(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、又はそのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
【化１】
0005707327.tif 000119
（式中、R1は、
【化２】
0005707327.tif 000120
イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ベンゾ[c][1,25]チアジアゾリル、又は-C1-6アルキルヘテロアリールを表し、式中、該ヘテロアリール基は以下の基から選択され
【化３】
0005707327.tif 000121
；
R2は、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いはR2は、フェニルによって置換したフェニル、単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル、ベンジルオキシによって置換したフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルによって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシによって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換したカルボシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いは、R2及びR3は、1つ以上のC1-2アルキル基によって任意に置換したカルボシクリル環を形成するよう結合し；
或いは、R2及びR3は、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いは、R2及びR3は、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R4は、Hを表し；
Xは、O又はSを表し；かつ
Yは、O又はSを表す。）。
【請求項２】
R1が以下の基を表す、請求項１記載の化合物
【化４】
0005707327.tif 000122
。
【請求項３】
R1が-C1-6アルキルヘテロアリールを表し、該ヘテロアリール基が下記のものである、請求項１記載の化合物
【化５】
0005707327.tif 000123
。
【請求項４】
下記式
【化６】
0005707327.tif 000124
によって表される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物（式中、R2、R3、R4、X、及びYが請求項１に定義されるとおりである。）。
【請求項５】
R2が、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し、又はR2及びR3が結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し；上記のアリール、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロシクリル、及びカルボシクリルが任意に置換されている、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R2が、フェニルによって置換したフェニルを表し、上記のフェニル基が、同じでも又は異なってもよくかつハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R2が-ビフェニル-4-イルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
R2が、同じでも又は異なってもよくかつハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシから選択される1、2、又は3個の置換基によって任意に置換したフェニルを表す、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
R2が、n-プロピルオキシによって置換したフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R3がHを表す、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R2及びR3が結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
XがOを表す、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
YがOを表す、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
式（I）の化合物が
【化７】
0005707327.tif 000125
によって表され、式中、R2及びR3が請求項１に定義されるとおりである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
下記から選択される請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（I）の化合物、又はそのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体：
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-4(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-[3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-フェニルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン；
3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1',3'-ジヒドロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2,5-ジオン；
5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-チオキソ-1',3'-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン；
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチル-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン。
【請求項１６】
実施例6の1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの化合物であり、下記構造
【化８】
0005707327.tif 000126
を有する、化合物、又はそのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（I）の化合物の製造方法であって、下記のいずれかを含む、前記方法：
a）水性条件下でイミンをカルボニルに変換することによって式（II）の化合物
【化９】
0005707327.tif 000127
（式中、R1、R2、R3、及びYは請求項１に定義されるとおりであり、かつRはアルキルを表す。）を反応させて、式（I）の化合物（式中、XはOであり、かつR4はHである。）を与えること；又は
b）先に定義した式（II）の化合物を、硫化物イオン源と反応させて、式（I）の化合物（式中、XはSであり、かつR4はHである。）を与えること；又は
c）式（VIII）の化合物
【化１０】
0005707327.tif 000128
（式中、R1及びR4は請求項１に定義されるとおりである。）を式（IX）の化合物：
【化１１】
0005707327.tif 000129
（式中、R2は請求項１に定義されるとおりである。）と反応させて；式（I）の化合物（式中、R1、R2、及びYは請求項１に定義されるとおりであり、R3及びR4はHを表し、かつXはOを表す。）を与えること；又は
d）式（XIII）の化合物
【化１２】
0005707327.tif 000130
（式中、R1、R2、及びR3は、請求項１に定義されるとおりである。）を式（XIV）の化合物
【化１３】
0005707327.tif 000131
（式中、J及びKの両方がHを表すか、又はJ及びKの両方がイミダゾリルを表すか、又はJがアルコキシを表しかつKがハロゲンを表す。）と反応させて、式（I）の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、及びYは、先に定義したとおりであり、かつXはOを表す。）を与えること。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、グルタミニルシクラーゼ（QC、EC 2.3.2.5）の阻害剤としての新規イミダゾリジン誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸（5-オキソ-プロリル、pGlu*）への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
グルタミニルシクラーゼ（QC, EC 2.3.2.5）は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸（pGlu*）への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ（Carica papaya）のラテックスから最初に単離された（Messer, M.の文献（1963 Nature 4874, 1299））。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された（Busby, W. H. J.らの文献（1987 J Biol Chem 262, 8532-8536）；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献（1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632））。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換が、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた（Busby, W. H. J.らの文献（1987 J Biol Chem 262, 8532-8536）；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献（1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632））。加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるQCの触媒の推定生成物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に改良した（Bockers, T. M.らの文献（1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453））。対照的に、植物のQCの生理機能は、余り明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された（El Moussaoui, A.らの文献（2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570））。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された（Dahl, S. W.らの文献（2000 Protein Expr Purif 20, 27-36））。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
【０００３】
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった（Pohl, T.らの文献（1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063）；Consalvo, A. P.らの文献（1988 Anal Biochem 175, 131-138）；Gololobov, M. Y.らの文献（1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398））。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった（Dahl, S. W.らの文献（2000 Protein Expr Purif 20, 27-36））。植物QCが新たな酵素ファミリーに属するように見える（Dahl, S. W.らの文献（2000 Protein Expr Purif 20, 27-36））のに対し、哺乳動物QCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり（Bateman, R. C.らの文献（2001 Biochemistry 40, 11246-11250））、このことは、植物及び動物に由来するQCの進化の起源が異なっているという結論に繋がっている。
【０００４】
最近、組換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性は、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒したGlu1-転換は、およそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転換は、至適pHおよそ8.0で生じるという知見は、最も特筆すべきである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
【０００５】
QC阻害剤は、WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO 2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO 2008/055950、及びWO 2008/065141に記載されている。
EP 02 011 349.4は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチドに加え、該ポリヌクレオチドによりコードしたポリペプチド、及びグルタミニルシクラーゼ活性を低下させる作用物質のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。このような作用物質は、殺虫剤として有用である。
【発明の概要】
【０００６】
（定義）
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は、結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明している。別の測定値は、「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映している。
【０００７】
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に一般に公知であり、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【０００８】
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP IV）及びDP IV-様酵素の触媒活性として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓及び小腸を含む哺乳動物の体の様々な組織において見つかったプロリン後（より少ない程度にアラニン後、セリン後又はグリシン後）切断セリンプロテアーゼであり、該組織において該酵素は、プロリン又はアラニンがそれらの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成する場合に、生物学的活性ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。
【０００９】
用語「PEP-阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり、かつプロリルエンドペプチダーゼ（PEP, プロリルオリゴペプチダーゼ, POP）の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１０】
「PEP-活性」は、ペプチド又はタンパク質内のプロリン後の結合を加水分解することが可能であるエンドプロテアーゼの触媒活性として定義され、このプロリンは、ペプチド基質又はタンパク質基質のN-末端から数えて、3位以降の位置のアミノ酸である。
【００１１】
本明細書において使用される用語「QC」は、グルタミニルシクラーゼ（QC）及びQC-様酵素を含む。QC及びQC-様酵素は、更にQC活性として定義される、同じ又は類似した酵素活性を有する。これに関して、QC-様酵素は、基本的にそれらの分子構造がQCとは異なり得る。QC-様酵素の例は、ヒト（GenBank NM_017659）、マウス（GenBank BC058181）、カニクイザル（GenBank AB168255）、アカゲザル（GenBank XM_001110995）、イヌ（GenBank XM_541552）、ラット（GenBank XM_001066591）、マウス（GenBank BC058181）及びウシ（GenBank BT026254）由来の、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ-様タンパク質（QPCTL）類がある。
【００１２】
本明細書において使用される用語「QC活性」は、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸（pGlu*）への、又はN-末端L-ホモグルタミン若しくはL-β-ホモグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への、アンモニアの遊離下での分子内環化として定義される。従ってスキーム1及び2を参照されたい。
【化１】
0005707327.tif 000002
【化２】
0005707327.tif 000003
【００１３】
本明細書において使用される用語「EC」は、更にEC活性として定義される、グルタミン酸シクラーゼ（EC）としてのQC及びQC-様酵素の活性を含む。
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸（pGlu*）への分子内環化として定義される。従ってスキーム3を参照されたい。
【化３】
0005707327.tif 000004
【００１４】
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、一般に当業者に公知であり、かつグルタミニルシクラーゼ（QC）の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ（EC）活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
【００１５】
（QC阻害の効能）
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より適切には1μM以下、更により適切には0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も適切には0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、更により適切にはpMの範囲である阻害剤が意図されている。従って、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として本活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の対象を特定の作用機構に限定することを意図するものではないことは理解されるであろう。
【００１６】
（QC阻害剤の分子量）
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g／モル以下、400g／モル以下、適切には350g／モル以下、更により適切には300g／モル以下、及び更には250g／モル以下である小分子であろう。
【００１７】
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である、動物、適切には哺乳動物、最も適切にはヒトを指す。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、治療される疾患又は障害の症状を緩和することを含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により探求される、組織の系、動物又はヒトにおいて生物学的応答又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬物質の量を意味する。
【００１８】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含しており：例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
【００１９】
本明細書及び特許請求の範囲を通じて、表現「アルキル」は、特に限定しない限りは、C1-12アルキル基、適切にはC1-6アルキル基、例えばC1-6アルキル基、例えばC1-4アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。適切なアルキル基には、例えばメチル、エチル、プロピル（例えばn-プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えばn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル）、ペンチル（例えばn-ペンチル）、ヘキシル（例えばn-ヘキシル）、ヘプチル（例えばn-ヘプチル）及びオクチル（例えばn-オクチル）を含む。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「チオアルキル」の表現において、表現「アルキ（alk）」は、「アルキル」の定義に従い解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばn-プロポキシ）、ブトキシ（例えばn-ブトキシ）、ペントキシ（例えばn-ペントキシ）、ヘキソキシ（例えばn-ヘキソキシ）、ヘプトキシ（例えばn-ヘプトキシ）及びオクトキシ（例えばn-オクトキシ）を含む。典型的なチオアルキル基には、メチルチオ-を含む。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3を含む。
【００２０】
表現「アルケニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルケニル基、適切にはC2-6アルケニル基、例えば、C2-4アルケニル基を意味し、少なくとも1個の二重結合を任意の所望する位置に含み、かつ三重結合は含まない。アルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。1個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブテニルを含む。2個の二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えば(1E,3E)-ペンタジエニルを含む。
【００２１】
表現「アルキニル」は、特に限定しない限りは、C2-12アルキニル基、適切にはC2-6アルキニル基、例えば、C2-4アルキニル基を意味し、少なくとも1個の三重結合を任意の所望する位置に含み、かつ1個以上の二重結合を含んでいても含んでいなくてもよい。アルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってよい。典型的なアルキニル基には、プロピニル及びブチニルを含む。
表現「アルキレン」は、式-(CH2)n-の鎖を意味し、式中nは、特に限定しない限りは、整数であり、例えば2〜5である。
【００２２】
表現「シクロアルキル」は、特に限定しない限りは、C3-10シクロアルキル基（すなわち、3〜10個の環炭素原子）、より適切にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。環炭素原子の最も適切な数は、3〜6個である。
【００２３】
表現「シクロアルケニル」は、特に限定しない限りは、C5-10シクロアルケニル基（すなわち5〜10個の環炭素原子）、より適切にはC5-8シクロアルケニル基、例えばC5-6シクロアルケニル基を示す。典型的なシクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む。環炭素原子の最も適切な数は、5〜6個である。
【００２４】
表現「カルボシクリル」は、特に限定しない限りは、全ての環原子が炭素であり、かつ3〜12個の炭素原子を、適切には3〜10個の炭素原子を、より適切には3〜8個の炭素原子を含む、任意の環系を示す。カルボシクリル基は、飽和又は部分的に不飽和であってよいが、芳香環は含まない。カルボシクリル基の例には、単環式、二環式、及び三環式の環系を含み、特に単環式及び二環式の環系である。他のカルボシクリル基には、架橋した環系（例えばビシクロ[2.2.1]ヘプテニル）を含む。カルボシクリル基の具体例は、シクロアルキル基である。カルボシクリル基の更なる例は、シクロアルケニル基である。
【００２５】
表現「ヘテロシクリル」は、特に限定しない限りは、1個以上（例えば1、2又は3個）の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているカルボシクリル基を指す。ヘテロシクリル基の具体例は、シクロアルキル基（例えばシクロペンチル、又はより特別にはシクロヘキシル）であり、1個以上（例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別には1個）の環原子が、N、S又はOから選択されるヘテロ原子により置換されている。1個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジンを含み、並びに2個のヘテロ原子を含む典型的なヘテロシクリル基には、モルフォリン及びピペラジンを含む。ヘテロシクリル基の更なる具体例は、1個以上（例えば1、2又は3個、特に1又は2個、特別には1個）の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているシクロアルケニル基（例えばシクロヘキセニル基）である。このような基の例は、ジヒドロピラニル（例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル-）である。
【００２６】
表現「アリール」は、特に限定しない限りは、C6-12アリール基、適切にはC6-10アリール基、より適切にはC6-8アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1個の芳香環（例えば1又は2又は3個の環）を含む。1個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、フェニルである。2個の芳香環を伴う典型的アリール基の例は、ナフチルである。
【００２７】
表現「ヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、1個以上（例えば、1、2、3又は4個、適切には1、2又は3個）の環原子が、N、S及びOから選択されるヘテロ原子により置換されているアリール残基か、若しくはさもなければN、S及びOから選択される1個以上（例えば、1、2、3又は4個、適切には1、2又は3個）の環原子を含む5員の芳香環を示す。1個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記を含む：5員環（例えば、ピロール、フラン、チオフェン）；及び6員環（例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、及びピリジン-4-イルなどのピリジン）である。2個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記を含む：5員環（例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール）；6員環（例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）。3個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には下記を含む：1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾール。4個のヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基にはテトラゾールを含む。典型的な二環式ヘテロアリール基には下記を含む：インドール（例えば、インドール-6-イル）、ベンゾフラン、ベンズチオフェン（benzthiophene）、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール（benzthiazole）、キナゾリン及びプリン。
【００２８】
表現「-アルキルアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているアリール残基を示す。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定しない限りは、アルキレン部分、例えばC1-4アルキレン部分を介して結合されているヘテロアリール残基を示す。
【００２９】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（F）、塩素（Cl）及び臭素（Br）を含む。
用語「アミノ」は、-NH2基を指す。
用語「フェニルによって置換したフェニル」はビフェニルを指す。
【００３０】
用語「
【化４】
0005707327.tif 000005
」は、立体化学が定義されていない単結合を示す。ベンズイミダゾリルが、下記式：
【化５】
0005707327.tif 000006
として表されるベンズイミダゾリル-5-イルとして示される場合、当業者は、下記式：
【化６】
0005707327.tif 000007
として表されるベンズイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう。本明細書で採用されるように、2つの形態のベンズイミダゾリルは、用語「ベンズイミダゾール-5-イル」によって包含される。
【００３１】
（立体異性体：）
主張された化合物の全ての可能性のある立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。本化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物は加えてジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００３２】
（立体異性体の製造及び単離：）
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離されてもよい。本化合物は、ラセミ体の形状で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成によるか若しくは分割によるかのいずれかにより、製造されてもよい。本化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び／又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割されてよい。また、本化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去により、分割されてもよい。或いは本化合物は、キラルHPLCカラムを用い、分割されてよい。
【００３３】
（医薬として許容し得る塩：）
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮し、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物又は多形体も意図されるが、但しその状況下で可能又は適切であることを条件とする。
【００３４】
薬剤において使用するのに適している式（I）の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は関連溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明に適した塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されたものを含む。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えばp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸（例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロ置換したケイ皮酸であり、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸を含む。）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン-2-アクリル酸）、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-若しくは4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸）、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸及びトリフルオロ酢酸から形成されたものを含む。医薬として許容し得る塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩を含む。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されることが意図されている。
【００３６】
（多形結晶形：）
更に本化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、かつそれ自体、本発明に含まれることが意図されている。加えて一部の本化合物は、水と（すなわち水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。また、本化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
【００３７】
（プロドラッグ：）
本発明は更に、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物へインビボにおいて容易に転換可能である化合物の官能基誘導体（functional derivative）であろう。従ってこれらの場合、本発明の治療法で、用語「投与する」は、主張した化合物1種以上のプロドラッグ型による説明した様々な障害の治療を包含するが、該プロドラッグ型は、対象への投与後に先に明記した化合物に転換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Elsevier, 1985）に説明されている。
【００３８】
（保護基：）
本発明の化合物の製造プロセスの間に、関心のある任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び／又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmieの文献「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」（Plenum Press, 1973）；並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（John Wiley & Sons, 1991）に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。該保護基は、都合の良い引き続きの工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
【００３９】
本明細書において使用されるように、用語「組成物」は、主張される化合物を治療的有効量で含む製品に加え、主張される化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含することが意図されている。
【００４０】
（生薬製剤のための担体及び添加剤）
従って、例えば懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの液体経口製剤に関して、適切な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、調味料、保存料、着色料などを含んでもよく；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、適切な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。
【００４１】
前記混合物に添加することができる担体には、適切な結合剤、懸濁剤、潤滑剤、調味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素及び着色料を含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
【００４２】
標的を定めることのできる薬剤担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換したポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に、本発明の化合物は、薬剤の徐放を達成する上で有用である1つのクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【００４３】
適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
（発明の概要）
本発明に従い、式（I）の化合物、又は、そのすべての互変異性体及び立体異性体、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは多形体
【化７】
0005707327.tif 000008
が提供され、式中：
R1は、-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表し、式中、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素原子と共にC3-C5シクロアルキル基又は二環式ヘテロアリール基を形成するアルキレンであり；
ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R2は、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いはR2は、フェニルによって置換したフェニル、単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル、ベンジルオキシによって置換したフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルによって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシによって置換したフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換したカルボシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いは、R2及びR3は、1つ以上のC1-2アルキル基によって任意に置換したカルボシクリル環を形成するよう結合し；
或いは、R2及びR3は、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
或いは、R2及びR3は、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成するよう結合し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1つ以上の基によって任意に置換してもよく；
R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又はNH2を表し；
Xは、O又はSを表し；かつ
Yは、O又はSを表す。
【００４５】
式（I）の化合物と類似の化合物を開示する文書がいくつかあるが、これらはQC阻害活性を有すると言及していない。
例えば、米国特許第6,236,786号及びWO99/06361は両方とも、MMP阻害剤に関し；WO2008/076754は、カンナビノイド阻害剤に関し；WO2008/028032は、高眼圧症を治療するのに有用であるといわれている化合物に関し、並びにWerbelらの文献（J. Med. Chem., 20(12), (1977), 1569-1572）は、マンソン住血吸虫を治療するための化合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、AβQ3-42を過剰発現するトランスジェニック（tg）マウスのギ酸抽出物におけるpGlu-Aβ3-42濃度を示す。マウスは、実施例化合物6で2ヶ月間処理されたか又は正常食（プラセボ）を受容したかのいずれかであった。QC阻害剤による処理は結果として、Aβ濃度の有意な低下を生じ、該濃度は、脳幹におけるQC阻害剤による処理後に検出限界を下回って低下していた。Aβは、野生型マウスにおいて検出されず、適用したELISAの特異性を立証した。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
（発明の詳細な説明）
カルボシクリル及びヘテロシクリルが置換される場合、典型的には、これらは1個又は2個の置換基（例えば、1個の置換基）によって置換される。典型的には、該置換基はメチルである。より典型的には、カルボシクリル基及びヘテロシクリル基は非置換である。
【００４８】
アリールおよびヘテロアリールが置換される場合、典型的には、これらは1個、2個又は3個（例えば、1個又は2個）の置換基によって置換される。アリール及びヘテロアリールに対する置換基は、C1-6アルキル（例えば、メチル）、C2-6アルケニル（例えば、ブテン-3-イル）、C2-6アルキニル（例えば、ブチン-3-イル）、C1-6ハロアルキル（例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル）、-C1-6チオアルキル（例えば、-S-メチル）、-SOC1-4アルキル（例えば、-SOメチル）、-SO2C1-4アルキル（例えば、-SO2メチル）、C1-6アルコキシ-（例えば、メトキシ、エトキシ）、-O-C3-8シクロアルキル（例えば、-O-シクロペンチル）、C3-8シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル）、-SO2C3-8シクロアルキル（例えば、-SO2シクロヘキシル）、-SOC3-6シクロアルキル（例えば、-SOシクロプロピル）、C3-6アルケニルオキシ-（例えば、-O-ブテン-2-イル）、C3-6アルキニルオキシ-（例えば、-O-ブテン-2-イル）、-C(O)C1-6アルキル（例えば、-C(O)エチル）、-C(O)OC1-6アルキル（例えば、-C(O)O-メチル）、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-（例えば、メトキシ-エチル-）、ニトロ、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル（例えば、-NHメチル）、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)（例えば、-N(メチル)2)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)（例えば、-C(O)N(メチル)2)、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1-4アルキル)（例えば、-C(O)NHメチル）、-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)（例えば、-C(O)NHシクロプロピル）から選択される。より典型的には、置換基は、C1-6アルキル（例えば、メチル）、C1-6ハロアルキル（例えば、C1-6フルオロアルキル、例えば、CF3）、C1-6アルコキシ（例えば、OMe）、ハロゲン及びヒドロキシから選択されるであろう。
【００４９】
本発明の一実施態様において、R1は、二環式ヘテロアリール基を表す。適切な二環式ヘテロアリール基には、例えば、9〜10員の、しかし特に9員のヘテロアリール基を含む。適切には、該ヘテロアリール基は、窒素原子、例えば1個又は2個の窒素原子を含む。特に適切な二環式ヘテロアリール環には、1個又は2個の窒素原子を含む9員のヘテロアリール環を含む。いくつかの場合において、彼ヘテロアリール基は、N、O、又はSから選択される追加的なヘテロ原子、しかし特にSを任意に含んでもよい。適切には、9員のヘテロアリール環は、1個又は2個の窒素原子を含む5員環に縮合したベンゼン環又はピリジン環を含む。より適切には、該ヘテロアリール環は、1個又は2個の窒素原子を含む5員環に縮合したベンゼン環を含む。いくつかの場合、5員環はまた、N、O、若しくはSから選択される追加的なヘテロ原子、しかし特にSを含んでもよいが、より適切な化合物において、ヘテロアリール基はS原子を含まない。これらの縮合したヘテロアリール系において、結合点は最も適切には、ベンゼン環又はピリジン環を介している。
上記のヘテロアリール基は通常、非置換であろうけれども、適切にはアルキル（MeなどのC1-4アルキル）、アルコキシ-（例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-）、及びハロゲン（例えば、F）から選択される1個以上の置換基、適切には1個又は2個の置換基によって置換してもよい。
【００５０】
一般式（I）の化合物に存在し得る5員環に縮合したフェニル基を含む二環式ヘテロアリール基に関する具体的な例には、例えば下記式を含む：
【化８】
0005707327.tif 000009
これらの基は、先に記載したとおり置換してもよい。
特に適切な二環式ヘテロアリール基の例には、1H-ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、及びベンゾ[c][1,25]チアジアゾリルを含む。1H-ベンゾイミダゾール-5-イルが特に適切である。
【００５１】
代替的な実施態様において、R1は、-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表す。R1が-C1-6アルキルヘテロアリールである化合物が特に適切である。
該実施態様において、R1のヘテロアリール基は、二環式、例えば、先に記載した基のうちの1つであってもよい。しかしながら、より適切なヘテロアリール基は、単環、特に5員環又は6員環、より特別には5員環である。典型的には、該ヘテロアリール基は、窒素含有複素環基であり、より典型的には1〜3個の窒素原子を含む。適切には、ヘテロアリール基はS原子を含まない。上記のヘテロアリール基は、非置換であってもよいか又は、1個以上の置換基、適切にはアルキル（例えば、MeなどのC1-4アルキル）、アルコキシ-（例えば、OMeなどのC1-4アルコキシ-）、及びハロゲン（例えば、F）から選択される1個若しくは2個の置換基によって適切に置換してもよいかのいずれかである。
【００５２】
適切な単環式ヘテロアリール基に関する特別な例には、2個又は3個の窒素原子を含む5員環を含み、該環は（例えば特に、メチルなどの1個又は2個の基、例えば下記式によって任意に置換してもよい：
【化９】
0005707327.tif 000010
特に適切なヘテロアリール基は、先に示したとおり任意に置換してもよいイミダゾール-1-イルであるが、メチルは特に適切な置換基である。
【００５３】
R1が-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリールを表す場合、カルボシクリルの例には、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）及びシクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）を含む。典型的な-C3-8カルボシクリル-ヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-シクロヘキシル-である。
R1が-C2-6アルケニルヘテロアリールを表す場合、C2-6アルケニルの例には、C2-4アルケニル、特にプロペニルを含む。典型的な-アルケニルヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-プロパ-2-エニル-である。
【００５４】
R1が(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリール（式中、a及びbは独立して0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5でありかつR5及びR6はそれらの結合する炭素原子と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンである。）を表す場合、例には下記式を含む：
【化１０】
0005707327.tif 000011
該実施態様の特に適切な化合物は、R1が-C1-6アルキルヘテロアリールを表す化合物である。このような化合物において、C1-6アルキルの例には、C1-5アルキル又はC1-4アルキル、特にC2-5アルキル又はC2-4アルキルを含む。該アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよく、かつ該アルキル基が分岐鎖である例には下記式を含む
【化１１】
0005707327.tif 000012
。
最も適切には、該アルキル基は、-CH2-、-(CH2)2、又は-(CH2)3-であり、-(CH2)3-が特に適切である。特に適切な-アルキルヘテロアリール基は、3-イミダゾール-1-イル-プロピル-である。
【００５５】
一実施態様において、R1は、下記式を表し
【化１２】
0005707327.tif 000013
、式中Aは、非分岐C1-6アルキレン鎖（例えば、非分岐C1-5アルキレン鎖、例えば、非分岐C1-4アルキレン鎖、例えば、非分岐C1-3アルキレン鎖）を表し、又はAは、分岐C1-6アルキレン鎖を表し（例えば、式中1個以上の（例えば、1個又は2個の）分岐鎖は、同じか又は異なる位置における1つ以上の（例えば、1個又は2個の）メチル基からなる。）、又はAは、(CH2)aCR5R6(CH2)bを表し、かつ
R11、R12、及びR13は独立して、H又はC1-2アルキルを表す。
【００５６】
さらなる実施態様において、R1は下記式を表し
【化１３】
0005707327.tif 000014
、式中Bは、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表し、かつ
R14及びR15は独立して、H又はC1-2アルキルを表す。
【００５７】
なおも別の実施態様において、R1は下記式を表し
【化１４】
0005707327.tif 000015
、式中Cは、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表し、かつ
R16及びR17は独立して、H又はC1-2アルキルを表す。
【００５８】
別の実施態様において、R1は下記式を表し
【化１５】
0005707327.tif 000016
、式中Dは、結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-、又は-CH2-CH(Me)-を表し、かつ
R18及びR19は独立して、H又はC1-2アルキルを表す。
特に適切な化合物において、R1は下記式を表す
【化１６】
0005707327.tif 000017
。
【００５９】
一実施態様において、R14はHを表し、かつR15はHを表す。別の実施態様において、R14はHを表し、かつR15はC1-2アルキルを表す。第三の実施態様において、R14はC1-2アルキルを表し、かつR15はHを表す。
このような化合物において、Bは、結合、-CH2-、又は-CH2-CH2-を表す。特に適切な実施態様において、Bは結合を表す。別の実施態様において、Bは-CH2-を表す。第三の実施態様において、Bは-CH2-CH2-を表す。
【００６０】
或いは、R1は、下記式を表す
【化１７】
0005707327.tif 000018
。
R11は適切にはHを表し、
R12は適切にはH又はメチルを表す。
R13は適切にはH又はメチルを表す。
本発明の一実施態様において、R12はHを表し、かつR13はメチルを表す。別の実施態様において、R12はメチルを表し、かつR13はHを表す。第三の実施態様において、R12はHを表し、かつR13はHを表す。
【００６１】
適切には、Aは非分岐C2-5アルキレン鎖を表す。一実施態様において、Aは-(CH2)2-を表す。別の実施態様において、Aは-(CH2)3-を表す。第三の実施態様において、Aは-(CH2)4-を表す。さらなる実施態様において、Aは-(CH2)5-を表す。より適切には、Aは-(CH2)2-、-(CH2)4-、又は-(CH2)5-を表す。一実施態様において、Aは-(CH2)3-を表す。別の実施態様において、Aは-(CH2)4-を表す。
或いは、Aは分岐C2-5アルキレン鎖を表す。
【００６２】
一実施態様において、Aは-(CH2)3-を表さない。
Aが、同じ位置で2個のアルキレン置換基によって置換されるC2-5アルキレン鎖を表す場合（ここで、2個のアルキレン置換基は互いに結合して、C3-5スピロ-シクロアルキル基を形成する。）、該スピロ-シクロアルキル基は適切には、C3スピロ-シクロアルキルである。
【００６３】
或いは、R1は、下記式を表す
【化１８】
0005707327.tif 000019
。
一実施態様において、R16はHを表し、かつR17はHを表す。別の実施態様において、R16はHを表し、かつR17はC1-2アルキルを表す。第三の実施態様において、R16はC1-2アルキルを表し、かつR17はHを表す。
適切には、Cは、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-を表す。一実施態様において、Cは結合を表す。別の実施態様において、Cは-CH2-を表す。第三の実施態様において、Cは-CH2CH2-を表す。
【００６４】
或いは、R1は、下記式を表す
【化１９】
0005707327.tif 000020
。
一実施態様において、R18はHを表し、かつR19はHを表す。別の実施態様において、R18はHを表し、かつR19はC1-2アルキルを表す。第三の実施態様において、R18はC1-2アルキルを表し、かつR19はHを表す。
適切には、Dは、結合、-CH2-、又は-CH2CH2-を表す。一実施態様において、Dは結合を表す。別の実施態様において、Dは-CH2-を表す。第三の実施態様において、Dは-CH2CH2-を表す。
【００６５】
より適切には、R1は、下記式を表す
【化２０】
0005707327.tif 000021
。
最も適切には、R1は、下記式を表す
【化２１】
0005707327.tif 000022
。
特に適切な実施態様において、式（I）の化合物は、下記式によって表される
【化２２】
0005707327.tif 000023
。
最も適切には、式（I）の化合物は、下記式によって表される
【化２３】
0005707327.tif 000024
。
【００６６】
R2が-C1-8アルキルを表す場合、例には、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル- sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、3,3,-ジメチルプロピル）、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む。
【００６７】
R2が、任意に置換したアリールを表す場合、アリールは典型的にはフェニルを表してもよい。典型的な置換フェニル基には、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-シアノフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-エチルフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-メトキシフェニル-を含む。或いは、R2は、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる典型的な置換フェニル基には、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-クロロフェニル-、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-クロロフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-ブロモ-2-フルオロフェニル、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロ-3-メチルフェニル、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、及び4-プロポキシフェニル-を含む。
【００６８】
R2が、任意に置換したアリールを表し、かつアリールがナフチルを表す場合、例には、非置換ナフチル（例えば、ナフタレン-1-イル、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-3-イル）、及び置換ナフチル（例えば、4-メチル-ナフタレン-2-イル、5-メチル-ナフタレン-3-イル-、7-メチル-ナフタレン-3-イル-、及び4-フルオロ-ナフタレン-2-イル-）を含む。
【００６９】
R2が、任意に置換したヘテロアリールを表す場合、例には、任意に置換してもよい単環（例えば、5員環又は6員環）及び二環（例えば、9員環又は10員環）を含む。例となる5員環には、ピロリル（例えば、ピロール-2-イル）及びイミダゾリル（例えば、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-イミダゾール-4-イル）、ピラゾリル（例えば、1H-ピラゾール-3-イル）、フラニル（例えば、フラン-2-イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール-2-イル）、チオフェニル（例えば、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル）を含む。例となる6員環には、ピリジニル（例えば、ピリジン-2-イル及びピリジン-4-イル）を含む。言及してもよい具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル）、及びアルコキシ-（例えば、メトキシ-）から選択される1個以上の、例えば1個、2個、又は3個の基である。例となる置換5員環には、4,5-ジメチル-フラン-2-イル-、5-ヒドロキシメチル-フラン-2-イル-、5-メチル-フラン-2-イル-、及び6-メチル-ピリジン-2-イル-を含む。一例の置換6員環は、1-オキシ-ピリジン-4-イル-である。例となる9員環には、1H-インドリル（例えば、1H-インドール-3-イル、1H-インドール-5-イル）、ベンゾチオフェニル（例えば、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、特に2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル）、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾリル（例えば、ベンゾ[1,2,5]-オキサジアゾール-5-イル）、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾリル（例えば、ベンゾ[1,2,5]-チアジアゾール-5-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-6-イル）を含む。例となる10員環には、キノリニル（例えば、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-8-イル）を含む。言及してもよい具体的な置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル（例えば、メチル）、及びアルコキシ-（例えば、メトキシ-）から選択される1個以上の、例えば、1個、2個、又は3個の基である。例となる置換9員環には、1-メチル-1H-インドール-3-イル、2-メチル-1H-インドール-3-イル、6-メチル-1H-インドール-3-イルを含む。例となる置換10員環には、2-クロロ-キノリン-3-イル、8-ヒドロキシ-キノリン-2-イル、オキソ-クロメニル（例えば、4-オキソ-4H-クロメン-3-イル）、及び6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イルを含む。
【００７０】
R2がカルボシクリルを表す場合、例にはシクロアルキル及びシクロアルケニルを含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル（例えば、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル）を含む。置換カルボシクリルの例には、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル-、4-メチル-シクロヘキシル-、2-メチル-シクロヘキサ-2-エニル、2-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニル、3-メチル-シクロヘキサ-3-エニルを含む。
R2が、（任意に置換してもよい）ヘテロシクリルを表す場合、例には、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、ピペリジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ピロリジニル、メチルテトラヒドロフラニル-（例えば、5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル-）を含む。
【００７１】
R2が-C1-4アルキルアリールを表す場合、例には、フェニルがアルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシ（例えば、メチル、トリフルオロメチル、tert-ブチル、クロロ、フルオロ、及びメトキシ）から選択される1個以上の基によって置換され、かつ例えばアルキルがC1-4アルキルである-アルキル(置換フェニル)を含む。別の具体的な基は、-アルキル(二環式アリール)であり、例えばここで、二環式アリールは任意に置換したナフチルである。さらなる具体的な基はベンジルである。  
【００７２】
R2が-C1-4アルキルヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは任意に置換されている。）を表す場合、例には、メチルヘテロアリール及び-エチルヘテロアリール（例えば、1-ヘテロアリールエチル-及び2-ヘテロアリールエチル-）、-プロピルヘテロアリール、及び-ブチルヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは任意に置換されている。）を含む。-アルキルヘテロアリール基の具体的な例には、ピリジニルメチル-、N-メチル-ピロール-2-メチル- N-メチル-ピロール-2-エチル-、N-メチル-ピロール-3-メチル-、N-メチル-ピロール-3-エチル-、2-メチル-ピロール-1-メチル-、2-メチル-ピロール-1-エチル-、3-メチル-ピロール-1-メチル-、3-メチル-ピロール-1-エチル-、4-ピリジノ-メチル-、4-ピリジノ-エチル-、2-(チアゾール-2-イル)-エチル-、2-エチル-インドール-1-メチル-、2-エチル-インドール-1-エチル-、3-エチル-インドール-1-メチル-、3-エチル-インドール-1-エチル-、4-メチル-ピリジン-2-メチル-、4-メチル-ピリジン-2-イル-エチル-、4-メチル-ピリジン-3-メチル-、4-メチル-ピリジン-3-エチル-を含む。
【００７３】
R2が（任意に置換してもよい）-C1-4アルキル-カルボシクリルを表す場合、例には、-メチル-シクロペンチル、-メチル-シクロヘキシル、-エチル-シクロヘキシル、-プロピル-シクロヘキシル、-メチル-シクロヘキセニル、-エチル-シクロヘキセニル、-メチル(4-メチルシクロヘキシル)、及び-プロピル(3-メチルシクロヘキシル)を含む。
R2が、（任意に置換してもよい）-C1-4アルキルヘテロシクリルを表す場合；例には、-メチル-テトラヒドロフラニル（例えば、-メチル-テトラヒドロフラン-2-イル、-メチル-テトラヒドロフラン-3イル）、-エチル-テトラヒドロフラニル、-メチル-ピペリジニルを含む。
【００７４】
R2が、フェニルによって置換したフェニル、又は単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニルを表し、ここで、上記フェニル基及びヘテロアリール基がいずれも任意に置換してもよい場合、典型的には、窒素原子に直接結合したフェニル環は非置換であり、かつ末端フェニル環又は単環式ヘテロアリール環は、1個、2個、又は3個の置換基（例えば、1個又は2個、例えば、1個）によって任意に置換されている。典型的には、末端フェニル基又は単環式ヘテロアリール基は非置換である。典型的には、末端フェニル基又は単環式ヘテロアリール基は、4位で他のフェニル基を置換する。
R2が、フェニルによって置換したフェニルを表し、ここで、上記のフェニル基のいずれも任意に置換してもよい場合、例には-ビフェニル-4-イルを含む。
【００７５】
R2が、単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニルを表し、ここで、上記フェニル基及びヘテロアリール基のいずれも任意に置換してもよい場合、例には4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-を含む。
R2が、ベンジルオキシによって置換したフェニルを表し、ここで上記フェニル基及びベンジルオキシ基のいずれも任意に置換してもよい場合、例には、4-ベンジルオキシ-フェニル-、4-(3-メチルベンジルオキシ)フェニル-、及び4-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル-を含む。
【００７６】
R2が、任意に置換したカルボシクリルに縮合した任意に置換したフェニルを表す場合、例には、インダニル（例えば、インダン-4-イル-、2-メチル-インダン-4-イル-）、インデニル、及びテトラリニルを含む。
R2が、任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニルを表す場合、例には、ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-を含む。
【００７７】
R2が、-C1-4アルキル(フェニルによって置換したフェニル)を表す場合、例にはビフェニル-4-イル-メチル-を含む。
R2が、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基によって置換したフェニル)を表す場合、例には、4-(オキサゾール-5-イル)フェニル-メチル-を含む。
【００７８】
R2が、-C1-4アルキル(ベンジルオキシによって置換したフェニル)を表し、ここで、上記フェニル基及びベンジルオキシ基のいずれも任意に置換してもよい場合、例には、4-ベンジルオキシ-フェニル-メチル-、4-(3-メチルベンジルオキシ)フェニル-メチル-、及び4-(4-メチルベンジルオキシ)フェニル-メチル-を含む。
【００７９】
R2が、-C1-4アルキル(任意に置換したカルボシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)を表す場合、例には、インダニル-メチル-（例えば、インダン-4-イル-メチル-、2-メチル-インダン-4-イル-メチル-）、インデニル-メチル、及びテトラリニル-メチル-を含む。
R2が、-C1-4アルキル(任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニル)を表す場合；例には、ベンゾ[1,3]ジオキソ-4-イル-メチル-及び2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-メチル-を含む。
【００８０】
適切には、R2は、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し、又はR2及びR3は結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し、上記アリール基、ヘテロアリール基、フェニル基、ヘテロシクリル基、及びカルボシクリル基は任意に置換されている。
より適切には、R2は、アリール、ヘテロアリール、フェニルによって置換したフェニル、又はヘテロシクリルに縮合したフェニルを表し、上記アリール基、ヘテロアリール基、フェニル基、及びヘテロシクリル基は任意に置換されている。
【００８１】
一実施態様において、R2は、任意に置換したヘテロアリールを表す。R2が、任意に置換したヘテロアリールを表す場合、R2は適切には、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イルを表す。
一実施態様において、R2がフェニルによって置換したフェニルを表す場合、上記フェニル基は、例えば、同じでも異なってもよくかつハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシから選択される1個以上の置換基によって任意に置換される。R2が、フェニルによって置換したフェニルを表す場合、R2は適切には、-ビフェニル-4-イルを表す。
一実施態様において、R2は、任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニルを表す。R2が、任意に置換したヘテロシクリルに縮合した任意に置換したフェニルを表す場合、R2は適切には、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル-を表す。
【００８２】
さらなる実施態様において、R2は、任意に置換したアリール、特に任意に置換したフェニルを表す。この種類の適切な化合物において、R2は、1個以上の置換基によって任意に置換したフェニルを表す。一般に、R2が任意に置換したフェニルである場合、該R2は、非置換であるか又は、同じでも異なってもよくかつハロ、OH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシから選択される1個、2個、若しくは3個の置換基を有する。これらの置換基の具体的な例には、F、Cl、Br、OH、メチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、メトキシ、エトキシ、及びn-プロポキシを含む。
特に適切なR2基は、n-プロピルオキシによって置換したフェニル、特に4-n-プロポキシフェニルである。
【００８３】
R3が、-C1-4アルキルを表す場合、例には、メチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル）、及びブチル（例えば、n-ブチル- sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル）を含む。
R3が、任意に置換したアリールを表す場合、アリールは典型的には、フェニルを表し得る。典型的な置換フェニル基には、2,4-ジクロロフェニル-、2,4-ジフルオロフェニル-、2,4-ジメトキシフェニル-、2,4-ジメチルフェニル-、2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、2,4,6-トリフルオロフェニル-、2,4,6-トリメチルフェニル-、2,6-ジクロロフェニル-、2,6-ジフルオロフェニル-、2,6-ジメトキシフェニル-、2-イソプロピル-6-メチルフェニル-、3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル-、3,4,5-トリメトキシフェニル-、3,4-ジメトキシフェニル-、3,4-ジクロロフェニル-、3,4-ジメチルフェニル-、3,4,5-トリフルオロフェニル-、3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル-、3,5-ジメトキシフェニル-、3-メトキシフェニル-、4-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル-、-4-ブロモフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-シアノフェニル-、4-エトキシフェニル-、4-エチルフェニル-、4-フルオロフェニル-、4-イソプロピルフェニル-、4-メトキシフェニル-を含む。或いは、R3は、非置換フェニル-を表してもよい。さらなる典型的な置換フェニル基には、2-ブロモ-4-フルオロフェニル-、2-ブロモ-5-フルオロフェニル-、2-クロロフェニル-、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル-、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル-、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル-、3-クロロフェニル-、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル-、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル-、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル-、4-クロロフェニル-、4-フルオロフェニル-、及び4-プロポキシフェニル-を含む。
【００８４】
R2及びR3が結合して、1つ以上のC1-2アルキル基によって任意に置換したカルボシクリル環を形成する場合、例には、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）並びにシクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）を含む。
R2及びR3が結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成する場合；例には、インダニル（例えば、インダン-2-イル）及びテトラリニルを含む。
【００８５】
R2及びR3が結合して単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成する場合；例には、6員のヘテロアリールに縮合した5員のカルボシクリル、6員のヘテロアリールに縮合した6員のカルボシクリル、5員のヘテロアリールに縮合した5員のカルボシクリル、及び5員のヘテロアリールに縮合した6員のカルボシクリルを含む。カルボシクリルが縮合した単環式ヘテロアリールは、少なくとも1個のヘテロ原子を含む（例えば、1個、2個、又は3個のヘテロ原子、例えば1個又は2個の、例えば1個のヘテロ原子）。
適切には、R3はHを表すか又は、R2及びR3は結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成する。最も適切にはR3はHを表す。
【００８６】
R4が-C1-8アルキルを表す場合、例にはメチル、エチル、プロピル（例えば、n-プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル- sec-ブチル、イソブチル、及びtert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、3,3-ジメチルプロピル）、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む。
R4が-C(O)C1-6アルキルを表す場合；例には、-C(O)メチル、-C(O)エチル、-C(O)プロピル、及び-C(O)ブチルなどの-C(O)C1-4アルキルを含む。
適切には、R4は、H、-C1-8アルキル、又は-C(O)C1-6アルキルを表す。より適切には、R4はH又は-C1-8アルキル、例えばH又はメチルを表す。最も適切には、R4はHを表す。
【００８７】
一実施態様において、XはOを表す。代替的な実施態様において、XはSを表す。
一実施態様において、YはOを表す。代替的な実施態様において、YはSを表す。
一実施態様において、XはOを表しかつYはSを表す。代替的な実施態様において、XはSを表しかつYはOを表す。適切には、X及びYは両方ともOを表す。
【００８８】
最も特別には、式（I）の化合物は下記式によって表される
【化２４】
0005707327.tif 000025
（式中R2及びR3は先に定義したとおりである。）。
最も適切には、式（I）の化合物は下記式によって表される
【化２５】
0005707327.tif 000026
（式中R2及びR3は先に定義したとおりである。）。
【００８９】
本発明の化合物は、いくつかの利点を有し、それにより中枢神経系におけるQC関連疾患の治療に特に有用となっており、すなわち本発明の化合物は強力なQC阻害剤であり、好ましいlogBBを有し、脳中で高濃度に達する。
【００９０】
一般式（I）の特に適切な化合物は、下記から選択される：
1．5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
2．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン
3．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
4．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
5．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
6．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
7．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
8．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
9．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
10．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
11．1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
12．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
13．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
14．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
15．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
16．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
17．1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン
18．1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
19. 1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
20．1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
21. 1-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
22. 1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
23. 1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
24．1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン
25．5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
26．1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
27．1-[3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-フェニルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
28．5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
29．1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン
30．1-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
31．5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
32. 3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1',3'-ジヒドロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2,5-ジオン
33．5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン
34．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン
35．1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン
36．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン
37．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
38．1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
39. 3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-チオキソ-1',3'-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2-オン
40. 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
41. 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
42．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
43．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
44．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン
45．1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチル-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン
46. 1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン；
又はそのすべての互変異性体及び立体異性体を含むそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
【００９１】
この点において式（I）の特に適切な化合物は、実施例6の化合物1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオンであり、該化合物は下記構造を有する：
【化２６】
0005707327.tif 000027
式（I）の化合物は、R2及びR3が結合する炭素原子においてキラル中心を有し、本発明者は、式（I）の化合物における鏡像異性体の各々を単離することに成功している。例えば、実施例6の化合物の場合、本発明者は、(R)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン及び(S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオンの両方を単離している。
【００９２】
（製法）
式（I）の化合物
【化２７】
0005707327.tif 000028
（式中、R1、R2、R3、X、及びYは先に定義したとおりであり、かつR4はHを表す。）は、式（II）の化合物から製造される
【化２８】
0005707327.tif 000029
（式中、R1、R2、R3、及びYは、式（I）について定義したとおりであり、かつRはアルキル（例えば、ブチル）を表す。）。
【００９３】
XがOを表す場合、（II）から（I）の転換は、水性条件（例えば、水性トリフルオロ酢酸）下でのイミンからカルボニルへの転換を含む。
XがSを表す場合、該転換は、（II）と硫化物イオン源、例えば硫化ナトリウムの反応を含む。該反応は、適切には高い温度で、適切にはマイクロ波条件下で実施される。該反応は典型的には、酸（例えば、塩酸）の存在下で極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール）において実施される。
【００９４】
式（II）の化合物は、式（III）の化合物から
【化２９】
0005707327.tif 000030
（式中、R1、R2、及びR3は、式（I）について先に定義したとおりである。）；式（IV）の化合物
【化３０】
0005707327.tif 000031
（式中、Yは、式（I）について先に定義したとおりであり、かつM+は、対イオン（例えば、K+）を表す。）と式（V）の化合物
【化３１】
0005707327.tif 000032
（式中、Rは、式（II）について先に定義したとおりである。）の反応によって製造してもよい。
前記反応は適切には、酸触媒（例えば、塩酸ピリジニウム）の存在下で実施される。前記反応は典型的には、極性プロトン性溶媒（例えば、無水エタノール）において実施される。
【００９５】
式（III）の化合物は、式（VI）の化合物
【化３２】
0005707327.tif 000033
（式中、R2及びR3は、式（I）について先に定義したとおりである。）；と式（VII）の化合物
【化３３】
0005707327.tif 000034
（式中、R1は、式（I）について先に定義したとおりである。）の反応によって製造してもよい。
該反応は、当業者に公知のイミン形成のための従来条件の下で実施してもよい。
【００９６】
また、式（I）の化合物
【化３４】
0005707327.tif 000035
（式中、R1、R2、及びYは、先に定義したとおりであり、R3はHを表し、R4はH、-C1-8アルキル、又は-C(O)C1-6アルキルを表し、かつXはOを表す。）は、式（VIII）の化合物
【化３５】
0005707327.tif 000036
（式中、R1及びR4は、一般式（I）について先に定義したとおりである。）；と式（IX）の化合物：
【化３６】
0005707327.tif 000037
（式中、R2は、式（I）について定義したとおりである。）の反応によって製造してもよい。
該反応は典型的には、HCl：AcOH（1：40（v/v））の混合物において実施される。
【００９７】
式（VIII）の化合物は、先に定義したとおりの式（VII）の化合物と式（X）の化合物
【化３７】
0005707327.tif 000038
（式中、LG1及びLG2は独立して脱離基を表す（例えば、LG1及びLG2は両方ともイミダゾール-1-イルを表す。）。）；及び式（XI）の化合物
【化３８】
0005707327.tif 000039
（式中、R4は、式（I）において定義したとおりである。）の反応によって製造してもよい。該反応は典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）において実施される。
【００９８】
或いは、式（VIII）の化合物は、先に定義したとおりの式（VII）の化合物と式（XII）の化合物
【化３９】
0005707327.tif 000040
（式中、R4は、式（I）について定義したとおりである。）の反応によって製造してもよい。該反応は典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）において実施される。
【００９９】
また、式（I）の化合物
【化４０】
0005707327.tif 000041
（式中、R1、R2、R3、R4、及びYは、先に定義したとおりであり、かつXはOを表す。）は、式（XIII）の化合物
【化４１】
0005707327.tif 000042
（式中、R1、R2、及びR3は、式（I）について定義したとおりである。）；と式（XIV）の化合物
【化４２】
0005707327.tif 000043
（式中、J及びKは両方ともHを表すか又は、J及びKは両方とも脱離基を表すかのいずれかである（例えば、J及びKは両方ともイミダゾリルを表すか又は、Jはアルコキシ（エトキシなど）を表し、かつKはハロゲン（例えば、クロロ）を表す。）。）の反応によって製造してもよい。
J及びKが両方ともHを表す場合、該反応は典型的には、高い温度で実施される。
J及びKが両方とも脱離基を表す場合、該反応は典型的には、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で高い温度で実施される。
【０１００】
式（XIII）の化合物は、式（XV）の化合物
【化４３】
0005707327.tif 000044
（式中、R1、R2、及びR3は、式（I）について定義したとおりである。）の加水分解によって製造してもよい。
式（XV）の化合物は、式（VI）の化合物と式（VII）の化合物及びシアン化物源（例えば、トリメチルシリルシアニド）の反応によって製造してもよい。
【０１０１】
式（I）の化合物
【化４４】
0005707327.tif 000045
（式中、R1、R2、R3、X、及びYは、先に定義したとおりであり、かつR4は、-NH2を表す。）は、式（I）の化合物（式中、R4はHを表す。）と亜硝酸イオン源（例えば、亜硝酸ナトリウム）の反応によって製造してもよい。該反応は適切には、水及び酸（例えば、酢酸）の存在下で実施される。この反応の後に還元が続く（例えば、亜鉛粉を使用する。）。該2工程は適切には、1容器手順として実施してもよい。
式（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、及び（XIV）の化合物は、公知でありかつ容易に入手可能であるか又は、それ自体知られている従来の方法によって製造してもよいかのいずれかである。
【０１０２】
（治療的用途）
哺乳動物におけるQC（EC）の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド（3-40）、（3-42）、（11-40）及び（11-42）、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルキン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン（3-29）、[Gln5]-サブスタンスP（5-11）及びペプチドQYNADである。更なる詳細については、表１を参照されたい。本発明記載の化合物及び／又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC（EC）阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる容態の治療に有用である。
【０１０３】
【表１】
0005707327.tif 000046
0005707327.tif 000047
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0005707327.tif 000050
0005707327.tif 000051
【０１０４】
グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位で見つかっている。該位置のうち、22位のグルタミン酸（E）からグルタミン（Q）への変異（アミロイド前駆体タンパク質APP 693、Swissprot P05067に対応）は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス変異として説明されている。
3、11及び／又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40（42／43）よりも、より細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている（Saido T.C.の文献（2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429））。
【０１０５】
複数のN-末端変種、例えばAβ（3-40）、Aβ（3-42）、Aβ（11-40）、及びAβ（11-42）は、β-セクレターゼ酵素である異なる部位でのアミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（BACE）によるか（Huse JT.らの文献（2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284））、及び／又は完全長ペプチドAβ（1-40）及びAβ（1-42）からのアミノペプチダーゼプロセシング若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼプロセシングにより、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
【０１０６】
経上皮輸送細胞（transepithelial transducing cell）、特にガストリン（G）細胞は、胃酸分泌を、胃内の食物到達と調和させる。最近の研究は、複数の活性生成物が、ガストリン前駆体から形成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存在することを示した。生合成前駆体及び中間体（プロガストリン及びGly-ガストリン）は、増殖因子と推定され；それらの生成物であるアミド化したガストリンは、上皮細胞増殖、酸生成する壁細胞及びヒスタミン分泌するエンテロクロマフィン様（ECL）細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の発現、更には酸分泌の急性の刺激を調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子（EGF）ファミリーのメンバーの生成を刺激し、これは次に壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖は刺激する。十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことがわかっているヘリコバクターピロリに感染した対象において、血漿ガストリン濃度は高い（Dockray, G.J.の文献（1999 J Physiol 15 315-324））。
【０１０７】
ペプチドホルモンであるガストリンは、幽門洞G細胞から放出され、CCK-2受容体を介し、酸分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することがわかっている。動員されたヒスタミンは、壁細胞上に局在したH(2)受容体に結合することにより、酸分泌を誘導する。最近の研究は、ガストリンが、その完全にアミド化された型又はそれほどプロセシングされていない型（プロガストリン及びグリシル化ガストリン（glycine-extended gastrin））の両方において胃腸管の増殖因子でもあることを示唆している。アミド化したガストリンの主要な栄養作用は、胃の酸分泌粘膜に関してであり、ここで該ガストリンは胃幹細胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、結果的に壁細胞及びECL細胞の塊体の増大を生じることは確立されている。その一方で、それほどプロセシングされていないガストリン（例えばグリシル化ガストリン）の主要な栄養標的は、結腸粘膜であるように見える（Koh, TJ.及びChen, D.の文献（2000 Regul Pept 9337-44））。
【０１０８】
ニューロテンシン（NT）は、統合失調症において誤調節されることが先に明らかにされた、神経伝達物質系を特異的に調節する、この障害の病態生理に関与した神経ペプチドである。脳脊髄液（CSF）NT濃度が測定された臨床試験は、統合失調症患者のサブセットのCSF NT濃度の低下が、有効な抗精神病薬治療により回復したことを明らかにした。抗精神病薬の作用機序におけるNT系の関与と調和した多数の証拠も存在する。中枢神経系に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果に極めて類似しており、かつ抗精神病薬は、NT神経伝達を増強する。これらの知見の結びつけは、NTが内在性抗精神病薬として機能するという仮説に繋がる。その上、定型又は非定型抗精神病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を差次的に変更し、かつこれらの効果は、副作用の易罹病性及び有効性をそれぞれ予測する（Binder, E.B.らの文献（2001 Biol Psychiatry 50 856-872））。
【０１０９】
受精促進ペプチド（FPP）は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）に関連したトリペプチドであり、精漿中に認められる。最近インビトロ及びインビボにおいて得られた証拠は、FPPが、精子受精能の調節において重要な役割を果たすことを示した。具体的には、FPPは最初に、受精していない（受精能未獲得の）精子を「スイッチを入れ」て、より迅速に受精するように刺激するが、次に、精子が、自然誘発的な先体の喪失を受けず、従って受精能を失わないよう、受精能獲得を停止する。これらの反応は、アデニリルシクラーゼ（AC）／cAMPシグナル伝達経路を調節することがわかっているアデノシンにより模倣され及び事実上増強される。FPP及びアデノシンの両方は、受精能未獲得の細胞においてcAMP生成を刺激するが、受精能獲得細胞においてはこれを阻害することが示されており、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を実現している。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、該タンパク質の一部は最初の「スイッチを入れる」際に重要であり、その他は恐らく先体反応自体に関与している。カルシトニン及びアンギオテンシンIIも精漿中に認められるが、これらはインビトロにおいて受精能未獲得の精子に及ぼす類似した効果を有し、かつFPPに対する反応を増強することができる。これらの分子は、インビボにおいて同様の効果を有し、受精能を刺激しかつその後維持することにより、受胎率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カルシトニン、及びアンギオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠損のいずれかが、雄性不妊に寄与している（Fraser, L. R.及びAdeoya-Osiguwa, S. A.の文献（2001 Vitam Horm 63, 1-28））。
【０１１０】
CCL2（MCP-1）、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルキンは、骨髄前駆細胞の増殖の抑制、腫瘍（neoplasia）、炎症性宿主応答、癌、乾癬、関節リウマチ、粥状硬化、脈管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデリング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植血管の不全などの病態生理学的容態において、重要な役割を果たす。
【０１１１】
多くの研究が、特に粥状硬化（Gu, L.らの文献（Mol.Cell, 2, 275-281 (1998)）；Gosling, J.らの文献（J Clin.Invest, 103, 773-778 (1999)））；関節リウマチ（Gong, J. H.らの文献（J Exp.Med, 186, 131-137 (1997)）；Ogata, H.らの文献（J Pathol, 182, 106-114 (1997)））；膵炎（Bhatia, M.らの文献（Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol, 288, G1259-G1265 (2005)））；アルツハイマー病（Yamamoto, M.らの文献（Am.J Pathol., 166, 1475-1485 (2005)））；肺線維症（Inoshima, I.らの文献（Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol, 286, L1038-L1044 (2004)））；腎線維症（Wada, T.らの文献（J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948 (2004)））、及び移植片拒絶反応（Saiura, A.らの文献（Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890 (2004)））の発症に関するMCP-1の重要な役割を強調している。更にまた、MCP-1は、妊娠中毒症（Katabuchi, H.らの文献（Med Electron Microsc, 36, 253-262 (2003)））、腫瘍（tumor）発達（Ohta, M.らの論文、Int.J Oncol, 22, 773-778；(2003)；Li, S.らの文献（J Exp.Med 202, 617-624 (2005)））、神経因性疼痛（White, F. A.らの文献（Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A, (2005)））、及びエイズ（Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.の文献（Blood 97, 352-358 (2001)）；Coll, B.らの文献（Cytokine, 34, 51-55 (2006)））におけるパラ分泌因子として重要な役割を果たす。
【０１１２】
MCP-1レベルは、アルツハイマー病患者及び軽度認知障害（MCI）を示している患者の脳脊髄液において高い（Galimberti, D.らの論文、Arch.Neurol. 63, 538-543）。更に、MCP-1は、MCI及び初期のアルツハイマー病の患者の血清中において高いレベルを示す（Clerici, F.らの文献（Neurobiol.Aging, 27、1763-1768 (2006)））。
【０１１３】
最近B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及びメラノーマに対する細胞傷害性Tリンパ球ペプチドを基にしたワクチンがいくつか、臨床試験において研究された。単独で又は他の腫瘍抗原と組み合わせた、ひとつの興味深いメラノーマワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A／MART-1抗原免疫優性ペプチドアナログである。グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基に加え、グルタミンのアミノ基及びγ-カルボキシアミド基は、容易に縮合し、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されている。この安定性の問題点を克服するために、薬理学的特性を失うことなく、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の替わりにピログルタミン酸を有する、医薬として興味深いいくつかのペプチドが、開発されている。残念ながらELAと比べ、ピログルタミン酸誘導体（PyrELA）及び同じくN-末端にアセチル-キャップが付いた誘導体（AcELA）は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）活性を誘起することに失敗した。PyrELA及びAcELAには明らかに小さい修飾が導入されたにもかかわらず、これらふたつの誘導体は、恐らく、特異的主要組織適合遺伝子複合体クラスIに関して、ELAよりも低い親和性を有するであろう。結果的に、ELAの最大限の活性を保存するためには、PyrELAの形成は避けなければならない（Beck A.らの文献（2001, J Pept Res 57(6): 528-38））。
【０１１４】
オレキシンAは、恐らくこれらの相補的な恒常性維持機能の複雑な行動反応及び生理反応を調和させることにより、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において有意な役割を果たす神経ペプチドである。また、オレキシンAは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモン平衡、及び体液の調節に関する恒常性維持調節における役割も果たす。
【０１１５】
最近、多発性硬化症又はギラン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液（CSF）中で、健常者と比べ、高いレベルのペンタペプチドQYNADが同定された（Brinkmeier H.らの文献（Nature Medicine 6, 808-811 (2000)））。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp（QYNAD）の作用機序、特に中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与するナトリウムチャネルと相互作用しかつ該チャネルを遮断し、その結果軸索機能障害の促進をもたらす該ペンタペプチドの有効性に関する文献においては大きな矛盾が存在する。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、その結果軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、有髄軸索において高密度で発現し、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿った活動電位を伝導する上で必須の（obligatory）役割を果たす。従ってこれらは、炎症性自己免疫疾患、特に多発性硬化症、ギラン・バレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症の病態生理のいくつかの局面に関与していることが、推測される。
更にQYNADは、酵素グルタミニルシクラーゼ（QC, EC 2.3.2.5）の基質であり、これはまた哺乳動物の脳、特にヒト脳内にも存在する。グルタミニルシクラーゼは、pEYNADの前駆体QYNADからのpEYNADの形成を効果的に触媒する。
【０１１６】
従って本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、ハンチントン病、ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的容態、統合失調症、不妊、腫瘍、炎症性宿主応答、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、再狭窄、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾患を予防又は軽減又は治療するための薬剤の製造のための式（I）の化合物の使用を提供する。
【０１１７】
更に、本発明の化合物を哺乳動物へ投与することにより、骨髄前駆細胞の増殖を刺激することが可能である。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性不妊の抑制をもたらすことができる。
適切な実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、粥状硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の作用物質と併用する、QC（EC）活性の阻害剤の使用を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、治療的に活性のある量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、哺乳動物、適切にはヒトに投与することを含む、上記疾患を治療する方法も提供する。
最も適切には、前記方法及び対応する使用は、治療的に活性のある量の少なくとも1種の式（I）の化合物を、哺乳動物、適切にはヒトに投与することを含む、軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のためである。
【０１１９】
更により適切には、本発明は、関節リウマチ、粥状硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための、治療法及び対応する使用を提供する。
【０１２０】
（医薬併用）
特定の実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、抗認知症薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の作用物質と任意に組み合わせて含む、組成物、適切には医薬組成物を提供する。
最も適切には、前記QC阻害剤は、本発明の式（I）の化合物である。
【０１２１】
より具体的には、上記の他の作用物質は、β-アミロイド抗体、システインプロテアーゼ阻害剤、PEP-阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ（AchE）阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの阻害剤、特にジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も適切にはDP IV阻害剤；中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4（PDE-4）の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、MCP-1アンタゴニスト、又はアンテグレン（ナタリズマブ）、Neurelan（ファムプリジン-SR）、カンパス（アレムツズマブ）、IR 208、NBI 5788／MSP 771（チプリモチド）、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン（CD 271, アダパレン）、BAY 361677（インターロイキン-4）、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤（例えば、BB 76163）、インターフェロン-τ（トロホブラスチン）及びSAIK-MSからなる群から選択される作用物質からなる群から選択される。
【０１２２】
更に他の作用物質は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗うつ薬でもよい
（a）ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼプ酸、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
（b）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
（c）三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
（d）モノアミンオキシダーゼ（MAO）阻害剤、
（e）アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドスピロン、
（f）セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
（g）ミルタザピン、
（h）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（NRI）、例えば、レボキセチン、
（i）ブプロピオン、
（j）ネファゾドン、
（k）β-遮断薬、
（l）NPY-受容体リガンド：NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
【０１２３】
更なる実施態様において、他の作用物質は、例えば、下記からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬である
a）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279（HMR-1715、MNA-279と同義）、
b）自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c）パクリタキセル、
d）抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ（CAMPATH）、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ（AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義）、ダクリツマブ（Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義）、J-695、プリリキシマブ（Centara、CEN-000029、cM-T412と同義）、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e）ペプチド核酸（PNA）調製物、例えば、レチキュロース（reticulose）、
f）インターフェロンα、例えば、アルファフェロン（Alfaferone）、ヒトαインターフェロン（Omniferon、Alpha Leukoferonと同義）、
g）インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様アボネックス（Avonex）、べトロン（Betron）（レビフ）、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン縮合タンパク質、組換えインターフェロンβ-1b様ベタセロン、
h）インターフェロンτ、
i）ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン（Immunokine）（α-イムノカイン-NNSO3）、環状ペプチド様ZD-7349、
j）治療的酵素、例えば、可溶性CD8（sCD8）、
k）多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009；
l）TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m）TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト（RO-45-2081、Tenefuseと同義）、オネルセプト（sTNFR1）、CC-1069、
n）TNFα、例えば、エタネルセプト(エンブレル、TNR-001と同義)、
o）CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p）Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q）カテプシンK阻害剤、
r）ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s）ケモカイン受容体-1（CCR1）アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t）CCR2アンタゴニスト、
u）AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v）カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w）VLA-4A／VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x）細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y）アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z）マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖（IgLC）のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa）アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb）アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン（ザナフレックス、テルネリン、Sirdalvo、シルダルード、Mionidineと同義）、
cc）L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル（コパクソン、COP-1、コポリマー-1と同義）、
dd）トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee）アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン（ロイスタチン、Mylinax、RWJ-26251と同義）、
ff）インターロイキン-10、例えば、イロデカキン（テノビル、Sch-52000、CSIFと同義）、
gg）インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン（CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義）、
hh）エタナミナム、例えば、SRI-62-834（CRC-8605、NSC-614383と同義）、
ii）免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド（AFP）、IPDS、
jj）レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン（ディフェリン、CD-271と同義）、
kk）TGF-β、例えば、GDF-1（増殖及び分化因子1）、
ll）TGF-β-2、例えば、ベタカイン、
mm）MMP阻害剤、例えば、グリコメド（glycomed）、
nn）ホスホジエステラーゼ4（PDE4）阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo）プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン（BCX-34、TO-200と同義）、
pp)α-4／β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq）アンチセンスα4インテグリン（CD49d）、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr）サイトカイン-誘導性物質、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss）サイトカイン阻害剤、
tt）熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu）ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2（ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義）、
vv）カテプシンS-阻害剤、
ww）ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx）単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
【０１２４】
更に、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、少なくとも1種の他の上記の作用物質と任意に組み合わせて含む、例えば、非経口、経腸又は経口投与のための、医薬組成物を提供する。
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾患の治療に有効かつ有用であることが示されている。従って、本発明は、これらの容態を治療する方法を提供する。
【０１２５】
本方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の作用物質の同時投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
同時投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の作用物質とを含む製剤の投与、又は各作用物質の個別の製剤の本質的に同時の投与を含む。
【０１２６】
β-アミロイド抗体及びこれを含有する組成物は、例えば、
【数１】
0005707327.tif 000052
に記載されている。
【０１２７】
β-アミロイド抗体は、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体から選択されてよい。更に前記抗体は、能動及び受動免疫療法、すなわちワクチン及びモノクローナル抗体の開発に役立つ。適切なβ-アミロイド抗体の例は、ACU-5A5、huC091（Acumen/メルク社）；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219（Rinat Neuroscience Corp （ファイザー社））；アブリンクス社／ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬；Intellect Neurosciences/IBL社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体；m266、m266.2（イーライリリー社）；AAB-02（エラン社）；バピネオズマブ（エラン社）；BAN-2401（Bioarctic Neuroscience AB社）；ABP-102（Abiogen Pharma社）；BA-27、BC-05（武田薬品工業）；R-1450（ロシュ社）；ESBA-212（ESBATech社）；AZD-3102（アストラゼネカ社）、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミロイド抗体である。
【０１２８】
特に適切なのは、AβペプチドのN末端を認識する抗体である。Aβ-N末端を認識する適切な抗体は、例えばAcl-24（AC Immune SA）である。βアミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412において開示されている。キメラ抗体及びヒト化抗体はそれぞれ、WO 2008/011348において開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物を製造する方法は、WO 2007/068411において開示されている。
【０１２９】
適切なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの阻害剤及びこのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【数２】
0005707327.tif 000053
に記載されている。
【０１３０】
適切なPIMTエンハンサーの例は、10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンであり、WO 98/15647及びWO 03/057204に各々開示されている。本発明に従い更に有用であるのは、WO 2004/039773に記載されたPIMT活性のモジュレーターである。
【０１３１】
βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【数３】
0005707327.tif 000054
に記載されている。
【０１３２】
本発明の目的に適したβセクレターゼ阻害剤の例は、WY-25105（ワイス社）；Posiphen、(+)-フェンセリン（TorreyPines/NIH）；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102（イーライリリー社）；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530（エラン社／ファイザー社）；KMI-370、KMI-358、kmi-008（京都大学）；OM-99-2、OM-003（Athenagen社）；AZ-12304146（アストラゼネカ社／Astex社）；GW-840736X（グラクソスミスクライン社）、DNP-004089（De Novo Pharmaceuticals社）、及びCT-21166（Comentis社）である。
【０１３３】
γセクレターゼ阻害剤及びこのような阻害剤を含む組成物は、例えば、
【数４】
0005707327.tif 000055
に記載されている。
【０１３４】
本発明の目的に適したγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B（ワイス社）；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646（メルク社）；LY-450139、LY-411575、AN-37124（イーライリリー社）；BMS-299897、BMS-433796（ブリストルマイヤーズスクイブ社）；E-2012（エーザイ社）；EHT-0206、EHT-206（ExonHit Therapeutics SA社）；及び、NGX-555（TorreyPines Therapeutics社）である。
【０１３５】
DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【数５】
0005707327.tif 000056
に記載されている。
【０１３６】
本発明の目的に適したDP IV-阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン（メルク社）；ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070（ノバルティス社）；ABT-279、ABT-341（Abbott Laboratories社）；デナグリプチン、TA-6666（グラクソスミスクライン社）；SYR-322（Takeda San Diego社）；タラボスタット（Point Therapeutics社）；Ro-0730699、R-1499、R-1438（ロシェ・ホールディング社）；FE-999011（Ferring Pharmaceuticals社）；TS-021（大正製薬）；GRC-8200（Glenmark Pharmaceuticals社）；ALS-2-0426（Alantos Pharmaceuticals ・ホールディング社）；ARI-2243（Arisaph Pharmaceuticals社）；SSR-162369（Sanofi-Synthelabo社）；MP-513（三菱ウェルファーマ）；DP-893、CP-867534-01（ファイザー社）；TSL-225、TMC-2A（田辺製薬）；PHX-1149（Phenomenix社）；サクサグリプチン（ブリストルマイヤーズスクイブ社）；PSN-9301（(OSI) Prosidion）、S-40755（Servier）；KRP-104（ActivX Biosciences社）；スルフォスチン（Zaidan Hojin）；KR-62436（Korea Research Institute of Chemical Technology）；P32/98（Probiodrug社）；BI-A、BI-B（ベーリンガーインゲルハイム社）；SK-0403（三和化学研究所）；及び、NNC-72-2138（ノボノルディスク社）である。
【０１３７】
他の好ましいDP IV-阻害剤は、下記である
（i）WO 1999/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-アロ-イソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩；
（ii）WO 2003/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド；
（iii）WO 2003/033524に開示されたペプチジルケトン；
（vi）WO 2003/040174に開示された置換アミノケトン；
（v）WO 2001/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤；
（vi）WO 1999/67278及びWO 1999/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ；並びに
（v）WO 2003/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
【０１３８】
本発明の目的に適したβアミロイド合成阻害薬は、例えば、Bisnorcymserine（Axonyx社）；(R)-フルルビプロフェン（MCP-7869；フルリザン）（Myriad Genetics社）；ニトロフルルビプロフェン（NicOx）；BGC-20-0406（三共製薬）、及びBGC-20-0466（BTG社）である。
【０１３９】
本発明の目的に適したアミロイドタンパク質沈着阻害薬は、例えば、SP-233（Samaritan Pharmaceuticals社）；AZD-103（Ellipsis Neurotherapeutics社）；AAB-001（バピネオズマブ）、AAB-002、ACC-001（エラン社）；コロストリニン（Colostrinin）（ReGen Therapeutics社）；トラミプロセート（Tramiprosate）（Neurochem）；AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)（Vaxin社）；MPI-127585、MPI-423948（メイヨー財団）；SP-08（ジョージタウン大学）；ACU-5A5（Acumen社/メルク社）；トランスサイレチン（ニューヨーク州立大学）；PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(Exebryl)（ProteoTech社）；m266（イーライリリー社）；EGb-761（Dr. Willmar Schwabe社）；SPI-014（Satori Pharmaceuticals社）；ALS-633、ALS-499（Advanced Life Sciences社）；AGT-160（ArmaGen Technologies社）；TAK-070（武田薬品工業）；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105（Chiesi Farmaceutici社）がある。
【０１４０】
本発明の目的に適したPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン（Instituto Biologico Chemioterapica ABC社）；イブジラスト点眼薬、チペルカスト（tipelukast）、イブジラスト（杏林製薬）；テオフィリン（エラン社）；シロミラスト（グラクソスミスクライン社）；Atopik（Barrier Therapeutics社）；トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害薬BHN（ファイザー社）；アロフィリン、LAS-37779（Almirall Prodesfarma社）；ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン（Altana社）、テトミラスト（大塚製薬）；tipelukast、イブジラスト（杏林製薬）、CC-10004（セルジーン社）；HT-0712、IPL-4088（Inflazyme Pharmaceuticals社）；MEM-1414、MEM-1917（Memory Pharmaceuticals社）；オグレミラスト、GRC-4039（Glenmark Pharmaceuticals社）；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526（Elbion社）；EHT-0202（ExonHit Therapeutics社）；ND-1251（Neuro3d社）；4AZA-PDE4（4 AZA Bioscience社）；AVE-8112（サノフィアベンティス社）；CR-3465（Rottapharm社）；GP-0203、NCS-613（Centre National de la Recherche Scientifique社）；KF-19514（協和醗酵工業）；ONO-6126（小野薬品工業）；OS-0217（大日本製薬）；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301（IBFB Pharma社）；IC-485（ICOS社）；RBx-14016、及びRBx-11082（Ranbaxy Laboratories社）である。特に適切なPDE-4-阻害剤は、ロリプラムである。
【０１４１】
MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【数６】
0005707327.tif 000057
に記載されている。
【０１４２】
本発明の目的に適したMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド（ファルマシア社）；RWJ-416457（RW Johnson Pharmaceutical Research Institute）；ブジピン（Altana社）；GPX-325（BioResearch Ireland社）；イソカルボキサジド；フェネルジン；トラニルシプロミン；インダンタドール（indantadol）（Chiesi Farmaceutici社）；モクロベミド（ロシェ・ホールディング社）；SL-25.1131（Sanofi-Synthelabo社）；CX-1370（Burroughs Wellcome社）；CX-157（Krenitsky Pharmaceuticals社）；デソキシペガニン（desoxypeganine）（HF Arzneimittelforschung社）；ビフェメラン（三菱東京製薬）；RS-1636（三共製薬）；エスプロン（BASF社）；ラサジリン（Teva Pharmaceutical Industries社）；ラドスチギル（エルサレムヘブライ大学）；サフィナミド（ファイザー社）、及びNW-1048（Newron Pharmaceuticals社）である。
【０１４３】
本発明の目的に適したヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-834（アボット・ラボラトリーズ）；3874-H1（Aventis Pharma社）；UCL-2173（ベルリン自由大学）、UCL-1470（BioProjet, Societe Civile de Recherche）；DWP-302（Daewoong Pharmaceutical社）；GSK-189254A、GSK-207040A（グラクソスミスクライン社）；シプラリサント、GT-2203（Gliatech社）；シプロキシファン（INSERM）、(1S,2S)-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-イミダゾール-4-イル)シクロプロパン（北海道大学）；JNJ-17216498、JNJ-5207852（ジョンソン&ジョンソン社）；NNC-0038-0000-1049（ノボノルディスク社）；及び、Sch-79687（Schering-Plough社）がある。
【０１４４】
PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【数７】
0005707327.tif 000058
に記載されている。
【０１４５】
本発明の目的に適したプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール（Probiodrug）、Z-321（ゼリア新薬工業）；ONO-1603（小野薬品工業）；JTP-4819（日本たばこ産業）、及びS-17092（Servier社）である。
【０１４６】
QC阻害剤と組み合わせて本発明に従い使用することができる他の適当な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明の特に適切な化合物は、NPY受容体のアンタゴニストである。
適切なNPY受容体のリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a, 4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
【０１４７】
言及してもよいNPY受容体アンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 9 11、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494及びWO 98/07420；WO 00/30674、米国特許5,552,411、5,663,192及び5,567,714；6,114,336、日本国特許出願JP 09157253；国際特許出願WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161及びWO 99/15498；米国特許5,328,899；独国特許DE 393 97 97；欧州特許出願EP 355 794及びEP 355 793；及び日本国特許出願JP 06116284及びJP 07267988に開示されたものを含む。特に適切なNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたこれらの化合物を含む。より好ましい化合物は、アミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及してもよいアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、欧州特許出願EP 0 614 9 11、EP 0 747 357、EP 0 747 356及びEP 0 747 378；国際特許出願WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420及びWO 99/15498；米国特許5,552,411、5,663,192及び5,567,714；及び日本国特許出願JP 09157253に開示されたものを含んでよい。好ましいアミノ酸及び非-ペプチド-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたこれらの化合物を含む。
【０１４８】
特に好ましい化合物は、アミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストを含む。言及され得るアミノ酸-ベースの化合物は、国際特許出願WO 1994/17035、WO 1997/19911、WO 1997/19913、WO 97/19914、又は適切にはWO 1999/15498に開示されたものである。好ましいアミノ酸-ベースのNPYアンタゴニストは、これらの特許文献に具体的に開示されたものを含み、例えば、BIBP3226であり、特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO 1999/15498の実施例4)である。
【０１４９】
M1受容体アゴニスト及びこのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 1991/10664に開示されている。
本発明の目的に適したM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102（Cognitive Pharmaceuticals社）；セビメリン（Evoxac）（雪印乳業）；NGX-267（TorreyPines Therapeutics社）；サブコメリン（グラクソスミスクライン社）；アルバメリン（H Lundbeck社）；LY-593093（イーライリリー社）；VRTX-3（Vertex Pharmaceuticals社）；WAY-132983（ワイス社）、及びCI-1017/(PD-151832)（ファイザー社）である。
【０１５０】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びこのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【数８】
0005707327.tif 000059
に記載されている。
【０１５１】
本発明の目的に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジル（エーザイ社）；リバスチグミン（ノバルティス AG社）；(-)-フェンセリン（TorreyPines Therapeutics社）；ラドスチギル（エルサレムヘブライ大学）；ヒューペルジンA（メイヨー財団）；ガランタミン（ジョンソン&ジョンソン社）；Memoquin（Universita di Bologna）；SP-004（Samaritan Pharmaceuticals社）；BGC-20-1259（三共製薬）；フィゾスチグミン（Forest Laboratories社）；NP-0361（Neuropharma社）；ZT-1（Debiopharm）；タクリン（ワーナーランバート社）；メトリホナート（バイエル社）、及びINM-176（Whanln社）である。
【０１５２】
NMDA受容体アンタゴニスト及びこのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【数９】
0005707327.tif 000060
に記載されている。
【０１５３】
本発明の目的に適したNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン（Merz社）；トピラマート（ジョンソン&ジョンソン社）；AVP-923（Neurodex）（Center for Neurologic Study）；EN-3231（Endo Pharmaceuticals Holdings社）；ネラメキサン（MRZ-2/579）（Merz and Forest社）；CNS-5161（CeNeS Pharmaceuticals社）；デキサナビノール（HU-211；Sinnabidol；PA-50211）（Pharmos社）；EpiCept NP-1（ダルハウジー大学）；インダンタドール（V-3381；CNP-3381）（Vernalis社）；ペルジンフォテル（EAA-090, WAY-126090, EAA-129）（ワイス社）；RGH-896（Gedeon Richter社）；トラキソプロジル（CP-101606）、ベソンプロジル（besonprodil）（PD-196860, CI-1041）（ファイザー社）；CGX-1007（Cognetix社）；デルセミン（NPS-1506）（NPS Pharmaceuticals社）；EVT-101（ロシュ・ホールディング社）；アカンプロサート（Synchroneuron社）；CR-3991、CR-2249、CR-3394（Rottapharm社）；AV-101（4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN)）、7-クロロ-キヌレン酸（7-Cl-KYNA）（VistaGen社）；NPS-1407（NPS Pharmaceuticals社）；YT-1006（Yaupon Therapeutics社）；ED-1812（Sosei社）；ヒマンタン（himantane）（塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン）（RAMS）；Lancicemine（AR-R-15896）（アストラゼネカ社）；EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908（Hoffmann-La Roche社/Evotec社）である。
【０１５４】
更にまた、本発明は、QC阻害剤を、アンギオテンシン変換酵素（ACE）の阻害薬；アンギオテンシンII受容体遮断薬；利尿薬；カルシウムチャネル遮断薬（CCB）；β受容体遮断薬；血小板凝集阻害薬；コレステロール吸収モジュレーター；HMG-CoAレダクターゼ阻害薬；高密度リポタンパク質（HDL）を増加させる化合物；レニン阻害薬；IL-6阻害薬；抗炎症性コルチコステロイド；抗増殖薬；一酸化窒素ドナー；細胞外マトリックス合成の阻害薬；増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害薬；MCP-1アンタゴニスト及びチロシンキナーゼ阻害薬からなる群から選択される別の治療薬と組み合わせて投与し、各々の単剤療法単独よりも有益な又は相乗的な治療効果を提供する、粥状硬化、再狭窄、又は関節炎の治療に役立つ併用療法に関する。
【０１５５】
アンギオテンシンII受容体遮断薬は、アンギオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結合するが、該受容体の活性化は生じない、活性のある物質であると理解される。AT1受容体の遮断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば降圧薬として使用することができる。
【０１５６】
本発明の組み合わせにおいて使用してもよい適切なアンギオテンシンII受容体遮断薬は、様々な構造特徴を有するAT1受容体アンタゴニストを含み、非ペプチド性構造を有するものが好ましい。例えば、バルサルタン（EP 443983）、ロサルタン（EP 253310）、カンデサルタン（EP 459136）、エプロサルタン（EP 403159）、イルベサルタン（EP 454511）、オルメサルタン（EP 503785）、タソサルタン（EP 539086）、テルミサルタン（EP 522314）、下記式のE-41 77と指定された化合物
【化４５】
0005707327.tif 000061
下記式のSC-52458と指定された化合物
【化４６】
0005707327.tif 000062
下記式のZD-8731と指定された化合物
【化４７】
0005707327.tif 000063
からなる群から選択される化合物、又は、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩を挙げてもよい。
好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、認可されかつ市販されている該アンタゴニストの作用物質であり、最も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。
【０１５７】
ACE阻害薬によるアンギオテンシンIIへのアンギオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、従って高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
本発明の組み合わせにおいて使用される適切なACE阻害薬は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット；カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩である。
好ましいACE阻害薬は、市販されているそのような薬物であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル及びエナラプリルである。
【０１５８】
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩を更に含む。
【０１５９】
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン（DHP）及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
前述の組み合わせにおいて有用なCCBは、適切には、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びニバルジピンからなる群から選択される代表的DHPであり、並びに適切には、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル及びベラパミルからなる群から選択される代表的非DHPであり、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩を含む。これらのCCB類は全て、例えば抗高血圧薬、抗狭心症薬又は抗不整脈薬として、治療的に使われる。
【０１６０】
好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン及びベラパミル、又は例えば特定のCCBに依存するもの、それらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいのは、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特にベシル酸塩である。非DHPの特に好ましい代表は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特にその塩酸塩である。
【０１６１】
本発明での使用に適しているβ遮断薬は、β-アドレナリン作動性遮断剤（β受容体遮断薬）を含み、これはエピネフリンとβアドレナリン作動性受容体を競合し、エピネフリンの作用を妨げる。適切には、β遮断薬は、αアドレナリン作動性受容体と比較して、βアドレナリン作動性受容体について選択的であり、有意なα-遮断作用を有しない。適切なβ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロールから選択される化合物を含む。β遮断薬が酸若しくは塩基であるか又はそうでなければ医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグを形成することが可能である場合、これらの形は本明細書中に包含されると考えられ、そして、本化合物は、遊離形において、又は生理的に加水分解可能で許容し得るエステルなどの、医薬として許容し得る塩若しくはプロドラッグの形において、投与されることができるものと理解される。例えば、メトプロロールはその酒石酸塩として適切に投与され、プロプラノロールは塩酸塩として適切に投与されるなどである。
【０１６２】
血小板凝集阻害薬は、PLAVIX（登録商標）（クロピドグレル重硫酸塩）、PLETAL（登録商標）（シロスタゾール）、及びアスピリンを含む。
コレステロール吸収モジュレーターは、ZETIA（登録商標）（エゼチミブ）、及びKT6-971（Kotobuki Pharmaceutical社、日本）を含む。
【０１６３】
HMG-CoAレダクターゼ阻害薬（β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害薬又はスタチンとも称される）は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができるそれらの活性作用物質であると理解される。
【０１６４】
HMG-CoAレダクターゼ阻害薬のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンからなる群から選択される化合物、又は、いずれの場合においても、それらの医薬として許容し得る塩を挙げることができる。
好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害薬は、市販されている該阻害薬の薬剤であり、最も好ましいのは、アトルバスタチン、ピバスタチン又はシンバスタチン又はそれらの医薬として許容し得る塩である。
【０１６５】
HDLを増加させる化合物は、コレステロールエステル転移タンパク質（CETP）阻害薬を含むが、これに限定されるものではない。CETP阻害薬の例は、2002年7月30日に発行された米国特許第6,426,365号の実施例26において開示されたJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩を含む。
【０１６６】
インターロイキン-6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプレノイド枯渇によって間接的に、又は、インターロイキン-6阻害剤／抗体、インターロイキン-6受容体阻害剤／抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASON）、gp130タンパク質阻害剤／抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤／抗体、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼ阻害剤／抗体、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害剤／抗体、核因子κB（NF-κB）阻害剤／抗体、IκBキナーゼ（IKK）阻害剤／抗体、活性化タンパク質-1（AP-1）阻害剤／抗体、STAT転写因子阻害剤／抗体、変更されたIL-6、IL-6若しくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS（サイトカインシグナル伝達のサプレッサー）タンパク質、PPARγ及び／又はPPARβ／δ活性化因子／リガンド、又はそれらの機能断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によって、成し遂げられてもよい。
【０１６７】
適切な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。
適切な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン及びタキソールである。
適切な細胞外マトリックス合成阻害薬は、ハロフギノンである。
【０１６８】
適切な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
適切なチロシンキナーゼ阻害薬は、チルホスチンである。
適切なレニン阻害薬は、例えばWO 2006/116435に開示されている。好ましいレニン阻害薬は、アリスキレン、適切にはそのヘミフマル酸塩の形である。
【０１６９】
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、適切にはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
【０１７０】
MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、
【数１０】
0005707327.tif 000064
に記載されている。
【０１７１】
適切なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243（Telik社）；NOX-E36（Noxxon Pharma社）；AP-761（Actimis Pharmaceuticals社）；ABN-912、NIBR-177（ノバルティス社）；CC-11006（セルジーン社）；SSR-150106（サノフィアベンティス社）；MLN-1202（Millenium Pharmaceuticals社）；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096（AtherioGenics社）；PRS-211095、PRS-211092（Pharmos社）；抗-C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラツマブ（neutrazumab）（G2 Therapies社）；AZD-6942（アストラゼネカ社）；2-メルカプトイミダゾール（ジョンソン&ジョンソン社）；TEI-E00526、TEI-6122（Deltagen社）；RS-504393（ロシェ・ホールディング社）；SB-282241、SB-380732、ADR-7（グラクソスミスクライン社）；抗-MCP-1モノクローナル抗体（ジョンソン&ジョンソン社）がある。
【０１７２】
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用であってよい。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
【０１７３】
最も適切には、QC阻害剤は、下記群から選択される1種以上の化合物と組み合わせられる：
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001（バピネオズマブ）、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX（登録商標）（クロピドグレル重硫酸塩）、PLETAL（登録商標）（シロスタゾール）、アスピリン、ZETIA（登録商標）（エゼチミブ）及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はシムバスタチン；デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202及びベタフェロン。
【０１７４】
特に、下記の組み合わせが考えられる：
−粥状硬化の治療及び／又は予防のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、免疫抑制薬、適切にはラパマイシンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、免疫抑制薬、適切にはパクリタキセルとの組み合わせ
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、AChE阻害剤、適切にはドネペジルとの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、インターフェロン、適切にはアロネックス（Aronex）との組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、インターフェロン、適切にはベタフェロンとの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、インターフェロン、適切にはレビフとの組み合わせ
−多発性硬化症の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、コパクソンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−粥状硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ
−再狭窄の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−粥状硬化の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−関節リウマチの予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、HMG-CoA-レダクターゼ阻害薬との組み合わせ、ここでHMG-CoA-レダクターゼ阻害薬は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンから選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、アミロイド-β抗体の組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせ、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166から選択される
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166から選択される
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124から選択される
−アルツハイマー病の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124から選択される
−ダウン症候群における神経変性の予防及び／又は治療のための、QC阻害剤、適切には、式（I）のQC阻害剤、より適切には、実施例1〜46のいずれかより選択される阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせ、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575及びAN-37124から選択される。
【０１７５】
このような併用療法は、アルツハイマー病（AD）、家族性アルツハイマー病（FAD）、家族性デンマーク型認知症（FDD）、及びダウン症候群における神経変性、更には粥状硬化、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に対して特に有用である。
【０１７６】
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果（より少ない増殖、更には増殖に対する刺激である、より少ない炎症）を生じる。
QC阻害剤と更なる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について、特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
【０１７７】
（医薬組成物）
本発明の医薬組成物を製造するために、式（I）の少なくとも1種の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、活性成分（類）として使用することができる。この活性成分（類）は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製造物の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれかを使用してよい。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製造物に関して、適切な担体及び添加物は、水、グリコール、油類、アルコール、調味料、保存料、着色料などを含み；例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製造物に関しては、適切な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。錠剤及びカプセル剤が、それらの投与の容易さのために、最も有利な経口単位剤形であり、この場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口製造物に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解を補助するか又は保存のためなどの目的のために、他の成分を含んでよい。
【０１７８】
注射用懸濁剤も製造されてよく、この場合、適当な液体担体、懸濁化剤などが使用されてよい。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量などの単位用量あたり、先に説明したような有効量を送達するために必要な活性成分(類)の量を含有するであろう。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじ量などの単位用量あたり、約0.03mg〜100mg/kg（好ましくは0.1〜30mg/kg）を含有し、かつ各活性成分又はそれらの組み合わせが約0.1〜300mg/kg/日（好ましくは1〜50mg/kg/日）の用量で与えられてよい。しかし該用量は、患者の必要要件、治療される容態の重症度及び使用される化合物に応じて変動してよい。毎日の投与又は定期的（post-periodic）投薬のいずれかの使用を、利用することができる。
【０１７９】
適切にはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与に関して、又は吸入若しくは吸引による投与に関して：錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌の非経口液剤又は懸濁剤、計量式エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐剤などの、単位剤形である。或いは、本組成物は、毎週1回又は毎月1回の投与に適した形で提供されてよく；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポー剤を提供するために適合している。錠剤などの固形組成物を製造するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば通常の打錠成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム又はガム類など、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合され、本発明の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含む、固形の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物に関して均質であるという場合、これは、活性成分が、組成物全体に均等に分散され、その結果組成物は、同等の有効な剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤などに、容易に分割することができることを意味する。この固形予備製剤組成物は次に、本発明の各活性成分又はそれらの組み合わせを0.1〜約500mg含有する、先に説明された種類の単位剤形に再分割される。
【０１８０】
本発明の組成物の錠剤又は丸剤は、延長された作用の利点をもたらす剤形を提供するように、コーティングされるか、又はそうでなければ配合され得る。例えばこの錠剤又は丸剤は、内側用量構成要素及び外側用量構成要素を含むことができ、外側用量構成要素は、内側用量構成要素の周りを包む形である。これら2つの構成要素は、胃内での崩壊に抵抗し、かつ内側構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過することを可能にし、放出を遅延するような、腸溶性の層により分離することができる。そのような腸溶性の層又はコーティングのために、様々な材料を使用することができ、そのような材料は、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどと多くのポリマー酸を含む。
【０１８１】
本発明の組成物が経口投与又は注射のために混合されているこの液体剤形は、水性溶液、適切には香味シロップ剤、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油若しくはピーナッツ油などの食用油による香味乳剤、更にはエリキシル剤及び同様の医薬溶媒を含む。水性懸濁剤のための適当な分散剤又は懸濁化剤は、合成及び天然のゴム、例えばトラガカントゴム、アカシアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。
【０１８２】
本医薬組成物は、各化合物を約0.01mg〜100mg、好ましくは約5〜50mg含有してよく、かつ選択された投与様式に適した任意の剤形に構成されてよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存剤、色素、及びコーティングを含むが、これらに限定されるものではない、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与に適した組成物は、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤(各々、即時放出製剤、間欠放出製剤及び持続放出製剤を含む)、顆粒剤、及び散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤などの液体剤形を含む。非経口的投与に有用な剤形は、無菌の液剤、乳剤及び懸濁剤を含む。
【０１８３】
有利なことに、本発明の化合物は、1日1回投与量で投与することができるか、又は総1日量を、1日2、3又は4回の分割量にわけて投与することができる。更に本発明の化合物は、適当な鼻腔内溶媒の局所的使用による鼻腔内剤形か、又は当業者に周知の経皮的皮膚貼付剤により、投与することができる。経皮送達システムの剤形で投与されるためには、この用量投与は当然、その投薬計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的であろう。
【０１８４】
例えば錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与に関して、活性薬物構成要素は、経口用の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。更に望ましいか若しくは必要な場合は、適当な結合剤；滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も、この混合物へ混合することができる。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、例えばアカシアゴム、トラガカントゴムのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含むが、これらに限定されるものではない。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
適切な香味懸濁剤又は分散剤の液体剤形は、例えばトラガカントゴム、アカシアゴムのような天然及び合成のゴム、メチル-セルロースなどを含む。非経口的投与に関して、無菌の懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合は、一般に適切な保存料を含有する等張調製物が利用される。
【０１８６】
本発明の化合物又は組み合わせは同じく、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの剤形においても投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成することができる。
【０１８７】
本発明の化合物又は組み合わせは、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達されてもよい。本発明の化合物は、標的を定めることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせられてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含むことができる。更に本発明の化合物は、薬物の制御放出の実行に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
【０１８８】
本発明の化合物又は組み合わせは、前述の組成物のいずれかにおいて、及び対処される障害の治療に必要な限りは、当該技術分野において確立された投薬計画に従い、投与することができる。
【０１８９】
本製品の1日量は、哺乳動物1個体あたり1日に0.01〜1.000mgの広範な範囲にわたり変動してよい。経口投与に関して、本組成物は好ましくは、治療される患者への症状による用量調節のために、各活性成分又はそれらの組合せを0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500mgを含有する錠剤の剤形で提供される。この薬物の有効量は、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の用量レベルで通常供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。本化合物又は組み合わせは、1日1〜4回の投薬計画で投与されてよい。
【０１９０】
投与されるべき適量は、当業者により容易に決定され、かつ使用される特定の化合物、その投与様式、調製物の強度、その投与様式、及び病態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の齢、体重、食事及び投与回数を含む治療される特定の患者に関連した要因は、用量調節を必要とするであろう。
【０１９１】
更なる態様において、本発明は、式(I)の化合物の少なくとも1種を、少なくとも1種のその他の前述の作用物質及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含有する医薬組成物の調製プロセスも提供する。
本組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
【０１９２】
特に単位用量を含む、本発明の化合物の、適当な用量は、「英国及び米国薬局方(British and US Pharmacopoeias)」、「レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」(Mack Publishing社)、「マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmacopoeia)」(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びそこに引用された頁を参照されたい)又は前述の刊行物などの参考文献に説明又は言及されたこれらの化合物に関する単位用量を含む、既知の用量を含む。
【実施例】
【０１９３】
（実施例）
【表２】
0005707327.tif 000065
0005707327.tif 000066
0005707327.tif 000067
0005707327.tif 000068
0005707327.tif 000069
0005707327.tif 000070
0005707327.tif 000071
0005707327.tif 000072
先の表において、「n.d.」は「決定していない」を意味する。
【０１９４】
（一般的な合成の説明：）
方法1（実施例1〜32）：
【化４８】
0005707327.tif 000073
対応するアミン（1当量）を無水EtOH（0.01モルの出発材料の場合25mL）に溶解した。アルデヒド（1当量）又はケトンを添加し、混合物を25〜30℃で一晩撹拌した（薄層クロマトグラフィー（TLC）（溶離剤：10％（v/v）メタノール含有CHCl3、Alugram（登録商標）SIL G Silica-Gel 60、Rf 0.2mm）によるシッフ塩基形成の完了のための反応コントロール）。エチレングリコール（0.01モルの出発材料の場合25mL）を添加し、溶液を0〜5℃に冷却した後、対応するイソニトリル（1当量）、KOCN（1当量）、及び塩化ピリジニウム（1当量）を添加した。混合物を0〜5℃で2.5時間、次に室温で一晩撹拌した。
その後、TFA（10％（v/v））の水溶液を、0.01モルの出発材料の場合150mL添加し、混合物を50〜60℃で一晩撹拌した。その後、EtOH及びTFAを蒸発させ、残余の水溶液を半分取HPLCに供した。
生成物の遊離塩基を水に懸濁し、1当量のNaOH（水溶液）を添加した。溶液を凍結させ、凍結乾燥に供した。
【０１９５】
方法2（実施例33〜36）
【化４９】
0005707327.tif 000074
5-アミノベンズイミダゾール（1当量）を無水EtOH（0.01モルの出発材料の場合25mL）に溶解した。アルデヒド（1当量）を添加し、混合物を25〜30℃で一晩撹拌した（TLC（溶離剤：10％（v/v）メタノール含有CHCl3、Alugram（登録商標）SIL G Silica-Gel 60上、Rf0.2mm）によるシッフ塩基形成の完了のための反応コントロール）。
エチレングリコール（0.01モルの出発材料の場合25mL）を添加し、溶液を0〜5℃に冷却した後、対応するイソニトリル（1当量）、KSCN（1当量）、及び塩化ピリジニウム（1当量）を添加した。混合物を0〜5℃で2.5時間、次に室温で一晩撹拌した。
その後、TFA（10％（v/v））の水溶液を、0.01molの出発材料の場合150mL添加し、混合物を50〜60℃で一晩撹拌した。その後、EtOH及びTFAを蒸発させ、残余の水溶液を分取HPLCに供した。
【０１９６】
方法3：（実施例37〜44）
【化５０】
0005707327.tif 000075
4-メチルイミノ-イミダゾリジン-2-オンが、方法1において説明したアミン、アルデヒド、メチルイソニトリル、及びKOCNの反応から結果として生じた。
1当量の対応する4-メチルイミノ-イムダゾルジン-2-オンを1.25MのHCl含有メタノール（無水、0.25mmolの出発材料につき1mL）に溶解し、1当量の1.5当量の硫化ナトリウム含有溶液を密封したマイクロ波容器に加える。反応混合物をマイクロ波において140℃で20分間加熱する。
溶媒の蒸発後、粗反応生成物をH2O／EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、除去する。結果として生じる反応生成物を半分取HPLCによって精製する。
【０１９７】
方法4（実施例45、46）
【化５１】
0005707327.tif 000076
アミン（1当量）をCH2Cl2に溶解し、ジ-(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン（1当量）を0℃で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。その後、1当量の対応するアミンを添加した（塩酸を適用する場合、1当量のTEAを追加的に添加した。）。次に、混合物を室温でさらに12時間撹拌した。溶媒を除去し、結果として生じる尿素をクロマトグラフィーに供した。
尿素又はチオ尿素をHCl：AcOH（1：40（v/v））の混合物に溶解し、対応するグリオキサルを添加した。グリオキサルの量は、1当量の尿素の量に対応していた。混合物を還流下で4時間維持した。その後、溶媒を除去し、結果として生じる生成物を分取HPLCによって精製した。
【０１９８】
方法5：
【化５２】
0005707327.tif 000077
1当量のアルデヒドをAcOH（4mmolの出発材料の場合5mL）に溶解し、1.1当量のアミンを添加した。その混合物に、1当量のTMSCNを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。
その後、混合物を氷／アンモニア（4mmolの出発材料の場合、12mLの25％NH3溶液を含む。）に注いだ。水性層をCH2Cl2によって3回抽出し、有機相を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。残余物を濃HClに再度溶解し、40℃で一晩維持した。水を添加し、NaOHを添加することによって溶液を中和した。水性相をCH2Cl2によって3回抽出した後、有機層を組み合わせて乾燥させた。溶媒を除去し、残余の油を下記の代替法のうちの1つに供した：
a）生成物を無水CHCl3に取り、EtO(CO)Cl及びトリエチルアミンを添加した。混合物を還流下で12時間維持した。その後、溶媒を除去し、残余の油を無水EtOHに溶解し、NaOEtを添加した。還流下で溶液を10時間維持した；又は
b）生成物をトルエンに溶解し、カルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンを添加した。溶液を還流下で18時間維持した；又は
c）生成物をホルムアミドに取り、200℃で2時間維持した。
【０１９９】
半分取HPLC法
本システムは、Luna（登録商標）100-7 C18半分取用カラム（Phenomenex.長さ：250mm、直径：21mm）を装備したMerck-Hitachi社の装置（モデルLaChrom）から構成された。本化合物は、勾配を用いて流速6mL/分で精製し；これにより、溶離剤（A）はアセトニトリルであり、溶離剤（B）は水であり、両方とも0.1％(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記勾配を適用した：0分〜40分。40〜95％の（A）。
【０２００】
（実施例の合成）
（実施例1：5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール5.32g（40mmol）、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル-カルボアルデヒド6.56g（40mmol）、n-ブチルイソニトリル4.24mL（40mmol）、及びKOCN 3.28g（40mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５３】
0005707327.tif 000078
【０２０１】
（実施例2：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール1.331g（10mmol）、ベンズアルデヒド1.02mL（10mmol）、ベンジルイソニトリル1.22mL（10mmol）、及びKOCN 0.84g（10mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５４】
0005707327.tif 000079
【０２０２】
（実施例3：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.4g（3.0mmol）、2-ヒドロキシ-5-メチルフェニルカルボアルデヒド0.409g（3.0mmol）、n-ブチルイソニトリル0.316mL（3.0mmol）、及びKOCN 0.244g（0.2mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５５】
0005707327.tif 000080
【０２０３】
（実施例4：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルカルボアルデヒド0.362mL（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.13g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５６】
0005707327.tif 000081
【０２０４】
（実施例5：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、2-ブロモ-5-フルオロフェニルカルボアルデヒド0.325（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.13g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５７】
0005707327.tif 000082
【０２０５】
（実施例6：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、4-プロポキシフェニルカルボアルデヒド0.253mL（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.13g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５８】
0005707327.tif 000083
【０２０６】
（実施例7：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルカルボアルデヒド0.23mL（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.13g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化５９】
0005707327.tif 000084
【０２０７】
（実施例8：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.133g（1mmol）、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルカルボアルデヒド0.192g（1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.083g（1mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.081g（1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.151g（40％）；MS m/z 379.2 (M+H)+
【０２０８】
（実施例9：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルカルボアルデヒド0.244g（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリルn-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.13g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６０】
0005707327.tif 000085
【０２０９】
（実施例10：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.133g（1mmol）、2-ヒドロキシ-3-メトキシフェニルカルボアルデヒド0.153g（1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.106mL（1mmol）、及びKOCN 0.082g（1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６１】
0005707327.tif 000086
【０２１０】
（実施例11：1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.133g（1mmol）、1,1'-ビフェニル-4-イルカルボアルデヒド0.183（1mmol）、n-ブチルイソニトリルn-ブチルイソニトリル0.106mL（1mmol）、及びKOCN 0.082g（1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６２】
0005707327.tif 000087
【０２１１】
（実施例12：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール2.13g（16mmol）、3-クロロベンズアルデヒド2.24g（16mmol）、n-ブチルイソニトリル1.69mL（16mmol）、KOCN 1.3g（16mmol）、及び塩化ピリジニウム1.85g（16mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６３】
0005707327.tif 000088
【０２１２】
（実施例13：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、4-クロロベンズアルデヒド0.224g（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.130g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６４】
0005707327.tif 000089
【０２１３】
（実施例14：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.213g（1.6mmol）、2-クロロベンズアルデヒド0.225mg（1.6mmol）、n-ブチルイソニトリル0.169mL（1.6mmol）、塩化ピリジニウム0.185g（1.6mmol）、及びKOCN 0.130g（1.6mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６５】
0005707327.tif 000090
【０２１４】
（実施例15：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.134g（1mmol）、4-フルオロベンズアルデヒド0.125g（1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.106mL（1mmol）、塩化ピリジニウム0.116g（1mmol）、及びKOCN 0.082g（1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６６】
0005707327.tif 000091
【０２１５】
（実施例16：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.134g（1mmol）、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-7-イルカルボアルデヒド0.165g（1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.106mL（1mmol）、塩化ピリジニウム0.116g（1mmol）、及びKOCN 0.082g（1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６７】
0005707327.tif 000092
【０２１６】
（実施例17：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン1.0g（7.98mmol）、ベンズアルデヒド0.807mL（7.98mmol）、ベンジルイソニトリル0.972mL（7.98mmol）、塩化ピリジニウム0.920、及びKOCN 0.648g（7.98mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６８】
0005707327.tif 000093
【０２１７】
（実施例18：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、2-ブロモ4-フルオロベンズアルデヒド0.610g（3mmol）、ベンジルイソニトリル0.365mL（3mmol）、塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化６９】
0005707327.tif 000094
【０２１８】
（実施例19：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、4-プロポキシフェニルカルボアルデヒド0.492g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.315mL（3mmol）、塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７０】
0005707327.tif 000095
【０２１９】
（実施例20：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルカルボアルデヒド0.576g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.315mL（3mmol）、塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７１】
0005707327.tif 000096
【０２２０】
（実施例21：1-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、4-フェニルベンズアルデヒド0.546g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.315mL（3mmol）、塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７２】
0005707327.tif 000097
【０２２１】
（実施例22：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、3-クロロフェニルカルボアルデヒド0.42g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.315mL（3mmol）、塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７３】
0005707327.tif 000098
【０２２２】
（実施例23：1-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.358mL（3mmol）、2-クロロベンズアルデヒド0.420g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.315mL（3mmol）塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.243g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７４】
0005707327.tif 000099
【０２２３】
（実施例24：1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミン0.278g（2mmol）、ベンズアルデヒド0.202mL（2mmol）、ベンジルイソニトリル0.245mL（2mmol）塩化ピリジニウム0.231g（2mmol）、及びKOCN 0.165g（2mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７５】
0005707327.tif 000100
【０２２４】
（実施例25：5-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミン0.278g（2mmol）、2-ブロモ-5-フルオロフェニルカルボアルデヒド0.406g（2mmol）、ベンジルイソニトリル0.245mL（2mmol）塩化ピリジニウム0.231g（2mmol）、及びKOCN 0.165g（2mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７６】
0005707327.tif 000101
【０２２５】
（実施例26：1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミン0.278g（2mmol）、4-プロポキシフェニルカルボアルデヒド0.316mL（2mmol）、ベンジルイソニトリル0.245mL（2mmol）、塩化ピリジニウム0.231g（2mmol）、及びKOCN 0.165g（2mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７７】
0005707327.tif 000102
【０２２６】
（実施例27：1-[3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-フェニルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミン0.278g（2mmol）、4-フェニルベンズアルデヒド0.364g（2mmol）、ベンジルイソニトリル0.245mL（2mmol）塩化ピリジニウム0.231g（2mmol）、及びKOCN 0.165g（2mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７８】
0005707327.tif 000103
【０２２７】
（実施例28：5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、(3-(5-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)アミン0.278g（2mmol）、3-クロロフェニルカルボアルデヒド0.226mL（2mmol）、ベンジルイソニトリル0.245mL（2mmol）塩化ピリジニウム0.231g（2mmol）、及びKOCN 0.165g（2mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化７９】
0005707327.tif 000104
【０２２８】
（実施例29：1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.250g（1.8mmol）、ベンズアルデヒド0.182mL（1.8mmol）、ベンジルイソニトリル0.220mL（1.8mmol）塩化ピリジニウム0.210g（1.8mmol）、及びKOCN 0.150g（1.8mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化８０】
0005707327.tif 000105
【０２２９】
（実施例30：1-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-(4-ビフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.250g（1.8mmol）、4-フェニル-ベンズアルデヒド0.220g（1.8mmol）、ベンジルイソニトリル0.220mL（1.8mmol）、塩化ピリジニウム0.210g（1.8mmol）、及びKOCN 0.150g（1.8mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化８１】
0005707327.tif 000106
【０２３０】
（実施例31：5-(3-クロロフェニル)-1-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法1において説明したとおり、3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミン0.250g（1.8mmol）、3-クロロフェニルカルボアルデヒド0.204mL（1.8mmol）、ベンジルイソニトリル0.220mL（1.8mmol）塩化ピリジニウム0.210g（1.8mmol）、及びKOCN 0.150g（1.8mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化８２】
0005707327.tif 000107
【０２３１】
（実施例32：3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1',3'-ジヒドロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2,5-ジオン）
方法1において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.4g（3mmol）、インダン-2-オン0.4g（3mmol）、n-ブチルイソニトリル0.316mL（3mmol）、塩化ピリジニウム0.347g（3mmol）、及びKOCN 0.244g（3mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化８３】
0005707327.tif 000108
【０２３２】
（実施例33：5-(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン）
方法2において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.013g（0.1mmol）、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-6-イルカルボアルデヒド0.016g（0.1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.010mL（0.1mmol）、塩化ピリジニウム0.012g（0.1mmol）、及びKSCN 0.01g（0.1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.0045g（12％）；MS m/z 367.2 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [B]）：室温1.91分（94％）。
【０２３３】
（実施例34：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン）
方法2において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.013g（0.1mmol）ベンズアルデヒド0.01mL（0.1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.010mL（0.1mmol）、塩化ピリジニウム0.012g（0.1mmol）、及びKSCN 0.01g（0.1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.0069g（22％）；MS m/z 309.3 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [B]）：室温1.52分（96％）
【０２３４】
（実施例35：1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン）
方法2において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.013g（0.1mmol）、4-フェニルベンズアルデヒド0.018g（0.1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.010mL（0.1mmol）、塩化ピリジニウム0.012g（0.1mmol）、及びKSCN 0.01g（0.1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00346g（8.9％）；MS m/z 385.5 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [B]）：室温2.93分（96％）。
【０２３５】
（実施例36：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-チオキソイミダゾリジン-4-オン）
方法2において説明したとおり、5-アミノベンズイミダゾール0.013g（0.1mmol）、3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニルカルボアルデヒド0.015g（0.1mmol）、n-ブチルイソニトリル0.010mL（0.1mmol）、塩化ピリジニウム0.012g（0.1mmol）、及びKSCN 0.01g（0.1mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00162g（3.5％）；MS m/z 355.3 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [B]）：室温0.81分（92％）。
【０２３６】
（実施例37：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-5-フェニルイミダゾリジン-2-オン0.076g（0.25mmol）、及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.0092g（12％）；MS m/z 309.5 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [B]）：室温2.61分（64％）。
【０２３７】
（実施例38：1-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-5-(1,1'-ビフェニル-4-イル)イミダゾリジン-2-オン0.095g（0.25mmol）Na2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00036g（0.37％）；MS m/z 385.4 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [B]）：室温3.02分（97％）。
【０２３８】
（実施例39：3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-5-チオキソ-1',3'-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2-オン）
方法3において説明したとおり、3-(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-4-(メチルイミノ)-1',3'-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾリジン-4,2'-インデン]-2-オン0.082g（0.25mmol）及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.0016g（1.9％）；MS m/z 335.2 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [D]）：室温2.81分（84％）。
【０２３９】
（実施例40：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロフェニル)-4-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン0.084g（0.25mmol）及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00088g（1.0％）；MS m/z 343.8 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [D]）；室温2.73分（99％）。
【０２４０】
（実施例41：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-4-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン0.090g（0.25mmol）及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00613g（6.7％）；MS m/z 363.2 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [D]）：室温2.02分（97％）。
【０２４１】
（実施例42：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン0.100g（0.25mmol）及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00071g（0.6％）；MS m/z 406.2 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [D]）：室温2.94分（90％）。
【０２４２】
（実施例43：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-4-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン0.088g（0.25mmol）及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.0055g（6.1％）；MS m/z 359.2 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [D]）：室温3.12分（97％）。
【０２４３】
（実施例44：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-チオキソイミダゾリジン-2-オン）
方法3において説明したとおり、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-4-(メチルイミノ)イミダゾリジン-2-オン0.088g（0.25mmol）及びNa2S 0.029g（0.375mmol）から出発して、本化合物を合成した。
収量：0.00221g（2.4％）；MS m/z 357.2 (M+H)+；HPLC（λ＝220nm, [D]）：室温3.21分（80％）。
【０２４４】
（実施例45：1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-3-メチル-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法4に従って、5-アミノベンズイミダゾール0.266g（2mmol）、ジ-(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン0.324g（2mmol）、塩酸メチルアミン0.135g（2mmol）TEA 0.255mL（2mmol）、及びフェニルグリオキサル水和物0.102g（0.67mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化８４】
0005707327.tif 000109
【０２４５】
（実施例46：1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-5-フェニルイミダゾリジン-2,4-ジオン）
方法4に従って、1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)尿素0.03g（0.170mmol）及びフェニルグリオキサル水和物0.028g（0.20mmol）から出発して、本化合物を合成した。
【化８５】
0005707327.tif 000110
【０２４６】
（分析方法）
HPLC：
方法［A］：分析的HPLCシステムは、LUNA（登録商標）100 RP 18（5μm）、分析カラム（長さ：125mm、直径：4mm）、及び記録波長としてλ＝214nmを有するダイオードアレイ検出器（DAD）を利用する、メルク-日立装置（モデルLaChrom（登録商標））から構成された。本化合物は、流速1mL／分の勾配を用いて分析し；これにより、溶離剤（A）はアセトニトリルであり、溶離剤（B）は水であり、両方とも0.1％（v/v）トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した：方法[A]：0分〜5分→5％の（A）、5分〜17分→5〜15％の（A）、15分〜27分→15〜95％の（A）、27分〜30分→95％の（A）、方法[B]：0分〜15分→5〜60％の（A）、15分〜20分→60〜95％の（A）、20分〜23分→95％の（A）、方法[C]：0分〜20分→5〜60％の（A）、20分〜25分→60〜95％の（A）。25分〜30分→95％の（A）。
【０２４７】
方法［B］：分析的HPLCシステムは、Waters SunFire RP 18（2.5μm）、分析カラム(長さ：50mm、直径：2.1mm)、及び記録波長としてλ＝254nmを有するダイオードアレイ検出器（DAD）を利用する、Agilent MSD 1100から構成された。本化合物は、流速0.6mL／分の勾配を用いて分析し；これにより溶離剤（A）はアセトニトリルであり、溶離剤（B）は水であり、かつ溶離剤（C）は2％ギ酸含有アセトニトリルであり、下記の勾配を適用した：
【表３】
0005707327.tif 000111
すべての報告された化合物の純度は、214nmでのピーク面積の百分率によって決定した。
【０２４８】
質量分析、NMR分光法：
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル（500MHz）をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DNSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低周波側での百万分率（ppm）で表す。分裂パターンを次のように示した：s （一重線）、 d（二重線）、 dd（二重の二重線）、t（三重線）、m（多重線）及びbr (広範のシグナル)。
【０２４９】
（MALDI-TOF質量分析）
マトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分析を、線形時間の飛行解析装置を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源（5kV）及び1.0m飛行管を装備した。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料（5μl）は、等容積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル：0.1％TFA（1：1（v／v））中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン（Aldrich社）30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム（Fluka社）44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量（ほぼ1μl）のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー（Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品）内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
【０２５０】
Glu1-環化の長時間試験に関して、Aβ-由来のペプチドを、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液（pH5.2）又は0.1Mビス-トリス緩衝液（pH6.5）の100μl中で30℃でインキュベートした。ペプチドを、0.5mM [Aβ(3-11)a]又は0.15mM [Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2U QCを全部で24時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、このアッセイは、1％DMSOを含有した。異なる時点で、試料をアッセイチューブから採取し、ZipTips（Millipore社）を製造元の推奨に従い用いてペプチドを抽出し、マトリックス溶液（1:1（v/v））と混合し、引き続き質量スペクトルを記録した。陰性対照は、QCを含まないか、又は熱で失活した酵素を含むかのいずれかであった。阻害剤試験に関して、試料組成物は、阻害化合物（5mM又は2mMの本発明の試験化合物）を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。
【０２５１】
（鏡像異性体の分離）
実施例化合物6の鏡像異性体を、溶媒混合物を含む水で溶出する逆相HPLC（RP-HPLC）によって分離した。
【表４】
0005707327.tif 000112
【０２５２】
個別の鏡像異性体の阻害効力を下記のとおり決定した：
【表５】
0005707327.tif 000113
阻害効力は、以下の生物学的実施例において述べた阻害剤アッセイ方法を使用して得た。
【０２５３】
（生物学的実施例）
（活性スクリーニング）
（蛍光アッセイ）
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus（Perkin Elmer社）により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光測定により評価した。試料は、最終容積250μl中における、20mM EDTA及び適宜希釈した一定分量のQCを含有する、0.2mM蛍光発生基質、0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ（Unizyme社、ホルショルム、デンマーク）含有0.2Mトリス／HCl（pH8.0）からなった。励起／発光波長は、320／410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分間にH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
【０２５４】
第二の蛍光アッセイにおいて、QC活性は、H-Gln-AMCを基質として用いて決定した。反応は、マイクロプレート用NOVOStar読み取り装置（BMG labtechnologies社）を利用して、30℃で行った。該試料は、最終容積250μl中における、5mM EDTA及び適宜希釈した一定分量のQCを含有する、変動濃度の蛍光発生基質、0.1Uピログルタミルアミノペプチダーゼ（Qiagen社）含有0.05Mトリス／HCl（pH8.0）で構成された。励起／発光波長は、380／460nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。該反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０２５５】
（QCの分光光度アッセイ）
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ（Bateman, R. C. J.の文献（1989 J Neurosci Methods 30, 23-28））を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μl中における、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により出発し、吸光度の低下を340nmで8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
【０２５６】
初速度を評価し、酵素活性を、アッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した。全ての試料は、マイクロプレート用SPECTRAFluor Plus読み取り装置又はSunrise読み取り装置（両方ともTECAN社製）のいずれかを用い、30℃で測定した。反応速度データは、GraFitソフトウェアを用いて評価した。
【０２５７】
（阻害剤アッセイ）
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、検出されたいずれの酵素についても影響はなく、従ってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。
結果：
【表６】
0005707327.tif 000114
【０２５８】
（logBBスクリーニング）
脳の化合物レベル及びlogBBについてのスクリーニングをマウスにおいて実施した。化合物を単回静脈内注射によって適用した。10％DMSO及び5％トゥイーン80を含有する10mg／mL用量含有PBSを各個体に適用した。1つの化合物につき少なくとも3個体を分析した。化合物の適用の1時間後に動物を屠殺し、血液を心穿刺によって集めた。血液から血清を製造した。動物をPBSで還流し、脳を集めた。血清及び脳における化合物レベルをHPLC-MS／MS分析によって決定した。logBBを下記の通り算出した：
【数１１】
0005707327.tif 000115
結果：
【表７】
0005707327.tif 000116
【０２５９】
Aβ-トランスジェニックマウスの処置
本発明の化合物のインビボでの有効性を立証するために、QCによってAβpE3-42に環化されるヒトAβQ3-42をニューロン特異的に過剰発現して、重度の神経変性表現型を発現するトランスジェニック（tg）マウスを、実施例化合物第6番（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン）で経口処置した。実施例化合物6を餌に入れ、トランスジェニック動物を経口処置した。該処置は以下の表に明記する。本試験において使用したマウスは、WO 2009/034158に記載されたとおり作出した。
【表８】
0005707327.tif 000117
【０２６０】
処置後、tgマウスを屠殺し、脳を頭蓋から摘出し、氷冷塩類溶液でさっと洗い流し、濾紙上に手短に置いた。小脳を有さない脳組織を、2.5mLの2％SDS含有蒸留水において均質化し（Dounceホモジナイザー）（SDS洗浄画分）、超音波処理し、4℃、75,500×gで1時間遠心分離した。上清を除去し、ペレットを0.5mLの70％ギ酸中に再懸濁し（ギ酸画分）、9.5mLの1Mトリス溶液の添加によって中和した。ギ酸（FA）は、pGlu-Aβ種を含む非常に不溶性のAβペプチドを含有する均質液と考えられる（Kawarabayashiらの文献（(2001), J. Neurosci. 21, 372-381））。製造元のマニュアルに従って、Aβx-40、Aβx-42、及びAβ3(pE)-42特異的サンドイッチELISA（すべてIBL社、Hamburg、Germany）を実施した。ELISAキットとともに供給されるEIA緩衝液を用いて試料を希釈して、標準曲線の範囲内にあてはめた。
ギ酸画分の脳均質液の分析を図１に示す。阻害剤による処置は、定量化限界を下回るpGlu-Aβ濃度の低下をもたらし、このように、本化合物の有意な処置効果を表した。それゆえ、該処置実験は下記を明確に示している：
1．導入遺伝子Aβがニューロンにおいてのみ発現し、脳組織のみを分析したので、QC阻害剤は、マウスにおける血液脳関門を通過する。
2． pGlu修飾したAβの濃度が有意に低下したので、QC阻害剤は、脳組織におけるQCの阻害によってpGlu-Aβ濃度を低下させる。
3． AβのpGlu修飾が細胞内プロセスであることが示されている（Cynis, H.らの文献（(2008) Biochemistry 47, 7405-13））ので、QC阻害剤は、細胞内のQCを阻害する。
【０２６１】
呈した処置スキームの使用によって、アルツハイマー病のような神経変性障害を治療する薬剤の製造のためのQC阻害剤の有効性を試験することが可能である。
処置スキームは一般に、散発性アルツハイマー病及びダウン症候群における神経変性のモデルにおけるAβpE3-40及びAβpE3-42などのアミロイド形成的ペプチド、並びに家族性英国型又は家族性デンマーク型認知症のモデルにおける他のpGlu修飾したアミロイド形成的ペプチド、例えばADan又はABriの生成の低下に適用され得る。
【０２６２】
第一のQC阻害剤は、WO 2004/098591及びWO 2005/075436に開示された。さらなるQC阻害剤は、
【数１２】
0005707327.tif 000118
において記載されている。
【０２６３】
本発明の化合物及び組み合わせは、該化合物及び組み合わせが、従来技術の他の化合物よりも、例えば、より強力、より選択的である点、副作用がより少ない点、より良い製剤特性及び安定性を有する点、より良い薬物動態特性を有する点、生物がより多く利用可能である点、血液脳関門を通過することができかつ哺乳動物の脳でより有効である点、他の薬剤との組み合わせにおいてより適合性があるか若しくは有効である点、又はより容易に合成される点で有利であり得る。
【０２６４】
本明細書及び以下の特許請求の範囲を通じて、文脈が別途要求しない限り、語句「を含む（comprise）」並びに「を含む（comprises）」及び「を含んでいる」のような変形体は、言及された整数、工程、整数群又は工程群を含むが、その他の整数、工程、整数群又は工程群を除外するものではないことを暗示することは理解されるであろう。
【０２６５】
本発明の明細書を通じて言及した全ての特許及び特許出願は、そのすべての内容が全体として引用により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
【図１】
0005707327.tif 000132
【配列表】
0005707327000001.app