(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレビジピンまたはその薬学的に許容される任意の塩を含む医薬組成物であって、
油を７０℃〜８２℃で加熱するステップと、
前記加熱した油にクレビジピンを加え、この混合物を７８℃〜８２℃で加熱するステップと、
前記混合物に卵黄リン脂質を加えるステップと、
水相を加えるステップであって、前記水相は主としてグリセリンからなり、かつｐＨは６〜８．８に調整される、ステップ
とを含む工程によって調製され、
以下の化学式の分解物の量が、クレビジピンの量に対して１．５％以下である、医薬組成物。
【化６】
0005674660.tif 000008
【請求項２】
前記分解物Ｈ１６８／７９の含量が、クレビジピンの量に対して１．０％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記分解物Ｈ１６８／７９の含量が、クレビジピンの量に対して０．５％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効成分としてクレビジピンまたはその薬学的に許容される任意の塩を含み、
前記医薬組成物は有効な温度で保存され、前記医薬組成物は以下の化学式を有する群より選択される１以上の分解物をさらに含み、それぞれの分解物の量が、重量基準でクレビジピンの量に対して０．２％以下である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【化１】
0005674660.tif 000009
【請求項５】
前記有効な温度が２５℃以下である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記有効な温度が５℃以下である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高血圧の治療または予防に用いるための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
有効成分としてのクレビジピンまたはその薬学的に許容される任意の塩と、下記の化学式を有する分解物
【化５】
0005674660.tif 000010
とを含む医薬組成物中の不純物を減少させる方法であって、前記方法が、
油を７０℃〜８２℃の間で加熱するステップと、
前記加熱した油にクレビジピンを加え、この混合物を７８℃〜８２℃で加熱するステップと、
前記混合物に卵黄リン脂質を加えるステップと、
水相を加えるステップであって、ｐＨは６〜８．８に調整されるステップと、
エマルションを均質化するステップ
とを含み、
前記分解物の量が、重量基準でクレビジピンの量に対して１．５％以下である、方法。
【請求項９】
前記分解物Ｈ１６８／７９の含量が、クレビジピンの量に対して１．０％以下である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記分解物Ｈ１６８／７９の含量が、クレビジピンの量に対して０．５％以下である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記水相は、主としてグリセリンからなる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物は２５℃で均質化される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記混合物は１５℃で均質化される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物は１０℃で均質化される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記混合物は５℃で均質化される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、および特に不純物のレベルが低いクレビジピンの組成物、およびこのような医薬組成物の安定性を維持する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃｌｅｖｉｐｒｅｘ（登録商標）としても知られているクレビジピンは、血液および組織エラスターゼの代謝に起因する、効果の迅速な終了により動脈圧を下げる、短時間作用型の、血管選択性カルシウム拮抗薬である。血管選択性血管拡張剤として、クレビジピンは、静脈容量床（ｖｅｎｏｕｓ  ｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ  ｂｅｄ）を拡張することなく末梢血管抵抗を直接減少させる。
【０００３】
クレビジピンの化学名は、ブチルオキシメチルメチル４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（ｂｕｔｙｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ４−（２’，３’−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｐｙｒｉｄｉｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ６）である。クレビジピンの構造は以下の通りである：
【化１】
0005674660.tif 000002
【０００４】
クレビジピンは一般的に、静脈投与に適した液体エマルジョンの剤形にされる。脂質エマルジョンは、非経口栄養として、約３０年間広範囲にわたって使用され、近年プロポフォール（ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ）：登録商標）およびジアゼパムなどの不溶性薬剤の薬物担体として使用されている。不溶性の薬を供給する能力とは別に、エマルジョンはまた、加水分解劣化の影響を受けやすい、クレビジピンのような薬剤に適した剤形である。エマルジョンはまた、静脈内注射時に使用される樹脂投与セットへの薬の付着を防止して、注入における局所毒性を減らすことが報告されている。
【０００５】
医薬組成物として、クレビジピンが安定性を維持することは不可欠である。この数年間、クレビジピンを有効成分として含む組成物中の、様々な不純物が同定された。例えば、いくつかの不純物は、クレビジピンの製造工程において発生する一方で、有効成分の漸進的な分解に起因するものもある。医薬組成物として、クレビジピンの原料または分解の機序に関わらず、安定性を維持すること、および不純物の量を最小限にすることは、不可欠である。したがって、最大力価および不純物レベルについて、許容される安定性プロファイルを有する、クレビジピンの組成物が必要とされている。クレビジピンを有効成分として有する組成物の安定性を維持するための方法も必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の第１の態様は、加水分解、脱カルボキシル化、および縮合反応を介したクレビジピン由来の多くの不純物を示す。第１の態様は、これらの不純物の構造、並びにこれらの不純物を検出および解析する方法を示す。
【０００７】
本発明の第２の態様は、クレビジピンを有効成分として有する医薬組成物中のこれらの不純物の含量を減らす方法を示す。
【０００８】
本発明の第３の態様は、本明細書中で記載されている方法を用いて調製または保存される、或る不純物のレベルが最小限にまたは低減された、医薬組成物を示す。
【０００９】
特に、本発明はクレビジピンを有効成分として含み、かつ物質２３、物質２４、物質２５およびＨ１６８／７９から選択される一つ以上の不純物レベルが低減された、医薬組成物を示す。
【００１０】
詳細には、本発明はクレビジピンを有効成分として含む医薬組成物を示し、該組成物はクレビジピンに対し重量基準で０．２％以下の不純物を含み、かつ該不純物は物質２３、物質２４、および物質２５からなる群より選択される。
【００１１】
さらに詳細には、本発明はクレビジピンまたはその任意の薬学的に有効な塩の形態を有効成分として含む医薬組成物を示し、該組成物はクレビジピンに対し重量基準で、不純物である物質２３、物質２４、および物質２５のそれぞれを０．２％以下で含む。
【００１２】
本発明は、クレビジピンを有効成分として含む組成物を包含し、該組成物は不純物Ｈ１６８／７９の含量が、クレビジピンに対し重量基準で約１．５％以下という、低いレベルの含量で含み、またはクレビジピンとＨ１６８／７９との間のクロマトグラム曲線下の面積の比が６０：０．９以上である。
【００１３】
本発明は、クレビジピンまたはその任意の薬学的に有効な塩の形態を有効成分として含む組成物も包含し、該組成物は低いレベルの不純物Ｈ１６８／７９、物質２３、物質２４、および物質２５の含量を含み、ここでＨ１６８／７９の含量は、クレビジピンに対する重量基準で約１．５％以下であり、またはクレビジピンと物質２３、物質２４、および物質２５それぞれとの間のクロマトグラム曲線下の面積の比が５００：１以上であり、かつクレビジピンとＨ１６８／７９との間のクロマトグラム曲線の面積の比が６０：０．９以上である。
【００１４】
本発明は、クレビジピンを有効成分として含む組成物の製造方法も示し、ここで不純物Ｈ１６８／７９の含量は、クレビジピンに対する重量基準で約１．０％以下であり、またはクレビジピンとＨ１６８／７９との間の比は１００：１以上である。
【００１５】
本発明の第４の態様は、治療薬を必要とする患者の疾患または状態を治療または緩和する方法であって、クレビジピンまたはその任意の薬学的に有効な塩の形態を有する医薬組成物の有効量を患者に投与することを含み、該不純物の量は、クレビジピンに対する物質２３、物質２４、および物質２５のいずれかのものが重量基準で、０．２％以下に、およびＨ１６８／７９についてはクレビジピンに対する重量基準で１．５％以下に減少または最小化される。本明細書で使用される、疾患または状態は、クレビジピンなどの選択的カルシウムチャンネルブロックを用いて治療されうる任意の疾患または状態を指す。このような疾患または状態の例としては、原発性高血圧症、二次性高血圧症、急性高血圧症、慢性高血圧症、高血圧、胸痛（狭心症）、偏頭痛、脳動脈瘤合併症、不規則な拍動（不整脈）、およびレイノー病（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）などの高血圧症を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明の理解は、同じ参照番号は同じ部分をさす、添付の図面を参照しつつ、以下の発明を実施するための形態を考慮することによって、容易となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】提案されるクレビジピンの分解経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の図面と記載は、本発明の明確な理解に関連する要素を示すために簡略化されたと理解されるべきである一方で、目的を明確にするために、典型的な医薬組成物および安定化の方法に見られる多くのその他の要素を削除する。当業者は、本発明の実施にあたって、他の要素および／またはステップが、望ましいか、および／または必要であることを認識する。しかしながら、このような要素およびステップは当技術分野で既知であり、かつ本発明の理解を容易にしないので、このような要素およびステップの詳解は本明細書中では提供していない。本明細書の開示は、当業者に周知のこのような要素および方法全ての改変および修飾を対象とする。さらに、本明細書中で同定および明示されている態様は、例示の目的に限り、本発明の記載を排他的または限定的にするものではない。
【００１９】
前述したように、クレビジピンは、原発性高血圧症、二次性高血圧症、急性高血圧症、慢性高血圧症、および心臓手術時の術中高血圧症などの高血圧症、高血圧、胸痛（狭心症）、偏頭痛、脳動脈瘤合併症、不規則な拍動（不整脈）、およびレイノー病（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）などの様々な状態の治療用の即効性のジヒドロピリジンカルシウムチャンネルブロック剤である。血管選択性血管拡張剤として、クレビジピンは、静脈容量床を拡張することなく末梢血管抵抗を直接減少させる。末端効果（ｅｎｄ  ｅｆｆｅｃｔ）は、収縮期血圧の低減となりうる。即効性のジヒドロピリジンのより詳細な情報および臨床的効能は、開示の全体が本明細書に援用される米国特許第５８５６３４６号に見られる。
【００２０】
本明細書で使用される、用語「クレビジピン」は、クレビジピンのすべての形態を意味し、かつ含む。特に定義しない限り、このような形態の例は、薬学的に許容される塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶形、および非晶形を含む。
【００２１】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基もしくは有機塩基および無機酸または有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸を意味する。無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、二価マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好まれる。薬学的に許容される非毒性の有機塩基は、１級、２級、および３級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミンなどの置換アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミド、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００２２】
クレビジピンは、４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸とクロロメチル酪酸との反応により製造され、クレビジピンが得られる。この反応は、還流アセトニトリル中のＫＨＣＯ３などの、対応する炭酸水素塩の存在下で随意に達成される。無機塩は濾過により除去することができ、産物はイソプロパノールおよび水の添加、およびそれに続く冷却により結晶化される。産物はまた、蒸発を繰り返しながら、アセトニトリルからエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコールと水の混合物へと溶媒交換をすることによっても結晶化される。産物のさらなる精製において、結晶は水とエタノールまたはイソプロパノールとの混合物で洗浄される。産物は、イソプロパノール還流中に溶解し、冷却により結晶化し、濾過により単離し、最後に水とイソプロパノールの混合物で洗浄することができる。クレビジピンの製造工程のより詳細な説明は、全体の開示が本明細書に参照により包含される米国特許第６３５０８７７号に見出すことができる。
【００２３】
クレビジピンは実質的に水に不溶性であり、したがって典型的には静脈内投与に適した液体エマルジョンの剤形にされる。典型的には、静脈内投与用として、約２０％大豆油エマルジョン中に、１ｍｌあたり０．５ｍｇのクレビジピンを含んでも良い。他の成分として、グリセリン、水、精製卵黄リン脂質、およびｐＨ調製のための水酸化ナトリウムを含んでも良い。
【００２４】
エマルジョンは、従来の溶液に比べて、より良好な溶解性、媒体のより低い副作用、かつより良好な安定性を、提供する。水中油型エマルジョンは、化合物を投与する場合に使用される樹脂注入セットへの化合物の付着も防ぐ。これらのエマルジョンは速放と迅速な分解を提供し、かつ、従来の溶液に比べて、より良好な生体内溶解特性と、媒体のより少ない副作用、および良好な安定性を提供する。クレビジピンの剤形についてのさらなる情報は、全体の開示が本明細書に参照により包含される、米国特許第５７３９１５２号に見出すことができる。
【００２５】
有効成分としてクレビジピンを有する組成物が、熱不耐性で、かつ含水量に敏感であることは、今まで知られていなかった。しかしながら、このような有害な条件が、有効成分としてクレビジピンを有する薬学的な組成物由来の許容できないレベルの不純物を惹起するという発見に基づき、本発明は、不純物レベルが最小限にされたクレビジピンを含む組成物、それに伴うこれらの医薬組成物の製造方法および保存方法を提供する。
【００２６】
クレビジピンは有害な条件下で、クレビジピンの純度および最終的には力価を損なう、いくつかの不純物に分解されることが発見された。例えば、有害な条件下では、クレビジピンは、メチル４−（２’，３’−ジクロロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６，−ジメチル−５−ピリジンカルボン酸とも呼ばれ、以下で示す、Ｈ１６８／７９に代謝される。
【化２】
0005674660.tif 000003
【００２７】
この発見に基づき、クレビジピンの分解経路が提案され、図１に示す。この経路は、例えばＨ３２４／７８、Ｈ１５２／６６、Ｈ１５２／８１、Ｈ１６８／７９、Ｈ２０７／５９、およびＨ２０７／３６などの、複数のクレビジピン分解物を含む。この経路は、加水分解および縮合によるＨ１６８／７９の物質２３、物質２４、および／または物質２５へのさらなる分解も示す。物質２３、物質２４、および物質２５の構造（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を、以下に示す。
【化３】
0005674660.tif 000004
【００２８】
不純物のレベルは、クレビジピンエマルジョンの安定性、および光への曝露下でのクレビジピンの分解を最小にする能力で評価された。また、Ｈ１５２／８１、Ｈ１６８／７９およびＨ２０７／５９は、クレビジピンの代謝物である。Ｈ３２４／７８は、有効成分のピリジン誘導体（アナログ）であり、クレビジピンの酸化によって形成される。分解産物Ｈ１５２／８１はジヒドロピリジンカルボン酸であり、クレビジピンの加水分解によって形成される。Ｈ１５２／８１は脱カルボン酸化および経時酸化によって、Ｈ１６８／７９およびＨ２０７／５９をそれぞれ形成することができる。分解産物Ｈ１６８／７９は、加水分解により、ジケトエステルＨ２０７／３６を形成することができ、Ｈ２０７／３６は、物質２３および物質２５などの置換シクロへキセノン誘導体不純物にさらに環化することができる。物質２３のジアステレオマーである物質２４も、この反応中に形成され得る。
【００２９】
本明細書中に記載される医薬組成物の任意の例示的な態様において、組成物中の不純物のレベルは可能な限り低いことが好まれる。したがって、様々な医薬組成物の例示的な態様は、組成物について全体として許容され、および効果的な範囲内での含量の不純物を含む一方で、組成物の純度が高いほど、すなわちクレビジピンまたはその許容されうる塩形態の割合が高いほど、より好ましい。
【００３０】
物質２３は、Ｈ１６８／７９の分解を通じて産生される不純物である。Ｈ１６８／７９の分解は、５℃未満の温度と比較した場合、２５℃を超える温度で促進される。したがって、物質２３のレベルは高温で増加する。
【００３１】
同様に、物質２５はＨ１６８／７９の分解を通じて産生される不純物であり、Ｈ１６８／７９が分解するにつれ量が増加する。
【００３２】
これまでに同定されていない物質２４も、Ｈ１６８／７９の分解産物である。物質２４が物質２３のジアステレオマーであることを考慮して、物質２４の確認および定量のための分離ＨＰＬＣ法が開発された。
【００３３】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬サンプル中の物質２４のレベルを同定および定量する方法をも含む。一態様において、有効成分としてクレビジピンを有する医薬サンプル中の物質２４を検出する方法は、クレビジピン分解経路に見出される分解物または不純物の基となる、個々の化合物を単離するステップを含む。これは、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。有効成分としてクレビジピンを有する医薬サンプルは、少量がカラムに添加され、溶出物の解析結果は、物質２４を示すピークの単離および同定を明示し得る。当業者によって理解することができるように、任意のＨＰＬＣ法の最適化は、クレビジピンの分解における様々な不純物間のピークの、最適な分離をもたらすために実施することができる。本発明において有用な、典型的なＨＰＬＣ法を、実施例１および２に示す。物質２４を検出する方法に基づき、検出の下方限界、または物質２４の最低検出レベルは、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の面積の約０．０１％であり得る。一方で、クレビジピンに対する物質２４の比が、０．０１％と同等かまたはこれに近似する、９０００：１と同等かまたはこれに近似する場合、これは物質２４の下方限界であり得る。同様に、物質２５または物質２３の検出の下方限界は、クレビジピンに対する物質２５または物質２３の比として設定することができ、クレビジピンに対する物質２５または物質２３の比が、０．０１％と同等かまたはこれに近似する、９０００：１と同等かまたはこれに近似する値であり得る。
【実施例】
【００３４】
実施例１：ＨＰＬＣ操作
クレビジピンアッセイおよび関連する物質は、安定性指示法により、各時点で試験した。この方法は、波長２００ｎｍのピーク検出による、アイソクラティック順相ＨＰＬＣ法である。
カラム温度：３５〜４０℃
注入体積：２０μｌ
流速：１．０ｍｌ／分
実行時間：約２５分
ヘプタン：エタノール（９０：１０）の移動相が採用され、物質２４を除くクレビジピンおよび分解産物のアッセイに使用する。
１．０ｍｌ／分で４時間、カラムをクレビジピン移動相で調整する。
新しいカラムは、０．２ｍｌ／分で一晩調整すべきである。
分解産物が溶出したら、カラムは濾過したエタノールで１．０ｍｌ／分、約２時間洗浄後、平衡状態にすることができる。
カラムの例：ＰＶＡシリカカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５ミクロン  ＰＶ１２ｓ０５１５４６ＷＴ、またはその等価物。
【００３５】
実施例２：ＨＰＬＣ操作（物質２４）
この方法は、波長２００ｎｍにおけるピーク検出による、アイソクラティック順相ＨＰＬＣ法である。
カラム温度：３５〜４０℃
注入体積：２０μｌ〜１００μｌ
実行時間：約６０分
ヘプタン：エタノール（９５：５）移動相が、物質２４のアッセイに採用される。
カラムを、ブランク注入ベースラインが安定になるまで、ヘプタン：エタノール（９５：５）移動相を１．０ｍｌ／分で流して調整する。
新しいカラムは、０．２ｍｌ／分で一晩調整すべきである。
カラムの例：ＰＶＡシリカカラム４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５ミクロン  ＰＶ１２ｓ０５１５４６ＷＴ、またはその等価物。
流速：１．０ｍｌ／分
【００３６】
全ピーク面積に基づく不純物のパーセントの計算：
（不純物ピーク面積（１００））／（分解産物の全ピーク面積＋Ｈ３２４／３８ピーク面積（クレビジピンピーク面積））
Ｈ１６８／７９を不純物の例とした、全ピーク面積に基づく不純物のパーセントの計算：
（Ｈ１６８／７９ピーク面積（１００））／（分解産物の全ピーク面積＋Ｈ３２４／３８ピーク面積（クレビジピンピーク面積））
【００３７】
特定の分解物の標準が利用可能である場合、不純物の定量は、標準曲線の構築または比較応答係数（ＲＲＦ）の計算などの、当技術分野で知られている標準操作によって達成される。標準が利用できない場合、クレビジピンに対する不純物の曲線下の面積比は、以前計算されたＲＲＦと仮定して用いることができ、またはＲＲＦが未知の場合、１．０のＲＲＦが、不純物の割合を計算するのに使用される。
【００３８】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物を含み、不純物Ｈ１６８／７９のレベルは、重量基準で１．５％以下である。一態様において、該医薬組成物は有効成分としてのクレビジピンと、１．２％以下のＨ１６８／７９とを含む。他の態様において、Ｈ１６８／７９の含量は好ましくは約１．０％以下であり、より好ましくは０．５％以下である。これらの組成物は、所望のレベルの力価のクレビジピンが、本願明細書に記載または引用により含まれる、任意の適応症の治療に用いるのに十分かつ効果的なままであるならば、本明細書で記載されている様々な含量の分解物をさらに含んでも良い。
【００３９】
表１、２、および３で例示する医薬組成物は、エマルジョンである。該エマルジョンは、クレビジピン０．５ｍｇ／ｍｌ、卵黄リン脂質１．２％、大豆油２０％、およびグリセロール２．２５％を含む。残部はｐＨが６〜８．８の間に調整された水である。産物は、２８ｍｍの複合材ストッパー（Ｗｅｓｔ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １８２１  ｂｌａｃｋ ｓｔｏｐｐｅｒ）およびアルミニウムのシールと共に、１００ｍｌのＩＩ型ボトルに梱包された。
【００４０】
本発明の他の態様において、医薬組成物は有効成分としてのクレビジピンと、Ｈ１６８／７９とを含み、ここでＨＰＬＣクロマトグラム由来のピークにおけるクレビジピンとＨ１６８／７９との面積の比は、６０：０．９以上である。一方で、クレビジピンとＨ１６８／７９との間の比は、１００：１、２００：１、もしくは１０００：１以上でありうる。他の態様において、クレビジピンとＨ１６８／７９との間の比は、２０００：１から１０００：１の間でありうる。これらの組成物は、所望のレベルの力価のクレビジピンが、本願明細書に記載または引用により含まれる、任意の適応症の治療に用いるのに十分かつ効果的なままであるならば、本明細書で記載されている様々な含量の分解物をさらに含んでも良い。
【００４１】
Ｈ１６８／７９の割合は、例えば、約５℃の低温に近づくにしたがって増加および安定化する一方で、例えば約２５℃〜約４０℃の温度に近づくにしたがって減少する。この傾向は、図１に示すように、より高い温度で、Ｈ１６８／７９は中間体Ｈ２０７／３６を経て、さらに物質２３、物質２４、および物質２５に分解する。
【００４２】
したがって、以下の表１、表２、および表３に示すように、温度の低下はＨ１６８／７９の安定化も提供し、結果として、二次不純物の含量が低下および阻害される。
【表１】
0005674660.tif 000005
【表２】
0005674660.tif 000006
【表３】
0005674660.tif 000007
【００４３】
本発明の一態様では、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物を安定化する上記の方法は、約２℃〜８℃で保存した場合、少なくとも３６月の保存可能期間を組成物に提供する。冷蔵条件から出されて、ほほ室温（１５℃〜３０℃）に置いた場合、組成物は少なくともさらに２月までは安定である。
【００４４】
本発明は、有効成分としてクレビジピンを有する医薬組成物の安定性を維持する方法も含み、ここで該方法は、最終剤形におけるエマルジョン化する工程だけでなく、組成物を製造する工程で水の量を減らすか、または使用しないことで、クレビジピンの加水分解経路を減速し、そうでなければ阻止する。
【００４５】
本発明の一態様において、クレビジピンは、クレビジピンを得るための４−（２’，３’−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸とクロロメチル酪酸との反応により製造される。この反応は、還流アセトニトリル中で、ＫＨＣＯ３などの、対応する炭酸水素塩の存在下で達成される。無機塩は濾過により除去することができ、産物はイソプロパノールの添加、およびそれに続く冷却により結晶化される。産物はまた、蒸発を繰り返しながら、アセトニトリルからエタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール混合物への溶媒交換によっても結晶化される。産物のさらなる精製において、結晶はエタノールまたはイソプロパノールの混合物で洗浄される。産物は、還流イソプロパノール中に溶解し、冷却により結晶化し、濾過により単離し、最後にイソプロパノール混合物で洗浄することができる。クレビジピンの製造工程のより詳細な説明は、全体の開示が本明細書に参照により包含される、米国特許第６３５０８７７号に見出すことができる。
【００４６】
クレビジピンは典型的には静脈内投与に適した液体エマルジョンの剤形にされる。脂質エマルジョンは、非経口栄養として、約３０年間広範囲にわたって使用され、近年プロポフォール（ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ）：登録商標）およびジアゼパムなどの不溶性薬剤の薬物担体として使用されてきた。不溶性の薬を供給する能力とは別に、エマルジョンはまた、加水分解劣化しやすい、クレビジピンのような薬剤に適した剤形である。エマルジョンはまた、静脈内注射時に使用される樹脂投与セットへの薬の付着を防止し、注入の際の局所毒性を減らすことが報告されている。
【００４７】
典型的には、静脈内投与用として、約２０％大豆油エマルジョン中に、１ｍｌあたり０．５ｍｇのクレビジピンを含んでも良い。他の成分は、グリセリン、精製卵黄リン脂質、およびｐＨ調製のための水酸化ナトリウムを含んでも良い。通常、注入用の水は、約７４℃〜約７８℃で、混合タンクに注入される。グリセリンを加えた後、油相を加える前に、水相を約６０℃〜約７０℃に冷却する。油相に対して、大豆油を溶解槽に注入し、混合および約７０℃〜約８２℃に加熱する。その後大豆油混合物にクレビジピンを添加し、約７８℃〜約８２℃に加熱する。その後、卵黄リン脂質を混合物に添加する。水相および油相を混合してエマルジョンを形成し、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムで、ｐＨ約６〜約８．８に調節する。エマルジョンはその後、約５００〜約８０００ｐｓｉの圧力、および約５０〜約５５℃の温度で均質化して、微粒子化される。エマルジョンは、好ましくは約２５℃で、より好ましくは約１５℃で、さらにより好ましくは約１０℃で、および最も好ましくは約５℃で、均質化される。サンプルは濾過後、５０ｍｌまたは１００ｍｌの瓶に注入され、シリコン処理されたゴム栓で栓をした後、アルミニウム密封シールで圧着密封される。クレビジピンの剤形についてのさらなる情報は、全体の開示が本明細書に参照により包含される米国特許第５７３９１５２号に見出すことができる。
【００４８】
本発明のエマルジョンは、ａ）クレビジピン、ｂ）油相、ｃ）乳化剤、およびｄ）水または緩衝液を含む、水中油型エマルジョンを含む。エマルジョンは、共溶媒または他の溶解促進剤、抗酸化剤、安定剤、ｐＨ調整剤またはグリセロールなどの等張化剤も含むことができる。
【００４９】
本発明のエマルジョンにおいて、クレビジピンは約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約０．６ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。好ましくは、クレビジピンは約０．４５ｍｇ／ｍｌ〜約０．５５ｍｇ／ｍｌの範囲で存在する。油相は約１％〜約３５％、好ましくは約１８％〜約２２％の範囲で存在する。乳化剤は、油相の重量の約０．０１〜約２倍で存在し、好ましくは、約０．５％〜約４％、より好ましくは約１％〜約１．３２％で存在する。エマルジョンの残部は水または緩衝液である。好ましい水または緩衝液の範囲は、約７５％〜約９０％である。エマルジョンのｐＨは約６〜約８．８、好ましくは約７．５〜約８．８に調整される。存在する場合、グリセロールは約２％〜約２．５％で存在する。エマルジョン組成物の割合は、重量／重量で表される。
【００５０】
エマルジョンの油相は、任意の薬学的に許容される油であり、好ましくは大豆油、紅花種油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ピーナッツ油、コーン油などのトリグリセリド、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ．ＲＴＭ．８１２、または８１０など）、またはトリアセチンである。油相はプロピレングリコールジエステルまたはモノグリセリド（アセチルアリルモノグリセリドなど）でも良い。油相は該成分の混合物であることもできる。最も好ましい油相は、大豆油である。
【００５１】
乳化剤は任意の薬学的に許容される乳化剤であり、好ましくは卵黄または大豆から抽出されたリン脂質、合成ホスファチジルコリンまたは野菜由来の精製ホスファチジルコリンである。水素化されたホスファチジルコリン（卵）および水素化されたホスファチジルコリン（大豆）などの水素化誘導体も使用することができる。乳化剤は、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８および４０７）、ポロキサミン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、またはソルビタン脂肪酸エステルなどの、非イオン性界面活性剤でも良い。イオン性界面活性剤は、コール酸、およびデオキシコール酸、またはこれらの界面活性誘導体もしくは塩でも良い。乳化剤は、該成分の混合物であることもできる。最も好ましい乳化剤は、卵黄リン脂質である。
【００５２】
当業者は、本発明の多くの改良および変更が、本発明の精神と範囲を逸脱することなく実施することができることを認識する。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲で提供される本発明の改良および変更を対象とすることを意図する。
【図１】
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