(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0005707390.tif 000138
［式（Ｉ）中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【化２】
0005707390.tif 000139
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれ、
【化３】
0005707390.tif 000140
各Ｒ3は、水素；1以上の水酸基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；1以上の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；(Ｃ3-7シクロアルキル)Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
各Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ5は水素であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ、0であり；
ｖは0または1であり；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は、水素およびハロから選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
【化４】
0005707390.tif 000141
は、（ａ'）、（ｂ'）、（ｃ'）および（ｄ'）から選ばれ、
【化５】
0005707390.tif 000142
各Ｒ3は、水素；ヒドロキシＣ1-6アルキル；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；1のハロ置換基で置換したフェニル：Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ＷはＮ、ＣＨ、ＣＣｌおよびＣＦからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれ;
Ｒ1およびＲ2は請求項１に定めるとおりである、
請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
【化６】
0005707390.tif 000143
は、（ａ'）および（ｄ'）から選ばれ、
【化７】
0005707390.tif 000144
Ｒ1は、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、ハロ；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルから選ばれ；
ＷはＮ、ＣＨおよびＣＣｌから選ばれ；
ｖは0であり；ならびに、
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
トランス-4-［5-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフルオロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インドール-1-イル］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
治療上の有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
薬剤として使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項７または９に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項５に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項１〜４のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]として、
(a) 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、かつ代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経障害および精神障害の治療または予防のための使用に有効である新規トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経障害、精神障害および疾病の、予防または治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。例えば、学習や記憶の他、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心臓血管機能の調節など生理機能の多くで主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸神経伝達のバランスの崩れが認められる様々な神経疾患および精神疾患において、グルタミン酸は中心的な役割を果たしている。
【０００３】
グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通して、シナプスの神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、グルタミン酸は、シナプス効力の微調整に寄与するという、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸は、本明細書中でオルトステリック結合部位と呼ぶ、ｍＧｌｕＲのアミノ末端側の大きな細胞外ドメインに結合し、ｍＧｌｕＲを活性化する。この結合によって、該受容体の立体構造変化が引き起こされ、その結果、Ｇタンパク質を介した細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ2サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、Ｇαｉタンパク質の活性化によって、シナプスにおけるグルタミン酸の放出が阻害される。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ2受容体は、主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核被殻および側坐核の全体に豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験において、ｍＧｌｕＲ2を活性化することが不安障害の治療に有効であることが示されてきている。さらに、様々な動物モデルにおいても、ｍＧｌｕＲ2の活性化が有効であることが示されている。このことは、統合失調症、てんかん、中毒／薬物依存、パーキンソン病、痛み、睡眠障害およびハンチントン舞踏病の治療に対して新規な治療方法となる可能性を示した。
【０００８】
現在まで、ｍＧｌｕＲを標的とする市販の薬理学的ツールの多くは、グルタミン酸の構造類似物として、ｍＧｌｕＲファミリーのいくつかのメンバーを活性化するオルトステリックリガンドである。
【０００９】
ｍＧｌｕＲに作用する選択的な化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって該受容体を調節するアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的な存在として近年浮上してきている。様々な化合物が、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子として説明されている。本明細書中で具体的に開示された化合物はいずれも、公知の化合物と構造的には関連がない。
【００１１】
このような化合物は単独では該受容体を活性化しないことが示されている。むしろ、グルタミン酸単独では最小の反応しか引き起こさないグルタミン酸濃度において、該受容体は、これら化合物によって、最大の反応を示すようになる。ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子はオルトステリック部位に結合せずに、代わりに該受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位に結合することが、突然変異解析によって明示された。
【００１２】
不安神経症モデルおよび精神病モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子が有する効果は、オルトステリックアゴニストが有する効果と類似することが動物実験データから示唆されている。恐怖増強驚愕反応モデルやストレス性発熱モデルを用いた不安神経症の動物実験においても、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子は活性を示すことが示された。さらに、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子は、ケタミンまたはアンフェタミン誘発性運動量亢進、および統合失調症の聴覚驚愕反応モデルのプレパルス阻害のアンフェタミン誘発性障害を取り消す[reversal]活性を有することが示されてきている。
【００１３】
近年の動物実験により、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2の選択的な正のアロステリック調節因子であるビフェニルインダノン（ＢＩＮＡ）が、覚醒剤精神病モデルにおける作用を遮断することが明らかにされた。この結果は、統合失調症におけるグルタミン酸作動性経路の機能障害を治療する上で、ｍＧｌｕＲ2受容体を標的とする戦略を支持するものである。
【００１４】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応を強化するが、ＬＹ379268やＤＣＧ-ＩＶなどのオルトステリックｍＧｌｕＲ2アゴニストに対する反応も、該因子によって強化されることが示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ2が関与する上述の神経学的および精神医学的な疾病に対し、さらにもう1つの新規な治療方法、すなわちｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子とオルトステリックｍＧｌｕＲ2アゴニストとを組み合わせた方法を適用しうることの証左となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本トリアゾロピリジン誘導体は、改良された溶解性と塩形成能とを備えた新たなｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子を提供する、中枢作用性の強力な化合物である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は代謝型グルタミン酸受容体２の調節活性を持つ化合物であり、該化合物は式（Ｉ）の構造、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である：
【００１７】
【化１】
0005707390.tif 000002
【００１８】
［式（Ｉ）中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【００１９】
【化２】
0005707390.tif 000003
【００２０】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）から選ばれる基[radical]を形成し、
【００２１】
【化３】
0005707390.tif 000004
【００２２】
（ａ）中に引かれた結合線は、Ｒ4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し；
各Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ； 
あるいは、
各Ｒ3は、構造式（ｆ）の環状基から独立して選ばれ、
【００２３】
【化４】
0005707390.tif 000005
【００２４】
〈式（ｆ）中、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｑは1または2であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＣＲ9（ＯＨ）から選ばれ、かつ、Ｒ9は水素、Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選ばれるか；
Ｘは、構造式（ｇ）の環状基である：
【００２５】
【化５】
0005707390.tif 000006
【００２６】
式（ｇ）中、ｒおよびｓは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｒ＋ｓ≧2である〉；
各Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ、
ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ、0、1および2から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ｔおよびｕは、それぞれ、1および2から独立して選ばれる。〕；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル；モノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく； 
各Ｈｅｔ2は、ピリジルまたはピリミジニルであり、
各Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルから選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロ［fluoro］、クロロ［chloro］、ブロモ［bromo］およびヨード［iodo］から選ばれる。］。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の化合物に対する名称は、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）の命名法に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ、製品バージョン10．01、ビルド15494、2006年12月1日）を用いて命名した。互変異性体がある場合には、図示した互変異性体の化学構造に対して、名称をつけた。しかし、図示していない他の互変異性体についても、本発明の範囲に含まれていることは、明らかである。
【００２８】
〔定義〕
本明細書において単独または基の一部分として用いられているＣ1-3アルキルおよびＣ1-6アルキルという表記は、特段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数1〜3および1〜6である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいい、メチル、エチル、1-プロピル、1-メチルエチル、ブチル、2-メチル-1-プロピル、1，1-ジメチルエチル、3-メチル-1-ブチル、1-ペンチル、1-ヘキシルなどがある。
【００２９】
本明細書において単独または基の一部分として用いられているＣ3-7クロアルキルという表記は、炭素原子数3〜7の飽和環状炭化水素基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。
【００３０】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ3-7クロアルキルＣ1-3アルキル」という用語は、炭素原子数3〜7の飽和環状炭化水素基に、炭素原子数1〜3の直鎖飽和炭化水素基が結合しているものをいい、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどがある。
【００３１】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられているハロゲンまたはハロという表記は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいい、このうちフルオロやクロロが望ましい。
【００３２】
モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキルとは、上記で定義したアルキルが1、2または3個のハロゲン原子で置換したものをいい、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2-トリフルオロエチル基、1，1-ジフルオロエチル基、3，3，3-トリフルオロプロピル基などがある。これらの基のうち望ましい例は、トリフルオロメチル、2，2，2-トリフルオロエチルおよび1，1-ジフルオロエチルである。
【００３３】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「独立して選択される1以上のハロゲン置換基で置換したＣ1-3アルキル」という表記は、上記で定義したアルキルが1、2、3またはそれ以上のハロゲン原子で置換したものをいい、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2-トリフルオロエチル、1，1-ジフルオロエチル、3，3，3-トリフルオロプロピルなどがある。これらの基のうち望ましい例は、トリフルオロメチル、2，2，2-トリフルオロエチル、3，3，3-トリフルオロプロピルおよび1，1-ジフルオロエチルである。
【００３４】
本明細書において「置換した」と記されている場合には、特段の記載がない限りまた文脈から該当しないことが明らかでない限り、「置換した」との表記により示される原子または基に結合する1以上の水素、望ましくは1〜3個の水素、より望ましくは1〜2個の水素、より望ましくは1個の水素が明示された群から選ばれたものと置き換わることをいう。但し、その場合に、通常の原子価を超えないこととし、置換によって生じる化合物は化学的に安定でなければならない。すなわち、置換により生成した化合物には、十分な堅牢性があり、反応混合物から有用性のある純度にまで単離可能であって、治療薬として調製できる安定性を有しているものをいう。
【００３５】
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2またはＨｅｔ3で記載される置換基は、特段の記載がない限り、式（Ｉ）に記載した分子の他の部分と、環を構成する結合可能な任意の炭素またはヘテロ原子により適宜結合してよい。すなわち、例えば、Ｈｅｔ1置換基がモルホリニルである場合には、2-モルホリニル、3-モルホリニルまたは4-モルホリニルであってよい。Ｈｅｔ2またはＨｅｔ3置換基がピリジルである場合には、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルであってよい。好ましいＨｅｔ1置換基は、分子構造の他の部分と窒素原子により結合しているものである。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物のうちのいくつかの化合物ならびにその薬学的に許容し得るその付加塩およびその溶媒和物には、1以上の不斉中心を含んでよく、立体異性体として存在してよい。
【００３７】
本明細書中上記に記載の「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が該当しうるあらゆる可能な異性体を意味する。特段の記載や明示がない限り、化合物の名称は、立体化学的に可能なあらゆる異性体の混合物を示しており、該混合物には基本となる分子構造のあらゆるジアステレオマーやエナンチオマーが含まれる。より詳細には、不斉中心は、ＲまたはＳ配置を取ってよく、（部分的に）飽和した二価の環状基に結合する置換基は、シスまたはトランス配置を取ってよい。二重結合を含む化合物は、該二重結合に関してＥまたはＺ型の立体化学構造を取ることができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００３８】
特定の立体異性体の構造を明示するとき、該構造は、他の異性体を実質的に含まないことを意味する。すなわち、他の異性体の含有率は、50％未満であり、好ましくは20％未満、より好ましくは10％未満、更に好ましくは5％未満、特に2％未満で、最も好ましくは1％未満である。よって、例えば式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）体であると明示されている場合、該化合物には（Ｓ）体が実質的に含まれていないことを意味する。
【００３９】
化合物内に絶対配置が判明している不斉中心が2つある場合、ＣＡＳ命名法に従い（カーン・インゴールド・プレローグ順位側に基づいて）、最も小さい番号を付された不斉中心すなわち参照中心に対して、ＲまたはＳを決定する。次の不斉中心に対する配置は、相対配置として［Ｒ＊,Ｒ＊］または［Ｒ＊,Ｓ＊］と記載する。ここでＲ＊は、参照中心を意味し、［Ｒ＊,Ｒ＊］はｌｉｋｅ配置を、［Ｒ＊,Ｓ＊］はｕｎｌｉｋｅ配置を示す。例えば、化合物に含まれる最も小さい番号を付された不斉中心がＳ配置であり、次の不斉中心がＲ配置である場合、立体異性に関しては、Ｓ-［Ｒ＊,Ｓ＊］と記載される。
【００４０】
本発明化合物の望ましい特徴について、以下に示す。
【００４１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；
［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2，3，4，5-テトラヒドロ-ベンゾ[f][1，4]オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；および独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【００４２】
【化６】
0005707390.tif 000007
【００４３】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれ、
【００４４】
【化７】
0005707390.tif 000008
【００４５】
各Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；無置換フェニル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ； 
ｍ、ｎおよびｐは0であり；
ｖは0または1であり；
ｔおよびｕはともに1であり；
各Ｒ5は水素であり；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびハロから選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルから独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；1以上の独立して選ばれるハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；および；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および 
独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【００４７】
【化８】
0005707390.tif 000009
【００４８】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれ、
【００４９】
【化９】
0005707390.tif 000010
【００５０】
各Ｒ3は、水素；1以上の水酸基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；1以上の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｍ、ｎおよびｐは0であり；
ｖは0または1であり；
各Ｒ5は水素であり；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびハロから選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロおよびＣ1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００５１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
【００５２】
【化１０】
0005707390.tif 000011
【００５３】
は、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）から選ばれ、
【００５４】
【化１１】
0005707390.tif 000012
【００５５】
各Ｒ3は、水素；ヒドロキシＣ1-6アルキル；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル； 
（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；1のハロ置換基で置換したフェニル：Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ＷはＮ、ＣＨ、ＣＣｌおよびＣＦからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００５６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
【００５７】
【化１２】
0005707390.tif 000013
【００５８】
は、（ａ’）および（ｄ’）から選ばれ、
Ｒ1は、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、ハロおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルから選ばれ；
ＷはＮ、ＣＨおよびＣＣｌから選ばれ；
ｖは0であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００５９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、エトキシメチル；2，2，2-トリフルオロエチル；シクロプロピルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ；メチル；トリフルオロメチル；およびシクロプロピルからなる群から選ばれ；
【００６０】
【化１３】
0005707390.tif 000014
【００６１】
は、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）から選ばれ、
各Ｒ3は、水素；2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；4-ヒドロキシ-シクロヘキシル；4-フルオロフェニル；テトラヒドロピラン-4-イル；ピリジン-2-イル；ピリジン-3-イル；ピリジン-4-イル；ピリミジン-2-イル；2-メチル-ピリジン-4-イル；3-フルオロ-ピリジン-4-イル；2-メチル-ピリジン-5-イル；およびピリジン-3-イルメチルからなる群から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ＷはＮ、ＣＨ、ＣＦおよびＣＣｌからなる群から選ばれる。
【００６２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
【００６３】
【化１４】
0005707390.tif 000015
【００６４】
は、（ａ’）および（ｄ’）から選ばれ、
Ｒ1はシクロプロピルメチルであり；
Ｒ2はクロロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；シクロプロピルメチル；4-ヒドロキシ-シクロヘキシル；ピリジン-3-イル；およびピリミジン-2-イルから選ばれ；
ＷはＮ、ＣＨおよびＣＣｌから選ばれ；
ｖは0である。
【００６５】
本発明の一態様は、上記定義された式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体に関し、式中、
【００６６】
【化１５】
0005707390.tif 000016
【００６７】
は、（ａ’）から選ばれ、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣＣｌから選ばれ；
【００６８】
【化１６】
0005707390.tif 000017
【００６９】
は、（ｂ’）および（ｃ’）から選ばれ、ＷはＣＨであり；
【００７０】
【化１７】
0005707390.tif 000018
【００７１】
は、（ｄ’）から選ばれ；ｖは0または1であり；ＷはＣＨであり；
【００７２】
【化１８】
0005707390.tif 000019
【００７３】
は、（ａ’）から選ばれ、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦおよびＣＣｌから選ばれ；
【００７４】
【化１９】
0005707390.tif 000020
【００７５】
は、（ａ’）から選ばれ、Ｗは、Ｎ、ＣＨおよびＣＣｌから選ばれ；
【００７６】
【化２０】
0005707390.tif 000021
【００７７】
は、（ｄ’）から選ばれ；ｖは0であり；ＷはＣＨである。
【００７８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジル（Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれる）；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2，3，4，5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
【００７９】
【化２１】
0005707390.tif 000022
【００８０】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれる基を形成し、
【００８１】
【化２２】
0005707390.tif 000023
【００８２】
［式（ａ）〜（ｄ）中、
（ａ）中に引かれた結合線は、Ｒ4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-3アルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルから選ばれ； 
あるいは、
Ｒ3は、構造式（ｆ）の環状基であり；
【００８３】
【化２３】
0005707390.tif 000024
【００８４】
〔式（ｆ）中、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｑは1または2であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＣＲ9（ＯＨ）から選ばれ、かつ、Ｒ9は水素、Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選ばれるか；あるいは
Ｘは、構造式（ｇ）の環状基である：
【００８５】
【化２４】
0005707390.tif 000025
【００８６】
式（ｇ）中、ｒおよびｓは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｒ＋ｓ≧2である〕；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｎ、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれる。］；
Ｗは、ＮおよびＣＲ10から選ばれ；
ここで、Ｒ10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
かつ、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、任意に、Ｃ1-6アルキル、モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル、無置換フェニルならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル、からなる群から選ばれる1または2の置換基で置換していてよい；
各Ｈｅｔ2はピリジルおよびピリミジニルから選ばれる芳香族ヘテロ環基であり；
各Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の基で任意に置換していてもよい。
【００８７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）-Ｃ1-3アルキル；4-（2，3，4，5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、ハロならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから選ばれ；
【００８８】
【化２５】
0005707390.tif 000026
【００８９】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれる基を形成し、
【００９０】
【化２６】
0005707390.tif 000027
【００９１】
［式（ａ）〜（ｄ）中、
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルから選ばれ、
Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｎ、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれる。］；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびハロから選ばれ；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、先に定めたとおりである。
【００９２】
前述の態様において、Ｒ5は、好ましくは水素であり、ｎ、ｍおよびｐは、好ましくは0である。
【００９３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）-Ｃ1-3アルキル；4-（2，3，4，5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選ばれ； 
【００９４】
【化２７】
0005707390.tif 000028
【００９５】
は、（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）から選ばれる基を形成し、
【００９６】
【化２８】
0005707390.tif 000029
【００９７】
［式(a’)〜(c’)中、
Ｒ3は、水素；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ1-6アルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシまたはトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルから選ばれる。］； 
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびハロから選ばれ；
Ｒ2、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、先に定めたとおりである。
【００９８】
ある一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体に関し、式中、
Ｒ1は、モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；ならびに（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
【００９９】
【化２９】
0005707390.tif 000030
【０１００】
は、（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）から選ばれる基を形成し、
【０１０１】
【化３０】
0005707390.tif 000031
【０１０２】
［式(a’)〜(c’)中、
Ｒ3は、水素；ハロ、水酸基およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ1-6アルキル；ハロ、水酸基およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルから選ばれる。］；
式中、Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルから選ばれ、それぞれの基は、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1または2の置換基によって任意に置換していてよく；
Ｒ2およびＷは、先に定めたとおりである。
【０１０３】
別の一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1はＣＨ2ＣＦ3基およびシクロプロピルメチルから選ばれ； 
Ｒ2はフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選ばれ； 
【０１０４】
【化３１】
0005707390.tif 000032
【０１０５】
は、（ａ’）、（ｂ’）および（ｃ’）から選ばれる基を形成し、
【０１０６】
【化３２】
0005707390.tif 000033
【０１０７】
［式(a’)〜(c’)中、Ｒ3は、水素；2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基；4-ヒドロキシシクロヘキシル基；ピリジル；ピリミジニル；テトラヒドロピラニル基；およびピリジルメチルから選ばれる。］；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびクロロから選ばれる。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ2がクロロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ3が水素；2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基；4-ヒドロキシシクロヘキシル基；2-ピリジル；2-ピリミジニル；4-テトラヒドロピラニル基；および3-ピリジルメチルからなる群から選ばれる他の任意の実施態様による化合物に関する。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物において、二員環
【０１１０】
【化３３】
0005707390.tif 000034
【０１１１】
は、＊または＊＊で示した炭素原子により分子の他の部分と結合しており、Ｒ1、Ｒ2、Ｗおよび
【０１１２】
【化３４】
0005707390.tif 000035
【０１１３】
は、先に定めたとおりである。具体的な一態様として、該二員環は、以下のうちから任意に選んでよく、
【０１１４】
【化３５】
0005707390.tif 000036
【０１１５】
式中、Ｒ3は、先に定めたとおりである。
【０１１６】
更に具体的な態様として、該二員環は、（ａ’-1）、（ｃ’-1）および（ｃ’-2）から選ばれ、式中、Ｒ3およびＷは、先に定めたとおりである。
【０１１７】
更なる態様において、本発明は、該二員環が（ａ’-1）から選ばれ、Ｒ3が水素、水酸基で置換したシクロヘキシル基、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルおよびピリジニル基から選ばれる、他の任意の態様による化合物に関する。
【０１１８】
更なる態様において、本発明は、該二員環が（ｃ’-1）から選ばれ、Ｒ3がピリミジニルから選ばれる、他の任意の態様による化合物に関連する。
【０１１９】
特定の好適な化合物は、以下の群から選択してもよい：
8-クロロ-7-［1-（2-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
トランス-［5-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ - ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インドール-1-イル］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-（1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［1-（2-ピリミジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（2-ピリミジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン；
5-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ａ，ａ-ジメチル-1Ｈ-インドール-1-エタノール；
トランス-［5-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インドール-1-イル］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［2-（3-ピリジニルメチル）-2Ｈ-インダゾル-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニルメチル）-1Ｈ-インダゾル-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-（1Ｈ-インドール-4-イル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（2-ピリミジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（2-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（エトキシメチル）-7-［1-（2-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（エトキシメチル）-7-［1-（2-ピリミジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-（1Ｈ-インドール-5-イル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-（1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（エトキシメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（エトキシメチル）-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-（7-フルオロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（エトキシメチル）-7-（1Ｈ-インドール-5-イル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（エトキシメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［7-フルオロ-1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（エトキシメチル）-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（エトキシメチル）-7-（1Ｈ-インドール-5-イル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-8-メチル-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-シクロプロピル-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［7-フルオロ-1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［1-（シクロブチルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（2-ピリジニル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-フルオロ-4-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（4-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（4-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（4-フルオロフェニル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（2-メチル-4-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（2-メチル-4-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［7-フルオロ-1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（エトキシメチル）-8-メチル-7-［1-（6-メチル-3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［8-クロロ-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［8-クロロ-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（3-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（3-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（6-メチル-3-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（6-メチル-3-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（4-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
7-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-メチル-4-ピリジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
8-（3-シクロプロピルメチル-8-トリフロロメチル-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル）-2，3，4，5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン；および；
3-（シクロプロピルメチル）-7-（2，3-ジヒドロ-1Ｈ-イソ・インドール-5-イル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
および；これらの立体異性形；酸付加塩およびその溶媒和。
【０１２０】
ある一態様において；式（Ｉ）の化合物は；以下の群から選択される：
トランス-［5-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ - ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インドール-1-イル］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；そして；
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
【０１２１】
治療上の使用において、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容し得る化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。薬学的に許容し得る、得ないの如何を問わず、すべての塩は本発明の範囲の中に包含される。
【０１２２】
上述および下述の薬学的に許容し得る酸および塩基の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療上活性を有する無毒性の酸および塩基付加塩の形態を含むよう定義される。薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩基性形態を好適な酸で処理することによって、簡便に得ることができる。好適な酸の例として、例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸に加えて、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ-アミノサリチル酸およびパモン酸などの有機酸がある。逆に言えば、該塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換することができる。
【０１２３】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切なな有機塩基および無機塩基で処理することによって、無毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することもできる。好適な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩などが挙げられ、有機塩基を有する塩としては、例えば、一級、二級、三級脂肪族および芳香族アミンがあり、特に、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-ｎ-ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンの他、ベンザチン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン、ヒドラバミンの塩が挙げられ、アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニンおよびリジンなどが挙げられる。逆に言えば、該塩形態は、適切な酸で処理することによって、遊離酸性形態に変換することができる。
【０１２４】
溶媒和物という用語は、その上記塩と同様に、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態を包含する。このような溶媒付加形態の例として、水和物、アルコラートなどが挙げられる。
【０１２５】
本出願書類において、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合、原子[element]は、天然に存在するものかまたは合成して製造されたものであっても、自然に豊富にあるものかまたは同位元素的に豊富な形態であっても、この原子のすべての同位元素および同位体混合物を包含する。式（Ｉ）の放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含むことができる。放射性同位元素は、好ましくは3Ｈ、11Ｃおよび18Ｆからなる群から選択される。
【０１２６】
［調製］
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、各エナンチオマーは、当該分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによって、そこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法として、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが挙げられる。立体化学的に純粋な異性体からなる好適な出発物質を用いるならば、反応が立体特異的に起こるという条件下で、対応する立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。
【０１２８】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順1
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキ-ム（1）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、1，4-ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、1，4-ジオキサン／ＤＭＦなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、水性ＮａＨＣＯ3やＮａ2ＣＯ3など）およびＰｄ-錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）の存在下、温熱条件下（例えば、マイクロ波照射下150℃でこの反応混合物を加熱するなど）で、例えば10分間反応を行う。反応スキーム（1）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。Ｒ11およびＲ12は、水素またはアルキルである。或いは、両方を一緒にして、例えば、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2-などの二価の基としてもよい。
【０１２９】
【化３６】
0005707390.tif 000037
【０１３０】
実験手順2
式（Ｉ）の最終化合物は、下記の公知の手順により式（ＩＶ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ3）やトリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロエタンやアセトニトリルなどの好適な溶媒を用い、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば50分間）撹拌する。
【０１３１】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば1時間など）、式（ＩＶ）の中間体化合物を140〜200℃の温度で加熱して調製することができる。反応スキーム（2）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１３２】
【化３７】
0005707390.tif 000038
【０１３３】
実験手順3
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（3）に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応には、式（ＶＩ）の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で実施する。式中、Ｒは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム（3）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１３４】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240に記載の合成方法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物と、式（Ｉ）の最終化合物を生成するための化合物である、式（ＶＩＩ）のカルボン酸または式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドなどの酸等価体とを反応させることによって、得ることができる。該反応には、トリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤を用い、ジクロロエタンなどの好適な溶媒の存在下、温度100〜200℃で、1〜48時間マイクロ波照射を行いながら20分間撹拌して行うことができる。反応スキーム（3）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１３５】
【化３８】
0005707390.tif 000039
【０１３６】
実験手順4
式（Ｉ）の最終化合物であって、式中、Ｒ1置換基が先に定めたようにＨｅｔ1Ｃ1アルキル（ここで、Ｈｅｔ1を
【０１３７】
【化３９】
0005707390.tif 000040
【０１３８】
と図示する。Ｈｅｔ1は、窒素原子を介して結合している。）または、4-（2，3，4，5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルである化合物（ここで（Ｉ-ａ）と称する。）は、標準的なマンニッヒ反応条件で式（ＩＸ）の中間体化合物と式（Ｘ）の中間体化合物（式中、
【０１３９】
【化４０】
0005707390.tif 000041
【０１４０】
は先に定めたとおり。）とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。該反応は、ホルムアルデヒドの存在下、ＡｃＯＨなどの好適な溶媒を用い、好適な温度（例えば80℃）で、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば16時間など）撹拌することにより、行うことができる。反応スキーム（4）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１４１】
【化４１】
0005707390.tif 000042
【０１４２】
実験手順5
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物であって、式中、Ｒ1置換基が先に定めたようにＨｅｔ1Ｃ1アルキル（Ｈｅｔ1は、窒素原子を介して結合している。）または、4-（2，3，4，5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルである化合物（ここで（Ｉ-ａ）と称する。）は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下で、式（Ｘ）の中間体化合物と式（ＸＩ）の中間体化合物とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。この反応は、反応スキーム（5）に図示してあり、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。該反応は、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、ＤＣＥなどの好適な反応不活性溶媒を用い、好適な温度（通常は室温）で、反応を終了するのに要する好適な時間行ってよい。
【０１４３】
【化４２】
0005707390.tif 000043
【０１４４】
当業者に周知の合成法により、最終化合物中に存在する種々の官能基を式（Ｉ）に適合した他の官能基に変換することができる。例えば、構造中にカルバメート基を含む式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の手順に従い加水分解を行うことにより、アミノ基を含む式（Ｉ）の最終化合物を得ることができる。
【０１４５】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順6
式（ＩＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（6）に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物を式（ＶＩ）の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で反応させることにより、調製することができる。式中、Ｒは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム（6）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１４６】
あるいは、式（ＩＶ）の最終化合物は、Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240に記載の合成方法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物と式（ＩＶ）の最終化合物を生成するための化合物である、式（ＶＩＩ）のカルボン酸または式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドなどの酸等価体とを反応させることによって、得ることができる。該反応には、トリクロロアセトニトリル-トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤を用い、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、温度100〜200℃で1〜48時間撹拌するか、マイクロ波照射下20分間撹拌して行うことができる。反応スキーム（6）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１４７】
【化４３】
0005707390.tif 000044
【０１４８】
実験手順7
式（Ｖ）の中間体化合物は、反応スキーム（7）に従い、式（ＸＩＩ）の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノールやＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒中で、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で20分間または標準的な加熱方法により90℃で16時間撹拌して行われる。反応スキーム（7）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロはクロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１４９】
【化４４】
0005707390.tif 000045
【０１５０】
実験手順8
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、反応スキーム（8）に従い、反応させることによって調製できる。化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）および（ＩＩＩ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１５１】
【化４５】
0005707390.tif 000046
【０１５２】
実験手順9
式（ＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（9）に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応は、例えば、オルトギ酸メチルなど式（ＶＩ）の好適なオルトエステルの存在下（この場合、式中のＲ1は水素、Ｒはメチル）、好適な条件で実施する。該反応は、無溶媒または例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム（9）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１５３】
【化４６】
0005707390.tif 000047
【０１５４】
実験手順10
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＩＸ）の中間体化合物を標準的なヴィルスマイヤー-ハック反応条件下で（例えば、この反応が完了するのに要する好適な時間（例えば、1時間など）、室温から140℃でＤＭＦおよびオキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ3）を使用し、標準的な加熱またはマイクロ波照射を行なうなど）、反応させることで調製することができる。反応スキーム（10）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１５５】
【化４７】
0005707390.tif 000048
【０１５６】
実験手順11
式（ＩＩ）の中間体化合物は、公知の手順により式（ＸＩＶ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ3）などのハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応が完了するのに要する好適な時間（例えば5分間）撹拌しながら反応させる。反応スキーム（11）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１５７】
【化４８】
0005707390.tif 000049
【０１５８】
実験手順12
あるいは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、以下の公知の手順により式（ＸＶ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応は、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば1時間）、140〜200℃の温度で加熱して行う。反応スキーム（12）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１５９】
【化４９】
0005707390.tif 000050
【０１６０】
実験手順13
式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＶＩ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばＤＣＭのような反応不活性溶媒を用い、例えばＴＥＡのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば20分間）行う。反応スキーム（13）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１６１】
【化５０】
0005707390.tif 000051
【０１６２】
実験手順14
式（ＸＶ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばＤＣＭのような反応不活性溶媒を用い、例えばＴＥＡのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば20分間）行う。反応スキーム（14）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１６３】
【化５１】
0005707390.tif 000052
【０１６４】
実験手順15
式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（15）に従い、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、ＴＨＦまたは1，4-ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中で、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間撹拌して行われる。反応スキーム（15）において、Ｒ2は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１６５】
【化５２】
0005707390.tif 000053
【０１６６】
実験手順16
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（16）に従い、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、ＴＨＦまたは1，4-ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中で、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間撹拌して行われる。反応スキーム（16）において、Ｒ2は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１６７】
【化５３】
0005707390.tif 000054
【０１６８】
実験手順17
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（17）に従い、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物をベンジルアルコールと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温にて、反応が完了するのに要する好適な時間（例えば、1時間）撹拌して行われる。反応スキーム（17）において、Ｒ2は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１６９】
【化５４】
0005707390.tif 000055
【０１７０】
実験手順18
式（ＸＩＩＩ）のＲ2がトリフルオロメチルである中間体化合物（ここで（ＸＩＩＩ-ａ）と称する。）は、反応スキーム（18）に従い、Ｒ2がヨードである式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物（ここで（ＸＩＩＩ-ｂ）と称する。）を、例えば、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と反応させることによって、調製できる。この反応は、例えばＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えばヨウ化銅などの好適なカップリング剤の存在下、反応混合物を、例えばマイクロ波照射下160℃で45分間加熱することによって行われる。反応スキーム（18）において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１７１】
【化５５】
0005707390.tif 000056
【０１７２】
実験手順19
式（ＸＩＩＩ）のＲ2がヨードである中間体化合物（ここで（ＸＩＩＩ-ｂ）と称する。）は、式（ＸＩＸ）の中間体化合物を、例えばｎ-ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、さらに例えばヨウ素などのヨウ化剤で処理することによって、調製できる。この反応は、例えばＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒中で、温度を例えば-78℃として、反応が完了するのに要する好適な時間（例えば、2時間）行われる。反応スキーム（19）において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１７３】
【化５６】
0005707390.tif 000057
【０１７４】
実験手順20
式（ＩＩＩ）の中間体は、反応スキーム（20）に示すように、公知の手順により、式（ＸＸ）の中間体を、例えば1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、例えばビス（ピナコラト）ジボロンなどの好適なホウ素源と、例えばＤＣＭなどの反応不活性溶媒中で反応させることによって、調製できる。該反応は、例えば酢酸カリウムなどの好適な塩の存在下、例えば110℃で、例えば16時間行ってよい。
【０１７５】
加えて、式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体から、公知の手順であるハロゲン-金属交換反応およびそれに続く適切なホウ素源との反応によって調製することができる。このような種類の反応は、例えば、式（ＸＸ）の中間体と有機リチウム化合物（例えば、ｎ-ブチルリチウムなど）とを用いて行うことができる。該反応は、例えば温度を-40℃とし、例えばＴＨＦなどの不活性溶媒中で行うことができる。この反応に続いて、好適なホウ素源（例えば、トリメトキシボランなど）と反応させる。 
【０１７６】
反応スキーム（20）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、Ｒ11およびＲ12は、水素またはアルキルであってよい。或いは、両方を一緒にして、例えば、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2-などの二価の基としてもよい。ハロは、例えばブロモなどの適当なハロゲンである。
【０１７７】
【化５７】
0005707390.tif 000058
【０１７８】
実験手順21
式（ＸＸ）の中間体であって、
【０１７９】
【化５８】
0005707390.tif 000059
【０１８０】
が（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）から選ばれる基を形成し、かつ、Ｒ3が水素を除く式（Ｉ）の定めるところによるものである化合物（ここにおいて（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）と称す。）は、公知の手順により、式（ＸＸＩ-ａ）または（ＸＸＩＩ-ａ）の中間体（Ｒ3は水素）を式（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物とアルキル化条件（例えば、ＤＭＦなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、Ｋ2ＣＯ3やＮａＨなどの塩基の存在下）で反応させることにより、調製できる。該反応は、マイクロ波照射下、好適な温度（通常は150℃）で、反応が完了するのに要する好適な時間行ってよい。反応スキーム（21）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ＬＧは、例えば、ハロ、トシル基、メシル基などアルキル化反応における好適な脱離基であり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１８１】
【化５９】
0005707390.tif 000060
【０１８２】
実験手順22
式（ＸＸＩ）の中間体であって、ｎが0であり、かつ、ハロがブロモまたはヨードである化合物（ここにおいて（ＸＸＩ-ｂ）および（ＸＸＩＩ）と称する。）は、公知の手順に従い、式（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の中間体を好適なハロゲン化剤と反応させることにより、調製できる。この反応を反応スキーム（22）に示す。該反応は、Ｎ-ブロモこはく酸イミドやＮ-ヨードこはく酸イミドなどのハロゲン化剤を用いて、室温から還流温度までの間の温度で、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ3やＡｃＯＨなどの反応不活性溶媒中において行うことができる。通常、該反応混合物は、温度0〜100℃の範囲で15分〜48時間撹拌することができる。反応スキーム（22）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１８３】
【化６０】
0005707390.tif 000061
【０１８４】
実験手順23
式（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の中間体であって、式中Ｒ3が水素を除く式（Ｉ）の定めるところによるものである化合物は、公知の手順に従い、式（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の式中Ｒ3が水素である中間体（ここにおいて（ＸＸＩＶ-ａ）または（ＸＸＶ-ａ）と称する。）を式（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物と、反応スキーム（23）に示したアルキル化条件で反応させることによって、調製できる。反応スキーム（23）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ＬＧは、例えば、ハロ、トシル基、メシル基などアルキル化反応における好適な脱離基であり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。 
【０１８５】
【化６１】
0005707390.tif 000062
【０１８６】
実験手順24
式（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶ）の中間体であって、式中Ｒ3が4-ヒドロキシ-4-アルキルシクロヘキサン-1-イル基である化合物（ここにおいて（ＸＸＩＶ-ｂ）または（ＸＸＶ-ｂ）と称す）は、公知の手順に従い、式（ＸＸＩＶ-ｃ）または（ＸＸＶ-ｃ）の中間体を、例えばＲ9ＭｇＨａｌやＲ9Ｌｉなどの好適な脂肪族系有機金属源（Ｈａｌはハライドを示す）と反応させることにより、調製できる。この反応を反応スキーム（24）に示す。該反応は、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、1，4-ジオキサンなどの不活性溶媒中で行うことができる。通常、該反応混合物を温度0〜100℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム（24）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロまたはブロモであってよく、Ｒ9は、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルである。
【０１８７】
【化６２】
0005707390.tif 000063
【０１８８】
実験手順25
式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の中間体であって、式中Ｒ3が4-ヒドロキシ-シクロヘキサン-1-イル基である化合物（ここにおいて（ＸＸＩ-ｃ）および（ＸＸＩＩ-ｃ）と称す。）は、当業者に公知の手順に従い、式（ＸＸI-ｄ）または（ＸＸＩＩ-ｄ）の中間体を還元条件で反応させることにより、調製できる。該反応を反応スキーム（25）に示す。該反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、行うことができる。該反応は、好適な温度（通常は室温）で、反応が完了するのに要する好適な時間行ってよい。反応スキーム（25）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。 
【０１８９】
【化６３】
0005707390.tif 000064
【０１９０】
実験手順26
式（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の中間体であって、式中Ｒ3が4-オキソ-シクロヘキサン-1-イル基である化合物（ここにおいて（ＸＸＩ-ｄ）および（ＸＸＩＩ-ｄ）と称す。）は、当業者に公知の手順に従い、式（ＸＸＩ-ｅ）または（ＸＸＩＩ-ｅ）のアセタール中間体に対して、好適なカルボニル基脱保護条件下で反応を行うことにより、調製できる。該反応を反応スキーム（26）に示す。該反応は、例えばｐ-トルエンスルホン酸などの酸の存在下で、例えばアセトンなどの好適な反応溶媒中で、行うことができる。該反応は、マイクロ波照射下、好適な温度（通常は100℃）で、反応が完了するのに要する好適な時間行うことによって、簡便に実施することができる。反応スキーム（26）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１９１】
【化６４】
0005707390.tif 000065
【０１９２】
実験手順27
式（ＸＸＩ）または（ＸＸＩＩ）の中間体であって、式中
【０１９３】
【化６５】
0005707390.tif 000066
【０１９４】
が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に示す基であり、かつ、Ｒ3が
【０１９５】
【化６６】
0005707390.tif 000067
【０１９６】
（式中、Ｚは、
【０１９７】
【化６７】
0005707390.tif 000068
【０１９８】
であり、さらに、各ｒおよびｓが式（Ｉ）に定めるところのもの）である化合物（ここで（ＸＸＩ-ｃ）または（ＸＸＩ’-ｃ）と呼ぶ。）は、反応スキーム（27）に従い、式（ＸＸＩ）の中間体であって、
【０１９９】
【化６８】
0005707390.tif 000069
【０２００】
が式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）に示す基であり、かつ、Ｒ3が水素である化合物（ここで（ＸＸＩ-ｆ）または（ＸＸＩ-ｆ）と呼ぶ。）を式Ｒ3-ＬＧ（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体であって、式中Ｒ3は本明細書において既に定義されている化合物（ここで（ＸＸＩＩＩ-ａ）と呼ぶ。）と反応させることにより、調製できる。該反応は、例えば、塩基（例えば、水酸化カリウムなど）の存在下、例えば、ジメチルスルホキシドなどの好適な反応溶媒を用いる当業者に公知のアルキル化条件により行うことができる。該反応は、好適な温度（通常は60℃）で、反応が完了するのに要する好適な時間行ってよい。反応スキーム（27）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ＬＧは、例えば、ハロ、トシル、メシルなどアルキル化反応における好適な脱離基であり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０２０１】
【化６９】
0005707390.tif 000070
【０２０２】
実験手順28
式（ＸＸＩ）の中間体で、式中
【０２０３】
【化７０】
0005707390.tif 000071
【０２０４】
が（ｄ）の基である化合物（ここで（ＸＸＩ-ｇ）と称する。）は、式（ＸＸＶＩ）のオルト-アミノフェノール誘導体と市販の1，2-ジブロモエタンとを、アルキル化条件で反応させることによって（すなわち、例えば、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、例えばＤＭＦなどの好適な反応不活性溶媒を用いて該反応を行うことにより）、調製することができる。該反応は、マイクロ波照射下、好適な温度（通常は180℃）で、反応が完了するのに要する好適な時間行ってよい。反応スキーム（28）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０２０５】
【化７１】
0005707390.tif 000072
【０２０６】
実験手順29
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、反応スキーム（29）に従い、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体と、Ｎ-ハロこはく酸イミド（例えば、Ｎ-クロロ体（ＮＣＳ）、Ｎ-ブロモ体（ＮＢＳ）またはＮ-ヨード体（ＮＩＳ））と反応させることによって、調製できる。この反応は、例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＡｃＯＨなどの好適な反応不活性溶媒中で行うことができる。該反応は、通常、室温にて1〜24時間行うことができる。反応スキーム（29）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０２０７】
【化７２】
0005707390.tif 000073
【０２０８】
実験手順30
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体であって、式中Ｒ3が
【０２０９】
【化７３】
0005707390.tif 000074
【０２１０】
である化合物（ここで（ＸＸＶＩＩ-ａ）と呼ぶ。）は、式（ＸＶＩＩＩ）のＲ3が水素である中間体（ここで（ＸＸＶＩＩ-ｂ）と呼ぶ。）と式（ＸＸＶＩＩＩ）の環式ケトン誘導体とを、当業者に公知の還元的アミノ化条件により反応させることによって、調製することができる。この反応を反応スキーム（30）に示す。該反応は、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、例えば、ＤＣＥなどの好適な反応不活性溶媒中で、好適な温度（通常は室温）で、反応を終了するのに要する好適な時間行ってよい。反応スキーム（30）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、Ｚは、実験手順（27）に定めるとおりである。
【０２１１】
【化７４】
0005707390.tif 000075
【０２１２】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ-ａ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ-ａ）、（ＸＸＶＩＩ-ｂ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、市販されており、または、一般的に当業者に公知である従来の反応手順により調製することもできる。
【０２１３】
［薬理学］
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）であり、特に、該化合物はｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ2反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ2アゴニストに対するｍＧｌｕＲ2受容体の反応を増大させることができる能力により、該受容体の反応を増進し、これによりｍＧｌｕＲ2に対する効果を有することが、期待される。
【０２１４】
本明細書において使用する「治療」という用語は、疾病進行の遅延化、妨害、中断または停止を含むあらゆる過程を含むが、症状が全て消失することを必ずしも意味しない。  よって、本発明は、医薬として使用する一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物に関する。
【０２１５】
また、本発明は、医薬の製造において使用する一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。
【０２１６】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するために使用する、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０２１７】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０２１８】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するために使用する、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、変化するかまたは容易となる。
【０２１９】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。 
【０２２０】
特に、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害としては、以下の症状または疾病の1以上が挙げられる：例えば、心臓バイパス手術およびバイパス移植術に続く脳機能の欠損などのような急性の神経学的および精神医学的な障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖による神経損傷、認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼性損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛による頭痛を含む）、尿失禁、薬物依存・中毒、薬物離脱（例えば、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの薬物等を含む）、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病などの双極性障害を含む）、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、聴力障害、耳鳴、黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、痛み（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意力欠陥／多動性障害、ならびに行動障害。  特に、このような症状または疾病は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害である。
【０２２１】
上記中枢神経系障害は、広場恐怖、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害であることが好ましい。
【０２２２】
上記中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および薬物誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害であることが好ましい。
【０２２３】
上記中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質・統合失調症型障害からなる群から選択される人格障害であることが好ましい。
【０２２４】
上記中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール離脱症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱症状、コカイン依存、コカイン離脱症状、ニコチン依存、ニコチン離脱症状、オピオイド依存およびオピオイド離脱症状からなる群から選択される薬物乱用または物質関連障害であることが好ましい。
【０２２５】
上記中枢神経系障害は、神経性無食欲症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害であることが好ましい。
【０２２６】
上記中枢神経系障害は、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害であることが好ましい。
【０２２７】
上記中枢神経系障害は、片頭痛であることが好ましい。
【０２２８】
上記中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣を伴う全般てんかん、小発作重積状態、大発作重積状態、部分てんかん（意識障害を伴うもの、伴わないもの）、乳児痙攣、持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患であることが好ましい。
【０２２９】
上記中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害であることが好ましい。
【０２３０】
上記中枢神経系障害は、せん妄、薬物誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、薬物誘発性持続性認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害であることが好ましい。
【０２３１】
上述した障害のうち、統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安神経症、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害などの精神病の治療が特に重要である。
【０２３２】
上述した障害のうち、不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんの治療が特に重要である。
【０２３３】
現時点で、アメリカ精神医学会の『精神疾患の診断・統計マニュアル第四版』（ＤＳＭ-ＩＶ）には、本願明細書中に記載の障害を同定するための診断ツールが掲載されている。当業者は、本願明細書中に記載の神経学的および精神医学的な障害のための他の命名法、疾病分類学、および分類体系が存在すること、および、これらは医学的および科学的な発展とともに進展することを認識している。
【０２３４】
そのため、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療のための一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０２３５】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療において使用する一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０２３６】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療または予防、特に治療のための一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０２３７】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病症状の治療または予防を目的とした医薬品の製造における、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物の使用にも関連する。
【０２３８】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病症状の治療を目的とした医薬品の製造における、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物の使用にも関連する。
【０２３９】
本発明の化合物は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療または予防を目的として、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みると、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病に罹患したヒトを含む温血動物を治療する方法およびヒトを含む温血動物において本明細書で先に記載したうちの任意の疾病を治療する方法が提供されている。
【０２４１】
該方法には投与方法、すなわち、式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体および薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩またはその溶媒和物の治療的に有効な量を、ヒトを含む温血動物に対して、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与する方法、が含まれる。
【０２４２】
それゆえ、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の予防および／または治療する方法であって、本発明の化合物の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関連する。
【０２４３】
当業者であれば、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量とはｍＧｌｕＲ2の活性を調節する上で充分な量であること、また、この量がとりわけ、疾病の種類、薬剤中の該化合物の濃度および患者の症状によって変わることを認識している。一般的には、本明細書において記載したようなｍＧｌｕＲ2の調節が効果を示す障害を治療するための薬剤として投与するＰＡＭの量は、主治医が症例毎に決定する。
【０２４４】
一般的には、好適な投与量とは、治療部位におけるＰＡＭ濃度が0．5ｎＭ〜200μＭの範囲、通常は5ｎＭ〜50μＭとなる量である。このような治療濃度とするためには、治療の必要な患者に対する1日当たりの有効な治療量は、約0．01ｍｇ／ｋｇから約50ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約0．01ｍｇ／ｋｇから約25ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは約0．01ｍｇ／ｋｇから約10ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは約0．01ｍｇ／ｋｇから約2．5ｍｇ／ｋｇ体重であり、更により好ましくは約0．05ｍｇ／ｋｇから約1ｍｇ／ｋｇ体重であり、更により好ましくは約0．1ｍｇ／ｋｇから約0．5ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。 治療効果を生じるために必要な本発明の化合物（本明細書において活性成分とも称される）の量は、当然のこととして、事例毎に異なる。すなわち、特定の化合物、投与経路、被投与体の年齢および症状ならびに治療の対象となっている特定の障害や疾病に応じて変化する。治療方法には、活性成分を1日当たり1回から4回投与する処方があってよい。このような治療方法の場合には、投与前に本発明の化合物を調製しておくことが望ましい。本明細書において後述するように、好適な薬剤は、容易に入手可能な公知の添加物を用いて、既知の手順によって調製する。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ2のこの正のアロステリック調節因子はグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ2の反応を増強するので、本発明の方法が内因性のグルタミン酸を利用することは好都合である。
【０２４６】
ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子は、式（Ｉ）の化合物を含めて、ｍＧｌｕＲ2のアゴニストに対する反応を増強するので、本発明の範囲は、ｍＧｌｕＲ2アゴニストと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによって、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害を治療することにまで及ぶと理解される。
【０２４７】
ｍＧｌｕＲ2アゴニストの例として、例えば、ＬＹ-379268、ＤＣＧ-ＩＶ、ＬＹ-354740、ＬＹ-404039、ＬＹ-544344、ＬＹ-2140023、ＬＹ-181837、ＬＹ-389795、ＬＹ-446433、ＬＹ-450477、タラグルメタッド[talaglumetad]、ＭＧＳ0028、ＭＧＳ0039、(-)-2-オキサ-4-アミノビシクロ［3．1．0］ヘキサン-4，6-ジカルボン酸、(+)-4-アミノ-2-スルホニルビシクロ［3．1．0］ヘキサン-4，6-ジカルボン酸、(+)-2-アミノ-4-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，4Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，3Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-3-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，3Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、(+)-4-アミノ-2-スルホリニルビシクロ［3．1．0］ヘキサン-4，6-ジカルボン酸、(+)-2-アミノ-4-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，4Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，3Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-3-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、または、1Ｓ，2Ｒ，3Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸が挙げられ、より好ましくは、ｍＧｌｕＲ2アゴニストは、ＬＹ-379268、ＤＣＧ-ＩＶ、ＬＹ-354740、ＬＹ-404039、ＬＹ-544344、または、ＬＹ-2140023が挙げられる。本発明の化合物は、1以上の他の薬物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または当該他の薬物が有効であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減において利用することができる。この場合、薬物の組み合わせは、いずれの薬物を単独で用いるより安全であるか、またはより効果的である。
【０２４８】
［医薬組成物］
本発明は、本明細書に記載の障害など、ｍＧｌｕＲ2受容体の調節が有効である疾病を予防または治療するための組成物にも関する。活性成分のみを投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として調製する方が望ましい。それゆえ、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明の化合物（特に、式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物またはその立体化学的な異性体）の治療的に有効な量を含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、「許容し得る」ものでなければならないが、それは、該組成物の他の成分と適合性があり、かつ該組成物の投与を受ける被投与体に対して有害ではないという意味である。
【０２４９】
本発明による化合物（特に、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物およびその立体化学的な異性体）またはこれらの任意のサブグループもしくは組合せは、投与目的に応じた様々な剤型で処方することができる。適切な組成物として、通常、薬物を全身投与するために用いるすべての組成物を挙げることができる。
【０２５０】
本発明の医薬組成物は、薬学の分野で公知である任意の方法によって調製することができ、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏらが記載している方法を用いることができる（Remington’s Pharmaceutical Sciences (第18版、Mack Publishing Company, 1990)、 特に第8章「医薬調製物とその製造」を参照)。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（場合により塩形態）の治療的に有効な量を、均一な混合物[intimate admixture]として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせる。該担体または希釈剤は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、局所投与、直腸内投与、経皮投与、非経注射または吸入投与にとって好適な単位剤形をとることが望ましい。例えば、経口剤として組成物を調製する際、通常の薬剤の媒体を任意に用いることができる。例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液および溶液などのような経口液剤を調製する場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどを用いてよく、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、例えば、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いてよい。投与が簡単であることから、経口投与が好まれ、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口単位剤形となるが、この場合には、固体薬剤担体が用いられることは言うまでもない。非経口組成物の場合、担体は、通常少なくとも大部分は滅菌水であるが、例えば、界面活性剤などの他の成分が溶解性を補助する目的で含まれていてよい。例えば、注射剤であれば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製することができる。懸濁注射剤も調製してよく、この場合には、好適な液体担体や懸濁剤などを用いてよい。また、使用の直前に液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も本発明の範囲に該当する。経皮投与に好適な組成物の場合、担体には、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意に含んでよく、また、適宜、任意の特質を有する好適な添加剤を低割合で組み合わせてよいが、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を及ぼさないものである。該添加剤は、皮膚への投与を容易にするものであっても、および／または、所望する組成物の調製に有用なものであってもよい。これら組成物は、多様な方法で投与することができ、例えば、経皮パッチとして、スポット剤として、軟膏として投与してよい。
【０２５１】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述した医薬組成物を単位剤形として処方することは特に好都合である。本明細書中に用いられる「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に独立した単位をいい、各単位には、必要な薬剤担体と合わせて所望の治療効果を生じるよう計算された活性成分の規定量が含まれている。このような単位剤形の例として、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む。）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェーハ、坐薬、注射剤または懸濁剤などの他、小さじ一杯分や大さじ一杯分およびこれらを複数に分割したものがある。
【０２５２】
本発明の化合物は、経口投与可能な化合物であるため、経口投与を補助する化合物を含む医薬組成物は、特に好都合である。
【０２５３】
医薬組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上するために、α-、β-もしくはγ-シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン（例えば、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチル-β-シクロデキストリン）を用いることは好都合である。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中に含まれる本発明の化合物の溶解性および／または安定性を向上する場合がある。
【０２５４】
当業者に周知であるように、投与の正確な用量および頻度は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、治療対象となっている特定の症状、治療対象症状の重篤度、年齢、体重、性別、障害の範囲および特定の患者の全身状態ならびに個人が服用している他の薬物に左右される。さらにまた、このような1日分の有効量は、治療対象が示す反応および／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減量も増量も可能であることは明らかである。
【０２５５】
投与様式に応じて、医薬組成物は、活性成分を0．05〜99重量％、好ましくは0．1〜70重量％、より好ましくは0．1〜50重量％の量含み、薬学的に許容し得る担体を1〜99．95重量％、好ましくは30〜99．9重量％、より好ましくは50〜99．9重量％の量で含む（パーセンテージは全て該組成物の総重量に基づく）。
【０２５６】
既に述べたように、本発明は、本発明の化合物および1以上の他の薬物を含む医薬組成物を薬剤として使用すること、あるいは、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減に使用することにも関する。薬剤の製造にこのような組成物を使用することに加え、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減を目的とする薬剤の製造にこのような組成物を使用することも、想定されている。本発明は、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ2のオルトステリックアゴニストとの組合せにも関する。本発明は、医薬として使用するこのような組合せにも関する。本発明は、（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックアゴニストとを含有する製品であって、ヒトを含む哺乳動物における症状の治療または予防において、同時に、別個に、または順に使用する複合剤[combined preparation]としての製品にも関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。このような複合剤や生成物に含まれる種々の薬物は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに単一の調製物中に混合してもよいが、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに別個の調製物に分けておいてもよい。
【実施例】
【０２５７】
以下に、本発明について実施例を示して詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらによって限定されるものではない。
〔化学〕
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は販売元から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。
【０２５８】
以下、「ＣＩ」は、化学イオン化を意味し；「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し；「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は、1，1’-［1，1’-ビナフタレン］-2，2’-ジイルビス［1，1-ジフェニル-ホスフィン］を意味し；「ＤＢＵ」は、1，8-ジアザ-7-ビシクロ［5．4．0］ウンデセンを意味し；「ｌ」または「Ｌ」は、リットルを意味し；「ＬＲＭＳ」は、低解像度マススペクトル分析／スペクトルを意味し；「ＨＲＭＳ」は、高解像度質量スペクトル／スペクトロメトリを意味し；「ＮＨ4Ａｃ」は、酢酸アンモニウムを意味し；「ＮＨ4ＯＨ」は、水酸化アンモニウムを意味し；「ＮａＨＣＯ3」は、炭酸水素ナトリウムを意味し；「Ｅｔ2Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味し；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味し；「ＭｇＳＯ4」は、硫酸マグネシウムを意味し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し；「Ｎａ2ＳＯ4」は、硫酸ナトリウムを意味し；「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルを意味し；「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムを意味し；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し；「ＮＨ3」は、アンモニアを意味し；「Ｎａ2Ｓ2Ｏ3」は、チオ硫酸ナトリウムを意味し；「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し；「ｍｐ」は、融点を意味し；「ｍｉｎ」は、分を意味し；「ｈ」は、時間を意味し；「ｓ」は、秒を意味し；「Ｅｔ3Ｎ」または「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味し；「ＥＳ」は、エレクトロスプレーを意味し；「ＴＯＦ」は、飛行時間を意味し；「ＮＨ4Ｃｌ」は、塩化アンモニウムを意味し；「Ｋ2ＣＯ3」は、炭酸カリウムを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を意味し；「Ｓ-Ｐｈｏｓ」は、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’，6-ジメトキシ・ビフェニルを意味する。
【０２５９】
マイクロ波加熱反応は、単一モード反応器（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標） Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ社製）、または多重モード反応器（ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ、マイルストーン社製）で実施した。
【０２６０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル60Ｆ254プレート（メルク社製）で実施し、試薬用溶媒を用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、粒子径60Å、メッシュ230〜400のシリカゲル（メルク社製）を用い、標準的な手技により行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク社製の既成カートリッジ（不規則形状シリカ、粒子径15〜40μｍ、使い捨て順相フラッシュカラム）を用いて、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＳＰＯＴシステムまたはＦＬＡＳＨシステムにより実施した。
【０２６１】
説明1  
2，3-ジクロロ-4-ヨードピリジン（Ｄ1）
【０２６２】
【化７５】
0005707390.tif 000076
【０２６３】
-78℃に冷却した、ｎ-ブチルリチウム（27．6ｍｌ、69ｍｍｏｌ、ヘキサンの2．5Ｍ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（150ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下において、2，2，6，6-テトラメチルピペリジン（11．64ｍｌ、69ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、2，3-ジクロロピリジン（10ｇ、67．57ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（75ｍｌ）溶液を滴下して加えた。該混合物を-78℃で30分間撹拌し、ヨードチンキ（25．38ｇ、100ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（75ｍｌ）溶液を加えた。該混合物を、室温に戻るまで終夜放置し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで二度抽出した。合わせた有機層は、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）により洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗残留物は、ヘプタンで沈殿させて、濾過して取り除き、濃縮して、薄いクリ-ム色の固体である中間化合物Ｄ1（8．21ｇ、44％）を得た。
【０２６４】
説明2
（3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル）-ヒドラジン（Ｄ2）
【０２６５】
【化７６】
0005707390.tif 000077
【０２６６】
化合物Ｄ1（8ｇ、29．21ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（450ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（14．169ｍｌ、175．255ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、密閉チューブ中で、70℃で16時間加熱した。冷却後、ＮＨ4ＯＨ（32％の水溶液）を加え、得られた混合物を減圧濃縮した。このように得られた白い固体残留物に、ＥｔＯＨを加えて懸濁液とし、これを加熱して、濾過した。濾液を冷却し、得られた沈殿物を濾過して取り除いた。得られた濾液を、減圧濃縮して、白色の固体である中間化合物Ｄ2（2．67ｇ、52％）を得た。
【０２６７】
説明3
Ｎ’-（3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-イル）-2-シクロプロピルアセトヒドラジド（Ｄ3）
【０２６８】
【化７７】
0005707390.tif 000078
【０２６９】
Ｄ2（0．73ｇ、2．709ｍｍｏｌ）の、0℃に冷却した乾燥ＤＣＭ（8ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（0．562ｍｌ、4．064ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル（0．385ｇ、3．251ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で16時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を、該混合物に加え、得られた溶液を、ＤＣＭで抽出した。有機層を分取して、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ3（0．94ｇ、99％）を得た。
【０２７０】
説明4
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-ヨード1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｄ4）
【０２７１】
【化７８】
0005707390.tif 000079
【０２７２】
Ｄ3（0．74ｇ、2．389ｍｍｏｌ）を、160℃で40分間加熱した。冷却後、得られた茶色の粘性物質をＤＩＰＥで摩砕し、中間化合物Ｄ4（0．74ｇ、93％）を得た。Ｄ4はさらなる精製をせずに用いた。
【０２７３】
説明5  
2，4-ジクロロ-3-ヨードピリジン（Ｄ5）
【０２７４】
【化７９】
0005707390.tif 000080
【０２７５】
-78℃に冷却した、2，4-ジクロロピリジン（5．2ｇ、35．137ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（3．911ｇ、38．651ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（40ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下において、ｎ-ブチルリチウム（24．157ｍｌ、38．651ｍｍｏｌ、ヘキサン中で1．6Ｍ）を滴下して添加した。得られた反応混合物を-78℃で45分間攪拌した。それから、ヨードチンキ（9．81ｇ、38．651ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（20ｍｌ）溶液を滴下して加え、-78℃で1時間撹拌した。該混合物を、室温になるまで放置し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＮａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）でクエンチした。合わせた有機抽出液を分取し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液としてヘプタン／20％までのＤＣＭ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ5（7．8ｇ、81％）を得た。
【０２７６】
説明6  
2，4-ジクロロ-3-トリフロロメチル-ピリジン（Ｄ6）
【０２７７】
【化８０】
0005707390.tif 000081
【０２７８】
Ｄ5（2ｇ、7．302ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（50ｍｌ）の混合液に、フルオロスルホニル-ジフルオロ-酢酸メチルエステル（1．858ｍｌ、14．605ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．680-15-9］、および、ヨウ化銅（Ｉ）（2．796ｇ（14．605ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を、密閉チューブ中100℃で5時間加熱した。冷却後、溶媒は減圧除去した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液としてＤＣＭ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ6（1．5ｇ、95％）を得た。
【０２７９】
説明7
4-ベンジルオキシ-3-トリフロロメチル-2-クロロ-ピリジン（Ｄ7）
【０２８０】
【化８１】
0005707390.tif 000082
【０２８１】
0℃に冷却した、ＮａＨ（0．487ｇ、12．732ｍｍｏｌ、60％鉱油）のＤＭＦ（50ｍｌ）懸濁液に、ベンジルアルコ-ル（1．262ｍｌ、12．2ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、2分間撹拌した。それから、中間化合物Ｄ6（2．5ｇ、11．575ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物は、徐々に室温に暖め、1時間撹拌した。該反応混合物を、水でクエンチし、Ｅｔ2Ｏにより抽出した。有機層を分取し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液としてヘプタン／ＤＣＭ勾配）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ7（1．1ｇ、33％）を得た。
【０２８２】
説明8
（4-ベンジルオキシ-3-トリフロロメチル-ピリジン-2-イル）-ヒドラジン（Ｄ8）
【０２８３】
【化８２】
0005707390.tif 000083
【０２８４】
化合物Ｄ7（1．09ｇ、3．789ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（9ｍｌ）懸濁液に、ヒドラジン一水和物（3．676ｍｌ、75．78ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下160℃で30分間加熱した。冷却の後、得られた溶液を、減圧濃縮した。このように得られた残留物を、ＤＣＭに溶解して、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分取し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、白色の固体である中間化合物Ｄ8（0．890ｇ、83％）を得た。
【０２８５】
説明9  
Ｎ’-（4-ベンジルオキシ-3-トリフロロメチル-ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピルアセトヒドラジド（Ｄ9）
【０２８６】
【化８３】
0005707390.tif 000084
【０２８７】
Ｄ8（0．890ｇ、3．142ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（3ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（0．653ｍｌ、4．713ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル-塩化アセチル［Ｃ．Ａ．Ｓ．543222-65-5］（0．373ｇ、3．142ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を0℃で20分間攪拌し、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ9（1．1ｇ、96％）を得た。Ｄ9はさらなる精製をせずに用いた。
【０２８８】
説明10  
7-クロロ-8-トリフロロメチル-3-シクロプロピルメチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｄ10）
【０２８９】
【化８４】
0005707390.tif 000085
【０２９０】
Ｄ9（1．14ｇ、1．872ｍｍｏｌ）およびリン（Ｖ）酸塩化物（0．349ｇ、3．744ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（10ｍｌ）溶液を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、得られた反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液として、ＤＣＭ／20％までのＮＨ3-ＭｅＯＨ溶液（7Ｍ）の溶液）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、白色の固体である中間化合物Ｄ10（0．261ｇ、51％）を得た。
【０２９１】
説明11  
5-ブロモ-1-（1，4-ジオキサ-スピロ［4．5］デカン-8-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ11）
【０２９２】
【化８５】
0005707390.tif 000086
【０２９３】
5-ブロモ-インド-ル（8．472ｇ、43．216ｍｍｏｌ）、［ＣＡＳ：10075-50-0］）、トルエン-4-スルホン酸（1，4-ジオキサスピロ［4．5］デカン-8-イル・エステル（13．5ｇ、43．216ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．23551-05-9]、（Ｊ．Ｃｈｅm．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．1  2002、20、2251-2255に記載されている手順にしたがって調製した。）、および、粉末状の水酸化カリウム（13．239ｇ、235．958ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（300ｍｌ）混合液を、80℃で6時間攪拌した。その後、混合物を、室温に冷やし、氷水に注いだ。得られた水性混合溶媒をＥｔ2Ｏで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、揮発性物質を減圧除去した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液としてＤＣＭ／ｈｅｐｔａｎｅ  1：1）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、白色の固体である中間化合物Ｄ11（2．897ｇ、19．93％）を得た。
【０２９４】
説明12  
4-（5-ブロモ-インド-ル-1-イル）-シクロヘキサノン（Ｄ12）
【０２９５】
【化８６】
0005707390.tif 000087
【０２９６】
中間化合物Ｄ11（24ｇ、71．38ｍｍｏｌ）およびｐ-トルエンスルホン酸（0．679ｍｇ、3．569ｍｍｏｌ）の水（72ｍｌ）およびアセトン（168ｍｌ）混合液を、マイクロ波照射下100℃で15分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去した。残留物を、Ｅｔ2Ｏ（100ｍｌ）／アセトン（30ｍｌ）の混合物によって摩砕した。固形物を濾過して取り除き、濾液を減圧濃縮して、黄色の油状物である中間化合物Ｄ12（18．13ｇ、73％）を得た。
【０２９７】
説明13  
4-（5-ブロモ-インド-ル-1-イル）-シクロヘキサノ-ル（Ｄ13）
【０２９８】
【化８７】
0005707390.tif 000088
【０２９９】
中間化合物Ｄ12（2．074ｇ、7．098ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（50ｍｌ）混合液を0℃で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（62．198ｍｇ、1．644ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温まで暖め、さらに1時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭで溶解した。この溶液を、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）により洗浄した。有機層を分取し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液として0：100から30：70へのＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物ｔｒａｎｓ-Ｄ13（1．809ｇ、86．6％）および中間化合物シス-Ｄ13（0．110ｇ、5．27％）を得た。
【０３００】
説明  トランス-14  
トランス-4-［5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-インド-ル-1-イル］-シクロヘキサノ-ル（トランスＤ14）
【０３０１】
【化８８】
0005707390.tif 000089
【０３０２】
中間化合物トランスＤ13（0．300ｇ、1．02ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（12ｍｌ）およびＤＭＦ（2ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（0．829ｇ、3．263ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（0．300ｇ、3．059ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．0374ｇ、0．051ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下160℃で1時間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を、珪藻土で濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液：100：0から60：40へのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物トランス-Ｄ14（0．260ｇ、74．6％）を得た。
【０３０３】
説明15  
1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イル）-5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ15）
【０３０４】
【化８９】
0005707390.tif 000090
【０３０５】
5-ブロモ-1-（テトラヒドロ-ピラン-4-イル）-1Ｈ-インド-ル［Ｃ．Ａ．Ｓ．954387-14-5］（0．380ｇ、1．356ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（5ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（0．482ｇ、1．899ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（0．399ｇ、4．069ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．0597ｇ、0．0814ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、95℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液：ＤＣＭ)により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、白色の固体である中間化合物Ｄ15（0．312ｇ、74．6％）を得た。
【０３０６】
説明16  
1-ピリジン-2-イル-5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ16）
【０３０７】
【化９０】
0005707390.tif 000091
【０３０８】
5-ブロモ-1-ピリジン-2-イル-1Ｈ-インド-ル［ＣＡ．Ｓ．504424-71-9］（1．73ｇ、6．334ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（13ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（0．482ｇ、1．899ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（1．865ｇ、19．002ｍｍｏｌ）を加えた。
【０３０９】
該混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．139ｇ、0．19ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を、110℃で終夜加熱した。室温に冷却後、該反応混合物に、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．280ｇ）を追加し、110℃で2日間撹拌した。室温に冷却後、該反応混合物を、珪藻土で濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層を分取して、溶媒を減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液：溶出液としてＨｅｐｔａｎｅ／ＥｔＯＡｃ  9：1）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、白色の固体である中間化合物Ｄ16（0．868ｇ、42．8％）を得た。
【０３１０】
説明17
5-（2，3-ジクロロ-ピリジン-4-イル）-1-ピリジン-2-イル-1Ｈ-インド-ル（Ｄ17）
【０３１１】
【化９１】
0005707390.tif 000092
【０３１２】
中間化合物Ｄ1（0．5ｇ、1．826ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（11．25ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気下で、中間化合物Ｄ16（0．684ｇ、2．136ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．105ｇ、0．0913ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（3．75ｍｌ（飽和水溶液））を加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液は、水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、有機層を分取し、溶媒を減圧除去した。残留物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液：溶出液としてヘプタン／20％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ17（0．489ｇ、79％）を得た。
【０３１３】
説明18
［3-クロロ-4-（1-ピリジン-2-イル-1Ｈ-インド-ル-5-イル）-ピリジン-2-イル］-ヒドラジン（Ｄ18）
【０３１４】
【化９２】
0005707390.tif 000093
【０３１５】
中間化合物Ｄ17（0．489ｇ、1．438ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（4ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（2．537ｍｌ、28．765ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、90℃で16時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物に、ヒドラジン一水和物（2．5ｍｌ）を追加し、100℃で再び加熱した。室温に冷却後、生じた沈殿物を回収し、水、ＥｔＯＨおよびＤＩＰＥで洗浄し、白色の固体である中間化合物Ｄ18（0．388ｇ、80％）を得た。融点173．3℃。
【０３１６】
説明19  
2-［3-クロロ-4-［1-（2-ピリジニル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-2-ピリジニル］ヒドラジド3，3，3-トリフルオロプロピオン酸（Ｄ19）
【０３１７】
【化９３】
0005707390.tif 000094
【０３１８】
0℃の、中間化合物Ｄ18（0．388ｇ、1．155ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（8ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（0．126ｍｌ、0．902ｍｍｏｌ）および3，3，3-トリフルオロ-プロピオン酸クロライド［Ｃ．Ａ．Ｓ．41463-83-6］（0．203ｇ、1．387ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、徐々に室温に暖めて、16時間攪拌した。トリエチルアミン（0．22ｍｌ）を追加し、該反応混合物をさらに2時間撹拌した。該混合物を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）により洗浄し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、有機層を分取し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ19（0．46ｇ、66％）を得た。Ｄ19は更なる精製をせずに使用した。
【０３１９】
説明20  
5-ブロモ-1-（3-フルオロ-ピリジン-4-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ20）
【０３２０】
【化９４】
0005707390.tif 000095
【０３２１】
5-ブロモ-1Ｈ-インド-ル［Ｃ．Ａ．Ｓ．10075-50-0］をＤＭＦ（16ｍｌ）で溶解した。（2ｇ、10．202ｍｍｏｌ）。該混合物に窒素ガスをバブリングし、3-フルオロ-4-ヨードピリジン［Ｃ．Ａ．Ｓ．22282-75-3］（2．502ｇ、11．222ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（0．432ｇ、10．202ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（0．0195ｇ、0．102ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（4．23ｇ、30．605ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、120℃で2日間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物に、塩化リチウム（0．100ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（0．010）を追加し、120℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、ＮＨ3（飽和水溶液）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分取し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液としてヘプタン／15％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画は回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ20（1．37ｇ、46％）を得た。
【０３２２】
説明21  
1-（3-フルオロ-ピリジン-4-イル）-5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ21）
【０３２３】
【化９５】
0005707390.tif 000096
【０３２４】
中間化合物Ｄ20（1．3ｇ、4．465ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（10ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（1．701ｇ、6．698ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（1．315ｇ、13．396ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．197ｇ、0．268ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、95℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物は、ビス（ピナコラト）ジボロン（0．100ｇ）および［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．05ｇ）を追加し、95℃で2終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過して、ＤＣＭで洗浄した。溶媒は減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液：溶出液としてヘプタン／4％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ21（1．18ｇ、78％）を得た。
【０３２５】
説明22  
5-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン（Ｄ22）
【０３２６】
【化９６】
0005707390.tif 000097
【０３２７】
0℃に冷却された、5-ブロモ-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン［Ｃ．Ａ．Ｓ．183208-35-7］（0．95ｇ、4．821ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（8ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（0．289ｇ、7．232ｍｍｏｌ、60％の鉱油）を数回に分けて[portionwise]加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、臭化シクロプロピルメチル［Ｃ．Ａ．Ｓ．7051-34-5］（0．716ｇ、5．304ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温に暖めて、1時間撹拌した。反応混合物に臭化シクロプロピルメチル（0．430ｍｇ）を追加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分取し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ22（1．2ｇ、99％）を得た。
【０３２８】
説明23  
1-シクロプロピルメチル-5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン（Ｄ23）
【０３２９】
【化９７】
0005707390.tif 000098
【０３３０】
中間化合物Ｄ22（1．2ｇ、4．778ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（10ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（1．82ｇ、7．168ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（1．407ｇ、14．335ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に窒素ガスをバブリングし、それから［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．21ｇ、0．287ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、95℃で終夜加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を珪藻土で濾過して、ＤＣＭにより洗浄した。溶媒は減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液としてヘプタン／3％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ23（1．02ｇ、71％）を得た。
【０３３１】
説明24
4-ピリミジン-2-イル-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン（Ｄ24）
【０３３２】
【化９８】
0005707390.tif 000099
【０３３３】
2-クロロピリミジン（1ｇ、8．731ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（0．098ｇ、0．437ｍｍｏｌ）（ラセミ2，2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1，1’-ビナフチル（0．407ｇ、0．655ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（5．689ｇ、17．462ｍｍｏｌ）の混合物に窒素ガスをバブリングした。次いで、ＴＨＦ（0．5ｍｌ）中の3，4-ジヒドロ-2Ｈ-1，4-ベンズオキサジノ[ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｏ]［ＣＡ．Ｓ．5735-53-5］（1．77ｇ、13．097ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下110℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分取し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒は減圧除去した。残留物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液としてＤＣＭ／20％までのヘプタン）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ24（1．9ｇ、81％）を得た。
【０３３４】
説明25
7-ブロモ-4-ピリミジン-2-イル-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン（Ｄ25）
【０３３５】
【化９９】
0005707390.tif 000100
【０３３６】
中間化合物Ｄ24（1．67ｇ、7．832ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（10ｍｌ）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（1．533ｇ、8．615ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物は、マイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（1．53ｇ）を追加し、マイクロ波照射下180℃で20分間加熱した。冷却後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、ＤＣＭにより抽出した。有機層を分取し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液として100／0から40／60へのヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧除去して、オレンジ色の油である中間化合物Ｄ25（1．2ｇ、52％）を得た。
【０３３７】
説明26
4-ピリミジン-2-イル-7-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン（Ｄ26）
【０３３８】
【化１００】
0005707390.tif 000101
【０３３９】
中間化合物Ｄ25（1．1ｇ、3．765ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（14ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（1．434ｇ、5．648ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（1．109ｇ、11．296ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．138ｇ、0．188ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を100℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過して、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。溶媒は減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液としてＤＣＭ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、淡黄色の油状物である中間化合物Ｄ26（1．11ｇ、86％）を得た。該淡黄色の油状物は、放置すると固体化した。
【０３４０】
説明27
1-ピリジン-3-イル-5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ27）
【０３４１】
【化１０１】
0005707390.tif 000102
【０３４２】
5-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-1Ｈ-インド-ル［ＣＡ．Ｓ．95519-86-1］（1．1ｇ、4．027ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（8ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（0．125ｇ、4．43ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（1．186ｇ、12．082ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に窒素ガスをバブリングし、次いで、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．177ｇ、0．242ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過して、1，4-ジオキサンにより洗浄し、溶媒を減圧除去した。残留物は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液として100／0から85／15へのヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、白色の固体である中間化合物Ｄ27（0．96ｇ、74％）を得た。
【０３４３】
説明28  
1-（2-メチルピリジン-5-イル）-5-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-1Ｈ-インド-ル（Ｄ28）
【０３４４】
【化１０２】
0005707390.tif 000103
【０３４５】
5-ブロモ-1-（2-メチル-5-ピリジン-3-イル-1Ｈ-インド-ル［ＣＡ．Ｓ．504424-81-1］（2ｇ、6．965ｍｍｏｌ）の、1，4-ジオキサン（10ｍｌ）の撹拌された溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（1．946ｇ、7．661ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（2．051ｇ、20．894ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．307ｇ、0．418ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却後、該反応混合物を珪藻土で濾過して、1，4-ジオキサンで洗浄し、溶媒を減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液として100／0から85／15へのヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ28（1．025ｇ、44％）を得た。
【０３４６】
説明29  
4-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン（Ｄ29）
【０３４７】
【化１０３】
0005707390.tif 000104
【０３４８】
5-ブロモ-2-メチルピリジン（3．818ｇ、22．195ｍｍｏｌ）のトルエン（28ｍｌ）の混合液に窒素流を通気し、ｔＢｕＯＮａ（6．186ｇ、64．365ｍｍｏｌ）、1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（0．615ｇ、1．11ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトナトｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎａｔｏ）パラジウム（0．383ｇ、0．666ｍｍｏｌ）および3，4-ジヒドロ-2Ｈ-1，4-ベンズオキサジノ[ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｏ]）［ＣＡ．Ｓ．5735-53-5］（1．77ｇ、13．097ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、珪藻土で濾過して、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。溶媒は減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液として100／0から80／10へのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、黄色の油状物である中間化合物Ｄ29（3．812ｇ、75％）を得た。
【０３４９】
説明30  
7-ブロモ-4-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン（Ｄ30）
【０３５０】
【化１０４】
0005707390.tif 000105
【０３５１】
中間化合物Ｄ29（3．756ｇ、16．559ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（50ｍｌ）溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（3．25ｇ、18．259ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分取し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去した。
粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／3％までのＡｃＯＥｔ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、黄色の油状物である中間化合物Ｄ30（4．58ｇ、90％）を得た。
【０３５２】
説明31
4-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-7-（4，4，5，5-テトラメチル-［1，3，2］ジオキサボロラン-2-イル）-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン（Ｄ31）
【０３５３】
【化１０５】
0005707390.tif 000106
【０３５４】
中間化合物Ｄ30（4．58ｇ、15．008ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（28ｍｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（4．192ｇ、16．509ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（2．209ｇ、22．512ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に窒素ガスをバブリングし、［1，1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン］-ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭの錯体（1：1）（0．551ｇ、0．75ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、100℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過して、1，4-ジオキサンで洗浄した。溶媒は減圧除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液：溶出液としてのＤＣＭ／50％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、溶媒を減圧除去して、中間化合物Ｄ31（5．23ｇ、98％）を得た。
【０３５５】
説明32
（4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル）-ヒドラジン（Ｄ32）
【０３５６】
【化１０６】
0005707390.tif 000107
【０３５７】
2，4-ジクロロ-3-ヨード-ピリジン［ＣＡＳ  343781-36-3］（4．7ｇ、17．16ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（240ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（5．096ｍｌ、102．962ｍｍｏｌ）を、加えた。該反応混合物を、密閉チューブで、80℃で16時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧濃縮した。このように得られた白い固体残留物を、ＤＣＭで溶解して、ＮａＨＣＯ3（水性飽和溶液）で洗浄した。有機層を分取し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、減圧濃縮した。残留物を、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。このようにして得られた固体は廃棄した。母液を減圧濃縮し、中間化合物Ｄ32（2．31ｇ、49％）を得た。
【０３５８】
説明33
N’-（4-クロロ-3-ヨ-ド-ピリジン-2-イル）-2-シクロプロピルセトハイドラザイド（Ｄ33）
【０３５９】
【化１０７】
0005707390.tif 000108
【０３６０】
0℃に冷却された、中間化合物Ｄ32（3．46ｇ、12．84ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（40ｍｌ）溶液に、Ｅｔ3Ｎ（3．553ｍｌ、25．68ｍｍｏｌ）および2-シクロプロピル-塩化アセチル（1．827ｇ、15．408ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで、この混合物にＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。有機層を分取し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、減圧濃縮して、中間化合物Ｄ33（4．5ｇ、99％）を得た。
【０３６１】
説明34  
7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-8-ヨード-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｄ34）
【０３６２】
【化１０８】
0005707390.tif 000109
【０３６３】
中間化合物Ｄ33（13．5ｇ、38．399ｍｍｏｌ）を、160℃で2時間加熱した。冷却後、茶色の粘性物質を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液として100／0から50／50までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、黄色の固体である中間化合物Ｄ34（7ｇ、54％）を得た。融点:246．7℃。
【０３６４】
説明35
7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-8-メチル-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｄ35）
【０３６５】
【化１０９】
0005707390.tif 000110
【０３６６】
中間化合物Ｄ34（0．600ｇ、1．799ｍｍｏｌ）のトルエン（15ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気下で、メチルボロニック酸（0．538ｇ、8．994ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（2’，6’-ジメトキシ・ビフェニル-2-イル）ホスフィン）；Ｓ-ホス（0．171ｇ、0．36ｍｍｏｌ）、パラディオン（ＩＩ）酢酸塩（0．0410ｇ、0．18ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（0．745ｇ、5．396ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を、100℃で終夜加熱した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分取し、減圧濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としての100／0から20／80へのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、クリ-ム色の固体である中間化合物Ｄ35（0．105ｇ、24％）を得た。
【０３６７】
実施例1
8-クロロ-7，8-ジヒドロ-7-［1-（2-ピリジニル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ1）
【０３６８】
【化１１０】
0005707390.tif 000111
【０３６９】
中間化合物Ｄ19（0．46ｇ、0．774ｍｍｏｌ）およびリン（Ｖ）酸塩化物（0．144ｍｌ、1．548ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（9．5ｍｌ）混合液を、マイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を分取して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／100％までのＡｃＯＥｔ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、白色の固体である最終化合物Ｅ1（0．137ｇ、41％）を得た。
【０３７０】
実施例2
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7，8-ジヒドロ-7-［1-（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ2）
【０３７１】
【化１１１】
0005707390.tif 000112
【０３７２】
中間化合物Ｄ4（0．2ｇ、0．6ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（3ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気下、中間化合物Ｄ15（0．255ｇ、0．779ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．035ｇ、0．03ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（0．75ｍｌ、飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物をセライト[celite]のパッドで濾過して、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／9％までのＭｅＯＨ（ＮＨ3））により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；溶出液としてＤＣＭ／80％までのＡｃＯＥｔ）により2回目の精製を行い、最終化合物Ｅ2（0．110ｇ、45％）を得た。
【０３７３】
実施例3
3-（シクロプロピルメチル）-7，8-ジヒドロ-7-［1-（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ3）
【０３７４】
【化１１２】
0005707390.tif 000113
【０３７５】
中間化合物Ｄ10（0．180ｇ、0．653ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（4ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気下、中間化合物Ｄ15（0．231ｇ、0．66ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．075ｇ、0．065ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土パッドにより濾過して、ＡｃＯＥｔにより洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物はカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／3％までのＮＨ3-ＭｅＯＨ（7Ｍ）溶液）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、最終化合物Ｅ3（0．09ｇ、31％）を得た。
【０３７６】
実施例4
トランス-4-［5-（3-シクロプロピルメチル）-7，8-ジヒドロ-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インド-ル-1-イル］-シクロヘキサノ-ル（Ｅ4）
【０３７７】
【化１１３】
0005707390.tif 000114
【０３７８】
化合物Ｄ10（0．200ｇ、0．726ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（5ｍｌ）の混合液に、窒素雰囲気の下、合成trans-Ｄ14（0．309ｇ、0．907ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．083ｇ、0．0726ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．25ｍｌ飽和水溶液）を加えた。該反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／3％までのＮＨ3-ＭｅＯＨ（7Ｍ）溶液）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、最終化合物Ｅ4（0．113ｇ、40％）を得た。
【０３７９】
実施例17
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-［1-（ピリジン-3-イル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ17）
【０３８０】
【化１１４】
0005707390.tif 000115
【０３８１】
中間化合物Ｄ4（0．6ｇ、1．799ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（5ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気下、中間化合物Ｄ27（0．634ｇ、1．979ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．166ｇ、0．144ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．050ｇ）を追加し、150℃で10分間照射した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、1，4-ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／4％までのＭｅＯＨ）により精製した。所望の分画を回収して、減圧濃縮し、残留物を、Ｅｔ2Ｏ／ＤＩＰＥ混合物によって摩砕して、固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液として100／0から40／50へのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、最終化合物Ｅ17（0．410ｇ、57％）を得た。
【０３８２】
実施例21
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-［1-（2-メチルピリジン-5-イル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ21）
【０３８３】
【化１１５】
0005707390.tif 000116
【０３８４】
中間化合物Ｄ4（0．335ｇ、1．005ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（6ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気の下、中間化合物Ｄ28（0．37ｇ、1．106ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．058ｇ、0．050ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で15分間加熱した。冷却後、該混合物を、珪藻土パッドで濾過し、1，4-ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／10％までのＮＨ3-ＭｅＯＨ溶液（7Ｍ））により精製した。所望する分画を回収し、減圧濃縮した、この残留物をＥｔ2Ｏで摩砕して固体を得て、この固体を、Ｃ18ＸＢｒｉｄｇｅ（30Ｘ100  5μｍ）上の逆相クロマトグラフィにより精製して、最終化合物Ｅ21（0．046ｇ、11％）を得た。
【０３８５】
実施例22
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-（1-シクロプロピルメチル-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル）-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ22）
【０３８６】
【化１１６】
0005707390.tif 000117
【０３８７】
中間化合物Ｄ4（0．3ｇ、0．899ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（4ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気下において、中間化合物Ｄ23（0．295ｇ、0．989ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．052ｇ、0．045ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物は、マイクロ波照射下10分間150℃で加熱した。冷却後、該混合物を、珪藻土パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィにより精製した（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／10％までのＮＨ3-ＭｅＯＨ溶液（7Ｍ））。所望の分画を回収し、減圧濃縮し、Ｅｔ2Ｏで摩砕して、白色の固体である最終化合物Ｅ22（0．180ｇ、52％）を得た。
【０３８８】
実施例35
8-メチル-3-シクロプロピルメチル-7-［1-（2-メチルピリジン-5-イル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ35）
【０３８９】
【化１１７】
0005707390.tif 000118
【０３９０】
中間化合物Ｄ35（0．070ｇ、0．316ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（2ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気の下において、中間化合物Ｄ28（0．137ｇ、0．41ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．036ｇ、0．031ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下10分間150℃で加熱した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、ＮａＨＣＯ3（1ｍｌ飽和水溶液）により洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてのＤＣＭ／100％までのＡｃＯＥｔ）により精製した。所望の分画を回収して、減圧濃縮し、残留物をＤＩＰＥで摩砕して固体を得て、この固体をＣ18ＸＢｒｉｄｇｅ（19Ｘ100 5μｍ）上の逆相クロマトグラフィにより精製して、最終化合物Ｅ35（0．025ｇ、25％）を得た。
【０３９１】
実施例42
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-［1-（3-フルオロ-ピリジン-4-イル）-1Ｈ-インド-ル-5-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ42）
【０３９２】
【化１１８】
0005707390.tif 000119
【０３９３】
中間化合物Ｄ4（0．3ｇ、0．899ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（4ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気の下において、中間化合物Ｄ21（0．335ｇ、0．989ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．083ｇ、0．0726ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下15分間150℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．020ｇ）を追加して、150℃で15分間照射した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、ＤＣＭにより洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／4％までのＭｅＯＨ）により精製した。所望の分画を回収して、減圧濃縮して残留物を得て、該残留物をＥｔ2Ｏで摩砕して、白色の固体である最終化合物Ｅ42（0．270ｇ、71％）を得た。
【０３９４】
実施例50
8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-7-［4-ピリミジン-2-イル-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン-6-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ50）
【０３９５】
【化１１９】
0005707390.tif 000120
【０３９６】
中間化合物Ｄ10（0．812ｇ、2．946ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（10ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下において、中間化合物Ｄ26（0．335ｇ、0．989ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．170ｇ、0．147ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2．5ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下7分間150℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．100ｇ）を追加し、150℃で7分間照射した。
室温に冷却後、反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ3）4（0．050ｇ）を再度追加し、150℃で7分間照射した。冷却後、混合物をＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を分取して、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液として100／0から50／50へのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧濃縮して、白色固体である最終化合物Ｅ50（0．680ｇ、51％）を得た。
【０３９７】
実施例51
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-［4-ピリミジン-2-イル-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン-6-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ51）
【０３９８】
【化１２０】
0005707390.tif 000121
【０３９９】
中間化合物のＤ4（0．300ｇ、0．899ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（6ｍｌ）混合液に、窒素雰囲気の下において、中間化合物Ｄ26（0．366ｇ、1．079ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．051ｇ、0．045ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．5ｍｌ飽和水溶液）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、混合物を、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を分取して、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、溶出液として100／0から40／60へのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。所望の分画を回収して、減圧濃縮して残留物を得て、この残留物をＥｔ2Ｏから結晶化させて、白色の固体である最終化合物Ｅ51（0．180ｇ、47％）を得た。
【０４００】
実施例57
8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-7-［4-（6-メチル-ピリジン-3-イル）-3，4-ジヒドロ-2Ｈ-ベンゾ［1，4］オキサジン-6-イル］-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン（Ｅ57）
【０４０１】
【化１２１】
0005707390.tif 000122
【０４０２】
中間化合物Ｄ10（0．180ｇ、0．653ｍｍｏｌ）の1，4-ジオキサン（6ｍｌ）混合物に、窒素雰囲気下において、中間化合物Ｄ31（0．189ｇ、0．539ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．037ｇ、0．032ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．5ｍｌ飽和水溶液）を加えた。
反応混合物を、マイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物に、Ｄ31（0．22当量）を追加し、150℃で10分間照射した。室温に冷却後、反応混合物に、Ｄ31（0．11当量）を再度加え、150℃で10分間照射した。冷却後、混合物を珪藻土パッドで濾過して、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合物を、ＡｃＯＥｔにより抽出した。有機層を分取し、乾燥して（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／2％までのＮＨ3-ＭｅＯＨ（7Ｍ）溶液）。所望の分画を回収し、減圧濃縮し、残留物をＤＩＰＥによって摩砕して、黄色の固体である最終化合物Ｅ57（0．072ｇ、23％）を得た。
【０４０３】
【表１−１】
0005707390.tif 000123
【０４０４】
【表１−２】
0005707390.tif 000124
【０４０５】
【表１−３】
0005707390.tif 000125
【０４０６】
【表１−４】
0005707390.tif 000126
【０４０７】
【表１−５】
0005707390.tif 000127
【０４０８】
【表１−６】
0005707390.tif 000128
【０４０９】
【表１−７】
0005707390.tif 000129
【０４１０】
【表１−８】
0005707390.tif 000130
【０４１１】
【表１−９】
0005707390.tif 000131
【０４１２】
C.機器分析の部
融点
数値は、融点ピーク温度を表すが、この分析方法には、一般的に認められる測定誤差がある。数種類の化合物については、融点をオープンキャピラリー融点測定法により、メトラーＦＰ62またはメトラーＦＰ81ＨＴ-ＦＰ90自動融点測定装置を用いて測定した。融点測定は、毎分10℃の温度上昇率により実施した。最大温度を300℃とした。融点は、ディジタル表示を読んで測定した。
【０４１３】
LCMS
ウォーターズ社製ＭＳ計測器（ＴＯＦ，ＺＱ，ＳＱＤ，Ｐｌａｔｆｏｒｍ）の基本使用手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四液混合または二液混合）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するアジレント・テクノロジー社製のＨＰ1100を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度は140℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ-Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０４１４】
アジレント社製ＭＳ計測器（ＭＳＤ）の基本使用手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き二液混合ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するアジレント・テクノロジー社製のＨＰ1100を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓａｔｉｏｎ-Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアにより実施した。
【０４１５】
ウォーターズ社製ＭＳ計測器（Ａｃｑｕｉｔｙ-ＳＱＤ）の基本使用手順
ＵＰＬＣ測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二液混合ポンプ、4本のカラム用オーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを含むウォーターズ社製のＡｃｑｕｉｔｙシステムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ-Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０４１６】
ＨＰ1100-ＭＳ計測器（ＴＯＦ、ＳＱＤまたはＭＳＤ）の基本使用手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四液混合または二液混合）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するＨＰ1100システム（アジレント・テクノロジー社製）を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。ＭＳ検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を140℃または100℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ-ＯｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアまたはＣｈｅｍｓａｔｉｏｎ-Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアにより実施した。
【０４１７】
方法3および5（ＬＣ）用のＭＳ測定手順：低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、正イオン化モードまたは正／負モードのみで100〜1000ｕｍａの範囲をスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、3ｋＶとした。正イオン化モードでは、コーン電圧を20Ｖ、25Ｖまたは20Ｖ／50Ｖとした。負イオン化モードでは、コーン電圧を30Ｖとした。
【０４１８】
方法1
基本手順に加えて、逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社製のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1．7μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速0．8ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨの1／1混合液）から4．9分で20％Ａおよび80％Ｂとし、さらに5．3分で100％Ｂとし、5．8分まで維持し、6．0分から7．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0．5μＬとした。低解像度マススペクトル（四重極型、ＳＱＤ）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延[inter-channel delay]を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４１９】
方法2
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社製のＳｕｎｆｉｒｅ-Ｃ18カラム（2．5μｍ、2．1×30ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、60℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、2．5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）および2．5％Ｃ（ＭｅＯＨ）から6．5分で50％Ｂ、50％Ｃとし、7．0分まで維持し、7．3分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。高解像度マススペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、0．3秒間の滞留時間を用いて0．5秒間で100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2．5ｋＶとし、負イオン化モードでは2．9ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Ｖとした。ロイシン-エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０４２０】
方法3
基本手順に加えて、逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社製のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1．7μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、50℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）から、40％Ａおよび60％Ｂとし、さらに5％Ａおよび95％Ｂとし、初期条件に7分まで平衡化し、5分間流した。注入量は0．5または2μＬとした。
【０４２１】
方法4
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、アジレント社製のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ-Ｃ18カラム（3．5μｍ、2．1×30ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨの1／1混合液）から6．5分で100％Ｂとし、7．0分まで維持し、7．3分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４２２】
方法5
基本手順に加えて、逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社製のＢＥＨ-Ｃ18カラム（1．7μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速0．8ｍＬ／分、50℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．1％ギ酸溶液）および5％Ｂ（ＭｅＯＨ）から、40％Ａおよび60％Ｂとし、さらに5％Ａおよび95％Ｂとし、初期条件に平衡化した（7分まで）。注入量は0．5μＬとした。
【０４２３】
【表２−１】
0005707390.tif 000132
【０４２４】
【表２−２】
0005707390.tif 000133
【０４２５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多くの化合物について、1ＨのＮＭＲスペクトルは、標準パルス系列とともにＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ-400またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ-500分光計によって、それぞれ、360ＭＨｚ、400ＭＨｚおよび500ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は、パーツ・パー・ミリオン[Parts per million]（ｐｐｍ）で示される、内部標準として使われたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場シフトによって記載した。
【０４２６】
化合物番号1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 4.11 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.23 (ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.00 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.59 - 8.63 (m, 1 H)。
【０４２７】
化合物番号2: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.32 - 0.42 (m, 2 H), 0.59 - 0.70 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 1 H), 2.06 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 3.13 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.65 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 2 H), 4.19 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 2 H), 4.53 (tt, J=11.6, 4.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４２８】
化合物番号3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.32 - 0.44 (m, 2 H), 0.59 - 0.72 (m, 2 H), 1.17 - 1.29 (m, 1 H), 2.04 - 2.22 (m, 4 H), 3.15 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.65 (td, J=11.8, 2.8 Hz, 2 H), 4.19 (dd, J=10.9, 3.7 Hz, 2 H), 4.46 - 4.57 (m, 1 H), 6.61 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４２９】
化合物番号4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.33 - 0.42 (m, 2 H), 0.61 - 0.70 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 1 H), 1.52 - 1.68 (m, 3 H), 1.81 - 1.96 (m, 2 H), 2.22 (br d, J=10.4 Hz, 4 H), 3.15 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 4.24 - 4.38 (m, 1 H), 6.58 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４３０】
化合物番号17: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.32 - 0.43 (m, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 1.15 - 1.34 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.84 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.48 (m, 2 H), 7.52 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, 2 H), 7.97 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.67 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=2.6 Hz, 1 H)。
【０４３１】
化合物番号21: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.32 - 0.44 (m, 2 H), 0.58 - 0.72 (m, 2 H), 1.17 - 1.31 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=3.2, 0.7 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。
【０４３２】
化合物番号22: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.42 (m, 2 H), 0.42 - 0.55 (m, 2 H), 0.55 - 0.71 (m, 4 H), 1.19 - 1.29 (m, 1 H), 1.30 - 1.40 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.57 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。 
【０４３３】
化合物番号35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29 - 0.43 (m, 2 H), 0.54 - 0.70 (m, 2 H), 1.19 - 1.31 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 3.12 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。
化合物番号45: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.44 (m, 2 H), 0.57 - 0.72 (m, 2 H), 1.16 - 1.32 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=2.6 Hz, 1 H)。
【０４３４】
化合物番号50: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.43 (m, 2 H), 0.57 - 0.76 (m, 2 H), 1.11 - 1.31 (m, 1 H), 3.14 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.24 - 4.49 (m, 4 H), 6.79 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 2 H)。
【０４３５】
化合物番号51: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.44 (m, 2 H), 0.56 - 0.70 (m, 2 H), 1.12 - 1.31 (m, 1 H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.28 - 4.46 (m, 4 H), 6.80 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=4.6 Hz, 2 H)。
【０４３６】
化合物番号57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29 - 0.46 (m, 2 H), 0.54 - 0.71 (m, 2 H), 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 3.12 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.77 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 4.39 (dd, J=4.6, 4.2 Hz, 2 H), 6.74 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。
【０４３７】
D.薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、ある一定濃度のグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ2の反応が強まる。式（Ｉ）の化合物は、該受容体の機能を強化することにより、実質的にｍＧｌｕＲ2における効果を有すると期待される。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いた試験（該アッセイ法は該化合物、特に、式（Ｉ）の化合物の同定に好適である）により示されたｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の挙動が、表3に示されている。
【０４３８】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究に際し機能性膜を用いるアッセイであり、非加水分解性形態のＧＴＰである［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ線放射性35Ｓで標識されたグアノシン5’三リン酸）の取り込みを測定する。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸（ＧＤＰ）のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）への交換を触媒し、アゴニストによってＧＰＣＲが活性化されると、［35Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるが、分離されないため、この交換サイクルを続けることができなくなる（ハーパー（1998年）Current Protocols in Pharmacology 2．6．1〜10、ジョン・ワイリー＆サンズ社）。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ2受容体はＧαｉタンパク質に選択的に[preferentially]共役する（この方法では選択的共役）ことが示されており、この方法は、組換え株化細胞および組織の両方においてｍＧｌｕＲ2受容体の受容体活性化の研究に広く用いられている。以下、シャフハウザーらの方法（（2003年）Molecular Pharmacology 4巻：798〜810頁）を改変した、ヒトｍＧｌｕＲ2受容体をトランスフェクトした細胞から得られた膜を用いて本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性を検出するための［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用法を記載する。
【０４３９】
〔膜調製〕 
ＣＨＯ細胞を培養し、コンフルエンス段階に至らないうちに、5ｍＭ酪酸により24時間刺激した後ＰＢＳで洗浄し、ホモジナイズ用緩衝液（50ｍＭトリス-ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ7．4、4℃）にこすりとって回収した。細胞溶解物を、ＵＬＴＲＡ-ＴＵＲＲＡＸホモジナイザを用いて短時間ホモジナイズした。ホモジネートを16，000ＲＰＭで10分間遠心分離し（ソルボール社製ＲＣ-5Ｃ  Ｐｌｕｓ  ＳＳ-34ローター）、上清を捨てた。ペレットを、5ｍＭトリス-ＨＣｌ（ｐＨ7．4）中に再懸濁し、再び遠心分離した（18，000ＲＰＭ、20分間、4℃）。最終ペレットを、50ｍＭトリス-ＨＣｌ（ｐＨ7．4）に再懸濁し、適切な一定分量に分注し、使用時まで-80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法（バイオラッド社、アメリカ）により測定した。
【０４４０】
〔［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ〕
被験物質によるｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節活性は、以下のように測定した。10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸塩（ｐＨ、7．4）、100ｍＭのＮａＣｌ、3ｍＭのＭｇＣｌ2および10μＭのＧＤＰを含むアッセイ緩衝液を用いて、被験物質およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ2受容体を含む膜を氷上で解凍し、14μｇ／ｍＬのサポニンを加えたアッセイ緩衝液で希釈した。膜サンプルに、被験物質のみまたは被験物質と所定の濃度（〜ＥＣ20）のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）の混合物を添加して、30℃で30分間プレインキュベーションを行った。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（終濃度0．1ｎＭ）を添加した後、マイクロプレートを短時間振とうし、さらにインキュベーション（30℃で30分間）を行って、［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込みをおこなった。最終アッセイ混合物の構成としては、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、10ｍＭのＨＥＰＥＳ塩（ｐＨ、7．4）、100ｍＭのＮａＣｌ、3ｍＭのＭｇＣｌ2、10μＭのＧＤＰおよび10μｇ／ｍＬのサポニンを含む溶液中に7μｇの膜タンパクが含まれていた。総反応液量は、200μＬであった。反応は、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ-96ＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード社製、コネチカット州メリディアン）を用いて、パッカード社製の96穴用Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒによる急速濾過を行って停止した。フィルターは、氷冷した10ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4／10ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4（ｐＨ7．4）を用いて6回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μＬの液体シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ-Ｏ）を各ウェルに加えた。膜に結合した放射活性をパッカード社製のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０４４１】
〔データ分析〕
本発明の代表的な化合物の濃度-反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェア・インターフェース（Ｊ＆Ｊ社が開発）を用いて作成した。測定に際しては、正のアロステリック調節活性（ＰＡＭ）を調べるために、ＥＣ20濃度のグルタミン酸（ｍＧｌｕＲ2アゴニスト）を添加した。データは、グルタミン酸のみを加えた場合に生じる反応を最大反応とし、このグルタミン酸反応を基準としてパーセンテージで計算した。これらのパーセンテージ値と被験物質の対数濃度とをプロットして得られるＳ字型濃度-反応曲線に対して、非直線回帰分析を行った。最大反応の半分の作用を生じさせる化合物の濃度をＥＣ50として計算した。下に示すｐＥＣ50値は、-ＬｏｇＥＣ50（ＥＣ50の単位はｍｏｌ／Ｌ）により計算される。本試験の結果を下記表3に示す。
【０４４２】
運動性（ビデオ追跡）
装置および基本手順
実験当日マウスを実験室に移動した。マウスを一匹ずつケージに入れ、試験前30分以上環境に慣れさせた。当該試験は日中（8：00から16：00時）に実施したが、ビデオ撮影のコントラストを良くするため実験室内は照明を暗くした（3〜30ルクス）。注射を行うため、一部照明を残しておいた。各実験中、マウスを開放領域（高さ40ｃｍ、直径22．5ｃｍの灰色のＰＶＣ円筒）に移した。各領域の下には、赤外線ＬＥＤを点灯した箱（8個×8個のＬＥＤを配置した、高さ12．5ｃｍ、縦横40×40ｃｍの白色ＰＶＣ製箱）を設置した。各マウスを該領域の中央部に置き、30分間自由に探索させた。各実験の後、該領域を濡れた洗浄用布で拭き、更に乾いた洗浄用布で拭いた。赤外線チューブ型カメラおよび白色光源（該領域上で4〜7ルクス）を観察用チェンバー上部の天井に設置し、活動の記録を撮影し、コンピュータに入力した。動物の挙動は、ノルダス・エソビジョンＸＴビデオ・トラッキング・システム （バージョン3．1、ノルダス社製、オランダ、ワーゲニンゲン）を用いて記録および解析を行った。総移動距離（ｃｍ）を計算した。その後データをデータ管理システムに転送して、更に解析と報告を実施した。
【０４４３】
〔マウスのフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性多動〕
オスＮＭＲＩマウスに対して、フェンシクリジン（ＰＣＰ、5ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を測定開始30分前に投与し、被験物質または溶媒を試験開始前の規定の時刻（標準：30分前）に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした（対照における偽陽性率3．9％、ｎ＝154）。結果を下記表4に示す。
【０４４４】
〔条件回避反応（ＣＡＲ）試験〕
装置
装置は、外箱に囲まれた内箱からなる。内箱は、透明な合成素材でできた4面の壁からなり（縦・横・高さ：30×30×30ｃｍ）、上部が開放されている。床は、15対の鉄製の棒（直径2ｍｍ、棒の間隔は6ｍｍ）からなる格子状になっている。偶数および奇数番目の棒は、交流電源（1．0ｍＡ、クーロン・インスツルメンツ社製Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｈｏｃｋｅｒ／Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）に接続されており、スイッチで切ることができるようになっている。外箱（縦・横・高さ：40×40×36ｃｍ）も同じ材質でできており、上部も開放されている。内箱と外箱との間には、各面に5ｃｍずつの隙間を取った。環境由来の刺激を抑制するため、外箱の三面は、不透明とした。正面側は、実験中の動物の様子が観察できるように、透明のままとした。外箱および内箱の上部は、ラットがジャンプして、それぞれ前足と後足で飛びつく標的となっている。
【０４４５】
〔回避条件付けおよび動物の選択〕
実験当日オスＷｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（230±30ｇ）を実験室に移動した後、床材を敷いたケージに一匹ずつ入れた。ラットに対して、1時間の内に15分の間隔をおいて5回のトレーニング・セッションを実施した。トレーニング・セッションによりラットが電気ショックを回避するよう条件付けを行った。すなわち、ラットを通電していない格子床上に置き、10秒後に格子に通電を行い、ラットが箱から飛び出なければ、最大30秒間通電を行った。トレーニング・セッションのうち最後の3回のセッションにおいて正しい回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニング・セッション終了直後に被験物質または溶媒を投与した。
【０４４６】
〔実験セッション〕
ラットに対して3回実験を行った。すなわち、各実験は、被験物質または溶媒を注射してから60、90および120分後に実施した。回避行動が起こるまでの反応潜時を記録した。各ラットについて、3回の実験セッションから得られた回避反応の中央値を用いて更に計算を行った。回避潜時の中央値が8秒を越える場合を、回避行動の薬剤誘発性抑制作用が認められたと判断する悉無基準とした（溶媒で処置した対照ラット（ｎ＝66）では1．5％のみに認められた）。本試験の結果を下記表4に示す。
【０４４７】
ラットにおける睡眠・覚醒時脳波（ＳＷ-ＥＥＧ）
ＳＷ-ＥＥＧ分析は、化合物が中枢神経系機能に及ぼす影響を調べる上で、極めて感度が高い測定値を得ることができ、治療的応用の可能性について更に洞察を得ることができる場合がある（すなわち、薬効分類フィンガープリンティング［fingerprinting］による）。ｍＧｌｕ2／3受容体アゴニストおよびＰＡＭをラットに全身投与すると、急速眼球運動（レム）が選択的に抑制されることが知られている。社内の研究により、この作用は、ｍＧｌｕＲ2受容体を介する（すなわち、ｍＧｌｕ2ノックアウトマウスでは起こらない）ことが判明している。睡眠障害は、しばしばＣＮＳ障害と関連がある。そのため、ｍＧｌｕ2調節因子を用いることによって、（レム）睡眠障害が認められるＣＮＳ障害の治療にも効果がある可能性がある。より具体的には、レム睡眠発生の持続的な減少、および、レム睡眠潜時の延長の併発は、臨床効果があるほとんどの抗うつ剤の典型的な睡眠・覚醒系のフィンガープリント［fingerprint］における重要な特徴である。
【０４４８】
発明者らは、ラットに本発明の化合物を経口投与した場合のＳＷ機構に及ぼす影響を調べた。比較のためｍＧｌｕ2／3受容体アゴニストであるＬＹ404039についても、評価を行った。
【０４４９】
化合物17は、レム睡眠を用量依存的に短縮することが判明した（最小有効量は10ｍｇ／ｋｇ、経口）。化合物ＬＹ404039も、同様に定性的にレム睡眠に影響を及ぼすことが示された（3ｍｇ／ｋｇ、経口）。
【０４５０】
【表３−１】
0005707390.tif 000134
【０４５１】
【表３−２】
0005707390.tif 000135
【０４５２】
【表３−３】
0005707390.tif 000136
【０４５３】
濃度-反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ＥＣ50値は算出されていない。化合物のＥＣ50値とは、定義から示されるように、その化合物による最大反応の50％に到達するのに必要な濃度である。
【０４５４】
試験は、全ての化合物について、正のアロステリック調節作用（ＧＴＰγＳ-ＰＡＭ）を測定するために、ｍＧｌｕＲ2アゴニストであるグルタミン酸が所定のＥＣ20濃度で存在する条件で行った。。ｐＥＣ50値は、少なくとも10濃度で濃度-反応実験を行って得られた結果から計算した。実験を複数回行った場合には、ｐＥＣ50値の平均を示してあり、その誤差偏差は＜0．5であった。
【０４５５】
【表４】
0005707390.tif 000137
【０４５６】
化合物4、17および31は、マウスＰＣＰ誘発性多動を抑制し、化合物4および17はラット条件回避反応も抑制しており、抗精神病作用を有する可能性を示している。
【０４５７】
E.組成物に係る実施例
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
【０４５８】
本発明の製剤に係る代表的な調製例を以下に示す。
【０４５９】
1.錠剤
活性成分                          5〜50ｍｇ
リン酸二カルシウム                20ｍｇ
ラクトース                        30ｍｇ
タルク                            10ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          5ｍｇ
ジャガイモ澱粉                    加えて200ｍｇにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
【０４６０】
2.懸濁液
経口投与用懸濁水溶液の調製は、該懸濁液各1ｍＬ中に、1〜5ｍｇの活性成分1種、50ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1ｍｇの安息香酸ナトリウム、500ｍｇのソルビトールが含まれ、最後に水を加えて１ｍＬに調製する。
【０４６１】
3.注射液
非経口組成物は、プロピレングリコールを10体積％含む水に、1.5重量％の本発明の活性成分を加え、撹拌することで調製する。
【０４６２】
4.軟膏
活性成分                        5〜1,000ｍｇ
ステアリルアルコール            3ｇ
ラノリン                        5ｇ
白色ワセリン                    15ｇ
水                              加えて100ｇにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
【０４６３】
合理的な改変は、本発明の範囲から逸脱したものとはみなされない。このように記載された本発明が当業者によって様々な方法で改変できることは明らかである。