(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
８０％より多い鏡像体過剰率で下式VIII
【化１】
0005725539.tif 000029
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基であり、
Ａｒは芳香族基である）
の化合物の製造方法であって、下式IV
【化２】
0005725539.tif 000030
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸と反応させて下式II
【化３】
0005725539.tif 000031
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を形成し、次いで下式Ｉ
【化４】
0005725539.tif 000032
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物に還元し、次いで酸化させて下式Ｖ
【化５】
0005725539.tif 000033
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
のアルデヒドを形成し、次いで下式VI
Ｈ2Ｎ−Ａｒ          （VI）
（上式中、Ａｒは芳香族基である）
の芳香族アミンと反応させて下式VII
【化６】
0005725539.tif 000034
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＡｒは上記と同じ意味である）
のイミンを形成し、次いで還元して式VIIIの化合物を形成し、前記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を８０％より多い鏡像体過剰率で用いて８０％より多い鏡像体過剰率で式Ｉの化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
下式Ｉ
【化７】
0005725539.tif 000035
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基である）
の化合物の製造方法であって、下式IV
【化８】
0005725539.tif 000036
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸と反応させて下式II
【化９】
0005725539.tif 000037
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を形成し、次いで式Ｉの化合物に還元し、前記2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を８０％より多い鏡像体過剰率で用いて８０％より多い鏡像体過剰率で式Ｉの化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項３】
式IVの化合物と2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸との反応をＡｌＣｌ3の存在下、極性溶媒中で行う、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
式IVの化合物をハロゲン化された溶媒に溶解させ、ＡｌＣｌ3を加え、最後にこの撹拌溶液に2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を加える、請求項１又は２記載の方法。
【請求項５】
式IVの化合物をジクロロメタンに溶解させ、０〜５℃においてＡｌＣｌ3を加え、この撹拌溶液に2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を加え、室温において４〜１２０時間撹拌を続ける、請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
1.5当量の式IVの化合物をジクロロメタンに溶解し、２当量のＡｌＣｌ3を０〜５℃において加え、1.0当量の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を撹拌した溶液に加え、４〜120時間室温において撹拌を続ける、請求項４記載の方法。
【請求項７】
式IVの化合物が以下の置換基のパターンを有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【表１】
0005725539.tif 000038
【請求項８】
式IVの化合物が以下の置換基のパターンを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
Ｚ3＝Ｏ及びＸ2＝Ｆ
【請求項９】
以下の置換基のパターンを有する式Ｉの化合物。
【化１０】
0005725539.tif 000039
【表２】
0005725539.tif 000040
【請求項１０】
８０％より多い鏡像異性体過剰率を特徴とする、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
８０％より多い鏡像体過剰率で下式VIII
【化１１】
0005725539.tif 000041
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基であり、
Ａｒは芳香族基である）
の化合物の製造方法であって、下式Ｉ
【化１２】
0005725539.tif 000042
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を酸化させて下式Ｖ
【化１３】
0005725539.tif 000043
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
のアルデヒドを形成し、次いで下式VI
Ｈ2Ｎ−Ａｒ          （VI）
（上式中、Ａｒは芳香族基である）
の芳香族アミンと反応させて下式VII
【化１４】
0005725539.tif 000044
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＡｒは上記と同じ意味である）
のイミンを形成し、次いで還元して式VIIIの化合物を形成し、式Ｉの化合物を８０％より多い鏡像体過剰率で用いて８０％より多い鏡像体過剰率で式VIIIの化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物をＳＯ3／ピリジン錯体と反応させて式Ｖのアルデヒドを形成する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖの化合物を酢酸に溶解し、式VIのアミンを室温において加え、トルエンを加え、この混合物を５〜50時間還流して式VIIのイミンを形成する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式VIのアミンが
1-アミノ-2-メチルベンゼン、
1-アミノ-4-メチルベンゼン、
2-アミノ-4-メチルピリジン、
2-アミノピリジン、
2-アミノピリミジン、
3-アミノキノリン、
4-アミノピリジン、
4-アミノピリミジン、
5-アミノイソキノリン、
5-アミノ-1-メチルイソキノリン、
5-アミノ-2,6-ジメチルキノリン、
5-アミノ-2-メチルインドール、
5-アミノ-2-メチルイソキノール-1(2H)-オン、
5-アミノ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-クロロ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-フルオロ-2-メチルキノリン、
5-アミノイソキノール-2(1H)-オン、
5-アミノキノリン、
アミノベンゼン、
N-(4-アミノフェニル）ピペリジン
より選ばれる、請求項１２又は１３記載の方法。
【請求項１５】
式VIのアミンが5-アミノ-2-メチルキノリンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式VIIのイミンをアルコール溶液中でホウ化水素ナトリウムと反応させ、式VIIIの化合物を形成する、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
式VIIIの化合物が(2R)-1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-｛[(2-メチルキノリン-5-イル)アミノ]メチル｝ペンタン-2-オールである、請求項１〜８、１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、欧州特許出願EP07090075.8（2007年４月18日出願）及びEP07008931.3（2007年５月９日出願）、並びに米国出願60/912,596（2007年４月18日）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
下式VIII
【化１】
0005725539.tif 000002
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基であり、
Ａｒは芳香族基である）
の化合物は強力な抗炎症剤として知られている（例えば、WO98/54159、WO00/32584、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082280、WO2004/063163及びWO2006/050998）。しかしながら、式VIIIの化合物の製造方法には多くの工程があり、収率が低く、大スケール製造には適していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の目的は、医薬品製造に適した同じもしくはより少ない工程数により達成され、収率が高いことを特徴とする新規な方法を提供することである。本発明の目的は、本明細書に記載の方法により達成される。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の合成法の必須の要素は、下式Ｉ
【化２】
0005725539.tif 000003
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基である）
の化合物である。
【０００５】
本発明の他の態様は、式VIIIの化合物を鏡像異性的に純粋な形態（８０％より多い鏡像異性体過剰）で製造することができる製造方法である。従来の化合物を医薬として用いる場合、通常鏡像異性的に純粋な形態で用いられることが当業者には明らかである。従って、鏡像異性的に純粋な形態で式VIIIの化合物を製造することができる製造方法を開発することが重要である。この目的は、本発明により達成される。この方法の出発材料（2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸）は鏡像異性的に純粋な形態で用いられ、鏡像異性的に純粋な形態で最終生成物を形成する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
この化合物、2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸はMikamiの方法（Tetrahedron: Asymmetry 15(2004) 3885-3889）により製造することができる。また、ラセミ体のアルキル2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸もしくはその遊離酸を用い、酵素加水分解により鏡像異性体を分離することもできる。
【０００７】
従って、本発明の目的は、酵素による加水分解によって望ましい鏡像異性的に純粋な2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を望ましくない鏡像異性体から分離する方法を提供することである。
【０００８】
出発材料として、鏡像異性的に純粋なもしくは豊富な（８０％以上）の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いることにより、鏡像異性的に純粋な式VIIIの化合物を得ることができる。鏡像異性的に純粋なもしくは豊富な（８０％以上）の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いる反応の利点は、望ましくない鏡像異性体の合成を避け、その後の段階において（最終生成物においてさえ）鏡像異性体の分離を避け、従って効率的であることである。
【０００９】
式Ｉの化合物を介する式VIIIの化合物の一般的な製造方法を以下に詳細に説明する。当業者はこの反応の変形が可能であることを周知であろう。例えば、すべての中間体を単離しなくても可能である。
【００１０】
この製造方法は、下式IVの化合物から出発する。
【化３】
0005725539.tif 000004
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、及びＺ3は上記と同じ意味である）
【００１１】
式IVの化合物は2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸
【化４】
0005725539.tif 000005
と反応され、下式II
【化５】
0005725539.tif 000006
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、及びＺ3は上記と同じ意味である）
の化合物を形成する。
【００１２】
上記反応は、ルイス酸の存在下において有機溶媒中で行われる。好適な溶媒は、例えば極性溶媒もしくはハロゲン化溶媒であり、好ましい溶媒はジクロロメタン及びジクロロエタンを含む。ルイス酸は塩化アルミニウム、ＢＦ3、ＨＦ、又は燐酸であってよい。
【００１３】
本発明の好ましい態様において、式IVの化合物はハロゲン化溶媒（例えばＣＨ2Ｃｌ2）に溶解され、ＡｌＣｌ3が加えられ、最後に2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸が撹拌溶液に加えられる。さらに好ましい態様において、ＡｌＣｌ3と2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸の添加は０〜５℃において行われ、混合物は室温に戻され、この混合物を室温において４〜１２０時間撹拌し続ける。
【００１４】
1.5当量の式IVの化合物、２当量のＡｌＣｌ3、及び1.0当量の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いることがさらに好ましい。
【００１５】
上記反応は、鏡像異性的に純粋な2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いて行うことができる。この鏡像異性的に純粋な2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸は、上記Mikamiが記載のような不斉触媒を用いて合成され、又はラセミ体を酵素により加水分解してもよい。
【００１６】
不斉加水分解は水中で行われる。必要により、極性有機溶媒（例えばＤＭＳＯ、低級アルコール）を加えて、物質の溶解度を高めてもよい。酵素によっては、反応混合物を緩衝し（ホスフェートもしくは同様のバッファーにより）、反応混合物のｐＨを一定のレベルに保ってもよい。
【００１７】
この酵素による加水分解には多くの酵素を用いることができる。それは、サブクラスＥＣ３．１．の加水分解酵素（ＥＣ３加水分解酵素）を含む。
【００１８】
そのような加水分解酵素は様々なところから市販入手可能である。
１．Alphamerics Limited   英国
リパーゼＣ１、リパーゼＣ２、リパーゼＡ、リパーゼＡＳ１、リパーゼＡＮ、リパーゼＰＣ、リパーゼＰＦ、リパーゼＢ（ＣＡＬＢ）
２．Amano Enzyme Inc.  日本
リパーゼＡＨ、リパーゼＡＫ、リパーゼＡＹＳ、リパーゼＰＳ、プロテアーゼＫ、プロテアーゼＮ、プロテアーゼＰ
３．Biocatalytics Incorporated  米国
ＩＣＲ−１０１、ＩＣＲ−１０２、ＩＣＲ−１０３、ＩＣＲ−１０４、ＩＣＲ−１０５、ＩＣＲ−１０６、ＩＣＲ−１０７、ＩＣＲ−１０８、ＩＣＲ−１０９、ＩＣＲ−１１０、ＩＣＲ−１１１、ＩＣＲ−１１２、ＩＣＲ−１１３、ＩＣＲ−１１４、ＩＣＲ−１１５、ＩＣＲ−１１６、ＩＣＲ−１１７、ＩＣＲ−１１８、ＩＣＲ−１１９、ＩＣＲ−１２０、ＩＭＷ−１０２、ＩＭＷ−１０５
４．Julich Chiral Solutions  ドイツ
エステラーゼＢＳ１、エステラーゼＢＳ２、エステラーゼＢＳ３、エステラーゼＰＦ２、エステラーゼＰＬ
５．NovoNordisk/Novozyme  デンマーク
ドゥラミル、ノボザイム８６８、ノボザイム５２５Ｌ、ノボザイム３８８、ニュートラーゼ０、リオポアーゼ
６．Sigma  ドイツ
豚の膵臓からのリパーゼTyp II、豚の肝臓のエステラーゼ、リパーゼカンジダルゴサ
当業者は同様の結果をもたらす他の酵素も知っている。
【００１９】
酵素による加水分解は以下のようにして行われる。ラセミ体のアルキル2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルを出発材料として用いる。このアルキル基はＣ1-Ｃ5アルキル基（これは直鎖であっても分枝鎖であってもよい）であってよい。好ましくは、このアルキル基はエチル基である。これは水中に懸濁され、ｐＨが調整され、約１０℃〜６０℃の温度において酵素が添加される。温度、ｐＨ及び反応時間は酵素に応じて変えてよい。反応時間は最大３００時間である。最適条件を見出すために、反応条件はコントロール下でテストすべきである。
【００２０】
本発明の方法において、鹸化工程が必要ないことが有利な特徴である。アルキル2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルを式IVの化合物と反応させて式IIのアルキルエステルを形成する方法においては鹸化が必要である。
【００２１】
ルイス酸の存在下において、式IVの化合物と2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸との反応により式IIの化合物が得られることは、当業者には驚くべきことである。
【００２２】
ルイス酸の存在下において（すなわち、フリーデルクラフツ条件において）、式IVの化合物と2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸との反応を、アルキルエステルとの反応よりも１０倍速くかつ高い収率で行うことは、さらに驚くべきことである。
【００２３】
式IIの化合物は、例えば水素化アルミニウムリチウム又はホウ化水素リチウムにより下式Ｉ
【化６】
0005725539.tif 000007
の重要な化合物に還元される。
【００２４】
鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物はこの方法の重要な化合物であり、従って本発明のさらなる目的でもある。式Ｉの化合物の好ましい態様は、以下の置換基のパターンの１つを有する。
【表１】
0005725539.tif 000008
【００２５】
本発明において、鏡像異性的に純粋とは、８０％より多い鏡像体過剰を意味する。本発明によれば、９０％以上、９５％以上、９７％以上、さらには９９％以上の合成が可能であることが理解されるであろう。
【００２６】
次いで、式Ｉの化合物は酸化され、式Ｖのアルデヒドを形成する。
【化７】
0005725539.tif 000009
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
【００２７】
この酸化は、ＳＯ3／ピリジン錯体又はオキアリルクロリド／ＤＭＳＯ（スワーン酸化）により行ってよい。当業者は式Ｉのアルコールを酸化して式Ｖのアルデヒドを形成する他の方法を知っているであろう。
【００２８】
ついで、式Ｖのアルデヒドは式VIの芳香族アミンと反応される。
Ｈ2Ｎ−Ａｒ      （VI）
（上式中、Ａｒは芳香族基である）
【００２９】
式VIの化合物はどのような芳香族アミンであってもよい。式VIの化合物の好ましい態様は、以下のものより選ばれる。
1-アミノ-2-メチルベンゼン、
1-アミノ-4-メチルベンゼン、
2-アミノ-4-メチルピリジン、
2-アミノピリジン、
2-アミノピリミジン、
3-アミノキノリン、
4-アミノピリジン、
4-アミノピリミジン、
5-アミノイソキノリン、
5-アミノ-1-メチルイソキノリン、
5-アミノ-2,6-ジメチルキノリン、
5-アミノ-2-メチルインドール、
5-アミノ-2-メチルイソキノール-1(2H)-オン、
5-アミノ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-クロロ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-フルオロ-2-メチルキノリン、
5-アミノイソキノール-2(1H)-オン、
5-アミノキノリン、
アミノベンゼン、
N-(4-アミノフェニル）ピペリジン
【００３０】
続いて、式VIIIの化合物を得るために、式VII
【化８】
0005725539.tif 000010
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＡｒは上記と同じ意味である）
の得られたイミンを還元する。この反応はアルコール溶液（もしくはＴＨＦ）中、ホウ化水素ナトリウムにより行ってよく、またＨ2／Ｎｉによっても行われる。
【００３１】
従来の合成と比較して本発明の重要な利点は、化合物IIのアルキルエステルの精製を避けることである。化合物IIのアルキルエステル（これはアルキル2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルと式IVの化合物との反応生成物である）は結晶化により出発化合物IVから分離することが必要である。本発明によれば、この化合物IVの「分離は化合物IIの段階において行われる（すなわち、出発材料として遊離酸2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いることにより）。化合物IIの段階において、化合物IVからの分離は酸−塩基抽出により行われる（これは化合物IIのアルキルエステルの結晶化よりも効率的である）。
【００３２】
上記のように、当業者は多くの方法を知っているであろう。従って、本発明は当業者に明らかな他の方法も包含する。
【００３３】
従って、以下の項目（i1−i19）が本発明の目的である。
i1）下式VIII
【化９】
0005725539.tif 000011
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基であり、
Ａｒは芳香族基である）
の化合物の製造方法であって、下式IV
【化１０】
0005725539.tif 000012
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸と反応させて下式II
【化１１】
0005725539.tif 000013
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を形成し、次いで下式Ｉ
【化１２】
0005725539.tif 000014
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物に還元し、次いで酸化させて下式Ｖ
【化１３】
0005725539.tif 000015
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
のアルデヒドを形成し、次いで下式VI
Ｈ2Ｎ−Ａｒ          （VI）
（上式中、Ａｒは芳香族基である）
の芳香族アミンと反応させて下式VII
【化１４】
0005725539.tif 000016
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＡｒは上記と同じ意味である）
のイミンを形成し、次いで還元して式VIIIの化合物を形成する。
【００３４】
i2）下式Ｉ
【化１５】
0005725539.tif 000017
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基である）
の化合物の製造方法であって、下式IV
【化１６】
0005725539.tif 000018
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸と反応させて下式II
【化１７】
0005725539.tif 000019
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を形成し、次いで式Ｉの化合物に還元することを特徴とする方法。
【００３５】
i3）式IVの化合物と2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸との反応をＡｌＣｌ3の存在下、極性溶媒中で行う、項目１又は２記載の方法。
【００３６】
i4）式IVの化合物をハロゲン化された溶媒に溶解させ、ＡｌＣｌ3を加え、最後にこの撹拌溶液に2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を加える、項目１又は２記載の方法。
【００３７】
i5）式IVの化合物をジクロロメタンに溶解させ、０〜５℃においてＡｌＣｌ3を加え、この撹拌溶液に2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を加え、室温において４〜１２０時間撹拌を続ける、項目１又は２記載の方法。
【００３８】
i6）約1.5当量の式IVの化合物をジクロロメタンに溶解し、約２当量のＡｌＣｌ3を０〜５℃において加え、約1.0当量の2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を撹拌した溶液に加え、４〜120時間室温において撹拌を続ける、項目５記載の方法。
【００３９】
i7）2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を鏡像異性的に純粋な形態で用い、鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物を得る、項目１又は２記載の方法。
【００４０】
i8）アルキル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルの酵素による加水分解によって望ましくない光学異性体から鏡像異性的に純粋な2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸が分離される、項目１又は２記載の方法。
【００４１】
i9）酵素による加水分解が水溶液中で行われる、項目８記載の方法。
【００４２】
i10）前記酵素が、リパーゼＣ１、リパーゼＣ２、リパーゼＡ、リパーゼＡＳ１、リパーゼＡＮ、リパーゼＰＣ、リパーゼＰＦ、リパーゼＢ（ＣＡＬＢ）、リパーゼＡＨ、リパーゼＡＫ、リパーゼＡＹＳ、リパーゼＰＳ、プロテアーゼＫ、プロテアーゼＮ、プロテアーゼＰ、ＩＣＲ−１０１、ＩＣＲ−１０２、ＩＣＲ−１０３、ＩＣＲ−１０４、ＩＣＲ−１０５、ＩＣＲ−１０６、ＩＣＲ−１０７、ＩＣＲ−１０８、ＩＣＲ−１０９、ＩＣＲ−１１０、ＩＣＲ−１１１、ＩＣＲ−１１２、ＩＣＲ−１１３、ＩＣＲ−１１４、ＩＣＲ−１１５、ＩＣＲ−１１６、ＩＣＲ−１１７、ＩＣＲ−１１８、ＩＣＲ−１１９、ＩＣＲ−１２０、ＩＭＷ−１０２、ＩＭＷ−１０５、エステラーゼＢＳ１、エステラーゼＢＳ２、エステラーゼＢＳ３、エステラーゼＰＦ２、エステラーゼＰＬ、ドゥラミル、ノボザイム８６８、ノボザイム５２５Ｌ、ノボザイム３８８、ニュートラーゼ０、リオポアーゼ、豚の膵臓からのリパーゼTyp II、豚の肝臓のエステラーゼ、リパーゼカンジダルゴサより選ばれる、項目８又は９記載の方法。
【００４３】
i11)式IVの化合物が以下の置換基のパターンを有する項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【表２】
0005725539.tif 000020
【００４４】
i12)以下の置換基のパターンを有する式Ｉの化合物。
【表３】
0005725539.tif 000021
【００４５】
i13)８０％より多い鏡像異性体過剰を特徴とする、項目１２記載の化合物。
【００４６】
i14)下式VIII
【化１８】
0005725539.tif 000022
（上式中、基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3のうち少なくとも１つはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、アミノより選ばれ、他の基Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は水素原子であり、
基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3のうち少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−より選ばれ、他の基Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は−ＣＨ2−基であり、
Ａｒは芳香族基である）
の化合物の製造方法であって、下式Ｉ
【化１９】
0005725539.tif 000023
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
の化合物を酸化させて下式Ｖ
【化２０】
0005725539.tif 000024
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は上記と同じ意味である）
のアルデヒドを形成し、次いで下式VI
Ｈ2Ｎ−Ａｒ          （VI）
（上式中、Ａｒは芳香族基である）
の芳香族アミンと反応させて下式VII
【化２１】
0005725539.tif 000025
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＡｒは上記と同じ意味である）
のイミンを形成し、次いで還元して式VIIIの化合物を形成することを特徴とする方法。
【００４７】
i15)式Ｉの化合物をＳＯ3／ピリジン錯体と反応させて式Ｖのアルデヒドを形成する、項目１４記載の方法。
【００４８】
i16)式Ｖの化合物を酢酸に溶解し、式VIのアミンを室温において加え、トルエンを加え、この混合物を５〜50時間還流して式VIIのイミンを形成する、項目１５記載の方法。
【００４９】
i17)式VIのアミンが
1-アミノ-2-メチルベンゼン、
1-アミノ-4-メチルベンゼン、
2-アミノ-4-メチルピリジン、
2-アミノピリジン、
2-アミノピリミジン、
3-アミノキノリン、
4-アミノピリジン、
4-アミノピリミジン、
5-アミノイソキノリン、
5-アミノ-1-メチルイソキノリン、
5-アミノ-2,6-ジメチルキノリン、
5-アミノ-2-メチルインドール、
5-アミノ-2-メチルイソキノール-1(2H)-オン、
5-アミノ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-クロロ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-フルオロ-2-メチルキノリン、
5-アミノイソキノール-2(1H)-オン、
5-アミノキノリン、
アミノベンゼン、
N-(4-アミノフェニル）ピペリジン
より選ばれる、項目１５又は１６記載の方法。
【００５０】
i18)式VIIのイミンをアルコール溶液中でホウ化水素ナトリウムと反応させ、式VIIIの化合物を形成する、項目１７記載の方法。
【００５１】
i19)式Ｉの化合物を鏡像異性的に純粋な形態で用い、鏡像異性的に純粋な式VIIIの化合物を形成する、項目１３記載の方法。
【実施例】
【００５２】
上記の方法を、なんら限定するものではない以下の実施例によりさらに説明する。
1)エチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルの合成
105mlのＴＨＦ中の0.27モルのＭｎと0.01モルのＺｎＣｌ2の懸濁液を加熱して還流する。この沸騰している混合物に0.01モルの3-ブロモ-2-メチル-1-プロペンを加え、30分後に90mlのＴＨＦ中の0.11ミリモルのエチルトリフルオロピルベート及び0.18モルの2-ブロモ-2-メチル-1-プロペンの溶液をこの反応混合物に2.5時間かけて滴加する。３時間還流した後、この混合物を室温で19時間撹拌する。この反応混合物を90mlの飽和ＮＨ4Ｃｌと氷の混合物に注ぐ。30分間激しく撹拌した後、混合物を110mlのＭＴＢＥで４回抽出する。合わせた有機抽出液を30mlの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残留物を減圧下で蒸発させ、収率73％でエチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルを得る。
【００５３】
2)2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸の合成
出発材料としてエチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルを用いる。27.1g（120ミリモル）のエチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-2(トリフルオロメチル）ペンテン酸エステルを60mlの水中に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液によりｐＨを8.0に調整し、この溶液を室温で撹拌する。６ｇの酵素（ノボザイム388）を室温で加える。この混合物をＧＣコントロール下、10時間撹拌する。
【００５４】
この水溶液を10mlのＭＴＢＥで２回抽出する。水相をＨＣｌによりｐＨ１に酸性にし、珪藻土及びＭＴＢＥで処理し、濾過する。水相を分離させ、ＭＴＢＥで３回抽出する。有機相を蒸発乾固させ、淡褐色の固体を得る。この粗2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸をｎ−ヘプタンから結晶化する。(R)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸の収率は25％である。
【００５５】
反応条件は、望ましい(R)-もしくは(S)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸の最適な結果を得るために、溶媒、緩衝液、ｐＨ、温度、反応時間を変えることによって個々の酵素に適合させるべきである。
【００５６】
3)4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸の合成
21mlのジクロロメタン中の0.07モルの5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランの溶液を３℃に冷却する。この溶液に0.1モルのＡｌＣｌ3を30分かけて加える。この後、0.05モルの2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を30分かけて滴加する。この混合物を還流条件において少なくとも６時間撹拌する。反応終了後、この溶液を氷（50ml）と１ＭのＨＣｌ（10ml）の混合物に注ぎ、少なくとも１時間撹拌する。水相を51mlの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液（塩水）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。真空下において溶媒を蒸発させる。生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化させる。純粋な形態で表題な化合物が得られるため、再結晶化は必要ない。表題の化合物を次の工程における出発物質として用いることができる。
【００５７】
下式IVの他の化合物において、上記と同じ反応を行ってよい。
【化２２】
0005725539.tif 000026
（上式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は以下の表に示す意味を有する）
【表４】
0005725539.tif 000027
【００５８】
4)[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンタン-1,2-ジオール]の合成
77mlのＴＨＦ中の6.6モルの4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を４℃に冷却する。12ミリモルの水素化アルミニウムリチウムをこの溶液に滴加する。この混合物を４℃において60分間撹拌し、還流条件において８〜９時間撹拌する。反応終了後（ＴＬＣコントロール）、この混合物を４℃に冷却し、１mlの飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理する。この混合物を少なくとも２時間撹拌し、その際無色の混合物が灰色から白色に変化する。沈殿したアルミニウム塩を濾過し、10mlの熱いＴＨＦで洗浄する。溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をジクロロメタン及びｎ−ヘプタンから再結晶させる（収率73.7％）。
【００５９】
実施例３の表中の化合物を用い、他の誘導体を製造することができる。
上記の式IVの化合物と組み合わせてR-もしくはS-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ペンテン酸を用いて、以下の式Ｉの化合物を鏡像異性的に純粋な形態で製造することができる。
【表５】
0005725539.tif 000028
【００６０】
5)1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(｛[2-メチル-5-キノリン-5-イルイミノ]メチル｝ペンタン-2-オール）の合成
７mlの酢酸中の3.84gの4-(フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンタナールの溶液に、25℃において2.28gの5-アミノ-2-メチルキノリンを加える。この溶液に50mlのトルエンを加え、Dean-Starkトラップにて少なくとも12時間還流させる。反応終了後（ＴＬＣコントロール）、真空下において溶媒を蒸発させる。トルエンとの共沸蒸留により酢酸を除去する。蒸発残留物（収率88.7％）をアルコールに溶解させる。
【００６１】
この反応は同じ条件において、以下に示すアミンを用いて行ってよい。
1-アミノ-2-メチルベンゼン、
1-アミノ-4-メチルベンゼン、
2-アミノ-4-メチルピリジン、
2-アミノピリジン、
2-アミノピリミジン、
3-アミノキノリン、
4-アミノピリジン、
4-アミノピリミジン、
5-アミノイソキノリン、
5-アミノ-1-メチルイソキノリン、
5-アミノ-2,6-ジメチルキノリン、
5-アミノ-2-メチルインドール、
5-アミノ-2-メチルイソキノール-1(2H)-オン、
5-アミノ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-クロロ-2-メチルキノリン、
5-アミノ-6-フルオロ-2-メチルキノリン、
5-アミノイソキノール-2(1H)-オン、
5-アミノキノリン、
アミノベンゼン、
N-(4-アミノフェニル）ピペリジン
【００６２】
6)1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(｛[2-メチル-5-キノリニル]メチル｝ペンタン-2-オール）の合成
10ミリモルの1,1,1-トリフルオロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-(｛[2-メチル-5-キノリン-5-イルイミノ]メチル｝ペンタン-2-オール）を255mlのエタノールに溶解する。この溶液に、５ミリモルの炭酸水素ナトリウムを加える。この混合物を25℃において20分間撹拌する。この溶液に34ミリモルのホウ化水素ナトリウムを10分かけて０〜10℃の温度に保って加える。この混合物を６時間撹拌し、さらに34ミリモルのホウ化水素ナトリウムを10分かけて温度を25℃に保って加える。次いで、この混合物を室温において６時間撹拌する（ＴＬＣコントロール）。その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を10分かけて温度を25℃に保って加える。この混合物を60分間撹拌し、最後に真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を水で希釈し、150mlの酢酸エチルで２回抽出する。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をエタノールからの再結晶化により精製する（収率71.2％）。
【００６３】
実施例５の反応において、他のアミンを用い、式Ｉの他の化合物を用い、多くの式VIIIの化合物を得ることができる。
【００６４】
上記実施例に従い、６工程で式VIIIの化合物を合成することが可能であり、一方、従来の方法では１３の工程が必要である。この６工程の式VIIIの化合物の合成の全体の収率は14.3％であり、一方従来の方法では8.7％である。
【００６５】
さらに、鏡像異性的に純粋な形態で、すなわち式VIIIの所望の光学異性体のみで全体の合成ルートを行うことができる。これはキラル2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いて可能である。キラル2-ヒドロキシ-4-メチル-2-(トリフルオロメチル）ペンテン酸を用いる全体の収率は約14％であり、一方従来の方法では、化合物VIIIの光学異性体の分離が必要であるため、５％未満に低下する。
【００６６】
上記工程の反応条件は工業スケールでの製造に適している。過剰の化合物（例えば化合物IV）は再び単離して再利用できる。