(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
0005707391.tif 000128
［式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）−Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ'およびＲ''は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルコキシ；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1-3アルキル、トリハロＣ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル；トリハロＣ1-3アルキル；およびヒドロキシＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（a）の環状基であり、
【化２】
0005707391.tif 000129
〔式（a）中、
Ｒ5は、水素；Ｃ1-3アルキル；Ｃ1-3アルキルオキシ；およびヒドロキシＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ6は水素、Ｃ1-3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成し；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【化３】
0005707391.tif 000130
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1-3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル、1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；および、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい。］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）−Ｃ1-3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；およびＨｅｔ1Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；水酸基およびＣ3-7シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；無置換フェニル；Ｈｅｔ3基；無置換ピリジル；ならびにＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；  
Ｒ4は水素またはハロであり；
Ｘは、共有結合；Ｃ1-3アルカンジイル；Ｏ；ＣＨ2Ｏ；ＣＨ2ＮＨ；ＮＨＣＨ2およびＮＨからなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピペリジニルであって、1以上の無置換フェニルで任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル基およびモルホリニルからなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）−Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ピペラジン−1−イル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；ならびにＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキルおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；ＣＨ2ＮＨ；および−ＮＨ−から選ばれ；ならびに、
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；エトキシメチル；およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、およびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、2−メチルピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−3−イル；シクロプロピル；2−シクロプロピル−ピリジン−4−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；および−ＮＨ−から選ばれ；ならびに
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、
ＡはＣＨであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）−Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；モノ-、ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ'、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、モノ-またはジ-（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ'およびＲ''は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ-、ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルキル；モノ-、ジ-またはトリ-ハロＣ1-3アルコキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキルおよび（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1-3アルキルおよびトリ-ハロＣ1-3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1-3アルキル、トリハロＣ1-3アルキルおよびヒドロキシＣ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（ａ）の環状基であり；
【化４】
0005707391.tif 000131
〔式（ａ）中、
Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ6は水素、Ｃ1-3アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成する；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【化５】
0005707391.tif 000132
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；モノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1-3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；
かつ、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；ならびに、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル；モノ-、ジ-、トリ-ハロＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよい、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
8-クロロ-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
2-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［4-（2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピル-メチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3-フルオロ-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-（3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１２】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項9または11に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項7に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]として、
(a) 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、かつ代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経障害および精神障害の治療または予防のための使用に有効である新規トリアゾロ［4，3−ａ］ピリジン誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経障害、精神障害および疾病の、予防または治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。例えば、学習や記憶の他、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸および心臓血管機能の調節など生理機能の多くで主要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸神経伝達のバランスの崩れが認められる様々な神経疾患および精神疾患において、グルタミン酸は中心的な役割を果たしている。
【０００３】
グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通して、シナプスの神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、グルタミン酸は、シナプス効力の微調整に寄与するという、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸は、本明細書中でオルトステリック結合部位と呼ぶ、ｍＧｌｕＲのアミノ末端側の大きな細胞外ドメインに結合し、ｍＧｌｕＲを活性化する。この結合によって、該受容体の立体構造変化が引き起こされ、その結果、Ｇタンパク質を介した細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ2サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、Ｇαｉタンパク質の活性化によって、シナプスにおけるグルタミン酸の放出が阻害される。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ2受容体は、主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核被殻および側坐核の全体に豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験において、ｍＧｌｕＲ2を活性化することが不安障害の治療に有効であることが示されてきている。さらに、様々な動物モデルにおいても、ｍＧｌｕＲ2の活性化が有効であることが示されている。このことは、統合失調症、てんかん、中毒／薬物依存、パーキンソン病、痛み、睡眠障害およびハンチントン舞踏病の治療に対して新規な治療方法となる可能性を示した。
【０００８】
現在まで、ｍＧｌｕＲを標的とする市販の薬理学的ツールの多くは、グルタミン酸の構造類似物として、ｍＧｌｕＲファミリーのいくつかのメンバーを活性化するオルトステリックリガンドである。
【０００９】
ｍＧｌｕＲに作用する選択的な化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって該受容体を調節するアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的な存在として近年浮上してきている。様々な化合物が、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子として説明されている。本明細書中で具体的に開示された化合物はいずれも、公知の化合物と構造的には関連がない。
【００１１】
このような化合物は単独では該受容体を活性化しないことが示されている。むしろ、グルタミン酸単独では最小の反応しか引き起こさないグルタミン酸濃度において、該受容体は、これら化合物によって、最大の反応を示すようになる。ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子はオルトステリック部位に結合せずに、代わりに該受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位に結合することが、突然変異解析によって明示された。
【００１２】
不安神経症モデルおよび精神病モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子が有する効果は、オルトステリックアゴニストが有する効果と類似することが動物実験データから示唆されている。恐怖増強驚愕反応モデルやストレス性発熱モデルを用いた不安神経症の動物実験においても、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子は活性を示すことが示された。さらに、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子は、ケタミンまたはアンフェタミン誘発性運動量亢進、および統合失調症の聴覚驚愕反応モデルのプレパルス阻害のアンフェタミン誘発性障害を取り消す[reversal]活性を有することが示されてきている。
【００１３】
近年の動物実験により、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2の選択的な正のアロステリック調節因子であるビフェニルインダノン（ＢＩＮＡ）が、覚醒剤精神病モデルにおける作用を遮断することが明らかにされた。この結果は、統合失調症におけるグルタミン酸作動性経路の機能障害を治療する上で、ｍＧｌｕＲ2受容体を標的とする戦略を支持するものである。
【００１４】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応を強化するが、ＬＹ379268やＤＣＧ−ＩＶなどのオルトステリックｍＧｌｕＲ2アゴニストに対する反応も、該因子によって強化されることが示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ2が関与する上述の神経学的および精神医学的な疾病に対し、さらにもう1つの新規な治療方法、すなわちｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子とオルトステリックｍＧｌｕＲ2アゴニストとを組み合わせた方法を適用しうることの証左となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本トリアゾロピリジン誘導体は、改良された溶解性と塩形成能とを備えた新たなｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子を提供する、中枢作用性の強力な化合物である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は代謝型グルタミン酸受容体２の調節活性を持つ化合物であり、該化合物は、下記式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である：
【００１７】
【化１】
0005707391.tif 000002
【００１８】
［式（Ｉ）中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ1−3アルキル、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル、ヒドロキシＣ1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノ-またはジ-（Ｃ1−3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2；並びにＨｅｔ2Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；Ｃ1−3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルコキシ；Ｃ3−7シクロアルキル；および（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル；トリハロＣ1−3アルキル；並びにヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；あるいは、
Ｒ3は、構造式（ａ）の環状基であり；
【００１９】
【化２】
0005707391.tif 000003
【００２０】
〔式（ａ）中、 
Ｒ5は、水素；Ｃ1−3アルキル；Ｃ1−3アルキルオキシ；およびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、Ｒ6は水素、Ｃ1−3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ；
あるいは、Ｒ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成する；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【００２１】
【化３】
0005707391.tif 000004
【００２２】
〈式中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である。〉。〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ； 
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル、無置換フェニル、並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく； 
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり；および、
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル基；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル、無置換フェニル、並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい。］。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の化合物に対する名称は、ケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）の命名法に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ、製品バージョン10．01、ビルド15494、2006年12月1日）を用いて命名した。互変異性体がある場合には、図示した互変異性体の化学構造に対して、名称をつけた。しかし、図示していない他の互変異性体についても、本発明の範囲に含まれていることは、明らかである。
【００２４】
〔定義〕
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいい、このうちフルオロやクロロが望ましい。
【００２５】
本明細書において単独または基の一部分として用いられているＣ1-3アルキルおよびＣ1-6アルキルという表記は、特段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数1〜3および1〜6である直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいい、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、2−メチル−1−プロピル、1，1−ジメチルエチル、3−メチル−1−ブチル、1−ペンチル、1−ヘキシルなどがある。
【００２６】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ1−3アルカンジイル」という用語は、特段の記載がない限り、例えば、メチレン、1，2−エタンジイル、1，3−プロパンジイルなど炭素原子数1〜3の二価の直鎖飽和炭化水素基およびその分岐異性体を指す。
【００２７】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ3−7シクロアルキル」という用語は、特段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
【００２８】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「Ｃ3−7シクロアルキルＣ1−3アルキル」という用語は、炭素原子数3〜7の飽和環状炭化水素基に、炭素原子数1〜3の直鎖飽和炭化水素基が結合しているものを指し、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどがある。
【００２９】
モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキルとは、上記で定義したアルキルが1、2または3個のハロゲン原子で置換したものをいい、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、1，1−ジフルオロエチル、3，3，3−トリフルオロプロピルなどがある。これらの基のうち望ましい例は、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチルおよび1，1−ジフルオロエチルである。
【００３０】
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「独立して選択される1以上のハロゲン置換基で置換したＣ1-3アルキル」という表記は、上記で定義したアルキルが1、2、3またはそれ以上のハロゲン原子で置換したものをいい、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、1，1−ジフルオロエチル、3，3，3−トリフルオロプロピルなどがある。これらの基のうち望ましい例は、トリフルオロメチル、2，2，2−トリフルオロエチル、3，3，3−トリフルオロプロピルおよび1，1−ジフルオロエチルである。
【００３１】
本明細書において「置換した」と記されている場合には、特段の記載がない限りまた文脈から該当しないことが明らかでない限り、「置換した」との表記により示される原子または基に結合する1以上の水素、望ましくは1〜3個の水素、より望ましくは1〜2個の水素、より望ましくは1個の水素が明示された群から選ばれたものと置き換わることをいう。但し、その場合に、通常の原子価を超えないこととし、置換によって生じる化合物は化学的に安定でなければならない。すなわち、置換により生成した化合物には、十分な堅牢性があり、反応混合物から有用性のある純度にまで単離可能であって、治療薬として調製できる安定性を有しているものをいう。
【００３２】
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2またはＨｅｔ3で記載される置換基は、特段の記載がない限り、式（Ｉ）に記載した分子の他の部分と、環を構成する結合可能な任意の炭素またはヘテロ原子により適宜結合してよい。すなわち、例えば、Ｈｅｔ1置換基がモルホリニルである場合には、2−モルホリニル、3−モルホリニルまたは4−モルホリニルであってよい。Ｈｅｔ2またはＨｅｔ3置換基がピリジルである場合には、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジルであってよい。好ましいＨｅｔ1置換基は、分子構造の他の部分と窒素原子により結合しているものである。
【００３３】
ＸがＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨまたはＨＮ−ＣＨ2と記載される場合、結合はＲ3からフェニルまたはピリジニルに向かうものとする。すなわち、ＸがＣＨ2−ＮＨと記載される場合、メチレンはＲ3に結合し、ＮＨはフェニルまたはピリジニルに結合しているものとする。
【００３４】
式（Ｉ）で表される化合物のうちのいくつかの化合物ならびにその薬学的に許容し得るその付加塩およびその溶媒和物には、1以上の不斉中心を含んでよく、立体異性体として存在してよい。
【００３５】
本明細書中上記に記載の「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が該当しうるあらゆる可能な異性体を意味する。特段の記載や明示がない限り、化合物の名称は、立体化学的に可能なあらゆる異性体の混合物を示しており、該混合物には基本となる分子構造のあらゆるジアステレオマーやエナンチオマーが含まれる。より詳細には、不斉中心は、ＲまたはＳ配置を取ってよく、（部分的に）飽和した二価の環状基に結合する置換基は、シスまたはトランス配置を取ってよい。二重結合を含む化合物は、該二重結合に関してＥまたはＺ型の立体化学構造を取ることができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００３６】
特定の立体異性体の構造を明示するとき、該構造は、他の異性体を実質的に含まないことを意味する。すなわち、他の異性体の含有率は、50％未満であり、好ましくは20％未満、より好ましくは10％未満、更に好ましくは5％未満、特に2％未満で、最も好ましくは1％未満である。よって、例えば式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）体であると明示されている場合、該化合物には（Ｓ）体が実質的に含まれていないことを意味する。
【００３７】
化合物内に絶対配置が判明している不斉中心が2つある場合、ＣＡＳ命名法に従い（カーン・インゴールド・プレローグ順位側に基づいて）、最も小さい番号を付された不斉中心すなわち参照中心に対して、ＲまたはＳを決定する。次の不斉中心に対する配置は、相対配置として［Ｒ＊,Ｒ＊］または［Ｒ＊,Ｓ＊］と記載する。ここでＲ＊は、参照中心を意味し、［Ｒ＊,Ｒ＊］はｌｉｋｅ配置を、［Ｒ＊,Ｓ＊］はｕｎｌｉｋｅ配置を示す。例えば、化合物に含まれる最も小さい番号を付された不斉中心がＳ配置であり、次の不斉中心がＲ配置である場合、立体異性に関しては、Ｓ−［Ｒ＊,Ｓ＊］と記載される。
【００３８】
本発明化合物の望ましい特徴について、以下に示す。
【００３９】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体に関し、式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1−Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2基；およびＨｅｔ2−Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキルおよび1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；およびＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル；並びにヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は水素またはハロであり；
Ｘは、共有結合；Ｃ1−3アルカンジイル；Ｏ；ＣＨ2Ｏ；ＯＣＨ2；ＣＨ2ＮＨ；ＮＨＣＨ2；およびＮＨからなる群から選ばれ； 
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルであって、かつ、それぞれハロ各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル基；、トリフルオロメチルとトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルと無置換フェニルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基によって任意に置換していてよい基からなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルであって、かつ、それぞれＣ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい基からなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；およびＨｅｔ1−Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキル；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基およびＣ3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；Ｈｅｔ3基；無置換ピリジル；並びにＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は水素またはハロであり；
Ｘは、共有結合；Ｃ1−3アルカンジイル；Ｏ；ＣＨ2Ｏ；ＣＨ2ＮＨ；ＮＨＣＨ2およびＮＨからなる群から選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピペリジニルであって、1以上の無置換フェニルで任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル基およびモルホリニルであって、かつ、それぞれＣ1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい基からなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４１】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、エトキシメチル；ＣＨ2ＣＦ3；無置換シクロブチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピルエチル；4−フェニル−ピペリジニルメチル；および4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；プロパン−2−イル；シクロプロピル；水酸基で置換したシクロヘキシル；水酸基およびシクロプロピルで置換したシクロヘキシル；無置換フェニル；1または2のフルオロで置換したピロリジニル；無置換テトラヒドロピラニル基；無置換モルホリニル；無置換ピペリジニル；メチル、水酸基およびＣＦ3基からなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したピペリジニル；ピペラジニル；1のメチル基で置換したピペラジニル；フルオロ、エチル、シクロプロピルおよびメトキシから選ばれる1の置換基で置換したピリジル；並びに1または2のメチル基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は水素、フルオロおよびクロロから選ばれ；
Ｘは、共有結合；ＣＨ2；−Ｏ−；ＣＨ2Ｏ；ＣＨ2ＮＨ；およびＮＨから選ばれる。
【００４２】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
ＡはＣＨであり；
ＡはＮであり；
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3基；エトキシメチル；シクロブチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピルエチル；4−フェニル−ピペリジニルメチル；および4−（2，3，4，5−テトラヒドロ-ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、水素；プロパン−2−イル；シクロプロピル；4−ヒドロキシシクロヘキシル；4−ヒドロキシ−4−シクロプロピル−シクロヘキシル；フェニル；3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル；ピペリジン−1−イル；4−メチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル；ピペラジニル；4−メチルピペラジニル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；モルホリン−4−イル；4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル；2−メチルピリジン−4−イル；2−エチルピリジン−4−イル；2−シクロプロピル−ピリジン−4-イル；2−メチルピリジン−5−イル；2−メトキシピリジン−5−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−4−イル；および2，6−ジメチルピリジン−3−イルからなる群から選ばれ；
および、Ｒ4およびＸは、先に定めたとおりである。
【００４３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
ＡはＣＨまたはＮであり；
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；エトキシメチル；シクロプロピルメチル；シクロプロピルエチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、シクロプロピルおよびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、プロパン−2−イル；シクロプロピル；4−ヒドロキシ−4−シクロプロピル−シクロヘキシル；3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル；ピペリジン−1−イル；4−メチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル；ピペラジニル；4−メチルピペラジニル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；モルホリン−4−イル；2−メチルピリジン−4−イル；2−エチルピリジン−4−イル；2−シクロプロピル−ピリジン−4-イル；2−メチルピリジン−5−イル；2−メトキシピリジン−5−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−4−イル；および2，6−ジメチルピリジン−3−イルからなる群から選ばれ；
および、Ｒ4およびＸは、先に定めたとおりである。
【００４４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、Ｃ3−7シクロアルキル；ピペラジン−1−イル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；およびＣ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシ、Ｃ3−7シクロアルキル及びハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；ＣＨ2ＮＨ；および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；エトキシメチル；およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、およびＣＦ3からなる群から選ばれ； 
Ｒ3は、2−メチルピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−3−イル；シクロプロピル；2−エチルピリジン−4−イル；2−メトキシピリジン−5−イル；2−シクロプロピルピリジン−4−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；テトラヒドロ−2Ｈ−ピラン−4−イル；およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；ＣＨ2ＮＨ；および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、および薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）−Ｃ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1−3アルキル；および1以上のハロ置換基で置換したＣ1−3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ3は、無置換Ｃ3−7シクロアルキル；ピペラジン−1−イル；およびＣ1−3アルキル、Ｃ3−7シクロアルキル及びハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；エトキシメチル；およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、クロロ、メチル、およびＣＦ3からなる群から選ばれ；
Ｒ3は、2−メチルピリジン−4−イル；2，6−ジメチルピリジン−3−イル；シクロプロピル；2−シクロプロピルピリジン−4−イル；3−フルオロピリジン−4−イル；およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ；
ＡはＣＨであり；
Ｘは、共有結合；−Ｏ−；および−ＮＨ−から選ばれ；
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
【００４８】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
ＡはＣＨであり；
Ｒ1は、水素；Ｃ1−6アルキル；（Ｃ1−3アルキルオキシ）Ｃ1−3アルキル；［（Ｃ1−3アルキルオキシ）−Ｃ1−3アルキルオキシ］Ｃ1−3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル、ヒドロキシＣ1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1−3アルキル；Ｈｅｔ2；並びにＨｅｔ2Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1−3アルコキシ；Ｃ1−3アルキル；Ｃ3−7シクロアルキルおよび（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロ、Ｃ1−3アルキルおよびトリハロＣ1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；Ｃ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれるか；あるいは、
Ｒ3は、構造式（a）の環状基であり；
【００４９】
【化４】
0005707391.tif 000005
【００５０】
〔式（ａ）中、 
Ｒ5は、水素、Ｃ1−3アルキル、Ｃ1−3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1−3アルキルから選ばれ；
ｎは1または2であり；
Ｚは、ＣＨ2およびＣＲ6（ＯＨ）から選ばれ、Ｒ6は水素、Ｃ1−3アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
またはＲ5およびＲ6が全体で1のＣＨ2−ＣＨ2基を構成する；あるいは、
Ｚは、構造式（ｂ）の環状基である：
【００５１】
【化５】
0005707391.tif 000006
【００５２】
式（ｂ）中、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｍ＋ｐ≧2である〕；
Ｒ4は、水素；ハロ；モノ、ジおよびトリハロＣ1−3アルキルから選ばれ；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨＦおよびＣＦ2からなる群から選ばれ；かつ、
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1−3アルキル；無置換フェニル；並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、無置換ピリジルおよびピリミジニルから選ばれる芳香族ヘテロ環基であり；
各Ｈｅｔ3は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；テトラヒドロピラニル基；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジ、トリハロＣ1−3アルキル；無置換フェニル；並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよい。
【００５３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル；モノ、ジおよびトリハロＣ1−3アルキル；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；トリハロＣ1−3アルキルで置換したＣ3−7シクロアルキル；（Ｃ3−7シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル；4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；並びにＨｅｔ1Ｃ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基、ハロおよびトリハロＣ1−3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ3−7シクロアルキル；水酸基、ハロおよびＣ1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3−7シクロアルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1−3アルコキシ、ヒドロキシＣ1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；無置換ピリジル；並びにＣ1−3アルキル、トリハロＣ1−3アルキルおよびヒドロキシＣ1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は水素またはハロであり；
Ｘは、共有結合、Ｃ1−3アルカンジイル、Ｏ、およびＮＨからなる群から選ばれ；
かつ、Ａ、Ｈｅｔ1およびＨｅｔ3は、上記に定めたとおりである。
【００５４】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中
Ｒ1は、メチル；エチル；プロピル；ｎ−ブチル；2−メチルプロピル；ｔｅｒｔ−ブチル；トリフルオロメチル；ＣＦ2ＣＨ3；ＣＨ2ＣＦ3；無置換シクロプロピル；トリフルオロメチルで置換したシクロプロピル；無置換シクロブチル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；1−ピロリジニルメチル；1−ピペリジニルメチル；4−フェニル−ピペリジニルメチル；4−トリフルオロメチル−ピペリジニルメチル；4−モルホリニルメチル；および4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルから選ばれ；
Ｒ2は、フルオロ、クロロおよびＣＦ3から選ばれ；
Ｒ3は、水素；シクロプロピル；無置換シクロヘキシル；水酸基で置換したシクロヘキシル；無置換フェニル；無置換テトラヒドロピラニル基；無置換モルホリニル；無置換ピペリジニル；ＣＦ3で置換したピペリジニル；および1または2のメチルで置換したピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれ；
Ｘは、共有結合、ＣＨ2、−Ｏ−およびＮＨから選ばれ；
および、Ａは、先に定めたとおりである。
【００５５】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、ＣＨ2ＣＦ3；シクロブチル；シクロプロピルメチル；4−フェニルピペリジニルメチル；および4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルから選ばれ；
Ｒ2は、クロロまたはＣＦ3であり；
Ｒ3は、水素；シクロプロピル；4−ヒドロキシシクロヘキシル；フェニル；テトラヒドロピラン−4−イル；モルホリン−4−イル；4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル；2−メチルピリジン−4−イル；および2，6−ジメチルピリジン−3−イルからなる群から選ばれ；
および、Ａ、ＸおよびＲ4は、先に定めたとおりである。
【００５６】
本発明のさらなる一態様は、Ｒ3がシクロプロピルである他の実施態様の化合物に関する。
【００５７】
本発明のさらなる一態様は、Ｒ3がフルオロ、エチル、シクロプロピルおよびメトキシからなる群から選ばれる1置換基で置換したピリジルである他の実施態様の化合物に関する。
【００５８】
本発明のさらなる一態様は、Ｒ3が1または2のメチルで置換したピリジルである他の実施態様の化合物に関する。
【００５９】
本発明のさらなる一態様は、Ｒ3がピペラジニルである他の実施態様の化合物に関する。
【００６０】
特に、本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物および一般式（Ｉｂ）の化合物に関連し、式中、ＡはそれぞれＣＨおよびＮであって、他の記号は上記に定めたとおりである。
【００６１】
【化６】
0005707391.tif 000007
【００６２】
特に本発明は、一般式（Ｉ）の化合物並びに、先に定めた一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物に関連し、式中Ｒ4は、それぞれフェニル環またはピリジニル環の3位に結合している（ここでそれぞれ（Ｉ’）（Ｉａ’）（Ｉｂ’）と称す。）。
【００６３】
【化７】
0005707391.tif 000008
【００６４】
特定の好適な化合物は、以下の群から選択されてもよい：
8-クロロ-7-（4-フェノキシフェニル）-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ-［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-（4-フェノキシフェニル）-1，2，4-トリアゾロ-［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-シクロブチル-7-（4-フェノキシフェニル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-（4-モルホリニル）フェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4［［4-（トリフロロメチル）-1-ピペリジニル］−メチル］フェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-（4-モルホリニルメチル）フェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
トランス-［［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ-［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］アミノ］-シクロヘキサノール；
シス-［［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ - ピリジン-7-イル］フェニル］アミノ］-シクロヘキサノール；
Ｎ-［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-アミン；
8-クロロ-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
Ｎ-［2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ-［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-アミン；
7-［3-クロロ-4-（4-モルホリニル）フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
トランス-［［2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］アミノ］-シクロヘキサノール；
シス-［2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェノキシ］-シクロヘキサノール；
トランス-［2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェノキシ］-シクロヘキサノール；
7-［3-クロロ-4-［（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-シクロプロピル-2-フルオロ-ベンゼンアミン；
2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-シクロプロピル-ベンゼンアミン；
シス-［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ - ピリジン-7-イル］フェノキシ］-シクロヘキサノール；
トランス-［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ - ピリジン-7-イル］フェノキシ］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-7-フェニル-3-［（4-フェニル-1-ピペリジニル）メチル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］−ピリジン；
4-［（8-クロロ-7-フェニル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-3-イル）メチル］-2，3，4，5-テトラヒドロ-1，4-ベンゾオキサゼピン；
トランス-［［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ - ピリジン-7-イル］フェニル］アミノ］-シクロヘキサノール；
Ｎ-［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-アミン；
2-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［4-（2，6-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-（2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピル-メチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-2-フルオロ-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（エトキシメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2，6-ジメチル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（2-シクロプロピルエチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
シス-［［2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］アミノ］-1-シクロプロピル-シクロヘキサノール；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2-エチル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-2-フルオロ-Ｎ-（1-メチルエチル）-ベンゼンアミン；
4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-2-フルオロ-Ｎ-（1-メチルエチル）-ベンゼンアミン；
2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-（1-メチルエチル）-ベンゼンアミン；
2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-（1-メチルエチル）-ベンゼンアミン；
7-［3-クロロ-4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2-エチル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
Ｎ-［4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］-6-メトキシ-3-ピリジンメタンアミン；
Ｎ-［4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］-6-メトキシ-3-ピリジンメタンアミン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-シクロプロピル-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3-フルオロ-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3，3-ジフルオロ-1-ピロリジニル）メチル］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3，3-ジフルオロ-1-ピロリジニル）メチル］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン塩酸塩；
7-［3-クロロ-4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
5-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-（1-メチルエチル）-2-ピリジンアミン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［6-（4-モルホリニル）-3-ピリジニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［6-（4-モルホリニル）-3-ピリジニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［6-（1-ピペリジニル）-3-ピリジニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［6-（1-ピペリジニル）-3-ピリジニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-（モルホニル-4-イルメチル）フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
1-｛2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］ベンジル｝-4-メチルピペリジン-4-オール；
7-（3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
Ｎ-｛2-クロロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］ベンジル｝テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-アミン；
7-｛3-クロロ-4-［（3，3-ジフルオロピロリジン-1-イル）メチル］フェニル｝-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-（ピペラジン-1-イルメチル）フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
2-フルオロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-［（6-メトキシピリジン-3-イル）メチル］アニリン；および
2-フルオロ-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-Ｎ-［（6-メチルピリジン-3-イル）メチル］アニリン；
3-シクロプロピルメチル-7-［3-フルオロ-4-（6-メトキシ-ピリジン-3-イルメトキシ）-フェニル］-8-トリフロロメチル-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-シクロプロピルメチル-7-［3-フルオロ-4-（6-メトキシ-ピリジン-3-イルメトキシ）-フェニル］-8-トリフロロメチル-［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-（3-クロロ-4-（4’-メチル）ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
【００６５】
ある一実施態様において、化合物（Ｉ）は以下の群から選ばれる：
8-クロロ-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-イル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-（2，6-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-（2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピル-メチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
Ｎ-［2-クロロ-4-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］テトラヒドロ-2Ｈ-ピラン-4-アミン；
2-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（2-エチル-4-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
Ｎ-［4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］フェニル］-6-メトキシ-3-ピリジンメタンアミン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3-フルオロ-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
そして−7-（3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
【００６６】
ある一実施態様において、化合物（Ｉ）は、以下の群より選ばれる：
8-クロロ-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［3-フルオロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（2，2，2-トリフルオロエチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
2-クロロ-Ｎ-シクロプロピル-4-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-ベンゼンアミン；
8-クロロ-7-［4-（2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ）-3-フルオロ-フェニル］-3-（シクロプロピル-メチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-7-［3-クロロ-4-［（2-メチル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（エトキシメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［4-［（2，6-ジメチル-3-ピリジニル）オキシ］-3-フルオロフェニル］-3-（エトキシメチル）-8-メチル-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
7-［3-クロロ-4-［（2-シクロプロピル-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
3-（シクロプロピルメチル）-7-［4-［（3-フルオロ-4-ピリジニル）オキシ］フェニル］-8-（トリフロロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および、
7-（3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル）-3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフロロメチル）［1，2，4］トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
【００６７】
治療上の使用において、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容し得る化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。薬学的に許容し得る、得ないの如何を問わず、すべての塩は本発明の範囲の中に包含される。
【００６８】
上述および下述の薬学的に許容し得る酸および塩基の付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療上活性を有する無毒性の酸および塩基付加塩の形態を含むよう定義される。薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩基性形態を好適な酸で処理することによって、簡便に得ることができる。好適な酸の例として、例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸に加えて、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸などの有機酸がある。逆に言えば、該塩形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換することができる。
【００６９】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切なな有機塩基および無機塩基で処理することによって、無毒性金属またはアミン付加塩形態に変換することもできる。好適な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩などが挙げられ、有機塩基を有する塩としては、例えば、一級、二級、三級脂肪族および芳香族アミンがあり、特に、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンの他、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンの塩が挙げられ、アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニンおよびリジンなどが挙げられる。逆に言えば、該塩形態は、適切な酸で処理することによって、遊離酸形態に変換することができる。
【００７０】
溶媒和物という用語は、その上記塩と同様に、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態を包含する。このような溶媒付加形態の例として、水和物、アルコラートなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書において、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合、原子[element]は、天然に存在するものかまたは合成して製造されたものであっても、自然に豊富にあるものかまたは同位元素的に豊富な形態であっても、この原子のすべての同位元素および同位体混合物を包含する。式（Ｉ）の放射性標識された化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含むことができる。放射性同位元素は、好ましくは3Ｈ、11Ｃおよび18Ｆからなる群から選択される。
【００７２】
〔調製〕
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、各エナンチオマーは、当該分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによって、そこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法として、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが挙げられる。立体化学的に純粋な異性体からなる好適な出発物質を用いるならば、反応が立体特異的に起こるという条件下で、対応する立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。
【００７４】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順1
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキ−ム（1）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、1，4−ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、1，4−ジオキサン／ＤＭＦなど）中で行われ、好適な塩基（例えば、水性ＮａＨＣＯ3やＮａ2ＣＯ3など）およびＰｄ−錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）の存在下、温熱条件下（例えば、マイクロ波照射下150℃でこの反応混合物を加熱するなど）で、例えば10分間反応を行う。反応スキーム（1）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。Ｒ7およびＲ8は、水素またはアルキルである。或いは、両方を一緒にして、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−などの二価の基としてもよい。
【００７５】
【化８】
0005707391.tif 000009
【００７６】
実験手順2
式（Ｉ）の最終化合物は、下記の公知の手順により式（ＩＶ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ3）やトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロエタンやアセトニトリルなどの好適な溶媒を用い、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば50分間）撹拌する。
【００７７】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば1時間など）、式（ＩＶ）の中間体化合物を140〜200℃の温度で加熱して調製することができる。反応スキーム（2）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００７８】
【化９】
0005707391.tif 000010
【００７９】
実験手順3
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（3）に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応には、式（ＶＩ）の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で実施する。式中、Ｒは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム（3）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００８０】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240に記載の合成方法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物と、式（Ｉ）の最終化合物を生成するための化合物である、式（ＶＩＩ）のカルボン酸または式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドなどの酸等価体とを反応させることによって、得ることができる。該反応には、トリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤を用い、ジクロロエタンなどの好適な溶媒の存在下、温度100〜200℃で、1〜48時間マイクロ波照射を行いながら20分間撹拌して行うことができる。反応スキーム（3）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００８１】
【化１０】
0005707391.tif 000011
【００８２】
実験手順4
式（Ｉ）の最終化合物であって、式中、Ｒ1置換基が先に定めたようにＨｅｔ1−Ｃ1-3アルキル（Ｈｅｔ1は、窒素原子を介して結合している。）、または、4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルである化合物（ここで（Ｉ−ａ）と称する。）は、標準的なマンニッヒ反応条件で式（ＩＸ）の中間体化合物と式（Ｘ）の中間体化合物とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。該反応は、ホルムアルデヒドの存在下、ＡｃＯＨなどの好適な溶媒を用い、好適な温度（例えば80℃）で、反応を終了するのに要する好適な時間（例えば16時間など）撹拌することにより、行うことができる。反応スキーム（4）において、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００８３】
【化１１】
0005707391.tif 000012
【００８４】
実験手順5
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物であって、式中、Ｒ1置換基が先に定めたようにＨｅｔ1−Ｃ1アルキル（Ｈｅｔ1は、窒素原子を介して結合している。）または、4−（2，3，4，5−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチルである化合物（ここで（Ｉ−ａ）と称する。）は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下で、式（Ｘ）の中間体化合物と式（ＸＩ）の中間体化合物とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。この反応は、反応スキーム（5）に図示してあり、化学構造式中の可変部分は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。該反応は、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、ＤＣＥなどの好適な反応不活性溶媒を用い、好適な温度（通常は室温）で、反応を終了するのに要する好適な時間行ってよい。
【００８５】
【化１２】
0005707391.tif 000013
【００８６】
実験手順6
Ｒ3が式（ａ）の環状基であり、ＺがＣＨＯＨである式（Ｉ）の最終化合物（ここで（Ｉ−ｂ）と称す）は、式（ＸＩＩ）の中間体を当業者に公知の還元条件で反応させることにより調製できる。該反応を反応スキーム（6）に示す。化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。該反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒により行うことができる。該反応は、好適な温度（通常は室温）で、反応が完了するまで適宜な時間行う。Ｒ5およびｎは、Ｒ3に関する定義中に記載した、式（ａ）で表される基に関する定義で定めたとおりである。
【００８７】
【化１３】
0005707391.tif 000014
【００８８】
実験手順7
Ｒ3が式（ａ）の環状基であり、ＺがＣＲ6ＯＨである式（Ｉ）の最終化合物（ここで（Ｉ−ｃ）と称す）は、反応スキーム（7）に従い、式（ＸＩＩ）の中間体と式（ＸＩＩＩ）の中間体とを公知の手順で反応させることにより調製できる。該反応は、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルやジオキサンなどの不活性溶媒により行うことができる。通常、反応混合物を温度0〜100℃の範囲で1〜48時間撹拌する。反応スキーム（7）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。Ｒ5およびｎは、Ｒ3に関する定義中に記載した、式（ａ）で表される基に関する定義でに定めたとおりである。
【００８９】
【化１４】
0005707391.tif 000015
【００９０】
当業者に周知の合成法により、最終化合物中に存在する種々の官能基を式（Ｉ）に適合した他の官能基に変換することができる。例えば、構造中にカルバメート基を含む式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の手順に従い加水分解を行うことにより、アミノ基を含む式（Ｉ）の最終化合物を得ることができる。
【００９１】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順8
式（ＩＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（8）に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物を式（ＶＩ）の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で反応させることにより調製してもよい。式中、Ｒは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌する。反応スキーム（8）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００９２】
あるいは、式（ＩＶ）の最終化合物は、Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240に記載の合成方法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物と式（ＩＶ）の最終化合物を生成するための化合物である、式（ＶＩＩ）のカルボン酸または式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドなどの酸等価体とを反応させることによって、得ることができる。該反応には、トリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤を用い、1，2−ジクロロエタンなどの好適な溶媒により、温度100〜200℃で1〜48時間またはマイクロ波照射を行いながら20分間、撹拌して行うことができる。反応スキーム（8）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００９３】
【化１５】
0005707391.tif 000016
【００９４】
実験手順9
式（Ｖ）の中間体化合物は、反応スキーム（9）に従い、式（ＸＩＶ）の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノールやＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒を用い、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で20分間または標準的な加熱方法により90℃で16時間、撹拌して行われる。反応スキーム（9）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００９５】
【化１６】
0005707391.tif 000017
【００９６】
実験手順10
式（ＸＩＶ）の中間体化合物は、式（ＸＶ）の中間体化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを、反応スキーム（10）に従い、反応させることによって調製できる。化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであって、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ7およびＲ8は、実験手順1に定めたとおりである。
【００９７】
【化１７】
0005707391.tif 000018
【００９８】
実験手順11
式（ＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（11）に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式（Ｖ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応は、例えば、式（ＶＩ）の好適なオルトエステル（式中のＲ1は水素、Ｒは例えばメチルなどの好適な基、例えば、オルトギ酸メチル（ＶＩ−ａ）など）の存在下、好適な条件で実施する。該反応は、無溶媒または例えばキシレンのような好適な溶媒中で行ってもよい。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌する。反応スキーム（11）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【００９９】
【化１８】
0005707391.tif 000019
【０１００】
実験手順12
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＩＸ）の中間体化合物を標準的なヴィルスマイヤー−ハック反応条件下で（例えば、この反応が完了するまで適宜な時間（例えば1時間）、室温から140℃でＤＭＦおよびオキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ3）を使用し、標準的な加熱またはマイクロ波照射を行うなど）、反応させることで調製することができる。反応スキーム（12）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１０１】
【化１９】
0005707391.tif 000020
【０１０２】
実験手順13
式（ＩＩ）の中間体化合物は、公知の手順により式（ＸＶＩ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ3）などのハロゲン化剤の存在下、溶媒には例えば1，2−ジクロロエタンなどの好適な溶媒を用い、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応が終了するまで適宜な時間（例えば5分間）撹拌しながら反応させる。反応スキーム（13）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１０３】
【化２０】
0005707391.tif 000021
【０１０４】
実験手順14
あるいは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応は、反応が終了するまで適宜な時間（例えば1時間）、140〜200℃の温度で加熱して行う。反応スキーム（14）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１０５】
【化２１】
0005707391.tif 000022
【０１０６】
実験手順15
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばＤＣＭのような反応不活性溶媒を用い、例えばＴＥＡのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応が終了するまで適宜な時間（例えば20分間）行う。反応スキーム（15）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１０７】
【化２２】
0005707391.tif 000023
【０１０８】
実験手順16
式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＩＸ）の中間体化合物を式（ＶＩＩＩ）の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばＤＣＭのような反応不活性溶媒を用い、例えばＴＥＡのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応が終了するまで適宜な時間（例えば20分間）行う。反応スキーム（16）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１０９】
【化２３】
0005707391.tif 000024
【０１１０】
実験手順17
式（ＸＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（17）に従い、式（ＸＶ）の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、ＴＨＦまたは1，4−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒を用い、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間、撹拌して行われる。反応スキーム（17）において、Ｒ2は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１１１】
【化２４】
0005707391.tif 000025
【０１１２】
実験手順18
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（18）に従い、式（ＸＸ）の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、ＴＨＦまたは1，4−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒を用い、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間、撹拌して行われる。反応スキーム（18）において、Ｒ2は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１１３】
【化２５】
0005707391.tif 000026
【０１１４】
実験手順19
式（ＸＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（19）に従い、式（ＸＶ）の中間体化合物をベンジルアルコールと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒を用い、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温にて、反応が完了するまで適宜な時間（例えば1時間）撹拌して行われる。反応スキーム（19）において、Ｒ2は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１１５】
【化２６】
0005707391.tif 000027
【０１１６】
実験手順20
式（ＸＶ）のＲ2がトリフルオロメチルである中間体化合物（ここで（ＸＶ−ａ）と称する）は、反応スキーム（20）に従い、Ｒ2がヨウ素である式（ＸＶ）の中間体化合物（ここで（ＸＶ−ｂ）と称する）を、例えば、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と反応させることによって、調製できる。この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒を用い、例えばヨウ化銅などの好適なカップリング剤の存在下、反応混合物を、例えばマイクロ波照射下160℃で45分間加熱することによって行われる。反応スキーム（20）において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【０１１７】
【化２７】
0005707391.tif 000028
【０１１８】
実験手順21
式（ＸＶ）のＲ2がヨウ素である中間体化合物（ここで（ＸＶ−ｂ）と称する）は、式（ＸＸＩ）の中間体化合物を、例えばｎ−ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、さらに例えばヨウ素などのヨウ化剤で処理することによって調製できる。この反応は、例えばＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒を用い、例えば−78℃などの低温で、反応が完了するまで適宜な時間（例えば2時間）行われる。反応スキーム（21）において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１１９】
【化２８】
0005707391.tif 000029
【０１２０】
実験手順22
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、ビス（ピナコラト）ジボロンなどの好適なホウ素源と、ＤＣＭなどの反応不活性溶媒中で、酢酸カリウムなどの好適な塩の存在下、110℃などの比較的高温で、例えば16時間反応させることによって調製できる。
【０１２１】
加えて、式（ＩＩＩ）の化合物は、公知の手順であるハロゲン−金属交換反応およびそれに続く適切なホウ素源との反応によって式（ＸＸＩＩ）の化合物から調製することができる。すなわち、例えば、式（ＸＸＩＩ）の中間体化合物と、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物とを比較的低温（例えば−40℃）で、ＴＨＦのような不活性な溶媒中で反応させた後、トリメトキシボランなどの適切なホウ素源と反応させる。反応スキーム（22）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、Ｒ7およびＲ8は、実験手順1に定めたとおりである。
【０１２２】
【化２９】
0005707391.tif 000030
【０１２３】
実験手順23
式（ＸＸＩＩ）のＸがＯ、Ｎ、Ｓ，ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＨＮ−ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2である中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＸＩＶ）の中間体を好適な式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、比較的高温（例えば180℃）で、通常の加熱法またはマイクロ波照射による加熱法により反応が完了するまで適宜な時間反応させる。反応スキーム（23）において、化学構造式中の各記号はすべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよく、ＬＧは、ハロゲン基やニトロ基などの好適な脱離基である。
【０１２４】
【化３０】
0005707391.tif 000031
【０１２５】
実験手順24
加えて、式（ＸＸＩＩ）の化合物は、公知の手順により、式（ＸＸＶ）の中間体化合物からザンドマイヤー型反応を用いて調製できる。反応スキーム（24）において、化学構造式中の各記号はすべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１２６】
【化３１】
0005707391.tif 000032
【０１２７】
実験手順25
式（ＸＸＶ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＸＶＩ）のニトロ中間体化合物から、接触水素化または塩化スズ（ＩＩ）二水和物を還元剤として使用する公知の手順により、ニトロ基をアミノ基に還元することにより調製できる。反応スキーム（25）において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＨＮ−ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2であり、化学構造式中の他の各記号はすべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１２８】
【化３２】
0005707391.tif 000033
【０１２９】
実験手順26
式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物は、公知の手順により、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＸＶＩＩＩ）の好適な中間体と、Ｃｓ2ＣＯ3などの好適な塩基の存在下、テトロヒドロフランなどの不活性溶媒中で、反応が完了するまで適宜な時間、通常の加熱法またはマイクロ波照射による加熱法により好適な温度にて加熱し、反応させることによって調製できる。反応スキーム（26）において、化学構造式中の各記号は、式（Ｉ）により定めたとおりであり、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3）、ＣＨ2−Ｏ、Ｏ−ＣＨ2、ＣＨ2−ＮＨ、ＨＮ−ＣＨ2、ＣＨＦまたはＣＦ2である。
【０１３０】
【化３３】
0005707391.tif 000034
【０１３１】
実験手順27
式（ＩＩＩ）のＲ3が式（ａ）の環状基である中間体化合物（ここで（ＩＩＩ−ａ）と称す。）は、公知の手順により、式（ＸＸＩＩ）のＲ3が式（ａ）の環状基である中間体（式中、Ｒ5は水素、ここで（ＸＸＩＩ−ａ）と称す）を実験手順（22）で定めたような好適なホウ素源と反応させることによって調製できる。反応スキーム（27）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりである。
【０１３２】
【化３４】
0005707391.tif 000035
【０１３３】
実験手順28
加えて、式（ＩＩＩ）のＲ3が式（ａ）の環状基でありＸがＮＨである化合物（ここで（ＩＩＩ−ｂ）と称す）は、式（ＸＸＩＸ）の中間体と式（ＸＸＸ）の環状ケトン誘導体とを、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、1，2−ジクロロエタンなどの好適な反応不活性溶媒中好適な温度（通常は室温）で、反応が完了するまで適宜な時間反応させるなど、当業者に公知の還元的アミノ化条件により調製することができる。反応スキーム（28）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（ＩＩＩ）により定めたとおりである。
【０１３４】
【化３５】
0005707391.tif 000036
【０１３５】
実験手順29
式（ＸＸＩＩ）のＲ3が式（ａ）の環状基でありＸがＮである中間体化合物（ここで（ＸＸＩＩ−ｂ）と称す）は、式（ＸＸＸＩ）の中間体と式（ＸＸＸ）の環状ケトン誘導体とを、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、1，2−ジクロロエタンなどの好適な反応不活性溶媒中好適な温度（通常は室温）で、反応が完了するまで適宜な時間反応させるなど、当業者に公知の還元的アミノ化条件により調製することができる。反応スキーム（29）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１３６】
【化３６】
0005707391.tif 000037
【０１３７】
実験手順30
式（ＸＸＩＩ）のＲ3が式（ａ）の環状基でありＸがＯである中間体化合物（ここで（ＸＸＩＩ−ｃ）と称す）は、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と式（ＸＸＸＩＩＩ）の環状アルコールとを、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンおよび光延反応類似のカップリング反応に好適なカップリング剤（アザジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなど）の存在下、ＤＣＭなどの好適な不活性溶媒中、25℃などの比較的低温で、例えば2時間反応させるなどの公知の反応により調製することができる。反応スキーム（30）において、化学構造式中の各記号は、すべて式（Ｉ）により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
【０１３８】
【化３７】
0005707391.tif 000038
【０１３９】
式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＸＩＩＩ）の出発物質は、市販されている化合物であるか、または一般的に当業者に公知である従来の反応手順により調製することができる化合物である。
【０１４０】
該化合物の塩酸塩形態を得るためには、当業者に公知のいくつかの手順を用いることができる。通常の手順では、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥやＥｔ2Ｏに溶解した後、6ＮのＨＣｌを含有する2−プロパノール溶液または1ＮのＨＣｌを含有するＥｔ2Ｏ溶液を滴下する。通常10分間該混合物を撹拌した後、生成物を濾取する。通常は塩酸塩を減圧乾燥する。
【０１４１】
上記プロセスにおいては、場合によっては中間体化合物の官能基を保護基により保護する必要のあることが、当業者には理解できる。中間体化合物の官能基を保護基で保護した場合、反応ステップ後に保護基を外すことができる。
【０１４２】
〔薬理学〕
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）であり、特に、該化合物はｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ2反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ2アゴニストに対するｍＧｌｕＲ2受容体の反応を増大させることができる能力により、該受容体の反応を増進し、これによりｍＧｌｕＲ2に対する効果を有することが、期待される。
【０１４３】
本明細書において使用する「治療」という用語は、疾病進行の遅延化、妨害、中断または停止を含むあらゆる過程を含むが、症状が全て消失することを必ずしも意味しない。  よって、本発明は、医薬として使用する一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物に関する。
【０１４４】
また、本発明は、医薬の製造において使用する一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物のほか、本発明に記載の医薬組成物に関する。
【０１４５】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するために使用する、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０１４６】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の症状を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０１４７】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するために使用する、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、変化するかまたは容易となる。
【０１４８】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療、予防、改善、抑制またはその危険性を緩和するための薬剤の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその酸または塩基付加塩およびその溶媒和物の他、本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。 
【０１４９】
特に、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害としては、以下の症状または疾病の1以上が挙げられる：例えば、心臓バイパス手術およびバイパス移植術に続く脳機能の欠損などのような急性の神経学的および精神医学的な障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖による神経損傷、認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼性損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛による頭痛を含む）、尿失禁、薬物依存・中毒、薬物離脱（例えば、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬などの薬物等を含む）、精神病、統合失調症、不安神経症（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病などの双極性障害を含む）、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、聴力障害、耳鳴、黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、痛み（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意力欠陥／多動性障害、ならびに行動障害。  特に、このような症状または疾病は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害である。
【０１５０】
上記中枢神経系障害は、広場恐怖、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害であることが好ましい。
【０１５１】
上記中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および薬物誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害であることが好ましい。
【０１５２】
上記中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質・統合失調症型障害からなる群から選択される人格障害であることが好ましい。
【０１５３】
上記中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存、アルコール離脱症状、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱症状、コカイン依存、コカイン離脱症状、ニコチン依存、ニコチン離脱症状、オピオイド依存およびオピオイド離脱症状からなる群から選択される薬物乱用または物質関連障害であることが好ましい。
【０１５４】
上記中枢神経系障害は、神経性無食欲症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害であることが好ましい。
【０１５５】
上記中枢神経系障害は、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害であることが好ましい。
【０１５６】
上記中枢神経系障害は、片頭痛であることが好ましい。
【０１５７】
上記中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣を伴う全般てんかん、小発作重積状態、大発作重積状態、部分てんかん（意識障害を伴うもの、伴わないもの）、乳児痙攣、持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患であることが好ましい。
【０１５８】
上記中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害であることが好ましい。
【０１５９】
上記中枢神経系障害は、せん妄、薬物誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、薬物誘発性持続性認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害であることが好ましい。
【０１６０】
上述した障害のうち、統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安神経症、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害などの精神病の治療が特に重要である。
【０１６１】
上述した障害のうち、不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病およびてんかんの治療が特に重要である。
【０１６２】
現時点で、アメリカ精神医学会の『精神疾患の診断・統計マニュアル第四版』（ＤＳＭ−ＩＶ）には、本願明細書中に記載の障害を同定するための診断ツールが掲載されている。当業者は、本願明細書中に記載の神経学的および精神医学的な障害のための他の命名法、疾病分類学、および分類体系が存在すること、および、これらは医学的および科学的な発展とともに進展することを認識している。
【０１６３】
そのため、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療のための一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０１６４】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療において使用する一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０１６５】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療または予防、特に治療のための一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物にも関連する。
【０１６６】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病症状の治療または予防を目的とした医薬品の製造における、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物の使用にも関連する。
【０１６７】
また、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病症状の治療を目的とした医薬品の製造における、一般式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩もしくはその溶媒和物の使用にも関連する。
【０１６８】
本発明の化合物は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の治療または予防を目的として、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みると、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病に罹患したヒトを含む温血動物を治療する方法およびヒトを含む温血動物において本明細書で先に記載したうちの任意の疾病を治療する方法が提供されている。
【０１７０】
該方法には投与方法、すなわち、式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体および薬学的に許容し得るその酸もしくは塩基付加塩またはその溶媒和物の治療的に有効な量を、ヒトを含む温血動物に対して、全身投与または局所投与、好ましくは経口投与する方法、が含まれる。
【０１７１】
それゆえ、本発明は、本明細書で先に記載したうちの任意の疾病の予防および／または治療する方法であって、本発明の化合物の治療的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関連する。
【０１７２】
当業者であれば、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量とはｍＧｌｕＲ2の活性を調節する上で充分な量であること、また、この量がとりわけ、疾病の種類、薬剤中の該化合物の濃度および患者の症状によって変わることを認識している。一般的には、本明細書において記載したようなｍＧｌｕＲ2の調節が効果を示す障害を治療するための薬剤として投与するＰＡＭの量は、主治医が症例毎に決定する。
【０１７３】
一般的には、好適な投与量とは、治療部位におけるＰＡＭ濃度が0．5ｎＭ〜200μＭの範囲、通常は5ｎＭ〜50μＭとなる量である。このような治療濃度とするためには、治療の必要な患者に対する1日当たりの有効な治療量は、約0．01ｍｇ／ｋｇから約50ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約0．01ｍｇ／ｋｇから約25ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは約0．01ｍｇ／ｋｇから約10ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは約0．01ｍｇ／ｋｇから約2．5ｍｇ／ｋｇ体重であり、更により好ましくは約0．05ｍｇ／ｋｇから約1ｍｇ／ｋｇ体重であり、更により好ましくは約0．1ｍｇ／ｋｇから約0．5ｍｇ／ｋｇ体重であると考えられる。 治療効果を生じるために必要な本発明の化合物（本明細書において活性成分とも称される）の量は、当然のこととして、事例毎に異なる。すなわち、特定の化合物、投与経路、被投与体の年齢および症状ならびに治療の対象となっている特定の障害や疾病に応じて変化する。治療方法には、活性成分を1日当たり1回から4回投与する処方があってよい。このような治療方法の場合には、投与前に本発明の化合物を調製しておくことが望ましい。本明細書において後述するように、好適な薬剤は、容易に入手可能な公知の添加物を用いて、既知の手順によって調製する。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ2のこの正のアロステリック調節因子はグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ2の反応を増強するので、本発明の方法が内因性のグルタミン酸を利用することは好都合である。
【０１７５】
ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子は、式（Ｉ）の化合物を含めて、ｍＧｌｕＲ2のアゴニストに対する反応を増強するので、本発明の範囲は、ｍＧｌｕＲ2アゴニストと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによって、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害を治療することにまで及ぶと理解される。
【０１７６】
ｍＧｌｕＲ2アゴニストの例として、例えば、ＬＹ-379268、ＤＣＧ-ＩＶ、ＬＹ-354740、ＬＹ-404039、ＬＹ-544344、ＬＹ-2140023、ＬＹ-181837、ＬＹ-389795、ＬＹ-446433、ＬＹ-450477、タラグルメタッド[talaglumetad]、ＭＧＳ0028、ＭＧＳ0039、(-)-2-オキサ-4-アミノビシクロ［3．1．0］ヘキサン-4，6-ジカルボン酸、(+)-4-アミノ-2-スルホニルビシクロ［3．1．0］ヘキサン-4，6-ジカルボン酸、(+)-2-アミノ-4-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，4Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，3Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-3-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，3Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、(+)-4-アミノ-2-スルホリニルビシクロ［3．1．0］ヘキサン-4，6-ジカルボン酸、(+)-2-アミノ-4-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-オキソビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，4Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-4-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、1Ｓ，2Ｒ，3Ｒ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-3-フルオロ・ビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸、または、1Ｓ，2Ｒ，3Ｓ，5Ｓ，6Ｓ-2-アミノ-6-フルオロ-3-ヒドロキシビシクロ［3．1．0］ヘキサン-2，6-ジカルボン酸が挙げられ、より好ましくは、ｍＧｌｕＲ2アゴニストは、ＬＹ-379268、ＤＣＧ-ＩＶ、ＬＹ-354740、ＬＹ-404039、ＬＹ-544344、または、ＬＹ-2140023が挙げられる。本発明の化合物は、1以上の他の薬物と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物または当該他の薬物が有効であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減において利用することができる。この場合、薬物の組み合わせは、いずれの薬物を単独で用いるより安全であるか、またはより効果的である。
【０１７７】
〔医薬組成物〕
本発明は、本明細書に記載の障害など、ｍＧｌｕＲ2受容体の調節が有効である疾病を予防または治療するための組成物にも関する。活性成分のみを投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として調製する方が望ましい。それゆえ、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明の化合物（特に、式（Ｉ）による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物またはその立体化学的な異性体）の治療的に有効な量を含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、「許容し得る」ものでなければならないが、それは、該組成物の他の成分と適合性があり、かつ該組成物の投与を受ける被投与体に対して有害ではないという意味である。
【０１７８】
本発明による化合物（特に、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物およびその立体化学的な異性体）またはこれらの任意のサブグループもしくは組合せは、投与目的に応じた様々な剤型で処方することができる。適切な組成物として、通常、薬物を全身投与するために用いるすべての組成物を挙げることができる。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、薬学の分野で公知である任意の方法によって調製することができ、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏらが記載している方法を用いることができる（Remington’s Pharmaceutical Sciences (第18版、Mack Publishing Company, 1990)、特に第8章「医薬調製物とその製造」を参照)。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（場合により塩形態）の治療的に有効な量を、均一な混合物[intimate admixture]として、薬学的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせる。該担体または希釈剤は、投与に望ましい調製形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、局所投与、直腸内投与、経皮投与、非経注射または吸入投与にとって好適な単位剤形をとることが望ましい。例えば、経口剤として組成物を調製する際、通常の薬剤の媒体を任意に用いることができる。例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液および溶液などのような経口液剤を調製する場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどを用いてよく、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、例えば、澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いてよい。投与が簡単であることから、経口投与が好まれ、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口単位剤形となるが、この場合には、固体薬剤担体が用いられることは言うまでもない。非経口組成物の場合、担体は、通常少なくとも大部分は滅菌水であるが、例えば、界面活性剤などの他の成分が溶解性を補助する目的で含まれていてよい。例えば、注射剤であれば、担体が生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含むように調製することができる。懸濁注射剤も調製してよく、この場合には、好適な液体担体や懸濁剤などを用いてよい。また、使用の直前に液体形態の調製物に変換することを意図した固体形態の調製物も本発明の範囲に該当する。経皮投与に好適な組成物の場合、担体には、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意に含んでよく、また、適宜、任意の特質を有する好適な添加剤を低割合で組み合わせてよいが、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を及ぼさないものである。該添加剤は、皮膚への投与を容易にするものであっても、および／または、所望する組成物の調製に有用なものであってもよい。これら組成物は、多様な方法で投与することができ、例えば、経皮パッチとして、スポット剤として、軟膏として投与してよい。
【０１８０】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述した医薬組成物を単位剤形として処方することは特に好都合である。本明細書中に用いられる「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に独立した単位をいい、各単位には、必要な薬剤担体と合わせて所望の治療効果を生じるよう計算された活性成分の規定量が含まれている。このような単位剤形の例として、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む。）、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウェーハ、坐薬、注射剤または懸濁剤などの他、小さじ一杯分や大さじ一杯分およびこれらを複数に分割したものがある。
【０１８１】
本発明の化合物は、経口投与可能な化合物であるため、経口投与を補助する化合物を含む医薬組成物は、特に好都合である。
【０１８２】
医薬組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはその誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン（例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリン）を用いることは好都合である。また、アルコールなどの共溶媒は、医薬組成物中に含まれる本発明の化合物の溶解性および／または安定性を向上する場合がある。
【０１８３】
当業者に周知であるように、投与の正確な用量および頻度は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、治療対象となっている特定の症状、治療対象症状の重篤度、年齢、体重、性別、障害の範囲および特定の患者の全身状態ならびに個人が服用している他の薬物に左右される。さらにまた、このような1日分の有効量は、治療対象が示す反応および／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減量も増量も可能であることは明らかである。
【０１８４】
投与様式に応じて、医薬組成物は、活性成分を0．05〜99重量％、好ましくは0．1〜70重量％、より好ましくは0．1〜50重量％の量含み、薬学的に許容し得る担体を1〜99．95重量％、好ましくは30〜99．9重量％、より好ましくは50〜99．9重量％の量で含む（パーセンテージは全て該組成物の総重量に基づく）。
【０１８５】
既に述べたように、本発明は、本発明の化合物および1以上の他の薬物を含む医薬組成物を薬剤として使用すること、あるいは、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減に使用することにも関する。薬剤の製造にこのような組成物を使用することに加え、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または症状の治療、予防、抑制、改善、またはその危険性の低減を目的とする薬剤の製造にこのような組成物を使用することも、想定されている。本発明は、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ2のオルトステリックアゴニストとの組合せにも関する。本発明は、医薬として使用するこのような組合せにも関する。本発明は、（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックアゴニストとを含有する製品であって、ヒトを含む哺乳動物における症状の治療または予防において、同時に、別個に、または順に使用する複合剤[combined preparation]としての製品にも関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。このような複合剤や生成物に含まれる種々の薬物は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに単一の調製物中に混合してもよいが、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに別個の調製物に分けておいてもよい。
【実施例】
【０１８６】
以下に、本発明について実施例を示して詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらによって限定されるものではない。
【０１８７】
〔化学〕
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は販売元から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。
【０１８８】
以下、「ＣＩ」は、化学イオン化を意味する；「ＤＡＤ」は；ダイオードアレイ検出器を意味する；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミドを意味する；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する；「ＤＣＥ」は、1，2‐ジクロロエタンを意味する；「ＢＩＮＡＰ」は、1，1’-［1，1’-ビナフタレン］-2，2’-ジイルビス［1，1-ジフェニル-ホスフィン］を意味する；「ＤＢＵ」は、1，8-ジアザ[ｄｉａｚａ]-7-ビシクロ〔5．4．0〕ウンデセンを意味する；「ｌ」または「Ｌ」は、リットルを意味する；「ＬＲＭＳ」は、低解像度マススペクトル分析／スペクトルを意味する；「ＨＲＭＳ」は、高解像度質量スペクトル／スペクトロメトリを意味する；「ＮＨ4Ａｃ」は、酢酸アンモニウムを意味する；「ＮＨ4ＯＨ」は、水酸化アンモニウムを意味する；「ＮａＨＣＯ3」は、炭酸水素ナトリウムを意味する；「Ｅｔ2Ｏ」は、ジエチルエーテルを意味する；「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意味する；「ＭｇＳＯ4」は、硫酸マグネシウムを意味する；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する；「ＥＳ」は、エレクトロスプレーを意味する；「Ｎａ2ＳＯ4」は、硫酸ナトリウムを意味する；「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルを意味する；「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムを意味する；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する；「ＮＨ3」は、アンモニアを意味する；「Ｎａ2Ｓ2Ｏ3」は、チオ硫酸ナトリウムを意味する；「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する；「ｍｐ」は、融点を意味する；「min」は、分を意味する；「ｈ」は、時間を意味する；「ｓ」は、秒を意味する；「ｒ．ｔ．」は室温を意味する；「Ｅｔ3Ｎ」または「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する；「ＴＯＦ」は、飛行時間を意味する；「ＮＨ4Ｃｌ」は、塩化アンモニウムを意味する；「Ｃｓ2ＣＯ3」は、セシウム炭酸塩を意味する；「Ｋ2ＣＯ3」は、炭酸カリウムを意味する；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）を意味する。
【０１８９】
マイクロ波加熱反応は、単一モード反応器（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標） Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ社製）、または多重モード反応器（ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ、マイルストーン社製）で実施した。
【０１９０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル60Ｆ254プレート（メルク社製）で実施し、試薬用溶媒を用いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、粒子径60Å、メッシュ230〜400のシリカゲル（メルク社製）を用い、標準的な手技により行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク社製の既成カートリッジ（不規則形状シリカ、粒子径15〜40μｍ、使い捨て順相フラッシュカラム）を用いて、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＳＰＯＴシステムまたはＦＬＡＳＨシステムにより実施した。
【０１９１】
説明１
2,4-ジブロモ-ニコチノニトリル(D1) 
【０１９２】
【化３８】
0005707391.tif 000039
【０１９３】
市販の4−メトキシ−2−オキソ−1，2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボニトリル（95．47ｇ、333ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．21642−98−8］のＣＨ3ＣＮ溶液（670ｍＬ）に、オキシ臭化リン（Ｖ）（250ｇ、166ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた懸濁液を60℃で16時間加熱した。室温に冷却後、該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し水で洗浄した。有機層を分取し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて減圧乾固した。このようにして得られた粗生成物をＤＩＰＥで摩砕[triturate]して、白色の固体である中間体化合物Ｄ1（34．5ｇ、79％）を得た。
【０１９４】
説明2
4-ベンジルオキシ-2-ブロモ-ニコチノニトリル(D2)
【０１９５】
【化３９】
0005707391.tif 000040
【０１９６】
0℃に冷却したＮａＨ（1．756ｇ、45．818ｍｍｏｌ、鉱油中60％）のＤＭＦ懸濁液（200ｍＬ）にベンジルアルコール（4．542ｇ、42ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を5分間撹拌した。その後、中間体化合物Ｄ1（10ｇ、38．18ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物は、温度を室温まで徐々に上昇させ、1時間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチしＨ2Ｏで希釈した。生じた混合物に対してＥｔ2Ｏによる抽出を行った。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）の後、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／1％までのＮＨ3（7Ｍ）−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ2（9．2ｇ、83％）を得た。
【０１９７】
説明3
4-ベンジルオキシ-2-ヒドラジノ-ニコチノニトリル(D3)
【０１９８】
【化４０】
0005707391.tif 000041
【０１９９】
中間体化合物Ｄ2（1．2ｇ、4．15ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（12ｍＬ）にヒドラジン一水和物（0．416ｇ、8．301ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下1分間150℃で加熱した。冷却後、更にヒドラジン一水和物（1当量）を該混合物に加え、その後マイクロ波照射下0．5分間150℃で加熱した。冷却後、該反応混合物を減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、中間体化合物Ｄ3（0．95ｇ、95％）を得た。
【０２００】
説明4
N'-(4-ベンジルオキシ-3-シアノ-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D4)
【０２０１】
【化４１】
0005707391.tif 000042
【０２０２】
中間体化合物Ｄ3（4．099ｇ、17．06ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（112ｍＬ）に、トリエチルアミン（2．76ｇ、27．294ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル酢酸クロリド（3．438ｇ、29ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で20分間撹拌した後、減圧乾固して中間体化合物Ｄ4を得た（5ｇ、91％）。Ｄ4はさらなる精製をせずに用いた。
【０２０３】
説明5 
7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル(D5)
【０２０４】
【化４２】
0005707391.tif 000043
【０２０５】
中間体化合物Ｄ4（1．4ｇ、4．343ｍｍｏl）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（0．810ｍL、8．686ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（15ｍＬ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、該混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）の後、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／2％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ5（0．650ｇ、64％）を得た。
【０２０６】
説明6
2,3-ジクロロ-4-ヨード-ピリジン(D6)
【０２０７】
【化４３】
0005707391.tif 000044
【０２０８】
−78℃に冷却したｎ−ブチルリチウム（27．6ｍＬ、69ｍｍｏｌ、2．5Ｍヘキサン溶液）の乾燥Ｅｔ2Ｏ溶液（150ｍＬ）に、窒素雰囲気下2，2，6，6−テトラメチルピペリジン（11．64ｍＬ、69ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。次に、2，3−ジクロロピリジン（10ｇ、67．57ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（75ｍＬ）を滴下した。該混合物を−78℃で30分間撹拌した後、ヨウ素（25．38ｇ、100ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（75ｍＬ）を加えた。該混合物を一晩かけて室温に戻し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで二度抽出した。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて減圧乾固を行った。該粗残留物をヘプタン中で沈殿させて濾取し、濃縮して、薄クリーム色の固体である中間体化合物Ｄ6（8．21ｇ、44％）を得た。
【０２０９】
説明7
(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン2-イル)-ヒドラジン(D7) 
【０２１０】
【化４４】
0005707391.tif 000045
【０２１１】
中間体化合物Ｄ6（8ｇ、29．21ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン溶液（450ｍＬ）にヒドラジン一水和物（14．169ｍＬ、175．255ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物を密封チューブ中80℃で16時間加熱した。冷却後、ＮＨ4ＯＨ（32％水溶液）を該反応混合物に加えた後、減圧乾固した。このようにして得られた白色の固体残留物にＥｔＯＨを加えて加熱した。このようにして得られた懸濁液を放置冷却して沈殿を濾取し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥器中で乾燥して、白色の固体である中間体化合物Ｄ7（2．67ｇ、52％）を得た。
【０２１２】
説明 8
N'-(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D8)
【０２１３】
【化４５】
0005707391.tif 000046
【０２１４】
0℃に冷却した中間体化合物Ｄ7（0．73ｇ、2．709ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（8ｍＬ）にトリエチルアミン（0．562ｍＬ、4．064ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル酢酸クロリド（0．385ｇ、3．251ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この混合物にＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。生じた溶液に対してＤＣＭによる抽出を行った。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）の後、減圧乾固して中間体化合物Ｄ8（0．94ｇ、99％）を得た。
【０２１５】
説明 9
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-ヨード-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D9)
【０２１６】
【化４６】
0005707391.tif 000047
【０２１７】
中間体化合物Ｄ8（0．74ｇ、2．389ｍｍｏl）を160℃で40分間加熱した。冷却の後、茶色のゴム状物質をＤＩＰＥで摩砕して、中間体化合物Ｄ9（0．74ｇ、93％）を得た。
【０２１８】
説明 10
N'-(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド(D10)
【０２１９】
【化４７】
0005707391.tif 000048
【０２２０】
0℃に冷却した中間体化合物Ｄ7（2．528ｇ、9．38ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（15ｍＬ）に、トリエチルアミン（3．244ｍＬ、23．45ｍｍｏｌ）および3，3，3−トリフルオロプロピオン酸クロリド（1．924ｇ、13．132ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌し、撹拌時間の終了後に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。生じた溶液に対してＤＣＭによる抽出を行った。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）の後、減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＤＩＰＥで摩砕し、中間体化合物Ｄ10（4ｇ、55％）を得た。
【０２２１】
説明 11
8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-ヨード-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D11)
【０２２２】
【化４８】
0005707391.tif 000049
【０２２３】
中間体化合物Ｄ10（4ｇ、5．27ｍｍｏl）を170℃で4時間加熱した。冷却の後、茶色のゴム状物質をＤＩＰＥで摩砕した。このようにして得られた固体にＭｅＯＨを加え、生じた懸濁液を濾過し、次いで母液を減圧乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ（7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）／ＥｔＯＡｃの濃度勾配）により精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ11（0．85ｇ、45％）を得た。
【０２２４】
説明 12
2,4-ジクロロ-3-ヨード-ピリジン(D12)
【０２２５】
【化４９】
0005707391.tif 000050
【０２２６】
−78℃に冷却した2，4−ジクロロピリジン（5．2ｇ、35．137ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（3．911ｇ、38．651ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（40ｍＬ）に、窒素雰囲気においてｎ−ブチルリチウム（24．157ｍＬ、38．651ｍｍｏl、1．6Ｍヘキサン溶液）を滴下した。生じた反応混合物を−78℃で45分間撹拌した後、ヨウ素（9．81ｇ、38．651ｍｍｏl）を含む乾燥ＴＨＦ溶液（20ｍＬ）を滴下し、該混合物を更に−78℃で1時間撹拌した。混合物の温度を室温まで戻し、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）およびＮａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、減圧濃縮を行った。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘプタン／20％までのＤＣＭ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ12（7．8ｇ、81％）を得た。
【０２２７】
説明 13
2,4-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン(D13)
【０２２８】
【化５０】
0005707391.tif 000051
【０２２９】
中間体化合物Ｄ12（2ｇ、7．302ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（50ｍＬ）にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルエステル（1．858ｍＬ、14．605ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．680−15−9］およびヨウ化銅（Ｉ）（2．796ｇ、14．605ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を密閉チューブ中にて100℃で5時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ）により精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ13（1．5ｇ、95％）を得た。
【０２３０】
説明 14
4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-2-クロロ-ピリジン(D14) 
【０２３１】
【化５１】
0005707391.tif 000052
【０２３２】
0℃に冷却したＮａＨ（0．487ｇ、12．732ｍｍｏｌ、鉱油分60％）のＤＭＦ懸濁液（50ｍＬ）に、ベンジルアルコール（1．262ｍＬ、12．2ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を2分間撹拌した。その後、中間体化合物Ｄ13（2．5ｇ、11．575ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を1時間撹拌しつつ徐々に室温に戻し、水でクエンチしてＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はヘプタン／ＤＣＭの濃度勾配）により精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ14（1．1ｇ、33％）を得た。
【０２３３】
説明15
(4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン(D15)
【０２３４】
【化５２】
0005707391.tif 000053
【０２３５】
中間体化合物Ｄ14（1．09ｇ、3．789ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン懸濁液（9ｍＬ）にヒドラジン一水和物（3．676ｍＬ、75．78ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下160℃で30分間加熱した。冷却後、得られた溶液を減圧濃縮した。このようにして得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧乾固して白色の固体である中間体化合物Ｄ15（0．890ｇ、83％）を得た。
【０２３６】
説明 16
N'-(4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D16)
【０２３７】
【化５３】
0005707391.tif 000054
【０２３８】
中間体化合物Ｄ15（0．890ｇ、3．142ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（3ｍＬ）にトリエチルアミン（0．653ｇ、4．713ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル酢酸クロリド［Ｃ．Ａ．Ｓ．543222−65−5］（0．373ｇ、3．142ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、減圧乾固して中間体化合物Ｄ16（1．1ｇ、96％）を得た。
【０２３９】
説明 17
7-クロロ-8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D17)
【０２４０】
【化５４】
0005707391.tif 000055
【０２４１】
中間体化合物Ｄ16（1．14ｇ、1．872ｍｍｏl）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（0．349ｇ、3．744ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（10ｍＬ）をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、得られた反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／20％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して白色の固体として中間体化合物Ｄ17（0．261ｇ、51％）を得た。
【０２４２】
説明 18
2,3-ジクロロ-4-フェニル)-ピリジン(D18)
【０２４３】
【化５５】
0005707391.tif 000056
【０２４４】
中間体化合物Ｄ6（0．5ｇ、1．826ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（5ｍＬ）に、窒素雰囲気においてフェニルボロン酸（0．267ｇ、2．191ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．211ｇ、0．183ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（5ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までのＭｅＯＨ）で精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ18（0．4ｇ、98％）を得た。
【０２４５】
説明19
[3-クロロ-4-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン(D19)
【０２４６】
【化５６】
0005707391.tif 000057
【０２４７】
中間体化合物Ｄ18（0．4ｇ、1．785ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（4ｍＬ）にヒドラジン一水和物（1．732ｍＬ、35．7ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下160℃で20分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた残留物にＤＣＭを加え、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧乾固して白色の固体である中間体化合物Ｄ19（0．3ｇ、77％）を得た。
【０２４８】
説明 20
8-クロロ-7-(4-フェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D20)
【０２４９】
【化５７】
0005707391.tif 000058
【０２５０】
中間体化合物Ｄ19（0．25ｇ、1．138ｍｍｏl）およびオルトギ酸トリエチル（2．839ｍＬ、17．071ｍｍｏｌ）のキシレン溶液（3ｍＬ）を密閉チューブ中180℃で1時間加熱した。冷却後、生じた混合物を減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、中間体化合物Ｄ20（0．211ｇ、80％）を得た。
説明 21
3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2,6-ジメチル-ピリジン (D21)
【０２５１】
【化５８】
0005707391.tif 000059
【０２５２】
2，6−ジメチル−3−ピリジノール（3ｇ、24．35ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（30ｍＬ）に、室温でＣｓ2ＣＯ3（15．87ｇ、48．71ｍｍｏｌ）および3，4−ジフルオロ−1−ニトロ−ベンゼン（3．87ｇ、24．35ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を還流下で2時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ21（5．88ｇ、92％）を得た。
【０２５３】
説明 22
4-(2,6-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン (D22)
【０２５４】
【化５９】
0005707391.tif 000060
【０２５５】
中間体化合物Ｄ21（5．88ｇ、22．44ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（200ｍＬ）を10％パラジウム活性炭（0．58ｇ）の存在下、水素雰囲気において室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固して、中間体化合物Ｄ22（5．20ｇ、＞99％）を得た。Ｄ22はさらなる精製はせずに用いた。
【０２５６】
説明 23
3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2,6-ジメチル-ピリジン(D23)
【０２５７】
【化６０】
0005707391.tif 000061
【０２５８】
中間体化合物Ｄ22（7．7ｇ、33．2ｍｍｏｌ）のＨＢｒ水溶液（75ｍＬ、48％）を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（4．57ｇ、66．3ｍｍｏｌ）の水溶液（75ｍＬ）を45分かけて滴下した。該反応混合物の温度を室温まで戻し、更に15分間撹拌した。次に、該混合物を0℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）（4．0ｇ、28．4ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。0℃で15分間撹拌を継続した後、該混合物の温度を室温まで戻し、更に15分間撹拌した。次に、該反応混合物を温度140℃で1．5時間加熱した。該混合物を室温にまで冷却し、Ｋ2ＣＯ3飽和水溶液で注意深く中和した。次にＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はヘプタンからヘプタン／10％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ23（8．75ｇ、89％）を得た。
【０２５９】
説明 24
3-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-2,6-ジメチル-ピリジン (D24)
【０２６０】
【化６１】
0005707391.tif 000062
【０２６１】
中間体化合物Ｄ23（1ｇ、3．377ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン（8ｍＬ）およびＤＭＦ（4ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（2．572ｇ、10．13ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（0．964ｇ、10．13ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．083ｇ、0．101ｍｍｏｌ、［ＣＡＳ95464−05−4］）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機分画を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてＤＣＭ／7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液の濃度勾配）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ24（0．85ｇ、73％）を得た。
【０２６２】
説明 25
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン 1-オキシド (D25)
【０２６３】
【化６２】
0005707391.tif 000063
【０２６４】
4−ブロモ−2−フルオロフェノール（3．44ｍＬ、31．41ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン溶液（20ｍＬ）に、室温で水素化ナトリウム（1．34ｇ、56ｍｍｏl、鉱油中60％）を数回に分けて加えた。20分間撹拌後、4−ニトロ−2−ピコリンＮ−オキシド（5．6ｇ、36．12ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下180℃で60分間加熱した。室温まで冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃ（250ｍＬ）で希釈し、水（250ｍＬ）で洗浄した後、さらにＥｔＯＡｃ（2×150ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ25を得た（4．36ｇ、47％）。
【０２６５】
説明 26
4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-2-メチル-ピリジン (D26)
【０２６６】
【化６３】
0005707391.tif 000064
【０２６７】
中間体化合物Ｄ25（2ｇ、6．709ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン（16ｍＬ）およびＤＭＦ（8ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（5．111ｇ、20．127ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（1．975ｇ、20．127ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．165ｇ、0．201ｍｍｏｌ、［ＣＡＳ95464−05−4］）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（20ｍＬ）で抽出した。有機分画を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭからＤＣＭ／20％までのＡｃＯＥｔ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ26（1．45ｇ、65％）を得た。
【０２６８】
説明 27
4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン (D27)
【０２６９】
【化６４】
0005707391.tif 000065
【０２７０】
4−ブロモ−2−クロロフェノール（4ｇ、19．28ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−4−ピラノール（2．20ｍＬ、23．13ｍｍｏｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（17．29ｇ、39．29ｍｍｏｌ、アルゴノート社より購入、ローディング量：2．23ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物をＤＣＭ（250ｍＬ）中に懸濁した後、0℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（6．65ｇ、28．92ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、該反応混合物を室温まで戻し、2時間撹拌した。樹脂を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／2％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧濃縮して無色オイル中間体化合物Ｄ27（5．38ｇ、95％）を得た。
【０２７１】
説明 28
4-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-テトラヒドロ-ピラン (D28)
【０２７２】
【化６５】
0005707391.tif 000066
【０２７３】
中間体化合物Ｄ27（2ｇ、6．85ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン（10．8ｍＬ）およびＤＭＦ（1．2ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（2．01ｇ、8．23ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（2．01ｇ、20．55ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．16ｇ、0．2ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過した。該珪藻土パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出層をブライン[brine]で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧除去して、中間体化合物Ｄ28（100％）を粗生成物として得た。Ｄ28はさらなる精製はせずに用いた。
【０２７４】
説明 29
2,3-ジクロロ-4-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン (D29)
【０２７５】
【化６６】
0005707391.tif 000067
【０２７６】
中間体化合物Ｄ6（0．390ｇ、1．424ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（8．25ｍL）に、窒素雰囲気において、中間体化合物Ｄ28（0．530ｇ、1．566ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．082ｇ、0．0712ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2．75ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ）で精製した。所望する分画を回収し、減圧濃縮して無色オイル中間体化合物Ｄ29（0．387ｇ、76％）を得た。Ｄ29は、放置すると固化した。
【０２７７】
説明30
{3-クロロ-4-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ヒドラジン (D30)
【０２７８】
【化６７】
0005707391.tif 000068
【０２７９】
中間体化合物Ｄ29（0．387ｇ、1．079ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（8ｍＬ）懸濁液にヒドラジン一水和物（1．047ｍＬ、21．581ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下160℃で20分間加熱した。冷却後、該反応混合物にヒドラジン一水和物（0．26ｍＬ）を追加し、再度マイクロ波照射下160℃で20分間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた残留物をＤＣＭに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）の後、減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、融点173．3℃の白色の固体である中間体化合物Ｄ30（0．213ｇ、56％）を得た。 
【０２８０】
説明 31
N'-{3-クロロ-4-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド(D31)
【０２８１】
【化６８】
0005707391.tif 000069
【０２８２】
中間体化合物Ｄ30（0．213ｇ、0．601ｍｍｏl）の乾燥ＤＣＭ溶液（7ｍＬ）を0℃に冷却した。トリエチルアミン（0．126ｍＬ、0．902ｍｍｏl）および3，3，3−トリフルオロプロピオン酸クロリド［Ｃ．Ａ．Ｓ．41463−83−6］（0．087ｍＬ、0．691ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物の温度を徐々に室温にまで戻し、1時間撹拌した。該混合物を減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＤＩＰＥで摩砕し、融点190．8℃の中間体化合物Ｄ31（0．240ｇ、86％）を得た。
【０２８３】
説明 32
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン(D32)
【０２８４】
【化６９】
0005707391.tif 000070
【０２８５】
4−ブロモ−2−クロロフェニルアミン（4ｇ、19．37ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−4Ｈ−ピラン−4−オン（2．69ｍＬ、29．05ｍｍｏl）、オーブンで乾燥した4Åモレキュラーシーブ（2ｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（6．12ｇ、29．05ｍｍｏl）のＤＣＥ（100ｍＬ）混合物を、室温で72時間撹拌した。該混合物を珪藻土バッドで濾過した。次に、該珪藻土パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて減圧濃縮を行った。このようにして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／5％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧濃縮して茶色いオイル状の中間体化合物Ｄ32（4．83ｇ、86％）を得た。
【０２８６】
説明 33
[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン (D33)
【０２８７】
【化７０】
0005707391.tif 000071
【０２８８】
中間体化合物Ｄ32（2ｇ、6．88ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン（10．8ｍＬ）およびＤＭＦ（1．2ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（2．09ｇ、8．25ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（2．02ｇ、20．64ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．16ｇ、0．2ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、該珪藻土パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出層をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を減圧除去して、中間体化合物Ｄ33（100％）を粗生成物として得た。Ｄ33は精製せずに用いた。
【０２８９】
説明 34
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-シクロプロピル-アミン (D34)
【０２９０】
【化７１】
0005707391.tif 000072
【０２９１】
4−ブロモ−2−クロロアニリン［Ｃ．Ａ．Ｓ．38762−41−3］（1ｇ、4．843ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（19ｍＬ）およびＭｅＯＨ（10ｍＬ）溶液に、［（1−エトキシシクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン（1．199ｍＬ、5．57ｍｍｏl）を室温で滴下した。次に、該反応混合物をＮ2雰囲気において、67〜69℃で3時間還流させた。該混合物を減圧濃縮して粗オイルを得た。還流コンデンサー、メカニカルスターラーおよび温度計を装着した200ｍＬ四頚フラスコに、ＮａＢＨ4（0．366ｇ、9．687ｍｍｏl）および無水ＴＨＦ（10ｍＬ）を入れた。5℃まで冷却した後、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ錯体（1．228ｍＬ、9．687ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物をＮ2雰囲気において5℃で1時間撹拌した。該粗オイルをＴＨＦ（5ｍＬ）に溶解し、5〜10℃で20分間かけて滴下した。室温で5時間撹拌した後、2時間還流させた。その後、ＴＨＦを留去し、混合物を室温にまで冷却し水中に注いだ。生じた混合物に対してＥｔ2Ｏによる抽出を行った。該Ｅｔ2Ｏ層を水洗、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）の後、Ｅｔ2Ｏを減圧除去した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は99：1のヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ34を得た（0．390ｇ、32．6％）。
【０２９２】
説明 35
[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロプロピル-アミン (D35)
【０２９３】
【化７２】
0005707391.tif 000073
【０２９４】
ビス（ピナコラト）ジボロン（0．643ｇ、2．531ｍｍｏl）および酢酸カリウム（0．466ｇ、4．746ｍｍｏl）を中間体化合物Ｄ34（0．390ｇ、1．582ｍｍｏl）のジオキサン（2ｍＬ）およびＤＭＦ（0．5ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．0348ｇ、0．0475ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液としてヘプタン）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ35を得た（0．269ｇ、49％）。
【０２９５】
説明 36
2,3-ジクロロ-4-(4-フェノキシ-フェニル)-ピリジン (D36)
【０２９６】
【化７３】
0005707391.tif 000074
【０２９７】
中間体化合物Ｄ6（0．5ｇ、1．826ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（11．25ｍL）に、窒素雰囲気において4−フェノキシフェニルボロン酸［Ｃ．Ａ．Ｓ．51067−38−0］（0．469ｇ、2．191ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．105ｇ、0．0913ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（3．75ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は、ＤＣＭ）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ36（0．498ｇ、86％）を得た。
【０２９８】
説明 37
[3-クロロ-4-(4-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン (D37)
【０２９９】
【化７４】
0005707391.tif 000075
【０３００】
中間体化合物Ｄ36（0．498ｇ、1．575ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（12ｍＬ）にヒドラジン一水和物（7．64ｍＬ、15．75ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で20分間加熱した。冷却後、更にヒドラジン一水和物（0．76ｍＬ）を反応混合物に加え、該混合物を再度マイクロ波照射下160℃で1時間加熱した後、95℃で16時間加熱を行った。冷却後、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／3％までのＭｅＯＨ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して融点173．3℃の中間体化合物Ｄ37を得た（0．42ｇ、86％）。
【０３０１】
説明 38
N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-アミン (D38) 
【０３０２】
【化７５】
0005707391.tif 000076
【０３０３】
4−ブロモ−2−クロロフェニルアミン（6ｇ、29．06ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ38762−41−3］、1，4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール［ＣＡＳ4746−97−8］、（6．908ｇ、43．59ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（9．239ｇ、43．59ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（100ｍＬ）と酢酸（0．2ｍＬ）の混合物を室温で2日間撹拌した。該混合物を珪藻土パッドで濾過しＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、塩化ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて減圧濃縮を行った。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は4：1のＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ38（8．57ｇ、85％）を得た。
【０３０４】
説明 39
N-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル-アミン (D39) 
【０３０５】
【化７６】
0005707391.tif 000077
【０３０６】
ビス（ピナコラト）ジボロン（1．099ｇ、4．327ｍｍｏl）および酢酸カリウム（0．566ｇ、5，769ｍｍｏl）を中間体化合物Ｄ38（1ｇ、2．885ｍｍｏl）のジオキサン（3ｍＬ）およびＤＭＦ（0．2ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．063ｇ、0．0865ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はヘプタン／25％までのＡｃＯＥｔ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ39（1．18ｇ、99％）を得た。
【０３０７】
説明 40
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル)-アミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D40)
【０３０８】
【化７７】
0005707391.tif 000078
【０３０９】
中間体化合物Ｄ9（0．439ｇ、1．316ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン混合液（5ｍＬ）に、窒素雰囲気において中間体化合物Ｄ39（0．57ｇ、1．448ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．076ｇ、0．0658ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、更にＰｄ（ＰＰｈ3）4（0．076ｇ、0．0658ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた後、マイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2．5％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ40（0．57ｇ、91％）を得た。
【０３１０】
説明 41
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-(4-オキソ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D41)
【０３１１】
【化７８】
0005707391.tif 000079
【０３１２】
中間体化合物Ｄ40（0．57ｇ、1．204ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（23ｍｇ、0．12ｍｍｏl）の水（11ｍＬ）およびアセトン（6ｍＬ）混合物をマイクロ波照射下110℃で20分間加熱した。冷却後、固体沈殿物をろ取し、減圧乾燥して中間体化合物Ｄ41（0．389ｇ、75％）を得た。
【０３１３】
説明 42
4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-シクロヘキサノン(D42)
【０３１４】
【化７９】
0005707391.tif 000080
【０３１５】
中間体化合物Ｄ38（4ｇ、11．539ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（21．949ｍｇ、0．115ｍｍｏl）の水（6ｍＬ）およびアセトン（3ｍＬ）混合物をマイクロ波照射下110℃で45分間加熱した。室温にまで冷却後、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧濃縮した。該生成混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／0．1％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望の分画を回収し、減圧乾固して白色の固体である中間体化合物Ｄ42（2．17ｇ、62％）を得た。
【０３１６】
説明 43
4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-シクロヘキサノール(D43)
【０３１７】
【化８０】
0005707391.tif 000081
【０３１８】
中間体化合物Ｄ42（2ｇ、5．288ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（40ｍＬ）を−78℃で撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（220ｍｇ、5．816ｍｍｏl）を加えた。該混合物の温度を徐々に室温まで戻しながら、更に16時間撹拌を行った。次に、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、塩化ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた残留物を円形クロマトグラフィー[circular chromatography]（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／5％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ43−ａ（トランス体）（0．380ｇ、23．6％）および中間体化合物Ｄ43−ｂ（シス体）（0．710ｇ、44％）を得た。Ｄ43−ａ（トランス体）融点＞300℃であり、D43-b (シス体) 融点 > 300℃であった。
【０３１９】
説明 44
(トランス)-4-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミノ] シクロヘキサノール(D44)
【０３２０】
【化８１】
0005707391.tif 000082
【０３２１】
ビス（ピナコラト）ジボロン（0．947ｇ、3．729ｍｍｏl）および酢酸カリウム（0．686ｇ、6．992ｍｍｏl）を中間体化合物Ｄ43−ａ（0．710ｇ、2．331ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（5ｍＬ）に加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．051ｇ、0．0699ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液（7Ｍ））により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して無色のオイル状残留物を得たが、この残留物は結晶化して、白色の固体である中間体化合物トランス−Ｄ44（0．950ｇ）を得た。
【０３２２】
説明 45
(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン (D45)
【０３２３】
【化８２】
0005707391.tif 000083
【０３２４】
2，4−ジクロロ−3−ヨウドピリジン［ＣＡＳ343781−36−3］（4．7ｇ、17．16ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン溶液（240ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（5．096ｍＬ、102．962ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物を密閉チューブ中にて80℃で16時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去した。このようにして得られた白色の固体残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧乾固させ、残留物をジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた固体は廃棄した。母液を減圧乾固して、中間体化合物Ｄ45（2．31ｇ、49％）を得た。 
【０３２５】
説明 46
N'-(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-2-エトキシアセトヒドラジド (D46)
【０３２６】
【化８３】
0005707391.tif 000084
【０３２７】
0℃に冷却した中間体化合物Ｄ45（1．54ｇ、5．715ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ懸濁液（39．6ｍＬ）に、トリエチルアミン（1．589ｍＬ、11．43ｍｍｏｌ）およびエトキシ酢酸クロリド（0．77ｇ、6．286ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物にＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）の後、減圧乾固して中間体化合物Ｄ46（2ｇ、98％）を得た。
【０３２８】
説明 47
7-クロロ-3-エトキシメチル-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D47)
【０３２９】
【化８４】
0005707391.tif 000085
【０３３０】
中間体化合物Ｄ46（2ｇ、5．27ｍｍｏl）を160℃で2時間加熱した。冷却の後、茶色のゴム状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの濃度勾配）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固し、融点131．6℃の黄色の固体として中間体化合物Ｄ47（0．930ｇ、49％）を得た。
【０３３１】
説明 48
7-クロロ-3-エトキシメチル-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D48)
【０３３２】
【化８５】
0005707391.tif 000086
【０３３３】
中間体化合物Ｄ47（0．630ｇ、1．866ｍｍｏｌ）とトルエン（15ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気においてメチルボロン酸（0．558ｇ、9．332ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ、0．153ｇ，0．373ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（0．041ｇ、0．187ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（0．773ｇ、5．599ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から10／90までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して融点が92．9℃の中間体化合物Ｄ48（0．105ｇ、24％）を得た。
【０３３４】
説明 49
N'-(4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-2-エトキシアセトヒドラジド(D49) 
【０３３５】
【化８６】
0005707391.tif 000087
【０３３６】
中間体化合物Ｄ15（4ｇ、14．122ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（90ｍＬ）に、0℃でトリエチルアミン（3．915ｍＬ、28．243ｍｍｏｌ）およびエトキシ酢酸クロリド（1．904ｇ、15．534ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を徐々に室温まで戻し、1時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）の後、減圧乾固して中間体化合物Ｄ49（5．04ｇ、96％）を得た。
【０３３７】
説明 50
7-クロロ-3-エトキシメチル-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D50)
【０３３８】
【化８７】
0005707391.tif 000088
【０３３９】
中間体化合物Ｄ49（1．24ｇ、3．357ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（12ｍＬ）にオキシ塩化リン（Ｖ）（0．804ｍＬ、8．393ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。冷却後、生じた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に撹拌しながら注意深く注いだ。生じた水溶液に対してＤＣＭによる抽出を行った。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）の後、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から60／40までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して融点104℃のクリーム色の固体として中間体化合物Ｄ50（0．261ｇ、51％）を得た。
【０３４０】
説明 51
[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-イソプロピル-アミン (D51)
【０３４１】
【化８８】
0005707391.tif 000089
【０３４２】
ビス（ピナコラト）ジボロン（2．816ｇ、11．09ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（2．512ｇ、25．593ｍｍｏｌ）をＮ−（4−ブロモ−2−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルアミン［ＣＡＳ1019541−29−7］（1．98ｇ、8．531ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン溶液（28ｍＬ）に加えた。該混合物を脱気した後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．376ｇ、0．512ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を95℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から0／100までのヘプタン／ＤＣＭ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ51（1．44ｇ、56％）を得た。
【０３４３】
説明 52
2-シクロプロピル-4-ニトロピリジン (D52)
【０３４４】
【化８９】
0005707391.tif 000090
【０３４５】
カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（0．943ｇ、6．37ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（0．0285ｇ、0．126ｍｍｏl）、ジ−1−アダマンチルブチルホスフィン［ＣＡＳ321921−71−5］（0．0678ｇ、0．189ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（6．165ｇ、18．922ｍｍｏｌ）のトルエン（20ｍＬ）および水（4ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気において2−クロロ−4−ニトロピリジン（1ｇ、6．307ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物を98℃で2日間加熱した。冷却後、該混合物を水で洗浄した。有機層を分離し乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から50／50のヘプタン／ＤＣＭ）で精製した。所望する分画を回収し、減圧濃縮して黄色のオイル状中間体化合物Ｄ52（0．800ｇ、77％）を得た。該オイルは、放置すると結晶化した。
説明 53
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-シクロプロピル-ピリジン(D53)
【０３４６】
【化９０】
0005707391.tif 000091
【０３４７】
2−フルオロ−4−ブロモフェノール（0．534ｍＬ、4．873ｍｍｏl）のＤＭＳＯ溶液（10ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（1．345ｇ、9．746ｍｍｏl）および中間体化合物Ｄ52（0．800ｇ、4．873ｍｍｏl）を加えた。該反応混合物を100℃で1．5日間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄しＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から30／70までのヘプタン／ＤＣＭ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ53（1．05ｇ、69％）を得た。
【０３４８】
説明 54
2-シクロプロピル-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-ピリジン (D54)
【０３４９】
【化９１】
0005707391.tif 000092
【０３５０】
中間体化合物Ｄ53（1．02ｇ、3．31ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン溶液（20ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（1．345ｇ、5．296ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（0．975ｇ、9．93ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に窒素ガスをバブリングした後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．146ｇ、0．199ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を95℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はヘプタン／5％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、溶媒を減圧除去して中間体化合物Ｄ54（0．930ｇ、79％）を得た。
【０３５１】
説明 55
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-エチル-ピリジン (D55)
【０３５２】
【化９２】
0005707391.tif 000093
【０３５３】
2−フルオロ−4−ブロモフェノール（0．576ｍＬ、5．258ｍｍｏl）のＤＭＳＯ溶液（8ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（1．451ｇ、10．516ｍｍｏl）および2−エチル−4−ニトロピリジン［ＣＡＳ101860−96−2］（0．800ｇ、5．258ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を100℃で2日間加熱した。この後、該反応混合物に2−フルオロ−4−ブロモフェノール（0．115ｍＬ）を追加し、100℃で更に6時間加熱した。室温まで冷却した後、該反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から30／70までのヘプタン／ＤＣＭ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して中間体化合物Ｄ55（0．985ｇ、63％）を得た。
【０３５４】
説明 56
2-エチル-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-ピリジン (D56)
【０３５５】
【化９３】
0005707391.tif 000094
【０３５６】
中間体化合物Ｄ55（0．985ｇ、3．326ｍｍｏｌ）の1，4−ジオキサン溶液（20ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（1．267ｇ、4．989ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（0．979ｇ、9．97ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物に窒素ガスをバブリングした後、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（1：1）（0．146ｇ、0．199ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を95℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、該混合物を珪藻土パッドで濾過しＤＣＭで洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はヘプタン／10％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、溶媒を減圧除去して中間体化合物Ｄ56（1ｇ、87％）を得た。
【０３５７】
実施例 1
7-[3-フルオロ-4-(2’-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E1) 
【０３５８】
【化９４】
0005707391.tif 000095
【０３５９】
中間体化合物Ｄ11（0．2ｇ、0．553ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（3．5ｍＬ）に、窒素雰囲気において中間体化合物Ｄ26（0．267ｇ、0．609ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．032ｇ、0．0277ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．5ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、1，4−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、最終化合物Ｅ1（0．029ｇ、12％）を得た。
【０３６０】
実施例 2
7-[3-フルオロ-4-(2’-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E2) 
【０３６１】
【化９５】
0005707391.tif 000096
【０３６２】
中間体化合物Ｄ17（0．025ｇ、0．0903ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（1ｍＬ）に、窒素雰囲気下、中間体化合物Ｄ26（0．037ｇ、0．113ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．010ｇ、0．0091ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（0．25ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、1，4−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／3％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ2（0．015ｇ、37％）を得た。
【０３６３】
実施例 3
7-[3-フルオロ-4-(2’,6’-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E3)
【０３６４】
【化９６】
0005707391.tif 000097
【０３６５】
中間体化合物Ｄ11（0．2ｇ、0．553ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（3．5ｍＬ）に、窒素雰囲気において化合物Ｄ24（0．228ｇ、0．664ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．032ｇ、0．0277ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．5ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、1，4−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2．5％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＤＩＰＥで摩砕し、最終化合物Ｅ3（0．032ｇ、12．8％）を得た。
【０３６６】
実施例 4
7-[3-フルオロ-4-(2’,6’-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ]-8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E4) 
【０３６７】
【化９７】
0005707391.tif 000098
【０３６８】
中間体化合物Ｄ17（0．050ｇ、0．181ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（2ｍＬ）に、窒素雰囲気において化合物Ｄ24（0．78ｇ、0．227ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．021ｇ、0．0181ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（0．5ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、1，4−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／3％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し減圧乾固した。このようにして得られた残留物をｎ−ヘプタンで摩砕し、最終化合物Ｅ4（0．070ｇ、85％）を得た。
【０３６９】
実施例5
3-(4-フェニルピペリジニル)メチル-8-クロロ-7-フェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E5); 
【０３７０】
【化９８】
0005707391.tif 000099
【０３７１】
中間体化合物Ｄ20（0．125ｇ、0．544ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（2ｍＬ）に4−フェニルピペリジン（0．158ｇ、0．98ｍｍｏl）およびホルムアルデヒド（0．502ｍＬ、2．231ｍｍｏl、37％）を加えた。生じた混合物を密閉チューブ中80℃で3日間加熱した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、2ＭのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）の後、減圧濃縮した。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／10％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ5（0．152ｇ、69％）を得た。
【０３７２】
実施例 6
7-(3-クロロ-4-シクロプロピルアミノ-フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E6) 
【０３７３】
【化９９】
0005707391.tif 000100
【０３７４】
中間体化合物Ｄ9（0．3ｇ、0．899ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（4ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ35（0．317ｇ、1．079ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．052ｇ、0．045ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物を90℃で16時間加熱した。冷却後、更にＰｄ（ＰＰｈ3）4（0．052ｇ、0．045ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた後、90℃で16時間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）に続き、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ18Ｘｂｒｉｄｇｅ30ｘ100、5μｍ；移動相は、80／20から0／100の0．1％ＮＨ4ＣＯ2ＣＨ3水溶液／ＭｅＯＨ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ6（0．161ｇ、48％）を得た。
【０３７５】
実施例 7
7-(3-クロロ-4-ピラニル-4-オキシ-フェニル)-8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E7) 
【０３７６】
【化１００】
0005707391.tif 000101
【０３７７】
中間体化合物Ｄ31（0．2ｇ、0．431ｍｍｏl）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（0．080ｍＬ、0．862ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（2ｍＬ）をマイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。冷却後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。生じた混合物に対してＥｔＯＡｃによる抽出を行った。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／60％までのＡｃＯＥｔ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して白色の固体である最終化合物Ｅ7（0．125ｇ、65％）を得た。
【０３７８】
実施例 8
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E8) 
【０３７９】
【化１０１】
0005707391.tif 000102
【０３８０】
中間体化合物Ｄ37（0．1ｇ、0．321ｍｍｏl）、シクロプロピル酢酸（0．0321ｇ、0．321ｍｍｏl）、ジイソプロピルエチルアミン（0．112ｍＬ、0．641ｍｍｏl）、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（0．448ｇ、0．962ｍｍｏl、2．15ｍｍｏｌ／ｇ）およびトリクロロアセトニトリル（0．0643ｍＬ、0．641ｍｍｏl）をＤＣＭ（3ｍＬ）中で、マイクロ波照射下150℃にて18分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／20％までのＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固した。このようにして得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、最終化合物Ｅ8（0．054ｇ、45％）を得た。
【０３８１】
実施例 9
8-トリフルオロメチル-7-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E9) 
【０３８２】
【化１０２】
0005707391.tif 000103
【０３８３】
中間体化合物Ｄ17（0．09ｇ、0．326ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（3ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ28（0．138ｇ、0．408ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．038ｇ、0．033ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（0．75ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／3％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ9（0．083ｇ、56％）を得た。
【０３８４】
実施例 10
8-トリフルオロメチル-7-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-ylアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E10) 
【０３８５】
【化１０３】
0005707391.tif 000104
【０３８６】
中間体化合物Ｄ17（0．07ｇ、0．254ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（3ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ33（0．107ｇ、0．317ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．029ｇ、0．025ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（0．75ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／3％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ10（0．045ｇ、39％）を得た。
【０３８７】
実施例 11
8-トリフルオロメチル-7-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E11, トランス)
【０３８８】
【化１０４】
0005707391.tif 000105
【０３８９】
中間体化合物Ｄ17（0．07ｇ、0．254ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（3ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ44（0．086ｇ、0．317ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．029ｇ、0．025ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（0．75ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／3％までの7ＭのＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）に続き、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ18Ｘｂｒｉｄｇｅ30ｘ100、5μｍ；移動相は、80／20から0／100の0．1％ＮＨ4ＣＯ3Ｈを含むＮＨ4ＯＨ水溶液（ｐＨ9）／ＣＨ3ＣＮ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ11（0．058ｇ、49％）を得た。
【０３９０】
実施例 12
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E12, トランス)
【０３９１】
【化１０５】
0005707391.tif 000106
【０３９２】
中間体化合物Ｄ9（0．129ｇ、0．388ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（3．5ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ44（0．15ｇ、0．427ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．0224ｇ、0．0194ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．5ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、1，4−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／2％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）で精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ12（0．06ｇ、36％）を得た。
【０３９３】
実施例13-a （シス） および 13-b （トランス）
7-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン. (E13-a (シス) およびE13-b(トランス)) 
【０３９４】
【化１０６】
0005707391.tif 000107
【０３９５】
中間体化合物Ｄ41（0．389ｇ、0．906ｍｍｏl）のＭｅＯＨ溶液（8ｍＬ）を室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（0．0377ｇ、0．997ｍｍｏl）を加え、該混合物を16時間撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加え、生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧濃縮した。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／0．03％までの7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して最終化合物Ｅ13−ａ（シス体）（0．04ｇ、10％）および最終化合物Ｅ13−ｂ（トランス体）（0．07ｇ、18％）を得た。
【０３９６】
実施例 14
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-{4-[(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E14)
【０３９７】
【化１０７】
0005707391.tif 000108
【０３９８】
中間体化合物Ｄ9（1．7ｇ、5．097ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン混合液（36ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ24（2．099ｇ、6．116ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．589ｇ、0．51ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（18ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で7分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合液）で精製した。所望する分画を回収し減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＤＩＰＥで摩砕し、最終化合物Ｅ14（1．3ｇ、60％）を得た。
【０３９９】
実施例 36
3-エトキシメチル-7-[3-フルオロ-4-(2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E36) 
【０４００】
【化１０８】
0005707391.tif 000109
【０４０１】
中間体化合物Ｄ50（0．190ｇ、0．679ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（6ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ26（0．268ｇ、0．815ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．078ｇ、0．0679ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1．5ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／7ＭＮＨ3−ＭｅＯＨの混合液）で精製した。所望する分画を回収し減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＤＩＰＥで摩砕し、白色の固体である最終化合物Ｅ36（0．23ｇ、75％）を得た。
【０４０２】
実施例 42
8-メチル-3-エトキシメチル-7-{3-フルオロ-4-[(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E42) 
【０４０３】
【化１０９】
0005707391.tif 000110
【０４０４】
中間体化合物Ｄ48（0．100ｇ、0．443ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン混合液（2ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ24（0．197ｇ、0．576ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．051ｇ、0．044ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から0／100のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望する分画を回収し減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＤＩＰＥで摩砕し、白色の固体である最終化合物Ｅ42（0．12ｇ、66％）を得た。
【０４０５】
実施例 46
3-シクロプロピルメチル-7-[4-(2-シクロプロピル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E46)
【０４０６】
【化１１０】
0005707391.tif 000111
【０４０７】
中間体化合物Ｄ17（0．380ｇ、1．379ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン混合液（5ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ54（0．538ｇ、1．516ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．079ｇ、0．068ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。室温まで冷却後、該反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ3）4（0．040ｇ）およびＮａＨＣＯ3（1ｍＬ、飽和水溶液）を追加し、マイクロ波照射下150℃で8分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／4％までのＭｅＯＨ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して残留物を得た。該残留物をＥｔ2Ｏで摩砕して白色の固体である最終化合物Ｅ46（0．390ｇ、60％）を得た。
【０４０８】
実施例 48
3-シクロプロピルメチル-7-[4-(2-エチル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E48)
【０４０９】
【化１１１】
0005707391.tif 000112
【０４１０】
中間体化合物Ｄ9（0．26ｇ、0．779ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（5ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ56（0．294ｇ、0．857ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．045ｇ、0．039ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で10分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液はＤＣＭ／4％までのＭｅＯＨ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固して残留物を得た。該残留物をＥｔ2Ｏで摩砕して白色の固体である最終化合物Ｅ48（0．316ｇ、95％）を得た。
【０４１１】
実施例 49
3-シクロプロピルメチル-7-[3-フルオロ-4-(イソプロピルアミノ)-フェニル]-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E49) 
【０４１２】
【化１１２】
0005707391.tif 000113
【０４１３】
中間体化合物Ｄ17（0．350ｇ、1．27ｍｍｏl）の1，4−ジオキサン溶液（2ｍＬ）に、窒素雰囲気下において中間体化合物Ｄ51（0．460ｇ、1．651ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（0．073ｇ、0．0635ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（2ｍＬ、飽和水溶液）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。冷却後、該混合物を珪藻土パッドで濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液は100／0から70／30までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望する分画を回収し、減圧乾固した。このようにして得られた残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、白色の固体である最終化合物Ｅ49（0．25ｇ、50％）を得た。
【０４１４】
下記、表1aおよび表1bは、上記実施例に従って調製された化合物（Ｉ）を載せている。
【０４１５】
【表１−１】
0005707391.tif 000114
【０４１６】
【表１−２】
0005707391.tif 000115
【０４１７】
【表１−３】
0005707391.tif 000116
【０４１８】
【表１−４】
0005707391.tif 000117
【０４１９】
【表１−５】
0005707391.tif 000118
【０４２０】
【表１−６】
0005707391.tif 000119
【０４２１】
【表１−７】
0005707391.tif 000120
【０４２２】
C.機器分析の部
融点
数値は、融点ピーク温度を表すが、この分析方法には、一般的に認められる測定誤差がある。数種類の化合物については、融点をオープンキャピラリー融点測定法により、メトラーＦＰ62またはメトラーＦＰ81ＨＴ−ＦＰ90自動融点測定装置を用いて測定した。融点測定は、毎分10℃の温度上昇率により実施した。最大温度を300℃とした。融点は、ディジタル表示を読んで測定した。
【０４２３】
ＬＣＭＳ
ウォーターズ社製ＭＳ計測器の基本使用手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四液混合または二液混合）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するアジレント・テクノロジー社製のＨＰ1100を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度は140℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０４２４】
アジレント社製ＭＳ計測器の基本使用手順
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付き二液混合ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器および下記方法のそれぞれに記したカラムを有するＨＰ1100システム（アジレント・テクノロジー社製）を用いて実施した。カラムからのフローを分岐し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ Ｄａｔａ Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアにより実施した。
【０４２５】
ウォーターズ社製ＭＳ計測器の基本使用手順
ＵＰＬＣ測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二液混合ポンプ、4本のカラム用オーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを含むウォーターズ社製のＡｃｑｕｉｔｙシステムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器にはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０４２６】
ＬＣ方法1のためのＭＳ測定手順
高解像度マススペクトル（飛行時間検出器）は、正イオン化モードまたは正／負モードのみで100〜750ｕｍａの範囲をスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、2.5ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Ｖとした。ロイシン−エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０４２７】
方法1
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社製のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ18カラム（2．5μｍ、2．1×30ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、60℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、2．5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）および2．5％Ｃ（ＭｅＯＨ）から6．5分で50％Ｂ、50％Ｃとし、7．0分まで維持し、7．3分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。高解像度マススペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、0．3秒間の滞留時間を用いて0．5秒間で100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2．5ｋＶとし、負イオン化モードでは2．9ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Ｖとした。ロイシン−エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０４２８】
方法2
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社製のＢＥＨ−Ｃ18カラム（1．7μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速0．8ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨの1／1混合液）から4．9分で20％Ａ、80％Ｂとし、5.3分で100％Ｂとし、5．8分まで維持し、6．0分から7．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４２９】
方法3
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、アジレント社製のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ18カラム（3．5μｍ、2．1×30ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨの1／1混合液）から5．0分で100％Ｂとし、5．15分まで維持し、5．30分から7．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４３０】
方法4
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、アジレント社製のＸＤＢ−Ｃ18カラム（1．8μｍ、2．1×30ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、60℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである：90％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｃ（ＭｅＯＨ）から6．5分で50％Ｂ、50％Ｃとし、7．0分で100％Ｂとし、7．5分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。高解像度マススペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、0．1秒間の滞留時間を用いて0．5秒間で100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は2．5ｋＶとし、コーン電圧は20Ｖとした。ロイシン−エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
【０４３１】
方法5
基本手順に加えて、逆相ＨＰＬＣを、ウォーターズ社製のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ18カラム（2．5μｍ、2．1×30ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ、1：1）から6．5分で100％Ｂとし、7．0分まで維持し、7．3分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μＬとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４３２】
方法6
基本手順に加えて、逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社製のＢＥＨ−Ｃ18カラム（1．7μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速0．8ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ、1：1）から6．3分で20％Ａ、80％Ｂとし、6.85分で100％Ｂにし、7．50分まで維持し、7．75分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４３３】
方法7
基本手順に加えて、逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社製のＨＳＳ−Ｔ3カラム（1．8μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速0．8ｍＬ／分、60℃で実施し、ＭＳ検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）、5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ、1：1）から6．3分で20％Ａ、80％Ｂとし、6.85分で100％Ｂにし、7．50分まで維持し、7．75分から9．0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μＬとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、0．08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0．1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3ｋＶとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20Ｖ、負イオン化モードでは30Ｖとした。
【０４３４】
方法8（ＬＣ）用のＭＳ測定手順：低解像度マススペクトル（シングル四重極型、ＳＱＤ検出器）は、正イオン化モードまたは正／負モードのみで100〜1000ｕｍａの範囲をスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、3ｋＶとした。正イオン化モードでは、コーン電圧を20Ｖ、25Ｖまたは20Ｖ／50Ｖとした。負イオン化モードでは、コーン電圧を30Ｖとした。
【０４３５】
方法8
基本手順に加えて、逆相ＵＰＬＣを、ウォーターズ社製のＢＥＨ−Ｃ18カラム（1．7μｍ、2．1×50ｍｍ）を用い、流速1．0ｍＬ／分、50℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである：95％Ａ（0．5ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋5％ＣＨ3ＣＮ）および5％Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）から、40％Ａおよび60％Ｂとし、さらに5％Ａおよび95％Ｂとし、初期条件に7分まで平衡化し、5分間流した。注入量は0．5または2μＬとした。
【０４３６】
【表２−１】
0005707391.tif 000121
【０４３７】
【表２−２】
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【０４３８】
【表２−３】
0005707391.tif 000123
【０４３９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多くの化合物について、1ＨのＮＭＲスペクトルは、標準パルス系列とともにＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−400またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−500分光計によって、それぞれ、360ＭＨｚ、400ＭＨｚおよび500ＭＨｚで記録した。
【０４４０】
化学シフト（δ）は、パーツ・パー・ミリオン[Parts per million]（ｐｐｍ）で示される、内部標準として使われたテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの低磁場シフトによって記載した。
【０４４１】
化合物番号1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 2.55 (s, 3 H), 4.13 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.73 (dd, J=5.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1 H)。
【０４４２】
化合物番号2: 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δppm 0.34 - 0.44 (m, 2 H), 0.61 - 0.73 (m, 2 H), 1.18 - 1.29 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 3.17 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J=5.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1 H)。
【０４４３】
化合物番号3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.53 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.11 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４４４】
化合物番号4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.31 - 0.43 (m, 2 H), 0.61 - 0.70 (m, 2 H), 1.16 - 1.30 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.15 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.05 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４４５】
化合物番号5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.73 (qd, J=12.3, 3.5 Hz, 2 H), 1.87 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.33 (td, J=11.8, 1.6 Hz, 2 H), 2.57 (tt, J=12.0, 3.7 Hz, 1 H), 2.95 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 7.43 - 7.61 (m, 5 H), 8.48 (d, J=6.9 Hz, 1 H)。
【０４４６】
化合物番号6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.29 - 0.42 (m, 2 H), 0.57 - 0.70 (m, 4 H), 0.78 - 0.92 (m, 2 H), 1.15 - 1.27 (m, 1 H), 2.49 - 2.56 (m, 1 H), 3.11 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.94 (br.s, 1 H), 6.87 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４４７】
化合物番号7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.01 - 4.07 (m, 2 H), 4.11 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 4.63 - 4.71 (m, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４４８】
化合物番号8: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.31 - 0.42 (m, 2 H), 0.58 - 0.70 (m, 2 H), 1.17 - 1.27 (m, 1 H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 4 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４４９】
化合物番号9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.30 - 0.43 (m, 2 H), 0.58 - 0.73 (m, 2 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.59 - 3.69 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 4.61 - 4.68 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５０】
化合物番号10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.31 - 0.42 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 2 H), 1.16 - 1.27 (m, 1 H), 1.55 - 1.68 (m, 2 H), 2.09 (br d, J=12.7 Hz, 2 H), 3.13 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.56 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 2 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 4.05 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５１】
化合物番号11: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.30 - 0.43 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 2 H), 1.16 - 1.25 (m, 1 H), 1.29 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.53 (m, 3 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.20 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.13 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.32 - 3.43 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 4.39 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５２】
化合物番号12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.29 - 0.42 (m, 2 H), 0.56 - 0.71 (m, 2 H), 1.17 - 1.25 (m, 1 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.73 - 1.80 (m, 4 H), 1.80 - 1.91 (m, 4 H), 3.11 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 3.98 (br. s., 1 H), 4.60 (br d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５３】
化合物番号13-a (cis): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.30 - 0.43 (m, 2 H), 0.59 - 0.72 (m, 2 H), 1.16 - 1.27 (m, 1 H), 1.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.77 - 1.92 (m, 4 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 4.51 - 4.57 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５４】
化合物番号13-b (trans): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.30 - 0.43 (m, 2 H), 0.59 - 0.72 (m, 2 H), 1.15 - 1.29 (m, 1 H), 1.44 - 1.56 (m, 2 H), 1.61 (br. s., 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 2.05 - 2.22 (m, 4 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.86 - 3.95 (m, 1 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５５】
化合物番号14: 1H NMR (500 MHz, CDCL3) δppm 0.32 - 0.42 (m, 2 H), 0.61 - 0.69 (m, 2 H), 1.17 - 1.28 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.13 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=11.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1 H)。
【０４５６】
化合物番号36: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.61 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.70 (dd, J=5.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.23 (m, 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1 H)。
【０４５７】
化合物番号42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.22 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 2.65 (s, 3 H), 3.57 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08 (dt, J=8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。
【０４５８】
化合物番号46: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.32 - 0.45 (m, 2 H), 0.53 - 0.75 (m, 2 H), 0.96 - 1.03 (m, 2 H), 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.16 - 1.30 (m, 1 H), 1.91 - 2.03 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.63 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 8.15 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1 H)。
【０４５９】
化合物番号48: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.31 - 0.43 (m, 2 H), 0.60 - 0.72 (m, 2 H), 1.15 - 1.29 (m, 1 H), 1.31 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.14 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.72 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.8 Hz, 1 H)。
【０４６０】
化合物番号49: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm 0.28 - 0.42 (m, 2 H), 0.57 - 0.71 (m, 2 H), 1.12 - 1.26 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 3.96 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 6.74 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=10.1 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H)。
【０４６１】
D.薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、ある一定濃度のグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ2の反応が強まる。式（Ｉ）の化合物は、該受容体の機能を強化することにより、実質的にｍＧｌｕＲ2における効果を有すると期待される。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いた試験（該アッセイ法は該化合物、特に、式（Ｉ）の化合物の同定に好適である）により示されたｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の挙動が、表3に示されている。
【０４６２】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究に際し機能性膜を用いるアッセイであり、非加水分解性形態のＧＴＰである［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ線放射性35Ｓで標識されたグアノシン5’三リン酸）の取り込みを測定する。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸（ＧＤＰ）のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）への交換を触媒し、アゴニストによってＧＰＣＲが活性化されると、［35Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるが、分離されないため、この交換サイクルを続けることができなくなる（ハーパー（1998年）Current Protocols in Pharmacology 2．6．1〜10、ジョン・ワイリー＆サンズ社）。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ2受容体はＧαｉタンパク質に選択的に[preferentially]共役する（この方法では選択的共役）ことが示されており、この方法は、組換え株化細胞および組織の両方においてｍＧｌｕＲ2受容体の受容体活性化の研究に広く用いられている。以下、シャフハウザーらの方法（（2003年）Molecular Pharmacology 4巻：798〜810頁）を改変した、ヒトｍＧｌｕＲ2受容体をトランスフェクトした細胞から得られた膜を用いて本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性を検出するための［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用法を記載する。
【０４６３】
〔膜調製〕 
ＣＨＯ細胞を培養し、コンフルエンス段階に至らないうちに、5ｍＭ酪酸により24時間刺激した後ＰＢＳで洗浄し、ホモジナイズ用緩衝液（50ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ7．4、4℃）にこすりとって回収した。細胞溶解物を、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸホモジナイザを用いて短時間ホモジナイズした。ホモジネートを16，000ＲＰＭで10分間遠心分離し（ソルボール社製ＲＣ−5Ｃ  Ｐｌｕｓ  ＳＳ−34ローター）、上清を捨てた。ペレットを、5ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ7．4）中に再懸濁し、再び遠心分離した（18，000ＲＰＭ、20分間、4℃）。最終ペレットを、50ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ7．4）に再懸濁し、適切な一定分量に分注し、使用時まで−80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法（バイオラッド社、アメリカ）により測定した。
【０４６４】
〔［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ〕
被験物質によるｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節活性は、以下のように測定した。10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸塩（ｐＨ、7．4）、100ｍＭのＮａＣｌ、3ｍＭのＭｇＣｌ2および10μＭのＧＤＰを含むアッセイ緩衝液を用いて、被験物質およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ2受容体を含む膜を氷上で解凍し、14μｇ／ｍＬのサポニンを加えたアッセイ緩衝液で希釈した。膜サンプルに、被験物質のみまたは被験物質と所定の濃度（〜ＥＣ20）のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）の混合物を添加して、30℃で30分間プレインキュベーションを行った。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（終濃度0．1ｎＭ）を添加した後、マイクロプレートを短時間振とうし、さらにインキュベーション（30℃で30分間）を行って、［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込みをおこなった。最終アッセイ混合物の構成としては、10ｍＭのＨＥＰＥＳ酸、10ｍＭのＨＥＰＥＳ塩（ｐＨ、7．4）、100ｍＭのＮａＣｌ、3ｍＭのＭｇＣｌ2、10μＭのＧＤＰおよび10μｇ／ｍＬのサポニンを含む溶液中に7μｇの膜タンパクが含まれていた。総反応液量は、200μＬであった。反応は、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−96ＧＦ／Ｂフィルタープレート（パッカード社製、コネチカット州メリディアン）を用いて、パッカード社製の96穴用Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒによる急速濾過を行って停止した。フィルターは、氷冷した10ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4／10ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4（ｐＨ7．4）を用いて6回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μＬの液体シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各ウェルに加えた。膜に結合した放射活性をパッカード社製のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ＆  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒで測定した。
【０４６５】
〔データ分析〕
データ解析は、Ｌｅｘｉｓソフトウェア・インターフェース（Ｊ＆Ｊ社が開発）を用いて作成した。測定に際しては、正のアロステリック調節活性（ＰＡＭ）を調べるために、ＥＣ20濃度のグルタミン酸（ｍＧｌｕＲ2アゴニスト）を添加した。データは、グルタミン酸のみを加えた場合に生じる反応を最大反応とし、このグルタミン酸反応を基準としてパーセンテージで計算した。これらのパーセンテージ値と被験物質の対数濃度とをプロットして得られるＳ字型濃度−反応曲線に対して、非直線回帰分析を行った。最大反応の半分の作用を生じさせる化合物の濃度をＥＣ50として計算した。下に示すｐＥＣ50値は、ＥＣ50をＭで表したとき、−ＬｏｇＥＣ50により計算された。下記表3は、選択された一揃いの取得された薬理学データを示す。
【０４６６】
運動性（ビデオ追跡）
装置および基本手順
実験当日マウスを実験室に移動した。マウスを一匹ずつケージに入れ、試験前30分以上環境に慣れさせた。当該試験は日中（8：00から16：00時）に実施したが、ビデオ撮影のコントラストを良くするため実験室内は照明を暗くした（3〜30ルクス）。注射を行うため、一部照明を残しておいた。各実験中、マウスを開放領域（高さ40ｃｍ、直径22．5ｃｍの灰色のＰＶＣ円筒）に移した。各領域の下には、赤外線ＬＥＤを点灯した箱（8個×8個のＬＥＤを配置した、高さ12．5ｃｍ、縦横40×40ｃｍの白色ＰＶＣ製箱）を設置した。各マウスを該領域の中央部に置き、30分間自由に探索させた。各実験の後、該領域を濡れた洗浄用布で拭き、更に乾いた洗浄用布で拭いた。赤外線チューブ型カメラおよび白色光源（該領域上で4〜7ルクス）を観察用チェンバー上部の天井に設置し、活動の記録を撮影し、コンピュータに入力した。動物の挙動は、ノルダス・エソビジョンＸＴビデオ・トラッキング・システム （バージョン3．1、ノルダス社製、オランダ、ワーゲニンゲン）を用いて記録および解析を行った。総移動距離（ｃｍ）を計算した。その後データをデータ管理システムに転送して、更に解析と報告を実施した。
【０４６７】
マウスのフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性多動
オスＮＭＲＩマウスに対して、フェンシクリジン（ＰＣＰ、5ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を測定開始30分前に投与し、被験物質または溶媒を試験開始前の規定の時刻（標準：30分前）に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした（対照における偽陽性率3．9％、ｎ＝154）。結果を下記表4に示す。
【０４６８】
マウスのd-アンフェタミン誘発性多動
オスＮＭＲＩマウスに対して、ｄ−アンフェタミン（5ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を測定開始30分前に投与し、被験物質または溶媒を試験開始前の規定の時刻（標準：30分前）に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした（対照における偽陽性率4．1％、ｎ＝410）。結果を下記表4に示す。
【０４６９】
〔条件回避反応（ＣＡＲ）試験〕
装置
装置は、外箱に囲まれた内箱からなる。内箱は、透明な合成素材でできた4面の壁からなり（縦・横・高さ：30×30×30ｃｍ）、上部が開放されている。床は、15対の鉄製の棒（直径2ｍｍ、棒の間隔は6ｍｍ）からなる格子状になっている。偶数および奇数番目の棒は、交流電源（1．0ｍＡ、クーロン・インスツルメンツ社製Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｈｏｃｋｅｒ／Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）に接続されており、スイッチで切ることができるようになっている。外箱（縦・横・高さ：40×40×36ｃｍ）も同じ材質でできており、上部も開放されている。内箱と外箱との間には、各面に5ｃｍずつの隙間を取った。環境由来の刺激を抑制するため、外箱の三面は、不透明とした。正面側は、実験中の動物の様子が観察できるように、透明のままとした。外箱および内箱の上部は、ラットがジャンプして、それぞれ前足と後足で飛びつく標的となっている。
【０４７０】
〔回避条件付けおよび動物の選択〕
実験当日オスＷｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（230±30ｇ）を実験室に移動した後、床材を敷いたケージに一匹ずつ入れた。ラットに対して、1時間の内に15分の間隔をおいて5回のトレーニング・セッションを実施した。トレーニング・セッションによりラットが電気ショックを回避するよう条件付けを行った。すなわち、ラットを通電していない格子床上に置き、10秒後に格子に通電を行い、ラットが箱から飛び出なければ、最大30秒間通電を行った。トレーニング・セッションのうち最後の3回のセッションにおいて正しい回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニング・セッション終了直後に被験物質または溶媒を投与した。
【０４７１】
〔実験セッション〕
ラットに対して3回実験を行った。すなわち、各実験は、被験物質または溶媒を注射してから60、90および120分後に実施した。回避行動が起こるまでの反応潜時を記録した。各ラットについて、3回の実験セッションから得られた回避反応の中央値を用いて更に計算を行った。回避潜時の中央値が8秒を越える場合を、回避行動の薬剤誘発性抑制作用が認められたと判断する悉無基準とした（溶媒で処置した対照ラット（ｎ＝66）では1．5％のみに認められた）。本試験の結果を下記表4に示す。
【０４７２】
マウスにおけるメマンチン誘発性脳活性化に対する阻害作用
統合失調症には、ＮＭＤＡ受容体の機能低下が関与しているとの仮説が考えられる。ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬であるケタミンを健康な志願者に対して麻酔域下量投与すると、統合失調症の陽性症状、陰性症状および認知症状に類似した行動、知覚および認知上の変化が生じることが示されている。 
【０４７３】
放射性標識した［14Ｃ］−2−デオキシグルコース（［14Ｃ］2ＤＧ）の取り込みをオートラジオグラフィーにより評価する方法は、脳の活性化を研究する上で広く用いられている。ヒトに麻酔域下量のケタミンを投与すると、脳内の特定の領域において脳血流が増加する。それゆえ、ケタミンが誘発する2ＤＧ取り込みの変化は、抗精神病薬の作用を調べるモデルの一つとなると考えられている。種々のＮＭＤＡ受容体拮抗剤の評価を行うに当たって、発明者らは、メマンチンが明確な脳活性化を誘発することから、薬剤の検査を行う上で明瞭性が高い手段となることを見出した。メマンチンを用いる発明者らの選択の妥当性を検証する中で、発明者らは、ケタミンモデルにおいては、非定型抗精神病薬であるクロザピンはメマンチンが誘発する脳のグルコース代謝を抑制したが、定型精神病薬であるハロペリドールはこの試験では活性を示さなかったことを発見した。発明者らは、同モデルにおいて、ｍＧｌｕ2／3アゴニストであるＬＹ404039がマウス脳におけるメマンチン誘発性の2ＤＧ取り込み増加を抑制することを突きとめた。
【０４７４】
〔方法〕
オスのマウス（Ｃ57ＢＬ／6、体重24〜28ｇ、一晩絶食、ｎ＝10匹／群）に対して、無作為な順に溶媒のみまたは被験化合物（皮下投与）を投与した（ｔ＝0分）。メマンチン（20ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）を30分後に投与した（ｔ＝30分）。ｔ＝45分に［14Ｃ］2ＤＧ（0．16μＣｉ／ｇ）を腹腔内投与（ｉ．ｐ．）した後、45分間を取り込み時間とした。動物を断頭し（ｔ＝90分）、血漿グルコース濃度を測定した。脳を摘出し、すみやかに冷凍して、切片作成まで−20℃で保存した。脳切片を校正済み［14Ｃ］標準とともにフィルムを感光させ、4日間露光の後に現像した。対象部位における局所的［14Ｃ］濃度（ｎＣｉ／ｍｇ組織等価線量−ＴＥＱ）を測定した。
【０４７５】
データの統計解析は、二元配置ＡＮＯＶＡに続いてポストホック検定（メマンチンによる反応と被験化合物による抑制作用との比較）を行った。結果を下記表5に示す。表には、海馬における2ＤＧ取り込みに関し、メマンチンによる反応と比較して統計的に有意な低下（ｐ＜0．05）を示すために必要な最小活性用量（Ｌ．Ａ．Ｄ．）を示した。
【０４７６】
ラットにおける睡眠・覚醒時脳波（ＳＷ−ＥＥＧ）
ＳＷ−ＥＥＧ分析は、化合物が中枢神経系機能に及ぼす影響を調べる上で、極めて感度が高い測定値を得ることができ、治療的応用の可能性について更に洞察を得ることができる場合がある（すなわち、薬効分類フィンガープリンティング［fingerprinting］による）。ｍＧｌｕ2／3受容体アゴニストおよびＰＡＭをラットに全身投与すると、急速眼球運動（レム）が選択的に抑制されることが知られている。社内の研究により、この作用は、ｍＧｌｕＲ2受容体を介する（すなわち、ｍＧｌｕ2ノックアウトマウスでは起こらない）ことが判明している。睡眠障害は、しばしばＣＮＳ障害と関連がある。そのため、ｍＧｌｕ2調節因子を用いることによって、（レム）睡眠障害が認められるＣＮＳ障害の治療にも効果がある可能性がある。より具体的には、レム睡眠発生の持続的な減少、および、レム睡眠潜時の延長の併発は、臨床効果があるほとんどの抗うつ剤の典型的な睡眠・覚醒系のフィンガープリント［fingerprint］における重要な特徴である。
【０４７７】
発明者らは、ラットに本発明の化合物を経口投与した場合のＳＷ機構に及ぼす影響を調べた。比較のためｍＧｌｕ2／3受容体アゴニストであるＬＹ404039についても、評価を行った。
【０４７８】
選ばれた化合物群は、レム睡眠を用量依存的に短縮することが判明した（最小有効量は10ｍｇ／ｋｇ、経口）。化合物ＬＹ404039も、同様に定性的にレム睡眠に影響を及ぼすことが示された（3ｍｇ／ｋｇ、経口）。
【０４７９】
【表３−１】
0005707391.tif 000124
【０４８０】
【表３−２】
0005707391.tif 000125
【０４８１】
試験は、全ての化合物について、正のアロステリック調節作用（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を測定するために、ｍＧｌｕＲ2アゴニストであるグルタミン酸が所定のＥＣ20濃度で存在する条件で行った。ｐＥＣ50値は、少なくとも10濃度で濃度−反応実験を行って得られた結果から計算した。実験を複数回行った場合には、ｐＥＣ50値の平均を示してあり、その誤差偏差は＜0．5であった。
【０４８２】
【表４】
0005707391.tif 000126
【０４８３】
化合物22、1、3、7、2、4、14、15、42、46、48、63および73は、マウスＰＣＰ誘発性多動を抑制し、化合物2は、マウスｄ−アンフェタミン誘発多動に対しても効果があり、化合物1、3、2、4、14および35はラット条件回避反応も抑制しており、抗精神病作用を有する可能性を示している。
【０４８４】
【表５】
0005707391.tif 000127
【０４８５】
観察されたメマンチン誘発2ＤＧ取り込みにおける阻害は、ｍＧｌｕ2 ＰＡＭｓが抗精神作用様の特性を持つであろうことを示している。
【０４８６】
E.組成物に係る実施例
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
【０４８７】
本発明の製剤に係る代表的な調製例を以下に示す。
【０４８８】
1.錠剤
活性成分                          5〜50ｍｇ
リン酸二カルシウム                20ｍｇ
ラクトース                        30ｍｇ
タルク                            10ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          5ｍｇ
ジャガイモ澱粉                    加えて200ｍｇにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
【０４８９】
2.懸濁液
経口投与用懸濁水溶液の調製は、該懸濁液各1ｍＬ中に、1〜5ｍｇの活性成分1種、50ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1ｍｇの安息香酸ナトリウム、500ｍｇのソルビトールが含まれ、最後に水を加えて1ｍＬに調製する。
【０４９０】
3.注射液
非経口組成物は、プロピレングリコールを10体積％含む水に、1.5重量％の本発明の活性成分を加え、撹拌することで調製する。
【０４９１】
4.軟膏
活性成分                        5〜1,000ｍｇ
ステアリルアルコール            3ｇ
ラノリン                        5ｇ
白色ワセリン                    15ｇ
水                              加えて100ｇにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
【０４９２】
合理的な改変は、本発明の範囲から逸脱したものとはみなされない。このように記載された本発明が当業者によって様々な方法で改変できることは明らかである。