００と定義される。４０℃から９９℃に及ぶ温度を、溶液処理温度に用いることができる。微結晶板構造を形成する共結晶化の順序は、溶液中の成分の飽和度の％に基づいている。
【００９２】
１つの実施形態において、核炭水化物成分はその飽和濃度の約６０％乃至約９９．５％にて処理され、任意の１つ（または複数）の遷移成分が約１％未満乃至約５９．５％にて添加され、表面成分が約０．５％未満乃至約４０％にて添加される。
【００９３】
より好適な一実施形態において、核炭水化物成分はその飽和濃度の約７５％乃至約９９．５％にて処理され、任意の１つ（または複数）の遷移成分が約１％未満乃至約２４．５％にて添加され、表面成分が約０．５％未満乃至約２５％にて添加される。
【００９４】
なおより好適な一実施形態において、核炭水化物成分はその飽和濃度の約８５％乃至約９９．５％にて処理され、任意の１つ（または複数）の遷移成分が約１％未満乃至約１４．５％にて添加され、表面成分が約０．５％超過乃至約１５％にて添加される。
【００９５】
最も好適な一実施形態において、核炭水化物成分はその飽和濃度の約９５％乃至約９９．５％にて処理され、任意の遷移成分が約１％超過乃至約４．５％にて添加され、表面成分が約０．５％超過乃至約５％にて添加される。
【００９６】
理論により束縛されることを望まないものの、共処理炭水化物間の相互作用は、本発明のいくつかの実施形態の固体分散体の驚くべき特徴に実質的に関与し得ることが推測される。
【００９７】
１つの実施形態において、本発明の固体分散体は３つの区域を備える：核、遷移、および表面。第１区域は、第１の炭水化物結晶核である。第２区域、遷移層は、その中で単一の分散材料または多数の分散材料が第１の炭水化物と共結晶化される、１つまたは多数の層であってよい。遷移分散材料は、遷移区域を分節および可塑化する働きをする。遷移に影響する２つの要因があり、一つは処理温度における水中での分散相の溶解度である。（様々な炭水化物の溶解度については、表１を参照されたい。）同じ温度でのより可溶性の低い分散材料は、より可能性の高い材料よりも遅く共結晶化することになる。もう一つの要因は、溶液中での分散材料の濃度である。濃度が高いほど、工程中に早くそれが共結晶化することになる。従って、工程中に早く共結晶化およびより薄い核を得るように、かつ、分散材料の溶解度を調節すること、または分散材料の濃度を低下させることの何れかにより、核の厚さおよび遷移区域の厚さを調節することができる。第３区域、表面区域は、表面配置のために炭水化物を組み込む。当該表面は、還元表面結合エネルギーを有する多数の炭水化物の組成物として創出される。
【表１】
0005806124.tif 000002
【００９８】
微結晶板構造を制御する手段としての微分溶解度（飽和百分率）の使用は、固体分散体の液滴中に残っている水の量に基づく。第１の炭水化物の飽和百分率は１００％に最も近く、それを最初に結晶化させる。蒸発工程が継続する際に、残っている水の量は、次の飽和百分率の分散剤のための飽和条件に低下される。従って、計画された順番で残っている分散材料のそれぞれの共結晶化が起こる。冷却および蒸発の両方が、結晶化を引き起こすことができる。狭い範囲内にて等温であるように工程を設定することができるため、特に噴霧乾燥中の粒子の冷却は無視してよいと考えられる。表２内の下記の例において、溶液温度は８０℃であり、噴霧乾燥器から脱出する乾燥生成物は８５乃至９５℃である。液滴の冷却はそのために制限される。
【００９９】
蒸発についての計算は、蒸発の工程が継続する際に、各材料の溶解度を維持するために残っている水の量の計算を伴う。下記の表２は、８０℃、噴霧液体温度での溶解度を示す。１００からの減算により、飽和状態にあるのに必要な水の量が縦列２内で計算される。選択された濃度の材料は水に入れられ、この場合では、５５キロの水である。８．８４％の水が蒸発した後にマンニトールが結晶化し、９９．６５％の水が蒸発したかまたは０．３５％の水が残っている状態においてマンニトールと共にマルチトールが共結晶化し、その後、９９．８３％が蒸発したかまたは０．１７％の水が残っている状態においてソルビトールが共結晶化することに後続することに留意されたい。当該計算は、飽和状態での水の量を決定するために、（飽和状態での水の量）／（飽和状態での炭水化物の量）という比率を、バッチ内の炭水化物の量を掛けた比率として用いる。例えば、ソルビトールについては、（８／９２＊１．０８）＝０．０９３７５である。飽和の順序および溶液から生じる材料の量は、そのため、核、遷移、および表面の組成物の厚さおよび組成物の決定要因である。包含のために選択される材料は、本明細書で定義されているような固体分散体を形成することになるものとして選択される。
【０１００】
第１の結晶化は、核としての結晶性材料または共結晶化材料であってよく、表面への遷移は、同じ共結晶化ひいては二炭水化物系であってよい。最初に、結晶化するには、分散剤相は、０％乃至９９．５％の遷移区域および０．５乃至９９．５％の表面区域を有する総質量の約０．５％から約９９．５％までであり得る。
【０１０１】
異なる溶解度を有する３つ以上の炭水化物の溶液が調製される。微小板構造を有する固体分散体に当該炭水化物を共結晶化させるために、この溶液は、最初に、溶液中で最も高いパーセント飽和を有する、おおよそ１００パーセント飽和以上の炭水化物に処理される。
【０１０２】
３つ以上の炭水化物の結晶化／共結晶化の順序は、溶媒損失、溶液の温度変化、またはその両方の何れかに起因して起こる。微小板構造は、処理されることになる液体溶液を調製する際に選択される炭水化物の％飽和により規定される。〜１００％飽和に近い液体を流動床または噴霧乾燥器に噴霧すること、または、有核懸濁液（小さい微結晶を含有する）を流動床または噴霧乾燥器に噴霧することにより、共結晶化の工程を達成することができる。４０℃乃至２１０℃の出口温度にて乾燥するための条件のために、工程温度を設計することができる。
【表２】
0005806124.tif 000003
【０１０３】
被膜炭水化物
いくつかの実施形態において、固体分散体および／または賦形剤系は、被膜炭水化物および／または被膜炭水化物混合物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体および／または賦形剤系は、被膜ポリオールおよび／または被膜ポリオール混合物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は被膜糖および／または被膜糖混合物を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体は被膜される。
【０１０４】
成分
いくつかの実施形態において、固体分散体および／または賦形剤系は、マンニトール等の被膜ポリオール、または被膜ポリオール混合物を含む。いくつかの実施形態において、のように、Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）ＥＺ（エス・ピー・アイ・ファーマ社（SPI Pharma, Inc.）、デラウェア州、ウィルミントン）の噴霧乾燥マンニトールのように、マンニトールを噴霧乾燥により調製することができる。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥マンニトールは、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ−Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｉｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ２９０等の噴霧乾燥器を用いて調製される。１つの実施形態において、噴霧乾燥マンニトールは、０．７ｍｍのノズル先端、２００℃の入口温度、噴霧速度により維持される９０〜９７℃の出口温度、１５ｍＬ／分の空気流、および、８０℃の最小温度での４５％のマンニトール溶液を用いて、Ｂｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂ２９０上で調製される。マンニトールを他の適切な方法により調製することもできる。ポリオール類およびポリオール混合物等の炭水化物および炭水化物混合物を、上記の炭水化物混合物の節に記載されているように、噴霧乾燥、流動床、共造粒、または高剪断混合等の、任意の適切な方法により調製することができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、適切な被膜剤としては、可溶性重合体材料を挙げることができるが、これに限定されない。適切な被膜剤としては、ポリビニルピロリドン類、ポリビニルアルコール類、ポリエチレン移植共重合体、ポリエチレングリコール類、エチレングリコール／プロピレングリコール移植共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン類、ペクチン類、キサンタン類、およびアルギン酸塩類を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、適切な被膜剤は、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ６３０（インターナショナル・スペシャルティ・プロダクツ（International Specialty Products））のように、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの６０：４０共重合体（すなわち、コポビドン）を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体および／または賦形剤系は、約０．１重量％乃至約５重量％、約０．２重量％乃至約４重量％、約０．３重量％乃至約３重量％、約０．４重量％乃至約２重量％、または約０．５重量％乃至約１重量％の量で被膜剤を含む。いくつかの実施形態において、固体分散体および／または賦形剤系は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、または約５重量％の量で被膜剤を含む。
【０１０６】
作成の方法
被膜炭水化物および／または被膜炭水化物混合物を調製するために、任意の適切な方法を用いることができる。
【０１０７】
流動床
いくつかの実施形態において、ポリオールまたは糖等の被膜炭水化物、またはポリオール混合物または糖混合物等の被膜炭水化物混合物は、流動床を用いて調製される。１つの例において、コポビドンで被膜されたマンニトールを以下のとおりに作ることができる：
【表３】
0005806124.tif 000004
【０１０８】
Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  １０００の流動床乾燥器の造粒器を用いて、Ｍａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺは流動床に投入される。生成物温度は、溶液を噴霧するより前に少なくとも３０℃に到達することを可能にされる。溶液は２９ｋｇの水中にある４ｋｇのＳ−６３０であり、かつ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０を溶液の撹拌にゆっくりと添加することにより作られる。
【０１０９】
噴霧工程のパラメータは、２，０００〜４，０００ＳＣＦＭ（目標：２，８００ＳＣＦＭ）、７５〜１００℃の入口空気温度、および０．５〜２．０ｋｇ／分の溶液噴霧速度を含む。おおよその動作時間は噴霧の３０分である。溶液の噴霧が完了した時点で、下記のパラメータに従ってバッチを乾燥させることができる：３０〜４０℃の生成物温度（目標３５℃）および１，０００〜３，０００ＳＣＦＭの空気流。出口温度がおおよそ３５℃に到達する際に、試料を引き、標準的なロッド試験を介して湿度について試験することができる。１．０％以下という目標の湿度水準に到達しない場合、バッチを冷却することができる。
【０１１０】
高剪断
いくつかの実施形態において、ポリオールまたは糖等の被膜炭水化物、またはポリオール混合物または糖混合物等の被膜炭水化物混合物は、高剪断を用いて調製される。１つの例において、コポビドンで被膜されたマンニトールは、Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ  Ｌｏｄｉｇｅの５立方フィートの高剪断造粒器（ジェイ・エイチ・デイ（JH DAY）、オハイオ州、シンシナティ）等の高剪断混合器を用いて、２０ｋｇのマンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺ等）および６０ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０（ＰＶ／ＶＡ共重合体）を最初に添加することにより調製される。溶液が、１，１７３ｍＬの水につき１４０ｇのコポビドンおよび２１０ｇのマンニトールを用いて、水中にある１２％のＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０で作られる。混合器の鋤が６０ＲＰＭで運転する状態で、コポビドン溶液はゆっくりと噴霧される。その後、Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  Ｍｏｄｅｌ  ５０Ｌ（フルーイド・エア社（Fluid Air Corp）、イリノイ州、オーロラ）等の流動床内で、６０℃の入口温度および１５０ＳＣＦＭの空気流にて、生成物が０．５％未満の湿度を含有するまで、生成物を乾燥させることができる。
【０１１１】
特徴
いくつかの実施形態において、ポリオールまたは糖等の被膜炭水化物、またはポリオール混合物または糖混合物等の被膜炭水化物混合物を含む固体分散体および／または賦形剤系は、錠剤形成可能性、感覚刺激特徴、およびより速い崩壊時間等の、優れた機能性を呈する。ポリオールまたは糖等の被膜炭水化物、またはポリオール混合物または糖混合物等の被膜炭水化物混合物を含む賦形剤系は、この組成物から作られる錠剤の全体的な崩壊時間に影響を与えることなく、約１％以下の濃度の水溶性重合体にて、崩壊の際に口内で薄く滑らかな液体懸濁液（クリーム様の口感）を迅速に展開させることができる。いくつかの実施形態において、経口崩壊錠剤にて、懸濁液の粒子が薄い微小板でありかつ溶解可能である際に、展開されたクリーム様の口感の懸濁液は大きい粒子のＡＰＩを隠すのに役立ち、かつザラザラ質の不快な感覚を減らす。いくつかの実施形態において、ポリオールまたは糖等の被膜炭水化物、またはポリオール混合物または糖混合物等の被膜炭水化物混合物を含む賦形剤系は、より低い圧縮力にあってさえ低破砕性を呈する。
【０１１２】
組み合わせの賦形剤系
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、（１）少なくとも２つの炭水化物の固体分散体、および（２）被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、（１）少なくとも３つの炭水化物の固体分散体、および（２）被膜炭水化物および／または被膜炭水化物混合物を含む。
【０１１３】
成分
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、ポリオール類および／または糖類等の、少なくとも２つの炭水化物の混合物を含む。適切な炭水化物混合物は、例えば、マンニトールおよびマルチトールを含み得る。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、ポリオール類および／または糖類等の、少なくとも３つの炭水化物の混合物を含む。適切な炭水化物混合物は、例えば、マンニトール、マルチトール、およびソルビトールを含み得る。上記に記載されているように、当該炭水化物を共噴霧乾燥または共造粒することができる。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、上記に記載されている相対量でマンニトールおよびマルチトールを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約３０重量％乃至約７０重量％のポリオール混合物、約４０重量％乃至約６０重量％のポリオール混合物、約４５重量％乃至約５５重量％のポリオール混合物、約４７重量％乃至約５３重量％のポリオール混合物、または約５０重量％のポリオール混合物を含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、上記に記載されているように、ポリオールまたは糖等の被膜炭水化物、またはポリオール混合物または糖混合物等の被膜炭水化物混合物を含む。賦形剤系は、約１重量％乃至約４０重量％の被膜炭水化物または炭水化物混合物、約５重量％乃至約３５重量％の被膜炭水化物または炭水化物混合物、約１０重量％乃至約３０重量％の被膜炭水化物または炭水化物混合物、約１５重量％乃至約２５重量％の被膜炭水化物または炭水化物混合物、約１７重量％乃至約２３重量％の被膜炭水化物または炭水化物混合物、または約２０重量％の被膜炭水化物または炭水化物混合物を含み得る。
【０１１５】
作成の方法
いくつかの実施形態において、上記に記載されている成分は混ぜられる。その後、被膜または非被膜または変性の活性医薬原料（ＡＰＩ）の有無にかかわらず、既知の方法により混合物を錠剤型に圧縮することができる。
【０１１６】
特徴
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているような炭水化物混合物と、被膜炭水化物または炭水化物混合物（例えば、可溶性重合体材料で被膜された少なくとも１つの噴霧乾燥ポリオール）とを含む賦形剤系は、上記に記載されているように、錠剤形成可能性、耐久性、感覚刺激特徴、より速い崩壊時間、および／または圧密圧力に対する感度における有利な減少等の、優れた機能性を実証する。例えば、いくつかの実施形態において、増加した圧密圧力は、より好都合な破砕性値、増加した硬度値、および驚くことに、崩壊時間におけるほんの僅かなまたは全くない増加を見せる錠剤を結果的にもたらす。
【０１１７】
加えて、許容可能な硬度値および破砕性値を有する錠剤を実現するために、より低い圧密圧力を必要とすることがある。いくつかの実施形態において、被膜炭水化物または炭水化物混合物および炭水化物混合物を含む賦形剤系は、より低い圧縮力にあってさえ低破砕性を呈する。こうした特性は、味覚遮蔽被膜剤または変性活性剤のような成分の破裂を回避することにより、圧密の最中にＡＰＩの味覚遮蔽特性または制御放出特性を維持するために有用であり得る。いくつかの実施形態において、活性剤は、不快な味覚を減少させ、その放出を制御し、溶解度および／または浸透を改善することにより生物利用可能性を増加させ、またはＡＰＩを安定させるように変性される。いくつかの実施形態において、このような変性は、生物強化被膜剤の破裂または生物強化ＡＰＩ構造の破断を防止する。より低い力にて錠剤を形成することができることは、錠剤工程の最中にこの構造がより無傷のままであることを可能にすることができ、かつＡＰＩをより効果的に患者に運搬することができる。より低い圧縮力での増加した圧密可能性は、錠剤の押圧および打ち抜きの損耗も減らす。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、炭水化物混合物および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系は、感覚刺激特徴等の優れた機能性を呈する。炭水化物混合物および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系は、錠剤の全体的な崩壊時間に影響を与えることなく、約１％以下の濃度の水溶性重合体にて、崩壊の際に口内で濃く滑らかな液体（クリーム様の口感）を迅速に展開させることができる。いくつかの実施形態において、このような優れた感覚刺激機能性は、大きい粒子の被膜または非被膜のＡＰＩを隠すのに役立ち、かつザラザラ質の感覚を減らす。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、炭水化物混合物および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系は、優れた希釈潜在性を呈する。いくつかの実施形態において、炭水化物混合物および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系は、ＡＰＩまたは崩壊剤等の別の材料での希釈の後でさえその機能性を保持する。いくつかの実施形態において、賦形剤系は高度に圧密可能であり、高用量のＡＰＩを収容し、それにより、より頑健な錠剤の創出を促進することができる。いくつかの実施形態において、炭水化物混合物および被膜炭水化物または炭水化物混合物を含む賦形剤系は、低圧縮力の印加が中度乃至高度の硬度水準を有する錠剤を結果的にもたらす際に、高度に圧密可能である。
【０１２０】
賦形剤系のための追加成分
上記の一覧に記載されている賦形剤は、いくつかの追加成分を含み得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、賦形剤系はポリオールを含む。適切なポリオールとしては、Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）ＥＺ（エス・ピー・アイ・ファーマ社（SPI Pharma, Inc.）、デラウェア州、ウィルミントン）の噴霧乾燥マンニトール等の、マンニトールを挙げることができる。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約１重量％乃至約３０重量％のポリオール、約５重量％乃至約２５重量％のポリオール、約１０重量％乃至約２０重量％のポリオール、約１２重量％乃至約１８重量％のポリオール、または約１５重量％のポリオールを含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は崩壊剤を含む。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、グアーガム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルギン酸ナトリウム、およびグリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、約１重量％乃至約３０重量％の崩壊剤、約５重量％乃至約２５重量％の崩壊剤、約１０重量％乃至約２０重量％の崩壊剤、約１２重量％乃至約１８重量％の崩壊剤、または約１５重量％の崩壊剤を含む。
【０１２３】
追加の適切な成分を、所望の特性を実現するのに適切な量で本発明の賦形剤系中に含めることもできる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも２つの炭水化物の混合物、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトールおよびマルチトール等の少なくとも２つのポリオールの混合物、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも３つの炭水化物の混合物、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトール、マルチトール、およびソルビトール等の少なくとも３つのポリオールの混合物、および崩壊剤を含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも２つの炭水化物の混合物、崩壊剤、および炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトールおよびマルチトール等の少なくとも２つのポリオールの混合物、崩壊剤、およびポリオールを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも３つの炭水化物の混合物、崩壊剤、および炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトール、マルチトール、およびソルビトール等の少なくとも３つのポリオールの混合物、崩壊剤、およびポリオールを含む。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも２つの炭水化物の混合物、崩壊剤、および被膜炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトールおよびマルチトール等の少なくとも２つのポリオールの混合物、崩壊剤、および被膜ポリオールを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも３つの炭水化物の混合物、崩壊剤、および被膜炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトール、マルチトール、およびソルビトール等の少なくとも３つのポリオールの混合物、崩壊剤、および被膜ポリオールを含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも２つの炭水化物の混合物、崩壊剤、炭水化物、および被膜炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトールおよびマルチトール等の少なくとも２つのポリオールの混合物、崩壊剤、ポリオール、および被膜ポリオールを含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、少なくとも３つの炭水化物の混合物、崩壊剤、炭水化物、および被膜炭水化物を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、マンニトール、マルチトール、およびソルビトール等の少なくとも３つのポリオールの混合物、崩壊剤、ポリオール、および被膜ポリオールを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は、被膜炭水化物および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、被膜ポリオールおよび崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、被膜炭水化物、炭水化物、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、被膜ポリオール、ポリオール、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、炭水化物および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、ポリオールおよび崩壊剤を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、賦形剤系は滑走剤を含む。適切な滑走剤としては、シリカゲル、コロイド状シリカ、燻蒸シリカ、沈殿シリカ、滑石、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。共処理炭水化物系の滑走剤成分は、好ましくは、当該系の総重量の約０％から約５％までの範囲内で存在する。
【０１３０】
シリカゲルは、組成物の流動特性を改善し、かつ、錠剤成形の最中に打ち抜き器および打ち抜き型に粘着する材料の量を最小化するように作用する。コロイド状シリカは、組成物の流動特性を錠剤成形される前に改善するように作用する。
【０１３１】
調合物
いくつかの実施形態において、医薬調合物は、上記に記載されているような賦形剤系を含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、適切な量の賦形剤系を含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、約２０重量％乃至約９９重量％の賦形剤系を含む。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、約２０重量％乃至約９５重量％の賦形剤系、約２５重量％乃至約９０重量％の賦形剤系、約２５重量％乃至約８５重量％の賦形剤系、約２５重量％乃至約８０重量％の賦形剤系、約２５重量％乃至約７５重量％の賦形剤系、約２５重量％乃至約７５重量％の賦形剤系、約３０重量％乃至約７０重量％の賦形剤系、約３５重量％乃至約６５重量％の賦形剤系、約４０重量％乃至約６０重量％の賦形剤系、約４５重量％乃至約５５重量％の賦形剤系、または約５０重量％の賦形剤系を含む。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、医薬調合物はＡＰＩを含む。適切なこのようなＡＰＩとしては、参照により本明細書に全体として組み込まれている、「医師用卓上参考書、第６１版、ニュージャージー州、モントベール：トムソンＰＤＲ；２００７年（Physician's Desk Reference, 61st ed. Montvale, NJ: Thomson PDR; 2007）」に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、医薬調合物は、約１重量％乃至約７５重量％のＡＰＩ、約５重量％乃至約７０重量％のＡＰＩ、約１０重量％乃至約６５重量％のＡＰＩ、約１５重量％乃至約６０重量％のＡＰＩ、約２５重量％乃至約５５重量％のＡＰＩ、約３０重量％乃至約５０重量％のＡＰＩ、約３５重量％乃至約４５重量％のＡＰＩ、約３７重量％乃至約４３重量％のＡＰＩ、または約４０重量％のＡＰＩを含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、医薬調合物は、所望の特性を実現するのに適切な量で、潤滑剤、香味料、甘味料、および着色料を含むが、これらに限定されない適切な成分を含む。
【０１３４】
固体剤形
本発明の１つの実施形態において、固体分散体調合物は、標準的な圧縮設備（例えば、錠剤成形圧搾機）を用いて固体剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮される。本発明の直接的に圧縮された固体剤形の１つの実施形態は、１０分以内に、好ましくは６分未満以内に、溶解または崩壊する。本発明の直接的に圧縮された固体剤形の１つの実施形態は、１０分以内に、好ましくは６分未満以内に、胃または腸の中で崩壊する。
【０１３５】
本発明の１つの実施形態において、固体分散体調合物は、標準的な圧縮設備（例えば、錠剤成形圧搾機）を用いて嚥下錠剤または喉飴に直接的に圧縮される。本発明の嚥下錠剤または喉飴の１つの実施形態は、１０分以内に、好ましくは６分未満以内に、溶解または崩壊する。本発明の嚥下錠剤または喉飴の１つの実施形態は、１０分以内に、好ましくは６分未満以内に、胃または腸の中で崩壊する。
【０１３６】
本発明の１つの実施形態において、固体分散体調合物は、標準的な圧縮設備（例えば、錠剤成形圧搾機）を用いて固体剤形（例えば、錠剤）に直接的に圧縮される。本発明の直接的に圧縮された固体剤形の１つの実施形態は、患者の口腔内で唾液と相互作用し、口腔内で完全に溶解または崩壊して約６０秒以内に容易に嚥下可能な形態になる。
【０１３７】
本発明の１つの実施形態において、固体分散体調合物は、標準的な圧縮設備（例えば、錠剤成形圧搾機）を用いて経口分散性の錠剤に直接的に圧縮される。本発明の経口分散性の錠剤の１つの実施形態は、約６０秒以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。
【０１３８】
本発明の１つの実施形態において、固体分散体調合物は、標準的な圧縮設備（例えば、錠剤成形圧搾機）を用いて噛砕可能な錠剤に直接的に圧縮される。本発明の噛砕可能な錠剤の１つの実施形態は、約６０秒以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。
【０１３９】
本発明の一実施形態において、固体剤形は、錠剤を口腔内に入れてから約２５乃至５０秒以内に完全に溶解または崩壊する。本発明の一実施形態において、固体剤形は、錠剤を口腔内に入れてから約５乃至２０秒以内に完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、６０秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、５０秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、４０秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、３０秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、２０秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、１０秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。本発明の１つの実施形態において、固体剤形は、５秒未満以内に口腔内で完全に溶解または崩壊する。
【０１４０】
１つの実施形態において、本発明で生成される固体剤形は、好ましくは、約１ｋＰ乃至約５０ｋＰの範囲内にある硬度（標準的なＵＳＰ法）と、約０．０１％乃至約５％の範囲内にある破砕性（標準的なＵＳＰ法）とを有する。
【０１４１】
本発明の１つの実施形態において、生成される固体剤形は、約７から約３９．９ｋＰまでの硬度と、約０．５％未満の破砕性と、約３０秒未満の崩壊とを有する。
【０１４２】
本発明の１つの実施形態において、生成される固体剤形は、約４．８ｋＰ乃至約３４．１ｋＰの硬度範囲と、約０．２％未満の破砕性と、約６０秒未満のＵＳＰ崩壊とを有する。本発明の１つの実施形態において、生成される固体剤形は、約３ｋＰ乃至約１５ｋＰの範囲内にある硬度（標準的なＵＳＰ法）と、約０．０１％乃至約５％の範囲内にある破砕性（標準的なＵＳＰ法）とを有し、６０秒以内に溶解または崩壊することになるだろう。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、固体剤形は、少なくとも２つの炭水化物の混合物を有する固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、少なくとも２つのポリオールの混合物を有する固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、少なくとも２つの糖の混合物を有する固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、少なくとも３つの炭水化物の混合物を有する固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、少なくとも３つのポリオールの混合物を有する固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、固体剤形は、少なくとも３つの糖の混合物を有する固体分散体を含む。ポリオール類および糖類を含むがこれらに限定されず、本発明の固体分散体に適切な炭水化物は、上記に記載されている。いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形は、マンニトールおよびマルチトールを含む固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形は、マンニトールおよびイソマルトを含む固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形は、マンニトール、マルチトール、およびソルビトールを含む固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形は、マンニトール、イソマルト、およびソルビトールを含む固体分散体を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形は、マンニトール、マルチトール、およびソルビトールを含む固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形は、マンニトール、ラクチトール、およびソルビトールを含む固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、本発明の固体剤形はキシリトールを含まない。
【０１４５】
本発明の高度に圧密可能な固体分散体および賦形剤系を、１つ以上の活性材料のための運搬基盤として用いることができる。１つ以上の活性材料を固体分散体と混合し、錠剤等の固体剤形に形成することができる。別の実施形態において、潤滑剤、香味料、着色料、または甘味剤等の追加の原料を調合物に添加し、固体剤形に形成することもできる。
【０１４６】
固体剤形が患者の口腔内に入れられる際に、それは唾液と相互作用し、患者の口腔内で迅速に溶解または分散する。固体剤形が患者の口腔内で溶解する際に、それは固体剤形中に含有される１つ以上の活性原料を放出する。
【０１４７】
本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明の方法および組成物にて様々な修正および変動を行うことができることが、当業者にとって明白となることになる。従って、本発明は、本発明の修正および変動が添付の請求項およびそれらの均等物の範囲内に入るという条件でそれらに及ぶことを目的とする。
【０１４８】
下記の実施例は、本発明を例解するために与えられている。しかしながら、本発明はこうした実施例に記載されている特定の条件または詳細に限定されるものでないことを理解されたい。本明細書を通して、米国特許を含むがこれに限定されない、ありとあらゆる参照されている公的に入手可能な文献は、参照により具体的に組み込まれている。
【実施例】
【０１４９】
実施例
実施例１：微結晶板構造を有する３つの共処理炭水化物の固体分散体
水を撹拌した被枠付き混合槽に投入し、その水を７８〜９０℃に加熱する。下記の原材料を撹拌しながら混合槽に添加する。
【表４】
0005806124.tif 000005
【０１５０】
原材料が溶液中かつ温度にある際に、その溶液を下記の工程により噴霧乾燥する。
【０１５１】
７インチの回転式微粒化器は、図１に示し、かつ作成の方法−共噴霧乾燥の節に記載したように、供給ポンプと、噴霧乾燥室に戻る流動床分類により、より小さい大きさの粒子を再循環させる能力とを備える。噴霧乾燥器のパラメータは以下のとおりである：乾燥器の入口温度１９５〜２０５℃、流動床の入口温度７４〜１２２℃、乾燥器の出口温度８０〜９５℃（目標８９〜９２℃）、微粒化器の車輪速度１１，２５０〜１１，６００ｒｐｍ。その溶液を、８５乃至９０℃の空気温度で乾燥器の出口に噴霧する。系を安定させた時点で、かつおおよそ２５キロの生成物を生成した後に、生成物の固体分散体Ａを収集する。排出した生成物の含湿率は０．３％未満であるべきである。
【０１５２】
図２は、微結晶板構造を実証する固体分散体の固体分散体ＡのＳＥＭ（倍率２，０００倍）である。図２は、微結晶板構造内の板を明瞭に示す。この実施形態において、その板は、図２で１０μｍの規模と比較すると厚さにして１μｍ未満であり、層状に配列されている。各層を比較的に連続的な薄膜として見ることができる。その層は、３つのポリオールから形成した共晶物から成る表面の引力によりまとめられる。微結晶板構造は、ポリオール類の溶解度および濃度における差異に起因すると考えられる。
【０１５３】
マルチトールは、１つのグルコース環および１つのソルビトール部分が付着した状態の、下記の化学構造を有する：
【化１】
0005806124.tif 000006
【０１５４】
特に、付着したソルビトール上の５つのヒドロキシルのうち３つは、その付着したソルビトールに上に向いている高極性領域を与えるソルビトール構造内で上に向いている。１，４結合にも基づいて、ソルビトール部分はグルコース環に対するある角度で保持される。
【０１５５】
溶液中で８０℃にて、マンニトールは水中で約４７％の溶解度を有し、マルチトールは水中で約８０％の溶解度を有し、ソルビトールは水中で約９２％の溶解度を有する。乾燥工程において、用いる溶解度および濃度に基づいて、マンニトールは溶液から最初に、かつ非常に早く結晶化することになる。マンニトールは核を形成し、同様に形成した核を成長させることになる。マルチトールは、マンニトール、その後にソルビトール成分と共結晶し始めることになる。
【０１５６】
板の中心は、乾燥される溶液中での飽和濃度へのその近さに基づいて、最初にかつ乾燥工程を通して結晶化する、高融（従って、高結合強度）マンニトールから成る。示差走査熱量計（ＤＳＣ）による全体の粒子は、マンニトールの融解熱が予想した２９３Ｊ／ｇｍ乃至〜２８０Ｊ／ｇｍから僅かに変化するが、その単一の融点が依然として−１６６℃という特徴的なベータマンニトールまたはアルファマンニトールの融点である際に、融解形態と呼ばれる結晶核を有する単一峰の共晶混合物（対３つの峰、３つのポリオールのそれぞれについて１つ）である。その形成物は共晶遷移を有する可塑化板を形成し、これは板の厚さおよび同様に板表面の粘着性を制限する。
【０１５７】
この共晶表面は、弱く束縛される層間に結合遷移を発生させ、このようにして低圧破断を可能にする。板の薄さおよび平面性質は、図３で見ることができる裂片の形状にある結晶断片の破断を可能にする。図３は、２０ｋＮの圧縮圧力にて圧縮し半分に割れた、固体分散体Ａの錠剤の内部構造のＳＥＭである。割れた小片の幅は、大きさにして数ミクロン未満であり、厚さにして１ミクロン未満である。
【０１５８】
図３における固体剤形の錠剤を作るために、固体分散体Ａを、Ｑｕａｒｔ  Ｖｅｅの混合器（パターソン−ケリー（Paterson-Kelley）、ペンシルベニア州、東ストラウズバーグ）内で、１．５％のステアリン酸マグネシウムと１０分にわたり混成した。前圧縮の使用を伴わずに、錠剤を２６ＲＰＭの速度で作った。ＦＦＢＥ（平坦面斜角端）の０．６２５インチの直径の錠剤局を、ＭｉｎｉＰｒｅｓｓ（グローブ・ファーマ（Globe Pharma）、ニュージャージー州、ニューブランズウィック）上で用いた。錠剤の重量は１．０ｇｍであった。
【０１５９】
マンニトール結晶の「裂片」は、圧力を印加する際に錠剤中で依然として開いている空間に押し込まれる「移動単位」である。より高い圧力の領域からより低い圧力の領域への移動の効率は、塑性変形の利点を与える。こうした裂片は低圧にて錠剤の外側表面に移動し、より耐久性があり、より破砕性が低い表面を創出する。
【０１６０】
図４および５で見ることができるように、１３ｋＮの圧縮力にて、２２ｋＰの硬度および０．０３％未満の破砕性を見出すことは驚くべきことであった。なおより驚くべきことは、印加した１３ｋＮの圧縮力から３３ｋＮの圧縮力まで線形に増加した硬度であり、破砕性が全体の圧縮力範囲にわたり０．２％未満、０．１５％未満でさえあり続ける状態で、３３ｋＮの圧縮圧力にて５０ｋＰの硬度という最大値にあった。他の組成物に適用する同じ工程は、より低い硬度値を最終的にもたらし得る。例えば、いくつかの実施形態において、２．３％のソルビトールを有する９７．７重量％のマンニトールは、１３ｋＮにて１４ｋＰの硬度を呈し、共噴霧乾燥した１０％のソルビトールを有する９０％のマンニトールは、１３ｋＮにて１６ｋＰの硬度を呈した。
【０１６１】
遷移相の分節化および表面配向における増加は、３２ｋＮで９０％のマンニトールおよび１０％のソルビトールの噴霧乾燥生成物に対して発生した３２ｋＰと対比して、３２ｋＮの圧力にて固体分散体Ａに対するほぼ５０ｋＰの硬度で明らかである。層化の最適化は、６．０４％のマルチトール／２．３％のソルビトールの生成物においても見られ、これは、１３ｋＮの圧縮力にて１３ｋＰの硬度を、３２ｋＮの圧縮力にて４４ｋＰを呈した。
【０１６２】
表３は、固体分散体の固体分散体Ａの物理的特徴を以下に要約する。
【表５】
0005806124.tif 000007
【０１６３】
実施例２：微結晶板構造を有する固体分散体Ａの、他の賦形剤および賦形剤系との比較
実施例１に記載したような固体分散体の固体分散体Ａを、下記の賦形剤系と比較する。
【表６】
0005806124.tif 000008
【０１６４】
図６Ａ〜６Ｃは、様々な倍率のＭａｎｎｏｇｅｍ（登録商標）ＥＺ−ＥＰ等級を示す。図６Ｄ〜６Ｆは、様々な倍率のＭａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺのＵＳＰ等級を示す。図６Ｇ〜６Ｉは、様々な倍率のＭａｎｎｉｔｏｌ  ＨＳを示す。図６Ｊ〜６Ｋは、様々な倍率のＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００を示す。図７Ａ〜７Ｃは、微結晶板構造を示す様々な倍率での固体分散体ＡのＳＥＭである。
【０１６５】
上記の噴霧乾燥した材料のＳＥＭは、組成物および濃度に基づく明確な差異を呈する結晶構造を示す。Ｍａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺのＥＰ等級中におけるより低い百分率のソルビトール（〜１％）は、結晶断片の分節化堆積物である一次粒子を結果的にもたらす。乾燥の工程における液滴は、狭い幅の結晶表面断片に分離する。Ｍａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺのＵＳＰ等級中における僅かにより高い水準のソルビトール（〜２％）は、その中で液滴が乾燥する際に、より丸みのある端を有する分節化堆積物を形成する表面を結果的にもたらす。堆積物のより丸みのある端および襞のある外観は、その端におけるマンニトールおよびソルビトールの癒合に起因すると考えられる。遥かにより高い水準のソルビトール（〜１２％）を有するＭａｎｎｉｔｏｌ  ＨＳは、その滑らかな表面および丸みのある、併合した端から明らかなように、より連続的である表面を有する。Ｍａｎｎｉｔｏｌ  ＨＳの液滴は、堅締した付属物を下方に有する表面を有する薄膜堆積物を形成するように癒合／併合しているように見える。この薄膜構造は、ＤＳＣ走査中における２つの明確な峰の存在によりさらに実証される。
【０１６６】
Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００（＜２％のソルビトール）の表面構造は、いくつかの繊条状付属物を有する結晶断片の分節化堆積物を有するＭａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺのＥＰ等級と同様であるように見える。
【０１６７】
図８において、錠剤形成した固体分散体ＡのＭａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺおよびＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００との比較のために、硬度を圧縮力の関数として描写する。Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００の繊条状構造は、〜１．３ｋＰ／ｋＮの圧力での固体分散体Ａと同等であるように、その圧縮可能性およびその勾配を加える。しかしながら、図９において、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００はより低い圧縮力での固体分散体Ａよりも長い崩壊時間を有することが実証されている。固体分散体Ａは、同様の低圧にて繊条状堆積物を細孔に広げてそれらを満たしているＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）Ｍ２００の構造と対比して、その微結晶板構造に起因して低圧にて移動していることが考えられる。
【０１６８】
本発明を介して得られる改善は、崩壊時間の損失を伴わない、より低い圧力を伴うより高い硬度の発達であることは明らかである。本発明の別の利点は、微結晶板構造の厚さを制御する能力である。工程中に早く固体分散体の分散相が共結晶化しているほど、微結晶板構造内のマンニトール層は薄くなる。共結晶化工程中に遅いほど、マンニトール層は厚くなる。本発明の追加の利点は、固体剤形の低破砕性である。微結晶板構造内の層が薄いほど、層は薄くなり、細孔は小さくなり、変形板は貫通することができ、固体剤形の母材内により迅速に応力緩和があることになる。
【０１６９】
本発明は、表面複合物の粘着性を制御する利点も提供する。固体分散体の分散剤成分を、線形または非線形の母材設計に組み込むこともできる。非線形かつ角度があるのは、ラクチトールおよびマルチトールの１，４結合した設計、および同様の１，４結合したポリオール類または二糖類である。
【０１７０】
１，４結合にあるグルコースまたはがラクトースは、結晶のパターンおよび分節の最も迅速に成長するＣ次元においてマンニトール母材の成長に関与し、角度平面内で利用可能な二糖のソルビトール部分を、マンニトール、ソルビトール、または、マルチトールまたはラクチトールのグルコース部分またはガラクトース部分の何れかを交差結晶配列で層状にさせておく。従って、マンニトールはＣ方向に成長したがり、遮断されてＡ次元、その最も遅く成長する結晶面に成長し始める。これは、グルコースまたはガラクトースの堆積物に付着することにより再び遮断される、Ｃ次元に十分に厚い結晶平面を形成するのに十分なＡ次元における成長に繋がる。
【０１７１】
非線形モデルを、より角度のない型式である１，６結合した形式から発生させることができる。１，６結合したイソマルト等のモノポリオール類／糖類および二糖類、または同様の１，６結合した二糖類を用いることができる。
【０１７２】
非線形モデルの断片化段階配列が恐らくあることは明白である。複合物の構造は、非結晶遷移のより少ない複合領域とともにより堅くなることになる。
【０１７３】
本発明の範囲を制限することなく、図１０は、固体分散体の固体分散体Ａの性能の機能性について、可能な構造上の説明を描写する。微結晶板構造の構造物は、核と、単一または多数の段階化遷移層と、表面層とから成る。当該核は、アルファおよびベータの結晶形態の自然に薄い結晶構造物であるマンニトール結晶である。アルファまたはベータの何れかの形態にあるマンニトールは羽根のような形をしており、Ｃ方向には長く、Ｂ方向にはそれほど幅広でなく、かつＡ方向には薄い。マンニトール核より上にある遷移層は分節される。当該分節は段階化構成にあり、最も速く成長するＣ方向の板に組み込んだ、この実施形態ではマルチトールのグルコース環に起因する。このグルコース部分の包含物から離れて角度付けられ、かつＡの成長表面内に配向されるのは、マルチトールのソルビトール部分である。Ａ方向にあるマルチトール挿入物のソルビトール部分は、遷移層内でマンニトールをそれに引き付ける。マルチトール内のソルビトールがソルビトールの４位内に結合される際に、ソルビトールの引力は、３５．５というソルビトールの高誘電定数を利用するために最大化される（「化学・物理学便覧、第８４版、Ｄ．ライド、ＣＲＣ出版局（Handbook of Chemistry and Physics, 84th, D. Lide
CRC press）」）。マンニトールの引きはＣ方向における薄膜を堅くしてそれを可塑化し、なおかつ、グルコース部分が錠剤の圧力変形のために遷移層を分節することを可能にする。表面層において、ソルビトールも今はマルチトールおよびマンニトールと共に共結晶化している。ソルビトールは、その高極性側がマルチトール上で下にある状態で、Ａの表面方向におけるソルビトールの包含物を取り入れる。これは、より弱い極性側から今はＡの表面までの極性結合仕付けエネルギーを下面に与え、錠剤成形の最中に微小板のより低い圧力の解離を可能にする。
【０１７４】
実施例３：微結晶板構造の結合強度
１つの実施形態において、固体分散体の粒子は微結晶板から成る。当該微結晶板は３つの明確な区域、核、遷移区域、および表面区域を有する。粒子を作るために、こうした微結晶板を層状に一つずつ「玉葱」のように積み重ねる。いくつかの実施形態における粒子は中空である。従って、微小板の「玉葱」層は、「玉葱」層状微小板が皮膚内の層である状態で、泡上でのように外面上にある。
【０１７５】
錠剤成形における２つの要因を用いて、より強い圧縮力を印加する際に、結合を形成しかつ錠剤をより硬くする。１つの要因は、密接に接触し（多孔性の損失）かつ結合するより多くの表面であり、２つ目は調合物の単位面積当たりの結合強度である。２つの特別な条件を錠剤硬度のために必要とする。表面積当たりの結合強度は高くある必要があり、材料内に存在する総表面積当たりの接触面積は高くあるべきである。
【０１７６】
微小板間の結合強度を、微小板の表面組成により制御する。低圧では、微小板表面間の相間は、固体分散体Ａの錠剤の横断面のＳＥＭの図３で見ることができるように、微小板の裂片を発生させる破断線になる。裂片化の理由は、弱化した微小板の相間結合、微小板の薄さ、および、微小板の連続的だが断片化した構造上の性質である。
【０１７７】
機能図から、錠剤表面または皮膚の破砕性における変化の欠如および耐久性も、微小板の結合弱さの証拠である。錠剤の多孔性が印加される１３ｋＮの力から３３ｋＮの力に近づいているにつれ、錠剤表面の低破砕性および高耐久性が発達し、印加されるより高い力においてさえ不変のままである。
【０１７８】
錠剤内の多孔性を計算するために、錠剤の密度を、錠剤形成材料の真密度の比率で比較する。固体分散体Ａの真密度を、カンタクローム（Quantachrome）（フロリダ州、パームビーチ）のヘリウム比重瓶法を用いて１．４３５ｇｍ／ｍｌで測定した。錠剤の密度を、錠剤の重量を用い、錠剤の体積で割ることにより見出す。錠剤の体積は、錠剤の厚さおよび錠剤の直径１５．８７ｍｍ（０．６２５インチ）であり、円筒の体積を計算する。％多孔性は、１−（錠剤の密度）／（１．４３５ｇｍ／ｍｌ）＊１００である。
【０１７９】
単位面積当たりの結合強度の概算を、零多孔性、全ての表面が理論的に触れている点にて半径方向の引張強度を計算することにより得ることができる。
【０１８０】
半径方向の引張強度（ＲＴＳ）を錠剤について計算した（試験および計算法については、ＵＳＰ  ３２、第１２１７章を参照されたい）。図１１は、多孔性の関数としてＲＴＳを描写する。図１１で見ることができるような、８．６Ｍｐａの零多孔性でのＲＴＳ強度は多大であり、８５ｋＰの破壊力をもって錠剤を生成する。％多孔性対破壊力の推移図については、図１２を参照されたい。０．６２５インチの直径のＦＦＢＥと同じくらい噛砕可能なほとんどの１グラムの錠剤は、２０ｋＰの破壊力にて硬すぎると考えられることになるだろう。
【０１８１】
％多孔性対１３ｋＮから３５ｋＮの圧縮力の非常に高い硬度に注目する、同じ錠剤の試用についての図１３において、＜０．１６％の非常に低い破砕性が１３ｋＮの力にて達成され、３３ｋＮまでの力の範囲（Ｒ２＝０．００１４）の圧力にて維持されることは、まさに自明である。このような低圧にてこのような低破砕性を実現するために、微小板の表面区域内の板間における結合強度は破断を可能にするために低くなければならないが、８５ｋｐという単位面積当たりのこのような高結合を実現するために、遷移区域の変形における結合形成は高くなければならない。我々は、これが４つの状態で達成されると信じる。１）微小板の表面区域が、板が低圧にて破断することを可能にする低結合エネルギーを有する（固体分散体Ａの錠剤の横断面の図３は、破断した板を示す）。２）板が非常に薄く、ひいては開いている錠剤内の小さい空間に入り込むことができる。３）遷移区域が、単位面積当たりの高結合を与えるように圧力下で変形可能である。４）微結晶の核が、８５ｋＰにて変形および合計の表面対表面結合を３発達させることと組み合わせて錠剤硬度を形成する、非常に耐久性のある結晶である。
【０１８２】
本発明のこの実施形態において、破壊力は８５ＫＰであり、これは零多孔性にて例外的に硬化した錠剤である。最も驚異的なのは、力が印加される状態での強度増加に対する線形応答であり、これは、変化する唯一の要因が結合形成を通じる錠剤の強度における増加であることを概して意味する。表面積当たりの結合強度が８．６Ｍｐａｓに固定される状態で、線形の様式で変化する要因は多孔性における損失であり、より大きい量の表面が密接に接触しかつ結合する。単位表面あたりのこの非常に高い結合エネルギーは、より小さい表面接触面積をもってより高い錠剤の強度を可能にする。従って、活性剤および他の必要とされる原料を添加することによる希釈可能性は、耐久性および硬度の両方において許容可能な錠剤の生成を依然として可能にする。
【０１８３】
実施例４：緻密化の均一性
実施例１に記載したように、固体分散体Ａを調合し、８５０ｍｇの錠剤中における５００ｍｇのアセトアミノフェン錠剤調合物中のＦａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）Ｌａｃｔｏｓｅ（ウィスコンシン乳業（Wisconsin
Dairies）、ウィスコンシン州、アップルトン）と比較する。当該調合物は、６５．６５％にてコヴィディエン（Covidien）による直接圧縮等級のアセトアミノフェンのＣｏｍｐａｐ  Ｌ（ミズーリ州、セントルイス）、３％にてＣｏｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｓ−６３０（アイ・エス・ピー（ISP）、ニュージャージー州、ウェイン）、２％にてＣｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬ−１００（アイ・エス・ピー（ISP）、ニュージャージー州、ウェイン）、および１．５％にてＣｏｖｉｄｉｅｎのステアリン酸マグネシウム（ミズーリ州、セントルイス）を有する。２１ＲＰＭにて０．３１２５×０．７２のカプレット形状の工作機械を用いて、グローブ・ファーマ（Globe Pharma）（ニュージャージー州、ニューブランズウィック）により作られたＭｉｎｉｐｒｅｓｓ  ＩＩ上で錠剤を作った。
【０１８４】
図１４において、混合物に添加した２７．８５％の固体分散体Ａは、増加する圧縮力を伴う錠剤硬度における線形の上昇を示す。同じ水準、２７．８５％のＦａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）ｌａｃｔｏｓｅにて、錠剤硬度はほんの１０ｋＮの力まで線形であることに留意されたい。１０ｋＮの力を上回ると、線形性は失われ、硬度は増加しない。
【０１８５】
図１５において、固体分散体Ａの調合物の破砕性を、ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ｌａｃｔｏｓｅの調合物と比較する。固体分散体Ａの破砕性は、調合物中にて１％をずっと下回り、固体分散体Ａに対する全体の圧縮力の輪郭にわたり１％を下回り続ける。これは、１２ｋＮにて錠剤の破砕性が増加しているＦａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）ｌａｃｔｏｓｅには当てはまらず、錠剤の構造の衰える耐久性に証拠を与える。この耐久性の減退は、より高い圧密圧力を有する内部応力の増強、および結果として生じる構造の弾性回復に起因する。圧力下での固体分散体Ａは、圧力増強を緩和する錠剤の母材内にある非占有空間に流れ込んでいる。圧力増強を伴う破砕性試験における、圧力を伴う硬度および耐久性の維持の線形性に基づく固体分散体Ａは、線形の様態にてより高い圧力の領域からより低い圧力の領域に流れる、固体分散体Ａの能力を実証する。
【０１８６】
破砕性に対する平坦な直線は、圧縮力と共に増加しないことに留意されたい。ラクトースはより低い圧力にて低破砕性を示すが、構造内の圧力増強に起因し、錠剤はより高い圧力にて破裂する。加えて、固体分散体Ａの硬度は圧縮力と共に線形的に増大する。Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）ｌａｃｔｏｓｅは、より多くの結合強度を形成することなく、密度／圧力の中心の増強に起因する圧力における増加の後に硬度が増大しない。固体分散体Ａの板は、より高い圧力にて開いているより小さい空間に依然として入り込んでおり、細孔がかつて存在し／開いていた結合表面を創出している。
【０１８７】
実施例５：速く崩壊する賦形剤系および医薬調合物
【表７】
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【表８】
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賦形剤系Ａの６０ｋｇのバッチを作るために、２９．４ｋｇの前もって共処理したマンニトール（約９６％）、マルチトール（約１．７％）、およびソルビトール（約２．３％）（エス・ピー・アイ・ファーマ（SPI Pharma）、デラウェア州、ウィルミントン）、２．）９．０ｋｇのＭａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺ（エス・ピー・アイ・ファーマ（SPI Pharma）、デラウェア州、ウィルミントン）、３．）０．６ｋｇのＳｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ  ＥＵ（グレイス・デイヴィソン（Grace Davison）、メリーランド州、コロンビア）、４．）１２．０ｋｇのＥＺＳ１（エス・ピー・アイ・ファーマ（SPI Pharma）、デラウェア州、ウィルミントン）、５．）９．０ｋｇのｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬ（南杭（Nanhang）、中国、杭州）を、電子天秤を用いて量り分けた。マンニトール、マルチトール、ソルビトール、Ｍａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺ、ＥＺＳ１、およびｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬを、３０番ステンレス鋼の角穴網目（スウェコ（Sweco）、ケンタッキー州、フローレンス）と共に組み立てた、４８インチまたは６０インチのスウェコ（Sweco）の篩い分け装置（スウェコ（Sweco）、ケンタッキー州、フローレンス）を通じて篩い分けた。Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ  ＥＵを、角穴網目を有する２０番ステンレス鋼の携帯篩い分け器（カスタム・アドバンスト（Custom Advanced）、テキサス州、ウェブスター）に通した。篩い分けの後に、全ての成分を収集した。篩い分けた材料を手で１０立方フットのＶ混成器（パターソン−ケリー（Paterson-Kelley）、ペンシルベニア州、東ストラウズバーグ）に下記の順番で投入した：１５．０ｋｇの共処理したマンニトール、マルチトール、およびソルビトール、０．６ｋｇのＳｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ  ＥＵ、１４．４ｋｇの共処理したマンニトール、マルチトール、およびソルビトール、９．０ｋｇのＭａｎｎｏｇｅｍ  ＥＺ、９．０ｋｇのｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬ、および１２．０ｋｇのＥＺＳ１。その材料を、２５ｒｐｍに設定したＶ混成器内にて合計で１５分にわたり混成した。その混成物を、Ｖ混成器の底口から二重折れ線状ドラムに排出した。２．５％のフマル酸ステアリルナトリウムを、錠剤形成より前に混ぜ合わせた。
【０１８８】
１，４００ｍｇの総重量を有する５００ｍｇのＡＰＡＰの経口崩壊錠剤（ＯＤＴ）に引き続いて圧縮される１ｋｇの調合物Ａを作るために、３８４ｇの味覚遮蔽アセトアミノフェン（ユーランド（Eurand）、ペンシルベニア州、ヤードリー）、２．）４５９ｇの賦形剤Ａ（エス・ピー・アイ・ファーマ（SPI Pharma）、デラウェア州、ウィルミントン）、３．）２０ｇの天然セイヨウハッカ香味料（ギヴォーダン（Givaudan）、オハイオ州、シンシナティ）、４．）１２．５ｇのスクラロース（テイト・アンド・ライル（Tate & Lyle）、イングランド、ロンドン）、５．）１０ｇの二酸化ケイ素（グレイス・デイヴィソン（Grace Davison）、メリーランド州、コロンビア）、６．）３０ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０（アイ・エス・ピー（ISP）、ニュージャージー州、ウェイン）、７．）５９ｇのＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬ（南杭（Nanhang）、中国、杭州）、８．）０．５ｇの青色レーキ５５１６（カラーコン（Colorcon）、ペンシルベニア州、ハーリーズヴィル）、および９．）２５ｇのフマル酸ステアリルナトリウム（エス・ピー・アイ・ファーマ（SPI Pharma）、デラウェア州、ウィルミントン）を、電子天秤を用いて量り分けた。量り分けの後で、原料１、２、３、４、５、６、および７を、角穴網目を有する２０番ステンレス鋼の篩い分け器（カスタム・アドバンスト（Custom Advanced）、テキサス州、ウェブスター）を通じて篩い分けた。原料８および９を、角穴網目を有する２０番ステンレス鋼の篩い分け器（カスタム・アドバンスト（Custom Advanced）、テキサス州、ウェブスター）を通じて共に篩い分けた。篩い分けの後に、手による（既に共に篩い分けた）原料８および９を除く全ての原料を、８クォートのＶ混成器（パターソン−ケリー（Paterson-Kelley）、ペンシルベニア州、東ストラウズバーグ）に下記の順番で入れた：１の総量、２の総量、３の総量、４の総量、５の総量、６の総量、および７の総量。材料を、２５ｒｐｍに設定したＶ混成器内にて合計で１５分にわたり混成した。結果として生じた混成物に、原料８および９の共篩い分け器を加え、追加の５分にわたり８クォートのＶ混成器内で２５ｒｐｍにて混成した。その混成物を、Ｖ混合器の底口から折れ線袋に排出した。その収集した混成物を、０．６２５インチのＦＦＢＥの「Ｄ」工具の上部打ち抜き器、下部打ち抜き器、および打ち抜き型（ナトリ工学（Natoli Engineering）、ミズーリ州、セントチャールズ）の１つの局を装備した、ＧＰ−８の回転式打錠機（グローブ・ファーマ（Globe Pharma）、ニュージャージー州、ニューブランズウィック）のホッパーに入れた。その混成物を、２５ｒｐｍにて２ｋＮの前圧縮を用いて１，４００ｍｇの重量の錠剤に錠剤成形し、６乃至７ｋＰの錠剤硬度を得るように主な圧縮を調節した。
【０１８９】
錠剤成形した賦形剤系Ａについての硬度の関数としての崩壊および破砕性の間における関係を、図１６に示す。
【０１９０】
図１６で例解しているように、本発明のいくつかの実施形態の賦形剤系は、崩壊時間および破砕性の硬度に対するより低い依存性を呈する。いくつかの実施形態において、本発明の賦形剤系は、高い硬度値にて迅速に崩壊し得る。いくつかの実施形態において、本発明の賦形剤は、崩壊の際にクリーム様の口感を迅速に展開させる。図１６で例解しているように、本発明の賦形剤系は、約３９．９ｋＰの硬度値にて約３０秒未満以内に予想外に崩壊し得、いくつかの実施形態において、崩壊の際にクリーム様の口感を迅速に展開させることができる。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、広範囲の硬度値において望ましい崩壊時間および破砕性値を呈する。いくつかの実施形態において、賦形剤系は、硬度値における増加につき崩壊時間における低い増加を呈する。
【０１９１】
実施例６：速く崩壊する賦形剤系Ｂおよび医薬調合物の被膜溶液Ｂ
【表９】
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６７．６ｋｇの精製水を、撹拌器を装備した溶液槽に投入した。精製水を撹拌する間に、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０をゆっくりと槽に添加した。撹拌を、精製水中におけるＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０の均一の分散を達成するまで継続した。被膜溶液Ｂを、均一の分散を得る１２時間以内に用いた。その溶液を、引き続く処理段階の最中に連続撹拌下に置いた。
【０１９２】
【表１０】
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４００ｋｇの固体分散体Ａを量り分け、角穴を有する１６番ステンレス鋼の篩い分け器を備えた４８または６０インチのＳｗｅｃｏを用いて篩い分けた。篩い分けた固体分散体Ａを、Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  １０００の流体空気ボウルに投入した。噴霧ノズルは、蓋から延在して０．０６６インチ〜０．０６８インチに設定した穿孔であった。液体ノズル多岐管を、標準的な延在（１０．５インチ）をもって設定した。Ｆｌｕｉｄ  Ａｉｒ  １０００を下記の様式で操作した：１，５００〜３，０００ＳＣＦＭ（２，０００ＳＣＦＭの目標）の空気流、７５℃〜１００℃（目標９０℃）の入口温度、０．５〜２．０ｋｇ／分（目標１．１ｋｇ／分）の溶液噴霧速度、５０ＰＳＩＧでの微粒化空気圧、おおよその噴霧時間は１７〜６６分であった。生成物の温度を、溶液を噴霧するより前に少なくとも３０℃に到達することを可能にした。３３．４ｋｇの溶液を、おおよそ１７〜６６分（目標１．１ｋｇ／分にて３０分）以内に吹き掛けた。濾過器を、必要ならば、最小の空気流を維持するように、少なくとも５分にわたり手動で浄化した。造粒物を、３５℃〜５０℃（４５℃の目標）の生成物の温度に乾燥させた。生成物の温度がおおよそ４５℃に到達した時に、試料（２．０ｇ〜３．０ｇ）を含湿率について試験した。Ｐａｒｋを流動床上で押圧し、湿度を試験する間に濾過器を手動で浄化した。目標の湿度（＜１．０％の目標）に到達するまで、おおよそ１０分の間隔で乾燥させかつ試料採取し続けた。湿度が＜１．０％であった時に、流動床を停止させ、生成物を３５℃に冷却した。濾過器を、少なくとも５分にわたり手動で浄化した。結果として生じた生成物、固体分散体Ｂを、角穴を有する１６番ステンレス鋼の篩い分け器を備えた４８インチまたは６０インチのＳｗｅｃｏを通じて選り分けた。その生成物を、二重折れ線状ドラム内で包装した。
【０１９３】
【表１１】
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上記の一覧に記載した原料を、電子秤上で表示された量で秤量した。秤量の後で、原料１、２、および３を、２０番ステンレス鋼（スウェコ（Sweco）、ケンタッキー州、フローレンス）の角穴網目と共に組み立てた、前もって組み立てた４８インチまたは６０インチのスウェコ（Sweco）の篩い分け装置（スウェコ（Sweco）、ケンタッキー州、フローレンス）を通じて篩い分けた。秤量の後で、原料４を、角穴網目を有する２０番ステンレス鋼の携帯篩い分け器（カスタム・アドバンスト（Custom Advanced）、テキサス州、ウェブスター）に通した。篩い分けの後に、全ての成分を、別個で標識付きの３７×８０×０．００３５のＮａｔｕｒａｌ  Ｃｏ−ｅｘのポリエチレン袋内に収集した。秤量しかつ篩い分けた原料を、手で１０立方フットのＶ混成器（パターソン−ケリー（Paterson-Kelley）、ペンシルベニア州、東ストラウズバーグ）に下記の順番で投入した：１）３４．２ｋｇの固体分散体Ａ、２）０．１６ｋｇのＳｙｌｏｉｄ  ２４４  ＦＰ  ＥＵ、３）２０．１７ｋｇの固体分散体Ｂ、４）１５．１３ｋｇのＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬ、および５）３４．２ｋｇの固体分散体Ａ。材料を、２５ｒｐｍに設定したＶ混成器内にて合計で１５分にわたり混成した。混成物を、Ｖ混成器の底口から二重折れ線状ドラムに排出した。
【０１９４】
【表１２】
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１，０００ｇのバッチ規模のために、上記の原料を秤量し、２０番ステンレス鋼の角穴網目を通じて別個に篩い分けた。各原料を、フマル酸ステアリルナトリウムを除いて、８クォートのＶ混成器に入れ、２５ｒｐｍの速度にて１５分にわたり混合した。１５分後に、フマル酸ステアリルナトリウムを混成物に添加し、２５ｒｐｍの速度にて追加の５分にわたり混合した。結果として生じた混成物を、混成器の底排出口から適切なプラスチック袋に空けた。その混成物を、０．０７３０インチのカップ深さを有する、０．５インチ×０．５インチの弧平方の打ち抜き器の「Ｄ」工具の組（上部打ち抜き器、下部打ち抜き器、および打ち抜き型）（Ｈｏｂ第１０４１５２号、ナトリ工学（Natoli Engineering）、ミズーリ州、セントチャールズ）を装備した、ＧＰ−８の計装した打錠機のホッパーに入れ、３６．７ｒｐｍの回転速度にて１ｋＮの前圧縮力をもって６００ｍｇの錠剤に、かつ、Ｍｏｄｅｌ  ６ＤのＤｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒの錠剤硬度試験器により決定したように５〜７ｋＰの錠剤硬度に圧縮した。
【０１９５】
【表１３】
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５００ｇのバッチ規模のために、上記の原料を秤量し、２０番ステンレス鋼の角穴網目を通じて別個に篩い分けた。各原料を、フマル酸ステアリルナトリウムを除いて、８クォートのＶ混成器に入れ、２５ｒｐｍの速度にて１５分にわたり混合した。１５分後に、フマル酸ステアリルナトリウムを混成物に添加し、２５ｒｐｍの速度にて追加の５分にわたり混合した。結果として生じた混成物を、混成器の底排出口から適切なプラスチック袋に空けた。その混成物を、０．０３２０インチのカップ深さを有する、０．６６インチ×０．６６インチの弧平方の「Ｄ」工具の組（上部打ち抜き器、下部打ち抜き器、および打ち抜き型）（Ｈｏｂ第１０５１９２号、ナトリ工学（Natoli Engineering）、ミズーリ州、セントチャールズ）を装備した、ＧＰ−８の計装した打錠機のホッパーに入れ、２５ｒｐｍの回転速度にて２ｋＮの前圧縮力をもって１，４００ｍｇの錠剤に、かつ、Ｍｏｄｅｌ  ６ＤのＤｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒの錠剤硬度試験器により決定したように５〜７ｋＰの錠剤硬度に圧縮した。
【０１９６】
【表１４】
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５００ｇのバッチ規模のために、上記の原料を秤量し、２０番ステンレス鋼の角穴網目を通じて別個に篩い分けた。各原料を、フマル酸ステアリルナトリウムを除いて、８クォートのＶ混成器に入れ、２５ｒｐｍの速度にて１５分にわたり混合した。１５分後に、フマル酸ステアリルナトリウムを混成物に添加し、２５ｒｐｍの速度にて追加の５分にわたり混合した。結果として生じた混成物を、混成器の底排出口から適切なプラスチック袋に空けた。その混成物を、０．２５インチのＦＦＢＥの組（上部打ち抜き器、下部打ち抜き器、および打ち抜き型）を装備した、ＧＰ−８の計装した打錠機のホッパーに入れ、２５ｒｐｍの回転速度にて１００ｍｇの錠剤に、かつ、Ｍｏｄｅｌ  ６ＤのＤｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒの錠剤硬度試験器により決定したように１〜３ｋＰの錠剤硬度に圧縮した。
【０１９７】
実施例７：固体分散体Ａを有する５００ｍｇのアセトアミノフェンのカプレット形状の嚥下錠剤の製造
固体分散体Ａを有する５００ｍｇのアセトアミノフェンの錠剤の２．０ｋｇのバッチのために、下記の原料を量り分けた：１）５５７ｇの固体分散体Ａ（エス・ピー・アイ・ファーマ（SPI Pharma）、デラウェア州、ウィルミントン）、２）１，３１３ｇのＣｏｍｐａｐ  Ｌ（コヴィディエン（Covidien）、ミズーリ州、セントルイス）、３）６０ｇのＰｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０（アイ・エス・ピー社（ISP Corp）、ニュージャージー州、ウェイン）、４）４０ｇのＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ  ＸＬ−１００（南杭（Nanhang）、中国、杭州）、および５）３０ｇのステアリン酸マグネシウム（コヴィディエン（Covidien）、ミズーリ州、セントルイス）。秤量の後で、その原料を、２０番ステンレス鋼（スウェコ（Sweco）、ケンタッキー州、フローレンス）の角穴網目を通じて篩い分けた。秤量しかつ篩い分けた原料を、８クォートのＶ混成器（パターソン−ケリー（Paterson-Kelley）、ペンシルベニア州、東ストラウズバーグ）に下記の順番で投入した：１の半分、２の総量、１のもう半分、３の総量、および４の総量。その材料を、２５ｒｐｍに設定したＶ混成器内にて合計で１５分にわたり混成した。原料５を添加し、追加の３分にわたり混成した。その混成物を、Ｖ混成器の底口から二重折れ線状ドラムに排出した。
【０１９８】
８５０ｍｇの総重量を有する５００ｍｇのアセトアミノフェンのカプレット錠剤を、下記のように圧縮した。その混成物を、０．３１２５インチ×０．７２０インチの有鍵の「Ｄ」工具の上部打ち抜き器、下部打ち抜き器、および打ち抜き型（ナトリ工学（Natoli Engineering）、ミズーリ州、セントチャールズ）の少なくとも１つの局を装備した、ＧＰ−８の回転式小型打錠機（グローブ・ファーマ（Globe Pharma）、ニュージャージー州、ニューブランズウィック）のホッパーに入れた。その混成物を、２５ｒｐｍにて２ｋＮまでの前圧縮をもって８５０ｍｇの重量の錠剤に錠剤成形し、所望したとおりに６乃至２８ｋＰの錠剤硬度を得るように主な圧縮を調節した。７．５ｋＮの圧縮圧力を上回ると、破砕性は０．５％未満であり、２２ｋＮの最大圧力にて、硬度は２８ｋＰであり、破砕性は＜０．４％である。
【０１９９】
実施例８：固体分散体Ａを有する１，０００ｍｅｇのＢ１２喉飴調合物
【表１５】
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１，０００ｍｅｇのビタミンＢ１２を４６５ｍｇの喉飴中に含有するビタミンＢ１２喉飴を製造するために、原料を最初に電子秤上で表に従って秤量した。全ての原料を、角穴を有する２０番ステンレス鋼網目に通した。全ての原料を、５番の原料を除いて、８クォートのＶ混成器内で２５ｒｐｍにて１５分にわたり混成した。混成の後で、５番の原料を混成物１に添加し、５分にわたり８クォートの混成器内で２５ｒｐｍにて５分にわたり混合した。結果として生じた混成物を、混成器の下排出口を通じて適切なプラスチック袋に移した。その混成物を、１１．１ｍｍのＦＦＢＥの「Ｄ」工具の打ち抜き器の組（上部、下部、および打ち抜き型）を装備した、ＧＰ−８の計装した打錠機のホッパーに導入した。その混成物を、２５ｒｐｍの回転速度にて４６５ｍｇの重量の喉飴に、かつ１４〜１８ｋＰの錠剤硬度に圧縮した。
【０２００】
広範に記載されているような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、多数の変動および／または修正を特定の実施形態に示されている本発明に行うことができることが、当業者により十分に理解されることになる。従って、本発明の修正および変動が添付の請求項およびそれらの均等物の範囲内に入るという条件で、本発明がそれらに及ぶことを目的としている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図６Ｊ】
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【図６Ｋ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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