(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005806417.tif 000267
［式中：
【化２】
0005806417.tif 000268
は、単結合または二重結合を示し；
ｘおよびｙは、両方とも単結合であってもよく；ｘが二重結合である場合、その場合、ｙは単結合であって、Ｒ４およびＲ１６は不存在であり；ｙが二重結合である場合、その場合、ｘは単結合であって、Ｒ５およびＲ１６は不存在であり；
Ｒ１は、独立して、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−１８アルキル），−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＣ２−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているＣ３−１０炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ないし６員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている））、および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−１２炭化水素鎖（ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい）からなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキル，Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｘが単結合である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と結合して、３ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＸ１ＳＯ２Ｒｊ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＣＯＣＯＲｊ、−ＮＨＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｒｊ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯＲｊ、−ＮＨＣＯＮＨＲｊ、および−ＯＣＯＮＲｆＲｊからなる群から選択され；
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され；
Ｘ１は、独立して、Ｃ１−４炭化水素鎖であり、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルで置換されていてもよく；
ｙが単結合である場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と結合して、３員ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、０〜２個のＲｉで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｆＲｊ、ＯＲｊ、ＳＲｊ、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員ないし６員の複素環からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環を形成し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環を形成し；
Ｒ１６は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆからなる群から選択され；
Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４−２０Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆからなる群から選択され；
Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎおよび０〜２個のＲｈで置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいベンジル、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＢｎからなる群から選択され；
Ｒｆは、各場合において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒｊは、各場合において独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；
ｎは、各場合において独立して、０または１であり；
ｍは、各場合において独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｓは、各場合において独立して、１、２、または３であり；および
ｔは、各場合において独立して、０または１である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、ただし、以下の化合物は除外される：
【化３】
0005806417.tif 000269
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−１２アルキル、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−１２アルケニル、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているフェニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜１個のＲｂで置換されているＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている５員ないし６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールが、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
【化４】
0005806417.tif 000270
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１１およびＲ１５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロ、０−１個のＲｉで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｆＲｊ、ＳＲｊ、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４員ないし６員の複素環からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）：
【化５】
0005806417.tif 000271
で示される化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｍ−（１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているフェニル）、ならびに０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
【化６】
0005806417.tif 000272
から選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４が、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ６が、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＣＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロ、０−１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環を形成し；
Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ４−６シクロアルケニル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、モルホリニル、ピリジル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジニル、ピラジニル、および−Ｏ−ピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒｇが、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍが、各場合において独立して、０、１、２または３であり；および
ｓが、各場合において独立して、１、２、または３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、および
【化７】
0005806417.tif 000273
からなる群から選択され；
Ｒ６が、独立して、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＯＲｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＮＨＣＯＲｃからなる群から選択され；
Ｒ１２が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロ、０〜１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子および１〜２個の酸素原子を含む５員ないし６員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４が、独立して、ＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒｂが、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル），−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ４−６シクロアルケニル），−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、モルホリニル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジニルからなる群から選択され；および
Ｒｃが、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、独立して、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択され；
Ｒ３が、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４が、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ６が、独立して、ＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、ＯＰｈ、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨ（シクロブチル）、−ＣＯＮＨ（シクロペンチル）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＨ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（３−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル）、−ＣＯＮＨ（４−（１Ｈ−テトラゾール−２−イル）−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（３−Ｆ−４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（３−Ｆ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−ＣＯＮＨ（５−ＯＭｅ−ピリド−２−イル）、−ＣＯＮＨ（６−ＯＭｅ−ピリド−３−イル）、−ＣＯＮＨ（５−ＯＭｅ−ピラジン−２−イル）、−ＣＯＮＨ（６−ＯＭｅ−ピリダジン−３−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ（２−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（３−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃｌ−５−Ｆ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（４−Ｍｅ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−ＯＭｅ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｂｒ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−（２−Ｃｌ−Ｐｈ）−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−（３−Ｆ−Ｐｈ）−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−ＯＢｎ−イソオキサゾール−５−イル）、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣＯ（５−Ｍｅ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、−ＮＨＣＯ（１−Ｍｅ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯ（６−ＯＭｅ−ピリド−３−イル）、−ＮＨＣＯ（６−Ｃｌ−ピリダジン−３−イル）、５−ＣＦ３−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、および２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１５が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ１２が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅおよびＯＭｅからなる群から選択され；
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｍｅ）２、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子および１〜２個の酸素原子を含む５員ないし６員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４が、Ｈであり；
Ｒｂが、各場合において独立して、ｎ−ペンチル、メトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｉ−ペントキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、シクロプロピル、シクロペント−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択され；および
Ｒｇが、Ｆである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化８】
0005806417.tif 000274
であり；
Ｒ２が、独立して、ＣＦ３およびＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣＯＲｃ、または−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）から選択され；
Ｒｂが、独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、シクロペント−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルまたは−Ｏ−ピリミジン−２−イルから選択され； 
Ｒｃが、各場合において独立して、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄが、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリルおよびＯＢｎからなる群から選択される、請求項４または５記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ハロ、０〜１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮおよびＣ３−４シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜６または８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、独立して、
【化９】
0005806417.tif 000275
である、請求項１〜５、８または９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｂが、独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が、独立して、５員の窒素ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、独立して、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、または２Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６，６，６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ２−ヘプチル−Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６，６，６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される請求項１記載の化合物またはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
該化合物が、下式：
【化１０】
0005806417.tif 000276
を有する、請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
該化合物が、下式：
【化１１】
0005806417.tif 000277
を有する、請求項１５記載の化合物またはその互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
医薬的に許容される担体および請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、所望により、１種またはそれ以上のさらなる治療剤を同時に、別々にまたは連続的に組み合わせてもよい、医薬組成物。
【請求項１９】
抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満症剤、抗脂質異常症剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、脂質低下剤、食欲減退剤、または食欲抑制剤から選択される、１種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤または１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤から選択される１種またはそれ以上の他の適当な治療剤をさらに含む、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療に用いる、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリック・シンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高比重タンパク（ＨＤＬ）、高い低比重タンパク（ＬＤＬ）、心臓以外の虚血、脂質障害、または緑内障を予防、調節または治療するのに用いるための請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
１種またはそれ以上のさらなる治療剤と同時に、別々にまたは連続的に用いられる、請求項２１または２２記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１１年１２月２日出願の米国仮出願第６１／５６６，０３９号の優先権および２０１２年１１月２９日出願の米国非仮出願第１３／６８８，５８４号の優先権を主張する、その両方とも全体が本明細書によって引用される。
【０００２】
本発明は、ＭＧＡＴ２阻害剤である、新規アリール  ジヒドロピリジノンおよびピペリジノン化合物、およびそれらの類似体、それらを含有する組成物、ならびにそれらを使用する方法、例えば糖尿病、肥満症、脂質異常症および関連病態の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
肥満症および糖尿病の有病率は、驚くべき割合で増大している。ＷＨＯによれば、２００８年において、米国の成人人口の７０％が体重超過であり、その中の３３％は肥満であった。爆発的な数の人々が体重超過および肥満になるにつれて、２００８年には、米国人口の１２．３％は血糖が上昇したと推定された［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｄｉａｂｅｔｅｓ／ｆａｃｔｓ／ｅｎ／］。肥満症／糖尿病の流行は、米国では特別なことではない。ＷＨＯ（Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ．３１２、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１２）によれば、世界中で３億４７００万の人々が糖尿病である。肥満症を治療することおよび効率的かつ安全に血糖コントロールを改善することは、現代医学では依然として大きな課題である。
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）は、肥満症およびＩＩ型糖尿病の治療の魅力的な標的として浮上している［Ｙｅｎ、Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１５（４）：４４２−４４６（２００９）］。ＭＧＡＴ２は、食物脂肪の吸収のためのモノアシルグリセロール経路において極めて重要な役割を担う場合に小腸において高度かつ選択的に発現される。食物脂肪を摂取する場合、膵臓リパーゼは、トリグリセリドを遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールに分解し、腸管上皮細胞(intestinal epithelial enterocyte)によって吸収される。一旦腸細胞に入ると、遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールは、２つの逐次的アシル化工程によってトリグリセリドを再合成するためにビルディングブロックとして用いられる；最初はＭＧＡＴ酵素反応、次いでＤＧＡＴ酵素反応による。次いで、トリグリセリドがカイロミクロンに取り込まれ、体内に供給されるエネルギーとして利用されるようにリンパに分泌される。ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスは、正常な代謝性表現型を示し、高脂肪食誘導性肥満症に対する抵抗性、インスリン感受性の改善ならびに肝臓および脂肪組織における脂肪蓄積の低下を示す。さらに、ＭＧＡＴ２の遺伝子欠失は、ＧＬＰ１レベルが増加したマウスをもたらす［Ｙｅｎ、Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１５（４）：４４２−４４６（２００９）］。総合すると、これらのデータは、ＭＧＡＴ２阻害剤が、代謝性障害、例えば肥満症、ＩＩ型糖尿病および脂質異常症を治療する可能性があることを示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ  Ｎｏ．３１２、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１２
【非特許文献２】Ｙｅｎ、Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、１５（４）：４４２−４４６（２００９）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＭＧＡＴ２阻害剤として有用である、アリール  ジヒドロピリジノンおよびピペリジノン化合物、およびそれらの類似体（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害、例えば糖尿病、肥満症、脂質異常症および関連病態、例えば糖尿病に付随する微小血管合併症および大血管合併症，循環器疾患、メタボリック・シンドロームおよびその構成病態、グルコースおよび脂質代謝の障害および他の疾患の治療および／または予防に用いられうる。
【０００９】
本発明の化合物は、治療に用いられうる。
【００１０】
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造に用いられうる。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくは複数の他の物質（複数可）と組み合わせて用いられうる。
【００１２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
0005806417.tif 000002
［式中：
【化２】
0005806417.tif 000003
は、単結合または二重結合を示し；
ｘおよびｙは、両方とも単結合であってもよく；ｘが二重結合である場合、ｙは単結合であり、Ｒ４およびＲ１６は不存在であり；ｙが二重結合である場合、ｘは単結合であり、Ｒ５およびＲ１６は不存在であり；
Ｒ１は、独立して、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−１８アルキル）、−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＣ２−８アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているＣ３−１０炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子および１〜４個のＮ、ＮＲｅ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含む５員ないし６員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている））、および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−１２炭化水素鎖（ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい）からなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｘが単結合である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と結合して、３員ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＸ１ＳＯ２Ｒｊ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＣＯＣＯＲｊ、−ＮＨＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｒｊ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯＲｊ、−ＮＨＣＯＮＨＲｊ、および−ＯＣＯＮＲｆＲｊからなる群から選択され；
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、およびＮＨＣＯからなる群から選択され；
Ｘ１は、独立して、Ｃ１−４炭化水素鎖であり、所望によりＣ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルで置換されていてもよく；
ｙが単結合である場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と結合して、３員ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、０〜２個のＲｉで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｆＲｊ、ＯＲｊ、ＳＲｊ、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員ないし６員の複素環からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環を形成し；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環を形成し；
Ｒ１６は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆからなる群から選択され；
Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ（alkyltho）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４−２０Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆからなる群から選択され；
Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリル、ＯＢｎおよび０〜２個のＲｈで置換されているフェニルからなる群から選択され；
Ｒｅは、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、所望によりＣ１−４アルコキシで置換されていてもよいベンジル、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＢｎからなる群から選択され；
Ｒｆは、各場合において独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒｊは、各場合において独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびフェニルから選択され；
ｎは、各場合において独立して、０または１であり；
ｍは、各場合において独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｓは、各場合において独立して、１、２、または３であり；および
ｔは、各場合において独立して、０または１である］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する、ただし、以下の化合物は除外される：
【化３】
0005806417.tif 000004
【００１４】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内の、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１は、独立して、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−１２アルキル、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−１２アルケニル、０〜２個のＲａでＣ１−１２アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているフェニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜１個のＲｂでＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている５員ないし６員のヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
【化４】
0005806417.tif 000005
から選択される。
【００１５】
第３の態様において、本発明は、第１または第２の態様の範囲にある、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１１およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、０−１個のＲｉで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｆＲｊ、ＳＲｊ、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む４員ないし６員の複素環からなる群から選択される。
【００１６】
第４の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、式（ＩＩ）：
【化５】
0005806417.tif 000006
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
第５の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｍ−（１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているフェニル）、ならびに０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている５員ないし６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
【化６】
0005806417.tif 000007
から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＣＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され； 
Ｒ１１およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、０〜１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環を形成し；
Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ４−６シクロアルケニル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、モルホリニル、ピリジル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジニル、ピラジニル、および−Ｏ−ピリミジニルからなる群から選択され；
Ｒｇは、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；
ｍは、各場合において独立して、０、１、２または３；および
ｓは、各場合において独立して、１、２、または３である、ただし、以下の化合物は除外される：
【化７】
0005806417.tif 000008
【００１８】
第６の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、および
【化８】
0005806417.tif 000009
からなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＰＯ（ＯＥｔ）２、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＯＲｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、および−ＮＨＣＯＲｃからなる群から選択され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、０−１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４  アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ピラゾリル、およびモルホリニルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子および１〜２個の酸素原子を含む５員ないし６員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル），−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ４−６シクロアルケニル），−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、モルホリニル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジニルからなる群から選択され；および
Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されている、ただし、以下の化合物は除外される：
【化９】
0005806417.tif 000010
【００１９】
第７の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、
【化１０】
0005806417.tif 000011
であり；
Ｒ６は、独立して、ＮＨ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＰｈ、−ＣＯＮＨ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−（２−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＨ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ＣＮ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−テトラゾリル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−ＣＯＮＨ（４−（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）−チアゾール−２−イル）、−ＣＯＮＨ（１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾール−３−イル）、−ＣＯＮＨ（５−Ｃ１−４アルコキシ−ピリド−２−イル）、−ＣＯＮＨ（６−Ｃ１−４アルコキシ−ピリド−３−イル）、−ＣＯＮＨ（５−Ｃ１−４アルコキシ−ピラジン−２−イル）、−ＣＯＮＨ（６−Ｃ１−４アルコキシ−ピリダジン−３−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ（２−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（３−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−ハロ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（３−ハロ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃ１−４ハロアルキル−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃ１−４ハロアルコキシ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−ハロ−５−ハロ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（オキサゾリル）、−ＮＨＣＯ（イソオキサゾリル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｃ１−４アルキル−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（４−Ｃ１−４アルキル−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｃ１−４アルコキシ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（４−Ｃ１−４アルコキシ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−ハロ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−ＯＢｎ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−（２−ハロ−Ｐｈ）−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−（３−ハロ−Ｐｈ）−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（５−Ｃ１−４アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、イミダゾリル，−ＮＨＣＯ（５−Ｃ１−４アルキル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、−ＮＨＣＯ（１−Ｃ１−４アルキル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯ（６−Ｃ１−４アルコキシ−ピリド−３−イル）、−ＮＨＣＯ（ピラジニル）、−ＮＨＣＯ（６−ハロ−ピリダジン−３−イル），５−Ｃ１−４ハロアルキル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−ＮＯ２−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾリルおよび５−Ｃ１−４アルキル−テトラゾール−１−イルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジニル、ピラジニルおよび−Ｏ−ピリミジニルからなる群から選択され；および
Ｒｇは、独立して、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される、ただし、以下の化合物は除外される：
【化１１】
0005806417.tif 000012
【００２０】
第８の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ２は、独立して、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＮＨ２、ＣＮ、−ＣＯＮＨＭｅ、ＯＰｈ、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨ（シクロブチル）、−ＣＯＮＨ（シクロペンチル）、−ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＨ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（３−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（１−Ｍｅ−ピラゾール−３−イル）、−ＣＯＮＨ（４−（１Ｈ−テトラゾール−２−イル）−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（３−Ｆ−４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（３−Ｆ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−ＣＯＮＨ（５−ＯＭｅ−ピリド−２−イル）、−ＣＯＮＨ（６−ＯＭｅ−ピリド−３−イル）、−ＣＯＮＨ（５−ＯＭｅ−ピラジン−２−イル）、−ＣＯＮＨ（６−ＯＭｅ−ピリダジン−３−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ（２−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（３−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃｌ−４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（２−Ｃｌ−５−Ｆ−Ｐｈ）、−ＮＨＣＯ（イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（４−Ｍｅ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−ＯＭｅ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｂｒ−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−（２−Ｃｌ−Ｐｈ）−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−（３−Ｆ−Ｐｈ）−イソオキサゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（３−ＯＢｎ−イソオキサゾール−５−イル）、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、−ＮＨＣＯ（５−Ｍｅ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、−ＮＨＣＯ（１−Ｍｅ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、−ＮＨＣＯ（６−ＯＭｅ−ピリド−３−イル）、−ＮＨＣＯ（６−Ｃｌ−ピリダジン−３−イル）、５−ＣＦ３−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、および２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１５は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅおよびＯＭｅからなる群から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｎ（Ｍｅ）２、シクロプロピルおよびシクロプロピルメチルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５員ないし６員の炭素環または炭素原子および１〜２個の酸素原子を含む５員ないし６員の飽和複素環を形成し；
Ｒ１４は、Ｈであり；
Ｒｂは、各場合において独立して、ｎ−ペンチル、メトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｉ−ペントキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、シクロプロピル、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択され；および
Ｒｇは、Ｆである、ただし、以下の化合物は除外される：
【化１２】
0005806417.tif 000013
【００２１】
第９の態様において、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５および第６の態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、
【化１３】
0005806417.tif 000014
であり；
Ｒ２は、独立して、ＣＦ３またはＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣＯＲｃ、または−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）から選択され；
Ｒｂは、独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、−Ｏ（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、または−Ｏ−ピリミジン−２−イルから選択され；
Ｒｃは、各場合において独立して、−（ＣＨ２）ｍ−（０−３個のＲｄで置換されているフェニル）、およびオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されており；および
Ｒｄは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、テトラゾリルおよびＯＢｎからなる群から選択される。
【００２２】
別の態様において、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６および第９の態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、
【化１４】
0005806417.tif 000015
であり；
Ｒ２は、独立して、ＣＦ３またはＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、独立して、ＣＮ、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣＯＲｃ、または−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；および
Ｒｂは、独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【００２３】
別の態様において、本発明は、第４または第５の態様の範囲にある、式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、
【化１５】
0005806417.tif 000016
であり；
Ｒ２は、独立して、ＣＦ３またはＣＨ３から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；
Ｒ６は、独立して、５員の窒素ヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；および
Ｒｂは、独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【００２４】
別の態様において、本発明は、第４または第５の態様の範囲にある、式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、
【化１６】
0005806417.tif 000017
であり；
Ｒ２は、独立して、ＣＦ３またはＣＨ３から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；
Ｒ６は、独立して、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、または２Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈであり；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅ、およびＯＣＨＦ２からなる群から選択され；および
Ｒｂは、独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３または−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【００２５】
第１０の態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１７】
0005806417.tif 000018
［式中：
【化１８】
0005806417.tif 000019
は、単結合または二重結合を示し；
ｘおよびｙは両方とも、単結合であってもよく；ｘが二重結合である場合、ｙは単結合であり、Ｒ４およびＲ１６は不存在であり；ｙが二重結合である場合、ｘは単結合であり、Ｒ５およびＲ１６は不存在であり；
Ｒ１は、独立して、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｂで置換されているＣ３−１０炭素環）および０〜３個のＲａで置換されているＣ１−１２炭化水素鎖（ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい）からなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｘが単結合である場合、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と結合して、３員ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、および−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃからなる群から選択され；
Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＯＮＨおよびＮＨＣＯからなる群から選択され；
ｙが単結合である場合、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と結合して、３員ないし６員の炭素環を形成してもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環からなる群から選択され；
Ｒ１６は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒａは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆからなる群から選択され；
Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、および−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆからなる群から選択され；
Ｒｃは、独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されているフェニル、ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシからなる群から選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＢｎからなる群から選択され；
Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｎは、各場合において独立して、０または１であり；
ｍは、各場合において独立して、０、１、２、３または４であり；および
ｔは、各場合において独立して、０または１である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ただし、以下の化合物は除外される：
【化１９】
0005806417.tif 000020
【００２６】
第１１の態様において、本発明は、第１０の態様の範囲にある、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１は、独立して、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｂで置換されているフェニル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２個のＲｂで置換されているＣ３−６シクロアルキル）からなる群から選択される。
【００２７】
第１２の態様において、本発明は、第１０または第１１の態様の範囲にある、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１１およびＲ１５は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；および
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮおよびモルホリニルからなる群から選択される。
【００２８】
第１３の態様において、本発明は、第１０、第１１および第１２の態様のいずれかの範囲にある、式（ＩＩ）：
【化２０】
0005806417.tif 000021
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
第１４の態様において、本発明は、第１０、第１１、第１２および第１３の態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＰｈおよび
【化２１】
0005806417.tif 000022
からなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、および２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１５は、独立して、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮおよびモルホリニルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、ピリジン−２−イル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択され；および
ｍは、各場合において独立して、０、１、２または３である。
【００３０】
第１５の態様において、本発明は、第１０、第１１、第１２、第１３および第１４の態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキルおよび
【化２２】
0005806417.tif 000023
からなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、および２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１４は、独立して、ＨおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択され；および
ｍは、各場合において独立して、０、１、２または３である、ただし、以下の化合物は除外される：
【化２３】
0005806417.tif 000024
【００３１】
第１６の態様において、本発明は、第９、第１０、第１１，第１２、第１３、第１４および第１５の態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ１は、
【化２４】
0005806417.tif 000025
であり；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−（４−ハロ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルキル−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃ１−４ハロアルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ハロ−４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、および２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；および
Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択される、ただし、以下の化合物は除外される：
【化２５】
0005806417.tif 000026
【００３２】
第１７の態様において、本発明は、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５および第１６の態様のいずれかの範囲にある、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含み、ここで、
Ｒ２は、独立して、ＣＦ３およびＭｅからなる群から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＣＮ、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮＨ−（４−Ｆ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−Ｍｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ＣＦ３−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（４−ＯＣＦ３−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ−（３−Ｆ−４−ＯＭｅ−Ｐｈ）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、および２Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群から選択され；
Ｒ１１およびＲ１５は、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ＭｅおよびＯＭｅからなる群から選択され；
Ｒ１３は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３およびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１４は、Ｈであり；および
Ｒｂは、独立して、ｎ−ペンチル、メトキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２（シクロペンチル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよび−Ｏ−ピリミジン−２−イルからなる群から選択される、ただし、以下の化合物は除外される：
【化２６】
0005806417.tif 000027
【００３３】
第１８の態様において、本発明は、例示された実施例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲にある、化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物または例示された実施例からの単一化合物を提供する。
【００３５】
別の態様において、本開示は、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６，６，６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−オキソ−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（トリフルオロメチル）−６−（４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ２−ヘプチル−Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６，６，６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（（６，６，６−トリフルオロヘキシル）オキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル、
（Ｓ）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン、または
（Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−オキソ−４−（ｐ−トリル）−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、−ＣＯＮＨ（Ｃ４−１８アルキル）、−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキル、または−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈである。
【００３７】
別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているＣ３−１０炭素環）、または−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている））である。
【００３８】
別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているＣ３−１０炭素環）である。
【００３９】
別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているフェニル）である。
【００４０】
別の実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員のヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている））である。
【００４１】
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−１２炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖は、直鎖または分枝鎖であって、飽和または不飽和であってもよい。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨＣ２−８ハロアルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、−（ＣＨ２）ｍ−（１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されているフェニル）、または０〜１個のＲｂおよび０〜２個のＲｇで置換されている５員ないし６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルまたは
【化２７】
0005806417.tif 000028
から選択される。
【００４３】
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＮＨＣ４−１８アルキル、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈ、または
【化２８】
0005806417.tif 000029
である。
【００４４】
別の実施態様において、Ｒ１は、
【化２９】
0005806417.tif 000030
である。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、
【化３０】
0005806417.tif 000031
である。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。
【００４７】
別の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルキルである。
【００４８】
別の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４ハロアルキルである。
【００４９】
別の実施態様において、Ｒ２は、独立して、ＣＦ３またはＭｅである。
【００５０】
別の実施態様において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【００５１】
別の実施態様において、Ｒ２は、Ｍｅである。
【００５２】
別の実施態様において、Ｒ３は、独立して、ＨまたはＦである。
【００５３】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｈである。
【００５４】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｆである。
【００５５】
別の実施態様において、Ｒ４は、独立して、ＨまたはＦである。
【００５６】
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｈである。
【００５７】
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｆである。
【００５８】
別の実施態様において、Ｒ５は、独立して、ＨまたはＦである。
【００５９】
別の実施態様において、Ｒ５は、Ｈである。
【００６０】
別の実施態様において、Ｒ５は、Ｆである。
【００６１】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃである。
【００６２】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯＸ１ＳＯ２Ｒｊ、−ＮＨＣＯＣＯＲｊ、−ＮＨＣＯＣＨ（ＯＨ）Ｒｊ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯＲｊ、−ＮＨＣＯＮＨＲｊ、または−ＯＣＯＮＲｆＲｊである。
【００６３】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、または−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）である。
【００６４】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＯＲｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、または−ＮＨＣＯＲｃである。
【００６５】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＯＲｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、または−ＮＨＣＯＲｃである。
【００６６】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、ＣＮ、Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、−ＮＨＣＯＲｃ、または−ＮＨＣＯＣＨ２ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）である。
【００６７】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、５員の窒素ヘテロアリールである。
【００６８】
別の実施態様において、Ｒ６は、独立して、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、または２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【００６９】
別の実施態様において、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロである。
【００７０】
別の実施態様において、Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、またはＣｌである。
【００７１】
別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｈである。
【００７２】
別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルである。
【００７３】
別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｍｅである。
【００７４】
別の実施態様において、Ｒ１１は、ハロである。
【００７５】
別の実施態様において、Ｒ１１は、独立して、ＦまたはＣｌである。
【００７６】
別の実施態様において、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。
【００７７】
別の実施態様において、Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅおよびＯＭｅである。
【００７８】
別の実施態様において、Ｒ１２は、Ｈである。
【００７９】
別の実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキルである。
【００８０】
別の実施態様において、Ｒ１２は、Ｍｅである。
【００８１】
別の実施態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルコキシである。
【００８２】
別の実施態様において、Ｒ１２は、ＯＭｅである。
【００８３】
別の実施態様において、Ｒ１２は、ハロである。
【００８４】
別の実施態様において、Ｒ１２は、独立して、ＦまたはＣｌである。
【００８５】
別の実施態様において、Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、０〜１個のＲｉで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−４シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲｆＲｊ、ＳＲｊ、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員ないし６員の複素環である。
【００８６】
別の実施態様において、Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、０〜１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、Ｃ３−４シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ピラゾリル、またはモルホリニルである。
【００８７】
別の実施態様において、Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロ、０〜１個のＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮまたはＣ３−４シクロアルキルである。
【００８８】
別の実施態様において、Ｒ１３は、独立して、ＮＲｆＲｊ、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、または炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４員ないし６員の複素環である。
【００８９】
別の実施態様において、Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。
【００９０】
別の実施態様において、Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＭｅおよびＯＭｅである。
【００９１】
別の実施態様において、Ｒ１４は、Ｈである
【００９２】
別の実施態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキルである。
【００９３】
別の実施態様において、Ｒ１４は、Ｍｅである。
【００９４】
別の実施態様において、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルコキシである。
【００９５】
別の実施態様において、Ｒ１４は、ＯＭｅである。
【００９６】
別の実施態様において、Ｒ１４は、ハロである。
【００９７】
別の実施態様において、Ｒ１４は、独立して、ＦまたはＣｌである。
【００９８】
別の実施態様において、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはハロである。
【００９９】
別の実施態様において、Ｒ１５は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、またはＣｌである。
【０１００】
別の実施態様において、Ｒ１５は、Ｈである。
【０１０１】
別の実施態様において、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキルである。
【０１０２】
別の実施態様において、Ｒ１５は、Ｍｅである。
【０１０３】
別の実施態様において、Ｒ１５は、ハロである。
【０１０４】
別の実施態様において、Ｒ１５は、独立して、ＦまたはＣｌである。
【０１０５】
別の実施態様において、Ｒ１６は、Ｈである。
【０１０６】
別の実施態様において、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルである。
【０１０７】
別の実施態様において、Ｘは、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである。
【０１０８】
別の実施態様において、Ｘは、独立して、ＯまたはＳである。
【０１０９】
別の実施態様において、Ｘは、Ｏである。
【０１１０】
別の実施態様において、Ｘは、独立して、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯである。
【０１１１】
別の実施態様において、Ｘは、ＣＯＮＨである。
【０１１２】
別の実施態様において、Ｘは、ＮＨＣＯである。
【０１１３】
別の実施態様において、Ｒｂは、各場合において独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、Ｃ１−１０ハロアルキルチオ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）４−２０Ｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍＲｃ、または−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲｆである。
【０１１４】
別の実施態様において、Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ４−６シクロアルケニル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、４−Ｃ１−４アルコキシ−Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＰｈ、モルホリニル、ピリジル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジニル、ピラジニル、または−Ｏ−ピリミジニルである。
【０１１５】
別の実施態様において、Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｓＯ（Ｃ１−６アルキル），−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ（Ｃ４−６シクロアルケニル），−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、モルホリニル、２−Ｃ１−４アルコキシ−ピリジン−５−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルまたは−Ｏ−ピリミジニルである。
【０１１６】
別の実施態様において、Ｒｂは、各場合において独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−８ハロアルコキシ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）６−２０Ｈ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−６シクロアルキル）、フェノキシ、ベンゾキシ、ピリミジニル、ピラジニルおよび−Ｏ−ピリミジニルである。
【０１１７】
別の実施態様において、Ｒｂは、各場合において独立して、−Ｏ（ＣＨ２）１−６ＣＦ３および−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＣＦ２ＣＦ３である。
【０１１８】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）である。
【０１１９】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルケニルである。
【０１２０】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）である。
【０１２１】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０１２２】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルケニルである。
【０１２３】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、炭素原子およびＮ、ＮＲｅ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし６員の複素環であり、ここで、前記複素環は、０〜２個のＲｄで置換されている。
【０１２４】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｄで置換されているフェニル）、またはオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、０−２個のＲｄで置換されている。
【０１２５】
別の実施態様において、Ｒｃは、各場合において独立して、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、またはピラジニルから選択されるヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、０〜２個のＲｄで置換されている。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＳＰＡアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦１０μＭを有する。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＳＰＡアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦５μＭを有する。
【０１２８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＳＰＡアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦１μＭを有する。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＳＰＡアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦０．５μＭを有する。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦１０μＭを有する。
【０１３１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦５μＭを有する。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦２．５μＭを有する。
【０１３３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦１μＭを有する。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦０．５μＭを有する。
【０１３５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２ ＬＣＭＳアッセイを用いて、ｈＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値≦０．１μＭを有する。
【０１３６】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【０１３９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物の製造方法を提供する。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤（複数可）をさらに含む、医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４３】
本発明によって予防、調節、または治療されうるＭＧＡＴ２の活性に付随する疾患または障害の例として、限定されるものではないが、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インス非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むリン血症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリック・シンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク（ＨＤＬ）、高い低比重リポタンパク（ＬＤＬ）、心臓以外の虚血、脂質障害、および緑内障が挙げられる。
【０１４４】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質異常症、および高血圧症の治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４５】
別の実施態様において、本発明は、糖尿病の治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４６】
別の実施態様において、本発明は、高血糖の治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、肥満症の治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は、脂質異常症の治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１４９】
別の実施態様において、本発明は、高血圧症を治療方法および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは所望により本発明の別の化合物および／または少なくとも１つの他種の治療剤を組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１５０】
別の実施態様において、本発明は、治療に用いる、本発明の化合物を提供する。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療方法および／または予防方法に用いる、本発明の化合物を提供する。
【０１５２】
別の実施態様において、本発明はまた、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療方法および／または予防方法であって、それを必要とする患者に治療上の有効量の第１および第２の治療剤（ここで、第１の治療剤は、本発明の化合物である）を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチンから選択されるメンバー）である。
【０１５４】
別の実施態様において、本発明は、治療において同時、別々または順次使用するための、本発明の化合物およびさらなる治療剤（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、ＭＧＡＴ２に付随する複数の疾患または障害の治療および／または予防において同時、別々または順次使用するための、本発明の化合物およびさらなる治療剤（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。
【０１５６】
所望により、本発明の化合物は、同一の剤形で経口投与されうるか、別々の経口剤形で投与されうるかまたは注射によって投与されうる、１つもしくはそれ以上の他種の抗糖尿病剤および／または１つもしくはそれ以上の他種の治療剤と組み合わせて用いられうる。所望により本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて用いられうる他種の抗糖尿病剤は、さらなる薬理効果をもたらすために同一の剤形で経口投与されうるか、別々の経口剤形で投与されうるかまたは注射によって投与されうる１種、２種、３種もしくはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高血糖剤でありうる。
【０１５７】
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて用いられる抗糖尿病剤には、限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤もしくはインスリン増感剤、他のＭＧＡＴ２阻害剤、または抗糖尿病剤が含まれる。これらの薬剤には、限定されるものではないが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニルウレア類（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼアクチベーター、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７）、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジンおよびレマグリフロジン）、１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８、およびＬＹ２５２３１９９）、アミリン類似体、例えば、プラムリンチド、および／またはインスリンが含まれる。
【０１５８】
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤はまた、所望により１種またはそれ以上の食欲抑制剤および／または痩せ薬(weight-loss agent)、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンチド、トピラメート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレーターなどと組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物はまた、注射、鼻腔内を介して、または経皮もしくは口腔デバイスによって投与されうる、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えば、エキセナチド、リラグルチド、ＧＰＲ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）と組み合わせて用いられうる。
【０１５９】
本発明のＭＧＡＴ２阻害剤はまた、所望により１つまたはそれ以上の他種の治療剤、例えば、ＤＧＡＴ阻害剤、ＬＤＬ低下剤、例えば、スタチン系（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）またはコレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９モジュレーター、ＨＤＬを増大させる薬剤、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
【０１６０】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載するためにその他の実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。実施態様の個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わせられるものである。
【０１６１】
ＩＩＩ．化学
明細書および添付の特許請求の範囲において、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合、その立体異性体および光学異性体ならびにラセミ化合物全てを包含する。特に明記しない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は、本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多数の幾何異性体はまた、化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体は、本発明において考慮されている。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されうる。本願化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離されうる。光学活性体は、ラセミ体の分割によってまたは光学活性な出発物質からの合成によって調製されうる。本発明の化合物を調製するために用いられる全ての方法およびその中で製造される中間体は、本発明の一部であると考えられている。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは、慣習的方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態（中性形態）または塩形態のいずれかで得られる。最終生成物の遊離形態および塩の両方とも、本発明の範囲内にある。場合により、化合物の一つの形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は、塩に変換されうる；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されうる；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されうる。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部分に移動し、その結果、分子の原子間の化学結合が転位する、多数の互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、存在しうる範囲において、本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。
【０１６２】
本明細書に用いられる、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１ないしＣ１２アルキル」または「Ｃ１−１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むことを意図とする；「Ｃ４ないしＣ１８アルキル」または「Ｃ４−１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、およびＣ１８アルキル基を含むことを意図とする。さらに、例えば、「Ｃ１ないしＣ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、置換されていないかまたは少なくとも１個の水素が別の化学基で置き換えられうる。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」を用いる場合、それは、直接結合を示すことを意図とする。
【０１６３】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子および鎖間の任意の安定な点で生じうる１個またはそれ以上、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素二重結合を有する線形または分枝構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことを意図とする。アルケニルの例として、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【０１６４】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖間の任意の安定な点で生じうる１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する線形または分枝構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ２ないしＣ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含むことを意図とする。
【０１６５】
用語「炭化水素鎖」を用いる場合、特に明記しない限り、それは、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」を含むことを意図とする。
【０１６６】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示す。例えば、「Ｃ１ないしＣ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことを意図とする。アルコキシ基の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合する特定数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
【０１６７】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする。ハロアルキルの例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を有する「フルオロアルキル」も挙げられる。
【０１６８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合する所定数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を示す。例えば、Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図とする。ハロアルコキシの例として、限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ(pentafluorothoxy)が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して所定数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を示す。
【０１６９】
用語「シクロアルキル」は、単環系、二環系または多環系を含む環化アルキル基を示す。例えば、「Ｃ３ないしＣ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むことを意図とする。シクロアルキル基の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分枝シクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。用語「シクロアルケニル」は、環化アルケニル基を示す。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むことを意図とする。シクロアルケニル基の例として、限定されるものではないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
【０１７０】
本明細書に用いられる、「炭素環」、「カルボサイクリル」、または「炭素環残基」は、任意の安定な３員、４員、５員、６員、７員、または８員の単環式環または二環式環あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、または１３員の二環式環または三環式環（そのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってもよい）を意味することを意図とする。該炭素環の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記するように、架橋環はまた、炭素環の定義（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）に含まれる。特に明記しない限り、炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」を用いる場合、それは、「アリール」を含むことを意図とする。架橋環は、１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋する場合、環に示される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【０１７１】
本明細書に用いられる、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２個の縮合環を含有し、そして、炭素原子からなる、安定な９員または１０員の炭素環系を意味することを意図とする。２つの縮合環のうち、１つの環は、第２の環と縮合するベンゾ環であり；第２の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和である５員または６員の炭素環である。二環式炭素環は、安定な構造をもたらす、任意の炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られた化合物が安定である場合、任意の炭素で置換されうる。二環式炭素環基の例として、限定されるものではないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【０１７２】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素（例えば、フェニル、およびナフチルを含む）を示す。アリール部分は周知であり、例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１５版）、Ｒ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ、ｅｄ．、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７に記載されている。「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを示す。
【０１７３】
本明細書に用いられる、用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられている、メチル基を示す。
【０１７４】
本明細書に用いられる、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定な３員、４員、５員、６員、または７員の単環式環または二環式環あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、または１４員の多環式複素環（上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する、任意の多環式基を含む）を意味することを意図とする。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは、０、１または２である））。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは別の置換基（定義される場合）である））。複素環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載の複素環は、得られた化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子上で置換されうる。複素環中の窒素は、所望により四級化されうる。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「複素環」を用いる場合、それは、ヘテロアリールを含むことを意図とする。
【０１７５】
複素環の例として、限定されるものではないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル(indolenyl)、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記の複素環を含有する、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
【０１７６】
５員ないし１０員の複素環の例として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１７７】
５員ないし６員の複素環の例として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記の複素環を含有する、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
【０１７８】
本明細書に用いられる、用語「二環式複素環」または「二環式複素環基」は、２個の縮合環を含有し、そして、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子からなる、安定な９員または１０員の複素環系を意味することを意図とする。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５員または６員の単環式芳香族環であり、各々、第２の環と縮合する。第２の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和であって、５員の複素環、６員の複素環または炭素環を含む、５員または６員の単環式環である（ただし、第１の環は、第２の環が炭素環である場合、ベンゾではない）。
【０１７９】
二環式複素環基は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。本明細書に記載の二環式複素環基は、得られた化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子上で置換されうる。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。
【０１８０】
二環式複素環基の例は、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルである。
【０１８１】
本明細書に用いられる、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子環メンバー、例えば、硫黄、酸素、または窒素を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図とする。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル(pyrroyl)、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されているかまたは置換されていない。窒素原子は、置換されているかまたは置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ（ここで、ＲはＨまたは（定義される場合）別の置換基である））。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは、０、１または２である））。
【０１８２】
５員ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【０１８３】
架橋環はまた、複素環の定義に含まれる。架橋環は、１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接していない炭素原子または窒素原子と結合する場合に生じる。架橋環の例として、限定されるものではないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋する場合、環に示される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【０１８４】
用語「対イオン」は、負電荷を有する種、例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート、およびスルフェートまたは正電荷を有する種、例えば、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋（ここで、ｎ＝０〜４およびｍ＝０〜４））などを示すために用いられる。
【０１８５】
点線のある環が環構造内に用いられる場合、これは、環構造が飽和、部分不飽和または不飽和でありうることを示す。
【０１８６】
本明細書に用いられる、用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダートアミン塩基および環化剤に安定であるアミン基の保護のための有機合成分野において既知の任意の基を意味する。これらの基準に適合する該アミン保護基には、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｗｉｌｅｙ（２００７）およびＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）（その開示は本明細書によって引用される）に列挙されたものが含まれる。アミン保護基の例として、限定されるものではないが、以下：（１）アシル型、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えば、トリメチルシラン；（７）チオール含有型、フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；および（８）アルキル型、例えば、トリフェニルメチル、メチル、およびベンジル；および置換アルキル型、例えば、２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチル；およびトリアルキルシラン型、例えば、トリメチルシランが挙げられる。
【０１８７】
本明細書に示される、用語「置換」は、少なくとも１個の水素原子が、非水素基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換は安定な化合物をもたらす。本明細書で用いられる、環二重結合は、２つの隣接した環原子間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【０１８８】
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物が得られうる。したがって、示されたおよび強調された窒素原子は、示された窒素およびそのＮオキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられている。
【０１８９】
任意の変数が化合物の任意の構成または式において１回以上現れる場合、各場合におけるその定義は、他の全ての場合のその定義から独立している。したがって、例えば、基が０〜３個のＲで置換されていることを示す場合、前記基は、所望により最大３個のＲ基で置換されていてもよく、各場合において、Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１９０】
置換基に対する結合が、環中の２個の原子が連結している結合と交差するように示される場合、該置換基は、環上の任意の原子と結合しうる。置換基が、該置換基が所定の式の化合物の残りと結合する原子を示すことなく列挙されている場合、該置換基は、該置換基中の任意の原子を介して結合しうる。
【０１９１】
置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
【０１９２】
語句「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な効果／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している、化合物、物質、組成物、および／または剤形を示すために本明細書では用いられる。
【０１９３】
本明細書で用いられる、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を製造することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、塩基性基、例えばアミンの無機または有機酸塩；および酸性基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒性無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、該通常の無毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から生じたもの；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などから調製された塩が含まれる。
【０１９４】
本発明の医薬的に許容される塩は、慣習的化学方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成されうる。一般的に、該塩は、水もしくは有機溶媒、またはその２種の混合液中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態と化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製されうる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版、Ａｌｌｅｎ、Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．、Ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ（２０１２）（その開示は本明細書によって引用される）にて見出される。
【０１９５】
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグ形態を有しうる。生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は、当該分野にて周知である。該プロドラッグ誘導体の例については、以下を参照のこと：
ａ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、およびＷｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３９６、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｕｇｓ，」  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；
ｅ）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；および
ｆ）Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ（Ｅｄｉｔｏｒ）．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ４７，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２０１１。
【０１９６】
カルボキシ基を含有する化合物は、式Ｉの化合物自身を得るために体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。加水分解は、多くの場合、消化酵素の影響下で主に起こるので、該プロドラッグは、好ましくは、経口投与される。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または、加水分解が血中で起こるような場合に用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野において用いられる他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。該エステルは、当該分野にて周知の慣習的技法によって調製されうる。
【０１９７】
プロドラッグの調製は、周知であり、例えば、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（第２版，ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，２００６）；Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（２００８）に記載されている。
【０１９８】
本発明は、本願化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことを意図とする。同位体には、同一の原子数であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体で標識した化合物は、一般的に、別の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識した試薬を用いて、当業者に既知の慣習的技法によってまたは本明細書に記載のものに類似の方法によって調製されうる。
【０１９９】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種またはそれ以上の、有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的結合を意味する。該物理的結合には、水素結合が含まれる。ある場合において、溶媒和物は単離することができる、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子は、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または無秩序配列で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物を包含する。溶媒和物の例として、限定されるものではないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和方法は、一般的に、当該分野にて周知である。
【０２００】
本明細書に用いられる略称は、以下のように定義される：１倍は「１ｘ」、２倍は「２ｘ」、３倍は「３ｘ」、セ氏温度は「℃」、当量または当量（複数）は「ｅｑ」、グラムまたはグラム（複数）は「ｇ」、ミリグラムまたはミリグラム（複数）は「ｍｇ」、リットルまたはリットル（複数）は「Ｌ」、ミリリットルまたはミリリットル（複数）は「ｍＬ」、マイクロリットルまたはマイクロリットル（複数）は「μＬ」、規定度は「Ｎ」、モルは「Ｍ」、ミリモルまたはミリモル（複数）は「ｍｍｏｌ」、分(minute)または分(min)は「ｍｉｎ」、時間(hour)または時間(h)は「ｈ」、室温は「ｒｔ」、保持時間は「ＲＴ」、気圧は「ａｔｍ」、ポンド・平行インチは「ｐｓｉ」、濃縮物は「ｃｏｎｃ．」、「水性」は「ａｑ」、飽和は「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量は「ＭＷ」、融点は「ｍｐ」、質量分析は「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ＥＳＩ」、高分解能は「ＨＲ」、高分解能質量分析は「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析は「ＬＣＭＳ」、高速液体クロマトグラフィーは「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣは「ＲＰ ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーは「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果分光法は「ｎＯｅ」、プロトンは「１Ｈ」、デルタは「δ」、シングレットは「ｓ」、ダブレットは「ｄ」、トリプレットは「ｔ」、カルテットは「ｑ」、マルチプレットは「ｍ」、ブロードは「ｂｒ」、ヘルツは「Ｈｚ」、および「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は、当業者に既知の立体化学表示である。
【表１−１】
0005806417.tif 000032
【表１−２】
0005806417.tif 000033
【０２０１】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の多数の方法で調製されうる。本発明の化合物は、合成有機化学分野にて既知の合成方法と一緒に、下記の方法を用いて、または当業者に明らかなその改良法によって、合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、そして、達成される変換に適している、溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子上に存在する官能基は、示された変換と一致させるべきであることは有機合成の当業者であれば理解するであろう。これは、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を変更するかまたは別のものに対して１つの特定の方法スキームを選択する判断を時々求めるであろう。
【０２０２】
本発明の新規化合物は、該セクションに記載の反応および技法を用いて調製されうる。また、下記の合成方法の記載において、全ての示された反応条件（溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間および後処理方法を含む）は、当業者によって容易に認識されるべきである、反応の基準となる条件に選択されることを理解すべきである。反応条件に適合する置換基の限定は、当業者であれば容易に分かり、その場合、別の方法を使用しなければならない。
【０２０３】
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載の例示的方法、ならびに当業者によって用いられる関連のある公開された文献の製法によって調製されうる。これらの反応の例示的試薬および製法は、以下および実施例で見られる。以下の方法における保護および脱保護は、当該分野にて一般的に知られている製法によって行われうる（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ（２００７）を参照）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．およびＦｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．第６版，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（２００７）；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＴａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｊ．Ｋ．，ｅｄｓ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ，第２版，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，ＮＹ（２００４）；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９９），およびその中の参考資料にて見出される。
【０２０４】
例えば、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝ＨおよびＲ６＝ＣＮである）は、スキーム１にしたがって製造されうる。ケトン１および２ならびに２−シアノ酢酸エチル（３）は、溶媒、例えばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中で酢酸アンモニウムを用いて８０℃〜１１０℃まで加熱する。ケトン１および２は、異なっていても同一であってもよい。
【化３１】
0005806417.tif 000034
【０２０５】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである）は、スキーム２にしたがって製造されうる。α−ブロモケトン４を、室温から還流温度にて溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２または１，４−ジオキサン中でトリフェニルホスフィンと合する。中間体、臭化トリフェニルホスホニウムを、溶媒、例えばメタノールおよび水中で塩基、例えばＮａＯＨにて処理し、リンイリド５を形成する。リンイリド５を、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＳＯ中でケトン２を用いて８０℃まで加熱し、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として存在しうる、α，β−不飽和ケトン６を得る。マイクロ波照射を、反応時間を短縮するために利用しうる。密封容器において、α，β−不飽和ケトン６を、溶媒、例えばＤＭＳＯ中にて濃水性ＮＨ４ＯＨで処理し、アミン７を得る。あるいは、密封容器において、アルケン６を、溶媒、例えばＤＭＳＯまたはＤＭＳＯおよびメタノール中にてＮＨ３で処理し、アミン７を得る。アミン７を、種々のアミド結合形成反応を用いてカルボン酸８とカップリングする。例えば、カルボン酸８を、溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２および触媒ＤＭＦ中で塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物に変換しうる。あるいは、Ｒ６がアミドまたは複素環である場合、カルボン酸８を、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でトリフェニルホスフィンおよびトリクロロアセトニトリルを用いて活性化しうる。そうして形成された酸塩化物を、塩基、好ましくはピリジンの存在下において、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦ中でアミン７と合する。Ｒ２がＣＦ３である場合、式（Ｉ）の化合物へのアミド９の環化は、典型的には、アミド９の後処理製法中に起こる；例えば、アミド９のＥｔＯＡｃ溶液を不飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する場合。環化がこれらの条件で起こらない場合、環化は、弱塩基、例えばピペリジンの存在下において、室温から還流温度にて適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ中でアミドを撹拌することによって影響されうる。
【化３２】
0005806417.tif 000035
【０２０６】
α，β−不飽和ケトン６（式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｂで置換されているフェニル）およびｍ＝０である）への別の合成法は、スキーム３に示される。臭化アリール１０およびα，β−不飽和エステル１１を、１１０℃にてＤＭＡ中で酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化テトラブチルアンモニウムおよびジシクロヘキシルアミンを用いてカップリングする。α，β−不飽和エステル１２を、強塩基、例えば臭化イソ−プロピルマグネシウムの存在下において、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中でＯ，Ｎ−ジメチルヒドロキシル−アミン１３と合する。α，β−不飽和アミド１４を、アリールマグネシウムハロゲン化物１５と合し、α，β−不飽和ケトン６を得る。アリールマグネシウムハロゲン化物中のハロゲン化物のアイデンティティーは、グリニャール試薬を製造するために用いられるハロゲン化アリールの有用性によって決まる；典型的には、ハロゲン化物は、塩化物または臭化物である。
【化３３】
0005806417.tif 000036
【０２０７】
非商業的α，α，α−トリフルオロケトン２（式中、Ｒ２＝ＣＦ３である）は、スキーム４に示される対応するアルデヒド１６から製造されうる。アルデヒド１６を、フッ化物源、例えばフッ化セシウムの存在下において、室温で適当な溶媒、例えばジメトキシエタンを用いて、トリメチル−（トリフルオロメチル）シランと反応させる。他のフッ化物源、例えばフッ化水素カリウムまたはジフルオロトリフェニルケイ酸テトラブチルアンモニウム、および他の溶媒、例えばＴＨＦまたはアセトニトリルおよびメタノールもまた、利用されうる。トリフルオロメチルアルコール１７を、例えば、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でデスーマーチンペルヨージナンを用いて酸化する。
【化３４】
0005806417.tif 000037
【０２０８】
式２のケトンは、スキーム５にしたがって製造されうる。例えば、ハロゲン化アリール１８（式中、Ｘ＝臭素であり、アリール基はグリニャール試薬を形成するための適当な化学的部分である）を、開始剤、例えばヨウ素の存在下において、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中でマグネシウム金属と合する。グリニャール試薬の形成に適当な化学的部分を有する他のハロゲン化アルキル、他のハロゲン化物、例えば塩素またはヨウ素、他の溶媒、例えばジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサン、および他の開始剤、例えば１，２−ジブロモエテンは、当業者によって決定されるように利用されうる。グリニャール試薬１９を、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中でアミド２０と合し、ケトン２を得る。他の溶媒、例えば１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテルは、当業者によって決定される通りに利用されうる。
【化３５】
0005806417.tif 000038
【０２０９】
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｂで置換されているフェニル）（式中、ｍ＝０であり、少なくとも１つのＲｂ＝−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｃ（式中、Ｘ＝ＯまたはＮＨである場合、ｎ＝ｍ＝ｔ＝０、またはｎ＝ｍ＝０およびｔ＝１であり、Ｒｃは、パラジウムクロスカップリング反応に寄与する適当な化学的部分である）である）を有する式２３の化合物は、スキーム６にしたがって製造されうる。化合物２１を、水の有無に関わらず適当な溶媒、例えば１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＦを用いて、パラジウム触媒および塩基の存在下において、ボロン酸２２（式中、Ｒ＝Ｈである）を用いて加熱する。ボロン酸２２は、別のボロン酸類似体、例えばボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、および当業者に既知の他のもので置換されうる。一般的に利用されるパラジウム触媒には、限定されるものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。当業者に既知の他のパラジウム触媒が利用されうる。一般的に利用される塩基には、限定されるものではないが、Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＣＯ３が含まれる。当業者に既知の他の塩基も利用されうる。Ｘ＝ＯまたはＮＨであって、ｎ＝ｍ＝０およびｔ＝１である場合、ビアリールエーテルまたはビアリールアミン、例えば２３は、Ｇ＝ＯＨの場合、２１から得られうる。あるいは、ビアリールエーテルおよびアミンはまた、適当なフェノールまたはアミンとの金属触媒カップリングを介して、Ｇ＝ボロン酸または同等物の場合、２１から得られうる。
【化３６】
0005806417.tif 000039
【０２１０】
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ１＝−（ＣＨ２）ｍ−（０〜３個のＲｂで置換されているフェニル）（式中、ｍ＝０であって、少なくとも１つのＲｂ＝−（ＣＨ２）ｎ−（Ｘ）ｔ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒｃ（式中、ｎ＝０、ｔ＝１、ｍ＝１〜４およびＸ＝Ｏである）である）を有する式２７の化合物は、スキーム７にしたがって製造されうる。臭化物２４を、ビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（ｔ−ブチル−Ｘｐｈｏｓ）の存在下において、溶媒として１，４−ジオキサンおよび水ならびに塩基としてＫＯＨを用いて、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）で処理する。フェノール２５およびアルコール２６を、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下において、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した。
【化３７】
0005806417.tif 000040
【０２１１】
カルボン酸８（式中、Ｒ６＝ＣＯＮＨＲｃである）は、スキーム８にしたがって製造されうる。マロン酸２８のモノエステル（式中、ＰＧ＝ベンジル基である）、およびアミン２９を、標準的アミド結合形成条件を用いて一緒にカップリングする。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦ中でカルボン酸２８を塩化オキサリルで処理し、酸塩化物を得る。次いで、酸塩化物を、ピリジンの存在下において、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中でアミン２９と合する。当業者に既知の他のアミド結合形成反応は、利用されうる。ベンジル基を、適当な溶媒、例えばメタノールまたはメタノールおよびＥｔＯＡｃ中で水素ガスおよび１０％パラジウム炭素の組み合わせを用いて除去する。他のＰＧ部分および当業者に既知のそれらの除去方法を利用しうる。
【化３８】
0005806417.tif 000041
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と結合して、３〜６員の炭素環を形成するか、またはＲ３＝Ｒ４＝Ｆである）は、スキーム９にしたがって製造されうる。例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３員の環（すなわち、シクロプロピル）を形成する）を合成するために、β−ケトエステル３０を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で１，２−ジブロモエタンを用いて室温で撹拌し、シクロプロピル β−ケトエステル３１を得る。シクロプロピル β−ケトエステル３１を、適当なルイス酸、例えばＴｉＣｌ４の存在下において、０℃で開始し、続けて室温まで昇温させて、溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中で適当なアミン、例えばベンジルアミンを用いて撹拌する。他のアミン、ルイス酸、溶媒および温度は、当業者によって決定される通りに利用されうる。ベンジルアミンを用いて、イミン３２（式中、ＰＧ＝ベンジルである）を得る。イミン３２を、アセトニトリルおよびＤＭＦを用いて、フッ化物源、例えばフッ化水素カリウムおよびＴＦＡの存在下において、例えばトリメチル（トリフルオロメチル）シランを用いてアルキル化する。他のフッ化物源、例えばジフルオロトリフェニルケイ酸テトラブチルアンモニウムまたはフッ化セシウム、他の酸、例えばＨＯＡｃまたはＨＣｌ、および他の溶媒は、当業者によって決定される通りに利用されうる。トリメチル（トリフルオロメチル）シランを用いて、アミノエステル３３（式中、Ｒ２＝ＣＦ３である）を得る。ヨウ化リチウムの存在下において、還流ピリジン中でアミノエステル３３をエステル加水分解し、アミノ酸３４を得た。当業者に既知の他の加水分解条件が利用されうる。アミノ酸３４のβ−ラクタム３５への環化は、適当な溶媒、例えば触媒ＤＭＦを含有するＣＨ２Ｃｌ２中でアミノ酸３４のカルボン酸を塩化オキサリルで活性化することによって影響された。該環化は室温で自発的に起こり、β−ラクタム３５を得た。カルボン酸を活性化するための他の方法は、当業者によって決定される通りに利用されうる。β−ラクタム３５は、有機金属試薬を用いてアリール化される。有機金属試薬には、例えば、トランスメタン化を介してグリニャール試薬を形成するために元素マグネシウムとまたはフェニルリチウム試薬を形成するためにアルキルリチウム試薬と反応しうるハロゲン原子を含有する適当に置換されているフェニル環から形成される、グリニャール試薬または有機リチウム試薬が含まれる。これらのフェニル有機金属種を形成するのに必要とされる正確な条件は、当業者によって決定されなければならない。適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦが用いられる。他の適当な溶媒は、当業者によって決定されるように利用されうる。有機金属試薬の同一性およびβ−ラクタム３５上の置換パターンに応じて、室温と還流温度の間で反応は行われる。そうして形成されたβ−アミノケトン３７を、適当な溶媒、例えば４．４％ギ酸を含有するメタノール中で水素ガスおよび１０％パラジウム炭素を用いて脱保護し、β−アミノケトン３８を得た。ベンジル基を除去する他の条件は、当業者によって決定されるように利用���れうる。β−アミノケトン３８を、スキーム２に記載の条件を用いてカルボン酸８でアシル化し、β−ケトアミド３９を得る。室温にて適当な溶媒、例えばエタノール中でβ−ケトアミド３９を塩基、例えばナトリウムエトキシドと撹拌して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【化３９】
0005806417.tif 000042
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物（式中、ｙは単結合であって、Ｒ５＝Ｆである）は、スキーム１０にしたがって製造されうる。該合成は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６＝ＣＮである）について例示されている。したがって、式（Ｉ）の化合物（式中、ｘは単結合であって、Ｒ６＝ＣＮである）は、塩基、例えばＮａ２ＣＯ３の存在下において適当な溶媒、例えばＤＭＦ中でフッ素化剤、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタン ビス（テトラフルオロホウ酸塩）の存在下において、８０℃まで加熱し、式（Ｉ）の化合物（式中、ｙは単結合であって、Ｒ５＝ＦおよびＲ６＝ＣＮである）を得た。他のフッ素化剤、溶媒および塩基は、当業者によって決定される通りに利用されうる。
【化４０】
0005806417.tif 000043
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物（式中、ｘおよびｙは両方とも、単結合であって、Ｒ５＝Ｈである）は、スキーム１１にしたがって製造されうる。式（Ｉ）の化合物（式中、ｘは単結合に相当し、ｙは二重結合に相当する）の還元は、適当な圧力、例えば５０ｐｓｉで水素ガス雰囲気下にて適当な触媒、例えばパラジウム炭素を用いて行われ、二重結合ｙを単結合に還元する。適当な溶媒には、限定されるものではないが、メタノールが含まれる。
【化４１】
0005806417.tif 000044
【０２１５】
式（ＩＩ）の化合物、単一エナンチオマー（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである）は、スキーム１２にしたがって製造されうる。ケトン２を、還流温度にて溶媒、例えばＴＨＦ中で適当なルイス酸、例えばＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下において、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと撹拌し、イミン４０を得た。他のルイス酸、溶媒および温度は、当業者によって決定されるように用いられうる。イミン４０を、塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＬＤＡの存在下において、−７８℃から常温の範囲の温度にて非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中でケトン１とアルキル化し、２種のジアステレオマーの混合物としてβ−アミノケトン４１を得、シリカゲルクロマトグラフィーに供して分離し、所望の異性体４２が得られうる。他の金属エノラート（例えば、チタンエノラート）、溶媒、および温度は、当業者によって決定される通りに用いられうる（Ｔ．Ｐ．Ｔａｎｇ，Ｊ．Ａ  Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２−１３，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７８１９−７８３２）。好ましくは、キラルＳ−またはＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、所望により、ジアステレオマーが豊富なケトン４２を調製するためにキラル誘導しうるイミン４０の光学的に純粋なエナンチオマーをそれぞれ生成するために用いられうる。これらの場合において、生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィーに供してさらに精製し、＞９７％のジアステレオマー過剰率を有する所望の生成物が得られうる。そうして形成されたβ−アミノケトン４２を、適当な溶媒、例えばＭｅＯＨ中でＨＣｌを用いて脱保護し、β−アミノケトン４３を得る。ｔ−ブチルスルフィニル基を除去する他の条件は、当業者によって決定される通りに利用されうる。β−アミノケトン４３を、スキーム２に記載の条件を用いてカルボン酸８でアシル化し、β−ケトアミド４４を得る。室温にて適当な溶媒、例えばエタノール中でβ−ケトアミド４４を塩基、例えばナトリウムエトキシドと共に撹拌し、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【化４２】
0005806417.tif 000045
【０２１６】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである）は、スキーム１３にしたがって製造されうる。ケトン２を、適当なルイス酸、例えばＴｉ（ＯＥｔ）４の存在下において、常温から還流温度の範囲の温度にて溶媒、例えばＴＨＦ中で２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させ、イミン４５が得られうる。他のルイス酸、溶媒および温度は、当業者によって決定される通りに用いられうる。イミン４５を、−７８℃で開始し、続けて０℃または室温まで昇温させて、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中でエステルのエノラートでアルキル化し、２種のジアステレオマー混合物として保護されたβ−アミノケトン４６を得、シリカゲルクロマトグラフィーに供して分離し、個々のキラル化合物が得られうる。エステルエノラートの生成は、−７８℃から常温の範囲の温度にて非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中でエステル、例えば酢酸メチルを適当な塩基、例えばＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはＬＤＡで処理することによって達成される。他の金属エノラート（例えば、チタンエノラート）、溶媒、および温度は、当業者によって決定される通りに用いられうる（Ｔ．Ｐ．Ｔａｎｇ，Ｊ．Ａ  Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２−１３，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７８１９−７８３２）。好ましくは、キラルＳ−またはＲ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドは、所望により、ジアステレオマーが豊富なエステル４６を調製するためにキラル誘導しうるイミン４５の光学的に純粋なエナンチオマーそれぞれを生成するために用いられうる。これらの場合には、生成混合物は、シリカゲルクロマトグラフィーに供してさらに精製され、＞９７％のジアステレオマー過剰率を有する所望の生成物が得られうる。４６のｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基を、適当な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはジオキサン中で酸、例えばＨＣｌおよびＴＦＡを用いて除去し、アミノエステル４７を得る。ｔ−ブチルスルフィニル基を除去するための他の条件は、当業者によって決定される通りに利用されうる。β−アミノケトン４７を、スキーム２に記載の条件を用いてカルボン酸８でアシル化し、β−ケトアミド４８を得る。室温から８０℃にて適当な溶媒、例えばエタノール中でβ−ケトアミド４８を塩基、例えばナトリウムエトキシドと撹拌し、環状エノール４９を得る。他の条件はまた、当業者によって決定される通りに環化を達成するために用いられうる。化合物４９は、不活性溶媒、例えばトルエン中で高温にて化学量論量の塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３で処置された場合、一塩化物５０に変換される。次いで、塩化物５０を、鈴木クロスカップリング反応を介して種々のボロン酸試薬と反応させ、式（ＩＩ）の化合物が得られうる。ボロン酸試薬、触媒、リガンド、塩基、溶媒および温度の選択は、文献にて十分に裏付けられており、当業者によって適当に選択されうる。
【化４３】
0005806417.tif 000046
【０２１７】
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈであって、Ｒ１＝ＣＯＮＨＣ４−１８アルキルまたはＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−８Ｐｈである）は、スキーム１４にしたがって製造されうる。リンイリド５を、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＳＯ中でα−ケトエステル５２と共にマイクロ波照射して１５０℃まで加熱し、α，β−不飽和ケトン５３を得る。密封容器において、α，β−不飽和ケトン５３を溶媒、例えばＤＭＳＯ中にて濃水性ＮＨ４ＯＨで処理し、アミン５４を得る。あるいは、密封容器において、アルケン５３を、溶媒、例えばＤＭＳＯまたはＤＭＳＯおよびメタノール中にてＮＨ３で処理し、アミン５４を得てもよい。アミン５４を、種々のアミド結合形成反応を用いて、カルボン酸８とカップリングする。例えば、カルボン酸８を、溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２および触媒ＤＭＦ中で塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物に変換しうる。あるいは、カルボン酸８を、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−エン−１−アミンを用いて活性化しうる。そうして形成された酸塩化物を、塩基、好ましくはピリジンの存在下において、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ２Ｃｌ２およびＤＭＦ中でアミン５４と合する。当業者に既知の他のアミド結合形成反応が利用されうる。アミド５５の環化、続いて、カルボン酸５６への加水分解は、典型的には、弱塩基、例えばピペリジンの存在下において、室温から還流温度で適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ中弱塩基、例えばピペリジンまたは室温で適当な溶媒、例えばＴＨＦおよび水中塩基、例えば水酸化リチウムの存在下において、アミド５５を撹拌することによって起こる。あるいは、Ｒ６がニトリルである場合、アミド５５の環化は、典型的には、室温で適当な溶媒、例えばＴＨＦおよび水中塩基、例えば水酸化リチウムの存在下において、アミド５５を撹拌することによって起こる。続いて、加水分解は、室温から５０℃の温度で適当な溶媒、例えば酢酸中で強酸、例えばＨＣｌを用いて酸性条件下で行われる。カルボン酸５６およびアミンは、標準的アミド結合形成条件を用いて一緒にカップリングされる。例えば、室温で適当な溶媒、例えばＤＣＭ中ピリジンの存在下において、カルボン酸５６およびアミンをＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびＤＩＥＡで処理して、式（ＩＩ）の化合物を提供する。当業者に既知の他のアミド結合形成反応が利用されうる。
【化４４】
0005806417.tif 000047
【０２１８】
Ｒｅ＝アルキルおよびＲ６＝シアノである、式６０の化合物は、典型的なアミド結合形成反応を用いて、酸５６をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングすることによって合成されうる。例えば、カルボン酸５６を、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリンの存在下において、ＥＤＣを用いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせて、ワインレブアミド(Weinrebamide)５７を得る。当業者に既知の他のアミド形成反応も利用されうる。中間体ワインレブアミド５７を、０〜３５℃にて非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で臭化エチニルマグネシウムと反応させて、アシルアセチリド中間体５８を得る。アシルアセチリド中間体５８を、適当な溶媒、例えばＥｔＯＨ中塩基、例えばＴＥＡの存在下において、ヒドラジン５９と反応させる場合に、式６０の化合物が得られる。
【化４５】
0005806417.tif 000048
【０２１９】
Ｒｂ＝アルキルおよびＲ６＝シアノである、式６３の化合物は、典型的なアミド結合形成反応を用いて、酸５６とβ−ケトアミン６１とを最初にカップリングすることによって合成されうる。例えば、カルボン酸５６は、適当な溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２中塩基、好ましくはＤＩＥＡの存在下において、ＥＤＣおよびＨＯＢｔを用いて、α−ケトアミン６１とカップリングさせて、β−ケトアミド６２を得る。当業者に既知の他のアミド形成反応も利用されうる。次いで、５−アルキル置換オキサゾール６３は、８０〜１２０℃の温度で適当な溶媒、例えばジクロロエタン中適当な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下において、脱水剤、好ましくはＰＯＣｌ３を用いて、β−ケトアミド６２の脱水環化を介して得られる。
【化４６】
0005806417.tif 000049
【０２２０】
ＩＶ．生物学
哺乳類には、２つのトリグリセリド合成経路：グリセロール−３−リン酸経路およびモノアシルグリセロール経路が存在する。前者は、主に、末梢組織、例えば脂肪、肝臓、骨格筋におけるエネルギー貯蔵に関与している；後者は、小腸で起こる食物脂肪吸収に不可欠である。食物脂肪を摂取する場合、膵臓リパーゼは、トリグリセリドを遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールに分解し、それらは腸管上皮細胞によって吸収される。腸細胞に入ると、遊離脂肪酸および２−モノアシルグリセロールは、２つの逐次的アシル化工程；最初のＭＧＡＴ酵素反応、続いてＤＧＡＴ酵素反応によって、トリグリセリドを再合成するためにビルディングブロックとして用いられる。次いで、トリグリセリドは、カイロミクロンに取り込まれ、体内に供給されるエネルギーとして利用されるようにリンパに分泌される。
【０２２１】
モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＭＧＡＴ２）は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）遺伝子ファミリーに属する、膜結合型アシルトランスフェラーゼである。それは、小腸において高度かつ選択的に発現される。マウスにおけるＭＧＡＴ２の遺伝子欠失が経口摂取されたトリグリセリドの吸収率を低下させたため、ＭＧＡＴ２が腸内ＭＧＡＴ／ＤＧＡＴ経路に対する重要な役割を果たすことが示されている［Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１５（４）：４４２−４４６（２００９）；Ｏｋａｗａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３９０（３）：３７７−３８１（２００９）］。高脂肪食が慢性的に投与された場合、肥満になった野生型マウスとは対照的に、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスは、高脂肪食の影響に抵抗し、体重減少、肥満減少、および肝脂肪蓄積の減少が立証された。高脂肪投与後の高インスリン血症の野生型マウスとは対照的に、ＭＧＡＴ２欠失は、インスリンレベルおよび低下した空腹時グルコースを正常化する。グルコース耐性試験において、それらはまた、グルコースエクスカーションを改善した。それらの改善した血糖プロフィールと一致して、ＭＧＡＴ２ノックアウトマウスはまた、グルコース代謝に大きく影響を及ぼすインクレチン消化管ホルモン、ＧＬＰ１のレベルを増大した［Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１５（４）：４４２−４４６（２００９）］。総合すると、薬理学的介入を介するＭＧＡＴ２の阻害は、ノックアウトマウスにおいて立証された効果と同一の効果、例えば、体重増加への耐性、または逆に、脂肪体重の減少をもたらすことが期待されている。さらに、ＭＧＡＴ２阻害は、インスリン感受性およびグルコース代謝を改善して、ＩＩ型糖尿病の発症率の減少、または糖尿病状態の治療のいずれかをもたらす。
【０２２２】
例として挙げられるものであり、限定することを意図とするものでない、以下のカテゴリー：（ａ）薬物動態的特性（経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランスを含む）；（ｂ）医薬的特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中薬物濃度の最高最低間特性を低下させる因子；（ｅ）受容体での活性薬物の濃度を増加させる因子；（ｆ）臨床的薬物−薬物相互作用の易罹病性を減少させる因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を減少させる因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）低血糖の傾向が低い改善された治療指数の１つまたはそれ以上において、既知の抗糖尿病剤と比較して有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すことも望ましくかつ好ましい。
【０２２３】
本明細書に用いられる、用語「患者」は、全ての哺乳類種を包含する。
【０２２４】
本明細書に用いられる、用語「対象」は、ＭＧＡＴ２阻害剤での治療から潜在的に効果を得ることができる任意のヒトまたは非ヒト生物を示す。対象の例として、代謝性疾患の危険因子を有する任意の年齢のヒトが挙げられる。共通の危険因子には、限定されるものではないが、年齢、性別、体重、家族歴、またはインスリン耐性の兆候、例えば、黒色表皮症、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）が含まれる。
【０２２５】
本明細書に用いられる、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病状の治療を包含し、（ａ）病状を抑制すること、すなわち、その発症を阻むこと；および／または（ｂ）病状を軽減すること、すなわち、病状の退行をもたらすことを含む。
【０２２６】
本明細書に用いられる、「予防（prophylaxis）」または「予防(prevention)」は、臨床的病状の出現可能性を低減することを目的とした、哺乳類、特にヒトにおける無症候性病状の予防的治療を包含する。一般的な集団に比べて臨床的病状を罹患するリスクを増大することが知られている因子に基づき、予防的治療のための患者が選択される。「予防」療法は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類されうる。一次予防は、臨床的病状をまだ呈していない対象における治療として定義されるのに対し、二次予防は、同一または類似の臨床的病状の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０２２７】
本明細書に用いられる、「リスク軽減」は、臨床的病状の発症率を低下させる療法を包含する。そのようなものとして、一次および二次予防療法は、リスク軽減の例である。
【０２２８】
「治療上の有効量」は、ＭＧＡＴ２を阻害および／または本明細書に記載の障害を予防もしくは治療するために単独でまたは組み合わせて投与される場合に有効である本発明の化合物の量を含むことを意図とする。組み合わせて適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されたかどうかに関わらず、予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせ量を意味する。
【０２２９】
Ａ．アッセイ方法
ＭＧＡＴ  ＳＰＡアッセイ
ＭＧＡＴ２酵素を、Ｓｅｅｔｈａｌａ  ｅｔ  ａｌ．によって記載されるように、基質として２−モノオレオイルグリセロールおよび［３Ｈ］−オレオイル−ＣｏＡを有する組換えヒトＭＧＡＴ２ ｃＤＮＡを発現するＳｆ９細胞から単離された膜を用いて、アッセイした［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３８３（２）：１４４−１５０（Ｄｅｃ．１５，２００８）］。簡単に言えば、２５℃にて全量３０μＬの３８４ウェルプレート中でアッセイを行った。各アッセイにおいて、２００ｎｇの組換えヒトＭＧＡＴ２膜を、ＤＭＳＯ中に加えられる種々の濃度の化合物を用いて２０分間１００ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ７．４）中で１０μＭの２−モノオレオイルグリセロールおよび１５μＭの［３Ｈ］−オレオイル−ＣｏＡを用いてインキュベートした。該アッセイを、２０ｍＬの停止溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中７．５ｍｇ／ｍｌ 酸化イットリウム ポリリジンビーズ、３．３ｍｇ／ｍｌ 画分Ｖ ＢＳＡおよび２００μＭ 塩化第二水銀、ｐＨ ７．４）を加えて終了させた。ＬＥＡＤＳＥＥＫＥＲ（サービスマーク）を用いて５分間反応物をクエンチした後に１時間、シグナルを測定した。阻害度を算出するために、酵素活性レベルゼロ（ブランク）を、バキュロウイルス（ナイーブ）に感染していない膜形成Ｓｆ９細胞を用いて上記のアッセイ製法によって定義し、１００％のＭＧＡＴ２酵素活性レベルを、ビヒクルＤＭＳＯでのヒトＭＧＡＴ２アッセイによって定義した。阻害剤のＩＣ５０を、ＸＬ−ｆｉｔにおける４パラメータロジスティック方程式によって測定した。
【０２３０】
ＭＧＡＴ  ＬＣＭＳアッセイ
最終濃度が１００μＭ ２−オレオイルグリセロール、１５μＭ オレオイル−コエンザイムＡおよび０．００１３μｇ／μＬ ヒトもしくはマウスＭＧＡＴ−２または０．００２６μｇ／μＬ Ｓｆ９細胞において発現されるラット組換えＭＧＡＴ−２膜を含有する、５０ｍＭ リン酸カリウムバッファーｐＨ７．４が全量６０μＬである、ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）Ｆａｌｃｏｎ  ９６ウェルポリプロピレンプレート中でＭＧＡＴ酵素反応を行った。アッセイプレートを、完全自動化ロボットシステムにかけて、１分ごとに５秒間計１０分振盪させた。次いで、反応物を、１２０μＬの氷冷メタノール（内部標準として１μｇ／ｍＬ １，２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロールを含有）でクエンチした。プレートを２分間振盪し、沈降させて、タンパク質沈殿物を除去した。沈降後、サンプルをＬＣ／ＭＳ適合ＰＣＲプレートに移した。ＬＣ／ＭＳ解析について、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８、５０ｘ２．１ｍｍカラムを利用する、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒポンプを、酵素生成物のクロマトグラフィーに用いた。バッファー系は、メタノール中０．１％ギ酸からなる移動相を有する水中０．１％ギ酸からなる。シャローグラジエントは、２．３分の全実行時間のうち０．２分間が９０〜１００％の移動相である。各注入の最初の０．５分は、酵素反応におけるリン酸バッファーを消費するのに回された。カラムは、０．６ｍＬ／分および６５℃の温度で操作された。イオン化モードとしてＡＰＣＩ（＋）を利用するＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄでサンプルの質量分析を行った。データは、ジオレイン＝ｍ／ｚ  ６０３．６（ＰＲＯＤＵＣＴ）および１，２−ジステアロイル−ｒａｃ−グリセロール（ＩＳ）＝ｍ／ｚ  ６０７．６を解析するシングルイオンモニタリング(Single Ion Monitoring)（ＳＩＭ）モードにおいて得られた。内部標準に対するジオレインの比率（ピーク面積比）を利用して、ＩＣ５０値を算出する。
【０２３１】
下記の例示された実施例は、上記のＭＧＡＴ２インビトロアッセイにおいて試験され、ＭＧＡＴ２阻害活性を有することが見出された。下表１は、以下の実施例について測定したヒトＭＧＡＴ２ ＩＣ５０値を列挙する。「ＮＴ」は「試験していない」を示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【０２３２】
本発明の化合物は、ＭＧＡＴ２阻害剤としての活性を有するので、ＭＧＡＴ２活性に付随する疾患の治療に用いられうる。ＭＧＡＴ２の調節を介して、本発明の化合物は、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えばＧＬＰ１、ＧＩＰ、ＣＣＫ、ＰＹＹ、ＰＰ、アミリンの産生／分泌を調節、促進または低下させるために利用されうる。
【０２３３】
したがって、本発明の化合物は、種々の病態および障害の治療（限定されるものではないが、糖尿病および関連病態、糖尿病に付随する微小血管合併症、糖尿病に付随する大血管合併症、循環器疾患、メタボリック・シンドロームおよびその構成病態、炎症疾患および他の疾患を治療、予防、またはその進行を遅延することを含む）のために哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。結果的に、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリック・シンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高グリセリド血症、高コレステロール血症、低いＨＤＬ、高いＬＤＬ、脂質疾患、ＰＣＯＳ、および緑内障を予防、阻害、または治療するのに用いられうると考えられている。
【０２３４】
メタボリック・シンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，２８７：３５６−３５９（２００２）およびＡｒｂｅｅｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｉｍｍ．，Ｅｎｄｏｃ．＆  Ｍｅｔａｂ．Ａｇｅｎｔｓ，１：１−２４（２００１）に記載されている。
【０２３５】
Ｖ．医薬組成物、処方物および組合せ剤
本発明の化合物は、任意の適当な手段によって、例えば、経口的に、例えば錠剤、カプセル剤（各々、持続放出型または時限放出型製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁液、ミクロ懸濁液、スプレードライ分散液を含む）、シロップ、および乳濁液で；舌下に；口腔に；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射、または注入技法によって（例えば、無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液として）；経鼻的に（鼻粘膜投与を含む）、例えば吸入噴霧によって；局所的に、例えばクリーム剤または軟膏剤の形態で；あるいは、直腸に、例えば坐薬の形態で、本明細書に記載の用途のいずれかのために投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的に、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択された医薬担体と投与されうる。
【０２３６】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１種のさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の特性に応じて、動物、特に哺乳類に対する生物学的に活性な物質を輸送するための当該分野にて一般的に許容される媒体、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を含む）を示す。
【０２３７】
医薬的に許容される担体は、当業者の十分な範囲内にある多数の因子にしたがって製剤化される。これらには、限定されるものではないが、製剤化される活性剤の種類および特性；薬剤含有組成物を投与すべき対象；組成物の所望の投与経路；および標的とする治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形剤形が含まれる。かかる担体には、活性剤に加えて多数の異なる成分および添加剤であって、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤中に含まれているかかるさらなる成分が含まれうる。適当な医薬的に許容される担体、およびその選択に寄与する因子に関する記載は、種々のすぐに入手できる情報源、例えば、Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２  Ｖｏｌｕｍｅｓ），第２２版（２０１２），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓなどにて見出される。
【０２３８】
本発明の化合物の投薬計画は、当然のことながら、既知の因子、例えば、特定の薬剤の薬物動態特性ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果によって異なる。
【０２３９】
一般的指標として、各活性成分の１日当たりの経口投与量は、所定の効果に用いられる場合、１日当たり約０．００１〜約５０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ、そして、最も好ましくは１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇの範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入の間に約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は、１日当たり単回投与であってもよく、または、１日当たりの総用量を１日２回、３回もしくは４回の分割量で投与してもよい。
【０２４０】
化合物は、典型的には、所望の投与形態、例えば経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップに関して適当に選択され、そして、慣習的製剤業務に合致する、適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）と組み合わせて投与される。
【０２４１】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラムないし約２０００ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物には、活性成分は、通常、組成物全量に基づき約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０２４２】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。混合物を６０メッシュの篩に通して、１号のゼラチンカプセルに充填した。
【０２４３】
典型的な注射製剤は、少なくとも１種の本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌でバイアルに加え、無菌で凍結乾燥し、密封することによって得られる。使用するために、バイアルの含有物を２ｍＬの生理食塩水と合わせて、注射製剤を得る。
【０２４４】
本発明は、活性成分として、治療上の有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を単独でまたは医薬担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に含む。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくはそれ以上の他の治療剤（複数可）、例えば抗糖尿病剤または他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いてもよい。
【０２４５】
本発明の化合物は、他のＭＧＡＴ２阻害剤または１種もしくはそれ以上の前記障害の治療に有用な他の適当な治療剤（抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満症剤、抗脂質異常症剤、抗脂質異常症剤、抗高脂血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵癌剤、脂質低下剤、食欲抑制剤(anorectic agent)、記憶増強剤、抗認知症剤または認知促進剤、食欲抑制剤(appetite suppressant)、心不全治療剤、末梢動脈疾患治療剤および抗炎症剤を含む）と組み合わせて利用されうる。
【０２４６】
所望により、本発明の化合物は、同一剤形で、別々の経口剤形でまたは注入により経口投与されうる、１種もしくはそれ以上の他種の抗糖尿病剤および／または１種もしくはそれ以上の他種の治療剤と組み合わせて用いてもよい。所望により本発明のＭＧＡＴ２阻害剤と組み合わせて用いてもよい他種の抗糖尿病剤は、さらなる薬理効果をもたらすために同一剤形で、別々の経口剤形で、または注入により経口投与されうる、１種、２種、３種またはそれ以上の抗糖尿病剤または抗高血糖剤であってもよい。
【０２４７】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる抗糖尿病剤には、限定されるものではないが、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、他のＭＧＡＴ２阻害剤、または他の抗糖尿病剤が含まれる。これらの薬剤には、限定されるものではないが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチンなど）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミン、フェンホルミンなど）、スルホニルウレア類（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジドなど）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトールなど）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンなど）、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザールなど）、グルコキナーゼアクチベーター（Ｆｙｆｅ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，３４（８）：６４１−６５３（２００９）記載のものおよび参考資料としてその中に組み込まれるもの）、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７など）、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、レマグリフロジンなど）、アミリン類似体、例えばプラムリンチド、および／またはインスリンが含まれる。糖尿病の治療の最新かつ新規療法のレビューは、Ｍｏｈｌｅｒ，Ｍ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２９（１）：１２５−１９５（２００９）、およびＭｉｚｕｎｏ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５：６１−７４（２００８）で見出されうる。
【０２４８】
本発明の化合物はまた、所望により糖尿病の合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いてもよい。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤および／またはＡＧＥ阻害剤が含まれる。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、１種またはそれ以上の食欲抑制剤(hypophagic agent)、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラメート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ受容体モジュレーターなどと組み合わせて所望により用いられてもよい。構造Ｉの化合物はまた、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１ Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＰＲ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒによる米国特許第５，６１４，４９２号に記載、その開示は本明細書によって引用される）と組み合わせて用いられてもよく、それは注射により、鼻腔内に、または経皮もしくは口腔デバイスによって投与されうる。肥満症の治療の最新かつ新規療法のレビューは、Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５：３６９−３７０（２００６）；Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，８：８３３−８３４（２００９）；Ｏｂｉｃｉ，Ｓ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５０（６）：２５１２−２５１７（２００９）；およびＥｌａｎｇｂａｍ，Ｃ．Ｓ．，Ｖｅｔ．Ｐａｔｈｏｌ．，４６（１）：１０−２４（２００９）にて見出されうる。
【０２５０】
本発明の化合物はまた、所望により１種またはそれ以上の他種の治療剤、例えば、ＤＧＡＴ阻害剤、ＬＤＬ低下剤、例えば、スタチン系（ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤）またはコレステロール吸収阻害剤、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、ＨＤＬを増大させる薬剤、例えばＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
【０２５１】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、上記の患者において、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示される量で、または別の方法で当業者によって決定される通りに用いられうる。
【０２５２】
特に単回投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用が存在する可能性がある。そのため、本発明の化合物と第２の治療剤を単回投与単位で組み合わせる場合、それらは、活性成分が単回投与単位で組み合わされるが、活性成分間の物理的接触が最小限になる（すなわち、減少する）ように製剤化される。例えば、１の活性成分は腸溶コーティングされうる。活性成分の１つを腸溶コーティングすることによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小にすることが可能であるのみならず、これらの成分の一つが胃で放出されるのではなくむしろ小腸で放出されるように胃腸管におけるこれらの成分の一つの放出をコントロールすることも可能である。活性成分の一つはまた、胃腸管全体の持続放出に影響を及ぼし、また、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小にするのに有用である物質でコーティングされうる。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸のみで起こるようにさらに腸溶コーティングされうる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、一方の成分が持続および／または腸内放出ポリマーでコーティングされ、もう一方の成分もまた、ポリマー、例えば低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当該分野にて既知の他の適当な物質でコーティングされる組み合わせ製品の製剤化に関与する。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成するのに有用である。
【０２５３】
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小にするこれらのならびに他の方法は、単一剤形で投与されるか別々の形態だが同一方法で同時に投与されるかに関わらず、本開示を組み合わせると、当業者は容易に分かるであろう。
【０２５４】
本発明の化合物は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与されうる。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤が治療を受けている哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは時間内に異なった時点で任意の順番で連続して投与されうる。したがって、各成分は、所望の治療効果を得るために、別々だが時間を十分に近づけて投与されうる。
【０２５５】
本発明の化合物はまた、ＭＧＡＴ２酵素に関する試験またはアッセイにおいて、基準または対照化合物として、例えば品質の基準または対照として有用でありうる。該化合物は、例えば、ＭＧＡＴ２または抗糖尿病活性に関する医薬研究において用いるための、市販キット中に提供されうる。例えば、本発明の化合物は、化合物に対するその既知の活性と未知の活性を比較するためのアッセイにおける対照として用いられうる。これは、実験者がアッセイを適切に実施していたことを保証するものであり、特に試験化合物が対照化合物の誘導体であった場合に、比較の根拠を提供する。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物は、それらの有効性を試験するために用いられうる。
【０２５６】
本発明の化合物はまた、ＭＧＡＴ２に関する診断アッセイに用いられうる。
【０２５７】
本発明はまた、製品を包含する。本明細書に用いられる、製品は、限定されるものではないが、キットおよびパッケージを含むことを意図とする。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む、第１の容器内にある医薬組成物、ここで、該組成物は第１の治療剤を含む；および、（ｃ）（前述の）ＭＧＡＴ２に関連する多数の疾患または障害の治療および／または予防のために用いられうることを記載したパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、パッケージ挿入物は、医薬組成物が、ＭＧＡＴ２に関連する多数の疾患または障害の治療および／または予防のための第２の治療剤と（前述のように）組み合わせて用いられうることを記載している。製品は、（ｄ）第２の容器をさらに含みうる、ここで、成分（ａ）および（ｂ）は、第２の容器内にあり、成分（ｃ）は、第２の容器内または外側にある。第１および第２の容器内に位置することは、各容器がその領域内の品物を保持することを意味する。
【０２５８】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。該容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものでありうる。第１の容器は、ボトル、ビン、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）、または医薬品を製造、保持、貯蔵、もしくは分配するために用いられるその他の容器を包含することを意図とする。
【０２５９】
第２の容器は、第１の容器および所望により、パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されるものではないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック製）、木箱、カートン箱(carton)、袋（例えば、紙袋またはビニール袋）、ポーチおよびずだ袋が挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ステープルまたは別の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着されうるか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内にありうる。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外側にある。第２の容器の外側にある場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ステープルまたは別の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態でありうる。
【０２６０】
パッケージ挿入物は、第１の容器内にある医薬組成物に関する情報を示すラベル、タグ、マーカーなどである。示された情報は、通常、製品が販売される地域を統制する規制機関（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、パッケージ挿入物は、医薬組成物が承認されている表示を明確に記載している。パッケージ挿入物は、ヒトがその中またはその上に含まれる情報を読むことができる任意の物質から作られうる。好ましくは、パッケージ挿入物は、所望の情報を構築している（例えば、印刷または貼付している）印字可能な物質（例えば、紙、プラスチック、ボール紙、アルミホイル、接着剤付き紙またはプレスチックなど）である。
【０２６１】
本発明の他の特性は、本発明を説明するために提供され、それを限定することを意図とするものではない、以下の例示的実施態様の記載の中で明らかになる。
【０２６２】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の部分的範囲および特定の実施態様として説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。略称および化学記号は、特に明記しない限り、それらの通常のおよび慣習的意味を有する。特に明記しない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のスキームおよび他の方法を用いて、調製、単離および特徴付けされているかまたは同一の方法を用いて調製されうる。
【０２６３】
実施例の特徴付けまたは精製において用いられるＨＰＬＣ／ＭＳ、分取／分析的ＨＰＬＣ、およびキラル分離方法
分析的ＨＰＬＣ／ＭＳ（特に明記しない限り）は、以下の方法を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフィーおよびＷａｔｅｒｓ  ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ（登録商標）ＺＱ質量分析計（脱溶媒和気体：窒素；脱溶媒和温度２５０℃；イオン源温度：１２０℃；陽性エレクトロスプレー条件）で行われた：
１００％Ｂで１分間保持する、２分間の０％〜１００％溶媒Ｂの線形グラジエント、または
１００％Ｂで１分間保持する、４分間の０％〜１００％溶媒Ｂの線形グラジエント；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０ｍｍｘ４．６ｍｍ；５μ粒子（温度４０℃まで加熱）；
流速：１．０ｍＬ／分（２分グラジエント）または０．８ｍｌ／分（４分グラジエント）；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ、９０％水、０．１％ＴＦＡ；または、１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０．１％ＴＦＡおよび
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；または、９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ。
【０２６４】
分取ＨＰＬＣ（特に明記しない限り）は、当業者によって測定されるように１００％溶媒Ｂで２ないし５分間保持する、１０〜３０分間の２０〜１００％溶媒Ｂの線形グラジエント；
２２０ｎｍでのＵＶ可視化；
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５μ  Ｃ１８  ３０ｘ１００ｍｍ；
流速：２０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ、９０％水、０．１％ＴＦＡ；または１０％ＭｅＯＨ、９０％水、０．１％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；または９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ
である、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ液体クロマトグラフィーで行われた
【０２６５】
分取キラルＳＦＣクロマトグラフィー（特に明記しない限り）は、以下の方法のいずれか一つを用いて、Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣクロマトグラフ法で行われた：
プレパラティブキラルＳＦＣ法Ａ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍＩＤ、５μ
流速：９０ｍＬ／分、１００ｂａｒ  ＢＰ、４０℃
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ２
検出器波長：２５４ｎｍ
注入量およびサンプル溶液：０．５ｍＬの３５ｍＬ メタノール中４．６５ｇ（１３３ｍｇ／ｍＬ）
プレパラティブキラルＳＦＣ法Ｂ：
装置：Ｂｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  ＭＧＩＩ（ＨＰＷ−２５０１）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ  ２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ
流速：８５．０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０．１，ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ、１５０ｂａｒ
検出器波長：２２５ｎｍ（λ最大）
サンプル調製および注入量：３００μＬの約１３ｍｇ／０．５ｍＬ ＩＰＡ（約２６ｍｇ／ｍＬ）
プレパラティブキラルＳＦＣ法Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ  ２５ｘ３ｃｍＩＤ、５μｍ
流速：９０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０．１，ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１５０ｂａｒ
検出器波長：２７０ｎｍ（λ最大）
サンプル調製および注入量：３００μＬの約９０ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ（約４５ｍｇ／ｍＬ）
プレパラティブキラルＳＦＣ法Ｄ
流速：４０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ２
検出器波長：２２４ｎｍ（λ最大）
注入量：３００μＬ
サンプル調製：１０ｍｇを０．５ｍＬ ＭｅＣＮに溶解（２０ｍｇ／ｍＬ）；
１７ｍｇを０．５ｍＬ ＭｅＣＮに溶解（３４ｍｇ／ｍＬ）
【０２６６】
分析的キラルＳＦＣクロマトグラフィー（特に明記しない限り）は、以下の方法の一つを用いて、Ａｕｒｏｒａ分析的ＳＦＣまたはＢｅｒｇｅｒ分析的ＳＦＣで行われた：
分析的キラルＳＦＣ法Ａ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍＩＤ、５μｍ
流速：３．０ｍＬ／分、１００ｂａｒ  ＢＰ、３５℃．
移動相：１５％メタノール／８５％ＣＯ２
検出器波長：２２０ｎｍ
サンプル溶液：メタノール中１ｍｇ／ｍＬ（濃縮／再構成）
注入量：１０μＬ
分析的キラルＳＦＣ法Ｂ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ  ２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、５μｍ
流速：２．０ｍＬ／分
移動相：８５／１５／０．１、ＣＯ２／ＩＰＡ／ＤＥＡ、１５０ｂａｒ
検出器波長：２２５ｎｍ（λ最大）
注入量：１０μＬ
分析的キラルＳＦＣ法Ｃ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ  ２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、５μｍ
流速：３．０ｍＬ／分
移動相：６５／３５／０．１、ＣＯ２／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１５０ｂａｒ
検出器波長：２７０ｎｍ（λ最大）
注入量：１０μＬ
分析的キラルＳＦＣ法Ｄ：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、２５０ｘ４．６ｍｍＩＤ、１０μｍ
流速：２．０ｍＬ／分、１００ｂａｒ、３５℃
移動相：２０％メタノール／８０％ＣＯ２
検出器波長：２２３ｎｍ
注入量：１０μＬ
【０２６７】
実施例の特性解析に用いられるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（特に明記しない限り）は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで操作する、ＥＯＬまたはＢｒｕｋｅｒ  ＦＯＵＲＩＥＲ（登録商標）変換分光計を用いて得られた。いくつかの場合において、１Ｈ−ｎＯｅ実験は、位置化学解明のために４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＦＯＵＲＩＥＲ（登録商標）変換分光計を用いて行われた。
【０２６８】
スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数、Ｈｚの結合定数）として記録され、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対してｐｐｍ（δ単位）ごとに記録されるか、または残存溶媒ピーク（ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈの２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＨＤ２ＣＮの１．９４、ＣＨＣｌ３の７．２６ｐｐｍ、ＣＤＨＣｌ２の５．３２ｐｐｍ）を対照とする。
【０２６９】
加熱反応に用いられるマイクロ波装置
【０２７０】
ＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．５、最大出力４００Ｗ、反応容量範囲０．２〜１０ｍＬ。該装置を特に製造するための密封した圧力容器において反応を実施する。
【実施例】
【０２７１】
実施例１．６−メチル−２−オキソ−６−フェニル−４−ｐ−トリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４７】
0005806417.tif 000058
ヘプタン−２−オン（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−ｐ−トリルエタノン（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エチル−２−シアノアセテート（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液を、１００℃で１６時間撹拌しながら加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、白色の固形物として所望の生成物を得た（８ｍｇ、６％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏの計算値２９７．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．５１−１．７１（ｍ、２Ｈ）  ２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２７２】
実施例２．３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
0005806417.tif 000059
中間体２Ａ．４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンズアルデヒド
【化４９】
0005806417.tif 000060
Ａｒ下０℃にて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（２５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（５１．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液を１５分かけて加え、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中ＤＩＡＤ（３６．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、さらに３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で３回トリチュレートし、不溶性固形物を除去した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２洗浄物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡黄色の油状物として中間体２Ａを得た（２７ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｏ２の計算値２３２．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］２３３．０．
【０２７３】
中間体２Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エタノール
【化５０】
0005806417.tif 000061
中間体２Ａ（２６．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１６．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（１１２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物に４Ｎ 水性ＨＣｌ（１１４ｍＬ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として中間体２Ｂを得た（４２．５ｇ、１２２％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１２Ｈ１２Ｆ６Ｏ２の計算値３０２．２１、実測値［Ｍ−Ｈ］３０１．２．
【０２７４】
中間体２Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エタノン
【化５１】
0005806417.tif 000062
０℃にて、中間体２Ｂ（１１５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）中溶液に、デスーマーチンペルヨージアン（５０．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、続けて室温で３時間撹拌した。反応物に、１００ｍＬの飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。反応物をさらに２時間撹拌した。不溶性物質を濾去した。層を分離した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。終夜静置して形成されたさらなる固形物を除去した。有機溶液を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色の液状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇ シリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、無色の油状物として中間体２Ｃを得た（２６ｇ、７６％）。
【０２７５】
中間体２Ｄ．トリフェニルホスホニウム  ｐ−トリルカルボニルイリド
【化５２】
0005806417.tif 000063
アルゴン下、ＰＰｈ３（６．１５ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中還流溶液に、２−ブロモ−１−ｐ−トリルエタノン（５ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を２．５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈渣を濾過により回収し、ジエチルエーテルでリンスした。固形物を１：１ ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、２Ｎ 水性ＮａＯＨ（５５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、水性溶液をＣＨＣｌ３で抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として中間体２Ｄを得た（９ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２７Ｈ２３ＯＰの計算値３９４．４４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９５．２。
【０２７６】
中間体２Ｅ．（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−ｐ−トリル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン
【化５３】
0005806417.tif 000064
中間体２Ｄ（５．１３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および中間体２Ｃ（３．９０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に懸濁した。反応物を、マイクロ波条件下で１０００秒間１６０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ シリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡褐色の油状物として中間体２Ｅを得た（５．９ｇ、９８％）。
【０２７７】
中間体２Ｆ、異性体１．（Ｒ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−ｐ−トリル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−ブタン−１−オン
【化５４】
0005806417.tif 000065
中間体２Ｆ、異性体２．（Ｓ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−ｐ−トリル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−ブタン−１−オン
【化５５】
0005806417.tif 000066
中間体２Ｅ（２．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、１５Ｎ 水性ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。密封した圧力容器において、混合物を２日間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、白色の固形物としてラセミ中間体２Ｆを得た（２．２ｇ、１０１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２１Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２の計算値４３３．３９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４３４．２。中間体２Ｆの個々のエナンチオマーの分離は、プレパラティブキラルＳＦＣ法Ａを用いて行われた：ラセミ中間体２Ｆ（２２００ｍｇ）は、中間体２Ｆ、異性体１（８１７ｍｇ）および中間体２Ｆ、異性体２（７９０ｍｇ）を提供した。中間体２Ｆ、異性体１および２のエナンチオマー純度測定は、分析的ＳＦＣ法Ａを用いて行われた。中間体２Ｆ、異性体１：ＲＴ＝２．２分、９９％ｅｅ。中間体２Ｆ、異性体２：ＲＴ＝２．８分、９９％ｅｅ。中間体２Ｆ、異性体１のカンファースルホン酸塩の収集されたＸ線結晶データは、Ｒ配置を有するようにキラル中心を示した；そのため、中間体２Ｆ、異性体２のキラル中心は、Ｓ配置を有する。
【０２７８】
中間体２Ｇ．２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル）ブタン−２−イル）アセトアミド
【化５６】
0005806417.tif 000067
０℃にて、中間体２Ｆ（７８９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍｌ）中溶液に、ＤＣＣ（１．１３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２−テトラゾール酢酸（７００ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中懸濁液（８ｍＬ）として滴下した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、続けて室温で終夜撹拌した。反応物を濾過し、固形物をＴＨＦでリンスした。濾液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、赤茶色の固形物として中間体２Ｇを得た（１．５ｇ、１５２％）。中間体２Ｇを、さらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値５４３．４６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５４３．９．
【０２７９】
実施例２
中間体２Ｇ（１．５ｇ）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（０．３３ｍＬ）を加えた。密封したバイアルにおいて、反応物を１６時間７８℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製した。生成物を含有する画分を真空中で乾燥し、生成物をＭｅＯＨに再溶解し、再度濃縮した。油状の褐色生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解し、真空中で濃縮し、赤色の泡抹物として実施例２を得た（５５２ｍｇ、２工程で５７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値５２５．４５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ、２Ｈ）．
【０２８０】
実施例２−１．（Ｓ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
0005806417.tif 000068
実施例２の個々のエナンチオマーの分離は、プレパラティブキラルＳＦＣ法Ｃによって行われた：ラセミ実施例２（８９ｍｇ）は、実施例２−１（２１ｍｇ）を提供した。実施例２−１のエナンチオマー純度測定は、分析的ＳＦＣ法Ｃを用いて行われた。ＲＴ＝６．０分、９９％ｅｅ。
【０２８１】
あるいは、実施例２−１は、中間体２Ｆの実施例２への変換に用いられるものと同様の方法を用いて、中間体２Ｆ、異性体２から得られうる。
【０２８２】
実施例２−２．（Ｒ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
0005806417.tif 000069
実施例２の個々のエナンチオマーの分離は、プレパラティブキラルＳＦＣ法Ｃを用いて行われた：ラセミ実施例２（８９ｍｇ）は、実施例２−２（２２ｍｇ）を提供した。実施例２−２のエナンチオマー純度測定は、分析的ＳＦＣ法Ｃを用いて行われた。ＲＴ＝１５．１分、９９％ｅｅ。
【０２８３】
あるいは、実施例２−２は、中間体２Ｆの実施例２への変換に用いられるものに類似の方法を用いて、中間体２Ｆ、異性体１から得られうる。
【０２８４】
実施例３．６−（４−ブロモフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
0005806417.tif 000070
中間体３Ａ．（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ｐ−トリルブタ−２−エン−１−オン
【化６０】
0005806417.tif 000071
中間体２Ｄ（１．８４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、マイクロ波条件下で１０００秒間１５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡褐色の固形物として中間体３Ａを得た（１．５１ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＦ３Ｏの計算値３６９．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７１．０．
【０２８５】
中間体３Ｂ．３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ｐ−トリルブタン−１−オン
【化６１】
0005806417.tif 000072
中間体３Ａ（１．５３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中溶液に、１５Ｎ 水性ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応容器を密封し、反応物を室温で１６時間撹拌した。追加のＤＭＳＯ（３ｍＬ）および１５Ｎ 水性ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）の添加を繰り返し、反応物をさらに１６時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、褐色の油状物として中間体３Ｂを得た（１．８ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯの計算値３８６．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］３８８．１．
【０２８６】
中間体３Ｃ．２−シアノ塩化アセチル
【化６２】
0005806417.tif 000073
０℃にて、２−シアノ酢酸（８９３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６μＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液を滴下した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、中間体３Ｃを得、それを精製することなく次の反応にて用いた。
【０２８７】
実施例３
０℃にて、中間体３Ｂ（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、中間体３Ｃ（１．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８５ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、続けて室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の固形物を得た。固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルでトリチュレートし、オフホワイト色の固形物として実施例３を得た（１．２７ｇ）。上清を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、第２群の実施例３を得た（０．２２ｇ）。合わせた収率は、１．４９ｇ（８０％）であった。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値４３５．２４、実測値［Ｍ＋Ｈ］４３７．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２８８】
実施例４．６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル
【化６３】
0005806417.tif 000074
マイクロ波バイアルにおいて、実施例３（１．４９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４０３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびビス（１，１−ジメチルエチル）［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを真空にし、Ａｒで充填して、戻した。１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）および水（１３ｍＬ）をバイアルに加え、反応混合物をマイクロ波条件下で１５分間１４０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、淡褐色の固形物として実施例４を得た（１．１４ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値３７２．３４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７３．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝１８．１５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）．
【０２８９】
実施例５．６−（４−ブトキシフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化６４】
0005806417.tif 000075
Ａｒ下、実施例４（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中ＤＥＡＤ（１４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、アルゴン下０℃で２０分間撹拌し、続けて室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、実施例５を得た（５．６ｍｇ、２４％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の計算値４２８．４５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝１８．１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２９０】
実施例６．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロ−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６５】
0005806417.tif 000076
中間体６Ａ．３−（４−（メチルアミノ）フェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸ベンジル
【化６６】
0005806417.tif 000077
０℃にて、マロン酸モノベンジル（１２．２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９０μＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の２Ｍ塩化オキサリル（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、続けて室温で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、新しく調製された酸塩化物を得た。これを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃にて４−メトキシアニリン（７．７６ｇ、６３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に滴下し、次いで、ピリジン（５．３５ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、続けて室温で終夜撹拌した。反応物を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、淡褐色の固形物として第一群の中間体６Ａを得た（６．９５ｇ）。上清を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡褐色の固形物として第二群の中間体６Ａを得た（７．４ｇ）。合わせた収量は、１４．４ｇ（７６％）であった。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値２９８．３４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３００．２．
【０２９１】
中間体６Ｂ．３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパン酸
【化６７】
0005806417.tif 000078
中間体６Ａ（１４．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の１０：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）で２時間激しく撹拌した。多量の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、反応物を５０ｐｓｉの水素下でさらに１時間撹拌した。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、反応物を５０ｐｓｉの水素下でさらに１時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、オフホワイト色の固形物として中間体６Ｂを得た（１１．１ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ４の計算値２０９．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］２１０．１．
【０２９２】
中間体６Ｃ．Ｎ１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ３−（１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）フェニル）−ブタン−２−イル）マロンアミド
【化６８】
0005806417.tif 000079
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（８．４２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体６Ｂ（２．２４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリクロロアセトニトリル（１．８６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。新しく調製された酸塩化物を、中間体２Ｆ（１．１３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に加え、次いで、ピリジン（１．０４ｍＬ、１．０２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン下室温で終夜撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、続けて室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製した。生成物およびトリフェニルホスフィンオキシドを共溶出した。両方を含有する画分を合わせて、蒸発乾固した。固形物をヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、大部分のトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して再度精製し、褐色の油状物として中間体６Ｃを得た（１．０３ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値６２４．５７、実測値［Ｍ＋Ｈ］６２５．３．
【０２９３】
実施例６
中間体６Ｃ（１．０３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（１００μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製した。第１カラムからの混合した画分を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して再度精製し、オフホワイト色の固形物として実施例６を得た（５４６ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値６０６．５６、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０７．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０２９４】
実施例６−１．（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロ−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化６９】
0005806417.tif 000080
実施例６−１を、中間体２Ｆを中間体２Ｆ、異性体１で置き換えることによって実施例６に類似の製法を用いて調製した。
【０２９５】
実施例６−２．（Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロ−メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化７０】
0005806417.tif 000081
実施例６−２を、中間体２Ｆを中間体２Ｆ、異性体２を置き換えることによって実施例６に類似の製法を用いて調製した。
【０２９６】
実施例７．６−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）フェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化７１】
0005806417.tif 000082
Ａｒを拡散した、実施例３（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、６−エトキシピリジン−３−イルボロン酸（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に、２Ｎ 水性Ｋ２ＣＯ３（４６μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、反応物を２２時間８０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡおよびＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡで連続して）に供して２回精製し、淡黄色の固形物として実施例７を得た（１０ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値４７７．４８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７８．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４０（ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．７８（ｍ、４Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）．
【０２９７】
実施例８．（Ｓ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−６−（４−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７２】
0005806417.tif 000083
中間体８Ａ．４−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）ベンズアルデヒド
【化７３】
0005806417.tif 000084
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１，１，１−トリフルオロヘキサン（６５７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を終夜還流した。不溶性物質を濾去し、ＭｅＣＮでリンスした。合わせた濾液を濃縮し、白色の固形物を得た。該白色の固形物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ ＮａＯＨ溶液の間に分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な液状物として中間体８Ａを得た。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｏ２の計算値２６０．１０、実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１．０．
【０２９８】
中間体８Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）エタノン
【化７４】
0005806417.tif 000085
中間体８Ｂを、中間体２Ａを中間体８Ａで置き換えたことを除き、中間体２Ｃに類似の製法を用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ、４Ｈ）．
【０２９９】
中間体８Ｃ．（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【化７５】
0005806417.tif 000086
中間体８Ｂ（７１７ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５２９ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラエトキシチタン（１９９３ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を５時間還流した。ＴＬＣ（ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）は、出発ケトンが完全に消費されたことを示した。溶媒を蒸発させ、黄色の油状物を得た。該黄色の油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、多量の白色の沈殿物を形成し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾去した。白色の沈殿物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で再度洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、中間体８Ｃを得た（６２０ｍｇ、６６％）。
【０３００】
中間体８Ｄ．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）ブタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化７６】
0005806417.tif 000087
１−（ｐ−トリル）エタノン（６０９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却し、該溶液に、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（４．３１ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体８Ｃ（６２０ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、０℃で１．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、シリカゲルカラムのより遅い溶出ジアステレオマーとして中間体８Ｄを得た（４８２ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ６ＮＯ３Ｓの計算値５６５．２１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６．０．
【０３０１】
中間体８Ｅ．（Ｓ）−３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−１−ｐ−トリル−３−（４−（６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシ）フェニル）ブタン−１−オン
【化７７】
0005806417.tif 000088
中間体８Ｄ（４８２ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物として中間体を得（３８６ｍｇ、５８％）、さらに精製することなく次の反応にて用いた。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ６ＮＯ２の計算値４６１．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］４６１．９．
【０３０２】
実施例８
０℃にて、中間体８Ｅ（１４０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）酢酸（１１７ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（１８８ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、濃縮し、褐色の油状物を得た。該油状物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（３００μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、固形物として実施例８を得た（８６ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値５５３．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５４．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．０２−６．９３（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、２Ｈ）．
【０３０３】
実施例９．３−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
0005806417.tif 000089
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の実施例２（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、ヨードエタン（９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波条件下で１０分間１２０℃まで加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、淡褐色の固形物として実施例９を得た（２．３ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値５５３．５０、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｔ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ、５Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｑ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）  ６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）．
【０３０４】
実施例１０．４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
0005806417.tif 000090
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中の実施例２（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ無水酢酸（２３．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣに供して精製し、白色の固形物として実施例１０を得た（１９ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２０Ｆ９Ｎ３Ｏ３の計算値５９３．４４、実測値［Ｍ＋Ｈ］５９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３０５】
実施例１１．６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化８０】
0005806417.tif 000091
中間体１１Ａ．１−ブロモ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゼン
【化８１】
0005806417.tif 000092
４−ブロモフェノール（２．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾去した。濾液を水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、無色の油状物として中間体１１Ａを得た（３．０５ｇ、８５％）。
【０３０６】
中間体１１Ｂ．（Ｅ）−エチル  ３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタ−２−エノエート
【化８２】
0005806417.tif 000093
中間体１１Ａ（２．８１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル  ブタ−２−エノエート（１．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム（１．６５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（２．９１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）を、炉乾燥したバイアル中に加え、５分間アルゴンを拡散した。バイアルを密封し、反応物を６時間１１０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、無色の油状物として中間体１１Ｂを得た（１．８１ｇ、４９％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｏ３の計算値３１６．３２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１７．２．
【０３０７】
中間体１１Ｃ．（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタ−２−エンアミド
【化８３】
0005806417.tif 000094
中間体１１Ｂ（２．６７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を、Ａｒ雰囲気下、−６１℃（ＣＨＣｌ３／ドライアイス）まで冷却した。該溶液に、シリンジでＴＨＦ中の０．５Ｍ 塩化イソプロピルマグネシウム（１６．９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を−６１℃で１．５時間撹拌し、−２０℃（飽和ＮａＣｌ／氷）まで昇温させて、４０分間撹拌し、次いで、０℃まで昇温させて、２０分間撹拌した。反応物を、１０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび１２ｍＬの水に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、淡褐色の油状物として中間体１１Ｃを得た（１．６２ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３の計算値３３１．３３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３３２．２．
【０３０８】
中間体１１Ｄ．（Ｅ）−１−ｐ−トリル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタ−２−エン−１−オン
【化８４】
0005806417.tif 000095
−７８℃にて、中間体１１Ｃ（１．６２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、エーテル中０．５Ｍ 臭化ｐ−トリルマグネシウム（２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで、徐々に室温まで昇温した。反応物を、１：１ 飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび水（６０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡褐色の固形物として中間体１１Ｄを得た（１．３４ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｏ２の計算値３６２．３９、実測値［Ｍ＋Ｈ］３６３．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３０９】
中間体１１Ｅ．３−アミノ−１−ｐ−トリル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−１−オン
【化８５】
0005806417.tif 000096
０℃で１０分間、アンモニアが中間体１１Ｄ（１．３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液中で発泡した。密封した圧力容器において、反応物を室温で終夜撹拌した。分析的ＨＰＬＣは、反応が約１０％のみ進行していることを示した。混合物を−１５℃まで冷却し、次いで、アンモニアが７分間発泡した。容器を密封し、反応物を室温で終夜撹拌した。分析的ＨＰＬＣは、反応が約２５〜３０％終了していることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、淡褐色の油状物として中間体１１Ｅを得た（２８１ｍｇ、２０％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＮＯ２の計算値３７９．４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３８０．３．
【０３１０】
中間体１１Ｆ．３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）プロパン酸
【化８６】
0005806417.tif 000097
中間体６Ａおよび６Ｂの製法を順次適用して、４−トリフルオロメトキシアニリン（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を中間体１１Ｆ（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）に変換し、それを白色の固形物として単離した。ＣＭＳ解析．Ｃ１０Ｈ８Ｆ３ＮＯ４の計算値２６３．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］２６４．１．
【０３１１】
中間体１１Ｇ．Ｎ１−（４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−Ｎ３−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）マロンアミド
【化８７】
0005806417.tif 000098
中間体１１Ｆ（４１．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（１２４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、続けてトリクロロアセトニトリル（２７．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。新しく調製された酸塩化物に、中間体１１Ｅ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中溶液を加え、続けてピリジン（１９μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去した。生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、褐色の固形物として中間体１１Ｇを得た（１１ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値６２４．５７、実測値［Ｍ＋Ｈ］６２５．４．
【０３１２】
実施例１１
中間体１１Ｇ（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８ｍｌ）中溶液に、ピペリジン（１５μＬ）を加えた。反応物を７５℃で１．５時間撹拌した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）で単離し、褐色の固形物として実施例１１を得た（５．２ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値６０６．５６、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０７．４．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３１３】
実施例１２．３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）−６−（１−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
0005806417.tif 000099
中間体１２Ａ．４−ヨード−１−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化８９】
0005806417.tif 000100
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３３７ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、５−ブロモ−１，１，１−トリフルオロペンタン（４２７ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。３：１ ヘキサン：エーテルおよび水を加えた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中０−６０％ ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、無色の油状物として所望の生成物を得た（４６０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ８Ｈ１０Ｆ３ＩＮ２の計算値３１８．０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１９．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．６１（ｍ、２Ｈ）．
【０３１４】
中間体１２Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン
【化９０】
0005806417.tif 000101
０℃にて、中間体１２Ａ（４６０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（０．７９５ｍＬ、１．５９１ｍｍｏｌ）を素早く加えた。３０分後、追加の０．２５当量のｉＰｒＭｇＣｌを加え、３０分後、混合物を−７８℃まで冷却した。２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（２８８ｍｇ、１．５９１ｍｍｏｌ）を素早く加え、反応物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、透明な油状物として所望の生成物を得た（２６５ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、２Ｈ）．
【０３１５】
実施例１２
実施例１２を、中間体２Ｃを中間体１２Ｂに置き換えることによって、実施例２に類似の製法を用いて調製した。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２２Ｈ２１Ｆ６Ｎ７Ｏの計算値５１３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）．
【０３１６】
実施例１３．３−ニトロ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９１】
0005806417.tif 000102
中間体１３Ａ．２−ニトロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）−アセトアミド
【化９２】
0005806417.tif 000103
０℃にて、中間体２Ｆ（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（２０４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２−ニトロ酢酸（１０４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、続けて室温で終夜撹拌した。反応物を４時間７０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。固形物を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、褐色の油状物として中間体１３Ａを得た（１２９ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値５２０．４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２１．１．
【０３１７】
実施例１３
中間体１３Ａ（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（３５μＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で１．５時間加熱した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して単離し、オフホワイト色の固形物として実施例１３を得た（２１ｍｇ、１７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値５０２．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０３．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４５（ｍ、５Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１７．６０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３１８】
実施例１４．８−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−４−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロ−メチル）−５−アザスピロ［２．５］オクタ−７−エン−７−カルボニトリル
【化９３】
0005806417.tif 000104
中間体１４Ａ．３−オキソ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）プロパン酸メチル
【化９４】
0005806417.tif 000105
０℃にて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロパン酸メチル（７．８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール（５．１５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０１ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を数分間撹拌し、次いで、ＤＩＡＤ（９．３７ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、３日間撹拌した。反応物を３００ｇシリカゲルカラムに直接充填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含有する画分を合わせて、濃縮し、無色の固形物として中間体１４Ａを得た（９．９ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．０３−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、２Ｈ）．
【０３１９】
中間体１４Ｂ．１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ベンゾイル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化９５】
0005806417.tif 000106
中間体１４Ａ（６．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９７ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．１８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、続けて１，２−ジブロモエタン（２．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応物の容量を真空中で減少させ、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＣｌと水の１：１溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して単離し、無色の油状物として中間体１４Ｂを得た（４．２ｇ、６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９３（ｍ、２Ｈ）．
【０３２０】
中間体１４Ｃ．１−（（ベンジルイミノ）（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）メチル）シクロプロパンカルボン酸メチル
【化９６】
0005806417.tif 000107
０℃にて、中間体１４Ｂ（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６３ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ ＴｉＣｌ４（７．６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で数分間撹拌し、次いで、室温まで昇温し、１６時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を反応物に加え、固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、無色の油状物として中間体１４Ｃを得た（４．６ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３２１】
中間体１４Ｄ．１−（１−（ベンジルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エチル）−シクロプロパンカルボン酸メチル
【化９７】
0005806417.tif 000108
０℃にて、中間体１４Ｃ（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２２ｍＬ）およびＤＭＦ（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、次いで、フッ化水素カリウム（０．６４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約５分間撹拌し、次いで、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで昇温させて、１６時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、油状物として中間体１４Ｄを得た（１．８ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ６ＮＯ３の計算値４８９．４５、実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０．１．
【０３２２】
中間体１４Ｅ．１−（１−（ベンジルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エチル）−シクロプロパンカルボン酸
【化９８】
0005806417.tif 000109
中間体１４Ｄ（５５８ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）のピリジン（５．７ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（１．５３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、終夜加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、層を分離した。有機層を、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１４Ｅを得（５０６ｍｇ、８４％）、さらに精製することなく次に工程にて用いた。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６ＮＯ３の計算値４７５．４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７６．２．
【０３２３】
中間体１４Ｆ．５−ベンジル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５−アザスピロ［２．３］−ヘキサン−４−オン
【化９９】
0005806417.tif 000110
中間体１４Ｅ（５０６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、続けて数滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色の油状物として中間体１４Ｆを得た（３８９ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２１Ｆ６ＮＯ２の計算値４５７．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］４５８．２．
【０３２４】
中間体１４Ｇ．（１−（１−（ベンジルアミノ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エチル）−シクロプロピル）−（４−メトキシフェニル）メタノン
【化１００】
0005806417.tif 000111
マグネシウム末（１３０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に懸濁した。４−ブロモアニソール（１ｇ、６７０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、続けて数滴の１，２−ジブロモエタンを加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、大部分のマグネシウムは溶解した。反応物を３０分間５０℃まで昇温させ、次いで、室温まで冷却した。グリニャール試薬の最終濃度は、完全に変換されたと仮定すると、０．４Ｍであった。中間体１４Ｆ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）中冷却溶液（−４０℃）に、新しく調製されたグリニャール試薬を加えた。反応物を−４０℃から室温まで昇温させ、次いで、終夜還流温度まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空中で容量を減少させた。生じた水性溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１４Ｇを得た（６．１ｍｇ、２．５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６ＮＯ３の計算値５６５．５５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６．３．
【０３２５】
中間体１４Ｈ．（１−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）エチル）シクロプロピル）（４−メトキシ−フェニル）メタノン
【化１０１】
0005806417.tif 000112
中間体１４Ｇ（６ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）の４．４％ギ酸含有ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（２ｍｇ、２μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次いで、蒸発させて、ＭｅＯＨを除去した。水性残渣を飽和水性ＮａＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄褐色のガラスとして中間体１４Ｈを得た（４ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６ＮＯ３の計算値４７５．４２、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７６．２．
【０３２６】
中間体１４Ｉ．２−シアノ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（４−メトキシベンゾイル）シクロプロピル）−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−フェニル）エチル）アセトアミド
【化１０２】
0005806417.tif 000113
２−シアノ酢酸（３２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．１ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（５２３ｍｇ、３６０μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、続けて数滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。２−シアノ塩化アセチルの最終濃度は、完全に変換したと仮定すると、０．４Ｍであった。０℃にて、中間体１４Ｈ（４ｍｇ、８．４μｍｏｌ）およびピリジン（２．０μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００μＬ）中溶液に、新しく調製されたＣＨ２Ｃｌ２中０．４Ｍ ２−シアノ塩化アセチル（０．０３２ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応物を１滴のＭｅＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１：１ 飽和水性ＮａＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体１４Ｉを得（７ｍｇ、１５３％）、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値５４２．４７、実測値［Ｍ＋Ｈ］５４３．３．
【０３２７】
実施例１４
中間体１４Ｉ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２５重量％ナトリウムメトキシド（０．０１５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を数滴の１Ｎ 水性ＨＣｌで酸性にし、次いで、濃縮した。生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯＴＦＡ）に供して単離した。生成物を含有する画分の容量を真空中で減少させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、実施例１４を得た（２．９ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ３の計算値５２４．４６、実測値［Ｍ＋Ｈ］５２５．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．６５（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）．
【０３２８】
実施例１５−１および実施例１５−２．３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０３】
0005806417.tif 000114
実施例７７（７０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、続けて１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタン−ビス−（テトラフルオロボラート）（１９６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜８０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２ＯＴＦＡ）に供して精製し、２種のジアステレオマーの混合物として生成物を得た（４４ｍｇ、６１％）。２種のジアステレオマーを、プレパラティブキラルＳＦＣ法Ｂに供して分離し、実施例１５−１（１４．６ｍｇ、２０％）および実施例１５−２（１７．２ｍｇ、２３％）を得た。実施例１５−１のデータ：ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ１９Ｆ７Ｎ２Ｏ３の計算値５１６．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ法Ｂ：ＲＴ＝３．２３分、９９％ｅｅ．実施例１５−２のデータ：ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ１９Ｆ７Ｎ２Ｏ３の計算値５１６．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ法Ｂ：ＲＴ＝４．８４分、９９％ｅｅ．
【０３２９】
実施例１５−３および実施例１５−４．３−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
0005806417.tif 000115
実施例１５−１および実施例１５−２に記載の方法を適用して、実施例６５のＲ異性体（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から実施例１５−３（４．６ｍｇ、４３％）および実施例１５−４（４．６ｍｇ、４３％）を得た。実施例１５−３のデータ：ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ１９Ｆ７Ｎ２Ｏ３の計算値５１６．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）  ２．３１−２．４４（ｍ、２Ｈ）  ３．８５（ｓ、３Ｈ）  ４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）  ６．９２（ｄ、Ｊ＝１．６５Ｈｚ、１Ｈ）  ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）  ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）  ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ法Ｂ：ＲＴ＝５．１３分、９９％ｅｅ．実施例１５−４のデータ：ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ１９Ｆ７Ｎ２Ｏ３の計算値５１６．４１、実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９９−２．０７（ｍ、２Ｈ）  ２．３０−２．４３（ｍ、２Ｈ）  ３．８４（ｓ、３Ｈ）  ４．０９（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）  ６．７８（ｓ、１Ｈ）  ７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）  ７．０５（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）  ７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．２５、４．９５Ｈｚ、４Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ法Ｂ：ＲＴ＝５．１３分、９９％ｅｅ．
【０３３０】
実施例１６−１および実施例１６−２．Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１０５】
0005806417.tif 000116
実施例６−２（９０ｍｇ、０．１５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加えた。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下で終夜撹拌した。追加のパラジウム炭素（５ｍｇ）を加え、反応物を、水素（５０ｐｓｉ）下でさらに１時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層に通して濾去し、溶液を真空中で濃縮した。生成物を、プレパラティブＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して一部分離した。２種の生成物を含有する画分を合わせて、キラルＨＰＬＣ法Ｄに供して分離し、実施例１６−１および実施例１６−２を得た。実施例１６−１のデータ：ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値６０８．５７、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｔｄ、Ｊ＝１１．８２、３．８５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９−７．１２（ｍ、６Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）．分析的キラルＨＰＬＣ法Ｄ：ＲＴ＝６．７５分、９９％ｅｅ．実施例１６−２のデータ：ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値６０８．５７、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ、δ２．２７のピークと重複）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）．プレパラティブキラルＨＰＬＣ法Ｄ：ＲＴ＝１０．９分、９９％ｅｅ．
【０３３１】
式（ＩＩａ）で示される実施例１７〜１０１は、表に示されない限り、実施例１〜１６に記載の製法を適当に応用して当業者によって製造されうる。Ｒ１１〜Ｒ１５は、表に示されない限り、水素である。
【表３−１】
0005806417.tif 000117
【表３−２】
0005806417.tif 000118
【表３−３】
0005806417.tif 000119
【表３−４】
0005806417.tif 000120
【表３−５】
0005806417.tif 000121
【表３−６】
0005806417.tif 000122
【表３−７】
0005806417.tif 000123
【表３−８】
0005806417.tif 000124
【表３−９】
0005806417.tif 000125
【表３−１０】
0005806417.tif 000126
【表３−１１】
0005806417.tif 000127
【表３−１２】
0005806417.tif 000128
【表３−１３】
0005806417.tif 000129
【表３−１４】
0005806417.tif 000130
【表３−１５】
0005806417.tif 000131
【表３−１６】
0005806417.tif 000132
【表３−１７】
0005806417.tif 000133
【表３−１８】
0005806417.tif 000134
【表３−１９】
0005806417.tif 000135
【表３−２０】
0005806417.tif 000136
【表３−２１】
0005806417.tif 000137
【表３−２２】
0005806417.tif 000138
【表３−２３】
0005806417.tif 000139
【表３−２４】
0005806417.tif 000140
【０３３２】
実施例１０２．Ｎ５−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−Ｎ２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２，５−ジカルボキサミド
【化１０６】
0005806417.tif 000141
中間体１０２Ａ．（Ｅ）−エチル  ２−メチル−４−オキソ−４−ｐ−トリルブタ−２−エノエート
【化１０７】
0005806417.tif 000142
マグネットスターラーを備えた５ｍＬマイクロ波バイアルにおいて、中間体２Ｄ（３．０２ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）および２−オキソプロパン酸エチル（０．７４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件下１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色の油状物として所望の生成物を得た（１．０６７ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１４Ｈ１６Ｏ３の計算値２３２．１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２３３．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｑ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３３３】
中間体１０２Ｂ．２−アミノ−２−メチル−４−オキソ−４−ｐ−トリルブタン酸エチル
【化１０８】
0005806417.tif 000143
アルゴン下、中間体１０２Ａ（１．０６７ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１８．０４ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油状物を得た。油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル）に供して精製し、透明な油状物として所望の生成物を得た（０．６３２ｇ、５５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３の計算値２４９．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］２５０．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、２．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３３４】
中間体１０２Ｃ．２−（３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）−２−メチル−４−オキソ−４−ｐ−トリルブタン酸エチル
【化１０９】
0005806417.tif 000144
アルゴン下、中間体６Ｂ（０．３８８ｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（０．２９３ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。中間体１０２Ｂ（０．４２０４ｇ、１．６８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０００ｍＬ）中溶液、次いで、ピリジン（０．４０９ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、暗色の油状物を得、それをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル）に供して精製し、橙色の油状物として所望の生成物を得た（０．６５０ｇ、８８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ６の計算値４４０．１９、実測値［Ｍ＋Ｈ］４４１．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．１５、２．７５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３３５】
中間体１０２Ｄ．５−（４−メトキシフェニルカルバモイル）−２−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【化１１０】
0005806417.tif 000145
中間体１０２Ｃ（０．０３３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）および水（１．６００ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３．７７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（５滴）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、白色の固形物として所望の生成物を得た（０．０２１３ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５の計算値３９４．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９５．０．
【０３３６】
実施例１０２
アルゴン下、中間体１０２Ｄ（０．０２１３ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．０１４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９．９２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン（８．２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、橙色の固形物を得、プレパラティブＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、淡黄色の固形物として所望の生成物を得た（４．６ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４の計算値５０３．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５０４．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１７．１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）．
【０３３７】
実施例１０３．Ｎ−（４−シアノフェニル）−５，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１１１】
0005806417.tif 000146
中間体１０３Ａ．２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）プロパン酸メチル
【化１１２】
0005806417.tif 000147
中間体１４Ａ（３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル(selectFluor)（１０．４８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ メタノール性テトラブチル水酸化アンモニウム（１９．７２ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下で１０分間８２℃まで加熱した。反応物を１：１ ＡＣＮおよびＭｅＯＨで希釈し、１：１ ＭｅＯＨ中ＡＣＮ（５０ｍＬ）でリンスしながら濾過した。濾液を蒸発乾固し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、無色透明な油状物として所望の生成物を得た（２．３４ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ、２Ｈ）．
【０３３８】
中間体１０３Ｂ．２，２−ジフルオロ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）プロパン−１，３−ジオン
【化１１３】
0005806417.tif 000148
室温にて、ピペリジン（１７５μＬ、１．７６３ｍｍｏｌ）を、中間体１０３Ａ（５００ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）に徐々に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１２ｇ ＳｉＯ２カラムに充填し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物を含有する画分を合わせて、蒸発乾固し、無色の油状物として生成物を得た（５２０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１８Ｈ２０Ｆ５ＮＯ３の計算値３９３．１４、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ、４Ｈ）．
【０３３９】
中間体１０３Ｃ．Ｎ−（２，２−ジフルオロ−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）プロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１１４】
0005806417.tif 000149
中間体１０３Ｂ（１．９７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８２１ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５．０４ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５．１９ｍＬ、２５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流温度で終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌した。酸化チタンを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）栓に通して濾去した。濾液層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色の油状物として所望の生成物を得た（１．６２ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７０（ｍ、７Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）．
【０３４０】
中間体１０３Ｄ．２−メチル−Ｎ−（１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化１１５】
0005806417.tif 000150
ＴＢＡＴ（３．４３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．８９ｍＬ）中溶液に、中間体１０３Ｃ（１．１７ｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８９ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、２Ｍ ＴＨＦ中ＴＭＳＣＦ３（３．５３ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃にて食塩水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温まで昇温させ、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色のゴムとして所望の生成物を得た（７７３ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ３０Ｆ８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値５６６．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６７．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．９１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）．
【０３４１】
中間体１０３Ｅ．Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−（１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化１１６】
0005806417.tif 000151
０℃にて、中間体１０３Ｄ（４６１ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、ＮａＨの懸濁液（６５ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）（６０％鉱油中）に加えた。５分間撹拌した後、ＢｎＢｒ（０．４８４ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色のゴムとして所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．３５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．３９（ｍ、６Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ、９Ｈ）．
【０３４２】
中間体１０３Ｆ．２−メチル−Ｎ−（１，１，１，３，３−ペンタフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
【化１１７】
0005806417.tif 000152
Ｍｇ末を、０．１Ｎ 水性ＨＣｌに数分間懸濁し、水、ＭｅＯＨでリンスし、真空下で乾燥した。スターラーバーを備えた加熱乾燥したフラスコに、Ｍｇ末（０．２４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（４．４ｍＬ）および無水ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中４−ブロモトルエン（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続けて数滴の１，２−ジブロモエタンを加えた。反応が数分で開始し、混合物は温まった。グリニャール試薬の概算的濃度は、１Ｍである。混合物を１０ｍＬ無水ＴＨＦで希釈し、臭化ｐ−トリルマグネシウムの透明溶液を得た（約０．５Ｍ）。０℃にて、中間体１０３Ｅ（２６０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９５９μＬ）中溶液に、新しく調製された臭化ｐ−トリルマグネシウム（３９５９μＬ、１．９８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、最初の容量の半分まで濃縮し、３時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色のゴムとして所望の生成物を得た（６０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）．
【０３４３】
中間体１０３Ｇ．３−アミノ−２，２，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ｐ−トリル−３−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−１−オン、ＨＣｌ
【化１１８】
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中間体１０３Ｆ（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、４．０Ｍ ジオキサン中ＨＣｌ（０．０２６ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２１Ｈ１９Ｆ８ＮＯ２の計算値４６９．１３、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７０．１．
【０３４４】
中間体１０３Ｈ．５，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１１９】
0005806417.tif 000154
中間体１０３Ｇ（２６８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、次いで、ＮａＨＣＯ３樹脂（５００ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）に通した。溶液を濃縮し、遊離塩基を得た（２３０ｍｇ）。遊離塩基を９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（１６０ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）で溶解し、ピペリジン（２０μＬ）で処理した。生じた混合物を６５℃で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、泡抹物として所望の生成物を得た（１００ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２６Ｈ２３Ｆ８ＮＯ４の計算値５６５．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６．１．
【０３４５】
中間体１０３Ｉ．５，５−ジフルオロ−２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１２０】
0005806417.tif 000155
中間体１０３Ｈ（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（０．４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、１００℃で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、微量のＳＭおよび１４％の対応するメチルエステルに加えて主成分である生成物を示した。次いで、２Ｍ ＬｉＯＨ（１００μＬ）を加え、反応物を１００℃でさらに１５分間撹拌した。反応物を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、固形物として所望の生成物を得た（７５ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ１９Ｆ８ＮＯ４の計算値５３７．１２、実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７．９．
【０３４６】
実施例１０３
中間体１０３Ｉ（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液に、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（７．６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、４−アミノベンゾニトリル（６．５９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１０．７０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、固形物として所望の生成物を得た（１１ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ２３Ｆ８Ｎ３Ｏ３の計算値６３７．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］６３７．９．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、２Ｈ）．
【０３４７】
実施例１０４．（Ｓ）−３−アミノ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２１】
0005806417.tif 000156
中間体１０４Ａ．（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）アセトアミド
【化１２２】
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２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）酢酸（５９２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２２６９ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）をかなり急速に加え、次いで、ＣＣｌ３ＣＮ（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、中間体２Ｆ、異性体２（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を加え、続けてピリジン（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ８ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、所望の生成物を得た（６２０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ５の計算値６２０．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］６２１．３．
【０３４８】
中間体１０４Ｂ．（Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１２３】
0005806417.tif 000158
中間体１０４Ａ（１４５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を６９℃で４５分間撹拌し、０．２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨをさらに加えた。反応物を、マイクロ波条件下１３０℃で１０分間加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、所望の生成物を得た（８０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ２４Ｆ６Ｎ２Ｏ４の計算値６０２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］６０３．３．
【０３４９】
実施例１０４
中間体１０４Ｂ（８０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に、１ｍＬのＭｅＯＨ中２Ｎ ＭｅＮＨ２を加えた。混合物を６７℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡褐色の固形物として所望の生成物を得た（３２．３ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値４７２．１６、実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）．
【０３５０】
実施例１０５．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１２４】
0005806417.tif 000159
１０４（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、塩化２−メチルベンゾイル（５．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ解析．Ｃ３１Ｈ２８Ｆ６Ｎ２Ｏ３の計算値５９０．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］５９１．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１−７．２９（ｍ、８Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）．
【０３５１】
実施例１０６．（Ｓ）−３−フェノキシ−４−ｐ−トリル−６−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２５】
0005806417.tif 000160
中間体１０６Ａ．（Ｓ）−２−フェノキシ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−４−オキソ−４−ｐ−トリル−２−（４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）フェニル）ブタン−２−イル）アセトアミド
【化１２６】
0005806417.tif 000161
トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中混合物に、２−フェノキシ酢酸（２６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加え、続けてトリクロロアセトニトリル（３０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物に、中間体２Ｆ、異性体２（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の乾ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を加え、続けてピリジン（１７μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、褐色の油状物として所望の生成物を得た（２７ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２９Ｈ２７Ｆ６ＮＯ４の計算値５６７．１８、実測値［Ｍ＋Ｈ］５６８．３．
【０３５２】
実施例１０６
中間体１０６Ａ（２６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（６０μＬ）を加えた。混合物を、マイクロ波条件下１３０℃で１０分間加熱した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、淡褐色の油状物として所望の生成物を得た（１．５ｍｇ、６％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２９Ｈ２５Ｆ６ＮＯ３の計算値５４９．１７、実測値［Ｍ＋Ｈ］５５０．３．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、０．９６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）．
【０３５３】
実施例１０７．６−（４−ブトキシフェニル）−６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１２７】
0005806417.tif 000162
中間体１０７Ａ．（Ｚ）−Ｎ−（１−（４−ブトキシフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１２８】
0005806417.tif 000163
１−（４−ブトキシフェニル）エタノン（３ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８４ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラエトキシチタン（８．９０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３日間７０℃まで加熱した。冷水を加え、反応物を２０分間激しく撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して、黄色の油状物として所望の生成物を得た（４ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３５４】
中間体１０７Ｂ．３−（４−ブトキシフェニル）−３−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸メチル
【化１２９】
0005806417.tif 000164
−７８℃にて、ジイソプロピルアミン（３．８６ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２２．５７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−２０℃まで徐々に昇温させ、４５分間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、酢酸メチル（２．００６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中塩化チタントリイソプロポキシド（８．０９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１０７Ａ（４ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチし、室温まで昇温させて、激しく撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、淡黄色の油状物として所望の生成物を得た（４．３３ｇ、８７％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１９Ｈ３１ＮＯ４Ｓの計算値３６９．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７０．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．７４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３５５】
中間体１０７Ｃ．３−アミノ−３−（４−ブトキシフェニル）ブタン酸メチル
【化１３０】
0005806417.tif 000165
中間体１０７Ｂ（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（３．３８ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の油状物として所望の生成物を得た（７００ｍｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、１．７３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３５６】
中間体１０７Ｄ．３−（４−ブトキシフェニル）−３−（２−シアノアセトアミド）ブタン酸メチル
【化１３１】
0005806417.tif 000166
２−シアノ酢酸（１２８ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．７５４ｍＬ、１．５０７ｍｍｏｌ）および１滴のＤＭＦを加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。生じた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の中間体１０７Ｃ（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８３ｍＬ、２．２６１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、透明な油状物として所望の生成物を得た（２１８ｍｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３５７】
中間体１０７Ｅ．６−（４−ブトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１３２】
0005806417.tif 000167
中間体１０７Ｄ（２１８ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、４．３７Ｍ ＮａＯＭｅ（０．７５０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液を加えた。反応物を５時間５５℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物として所望の生成物を得た（２００ｍｇ、１０２％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値３００．１５、実測値［Ｍ＋Ｈ］３０１．１．
【０３５８】
中間体１０７Ｆ．６−（４−ブトキシフェニル）−４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１３３】
0005806417.tif 000168
中間体１０７Ｅ（１３０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０５６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１１３ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、８５℃まで３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、白色の固形物として所望の生成物を得た（１０２ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値３１８．１１、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１９．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３５９】
実施例１０７
中間体１０７Ｆ（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（５．６３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および二塩化１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（２．２７０ｍｇ、３．４５μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｓＦ（１０．４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間脱気し、８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、褐色の固形物として所望の生成物を得た（５．７ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値３７４．２０、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３６０】
実測値１０８．６−（５−ヘキシルオキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１３４】
0005806417.tif 000169
中間体１０８Ａ．２−（２−シアノアセトアミド）−２−メチル−４−オキソ−４−ｐ−トリルブタン酸エチル
【化１３５】
0005806417.tif 000170
アルゴン下、中間体３Ｃ（２．１９２ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、中間体１０２Ｃ（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７７９ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５９ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（２５ｇ）に充填し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、暗赤色の油状物に真空中で濃縮した。油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色の油状物として所望の生成物を得た（１．２８ｇ、８４％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値３１６．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１７．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３６１】
中間体１０８Ｂ．５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチル
【化１３６】
0005806417.tif 000171
マグネットスターラーを備えた２５ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０８Ａ（１．２８３７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２０４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油状物として所望の生成物を得た（１．４０ｇ、１１５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値２９８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２９９．１．
【０３６２】
中間体１０８Ｃ．５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸
【化１３７】
0005806417.tif 000172
マグネットスターラーを備えた２５０ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０８Ｂ（１．２１１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸（９５ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（１１．６７ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、淡黄色の固形物として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値２７０．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２７１．０．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）．
中間体１０８Ｄ．５−ヘキシルオキサゾール−４−カルボン酸エチル
【化１３８】
0005806417.tif 000173
マグネットスターラーおよびＡｒ注入口を備えた２５ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、２−イソシアノ酢酸エチル（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（１．９９９ｍＬ、１３．２６ｍｍｏｌ）および塩化ヘプタノイル（１．７７０ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、暗色の油状物に真空中で濃縮した。所望の生成物を、９０〜９５℃にて０．３ｍｍＨｇで蒸留して透明な油状物として単離した（０．８９ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３の計算値２２５．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２２６．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３６３】
中間体１０８Ｅ．１−アミノオクタン−２−オン、ＨＣｌ塩
【化１３９】
0005806417.tif 000174
マグネットスターラーを備えた１００ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０８Ｄ（０．８８８９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１６．４４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）中で撹拌した。反応混合物を１００℃まで加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄褐色の固形物を得、エーテル（１５ｍＬ）中にトリチュレートした。スラリーを濾過し、エーテル（３ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを真空下で乾燥し、オフホワイト色の固形物として所望の生成物を得た（０．５７ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−１．４０（ｍ、６Ｈ）、０．８８−０．９３（ｍ、３Ｈ）．
【０３６４】
中間体１０８Ｆ．５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−Ｎ−（２−オキソオクチル）−４−ｐ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【化１４０】
0005806417.tif 000175
マグネットスターラーおよびＡｒ注入口を備えた１０ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０８Ｃ（０．１ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ（０．０９９ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６８ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、中間体１０８Ｅ（０．０８０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９４ｍＬ、１．１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、橙色の油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、黄色の油状物として所望の生成物を得た（０．０９ｇ、６１％）。
【０３６５】
実施例１０８
マグネットスターラーおよびＡｒ注入口を備えた１０ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０８Ｆ（０．０４５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解した。ＰＯＣｌ３（０．０４２ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷／水浴中で冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｓ５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、褐色の油状物を得た。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、黄色の固形物として所望の生成物を得た（３．５ｍｇ、８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値３７７．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３７８．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３６６】
実施例１０９．６−（１−ヘプチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１４１】
0005806417.tif 000176
中間体１０９Ａ．５−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−６−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボキサミド
【化１４２】
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マグネットスターラーおよびＡｒ注入口を備えた２５ｍＬの一口ｒｂフラスコにおいて、中間体１０８Ｃ（０．２５ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．０６２ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９５ｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１２ｍＬ、１．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、暗色の固形物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、白色の固形物として所望の生成物を得た（００８９ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の計算値３１３．３、実測値［Ｍ＋Ｈ］３１４．１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）．
【０３６７】
中間体１０９Ｂ．６−メチル−２−オキソ−６−プロピオロイル−４−ｐ−トリル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１４３】
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マグネットスターラーおよびＡｒ注入口を備えた２５ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０９Ａ（０．０８８７ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。臭化エチニルマグネシウム（５．６６ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃで溶出）に供して精製し、橙色の固形物として所望の生成物を得た（０．０６ｇ、７８％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値２７８．１、実測値［Ｍ＋Ｈ］２７９．０．
【０３６８】
実施例１０９
マグネットスターラーを備えた２５ｍＬの一口梨型フラスコにおいて、中間体１０９Ｂ（０．０６１３ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解した。ヘプチルヒドラジン、ＨＣｌ（０．０７３ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）に供して精製し、白色の固形物として所望の生成物を得た（３．２ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ解析．Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏの計算値３９０．２、実測値［Ｍ＋Ｈ］３９１．２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．１６−１．３４（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
【０３６９】
表に明記されない限り、式（ＩＩ）で示される実施例１１０〜２７３は、実施例１〜１６および実施例１０２〜に記載の製法を適当に応用して当業者によって製造されうる。表に明記されない限り、Ｒ１１ないしＲ１５は水素である。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
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【表４−１５】
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【表４−１８】
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【表４−２０】
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【表４−５４】
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【表４−６０】
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【表４−６２】
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【表４−６３】
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【表４−７０】
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【表４−７１】
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【表４−７３】
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【表４−７９】
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【表４−８０】
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【表４−８１】
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【表４−８２】
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【表４−８４】
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【表４−８８】
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