(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃａ／Ｐモル比が２．０５〜２．５５の範囲内であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６未満である、無機ケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイト。
【請求項２】
ケイ素含有量が、２．９〜６ｗｔ％である請求項１に記載のヒドロキシアパタイト。
【請求項３】
実質的に不純物相が、存在しない請求項１又は請求項２に記載のヒドロキシアパタイト。
【請求項４】
結晶形態にある請求項１乃至請求項３の何れか１項に記載のヒドロキシアパタイト。
【請求項５】
平均結晶長軸長さが、０．０５〜５μｍの範囲内である請求項４に記載のヒドロキシアパタイト。
【請求項６】
前記Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が、１．６０〜１．６５の範囲内である請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載のヒドロキシアパタイト。
【請求項７】
炭酸イオンの最大不純物レベルが、ケイ酸及びリン酸イオンの総量に基づくモル比として０．１％である請求項１乃至請求項６の何れか１項に記載のヒドロキシアパタイト。
【請求項８】
無機ケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの製造方法にして、（ａ）カルシウム、リン及びケイ素を含み、Ｃａ／Ｐモル比が２．０５〜２．５５の範囲内であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６未満である反応物より、ｐＨが少なくとも９で、ケイ酸塩置換アパタイトを沈殿する工程と、（ｂ）その沈殿物を４００〜１０５０℃の温度にてか焼する工程とを、含む無機ケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの製造方法。
【請求項９】
前記反応物中のケイ素原子含有量が、２．９〜６ｗｔ％である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応物が、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムを含み、ｐＨが少なくとも１０で維持された沈殿反応が生じる請求項８又は請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応物が、リン酸塩又はリン酸であるリン含有反応物を含む請求項８乃至請求項１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
反応物が、有機ケイ素化合物、ケイ酸塩又はケイ酸であるケイ素含有反応物を含む請求項８乃至請求項１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
か焼温度が６００〜１０００℃の範囲内である請求項８乃至請求項１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
か焼温度が７００〜９００℃の範囲内である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項７の何れか１項に記載のヒドロキシアパタイトを含む生体医用材料。
【請求項１６】
請求項１乃至請求項７の何れか１項に記載のヒドロキシアパタイトを含む医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無機ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトに係り、特に、医用インプラント材料、その製作及び使用に用いられるケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトに関するものである。また、本発明は、そのようなヒドロキシアパタイトからなる生体材料及びその使用に係るものでもある。
【背景技術】
【０００２】
病気や外傷が原因で、外科医は骨組織を置き換える必要があり、彼らは、外科治療の間、骨移植片（自家移植片又は同種移植片）又は骨と置き換えるための合成材料を使用することが出来る。骨と置き換えるために使用される合成材料のタイプの中で、外科医は、金属（例えば、ステンレス製股関節又は膝関節インプラント）、高分子（例えば、寛骨臼カップのポリエチレン）、セラミックス（マクロ多孔性骨移植（macroporous bone graft）としてのヒドロキシアパタイト）、又は無機−有機複合材料（例えば、固定プレートのためのヒドロキシアパタイト−ポリ乳酸複合材料）を、使用する。これらの材料の多くは、体内で（治療期間に適切な期間内に）再吸収不可能であり、インプラント周辺又は内部における新たな骨の形成を刺激するものではない。
【０００３】
過去３０〜４０年以上に亘って開発が進められ、骨と置き換えるために用いられてきた合成材料の一つとして、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ、Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2 ）がある。この材料は、その表面における骨細胞の成長、及び新たな骨の形成をサポートするが、体内において不溶性が高く、そのために１０年以上も体内に留まる。医療用途において、ヒドロキシアパタイトは、一般的に被覆剤として使用され、被覆工程の間、高温（＞１５００℃）に晒される。又は、マクロ多孔性セラミックとして使用されるのであり、それは大きな孔（＞１００μｍ）を含み、高温（例えば１２００℃）でマクロ多孔性構造体を焼結することにより製造される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ヒドロキシアパタイトの特性を向上させるために、少量のケイ素又はケイ酸イオンを含む材料が開発されている。ケイ素が、骨形成及び骨代謝に重要な役割を果たすことが明らかにされている。ケイ素置換ヒドロキシアパタイト材料の合成は、ＷＯ  ９８／０８７７３及び対応する米国特許第６３１２４６８号にて説明されている。その材料は、０．１〜５ｗｔ％のケイ素を含む。カルシウムイオンとリン含有イオンとのモル比は、１：０．５〜１：０．７である。最も好ましいケイ素の範囲は０．５〜１．０ｗｔ％である。焼結中、これらの材料が単相組織となることが明らかにされている。これらの材料は、動物実験及び人体への臨床研究において骨癒合（bone healing）の速度を速めることが明らかにされているが、これらの材料もまだ不溶性が高い。Ｇｕｔｈ等の研究（Key Eng. Mater. 、2006、309-311 、pp.117-120）においては、１４日間の浸漬におけるこれら材料から離脱するケイ素の量が、０．１〜０．４ｐｐｍのレベルに達するに過ぎないことが示されている。２．６ｗｔ％のケイ酸塩に相当する０．８ｗｔ％のケイ素を含むＳｉＨＡ試料（ケイ素置換ヒドロキシアパタイト）は、細胞培養液に浸漬された。
【０００５】
ヒドロキシアパタイトセラミックスは、体内において易溶性ではなく、妥当な期間を経過しても消滅しないであろう（C.P.A.T Klein et al 、J. Biomed. Mater. Res.、1983、17，769 ）。理想的な完全吸収のために提案された時間は１ヶ月から３年の間であり、その間に新しい骨に置き換えられるであろう。また、硫酸カルシウムや炭酸カルシウムなどの材料からカルシウムイオンが脱離することにより、骨修復を加速し及び／又は骨芽細胞を刺激することが出来る（I.D. Xynos et al、Calc. Tiss. Int.、2000、67、321-329 ）。
【０００６】
ＵＳ  ２００５／０２４４４４９においては、単独で又は生体材料混合物で使用される人工骨生体材料用途のケイ素置換オキシアパタイト化合物（Ｓｉ−ＯＡｐ）の合成が、説明されている。そのケイ素置換オキシアパタイト化合物は、以下の構造を有する。
Ｃａ5（ＰＯ4）3-X（ＳｉＯ4）XＯ(1-X)/2      ０＜Ｘ＜１．０である。
この材料の合成は、真空雰囲気の高温下において、ケイ素を含む合成リン酸カルシウム混合物の加熱を含むものであり、これにより、構造からすべてのヒドロキシル基が除去される。生成物は、ケイ素置換ヒドロキシアパタイトとは大きく異なる特性を有している。
【０００７】
英国特許第３９５７１３号においては、ケイ素含有アパタイト単結晶の合成が説明されている。そのプロセスは、個々の結晶の長軸の長さが５〜５００μｍである、より一般的には２０〜２００μｍである、単結晶を生成するものである。合成は、７０〜１５０℃の間の温度にて実施され、リン酸オクタカルシウムが中間段階として利用される。生成物は、ＣＯ3 を含み、０．４〜２．４ｗｔ％、好ましくは０．５〜１ｗｔ％の範囲内にある少ないケイ素含有量である。Ｃａ／Ｐモル比は、１：１．４〜１：２の範囲内にあり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比は、１：１．４から１：１．２の範囲内である。
【０００８】
ＥＰ特許第１４２６０６６号においては、シリカ（ＳｉＯ2 ）、カルシア（ＣａＯ）及びヒドロキシアパタイトからなる混合物であって、一般的に６７重量％がケイ素（ＳｉＯ2 内）であるものを、反応させることなく、物理的に混合することについて、説明されている。３つの別個の酸化物化合物は、有機高分子マトリックス中に分布している。英国特許第２３６３１１５号においては、多孔性及び／又は多結晶性ケイ素からなるインプラント材料が説明されている。そのケイ素は、リン酸カルシウムセメント系や高分子を混ぜることが可能であり、リン酸カルシウムのマトリックス中に散在する別個の相として存在する。
【０００９】
特開２００２−１３７９１４号公報においては、優れたイオン交換能力と抗菌作用を有すると言われているケイ酸イオンを含むヒドロキシアパタイトが説明されている。そこで説明されている手法により得られる粉末は、か焼されておらず、化学量論レベル又はそれより高いＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）の比を有する。炭酸イオンが、電荷の平衡を保つために含められる。そのような粉末は、加熱においてＣａＯ相を含むヒドロキシアパタイトを産生すると考えられている。
【００１０】
Journal of Solid State Chemistry、181 (2008) 1950-1960、Palard et al. においては、二次相の存在なしに純粋なシリカ被覆ヒドロキシアパタイトを得ることの問題について、説明している。１０／６のＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）の比を用いて、水性析出法により粉末が準備された。その粉末は、炭酸塩を含んでいた。か焼（calcination ）において、炭酸塩を含まないアパタイトが得られた。か焼による生成物については、以下の化学式が使用されており、Ｘ＞１であるＳｉXＨＡ 粉末の性質は、Ｘ≦１であるものの性質と大きく異なることが報告されている。
Ｃａ10（ＰＯ4）6-X（ＳｉＯ4）X（ＯＨ）2-X   ０≦Ｘ≦２である。
先のケースでは、２つの相が７００℃より同時に現れる。それらの相は、アパタイト及びリン酸トリカルシウムと同定されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
明確にするために、アパタイト又はヒドロキシアパタイト材料へケイ素を組み込むことは、ケイ素又はケイ酸塩置換と呼ばれることがある。これらの語は、区別しないで用いられ得る。これは、上記置換が、実質的に、アパタイト又はヒドロキシアパタイト格子内におけるリン原子のケイ素原子への置換だからである（厳密に言えば、Ｓｉ又はＰは、中性原子（neutral atom）ではなくイオンとして構造内に存在する）。しかしながら、リン又はケイ素原子は常に酸素と結合しており、本発明においては、例えば、但し限定されるものではないが、ＳｉＯ44- 又はＰＯ43- イオンのリン酸塩又はケイ酸塩を形成している。
【００１２】
一の態様において、本発明は、Ｃａ／Ｐモル比が２．０５〜２．５５の範囲内であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６未満である、無機ケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトを、提供する。好ましくは、ケイ素原子含有量が２．９〜６ｗｔ％である。一の実施形態において、本発明のヒドロキシアパタイトは、下記式（Ｉ）で表される。
Ｃａ10-δ（ＰＯ4）6-X（ＳｉＯ4）X（ＯＨ）2-X      （Ｉ）
ここで、１．１≦Ｘ≦２．０であり、また、δはカルシウム欠損であり、Ｃａ／（    Ｐ＋Ｓｉ）モル比は１．６６７未満となる。
【００１３】
好ましくは１．２≦Ｘ≦２．０であり、より好ましくは１．４≦Ｘ≦２．０であり、最も好ましくは１．６≦Ｘ≦２．０である。一般に、化合物はヒドロキシルイオンを含むことが好ましい。
【００１４】
本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトは、カルシウム、リン、酸素及び水素イオン、より厳密に言えばカルシウム、リン酸及びヒドロキシルイオンをも含むヒドロキシアパタイト相に、高いレベルのケイ素が組み込まれている。それらはヒドロキシアパタイト構造を呈し、好ましくはサブミクロンな結晶形態（sub-micron crystal morphology ）を呈する。その場合、一体構造を呈し、粒界で分離している融合した粒状構造よりなるセラミックや生体セラミックとは分類されない。本発明の化合物は、好ましくは、焼結されていない材料の形態である。これは、合成の間、ヒドロキシアパタイトの焼結温度より低い温度で材料を加熱し、焼結が生じないようにすることによって、得られる。更に、本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトは、高温において熱的に不安定な傾向がある。それ故に、好ましくは、粉末又は粉末成形体（compacted powder）として用いられ、また、好ましくは、焼結されたセラミックヒドロキシアパタイトの手法によって融合されない。
【００１５】
有利には、本発明のヒドロキシアパタイトは、ヒドロキシアパタイトセラミックス又は以前に報告されたケイ素置換ヒドロキシアパタイトセラミックスと比較して、高いレベルの溶解性を示すことが認められており、また、溶液内への浸漬中に高いレベルのケイ素を放出する。例えば、同様の実験条件で試験した場合、先行技術である材料と同様のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトセラミックスと比較して、本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトにおいては、１０〜１００倍のケイ素が放出される。また、本発明のヒドロキシアパタイトを、細胞培養液の如き生理溶液中に、好ましくは最大で４８時間、浸漬せしめると、培養液中のカルシウムイオン濃度が驚くほど変化しない、又は増加することが認められている。これは、同じタイムスケールにおいて培養液のカルシウム含有量が減少する、ケイ素置換のレベルが低いヒドロキシアパタイトと、対照をなす。従って、本発明は、公知のヒドロキシアパタイトより活性の高い新規なヒドロキシアパタイトを提供することが出来る。骨刺激イオン（bone-stimulating ions ）を、直ちに及び新たな骨の形成を刺激するような量において、放出可能であり、同時に、治療期間内に体内へ再吸収可能である。
【００１６】
本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトにおけるケイ素原子含有量は、好ましくは少なくとも２．９ｗｔ％であり、より好ましくは少なくとも３．５ｗｔ％であり、最も好ましくは少なくとも５ｗｔ％である。これらの値は、それぞれ、ケイ酸塩（ＳｉＯ4 ）含有量の少なくとも９．５ｗｔ％、少なくとも１１．５ｗｔ％、及び少なくとも１６ｗｔ％と同等である。特に骨形成や骨代謝に用いられる生物医学的用途のためには、ヒドロキシアパタイトを溶液に浸した際に多量のケイ素が放出されるように、ケイ素含有量が多いことが望ましい。また、ヒドロキシアパタイトの特性は、ケイ素原子含有量が２．９ｗｔ％（ケイ酸塩で９．５ｗｔ％）又はそれより多い領域で、変化すると考えられている。ケイ素原子含有量の最大は、好ましくは６ｗｔ％（ケイ酸塩で２０ｗｔ％）である。ケイ素原子含有量は、好ましくは３．５〜６ｗｔ％（ケイ酸塩で１１．５〜２０ｗｔ％）の範囲内であり、より好ましくは５〜６ｗｔ％（ケイ酸塩で１６〜２０ｗｔ％）の範囲内である。
【００１７】
リン含有イオンに対するカルシウムのモル比（Ｃａ／Ｐモル比）は、化学量論のヒドロキシアパタイトのそれ（１０：６、又は１：０．６であり、若しくは１．６７であるＣａ／Ｐモル比）より、又は、上述した、リン酸カルシウム内にケイ酸塩を組み込んだ先行材料より、大きい。従って、一の実施形態において、Ｃａ／Ｐモル比は少なくとも２．０５である。
【００１８】
Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比は、１．６６未満であり、好ましくは１．６５より大きくない。これは、他のケイ酸塩含有ヒドロキシアパタイト合成物における、１．６６７というＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比と比較して、著しく小さい。Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比は、好ましくは１．５０〜１．６５の範囲内であり、より好ましくは１．６０〜１．６５の範囲内であり、更に好ましくは１．６０〜１．６４の範囲内である。
【００１９】
好ましくは、Ｃａ／Ｐモル比は、少なくとも２．１であり、より好ましくは少なくとも２．２であり、最も好ましくは少なくとも２．３である。
【００２０】
Ｃａ／Ｐモル比及びＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比をここで与えられた範囲内とすることにより、構造内に‘スペース’が与えられ、高いレベルでのケイ素又はケイ酸塩イオンの組み込みが可能となる。リン含有イオンに対するカルシウムのモル比（Ｃａ／Ｐモル比と表現されている）が２．０５未満（例えば、Ｃａ／Ｐモル比が２．０、１．７又は１．４）であると、構造内には、多量のケイ素又はケイ酸塩イオンが存在するためには不十分な‘スペース’が生じるであろう。構造内においてケイ素が置き換わることが出来る唯一の場所は、リンである（カルシウム又はヒドロキシルイオンとは置き換わることが出来ず、直接的には酸素イオンと置き換わることが出来ない）。
【００２１】
Ｃａ／Ｐモル比の最大は２．５５であり、好ましくは２．５である。２．５５より高い比は可能であるが、付加的な相を出現させるであろう。従って、Ｃａ／Ｐモル比は、２．０５〜２．５５の範囲内であり、好ましくは２．１〜２．５５の範囲内であり、より好ましくは２．２〜２．５の範囲内であり、最も好ましくは２．３〜２．５の範囲内である。
【００２２】
好ましくは、本発明のヒドロキシアパタイト材料は、炭酸イオン（ＣＯ3 ）を含まない。炭酸イオンの最大不純物レベルは、ケイ酸及びリン酸イオンの総量に基づくモル比として、０．１％、より好ましくは０．０１％である。それ故に、合成物中におけるリン酸塩（又はケイ酸塩）と炭酸塩との置換は、実質的に存在しない。
【００２３】
好ましくは、ヒドロキシアパタイトは、結晶形態にあり、特に多結晶であり、例えば多結晶粒子である。結晶平均長軸長さ（crystallite average long-axis length）は、改善された溶解性のために５μｍ又はそれ未満とされ、好ましくは少なくとも０．０５μｍである。好ましくは、結晶長軸長さは０．０５〜５μｍの範囲内である。
【００２４】
好ましくは、加熱後の粉末の比表面積は１０〜９０ｍ2 ／ｇの範囲内であり、より好ましくは２０〜５０ｍ2 ／ｇの間である。本発明に従って製造されるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト粉末の比表面積は、同じ温度で加熱したヒドロキシアパタイト（Ｃａ／Ｐ＝１．６６７であり、Ｓｉを含まず）粉末の比表面積よりも、著しく大きい。例えば、９００℃の加熱後の、本発明に従って製造される一のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト粉末の比表面積は、２７ｍ2 ／ｇであり、一方、対応する非置換ヒドロキシアパタイト粉末の比表面積は、１３ｍ2 ／ｇである。本発明に従って製造される粉末の比表面積が大きいことは、例えば、但し限定されるものではないが、溶解性、タンパク質付着及び細胞接着に有益な効果をもたらすであろう。
【００２５】
好ましくは、本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト粒子は、実質的に純粋な相である。これは、不純物相が実質的に存在しないことを意味する。そのため、例えば、Ｘ線回折において、回折パターンに二次相が認識されることなく、唯一の多結晶相が認識されるであろう。単一のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相の存在は、伝統的なＸ線回折解析を用いて、得られた回折パターンとヒドロキシアパタイトの一般的なパターンとを比較することにより、決定することが出来る。ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相の正確な回折ピーク位置は、一般的なヒドロキシアパタイトの回折ピーク位置と比較して、少しシフトする。これは、リン酸塩のケイ酸塩への置き換わりが、単位格子パラメータに変化を及ぼすからである。これは、少量のケイ酸塩置換について、以前に報告されている（例えば、I.R. Gibson et al 、J. Biomed. Mater. Res.、44(1999)422-428 ）。ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトに組み込まれたケイ素又はケイ酸塩の量、及びケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトにおけるＣａ／Ｐモル比についても、化学的解析、例えば蛍光Ｘ線（ＸＲＦ）を用いることによって、求めることが出来るであろう。本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト粒子は、ＸＲＦによって決定されるＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６未満であり、好ましくは１．６５より大きくなく、例えば１．６４より大きくなく、また、Ｃａ／Ｐモル比が２．０５と２．５５との間の範囲にあることにより、特徴付けられる。単一相を確実にするためのＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６７未満である合成物は、加熱において得られる。Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比を１．６６７とし、Ｃａ／Ｐモル比を２．４７５とする設計（design）を用いることによって、９００℃の加熱後の合成物は、Ｓｉ含有ＨＡ相と、不純物相としてのＣａＯを含んでいるであろう。対照的に、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比を１．６５とし、Ｃａ／Ｐモル比を２．４７５とする設計は、９００℃の加熱後に、ＣａＯも他の不純物相も存在しない単一のＳｉ含有ＨＡ相を生じる。加熱処理がされたケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相のＦＴＩＲ解析では、３５６５と３５８０ｃｍ-1との間にＯＨ伸縮振動の存在が示されており、これは、構造内にある程度のヒドロキシル基が未だ存在することを示しており、また、材料が、未だにヒドロキシアパタイトの様な相（hydroxyapatite-like phase）であることが確認される。
【００２６】
本発明のヒドロキシアパタイト多結晶粒子は、好ましくは実質的に不純物相を含まないものである一方、それらは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトを含む材料に付加的な特性を導入することが可能な一又はそれ以上の成分を、粒子として混合することが可能である。そのような混合において、好ましくは、本発明のヒドロキシアパタイト粒子は、他の成分からなるマトリックス中に埋め込まれる。例えば、ヒドロキシアパタイトが生物医学的応用において用いられる際には、より複雑な生物医学材料が形成可能である。一の実施形態において、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相は、一又はそれ以上の他の有機及び／又は無機材料と混合可能であり、好ましい比（重量換算）は０．１：９９．９〜９９．９：０．１であり、より好ましくは１：１００〜１００：１である。
【００２７】
本発明の化合物と混合可能な無機化合物は、炭酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、置換ヒドロキシアパタイト、リン酸トリカルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸オクタカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、ブルシャイト（brushite）、モネタイト（monetite）、リン酸テトラカルシウム、ピロリン酸カルシウム、バイオガラス、ケイ酸カルシウムガラス、ケイ酸カルシウムベースガラス（calcium silicate-based glass）、リン酸カルシウムガラス、リン酸カルシウムベースガラス（calcium phosphate-based glass ）、ケイ酸カルシウムベースガラス−セラミック、リン酸カルシウムベースガラス−セラミック、生体活性ガラス、生体活性ガラス−セラミックス、生体適合性ガラス、生体適合性ガラス−セラミックス、アルミナ及びジルコニアを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
本発明の化合物と混合可能な有機化合物は、高分子、天然高分子、合成高分子、生分解性高分子、糖類、タンパク質、ゲル、脂質、薬剤、成長因子、サイトカインを含むが、これらに限定されるものではない。有機化合物は、随意に、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ（乳酸−グリコール酸）、他の生分解性高分子、生分解性高分子の混合物、及び生分解性高分子のコポリマーの一つ又はそれ以上よりなるが、これらに限定されるものではない。天然高分子は、例えば、コラーゲン、キチン、キトサン、セルロース及びゼラチン、又は、高分子のこれらの属に含まれる特定のものの中から一又はそれ以上のものが使用され得るが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトは、生物医学材料のような生体材料に、また、例えば、医療用インプラント材料として、再生医学の骨格として、或いは組織培養において細胞増殖をサポートするために、用いることが可能である。これらの生体材料は、粉末、細粒、バルク固体、又はこれらが組み合わされた形態である。‘粒子（powder ）’とは、平均粒径が０．０５〜１００μｍの範囲内にある粒子を表現しており、‘細粒（granules）’とは、平均粒径が１００μｍ〜１０ｍｍの範囲内にある粒子を表現している。これらの生体材料の多孔性構造は、メソ多孔性、マイクロ多孔性、マクロ多孔性、又はこれらの組合せである。生体材料は、様々な技術に使用される基体（substrate ）に塗り付けることが可能な被覆剤（coating ）の形態であっても良い。好ましくは、本発明に従って製造される生体材料は、本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相を含み、Ｘ線回折によって観察される他の相を有するものではないが、本発明のヒドロキシアパタイトと、上述した無機及び／又は有機化合物の一又はそれ以上との混合物を形成するために、他の相が意図的に加えられても良い。
【００３０】
他の態様において、本発明は、本発明に従うケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトからなる生物医学装置に関するものである。生物医学装置は、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトのみからなるものであっても、一又はそれ以上の無機及び／又は有機相を随意に含んでいても良い。生物医学装置は、細胞、タンパク質、ｍＲＮＡ及びＤＮＡより選択される（但し、これらに限定されるものではない）、一又はそれ以上の生物学的存在（biological entities ）と結び付けても良い。
【００３１】
更なる態様において、本発明は、例えば医療用インプラントのような医療用具（medical device）への本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの使用に関するものである。そのような医療用具の例としては、骨格材料（scaffold material ）、骨置換材料（bone replacement material ）、骨インプラント（bone implant）、歯科インプラント（dental implant）、骨代用材（bone substitute ）、歯代用材（dental implant）、軟組織代用材（soft tissue substitute）、薬物送達デバイス（drug delivery device）、細胞送達デバイス（cell delivery device）、細胞増殖基体（cell growth substrate ）、医薬品（medicinal product ）、有機−無機複合インプラントの構成要素、有機−無機複合骨格の構成要素、有機−無機複合骨代用材の構成要素、有機−無機複合脊椎ケージインプラント（spinal cage implant ）の構成要素、有機−無機複合固定用スクリューインプラント（fixation screw implant）の構成要素、有機−無機複合固定用プレートインプラント（fixation plate implant）の構成要素、有機−無機複合固定用インプラント（fixation implant）の構成要素、有機−無機複合固定用具（fixation device ）の構成要素、被覆剤、セメント、セメントの成分、フィラー、他の生物医学材料へのフィラーサプリメント（filler supplement ）がある。
【００３２】
更なる態様において、本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトにおける、水溶液に加えた際にｐＨを急激に上昇させる能力は、コラーゲン溶液のような（但し、限定されるものではない）高分子成分との複合物を形成するために、使用することが出来る。コラーゲン溶液と本発明のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトとを混ぜ合わせると、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトがコラーゲン溶液のゲル化をもたらすことによって、ｐＨが上昇する。
【００３３】
本発明に従うケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトは、また、他の分野において使用されても良い。かかる分野には、但し限定されるものではないが、クロマトグラフィーにおいて使用される材料、吸着による重金属の除去の如き浄化方法において使用される材料、及び触媒材料が含まれる。
【００３４】
本発明の別の態様は、無機ケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの製造方法にして、（ａ）カルシウム、リン及びケイ素を含み、Ｃａ／Ｐモル比が２．０５〜２．５５の範囲内であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６未満である反応物より、ｐＨが少なくとも９で、ケイ酸塩置換アパタイトを沈殿する工程と、（ｂ）その沈殿物を４００〜１０５０℃の温度にてか焼する工程とを、含む無機ケイ酸塩置換リン酸カルシウムヒドロキシアパタイトの製造方法である。
【００３５】
一般に、“アパタイト（apatite ）”という語と、“ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）”という語は、区別しないで用いられ得る。“ヒドロキシアパタイト（hydroxyapatite）”は、しばしば、Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2 に注目させ、“アパタイト（apatite ）”は、Ｍ10（ＸＯ4）6（Ｌ）2 という組成物の材料の総称（しばしば地質学上のミネラル）か、或いは、リン酸カルシウムの場合に、中間体又はヒドロキシアパタイトの非化学量論形態（non-stoichiometric form ）を説明するために用いられる。明確にするために、本明細書においては、“ケイ酸塩置換アパタイト（silicate-substituted apatite）”という語は、合成工程の間の加熱前に生成する材料を表す。加熱において、より明確な組成の合成物が形成され、それ故に、ここでは“ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト（silicate-substituted hydroxyapatite ）”と表現する。後者の術語（nomenclature）は、材料がケイ酸及びヒドロキシルイオンの両方を含有することを明確にするために用いられる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
反応物のＣａ／Ｐモル比が２．０５と２．５５との間であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６未満、好ましくは１．６５より大きくなく、多量のケイ酸イオンが添加され（ケイ素で２．９ｗｔ％〜６ｗｔ％、ケイ酸塩で９．５〜２０ｗｔ％）、そして、加熱することによって、明確な量の付加的な相を含まない、本質的に純粋なケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相を製造することが出来る、ケイ酸塩置換アパタイトを製造する。
【００３７】
反応物は、好ましくは、カルシウム及び水素イオン以外のカチオンを本質的に含んでおらず、また、好ましくは、リン酸、ケイ酸及びヒドロキシルイオン以外のアニオンを本質的含まない。沈殿反応は、好ましくは、水溶液条件において実施される。
【００３８】
合成は、冒頭にカルシウムイオンの水溶液又は懸濁液を調製することを含んでいても良い。これにより、カルシウム塩や酸化カルシウムのようなカルシウム含有反応物を使用することになるであろう。これは、例えば、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム又は硝酸カルシウムである。また、カルシウム含有反応物の混合物も用いられるであろう。
【００３９】
亜リン酸イオン（phosphorus ion）を含有する第二の溶液は、例えば、リン酸塩（phosphate salt）やリン酸（phosphate acid）などのリン含有反応物を使用して、調製されるであろう。これは、例えば、リン酸（phosphoric acid ）、リン酸アンモニウム、リン酸水素アンモニウム又はリン酸ナトリウムである。また、リン含有反応物の混合物も用いられるであろう。
【００４０】
反応物は、Ｃａ／Ｐモル比が２．０５と２．５５との間になるような量において用いられる。この比がより大きいと、より少量のリン含有化合物が用いられ、置き換えられるケイ素又はケイ酸イオンの量がより多くなる。一の実施形態において、反応物のＣａ／Ｐモル比は少なくとも２．０５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比は１．５０〜１．６５の範囲内、好ましくは１．６０〜１．６５、より好ましくは１．６０〜１．６４である。好ましくは、Ｃａ／Ｐモル比は、少なくとも２．１であり、より好ましくは少なくとも２．２、最も好ましくは少なくとも２．３である。Ｃａ／Ｐモル比の最大は２．５５であり、好ましくは２．５である。２．５５より高い比は可能であるが、付加的な相の出現を引き起こすかもしれない。従って、Ｃａ／Ｐモル比は、２．０５〜２．５５の範囲内であり、好ましくは２．１〜２．５５、より好ましくは２．２〜２．５、最も好ましくは２．３〜２．５である。
【００４１】
本発明の方法における反応物のケイ素原子含有量は、好ましくは少なくとも２．９ｗｔ％であり、より好ましくは少なくとも３．５ｗｔ％であり、最も好ましくは少なくとも５ｗｔ％である。ケイ素原子含有量の最大は、好ましくは６ｗｔ％である。ケイ素原子含有量は、好ましくは３．５〜６ｗｔ％の範囲内であり、より好ましくは５〜６ｗｔ％の範囲内である。
【００４２】
沈殿反応は、高濃度又は低濃度の溶液を用いて実施可能である。高濃度溶液では、より少量の反応溶液を用いて、より多くの生成物を得ることが可能となり、大規模な工程にとっては明確な恩恵となる。
【００４３】
沈殿反応の間に、好ましくは、リン含有溶液（Ｂ）がカルシウム含有溶液／懸濁液（Ａ）に加えられる。或いは、カルシウム含有溶液／懸濁液（Ａ）がリン含有溶液（Ｂ）に加えられても良い。或いは、反応物（Ａ）及び（Ｂ）が、反応槽に同時に加えられても良い。好ましくは、カルシウム含有溶液／懸濁液（Ａ）にリン含有溶液（Ｂ）が加えられる際には、液滴、スプレー又は少量の一定分量などの分散形態において加えられる。カルシウム含有溶液／懸濁液は、他の反応物が添加される間、例えばマグネチックスターラを用いて撹拌される。これにより、反応混合物の部分的なｐＨが低くなり過ぎることはなく、常に全体としてアルカリ性が維持される。反応は、反応物が溶液又は懸濁液としてとどまる条件の下で実施され、好ましくは３〜９５℃の温度範囲内において、より好ましくは１０〜５０℃、最も好ましくは１５〜２５℃又は室温にて、実施される。
【００４４】
沈殿反応におけるケイ素は、ケイ素含有反応物、例えば、有機ケイ素化合物、ケイ酸塩（silicate salt ）又はケイ酸（silicate acid ）より供給されるであろう。それらは、但し限定されるものではないが、テトラエチルオルソシリケート、テトラメチルオルソシリケート、シリコンアセテート（silicon acetate ）及びケイ酸を含む。或いは、ケイ素含有反応物の混合物を用いることも可能である。多数の方法により、ケイ素含有反応物の必要量が、反応混合物中に導入されるであろう。ケイ素含有反応物は、直接的に用いられても良いし、水、好ましくは脱イオン化水又は蒸留水に添加されて、或いは、例えばエタノールやアセトンのような有機溶媒に添加されて、或いは、アルカリ溶液又は酸性溶液に添加されて、用いられても良い。好ましくは、ケイ素含有反応物は直接、用いられる。例証目的のために、仮に、０．０９９モルの水酸化カルシウムと０．０４１７モルのリン酸を使用すると（Ｃａ／Ｐモル比は２．３７）、０．０１８３モルのテトラエチルオルソシリケートが使用され得る。これにより、１．６５のＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が達成される。
【００４５】
ケイ素含有反応物、又はケイ素含有反応物を含む溶液は、様々な方法において反応に加えられる。好ましくは、リン含有溶液（反応物Ｂ）の添加より先に、カルシウム含有溶液／懸濁液（反応物Ａ）に加えられる。或いは、リン含有溶液（反応物Ｂ）に加え、その後にカルシウム含有溶液／懸濁液（反応物Ａ）に加えても良い。他にも、リン含有溶液（反応物Ｂ）がカルシウム含有溶液／懸濁液（反応物Ａ）に加えられた後に、ケイ素含有化合物又はケイ素含有化合物を含む溶液を反応混合物に加えることも可能である。また、ケイ素含有化合物又はケイ素含有化合物を含む溶液を、カルシウム含有溶液／懸濁液（反応物Ａ）に対して、リン含有溶液（反応物Ｂ）と同時に加えても良い。
【００４６】
沈殿反応の間、ｐＨは、好ましくは９又はそれより上に保持され、好ましくは１０又はそれより上である。ｐＨの最大は１３であり、好ましくは１２である。ｐＨは、９〜１３の範囲内に保持され、好ましくは１０〜１２の範囲内である。本方法における、２．０５〜２．５５の範囲内にあるＣａ／Ｐモル比の使用は、ある実験条件の下、アンモニアのようなアルカリ／塩基を添加することなく、反応混合物のｐＨが高いｐＨであり、‘自己緩衝（self-buffered ）’であることを意味する。合成に有害なアンモニア上記の除去が要求されないことから、環境面及び工業面の両方で重要な恩恵である。‘自己緩衝’な反応混合物とするために、反応物は選択され、それらの溶液中での挙動により塩基性条件となる。例えば、仮にカルシウム含有反応物が、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）2 ）、酸化カルシウム、又は溶液中でアルカリ性のｐＨを示すその他のカルシウム含有化合物であり、２．０５と２．５５との間のＣａ／Ｐモル比が使用されている場合、最大条件の下に（under most conditions ）、‘自己緩衝（self-buffering）’反応物としての役割を果たすであろう。これにより、非常に高いｐＨ（１０より高い）の溶液を生成するかもしれない。Ｃａ／Ｐモル比が２．０５〜２．５５の範囲内にあることから、リン含有イオン源がオルソリン酸、Ｈ3ＰＯ4であっても、反応混合物中では、リン酸と比較すると、アルカリ性の水酸化カルシウム又は酸化カルシウムは比較的過剰であり、それ故に、反応の終わりであっても、酸より多くのアルカリが存在する（即ち、これは、Ｃａ／Ｐモル比が１．６６７であるヒドロキシアパタイトの合成において観察されるような、中和反応ではない）。仮に、ｐＨを９〜１３の範囲内に、好ましくは１０〜１２の範囲内に維持するための調整が必要とされる場合は、例えば水酸化アンモニウム溶液のような、適切なアルカリ／塩基が添加される。本明細書に示すＣａ／Ｐモル比を用いた全ての合成の具体例では、アルカリ／塩基の添加は要求されない。これは、合成が、常に、適切な高いｐＨにて自己緩衝であることを意味している。本発明の実施形態におけるこの側面は、大規模製造の容易性という重要な利点を有し（合成は、アンモニア蒸気を除去するための空気抽出を有さない、オープンな施設で行われるであろう）、また、反応の破棄物がアンモニアを含まないことから、環境管理の容易性という重要な利点をも有する。
【００４７】
完全な反応物の添加に続いて、混合を確保するために一定の間、撹拌されるであろう。典型的な場合では１〜１０００分間であり、好ましくは３０〜３６０分間である。混合の後、沈殿した反応混合物は、反応を完全なものとする間、熟成される。これは、室温で、若しくは、より低い（凝固より大きい）又はより高い（沸点以下）温度で、及び、１時間から数週間未満、好ましくは１０時間から７日間の間、より好ましくは１６時間から３日間の間、実施可能である。熟成の後、反応混合物は、ろ液（液剤）と沈殿生成物とに分離される。これは、例えば適切な分離技術を用いて実施される。かかる技術には、ろ過、噴霧乾燥及び遠心分離が含まれるが、これらに限定されるものではない。収集した固形物は、室温又は高温にて、或いは、要求される乾燥度の生成物とするために乾燥器内において、乾燥される。この段階で、乾燥された生成物は、仮に粉末又は細粒に対するスプレー乾燥ではなくむしろ固形化した生成物としての乾燥であった場合には、ミルや粒径を小さくするための他の処理を用いて、粉末まで細かくされるか、又は、ミルや粒径を小さくするための他の処理を用いて、固形化した生成物を破砕して細粒まで細かくされても良く、その後、必要に応じてふるいにかけられる。一方で、固体バルク乾燥生成物として維持しても良い。
【００４８】
乾燥されたケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相は、好ましくは空気雰囲気中で、か焼又は加熱される。これは、従来のセラミックの緻密化が生じることなく、結晶／粒子サイズを大きくするために、ヒドロキシアパタイトバイオセラミックスの一般的な焼結温度より低い温度にて実施される。か焼又は加熱温度は、１０５０℃以下であり、好ましくは１０００℃以下、より好ましくは９００℃以下である。最低温度は４００℃、好ましくは６００℃、より好ましくは７００℃である。この温度は、４００〜１０５０℃の範囲内で、好ましくは６００〜１０００℃の範囲内で、より好ましくは７００〜１０００℃の範囲内で、特に約７００℃であり、例えば７５０〜１０００℃である。温度は、ヒドロキシアパタイトバイオセラミックスの焼結温度より低いことが望ましい。１０５０℃より大きい温度にて材料を焼結すると、結晶サイズが急速に増大し、表面積が大きく減少し、及び、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトが相分解して多相の合成物となる可能性がある。か焼又は加熱工程は少なくとも１秒、好ましくは少なくとも１分、より好ましくは少なくとも１０分、続く。か焼又は加熱工程の最大時間は２００時間であるが、好ましくは６００分、より好ましくは１８０分である。か焼又は加熱工程の時間は１秒〜２００時間の範囲内、好ましくは１〜６００分の範囲内、より好ましくは１０〜１８０分の範囲内であり、要求される結晶径及び／又は表面積のレベルに基づいて選択される期間である。ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相は、固体生成物として、或いは、粉末又は細粒として、か焼することが出来る。一方、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトは、ろ液から沈殿したケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト化合物を分離した後に乾燥することなく、か焼又は加熱することが出来る。
【００４９】
工程（ｂ）において、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相は、水蒸気を含む雰囲気下においてか焼又は加熱される。これは、炉内に水又は水蒸気を含む空気を供給し、この空気を容器内に通過させることによって、達成されるであろう。化合物にはヒドロキシル基が補われ、或いは、存在するヒドロキシル基は、か焼／加熱の間、化合物にとどまることが助長される。
【００５０】
本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの製造方法は、例えば、ゾル−ゲル法や熱水法に使用され得るが、これらに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．４７５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．８ｗｔ％（ケイ酸塩で１９ｗｔ％）であり、９００℃で１時間、加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図２】本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．３６であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であり、９００℃で１時間、加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図３】本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．２５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約４．６ｗｔ％（ケイ酸塩で１５．１ｗｔ％）であり、９００℃で１時間、加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図４】図３のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルである。
【図５】本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．１５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約４．０ｗｔ％（ケイ酸塩で１３．２ｗｔ％）であり、９００℃で１時間、加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図６】図５のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトのＦＴＩＲスペクトルである。
【図７】本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．３６であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であり、９００℃で１時間、加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図８】本発明に係るケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．３６であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であり、各々、６００、７００、８００及び９００℃の異なる温度で加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図９】比較上のケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、Ｃａ／Ｐモル比が２．３８であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６７であり、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であり、９００℃で１時間、加熱したもののＸ線回折（ＸＲＤ）パターンである。ＣａＯの不純物相の存在を示している（矢印）。
【実施例】
【００５２】
これより、以下の非限定的な実施例及び添付の図面を参照しながら、本発明を説明する。以下において、コントロール１は、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７であり、ケイ素を含まないヒドロキシアパタイトであって、１０００℃で１時間、加熱されたものである。コントロール２は、Ｃａ／Ｐモル比が１．７５であり、０．８ｗｔ％のケイ素を含む、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、１０００℃で１時間、加熱されたものである。
【００５３】
実施例１
Ｃａ／Ｐモル比が２．４７５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．８ｗｔ％（ケイ酸塩で１９ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの合成
０．４９５モルの水酸化カルシウム（３６．６７９ｇ）が、１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、その水性懸濁液は、マグネチックスターラを用いて約１０〜１５分間、撹拌された。０．１モルのテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）（２０．８３６ｇ）が直接、撹拌している水酸化カルシウム懸濁液に添加された。この混合物は５〜１０分間、撹拌された。０．２モルのオルトリン酸（８５％濃度のリン酸の２３．０５３ｇ）が１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、マグネチックスターラを用いて約５〜１０分間、撹拌された。その後、リン酸溶液が滴下漏斗に入れられ、その液滴が、６０〜１２０分を超える時間をかけて、水酸化カルシウム／ＴＥＯＳ懸濁液に加えられた。リン酸溶液の添加の後、反応混合物のｐＨを確認したところ、高いＣａ／Ｐモル比の反応物が使用されていることに起因して、ｐＨが１０より大きい状態であった。それ故に、アンモニアは添加されなかった。反応混合物は更に２時間、撹拌され、その後、約２４時間、熟成された。全体の反応は室温で実施された。その後、懸濁液は、ブフナー漏斗、ろ紙及び真空ポンプを用いてろ過された。ろ液を除去して湿ったろ過ケーキが得られ、９０℃の乾燥器内に約２日間、載置された。この後、乾燥したろ過ケーキが取り出され、乳鉢及び乳棒を用いて微粉にまで砕かれ、炉（chamber furnace ）に載置され、大気雰囲気下、９００℃で１時間、加熱された。２．５℃／ｍｉｎの加熱速度及び１０℃／ｍｉｎの冷却速度が用いられた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いた特性評価のために、加熱した粉末の微細な試料が用いられた。
【００５４】
この試料のＸＲＤパターンを図１に示す。全ての回折ピークは、二次相（secondary phase ）が出現することなく、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置と一致することが観察される。回折ピーク位置は、ヒドロキシアパタイトと比較するとシフトしており、これは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相の単位格子パラメータの変化を示唆している。幅広いピークは、小さな結晶を暗示している。
【００５５】
実施例２
Ｃａ／Ｐモル比が２．３６であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの合成
０．４９５モルの水酸化カルシウム（３６．６７９ｇ）が、１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、その水性懸濁液は、マグネチックスターラを用いて約１０〜１５分間、撹拌された。０．０９モルのテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）（１８．７５０ｇ）が直接、撹拌している水酸化カルシウム懸濁液に添加された。この混合物は５〜１０分間、撹拌された。０．２１モルのオルトリン酸（８５％濃度のリン酸の２４．２１５ｇ）が１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、マグネチックスターラを用いて約５〜１０分間、撹拌された。その後、リン酸溶液が滴下漏斗に入れられ、その液滴が、６０〜１２０分を超える時間をかけて、水酸化カルシウム／ＴＥＯＳ懸濁液に加えられた。リン酸溶液の添加の後、反応混合物のｐＨを確認したところ、高いＣａ／Ｐモル比の反応物が使用されていることに起因して、ｐＨが１０より大きい状態であった。それ故に、アンモニアは添加されかった。反応混合物は更に２時間、撹拌され、その後、約２４時間、熟成された。全体の反応は室温で実施された。その後、懸濁液は、ブフナー漏斗、ろ紙及び真空ポンプを用いてろ過された。ろ液を除去して湿ったろ過ケーキが得られ、９０℃の乾燥器内に約２日間、載置された。この後、乾燥したろ過ケーキが取り出され、乳鉢及び乳棒を用いて微粉にまで砕かれ、炉（chamber furnace ）に載置され、大気雰囲気下、９００℃で１時間、加熱された。２．５℃／ｍｉｎの加熱速度及び１０℃／ｍｉｎの冷却速度が用いられた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いた特性評価のために、加熱した粉末の微細な試料が用いられた。
【００５６】
この試料のＸＲＤパターンを図２に示す。全ての回折ピークは、二次相が出現することなく、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置と一致することが観察される。回折ピーク位置は、ヒドロキシアパタイトと比較するとシフトしており、これは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相の単位格子パラメータの変化を示唆している。幅広いピークは、小さな結晶を暗示している。
【００５７】
実施例３
Ｃａ／Ｐモル比が２．２５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約４．６ｗｔ％（ケイ酸塩で１５．１ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの合成
０．４９５モルの水酸化カルシウム（３６．６７８ｇ）が、１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、その水性懸濁液は、マグネチックスターラを用いて約１０〜１５分間、撹拌された。０．０８モルのテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）（１６．６６４ｇ）が直接、撹拌している水酸化カルシウム懸濁液に添加された。この混合物は５〜１０分間、撹拌された。０．２２モルのオルトリン酸の重量が計られ（８５％濃度のリン酸の２５．３６２ｇ）、これが１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、マグネチックスターラを用いて約５〜１０分間、撹拌された。その後、リン酸溶液は滴下漏斗に入れられ、その液滴が、６０〜１２０分を超える時間をかけて、水酸化カルシウム／ＴＥＯＳ懸濁液に加えられた。リン酸溶液の添加の後、反応混合物のｐＨを確認したところ、高いＣａ／Ｐモル比の反応物が使用されていることに起因して、ｐＨが１０より大きい状態であった。それ故に、アンモニアは添加されなかった。反応混合物は更に２時間、撹拌され、その後、約２４時間、熟成された。全体の反応は室温で実施された。その後、懸濁液は、ブフナー漏斗、ろ紙及び真空ポンプを用いてろ過された。ろ液を除去して湿ったろ過ケーキが得られ、９０℃の乾燥器内に約２日間、載置された。この後、乾燥したろ過ケーキが取り出され、乳鉢及び乳棒を用いて微粉にまで砕かれ、炉（chamber furnace ）に載置され、大気雰囲気下、９００℃で１時間、加熱された。２．５℃／ｍｉｎの加熱速度及び１０℃／ｍｉｎの冷却速度を用いられた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を用いた特性評価のために、加熱した粉末の微細な試料が用いられた。
【００５８】
この試料のＸＲＤパターンを図３に示す。全ての回折ピークは、二次相が出現することなく、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置と一致することが観察される。回折ピーク位置は、ヒドロキシアパタイトと比較するとシフトしており、これは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相の単位格子パラメータの変化を示唆している。幅広いピークは、小さな結晶を暗示している。
【００５９】
このケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相の単位格子パラメータ、及び、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７であり、ケイ素が添加されていない化学量論的なヒドロキシアパタイトであって、１０００℃で１時間、加熱されたもの（コントロール１）の単位格子パラメータは、リードベル法ソフトウェアパッケージ（Rietveld refinement software package）を用いて決定し、その結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
0005740314.tif 000002
【００６１】
ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト相のＦＴＩＲスペクトルを図４に示す。約３５７１ｃｍ-1におけるピークは、ヒドロキシル伸縮振動に対応し、材料が構造内にヒドロキシル基を含むことを示しており、そのためにヒドロキシアパタイト相として分類されるのである。約９９７、８９３、８２８、８１０、７６０、６８７、５２９、５１０ｃｍ-1におけるピークは、ケイ酸塩置換の結果である振動に対応する。
【００６２】
実施例４
Ｃａ／Ｐモル比が２．１５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約４．０ｗｔ％（ケイ酸塩で１３．２ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの合成
０．４９５モルの水酸化カルシウム（３６．６７９ｇ）が、１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、その水性懸濁液は、マグネチックスターラを用いて約１０〜１５分間、撹拌された。０．０７モルのテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）（１４．５８３ｇ）が直接、撹拌している水酸化カルシウム懸濁液に添加された。この混合物は５〜１０分間、撹拌された。０．２３モルのオルトリン酸の重量が計られ（８５％濃度のリン酸の２６．５１６）、これが１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、マグネチックスターラを用いて約５〜１０分間、撹拌された。その後、リン酸溶液が滴下漏斗に入れられ、その液滴が、４５〜６０分を超える時間をかけて、水酸化カルシウム／ＴＥＯＳ懸濁液に加えられた。リン酸溶液の添加の後、反応混合物のｐＨを確認したところ、高いＣａ／Ｐモル比の反応物が使用されていることに起因して、ｐＨが１０より大きい状態であった。それ故に、アンモニアは添加されなかった。反応混合物は更に２時間、撹拌され、その後、約２４時間、熟成された。全体の反応は室温で実施された。その後、懸濁液は、ブフナー漏斗、ろ紙及び真空ポンプを用いてろ過された。ろ液を除去して湿ったろ過ケーキが得られ、９０℃の乾燥器内に約２日間、載置された。この後、乾燥したろ過ケーキが取り出され、乳鉢及び乳棒を用いて微粉にまで砕かれ、炉（chamber furnace ）に載置され、大気雰囲気下、９００℃で１時間、加熱された。２．５℃／ｍｉｎの加熱速度及び１０℃／ｍｉｎの冷却速度が用いられた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）及びフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を用いた特性評価のために、加熱した粉末の微細な試料を用いられた。
【００６３】
この試料のＸＲＤパターンを図５に示す。全ての回折ピークは、二次相が出現することなく、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置と一致することが観察される。回折ピーク位置は、ヒドロキシアパタイトと比較するとシフトしており、これは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの様な相（silicate-substituted hydroxyapatite-like phase）の単位格子パラメータの変化を示唆している。幅広いピークは、小さな結晶を暗示している。
【００６４】
このケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの様な相の単位格子パラメータ、及び、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７であり、ケイ素が添加されていない化学量論的なヒドロキシアパタイトであって、１０００℃で１時間、加熱されたもの（コントロール１）の単位格子パラメータは、リードベル法ソフトウェアパッケージを用いて決定し、その結果を表２に示す。
【００６５】
【表２】
0005740314.tif 000003
【００６６】
ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの様な相のＦＴＩＲスペクトルを図６に示す。約３５７０ｃｍ-1におけるピークは、ヒドロキシル伸縮振動に対応し、材料が構造内にヒドロキシル基を含むことを示しており、そのためにヒドロキシアパタイトの様な相として分類されるのである。約９９７、８９３、８２８、８１０、７６０、６８７、５２９、５１０ｃｍ-1におけるピークは、ケイ酸塩置換の結果である振動に対応する。
【００６７】
実施例５
Ｃａ／Ｐモル比が２．０５〜２．５５の間にあり、ケイ素含有量が３〜６重量％（ケイ酸塩で９．５〜２０ｗｔ％）の間にあるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの相対的な溶解性の測定
実施例１及び４の加熱処理を施した試料、ヒドロキシアパタイトのコントロール試料（Ｃａ／Ｐモル比＝１．６７、ケイ素含有せず、１０００℃で加熱処理、コントロール１）、及び、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト（Ｃａ／Ｐモル比＝１．７５、０．８重量％のケイ素、１０００℃で加熱処理、コントロール２）の粉末について、生理溶液に浸漬するとどの程度の量のケイ素を放出するか測定するために、テストが行われた。各粉末は、粒径を小さくするためにボールミルで粉砕された。各試料について、その一部（０．５ｇ）が、滅菌プラスチックボトル内の５０ｍｌのＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、一般的な細胞培養液）に添加された。ボトルは室温下のオービタルシェーカー（orbital shaker）上に載置され、粉末と溶液とを絶え間なく混合された。これは室温下で行われた。適当な時点の後、溶液が取り出され、０．２μｍのフィルターに通された。その後、ろ過された溶液をＩＣＰ−ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分光分析）によって解析し、溶液内のケイ素イオン（silicon ion ）及びカルシウムイオンが測定された。
【００６８】
実施例１、コントロール１及びコントロール２について、１時間、浸漬した後のＳｉイオン濃度（μｇ／ｍｌ、ｐｐｍに相当する）の結果を、表３に示す。
【００６９】
【表３】
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【００７０】
実施例１、コントロール１及び２の合成物を１時間、浸漬した後の、ＤＭＥＭ培養液のＣａイオン濃度（μｇ／ｍｌ、ｐｐｍに相当する）の結果を、表４に示す。
【００７１】
【表４】
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【００７２】
実施例４、コントロール１及びコントロール２について、１日、浸漬した後のＳｉイオン濃度（μｇ／ｍｌ、ｐｐｍに相当する）の結果を、表５に示す。
【００７３】
【表５】
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【００７４】
実施例４、コントロール１及び２の合成物を１日、浸漬した後の、ＤＭＥＭ培養液のＣａイオン濃度（μｇ／ｍｌ、ｐｐｍに相当する）の結果を、表６に示す。
【００７５】
【表６】
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【００７６】
実施例６
高濃度の反応物を用いた、Ｃａ／Ｐモル比が２．４７５であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５であり、ケイ素含有量が約５．８ｗｔ％（ケイ酸塩で１９ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの合成
実施例１〜４で説明した沈殿反応は、より高濃度の又はより低濃度の溶液を用いても実施可能である。例えば、実施例１の４倍の濃度であるＣａ／Ｐモル比が２．４７５である場合について、０．４９５モルの水酸化カルシウム（３６．６７９ｇ）が２５０ｍｌの水に添加され、好ましくは、脱イオン水又は蒸留水（反応物Ａ）及び０．２モルのリン酸（２３．０５３ｇ）が２５０ｍｌの水に添加され、好ましくは脱イオン水又は蒸留水（反応部Ｂ）である。この例において、用いられるテトラエチルオルソシリケートの量は０．１モル（２０．８３６ｇ）であり、これは反応物Ａに添加される。これにより、より少量の反応溶液を用いて、より多くの生成物を得ることが可能となり、大規模製造にとって明確な恩恵をもたらす。沈殿プロセス及びそれに続く製造工程は、実施例１〜４において説明したものと同様である。より高濃度の反応物の使用は、効果的な反応混合物の撹拌を要求するが、同程度のレベルの生成物を得るためにはより少ない量の反応溶液で足り、また、リン酸溶液をＣａ（ＯＨ）2 ／ＴＥＯＳ溶液／懸濁液に添加するために要求される時間を短くする。沈殿は、全く同一の条件を用いて３回、繰り返され、合成１、合成２、合成３と名付けた１回分が製造された。
【００７７】
この具体的な実施例では、生成物は９００℃で１時間、加熱された。この試料（合成１）のＸＲＤパターンを、図７に示す。データは、他の図に示されたデータよりもより長時間に亘って収集された。全ての回折ピークは、二次相が出現することなく、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置と一致することが観察される。回折ピーク位置は、ヒドロキシアパタイトと比較するとシフトしており、これは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの様な相の単位格子パラメータの変化を示唆している。幅広いピークは小さな結晶を暗示し、ピーク位置はアパタイトの様な相（apatite-like phase）を暗示している。
【００７８】
３倍の試料についての蛍光Ｘ線測定によりＣａ、Ｐ及びＳｉの量が測定され、設計値と比較され、その結果が表７に示されている。合成物に組み込まれたケイ素（又はケイ酸塩）の量は、理論値と同程度であり、類似している。Ｃａ／Ｐモル比及びＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比は、３つの独立した合成間で全て同程度であり、若干、設計値より低い。このデータ及びＸＲＤのデータより、９００℃の加熱後に例えば５．８ｗｔ％のケイ素を含む単相の材料を製造するためには、１．６６７未満のＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比（ＨＡの標準値であり、他者は低レベルのＳｉ置換のＳｉ−ＨＡ材料を報告している）が要求される。例えば、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５である設計での合成では、不純物を含まない単相が得られるのであり、これは、生成物の実際のＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６３であるということになる。設計上のＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６７であり不純物相が得られた例は、実施例８にある。
【００７９】
【表７】
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【００８０】
実施例７
設計上のＣａ／Ｐモル比が２．３６、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトであって、６００〜９００℃で加熱されたものの合成
実施例２のプロセスが、同様のＣａ／Ｐモル比及びケイ素含有量にて４回、繰り返され、各回において、最終の加熱工程がそれぞれ６００、７００、８００、９００℃の異なる温度とされた。２．５℃／ｍｉｎの加熱速度及び１０℃／ｍｉｎの冷却速度が用いられた。個々の温度にて加熱された各粉末の試料が、Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いた特性評価のために用いられた。
【００８１】
この試料のＸＲＤパターンを図８に示す。全ての回折ピークは、二次相が出現することなく、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置と一致することが観察される。回折ピーク位置は、ヒドロキシアパタイトと比較するとシフトしており、これは、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの様な相の単位格子パラメータの変化を示唆している。加熱温度が上昇するに従って、ピークは狭くなっていき、これは、結晶サイズの増大を暗示している。特定の加熱温度を選択することにより、材料の結晶サイズを制御可能である。
【００８２】
実施例８
Ｃａ／Ｐモル比が２．３８であり、Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６７であり、ケイ素含有量が約５．２ｗｔ％（ケイ酸塩で１７．１ｗｔ％）であるケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイトの合成
０．５モルの水酸化カルシウム（３７．０４９ｇ）が、１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、その水性懸濁液は、マグネチックスターラを用いて約１０〜１５分間、撹拌された。０．０９モルのテトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）（１８．７５０ｇ）が直接、撹拌している水酸化カルシウム懸濁液に添加された。この混合物は５〜１０分間、撹拌された。０．２１モルのオルトリン酸（８５％濃度のリン酸の２４．２１５ｇ）が１０００ｍｌの脱イオン水に添加され、マグネチックスターラを用いて約５〜１０分間、撹拌された。その後、リン酸溶液が滴下漏斗に入れられ、その液滴が、６０〜１２０分を超える時間をかけて、水酸化カルシウム／ＴＥＯＳ懸濁液に加えられた。リン酸溶液の添加の後、反応混合物のｐＨを確認したところ、高いＣａ／Ｐモル比の反応物が使用されていることに起因して、ｐＨが１０より大きい状態であった。それ故に、アンモニアは添加されなかった。反応混合物は更に２時間、撹拌され、その後、約２４時間、熟成された。全体の反応は室温で実施された。その後、懸濁液は、ブフナー漏斗、ろ紙及び真空ポンプを用いてろ過された。ろ液を除去して湿ったろ過ケーキが得られ、９０℃の乾燥器内に約２日間、載置された。この後、乾燥したろ過ケーキが取り出され、乳鉢及び乳棒を用いて微粉にまで砕かれ、炉（chamber furnace ）に載置され、大気雰囲気下、９００℃で１時間、加熱された。２．５℃／ｍｉｎの加熱速度及び１０℃／ｍｉｎの冷却速度が用いられた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）を用いた特性評価のために、加熱した粉末の微細な試料が用いられた。
【００８３】
この試料のＸＲＤパターンを図９に示す。回折ピークが、ヒドロキシアパタイトの一般的なパターンのピーク位置か、又は、酸化カルシウムの第２相のものと一致することが観察される（例えば、２θが約３７．５°、矢印を付す）。この結果を、実施例２、図２で得られるものと比較すると、同様の量のＳｉが添加されて製造されているが、設計されたＣａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比は１．６５である。この例は、設計Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６６７とされると、単相の生成物が得られず、設計比が１．６５である場合（実施例２）とは異なり、図９の如きＨＡの様な相（HA-like phase ）とＣａＯが得られることを、明らかにする。同様に、実施例１、３、４と同様の合成物であって、設計Ｃａ／（Ｐ＋Ｓｉ）モル比が１．６５よりむしろ１．６６７であるものを製造すると、例えば９００℃の加熱においてＣａＯの不純物相も得られる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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