(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）  −  周囲温度において液体形態であるか、あるいは
−  周囲温度において固体または半固体であって１５℃〜４０℃の温度範囲において溶融が始まる、
少なくとも１つの第１の成分を提供する工程と、
ｉｉ）周囲温度よりも高い融点または溶融範囲を有し、ポリアルキレングリコールを含むか、あるいはポリアルキレングリコールからなる少なくとも１つの第２の成分を提供する工程と、
ｉｉｉ）前記第２の成分の融点または溶融範囲よりも高い温度から１２０℃までの範囲の温度に混合物を攪拌および加熱するか、あるいは混合物をその温度で保持することによって、前記少なくとも１つの第１の成分および前記少なくとも１つの第２の成分を含む均一な液体混合物を形成する工程と、
ｉｖ）混合物をその移動中にその液体形態で保持するように適合された少なくとも１つの移動装置によって、前記液体混合物を少なくとも１つの噴霧凝固装置に移動させる工程と、
ｖ）前記混合物を噴霧凝固させる工程と、
ｖｉ）噴霧凝固において得られた粉末を単離する工程と
を含み、この際、上記少なくとも１つの第１の成分がトコフェロールおよび／またはトコフェロールエステルを含むか、あるいはこれらからなり、そして工程ｉｉｉ）で形成される均一な液体混合物が、９２重量％〜９９．９重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、０．１重量％〜８重量％の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む、固体剤形の製造用粉末の製造方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの第２の成分が、ポリエチレングリコールを含むか、あるいはこれらからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール６０００である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記移動装置が少なくとも１つの供給ラインおよび少なくとも１つのポンプを含み、少なくとも前記供給ラインが、加熱可能であるように適合された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の成分の融点または溶融範囲が、４０℃よりも高い温度から１２０℃までの範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法によって入手可能な粉末。
【請求項７】
９２重量％〜９９．９重量％の前記少なくとも１つの第２の成分としてのポリアルキレングリコールと、０．１重量％〜８重量％の前記少なくとも１つの第１の成分としてのトコフェロールとを含むか、あるいはこれらからなる請求項６に記載の粉末。
【請求項８】
４０μｍ〜３００μｍの範囲の粒径分布ｄ５０を有する、請求項６または７に記載の粉末。
【請求項９】
少なくとも１つの医薬有効成分を含有する固体剤形を製造するための、請求項６〜８のいずれか一項に記載の粉末の使用。
【請求項１０】
前記固体剤形が、少なくとも１つの医薬有効成分、少なくとも１つのポリ（アルキレンオキシド）、少なくとも１つのセルロースエーテル誘導体、少なくとも１つのポリアルキレングリコール、およびトコフェロールおよび／またはトコフェロールエステルを含む、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記トコフェロールおよび／またはトコフェロールエステルが、固体剤形の全重量を基準として１重量％未満の量で存在する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法に従って粉末（成分ａ）を提供する工程と、
ｂ）少なくとも１つの医薬有効成分（成分ｂ）を提供する工程と、
ｃ）少なくとも１つの第３の成分（成分ｃ）を提供する工程と、
ｄ）成分ａ、ｂおよびｃを含む混合物を形成する工程と、
ｅ）前記混合物を固体剤形に変形させる工程と
を含む、固体剤形の製造方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの第３の成分（成分ｃ）が、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法に従って粉末（成分ａ）を提供する工程と、
ｂ）少なくとも１つの医薬有効成分（成分ｂ）を提供する工程と、
ｃ）少なくとも１つの第３の成分（成分ｃ）を提供する工程と、
ｄ）成分ａ、ｂおよびｃを含む混合物を形成する工程と、
ｅ）前記混合物を溶融押出する工程と、
ｆ）前記押出生成物を捕集する工程と、
ｇ）前記押出生成物を錠剤に圧縮する工程と
を含む、請求項１２または１３のいずれか一項に記載の錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの医薬有効成分を含む医薬組成物、特に固体剤形（例えば、錠剤など）の製造において使用するのに適した粉末生成物が得られるように、液体、特に比較的少量の液体、より具体的には比較的少量の油性物質を固体材料内に均一に分配する方法に関する。本発明は、さらに、薬学的使用のための固体剤形（錠剤など）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
普通、固体経口剤形では、全ての賦形剤はその中に均一に分配されなければならない。通常、固体賦形剤はその相対量にかかわらず大きな問題に直面することなく均一に混合され得るが、液体、より具体的には比較的少量の油を固体混合物中に均一に分配することはかなり重大である。いくつかの固体製剤では、まさに１％未満、さらには０．５重量％未満の油、例えばビタミンＥをその中に均一に取り込むことが望ましいであろう。しかしながら、製剤全体を溶融して均一な混合を達成することはいつも実現可能なわけではない。
【０００３】
特許文献１によると、実質的に分離した非アモルファス凝集体の形態であるケイ素含有吸着剤に対して約４０〜約６０重量％の含量をもたらすのに十分な量の液体形態のビタミンＥまたは酢酸ビタミンＥを添加することによって、易流動性のビタミンＥまたは酢酸ビタミンＥ含有粉末が得られる。前記凝集体の少なくとも５０％は最小の長さ、幅を有さなければならず、または両方とも３００ミクロンでなければならない。この方法は噴霧乾燥技法を必要としない。混合方法はそれ自体、液体ビタミンが吸着剤粉末の表面に吸着される間にいくらかの熱を発生し、それにより吸収工程が改善されることが観察された。
【０００４】
特許文献２において、乾燥、微粉化した固体の脂溶性ビタミン活性生成物の製造における噴霧乾燥工程に関連する問題は、まず、冷水分散性の非ゲル化コロイド材料および水からコロイド溶液を製造し、非水溶性の脂溶性ビタミン活性組成物をその中に分散させて第１の分散液を形成し、次に、前記第１の分散液を水と非混和性の分散媒体中に分散させ、それにより第２の分散液が形成されることによって克服されるであろう。以下において、前記コロイド材料が凝固するまで、水抽出剤の使用によって−１０〜０℃の範囲の温度で水が抽出され、それにより、前記非水溶性の脂溶性ビタミン活性組成物がその中に分散された微粉化固体粒子が形成される。次に、−１０〜０℃の範囲の温度において、固体粒子が前記分散媒体から分離される。最後に、実質的に全ての残留水分が前記固体粒子から除去される。特許文献２によると、脂溶性ビタミン活性成分としてビタミンＥを用いると、生成物の９１．５重量％が−３０メッシュ〜＋１２０メッシュの範囲である（ＵＳスクリーンサイズ）ような粒径分布を有する微粉化生成物が得られる。
【０００５】
特許文献３には、キャリアおよびトコフェロールの全重量を基準として、その遊離トコフェロール形態で２０〜６０重量％のトコフェロールおよび４０〜８０重量％のキャリアを含有する、乾燥効力安定化易流動性微粒子トコフェロール組成物は、安定剤およびトコフェロールの全重量を基準として２〜５０重量％の量の効力安定剤をさらに含有しなければならないエマルジョンまたはスラリーをそこから形成することによって得ることができると開示されている。このエマルジョンまたはスラリーは、噴霧乾燥を受ける。適切な効力安定剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸およびシステインの混合物、ならびにクエン酸およびシステインの混合物であると報告されている。噴霧乾燥生成物の好ましい粒径は、２００〜５００μｍの範囲内である。
【０００６】
特許文献４によると、直接圧縮ビタミン錠剤の製造のために適した噴霧乾燥ビタミン粉末は、脂溶性ビタミン、３０〜３００の間のブルーム数を有するゼラチン、水溶性炭水化物、および噴霧乾燥を可能にするのに有効な量の水を含む混合物を従来の噴霧乾燥器内で噴霧乾燥することによって得られる。最終粉末は、２０〜６０重量％の脂溶性ビタミン、６〜４６重量％のゼラチン、および押出を防止するために有効な量の前記炭水化物を含有するであろう。
【０００７】
特許文献５では、高含量のビタミンＥを有するビタミンＥ乾燥粉末の製造方法が開示されており、これは、ラクトースの製造からの非常に特有の残留液中にカゼイン酸ナトリウムまたはカリウムを溶解することを必要とする。得られる溶液は、分散液を形成するために圧力ホモジナイザー内で油性酢酸ビタミンＥと混合されなければならず、分散液は噴霧乾燥を受けて、ラクトース、カゼイン酸ナトリウムまたはカリウムおよび酢酸ビタミンＥを含有する粉末を形成する。最終粉末生成物は、１０〜６０重量％の酢酸ビタミンＥを含有しなければならない。
【０００８】
特許文献６において、活性成分の制御放出を示す固体剤形は、共鳴金属要素またはノズルの機械的振動を用いる噴霧装置が使用される場合に、噴霧乾燥または噴霧凝固によって得ることができる。好ましい実施形態によると、共鳴金属要素は、適切に成形されたソノトロードを含む。特許文献６に従う方法を用いると、制御放出を有する固体剤形を得るために必要な装置の全体寸法を最小限にすることができる。
【０００９】
特許文献７の文書は、少なくとも２つの不適合性の活性成分を、これらの成分が互いに接触しないような形で固体剤形中に取り込むための方法を開示する。これは、まず第１の活性成分を、より高い融点を有する脂質または類脂質成分中に分配し、次に第２の活性成分を、第１の活性成分を含有する前記粒状のより高い融点の脂質、およびより低い融点を有する別の脂質または類脂質成分と混合することによって達成される。より高い融点の脂質とより低い融点の脂質の重量比は、１：５〜５：１の範囲でなければならない。第１の活性成分は、噴霧凝固によってより高い融点の脂質または類脂質成分中に取り込むことができると記載されている。
【００１０】
特許文献８によると、ステアリン酸ワックス、グリセリル脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリン酸ワックスは、活性医薬品と混合された後、噴霧凝固を受けることができる。同様に、特許文献９には、Ｃ１４〜１８脂肪、Ｃ１６〜２０脂肪酸、およびＣ１４〜１８ワックス、およびジオクチルスルホスクシナートからなる群から選択される材料を含む混合物を噴霧凝固させることが開示されている。
【００１１】
上記の確立された手順では、通常、大量のビタミンＥまたはその誘導体しか使用することができない。従って、その位置にも、かなり少量のビタミンＥなどの油性化合物を、錠剤の製造のために使用される固体賦形剤中に均一に取り込むことができることが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，６０３，１４３号明細書
【特許文献２】英国特許第１，１４７，２１０号明細書
【特許文献３】欧州特許第２２９６５２Ｂ１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，８９２，８８９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，２６２，０１７号明細書
【特許文献６】国際公開第９６／０３９７９Ａ１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９８／３５６５５Ａ２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／１２８６４Ａ２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９５／１７１７４Ａ１号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０５３６５６Ａ１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、周囲温度において液体形態であるかまたはワックス状の稠度を有する成分、特に少量のこのような成分、例えば、ワックス状または特に油性の物質を、固体成分、特に比較的大量の固体成分中に均一に取り込むための方法を提供することであった。液体を固体成分中に均一に取り込むための方法は、好ましくは、工業規模において大量の処理を可能にする連続法でもある。このようにして得られる良好で許容可能なブレンド均一性（均一な分配、好ましくは、得られる粉末中の周囲温度において液体形態であるかまたはワックス状の稠度を有する成分の６％までの相対標準偏差（以下の実施例５を参照））を有する粉末は、次に、固体剤形、特に錠剤、カプセル、ビーズ、ペレットなどの薬学的使用のための固体剤形を製造するために使用することができる。さらに、本発明の目的は、周囲温度において液体形態であるかまたはワックス状の稠度を有する成分、特に、比較的少量のこのような成分、例えば油性物質（固体剤形内に均一に分配されている）を含む固体剤形（例えば、錠剤など）の製造方法を提供することであった。このようにして得られた固体剤形、特に錠剤は、良好で許容可能な前記成分の含量均一性を有する。本発明のもう１つの目的は、最終固体剤形に到達するために種々の経路を開いておき、それにより、より大きい柔軟性を与えながら固体剤形を製造するための汎用的な基礎を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
１つの態様によると、本発明の根底にある問題は、
ｉ）周囲温度において液体形態である、特に粘性液体稠度を有する（例えば、油など）か、または周囲温度においてワックス状の稠度を有する少なくとも１つの第１の成分、特に、周囲温度において固体または半固体であって１５℃〜４０℃の温度範囲で溶融が始まる成分を提供する工程と、
ｉｉ）周囲温度よりも高い温度から前記第１の成分の分解温度よりも低い温度までの範囲、特に周囲温度よりも高い温度から１２０℃までの範囲、より具体的には４０℃よりも高い温度から１２０℃までの範囲、さらにより具体的には５０℃〜１２０℃の範囲、またさらに具体的には５５℃〜１２０℃の範囲の融点または溶融範囲を有する少なくとも１つの第２の成分を提供する工程と、
ｉｉｉ）前記第２の成分の融点または溶融範囲よりも高い温度から前記第１の成分の分解温度よりも低い温度までの範囲、特に、前記第２の成分の融点または溶融範囲よりも高い温度から１２０℃までの範囲の温度に混合物を攪拌および加熱するか、あるいは混合物をその温度で保持することによって、前記少なくとも１つの第１の成分および前記少なくとも１つの第２の成分を含む均一な液体混合物を形成する工程と、
ｉｖ）混合物をその移動中にその液体形態で保持するように適合された少なくとも１つの移動装置によって、前記液体混合物を少なくとも１つの噴霧凝固装置に移動させる工程と、
ｖ）前記混合物を噴霧凝固させる工程と、
ｖｉ）噴霧凝固において得られた粉末を単離する工程と
を含む、粉末の製造方法によって解決された。
【００１５】
本発明の意味における周囲温度においてワックス状の稠度を有する成分は、周囲温度において固体または半固体であって１５℃〜４０℃の温度範囲で溶融が始まる成分であると定義することができる。
【００１６】
本発明の意味において、周囲温度において液体形態であるまたは周囲温度においてワックス状の稠度を有する少なくとも１つの第１の成分は、オリゴマーおよびポリマーを含む有機分子を表し、すなわち無機化合物ではない。これらの化合物は熱にさらされると、例えば、単結合または二重結合の破断によって、あるいは酸化および／または重合反応によって分解し、すなわちその元の構造を解く。特定の化合物に対して、分解を開始させるために特定の量のエネルギー／熱が必要とされる。これは当業者に知られており、例えば、特許文献１０において十分に考慮されている。さらに、本発明の意味において、少なくとも１つの第１の成分は、周囲温度において液体形態で提供されるか、または周囲温度においてワックス状の稠度を有する。すなわち、前記第１の成分は、例えば、結晶からかけ離れた内部構造を有する油の形態である場合に使用される。
【００１７】
一実施形態によると、均一な液体混合物は、少なくとも５０重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、５０重量％以下の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む。特に、均一な液体混合物は、少なくとも７５重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、２５重量％以下の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む。より具体的には、均一な液体混合物は、少なくとも９０重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、１０重量％以下の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む。さらにより具体的には、均一な液体混合物は、少なくとも９２重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、８重量％以下の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む。またさらに具体的には、均一な液体混合物は、少なくとも９４重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、６重量％以下の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む。より具体的には、均一な液体混合物は、少なくとも９６重量％の前記少なくとも１つの第２の成分と、４重量％以下の前記少なくとも１つの第１の成分とを含む。別の実施形態によると、均一な液体混合物は、約９２重量％〜約９９．９重量％、特に約９４重量％〜約９９．５重量％、より具体的には、約９４重量％〜約９８重量％または約９５重量％〜約９９重量％または約９６重量％〜約９９重量％または約９５重量％〜約９８重量％または約９６重量％〜約９８重量％の少なくとも１つの第２の成分と、約０．１重量％〜約８重量％、特に約０．５重量％〜約６重量％、より具体的には、約２重量％〜約６重量％または約１重量％〜約５重量％または約１重量％〜約４重量％または約２重量％〜約５重量％または約２重量％〜約４重量％の少なくとも１つの第１の成分とを含む。
【００１８】
別の実施形態によると、粉末生成物の製造方法は、特に固体剤形の製造において使用されるまで、単離した粉末を前記第２の成分の融点または溶融範囲よりも低い温度で保持することをさらに含む。
【００１９】
前記第１の成分は、好ましくは、周囲温度において液体形態であり、特に、周囲温度において油性稠度を有する。本発明の意味における周囲温度は、通常、１８℃〜約２５℃の範囲、特に２０℃〜２５℃の範囲の温度を含む。本発明の意味において液体である第１の成分は、周囲温度において粘性であり、例えば、必要であれば圧力によって、供給ラインの移動が可能にされる化合物または化合物の混合物も含む。
【００２０】
適切な油性またはワックス状の第１の成分としては、例えば、植物、動物、ミネラルおよび合成の油またはワックス、例えばシリコン油またはワックス、室温のポロキサマー液体、分子量が３０００未満のポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。ミネラル油またはワックスには、例えば、パラフィン油またはワックス、特にイソパラフィン油またはワックスが含まれる。適切なシリコン油は、ジメチコン、置換および線状ジメチコン、シメチコン、シクロメチコンおよびこれらの混合物を含む。適切な植物油は、アマニ油（ｌｉｎｅｓｅｅｄ  ｏｉｌ）、ヤシ油、オリーブ油、ヒマシ油、菜種油、大豆油、ピーナッツ油、ココナッツ油、ヒマワリ油もしくはカブ種油（ｔｕｒｎｉｐ  ｓｅｅｄ  ｏｉｌ）またはこれらの混合物を含む。本発明の意味における油は、脂肪酸エステルのアルキルエステル（ここで、アルキル基は１〜３０個の炭素原子を有し、脂肪酸は１２〜２８個の炭素原子を有する）、長鎖脂肪アルコールまたは脂肪酸（例えば、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、オレイン酸）をさらに含む。特定のサブグループは、Ｃ１６〜１８脂肪酸のＣ１〜４アルキルエステル、例えば、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ミリスチン酸またはステアリン酸のメチル、エチルまたはイソプロピルエステルである。脂肪酸グリセリドおよび脂肪酸部分グリセリドも含まれる。本発明の意味における適切なワックスは、ワックス状の稠度を有し、１５℃〜４０℃の温度範囲で溶融が始まる油溶性材料（例えば、レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎｅ）など）を指す。好ましい実施形態では、第１の成分は、少なくとも１つのビタミン油、レシチン、シメチコンまたはこれらの混合物を含むか、あるいはこれらを表す。さらに好ましい実施形態では、第１の成分は、ビタミン油、レシチンまたはシメチコンから選択される成分を含むか、あるいはこれらを表す。最も好ましい実施形態では、第１の成分は、ビタミン油、例えばトコフェロールおよび／またはトコフェロール誘導体などを含むか、あるいはこれらを表す。トコフェロールは、その立体異性体を含むα−、β−、γ−、δ−、およびε−トコフェロール（クロマノール環のメチル基の数によって決定される）を含む。上記のトコフェロール化合物の種々の混合物も使用することができる。上記の成分の中で、α−トコフェロールが最も好ましい。適切なトコフェロール誘導体としては、ｄｌ−酢酸トコフェリルなどのトコフェロールエステルが挙げられる。トコフェロールおよびトコフェロール誘導体は、噴霧凝固によって得られる粉末と共に、活性成分および／または抗酸化剤として使用することができる。
【００２１】
好ましくは、前記第１の成分は、液体の抗酸化剤（例えば、α−トコフェロール）である。
【００２２】
前記第２の成分は、好ましくは、３７℃以上であるが、噴霧凝固工程の間のエネルギー入力を低減するためにあまり高くない融点または溶融範囲を有する成分である。好ましくは、第２の成分は、その融点よりも高温ですぐに熱分解しない。例示的に、第２の成分の融点または溶融範囲は、周囲温度よりも高い温度から１２０℃までの範囲、特に４０℃よりも高い温度から１２０℃までの範囲、より具体的には５０℃〜１２０℃の範囲、さらにより具体的には５５℃〜１２０℃の範囲である。好ましくは、第２の成分の融点または溶融範囲は９０℃を超えてはならず、好ましくは、第２の成分の融点または溶融範囲は、４０℃よりも高い温度から９０℃まで、より好ましくは４５℃〜９０℃、さらにより好ましくは４８℃〜７７℃の範囲である。好ましくは、第２の成分は、急速に冷える成分である。第２の成分として使用される適切な成分は、例えば、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、ポリ（アルキレンオキシド）、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの混合物などの親水性ポリマーと、例えば、イエローまたはホワイトワックスＵＳＰ、トリステアリン酸グリセリル、カルナバワックス、水素化植物油（例えば、水素化ヒマシ油）、セチルアルコール、ラノリンアルコール、モノステアリン酸グリセリル（場合により、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーＥと組み合わせて）、ビーズワックス、微結晶性ワックス（またはマイクロワックス）、ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、ポリオキシルグリセリド（例えば、ステアロイルマクロゴールグリセリド）、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（登録商標））、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（トコフェロールグリセリルスクシナート）、および／またはこれらの混合物などのワックスまたはワックス状材料とを含む。第２の成分として使用される好ましい成分は、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、ポリ（アルキレンオキシド）、特にポリ（エチレンオキシド）、ワックスまたはワックス状材料、例えば、イエローまたはホワイトワックスＵＳＰ、トリステアリン酸グリセリル、カルナバワックス、水素化植物油（例えば、水素化ヒマシ油）、セチルアルコール、ラノリンアルコール、モノステアリン酸グリセリル（場合により、メタクリル酸アミノアルキルコポリマーＥと組み合わせて）、ビーズワックス、微結晶性ワックス（またはマイクロワックス）、ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、ポリオキシルグリセリド（例えば、ステアロイルマクロゴールグリセリド）、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８ＡＴＯ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（例えば、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ５（登録商標））、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（トコフェロールグリセリルスクシナート）、および／またはこれらの混合物などを含む。
【００２３】
少なくとも１つの第２の成分は、好ましくは、少なくとも１つのポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール３０００〜２００００、好ましくはポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）を含む。より好ましくは、少なくとも１つの第２の成分は、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール３０００〜２００００、好ましくはポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）からなる。
【００２４】
好ましくは、前記第２の成分は酸化に対して敏感な成分であり、例えば、ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、より具体的にはＰＥＧ６０００である。
【００２５】
前記均一な液体混合物は、本発明の粉末の製造方法の一実施形態によると、加熱により液体形態で存在する前記少なくとも１つの第２の成分に前記少なくとも１つの第１の成分を添加することによって得られる。
【００２６】
前記均一な液体混合物は、好ましくは、第１の成分としてのトコフェロール、特にα−トコフェロールと、第２の成分としてのポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、より具体的にはＰＥＧ６０００とを含むか、あるいは特にこれらからなる。
【００２７】
噴霧凝固は、それ自体当該技術分野においてよく知られている。噴霧凝固法において、その溶融状態の物質または混合物はいわゆる噴霧ガスの使用によりチャンバ内に噴霧されて、小さい液滴を形成する。噴霧チャンバ内では、小さい液滴が凝固して粉状生成物を形成するように、温度は噴霧される溶融物質または混合物の融点よりも低い。本発明の方法を用いると、噴霧凝固の際に、周囲温度において固体状態である第２の成分内、特にそのバルク塊内に、液体の第１の成分、特に液体形態である成分、例えば油性物質を非常に少量でも均一に分配できることが分かった。噴霧凝固のために使用することができる装置は当業者に知られている。
【００２８】
噴霧凝固工程では、通常、約６０℃〜約１２０℃、特に約８０℃〜約１２０℃、特に約９５℃〜約１１０℃の範囲である噴霧ノズル温度を有する噴霧凝固装置と共に、加熱噴霧ガス、好ましくは不活性ガス、例えば窒素が使用される。好ましくは、噴霧凝固装置では、約２０ｋｇ／時〜約５０ｋｇ／時、特に約２５ｋｇ／時〜約４５ｋｇ／時の範囲である噴霧ガス速度が用いられる。粉末の製造方法のさらなる態様によると、噴霧された液滴を冷却するために噴霧凝固装置と共に使用される工程ガス、例えば窒素ガスは、約０℃〜約１５℃、特に約２℃〜約１２℃の範囲の温度を有する。噴霧凝固装置は、好ましくは、少なくとも１つの噴霧ノズル、好ましくは２つの流体ノズルを含み、前記噴霧ノズルは、好ましくは、約１ｍｍ〜約４ｍｍ、特に約１．５ｍｍ〜約３ｍｍ、より具体的には約１．５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の直径を有する。使用される装置のタイプ、均一な混合物の所望の粘度、混合物の熱安定性、バッチのサイズなどを考慮に入れて、噴霧凝固法の最も適切なパラメータを認識することは当業者の技能の範囲内であると考えられる。
【００２９】
方法の一実施形態では、前記移動装置は、少なくとも１つ、特に１つの供給ラインと、少なくとも１つ、特に１つのポンプとを含み、少なくとも前記供給ラインは、加熱可能であるように適合される。前記少なくとも１つの第２の成分は、好ましくは、移動装置内、特に供給ライン内で少なくとも部分的に溶融される。この実施形態では、少なくとも１つの第１の成分は、好ましくは、噴霧ノズルに入る前に、溶融した第２の成分に添加され、例えば、少なくとも１つの第１の成分は、供給容器または供給ライン内で、溶融した第２の成分に添加される。好ましくは、供給容器は加熱可能であるように適合される。好ましくは、供給容器および供給ラインは両方とも加熱される。
【００３０】
従って、本発明により得られる粉末は、好ましくは、少なくとも７５重量％のポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、より具体的にはＰＥＧ６０００と、２５重量％以下のトコフェロール、特にα−トコフェロールとを含み、より具体的にはこれらからなる。より具体的には、粉末は、少なくとも９０重量％のポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、より具体的にはＰＥＧ６０００と、１０重量％以下のトコフェロール、特にα−トコフェロールとを含み、より具体的にはこれらからなる。さらにより具体的には、粉末は、少なくとも９２重量％のポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、より具体的にはＰＥＧ６０００と、８重量％以下のトコフェロール、特にα−トコフェロールとを含み、より具体的にはこれらからなる。別の実施形態によると、本発明により得られる粉末は、好ましくは、約９２重量％〜約９９．９重量％、特に約９４重量％〜約９９．５重量％、より具体的には約９６重量％〜約９９重量％、さらにより具体的には約９６重量％〜約９８重量％のポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、より具体的にはＰＥＧ６０００と、約０．１重量％〜約８重量％、特に約０．５重量％〜約６重量％、より具体的には約１重量％〜約４重量％、さらにより具体的には約２重量％〜約４重量％のトコフェロール、特にα−トコフェロールとを含み、より具体的にはこれらからなる。さらに別の実施形態によると、本発明により得られる粉末は、好ましくは、約９２重量％〜約９９．９重量％、特に約９４重量％〜約９９．５重量％、より具体的には、約９４重量％〜約９８重量％または約９５重量％〜約９９重量％または約９６重量％〜約９９重量％または約９５重量％〜約９８重量％または約９６重量％〜約９８重量％の少なくとも１つの第２の成分と、約０．１重量％〜約８重量％、特に約０．５重量％〜約６重量％、より具体的には、約２重量％〜約６重量％または約１重量％〜約５重量％または約１重量％〜約４重量％または約２重量％〜約５重量％または約２重量％〜約４重量％の少なくとも１つの第１の成分とを含み、より具体的にはこれらからなる。
【００３１】
別の実施形態では、本発明の方法により得られる粉末生成物は、好ましくは、約４０μｍ〜約３００μｍ、特に約４０μｍ〜約２００μｍの範囲、より具体的には約５０μｍ〜約１８０μｍの範囲の粒径分布（ＰＳＤ）ｄ５０を有する。本発明の方法により得られる生成物粒子の形状が本質的に球形ではない場合、このような不規則形状の粒子の粒径は、本質的に同じ体積を有する球を前記不規則形状の粒子と考えることによって決定される。粒径は、例えば、レーザー回折技法によって決定することができる。平均粒径ｄ５０は、通常、粉末の粒子の５０質量％がより大きい直径を有し、他の５０質量％がより小さい直径を有するサイズまたは直径であると定義される。
【００３２】
本発明の方法によって得ることができるまたは本発明の方法を用いて得られる粉末は、少なくとも１つの医薬有効成分を含有する医薬固体剤形（例えば、カプセルまたは錠剤など）の製造のために特に適している。従って、本発明は、少なくとも１つの医薬有効成分を含有する固体剤形を製造するための、本発明の方法によって得ることができるまたは本発明の方法を用いて得られる粉末の使用にも関する。
【００３３】
本発明の方法に従って得られる粉末を用いて、固体剤形の全重量を基準として１重量％未満、特に０．４重量％未満、例えば約０．０５〜約０．３重量％の範囲または約０．１〜約０．１５重量％の範囲の前記第１の成分を含有する、薬学的使用のための固体剤形を製造することができる。好ましくは、第１の成分は、前記固体剤形中に均一に／一様に分配される。
【００３４】
別の態様によると、本発明の根底にある問題は、
ａ）少なくとも１つの医薬有効成分（成分ａ）を提供する工程と、
ｂ）本発明に従う上記の噴霧凝固法に従って粉末（成分ｂ）を提供する工程と、
ｃ）少なくとも１つの第３の成分（成分ｃ）を提供する工程と、
ｄ）成分ａおよびｂおよびｃを含む混合物を形成する工程と、
ｅ）前記混合物を固体剤形に変形させる工程と
を含む、固体剤形（特に、錠剤）の製造方法によって解決された。
【００３５】
医薬有効成分が、周囲温度において液体形態であるかまたは周囲温度においてワックス状の稠度を有する成分である場合には、本発明の噴霧凝固法に従って、医薬有効成分を粉末中に取り込むことができることは明白であり、従って、本発明は、
ａ）本発明に従う上記の噴霧凝固法に従って粉末（成分ａ）を提供する工程であって、第１の成分、特に第１の液体成分が医薬有効成分であり、少なくとも１つの第２の成分が上記で定義した通りである工程と、
ｂ）少なくとも１つの第３の成分（成分ｂ）を提供する工程と、
ｃ）成分ａ）およびｂ）を含む混合物を形成する工程と、
ｄ）前記混合物を固体剤形に変形させる工程と
を含む、固体剤形の製造方法も含む。
【００３６】
例えば、ｃ）における混合物は、例えば流動床でブレンドすることによって、あるいは高せん断または低せん断造粒機における湿式、乾式または溶融造粒によって、あるいはスラッギング（ローラー圧縮機）によって形成することができる。
【００３７】
適切な医薬有効成分は、局所的な生理学的効果を発揮する成分、および経口投与の後に全身的な効果を発揮する成分である。適切な活性成分の例には、
鎮痛および抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、フェンタニル、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、タペンタドール（ｔａｐｅｎｔａｄｏｌ）、ＣＯＸ−２阻害薬（セレコキシブおよびロフェコキシブなど））と、
抗不整脈薬（プロカインアミド、キニジン、ベラパミル）と、
抗菌薬および抗原虫薬（アモキシシリン、アンピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｘｙｃｌｉｎｅ）、エリスロマイシン、フルクロキサシリンナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、カナマイシン硫酸塩、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチル−ペニシリンカリウム、ピリメタミン−スルファドキシン（ｓｕｌｆａｄｏｘｉｍｅ）、ストレプトマイシン）と、
抗凝固薬（ワルファリン）と、
抗うつ薬（アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン、アミネプチン、セレギリン、ゲピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）と、
抗糖尿病薬（グリベンクラミド、メトホルミン）と、
抗てんかん薬（カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロミド、ビガバトリン）と、
抗真菌薬（アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、ニスタチン、テルビナフィン、ボリコナゾール）と、
抗ヒスタミン薬（アステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン（ｄｅｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノルアステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、オキサトミド、プロメタジン、テルフェナジン）と、
降圧薬（カプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レセルピン、テラゾシン）と、
抗ムスカリン薬（アトロピン硫酸塩、ヒヨスチン）と、
抗悪性腫瘍薬および代謝拮抗薬（白金化合物（シスプラチン、カルボプラチンなど）、タキサン、（パクリタキセル、ドセタキセルなど）、テカン（ｔｅｃａｎ）（カンプトテシン、イリノテカン、トポテカンなど）、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｃｉｎｅ）、ビンクリスチン、ビノレルビンなど）、ヌクレオシド誘導体および葉酸拮抗薬（５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、メトトレキセートなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、クロランブシル、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、またはニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチン、または他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、チオテパなど）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンなど）、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブなど）、ポドフィロトキシン誘導体（エトポシド、テニポシドなど）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、アントラキノン（ａｎｔｈｒａｃｈｉｎｏｎ）誘導体（ミトキサントロンなど）、ｈｄｍ２拮抗薬、ＨＤＡＣ阻害薬、ｃＭｅｔ阻害薬）と、
抗片頭痛薬（アルニジタン（ａｌｎｉｄｉｔａｎ）、ナラトリプタン、スマトリプタン）と、
抗パーキンソン病薬（ブロモクリプチンメシル酸塩（ｂｒｏｍｏｃｒｙｐｔｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、レボドパ、セレギリン）と、
抗精神病薬、催眠薬および鎮静薬（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルホテル（ｓｅｌｆｏｔｅｌ）、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン、ゾルピデム）と、
抗卒中薬（ルベルゾール（ｌｕｂｅｌｕｚｏｌｅ）、ルベルゾールオキシド、リルゾール、アプチガネル、エリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ））と、
鎮咳薬（デキストロメトルファン、レボドロプロピジン（ｌａｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ）と、
抗ウイルス薬（アシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ロビリド、チビラピン、ジドブジン、ラミブジン、ジドブジン＋ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ロピナビル、アンプレナビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、アデホビル、ヒドロキシ尿素、エトラビリン、ダルナビル、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））と、
β−アドレナリン受容体遮断薬（アテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ））と、
強心剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ａｇｅｎｔ）（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）と、
副腎皮質ステロイド薬（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）と、
消毒薬（クロルヘキシジン）と、
利尿薬（アセタゾラミド、フルセミド、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）と、
酵素と、
精油（アネトール、アニス油、キャラウェー、カルダモン、カッシア油、シネオール、桂皮油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ショウガ、レモン油、カラシ油、橙花油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）と、
胃腸薬（シメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、酸化ロペラミド、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール（ｐｅｒｐｒａｚｏｌｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ラベプラゾール、ラニチジン、リドグレル、スルファサラジン）と、
止血薬（アミノカプロン酸）と、
脂質調節剤（アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）と、
局所麻酔薬（ベンゾカイン、リグノカイン）と、
オピオイド鎮痛薬（ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルヒネ）と、
副交感神経刺激薬および抗認知症薬（ＡＴＴ−０８２、エプタスチグミン（ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、キサノメリン、メマンチン、ラザベミド）と、
ペプチドおよびタンパク質（抗体、ベカプレルミン、シクロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン（ｉｎｓｕｌｉｎｅ））と、
性ホルモン（エストロゲン、結合型エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン、プロゲストーゲン、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、１７−脱アセチルノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、ゲストデン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、酢酸メドロキシ−プロゲステロン、メゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）と、
刺激薬（シルデナフィル）と、
血管拡張薬（アムロジピン、ブフロメジル、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、四硝酸ペンタエリトリトール）と、
これらのＮ−オキシド、これらの薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、これらの溶媒和物、およびこれらの立体化学的異性体が包含される。
【００３８】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、活性成分の塩基形態を適切な有機および無機酸で処理することによって都合よく得ることができる酸付加塩形態を含む。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの酸である。反対に、塩形態は、アルカリによる処理によって遊離塩基形態に転化させることもできる。
【００３９】
酸性プロトンを含有する活性成分は、適切な有機および無機塩基による処理によって、これらの非毒性金属またはアミン付加塩形態に転化させることができる。適切な塩基付加塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、第１級、第２級および第３級脂肪族および芳香族アミンとの塩（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩など）、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどとの塩を含む。
【００４０】
溶媒和物という用語は、活性成分が形成することのできる水和物および溶媒付加形態、ならびにこれらの塩を含む。これらの形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。
【００４１】
活性成分のＮ−オキシド形態は、１つまたはいくつかの第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された活性成分を含む。
【００４２】
「立体化学的異性体」という用語は、活性成分が有し得る、可能な立体異性体全てを定義する。より具体的には、立体中心は、Ｒ−もしくはＳ−配置またはシスもしくはトランス配置を有することができ、１つまたは複数の二重結合を含有する活性成分は、Ｅ−またはＺ−配置を有することができる。
【００４３】
好ましくは、医薬有効成分は、鎮痛化合物、特にオピオイドまたはオピオイド誘導体、例えば、タペンタドールまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩（例えば、タペンタドールＨＣｌなど）などである、
【００４４】
固体剤形の製造方法において定義されるように本発明に従う本発明の噴霧凝固法に従って粉末を得るための適切な第１および第２の成分は、噴霧凝固粉末について上記で定義された通りである。
【００４５】
前記少なくとも１つの第３の成分は、好ましくは、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される親水性ポリマーを含むことができる。好ましい実施形態では、前記親水性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）、特に、ポリ（エチレンオキシド）および／またはセルロース誘導体、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。別の好ましい実施形態では、前記親水性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）、特にポリ（エチレンオキシド）、およびセルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、特にこれらのポリマーから本質的になる。
【００４６】
好ましくは、前記少なくとも１つの第３の成分は、酸化に対して敏感な成分、例えばポリ（アルキレンオキシド）である。
【００４７】
また、前記少なくとも１つの第３の成分は、好ましくは、医薬有効成分を漸進的、緩徐的または連続的に放出する制御放出マトリックスを構成する１つまたは複数の親水性ポリマーを含むこともできる。前記ポリマーは、投与の後に水性の流体と接触すると膨潤し、通常、粘性の薬物放出調節ゲル層をもたらす。ポリマーの粘度は、好ましくは、１５０〜１００，０００ｍＰａ．ｓの範囲である（２０℃における２％水溶液の見かけ粘度）。このようなポリマーの例は、
−メチルセルロースなどのアルキルセルロース、
−ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、
−ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、
−カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム（ｇｕｍｍｉ  ａｒａｂｉｃｕｍ）、グァーガム、キサンタンガム、デンプン、ペクチン（ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチンなど）、キチン誘導体（キトサンなど）、ポリフルクタン、イヌリンなどのその他の天然、半合成、または合成多糖類、
−ポリアクリル酸およびその塩、
−ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリラートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、
−ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、
−ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーなどのポリアルキレンオキシドである。
【００４８】
好ましい親水性ポリマーは多糖類であり、より具体的にはセルロース誘導体であり、最も具体的にはセルロースエーテル誘導体である。
【００４９】
最も好ましいセルロースエーテル誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースであり、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５０】
種々の粘度グレードのヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが市販されている。
【００５１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくは、約３，５００ｍＰａ．ｓ〜約１００，０００ｍＰａ．ｓの範囲、特に約４，０００ｍＰａ．ｓ〜約２０，０００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度グレード、最も具体的には、約６，５００ｍＰａ．ｓ〜約１５，０００ｍＰａ．ｓの粘度グレードを有する（２０℃における２％水溶液の見かけ粘度）。例示的なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、例えば、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）２２０８（ＤＯＷ，Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）またはヒプロメロース２９１０である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適切な粘度または置換度を認識することは当業者の知識内にあると考えられる。
【００５２】
１，５００ｍＰａ．ｓ（２０℃における２％水溶液の見かけ粘度）よりも低い粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、特に、約１５０〜約７００ｍＰａ．ｓ、好ましくは２００〜６００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えばＫｌｕｃｅｌ  ＥＦ（登録商標）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｔｏｎ，ＵＳＡ）が好ましい。
【００５３】
マトリックスを構成する親水性ポリマーは、主に、制御された、特に漸進的、緩徐的または連続的な調製物の薬物動態学的放出プロファイルを提供する。製造において処理されるポリマーの量に依存して、放出プロファイルは調整され得る。好ましくは、本発明の製剤中の親水性ポリマーの量は、約０．０１〜約８０％（ｗ／ｗ）、特に約１０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、または約２０％〜約８０％（ｗ／ｗ）、または約３０％〜約８０％（ｗ／ｗ）または約４０％〜約８０％（ｗ／ｗ）の範囲である。さらに、ポリマーの組み合わせを使用する場合、前記ポリマーの比率も調製物の放出プロファイルに影響を与える。例えば、１つまたは複数の親水性ポリマー、好ましくはセルロース誘導体、より具体的にはヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用する場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率（％ｗ／ｗ）は好ましくは０〜約１６％の範囲であり、ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は好ましくは約２５％〜約６２％の間の範囲である。ヒドロキシプロピルセルロース対ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率は、好ましくは、１：５〜５：１、より好ましくは１：１〜５：１、そして最も好ましくは３：１〜５：１の範囲である。
【００５４】
種々のポリマーの組み合わせは、活性成分がマトリックスから放出される種々のメカニズムを組み合わせる可能性を提供する。このような組み合わせは、調製物の薬物動態学的放出プロファイルの随意の制御を容易にする。活性成分を親水性マトリックスから放出することができる３つの主なメカニズム：溶解、侵食および拡散が存在する。活性成分は、可溶性ポリマーのマトリックスネットワーク中に均一に分散される場合には、溶解メカニズムによって放出されるであろう。ネットワークは消化管中に徐々に溶解し、それにより、その負荷を漸進的に放出するであろう。またマトリックスポリマーはマトリックス表面から徐々に腐食され、同様に、時間が経つと活性成分を放出することができる。活性成分は、不溶性ポリマーで構成されるマトリックス内で処理される場合には、拡散によって放出されるであろう：消化管液は不溶性のスポンジ様マトリックスに浸透し、薬物が負荷されて戻って拡散する。ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するマトリックスからの１つまたは複数の活性成分の放出は、放出メカニズムの組み合わせによって生じる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶解度がヒドロキシプロピルセルロースと比較してより高いために、前者はマトリックスから徐々に溶解および腐食するが、後者はスポンジ様マトリックス形成剤としての役割をより果たし、主に拡散によって活性成分を放出するであろう。
【００５５】
また、前記少なくとも１つの第３の成分は、調製物の製造、圧縮性、外観および味覚を促進するために、薬学的に許容可能な処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでいてもよい。これらの処方剤は、例えば、希釈剤または充填剤、流動化剤、結合剤、造粒剤、アンチケーキング剤、潤滑剤、風味料、甘味料、染料、顔料および防腐剤を含む。
【００５６】
充填剤は、可溶性充填剤（例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース、マルトース、マンニトール、ソルビトール、イヌリン）、および不溶性充填剤（例えば、リン酸二カルシウムまたは三カルシウム、炭酸二カルシウム、タルク、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース）から選択することができる。興味深い充填剤はラクトースであり、特にラクトース一水和物である。種々のグレードのラクトースを使用することができる。本発明において使用するのが好ましいラクトースの１つのタイプはラクトース一水和物であり、特に２００メッシュ（例えば、ＤＭＶ，Ｖｅｇｈｅｌ，ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能）である。別の好ましいラクトース一水和物タイプは、粒子の９８％（ｗ／ｗ）が２５０μｍよりも小さい直径を有し、粒子の３０％（ｗ／ｗ）〜６０％（ｗ／ｗ）が１００μｍの直径を有し、粒子の最大１５％（ｗ／ｗ）が４５μｍよりも小さい直径を有することを特徴とする。このようなラクトース一水和物は、例えば、ＤＭＶ，Ｖｅｇｈｅｌ，Ｔｈｅ  ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓからタイプＤＣＬ１１のラクトース一水和物として購入することができる。ＤＣＬという表記は、「直接圧縮ラクトース」を指す。番号１１は、製造業者の参照番号である。別の興味深い充填剤は、例えば、ファイングレードのマンニトールまたは直接圧縮マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）などのマンニトールである。
【００５７】
充填剤の重量百分率は、好ましくは、０％〜約５４％（ｗ／ｗ）の間の範囲であり、特に、約６％〜約５４％（ｗ／ｗ）の間の範囲である。
【００５８】
固体剤形中にさらに含まれ得る処方剤の中で、ポリビドン（ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、デンプン、アカシアガム、ゼラチン、海藻誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびカルシウム）、セルロース誘導体（例えば、有用な結合および造粒特性を有するエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、流動化剤（コロイドシリカ、デンプンまたはタルクなど）、潤滑剤（ステアリン酸および／またはパルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウムなど）、抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）（タルクおよびコーンスターチなど）などの薬剤が言及され得る。
【００５９】
上記の薬学的に許容可能な処方剤に加えて、活性成分の溶解速度を改善するためにシクロデキストリンまたはその誘導体も含まれ得る。使用可能なシクロデキストリンには、例として、当該技術分野において既知の薬学的に許容可能な非置換および置換シクロデキストリン、より具体的には、α、βまたはγシクロデキストリン、または薬学的に許容可能なその誘導体、例えば、β−シクロデキストリンエーテル（例えば、ジメチル−β−シクロデキストリン）、およびポリエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン）などが含まれる。別の適切なタイプの置換シクロデキストリンは、スルホブチルシクロデキストリンである。このタイプも本発明において想定される。
【００６０】
適切な甘味料には、スクロース、グルコース、フルクトース、または強力甘味料、すなわちスクロースと比較して高い甘味力を有する（例えば、スクロースよりも少なくとも１０倍甘い）作用物質が含まれる。適切な強力甘味料は、アスパルテーム、サッカリン、ナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムサッカリン、アセスルファムカリウム、スクラロース、アリテーム、キシリトール、シクラメート、ネオメート（ｎｅｏｍａｔｅ）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンまたはこれらの混合物、タウマチン、パラチニット（ｐａｌａｔｉｎｉｔ）、ステビオシド、レバウジオシド（ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ）、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）を含む。
【００６１】
適切な風味料としては、果実風味料、例えば、トゥッティフルッティ、チェリー、ラズベリー、ブラックカレントまたはストロベリーフレーバーなど、またはより強力な風味料、例えば、キャラメルチョコレートフレーバー、キャラメルスィートトーン、ミントクールフレーバー、ファンタジーフレーバー、バニラ、グレナディン、ガラナ、マスキングフレーバー（Ｇｉｖａｕｄａｎ、特にマスキングフレーバー１１０３１−３１）などが挙げられる。風味料の組み合わせも使用することができる。
【００６２】
適切な染料または顔料としては、酸化鉄またはアルミニウムレーキが挙げられる。
【００６３】
上記の方法によって得ることができる固体剤形は、錠剤、錠剤前駆体、カプセル、ペレット、ビーズ、および押出物を含む。
【００６４】
上記の方法のポイントｅ）またはｄ）において示されるように、成分の混合物の固体剤形への変形は、例えば造粒、打錠（直接圧縮を含む）、スラッギング、カプセル充填、押出、ペレット化などの当業者に知られている薬学的に許容可能な方法を用いることによって行うことができる。
【００６５】
従って、本発明の一実施形態は、
ａ）本発明の上記噴霧凝固法に従って粉末（成分ａ）を提供する工程と、
ｂ）工程ａ）の前記粉末と共に、少なくとも１つの第１の（特に、固体の）医薬有効成分（成分ｂ）を提供し、そして／あるいは少なくとも１つの第２の医薬有効成分（特に、第１の成分の形態）を提供する工程と、
ｃ）少なくとも１つの第３の成分（成分ｃ）を提供する工程と、
ｄ）そこから混合物を形成する工程と、
ｅ）前記混合物を溶融押出する工程と、
ｆ）押出生成物を捕集する工程と、
ｇ）押出生成物を固体剤形、特に錠剤に圧縮する工程と、
を含む、固体剤形、特に錠剤の製造方法に関する。
【００６６】
好ましくは、一実施形態では、前記第１の医薬有効成分、前記粉末および前記第３の成分は、周囲温度において固体である。
【００６７】
溶融押出の際、押出生成物は、通常、錠剤前駆体の１つの可能な形態を表す少なくとも１つのストランドの形態で存在する。あるいは、押出生成物、特にストランドを、本発明の意味において錠剤前駆体の別の形態を表す個片に切断することも可能である。これらの個片は、好ましくは、そこから成形され得る錠剤の長さ寸法を有するまたは近似する。特定の実施形態では、ストランドが、切断の前に、４５℃よりも低温、周囲温度よりも低温、特に１０℃よりも低い温度に冷却されるのが有利であることが分かる。
【００６８】
本発明の意味における固体剤形の製造方法は、好ましくは、混合物を固体剤形に変形させる前、特に溶融押出の前に、好ましくは、少なくとも成分ａ）およびｂ）ならびに前記第３の成分ｃ）、またはａ）および前記第３の成分がその固体状態にある間に、少なくとも成分ａ）、ｂ）およびｃ）、またはａ）およびｃ）が均一に混合されることを必要とする。
【００６９】
固体剤形の製造方法と共に、好ましくは押出物、好ましくは少なくとも５重量％の前記医薬有効成分、少なくとも２０重量％の前記少なくとも１つの第３の成分（特に、ポリ（エチレンオキシド）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、より具体的には、これらからなる）、ならびに少なくとも３重量％の噴霧凝固粉末（特に、ビタミン油およびポリアルキレングリコール、特にトコフェロールおよびＰＥＧ６０００を含み、より具体的には、これらからなる）が使用される。噴霧凝固粉末の全重量を基準として５０重量％以下、特に２５重量％以下、より具体的には１０重量％以下、さらにより具体的には８重量％以下、またさらに具体的には６重量％以下または４重量％以下の前記第１の成分を含む粉末は、噴霧凝固粉末として特に好ましい。
【００７０】
本発明の目的の別の態様によると、本発明の方法に従って得られる、特に上記のような本発明の溶融押出方法に従って得られる少なくとも１つの錠剤前駆体を提供する工程と、前記錠剤前駆体に錠剤パンチを受けさせる工程と、打ち抜き工程／圧縮工程の後に、錠剤パンチから錠剤（単数または複数）を捕集する工程とを含む、経口剤形のような薬学的用途のための錠剤の製造方法が教示されている。前記方法を実行する１つのモードによると、錠剤前駆体は、特に最終錠剤の寸法に近似する個片の形態で押出物から切断され、前記個片は錠剤プレスへ移され、打抜き工程／圧縮工程を受け、打抜された錠剤が錠剤パンチから捕集される。あるいは、押出ストランドの形態の錠剤前駆体は錠剤プレスに移され、それ自体が打ち抜き工程／圧縮工程を受け、打抜された錠剤が錠剤パンチから捕集される。別の実施形態では、錠剤の製造方法は、切断された個片の形態の押出錠剤前駆体またはストランド形態の錠剤前駆体が、溶融押出方法からまだ温かいときに打抜き工程／圧縮工程を受けることを含む。あるいは、この方法は、切断された個片の形態の錠剤前駆体またはストランド形態の錠剤前駆体が、周囲温度よりも高く、前記錠剤前駆体中の前記少なくとも１つの第２の成分および前記少なくとも１つの第３の成分の融点または溶融範囲よりも低い温度を有する間に、打抜き工程／圧縮工程を受けることを含む。当然ながら、切断された個片の形態の錠剤前駆体またはストランド形態の錠剤前駆体は、周囲温度よりも低い、特に１５℃よりも低い温度を有する間に打抜き工程／圧縮工程を受けることも可能である。
【００７１】
上記から、一実施形態によると、本発明は、
ａ）周囲温度において液体形態である、特に粘性液体稠度を有する（例えば、油など）か、または周囲温度においてワックス状の稠度を有する少なくとも１つの第１の成分、特に、周囲温度において固体または半固体であって１５℃〜４０℃の温度範囲で溶融が始まる成分を提供する工程と、周囲温度よりも高い温度から前記第１の成分の分解温度よりも低い温度までの範囲、特に周囲温度よりも高い温度から１２０℃までの範囲、より具体的には４０℃よりも高い温度から１２０℃までの範囲、さらにより具体的には５０℃〜１２０℃の範囲、またさらに具体的には、５５℃〜１２０℃または９０℃を超えない範囲の融点または溶融範囲を有する少なくとも１つの第２の成分を提供する工程と、前記第２の成分の融点または溶融範囲よりも高い温度から前記第１の成分の分解温度よりも低い温度までの範囲、特に、前記第２の成分の融点または溶融範囲よりも高い温度から１２０℃まで、より好ましくは９０℃を超えない範囲の温度に混合物を攪拌および加熱するか、あるいは混合物をその温度で保持することによって、前記少なくとも１つの第１の成分および前記少なくとも１つの第２の成分を含む均一な液体混合物を形成する工程と、混合物をその移動中にその液体形態で保持するように適合された少なくとも１つの移動装置によって、液体混合物を少なくとも１つの噴霧凝固装置に移動させる工程と、前記混合物を噴霧凝固させる工程と、噴霧凝固において得られた粉末を単離する工程とを含む方法に従って、粉末（成分ａ）を提供する工程と、
ｂ）少なくとも１つの医薬有効成分（成分ｂ）を提供する工程と、
ｃ）少なくとも１つの第３の成分（成分ｃ）を提供する工程と、
ｄ）成分ａおよびｂおよびｃを含む混合物を形成する工程と、
ｅ）前記混合物を溶融押出する工程と、
ｆ）特に少なくとも１つのストランドの形態または前記少なくとも１つのストランドの切断によって得られる個片の形態の押出生成物を捕集する工程と、
ｇ）特に少なくとも１つのストランドの形態または前記少なくとも１つのストランドの切断によって得られる個片の形態の前記押出生成物に錠剤プレスを受けさせる工程と、
ｈ）打抜き工程／圧縮工程の後に錠剤プレスから錠剤（単数または複数）を捕集する工程と
を含む、錠剤の製造方法にも関するということが導き出され得る。
【００７２】
好ましい実施形態では、少なくとも１つの第１の成分は、１つの成分、特にαトコフェロールであり、少なくとも１つの第２の成分は、１つの成分、特にポリアルキレングリコールポリアルキレングリコール、より具体的にはポリ（エチレン）グリコール、さらにより具体的にはＰＥＧ６０００である。
【００７３】
また本発明は、上記の方法によって得ることができるまたは上記の方法を用いて得られる固体剤形、特に錠剤にも関する。前記固体剤形は、上記の溶融押出法から得られる生成物などの錠剤前駆体であってもよく、前記錠剤前駆体は、さらに、圧縮して錠剤にすることができる。
【００７４】
本発明を用いると、驚くことに、好ましくは小さい粒径分布を有し、固体剤形、特に医薬錠剤の製造のために使用するのに適した粉末生成物を形成するために、周囲温度において固体である材料内に、非常に少量の液体またはワックス状化合物（例えば、油など）でも均一に分配できることが分かった。本発明の方法を用いると、今では有利に、周囲温度において固体ではなく液体またはワックス状である微量の賦形剤でも固体剤形（例えば、錠剤）中に均一な形で取り込むことが可能である。さらに、周囲温度において液体またはワックス状であるこれらの非常に少量の生成物を最終製剤中で微細に調整することが可能である。例えば、錠剤の重量を基準として約０．０５〜約０．５重量％の範囲で、錠剤製剤中のビタミンＥ／トコフェロールの量を微細に調整することが可能であり、例えば貯蔵安定性および製剤の容易さに関して、前記錠剤の特性プロファイルを最適化することができる。有利な貯蔵安定性の特徴は、錠剤自体の利点だけでなく、錠剤前駆体が錠剤の打抜き工程／圧縮工程において使用されることでもある。すなわち、押出錠剤前駆体に錠剤の打抜き工程／圧縮工程をすぐに受けさせる必要がなく、それにより、錠剤製造業者の作業モードが大きく拡大される。例えば、最終医薬錠剤製剤の効力に影響を与えることなく本発明の錠剤前駆体を１つの製造施設から別の製造場所へ輸送することでも可能である。本発明の別の利益は、本発明の噴霧凝固法によって得られる粉末生成物が、通常、周囲温度において粘着性である傾向のないことである。
【００７５】
記載および特許請求の範囲において開示される特徴は、種々の実施形態における本発明の実現のために、本質的に単独で、または全ての組み合わせにおいて使用することができる。噴霧凝固法について説明される種々の実施形態は、固体剤形の製造方法にも適用される。本明細書において使用される場合、「約」という用語は、値の±１０％を意味する。
【実施例】
【００７６】
実施例１：
以下の組成を有する噴霧凝固粉末の製造：
ＤＬ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）                ４．００重量％
ポリエチレングリコール６０００（ＰＥＧ６０００）    ９６．００重量％
【００７７】
溶融製造法：
ビタミンＥおよびＰＥＧ６０００の必要量を検量した。Ｃｈｒｏｍａｌｏｘ  Ｍｉｃｒｏ  Ｔｈｅｒｍ温度制御システムが取り付けられたミキサーを有する適切なサイズのステンレス鋼供給タンクを窒素でパージした。供給タンク内にＰＥＧ６０００をゆっくり添加した。部分的に溶融したら、ミキサーにより攪拌して、溶融を促進した。ＰＥＧ６０００を完全に添加し、溶融させたら、８０℃の溶融温度を保持した。タンクを窒素により連続的にパージした。溶融ＰＥＧ６０００にビタミンＥを添加した。噴霧凝固を開始する前に、混合を少なくとも１０分間続けた。噴霧凝固法全体を通して攪拌を続けた。
【００７８】
噴霧凝固法：
供給ラインのための熱制御装置を９０℃に設定し、少なくとも３０分間予熱した。
【００７９】
噴霧凝固法を開始した：
装置：Ｎｉｒｏ−ＰＳＤ−２（登録商標）（２．０ｍｍのオリフィス直径を有する２流体ノズル）
噴霧ガス：窒素（８０℃）
噴霧ガス圧  １．０バール
工程ガス：窒素、流速４２５ＣＭＨ
供給速度：９ｋｇ／時
出口温度：１０℃
冷却器温度：０℃。
【００８０】
噴霧凝固粉末の捕集
生成物ドラム内のサイクロンから噴霧凝固粉末を捕集した（密封する前に窒素で最低５分間パージした）。
【００８１】
実施例２（比較例）
ビタミンＥを含有する粉末の製造
目的は、少量のビタミンＥを粉末ブレンド中に分配することであった。粉末ブレンドは、タペンタドールＨＣｌ、ポリエチレンオキシド７Ｍ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコール６０００で構成した。
【００８２】
ａ）固体キャリアにおけるビタミンＥの吸収
少量の液体（ビタミンＥなど）を粉末中に取り込む１つの方法は、まず液体を固体キャリアに吸収し、次に残りの固体賦形剤とブレンドすることである。希釈が重要である場合には、幾何学的に実施することができ、例えば、ビタミンＥ含有キャリアは、１つまたは複数の固体粉末と混合され（特定の希釈を得るために）、得られたブレンドは、同じまたは他の固体粉末と再度希釈される。まず、ビタミンＥを賦形剤の１つ、すなわち粉末ブレンドの主成分であるポリエチレンオキシドＰＥＯ７Ｍに吸収することを試みた。９部のＰＥＯ上に１部のビタミンＥを被覆することを試みた。ＰＥＯ７Ｍ上へのビタミンＥの分配は上手くいかなかった。
【００８３】
ｂ）従って、キャリア、すなわち、元の製剤の特徴をあまり妨害しないために必要とされる量ができるだけ少なくてよいように、その大きい表面積のために特に使用される粉末を導入した。
【００８４】
その高い比表面積および提示される化学的に不活性な性質のために、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（合成アモルファスメタケイ酸アルミニウムマグネシウム）をビタミンＥの吸収のための固体キャリアとして選択した。２つの入手可能なＮｅｕｓｉｌｉｎグレード（富士化学工業株式会社）ＵＳ２およびＵＦＬ２を用いて、ビタミンＥの吸収能力を選別した。
【００８５】
２５０ｍｌのボウルを有するＰｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ  Ｍｉ−Ｐｒｏ実験室規模の高せん断造粒機において、加熱外被を用いず、Ｍｉｎｉ−Ｐｒｏの用量シリンジおよび閉鎖ループシステムを使用することなく、ビタミンＥ−Ｎｅｕｓｉｌｉｎブレンドを製造した。Ｎｅｕｓｉｌｉｎ、ビタミンＥおよびＦｅ２Ｏ３を秤量し、造粒ボウル内に移し、生成物の品質がもう改善しない時点までせん断した。着色剤として１％の濃度のＦｅ２Ｏ３を添加し、ブレンドの均一性を視覚的に監視した。ビタミンＥを約４０℃に加熱して粘度を低下させ、従って、よりよい秤量および分配を可能にした。
【００８６】
Ｎｅｕｓｉｌｉｎ上のビタミンＥ（１：１  ｗ：ｗ）
ＵＳ２タイプのＮｅｕｓｉｌｉｎはビタミンＥの分配が著しく悪く、非常に大きい塊が形成された。
【００８７】
被覆されたＵＬＦ２の初期の様相は、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＬＦ２上へのビタミンの吸収が成功したようであったが、いくらかの小さい塊も存在した。しかしながら時間が経つと、混合物は強力に凝集し始めた。１日以内に効果は既に顕著であり、数日後には、凝集は、被覆粉末の代わりに大きい粒子サイズの顆粒が形成されるほどであった。
【００８８】
ＮｅｕｓｉｌｉｎグレードＵＳ２およびＵＦＬ２によるビタミンＥの分配における明らかな差異のために、プレミックスを調整するためのさらなる実験およびさらなる希釈は、ＵＬＦ２についてのみ行った。
【００８９】
ｃ）プレミックスの製造（さらなる賦形剤による被覆キャリア（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ上のビタミンＥ）の希釈）
ビタミンＥ被覆Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＬＦ２（１：１  ｗ：ｗ）を７５μｍのふるいにかけ、１ｇの被覆キャリアをまず不活性賦形剤としての２４ｇのポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）７Ｍとブレンドした（＝１／２５希釈工程）（プレミックス）。次に、２．５ｇのこのプレミックスを４７．５ｇのＰＥＯ７Ｍと再度ブレンドして（＝１／２０希釈工程）（最終混合物）、１／５００希釈比とした。Ｔｕｒｂｕｌａミキサーを用いてブレンドを製造した。
【００９０】
プレミックスおよび最終混合物の様相は、見た目には均一であった。これらの混合物は、１週間以上経ってから再検査し、安定なままであったが、不希釈ｎｅｕｓｉｌｉｎ−ビタミンＥは、上記のように、時間が経つと完全に凝集した。この実験では、工業規模では実用的でない非常に細かいふるい（７５μｍのふるい）を使用した。
【００９１】
Ｎｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＬＦ２上のビタミンＥ（１：２．５  ｗ：ｗ）
ブレンド品質を改善するために、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ塊は回避されなければならない。これには、造粒機内での塊の形成、および製造後の凝集傾向の防止が含まれる。従って、Ｎｅｕｓｉｌｉｎの比率を増大させて、キャリア／ビタミンＥ混合物の安定化を試みた。塊形成の防止を助けるために、ｎｅｕｓｉｌｉｎ上でまとめて秤量する代わりに、シリンジによりビタミンＥを添加した。さらに、ＰＥＯ中の被覆キャリアの即時希釈の選択を試みた。さらに、ふるい分けの必要性を評価した。このために、Ｎｅｕｓｉｌｉｎの単一のバッチを被覆し、４つの画分に分割し、そのうちの２つはさらに処理しなかったが、１つはふるいにかけ（５００μｍのふるい）、２つの画分はプレミックスを生じるために使用し、この場合も１つのプレミックスはふるいにかけた（被覆キャリアを５００μｍのふるいにかけ（７５μｍのふるいに比べてより製造規模に適合される）、次にＰＥＯで希釈した（１／２５希釈））。ビタミンＥの加熱（４０℃）は、シリンジの充填を可能にするために粘度を十分に低下させることが必要であると分かった。以前はビタミンＥが造粒機の壁に付着し得ることにより、ボウルの排出後に塊を生じたので、シリンジを使用することによって、塊の形成が大幅に低減された。
【００９２】
Ｎｅｕｓｉｌｉｎの量を増大させると、凝集体形成の程度の低減が促進されるが、依然として十分に防止されなかった。得られる粉末をふるいにかける場合、最初は凝集体がなかったが、１日後には既にふるいにかけなかったキャリアともはや区別ができなかった。
【００９３】
プレミックス中のビタミンＥの分配は、キャリア凝集体の大まかな分散に限定されると見られる。また、着色凝集体とほぼ白色のＰＥＯとの相違は時間が経つとわずかに増大し、不安定な系を示した。
【００９４】
ＥｔＯＨを含むＮｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＬＦ２上のビタミンＥ（１：２．５：０．８  ｗ：ｗ）：
ＮｅｕｓｉｌｉｎにおけるビタミンＥの分配をさらに改善して凝集体形成を最小限にするために、ビタミンＥと混和性の溶媒を選択して、濃い油性ビタミンＥの粘度を大きく変更した。この実験では、用量シリンジの充填の前に、２．７７ｇのビタミンＥを２．２２ｇのエタノール９６°と混合した。混合は、２５０ｍｌのボウルを用いてＭｉ−Ｐｒｏ内で行った。ビタミンＥ／エタノール溶液を、７．１ｇのＮｅｕｓｉｌｉｎ  ＵＦＬ２および約１００ｍｇの酸化鉄を含有するボウル内に注入した。前の実験について示したように、単一の被覆バッチから４つの画分を作った。２つの画分は未処理の被覆キャリアであり、そのうち１つだけを５００μｍのふるいにかけ、２つの画分をさらにプレミックスに希釈して、この場合も１つはふるいにかけた（被覆キャリアを５００μｍのふるいにかけ、次にＰＥＯで希釈した）。プレミックスは、１部の被覆Ｎｅｕｓｉｌｉｎと１９部のＰＥＯ７Ｍとで構成し、プレミックスに１／２０の希釈係数を与えた。２５０ｍｂａｒの真空下で、全ての画分を３０℃で一晩乾燥させた。
【００９５】
エタノールを用いると、ビタミンＥは、シリンジの充填を可能にするためにもう加熱する必要がなかった。このことは、ビタミンＥが強力な抗酸化剤であり、あまり熱にさらされないことが最良なので、利点であると考えられる。技術的には、キャリアの被覆は今、造粒ボウル内で塊を形成することなく完全に行うことができる。しかしながら、前もってふるいにかけてもかけなくても、時間と共に不希釈キャリアは凝集し始めた。プレミックスの様相は、拡大下で均一に見えた。乾燥後に、画分は、あまりサンプル中に追加の凝集体を形成するようには見えなかった。
【００９６】
さらなる実験では、より少ないエタノールでも満足できる結果を得ることができると示された。
【００９７】
これらの実験から、微粉状のＮｅｕｓｉｌｉｎは時間と共に強力に凝集する傾向があるので、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（合成アモルファスメタケイ酸アルミニウムマグネシウム）上にビタミンＥを有するキャリア系は、それ自体安定でないことは明らかである。溶媒としてのエタノールの使用は、有機溶媒を製造工程に導入している（有害な安全性の意味を有し得る）にもかかわらず、粉末中のビタミンＥの分配を改善するために有益である。結論として、混合による固体粉末中のビタミンＥの取り込みは、媒体としてキャリアおよび溶媒を使用することによってのみ可能であった。得られる被覆キャリア粉末は、物理的に安定ではなく、製剤組成物を構成する賦形剤の一部（上記の実験では、ＰＥＯの一部）によって即座に希釈されることが必要であった。
【００９８】
実施例３
ビタミンＥおよびＰＥＧ６０００の噴霧凝固
ＰＥＧ６０００を秤量し、オフラインの加熱プレート上で溶融した。実験が行われるほんの少し前に、適切な量のビタミンＥを添加し、ＰＥＧ６０００と機械的に混合した。混合物を約７５〜８０℃に加熱し、加熱供給ラインによってＭｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥器の噴霧ノズルに移した。１００℃に予熱したＮ２を用いて混合物を２流体ノズルから噴霧した。冷却ガスもＮ２であり、１１〜１３℃の入口温度および２０〜２６℃の範囲の出口温度を有した。噴霧の後、噴霧乾燥器のサイクロン内に粒子を捕集した。
【００９９】
種々の濃度のビタミンＥ（１％、２％または４％（ｗ／ｗ）の実際のビタミンＥ含量）を用いて実験を行った。ＰＥＧ６０００を伴うビタミンＥの噴霧凝固は上手くいった。粘着性であるまたはより多くの凝集体を有することなく、微粉末の状態の噴霧凝固生成物を得た。高収率が得られたので、噴霧チャンバにおける生成物の損失も最小限であった。ビタミンＥ−ＰＥＧの様相は色が均一であり、茶色がかったゾーン（分離したビタミンＥを示す）が、粉末中またはチャンバ壁に対して見出されなかった。
【０１００】
実施例４
安定性試験
ビタミンＥをキャリアに吸収することによって製造される粉末、または噴霧凝固によって製造される（実施例３に従って製造される）粉末をガラス瓶に入れ、種々の条件（５℃および３０℃／７５％相対湿度）下で貯蔵した。「活性」ビタミンＥ（抗酸化活性をまだ有するビタミンＥ）の濃度はＨＰＬＣアッセイによって決定し、粉末の外観は視覚的に検査した。
【０１０１】
以下の被覆キャリアブレンドを試験した：
【０１０２】
【表１】
0005674641.tif 000002
【０１０３】
ブレンドを以下のように製造した：
第１の工程工程では、Ｍｉ−Ｐｒｏ（０．２５Ｌのボウル、インペラ速度２００〜４００ｒｐｍ、チョッパー速度５００〜６５０ｒｐｍで４５分間）において、全てのｎｅｕｓｉｌｉｎをビタミンＥ／ＥｔＯＨ混合物で被覆した。ボウルを空にした後、Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐＴ（０．２５Ｌのボウル中、２５０ｒｐｍのインペラ速度で１２分間）において、５ｇの被覆ｎｅｕｓｉｌｉｎを７０ｇのＰＥＯ７Ｍとブレンドすることにより画分１を作った。次にこれを空にしたら、４．５ｇの被覆Ｎｅｕｓｉｌｉｎおよび６３．０ｇのＰＥＯ７Ｍを用いて画分２を作った（０．２５Ｌのボウル中、２５０ｒｐｍのインペラ速度で１６分間）。画分１および２は同じ相対組成を有するが、画分２（＝Ｎｅｕｓｉｌｉｎ粉末１）は３００ｍｂａｒｂの真空下２５℃で１６時間の後乾燥を行ったが、画分１（＝Ｎｅｕｓｉｌｉｎ粉末２）は行わなかった点が異なる。
【０１０４】
ｎｅｕｓｉｌｉｎベースのプレミックスは不安定であることが分かった。実際、ビタミンＥ含量は、３０℃／７５％ＲＨで１ヶ月後に既に非常に大きく低下したので、これらのサンプルの研究を中止した。
【０１０５】
上記のように製造した噴霧凝固粉末（実施例３を参照）も同じ条件にさらした。各ビタミンＥ濃度（１％、２％および４％ｗ／ｗ）について、小さい粒径画分および大きい粒径画分を試験した。噴霧凝固工程中の供給速度、ノズル直径および／またはＮ２速度を修正することによって、粒径を調整した。
【０１０６】
結果は、以下の表２にまとめられる：
【０１０７】
【表２】
0005674641.tif 000003
【０１０８】
噴霧凝固粉末は、５℃において許容可能な安定性を示した。１％のビタミンＥを有するサンプルは、より高いビタミンＥ含量を有する他のサンプルよりも安定性がほんの少し低いようであった。３０℃／７５％ＲＨでは、噴霧凝固粉末中のビタミンＥの損失がより大きいので、おそらく冷蔵するのが賢明である。
【０１０９】
上記のデータに基づいて、キャリア系は製造のために実用的でなく（物理的不安定性／分離（ｄｅｍｉｘｉｎｇ）を軽減するために、溶媒の使用、直接予混合の必要性）、化学的にも安定でない（ビタミンＥアッセイは非常に急速に低下する）ことが分かる。本発明の意味における噴霧凝固は、少量の特にビタミン油などの液体を固体の第２の成分内に含む粉末系の信頼性のある製造を非常に容易にし、キャリアにおけるビタミンＥの吸収よりも有望であるように見える。
【０１１０】
実施例５
ブレンド均一性（ＢＵ）
粉末ブレンド組成物１：
タペンタドールＨＣｌ          ５８．２４ｍｇ
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ポリエチレングリコール６０００
ポリエチレングリコール６０００およびαトコフェロールの噴霧凝固粉末（噴霧凝固粉末中４．５６％のビタミンＥ）          １３．１６ｍｇ
粉末の全重量          ４００ｍｇ
【０１１１】
粉末ブレンド組成物２：
タペンタドールＨＣｌ          ２９１．２０ｍｇ
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ポリエチレングリコール６０００
ポリエチレングリコール６０００およびαトコフェロールの噴霧凝固粉末（噴霧凝固粉末中４．５６％のビタミンＥ）          １５．３５ｍｇ
粉末の全重量          ７００ｍｇ
【０１１２】
粉末ブレンド組成物１および２から２４０ｋｇのバッチを製造した。実施例３に記載されるのと類似の方法に従って、噴霧凝固粉末を製造した。ブレンドの個々の成分は、必要であれば塊を除去し（２０メッシュのＳｗｅｃｏセパレータを用いて、あるいは２０メッシュを用いる受動的な手動方法に従って選別）、次に秤量し、８００ＬのＩＢＣビンに導入した。Ｂｏｈｌｅブレンダにおいて６ｒｐｍで２０分ブレンドした後、ビンを開け、サンプルシーフ（ｓａｍｐｌｅ  ｔｈｉｅｆ）を用いてビン内の１０の異なる場所からサンプルを取った。捕集したサンプルの活性ビタミンＥ含量をＨＰＬＣアッセイによって決定し、サンプル中のビタミンＥの均一性の尺度である％相対標準偏差を計算することによって、ビタミンＥのブレンド均一性（ＢＵ）を決定した。
【０１１３】
ブレンド１、３について、２４０ｋｇのバッチを製造し、第１のバッチのビタミンＥ含量の％相対標準偏差は１．５％であり、第２のバッチは２．３％であり、第３のバッチは２．９％であった。
【０１１４】
ブレンド２、３について、２４０ｋｇのバッチを製造し、第１のバッチのビタミンＥ含量の％相対標準偏差は２．９％であり、第２のバッチは１．８％であり、第３のバッチは１．７％であった。
【０１１５】
これらの結果は、良好なＢＵを示す。
【０１１６】
実施例６
錠剤の含量均一性（ＣＵ）
粉末ブレンド組成物３：
タペンタドールＨＣｌ          ５８．２４ｍｇ
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ポリエチレングリコール６０００
ポリエチレングリコール６０００およびαトコフェロールの噴霧凝固粉末（噴霧凝固粉末中４％のビタミンＥ）          １５．００ｍｇ
粉末の全重量          ４００ｍｇ
【０１１７】
粉末ブレンド組成物４：
タペンタドールＨＣｌ          ２９１．２０ｍｇ
ポリエチレンオキシドＷＳＲ３０３
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ポリエチレングリコール６０００
ポリエチレングリコール６０００およびαトコフェロールの噴霧凝固粉末（噴霧凝固粉末中４％のビタミンＥ）          １７．５０ｍｇ
粉末の全重量          ７００ｍｇ
【０１１８】
実施例５に記載されるように粉末ブレンド３および４を製造した。次のように、粉末ブレンド組成物３および４から錠剤を製造した。共回転ツインスクリュー押出機において粉末ブレンドを押出し、得られたストランドを冷却して個片に切断し、これを圧縮して、４００ｍｇ（５０ｍｇのタペンタドールを含有）または７００ｍｇ（２５０ｍｇのタペンタドールを含有）の錠剤にした。穿孔パンフィルムコーターにおいて、精製水中の２０％ｗ／ｗの医薬コーティング粉末からなる懸濁液によって、捕集した錠剤をフィルムコートした。コーティング懸濁液を３％ｗ／ｗのレベルまで錠剤コア上に塗布し、その後、錠剤を乾燥させ、分析のためにバッチのサンプルを取った。ブレンドのそれぞれから製造した３０個の錠剤から、ＨＰＬＣアッセイによって活性ビタミンＥ含量を決定し、錠剤中のビタミンＥの含量均一性（ＣＵ）の尺度として％相対標準偏差を計算した。
【０１１９】
ブレンド３から製造した４００ｍｇの錠剤の％相対標準偏差は４．９６％であり、ブレンド４から製造した７００ｍｇの錠剤の％相対標準偏差は３．８７％であった。
【０１２０】
これらの結果は、良好なＣＵを示す。